(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする哺乳動物における異常細胞増殖に関連する増殖性疾患を治療するための、治療的有効量のＭＥＫ阻害剤及び選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の組み合わせを含む医薬であって、
ＭＥＫ阻害剤が［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩を含み、
選択的Ｂｃｌ−２阻害剤が４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項２】
増殖性疾患ががんである、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
増殖性疾患がＡＢＴ−１９９耐性増殖性疾患である、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
増殖性疾患が、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胃がん、胃腸がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、精巣がん、肝細胞がん、原発性又は続発性中枢神経系腫瘍、原発又は続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源リンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓及び／又は尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓がん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫並びにその組み合わせから成る群から選択される、請求項１に記載の医薬。
【請求項５】
増殖性疾患が急性骨髄性白血病である、請求項１に記載の医薬。
【請求項６】
増殖性疾患がＡＢＴ−１９９耐性急性骨髄性白血病である、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項１に記載の医薬。
【請求項８】
哺乳動物がヒトである、請求項１から７の何れか一項に記載の医薬。
【請求項９】
ＭＥＫ阻害剤が選択的Ｂｃｌ−２阻害剤と同時に投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
ＭＥＫ阻害剤及び選択的Ｂｃｌ−２阻害剤が一緒に製剤化される、請求項１から９の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
ＭＥＫ阻害剤及び選択的Ｂｃｌ−２阻害剤が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物において一緒に製剤化される、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
ＭＥＫ阻害剤が選択的Ｂｃｌ−２阻害剤と連続的に投与される、請求項１から８の何れか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
ＭＥＫ阻害剤及び選択的Ｂｃｌ−２阻害剤が、別個の経口利用可能な剤形に製剤化される、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
急性骨髄性白血病の治療における使用のための医薬品であって、（ｉ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、及び（ｉｉ）４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む第２の組成物を含む、医薬品。
【請求項１５】
第１の組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１６】
第２の組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１４又は１５に記載の医薬品。
【請求項１７】
急性骨髄性白血病の治療における使用のための医薬品であって、単一の経口投与剤形中に、（ｉ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩、及び（ｉｉ）４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬品。
【請求項１８】
ＡＢＴ−１９９耐性急性骨髄性白血病の治療における使用のための、請求項１４に記載の医薬品。
【請求項１９】
ＡＢＴ−１９９耐性急性骨髄性白血病の治療における使用のための、請求項１７に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願とのクロスレファレンス
本願は、２０１５年１１月３日に出願された米国特許仮出願第６２／２５０２３１号の優先権を主張し、その内容は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。本願は、２０１５年１２月４日に出願された米国特許仮出願第６２／２６３０８２号の優先権を主張し、その内容は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、治療を必要とする患者を治療するための選択的Ｂｃｌ−２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を伴う併用療法に関し、より具体的にはベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）とコビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３）の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、タンパク質、特に、タンパク質のチロシン、セリン、及びスレオニン残基のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素でありである。この見た限り単純な活性の結果が重要である。細胞分化及び細胞増殖（すなわち、いかなる形にしろ、実質的に細胞寿命の全態様）は、プロテインキナーゼの活性に依存する。さらに、異常なプロテインキナーゼの活性は、乾癬等の比較的生命を脅かすことがない疾患から、膠芽細胞腫（脳がん）等の非常に悪性の疾患まで、多くの障害に関係している。
【０００４】
プロテインキナーゼは、受容体型と非受容体型に分けることができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外、膜貫通、及び細胞内部分を有するのに対し、非受容体型チロシンキナーゼは完全に細胞内である。プロテインキナーゼは、多様な生物活性を有する多数の膜貫通型受容体を含む。事実として、約２０の受容体型チロシンキナーゼの異なるサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーと呼ばれるあるチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ（ＨＥＲ１）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４を含む。これまで確認されてきた受容体のサブファミリーのリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン、及びヘレグリンを含む。これらの受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲ、及びＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−アルファ及びベータ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、及びＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、ＦＬＫファミリーがあり、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、胎児肝キナーゼ−１（ＦＬＫ−１）、胎児肝キナーゼ−４（ＦＬＫ−４）、及びｆｍｓ様チロシンキナーゼ−１（ｆｌｔ−１）を含む。ＰＤＧＦ及びＦＬＫファミリーは、この２つのグループが類似しているため、通常は一緒のものとして考えられる。（受容体型チロシンキナーゼの詳細な検討については、Plowman,等、DN&P 7(6)：334-339、1994を参照のこと、当該文献は出典明示により本明細書に援用される。）
【０００５】
非受容体型チロシンキナーゼは、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、及びＬＩＭＫを含む多くのサブファミリーも含む。これらのサブファミリーのそれぞれは、さらに様々な受容体に細分される。例えば、Ｓｒｃサブファミリーは、最も大きなサブファミリーの１つであり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、及びＹｒｋを含む。
酵素のＳｒｃサブファミリーは、がん遺伝子に結びついている。（非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な検討については、Bolen、Oncogene、8：2025-2031(1993)を参照のこと、当該文献は出典明示により本明細書に援用される。）
【０００６】
プロテインキナーゼ及びそのリガンドは様々な細胞活性に重要な役割を担うため、プロテインキナーゼ酵素活性の調節解除によって、がんに関連する制御されない細胞増殖等の細胞特性が変化する可能性がある。腫瘍徴候の他に、変化したキナーゼシグナル伝達が多くの他の病理学的疾患に関与している。その他の病理学的疾患として、限定されないが、免疫不全、心血管疾患、炎症性疾患、及び変性疾患が挙げられる。したがって、受容体プロテインキナーゼと非受容体プロテインキナーゼの両方は、小分子薬物の発見に魅力的な標的である。
【０００７】
キナーゼ調節の治療用途についてある特定の魅力的な目標は腫瘍徴候に関係する。例えば、がん治療のためのプロテインキナーゼ活性の調節は首尾よく実証され、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び消化管間葉性がんの治療のためにグリベック（登録商標）（メチル酸イマチニブ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪにより製造）がＦＤＡによって承認されている。グリベックは、選択的Ａｂｌキナーゼ阻害剤である。
【０００８】
腫瘍増殖及び生存に必要とされる２つの主要な細胞プロセスである細胞増殖及び血管新生の調節（特に阻害）（Matter A.Drug Disc Technol 2001 6、1005-1024）は、小分子薬物の開発に魅力的な目標である。抗血管新生剤療法は、固形腫瘍並びに虚血性冠動脈疾患、糖尿病性網膜症、乾癬及び関節リウマチを含む調節不全の血管新生に関連するその他の疾患の治療に潜在的に重要な手法を示す。細胞抗増殖剤は、腫瘍の増殖を遅らせる又は停止することが望まれる。
【０００９】
抗血管新生及び抗増殖活性について、小分子調節の特に魅力的な標的はＭＥＫである。ＭＥＫ１の阻害（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ  Ｋｉｎａｓｅ）は、異常なＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路シグナル伝達に依存する腫瘍の増殖を制御する見込みのある戦略である（Solitら、2006；Wellbrockら、2004）。ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、増殖因子、サイトカイン、及びホルモンに応答して細胞の成長、増殖、分化及びアポトーシスを制御する保存された経路である。この経路は、ヒト腫瘍においてアップレギュレート又は変異することが多いＲａｓの下流を操作する。ＭＥＫがＲａｓの機能に欠かせないエフェクターであることは実証されている。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は全腫瘍の３０％をアップレギュレートし、Ｋ−Ｒａｓにおいては全てのがんの２２％、Ｂ−Ｒａｆにおいては全てのがんの１８％にがん遺伝子活性化変異が確認された（Allen等、2003；Bamford S、2004；Davies等、2002；Malumbres及びBarbacid、2003）。悪性メラノーマの６６％（Ｂ−Ｒａｆ）、膵臓がんの６０％（Ｋ−Ｒａｓ）及び４％（Ｂ−Ｒａｆ）、結腸直腸がんの５０％（結腸、特にＫ−Ｒａｓ：３０％、Ｂ−Ｒａｆ：１５％）、肺がんの２０％（Ｋ−Ｒａｓ）、乳頭及び甲状腺未分化がんの２７％（Ｂ−Ｒａｆ）、並びに類内膜卵巣がんの１０−２０％（Ｂ−Ｒａｆ）を含むヒトのがんの大部分が、Ｒａｓ及びＲａｆの活性化変異を担持することが報告されている。ＥＲＫ経路の阻害、特にＭＥＫキナーゼ活性の阻害によって、主に細胞間接触の減少及び運動能、並びに血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の発現のダウンレギュレーションにより、転移抑制及び抗血管新生効果が生じることが示されている。さらに、細胞培養物並びにインビボのヒト腫瘍異種移植片の原発性及び転移性増殖に見られるように、ドミナントネガティブＭＥＫ又はＥＲＫの発現が、変異体Ｒａｓの形質転換能力を減少させる。したがって、ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路は、治療介入の標的とするのに適切な経路である。
【００１０】
タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、発生のキューによって引き起こされ、複数のストレスシグナルに応答してプログラム細胞死を制御する（Cory.S.,及びAdams,J.M.、Nature Reviews Cancer 2(2002)647-656；Adams、Genes und Development 17(2003)2481-2495；Danial,N.N.,及びKorsmeyer,S.J.、Cell116(2004)205-219）。細胞生存はＢｃｌ−２自体によって促進されるが、いくつかの近縁種（Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−Ｗ、Ｍｃｌ−１、及びＡｌ）は３つ又は４つの保存されたＢｃｌ−２相同性（ＢＨ）領域を有し、アポトーシスは２つの他のサブファミリーによって引き起こされる。細胞死の最初のシグナルは、Ｂａｄ、Ｂｉｄ、Ｂｉｍ、Ｐｕｍａ及びＮｏｘａを含むＢＨ３のみのタンパク質の多様な集団によって伝えられ、その集団は小さいＢＨ３相互作用ドメインだけを共通して有する（Huang and Strasser、Cell 103(2000)839-842）。しかしながら、ＢＨ１−ＢＨ３を含むＢａｘ又はＢａｋ、マルチドメインタンパク質は、細胞死への関与に必要とされる（Cheng,等、Molecular Cell 8(2001)705-711；Wei,M.C.,等、Science 292(2001)727-730；Zong,W.X.,等、Genes and Development 15 148(2001)1-1486）。マルチドメインタンパク質は、活性化するとミトコンドリアの外膜を透過性にし、細胞を破壊するカスパーゼを活性化するのに必要なアポトーシス促進因子（例えば、チトクロムＣ）を放出することができる（Wang,K.、Genes and Development 15(2001)2922-2933；（Adams、2003前掲）；Green,D.R.,及びKroemer,G.、Science 305(2004)626-629）。
【００１１】
Ｂｃｌ−２ファミリーのこれら３つの派閥のメンバー間の相互作用が、細胞の生死を指示することができる。ＢＨ３のみのタンパク質は活性化されると、例えば、ＤＮＡの損傷に応答して、そのＢＨ３ドメインを介して、生存促進性の近縁種の溝に結合する（Sattler,等、Science 275(1997)983-986）。しかし、どのようにしてＢＨ３のみ及びＢｃｌ−２様タンパク質がＢａｘ及びＢａｋの活性化を制御しているのかについての理解は不足している（Adams、2003、前掲）。多くの注目がＢａｘに集まっている。可溶型単量体タンパク質（Hsu,Y.T.,等、Journal of Biological Chemistry 272(1997) 13289-1 3834；Wolter,K.G.,等、Journal of Cell Biology 139(1997)1281-92）は、通常、その溝に挿入される膜標的ドメインを有し、サイトゾル局所化をおそらく説明する（Nechushtan.A.,等、EMBO Journal 18(1999)2330-2341；Suzuki,等、Cell 103(2000)645-654；Schinzel,A.,等、J Cell Biol 164(2004)1021-1032）。Ｂａｘの活性を調節するためにいくつかの関係がないペプチド／タンパク質が示されているが（例えば、Lucken-Ardjomande,S.,及びMartinou,J.C.,J  Cell Sci 118(2005)473-483を参照されたい）、その生理的関連性はまだ確立されていない。あるいは、Ｂａｘは、特定のＢＨ３のみのタンパク質によって直接結合することによって活性化することができ（Lucken-Ardjomande,S.,及びMartinou,J.C、2005前掲）、最良の記述は、Ｂｉｄ、ｔＢｉｄの切断された形態である。（Wei,M.C.,等、Genes und Development 14(2000)2060-2071；Kuwana,T.,等、Cell 111(2002)331-342；Roucou,X.,等、Biochemical Journal 368(2002)915-921；Catron,P.F.,等、Mol Cell 16(2004)807-818）。他の文献でも検討されているように（Ａｄａｍｓ  ２００３、前掲）、Ｂｃｌ−２がＢａｘに直接結合するという最も古いモデル（Oltvai, Z. N., ら、Cell 74 (1993) 609-619）は、Ｂｃｌ−２が膜結合であるのに対し、Ｂａｘがサイトゾルであり、両者の相互作用が細胞溶解に使用される洗剤にかなり依存しているように思われるため、潜在的に問題になっている（Hsu,Y.T.,及びYoule、１９９７前掲）。それでも、ＢａｘのＢＨ３領域がＢｃｌ−２との会合を仲介することができ（Zha,H.及びReed,J.、Journal of Biological Chemistry 272(1997)31482-88；Wang,K.,等、Molecular and Cellular Biology 18(1998)6083-6089）、Ｂｃｌ−２は、ヘテロ二量体を検出することはできないものの、Ｂａｘのオリゴマー化を防ぐことができることは確立されている（Mikhailov,V.,等、Journal of Biological Chemistry 276(2001)18361-18374）。したがって、生存促進性タンパク質がＢａｘの活性化を直接又は間接的に制限するかどうかはまだ定まっていない。
【００１２】
Ｂａｘ及びＢａｋは多くの場合、機能的に等価であるように見えるが（Lindsten,T.等、Molecular Cell 6(2000)1389-1399；Wei,M.C.,等、2001前掲）、これらが健康な細胞において異なる局所を示すことから、その制御に実質的な差があることが予想される。広くはサイトゾルであるＢａｘと異なり、Ｂａｋは、ミトコンドリアの外膜及び健康な細胞の小胞体上の複合体に存在する（Wei,M.C.,等、2000前掲；Zong,W.X.,等、Journal of Cell Biology 162(2003)59-69）。それでも、細胞傷害性シグナルを受け取ると、ＢａｘもＢａｋも構造を変化させ、Ｂａｘはオルガネラ膜に移行し、その後、ＢａｘとＢａｋの両者は、会合することができるホモオリゴマーを形成し、膜透過化を導く（Ｈｓｕ．Ｙ．Ｔ．，等、PNAS 94(1997)3668-3672；Wolter,K.G.,等、1997前掲；Antonsson,B.,等、Journal of Biological Chemistry 276(2001)11615-11623；Nechushtan,A.等、Journal of Cell Biology 153(2001)1265-1276：Wei,M.C.,等、2001前掲；Mikhailov,V.,等、Journal of Biological Chemistry 278(2003)5367-5376）。
【００１３】
様々なＢｃｌ−２阻害剤が存在し、その全てがタンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの生存促進メンバーを阻害するという同じ特性を有し、したがってがん治療の有力な候補である。このようなＢｃｌ−２阻害剤として、例えば、Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ、ＳＰＣ−２９９６、ＲＴＡ−４０２、ゴシポール、ＡＴ−１０１、メシル酸オバトクラックス、Ａ−３７１１９１、Ａ−３８５３５８、Ａ−４３８７４４、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＡＴ−１０１、ＢＬ−１１、ＢＬ−１９３、ＧＸ−１５−００３、２−メトキシアンチマイシンＡ３、ＨＡ−１４−１、ＫＦ−６７５４４、プルプロガリン、ＴＰ−ＴＷ−３７、ＹＣ−１３７、及びＺ−２４が挙げられ、例えば、Ｚｈａｉ，Ｄ．，等、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １３（２００６）１４１９−１４２１に記述されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、治療的有効量のＭＥＫ阻害剤と選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の組み合わせを、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む増殖性疾患を治療する方法に関する。
【００１５】
本発明は、さらに、（ｉ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、及び（ｉｉ）４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む第２の組成物を含む医薬品に関する。
【００１６】
その他の目的及び特徴は部分的に明らかであり、部分的に後述する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】ＡＭＬ細胞株に対するコビメチニブ及びベネトクラクスのインビトロの細胞傷害性を記載するグラフである。ＡＭＬ細胞株を０．００１、０．０１、０．１及び１．０μＭのコビメチニブ及びベネトクラクスで７２時間処理した。Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアを使用して、ＩＣ５０値及びＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイによって測定された生細胞の数に相関した蛍光強度に基づくｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）を計算した。Ｐ−ＥＲＫはフローサイトメトリーを使用して測定し、ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｍｅｄｉａｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｒ−ＭＦＩ）は、ｐ−ＥＲＫのＭＦＩを使用して測定した。反応パターン１−５を示した。
【図１Ｂ−Ｌ】ＡＭＬ細胞株に対するコビメチニブ及びベネトクラクスのインビトロの細胞傷害性を記載するグラフである。各反応パターンからの代表的な細胞株の成長曲線である。
【図２Ａ】原発性ＡＭＬ芽球に対するコビメチニブ／ベネトクラクスの抗白血病活性を示す図である。原発性ＡＭＬ末梢血単核細胞を、ＢＩＴ９５００血清代替物並びに幹細胞因子（１００ｎｇ／ｍｌ）、Ｆｌｔ３リガンド（５０ｎｇ／ｍｌ）、ＩＬ−３（２０ｎｇ／ｍｌ）及びＧ−ＣＳＦ（２０ｎｇ／ｍｌ）を含むサイトカイン、並びにＳＲ１（１μＭ）を補充した無血清培地（ＳＦＥＭ）で培養した。５日間培養した後、細胞をＣＤ４５−ＰＥ、アネキシン−Ｖ−ＡＰＣ及びＤＡＰＩ−で染色した。アポトーシス性白血病芽球（ＣＤ４５ｄｉｍアネキシン−Ｖ＋）をフローサイトメトリーで測定した。結果は、式：１００×（処理した細胞のアポトーシス（％）−コントロール細胞のアポトーシス（％））／（１００−コントロール細胞のアポトーシス（％））、又はアネキシン−／ＤＡＰＩによって測定した生細胞数を用いてコントロールの増殖阻害％を計算することよって、特定のアポトーシスの割合として表した。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１。
【図２Ｂ】原発性ＡＭＬ芽球に対するコビメチニブ／ベネトクラクスの抗白血病活性を示す図である。相乗作用を示す３つのＡＭＬ試料の代表的なデータを示した。ＡＭＬ患者（１００，０００）又は健康なドナー（５０，０００）から単離したＭＮＣを、条件につき３重にしてメチルセルロース培地（１ｍＬ／ウェル；Ｃａｔ．０４４３５；ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．、Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ、Ｃａｎａｄａ）に蒔いた。培養から２週間後にコロニーにスコアを付けた。
【図２Ｃ】原発性ＡＭＬ芽球に対するコビメチニブ／ベネトクラクスの抗白血病活性を示す図である。生細胞数に基づく臨床データ及びｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘである。
【図３Ａ−Ｂ】コビメチニブ／ベネトクラクス組み合わせの基礎をなすメカニズムの薬力学的試験を示す図である。ＲＰＰＡデータは、０．５×ＩＣ５０、１×ＩＣ５０及び２×ＩＣ５０値のコビメチニブ及び／又はベネトクラクスで２４時間処理した（単独薬物又は組み合わせに対して）感受性又は耐性のＡＭＬ細胞株に差次的に発現したタンパク質を示す。組み合わせに対する感受性細胞と組み合わせに対する耐性細胞との間で差次的に発現する代表的なタンパク質を示す。
【図３Ｃ−Ｄ】コビメチニブ／ベネトクラクス組み合わせの基礎をなすメカニズムの薬力学的試験を示す図である。ＲＰＰＡデータは、０．５×ＩＣ５０、１×ＩＣ５０及び２×ＩＣ５０値のコビメチニブ及び／又はベネトクラクスで２４時間処理した（単独薬物又は組み合わせに対して）感受性又は耐性のＡＭＬ細胞株に差次的に発現したタンパク質を示す。組み合わせに対する感受性細胞と組み合わせに対する耐性細胞との間で差次的に発現する代表的なタンパク質を示す。
【図３Ｅ】コビメチニブ／ベネトクラクス組み合わせの基礎をなすメカニズムの薬力学的試験を示す図である。Ｂｃｌ−２：ＢＩＭ複合体を、未処理、ベネトクラクス単独で処理、コビメチニブ単独で処理、又は１×ＩＣ５０値のコビメチニブ／ベネトクラクスで４時間処理したＡＭＬ細胞株において、ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡアッセイによって測定した。
【図４Ａ】細胞サブ集団における細胞内タンパク質のマスサイトメトリー分析を示す図である。原発性ＡＭＬからの単核細胞を１．０μＭのコビメチニブで２時間処理し、次に、Ｇ−ＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）で１０分前後の刺激を与えた。ＣＤ７、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ６４、ＣＤ３４、ＣＤ２６、ＣＤ４５、ＴＩＭ３、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ５６、ＣＤ２、ＣＤ１５、ＣＤ４１、ＣＤ３８、ＣＤ１６６、ＣＤ３、ＣＤ９０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１３５及びＨＬＡ−ＤＲを含むマーカーを用いてＳＰＡＤＥツリーを生成した。図４Ａは、試験を行ったマーカーの代表的なマーカーを記載している。グレースケールは、各指標タンパク質の発現レベルを示す。ゲート化幹／前駆体ＡＭＬ細胞の集団におけるベースラインのＢｃｌ−２ファミリーのメンバー（ＡＭＬ４２９５４６８：ＣＤ３４＋ＣＤ３８＋ＣＤ１２３＋ＣＤ３３＋；ＡＭＬ４３６６８９４：ＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ１２３＋ＣＤ３３＋）である。
【図４Ｂ−Ｃ】細胞サブ集団における細胞内タンパク質のマスサイトメトリー分析を示す図である。原発性ＡＭＬからの単核細胞を１．０μＭのコビメチニブで２時間処理し、次に、Ｇ−ＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）で１０分前後の刺激を与えた。ＣＤ７、ＣＤ１１７、ＣＤ１２３、ＣＤ６４、ＣＤ３４、ＣＤ２６、ＣＤ４５、ＴＩＭ３、ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣＤ５６、ＣＤ２、ＣＤ１５、ＣＤ４１、ＣＤ３８、ＣＤ１６６、ＣＤ３、ＣＤ９０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１３５及びＨＬＡ−ＤＲを含むマーカーを用いてＳＰＡＤＥツリーを生成した。図４Ａは、試験を行ったマーカーの代表的なマーカーを記載している。グレースケールは、各指標タンパク質の発現レベルを示す。（図４Ｂ）前述のゲート化細胞集団における各タンパク質の強度の中央値である。（図４Ｃ）前述のゲート化細胞集団におけるシグナルタンパク質の細胞内活性化である。
【図５Ａ−Ｅ】インビボのＯＣＩ−ＡＭＬ３及びＭＯＬＭ１３  ＡＭＬモデルにおけるコビメチニブ及びベネトクラクスの抗白血病有効性を示す図である。ＮＳＧマウスにＯＣＩ−ＡＭＬ３／Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞（マウスあたり１×１０６）を静脈内注射した。（図５Ａ）注射から５週目に、４群の８匹の代表的なマウスの連続的生物発光イメージングによって、ルシフェラーゼ強度を定量化した。（図５Ｂ）各群の全生存率をカプランマイヤー法で推定した。１×１０６のＭＯＬＭ１３−ｌｕｃｉ−ＧＦＰ細胞をＮＳＧＳマウスに注射した。生物発光イメージング（ＢＬＩ）を用いて、３日目に白血病の生着を確認した。マウスにコビメチニブ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はベネトクラクス（１００ｍｇ／ｋｇ）、又は組み合わせを毎日、１４日間経口投与した。１７日目にルシフェラーゼ強度を示した（図５Ｃ）。骨髄（ＢＭ）及び脾臓にヒトＣＤ４５の生着をＣｙＴＯＦによって確認した。（図５Ｄ）。生細胞の数をＶｉ−Ｃｅｌｌを用いて測定した。（図５Ｅ）。＊＊Ｐ：０．０１；＊＊＊Ｐ：０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者を治療するための選択的Ｂｃｌ−２阻害剤及びＭＥＫ阻害剤を伴う併用療法に関する。Ｂｃｌ−２を含む生存促進性分子は、白血病の形質転換及び化学療法抵抗性に重要な役割を果たす。ＡＢＴ−１９９（ＧＤＣ−０１９９又はベネトクラクスとしても知られ、本明細書において任意選択的に呼ばれる）は、Ｂｃｌ−２に高い親和性で結合するが、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＭｃｌ−１については親和性を失っている経口利用可能なＢＨ３模倣物である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）モデルにおけるベネトクラクスの抗白血病力価が最近実証された（例えば、Pan等、Cancer Discovery 2014を参照のこと）。しかしながら、ベネトクラクスはＭｃｌ−１を阻害する力が弱く、生存のためにＭｃｌ−１に依存する白血病細胞を耐性にしてしまう。ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）カスケードは、ＦＬＴ３、ＫＩＴ及びＲＡＳ等の上流変異体タンパク質によって活性化される、ＡＭＬの主要なエフェクター経路である。さらに、ＭＡＰＫ経路は、アポトーシス抑制性Ｍｃｌ−１を安定にし、アポトーシス促進性ＢＩＭを不活性にすることによって、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を制御する。いくつかの実施態様において、本発明は、ＭＥＫ１／２阻害剤のコビメチニブと併用したベネトクラクスによって、併用によるＢｃｌ−２及びＭＡＰＫ遮断の抗腫瘍効果を組み合わせる併用療法に関する。
【００１９】
いくつかの実施態様において、併用療法を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者は、急性骨髄性白血病等のがんに罹患している。いくつかの実施態様において、併用療法は治療的有効量の選択的Ｂｃｌ−２阻害剤及び治療的有効量のＭＥＫ阻害剤を、当該治療を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者を治療するために投与することを伴う。
【００２０】
いくつかの実施態様において、併用療法を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者は、多発性骨髄腫等のがんに罹患している。いくつかの実施態様において、併用療法は治療的有効量の選択的Ｂｃｌ−２阻害剤及び治療的有効量のＭＥＫ阻害剤を、当該治療を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者を治療するために投与することを伴う。
【００２１】
いくつかの実施態様において、選択的Ｂｃｌ−２阻害剤は、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス、又はＡＢＴ−１９９、若しくはＧＤＣ−０１９９としても知られ、本明細書において任意選択的に呼ばれる）又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、本発明本発明の併用療法は、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス、又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを伴う。
ベネトクラクスは以下の構造を有する。
0006724136.tif 000002
【００２２】
いくつかの実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３としても知られ、本明細書において任意選択的に呼ばれる）又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを伴う。コビメチニブは以下の構造を有する。
0006724136.tif 000003
【００２３】
ＡＣＤ／Ｌａｂｓ命名ソフトウェア８．００リリース、製品バージョン８．０８を用いて生成したこの化合物の名前は、１−（｛３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−３−オールである。
【００２４】
いくつかの実施態様において、併用療法は、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを含む。本発明の併用療法を必要とする患者は、がんに罹患していてもよい。いくつかの実施態様において、がんは急性骨髄性白血病である。いくつかの実施態様において、がんは多発性骨髄腫である。
【００２５】
Ｉ．定義
用語「哺乳動物」として、限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、家禽が挙げられる。用語「患者」は、哺乳動物を指し、一実施態様において、患者はヒト男性又はヒト女性である。
【００２６】
本明細書では、「患者」（「個体」と交換可能に用いられる）はヒト患者である。患者は、「がん患者」であってもよく、すなわち一又は複数のがん症状に罹患している、又は罹患するリスクがある者である。治療目的の「対象」又は「個体」は、ヒト、家畜（ｄｏｍｅｓｉｔｉｃ）及び家畜（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）、並びに動物園の動物、スポーツ用動物又はペット用動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む哺乳動物として分類される動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【００２７】
患者「集団」は、臨床治験中、又は切除できない若しくは転移性メラノーマがん療法等の特定の適応症についてＦＤＡ承認に従ってがん専門医によって診察されたがん患者の集団を指す。
【００２８】
「障害」は、治療によって利益を受ける任意の状態であり、限定されないが、慢性及び急性障害又は疾患を含み、哺乳動物を問題の障害にかかりやすくする病理学的条件を含む。
【００２９】
用語「細胞増殖性疾患」及び「増殖性疾患」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害を指す。一実施態様において、細胞増殖性疾患はがんである。一実施態様において、細胞増殖性疾患は腫瘍である。
【００３０】
「腫瘍」は本明細書で使用するとき、悪性又は良性に関わらず、全ての腫瘍性細胞成長及び増殖、並びに全ての前がん性及びがん性細胞及び組織を指す。用語「がん」、「がん性」、「細胞増殖性疾患」、「増殖性疾患」及び「腫瘍」は、本明細書では相互に排他的に言及されない。
【００３１】
用語「がん」、「がん性」は、典型的に未制御の細胞増殖を特徴とする哺乳動物における生理状態を指す又は記述する。がんの例として、限定されないが、カルシノーマ、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ球悪性腫瘍が挙げられる。このようながんのより具体的な例として、限定されないが、扁平上皮がん（例えば、上皮性扁平細胞がん）、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、肺腺癌及び肺の扁平上皮癌を含む肺がん、腹膜がん、肝細胞がん、胃腸がん及び消化管間質がんを含む胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ／ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓がん、膠芽細胞腫、子宮頸がん、卵巣がん、肝臓がん、膀胱がん、尿路がん、肝がん、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、子宮内膜癌又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓がん又は腎がん、前立腺がん、外陰がん、甲状腺がん、肝細胞癌、肛門癌、陰茎癌、メラノーマ、表在性伸展メラノーマ、悪性黒子型メラノーマ、末端黒子型黒色腫、結節性メラノーマ、多発性骨髄腫及びＢ細胞リンパ腫（低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）；小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ；中程度／濾胞性ＮＨＬ；中程度びまん性ＮＨＬ；高悪性度免疫芽細胞ＮＨＬ；高悪性度リンパ芽球ＮＨＬ；高悪性度小型非開裂性細胞性ＮＨＬ；巨大腫瘤病変ＮＨＬ；マントル細胞リンパ腫；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；及びワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症を含む）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病；移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常な血管増殖、（脳腫瘍に関連する）浮腫（脳腫瘍に関連するもの等）；メイグス症候群、脳及び頭頸部がん、並びに関連する転移が挙げられる。特定の実施態様において、本発明の抗体による治療を受け入れることができるがんは、乳がん、結腸直腸がん、直腸がん、非小細胞肺がん、膠芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、腎細胞がん、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、軟部肉腫、カポジ肉腫、カルチノイド癌腫、頭頸部がん、卵巣がん、中皮腫、及び多発性骨髄腫が挙げられる。いくつかの実施態様において、がんは、小細胞肺がん、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、メラノーマ、乳癌、胃がん、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、及び肝細胞癌から選択される。
【００３２】
用語「治療すること」は、本明細書で使用するとき、別途指示がない限り、患者の腫瘍の増殖、腫瘍転移、若しくは他のがんを原因とする、若しくは腫瘍性細胞の進行を好転させること、緩和すること、阻害すること、又は部分的若しくは完全に防ぐことを意味する。目的は、望ましくない生理学的変化又は障害、例えば、がんの増殖、発現、若しくは拡散を防ぐ、又は遅らせる（弱める）ことである。本発明の目的のために、利益のある又は望ましい臨床結果として、限定されないが、検出可能又は検出不可能に関わらず、症候の緩和、疾患範囲の消滅、疾患の安定した（すなわち悪化していない）状態、疾患の進行を遅らせること又は進行の速度を低下させること、病態の改善又は緩和、及び（部分的又は全体的な）寛解を含む。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「治療」は、臨床病理学の最中に治療を受ける個体又は細胞の自然経過を変えるように設計した臨床介入を指す。望ましい治療効果として、疾患の進行速度を低下すること、病状の改善又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、限定されないが、がん性細胞の増殖の減少（又は破壊）、疾患から生じる症候の減少、疾患に罹患している患者のクオリティ・オブ・ライフの向上、疾患を治療するために必要なその他の薬剤の用量の減少、及び／又は個体の生存率の延長を含む、がんに関連する一又は複数の症候が軽減又は消滅する場合、個体の「治療」が成功したことになる。「治療」は、治療用処置及び予防的又は予防対策の両方を指す。「治療」は、治療を受けなかった場合に予想される生存期間と比べて長い生存期間を意味することも可能である。治療を必要とする者は、すでに状態又は障害を有する、例えばがん患者を含む。
【００３４】
用語「治療する方法」又はその等価物は、例えばがんに適用されると、患者のがん細胞の数を減少する又は消滅するか、又はがんの症候を緩和するように設計される手順又は方向性を指す。がん又は別の増殖性疾患の「治療方法」は、がん細胞若しくはその他の障害が実際に消滅すること、細胞の数若しくは障害が実際に減少すること、又はがんの症候若しくはその他の障害が実際に緩和することを必ずしも意味しない。多くの場合、がんを治療する方法は、成功の可能性が低くとも実施されるが、それでも、患者の病歴及び予想される生存予想を考えると、全体として有益な方向性を誘導すると思われる。用語「共投与」又は「共投与する」は、前記ＭＥＫ阻害剤及び前記選択的Ｂｃｌ−２阻害剤を２つの異なる製剤として、又は１つの単一製剤の中で投与することを指す。共投与は同時であっても連続的であってもよい。さらなる一実施態様において、活性剤の両方（又は全て）が生物活性を同時に発揮する期間がある。前記ＭＥＫ阻害剤及び前記選択的Ｂｃｌ−２阻害剤は、同時又は連続して共投与する（例えば、静脈内（ｉ．ｖ．）を経由する連続的注入（ＭＥＫ阻害剤を投与し、やがてＢｃｌ−２阻害剤を投与する、又はＢｃｌ−２阻害剤を経口投与する））。両治療剤を連続して共投与する場合、薬剤は「特定の期間」によって分けられて２回、個別に投与される。用語「特定の期間」は、１時間から１５日を意味する。例えば、一方の薬剤を他方の薬剤を投与してから約１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１日、又は２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１時間以内に投与することができ、一実施態様において、特定の期間は、１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１日又は２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２若しくは１時間以内である。
【００３５】
「阻害する」とは、基準に比べて、活性、機能及び／又は量を低下又は減少することである。
【００３６】
本明細書の目的のために、「以前に治療を受けた」がん患者は、以前にがん治療を受けたことがある。「以前に治療を受けた」切除不可能又は転移性メラノーマ患者は、切除不可能又は転移性メラノーマについて以前に治療を受けたことがある。
【００３７】
「がん医薬」は、がんの治療に有効な薬物である。
【００３８】
用語「経口送達可能な」、「経口投与」、及び「経口投与される」は、本明細書において、対象に経口投与（ｐ．ｏ．）、すなわち、例えば適切な量の水又はその他の飲料に適した液体を用いて、組成物をすぐに飲み込む投与を指す。「経口投与」は、本明細書では、例えば、舌下若しくは頬側投与、又は歯周組織等の口腔内組織に局所投与する、組成物をすぐに飲み込むことを伴わない口腔内投与と区別する。
【００３９】
用語「同時に」は、同じ時間又は通常は１時間未満の短い時間以内を意味する。
【００４０】
投与期間は、本明細書で使用するとき、各治療剤が少なくとも１回投与された間の期間を意味する。投与サイクルは、通常、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、又は３０日であり、一実施態様において、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日であり、例えば７又は１４日である。
【００４１】
特定の実施態様において、投与期間は投与サイクルである。
【００４２】
薬学的活性剤は「治療的有効量」（又は単純に「有効量」）で患者に投与されることは自明であり、治療的有効量とは、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって見つけられる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的奏功を示す個別の化合物又は組み合わせの量である。有効量の薬学的活性剤の投与は、単回投与であっても、分割用量投与であってもよい。「分割用量投与」は、有効量を複数の用量、好ましくは２つに分け、１又は２日以内に投与することを意味する。例えば、１００ｍｇの選択的Ｂｃｌ−２阻害剤が有効であると考えられる場合、１００ｍｇを１回で投与、又は５０ｍｇを２回投与で投与することができる。分割用量投与は、副作用を減らすために投与期間の始めに行われることが望ましいときがある。有効量を分割投与で投与するとき、有効量の１回の投与と考えられる。例えば、１００ｍｇが選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の有効量であり、一定期間、例えば２日にわたり５０ｍｇの用量を２回投与する場合、１回の有効量だけがその期間中に投与される。
【００４３】
用語「薬学的製剤」は、医薬の生物活性を有効にするような形態の滅菌調製物を指し、製剤を投与する対象に許容できないほどの毒性がある追加の成分を含まない。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」は、薬学的投与に適したあらゆる全ての材料を含むことを意図し、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、及び吸収遅延剤、並びに薬学的投与に適したその他の材料及び化合物を含む。例示的な薬学的に許容される担体の非限定的な列挙は、バッファー、賦形剤、安定剤、又は防腐剤である。通常の培地又は薬剤も活性化合物に適している限り、本発明の組成物で使用することが考慮される。補足の活性化合物も組成物に組み込むことができる。
【００４５】
句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用するとき、化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩として、限定されないが、ビスメシレート、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸、乳酸塩、サリチレート、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸エステル、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、糖酸塩、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又はその他の対イオン等の別の分子を含んでもよい。対イオンは、親化合物への電荷を安定にする任意の有機又は無機部分であってもよい。さらに薬学的に許容される塩は、構造の中に１を超える電荷原子を有していてもよい。複数の電荷原子が、薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の電荷原子、及び／又は一又は複数の対イオンを有してもよい。
【００４６】
望ましい薬学的に許容される塩は、当該技術分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製されてもよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸等のアルファ−ヒドロキシ酸等、アスパラギン酸又はグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のスルホン酸での遊離塩基の処理である。塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用であり、又は薬学的に許容される塩の形成に適切であると通常考えられる酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ等、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１  １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１  ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８．ｓｕｐ．ｔｈ（編）、（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に記載されている。これらの開示は、出典明示により本明細書に援用される。
【００４７】
ＩＩ．選択的Ｂｃｌ−２阻害剤
本発明の併用療法は、選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の投与を伴う。選択的Ｂｃｌ−２阻害剤を使用する治療方法は、米国特許出願第２０１２／０１２９８５３号に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。このことに関して、選択的Ｂｃｌ−２阻害剤は、Ｂｃｌ−２ファミリーの中の特定のタンパク質に選択的に結合する。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、Ｂｃｌ−２タンパク質を選択的に阻害する選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の投与を伴う。例えば、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス、又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９としても知られ、任意選択的に呼ばれる）は、経口投与が可能であり、アポトーシスを制御する制御因子タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーの一員である、Ｂｃｌ−２の強力で高度な選択的阻害剤である。ＡＢＴ−１９９は、Ｂｃｌ−ｘＬに結合し、Ｂｃｌ−ｘＬに対する応答を誘発するのに必要とされる阻害剤より、非常に低い濃度で、Ｂｃｌ−２タンパク質に選択的に結合し、Ｂｃｌ−２タンパク質に対する応答を誘発する。このようにＡＢＴ−１９９が患者に投与されると、阻害剤が、Ｂｃｌ−ｘＬよりＢｃｌ−２を阻害する傾向が強くなる。ＡＢＴ−１９９は、Ｂｃｌ−ｘＬに対する結合親和性より少なくとも約５００、少なくとも約１０００、少なくとも約２０００、少なくとも約２５００、少なくとも約３０００、少なくとも約３５００、及び少なくとも約４０００倍少ないＢｃｌ−２に対する競合的結合親和性（Ｋｉ）を有する傾向がある。このように、濃度が低くとも（すなわち、ピコモル濃度）、ＡＢＴ−１９９は、Ｂｃｌ−２タンパク質に結合し、阻害する。
【００４８】
いくつかの実施態様において、選択的Ｂｃｌ−２阻害剤は、４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス、又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを伴う。ベネトクラクスは以下の構造を有する。
0006724136.tif 000004
【００４９】
ベネトクラクス（又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）は、その親化合物の形態（すなわち、遊離塩基として）、化合物の薬学的に許容される塩の形態、又は親化合物の形態と薬学的に許容される塩の形態の組み合わせで製剤化してもよい。追加の適切な形態は、ＡＢＴ−１９９の水和物又は溶媒和物形態を含む。いくつかの実施態様において、ＡＢＴ−１９９は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物に組み込むのに適切な結晶質多形体であってもよい。ＡＢＴ−１９９の塩及び結晶形態は、米国特許出願第２０１２／０１５７４７０号に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用するとき、患者への投与に安全で有効であり、化合物の治療的品質に有害に影響しないＡＢＴ−１９９の塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩を含む。ＡＢＴ−１９９の塩は、化合物の単離の最中又は精製後に調製することができる。
【００５０】
酸付加塩は、ベネトクラクス（又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）の酸との反応に由来するものである。例えば、酢酸塩、酸性ホスフェート、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、炭酸水素、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゾエート、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルフォン酸、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸、グリセロリン酸、グルコン酸、グルカロン酸、グルタメート、ヘミスルフェート、ヘプタン酸、ヘキサン酸、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオナート、サッカラート、サリチレート、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸を含む塩、及びＡＢＴ−１９９の化合物のウンデカン酸塩を本発明の組成物に使用することができる。ＡＢＴ−１９９と、アルミニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウム等のカチオンの炭酸水素、炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩との反応に由来するものを含む塩基付加塩も同様に使用することができる。（薬学的に許容される塩についてのレビューとして、例えば、Berge等、66 J.Pharm.Sci.,1-19(1977)を参照のこと、本文献は出典明示によりその全体が本明細書に援用される。）
【００５１】
ベネトクラクス（若しくはＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩は、適切なレジメンに従って、それを必要とする対象に組成物を投与するときに、治療的に有効でありうる量の剤形で存在することができる。本明細書では、投与量は他に断りがない限り、親化合物の等量として示される。典型的には、単位用量（単一の時間で投与される量）は、適切な頻度で、例えば１日２回から週に１回投与することができ、問題の化合物に応じて約１０−約１０００ｍｇである。投与頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日用量は同じである。例示として、単位用量は、典型的には約２５−約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０−約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０又は約５００ｍｇである。剤形、例えば、固形分散体を封入するカプセルシェル、又は剤形（例えば、固形分散体）が他の成分と共に製剤化される錠剤を、剤形が含む場合、単一剤形又は複数の剤形、最も典型的には１−約１０個の剤形の単位用量を送達することができる。
【００５２】
ベネトクラクス（若しくはＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩の「治療的有効量」は、治療される状態又は障害の一又は複数の症候の発症を防ぎ、又はいくらか緩和するのに十分な量で投与される化合物の量を指す。ＡＢＴ−１９９の治療的有効量は、別の薬剤が共投与されるか、されないかに関わらず、治療のレシピエント、治療される障害、その重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の力価、クリアランス速度に依存する。概して、本発明の方法は、用量約０．００１ｍｇ／ｋｇ−約１０００ｍｇ／ｋｇの選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の投与を伴う。一実施態様において、方法は、用量約０．０１ｍｇ／ｋｇ−約５００ｍｇ／ｋｇの選択的Ｂｃｌ−２阻害剤の投与を伴う。さらなる実施態様において、方法は、用量約０．１ｍｇ／ｋｇ−約３００ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−１９９の投与を伴う。
【００５３】
本発明の方法は、ＡＢＴ−１９９がＢｃｌ−２タンパク質を選択的に阻害することができるという事実によって、当該技術分野で現在知られている方法に比べ、病状の治療に改善した有効性を示すことができる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーは、アポトーシス（プログラム細胞死）等の多くの発現及びホメオスタシス機能に対する制御効果を有するタンパク質のグループである。Ｂｃｌ−２ファミリーは、Ｂｃｌ−ｘＬ及びＢｃｌ−ｗを含む他のタンパク質を含む。しかしながら、Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害は、血小板減少症を引き起こすいくつかの症例において、血小板数に有害な影響を有することが示された。選択的Ｂｃｌ−２阻害剤化合物は、Ｂｃｌ−ｘＬ及びＢｃｌ−ｗ等のその他のＢｃｌ−２ファミリータンパク質に比べ、（少ないＫｉ値によって証明されるように）Ｂｃｌ−２に対する高い結合親和性を示した。このように、本発明の方法は、血小板減少症等のＢｃｌ−ｘＬ及びＢｃｌ−ｗの阻害に関連する有害作用のリスクを減少させるとともに、Ｂｃｌ−２タンパク質の阻害という長所を提供する。このことは、コビメチニブ等の他の薬剤とのより許容できる組み合わせをもたらすことができる。さらにＡＢＴ−１９９は、当該技術分野で知られているいくつかのＢｃｌ−２阻害剤より強力なＢｃｌ−２阻害剤である。最後に、急性骨髄性白血病細胞の生存は、Ｂｃｌ−ＸＬよりＢｃｌ−２により依存することが観察され、これは当該分野で予想しなかった発見である。Ｂｃｌ−２及びＭｃｌ−１を共発現するコビメチニブとの組み合わせの理論的根拠は、腫瘍を治療することである。
【００５４】
様々なタンパク質に対する結合親和性を値Ｋｉとして測定し、値Ｋｉは、生理的プロセス又は（タンパク質等の）化合物を５０％阻害するのに必要とされる化合物の量を示す。米国特許出願第２０１２／０１２９８５３号を参照されたい、なお、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。本発明の方法で使用される選択的Ｂｃｌ−２化合物は、概して、Ｂｃｌ−２に対して、約１マイクロモル未満、約５００ナノモル未満、約４００ナノモル未満、約３００ナノモル未満、約２００ナノモル未満、約１００ナノモル未満、約５０ナノモル未満、約２５ナノモル未満、約１０ナノモル未満、約５ナノモル未満、約１ナノモル未満、約９００ピコモル未満、約８００ピコモル未満、約７００ピコモル未満、約６００ピコモル未満、約５００ピコモル未満、約４００ピコモル未満、約３００ピコモル未満、約２００ピコモル未満、及び約１００ピコモル未満の結合親和性（Ｋｉ）を有する。
【００５５】
ＩＩ．コビメチニブ
コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３としても知られ、本明細書において任意選択的に呼ばれる）は、経口投与が可能であり、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の強力で高度な選択的阻害剤である。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、ＲＡＳ／ＲＡＦ経路の中心的な成分である。コビメチニブを含む選択的ＭＥＫ阻害剤は、米国特許第７８０３８３９号に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。
【００５６】
いくつかの実施態様において、ＭＥＫ阻害剤は、［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする哺乳動物、例えばヒト患者に投与することを伴う。コビメチニブは以下の構造を有する。
0006724136.tif 000005
【００５７】
コビメチニブは、親化合物の形態に（すなわち、遊離塩基として）、化合物の薬学的に許容される塩の形態に、又は親化合物の形態と薬学的に許容される塩の形態とを組み合わせて製剤化してもよい。追加の適切な形態は、コビメチニブ水和物又は溶媒和物の形態を含む。いくつかの実施態様において、コビメチニブは、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物に組み込むのに適切な結晶質多形体であってもよい。コビメチニブの塩及び結晶形態は、米国特許第７８０３８３９号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＥＰ２０１３／０６７０５０号（国際公開第２０１４／０２７０５６号）に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用するとき、患者への投与に安全で有効であり、化合物の治療的品質に有害に影響しないコビメチニブの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、本発明の化合物に存在する酸性基又は塩基性基の塩を含む。コビメチニブの塩は、化合物の単離の最中又は精製後に調製することができる。
【００５８】
薬学的に許容される塩は、本明細書に記述され、当該技術分野で知られている。例示的な塩として、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性ホスフェート、イソニコチン酸、乳酸塩、サリチレート、クエン酸、酒石酸塩、オレイン酸エステル、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸、フマル酸塩、グルコン酸、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホン酸「メシル酸塩」、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、又はその他の対イオン等の別の分子を含んでもよい。対イオンは、親化合物への電荷を安定にする有機又は無機部分であってもよい。さらに薬学的に許容される塩は、構造の中に１を超える電荷原子を有していてもよい。複数の電荷原子が、薬学的に許容される塩の部分である例は、複数の対イオンを有してもよい。したがって、薬学的に許容される塩は、一又は複数の電荷原子、及び／又は一又は複数の対イオンを有してもよい。化合物が塩基である場合、望ましい薬学的に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の適切な方法によって調製することができ、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸等の有機酸、グルクロン酸又はガラクツロン酸等のピラノシジル酸、クエン酸又は酒石酸等のアルファヒドロキシ酸等、アスパラギン酸又はグルタミン酸等のアミノ酸、安息香酸又は桂皮酸等の芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等のスルホン酸で遊離塩基を処理することである。塩基性薬学的化合物からの薬学的に有用であり、又は薬学的に許容される塩の形成に適切であると通常考えられる酸については、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ等、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１  １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１  ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ等、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （食品医薬品局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に記載されている。化合物が酸である場合、望ましい薬学的に許容される塩��、任意の適切な方法によって調製することができ、例えば、アミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等の無機塩又は有機塩で遊離酸を処理する。適切な塩の例示的な例として、限定されないが、グリシン及びアルギニン、アンモニア、１級、２級、３級アミン等のアミノ酸に由来する有機塩、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジン等の環状アミン、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムに由来する無機塩が挙げられる。
【００５９】
コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩は、適切なレジメンに従って、それを必要とする対象に組成物を投与するときに、治療的に有効でありうる量の剤形で存在することができる。本明細書では、投与量は他に断りがない限り、親化合物の等量として示される。典型的には、単位用量（単一の時間で投与される量）は、適切な頻度で、例えば１日２回から週に１回投与することができ、問題の化合物に応じて約１０−約１０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日用量は同じである。例示的に、単位用量は、典型的には約２５−約１，０００ｍｇ、より典型的には５０−約５００ｍｇ、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０、又は約５００ｍｇである。剤形、例えば、固形分散体を封入するカプセルシェル、又は剤形、例えば、固形分散体が他の成分と共に製剤化される錠剤を、剤形が含む場合、単一剤形又は複数の剤形、最も典型的には１−約１０個の剤形の単位用量を送達することができる。
【００６０】
コビメチニブ又はその薬学的に許容される塩の「治療的有効量」は、治療される状態又は障害の一又は複数の症候の発症を防ぎ、又はいくらか緩和するのに十分な量で投与される化合物の量を指す。コビメチニブの治療的有効量は、別の薬剤が共投与されるか、されないかに関わらず、治療のレシピエント、治療される障害、その重症度、化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、化合物の力価、クリアランス速度に依存する。概して、本発明の方法は、用量約０．００１ｍｇ／ｋｇ−約１０００ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの投与を伴う。一実施態様において、方法は、用量約０．０１ｍｇ／ｋｇ−約５００ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの投与を伴う。さらなる実施態様において、方法は、用量約０．１ｍｇ／ｋｇ−約３００ｍｇ／ｋｇのコビメチニブの投与を伴う。
【００６１】
ＩＶ．薬学的製剤
典型的には、薬学的製剤中の薬物又は薬物の組み合わせの濃度は、親化合物の等量の少なくとも約１重量％、例えば約１重量％−約５０重量％であるが、より低い、高い濃度も特定の場合においては許容可能又は達成可能である。例示的に、様々な実施態様における薬物の濃度は、親化合物の等量の少なくとも約２重量％、例えば約２重量％−５０重量％、又は少なくとも約５重量％、例えば、約５重量％−約４０重量％、例えば、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、又は約４０重量％である。いくつかの実施態様において、薬物の濃度は、約５％−約１５％、例えば、約５％−約１２％、例えば約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、又は約１２％であってもよい。
【００６２】
本発明の経口で送達可能な固形剤形として、限定されないが、カプセル、ドラジェ、顆粒剤、丸剤、粉剤及び錠剤が挙げられる。このような剤形を製剤化するために多く使用される賦形剤として、カプセル化材料又は吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、バッファー、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保水剤、潤滑剤、防腐剤、噴霧剤、剥離剤、殺菌剤、甘味剤、溶解剤及びその混合物等の製剤添加剤が挙げられる。多くの賦形剤は、薬学的組成物において２つ以上の機能を有する。特定の機能を有する特定の賦形剤、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤等の本明細書における特徴づけは、その機能を限定するものとして受け取られるべきではない。賦形剤のさらなる情報は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第三版（Kibbe,編(2000)、Washington：American Pharmaceutical Association）等の標準的な参照研究において見出すことができる。
【００６３】
いくつかの実施態様において、適切な製剤は、例えば、溶融押出工程によって又は溶媒蒸発工程によって固体分散体として調製してもよい。固体分散体は、それを必要とする患者に投与してもよいし、さらに薬学的に許容される賦形剤と共に錠剤化してもよい。
【００６４】
溶融押出工程（メルトレックス）は、米国特許出願第２０１２／０１０８５９０号に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。メルトレックス工程は、（ａ）（ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）薬学的に許容される水溶性ポリマー担体、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を高温に供して、押出可能な半固体の混合物を得て；（ｂ）半固体の混合物を例えばダイによって押出を行い；（ｃ）得られた押出成形物を冷却し、ポリマー担体及び界面活性剤を含み、本質的に非晶質形態に分散した化合物又はその塩を有する固形マトリックスを得ることを含む。本明細書において「溶融」とは、高温によって誘導した液体、又は半固体（例えばゴム状）状態であり、第１の成分を、第２の成分を含むマトリックスに均一に分配することができる。典型的には、第２の（マトリックス）成分、例えばポリマー担体は、このような状態であり、例えば、式Ｉの化合物又はその塩を含むその他の成分は、溶融した状態で溶解し、こうして溶液を形成する。本明細書において「高温」とは、可塑剤又は界面活性剤のように、存在するならば他の成分に影響されるように、ポリマー担体の軟化点より高い温度を意味する。
【００６５】
溶媒蒸発工程は、米国特許出願第２０１２／０２７７２１０号に開示され、その開示は、あたかもその全体が記載されているように出典明示により本明細書に援用される。溶媒蒸発工程は、（ａ）（ｉ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）又はその薬学的に許容される塩、（ｉｉ）薬学的に許容される水溶性ポリマー担体、及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を適切な溶媒に溶解して；（ｂ）溶媒を取り除いて、ポリマー担体及び界面活性剤を含み、本質的に非晶質形態に分散した化合物又はその塩を有する固形マトリックスを得ることを含む。
【００６６】
適切な希釈剤として、例示的に、個別に又は組み合わせて、無水ラクトース及びラクトース一水和物を含むラクトース；ラクチトール；マルチトール；マンニトール；ソルビトール；キシリトール；デキストロース及びデキストロース一水和物；フルクトース；スクロース及び圧縮性糖、粉砂糖及びシュガースフィア等のスクロースベースの希釈剤；マルトース；イノシトール；加水分解された穀類固形物；デンプン（例えば、コーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカスターチ等）、アミロース及びテキストレート、及びアルファ化デンプン等の改質又は加工デンプン等のデンプン成分；デキストリン；粉末セルロースを含むセルロース、微結晶性セルロース、シリサイド化微結晶性セルロース、α−セルロース及び非結晶セルロース、粉末セルロース、並びに酢酸セルロースの食品用源、炭酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム（例えば、二塩基性リン酸カルシウム二水和物）、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム及び顆粒乳酸カルシウム三水和物を含むカルシウム塩；炭酸マグネシウム；酸化マグネシウム；ベントナイト；カオリン；塩化ナトリウム等が挙げられる。このような希釈剤は、存在する場合、典型的には、合計で組成物の約１重量％−約９５重量％、例えば約５重量％−約５０重量％、又は約１０重量％−約３０重量％を構成する。選択した希釈剤は、好ましくは適切な流動性を示し、錠剤が望まれる場合、圧縮性を示す。
【００６７】
微結晶性セルロース及びシリサイド化微結晶性セルロースは、特に有用な希釈剤であり、任意選択的にマンニトール等の水溶性希釈剤と組み合わせて使用してもよい。例示的に、マンニトールに対する微結晶性セルロース又はシリサイド化微結晶性セルロースの適切な重量比は、約１０：１−約１：１であるが、この範囲外の比も特定状況においては有用となりうる。
【００６８】
適切な崩壊剤として、個別に又は組み合わせて、アルファ化デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含むデンプン等のポリマー材料；粘土；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；粉末セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシム、カルメロースナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム等のセルロースベースの崩壊剤；アルギン酸塩；ポビドン；クロスポビドン；ポラクリリンカリウム；寒天、ガウア、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガム等のゴム；コロイド状二酸化ケイ素等が挙げられる。一又は複数の崩壊剤は、存在する場合、典型的には、合計で組成物の約０．２重量％−約３０重量％、例えば、約０．５重量％−約２０重量％、又は約１重量％−約１０重量％を構成する。
【００６９】
デンプングリコール酸ナトリウムは、特に有用な崩壊剤であり、典型的には、合計で組成物の約１重量％−約２０重量％、例えば約２重量％−約１５重量％、又は約５重量％−約１０重量％を構成する。
【００７０】
結合剤又は接着剤は、特に組成物が錠剤の形態である場合に、有用な賦形剤である。このような結合剤及び接着剤は、ブレンドを錠剤にし、サイジング、潤滑、圧縮及び包装等の通常の加工操作を可能にする十分な結合を付与すべきだが、それでも錠剤を崩壊し、消化時に組成物を吸収させることも可能であるべきである。適切な結合剤及び接着剤として、個別に又は組み合わせて、アカシア；トラガカント；グルコース；ポリデキストロース、アルファ化デンプンを含むデンプン；ゼラチン；メチルセルロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びエチルセルロースを含む改質セルロース；マルトデキストリンを含むデキストリン；ゼイン；アルギン酸及びアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ベントナイト；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；グアーガム；多糖性酸；ポリビニルピロリドン（ポビドン又はＰＶＰ）、例えばポビドンＫ−１５、Ｋ−３０及びＫ−２９／３２；ポリアクリル酸（カルボマー）；ポリメタクリル酸等が挙げられる。一又は複数の結合剤及び／又は接着剤は、存在する場合、典型的には、合計で組成物の約０．５重量％−約２５重量％、例えば約１重量％−約１５重量％、又は約１．５重量％−約１０重量％を構成する。
【００７１】
ポビドン及びヒドロキシプロピルセルロースは、個別に又は組み合わせて、錠剤の製剤化に特に有用な結合剤であり、存在する場合、典型的には、組成物の約０．５重量％−１５重量％、例えば、約１重量％−約１０重量％、又は約２重量％−８重量％を構成する。
【００７２】
固形分散体の界面活性剤成分の他に、必要であれば、湿潤剤、例えば溶解剤を製剤に加えることができる。湿潤剤として使用することができる界面活性剤の非限定的な例として、個別に又は組み合わせて、四級アンモニウム化合物、例えば、ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド及びセチルピリジニウム塩化物；ジオクチルナトリウムスルホサクシネート；ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えば、ノノキシノール９、ノノキシノール１０、及びオクトキシノール９；ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンブロックコポリマー）；ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えば、ポリオキシエチレン（８）カプリル酸／カプリン酸モノ−及びジグリセリド、ポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（４０）水素化ヒマシ油；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、セテス−１０、ラウレス−４、ラウレス−２３、オレス−２、オレス−１０、オレス−２０、ステアレス−２、ステアレス−１０、ステアレス−２０、ステアレス−１００及びポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシエチレン（２０）ステアリン酸、ポリオキシエチレン（４０）ステアリン酸、ポリオキシエチレン（１００）ステアリン酸；ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノラウレート；ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート２０及びポリソルベート８０；プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート；ラウリル硫酸ナトリウム；脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びトリエタノールアミンオレイン酸塩；グリセリル脂肪酸エステル、例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン及びパルミトステアリン酸グリセリル；α−トコフェロールポリエチレングリコール（１０００）コハク酸塩（ＴＰＧＳ）；チロキサポール等が挙げられる。一又は複数の湿潤剤は、存在する場合、典型的には合計で固形分散体に存在する界面活性剤を除く組成物の約０．１重量％−約１５重量％、例えば、約０．２重量％−約１０重量％、又は約０．５重量％−約７重量％を構成する。
【００７３】
非イオン性界面活性剤、より好ましくは、ポロキサマーは、本明細書において有用となりうる湿潤剤の例である。例示的に、プルロニック（商標）Ｆ１２７等のポロキサマーは、存在する場合、固形分散体に存在する界面活性剤を除く組成物の約０．１重量％−約１０重量％、例えば約０．２重量％−約７重量％、又は約０．５重量％−約５重量％を構成することができる。
【００７４】
潤滑剤は、錠剤製剤を圧縮している最中に、打錠する混合物と打錠装置との間の摩擦を減少させる。適切な潤滑剤として、個別に又は組み合わせて、ベヘン酸グリセリル；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウムを含むステアリン酸及びその塩；水素添加植物油；パルミトステアリン酸グリセリル；タルク；ワックス；安息香酸ナトリウム；酢酸ナトリウム；フマル酸ナトリウム；フマル酸ステアリルナトリウム；ＰＥＧ（例えばＰＥＧ４０００及びＰＥＧ６０００）；ポロキサマー；ポリビニルアルコール；オレイン酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸マグネシウム等が挙げられる。一又は複数の潤滑剤は、存在する場合、典型的には、合計で組成物の約０．０５重量％−約１０重量％、例えば、約０．１重量％−約５重量％、又は約０．２重量％−約２重量％を構成する。フマル酸ステアリルナトリウムは、特に有用な潤滑剤である。
【００７５】
抗接着剤は、錠剤製剤が装置の表面に固着するのを減少させる。適切な抗接着剤として、個別に又は組み合わせて、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ＤＬ−ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸金属塩が挙げられる。一又は複数の抗接着剤は、存在する場合、典型的には、合計で組成物の約０．０５重量％−約１０重量％、例えば、約０．１重量％−約７重量％、又は約０．２重量％−約５重量％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は、特に有用な抗接着剤である。
【００７６】
流動促進剤は、流動性を改善し、打錠する混合物の安定性を低下させる。適切な流動促進剤として、個別に又は組み合わせて、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、粉末セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、及びステアリン酸金属塩が挙げられる。一又は複数の流動促進剤は、存在する場合、典型的には、合計で、固形分散体に存在する流動促進剤を除く組成物の約０．０５重量％−約１０重量％、例えば、約０．１重量％−約７重量％、又は約０．２重量％−約５重量％を構成する。コロイド状二酸化ケイ素は、特に有用な流動促進剤である。
【００７７】
緩衝剤、安定剤、抗酸化剤、抗菌剤、着色剤、香味剤及び甘味剤等のその他の賦形剤は、医薬分野で知られており、本発明の組成物に使用することができる。錠剤は、被覆しなくてもよいか、又は、例えば、非機能性フィルム又は放出改質若しくは腸溶コーティングで被覆されるコアを含むことができる。カプセルは、例えば、（硬質のゼラチンカプセル又は軟質の弾力のあるゼラチンカプセルの形態の）ゼラチン、デンプン、カラゲナン及び／又はＨＰＭＣを含む硬質又は軟質シェルを、任意選択的に一又は複数の可塑剤と一緒に有することができる。
【００７８】
本発明のいくつかの実施態様において、（ｉ）［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）又はその薬学的に許容される塩を含む第１の組成物、及び（ｉｉ）４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９）又はその薬学的に許容される塩を含む第２の組成物を含む医薬品を提供する。前述のように、いくつかの実施態様において、第１の組成物はさらに薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、第２の組成物はさらに薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、第１の組成物及び第２の組成物は同じである。いくつかの実施態様において、第１の組成物及び第２の組成物は異なる。
【００７９】
Ｖ．効能
いくつかの実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に、一又は複数の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２タンパク質、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ＸＬタンパク質、及び抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｗタンパク質を過剰発現している最中に治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与して疾患を治療することを伴う。
【００８０】
別の実施態様において、治療的有効量の本発明の組成物を、それを必要とする対象に投与し、異常な細胞増殖の疾患及び／又は調節不全のアポトーシスを治療する。
【００８１】
このような疾患の例として、限定されないが、がん、中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胃がん、胃腸がん（胃、結腸直腸及び／又は十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、精巣がん、肝細胞がん（肝臓及び／又は胆管）、原発性又は続発性中枢神経系腫瘍、原発又は続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源リンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓及び／又は尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓がん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫並びにその組み合わせが挙げられる。
【００８２】
より特定の実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与し、膀胱がん、脳がん、乳がん、骨髄のがん、子宮頸がん、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、結腸直腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源リンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、又は膵臓がんを治療することを伴う。
【００８３】
より特定の実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与し、急性骨髄性白血病を治療することを伴う。
【００８４】
より特定の実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与し、多発性骨髄腫を治療することを伴う。
【００８５】
例えば、対象における中皮腫、膀胱がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚又は眼内黒色腫、卵巣がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、胃がん、胃腸がん（胃、結腸直腸及び／又は十二指腸）、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部肉腫、尿道がん、陰茎がん、精巣がん、肝細胞がん（肝臓及び／又は胆管）、原発性又は続発性中枢神経系腫瘍、原発又は続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源リンパ系悪性腫瘍、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、小細胞肺がん、腎臓及び／又は尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質がん、胆嚢がん、脾臓がん、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫並びにその組み合わせを治療する方法は、対象に、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００８６】
別の実施態様において、本発明の方法は、治療を必要とする哺乳動物、例えば、ヒト患者に、治療的有効量の４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ベネトクラクス又はＡＢＴ−１９９／ＧＤＣ−０１９９）又はその薬学的に許容される塩、及び治療的有効量の［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ又はＧＤＣ−０９７３）又はその薬学的に許容される塩を投与し、免疫疾患又は自己免疫疾患を治療することを伴う。このような障害として、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、自己免疫性リンパ増殖症候群、溶血性貧血、炎症性疾患、血小板減少症、臓器移植に関連する急性及び慢性免疫疾患、アジソン病、アレルギー疾患、脱毛症、円形脱毛症、アテローム性疾患／動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、関節炎（変形性関節症、若年性慢性関節炎、化膿性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、及び反応性関節炎を含む）、自己免疫性水疱症、無ベータリポ蛋白血症、後天性免疫不全症に関連する疾患、臓器移植に関連する急性免疫疾患、後天性先端チアノーゼ、急性及び慢性寄生虫又は感染プロセス、急性膵炎、急性腎不全、急性リウマチ熱、急性横断性脊髄炎、腺癌、上室性期外収縮、成人（急性）呼吸窮迫症候群、ＡＩＤＳ認知症複合、アルコール性肝硬変、アルコール誘発性肝臓損傷、アルコール誘発性肝炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー及び喘息、同種移植片拒絶、アルファ−ｌ−抗トリプシン欠乏症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、貧血、狭心症、強直性脊椎炎関連肺疾患、前角細胞変性症、抗体媒介性細胞傷害、抗リン脂質抗体症候群、抗受容体過敏症反応、大動脈及び末梢動脈瘤、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈瘻、関節症、無力症、喘息、運動失調、アトピー性アレルギー、心房細動（持続性又は発作性）、心房粗動、房室ブロック、萎縮性自己免疫甲状腺機能低下症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、１型自己免疫肝炎（古典的自己免疫又はルポイド肝炎）、自己免疫媒介性低血糖症、自己免疫性好中球減少症、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、Ｂ細胞リンパ腫、移植骨拒絶反応、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶反応、閉塞性細気管支炎、脚ブロック、火傷、悪液質、不整脈、心機能不全症候群、心臓腫瘍、心筋症、心肺バイパス炎症反応、軟骨組織移植片拒絶反応、小脳皮質の変性、小脳疾患、無秩序又は多巣性心房頻拍、化学療法関連障害、クラミジア、胆汁うっ滞、慢性アルコール症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、臓器移植に関連する慢性免疫疾患、慢性好酸球性肺炎、慢性炎症性病理、慢性皮膚粘膜カンジダ症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性サリチル酸中毒、結腸直腸分類不能型免疫不全症（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、結膜炎、結合組織関連間質性肺疾患、接触性皮膚炎、クームズ陽性溶血性貧血、肺性心、クロイツフェルト・ヤコブ病、特発性自己免疫肝炎、特発性線維化性肺胞炎、培養陰性敗血症、嚢胞性線維症、サイトカイン療法関連疾患、クローン病、ボクサー痴呆、脱髄性疾患、デング出血熱、皮膚炎、強皮症皮膚炎、皮膚科学的状態、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ）、糖尿病性動脈硬化性疾患、糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、びまん性レビー小体病、拡張型心筋症、拡張型うっ血性心筋症、円板状紅斑成狼瘡、基底核の障害、播種性血管内血液凝固、中年のダウン症候群、薬剤性間質性肺疾患、薬剤性肝炎、中枢神経系ドーパミン受容体をブロックする薬物によって誘導される薬剤性運動障害、薬剤感受性、湿疹、脳脊髄炎、心内膜炎、内分泌疾患、腸炎性滑膜炎、喉頭蓋炎、エプスタイン・バーウイルス感染症、紅痛症、錐体外路及び小脳性障害、家族性血球貪食症候群、胎児胸腺移植片拒絶、フリートライヒ運動失調症、機能的末梢動脈障害、女性不妊症、線維症、線維化肺疾患、真菌性敗血症、ガス壊疽、胃潰瘍、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、グッドパスチャー症候群、甲状腺腫性自己免疫甲状腺機能低下症（橋本病）、痛風性関節炎、臓器又は組織の移植片拒絶、移植片対宿主病、グラム陰性敗血症、グラム陽性敗血症、細胞内生体による肉芽腫、Ｂ群連鎖球菌（ＧＢＳ）感染症、グレーブス病、ヘモシデリン沈着症関連肺疾患、ヘアリー細胞白血病、ハラーホルデン・スパッツ症候群、橋本甲状腺炎、枯草熱、心臓移植片拒絶反応、ヘモクロマトーシス、造血器腫瘍（白血病及びリンパ腫）、溶血性貧血、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ神経障害、ホジキン病、副甲状腺機能低下症、ハンチントン舞踏病、運動過剰障害、過敏症反応、過敏性肺炎、甲状腺機能亢進症、運動不足病、視床下部−下垂体−副腎系評価、突発性アジソン病、突発性白血球減少症、突発性肺線維症、突発性血小板減少症、イディオシンクラティック肝疾患、乳児脊髄性筋萎縮症、感染性疾患、大動脈炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、間質性肺炎、虹彩毛様体炎／ぶどう膜炎／視神経炎、虚血性再灌流傷害、虚血発作、若年性悪性貧血、若年性関節リウマチ、若年性脊髄性筋萎縮症、カポジ肉腫、川崎病、腎移植片拒絶反応、レジオネラ、リーシュマニア症、ハンセン病、皮質脊髄系の病変、線状ＩｇＡ病、脂血症、肝臓移植片拒絶反応、ライム病、リンパ浮腫、リンパ球浸潤肺疾患、マラリア、突発性又はＮＯＳ男性不妊症、悪性組織球症、悪性メラノーマ、髄膜炎、髄膜炎菌血症、腎臓の微細脈管炎、片頭痛、ミトコンドリアの多システム障害、混合性結合組織病、混合性結合組織病関連肺疾患、単クローン性ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、多システム変性（メンセル、デジェリーヌ−トーマス症候群、シャイ・ドレーガー症候群、マシャド・ジョセフ病）、筋痛性脳脊髄炎／ウイルス感染後疲労症候群、重症筋無力症、腎臓の微細脈管炎、マイ��バクテリウム・アビウム・イントラセルラーレ、結核、骨髄異形成症候群、心筋梗塞、心筋虚血障害、上咽頭癌、新生児慢性肺疾患、腎炎、ネフローゼ、ネフローゼ症候群、神経変性疾患、神経性Ｉ筋肉萎縮症、好中球減少性発熱、非アルコール性脂肪性肝炎、腹部大動脈及びその枝脈の閉塞、閉塞性動脈疾患、臓器移植片拒絶反応、精巣炎／精巣上体炎、精巣炎／精管復元術、臓器肥大、変形性関節症、骨粗鬆症、卵巣機能不全、膵臓移植片拒絶反応、寄生虫症、副甲状腺移植片拒絶反応、パーキンソン病、骨盤内炎症性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、通年性鼻炎、心膜疾患、末梢アテローム硬化性疾患、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、病原性ぶどう膜炎、カリニ肺炎、肺炎、ＰＯＥＭＳ症候群（多発ニューロパチー、臓器肥大、内分泌疾患、単クローン性ガンマグロブリン血症、皮膚変化症候群）、灌流後症候群、ポンプ後症候群、心筋梗塞後開心術症候群、感染後間質性肺疾患、早期卵巣機能不全、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性肝炎、原発性粘液水腫、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎、原発性血管炎、進行性核上性麻痺、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、乾癬性関節症、結合組織疾患の二次的な肺高血圧症、結節性多発動脈炎の肺症状、炎症後間質性肺疾患、放射線線維症、放射線療法、レイノー現象及びレイノー病、レイノー病、レフサム病、ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ  ＱＲＳ  ｔａｃｈｙｃａｒｄｉａ、ライター病、腎臓病ＮＯＳ、腎血管性高血圧、再灌流傷害、拘束型心筋症、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ性脊椎炎、サルコイドーシス、シュミット症候群、強皮症、老人性舞踏病、レビー小体型老年認知症、敗血症症候群、敗血症性ショック、血清反応陰性関節症、ショック、鎌状赤血球貧血、シェーグレン病関連肺疾患、シェーグレン症候群、移植皮膚拒絶、皮膚変化症候群、小腸移植片拒絶反応、精子自己免疫疾患、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、脊髄性運動失調、脊髄小脳変性症、脊椎関節症、Ｉ型散発性多腺欠乏症、ＩＩ型散発性多腺欠乏症、スティル病、連鎖球菌性筋炎、脳卒中、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、交感性眼炎、卒倒、心血管系梅毒、全身性アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身性発症青年関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡関連肺疾患、ループス腎炎、全身性硬化症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、Ｔ細胞又はＦＡＢ  ＡＬＬ、高安病／動脈炎、毛細血管拡張症、Ｔｈ２型及びＴｈ１型媒介疾患、閉塞性血栓血管炎、血小板減少症、甲状腺炎、毒性、毒素性ショック症候群、移植片、外傷／出血、２型自己免疫肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、黒色表皮腫のＢ型インスリン耐性、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、潰瘍性大腸炎関節症、潰瘍性大腸炎、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じん麻疹、ぶどう膜炎、心臓弁膜症、静脈瘤、脈管炎、血管炎びまん性肺疾患、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、白斑急性肝疾患、ウイルス及び真菌感染症、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎、ウイルス関連血球貪食症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器又は組織の異種移植片拒絶、エルシニア及びサルモネラ属関連関節症等が挙げられる。
【００８７】
ＶＩ．併用投与レジメン
用語「経口送達可能な」、「経口投与」、及び「経口投与される」は、本明細書において、対象に経口投与（ｐ．ｏ．）、すなわち、例えば適切な量の水又はその他の飲料に適した液体を用いて、組成物をすぐに飲み込む投与を指す。「経口投与」は、本明細書では、例えば、舌下若しくは頬側投与、又は歯周組織等の口腔内組織に局所投与する、組成物をすぐに飲み込むことを伴わない口腔内投与と区別する。
【００８８】
有効成分の形態（例えば、親化合物又は塩）、重合体の担体、界面活性剤及びその他の任意選択的な成分を選択し、これらの成分の相対的な量を使用し、経口投与したときに許容可能な生体吸収を有する固体分散体又は剤形を提供するはずである。このような生体吸収は、例えば、固体分散体又は剤形の薬物動態（ＰＫ）プロファイルによって、より具体的には、特定の用量又は用量範囲におけるＣｍａｘ又はＡＵＣ、例えば、ＡＵＣ０−２４又はＡＵＣ０−∞によって証明することができる。例示的に、生物学的利用能は、例えば、パラメータＦを使用して割合として表すことができ、経口用量とｉ．ｖ．用量との差を考慮して、試験組成物の経口送達についてのＡＵＣを、適切な溶媒中の薬物の静脈内（ｉ．ｖ．）送達のＡＵＣの割合として計算する。
【００８９】
生物学的利用能は、ヒト又は適切なモデル種におけるＰＫ試験によって決定することができる。本発明の目的のために、イヌモデルが一般的に適している。様々な例示的な実施態様において、本発明の組成物は、イヌモデルにおいて、絶食又は非絶食の動物に、約２．５−１０ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与したときに、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％又は少なくとも約３０％、最大で又は５０％超の経口生物学的利用能を示す。
【００９０】
本明細書に含まれる組成物は、薬物又はその薬学的に許容される塩を対象に経口送達するのに有用である。したがって、このような薬物を対象に送達する本発明の方法は、前述のように組成物を経口投与することを含む。
【００９１】
対象は、ヒト又は非ヒト（例えば、家畜、動物園の動物、労働用の動物又はコンパニオンアニマル、又はモデルとして使用する実験用動物）であってもよいが、重要な実施態様において、対象は、例えば、アポトーシス機能不全及び／又は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリータンパク質を過剰発現することを特徴とする疾患を治療するために、薬物を必要とするヒト患者である。ヒト対象は、男性又は女性であってもよく、年齢は問わない。患者は、典型的には成人であるが、本発明の方法は、小児患者の白血病、例えば、急性リンパ球性白血病等の小児がんを治療するのに有用となりうる。
【００９２】
治療に有効な薬物の一日量を提供する量の組成物が、通常投与される。用語「一日量」は、本明細書において、投与回数に関わらず、１日に投与される薬物の量を意味する。例えば、１５０ｍｇの単位用量を１日２回対象に投与するとき、一日量は３００ｍｇである。用語「一日量」の使用は、特定の用量が必ず１日１回投与されることを示すものではないことが分かる。しかしながら、特定の実施態様において、投与回数は１日１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施態様において、一日量と単位用量は同じことである。
【００９３】
治療的有効用量を構成するものは、特定の化合物、対象（対象の種及び体重を含む）、治療される疾患（例えば、特定のタイプのがん）、疾患のステージ及び／又は重症度、個別の対象の化合物の耐性、化合物が単剤療法又は一又は複数の他の薬物、例えば、がん治療のためのその他の化学療法薬との組み合わせで投与されるかどうか、並びにその他の因子に依存する。したがって、一日量は、例えば、約１０−約１，０００ｍｇといった幅広い範囲で変えることができる。より多い用量又はより少ない用量が特定の状況で適切となりうる。本明細書において、言及される「治療的有効」用量は、単回だけ投与される場合、薬物は必ずしも治療的有効である必要はなく、典型的には、治療有効性は、組成物を適切な回数及び投与期間を伴うレジメンに従って繰り返し投与することに依存することが分かる。選択される一日量が、がん治療の観点で利益をもたらすのに十分である一方で、許容できない又は忍容できないほどの有害な副作用を引き起こすのに十分ではないことが非常の好ましい。当業者の医師は、前述の因子を考慮しながら、本明細書の開示、及び本明細書に記載の技術に基づいて、不要な実験を行うことなく、適切な治療的有効用量を選択することができる。医師は、例えば、治療中のがん患者に比較的低い一日量から開始し、有害な副作用のリスクを低下させるために、数日又は数週間の期間をかけて用量を増やすことができる。
【００９４】
例示的に、適切な用量は、通常、約２５−約１，０００ｍｇ／日、より典型的には約５０−約５００ｍｇ／日、又は約２００−４００ｍｇ／日、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０又は、約５００ｍｇ／日であり、約３時間−約７日、例えば、約８時間−約３日、又は約１２時間−約２日の平均投与間隔で投与される。多くの場合、１日１回（ｑ．ｄ．）の投与レジメンが適切である。
【００９５】
本明細書における「平均投与間隔」は、例えば１日又は１週間といった時間のスパンを規定し、その時間のスパンで投与される単位用量の数で割る。例えば、１日３回、おおよそ午前８時、おおよそ正午、おおよそ午後６時に薬物を投与する場合、平均投与間隔は８時間（２４時間の時間スパンを３で割った時間）である。薬物を錠剤又はカプセル等の別々の剤形として製剤化するとき、１回で投与される複数の（例えば、２−約１０）剤形は、平均投与間隔を規定するために単位用量で考えられる。
【００９６】
組成物がカプセルの形態である場合、典型的には、飲み込む過程を助けるために、水又は飲むことができるその他の液体の助けを借りて、１個から小型の複数のカプセルを一度に飲み込むことができる。適切なカプセルシェル材料として、限定されないが、（硬質ゼラチンカプセル、又は軟質の弾性ゼラチンカプセルの形態の）ゼラチン、デンプン、カラゲナン及びＨＰＭＣが挙げられる。
【００９７】
食物と共に、又は食物のない状態、すなわち非絶食又は絶食状態で投与してもよい。通常は、非絶食の患者に本発明の組成物を投与することが好ましい。
【００９８】
ＶＩＩ．追加の組み合わせ
本発明の併用療法は、その他の化学療法薬と又は電離放射線と使用するのに適しうる。併用療法は、例示的に、一又は複数のボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチン等、例えば、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）又はＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量を調節したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びリツキシマブ）等の多剤療法と同時に、本発明の併用療法を投与することを含む。
【００９９】
一又は複数の治療剤の追加の例として、限定されないが、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、その他のアポトーシス誘導剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１阻害剤）、デスレセプター経路の活性因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体−薬物コンジュゲート、生物学的応答修飾剤、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、二重可変ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＥｒｂＢ２又はＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療薬、免疫薬、アポトーシスインヒビタータンパク質（ＩＡＰ）、挿入抗菌剤、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリ−ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、デルトイド、植物性アルカロイド、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤等が挙げられる。
【０１００】
ＢｉＴＥ抗体は、同時に２つの細胞に同時に結合することによって、Ｔ細胞にがん細胞を攻撃させる二重特異性の抗体である。Ｔ細胞は、標的がん細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例として、限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が挙げられる。いかなる理論に限定されないが、Ｔ細胞が標的がん細胞のアポトーシスを誘発するメカニズムの１つは、パーフォリン及びグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分の開口分泌による。これに関して、Ｂｃｌ２が、パーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘発を低下させることが示されている。このデータは、Ｂｃｌ−２の阻害によってがん細胞を標的とするときに、Ｔ細胞によって誘発される細胞傷害性効果が高まりうることを示唆する（Sutton等(1997)J.Immunol.158：5783-5790）。
【０１０１】
ｓｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基又は化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。この修飾は細胞活性をなくすことはなく、むしろ安定性の増加及び／又は細胞力価の増加を分け与える。化学修飾の例として、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド及びその組み合わせ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは様々な長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）及び構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、活性遺伝子のサイレンシングを提供するために細胞内で処理される。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（ブラントエンド）又は非対称端（オーバーハング）上に同数のヌクレオチドを有することができる。１−２ヌクレオチドのオーバーハングは、センス及び／又はアンチセンス鎖に存在することができ、所与の鎖の５’及び／又は３’末端に存在することもできる。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡは、様々な腫瘍細胞株におけるＡＢＴ−２６３又はＡＢＴ−７３７の活性を高めることが示されている（Tse等(2008)Cancer Res.68：3421-3428及びその参照）。
【０１０２】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子操作され、通常天然に存在する抗体ではない。用語「多重特異性結合タンパク質」は、２つ以上の関係する、又は関係しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する４価又は多価結合タンパク質である。このようなＤＶＤは、単一特異性（すなわち、１つの抗原に結合することができる）又は多重特異性（すなわち、２つ以上の抗原に結合することができる）であってもよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチド及び２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと呼ばれる。ＤＶＤ  Ｉｇの半分はそれぞれ重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、及び２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、抗原結合部位につき抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
【０１０３】
アルキル化剤として、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮオキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロホスファミド等が挙げられる。
【０１０４】
血管新生阻害剤として、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ２）阻害剤、インスリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤等が挙げられる。
【０１０５】
代謝拮抗薬として、アリムタ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５アザシチジン、ゼローダ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５フルオロウラシル（５−ＦＵ）単独又はロイコボリンとの組み合わせ、ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、アルケラン（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴ等が挙げられる。
【０１０６】
抗ウイルス剤として、リトナビル、ヒドロキシクロロキン等が挙げられる。
【０１０７】
オーロラキナーゼ阻害剤として、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤、汎オーロラキナーゼ阻害剤等が挙げられる。
【０１０８】
本明細書の式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリータンパク質阻害剤として、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ゲナセンス（商標）Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９又はオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が挙げられる。
【０１０９】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤として、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、グリベック（商標）（イマチニブ）等が挙げられる。
【０１１０】
ＣＤＫ阻害剤として、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２又はＲロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９等が挙げられる。
【０１１１】
ＣＯＸ−２阻害剤として、ＡＢＴ−９６３、アルコキシア（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、セレブレックス（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロル、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、バイオックス（商標）（ロフェコキシブ）が挙げられる。
【０１１２】
ＥＧＦＲ阻害剤として、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、エルビツクス（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、イレッサ（商標）（ゲフィチニブ）、タルセバ（商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、タイケルブ（商標）（ラパチニブ）等が挙げられる。
【０１１３】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤として、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ハーセプチン（商標）（トラスツズマブ）、タイケルブ（商標）（ラパチニブ）、オムニタルグ（商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２３官能二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１等が挙げられる。
【０１１４】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤として、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸等が挙げられる。
【０１１５】
ＨＳＰ−９０阻害剤として、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、マイコグラブ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ−４９００９等が挙げられる。
【０１１６】
アポトーシスタンパク質の阻害剤として、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２等が挙げられる。
【０１１７】
抗体−薬物コンジュゲートとして、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５等が挙げられる。
【０１１８】
デスレセプター経路の活性剤として、ＴＲＡＩＬ、及びＴＲＡＩＬ又はデスレセプターを標的とする抗体又はその他の薬剤（例えばＤＲ４及びＤＲ５）、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブ等が挙げられる。
【０１１９】
キネシン阻害剤として、ＡＺＤ−４８７７及びＡＲＲＹ−５２０等のＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５Ａ等のＣＥＮＰＥ阻害剤が挙げられる。
【０１２０】
ＪＡＫ２阻害剤として、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４等が挙げられる。
【０１２１】
ＭＥＫ阻害剤として、ＡＲＲＹ１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９等が挙げられる。
【０１２２】
ｍＴＯＲ阻害剤として、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０及びトリン１を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤等が挙げられる。
【０１２３】
非ステロイド系抗炎症薬として、アミゲシック（商標）（サルサラート）、ドロビッド（商標）（ジフルニサル）、モトリン（商標）（イブプロフェン）、オルヂス（商標）（ケトプロフェン）、レラフェン（商標）（ナブメトン）、フェルデン（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、アリーブ（商標）及びナプロシン（商標）（ナプロキセン）、ボルタレン（商標）（ジクロフェナク）、インドシン（商標）（インドメタシン）、クリノリル（商標）（スリンダク）、トレクチン（商標）（トルメチン）、ロヂン（商標）（エトドラク）、トラドル（商標）（ケトロラク）、デイプロ（商標）（オキサプロジン）等が挙げられる。
【０１２４】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としてＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６等が挙げられる。
【０１２５】
白金化学療法薬は、シスプラチン、エロキサチン（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、パラプラチン（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチン等が挙げられる。
【０１２６】
ポロ様キナーゼ阻害剤として、ＢＩ２５３６等が挙げられる。
【０１２７】
ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤として、ウォルトマニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５等が挙げられる。
【０１２８】
トロンボスポンジンアナログとして、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１等が挙げられる。
【０１２９】
ＶＥＧＦＲ阻害剤として、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、アンギオザイム（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、マクジェン（商標）（ペガプタニブ）、ネクサバール（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７又はＺＫ−２２２５８４）、スーテント（商標）（スニチニブ又はＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ザクチマ（商標）（バンデタニブ又はＺＤ−６４７４）等が挙げられる。
【０１３０】
抗生物質として、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン（商標）（ドキソルビシン）、ブレノキサン（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、カエリックス（商標）及びミオセット（商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルビシン、イダルビシン、ミトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルスター（商標）（バルルビシン）、ジノスタチン等の挿入抗生物質が挙げられる。
【０１３１】
トポイソメラーゼ阻害剤として、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナファイド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、カンプトサール（商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、カルジオキサン（商標）（デクスラゾキサン）、ジフロモテカン、エドテカリン、エレンス（商標）及びファルモルビシン（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカン等が挙げられる。
【０１３２】
抗体として、アバスチン（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、アービタックス（商標）（セツキシマブ）、ＨｕｍａｘＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、パノレクス（商標）（エドレコロマブ）、レンカレックス（商標）（ＷＸ  Ｇ２５０）、リツキサン（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、Ｉ型及びＩＩ型ＣＤ２０抗体等が挙げられる。
【０１３３】
ホルモン療法薬として、アリミデックス（商標）（アナストロゾ−ル）、アロマシン（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、カソデックス（商標）（ビカルタミド）、セトロチド（商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、デソパン（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ドロゲニル（商標）（フルタミド）、エビスタ（商標）（ラロキシフェン）、アフェマ（商標）（ファドロゾール）、フェアストン（商標）（トレミフェン）、フェソロデックス（商標）（フルベストラント）、フェマーラ（商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ヘクトロール（商標）、（ドキセルカルシフェロール）、レナゲル（商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、ロイプロリド酢酸塩、メガセ（商標）（メゲストロール）、ミフェプレックス（商標）（ミフェプリストン）、ニランドロン（商標）（ニルタミド）、ノルバデックス（商標）（タモキシフェンクエン酸塩）、プレナキシス（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、プロペシア（商標）（フィナステリド）、リロスタン、スプレファクト（商標）（ブセレリン）を含むタモキシフェン、トレルスター（商標）（トリプトレリン）を含む黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、バンタス（商標）（ヒストレリン移植片）を含むヒストレリン、モドラスタン（商標）（トリロスタン）、ゾラデックス（商標）（ゴセレリン）等が挙げられる。
【０１３４】
デルトイド及びレチノイドとして、セオカルシトール（ＥＢ１０８９又はＣＢ１０９３）、レキサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、パンレチン（商標）（アリトレチノイン）、アトラゲン（商標）（リポソーマルトレチノイン）を含むトレチノイン、タルグレチン（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０等が挙げられる。
【０１３５】
ＰＡＲＰ阻害剤として、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が挙げられる。
【０１３６】
植物性アルカロイドとして、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン等が挙げられる。
【０１３７】
プロテアソーム阻害剤として、ベルケイド（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ１７１等が挙げられる。
【０１３８】
免疫薬の例として、インターフェロン及びその他の免疫促進剤が挙げられる。インターフェロンとして、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、アクティミューン（商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）、インターフェロンガンマ−ｎ１、及びその組み合わせ等が挙げられる。その他の薬剤として、アルファフェロン（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ベロムン（商標）（タソネルミン）、ベキサール（商標）（トシツモマブ）、キャンパス（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、グラノサイト（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、マイロターグ（商標）（ゲムツズマブオゾガミシン）、ニューポジェン（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、オバレックス（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、プロベンジ（商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、テラシス（商標）（ＢＣＧ又はバチルス属カルメット・ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ビルリジン（商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（Ｍａｒｕｙａｍａ又はＳＳＭの特異的物質）、ＷＦ−１０（テトラクロロ十酸化物又はＴＣＤＯ）、プロロイキン（商標）（アルデスロイキン）、ザダキシン（商標）（チマルファシン）、ゼナパックス（商標）（ダクリズマブ）、ゼヴァリン（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）等が挙げられる。
【０１３９】
生物学的応答修飾剤は、組織細胞に抗腫瘍活性を有するように導くために、組織細胞の生存、成長、又は分化等の生存生物の防御機構又は生物学的反応を改変する剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクス等が挙げられる。
【０１４０】
ピリミジニンアナログとして、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ  Ｃ、又はアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、フルダラ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ジェムザール（商標）（ゲムシタビン）、トムデックス（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、トロキサチル（商標）（トロキサシタビン）等が挙げられる。
【０１４１】
プリンアナログとして、ランビス（商標）（チオグアニン）、プリネトール（商標）（メルカプトプリン）等が挙げられる。
【０１４２】
抗有糸分裂剤として、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシ−フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、タキソテール（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１又はＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）等が挙げられる。
【０１４３】
ユビキチンリガーゼ阻害剤として、ナツリン等のＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４等のＮＥＤＤ８阻害剤等が挙げられる。
【０１４４】
本発明の併用療法は、放射線療法の有効性を高める放射線増感剤として使用してもよい。放射線療法の例として、限定されないが、外照射療法（ＸＢＲＴ）、遠隔放射線療法、近接照射療法、密封線源放射線療法、非密封線源放射線療法等が挙げられる。
【０１４５】
さらに、又はあるいは、本発明の併用療法は、アブラキサン（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ）阻害剤、アドベキシン（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン又はｃｏｎｔｕｓｕｇｅｎｅ  ｌａｄｅｎｏｖｅｃ）、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）又はメバコール（商標）（ロバスタチン）、アンプリゲン（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、アプトシン（商標）（エクシスリンド）、アレディア（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はｃａｃｈｅｘｉｎ（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（がんワクチン）、セロイク（商標）（セルモロイキン）、セプレン（商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）を含むヒスタミン、サーバリックス（商標）（ＡＳ０４アジュバント吸収ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（シトキサン（商標）（シクロホスファミド）＋アドリアマイシン（商標）（ドキソルビシン）＋オンコビン（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮増殖因子に融合されるジフテリア毒素の触媒及び転移ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ジメリシン（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ジスコデルモリド、ＤＸ８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、エビゾン（商標）を含むスクアラミン（乳酸スクアラミン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、ガーダシル（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（商標）、ゲナセンス（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺がんワクチン）、ハロフジノン、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ）、ＩＬ−１３緑膿菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）及びメパクト（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ネオバスタット（商標）（ＡＥ−９４１）、ニュートレキシン（商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ニペント（商標）ペントスタチン、オンコナーゼ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、オンコファージ（商標）（ビテスペン、メラノーマワクチン治療薬）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、オラセシン（商標）（ルビテカン）、オシデム（商標）（抗体ベースの細胞薬）、オバレックス（商標）Ｍａｂ（マウスモノクローナル抗体）、パ���リタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、パンディメクス（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、パンバック（商標）−ＶＦ（治験のがんワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、レモバブ（商標）（カツマキソマブ）、レブラミド（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ソマチュリン（商標）ＬＡ（ランレオチド）、ソリアタン（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ）、タラボスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、タキソプレキシン（商標）（ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、テルシタ（商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ−２８６）、テモダール（商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、テラトープ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、チミタク（商標）（ノラトレキシドジヒドロクロリド）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡ担体）、トラクリア（商標）又はザベスカ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（レチン−Ａ）、トリセノックス（商標）（三酸化ヒ素）、ウクライン（商標）（より大きなクサノオウ植物由来のアルカノイドの誘導体）、ビルリジン（商標）、ビタキシン（商標）（抗−αｖβ３抗体）、キシトリン（商標）（モテクサフィンガドリニウム）、キシンレイ（商標）（アトラセンタン）、キシオタックス（商標）（パクリタキセルポリグルメクス）、ヨンデリス（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルキノール−Ｏ−リン酸）、ジネカルド（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシン等から選択される一又は複数の抗腫瘍剤又は化学療法剤と併用療法において投与することができる。
【０１４６】
その他の目的及び特徴は部分的に明らかであり、部分的に後述する。
【実施例】
【０１４７】
本発明をさらに説明するために、以下に非限定的な実施例を提供する。
【０１４８】
４−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチルシクロヘキサ−１−エン−１−イル］メチル｝ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（｛３−ニトロ−４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ）ベンズアミド（ＡＢＴ−１９９又はベネトクラクス）及び［３，４−ジフルオロ−２−（２−フルオロ−４−ヨードアニリノ）フェニル］｛３−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イル］アゼチジン−１−イル｝メタノン（コビメチニブ）の活性を、多様な遺伝子変異を有する骨髄性白血病の細胞株のパネルで検証した。７２時間の薬物治療の後のコビメチニブのＩＣ５０は、０．０１μＭ未満−１μＭ超であったが、ｐ−ＥＲＫ１／２の基礎レベルに相関しなかった。（図１Ａ）。１１の細胞株のうち７つに、薬剤の組み合わせによる相乗的な増殖阻害を誘発した。ベネトクラクス耐性細胞株（ＭＯＬＭ１４、ＯＣＩ−ＡＭＬ３、ＮＢ４及びＴＨＰ１）において、ベネトクラクスとコビメチニブの顕著な相乗作用が観察された。（図１Ｂ−１Ｌ）。原発性ＡＭＬ芽球の長期培養において、ベネトクラクスとコビメチニブの組み合わせは、ＡＭＬ試料のサブセットにおいて細胞増殖を優位に抑制し、異なるアポトーシス性細胞死を誘導した。骨髄前駆体のクローン原性の能力が、組み合わせによって有意に抑制されたが、通常の前駆体の機能は最小限の影響しか受けなかった。（図２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ）。
【０１４９】
薬力学的マーカーの進行中の分析は、ＲＮＡ配列決定によるトランスクリプトームの評価、逆相プロテインアレイ（ＲＰＰＡ）による機能的プロテオミクス、及び電気化学発光ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、ＭＳＤ−ＥＬＩＳＡ）を用いたＢｃｌ−２：ＢＩＭ及びＭＣＬ−１：ＢＩＭ複合体の定量化を含む。ＲＰＰＡは、数千の試料に対して同時にタンパク質アッセイを行うハイスループット技術である。このプロテインアレイプラットフォームは、タンパク質発現のレベル、及びリン酸化等のタンパク質の改変を測定する。ＲＰＰＡのデータは、単一剤又は組み合わせでの、コビメチニブ又はベネトクラクスに対する感受性細胞株、及び耐性細胞株において、差示的に発現されるタンパク質を示した。以下の表１、２、及び３を参照されたい。
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【０１５０】
組み合わせに対する感受性細胞株、及び耐性細胞株において差示的に発現する代表的なタンパク質。（図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄ）。予備的なＭＳＤのデータは、Ｂｃｌ−２：ＢＩＭ複合体が大部分の細胞株において、ベネトクラクスによって破壊され、ＯＣＩ−ＡＭＬ３細胞におけるコビメチニブ処理の後に蓄積したことを明らかにし、このことは、ＭＥＫの阻害によりＭＣＬ−１：ＢＩＭ複合体が崩壊し、Ｂｃｌ−２に結合するＢＩＭが放出したことによる可能性がある。（図３Ｅ）。
【０１５１】
次に３４−抗体パネル及び飛行時間型質量分析計（ＣｙＴＯＦ）を用いて、ＡＭＬ幹細胞／前駆細胞におけるシグナル伝達パターン及びＢｃｌ−２ファミリータンパク質の発現を調査した。ＣｙＴＯＦは、抗体を蛍光色素ではなく重金属イオンのタグで標識するフローサイトメトリーの変形である。読み出しは、飛行時間型質量分析によって行われる。これによりチャンネル間で著しいスピルオーバーを生ずることなく、単一の試料でより多くの抗体特異性を組み合わせることができる。ＡＭＬ４２９５４６８において、ＣＤ４５ｄｉｍＣＤ３４＋ＣＤ３８＋ＣＤ１２３＋ＣＤ３３＋として表現型的に規定される前駆体ＡＭＬ集団に富む白血病芽球にＢｃｌ−２が発現した。（図４Ａ）。高い発現レベルのＢｃｌ−２並びに低い発現レベルのＭＣＬ−１及びＢＣＬ−ＸＬは、ＡＭＬ４２９５４６８において、ベネトクラクスに対する感受性を説明しうる。ベネトクラクス耐性ＡＭＬ（４３６６８９４）は、ＣＤ４５ｄｉｍＣＤ３４＋ＣＤ３８−ＣＤ１２３＋ＣＤ３３＋集団において、低い発現レベルのＢｃｌ−２を示した。（図４Ｂ）。ＡＭＬ４２９５４６８において、基底とＧ−ＣＳＦ−又はＳＣＦ−刺激ｐ−ＥＲＫがコビメチニブによって効率的にダウンレギュレーションされたが、Ｇ−ＣＳＦ−誘発ｐ−ＳＴＡＴ３／５及びＳＣＦ誘導ｐ−ＡＫＴはわずかに減少しただけであった。（図４Ｃ）。とりわけ、コビメチニブによる処理でＳＴＡＴ５経路のリン酸化が増加することを観察し、このことは活性ＭＡＰＫシグナルが、以前にも報告されたように（Krasilnikov等Oncogene、2003及びLee等Cancer Cell、2014）、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路のリン酸化を阻害することを示唆している。ＡＭＬ４３６６８９４において、ｐ−ＥＲＫも減少したが、Ｇ−ＣＳＦ−誘発ｐ−ＳＴＡＴ３／５はそれほど変化しなかった。インビボの両化合物の有効性を試験するために、ＮＳＧマウスに遺伝子操作されたＯＣＩ−ＡＭＬ３／Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞を注射した。生物発光イメージング（ＢＬＩ）は、コビメチニブ単独剤、及びベネトクラクスとコビメチニブによる併用治療を受けたマウスでより顕著に、コントロール群と比べて治療群において白血病の負荷が有意に減少したことを実証した。（図５Ａ及び５Ｂ）。両化合物の抗白血病有効性についてさらに精査するために、ＮＳＧＳマウスに、遺伝子操作されたＭＯＬＭ３／Ｌｕｃ／ＧＦＰ細胞を注射した。生物発光イメージングは、ベネトクラクス群及びベネトクラクスとコビメチニブによる併用治療を受けたマウスでより顕著に、コントロール群と比べて治療群において白血病の負荷が有意に減少したことを実証した。（図５Ｃ）。骨髄と脾臓の両方におけるヒトＣＤ４５移植及び細胞数は、ベネトクラクスをインビボでコビメチニブと併用したときに、腫瘍負荷が減少する傾向を実証した。（図５Ｄ及び５Ｅ）。
【０１５２】
要約すると、ＭＡＰＫ及びＢｃｌ−２経路の組み合わせ遮断が、試験されるＡＭＬ細胞株の多くで相乗的であり、ベネトクラクスに対する固有耐性を克服することができることをデータが実証した。さらに、コビメチニブ／ベネトクラクスの組み合わせは、原発性ＡＭＬ試料のサブセットにおいて増殖を阻害し、アポトーシスを誘導し、クローン形成能が減少したが、正常な造血性前駆体ではそのようなことはなかった。さらに、差示的に過剰発現したタンパク質が、単一剤又はコビメチニブ／ベネトクラクスの組み合わせの何れかに対して感受性又は耐性を有する細胞株において確認された。ＭＳＤアッセイは、コビメチニブではなくベネトクラクスがＢｃｌ−２：ＢＩＭ複合体を崩壊させることを明らかにした。ＣｙＴＯＦ質量分析は、抗原規定のＡＭＬ幹細胞／前駆細胞の集団において、細胞内シグナル伝達経路及びＢｃｌ−２ファミリーメンバーを測定することを可能にする。最後に、ベネトクラクスとコビメチニブの組み合わせは、ＡＭＬ腫瘍負荷を減少させ、インビボのＯＣＩ−ＡＭＬ３  ＡＭＬモデル及びＭＯＬＭ１３  ＡＭＬモデルにおいて、生存率を延長させる。
【０１５３】
本発明の要素又は好ましい実施態様を導入する場合、単数形を示す「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「前記（ｓａｉｄ）」は、一又は複数の要素があることを意味しようとしている。用語、「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）及び「有する」（ｈａｖｉｎｇ）は、包括的であり、列挙した要素以外の追加の要素もありうることを意味しようとしている。
【０１５４】
このことから、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることが分かる。
【０１５５】
前述の組成物及び工程を本発明の範囲から逸脱することなく様々に変化させることができるので、前述に含まれ、添付の図面に示される全ての物事は、例示する目的であり、限定する意味はないことを理解されるべきである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ−Ｃ】
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【図１Ｄ−Ｅ】
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【図１Ｆ−Ｇ】
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【図１Ｈ−Ｉ】
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【図１Ｊ−Ｋ】
0006724136.tif 000014
【図１Ｌ】
0006724136.tif 000015
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
0006724136.tif 000017
【図２Ｃ】
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【図３Ａ−Ｂ】
0006724136.tif 000019
【図３Ｃ−Ｄ】
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【図３Ｅ】
0006724136.tif 000021
【図４Ａ】
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【図４Ｂ−Ｃ】
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【図５Ａ−Ｂ】
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【図５Ｃ−Ｄ】
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【図５Ｅ】
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