(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイド鎮痛剤を含む固体製剤と、
結晶質アクセロプランサルファートを含む即時放出部分であって、前記固体製剤上の薬物オーバーコート層である即時放出部分と
を含む組合せ製剤であって、
前記薬物オーバーコート層は、
（ａ）５０重量％から９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）５重量％から５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）０重量％から４５重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）０重量％から１０重量％の間のアスコルビン酸
を含む、組合せ製剤。
【請求項２】
前記オピオイド鎮痛剤が調節放出製剤である、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項３】
オピオイド鎮痛剤を含む前記固体製剤が、錠剤またはビーズである、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項４】
オピオイド鎮痛剤を含む前記固体製剤が錠剤である、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項５】
前記薬物オーバーコート層が、
（ａ）５０重量％から７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）１０重量％から５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）５重量％から３０重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）０．５重量％から１０重量％の間のアスコルビン酸
を含む、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項６】
前記薬物オーバーコート層が、
（ａ）５０重量％から７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）１２重量％から２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）１２重量％から２５重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）２重量％から６重量％の間のアスコルビン酸
を含む、請求項５に記載の組合せ製剤。
【請求項７】
前記薬物オーバーコート層と、オピオイド鎮痛剤を含む前記固体製剤との間に、サブコート層をさらに含む、請求項１に記載の組合せ製剤。
【請求項８】
前記サブコート層が、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含む、請求項７に記載の組合せ製剤。
【請求項９】
前記オピオイド鎮痛剤が、オキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項１０】
サブコート層をさらに含み、前記サブコート層がポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含み、前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドンまたはオキシモルホンである、請求項６に記載の組合せ製剤。
【請求項１１】
１時間未満でアクセロプランを放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度と、最長１２時間で前記オピオイド鎮痛剤を放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度とをもたらす、請求項１０に記載の組合せ製剤。
【請求項１２】
（ａ）固体製剤のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
（ｂ）前記固体製剤を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の非水性構成成分が、
（ｂ１）５０重量％から７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ２）１０重量％から５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｂ３）５重量％から３０重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｂ４）０．５重量％から１０重量％の間のアスコルビン酸
を含む、ステップと
を含む、結晶質アクセロプランサルファートを含む組合せ製剤を調製する方法。
【請求項１３】
ステップ（ｂ）が、前記固体製剤を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の前記非水性構成成分が、
（ｂ１）５０重量％から７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ２）１２重量％から２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｂ３）１２重量％から２５重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｂ４）２重量％から６重量％の間のアスコルビン酸
を含む、ステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
アクセロプランを含む前記薬物オーバーコート層を塗布する前に、前記オピオイド固体製剤上に、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含むサブコーティング層で前記オピオイド固体製剤をコーティングするステップをさらに含む、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
結晶形態のアクセロプランサルファートを含む組合せ製剤を調製する方法であって、
（ａ）固体製剤のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
（ｂ）前記固体製剤を、アクセロプランサルファートを含む溶液でコーティングするステップであって、アクセロプランサルファートを含む前記溶液の非水性構成成分が、
（ｉ）５０重量％から９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｉｉ）５重量％から５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｉｉｉ）０重量％から４５重量％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｉｖ）０重量％から１０重量％の間のアスコルビン酸
を含む、ステップと、
（ｃ）コーティングされた前記固体製剤を、アクセロプランサルファートが結晶形態に変換されるまで、２０℃から４５℃の間の温度で７０％から８６％の間の相対湿度に曝露するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
哺乳動物の疼痛を治療するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【請求項１７】
オピオイド鎮痛療法の胃腸への副作用を軽減するための、請求項１から８のいずれか一項に記載の組合せ製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（本発明の分野）
本発明は、末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストの固体組成物と、ミューオピオイド受容体アンタゴニスト組成物およびオピオイド鎮痛剤の組合せとを対象とする。詳細には、本発明は、ミューオピオイド受容体アンタゴニストが即時放出形態でありかつオピオイド鎮痛剤が延長放出、持続放出、調節放出、または制御放出形態であってもよい単位剤形と、そのような単位剤形を調製する方法とを対象とする。
【背景技術】
【０００２】
（技術水準）
オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、およびオキシモルホンが一般的な例として挙げられる、オピオイド受容体でアゴニストとして機能する化合物は、中程度から重度の疼痛を治療するための鎮痛療法の中心である。オピオイド鎮痛物質は、主として、脳および中枢神経系でのミューオピオイド受容体の活性化によってその有益な効果を発揮すると理解される。しかし、オピオイド受容体は、中枢神経系において、および胃腸（ＧＩ）管を含む末梢領域においての両方で、全身に発現する。残念ながら、オピオイド鎮痛物質の使用の有害な副作用は、これら末梢受容体の活性化によって引き起こされる可能性がある。特に、短期または長期疼痛管理のためにオピオイド鎮痛物質を受けている患者は、様々な有害な胃腸症状、特にオピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）を頻繁に経験する。便秘、胃排出遅延、腹部不快感、および吐き気を包含するので、ＯＩＣは激しい消耗をもたらす可能性があり、忍容されにくい。胃腸症状は、一部の患者の疼痛管理を酷く損なうほど十分に重度である可能性がある。
【０００３】
血液脳関門を容易に通過しない、末梢に作用するオピオイドアンタゴニスト化合物は、オピオイド誘発性便秘に対抗するのに有益であることが示されてきた。特に、アクセロプラン、３−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（２−（（シクロヘキシルメチル）（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）アミノ）エチル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンズアミド、
【化１】
0006713483.tif 000002
（米国特許第７，６２２，５０８号および第７，９４３，７７２号）は、鎮痛性を損なうことなく、安定なオピオイドレジメンで、非がん疼痛患者のＯＩＣの症状を軽減することが臨床上実証されている（Vickeryら、Pain  Week  ２０１２年、Las  Vegas、NV（８７頁）。
【０００４】
疼痛管理のためにオピオイド鎮痛物質を摂取する患者は、その疼痛投薬の有害な副作用を管理するために、末梢オピオイドアンタゴニストも摂取することが有用であることを見出す可能性がある。様々な重篤な状態を患っている可能性のあるそのような患者には、追加の薬物も頻繁に処方され、したがって複雑な医薬レジメンを管理することが負担になる。したがって、投与の容易さおよび改善された服薬順守を目的に、組合せ剤形として多数の薬物を組み合わせることが望ましい場合がある。特に、アクセロプランなどの末梢オピオイドアンタゴニストとオピオイドアゴニストとの組合せの使用は、ＯＩＣが発症する前にその懸念に対処し得る。
【０００５】
臨床上の必要性によっては、オピオイド鎮痛物質を、慢性または急性使用のいずれかのために経口、経皮、および非経口経路を通して投与することができ、その中で経口投与が一般に好まれる。即時放出オピオイドは、特に急性および突出痛に有効な疼痛管理をもたらす一方、制御放出または延長放出オピオイドは、著しい臨床上の価値を示した。しかし、末梢オピオイドアンタゴニストの予防効果は、アンタゴニスト剤の即時放出によって典型的には達成される。即時放出形態の末梢オピオイドアンタゴニストを、即時放出または調節（制御または延長または持続）放出剤形であってもよいオピオイド鎮痛剤と組み合わせた剤形を提供することが望ましいと考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７，６２２，５０８号明細書
【特許文献２】米国特許第７，９４３，７７２号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Vickeryら、Pain  Week  ２０１２年、Las  Vegas、NV（８７頁）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、末梢オピオイドアンタゴニストとオピオイド鎮痛剤とを組み合わせたときに生ずる可能性のある、いくつかの技術的課題がある。まず、末梢オピオイドアンタゴニストは、剤形の保存中に十分に安定でなければならない。例えば、アクセロプランは、その非晶質形態での酸化に起因して分解することが公知である。さらに、末梢オピオイドアンタゴニストは、オピオイド鎮痛剤の放出プロファイルまたは他の性質に、著しい影響を及ぼすべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、即時放出形態のアクセロプランなどの末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストと、即時放出または調節放出形態のいずれかで提示される固体剤形のオピオイド鎮痛剤とを含む組合せ剤形を提供する。一態様では、本発明は、即時放出製剤中にアクセロプランを含む薬物オーバーコート製剤と、そのような薬物オーバーコート済みオピオイド組合せ製品を調製する方法とに関する。
【００１０】
アクセロプランは、結晶質硫酸塩として安定であることが示されているが、非晶質アクセロプランは、薬物製品で使用するのに安定性が不十分であることが公知である。本発明は、最初に非晶質アクセロプランを形成し得る任意の薬物製品調製プロセス中またはその後での非晶質アクセロプランから結晶質アクセロプランへの変換のための重要要件の発見によって、可能になる。具体的には、賦形剤の賢明な選択と、賦形剤対アクセロプランの相対比とによって、さらに任意選択でプロセス条件の制御によって、所望の物理的性質を有する結晶形態のアクセロプランサルファートを含む固体組成物が、調製され得る。
【００１１】
したがって一態様では、本発明は、アクセロプランサルファートと被膜形成ポリマーとを含む固体組成物を提供する。一態様では、被膜形成ポリマーは、ポリビニルアルコールである。一態様では、固体組成物は、可塑剤と、任意選択で抗酸化剤とをさらに含む。一態様では、可塑剤はポリエチレングリコール３３５０であり、抗酸化剤はアスコルビン酸である。一態様では、固体組成物は、
（ａ）約５０重量％から約９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約５重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約０％から約４５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む。
【００１２】
一態様では、本発明の固体組成物は、結晶形態のアクセロプランサルファートを含む。一態様では、結晶質アクセロプランサルファートを含む固体組成物は、約３カ月間の加速条件での保存で安定である。固体組成物は、固体ビーズを形成してもよく、または不活性固体錠剤上もしくは固体剤形上の被膜もしくはコーティングとして働いてもよい。
【００１３】
非晶質アクセロプランを安定な結晶形態に制御可能に変換することができる製剤を提供する能力には、安定な組合せ製品の開発に関して広範な有用性がある。商用オピオイド製品ならびに開発中の製品は、調節放出ならびに乱用抑止の性質を得るための、著しい研究努力から得られてきた。本発明の手法により、オピオイド鎮痛剤の放出プロファイルまたは乱用抑止の性質に著しい影響を及ぼすことなく、アクセロプランを、現在市場に出ているまたは開発中の広範なオピオイド製品と組み合わせることが可能になる。
【００１４】
一態様では、組合せ剤形は、アクセロプランまたは薬学的に許容されるその塩を、薬物オーバーコート層と同等に称される活性コーティング層として、オピオイド鎮痛剤形上に含む。一態様では、活性コーティング層は、本発明の固体組成物を含む。このように一態様では、活性コーティング層は、アクセロプランサルファートと被膜形成ポリカーとを含む。別の態様では、活性コーティング層は、アクセロプランサルファート、被膜形成ポリマー、可塑剤、および任意選択で抗酸化剤を含む。さらなる態様では、活性コーティング層は、結晶形態のアクセロプランサルファートを含む。任意選択で、組合せ剤形は、活性コーティング層とオピオイド剤形との間にサブコート層をさらに含む。
【００１５】
一態様では、本発明の剤形は、調節（制御または延長または持続）放出剤形からのオピオイド鎮痛剤の薬物放出特性に影響を及ぼすことなく、さらに各薬物構成成分の薬物動態特性に影響を及ぼすことなく、末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストの即時放出を可能にする組合せ製品の利益を提供する。
【００１６】
アクセロプランは、低投薬量で、オピオイド誘発性便秘の症状の軽減に有効であることが示されている。一態様では、本発明は、即時放出製剤中に約２ｍｇから約３０ｍｇの間のアクセロプランおよび調節放出形態のオピオイド鎮痛剤を含む組合せ剤形を提供する。一態様では、オピオイド鎮痛剤形は、塩酸オキシコドンまたは塩酸オキシモルホンを含む。
【００１７】
一態様では、本発明は、哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、オピオイド鎮痛剤上にオーバーコートされた末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組合せ剤形を、哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。一態様では、組合せ剤形中の末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、アクセロプランまたは薬学的に許容されるその塩である。別の態様では、組合せ剤形中の末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストは、アクセロプランサルファートである。
【００１８】
一態様では、本発明は、オピオイド鎮痛療法の胃腸への副作用を軽減する方法であって、アクセロプランまたは薬学的に許容されるその塩とオピオイド鎮痛剤との組合せ剤形を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の組合せ剤形を形成する方法であって、固体剤形中にオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、固体剤形を、アクセロプランまたは薬学的に許容されるその塩を含むコーティング層でコーティングするステップとを含む方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、それぞれ、アクセロプラン薬オーバーコート製剤Ａおよびアクセロプラン薬オーバーコート製剤Ｂに関する、アクセロプラン（ラベルクレーム１０ｍｇ）と塩酸オキシコドン制御放出錠剤（ラベルクレーム２０ｍｇ）との組合せ剤形の、時間の関数としての、溶解した薬物（アクセロプランおよび塩酸オキシコドン）のパーセンテージを示す。
【００２１】
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、それぞれ、アクセロプラン薬オーバーコート製剤Ａおよびアクセロプラン薬オーバーコート製剤Ｂに関する、アクセロプラン（ラベルクレーム１０ｍｇ）と塩酸オキシモルホン延長放出錠剤（ラベルクレーム１０ｍｇ）との組合せ剤形の、時間の関数としての、溶解した薬物（アクセロプランおよび塩酸オキシモルホン）のパーセンテージを示す。
【００２２】
【図３】図３Ａおよび図３Ｂはそれぞれ、アクセロプランと塩酸オキシコドンとの組合せ剤形を投与した、２種の構成成分を個々の錠剤として同時投与した、ならびに構成成分を個々に投与したビーグル犬における単回用量薬物動態研究からの、塩酸オキシコドンおよびアクセロプランの、時間の関数としての、平均血漿濃度±標準偏差（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００２３】
【図４】図４Ａおよび図４Ｂはそれぞれ、アクセロプランと塩酸オキシモルホンとの組合せ剤形を投与した、２種の構成成分を個々の錠剤として同時投与した、ならびに構成成分を個々に投与したビーグル犬における単回用量薬物動態研究からの、塩酸オキシモルホンおよびアクセロプランの、時間の関数としての、平均血漿濃度±標準偏差（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００２４】
【図５】図５は、アクセロプランと塩酸オキシコドンとの組合せ剤形を投与した、２種の構成成分を個々の錠剤として同時投与した、ならびに構成成分を個々に投与した健康なヒト対象における単回用量薬物動態研究からの、時間の関数としての、平均オキシコドン血漿濃度±標準偏差（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００２５】
【図６】図６は、アクセロプランおよび塩酸オキシコドンの本組合せ剤形を投与した、２種の構成成分を個々の錠剤として同時投与した、ならびに構成成分を個々に投与した健康なヒト対象における単回用量薬物動態研究からの、時間の関数としての、平均アクセロプラン血漿濃度±標準偏差（ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００２６】
【図７】図７は、出力電圧４５ｋＶおよび電流４０ｍＡで、Ｃｕ−Ｋα放射線（λ＝１．５４０５１Å）を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８−Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線回折計で得られた、アクセロプランサルファート（ラベルクレーム１０ｍｇ）と塩酸オキシコドン制御放出錠剤（ラベルクレーム２０ｍｇ）製剤Ａとの組合せ剤形の、粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２７】
【図８】図８は、２５℃で７０％の相対湿度に供した、アクセロプランサルファートおよびポリビニルアルコールを４：１ｗｔ／ｗｔ比で噴霧コーティングした被膜の、重量変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される「固体剤形」という用語は、患者に経口投与するための固体形態の医薬製剤を指す。用語には、丸薬、錠剤、ビーズ、ビーズレット、微粒子、およびカプセルが含まれる。特に、本明細書で使用されるビーズという用語は、ビーズレットおよび微粒子などを包含する。
【００２９】
本明細書で使用される「調節放出」形態という用語は、活性原薬を放出するタイミングおよび／または速度を変える、薬物製品の製剤を指す。「調節放出」形態という用語は、制御放出、持続放出、延長放出、および長時間作用として様々に記載される形態を包含する。
【００３０】
本明細書で使用される「即時放出」形態という用語は、経口投与の直後に活性薬物を放出するように設計された製剤を指す。即時放出製剤では、薬物放出速度を調節する試みがなされてこなかった。
【００３１】
本発明によれば、アクセロプランまたは薬学的に許容されるその塩およびオピオイド鎮痛剤など、末梢ミューオピオイド受容体アンタゴニストを含む組合せ剤形が提供される。オピオイド鎮痛剤は、本明細書で定義されるように、患者に投与した後に薬剤の放出速度に影響を及ぼすように設計された、調節放出医薬製剤中に存在していてもよい。オピオイド鎮痛剤形は、乱用抑止の性質も含んでいてもよい。
【００３２】
本発明に含めるのに適切なオピオイド鎮痛剤には、オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、オキシモルホン、およびヒドロモルホンが含まれる。これらの薬剤の、数多くの制御放出または延長放出製剤は、商品として入手可能である、または開発の初期もしくは後期段階にある。そのような薬剤の例には：
オキシコドン：ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（塩酸オキシコドン制御放出、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  ＤＥＴＥＲｘ（商標）（オキシコドン、延長放出、Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｅｇａｌｅｔ−００２（オキシコドン、延長放出、Ｅｇａｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、
ヒドロコドン：Ｈｙｓｉｎｇｌａ（商標）ＥＲ（酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｚｏｈｙｄｒｏ（商標）ＥＲ（酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Ｚｏｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．）、Ｖａｎｔｒｅｌａ（商標）（酒石酸水素ヒドロコドン、延長放出、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ）
モルヒネ：Ｅｇａｌｅｔ−００１（Ｅｇａｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＥＲモルヒネ（Ｉｎｓｐｉｒｉｏｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標）（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ）
オキシモルホン：Ｏｐａｎａ（登録商標）ＥＲ（塩酸オキシモルホン、延長放出、Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｃｏｌ−１７２（Ｃｏｌｌｅｇｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａ）
ヒドロモルホン：Ｅｘａｌｇｏ（登録商標）（塩酸ヒドロモルホン、延長放出、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３３】
追加の例には、非オピオイド鎮痛剤、特にアセトアミノフェンも組み込む製品が含まれる。このような組合せ物の例には：
Ｘａｒｔｅｍｉｓ（商標）ＸＲ（塩酸オキシコドンおよびアセトアミノフェン、延長放出、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
ＭＮＫ−１５５（酒石酸水素ヒドロコドンおよびアセトアミノフェン、制御放出、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）
が含まれるが、これらに限定するものではない。
【００３４】
米国特許第７，９４３，７７２号に記載されるように、アクセロプランサルファートは安定な結晶形態を形成し、それに対して非晶質アクセロプランは、薬物製品で使用するのに十分に安定ではない。そこに記載されるように、結晶形態は、６．５８±０．２０、７．５２±０．２０、９．３５±０．２０、１４．６９±０．２０、１６．０１±０．２０、１７．４５±０．２０、１７．９９±０．２０、１８．６２±０．２０、１９．７６±０．２０、２１．１１±０．２０、２２．０７±０．２０、２３．１８±０．２０、２３．７４±０．２０、２４．５６±０．２０、２５．６３±０．２０、２６．４５±０．２０、２７．８６±０．２０、２８．３１±０．２０、２９．５４±０．２０、３０．５９±０．２０、３１．５８±０．２０、３３．８９±０．２０、および３６．０２±０．２０から選択される２θ値で２つまたはそれ超の回折ピークを有する、粉末Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる。特に、加速条件でのアクセロプランサルファート結晶形態の安定性が実証されている。したがって、任意の薬物製品は、結晶形態のアクセロプランを含むことが望ましい。
【００３５】
アクセロプランを含む安定な組合せ剤形の提供は、最初に非晶質アクセロプランを形成し得る任意のプロセス中またはその後に非晶質アクセロプランを結晶質アクセロプランに変換するための、重要な要件の本発明者らによる発見によって可能になる。コーティング溶液中の賦形剤の選択が、１つの因子であることが見出された。以下の実施例１０に示すように、従来のコーティングポリマーは、加速条件で試験したときに十分に安定な被膜をもたらさない。この実施例は、アクセロプラン対賦形剤の比が別の極めて重要な因子であることも示す。
【００３６】
本発明者らは、実施例１１および図８で実証されるように、高含水量が結晶化を促進させることをさらに実証している。アクセロプランサルファートとポリビニルアルコールを４：１ｗｔ／ｗｔ比で噴霧コーティングした被膜を、２５℃で７０％の相対湿度に４８時間供した。最初の２時間での重量増加は、非晶質アクセロプランサルファートによる水分の吸収に起因する可能性がある。後続の期間での重量損失は、非晶質形態により吸収された水分を放出するアクセロプランサルファートの結晶化に起因する可能性がある。
【００３７】
酸化は、非晶質アクセロプランの主な分解経路として同定されている。したがって、この化合物が非晶質である溶液から結晶質アクセロプランを含有する層を調製する任意のプロセスでは、結晶化が生ずる前に酸化を制御することが有用である。高含水量は結晶化を促進させることが分かったが、同時に、高含水量は酸化も促進させる。したがって１つの実現可能な選択肢は、酸化を低減させる、またはなくすために、噴霧コーティングプロセス中の霧化ガスとして、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを使用することである。別の選択肢は、噴霧コーティング中の酸化を制御するために、製剤化において抗酸化剤を使用することである。
【００３８】
これらの発見に基づき、アクセロプランの結晶化を促進させる固体組成物は、アクセロプランサルファートおよび被膜形成ポリマーを含む。別の態様では、固体組成物は、アクセロプランサルファート、可塑剤、および任意選択で抗酸化剤を含む。
【００３９】
固体組成物は、水性溶液、または水と低級アルコールとの組合せ（例えば、水中に最大約４０％のメタノールまたはエタノール）から調製されてもよいが、好ましくは水性ベースの溶液から調製される。当技術分野で公知の被膜形成ポリマーの例には、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、コポビドン、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。しかし、以下に例示するように、全ての被膜形成ポリマーが、アクセロプランの結晶化および／または化学的安定性の促進に対して等しく適合性があるわけではないことが決定された。特定の態様では、被膜形成ポリマーはポリビニルアルコールである。当技術分野で公知の親水性可塑剤には、ポリエチレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、トリアセチン、およびソルビトールソルビタン溶液が含まれるが、これらに限定するものではない。可塑剤の選択も重要であることがさらに決定された。ポリエチレングリコール３３５０は、本製剤に特に有用である。ポリエチレングリコールは、３３５０の平均分子数を有するエチレングリコールポリマーである。抗酸化剤には、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオグリセロール、チオグリコール酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。好ましい抗酸化剤は、アスコルビン酸である。
【００４０】
結晶化を促進させる固体組成物では、アクセロプランサルファートは、約５０重量％から約８５重量％および約５０重量％から約７０重量％を含む、約５０重量％から約９５重量％の範囲の量で存在する。ポリビニルアルコールなどの被膜形成ポリマーは、約１０重量％から約５０重量％の間、約１０重量％から約３５重量％の間、および約１２重量％から約２５重量％の間を含む、約５重量％から約５０重量％の間の量で存在する。ポリエチレングリコール３３５０などの可塑剤は、約５重量％から約３０重量％の間、および約１２重量％から約２５重量％の間を含む、約０重量％から約４５重量％の間の量で存在する。アスコルビン酸などの任意選択の抗酸化剤は、約０．５重量％から約１０重量％の間、および約２重量％から約６重量％の間を含む、約０重量％から約１０重量％の間の量で存在する。
【００４１】
したがって一態様では、本発明は：
（ａ）約５０重量％から約９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約５重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約０％から約４５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物を提供する。
【００４２】
別の態様では、本発明は：
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物を提供する。
【００４３】
さらに別の態様では、固体組成物は：
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む。
【００４４】
上述のように、本発明の固体組成物は、水性溶液または懸濁液、特にアクセロプランサルファート、ポリビニルアルコール、任意選択でポリエチレングリコール３３５０、および任意選択でアスコルビン酸を含む溶液または懸濁液から調製されてもよい。典型的には、固体組成物は水性溶液から調製される。水性溶液中、アクセロプラン、ポリビニルアルコール、任意選択のポリエチレングリコール３３５０、および任意選択のアスコルビン酸は、固体組成物中と同じ比で典型的に存在する。固体組成物の構成成分、即ち、まとめて「固形分」と呼ばれる溶液の非水性構成成分は、水性溶液の約１％から約５０％の間、典型的には約５％から約１５％の間、例えば約１０％を構成していてもよく、残りは、典型的には精製水である。
【００４５】
したがって別の態様では、本発明は、約５％から約１５％の間の固形分を含む水性溶液であって、固形分が、アクセロプランサルファート、ポリビニルアルコール、任意選択のポリエチレングリコール３３５０、および任意選択のアスコルビン酸を、上述の固体組成物の比で含む水性溶液を提供する。
【００４６】
固体組成物は、組合せ剤形の１つの層、即ち活性コーティング層を構成してもよく、または不活性固体錠剤上にコーティングを形成して、単独療法としてアクセロプランを提供してもよい。あるいは固体組成物は、例えば、組合せ剤形の異なる薬剤のビーズレットと組み合わされてもよい固体ビーズレットとして調製されてもよい。
【００４７】
一態様では、本発明は、オピオイド鎮痛剤形上に、薬物オーバーコート層と同等に称される活性コーティング層として、本発明の固体組成物を含む組合せ剤形を提供する。一態様では、組合せ剤形は、結晶アクセロプランサルファートを含む。一態様では、結晶質アクセロプランサルファートを含む薬物オーバーコート層は、被膜形成ポリマーおよび可塑剤をさらに含む。アクセロプランを含む活性コーティング層は、即時放出パターンで薬物を放出するように設計される。
【００４８】
別の態様では、本発明は、オピオイド鎮痛固体剤形と、
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む薬物オーバーコート層と
を含む組合せ剤形を提供する。
【００４９】
さらに別の態様では、薬物オーバーコート層は：
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む。
【００５０】
以下の実施例に記載されるように、特に有用な活性薬物コーティング層は、約６８重量％のアクセロプランサルファート、約１４重量％のポリビニルアルコール、約１４重量％のポリエチレングリコール３３５０、および約４重量％のアスコルビン酸を含み、これはアクセロプラン遊離塩基当量：ポリビニルアルコール：ポリエチレングリコール３３５０：アスコルビン酸が１２：３：３：１の重量比に相当する。
【００５１】
任意選択で、組合せ剤形は、活性コーティング層とオピオイド剤形との間にサブコート層をさらに含む。活性コーティングと同じ被膜形成ポリマーおよび可塑剤をサブコート層に用いることが都合良い。特定の態様では、本発明の組合せ剤形は、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール３３５０を、例えばポリビニルアルコール対ポリエチレングリコール３３５０を約１：２の比で含む、任意選択のサブコート層を含む。
【００５２】
活性コーティングは、本固体組成物を調製するために、水性溶液として上述の水性コーティング溶液から調製されてもよい。任意選択のサブコートを塗布するためのコーティング溶液は、約５％から約１５％の間のサブコート構成成分、即ちポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール３３５０を含み、残りは精製水である。
【００５３】
本組合せ剤形は、本明細書に記載される水性コーティング溶液を、任意選択でサブコーティングされたオピオイド錠剤、丸薬、ビーズ、ビーズレット、またはカプセル上に塗布することによって、調製されてもよい。活性コーティング層および任意選択のサブコート層を調製するプロセスは、パンコーターまたは流動床またはウルスターコーティングカラムを利用してもよい。例えば、添付される実施例に記載されるように、パンコーターは、サブコートコーティング溶液を、次いで、水性活性層コーティング溶液を、オピオイド錠剤上に噴霧コートするのに使用されてもよい。プロセスは、約４０℃の排気温度で典型的には行われる。流動床を使用した、約５００μｍの特性直径のビーズ上への噴霧コーティングについても、実証されている。
【００５４】
したがって一態様では、本発明は、組合せ剤形を調製する方法であって、（ａ）固体剤形でオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、（ｂ）アクセロプランサルファートおよびポリビニルアルコールを含む薬物オーバーコート層で固体剤形をコーティングするステップとを含む方法を提供する。
【００５５】
さらなる態様では、組合せ剤形を調製する方法は：（ａ）固体剤形のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、（ｂ）アクセロプランサルファート、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール３３５０、および任意選択でアスコルビン酸を含む水性コーティング溶液を塗布するステップとを含む。さらに別の態様では、方法は、活性層コーティング溶液を塗布する前に、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール３３５０を含む水性サブコートコーティング溶液をオピオイド固体剤形上に塗布するステップをさらに含む。
【００５６】
非晶質形態のまたは結晶化が不完全な形態のアクセロプランサルファートを含む層を、高い相対湿度、例えば約７０％から約８６％の間の相対湿度に、約２０℃から約４５℃の間の温度で供することにより、非晶質アクセロプランサルファートから結晶形態への変換がもたらされることが発見された。特に、アクセロプランのポストコーティングを結晶化させる能力は、本明細書に開示される固体層の特定の製剤によって高まることが発見された。
【００５７】
水性溶液が４０℃または４５℃で噴霧される実施例２、３、および７において以下に記載される噴霧コーティングプロセスパラメーターは、図７に示される例示的な噴霧コーティングプロセスによって調製された組合せ剤形の粉末Ｘ線回折パターンによって実証されるように、結晶質アクセロプランサルファートの形成を促す条件を与える。
【００５８】
さらに、実施例に記載されるようなプロセスによって調製された組合せ剤形は、保存時に安定であることが示されている。４０℃および７５％の相対湿度での加速条件で３カ月後、アクセロプラン含量および不純物プロファイルならびに溶解プロファイルの有意な変化は、アクセロプランサルファートと塩酸オキシコドンとの組合せ剤形で観察されず、これは組合せ剤形の良好な安定性を示しており、さらに結晶化度の証拠と解釈され得る。
【００５９】
アクセロプランは、低投薬量で、オピオイド誘発性便秘の症状の軽減に有効であることが示されている。加工条件を適切に調節することによって、単位投薬量当たり約２ｍｇから約３０ｍｇの間のアクセロプランを含有する組合せ剤形は、良好な含量均一性を有して調製され得る。例えば、本発明者らは、約５％未満のアクセロプラン含量の相対標準偏差で、２０ｍｇの塩酸オキシコドン制御放出錠剤上および１０ｍｇの塩酸オキシモルホン延長放出錠剤上にコーティングされた、約１０ｍｇのアクセロプランの組合せ剤形について実証している。
【００６０】
アクセロプラン活性コーティングおよび調節放出オピオイドを含む本組合せ剤形は、アクセロプランの即時放出およびオピオイドの延長放出を示す。例えば、制御放出塩酸オキシコドン錠剤上の約１０ｍｇコーティングのアクセロプランオーバーコートのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物溶解プロファイルは（図１Ａおよび図１Ｂ）、実質的に全てのアクセロプランが最初の１５分で放出され、一方、オキシコドンは１２時間かけて徐々に放出されたことを示す。さらに、４０℃および７５％の相対湿度で保存されていた、１０ｍｇのアクセロプランでコーティングされた塩酸オキシコドン錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物溶解プロファイルは、時間ゼロ錠剤の溶解プロファイルから変化しなかった。同様に、アクセロプランでコーティングされた塩酸オキシモルホン延長放出錠剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解は、実質的に全てのアクセロプランが最初の１５分で放出され、それに対してオキシモルホンは１２時間かけて徐々に放出されたことを実証する（図２Ａおよび図２Ｂ）。
【００６１】
さらに本組合せ剤形は、ｉｎ  ｖｉｖｏで、個別の剤形で２種の構成成分を同時投与したときに観察される曝露と一致する、２種の構成成分の全身曝露をもたらすことが示された。アクセロプランでコーティングされた塩酸オキシコドン錠剤およびアクセロプランでコーティングされた塩酸オキシモルホン錠剤の、イヌにおける薬物動態研究を、実施例８に記載する。図３Ａでの、個別の剤形でのアクセロプランおよびオキシコドンの投与による曝露、ならびにオキシコドン単独の投与と比較して、アクセロプランとの組合せ剤形として投与したときのオキシコドンの全身曝露には、差がほとんど見られない。図３Ｂで、オキシコドンとの組合せ剤形によるアクセロプランの全身曝露は、個別の剤形での投与およびアクセロプラン単独の投与による曝露と一致することを示す。一致した曝露は、図４Ａおよび図４Ｂに示されるアクセロプランとオキシモルホンとの組合せ剤形に関しても観察された。
【００６２】
アクセロプランおよびオキシコドンの本組合せ剤形を、健康なヒト対象においても研究した。参照製品として個々の錠剤の同時投与を行い、健康なヒト対象において、１０ｍｇのアクセロプランと２０ｍｇの塩酸オキシコドンとの組合せ剤形は、アクセロプランの全曝露が参照値の１６％以内であり、オキシコドンの全曝露が参照値の５％以内であることを実証した。さらに、オキシコドン曝露は、参照製品と比較して生物学的同等性に関するＵＳ  ＦＤＡ指針を満足させた。また、組合せからのオキシコドンの全曝露は、オキシコドンが単独で投与されたときに経験した曝露に等しかった。図５に示されるように、アクセロプランとオキシコドンとの組合せ剤形は、オキシコドンの全身曝露を変化させなかった。
【００６３】
有用性
オキシコドン、ヒドロコドン、モルヒネ、およびオキシモルホンなどのオピオイド療法剤は、激痛、慢性痛、ならびに筋骨格系疼痛および術後疼痛などの非がん疼痛を含む疼痛の治療に、広く使用される。アクセロプランとオピオイド鎮痛剤との組合せ剤形は、経口投与後にオピオイドの同等の曝露をもたらすことが予測されるので、本組合せ剤形は、疼痛の治療に有用であることが予測される。
【００６４】
したがって一態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒト患者の疼痛を治療する方法であって、アクセロプランおよびオピオイド鎮痛剤を含む組合せ剤形を、哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。一態様では、本発明は、即時放出製剤中のアクセロプランと調節放出製剤中のオピオイド鎮痛剤とを含む組合せ剤形を投与するステップを含む、疼痛を治療する方法を提供する。
【００６５】
ミューオピオイド受容体アンタゴニストアクセロプランは、オピオイド療法の苦痛を伴う副作用の１つを低減させるための、安定なオピオイドレジメンで、患者のオピオイド誘発性便秘の症状を軽減することを示した。アクセロプランとオピオイド鎮痛物質との組合せ剤形は、アクセロプランの個別の投与と比べて同等のアクセロプランの曝露をもたらすことも予測されるので、本発明の組合せは、オピオイド誘発性の胃腸への副作用の軽減に有用であることが予測される。したがって別の態様では、本発明は、哺乳動物、特にヒト患者におけるオピオイド療法の胃腸への副作用を軽減する方法であって、アクセロプランおよびオピオイド鎮痛剤を含む組合せ剤形を、哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【実施例】
【００６６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提示し、本発明の範囲をいかようにも限定すると解釈するものではない。
【００６７】
以下の実施例の全てにおいて、アクセロプランサルファートは、米国特許第７，９４３，７７２号に記載されたプロセスに従い合成した。アクセロプランの臨床錠剤製剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究用の被験物質として使用した。オキシコドンは、商業的に得られるＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）（塩酸オキシコドン制御放出、２０ｍｇ）錠剤として用意した。添付文書によれば、錠剤は、塩酸塩として錠剤当たり２０ｍｇのオキシコドンと、以下の不活性成分：ブチル化ヒドロキシトルエン、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレンオキシド、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、ポリソルベート８０、および赤色酸化鉄とを含有する。オキシモルホンは、商業的に得られるＯｐａｎａ（登録商標）ＥＲ（塩酸オキシモルホン延長放出、１０ｍｇ）錠剤として用意した。添付文書によれば、オキシモルホン錠剤は、錠剤当たり１０ｍｇの塩酸オキシモルホンと、以下の不活性成分：ヒプロメロース、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、α−トコフェロール、クエン酸、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、マクロゲル、タルク、およびＦＤ＆ＣイエローＮｏ．６とを含有する。
【００６８】
（実施例１）
噴霧コーティングプロセス
Ｔｈｏｍａｓ  Ｃｏｍｐｕ−Ｌａｂ  １９インチパンコーターを使用して、実施例２および３の組合せ剤形を調製した。コーティング性能および効率に関して最適化された加工パラメーターを、表１にまとめる。
【表１】
0006713483.tif 000003
【００６９】
（実施例２）
アクセロプラン（１０ｍｇ）と塩酸オキシコドン（２０ｍｇ）との組合せ剤形の調製
プラセボコアを、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤に一致するように製造し、コーティング用の基材の主要添加物（ｍａｉｎ  ｌｏａｄ）として使用した。
【００７０】
（ａ）サブコートの調製
コーティング溶液を調製するために、ポリビニルアルコール（４０ｇ）を、加熱した精製水ＵＳＰに添加した。混合物を撹拌し、加熱して溶解し、次いでポリエチレングリコール３３５０（８０ｇ）を添加し、混合物を撹拌して溶解した。精製水ＵＳＰを撹拌しながら添加して、約１０％の固形分の溶液（即ち、非水性含量；固形分は固体形態ではない）を得た。
【００７１】
合計で約４ｋｇのプラセボコアおよび少数のＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）錠剤に、表Ｉ  設定Ｉの加工パラメーターに従ってサブコート溶液を噴霧コーティングして、表２に列挙されるサブコート組成物の約３％の重量増加を達成した。
【表２】
0006713483.tif 000004
【００７２】
（ｂ）活性コーティング層の調製
２種の製剤に関する活性コーティング溶液を生成する構成成分の量を、表３に列挙する。各活性コーティング溶液を調製するために、ポリビニルアルコールを、加熱した精製水ＵＳＰに添加した。混合物を撹拌し、加熱して溶解し、次いでポリエチレングリコールを添加し、混合物を撹拌して溶解し、アスコルビン酸を撹拌しながら添加し、その後、アクセロプランサルファートを添加した。精製水ＵＳＰを撹拌しながら添加して、約１０％の固形分（例えば、非水性含量；固形分は固体形態ではない）のコーティング溶液を得た。
【表３】
0006713483.tif 000005
【００７３】
サブコーティングの終了後、サブコーティングされたプラセボコアおよびオピオイド錠剤をパンコーター内に保持し、表１  設定Ｉの加工パラメーターに従って活性コーティング溶液でさらに噴霧コーティングして、標的の重量増加を達成した。コーティングされたオピオイド錠剤を、コーティング終了後の色の相違によって、コーティングされたプラセボコアから分離した。
【００７４】
（実施例３）
アクセロプラン（１０ｍｇ）と塩酸オキシモルホン（２０ｍｇ）との組合せ剤形の調製
プラセボコアを、Ｏｐａｎａ（登録商標）ＥＲ錠剤に一致するように製造し、コーティング用の基材の主要添加物として使用した。
【００７５】
（ａ）サブコートの調製
サブコートコーティング溶液を、実施例２（ａ）のように調製した。合計で約４ｋｇのプラセボコアおよび少数のＯｐａｎａ（登録商標）ＥＲ錠剤に、表Ｉ  設定ＩＩの加工パラメーターに従って噴霧コーティングした結果、表２に列挙されるサブコート組成物の約３％の重量増加が得られた。
【００７６】
（ｂ）活性コーティング層の調製
表３の２種の製剤用のコーティング溶液を、実施例２（ａ）に記載したように調製した。サブコーティングの終了後、サブコーティングされたプラセボコアおよびオピオイド錠剤をパンコーター内に保持し、表１  設定Ｉの加工パラメーターに従って活性コーティング溶液でさらに噴霧コーティングして、標的の重量増加を達成した。コーティングされたオピオイド錠剤を、コーティング終了後の色の相違によって、コーティングされたプラセボコアから分離した。
【００７７】
（実施例４）
薬物含量均一性の分析
アクセロプラン薬物でオーバーコートされたオピオイド錠剤（製剤当たりｎ＝１０錠剤）を、ＵＶ検出を伴う高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、薬物含量の効力および均一性に関して分析した。実施例２および３で調製した組合せ剤形に関する結果を、表４に報告する。
【表４】
0006713483.tif 000006
【００７８】
（実施例５）
薬物溶解プロファイル
実施例２および３のアクセロプランでコーティングされたオピオイド錠剤（製剤当たりｎ＝６錠剤）を、ＵＳＰモノグラフ７１１および社内で開発された方法論に従って、個々の構成成分の薬物溶解速度に関して試験した。試料の一定分量を、１３、３０、４５、６０分ならびに４および１２時間の溶解時点で収集し、ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣにより分析した。アクセロプランでコーティングされたオキシコドン錠剤からの、個々の構成成分に関する溶解速度の結果を、表５ならびに図１Ａおよび１Ｂに示し、一方、アクセロプランでコーティングされたオキシモルホン錠剤に関する同様の溶解速度の結果を、表６ならびに図２Ａおよび２Ｂに示す。全ての場合において、実質的に全てのアクセロプランは０．２５時間の最初の時点までに溶解し、一方、制御放出オピオイドは、１２時間にわたって徐々に溶解したことが観察される。
【表５】
0006713483.tif 000007
【表６】
0006713483.tif 000008
【００７９】
（実施例６）
安定性の研究
４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）の加速条件で保存された、実施例２の製剤Ａの活性コーティング層製剤を有するアクセロプランサルファート／塩酸オキシコドン組合せ剤形の試料を、表７に示されるようにアクセロプランの含量および不純物プロファイルに関して、および表８に示されるように溶解速度に関して、ＨＰＬＣにより分析した。
【表７】
0006713483.tif 000009
【表８】
0006713483.tif 000010
【００８０】
（実施例７）
アクセロプランでコーティングされたビーズの調製
ビーズで構成された固体剤形上に組合せ剤形を調製する実施可能性を、５００μｍの特徴的な直径を有する球状糖をコーティングすることによって実証した。
【００８１】
ビーズ４５０ｍｇ当たりの名目上１０ｍｇのアクセロプランコーティングを調製する組成物を、表９に列挙する。
【表９】
0006713483.tif 000011
【００８２】
３つのコーティングの実験操作を行った：
Ａ．サブコート有りでのバッチ量２００ｇ
サブコートコーティング溶液およびアクセロプラン活性コーティング層溶液を、実施例２に記載されるプロセスに従い調製した。糖ビーズを、Ｇｌａｔｔミニ流動床のボウルに投入し、約４５℃に温めた。サブコートコーティング溶液を、１０％の重量増加が達成されるまで０．６ｇ／分の噴霧速度でビーズ上に噴霧した。サブコーティングの終了後、活性コーティング層溶液を、サブコーティングされた糖ビーズ上に、０．６ｇ／分の噴霧速度で噴霧した。製品温度を、０．８から１．０ｂａｒの霧化空気圧で、流動床内で約４５℃に維持した。活性コーティング層を付着させ終わったら、取り出す前に、ビーズを４５℃で１０分間乾燥した。
【００８３】
Ｂ．サブコート無しでのバッチ量２００ｇ
表８に記載したものと同等の組成物の活性コーティング層溶液を、上述のように糖ビーズ上に直接噴霧した。
【００８４】
Ｃ．サブコート有りでのバッチ量２ｋｇ
Ｃ−１およびＣ−２で示される、アクセロプランでコーティングされたビーズの２つのバッチを、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ−３流動床を使用して、表８に列挙された量の１０倍のバッチ量の組成物から調製した。典型的な加工パラメーターを表１０に列挙する。
【表１０】
0006713483.tif 000012
【００８５】
得られたビーズを、含量均一性および主要分解生成物に関して試験した。
【表１１】
0006713483.tif 000013
【００８６】
（実施例８）
イヌにおける薬物動態および相対バイオアベイラビリティ
絶食させたビーグル犬（群当たり６匹のオス犬）で、単回用量のフォーピリオド交差薬物動態研究を実行して、本組合せ剤形の経口投与、個々の構成成分の同時投与、および各構成成分の個々の剤形の投与後の、アクセロプランおよびオピオイド（オキシコドンまたはオキシモルホン）の薬物動態特性および相対バイオアベイラビリティを評価した。
【００８７】
実施例２の製剤Ａの組合せ剤形（錠剤当たり、１１．８５ｍｇのアクセロプラン、１９．４２ｍｇのオキシコドン）および個々の錠剤アクセロプラン（１０．２１ｍｇ）、オキシコドン（１９．４２ｍｇ）を、アクセロプラン／オキシコドン研究に使用した。実施例３の製剤Ａの組合せ剤形（９．２６ｍｇのアクセロプラン、１０．３９ｍｇのオキシモルホン）および個々の錠剤アクセロプラン（１０．２１ｍｇ）、オキシモルホン（１０．３９ｍｇ）を、アクセロプラン／オキシモルホン研究に使用した。少なくとも５日の、各相の間のウォシュアウト期間を観察した。犬に、筋肉内ペンタガストリン（６μｇ／ｋｇ）前処置を行って、胃のｐＨを低減させた。
【００８８】
薬物動態研究からのアクセロプランおよびオピオイドの血漿プロファイルを、それぞれ図３Ａおよび３Ｂ（オキシコドン）ならびに図４Ａおよび４Ｂ（オキシモルホン）に示す。
【００８９】
（実施例９）
健康なヒト対象における薬物動態および相対バイオアベイラビリティ
本組合せ剤形として経口投与した後の、個々の構成成分を同時投与した後の、および各構成成分の個々の剤形を投与した後の、アクセロプランおよびオキシコドンの相対バイオアベイラビリティの、無作為化単回用量非盲検４治療期間４シーケンス交差研究を、健康なヒト対象で研究した。ナルトレキソンを、各治療物質の投与の１５および３時間前と９および２１時間後に投与して、オピオイドの有害効果を遮断した。各期間の間の７日のウォシュアウト期間を観察した。少なくとも１期間が終了した対象の数は２８名であり、２６名の対象は、４つの研究期間の全てを終了した。
【００９０】
オーバーコートされた組合せ錠剤（錠剤当たり、９．６６ｍｇのアクセロプラン、１９．４２ｍｇのオキシコドン）を、実施例２のプロセス（表３の製剤Ａ中のアクセロプラン層）に従い調製した。個々の錠剤アクセロプラン（１０．２１ｍｇ）、オキシコドン（１９．４２ｍｇ）を、研究に使用した。
【００９１】
薬物動態（ＰＫ）パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．２．１（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｓ、ＭＯ）を使用するノンコンパートメント分析によって決定した。下記のＰＫパラメーターが報告された：
Ｃｍａｘ：血漿中の最大濃度
ＡＵＣ０−ｌａｓｔ：投薬した時から最後に測定可能な濃度までの、濃度−時間曲線下の面積
ＡＵＣ０−∞：無限大まで外挿された濃度−時間曲線下の面積
【００９２】
個々の構成成分の同時投与と比較した、組合せ剤形のオキシコドンおよびアクセロプランに関する相対バイオアベイラビリティを、それぞれ表１２および１４に示す。オキシコドン単独と比較した、組合せ投薬量に関するオキシコドンの相対バイオアベイラビリティを、表１３に示す。オキシコドンおよびアクセロプランの血漿曝露を、それぞれ図５および図６に示す。
【００９３】
研究は、アクセロプランとオキシコドンとの組合せ剤形が、個々の錠剤の同時投与に比べて臨床上同等の、オキシコドンおよびアクセロプランへの曝露をもたらすことを実証した。オキシコドン薬物動態パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、およびＡＵＣ０−∞の幾何平均比ならびに関連する信頼区間は、参照製品の８０％から１２５％以内である。個々の錠剤の同時投与に対する、組合せ投薬量からのアクセロプランのＣｍａｘ、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ、およびＡＵＣ０−∞幾何平均比は、約８５％である。
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【００９４】
（実施例１０）
賦形剤適合性研究
商用コーティング材料の４種の組成物に対するアクセロプランの適合性を、コーティング材料対アクセロプランの比の関数として研究した。アクセロプランサルファートと表１５の材料との混合物を、計量ボートで４０℃で乾燥して、被膜を形成した。４０℃および８８％の相対湿度の加速条件で２週間保存した被膜の化学安定性を、ＨＰＬＣによって分析した。
【表１５】
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【表１６】
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【００９５】
（実施例１１）
アクセロプラン被膜の水分収着分析
固体添加量が２．５％の、アクセロプランサルファートおよびポリビニルアルコールが４：１ｗｔ／ｗｔ比である水性溶液を、ジャケット付きガラス表面に６０℃で噴霧コーティングした。被膜の小片を、水分収着分析機（ＳＧＡ−１００、ＶＴＩ  Ｃｏｒｐ．Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ）に配置した。湿度を、約０％の相対湿度（ＲＨ）で１０分間に設定し、次いで７０％ＲＨで４８時間に上昇させた。温度は２５℃に設定した。図８に示されるように、被膜は最初の２時間で重量が増加し、初期増加後に重量が失われ始めた。最初の２時間にわたる重量増加は、非晶質アクセロプランサルファートによる水分の吸収に起因する可能性がある。その後の期間にわたる重量損失は、非晶質形態により吸収された水分を放出するアクセロプランサルファートの結晶化に起因する可能性がある。被膜重量の正味の増加は、ポリビニルアルコールによる水分収着に起因する可能性がある。
【００９６】
本発明について、その具体的な実施形態を参照しながら述べてきたが、当業者なら、本発明の真の主旨および範囲から逸脱することなく様々な変更を行ってもよく均等物に置き換えてもよいことを理解すべきである。さらに、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを本発明の目的、主旨、および範囲に適合させるよう、多くの改変を行ってもよい。そのような改変の全ては、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
（ａ）約５０重量％から約９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約５重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約０％から約４５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む固体組成物。
（項目２）
前記アクセロプランサルファートが結晶形態である、項目１に記載の固体組成物。
（項目３）
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む、項目２に記載の固体組成物。
（項目４）
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む、項目２に記載の固体組成物。
（項目５）
オピオイド鎮痛剤を含む固体剤形と、
アクセロプランサルファートを含む即時放出部分であって、前記固体剤形上の薬物オーバーコート層である即時放出部分と
を含む組合せ剤形。
（項目６）
前記オピオイド鎮痛剤が調節放出製剤である、項目５に記載の組合せ剤形。
（項目７）
オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形が、錠剤またはビーズである、項目５に記載の組合せ剤形。
（項目８）
オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形が錠剤である、項目５に記載の組合せ剤形。
（項目９）
前記薬物オーバーコート層が、結晶形態のアクセロプランサルファートを含み、被膜形成ポリマーおよび可塑剤をさらに含む、項目５に記載の組合せ剤形。
（項目１０）
前記薬物オーバーコート層が、
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む、項目９に記載の組合せ剤形。
（項目１１）
前記薬物オーバーコート層が、
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む、項目１０に記載の組合せ剤形。
（項目１２）
前記薬物オーバーコート層と、オピオイド鎮痛剤を含む前記固体剤形との間に、サブコート層をさらに含む、項目９に記載の組合せ剤形。
（項目１３）
前記サブコート層が、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含む、項目１２に記載の組合せ剤形。
（項目１４）
前記オピオイド鎮痛剤が、オキシコドンまたはオキシモルホンである、項目５から１３のいずれか一項に記載の組合せ剤形。
（項目１５）
サブコート層をさらに含み、前記サブコート層がポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含み、前記オピオイド鎮痛剤がオキシコドンまたはオキシモルホンである、項目１１に記載の組合せ剤形。
（項目１６）
約１時間未満でアクセロプランを放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度と、最長約１２時間で前記オピオイド鎮痛剤を放出するｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度とをもたらす、項目１５に記載の組合せ剤形。
（項目１７）
水性溶液の非水性構成成分が、
（ａ）約５０重量％から約９５重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約５重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約０％から約４５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む水性溶液。
（項目１８）
前記溶液の前記非水性構成成分が、
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む、項目１７に記載の水性溶液。
（項目１９）
前記溶液の前記非水性構成成分が、
（ａ）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｃ）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｄ）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む、項目１７に記載の水性溶液。
（項目２０）
（ａ）固体剤形のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
（ｂ）前記固体剤形を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の非水性構成成分が、
（ｂ１）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ２）約１０重量％から約５０重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｂ３）約５％から約３０％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｂ４）約０．５％から約１０％の間のアスコルビン酸
を含む、ステップと
を含む、組合せ剤形を調製する方法。
（項目２１）
ステップ（ｂ）が、前記固体剤形を水性溶液でコーティングするステップであって、前記溶液の前記非水性構成成分が、
（ｂ１）約５０重量％から約７０重量％の間のアクセロプランサルファート、
（ｂ２）約１２重量％から約２５重量％の間のポリビニルアルコール、
（ｂ３）約１２％から約２５％の間のポリエチレングリコール３３５０、および
（ｂ４）約２％から約６％の間のアスコルビン酸
を含む、ステップを含む、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
アクセロプランを含む前記薬物オーバーコート層を塗布する前に、前記オピオイド固体剤形上に、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールを含むサブコーティング層で前記オピオイド固体剤形をコーティングするステップをさらに含む、項目２０または項目２１に記載の方法。
（項目２３）
結晶形態のアクセロプランサルファートを含む組合せ剤形を調製する方法であって、
（ａ）固体剤形のオピオイド鎮痛剤を用意するステップと、
（ｂ）前記固体剤形を、アクセロプランサルファートを含む溶液でコーティングするステップと、
（ｃ）コーティングされた前記固体剤形を、アクセロプランサルファートが結晶形態に変換されるまで、約２０℃から約４５℃の間の温度で約７０％から約８６％の間の相対湿度に曝露するステップと
を含む方法。
（項目２４）
哺乳動物の疼痛を治療する方法であって、前記哺乳動物に、項目５から１３のいずれか一項に記載の組合せ剤形を投与するステップを含む方法。
（項目２５）
オピオイド鎮痛療法の胃腸への副作用を軽減する方法であって、哺乳動物に、項目１３までのいずれか一項に記載の組合せ剤形を投与するステップを含む方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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