(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤を含む、感染性疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項２】
感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤を含む、感染性疾患の治療期間を短縮するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項３】
感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤を含む、感染性疾患の抗感染症治療の有効性を増加させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項４】
感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤を含む、感染性疾患を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項５】
感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤を含む、感染性疾患の治療期間を短縮するための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項６】
感染性疾患を引き起こす病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤を含む、感染性疾患の抗感染症治療の有効性を増加させるための医薬組成物であって、前記医薬組成物は前記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を加速する第１の薬剤と共に前記感染症を患う被検体に投与される、医薬組成物であって、
（Ａ）（ｉ）第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、メチルドーペート、ドブタミン、及びドロキシドパからなる群から選択される１以上の化合物であり、
（Ａ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ａ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；又は
（Ｂ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｂ）（ｉｉ）第２の薬剤が１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｂ）（ｉｉｉ）病原体が、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）からなる群から選択される病原性細菌である；又は
（Ｃ）（ｉ）第１の薬剤が２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１種以上の化合物であり、
（Ｃ）（ｉｉ）第２の薬剤がリファマイシン、スルホンアミド、アンフェニコール、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される１種以上の抗生物質を含み、及び
（Ｃ）（ｉｉｉ）病原体が病原性細菌である；
医薬組成物。
【請求項７】
前記２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環がカテコール部分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環が３，４−ジヒドロキシフラン部分である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記１以上の化合物がカテコールアミンである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記（Ｂ）（ｉ）又は（Ｃ）（ｉ）の第１の薬剤がドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボドパ、レボノルデフリン（コルバドリン）、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、エピネフリン、メチルドーペート、ドブタミン、ドロキシドパ、及びアスコルビン酸からなる群から選択される１以上の化合物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記（Ａ）（ｉｉ）又は（Ｂ）（ｉｉ）の１種以上の抗生物質が、糖ペプチド、リファマイシン、スルホンアミド、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン、アンフェニコール、アミノグリコシド、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記アンフェニコールがクロラムフェニコールである、請求項１〜６及び１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１種以上の抗生物質が、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、オキサゾリジノン抗菌剤、アミノグリコシド抗菌剤、キノロン抗菌剤、バンコマイシン、テイコプラニン、エレモマイシン、オリタバンシン、クロロエレモマイシン、及びダプトマイシンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第１の薬剤及び前記第２の薬剤が前記被験体に順次に又は同時に投与され、順次に投与される場合、前記薬剤をどの順番でも投与することができる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記感染性疾患が細菌感染症である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記細菌感染症が、中耳炎、尿路感染症、皮膚及び皮膚組織の感染症、肺炎、心内膜炎、骨及び／又は関節の感染症、バイオフィルムに関連する感染症、結核、又はハンセン病である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記（Ａ）（ｉｉｉ）又は（Ｃ）（ｉｉｉ）の病原性細菌が、マイコバクテリウム、ブドウ球菌の一種、連鎖球菌の一種、又はグラム陰性桿菌である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記病原性細菌が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、Ｍ．レプレ、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、又はエシェリキア・コリである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記被験体がヒト、非ヒト霊長類、鳥、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、又は齧歯類である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
感染性疾患の治療における主な課題は、感染病原体を根絶するのに必要な抗感染症療法の期間である。急性中耳炎、尿路感染症、並びに皮膚及び皮膚組織の感染症のような疾患は、しばしば、薬剤が数日に亘って投与される場合にのみ抗感染症剤で効果的に治療される。心内膜炎、骨及び関節の感染症、並びにバイオフィルムに関連する感染症のような感染症は、数週間に亘る治療を必要とすることがあるのに対し、結核及びハンセン病はしばしば数か月以上に亘って抗感染症薬を必要とする。
【０００２】
種々の感染症に対する治療期間が広範に及ぶ主な理由は、病原体の複製速度である。ゆっくりと複製する性質の病原体もあれば、複製速度が環境に依存する病原体もいる。マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）及びＭ．レプレ（M. leprae）等のマイコバクテリウムは、非常にゆっくりと複製する。ブドウ球菌、連鎖球菌、及びグラム陰性桿菌の複製速度は、或る環境（例えば、肺実質）では速く、他の環境（例えば、バイオフィルム内、又は心臓の疣腫）では遅い。
【０００３】
多くの抗感染症剤は、複製の間のみ病原体に対して活性である。したがって、ゆっくりと複製するそれらの病原体の多くに対し、宿主からの病原体の完全な根絶を達成するには、長期にわたる一連の治療が必要とされる。
【０００４】
長期間の抗感染症療法は、患者の薬物関連毒性のリスクを増加し、薬物耐性選択の可能性を増加させ、患者が完全な一連の治療を受ける見込みを減少させる。これらの各結果は、患者の疾病率及び死亡率の増加に関するのみならず、少ない保健医療リソースの消費が増すという甚大な社会的コストを有する場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、典型的には長期間の抗感染症療法を必要とする感染性疾患の治療を達成しながら、同時に治療期間を減少する手段が緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、典型的には長期の抗感染症療法を必要とする幾つかの感染性疾患の治療期間を減少するのに、病原体の複製の調整を利用することができるという新規で予想外の知見に関するものである。抗感染症療法の第１目標は、できる限り迅速に感染病原体を根絶することである。抗感染症療法の期間を短縮する１つの方法は、病原体が抗感染症剤の殺傷作用をより受けやすくすることである。病原体の根絶速度が病原体の複製速度に結びついているとすれば、有効な抗感染症薬（複数の場合がある）の曝露に関する病原体の複製の調整が、治療期間を変更するということになる。
【０００７】
病原体の複製速度を変化することによって感染症を患う被験体において（ｉ）抗感染症療法の期間を短縮すること、及び（ｉｉ）抗感染症薬の有効性を増すことの１以上に基づく方法が本明細書に提示される。これらの方法は、有効な抗感染症薬（複数の場合がある）の曝露に関する感染している病原体の複製速度を調整する薬剤（単数又は複数）を被験体に投与することを含む。
【０００８】
したがって、第１の態様では、本発明は感染性疾患を患う被験体に、（ｉ）上記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を変更する第１の薬剤と、（ｉｉ）上記感染性疾患を引き起こす上記病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤とを投与することを含む、被験体において感染性疾患を治療する方法に関する。
【０００９】
第２の態様では、本発明は感染性疾患を患う被験体に、（ｉ）上記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を変更する第１の薬剤と、（ｉｉ）上記感染性疾患を引き起こす上記病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤とを投与することを含む、被験体において感染性疾患の治療期間を短縮する方法に関する。
【００１０】
第３の態様では、本発明は感染性疾患を患う被験体に、（ｉ）上記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を変更する第１の薬剤と、（ｉｉ）上記感染性疾患を引き起こす上記病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤とを投与することを含む、被験体において感染性疾患の抗感染症治療の有効性を増す方法に関する。
【００１１】
本発明の各態様の或る特定の実施の形態では、第１の薬剤は病原体の複製速度を増す。病原体が細菌である本発明の各態様の或る特定の実施の形態では、第１の薬剤は、カテコール部分又は３，４−ジヒドロキシフラン部分等の２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む１以上の化合物であってもよい。カテコール部分を含む化合物の例として、限定されないが、カテコールアミンが挙げられる。具体例として上記第１の薬剤には、限定されないが、ドーパミン、ノルエピネフリン、ノルデフリン、レボドパ、レボノルデフリン（コルバドリン（Corbadrine））、メチルドーパ、イソエタリン、イソプロテレノール、カルビドーパ、エピネフリン、メチルドーペート、ドブタミン、ドロキシドパ、及びアスコルビン酸からなる群から選択される１以上の化合物が挙げられる。
【００１２】
病原体が細菌である本発明の各態様の或る特定の実施の形態では、上記第２の薬剤は１以上の抗生物質の化合物である。抗生物質の例として、限定されないが、糖ペプチド、リファマイシン、スルホンアミド、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン、アンフェニコール（例えば、クロラムフェニコール）、アミノグリコシド、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドが挙げられる。抗生物質の具体例として、限定されないが、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、オキサゾリジノン抗菌剤、アミノグリコシド抗菌剤、キノロン抗菌剤、バンコマイシン、テイコプラニン、エレモマイシン、オリタバンシン、クロロエレモマイシン、及びダプトマイシンが挙げられる。
【００１３】
本発明の各態様では、上記第１の薬剤及び上記第２の薬剤が上記被験体に順次に又は同時に投与され、順次に投与される場合、上記薬剤をどの順番でも投与することができる。
【００１４】
本発明の各態様の或る特定の実施の形態では、上記感染性疾患が細菌感染症、ウイルス感染症、又は真菌感染症である。細菌感染症の例として、限定されないが、中耳炎、尿路感染症、皮膚及び皮膚組織の感染症、肺炎、心内膜炎、骨及び／又は関節の感染症、バイオフィルムに関連する感染症、結核、又はハンセン病が挙げられる。
【００１５】
本発明の各態様の或る特定の実施の形態では、上記病原体は細菌、真菌、又はウイルスである。細菌の例として、限定されないが、マイコバクテリウム、ブドウ球菌の一種、連鎖球菌の一種、又はグラム陰性桿菌が挙げられる。具体例として、限定されないが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、Ｍ．レプレ（M.leprae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、及びエシェリキア・コリ（Escherichia coli）が挙げられる。
【００１６】
本発明の各態様では、上記被験体はヒト、非ヒト霊長類、鳥、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、又は齧歯類である。
【００１７】
以下の発明を実施するための形態をよりよく理解することができるように、上記に幾らか広範に本発明の特徴及び技術的利点を概説した。本発明の特許請求の範囲の対象となる本発明の付加的な特徴及び利点を本明細書中で記載する。当業者であれば、本明細書中で開示される任意の概念及び具体的な実施形態を、本発明の同じ目的を遂行するために、他の構造の変更又は設計の基礎として容易に利用することができることを理解するであろう。かかる均等な構成が、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の趣旨及び範囲を逸脱するものではないことも当業者には認識されるであろう。その編成及び操作方法の両方について本発明の特徴であると考えられる新規の特徴は、更なる目的及び利点とともに、添付の図面と関連して検討することによって以下の記載からよりよく理解される。しかしながら、任意の記載、図面、実施例等は例示及び説明のみを目的として提示され、本発明を限定することを決して意図するものではないことが明白に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】ミューラー−ヒントンＩＩ肉汁培地におけるＳ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３の増殖速度に対する塩化ナトリウム濃度の影響を示す図である。
【図２】Ｅ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒの増殖速度に対するノルエピネフリン濃度の影響を示す図である。
【図３】２４時間の１コンパートメントｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデルにおけるＳ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３に対するレボフロキサシン殺菌活性の速度及び程度に対する塩化ナトリウムの影響を示す図である。
【図４】２４時間の１コンパートメントｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデルにおけるＥ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒに対するレボフロキサシン殺菌活性の速度及び程度に対するノルエピネフリン（５００μＭ）の影響を示す図である。
【図５】中空繊維感染症モデルにおけるＳ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３に対するレボフロキサシン殺菌活性の速度及び程度に対する塩化ナトリウム（８％）の影響を示す図である。
【図６】Ｅ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒの増殖速度に対するレボフロキサシンを伴うか又はレボフロキサシンを伴わないアスコルビン酸の影響を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．定義
特に指定のない限り、技術用語は従来の用法に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は例えば、Benjamin Lewin, Genes VII, Oxford University Press刊行, 2000（ＩＳＢＮ０１９８７９２７６Ｘ）、Kendrew et al. (編); The Encyclopedia of Molecular Biology, Blackwell Publishers刊行, 1994（ＩＳＢＮ０６３２０２１８２９）、及びRobert A. Meyers (編), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, Wiley, John & Sons, Inc.刊行, 1995（ＩＳＢＮ０４７１１８６３４１）、並びに他の同様の技術的参照文献に見ることができる。
【００２０】
本明細書中で使用される場合、「a」又は「an」は１以上を意味する場合がある。本明細書中で使用される場合、「a」又は「an」という単語は、「を含む（comprising）」という単語とともに使用される場合に１つ又は２つ以上を意味する場合がある。本明細書中で使用される場合、「別の」は少なくとも２つ目又はそれ以上を意味する場合がある。さらに、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、単数形の用語は複数のものを含み、複数形の用語は単数のものを含む。
【００２１】
本明細書中で使用される場合、「約」は、明示されているか否かを問わず、例えば整数、端数及びパーセンテージを含む数値を指す。「約」という用語は一般に、当業者が列挙した値と同等である（例えば、同じ機能又は結果を有する）と考え得る数値の範囲（例えば、列挙した値の±５％〜１０％）を指す。場合によっては、「約」という用語は、最も近い有効数字まで四捨五入した数値を含み得る。
【００２２】
ＩＩ．本発明
上に示されるように、本発明の方法は、病原体の複製速度を修正することによって、感染性疾患を引き起こす病原体が抗感染症薬の効果を受けやすくなることに基づく。かかる方法は、抗感染症療法に必要とされる期間を短縮し、また感染症を患う被験体における抗感染症薬の有効性を増すことができる。
【００２３】
本明細書に提示される各方法は、感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を変更することに基づく。第１の態様では、本発明は、被験体において感染性疾患を治療する方法に関する。第２の態様では、本発明は、被験体において感染性疾患の治療期間を短縮する方法に関する。第３の態様では、本発明は、被験体において感染性疾患の治療における抗感染症薬の有効性を増す方法に関する。これら３つの態様はそれぞれ、感染性疾患を患う被験体に、（ｉ）上記感染性疾患を引き起こす病原体の複製速度を変更する第１の薬剤と、（ｉｉ）上記感染性疾患を引き起こす上記病原体に対する抗感染症薬である第２の薬剤とを投与することを含む。
【００２４】
複製速度の変化は、複製速度の増加であってもよい。代替的には、複製速度の変化は、複製速度の減少であってもよい。複製速度の変化は、短期間（数時間）であってもよく、長期間（数日）であってもよい。複製速度の変化の開始は、即時であってもよく、遅延されたものであってもよい。複製速度の変化は、緩やかであってもよく、瞬間的なものであってもよい。複製速度は、同一又は類似の条件下、第１の薬剤に曝露されていない、同じ病原体の複製速度と比較して、少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５以上のパーセンテージの増加又は減少のいずれかとして変更され得る。
【００２５】
第１の薬剤は、複製速度を増加する若しくは減少するにかかわらず、病原体の複製速度を変化させるいずれの化合物（単数又は複数）であってもよい。病原体が細菌である場合、例示的な化合物は、カテコール部分又は３，４−ジヒドロキシフラン部分等の２つの隣接するヒドロキシル基を有する芳香環を含む。カテコール部分を含む許容可能な化合物の例として、カテコールアミンが挙げられる。具体例では、第１の薬剤として、限定されないが、表１から選択される１以上の化合物が挙げられる。
【表１】
0006713003.tif 000002
0006713003.tif 000003
【００２６】
上に示唆されるように、第１の薬剤は、病原体の複製速度を変更する単一化合物又は２種以上の化合物を含んでもよい。
【００２７】
第１の薬剤は、病原体の複製速度を変更する、１、２、３、４以上の化合物を含む医薬製剤として投与することができる。２以上の化合物が投与される場合、それらは、同一の製剤に含まれてもよく、別々の製剤に含まれてもよい。医薬製剤は、当該技術分野で一般に知られている薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を含んでもよい。
【００２８】
第２の薬剤は、病原体に対して抗感染活性を有するいずれの化合物（単数又は複数）であってもよい。したがって、例えば、病原体が細菌である場合、第２の薬剤は、抗生物質等の抗菌活性を有する１以上の化合物である。病原体がウイルスである場合、第２の薬剤は、抗ウイルス活性を有する１以上の化合物である。病原体が真菌である場合、第２の薬剤は、抗真菌活性を有する１以上の化合物である。抗感染活性は、第２の薬剤に曝露されていない被験体と比較して、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は９５以上のパーセンテージの阻害である。抗生物質の例として、限定されないが、糖ペプチド、リファマイシン、スルホンアミド、ベータ−ラクタム、テトラサイクリン、アンフェニコール（例えば、クロラムフェニコール）、アミノグリコシド、マクロライド、ストレプトグラミン、キノロン、フルオロキノロン、オキサゾリジノン、及びリポペプチドが挙げられる。抗生物質の具体例として、限定されないが、テトラサイクリン、チゲサイクリン、ミノサイクリン、オキサゾリジノン抗菌剤、アミノグリコシド抗菌剤、キノロン抗菌剤、バンコマイシン、テイコプラニン、エレモマイシン、オリタバンシン、クロロエレモマイシン、及びダプトマイシンが挙げられる。
【００２９】
上に示唆されるように、第２の薬剤は１以上の抗感染性化合物を含んでもよい。また、１以上の抗感染性化合物に加えて、第２の薬剤は、抗感染性化合物の活性を増大する１以上の化合物を含んでもよい。かかる増大は、少数の非限定的な例を示すため、抗感染性化合物の活性又は有効性を増加させる（例えば、抗感染性化合物の薬物動態及び／又は薬効を変更する）化合物、被験体の特定の場所に対して抗感染性化合物を標的化する化合物、及び特定の病原体に対して抗感染性化合物を標的化する化合物によって達成される。
【００３０】
第２の薬剤は、１、２、３、４以上の抗感染症薬と、任意に抗感染性化合物の活性を増大する１以上の化合物とを含む医薬製剤として投与することができる。２以上の化合物が投与される場合、それらは同じ製剤に含まれてもよく、別々の製剤に含まれてもよい。医薬製剤は、当該技術分野で一般に知られている薬学的に許容可能な担体及び／又は希釈剤を含んでもよい。
【００３１】
感染症は、細菌感染症、ウイルス感染又は真菌感染症であってもよい。
【００３２】
細菌感染症が特に限定されず、肺感染症（嚢胞性線維症、及び人工呼吸器関連肺炎を伴う被験体の肺における感染症を含む）、皮膚及び皮膚組織の感染症（熱傷、創傷、及び手術部位の感染症を含む）、血液感染症（敗血症を含む）、尿路感染症、眼又は耳の感染症、細菌性腟症、細菌性髄膜炎、及び細菌性胃腸炎等の細菌感染症を含むことは当業者に明らかであろう。細菌感染症の具体例として、限定されないが、中耳炎、尿路感染症、皮膚及び皮膚組織の感染症、肺炎、心内膜炎、骨及び／又は関節の感染症、バイオフィルムに関連する感染症、結核、又はハンセン病が挙げられる。また、感染源も限定されず、院内感染（院内（nosocomial））及び市中感染を含む。
【００３３】
ウイルス感染症の例としては、皮膚水疱、粘膜の潰瘍、無菌性髄膜炎、狂犬病、脳炎、灰白髄炎、流行性耳下腺炎、麻疹、後感染性脳脊髄炎、カポジ肉腫、多中心性キャッスルマン病、原発性滲出液リンパ腫、インフルエンザ、ライ症候群、伝染性単核球症、巨大細胞封入体病、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、上咽頭癌、過形成性上皮病変、子宮頸癌、扁平上皮癌、口唇ヘルペス、単純ヘルペス、歯肉口内炎、扁桃炎、咽頭炎、角結膜炎、手足口病、胸膜痛、無菌性髄膜炎、心膜炎、心筋炎、胃腸炎、角結膜炎、咽頭炎、偽膜性喉頭炎、咽頭結膜熱、肺炎、膀胱炎、偽膜性喉頭炎、細気管支炎、感冒、先天性風疹、風疹、水痘、帯状疱疹、先天性水痘症候群、インフルエンザ様症候群、肺炎を伴う重度の細気管支炎、先天性免疫不全症候群、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、及び肝細胞癌が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
真菌感染症の例としては、アレルギー疾患、髄膜炎、髄膜脳炎、ヒストプラズマ症、肺炎、及び呼吸器疾患が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３５】
病原体は細菌、ウイルス又は真菌とすることができる。
【００３６】
細菌の例としては、マイコバクテリウム、ブドウ球菌の一種、連鎖球菌の一種、又はグラム陰性桿菌が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、アクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelii）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus）、バルトネラ・ヘンセラエ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）、ボルデテラ・パータシス（Bordetella pertussis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・ガリニイ（Borrelia garinii）、ボレリア・アフゼリイ（Borrelia afzelii）、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis）、ブルセラ・スイス（Brucella suis）、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、クラミドフィラ・シタッシ（Chlamydophila psittaci）、クロストリジウム・ボツリナム（Clostridium botulinum）、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringens）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、クロストリジウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheria）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenza）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）、レプトスピラ・ウェイリイ（Leptospira weilii）、レプトスピラ・ノグチイ（Leptospira noguchii）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、マイコバクテリウム・レプレ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Mycoplasma pneumoniae）、ネイセリア・ゴノロエ（Neisseria gonorrhoeae）、ネイセリア・メニンギチデス（Neisseria meningitides）、ノカルジア・アステロイド（Nocardia asteroids）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、リッケチア・リッケチシア（Rickettsia rickettsia）、サルモネラ・チフィ（Salmonella typhi）、サルモネラ・チフィムリウム（Salmonella typhimurium）、シゲラ・ソネイ（Shigella sonnei）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）、スタフィロコッカス・アガラクチエ（Streptococcus agalactiae）、スタフィロコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、スタフィロコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyogenes）、スタフィロコッカス・ビリダンス（Streptococcus viridans）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidum）、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma urealyticum）、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholera）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）、エルシニア・エンテロコリチカ（Yersinia enterocolitica）、及びエルシニア・シュードツベルクローシス（Yersinia pseudotuberculosis）が挙げられるが、それらに限定されない。具体例としては、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、Ｍ．レプレ、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・ニューモニエ、及びエシェリキア・コリも挙げられる。
【００３７】
ウイルスの例としては、下記の科のウイルスが挙げられるが、それらに限定されない：アデノウイルス科、ヘルペスウイルス科、パピローマウイルス科、ポリオウイルス科、ポックスウイルス科、ヘパドナウイルス科、パルボウイルス科、アストロウイルス科、カリシウイルス科、ピコルナウイルス科、コロナウイルス科、フラビウイルス科、トガウイルス科、ヘペウイルス科、レトロウイルス科、オルトミクソウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フィロウイルス科、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科及びレオウイルス科。
【００３８】
真菌の例としては、カンジダ属の一種、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergillus fumigatus）、アスペルギルス・フラバス（Aspergillus flavus）、クリプトコッカス・ネオホルマンス（Cryptococcus neoformans）、クリプトコッカス・ローレンティ（Cryptococcus laurentii）、クリプトコッカス・アルビディス（Cryptococcus albidus）、クリプトコッカス・ガッティ（Cryptococcus gattii）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、ニューモシスチス・ジロベシ（Pneumocystis jirovecii）、ニューモシスチス・カルニ（Pneumocystis carinii）、及びスタキボトリス・カルタラム（Stachybotrys chartarum）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３９】
当業者は、本発明の根本をなす基礎を考慮して、感染性疾患及び病原体のアイデンティティが幅広く変化し得ることを理解する。しかしながら、感染性疾患及び病原体はいずれも一般的に、病原体の複製速度を変更する第１の薬剤の不在下で治療を達成するのに、典型的には数日間（例えば、約１日超、２日超、３日超、４日超、５日超、６日超、７日超、８日超、９日超、又は１０日以上）、数週間（例えば、約１週間超、２週間超、３週間超、４週間超、５週間超、６週間超、７週間超、８週間超、９週間超、又は１０週間以上）、又は数ヶ月間（例えば、約１ヶ月間超、２ヶ月間超、３ヶ月間超、４ヶ月間超、５ヶ月間超、６ヶ月間超、７ヶ月間超、８ヶ月間超、９ヶ月間超、又は１０ヶ月間以上）を必要とする感染性疾患と関連する。
【００４０】
本発明の各態様では、上記被験体はヒト、非ヒト霊長類、鳥、ウマ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、又は齧歯類である。
【００４１】
本発明の方法は、第１の薬剤と第２の薬剤とが感染性疾患を患う被験体に投与されるタイミング又は方法に限定されない。例えば、タイミングに関して、第１の薬剤及び第２の薬剤は、順次に又は同時に被験体に投与されてもよい。順次に投与される場合、上記薬剤はどの順番で投与されてもよく、投与の時間は何分又は何時間又は何日隔ててもよい。同時に投与される場合、投与のタイミング及び期間は、同一であってもよく、上記薬剤が投与される時間の一部が重複するだけでもよい。第１の薬剤及び第２の薬剤は、同一の医薬製剤において投与されてもよく、該薬剤は別々の医薬製剤において投与されてもよい。上記薬剤は、同一の物理的な手段又は異なった手段によって投与されてもよく、また被験体の同一の場所又は異なった場所に投与されてもよい。
【００４２】
各薬剤は、１日１回、２回、３回、若しくは４回等の１回以上、毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、１週間に１回、又はより少ない頻度で被験体に個別に投与されてもよい。
【００４３】
本明細書中で使用される場合、「治療すること、処理すること、治療する、処理する（treating）」及び「治療、処理（treatment）」は、被験体からの病原体の完全な根絶を意味し得る。完全な根絶は、被験体が特定の病原体によって感染しているかどうかを特定するために典型的に行われる検査によって生体試料（例えば、血液、尿、便、粘液、唾液）中に病原体が検出されないことを意味する。しかしながら、「治療すること、処理すること、治療する、処理する」及び「治療、処理」は、例えば主治医によって判断されるように、感染性疾患に対する治療を受けなかった被験体と比較して、少なくとも約１００、９５、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、又は５のパーセンテージの感染性疾患の症状の減少も含む。
【００４４】
本明細書中で使用される場合、「短縮すること、短縮する（shortening）」は、同じ治療であるが第１の薬剤を欠く治療が適用される被験体と比較した被験体における感染性疾患の治療期間の減少を意味する。期間の減少は、分単位（例えば、１５分間、３０分間、４５分間、６０分間、又はそれ以上）、時間単位（例えば、４時間、８時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間、又はそれ以上）、日単位（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、又はそれ以上）、又は週単位（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、又はそれ以上）であってもよい。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、「増加すること、増すこと、増加する、増す（increasing）」は、同じ治療であるが第１の薬剤を欠く治療が適用される被験体と比較した、被験体において感染性疾患の治療における抗感染性薬の有効性の少なくとも１０パーセント、２０パーセント、３０パーセント、４０パーセント、５０パーセント、６０パーセント、７０パーセント、８０パーセント、９０パーセント、９５パーセント、又はそれ以上の増加を意味する。有効性は、例えば、殺傷若しくは不活性化病原体の量、病原体の殺傷若しくは不活性化の速度、又は第２の薬剤の活性とすることができる。
【００４６】
本発明は、１以上の第１の薬剤及び１以上の第２の薬剤を充填した１以上の容器を含むキットも提供する。キットは使用説明書も含み得る。医薬品又はバイオ製品の製造、使用又は販売を規制する行政機関によって指定される形式の、機関によるヒト投与のための製造、使用又は販売の認可を反映する通知もキットに更に付属し得る。
【実施例】
【００４７】
実施例１
図１は、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３に対する２４時間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化（開始接種［時間０］、１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対する塩化ナトリウム濃度の影響を示す。塩化ナトリウム濃度が増加すると、細菌複製速度が減少することに留意されたい。同様に、図２は、Ｅ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒに対する２４時間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化（開始接種［時間０］、１×１０６ＣＦＵ／ｍＬ）に対するノルエピネフリンの影響を示す。ノルエピネフリン濃度が増加すると、細菌複製速度も同様に増加することに留意されたい。
【００４８】
実施例２
殺菌活性の速度及び程度を増すための手段として、抗微生物剤と組み合わせて本来の細菌複製速度を調整する潜在的な可能性は、これまで認識されていなかった。この目的を達成するため、抗微生物曝露に関する本来の細菌増殖速度を遅くすることは、抗微生物剤の殺菌効果を減少することが分かった。より具体的には、２４時間の１コンパートメント動的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデルにおいて、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３（レボフロキサシンＭＩＣ、０．１２５ｍｇ／Ｌ）を臨床上有効なレボフロキサシン曝露（遊離薬物ＡＵＣ：ＭＩＣ比、６５；単回用量として投与）に曝した。各処理群及び関連する対照群は、増殖培地内の塩化ナトリウム濃度（０％、８％、及び１０％）においてのみ異なるものとした。図３は、未処理対照群と比較して、研究期間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化に対する塩化ナトリウム濃度の影響を示す。塩化ナトリウム濃度が増加すると、研究期間に対する速度（傾斜、０時間〜４時間）及び程度（２４時間ＣＦＵ／ｍＬ）が減少することに留意されたい。また、細菌殺傷は、細菌複製の間にのみ生じることに留意されたい。例えば、０％の塩化ナトリウム対照群はすぐに増殖し、対応する活性処理群における即時のＣＦＵ／ｍＬ減少があった。対照的に、増殖は１０％塩化ナトリウム対照群において４時間遅延し、対応する活性処理群におけるＣＦＵ／ｍＬ減少に同様の遅延があった。
【００４９】
この観察結果が塩化ナトリウムによるレボフロキサシン殺菌効果の変更によるものではないことを確認するため、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３を０％、８％及び１０％の塩化ナトリウムで補足したミューラー−ヒントン寒天に蒔き、或る範囲のレボフロキサシン濃度（０．５ｍｇ／Ｌ〜５ｍｇ／Ｌ）に細菌を曝露した。結果として生じた阻止帯は、塩化ナトリウム濃度によって変化せず（データは示されていない）、塩化ナトリウム濃度の増加と細菌複製速度の減少との関係はレボフロキサシン殺菌効果の変更によるものではないことを示した。
【００５０】
同様に、抗微生物曝露に関する本来の細菌増殖速度を増加することは、抗微生物剤の殺菌効果を増加することがわかった。２４時間の１コンパートメントｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデルでは、Ｅ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒ（レボフロキサシンＭＩＣ、８ｍｇ／ｍＬ）を５００ｍｇの１日１回の投薬（ＡＵＣ：ＭＩＣ比、６）の後の典型的なレボフロキサシン曝露（遊離薬物ＡＵＣ４８）に曝した。各処理群及びその関連する対照群は、増殖培地内のノルエピネフリン濃度（０μＭ、５００μＭ）においてのみ異なるものとした。図４は、未処理対照群と比較して研究期間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化に対するノルエピネフリンの影響を示す。第１に、未処理対照群は良好に増殖したが、ノルエピネフリン含有対照群はより速く増殖したことに留意されたい。第２に、細胞殺傷の速度（傾斜、０時間〜４時間）及び程度（２４時間ＣＦＵ）は、レボフロキサシン単独よりもノルエピネフリン−レボフロキサシンン処理群で大きかったことに留意されたい。ノルエピネフリン−レボフロキサシン処理群における再増殖は、薬物耐性細菌の亜集団の増幅によるものであった。
【００５１】
これらのデータは、初期の観察結果に顕著に基づくものであった。すなわち、試験管における初期の研究は、塩化ナトリウムの添加によって細菌複製の速度を遅くすることができることを示し（図１）、ノルエピネフリンによって加速され（図２）、これらの予備的な動的感染症モデル研究（図３及び図４）は、初期の知見を確認するのみならず、細菌複製速度の加速が殺菌効果の速度及び程度を増加させたことを示した。
【００５２】
実施例３
また、抗微生物曝露に関する本来の細菌増殖速度を遅くすることは、抗微生物剤の殺菌効果を減少し、事象発生までの時間（time-to-event）を増すことがわかった。より具体的には、１０日間の中空繊維ｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデル系では、Ｓ．アウレウスＡＴＣＣ  ２９２１３を臨床上有効なレボフロキサシン曝露に曝した（遊離薬物ＡＵＣ、６５；ＭＩＣ、０．１２５ｍｇ／Ｌ；ＡＵＣ：ＭＩＣ比、５２０）。処理群及び関連する対照群は、増殖培地内の塩化ナトリウム濃度（０％及び８％）においてのみ異なるものとした。肺炎等の高密度感染症において観察されるものに近づけるため、上記モデルにおける最初の細菌接種は１×１０８ＣＦＵ／ｍＬを選択した。さらに、肺炎に典型的なものに近づけるため、１０日間の研究期間を選択した。
【００５３】
図５は、研究期間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化に対する塩化ナトリウム濃度の影響を示す。チャレンジ単離物がゆっくりと増殖した培地（塩化ナトリウム８％）では、細菌密度が１×１０２ＣＦＵ／ｍＬに減少するまでの時間は１０日間であったことに留意されたい。一方、チャレンジ単離物が速く増殖した培地（塩化ナトリウム０％）では、細菌密度が１×１０２ＣＦＵ／ｍＬに減少するまでの時間は３日間であった。
【００５４】
全体として、これらのデータは、初期の観察結果に更に基づくものであった。すなわち、試験管及び２４時間の予備的な動的感染症モデル研究におけるように、細菌の複製速度の調整は、殺菌効果の速度及び程度に影響を及ぼすが、これは長期の実験の場合である。さらに、これらのデータは、細菌複製速度の増加は、「速い」増殖培地（塩化ナトリウム０％）対「遅い」増殖培地（塩化ナトリウム８％）で１×１０２ＣＦＵ／ｍＬまで細菌密度が減少するまでの時間の７０％の減少によって証明されるように、治療期間の減少をもたらす可能性がある。
【００５５】
実施例４
図６は、Ｅ．コリＪＭＩ  ２１７１１Ｒについて、２４時間に亘るｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細菌密度の変化に対するレボフロキサシンを伴うか又はレボフロキサシンを伴わないアスコルビン酸濃度の影響を示す。アスコルビン酸は、未処理の対照と比較して細菌複製速度を増加することに留意されたい。さらに、レボフロキサシン抗微生物活性の経時変化に対するアスコルビン酸の影響に留意されたい。
【００５６】
本発明はその或る特定の実施形態を参照して記載されているが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な修飾を行い得ることを理解する。添付の特許請求の範囲は、記載される具体的な実施形態に限定されない。
【図１】
0006713003.tif 000004
【図２】
0006713003.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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