(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、
0006660889.tif 000055
式Ｉ
式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は、非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16または−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、
Ｒ6はＨ、非置換または置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、非置換または置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9及びＮＲ10Ｒ11から選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルから選択されており、
各Ｒ10は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ11と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ11は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ10と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ12はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ13はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ14はそれぞれ独立してＯＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ15は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ16は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ17は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ18は、それぞれ独立してＨ、または非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19は、それぞれ独立してＨ、または非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、アルデヒド、アミド及びスルホンアミドからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、非置換Ｃ1-8アルキル、アルデヒド、アミド及びスルホンアミドからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
各ｐはそれぞれ独立して１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６であり、
ただし、
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０及びｎが０のとき、Ｒ8はＨであり、且つＲ6とＲ7は同時にＨではなく、
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする、
前記式Ｉの化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は非置換または置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、
Ｒ6はＨ、非置換または置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、非置換または置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9及びＮＲ10Ｒ11から選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-3アルキレン）q−ＯＣ1-3アルキルから選択されており、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ17はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、アルデヒド、アミド及びスルホンアミドからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ1はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3は、Ｃ1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ6はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9及びＮＲ10Ｒ11から選択されており、
Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
ｍは０または１であり、及び
ｎは０、１または２である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
ｍは０であり、
ｎは０であり、及び
Ｒ8はＨである、化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、及び
Ｒ19はＨである、化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＮＲ10Ｒ11であり、式中、Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ11はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、式中
ｍは０であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物。
【請求項９】
0006660889.tif 000056
0006660889.tif 000057
0006660889.tif 000058
から選択される、化合物及びそれらの互変異性体、ならびにこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
活性成分として、治療に有効な量の請求項１に記載の化合物、及び任意に薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
活性成分として治療に有効な量の請求項９に記載の化合物、及び任意に薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疾患または状態の治療を必要とする患者において前記治療を行う為の請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記炎症性疾患または状態が、（ａ）ドライアイ及び手術後の炎症、または（ｂ）乾癬及び酒さから選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者がヒトである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１４年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／００１，１８８号の利益を主張するものであり、その全ての内容がこの具体的な参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、イミダゾール誘導体、その調製方法、それを含有する医薬組成物、及び、Ｎ−ホルミルペプチド受容体２（ＦＰＲ２）などのＮ−ホルミルペプチド受容体（ＦＰＲ）調節物質としての医薬品としてのその使用に関する。本発明は具体的には、ＦＰＲ２調節などのＦＰＲ調節と関連する疾患を治療するため、これらの化合物及びそれらの医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＦＰＲファミリーは、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーに属する。このファミリーはヒトの３メンバーを含む。このファミリーの１メンバーであるＦＰＲ２（別名ＦＰＲＬ−１またはＡＬＸＡ４）は、単球及び好中球ならびにＴ細胞など炎症細胞で主に発現し、かつ炎症及びヒトの病態中の白血球の輸送において重要な役割を果たすことが示されてきた（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，Ｄａｈｌｅｎ，Ｓ，Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，Ｂｒｉｎｋ，Ｃ．Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；５８：４６３−５１９を参照）。
【０００４】
ＦＰＲ２は、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、ケモカイン異型ｓＣＫβ８−１、神経保護ペプチドヒューマニン、抗炎症エイコサノイドリポキシンＡ４（ＬＸＡ４）及びグルココルチコイド調節タンパク質アネキシンＡ１を含む、いろいろな構造的に異なる外因性ならびに内在性リガンドに反応する、非常に無差別な受容体である（Ｃｈｉａｎｇ  Ｎ，Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ，Ｄａｈｌｅｎ，Ｓ，Ｄｒａｚｅｎ  ＪＭ，Ｈａｙ  ＤＷＰ，Ｒｏｖａｔｉ  Ｅ，Ｓｈｉｍｉｚｕ  Ｔ，Ｙｏｋｏｍｉｚｏ  Ｔ，Ｂｒｉｎｋ，Ｃ．Ｔｈｅ  ｌｉｐｏｘｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＡＬＸ：Ｐｏｔｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｄ  ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００６；５８：４６３−５１９）。
【０００５】
ＦＰＲ２は、多くの系でアラキドン酸由来ＬＸＡ４の抗炎症効果を伝達して、炎症の消散に重要な役割を果たすことが示されてきた（Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２０１０；１２７：１７５−１８８）。
【０００６】
ＦＰＲ２ノックアウトマウスは、受容体の生物学的役割から予想されるように、病態の過剰な炎症を示す（Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，Ｈａｎｎｏｎ  Ｒ，Ｂｒａｎｃａｌｅｏｎｅ  Ｖ，Ｄａｌｌｉ  Ｊ，Ｐａｔｅｌ  ＨＢ，Ｇｒａｙ  Ｍ，Ｄ’Ａｑｕｉｓｔｏ  Ｆ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ，Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，Ｆｌｏｗｅｒ  ＲＪ．Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｒｉｎｅ  ｆｏｒｍｙｌ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ２：Ｌｉｇａｎｄ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１０；１８４：２６１１−２６１９．Ｇａｖｉｎｓ  ＦＮＥ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＥＬ，Ｂｕｓｓ  ＮＡＰＳ，Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ＰＭ，Ｇｅｔｔｉｎｇ  ＳＪ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｎｅｘｉｎ１  ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ．ＦＡＳＥＢ２０１２；２６：１−１３参照）。
【０００７】
ＬＸＡ４またはその類似体による、及びアネキシンＩタンパク質によるＦＰＲ２の活性化は、多形核好中球（ＰＭＮ）の抑制及び好酸球の遊走が関係する、炎症の活発な消散を促進することによって、及び単球遊走を促進することによっても、抗炎症活性をもたらして、消炎法で炎症の部位から炎症のアポトーシス細胞の除去を可能にすることが示されてきた。（Ｇａｖｉｎｓ  ＦＮＥ，Ｈｕｇｈｅｓ  ＥＬ，Ｂｕｓｓ  ＮＡＰＳ，Ｈｏｌｌｏｗａｙ  ＰＭ，Ｇｅｔｔｉｎｇ  ＳＪ，Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍ  ＪＣ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｅｐｓｉｓ：ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｎｅｘｉｎ１  ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ．ＦＡＳＥＢ  ２０１２；２６：１−１３，Ｍａｄｅｒｎａ  Ｐ，Ｃｏｔｔｅｌｌ  ＤＣ，Ｔｏｉｖｏｎｅｎ  Ｔ，Ｄｕｆｔｏｎ  Ｎ，Ｄａｌｌｉ  Ｊ，Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，Ｇｏｄｓｏｎ  Ｃ．ＦＰＲ２／ＡＬＸ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｒｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ａｎｄ  ａｎｎｅｘｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ．ＦＡＳＥＢ２０１０；２４：４２４０−４２４９参照）。
【０００８】
更にＦＰＲ２は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞毒性を阻害して、Ｔ細胞の活性化を促進することを示し、それにより組織を損傷する炎症シグナルの下方調節に更に貢献する。
【０００９】
ＦＰＲ２のＬＸＡ４及びアネキシンとの相互作用は、皮膚炎症、脈管形成、上皮移動、浮腫、脱毛症、虚血再灌流、ならびに、エンドトキシンによるブドウ膜炎及び角膜創傷治癒などの眼の炎症の実験モデルで有益であることが示されてきた（Ｒｅｖｉｌｌｅ  Ｋ，Ｃｒｅａｍ  ＪＫ，Ｖｉｖｅｒｓ  Ｓ，Ｄｒａｎｓｆｉｅｌｄ  Ｉ，Ｇｏｄｓｏｎ  Ｃ．Ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｓ  Ｍｙｓｏｉｎ  ＩＩＡ  ａｎｄ  Ｃｄｃ４２  ｉｎ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｇｏｃｙｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２００６；１７６：１８７８−１８８８；Ｓｅｒｈａｎ  Ｃ．Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｎｏｖｅｌ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  ｌｉｐｉｄ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ２００７；２５：１０１−１３７．；Ｍｅｄｅｉｒｏｓ  Ｒ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ＧＢ，Ｆｉｇｕｅｉｒｅｄｏ  ＣＰ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ  ＥＢ，Ｇｒｕｍｍａｎ  Ａ  Ｊｒ，Ｍｅｎｅｚｅｓ−ｄｅ−Ｌｉｍａ  Ｏ  Ｊｒ，Ｐａｓｓｏｓ  ＧＦ，Ｃａｌｉｘｔｏ  ＪＢ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ（４）  ｉｎ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｖｅｉｔｉｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２００８；７４：１５４−１６１；Ｇｒｏｎｅｒｔ  Ｋ，Ｍａｈｅｓｈｗａｒｉ  Ｎ，Ｋｈａｎ  Ｎ，Ｈａｓｓａｎ  ＩＲ，Ｄｕｎｎ  Ｍ，Ｓｃｈｗａｒｔｚｍａｎｎ  ＭＬ．Ａ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ１２／１５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｏｓｔ  ｄｅｆｅｎｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ２００５；２８０：１５２６７−１５２７８；Ｇｒｏｎｅｒｔ  Ｋ．Ｌｉｐｏｘｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｙｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ．Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ．２００５；７３：２２１−２２９；Ｔａｋａｎｏ  Ｔ，Ｆｉｏｒｅ  Ｓ，Ｍａｄｄｏｘ  ＪＦ，Ｂｒａｄｙ  ＨＲ，Ｐｅｔａｓｉｓ  ＮＡ，Ｓｅｒｈａｎ  ＣＮ．Ａｓｐｒｉｎ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ１５−ｅｐｉ−ｌｉｐｏｘｉｎ  Ａ４  ａｎｄ  ＬＸＡ４  ｓｔａｂｌｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１９９７；１８５：１６９３−１７０４．；Ｌｅｏｎｉ  Ｇ，Ａｌａｍ  Ａ，Ｎｅｕｍａｎｎ  ＰＡ，Ｌａｍｂｅｔｈ  ＪＤ，Ｃｈｅｎｇ  Ｇ，  ＭｃＣｏｙ  Ｊ，Ｈｉｌｇａｒｔｈ  ＲＳ，Ｋｕｎｄｕ  Ｋ��Ｍｕｒｔｈｙ  Ｎ，Ｋｕｓｔｅｒｓ  Ｄ，Ｒｅｕｔｅｌｉｎｇｓｐｅｒｇｅｒ  Ｃ，Ｐｅｒｒｅｔｔｉ  Ｍ，Ｐａｒｋｏｓ  ＣＡ，Ｎｅｉｓｈ  ＡＳ，Ｎｕｓｒａｔ  Ａ．Ａｎｎｅｘｉｎ  Ａ１，ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，  ａｎｄ  ＮＯＸ１  ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｐａｉｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ．２０１３；１２３：４４３−５４；Ｌｅｅｄｏｍ  Ａ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ＡＢ，Ｄｏｎｇ  Ｂ，Ｌａｕ  Ｄ，Ｇｒｏｎｅｒｔ  Ｋ．Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ＬＸＡ４  ｃｉｒｃｕｉｔｓ  ａｒｅ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｉｎｊｕｒｙ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ２０１０；１７６：７４−８４；Ｔｓｕｒｕｋｉ  Ｔ，Ｔａｋａｈａｔａ  Ｋ，Ｙｏｓｈｉｋａｗａ  Ｍ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｆｏｒｍｙｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｌｏｐｅｃｉａ．Ｂｉｏｓｃｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００７；７１：１１９８−２０２参照）。
【００１０】
ＬＸＡ４及びその類似体の医薬品有用性は、自然のポリオレフィン性天然生成物の固有の物理化学的性質によって妨げられる。したがってＦＰＲ２の小分子抗炎症作用薬は、眼の炎症性疾患を含む、炎症性疾患の多種多様な治療効果を有する。選択的にＦＰＲ２をターゲットにすることは、上昇したＩＯＰの著しい副作用及び眼の創傷治癒の遅れがあるステロイドまたはＮＳＡＩＤなどより広く作用する抗炎症薬と比較して、減少した副作用の利点も有する。眼の組織内に移動する炎症細胞に加えて、ＦＰＲ２も、角膜及び眼の後方の眼組織に発現する。
【００１１】
選択的にＦＰＲ２をターゲットにすることは、その強力な抗炎症及びプロ上皮修復の役割を考慮すると、皮膚創傷治癒の利点も有するであろう。加えていくつかの皮膚疾患は、ＦＰＲ２の天然リガンドとわかっている炎症促進性カテリシジンであるＬＬ３７の異常な発現を有することが示されている。慢性の炎症性疾患酒さにおいて、ＬＬ３７は高度に発現して、病因で重要な役割を果たすと考えられている。（Ｙａｍａｓａｋｉ  Ｋ，Ｄｉ  Ｎａｒｄｏ  Ａ，Ｂａｒｄａｎ  Ａ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｍ，Ｏｈｔａｋｅ  Ｔ，Ｃｏｄａ  Ａ，Ｄｏｒｓｃｈｎｅｒ  ＲＡ，Ｂｏｎｎａｒｔ  Ｃ，Ｄｅｓｃａｒｇｕｅｓ  Ｐ，Ｈｏｖｎａｎｉａｎ  Ａ，Ｍｏｒｈｅｎｎ  ＶＢ，Ｇａｌｌｏ  ＲＬ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｒｉｎｅ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｃａｔｈｅｌｉｃｉｄｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒｏｓａｃｅａ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００７；１３：９７５−８０）。
【００１２】
したがってＦＰＲ２は、過剰な炎症反応を伴う疾患または症状の新しい治療薬の開発のために、重要な新規の消散促進性（ｐｒｏ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ）分子ターゲットを示す。
【００１３】
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），９（３），３７０−３８５は、ヌクレオシドペプチド類の抗生物質に対し構造類似性を有するチミジニルジペプチド尿素ライブラリについて教示する。
0006660889.tif 000002
【００１４】
Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９８），８１（７），１２５４−１２６３は、イソシアネート暴露のバイオモニタリング用に有効な線量計としてのアミノ酸との４−クロロフェニルイソシアネート（１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン）付加物の合成及び分光特性について教示する。
0006660889.tif 000003
【００１５】
Ｙｉｎｇｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅ（１９９０），７（１），１−９は、ジ−及びトリペプチド甘味剤、ならびにＬ−フェニルアラニン誘導体の構造活性相関について教示する。
0006660889.tif 000004
【００１６】
仏国特許第２５３３２１０号は、合成甘味剤としてのＬ−フェニルアラニン誘導体を開示している。
0006660889.tif 000005
【００１７】
ＷＯ２００５０４７８９９は、以下の足場により表されるＦＰＲ２受容体を選択的に活性化させる化合物を開示する。
0006660889.tif 000006
【００１８】
ＵＳ２０１３／０１０９８６６は、ＦＰＲ２調節物質として下の一般構造の化合物を開示している。
0006660889.tif 000007
【発明の概要】
【００１９】
強力かつ選択的なＦＰＲ２調節物質である、一群のイミダゾール尿素誘導体が発見された。したがって本明細書に記載される化合物は、ＦＰＲ２などのＦＰＲ受容体の調節と関連する多種多様な疾患を治療に有用である。本明細書で使用する場合「調節物質」は、受容体作動剤、拮抗剤、逆作動剤、逆拮抗剤、部分作動剤及び部分拮抗剤を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
本発明は式Ｉの化合物について記載し、それはＦＰＲ２生物活性を調節する。したがって本発明による化合物は、医学用途、例えばＦＰＲ２調節などのＦＰＲ調節によって軽減される疾患及び／または症状を有するヒトを含む哺乳類対象の治療に使用される。
【００２１】
一態様で、本発明は、式Ｉで表される化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、
0006660889.tif 000008
式Ｉ
式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換Ｃ6-10アリール、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は１つ以上のＲ22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は１つ以上のＲ23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は、非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ6-10アリール、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16または−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21から選択されており、前記複素環置換基は１つ以上のＲ22から選択されており、前記アリール置換基は１つ以上のＲ23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24から選択されており、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルから選択されており、
各Ｒ10は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ11と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ11は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ10と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ12はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ13はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ14はそれぞれ独立してＯＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ15は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ16は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ17は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ18は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ19は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
各ｐはそれぞれ独立して１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【００２２】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＣ1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ6はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
ｍは０または１であり、及び
ｎは０、１または２である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【００２３】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物であって、式中、
Ｒ1はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＣ1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ6はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8はＨ、ＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
ｍは０または１であり、及び
ｎは０、１または２である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、または、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【００２４】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは０であり、
ｎは０であり、及び
Ｒ8はＨである。
【００２５】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、及び
Ｒ19はＨである。
【００２６】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＮＲ10Ｒ11であり、式中、Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである。
【００２７】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである。
【００２８】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは０であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである。
【００２９】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍは０であり、
ｎは１または２であり、及び
Ｒ8は、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換  または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されている。
【００３０】
本発明の別の態様において、薬学的に許容される担体に、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む、医薬品組成物が提供される。
【００３１】
本発明の更に別の態様において、ＦＰＲ２などのＦＰＲの調節と関連する疾病を治療するための方法が提供される。そのような方法は例えば、ＦＰＲ２などのＦＰＲの調節と関連する疾病の治療を必要とする患者に、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することによって実行されることができる。いくつかの態様において、疾患は炎症性疾患または状態である。更なる態様において、炎症性疾患または状態は、ドライアイもしくは白内障術後の炎症を含む術後炎症などの眼性炎症性疾患または状態である。更に他の態様において、炎症性疾患または状態は、乾癬もしくは酒さなど皮膚炎症性疾患または状態である。更なる態様において、患者はヒトを含む哺乳動物である。
【００３２】
本発明のいくつかの化合物を下に示し、各化合物はそのＩＵＰＡＣ名及び構造により識別される。
0006660889.tif 000009
0006660889.tif 000010
0006660889.tif 000011
0006660889.tif 000012
0006660889.tif 000013
0006660889.tif 000014
【発明を実施するための形態】
【００３３】
上述の一般的な説明及び以下に述べる詳細な説明は具体例であって、例示的であり、特許請求されている本発明の範囲の限定をするものではないことを理解すべきである。本明細書で使用する場合、特に記述されない限り、単数の使用は複数を含む。
【００３４】
本明細書で次の略語を使用する。
Ｅｔ3Ｎ                    トリエチルアミン
ＣＨ2Ｃｌ2                  ジクロロメタン
ＣＤ3ＯＤ                   重水素化メタノール
Ｎａ2ＳＯ4                  硫酸ナトリウム
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＨＣｌ                      塩酸
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
ＣＤＣｌ3                   重水素化クロロホルム
ＥｔＯＨ                    エタノール
Ｋ2ＣＯ3                    炭酸カリウム
ＮＨ4Ｃｌ                   塩化アンモニウム
ＤＭＳＯ−ｄ6               重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＭＳ                      テトラメチルシラン
ＨＯＢｔ                    ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００３５】
本明細書で使用する場合「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分枝鎖部分またはこれらの組み合わせを有する、飽和、一価または二価の炭化水素部分を意味する。アルキル基は通常、１〜８つの炭素原子（すなわち、Ｃ1-8アルキル）を含むが、示すように可変的な炭素原子数を含むことができる。例えばアルキル基は、１〜４つの炭素原子（すなわち、Ｃ1-4アルキル）または１〜３つの炭素原子（すなわち、Ｃ1-3アルキル）を含むことができる。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／またはリン酸を含む１つ以上の基によって任意に置換されるが、これらに限定されない。例えば置換アルキルは、パーハロアルキルなどのハロアルキル（例えば−ＣＦ3）を含む。更なる例において置換アルキルは、Ｃ1-6アリールで置換されたＣ1アルキルを含む（例えばベンジルで、それは（−ＣＨ2−フェニル）である）。アルキルの１つ以上のメチレン（ＣＨ2）基は、酸素、硫黄、カルボニル、スルホキシド、スルホニルによって、または二価のＣ3-6シクロアルキルによって置き換え可能であり、アルキルの１つ以上のメチン（ＣＨ）基は、窒素と置き換え可能である。非置換Ｃ1-4アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。非置換Ｃ1-3アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含む。
【００３６】
本明細書で使用する場合「アルキレン」という用語は、二重結合の開放によりアルケンから誘導される、または異なる炭素原子から２つの水素原子の除去によりアルカンから誘導される、二価の飽和脂肪族ラジカルを意味する。アルキレンは、１〜８つの炭素原子（すなわち、Ｃ1-8アルキレン）を含み、例えば、Ｃ1アルキレンはメチレン（−ＣＨ2−）であり、Ｃ2アルキレンはエチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）などである。
【００３７】
本明細書で使用する場合「シクロアルキル」という用語は、飽和環状炭化水素から誘導される３〜８つの炭素原子の一価または二価の基（すなわち、Ｃ3-8シクロアルキル）を意味する。シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／またはリン酸を含む１つ以上の基によって任意に置換されるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用する場合「シクロアルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される３〜８つの炭素原子（すなわち、Ｃ3-8シクロアルケニル）の一価または二価の基を意味する。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルケニル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／またはリン酸を含む１つ以上の基によって任意に置換されるが、これらに限定されない。
【００３９】
本明細書で使用する場合「複素環」という用語は３〜１０員環を意味し、それは芳香族または非芳香族、飽和または非飽和であることができ、Ｏ、Ｎ及びＳまたは少なくとも２つのその組み合わせから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、炭素環構造を中断する。複素環は、１つ以上のＣ＝Ｏにより中断されることができ、Ｓ及び／またはＮヘテロ原子は酸化され得る。複素環は、単環式または多環式であり得る。複素環部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／またはリン酸を含む１つ以上の基によって任意に置換されるが、これらに限定されない。
【００４０】
本明細書で使用する場合「アリール」という用語は、６〜１０つの炭素原子（すなわち、Ｃ6-10アリール）を含む芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、エーテル、アミン、ニトロ、ニトリル、アミド、スルホンアミド、エステル、アルデヒド、カルボン酸、ケトン、スルホン酸、ホスホン酸及び／またはリン酸を含む１つ以上の基によって任意に置換されるが、これらに限定されない。アリールは、単環式または多環式であり得る。
【００４１】
本明細書で使用する場合「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、フッ素及び／またはヨウ素原子を意味する。
【００４２】
本明細書で使用する場合「アミン」または「アミノ」という用語は、式「−ＮＲxＲy」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲx及びＲyは同一であり得る、またはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはヘテロシクリルであり得る。
【００４３】
本明細書で使用する場合「アミド」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」または「−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲx及びＲyは同一であり得る、またはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはヘテロシクリルであり得る。
【００４４】
本明細書で使用する場合「スルホンアミド」という用語は、式「−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）」または「−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲx及びＲyは同一であり得る、またはそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはヘテロシクリルであり得る。
【００４５】
本明細書で使用する場合「アルデヒド」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｈ」の基を表す。
【００４６】
本明細書で使用する場合「エステル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒx）」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり得る。
【００４７】
本明細書で使用する場合「ケトン」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｒx」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり得る。
【００４８】
本明細書で使用する場合「ヒドロキシル」という用語は、式「−ＯＨ」の基を表す。
【００４９】
本明細書で使用する場合「カルボニル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）−」の基を表す。
【００５０】
本明細書で使用する場合「カルボキシル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。
【００５１】
本明細書で使用する場合「カルボン酸」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。
【００５２】
本明細書で使用する場合「カルボキシレート」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ-」の基を表す。
【００５３】
本明細書で使用する場合「スルホキシド」という用語は、式「−Ｓ（Ｏ）−」の基を表す。
【００５４】
本明細書で使用する場合「スルホニル」という用語は、式「−ＳＯ2−」の基を表す。
【００５５】
本明細書で使用する場合「サルフェート」という用語は、式「−ＯＳ（Ｏ）2Ｏ−」の基を表す。
【００５６】
本明細書で使用する場合「スルホン酸」という用語は、式「−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ」の基を表す。
【００５７】
本明細書で使用する場合「ホスホン酸」という用語は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００５８】
本明細書で使用する場合「リン酸」という用語は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2」の基を表す。
【００５９】
本明細書で使用する場合「ニトロ」という用語は、式「−ＮＯ2」の基を表す。
【００６０】
本明細書で使用する場合「ニトリル」という用語は、式「−ＣＮ」の基を表す。
【００６１】
本明細書で使用する場合「エーテル」という用語は、式「−ＯＲx」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり得る。
【００６２】
本明細書で使用する場合「チオエーテル」という用語は、式「−ＳＲx」の基を表し、式中、上記で定義されたようにＲxは、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルであり得る。
【００６３】
「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が示された基からの選択によって置き換えられることを意味し、ただし、その現状下の指定された原子の通常の原子価を越えず、及び置換により安定化合物になることを条件とする。前記組み合わせが安定化合物になる場合だけ、置換及び／または変数の組み合わせは許容される。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、及び効果的な治療薬への製剤化に耐える十分に強い化合物を意味する。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の所望の生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的効果をほとんどまたはまったく示さない塩または錯体を意味する。本発明による「薬学的に許容される塩」は、治療的に活性な非毒性塩基または酸性塩の形態を含み、それは式Ｉの化合物が形成し得る。
【００６４】
本明細書で使用する場合「カルボキシレート等配電子体」という用語は、カルボン酸を置換する基を意味し、例えば、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換複素環から選択される基であり、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されている。
【００６５】
「治療的有効量」という用語は、医薬組成物の量であって、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が探究している、それを必要とする対象の生物学的または医学的反応を引き出す医薬組成物の量を意味する。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉで表される化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、
0006660889.tif 000015
式Ｉ
式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換Ｃ6-10アリール、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は１つ以上のＲ22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は１つ以上のＲ23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は、非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ6-10アリール、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16または−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21から選択されており、前記複素環置換基は１つ以上のＲ22から選択されており、前記アリール置換基は１つ以上のＲ23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24から選択されており、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、ピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルから選択されており、
各Ｒ10は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ11と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ11は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ10と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ12はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ13はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ14はそれぞれ独立してＯＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ15は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ16は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ17は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ18は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ19は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
各ｐはそれぞれ独立して１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【００６７】
別の態様において、本発明は式Ｉの化合物を提供し、式中、
ｍが０であり、
ｎは１、２、３、４、５、６、７または８であり、及び
Ｒ8は、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されるカルボキシレート等配電子体であり、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されている。
【００６８】
本発明のいくつかの化合物は、薬学的に許容される酸または塩基を含む酸または塩基を備える塩を形成できる。本明細書に記載される化合物のそのような薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。
【００６９】
塩基としてその遊離形で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩の形態は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、または、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸など好適な酸で遊離酸を処理することによって得ることが可能である。酸形態で生じる式Ｉの化合物の塩基付加塩の形態は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなど無機塩基、またはＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンなど有機塩基などの好適な塩基で酸を処理することによって得ることが可能である（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ＆Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５参照）。
【００７０】
式Ｉのいくつかの化合物及びそれらのいくつかの中間体は、その構造に１つ以上の不斉中心を含むことができ、各不斉中心はＲまたはＳ配置に存在してもよく、前記Ｒ及びＳはＰｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７６）、４５、１１−１３に記載されている規則に対応する表記法である。したがって前記化合物は、鏡像異性型及びジアステレオマー型で存在できる。特に明記しない限り、本発明の範囲は、すべての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ混合物を含むこれらの混合物を含む。
【００７１】
当業者に明らかであるように、個々のジアステレオマー型は、従来方式でこれらの混合物の分離によって得ることが可能である。例えば、個々の鏡像異性体を分離するために、クロマト分離を用いてもよく、キラルクロマトグラフィーを実施してもよい。
【００７２】
本発明は、すべての薬学的に許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の任意の化合物は、水素1Ｈ（もしくはＨ）の代わりの重水素2Ｈ（もしくはＤ）、または12Ｃの代わりの13Ｃ濃縮物質の使用など、濃縮されたまたは自然の比率とは異なる１つ以上の同位体原子を含むことができる。同様の置換は、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰにおいて適用することができる。同位体の使用は、本発明の分析及び治療態様を補助し得る。例えば重水素を使用することで、本発明の化合物の代謝（率）を変えることにより生体内半減期を延長することができる。これらの化合物を、同位体濃縮試薬の使用に記載される調合に従って調製できる。
【００７３】
本発明の実施形態において、薬学的に許容される担体に、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む、医薬品組成物が提供される。
【００７４】
本発明の化合物及び本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、ＦＰＲ２などのＦＰＲを含有する成分が存在するであろう状態の治療または予防の使用に適応される。
【００７５】
本発明の更なる実施態様において、ＦＰＲ２などのＦＰＲの調節と関連する疾病を治療するための方法が提供される。前記方法は例えば、それを必要とする患者に、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物を投与することによって実行されることができる。
【００７６】
更に具体的には本発明は、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び／または、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態としては、加齢関連黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、  ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、（増殖性）糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫などを包含する黄斑変性症ならびに網膜変性などの眼の後方部に影響するアレルギー性眼疾患と状態；伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、ブドウ膜炎、網膜炎、急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、及びブドウ膜炎症候群などの脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、ならびにイールズ病などの血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因で起こる状態、光線力学的療法が原因で起こる状態、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症、角膜創傷治癒、術後角膜創傷治癒及び／または炎症、ならびに白内障術後炎症などの外傷性／外科的状態；増殖性硝子体網膜症、及び網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症などの増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病などの感染性疾患；網膜色素変性、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、ならびに弾力繊維性仮性黄色腫などの遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂傷などの網膜裂傷／裂孔；腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ腫などの腫瘍；及び斑状内部脈絡膜症、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性症、及び急性網膜色素上皮炎などの後眼部に影響する様々な他の疾患、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全（ＭＤＧ）、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、及び光受容体もしくは網���色素上皮の任意の他の変性疾患（Ｐｅｒｒｅｔｔｉ，Ｍａｕｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ１２７（２０１０）１７５−１８８）を包含する眼性炎症性疾患であるが、これらに限定されない。
【００７７】
他の実施形態において、本発明は、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び／または、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態は、皮膚創傷治癒、過形成性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素異常症、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕性形態を包含する皮膚炎症性疾患または状態であるが、これらに限定されない。
【００７８】
更に他の実施形態では、本発明は、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患または状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物患者の対象のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用、及び／または、
ＦＰＲ調節（ＦＰＲ２調節など）によって軽減される１つ以上の疾患もしくは状態を有する、ヒトの対象を含む哺乳動物対象の治療の方法を提供し、
前記疾患または状態は、卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患などの心臓血管疾患、神経性炎症、神経疾患、疼痛、免疫不全、リューマチ性関節炎、ぜんそく、アレルギー疾患、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、及び狭心症から選択される。
【００７９】
本発明の更なる実施態様において、ＦＰＲ２の調節などのＦＰＲ受容体の調節により軽減される疾患及び状態を治療する方法は、治療を必要とする患者に対して、治療に有効な量の本発明の少なくとも１つの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは互変異性体、またはこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００８０】
任意の事例で投与される実際の化合物の量は、状態の重篤度、対象／患者の年齢及び体重、患者の全般的な健康状態、状態の原因、投与経路など関連状況を考慮したうえで、医師が決定する。
【００８１】
化合物は、錠剤、液体、カプセル、粉末など任意の許容形態で患者に経口投与され、特に患者に嘔吐の症状がある場合には、希望や必要に応じて他の経路で投与される。そのような他の経路としては、例外なく、経皮投与、非経口投与、皮下投与、経鼻投与、移植ステント経由投与、鞘内投与、硝子体内投与、眼への局所投与、後眼部への投与、筋肉内投与、静脈内投与、及び直腸内投与が挙げられる。そのうえ、所与の期間にわたり活性化合物が緩やかに放出されるように、または、治療経過中に所定の時間に放出される薬剤量を慎重に管理するように、処方を設計することも可能である。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物であってその薬学的に許容される担体に本発明の少なくとも１つの化合物を含む、医薬組成物が提供される。「薬学的に許容される」という語句は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性があるが、その受容者に対し有害であってはならないことを意味する。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、固体、液体、エマルション、分散液、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用可能であり、得られた組成物は、有機もしくは無機担体、または経腸もしくは非経口投与に好適な賦形剤との混合体である有効成分として、本発明の１つ以上の化合物を含んでいる。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、座薬、液剤、エマルション、懸濁剤及び用途に適した他の形態用の、通常非毒性で薬学的に許容される担体と混合してもよい。使用可能な担体には、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド性シリカ、じゃがいもデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、及び固体、半固体もしくは液体型製剤の製造に用いるために適した他の任意の担体などが含まれる。これ以外にも補助剤、安定化剤、増粘剤及び着色剤、ならびに香料も使用することができる。進行または病状に対して所望の効果を与えるのに十分な量の発明化合物が、医薬組成物中に含まれる。
【００８４】
発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ドロップ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、シロップまたはエリキシルなど経口に適した形態であり得る。経口目的の組成物は、医薬組成物製造の当該技術分野において既知の任意の方法によって調製されることができ、ならびに、そのような組成物は、薬学的に優れたかつ美味の製剤として提供されるために、スクロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、ペパーミント、冬緑油またはチェリー香などの着香剤、着色料ならびに保存料などからなる群から選択される１つ以上の物質を含んでもよい。非毒性薬学的に許容可能な賦形剤と混合された発明化合物を含有する錠剤も、周知の方法で製造してもよい。使用する賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの顆粒剤及び崩壊剤、（３）トラガカントガム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていない、または胃腸管内における分解及び吸収を遅らせる周知技術で被覆されていてもよく、それによりさらに長い期間にわたり持続的な効果を提供することができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料などを用いてもよい。
【００８５】
場合によっては、経口で使用する製剤は硬質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物を、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどと混合させる。製剤は軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよく、この場合、本発明の化合物を、水または油の媒質、例えばピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合させる。
【００８６】
医薬組成物は、無菌注射可能懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、最適な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用する周知の方法で製造されてもよい。無菌注射可能製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液など非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の無菌注射可能溶液または懸濁液であってもよい。無菌の固定油は、従来から溶剤または懸濁媒体として使われている。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、やし油、落花生油、綿実油などの天然植物油、またはオレイン酸エチルなどの合成脂肪賦形剤を含む、任意の無刺激性固定油を使用してもよい。必要に応じて、緩衝剤、保存料、抗酸化剤などを混合することも可能である。
【００８７】
発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、油状懸濁液、水溶液もしくは非水溶性液体中の溶液もしくは懸濁液、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションなど、局所投与に適した形態でもよい。医薬組成物は、本発明による化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容されるその塩の治療に有効な量を有効成分として、従来の眼科的に許容可能な賦形剤と組み合わせて調製する、または局所的眼用使用に適した投与単位処方により調製され得る。治療的に有効な量は通常、液体製剤中約０．００１と約５％（ｗ／ｖ）との間、好ましくは約０．００１と約２．０％（ｗ／ｖ）との間である。
【００８８】
点眼用途については、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を製造することが好ましい。そのような眼科用液剤のｐＨは、好ましい緩衡液系で４．５と８．０との間に維持されることが好ましく、中性のｐＨが好ましいが必須ではない。製剤は更に、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。本発明の医薬組成物中に使用してよい好ましい防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。好ましい界面活性剤としては、例えばＴｗｅｅｎ８０が挙げられる。同様に、本発明の眼用製剤には種々の好ましい賦形剤を使用してもよい。このような賦形剤には、ポリビニルアルコール、ポピドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリン及び精製水が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
必要に応じてまたは便宜上、張度調整剤を添加してもよい。張度調整剤には、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または眼科的に許容し得る任意の他の好適な張度調整剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
結果として得られる製剤が眼科的に許容される限り、種々の緩衝剤及びｐＨ調整手段を使用できる。したがって緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が含まれる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用してもよい。
【００９１】
類似の方法で、本発明で使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
眼用製剤に含有してもよい他の賦形剤成分として、キレート剤が挙げられる。好ましいキレート剤はエデンテート二ナトリウムだが、代わりとして、またはこれと合わせて他のキレート剤を使用してもよい。
【００９３】
成分は通常、下記の量で使用される。
成分                        量（％ｗ／ｖ）
活性成分                    約０．００１〜５
防腐剤                      ０〜０．１０
賦形剤                      ０〜４０
等張性調整剤                ０〜１０
緩衝剤                      ０．０１〜１０
ｐＨ調整剤                  適量  ｐＨ４．５〜７．８
酸化防止剤                  必要量
界面活性剤                  必要量
精製水                      １００％調製用
【００９４】
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物及び治療対象の状態に依存しており、好適な投与量は、当業者の知識の範囲内で選択可能である。
【００９５】
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするように液滴器を備えた容器など定量適用に適した形態に合わせて、都合良くパッケージ化することができる。滴下適用に好適な容器は通常、不活性で無毒性の好適なプラスチック材料から製造されたものであり、溶液を約０．５と約１５ｍｌとの間収容する。１つの容器につき、１つ以上の投与単位の溶液を収容可能である。防腐剤不使用の溶液は、通常の投与単位は１〜８滴、好ましくは１〜約３滴なのに対して、約１０投与単位分まで、好ましくは５投与単位分まで含有する非再封入可能容器に多くの場合配合されている。１滴の量は、通常２０〜３５マイクロリットルである。
【００９６】
本発明の化合物は、薬剤の直腸投与用の座薬形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸腔では液体化及び／または溶解して薬物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの好適な非刺激性賦形剤と、本発明の化合物とを混合することによって調製され得る。
【００９７】
個々の対象の症状の重篤度は幅広く変化する可能性があり、各薬剤はその特有の治療特性を有するので、各対象に対する正確な投与方法や用いられる投与量は、開業医の判断に任せられる。
【００９８】
本発明は、式Ｉの化合物の調製方法についても考察する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学における当業者が理解する従来の方法と同様の方法で調製することができる。下記に示す合成スキーム１は、本発明による化合物をどのように作成することができるかを表している。
【００９９】
スキーム１。本発明の化合物の調製方法。別途特に示されない限り、可変基は式Ｉで定義されたのと同様である。化合物Ｅは式１の化合物であり、式中、ｍは０または１であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７または８であり、及びＲ8はＯＨでない。化合物Ｆは式１の化合物であり、式中、ｍは１であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７または８であり、及びＲ8はＯＨである。中間体Ｄにおいて、ｍは０または１であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７または８であり、及びＲ8はＯＨでない。
0006660889.tif 000016
0006660889.tif 000017
【０１００】
式Ｉの化合物は、スキーム１で示されるように調製することができる。一般的に中間体Ａは、置換イソシアン酸フェニル（中間体Ｂ）と反応して、化合物Ｃを作成する（スキーム１ａ）。化合物Ｃは更に修飾されて、化合物ＥまたはＦを作成する（スキーム１ｂ及び１ｃ）。例えば化合物Ｃは中間体Ｄと反応して、化合物Ｅを得る。化合物Ｅがイミダゾールエステルであるとき、エステルは加水分解されて対応するカルボン酸、化合物Ｆを提供する。例えば化合物Ｅがエチルエステル（すなわち、Ｒ8は−ＯＥｔである）であるとき、前記化合物は水酸化ナトリウムによって加水分解されて対応するカルボン酸を提供する。別の例では、化合物Ｅがｔｅｒｔ−ブチルエステル（すなわち、Ｒ8は−ＯｔＢｕである）であるとき、前記化合物はギ酸と反応して非ラセミのフェニル尿素イミダゾールカルボン酸を得る。
【０１０１】
当業者は、式Ｉの範囲内に含まれる本発明の任意の化合物を合成するために、日常的にスキーム１を修正及び／または適応させることが可能である。
【０１０２】
本願明細書に記載されるそれぞれ及びすべての特徴、ならびに、前記特徴のうちの２つ以上のそれぞれ及びすべての組み合わせは、本発明の目的の範囲内に含まれており、ただし前記組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾していないことを条件とする。
【０１０３】
非限定的な本発明の実施形態は以下のとおりである。
【０１０４】
実施形態（１）において、式Ｉの化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、
0006660889.tif 000018
式Ｉ
式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換または置換複素環、非置換または置換Ｃ6-10アリール、非置換または置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21からそれぞれ独立して選択されており、各前記複素環置換基は１つ以上のＲ22からそれぞれ独立して選択されており、各前記アリール置換基は１つ以上のＲ23からそれぞれ独立して選択されており、各前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は、非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキル、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換もしくは置換複素環、非置換もしくは置換Ｃ6-10アリール、非置換もしくは置換Ｃ3-8シクロアルケニル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16または−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、前記シクロアルキル置換基は１つ以上のＲ21から選択されており、前記複素環置換基は１つ以上のＲ22から選択されており、前記アリール置換基は１つ以上のＲ23から選択されており、前記シクロアルケニル置換基は１つ以上のＲ24から選択されており、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルから選択されており、
各Ｒ10は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ11と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ11は、それぞれ独立してＨもしくは非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ10と共に非置換複素環を形成しており、
各Ｒ12はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ13はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ14はそれぞれ独立してＯＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ15は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ16は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ17は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ18は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ19は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルキル）、−ＣＨ2−（Ｃ3-8シクロアルケニル）またはベンジルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８であり、
各ｐはそれぞれ独立して１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【０１０５】
実施形態（２）において、実施形態（１）の化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ16からそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ3は、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ10Ｒ11、−ＮＲ12Ｒ13、−Ｓ（Ｏ）pＲ14、−Ｃ（Ｏ）Ｒ15、−ＳＲ16及び−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-8アルキレン）q−ＯＣ1-8アルキルから選択されており、
各Ｒ10は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ11と共に複素環を形成しており、
各Ｒ11は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキルであり、またはＲ10と共に複素環を形成しており、
各Ｒ12はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ13はそれぞれ独立してＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ14はそれぞれ独立してＯＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ15は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
各Ｒ16は、それぞれ独立してＨ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換複素環、非置換Ｃ6-10アリールまたは非置換Ｃ3-8シクロアルケニルであり、
Ｒ17はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、アミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、
各ｐはそれぞれ独立して１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし、
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【０１０６】
実施形態（３）において、実施形態（１）または（２）の化合物であって、式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換または置換Ｃ1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、各前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20からそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は非置換または置換Ｃ1-8アルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ20から選択されており、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は、ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-3アルキレン）q−ＯＣ1-3アルキル（例えば−ＯＣＨ2ＣＨ2−ＯＣＨ3または−（ＯＣＨ2ＣＨ2）2−ＯＣＨ2ＣＨ3）から選択されており、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ17はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、アミノ、ニトロ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、エステル、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、スルホンアミド、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、及び
ｑは１、２、３、４、５または６である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする
【０１０７】
実施形態（４）において、実施形態（１）（２）または（３）の化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、非置換Ｃ1-8ハロアルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3は、非置換Ｃ1-8アルキル、Ｃ1-8ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ6はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基は１つ以上のＲ25から選択されており、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、前記アルキル置換基はＯＨ、ハロゲン、−ＯＣ1-8アルキル及び−（ＯＣ1-3アルキレン）q−ＯＣ1-3アルキルから選択されており、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
Ｒ25は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、エーテル、チオエーテル、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、カルボン酸、及びアミドからそれぞれ独立して選択されており、
ｍは０または１であり、
ｎは０、１または２であり、及び
ｑは１、２または３である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【０１０８】
実施形態（５）において、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
各Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、非置換Ｃ1-8アルキル、及びハロゲンからそれぞれ独立して選択されており、
Ｒ3はＣ1-8ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ6はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
ｍは０または１であり、及び
ｎは０、１または２である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【０１０９】
実施形態（６）において、実施形態（１）〜（５）のいずれか１つの化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ1はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ2はＨであり、
Ｒ3はＣ1-3ハロアルキル、ハロゲンまたは−ＯＲ17であり、
Ｒ4はＨであり、
Ｒ5はＨまたはハロゲンであり、
Ｒ6はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ7はＨであり、
Ｒ8は、Ｈ、ＯＲ9、ＮＲ10Ｒ11、スルホン酸塩、スルホン酸、ホスホン酸塩、ホスホン酸、リン酸、及び非置換または置換の複素環から選択されており、前記複素環はテトラゾール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール及びピロールから選択されており、前記複素環置換基は非置換及び置換Ｃ1-8アルキルから選択されており、前記アルキル置換基はＯＨ及びハロゲンから選択されており、
Ｒ9はＨまたは非置換Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ11はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
Ｒ17は非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ18はＨまたは非置換Ｃ1-3アルキルであり、
各Ｒ19はＨであり、
ｍは０または１であり、及び
ｎは０、１または２である、
化合物もしくはそれらの互変異性体、これらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供し、
ただし
（ａ）ｍが１のとき、ｎは０ではなく、
（ｂ）ｍが１のとき、Ｒ8はＯＲ9またはＮＲ10Ｒ11であり、
（ｃ）ｍが０であり及びｎが０であるとき、Ｒ8はＨであり、及び
（ｄ）ｍが０であり及びｎが０でないとき、Ｒ8はＨではないことを条件とする。
【０１１０】
実施形態（７）において、実施形態（１）の化合物であって、式中、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-8アルキル、−ＳＣ1-8アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-8アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-8アルキル、−ＳＣ1-8アルキル、非置換Ｃ1-8アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-8アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲxＲy、ＯＣ1-8アルキル、−ＳＣ1-8アルキル、カルボン酸、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１１】
実施形態（８）において、実施形態（１）の化合物であって、式中、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、非置換Ｃ1-3アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されており、
各Ｒ25は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲxＲy、ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、カルボン酸、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１２】
実施形態（９）において、実施形態（１）〜（３）のいずれか１つの化合物であって、式中、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-8アルキル、−ＳＣ1-8アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-8アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-8アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１３】
実施形態（１０）において、実施形態（１）〜（３）のいずれか１つの化合物であって、式中、
各Ｒ20は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル、カルボン酸、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＳ（Ｏ）2Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１４】
実施形態（１１）において、実施形態（１）〜（４）及び（９）のいずれか１つの化合物であって、式中、
各Ｒ25は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲxＲy、ＯＣ1-8アルキル、−ＳＣ1-8アルキル、カルボン酸、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-8アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１５】
実施形態（１２）において、実施形態（１）〜（４）及び（１０）の化合物であって、式中、
各Ｒ25は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＲxＲy、ＯＣ1-3アルキル、−ＳＣ1-3アルキル、カルボン酸、非置換Ｃ3-8シクロアルキル、非置換Ｃ3-8シクロアルケニル、非置換Ｃ1-6アリール、非置換複素環、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）（Ｒy）、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒy、スルホン酸、ホスホン酸、及びリン酸からそれぞれ独立して選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１６】
実施形態（１３）において、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの化合物であって、式中、
各前記アルキル置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、ニトロ、−ＮＲxＲy、−ＯＣ1-3アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-3アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ1-3アルキル及びカルボン酸から選択されており、各Ｒx及びＲyはＨ及び非置換Ｃ1-3アルキルからそれぞれ独立して選択されている、化合物を提供する。
【０１１７】
実施形態（１４）において、実施形態（１）〜（４）のいずれか１つの化合物であって、各前記アルキル置換基はハロゲンである化合物を提供する。
【０１１８】
実施形態（１５）において、実施形態（１）〜（１４）のいずれか１つの化合物であって、式中、Ｒ8はＨ、ＯＲ9及びＮＲ10Ｒ11から選択されている、化合物を提供する。
【０１１９】
実施形態（１６）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは０であり、
ｎは０であり、及び
Ｒ8はＨである、化合物を提供する。
【０１２０】
実施形態（１７）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9は非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ18はＨであり、及び
Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２１】
実施形態（１８）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
Ｒ18はＨであり、及び
Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２２】
実施形態（１９）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9は非置換Ｃ1-8アルキルであり、
Ｒ18は非置換Ｃ1-8アルキルであり、及び
Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２３】
実施形態（２０）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは１であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
Ｒ18は非置換Ｃ1-8アルキルであり、及び
Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２４】
実施形態（２１）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＮＲ10Ｒ11であり、式中、Ｒ10はＨまたは非置換Ｃ1-8アルキルであり、Ｒ11はＨ、または非置換もしくは置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２５】
実施形態（２２）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9は非置換Ｃ1-8アルキルであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２６】
実施形態（２３）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは１であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２７】
実施形態（２４）において、実施形態（１）〜（１５）のいずれか１つの化合物であって、式中、
ｍは０であり、
ｎは２であり、
Ｒ8はＯＲ9であり、式中、Ｒ9はＨであり、
各Ｒ18はＨであり、及び
各Ｒ19はＨである、化合物を提供する。
【０１２８】
実施形態（２５）において、実施形態（１）〜（２４）のいずれか１つの化合物を提供するが、ただしＲ6はＨでない。
【０１２９】
実施形態（２６）において、実施形態（１）〜（２４）のいずれか１つの化合物を提供するが、ただしＲ6はＨでなく、Ｒ18はＨであり、及びＲ19はＨである。
【０１３０】
実施形態（２７）において、実施形態（１）〜（２６）のいずれか１つの化合物であって、各Ｃ1-8アルキルは任意にそれぞれ独立してＣ1-4アルキルに置換されており、非置換のとき各Ｃ1-4アルキルはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル及びｓｅｃ−ブチルからそれぞれ独立して選択される、化合物を提供する。
【０１３１】
実施形態（２８）において、
0006660889.tif 000019
0006660889.tif 000020
0006660889.tif 000021
から選択される化合物及びそれらの互変異性体、ならびにこれらのどれか１つの薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３２】
実施形態（２９）において、活性成分として、実施形態（１）〜（２８）のいずれか１つによる化合物及び薬学的に許容される担体の治療に有効な量を含む、医薬組成物を提供する。
【０１３３】
実施形態（３０）において、炎症性疾患もしくは状態の治療を必要とする患者においてそのような治療に使用するため、実施形態（１）〜（２９）のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を提供する。
【０１３４】
実施形態（３１）において、炎症性疾患もしくは状態の治療を必要とする患者においてそのような治療に使用するため、実施形態（１）〜（２９）のいずれか１つによる化合物または医薬組成物を提供し、疾患または状態は、眼性炎症性疾患もしくは状態、または皮膚炎症性疾患もしくは状態である。
【０１３５】
実施形態（３２）において、疾患または状態の治療を必要とする患者においてそのような治療を行う方法が提供されており、前記方法は、患者に実施形態（１）〜（２９）のいずれか１つによる化合物または医薬組成物の治療に有効な量を投与すること、それによって疾患または状態を治療することを含む。
【０１３６】
実施形態（３３）において、実施形態（３２）の方法が提供されており、疾患または状態は（ａ）眼性炎症性疾患もしくは状態、または（ｂ）皮膚炎症性疾患もしくは状態である。
【０１３７】
実施形態（３４）において、実施形態（３２）または（３３）の方法が提供されており、疾患または状態は眼性炎症性疾患または状態であり、
更なる実施形態では前記疾患または状態は、加齢関連黄斑変性症、湿性黄斑変性症、乾性黄斑変性症、ブドウ膜炎、ドライアイ、角膜炎、非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、脈絡膜血管新生、（増殖性）糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫及び糖尿病性黄斑浮腫などを包含する黄斑変性症ならびに網膜変性などの眼の後方部に影響するアレルギー性眼疾患と状態；伝染性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、角膜血管新生、リンパ脈管新生、網膜炎、及び急性多発性小板状色素上皮症、ベーチェット症候群、バードショット脈絡網膜症、感染症（梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症）、中間部ブドウ膜炎（扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ＭＥＷＤＳ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症、及びブドウ膜炎症候群などの脈絡膜炎、フォークト・小柳・原田症候群；網膜動脈閉塞性疾患、網膜中心静脈閉塞、嚢胞様黄斑浮腫、播種性血管内凝固、網膜静脈分枝閉塞、高血圧眼底変化、虚血性眼症候群、網膜動脈毛細血管瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症及び他の異常血色素症、網膜色素線条症、家族性滲出型硝子体網膜症、ならびにイールズ病などの血管疾患／滲出性疾患；交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、レーザーが原因で起こる状態、光線力学的療法が原因で起こる状態、光凝固、手術時低灌流、放射線性網膜症、骨髄移植性網膜症、術後角膜創傷治癒または炎症、及び白内障術後炎症などの外傷性／外科的状態；増殖性硝子体網膜症、及び網膜上膜、増殖性糖尿病性網膜症などの増殖性疾患；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラスマ症、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜炎疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性神経網膜炎、蝿蛆病などの感染性疾患；網膜色素変性、網膜ジストロフィーを伴う全身性疾患、先天性固定夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖網膜分離、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症、Ｂｉｅｔｔｉ結晶性ジストロフィー、ならびに弾力繊維性仮性黄色腫などの遺伝性疾患；網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂傷などの網膜裂傷／裂孔；腫瘍に関連した網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星細胞腫、ならびに眼内リンパ腫などの腫瘍；及び斑状内部脈絡膜症状、急性後部多発性斑状網膜色素上皮症、近視性網膜変性症、及び急性網膜色素上皮炎などの後眼部に影響する様々な他の疾患、卒中、冠状動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠状動脈疾患を含む心臓血管疾患、神経性炎症、神経疾患、疼痛及び免疫不全、ぜんそく、アレルギー疾患、炎症、全身エリテマトーデス、乾癬、アルツハイマー病などのＣＮＳ疾患、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、狭心症などの全身性炎症性疾患、術後角膜炎症、眼瞼炎、ＭＧＤ、皮膚創傷治癒、角膜創傷治癒熱傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、ウイルス性疣贅、光老化、リューマチ性関節炎及び関連する炎症性疾患、脱毛症、緑内障、静脈分枝閉塞症、ベスト卵黄様黄斑変性症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、ならびに光受容体または網膜色素上皮の任意の他の変性疾患から選択される。
【０１３８】
実施形態（３５）において、実施形態（３４）の方法が提供されており、眼性炎症性疾患または状態は、ドライアイ、術後角膜損傷、術後角膜炎症及び白内障術後炎症から選択される。
【０１３９】
実施形態（３６）において、実施形態（３２）または（３３）の方法が提供されており、疾患または状態は皮膚炎症性疾患または状態であり、
更なる実施形態で、皮膚炎症性疾患または状態は、皮膚創傷、過形成性瘢痕、ケロイド、火傷、酒さ、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、乾癬、脂漏性皮膚炎、日光角化症、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、ウイルス性疣贅、光老化、光損傷、黒皮症、炎症後色素沈着過剰症、色素異常症、脱毛症、瘢痕及び非瘢痕性形態を包含する皮膚炎症性疾患または状態から選択される
【０１４０】
実施形態（３７）において、実施形態（３６）の方法が提供されており、皮膚炎症性疾患または状態は乾癬または酒さである。
【０１４１】
実施形態（３８）において、実施形態（３２）〜（３７）のいずれか１つの方法が提供されており、対象はヒトである。
【０１４２】
実施形態（３９）において、実施形態（３２）の方法が提供されており、疾患または状態は、卒中、冠動脈疾患、閉塞性気道疾患、ＨＩＶ媒介レトロウィルス感染症、冠動脈疾患などの心臓血管疾患、神経性炎症、神経疾患、疼痛、リューマチ性関節炎、ぜんそく、アレルギー疾患、全身性エリテマトーデス、アルツハイマー病、関節炎、敗血症、炎症性大腸疾患、悪液質、及び狭心症から選択される。
【０１４３】
実施形態（４０）において、実施形態（３９）の方法が提供されており、疾患または状態はリウマチ性関節炎である。
【０１４４】
実施形態（４１）において、実施形態（３９）または（４０）の方法が提供されており、対象はヒトである。
【０１４５】
以下の実施例は、本発明による化合物をどのように作成することができるかを示し、かつある特定の化学転化の詳細を提供する。実施例は説明を目的とするだけであり、いかなる方法でも、本発明を制限するものとして意図されておらず、かつそう解釈されるべきではない。当業者は、式Ｉの範囲内に含まれる本発明の任意の化合物を合成するために、日常的に実施例を修正及び／または適応させることが可能であり、本発明の趣旨または範囲を逸脱することなく、実施例の変更及び修正が可能であることを理解するであろう。
【０１４６】
合成が記載されていない試薬、溶媒、触媒はすべて、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−  ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ  Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄなどの化学薬品販売会社から購入されるが、いくつかの公知の中間体は、公開されている方法に従って調製した。
【０１４７】
化合物名は、ＡＣＤＬａｂバージョン１２．５を使用して命名した。実施例で使用したいくつかの中間体及び試薬名は、Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２．０、ＡＣＤＬａｂバージョン１２．５またはＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  ２．５  ＳＰ１からのＡｕｔｏ  Ｎｏｍ  ２０００などのソフトウェアを使用して命名した。
【０１４８】
一般的に化合物の特性評価は、ＮＭＲ分光法を使用して実行した。ＮＭＲスペクトルを３００または６００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  ＮＭＲ分光計で記録し、室温で得た。ケミカルシフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを参照してｐｐｍで表す。
【０１４９】
別に指示がない限り、通常、本発明の化合物は中圧液体クロマトグラフィーで精製した。
【実施例】
【０１５０】
実施例１
化合物１
１−（４−ブロモフェニル）−３−［１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロピル］尿素
0006660889.tif 000022
【０１５１】
１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）プロパン−１−アミン二塩酸塩（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン２ｍＬの２５℃の溶液に、４−ブロモ−フェニルイソシアネート（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチして、生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。層を分離して、有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濾液は減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル１００％を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１を白色固体として得た。
【０１５２】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，６００ＭＨｚ）δｐｐｍ：８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｑ，Ｊ＝  ９．０Ｈｚ，４Ｈ），６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｑｕｉｎ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５３】
実施例１に記載された化合物１のための手法と同様の方法で、化合物２〜６及び２８〜３１を対応するアミノイミダゾールから調製した。結果を表１に示す。
表１
0006660889.tif 000023
0006660889.tif 000024
0006660889.tif 000025
【０１５４】
実施例２
化合物７
［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル
0006660889.tif 000026
【０１５５】
化合物１（２５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１２ｍＬの２５℃の溶液に、炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸エチル（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を油状物へと濃縮して、水（４ｍＬ）でクエンチして、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離して、有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル１００％を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７を白色固体として得た。
【０１５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．８９−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，３Ｈ），０．９１−１．０３（ｍ，３Ｈ）。
【０１５７】
化合物７のための手法と同様の方法で、化合物８〜１２及び１４、１５、及び３２〜３５を対応する尿素から調製した。結果を表２に示す。
表２
0006660889.tif 000027
0006660889.tif 000028
0006660889.tif 000029
0006660889.tif 000030
0006660889.tif 000031
【０１５８】
実施例３
化合物２３
３−［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロパン酸エチル
0006660889.tif 000032
【０１５９】
化合物１（１３７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ１０ｍＬの２５℃の溶液に、ＤＭＡＰ（５２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（０．４７ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波中で１３０℃で３時間撹拌した。混合物を油状物へと濃縮して、残渣を酢酸エチル１００％を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２３を淡黄色固体として得た。
【０１６０】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．２４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
化合物２０のための手法と同様の方法で、化合物２４及び２５を対応する尿素から調製した。結果を表３に示す。
表３
0006660889.tif 000033
【０１６２】
実施例４
化合物１６
［２−（１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝プロピル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸
0006660889.tif 000034
【０１６３】
化合物２（９９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びエタノール１０ｍＬの溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ１ｍＬを加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた反応物を１０％ＨＣｌ（１ｍＬ）でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を４回アセトン：ヘキサン（１：９）ですすぎ、化合物１６を淡黄色固体として得た。
【０１６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，４Ｈ），５．０７−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
化合物１６のための手法と同様の方法で、化合物１７〜２２を対応するエステルから調製した。結果を表４に示す。
表４
0006660889.tif 000035
0006660889.tif 000036
【０１６６】
実施例５
化合物２６
｛２−［（１Ｓ）−１−｛［（４−ブロモフェニル）カルバモイル］アミノ｝ブチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝酢酸
0006660889.tif 000037
【０１６７】
化合物９（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びギ酸１０ｍＬの溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。得られた反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を２回アセトン：ヘキサン（５：９５）ですすぎ、化合物２６をオフホワイト固体として得た。
【０１６８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．２７（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６９】
化合物２６のための手法と同様の方法で、化合物２７及び３６〜３９を対応するエステル誘導体から調製した。結果を表５に示す。
表５
0006660889.tif 000038
0006660889.tif 000039
0006660889.tif 000040
【０１７０】
実施例６
化合物４０
２−（２−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド
0006660889.tif 000041
【０１７１】
化合物３６（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び６ｍＬの無水テトラヒドロフランの溶液に、−７８℃のアルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸エチル（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでアンモニアガスを反応フラスコに１分間バブリングした。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和水（１ｍＬ）でクエンチして、次に酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離して、有機層は水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物をメタノール：ジクロロメタン（１：９）を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物４０を白色固体として得た。化合物４０の物理化学的データを表６に示す。
【０１７２】
化合物４１
２−（２−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
0006660889.tif 000042
【０１７３】
化合物３６（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、プロピルアミン（９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び８ｍＬの無水ジクロロメタンの溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル１００％を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物４１を白色固体として得た。化合物４１の物理化学的データを表６に示す。
【０１７４】
化合物４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−｛（１Ｓ）−２−メチル−１−［（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド
0006660889.tif 000043
【０１７５】
化合物４１のための手法と同様の方法で、化合物４２を対応する酸誘導体から調製した。化合物４２の物理化学的データを表６に示す。
表６
0006660889.tif 000044
0006660889.tif 000045
【０１７６】
実施例７
化合物１３
１−（４−ブロモフェニル）−３−｛１−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エチル｝尿素
0006660889.tif 000046
【０１７７】
密閉された管中の化合物５（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ２ｍＬの２５℃の溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（０．１０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３６時間撹拌した。混合物を油状物へと濃縮して、水（４ｍＬ）でクエンチして、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離して、有機層は水、塩水で洗浄して、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥して、濾過して、濾液は減圧下で濃縮した。残渣をメタノール：ジクロロメタン（１：９）を使用してシリカゲル上で中圧液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１３を白色固体として得た。
【０１７８】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ：７．２２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１７９】
実施例８
生物学的データ
一般式Ｉによる化合物の生物活性を下の表７に示す。ＦＰＲ２を安定して発現するＣＨＯ−Ｇα１６細胞を培養した（Ｆ１２、１０％ＦＢＳ、１％ＰＳＡ、４００μｇ／ｍｌジェネテシン及び５０μｇ／ｍｌハイグロマイシン）。一般的に実験の前日に、１８，０００細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシンでコーティングされた３８４ウェルクリアボトムプレートに蒔いた。翌日、スクリーニング化合物誘導カルシウム活性をＦＬＩＰＲTetraで測定した。ＥＰ３及びＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥロボット液体操作装置を使用して、薬剤プレートを３８４ウェルマイクロプレートに作製した。化合物を０．６１〜１０，０００ｎＭの範囲の濃度で試験した。結果を、ＥＣ50（ｎＭ）及び有効値として示した。
表７
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ＮＤ：同定されず