(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を含み、該１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
【請求項２】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項７】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項８】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１２】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項１３】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１４】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１８】
がんを有する前記被験体が、ＢＲＡＦ変異を有するか、または、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項１９】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項１９に記載の組合せ物。
【請求項２１】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２０に記載の組合せ物。
【請求項２２】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１２に記載の組合せ物。
【請求項２３】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を含み、該１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
【請求項２４】
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２６】
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、請求項２４に記載の組合せ物。
【請求項２７】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記がん細胞が、がんを有する被験体から単離され、がんを有する該被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３０】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項３０に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３１に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項３４】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含み、該１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるキット。
【請求項３５】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３５に記載のキット。
【請求項３８】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３９】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３４に記載のキット。
【請求項４０】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項３４に記載のキット。
【請求項４１】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載のキット。
【請求項４４】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項３４に記載のキット。
【請求項４５】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされ、該１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブ、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される医薬組合せ物。
【請求項４６】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項４７】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項４６に記載の医薬組合せ物。
【請求項４８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項４６に記載の医薬組合せ物。
【請求項４９】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５０】
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５１】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５２】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５３】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項５２に記載の医薬組合せ物。
【請求項５４】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５３に記載の医薬組合せ物。
【請求項５５】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５６】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５７】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５８】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項４５に記載の医薬組合せ物。
【請求項５９】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項５８に記載の医薬組合せ物。
【請求項６０】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項５８に記載の医薬組合せ物。
【請求項６１】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ベムラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含む医薬組合せ物。
【請求項６２】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の請求項６１に記載の医薬組合せ物を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１３年１２月２０日に出願した米国特許出願第６１／９１９，３４７号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明はとりわけ、がんの作用を処置または改善するために（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）ダブラフェニブなどの１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を使用して、被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、キット、および医薬組成物を提供する。
【０００３】
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１４年１２月１９日に作成された、ファイルサイズ２５５ＫＢの「0375604.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および／または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路の構成要素を標的とする阻害薬は、様々ながん、特に、ＢＲＡＦタンパク質キナーゼに変異を保有するがんにおいて、臨床有効性を示す。ＲＡＦキナーゼ阻害剤およびＭＥＫキナーゼ阻害剤のいずれも、進行期転移性ＢＲＡＦ変異黒色腫における単剤使用について承認されており、ダブラフェニブとトラメチニブとの組合せは現在、この適応症について、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の審査を受けている。単独または組合せによるＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、他のがんでも多様な活性を示し、ＢＲＡＦ変異甲状腺がんおよびＢＲＡＦ変異肺がんで有望な有効性を示すほか、ＢＲＡＦ変異結腸直腸がんでも十分とは言えないが可能な活性を示す。
【０００５】
ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤については、多様なパターンの臨床有効性が見られる。初期腫瘍退縮の広がりおよび浸透度の両方のほか、疾患進行前の応答の持続も、単独で施される場合、または逐次的もしくは同時の組合せ戦略で投与される場合において、各薬物クラスに従い固有に変化する。現在のところ、ＢＲＡＦ変異黒色腫には、ダブラフェニブとトラメチニブとによる同時の組合せ療法が、好ましい介入であるようである。
【０００６】
他のターゲティング療法と同様、ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤に対する疾患応答のパターンも、薬物が使用されるがんに存在する、内因性の遺伝子異質性の影響を受けるようである。例えば、ＰＴＥＮを含むある特定の遺伝的変更、およびＰＩ３Ｋ細胞成長シグナルを活性化する他の変化により、ＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブで処置されたＢＲＡＦ変異黒色腫における、初期応答の不良および／または比較的急速な進行を予測しうることが示されている。同様に、ＭＥＫ遺伝子座における直接的な変異も、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、または組合せ薬物処置の後に進行した腫瘍に出現するようである。ＲＡＳ遺伝子およびＲＡＦ遺伝子の増幅およびスプライシング変異からの、複数のさらなる例により、獲得された薬物耐性は、発がん性多面作用が、ターゲティング薬物処置の選択圧に遭遇するときにもたらされることが示唆される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、新規のターゲティング剤は、発がん性経路の多様な結節点を阻害し、また、多様ながんゲノムの適応能力を超える選択圧の負荷を誘導することにより、組合せにおいても効果的であることが理想的である。本出願は、とりわけ、新規のターゲティング剤に対する必要を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Ｌｉｕら、  ２００７年）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【００１５】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００１７】
本特許ファイルまたは本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面（複数可）を伴う、本特許または本特許出願公開の複製は、請求を行い、必要な手数料を支払えば、米国特許商標庁により提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１２】
0006678585.tif 000002
【化１３】
0006678585.tif 000003
【化１４】
0006678585.tif 000004
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目７）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目１に記載の方法。
（項目８）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１２）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目１３）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
前記ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
がんを有する前記被験体が、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性であるＢＲＡＦ変異を有する、項目１２に記載の方法。
（項目１９）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目２０）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１２に記載の方法。
（項目２３）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目２４）
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１５】
0006678585.tif 000005
【化１６】
0006678585.tif 000006
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２８）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目２３に記載の方法。
（項目２９）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目２３に記載の方法。
（項目３０）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目２３に記載の方法。
（項目３１）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目２３に記載の方法。
（項目３４）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目３５）
前記被験体が、哺乳動物である、項目３４に記載のキット。
（項目３６）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目３５に記載のキット。
（項目３７）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目３５に記載のキット。
（項目３８）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化１７】
0006678585.tif 000007
【化１８】
0006678585.tif 000008
【化１９】
0006678585.tif 000009
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３４に記載のキット。
（項目３９）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目３４に記載のキット。
（項目４０）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目３４に記載のキット。
（項目４１）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目３４に記載のキット。
（項目４２）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４２に記載のキット。
（項目４４）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、項目３４に記載のキット。
（項目４５）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目４６）
前記被験体が、哺乳動物である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４８）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目４６に記載の医薬組成物。
（項目４９）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、
【化２０】
0006678585.tif 000010
【化２１】
0006678585.tif 000011
【化２２】
0006678585.tif 000012
、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５０）
前記１型ＲＡＦ阻害剤が、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５１）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５２）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目５２に記載の医薬組成物。
（項目５４）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目５９）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目５８に記載の医薬組成物。
（項目６１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目６２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目６２に記載の方法。
（項目６５）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目６１に記載の方法。
（項目６６）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目６１に記載の方法。
（項目６７）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６８）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目６１に記載の方法。
（項目７１）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目７２）
前記がん細胞が、哺乳動物がん細胞である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記哺乳動物がん細胞が、ヒトがん細胞である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目７１に記載の方法。
（項目７７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目７１に記載の方法。
（項目８０）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目８１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目８０に記載のキット。
（項目８２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目８１に記載のキット。
（項目８３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目８１に記載のキット。
（項目８４）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目８０に記載のキット。
（項目８５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目８０に記載のキット。
（項目８６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目８０に記載のキット。
（項目８７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目８６に記載のキット。
（項目８８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目８７に記載のキット。
（項目８９）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目８０に記載のキット。
（項目９０）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目９１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目９１に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目９１に記載の医薬組成物。
（項目９４）
前記第２の抗がん剤が、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目９６に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃ���ｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目９７に記載の医薬組成物。
（項目９９）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目９０に記載の医薬組成物。
（項目１０３）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０２に記載の医薬組成物。
（項目１０４）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０２に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ〜Ｃは、ヒト悪性黒色腫細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、１カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ（２型ＭＥＫ阻害剤）、ダブラフェニブ（ＢＲＡＦ阻害剤）、およびＢＶＤ−５２３（ＥＲＫ１／２阻害剤））は、表示の通りである。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｃは、ヒト悪性黒色腫細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、１カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ（２型ＭＥＫ阻害剤）、ダブラフェニブ（ＢＲＡＦ阻害剤）、およびＢＶＤ−５２３（ＥＲＫ１／２阻害剤））は、表示の通りである。
【００１９】
【図２Ａ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｅ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｆ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｇ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｈ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【００２０】
【図３Ａ−Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、Ａ３７５細胞における用量漸増研究の進行を、２カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【図３Ｃ−Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、Ａ３７５細胞における用量漸増研究の進行を、２カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【００２１】
【図４Ａ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｃ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｄ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｅ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｆ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｇ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｈ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【００２２】
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｅ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｆ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｇ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｈ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【００２３】
【図６Ａ−Ｂ】図６Ａ〜Ｄは、ヒト悪性細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、３カ月目について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【図６Ｃ−Ｄ】図６Ａ〜Ｄは、ヒト悪性細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、３カ月目について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【００２４】
【図７】図７は、用量漸増アッセイからのＤＭＳＯ対照ウェル内で成長させた細胞へと適用された増殖アッセイの結果を示すヒストグラムである。
【００２５】
【図８Ａ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｂ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｃ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｄ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【００２６】
【図９Ａ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｃ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｄ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【００２７】
【図１０Ａ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｃ−Ｄ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｅ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００２８】
【図１１Ａ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｃ−Ｄ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｅ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００２９】
【図１２Ａ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｃ−Ｄ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｅ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３０】
【図１３Ａ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｃ−Ｄ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｅ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３１】
【図１４Ａ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｃ−Ｄ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｅ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３２】
【図１５Ａ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｃ−Ｄ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｅ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３３】
【図１６Ａ−Ｂ】図１６Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、Ａ３７５細胞における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１６Ａおよび１６Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１６Ｃおよび１６Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１６Ａおよび１６Ｂでは、Ａ３７５細胞におけるｐＲＳＫ１シグナルは、他のマーカーと比較して比較的弱かった。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製の異なるｐＲＳＫ１−Ｓ３８０抗体（型番１１９８９）についても調べたが、検出可能なシグナルは得られなかった（データは示さない）。図１６Ｃおよび１６Ｄでは、ｐＣＲＡＦ−３３８は、最小限のシグナルをもたらした。
【図１６Ｃ−Ｄ】図１６Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、Ａ３７５細胞における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１６Ａおよび１６Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１６Ｃおよび１６Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１６Ａおよび１６Ｂでは、Ａ３７５細胞におけるｐＲＳＫ１シグナルは、他のマーカーと比較して比較的弱かった。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製の異なるｐＲＳＫ１−Ｓ３８０抗体（型番１１９８９）についても調べたが、検出可能なシグナルは得られなかった（データは示さない）。図１６Ｃおよび１６Ｄでは、ｐＣＲＡＦ−３３８は、最小限のシグナルをもたらした。
【００３４】
【図１７Ａ−Ｂ】図１７Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、ヒト結腸直腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６細胞）における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１７Ａおよび１７Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１７Ｃおよび１７Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１７Ａ〜１７Ｂでは、ＨＣＴ１１６細胞におけるｐＲＳＫ１レベルは、極めて低いようであり、図１７Ｃおよび１７Ｄではまた、ｐＣＲＡＦ−３３８シグナルも、極めて弱かった。
【図１７Ｃ−Ｄ】図１７Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、ヒト結腸直腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６細胞）における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１７Ａおよび１７Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１７Ｃおよび１７Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１７Ａ〜１７Ｂでは、ＨＣＴ１１６細胞におけるｐＲＳＫ１レベルは、極めて低いようであり、図１７Ｃおよび１７Ｄではまた、ｐＣＲＡＦ−３３８シグナルも、極めて弱かった。
【００３５】
【図１８Ａ−Ｂ】図１８Ａ〜Ｄは、表示の通りの、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３（「ＢＶＤ５２３」）、トラメチニブ（「ｔｒａｍ」）、および／またはダブラフェニブ（「Ｄａｂ」）による、２４時間にわたる処置後の、Ａ３７５黒色腫細胞における、細胞周期およびアポトーシスタンパク質についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、５０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１８Ａおよび１８Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１８Ｃおよび１８Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１８Ａおよび１８Ｂでは、切断型ＰＡＲＰ（８９ｋＤａ）に対応するサイズのバンドは、明らかでなかった。
【図１８Ｃ−Ｄ】図１８Ａ〜Ｄは、表示の通りの、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３（「ＢＶＤ５２３」）、トラメチニブ（「Ｔｒａｍ」）、および／またはダブラフェニブ（「Ｄａｂ」）による、２４時間にわたる処置後の、Ａ３７５黒色腫細胞における、細胞周期およびアポトーシスシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、５０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１８Ａおよび１８Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１８Ｃおよび１８Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１８Ａおよび１８Ｂでは、切断型ＰＡＲＰ（８９ｋＤａ）に対応するサイズのバンドは、明らかでなかった。
【００３６】
【図１９】図１９は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３０ｎＭのＡＺ６２８（ＲＡＦ阻害剤）もしくは３ｎＭのダブラフェニブと組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの９６時間後における、Ａ３７５細胞の生存率を示すヒストグラムである。ブリススコアを、黄色のボックス内に示す。
【００３７】
【図２０】図２０は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３０ｎＭのＡＺ６２８もしくは３ｎＭのダブラフェニブと組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの２４時間後における、Ａ３７５細胞におけるカスパーゼ活性を示すヒストグラムである。
【００３８】
【図２１】図２１は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３０ｎＭのＡＺ６２８もしくは３ｎＭのダブラフェニブと組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの４８時間後における、Ａ３７５細胞におけるカスパーゼ活性を示すヒストグラムである。
【００３９】
【図２２】図２２は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３μＭのＡＢＴ−２６３と組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの９６時間後における、ＨＣＴ１１６細胞の生存率を示すヒストグラムである。ブリススコアを、黄色のボックス内に示す。
【００４０】
【図２３】図２３は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３μＭのＡＢＴ−２６３と組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの２４時間後における、ＨＣＴ１１６細胞におけるカスパーゼ活性を示すヒストグラムである。
【００４１】
【図２４】図２４は、多様な量のＢＶＤ−５２３、または３μＭのＡＢＴ−２６３と組み合わせた、多様な量のＢＶＤ−５２３を伴うインキュベーションの４８時間後における、ＨＣＴ１１６細胞におけるカスパーゼ活性を示すヒストグラムである。
【００４２】
【図２５】図２５は、本明細書で使用される用量漸増プロトコールを示すフローチャートである。
【００４３】
【図２６】図２６は、研究中のマウスについての、個別の、エンドポイントまでの時間を示す図である。
【００４４】
【図２７Ａ】図２７は、研究についての、平均腫瘍成長（図２７Ａ）およびカプラン−マイヤープロット（図２７Ｂ）を示す図である。
【図２７Ｂ】図２７は、研究についての、平均腫瘍成長（図２７Ａ）およびカプラン−マイヤープロット（図２７Ｂ）を示す図である。
【００４５】
【図２８Ａ】図２８Ａ〜２８Ｄは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せを投与されたマウスの多様な群についての平均腫瘍成長を、単剤療法と比較して示す図である。
【図２８Ｂ】図２８Ａ〜２８Ｄは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せを投与されたマウスの多様な群についての平均腫瘍成長を、単剤療法と比較して示す図である。
【図２８Ｃ】図２８Ａ〜２８Ｄは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せを投与されたマウスの多様な群についての平均腫瘍成長を、単剤療法と比較して示す図である。
【図２８Ｄ】図２８Ａ〜２８Ｄは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せを投与されたマウスの多様な群についての平均腫瘍成長を、単剤療法と比較して示す図である。
【００４６】
【図２９】図２９は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究における、１日目からの平均体重変化パーセントを示す図である。
【００４７】
【図３０】図３０は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の概略を示す図である。
【００４８】
【図３１Ａ】図３１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３１Ｂは、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３１Ｃおよび３１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３１Ｂ】図３１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３１Ｂは、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３１Ｃおよび３１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３１Ｃ−Ｄ】図３１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３１Ｂは、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３１Ｃおよび３１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３１Ｅ】図３１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３１Ｂは、ＡＺ６２８／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３１Ｃおよび３１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００４９】
【図３２Ａ】図３２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３２Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３２Ｃおよび３２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３２Ｂ】図３２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３２Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３２Ｃおよび３２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３２Ｃ−Ｄ】図３２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３２Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３２Ｃおよび３２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３２Ｅ】図３２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３２Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３２Ｃおよび３２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５０】
【図３３Ａ】図３３Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３３Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３３Ｃおよび３３Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３３Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３３Ｂ】図３３Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３３Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３３Ｃおよび３３Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３３Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３３Ｃ−Ｄ】図３３Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３３Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３３Ｃおよび３３Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３３Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３３Ｅ】図３３Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３３Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３３Ｃおよび３３Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３３Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５１】
【図３４Ａ】図３４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３４Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３４Ｃおよび３４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３４Ｂ】図３４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３４Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３４Ｃおよび３４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３４Ｃ−Ｄ】図３４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３４Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３４Ｃおよび３４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３４Ｅ】図３４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３４Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３４Ｃおよび３４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５２】
【図３５Ａ】図３５Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３５Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３５Ｃおよび３５Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３５Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３５Ｂ】図３５Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３５Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３５Ｃおよび３５Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３５Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３５Ｃ−Ｄ】図３５Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３５Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３５Ｃおよび３５Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３５Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３５Ｅ】図３５Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３５Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３５Ｃおよび３５Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３５Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５３】
【図３６Ａ】図３６Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３６Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３６Ｃおよび３６Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３６Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３６Ｂ】図３６Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３６Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３６Ｃおよび３６Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３６Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３６Ｃ−Ｄ】図３６Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３６Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３６Ｃおよび３６Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３６Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３６Ｅ】図３６Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３６Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３６Ｃおよび３６Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３６Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、ＨＣＴ１１６細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５４】
【図３７Ａ】図３７Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３７Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３７Ｃおよび３７Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３７Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３７Ｂ】図３７Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３７Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３７Ｃおよび３７Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３７Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３７Ｃ−Ｄ】図３７Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３７Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３７Ｃおよび３７Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３７Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３７Ｅ】図３７Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３７Ｂは、ＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３７Ｃおよび３７Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３７Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＡＺ６２８／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５５】
【図３８Ａ】図３８Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３８Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３８Ｃおよび３８Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３８Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３８Ｂ】図３８Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３８Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３８Ｃおよび３８Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３８Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３８Ｃ−Ｄ】図３８Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３８Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３８Ｃおよび３８Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３８Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３８Ｅ】図３８Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３８Ｂは、ソラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３８Ｃおよび３８Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３８Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５６】
【図３９Ａ】図３９Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３９Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３９Ｃおよび３９Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３９Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３９Ｂ】図３９Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３９Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３９Ｃおよび３９Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３９Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３９Ｃ−Ｄ】図３９Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３９Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３９Ｃおよび３９Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３９Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図３９Ｅ】図３９Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図３９Ｂは、ソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図３９Ｃおよび３９Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図３９Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるソラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５７】
【図４０Ａ】図４０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４０Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４０Ｃおよび４０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４０Ｂ】図４０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４０Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４０Ｃおよび４０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４０Ｃ−Ｄ】図４０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４０Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４０Ｃおよび４０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４０Ｅ】図４０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４０Ｂは、ダブラフェニブ／トラメチニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４０Ｃおよび４０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／トラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５８】
【図４１Ａ】図４１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４１Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４１Ｃおよび４１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４１Ｂ】図４１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４１Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４１Ｃおよび４１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４１Ｃ−Ｄ】図４１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４１Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４１Ｃおよび４１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４１Ｅ】図４１Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４１Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図４１Ｃおよび４１Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図４１Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００５９】
【図４２Ａ−Ｂ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【図４２Ｃ−Ｄ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【図４２Ｅ−Ｆ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【図４２Ｇ−Ｈ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【図４２Ｉ−Ｊ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【図４２Ｋ−Ｌ】図４２は、Ａ３７５（図４２Ａ〜図４２Ｆ）細胞およびＧ−３６１（図４２Ｇ〜図４２Ｌ）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ダブラフェニブ（図４２Ａおよび図４２Ｇ）、ベムラフェニブ（図４２Ｂおよび図４２Ｈ）、ＴＡＫ−６３２（図４２Ｃおよび図４２Ｉ）、ＢＶＤ−５２３（図４２Ｄおよび図４２Ｊ）、ＳＣＨ７７２９８４（図４２Ｅおよび図４２Ｋ）、およびパクリタキセル（図４２Ｆおよび図４２Ｌ）による処置について示す。
【００６０】
【図４３Ａ】図４３Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４３Ｂ−Ｃ】図４３Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４３Ｄ−Ｅ】図４３Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６１】
【図４４Ａ】図４４Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４４Ｂ−Ｃ】図４４Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４４Ｄ−Ｅ】図４４Ａは、Ａ３７５細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４３Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４３Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４３Ｄおよび４３Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６２】
【図４５Ａ】図４５Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４５Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４５Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４５Ｄおよび４５Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４５Ｂ−Ｃ】図４５Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４５Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４５Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４５Ｄおよび４５Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４５Ｄ−Ｅ】図４５Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４５Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４５Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４５Ｄおよび４５Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６３】
【図４６Ａ】図４６Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４６Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４６Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４６Ｄおよび４６Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４６Ｂ−Ｃ】図４６Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４６Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４６Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４６Ｄおよび４６Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４６Ｄ−Ｅ】図４６Ａは、Ａ３７５細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４６Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４６Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４６Ｄおよび４６Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６４】
【図４７Ａ】図４７Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４７Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４７Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４７Ｄおよび４７Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４７Ｂ−Ｃ】図４７Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４７Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４７Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４７Ｄおよび４７Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４７Ｄ−Ｅ】図４７Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４７Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４７Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４７Ｄおよび４７Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６５】
【図４８Ａ】図４８Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４８Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４８Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４８Ｄおよび４８Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４８Ｂ−Ｃ】図４８Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４８Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４８Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４８Ｄおよび４８Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４８Ｄ−Ｅ】図４８Ａは、Ａ３７５細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４８Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４８Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４８Ｄおよび４８Ｅは、それぞれ、Ａ３７５細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６６】
【図４９Ａ】図４９Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４９Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４９Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４９Ｄおよび４９Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４９Ｂ−Ｃ】図４９Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４９Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４９Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４９Ｄおよび４９Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図４９Ｄ−Ｅ】図４９Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図４９Ｂは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図４９Ｃは、ダブラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図４９Ｄおよび４９Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６７】
【図５０Ａ】図５０Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５０Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５０Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５０Ｄおよび５０Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５０Ｂ−Ｃ】図５０Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５０Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５０Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５０Ｄおよび５０Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５０Ｄ−Ｅ】図５０Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５０Ｂは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５０Ｃは、ダブラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５０Ｄおよび５０Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６８】
【図５１Ａ】図５１Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５１Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５１Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５１Ｄおよび５１Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５１Ｂ−Ｃ】図５１Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５１Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５１Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５１Ｄおよび５１Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５１Ｄ−Ｅ】図５１Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５１Ｂは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５１Ｃは、ベムラフェニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５１Ｄおよび５１Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００６９】
【図５２Ａ】図５２Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５２Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５２Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５２Ｄおよび５２Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５２Ｂ−Ｃ】図５２Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５２Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５２Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５２Ｄおよび５２Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５２Ｄ−Ｅ】図５２Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５２Ｂは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５２Ｃは、ベムラフェニブ／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５２Ｄおよび５２Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるベムラフェニブの単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００７０】
【図５３Ａ】図５３Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５３Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５３Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５３Ｄおよび５３Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５３Ｂ−Ｃ】図５３Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５３Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５３Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５３Ｄおよび５３Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５３Ｄ−Ｅ】図５３Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５３Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５３Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５３Ｄおよび５３Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００７１】
【図５４Ａ】図５４Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５４Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５４Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５４Ｄおよび５４Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５４Ｂ−Ｃ】図５４Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５４Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５４Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５４Ｄおよび５４Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図５４Ｄ−Ｅ】図５４Ａは、Ｇ−３６１細胞における、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図５４Ｂは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ローウィ過剰を示す用量行列である。図５４Ｃは、ＴＡＫ−６３２／ＳＣＨ７７２９８４の組合せについて、ブリス過剰を示す用量行列である。図５４Ｄおよび５４Ｅは、それぞれ、Ｇ−３６１細胞におけるＴＡＫ−６３２の単剤処置およびＳＣＨ７７２９８４の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００７２】
【図５５】図５５Ａは、Ａ３７５細胞およびＧ−３６１細胞の両方における、被験組合せについての相乗性スコアを示す図である。図５５Ｂは、図５５Ａに提示した値についてのグラフを示す図である。
【００７３】
【図５６】図５６Ａは、Ａ３７５細胞およびＧ−３６１細胞の両方における、被験組合せについてのローウィ体積を示す図である。図５６Ｂは、図５６Ａに提示した値についてのグラフを示す図である。
【００７４】
【図５７】図５７Ａは、Ａ３７５細胞およびＧ−３６１細胞の両方における、被験組合せについてのブリス体積を示す図である。図５７Ｂは、図５７Ａに提示した値についてのグラフを示す図である。
【００７５】
【図５８Ａ−Ｃ】図５８は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図５８Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５８Ｂ〜図５８Ｃは、５８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５８Ｄは、５８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５８Ｅは、５８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５８Ｄ−Ｅ】図５８は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図５８Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５８Ｂ〜図５８Ｃは、５８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５８Ｄは、５８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５８Ｅは、５８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００７７】
本明細書で使用される「〜を処置する」、「〜を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の被験体を、その被験体、例えば、患者における生理学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、過程、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの被験体も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各被験体において、かつ、どの被験体においても、または被験体集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の被験体または被験体集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
【００７８】
本明細書で使用される「〜を改善する」、「〜を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、被験体における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
【００７９】
本明細書で使用される「被験体」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物（ｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）、家庭動物（ｄｏｍｅｓｔｉｃ  ａｎｉｍａｌ）、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。
【００８０】
本発明では、ＢＶＤ−５２３は、式（Ｉ）：
【化１】
0006678585.tif 000013
に従う化合物および薬学的に許容されるその塩である。ＢＶＤ−５２３は、例えば、米国特許第７，３５４，９３９号において開示されている方法に従い合成することができる。また、ＢＶＤ−５２３のエナンチオマー、およびＢＶＤ−５２３の両方のエナンチオマーのラセミ混合物も、本発明の範囲内にあることが想定されている。ＢＶＤ−５２３は、例えば、固有で、かつ、ＳＣＨ７７２９８４などのある特定の他のＥＲＫ１／２阻害剤と顕著に異なると考えられている作用機構を有する、ＥＲＫ１／２阻害剤である。例えば、ＳＣＨ７７２９８４などの他のＥＲＫ１／２阻害剤は、ＥＲＫの自己リン酸化を阻害する（Morrisら、２０１３年）が、一方、ＢＶＤ−５２３は、ＥＲＫの自己リン酸化を可能としながら、なおＥＲＫを阻害する（図１８）。
【００８１】
本明細書で使用される「ＲＡＦ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＦに結合することにより、ＲＡＦと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＲＡＦの発現または活性を低下させる物質を意味する。ＲＡＦ阻害剤は、それらのそれぞれの結合方式により、２つの種類へと分類することができる。本明細書で使用される「１型」ＲＡＦ阻害剤とは、その活性コンフォメーションにあるキナーゼのＡＴＰ結合性部位を標的とする阻害剤である。「２型」ＲＡＦ阻害剤とは、キナーゼの不活性コンフォメーションに優先的に結合する阻害剤である。１型ＲＡＦ阻害剤の非限定的な例は、
【化２】
0006678585.tif 000014
【化３】
0006678585.tif 000015
【化４】
0006678585.tif 000016
、ダブラフェニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、Ｌ−７７９４５０  Ｂ−Ｒａｆ（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ−６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ベムラフェニブ（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、１型ＲＡＦ阻害剤は、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００８２】
この実施形態の一態様では、がんを伴う被験体は、体細胞ＢＲＡＦ変異を有するか、またはＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して不応性である。好ましくは、被験体は、ＥＲＫ以外のＭＡＰＫ経路の阻害剤による処置に対して不応性である。
【００８３】
本明細書で使用される「体細胞変異」とは、生殖細胞となるように運命づけられてはいない任意の細胞において生じる変化を意味する。変異は、例えば、置換、欠失、挿入、または融合でありうる。下記の表１は、サンガーデータベースにおいて示される、ＢＲＡＦ変異についての分布概観を示す。
【表１−１】
0006678585.tif 000017
【表１−２】
0006678585.tif 000018
【００８４】
ＢＲＡＦ変異は、約６６％の黒色腫で見出され（Daviesら、２００２年；Broseら、２００２年；Hocketら、２００７年）、他のがんでは、３６％の甲状腺腫瘍および１０％の結腸がん（Xuら、２００３年；Fransenら、２００４年）と、比較的低い百分率で見出される。最も優勢なＢＲＡＦ変異は、野生型タンパク質キナーゼ（配列番号２）のアミノ酸６００位において、バリンがグルタミン酸で置換されることにより生じ、その結果、変異体であるＢ−ＲａｆＶ６００Ｅがもたらされ、これは、ＢＲＡＦ変異のうちの約８０％を占める（Daviesら、２００２年；Hockerら、２００７年）。Ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅのキナーゼドメインのキナーゼ活性は、野生型Ｂ−Ｒａｆの基礎活性と比較して５００倍高い（Wanら、２００４年）。黒色腫において同定される他のＢＲＡＦ変異のうちではまた、Ｖ６００ＫおよびＶ６００Ｄ／Ｒも一般的であり、それぞれ、全てのＢＲＡＦ変異のうちの１６％および３％を表す（Longら、２０１１年）。黒色腫に加えて、ＢＲＡＦ変異はまた、乳頭状甲状腺癌、卵巣癌、および結腸直腸癌を含む、他の多くのがんでも一般的である（Wellbrockら、２００４年）。一研究では、ＢＲＡＦスプライスバリアント（エクソン１４および１５をスプライスアウトするバリアント）が、結腸直腸がん細胞株２４例中５例（２１％）において見出された（Sethら、２００９年）。
【００８５】
サンガーデータベースによる下記の表２は、ヒト腫瘍におけるＢＲＡＦ変異の分布および頻度を示す。
【表２−１】
0006678585.tif 000019
【表２−２】
0006678585.tif 000020
【００８６】
下記の表３は、ＢＲＡＦのえり抜きの核酸配列およびアミノ酸配列を示す。これらの配列は、変異ＢＲＡＦ遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法において（下記で示される方法などにおいて）使用することができる。
【表３−１】
0006678585.tif 000021
【表３−２】
0006678585.tif 000022
【００８７】
当技術分野では、上記で同定されたＢＲＡＦ遺伝子など、核酸内の変異を同定するための方法が公知である。核酸は、生体試料から得ることができる。本発明では、生体試料は、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検を含むがこれらに限定されない。生体試料は、当技術分野で公知の日常的な手順および方法により、被験体から得られる。
【００８８】
変異を同定するための方法の非限定的な例は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組合せを含む。
【００８９】
当技術分野では、多様な配列決定法が公知である。これらは、サンガーシーケンシング（ジデオキシシーケンシングとも称する）、および、例えば、Metzker、２００５年において開示されている、多様な、合成による配列決定（sequencing-by-synthesis）（ＳＢＳ）法、ハイブリダイゼーションによる配列決定、ライゲーションによる配列決定（例えば、ＷＯ２００５０２１７８６）、分解による配列決定（例えば、米国特許第５，６２２，８２４号および同第６，１４０，０５３号）、およびナノポアシーケンシング（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｎａｎｏｐｏｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫから市販されている）を含むがこれらに限定されない。ディープシーケンシング法では、配列決定工程の間、配列内の所与のヌクレオチドを、１回を超えて読み取る。ディープシーケンシング法は、例えば、米国特許公開第２０１２０２６４６３２号および国際特許公開第ＷＯ２０１２１２５８４８号において開示されている。
【００９０】
変異を検出するためのＰＣＲベースの方法は、当技術分野で公知であり、ＰＣＲ増幅を援用するが、この場合、試料中の各標的配列は、対応する固有の配列特異的プライマー対を有する。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法は、ＰＣＲによりゲノム配列を増幅した後における、変異の迅速な検出を可能とする。変異は、特異的な制限エンドヌクレアーゼによる消化を介して弁別され、電気泳動により同定される。例えば、Otaら、２００７年を参照されたい。変異はまた、リアルタイムＰＣＲを使用しても検出することができる。例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１２０４６９８１号を参照されたい。
【００９１】
ハイブリッド捕捉法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許公開第２０１３０２０３６３２号および米国特許第８，３８９，２１９号および同第８，２８８，５２０号において開示されている。これらの方法は、標的ゲノム領域の、使用者によりデザインされたオリゴヌクレオチドとの選択的ハイブリダイゼーションに基づく。ハイブリダイゼーションは、高密度マイクロアレイまたは低密度マイクロアレイ上に固定化されたオリゴヌクレオチド（アレイ上捕捉）とのハイブリダイゼーションの場合もあり、その後ビーズなどの固体表面へと固定化されうる、リガンド（例えば、ビオチン）で修飾されたオリゴヌクレオチドとの、液相ハイブリダイゼーション（溶液中捕捉）の場合もある。
【００９２】
分子反転プローブ（ＭＩＰ）法は、当技術分野で公知であり、例えば、Absalanら、２００８年において開示されている。このような方法では、遺伝子型解析のための特殊な「パッドロック」プローブ（Nilssonら、１９９４年）である、ＭＩＰ分子を使用する。ＭＩＰ分子とは、特異的領域、ユニバーサル配列、制限部位、およびタグ（指標）配列（１６〜２２ｂｐ）を含有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。このような方法において、ＭＩＰは、目的の遺伝子マーカー／ＳＮＰ近傍に直接ハイブリダイズする。ＭＩＰ法ではまた、ゲノムＤＮＡに並列でハイブリダイズする、いくつかの「パッドロック」プローブセットも使用することができる（Hardenbolら、２００３年）。完全なマッチの場合は、配置における逆位（inversion  in  configuration）を起こし（技法の名称により示唆されるとおり）、環状分子を作製することにより、ゲノムの相同性領域をライゲーションする。第１の制限後に、全ての分子を、ユニバーサルプライマーにより増幅する。単位複製配列に再度制限を施して、マイクロアレイ上のハイブリダイゼーションのための短い断片を確保する。生成した短い断片に、タグ配列を介して標識づけし、アレイ上のｃタグ（指標のための相補鎖）へとハイブリダイズさせた。タグ−ｃタグ二重鎖の形成の後で、シグナルを検出する。
【００９３】
本明細書で使用される、ＭＡＰＫ経路阻害剤による処置に対して「不応性」であることとは、１または複数のＭＡＰＫ経路阻害剤の、がんの処置における有効性が減じていることを意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路阻害剤」とは、ＭＡＰＫ経路におけるタンパク質の活性、発現、またはリン酸化を低減する任意の物質であって、細胞成長の低減または細胞死の増大を結果としてもたらす物質である。
【００９５】
哺乳動物ＭＡＰＫカスケードについての概観を、図３０に示す。ＭＡＰＫ経路の詳細については、例えば、Akinleyeら、２０１３年において総説されている。略述すると、図３０におけるＥＲＫ１／２モジュール（薄紫色のボックス）に関しては、ＭＡＰＫ１／２シグナル伝達カスケードは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）へのリガンド結合により活性化する。活性化した受容体は、アダプタータンパク質であるＧｒｂ２およびＳＯＳを動員およびリン酸化し、次いで、これらが、膜結合型ＧＴＰアーゼであるＲａｓと相互作用し、その活性化を引き起こす。その活性化ＧＴＰ結合形態では、Ｒａｓは、Ｒａｆキナーゼ（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、およびＣ−Ｒａｆ／ＲａＦ−１）を動員し、これらを活性化する。活性化したＲａｆキナーゼは、ＭＡＰＫ１／２（ＭＫＫ１／２）を活性化し、これが、ＥＲＫ１／２の活性化配列であるＴｈｒ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒのトレオニン残基およびチロシン残基のリン酸化を触媒する。ＪＮＫ／ｐ３８モジュール（図３０の黄色のボックス）に関しては、上流のキナーゼである、ＭＡＰ３Ｋ、例えば、ＭＥＫＫ１／４、ＡＳＫ１／２、およびＭＬＫ１／２／３は、ＭＡＰ２Ｋ３／６（ＭＫＫ３／６）、ＭＡＰ２Ｋ４（ＭＫＫ４）、およびＭＡＰ２Ｋ７（ＭＫＫ７）を活性化する。次いで、これらのＭＡＰ２Ｋが、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、およびＪＮＫ３を含むＪＮＫタンパク質キナーゼならびにｐ３８α／β／γ／δを活性化する。それらの機能を果たすために、ＪＮＫは、ｃ−Ｊｕｎ、ＡＴＦ−２、ＮＦ−ＡＴｃ１、ＨＳＦ−１、およびＳＴＡＴ３を含む、複数の転写因子を活性化する。ＥＲＫ５モジュール（図３０の青色のボックス）に関しては、ＭＡＰ２Ｋ５（ＭＫＫ５）の上流のキナーゼは、ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ３である。最もよく特徴付けられたＭＥＫ５の下流の標的は、サイズが他のＭＡＰＫの２倍であるため、ｂｉｇ  ＭＡＰキナーゼ１（ＢＭＫ１）としてもまた公知のＥＲＫ５である。
【００９６】
ＭＡＰＫ経路阻害剤の非限定的な例は、ＲＡＳ阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ１／２阻害剤、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００９７】
本明細書で使用される「ＲＡＳ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＳに結合することにより、ＲＡＳと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＲＡＳの発現または活性を低下させる物質を意味する。非限定的で例示的なＲＡＳ阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、チピファルニブおよびロナファルニブなど）、ファルネシル基含有低分子（例えば、サリラシブおよびＴＬＮ−４６０１など）、Ｍａｕｒｅｒ（Maurerら、２０１２年）により開示されているＤＣＡＩ、Ｓｈｉｍａ（Shimaら、２０１３年）により開示されているＫｏｂｅ００６５およびＫｏｂｅ２６０２、ＨＢＳ３（Patgiriら、２０１１年）、ならびにＡＩＫ−４（Ａｌｌｉｎｋｙ）を含むがこれらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用される「ＲＡＦ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＲＡＦに結合することにより、ＲＡＦと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）例えば、Ａ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦ、およびＣ−ＲＡＦ（Ｒａｆ−１）など、ＲＡＦの発現または活性を低下させる物質を意味する。非限定的で例示的なＲＡＦ阻害剤は、
【化５】
0006678585.tif 000023
【化６】
0006678585.tif 000024
【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
0006678585.tif 000029
、ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）および５２３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）（Liuら、２００７年）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＤＣ−０８７９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｌ７７９４５０（Ｍｅｒｃｋ）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ３２０２（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ４７２０（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＢ−５９０８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＢ６９９３９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ソラフェニブ（Ｏｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ベムラフェニブ（ＲＧ７２０４またはＰＬＸ４０３２）（第一三共株式会社）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＺＭ−３３６３７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【００９９】
本明細書で使用される「ＭＥＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＭＥＫに結合することにより、ＭＥＫと直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＭＥＫの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＭＥＫの上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＭＥＦ阻害剤ではない。ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、炭疽毒素、アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ベンタマピモド（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（コビメチニブ）（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、Ｌ７８３２７７（Ｍｅｒｃｋ）、炭疽毒素の致死因子部分、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＲＧ４２２（中外製薬株式会社）、ＲＯ０９２２１０（Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Mittalら、２０１０年）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【０１００】
本明細書で使用される「ＥＲＫ１／２阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＥＲＫ１／２に結合することにより、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２と直接相互作用し、（ｉｉ）ＥＲＫ１タンパク質キナーゼおよび／またはＥＲＫ２タンパク質キナーゼの発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＥＲＫ１／２の上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＥＲＫ１／２阻害剤ではない。ＥＲＫ１／２阻害剤の非限定的な例は、ＡＥＺＳ−１３１（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＡＥＺＳ−１３６（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＢＶＤ−５２３、ＳＣＨ−７２２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−７７２９８４（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、ＳＣＨ−９００３５３（ＭＫ−８３５３）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。
【０１０１】
この実施形態の別の態様では、この方法は、被験体へと、がんの作用を処置または改善するために有効な、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。このさらなる治療剤は、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。
【０１０２】
本明細書で使用される「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、およびヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）を含む。例えばまた、Pierce  Catalog  and  Handbook、１９９４〜１９９５年（Pierce  Chemical  Co.、Rockford、Ill.）；Kuby,  J.、Immunology、３版、W.H.  Freeman  &  Co.、New  York（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
【０１０３】
本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む。
【０１０４】
本発明に従う細胞傷害剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗生剤などを含む。ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、挿入剤、およびＤＮＡ複製阻害剤を含む。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロミド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。白金ベースの薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。挿入剤の非限定的な例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびペメトレキセド（premetrexed）などの葉酸アンタゴニスト、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビンなどのプリンアンタゴニスト、ならびに５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビンなどのピリミジンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。抗微小管薬剤は、限定なしに述べると、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））を含む。抗生剤は、限定なしに述べると、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【０１０５】
本発明に従う細胞傷害剤はまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤も含む。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔ���ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
【０１０６】
本発明では、「毒素」という用語は、抗原性の植物または動物由来の毒物または毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその部分である。
【０１０７】
本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、およびＹ−９０を含むがこれらに限定されない。
【０１０８】
本発明では、「免疫調節剤」という用語は、免疫系が、それらの産生を誘発した抗原を認識し、これと反応する、抗体または感作細胞を産生する能力を、増進させるかまたは低減することにより、免疫応答を変化させる物質を意味する。免疫調節剤は、組換え調製物の場合もあり、合成調製物の場合もあり、天然調製物の場合もあり、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンを含む。一部の免疫調節剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物中で利用可能である。免疫調節剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、および合成シトシンリン酸−グアノシン（cytosine  phosphate-guanosine）（ＣｐＧ）を含むがこれらに限定されない。
【０１０９】
本発明では、「光活性治療剤」という用語は、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Photoactive  Metal  Nitrosyls  For  Blood  Pressure  Regulation  And  Cancer  Therapy」において開示されている。
【０１１０】
本発明では、「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびｔｒａｎｓ−クロセチン酸ナトリウムを含む。
【０１１１】
本発明では、「ホルモン」という用語は、身体の一部分における細胞により放出される物質であって、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質を意味する。ホルモンの例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
【０１１２】
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。これらのホルモン干渉化合物は、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。
【０１１３】
本明細書で使用される「抗血管新生」剤は、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤よび内皮細胞遊走阻害剤など、新たな血管の成長を低減または阻害する物質を意味する。抗血管新生薬剤は、限定なしに述べると、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【０１１４】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。本明細書で使用される「相乗的」とは、相加的を超えることを意味する。相乗作用は、超過ブリスアッセイ（excess  over  bliss  assay）など、本明細書で開示されるアッセイを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多様なアッセイにより測定することができる。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０１１６】
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１１７】
この実施形態の１つの態様では、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【０１１８】
この実施形態のさらなる態様では、ダブラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【０１１９】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１２０】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１２１】
本発明の別の実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【０１２２】
適切で好ましい１型ＲＡＦ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、がん細胞死をもたらすことを、多様な変異バックグラウンドを有し、かつ／または上記で開示した通りに特徴付けられるがん細胞内で達成することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１２３】
この実施形態のある態様では、この方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法を使用することにより、例えば、本明細書で開示される種類のがんの細胞において、がん細胞を死滅させることにより、がん細胞死をもたらすことができる。
【０１２４】
この実施形態の別の態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
【０１２５】
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。
【０１２６】
この実施形態の別の態様では、方法は、がん細胞を、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤と接触させるステップをさらに含む。
【０１２７】
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３および１型ＲＡＦ阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３および１型ＲＡＦ阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと施すことにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
【０１２８】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【０１２９】
キットはまた、本発明の各抗がん剤（例えば、医薬組成物の形態でありうる）、および抗がん剤の被験体への投与における使用のための他の試薬、例えば、バッファ、平衡塩溶液などに適する保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなども含みうる。本発明の抗がん剤および他の試薬は、例えば、溶液形態または粉末形態など、任意の好都合な形態でキット内に存在しうる。キットは、医薬組成物および他の任意選択の試薬を収納するための１または複数の区画を任意選択で有するパッケージング容器をさらに含みうる。
【０１３０】
適切で好ましい被験体および１型ＲＡＦ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法は、上記で示した通りである。
【０１３１】
この実施形態のさらなる態様では、キットは、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１３２】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１３３】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）１型ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含みうる。
【０１３４】
適切で好ましい被験体および１型ＲＡＦ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。本発明の医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１３５】
この実施形態のさらなる態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。好ましくは、前記第２の抗がん剤は、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１３７】
この実施形態では、適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１３８】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１３９】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１４０】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。好ましくは、前記第２の抗がん剤は、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１４１】
適切で好ましいがん細胞は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、がん細胞死をもたらすことを、多様な変異バックグラウンドを有し、かつ／または上記で開示した通りに特徴付けられるがん細胞において達成することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１４２】
この実施形態の方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法を使用することにより、例えば、本明細書で開示される種類のがんの細胞において、がん細胞を死滅させることにより、がん細胞死をもたらすことができる。
【０１４３】
この実施形態の一態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
【０１４４】
この実施形態の別の態様では、方法は、がん細胞を、本明細書で開示される少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１４５】
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。
【０１４６】
この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３およびＲＡＦ阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３およびＲＡＦ阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと提供することにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
【０１４７】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。好ましくは、前記第２の抗がん剤は、レゴラフェニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
【０１４８】
この実施形態では、適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法は、上記で示した通りである。
【０１４９】
この実施形態のさらなる態様では、キットは、本明細書で開示される少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１５０】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１５１】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＡＡＬ８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＢ−０２４（Ａｍｂｉｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＡＲＱ−７３６（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＲＱ−７６１（ＡｒＱｕｌｅ）、ＡＺ６２８（Ａｘｏｎ  Ｍｅｄｃｈｅｍ  ＢＶ）、ＢｅｉＧｅｎｅ−２８３（ＢｅｉＧｅｎｅ）、ＢＩＩＢ−０２４（ＭＬＮ  ２４８０）（Ｓｕｎｅｓｉｓ  ＆  Ｔａｋｅｄａ）、ｂ−ｒａｆ阻害剤（Ｓａｒｅｕｍ）、ＢＲＡＦキナーゼ阻害剤（Ｓｅｌｅｘａｇｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ３１３（ｔａｃａｃｃａｇｃａａｇｃｔａｇａｔｇｃａ）およびＢＲＡＦ  ｓｉＲＮＡ  ２５３（ｃｃｔａｔｃｇｔｔａｇａｇｔｃｔｔｃｃｔｇ）、ＣＴＴ２３９０６５（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、ＤＰ−４９７８（Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＨＭ−９５５７３（Ｈａｎｍｉ）、ＧＷ−５０７４（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＩＳＩＳ  ５１３２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＥｒａｆＡＯＮ  （ＮｅｏＰｈａｒｍ，Ｉｎｃ．）、ＬＢＴ６１３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＬＧＸ−８１８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、パゾパニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＰＬＸ５５６８（Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）、ＲＡＦ−２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＲＡＦ−３６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＴＡＫ  ６３２（武田薬品工業株式会社）、ＴＬ−２４１（Ｔｅｌｉｇｅｎｅ）、ＸＬ−２８１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＲＡＦ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１５２】
この実施形態では、適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。本発明の医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１５３】
この実施形態のさらなる態様では、医薬組成物は、本明細書で開示される少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１５４】
本発明に従う医薬組成物は、両方の抗がん剤を含む単位剤形でありうる。この実施形態の別の態様では、第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、第２の抗がん剤は、第１とは別個の第２の単位剤形である。
【０１５５】
第１および第２の抗がん剤は、主治医により最も適切であると判断される通り、被験体へと、同時に共投与することもでき、異なる時点において共投与することもできる。第１の抗がん剤と、第２の抗がん剤とを、例えば、逐次投与により、異なる時点において投与する場合、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の前に被験体へと投与することができる。代替的に、第２の抗がん剤を、第１の抗がん剤の前に被験体へと投与することもできる。
【０１５６】
本発明では、本明細書で開示される、本発明の抗がん剤を含有する医薬組成物を含む、本発明の抗がん剤の「有効量」または「治療有効量」とは、このような薬剤または組成物の量であって、被験体へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体（identity）、哺乳動物、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明に従う薬剤または組成物の適切な用量は、薬剤または組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明の薬剤または組成物の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１５７】
本明細書で開示される、ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、または別の抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７５ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書で開示される、ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、または他の抗がん剤の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１５８】
本発明のＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、本発明のＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。ＢＶＤ−５２３、ＲＡＦ阻害剤、もしくは他の抗がん剤、またはこれらを含有する医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分、例えば、抗がん剤を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の他の化合物、薬物、成分、および／または材料と混合して含む。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）を参照されたい。
【０１６０】
当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）およびThe  National  Formulary（American  Pharmaceutical  Association、Washington、D.C.）を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生体分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油）、ココアバター、蝋（例えば、坐剤用蝋）、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩（silicylate）などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、さらなる成分および／または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum  metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤；（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤；（１４）防腐剤（preservative）；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチンなどのコーティング材料；ならびに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤（preservative  agent）を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１６２】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。
【０１６３】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、有効成分（複数可）を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、１または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる（scored）または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１６４】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。
【０１６５】
直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分を、１または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。
【０１６６】
局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。活性薬剤（複数可）／化合物（複数可）は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。
【０１６７】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、１または複数の薬剤（複数可）／化合物（複数可）を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。
【０１６８】
場合によって、薬物（例えば、医薬製剤）の作用を延ばすために、皮下注射または筋内注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶質材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
【０１６９】
次いで、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule  matrix）を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。
【０１７０】
製剤は、単位用量または複数回投与用用量（multi-dose）を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアルにより提供することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１７１】
本発明は、ＥＲＫ阻害剤の作用を増強することが示されている組合せを提供する。本明細書において、本出願者らはまた、異なるＥＲＫ阻害剤の組合せが同様に相乗的であることも示した。したがって、本明細書で記載される組合せの作用を、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤の使用により、さらに改善しうることが想定される。したがって、本発明の一部の実施形態は、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤を含む。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１７３】
（実施例１）
材料および方法
がん細胞株は、標準的な培地条件下および血清条件下の細胞培養物中で維持した。用量漸増研究のために、Ａ３７５細胞を分割し、約４０〜６０％コンフルエンスまで成長させ、次いで、初期用量の指定薬物で処置した。表４は、漸増させた薬物処置についての概要を示す。
【表４】
0006678585.tif 000030
【０１７４】
単剤での用量漸増は、Littleら、２０１１年に基づき実施したが、これについては、図２５で概観する。次いで、細胞を、７０〜９０％コンフルエンスまで成長させ、分割した。分割比は、可能な限り「通常」に保ち、かつ、処置間で妥当な程度に一貫するように保った（例えば、親細胞の通常分割比の最低５０％に）。培地は、３〜４日ごとに交換した。細胞が再度、約４０〜６０％コンフルエンスに達したら、用量漸増にかけた。万一、４０〜６０％域を外れたら、細胞を再度分割し、それらが４０〜６０％コンフルエンスに達したら投与した。ここでもまた、培地は、３〜４日ごとに交換した。工程は、必要に応じて繰り返した（図２５）。
【０１７５】
単剤処置では、出発濃度および用量の増大は、ＩＣ５０近傍で出発し、初期の４〜５回の投与にわたり、小さな増分で、またはゆっくりと漸増させ、用量を倍加させ、次の４回の投与にわたり、同じ増分で増大させ、次いで、後続の投与については、濃度の１．５倍の増大へと移行することにより実行した。
【０１７６】
組合せ処置では、出発濃度および用量の増大は、各化合物のＩＣ５０近傍の半量（組合せアッセイは、この結果として、約４０〜７０％の阻害範囲がもたらされることを示唆する）で出発し、単剤の場合に準じて漸増させること（すなわち、初期倍加を行い、次いで、次の４回の投与にわたり、同じ増分で増大させ、次いで、濃度の１．５倍の増大へと移行すること）により実行した。表５は、これらのスキームを使用して計画した用量の増大を示す。
【表５】
0006678585.tif 000031
【０１７７】
耐性のクローン細胞集団は、限界希釈により、耐性細胞プールから得た。
【０１７８】
増殖アッセイを使用して、適切な時間間隔（例えば、各月であるが、タイミングは、十分な細胞数が利用可能であるのかどうかに依存する）で、薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡した。増殖アッセイのために、細胞を、９６ウェルプレートにおける、１０％のＦＢＳを含有する薬物非含有ＤＭＥＭ培地中、ウェル当たり細胞３０００個を播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、図２Ａ〜Ｈに示される最終濃度範囲をもたらすように、ＤＭＳＯストックから調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、９６時間にわたりインキュベートした。次いで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、４時間にわたりインキュベートし、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して、蛍光産物を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて使用してデータを解析した。パクリタキセルは、陽性対照として使用した。
【０１７９】
１カ月目についての増殖アッセイは、２８日目において、表６に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用して開始した。
【表６】
0006678585.tif 000032
【０１８０】
２カ月目についての増殖アッセイは、５６日目において、表７に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用して開始した。
【表７】
0006678585.tif 000033
【０１８１】
３カ月にわたる漸増期間の終了時に、培養物は、増殖アッセイの最終ラウンドおよび有望な単一細胞クローニングの前に、最高濃度で２週間にわたり維持した。増殖アッセイ／単一細胞クローニングでは、活発に増殖する細胞が必要とされるので、最高濃度における細胞の増殖が極めて緩徐であるか、または漸増したばかりの処置のために、低濃度のバックアップ培養物もまた維持した（表８）。細胞の成長がほぼ完全に停止したようであり、最高濃度（１．８μＭ）では、特に脆弱な外見を呈したＢＶＤ−５２３処置では、培養物を、低濃度で２週間にわたり維持した。
【表８】
0006678585.tif 000034
【０１８２】
３カ月目についての増殖アッセイでは、表９に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用した。
【表９】
0006678585.tif 000035
【０１８３】
組合せ研究では、Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ）を、三連の９６ウェルプレートへと、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に、細胞３０００個／ウェルの細胞密度で播種し、終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加した。組合せは、最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％とする１０×８用量行列を使用して調べた。９６時間にわたるアッセイインキュベーション期間を経て、その後における、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの添加、および４時間にわたるインキュベーションの後で、蛍光プレートリーダー上の読取りにかけた。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを読み取った後、培地／Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅミックスを落とし、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ／ＰＢＳ（１：１）を添加し、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い、プレートを処理した。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析した。次いで、ブリス相加性モデルを適用した。
【０１８４】
略述すると、組合せによる阻害について予測される分数阻害値（fractional  inhibition  value）は、式：Ｃｂｌｉｓｓ＝Ａ＋Ｂ−（Ａ×Ｂ）［式中、ＡおよびＢは、具体的な濃度の薬物Ａ単独または薬物Ｂ単独により得られる分数阻害である］を使用して計算した。Ｃｂｌｉｓｓとは、２つの薬物の組合せが、正確に相加的であった場合に予測される分数阻害である。Ｃｂｌｉｓｓ値を、実験で観察される分数阻害値から減じて、「超過ブリス」値を求めた。０を超える超過ブリス値が、相乗性を指し示すのに対し、０未満の値は、アンタゴニズムを指し示す。超過ブリス値は、ヒートマップ±ＳＤとしてプロットする。
【０１８５】
単剤および組合せによるデータはまた、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を使用してプロットされる）としても提示する。
【０１８６】
焦点を絞った組合せ研究のために、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ生存率アッセイを、組合せ研究について上記で記載した通りに実施した。加えて、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ  ３／７アッセイも実施した。略述すると、ＨＣＴ１１６細胞を、白色９６ウェルプレートにおいて三連で、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に細胞５０００個／ウェルの細胞密度で播種した。Ａ３７５細胞を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に細胞５０００個／ウェルの密度で播種した。細胞は、終夜付着させてから、示した量の被験化合物またはビヒクル対照を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％とし、８００ｎＭのスタウロスポリンを、陽性対照として含めた。２４および４８時間にわたるアッセイインキュベーション期間を使用した。次いで、５０％（ｖ／ｖ）のＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７を添加し、プレートを、オービタルシェーカー上で５分間にわたり混合し、室温で１時間にわたりインキュベートしてから、発光プレートリーダー上の読取りにかけた。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析した。
【０１８７】
（実施例２）
用量漸増および増殖アッセイ：１カ月目
用量漸増の進行：１カ月目
ＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ、およびトラメチニブを、単剤または組合せとしてのいずれかで使用して、Ａ３７５細胞を用量漸増にかけた。１カ月目の間には、用量を小さな増分で増大させた。成長速度の顕著な低減以外、細胞は一般に、漸増を十分に忍容したので、２カ月目には、より大きな増分を使用して、用量をより積極的に漸増させるように計画した。図１Ａ〜Ｃは、用量漸増研究についての１カ月目の進行を示す。
【０１８８】
増殖アッセイの結果：１カ月目
増殖アッセイを実施して、漸増にかけた細胞株の、ＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ処置に対する応答を、親細胞株と対比して評価した。
【０１８９】
図２Ａ〜Ｈは、研究の１カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。ＤＭＳＯ対照中の最大シグナルにおける、異なる処置間での差違（図２Ｄ〜Ｆ、２Ｈ）から、処置間の示差的な成長速度が示唆されることに注目されたい。これらの差違は、増殖アッセイにおける、株の、阻害剤に対する応答に影響を及ぼしうる。
【０１９０】
表１０は、研究の１カ月目についてのＩＣ５０データを示す。
【表１０】
0006678585.tif 000036
【０１９１】
初期には、単剤または組合せとしてのいずれかでダブラフェニブまたはトラメチニブの用量の漸増の存在下で成長した細胞は、増殖アッセイにおいて、これらの２つの薬剤に対する応答の低下を呈示していることが暗示された。
【０１９２】
２カ月目の初期段階では、ダブラフェニブだけによる処置における細胞の成長速度が、１カ月目の初期段階と比べて目覚ましく増大した。これは、進行速度の増大を可能とし、耐性が明らかになりつつあることを示唆した。
【０１９３】
（実施例３）
用量漸増および増殖アッセイ：２カ月目
用量漸増の進行：２カ月目
研究の２カ月目には、用量を初期のなだらかな漸増フェーズと比較してより大きな増分（１．５倍）で増加させるフェーズへと、大半の処置を移行させた。ダブラフェニブおよびトラメチニブの単剤による漸増は、最も急速であり、細胞は、親細胞のＩＣ５０の１００倍と同等の濃度でも成長した（図３Ａ、Ｂ）。ＢＶＤ−５２３の単剤による漸増は、ダブラフェニブおよびトラメチニブと比較してより緩徐に進行した（図３Ｃ）。単剤による漸増の比較については、図３Ｄを参照されたい。ＢＶＤ−５２３の漸増にかけられた細胞は、より「脆弱」な外見を有し、ダブラフェニブおよびトラメチニブの漸増にかけた集団と比較して、より多数の浮遊細胞が存在した。
【０１９４】
組み合わされた薬剤の漸増は、単剤処置より緩徐に進行した。ＢＶＤ−５２３／トラメチニブの組合せは、細胞の進行を防止するのに特に効果的であった。
【０１９５】
増殖アッセイの結果：２カ月目
単剤による漸増にかけられたダブラフェニブ細胞集団およびトラメチニブ細胞集団についての増殖アッセイにより、用量反応曲線のわずかなシフトが明らかにされたことから、さらなる期間にわたり漸増がなされれば、耐性細胞のさらなる富化に有利であることが示唆された。興味深いことに、増殖アッセイでは、ＢＶＤ−５２３へと曝露された細胞の成長が、阻害剤を中断しても不良なことを示唆する証拠が存在したことから、おそらく、あるレベルの中毒が指し示される。
【０１９６】
図４Ａ〜Ｈは、研究の２カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。ＤＭＳＯ対照中の最大シグナルにおける、異なる処置間での差違（図４Ｄ〜Ｆ、４Ｈ）から、処置間の示差的な成長速度が示唆されることに注目されたい。これらの差違は、増殖アッセイにおける、株の、阻害剤に対する応答に影響を及ぼしうる。
【０１９７】
図５Ａ〜Ｈは、親株およびＢＶＤ−５２３株のデータだけに焦点を絞った研究の２カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。
【０１９８】
表１１は、研究の２カ月目についてのＩＣ５０データを示す。相対ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍによる４パラメータ曲線の当てはめから決定した。
【表１１】
0006678585.tif 000037
【０１９９】
（実施例４）
用量漸増および増殖アッセイ：３カ月目
用量漸増の進行：３カ月目
図６Ａ〜Ｃは、単剤および組合せによる薬剤の漸増を、研究の３カ月目について示す。図６Ｄは、単剤による漸増についての比較を示す。
【０２００】
増殖アッセイの結果：３カ月目
図７は、ＤＭＳＯ対照ウェルにおける増殖アッセイ中の成長についての評価を示す。図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目による結果を示す。図９Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目による結果を、単剤処置の細胞株に焦点を当てて示す。
【０２０１】
表１２は、研究の３カ月目についてのＩＣ５０データを示す。相対ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍによる４パラメータ曲線の当てはめから決定した。トラメチニブによる漸増にかけられた細胞株については、アッセイ中の成長が欠落したため、ＩＣ５０値を決定しなかった（ＮＤ：実施なし）。
【表１２】
0006678585.tif 000038
【０２０２】
（実施例５）
組合せ研究の結果
予測される通り、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）変異を保有するＡ３７５細胞は、ダブラフェニブに対して感受性であった。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを使用して計算された、単剤によるＩＣ５０値（図１０、１２、１４）は一般に、ダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３について、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して得られたＩＣ５０値（図１１、１３、１５）と比較して、わずかに低値であった。ダブラフェニブおよびトラメチニブについて公表された、７２時間にわたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏアッセイにおけるＩＣ５０値は、それぞれ、２８±１６ｎＭおよび５±３ｎＭであった（Gregerら、２０１２年；Kingら、２０１３年）（本明細書で報告される単剤結果は、これらの値と符合する）。全ての処置において、相乗性域について、幾分かの証拠が得られた。三連間の変動は小さかったが、一部の処置において観察される、薬物なしの対照と対比した、成長の見かけの増強（例えば、特に、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せにおいて明らかな）を説明する可能性があるエッジエフェクトについて、幾分かの証拠が存在した。一部の処置では、ブリス解析により、アーチファクトによる相乗性レベルの上昇が結果としてもたらされた可能性があるので、これは、ブリス解析についての解釈を一層難しくする。
【０２０３】
組合せアッセイは、Ａ３７５細胞について繰り返した。加えて、ＨＣＴ１１６細胞は、追跡組合せアッセイでも使用した。これらの実験の結果を、図３１〜４１に示す。単剤によるＢＶＤ−５２３、トラメチニブ、およびダブラフェニブの効力は、かつての研究において報告された効力と符合した。
【０２０４】
ＨＣＴ１１６細胞は、ＫＲＡＳに変異を伴うヒト結腸直腸がん細胞である。ダブラフェニブおよびトラメチニブは、関与性のオンターゲット濃度では、アンタゴニストであった。これに対し、トラメチニブは、広範囲の組合せにわたり、ＡＺ６２８との相乗性を呈示し、高濃度のソラフェニブとの相乗性も呈示した。ＢＶＤ−５２３は、ＡＺ６２８およびソラフェニブの両方に対して、相乗性域を呈示した。
【０２０５】
Ａ３７５細胞では、トラメチニブは、ダブラフェニブおよびＡＺ６２８の低濃度において、相乗性のポケットを呈示した。ＢＶＤ−５２３は、低濃度のソラフェニブに対して、相乗性域を呈示した。
【０２０６】
（実施例６）
ＢＶＤ−５２３は、ＭＡＰＫキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、ＨＣＴ１１６細胞（５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。Ａ３７５細胞（２．５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物（ＢＶＤ−５２３）またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する４または２４時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、ＲＩＰＡ（ラジオイムノ沈殿アッセイ）緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）により定量した。２０〜５０μｇのタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜へとブロッティングし、下記の表１３（４時間にわたる処置）および表１４（２４時間にわたる処置）で詳述される抗体を使用してプローブした。
【表１３】
0006678585.tif 000039
【表１４】
0006678585.tif 000040
【０２０７】
図１６〜１８は、多様な濃度のＢＶＤ−５２３で処置された細胞の、以下：１）４時間後におけるＡ３７５細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達構成要素；２）多様な量のＢＶＤ−５２３で２４時間処置したＡ３７５内の細胞周期シグナル伝達およびアポトーシスシグナル伝達；ならびに３）４時間にわたり処置されたＨＣＴ−１１６細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す。結果は、ＲＡＦ変異がん細胞およびＲＡＳ変異がん細胞における、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３によるｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける処置が、ＥＲＫキナーゼの基質のリン酸化およびエフェクター標的の両方に影響を及ぼすことを示す。これらの変化を誘導するのに必要とされるＢＶＤ−５２３の濃度は、低値のマイクロモル範囲内であることが典型的である。
【０２０８】
複数の特異的活性マーカーの変化は、注目に値する。まず、ＢＶＤ−５２３処置後には、ＥＲＫキナーゼの緩徐に移動するアイソフォームの存在度が増大する：短期的に観察されうる変化はわずかであるが、長期にわたる処置後には増大する。これは、酵素的に活性な、ＥＲＫのリン酸化形態の増大を指し示しうるが、ＥＲＫによる直接的な調節下および間接的な調節下の両方に置かれる複数のタンパク質が、ＢＶＤ−５２３処置後に「オフ」状態を保っていることは、やはり注目に値する。第１に、ＲＳＫ１／２タンパク質は、タンパク質修飾についてＥＲＫに厳密に依存する残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）におけるリン酸化の低減を呈示する。第２に、ＢＶＤ−５２３処置は、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６の複雑な変化を誘導する：短期の処置後には、緩徐に移動するタンパク質アイソフォームが低減されるが、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後には、全タンパク質レベルが大幅に低減される。これらの知見のいずれも、翻訳後機構および転写後機構の両方を介してＤＵＳＰ６機能を制御する、ＥＲＫキナーゼの活性の低減と符合する。全体的に述べると、典型的に活性であると考えられる、ＥＲＫの細胞形態の増大にも拘らず、細胞ＥＲＫの酵素活性は、短期または長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、完全に阻害されるようである。
【０２０９】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を必要とするエフェクター遺伝子が、ＢＶＤ−５２３による処置後に変化することは、これらの観察と符合する。Ｇ１／Ｓ細胞周期装置は、翻訳後レベルおよび転写後レベルの両方において、ＭＡＰＫシグナル伝達により調節され、サイクリンＤ１タンパク質レベルは、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において大幅に低減される。同様に、アポトーシスエフェクターの遺伝子発現およびタンパク質存在度も、無傷のＭＡＰＫシグナル伝達を必要とすることが多く、全Ｂｉｍ−ＥＬレベルも、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において増大する。しかし、上記で注記した通り、Ａ３７５細胞のバックグラウンドでは、ＰＡＲＰタンパク質の切断およびアポトーシスの増大が注目されなかったので、これは、ＢＶＤ−５２３／ＥＲＫ依存性エフェクターシグナル伝達の変化が、細胞死および細胞周期の停止など、決定的な事象へと変換されるのかどうかは、さらなる因子の影響を受ける可能性があることを示唆する。
【０２１０】
マーカー解析から、ＥＲＫの阻害が、がん細胞における様々な分子によるシグナル伝達事象を変化させ、がん細胞を、細胞増殖および生存の両方の低下に対して感受性とすることが示唆されることは、ＢＶＤ−５２３の細胞活性と符合する。
【０２１１】
まとめると、図１６〜１８は、ＢＶＤ−５２３が、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害し、この状況では、ＲＡＦ阻害またはＭＥＫ阻害と比較して、より好適でありうることを示す。
【０２１２】
最後に、ＢＶＤ−５２３の特性は、ＢＶＤ−５２３を、同様の活性を伴う他の薬剤と比較して、ＥＲＫ阻害剤としての使用のための好ましい薬剤とすることができる。キナーゼ阻害薬は、それらの酵素標的との、固有で特異的な相互作用を提示し、薬物の有効性は、直接的な阻害方式、ならびに処置後に生じる適応性の変化に対する感受性の両方の影響を強力に受けることが公知である。例えば、ＡＢＬキナーゼ、ＫＩＴキナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、およびＡＬＫキナーゼの阻害剤は、それらのコグネイト標的が、活性または不活性の配置で見出される場合に限り効果的である。同様に、これらの阻害剤のうちのいくつかは、二次的な遺伝子変異、または翻訳後におけるタンパク質標的の適応性の変化に対して固有に感受性である。最後に、ＲＡＦ阻害剤は、ある特定のタンパク質複合体に存在するＲＡＦキナーゼ、および／または細胞内に局在するＲＡＦキナーゼに対する示差的効力を示す。まとめると、ＥＲＫキナーゼも同様に、多様で、可変的で、複雑な生化学状態において存在することが公知であるので、ＢＶＤ−５２３は、これらの標的と相互作用し、これらを、他の薬剤とは顕著に異なり、極めて好ましい方式で阻害するようである。
【０２１３】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるアッセイ
マウス
雌無胸腺ヌードマウス（Ｃｒｌ：ＮＵ（Ｎｃｒ）−Ｆｏｘｎ／ｎｕ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目において、９週齢であり、体重（ＢＷ）は約１７．５〜約２６．２グラムの範囲であった。動物には、水（逆浸透法、１ｐｐｍのＣｌ）、ならびに１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗線維からなる、ＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由に摂取させた。マウスは、静的マイクロアイソレーター内の、照射されたＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇ上、１２時間の光周期、２０〜２２℃（６８〜７２°Ｆ）および４０〜６０％の湿度で飼育した。拘束、飼育、手術手順、飼料および流体の調節、ならびに獣医科ケアに関する、ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓによる推奨を遵守した。
【０２１４】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける植込みおよび腫瘍成長
腫瘍異種移植は、Ａ３７５ヒト黒色腫を用いて、無胸腺ヌードマウスにおける継代皮下移植により開始した。腫瘍植込み日には、各被験マウスに、１ｍｍ３のＡ３７５断片を右脇腹の皮下に植え込み、平均サイズが、８０〜１２０ｍｍ３の標的範囲に近づく間、腫瘍の成長をモニタリングした。腫瘍は、カリパーを使用して２つの寸法で測定し、体積は、式：
【数１】
0006678585.tif 000041
［式中、ｗ＝ｍｍ単位の腫瘍の幅であり、ｌ＝ｍｍ単位の腫瘍の長さである］を使用して計算した。腫瘍重量は、１ｍｇが、１ｍｍ３の腫瘍体積と同等であるという仮定により推定することができる。
【０２１５】
研究の１日目と称する、腫瘍植込みの１０日後、動物を、各々１５匹ずつのマウスからなる９つの群（群１〜９）と、１０匹のマウスからなる１つの群（群１０）とに分けた。個々の腫瘍体積は、７５〜１４４ｍｍ３の範囲であり、群の平均腫瘍体積は、１１０または１１１ｍｍ３であった。
【０２１６】
治療剤
ＢＶＤ−５２３およびダブラフェニブは、乾燥粉末として供給し、室温で光から保護して保存した。
【０２１７】
ＢＶＤ−５２３用量は、要求量のＢＶＤ−５２３粉末を脱イオン水中の１％カルボキシメチルセルロース（「１％のＣＭＣ」）に懸濁させることにより調製した。１０ｍｇ／ｍＬのＢＶＤ−５２３原液を調製し、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群に投与するのに使用した。原液のアリコートは、ビヒクルで５．０ｍｇ／ｍＬの濃度へと希釈して、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積中のＢＶＤ−５２３の投与量５０ｍｇ／ｋｇをもたらした。ＢＶＤ−５２３用量は、４℃で、光から保護して、最長で１週間にわたり保存した。
【０２１８】
ダブラフェニブの乾燥粉末は、用量を調製するときにその８４．５％を占める活性化合物からなった。ダブラフェニブは、１％のＣＭＣ中に１１．８３４および５．９１７ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤化して、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積中における活性化合物の投与量１００および５０ｍｇ／ｋｇをそれぞれもたらした。ダブラフェニブ用量は、光から保護して、４℃で、最長で１週間にわたり保存した。
【０２１９】
１％のＣＭＣビヒクル（「ビヒクル」）は、対照群に投与するのに使用した。
【０２２０】
テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ロット番号：２ＲＳＡ０１３）用量は、要求数の１００ｍｇ  Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）カプセルの内容物を脱イオン水中、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で懸濁させ、これにより、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積中に１５０ｍｇ／ｋｇの投与量を供給することにより調製した。テモゾロミドは、５日間にわたる投与期間中、光から保護して、４℃で保存した。
【０２２１】
処置
研究の１日目、マウスを、各々１５匹ずつのマウスからなる９つの群（群１〜９）と、１０匹のマウスからなる１つの群（群１０）とに分け、投与（dosing）を、下記の表１５にまとめられる処置計画に従い開始した。各用量（ｄｏｓｅ）は、各個々の動物の体重に照らして増減される、１０ｍＬ／ｋｇ（体重２０グラム当たり０．２ｍＬ）の投与体積における強制経口投与（ｐ．ｏ．）により施した。ビヒクルおよびダブラフェニブの用量は、研究の終了まで毎日１回（ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ）（終了まで毎日１回（ｑｄ））施すものとするのに対し、ＢＶＤ−５２３の用量は、研究の終了まで毎日２回（ｔｗｉｃｅ  ｄａｉｌｙ）（終了まで毎日２回（ｂｉｄ））施すものとした。毎日２回（ｂｉｄ）の投与では、１回の用量を初日（「初日１回用量」）に施すように、投与を、１日目の午後に開始した。
【表１５】
0006678585.tif 000042
【０２２２】
組合せ群における投与は、下記で記載される通り、研究中に改変した。
【０２２３】
対照
群１には、１％ＣＭＣビヒクルを施し、ＴＧＤ％を計算するための対照群として用いた。群１０には、テモゾロミドを、１５０ｍｇ／ｋｇで、５日間にわたり１日１回（ｑｄ×５）施し、基準群として用いた。
【０２２４】
単剤療法による処置
群６および７には、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブを施した。群８および９には、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３を施した。
【０２２５】
組合せ処置
群２および３には、５０ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブの、それぞれ、５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３との組合せを施した。群４および５には、１００ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブの、それぞれ、５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３との組合せを施した。組合せ処置に対する顕著な応答のために、群２〜５における投与は、腫瘍の再成長についてモニタリングするために、２０日目に停止した。平均腫瘍負荷が、１０００ｍｍ３に達した群では、投与を再開するものとした。いずれの組合せ群でも、４２日目までに、１０００ｍｍ３の平均腫瘍負荷に達することはなかった。最終回用量後の、薬物動態解析のための血清および腫瘍のサンプリングを可能とするために、投与を再開した。４２日目に始めて、群２〜５には、４日間にわたり１日１回施されるダブラフェニブおよび３日間にわたり１日２回施されるＢＶＤ−５２３に続いて、４５日目の午前における、１回用量のＢＶＤ−５２３を与えた。最終的な投与スケジュールを、下記の表１６に示す。
【表１６】
0006678585.tif 000043
【０２２６】
エンドポイントおよび腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）解析
腫瘍は、カリパーを使用して、週当たり２回測定し、各動物は、その腫瘍が所定の腫瘍体積エンドポイント（tumor  volume  endpoint）である２０００ｍｍ３に達するか、または最終日に到達した場合、それらのどちらが先になっても、安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントのために研究から外す動物は、腫瘍進行（ＴＰ）のために安楽死させたと、安楽死の日付と共に記録した。解析のための、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、各マウスについて、以下の等式：
【数２】
0006678585.tif 000044
［式中、ＴＴＥは、日数で表され、エンドポイント体積は、ｍｍ３で表され、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られる直線の傾きである］により計算した。データセットは、解析において使用されるエンドポイント体積を超えた最初の観察と、このエンドポイント体積への到達の直前になされた３回連続の観察とからなる。計算によるＴＴＥは通例、腫瘍サイズのために動物を安楽死させた日であるＴＰの日より少ない。エンドポイント体積に達しなかった腫瘍を伴う動物には、研究の最終日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てた。事故に起因するＮＴＲ（処置と関連しない）原因（ＮＴＲａ）または未知の病因に起因するＮＴＲ原因（ＮＴＲｕ）により死亡したと分類される任意の動物は、ＴＴＥの計算（および全てのさらなる解析）から除外した。ＴＲ（処置関連）死亡またはＮＴＲｍ（転移に起因する、処置と関連しない死亡）と分類される動物には、死亡日までの日数と等しいＴＴＥ値を割り当てた。
【０２２７】
処置転帰は、処置群内のエンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）中央値の、対照群と比較した増大として定義される腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）：
ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
であって、日数で表されるＴＧＤ、または対照群のＴＴＥ中央値の百分率として定義されるＴＧＤ：
【数３】
0006678585.tif 000045
［式中、
Ｔ＝処置群についてのＴＴＥ中央値であり、
Ｃ＝指定された対照群についてのＴＴＥ中央値である］
から評価する。
【０２２８】
退縮応答についての基準
処置有効性は、研究中に観察される退縮応答の発生および大きさから決定することができる。処置により、動物における腫瘍の部分退縮（ＰＲ）または完全退縮（ＣＲ）をもたらすことができる。ＰＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、その１日目の体積の５０％またはこれ未満であり、かつ、これらの３回の測定値のうちの１または複数について、１３５ｍｍ３と等しいかまたはこれを超えた。ＣＲ応答では、腫瘍体積は、研究の経過中の３回連続の測定値について、１３５ｍｍ３未満であった。研究の終了時においてＣＲ応答を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物（ＴＦＳ）としても分類した。動物は、退縮応答についてモニタリングした。
【０２２９】
毒性
動物は、１〜５日目には毎日、次いで、研究の完了まで週当たり２回体重測定した。マウスを、任意の有害な処置関連（ＴＲ）副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録した。個々の体重減少をプロトコールに従いモニタリングし、その体重が、許容可能なＢＷ減少についての限界を超える任意の動物は、安楽死させた。また、群平均体重減少も、プロトコールに従いモニタリングした。投与は、許容可能な平均体重減少についての限界を超える任意の群では中断するものとした。平均体重が回復した場合は、投与を、低投与量であるか、または低頻度の投与スケジュールにおいてであるが、その群内で再開するものとした。
【０２３０】
最大耐量（ＭＴＤ）についての許容可能な毒性は、研究中の群平均体重減少が２０％未満であり、処置関連（ＴＲ）死亡が１０％以下であることとして定義した。死亡は、臨床徴候および／または剖検により証拠立てられる通り、処置副作用に帰せられる場合、ＴＲと分類したが、投与期間中もしくは最終回投与の１４日以内における未知の原因に起因する場合もまた、ＴＲと分類した。死亡は、死亡が処置副作用と関連するという証拠が存在しない場合、処置と関連しない（ＮＴＲ）と分類した。ＮＴＲ死亡は、死因に基づきさらに特徴付けた。死亡は、それが事故または人為的過誤から生じた場合、ＮＴＲａと分類した。死亡は、剖検により、それが、浸潤および／または転移による腫瘍の播種から生じた可能性があることが指し示された場合、ＮＴＲｍと分類した。死亡は、処置副作用に起因する死亡を除外することはできないが、死因が未知であり、処置副作用、転移、事故、または人為的過誤と関連する、利用できる死亡の証拠がない場合、ＮＴＲｕと分類した。
【０２３１】
サンプリング
可能な場合は、群当たりマウス５匹ずつを、最終回投与の３、６、および１２時間後において、二酸化炭素麻酔下の最終心穿刺により安楽死させ、各動物の全血液容量を回収した。血清を分離し、送付するまで、−８０℃で凍結させて保存した。加えて、これらのマウスの腫瘍を採取し、２つの部分へと分けた。一方の部分は瞬時凍結させて、−８０℃で保存した。他の部分は、１０％の中性緩衝ホルマリン中で、１６〜２４時間にわたり固定し、次いで、７０％のエタノールへと移した。検出可能な腫瘍を有さないマウスを伴う群では、皮膚および筋肉の全層を含む植込み部位を、群当たりマウス３匹ずつから回収した。
【０２３２】
統計学的解析およびグラフ解析
Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ３．０３を、グラフ表示および統計学的解析のために使用した。
【０２３３】
全生存経験を評価するログランク検定を使用して、２つの群のＴＴＥ値の間の差違の有意性について解析した。ログランク解析は、ＮＴＲ死亡と評価された動物を除く、群内の全ての動物についてのデータを含む。両側統計学的解析は、有意性水準をＰ＝０．０５として実行した。統計学的検定は、多重比較のために調整しなかった。Ｐｒｉｓｍでは、検定結果を、Ｐ＞０．０５のとき、非有意（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ＜０．０５のとき、有意（「＊」の記号で表す）、０．００１＜Ｐ＜０．０１のとき、非常に有意（「＊＊」）、および、Ｐ＜０．００１のとき、極めて有意（「＊＊＊」）とまとめる。統計学的有意性についての検定は、群間の差違の大きさについての推定値をもたらすものではないため、本報告書の本文内では、有意性の全ての水準を、有意または非有意として記載した。
【０２３４】
散布図を構築して、群ごとに、個別のマウスについてのＴＴＥ値を示した。群の平均腫瘍体積は、時間の関数としてプロットした。腫瘍サイズのために、動物を研究から外した場合は、動物について記録される最終腫瘍体積を、後続の時点における平均体積を計算するのに使用されるデータと共に組み入れた。誤差バー（存在する場合）は、平均値の１標準誤差（ＳＥＭ）を指し示す。カプラン−マイヤープロットは、各群内の、研究に残る動物の百分率を、時間と対比して示す。カプラン−マイヤープロットと、ログランク検定とは、同じＴＴＥデータセットを共有する。１日目からの平均体重変化パーセントを、各群、各体重測定日について計算し、時間の関数としてプロットした。腫瘍成長および体重のプロットからＮＴＲ死亡についてのデータを除外し、群内の評価可能な動物のうちの５０％が研究を終了した後、これを打ち切った。
【０２３５】
結果
Ａ３７５  ｉｎ  ｖｉｖｏ研究の群は、表１５で開示される改変プロトコールに従い処置した。実験は、４５日目に終了した。表１６は、処置に対する応答についての概要を、各群について提示する。図２６は、個別のＴＴＥを、各群について示す散布図である。図２７は、平均腫瘍成長（図２７Ａ）およびカプラン−マイヤー生存率（図２７Ｂ）のプロットを、研究における各群について提示する。図２８Ａ〜Ｄは、平均腫瘍成長プロットを４つの組合せについて、それらのそれぞれの単剤療法と比較して提示する。図２９は、１日目からの平均体重変化パーセントのプロットを各群について提示する。
【０２３６】
有効性：Ａ３７５ヒト黒色腫の、対照マウスにおける成長（群１）
群１では、１匹の対照マウスは、４日目に死亡していることが見出されたが、剖検不能（beyond  necropsy）であり、死亡はＮＴＲｕと評価された。他の１４例の対照腫瘍は、２０００ｍｍ３のエンドポイントへと、急速かつ均一に進行し、ＴＴＥ中央値は９．２日であったことから、４５日間にわたる研究で可能な最大ＴＧＤは、３５．８日（３８９％）である（表１５）ことが確立された。散布図は、対照ＴＴＥのクラスターを示す（図２６）。群１についての平均腫瘍成長プロットにより、急速な対照腫瘍の成長が例証された（図２７Ａおよび図２８Ａ〜Ｄ）。
【０２３７】
有効性：単剤療法としてのダブラフェニブに対する応答（群６および７）
群６および７には、単剤療法としてのダブラフェニブを、ｐ．ｏ．により、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、終了まで毎日１回施した。群６および７についてのＴＴＥ中央値は、それぞれ、１６．１および２８．５日であり、６．９日（７５％）および１９．３日（２１０％）の用量関連ＴＧＤに対応し、各群について、対照と比較して有意な生存差が認められた（群１対６または７、Ｐ＜０．００１）。１００ｍｇ／ｋｇダブラフェニブ群では、１例のＰＲが記録された（表１６）。群６の腫瘍が全例、２０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達したのに対し、群７の１５例中１３例の腫瘍はエンドポイントに達したが、２例のＭＴＶは、４５日目においても、依然として２８２ｍｍ３のままであった（表１６）。いずれの群における腫瘍も、処置中には進行したが、群６および７についての平均腫瘍成長プロットにより、用量関連遅延が例証された（図２７Ａ）。
【０２３８】
有効性：単剤療法としてのＢＶＤ−５２３に対する応答（群８および９）
群８および９には、単剤療法としてのＢＶＤ−５２３を、ｐ．ｏ．により、それぞれ、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、終了まで毎日２回施した。群８および９についてのＴＴＥ中央値は、それぞれ、８．６および１８．５日であり、これは、５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群について、ＴＧＤが認められず、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群についてのＴＧＤが９．３日（１０１％）であることに対応した（表１６）。ログランク解析では、１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３だけについて、対照と比較して有意な生存差が検出された（群１対８、Ｐ＞０．０５；群１対９、Ｐ＜０．００１）。群８では、４５日目においても依然としてＴＦＳである１例のＣＲが見られる一方、群９でも、２例のＣＲ／ＴＦＳが見られたが、これらの２つの群における他の全ての腫瘍は、２０００ｍｍ３のエンドポイント腫瘍体積に達した（表１６）。５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群についての平均腫瘍成長プロットが、対照についての平均腫瘍成長プロットと同等であったのに対し、１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３群は、処置中には進行した腫瘍について、わずかな遅延を示した（図２７Ａ）。
【０２３９】
有効性：ダブラフェニブとＢＶＤ−５２３との組合せによる処置に対する応答（群２〜５）
群２および３には、５０ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブを、それぞれ、５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３と共に施したのに対し、群４および５には、１００ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブを、それぞれ、５０または１００ｍｇ／ｋｇのＢＶＤ−５２３と共に施した。表１６に指し示される通り、組合せレジメンは、２０日目の後で投与を終え、次いで、４２日目に再開するように改変した（表１６）。
【０２４０】
群２〜５についてのＴＴＥ中央値は各々、４５．０日であり、研究についての可能な最大ＴＧＤ（３５．８日、３８９％）および対照と比較して有意な全生存利益（群１対２〜５、Ｐ＜０．００１）に対応した。
【０２４１】
群２における５例の腫瘍が、２０００ｍｍ３のエンドポイント体積に達したのに対し、群３〜５の腫瘍は、エンドポイント体積まで成長しなかった。群２では、３例のＰＲおよび８例のＣＲが認められ、７匹のマウスは、４５日目においても依然としてＴＦＳであった（表１６）。群３では、３１日目に１例のＮＴＲｕ死亡が認められたが、他の１４匹のマウスは、ＣＲを示し、研究の終了においても依然としてＴＦＳであった。群４では、依然としてＴＦＳである、１例のＰＲおよび１４例のＣＲが認められる一方、群５では、１００％のＴＦＳが認められた。
【０２４２】
群２〜５では、投与を停止した２０日目までに、平均腫瘍負荷は検出されなかった（図２７Ａ）。平均腫瘍成長が再び始まったのは、最低投与量の組合せ群（群２）内に限られ、他の３つの組合せ群では、研究の終了までを通して、依然として検出されなかった（図２７Ａ）。各組合せ群についての腫瘍成長プロットは、その対応する単剤療法と比較して、注目すべき活性を示した（図２８Ａ〜Ｄ）。
【０２４３】
有効性：テモゾロミド処置に対する応答（群１０）
テモゾロミドによる基準処置は、１０．５日のＴＴＥ中央値を結果としてもたらしたが、これは、無視しうるＴＧＤ（１．３日、１４％）に対応し、退縮は認められなかった（表１６）。ログランク解析では、テモゾロミド群について、対照と比較して有意な生存差は検出されなかった（群１対１０、Ｐ＝０．０５２）。この群についての平均腫瘍成長プロットは、群１の対照についてのプロットと比較して無視しうる遅延を示した（図２７Ａ）。
【０２４４】
副作用
表１６は、最大平均ＢＷ減少、ＴＲ死亡、およびＮＴＲ死亡についての概要を提示する。図２９は、１日目からの平均ＢＷ変化パーセントについてのプロットを、各群について提示する。
【０２４５】
研究では、ＴＲ死亡が記録されなかったが、２例のＮＴＲｕ死亡が評価された（表１６）。１例のＮＴＲｕ死亡は、４日目において、群１で記録され、２例目のＮＴＲｕ死亡は、３１日目において、群３で記録された。群１の動物は、剖検不能な状態で死亡していることが見出され、それ以前の臨床観察もなされていなかったが、群３のマウスは、死亡直前には、痩せて、体を丸めた昏睡状態にあり、剖検では、肝臓上の白色の小節の塊が明らかにされたことから、転移性疾患が可能な死因であることが示唆された。群間の平均ＢＷ減少は無視しうるものであるか、または平均ＢＷ減少は認められず（表１６および図２９）、ＢＶＤ−５２３およびダブラフェニブの単剤療法群および組合せ療法群間で、処置に関連する副作用の注目すべき徴候はなかった。
【０２４６】
概要
ｉｎ  ｖｉｖｏ研究では、ＢＶＤ−５２３の、ダブラフェニブとの組合せを、Ａ３７５ヒト黒色腫の異種移植ヌードマウスモデルにおける有効性について評価した。単独および組合せで、ＢＶＤ−５２３は、毎日２回のスケジュールにおいて、５０または１００ｍｇ／ｋｇで経口投与し、ダブラフェニブは、毎日のスケジュールにおいて（on  a  daily  schedule）、５０または１００ｍｇ／ｋｇを経口で施した。組合せ処置に対する顕著な応答のために、組合せ群における投与は、２０日目に停止して、腫瘍の再成長についてモニタリングし、４５日目の研究の終了時における試料の回収のために、４２日目に再開した。
【０２４７】
Ａ３７５対照腫瘍は、腫瘍体積のエンドポイントへと、急速かつ均一に進行した。対照についてのＴＴＥ中央値は、９．２日であったことから、４５日間にわたる研究で可能な最大ＴＧＤが３５．８日（３８９％）であることが確立された。対照ＴＴＥの範囲が狭いことは、均一な対照腫瘍の成長を反映するが、これは、ログランク検定により、対照マウスと処置マウスとの間の小さな差違を検出することを可能とした。テモゾロミドによる基準処置が結果としてもたらしたＴＧＤは、無視しうる程度（１．３日、１４％）であり、退縮をもたらさず、この腫瘍モデルにおけるテモゾロミドについてのかつての結果と符合した。
【０２４８】
５０および１００ｍｇ／ｋｇのダブラフェニブ単剤療法は、用量関連有効性をもたらし、ＴＧＤは、それぞれ、６．９日（７５％）および１９．３日（２１０％）であり、１００ｍｇ／ｋｇダブラフェニブ群では、１例のＰＲが認められた。５０ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−０５２３単剤療法は活性でなく、ＴＧＤおよび対照からの有意な生存差をもたらさなかった（Ｐ＞０．０５）。この群における単一例のＴＦＳは、処置に起因した可能性もあり、自発的退縮に起因した可能性もあった。１００ｍｇ／ｋｇ  ＢＶＤ−５２３単剤療法は、わずかに活性であり、９．３日（１０１％）のＴＧＤと、対照と対比して有意な生存差（Ｐ＜０．００１）と、処置に起因した可能性もあり、自発的退縮に起因した可能性もある、２例のＴＦＳとを結果としてもたらした。
【０２４９】
本研究で調べた、ダブラフェニブの、ＢＶＤ−５２３との４つの組合せの各々は、高度に活性であり、可能な最大ＴＧＤ、注目すべき退縮応答、およびそれらの対応する単剤療法と比較して統計学的に優れた全生存率（overall  survival）（Ｐ＜０．００１）をもたらした。最低投与量の組合せ群（群２）も、１５例中７例という注目すべきＴＦＳをもたらした。３つの高投与量の組合せ（群３〜５）は、研究の終了までに、最高投与量の組合せ群（群５）における１５例中１５例のＴＦＳを含む、４４例中４３例の無腫瘍生存動物を達成した。対照腫瘍についての平均倍化時間が３日未満であることを踏まえると、約７回にわたる腫瘍倍化に対応する持続期間である、２１〜４２日目にわたる休薬期間中に、群３〜５の間での４４匹中４３匹のマウスにおいて、腫瘍の再成長が生じなかったことは注目に値する。これらの結果は、治癒活性または準治癒活性と符合した。
【０２５０】
まとめると、ダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３は各々、単剤療法としてもたらす用量関連有効性はわずかであったが、組合せでは目覚ましい活性をもたらした。本研究で調べた、ダブラフェニブの、ＢＶＤ−５２３との組合せは、注目すべき無腫瘍生存と、単独で施されるどちらの薬剤よりも優れた有効性とをもたらした。
【０２５１】
本発明者らは、ＢＲＡＦ変異黒色腫のモデルにおいて、ＢＶＤ−５２３を使用して例示されるＥＲＫキナーゼの阻害が、ＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブと組み合わせると効果的であることを示す。細胞において、組み合わされたＢＶＤ−５２３およびダブラフェニブによる処置は、細胞増殖に対する相乗的阻害域を誘導する。異種移植モデルにおいて一緒に投与されると、組合せ処置は、単剤療法と比較して、顕著で持続性の腫瘍退縮をもたらす。
【０２５２】
加えて、Ａ３７５細胞を、ＭＡＰＫカスケードの阻害剤への長期にわたる曝露後において獲得される薬物耐性を呈示するように誘導する場合、ＢＶＤ−５２３を使用するＥＲＫの阻害は、魅力的な特性を示す。ダブラフェニブまたはトラメチニブによる処置後数週間以内に、成長に対するそれぞれの化合物のＩＣ５０阻害濃度より１０倍高い濃度で急速に成長するＡ３７５細胞を単離することができる。２カ月後、ＢＶＤ−５２３単独へと曝露された細胞は成長が不良であり、ＩＣ５０を超えた、１０倍未満の薬物曝露での処置に耐性であり得るに過ぎない。ＢＶＤ−５２３とダブラフェニブとの組合せで処置された細胞が呈示する成長も、同様に低度であり、組み合わせた場合、レベルを低度に上昇させたダブラフェニブ中で培養が可能であるに過ぎない。
【０２５３】
最後に、ＢＶＤ−５２３を、ベムラフェニブに対する初期応答後において疾患の進行を呈示する患者から得られた生検由来の、黒色腫の異種移植モデルにおいて調べた。興味深いことに、このｉｎ  ｖｉｖｏモデルは、ダブラフェニブおよびトラメチニブのいずれに対しても非感受性であるようである、獲得された交差耐性を呈示した。しかし、ＢＶＤ−５２３は、モデルにおいて効果的であるようであり、単独で、またはダブラフェニブと組み合わせて、強力な抗腫瘍応答を誘導した。
【０２５４】
まとめると、これらの結果は、組み合わされたＥＲＫ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤による処置は、ＢＲＡＦ変異黒色腫のバックグラウンドにおいて効果的であることを示唆する。ＢＶＤ−５２３は、薬物作用の新規の機序を有し、おそらく、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤に対して、内因性の感受性または獲得された耐性の両方を示すモデルにおいて、長期にわたる持続を呈示する。ＢＲＡＦ変異がんのための、ＲＡＦ阻害剤とＥＲＫ阻害剤との組合せは、２つの制御点において、発がん性経路を阻害し、これにより、破壊（subversion）および獲得された薬物耐性に対して困難な障壁（difficult  barrier  against  subversion  and  acquired  drug  resistance）を作り出すようである。
【０２５５】
これらの知見は、ＥＲＫ阻害剤とＲＡＦ阻害剤との組合せによる治療が、様々ながん、特に、ＢＲＡＦにおいて、発がん性の変化を有するがんであって、黒色腫、甲状腺がん、肺がん、および結腸がんを含むがんにおいて効果的でありうることを指し示す。
【０２５６】
（実施例８）
さらなる組合せ研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、表１７に表示の密度および培地条件で、９６ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において使用して、データを解析した。
【０２５７】
組合せ増殖アッセイ
細胞を、表１７に表示の密度および培地条件で、三連の９６ウェルプレートに播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％で一定とした。組合せは、１０×８用量行列を使用して調べた。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、データを解析した。
【０２５８】
１０×８の組み合わせアッセイのために、用量行列にわたる組合せ相互作用は、ユーザーマニュアル（ｃｈａｌｉｃｅ．ｈｏｒｉｚｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｃｈａｌｉｃｅ−ｐｏｒｔａｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐで入手可能）で概観されている通り、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルにより決定した。相乗性は、各組合せ点における阻害の実験観察レベルを、相加性について予測される値であって、行列のエッジに沿った単剤応答から導出される値と比較することにより決定する。潜在的な相乗的相互作用は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより同定した。組合せアッセイプレートから導出される単剤データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）により生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存百分率を使用してプロットされる）として提示した。
【表１７】
0006678585.tif 000046
【０２５９】
結果
本研究の目的は、ＥＲＫ阻害剤を、Ｉ型ＲＡＦ阻害剤と組み合わせる効果を評価することであった。２種のＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異黒色腫細胞株であるＡ３７５およびＧ−３６１における、１つの新規のＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３の、２つのＩ型ＲＡＦ阻害剤であるダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）およびベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）、ならびにＩＩ型阻害剤であるＴＡＫ−６３２との組合せである。また、第２の、機構的に顕著に異なるＥＲＫ阻害剤（ＳＣＨ７７２９８４）も、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）およびベムラフェニブ（ＰＬＸ４０３２）と組み合わせて調べた。
【０２６０】
単剤増殖アッセイをまず実施して、組合せ研究に適切な濃度範囲を選択した。いずれの細胞株も、パクリタキセルに対する感受性レベルは同様であったが、Ｇ−３６１細胞は、ＥＲＫ阻害およびＲＡＦ阻害のいずれに対しても、Ａ３７５細胞と比較して、４分の１〜６分の１の感受性であるようであった（図４２）。ＩＣ５０の結果を、表１８にまとめる。
【表１８】
0006678585.tif 000047
【０２６１】
２つの化合物の間の組合せ相互作用は、８×１０の濃度行列にわたり、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルを、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）と共に使用して評価した。Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより、潜在的な相乗的相互作用を同定することを可能とする。
【０２６２】
Ａ３７５細胞（図４３〜図４８）では、ローウィモデルを使用する解析により、ＢＶＤ−５２３との組合せは、主に相加的であると考えられることが指し示された。ブリス方法を使用した結果も同様であったが、この方法では、各組合せについて、高濃度において、軽度のアンタゴニズムの領域の存在が示唆された。これに対し、Ｇ−３６１細胞（図４９〜図５４）でもまた、用量行列にわたる大半の相互作用は相加的であったが、いずれの解析モデルによってもまた、中程度の濃度で、適度の相乗性の小さなポケットが明らかにされた。機構的に顕著に異なる第２のＥＲＫ阻害剤（ＳＣＨ７７２９８４）についても、同様の結果が得られた。これにより、Ｇ−３６１において観察される相乗性は、ＥＲＫの阻害と特異的に関連し、オフターゲット作用に起因するものではない可能性があるという考えが裏付けられる。
【０２６３】
まとめると、これらの結果により、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異を保有する黒色腫細胞株における、ＢＶＤ−５２３と、Ｉ型ＲＡＦ阻害剤およびＩＩ型ＲＡＦ阻害剤との間の相互作用は、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることが示唆される。
【０２６４】
相乗的相互作用は、２つの方式で評定した（図５５〜図５７）。組合せが相加的である場合に予測される活性に対する過剰活性は、測定される応答曲面と、予測される応答曲面との間の体積を計算する、単純な体積スコアを使用して計算することができる。この体積スコアは、組合せに対する全体的な応答が、相乗的（正の値）であるのか、アンタゴニスト的（負の値）であるのか、相加的（値は約０）であるのかを示す。加えて、「相乗性スコア」は、ローウィ相加性に対して、正値でゲートをかけ、阻害で重みづけした体積である。これにより、その相乗性が、高度な作用レベルで生じる組合せを好適とし、応答曲面のうちのアンタゴニスト的部分を除外する、さらなる優先順位付けがもたらされる。
【０２６５】
（実施例９）
ＥＲＫ阻害剤間の組合せ相互作用
ＲＡＦ変異黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞は、１０％のＦＢＳを伴うＤＭＥＭ中で培養し、三連の９６ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞２０００個の初期密度で播種した。ＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の組合せ相互作用は、上記の実施例８で記載した通り、７２時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して決定し、発光は、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検出した。
【０２６６】
ローウィ「過剰阻害」ヒートマップおよびブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、ＳＣＨ７７２９８４との組合せは主に相加的であり、範囲の中央用量では潜在的な相乗性域を有することが示唆された（図５８）。
【０２６７】
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の相互作用が、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることを示唆する。
文献
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【０２６８】
本出願で引用される全ての文献は、本明細書で全面的に言及された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６９】
本明細書では、本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
【図１Ａ−Ｂ】
0006678585.tif 000048
【図１Ｃ】
0006678585.tif 000049
【図２Ａ】
0006678585.tif 000050
【図２Ｂ】
0006678585.tif 000051
【図２Ｃ】
0006678585.tif 000052
【図２Ｄ】
0006678585.tif 000053
【図２Ｅ】
0006678585.tif 000054
【図２Ｆ】
0006678585.tif 000055
【図２Ｇ】
0006678585.tif 000056
【図２Ｈ】
0006678585.tif 000057
【図３Ａ−Ｂ】
0006678585.tif 000058
【図３Ｃ−Ｄ】
0006678585.tif 000059
【図４Ａ】
0006678585.tif 000060
【図４Ｂ】
0006678585.tif 000061
【図４Ｃ】
0006678585.tif 000062
【図４Ｄ】
0006678585.tif 000063
【図４Ｅ】
0006678585.tif 000064
【図４Ｆ】
0006678585.tif 000065
【図４Ｇ】
0006678585.tif 000066
【図４Ｈ】
0006678585.tif 000067
【図５Ａ】
0006678585.tif 000068
【図５Ｂ】
0006678585.tif 000069
【図５Ｃ】
0006678585.tif 000070
【図５Ｄ】
0006678585.tif 000071
【図５Ｅ】
0006678585.tif 000072
【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
0006678585.tif 000074
【図５Ｈ】
0006678585.tif 000075
【図６Ａ−Ｂ】
0006678585.tif 000076
【図６Ｃ−Ｄ】
0006678585.tif 000077
【図７】
0006678585.tif 000078
【図８Ａ】
0006678585.tif 000079
【図８Ｂ】
0006678585.tif 000080
【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ−Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ−Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ−Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ−Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ−Ｄ】
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【図１４Ｅ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ−Ｄ】
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【図１５Ｅ】
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【図１６Ａ−Ｂ】
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【図１６Ｃ−Ｄ】
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【図１７Ａ−Ｂ】
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【図１７Ｃ−Ｄ】
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【図１８Ａ−Ｂ】
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【図１８Ｃ−Ｄ】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３１Ｃ−Ｄ】
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【図３１Ｅ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ】
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【図３２Ｃ−Ｄ】
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【図３２Ｅ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３３Ｃ−Ｄ】
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【図３３Ｅ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ】
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【図３４Ｃ−Ｄ】
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【図３４Ｅ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ−Ｄ】
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【図３５Ｅ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３６Ｃ−Ｄ】
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【図３６Ｅ】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３７Ｃ−Ｄ】
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【図３７Ｅ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３８Ｃ−Ｄ】
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【図３８Ｅ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図３９Ｃ−Ｄ】
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【図３９Ｅ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ−Ｄ】
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【図４０Ｅ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ−Ｄ】
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【図４１Ｅ】
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【図４２Ａ−Ｂ】
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【図４２Ｃ−Ｄ】
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【図４２Ｅ−Ｆ】
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【図４２Ｇ−Ｈ】
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【図４２Ｉ−Ｊ】
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【図４２Ｋ−Ｌ】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ−Ｃ】
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【図４３Ｄ−Ｅ】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ−Ｃ】
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【図４４Ｄ−Ｅ】
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【図４５Ａ】
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【図４５Ｂ−Ｃ】
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【図４５Ｄ−Ｅ】
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【図４６Ａ】
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【図４６Ｂ−Ｃ】
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【図４６Ｄ−Ｅ】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ−Ｃ】
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【図４７Ｄ−Ｅ】
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【図４８Ａ】
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【図４８Ｂ−Ｃ】
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【図４８Ｄ−Ｅ】
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【図４９Ａ】
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【図４９Ｂ−Ｃ】
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【図４９Ｄ−Ｅ】
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【図５０Ａ】
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【図５０Ｂ−Ｃ】
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【図５０Ｄ−Ｅ】
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【図５１Ａ】
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【図５１Ｂ−Ｃ】
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【図５１Ｄ−Ｅ】
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【図５２Ａ】
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【図５２Ｂ−Ｃ】
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【図５２Ｄ−Ｅ】
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【図５３Ａ】
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【図５３Ｂ−Ｃ】
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【図５３Ｄ−Ｅ】
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【図５４Ａ】
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【図５４Ｂ−Ｃ】
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【図５４Ｄ−Ｅ】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８Ａ−Ｃ】
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【図５８Ｄ−Ｅ】
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【配列表】
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