(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0006697466.tif 000089
または薬学的に許容されるその塩：
（式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙであり；
または
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙもしくは−ＳＯ２Ｒ２であり、ここでＲ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｙは、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環、フェニル、およびＣ１−３アルキルから選択され、各Ｙは、１から３個のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々ハロ、ＣＮおよび−ＯＨから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、ハロおよびメチルから独立に選択され；
および
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
またはＬが−ＣＲ５＝ＣＲ５−である場合には、Ｚは、Ｒ５基の１つおよびＺを前記Ｒ５基に接続する任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている３〜７員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成していてもよい）。
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｙが、１個または２個のＲ４で場合により置換されているイソオキサゾールである、請求項２、４または５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｙが、
【化２】
0006697466.tif 000090
である、請求項６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化３】
0006697466.tif 000091
のものである請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
0006697466.tif 000092
のものである、請求項１、２および５〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩および
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
抗菌的有効量の第２の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む組合せ医薬。
【請求項１５】
前記第２の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペラネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セホタキシム、セファトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項１４に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法に用いるための医薬組成物であって、前記方法がグラム陰性菌を、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
グラム陰性菌感染を治療するための医薬組成物であって、抗菌的有効量の請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
前記グラム陰性菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、アクロモバクター属（Achromobacter）の種、アエロモナス属（Aeromonas）の種、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、大腸菌（Escherichia coli）、ヘモフィルス属（Haemophilus）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、モラクセラ属（Moraxella）の種、バクテロイデス属（Bacteroides）の種、フランシセラ属（Francisella）の種、赤痢菌（Shigella）、プロテウス属（Proteus）の種、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）の種、プレボテーラ属（Prevotella）の種、マンヘミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolyiticus）、パスツレラ属（Pasteurella）の種、プロビデンシア属（Providencia）の種、ビブリオ属（Vibrio）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ボルデテラ属（Bordetella）の種、ボレリア属（Borrelia）の種、ヘリコバクター属（Helicobacter）の種、レジオネラ属（Legionella）の種、シトロバクター属（Citrobacter）の種、セデセア属（Cedecea）の種、セラチア属（Serratia）の種、カンピロバクター属（Campylobacter）の種、エルシニア属（Yersinia）の種、フソバクテリウム属（Fusobacterium）の種、およびナイセリア属（Neisseria）の種からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記細菌が、シュードモナス目（Pseudomonadales）から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
グラム陰性菌感染の治療に使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用であって、前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択される、使用。
【請求項２４】
前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersinia）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種による、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が免疫調節剤との組合せで使用される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項２７】
（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（ブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（ペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５，５−ジフルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド
Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（（（５−（６−メトキシヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピルビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−２−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
、および
（Ｒ）−４−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドである化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染を治療するための化合物および組成物および方法に一般的に関する。ある態様では、本発明は、グラム陰性菌により引き起こされる感染を治療することに関する。さらに特定して、本発明は、本明細書で開示された化合物を使用してグラム陰性感染を治療することに関する。理論に束縛されることなく、該化合物は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の活性を阻害することにより作用すると考えられる。本発明は、ＬｐｘＣを阻害する式（Ｉ）の化合物、そのような阻害剤を含有する医薬製剤、そのような化合物および医薬製剤を用いて患者を治療する方法、およびそのような医薬製剤および阻害剤を調製する方法を含む。該阻害剤は、細菌感染、特に、ヒトを含む対象におけるグラム陰性菌感染を治療するために使用することができる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗菌剤との組合せで使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
過去数十年にわたって、抗菌性に対する耐性の頻度、および重篤な感染性疾患とのその関連は、警戒すべき速度で増加してきた。院内感染とも呼ばれる病院内発生の感染を引き起こす病因を治療するための１種または複数種の承認された抗生物質に耐性の病原体への罹患率の増大は特に問題である。米国で各年生ずる２００万を超える病院内発生の感染の５０から６０％が、抗菌性の耐性株の細菌によって引き起こされている。一般的に使用される抗菌剤に対する高率の耐性は、病院内発生の感染と関連した罹患率、死亡率、およびコストを増大させる。米国では、病院内発生の感染は、毎年７７，０００件を超える死亡の原因となり、またはそれを引き起こしており、毎年約５０億ドルから１００億ドルが費やされていると考えられる。グラム陰性菌に有効なのは、２〜３種類の承認された抗菌剤に過ぎない。グラム陰性に対する耐性の重要な原因には、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、大腸菌（Escherichia coli）、およびプロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）における、幅広いスペクトルのβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）、およびエンテロバクター属（Enterobacter）の種、ならびにシロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundii）における、高レベルの第３世代セファロスポリン（ＡｍｐＣ）β−ラクタマーゼ耐性、ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）の種、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、および、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）の種で観察される多剤耐性遺伝子が含まれる。
【０００３】
抗菌剤耐性の問題は、多数の抗菌剤に耐性の細菌株の存在により、さらにやっかいなものとなる。例えば、フルオロキノロンに耐性の緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）分離株は、追加の抗菌性医薬に対して同様に全て耐性である。製薬産業における抗菌性発見の努力の多くは、グラム陽性菌に対して効果的な薬物の開発が目標とされている。しかしながら、グラム陰性菌に対する新しい抗菌剤の必要性もあり、グラム陰性菌は、大多数の抗菌剤および化学療法剤に対して、グラム陽性菌よりも一般的に耐性である。リポ多糖の生合成に作用する種々のヒドロキサム酸化合物を含むそのような抗菌性化合物が報告されており：例えば、国際公開第２００４／０６２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０３２１４７号パンフレット、国際公開第２０１１／０７３８４５号パンフレット、国際公開第２０１２／１２０３９７号パンフレット、および国際公開第２０１２／１３７０９４号パンフレットを参照されたい。１種のリポ多糖生合成酵素、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）が、抗菌剤に対する確認された標的として報告された（Mdluli et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 50(6)、2178-84 (2006)）。ＬｐｘＣの阻害剤は記載されているが、新しいＬｐｘＣ阻害剤に対する必要性は依然存在する。本発明は、ＬｐｘＣの阻害により作用すると考えられる、既知の抗菌剤に対する耐性の有力な機構の少なくとも一部を回避する新しい抗菌性ヒドロキサム酸化合物を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、およびこれらの新規化合物を使用して、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害し、グラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
【０００５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物
【０００６】
【化１】
0006697466.tif 000002
または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する：
（式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙであり；
または
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙまたは−ＳＯ２Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｙは、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環、フェニル、およびＣ１−３アルキルから選択され、各Ｙは、場合により１から３個のＲ４で置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々、ハロ、ＣＮおよび−ＯＨから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、ハロおよびメチルから独立に選択され；
および
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
またはＬが−ＣＲ５＝ＣＲ５−である場合には、Ｚは、Ｒ５基の１つおよびＺとＲ５基の間の任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている３〜７員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成することができる。これらの化合物の種々の実施形態が本明細書にさらに記載される。
【０００７】
一態様において、本発明は、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害して、それにより細菌の増殖に影響を及ぼす方法であって、細菌を式Ｉの化合物と接触させることを含む方法を提供する。本発明の態様および実施形態のこのおよび以下の概要において、式Ｉの化合物は、本明細書で開示されるそのような化合物の下位集団または特定の例の任意のものを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、ＬｐｘＣを阻害し、それにより細菌感染の毒力を和らげる方法であって、そのような阻害が必要な（またはそのような細菌感染を治療することが必要な）患者に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む方法を提供し；場合により、該化合物は、そのような投与のために薬学的に許容される担体と組み合わされてもよい。ある実施形態では、対象は、哺乳動物でありおよび幾つかの実施形態では、対象はヒトである。本発明の化合物および組成物を用いる治療に適切なグラム陰性菌感染は、本明細書で開示される。
【００１０】
別の態様では、本発明は、発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に対し阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供し、その方法は、インビボで、例えばグラム陰性菌に感染した対象において、またはインビトロで、例えば細胞培養で実施することができる。発酵性または非発酵性のグラム陰性菌に対し阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法のある実施形態では、該グラム陰性菌は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、アクロモバクター属（Achromobacter）の種、アエロモナス属（Aeromonas）の種、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、大腸菌（Eschericia coli）、ヘモフィルス属（Haemophilus）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、モラクセラ属（Moraxella）の種、バクテロイデス属（Bacteroides）の種、フランシセラ属（Francisella）の種、赤痢菌（Shigella）、プロテウス属（Proteus）の種、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）の種、プレボテーラ属（Prevotella）の種、マンヘミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolyiticus）、パスツレラ属（Pastuerella）の種、プロビデンシア属（Providencia）の種、ビブリオ属（Vibrio）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ボルデテラ属（Bordetella）の種、ボレリア属（Borrelia）の種、ヘリコバクター属（Helicobacter）の種、レジオネラ属（Legionella）の種、シトロバクター属（Citrobacter）の種、セデセア属（Cedecea）の種、セラチア属（Serratia）の種、カンピロバクター属（Campylobacter）の種、エルシニア属（Yersinia）の種、フソバクテリウム属（Fusobacterium）の種、およびナイセリア属（Neisseria）の種からなる群から選択される。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、シュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）などの微生物からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種からのメンバーなどのグラム陰性菌に対し阻害量の式Ｉの化合物を投与する方法を提供する。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合された式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。場合により、医薬組成物は、少なくとも２種の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含むことができる。ある実施形態では、医薬組成物は、グラム陰性菌に感染した対象を治療するための治療有効量の式Ｉの化合物を含有する単位投薬量の形態で投与するために調製される。典型的には、単位投薬量は、注射、点滴、吸入または経口送達に適切な形態にある。
【００１３】
上で記載された化合物のいずれかと薬学的に許容される担体とを含む本発明による医薬製剤が提供される。これらの実施形態の幾つかにおいて、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤を含む。
【００１４】
本発明は、医薬および医薬製剤の調製における式Ｉの化合物の使用、上記化合物のＬｐｘＣの阻害における使用、および化合物の医薬としての使用、特に対象における細菌感染を治療するための使用も提供する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物もしくはそれらの医薬組成物、またはこれらの化合物または医薬組成物を含有するキットを、少なくとも１種の他の治療剤との組合せで使用する、患者におけるグラム陰性菌感染を治療または予防するための組合せ療法の方法も対象とする。本発明の他の態様を以下に論ずる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書を解釈する目的のために、以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含むこととする。
【００１７】
明細書で使用される用語は、文脈による別段の指示がない限り、以下の意味を有する。
【００１８】
「ＬｐｘＣ」は、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼを表す略記号である。理論に束縛されることなく、本発明の化合物は、主としてＬｐｘＣを阻害することによりそれらの抗菌性の効果を提供すると考えられる。
【００１９】
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。本明細書において使用する「患者」は、ヒト対象を指す。
【００２０】
本明細書において使用する、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、もしくは障害、もしくは疾患の軽快もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性における有意の低下を指す。
【００２１】
本明細書において使用する、任意の疾患または障害を「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（即ち、疾患またはそれらの臨床的症状のうちの少なくとも１つの発現を遅らせるかまたは阻止するかまたは低下させること）を指す。別の実施形態では「治療すること」または「治療」は、患者によって認識できないこともあるものを含む少なくとも１つの身体的パラメーターを軽減することまたは改善することを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメーターの安定化）のいずれかまたは両方で和らげることを指す。さらに別の実施形態では、「治療すること」または「治療」は、疾患もしくは障害の発症または発現または進行を予防するかもしくは遅らせることを指す。
【００２２】
本明細書において、本発明の関係で（特に、請求項の関係で）使用される用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」および同様な用語は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
【００２３】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書で特に断りのない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されるあらゆる実施例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をさらに明らかにすることだけを意図しており、断りのない限り、本発明の範囲に限定を課することはない。
【００２４】
用語「抗菌剤」とは、研究室で合成または改良された、殺菌または静菌活性のいずれかを有する薬剤を指す。この関係における「活性」剤は、緑膿菌（P. aeruginosa）および／または他のグラム陰性菌の増殖を阻害するであろう。「増殖を阻害すること」という用語は、特定の細菌の個体群の数における増加速度が減少されることを指す。したがって、この用語は、細菌の個体群が増加するが速度が低下したという状況、ならびに個体群の増殖が停止した状況、ならびに個体群中の細菌の数が減少するかまたはさらに個体群も排除された状況を含む。酵素活性アッセイが、阻害剤をスクリーニングするために使用される場合、酵素阻害を増殖阻害と相関させるために、細菌の取り込み／流出、溶解性、半減期その他において、化合物を改変することができる。
【００２５】
「場合により置換されている」とは、言及される基が、その基における置換に適切なラジカルの任意の１つまたは任意の組合せにより１つまたは複数の位置で置換されていてもよいことを意味する。置換基の数、位置および選択は、化学の当業者が、安定であると合理的に予想する置換のみを含むと理解され；したがって、例えば、「オキソ」は、アリールまたはヘテロアリール環に付く置換基ではなく、単一の炭素原子が３個のヒドロキシまたはアミノ置換基を有することはないであろう。
【００２６】
本明細書において使用する「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。
【００２７】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」、または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。Ｃ４またはＣ３などの異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」などは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表す。
【００２８】
本明細書において使用する「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」、または「Ｃ１−６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシを表す。Ｃ４またはＣ３などの異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきであり、「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」などは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００２９】
本明細書で使用する「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」または「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置き換えられている、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルを表す。ハロゲンの置き換え数は、１個から置換されていないアルキル基に付いた水素原子の数までが可能である。Ｃ６またはＣ３などと異なった数の炭素原子が特定されれば、その場合には、該定義は、それに応じて修正されるべきである。したがって、「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」などは、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えば、ハロゲンがフッ素である場合には：ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−などを表す。
【００３０】
本明細書において使用する「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。炭素原子の異なった数がＣ３〜Ｃ６などと特定されれば、その場合には、したがって、該定義は、それに応じて修正されるべきである。
【００３１】
「４から８員のヘテロシクリル」、「５から６員のヘテロシクリル」、「３から１０員のヘテロシクリル」、「３から１４員のヘテロシクリル」、「４から１４員のヘテロシクリル」および「５から１４員のヘテロシクリル」は、それぞれ、４から８員、５から６員、３から１０員、３から１４員、４から１４員および５から１４員の複素環式環を指し；特に断りのない限り、そのような環は、環メンバーとして窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１から７個、１から５個、または１から３個のヘテロ原子を含有し、環は、飽和でも、または部分飽和でもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。用語「ヘテロシクリル」は、単環基、融合環基および架橋した基を含む。そのようなヘテロシクリルの例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和（芳香族）環である。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から８個のヘテロ原子を有する、５〜１４員の単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、５〜１０員環または環系（例えば、５〜７員の単環基または８〜１０員の二環基）、しばしば５〜６員環である。典型的なヘテロアリール基は、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２，３−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、および２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００３３】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００３４】
本発明の種々の実施形態をここで記載する。各実施形態で特定される特徴は、他の特定される特徴と組み合わされて、さらなる実施形態を提供することができることは認識されるであろう。以下に列挙した実施形態が代表的である。
【００３５】
１．式（Ｉ）の化合物：
【００３６】
【化２】
0006697466.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙであり；
または
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙまたは−ＳＯ２Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｙは、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環、フェニル、およびＣ１−３アルキルから選択され、各Ｙは、１から３個のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々ハロ、ＣＮおよび−ＯＨから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、ハロおよびメチルから独立に選択され；
および
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
またはＬが−ＣＲ５＝ＣＲ５−である場合には、Ｚは、Ｒ５基の１つおよびＺをＲ５基に接続する任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている３〜７員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成していてもよい。
【００３７】
これらの実施形態の幾つかにおいて、化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【００３８】
【化３】
0006697466.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である：
（式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙであり；
または
Ｘは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙまたは−ＳＯ２Ｒ２であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｙは、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環、フェニル、およびＣ１−３アルキルから選択され、各Ｙは、１から３個のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、該Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々ハロ、ＣＮおよび−ＯＨから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−または−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、ハロおよびメチルから独立に選択され；
および
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、それらの各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている）。
【００３９】
これらの実施形態の幾つかで、Ｒ３はＨである。
【００４０】
本発明の特定の化合物は、表１中の化合物、例えば、これらの化合物の任意の１つまたは任意の下位集団を含むが、これらに限定されない：
（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（ブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（ペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（５，５−ジフルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド
Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（（（５−（６−メトキシヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド
２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピルビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
および
（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−２−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
（Ｒ）−４−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【００４１】
２．Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである実施形態１の化合物。これらの実施形態の幾つかにおいて、Ｙは、イソオキサゾール、例えば
【００４２】
【化４】
0006697466.tif 000005
などである。これらの実施形態の幾つかで、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルから選択される。
【００４３】
３．Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２である実施形態１の化合物。これらの実施形態の幾つかで、Ｒ２はメチルである。
【００４４】
４．Ｘが−ＣＨ２−である、実施形態１〜３のいずれかの化合物。
【００４５】
５．Ｘが−ＮＨ−である実施形態１〜２のいずれかの化合物。
【００４６】
６．Ｙが、１個または２個のＲ４で場合により置換されているイソオキサゾールである、実施形態２、４、または５の化合物。
【００４７】
７．Ｙが、
【００４８】
【化５】
0006697466.tif 000006
である、実施形態６の化合物。これらの実施形態の幾つかにおいて、Ｒ４は、Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルであり；例えば、Ｒ４はメチルまたはシクロプロピルである。部分構造として引かれたこのおよび他の置換基における破線は、その基が分子の残部にどの位置で結合しているかを示す。
【００４９】
８．Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で置換されているフェニルである、実施形態１〜７のいずれかの化合物。これらの実施形態の幾つかで、Ｚは、式
【００５０】
【化６】
0006697466.tif 000007
のフェニル基である：
（式中、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される。
【００５１】
これらの実施形態の幾つかで、Ｒ２は、ヒドロキシおよびＣ１−３アルコキシから選択される１個または２個の基で置換されているＣ１−３アルキルである。
【００５２】
９．Ｚが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている、実施形態１〜７のいずれかの化合物。これらの実施形態の幾つかで、Ｚはシクロプロピルまたはシクロブチルである。これらの実施形態の他のもので、Ｚは、ヒドロキシ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で置換されているＣ１−４アルキルである。
【００５３】
１０．Ｌが−Ｃ≡Ｃ−である、実施形態１から９のいずれかの化合物。あるいは、Ｌが−ＣＲ５＝ＣＲ５−である実施形態１から９のいずれかの化合物。
【００５４】
１１．化合物が、式（ＩＩ）：
【００５５】
【化７】
0006697466.tif 000008
の化合物である、実施形態１の化合物。
【００５６】
１２．化合物が、式（ＩＩＩ）：
【００５７】
【化８】
0006697466.tif 000009
の化合物である、実施形態１または実施形態５〜１０のいずれかの化合物。
【００５８】
１３．実施形態１から１２のいずれかに記載の化合物、および
薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む医薬組成物。これらの実施形態の幾つかで、該医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容される担体を含む。
【００５９】
１４．実施形態１から１２のいずれかに記載の化合物、
抗菌的有効量の第２の治療剤、および
薬学的に許容される担体または賦形剤
を含む薬学的組合せの組成物。
【００６０】
１５．第２の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペラネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セホタキシム、セファトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、実施形態１４に記載の薬学的組合せの組成物。
【００６１】
１６．グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、グラム陰性菌を、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物と接触させることを含む方法。
【００６２】
１７．グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の抗菌的有効量の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。これらの実施形態の幾つかで、該化合物は、薬学的に許容される担体と混合される。
【００６３】
１８．グラム陰性菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、アクロモバクター属（Achromobacter）の種、アエロモナス属（Aeromonas）の種、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、大腸菌（Eschericia coli）、ヘモフィルス属（Haemophilus）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、モラクセラ属（Moraxella）の種、バクテロイデス属（Bacteroides）の種、フランシセラ属（Francisella）の種、赤痢菌（Shigella）、プロテウス属（Proteus）の種、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）の種、プレボテーラ属（Prevotella）の種、マンヘミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolyiticus）、パスツレラ属（Pastuerella）の種、プロビデンシア属（Providencia）の種、ビブリオ属（Vibrio）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ボルデテラ属（Bordetella）の種、ボレリア属（Borrelia）の種、ヘリコバクター属（Helicobacter）の種、レジオネラ属（Legionella）の種、シトロバクター属（Citrobacter）の種、セデセア属（Cedecea）の種、セラチア属（Serratia）の種、カンピロバクター属（Campylobacter）の種、エルシニア属（Yersinia）の種、フソバクテリウム属（Fusobacterium）の種、およびナイセリア属（Neisseria）の種からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染である、実施形態１７の方法。
【００６４】
１９．細菌が、シュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）などの微生物からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種のメンバーである、実施形態１８の方法。
【００６５】
２０．医薬として使用するための、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６６】
２１．医薬がグラム陰性菌感染を治療するためのものである、実施形態２０の化合物。
【００６７】
２２．細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）などの微生物からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択されるグラム陰性菌感染の治療に使用するための、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【００６８】
２３．細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、実施形態１から１２のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【００６９】
２４．細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種によるものである、実施形態２３の使用。
【００７０】
本明細書に記載された化合物および組成物は、免疫調節剤として作用する１種または複数種の治療剤、例えば、共刺激分子の活性化因子または免疫阻害分子の阻害剤、またはワクチンとの組合せで使用または投与することができる。プログラム細胞死１タンパク質（ＰＤ−１）は、Ｔ細胞制御因子の拡大されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol.170:711-8）。ＰＤ−１は、活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および単球で発現される。ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質であり（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）、慢性感染で上方制御される。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用することができて、それは、例えば、浸潤するリンパ球の減少、Ｔ細胞受容体に媒介される増殖における減少、および／または癌細胞のまたは感染した細胞による免疫回避をもたらし得る（Dong et. al. (2003) J. Mol. Med. 81: 281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al., (2004) Clin. Cancer Res.10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより逆行させることができて；その効果は、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２との相互作用が同様に遮断された場合に、加成性である（Iwai et.al., (2002) Proc.Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。免疫調節は、免疫阻害タンパク質（例えば、ＰＤ−１）に結合するか、または阻害タンパク質を調節するタンパク質（例えば、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２）に結合するかのいずれかにより達成することができる。
【００７１】
一実施形態において、本発明の組合せ療法は、免疫チェックポイント分子の阻害分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節剤を含む。別の実施形態では、免疫調節剤は、免疫阻害チェックポイント分子を本来的に阻害するタンパク質に結合する。抗菌性化合物と組合せで使用された場合に、これらの免疫調節剤は、抗微生物応答を強化して、したがって、抗菌性化合物単独による治療に比して効力を強化することができる。したがって実施形態１〜１２のいずれか１つの化合物または実施形態１３の医薬組成物は、免疫調節剤で治療されている対象に投与することができて；免疫調節剤および化合物は、一緒にまたは別々に投与することができるが、同時に使用されて本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物で治療され得る感染を治療する。
【００７２】
用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８Ｔ細胞の細胞表面にある分子の群を指す。これらの分子は、適応性のある免疫応答を下方に調節するかまたは阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子は、免疫細胞を直接阻害するプログラム細胞死１（ＰＤ−１）、細胞毒性のＴ−リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、およびＬＡＧ３を含むが、これらに限定されない。本発明の方法で有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫療法剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤を含むが、これらに限定されない。阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルにおける阻害により実施され得る。幾つかの実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を、阻害分子の発現を阻害するために使用することができる。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、阻害分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである。
【００７３】
免疫調節剤は、本発明の１種または複数種の化合物、および場合により１種または複数種の追加の治療または治療剤と、相伴って、それに先立って、またはそれに続いて投与することができる。治療剤は、組合せで、任意の順で投与することができる。一般的に、各薬剤は、その薬剤のために決められた用量および／または時間割で投与されるであろう。この組合せで利用される治療剤は、単一の組成物で一緒に投与されてもよく、または異なった組成物中で別々に投与されてもよいことがさらに認識されるであろう。一般的に、組合せで利用される治療剤の各々は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。幾つかの実施形態において、組合せで利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低いであろう。
【００７４】
ある実施形態では、本明細書に記載された抗菌性化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の阻害剤である１種または複数種の免疫調節剤との組合せで投与される。そのような各阻害剤は、抗体、それらの抗原結合フラグメント、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドであってもよい。そのような免疫調節剤の例は、当技術分野で知られている。
【００７５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される抗ＰＤ−１抗体である。
【００７６】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、イムノアドヘシン、例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）と融合したＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシンである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４などのＰＤ−１阻害剤である。
【００７８】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体などのＰＤ−Ｌ１阻害剤である。
【００７９】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである。ＢＭＳ−９３６５５９としても知られるＭＤＸ−１１０５は、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０は、国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載された抗ＰＤ−Ｌ１である。
【００８０】
幾つかの実施形態においては、免疫調節剤は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブの別名には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６〜０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８が含まれる。ニボルマブは、ＰＤ−１を特異的に封鎖する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットで開示されている。
【００８１】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、抗ＰＤ−１抗体ペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ラムブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）とも称される；Ｍｅｒｃｋ）は、ＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369(2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、および国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットで開示されている。
【００８２】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ピリジズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピリジズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は、国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットで開示されている。
【００８３】
本明細書で開示した方法で使用するための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ１抗体は、ＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、および米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書で開示された抗ＰＤ１抗体を含む。幾つかの実施形態において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも称される；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏ）は、ＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書で開示されている。本発明の方法のための免疫調節剤として有用な他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットを参照されたい）、ＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも称される）、および国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットで開示された抗ＰＤ−Ｌ１結合剤を含む。
【００８５】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットで開示されている）であり、ＰＤ１とＢ７−Ｈ１の間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、免疫調節剤は、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６とも称される）は、ＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は、米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、および国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットで開示されている。
【００８７】
ある実施形態では、本明細書で開示した組合せ療法は、共刺激分子または阻害分子の分子、例えば、共阻害リガンドまたは受容体の調節剤を含む。
【００８８】
一実施形態において、共刺激の調節剤、例えば、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、拮抗関係にある抗体またはそれらの抗原結合フラグメント、または可溶性融合体）から選択される。
【００８９】
別の実施形態では、本明細書で開示した組合せ療法は、共刺激分子、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよび／またはＧＩＴＲの共刺激のドメインを含む正のシグナルと関連するアゴニストである免疫調節剤を含む。
【００９０】
例示的ＧＩＴＲアゴニストは、例えば、ＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび第２０１１／０９０７５４パンフレットに記載されたＧＩＴＲ融合タンパク質など、または例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第８，５９１，８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書、およびＰＣＴ国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載された抗ＧＩＴＲ抗体を含む。
【００９１】
一実施形態において、使用される免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２またはＣＴＬＡ４に結合する可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、または抗体または抗体フラグメントである。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えばイピリムマブとの組合せで投与することができる。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体は、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手できるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前チシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０としても知られる、ＣＡＳ  Ｎｏ．４７７２０２−００−９）を含む。
【００９２】
一実施形態において、抗ＰＤ−１抗体分子は、本明細書に記載された本発明の化合物で治療後に投与される。
【００９３】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントとの組合せで投与される。ここで挙げた抗体の組合せは、別々に、例えば、別の抗体として、または連結されて、例えば、二重特異性または三重特異性抗体分子として投与することができる。一実施形態において、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３または抗ＬＡＧ−３抗体、またはそれらの抗原結合フラグメントを含む二重特異性抗体が投与される。ある実施形態では、ここで、挙げた抗体の組合せは、これらの本明細書に記載されたものから選択される細菌感染を治療するために使用される。前に述べた組合せの効力は、当技術分野で知られた動物モデルで試験することができる。
【００９４】
組合せ療法で使用することができる例示的免疫調節剤は、例えば、ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手できる）；ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、ａｃｔｉｍｉｄ（ＣＣ４０４７）；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγ、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手できるＣＡＳ９５１２０９−７１−５を含むヒトサイトカインの混合物）を含むが、これらに限定されない。
【００９５】
本発明の抗菌性化合物との組合せで使用することができるそのような免疫調節剤の例示的用量は、約１から１０ｍｇ／ｋｇ、例えば３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、約３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブの用量を含む。
【００９６】
本発明の抗菌性化合物を免疫調節剤との組合せで使用する方法の実施形態の例は、以下の方法を含む。
ｉ．対象における細菌感染を治療する方法であって、対象に、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物および免疫調節剤を投与することを含む方法。
ｉｉ．免疫調節剤が、共刺激分子の活性化因子、または免疫チェックポイント分子の阻害剤である、実施形態ｉの方法。
ｉｉｉ．共刺激分子の活性化因子が、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３およびＣＤ８３リガンドの１つまたは複数のアゴニストである、実施形態ｉおよびｉｉのいずれかの方法。
ｉｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４およびＴＧＦＲベータから選択される、上の実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ４の阻害剤またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態ｉ〜ｉｉｉのいずれかの方法。
ｖｉ．免疫チェックポイント分子の阻害剤が、免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体またはそれらの抗原結合フラグメントである実施形態ｉ〜ｖのいずれかの方法。
ｖｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントが、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）由来である、実施形態ｉ〜ｖｉのいずれかの方法。
ｖｉｉｉ．抗体またはそれらの抗原結合フラグメントを改造し、例えば変異させて、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能の１つまたは複数を増大させるかまたは減少させる、実施形態ｉ〜ｖｉｉのいずれかの方法。
ｉｘ．抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性、およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性または多重特異性抗体分子である、実施形態ｉ〜ｖｉｉｉのいずれかの方法。
ｘ．免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピジリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、実施形態ｉ〜ｉｘのいずれかの方法。
ｘｉ．免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉ．免疫調節剤が抗ＬＡＧ−３抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｉｉｉ．抗ＬＡＧ−３抗体分子がＢＭＳ−９８６０１６である、実施形態ｘｉｉの方法。
ｘｉｖ．免疫調節剤が、注射（例えば、皮下にまたは静脈内に）により、約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で、例えば、１週間に１回から２、３、または４週間ごとに１回投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、実施形態ｉ〜ｘのいずれかの方法。
ｘｖ．抗ＰＤ−１抗体分子が、１週おきに約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態ｘｉｖの方法。
ｘｖｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えばニボルマブが、２週間ごとに約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、実施形態ｘｖの方法。
ｘｖｉｉ．抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブが、静脈内に約２ｍｇ／ｋｇの用量で、３週間の間隔で投与される、実施形態ｘｖの方法。
【００９７】
本発明の化合物、特に、上に記載した実施形態１〜１２の化合物は、重要な薬剤耐性のグラム陰性病原体に対して、前に報告されたヒドロキサム酸化合物よりも強力な効力を示し、または適切でない効果のプロファイルを改善した。したがって、これらの化合物は、薬剤耐性感染を有する対象を治療するために、または有害な副作用を回避するために特に有用である。
【００９８】
本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として作製して使用することができる。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む異性体を分離する方法は当技術分野で知られており、適切な方法の例は本明細書に記載してある。ある実施形態では、本発明の化合物は、化合物の試料の少なくとも９０％が指定された異性体であり、試料の１０％未満が任意の他の異性体または異性体の混合物であることを意味する、単一の実質的に純粋な異性体として使用される。好ましくは、試料の少なくとも９５％が単一の異性体である。適切な異性体の選択は通常のレベルの技術の内であり、それは、通常、１つの異性体が、本明細書に記載されたＬｐｘＣのインビトロアッセイでより活性であり、好ましい異性体だからである。異性体間におけるインビトロ活性の相違が比較的小さく、例えば４倍未満である場合には、好ましい異性体は、本明細書に記載された方法などを使用して、緑膿菌（P. aeruginosa）などのグラム陰性菌に対する細胞培養における活性レベルに基づいて選択することができる。ＭＩＣ（最小阻害濃度）がより低い異性体が好ましい。
【００９９】
ある実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＡ）で表される立体化学構造を有する。
【０１００】
【化９】
0006697466.tif 000010
これらの化合物は、Ｙの選択に依存して、ヒドロキシルで置換された炭素で第２のキラル中心を有することも有しないこともある。第２のキラル中心が存在する場合には、好ましいジアステレオマーは、典型的には、ＬｐｘＣの阻害剤として少なくとも４倍大きい効能を有するものであり；２つの異性体が、インビトロ活性で４倍も差がないならば、各異性体または二者の混合物は、本発明の方法および組成物として適切に使用することができるか、または関心のある細菌種に対してより低いＭＩＣを示す異性体が好ましいといえる。
【０１０１】
本発明の化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例は、実施例でより詳細に記載する。
【０１０２】
用語「光学異性体」または「立体異性体」は、所与の本発明の化合物について存在し得る任意の種々の立体異性配置を指し、幾何異性体も含む。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合し得ることは理解される。用語「キラル」とはそれらの鏡像相手に重ね合わすことができない性質を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像相手に重ね合わすことができる分子を指す。それ故、本発明は、該化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いの重ね合わすことができない鏡像である立体異性体の一対である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。この用語は、必要に応じてラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇのＲ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合には、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定することができる。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して（＋）または（−）と表すことができる。本明細書に記載されたある化合物は、１つまたは複数の非対称中心または非対称軸を含有し、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の用語で、（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性形を生ずることができる。
【０１０３】
出発材料および手順の選択に依存して、該化合物は、可能な異性体の１つの形態でまたはそれらの混合物として、不斉炭素原子の数に依存して、例えば純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物などの異性体混合物として存在することができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物および光学的に純粋な形態を含む全てのそのような可能な立体異性体を含むことを意図する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技法を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有すれば、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有すれば、該シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス配置を有することができる。全ての互変異性型も含まれることが意図される。
【０１０４】
生じた異性体の任意の混合物は、構成要素の物理化学的相違に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により純粋なまたは実質的に純粋な幾何学的または光学異性体またはジアステレオマーに分離することができる。
【０１０５】
最終生成物または中間体の任意の生じたラセミ体は、知られた方法により、例えば、光学活性な酸または塩基を用いて得られたそれらのジアステレオマー塩の分離、および光学活性の酸性または塩基性化合物の遊離により光学的対掌体に分割することができる。特に、したがって、塩基性部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性の酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸とで形成された塩の分別結晶化により、それらの光学的対掌体に分割するために使用することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分割することができる。
【０１０６】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得るか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成させることができる。それ故、本発明では、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方とも包含することが意図される。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の分子と１個または複数の溶媒分子との複合体を指す（それらの薬学的に許容される塩を含む）。そのような溶媒分子は、これらの薬学的技術分野で一般的に使用され、受容者に無害であることが知られており、例えば、水、およびエタノール等である。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１０７】
それらの塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、固有の性質によりまたはデザインにより多形を形成することがある。
【０１０８】
本明細書において使用する、用語「塩（複数を含む）」は、本発明の化合物の酸添加塩または塩基添加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を指す。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持する塩を指し、それは、典型的には生物学的にまたは他の面で有害なことがない。多くの場合に、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらと同様な基の存在のおかげで、酸の塩および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１０９】
薬学的に許容される酸添加塩は、無機酸および有機酸で形成することができ、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトン酸塩、ナフチル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【０１１０】
塩を誘導することができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等を含む。
【０１１１】
塩を誘導することができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、およびスルホサリチル酸等を含む。薬学的に許容される塩基添加塩は、無機および有機塩基で形成することができる。
【０１１２】
塩を誘導することができる無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の第Ｉ族から第ＸＩＩ族の金属を含む。ある実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、および銅から誘導され；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【０１１３】
塩を誘導することができる有機塩基は、例えば、天然に生ずる置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を含む第一級、第二級、および第三級アミン、置換アミンを含む。ある有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含まれる。
【０１１４】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により塩基性または酸性部分から、合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離の酸形を化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩など）と反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離の塩基形を化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中または有機溶媒中、またはそれら二者の混合物中で実施される。実用向きの場合には、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の適切な塩のリストは、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および ”Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
【０１１５】
本明細書で与えられる任意の式は、自然界にない同位体分布を有する３個までの原子を有する本発明の化合物の標識されていない形態ならびに同位体で標識された形態、例えば、重水素または１３Ｃまたは１５Ｎが富化された部位を表すことが意図される。同位体で標識された化合物は、１個または複数の原子が、自然の存在比の質量分布とは異なる選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で示された式により表される構造を有する。本発明の化合物に過剰に組み込むことができる有用な同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体を含む。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が、通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在する化合物を含む。そのような同位体で標識された化合物は、代謝性の研究（例えば１４Ｃを用いる）、反応速度論的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物または基質の組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出または撮像技法において、または患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ標識された本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。同位体標識された本発明の化合物は、当業者に知られた従来の技法により、または通常使用される非標識の試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、添付の実施例および調製（the accompanying Examples and Preparations）に記載した技法と類似のプロセスにより一般的に調製することができる。標識された試料は、痕跡量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合などに、非常に低い同位体組み込みで有用なこともある。
【０１１６】
さらに、より重い同位体、特に重水素（即ち、２ＨまたはＤ）によるより広範囲の置換は、より大きい代謝安定性、例えば増大した生体内半減期または減少した投薬の必要性または治療指標における改善から生ずるある治療の利点を提供することができる。この関係で、重水素が本発明の化合物の置換基と考えられることは理解される。典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識された位置（複数可）で少なくとも５０％の重水素組み込みを有する。そのようなより重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書において使用する用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体における同位体の存在度と天然の同位体の存在度との間の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が印とされる重水素であれば、そのような化合物は、各々明示された重水素原子について少なくとも３５００の同位体の濃縮係数（各々明示された重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を有する。
【０１１７】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換された、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであってもよい溶媒和物を含む。
【０１１８】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用し得る基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成体と共結晶を形成させることができる。これらの共結晶は、本発明の化合物から、知られた共結晶形成手順により調製することができる。そのような手順は、破砕、加熱、共昇華、共融合、または溶液中における本発明の化合物と共結晶形成体との結晶化条件下における接触およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成体は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されたものを含む。それ故、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【０１１９】
本明細書に記載された全ての方法は、本明細書に特に他の指示がない限り、または文脈によって明白に否定されていない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたあらゆる例、または例示的表現（例えば「など」）の使用は、本発明をより明確に説明することだけを意図され、他の箇所で特許請求する本発明の範囲に限定を課すものではない。
【０１２０】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む医薬製剤、ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−Ｎ−アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害する方法、およびグラム陰性菌感染を治療する方法を提供する。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、グラム陰性菌を、本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはその塩と接触させるステップを含む、グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。
【０１２２】
さらなる別の態様で、本発明は、グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の本発明の化合物、例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩を薬学的に許容される担体と共に、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【０１２３】
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入等を含む知られた方法によって投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、経口的に、ピル、ロゼンジ、トローチ、カプセル剤、溶液剤、または懸濁液剤として投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射または点滴により投与される。点滴は、典型的には、静脈内に、しばしば約１５分と４時間の間の時間をかけて実行される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻内にまたは吸入により投与され；吸入による方法は、呼吸器感染の治療に特に有用である。他の実施形態では、本発明の化合物は、静脈内にＩＶ点滴などにより投与され、その場合、化合物は、乳酸リンゲル液または等張のグルコースもしくは食塩水などの任意の適切な静脈注射用の溶液に溶解して投与することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、細菌のエンドドキシンの産生により、特に、グラム陰性菌およびリポ多糖（ＬＰＳ）またはエンドドキシンの生合成にＬｐｘＣを使用する細菌により引き起こされる状態を治療するために使用することができる。
【０１２５】
本発明の化合物は、グラム陰性病原体により引き起こされる気道感染（肺炎、肺膿瘍、気管支拡張症）、菌血症（敗血症）、嚢胞性線維症、皮膚および軟部組織感染（創傷、手術感染、合併症を伴う糖尿病性の足、合併症を伴う熱傷）、合併症を伴う腹腔内感染または合併症を伴う尿路感染および性的に伝染した疾患に苦しむまたは罹りやすい患者の治療にも有用である。本発明の化合物は、脂質ＡおよびＬＰＳまたはエンドドキシンの細菌の産生により引き起こされるかまたは増悪される状態、例えば、敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）の急性増悪などにも有用である。これらの状態のために、治療は、本発明の化合物または本発明の化合物の組合せの、場合により第２の薬剤（第２の抗菌剤または第２の非抗菌剤）との投与を含む。
【０１２６】
敗血症、敗血症性ショック、全身性炎症、局在化された炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎（ＡＥＣＢ）の急性増悪のために、好ましい第２の非抗菌剤は、エンドドキシン受容体−結合抗体、エンドドキシン−結合抗体、抗ＣＤ１４−結合タンパク質抗体、抗リポポリサッカライド結合タンパク質抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む抗エンドトキシンを含む。
【０１２７】
重症のまたは慢性気道感染の治療において、本発明の化合物は、吸入により投与される第２の非抗菌剤と共に使用することもできる。この治療で使用される好ましい非抗菌剤は、抗炎症ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、気管支拡張剤、粘液溶解薬、抗喘息治療剤および肺胞液界面活性剤を含む。特に、上記非抗菌剤は、アルブテロール、サルブテロール、ブデソニド、ベクロメタゾン、デキサメタゾン、ネドクロミル、ベクロメタゾン、フルチカソン、フルニソリド、トリアムシノロン、イブプロフィン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、セレコキシブ、ネドクロミル、イプラトロピウム、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルネテロール、気管支拡張剤、粘液溶解薬、カルファクタント、ベラクタント、ポラクタントアルファ、スルファキシンおよびプルモザイム（domase alfaとも呼ばれる）からなる群から選択することができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、重症の肺感染および病院内発生の感染、例えば、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）、大腸菌（Escherichia coli）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、アシネトバクター・バウマニイ（Acinetobacter baumanii）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、フラボハクテリウム・メニンゴセプチカム（Flavobacterium meningosepticum）、プロビデンシア・スチュアルティイ（Providencia stuartii）およびシロトバクター・フロインディ（Citrobacter freundi）により引き起こされるものなど；地域社会の肺感染、例えば、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、レジオネラ属（Legionella）の種、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、およびプロテウス属（Proteus）の種により引き起こされるものなど、および他の細菌種、例えば、ナイセリア属（Neisseria）の種、シゲラ属（Shigella）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ビブリオナセエ科（Vibrionaceae）およびボルデテラ属（Bordetella）の種などにより引き起こされる感染；ならびにブルセラ種（Brucella）、野兎病菌（Francisella tularensis）および／またはペスト菌（Yersinia pestis）により引き起こされる感染を含む重症のまたは慢性気道感染の治療のために単独でまたは第２の抗菌剤との組合せで使用することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、他の薬剤（組合せの相手）、例えば、式Ｉのもしくはそうではない追加の抗生物質との組合せで、対象における細菌感染の治療のために使用することもできる。
【０１３０】
用語「組合せ」により、同時もしくは順次のいずれかで一緒に使用するのに適切な別の投薬形態として１つの投薬単位形態における固定した組合せ、または組合せ投与のためのキットオブパーツ（kit of parts）としてのいずれかが意図され、その場合、本発明の化合物と組合せの相手は、独立に、同時に、または特に該組合せ同士が、協同的な、例えば、相乗効果または任意のそれらの組合せを示すことを可能にする時間間隔内に別々に投与することができる。
【０１３１】
グラム陰性菌を治療するために使用されるときに、本発明の化合物は、グラム陰性菌を第２の薬剤の効果に対して敏感にするために使用することができる。
【０１３２】
本発明のある実施形態では、本発明の化合物は、第２の抗菌剤との組合せで使用され；そのような使用のための第２の抗菌剤の例は、以下の群から選択することができるが、これらに限定されない：
（１）マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど；
（２）ペニシリン、例えば、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど；セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど；およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびＰＺ−６０１などを含むβ−ラクタム；
（３）モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど；
（４）キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど；
（５）パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド；
（６）アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど；
（７）テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど；
（８）リファンピシン類、例えば、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど；
（９）リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど；
（１０）バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド；
（１１）ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど；
（１２）オキサリジノン、例えば、リネゾリドおよびテジゾリドなど；
（１３）ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン；
（１４）トリメタプリムおよびバシトラシン；
（１５）排出ポンプ阻害剤。
【０１３３】
第２の抗菌剤は、本発明の化合物との組合せで投与することができ、その場合、第２の抗菌剤は、または本発明の化合物（複数可）の前に、それと同時にまたはその後で投与される。本発明の化合物と第２の薬剤との同時投与が所望であり、かつ投与経路が同じである場合に、そのときは、本発明の化合物は第２の薬剤と同じ剤形に製剤化されていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセルである。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物と第２の抗菌剤の組合せは、相乗的活性を提供することができる。例えば、本発明の化合物とバンコマイシンまたはセファロスポリンとの使用は、相乗的であることもあり；したがって、幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、バンコマイシンまたはセファロスポリンとの組合せで、典型的には点滴により使用される。本発明の化合物および第２の抗菌剤は、一緒に、別にしかし同時に、または順に投与することもできる。
【０１３５】
重症のまたは慢性の気道感染を治療するために使用される場合、本発明の化合物は、単独でまたは第２の抗菌剤との組合せで使用することができて；幾つかの実施形態では、第２の抗菌剤は、吸入により投与される。場合により、該組合せは、単一の組成物として、吸入により投与することができる。吸入による投与の場合に、適切な第２の抗菌剤は、トブラマイシン、ゲンタマイシン、アズトレオナム、シプロフロキサシン、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、バンコマイシン、セファロスポリン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンからなる群から選択される。バンコマイシンは、時には好ましい。
【０１３６】
化合物の「有効量」は、本明細書に記載された細菌感染および／または疾患または状態を治療または予防するために必要なまたは十分な量である。ある例では、式ＩのＬｐｘＣ阻害剤の有効量は、対象における細菌感染を治療するために十分な量である。別の例では、ＬｐｘＣ阻害剤の有効量は、対象における緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）等などの、ただしこれらに限定されない細菌感染を治療するために十分な量である。有効量は、対象のサイズおよび体重、疾病のタイプ、または本発明の特定の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、その中に含有される要因を研究することができ、本発明の化合物の有効量に関して過度の実験をせずに決定することができるであろう。
【０１３７】
投与の治療計画は、何が有効量を構成するかに影響し得る。本発明の化合物は、細菌感染の発症前または後のいずれでも対象に投与することができる。さらに数回に分割された投薬、ならびにずらされた投薬は、毎日もしくは逐次投与することもでき、または該用量を、連続的に点滴することもでき、または全量をボーラス投与する注射であってもよい。さらに、本発明の化合物（複数可）の投薬は、治療のまたは予防の状況の緊急性により示されるのに応じて増加させたり減少させたりすることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、本明細書に記載された状態、障害もしくは疾患の治療に、またはこれらの疾患の治療に使用のための医薬組成物の製造のために使用することができる。本発明は、これらの疾患の治療またはこれらの疾患の治療のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製において本発明の化合物を使用する方法を提供する。
【０１３９】
「医薬組成物」という表現は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与するのに適切な調製物を含む。本発明の化合物が、哺乳動物、例えばヒトに医薬品として投与される場合、それらは、それ自体で、または例えば、０．１から９９．５％（より好ましくは、０．５から９０％）の式（Ｉ）の化合物を活性成分として、薬学的に許容される担体もしくは場合により２種以上の薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１４０】
「薬学的に許容される担体」という語句は、認められている技術であり、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適切な、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象とする薬剤を、身体の１つの器官または部分から身体の別の器官または部分へ運ぶまたは輸送することに関与する液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、製剤の他の成分と適合性で、かつ患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料の幾つかの例には：糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど；粉末化されたトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、ココアバターおよび座剤ワックスなど；油類、例えば、ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；グリコール、例えば、プロピレングリコールなど；ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張の食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；および医薬製剤で使用される他の無毒性で適合性の物質が含まれる。典型的には、薬学的に許容される担体は滅菌されて、および／または実質的に発熱物質を含まない。
【０１４１】
加湿剤、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの乳化剤および潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、防腐剤および抗酸化剤も組成物中に存在し得る。
【０１４２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例は：水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど；および金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などを含む。
【０１４３】
本発明の製剤は、経口、鼻内、吸入、局所、経皮、バッカル、舌下、直腸内、膣内および／または非経口的投与に適切なものを含む。製剤は、単位剤形で提供することができ、便利であり、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単独剤形を製造できる活性成分の量は、一般的に、治療効果を生ずる化合物の量であろう。一般的に、１００パーセントは考慮外で、この量は、約１パーセントから約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントの範囲であろう。
【０１４４】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物と担体および場合により、１種または複数種の補助的成分とを組み合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微細に分割した固体担体、または両方とを均一におよび密に組み合わせて、それから、必要であれば、生成物を成形することにより調製される。
【０１４５】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（香味のある基剤、例えば、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、または水中油または油中水の液体エマルションとして、またはエリキシル剤またはシロップとして、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤を使用して）としておよび／またはうがい薬として等であってもよく、各々所定の量の本発明の化合物を活性成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与することもできる。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）では、活性成分は、１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはジリン酸カルシウムなど、および／または以下の任意のもの：充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールなど；および／またはケイ酸；結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴムなど；湿潤剤、例えば、グリセロールなど；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど；溶解遅延剤、例えばパラフィンなど；吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物など；加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなど；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など；潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物など；および着色剤などと混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は、緩衝剤も含むことができる。同様なタイプの固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を使用する軟質および硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１４７】
錠剤は、場合により１種または複数種の補助的成分と共に圧縮または鋳型成形により作製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を使用して、調製することができる。鋳型で成形された錠剤は、適切な機械中で不活性液体の希釈剤で湿らされ粉末化された化合物の混合物を鋳型成形することにより作製することができる。
【０１４８】
糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒などの本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形は、医薬製剤化の技術分野で周知の腸内用コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよび殻を用いて場合により得ることまたは調製することができる。それらは、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するために、例えば、所望の放出プロファイルを提供するようにヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを、比率を変えて使用して製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を、滅菌水または幾つかの他の滅菌注射用媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固体組成物の形態で組み込むことにより滅菌することができる。これらの組成物は、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、または胃腸管のある部分に優先的に、場合により、遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー状物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切ならば、１種または複数種の上記の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であることもできる。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシルが含まれる。活性成分に加えて、該液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されるある種の不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤などおよび乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実油、ピーナツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物などを含有してもよい。
【０１５０】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色剤、香料および防腐剤などの補助剤を含むこともできる。
【０１５１】
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物のような懸濁剤を含有することができる。
【０１５２】
膣内投与に適切な本発明の製剤は、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体またはスプレーの製剤も含む。
【０１５３】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、散剤、スプレー剤、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、貼付剤および吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要になり得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合されてもよい。
【０１５４】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などを含有することができる。スプレー剤は、それに加えて通例の噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素を含有することができる。
【０１５５】
眼科用の製剤、軟膏、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１５６】
非経口投与のために適切な本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、滅菌されて等張の水溶液剤または非水溶液剤、分散液、懸濁液剤またはエマルション剤、または滅菌散剤などの１種または複数種の薬学的に許容される担体との組合せで含み、それは、使用直前に滅菌注射用溶液剤または分散液剤に復元することができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、意図される受容者の血液と等張の製剤を与える溶質または懸濁剤または増粘剤を含有することができる。
【０１５７】
本発明の医薬組成物中で使用することができる適切な水性および非水性担体の例は、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、および適切なそれらの混合物、オリーブ油など植物油、および注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルなどを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合に必要とされる粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０１５８】
これらの組成物は、防腐剤、加湿剤、乳化剤および分散剤などの補助剤も含有することができる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を包含することにより確実にされ得る。糖類、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物中に含めることも望ましいことがある。それに加えて、注射用の薬学的形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの包含により生じさせることができる。
【０１５９】
幾つかの場合に、薬物の効果を延長させるために、薬物の皮下からの吸収または筋肉注射を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解性が低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用により達成することができる。そのとき、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存して、その速度は、順送りで、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物形態中の薬物の吸収は、薬物を油性ビヒクル中に溶解または懸濁させることにより達成される。
【０１６０】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的に、または直腸内に与えることができる。それらは、言うまでもなく、各投与経路に適切な形態によって与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、目のローション、軟膏、座剤、その他により投与され、注射、点滴または吸入により投与され；ローション剤または軟膏により；および坐剤により直腸内に投与される。
【０１６１】
本明細書において使用する「非経口的投与」および「非経口的に投与される」という語句は、腸内および局所投与以外の、通常注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および点滴を含むが、これらに限定されない。静脈内点滴は、時には本発明の化合物のための好ましい送達方法である。点滴は、単回の毎日の用量または複数回の用量を送達するために使用することができる。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、点滴により１５分と４時間の間、典型的には０．５と３時間の間の間隔にわたって投与される。そのような点滴は、１日に１回、１日に２回または１日に３回まで使用されてもよい。
【０１６２】
本明細書において使用する「全身性投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料を、それが患者の系に入り、したがって、代謝および他の似たような過程を受けやすいように、直接中枢神経系にではなく投与すること、例えば皮下投与を意味する。
【０１６３】
これらの化合物は、経口的に、例えばスプレーにより鼻内に、直腸に、膣内に、非経口的に、小脳延髄槽内に、および散剤、軟膏または液滴により、頬側および舌下を含む局所的を含む任意の適切な投与経路により、療法のために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
【０１６４】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られた従来の方法により薬学的に許容される剤形に製剤化される。
【０１６５】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式に対して、患者に対する毒性なしで、所望の治療の応答を得るために効果的な活性成分の量を得るように変化させることができる。
【０１６６】
選択される投薬レベルは、使用される特定の本発明の化合物、またはそれらのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与の時間、使用される特定の化合物の排泄速度、治療の継続時間、他の薬物、化合物および／または使用される特定の化合物と組合せで使用される材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、および医学の技術分野で周知の似たような要因を含む種々の要因に依存するであろう。
【０１６７】
当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる有効量の上記医薬組成物を、容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物中で使用されている本発明の化合物の用量を、所望の治療の効果を達成するために必要とされるより低いレベルで始めて、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増やすことができる。
【０１６８】
一般的に、本発明の化合物の適切な毎日の用量は、治療効果を生ずるのに効果的な最低用量である化合物の量であろう。そのような効果的な用量は、一般的に上に記載した要因に依存するであろう。一般的に、１名の患者のための本発明の化合物の静脈内および皮下の用量は、示された効果を求めて使用される場合、１日に体重１キログラム当たり約０．０００１から約１００ｍｇ、しばしば１日に体重１キログラム当たり約０．０１から約５０ｍｇ、およびしばしば１日に体重１キログラム当たり約１．０から約５０ｍｇの範囲であろう。静脈内投与による毎日の投薬の合計は、通常は、典型的な対象（例えば、７０ｋｇのヒト対象）に対して１〜４グラム／日であり；吸入による毎日の投薬の合計は、典型的には１日に５０〜５００ｍｇ、または約１００〜２００ｍｇであろう。有効量は、細菌感染を治療する量である。
【０１６９】
所望であれば、活性化合物の効果的な毎日の用量は、１日を通して適切な間隔で分けて投与される１、２、３、４、５、６回またはそれを超える部分用量として、場合により単位剤形で、投与することができる。経口的にまたは吸入により送達される化合物は、一般的に１日に１回から４回の用量で投与される。注射により送達される化合物は、典型的には、１日に１回、または１日おきに１回投与される。静脈内に投与される化合物は、典型的には、１日に１から３回の用量で投与される。
【０１７０】
本発明の化合物が単独で投与されることは可能であるが、該化合物を、本明細書に記載されたような医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１７１】
本明細書に記載された化合物は、下の一般的な合成経路により合成することができ、その特定の例を実施例でさらに詳細に記載する。
【０１７２】
一般的合成手順
本発明の化合物は、普通に入手できる化合物から、本明細書で提供した実施例およびスキームを考慮して、当業者に知られた手順を使用して調製される。
【０１７３】
この明細書の範囲内では、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去され得る基だけが、文脈による別段の指示がない限り、「保護基」と名付けられる。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、標準的参考文献、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627pp. (URL:http://www.science-of-synthesis. com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts,” Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, ”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke and H. Jeschkeit,” Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.などに記載されている。保護基の特性は、容易に（すなわち、望ましくない二次反応が起こらずに）例えば、加溶媒分解、還元、光分解により、またはあるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断により）除去され得ることである。
【０１７４】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体知られている様式で調製することができる。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、該化合物を、金属化合物、例えば、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などで、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは適切な有機アミンで処理することにより形成させることができて、化学量論量または僅かに小過剰の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸添加塩は、通例の様式で、例えば該化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理することによって得られる。酸塩形成基および塩基塩形成基、例えば、遊離カルボキシル基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の内部塩は、例えば、塩、例えば酸添加塩などを、例えば弱塩基を用いて、またはイオン交換体を用いる処理により、等電点に中和することにより形成させることができる。
【０１７５】
塩は、通例の様式で遊離の化合物に変換することができる。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸を用いる処理により、および酸添加塩は、例えば、適切な塩基性薬剤を用いる処理により変換することができる。
【０１７６】
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体、知られた様式で、個々の異性体に分離することができる。ジアステレオマーは、例えば、多相溶媒混合物間における分配、再結晶および／もしくは例えばシリカゲル上のクロマトグラフィーによる分離により、または例えば逆相カラム上の中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができる。ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成およびそのようにして得られたジアステレオマー混合物の、例えば分別結晶による分離、または光学的活性カラム材料上のクロマトグラフィーにより分離することができる。
【０１７７】
中間体および最終生成物は、標準的方法に従って後処理して、および／または例えば、クロマトグラフィー、分配方法、および（再）結晶化等を使用して精製することができる。
【０１７８】
本発明の化合物を合成するプロセスステップは、特に言及したことを含むそれ自体知られている反応条件下で、例えば、使用される試薬に対して不活性でそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存在下または通常は存在下で、触媒、縮合剤または中和剤、例えば、Ｈ＋形態にあるカチオン交換体などのイオン交換体の非存在または存在下で、反応および／または反応物の性質に応じて、例えば、約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０℃から−６０℃、室温、−２０℃から４０℃または還流温度を含む、降下された、正常のまたは上昇された温度で、例えば、約−１００℃から約１９０℃の温度範囲で、大気圧下でまたは閉じられた容器中で、必要に応じて圧力下で、および／または不活性雰囲気中で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で実施することができる。
【０１７９】
反応の全段階で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマーに、または任意の所望の異性体の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオマーの混合物に、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載されている方法と同様にして分離することができる。
【０１８０】
任意の特定の反応のために適切な溶媒をその中から選択することができる溶媒は、プロセスの記載中に他の指示がない限り、特に言及したもの、すなわち、例えば、水、低級アルカン酸の低級アルキルエステル、例えば酢酸エチルなどのエステル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサンなどの脂肪族エーテルなどのエーテル、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの塩基、低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸などのカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキセンまたはイソペンタンなどの環状、直鎖または分岐炭化水素、またはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。そのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーまたは分配による後処理でも使用することができる。
【０１８１】
本発明の化合物は、それらの塩も含めて、水和物の形態で得られることもあり、またはそれらの結晶は、例えば、結晶化のために使用された溶媒を含むことがある。異なった結晶形が存在し得る。
【０１８２】
本発明は、プロセスの任意の段階で中間体として得ることができる化合物が、出発材料として使用されて、その後のプロセスステップが実施されるプロセス、または出発材料が反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護された形態もしくは塩の形態で使用されるか、もしくは本発明によるプロセスにより得ることができる化合物がプロセス条件下で製造されてさらにその場で処理されるプロセスの形態にも関する。
【０１８３】
上の記述に従って、本発明は、別のさらなる態様で以下を提供する：
・ａ）本発明の化合物、例えば、式Ｉまたはそれらの任意の細分化された式の化合物である第１の薬剤、およびｂ）共薬剤、例えば上で定義された第２の薬剤を含む薬学的組合せ。
【０１８４】
・治療有効量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたはそれらの任意の細分化された式の化合物および共薬剤、例えば上で定義された第２の治療薬を、例えば同時にまたは順に共投与することを含む上で定義された方法。
【０１８５】
本明細書で利用される用語「共投与」または「組合せ投与」等は、選択される治療剤の一人の患者への投与を包含することを意味し、治療剤が必ずしも同じ投与経路によりまたは同時に投与されるとは限らない治療投薬計画を含むことが意図される。固定された組合せも本発明の範囲内である。本発明の薬学的組合せの投与は、有益な効果、例えば、その薬学的活性成分の１つだけを適用する単独療法と比較して、相乗的な治療効果をもたらす。
【０１８６】
本発明による組合せの各成分は、別々に、一緒に、または任意のそれらの組合せで投与することができる。
【０１８７】
本発明の化合物および任意の追加の薬剤は、別々の剤形で製剤化してもよい。あるいは、患者に投与される剤形の数を減らすために、本発明の化合物および任意の追加の薬剤を任意の組合せで一緒に製剤化してもよい。例えば、本発明の阻害剤の化合物は、１つの剤形に製剤化してもよく、および追加の薬剤は、別の剤形で一緒に製剤化してもよい。任意の別々の剤形は、同時にまたは異なった時点で投与されてもよい。
【０１８８】
あるいは、本発明の組成物は、本明細書に記載された追加の薬剤を含む。各成分は、個々の組成物中に、組合せの組成物中に、または単独の組成物中に存在することができる。
【実施例】
【０１８９】
本発明を、以下の実施例によりさらに例示するが、それらは限定と解釈されるべきではない。実施例全体を通じて使用されるアッセイは、当技術分野において十分確立されている：すなわち、これらのアッセイにおける効力の証明により、対象における効力が予測されると一般的に考えられている。
【０１９０】
略記号
Ａｃ                    アセチル
ＡＣＮ                  アセトニトリル
ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＡｃＯＨ                酢酸
ａｑ                    水性
Ａｒ                    アリール
Ｂｎ                    ベンジル
Ｂｕ                    ブチル（ｎＢｕ＝ｎ−ブチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル）
ＣＤＩ                  カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ              アセトニトリル
ＤＢＵ                  １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
Ｂｏｃ２Ｏ              ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＣＥ                  １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ                  ジクロロメタン
ＤｉＢＡｌ−Ｈ          水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ              Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ                ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＥＩ                    エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ                ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                トリエチルアミン
エーテル                ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＥｔＯＨ                エタノール
ＦＣ                    フラッシュクロマトグラフィー
ｈ                      時間（単数または複数）
ＨＡＴＵ                Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢＴＵ                Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＭＰＡ                ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＢｔ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２Ｏ                  水
Ｌ                    リットル（単数または複数）
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＨＭＤＳ          リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｇＳＯ４            硫酸マグネシウム
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＩ                ヨードメタン
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｇ                  ミリグラム
分                    分（単数または複数）
ｍＬ                  ミリリットル
ＭＳ                  質量分析法
ＮａＨＣＯ３          重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４            硫酸ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ            ヒドロキシルアミン
Ｐｄ／Ｃ              活性炭担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）２        水酸化パラジウム
ＰＧ                  保護基
Ｐｈ                  フェニル
Ｐｈ３Ｐ              トリフェニルホスフィン
Ｐｒｅｐ              分取
Ｒｆ                  移動率
ＲＰ                  逆相
Ｒｔ                  保持時間
ｒｔ                  室温
ＳｉＯ２              シリカゲル
ＳＯＣｌ２            塩化チオニル
ＴＢＡＦ              フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ            ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ              トルエンスルホニルクロリド
【０１９１】
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例を参照して当業者に知られた有機合成の方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を合成する一般的な方法は、下のスキームＡ〜Ｃに示す。
【０１９２】
一般的合成スキーム
式（ＩＩ）の化合物を合成する一般的方法を、スキームＡに描いて示す。第１のステップは、ニトリルオキシドを、その場でアルドキシムＡ−２から生成させることであり、これは次いでアルキンＡ−１と環化付加しイソオキサゾールＡ−３を生ずる。エステルＡ−４は、ヒドロキシルアミンおよび塩基の存在下で直接アミド合成によりヒドロキサム酸ＩＩに変換することができる。あるいは、ヒドロキサム酸ＩＩは、このエステルのケン化および該遊離酸のＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（ＴＨＰＯＮＨ２）を用いるアミド化に続く酸性条件下におけるＴＨＰの脱保護（ステップ３および４）により合成することができる。
【０１９３】
【化１０】
0006697466.tif 000011
【０１９４】
スキームＢは、イソオキサゾール中間体Ａ３を調製するための別の方法を例示する。末端がアルキンのＢ２は、ブタ−１，３−ジイン−１−イルトリメチルシランＢ１を環化付加相手として使用することにより得ることができる。種々のＺ基を、標準的な遷移金属を触媒とするカップリング反応により末端に付加することができる。
【０１９５】
【化１１】
0006697466.tif 000012
【０１９６】
式（ＩＩＩ）の化合物を合成する一般的な方法を、スキームＣに描いて示す。Ｎ−ＢｏｃグリシンメチルエステルＣ１とアルデヒドＣ２との間のアルドール反応により付加物Ｃ３が得られる。ｔ−ブチルオキシカルボニル基を酸性条件下で切断して第一級アミンＣ４を得、これは還元的アミノ化条件下でアルデヒドＣ５とカップリングすることができる。エステルＣ６は、ヒドロキシルアミンおよび塩基の存在下で直接アミド合成によりヒドロキサム酸ＩＩＩに変換することができる。
【０１９７】
【化１２】
0006697466.tif 000013
【０１９８】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用して、ＬＣ−ＭＳシステムで走査した。これらは、ＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｒｄ検出器であった。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセス（open access）Ｖａｒｉａｎ  ４００またはＶａｒｉａｎ  ５００ＮＭＲ分光計で走査した。スペクトルは、２９８Ｋで測定し、溶媒のピークを使用して照合した。１Ｈ  ＮＭＲに対する化学シフトは百万分率（ppm）で報告する。
【０２００】
質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳシステムで、以下の条件の１つで走査した：
１．ＳＱＤ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−Ｈクラスのシステム。
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｃ１８（５０＊２．１）ｍｍ、１．８μ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）水中０．１％ＦＡ＋５ｍＭ酢酸アンモニウム。
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＦＡ。
勾配：０．４０分で５〜５％溶媒Ｂ、０．８０分で５〜３５％溶媒Ｂ、１．２分で３５〜５５％溶媒Ｂ、
２．５分で５５〜１００％溶媒Ｂ。
流速：０．５５ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
２．ＺＱ２０００検出器を備えたＷａｔｅｒｓのＬＣＭＳシステム。
カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ  Ｃ１８（５０＊４．６）ｍｍ、３．５μ。
カラム温度：周囲温度。
移動相：Ａ）水中０．１％ＮＨ３。
Ｂ）アセトニトリル中０．１％ＮＨ３。
勾配：５．００分で５〜９５％溶媒Ｂ。
流速：１．０ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
３．ＺＱ２０００ＭＳシステムを備えたＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣシステム。
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘによるＫｉｎｅｔｅｘ、２．６μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：５０℃
勾配：１．２９分間にわたって２〜８８％（または００〜４５％、または６５〜９５％）溶媒Ｂ
流速：１．２ｍＬ／分。
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ検出器により検出した。
【０２０１】
Ｉ．１．（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１］の合成
【０２０２】
【化１３】
0006697466.tif 000014
方法Ａ：
ステップ１．（シクロプロピルブタ−１，３−ジイン−１−イル）トリメチルシラン［１．１ａ］の合成
（ブロモエチニル）シクロプロパン（６０ｇ、４１４ｍｍｏｌ）のピペリジン（３４５ｍｌ）中溶液に、０℃でエチニルトリメチルシラン（４４．７ｇ、４５５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．８８ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、次いでＴＢＭＥで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物は、ヘプタンを溶出液とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４２ｇ、収率６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.13 - 0.24 (m, 9 H) 0.72 - 0.91 (m, 4 H) 1.25 - 1.36 (m, 1 H)
【０２０３】
ステップ２．エチル５−クロロ−５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート［１．１ｂ］の合成
ＮＣＳ（１０．８ｇ、８１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、エチル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（１７ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３４ｍＬ）中溶液に加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（１９ｇ、収率９８％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ３．（Ｒ）−エチル４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１ｃ］の合成
１．１ａ（８．４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、濾過した。次いで濾液を氷水浴中に置き、１．１．ｂ（１４．７９ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでＴＥＡ（１４．４３ｍｌ、１０４ｍｍｏｌ）を３０分かけて上記溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＢＭＥで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％により精製して、（±）−１．１ｃ（９．０ｇ、５１％）を得た。２種のエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
【０２０５】
分離条件：Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム；流速：３０ｍｌ／分；溶媒：ヘプタン／ＥｔＯＨ＝５０／５０；圧力１２６３ｐｓｉ。生成物１：ｔＲ３．７６分、生成物２：ｔＲ４．７３分。生成物２は所望の異性体１．１ｃ（３．０ｇ）である。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 - 1.08 (m, 4 H) 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 2 H) 1.68 (s, 3 H) 2.17 (s, 1 H) 2.25 - 2.40 (m, 1 H) 2.53 -2.71 (m, 2 H) 2.80 (d, J=5.04 Hz, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 4.27 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 6.17 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ４．（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタン酸［１．１ｄ］の合成
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１．１ｃ（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１２ｍＬ、１／１／１）中溶液に加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残った物質を３．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（１．１ｇ、定量的収率）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ステップ５．（２Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド［１．１ｅ］の合成
１．１ｄ（１．１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、室温でアザ−ＨＯＢｔ（０．８６６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０１６ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）およびＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．６２１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．４７７ｍｌ、１０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４５℃で３時間次いで室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から７０％により精製して、生成物１．２ｇ（収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ６．（Ｒ）−４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１］の合成
【０２０９】
【化１４】
0006697466.tif 000015
１．１ｅ（１．２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＣｌ（０．７３１ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｍ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン０から６０％により精製して、生成物０．７９ｇ（収率８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): 10.97 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 17.3, 9.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.3, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 0.99 (td, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
方法Ｂ
１．１ｃの代替合成
ステップ７．エチル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート［１．１ｆ］の合成
エチル２−（メチルスルホニル）プロパノエート（５０ｇ、２７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７７ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＨ（１４．４３ｇ、６０％、３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで混合物を０℃で冷却し、４−ブロモブタ−１−エン（４１．２ｇ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残留物にＴＢＭＥを加え、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％により精製して、生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.62 (s, 3 H) 1.91 - 2.06 (m, 2 H) 2.12 - 2.42 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.92 - 5.14 (m, 2 H) 5.64 - 5.86 (m, 1 H)
【０２１１】
ステップ８．１．１ｆ−Ｉおよび１．１ｆ−ＩＩを得るための１．１ｆの分離
ラセミ体物質１．１ｆを、擬似移動床クロマトグラフィーによりエナンチオマー１．１ｆ−Ｉおよび１．１ｆ−ＩＩに分離した。
【０２１２】
【表１】
0006697466.tif 000016
２番目のピークは、所望の異性体エチル（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ヘキサ−５−エノエート１．１ｆ−ＩＩである。
【０２１３】
【化１５】
0006697466.tif 000017
【０２１４】
ステップ９．エチル（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート［１．１ｇ］の合成
【０２１５】
【化１６】
0006697466.tif 000018
１．１ｆ−ＩＩ（６ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２８ｍＬ）および水（４３ｍＬ）中溶液に、２，６−ルチジン（５．４９ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（３．２５ｇ、水中４％、０．５１２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、溶液を氷水浴中に置き、ＮａＩＯ４（２１．９１ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, 溶媒): 1.32 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 2.43 - 2.62 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 9.69 - 9.92 (m, 1 H)
【０２１６】
ステップ１０．エチル（Ｒ）−５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート［１．１ｈ］の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の水（２６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．４ｇ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、１．１ｇ（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中溶液を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残った物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物６．４ｇを得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ１１．（Ｒ）−エチル４−（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１ｃ］の合成
実施例１．１ステップ２−３の手順により、１．１ｈから化合物１．１ｃを合成した。１．１ｈはエナンチオマー的に純粋であるため、ステップ３においてキラル分離は必要ない。
【０２１８】
Ｉ．２．（Ｒ）−４−（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．２］の合成
【０２１９】
【化１７】
0006697466.tif 000019
ステップ１．（ヨードエチニル）シクロブタン［１．２ａ］の合成
ｎ−ＢｕＬｉ（５３．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、８６ｍｍｏｌ）を、−７８℃で６−クロロヘキサ−１−イン（５．２１ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０７ｍＬ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次いでヨウ素（１０．８８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＴＢＭＥと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン１００％により精製して、生成物３．４ｇ（収率３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.79 - 1.96 (m, 2 H) 2.08 - 2.31 (m, 4 H) 3.16 (m, 1 H)
【０２２０】
ステップ２．（シクロブチルブタ−１，３−ジイン−１−イル）トリメチルシラン［１．２ｂ］の合成
フラスコにピペリジン（１１ｍＬ）を入れ、脱気した。０℃で、１ａ（２．８ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を、続いてＣｕＩ（０．２５９ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（１．４６８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン１００％により精製して、生成物１．７ｇ（収率７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.12 - 0.28 (m, 9 H), 1.92 (m, 2 H), 2.09 - 2.33 (m, 4 H), 3.06 (m, 1 H)
【０２２１】
ステップ３．（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタ−４−エノエート［１．２ｃ］の合成
窒素の不活性雰囲気でパージし維持した２０−Ｌの４ッ口丸底フラスコ中に、ベンジル２−メタンスルホニルプロパノエート（９６０ｇ、３．９６ｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１４．４Ｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５８５ｇ、７．９３ｍｏｌ、２．００当量）を入れた。これに続いて０℃で３０分間撹拌しながら３−ブロモプロパ−１−エン（６６７ｇ、５．５１ｍｏｌ、１．４０当量）を滴下添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。固体を濾別した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：１５）を用いてシリカゲルカラム上に塗布して、生成物８６０ｇ（７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.61 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 4H), 5.13-5.28 (m, 4H), 5.54-5.68 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 5H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
物質を擬似移動床クロマトグラフィーにより分離した：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＹ−ＰＲＥＰ
溶媒：ヘプタン／ＥｔＯＨ５０／５０
流速：１．０ｍＬ／分
エンジン：Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＤＡＤ  Ｍａｇｅｌｌａｎ
最初のピークは所望のエナンチオマー１．２ｃ、ｔＲ６．９分である。
２番目のピークは望ましくないエナンチオマー：ｔＲ９．６分である。
【０２２３】
ステップ４．（Ｒ）−ベンジル５−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート［１．２ｄ］の合成
１．２ｃ（１０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中溶液に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ錯体（３９．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで溶液を氷水浴中に置き、内温を１０℃未満に維持しながらＨ２Ｏ２（１０．８５ｍＬ、水中３０％、１７７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。その後、ＮａＯＨ水溶液（３５．４ｍＬ、１．０Ｎ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液を５分かけて加えた。０℃で３０分間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１００％により精製して、生成物７．２ｇ（収率６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.13 - 1.70 (m, 4 H), 1.80-2.31 (m, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 5.25 (s, 2 H), 7.29 - 7.44 (m, 5 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ５．（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−５−オキソペンタノエート［１．２ｅ］の合成
塩化オキサリル（２．６２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８２ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（４．２５ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、１．２ｄ（７．５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでＴＥＡ（１３．９２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、０℃にゆっくり加温した。次いで反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から６０％により精製して、生成物５．３ｇ（収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (s, 3 H) 2.23 - 2.39 (m, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 2 H) 2.58 - 2.70 (m, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 5.15 - 5.34 (m, 2 H), 7.30 - 7.50 (m, 6 H) 9.71 (s, 1 H)
【０２２５】
ステップ６．（Ｒ）−ベンジル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート［１．２ｆ］の合成
ＮａＨＣＯ３（１．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の水（３０．０ｍＬ）中溶液に加えた。室温で１０分間撹拌した後、１．２ｄ（５．３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残った物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
ステップ７．（Ｒ）−４−（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．２］の合成
【０２２７】
【化１８】
0006697466.tif 000020
実施例１．１ステップ２〜６のプロセスにより、１．２ｂおよび１．２ｆから化合物１．２を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.98 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 2 H), 2.30-2.35 (m, 2 H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
Ｉ．３．（Ｒ）−４−（５−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．３］の合成
【０２２９】
【化１９】
0006697466.tif 000021
実施例１．２のプロセスに従い、化合物１．３を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (s, 9 H), 1.51 (s, 3 H), 1.84 - 2.10 (m, 1 H), 2.36 - 2.58 (m, 2 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 6.76 (s, 1 H), 9.12 - 9.31 (m, 1 H), 10.89 - 11.04 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
Ｉ．４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド［１．４］の合成
【０２３１】
【化２０】
0006697466.tif 000022
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、化合物１．４を合成した。中間体トリメチル（ペンタ−１，３−ジイン−１−イル）シランをTetrahedron Lett.1980, 21, 3111に記載されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.49 (s, 3 H); 1.93 - 2.03 (m, 1 H); 2.15 (s, 3 H); 2.39 - 2.45; (m, 1 H); 2.51 - 2.55 (m, 1 H); 2.64 - 2.78 (m, 1 H); 3.03 (s, 3 H; 6.45 - 7.09 (m, 1 H); 8.96 - 9.65 (m, 1 H); 10.75 - 11.32 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
Ｉ．５．（Ｒ）−４−（５−（ブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．５］の合成
【０２３３】
【化２１】
0006697466.tif 000023
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、化合物１．５を合成した。中間体ヘキサ−１，３−ジイン−１−イルトリメチルシランをTetrahedron Lett.1980, 21, 3111に記載されている通りに合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.20-1.24 (t, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.07-2.10 (m, 2 H) 2.44-2.52 (m, 1 H) 2.60-2.701.90 - 2.11 (m, 2 H) 2.78 - 2.83 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 6.42 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
Ｉ．６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．６］の合成
【０２３５】
【化２２】
0006697466.tif 000024
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、化合物１．６を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.11 - 1.25 (m, 6 H) 1.40 - 1.55 (m, 3 H) 1.88 - 2.09 (m, 1 H) 2.37 - 2.58 (m, 4 H) 2.63 - 2.80 (m, 1 H) 2.82 -2.96 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
Ｉ．７．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（ペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド［１．７］の合成
【０２３７】
【化２３】
0006697466.tif 000025
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、化合物１．７を合成した。中間体ヘプタ−１，３−ジイン−１−イルトリメチルシランをTetrahedron 2004, 60, 11421に記載されている通りに合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.00 (t, J=7.39 Hz, 4 H) 1.46 - 1.55 (m, 4 H) 1.55 - 1.65 (m, 3 H) 2.03 (s, 1 H) 2.37 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 -2.68 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.07 (s, 2 H) 6.69 - 6.84 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
Ｉ．８．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．８］の合成
【０２３９】
【化２４】
0006697466.tif 000026
ステップ１：トリメチル（（１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シラン［１．８ａ］の合成
（シクロプロピルブタ−１，３−ジイン−１−イル）トリメチルシラン（６００ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でＢｕＬｉ（１．４７９ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。次いで硫酸ジメチル（０．８８３ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下添加し、得られた溶液を１０℃で次いで２０℃で各３０分間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、次いで混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水相をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン１００％により精製して、生成物を得た。（４７０ｍｇ、収率７２．１％）
【０２４０】
ステップ２：１−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−１−メチルシクロプロパン［１．８ｂ］の合成
トリメチル（（１−メチルシクロプロピル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）シラン（２００ｍｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、次いで続いてＮａＯＨ（０．６８１ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾過した溶液を次のステップで直ちに使用した。
【０２４１】
ステップ３：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−（５−（（１−メチルシクロプロピル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．８］の合成
【０２４２】
【化２５】
0006697466.tif 000027
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、化合物１．８を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.70 - 1.09 (m, 5 H) 1.21 - 1.57 (m, 7 H) 1.88 - 2.11 (m, 1 H) 2.34 - 2.56 (m, 3 H) 2.59 - 2.80 (m, 1 H) 2.93 - 3.10 (m, 3 H) 6.59 - 6.84 (m, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
Ｉ．９．（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロブタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．９］の合成
【０２４４】
【化２６】
0006697466.tif 000028
実施例１．２のプロセスに従い、化合物１．９を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 46.8, 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.79 - 2.64 (m, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.15 - 1.93 (m, 1H), 1.51 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
Ｉ．１０  （Ｒ）−４−（５−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１０］の合成
ステップ１．（２Ｒ）−４−（５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド［１．１０ａ］の合成
【０２４６】
【化２７】
0006697466.tif 000029
実施例１．１のプロセスにより、ペンタ−４−イン−１−オールから化合物１．１０ａを合成した。
ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］＋。
【０２４７】
ステップ２．（２Ｒ）−４−（５−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ブタンアミド［１．１０ｂ］の合成
【０２４８】
【化２８】
0006697466.tif 000030
１．１０ａ（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でＤＡＳＴ（０．０５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完結した（１．５時間）後、混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４０％から１００％）により精製して、生成物１．１０ｂ（１１．５ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ３．（Ｒ）−４−（５−（５−フルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１０］
【０２５０】
【化２９】
0006697466.tif 000031
実施例１．１ステップ６のプロセスに従い、１．１０ｂから化合物１．１０を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 10.95 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.54 (dt, J = 47.3, 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.51 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
Ｉ．１１  化合物１．１１の合成
【０２５２】
【化３０】
0006697466.tif 000032
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル４−（５−（５−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１１ａ］の合成
実施例１．１のプロセスにより、ペンタ−４−イン−１−オールから化合物１．１１ａを合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ２：（Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（５−オキソペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）ブタノエート［１．１１ｂ］の合成
１．１１ａ（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．２００ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｙ・ＳＯ３（１１４ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中溶液を加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン４０から９０％）により精製して、生成物（７３ｍｇ、収率７３．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ３：（Ｒ）−ベンジル４−（５−（５，５−ジフルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１１ｃ］の合成
【０２５５】
【化３１】
0006697466.tif 000033
１．１１ｂ（７３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液に、周囲温度でＤＡＳＴ（０．０６９ｍＬ、０．５２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０〜７０％）により精製して、生成物（６７ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ４：（Ｒ）−４−（５−（５，５−ジフルオロペンタ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１１］の合成
【０２５７】
【化３２】
0006697466.tif 000034
実施例１．１ステップ４〜６のプロセスにより、１．１１ｃから化合物１．１１を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 6.54 (s, 1 H) 5.86 - 6.22 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 2.58 - 2.77 (m, 4 H) 2.09 - 2.29 (m, 3 H) 1.65 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
Ｉ．１２．（Ｒ）−４−（５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１２］の合成
【０２５９】
【化３３】
0006697466.tif 000035
ステップ１．（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール［１．１２ａ］の合成
ＬｉＡｉＨ４のＴＨＦ中溶液（７７ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）を、０℃でメチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−カルボキシレート（１７ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３９ｍｌ）中溶液に滴下添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水浴中で冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍｌ）を加えることによりクエンチした。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。
【０２６０】
ステップ２．３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−カルボアルデヒド［１．１２ｂ］の合成
塩化オキサリル（５．８ｍｌ、６６．５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（１６５ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（９．４ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。１０分間撹拌した後、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）メタノール（１２ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＥＡ（２３ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃にゆっくり加温した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から２０％により精製して、生成物５．２ｇ（収率４４％）を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) -0.2 (s, 6 H), 0.8 (s, 9 H), 1.94 - 2.27 (m, 2 H), 2.48 - 2.65 (m, 2 H), 2.93 - 3.15 (m, 1 H), 4.17 -4.50 (m, 1 H), 9.8 (s, 1 H). 
【０２６１】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（３−エチニルシクロブトキシ）ジメチルシラン［１．１２ｃ］の合成
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１−カルボアルデヒド（５．２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１０．１０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＯＨ（８１ｍｌ）中溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１０．０６ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から１０％により精製して、生成物４．０ｇ（収率７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.04 (s, 6 H), 0.88 (s, 9 H), 2.1 (s, 1 H), 2.18 - 2.51 (m, 4 H) 2.80 - 3.04 (m, 1 H) 4.30 - 4.73 (m, 1 H)
【０２６２】
ステップ４．ベンジル（Ｒ）−４−（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１２ｄ］の合成
【０２６３】
【化３４】
0006697466.tif 000036
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、１．１２ｃから化合物１．１２ｄを合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ５．ベンジル（Ｒ）−４−（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１２ｅ］の合成
ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．４ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温でベンジル（Ｒ）−４−（５−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（１．６ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５．８ｍｌ）中溶液に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで混合物をシリカゲルに直接装填し、アセトン／ヘプタン０から６０％でフラッシュして、生成物０．８６ｇ（収率６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.69 (s, 3 H), 2.24 - 2.42 (m, 3 H), 2.51 - 2.66 (m, 4 H), 2.72 - 2.85, (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.18 -3.35 (m, 1 H), 4.46 - 4.74 (m, 1 H), 5.23 (m, 2 H), 6.14 (s, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 5 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ６．ベンジル（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（（３−オキソシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）ブタノエート［１．１２ｆ］の合成
【０２６６】
【化３５】
0006697466.tif 000037
ベンジル（Ｒ）−４−（５−（（３−ヒドロキシシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（２３０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．０ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（０．４６５ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびピリジン硫黄トリオキシド（２５５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＳＯ（０．６ｍｌ）中溶液を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン０から５０％により精製して、生成物２００ｍｇ（収率８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (s, 3 H), 2.26 - 2.40 (m, 1 H), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 2.78 - 2.87 (m, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 3.29 -3.68 (m, 5 H), 5.24 (d, J=0.78 Hz, 2 H), 6.20 (s, 1 H), 7.38 (s, 5 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ７．ベンジル（Ｒ）−４−（５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１２ｇ］の合成
【０２６８】
【化３６】
0006697466.tif 000038
ベンジル（Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（（３−オキソシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）ブタノエート（１７０ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３ｍｌ）中溶液に、室温でＤＡＳＴ（０．１５７ｍｌ、１．１８７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセトン／ヘプタン０から６０％により精製して、生成物１４０ｍｇ（収率７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.70 (s, 3 H); 2.23 - 2.41 (m, 1 H); 2.54 - 2.68 (m, 2 H); 2.74 - 2.88 (m, 3 H); 2.96 (s, 3 H); 2.99 -3.06 (m, 2 H); 3.11 - 3.27 (m, 1 H); 5.12 - 5.43 (m, 2 H); 6.19 (s, 1 H); 7.37 (m, 5 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ８．（Ｒ）−４−（５−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１２］の合成
【０２７０】
【化３７】
0006697466.tif 000039
実施例１．１ステップ４〜６のプロセスに従い、化合物１．１２を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.49 (s, 3 H); 1.94 - 2.04 (m, 1 H); 2.4-2.51 (m, 1 H); 2.63 - 2.84 (m, 4 H); 3.03 (s, 3 H); 3.05 - 3.14 (m, 2 H); 3.34 -3.47 (m, 1 H); 5.53 - 5.95 (m, 1 H); 6.63 - 6.94 (m, 1 H); 8.98 - 9.56 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
Ｉ．１３．（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１３］の合成
【０２７２】
【化３８】
0006697466.tif 000040
ステップ１：（Ｒ）−ベンジル４−（５−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１３ａ］
１．１２ｅ（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中溶液に、０℃でＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ、トルエン中５０％（０．１１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に加温しながら反応物を終夜撹拌した。さらにＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ、トルエン中５０％（０．１１ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。反応物をエタノール（０．１４９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）で、続いてｐＨ７リン酸塩水性緩衝液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物１６ｍｇ（収率２９．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ２：（Ｒ）−４−（５−（（３−フルオロシクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１３］
【０２７４】
【化３９】
0006697466.tif 000041
実施例１．１ステップ４〜６のプロセスに従い、化合物１．１３を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD)：ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
Ｉ．１４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１４］の合成
【０２７６】
【化４０】
0006697466.tif 000042
ステップ１：６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オン［１．１４ａ］の合成
ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（０．９１９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピロリジン（０．４９６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＴＭＳ−アセチレン（４．２４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびメチルビニルケトン（７．３８ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２２時間撹拌した後、混合物を室温で冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ペンタン、０〜５０％）により精製して、生成物１．４７ｇ（収率２９．１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６．２［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.42 - 2.53 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 0.13 (s, 9 H).
【０２７７】
ステップ２：２−メチル−６−（トリメチルシリル）ヘキサ−５−イン−２−オール［１．１４ｂ］の合成
メチルマグネシウムブロミド（１：３ＴＨＦ／トルエン中１．４Ｍ、９．３６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、０℃で１．１４ａ（１．４７ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液に滴下添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物１．６１ｇ（収率１００％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
ステップ３：２−メチルヘキサ−５−イン−２−オール［１．１４ｃ］の合成
１．１４ｂ（１．６１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ０〜６０％上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（０．６４ｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.31 (td, J=7.75, 2.69 Hz, 1 H) 1.97 (t, J=2.67 Hz, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.24 (s, 6 H).
【０２７９】
ステップ４：２−メチル−８−（トリメチルシリル）オクタ−５，７−ジイン−２−オール［１．１４ｄ］の合成
１．１４ｃ（０．５０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）のピペリジン（３．８ｍＬ）中溶液に、０℃で（ブロモエチニル）トリメチルシラン（０．８７２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０８５ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を周囲温度で２．５時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％）により精製して、生成物３９５ｍｇ（収率４２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１４］の合成
【０２８１】
【化４１】
0006697466.tif 000043
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、１．１４ｄから化合物１．１４を合成した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δppm 6.45 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 2.52 - 2.72 (m, 4 H) 2.09 - 2.23 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 2 H) 1.62 (s, 3 H) 1.23 (s, 6 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
Ｉ．１５．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１５］の合成
【０２８３】
【化４２】
0006697466.tif 000044
ステップ１：メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート［１．１５ａ］の合成
塩化オキサリル（５．２５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（７．１０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、メチル３−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート（６．５１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＴＥＡ（２７．９ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間かけて室温に加温した。次いで反応混合物に水を加え、層を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物（定量的収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.14 - 3.32 (m, 3 H) 3.32 - 3.46 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H)
【０２８４】
ステップ２：メチル３−（メトキシメチレン）シクロブタンカルボキシレート［１．１５ｂ］の合成
（メトキシメチル）トリフェニル−ホスフィンブロミド（１６．０２ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物を氷／水浴中に置き、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．２５ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で１５分間および室温で９０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（３ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液として加えた。得られた混合物を室温で３時間、次いで７０℃でさらに３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から８０％）により精製して、生成物１．２ｇ（収率３２．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.76 - 2.91 (m, 2 H) 2.91 - 3.01 (m, 2 H) 3.07 - 3.24 (m, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 3 H) 3.63 - 3.74 (m, 4 H) 5.80(五重線, J=2.29 Hz, 1 H)
【０２８５】
ステップ３：メチル３−ホルミルシクロブタンカルボキシレート［１．１５ｃ］の合成
メチル３−（メトキシメチレン）シクロブタンカルボキシレート（７５０ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．７４０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）および水（２．２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から５０％）により精製して、生成物６４０ｍｇ（収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.28 - 2.66 (m, 4 H) 2.95 - 3.38 (m, 2 H) 3.57 - 3.81 (m, 3 H) 9.49 - 10.11 (m, 1 H)
【０２８６】
ステップ４：メチル３−エチニルシクロブタンカルボキシレート［１．１５ｄ］の合成
メチル３−ホルミルシクロブタンカルボキシレート（６４０ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中溶液に、０℃でジメチル（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（１．１０７ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２４４ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間次いで室温で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、生成物３５０ｍｇ（収率５６．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.07 - 2.26 (m, 1 H) 2.30 - 2.67 (m, 4 H) 2.82 - 3.06 (m, 1 H) 3.06 - 3.35 (m, 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 3 H)
【０２８７】
ステップ５：（３−エチニルシクロブチル）メタノール［１．１５ｅ］の合成
メチル３−エチニルシクロブタンカルボキシレート（３７７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２．７３ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで反応物を、水（０．４５ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（０．１１５ｍＬ、水中５．０Ｍ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えることによりクエンチした。５分間撹拌した後、混合物をＮａ２ＳＯ４で処理し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物（２９０ｍｇ、収率９６％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。
【０２８８】
ステップ６：１−エチニル−３−（メトキシメチル）シクロブタン［１．１５ｆ］の合成
（３−エチニルシクロブチル）メタノール（２００ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．２２７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を、０℃でＮａＨ（１１６ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に滴下添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を、水（０．１ｍＬ）を加えることによりクエンチした。次いで混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.01 - 2.30 (m, 2 H) 2.33 - 2.54 (m, 2 H) 2.82 - 3.11 (m, 1 H) 3.24 - 3.44 (m, 5 H)
【０２８９】
ステップ７：（３−（メトキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）トリメチルシラン［１．１５ｇ］の合成
１−エチニル−３−（メトキシメチル）シクロブタン（２２６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中溶液に、０℃でＣｕＩ（３４．７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２ｍＬ）および（ヨードエチニル）トリメチルシラン（０．３０７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間次いで室温で３時間撹拌した。次いで混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＴＢＭＥを加えた。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から１０％）により精製して、生成物２１５ｍｇ（収率５３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.18 (s, 9H)1.91 (d, J=9.39 Hz, 2 H) 2.01 - 2.30 (m, 2 H) 2.30 - 2.54 (m, 2 H) 3.31 (br. s., 5 H)
【０２９０】
ステップ８：１−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−（メトキシメチル）シクロブタン［１．１５ｈ］の合成
（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）ブタ−１，３−ジイン−１−イル）トリメチルシラン（２１５ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ、２／１）中溶液に、ＮａＯＨ（水中５．０Ｍ、０．５８５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物１４５ｍｇ（収率１００％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
【０２９１】
ステップ９：（Ｒ）−ベンジル４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［１．１５ｉ］の合成
【０２９２】
【化４３】
0006697466.tif 000045
１−（ブタ−１，３−ジイン−１−イル）−３−（メトキシメチル）シクロブタン（１４２ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｅ）−ベンジル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＣｌＯ２（水中０．５Ｍ、２．５７ｍＬ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１０から８０％）により精製して、生成物８１ｍｇ（収率２７．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ１０：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１５−１および１．１５−２］の合成
【０２９４】
【化４４】
0006697466.tif 000046
（Ｒ）−ベンジル４−（５−（（３−（メトキシメチル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（８０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、１／１）中溶液に、ＮＨ２ＯＨ（水中５０％、０．４６０ｍＬ）およびＮａＯＨ（２７．９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌し、次いでＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）で希釈した。混合物を氷水浴中に置き、５．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和した。次いで溶媒を除去し、残った物質を逆相ＨＰＬＣ上で精製して、生成物を２種の分離した異性体、１．１５−１（５．０ｍｇ、収率７．１０％）および１．１５−２（２ｍｇ、収率２．８４％）として得た。
１．１５−１：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53 - 1.64 (m, 3 H) 1.98 - 2.05 (m, 1 H) 2.09 - 2.24 (m, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 3 H) 2.49 - 2.66 (m, 5 H) 2.69 -2.85 (m, 3 H) 2.95 - 3.03 (m, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.34 (d, J=5.92 Hz, 2 H) 6.35 - 6.49 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１．１５−２：1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.59 (d, J=6.50 Hz, 3 H) 2.08 - 2.36 (m, 4 H) 2.60 - 2.85 (m, 6 H) 2.92 - 3.02 (m, 4 H) 3.27 - 3.35 (m, 3 H), 3.40 (d, J=6.70 Hz, 2 H) 6.28 - 6.51 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
Ｉ．１６．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１６］の合成
【０２９６】
【化４５】
0006697466.tif 000047
ステップ１．２−（３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）プロパン−２−オール［１．１６ａ］の合成
メチル３−（ヒドロキシメチル）シクロブタン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマグネシウムブロミド（２７．７ｍＬ、１．５Ｍ溶液、４１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴中に置き、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えることによりクエンチした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２０％から１００％により精製して、生成物１．１６ｇ（収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.69 (d, J = 7.3 Hz, 1H, 異性体1種), 3.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H, 異性体1種), 2.45 - 2.17 (m, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
【０２９７】
ステップ２．３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブタン−１−カルボアルデヒド［１．１６ｂ］の合成
塩化オキサリル（０．８４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でＤＭＳＯ（１．３６ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、１．１６ａ（１．１５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を加え、得られた溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでＥｔ３Ｎ（４．４５ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃にゆっくり加温した。次いで混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から５０％により精製して、生成物５２５ｍｇ（収率４６％）をシス／トランス異性体の混合物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 9.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H, 異性体1種), 9.66 (s, 1H, 異性体1種), 3.04 - 2.87 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.31 - 1.98 (m, 4H), 1.12 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
【０２９８】
ステップ３．２−（３−エチニルシクロブチル）プロパン−２−オール［１．１６ｃ］の合成
１．１６ｂ（１６８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＯｈｉｒａ  Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を順次加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物に水およびＥｔ２Ｏを加えた。相を分離し、水層をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン０から２０％により精製して、生成物１３８ｍｇ（収率８５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.93 - 2.85 (m, 0.5 H), 2.83 - 2.73 (m, 0.5 H), 2.67 - 2.53 (m, 0.5 H), 2.33 - 2.20 (m, 2.5 H), 2.16 (d, J = 2.4 Hz, 0.5H), 2.13 (d, J = 2.3 Hz, 0.5 H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H).
【０２９９】
ステップ４．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）シクロブチル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［１．１６］の合成
【０３００】
【化４６】
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実施例１．１方法Ｂのプロセスにより、１．１６ｃから化合物１．１６を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.11 -3.00 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.24 - 1.95 (m, 6H), 1.50 (s, 3H), 0.96 (s, 6H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ＩＩ．１  Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．１］の合成
【０３０２】
【化４７】
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ステップ１．ブタ−１，３−ジイン−１−イルトリメチルシラン［２．１ａ］の合成
氷浴で冷却した１，４−ビス（トリメチルシリル）ブタ−１，３−ジイン（１２．５ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）中溶液に、不活性雰囲気下メチルリチウム−臭化リチウム錯体（エーテル中１．５Ｍ、１００ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）をカヌーレを用いて加えた。溶液を周囲温度で３．５時間撹拌した。溶液を氷水浴中で冷却し、メタノール（６．０６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を滴下添加することによりクエンチした。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、部分的に濃縮して、生成物２．１ａ（エーテル中約２３重量％溶液２６ｇ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.10 (s, 1 H), 0.20 (s, 9 H).
【０３０３】
ステップ２．エチル４−（５−エチニルイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［２．１ｂ］の合成
１．１ｂ（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、粗製の２．１ａのエーテル溶液（１２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いでトリエチルアミン（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物を周囲温度で終夜静置して、ＴＭＳ基を開裂させた。次いで残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０〜７０％により精製して、生成物２．１ｂ（１．８ｇ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.39 (s, 1 H) 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 3.61 (s, 1 H) 3.06 (s, 3 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.60 (ddd, J=13.52, 11.30, 5.26 Hz, 1 H) 2.33 (ddd, J=13.52, 11.40, 5.16 Hz, 1 H) 1.69 (s, 3 H) 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ３．エチル４−（５−（ブロモエチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［２．１ｃ］の合成
【０３０５】
【化４８】
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臭素（０．１１４ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却した３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６７ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）に滴下添加した。予め冷却した２．１ｂ（６００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中溶液を５分かけて滴下添加した。２相混合物を０℃で３０分間激しく撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによりクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０〜５０％により精製して、生成物５７５ｍｇ（収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.33 (s, 1 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 1 H) 2.59 (ddd, J=13.53, 11.24, 5.26 Hz, 1 H) 2.33 (ddd, J=13.55, 11.37, 5.16 Hz, 1 H) 1.69 (s, 3 H) 1.33 (t, J=7.12 Hz, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．９／３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップ４．エチル４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［２．１ｄ］の合成
【０３０７】
【化４９】
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脱気した２．１ｃ（１２０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（７２．３ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）中混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５．９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波中１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜８％により精製して、２．１ｄ（４０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ５．Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．１］の合成
【０３０９】
【化５０】
0006697466.tif 000052
粉体化した水酸化ナトリウム（１９．７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を、２．１ｄ（４０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン（０．１５１ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の１：１ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に加えた。反応物を周囲温度で１５分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。粗製物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、２．１（９ｍｇ、収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 6.64 - 6.67 (m, 1 H), 4.63 - 4.67 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.61 - 2.76 (m, 2 H), 2.14 - 2.28 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ＩＩ．２  Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．２］の合成
【０３１１】
【化５１】
0006697466.tif 000053
実施例２．１のプロセスに従い、化合物２．２を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.30 - 7.35 (m, 2 H) 6.63 - 6.65 (m, 1 H) 3.75 - 3.83 (m, 2 H) 3.05 - 3.09 (s, 3 H) 2.78 - 2.93 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.27 (m, 1 H) 1.62 - 1.68 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
ＩＩ．３  Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．３］の合成
【０３１３】
【化５２】
0006697466.tif 000054
実施例２．１のプロセスに従い、化合物２．３を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD):7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.39 - 7.45 (m, 2 H) 6.65 - 6.68 (m, 1 H) 4.27 - 4.36 (m, 1 H) 3.52 - 3.71 (m, 2 H) 3.04 - 3.10 (s, 3 H) 2.79 - 2.93 (m, 1 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.61 - 1.68 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ＩＩ．４  Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）ブタンアミド［２．４］の合成
【０３１５】
【化５３】
0006697466.tif 000055
実施例２．１のプロセスに従い、化合物２．４を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.54 - 7.61 (m, 2 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 6.64 - 6.68 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 1.64 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
ＩＩ．５  Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．５］の合成
【０３１７】
【化５４】
0006697466.tif 000056
実施例２．１のプロセスに従い、化合物２．５を調製した。1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 6.62 - 6.64 (m, 1 H) 3.92 - 4.03 (m, 1 H) 3.05 - 3.10 (s, 3 H) 2.59 - 2.91 (m, 5 H) 2.14 - 2.26 (m, 1 H) 1.60 - 1.68 (s, 3 H) 1.12 - 1.22 (m, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ＩＩ．６  （Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．６］の合成
ステップ１．ベンジル（Ｒ）−４−（５−エチニルイソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［２．６ａ］の合成
実施例１．１ステップ２〜３のプロセスに従い、１．２ｆおよび２．１ａから化合物２．６ａを合成した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ２．（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（（４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メトキシエチル）フェニル）エチニル）−イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．６］の合成
【０３２０】
【化５５】
0006697466.tif 000057
実施例２．１ステップ３〜４および実施例１．１ステップ４〜６のプロセスに従い、２．６ａから化合物２．６を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.15 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.82 (d, J=8.22 Hz, 2 H) 6.59 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 6.15 (s, 1 H) 4.04 (s, 1 H) 3.44 (d, J=1.71 Hz, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.58 - 2.67 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 1.90 - 2.03 (m, 1 H) 1.70 - 1.82 (m, 1 H) 1.17 - 1.31 (m, 1 H) 0.71 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
ＩＩ．７  （Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．７］の合成
【０３２２】
【化５６】
0006697466.tif 000058
実施例２．６のプロセスに従い、化合物２．７を調製した。1H NMR (500 MHz, CD3OD): 7.57 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 4.73 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 3.57 - 3.68 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 2.84 (m, 1 H) 2.58 - 2.75 (m, 2 H) 2.13 - 2.26 (m, 1 H) 1.64 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ＩＩ．８  （Ｒ）−４−（５−（（４−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）エチニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［２．８］の合成
【０３２４】
【化５７】
0006697466.tif 000059
実施例２．６のプロセスに従い、化合物２．８を調製した。1H NMR 400 MHz, CD3OD): 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7.49 (d, J=8.17 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 4.75 (dd, J=6.68, 5.06 Hz, 1 H) 3.58 - 3.73 (m, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.61 - 2.79 (m, 2 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 1.67 (s, 3 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
ＩＩＩ．１  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド［３．１］の合成
【０３２６】
【化５８】
0006697466.tif 000060
ステップ１．エチル５−（トリブチルスタンニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート［３．１ａ］の合成
トリブチル（エチニル）スタンナン（４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチル（Ｅ）−２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテート（１．９２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をジエチルエーテル（４０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（６．４１ｇ、６３．５ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴下添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物（２．５ｇ、収率４５．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (ddd, J = 26.0, 16.7, 9.4 Hz, 8H), 1.26 - 1.14 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 9H).
【０３２７】
ステップ２．エチル５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート［３．１ｂ］の合成
（ヨードエチニル）シクロプロパン（８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．２当量）および３．１（１５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．４８ｇ、０．６ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（４．０２ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ３．（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール［３．１ｃ］の合成
エチル５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−カルボキシレート（４ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．５２ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を少しずつ加えた。次いでメタノール（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１．７２ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.88 (m, 2 H) 0.97 - 1.02 (m, 2 H) 1.69 (m, 1 H) 5.52 (t, J=5.95 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H).
【０３２９】
ステップ４．５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−カルボアルデヒド［３．１ｄ］の合成
（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デス−マーチンペルヨージナン（６．７１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を少しずつ加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液：チオ硫酸ナトリウム溶液（１：１）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、生成物（１．２ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 - 0.92 (m, 2 H) 1.01 - 1.05 (m, 2 H) 1.69 - 1.78 (m, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 10.07 (s, 1 H).
【０３３０】
ステップ５．（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノエート［３．１ｅ］の合成
【０３３１】
【化５９】
0006697466.tif 000061
ジイソプロピルアミン（１６．９７ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（７４．４ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、この時点で（Ｓ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１１ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物をさらに２時間撹拌し、この時点でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒド（７．８２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いで−４０℃に加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで室温に加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜３０％）により精製して、（±）−３．１ｅ（５．３ｇ、収率３１％）および（±）−３．１．ｅ’（５．４ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を得た。低極性のフラクションは所望のジアステレオマー（±）−３．１ｅである。
（±）−３．１ｅ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.03-6.14 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.78-5.89 (m, 1H), 5.31 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ジアステレオマー（±）−３．１ｅをキラルＳＦＣにより分離して、２種のエナンチオマー：異性体１：ｔＲ１．４５分および異性体２：ｔＲ２．７６分を得た。異性体２は所望のエナンチオマー３．１ｅである。
【０３３３】
ＳＦＣ分離条件：
Ｃｈｉｒａｌ  ＡＤカラム；流速１００ｍｌ／分；ＣＯ２／ＥｔＯＨ＝９０／１０；２９３ｂａｒ。
【０３３４】
ステップ６．（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノエートＨＣｌ塩［３．１ｆ］の合成
【０３３５】
【化６０】
0006697466.tif 000062
３．１ｅ（２．１ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中ＨＣｌ（６６．８ｍｌ、６６．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、３．１ｆをＨＣｌ塩として得た（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率８６％）。1H NMR (DMSO-d6) 8.72 (br. s., 3H), 7.05 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.00 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.62-3.80 (m, 3H), 2.39-2.43 (m, 3H), 1.34-1.57 (m, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
ステップ７．（２Ｓ，３Ｒ）−メチル２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパノエート［３．１ｇ］の合成
【０３３７】
【化６１】
0006697466.tif 000063
トリエチルアミン（０．２８０ｍｌ、２．００７ｍｍｏｌ）を、３．１ｄ（４２０ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）および３．１ｆ（５２８ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ中溶液に加えた。１０分後、次いでＡｃＯＨ（０．２３０ｍｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応物を、水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から１００％により精製して、生成物４３６ｍｇ（収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
ステップ８．（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド［３．１］の合成
【０３３９】
【化６２】
0006697466.tif 000064
ヒドロキシルアミン溶液（水中５０％、５６６２ｍｇ、８６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、３．１ｇ（８８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中溶液に加え、得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜５０％ＭｅＣＮ−水、３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液）により精製して、生成物１７７ｍｇ（収率２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.82 - 1.05 (m, 4 H), 1.33 (s, 3 H), 1.47-1.51 (m, 1 H), 2.39 (s, 3 H) 3.68 - 4.03 (m, 2 H), 5.10 (s, 1 H) 6.10 (s, 1 H) 6.24 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ＩＩＩ．２．（２Ｓ，３Ｒ）−２−（（（５−（シクロブチルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド［３．２］の合成
【０３４１】
【化６３】
0006697466.tif 000065
実施例３．１のプロセスにより、化合物３．２を合成した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 1.41 (s, 3H), 1.86 - 2.08 (m, 2 H), 2.16 - 2.43 (m, 5 H), 2.46 (s, 3 H), 3.28-3.32 (m, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 5.06 - 5.31 (m, 1 H), 6.03 - 6.19 (m, 2 H) 6.28 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ＩＩＩ．３  （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド［３．３］の合成
【０３４３】
【化６４】
0006697466.tif 000066
実施例３．１のプロセスにより、化合物３．３を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.14 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.70-3.80 (m, 2 H), 4.76-4.77 (m, 1 H), 5.91 - 6.02 (m, 1 H) 6.14 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.39 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 8.68 - 8.88 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
ＩＩＩ．４．Ｎ，３−ジヒドロキシ−３−（５−（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（（（５−（フェニルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）プロパンアミド］［３．４］の合成
【０３４５】
【化６５】
0006697466.tif 000067
実施例３．１のプロセスにより、化合物３．４を合成した。1H NMR (メタノール-d4) d: 7.58-7.65 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.90-3.95 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 1.36 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ＩＩＩ．５．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−（（（５−（６−メトキシヘキサ−１−イン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−２−メチル−３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）プロパンアミド［３．５］の合成
【０３４７】
【化６６】
0006697466.tif 000068
実施例３．１のプロセスにより、化合物３．５を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.62 (s, 4H), 1.14 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ＩＩＩ．６．２−（（（５−（シクロプロピルエチニル）イソオキサゾール−３−イル）メチル）アミノ）−３−（５−シクロプロピルイソオキサゾール−３−イル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド［３．６］の合成
【０３４９】
【化６７】
0006697466.tif 000069
実施例３．１のプロセスにより、化合物３．６を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.66 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.10 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.2, 8.3, 5.1 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.08 - 0.93 (m, 4H), 0.90 - 0.82 (m, 4H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
ＩＶ．１．（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．１］の合成
【０３５１】
【化６８】
0006697466.tif 000070
ステップ１：（２Ｒ）−ベンジル４−（５−（２−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート［４．１ａ］の合成
【０３５２】
【化６９】
0006697466.tif 000071
ヘキサ−５−イン−３−オール（１２５ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｅ）−ベンジル５−（ヒドロキシイミノ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ペンタノエート（２００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＣｌＯ２（２．６６ｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残った物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン５から８０％により精製して、生成物９１ｍｇ（収率３４．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ２：ベンジル（２Ｒ）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）イソオキサゾール−３−イル）ブタノエート［４．１ｂ］の合成
【０３５４】
【化７０】
0006697466.tif 000072
（２Ｒ）−ベンジル４−（５−（２−ヒドロキシブチル）イソオキサゾール−３−イル）−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタノエート（９２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０６３ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した後、水を加えることによりクエンチした。相を分離し、有機層をＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物１０８ｍｇ（収率９９％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに続けた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
ステップ３：（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．１］の合成
【０３５６】
【化７１】
0006697466.tif 000073
（２Ｒ）−ベンジル２−メチル−２−（メチルスルホニル）−４−（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）ブチル）イソオキサゾール−３−イル）ブタノエート（１０８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、室温でＮＨ２ＯＨ（０．５８５ｍＬ、水中５０％、８．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（８９ｍｇ、２．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、次いで混合物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）で希釈し、揮発性溶媒を真空下で除去した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いで濾過した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物１０ｍｇ（収率１３．９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.02 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.97 (td, J=12.36, 4.87 Hz, 1 H) 2.13 - 2.28 (m, 2 H) 2.32 - 2.45(m, 2 H) 2.58 - 2.74 (m, 1 H) 2.98 - 3.10 (m, 3 H) 6.33 - 6.43 (m, 2 H) 6.45 - 6.63 (m, 1 H) 10.94 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ＩＶ．２．（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピルビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．２］の合成
【０３５８】
【化７２】
0006697466.tif 000074
ステップ１：（Ｅ）−（４−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イン−１−イル）トリメチルシラン、（Ｚ）−（４−シクロプロピルブタ−３−エン−１−イン−１−イル）トリメチルシラン［４．２ａ］の合成
トリフェニル［３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−イル］ホスホニウムブロミド（１．４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．３６０ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ、３．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。シクロプロパンカルボアルデヒド（０．２３１ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、次いで混合物を−７８℃で３０分間および室温で２時間撹拌した。揮発性溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルカラムに通して濾過し、ヘプタンで濯いだ。濾液を真空下で濃縮して、生成物１５８ｍｇ（収率３１．１％）をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【０３５９】
ステップ２：（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピルビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．２］の合成
【０３６０】
【化７３】
0006697466.tif 000075
実施例１．１５ステップ８〜１０のプロセスに従い、化合物４．２を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.45 - 0.66 (m, 2 H) 0.77 - 0.94 (m, 2 H) 1.46 - 1.53 (m, 3 H) 1.54 - 1.70 (m, 1 H) 1.84 - 2.10 (m, 2 H) 2.26 -2.44 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 5.91 - 6.07 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 6.39 - 6.55 (m, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
ＩＶ．３．（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．３−１］および（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（ブタ−２−エン−２−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．３−２］の合成
【０３６２】
【化７４】
0006697466.tif 000076
実施例４．１のプロセスに従い、市販されている３−メチルペンタ−１−イン−３−オールを出発物として、化合物４．３−１および４．３−２を合成した。２種の異性体を逆相ＨＰＬＣにより分離した。
４．３−１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.45 - 1.54 (m, 3 H) 1.78 (d, J=7.04 Hz, 3 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.98 (td, J=12.43, 4.82 Hz, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 2.50 - 2.57 (m, 1 H) 2.59 - 2.75 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 6.26 - 6.38 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４．３−２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.43 - 1.54 (m, 4 H) 1.99 (td, J=12.35, 4.89 Hz, 2 H) 2.32 - 2.43 (m, 3 H) 2.51 - 2.60 (m, 1 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.99 - 3.11 (m, 3 H) 5.32 (s, 1 H) 5.71 (s, 1 H) 6.61 (s, 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ＩＶ．５およびＩＶ．６．（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドおよび（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．５−１］および［４．５−２］の合成
【０３６４】
【化７５】
0006697466.tif 000077
ステップ１：（Ｅ）−（２−ブロモ−２−フルオロビニル）シクロプロパン［４．５ａ］の合成
シクロプロパンカルボアルデヒド（０．８９７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、トリブロモフルオロメタン（１．６４８ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（６．２９ｇ、２４．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物を、２０ｍｌのマイクロ波バイアル（２０ｍＬ）中で密封し、７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ペンタンで希釈した。混合物を濾過し、揮発性溶媒を真空下で注意深く除去して、生成物を薄黄色のＴＨＦ溶液として得た。生成物はトランス／シス異性体の混合物である。
【０３６５】
ステップ２：（４−シクロプロピル−３−フルオロブタ−３−エン−１−イン−１−イル）トリメチルシラン［４．５ｂ］の合成
４．５ａ（０．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０２９ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５３ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物に、エチニルトリメチルシラン（０．４７６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７１ｍＬ、２１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、２５℃で１６時間撹拌した。次いで揮発性溶媒を真空で除去し、残留物にＤＣＭを加えた。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗製の生成物をさらには精製せずに次のステップで使用した。
【０３６６】
ステップ３．（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミドおよび（Ｒ，Ｅ）−４−（５−（２−シクロプロピル−１−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．５−１］および［４．５−２］の合成
実施例１．１５ステップ８〜１０のプロセスに従い、化合物４．５を合成した。粗製の生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な異性体４．５−１および４．５−２を得た。
４．５−１：1H NMR (400 MHz, CD3CN): 0.49 - 0.60 (m, 4 H) 0.89 - 1.03 (m, 4 H) 1.61 (t, J=3.99 Hz, 7 H) 2.00 - 2.10 (m, 2 H) 2.10 - 2.27 (m, 4 H) 2.51 - 2.70 (m, 8 H) 2.72 - 2.90 (m, 3 H) 2.93 - 3.04 (m, 5 H) 5.12 - 5.34 (m, 2 H) 6.36 - 6.63 (m, 2 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
４．５−２：1H NMR (400 MHz, CD3CN): 0.53 - 0.70 (m, 3 H) 0.88 - 1.04 (m, 3 H) 1.52 - 1.66 (m, 4 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 2.05 - 2.29 (m, 2 H) 2.47 - 2.67 (m, 4 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 4 H) 5.20 - 5.41 (m, 1 H) 6.31 - 6.45 (m, 1 H) 9.58 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６７】
ＩＶ．７  （Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−２−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．７］の合成
【０３６８】
【化７６】
0006697466.tif 000078
ステップ１．（Ｚ）−（２−ブロモ−１−フルオロビニル）シクロプロパン［４．７ａ］の合成
ＮＢＳ（２．３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびフッ化銀（３．７１ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（１８／１、１９ｍＬ）中混合物に、エチニルシクロプロパン（７８０ｍｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、８０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温で冷却し、濾過した。濾液にＥｔＯＡｃを加え、溶液を再度濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、生成物１．０ｇ（収率５１．４％）を得た。粗製物をさらには精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.72 - 0.84 (m, 4 H) 1.60 (d, J=18.29 Hz, 1 H) 5.16 - 5.43 (m, 1 H).
【０３６９】
ステップ２：（Ｚ）−（４−シクロプロピル−４−フルオロブタ−３−エン−１−イン−１−イル）トリメチルシラン［４．７ｂ］の合成
Ｐｈ３Ｐ（０．０７９ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０５８ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１０６ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトニトリル（８ｍＬ）、（Ｚ）−（２−ブロモ−１−フルオロビニル）シクロプロパン（０．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（０．４７６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（１．３５６ｍＬ、１０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を密封し、７０℃で１０時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、揮発性溶媒を真空で除去した。粗製物を溶出液としてＤＣＭを用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物０．５５２ｇ（収率１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 0.15 - 0.32 (m, 9 H) 0.75 - 0.92 (m, 4 H) 1.58 (s, 1 H) 4.72 - 5.04 (m, 1 H)
【０３７０】
ステップ３．（Ｒ，Ｚ）−４−（５−（２−シクロプロピル−２−フルオロビニル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．７］の合成
【０３７１】
【化７７】
0006697466.tif 000079
実施例１．１５ステップ８〜１０のプロセスに従い、化合物４．７を合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.75 - 0.97 (m, 4 H) 1.49 (s, 3 H) 1.77 - 2.07 (m, 2 H) 2.33 - 2.57 (m, 2 H) 2.59 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 5.99 - 6.25 (m, 1 H) 6.42 (d, J=1.66 Hz, 1 H) 10.93 (br. s., 1 H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
ＩＶ．８．（Ｒ）−４−（５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−２−（メチルスルホニル）ブタンアミド［４．８］の合成
【０３７３】
【化７８】
0006697466.tif 000080
実施例１．１方法Ｂのプロセスに従い、１−エチニルシクロヘキサ−１−エンから化合物４．８を合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.77 - 2.62 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 7H), 2.33 - 2.14 (m, 4H), 2.00 (td, J = 12.5, 4.9 Hz, 1H), 1.78 - 1.56 (m, 4H), 1.52 (s, 3H).ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
薬学的活性
緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣ阻害アッセイ
緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣタンパク質は、Ｈｙｌａｎｄらの一般的方法（Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway）に従って産生される。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳのＬｐｘＣ生成物の定量方法は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００  ＱＴＲＡＰ質量分光計と連結したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００毛細管ＨＰＬＣシステムを使用して開発した。機器は両方共Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアを使用して制御する。ＬｐｘＣ反応生成物（ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシアシル）−グルコサミン）を、緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣを触媒とするＬｐｘＣ基質の加水分解により産生させて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）４．６×５０ｍｍカラムで逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。ＬｐｘＣ生成物の較正曲線を作製してＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法の感度および動作範囲を推定した。簡単に説明すると、化合物を１ｎＭの緑膿菌（P. aeruginosa）ＬｐｘＣと共に室温で３０分間予備的にインキュベートした。反応は、２μＭ  ＵＤＰ−３−Ｏ−（Ｒ−３−ヒドロキシデカノイル）−ＧｌｃＮＡｃの添加により開始される。反応は、３８４ウェルのプレート中で、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｒｉｔｉｏｎ  Ｘ−１００）の合計体積５０μＬを含有する各ウェル中において、室温で２０分間実施する。１．８％ＨＯＡｃ（５μＬの２０％ＨＯＡｃを各ウェルに加える）で反応をクエンチした後、反応混合物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して分析し、ピーク面積を、ＬｐｘＣ生成物較正曲線を使用して生成物濃度に変換する。全活性（０％阻害の対照）を阻害剤無添加の反応から得て、１００％阻害対照は、反応が開始する前に反応をクエンチさせた試料を使用するバックグラウンドである。ＩＣ５０を決定するために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌで、ピーク面積を阻害率（パーセント）に変換する。ＸＬｆｉｔを使用して、阻害率（パーセント）の値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。ＸＬｆｉｔでデータを、非線形退縮アルゴリズムを使用して、４−パラメータのロジスティック曲線の方程式に合わせ、ＩＣ５０およびｈｉｌｌ勾配値を得る。
【０３７５】
細菌のスクリーニングおよび培養
単離した細菌を−７０℃で凍結したストックから、２回続けて３５℃で終夜周囲空気中において、５％血液寒天（Ｒｅｍｅｌ、カンサス州Ｌｅｎｅｘａ．）上で継代接種により培養した。品質管理株、緑膿菌(P. aeruginosa)ＡＴＣＣ  ２７８５３、Ａ．バウマニ（A. baumannii）ＡＴＣＣ  １９６０６および大腸菌（E. coli）ＡＴＣＣ  ２５９２２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ；メリーランド州、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、）からのものであり、ＰＡＯ１は、Ｄｒ．Ｋ．Ｐｏｏｌｅから受け取った。
【０３７６】
感受性試験
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）の指針（ＣＬＳＩ  Ｍ１００−Ｓ２５、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｔｗｅｎｔｙ−ｆｉｆｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させて、マクファーランド比濁法の０．５濁度標準に調整し、次にカチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液ＩＩ（ＭＨＢ；Ｒｅｍｅｌ  ＢＢＬ  ）で２０００倍に希釈して約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種原を得た。化合物の逐次２倍希釈を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製し、１００倍で最高最終アッセイ濃度とした。生じた化合物の希釈シリーズを滅菌水で１：１０に希釈した。１０％ＤＭＳＯ中の１０μｌの薬物希釈シリーズを、マイクロタイターウェルに移して、９０μｌの細菌懸濁液をウェルに接種した。既知の抗生物質の活性を増強する化合物の能力を試験するために、アッセイを以下のように改変した；知られた抗生物質を細菌接種材料に、表Ａに示した最終アッセイ濃度の１．１倍で添加した。全ての接種されたマイクロ希釈トレーを、周囲空気中３５℃で２０時間インキュベートした。インキュベーションの後、アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み、６００ｎｍおよび視覚を用いて検査して、ＭＩＣ終点ウェルをＯＤ値について確認した。可視的増殖を防止した化合物の最低濃度をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能は、ＣＬＳＩの指針に従い、研究室品質管理株に対してシプロフロキサシンを試験することによりモニターした。
【０３７７】
緑膿菌（P. aeruginosa）からのＬｐｘＣに対する、選択された本発明の化合物のＬｐｘＣ阻害活性を表Ａで報告する。他の抗菌剤との相乗効果についての可能性を明らかにするために、緑膿菌（P. aeruginosa）、大腸菌（E. coli）およびＡ．バウマニ（A. baumannii）についてのＭＩＣアッセイも、阻害濃度未満のリファンピシンの存在下で、実施した。表Ｂを参照されたい。
【０３７８】
【表２−１】
0006697466.tif 000081
【０３７９】
【表２−２】
0006697466.tif 000082
【０３８０】
【表３−１】
0006697466.tif 000083
【０３８１】
【表３−２】
0006697466.tif 000084
【０３８２】
当業者は、日常的を超えない実験を使用して、本明細書に記載された特定の実施形態および方法と等価の多くの事物を認識するであろうし、または確かめることができるであろう。そのような等価の事物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物：
【化７９】
0006697466.tif 000085
または薬学的に許容されるその塩：
（式中、
Ｘは−ＮＨ−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙであり；
または
Ｘは−ＣＨ２−であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙもしくは−ＳＯ２Ｒ２であり、ここでＲ２はＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈまたはハロであり；
Ｙは、環メンバーとしてＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環、フェニル、およびＣ１−３アルキルから選択され、各Ｙは、１から３個のＲ４で場合により置換されており；
各Ｒ４は、ハロ、Ｃ１−３アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから独立に選択され、ここで、前記Ｃ１−３アルキルおよびＣ３−６シクロアルキルは、各々ハロ、ＣＮおよび−ＯＨから選択される３個までの基で場合により置換されており；
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−もしくは−ＣＲ５＝ＣＲ５−であり；
Ｒ５は、出現ごとに、Ｈ、ハロおよびメチルから独立に選択され；
および
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、およびフェニルから選択され、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されており；
またはＬが−ＣＲ５＝ＣＲ５−である場合には、Ｚは、Ｒ５基の１つおよびＺを前記Ｒ５基に接続する任意の原子と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている３〜７員シクロアルキルもしくはシクロアルケニル基を形成していてもよい）。
［２］
Ｒ１が−ＣＨ（ＯＨ）−Ｙである、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１が−ＳＯ２Ｒ２である、［１］に記載の化合物。
［４］
Ｘが−ＣＨ２−である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
Ｘが−ＮＨ−である、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物。
［６］
Ｙが、１個または２個のＲ４で場合により置換されているイソオキサゾールであり、［２］、［４］または［５］に記載の化合物。
［７］
Ｙが、
【化８０】
0006697466.tif 000086
である、［６］に記載の化合物。
［８］
Ｚが、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で置換されているフェニルである、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ｚが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｚは、ハロゲン、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＣＮ、およびＣ１−３アルコキシから選択される１から３個の基で場合により置換されているＣ１−４アルキルから選択される３個までの基で場合により置換されている、［１］〜［７］のいずれかに記載の化合物。
［１０］
Ｌが−Ｃ≡Ｃ−である、［１］〜［９］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
前記化合物が、式（ＩＩ）：
【化８１】
0006697466.tif 000087
のものである［１］に記載の化合物。
［１２］
前記化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化８２】
0006697466.tif 000088
のものである、［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物。
［１３］
［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物および
薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物。
［１４］
［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物、
抗菌的有効量の第２の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む薬学的組合せの組成物。
［１５］
前記第２の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンＧ、チカルシリン、イミペラネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピム、セホタキシム、セファトリアキソン、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、チゲサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、［１４］に記載の薬学的組合せの組成物。
［１６］
グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、グラム陰性菌を、［１］から［１２］に記載の化合物と接触させることを含む方法。
［１７］
グラム陰性菌に感染した対象を治療する方法であって、抗菌的有効量の［１］から［１２］のいずれかに記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
［１８］
前記グラム陰性菌感染が、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）および他のシュードモナス属（Pseudomonas）の種、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）および他のバークホルデリア属（Burkholderia）の種、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Alcaligenes xylosoxidans）、アシネトバクター属（Acinetobacter）の種、アクロモバクター属（Achromobacter）の種、アエロモナス属（Aeromonas）の種、エンテロバクター属（Enterobacter）の種、大腸菌（Eschericia coli）、ヘモフィルス属（Haemophilus）の種、クレブシエラ属（Klebsiella）の種、モラクセラ属（Moraxella）の種、バクテロイデス属（Bacteroides）の種、フランシセラ属（Francisella）の種、赤痢菌（Shigella）、プロテウス属（Proteus）の種、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）の種、プレボテーラ属（Prevotella）の種、マンヘミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolyiticus）、パスツレラ属（Pastuerella）の種、プロビデンシア属（Providencia）の種、ビブリオ属（Vibrio）の種、サルモネラ属（Salmonella）の種、ボルデテラ属（Bordetella）の種、ボレリア属（Borrelia）の種、ヘリコバクター属（Helicobacter）の種、レジオネラ属（Legionella）の種、シトロバクター属（Citrobacter）の種、セデセア属（Cedecea）の種、セラチア属（Serratia）の種、カンピロバクター属（Campylobacter）の種、エルシニア属（Yersinia）の種、フソバクテリウム属（Fusobacterium）の種、およびナイセリア属（Neisseria）の種からなる群から選択される少なくとも１種の細菌を含む感染である、［１７］に記載の方法。
［１９］
前記細菌が、シュードモナス目（Pseudomonadales）から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ならびにシュードモナス属（Pseudomonas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択される腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種である、［１８］に記載の方法。
［２０］
医薬として使用するための、［１］から［１２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２１］
グラム陰性菌感染の治療に使用するための、［１］から［１２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２２］
前記細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択される、グラム陰性菌感染の治療に使用するための、［１］から［１２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２３］
前記細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、［１］から［１２］に記載の化合物の使用。
［２４］
前記細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomanas）、アシネトバクター属（Acinetobacter）、ステノトロホモナス属（Stenotrophomonas）、バークホルデリア属（Burkholderia）、セラチア属（Serratia）、プロテウス属（Proteus）、クレブシエラ属（Klebsiella）、エンテロバクター属（Enterobacter）、シトロバクター属（Citrobacter）、サルモネラ（Salmonella）、赤痢菌（Shigella）、プロビデンシア属（Providencia）、モルガネラ属（Morganella）、セデセア属（Cedecea）、エルシニア属（Yersina）およびエドワードシエラ属（Edwardsiella）の種および大腸菌（Escherichia coli）からなる群から選択されるシュードモナス目（Pseudomonadales）および腸内細菌科（Enterobacteriaceae）の種による、［２３］に記載の使用。
［２５］
式（Ｉ）の化合物が免疫調節剤との組合せで使用される、［１７］に記載の方法。