(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する装置（２）であって、
病的に同期した振動性のニューロン活動を示している、患者の脳および／または脊髄内のニューロンを、電気刺激および／または光刺激（２２）を使用して刺激するための、患者の身体に埋め込むことのできる刺激ユニット（１１）を備え、前記刺激（２２）が、患者に適用されたときに、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するようにされ、
さらに、刺激されたニューロンのニューロン活動を再現する測定信号（２３）を記録する測定ユニット（１２）と、
刺激ユニット（１１）を制御し、前記測定信号（２３）を分析する制御・分析ユニット（１０）と、を備え、
前記制御・分析ユニット（１０）は、
（ｉ）前記刺激ユニット（１１）が前記刺激（２２）を適用するように且つ前記刺激の適用中に刺激中断を挿入するように前記刺激ユニット（１１）を制御するように構成され、
（ｉｉ）前記刺激（２２）の適用に対応して記録される前記測定信号（２３）に基づいて刺激の有効性をチェックし、病的に同期した振動性のニューロン活動、または、病的に同期した振動性のニューロン活動に関連した症状のいずれかの低減の程度を判定するように構成され、
（ｉｉｉ）前記低減の程度が閾値に達していない場合、前記刺激中断の持続期間を延長し、前記刺激中断の間は、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制することのできる刺激が適用されないように構成され、
前記（ｉ）、前記（ｉｉ）、前記（ｉｉｉ）を少なくとも一回繰返すように構成されている、装置（２）。
【請求項２】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達したと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、前記刺激中断の持続時間を延長するように構成されている、請求項１に記載の装置（２）。
【請求項３】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達したと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、前記刺激中断の持続時間を漸次延長するように構成されている、請求項１に記載の装置（２）。
【請求項４】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達したと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、前記刺激中断の持続時間に加えて、刺激期間の持続時間を延長するように構成されている、請求項２に記載の装置（２）。
【請求項５】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達したと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、前記刺激中断の持続時間に加えて、刺激期間の持続時間を漸次延長するように構成されている、請求項２に記載の装置（２）。
【請求項６】
前記刺激期間それぞれが持続時間ＬStimを有し、互いに連続する刺激期間の間に挿入される前記刺激中断それぞれが持続時間ＬPauseを有し、パラメータＡが、Ａ＝ＬStim＝ＬPauseまたはＡ＝ＬStim／ＬPauseのいずれかとして定義され、
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達していない場合に、ＬPauseまたはＬStimとＬPauseの両方を増大させることによって、パラメータＡを増大させるように構成されている、請求項１から５のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項７】
前記刺激期間それぞれが持続時間ＬStimを有し、互いに連続する刺激期間の間に挿入される前記刺激中断それぞれが持続時間ＬPauseを有し、パラメータＡが、Ａ＝ＬStim＝ＬPauseまたはＡ＝ＬStim／ＬPauseのいずれかとして定義され、
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達していない場合に、ＬPauseまたはＬStimとＬPauseの両方を増大させることによって、パラメータＡを漸次増大させるように構成されている、請求項６に記載の装置（２）。
【請求項８】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、Ａ＝ＬStim／ＬPauseの場合に、前記低減の程度が前記閾値に達していないならば、ＬStimとＬPauseの両方を増大させることによって、パラメータＡを１／ｎからｎまで増大させるように構成されており、ｎが２〜１０の範囲内の数である、請求項６または７に記載の装置（２）。
【請求項９】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、Ａ＝ＬStim／ＬPauseの場合に、前記低減の程度が前記閾値に達していないならば、ＬStimとＬPauseの両方を増大させることによって、パラメータＡを１／ｎからｎまで漸次増大させるように構成されており、ｎが２〜１０の範囲内の数である、請求項６または７に記載の装置（２）。
【請求項１０】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達していないと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、パラメータＡを一定に維持するように構成されている、請求項６〜９のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項１１】
前記制御・分析ユニット（１０）は、さらに、前記低減の程度が前記閾値に達していないと前記制御・分析ユニット（１０）が判定するまで、または終了基準が満たされるまで、ＬPauseまたはＬStimとＬPauseの両方を増大させることによって、パラメータＡを増大させるように構成されている、請求項６から１０のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項１２】
前記刺激ユニット（１１）は、さらに、刺激期間中に、病的に同期した振動性のニューロン活動を有する刺激されたニューロン集団の複数のサブ集団のニューロン活動の期間が異なるタイミングでリセットされるように刺激を行うように構成されている、請求項１から１１のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項１３】
前記刺激中断の前記持続時間が少なくとも３分である、請求項１から１２のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項１４】
前記刺激中断の前記持続時間が、病的に同期した振動性のニューロン活動の少なくとも２００周期の時間長に相当する、請求項１から１３のいずれか１項に記載の装置（２）。
【請求項１５】
前記刺激中断の前記持続時間が、病的に同期した振動性のニューロン活動の少なくとも１０００周期の時間長に相当する、請求項１から１４のいずれか１項に記載の装置（２）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、効果的な侵襲性の脱同期化神経刺激の装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経系疾患または精神病（例えばパーキンソン病、本態性振戦、てんかん、脳卒中および脳梗塞後の機能障害、ジストニア、強迫性障害など）の患者では、脳の限局的な領域内の神経細胞集団が病的に（例えば過度に同期して）活性化する。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成する（すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する）。対照的に、健康な人では、脳のこれらの領域におけるニューロンの発火は質的に異なる（すなわち相関性がない）。
【０００３】
パーキンソン病では、病的に同期した活動によって、脳の別の領域（例えば一次運動野などの大脳皮質の領域）におけるニューロンの活動が変化する。この場合、視床および大脳基底核の領域における病的に同期した活動によって、その律動性が例えば大脳皮質領域に影響し、したがって最終的には、大脳皮質領域によって制御される筋肉が病的な活動（例えば律動性の震え（振戦））を起こす。
【０００４】
薬物によって十分に治療できないパーキンソン病の患者を治療する目的で、脳深部刺激が使用されている。このプロセスでは、脳の特定の領域（例えば視床下核の中）に深部電極が埋め込まれる。深部電極を介して電気刺激を行って症状を緩和する。パーキンソン病を治療するための標準的な高周波刺激では、１００Ｈｚより高い周波数においていわゆる永続的な高周波刺激（high-frequency permanent stimulation）を行う。このタイプの治療は、治療効果が持続しない（非特許文献１を参照）。治療効果をさらに持続させることのできる「協調リセット刺激」（ＣＲ刺激：Coordinated reset stimulation）では、より小さい刺激電流を管理する（非特許文献２、非特許文献３）。
【０００５】
薬物によって十分に治療できない別の疾患（例：てんかん）の場合、深部電極に加えて、別の電極（例：上皮質電極（epicortical electrode）や硬膜外電極）も埋め込む。さらに別の疾患（例えば慢性疼痛症候群）の場合、脳内の深部電極のみならず硬膜外電極によって脊髄を刺激するのが一般的である。それ以外のほとんどの種類の刺激は、ＣＲ刺激とは異なり、治療効果が持続しない。
【０００６】
脳組織または脊髄を（例えば埋め込まれた光導体を介して）光により直接刺激することによっても、治療効果を達成することができる。この場合、ＣＲ刺激などのさまざまな時空間刺激パターンを使用することができる。
【０００７】
脳疾患および脊髄疾患の治療として、電極または光導体または同等の刺激ユニットを患者の脳および／または脊髄に埋め込んで、脳組織または脊髄の電気刺激および／または光刺激によって治療効果を達成する従来の治療では、限界が生じることがある。このような刺激治療では副作用が引き起こされることがあり、その原因は、例えば刺激電流が伝搬する結果として隣接する構造が不必要に刺激される、あるいは同時に刺激されることによるものであり、この状況は、ファイバ束および／またはファイバが対象領域の近傍または対象領域の中を通るという解剖学的理由から、回避することが難しい。このような状況は、例えば、電極の埋め込み時に目標となる対象位置と、（刺激すると副作用が起こる）別の解剖学的構造とが解剖学的に極めて近接していることに起因する、または個別の特殊な解剖学的条件（例えば電極を埋め込むときに損傷させてはならない血管の位置にあたる）に起因する、あるいは電極の埋め込みが最適ではないかまたは不適切であることに起因する。
【０００８】
例えば、不適切に配置された電極に起因する副作用は、所望の効果が十分に現れない、あるいはまったく現れない程度まで刺激レベルを下げたときにだけ消失することがある。同様に、不十分な刺激の効果を、刺激の強さを任意の望ましい量だけ高めることによって補正することはできず、なぜならそれによって、一般には副作用が起こる、あるいは場合によっては組織の損傷が引き起こされるためである。必要な場合、不適切に配置された電極または他の刺激ユニットを、治療が効率的であるように配置するため埋め込み直さなければならない。埋め込みの繰り返しは、（例えば血管の損傷や感染症などによる）危険性をつねに伴う。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】P. Temperli, J. Ghika, J.-G. Villemure, P. Burkhard, J. Bogousslavsky, and F. Vingerhoets: How do Parkinsonian signs return after discontinuation of subthalamic DBS? Neurology 60, 78 (2003)
【非特許文献２】P. A. Tass, L. Qin, C. Hauptmann, S. Doveros, E. Bezard, T. Boraud, W. G. Meissner: Coordinated reset neuromodulation has sustained after-effects in Parkinsonian monkeys. Annals of Neurology 72, 816-820 (2012)
【非特許文献３】I. Adamchic, C. Hauptmann, U. B. Barnikol, N. Pawelcyk, O.V. Popovych, T. Barnikol, A. Silchenko, J. Volkmann, G. Deuschl, W. Meissner, M. Maarouf, V. Sturm, H.-J. Freund, P. A. Tass: Coordinated Reset Has Lasting Aftereffects in Patients with Parkinson’s Disease. Movement Disorders (published online , 2014)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の基礎をなす目的は、最小限の刺激レベルでの刺激によって良好かつ特に持続する治療効果を可能にする装置および方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の基礎をなすこの目的は、独立請求項の特徴によって達成される。本発明のさらなる有利な発展形態および態様は、従属請求項に記載されている。
【００１２】
以下では、本発明について、図面を参照しながら例示的にさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第１の実施形態による装置の概略図である。
【図２】病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化する、第２の実施形態による装置の概略図である。
【図３】第１のバリエーションによる、刺激期間および刺激中断の長さの調整を示した流れ図である。
【図４】第２のバリエーションによる、刺激期間および刺激中断の長さの調整を示した流れ図である。
【図５】病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを電気的に刺激する装置の概略図である。
【図６】ニューロン集団を刺激する一連のＣＲ刺激の概略図である。
【図７】効果のあるＣＲ刺激および効果のないＣＲ刺激を示したグラフである。
【図８】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激を示したグラフである。
【図９】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激を示したグラフである。
【図１０】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激を示したグラフである。
【図１１】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激を示したグラフである。
【図１２】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激を示したグラフである。
【図１３】さまざまな刺激期間の長さおよび刺激中断の長さを有するＣＲ刺激の有効性を表した図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図１は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置１を概略的に示している。装置１は、制御・分析ユニット１０および刺激ユニット１１を備えている。装置１の動作時、制御・分析ユニット１０は、刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御・分析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。
【００１５】
刺激ユニット１１は、患者の身体に外科的に埋め込まれており、患者の脳および／または脊髄２５に適用される電気刺激および／または光刺激２２を、制御信号２１に基づいて生成する。刺激２２は、患者に適用されたとき、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制する、特に、病的に同期した振動性の活動を有するニューロンを脱同期化するようにされている。
【００１６】
制御・分析ユニット１０は、非侵襲性ユニットとすることができ、すなわち装置１の動作時に患者の身体の外側に配置され、患者の身体に外科的に埋め込まれない。
【００１７】
装置１の動作中、刺激の効果が不十分であると判定された場合、例えば医師または使用者によって刺激の中断を導入することによって、低い刺激レベルにおいて刺激の効率を高めることができる。刺激の中断の間は、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制することのできる刺激が印加されない。しかしながら、刺激の中断の間に、病的に同期した振動性のニューロン活動を抑制するようにはされていない異なる刺激を、特に刺激ユニット１１を使用して印加することが考えられる。さらなる実施形態によると、刺激の中断の間は、刺激ユニット１１を用いていかなる種類の刺激も印加されない。さらには、例えば副作用の場合、および／または、不適切に配置された電極の場合にも、低い刺激レベルにおける効率的な刺激を可能にする目的で、上述した刺激の中断を加えることができる。刺激の中断の長さは、一定に維持する、医師または使用者によって設定する、または後からさらに説明するように調整することができる。
【００１８】
本発明では、直感に反した関係を利用する。弱い刺激によって達成される有効性が小さいほど、刺激手順に長い中断を挿入する。特に、このような中断を導入することによって、中断が入らなければ効果的ではない刺激を、効果的にすることができる。
【００１９】
本発明の基礎をなす直感に反するこのメカニズムは、次のように考えることによって理解することができる。シナプス可塑性の結果として、ニューロンの集団は極めて可塑性であり、すなわちニューロンの集団は、複数の異なる安定状態において存在することができる。例えば、シナプスの結合強度の平均値が低くニューロン活動が同期していない（すなわちニューロンが無相関に発火する）状態、または、シナプスの結合強度の平均値が極めて高くニューロン活動が同期している（すなわちニューロンが例えば時間的に相関して（同時に）発火する）状態である。一般的には、これら２つの極端な状態の間に、シナプスの結合強度の平均値が中間的でありかつニューロンの同期の程度が中間的である複数の安定状態が存在する。したがって数学的な意味における多重安定性が存在する。驚くべきことに、もし刺激期間の間に十分に長い中断が存在し、この中断中に、神経系（すなわち刺激されるニューロン集団）が自発的に新しいアトラクタ（attractor）（すなわち刺激なし）に引き込まれる（これは刺激下では不可能である）ならば、たとえ小さい刺激によっても、神経系を１つのアトラクタ（安定状態）から次のアトラクタに押し上げることができ、本発明はこの事実を利用する。神経系は、分割された刺激によって、同期性の高いアトラクタから、しだいに同期性の弱いアトラクタに、いわば段階的に移行する。
【００２０】
十分に長い刺激中断を導入することによって、低い刺激レベルにおける効率的な刺激が可能となる。この場合、刺激のレベルは、永続的な刺激によって（すなわち本明細書に記載されている刺激中断のない刺激によって）持続的な脱同期が得られる最小刺激レベルの１／２〜１／３とすることができる。刺激中断を含む本発明による刺激の刺激レベルは、具体的には、本発明による刺激中断のない永続的な刺激において持続的な脱同期が得られる最小刺激レベルの１／３から、最小刺激レベルの最大で２／３とすることができる。
【００２１】
２つの連続する刺激区間の間の刺激中断の長さは、少なくとも３分とすることができるが、これよりも相当に長くすることもでき、例えば少なくとも５分、または少なくとも１０分、または少なくとも２０分、または少なくとも３０分、または少なくとも１時間、または少なくとも２時間、または少なくとも３時間とすることができる。最初の効果を達成するためには、刺激中断の長さは、脱同期化させる振動の少なくとも２００周期に相当しなければならない。明確な脱同期は、約１，０００周期から最大で２２，０００周期においてのみ達成することができる。１〜４Ｈｚの範囲内の周波数におけるデルタ振動の場合、周期の長さは例えば２Ｈｚにおいて５００ｍｓである。すなわち良好な効果は、分単位または時間単位の中断によって得られる（１，０００〜２２，０００周期は約８．３分〜３時間に相当する）。病的な振動の周期は、例えば患者において測定することができるが、文献の値や経験値を使用することもできる。
【００２２】
低い刺激レベルにおける刺激の効率を高めるため、刺激中断の長さに加えて、刺激が行われる刺激期間の長さを設定できることが好ましい。刺激期間の長さは、刺激中断の長さ同様に、一定に維持する、医師または使用者によって設定する、または後からさらに説明するように調整することができる。
【００２３】
刺激の中断は、刺激効果が小さすぎる場合に延長できることが好ましく、同様に、刺激期間も延長することができる。
【００２４】
刺激中断および刺激期間は、例えば、それぞれ等しい長さとすることができ、したがって等しく増大させることができる。さらに、開始時において刺激期間を刺激中断よりも短くすることもでき、刺激の効果が小さすぎる場合にそれに反比例して刺激期間を増大させることができる。さらには、刺激中断の持続時間と刺激期間の持続時間との間の任意の別の適切な関係を設定することができる。
【００２５】
図２は、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを刺激する装置２を概略的に示している。装置２は、図１に示した装置１のさらなる発展形態である。装置２は、装置１と同様に制御・分析ユニット１０および刺激ユニット１１を有する。装置１の動作時、制御・分析ユニット１０は刺激ユニット１１の制御を行う。この目的のため、制御・分析ユニット１０は、刺激ユニット１１によって受信される制御信号２１を生成する。
【００２６】
刺激ユニット１１は、上述したように、患者の身体に外科的に埋め込まれており、患者の脳および／または脊髄２５に適用される電気刺激および／または光刺激２２を、制御信号２１に基づいて生成する。
【００２７】
装置２は、測定ユニット１２をさらに備えている。刺激２２によって達成された刺激の効果が、測定ユニット１２を用いて測定される。測定ユニット１２は、患者において測定される１種類または複数種類の測定信号２３を記録し、必要に応じて測定信号２３を電気信号２４に変換し、電気信号２４を制御・分析ユニット１０に供給する。特に、刺激される対象領域、または対象領域に関連付けられる領域（この領域のニューロン活動は対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係がある）内のニューロン活動を、測定ユニット１２によって測定することができる。ニューロン以外の活動（例えば筋活動）、あるいは自律神経系の活性化も、これらが対象領域のニューロン活動に十分に密接な相互関係があるならば、測定ユニット１２によって測定することができる。
【００２８】
測定ユニット１２は、特に、病的な振動性の活動の振幅の増大または減少を明確に示すことを可能にする１つまたは複数のセンサを含む。
【００２９】
センサーとしては、非侵襲性のセンサ（例えば脳波計（ＥＥＧ）電極、脳磁図（ＭＥＧ）センサ、局部電位（ＬＦＰ）を測定するセンサ）を使用することができる。また、付随する筋活動を筋電計（ＥＭＧ）により測定することによって、または表皮抵抗の測定により自律神経系の活性化を間接的に測定することによって、ニューロン活動を間接的に判定することもできる。
【００３０】
これに代えて、センサを患者の身体に埋め込むことができる。例として、上皮質電極や、例えば局部電位（ＬＦＰ）を測定するための脳深部電極、硬膜下または硬膜外の脳電極、皮下ＥＥＧ電極、硬膜下または硬膜外の脊髄電極は、侵襲性センサとして機能することができる。局部電位（ＬＦＰ）を測定するための深部電極は、構造的に組み合わせることもでき、あるいは刺激用に使用される深部電極と同じとすることもできる。
【００３１】
制御・分析ユニット１０は、信号２４を処理し（例えば信号２４を増幅および／またはフィルタリングすることができる）、処理した信号２４を分析する。制御・分析ユニット１０は、特に、この分析の結果に基づいて刺激ユニット１１を制御する。制御・分析ユニット１０は、その動作を実行するためのプロセッサ（例：マイクロコントローラ）を含むことができる。
【００３２】
制御・分析ユニット１０は、刺激の印加に対応して記録された測定信号に基づいて刺激の有効性をチェックし、刺激パラメータ（特に、図１に関連して上述した刺激中断の長さ）を、刺激の有効性に応じて設定する。副作用が起こる、および／または電極が不適切に配置されている、および／または一般的に刺激の効果が不十分である場合、刺激の中断を調整することによって、低い刺激レベルでの動作において刺激の効率を高めることができる。刺激の効果が小さすぎる場合、刺激の効果が再び現れるように、刺激中断の持続時間および刺激期間の持続時間を調整することができる。
【００３３】
刺激の有効性は、特に、しきい値の比較によってチェックすることができる。刺激の有効性を判定する目的にどの信号が使用されるかに応じて、しきい値の比較の結果が異なる。例えばニューロンの病的な同期を測定ユニット１２のセンサ（例：ＥＥＧ電極または深部電極（ＬＦＰ信号として））を介して測定する場合、経験によると、刺激なしの状況と比較して同期が例えば少なくとも２０％低下するならば、刺激の有効性が十分であると判定するうえで十分である。一実施形態によると、刺激２２を印加することによってニューロンの病的な同期が少なくとも事前定義された値だけ低下しない場合、刺激の有効性が不十分であると判定することができる。刺激の有効性を判定する目的に患者の症状を使用する場合、臨床的に有意な改善とみなされる症状の低減の程度は、使用する臨床パラメータの種類によって異なる。このような低減の値（例えばいわゆる臨床的に認められる最小限の改善の意味での値）は、当業者には明らかであろう。
【００３４】
刺激ユニット１１によって生成される刺激２２によって患者の脳および／または脊髄２５が刺激される刺激期間と、刺激２２が印加されない刺激中断を、交互に挿入することができる。
【００３５】
刺激期間の持続時間ＬＳｔｉｍおよび刺激中断の持続時間ＬＰａｕｓｅを調整する目的には、例えば二変量制御の標準的なプロセスを使用することができる。しかしながら、経験的な医療知識を使用することもでき、その場合には（ＬＳｔｉｍ，ＬＰａｕｓｅ）平面内で、長さＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅを開始値から直線または曲線に沿って、一定の増加量、または連続的に増える増加量、または決定論的および／または無秩序に変化する増加量を使用して、増大させる。例えば、この調整手順の枠組みの中で比ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅを１／ｎからｎまで増大させることができ、ｎは例えば２〜１０の範囲内の数（例：３または４または５）である。
【００３６】
図３は、第１のバリエーションによる、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅの例示的な調整の流れ図を示している。長さＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅは、例えば、プロセス全体にわたり等しい大きさとすることができる（すなわちＬＳｔｉｍ＝ＬＰａｕｓｅ＝Ａが成り立つ）。しかしながら、調整プロセスの変数として比ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅを使用することもできる。後者の場合、長さＬＳｔｉｍを、長さＬＰａｕｓｅとは例えば最大で±５％、または最大で±１０％、または最大で±２５％異なる値とすることができる（すなわちＬＳｔｉｍ＝（１＋ε）ＬＰａｕｓｅ＝Ａが成り立ち、εはこの特定のケースでは最大で±０．０５または±０．１または±０．２５である）。
【００３７】
パラメータＡは、制御・分析ユニット１０によって刺激が無効と分類されるまで、プリセットされた開始値から一定に維持される。無効と分類された場合、測定ユニット１２によって記録された測定信号２４に基づいて刺激の有効性が再び十分であると制御・分析ユニット１０によって判定されるまで、パラメータＡを、特に漸次、増大させる。
【００３８】
一実施形態によると、刺激の有効性が不十分である場合、刺激の有効性が十分であると判定されるまで、または終了基準が満たされるまで、パラメータＡを、特に漸次、増大させる。終了基準は、十分な回数の適切な調整を行ったにもかかわらず、刺激の十分な有効性が見込まれないときに判定するべきである。
【００３９】
終了基準は、例えば複数の基準のうちの少なくとも１つが満たされたとき、満たされるようにすることができる。終了基準Ｋ１は、例えば、事前定義される治療期間（例：１２週間）を過ぎた場合に満たされ、そうでない場合には満たされないようにすることができる。事前定義される治療期間の選択は、それぞれの疾患のパターンまたは疾患の段階に依存し、臨床経験を反映したものとする。
【００４０】
図４は、第２のバリエーションによる、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅのさらなる例示的な調整の流れ図を示している。図４に示した調整は、多くの部分において図３の調整と同じであるが、以下の点においてさらに複雑である。図３に示した調整は堅牢に機能することが経験的な方法により判明した。しかしながら、（上述したように）この調整手順の枠組みの中で比ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅを、刺激の有効性に応じて１／ｎからｎまで増大させるとき（ｎは例えば２〜１０の範囲内の数（例：３または４または５）である）、一般には相当な時間を節約することができる。この調整規則が十分に機能しない場合、「最適化が必要」という基準が満たされる。この場合、本発明による装置は、図３に示した、より堅牢な調整方法に移行する。具体的には、「最適化が必要」という基準は終了基準に似ており、すなわち特定の時間内に、または特定の回数の調整ステップの後に、治療の十分に明確な有効性に達しない場合である。
【００４１】
一実施形態によると、侵襲性センサおよび／または非侵襲性センサによって測定されるバイオマーカーおよび／または自己評価尺度（例えばモバイルデバイス（ｉＰｈｏｎｅ（登録商標）など）を介して入力され、対応する基準で評価される例えば精神状態尺度やＱＯＬ尺度）が十分に改善されないとき、最適化基準Ｋ２が満たされる。この場合に使用される侵襲性センサおよび／または非侵襲性センサには、測定ユニット１２のセンサを使用することができる。特に、侵襲性センサとしては、さまざまな形態の電極（例：深部電極、上皮質電極）を使用することができる。振戦、運動不能症、てんかん発作などの特徴的な動作パターンを検出するための非侵襲性センサとしては、例えば連続的または間欠的に用いられるＥＥＧ電極または加速度計を使用することができる。バイオマーカーは、例えば当業者にはよく知られている、深部電極を介して導かれる局部電位の特徴的な周波数領域（例：パーキンソン病患者では約８Ｈｚから３０Ｈｚまでのβ帯域）におけるスペクトル密度である。
【００４２】
一実施形態によると、１種類または複数種類のバイオマーカー、または自己評価尺度が、（ｉ）事前定義される時間（例：４週間）以内に、疾患または疾患の段階に応じて、複数日数の平均値として特定の割合（例：２０％、５０％）だけ開始値から下がらない場合、および／または（ｉｉ）パラメータＡのｍ回目の調整ステップ（例：ｍ＝３）の後に、開始値からこの割合だけ下がっていない場合、基準Ｋ２が満たされる。そうでない場合、基準Ｋ２は満たされない。この場合、Ａの調整ステップは、一定である、または連続的に増加する、または決定論的および／または無秩序に変化する。繰り返し回数ｍは、臨床的経験（すなわち各疾患の場合に治療の成果を得ることのできる時間的尺度）に対応する。
【００４３】
図３および図４に示した調整の代わりに、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅが一定である（すなわちＬＳｔｉｍ＝ＬＰａｕｓｅ＝ＡまたはＬＳｔｉｍ＝（１＋ε）ＬＰａｕｓｅ＝Ａであり、εは±０．０５、±０．１、または±０．２５の範囲内である）刺激を行うこともでき、この場合に刺激は、制御・分析ユニット１０によって刺激が無効と分類されるまで（すなわち図３による調整に関連して説明したような終了基準が満たされるまで）、一定値Ａで行われる。無効と分類されると、刺激を終了する。その場合に装置２は、対応するメッセージ（「刺激が終了しました」）を、例えばディスプレイ上に、または表示灯を点滅させるなどによって、患者に示すことができる。このメッセージは、無線によって（例えばテキストメッセージ、電子メール、その他として）医師に送ることもできる。これに代わる方式として、終了基準に達したときに治療を継続することもできる。この場合、患者への対応するメッセージは、例えば「医師に相談してください」であり、治療している医師に、治療が不十分であることを知らせるテキストメッセージ／電子メールが送られる。
【００４４】
侵襲性の刺激（例：侵襲性のＣＲ刺激）は、「開ループ」刺激または「閉ループ」刺激とすることができる。「閉ループ」刺激の場合、測定ユニット１２の埋め込みセンサ（例：深部電極、上皮質電極）、および／または、測定ユニット１２の埋め込み型ではないセンサ（例：特徴的な動作パターン（振戦、運動不能症、てんかん発作）を検出するための連続的または間欠的に用いられるＥＥＧ電極または加速度計、表皮抵抗を測定するための電極）を使用して、刺激を制御する。これらのセンサは、（ｉ）刺激期間および刺激中断の調整を実施する（すなわち刺激期間および刺激中断を治療効果に合わせる）目的、または（ｉｉ）図３および図４に関連して上述したような最適化基準または終了基準を判定する目的、にも使用することができる。さらに、「閉ループ」刺激の場合、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅを調整する目的に、さまざまなセンサ、さまざまな信号またはさまざまな信号成分、またはさまざまな動的バイオマーカー（オプションとして同じ開始信号から判定される）を使用することができる。
【００４５】
装置１および装置２の個々の構成要素、特に、制御・分析ユニット１０、刺激ユニット１１、および／または測定ユニット１２は、構造的に互いに分けることができる。したがって、装置１および装置２はシステムとして理解することもできる。
【００４６】
刺激ユニット１１は、例えば脳ペースメーカーとすることができ、この場合、１つまたは複数の埋め込み電極（例：深部電極）と、オプションとして、これらの電極の間に接続されている接続ケーブルとを有する。刺激ユニット１１の電極は、一般には、絶縁された電極軸と、電極軸に組み込まれている複数の刺激接触面とを備えている。
【００４７】
図５は、本発明の実施形態による、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロンを侵襲式に電気的に刺激する装置３０を概略的に示している。装置３０は２本の電極３１，３２を備えており、これらの電極は患者の脳に埋め込まれており、ケーブル３３を介してコネクタ３４に接続されている。コネクタ３４は、ケーブル３５を介して制御・分析ユニット３６に接続されている。装置３０は、上述した装置１および装置２の機能を有することができる。
【００４８】
神経組織を光学的に刺激するための埋め込み型の刺激ユニットが公知である。例えば、レーザ、レーザダイオード、またはＬＥＤなどの光源が光線を生成し、この光線を、複数の光導波路を備えたファイバ束の入力部への光結合を利用して分散させることができる。このプロセスでは、制御ユニットは、例えば個々の光パルスまたは一連の光パルスがファイバ束のどのファイバにどのタイミングで入射するかを事前定義する。ファイバ束の個々のファイバの出射点（すなわちファイバの終端部）は、患者の脳または脊髄の中の対象領域内の異なる位置にある。したがって光は、対象領域の異なる位置を、制御ユニットによって事前定義される連続的なタイミングで刺激する。しかしながら、神経組織を光学的に直接刺激するのに適する別の埋め込み型の刺激ユニットを使用することもできる。
【００４９】
本明細書に記載されている装置、特に装置１および装置２は、特に、神経系疾患または精神病（例えば、パーキンソン病、本態性振戦、多発性硬化症に由来する振戦およびそれ以外の病的振戦、ジストニア、てんかん、鬱病、運動機能障害、小脳疾患、強迫性障害、認知症、アルツハイマー病、トゥレット症候群、自閉症、脳卒中および脳梗塞後の機能障害、痙性、耳鳴り、睡眠障害、統合失調症、過敏性腸症候群、嗜癖障害、境界型人格障害、注意力欠如障害、注意欠陥多動性障害、病的賭博、神経症、過食症、食欲不振、摂食障害、燃え尽き症候群、線維筋痛、偏頭痛、群発頭痛、一般的な頭痛、神経痛、運動失調、チック障害、高血圧）と、ニューロンの同期が病的に高まることを特徴とするさらなる疾患とを治療する目的に使用することができる。
【００５０】
上に挙げた疾患は、特定の回路内に結合されている神経集合体の生体電気による伝達の障害に起因することがある。この場合、ニューロン集団は、病的なニューロン活動、および場合によってはニューロン活動に関連付けられる病的な結合性（網構造）を、絶え間なく発生させる。この場合、多数のニューロンが同期して活動電位を形成し、すなわち関与するニューロンが過度に同期して発火する。さらには、病的なニューロン集団は振動性のニューロン活動を有し、すなわちニューロンが律動的に発火する。神経系疾患または精神病の場合、影響下にある神経集合体の病的な律動的活動の平均周波数は、およそ１〜５０Ｈｚの範囲内にあるが、この範囲外であることもある。しかしながら健康な人では、ニューロンの発火は質的に異なる（例えば相関性がない）。
【００５１】
上述したＣＲ刺激においては、病的に同期した振動性のニューロン活動を有する、脳および／または脊髄内のニューロン集団は、電気刺激および／または光刺激によって直接刺激される、または、刺激が神経系を介して病的に活性化されたニューロン集団に送られる。刺激は、ニューロン集団の病的に同期した活動が脱同期化されるように設計される。刺激によってニューロンの一致率の低下がもたらされる結果として、シナプス荷重が低下し、したがって病的に同期した活動を発生させる傾向から解放することができる。
【００５２】
ＣＲ刺激において適用される刺激は、ニューロン集団内の刺激されたニューロンのニューロン活動の位相のリセットをもたらす。刺激されたニューロンの位相は、リセットにより、その時点の位相値には関係なく特定の位相値（例：０゜）またはそれに近い位相値にセットされる（実際には特定の位相値に正確にセットすることは不可能である。しかしながら正確にセットすることは、ＣＲ刺激が成果をあげるうえで必要ない）。したがって、病的なニューロン集団のニューロン活動の位相が、直接的な刺激によって監視される。さらには、病的なニューロン集団は、刺激ユニットの複数の刺激接触部によって複数の異なる位置において刺激され、したがって病的なニューロン集団のニューロン活動の位相を、異なる刺激位置において異なるタイミングでリセットすることができる。結果として、病的なニューロン集団（集団内のニューロンは以前は同期して活性化され、周波数および位相が同じであった）が、複数のサブ集団に分割される。サブ集団それぞれの中では、位相のリセット後もニューロンは依然として同期しており同じ病的な周波数で発火するが、サブ集団ごとに、ニューロン活動に関連する位相が、それぞれの刺激接触部によって生成される刺激によって強制される。すなわち個々のサブ集団のニューロン活動は、それらの位相がほぼ正弦曲線にリセットされた後も依然として同じ病的な周波数を有するが、位相が異なる。
【００５３】
ニューロン間に病的な相互関係が存在することにより、刺激によって発生した少なくとも２つのサブ集団が存在する状態は安定的ではなく、ニューロン集団全体としては、完全な脱同期状態（ニューロンが無相関に発火する）に急速に近づく。したがって、位相をリセットする刺激を異なるタイミングで（または位相をずらせて）印加した直後には、望ましい状態（すなわち完全な脱同期）は得られないが、通常では、病的な周波数の２〜３周期以内、場合によっては１周期以内に、そのような状態になる。
【００５４】
図６は、合計で４つのチャネルを有するＣＲ刺激の例を示している。４つのチャネルそれぞれを通じて、病的なニューロン集団のサブ集団が刺激される。４つのチャネルそれぞれにおいて、電気刺激および／または光刺激４０が周期ＴＳｔｉｍで周期的に連続して印加され、この場合にＴＳｔｉｍは、ニューロン集団の病的な振動の中心周期に近い、または文献の値から最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱している（一般にｆＳｔｉｍ＝１／ＴＳｔｉｍは、１〜３０Ｈｚの範囲内にある）。刺激４０は、刺激されたそれぞれのサブ集団のニューロン活動の位相のリセットをもたらす。さらに、４つのチャネルが存在するため、隣り合うチャネルの一連の刺激の間の時間的遅延はＴＳｔｉｍ／４である。一般的にＮ個のチャネルの場合、隣り合うチャネルの時間的遅延はＴＳｔｉｍ／Ｎである（この値から例えば最大で±５％、±１０％、または±２０％逸脱することも可能である）。さらには、Ｎ個のチャネルを通じた刺激適用の順序は、各刺激周期において同じでなくてよく、刺激周期ごとにランダムに変化させることができる。
【００５５】
さらには、図６に図示した刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅは、上述したように設定または調整することができる。なお図６において、位相をリセットする刺激４０の長さＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅは、正しい縮尺では描かれていないことに留意されたい。
【００５６】
刺激が印加されない中断は、従来の刺激法においても挿入されることを指摘しておく。例えばＣＲ刺激では、ｎ周期にわたり刺激を行い、次のｍ周期にわたり刺激を行わないことができ、この刺激パターンを周期的に継続することができる（ｎおよびｍは小さい整数）。本発明においても、長さＬｓｔｉｍの刺激期間と刺激期間の間にこのような中断を挿入することができる。しかしながら、本発明による長さＬＰａｕｓｅの刺激中断は、従来の刺激期間の間の中断と異なる点として、刺激によって達成された刺激の有効性が十分ではないと前に判定されたとき、および／または副作用が起きたとき、および／または患者の身体内に刺激ユニットが不適切に配置されている場合にのみ、挿入される。
【００５７】
病的に活性化されたニューロン集団を脱同期化するときに、持続する治療効果を別の刺激形態によって達成できるならば、ＣＲ刺激の代わりにそのような異なる刺激形態を使用することもできる。
【００５８】
以下では、本明細書に記載されている本発明を使用して達成することのできる効果について、図７〜図１３のシミュレーション結果を参照しながら説明する。
【００５９】
図７（ａ）および図７（ｂ）には、病的に同期した振動性のニューロン活動を有するニューロン集団の同期の程度およびシナプスの結合性を、ＣＲ刺激の前、ＣＲ刺激の間、ＣＲ刺激の後について示してある。両方の図において上部に描かれている水平のバーは、ＣＲ刺激が印加される期間を示している。
【００６０】
図７（ａ）および図７（ｂ）に示したように、効果的なＣＲ刺激は、ニューロン集団の迅速な脱同期および結合性の迅速な減少をもたらす。しかしながら特定の状況下では、得られる刺激の成果はわずかであり、このことは、ＣＲ刺激にもかかわらず、刺激されたニューロン集団内の同期の程度および結合性がわずかしか下がらないことから認識することができる。
【００６１】
上述した装置１および装置２を使用して、低い刺激レベルにおいて刺激の中断を挿入することによって、ＣＲ刺激の効率を改善することができる。例えば、電極が不適切に配置されている場合、および／または副作用が起こる場合に、低い刺激レベルでの効率的な刺激が可能となるように、刺激の中断を追加することができる。
【００６２】
不適切に配置された電極とは、無効な刺激接触部が多すぎる電極である。具体的には、電極の多くの刺激接触部が無効であり、少なくとも３つの有効な刺激接触部がもはや存在しないとき、電極は不適切に配置されていると評価される。刺激接触部が無効であるのは、それぞれの刺激接触部を通じた個々の刺激の集合による刺激によって、病的に同期した振動の位相が（刺激前の基準と比較して）リセットされない、または、周期的な刺激によって、周期的な刺激と同期的な振動との間に十分に高いｎ：ｍの位相同期が得られない場合である。
【００６３】
副作用は、疾患および選択される対象領域によって異なる。例えば、配置されている電極が移動する副作用として、拮抗筋（例：屈筋および伸筋）が（交互に活性化するのではなく）同時に活性化することによってジスキネジア（運動障害）が発生することがある。対応するセンサにおいて、刺激によって同期的な活動が増大することによる副作用も存在しうる。
【００６４】
図８（ａ）および図８（ｂ）は、ＣＲ刺激が行われる刺激期間と、刺激が行われない刺激中断とが交互に配置される刺激の結果を示している。刺激期間は、図８（ａ）および図８（ｂ）における水平のバーによって示してある。本例においては、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅは等しく、それぞれ３６００秒である。図８（ａ）および図８（ｂ）に示した刺激には、刺激中断を除いて、図７（ａ）および図７（ｂ）に示した効果のない刺激のシミュレーションの場合と同じ刺激パラメータを使用した。刺激の中断を挿入することによって、同期の程度および結合性が明らかに減少する。したがって、刺激の中断を挿入することによって、中断がなければ効果のない刺激が効果的となる。さらには、この刺激形態によって、持続する治療効果を達成することができる。刺激を完全にオフにした後も、同期の程度および結合性は極めて低いレベルのままである。
【００６５】
本発明による刺激形態が成果をあげるためには、刺激期間の長さＬＳｔｉｍおよび刺激中断の長さＬＰａｕｓｅを適切に決定することが重要である。図９〜図１２は、ＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅの異なる値を使用した（それ以外の刺激パラメータは同じである）さまざまなシミュレーションの結果を示している。次の表はこれらの値を示している。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
図９〜図１２では、刺激期間と刺激中断とが交互に配置される本発明によるＣＲ刺激が行われた期間を、水平のバーによって示してある。
【００６８】
刺激期間および刺激中断が極めて短い場合、極めて小さい効果のみが得られ（図９を参照）、さらに刺激プロセスの終了後、この効果の期間は短い。刺激期間の長さＬＳｔｉｍが変わらない場合、刺激中断の長さＬＰａｕｓｅを大きくしたときに、より良好な結果が達成される（図１０および図１１を参照）。図示したシミュレーションにおいて最良の結果が達成されるのは、長さＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅが数分間という比較的大きい値の場合である（図１２）。
【００６９】
図１３には、本発明によるさまざまなＣＲ刺激の結果を、（ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅ）平面に示してある。丸の記号は効果のない刺激を示しており、それ以外のすべての記号は効果のある刺激を表している。さらに、図１２の（ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅ）平面は、効果のない刺激の領域と、効果のある刺激の領域とに、線によって分割されている。図１２から理解できるように、ＬＳｔｉｍおよびＬＰａｕｓｅの値が短い刺激と、ＬＰａｕｓｅと比較してＬＳｔｉｍが長すぎる刺激は、効果がない。最良の刺激結果は、（ＬＳｔｉｍ／ＬＰａｕｓｅ）平面の右上領域のパラメータ値の場合に達成された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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