(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリン類似物質及びクロタミトンを有効成分とすることを特徴とする、外傷、熱、寒冷、紫外線、放射線、及び電気以外の物理的刺激による黒ずみに対する皮膚色素沈着抑制剤。
【請求項２】
ヘパリン類似物質１００重量部当たり、クロタミトンを３〜３５００重量部含有する、請求項１に記載の皮膚色素沈着抑制剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の皮膚色素沈着抑制剤を含有する、皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
【請求項４】
ヘパリン類似物質の含有量が０．００１〜１０重量％である、請求項３に記載の皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
【請求項５】
ヘパリン類似物質の含有量が０．１〜１０重量％である、請求項３に記載の皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
【請求項６】
乳化製剤である、請求項３〜５のいずれかに記載の皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚のシミ、そばかす、くすみ、黒ずみ、肝斑、老人性色素斑等の色素沈着を抑制できる皮膚色素沈着抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚のシミ、そばかす、くすみ、黒ずみ、肝斑、老人性色素斑等の色素沈着は、紫外線曝露、ホルモンの異常や物理的な刺激等が原因となってメラニンが過剰に形成され、これが皮膚内に沈着することによって生じることが分かっている。このような皮膚の色素沈着は、特に女性にとって美容上の大きな悩みとなっている。
【０００３】
従来、皮膚の色素沈着を抑制して美肌をもたらす成分の探索は精力的に行われており、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、アルブチン、カミツレエキス等の成分には、皮膚の色素沈着を抑制できることが報告されている。しかしながら、従来、皮膚の色素沈着抑制作用が報告されている成分では、効果が緩慢で十分ではない、安定性が不十分で製剤化が困難である、等の欠点があり、必ずしも消費者ニーズを十分に満足できるものではない。このような従来技術を背景として、新たな皮膚色素沈着抑制剤の探索が切望されている。
【０００４】
一方、ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用を有する公知の薬剤であり、保湿目的で外用組成物に配合できることが知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、従来、保湿作用と皮膚の色素沈着抑制作用との相関は報告されておらず、ヘパリン類似物質が皮膚の色素沈着抑制作用を有することについては一切知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開2009-234957号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、従来報告されていない新たな皮膚色素沈着抑制剤を探索し、優れた皮膚色素沈着抑制作用を有する外用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、驚くべきことに、ヘパリン類似物質には、優れた皮膚色素沈着抑制作用があることを見出した。更に、本発明者は、ヘパリン類似物質とクロタミトンを併用することによって、ヘパリン類似物質の皮膚色素沈着抑制作用が飛躍的に向上することをも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  ヘパリン類似物質を有効成分とすることを特徴とする、皮膚色素沈着抑制剤。
項２．  更に、有効成分としてクロタミトンを含む、項１に記載の皮膚色素沈着抑制剤。
項３．  ヘパリン類似物質１００重量部当たり、クロタミトンを３〜３５００重量部含有する、項２に記載の皮膚色素沈着抑制剤。
項４．  項１〜３のいずれかに記載の皮膚色素沈着抑制剤を含有する、皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
項５．  ヘパリン類似物質の含有量が０．００１〜１０重量％である、項４に記載の皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
項６．  乳化製剤である、項４又は５に記載の皮膚色素沈着抑制用の外用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ヘパリン類似物質を有効成分として使用することにより、皮膚のシミ、そばかす、くすみ、黒ずみ、肝斑、老人性色素斑等の色素沈着を効果的に抑制することができる。更に、本発明によれば、ヘパリン類似物質とクロタミトンを併用することによって、格段に優れた皮膚色素沈着抑制作用を発揮させることができる。従って、従来にない新しい皮膚色素沈着抑制剤により、皮膚の色素沈着を効果的に抑制し、美肌をもたらすことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験例１において、ヘパリン類似物質のチロシナーゼ阻害作用を評価した結果を示す図である。
【図２】試験例２において、ヘパリン類似物質を含むクリーム剤を塗布した場合の色素沈着抑制効果を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の皮膚色素沈着抑制剤は、ヘパリン類似物質を有効成分とすることを特徴とする。以下、本発明の皮膚色素沈着抑制剤について詳述する。
【００１２】
（有効成分）
本発明の皮膚色素沈着抑制剤では、有効成分としてヘパリン類似物質を使用する。ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１３】
本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシの気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の皮膚色素沈着抑制剤では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００１４】
また、本発明の皮膚色素沈着抑制剤は、有効成分として、前記ヘパリン類似物質と共に、クロタミトンを組み合わせて使用してもよい。このように、ヘパリン類似物質とクロタミトンを併用することによって、より一層効果的に皮膚色素沈着抑制作用を発揮させることが可能になる。
【００１５】
クロタミトンは、N-エチル-N-(2-メチルフェニル)-2-ブテンアミド、N-エチル-N-o-トリル-2-ブテンアミド等とも称されており、鎮痒剤や疥癬治療剤等として使用されている公知の薬剤である。
【００１６】
本発明の皮膚色素沈着抑制剤において、有効成分として、ヘパリン類似物質とクロタミトンを併用する場合、これらの比率については、特に制限されないが、例えば、ヘパリン類似物質１００重量部当たり、クロタミトンが３〜３５００重量部、好ましくは３０〜３５００重量部、更に好ましくは３０〜２０００重量部が挙げられる。
【００１７】
（使用態様）
本発明の皮膚色素沈着抑制剤は、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等の外用組成物に、皮膚色素沈着抑制作用を付与する目的で添加して使用される。
【００１８】
外用組成物における本発明の皮膚色素沈着抑制剤の含有量については、特に制限されないが、例えば、ヘパリン類似物質の含有量として０．０１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、更に好ましくは０．０５〜０．５重量％が挙げられる。また、本発明の皮膚色素沈着抑制剤がクロタミトンを含む場合には、外用組成物におけるクロタミトンの含有量として、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、更に好ましくは１〜５重量％が挙げられる。
【００１９】
（外用組成物に配合可能な成分）
本発明の皮膚色素沈着抑制剤を含む外用組成物は、当該皮膚色素沈着抑制剤以外に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸メチル、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、ウフェナマート、イブプロフェンピコノール、スプロフェン、ベンダザック、スプロフェン、ブフェキサマク等）、殺菌剤（ベンザルコニウム塩化物、デカリニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、クロルヘキシジン塩化物、グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進剤（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。
【００２０】
また、本発明の皮膚色素沈着抑制剤を含む外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基剤や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール、コレステロール、ジヒドロコレステロール、フィトステロール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、リノレイルアルコール、オクチルドデカノール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール等）、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
【００２１】
（外用組成物の用途・製剤形態）
本発明の皮膚色素沈着抑制剤を含む外用組成物は、皮膚外用剤として、色素沈着の抑制（予防や改善等）が求められる皮膚部位に適用し、美白等の用途で使用される。本発明の皮膚色素沈着抑制剤及び前記外用組成物の抑制対象となる皮膚色素沈着の種類については、特に制限されないが、例えば、皮膚のシミ、そばかす、くすみ、肝斑、老人性色素斑、物理的刺激による黒ずみ等が挙げられる。
【００２２】
前記外用組成物は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（クリーム状、ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。また、前記外用組成物は、水中油型乳化製剤、油中水型乳化製剤等の乳化製剤であってもよく、また水性製剤、油性製剤等の非乳化製剤であってもよい。
【００２３】
前記外用組成物の剤型として、より一層効果的に色素沈着抑制作用を発揮させるという観点から、好ましくは乳化製剤、更に好ましくはクリーム状の乳化製剤が挙げられる。
【００２４】
また、前記外用組成物は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。
【００２５】
前記外用組成物の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、パップ剤、貼付剤、リニメント剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤が挙げられる。
【実施例】
【００２６】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
試験例１：色素沈着抑制作用の評価
正常ヒトメラノサイトを６．０×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度となるように、０．５％トライトンＸ−１００含有リン酸緩衝液(１００ｍＭ、ｐＨ６．８)に添加して溶解し、これをチロシナーゼ粗酵素液とした。また、０．０２５％ Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン（ＤＯＰＡ）をリン酸緩衝液に溶解し、基質溶液とした。更に、ヘパリン類似物質を各種濃度でリン酸緩衝液に溶解し（ｎ＝５又は６）、試験試料溶液とした(ｎ＝５又は６；最終処理濃度の３倍濃度)。チロシナーゼ粗酵素液、基質溶液、及び試験試料溶液をそれぞれ５０μＬずつ９６穴プレートに分注し、混合した。粗酵素、基質及び試験試料の混合液は、３７℃で2時間反応させ、４０５ｎｍにおける吸光度を測定することにより生成したＤＯＰＡ−メラニン量を定量した。同時に、粗酵素液のタンパク量を定量し、ＤＯＰＡ−メラニン量をタンパク量及び反応時間で除した値をチロシナーゼ活性の指標とした。それぞれのチロシナーゼ活性はStudent t検定にて有意差検定を行った。また、コントロールとして、試験試料溶液にヘパリン類似物質を添加しなかったこと以外は、前記と同条件で試験を行った。
【００２８】
得られた結果を図１に示す。この結果から、ヘパリン類似物質は、濃度依存的にチロシナーゼ活性を阻害できることが確認され、ヘパリン類似物質には色素沈着抑制作用があることが明らかとなった。
【００２９】
試験例２：色素沈着抑制作用の評価
表１に示す組成の水中油型クリーム剤を常法に従って調製した。
【表１】
0006725207.tif 000002
【００３０】
各水中油型クリーム剤について、以下の方法に従って、テープストリッピングにより誘発させた色素沈着の抑制効果を評価した。被験者の下腕部（約１．５ｃｍ×１．５ｃｍ四方）（試験部位）の５か所に粘着テープを貼って剥がす操作を３０回以上行い、試験部位に色素沈着を誘発させた。なお、このテープストリッピングの操作回数は、５か所の試験部位において色素沈着の誘発の程度が同じになるように調整した。次いで、各試験部位に、各水中油型クリーム剤を１回当たり約０．１ｇとなる量で、１日３回の頻度で８日間塗布した。クリーム剤の塗布１日後、４日後、及び８日後に、各試験部位のメラニン値をマルチプローブアダプターＭＰＡ６（Courage+Khazaka社製）で測定した。なお、マルチプローブアダプターＭＰＡ６で測定されるメラニン値は、皮膚に沈着しているメラニン量を反映しており、その値が多い程、皮膚に沈着しているメラニン量が多いことを意味する。なお、メラニン値は健常皮膚においても同一部位で日毎に多少の変動があるため、そのバラつきを補正するために測定されたメラニン値を同日の健常部位のメラニン値で割って算出した。
【００３１】
次いで、クリーム剤の塗布１日後に補正したメラニン値を１００％として、クリーム剤の塗布４日後及び８日後のメラニン値の相対値を算出した。なお、本試験では、コントロールとして、試験部位にクリーム剤を塗布しなかった試験部位のメラニン値についても、同様に測定を行った。
【００３２】
得られた結果を図２に示す。この結果から、ヘパリン類似物質を含むクリーム剤（実施例１〜４）では、コントロールに比べてメラニンの沈着を抑制できており、ヘパリン類似物質には、優れた皮膚色素沈着抑制作用があることが明らかとなった。また、ヘパリン類似物質と共にクロタミトンを含むクリーム剤（実施例３及び４）では、ヘパリン類似物質を単独で使用した場合に比して、皮膚色素沈着抑制作用が飛躍的向上していることも明らかとなった。
【００３３】
製剤例
表２に示す水中油型クリーム、表３に示す油中水型クリーム、表４に示す親水軟膏、表５に示すローション剤を常法に従って調製した。これらの製剤を前記試験例２と同様の方法で皮膚色素沈着抑制作用を評価したところ、いずれも優れた皮膚色素沈着抑制作用が認められた。
【００３４】
【表２】
0006725207.tif 000003
【００３５】
【表３】
0006725207.tif 000004
【００３６】
【表４】
0006725207.tif 000005
【００３７】
【表５】
0006725207.tif 000006
【図１】
0006725207.tif 000007
【図２】
0006725207.tif 000008