(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１】
0006779870.tif 000177
を有する、化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。］。
【請求項２】
Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、かつＲ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、かつＲ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ
【化２】
0006779870.tif 000178
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、かつ
ｎは、０〜３である。］。
【請求項６】
式ＩＶ
【化３】
0006779870.tif 000179
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｑ２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］。
【請求項７】
式Ｖ
【化４】
0006779870.tif 000180
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｑ３及びＱ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。］。
【請求項８】
式ＶＩ
【化５】
0006779870.tif 000181
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。］。
【請求項９】
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、かつＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式ＶＩＩ
【化６】
0006779870.tif 000182
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｑ５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。］。
【請求項１１】
Ｑ５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、かつＲ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、かつＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩ
【化７】
0006779870.tif 000183
を有する、請求項１に記載の化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体
［式中、
Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。］。
【請求項１３】
Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたアリールまたは−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、かつＲ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下：
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド; 
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド; 
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド; 
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド; 
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド; 
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド; 
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド; 
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド; 
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 及び
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む、がんを治療するための医薬組成物。
【請求項２３】
前記がんが白血病である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病または急性骨髄性白血病である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記白血病が再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性である、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が別の第２の活性薬剤または支持療法剤と組み合わせて投与されるように用いられる、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記他の第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療用抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイドまたはその薬理活性変異体若しくは誘導体である、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
下記化合物
【化８】
0006779870.tif 000184
を
【化９】
0006779870.tif 000185
と反応させて、下記式ＩＩの化合物：
【化１０】
0006779870.tif 000186
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくは水和物を合成する方法
［式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。］。
【請求項３０】
下記化合物
【化１１】
0006779870.tif 000187
が、以下の工程を含む方法により得られる、請求項２９に記載の方法：
工程(i)：
【化１２】
0006779870.tif 000188
を酸の存在下でＲＯＨ［式中、Ｒはアルキルである］と反応させて
【化１３】
0006779870.tif 000189
［式中、Ｒはアルキルである］
を得ること、
次いで、工程(ii)：
【化１４】
0006779870.tif 000190
［式中、Ｒはアルキルである］
を臭素化して
【化１５】
0006779870.tif 000191
［式中、Ｒはアルキルである］
を得ること、
次いで、工程(iii)：
【化１６】
0006779870.tif 000192
［式中、Ｒはアルキルである］
を
【化１７】
0006779870.tif 000193
及び塩基と接触させて、
【化１８】
0006779870.tif 000194
を得ること、
次いで、工程(iv)：
【化１９】
0006779870.tif 000195
をシアン化亜鉛及びパラジウムと接触させて、
【化２０】
0006779870.tif 000196
を得ること、
次いで、工程(v)：
【化２１】
0006779870.tif 000197
を還元して、
【化２２】
0006779870.tif 000198
を得ること。
【請求項３１】
3-(5-(アミノメチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンメタンスルホネートを2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロ酢酸と反応させて2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミドを得ることを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記反応させる工程を、溶媒中の1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェートの存在下で実施する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
工程(v)において、前記還元を、溶媒中のメタンスルホン酸、１０％乾燥パラジウム炭素を使用して行う、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記溶媒が乾燥ジメチルアセトアミドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
工程(iv)において、前記接触を、溶媒中の1,1’ ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、シアン化亜鉛、及び酢酸亜鉛の存在下で、その後トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを加えて実施する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒がジメチルホルムアミドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
工程(iii)において、メチル-4-ブロモ-2-(ブロモメチル)ベンゾエートを3-アミノピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩と接触させて、3-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを得ることを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
工程(ii)において、前記臭素化を、N-ブロモスクシネート及びアゾ-イソブチロニトリルを使用して行う、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
工程(i)において、前記反応を、酸の存在下4-ブロモ-2-メチル安息香酸をメタノールと接触させることにより行う、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記酸が濃硫酸である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
式ＩＶの化合物：
【化２３】
0006779870.tif 000199
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項２９に記載の方法であって：
Ｑ２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。
【請求項４３】
式Ｖの化合物：
【化２４】
0006779870.tif 000200
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項２９に記載の方法であって：
Ｑ３及びＱ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである、前記方法。
【請求項４４】
式ＶＩの化合物：
【化２５】
0006779870.tif 000201
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項２９に記載の方法であって：
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。
【請求項４５】
式ＶＩＩの化合物：
【化２６】
0006779870.tif 000202
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項２９に記載の方法であって：
Ｑ５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される、前記方法。
【請求項４６】
式ＶＩＩＩの化合物：
【化２７】
0006779870.tif 000203
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を合成するための請求項２９に記載の方法であって：
Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、かつ
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する、前記方法。
【請求項４７】
式ＩＩの化合物が：
2-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-p-トリルアセトアミド; 
2-(3,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(2-クロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-tert-ブチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-フェニルアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(トリフルオロメチルチオ)フェニル)アセトアミド; 
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-o-トリルアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-ブロモ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-m-トリルアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロピルフェニル)アセトアミド; 
2-(2,4-ジクロロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-メトキシフェニル)アセトアミド; 
2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-シクロヘキシル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(ピペリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-モルホリノフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-4-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(モルホリノメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-メチルフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)アセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(5-クロロピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(4-ブロモフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-ヒドロキシシクロペンチル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(3-エトキシピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-6-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2-(2-エトキシ-5-フルオロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-シクロペンチル-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(4-クロロ-2-エトキシフェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-ヒドロキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(2-(メチルアミノ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メチルシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-イソプロポキシエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-ヒドロキシフェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-イソプロピルピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルスルホニル)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(3-(メチルスルホニル)プロピル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(2-フルオロプロパン-2-イル)フェニル)アセトアミド; 
2-(1-ベンジル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)アセトアミド; 
2-(5-tert-ブチルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
2-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-イソプロポキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 
2-(5-ブロモピリジン-2-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロシクロヘキシル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(メチルスルホニル)フェニル)アセトアミド; 
2-(2-アミノピリミジン-5-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(5-(トリフルオロメチルチオ)ピリジン-2-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(メチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-3-イル)アセトアミド; 
2-(2-アミノピリミジン-4-イル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(ピリミジン-4-イル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アセトアミド; 
2-(3-(2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロアセトアミド; 
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)アセトアミド; 及び
N-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)メチル)-2,2-ジフルオロ-2-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アセトアミド、
から選択される、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月１１日出願の米国特許仮出願第６２／０２３，７７５号の利益を主張するものであり、その開示全体を参考として本明細書に援用する。
がんを治療し、予防し、または管理するための化合物が本明細書にて提供される。当該化合物を含む医薬組成物並びに当該化合物及び組成物の使用方法についても提供される。ある特定の実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物を用いて、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんを治療し、予防し、または管理することを包含する。
【背景技術】
【０００２】
がんの病理生理学
がんは、ある任意の正常組織に由来する異常細胞の数が増加し、これらの異常細胞が隣接する組織に浸潤するか、または悪性細胞がリンパ液若しくは血液を介して所属リンパ節及び遠位に広がること（転移）により、主に特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究では、がんが多段階プロセスであり、ある特定の状況下で新形成に進行し得る、新生物発生前の軽微な変化から開始することが示されている。新生物性病変は、特に新生細胞が宿主の免疫監視を免れる状況下において、クローン的に進化し、浸潤、増殖、転移及び不均一性のための能力を強めていくことができる。Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．，Ｂｒｏｓｔｏｆｆ，Ｊ及びＫａｌｅ，Ｄ．，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７．１−１７．１２（第３版、Ｍｏｓｂｙ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．，１９９３）。
【０００３】
医学文献に詳述されているがんには、膨大な種類のがんが存在する。例としては、肺癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍及び腸癌が挙げられる。がんの発生率は、一般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染者または日光への過度な曝露を受けた者）が増大するにつれ、上昇し続ける。そのため、がん患者の治療に使用することができる新しい方法及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在する。
【０００４】
多くの種類のがんが、新血管形成（血管新生として知られるプロセス）と関係する。腫瘍誘発性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構で最も直接的なものは、血管新生特性を有するサイトカインの腫瘍細胞による分泌である。これらのサイトカインの例には、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ、ｂ−ＦＧＦ）、アンギオゲニン、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及びＴＮＦ−αが挙げられる。あるいは、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生と、複数のサイトカイン（例えば、ｂ−ＦＧＦ）が貯蔵されている細胞外マトリックスのその後の分解とにより、血管新生ペプチドを放出することができる。血管新生はまた、炎症性細胞（特にマクロファージ）が動員され、続いて血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）が放出されることにより、間接的に誘発され得る。
【０００５】
リンパ腫は、リンパ系に由来するがんを指す。リンパ腫は、リンパ球のＢリンパ球及びＴリンパ球（すなわち、Ｂ細胞及びＴ細胞）の悪性新生物によって特徴付けられる。リンパ腫は、一般に、リンパ節において、あるいは限定するものではないが、胃または腸を含む器官中のリンパ組織の集合体において開始する。リンパ腫は、場合により、骨髄及び血液を含み得る。リンパ腫は、身体のある部位から他の部分に広がり得る。
【０００６】
種々の形態のリンパ腫に関する治療法は、例えば、米国特許第７，４６８，３６３号に記載されており、この特許全体を参考として本明細書に援用する。このようなリンパ腫には、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、活性化Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞中心細胞性リンパ腫、形質転換リンパ腫、中分化型リンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫（ＩＬＬ）、びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫（ＰＤＬ）、中心細胞性リンパ腫、びまん性小切れ込み核細胞型リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫及びマントル帯リンパ腫及び低悪性濾胞性リンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０００７】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、米国の男女双方において、５番目に最も多いがんであり、２００７年の新症例は６３，１９０件、死亡例は１８，６６０件と推定されている。Ｊｅｍａｌ  Ａら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  ２００７；５７（１）：４３−６６。ＮＨＬを発症する確率は年齢とともに上昇し、高齢者におけるＮＨＬの発症率は過去１０年で一貫して増加していることから、米国人口の高齢化傾向に帯する懸念が生じている。（同上。）Ｃｌａｒｋｅ  Ｃ  Ａら、Ｃａｎｃｅｒ  ２００２；９４（７）：２０１５−２０２３。
【０００８】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、非ホジキンリンパ腫のおよそ３分の１を占める。一部のＤＬＢＣＬ患者は従来の化学療法で治癒するが、残りは当該疾患により死亡する。抗がん薬により、おそらくは、成熟Ｔ細胞及びＢ細胞における直接的なアポトーシス誘導によって、リンパ球の急速かつ持続的な枯渇が生じる。Ｋ．Ｓｔａｈｎｋｅ．ら、Ｂｌｏｏｄ  ２００１，９８：３０６６−３０７３を参照されたい。リンパ球絶対数（ＡＬＣ）が濾胞性非ホジキンリンパ腫の予後因子であることが示されており、近年の結果では、診断におけるＡＬＣがびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の重要な予後因子であることが示唆されている。Ｄ．Ｋｉｍら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００７  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ．Ｖｏｌ  ２５，Ｎｏ．１８Ｓ（６月２０日、補遺）、２００７：８０８２を参照されたい。
【０００９】
白血病は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病の種々の形態については、例えば、米国特許第７，３９３，８６２号及び米国特許仮出願第６０／３８０，８４２号（２００２年５月１７日出願）に記載されており、これらの全体を参考として本明細書に援用する。動物ではウイルスが一部の形態の白血病を引き起こすことが報告されているが、ヒトにおける白血病の原因は大部分が不明である。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，９４４−９５２（第１７版、１９９９）。悪性腫瘍への形質転換は、典型的には、２つ以上の段階を通じて１つの細胞中にて生じ、それに続いて増殖及びクローン増大が生じる。いくつかの白血病では、特定の染色体転座と白血病細胞の形態学及び特有の臨床的特徴との一致が特定されている（例えば、慢性骨髄性白血病では９番と２２番の転座及び急性前骨髄球性白血病では１５番と１７番の転座）。急性白血病は大部分が未分化細胞集団であり、慢性白血病はより成熟した細胞形態である。
【００１０】
急性白血病は、リンパ芽球性（ＡＬＬ）と非リンパ芽球性（ＡＮＬＬ）のタイプに分けられる。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，９４６−９４９（第１７版、１９９９）。これらは、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）分類または分化の種類及び程度に従った、その形態学的及び細胞化学的外観により、更に細分化することができる。分類化には、特定のＢ細胞及びＴ細胞と骨髄抗原モノクローナル抗体の使用が最も役立つ。ＡＬＬは主に小児の疾患であり、これは実験結果及び骨髄検査で証明されている。ＡＮＬＬは、急性骨髄性白血病または急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）としても知られ、全ての年齢で発生し、成人ではより一般的な急性白血病である。ＡＮＬＬは、原因物質として通常は放射線が関連付けられている形態である。
【００１１】
慢性白血病は、リンパ球性（ＣＬＬ）または骨髄性（ＣＭＬ）として説明される。Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，９４９−９５２（第１７版、１９９９）。ＣＬＬは、血液、骨髄及びリンパ系器官中の成熟リンパ球の外観によって特徴付けられる。ＣＬＬの特徴は、持続した絶対的リンパ球増加（＞５，０００／μＬ）及び骨髄におけるリンパ球の増加である。ほとんどのＣＬＬ患者は、Ｂ細胞の特徴を有するリンパ球のクローン増大も有している。ＣＬＬは、中高年層の疾患である。ＣＭＬの場合、その特性は、血液、骨髄、肝臓、脾臓及び他の器官において、全分化段階の顆粒球細胞が優性になることである。診断時に症状を示す患者において、総白血球（ＷＢＣ）数は、通常、約２００，０００／μＬであるが、１，０００，０００／μＬに達する場合もある。ＣＭＬは、フィラデルフィア染色体の存在により、診断が比較的容易である。
【００１２】
急性及び慢性の分類に加えて、新生物はまた、このような異常を前駆または末梢に生じさせる細胞に基づいて、分類することもできる。例えば、その開示全体を参考として本明細書に援用する、米国特許出願公開第２００８／００５１３７９号を参照されたい。前駆性新生物には、ＡＬＬ及びリンパ芽球性リンパ腫が挙げられ、リンパ球にて、リンパ球がＴ細胞またはＢ細胞のいずれかに分化する前に生じる。末梢性新生物は、Ｔ細胞またはＢ細胞のいずれかに分化したリンパ球にて生じるものである。このような末梢性新生物には、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＬＬ症例の９５％超において、クローン増大は、Ｂ細胞系の増大である。Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（第３版）（１９８９）（ｐｐ．１８４３−１８４７）を参照されたい。ＣＬＬ症例の５％未満において、腫瘍細胞は、Ｔ細胞の表現型を有する。しかしながら、これらの分類にかかわらず、正常な造血の病理学機能障害が全ての白血病の特徴である。
【００１３】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨髄中における形質細胞のがんである。通常、形質細胞は、抗体を産生し、免疫機能において重要な役割を果たす。しかしながら、これらの細胞が無秩序に成長すると、骨の痛み及び骨折、貧血、感染症並びに他の合併症に至る。多発性骨髄腫は、２番目に最も多い血液悪性腫瘍であるが、多発性骨髄腫の正確な原因は依然として不明である。多発性骨髄腫は、限定するものではないが、Ｍタンパク質及び他の免疫グロブリン（抗体）、アルブミン及びβ２−ミクログロブリンを含むタンパク質のレベルが血液、尿及び器官中で高くなる。モノクローナルタンパク質の略であるＭタンパク質は、パラプロテインとしても知られるが、骨髄腫形質細胞によって産生される特に異常なタンパク質であり、ほとんど全ての多発性骨髄腫患者の血液中または尿中に認めることができる。
【００１４】
骨の痛みを含む骨格症状は、多発性骨髄腫の最も重要な臨床症状の１つである。悪性形質細胞は、カルシウムを骨から浸出させる破骨細胞刺激因子（ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＴＮＦを含む）を放出することで、溶解性病変を引き起こす。高カルシウム血症は、別の症状である。サイトカインとも呼ばれる破骨細胞刺激因子はまた、骨髄腫細胞のアポトーシスまたは死を妨げることがある。患者の５０％が診断時にＸ線で検出可能な骨髄腫に関連する骨病変を有する。多発性骨髄腫に関する他の一般的な臨床症状には、多発性神経障害、貧血、過粘稠、感染症及び腎不全が挙げられる。
【００１５】
固形腫瘍は、嚢胞または液状領域を含み得るが、通常は含まない、組織の異常な塊である。固形腫瘍は、良性（がんではない）または悪性（がんである）であり得る。異なる種類の固形腫瘍は、その腫瘍を形成している細胞の種類から名付けられる。固形腫瘍の種類の例には、悪性黒色腫、副腎癌、乳癌、腎細胞癌、膵臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び原発不明癌が挙げられるが、これらに限定されない。様々なタイプまたはステージの固形腫瘍を有する患者に一般的に投与される薬物には、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン（ａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
初期治療後に完全寛解に至る患者は、治癒の好機があるが、応答しない者または再発する者では、治癒または３年を超えて継続する応答に達するのは１０％未満である。Ｃｅｒｎｙ  Ｔら、Ａｎｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００２；１３  Ｓｕｐｐｌ  ４：２１１−２１６を参照されたい。
【００１７】
リツキシマブは、正常な宿主Ｂ細胞を枯渇させることが知られている。Ｍ．Ａｋｌｉｌｕら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １５：１１０９−１１１４，２００４を参照されたい。リンパ腫患者における、リツキシマブによるＢ細胞枯渇の長期的免疫作用及び再構成Ｂ細胞プールの特徴は、この療法が広く使用されているにもかかわらず、十分に定義されていない。Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｈ．Ａｎｏｌｉｋら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１２２巻、第２号、２００７年２月、１３９−１４５頁を参照されたい。
【００１８】
再発性または難治性疾患の患者へのアプローチは、実験的治療に続く幹細胞移植に大きく依存しており、パフォーマンスステータスが乏しいか、または高齢である患者には適切でない場合がある。そのため、ＮＨＬ患者の治療に使用することができる新しい方法に対して、かなり大きな期待が存在する。
【００１９】
がんと細胞代謝の改変との関連は、十分に証明されている。Ｃａｉｒｎｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，２０１１，１１：８５−９５を参照されたい。腫瘍細胞の代謝と、それに関連する遺伝子変化を理解することは、がん治療法の改善の特定につながり得る。（同上。）例えば、グルコース代謝の増加を介した腫瘍細胞の生存及び増殖は、ＰＩＫ３経路と関連付けられており、それにより、ＰＴＥＮなどのがん抑制遺伝子が変異すると、腫瘍細胞の代謝が活性化される。（同上。）ＡＫＴ１（別名、ＰＫＢ）は、ＰＦＫＦＢ３、ＥＮＴＰＤ５、ｍＴＯＲ及びＴＳＣ２（別名、ツベリン）との様々な相互作用により、腫瘍細胞成長と関連したグルコース代謝を促進する。（同上。）
【００２０】
転写因子ＨＩＦ１及びＨＩＦ２は、しばしば腫瘍と関連付けられる低酸素状態への細胞応答に大きな役割を果たす。（同上。）ＨＩＦ１は、一旦活性化すると、腫瘍細胞の解糖を行う能力を向上させる。（同上。）したがって、ＨＩＦ１を阻害すると、腫瘍細胞の代謝が遅くなるか、または逆転し得る。ＨＩＦ１の活性化は、ＰＩ３Ｋ、ＶＨＬなどのがん抑制タンパク質、コハク酸デヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）及びフマル酸ヒドラターゼと関連付けられている。（同上。）腫瘍形成性転写因子ＭＹＣもまた、腫瘍細胞の代謝、特に解糖作用と関連付けられている。（同上。）ＭＹＣはまた、グルタミン代謝経路によって細胞増殖を促進する。（同上。）
【００２１】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）は、腫瘍細胞が増殖するために克服しなければならない代謝チェックポイントとして機能する。（同上。）腫瘍細胞においてＡＭＰＫシグナル伝達を抑制するいくつかの変異が特定されている。Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ，Ｄ．Ｂ．＆Ｓｈａｗ，Ｒ．Ｊ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００９，９：５６３−５７５を参照されたい。ＳＴＫ１１がＡＭＰＫの役割に関するがん抑制遺伝子として特定されている。Ｃａｉｒｎｓ，Ｒ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，２０１１，１１：８５−９５を参照されたい。
【００２２】
がん抑制因子の転写因子ｐ５３もまた、細胞代謝の調節において重要な役割を有している。（同上。）腫瘍細胞中のｐ５３の欠失は、腫瘍細胞の代謝を解糖系に変化させる重要な寄与因子であり得る。（同上。）化学療法の別の潜在的標的である転写因子ＯＣＴ１は、腫瘍細胞の代謝の調節において、ｐ５３と協働し得る。（同上。）
【００２３】
ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）は、細胞増殖を支援することによって、がん細胞に代謝優位性を付与するように細胞代謝の変化を促進する。（同上。）例えば、ＰＫＭ１よりもＰＫＭ２を多く発現する肺癌細胞がこのような優位性を有することがわかっている。（同上。）クリニックにおいて、ＰＫＭ２は、多数のがん種で過剰発現していることが特定されている。（同上。）そのため、ＰＫＭ２は、腫瘍の早期検出に有用なバイオマーカーである場合がある。
【００２４】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼＩＤＨ１及びＩＤＨ２の変異は、腫瘍形成、特に膠芽腫及び急性骨髄性白血病と関連付けられている。Ｍａｒｄｉｓ，Ｅ．Ｒ．ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００９，３６１：１０５８−１０６６；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００８，３２１：１８０７−１８１２を参照されたい。
【００２５】
がんの発生率は、一般集団の年齢が進み、新たながんが発現し、感受性集団（例えば、ＡＩＤＳ感染者、高齢者または日光への過度な曝露を受けた者）が増大するにつれ、上昇し続ける。そのため、がんを有する患者、例えば、限定するものではないが、リンパ腫、ＮＨＬ、多発性骨髄腫、ＡＭＬ、白血病及び固形腫瘍を有する患者を治療するために使用できる、新しい方法、治療及び組成物に対して、かなり大きな期待が存在する。
【００２６】
したがって、望ましくない血管新生を制御及び／または阻害するか、あるいはある特定のサイトカイン（ＴＮＦ−αを含む）の産生を阻害することができる化合物が、種々の形態のがんの治療及び予防に有用であり得る。
【００２７】
がんを治療する方法
現在のがん療法は、患者の新生細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン療法及び／または放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，１９９８，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、第１２章、セクションＩＶ参照）。近年、がん治療は、生物学的療法または免疫療法も含み得る。これらのアプローチの全てが患者に大きな欠点を呈し得る。手術は、例えば、患者の健康上、禁忌である場合があり、患者にとって容認できない場合もある。更に、手術は、新生物組織を完全に除去できないこともある。放射線療法は、新生物組織が正常組織よりも高い放射線感受性を示す場合にのみ有効である。放射線療法は、多くの場合、重い副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、単一薬剤で投与されるのはまれである。ホルモン療法は有効であり得るが、この療法は、他の治療でがん細胞の大部分を除去した後のがんの再発を予防するか、または遅らせるために使用されることが多い。ある種の生物学的療法及び他の療法は、数が限られており、発疹または腫脹、風邪様症状（発熱、悪寒及び疲労感を含む）、消化管異常またはアレルギー反応などの副作用を引き起こし得る。
【００２８】
化学療法に関しては、がんの治療に利用できる化学療法剤が多数ある。がん化学療法薬の多くは、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害して、ＤＮＡ複製及びそれに付随する細胞分裂を妨げることによって、直接的または間接的にＤＮＡ合成を阻害することで作用する。Ｇｉｌｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１０版（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【００２９】
様々な化学療法剤を使用できるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、第１２章、セクション１０、１９９８。ほとんど全ての化学療法剤が毒性であるため、化学療法は、激しい悪心、骨髄抑制及び免疫抑制を含む、重大かつ危険なこともある副作用を引き起こす。更に、化学療法剤を組み合わせて投与する場合であっても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に対して抵抗性であるか、または抵抗性をもつようになる。実際、治療プロトコールにおいて使用される特定の化学療法剤に対して抵抗性のある細胞は、他の薬物に対して、これらの他の薬剤が特定治療で使用した薬物の機構とは異なる機構で作用する場合であっても、抵抗性を示すことが多い。この現象は、多剤耐性とも呼ばれる。この薬剤耐性のために、多くのがんが標準的な化学療法治療プロトコールに対して抵抗性を示している。
【００３０】
従来の治療法と関係する毒性及び／または副作用を低減または回避しつつ、手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準的な治療に抵抗性であるがんを含む、がんを治療し、予防し、管理するための安全かつ有効な化合物及び方法が大いに必要とされている。
【発明の概要】
【００３１】
化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。一実施形態において、本明細書にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合物は、式Ｉ：
【化１】
0006779870.tif 000002
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【００３２】
化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、並びに固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの治療におけるその使用方法が本明細書にて提供される。
【００３３】
一実施形態において、本明細書にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合物は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００３４】
一実施形態において、本明細書にて提供される組成物及び方法にて使用するための化合物は、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００３５】
一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の溶媒和物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の水和物である。一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、式Ｉの化合物の包接化合物である。
【００３６】
また、有効濃度の、本明細書にて提供される化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体のうちの１つ以上を含有し、かつ少なくとも１つの薬学的担体を任意に含み、適切な経路及び手段による投与ために製剤化された医薬組成物についても提供される。
【００３７】
一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの治療に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの予防に有効な量を送達する。一実施形態において、医薬組成物は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの改善に有効な量を送達する。
【００３８】
また、本明細書にて提供される１つ以上の化合物若しくは組成物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、ある治療法、例えば、がんまたはその症状に対して活性を有する別の医薬品と組み合わせて使用する、併用療法についても本明細書にて提供される。当該方法の範囲内である治療法の例には、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、免疫療法及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書にて提供される化合物若しくは組成物、またはその薬学的に許容される誘導体は、上記の治療法のうちの１つ以上の適用と同時に、適用前に、または適用後に投与することができる。本明細書にて提供される化合物と、上記の薬剤のうちの１つまたは複数とを含有する医薬組成物についても提供される。
【００４０】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を治療し、予防し、または改善する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を予防する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんまたはその１つ以上の症状若しくは原因を改善する方法である。ある特定の実施形態において、血液性腫瘍は白血病である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を治療する方法を包含する。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を予防する方法を包含する。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血病を管理する方法を包含する。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の治療を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の予防を含む。本明細書にて提供される方法は、再発性、難治性または抵抗性の白血病の管理を含む。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性白血病を治療する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性白血病を予防する方法を包含する。一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、急性骨髄性白血病を管理する方法を包含する。
【００４１】
当該方法を実施する際には、有効量の当該化合物または治療上有効な濃度の当該化合物を含有する組成物を、治療対象である疾患または障害の症状を呈する個体に投与する。この量は、当該疾患または障害の１つ以上の症状を改善または排除するのに有効である。
【００４２】
当該医薬組成物の成分のうちの１つまたは複数が充填された１つ以上の容器を含む、医薬品パックまたはキットが更に提供される。任意に、このような容器には、医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態で、ヒトへの投与のための製造、使用または販売に関する当該機関からの承認を示す注意書きを添付することができる。パックまたはキットは、投与方法、投薬の順序（例えば、別個に、逐次的にまたは同時に）などに関する情報のラベルを貼り付けてもよい。
【００４３】
本明細書に記載する主題のこれらの態様及び他の態様は、以下の詳細な説明を参照することにより、明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチオマーである。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される溶媒和物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される水和物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される共結晶である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される包接化合物である。本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される多形体である。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを治療する方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを予防する方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。固形腫瘍、血液性腫瘍を含むがんを改善する方法、並びに当該方法に有用な医薬組成物及び剤形が更に提供される。当該化合物、方法及び組成物について、以下のセクションで詳細に説明する。
【００４５】
Ａ．定義
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同一の意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の公開物は、その全体を参考として援用する。本明細書において、ある用語に関して複数の定義が存在する場合は、別途の指示がない限り、本セクションの定義が優先される。
【００４６】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜１０個、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有し、単結合により分子の残りの部分に結合する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）などである。
【００４７】
「アルキレン」及び「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和結合を含まず、１〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、鎖中の任意の２個の炭素を介して分子の残りの部分に結合し得る。
【００４８】
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、炭素原子と水素原子のみからなり、２〜８個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価の不飽和基であって、不飽和結合は二重結合のみが存在し、この二重結合は鎖中の任意の２個の炭素原子の間に存在することができる基を指し、例えば、エテニレン、プロパ−１−エニレン、ブタ−２−エニレンなどである。アルケニレン鎖は、鎖中の任意の２個の炭素を介して分子の残りの部分に結合し得る。
【００４９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒは、アルキルまたはハロアルキルである。「任意に置換されたアルコキシ」は、式−ＯＲを有する基を指し、式中、Ｒは、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである。
【００５０】
「アミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはハロアルキルである。「任意に置換されたアミノ」は、式−ＮＲ’Ｒ’’を有する基であって、式中、Ｒ’及びＲ’’のうちの一方または両方は、任意に置換され得る、本明細書に定義するアルキルである基を指す。
【００５１】
「アリール」は、単環式、二環式、三環式、四環式Ｃ６〜Ｃ１８環系を含み、その環のうちの少なくとも１つが芳香族である、炭素環系の基を指す。アリールは、完全に芳香族であってもよく、その例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、アセナフチレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル及びピレニルである。アリールはまた、芳香環と非芳香族環とを組み合わせて含んでもよく、その例は、アセナフェン（ａｃｅｎａｐｈｅｎｅ）、インデン及びフルオレンである。
【００５２】
「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１０個の炭素原子を有し、飽和である、安定した一価の単環式または二環式炭化水素基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカリニル、ノルボルナン、ノルボルネン、アダマンチル、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどである。
【００５３】
「ハロ」、「ハロゲン」または「ハライド」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００５４】
「ハロアルキル」は、アルキル基を指し、ある特定の実施形態において、水素原子の１つ以上がハロゲンによって置き換えられている、Ｃ１〜６アルキル基である。このような基には、クロロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロプロピル、２−フルオロプロパン−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロ−２−メチルプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、（トリフルオロメチル）シクロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル及び２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定した３〜１５員非芳香族環基を指す。一実施形態において、複素環系基は、単環式、二環式または三環式環または四環式環系であってよく、縮合または架橋環系を含み得、複素環系基中の窒素原子または硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素原子は、任意に四級化されてもよく、またヘテロシクリル基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよい。複素環系は、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。例示的な複素環基には、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、キヌクリジニル、オクタヒドロキノリジニル、デカヒドロキノリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、イソインドリニル、インドリニルなどが挙げられる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、上に定義したヘテロシクリル基であって、芳香族であるものを指す。ヘテロアリール基は、限定するものではないが、単環、二環及び三環基を含み、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子で主構造に結合し得る。このようなヘテロアリール基の例には、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリル、チエニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「ＩＣ５０」は、本明細書に記載されるインビトロまたは細胞系アッセイのいずれかを介して測定した細胞成長または細胞増殖などの最大応答の５０％の阻害率を達成する、特定の試験化合物の量、濃度または用量を指す。
【００５８】
薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及び他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチル−ベンゾイミダゾール、ジエチルアミン及び他のアルキルアミン、ピペラジン及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩；限定するものではないが、リチウム、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩；限定するものではないが、バリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；限定するものではないが、亜鉛などの遷移金属塩；並びに限定するものではないが、リン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどの他の金属塩が挙げられるが、これらに限定されず、また限定するものではないが、塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩、限定するものではないが、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、フマル酸塩及び有機スルホン酸塩などの有機酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「水和物」という用語は、本明細書にて提供される化合物またはその塩であって、非共有結合性の分子間力によって結合した水の化学量論的量または非化学量論的量を更に含むものを意味する。
【００６０】
本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「溶媒和物」という用語は、１つ以上の溶媒分子が本明細書にて提供される化合物に会合することから形成される溶媒和物を意味する。「溶媒和物」という用語は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
【００６１】
本明細書にて別途明記されない限り、置換は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれの原子にも生じ得ることを理解されたい。
【００６２】
所定の置換基の数が明記されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上の同じまたは異なるハロゲンを含み得る。
【００６３】
本明細書に記載される基（アルキル基は除く）が「置換」されると記載される場合、それらの基は、１つまたは複数の任意の適切な置換基で置換され得る。置換基の説明として示す例としては、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基の他に、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；ウレア；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）または単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式であってよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチアジニル）；単環式若しくは縮合若しくは非縮合多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニルまたはベンゾフラニル）、アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；及びヘテロシクリルアルコキシである。本明細書に記載されるアルキル基が「置換」されると記載される場合、それらの基は、本明細書にて開示される例示的な化合物及び実施形態にて見出される基の他に、ハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルフィニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；ウレア；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アリールオキシアミン、アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルなどの任意の１つまたは複数の置換基によって置換され得る。
【００６４】
別途明記されない限り、化合物は、代替的な互変異性体、位置異性体及び／または立体異性体を取ることができ、全ての代替的異性体は、特許請求する主題の範囲内に包含されることが意図される。例えば、化合物が２つの互変異性体のうちの１つを有する旨が記載される場合、両方の互変異性体が本発明に包含されることが意図される。
【００６５】
したがって、本明細書にて提供される化合物は、エナンチオマー的に純粋であるか、または立体異性体若しくはジアステレオマーの混合物であり得る。
【００６６】
本明細書にて提供される化合物は、キラル中心を含み得ることを理解されたい。このようなキラル中心は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置のいずれかであるか、またはその混合物であり得る。本明細書にて提供される化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得ることを理解されたい。したがって、当業者であれば、インビボでエピマー化を受ける化合物の場合、（Ｒ）型の化合物の投与は、（Ｓ）型の化合物の投与と等しいことを認識するであろう。
【００６７】
光学的に活性のある（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製することができ、またはキラル固定相上のクロマトグラフィーなどの従来技術を用いて分割することができる。
【００６８】
本明細書の説明において、化学名と化学構造との間に何らかの不一致がある場合は、構造が支配する。
【００６９】
本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「治療する」「治療すること」及び「治療」という用語は、治療対象の疾患または病態に関連する症状の重症度を緩和または低減することを指す。
【００７０】
「予防」という用語は、特定の疾患または障害の症状の阻害を含む。いくつかの実施形態において、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの家族歴を有する患者が予防レジメンの候補者である。一般に、「予防すること」という用語は、特に、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんのリスクがある患者に対して、症状が発現する前に薬物を投与することを指す。
【００７１】
本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、「管理すること」という用語は、特定の疾患若しくは障害を有した患者においてその疾患若しくは障害の再発を防ぐこと、疾患若しくは障害を有した患者の寛解維持時間を長くすること、患者の死亡率を低減すること、及び／または管理対象の疾患若しくは病態に関連する重症度の低減若しくは症状の回避を維持することを包含する。
【００７２】
本明細書で使用するとき、「対象」は、動物であり、典型的には、ヒト患者などのヒトを含む哺乳動物である。
【００７３】
本明細書で使用するとき、「腫瘍」という用語は、悪性または良性のいずれかにかかわらず、全ての新生細胞の成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性の細胞及び組織を指す。「新生」とは、本明細書で使用するとき、悪性または良性のいずれかにかかわらず、異常な組織成長をもたらす、あらゆる形態の調節不全または無秩序な細胞成長を指す。したがって、「新生細胞」には、調節不全または無秩序な細胞成長を有する、悪性細胞及び良性細胞が含まれる。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「血液悪性腫瘍」は、身体の造血・免疫系である骨髄及びリンパ組織のがんを指す。このようながんには、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（ホジキンリンパ腫とも呼ばれる）及び骨髄腫が挙げられる。
【００７５】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を指す。白血病には、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が挙げられるが、これらに限定されない。白血病は、再発性、難治性または従来の治療法に抵抗性であり得る。
【００７６】
本明細書で使用するとき、「前骨髄球性白血病」または「急性前骨髄球性白血病」は、骨髄細胞系列で成熟血液細胞が欠乏し、前骨髄球と呼ばれる未成熟細胞が過剰に存在する、骨髄の悪性腫瘍を指す。これは、通常、１５番染色体と１７番染色体の領域の相互入れ替えによって特徴付けられる。
【００７７】
本明細書で使用するとき、「急性リンパ芽球性白血病」としても知られる「急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）」は、初期の非顆粒性白血球またはリンパ球の異常成長及び発達により引き起こされる悪性疾患を指す。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「Ｔ細胞白血病」は、Ｔリンパ球またはＴ細胞と呼ばれるリンパ系の特定の細胞が悪性である疾患を指す。Ｔ細胞は、通常、ウイルス感染細胞、外来細胞及びがん細胞を攻撃し、免疫応答を調節する物質を産生することができる白血球である。
【００７９】
「再発性」という用語は、治療後に白血病の寛解に至った患者が、骨髄中の白血病細胞の再発及び正常な血液細胞の減少を有する状況を指す。
【００８０】
「難治性または抵抗性」という用語は、集中治療の後でさえ、患者がその骨髄中に残留した白血病細胞を有する状況を指す。
【００８１】
本明細書で使用するとき、別途の記載がない限り、化合物の「治療上有効な量」及び「有効量」という用語は、疾患の治療、予防及び／または管理において、治療上の利益をもたらし、治療対象の疾患または障害に関連する１つ以上の症状を遅延するか、または最小限にするのに十分な量を指す。「治療上有効な量」及び「有効量」という用語は、治療全体を改善し、疾患若しくは障害の症状若しくは原因を減じるか、若しくは回避し、または別の治療薬の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００８２】
「共投与」及び「組み合わせ」という用語は、２つの治療薬剤（例えば、本明細書にて提供される化合物と別の抗がん剤）を、同時に、並行にまたは具体的な時間制限なく逐次的に投与することを含む。一実施形態において、２つの薬剤は、細胞内若しくは患者の体内に同時に存在するか、またはその生物学的効果若しくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態において、２つの治療薬剤は、同一の組成物または単位剤形である。別の実施形態において、２つの治療薬は、個別の組成物または単位剤形である。
【００８３】
「支持療法剤」という用語は、式Ｉの化合物での治療に由来する有害反応を治療、予防または管理する任意の物質を指す。
【００８４】
「生物学的療法」という用語は、臍帯血、幹細胞、成長因子などの生物学的治療薬の投与を指す。
【００８５】
「約」という用語は、本明細書で使用するとき、特に指定のない限り、この用語によって修飾される値の上下１０％以内である値を指す。例えば、「約１０ｍｇ／ｍ２」という用語は、９ｍｇ／ｍ２〜１１ｍｇ／ｍ２の範囲を意味する。
【００８６】
「抗がん剤」は、代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロ−ウラシル、メトトレキサート、フルダラビン）、微小管阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイド；パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、カルムスチン、ビスクロロエチルニトロソウレア及びヒドロキシウレアなどのニトロソウレア）、白金製剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ＪＭ−２１６またはサトラプラチン、ＣＩ−９７３）、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン）、抗腫瘍抗生物質（例えば、マイトマイシン、イダルビシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、カンプトテシン）、抗血管新生薬（例えば、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）及びベバシズマブ）または任意の他の細胞傷害性薬剤（リン酸エストラムスチン、プレドニムスチン）、ホルモン類若しくはホルモン作動薬、拮抗薬、部分作動薬若しくは部分拮抗薬、キナーゼ阻害薬及び放射線治療を指す。
【００８７】
本明細書で使用するとき、あらゆる保護基、アミノ酸及び他の化合物に関する略称は、特に指定のない限り、その一般的な使用法、認知されている略称またはＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７２、１１：９４２−９４４参照）に従う。
【００８８】
Ｂ．化合物
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
0006779870.tif 000003
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００８９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９０】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチオマーであり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナンチオマーの混合物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９３】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９４】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の水和物であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９５】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の共結晶であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の多形体であり、式中、
Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【００９７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【００９８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【００９９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
式中、Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１００】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物のエナチオマー（ｅｎａｔｉｏｍｅｒ）の混合物であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の溶媒和物であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の水和物であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の包接化合物であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の共結晶であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｉの化合物の多形体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれハロであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
ここで、Ｑ上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱａ基であり、ここで、各Ｑａは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、オキソ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、１〜３個のＱ１基で任意に置換され、ここで、各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２である。
【０１０９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩの化合物：
【化３】
0006779870.tif 000004
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【０１１０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物である。
【０１１１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物のエナンチオマーである。
【０１１２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１１３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１１４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の溶媒和物である。
【０１１５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の水和物である。
【０１１６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の包接化合物である。
【０１１７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の共結晶である。
【０１１８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩの化合物の多形体である。
【０１１９】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、
ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【０１２０】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【０１２１】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリル環を形成する。
【０１２２】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジニルまたは任意に置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔブチル、トリフルロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、メトキシエトキシ、イソプロピルオキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはピペリジニルである。
【０１２３】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１２４】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたアリールであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【０１２５】
一実施形態において、化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、式中、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１上の置換基は、存在する場合、１〜３個のＱ基であり、ここで、各Ｑは、独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４は、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５は、独立して、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはメチルである。
【０１２６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩＩの化合物：
【化４】
0006779870.tif 000005
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換され、
ｎは、０〜３である。
【０１２７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物である。
【０１２８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物のエナンチオマーである。
【０１２９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１３０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の溶媒和物である。
【０１３２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の水和物である。
【０１３３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の包接化合物である。
【０１３４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の共結晶である。
【０１３５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＩＩの化合物の多形体である。
【０１３６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＩＩの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０〜３である。
【０１３７】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＩＩのものであり、式中、各Ｑ１は、独立して、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＳＣＨ３、−ＳＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルまたはｐ−フルオロフェニルである。
【０１３８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＶの化合物：
【化５】
0006779870.tif 000006
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ２は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１３９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物である。
【０１４０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物のエナンチオマーである。
【０１４１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１４２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の溶媒和物である。
【０１４４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の水和物である。
【０１４５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の包接化合物である。
【０１４６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の共結晶である。
【０１４７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＶの化合物の多形体である。
【０１４８】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＶのものであり、式中、Ｑ２は、水素、ハロ、アルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４は、独立して、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｑ２は、水素、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３またはｐ−フルオロフェニルである。
【０１４９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式Ｖの化合物：
【化６】
0006779870.tif 000007
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ３及びＱ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１５０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物である。
【０１５１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物のエナンチオマーである。
【０１５２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１５３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１５４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の溶媒和物である。
【０１５５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の水和物である。
【０１５６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の包接化合物である。
【０１５７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の共結晶である。
【０１５８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式Ｖの化合物の多形体である。
【０１５９】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ４及びＱ３は、それぞれ独立して水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４ＯＲ５または−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ４及びＱ３は、それぞれ独立して水素、Ｆ、メチル、−ＣＦ３、ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−ＮＨＣＨ３である。
【０１６０】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式Ｖのものであり、式中、Ｑ４は、水素であり、Ｑ３は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルである。
【０１６１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩの化合物：
【化７】
0006779870.tif 000008
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【０１６２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物である。
【０１６３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物のエナンチオマーである。
【０１６４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１６５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の溶媒和物である。
【０１６７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の水和物である。
【０１６８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の包接化合物である。
【０１６９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の共結晶である。
【０１７０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩの化合物の多形体である。
【０１７１】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩのものであり、式中、Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ４及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル、−ＣＦ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２−モルホリニル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニルまたは−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【０１７２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩＩの化合物：
【化８】
0006779870.tif 000009
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ５は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、以下のように選択され、
ｉ）Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいは
ｉｉ）Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、５または６員ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、この環は、１個または２個のハロ、アルキルまたはハロアルキルで任意に置換される。
【０１７３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物である。
【０１７４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物のエナンチオマーである。
【０１７５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１７６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の溶媒和物である。
【０１７８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の水和物である。
【０１７９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の包接化合物である。
【０１８０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の共結晶である。
【０１８１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩの化合物の多形体である。
【０１８２】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩＩのものであり、式中、Ｑ５は、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ５は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ピペリジル、モルホリニル、−ＣＨ２−モルホリニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジルである。
【０１８３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＶＩＩＩの化合物：
【化９】
0006779870.tif 000010
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであるか、あるいはＲ６及びＲ７は、それらが置換している窒素原子と一緒に、６員ヘテロシクリルを形成する。
【０１８４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物である。
【０１８５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーである。
【０１８６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１８７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１８８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の溶媒和物である。
【０１８９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の水和物である。
【０１９０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の包接化合物である。
【０１９１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の共結晶である。
【０１９２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＶＩＩＩの化合物の多形体である。
【０１９３】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＶＩＩＩのものであり、式中、Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されたアリールまたは−Ｒ４ＯＲ５であり、Ｒ４は、直接結合またはアルキレンであり、Ｒ５は、水素、アルキルまたはハロアルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｑ２及びＱ５は、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ、ｐ−フルオロフェニル、シクロプロピル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２−４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル、−ＳＣＦ３、モルホリニル、ピペリジルまたはＣＨ２−モルホリニルである。
【０１９４】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、式ＩＸの化合物：
【化１０】
0006779870.tif 000011
またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体であり、式中、
各Ｑ１は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル；任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＯＲ５−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｊ）Ｒ９またはＲ４Ｓ（Ｏ）ｔＲ８であり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４は、独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５は、独立して、水素、オキソ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、ここで、Ｒ５のアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基は、それぞれ独立して、アルキル、ハロアルキルまたはハロから選択される１〜３個のＱ１基で任意に置換され、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、
Ｒ８は、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ９は、アルキルまたはアリールであり、
Ｊは、ＯまたはＳであり、
ｔは、１または２であり、
ｎは、０〜３である。
【０１９５】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物である。
【０１９６】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物のエナンチオマーである。
【０１９７】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物のエナンチオマーの混合物である。
【０１９８】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の薬学的に許容される塩である。
【０１９９】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の溶媒和物である。
【０２００】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の水和物である。
【０２０１】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の包接化合物である。
【０２０２】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の共結晶である。
【０２０３】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、置換基が上述の通りである、式ＩＸの化合物の多形体である。
【０２０４】
一実施形態において、本明細書の化合物は、式ＩＸのものであり、式中、各Ｑ１は、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルコキシアルキルである。いくつかの実施形態において、各Ｑ１は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルである。
【０２０５】
一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、次式からなる群から選択される。
【化１１】
0006779870.tif 000012
0006779870.tif 000013
0006779870.tif 000014
。
【０２０６】
一実施形態において、本明細書にて提供される化合物は、表１の化合物である。
【０２０７】
本明細書にて提供される化合物の同位体濃縮類似体もまた本明細書にて提供される。薬物動態学（「ＰＫ」）、薬力学（「ＰＤ」）及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかの種類の薬物ですでに実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照されたい。
【０２０８】
いかなる特定の理論に制限されるものではないが、薬物の同位体濃縮は、例えば、（１）不必要な代謝産物を低減若しくは排除すること、（２）親薬物の半減期を増大させること、（３）所望の効果を達成するのに必要な投与回数を減らすこと、（４）所望の効果を達成するのに必要な投与量を減らすこと、（５）もし何かしら形成されるのであれば、活性代謝産物の形成を高めること、並びに／または（６）特定組織における有害な代謝産物の産生を減少させること、及び／または併用療法が意図的であるかそうでないかにかかわらず、その併用療法にとってより有効な薬物及び／またはより安全な薬物を生じさせることに使用することができる。
【０２０９】
ある原子をその同位体のうちの１つで置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度が変わり得る。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、化学反応の律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを伴う段階）中にＣ−Ｈ結合が切断される場合、その水素を重水素で置換すると、反応速度の減少が生じ、その進行は減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られている（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、第１４巻、ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第７７巻、ｐｐ．７９−８８（１９９９）参照）。
【０２１０】
ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−Ｈ結合が切断される所与の反応速度と、水素を重水素に置き換えた同じ反応との間の比率として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から５０以上などの非常に大きな数の範囲で変動し得、これは、水素を重水素に置き換えた場合、反応が５０倍以上遅くなり得ることを意味している。特定の理論に制限されるものではないが、高いＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネル効果として知られる現象に一因し得る。トンネル効果は、質量の小さい水素原子に起因し、プロトンを伴う遷移状態が、場合により、必要とされる活性化エネルギーの不在状態で形成されるために生じる。重水素は水素よりも質量が大きいので、統計的に、この現象が起こる可能性はかなり低い。
【０２１１】
トリチウム（「Ｔ」）は、水素の放射性同位体であり、研究、核融合炉、中性子発生装置及び放射性医薬品に使用されている。トリチウムは、核に２個の中性子を有し、３に近い原子量を有する、水素原子である。環境中では極めて低濃度で自然発生し、Ｔ２Ｏとして認められることが最も多い。トリチウムは、ゆっくりと減衰し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を貫通できない低エネルギーβ粒子を放出する。内部曝露がこの同位体に関連する主な危険要因であるが、重大な健康リスクが生じるには、大量に摂取しなければならない。トリチウムは、危険なレベルに達する前に、重水素と比較してより少ない量が消費されるはずである。水素をトリチウム（「Ｔ」）に置き換えると、重水素よりもなお強い結合が生じ、数値的により大きな同位体効果が得られる。
【０２１２】
同様に、他の元素の同位体への置換は、限定するものではないが、炭素については１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄については３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ、窒素については１５Ｎ、また酸素については１７Ｏまたは１８Ｏへの置換を含め、同様の速度論的同位体効果がもたらされる。
【０２１３】
動物の体は、治療薬などの外来物質をその循環系から排除するために、種々の酵素を発現する。このような酵素の例には、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ及びモノアミンオキシダーゼが挙げられ、これらの外来物質と反応し、腎排泄のためにより極性のある中間体または代謝産物に変換する。最も一般的な医薬化合物の代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化反応を伴う。結果として生じる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定である場合があり、親化合物と比較して、実質的に異なる薬物動態学、薬力学的及び急性かつ長期間の毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物に関して、このような酸化反応は迅速である。その結果、これらの薬物は、１日に複数回またはより高用量の投与を必要とすることが多い。
【０２１４】
本明細書にて提供される化合物のある特定の位置での同位体濃縮は、天然同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書にて提供される化合物の薬物動態学、薬理学的及び／または毒物学的プロファイルに影響を与える検出可能なＫＩＥをもたらし得る。一実施形態において、重水素濃縮は、代謝中にＣ−Ｈ結合が開裂する位置に対して行われる。
【０２１５】
Ｃ．治療法及び予防法
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを治療及び予防する方法であり、この方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。
【０２１６】
別の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを管理する方法であり、この方法は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者に投与することを含む。
【０２１７】
以前にがん治療を受けたが標準療法に不応性である患者のみならず、以前に治療を受けていない患者を治療する方法についても本明細書にて提供される。本発明はまた、一部の疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、患者の年齢に関係なく、患者を治療する方法も包含する。本発明は、問題の疾患または病態を治療するために手術を受けた患者のみならず、手術を受けていない患者を治療する方法を更に包含する。がん患者の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療は、その患者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々のがん患者の治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬物以外の標準治療の種類を容易に決定できるであろう。
【０２１８】
本明細書で使用するとき、「がん」という用語は、限定するものではないが、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含む。「がん」という用語は、皮膚組織、器官、血液及び血管の疾患を指し、限定するものではないが、膀胱、骨、血液、脳、乳房、子宮頸、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、リンパ節、肺、口腔、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、胃、精巣、咽喉及び子宮のがんが挙げられる。具体的ながんとしては、進行悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹神経膠腫、予後不良の悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起膠腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ大腸癌、切除不能大腸癌、転移性肝細胞癌、カポジ肉腫、核型急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、低悪性濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸膜滲出中皮腫症候群、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除後高リスク軟部組織肉腫、切除不能肝細胞癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無症候性骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性第ＩＶ期非転移性前立腺癌、ホルモン不応性前立腺癌、化学療法不応性前立腺癌、甲状腺乳頭状癌、甲状腺濾胞癌、甲状腺髄様癌及び平滑筋腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は薬剤抵抗性である。ある特定の実施形態において、固形腫瘍は、肝細胞癌、前立腺癌、卵巣癌または膠芽腫である。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、がんは血液性腫瘍である。ある特定の実施形態において、血液性腫瘍は転移性である。ある特定の実施形態において、血液性腫瘍は薬剤抵抗性である。ある特定の実施形態において、がんは白血病である。
【０２２１】
一実施形態において、本明細書にて提供される方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することによって、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）などの様々なタイプの白血病を治療し、予防し、または管理することを包含する。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の急性白血を治療し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態において、急性白血病は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）であり、限定するものではないが、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）、単球性白血病（Ｍ５）、赤白血病（Ｍ６）及び巨核芽球性白血病（Ｍ７）を含む。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、未分化型ＡＭＬ（Ｍ０）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ１）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄芽球性白血病（Ｍ２）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３亜型［Ｍ３Ｖ］）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増加を伴うＭ４亜型［Ｍ４Ｅ］）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、単球性白血病（Ｍ５）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、赤白血病（Ｍ６）である。一実施形態において、急性骨髄性白血病は、巨核芽球性白血病（Ｍ７）である。したがって、対象の急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、急性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工程を含む。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。いくつかの実施形態において、急性リンパ性白血病は、骨髄（Ｂ細胞）、胸腺（Ｔ細胞）及びリンパ節の芽細胞に由来する白血病を含む。急性リンパ性白血病は、Ｆｒｅｎｃｈ−Ａｍｅｒｉｃａｎ−Ｂｒｉｔｉｓｈ（ＦＡＢ）Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｃｈｅｍｅに従って、Ｌ１：成熟様リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）、Ｌ２：未成熟多形性（様々な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）及びＬ３：リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）に分類することができる。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、骨髄の芽細胞（Ｂ細胞）に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、胸腺（Ｔ細胞）に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リンパ節に由来する。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、成熟様リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ１型である。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、未成熟多形性（様々な形状）リンパ芽球（Ｔ細胞またはプレＢ細胞）を特徴とするＬ２型である。一実施形態において、急性リンパ性白血病は、リンパ芽球（Ｂ細胞；バーキット細胞）を特徴とするＬ３型である。ある特定の実施形態において、急性リンパ性白血病は、Ｔ細胞白血病である。一実施形態において、Ｔ細胞白血病は、末梢性Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、Ｔ細胞リンパ芽球性白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、皮膚Ｔ細胞白血病である。別の実施形態において、Ｔ細胞白血病は、成人Ｔ細胞白血病である。したがって、対象の急性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理する方法は、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、単独で、または第２の活性薬剤と組み合わせて、対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、急性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工程を含む。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、慢性骨髄性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工程を含む。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、対象の慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を治療し、予防し、または管理することを包含する。方法は、慢性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量の本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を対象に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、方法は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、第２の活性薬剤と組み合わせて、慢性リンパ性白血病を治療し、予防し、または管理するのに有効な量で、対象に投与する工程を含む。
【０２２６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、腎機能が低下した患者の疾患を治療し、予防し、及び／または管理する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、腎機能が低下した患者のがんを治療し、予防し、及び／または管理する方法である。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、限定するものではないが、疾患、加齢または他の患者の因子に起因して腎機能が低下した患者に、適切な用量調整を提供する方法である。
【０２２７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫を治療し、予防し、及び／または管理する方法である。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供されるのは、予後因子を用いた、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むがこれに限定されない非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療または管理のための方法である。
【０２２８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供されるのは、腎機能の低下またはその症状を有する患者において、再発性／難治性多発性骨髄腫を含む多発性骨髄腫を治療し、予防し、及び／または管理する方法であり、この方法は、治療上有効な量の式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、互変異性体若しくはラセミ混合物を、腎機能の低下を伴う再発性／難治性多発性骨髄腫を有する患者に投与することを含む。
【０２２９】
ある特定の実施形態において、化合物の治療上または予防上有効な量は、約０．００５〜約１，０００ｍｇ／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／日、約０．０１〜約２５０ｍｇ／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／日、約０．１〜約１００ｍｇ／日、約０．５〜約１００ｍｇ／日、約１〜約１００ｍｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／日、約１〜約５０ｍｇ／日、約０．０２〜約２５ｍｇ／日、約０．０５〜約１０ｍｇ／日、約０．０５〜約５ｍｇ／日、約０．１〜約５ｍｇ／日または約０．５〜約５ｍｇ／日である。
【０２３０】
ある特定の実施形態において、治療上または予防上有効な量は、約０．１、約０．２、約０．５、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００または約１５０ｍｇ／日である。いくつかのこのような実施形態において、治療上または予防上有効な量は、約２、約３、約４、約５、約６または約７ｍｇ／日である。
【０２３１】
一実施形態において、本明細書に記載される病態のための式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の推奨される１日当たりの用量範囲は、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲内であり、好ましくは、１日１回の単回用量で投与されるか、または分割用量で１日を通じて投与される。いくつかの実施形態において、用量は、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ／日の範囲である。他の実施形態において、用量は、約０．５〜約５ｍｇ／日の範囲である。１日当たりの具体的用量としては、０．１、０．２、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９または５０ｍｇ／日が挙げられる。
【０２３２】
特定の実施形態において、推奨される開始用量は、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５または５０ｍｇ／日であり得る。別の実施形態において、推奨される開始用量は、０．５、１、２、３、４または５ｍｇ／日であり得る。この用量は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５及び５０ｍｇ／日に漸増させてもよい。具体的な実施形態において、化合物は、約２５ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約１０ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約５ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約４ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。特定の実施形態において、化合物は、約３ｍｇ／日の量で、ＡＭＬを含む白血病を有する患者に投与することができる。
【０２３３】
ある特定の実施形態において、治療上または予防上有効な量は、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約９ｍｇ／ｋｇ／日、０．０１〜約８ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約７ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約４ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約３ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇ／日または約０．０１〜約０．０５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２３４】
投与量は、ｍｇ／ｋｇ／日以外の単位で表現することもできる。例えば、非経口的投与のための用量は、ｍｇ／ｍ２／日で表現することができる。当業者は、対象の身長若しくは体重のいずれかまたは両方が与えられれば、ｍｇ／ｋｇ／日の用量からｍｇ／ｍ２／日の用量にどのように変換するのかを容易に認識しているであろう（ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ａｎｉｍａｌｆｒａｍｅ．ｈｔｍ参照）。例えば、６５ｋｇのヒトの１ｍｇ／ｋｇ／日の用量は、３８ｍｇ／ｍ２／日にほぼ等しい。
【０２３５】
ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約２０μＭの範囲である、定常状態における化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。
【０２３６】
他の実施形態において、化合物の投与量は、約５〜約１００ｎＭ、約５〜約５０ｎＭ、約１０〜約１００ｎＭ、約１０〜約５０ｎＭまたは約５０〜約１００ｎＭの範囲である、定常状態における化合物の血漿中濃度をもたらすのに十分なものである。
【０２３７】
本明細書で使用するとき、「定常状態における血漿中濃度」という用語は、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与の一定期間後に到達した濃度である。一旦定常状態に到達すると、化合物の血漿中濃度の時間依存性曲線上には、小さなピークとトラフがみられる。
【０２３８】
ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０２〜約２５μＭ、約０．０５〜約２０μＭ、約０．１〜約２０μＭ、約０．５〜約２０μＭまたは約１〜約２０μＭの範囲である、化合物の最高血漿中濃度（ピーク濃度）をもたらすのに十分なものである。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約０．００１〜約５００μＭ、約０．００２〜約２００μＭ、約０．００５〜約１００μＭ、約０．０１〜約５０μＭ、約１〜約５０μＭ、約０．０１〜約２５μＭ、約０．０１〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭ、約０．０２〜約２０μＭまたは約０．０１〜約２０μＭの範囲である、化合物の最低血漿中濃度（トラフ濃度）をもたらすのに十分なものである。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、化合物の投与量は、約１００〜約１００，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約１，０００〜約５０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ、約５，０００〜約２５，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまたは約５，０００〜約１０，０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲である、化合物の曲線下面積（ＡＵＣ）をもたらすのに十分なものである。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの１つで治療される患者は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与前に、抗がん療法の治療を受けたことがない。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの１つで治療される患者は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与前に、抗がん療法の治療を受けたことがある。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法のうちの１つで治療される患者は、抗がん療法に対して薬剤耐性をもっている。
【０２４２】
一部の疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、本明細書にて提供される方法は、患者の年齢に関係なく、患者を治療することを包含する。
【０２４３】
治療対象の疾患及び対象の病態に応じて、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、持続静注、大槽内注射または注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下または局所（例えば、経皮的または局部）の投与経路により投与することができる。式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、好適な用量単位で、単独で、または各投与経路に適した薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤及びビヒクルとともに、製剤化され得る。
【０２４４】
一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、経口投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、非経口投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、静脈内投与される。
【０２４５】
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、例えば、単回ボーラス注入または経口用錠剤若しくは丸剤などの単回投与にて、あるいは、例えば、時間をかけた連続注入若しくは時間をかけた分割ボーラス投与にて、送達することができる。化合物は、必要に応じて、例えば、患者が安定した疾患または低減を感じるまで、あるいは、患者が疾患の進行または許容できない毒性を感じるまで、繰り返し投与することができる。例えば、固形腫瘍に関する安定した疾患とは、一般に、測定可能な病変の垂直方向の直径が、最後の測定から２５％以上増大していないことを意味する。Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ９２（３）：２０５−２１６（２０００）。安定した疾患またはその欠如は、患者の症状評価、理学的検査、Ｘ線、ＣＡＴ、ＰＥＴまたはＭＲＩスキャン及び他の一般的に認められている評価モダリティを使用して画像化した腫瘍の視覚化などの当該技術分野において知られている方法によって判定される。
【０２４６】
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回（ＱＤ）で投与してもよいし、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）及び１日４回（ＱＩＤ）などのように１日量を複数回に分けてもよい。更に、投与は、連続的（すなわち、連続した複数日の間の毎日（ｄａｉｌｙ）または毎日（ｅｖｅｒｙ  ｄａｙ））であってもよいし、断続的、例えば、周期的（すなわち、薬物を使用しない休止の日、週または月を含む）であってもよい。本明細書で使用するとき、「毎日」という用語は、式Ｉの化合物などの治療用化合物が、例えば、一定期間に、各日１回または２回以上投与されることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、式Ｉの化合物などの治療用化合物が、少なくとも１０日〜５２週間の中断しない期間に毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書で使用する「断続的」または「断続的に」という用語は、一定の間隔または不規則な間隔のいずれかでの停止及び開始を意味することが意図される。例えば、式Ｉの化合物の断続的投与は、１〜６日／週での投与、周期的な投与（例えば、連続する２〜８週間の毎日の投与、次いで最大１週間の投与なしの休止期間）または隔日の投与である。本明細書で使用する「サイクル」という用語は、式Ｉの化合物などの治療用化合物が、毎日または連続的であるが、休止期間を伴って投与されることを意味することが意図される。いくつかのこのような実施形態において、投与は、１日１回で２〜６日間、次いで、５〜７日間の投与なしの休止期間でなされる。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、投与の頻度は、１日用量前後〜月間用量前後の範囲内である。ある特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、２日に１回、週２回、週１回、２週に１回、３週に１回または４週に１回である。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日２回投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日３回投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日４回投与される。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、１日〜６ヶ月、１週間〜３ヶ月、１週間〜４週間、１週間〜３週間または１週間〜２週間投与される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、１日１回、１週間、２週間、３週間または４週間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、４日間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、５日間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、６日間投与される。一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、１週間投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、２週間投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、３週間投与される。更に別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、１日１回、４週間投与される。
【０２４９】
Ｃ−１．第２の活性薬剤との併用療法
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、本明細書に記載されるがんの治療及び／または予防に有用な他の治療薬と合わせることもでき、または組み合わせて使用することもできる。
【０２５０】
一実施形態において、本明細書にて提供されるのは、がんを治療し、予防し、または管理する方法であり、この方法は、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を、１つ以上の第２の活性薬剤と組み合わせて、かつ放射線療法、輸血または手術と任意に組み合わせて、患者に投与することを含む。第２の活性薬剤の例は、本明細書にて開示されている（例えば、セクション５．４参照）。
【０２５１】
本明細書で使用するとき、「組み合わせ」という用語は、２つ以上の治療法（例えば、１つ以上の予防薬及び／または治療薬）の使用を包含する。ただし、「組み合わせ」という用語の使用は、治療法（例えば、予防薬及び／または治療薬）が、疾患または障害を有する患者になされる順番を制限するものではない。第１の治療法（例えば、本明細書にて提供される化合物、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体などの予防薬または治療薬）は、第２の治療法（例えば、予防薬または治療薬）の実施の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間前）、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間または１２週間後）に患者に対して行うことができる。三種併用療法もまた本明細書にて企図される。
【０２５２】
式Ｉの化合物及び１つ以上の第２の活性薬剤の患者への投与は、同じまたは異なる投与経路により、同時にまたは連続的に行うことができる。特定の活性薬剤について採用される具体的な投与経路の適切性は、活性薬剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく、経口投与できるかどうか）及び治療対象のがんによって決まるであろう。
【０２５３】
式Ｉの化合物の投与経路は、第２の治療法の投与経路に依存しない。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、静脈内投与される。したがって、これらの実施形態によれば、式Ｉの化合物は、経口または非経口的に投与され、第２の治療法は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、口腔内、鼻腔内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテル若しくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内または持続放出性剤形により投与することができる。一実施形態において、式Ｉの化合物及び第２の治療法は、同一の投与方法で（経口または静脈内）投与される。別の実施形態において、式Ｉの化合物は、ある投与方法、例えば、静脈内投与されるのに対し、第２の薬剤（抗がん剤）は、別の投与方法、例えば、経口により投与される。
【０２５４】
一実施形態において、第２の活性薬剤は、１日１回または２回、約１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇまたは約５０〜約２００ｍｇの量で、静脈内または皮下投与される。第２の活性薬剤の具体的な量は、使用する具体的な薬剤、治療または管理対象の疾患タイプ、疾患の重症度及び病期、並びに本明細書にて提供される式Ｉの化合物の量及び患者に同時投与される任意選択の追加の活性薬剤の量に依存するであろう。
【０２５５】
１つ以上の第２の活性成分または薬剤は、本明細書にて提供される方法及び組成物の式Ｉの化合物とともに使用することができる。第２の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）または小分子（例えば、合成の無機分子、有機金属分子または有機分子）であってよい。
【０２５６】
大分子活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン並びにモノクローナル及びポリクローナル抗体、特に、がん抗原に対する治療用抗体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的な大分子活性薬剤は、天然または合成または組み換えタンパク質などの生物学的分子である。本明細書にて提供される方法及び組成物にて特に有用であるタンパク質は、造血前駆細胞及び免疫学的に活性な形成細胞（ｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ）の生存及び／または増殖をインビトロまたはインビボで刺激するタンパク質を包含する。他の有用なタンパク質は、細胞のなかで赤芽球系にコミットした前駆細胞の分裂及び分化をインビトロまたはインビボで刺激する。具体的なタンパク質には、ＩＬ−２（組み換えＩＬ−ＩＩ（「ｒＩＬ２」）及びカナリア痘ＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩＬ−１８などのインターロイキン；インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ及びインターフェロンγ−Ｉｂなどのインターフェロン；ＧＭ−ＣＦ及びＧＭ−ＣＳＦ；並びにＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５７】
ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦまたはＥＰＯは、４週または６週のサイクルで約５日間、約１〜約７５０ｍｇ／ｍ２／日、約２５〜約５００ｍｇ／ｍ２／日、約５０〜約２５０ｍｇ／ｍ２／日または約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の範囲の量で、皮下投与される。ある特定の実施形態において、ＧＭ−ＣＳＦは、約６０〜約５００ｍｃｇ／ｍ２の量で静脈内に２時間かけて投与してもよいし、約５〜約１２ｍｃｇ／ｍ２／日を皮下投与してもよい。ある特定の実施形態において、Ｇ−ＣＳＦは、初めに約１ｍｃｇ／ｋｇ／日の量で皮下投与され得、顆粒球の総数の上昇に応じて調整され得る。Ｇ−ＣＳＦの維持投与量については、約３００（低年齢の患者）または４８０ｍｃｇの量が投与され得る。ある特定の実施形態において、ＥＰＯは、週３回、１０，０００単位の量で皮下投与され得る。
【０２５８】
本方法及び組成物にて使用することができる特定のタンパク質には、米国内で商品名Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）で上市されているフィルグラスチム；米国内で商品名Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標）（Ｉｍｍｕｎｅｘ，Ｓｅａｔｔｌｅ，ＷＡ）で上市されているサルグラモスチム；及び米国内で商品名Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標）（Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，ＣＡ）で上市されている組み換えＥＰＯが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
組み換え型及び変異型のＧＭ−ＣＳＦは、米国特許第５，３９１，４８５号、同第５，３９３，８７０号及び同第５，２２９，４９６号の記載に従って調製することができ、これらの特許の全てを参考として本明細書に援用する。組み換え型及び変異型のＧ−ＣＳＦは、米国特許第４，８１０，６４３号、同第４，９９９，２９１号、同第５，５２８，８２３号及び同第５，５８０，７５５号の記載に従って調製することができ、これらの特許全体を参考として本明細書に援用する。
【０２６０】
本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と組み合わせて使用するための未変性、天然及び組み換えタンパク質についても記載する。更に、天然タンパク質の変異体及び誘導体（例えば、修飾型）であって、その元となるタンパク質の薬理活性のうちの少なくともいくつかをインビボで示すものも包含される。変異体の例には、タンパク質であって、そのタンパク質の天然型に対応する残基とは異なる、１つ以上のアミノ酸残基を有するタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。また、「変異体」という用語には、その天然型には通常存在する炭水化物部分が欠けているタンパク質（例えば、非グリコシル化型）が含まれる。誘導体の例には、ＰＥＧ化誘導体及び融合タンパク質（ＩｇＧ１またはＩｇＧ３を目的のタンパク質またはそのタンパク質の活性部分に融合させることによって形成されるタンパク質など）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．Ｌ．及びＭｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２４８：９１−１０１（２００１）を参照されたい。
【０２６１】
本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と組み合わせて使用することができる抗体には、モノクローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。抗体の例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標））及びＧ２５０が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体はまた、抗ＴＮＦ−α抗体及び／または抗ＥＧＦＲ抗体（例えば、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）またはパニツムマブなど）と合わせることもでき、または組み合わせて使用することもできる。
【０２６２】
大分子活性薬剤は、抗がんワクチンの形態で投与することができる。例えば、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ及びＧＭ−ＣＳＦなどのサイトカインを分泌するか、またはこれらの分泌を引き起こすワクチンを、提供される方法及び医薬組成物にて使用することができる。例えば、Ｅｍｅｎｓ，Ｌ．Ａ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．３（１）：７７−８４（２００１）を参照されたい。
【０２６３】
小分子である第２の活性薬剤は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与と関係した有害作用を軽減するために使用することもできる。ただし、一部の大分子と同様に、その多くは、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体とともに（例えば、前、後または同時に）投与する場合、相乗効果が得られると考えられている。小分子の第２の活性薬剤の例には、抗がん剤、抗生物質、免疫抑制剤及びステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、第２の薬剤は、ＨＳＰ阻害薬、プロテアソーム阻害薬、ＦＬＴ３阻害薬またはＴＯＲキナーゼ阻害薬である。
【０２６５】
本明細書に記載の方法または組成物にて使用される抗がん剤の例には、アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ（ＣＯＸ−２阻害薬）；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；Ａｒａ−Ｃ；ダカルバジン；ダクチノマイシン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；フルダラビンリン酸エステル；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；リュープロレリン酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オマセタキシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；ソラフェニブ；スパルフォセート二ナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；硫酸ビンロイロシン；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及びゾルビシン塩酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
本方法または組成物内に包含される他の抗がん薬物には、２０−ｅｐｉ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫ拮抗薬；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害薬；拮抗薬Ｄ；拮抗薬Ｇ；アンタレリックス；抗背側形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシン酸塩；アポトーシス遺伝子調節薬；アポトーシス制御薬；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬ拮抗薬；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；βアレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨組織由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；Ａｒａ−Ｃオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリズマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；ジヒドロタキソール、９−；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン作動薬；エストロゲン拮抗薬；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；���レゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；フルオロダウノルニシン塩酸塩；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫促進ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害薬；インターフェロン作動薬；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；レンチナン硫酸塩；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻止因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；細胞溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害薬；マトリックスメタロプロテナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニン分解酵素；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒｂｉｔｕｘ、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗がん薬；マイカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節薬；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；口腔サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロ��ール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリジン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；タンパク質Ａに基づく免疫調節薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬、ミクロアルガル；プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン複合体；ｒａｆ拮抗薬；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ  １模倣物質；セムスチン；老化細胞由来阻害物質１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管活性腸管ペプチド拮抗薬；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物質；サイマルファシン；チモポエチン受容体作動薬；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；チタノセンビクロリド；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チロホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体拮抗薬；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン（ｖｅｒｄｉｎｓ）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；バイタクシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６７】
方法または組成物にて特に有用である具体的な第２の活性薬剤には、リツキシマブ、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、ギリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、ゼローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンα、ＰＥＧ化インターフェロンα（例えば、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソーム化ダウノルビシン、Ａｒａ−Ｃ、ドキセタキソール、パクリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダク及びエトポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６８】
本明細書にて提供される方法の特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と組み合わせた第２の活性薬剤の使用は、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与中または投与のすぐ後に、当業者の判断に応じて適宜変更してもよいし、遅らせてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が単独で、または他の治療法と組み合わせて投与される対象は、必要に応じて、制吐薬、骨髄増殖因子及び血小板輸血などの支持療法を受けてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体が投与される対象は、当業者の判断により、第２の活性薬剤として、成長因子が投与され得る。いくつかの実施形態において、提供されるのは、エリスロポエチンまたはダルベポエチン（Ａｒａｎｅｓｐ）と組み合わせた、本明細書にて提供される化合物またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与である。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン及びシスプラチナムともに、局所進行性または転移性移行細胞膀胱癌の患者に投与される。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、次のような第２の活性成分と組み合わせて投与される。再発性若しくは進行性脳腫瘍または再発神経芽細胞腫の小児患者にテモゾロミド；再発性または進行性ＣＮＳがんにセレコキシブ、エトポシド及びシクロホスファミド；再発性若しくは進行性髄膜腫、悪性髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、再発性脳腫瘍または初発多形性膠芽腫の患者にテモダール；再発性膠芽腫の患者にイリノテカン；脳幹神経膠腫の小児患者にカルボプラチン；進行性悪性神経膠腫の小児患者にプロカルバジン；予後不良の悪性脳腫瘍、初発または再発性多形性膠芽腫の患者にシクロホスファミド；高悪性度の再発性悪性神経膠腫にＧｌｉａｄｅｌ（登録商標）；退形成性星細胞腫にテモゾロミド及びタモキシフェン；あるいは神経膠腫、膠芽腫、退形成性星細胞腫または退形成性乏突起膠腫にトポテカン。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、メトトレキサート、シクロホスファミド、タキサン、アブラキサン、ラパチニブ、ハーセプチン、アロマターゼ阻害薬、選択的エストロゲン調節薬、エストロゲン受容体拮抗薬及び／またはＰＬＸ３３９７（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに、転移性乳癌の患者に投与される。
【０２７２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、テモゾロミドとともに、神経内分泌腫瘍の患者に投与される。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとともに、再発性または転移性の頭部癌または頸部癌の患者に投与される。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビンとともに、膵臓癌の患者に投与される。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＡＲＩＳＡ（登録商標）、アバスチン、タキソール及び／またはタキソテールと組み合わせて、大腸癌の患者に投与される。
【０２７６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及び／またはＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）とともに、難治性大腸癌の患者または第一選択の治療法に失敗したか、若しくは状態の芳しくない結腸若しくは直腸腺癌の患者に投与される。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルオロウラシル、ロイコボリン及びイリノテカンと組み合わせて、デュークスＣ＆Ｄ大腸癌の患者または転移性大腸癌の治療を以前に受けたことがある患者に投与される。
【０２７８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、難治性大腸癌の患者に、カペシタビン、ゼローダ及び／またはＣＰＴ−１１と組み合わせて投与される。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カペシタビン及びイリノテカンとともに、難治性大腸癌の患者または切除不能若しくは転移性の大腸癌の患者に投与される。
【０２８０】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはインターフェロンα若しくはカペシタビンと組み合わせて、切除不能若しくは転移性の肝細胞癌の患者に、あるいはシスプラチン及びチオテパとともに、原発性若しくは転移性肝臓癌の患者に投与される。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＰＥＧ化インターフェロンαと組み合わせて、カポジ肉腫の患者に投与される。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、フルダラビン、カルボプラチン及び／またはトポテカンと組み合わせて、難治性または再発性または高リスクの急性骨髄性白血病の患者に投与される。
【０２８３】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、リポソーム化ダウノルビシン、トポテカン及び／またはシタラビンと組み合わせて、予後不良核型急性骨髄芽球性白血病の患者に投与される。
【０２８４】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ゲムシタビン、アブラキサン、エルロチニブ、ゲフチニブ（ｇｅｆｔｉｎｉｂ）及び／またはイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８５】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及びイリノテカンと組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ドキセタキソール（ｄｏｘｅｔａｘｏｌ）とともに、カルボ／ＶＰ１６及び放射線治療を以前に受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、カルボプラチン及び／若しくはタキソテールと組み合わせて、またはカルボプラチン、パクリタキセル及び／若しくは胸部放射線治療と組み合わせて、非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテールと組み合わせて、ＩＩＩＢまたはＩＶ期の非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２８９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、オブリメルセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））と組み合わせて、小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２９０】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ＡＢＴ−７３７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）及び／またはオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）と組み合わせて、リンパ腫及び他の血液がんの患者に投与される。
【０２９１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビンブラスチン若しくはフルダラビンなどの第２の活性成分と組み合わせて、限定するものではないが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または再発性若しくは難治性の低悪性濾胞性リンパ腫を含む、様々なタイプのリンパ腫の患者に投与される。
【０２９２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、タキソテール、ＩＬ−２、ＩＦＮ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＰＬＸ４０３２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）及び／またはダカルバジンと組み合わせて、様々なタイプまたはステージの黒色腫の患者に投与される。
【０２９３】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、単独で、またはビノレルビンと組み合わせて、悪性中皮腫または胸膜播種若しくは悪性胸膜滲出中皮腫症候群のあるＩＩＩＢ期の非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０２９４】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまたはステージの多発性骨髄腫の患者に、デキサメタゾン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ＧＭ−ＣＳＦ、ビアキシン、ビンブラスチン、メルファラン、ブスルファン、シクロホスファミド、ＩＦＮ、パルミドロネート、プレドニゾン、ビスホスホネート、セレコキシブ、三酸化ヒ素、ＰＥＧ  ＩＮＴＲＯＮ−Ａ、ビンクリスチンまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２９５】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、再発性または難治性の多発性骨髄腫の患者に、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、ビンクリスチン及び／またはデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））と組み合わせて投与される。
【０２９６】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、腹膜癌、漿液性乳頭状癌、難治性卵巣癌または再発性卵巣癌などの様々なタイプまたはステージの卵巣癌患者に、タキソール、カルボプラチン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、シスプラチン、ゼローダ、パクリタキセル、デキサメタゾンまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまたはステージの前立腺癌患者に、ゼローダ、５ＦＵ／ＬＶ、ゲムシタビン、イリノテカンとゲムシタビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、デキサメタゾン、ＧＭ−ＣＳＦ、セレコキシブ、タキソテール、ガンシクロビル、パクリタキセル、アドリアマイシン、ドセタキセル、エストラムスチン、Ｅｍｃｙｔ、デンデロン（ｄｅｎｄｅｒｏｎ）またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２９８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまたはステージの腎細胞癌患者に、カペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまたはステージの婦人科、子宮または軟部組織の肉腫の患者に、ＩＦＮ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）などのＣＯＸ−２阻害薬及び／またはスリンダクと組み合わせて投与される。
【０３００】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、様々なタイプまたはステージの固形腫瘍の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、強皮症または皮膚血管炎の患者に、セレブレックス、エトポシド、シクロホスファミド、ドセタキセル、アペシタビン、ＩＦＮ、タモキシフェン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはこれらの組み合わせと組み合わせて投与される。
【０３０２】
本発明にはまた、患者（例えば、ヒト）に、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することを含む、患者に安全かつ効果的に投与することができる抗がん薬物または抗がん剤の用量を増やす方法も包含される。この方法から利益を得られる患者は、皮膚、皮下組織、リンパ節、脳、肺、肝臓、骨、腸、結腸、心臓、膵臓、副腎、腎臓、前立腺、乳房、結腸直腸またはこれらの組み合わせの特定のがんを治療するための抗がん薬物と関係した有害反応を受けるおそれのある患者である。本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体の投与は、それなしでは抗がん薬物の量を制限しなければならないほど重いものである有害作用を緩和または軽減する。
【０３０３】
一実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、抗がん薬物の投与に伴う有害反応が現れる前、その間、またはその後に、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約５０ｍｇまたは約２〜約２５ｍｇの範囲の量で、患者に毎日経口投与される。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、ヘパリン、アスピリン、クマジンまたはＧ−ＣＳＦなどの特定の薬剤と組み合わせて、抗がん薬物に伴う有害作用、例えば、限定するものではないが、好中球減少症または血小板減少症を回避するために投与される。
【０３０４】
一実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、好ましくない血管新生に関係するか、またはこれを特徴とする疾患及び障害の患者に、限定するものではないが、抗がん薬物、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、抗生物質及びステロイドを含む、追加の活性成分と組み合わせて投与される。
【０３０５】
別の実施形態において、本発明には、限定するものではないが、がんの治療、予防若しくは管理に現在使用されている手術、免疫療法、生物学的療、放射線療法または薬物によらない他の治療法を含む、従来の治療法とともに（例えば、その前、その間、またはその後）、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することを含む、がんを治療し、予防し、及び／または管理する方法が包含される。本明細書にて提供される化合物と従来の治療法との併用により、ある特定の患者に予想外に有効である他にはない治療レジメンが提供され得る。理論に制限されるものではないが、式Ｉの化合物は、従来の治療法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたらすことができると考えられる。
【０３０６】
本明細書にて別途記載したように、本発明には、限定するものではないが、手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含む、従来の治療法に伴う有害作用または好ましくない作用を軽減し、治療し、及び／または予防する方法が包含される。本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及び他の活性成分は、従来の治療法に伴う有害反応が現れる前、その間、またはその後に患者に投与することができる。
【０３０７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、約０．１〜約１５０ｍｇ、約１〜約２５ｍｇまたは約２〜約１０ｍｇの範囲の量で、単独で、または本明細書にて開示する第２の活性薬剤（例えば、セクション５．４参照）と組み合わせて、従来の治療法の前、その間、またはその後に毎日経口投与することができる。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及びドキセタキソールは、カルボ／ＶＰ１６及び放射線治療を以前に受けたことがある非小細胞肺癌の患者に投与される。
【０３０９】
Ｃ−２．移植療法との併用
本明細書にて提供される式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）のリスクを低減するために使用することができる。したがって、本発明には、移植療法とともに、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することを含む、がんを治療し、予防し、及び／または管理する方法が包含される。
【０３１０】
当業者が認識するように、がんの治療は、疾患の病期及び機序に基づいて行われることが多い。例えば、がんの特定の病期に回避不能な白血病性形質転換が生じた場合、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄の移植が必要になる場合がある。本明細書にて提供される式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と移植療法の併用により、他にない予想外の相乗効果がもたらされる。特に、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、がん患者に移植療法と同時に投与すると、相加効果または相乗効果をもたらし得る免疫調節活性を呈する。
【０３１１】
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、移植療法と併用することにより、移植の侵襲的処置に伴う合併症及びＧＶＨＤリスクを低減することができる。本発明には、臍帯、胎盤血、末梢血幹細胞、造血幹細胞調製物または骨髄を移植する前、その間、またはその後に、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を患者（例えば、ヒト）に投与することを含む、がんを治療し、予防し、及び／または管理するための方法が包含される。本明細書にて提供される方法で使用するのに適した幹細胞のいくつかの例は、米国特許第７，４９８，１７１号に記載されており、その全体を参考として本明細書に援用する。
【０３１２】
一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、多発性骨髄腫の患者に投与される。
【０３１３】
一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、自己由来末梢血前駆細胞を移植する前、その間、又その後に、ＮＨＬ（例えば、ＤＬＢＣＬ）の患者に投与される。
【０３１４】
Ｃ−３．サイクル療法
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される予防薬または治療薬は、患者に周期的に投与される。サイクル療法は、一定期間にわたる活性薬剤の投与と、それに続く一定期間の休止を伴い、この順次投与を繰り返すものである。サイクル療法により、複数の治療法の１つ以上に対する耐性の発現が低減し、複数の治療法のうちの１つの副作用が回避若しくは軽減し、及び／または治療の有効性が改善し得る。
【０３１５】
したがって、ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、約１週間または２週間の休止期間を伴う４〜６週間のサイクルで、単回用量または分割用量にて、毎日投与される。サイクル方法により、投薬サイクルの頻度、数及び長さを増やすことが更に可能となる。したがって、本発明には、特定の実施形態において、単独で投与されるときの典型的なサイクル数よりも多いサイクル数で、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体を投与することが包含される。ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される化合物、例えば、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、第２の活性成分も投与されていない患者にて、通常であれば用量制限毒性を引き起こすであろうサイクル数よりも多いサイクル数で投与される。
【０３１６】
一実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体は、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の用量で３週間または４週間にわたって連続して毎日投与され、その後、１週間または２週間中断される。
【０３１７】
別の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体及び第２の活性成分は、４〜６週間のサイクル中、経口投与され、式Ｉの化合物の投与は、第２の活性成分の３０〜６０分前に投与される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と第２の活性成分との組み合わせは、１サイクルごと約９０分にわたる静脈内注入により投与される。ある特定の実施形態において、１サイクルは、約０．１〜約１５０ｍｇ／日の式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー若しくはエナンチオマーの混合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、包接化合物若しくは多形体と、約５０〜約２００ｍｇ／ｍ２／日の第２の活性成分の３〜４週間にわたる毎日の投与と、１週間または２週間の休止からなる。ある特定の実施形態において、組み合わせ治療が患者に行われる間のサイクル数は、約１〜約２４サイクル、約２〜約１６サイクルまたは約４〜約３サイクルの範囲である。
【０３１８】
Ｄ．患者集団
本明細書にて提供される方法のある特定の実施形態において、対象は動物であり、好ましくは哺乳動物、より好ましくは非ヒト霊長類である。特定の実施形態において、対象はヒトである。対象は、オスまたはメスの対象であり得る。
【０３１９】
本明細書にて提供される方法が特に有用な対象には、ヒトがん患者、例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病及び慢性骨髄性白血病を含む、白血病と診断された人が含まれる。ある特定の実施形態において、対象は、前骨髄球性白血病と診断されていない。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、対象は、正常よりも多い芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１０〜１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１５％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１５〜２０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも２０％の芽球集団を有する。いくつかの実施形態において、対象は、１０〜１５％、約１５〜２０％または約２０〜２５％の芽球集団を有する。他の実施形態において、対象は、１０％未満の芽球集団を有する。本明細書に記載の方法との関係において、芽球集団が１０％未満である有用な対象は、当業者の判断に基づく任意の理由により、本明細書にて提供される化合物を単独で、または第２の活性薬剤と組み合わせて治療する必要のある対象を包含する。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、対象は、白血病に関する対象の米国東海岸がん臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータススコアに基づいて治療がなされる。ＥＣＯＧパフォーマンスステータスは、０〜５のスコアで評価することができ、０は無症候性、１は症候性であるが完全に歩行可能、２は症候性であり就床は日中の５０％未満、３は症候性であり５０％を超える就床だが終日就床ではない、４は終日就床、５は死亡である。いくつかの実施形態において、対象は、０または１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、０のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。いくつかの実施形態において、対象は、１のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。他の実施形態において、対象は、２のＥＣＯＧパフォーマンスステータススコアを有する。
【０３２２】
ある特定の実施形態において、本明細書にて提供される方法は、白血病に関する治療を以前に受けたことがない対象の治療を包含する。いくつかの実施形態において、対象は、同種異系骨髄移植を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、幹細胞移植を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、白血病に関する治験薬でのいかなる治療も受けていない。いくつかの実施形態において、対象は、グルココルチコイドの全身投与による治療を受けていない。
【０３２３】
他の実施形態において、方法は、白血病に関する治療を以前に受けたことがあるか、または現在治療を受けている対象の治療を包含する。例えば、対象は、白血病の標準治療レジメンによる治療を以前に受けたことがあってもよく、または現在治療を受けている。対象は、当業者に知られている任意の標準的な白血病治療レジメンによる治療を受けたことがあってもよい。ある特定の実施形態において、対象は、少なくとも１つの導入／再導入または地固めのＡＭＬレジメンでの治療を以前に受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、地固めレジメンの一部として、自己由来骨髄移植または幹細胞移植を受けたことがある。いくつかの実施形態において、骨髄または幹細胞移植は、本明細書にて提供される方法による治療の少なくとも３ヶ月前に行われたものである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒドロキシウレア治療を受けたことがある。いくつかの実施形態において、ヒドロキシウレア治療は、本明細書にて提供される方法による治療前の２４時間以内に行われたものである。いくつかの実施形態において、対象は、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）の導入または地固め療法を事前に受けたことがある。いくつかの実施形態において、対象は、グルココルチコイドの全身投与による治療を受けたことがある。いくつかの実施形態において、グルココルチコイド治療は、本明細書に記載の方法による治療前の２４時間以内に行われたものである。他の実施形態において、方法は、がん治療を以前に受けたことがあるが、標準療法に不応性である対象の治療を包含する。
【０３２４】
また、再発性または難治性白血病を有する対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態において、対象は、世界保健機関（ＷＨＯ）の定義に基づき、再発性または難治性のＡＭＬサブタイプであると診断されている。再発性または難治性疾患は、ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＡＭＬまたは二次性ＡＭＬ、例えば、治療関連ＡＭＬ（ｔ−ＡＭＬ）であり得る。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、本明細書にて提供される方法は、薬剤耐性の白血病、例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するために使用される。したがって、本明細書にて提供される化合物による治療は、他の治療法に応答しない患者に対して代替法を提供し得る。いくつかの実施形態において、このような他の治療法には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）での治療が包含される。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供されるのは、フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療法である。いくつかの実施形態において、本明細書にて提供されるのは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩）に耐性のあるフィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病（Ｐｈ＋ＣＭＬ）の治療法である。
【０３２６】
また、一部の疾患または障害はある特定の年齢群でより一般的であるが、対象の年齢に関係なく、対象を治療する方法も包含される。いくつかの実施形態において、対象は、少なくとも１８歳である。いくつかの実施形態において、対象は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５または７０歳超である。他の実施形態において、対象は、６５歳未満である。いくつかの実施形態において、対象は、１８歳未満である。いくつかの実施形態において、対象は、１８、１５、１２、１０、９、８または７歳未満である。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、方法は、より若い対象も本方法から同様に利益を得ることができるが、少なくとも５０歳の対象における使用を見出すことができる。他の実施形態において、対象は、少なくとも５５歳、少なくとも６０歳、少なくとも６５歳及び少なくとも７０歳である。別の実施形態において、対象は、有害な細胞遺伝を有している。「有害な細胞遺伝」とは、任意の非二倍体核型または３つ以上の染色体異常と定義される。別の実施形態において、対象は、少なくとも６０歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別の実施形態において、対象は、６０〜６５歳であり、有害な細胞遺伝を有する。別の実施形態において、対象は、６５〜７０歳であり、有害な細胞遺伝を有する。
【０３２８】
ある特定の実施形態において、治療される対象は、本明細書にて提供される方法による治療の３ヶ月以内に心筋梗塞の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書にて提供される方法による治療の３ヶ月以内に脳血管発作または一過性虚血発作の病歴を有していない。いくつかの実施形態において、対象は、本明細書にて提供される方法による治療の２８日以内に、深部静脈血栓症または肺塞栓症を含む血栓塞栓事象をいかなるものも患っていない。他の実施形態において、対象は、制御不能な播種性血管内凝固症候群を経験したことがないか、または経験していない。
【０３２９】
がん対象の臨床症状は均一でなく、様々な臨床転帰を有するので、患者に施される治療は、その患者の予後に応じて変わり得る。臨床医は、過度な実験を行うことなく、個々のがん対象の治療に効果的に使用することができる、具体的な二次薬剤、手術の種類及び薬物以外の標準治療の種類を容易に決定できるであろう。
【０３３０】
本明細書にて提供される化合物と、上記化合物のうちの１つ以上及び場合により１つ以上の更なる薬理学活性物質とのあらゆる好適な組み合わせが本明細書にて企図されることが理解されよう。
【０３３１】
Ｅ．医薬組成物の製剤化
本明細書にて提供される医薬組成物は、治療上有効な量の１つ以上の本明細書にて提供される化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含有する。
【０３３２】
化合物は、経口投与用の液剤、懸濁剤、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシル剤などの好適な医薬品、または眼科若しくは非経口的投与用の滅菌した液剤若しくは懸濁剤、並びに経皮パッチ製剤及びドライパウダー吸入器として製剤化することができる。典型的には、上記の化合物は、当該技術分野においてよく知られた技術及び手順を使用して、医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第７版、１９９９参照）。
【０３３３】
組成物において、有効濃度の１つ以上の化合物または薬学的に許容される塩が好適な薬学的担体またはビヒクルとともに混合される。ある特定の実施形態において、組成物中の化合物の濃度は、投与すると、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの症状及び／または進行のうちの１つ以上を治療し、予防し、または改善する量を送達するのに有効なものである。
【０３３４】
典型的には、組成物は、一回用量投与用に製剤化される。組成物を処方するには、化合物の重量分率を、治療すべき病態が軽減または改善するような有効濃度で、選択したビヒクル中に溶解、懸濁、分散または別の方法により混合する。本明細書にて提供される化合物の投与に適した薬学的担体またはビヒクルには、特定の投与方法に適した、当業者に知られた任意の担体が挙げられる。
【０３３５】
加えて、化合物は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化されてもよいし、他の活性成分と合わせてもよい。腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に知られた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、当該技術分野に知られている通りに調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書にて提供される化合物の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄して封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０３３６】
活性化合物は、治療患者に対して、望ましくない副作用がなく、治療上有効な作用を示すのに十分な量で、薬学的に許容される担体中に含まれる。治療的上有効な濃度は、本明細書に記載されるインビトロ及びインビボ系で化合物を試験することによって実験的に決定し、次いで、そこからヒトに対する用量を推定することができる。
【０３３７】
医薬組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、失活及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投薬スケジュール及び投与量、並びに当業者に既知の他の要因によって決まるであろう。例えば、送達される量は、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの症状のうちの１つ以上を改善するのに十分なものである。
【０３３８】
ある特定の実施形態において、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍＬ〜約５０−１００μｇ／ｍＬの活性成分の血清中濃度をもたらすものである必要がある。一実施形態において、医薬組成物は、１日当たり約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ／ｋｇ体重の化合物の用量を提供する。薬剤の単位剤形は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇを提供するように調製され、ある特定の実施形態では、単位剤形当たり約１０〜約５００ｍｇの必須活性成分または必須成分の組み合わせを提供するように調製される。
【０３３９】
活性成分は、一度に投与してもよいし、時間間隔で投与される多数の小用量に分割してもよい。正確な用量及び治療期間は、治療対象の疾患に応じて変化し、既知の試験プロトコールを用いて実験的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、緩和すべき病態の重症度によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を管理または指示する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求する組成物の範囲または実施を制限することを意図しないことも更に理解されたい。
【０３４０】
したがって、有効濃度または量の本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上は、全身、局所または局部投与に適した薬学的担体またはビヒクルと混合されて、医薬組成物が形成される。化合物は、１つ以上の症状を改善するか、または治療、進行遅延若しくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、組織分布、失活、排出速度、投薬スケジュール、投与量、具体的な処方及び他の当業者に既知の要因によって決まるであろう。
【０３４１】
組成物は、限定するものではないが、経口、非経口、経直腸、局所及び局部を含む、好適な経路によって投与されることが意図される。経口投与用には、カプセル剤及び錠剤が処方され得る。組成物は、液体、半液体または固体の形態であり、各投与経路に好適な方法で処方される。
【０３４２】
非経口、皮内、皮下または局所適用に使用される液剤または懸濁剤には、次の成分：注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈液；ベンジルアルコール及びメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩などの緩衝液；並びに塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度調節のための剤のいずれかを含めることができる。非経口製剤は、ガラス、プラスチックまたは他の好適な材料で作られたアンプル、ペン、使い捨てシリンジまたは単回若しくは多用量バイアル中に封入することができる。
【０３４３】
化合物が十分な溶解度を示さない場合、化合物を可溶化するための方法を用いてもよい。このような方法は、当業者に知られており、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ（登録商標）などの界面活性剤の使用または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３４４】
１つまたは複数の化合物を混合または添加すると、結果として得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などになり得る。得られた混合物の形態は、目的の投与方法及び選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を含む、多数の要因により決定される。有効濃度は、治療する疾患、障害または病態の症状を改善するのに十分なものであり、経験的に決定することができる。
【０３４５】
医薬組成物は、ヒト及び動物への投与のために、好適な量の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、滅菌した非経口液剤または懸濁剤及び経口液剤または懸濁剤、並びに油水乳剤などの単位剤形で提供される。薬学的に治療上活性のある化合物及びその塩は、単位剤形または多用量剤形に製剤化され、投与される。本明細書で使用する単位用量形態とは、ヒト及び動物対象に適し、当該技術分野において知られている通りに個別に包装された、物理的に別個の単位を指す。それぞれの単位用量は、必要とされる薬学的担体、ビヒクルまたは希釈剤とともに、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療的活性化合物を含む。単位用量形態の例には、アンプルとシリンジ及び個別包装された錠剤またはカプセル剤が挙げられる。単位用量形態は、その分数または倍数で投与することができる。多用量形態は、分離した単位用量形態で投与される、１つの容器中に包装された複数の同一単位剤形である。多用量形態の例には、バイアル、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、またはパイント若しくはガロンの瓶が挙げられる。したがって、多用量形態は、包装で分離されていない複数の単位用量である。
【０３４６】
徐放性製剤もまた調製することができる。徐放性製剤の好適な例には、本明細書にて提供される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスが成形物品の形態、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルとなる。徐放性マトリックスの例には、イオン導入パッチ、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸とＬ−グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン−酢酸ビニル、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及びリュープロレリン酢酸塩からなる注入可能なミクロスフェア）などの分解性乳酸−グリコール酸コポリマー及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニル及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは、１００日を超えて分子を放出することができるのに対し、いくつかのヒドロゲルは、より短い期間でタンパク質を放出する。封入した化合物が体内に長期間残存する場合、３７℃の水分に曝される結果として変性または凝集することがあり、これにより、生物活性を失い、その構造が変化する可能性がある。関係する作用機序に応じて、安定化のための合理的な手法を考案することができる。例えば、凝集のメカニズムがチオ−ジスルフィド交換による分子間Ｓ−−Ｓ結合形成であることが明らかであれば、スルフヒドリル残基を改変し、酸性溶液から凍結乾燥し、含水量を調整し、適切な添加剤を使用し、特定のポリマーマトリックス組成物を作ることによって安定化することができる。
【０３４７】
活性成分を０．００５％〜１００％の範囲で含み、残部が非毒性担体から構成される剤形または組成物を調製することができる。経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性組成物は、通常使用される賦形剤、例えば、製薬等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどのいずれかを組み込むことによって形成される。このような組成物には、液剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤、散剤及び徐放性製剤、例えば、限定するものではないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達系、並びにコラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーが挙げられる。これらの組成物の調製方法は、当業者に知られている。企図される組成物は、約０．００１％〜１００％の活性成分、ある特定の実施形態において、約０．１８５％または約７５〜９５％の活性成分を含み得る。
【０３４８】
活性化合物または薬学的に許容される塩は、徐放性製剤またはコーティング剤などのように、体から急速に排出されないように化合物を保護する担体とともに、調製され得る。
【０３４９】
組成物は、所望の特性の組み合わせを得るために、他の活性化合物を含んでもよい。本明細書にて提供される化合物または本明細書にて記載されるその薬学的に許容される塩はまた、治療または予防目的で、酸化ストレスに関連する疾患などの上述した疾患または医学的状態のうちの１つ以上を治療するのに有用である一般的な技術分野で知られている別の薬理学的物質とともに有利に投与することもできる。このような併用療法は、本明細書にて提供される組成物及び治療方法の更なる態様を構成することを理解されたい。
【０３５０】
本明細書にて提供されるラクトース不含組成物は、当該技術分野において知られている、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている賦形剤を含有し得る。一般に、ラクトース不含組成物は、活性成分、結合剤／充填剤、及び潤滑剤を、薬学的に適合性があり、かつ薬学的に許容される量で含有する。例示的なラクトース不含剤形は、活性成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０３５１】
更に、本明細書にて提供される化合物を含有する無水の医薬組成物及び剤形も包含される。例えば、水の添加（例えば、５％）は、長期保存をシミレーションする手段として、貯蔵期間または製剤の経時安定性などの特徴を決定するために、薬学分野にて広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ，Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ＆Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，１９９５，ｐｐ．３７９−８０を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を加速する。そのため、水分及び／または湿気は、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、発送及び使用の間に通常遭遇するものであるので、製剤に対する水の影響は、極めて重要であり得る。
【０３５２】
本明細書にて提供される無水の医薬組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分及び低水分または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと、一級または二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び／または貯蔵の間に水分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水とする。
【０３５３】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、保存する必要がある。したがって、無水組成物は、水への曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装され、これを好適な規定のキット中に含めることができる。好適な包装の例には、密封したホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５４】
Ｅ−１．経口剤形
経口医薬剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固形剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤である。経口錠剤の種類には、圧縮されたチュアブルロゼンジ剤及び錠剤が挙げられ、これらは、腸溶性コーティング、糖衣またはフィルムコーティングされていてもよい。カプセル剤は、硬質または軟質のゼラチンカプセル剤であってよく、顆粒剤及び散剤は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて、非発泡性または発泡性形態で提供され得る。
【０３５５】
ある特定の実施形態において、製剤は、カプセル剤または錠剤などの固形剤形である。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤及び風味剤の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含み得る。
【０３５６】
結合剤の例には、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アカシアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤には、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤には、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤には、例えば、認定許可された水溶性ＦＤ及びＣ色素、その混合物；並びにアルミナ水和物に懸濁させた非水溶性ＦＤ及びＣ色素のいずれかが含まれる。甘味剤には、スクロース、ラクトース、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味剤並びに多くの噴霧乾燥フレーバーが挙げられる。風味剤には、果実などの植物から抽出した天然フレーバー並びに好ましい感覚をもたらす化合物、限定するものではないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの合成ブレンドが含まれる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウラル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。催吐性コーティング材には、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア化セラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティング材には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
【０３５７】
経口投与が望ましい場合、化合物は、胃の酸性環境から化合物を保護する組成物中に提供され得る。例えば、組成物は、胃中ではその完全な状態を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤または他の同様の成分と組み合わせて製剤化してもよい。
【０３５８】
単位剤形がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含み得る。さらに、単位剤形は、用量単位の物理的形態を変更する他の様々な材料、例えば、糖及び他の腸溶物質のコーティング材を含み得る。化合物はまた、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロース、ある種の保存剤、色素及び着色料及び風味料を含み得る。
【０３５９】
活性材料はまた、所望の作用を減じない他の活性材料または制酸剤、Ｈ２遮断薬及び利尿薬などの所望の作用を補足する材料と混合することができる。活性成分は、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩である。濃度のより高い、最大約９８％までの活性成分を含めることができる。
【０３６０】
錠剤に含まれる薬学的に許容される担体は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤である。腸溶錠は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用を受けず、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質が異なる層で適用される圧縮錠である。フィルムコーティング剤は、ポリマーまたは他の好適なコーティング材でコーティングされた圧縮錠である。多重圧縮錠は、先に言及した薬学的に許容される物質を使用して、２回以上の圧縮サイクルにより製造される圧縮錠である。着色剤も上記の剤形に使用することができる。風味剤及び甘味剤は、圧縮錠、糖衣錠、多重圧縮錠及び咀嚼錠に使用される。風味剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジ剤の形成に特に有用である。
【０３６１】
液体経口剤形には、水性液剤、乳剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／または懸濁剤並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。水性液剤には、例えば、エリキシル剤及びシロップ剤が挙げられる。乳剤は、水中油型または油中水型のいずれかである。
【０３６２】
エリキシル剤は、甘味のある透明な水アルコール性製剤である。エリキシル剤に使用される薬学的に許容される担体には、溶媒が含まれる。シロップ剤は、糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含み得る。乳剤は、二相系であり、一方の液体が他方の液体全体に小さな球の形で分散しているものである。乳剤に使用される薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁剤は、薬学的に許容される懸濁化剤及び保存剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒剤に使用される薬学的に許容される物質には、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色剤及び風味剤は、上述剤形の全てに使用される。
【０３６３】
溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。保存剤の例には、グリセリン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳剤に使用される非水性液体の例には、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例には、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤には、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤には、スクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味剤が挙げられる。湿潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸には、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤には、認定許可された水溶性ＦＤ及びＣ色素並びにこれらの混合物のいずれかが含まれる。風味剤には、果実などの植物から抽出した天然フレーバー及び好ましい味覚を生じる化合物の合成ブレンドが含まれる。
【０３６４】
固形剤形の場合、例えば、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液または懸濁液をゼラチンカプセルに封入する。このような溶液並びにその調製及びカプセル化については、米国特許第４，３２８，２４５号、同第４，４０９，２３９号及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体剤形の場合、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液を、投与のために簡単に計量される十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈することができる。
【０３６５】
あるいは、液体または半固形の経口製剤は、活性化合物または塩を植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、炭酸プロピレン）及び他の類似の担体中に溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬質または軟質ゼラチンカプセルシェル中に封入することにより調製することができる。他の有用な製剤には、本明細書にて提供される化合物と、限定するものではないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおおよその平均分子量を示す）を含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールと、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル並びにジチオカルバメートなどの１つ以上の抗酸化剤とを含むものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６６】
他の製剤には、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられるが、これらに限定されない。これらの製剤に使用されるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する、任意の薬学的に許容される水混和性溶媒であり、限定するものではないが、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられる。アセタールには、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６７】
全ての実施形態において、錠剤及びカプセル剤の製剤は、活性成分の溶解を変更するか、または持続させるために、当業者に知られている通りにコーティングされてもよい。したがって、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどの腸内で消化可能な従来のコーティング材で被覆されてもよい。
【０３６８】
Ｅ−２．注射剤、液剤及び乳剤
非経口的投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注入を特徴とし、これもまた本明細書にて企図される。注射剤は、液体の溶液若しくは懸濁液、注入前に液体中に溶解若しくは懸濁するのに適した固体形態、または乳濁液のいずれかの従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。加えて、投与される医薬組成物は、所望により、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤及び他の類似の剤、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリンなどを含んでもよい。一定レベルの用量が維持されるような持続放出性または徐放性システムの埋め込みもまた本明細書にて意図される。簡潔に述べれば、本明細書にて提供される化合物を固体の内側マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されたまたは可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビニル中に分散し、外側のポリマー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。化合物は、放出速度が制御された段階で、外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性化合物のパーセンテージは、その具体的な性質のみならず、化合物の活性及び対象の必要性に大きく左右される。
【０３６９】
組成物の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための製剤には、すぐに注入可能な滅菌液剤、使用前に溶媒と合わせればすぐに注入可能な凍結乾燥粉末などの滅菌乾燥可溶性製品（皮下注入用錠剤を含む）、すぐに注入可能な滅菌懸濁剤、使用前にビヒクルと合わせればすぐに注入可能な滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌乳剤が挙げられる。溶液は、水性または非水性のいずれでもよい。
【０３７０】
静脈内投与される場合、好適な担体には、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）並びにグルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール及びこれらの混合物などの粘稠化剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。
【０３７１】
非経口製剤に使用される薬学的に許容される担体には、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤、分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤及び他の薬学的に許容される物質が挙げられる。
【０３７２】
水性ビヒクルの例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張ブドウ糖注射液、滅菌水注射液、ブドウ糖加乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルには、直物由来の固形油、綿実油、トウモロコシ油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。多用量容器中に包装される非経口製剤には、静菌または静真菌濃度の抗菌剤を添加しなければならず、これらには、フェノールまたはクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐヒドロキシ安息香酸のメチルエステル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張化剤には、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤には、重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤には、プロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁化剤及び分散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤には、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオン封鎖剤または金属イオンキレート剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。薬学的担体にはまた、水混和性ビヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール並びにｐＨ調整のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も含まれる。
【０３７３】
薬学的活性化合物の濃度は、注入により所望の薬理作用がもたらされるのに有効な量を提供するように調整される。正確な用量は、当該技術分野において知られている通り、患者または動物の年齢、体重及び病態に左右される。
【０３７４】
単位用量の非経口製剤は、アンプル、バイアルまたは針付きシリンジ中に包装される。非経口投与用の全ての製剤は、当該技術分野において知られ実施されている通り、滅菌状態でなければならない。
【０３７５】
例示として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内注入は、有効な投与方法である。別の実施形態は、所望の薬理作用をもたらすために必要に応じて注入される活性物質を含有する滅菌した水性または油性の溶液または懸濁液である。
【０３７６】
注射剤は、局所投与用及び全身投与用に設計される。典型的には、治療上有効な用量は、治療される組織に対して、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、例えば１％ｗ／ｗを超える濃度の活性化合物を含むように処方される。活性成分は、一度に投与してもよいし、時間間隔で投与される多数の小用量に分割してもよい。正確な用量及び治療期間は、治療対象の組織に応じて変化し、既知の試験プロトコールを用いて実験的に、またはインビボ若しくはインビトロでの試験データからの推測により決定することができることを理解されたい。濃度及び用量の値もまた、治療される個体の年齢によって変動し得ることに留意されたい。いかなる特定の対象に関しても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び製剤の投与を管理または指示する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであり、また、本明細書に記載する濃度範囲は、単なる例示であり、特許請求する製剤の範囲または実施を制限することを意図しないことも更に理解されたい。
【０３７７】
化合物は、微紛化若しくは他の好適な形態で懸濁させてもよいし、またはより可溶性である活性製品の作製若しくはプロドラッグの作製のために誘導体化してもよい。得られた混合物の形態は、目的の投与方法及び選択した担体またはビヒクルへの化合物の溶解度を含む、多数の要因により決定される。有効濃度は、病態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に決定することができる。
【０３７８】
Ｅ−３．凍結乾燥粉末
溶液、乳濁液及び他の混合物として投与するために再構成することができる、凍結乾燥粉末もまた本発明の対象である。これらは、再構成され、固体またはゲルとして製剤化されてもよい。
【０３７９】
滅菌凍結乾燥粉末は、本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を好適な溶媒中に溶解することによって調製される。溶媒は、粉末またはその粉末から調製して再構成される溶液の安定性または他の薬理学的成分を改善する賦形剤を含有してもよい。使用することができる賦形剤には、デキストロース、ソルビタール（ｓｏｒｂｉｔａｌ）、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロースまたは他の好適な剤が挙げられるが、これらに限定されない。溶媒はまた、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはカリウムなどの緩衝剤または当業者に知られた他の類似の緩衝剤を含んでもよく、一実施形態において、ほぼ中性のｐＨである。その後、溶液を滅菌濾過し、次いで、当業者に知られた標準条件下で凍結乾燥すると、所望の製剤が得られる。一般に、得られた溶液は、凍結乾燥用のバイアル中に分配される。各バイアルは、一回用量（限定するものではないが、１０〜１０００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇ）または複数回用量の化合物を含有する。凍結乾燥粉末は、約４℃〜室温などの適切な条件下で保存することができる。
【０３８０】
この凍結乾燥粉末を注射用水で再構成すると、非経口投与にて使用される製剤が得られる。再構成には、約１〜５０ｍｇ、約５〜３５ｍｇまたは約９〜３０ｍｇの凍結乾燥粉末が滅菌水または他の好適な担体１ｍＬ当たり添加される。正確な量は、選択する化合物による。このような量は、実験的に決定することができる。
【０３８１】
Ｅ−４．局所投与
局所用混合物は、局所投与及び全身投与に関しての記載の通りに調製することができる。得られる混合物は、溶液、懸濁液、乳濁液などであってよく、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、乳剤、液剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、パスタ剤、発泡剤、エアゾール剤、洗浄剤、噴霧剤、坐剤、絆創膏、経皮パッチ剤または局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
【０３８２】
化合物またはその薬学的に許容される塩は、吸入などの局所適用のためのエアゾール剤として製剤化され得る（例えば、米国特許第４，０４４，１２６号、同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号参照；炎症性疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアゾール剤について記載されている）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独またはラクトースなどの不活性担体と組み合わせた、エアゾール剤若しくはネブライザのための液剤の形態または吹入のための超微粒子粉末であってよい。このような場合、製剤の粒子の直径は、５０マイクロメートル未満または１０マイクロメートル未満である。
【０３８３】
化合物は、局部または局所適用のために、例えば、皮膚及び粘膜への局所適用、眼内への適用などのために、ゲル剤、クリーム剤及びローション剤の形態で、また眼への適用または大槽内若しくは髄腔内適用のために製剤化され得る。局所投与は、経皮的送達についても企図され、眼若しくは粘膜への投与または吸入療法も企図される。活性化合物単独または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻溶液もまた投与することができる。
【０３８４】
これらの溶液、特に眼科用途が意図される溶液は、適切な塩との０．０１％〜１０％等張溶液（ｐＨ約５〜７）として製剤化され得る。
【０３８５】
Ｅ−５．他の投与経路のための組成物
局所適用、経皮パッチ剤及び直腸投与などの他の投与経路もまた本明細書にて企図される。
【０３８６】
例えば、直腸投与のための医薬剤形は、全身作用のための肛門坐剤、カプセル剤及び錠剤である。本明細書にて使用される肛門坐剤とは、直腸へ挿入するための固形体であって、体温で溶けるか、または軟化し、１つ以上の薬理活性または治療活性成分を放出するものを意味する。肛門坐剤に使用される薬学的に許容される物質は、基剤またはビヒクル及び融点を挙げるための剤である。基剤の例には、カカオバター（カカオ脂）、グリセリンゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適切な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせを用いることができる。坐剤の融点を上げるための剤には、鯨蝋及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は、圧縮方法または成形のいずれかにより調製することができる。肛門坐剤の例示的な重量は、約２〜３グラムである。
【０３８７】
直腸投与のための錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤と同じ薬学的に許容される物質を使用して、経口投与用製剤と同じ方法によって製造される。
【０３８８】
Ｅ−６．徐放性組成物
本明細書にて提供される活性成分は、当業者によく知られた制御放出手段または送達デバイスによって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号及び同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９９，５００号及び同第６，７４０，６３４号に記載のものが挙げられるが、これらに限定されない。これらの各特許は、参考として本明細書に援用する。このような剤形は、所望の放出プロファイルをもたらす、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組み合わせを様々な比率で使用して、１つ以上の活性成分の徐放または制御放出を提供するために使用することができる。当業者に知られている好適な制御放出製剤は、本明細書に記載のものも含め、本明細書にて提供される活性成分とともに使用するために、容易に選択することができる。
【０３８９】
全ての制御放出医薬製品は、制御されていない同等物によって達成される薬物療法をより改善するという共通の目標を持つ。一実施形態において、医療処置における最適に設計された制御放出製剤の使用は、最少量の薬剤物質を使用して最小限の時間で病態を治療または制御することを特徴とする。ある特定の実施形態において、制御放出製剤の利点には、薬物活性の延長、投薬頻度の減少及び患者コンプライアンスの向上が挙げられる。加えて、制御放出製剤を使用すると、作用の開始時間または薬物の血中濃度などの他の特徴に変化をもたらすことができ、これにより、副作用（例えば、有害作用）の発現に影響を与えることができる。
【０３９０】
ほとんどの制御放出製剤は、まず、所望の治療効果をすぐに生じる量の薬物（活性成分）を放出した後、この治療または予防効果レベルを長期間にわたって維持する他の量の薬物を徐々にかつ絶えず放出するように設計される。この薬物の一定濃度を体内で維持するために、代謝されて体内から排出される薬物の量を置き換える速度で、剤形から薬物が放出される必要がある。活性成分の制御放出は、限定するものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件若しくは化合物を含む、様々な条件によって刺激することができる。
【０３９１】
ある特定の実施形態において、薬剤は、静脈内注入、埋め込み可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ剤、リポソームまたは他の投与方法を使用して投与してもよい。一実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）参照）。別の実施形態においては、ポリマー材料を使用することができる。更に別の実施態様において、制御放出システムを治療標的の近くに置くことができ、すなわち、これにより、全身投与用量の何分の１の用量しか必要とならない（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、第２巻、ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）参照）。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、制御放出デバイスは、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位の近くに、対象に導入される。他の制御放出システムについては、Ｌａｎｇｅｒによる報告にて考察されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）。活性成分を固体の内側マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化されたまたは可塑化されていないポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的に加水分解した架橋ポリ酸酢ビニル中に分散することができ、外側のポリマー膜、例えば、体液に不要であるポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー並びにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーによって取り囲む。これにより、放出速度が制限された段階で、活性成分が外側のポリマー膜を通って拡散する。このような非経口組成物中に含有される活性成分のパーセンテージは、その具体的な性質のみならず、対象の必要性に大きく左右される。
【０３９３】
Ｅ−７．標的化製剤
本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩はまた、特定の組織、受容体または治療する対象の体の他の領域に対して標的化するように製剤化することもできる。このような標的化方法は、多数、当業者によく知られている。本組成物にて使用するためのこのような標的化方法の全てが本明細書にて企図される。標的化方法の非限定的な例は、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、同第６，２７４，５５２号、同第６，２７１，３５９号、同第６，２５３，８７２号、同第６，１３９，８６５号、同第６，１３１，５７０号、同第６，１２０，７５１号、同第６，０７１，４９５号、同第６，０６０，０８２号、同第６，０４８，７３６号、同第６，０３９，９７５号、同第６，００４，５３４号、同第５，９８５，３０７号、同第５，９７２，３６６号、同第５，９００，２５２号、同第５，８４０，６７４号、同第５，７５９，５４２号及び同第５，７０９，８７４号を参照されたい。
【０３９４】
一実施形態において、腫瘍標的リポソームなどの組織標的リポソームを含むリポソーム懸濁剤もまた、薬学的に許容される担体として好適であり得る。これらは、当業者に知られた方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号の記載に従って調製することができる。簡潔に述べれば、多重層小胞（ＭＬＶ）などのリポソームは、卵由来ホスファチジルコリンと脳由来ホスファチジルセリン（７：３のモル比）を乾燥させることによって、フラスコの内側に形成することができる。二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書にて提供される化合物の溶液を加え、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪させる。得られた小胞を洗浄して封入されなかった化合物を除去し、遠心分離によりペレット化し、次いで、ＰＢＳ中に再懸濁させる。
【０３９５】
Ｅ−８．製造品
化合物または薬学的に許容される塩は、パッケージ材料と、固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防または改善のために使用される、本明細書にて提供される化合物またはその薬学的に許容される塩と、当該化合物またはその薬学的に許容される塩が固形腫瘍及び血液性腫瘍を含むがんの１つ以上の症状または進行の治療、予防または改善のために使用されることを示すラベルとを含む、製造品としてパッケージ化することができる。
【０３９６】
本明細書にて提供される製造品は、パッケージ材料を含む。医薬製品を包装するのに使用されるパッケージ材料は、当業者によく知られている。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号及び同第５，０３３，２５２号を参照されたい。医薬品パッケージ材料の例には、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ペン、瓶、並びに選択する製剤及び目的の投与方法及び治療方法に適した任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書にて提供される化合物及び組成物の幅広い製剤が企図される。
【０３９７】
Ｆ．化合物の活性評価
所望の抗増殖活性を有する化合物を特定するための化合物の試験については、標準的な生理学的、薬理学的及び生化学的手順を使用することができる。
【０３９８】
このようなアッセイには、例えば、結合アッセイ、放射能取り込みアッセイ及び種々の細胞系アッセイなどの生化学的アッセイが挙げられる。
【０３９９】
Ｇ．化合物の調製
本明細書にて提供される化合物は、当業者に知られた方法により、また本明細書の実施例のセクションに記載の手順と類似の手順及びその慣用的変更に従って、調製することができる。
【０４００】
化合物を調製するための例示的な反応スキームを以下に示す。
【化１２】
0006779870.tif 000015
【０４０１】
上述の詳細な説明及び添付の実施例は、単なる例示にすぎず、主題の範囲を限定するものではないことを理解されたい。開示する実施形態に対する様々な変更及び修正については、当業者には明白であろう。かかる変更及び修正は、限定するものではないが、本明細書にて提供される化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、配合及び／または使用方法に関するものも含め、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなく、行うことができる。本明細書にて参照する米国特許及び公開物は、参考として援用される。
【実施例】
【０４０２】
本発明のある特定の実施形態について、以下の非限定的な実施例により説明する。
【０４０３】
実施例１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
【化１３】
0006779870.tif 000016
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル：４−ブロモ−２−メチル安息香酸（１００ｇ、４６５．０２ｍｍｏｌ）、濃硫酸（５２ｍＬ）をメタノール（１Ｌ）中で合わせ、６５℃まで１８時間、加熱した。反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ、収率９５％）を赤色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ１） δ ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４０４】
メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート：４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（１０２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７９．２ｇ、４４５．２７ｍｍｏｌ）、アゾ−イソブチロニトリル（２．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６００ｍＬ）中で合わせ、８５℃で１８時間還流させた。混合物を濃縮し、残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加えた。得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮し、高真空下で更に乾燥させて、メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ、収率７２．９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ジメチルスルホキシド−ｄ６） δ ７．８８ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４０５】
３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：メチル−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（１００ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、３−アミノピペリジン−２，６−ジオン・塩酸塩（５３．２ｇ、３２４．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１３．２９ｍＬ、８１１．７５ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）を合わせ、室温で不活性雰囲気下にて１８時間攪拌した。反応物を５℃まで冷却し、水（４００ｍＬ）、酢酸（１１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、室温で２時間、攪拌し続けた。得られた固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で更に乾燥させて、３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ、収率４３．８％）を薄青色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２５．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４０６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル：３−（５−ブロモ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（４６ｇ、１４２．３５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７８８ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２５ｇ、２１３．５２ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（７．８３ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルホルムアミド（３６０ｍＬ）を合わせ、脱気後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３６４ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を排気し、アルゴンで３回置換し、次いで、１２０℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカカラムクロマトグラフィー（０〜５％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、溶媒を減圧下で除去し、次いで、高真空下で更に乾燥させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（２２ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ、収率５７．２％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６８．０ ［Ｍ−Ｈ＋］．
【０４０７】
３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−カルボニトリル（１０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２．６ｍＬ、４０．８５ｍｍｏｌ）、１０％乾燥パラジウム炭素（４ｇ）及びジメチルアセトアミド（３２０ｍＬ）を合わせ、水素添加容器中で振盪させ、５０Ｐｓｉ、４０℃で２０時間保持した。水素雰囲気を排気し、混合物をセライトパッドに通して濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた残渣に１％メタノール−ジクロロメタンを加えた後、濾過し、高真空下で乾燥させて、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン（５．６ｇ、１５．１７ｍｍｏｌ、収率４０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．０ ［Ｍ−１］．
【０４０８】
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）酢酸（０．１０９ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．５７ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ − ７．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ７．３４ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０７ （ｍ， Ｊ＝８．８３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２３ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ） ２．８５ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９３， ４．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４０９】
実施例２
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化１４】
0006779870.tif 000017
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（．０９０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．７０ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ − ７．７１ （ｍ， ５ Ｈ） ７．３２ − ７．４５ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２５ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５５ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０８， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０５ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１０】
実施例３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
【化１５】
0006779870.tif 000018
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）酢酸（０．１０３ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（０．１００ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ９．６６ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ − ７．４７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３８ − ４．５３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ − ４．３６ （ｍ， １ Ｈ） ２．８１ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４０ （ｑｄ， Ｊ＝１３．１９， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９１ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．
【０４１１】
実施例４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミドの合成
【化１６】
0006779870.tif 000019
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）酢酸（０．１０１ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｐ−トリル）アセトアミド（．１１０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．５９ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２６ − ７．４３ （ｍ， ４ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３７ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２２ − ４．３４ （ｍ， １ Ｈ） ２．８４ − ２．９９ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３１ − ２．４５ （ｍ， ４ Ｈ） １．９３ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１２】
実施例５
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化１７】
0006779870.tif 000020
２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１３０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（．１１０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、収率４０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．７１ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７９ − ７．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．５１， ２．２１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｓ， １ Ｈ） ７．３８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０８， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２６ − ４．３７ （ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１８．９２ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９８．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１３】
実施例６
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化１８】
0006779870.tif 000021
２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（０．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（．０９０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率３６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．３１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ − ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５６ − ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４９ − ７．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ − ４．５６ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２７ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１７．５０， １３．７１， ５．３６ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄ， Ｊ＝１６．７１ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３２ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ） １．９４ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１４】
実施例７
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化１９】
0006779870.tif 000022
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（４−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１１２ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（．０８０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５８ − ７．６６ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３３ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３９ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１５．２９， ２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．３９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．９３， ４．７３ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９５ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１５】
実施例８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの合成
【化２０】
0006779870.tif 000023
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１３０ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（．０８０ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率２９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．７０ （ｔ， Ｊ＝６．１５ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６６ − ７．８１ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４７ − ７．５９ （ｍ， ３ Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．１２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ５．２０ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．４０ − ４．５４ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２７ − ４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ２．８５ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３５ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ） １．９４ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）．
【０４１６】
実施例９
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２１】
0006779870.tif 000024
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（０．２００ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．１２４ｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２６２ｍＬ、１．６２４ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加え、濾過した。ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で乾燥させて、２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０９５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率３６．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ） ９．６１ （ｔ， Ｊ＝５．９９ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４９ − ７．６０ （ｍ， ４ Ｈ） ７．３３ − ７．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２４， ５．０４ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．３７ − ４．５０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．２４ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ） ２．８６ − ２．９８ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ − ２．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ４．５７ Ｈｚ， １ Ｈ） １．９２ − ２．０６ （ｍ， １ Ｈ） １．２２ − １．３６ （ｍ， ９ Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８４．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１７】
実施例１０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミドの合成
【化２２】
0006779870.tif 000025
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸（０．０２３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセトアミド（０．０３９ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．６２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， １３．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３４， ５．２５， １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２８．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１８】
実施例１１
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２３】
0006779870.tif 000026
Ａ．２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ７．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， １３．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．４７， １３．７７， １７．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５６ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４１９】
実施例１２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２４】
0006779870.tif 000027
Ａ．２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０２８ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０３９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率６２．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６７， ９．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６４．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２０】
実施例１３
２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２５】
0006779870.tif 000028
Ａ．２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０４４ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率６６．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８４， ８．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．２６， １３．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．５２， ５．３２， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２１】
実施例１４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミドの合成
【化２６】
0006779870.tif 000029
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（０．０３０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド（０．０４３ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １３．６４， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．１０， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．３４， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２２】
実施例１５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミドの合成
【化２７】
0006779870.tif 000030
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）酢酸（０．０２５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｏ−トリル）アセトアミド（０．０３８ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４１， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．３２， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２３】
実施例１６
２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２８】
0006779870.tif 000031
Ａ．２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０２１ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６３， ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２６ − ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ − ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．１８， １２．４９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２４】
実施例１７
２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化２９】
0006779870.tif 000032
Ａ．２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０３１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（２，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０４３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ  ＝ ５．５２， １３．５６， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．３０， １２．５７ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２５】
実施例１８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミドの合成
【化３０】
0006779870.tif 000033
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．０３０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ  ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １３．６４， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２６】
実施例１９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化３１】
0006779870.tif 000034
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０２９ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０４５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５８， ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ０．７９， ７．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４１， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．０８， １２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２７】
実施例２０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドの合成
【化３２】
0006779870.tif 000035
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（０．０３５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（０．０４７ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率６７．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５８， ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ − ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７９， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．２６， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４２８】
実施例２１
２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミドの合成
【化３３】
0006779870.tif 000036
Ａ．２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（０．０４５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、２−（３−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（０．０４８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７１， １７．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．４１， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．２０， １２．６１ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９２．０ ［Ｍ＋２］＋．
【０４２９】
実施例２２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパンアミドの合成
【化３４】
0006779870.tif 000037
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロプロパン酸（０．０１５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロプロパンアミド（０．０１６ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３０ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， １３．６４， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．１６， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４ − １．８４ （ｍ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６６．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４３０】
実施例２３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミドの合成
【化３５】
0006779870.tif 000038
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２，３，３−テトラフルオロプロパン酸（０．０２０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２，３，３−テトラフルオロプロパンアミド（０．０１３ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２３．９３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ  ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．２４， １２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４０２．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０４３１】
実施例２４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミドの合成
【化３６】
0006779870.tif 000039
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロブタン酸（０．０１７ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロブタンアミド（０．０２７ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．６４， １７．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ − ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３８０．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４３２】
実施例２５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミドの合成
【化３７】
0006779870.tif 000040
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（０．０２１ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（０．０４９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４１０．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０４３３】
実施例２６
２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化３８】
0006779870.tif 000041
Ａ．１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エタノン：ベンゼン（２５ｍＬ）中の３−クロロ−４−メチルベンゾニトリル（３ｇ、１９．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチルマグネシウム（６．６ｍＬ、１９．８６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を室温で加え、８０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エタノン（２ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４３４】
Ｂ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（６６０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（２ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、４５％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４３５】
Ｃ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、６１％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６３ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ  ＝ ７．１ Ｈｚ， ４Ｈ）．
【０４３６】
Ｄ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４３７】
Ｅ．２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続けて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（３５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、７０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．１８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ  ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０６−１．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０４３８】
実施例２７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド
【化３９】
0006779870.tif 000042
Ａ．１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタノン。排気した攪拌丸底フラスコ中にリン酸カリウム（１９．３８ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（５ｇ、４Å）、硫黄−８（２．９２ｇ、９１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１６．８０ｇ、６０．９６ｍｍｏｌ）、（４−アセチルフェニル）ボロン酸（５ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）、チオシアン酸銅（１）（３７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及び１，１０−フェナントロリン（１．０９ｇ、６．０９）を取った。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（２１．６７ｇ、１５２．４３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、冷水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタノン（２．８ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ、４５％）を薄黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０３ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ − ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０４３９】
Ｂ．２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル。ピリジン（５０ｍＬ）中の１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタノン（２．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．６１ｇ、２３．５８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にジクロロメタン（３０ｍＬ）、続けて、クロロギ酸エチル（５ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物のｐＨを１Ｎ塩酸でｐＨ４に調整し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、６２％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１２ − ８．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８４ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．３４ （ｍ， ３Ｈ）．
【０４４０】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル。２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（２．０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｍＬ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、９５％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ （ｄ， Ｊ  ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０４４１】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸。メタノール水溶液（１０ｍＬ、８０％）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の攪拌冷（０℃）溶液に水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、収率７３％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１．２２ ［Ｍ−１］＋．
【０４４２】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホン酸塩（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）酢酸（５２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（９２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させ、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、７０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２８．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ − ４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５−２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０４４３】
実施例２８
２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化４０】
0006779870.tif 000043
Ａ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノン（２ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３ｇ、２７．０８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４２．１ ［Ｍ］＋．
【０４４４】
Ｂ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．４５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．３５ｍＬ）に０℃で分割して加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４．１ ［Ｍ］＋．
【０４４５】
Ｃ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率６１％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５７ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０４４６】
Ｄ．２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９２．４７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝  １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０４４７】
実施例２９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド
【化４１】
0006779870.tif 000044
Ａ．２−オキソ−２−ｍ−トリル酢酸エチル。ピリジン（５０ｍＬ）中の１−ｍ−トリルエタノン（３．０ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．９６ｇ、４４．７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−オキソ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（２．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、４６．６％）を液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９２．２．
【０４４８】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エチル。２−オキソ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（２．０ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．４１ｍＬ、２６．０２ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（１．２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、５２．４％）を液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．１．
【０４４９】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸  テトラヒドロフラン−メタノール−水の溶媒混合液（４５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸エチル（１．２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（１．８５ｇ、４４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２、２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸（９００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、収率８６．５％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８５．２１ ［Ｍ−１］−．
【０４５０】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−ｍ−トリル酢酸（２１６．６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に三塩化リン（０．３ｍＬ、２．９１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜５℃で１時間攪拌した。反応混合物に（３００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（ｍ−トリル）アセトアミド（６３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率１４．７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４２．２５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０４５１】
実施例３０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド 
【化４２】
0006779870.tif 000045
Ａ．１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．５ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（６．３４ｇ、４５．９５ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化イソプロピル（４．５９ｇ、２７．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７９．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５２】
Ｂ．２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．６７ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を０℃まで冷却し、クロロギ酸エチル（６ｍＬ）で処理し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．２ ［Ｍ］＋．
【０４５３】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。２−（４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．９ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ、収率６１％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５４】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１．６ｇ、３８．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸（１．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ − ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０４５５】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）酢酸（２６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液０．１％）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．０９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０４５６】
実施例３１
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド 
【化４３】
0006779870.tif 000046
Ａ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．７ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（７５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．１ ［Ｍ］＋．
【０４５７】
Ｂ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（７５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３７ｍＬ）に窒素雰囲気下、０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５２０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３６．１ ［Ｍ］＋．
【０４５８】
Ｃ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２６７ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６８％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０８．１ ［Ｍ］＋．
【０４５９】
Ｄ．２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２２２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製化合物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製して、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．９９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ  ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ − ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ  ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， １Ｈ）．
【０４６０】
実施例３２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド
【化４４】
0006779870.tif 000047
Ａ．２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（３−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．０１ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率５３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９６．１ ［Ｍ］＋．
【０４６１】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸エチル。２−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸エチル（８５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．１ ［Ｍ］＋．
【０４６２】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸エチル（８５０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４９１ｍｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９０．１ ［Ｍ］＋．
【０４６３】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製化合物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．０４ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０４６４】
実施例３３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化４５】
0006779870.tif 000048
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸（０．０３３ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）及び１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０３３ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２６， ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７３， ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６３， ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ − ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ − ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．２１， ５．１６， １２．６９ Ｈｚ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．４ ［Ｍ＋１］＋．
【０４６５】
実施例３４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド
【化４６】
0006779870.tif 000049
Ａ．２−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２５ｍＬ）中の１−（４−イソプロピルフェニル）エタノン（２．０ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３．４２ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２１．２９ ［Ｍ＋１］＋．
【０４６６】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸エチル。２−（４−イソプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２４２．２ ［Ｍ］＋．
【０４６７】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（８６８ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１３．３３ ［Ｍ−１］＋．
【０４６８】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４２９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロピルフェニル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．２１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ − ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．３−１．１２ （ｍ， ６Ｈ）．
【０４６９】
実施例３５
２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化４７】
0006779870.tif 000050
Ａ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２０ｍＬ）中の１−（２，４−ジクロロフェニル）エタノン（３．０ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３．５ｇ、３１．７４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３．０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲは合致する。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ  ７．８８ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ），
【０４７０】
Ｂ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６８ ［Ｍ］＋．
【０４７１】
Ｃ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９４０．２ｍｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率８９％を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１ ［Ｍ＋２］＋．
【０４７２】
Ｄ．２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（２，４−ジクロロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２７９．６ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９６．０３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ９．７０ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ − ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ − ７．５７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ），， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０４７３】
実施例３６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド
【化４８】
0006779870.tif 000051
Ａ．２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２５ｍＬ）中の１−（２−メトキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３．７ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２０８．２ ［Ｍ］＋．
【０４７４】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチル。２−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３０．２ ［Ｍ＋］．
【０４７５】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９１３ｍｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０１．２９ ［Ｍ−１］＋．
【０４７６】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４５４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メトキシフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５８．１５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ − ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９０ （ｍ， １Ｈ） 
【０４７７】
実施例３７
２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化４９】
0006779870.tif 000052
Ａ．１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン。水：１，４−ジオキサン（１：１０、５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液にシクロプロピルボロン酸（５１９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、続けて、リン酸カリウム（３．２ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間脱気し、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １６０．２ ［Ｍ］＋．
【０４７８】
Ｂ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４−シクロプロピルフェニル）エタノン（７００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．２ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（２ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１８．２ ［Ｍ］＋
【０４７９】
Ｃ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４−シクロプロピルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８９０ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９２０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２４０．２ ［Ｍ］＋
【０４８０】
Ｄ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９２０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４８３ｍｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（７５０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１２．１ ［Ｍ］＋．
【０４８１】
Ｅ．２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−シクロプロピルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、２．８３０ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、収率２０．０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６８．１３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ − ０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５５ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０４８２】
実施例３８
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５０】
0006779870.tif 000053
Ａ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ、１１．５８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．５７ｇ、２３．１７６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（４ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７１ｇ、７．４３４ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２３０．１．
【０４８３】
Ｂ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７１ｇ、７．４３４ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．４５ｍＬ、１８．５８５ｍｍｏｌ）と反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ、収率５５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２５２．１．
【０４８４】
Ｃ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．０８７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（０．８５ｇ、２０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、２．４５５ｍｍｏｌ、収率６２％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２４．０．
【０４８５】
Ｄ．２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン中の２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２１７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５９ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．５５ − ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１６−５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０４８６】
実施例３９
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５１】
0006779870.tif 000054
Ａ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（６ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３０ ［Ｍ］＋．
【０４８７】
Ｂ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２５２．１ ［Ｍ］＋．
【０４８８】
Ｃ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７９８ｍｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２３．１ ［Ｍ−１］＋．
【０４８９】
Ｄ．２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２６１ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．０５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３４ − ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ −１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０４９０】
実施例４０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化５２】
0006779870.tif 000055
Ａ．１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（２０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（３ｇ、２２．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチルマグネシウム（９．０ｍＬ、２６．６４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ）を０℃で加え、８０℃で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、６Ｎ塩酸（２５ｍＬ）を加え、８０℃に加熱して、８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（９２０ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １５２．２ ［Ｍ］＋
【０４９１】
Ｂ．２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（２５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（９００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．７ｇ、１４．７９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１０．２ ［Ｍ］＋
【０４９２】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル。２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４．３ｇ、２６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、７６％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３２．２ ［Ｍ］＋
【０４９３】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水（１：１：１、３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５４３ｍｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２０４．１ ［Ｍ］＋
【０４９４】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１８．０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０．１０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．３１ （ｍ， ５Ｈ），  ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ），  ２．２１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０４９５】
実施例４１
２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５３】
0006779870.tif 000056
Ａ．１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．２４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．３ｍＬ、１５．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）で０℃にて処理し、７５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜８％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．４ｇ、８．３３３ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．１６８．１．
【０４９６】
Ｂ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．４ｇ、８．３３３ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に二酸化セレン（１．８５ｇ、１６．６６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、収率５８．５％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２６．１．
【０４９７】
Ｃ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６ｍＬ、１２．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７１０ｍｇ、２．８６２ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２４８．１．
【０４９８】
Ｄ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７１０ｍｇ、２．８６２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（０．６ｇ、１４．３１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３８２ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ、収率６０％）を固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．１７ ［Ｍ−１］−．
【０４９９】
Ｅ．２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン中の２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２１３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６２ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３−２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０５００】
実施例４２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化５４】
0006779870.tif 000057
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（３２９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４１８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８７ − ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５０１】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（１３２ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５７．１ ［Ｍ−１］＋．
【０５０２】
Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３５６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３０２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５５〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１４．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７３ − ９．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ − ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ − ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）
【０５０３】
実施例４３
２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５５】
0006779870.tif 000058
Ａ．１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１３．１９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．２７ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、７５℃で４時間、攪拌し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．１６８．１．
【０５０４】
Ｂ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．５ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２ｇ、１７．８５７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２２６．２．
【０５０５】
Ｃ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．１ｇ、４．８６７ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６ｍＬ、１２．１６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６９２ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２４８．１．
【０５０６】
Ｄ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６９２ｍｇ、２．７９０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（５８５ｍｇ、１３．９５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４４６ｇ、２．０２７ｍｍｏｌ、収率７２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．２９ ［Ｍ−１］−．
【０５０７】
Ｅ．２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド  ピリジン中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２１３ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率１９．５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．０９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３１ （ｍ， ４Ｈ），  ２．０８ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０５０８】
実施例４４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化５６】
0006779870.tif 000059
Ａ．１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン。ベンゼン（３０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．８０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチルマグネシウム（３Ｍ）ジエチルエーテル溶液（５．９２ｍＬ、１７．７６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、７５℃で４時間、攪拌し続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．６ｇ、１０．５２６ｍｍｏｌ、収率７１％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．１５２．２．
【０５０９】
Ｂ．２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エタノン（１．６ｇ、１０．５２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．３ｇ、２１．０５２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３．２ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５〜１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．３７ｇ、６．５２３ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２１０．１．
【０５１０】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル。２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．３７ｇ、６．５２３ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．１ｍＬ、１６．３０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（８６０ｍｇ、３．７０６ｍｍｏｌ、収率５７％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ．２３２．２．
【０５１１】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８６０ｍｇ、３．７０６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９３３ｍｇ、２２．２４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（６８４ｇ、２．９４８ｍｍｏｌ、収率７２％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０３．３７ ［Ｍ−１］−ｖｅ．
【０５１２】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸（１９７ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６０．１０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８−２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６−２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０５１３】
実施例４５
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５７】
0006779870.tif 000060
Ａ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（５３９ｍｇ、８．４８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９９４ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２．０ ［Ｍ］＋．  
【０５１４】
Ｂ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（３７５ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（７００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７４．１ ［Ｍ］＋．
【０５１５】
Ｃ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３３６ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２２６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、８０〜９０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ，収率２１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３０．０５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４  （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）
【０５１６】
実施例４６
２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５８】
0006779870.tif 000061
Ａ．２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。エチル−２−シクロヘキシル−２−オキソアセテート（１ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０６ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ），  １．８０ − １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ − １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ − １．１９ （ｍ， ３Ｈ）．
【０５１７】
Ｂ．２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：エタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５５０ｍｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸（５５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率７０％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７８ ［Ｍ］＋．
【０５１８】
Ｃ．２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−２，２−ジフルオロ酢酸（２０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−シクロヘキシル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３４．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１  （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ  ＝ １３．２， ５．４Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ − １．６４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２３ − １．０８ （ｍ， ５Ｈ）．
【０５１９】
実施例４７
２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化５９】
0006779870.tif 000062
Ａ．４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。６６％硫酸水溶液（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２ｇ、１０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（７６０ｍｇ、１１．０２７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、０℃で２０分間攪拌した。次いで、水（１ｍＬ）中の尿素（９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、同温度で１０分間攪拌した。次いで、水（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（３．４９ｇ、２１．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィーにより、溶離液にペンタンを使用して精製し、４−クロロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ、収率６９％）を無色のシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０５２０】
Ｂ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．１ｇ、６．５２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅粉末（１．０３ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．２５ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００）クロマトグラフィーにより、溶離液に５％ジエチルエーテル／ペンタンを使用して精製し、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．７０ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５２１】
Ｃ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１．８ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７７４ｍｇ、１８．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１．２ｇ、４．１３７ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．１４ ［Ｍ−１］＋．
【０５２２】
Ｄ．２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７５ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間、攪拌し続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（３％メタノール／クロロホルム）を使用して精製し、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４５．９７ （Ｍ＋１） ＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ − ７．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０５２３】
実施例４８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化６０】
0006779870.tif 000063
Ａ．１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（３．１３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）、続けて、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５１ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル）により、溶離液に１５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１．３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７９．０４ ［Ｍ＋１］＋．
【０５２４】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−ヨード−３−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６９ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）及び銅（０．５９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチして、セライトパッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（０．６０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、６１％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７４．１ ［Ｍ］＋．
【０５２５】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３７０ｍｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率８３％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．３７ − ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ − ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ − ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）．
【０５２６】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（３ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２８５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（４８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０１．９６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），  ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ − ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ），  ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９１ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − ２．０５ （ｍ， １Ｈ）．
【０５２７】
実施例４９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化６１】
0006779870.tif 000064
Ａ．（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４．５ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０ｇ、１６１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。
【０５２８】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．１９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（６．２７ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．３４ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、３−ヨードフェノール（４ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（３．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２８ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ  ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ − ３．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ６Ｈ）．
【０５２９】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸メチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（３−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及び銅（０．４３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸メチル（０．２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］＋．
【０５３０】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸メチル（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（９７ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（６ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４９ − ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
【０５３１】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、得られた粗製物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．０８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ），  ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９１ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）．
【０５３２】
実施例５０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化６２】
0006779870.tif 000065
Ａ．１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の４−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．５ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６７０ｍｇ，１．８１８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．１３ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（６００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７７．９ ［Ｍ＋１］＋．
【０５３３】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−ヨード−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ，１．７９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．３４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、銅（２９７ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を反応させ、５０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、２４％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７４ ［Ｍ］＋
【０５３４】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。エタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチルエチル（１ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４６０ｍｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収率６６％）を茶色半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０５３５】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（５７３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．５４ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．０８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ −４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８−３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００−２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６−２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０５３６】
実施例５１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド
【化６３】
0006779870.tif 000066
Ａ．２−（３−ヨードフェニル）エタノール：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェニル）酢酸（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にボランジメチルスルフィド錯体（１ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を４Ｎ塩酸塩酸（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−ヨードフェニル）エタノール（０．９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０５３７】
Ｂ．酢酸３−ヨードフェネチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェニル）エタノール（９００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に無水酢酸（１．１１ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸塩水溶液（１０ｍＬ）で室温にてクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、酢酸３−ヨードフェネチル（７００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率６６％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ  ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ  ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７ （ｓ， ３Ｈ）．
【０５３８】
Ｃ．２−（３−（２−アセトキシエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の酢酸３−ヨードフェネチル（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（０．５７ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２−アセトキシエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、５５％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．４９ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５３９】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸。エタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（２−アセトキシエチル）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（３４９ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、収率７５％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５６ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）．
【０５４０】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸（２０９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．１１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｔ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０５４１】
実施例５２
２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化６４】
0006779870.tif 000067
Ａ．３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン。エタノール（１０ｍＬ）中の３−ヨードアニリン（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にホルムアルデヒド（８２ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（１ｇ）及び酢酸（２ｍＬ）を０℃で加え、室温で８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗製化合物を得た。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率７４％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０３ − ６．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ − ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ６Ｈ）．
【０５４２】
Ｂ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．１９ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８０ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ、３３％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．２ ［Ｍ］＋
【０５４３】
Ｃ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（２６０ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。水層を重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．６４ − ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ − ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ６Ｈ）．
【０５４４】
Ｄ．２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２０８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７０．８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０５４５】
実施例５３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド
【化６５】
0006779870.tif 000068
Ａ．１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン。トルエン（５０ｍＬ）中の３−ヨードアニリン（５ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）、続けて、１，５−ジブロモペンタン（４．０６ｍＬ、２９．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン（２．８ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、収率４３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８７．９０ ［Ｍ＋１］＋．
【０５４６】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の１−（３−ヨードフェニル）ピペリジン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（２９０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率４１％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８３．２ ［Ｍ］＋．
【０５４７】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１１０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率８８％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．４９ − ３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ − ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ − １．６５ （ｍ， ２Ｈ）．
【０５４８】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）酢酸（２０６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（３７１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．８１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ − ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ − １．５４ （ｍ， ５Ｈ）．
【０５４９】
実施例５４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド
【化６６】
0006779870.tif 000069
Ａ．ジメタンスルホン酸２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２，２’−オキシジエタノール（２．０ｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメタンスルホニルクロリド（２．１ｇ、４７．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３ｍＬ、９４．３３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ジメタンスルホン酸２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）（４．０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６３．１．
【０５５０】
Ｂ．４−（３−ヨードフェニル）モルホリン。トルエン（２０ｍＬ）中の３−ヨードアニリン（１．０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジメタンスルホン酸２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）（２．１ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ、２２．８２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−（３−ヨードフェニル）モルホリン（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９０．１６ ［Ｍ＋１］＋．
【０５５１】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の４−（３−ヨードフェニル）モルホリン（１．２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）、銅（６８６ｍｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２８５．２．
【０５５２】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３０９ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸（５５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．１２ ［Ｍ＋１］＋．
【０５５３】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−モルホリノフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１２．９５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ −６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ − ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ − ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）
【０５５４】
実施例５５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
【化６７】
0006779870.tif 000070
Ａ．１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシシクロヘキシル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモプロパン（５．９４ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０６ｇ５８．４４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタノン（２．５ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、収率６５％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．３３ ［Ｍ］＋  
【０５５５】
【０５５６】
Ｂ．２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）エタノン（２．０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．８３ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液をクロロギ酸エチル（６ｍＬ）で０℃にて処理し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８００ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率３２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．３３ ［Ｍ］＋
【０５５７】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（７１４ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、収率４０％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６ ［Ｍ］＋
【０５５８】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、収率６３％）を茶色半固体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２４．０ ［Ｍ］＋； １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｂｒｄ，  Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０５５９】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）酢酸（２８９ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＰＯＣｌ３（４４６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）で処理し、０〜３０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（４５〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．９５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．６， ４．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６８ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５３ − ４．２３ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．００ − ２．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ０．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０５６０】
実施例５６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化６８】
0006779870.tif 000071
Ａ．１−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．３４ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（３．７６ｇ２．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．０ ［Ｍ］＋．
【０５６１】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、８．４４ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．９２ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］＋．
【０５６２】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１６９ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、収率５９％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ  ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０５６３】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２’−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２６２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２５．８９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ），７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０５６４】
実施例５７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化６９】
0006779870.tif 000072
Ａ．１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にブロモエタン（５．３０ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．０６ｇ５８．４４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（２．６ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率７４％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３．１７ ［Ｍ］＋  
【０５６５】
Ｂ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）エタノン（１．０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．５２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を、１００〜２００メッシュシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル−石油エーテルで溶出して精製し、２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８８０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４１．１４ ［Ｍ］＋
【０５６６】
Ｃ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３４ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率５１％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２ ［Ｍ］＋
【０５６７】
Ｄ．２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン／メタノール／水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４８０ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶色半固体として得た。粗製化合物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０５６８】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１８１ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（２９４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、攪拌しながら１時間かけて室温まで加温した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、４５〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８９．９５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｔｄ， Ｊ＝８．５， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０−４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．００ （ｑ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６−１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５６９】
実施例５８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
【化７０】
0006779870.tif 000073
Ａ．１−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモプロパン（３．３８ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（３．７６ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン（２．０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２１ ［Ｍ］＋．
【０５７０】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−２−イソプロポキシベンゼン（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（１．２６ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（１．３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、６６％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５９．２３ ［Ｍ＋１］＋．
【０５７１】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（０．４９ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６７％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （Ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０５７２】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）酢酸（２６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５．９８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （Ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５７３】
実施例５９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
【化７１】
0006779870.tif 000074
Ａ．１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化イソプロピル（３９７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（６７２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０５７４】
Ｂ．２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３ｍＬ）中の１−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４５２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で十分洗浄した。クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．２８ ［Ｍ＋１］＋．
【０５７５】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．４ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７６．１ ［Ｍ＋１］＋．
【０５７６】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８９％）を半固体化合物として得た。
【０５７７】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（２８９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０３．９９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０５７８】
実施例６０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド
【化７２】
0006779870.tif 000075
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸エチル。エタノール（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（１．２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にモルホリン（０．９１ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６３ｍＬ、１０．５２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６１ｇ１０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸エチル（０．８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率５１％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３００．０．
【０５７９】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸エチル（０．８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３７ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率８２％）を茶色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７２．
【０５８０】
Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）酢酸酸（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５５３．３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、４０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＴＦＡ−ｄ４） δ ＝ ８．０３ − ７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．７２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６４−５．０ （ｍ，１Ｈ）， ４．８０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．７３  （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．６ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ４．４（ｓ，２Ｈ）， ４．０８ （ ｔ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ＝１１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ （ｄ， Ｊ＝１２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ ｓ， １Ｈ）．
【０５８１】
実施例６１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化７３】
0006779870.tif 000076
Ａ．１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．６４ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（２．６８ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタノン（３２５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９０ （ｄｄ， Ｊ  ＝ ６．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ − ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
【０５８２】
Ｂ．２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）エタノン（３２０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３７６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（０．６４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ − ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９４ − ６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５８３】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル。２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２−オキソ酢酸エチル（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ、０．９ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ − ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０５８４】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸エチル（３９０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１５５ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２８０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率７９％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７２ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）．
【０５８５】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）酢酸（２８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４４．０３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ８．７， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０５８６】
実施例６２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド
【化７４】
0006779870.tif 000077
Ａ．１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）エタノン（２．０ｇ、１３．３３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（５．５ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化イソプロピル（２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）エタノン（１．５８ｇ、８．２２９ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９３．４８ ［Ｍ＋１］＋．
【０５８７】
Ｂ．２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）エタノン（１．５８ｇ、８．２２９ｍｍｏｌｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．８２ｇ、１６．４６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（３ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、４９％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．４０ ［Ｍ＋１］＋．
【０５８８】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル。２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．３２ｍＬ、１０．０２５ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（９９０ｍｇ、３．６３９ｍｍｏｌ、９１％）を液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ｍ／ｚ） ２７２．２ ［Ｍ］＋．
【０５８９】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（９９０ｍｇ、３．６９４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（９１６ｍｇ、２１．８３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸（７１９ｍｇ、２．６１８ｍｍｏｌ、収率８１％）を茶色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ７．４９ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．５８ − ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．４１ − ４．６７ （ｍ， １ Ｈ） ２．４１ （ｓ， ３ Ｈ） １．３４ （ｍ， ， ６Ｈ）．
【０５９０】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド。ピリジン（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）酢酸（２３６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４０〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）アセトアミド（７９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００．２３２９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．２０， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｄｔ， Ｊ＝１２．１０， ６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５１ − ４．２５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．９９ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０７ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）， １．２６ （ｍ， ６Ｈ）．
【０５９１】
実施例６３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド
【化７５】
0006779870.tif 000078
Ａ．１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．３ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（４．０ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．２ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９３．３ ［Ｍ＋１］＋．
【０５９２】
Ｂ．２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）エタノン（３．２ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．６ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（９ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．２８ ［Ｍ＋１］＋．
【０５９３】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸エチル。２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を反応させ、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７２．２ ［Ｍ］＋．
【０５９４】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２０８ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４３．３４ ［Ｍ−１］＋．
【０５９５】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−３−メチルフェニル）アセトアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２２．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５００．５７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ − ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０５９６】
実施例６４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド
【化７６】
0006779870.tif 000079
Ａ．１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．０ｇ、５８．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（３．９ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３．１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．３ ［Ｍ＋１］＋．
【０５９７】
Ｂ．２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１５ｍＬ）中の１−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（３．１ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（４．６ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（９ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（２．５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５５．２８ ［Ｍ＋１］＋． 
【０５９８】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル。２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．１ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７６．２ ［Ｍ］＋．
【０５９９】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４１０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（７００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４７．５２ ［Ｍ−１］＋．
【０６００】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３７４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、３５〜４０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１３．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０４．５６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０６０１】
実施例６５
２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化７７】
0006779870.tif 000080
Ａ．１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エタノン（２．５ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨードプロパン（２．９８ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（５．０４ｇ、３６．５５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（２．３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１３．２３ ［Ｍ］＋． 
【０６０２】
Ｂ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（３０ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）エタノン（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．６９ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（６ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６０３】
Ｃ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４７ｍＬ）を２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．１ ［Ｍ＋１］＋． 
【０６０４】
Ｄ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．４５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１９５ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率７４％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０６０５】
Ｅ．２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２３５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２０．０１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓｅｐ， Ｊ  ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０６０６】
実施例６６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化７８】
0006779870.tif 000081
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）中の１−ヨード−２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（５４６ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６３８ｍＬ４．９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５−７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ − ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２９ （ｍ， ３Ｈ）．（１Ｈ  ＮＭＲでは酢酸エチルの痕跡が生成物とともに示された）
【０６０７】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６３４ｍｇ、１５．１０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６５−７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０６０８】
Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２６１ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．５２ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ），  ７．３８ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ），  ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６０９】
実施例６７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化７９】
0006779870.tif 000082
Ａ．２−フルオロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（５７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−フルオロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率６８％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０６１０】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−１−ヨード−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．５４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８１％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．１ ［Ｍ］＋．
【０６１１】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３３ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率６２％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）．
【０６１２】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２７４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液にオキシ塩化リン（０．３６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４， １Ｈ）， ２．９０ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０６１３】
実施例６８
２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化８０】
0006779870.tif 000083
Ａ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１１ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（６９０ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０１ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．１ ［Ｍ］＋．   
【０６１４】
Ｂ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４２９ｍｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０８．３０ ［Ｍ＋１］＋．
【０６１５】
Ｃ．２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４４３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜４５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６２．６９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６９ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ＝２．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）．
【０６１６】
実施例６９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８１】
0006779870.tif 000084
Ａ．５−フルオロ−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（４．２６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２４ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−フルオロ−２−ヨードピリジン（２．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ、収率７１％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２２４．３ ［Ｍ＋］．
【０６１７】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヨードピリジン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４０９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、続けて、銅（２２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８ ［Ｍ］＋．
【０６１８】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一水和物（１４４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率６９％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ８．８ Ｈｚ， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０６１９】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）酢酸（２２１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１４％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４６．７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６２０】
実施例７０
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化８２】
0006779870.tif 000085
Ａ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−１−ヨードベンゼン（８００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、銅（５５０ｍｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、５１％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ：２３６．１［Ｍ］＋．
【０６２１】
Ｂ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。エタノール：テトラヒドロフラン：水（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（２１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０７．４３ ［Ｍ−１］＋
【０６２２】
Ｃ．２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の攪拌冷（０℃）溶液に２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２０２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、続けて、ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、溶離液に４％メタノール／ジクロロメタンを使用して精製し、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６３．６８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ − ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０６２３】
実施例７１
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化８３】
0006779870.tif 000086
Ａ．２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（３００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３２４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１７５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、収率２５％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８．１ ［Ｍ］＋
【０６２４】
Ｂ．２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．４３ ［Ｍ−Ｈ］＋
【０６２５】
Ｃ．２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（４−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％０．１％アセトニトリル／ギ酸水溶液）により精製して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０５．６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６２６】
実施例７２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化８４】
0006779870.tif 000087
Ａ．１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化カリウム（０．０７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４６ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２７８．１ ［Ｍ＋］． 
【０６２７】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の１−ヨード−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．４２ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（４７０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率２４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７４．２ ［Ｍ］＋．
【０６２８】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２９０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７２％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４７．２８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０６２９】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）酢酸（２６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０２．３４ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６３０】
実施例７３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド
【化８５】
0006779870.tif 000088
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）酢酸（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトアミド（０．０４１ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０４， １３．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ − ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．０５， ５．２８， １２．６１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５ − １．６１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．００ − １．１３ （ｍ， １Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０６３１】
実施例７４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド
【化８６】
0006779870.tif 000089
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン・メシル酸（０．０５０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）（０．０５０ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸（０．０２４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．０５７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）とともにバイアル中にいれた。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド中に取り、逆相セミ分取ＨＰＬＣ（５〜１００％アセトニトリル＋０．１％ギ酸／水＋０．１％ギ酸、２０分）を用いて精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、揮発性有機物質を減圧下で除去し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（０．０４４ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９７ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２０， １３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．３６， １３．７９， １７．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ４．５７， １３．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ５．２６， １２．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ − １．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ − １．６０ （ｍ， ２Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４３６．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０６３２】
実施例７５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化８７】
0006779870.tif 000090
Ａ．４−ヨード−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．１７ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（３７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６１．３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−ヨード−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、８４％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２ ［Ｍ＋］． 
【０６３３】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の４−ヨード−２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８０２ｍｍ、３．９７ｍｍｏｌ）、銅（５４７ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を反応させ、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、７０％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２９８．１ ［Ｍ］＋． 
【０６３４】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。エタノール：テトラヒドロフラン：水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム（２９６ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．４５ ［Ｍ−１］＋． 
【０６３５】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（３４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２２９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．２６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳ）−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．２， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６３６】
実施例７６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化８８】
0006779870.tif 000091
Ａ．３−エトキシ−２−ヨードピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ヨードピリジン−３−オール（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（０．９３６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、１０分間攪拌した。この反応混合物にヨウ化エチル（１．４１ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、３−エトキシ−２−ヨードピリジン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収率８８．８％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．１ ［Ｍ］＋．
【０６３７】
Ｂ．２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の３−エトキシ−２−ヨードピリジン（１．０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．６ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）、銅（０．６６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８１％）を茶色液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４６．１ ［Ｍ］＋．
【０６３８】
Ｃ．２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水（９ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４１０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率８８％）を茶色半固体として得た。反応混合物を更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０６３９】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４４６．４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７３．２９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．４１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ＝１．１， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ＝５．６， １３．２ Ｈｚ ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ＝７．２， ２Ｈ）， ２．９９ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６４０】
実施例７７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化８９】
0006779870.tif 000092
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−３−メチルピリジン（０．７ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）、銅（０．５２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、７３％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１５．２．
【０６４１】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、収率８８％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．３１．
【０６４２】
Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（７３５ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３９５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．３０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１９ − ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ − ２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ − １．９２ （ｍ， １Ｈ）．
【０６４３】
実施例７８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化９０】
0006779870.tif 000093
Ａ．２−ヨード−５−メチルピリジン。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（２ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（３．４ｇ、２３．２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１１０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ヨード−５−メチルピリジン（１．３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率５２％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６ − ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ − ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３ − ２．２５（ｓ， １Ｈ）．
【０６４４】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メチルピリジン（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．２ｍＬ、９．１３ｍｍｏｌ）、銅（０．７５ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチルエチル（６００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、６０％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２１５．０
【０６４５】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８７％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８８．３９．
【０６４６】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸（１８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４３．３０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９−７．６３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３９ （ｍ， ４Ｈ），  ２．０６ − １．９７ （ｍ， １Ｈ）．
【０６４７】
実施例７９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化９１】
0006779870.tif 000094
Ａ．１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−エトキシ−３−フルオロベンゼン（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．３７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４３．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７１．２ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、収率５２％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６６．
【０６４８】
Ｂ．２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−エトキシ−３−フルオロ−２−ヨードベンゼン（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５３ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、銅（０．６２ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、８１％）を茶色液体として得た。ＧＣ−ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２
【０６４９】
Ｃ．２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。エタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（２−エトキシ−６−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率５６％）を茶色半固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３３．４ ［Ｍ−１］−．
【０６５０】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）酢酸（２７２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メチルピリジン−２−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０．３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）．
【０６５１】
実施例８０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）アセトアミド
【化９２】
0006779870.tif 000095
Ａ．１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン。トルエン／エタノール（（１０ｍＬ、２：１）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１．６８ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（３．４６ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間脱気した。反応混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を更に充填し、更に１０分間脱気し、密閉管中、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を冷水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１５．２７ ［Ｍ＋１］＋．
【０６５２】
Ｂ．２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン（１．５ｇ、７．００９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（１．９４ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（１５ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩（１５ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（９００ｍｇ、３．３０８ｍｍｏｌ、収率４７％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７３．５１ ［Ｍ＋１］＋．
【０６５３】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル。２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．６７６ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．４ｍＬ）に０℃で分割して加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー［（１００〜２００）シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテルを使用］により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ＋１］＋．
【０６５４】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１２ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３８５ｍｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸（４００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率４４％）を半固体化合物として得た。粗製物を更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０６５５】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）アセトアミド。ピリジン（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）酢酸（２６６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（４４５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２２．４６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８６ − ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７２ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ − ７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ − ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３− １．９０ （ｍ， １Ｈ）． 
【０６５６】
実施例８１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化９３】
0006779870.tif 000096
Ａ．１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にエチルブロミド（６０７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノン（３５０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３．３４ ［Ｍ＋１］＋．
【０６５７】
Ｂ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）エタノン（２ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（３．０５ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル４ｍＬを濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．７ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７５％）を無色液体として得た。更に精製することなく、次の工程に使用した。
【０６５８】
Ｃ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２ｍＬ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（８００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６２．２ ［Ｍ］＋．
【０６５９】
Ｄ．２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１２ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２８８ｍｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率８７％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｄｄ， Ｊ  ＝ １１．２， ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）． 
【０６６０】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１５１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（２−エトキシ−５−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９０．１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ）， ３．９７ （ｑ， Ｊ  ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６６１】
実施例８２
２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化９４】
0006779870.tif 000097
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロペンタノン（１ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続けて、活性化亜鉛末（０．９３ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．０１ｍＬ、１５．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸エチル（０．５５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、収率２２％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８７ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ − １．５７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６６２】
Ｂ．２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ピリジン（１．７ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）酢酸エチル（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（０．１７ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４ｍＬ）、ブライン（４ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９０．１ ［Ｍ］＋．
【０６６３】
Ｃ．２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２−シクロペンテニル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化パラジウム（３０ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で４時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率５９％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ − １．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６６４】
Ｄ．２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２９５ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸（２８０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率７２％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ − １．５９ （ｍ， ８Ｈ）．
【０６６５】
Ｅ．２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２−シクロペンチル−２，２−ジフルオロ酢酸（１５９ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−シクロペンチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２０．１７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．５３ （ｍ， ８Ｈ）．
【０６６６】
実施例８３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化９５】
0006779870.tif 000098
Ａ．２−クロロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン。Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）水溶液中の３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．５ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム（８９４ｍｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、尿素（１０６ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（４．１ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−クロロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン及び粗製物（２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得、これをいかなる精製も行うことなく、次の工程に使用した。
【０６６７】
Ｂ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−１−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１３８ｇ６．８４ｍｍｏｌ）、銅（７５３ｍｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）を反応させ、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、収率７８％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８ ［Ｍ＋１］＋．
【０６６８】
Ｃ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２ｇ、６．２８９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（７９２ｍｇ、１８．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン中の１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸及び粗製物（８００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率４４％）を茶色半固体として得、これをいかなる精製も行うことなく、次の工程に使用した。
【０６６９】
Ｄ．２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）及び２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２３４ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６１４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．２６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ−ｄ６，） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ −７．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝１３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１−４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−１．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０６７０】
実施例８４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化９６】
0006779870.tif 000099
Ａ．１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水素化ナトリウム（３９８ｍｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）を０℃で分割して加え、室温で３０分間攪拌した。この反応塊にヨウ化メチル（６７１ｍｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５４．１ ［Ｍ］＋．
【０６７１】
Ｂ．１−ヨード−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．７６ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、続けて、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を室温で加え、マイクロ波により１１０℃で２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、収率６８％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．０ ［Ｍ］＋．
【０６７２】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１−ヨード−４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６２ｍＬ、３．９７ｍｍｏｌ）、銅（４３８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、７６％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９８．１ ［Ｍ］＋．
【０６７３】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（９ｍＬ、１：１：１）中の２、２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２５３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率８３％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６９．３０ ［Ｍ−１］＋．
【０６７４】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。これに、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２６．２１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ９．５９ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８１ −７．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５６ −７．２０ （ｍ， ４ Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．３９， ４．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５６ −４．１４ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．０２ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４６ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １ Ｈ）．
【０６７５】
実施例８５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化９７】
0006779870.tif 000100
Ａ．（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１４．５ｇ、９６．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１０ｇ，１６１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（８ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。
【０６７６】
Ｂ．Ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．８９ｇ、１６．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム（１ｇ２．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６９ｇ３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（２．５ｇ、６．６１３ｍｍｏｌ、収率４９％）を無色液体として得た。
【０６７７】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−ヨードフェノキシ）エトキシ）ジメチルシラン（３ｇ、７．９３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．４１ｇ１１．９０ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．３．ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（９００ｍｇ、３．４０６ｍｍｏｌ、４５％）を茶色液体として得た。
【０６７８】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸。エタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（４０４ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を１，４−ジオキサン中の１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（６５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）を茶色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ  ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【０６７９】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２５ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７３７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（６０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．１２．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ − ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０６８０】
実施例８６
２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化９８】
0006779870.tif 000101
Ａ．１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化エチル（２．８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（４．８７ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン（１．７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９９．４１ ［Ｍ＋１］＋．
【０６８１】
Ｂ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）エタノン（１．７ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（２．３８ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で洗浄した。クロロギ酸エチル（３．４ｍＬ）を濾液に０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸塩溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１．２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５６．１ ［Ｍ］＋．
【０６８２】
Ｃ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチル（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．８９ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５７０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率５２％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６８３】
Ｄ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（１２ｍＬ、１：１：１）中の２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率６１％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６８４】
Ｅ．２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（４クロロ−２−エトキシフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（１７８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．１８ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率１８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４， １Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０６８５】
実施例８７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【化９９】
0006779870.tif 000102
Ａ．１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−ヨードフェノール（３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルエチルアミン（７．２ｍＬ、４０．８９ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテル（１．６３ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、収率７２％）を茶色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ７．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）．
【０６８６】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１１．５ｍＬ）中の１−ヨード−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（３ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．６７ｇ、１３．１８ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１．３１ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］＋．
【０６８７】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（２０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の０℃攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（９７０ｍｇ、２３．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（１．２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、収率６３％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４６．３ ［Ｍ］＋．
【０６８８】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（２−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（２５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率８％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．３５ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．２４ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ − ２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ − ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０６８９】
実施例８８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド
【化１００】
0006779870.tif 000103
Ａ．２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル。４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（３ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロギ酸ベンジル（２．７９ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル（３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。
【０６９０】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ７．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｓ， ２Ｈ）．
【０６９１】
Ｂ．２−ヨードフェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の２−ヨードフェニルカルバミン酸ベンジル（１．５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸セシウム（４．１３ｇ，１２．７２ｍｍｏｌ）、続けて、ヨードメタン（０．９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−ヨードフェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（１．２ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率８０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６８．０１ ［Ｍ＋１］＋  
【０６９２】
Ｃ．２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨードフェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．４５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、セライトパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．７２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３６３．１ ［Ｍ］＋．
【０６９３】
Ｄ．２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２４２ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率９７％）を半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３６．４ ［Ｍ＋１］＋．
【０６９４】
Ｅ．２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル。ピリジン（９ｍＬ）中の２−（２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３２５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率２６％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５９１．６２ ［Ｍ＋１］＋．
【０６９５】
Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド。メタノール（１５ｍＬ）中の２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルアミノ）−１，１−ジフルオロ−２−オキソエチル）フェニル（メチル）カルバミン酸ベンジル（０．１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メタノール中の１０％水酸化パラジウム（１０ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加え、６０ｐｓｉの水素圧力下、室温で６時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（２−（メチルアミノ）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５７．２３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ − ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４３ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ − ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．９９ （ｍ， １Ｈ）．
【０６９６】
実施例８９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１０１】
0006779870.tif 000104
Ａ．１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（８．６ｇ、６２．４９ｍｍｏｌ）、続けて、ヨウ化イソプロピル（３．１ｍＬ、３１．２４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８４．３８ ［Ｍ＋２］＋．
【０６９７】
Ｂ．１−ヨード−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３．５ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（５．５８ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４７１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（５２９ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率７３％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３３１．０ ［Ｍ］＋．
【０６９８】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中の１−ヨード−４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（３ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（１．５ｇ、２３．６３ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．００５ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（２．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３２６．２．
【０６９９】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチルエチル（２．５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（１．６ｇ、３８．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１．８ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、収率７８％）を茶色液体として得た。粗製物を更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０７００】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３８０ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＰＯＣｌ３（０．２７ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間、攪拌し続けた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−イソプロポキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５５４．０３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ − ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ），  ７．３２ − ７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１（ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ − ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３５ （ｍ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ − １．２５ （ｍ， ６Ｈ）．
【０７０１】
実施例９０
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド
【化１０２】
0006779870.tif 000105
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の４−メチルシクロヘキサノン（１ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に触媒量の無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、続けて、活性化亜鉛末（０．７５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（０．９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率４１％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ − １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８ − １．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．８， ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７０２】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル。ピリジン（１８ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（１．８ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化チオニル（９ｍＬ、７６．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率６２％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１８．２ ［Ｍ］＋．
【０７０３】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル。酢酸エチル（１５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキサ−１−エニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化パラジウム（２００ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加え、水素バルーン圧力下、室温で４時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２０．２ ［Ｍ］＋．
【０７０４】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２８６ｍｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（２８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率６４％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ２．０４ − ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ −１．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ − １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ − １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７０５】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）酢酸（１８６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチルシクロヘキシル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４８．１９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ − ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ − １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２４ − １．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ − ０．８６ （ｍ， １Ｈ）， ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７０６】
実施例９１
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１０３】
0006779870.tif 000106
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３７３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、続けて、トリフェニルホスフィン（４８５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及び２−イソプロポキシエタノール（９６．２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率３６％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３０２．６ ［Ｍ］＋．
【０７０７】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸エチル（２１０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（８７ｍｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×６ｍＬ）で洗浄した。水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率９５％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０７０８】
Ｃ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）酢酸（２２１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（３７１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル）アセトアミド（６２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率１５％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２９．９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓｅｐ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【０７０９】
実施例９２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド
【化１０４】
0006779870.tif 000107
Ａ．１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテル（０．５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６４．０ ［Ｍ］＋．
【０７１０】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７３８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５０１ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６０．２ ［Ｍ］＋．
【０７１１】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸。メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３３９ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３１．３１ ［Ｍ−１］−．
【０７１２】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８８．３９ ［Ｍ＋１］＋．
【０７１３】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）アセトアミド（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（２．０ｍＬ）を滴加し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３３．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４４４．１３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ − ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ − ７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０２ − ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．０， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ − ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０７１４】
実施例９３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド
【化１０５】
0006779870.tif 000108
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中の４−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ、２１．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（６．０ｍＬ、４３．１１ｍｍｏｌ）、銅（４．０ｇ、５６．０３ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（３．５ｇ、１５．３５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２２８．２．
【０７１５】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸エチル。エタノール（２５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−メチルピペラジン（８７８ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、酢酸（５２６ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。次いで、この反応混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５１ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１３．５３ ［Ｍ＋１］＋
【０７１６】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１：１：１、３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸エチル（１．０ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４０３ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（７５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８４．９ ［Ｍ＋１］＋．
【０７１７】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）酢酸（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を加え、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４０．４０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ１０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６７ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６７ − ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ − ３．０３ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０１ − ２．８２ （ｍ， ４Ｈ），  ２．６６ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９ − １．８２ （ｍ， １Ｈ）．
【０７１８】
実施例９４
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１０６】
0006779870.tif 000109
Ａ．１−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（４０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２８６．
【０７１９】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（９００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．３ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、銅（５２０ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２８２．１．
【０７２０】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン−メタノール−水（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸エチル（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３５７ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５３．３２ ［Ｍ−１］−． 
【０７２１】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４８７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−メチル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率６．０％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１０．２８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ − ７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７  − ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０７２２】
実施例９５
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１０７】
0006779870.tif 000110
Ａ．１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１３．６３ｍｍｏｌ）、続けて、クロロメチルメチルエーテル（０．５ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６４．０ ［Ｍ］＋．
【０７２３】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の１−ヨード−３−（メトキシメトキシ）ベンゼン（８００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（７３８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５０１ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（７００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６０．２ ［Ｍ］＋．
【０７２４】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）酢酸エチル（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に１，４−ジオキサン・ＨＣｌ（５ｍＬ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（０．７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１６．１ ［Ｍ］＋．
【０７２５】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸エチル（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．８７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及び２−（２−メトキシエトキシ）エタノール（０．５５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を順に０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸エチル（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色液体として得た。ＧＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１８．６ ［Ｍ］＋．
【０７２６】
Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸エチル（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に水酸化リチウム一水和物（１９８ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物を水（１０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×８ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８４％）を半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８９．３６ ［Ｍ−１］＋．
【０７２７】
Ｆ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（９ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）酢酸（３７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にオキシ塩化リン（５９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４６．０６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９８ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０７２８】
実施例９６
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩
【化１０８】
0006779870.tif 000111
Ａ．２−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン。アセトン（２０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（１．５７ｇ，１０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．０７ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００）により、溶離液に１００％ヘキサンを使用して精製し、２−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、収率５７％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９１ ［Ｍ］＋．
【０７２９】
Ｂ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−（３−ヨードフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．３６ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（０．８６ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（粗製１．５ｇ）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８８．４ ［Ｍ］＋．
【０７３０】
Ｃ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水（２０ｍＬ、１：１：１）中の２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（４３８．４ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸（６００ｍｇ）を茶色半固体として得、これを更に精製することなく、次の工程に用いた。
【０７３１】
Ｄ．２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（３−エトキシピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２５２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（４４６．４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、４５〜５０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率７．５％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５１５．１３ ［Ｍ＋１１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ − ２．７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．６７− ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．２５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０５ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）．
【０７３２】
実施例９７
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１０９】
0006779870.tif 000112
Ａ．５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン。１，４−ジオキサン／水（１：１、４０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（３．５ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液にリン酸カリウム（１２．９４ｇ、６１．０４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間、脱気し続けた。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．２１ｇ、３０．５１ｍｍｏｌ）、続けて、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４７ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら１０分間脱気し、１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水を加え、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、４０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ、収率９１％）を茶色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １３５．１８ ［Ｍ＋１］＋．
【０７３３】
Ｂ．５−イソプロピルピリジン−２−アミン。酢酸エチル（５０ｍＬ）中の２０％水酸化パラジウム（１ｇ）のスラリーに５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２．５ｇ、１８．６５ｍｍｏｌ）を加え、水素バルーン下（１ａｔｍ）、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−イソプロピルピリジン−２−アミン（２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １３７．１５ ［Ｍ＋１］＋．
【０７３４】
Ｃ．２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン。４７％臭化水素酸水溶液（２０ｍＬ）中の５−イソプロピルピリジン−２−アミン（２ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（２．６３ｇ、３８．２３ｍｍｏｌ、水５ｍＬ中）を加え、同温度で３０分間攪拌した。この反応混合物に臭素（２．２７ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を−５℃で滴加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（１．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率６２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ２００．２３ ［Ｍ＋１］＋．
【０７３５】
Ｄ．２−ヨード−５−イソプロピルピリジン。アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（１．８ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化カリウム（３．７５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１．４２ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、８５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより、溶離液に５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−ブロモ−５−イソプロピルピリジン（８５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） （ｍ／ｚ） ２４８．２４ ［Ｍ＋１］＋．
【０７３６】
Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の２−ヨード−５−イソプロピルピリジン（８００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（０．６２ｍＬ、４．８４５ｍｍｏｌ）、続けて、銅（５３４ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（６５０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、８２％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２４４．２８ ［Ｍ＋１］＋．
【０７３７】
Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３１０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（４５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率８５％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１６．３０ ［Ｍ−１］＋．
【０７３８】
Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）酢酸エチル（３３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。これに、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に３〜４％メタノール／ジクロロメタンを使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロピルピリジン−２−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７１．１０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ９．６１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．０７， １．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１３．５７， ５．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５５ − ４．２７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１０ − ３．００ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ − ２．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７５ − ２．６７ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０７ − １．９３ （ｍ， １ Ｈ）， １．３０ − １．２０ （ｍ， ６ Ｈ）．
【０７３９】
実施例９８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１１０】
0006779870.tif 000113
Ａ．（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３−ヨードフェノール（５ｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（８．９ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）、続けて、トリフェニルホスフィン（１１．９ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）及び２−（メチルチオ）エタノール（１．９７ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（１％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（２．５ｇ、８．５０３ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） ７．３３ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ − ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ − ６．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｓ， １Ｈ）．
【０７４０】
Ｂ．１−ヨード−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン。ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の（２−（３−ヨードフェノキシ）エチル）（メチル）スルファン（２．５ｇ、８．５０３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｍ−クロロ過安息香酸（４．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ヨード−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率４３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４９．２６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０７４１】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の１−ヨード−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）ベンゼン（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（７０８ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）及び２−ヨード−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸エチル（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３４５．４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０７４２】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸エチル（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸（５５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２９３．２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７４３】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）酢酸（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）フェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５４９．８１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ − ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ − ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０７４４】
実施例９９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）アセトアミド
【化１１１】
0006779870.tif 000114
Ａ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の３−ヨードベンズアルデヒド（４ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．２５ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（２．８４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（２．３ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、５８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２８．１ ［Ｍ］＋．
【０７４５】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル。テトラヒドロフラン／ジエチルエーテル混合液（３０ｍＬ、２：１）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．５８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、同温度で３０分間攪拌した。次いで、２，２−ジフルオロ−２−（３−ホルミルフェニル）酢酸エチル（０．５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で加え、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮し、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル（０．３２ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率６４％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ  ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｄ， Ｊ  ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７４６】
Ｃ．３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エン。ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のアリル（メチル）スルファン（５ｇ、５６．８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメタ−クロロペルオキシ安息香酸（１９．６５ｇ、１１３．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エン（２．５ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．９８ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， １４．８， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）．
【０７４７】
Ｄ．（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エニル）フェニル）酢酸エチル。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−ビニルフェニル）酢酸エチル（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エン（２６５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、続けて、第２世代グラブス触媒（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で１６時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エニル）フェニル）酢酸エチル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４２％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４１ − ６．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７４８】
Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸エチル。酢酸エチル（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロパ−１−エニル）フェニル）酢酸エチル（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％水酸化パラジウム（５０ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を水素バルーン圧力下、室温で１６時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾過後濃縮して得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸エチル（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【０７４９】
Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸エチル（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×６ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９４％）を半固体化合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．５０ − ７．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ３．１２ − ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）．
【０７５０】
Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）酢酸（１３６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラム（５０％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）フェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７２．１１ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４   ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７， １Ｈ）， ３．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｓ， ３Ｈ），  ２．９１   ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９２ （ｍ， ３Ｈ）．
【０７５１】
実施例１００
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１２】
0006779870.tif 000115
Ａ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＮ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．０６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。生成物をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、６５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−（２−フルオロプロパン−２−イル）フェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８６．２３ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．６５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ − ７．３２ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ − ４．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）．
【０７５２】
実施例１０１
２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１１３】
0006779870.tif 000116
Ａ．１−ベンジル−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５−ヨードピリジン−２−オール（５ｇ、２２．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に炭酸カリウム（９．３６ｇ、６７．８６ｍｍｏｌ）、続けて、ベンジルブロミド（２．９５ｍＬ、２４．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、溶離液に３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、１−ベンジル−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ３１１．９８ ［Ｍ＋１］＋．
【０７５３】
Ｂ．５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ヨードピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．８５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１−（ビニルオキシ）ブタン（１．９３ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）、続けて、３Ｍ炭酸カリウム水溶液（２．４ｍＬ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）、続けて、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４７７ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸水溶液（１２ｍＬ）を加え、４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製し、５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率８０％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２８．２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５４】
Ｃ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（７ｍＬ）中の５−アセチル−１−ベンジルピリジン−２（１Ｈ）−オン（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（８５５ｍｇ、７．７０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１４ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（２．１ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し（ｐＨ４まで）、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色シロップとして得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８６．１２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７５５】
Ｄ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．５ｍＬ）を０℃で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２６５．０７ ［Ｍ＋１］＋．
【０７５６】
Ｅ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１０ｍＬ、１：１：１）中の２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（４００ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１１２ｍｇ、３．９０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３５０ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．３２ ［Ｍ＋１］＋．
【０７５７】
Ｆ．２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（１０ｍＬ）中の２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２７９ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３６ｍＬ、３．８９４ｍｍｏｌ）を滴加し、０℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、５０〜５５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３５．０９ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝２．７， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ − ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７  （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ − １．９８ （ｍ， １Ｈ）．
【０７５８】
実施例１０２
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１１４】
0006779870.tif 000117
Ａ．２−ヨード−５−メトキシピリジン。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メトキシピリジン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ヨード−５−メトキシピリジン（１．１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率４７％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３５．０ ［Ｍ］＋．
【０７５９】
Ｂ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の２−ヨード−５−メトキシピリジン（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）、銅（０．７３ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸エチル（７００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、７１％）を茶色液体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２３１．１．
【０７６０】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸。エタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（３２７ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（４５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、収率８５％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．２３ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６１】
Ｄ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（６７０ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、５７％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−メトキシピリジン−２−イル）アセトアミド（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９．２０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６１ − ９．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ＝２．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ） ２．９８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９５ （ｍ， １Ｈ）．
【０７６２】
実施例１０３
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１１５】
0006779870.tif 000118
Ａ．６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド。テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシニコチン酸（１０ｇ、４５．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥＤＣ・ＨＣｌ（１３．０１ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０．３９ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（５．２９ｇ、６７．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．５５ｍＬ、１８０．９９ｍｍｏｌ）を順に加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、５％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製し、６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １８３．０ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６３】
Ｂ．Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（８ｇ、４３．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化メチル（３．０１ｍＬ、４８．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．１９ｇ、１３１．８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、３時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、４％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製し、Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １９７．２９ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６４】
Ｃ．５−アセチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン。乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（６ｇ、３０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ジエチルエーテル（２．６７ｍＬ）中のメチルリチウム１．６Ｍを０℃で３時間加えた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、７〜１０％メタノール：ジクロロメタンを使用して精製し、５−アセチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５２．１４ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６５】
Ｄ．２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル。ピリジン（５０ｍＬ）中の５−アセチル−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、２６．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に二酸化セレン（７．３５ｇ、６６．２２ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液にクロロギ酸エチル（１２ｍＬ）を０℃で加え、２時間攪拌した。得られた反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ）により、１５〜２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１０．２９ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６６】
Ｅ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸エチル。２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．２ｍＬ、２３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸エチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４５％）を液体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３２．３３ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６７】
Ｆ．２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸エチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム（０．９０９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸（５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２０４．３５ ［Ｍ＋１］＋．
【０７６８】
Ｇ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド。ピリジン中の２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）酢酸（１９６．６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．２７ｍＬ、２．９０６ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相Ｇｒａｃｅカラムクロマトグラフィーにより、４０〜６０％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５９．１６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ９．５８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．６８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ − ７．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ＝９．５０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．１６， ５．１２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．５   ４．３５ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．３５ − ４．２５ （ｄ， １Ｈ）， ３．５３ − ３．４５ （ｓ， ３Ｈ），  ２．９８ − ２．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６７ − ２．５２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０５ − １．９５ （ｍ， １ Ｈ）．
【０７６９】
実施例１０４
２−（５−Ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１１６】
0006779870.tif 000119
Ａ．５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（２０ｇ、１１６．３０ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にトリエチルアミン（３４ｍＬ、２５５．８７ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍＬ、１５１．１９ｍｍｏｌ）、続けて、４−ジメチルアミノピリジン（１．４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、溶離液に５％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、９１．９１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１９．０８ ［Ｍ＋１］＋．
【０７７０】
Ｂ．５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。乾燥テトラヒドロフラン（１２００ｍＬ）中のシアン化銅（３３ｇ、３６７．６４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ）（３６２ｍＬ、７３５．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間攪拌した。この反応混合物に５−ブロモピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、９１．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、２時間攪拌し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液で精製して、５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５１．４８ ［Ｍ＋１］＋．
【０７７１】
Ｃ．２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン。臭化水素酸水溶液（１５０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．０ｇ、５２．００ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム（９．３ｇ、１３５．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１５分間攪拌した。この反応混合物に液体臭素（８．０ｍＬ、１５６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより、５％酢酸エチル／石油エーテルの溶離液で精製して、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３．２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．１１ ［Ｍ＋１］＋．
【０７７２】
Ｄ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（３．２ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（４．５ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で加え、密閉管中、１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン（３．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６１．０．
【０７７３】
Ｅ．２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヨードピリジン（３．５ｇ、１３．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（５．４ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）、続けて、銅（２．２ｇ、３４．８６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で５時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．８ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５８．１７ ［Ｍ＋１］＋．
【０７７４】
Ｆ．２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。メタノール−テトラヒドロフラン−水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．８ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１．４ｇ、３２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３０．３２ ［Ｍ＋１］＋．
【０７７５】
Ｇ．２−（５−Ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．４ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌し、次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４０４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８５．１７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ＝ １０．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝２．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝２．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ − ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）．
【０７７６】
実施例１０５
２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１１７】
0006779870.tif 000120
Ａ．５−シクロプロピルピリジン−２−アミン。１０％水：トルエン混合液（１００ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−アミン（５ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）の攪拌脱気溶液にシクロプロピルボロン酸（３．７３ｇ、４３．３５ｍｍｏｌ）、続けて、リン酸カリウム（１２．２５ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（７９４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０分間、脱気し続けた。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、更に１０分間脱気し、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液に冷水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（３．０ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １３４．１ ［Ｍ］＋．
【０７７７】
Ｂ．２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン。４７％臭化水素酸水溶液（２５ｍＬ）中の５−シクロプロピルピリジン−２−アミン（３．０ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に亜硝酸ナトリウム溶液（４．０ｇ、５８．２１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物に臭素（１０．７５ｇ、６７．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をコンビカラムクロマトグラフィーにより、１５〜２０％酢酸エチル／石油エーテルを使用して精製し、２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） １９７．０ ［Ｍ］＋．
【０７７８】
Ｃ．５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シクロプロピルピリジン（１．２ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．８３ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン（１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２４５．０ ［Ｍ］＋．
【０７７９】
Ｄ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）中の５−シクロプロピル−２−ヨードピリジン（１．２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に銅（８０９ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．４８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．６１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ − １．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ − １．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）．
【０７８０】
Ｅ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（３０ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（５２３ｍｇ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和重硫酸カリウム（２５ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１４．３ ［Ｍ−１］−ｖｅ．
【０７８１】
Ｆ．２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（２０ｍＬ）中の２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（６４６ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で３０分間攪拌した。次いで、この反応混合物に３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィーにより、６０〜６５％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、２−（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（１４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６９．０６ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ − ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ − １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．１３ − １．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．７９ （ｍ， ２Ｈ）．
【０７８２】
実施例１０６
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド
【化１１８】
0006779870.tif 000121
Ａ．２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−３−オール（２ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ヨードプロパン（１．４ｍＬ、１３．７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、５８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２１６．２０
【０７８３】
Ｂ．２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン。密閉管中、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−イソプロポキシピリジン（１．４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にヨウ化ナトリウム（１．９ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１０１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、収率５８％）を茶色固体として得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ２６３．０．
【０７８４】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の２−ヨード−５−イソプロポキシピリジン（１ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）、銅（０．６ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸エチル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６０％）を茶色液体として得た。ＭＳ （ｍ／ｚ） ２５９．１．
【０７８５】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸。メタノール／テトラヒドロフラン／水の混合液（９ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（５００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（２８０ｍｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を１０％重硫酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（３５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率７９％）を茶色半固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２３２．２４
【０７８６】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（６−（（メチルアミノ）メチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）、続けて、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（７３５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムにより、５８％アセトニトリル／ギ酸水溶液（０．１％）を使用して精製し、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（５−イソプロポキシピリジン−２−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８７．２０ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５５ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７５ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ − ２．３０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ − １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｍ， ６Ｈ）．
【０７８７】
実施例１０７
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド
【化１１９】
0006779870.tif 000122
Ａ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル。ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（３ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（３．１３ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、続けて、銅粉末（１．７４ｇ、２７．４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、５５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、６０％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２８０．２ ［Ｍ＋１］＋．
【０７８８】
Ｂ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸。テトラヒドロフラン：メタノール：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（１．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（６７７ｍｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた粗生成物を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（９００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ、収率６９％）を半固体化合物として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２５２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０７８９】
Ｃ．２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド。ピリジン（６ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２，２−ジフルオロ酢酸（２４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の冷溶液にオキシ塩化リン（１．８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＲｅｖｅｌｅｒｉｓ  Ｃ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（５０〜５５％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率７％）を白色固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０７．８ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ − １．９６ （ｍ， １Ｈ）．
【０７９０】
実施例１０８
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
【化１２０】
0006779870.tif 000123
Ａ．（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２．０ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１．３ｍＬ、１１．１１ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液にｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、８ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。この反応混合物にトリメチルシリルクロリド（１．８１ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン（１．８ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ） ７．３５ （ｄｔ， Ｊ＝６．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ − ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４１ − ０．３３ （ｍ， ９Ｈ）．
【０７９１】
Ｂ．（６−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（８９７ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）の冷（−７８℃）攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中２．５Ｍ、２．５ｍＬ、６．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続けて、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（２−フルオロ−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン（１．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に−７８℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（６−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３７８．１．
【０７９２】
Ｃ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル。密閉管中、ジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中の（６−フルオロ−３−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）トリメチルシラン（２．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２−ブロモ−２，２−ジフルオロ酢酸エチル（２．１ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）、続けて、銅（８７４ｍｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を加え、５５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＧＣＭＳ （ｍ／ｚ） ３０２．１．
【０７９３】
Ｄ．２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸。メタノール：テトラヒドロフラン：水の混合液（１５ｍＬ、１：１：１）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸エチル（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（１．４ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重硫酸カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（１．０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７３．２６ ［Ｍ−１］−．
【０７９４】
Ｅ．Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド。ピリジン（５ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の冷（０℃）攪拌溶液に塩化ホスホリル（０．３ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を滴加し、０〜５℃で１時間攪拌した。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（３３８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ８まで）、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３０．０７ ［Ｍ＋１］＋．１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ （ｐｐｍ） １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ − ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５．１， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ − ４．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ＝１７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ − ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９３ （ｍ， １Ｈ）．
【０７９５】
実施例１０９
Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロ−２−（４−フルオロシクロヘキシル）アセトアミド
【化１２１】
0006779870.tif 000124
Ａ．８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン。ピリジン（１２０ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１２ｇ、７６．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３７ｇ、２３０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカゲル、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（６．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、収率５４％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １５８．１ ［Ｍ］＋．
【０７９６】
Ｂ．８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン。酢酸エチル（１５ｍＬ）中の８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン（１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸エチル中の１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）のスラリーを窒素流下で加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下にて４時間攪拌した。水素雰囲気を排気し、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率３７％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １６０．１ ［Ｍ］＋．
【０７９７】
Ｃ．４−フルオロシクロヘキサノン。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の８−フルオロ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．５ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に２０ｍＬの４Ｎ塩酸水溶液を０℃で加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、４−フルオロシクロヘキサノン（１．２ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ、収率４８％）を無色液体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ １１６．１ ［Ｍ］