(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ、ＢまたはＣ
【化１】
0006725519.tif 000051
（式中：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、ＣＦ３、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜７員の）ヘテロアリールまたは（４〜７員の）飽和ヘテロシクリル（ヘテロ原子は１〜２個の場合があり、ＮＨ、ＮＭｅ、ＯおよびＳからなる群より選択される）であり；
構造Ａでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
構造ＢとＣでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）またはＯであり；
「環」と表示された環式の基は、以下のもの：
【化２】
0006725519.tif 000052
のいずれか１つのアリールもしくはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、Ｍは独立して選択されるＣＨもしくはＮである、ただし、Ｍ基は０、１もしくは２つの場合において窒素原子であり得るものとし；
ＬはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣＦ３であり；
各Ｑは独立してＣＨもしくはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく；Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒは、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ３基が単環式であり、下記の式
【化３】
0006725519.tif 000053
からなる群より選択される置換基であり、
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化４】
0006725519.tif 000054
のうちの１つであり、
ｊ＝２〜６であり、
Ｑは、以下の基
【化５】
0006725519.tif 000055
のうちの１つであり、
波線は結合点を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３基が二環式であり、下記の式：
【化６】
0006725519.tif 000056
0006725519.tif 000057
0006725519.tif 000058
からなる群より選択される置換基であり、
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化７】
0006725519.tif 000059
のうちの１つであり、
ｊ＝２〜６であり、
Ｑは、以下の基
【化８】
0006725519.tif 000060
のうちの１つであり、
波線は結合点を示し、
Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３基が二環式であり、下記の式：
【化９】
0006725519.tif 000061
からなる群より選択される置換基であり、
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化１０】
0006725519.tif 000062
のうちの１つであり、
ｊ＝２〜６であり、
Ｑは、以下の基
【化１１】
0006725519.tif 000063
のうちの１つであり、
波線は結合点を示し、
Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＭｅまたはシクロアルキルであり、Ｒ２がアルキルまたは分枝アルキルであり、ＺがＣＨ２またはＣＨ（Ｍｅ）であり、Ｒ４がＨ、ＭｅまたはＣＦ３であり、「環」と表示された環式の基がアリールまたはヘテロアリールであり、他のすべての基は請求項１に記載したとおりである、式ＡまたはＢの請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下のもの（あらゆる立体異性体形態、あらゆる同位体形態、あらゆる結晶性および非晶質形態を含む）ならびにその薬学的に許容され得るあらゆる塩の形態：
【表１】
0006725519.tif 000064
0006725519.tif 000065
0006725519.tif 000066
のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４またはこれら両方を阻害するインビトロの方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の請求項１に記載の化合物と接触させることを含むインビトロの方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物を含む、哺乳動物の病状の処置のための医薬組成物であって、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４またはこれらの両方に対する阻害薬効果を有する化合物での該病状の処置が医学的に指示される、前記医薬組成物。
【請求項１０】
該化合物が抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
有効量のビグアニドと共に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ビグアニドがメトホルミンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、有効量の標準治療の治療用薬剤が該哺乳動物に投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
投与が経口、静脈内、鼻腔内または経皮での方法によって行なわれる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記病状が、ＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高活性または高存在量を特徴とするものである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記病状ががんまたはＩＩ型糖尿病である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記病状ががんであり、処置が１つまたは複数の腫瘍におけるＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高発現レベルの測定後に行なわれる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ヒトにおける１つまたは複数の悪性腫瘍の処置のための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトにおけるＩＩ型糖尿病の処置のための、請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１月２２日に出願された米国特許仮出願第６２／１０６，４７９号の優先権を主張し、この仮出願の開示内容は引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
米国政府による補助の記載
本発明は、米国立衛生研究所によって付与されたＲ０１  ＣＡ１５４７３９での政府による補助を伴ってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
１９２０年代、ドイツの生化学者Ｏｔｔｏ  Ｗａｒｂｕｒｇにより、がん性細胞と正常細胞とでの代謝の違いが報告され、ここで、彼は、腫瘍細胞が、細胞機能の維持のためのエネルギーを産生するのに酸化的リン酸化ではなく高い好気的解糖率に依存していることに気付いた１，２。実際、がん細胞は、充分な酸素下であっても正常細胞と比べて６０倍に至るまでの高度の解糖率を有する１。解糖に対するこの依存性およびその帰結は「ワールブルク効果」と称されている。２
悪性細胞は高度に同化作用性であり、その成長と生存に必要とされる成分を合成するために非常に高レベルの栄養分、ＡＴＰおよび構成ブロックを必要とする。解糖経路の使用によりＡＴＰがもたらされるが、乳酸の生成もまた駆動され、乳酸は解糖経路の最後にピルビン酸から生成される。腫瘍細胞による大量の乳酸生成には、その消費または除去のため（がん細胞の細胞内酸性化を抑制するため）の効率的な手段が必要とされる。
【０００４】
過剰な乳酸に対処するための２つの機構が報告されている。第一に、一部の稀な腫瘍型では、乳酸は、ＴＣＡ回路に入るためにピルビン酸に変換される。しかしながら、より一般的には、乳酸の恒常性は、モノカルボン酸トランスポータとして知られる（ＭＣＴ；ＳＬＣ１６ａトランスポータファミリーとしても知られる）１２回膜貫通細胞表面タンパク質ファミリーによって維持される。１４種類のＭＣＴが知られているが、ＭＣＴ１、ＭＣＴ２、ＭＣＴ３およびＭＣＴ４のみが、小さいモノカルボン酸、例えば乳酸、ピルビン酸およびケトン体（アセト酢酸とβ−ヒドロキシ酪酸）を、原形質膜を通過してプロトン結合型交換において輸送する３。発現分析により、ほとんどの侵攻性腫瘍型は、顕著に高レベルのＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方を発現していることが確立されている４。シャペロンタンパク質ＣＤ１４７は、免疫グロブリン様ドメインを含有しており、ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の細胞表面発現に必要とされ、該トランスポータと共局在している。ＭＣＴ１、ＭＣＴ４およびＣＤ１４７は、現在、がん治療のための優先順位の高い標的である４。
【０００５】
ＭＣＴ１およびＭＣＴ４の調節は、それぞれ、２つの主要ながん遺伝子転写因子ＭＹＣおよび低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）によって調節され４，５、これらは、好気的解糖をサポートする鍵となるタンパク質、例えば、グルタミンおよびグルコースの異化作用に関与するアミノ酸トランスポータおよび酵素の生成の著しい増大を指令する６。ＭＹＣの関与を有する悪性腫瘍および低酸素腫瘍は一般的に現在のフロントライン治療に抵抗性であり、高い治療不成功率、再発および高い患者死亡率を有する７，８。重要なことに、ＭＣＴ１またはＭＣＴ４の阻害により、エキソビボで腫瘍細胞が死滅させることができ、インビボで腫瘍退縮を誘発することができ４，９、その効力は、がん細胞に対して解糖表現型を強制するメトホルミンなどの薬剤によって増大する４。
【０００６】
多くの弱いＭＣＴ阻害薬（すなわち、高いマイクロモル濃度レベルで有効なもの）、例えば、α−シアノ−４−ヒドロキシシンナメート１０，１１  スチルベンジスルホネート１２、フロレチン１３および関連フラボノイド１４が報告されている。また、最近、クマリン由来共有結合性ＭＣＴ阻害薬も開示され１５，１６、プテリジノン１７も開示された。
【０００７】
最も新型のＭＣＴ１阻害薬は、関連するピロロピリミジンジオン、ピロロピリダジノンおよびチエノピリミジンジオン１８〜２３（一部のヒト悪性腫瘍の処置のための臨床試験に進んだ化合物２４，２５を含む）である。これらの化合物および本発明者らが知る限りまだ報告されていないすべてのＭＣＴ１阻害薬はデュアルＭＣＴ１／ＭＣＴ２阻害薬である。ＭＣＴ２は、ＭＣＴ１と非常に高い配列相同性を有するが、発現試験に基づくと、ヒトのがんではモノカルボン酸輸送に対してＭＣＴ１およびＭＣＴ４よりも果たす役割が少ないようである。しかしながら、ＭＣＴ２阻害は、正常細胞における乳酸輸送のブロックによって生じ得る現在使用されている薬剤の潜在的オフターゲット効果において役割を果たす場合があり得る。
【０００８】
非常に強力な最初のＭＣＴ阻害薬は、ＮＦＡＴ１指令型ＩＬ−２転写を阻害する免疫抑制剤を探す細胞ベースアッセイによって最初に確認された２６。その作用機序としてのＭＣＴ１阻害が、充分に１０年経った後に報告された１８。また、その後公表されたいくつかの類似体も強力なＭＣＴ１阻害薬であり、ＭＣＴ１阻害に対して低ナノモル濃度Ｋｉ値およびＭＣＴ１発現腫瘍の成長のＭＴＴアッセイにおいて低ナノモル濃度ＥＣ５０値を有する。
【０００９】
多くのヒト腫瘍では、ＭＣＴ１とＭＣＴ４は反比例的に発現される。小分子ＭＣＴ１阻害薬は、現在、腫瘍細胞の代謝、増殖および生存を無効にし、高レベルのＭＣＴ１を発現している腫瘍においてインビボで腫瘍形成潜在性を障害することが知られている４。ＭＣＴ４阻害薬は、高レベルのＭＣＴ４を発現している腫瘍に対して同様に有効なようである。ＭＣＴ１阻害薬の抗腫瘍効果は、好気的解糖時の腫瘍細胞による依存をさらに増大させ、したがって乳酸のＭＣＴ１媒介性流出の需要を増大させると考えられているビグアニドであるメトホルミンの共投与によって増大する４。
【００１０】
抗腫瘍効果に加えて、ＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の阻害薬は、他の重要な生物学的効果、例えば、免疫抑制効果１８、抗炎症効果２６および抗糖尿病効果２７〜３２を有する場合があり得る。ＭＣＴ１は、通常、膵島、特にβ−細胞において非常に低レベルで発現される２７〜２８。このシナリオは、この細胞における乳酸の非常に遅い取込みの説明となる２９。運動誘発性高インスリン血症（ＥＩＨＩ）の顕著な特徴は、激しい身体活性後の不適切なインスリン分泌であり、これは低血糖症をもたらす３０。２０１２年の試験において、Ｒｕｔｔｅｒおよび共同研究者らにより、ＥＩＨＩはβ−細胞におけるＭＣＴ１の高発現と関連していること、およびＭＣＴ１を過剰発現するように操作されたトランスジェニックマウスの一部のものは、ＥＩＨＩ６の顕著な特徴の多くを示すことが確立された３１。乳酸とインスリン分泌との関連は１９８０年代後半以来、示唆されているが３２、もっと最近のこのような試験により、ＭＣＴ１（ならびにおそらく関連する乳酸トランスポータＭＣＴ２およびＭＣＴ４）の中心的役割が明らかになっている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明により、種々の実施形態において、式Ａ、ＢまたはＣ：
【化１】
0006725519.tif 000002
【００１２】
（式中
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜７員の）ヘテロアリールまたは（４〜７員の）飽和ヘテロシクリル（ヘテロ原子は１〜２個の場合があり、ＮＨ、ＮＭｅ、ＯおよびＳからなる群より選択される）であり；
構造Ａでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
構造ＢとＣでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）またはＯであり；
ｎ＝１、２または３であり；
「環」と表示された環式の基は、以下のもの：
【化２】
0006725519.tif 000003
【００１３】
のいずれか１つのアリールもしくはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、Ｍは独立して選択されるＣＨもしくはＮである、ただし、Ｍ基は０、１もしくは２つの場合において窒素原子であり得るものとし；
ＬはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣＦ３であり；
各Ｑは独立してＣＨもしくはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく；Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
さらに、本発明により、本発明の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１５】
種々の実施形態において、本発明により、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ１、モノカルボン酸トランスポータＭＣＴ４または両方を阻害する方法であって、該モノカルボン酸トランスポータを有効量または有効濃度の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００１６】
さらに、本発明により、有効量の本発明の化合物を投与することを含む、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４または両方に対する阻害薬効果を有する化合物での病状の処置が医学的に指示される哺乳動物の該病状の処置方法を提供する。例えば、種々の実施形態において、本発明の化合物は、抗腫瘍、抗糖尿病、抗炎症性または免疫抑制性の薬理学的効果を示すものである。本発明の化合物は、病状がＭＣＴ１および／またはＭＣＴ４の高活性または高存在量を特徴とするものである患者の該病状の処置のために使用され得る。例えば、該病状はがんまたはＩＩ型糖尿病であり得る。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本発明の化合物の構造骨格を示す。
【図２】図２は、骨格のナンバリングスキームを示す。
【図３】図３は、実施例９（ＳＲ−１１１０５）の化合物の化学構造を示す。
【図４】図４は、実施例２１（ＳＲ−１３７７９）の化合物の化学構造を示す。
【図５】図５は、ビヒクルと比べた実施例９（ＳＲ−１１１０５）の化合物の投与によって引き起こされた腫瘍体積の縮小の時間的推移を示すグラフを示す。
【図６】図６は、ビヒクルと比べた実施例２１（ＳＲ−１３７７９）の化合物の投与によって引き起こされた腫瘍体積の縮小の時間的推移を示すグラフを示す。
【図７】図７は、ビヒクルと比べた実施例９（ＳＲ−１１１０５）および２１（ＳＲ−１３７７９）の化合物の投与後の腫瘍重量の比較を示す。
【図８】図８は、ビヒクルと比べた実施例９（ＳＲ−１１１０５）および２１（ＳＲ−１３７７９）の化合物の投与後の動物の体重の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
用語ＭＣＴ１およびＭＣＴ４は、それぞれモノカルボン酸トランスポータ１およびモノカルボン酸トランスポータ４をいう。
【００１９】
用語「阻害薬」は、本明細書で用いる場合、標的に結合してこれを生物学的に不活性または低活性にする化合物をいう。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子をいう。一般的なヘテロ原子としては窒素、酸素、リン、イオウおよびセレンが挙げられる。
【００２１】
略語「ＣＮＳ」は、本明細書で用いる場合、生物体の中枢神経系をいう。
【００２２】
用語「ＥＣ５０」は、本明細書で用いる場合、アッセイにおいて最大の応答または効果の５０％がもたらされる試験化合物の用量をいう。
【００２３】
用語「ＩＣ５０」は、本明細書で用いる場合、生化学的アッセイにおいて５０％阻害がもたらされる試験化合物の用量をいう。
【００２４】
用語「アルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して炭化水素基をいい、分枝鎖異型形態すなわち「分枝アルキル」基を包含している。
【００２５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で用いる場合、本明細書、実施例および特許請求の範囲全体を通して環式の炭化水素基をいい、該環式の炭化水素基にアルキル置換基を含むものであってもよい。
【００２６】
用語「置換アルキル」は、本明細書で用いる場合、炭化水素主鎖の１個以上の炭素原子上の水素原子が置換基で置き換えられたアルキル部分をいう。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシル、カルボニル、アミノ、アミド、アミジン、イミン、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２など）、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキルまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基が挙げられ得る。当業者には、炭化水素鎖上の置換された部分それ自体が、適宜、置換されていてもよいことが理解されよう。
【００２７】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、本明細書で用いる場合、０〜４個のヘテロ原子を含むものであり得る５−、６−および７−員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを包含している。環構造内にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」と称される場合もあり得る。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。また、用語「アリール」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環（この環は「縮合環」である）に共通している２つ以上の環式の環を有し、少なくとも１つの環が例えば芳香族であり、その他の環式の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであり得る多環式の環系も包含している。オルト、メタおよびパラという用語は、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンに適用される。例えば、名称「１，２−ジメチルベンゼン」と「オルト，メタ−ジメチルベンゼン」は同義である。
【００２８】
用語「アラルキル」は、本明細書で用いる場合、アリール基（例えば、芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されているアルキル基をいう。例としては、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２−インドールなどが挙げられる。該芳香族環は、１つ以上の環内位置が上記のものなどの置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
炭素数が特に指定されていない限り、「低級アルキル」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であるが、その主鎖構造内に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有するものを意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有するものである。
【００３０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式の基」は、本明細書で用いる場合、１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環をいう。また、複素環は多環であってもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、アゼチジン、アゼピン、チオフェン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式の環は、１つ以上の位置が上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
用語「ポリシクリル（ｐｏｌｙｃｙｃｌｙｌ）」または「多環式の基」は、２個以上の炭素が２つの隣接した環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）をいい、例えば、該環は「縮合環」である。隣接していない原子によって連接された環は「架橋」環と称される。多環の各環は上記のものなどの置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどの置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
用語「炭素環」は、本明細書で用いる場合、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族の環をいう。
【００３３】
本明細書で用いる場合、用語「ハロゲン」は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを示す。
【００３４】
本明細書で用いる場合、用語「ヒドロキシル」は−ＯＨを意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２−を意味する。
【００３６】
用語「アミン」および「アミノ」は、本明細書で用いる場合、当該技術分野で認知されているものであり、非置換アミンと置換アミンの両方、例えば、一般式−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−ＮＲＲ”（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分をいう。
【００３７】
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は、本明細書で用いる場合、上記に定義したアルキル基であって、酸素残基が結合しているものをいう。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
用語「エーテル」は、本明細書で用いる場合、２つの炭化水素基が酸素原子によって共有結合されたものをいう。
【００３９】
用語「スルホンアミド」は、当該技術分野で認知されているものであり、一般式−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）（式中、ＲおよびＲ’は、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分が包含される。
【００４０】
用語「スルホニル」は、本明細書で用いる場合、一般式−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは、一例としてアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基である）で表され得る部分をいう。
【００４１】
本明細書で用いる場合、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、任意の構造において１回より多く存在する場合、他の箇所での同じ構造におけるその定義と独立していることを意図する。
【００４２】
「置換」または「〜で置換されている」は、かかる置換は置換される原子および置換基の許容される結合価に従うものであるものとするという黙示、ならびに該置換により、例えば、転位、環化、脱離などによって変換などを自発的に行なわない安定な化合物がもたらされるものとするという黙示を包含していることは理解されよう。
【００４３】
語句「保護基」は、本明細書で用いる場合、潜在的に反応性の官能基を所望でない化学的変換から保護する一時的な置換基を意味する。かかる保護基の例としては、アミンのカルバメート、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにそれぞれアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが挙げられる。保護基の化学の分野は概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１）。
【００４４】
用語「実施例」は、本明細書で用いる場合、請求項に記載の化合物の調製の際に従う手順を示す。一般に、本発明の化合物は、例えば本実施例に記載のような一般反応スキームに実例を示した方法またはその変形法により、容易に入手可能な出発物質、試薬および本明細書に記載していない慣用的な合成手順を用いて調製され得る。
【００４５】
本発明により、種々の実施形態において、式Ａ、ＢまたはＣ
【化３】
0006725519.tif 000004
【００４６】
（式中：
Ｒ１は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系、５〜９員のヘテロアリール環系、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール環系および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５〜９員の）ヘテロアリール環系からなる群より選択される；
ただし、Ｒ２がアリール環系またはヘテロアリール環系を含むものである場合、該環系は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよび（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルコキシからなる群より独立して選択される０〜２個の置換基を有しているものとし；
Ｒ３は単環式もしくは二環式の（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは単環式もしくは二環式の（５〜１０員の）ヘテロアリール基であり、該アリールまたはヘテロアリールは置換されていても非置換であってもよく；
Ｒ４は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）分枝アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（５〜７員の）ヘテロアリールまたは（４〜７員の）飽和ヘテロシクリル（ヘテロ原子は１〜２個の場合があり、ＮＨ、ＮＭｅ、ＯおよびＳからなる群より選択される）であり；
構造Ａでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳＯ２であり；
構造ＢとＣでは、ＺがＣＨ２、ＣＨ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、ＣＨ（（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル）またはＯであり；
ｎ＝１、２または３であり；
「環」と表示された環式の基は、以下のもの：
【化４】
0006725519.tif 000005
【００４７】
のいずれか１つのアリールもしくはヘテロアリール基であり、
ここで、波線は結合点を示し、Ｍは独立して選択されるＣＨもしくはＮである、ただし、Ｍ基は０、１もしくは２つの場合において窒素原子であり得るものとし；
ＬはＳ、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＣＦ３であり；
各Ｑは独立してＣＨもしくはＮであり；
Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか；
または
「環」と表示された環式の基は、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルもしくはＯ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜Ｃ６）フルオロアルキルからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含む飽和（３〜７員の）ヘテロシクリルであり；ここで、該結合点はシスであってもトランスであってもよく；Ｒ５は存在していてもよく、存在している場合、Ｒ５は、１〜４個の場合があり、独立して選択されるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００４８】
例えば、種々の実施形態において、本発明の化合物について、Ｒ３基が単環式である場合、コアの環系は、炭素原子が１〜６個、窒素原子が０〜４個、酸素原子が０〜２個およびイオウ原子が０〜１個の合計で５個または６個の原子からなるものであり得る。いくつかの代表的な例を以下に示す：
【化５】
0006725519.tif 000006
からなる群より選択される置換基であり、
【００４９】
ここで、ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化６】
0006725519.tif 000007
のうちの１つであり、
【００５０】
ｊ＝２〜６であり、
Ｑは、以下の基
【化７】
0006725519.tif 000008
【００５１】
のうちの１つであり、波線は結合点を示す。
【００５２】
Ｒ３基が二環式である場合、コアの環系は、炭素原子が４〜１０個、窒素原子が０〜６個、酸素原子が０〜２個およびイオウ原子が０〜２個の９個または１０個の原子からなるものであり得る。
【００５３】
９原子環系代表的な例を以下に示す：
【化８】
0006725519.tif 000009
0006725519.tif 000010
0006725519.tif 000011
からなる群より選択される置換基であり
【００５４】
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化９】
0006725519.tif 000012
のうちの１つであり、
【００５５】
ｊ＝２〜６であり
Ｑは、以下の基
【化１０】
0006725519.tif 000013
【００５６】
のうちの１つであり、
波線は結合点を示し、
Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
【００５７】
１０原子環系代表的な例を以下に示す：
【化１１】
0006725519.tif 000014
からなる群より選択される置換基であり、
【００５８】
ここで、基ＸはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＣＦ３であり；
Ｙは存在していてもよく、Ｙが存在している場合、Ｙは、１〜３個の場合があり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ２−Ｑならびに
【化１２】
0006725519.tif 000015
のうちの１つであり、
【００５９】
ｊ＝２〜６であり、
Ｑは、以下の基
【化１３】
0006725519.tif 000016
【００６０】
のうちの１つであり、
波線は結合点を示し、
Ｙは、多環系のどの環に配置されていてもよい。
【００６１】
［実施例］
化学反応の方法
反応はすべて、特に記載のない限り、ゴム隔膜を取り付けた火炎乾燥したガラス器具内で、陽圧の窒素またはアルゴン下で行なった。テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルおよび塩化メチレンはＡｌｄｒｉｃｈから購入し、受け取った状態のまま使用した。
【００６２】
市販の試薬はさらに精製せずに使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析は、２５０μＭシリカ６０  Ｆ２５４プレコートガラス基板プレートで行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによるシリカゲル（２３０〜４００メッシュ，４０〜６３μｍ）のプレパックカラムで、ＥＡ／ヘキサンまたはＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶離剤として用いて行なった。分取ＨＰＬＣは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ分取ＨＰＬＣ装置のＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ  １０μｍ（３０×２５０ｍｍ）で、目的化合物を精製するための溶離剤としてＣＨ３ＣＮ＋５０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを用いて行なった。ＬＣ−ＭＳは、６１４０四重極型質量分析装置またはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵｌｔｉＭａｔｅ  ３０００質量分析装置と一組にしたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズの分析用ＨＰＬＣ装置で行なった。分析用ＨＰＬＣはＡｇｉｌｅｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００シリーズで、ＣＨ３ＣＮ（溶媒Ｂ）／Ｈ２Ｏ＋０．９％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ（溶媒Ａ）を溶離剤として用いて行ない、目的の生成物はＵＶにより２１５〜３１０ｎｍの検出範囲で検出した。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲ分光計で４００ＭＨｚ（１Ｈ）または１００ＭＨｚ（１３Ｃ）にて記録した。特に指定のない限り、ＣＤＣｌ３をＮＭＲ溶媒として使用した。共鳴はＴＭＳ標準の低磁場側において単位：１００万分の１分率で報告し、いずれかの残留溶媒ピーク（典型的には１Ｈ：ＣＨＣｌ３  δ７．２７；１３Ｃ：ＣＤＣｌ３  δ７７．２３）を参照した。
【００６３】
一部の特定の一般的な化学薬品の略語を本実施例において使用し、以下のとおりに定義する：
ＥＡ＝酢酸エチル
ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光法
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｈｅｘ＝ヘキサン
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル
以下の化合物を具体例として報告する：
【化１４】
0006725519.tif 000017
【表１】
0006725519.tif 000018
0006725519.tif 000019
0006725519.tif 000020
0006725519.tif 000021
0006725519.tif 000022
0006725519.tif 000023
0006725519.tif 000024
0006725519.tif 000025
0006725519.tif 000026
0006725519.tif 000027
0006725519.tif 000028
【００６４】
実施例１〜１４の一般合成スキーム：
【化１５】
0006725519.tif 000029
【００６５】
［実施例１］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１．
【化１６】
0006725519.tif 000030
【００６６】
ピナコールボルナン試薬の調製のための一般手順：アルゴンを充填したオーブン乾燥バイアルにＰｄ２ｄｂａ３（２ｍｏｌ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４ｍｏｌ％）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３当量）およびＫＯＡｃ（３当量）を仕込んだ。１，４−ジオキサンを添加した後、塩化または臭化アリール（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃まで、ハロゲン化アリールが完全に消費されるまで（ＴＬＣ分析による測定時）加熱した。この時点で、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応溶液を薄いセライトパッドに通して濾過し（酢酸エチルで溶出）、溶離液を減圧濃縮した。そのようにして得られた粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製するか、または直接、精製せずに工程２ｍの鈴木カップリング反応に使用した。
【００６７】
工程２．
【化１７】
0006725519.tif 000031
【００６８】
鈴木反応のための一般手順：アルゴンを充填したオーブン乾燥バイアルにブロモチオフェン出発物質（トルエン中０．０５Ｍ，合成は後述する）、工程１のボラン試薬（２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）と最小限量のトルエン−Ｈ２Ｏ（３：１，Ｖ／Ｖ）の混合物を仕込んだ。バイアルを密封し、反応混合物を１１０℃まで一晩加熱した。冷却した後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。粗製生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を得た。
【００６９】
実施例１の生成物のデータ：白色固形物，鈴木反応の収率３６％，１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５６Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ａｎｄ  ＣＤＣｌ３）δ１６０．３，１５９．６，１５７．８，１５３．５，１５２．１，１３５．８，１３１．８，１３０．２，１２９．８，１２９．６，１２９．２，１２４．６，１２３．４，１２３．３，５８．８，５６．８，２８．４，２８．１，２２．２，２０．２，１０．５．
臭化物出発物質５−ブロモ−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：
【化１８】
0006725519.tif 000032
【００７０】
工程Ａ．アルゴンをパージした火炎乾燥５０ｍＬ容丸底フラスコに２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（５ｇ，２７ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．５ｇ，４１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加した後、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃まで氷／水浴中で冷却した。イソブチルアルデヒド（３ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をオフホワイト色固形物として得た（８．３ｇ，７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．６２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｂ．アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥１００ｍＬ容３つ口丸底フラスコに工程Ａの生成物（６５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（２６９ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびトルエン（１４ｍＬ）を仕込んだ。混合物を１００℃の油浴中で３時間撹拌した。次いで混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧除去した。ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中２Ｍメチルアミンを黄色残渣に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（３７２ｍｇ，５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ６．９８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３９−２．２４（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｃ．アルゴンをパージした火炎乾燥２５ｍＬ容丸底フラスコに工程Ｂの生成物（３７２ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＣＨ２Ｃｌ２を添加し、混合物を０℃まで氷／水浴中で冷却する。Ｂｒ２（０．１２２ｍＬ  ２．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。Ｂｒ２（０．０７６ｍＬ  １．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（３４６ｍｇ，７０％）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）．
工程Ｄ．アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥２００ｍＬ容丸底フラスコに工程Ｃの生成物（４．３ｇ，１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＣＣｌ４（４５ｍＬ）を添加した後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３１ｇ，１３ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（１２６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃の油浴中で４５分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加し、層を分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、白色固形物を標題化合物として得た（５ｇ，９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
工程Ｅ．アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥５００ｍＬ容丸底フラスコに工程Ｄの生成物（５ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）とＣＨＣｌ３（１２０ｍＬ）を仕込んだ。Ｚｎ（ａｃａｃ）２（３．２２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を一気に添加し、混合物を７６℃の油浴中で１５分間加熱し、次いで室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。ヒドラジン一水和物（１．１９ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を合わせた有機層に添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。次いでＭｇＳＯ４を添加し、混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後、５：１のヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２中で再結晶した。標題化合物を白色固形物として単離する（１．９３ｇ，３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．８４（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ１５７．５８，１５２．０５，１５０．６０，１３１．６５，１１２．３６，１１２．０２，１０４．５９，１０４．２６，５５．５５，２８．３９，２７．０１，２２．９１，２０．０５，１２．５３，１１．１１．
［実施例２］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（３−ブロモ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタノールをハロゲン化物試薬として使用し、ピナコールボラン（２−フルオロ−５−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノールを５８％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ１＝７．０８Ｈｚ，Ｊ２＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）．
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として７０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝６．４２Ｈｚ，Ｊ２＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ１＝６．３６Ｈｚ，Ｊ２＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．４，１５８．２，１５５．８，１５３．２，１５１．９，１４３．４，１３５．４，１３３．９，１３１．９，１３０．６，１３０．５，１２９．２，１２９．０，１２８．８，１２２．８，１２２．６，１１４．７，１１３．７，５８．８，５８．７，５６．７，２８．４，２７．９，２２．１，２０．８，２０．３，１０．６．
［実施例３］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（２，４，６−トリフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従ったが、出発臭化物をまず、２，４，６−トリフルロ（ｆｌｕｒｏ）ベンズアルデヒドの臭素化と還元により調製した：
【化１９】
0006725519.tif 000033
【００７１】
２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（１００ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱した。これに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を３回に分けて１０分間にわたって添加した。アルゴン下で３時間加熱した後、反応混合物を氷水に注入した。生成物をヘキサンで抽出し、水とブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、２，４，６−トリフルオロ−３−ブロモベンズアルデヒドを得た（１４９ｍｇ，１００％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄｔ，Ｊ１＝９．１２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ）．この生成物を２ｍＬのメタノールに溶解させ、この撹拌溶液にＮａＢＨ４（２９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でエバポレーションし、２，４，６−トリフルオロ−３−ブロモベンジルアルコールを白色固形物として得た（１３６ｍｇ，９０％収率）。この物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｔ，Ｊ１＝９．０８Ｈｚ，Ｊ２＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．８，１６１．７，１６１．６，１６０．８，１６０．７，１６０．６，１６０．５，１６０．１，１６０．０，１５９．９，１５９．４，１５９．３，１５９．２，１５９．１，１５８．３，１５８．２，１５８．１，１５７．６，１５７．５，１５７．４，１１３．９，１１３．８，１１３．７，１１３．６，１１３．５，１１３．４，１０１．３，１０１．２，１０１．０，１００．７，９３．９，９３．８，９３．６，９３．４，９３．３，５２．６．
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２７．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．
［実施例４］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（６−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従ったが、この場合、ヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。ボロネート生成物を精製せずに工程２において鈴木反応に、またはＮＭＲ解析に使用した。
【化２０】
0006725519.tif 000034
【００７２】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル誘導体を白色固形物として５０．５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ＡＢｑ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）．このシリルエーテル（１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液に、シリンジによってテトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．０６ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物を得た（２ｍｇ，２１％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．１，１５９．８，１５８．５，１５２．５，１５０．８，１４６．２，１４６．０，１４３．０，１４０．８，１３３．９，１３０．４，１２８．９，１２２．４，１２２．３，１１３．５，１１０．０，５８．５，５６．１，２９．８，２８．３，２７．１，２０．１，１１．０．
［実施例５］
５−（３，４−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例３の工程１の一般手順に従った。２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｍｇ，１．４０８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（０．６４ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱した。これに、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０１ｍｇ，１．６９０ｍｍｏｌ）を３回に分けて２０分間にわたって添加した。アルゴン下で３時間加熱した後、反応混合物を氷水に注入した。生成物をヘキサンで抽出し、水とブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりオレンジ色の液状物を２，３−ジフルオロ−５−ブロモベンズアルデヒドとして得（１５５ｍｇ，５０％収率）、これを６ｍＬのメタノールに溶解させた。この撹拌溶液にＮａＢＨ４（３２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。次いで反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でエバポレーションし、２，３−ジフルオロ−５−ブロモベンジルアルコールを白色固形物として得た（１６３ｍｇ，８７％収率）。次いでボロネート生成物を、２，３−ジフルオロ−５−ブロモベンジルアルコールから実施例１の一般手順に従って得た。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７３】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２７．７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５６（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．
［実施例６］
．５−（２，４−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンジルアルコールを使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によりボロネートを白色固形物として５２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０４Ｈｚ，Ｊ２＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝９．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６８．７，１６８．６，１６６．２，１６６．０，１６４．６，１６４．５，１６２．１，１６２．０，１３８．０，１３７．９，１３７．８，１２３．８，１２３．７，１２３．６，１０４．０，１０３．７，１０３．４，８４．１，５８．９，２４．９．
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４６．２％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６０．７，１５９．１，１５８．４，１５２．１，１５０．９，１４３．０，１３４．１，１３２．１，１３１．８，１２８．７，１２７．４，１２４．１，１１９．０，１１３．７，１１３．２，５８．７，５６．０，２８．２，２７．１，２１．７，２０．１，１０．８．
［実施例７］
５−（２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジルアルコールを一般手順に従って使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として５７％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６７．５，１６７．４，１６５．２，１６５．１，１６５．０，１６４．９，１６２．７，１６２．６，１３７．４，１３７．３，１３７．２，１１６．２，１１６．１，１１６．０，１１５．８，１１１．５，１１１．３，１１１．２，８４．１，５２．９，２４．８．
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４３％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｑ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝３．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６４．２，１６４．１，１６１．７，１６１．６，１５９．７，１５９．１，１５９．０，１５３．６，１５２．２，１４３．８，１３６．３，１３３．１，１３３．０，１２８．４，１２０．０，１１９．８，１１７．７，１１４．６，１１３．９，１１１．９，１１１．７，５６．８，５２．６，２８．４，２８．２，２２．２，２０．２，１０．５．
［実施例８］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例４の工程１の一般手順に従い、ヒドロキシル基をｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとして保護した。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【化２１】
0006725519.tif 000035
【００７４】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル誘導体を白色固形物として４０％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｑ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．１６（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．０，１５２．５，１５１．１，１５０．９，１４７．９，１４２．７，１３７．０，１３４．４，１３０．８，１３０．５，１３０．４，１２５．５，１１３．３，１１３．２，５６．０，５３．５，３１．０，２８．２，２７．１，２５．６，２０．１，１８．２，１０．９，−４．８，−５．２．この物質（１８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の溶液に、シリンジによってテトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．０６ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（６ｍｇ，４０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５９．８，１５４．１，１５２．２，１５１．５，１４８．２，１３８．７，１３６．４，１３２．９，１３２．４，１３１．４，１３０．２，１２４．５，１１４．２，１１４．０，７５．８，５６．９，２８．４，２８．２，２５．０，２２．０，１０．５．
［実施例９］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、３−クロロ−２−フルオロベンジルアルコールを一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７５】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４８％収率で得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋１］＋．
［実施例１０］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例４の工程１の一般手順に従い、対応するデス−フルオロ出発物質を一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７６】
工程２は実施例９の工程２の一般手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４  ［Ｍ＋１］＋．
［実施例１１］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例９の工程１の一般手順に従い、３−クロロ−５−フルオロベンジルアルコールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７７】
工程２は実施例９の工程２の一般手順に従った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋１］＋．
［実施例１２］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７８】
工程２は実施例９の工程２の一般手順に従った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５４［Ｍ＋１］＋．
［実施例１３］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従った。３−ブロモアセトフェノンをまず、ＮａＢＨ４を用いてアルコールに還元した。この臭化物を一般手順に従うボロネート形成の出発物質にした。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００７９】
工程２は実施例９の工程２の一般手順に従った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４６７［Ｍ＋１］＋．
［実施例１４］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチル−５−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従った。１−（３−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノールを一般手順に従うボロネート形成の出発物質にした。次いで、粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００８０】
工程２は実施例９の工程２の一般手順に従った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２１［Ｍ＋１］＋．
［実施例１５］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（３−ブロモフェニル）メタノールを出発物質として一般手順に従って使用した。粗製物質を精製せずに鈴木カップリング反応に使用した。
【００８１】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４５３．２［Ｍ＋１］＋．
実施例１６〜２４の一般合成スキーム：
【化２２】
0006725519.tif 000036
【００８２】
［実施例１６］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１：（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）ボロン酸は市販のものであり、工程２において使用した。
【００８３】
工程２  一般的な鈴木反応手順に従ったが、図示のようなホルミル化ボロン酸エステルを使用し、続いて還元を行なった：
【化２３】
0006725519.tif 000037
【００８４】
４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸および表示したブロモチオフェン（合成は以下に示す）を、鈴木カップリングの一般手順において実施例１の工程２の場合と同様に使用した。鈴木カップリングの粗製生成物とＮａＢＨ４（２当量）の混合物をＭｅＯＨ中で室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌとブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下でエバポレーションした。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として６５．７％収率（２工程で）で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄｄ，Ｊ１＝７．０７Ｈｚ，Ｊ２＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６１．２，１５９．５，１５８．７，１５２．５，１５１．６，１４２．６，１３４．２，１３２．７，１３０．７，１３０．５，１３０．４，１３０．３，１２８．２，１２８．１，１１５．０，１１４．７，１１３．８，１１３．２，５８．８，５５．１，２７．１，２５．３，２０．１，１０．９，９．０．
臭化物出発物質５−ブロモ−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチル−３−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：
【化２４】
0006725519.tif 000038
【００８５】
この臭化物の調製は、Ｎ−Ｍｅ同族体での実施例１において使用した手順に従い、工程Ｂにおいてメチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用し、環化を促進させるために工程Ｂの終了時に塩基処理工程を加えた。工程Ｂの手順：アルゴンをパージし、還流冷却器を取り付けた火炎乾燥フラスコに実施例１の工程Ａの生成物（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）とトルエン（１．６ｍＬ）を仕込んだ。トリホスゲン（６２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、加熱下で混合物を１００℃の油浴中で２．５時間撹拌した。次いで、シクロプロピルアミン（６３μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃でさらに２．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、尿素化合物を得た（７６ｍｇ，５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｄｐ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８５−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．４９（ｍ，２Ｈ）．アルゴンをパージした火炎乾燥丸底フラスコに上記の生成物（７１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（４７ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．８ｍＬ）を仕込んだ。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、メトキシエタンで抽出し、合わせた有機液を減圧濃縮した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、環化生成物を得た（５７ｍｇ，９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ６．９４（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８５−０．７５（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｃ：アルゴンをパージした火炎乾燥丸底フラスコに工程２ｂの生成物（２００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を仕込んだ。臭素（７０μＬ，１．０８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１６時間撹拌した。反応液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加によってクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、オレンジ色の固形物を得た。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固形物として得た（２２０ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８９−０．７６（ｍ，２Ｈ）．
工程Ｄ  Ｎ−Ｍｅ化合物での実施例１の工程Ｄに従った。工程Ｅ  Ｎ−Ｍｅ化合物での実施例１の工程Ｅに従い、臭素化生成物を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ３．８３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，７Ｈ），２．７２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．８５−０．７２（ｍ，２Ｈ）．
［実施例１７］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例２，工程１に示したとおりにした。
【００８６】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２１．４％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３２（ｄｄ，Ｊ１＝６．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（Ｊ１＝６．４０Ｈｚ，Ｊ２＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝２．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ１＝６．６８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６０Ｈｚ，６Ｈ），０．６８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１６０．７，１５８．５，１５６．１，１５３．７，１５３．１，１４３．５，１３５．５，１３４．２，１３２．２，１３０．７，１２９．５，１２９．３，１２９．２，１２３．２，１２３．０，１１５．２，１１４．１，５８．９，５６．７，２８．３，２６．１，２２．２，２０．８，２０．２，１０．５，９．６，９．５．
［実施例１８］
３−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例５，工程１に示したとおりにした。
【００８７】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ａｎｄ  ＣＤＣｌ３）δ１６０．２，１５３．３，１５２．４，１５１．６，１４９．６，１４９．１，１４７．１，１４３．３，１３４．８，１３３．５，１３１．６，１３１．５，１３１．１，１３１．０，１２５．９，１１８．４，１１８．２，１１４．３，１１３．４，５８．２，５６．４，２７．７，２５．７，２２．０，２０．３，１０．７，９．３．
［実施例１９］
３−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例６，工程１に示したとおりにした。
【００８８】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として１９％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝９．４８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ＡＢｑ，Ｊ＝１３．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．３，１５９．１，１５８．４，１５２．３，１５１．７，１４２．９，１３３．９，１３１．７，１２７．４，１２４．０，１１８．５，１１４．０，１１３．２，１０３．９，１０３．７，５８．６，５５．８，２７．１，２５．３，２１．７，２０．２，１０．８，８．０．
［実施例２０］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例１，工程１に示したとおりにした。
【００８９】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３３％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，６Ｈ），０．６９（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ  ａｎｄ  ＣＤＣｌ３）δ１６０．５，１６０．１，１５７．６，１５３．４，１５２．９，１３５．６，１３１．７，１３０．０，１２９．６，１２９．４，１２９．１，１２４．４，１２３．２，１２３．１，１１５．０，１１３．７，５８．８，５８．７，５６．６，２８．０，２５．９，２２．１，２０．３，１０．６，９．５，９．４．
［実施例２１］
３−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例７，工程１に示したとおりにした。
【００９０】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２９％収率で得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５１５．３［Ｍ＋１］＋．
［実施例２２］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタノールをハロゲン化物試薬として使用した。
【００９１】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３１％収率で得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４９７．２［Ｍ＋１］＋．
［実施例２３］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例１０，工程１に示したとおりにした。
【００９２】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３７％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ−ｄ）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔｔ，Ｊ＝７．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２Ｈ）．
［実施例２４］
３−シクロプロピル−６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−５−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−イソブチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン．
工程１は、先に実施例１５，工程１に示したとおりにした。
【００９３】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、Ｎ−シクロプロピル含有臭化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２４％収率で得た：ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４７９．１［Ｍ＋１］＋．
実施例２５〜４０の一般合成スキーム：
【化２５】
0006725519.tif 000039
【００９４】
［実施例２５］
７−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾル−２−イル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（２−ブロモチアゾル−５−イル）メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
【００９５】
工程２のためのヨウ素含有出発物質の調製：
【化２６】
0006725519.tif 000040
【００９６】
ＬＤＡ（０．５Ｍ，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を、先の生成物（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ヨウ素（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液のＴＨＦ中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。２時間後、反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、７−ヨード−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（８１ｍｇ，５９％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４３％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９４−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４）．ＬＣＭＳ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２６］
７−（２−（ヒドロキシメチル）チアゾル−４−イル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（４−ブロモチアゾル−２−イル）メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
【００９７】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４１％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２７］
７−（２，４−ジフルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例７参照。
【００９８】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３６％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２８］
７−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例２２参照。
【００９９】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４６％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２９］
７−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例１参照。
【０１００】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３３％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３０］
７−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の（２−クロロ−５−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸を入手し、鈴木反応に使用した。
【０１０１】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用し、所望の生成物のメチルエステル同族体である４−クロロ−３−（４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）安息香酸メチルを得た。この物質を０℃で最小限量の乾燥ＴＨＦに溶解させ、２．５当量のＬｉＡｌＨ４を添加した。標準的な水／塩基／水での処理および濾過により粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として１７％収率（３工程で）で得た：ＬＣＭＳ  ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３１］
７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸を使用した。
【０１０２】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として２９％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３２］
７−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例１の工程１の一般手順に従い、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノールを使用した。ボロネートを精製せずに次の工程に採用した。
【０１０３】
工程２は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として４０％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］
７−（５−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の１−（４−ブロモチオフェン−２−イル）エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
【０１０４】
工程２は実施例３０の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として１４％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８６−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｓ，２Ｈ），５．０２−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＬＣＭＳ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］
７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
【０１０５】
工程２は実施例３０の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として１１％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８５−７．７２（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），０．８５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＬＣＭＳ  ４６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］
７−（２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
【０１０６】
工程２は実施例３０の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として１６％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．６０（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．８３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４），０．９５−０．９１（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３６］
７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：市販の１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エタノンを入手し、鈴木反応に使用した。
【０１０７】
工程２は実施例３０の工程２の一般手順に従った。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により標題化合物を白色固形物として３４％収率で得た：ＬＣＭＳ  ４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３７］
４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−（２−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チアゾル−４−イル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：
【化２７】
0006725519.tif 000041
【０１０８】
市販の４−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒド（１当量）、ＣＦ３ＴＭＳ（１．１当量）をジメトキシエタン中に含む撹拌溶液にＣｓＦ（１０ｍｏｌ％）をアルゴン下雰囲気で添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、水を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中１０から２０％までの酢酸エチルを使用）、６７％収率で単離した。次いで、この物質を、実施例１，工程２の手順に従って鈴木反応に使用されるボロン酸エステルに変換させた。
【０１０９】
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用して標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４５％収率で白色固形物として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．８３（ｍ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ  ５２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３８］
４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−イル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例３７の工程１の一般手順に従い、４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
【０１１０】
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用して標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３３％収率で白色固形物として単離した：ＬＣＭＳ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３９］
４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例３７の工程１の一般手順に従い、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
【０１１１】
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用して標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３６％収率で白色固形物として単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．９５−７．９４（ｍ，１Ｈ０，７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ０，７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，２Ｈ０，７．０３（ｓ，１Ｈ０，６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＬＣＭＳ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４０］
４−イソブチル−２−メチル−６−（ナフタレン−１−イルメチル）−７−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１は実施例３７の工程１の一般手順に従い、３−ブロモベンズアルデヒドを出発試薬として使用し、その後、ボロネートに変換させ、これを精製せずに次の工程に採用した。
【０１１２】
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例２５のヨウ化物を使用して標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３２％収率で白色固形物として単離した：ＬＣＭＳ  ５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４１〜４２の一般合成スキーム：
【化２８】
0006725519.tif 000042
【０１１３】
［実施例４１］
６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例２３参照。
【０１１４】
工程２のためのヨード出発物質の調製：
【化２９】
0006725519.tif 000043
【０１１５】
４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（５０ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にて添加した。５分後、ｐ−ブロモベンジルブロミド（１．２当量）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。固形物（ｓｓｏｌｉｄ）を濾別し、ＤＭＦを真空除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、水（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、中間体の臭化物６−（４−ブロモベンジル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（６７％）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  ＆  ３７６，１：１（Ｍ＋Ｈ）＋．フェニルボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ）を用いた実施例１の工程２の場合と同様の鈴木反応により、フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを６９％収率で得た：ＬＣＭＳ  ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．ＬＤＡ（０．５Ｍ，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を、先の生成物（１０８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ヨウ素（７４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液のＴＨＦ中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。２時間後、反応液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液によってクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−ヨード−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（８０ｍｇ，５５％）をオフホワイト色固形物として得た。ＬＣＭＳ  ４９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３６％収率で白色固形物として単離した：ＬＣＭＳ  ４９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４２］
６−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−７−（３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例１３参照。
【０１１６】
工程２：鈴木反応は実施例１の工程２の一般手順に従い、実施例４１に記載のヨウ化物を使用して標題生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３７％収率で白色固形物として単離した：ＬＣＭＳ  ４９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４３〜４５の一般合成スキーム：
【化３０】
0006725519.tif 000044
【０１１７】
［実施例４３］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のジクロル（ｄｉｃｈｌｏｒ）メタン（７ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０２ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トシル（１．０２ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応液を１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を添加し、溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１２％の酢酸エチル含有ヘキサンを使用）、所望の化合物３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを得た（６２０ｍｇ，５５％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．この化合物は保存時の分解に弱いことがわかっており、即座に次の工程に使用した。
【０１１８】
工程２：３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ（２．３ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチル、続いて水の滴下によってクエンチした。反応混合物を酢酸エチルと水間に分配した。合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、所望の化合物（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノールを得た（４００ｍｇ，９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
工程３：（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メタノール（７６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を１，２ジクロロエタン（４ｍＬ）中に含む撹拌溶液に、アルゴン下で四臭化炭素（８９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応液を一晩撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗製残渣を得、これをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（７０％酢酸エチル含有ヘキサンを使用）、所望の化合物６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを得た（７５ｍｇ，６６％）。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：ＬＤＡ（０．５Ｍ，０．３ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（６８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に−７８℃で添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ビスピナコラトジボロン（５１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）溶液のＴＨＦ中の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。２時間後、反応液をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチした。この溶液を１時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、２１ｍｇ（２８％）の（６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−４−イソブチル−２−メチル−１−オキソ−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）ボロン酸を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程５は実施例１の工程２の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸を使用した。６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを４４％収率で単離した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６：工程５のＮ−トシル生成物（９．２ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのメタノール中に含む溶液に、２ｍＬの５Ｎ水酸化ナトリウム溶液を室温で添加した。３時間後、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、５．１ｍｇ（７６％）の標題化合物を得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４４］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−７−（２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１〜４：実施例４３参照。
【０１１９】
工程５は実施例１の工程２の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、実施例２３の工程１のボロン酸エステルを使用した。６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを４４％収率で単離した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６は実施例４３に記載のようにして行なった。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を５８％収率で得た：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４５］
６−（（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−４−イソブチル−２−メチル−７−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１〜４は実施例４３に示したものであった。
【０１２０】
工程５は実施例１の工程２の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、実施例４０の工程１で調製したボロン酸を使用した。６−（（３，５−ジメチル−１−トシル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）メチル）−４−イソブチル−２−メチル−７−（３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）フェニル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを３３％収率で単離した：ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程６は実施例４３に示したようにして行なった。最終生成物のデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．２６−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，６Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８）．ＬＣＭＳ  ４８８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例４６〜４８の一般合成スキーム：
【化３１】
0006725519.tif 000045
【０１２１】
［実施例４６］
６−（（２−クロロキノリン−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：乾燥１００ｍＬ容丸底フラスコにアルゴン下で、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）とＮａＨ（０．２９３ｇ，６０％，７．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を０℃まで冷却した。別のフラスコ内で、４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン（１．０２１ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、この溶液をカニューレによってＮａＨ／ＤＭＦ混合物に滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．０６７ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１０時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，１：１）を用いて精製し、４−イソブチル−２−メチル−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オンを明褐色固形物として得た（１．３２ｇ，８２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１１（七重項，１Ｈ），０．９７  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５９．８，１４５．６，１２２．６，１２０．６，１１８．１，１１６．３，８１．２，６８．４，４３．８，３９．３，２９．４，２４．１，１９．１，０．０  ｐｐｍ；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）  ３０９５．９，２９５１．７，２８６６．８，１６３６．４，１５８６．７，１５３４．７，１４５９．８，１４２７．８，１３９９．８，１３５５．７，１３３５．８，１２８８．９，１２４９．６，１２０３．７，１１６７．８，１１４６．７，１０９３．４，１０７２．６，１０３６．８，１０１６．８，９９７．８，９４３．７，９２８．７，９４３．７，９２８．７，８５９．５，８３３．４，７８９．７，７４８．６，７１０．７，６９７．６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓｉ：３３６．２１０１，Ｆｏｕｎｄ：：３３６．２１０７．
工程２：撹拌バーを備えた清浄な乾燥フラスコにアルゴン下で、工程１の生成物（１当量）とＩ２（２当量）（無水ＴＨＦ中）を添加した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＬＤＡ（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液，３当量）を１０分間にわたって滴下した。混合物を−７８℃に４時間維持し、次いで１５時間にわたって室温まで昇温させた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、所望のヨウ素化生成物を６８％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４２（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１６−２．０６（七重項，１Ｈ），０．９７  ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９２（ｂｒ  ｔ，２Ｈ）ｐｐｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１５９．８，１４５．６，１２２．６，１２０．６，１１８．１，１１６．３，８１．２，６８．４，４３．８，３９．３，２９．４，２４．１，１９．１，０．０  ｐｐｍ；ＦＴ−ＩＲ（ｎｅａｔ，ｃｍ−１）  ３０９５．９，２９５１．７，２８６６．８，１６３６．４，１５８６．７，１５３４．７，１４５９．８，１４２７．８，１３９９．８，１３５５．７，１３３５．８，１２８８．９，１２４９．６，１２０３．７，１１６７．８，１１４６．７，１０９３．４，１０７２．６，１０３６．８，１０１６．８，９９７．８，９４３．７，９２８．７，９４３．７，９２８．７，８５９．５，８３３．４，７８９．７，７４８．６，７１０．７，６９７．６ｃｍ−１；ＨＲＭＳ（ＥＳ−ＴＯＦ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２８ＩＮ３Ｏ２Ｓｉ：４６２．１０７２，Ｆｏｕｎｄ：４６２．１０７４．
工程３は実施例１の工程２の一般的な鈴木反応プロトコルに従い、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸と工程２の生成物をカップリングパートナーとして使用した。３−（４−イソブチル−２−メチル−１−オキソ−６−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−７−イル）安息香酸メチルを６７％収率で単離した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），２．２４−２．１６（七重項，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８７（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），−０．０３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：１００ｍＬ容丸底フラスコに、ＤＭＦに溶解させた工程３の生成物（１当量）を添加した。これにテトラメチルエチレンジアミン（３当量）とＴＢＡＦ（３当量）を添加した。この槽に還流冷却器を取り付け、４５℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳによって反応の終了を確認した後（ｍ／ｚ  ３４０）、反応混合物を室温まで冷却し、これにＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を添加した。内容物を、水を入れた分液漏斗に移した。酢酸エチルを用いて抽出を行ない、合わせた有機層を水で、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションし、粗製固形物を９８％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１２（七重項，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
工程５：トルエン：ＴＨＦの１：１の混合物に溶解させた工程４の生成物（１当量）に水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ；２当量）を添加し、混合物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の終了を確認した後（ｍ／ｚ−３１２）、反応液を１Ｎ  ＨＣｌの添加によってクエンチし、濾過して不溶性固形物を除去した。内容物を分液漏斗に移し、ＤＣＭを用いて抽出し、水とブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレーションし、粗製固形物を９７％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．１７（七重項，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程６：工程５のアルコールを丸底フラスコに添加し、ＤＣＭに溶解させた。これにＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２当量）とイミダゾール（２当量）を添加し、混合物を１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の終了を確認した後（ｍ／ｚ−４２６）、溶媒を蒸発させ、粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＴＢＤＭＳ保護アルコールを純粋な白色固形物として９６％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，１Ｈ），７．３５０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１４（七重項，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
工程７：撹拌バーを備えた乾燥１００ｍＬ容フラスコにアルゴン下で、脱気した無水ＤＭＦ、ＮａＨ（１．２当量）および工程６のＴＢＤＭＳ保護アルコール（１当量）を添加した。混合物を２時間撹拌した。ブロモメチル−２−クロロキノリン（１．１当量）を最小限量の無水ＤＭＦに溶解させ、次いで反応混合物に滴下し、これを一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ−６０２）およびＴＬＣ分析により完全な変換が示された。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、アルキル化生成物を淡黄色固形物として、回収された出発物質に対して８２％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．５７（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１２（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ，６Ｈ），０．８５（ｓ，１２Ｈ），０．０００６（ｓ，６Ｈ）．
工程８：工程７で得られたアルキル化生成物（１当量）をＴＨＦに溶解させ、これにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量）を添加した。２時間撹拌し、ＴＢＤＭＳ基の脱保護を確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として６５％収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ，６Ｈ）．
［実施例４７］
６−（（１−クロロイソキノリン−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１〜６：実施例４６参照。
【０１２２】
工程７：撹拌バーを備えた乾燥１００ｍＬ容フラスコにアルゴン下で、無水ＤＭＦ、ＮａＨ（１．２当量）および工程６の生成物（１当量）を添加した。混合物を２時間撹拌した。次いで、最小限量の無水ＤＭＦに溶解させたブロモメチル１−クロロイソキノリン（１．１当量）を反応混合物に滴下し、これを、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ−６０２）およびＴＬＣ分析により完全な変換が示された。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、淡黄色固形物を７１％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（七重項，１Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，１２Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）．
工程８は実施例４６の工程８の手順に従い、標題生成物を白色固形物として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４１（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｄ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ  ｄ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−１．９９（七重項，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
［実施例４８］
６−（２−（２−クロロフェノキシ）エチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１〜６：実施例４６参照。
【０１２３】
工程７〜８：撹拌バーを備えた乾燥５０ｍＬ容フラスコ（アルゴン下、０℃まで冷却）に無水ＤＭＦ、ＮａＨ（１．２当量）、実施例４６の工程６の生成物（１当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。１−（２−ブロモエトキシ）−２−クロロベンゼン（Ｆｏｒｔ  ｅｔ．ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，１５，２５２７）（１．５当量）を最小限量のＤＭＦに溶解させ、次いで反応混合物に滴下し、これを、室温まで昇温させながら一晩撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ−５８１）およびＴＬＣ分析により完全な変換が示された。ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製固形物（約２５ｍｇ）を得、これをＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量）に再溶解させた。２時間撹拌し、ＴＢＤＭＳ基の脱保護を確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として４０％収率（２工程で）で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２２（ｂｒ，４Ｈ），７．１４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），６．７１（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例４９〜５２の合成スキーム：
【化３２】
0006725519.tif 000046
【０１２４】
［実施例４９］
６−（（２−（（５−アミノペンチル）アミノ）キノリン−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例４６の工程７の生成物（１当量）を入れたマイクロ波用バイアルにＮａＯｔＢｕ（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１当量）、ＢＩＮＡＰ（０．００２当量）、１，５−ジアミノペンタン（３当量）およびトルエン（５ｍＬ）を添加した。内容物を充分に混合し、次いで、アルゴンを起泡させることによって５分間脱気した。次いで反応混合物を、１００℃で３時間のマイクロ波加熱に供した。ＬＣＭＳによって反応の終了を確認した後（ｍ／ｚ  ６６７）、反応混合物を濾過して不溶性固形物を除去し、溶媒を蒸発させ、カップリング生成物を粗製油状物として得、これを次の工程に採用した。
【０１２５】
工程２：工程１の粗製物をＴＨＦに溶解させ、これにＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量）を添加した。２時間撹拌し、ＴＢＤＭＳ基の脱保護をＬＣＭＳによって確認した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として４５％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
［実施例５０］
６−（（１−（（５−アミノペンチル）アミノ）イソキノリン−４−イル）メチル）−７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−２，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−１−オン．
工程１：実施例４９の工程１に従い、実施例４７の工程７の生成物を使用した。
【０１２６】
工程２：実施例４９の工程２に従った：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）４．７６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６２（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
［実施例５１］
Ｎ−（５−（（４−（（７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）キノリン−２−イル）アミノ）ペンチル）アセトアミド．
実施例５０の工程１の生成物をジクロロメタンに溶解させた。ヒューニッヒ塩基（２当量）および塩化アセチル（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて粗製油状物を得、これをＴＨＦに溶解させ、これに（ｎ−Ｂｕ）４ＮＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２．０当量）を添加した。２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として３０％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｔ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｂｒ  ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．２４−３．２０（ｂｒ  ｔ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１９−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
［実施例５２］
（Ｓ）−４−アミノ−６−（（５−（（４−（（７−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−イソブチル−２−メチル−１−オキソ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリダジン−６（２Ｈ）−イル）メチル）イソキノリン−１−イル）アミノ）ペンチル）アミノ）−５−オキソヘキサンアミド．
実施例５０の工程１の生成物（１当量）をＤＭＦに溶解させ、これにＢｏｃ−ＯＨ−グルタミン（１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）およびＨＡＴＵ（１．５当量）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって反応の終了を確認した後（ｍ／ｚ  ８９５）、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄した後、これをＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製油状物を得た。粗製物質を最小限量のＴＨＦに再溶解させ、これに過剰のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ）を添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、終了についてＬＣＭＳを用いて常時モニタリングした（ｍ／ｚ  ６８１）。出発物質の消失が確認されたら、反応混合物をＮａＨＣＯ３でクエンチし、有機層を濃縮し、粗製物質を分取ＨＰＬＣを用いて精製した。所望の生成物に対応する画分を収集し、濃縮し、凍結乾燥させ、この実施例の最終生成物を白色固形物として４５％収率で得た：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．７８−７．７４（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），７．６４（ｏｂｓｃｕｒｅｄ  ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｂｒ  ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
生物学的活性
［実施例５３］
選択された本発明の化合物の生物学的活性
本発明の化合物の具体的な実施例１−５２を、ＭＣＴ１を高度発現し、小分子ＭＣＴ阻害薬に対して感受性であることが知られている４細胞株であるＲａｊｉ（バーキット）リンパ腫細胞の４日間バイアビリティのＭＴＴアッセイを用いて測定した推定ＥＣ５０値とともに表２に示す。アッセイプロトコルは文献４に記載のものに従う。また、本明細書に記載していないが当該技術分野において標準的である他のアッセイ、例えば、ＭＣＴ基質である放射性標識した乳酸の輸送の競合的阻害のアッセイも、これらの化合物の作用機序の確立に有用であり得る。
【表２】
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【０１２７】
［実施例５３］
マウス異種移植試験
いくつかの選択した薬剤のインビボ効果をマウス異種移植モデルにおいて評価し、効力のある多くの実施例５３の化合物が腫瘍増殖の停止または腫瘍退縮の誘発において有効であることがわかった。
【０１２８】
プロトコルは、文献４に記載のものに従う。マウスに培養腫瘍細胞を移植し、インキュベーション期間（典型的には１０日間）後、マウスを未処置のままにするか、または３０ｍｇ／ｋｇ用量の試験化合物で毎日処置した。腫瘍体積を、処置した約２０日間にわたってカリパスにより測定した。
【０１２９】
処置終了時に腫瘍を摘出し、重量計測した。Ｒａｊｉバーキットリンパ腫細胞４を用いた２つの実験において、試験した化合物は、実施例９（図３）の生成物（コード名はＳＲ−１１１０５）と実施例２１（図４）の生成物（コード名はＳＲ−１３７７９）であった。
【０１３０】
ＳＲ−１１１０５での処置では、経時的に腫瘍増殖速度の有意な低減がもたらされた（図５）。
【０１３１】
ＳＲ−１３７７９での処置では、経時的に腫瘍増殖が有効にブロックされた（図６）。
【０１３２】
最終腫瘍質量の有意な減少がＳＲ−１１１０５を使用した場合とＳＲ−１３７７９を使用した場合（各場合において腫瘍質量は２９日目に測定）の両方において観察された（図７）。ＳＲ−１３７７９の方が著しい効果を有していた。
【０１３３】
ＳＲ−１１１０５またはＳＲ−１３７７９のいずれかで処置したマウスでは、試験の経過中において体重が維持され（図８）、これらの化合物が処置マウスにおいて安全であることが示された。
【０１３４】
変形例
請求項に記載の一部の特定の分子は、特定の置換基において同位体異型形態で、例えば、水素の代わりに重水素または三重水素で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる同位体異型形態もまた本発明の範囲に含まれる。
【０１３５】
本発明の一部の特定の化合物は、特定の幾何異性体形態または立体異性体形態で存在するものであってもよい。本発明では、かかるすべての化合物、例えば、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにこれらの他の混合物を想定しており、同様に本発明の範囲に含まれる。置換基（アルキル基など）に、さらなる不斉炭素原子が存在していてもよい。かかるすべての異性体ならびにその混合物は、本発明に含まれることを意図する。
【０１３６】
また、一部の特定の基（アミンなど）は正味電荷を有するものであることも理解されよう。かかる基（１つまたは複数）が「請求項に記載の化合物」に存在している場合、その構造の薬学的に許容され得る塩形態も同様に特許請求の範囲に黙示的に包含されている。例えば、構造内に１つ以上のアミノ基が存在している化合物の請求項はまた、薬学的に許容され得るあらゆる塩形態、例えば、塩酸塩、メタンスルホニル塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩なども黙示的に特許請求している。
【０１３７】
一部の特定の「請求項に記載の化合物」は水和物または溶媒和物として安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる異なる形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。水和物は、結晶格子内に水分子が存在しているものをいう。溶媒和物は、結晶格子内に比較的無害な溶媒（エタノールなど）の分子が存在しているものをいう。
【０１３８】
任意の形態の、例えば塩、水和物または溶媒和物としての一部の特定の「請求項に記載の化合物」は、複数の結晶性および／または非晶質の固形形態で安定して存在するものである場合があり得ることは理解されよう。かかる形態は異なる物性（例えば、溶解速度、安定性、吸湿性）を付与するものであり得る。かかる異なる固形形態もまた特許請求の範囲に黙示的に包含されている。
【０１３９】
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0006725519.tif 000050
【０１４０】
本発明は、当業者がそれを作製し使用するように十分に詳細に記載および例証されているが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱しない様々な代替形態、変更形態、および改良形態が当業者には明らかであろう。
【０１４１】
本明細書において言及される全ての特許および刊行物は、各々の個々の刊行物が参照によりその全文が援用されるように具体的かつ個別に示されるのと同程度に参照により本明細書に援用される。
【０１４２】
用いられている用語および表現は、記述の用語として使用されており、制限の用語として使用されているものではなく、そのような用語および表現の使用には、示され記載される特徴またはその一部分の等価物を排除する意図はなく、特許請求される本発明の範囲内で様々な変更が可能であることが理解される。従って、本発明は好ましい実施形態および任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示される概念の変更および改変が当業者によってなされてよく、そのような変更および改変は添付される特許請求の範囲により規定される本発明の範囲内にあるとみなされることは当然理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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