(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エステル化セルロースエーテルの生成プロセスであって、
ｉ）セルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱して、エステル化反応を行うステージと、
ｉｉ）前記エステル化反応が完了する前に、追加量の反応希釈剤を連続した添加によりまたは１回以上に分けて前記反応混合物に添加し、前記エステル化反応を更に進行させるステージと、を含み、
脂肪族カルボン酸が、反応希釈剤として使用され、
前記脂肪族カルボン酸が、ステージｉｉ）において、［０．５／１．０］〜［７．０／１．０］のモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］で添加される、プロセス。
【請求項２】
前記ステージｉ）およびｉｉ）における総反応時間の２０％超が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、前記反応混合物に添加される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ステージｉ）およびｉｉ）における総反応時間の８０％未満が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、前記反応混合物に添加される、請求項１〜２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プロセスのステージｉ）が、
ｉＡ）セルロースエーテル及び第１の量の反応触媒を、反応希釈剤に溶解または分散させるステップと、
ｉＢ）脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物を、ステップｉＡ）において得られた前記反応混合物に添加する前、添加中、または添加した後に、得られた前記反応混合物を、６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｉＣ）第２の量の反応触媒を添加するステップと、を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記プロセスのステージｉ）において添加される反応触媒の総量に基づいて、ステップｉＡ）において添加される反応触媒の前記第１の量が、１５〜３５パーセントであり、ステップｉＣ）において添加される反応触媒の前記第２の量が、６５〜８５パーセントである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７】
生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定して、１００，０００〜５００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗ及び最大９０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エステル化セルロースエーテルの改善された調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
セルロースエーテルのエステル、それらの使用、及びそれらの調製プロセスは、一般に当該技術分野において既知である。セルロースエーテル−エステルの既知の生成方法は、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号及び同第４，３６５，０６０号に記載されるように、セルロースエーテルと脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物との反応を含む。
【０００３】
セルロースエーテルの様々な既知のエステルは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）などの、医薬剤形用の腸溶性ポリマーとして有用である。腸溶性ポリマーは、胃の酸性環境における溶解に耐性であるポリマーである。かかるポリマーでコーティングされた剤形は、酸性環境において薬物を不活性化もしくは分解から保護するか、または薬物による胃の刺激を阻止する。米国特許第４，３６５，０６０号は、優れた腸溶挙動を有すると言われる腸溶カプセルを開示する。
【０００４】
欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号は、（ａ）エーテル形成基としてヒドロキシプロポキシル基を有するセルロースエーテル（そのうち２重量％の水溶液が２０℃で少なくとも５センチポアズの粘度を有する）を、（ｃ）アルカリ金属酢酸塩及び酢酸の組み合わせの存在下で、（ｂ）ジカルボン酸無水物、または脂肪族モノカルボン酸の無水物とのそれの混合物と反応させる、セルロースエーテルの腸溶性酸性ジカルボン酸エステルを生成するためのプロセスを開示する。ＥＰ０２１９４２６は、少なくとも６センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルから生成された酸性のジカルボン酸エステルが、人工胃液に対して耐性を有した錠剤上の腸溶性フィルムコーティング材料をもたらしたことを示す。酸性のジカルボン酸エステルがわずか３センチポアズの粘度を有するセルロースエーテルから生成された際、相当な数の錠剤が人工胃液中で崩壊した。高粘度のセルロースエーテルから生成された酸性のジカルボン酸エステルは、酸性のジカルボン酸エステルを生成するための比較可能なプロセス及びレシピパラメータが適用される場合、低粘度のセルロースエーテルから生成された分子量よりも高い分子量を有する。
【０００５】
先行技術、例えば、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号に公開されるように、ＨＰＭＣＡＳは、難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるのにも有用であることが知られている。これは、７０％近くの新薬候補が低水溶性化合物であるため、非常に重要なものである。一般的規則として、難水溶性薬物は、低生物学的利用能を有する。ＨＰＭＣＡＳは、薬物の結晶性を低減し、それにより薬物の溶解に必要な活性化エネルギーを最小に抑え、加えて薬物分子の周囲に親水性状態を確立し、それにより薬物自体の溶解度を改善してその生物学的利用能、すなわち、摂取時の個人によるそのインビボ吸収を増加させることを目的とする。ＨＰＭＣＡＳの大きな有用性を鑑みて、多大な研究がＨＰＭＣＡＳの修飾及びそれらを調製するためのプロセスに費やされた。
【０００６】
国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号及び同第ＷＯ２０１１／１５９６２６号は、置換レベルの特定の組み合わせを有するＨＰＭＣＡＳポリマーを開示する。
【０００７】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３３８８５号は、スクシノイル基及びアセチル基の特定の置換パターンのＨＰＭＣＡＳを開示する。ＨＰＭＣＡＳは、酢酸及びコハク酸を別個のステップでヒドロキシプロピルメチルセルロースと反応させることにより生成される。
【０００８】
ＨＰＭＣＡＳの置換レベル及び置換パターンが難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるその能力に対して影響を与えることは、当該技術分野において認識されている。ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの分子量も難水溶性薬物の生物学的利用能を増加させるその能力に対して重要な影響を与えると考えられている。Ｅｄｇａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２００７），１４：４９−６４は、分子量のみが実質的に異なる、類似する組成物の２つのＣＡＢ（酢酸酪酸セルロース）を用いたテオフィリンの微粒子形成に対する研究について述べている。テオフィリンの放出は、高ポリマー分子量により劇的に緩徐され、小さい粒径により劇的に加速され、高粘度溶液からの粒子形成により実質的低減された。
【０００９】
国際特許出願第ＷＯ２０１４／０３１４４７号及び同第ＷＯ２０１４／０３１４４８号は、ＨＰＭＣＡＳの分子量の制御方法を開示する。ＷＯ２０１４／０３１４４７は、ＨＰＭＣＡＳの分子量がモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の減少と共に増加することを開示する。ＷＯ２０１４／０３１４４８は、ＨＰＭＣＡＳの分子量がモル比［アルカリ金属カルボキシレート／セルロースエーテルの無水グルコース単位］の増加と共に増加することを開示する。脂肪族カルボン酸及びアルカリ金属カルボキシレートは、それぞれ、反応希釈剤及び反応触媒として使用される。
【００１０】
高分子量のエステル化セルロースエーテルは、胃液に対する良好な耐性のために非常に望ましいが、既知の高分子量のエステル化セルロースエーテルは、それらが７〜１０重量パーセントの濃度などの高濃度で有機溶媒に溶解されるとき、高い粘度を示す。高い粘度は、コーティングプロセスにおけるそれらの効率を低減する。コーティングプロセスにおいて、有機溶媒中の高濃度のエステル化セルロースエーテルは、後次に除去される必要がある溶媒の量を最小限に抑えるために望ましい。一方で、溶液の粘度は、コーティングされる錠剤などの剤形上の溶液の噴霧を容易にするために低くあるべきである。
【００１１】
Ｄｏｗケースの国際特許出願第ＷＯ２０１４／１３７７７９号は、高い分子量及び適度に低いアセトン中の粘度を有する、ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテル、及びそれらを生成するためのプロセスを開示する。
【００１２】
ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの大きな利用性及び重要性を鑑みて、当該技術分野を強化し、エステル化セルロースエーテルの新しい生成方法を見出すことが本発明の目的である。本発明の好ましい目的は、高分子量を有するが、依然として噴霧乾燥及びコーティングプロセスにおいて効率的に使用され得る、エステル化セルロースエーテルを生成する新たな方法を見出すことである。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、ＨＰＭＣＡＳのようなエステル化セルロースエーテルの分子量及びアセトン中の粘度の比が、最適化され得ること、すなわち、エステル化セルロースエーテルの生成時に、反応希釈剤を異なるステージで反応混合物に供給することにより、その粘度が、その分子量を著しく減少させることなく減少され得ること、及び／またはその分子量が、その粘度を著しく増加させることなく増加され得ることを見出された。
【００１４】
したがって、本発明は、エステル化セルロースエーテルの生成プロセスに関し、該プロセスは、
ｉ）セルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、この反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱して、エステル化反応を行うステージと、
ｉｉ）エステル化反応が完了する前に、追加量の反応希釈剤を連続してまたは１回以上に分けて反応混合物に添加し、エステル化反応を更に進行させるステージとを含む。
【００１５】
実施形態の説明
本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、本発明の文脈において無水グルコース単位として表される、β−１，４グリコシド結合したＤ−グルコピラノース繰り返し単位を有するセルロース骨格を有する。セルロースエーテルは、好ましくは、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、またはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである。これは、本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルにおいて、無水グルコース単位のヒドロキシル基の少なくとも一部が、アルコキシル基もしくはヒドロキシアルコキシル基、またはアルコキシル基とヒドロキシアルコキシル基との組み合わせにより置換されていることを意味する。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル基、ヒドロキシエトキシル基、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル基及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、ヒドロキシアルコキシル基の１種または２種がセルロースエーテルに存在する。好ましくは、ヒドロキシアルコキシル基の１種、より好ましくはヒドロキシプロポキシルが存在する。アルコキシル基は、典型的には、メトキシル基、エトキシル基、及び／またはプロポキシル基である。メトキシル基が好ましい。
【００１６】
上記で定義されたセルロースエーテルの例は、メチルセルロース、エチルセルロース、及びプロピルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルエチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ならびにヒドロキシエチルヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの２つ以上のヒドロキシアルキル基を有するものが挙げられる。最も好ましくは、セルロースエーテルは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルメチルセルロースである。
【００１７】
ヒドロキシアルコキシル基による無水グルコース単位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）によって表される。ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）は、セルロースエーテルにおける無水グルコース単位当たりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応中、セルロース骨格に結合されたヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基が、アルキル化剤、例えば、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤によって更にエーテル化され得ることが理解されるべきである。無水グルコース単位の同じ炭素原子位置に関して、複数の後続ヒドロキシアルキル化エーテル化反応は側鎖をもたらし、この場合、複数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合によって互いに共有結合され、各側鎖は全体として、セルロース骨格に対するヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。
【００１８】
故に、「ヒドロキシアルコキシル基」という用語は、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の設定において、単一のヒドロキシアルコキシル基または上に概説される側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位として、ヒドロキシアルコキシル基と称されるものとして解釈される必要があり、この場合、２つ以上のヒドロキシアルコキシ単位が、エーテル結合によって互いに共有結合される。この定義において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が、更にアルキル化、例えばメチル化されるか否かは重要でなく、アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基及び非アルキル化ヒドロキシアルコキシル置換基の両方が、ＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）の決定に含まれる。本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、一般に、０．０５〜１．００、好ましくは０．０８〜０．９０、より好ましくは０．１２〜０．７０、最も好ましくは０．１５〜０．６０、特に０．２０〜０．４０の範囲のヒドロキシアルコキシル基のモル置換を有する。
【００１９】
無水グルコース単位当たりのメトキシル基などのアルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基の平均数は、アルコキシル基の置換度、ＤＳ（アルコキシル）として指定される。上記のＤＳの定義において、「アルコキシル基によって置換されたヒドロキシル基」という用語は、本発明内では、セルロース骨格の炭素原子に直接結合したアルキル化ヒドロキシル基だけでなく、セルロース骨格に結合したヒドロキシアルコキシル置換基のアルキル化ヒドロキシル基も包含するものとして解釈されるべきである。本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、一般に、１．０〜２．５、好ましくは１．１〜２．４、より好ましくは１．２〜２．２、最も好ましくは１．６〜２．０５、特に１．７〜２．０５の範囲のＤＳ（アルコキシル）を有する。
【００２０】
アルコキシル基の置換度及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換は、ヨウ化水素によるセルロースエーテルのツアイゼル開裂（Ｚｅｉｓｅｌ  ｃｌｅａｖａｇｅ）及び後続の量的ガスクロマトグラフィー分析によって決定され得る（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。最も好ましくは、本発明のプロセスに利用されるセルロースエーテルは、ＤＳ（アルコキシル）について上に示した範囲内のＤＳ（メトキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）について上に示した範囲内のＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００２１】
本発明のプロセスにおいて出発材料として使用されるセルロースエーテルは、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）に従って２０℃において２重量％の水溶液として測定して、一般に、２００ｍＰａ・ｓまで、好ましくは１００ｍＰａ・ｓまで、より好ましくは５０ｍＰａ・ｓまで、最も好ましくは５ｍＰａ・ｓまでの粘度を有する。一般に、それらの粘度は、２０℃において２重量％の水溶液として測定して、少なくとも１．２ｍＰａ・ｓ、典型的には少なくとも１．８ｍＰａ・ｓ、更により典型的には少なくとも２．４ｍＰａ・ｓ、最も典型的には少なくとも２．８ｍＰａ・ｓである。かかる粘度のセルロースエーテルは、高粘度のセルロースエーテルを部分的解重合プロセスに曝すことにより得ることができる。部分的解重合プロセスは、当該技術分野において周知であり、例えば、欧州特許出願第ＥＰ１１４１０２９号、同第ＥＰ０２１０９１７号、同第ＥＰ１４２３４３３号、及び米国特許第４，３１６，９８２号に記載されている。あるいは、部分的解重合は、例えば、酸素または酸化剤の存在によって、セルロースエーテルの生成中に達成され得る。
【００２２】
本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテルの無水グルコース単位のモル数は、ＤＳ（アルコキシル）及びＭＳ（ヒドロキシアルコキシル）からの置換無水グルコース単位の平均分子量を計算することにより、出発材料として使用されるセルロースエーテルの重量から決定することができる。
【００２３】
本発明のプロセスのステージｉ）において、セルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む、反応混合物が調製される。本発明の一実施形態において、アルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒を追加で含む、反応混合物が調製される。この反応混合物は、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、６０℃〜１１０℃の温度まで加熱され、エステル化反応を行う。
【００２４】
本発明のステージｉ）の一実施形態において、本発明のプロセスにおいて利用されるセルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、及びアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒の全体量、ならびにこのプロセスにおいて利用される反応希釈剤の一分量を合わせて、反応混合物を提供する。この実施形態において、混合物は、好ましくは、反応混合物の成分の混合中、またはより好ましくは混合した後に加熱される。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、本発明のステージｉ）は、いくつかのステップに分割される。好ましくは、プロセスのステージｉ）は、ｉＡ）セルロースエーテル及びアルカリ金属カルボキシレートなどの第１の量の反応触媒を、反応希釈剤に溶解または分散させるステップと、ｉＢ）脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物を、ステップｉＡ）において得られた混合物に添加する前、添加中、または添加した後に、得られた混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、ｉＣ）アルカリ金属カルボキシレートなどの第２の量の反応触媒を添加するステップとを含む。好ましいアルカリ金属カルボキシレートは、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウムである。ステップｉＡ）において、最初にセルロースエーテルもしくは最初にアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒、または両方を同時に、反応希釈剤に溶解または分散させることができる。プロセスのステージｉ）において反応混合物に添加されるアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒の総量の一部のみを、ステップｉＡ）において添加する。好ましくは、反応触媒の総量の１５〜３５パーセントのみ、より好ましくは２０〜３０パーセントのみが、ステップｉＡ）において添加される。
【００２６】
好ましくは、第２の量のアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒が、反応混合物に添加される前に、ステップｉＢ）の反応混合物においてエステル化反応を進行させる。典型的には、エステル化反応は、第２の量の反応触媒の添加後に、ステップｉＣ）の反応混合物において更に進行させる。しかしながら、ステップｉＣ）の後、エステル化反応を未だ完了してはならない。
【００２７】
反応のステージｉ）においてエステル化反応を完了させる前に、ステージｉ）はステップｉＡ）、ｉＢ）、及びｉＣ）に任意に分割され、プロセスのステージｉｉ）において、追加量の反応希釈剤を連続してまたは１回以上に分けて反応混合物に添加し、エステル化反応を更に進行させる。
【００２８】
反応のステージｉ）（ステージｉ）はステップｉＡ）、ｉＢ）、及びｉＣ）に任意に分割される）、及び反応のステージｉｉ）において利用される好ましい出発材料、それらの量、及び反応条件が下に記載される。
【００２９】
反応希釈剤は、酢酸、プロピオン酸、または酪酸などの脂肪族カルボン酸である。反応希釈剤は、ジクロロメタンまたはジクロロメチルエーテルなどのハロゲン化Ｃ１−Ｃ３誘導体などの、室温で液体でありかつセルロースエーテルと反応しない他の溶媒または希釈剤を少量含むことができるが、脂肪族カルボン酸の量は、反応希釈剤の総重量を基準として、一般に、５０パーセントを超え、好ましくは少なくとも７５パーセント、より好ましくは少なくとも９０パーセントである。最も好ましくは、反応希釈剤は、本質的に脂肪族カルボン酸からなる。ステージｉ）における反応混合物は、一般に、セルロースエーテルの１００重量部当たり１００〜２，０００重量部、好ましくは１００〜１，０００重量部、より好ましくは１００〜２５０重量部の反応希釈剤を含む。脂肪族カルボン酸が、反応希釈剤として使用される場合、ステージｉ）におけるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、［４．０／１．０］〜［１１．５／１．０］、好ましくは［５．０／１．０］〜［１１．０／１．０］、より好ましくは［６．０／１．０］〜［９．０／１．０］、及び最も好ましくは［６．２／１．０］〜［７．７／１．０］である。
【００３０】
好ましい脂肪族モノカルボン酸無水物は、無水酢酸、無水酪酸、または無水プロピオン酸である。脂肪族モノカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、０．１／１以上、好ましくは０．３／１以上、より好ましくは０．５／１以上、最も好ましくは１．０／１以上、特に２．０／１以上である。脂肪族モノカルボン酸無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、１０／１以下、好ましくは８／１以下、より好ましくは６／１以下、最も好ましくは４／１以下、特に３．５／１以下である。
【００３１】
好ましいジカルボン酸無水物は、無水コハク酸、無水マレイン酸、または無水フタル酸である。無水コハク酸または無水フタル酸がより好ましい。無水コハク酸が最も好ましいジカルボン酸無水物である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、少なくとも０．０１／１、好ましくは少なくとも０．０４／１、より好ましくは少なくとも０．２／１、最も好ましくは少なくとも０．６／１である。ジカルボン酸の無水物とセルロースエーテルの無水グルコース単位とのモル比は、一般に、２．５／１まで、好ましくは１．５／１まで、より好ましくは１／１までである。反応プロセスのステージｉ）において、（ａ）脂肪族カルボン酸対（ｂ）ジカルボン酸無水物の比、（ａ）／（ｂ）は、一般に１２／１まで、典型的には７．０／１〜１２．０／１である。
【００３２】
より好ましくは、セルロースエーテルは、無水酢酸、無水酪酸、及び無水プロピオン酸からなる群から選択される脂肪族モノカルボン酸無水物と組み合わせて無水コハク酸または無水フタル酸でエステル化される。より好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、無水コハク酸及び無水酢酸と反応して、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する。
【００３３】
反応のステージｉ）において（この場合、ステージｉ）は、ステップｉＡ）、ｉＢ）、及びｉＣ）に任意に分割される）、反応混合物は、反応混合物の成分を混合する前、混合中、または混合した後に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の温度に加熱される。好ましい実施形態において、セルロースエーテル、ステージｉ）において利用される反応希釈剤の量、及び上記のエステル化触媒の全体量または一分量が、撹拌下で最初に上述される温度範囲に加熱され、その温度範囲で５〜９０分間、好ましくは１０〜３０分間維持され、続いてジカルボン酸の無水物及び脂肪族モノカルボン酸の無水物が添加される。
【００３４】
ステージｉ）が、ステップｉＡ）、ｉＢ）、及びｉＣ）に分割される場合、ステップｉＣ）において、第２の量のアルカリ金属カルボキシレートなどの反応触媒が、反応混合物に添加される。好ましくは、添加された反応触媒の総量の６５〜８５パーセントのみ、より好ましくは７０〜８０パーセントのみが、ステップｉＣ）において添加される。第２の量の反応触媒は、好ましくは、無水物の最後の添加後１０〜９０分、より好ましくは１５〜６０分の期間で添加される。
【００３５】
ステップｉ）における反応混合物の最後の成分の添加から計算される、ステージｉ）におけるエステル化反応の反応時間は、典型的には３０分〜６時間、より典型的には４５分〜４時間、及び最も典型的には１〜３時間である。ステージｉ）における反応時間は、一般に、本発明のプロセスのステージｉ）及びｉｉ）における総反応時間の少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％である。ステージｉ）における反応時間は、一般に、ステージｉ）及びｉｉ）における総反応時間の８０％まで、好ましくは７５％まで、より好ましくは７０％までである。
【００３６】
エステル化反応が完了する前に、ステージｉｉ）において、追加量の反応希釈剤を連続してまたは１回以上に分けて反応混合物に添加し、エステル化反応を更に進行させる。より好ましくは、追加量の反応希釈剤を、１回または２回に分けて、最も好ましくは１回で添加する。好ましくは、ステージｉｉ）において添加される反応希釈剤の量は、ステージｉ）において反応混合物に添加されたセルロースエーテルの１００重量部当たり２０〜２００重量部、より好ましくは４０〜１００重量部の反応希釈剤である。脂肪族カルボン酸が、反応希釈剤として使用される場合、ステージｉｉ）において添加されるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］は、一般に、［０．５／１．０］〜［７．０／１．０］、好ましくは［０．７／１．０］〜［６．０／１．０］、より好ましくは［５．０／１．０］〜［９．０／１．０］、及び最も好ましくは［４．０／１．０］〜［７．７／１．０］である。好ましくは、プロセスにおける反応希釈剤の総重量に基づいて、５０〜９０パーセント、より好ましくは６０〜８５パーセントの反応希釈剤が、プロセスのステージｉ）において添加され、好ましくは、１０〜５０パーセント、より好ましくは、１５〜４０パーセントの反応希釈剤が、本発明のプロセスのステージｉｉ）において添加される。
【００３７】
好ましくは、本発明のプロセスにおける反応時間全体の２０％超、より好ましくは３０％超が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、反応混合物に添加される。好ましくは、プロセスにおける反応時間全体の８０％未満、より好ましくは７０％未満が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、反応混合物に添加される。ステップｉｉ）における最後の量の反応希釈剤の添加後に、反応混合物を、一般に、６０℃〜１１０℃、好ましくは７０℃〜１００℃の温度範囲で１０分〜６時間、より典型的には２０分〜５時間、最も典型的には３０分〜４時間維持する。
【００３８】
エステル化反応の完了後、反応生成物を、既知の手法で、例えば、米国特許第４，２２６，９８１号、国際特許出願第ＷＯ２００５／１１５３３０号、または欧州特許出願第ＥＰ０２１９４２６号などに記載される、反応混合物を大量の水と接触させることにより、反応混合物から沈殿させることができる。本発明の好ましい実施形態では、反応生成物を、ＷＯ２０１３／１４８１５４として公開された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１３／０３０３９４号に記載されるように、反応混合物から沈殿させて、エステル化セルロースエーテルを粉末形態で生成する。
【００３９】
本発明のプロセスにより、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６Ｈ４−ＣＯＯＨなどの二価の脂肪族または芳香族炭化水素基、及びアセチル、プロピオニル、またはｎ−ブチリルもしくはｉ−ブチリルなどのブチリルなどの一価のアシル基である）の基を含む、好ましいエステル化セルロースエーテルが生成される。エステル化セルロースエーテルの具体的な例は、酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＰ）、酢酸マレイン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＭ）、または酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＡＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシブチルメチルセルロース（ＨＢＭＣＰｒＳ）、プロピオン酸コハク酸ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（ＨＥＨＰＣＰｒＳ）；または酢酸コハク酸メチルセルロース（ＭＣＡＳ）である。酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）が最も好ましいエステル化セルロースエーテルである。
【００４０】
本発明のプロセスに従って生成されたエステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０５、好ましくは少なくとも０．１０、より好ましくは少なくとも０．２５の、アセチル、プロピオニル、またはブチリル基などの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．５まで、好ましくは１．０まで、より好ましくは０．６までの脂肪族一価アシル基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、少なくとも０．０１、好ましくは少なくとも０．０５、より好ましくは少なくとも０．１０の、スクシノイルなどの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。エステル化セルロースエーテルは、一般に、１．３まで、好ましくは０．８まで、より好ましくは０．５までの式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の置換度を有する。
【００４１】
総エステル置換度は、一般に、少なくとも０．２、好ましくは少なくとも０．５、より好ましくは少なくとも０．７、最も好ましくは少なくとも０．８５である。総エステル置換度は、一般に、１．５以下、好ましくは１．４以下、より好ましくは１．３以下、最も好ましくは１．２以下である。
【００４２】
アセテート及びコハク酸エステル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＮＦ  ２９，ｐｐ．１５４８−１５５０」に従って決定される。報告された値は、揮発性物質として補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。本方法は、プロピオニル、ブチリル、フタリル、及び他のエステル基の含有量を決定するために類似の手法で使用してよい。エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定される。上記分析によって得られるエーテル基及びエステル基の含有量は、下記の式に従って個々の置換基のＤＳ値及びＭＳ値に変換される。これらの式は、類似の方法を使用して、他のセルロースエーテルエステルの置換基のＤＳ及びＭＳを決定することができる。
【００４３】
【化１】
0006725534.tif 000002
【００４４】
慣例として、重量パーセントは、全ての置換基を含むセルロース繰り返し単位の総重量に基づく平均重量パーセンテージである。メトキシル基の含有量は、メトキシル基の質量（すなわち、−ＯＣＨ３）の質量を基準として報告される。ヒドロキシアルコキシル基の含有量は、ヒドロキシプロポキシル（すなわち、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ）などのヒドロキシアルコキシル基（すなわち、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ）の質量を基準として報告される。脂肪族一価アシル基の含有量は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１（式中、Ｒ１は、アセチル（−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３）などの一価脂肪族基である）の質量を基準として報告される。式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−ＣＯＯＨの基の含有量は、この基の質量、例えばスクシノイル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）の質量を基準として報告される。
【００４５】
意外にも低いアセトン中の粘度で、意外にも高重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルは、本発明のプロセスにより生成される。典型的には、５００，０００ダルトンまで、より典型的には４８０，０００ダルトンまで、最も典型的には４６０，０００ダルトンまでのエステル化セルロースエーテルが、本発明のプロセスにより生成される。一般に、それらは、少なくとも１００，０００ダルトン、より典型的には少なくとも２００，０００ダルトン、更により典型的には少なくとも３００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する。Ｍｗ及びＭｎは、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物を移動相として使用して、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定される。移動相は、ｐＨ８．０に調整される。Ｍｗ及びＭｎＭｚの測定は、実施例においてより詳細に記載される。
【００４６】
本発明のプロセスにより生成されるエステル化セルロースエーテルは、アセトン溶性であり、適度に低い粘度を有する。一般に、エステル化セルロースエーテルは、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定して、２００ｍＰａ・ｓまで、好ましくは１００ｍＰａ・ｓまで、より好ましくは９０ｍＰａ・ｓまで、最も好ましくは８０ｍＰａ・ｓまでの粘度を有する。エステル化セルロースエーテルは、典型的には、２０℃のアセトン中のエステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定して、１０ｍＰａ・ｓ以上、典型的には２０ｍＰａ・ｓ以上、より典型的には３０ｍＰａ・ｓ以上、最も典型的には４０ｍＰａ・ｓ以上の粘度を有する。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態は、ここで以下の実施例において詳細に説明される。
【実施例】
【００４８】
別途記述されない限り、全ての部及びパーセンテージは重量によるものである。実施例において、以下の試験手順が使用される。
【００４９】
酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）の粘度
アセトン中のＨＰＭＣＡＳの１０重量％溶液を、その乾燥重量に基づいて１０．０ｇのＨＰＭＣＡＳを、９０．０ｇのアセトンと激しく撹拌しながら室温で混合することにより調製した。混合物を、ローラーミキサー上で約２４時間ロールした。溶液を、Ｈｅｒａｅｕｓ  Ｈｏｌｄｉｎｇ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販されているＭｅｇａｆｕｇｅ  １．０遠心分離器を使用して、２０００ｒｐｍで３分間遠心分離した。ＤＩＮ５１５６２−１：１９９９−０１（Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９）に従って、ウベローデ粘度測定を実施した。測定を２０℃で行った。
【００５０】
（ＨＰＭＣＡＳ）のエーテル基及びエステル基の含有量
エステル化セルロースエーテルにおけるエーテル基の含有量は、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＵＳＰ３５、３４６７−３４６９頁に記載されているものと同じ手法で決定された。
【００５１】
アセチル基（−ＣＯ−ＣＨ３）でのエステル置換及びスクシノイル基（−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）でのエステル置換は、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  Ａｃｅｔａｔｅ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、ＮＦ２９、１５４８−１５５０頁」に従って決定された。エステル置換について報告された値は、揮発性物質について補正された（上記のＨＰＭＣＡＳモノグラフのセクション「ｌｏｓｓ  ｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ」に記載されているように決定される）。
【００５２】
ＨＰＭＣＡＳのＭｗ及びＭｎの決定
特に明記しない限り、Ｍｗ及びＭｎは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３に従って測定された。移動相は、アセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。移動相は、ｐＨ８．０に調整される。セルロースエーテエステルの溶液を、孔径０．４５μｍのシリンジフィルターを通してＨＰＬＣバイアル中に濾過した。
【００５３】
より具体的には、利用された化学物質及び溶媒は以下の通りであった。
ポリエチレンオキシド標準物（ＰＥＯＸ  ２０  Ｋ及びＰＥＯＸ  ３０  Ｋと略記される）は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ、カタログ番号ＰＬ２０８３−１００５及びＰＬ２０８３−２００５から購入した。
【００５４】
アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード≧９９．９％、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬ  ｐｌｕｓ）、カタログ番号３４９９８、水酸化ナトリウム（半導体グレード、９９．９９％、微量の金属塩基）、カタログ番号３０６５７６、水（ＨＰＬＣグレード、ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ  Ｐｌｕｓ）カタログ番号３４８７７、及び硝酸ナトリウム（９９．９９５％、微量の金属塩基）カタログ番号２２９９３８は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００５５】
リン酸二水素ナトリウム（≧９９．９９９％  ＴｒａｃｅＳｅｌｅｃｔ）、カタログ番号７１４９２は、ＦＬＵＫＡ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから購入した。
【００５６】
５ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ２０  Ｋの正規化溶液、２ｍｇ／ｍＬのＰＥＯＸ３０  Ｋの標準溶液、及び２ｍｇ／ｍＬのＨＰＭＣＡＳのサンプル溶液は、計量したポリマー量をバイアルに添加し、それを測定した移動相容積で溶解することにより調製された。全ての溶液は、ＰＴＦＥコーティングされた磁気撹拌棒を使用して撹拌しながら、蓋付きバイアル中で２４時間、室温で溶解させた。
【００５７】
正規化溶液（ＰＥＯＸ  ２０ｋ、単一調製、Ｎ）及び標準溶液（ＰＥＯＸ３０  Ｋ、２重調製、Ｓ１及びＳ２）を、０．０２μｍの孔径及び２５ｍｍの直径のシリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ａｎａｔｏｐ  ２５、カタログ番号６８０９−２００２）、Ｗｈａｔｍａｎを通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００５８】
試験サンプル溶液（ＨＰＭＣＡＳ、２つ組で調製、Ｔ１、Ｔ２）及び実験室標準品（ＨＰＭＣＡＳ、単一調製、ＬＳ）を、０．４５μｍの孔径のシリンジフィルター（Ｎｙｌｏｎ、例えば、Ａｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍ  ＶＷＲカタログ番号５１４−４０１０）を通してＨＰＬＣバイアルに濾過した。
【００５９】
クロマトグラフィー条件及び実行シーケンスは、Ｃｈｅｎ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ５６（２０１１）７４３−７４８）に記載されるように行われた。ＳＥＣ−ＭＡＬＬＳ機器の設定には、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡからのＨＰ１１００  ＨＰＬＣシステム、ＤＡＷＮ  Ｈｅｌｅｏｓ  ＩＩ  １８角度レーザー光散乱検出器、及びＯＰＴＩＬＡＢ  ｒｅｘ示差屈折率検出器（両方ともＷｙａｔｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）が含まれた。分析用サイズ排除カラム（ＴＳＫ−ＧＥＬ（登録商標）ＧＭＰＷＸＬ、３００×７．８ｍｍ）は、Ｔｏｓｏｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は、３５℃で操作した。分析用ＳＥＣカラムは、室温（２４±５℃）で操作した。移動相は、以下のように調製されたアセトニトリル４０体積部と、５０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４及び０．１ＭのＮａＮＯ３を含有する水性緩衝液６０体積部との混合物であった。
【００６０】
水性緩衝液：７．２０ｇのリン酸二水素ナトリウム及び１０．２ｇの硝酸ナトリウムを、溶解するまで撹拌下で清潔な２Ｌのガラス瓶中の１．２Ｌの精製水に添加した。
移動相：８００ｍＬのアセトニトリルを、上で調製した１．２Ｌの水性緩衝液に添加し、良好な混合物が得られるまで撹拌し、温度を周囲温度に平衡化した。
１０ＭのＮａＯＨで移動相を８．０にｐＨ調整し、０．２ｍのナイロン膜フィルターを通して濾過した。流速は０．５ｍＬ／分で、インライン脱気した。注入量は１００μＬであり、分析時間は３５分であった。
【００６１】
ＨＰＭＣＡＳは、０．１２０ｍＬ／ｇのｄｎ／ｄｃ値（屈折率増分）を使用して、ＭＡＬＬＳデータを収集し、Ｗｙａｔｔ  ＡＳＴＲＡソフトウェア（バージョン５．３．４．２０）で処理した。検出器番号１〜４、１７、及び１８の光散乱シグナルは分子量計算に使用されなかった。代表的なクロマトグラフィー実行シーケンスを以下に示す：Ｂ、Ｎ、ＬＳ、Ｓ１（５ｘ）、Ｓ２、Ｔ１（２ｘ）、Ｔ２（２ｘ）、Ｔ３（２ｘ）、Ｔ４（２ｘ）、Ｓ２、Ｔ５（２ｘ）等、Ｓ２、ＬＳ、Ｗ、ここで、Ｂは移動相のブランク注入を表し、Ｎ１は正規化溶液を表し、ＬＳは実験標準ＨＰＭＣＡＳを表し、Ｓ１及びＳ２は、それぞれ、標準溶液１及び２を表し、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、及びＴ５は試験サンプル溶液を表し、Ｗは水の注入を表す。（２ｘ）及び（５ｘ）は、同じ溶液の注入数を示す。
【００６２】
ＯＰＴＩＬＡＢ及びＤＡＷＮの両方は、製造業者の推奨手順及び頻度に従って、定期的に較正された。５ｍｇ／ｍＬのポリエチレンオキシド標準品（ＰＥＯＸ２０  Ｋ）の１００μＬの注入は、各実行シーケンスに関して、９０°検出器に対して全角度光散乱検出器を正規化するために採用された。
【００６３】
この単分散ポリマー標準品の使用は決定されるＯＰＴＩＬＡＢとＤＡＷＮとの間の容積遅延（ｖｏｌｕｍｅ  ｄｅｌａｙ）可能にし、屈折率シグナルに対する光散乱シグナルの適切な整合を可能にする。これは、各データスライスに関する重量平均分子量（Ｍｗ）の計算に必要である。
【００６４】
比較例Ａ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、氷酢酸、及び第１分量の酢酸ナトリウムを、以下の表１に列挙される量で反応槽中に導入した。ＨＰＭＣの量は乾燥ベースで計算された。ＨＰＭＣは、以下の表２に列挙されるように、メトキシル置換（ＤＳＭ）及びヒドロキシプロポキシル置換（ＭＳＨＰ）を有し、ＡＳＴＭ  Ｄ２３６３−７９（再承認２００６）による２０℃において２重量％の水溶液として測定して、約３ｍＰａ・ｓの粘度を有していた。ＨＰＭＣは、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ３  ＬＶプレミアムセルロースエーテルとして市販されている。酢酸ナトリウム、ＨＰＭＣ、及び酢酸の混合物は、８５℃に加熱され、この温度で撹拌下、１５分間維持された。その後に無水コハク酸、及び３分後に無水酢酸を、以下の表１に列挙される量で反応槽に添加した。結果として得られた反応混合物は、８５℃で３０分間維持された。後次に、第２の分量の酢酸ナトリウムを、表１に列挙される量で撹拌下、反応槽中に導入した。第２の分量の酢酸ナトリウムの添加後に、反応混合物を４時間反応させた。この期間は、以下の表１において総反応時間として列挙される。
【００６５】
生成物を反応器から取り出し、３Ｌの水中で沈殿させ、５２００ｒｐｍで稼働するＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ撹拌機Ｓ５０−Ｇ４５を使用して高剪断混合を適用することにより、２１℃の温度の水で洗浄した。高純度のＨＰＭＣＡＳを得るために、洗浄は、間に濾過ステップを置いて、数回に分けて行われた。最後の濾過ステップ後、生成物を一晩５５℃で乾燥させた。
【００６６】
実施例１
第２の分量の酢酸ナトリウムの添加の２．５時間後に、追加量の酢酸を、以下の表１に列挙される量で反応混合物に添加したことを除いて、比較例Ａの手順を繰り返した。第２の分量の酢酸の添加後に、反応混合物を更に１．５時間反応させた。
【００６７】
実施例２及び３
第２の分量の酢酸ナトリウムの添加の２時間後に、追加量の酢酸を、以下の表１に列挙される量で反応混合物に添加したことを除いて、比較例Ａの手順を繰り返した。第２の分量の酢酸の添加後に、反応混合物を更に２時間反応させた。
【００６８】
実施例４
第２の分量の酢酸ナトリウムの添加の１．５時間後に、追加量の酢酸を、以下の表１に列挙される量で反応混合物に添加したことを除いて、比較例Ａの手順を繰り返した。第２の分量の酢酸の添加後に、反応混合物を更に２．５時間反応させた。
【００６９】
比較例Ａ及び実施例１〜４のプロセスに従って生成されたＨＰＭＣＡＳの特性は、以下の表２に列挙される。表２において、省略形は以下の意味を有する。
ＤＳＭ＝ＤＳ（メトキシル）：メトキシル基での置換度、
ＭＳＨＰ＝ＭＳ（ヒドロキシプロポキシル）：ヒドロキシプロポキシル基でのモル置換、
ＤＳＡＣ：アセチル基での置換度、
ＤＳｓ：スクシノイル基での置換度。
【００７０】
【表１】
0006725534.tif 000003
【００７１】
【表２】
0006725534.tif 000004
【００７２】
上記の表２における結果は、非常に低いアセトン中の粘度で、非常に高重量平均分子量Ｍｗを有するエステル化セルロースエーテルが、本発明のプロセスにより生成されることを示す。
【００７３】
実施例１に従って生成されたＨＰＭＣＡＳは、比較例Ａのものより８％低い重量平均分子量Ｍｗを有するが、実施例１のＨＰＭＣＡＳの粘度は、比較例Ａのものより１６％も低い。
【００７４】
実施例２に従って生成されたＨＰＭＣＡＳは、比較例Ａのものとほぼ同じである重量平均分子量Ｍｗを有するが、実施例２のＨＰＭＣＡＳの粘度は、比較例Ａのものより２１％も低い。
【００７５】
実施例３に従って生成されたＨＰＭＣＡＳは、比較例Ａのものより１１％低い重量平均分子量Ｍｗを有するが、実施例３のＨＰＭＣＡＳの粘度は、比較例Ａのものより３４％も低い。
【００７６】
実施例４に従って生成されたＨＰＭＣＡＳは、比較例Ａのものより１３％低い重量平均分子量Ｍｗを有するが、実施例１のＨＰＭＣＡＳの粘度は、比較例Ａのものより３７％も低い。
（態様）
（態様１）
エステル化セルロースエーテルの生成プロセスであって、
ｉ）セルロースエーテル、脂肪族モノカルボン酸無水物、ジカルボン酸無水物、及び反応希釈剤を含む反応混合物を調製し、前記反応混合物の前記成分を混合する前、混合中、または混合した後に、前記反応混合物を６０℃〜１１０℃の温度に加熱して、エステル化反応を行うステージと、
ｉｉ）前記エステル化反応が完了する前に、追加量の反応希釈剤を連続してまたは１回以上に分けて前記反応混合物に添加し、前記エステル化反応を更に進行させるステージと、を含む、プロセス。
（態様２）
脂肪族カルボン酸が、反応希釈剤として使用される、態様１に記載のプロセス。
（態様３）
ステージｉ）におけるモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］が、［４．０／１．０］〜［１１．５／１．０］である、態様２に記載のプロセス。
（態様４）
前記脂肪族カルボン酸が、ステージｉｉ）において、［０．５／１．０］〜［７．０／１．０］のモル比［脂肪族カルボン酸／セルロースエーテルの無水グルコース単位］で添加される、態様２または３に記載のプロセス。
（態様５）
反応時間全体の２０％超が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、前記反応混合物に添加される、態様１〜４のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様６）
反応時間全体の８０％未満が経過したときに、追加量の反応希釈剤が、前記反応混合物に添加される、態様１〜５のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様７）
前記プロセスにおける前記反応希釈剤の総重量に基づいて、５０〜９０パーセントの前記反応希釈剤が、ステージｉ）において添加され、１０〜５０パーセントの前記反応希釈剤が、ステージｉｉ）において添加される、態様１〜６のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様８）
前記プロセスのステージｉ）が、
ｉＡ）セルロースエーテル及び第１の量の反応触媒を、反応希釈剤に溶解または分散させるステップと、
ｉＢ）脂肪族モノカルボン酸無水物及びジカルボン酸無水物を、ステップｉＡ）において得られた前記混合物に添加する前、添加中、または添加した後に、前記得られた混合物を、６０℃〜１１０℃の温度に加熱するステップと、
ｉＣ）第２の量の反応触媒を添加するステップと、を含む、態様１〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様９）
前記プロセスのステージｉ）において添加される反応触媒の総量に基づいて、ステップｉＡ）において添加される反応触媒の前記第１の量が、１５〜３５パーセントであり、ステップｉＣ）において添加される反応触媒の前記第２の量が、６５〜８５パーセントである、態様８に記載のプロセス。
（態様１０）
ステージｉ）において、アルカリ金属カルボキシレートを反応触媒として追加で含む、反応混合物が調製される、態様１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１１）
前記セルロースエーテルが、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ま
たはヒドロキシアルキルアルキルセルロースである、態様１〜１０のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１２）
前記脂肪族モノカルボン酸無水物が、無水酢酸、無水酪酸、または無水プロピオン酸であり、前記ジカルボン酸無水物が、無水コハク酸、無水マレイン酸、または無水フタル酸である、態様１〜１１のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１３）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、無水コハク酸及び無水酢酸でエステル化されて、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを生成する、態様１〜１２のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１４）
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、１００，０００〜５００，０００ダルトンの重量平均分子量Ｍｗを有する、態様１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
（態様１５）
前記生成されたエステル化セルロースエーテルが、２０℃のアセトン中の前記エステル化セルロースエーテルの１０重量％溶液として測定して、最大９０ｍＰａ・ｓの粘度を有する、態様１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。