(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨欠損部位の形状に対応した形状を有し、平均孔径が１００μｍ以上、４００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下の３次元網目状構造体からなり、
前記３次元網目状構造体は、チタン又はチタン合金からなり、構造骨格の内部が中空であり、酸素及び炭素含有量がいずれも１質量％以下である、骨再建部材。
【請求項２】
前記３次元網目状構造体は、骨再建後にインプラント体を埋入するための開口部を有している、請求項１に記載の骨再建部材。
【請求項３】
前記開口部に予めインプラント体が埋入されている、請求項２に記載の骨再建部材。
【請求項４】
前記３次元網目状構造体は、三点曲げ試験による曲げ強さが１５Ｎ以上である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の骨再建部材。
【請求項５】
平均孔径が１００μｍ以上、４００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下で、構造骨格の内部が中空である３次元網目状構造体を形成する工程と、
前記３次元網目状構造体を、骨欠損部位に対応した形状に加工する工程とを備え、
前記３次元網目状構造体を形成する工程は、
チタン粉末を含有するスラリーに網目状構造を有する基材を浸漬して、前記基材における網目状構造の表面にスラリーを付着させてスラリー付着材料を形成する工程と、
前記スラリー付着材料を加熱して前記基材を除去し、チタン構造体を形成する工程と、
前記チタン構造体を、加熱して焼結する工程とを含み、
前記基材は、平均孔径が１００μｍ以上、４００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下であり、
前記焼結する工程は、チタンを、α相の状態において一定時間保持してからβ相に変態させると共に、チタンよりも炭素及び酸素と反応しやすい吸収部材の共存下で真空又は不活性ガス雰囲気で行う、骨再建部材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨再建部材に関し、特に骨欠損部位にインプラントを埋入することを可能にする骨再建部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯の欠損部位にインプラントを埋入するインプラント治療が行われている。インプラントは、可撤性義歯と比べ、装置の安定性に優れ、咀嚼機能を十分に発揮することができる。また、固定性ブリッジと違い、他の歯への荷重負担や、支台とするために健康な歯を切削する必要がない。さらに、外見上も不自然さがなく、自分の歯のように機能を営む利点を有している。
【０００３】
歯科インプラントは、顎骨内に埋入される人工歯根（インプラント体）と、人工歯根に取り付けられる歯冠（上部構造）とからなる。人工歯根は、チタン又はチタン合金等の骨との親和性が高い金属からなる。近年、表面性状を多孔性としたり、ヒドロキシアパタイト等でコーティング処理をしたりすることで、骨との親和性及び結合性をより向上させることが検討されている。
【０００４】
一方、腫瘍や外傷等により、顎骨の区域切除や半側切除といった顎骨が分断されるような切除が行われる場合がある。このような場合、チタン等の固定用プレートにより骨同士を接続することが一般に行われている。この場合には、人工歯根を埋入するための土台となる骨自体が欠損しているため、人工歯根を埋入することはできない。人工歯根を埋入するためには、欠損部位の骨を再生させることが必要となる。
【０００５】
空間的に大きく分断された骨欠損部位に自然な骨再生は望めない。このため、欠損部位の骨再生を促進する材料からなる骨再建部材を埋入することが必要となる。欠損部位の骨再生を行う方法として、骨の移植又は骨の処理物の充填がある。しかし、骨を骨再建部材とするためには、材料となる骨の供給に大きな問題がある。
【０００６】
骨に代えて、ヒドロキシアパタイトを埋入することが考えられる（例えば、特許文献１を参照。）。しかし、ヒドロキシアパタイトは、強度が小さく、大きな欠損部位に補填すると、破折するおそれがある。
【０００７】
ヒドロキシアパタイトよりも強度が大きい、多孔性のチタンを用いることも検討されている（例えば、特許文献２を参照。）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００５−６５８０３号公報
【特許文献２】特表２０１０−５３１６９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、多孔性のチタンを用いる場合には以下のような問題がある。骨再生のためには、骨と同様の海綿状の骨格を有している方が有利となる。しかし、一般的に多孔性チタンは、微細粒子を焼結して形成するため、中実の骨格を有している。
【００１０】
歯科インプラントを埋設する場合の顎骨の再建について説明したが、人工関節等の外科用インプラントを埋設するための種々の骨の再建においても、同様の問題が存在する。
【００１１】
本発明の課題は、比較的大きな欠損部位にも適用可能な十分な強度を有すると共に、より骨と類似した構造を有する骨再建部材を実現できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の骨再建部材の一態様は、骨欠損部位の形状に対応した形状を有し、平均孔径が１００μｍ以上、６００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下の３次元網目状構造体からなり、３次元網目状構造体は、チタン又はチタン合金からなり、構造骨格の内部が中空である。
【００１３】
骨再建部材の一態様において、３次元網目状構造体は、インプラント体を埋入するための開口部を有していてもよい。
【００１４】
この場合において、開口部にインプラント体が埋入されていてもよい。
【００１５】
骨再建部材の一態様において、３次元網目状構造体は、酸素及び炭素含有量がいずれも３質量％以下とすることができる。
【００１６】
骨再建部材の一態様において、３次元網目状構造体は、３次元曲げ強度が１５Ｎ以上とすることができる。
【００１７】
本開示の骨再建部材の製造方法の一態様は、平均孔径が１００μｍ以上、６００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下で、構造骨格の内部が中空である３次元網目状構造体を形成する工程と、３次元網目状構造体を、骨欠損部位に対応した形状に加工する工程とを備え、３次元網目状構造体を形成する工程は、チタン粉末を含有するスラリーに網目状構造を有する基材を浸漬して、基材における網目状構造の表面にスラリーを付着させてスラリー付着材料を形成する工程と、スラリー付着材料を加熱して基材を除去し、チタン構造体を形成する工程と、チタン構造体を、加熱して焼結する工程とを含み、基材は、平均孔径が１００μｍ以上、６００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下であり、焼結する工程は、チタンを、α相の状態において一定時間保持してからβ相に変態させると共に、チタンよりも炭素及び酸素と反応しやすい吸収部材の共存下で真空又は不活性ガス雰囲気で行う。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の骨再建部材によれば、比較的大きな欠損部位にも適用可能な十分な強度を有すると共に、より骨と類似した構造を有し、優れた骨伝導性を実現できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】骨欠損部位と、そこに適用する骨再建部材とを示す図である。
【図２】骨再建部材を骨欠損部位に固定した状態を示す図である。
【図３】骨再建部材の変形例を示す図である。
【図４】骨再建部材の変形例を示す図である。
【図５】実施例１における骨伝導性の評価結果を示す図である。
【図６】実施例２における骨伝導性の評価結果を示す図である。
【図７】比較例１における骨伝導性の評価結果を示す図である。
【図８】比較例２における骨伝導性の評価結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本実施形態の骨再建部材は、骨欠損部位の形状に対応した形状を有し、平均孔径が１００μｍ以上、６００μｍ以下で、空孔率が６０％以上、９０％以下の３次元網目状構造体からなる。３次元網目状構造体は、チタン又はチタン合金からなり、構造骨格の内部が中空である。
【００２１】
本実施形態の骨再建部材は、３次元網目状構造体からなる。３次元網目状構造体の平均孔径は、骨伝導性の観点から１００μｍ以上、好ましくは１３０μｍ以上、より好ましくは１５０μｍ以上、６００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは４００μｍ以下である。細胞の侵入性及び付着性を高くし、細胞の生育を促進する観点から、空孔率は６０％以上、好ましくは６３％以上、より好ましくは６５％以上である。また、必要な強度を維持し、破損しにくくする観点から、空孔率は９０％以下、好ましくは８７％以下、より好ましくは８５％以下である。本実施形態の３次元網目状構造体は、チタン又はチタン合金により形成されているため、生体親和性に優れているだけでなく、顎骨又は大腿骨等の大規模欠損部位を再建するのに十分な強度を得ることができる。
【００２２】
このようなチタンの３次元網目状構造体は、例えば、網目状構造を有する基材の表面に、チタン粉末を含有する成形用スラリーを付着させた後、基材を除去し、焼結してチタン粉末同士を結合させることにより形成することができる。
【００２３】
チタン粉末の平均一次粒子径は、強度の観点から好ましくは１００μｍ以下、より好ましくは５０μｍ以下、さらに好ましくは２０μｍ以下である。また、取り扱いの観点及び入手しやすさの観点から好ましくは１μｍ以上、より好ましくは５μｍ以上である。チタン粉末は純チタンの粉末であっても、Ti-6Al-4V等の医療用チタン合金の粉末であってもよい。
【００２４】
成形用スラリーは、バインダを溶解させた溶媒にチタン粉末を混合して形成することができる。バインダには、溶媒に溶解した状態で粘着性を有し、溶媒が蒸発すると固化し、１００℃〜５００℃程度の温度において燃焼、蒸発又は分解するものであればよい。例えば、アクリル系樹脂又はブチラール樹脂等のアセトン等の常温で蒸発する溶媒に溶解する樹脂材料を用いることができる。また、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）又はメチルセルロース（ＭＣ）等の水溶性のセルロース又は水溶性の樹脂等を用いることもできる。溶媒は、バインダの種類に応じて選択することができる。例えば、アクリル系樹脂又はブチラール樹脂等を用いる場合には、アセトン、イソプロピルアルコール、エタノール又はトルエン等の有機溶媒を用いることができる。ＣＭＣ又はＭＣ等を用いる場合には、水を用いることができる。
【００２５】
基材は、網目状構造を有し、加熱により除去できるものであればよい。基材を除去する工程においてチタン粉末と基材とが反応しないようにする観点から、基材は好ましくは６００℃以下、より好ましく５００℃以下、さらに好ましくは４００℃以下で、燃焼、蒸発又は分解して除去できる材料により形成する。例えば、ウレタンフォーム、ポリエチレンフォーム又はポリスチレンフォーム等を用いることができる。基材の空孔率は６０％以上好ましくは６３％以上、より好ましくは６５％以上、９０％以下、好ましくは８７％以下、より好ましくは８５％以下で、平均孔径は１００μｍ以上、好ましくは１３０μｍ以上、より好ましくは１５０μｍ以上、６００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、より好ましくは４００μｍ以下とすることができる。
【００２６】
基材を成形用スラリーに浸漬して、引き上げることにより、基材表面にスラリーを付着させてスラリー付着材料を形成する。次に、スラリー付着材料を乾燥させた後、６００℃以下の温度で加熱して基材を分解除去する。基材が分解除去される際に、基材に含まれる炭素の一部がチタン粉末の表面に残留し、チタン粉末同士を結着する。このため、基材とほぼ同じ網目状構造を有するチタン構造体が形成される。また、網目状構造の骨格内部の基材が除去されるため、得られるチタン構造体の骨格は内部が空洞となった中空状態となる。
【００２７】
基材を除去して、チタン構造体とした後、さらに真空又は不活性ガス雰囲気で加熱して、チタン構造体を焼結する。チタン構造体を焼結する際には、８００℃程度の温度でチタンをα相の状態で一定時間保持した後、１１００℃〜１３００℃程度の温度に昇温してβ相に変態させるのが好ましい。このような方法を用いることにより多孔質体の強度及び脆性を向上させることができる。チタンをα相の状態で一定時間保持することで、焼結中の遊離炭素や酸素のチタン内部への固溶・拡散が抑えられ、その形でβ相に変態させることができる。これにより、強度や脆性に優れた多孔質体とすることができる。また、これらの加熱焼結を、チタンよりも炭素及び酸素と反応しやすい吸収部材の共存下で行うことにより、残留炭素や酸素をさらに低減して、強度及び脆性等を向上させることができる。吸収部材は、例えばスポンジチタン又は水素化チタン等とすることができる。当該方法によって得られる３次元網目状構造を有するチタン構造体は、酸素及び炭素共にその含有量を３質量％以下、好ましくは１質量％以下とすることができる。通常の方法で焼結したチタン多孔体に比べ酸素含有量を５分の１以下に抑えることができため、強度と脆性に優れた多孔体とすることができる。
【００２８】
焼結により、チタン粉末同士が拡散接合した強固な３次元網目状構造体が得られる。得られた、チタンの３次元網目状構造体は、基材とほぼ同じ網目状構造を維持する。また、網目状構造の構造骨格の内部は中空状態となっている。従って、得られたチタンの３次元網目状構造体の空孔率は、基材の空孔率よりも高くなる。
【００２９】
微粉末から多孔性体を得る方法として、例えば、粉末を容器内に入れて焼結して形成する方法がある。また、金属粉末及び発泡剤等を含有する発泡性スラリーをドクターブレード法等によりシート状に成形して乾燥させることによりグリーンシートを形成し、このグリーンシートを焼結する方法が知られている。これらの方法の場合、粉末同士の間に、立体障害により粉末同士が接触できない部分を生じさせることにより空孔を形成している。このため、空孔率を高くするために、粉末の平均粒径を大きくする必要がある。しかし、粉末の平均粒径を大きくしたとしても、理論上の空孔率は５０％程度にしかならない。また、粉末の平均粒径を大きくすると粉末同士の接触面積が小さくなり、強度が低下してしまう。
【００３０】
しかし、本実施形態のようにして形成した３次元網目状構造体は、網目状構造による空洞と、網目状構造の構造骨格の内部空洞と、粉末同士の結合の立体障害による空孔とを有している。このため、粉末の粒径を小さくして骨格を形成する粉末同士の接触面積を大きくし、立体障害による空孔を生じにくくしても、高い空孔率を実現することができる。このため、高い空孔率と、大きな強度とを両立させることができる。さらに、網目状構造による空洞と、網目状構造の構造骨格の内部空洞と、粉末同士の結合の立体障害による空孔とを有することにより、生体骨である海綿骨の３次元構造と類似した生体模倣性構造とすることができ、優れた骨伝導性を実現することができる。
【００３１】
本実施形態の３次元網目状構造体は、三点曲げ試験（円柱状サンプル：直径６ｍｍ，長さ６０ｍｍの測定値）による曲げ強さが、連通多孔性アパタイトより高いことが望まれる。曲げ強さの具体的な値としては、好ましくは１５Ｎ以上、より好ましくは３０Ｎ以上、さらに好ましくは５０Ｎ以上である。曲げ強さの値は大きいほど好ましいが、例示した形成方法の場合、上限は５００Ｎ程度となり、場合によって４００Ｎ、又は３００Ｎ程度となる。
【００３２】
本実施形態の３次元網目状構造体からなる骨再建部材１１０は、図１に示すように、骨１２０の骨欠損部位１２１の形状に応じた形状に加工し、骨欠損部位に埋入することができる。３次元網目状構造体の加工は、チタン合金又はジルコニア等からなる切削器具を用いることにより容易に切削することができる。
【００３３】
骨欠損部位１２１に埋入した骨再建部材１１０は、図２に示すように固定用プレート１３１及び固定用スクリュー１３２等を用いて、周辺の骨１２０に固定することができる。本実施形態の骨再建部材１１０はチタンの３次元網目状構造体からなり、十分な強度を有しているため、骨１２０と骨再建部材１１０とを接続すれば、骨同士を結合する固定用プレートを別途設けなくてかまわない。また、骨再建途上の状態においても、骨再建部材１１０が骨欠損部位を補っているため、日常生活のなかで形態的回復していることから審美性の問題は起きない。
【００３４】
人工歯根等のインプラントを埋入する場合には、骨再建が終わった後、骨再建部材と共に再建された骨組織を切削して、インプラント用の埋入窩を形成することができる。また、図３に示すように、骨再建部材１１０の所定の位置に予めインプラントを埋入するための埋入窩となる開口部１１３を設けておくこともできる。さらに、図４に示すように開口部にインプラント１４１を予め設置することもできる。
【００３５】
本実施形態の骨再建部材である３次元網目状構造体は、骨再建を促進するための種々の表面処理を行うことができる。例えば、酸処理及びアルカリ処理等の化学エッチング処理、陽極酸化処理及びブラスト処理等を行うことができる。特に限定されないが、骨再建部材が多孔性構造を持つことから溶液による処理が適している。
【００３６】
一例として、顎骨の骨欠損部位に本開示の骨再建部材を適用し、骨欠損部位に歯科用インプラントの埋入を可能とする例を示した。しかし、本開示の骨再建部材の適用場所は顎骨に限らない。例えば、大腿骨等の骨欠損部位に適用すれば、人工関節の埋入が可能となる。
【００３７】
以下に、実施例を用いて本開示の骨再建部材についてさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は、例示であり本発明はこれに限定されない。
【実施例】
【００３８】
＜３次元網目状構造体の作成＞
４５ｇのアクリル樹脂とイソプロピルアルコールとを１：１の割合で混合して作成した液状バインダに、一次平均粒径が４５μｍのチタン粉末（住友チタニウム株式会社製）３７０ｇを加えて、成形用スラリーを作成した。成形用スラリーに基材であるウレタンフォームを浸漬させた後、真空炉（ネムス社製、５００ｋＮ真空ホットプレス装置）により加熱焼成した。加熱は、まず減圧下において０．５℃／分の昇温速度で３５０℃まで昇温し、ウレタンフォーム及びバインダを分解蒸発させた。ウレタンフォームの分解蒸発は真空炉内の真空度の変化により確認した。この後、０．５℃／分の昇温速度で５００℃まで昇温した。次に、昇温速度を２℃／分として８００℃まで昇温し、真空度の変化が小さくなるまで保持した。この後、５℃／分の昇温速度で１３００℃まで昇温し焼結を行った。
【００３９】
平均孔径及び空孔率が異なるウレタンフォームを基材として用いることにより、平均孔径及び空孔率が異なる３次元網目状構造体を作成した。なお、得られた３次元網目状構造体の酸素含有量及び炭素含有量は、いずれも１質量％以下であった。
【００４０】
＜酸素及び炭素含有率＞
３次元網目状構造体の酸素含有量及び炭素含有量は、赤外線吸収法により定量した。測定には高周波誘導加熱炉を用いた測定装置（酸素・窒素分析装置ＥＭＧＡ−９２０及び炭素・硫黄同時分析装置ＥＭＥＡ−２２０Ｖ、堀場製作所社製）を用いた。
【００４１】
＜強度測定＞
各試料について直径６ｍｍ，長さ６０ｍｍの円筒状の試料片を作成し、精密万能試験機（オートグラフAGS-X、島津製作所社製）により支点間距離２０ｍｍの条件下にて曲げ強度を測定した。
【００４２】
＜骨伝導性＞
各試料について、直径が３ｍｍ、高さ３ｍｍの試料片を作成し、ウサギ大腿骨に形成した骨窩に埋入した。３週間後に骨組織の状態を組織学的に観察した。また組織形態計測評価として骨組織の面積率の測定を行った。骨組織の面積率は、空孔内に形成された骨面組織の積を各試料の空孔の面積で割った値とした。骨組織の面積及び各試料の空孔の面積は、顕微鏡写真を画像処理ソフトウェア（ImageJ、National Institutes of Health製）により画像処理して算出した。
【００４３】
（実施例１）
平均孔径が１３０μｍで、空孔率が６５％の３次元網目状構造体を骨再建部材として用いた。曲げ強度は１０５Ｎであった。この骨再建部材を骨窩に３週間埋入したところ、３次元網目状構造体の周囲から内部への新生骨の形成が確認された。図５は骨再建部材の周囲の組織の状態を示す顕微鏡写真である。図５において大腿骨内にみられる不透過である黒色部分が埋入された骨再建部材を示す。骨再建部材の空孔部内に周囲骨と同等の組織が観察され、同部が骨伝導により形成された骨組織を示す。埋設された材料の中心部まで骨組織が確認され、優れた骨伝導性を示した。空孔内に形成された骨組織の面積率は６０．４％であった。面積率は比較例１に比べ有意に高い値を示した。
【００４４】
（実施例２）
平均孔径が２９０μｍで、空孔率が８５％の３次元網目状構造体を骨再建部材として用いた。曲げ強度は１６Ｎであった。この骨再建部材を骨窩に３週間埋埋入したところ、３次元網目状構造体の周囲から内部への新生骨の形成が確認された。図６に示すように、埋設された材料の中心部まで骨組織が確認され、優れた骨伝導性を示した。空孔内に形成された骨組織の面積率は５８．１％であった。面積率は比較例１に比べ有意に高い値を示した。
【００４５】
（比較例１）
平均孔径が６３０μｍで、空孔率が９２％の３次元網目状構造体を骨再建部材として用いた。曲げ強度は１．３Ｎであった。この骨再建部材を骨窩に３週間埋入したところ、３次元網目状構造体の周囲から内部への新生骨の形成が確認された。しかし、図７に示すように、埋設された材料の中心部には骨組織が確認できなかった。空孔内に形成された骨組織の面積率は４１．１％であった。
【００４６】
（比較例２）
平均孔径が１５０μｍで、空孔率が７５％のヒドロキシアパタイトを用いた。曲げ強度は１４Ｎであり、チタンの３次元網目状構造体と比べて強度が劣っていた。図８には、骨再建部材の周囲の組織の状態を示す。埋設された材料の中心部にも骨組織が観察された。空孔内に形成された骨組織の面積率は５４．７％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の骨再建部材は、較的大きな欠損部位にも適用可能な十分な強度を有すると共に、より骨と類似した構造を有し、優れた骨伝導性を実現でき、骨再建部材等として有用である。
【符号の説明】
【００４８】
１１０      骨再建部材
１１３      開口部
１２０      骨
１２１      骨欠損部位
１３１      固定用プレート
１３２      固定用スクリュー
１４１      インプラント
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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