(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006678672.tif 000043
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルから選択される）
の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキルである、請求項１に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が（シクロプロピル）メチルまたは（エチルオキシ）メチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
前記化合物が、
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；または
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
治療有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
医薬品として使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記自閉症および自閉症スペクトラム障害が、アスペルガー症候群である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬使用障害、精神刺激薬離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤの群から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記精神刺激薬がアンフェタミン型物質およびコカインから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記神経認知障害（ＮＣＤ）が認知症および軽度認知障害の両方を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系障害が、統合失調症、全般性不安障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記統合失調症が、総合失調症の陰性症状および後遺症から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
（ａ）請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物と；
（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニストと
を、統合失調症、全般性不安障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤として含む製品。
【請求項１６】
前記統合失調症が、総合失調症の陰性症状および後遺症から選択される、請求項１５に記載の製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての新規な１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン化合物に関する。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物および組成物の製造方法、ならびに代謝型受容体のｍＧｌｕＲ２サブタイプが関与する障害を予防または治療するためのこのような化合物および組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における重要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は、学習および記憶の他に、知覚、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、および心血管機能の調節などの多くの生理機能に重要な役割を果たす。さらに、グルタミン酸は幾つかの異なる神経疾患および精神疾患の中心にあり、それらの疾患ではグルタミン酸作動性神経伝達の不均衡が認められる。
【０００３】
グルタミン酸は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲ）ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化により、シナプス神経伝達を媒介する。
【０００４】
さらに、グルタミン酸は、シナプス効率の微調整に寄与する、比較的高い調節的役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を活性化する。
【０００５】
グルタミン酸は、本明細書でオルトステリック結合部位と称する、その受容体のアミノ末端側の大きい細胞外ドメインに結合することにより、ｍＧｌｕＲを活性化する。この結合により受容体の立体配座の変化が起こり、その結果、Ｇタンパク質と細胞内シグナル伝達経路の活性化が起こる。
【０００６】
ｍＧｌｕＲ２サブタイプは、Ｇαｉタンパク質の活性化によりアデニル酸シクラーゼに負の制御をするように結合し、その活性化によりシナプスでのグルタミン酸放出が抑制される。中枢神経系（ＣＮＳ）では、ｍＧｌｕ２受容体は主に皮質、視床領域、副嗅球、海馬、扁桃体、尾状核−被殻および側坐核の全体に豊富に存在する。
【０００７】
臨床試験で、ｍＧｌｕＲ２の活性化が不安障害の治療に有効であることが判明し（オルトステリックｍＧｌｕ２／３アゴニストに関する研究については、Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９（Ｓ１），８４−２５７；Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８，３３（７），１６０３−１０を参照されたい）、ＬＹ３５４７４０は、全般性不安うつ病（ＧＡＤ）を超えた不安障害、例えば、パニックの治療における有用性を予測する非臨床モデル系および臨床モデル系で以前評価が行われた（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８を参照されたい）。非臨床試験から抗不安作用（ａｎｘｉｏｌｙｓｉｓ）におけるｍＧｌｕ２受容体とｍＧｌｕ３受容体との両方に関して一定の役割が示唆されており（Ｌｉｎｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，１２０−１３４）、またｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節が抗不安作用に十分であることが示唆されてきた（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２００５，１７９（１），２７１−２８３）。
【０００８】
さらに、ｍＧｌｕＲ２の活性化は、以下の治療に有効である可能性があることが判明した。
（ａ）統合失調症（Ｐａｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  ２００７，１３（９），１１０２−７）；しかし、後の研究はｍＧｌｕＲ２アゴニストまたはアロステリック調節因子を用いた統合失調症の急性増悪の治療を支持していない（Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．ＢＭＣ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２０１３，１３（１），１４３；Ｋｉｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１３，３１（３），３４９−５５；Ｌｉｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）ＮＣＤＥＵ  Ｍｅｅｔｉｎｇ（ａｂｓｔｒａｃｔ））が、他の特定の症状クラスター（例えば、陰性症状（Ｋｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｓ  ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ”ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．３１６０  ａｎｄ  ｐｏｓｔｅｒ  ＮＲ１０−４７，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  １６６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２０１３（ＡＰＡ  ２０１３），Ｍａｙ  １８−２２，２０１３，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ））またはその疾患の他の段階（例えば、後遺症）のための適用は排除していない；
（ｂ）てんかん、混合ｍＧｌｕ２／３受容体アゴニストでの急性非臨床試験に基づく（Ｍｏｌｄｒｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４７６，３−１６；Ｂａｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００３，５６，１７−２６）；長期毒性試験では、ｍＧｌｕ２／３アゴニストの連続投与により、本来予想されるのと逆の発作活動が誘発された（Ｄｕｎａｙｅｖｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）が、この奇異反応は、アゴニストにより誘発される受容体系の感受性の変化（タキフィラキシー）に関連する可能性があり；対照的に、正のアロステリック調節因子は進行中の神経伝達を調節するが直接刺激するものではなく、それによりタキフィラキシーのリスクが低減する；
（ｃ）薬物嗜癖／依存（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０，３５，２００７−２００８；Ｆｏｓｔｅｒ，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ａｂｕｓｅ  Ｒｅｖ  ２００９，２，８３−９８）；
（ｄ）パーキンソン病（例えば、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ２００９，８，４７５−４９１；Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３５８（４），５００−５０２を参照されたい）；
（ｅ）疼痛（Ｃｈｉｅｃｈｉｏ  ａｎｄ  Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１２，１２，２８−３４；Ｊｏｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，４９，２０６−２１８；Ｎｅｕｇｅｂａｕｅｒ，［Ｒｅｖｉｅｗ］Ｐａｉｎ  ２００２，９８（１−２），１−８；Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００２，７３，４１９−４２７）；
（ｆ）睡眠障害（Ａｈｎａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９，６０３，６２−７２）；
（ｆ）ハンチントン病（さらに確認されなければならない、潜在的疾患修飾作用に基づく（Ｓｃｈｉｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００４，１０１９，２４６−２５４））；および
（ｇ）うつ病（主要評価項目で有効性を示す徴候は認められなかったが、不安症状のある大うつ病性障害を有する成人の多施設二重盲検プラセボ対照試験で試験した用量範囲におけるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９の補助的な投与ではうつ病と不安の両方の幾つかの副次評価項目で有効性を示す徴候が認められた（Ｋｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．“Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｍＧｌｕ２  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ａｓ  ａｎ  Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ａｎ  ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｏｕｓ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ”，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ｔｏ  ｐｏｓｔｅｒ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（ＡＳＣＰ）２０１４  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｊｕｎｅ  １６−１９，２０１４  Ｗｅｓｔｉｎ  Ｄｉｐｌｏｍａｔ，Ｈｏｌｌｙｗｏｏｄ，Ｆｌｏｒｉｄａ））。
【０００９】
ｍＧｌｕＲで作用する選択的化合物を開発する新規な方法では、高度に保存されたオルトステリック結合部位とは異なる部位に結合することにより受容体を調節するアロステリック機構により作用する化合物を同定する。
【００１０】
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的成分として最近浮上してきた。
【００１１】
このような化合物は単独では受容体を活性化しないことが実証された。むしろ、それらにより、単独では最小の反応しか引き起こさないグルタミン酸濃度に対するこの受容体の反応を増大することが可能となる。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の結合はオルトステリック部位では起こらず、代わりに受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位で起こることが、突然変異解析により明確に実証された。
【００１２】
不安モデルおよび精神病モデルでｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子が及ぼす作用は、オルトステリックアゴニストで得られる作用と類似していることが動物データから示唆されている。ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は、不安の恐怖増強驚愕反応モデル（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００３，４６，３１８９−３１９２；Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５，１７９，２７１−２８３）、およびストレス誘発性高熱症モデル（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００５）において薬理活性を示すことが判明した。さらに、このような化合物は、ケタミン（Ｇｏｖｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２００５，１５（１８），４０５８−４０７２）誘発性またはアンフェタミン（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２００５，３１５（３），１１８１−１１８７）誘発性自発運動亢進の抑制、および統合失調症の聴覚性驚愕作用（Ｇａｌｉｃｉ  ｅｔ  ａｌ．２００５）モデルのプレパルス抑制におけるアンフェタミン誘発性障害の抑制に薬理活性を示すことが判明した。
【００１３】
ｍＧｌｕ２  ＰＡＭであるＪＮＪ−４０４１１８１３／ＡＤＸ７１１４９（これは、ラットに特異的な代謝産物であるため、ラットで５−ＨＴ２Ａ拮抗作用も示す）の臨床試験を統合失調症および不安うつ病の治療に関して行った（例えば、ｗｗｗ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖを参照されたい）。げっ歯類での乳酸誘発性パニックモデルでの非臨床データから、それは、他の不安障害、例えば、パニック障害および恐怖症、例えば、広場恐怖症の治療にも可能性を有することが示唆されている（Ｓｈｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，３８，Ｓ４３５−Ｓ５９３（Ｗ２２０）。ＪＮＪ−４０４１１８１３はまた、プラセボと比較して、渇望を低減し、禁煙誘発性注意欠陥およびエピソード記憶障害を改善することも認められ（Ｓａｌｉｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）、健常人および統合失調症の顕著な陰性症状を有する患者におけるＳ体ケタミン誘発性陰性症状に有効性を示す徴候が見られた（Ｄｅ  Ｂｏｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６８ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｍａｙ  １６−１８，２０１３，Ｈｉｌｔｏｎ  Ｕｎｉｏｎ  Ｓｑｕａｒｅ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２０１３−Ｐ−１０６０−ＳＯＢＰ）。
【００１４】
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応の増強を可能にするが、ＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルトステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストに対する反応を増強することも判明した。これらのデータは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をｍＧｌｕＲ２のオルトステリックアゴニストと併用する、ｍＧｌｕＲ２が関与する前述の神経疾患および精神疾患を治療するさらに別の新規な治療方法にエビデンスを提供する。
【００１５】
様々な化合物がｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として記載されてきた。それぞれ２０１０年１１月１８日および２０１２年５月１８日に公開された国際公開第２０１０／１３０４２４号パンフレット、国際公開第２０１０／１３０４２３号パンフレット、国際公開第２０１０／１３０４２２号パンフレット、および国際公開第２０１２／０６２７５０号パンフレット、国際公開第２０１２／０６２７５１号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０６２７５９号パンフレットは、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子としての１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0006678672.tif 000002
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルから選択される）
の１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００１７】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物にも関する。
【００１８】
さらに、本発明は、医薬として使用される式（Ｉ）の化合物、およびｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬として使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
本発明はまた、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物または本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【００２０】
さらに、本発明は、ｍＧｌｕＲ２が関与する神経障害および精神障害を治療または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤との併用にも関する。
【００２１】
さらに、本発明は、薬学的に許容される担体を治療有効量の式（Ｉ）の化合物と均質混合することを特徴とする、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。
【００２２】
本発明はまた、神経または精神障害および疾患の治療または予防に同時に、別々に、または順次使用される併用製剤としての、式（Ｉ）の化合物と追加の医薬剤とを含む製品にも関する。
【００２３】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキルである）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２４】
本発明は、特に、上記で定義した式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、（シクロプロピル）メチルまたは（エチルオキシ）メチルである）の化合物およびその立体異性体、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２５】
さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）
【化２】
0006678672.tif 000003
（式中、Ｒ１は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである）
を有する、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２６】
さらなる実施形態では、本発明は、
式（Ｉｂ）
【化３】
0006678672.tif 000004
（式中、Ｒ１は、本明細書の式（Ｉ）で定義した通りである）
を有する、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
【００２７】
特定の化合物は、
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
の群から選択することができる。立体異性体、その薬学的に許容される塩、および溶媒和物もこのリストの範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の化合物の名称は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｃ．Ａ．Ｓ．）により同意された命名法の規則に従い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ製品バージョン１０．０１．０．１４１０５、２００６年１０月）を用いて記載した。互変異性体の場合、その構造の示された互変異性体の名称を記載する。しかし、示されていない他の互変異性体も本発明の範囲内に含まれることは明らかなはずである。
【００２９】
定義
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ１〜３アルキル」または「Ｃ１〜６アルキル」という表記は、特記しない限り、炭素数１〜３または１〜６の直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、３−メチル−１−ブチル、１−ペンチル、および１−ヘキシル等を定義する。
【００３０】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「Ｃ３〜８シクロアルキル」という表記は、炭素数３〜８の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを定義する。
【００３１】
単独でまたは別の基の一部として本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という表記は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指し、フルオロまたはクロロが好ましい。
【００３２】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、治療される疾患または障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的反応を誘発する薬理活性化合物または医薬剤の量を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、ならびに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の製品を包含するものとする。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される付加塩およびその溶媒和物の幾つかは、１つ以上のキラル中心を含有し、立体異性体として存在し得ることが分かるであろう。
【００３５】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその塩および溶媒和物を含むものとする。
【００３６】
本明細書で使用する場合、実線としてのみ示され、途切れていない楔状の結合もしくは切れ目のある楔状の結合として示されていない結合を有する任意の化学式、または他に１個以上の原子を中心とする特定の配置を有するもの（例えば、Ｒ、Ｓ）として示される任意の化学式は、それぞれ可能な立体異性体または２種以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００３７】
上記および下記で、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体を含むものとする。
【００３８】
上記または下記の、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」、「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）」または「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）という用語は、互換的に使用される。
【００３９】
本発明は、本発明の化合物の全ての立体異性体を、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置またはＺ配置となり得る。２価の環状（部分）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得；例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置となり得る。
【００４０】
従って、本発明は、化学的に可能な場合は常に、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物を含む。これらの用語、即ち、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は全て、当業者に公知である。
【００４１】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って記載する。不斉原子の立体配置は、ＲまたはＳのいずれかで記載する。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により、（＋）または（−）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割された鏡像異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向により（＋）または（−）で示すことができる。
【００４２】
特定の立体異性体が同定されているとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と記載されているとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと記載されているとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記されているとき、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の幾つかは、それらの互変異性体として存在することもある。このような形態は、上記式には明示されていなくても、それらが存在する限り、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４４】
従って、単一の化合物は立体異性体と互変異性体の両方として存在し得ることになる。
【００４５】
治療に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものである。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の製造または精製に使用されることがある。薬学的に許容されるか否かにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
前述または後述の薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る、治療活性を有する非毒性の酸付加塩および塩基付加塩の形態を含むものとする。薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、無機酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の酸；または有機酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモン酸等の酸が含まれる。逆に、前記塩の形態を、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。
【００４７】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機塩基および無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩またはアミン付加塩の形態に変換することもできる。適切な塩基塩の形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン；ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えば、アルギニン、およびリシン等との塩が含まれる。逆に、塩の形態を、酸で処理することにより遊離酸の形態に変換することができる。
【００４８】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が生成し得る溶媒付加形態、およびその塩を含む。このような溶媒付加形態の例としては、例えば、水和物、およびアルコラート等がある。
【００４９】
本願の範囲内で、元素は、特に、式（Ｉ）の化合物に関連して記載する場合、天然のまたは合成により生成された、この元素の全ての同位体および同位体混合物を、天然存在比または同位体が濃縮された形態のいずれかで含む。放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射性同位体を含み得る。好ましくは、放射性同位体は、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００５０】
製造
本発明の化合物は、一般に、それぞれが当業者に公知の一連の工程で製造することができる。特に、化合物は、以下の合成方法に従って製造することができる。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で公知の分割法に従って互いに分離することができる鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的結晶化または分別結晶により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離する代替の方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が含まれる。反応が立体特異的に起こる場合、前記純粋な立体異性体を、適切な出発物質の対応する純粋な立体異性体から誘導することもできる。
【００５２】
Ａ．最終化合物の製造
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、フッ化セシウム、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、例えばＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶媒中で、例えば２時間などの反応が終了し得る好適な時間、８０〜１００℃、例えば９０℃の温度において、式（ＩＩ）の中間体を２，５−ジクロロ−４−エトキシ−ピリミジンと反応させることにより製造することができる。反応スキーム１において、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りである。
【化４】
0006678672.tif 000005
【００５３】
Ｂ．中間体の製造
実験手順２
式（ＩＩ）の中間体化合物は、例えば、ＤＣＭ中ＤＩＰＥＡの存在下、反応が終了し得る好適な時間、例えば数分間、室温において式（ＩＩＩ）の中間体をクロロギ酸１−クロロエチルとの反応に曝すなど、当業者に知られている条件に従って、式（ＩＩＩ）の中間体化合物のピロリジン環のベンジル保護基を切断することにより製造することができる。反応スキーム２において、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りである。
【化５】
0006678672.tif 000006
【００５４】
実験手順３
式（ＩＩＩ）の中間体化合物は、ＴＦＡなどの酸の存在下、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、反応が終了し得る時間、例えば１時間、室温において式（ＩＶ）の中間体をＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンと反応させることにより製造することができる。反応スキーム２において、Ｒ１は式（Ｉ）で定義した通りである。
【化６】
0006678672.tif 000007
【００５５】
実験手順４
式（ＩＶ）の中間体化合物は、式（Ｖ）の中間体と（ＶＩ）の化合物とのカップリング反応、例えば、スティル（Ｓｔｉｌｌｅ）カップリング反応または鈴木カップリング反応を当業者に公知の条件下で行うことにより製造することができる。このプロセスは、任意選択的に１，４−ジオキサン、水などの溶媒中で、一般に室温付近〜約２００℃の温度で、塩基の存在下で行うことができる。これを反応スキーム（４）（式中、変数は全て前述のように定義され、Ｍはトリアルキルスズ、ボロン酸またはボロン酸エステルであり、およびパラジウム触媒、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである）に示す。
【化７】
0006678672.tif 000008
【００５６】
実験手順５
式（Ｖ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順に従い、式（ＶＩＩ）の中間体化合物を、例えば、オキシ塩化リン（Ｖ）（ＰＯＣｌ３）などのハロゲン化剤の存在下、例えば、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中、マイクロ波照射下で撹拌して、反応が終了し得る好適な時間、例えば、５分間、１４０〜２００℃の温度で環化することにより製造することができる。反応スキーム（５）中、Ｒ１は式（Ｉ）のように定義され、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化８】
0006678672.tif 000009
【００５７】
実験手順６
式（ＶＩＩ）の中間体化合物は、当該技術分野で公知の手順により、式（ＶＩＩＩ）のヒドラジン中間体を式（ＩＸ）の酸ハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。反応は、例えば、ＤＣＭなどの不活性溶媒を用いて、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、例えば、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、２０分間行うことができる。反応スキーム（６）では、Ｒ１は、式（Ｉ）のように定義される。
【化９】
0006678672.tif 000010
【００５８】
実験手順７
式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物は、式（Ｘ）の中間体化合物をヒドラジンと反応スキーム（７）に従って、即ち、例えば、エタノール、ＴＨＦまたは１，４−ジオキサンなどの好適な反応不活性溶媒中、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で３０分間加熱して、または従来の加熱法で７０℃で１６時間加熱して行う反応に従って反応させることにより製造することができる。反応スキーム（７）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１０】
0006678672.tif 000011
【００５９】
実験手順８
式（Ｘ）の中間体化合物は、式（ＸＩ）の中間体化合物をベンジルアルコールと反応スキーム（８）に従って、即ち、例えば、ＤＭＦなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、室温で、反応が終了し得る好適な時間、例えば、１時間行われる反応に従って反応させることによりに製造することができる。反応スキーム（８）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１１】
0006678672.tif 000012
【００６０】
実験手順９
式（ＸＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体を、例えば、フルオロスルホニル（ジフルオロ）酢酸メチルエステルなどの好適なトリフルオロメチル化剤と、反応スキーム（９）に従って反応させることにより製造することができる。この反応は、例えば、ＤＭＦなどの好適な反応不活性溶媒中で、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）などの好適なカップリング剤の存在下、熱的条件下で、例えば、反応混合物を、例えば、マイクロ波照射下で１６０℃で４５分間加熱して行われる。反応スキーム（９）中、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードである。
【化１２】
0006678672.tif 000013
【００６１】
実験手順１０
式（ＸＩＩ）の中間体化合物は、式（ＸＩＩＩ）の中間体化合物を例えばｎ−ブチルリチウムなどの強塩基と反応させ、さらに例えばヨウ素などのヨウ素化剤で処理することにより製造することができる。この反応は、例えばＴＨＦなどの好適な反応不活性溶媒中、例えば２時間などの反応が終了し得る時間、例えば−７８℃などの低温において実施される。反応スキーム（１０）において、ハロはクロロ、ブロモ、またはヨードであり得る。
【化１３】
0006678672.tif 000014
【００６２】
式（ＸＩＩＩ）の出発材料は市販されているか、または当業者に公知の通常の反応手順に従って製造され得る。
【００６３】
薬理
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子（ＰＡＭ）であり、特に、それらはｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸認識部位、即ち、オルトステリックリガンド部位に結合するのではなく、代わりにその受容体の７回膜貫通領域内のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの存在下で、本発明の化合物はｍＧｌｕＲ２の反応を増加させる。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストに対するこのような受容体の反応を増加させるそれらの能力によりｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすことが期待される。
【００６４】
本明細書で使用する場合、「治療」という用語は、疾患の進行を遅らせる、妨げる、阻止するもしくは停止させる、または症状を軽減することができる全てのプロセスを指すものとするが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
【００６５】
従って、本発明は、医薬品として使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容できる酸付加塩または塩基付加塩、および溶媒和物に関する。
【００６６】
本発明はまた、医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関する。
【００６７】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防、特に治療に使用される、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００６８】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態を治療または予防する、特に治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にその正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００６９】
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害の治療、予防、改善、管理、またはそのリスクの低減に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７０】
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全に関連する様々な神経障害および精神障害を治療する、予防する、改善する、管理する、またはそのリスクを低減する医薬を製造するための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物の使用にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受けるまたはそれにより促進される。
【００７１】
特に、グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害としては、以下の病態または疾患：急性神経障害および精神障害、例えば、心臓バイパス手術および移植術に続発する脳障害、脳卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、低血糖による神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症を含む）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、振戦を含む筋痙縮に関連する筋攣縮および筋障害、てんかん、痙攣、片頭痛（片頭痛型頭痛を含む）、尿失禁、物質依存／乱用、物質離脱（例えば、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、催眠薬等の物質を含む）、精神病、統合失調症、不安（全般性不安障害、パニック障害、および強迫性障害を含む）、気分障害（うつ病、大うつ病、治療抵抗性うつ病、躁病、双極性躁病などの双極性障害を含む）、心的外傷後ストレス障害、三叉神経痛、難聴、耳鳴、目の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性および慢性状態、激痛、難治性疼痛、神経障害性疼痛、および外傷後疼痛を含む）、遅発性ジスキネジア、睡眠障害（ナルコレプシーを含む）、注意欠陥／多動性障害、ならびに行動障害の１つ以上が挙げられる。
【００７２】
特に、病態または疾患は、不安障害、精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害である。
【００７３】
特に、中枢神経系障害は、広場恐怖、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択される不安障害である。他の不安障害にはパニック発作がある。
【００７４】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病性障害の群から選択される精神病性障害であり；より詳細には、統合失調症の陰性症状または後遺症である。このような障害は顕著な症状として精神病を発症する。従って、本発明はまた、精神病の治療、予防、改善、管理、または低減に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩もしくは塩基付加塩および溶媒和物、または本発明の医薬組成物にも関する。
【００７５】
特に、中枢神経系障害は、強迫性人格障害、境界型人格障害、および分裂病質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【００７６】
特に、中枢神経系障害は、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択される物質乱用または物質関連障害である。本明細書で言及される物質乱用または物質関連障害の治療または予防は、その再発予防を含み得る。
【００７７】
特に、中枢神経系障害は、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択される摂食障害である。
【００７８】
特に、中枢神経系疾患は、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【００７９】
特に、中枢神経系障害は片頭痛である。
【００８０】
特に、中枢神経系障害は、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害である。てんかんまたは痙攣性障害に包含される他の障害としては、対象（好ましくは、ヒト成人、小児または乳児）が１回以上の痙攣および／または振戦を起こす任意の障害が挙げられる。好適な例としては、てんかん（局在関連性てんかん、全般てんかん、および全般発作と局所発作の両方を有するてんかん等を含むが、これらに限定されるものではない）、全般化を伴うまたは伴わない部分発作、ミオクロニー発作、原発性全般強直−間代発作、特に特発性全般てんかん患者の原発性全般強直−間代発作、レンノックス−ガストー症候群に関連する痙攣、疾患または病態の合併症としての痙攣（例えば、脳症、フェニルケトン尿症、若年性ゴーシェ病、ルンドボルク進行性ミオクロニーてんかん、脳卒中、頭部外傷、ストレス、ホルモンの変化、薬物使用または離脱、アルコール使用または離脱、断眠、発熱、および感染症等に関連する痙攣）、てんかん重積状態（痙攣性または非痙攣性）、本態性振戦、および四肢静止不能症候群等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）、本態性振戦または四肢静止不能症候群から選択される。より好ましくは、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）または本態性振戦である。特に、障害はてんかん（種類、根本的原因または起源の如何を問わない）である。てんかんのより詳細な例には、治療または療法抵抗性てんかんとも称される難治性てんかんがある。この用語は、患者が３種以上の抗てんかん薬（ＡＥＤ）で治療できなかった場合に使用されることが多い。難治性てんかんとしては、難治性部分てんかんおよび難治性全般てんかん（特発性てんかんまたは症候性てんかんを含む）も挙げられる。
【００８１】
特に、中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害である。
【００８２】
特に、中枢神経系障害は、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される自閉性障害である。
【００８３】
特に、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害およち精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択される認知障害である。
【００８４】
認知症に伴う行動障害および精神症状（ＢＰＳＤ）の特定の例としては、攻撃、興奮および精神病が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、認知症に伴う行動障害および精神症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥／多動性障害、物質乱用ならびに混合性不安抑うつ障害の群から選択される。
【００８６】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症、てんかん、強迫性障害、アルコール嗜癖、コカイン嗜癖、ニコチン嗜癖、境界型人格障害、双極性障害、認知症に伴う行動障害および精神症状、アスペルガー症候群、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、ならびに混合性不安抑うつ障害の群から選択される。
【００８７】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される。
【００８８】
特に、中枢神経系障害は、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、てんかん、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、および広場恐怖症の群から選択される。前述の障害のうち、精神病、統合失調症、認知症に伴う行動障害および精神症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ病、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、物質乱用ならびに混合性不安抑うつ障害の治療が特に重要である。
【００８９】
前述の障害のうち、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、てんかん、パニック障害、および広場恐怖症の治療が特に重要である。
【００９０】
前述の障害のうち、不安、統合失調症、片頭痛、うつ病、およびてんかんの治療が特に重要である。
【００９１】
前述の障害のうち、不安およびてんかんの治療が特に重要である。
【００９２】
現在、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ＆Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第４版は、本明細書に記載の障害を特定するための診断ツールを記載している。本明細書に記載の神経障害および精神障害に関する代替の命名法、疾病分類、および分類体系も存在し、これらは医学および科学の進歩と共に変化することが当業者には分かるであろう。
【００９３】
当業者は、本明細書で言及される疾患または病態の代替の命名法、疾病分類、および分類体系に精通しているであろう。例えば、“Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ．Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＶＡ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３”（ＤＳＭ−５ＴＭ）は、不安障害、特に、広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作；統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害、特に、統合失調症、妄想性障害、統合失調性感情障害、統合失調症様障害、物質／医薬品誘発性および精神病性障害；人格障害、特に、強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害；物質関連障害および物質嗜癖障害、特に、アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱；うつ病性障害、特に、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害；双極性障害および関連障害、特に、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害；強迫性障害および関連障害、特に、強迫性障害；トラウマおよびストレッサー関連障害、特に、心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害；神経発達障害、特に、自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害；神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）、特に、せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤなどの用語を使用している。このような用語は、本明細書で言及される疾患または病態の幾つかの代替の命名法として当業者により使用されることがある。
【００９４】
従って、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【００９５】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの治療に使用される一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【００９６】
本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防する、特に治療するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
【００９７】
本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つを治療または予防する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【００９８】
本発明はまた、前述の疾患状態のいずれか１つを治療する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体およびその互変異性体、ならびにその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩および溶媒和物の使用にも関する。
【００９９】
本発明の化合物は、前述の疾患のいずれか１つを治療または予防するために、哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、前述の疾患のいずれか１つに罹患している、ヒトを含む温血動物の治療方法、およびヒトを含む温血動物における前述の疾患のいずれか１つの予防方法を提供する。
【０１０１】
前記方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体および互変異性体、ならびにその薬学的に許容される付加塩または溶媒和物を、ヒトを含む温血動物に投与すること、即ち、全身投与または局所投与すること、好ましくは経口投与することを含む。
【０１０２】
従って、本発明はまた、前述の疾患のいずれか１つの予防および／または治療方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法にも関する。
【０１０３】
本発明のＰＡＭの治療有効量はｍＧｌｕＲ２の活性を調節するのに十分な量であり、この量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中の化合物の濃度、および患者の状態によって変わることが当業者には分かるであろう。一般に、前述の障害など、ｍＧｌｕＲ２の調節が有効である疾患を治療するために治療剤として投与されるＰＡＭの量は、症例毎に主治医が決定することになる。
【０１０４】
一般に、好適な用量は、治療部位におけるＰＡＭの濃度が０．５ｎＭ〜２００μＭの範囲、より一般的には５ｎＭ〜５０μＭの範囲となる用量である。これらの治療濃度を得るために、治療を必要とする患者に、有効治療１日量約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）、さらにより好ましくは約０．０５ｍｇ／ｋｇ（体重）〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）、より好ましくは約０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ（体重）が投与される可能性がある。治療効果を達成するのに必要な、本明細書で有効成分とも称される本発明の化合物の量は、もちろん、症例毎に変わり、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢および状態、ならびに治療される特定の障害または疾患によって変わる。治療方法はまた、有効成分を１日当たり１〜４回摂取する投与計画で投与する工程を含み得る。これらの治療方法では、本発明の化合物は、好ましくは承認前に製剤化される。本明細書で下記に記載するように、好適な医薬製剤は、周知の容易に入手可能な成分を使用して、公知の手順で製造される。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物を含む、ｍＧｌｕＲ２のこのような正のアロステリック調節因子は、グルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の反応を増強するため、本方法は内因性グルタミン酸を使用することが有利である。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物を含む、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子は、アゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を増強するため、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子をｍＧｌｕＲ２アゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３アゴニスト）と併用投与することによる、グルタミン酸機能不全に関連する神経障害および精神障害の治療にまで及ぶことを理解されたい。ｍＧｌｕＲ２／ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストの例としては、例えば、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；ＬＹ−２１４００２３；ＬＹ−１８１８３７；ＬＹ−３８９７９５；ＬＹ−４４６４３３；ＬＹ−４５０４７７；タラグルメタッド；ＭＧＳ００２８；ＭＧＳ００３９；（−）−２−オキサ−４−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボキシレート；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；（＋）−４−アミノ−２−スルホニルビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−４，６−ジカルボン酸；（＋）−２−アミノ−４−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−４−ヒドロキシビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−３−フルオロビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸；または１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，６Ｓ−２−アミノ−６−フルオロ−３−ヒドロキシビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸が挙げられる。より好ましいｍＧｌｕＲ２アゴニストとしては、ＬＹ−３７９２６８；ＤＣＧ−ＩＶ；ＬＹ−３５４７４０；ＬＹ−４０４０３９；ＬＹ−５４４３４４；またはＬＹ−２１４００２３が挙げられる。
【０１０７】
薬物を併用する方がいずれかの薬物を単独で用いる場合より安全性または有効性が高い場合、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減に、本発明の化合物を他の１種以上の薬物と併用することもできる。
【０１０８】
医薬組成物
本発明はまた、本明細書に記載の障害などのｍＧｌｕ２受容体の調節が有効である疾患を予防または治療するための組成物も提供する。有効成分を単独で投与することも可能であるが、それを医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明はまた、薬学的に許容される担体または希釈剤と、有効成分として治療有効量の本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、またはその立体異性体もしくは互変異性体とを含む医薬組成物にも関する。担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、かつそのレシピエントに有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【０１０９】
本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびにその立体異性体および互変異性体、またはその任意の部分群もしくは組み合わせを、投与目的に合った様々な剤形に製剤化することができる。適切な組成物として、全身投与用の薬物に通常使用される全ての組成物を挙げることができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は、製薬の分野で周知の任意の方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載のものなどの方法を用いて製造することができる。本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として治療有効量の特定の化合物、任意選択的に塩の形態の化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と均質混合状態に混合するが、この担体または希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態を取り得る。これらの医薬組成物は、好適な単位剤形、特に、経口投与、局所投与、直腸投与、または経皮投与、非経口注射による投与または吸入による投与に好適な単位剤形であることが望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造では、例えば、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、固体担体、例えば、デンプン、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の、通常の医薬媒体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、経口投与が好ましく、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口組成物では、担体は、通常、少なくとも大部分、滅菌水を含むことになるが、例えば、溶解性を助ける他の成分、例えば、界面活性剤が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水溶液、ブドウ糖溶液、または生理食塩水とブドウ糖溶液との混合物を含む注射用溶液が調製され得る。注射用縣濁剤も製造することができ、その場合、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することができる。使用直前に液状製剤に変換することが意図されている固形製剤も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意の性質の好適な添加剤を低率で任意選択的に組み合わせた、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含むが、これらの添加剤は、顕著な有害作用を皮膚にもたらさない。前記添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、かつ／または所望の組成物の製造に有用となり得る。これらの組成物は様々な方法で、例えば、経皮パッチ剤として、スポットオン製剤として、軟膏剤として投与することができる。
【０１１１】
投与を容易にし、投与量を均一にするために、前述の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する単位剤形とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果が生じるように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤およびコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、坐剤、および注射用溶液剤または懸濁剤等、これらの小さじ量、大さじ量、およびこれらの複数分割量（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ）がある。
【０１１２】
本発明の化合物は経口投与可能な化合物であるため、経口投与用の補助化合物を含む医薬組成物がとりわけ有利である。
【０１１３】
医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／または安定性を向上させるために、α−、β−またはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利な可能性がある。アルコールなどの補助溶媒も医薬組成物中の本発明の化合物の溶解性および／または安定性を改善する場合がある。
【０１１４】
正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および全身状態、ならびにその個体が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効な１日量は、治療を受ける対象の反応に応じて、および／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、増減され得ることが明らかである。
【０１１５】
投与方法に応じて、医薬組成物は、有効成分０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％と、薬学的に許容される担体１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％とを含むことになり、パーセンテージは全て組成物の全重量に基づく。
【０１１６】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる式（Ｉ）の化合物の量は、治療される疾患、哺乳動物種、および特定の投与方法により変わり得る。しかし、一般的指針として、本発明の化合物に好適な単位用量は、例えば、好ましくは薬理活性化合物を０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ含有することができる。好ましい単位用量は１ｍｇ〜約５００ｍｇである。より好ましい単位用量は１ｍｇ〜約３００ｍｇである。さらにより好ましい単位用量は１ｍｇ〜約１００ｍｇである。このような単位用量は、７０ｋｇの成人に対する総投与量が１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．００１〜約１５ｍｇの範囲となるように、１日２回以上、例えば、１日２回、３回、４回、５回または６回投与することができるが、好ましくは１日１回または２回投与することができる。好ましい投与量は１回の投与当たり対象の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１．５ｍｇであり、このような療法は数週間または数ヶ月間、場合により数年間にわたり得る。しかし、当業者にはよく理解されているように、任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の薬理活性；治療を受ける個体の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食事；投与時間および投与経路；排泄率；以前投与された他の薬物；ならびに、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することを理解されたい。
【０１１７】
典型的な投与量は、１日１回もしくは１日複数回服用される１個の１ｍｇ〜約１００ｍｇ錠剤もしくは１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または１日１回服用され、比較的高含有量の有効成分を含有する１個の徐放性カプセル剤もしくは錠剤であってもよい。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料により、浸透圧で徐々に放出するカプセルにより、または他の公知の任意の放出制御手段により得ることができる。
【０１１８】
当業者には明らかとなるように、場合により、これらの範囲外の投与量を使用することが必要なこともある。さらに、臨床医または治療医は、個々の患者の反応に応じて、治療を開始、中断、調整、または終了する方法および時を熟知しているものとすることに留意されたい。
【０１１９】
前述のように、本発明はまた、医薬として使用される、または式（Ｉ）の化合物もしくは他の薬物が有用となり得る疾患もしくは病態の治療、予防、管理、改善、もしくはそのリスクの低減に使用される、本発明の化合物と他の１種以上の薬物とを含む医薬組成物にも関する。医薬を製造するためのこのような組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有用となり得る疾患または病態の治療、予防、管理、改善、またはそのリスクの低減における医薬を製造するためのこのような組成物の使用も考えられる。本発明はまた、本発明の化合物と、ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３オルトステリックアゴニスト）との組み合わせにも関する。本発明はまた、医薬として使用されるこのような組み合わせにも関する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物の病態の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その薬学的に許容される塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニスト（またはｍＧｌｕＲ２／３オルトステリックアゴニスト）とを含む製品にも関し、その治療または予防はｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子、特に正のｍＧｌｕＲ２アロステリック調節因子の神経調節作用の影響を受ける、またはそれにより促進される。このような組み合わせまたは製品の異なる薬物は、薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に単一の製剤として組み合わせられてもよく、またはそれらはそれぞれ薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に別々の製剤中に存在してもよい。
【０１２０】
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１２１】
化学
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下の実施例で説明する。特記しない限り、出発物質は全て供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。
【０１２２】
本明細書中、「ａｑ．」は水性を意味し；「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し；「ＣＳＨ」は表面チャージハイブリッド（ｃｈａｒｇｅｄ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｈｙｂｒｉｄ）を意味し、；「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ｈ」は時間を意味し；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し；「ｉＰｒ」はイソプロピルを意味し；「ｌ」または「Ｌ」はリットルを意味し；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析を意味し；「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し；「ｍｉｎ」は分を意味し；「ｍｐ」は融点を意味し；「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味し；「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し；「ＲＰ」は逆相を意味し；「ｒ．ｔ．」または「Ｒ．Ｔ．」は室温を意味し；「ｓ」は秒を意味し；「ｓａｔ．」は飽和を意味し；「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し；「ｓｏｌ．」は溶液を意味し；「ＳＱＤ」はシングル四重極型検出器を意味し；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する。
【０１２３】
マイクロ波補助反応は、単一モード反応器：ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ  Ｓｉｘｔｙ  ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）内、またはマルチモード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ  Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ，Ｉｎｃ．）内で行った。
【０１２４】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、試薬用溶媒を用いてシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で行った。オープンカラムクロマトグラフィーは、粒径６０A、メッシュ＝２３０〜４００のシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ）で標準的技術を用いて行った。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の直ぐに接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを用い、破砕状シリカゲル、粒径１５〜４０μｍ（順相用の使い捨てのフラッシュカラム）で、Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ製のＳＰＯＴまたはＬＡＦＬＡＳＨシステムで行った。
【０１２５】
一部の化合物の絶対立体化学配置は、振動円二色性（ＶＣＤ）を用いて決定した。それらは、ＣＤ２Ｃｌ２を溶媒として用い、ＫＢｒ液体セルに入れて、ＰＭＡ  ３７を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ｅｑｕｉｎｏｘ  ５５で測定した（ＰＥＭ：１３５０ｃｍ−１、ＬＩＡ：１ｍＶ、分解能：４ｃｍ−１）。絶対配置を決定するためのＶＣＤの使用に関する説明は、Ｄｙａｔｋｉｎ  Ａ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１４：２１５−２１９（２００２）に記載されている。
【０１２６】
本明細書で「ＲＳ」という表記が示されている場合は常に、特記しない限り、それは化合物がラセミ混合物であることを意味する。混合物が分離されたとき、幾つかの化合物の立体化学配置は「Ｒ」または「Ｓ」と示され；幾つかの化合物では、化合物自体は単一の立体異性体として単離されており、鏡像異性体的に純粋であるが、絶対立体化学が特定されてない場合、立体化学配置は「＊Ｒ」または「＊Ｓ」と示した。本明細書で報告される化合物の鏡像異性体過剰率は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）の後、分離された鏡像異性体のＳＦＣ比較を行うことによるラセミ混合物の分析により求めた。
【０１２７】
中間体の製造
中間体１（Ｉ−１）
【化１４】
0006678672.tif 000015
窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の２，４−ジクロロピリジン（５．２ｇ、３５．１３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（３．９１１ｇ、３８．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２４．１５７ｍｌ、３８．６５１ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間攪拌し、次に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のヨウ素（９．８１ｇ、３８．６５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３（飽和水溶液）により反応を停止させた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてヘプタン／２０％までのＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してＩ−１を得た（７．８ｇ、８１％）。
【０１２８】
中間体２（Ｉ−２）
【化１５】
0006678672.tif 000016
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＩ−１（２ｇ、７．３０２ｍｍｏｌ）の混合物に、フルオロスルホニル−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（［ＣＡＳ６８０−１５−９］、１．８５８ｍＬ、１４．６０５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２．７９６．ｇ、１４．６０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を封管内で、１００℃で５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してＩ−２を得た（１．５ｇ、９５％）。
【０１２９】
中間体３（Ｉ−３）
【化１６】
0006678672.tif 000017
０℃に冷却したＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（０．４８７ｇ、１２．７３２ｍｍｏｌ、６０％鉱油）の懸濁液に、ベンジルアルコール（１．２６２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２分間攪拌し、次に、Ｉ−２（２．５ｇ、１１．５７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を徐々に室温まで温め、１時間攪拌した。反応混合物を水で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてヘプタン／ＤＣＭ勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してＩ−３を得た（１．１ｇ、３３％）。
【０１３０】
中間体４（Ｉ−４）
【化１７】
0006678672.tif 000018
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中のＩ−３（１．０９ｇ、３．７８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（３．６７６ｍＬ、７５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で３０分間、１６０℃で加熱した。冷却した後、得られた溶液を真空で濃縮した。このようにして得られた残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮してＩ−４を白色固体として得た（０．８９０ｇ、８３％）。
【０１３１】
中間体５（Ｉ−５）
【化１８】
0006678672.tif 000019
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩ−４（０．８９０ｇ、３．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．６５３ｍＬ、４．７１３ｍｍｏｌ）および塩化シクロプロピル−アセチル（［ＣＡＳ５４３２２２−６５−５］、０．３７３ｇ、３．１４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。次に、得られた混合物を真空で濃縮してＩ−５を得た（１．１ｇ、９６％）。
【０１３２】
中間体６（Ｉ−６）
Ｉ−５の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
【化１９】
0006678672.tif 000020
添加を０℃で行い、混合物を室温で１６時間攪拌した。出発材料：Ｉ−４（８ｇ）、試薬：塩化２−メトキシ−アセチル（３．８０７ｇ）により、Ｉ−６（１１．２１９ｇ、９７％）が油状物として得られ、これは、静置すると沈殿した。
【０１３３】
中間体７（Ｉ−７）
【化２０】
0006678672.tif 000021
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＩ−５（１．１４ｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（Ｖ）（０．３４９ｇ、３．７４４ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で１０分間、１５０℃で加熱した。冷却した後、得られた反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ／２０％までの７ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ溶液）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してＩ−７を白色固体として得た（０．２６１ｇ、５１％）。
【０１３４】
中間体８（Ｉ−８）
Ｉ−７の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
【化２１】
0006678672.tif 000022
反応を３つのバッチで行った。出発材料：Ｉ−６（４．７ｇ）により、Ｉ−８（２．１１ｇ、５９％）が白色固体として得られた。
【０１３５】
中間体９（Ｉ−９）
【化２２】
0006678672.tif 000023
１，４−ジオキサン（６４．５ｍＬ）中のＩ−７（１．６５ｇ、５．９８６ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（１．２１８ｍＬ、７．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３４６、０．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１２．５ｍＬ）の懸濁液をマイクロ波照射下で１３分間、１５０℃で加熱した。冷却した後、得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、珪藻土のパッドでろ過した。ろ液を水およびＮａＣｌ（飽和水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶離液としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０から６０／４０まで）により再度精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮してＩ−９を得た（１．３４ｇ、８３．７％）。
【０１３６】
中間体１０（Ｉ−１０）
Ｉ−９の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
【化２３】
0006678672.tif 000024
出発材料：Ｉ−８（４．９１ｇ）により、白色固体としてＩ−１０が得られた（３．６５ｇ、７９％）。
【０１３７】
中間体１１（Ｉ−１１）
【化２４】
0006678672.tif 000025
室温でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＩ−９（２０００ｍｇ、７．４８４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５７．２６９μＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）を添加し、次にＮ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（［ＣＡＳ９３１０２−０５−７］、５．７４４ｍＬ、２２．４５１ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を３時間攪拌した。次に、反応混合物をＮａＨＣＯ３の水溶液（１０％）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００〜３／９７）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮して薄黄色の油状物が得られ、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、白色固体としてＩ−１１を得た（１．４２ｇ、４７％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．２９分、ｍ／ｚ  ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、４５９［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−（方法１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２７−０．４１（ｍ，２Ｈ）０．４９−０．６３（ｍ，２Ｈ）１．１７−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．３１−２．４３（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）２．６８−２．７７（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．９Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６４−３．７９（ｍ，２Ｈ）３．７９−３．９１（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４６（ｍ，５Ｈ）８．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３８】
中間体１２（Ｉ−１２）
Ｉ−１１の合成と同様の方法で、以下の中間体も合成した。
【化２５】
0006678672.tif 000026
出発材料：Ｉ−１０（２．８７ｇ）により、白色固体としてＩ−１２が得られた（１．５ｇ、３５％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ２．２８分、ｍ／ｚ  ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋、４６３［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−（方法１）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．７４−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．５０（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．６３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６−４．０２（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．４０（ｍ，４Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１３９】
中間体１３（Ｉ−１３）
【化２６】
0006678672.tif 000027
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩ−１１（２５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７６．５４６μＬ、２．１８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にクロロギ酸１−クロロエチル（［ＣＡＳ５０８９３−５３−３］、１６８．４０７μＬ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で１６時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７ＮのＭｅＯＨ中のＮＨ３／ＤＣＭ、０／１００〜４／９６）により精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させてＩ−１３を茶色の固体として得た（１５５ｍｇ、８０％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．６２分、ｍ／ｚ  ３１１［Ｍ＋Ｈ］＋（方法２）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．２６−０．４２（ｍ，２Ｈ）０．５５−０．７０（ｍ，２Ｈ）１．１０−１．２４（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｄｑ，Ｊ＝１３．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ）２．２７−２．４１（ｍ，１Ｈ）２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）３．８３（ｂｒ．ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．６，７．６，７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４０】
中間体１４（Ｉ−１４）
【化２７】
0006678672.tif 000028
０℃でＭｅＯＨ（３０．１ｍＬ、７４３．０６ｍｍｏｌ）中のＩ−１２（１．５２ｇ、３．７５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．２６７ｍＬ、１３．１５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（［ＣＡＳ５０８９３−５３−３］、１．０１４ｍＬ、９．３９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物を室温で５分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、混合物を室温で４８時間攪拌した。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７ＮのＭｅＯＨ中のＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２、０／１００〜５０／５０）で精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させてＩ−１４を茶色がかった固体として得た（７００ｍｇ、５９％）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ  ０．３６分、ｍ／ｚ  ３１５［Ｍ＋Ｈ］＋（方法３）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．７９−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ）２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｂｒ．ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１，８．１，８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１４１】
最終化合物の合成
実施例１
化合物１、１ａおよび１ｂ（化合物番号１、化合物番号１ａおよび化合物番号１ｂ）の合成
【化２８】
0006678672.tif 000029
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２，５−ジクロロ−４−エトキシ−ピリミジン（［ＣＡＳ１３５１７６２−１１−２］、３７６．８８ｍｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）、Ｉ−１３（７９２ｍｇ、２．１６９ｍｍｏｌ  −  ２つのバッチの組み合わせから得た）およびフッ化セシウム（９８８．５９９ｍｇ、６．５０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７３．８４μＬ、２．１６９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；７ＮのＭｅＯＨ中のＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００〜２／９８）により精製した。所望の画分を回収し、真空で濃縮した。このようにして得られた残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ（固定相：Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ９）水溶液６０％、ＣＨ３ＣＮ４０％から、０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ（ｐＨ９）水溶液４３％、ＣＨ３ＣＮ５７％までの勾配）により精製した。所望の画分を回収し、真空で蒸発させて化合物番号１を薄黄色の泡状物として得た（６５２ｍｇ、６４％）。
【０１４２】
キラルＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：６０％ＣＯ２、４０％ｉＰｒＯＨ）により精製を行い、化合物番号１ａ（２６２ｍｇ、２６％）および化合物番号１ｂ（２４３ｍｇ、２４％）を得た。
【０１４３】
実施例２
化合物１、１ａおよび１ｂの合成と同様の方法で、以下の化合物も合成した。
【化２９】
0006678672.tif 000030
出発材料：Ｉ−１４（７００ｍｇ）
化合物番号２（ジイソプロピルエーテルでトリチュレートした後、５００ｍｇ）におけるキラルＳＦＣ条件：固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ５μｍ  ２５０＊３０ｍｍ、移動相：７５％ＣＯ２、２５％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２）により、２２７ｍｇ（２２％）の化合物番号２ａおよび２２３ｍｇ（２２％）の化合物番号２ｂが得られた。
【０１４４】
下記の表１は、上記実施例（実施例番号）と同様の方法で製造された式（Ｉ）の化合物である。
【０１４５】
【表１】
0006678672.tif 000031
【０１４６】
分析部分
融点
値はピーク値であり、得られる値にはこの分析法に通常関連する実験の不確かさが伴う。
【０１４７】
ＤＳＣ８２３ｅ（Ａ）：幾つかの化合物について、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）装置を用いて融点（ｍ．ｐ．）を決定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は３００℃であった。ピーク値を記録した。
【０１４８】
ＬＣＭＳ
一般的手順
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法で記載したＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）またはＵＶ検出器、およびカラムを使用して行った。必要に応じて付加的な検出器も含めた（以下の方法の表を参照）。
【０１４９】
カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）および／または正確な質量モノアイソトピック分子量の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込み時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【０１５０】
化合物は、その実測保持時間（Ｒｔ）およびイオンで表される。データの表に別段記載されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）および／または［Ｍ−Ｈ］−（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化可能でなかった場合、付加体の種類を記載する（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］−、［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−など）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌなど）では、報告される値は最も低い同位体質量について得られた値である。得られた結果には全て、使用した方法に通常関連する実験の不確かさが伴った。
【０１５１】
【表２】
0006678672.tif 000032
【０１５２】
【表３】
0006678672.tif 000033
【０１５３】
ＳＦＣ／ＭＳ
一般的手順
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）および調節剤を供給するためのバイナリポンプ、オートサンプラー、室温から８０℃までカラムを加熱するための切換弁の付いたカラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成された分析用超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを用いて行なった。カラムからの流れを、大気圧イオン源を備えるように構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、データ取込み時間など）を設定することは当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアを用いてデータ取得を行った。
【０１５４】
【表４】
0006678672.tif 000034
【０１５５】
【表５】
0006678672.tif 000035
【０１５６】
旋光度
旋光度は、ナトリウムランプを備えるＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、次のように報告した：［α］°（λ、ｃｇ／１００ｍｌ、溶媒、Ｔ℃）。
［α］λＴ＝（１００α）／（ｌ×ｃ）：式中、ｌは経路長（単位：ｄｍ）であり、ｃは、温度Ｔ（℃）および波長λ（単位：ｎｍ）における試料の濃度（単位：ｇ／１００ｍｌ）である。使用する光の波長が５８９ｎｍ（ナトリウムＤ線）である場合、代わりに記号Ｄを使用することがある。旋光度の符号（＋または−）は常に記載するものとする。この式を使用する場合、旋光度の後ろの括弧内に濃度と溶媒を常に記載する。旋光度は度を用いて報告し、濃度の単位は記載しない（それはｇ／１００ｍｌであるものとする）。
【０１５７】
【表６】
0006678672.tif 000036
【０１５８】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）
幾つかの化合物では、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００分光計のいずれかで標準パルス系列を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側へのシフトを百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０１５９】
【表７】
0006678672.tif 000037
【０１６０】
薬理学的実施例
Ａ）Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学
本発明で提供される化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することにより、グルタミン酸反応を増強するものと思われる。式（Ｉ）の化合物が存在する場合、グルタミン酸の濃度に対するｍＧｌｕＲ２の反応は増加する。式（Ｉ）の化合物は、受容体の機能を向上させることができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２でそれらの作用を及ぼすものと予測される。このような化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物の同定に好適な、後述の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定法を用いて、ｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の作用を表８に示す。
【０１６１】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解型のＧＴＰである、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放出３５Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定する、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能を調べるために使用される機能性膜によるアッセイである。Ｇタンパク質サブユニットは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）によるグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）の交換を触媒し、アゴニストである［３５Ｓ］ＧＴＰγＳによりＧＰＣＲが活性化されると、取り込まれるため、切断して交換サイクルを継続することができない（Ｈａｒｐｅｒ（１９９８）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２．６．１−１０，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）。放射性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質の活性の直接的尺度であり、従って、アゴニストの活性を求めることができる。ｍＧｌｕ２受容体は、Ｇαｉタンパク質に優先的に結合し、本方法に優先的な結合となることが分かっており、従って、それは、組換え細胞株と組織の両方のｍＧｌｕ２受容体の受容体活性化の試験を行うのに広く使用されている。ここで、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定の使用について説明するが、これはヒトｍＧｌｕ２受容体を移入した細胞の膜を用い、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性の検出に合うようにＳｃｈａｆｆｈａｕｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，４：７９８−８１０）から変更した。
【０１６２】
膜の製造
ＣＨＯ細胞をプレコンフルエントになるまで培養し、５ｍＭブチレートで２４時間刺激した。次いで、ＰＢＳ中で擦り取ることにより細胞を回収し、細胞懸濁液を遠心分離した（４０００ＲＰＭのベンチトップ型遠心分離装置で１０分）。上清を廃棄し、ボルテックスで混合し、ピペットで上下させることによりペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に穏やかに再懸濁させた。懸濁液を１６，０００ＲＰＭ（Ｓｏｒｖａｌｌ  ＲＣ−５Ｃ  ｐｌｕｓ  ｒｏｔｏｒ  ＳＳ−３４）で１０分間遠心分離し、上清を廃棄した。再度、ｕｌｔｒａ−ｔｕｒｒａｘホモジナイザを用いてペレットを５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、遠心分離した（１８，０００ＲＰＭ、２０分、４℃）。最終ペレットを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用する前に、−８０℃で適量ずつ保存した。標準物質としてウシ血清アルブミンを用いてＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，ＵＳＡ）でタンパク質濃度を求めた。
【０１６３】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合測定
被検化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は次のように行った。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１０μＭ  ＧＤＰを含有するアッセイバッファで被検化合物およびグルタミン酸を希釈した。ヒトｍＧｌｕ２受容体含有膜を氷上（ｏｎ  ｉｃｅ）で解凍し、１４μｇ／ｍｌのサポニンを補ったアッセイバッファで希釈した。膜を化合物のみと共に、または化合物と所定（ＥＣ２０）濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）と共に３０℃で３０分間予備インキュベートした。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（ｆ．ｃ．０．１ｎＭ）の添加後、アッセイ混合物を短時間振盪して、さらにインキュベートし、活性化すると［３５Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれるようにした（３０分、３０℃）。最終アッセイ混合物は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ酸、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ塩、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  ＧＤＰおよび２μｇ／ｍｌサポニン中に膜タンパク質７μｇを含有した。全反応体積は２００μｌであった。９６ウェルのｆｉｌｔｅｒｍａｔｅユニバーサルハーベスタを用いてＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｂプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で急速濾過することにより反応を終了させた。フィルタを氷冷１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４／１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４で６回洗浄した。次いで、フィルタを風乾し、液体シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）４０μｌを各ウェルに添加した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＭｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒで膜結合放射能を計数した。
【０１６４】
データ解析
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を調べるためのＥＣ２０のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で得られた本発明の代表的化合物の濃度反応曲線は、Ｌｅｘｉｓソフトウェアインターフェース（Ｊ＆Ｊで開発）を用いて作成した。データは、グルタミン酸だけを添加したときに得られる最大反応と定義される、対照のグルタミン酸反応の％として算出された。非線形回帰分析を用いて、これらのパーセンテージ対被検化合物の対数濃度をプロットするシグモイド濃度反応曲線を解析した。次いで、最大反応の半分の効果を示す濃度をＥＣ５０として算出する。下記のｐＥＣ５０値は−ｌｏｇＥＣ５０として算出したが、このときＥＣ５０はＭで表される。Ｅｍａｘは相対最大効果（即ち、対照のグルタミン酸反応に対する最大効果％）と定義される。
【０１６５】
下記の表８は、式（Ｉ）の化合物に関して得られた薬理学的データを示す。
【０１６６】
【表８】
0006678672.tif 000038
【０１６７】
濃度反応曲線がプラトーレベルに達しなかった場合、ｐＥＣ５０値は算出しなかった。
【０１６８】
正のアロステリック調節を調べるために、所定のＥＣ２０濃度のｍＧｌｕＲ２アゴニストグルタミン酸の存在下で全ての化合物を試験した。ｐＥＣ５０値は、少なくとも８つの濃度の濃度反応実験から算出した。
【０１６９】
Ｂ）Ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学
抗痙攣研究  −  マウスでの６Ｈｚ試験
薬物処置の所定時間（標準：０．５時間）後、個々のマウスを十分な電流（３２ｍＡを３秒間、角膜電極を通して供給）に曝し、辺縁系発作を誘発した。「精神運動」発作の兆候は、Ｔｏｍａｎによって初めて記載された（Ｔｏｍａｎ，Ｊ．Ｅ．Ｐ．，１９５１，“Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｓｙｃｈｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ”Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１，４４４−４６０；Ｔｏｍａｎ，Ｊ．Ｅ．Ｐ．，Ｅｖｅｒｔｅｔｔ，Ｇ．Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓ，Ｒ．Ｋ．，１９５２，“Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”Ｔｅｘ．Ｒｅｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１０，９６−１０４）。行動を４つの観察に分類した：１）気絶または不動：マウスは最初に「気絶」している様子を示し得る。これは、不動であるか、または行動２および３（前肢クローヌスまたは顔面自動症）に直接通じるようなその環境に関する認識の欠如を特徴とし得る。気絶の姿勢はほとんどの場合に直立状態であるが、マウスは、発作の間に横向きに倒れることもあり、前肢は多くの場合に交差され、後肢は大きく広げられる。「気絶」に先行して、時々、数秒間にわたり千鳥足で走ることがある。２）前肢クローヌスまたは自動症：通常、マウスが繰り返しその前肢を上げた後、地面を踏みつける行動に類似している。これは通常数回繰り返されるが、存在すると考えるには少なくとも２回繰り返されなければならない。３）顔面自動症：マウスにおいて、顎を動かす（ｊａｗ  ｃｈｏｍｐｉｎｇ）または空気にかみつく（ａｉｒ  ｂｉｔｉｎｇ）などに最もよく類似している。これも、存在すると考えるには少なくとも２回起こらなければならない。４）尾の上昇またはストラウブ挙尾：これは、存在すると考えるには４５度よりも大きい角度まで上昇されなければならない。発作の持続期間は５秒〜７５秒で様々であり、発作の最後に、動物はかなり突然に正常な運動および探索行動を再開する。上記の４つの行動のそれぞれを非存在（０）または存在（１）のいずれかでスコア化した。対照ラットは、ほぼ常に４つの行動のうちの少なくとも３つを明示するため、スコア３または４は発作であり、スコア２以下が保護されたと考えられる。
【０１７０】
【表９】
0006678672.tif 000039
【０１７１】
予測的な組成物の例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、およびその立体異性体および互変異性体に関する。
【０１７２】
本発明の製剤の典型的な処方例は以下の通りである。
【０１７３】
【表１０】
0006678672.tif 000040
【０１７４】
この実施例では、有効成分を同量の本発明の化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０１７５】
２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤は、各１ミリリットルが、薬理活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトール５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように製造される。
【０１７６】
３．注射剤
非経口組成物は、１０体積％プロピレングリコール水溶液中で本発明の有効成分１．５重量％を撹拌することにより製造される。
【０１７７】
【表１１】
0006678672.tif 000041
【０１７８】
この実施例では、有効成分を同量の本発明による化合物のいずれかで、特に、同量の例示した化合物のいずれかで置き換えることができる。
【０１７９】
合理的な変更形態は本発明の範囲から逸脱するものとは見なされない。このようにして
説明した本発明は、当業者により多くの点が変更され得ることが明らかであろう。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式（Ｉ）
【化３０】
0006678672.tif 000042
（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、および（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキルから選択される）
の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［２］
Ｒ１が（Ｃ３〜８シクロアルキル）Ｃ１〜３アルキル、（Ｃ１〜３アルキルオキシ）Ｃ１〜３アルキル、およびＣ１〜３アルキルである、［１］に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［３］
Ｒ１が（シクロプロピル）メチルまたは（エチルオキシ）メチルである、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
［４］
前記化合物が、
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（シクロプロピルメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；
７−［（３＊Ｒ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；または
７−［（３＊Ｓ）−１−（５−クロロ−４−エトキシ−ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］−３−（エトキシメチル）−８−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
である、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物。
［５］
治療有効量の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
［６］
医薬品として使用される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、または［５］に記載の医薬組成物。
［７］
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物または［５］に記載の医薬組成物。
［８］
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック発作、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、［７］に記載の使用される化合物または医薬組成物。
［９］
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤの群から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害から選択される中枢神経系障害の治療または予防に使用される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物または［５］に記載の医薬組成物。
［１０］
前記中枢神経系障害が、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、［８］または［９］に記載の使用される化合物または医薬組成物。
［１１］
不安障害、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害からなる群から選択される精神病性障害、人格障害、物質関連障害、摂食障害、気分障害、片頭痛、てんかんまたは痙攣性障害、小児期障害、認知障害、神経変性、自閉性障害、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物または治療有効量の［５］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
［１２］
前記精神病性障害が、統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択され；
前記不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害（ＧＡＤ）、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、社会恐怖および他の恐怖症の群から選択され；
前記人格障害が、強迫性人格障害、境界型人格障害および分裂病質、統合失調型障害の群から選択され；
前記物質乱用または物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神病性障害、アンフェタミン嗜癖、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン嗜癖、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され；
前記摂食障害が、神経性無食欲症および神経性大食症の群から選択され；
前記気分障害が、双極性障害（Ｉ型およびＩＩ型）、気分循環性障害、うつ病、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、および物質誘発性気分障害の群から選択され；
前記てんかんまたは痙攣性障害が、非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態、意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択され；
前記認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症に伴う行動障害および精神症状、物質誘発性持続性認知症ならびに軽度認識障害の群から選択され；
前記自閉性障害が、自閉症および自閉症スペクトラム障害、例えば、アスペルガー症候群から選択される、［１１］に記載の方法。
［１３］
広場恐怖症、全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害（社会恐怖）、およびパニック発作の群から選択される不安障害；
統合失調症、統合失調性感情障害および統合失調症様障害の群から選択される統合失調症スペクトラムおよび他の精神病性障害；
強迫性人格障害、境界型人格障害、分裂病質人格障害、および統合失調型人格障害の群から選択される人格障害；
アルコール使用障害、アルコール離脱、オピオイド使用障害、オピオイド離脱、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）使用障害、精神刺激薬（アンフェタミン型物質、コカイン）離脱、タバコ使用障害、およびタバコ離脱の群から選択される物質関連障害および嗜癖障害；
大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、および物質／医薬品誘発性うつ病性障害の群から選択されるうつ病性障害；
双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／医薬品誘発性双極性障害および関連障害の群から選択される双極性障害および関連障害；
強迫性障害；
心的外傷後ストレス障害、および急性ストレス障害の群から選択されるトラウマおよびストレッサー関連障害；
自閉症スペクトラム障害、および注意欠陥／多動性障害の群から選択される神経発達障害；
せん妄、物質中毒せん妄、アルツハイマー病によるＮＣＤ、ＨＩＶ感染によるＮＣＤ、ハンチントン病によるＮＣＤ、パーキンソン病によるＮＣＤ、および物質／医薬品誘発性ＮＣＤの群から選択される神経認知障害（ＮＣＤ）（認知症および軽度認知障害の両方）；ならびに
非痙攣性全般てんかん、痙攣性全般てんかん、小発作てんかん重積状態、大発作てんかん重積状態，意識障害を伴うまたは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかん、および他の形態のてんかんの群から選択されるてんかんまたは痙攣性障害の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防方法であって、治療有効量の［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物または治療有効量の［４］に記載の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法。
［１４］
前記中枢神経系障害が、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される、［１２］または［１３］に記載の方法。
［１５］
（ａ）［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物と；
（ｂ）ｍＧｌｕＲ２オルトステリックアゴニストと
を、統合失調症（特に、その陰性症状または後遺症）、全般性不安障害、双極性障害（Ｉ型またはＩＩ型）、片頭痛、認知症に伴う行動障害および精神症状、てんかんまたは痙攣性障害、パニック障害、混合性不安抑うつ障害、ならびに広場恐怖症の群から選択される中枢神経系障害の治療または予防に同時に、別々にまたは順次使用される併用製剤として含む製品。