(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
0006678986.tif 000004
（式（１）中、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して炭素数１〜２０の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基を表す。）
で示されるα−フルオロカルボン酸エステル類を、反応温度０℃〜１５０℃、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムおよびラジカル開始剤の存在下で、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して０．５倍モル〜１０．０倍モルの臭素と反応させることを特徴とする一般式（２）
【化２】
0006678986.tif 000005
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２は前記式（１）に同じ。）で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項２】
α−フルオロカルボン酸エステル類がα−フルオロプロピオン酸エステルである、請求項１に記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。
【請求項３】
ラジカル開始剤が、ベンゾイルパーオキサイドまたは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）である、請求項１または請求項２に記載のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして有用な２−フルオロアクリル酸エステル類の合成中間体である、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の工業的な製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法としては、α−アミノ酸エステルをジアゾニウム塩に変換した後、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよび過剰量のピリジン-フッ酸錯体を作用させる方法が知られている（例えば非特許文献１参照）。しかしながら、この方法は不安定なジアゾニウム塩を経由するうえ、ピリジン-フッ酸錯体を用いるため、工業的に利用することが困難であった。
【０００３】
別法として、α−フルオロカルボン酸エステル類を有機リチウム存在下で四臭化炭素、または臭素と反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照）。しかしながら、この手法は高価な有機リチウムを量論量必要とするうえ、反応途中で不安定な化学種を生成するため−７０℃以下の極低温条件が必要である等、この方法も工業的な利用は困難であった。
【０００４】
一方、極低温を必要としない手法として、α−フルオロカルボン酸エステル類をラジカル開始剤の存在下、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」（例えばN-ブロモスクシンイミド）と反応させることでα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造する方法がある（例えば特許文献２参照）。しかしながら、「窒素−臭素結合を有する臭素化剤」は必ずしも安価とは言えないうえ、反応と共に多量に副生するアミド化合物(例えばスクシンイミド)は溶解性が低く、ろ過工程が必須である。また、反応時間が長いうえ、しばしばラジカル開始剤を追加添加する必要があるため、生産性に課題がある。
【０００５】
このように従来のα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法には、設備的な制限が多い、高価な反応剤を必要とする、作業が煩雑であるといった課題があり、工業的に満足のいく製造方法が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２００１−１３９５１９号公報
【特許文献２】特開２０１１−１３４０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｙｏｓｈｉｏ  Ｔａｋｅｕｃｈｉら、  ケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブレティン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ）  第９巻、  第２４０４〜２４０８頁、１９９０年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、その目的は、従来の方法における課題を改善できる、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の工業的な製造方法を提供することにある。
すなわち、次の課題をすべてあるいは一部を解決できる方法を提供することにある。
・ラジカル開始剤の追加添加の必要がない、
・不安定な中間体を経由することがない、
・極低温条件といった非効率的と考えられる工程を経ることがない、
・経済的に有利な材料を使用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、α−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させることにより、効率的にα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を製造可能であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、一般式（１）
【００１０】
【化１】
0006678986.tif 000002
【００１１】
（式（１）中、Ｒ1、Ｒ2は、それぞれ独立して、炭素数１〜２０の直鎖状若しくは分岐若しくは環状のアルキル基または、炭素数１〜２０の直鎖状若しくは分岐若しくは環状のフッ素置換アルキル基を表す。）
で示されるα−フルオロカルボン酸エステル類を、無機塩およびラジカル開始剤の存在下で臭素と反応させることを特徴とする一般式（２）
【００１２】
【化２】
0006678986.tif 000003
【００１３】
（式（２）中、Ｒ1、Ｒ2は前記式（１）に同じ。）で示されるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、従来の方法における課題を改善でき、α−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類を効率的に得ることが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、上記一般式（１）で表されるα−フルオロカルボン酸エステル類の具体例としては、特に限定するものではないが、式（１）中のＲ1、Ｒ2がそれぞれ独立してメチル基、エチル基、炭素数３〜１０の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基のものが挙げられ、好ましくはＲ1、Ｒ2がそれぞれ独立してメチル基、エチル基、炭素数３〜５の直鎖状若しくは分岐状若しくは環状のアルキル基またはフッ素置換アルキル基のものが挙げられ、より好ましくは、α−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチル若しくはα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸エチルである。
【００１６】
なお、α−フルオロカルボン酸エステル類は、特開２００８−２０１７７０号公報、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），１９９３年，第３４巻，ｐ．２９３−２９６等を参考にして同様に製造することができる。
臭素の使用量は、特に限定するものではないが、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して０．５倍モル〜１０．０倍モル使用する。臭素の使用量が０．５倍モル未満の場合には、原料転化率が低下する傾向にあり、一方臭素の使用量が１０．０倍モルを超えると反応成績の割に効果がない。
【００１７】
なお、本発明の方法において、臭素は無溶媒で用いても、反応溶媒に溶解して用いてもよい。
本発明において用いられるラジカル開始剤としては、例えば、ジ−ｔ−ブチルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド、ｔ−ブチルクミルパーオキサイド、ベンゾイルパーオキサイド、ジラウリルパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、１，１−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）−３，５，５−トリメチルシクロヘキサン、１，１−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）−シクロヘキサン、シクロヘキサノンパーオキサイド、ｔ−ブチルパーオキシベンゾエート、ｔ−ブチルパーオキシイソブチレート、ｔ−ブチルパーオキシ−３，５，５−トリメチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ブチルパーオキシイソプロピルカーボネート、クミルパーオキシオクトエート、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、過酸化水素などのパーオキサイド類、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−１−カルボニトリル）、１−［（１−シアノ−１−メチルエチル）アゾ］ホルムアミド、ジメチル２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオネート）、４，４’−アゾビス（４−シアノバレリックアシッド）、２，２’−アゾビス（２，４，４−トリメチルペンタン）、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［１，１’−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス｛２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジハイドロクロライド、２，２’−アゾビス｛２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］ジサルフェートジハイドレート、２，２’−アゾビス｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］｝ジハイドロクロライド、２，２’−アゾビス（１−イミノ−１−ピロリジノ−２−メチルプロパン）ジハイドロクロライド、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン） ジハイドロクロライド、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］テトラハイドレート、１，１’−アゾビス（１−アセトキシ−１−フェニルメタン）、４，４’−ジアゼンジイルビス（４−シアノペンタン酸）・α−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）重縮合物などのアゾ化合物等があげられ、入手容易性の観点から、ベンゾイルパーオキサイドもしくは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）が好ましい。
【００１８】
過酸化物の使用量は、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して、通常０．０１〜５０モル％の範囲が選ばれる。
本発明の方法における反応時間はα−フルオロカルボン酸エステル類、無機塩、過酸化物の種類、量および反応温度等によって異なるが、通常、５分〜１２０時間、好ましくは１０分〜４８時間である。
【００１９】
本発明の方法における反応温度は通常、０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃である。
本発明の方法における無機塩の具体例としては、特に限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸水素カルシウム、炭酸水素マグネシウムなどのアルカリ土類金属炭酸水素塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのアルカリ金属リン酸塩、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウムなどのアルカリ土類金属リン酸塩などが挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、さらに好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。無機塩の使用量としては、特に制限するものではないが、通常、α−フルオロカルボン酸エステル類に対して０ ．５当量〜１０当量であり、好ましくは１当量〜５当量である。
【００２０】
本発明の方法において、反応は溶媒の存在下に実施してもよく、溶媒としては反応において臭素化されない溶媒であれば特に制限なく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン、ｐ−ジクロロベンゼン、２Ｈ，３Ｈ−デカフルオロペンタン、エイコサフルオロノナン、ヘキサフルオロベンゼン、ヘプタデカフルオロ−ｎ−オクチルブロミド、オクタデカフルオロオクタン、オクタフルオロシクロペンテン、ヘプタコサフルオロトリブチルアミン、オクタデカフルオロデカヒドロナフタレン、デトラデカフルオロヘキサン、テトラデカフルオロメチルシクロヘキサン、ヘキサデカフルオロヘプタン、オクタフルオロトルエン、ペルフルオロトリアミルアミン、ペンタデカフルオロトリエチルアミン、ヘキサデカフルオロ（１，３−ジメチルシクロヘキサン）、ヘキサコフルオロドデカン、テトラデカフルオロ−２−メチルペンタン、（１，１，１，２，２，３，４，５，５，５−デカフルオロ−３−メトキシ−４−トリフルオロメチルペンタン）、１，１，２，２，３，３，４−ヘプタフルオロシクロペンタン、１，１，２，２，３，４，４，５−オクタフルオロシクロペンタン、ジクロロペンタフルオロプロパン、トリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられ、これら有機溶媒を単独あるいは２種以上を共存させてあるいは混合して用いることができる。
【００２１】
これらの反応溶媒の使用量は、通常、反応に用いられるα−フルオロカルボン酸エステル類に対して重量比で０．１倍量〜５００倍量である。
【００２２】
反応終了後は、常法に従い反応液に酸性水溶液を加えて塩類を溶解処理した後、水層を分離する。続いて有機層をアルカリ性水溶液または水で洗浄した後、蒸留またはカラムクロマトグラフィー等の一般的な方法で精製することにより、α−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸エステル類を得ることができる。
【実施例】
【００２３】
以下、本発明を実施例にて説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、生成物の分析はいずれもＦＴ−ＮＭＲを用いて行った。
［ＦＴ−ＮＭＲ］
装置：日本電子（株）  ＪＮＭ−ＡＬ４００またはＪＮＭ−ＥＣＸ５００
1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲのサンプル調整：内部標準物質として約０．０３％のテトラメチルシランを含む重クロロホルム（アクロス社製、９９．８５％）約０．７ｍＬに試料を均一に溶解し、分析サンプルとした。
【００２４】
［実施例１］
窒素雰囲気に置換した５０ｍＬフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル２６５．２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍＬ、炭酸カリウム６９１．０３ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルパーオキサイド１２１．１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、臭素５９９．２９ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を仕込み、還流下２４時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にＮＭＲ分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは９９％収率で生成していた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．２７（３Ｈ，ｄ，ＪF-H＝１９．６Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ）。
【００２５】
［実施例２］
窒素雰囲気に置換した５０ｍＬフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル２６５．２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍＬ、炭酸ナトリウム５２９．９４ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルパーオキサイド１２１．１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、臭素５９９．２９ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を仕込み、還流下２４時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にＮＭＲ分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは９５％収率で生成していた。
【００２６】
［実施例３］
窒素雰囲気に置換した５０ｍＬフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル２６５．２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍＬ、炭酸カリウム６９１．０３ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）８２．１１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、臭素５９９．２９ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を仕込み、還流下２４時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にＮＭＲ分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは９５％収率で生成していた。
【００２７】
［比較例１］
窒素雰囲気に置換した５０ｍＬフラスコにα−フルオロプロピオン酸メチル２６５．２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）、四塩化炭素１０ｍＬ、ベンゾイルパーオキサイド１２１．１２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）、臭素５９９．２９ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ）を仕込み、還流下２４時間撹拌した。得られた反応液を上記方法により処理した後にＮＭＲ分析した結果、目的とするα−ブロモ−α−フルオロプロピオン酸メチルは２３％収率で生成していた。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により得られるα−ブロモ−α−フルオロカルボン酸エステル類は、医農薬中間体または機能性高分子モノマーとして重要な２−フルオロアクリル酸エステル類の合成中間体として有用である。