(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）キャリヤー、
（ｉｉ）約０．０２質量％から約２質量％までのカチオン性抗微生物性化合物、ならびに
（ｉｉｉ）約０．１質量％から約４．５質量％までのシリカおよび／またはケイ酸塩材料であって、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度と、
約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量と
を特徴とする前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料
を含む、口腔用組成物。
【請求項２】
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、約２１０ｍｇ／ｇから約３２５ｍｇ／ｇまでの範囲内のカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有する沈降シリカを含み、かつ
前記カチオン性抗微生物性化合物は、抗微生物性の第四級アンモニウム化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、
約０．５μｍから約１０μｍまでの範囲内の平均粒度と、
約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
約２００ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの範囲内のＢＥＴ表面積と
を特徴とするアルカリ金属アルミノケイ酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、
約０．５μｍから約６μｍまでの範囲内の平均粒度と、
約２５０ｍ2／ｇから約３５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
約２５０ｍ2／ｇから約７００ｍ2／ｇまでの範囲内のＢＥＴ表面積と
を特徴とする沈降シリカを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記カチオン性抗微生物性化合物は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記キャリヤーは、水を含み、かつ
前記組成物は、約０．１質量％から約１質量％までのカチオン性抗微生物性化合物、ならびに約０．５質量％から約３質量％までのシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記キャリヤーは、歯磨剤組成物を含み、かつ
前記口腔用組成物は、約０．１質量％から約１質量％までのカチオン性抗微生物性化合物、ならびに約０．５質量％から約３質量％までのシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、チューイングガム、ブレスストリップ、ロゼンジ、飴、タブレット、ミント、歯磨きペースト、ゲル、可食フィルム、またはホワイトニングストリップの形態で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、湿潤剤、結合剤、フレーバリング剤、う蝕予防剤、着色剤、甘味料、界面活性剤、増粘剤、保存剤、またはそれらの組み合わせを含む添加剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、
約１ｍ2／ｇから約６０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
研磨用シリカ材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量と
を特徴とする研磨用シリカ材料をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、約５質量％から約２５質量％までの研磨用シリカ材料を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
被験体の口腔内の微生物の発育を低減または阻止するための、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
約０．２５グラムから約２５グラムまでの範囲内の有効量でヒトの口腔内に投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
約１５分間から約１２時間までの範囲内の制御放出時間の間に、少なくとも１ｐｐｍのカチオン性抗微生物性化合物を制御放出するために十分な量でヒトの口腔内に投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
（ａ）キャリヤー、ならびに
（ｂ）約０．１５質量％から約７質量％までの、
（Ｉ）シリカおよび／またはケイ酸塩材料と
（ＩＩ）カチオン性抗微生物性化合物と
を含む粒子
を含む口腔用組成物であって、
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有し、かつ
前記粒子は、前記カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含む、口腔用組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、約０．５質量％から約４．５質量％までの粒子、および約０．１質量％から約１質量％までのカチオン性抗微生物性化合物を含み、
前記カチオン性抗微生物性化合物は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を含み、かつ
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、
約０．５μｍから約６μｍまでの範囲内の平均粒度と、
約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
約２５０ｍ2／ｇから約７００ｍ2／ｇまでの範囲内のＢＥＴ表面積と
を特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粒子は、カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約７５％から約１５０％までの範囲内の量で含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、約２１０ｍｇ／ｇから約３２５ｍｇ／ｇまでの範囲内のカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有する沈降シリカを含み、かつ
該組成物は、約１質量％から約３質量％までの沈降シリカを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、約５質量％から約１５質量％までの研磨用シリカ材料であって、
約１ｍ2／ｇから約３５ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積と、
研磨用シリカ材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約５ｍｇから約４０ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量と
を特徴とする前記研磨用シリカ材料をさらに含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
被験体の口腔内の微生物の発育を低減または阻止するための請求項１５に記載の組成物であって、
約０．２５グラムから約２５グラムまでの範囲内の有効量で、かつ／または
約３０分間から約８時間までの範囲内の制御放出時間の間に、少なくとも１ｐｐｍのカチオン性抗微生物性化合物を制御放出するために十分な量でヒトの口腔内に投与される、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２０１６年９月２６日にＰＣＴ国際出願として出願され、２０１５年９月２８日に出願された米国仮出願通し番号６２／２３３，５１３の利益を主張し、その開示は参照によりその全体が本明細書で援用される。
【０００２】
発明の背景
本発明は、カチオン性抗微生物性化合物ならびにシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含有する口腔用組成物に関する。
【０００３】
幾つかの抗微生物性第四級アンモニウム塩、例えば塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ドミフェンおよびクロロヘキシジンは、口腔環境で使用するために許容できる。しかしながら、これらの作用物質が治療的に有効であるためには、それらは、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を上回る濃度で唾液中に到達可能である必要がある。一般的に、シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、非常に不適合であり、こうして十分な抗微生物性の利益を得るために有効な唾液中濃度がもたらされないことが知られている。これは主として、表面のシラノール基と第四級アミン部分との間の確立した相互作用によるものである。この理由のため、これらの作用物質の抗細菌作用をシリカ／ケイ酸塩系で改善する今までの試みには、到達可能な表面積および／またはシラノール部分を減らし（すなわち、より低い表面積）、こうして選択された抗微生物剤についての全吸着容量を低下させることによって、シリカ／ケイ酸塩をより適合したものにすることが必要とされていた。これらのアプローチの幾つかの欠点は、達成可能な適合性のレベルが限られていることと、得られたシリカが非常に緻密かつ研磨性であるということであった。さらに、特定の抗微生物剤が高濃度で利用可能である場合に、それらの作用物質は、顕著な異味、軟組織との有害反応を呈することがあり、かつエナメル質の着色を引き起こすことがある。
【０００４】
したがって、抗微生物剤の口腔内への制御放出のための改善されたシリカ／ケイ酸塩系を提供することが有利であると考えられる。したがって、原則的に本発明はこれらの目的に向けられる。
【０００５】
発明の概要
本概要は、概念の選択について、以下の詳細な説明にさらに記載される単純化された形で述べるために提供される。本概要は、特許請求の範囲に記載の発明主題の必要とされる特徴または必須の特徴を特定することを目的とするものではない。本概要は、特許請求の範囲に記載の発明主題の範囲を制限するために使用することを目的とするものでもない。
【０００６】
本明細書には口腔用組成物が、開示および記載されている。本発明の一態様によれば、そのような口腔用組成物は、キャリヤー（ｉ）、約０．０２質量％から約２質量％までのカチオン性抗微生物性化合物（ｉｉ）、ならびに約０．１質量％から約４．５質量％までのシリカおよび／またはケイ酸塩材料（ｉｉｉ）を含み得る。該シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とし得る。さらに、該シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有し得る。
【０００７】
本発明のもう一つの態様によれば、口腔用組成物は、キャリヤー（ａ）、ならびに約０．１５質量％から約７質量％までの、シリカおよび／またはケイ酸塩材料（Ｉ）とカチオン性抗微生物性化合物（ＩＩ）とを含む処理された粒子（ｂ）を含んでよい。これらの態様およびその他の態様においては、該シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有してよく、かつ前記処理された粒子は、前記カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含んでよい。シリカおよび／またはケイ酸塩材料の吸収容量は、本明細書に記載されるｐＨ滴定試験を使用して測定される。
【０００８】
また本明細書では、口腔用組成物の製造方法も提供される。代表的な一つの方法は、（Ａ）シリカおよび／またはケイ酸塩材料の水性スラリーをカチオン性抗微生物性化合物と接触させることで、処理された粒子を形成すること、ならびに（Ｂ）該処理された粒子をキャリヤーと接触させることで、口腔用組成物を形成することを含み得る。
【０００９】
有利には、本明細書に含まれる口腔用組成物は、微生物の発育を低減または阻止するために使用することができる。したがって、本発明に相当する被験体の口腔内の微生物の発育を低減または阻止するための方法は、本明細書に開示される口腔用組成物のいずれかの有効量を該被験体の口腔へと投与（または送達）することを含んでよい。
【００１０】
上述の概要および下記の詳細な説明の両方は、例示するものであり、説明的なものにすぎない。したがって、上述の概要および下記の詳細な説明は、制限的なものとはみなされるべきではない。さらなる特徴および変形形態が、本明細書に示されるもの以外にも提供され得る。例えば、特定の態様は、詳細な説明に記載される様々な特徴の組み合わせおよび部分的組み合わせに向けられるものであってよい。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例３〜１１の材料（比較シリカＡ〜Ｄおよび実験用シリカ／ケイ酸塩Ｅ１〜Ｅ５）に関しての、シリカ／ケイ酸塩材料１グラム当たりの塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）のｍｇ数に対するｐＨを図示するｐＨプロフィールのプロットを表す。
【図２】実施例１２〜１７のシリカ材料（１０質量％のシリカでの比較シリカＡ〜Ｄおよび実験用シリカＥ１〜Ｅ２）に関しての、浸出水の質量（グラム）に対するＣＰＣのｐｐｍ（質量基準）での濃度を図示する持続放出曲線を表す。
【図３】実施例１８〜２３のシリカ材料（２質量％のシリカでの比較シリカＡ〜Ｄおよび実験用シリカＥ１〜Ｅ２）に関しての、浸出水の質量（グラム）に対するＣＰＣのｐｐｍ（質量基準）での濃度を図示する持続放出曲線を表す。
【図４】実施例２４〜２７のシリカ／ケイ酸塩材料（２質量％のシリカ／ケイ酸塩での実験用シリカ／ケイ酸塩材料Ｅ３〜Ｅ５、およびＣＰＣを含まないシリカＥ３）に関しての、浸出水の質量（グラム）に対するＣＰＣのｐｐｍ（質量基準）での濃度を図示する持続放出曲線を表す。
【図５】実施例２８〜３２のシリカ／ケイ酸塩材料（２質量％のシリカＥ３、シリカＡを有するシリカＥ３、シリカＢを有するシリカＥ３、シリカＣを有するシリカＥ３、およびＣＰＣを含まないシリカＥ３）に関しての、浸出水の質量（グラム）に対するＣＰＣのｐｐｍ（質量基準）での濃度を図示する持続放出曲線を表す。
【００１２】
定義
本明細書で使用される用語をより明確に定義するために、以下の定義を提供する。特段の記載がない限り、本開示には以下の定義が適用され得る。ある用語が本開示において使用されるが、本明細書で具体的に定義されていない場合には、その定義が、本明細書で適用されるその他のいかなる開示もしくは定義とも矛盾しないか、またはその定義が適用されるあらゆる請求項を不明瞭にも無効にもしない限り、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ，第２版（１９９７）の定義を適用することができる。参照により本明細書で援用される任意の文献によって示される任意の定義または用法が、本明細書に示される定義または用法と対立する範囲においては、本明細書に示される定義または用法が優先される。
【００１３】
本明細書では、発明主題の特徴は、具体的な態様の範囲内で、種々の特徴の組み合わせも想定され得るように記載されている。本明細書に開示される各々の態様およびすべての態様ならびに各々の特徴およびすべての特徴について、本明細書に記載される設計、組成、過程、または方法に悪影響を及ぼさないあらゆる組み合わせが考慮に入れられ、それらの組み合わせは、具体的な組み合わせの明確な記載があってもなくても置き換えられてよい。したがって、明示的に特段の記載がない限り、本明細書に開示されるあらゆる態様または特徴も、本開示に相当する本発明による設計、組成、過程、または方法を記載するために組み合わせることができる。
【００１４】
組成物および方法は、本明細書では、様々な成分または工程を「含むこと」に関して記載されるが、該組成物および方法は、特段の記載がない限り、様々な成分または工程「から本質的になり」、または「からなる」こともできる。例えば、本発明の態様に相当する口腔用組成物は、キャリヤー（ｉ）、カチオン性抗微生物性化合物（ｉｉ）、ならびにシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料（ｉｉｉ）を含んでよく、あるいは前記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）から本質的になっていてよく、あるいは前記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）からなってよい。
【００１５】
語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特段の記載がない限り、複数の選択肢、例えば少なくとも１つの選択肢を含むものと解釈される。
【００１６】
一般的に、元素の族は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｎｅｗｓ，６３（５），２７，１９８５発行版の番号付けスキームを使用して示されている。幾つかの場合には、元素の族は、族に割り当てられた共通名、例えば第１族元素についてはアルカリ金属、第２族元素についてはアルカリ土類金属等を使用して示すことができる。
【００１７】
用語「接触する」は、本明細書では、配合、混合、スラリー化、溶解、反応、処理することができるか、またはその他に幾つかのその他の様式でもしくは任意の適切な方法によって接触もしくは合することができる材料または成分を指すために使用される。該材料または成分は、特段の記載がない限り、任意の順序で、任意の様式で、そして任意の時間の長さにおいて一緒に接触させることができる。
【００１８】
本明細書に記載されるものと類似または同等のあらゆる方法および材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、一般的な方法および材料は、本明細書において記載されている。
【００１９】
本明細書に挙げられるすべての文献および特許は、例えば本明細書に記載される発明と関連して使用され得る文献中に記載される構築物および方法論を記載および開示する目的のために、参照により本明細書で援用される。
【００２０】
幾つかの種類の範囲が、本発明において開示されている。任意の種類の範囲が開示または特許請求の範囲に記載される場合に、そのような範囲が、その範囲の端点を含めて、適宜含み得るそれぞれの可能な数値を、個別に開示または特許請求の範囲に記載するだけでなく、任意の部分範囲およびそこに包含される部分範囲の組み合わせを、開示または特許請求の範囲に記載することを意図している。代表的な一例としては、シリカおよび／またはケイ酸塩材料のＣＴＡＢ表面積は、本発明の様々な態様においては、特定の範囲内であってよい。ＣＴＡＢ表面積が約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内にあってよいという開示により、その表面積が、その範囲内のあらゆる表面積であってよいこと、例えば約２００ｍ2／ｇ、約２５０ｍ2／ｇ、約３００ｍ2／ｇ、約３５０ｍ2／ｇ、約４００ｍ2／ｇ、または約４５０ｍ2／ｇと等しくてよいことを挙げることが意図される。さらに、該表面積は、約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの（例えば、約２５０ｍ2／ｇから約３５０ｍ2／ｇまでの）あらゆる範囲内であってよく、これはまた、約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇの間の範囲のあらゆる組み合わせも含む（例えば、該表面積は、約２００ｍ2／ｇから約３００ｍ2／ｇまでの範囲内、または約３５０ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内であってよい）。同様に、本明細書に開示されるすべてのその他の範囲は、この例と同様に解釈されるべきである。
【００２１】
発明の詳細な説明
本明細書では、シリカおよび／またはケイ酸塩材料を含有する口腔用組成物、該口腔用組成物の製造方法、ならびに該口腔用組成物の、被験体の口腔内での微生物の生育を低減するための使用方法が開示されている。また本明細書では、特定のシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含有する口腔用組成物、ならびに該シリカおよび／またはケイ酸塩材料が、抗微生物剤を吸収して、静的な経口組成物（例えば、歯磨きペースト、マウスウォッシュ、チューイングガム等）中では前記剤を保持し、さらに動的な環境、例えば一定の唾液が流れる状態にある被験体の口腔内に導入された場合に効果的な（最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）より高い）制御放出をもたらすような関連の使用方法が開示されている。予想外にも、かつ世間一般の通念に反して、抗微生物剤を含有する口腔用組成物中で使用される典型的なシリカおよび／またはケイ酸塩材料は、所望の制御放出プロフィールをもたらさないことが判明した。さらにまた予想外にも、所望の放出プロフィールを提供するには、該シリカおよび／またはケイ酸塩材料の口腔内組成物中での負荷レベルは十分に低くなければならないことが判明した。
【００２２】
口腔用組成物
本発明の一態様によれば、口腔用組成物は、キャリヤー（ｉ）、約０．０２質量％から約２質量％までのカチオン性抗微生物性化合物（ｉｉ）、ならびに約０．１質量％から約４．５質量％までの、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とするシリカおよび／またはケイ酸塩材料（ｉｉｉ）を含んでよい。本発明の一態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料（約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とする）は、シリカ材料（１種または１種より多くの）を含んでよいが、もう一つの態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、ケイ酸塩材料（１種または１種より多くの）を含んでよい。さらにもう一つの態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカ材料およびケイ酸塩材料の混合物または組み合わせ物を含んでよい。したがって、２種以上の異なるシリカ材料の、２種以上の異なるケイ酸塩材料の、または１種のシリカ材料および１種のケイ酸塩材料の混合物または組み合わせ物（それぞれ、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とする）を、本発明の態様において使用することができる。
【００２３】
本発明のもう一つの態様によれば、口腔用組成物は、キャリヤー（ａ）、ならびに約０．１５質量％から約７質量％までの、シリカおよび／またはケイ酸塩材料（Ｉ）とカチオン性抗微生物性化合物（ＩＩ）とを含む処理された粒子（ｂ）を含み得る。前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有してよく、かつ前記処理された粒子は、前記カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含んでよい。本発明の一態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料（シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とする）は、シリカ材料（１種または１種より多くの）を含んでよいが、もう一つの態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、ケイ酸塩材料（１種または１種より多くの）を含んでよい。さらにもう一つの態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカ材料およびケイ酸塩材料の混合物または組み合わせ物を含んでよい。したがって、２種以上の異なるシリカ材料の、２種以上の異なるケイ酸塩材料の、または１種のシリカ材料および１種のケイ酸塩材料の混合物または組み合わせ物（それぞれ、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とする）を、本発明の態様において使用することができる。
【００２４】
口腔用組成物中に存在する処理された粒子の量は、一般に、該口腔用組成物の全質量に対して約０．１５質量％から約１０質量％までの範囲であってよい。一態様においては、前記処理された粒子の量は、約０．１５質量％から約７質量％までの範囲内、または約０．５質量％から約７質量％までの範囲内であってよい。もう一つの態様においては、前記処理された粒子の量は、０．５質量％から約４．５質量％までの範囲内、または約０．５質量％から約４質量％までの範囲内であってよい。さらにもう一つの態様においては、前記処理された粒子の量は、約０．７５質量％から約６質量％までの範囲内、または約１質量％から約４質量％までの範囲内であってよい。なおももう一つの態様においては、前記処理された粒子の量は、約０．２５質量％から約３質量％までの範囲内、または約１質量％から約３．５質量％までの範囲内であってよい。口腔用組成物の全質量に対する、処理された粒子の質量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００２５】
本発明の態様に相応して、適切なシリカおよび／またはケイ酸塩材料は、そのカチオン性抗微生物性化合物についての吸収容量によって決定され得る。例えば、該シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有し得る。本明細書に記載される場合に、吸収容量（シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりのカチオン性抗微生物性化合物のｍｇ数）は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の懸濁液が、その特定のカチオン性抗微生物性化合物についての飽和点に達する点である。カチオン性抗微生物性化合物は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の懸濁液に徐々に添加され、ｐＨプロフィールは、ｐＨのパーセント変化が−０．２５％より大きくなるまで、つまりｐＨの横ばい、またはｐＨの正方向への移動が示されるまで監視される。このことは、さらなる抗微生物剤が添加されても、該シリカ／ケイ酸塩表面から交換されたプロトンの生成が一切もたらされないことを示している。
【００２６】
材料の１０５℃での２時間にわたる乾燥減量（ＬＯＤ）に基づく、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の水分含量を補償するように補正が適用される。例えば、１００ｇの１質量％のシリカ懸濁液を、６質量％のＬＯＤを有するシリカを用いて調製する場合に、１．０６ｇの入手したままのシリカが、脱イオン水で１００ｇにまで希釈されるものとする。同様に、懸濁液中で使用されるシリカおよび／またはケイ酸塩材料の量への補正は、存在する硫酸ナトリウムの量を補償するように調整される。
【００２７】
本発明の一態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約１７５ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有し得る。もう一つの態様においては、前記吸収容量は、約１７５ｍｇ／ｇから約３５０ｍｇ／ｇまでの範囲内、または約１７５ｍｇ／ｇから約３００ｍｇ／ｇまでの範囲内であってよい。さらにもう一つの態様においては、前記吸収容量は、約２００ｍｇ／ｇから約４００ｍｇ／ｇまでの範囲内、または約２００ｍｇ／ｇから約３５０ｍｇ／ｇまでの範囲内であってよい。なおももう一つの態様においては、前記吸収容量は、約２００ｍｇ／ｇから約３２５ｍｇ／ｇまでの範囲内、または約２１０ｍｇ／ｇから約３２５ｍｇ／ｇまでの範囲内であってよい。前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料の吸収容量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００２８】
前記口腔用組成物中に存在する処理された粒子は、一般に、存在するカチオン性抗微生物性化合物の量において広い範囲を含み得る。一般的に、処理された粒子は、カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含み得る。このように、処理された粒子は、カチオン性抗微生物性化合物で完全に負荷されているシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料（吸収容量の１００％）、カチオン性抗微生物性化合物で完全より低く負荷されているシリカおよび／もしくはケイ酸塩（例えば、吸収容量の５０％〜８５％）、またはカチオン性抗微生物性化合物で過剰に負荷されているシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料（例えば、吸収容量の１１０％〜１７５％）を含有してよい。最後の場合には、過剰のカチオン性抗微生物性化合物（＞１００％）は、処理された粒子の製造および乾燥の間にシリカおよび／またはケイ酸塩の表面に緩く結合され得るか、または該シリカおよび／もしくはケイ酸塩と会合し得るが、これらの過剰に負荷された処理された粒子がキャリヤーと接触されると、過剰のカチオン性抗微生物性化合物は、多くの場合において、そのシリカおよび／またはケイ酸塩から素早く離脱するものと考えられる。
【００２９】
特定の態様においては、処理された粒子は、カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含み得る。しかしながら、その他の態様においては、前記処理された粒子は、吸収容量に対して他の範囲のカチオン性抗微生物性化合物の量を、例えば約５０％から約１５０％までの、約５０％から約１２５％までの、約５０％から約１００％までの、約５０％から約９５％までの、約６０％から約１００％までの、約７５％から約１５０％までの、約７５％から約１００％までの、または約７５％から約９５％まで等の量を含む。前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料の吸収容量に対する、処理された粒子と一緒に存在するカチオン性抗微生物性化合物の量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００３０】
しばしば、本明細書に開示される口腔用組成物のいずれかにおけるカチオン性抗微生物性化合物の量は、該口腔用組成物の全質量に対して約０．０２質量％から約２質量％までの範囲内に含まれ得る。幾つかの態様においては、カチオン性抗微生物性化合物の量は、約０．０５質量％から約２質量％までの範囲内、あるいは約０．０２質量％から約１質量％までの範囲内、あるいは約０．０５質量％から約１質量％までの範囲内、あるいは約０．１質量％から約１質量％までの範囲内、あるいは約０．２質量％から約１質量％までの範囲内、あるいは約０．２質量％から約０．６質量％までの範囲内であってよい。口腔用組成物の全質量に対する、カチオン性抗微生物性化合物の質量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００３１】
口腔用組成物中のシリカおよび／またはケイ酸塩材料（１種より多ければ全部）の量は、約０．１質量％から約４．５質量％までの範囲内、または約０．５質量％から約８質量％までの範囲内、例えば約０．５質量％から約４．５質量％までの範囲内、約０．５質量％から約３質量％までの範囲内、約１質量％から約６質量％までの範囲内、約１質量％から約３質量％までの範囲内、約０．５質量％から約２．５質量％までの範囲内、約０．１質量％から約２質量％までの範囲内、または約１質量％から約２質量％までの範囲内に含まれる。口腔用組成物の全質量に対する、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の質量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。前記シリカ／ケイ酸塩材料は、（第１）約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とし、かつ／または（第２）シリカおよび／もしくはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とすることが留意されるべきである。
【００３２】
当業者によれば容易に認識されるように、幾つかの場合において、口腔用組成物におけるシリカおよび／またはケイ酸塩材料だけは、（第１）上述の粒度およびＣＴＡＢ表面積の特徴、ならびに（第２）カチオン性抗微生物性化合物の上述の吸収容量の少なくとも１つによって定義されるものである。このように、本発明の幾つかの態様においては、口腔用組成物におけるシリカおよび／またはケイ酸塩材料だけは、前記定義の特性を有するシリカおよび／またはケイ酸塩材料である。
【００３３】
しかしながら、当業者によればまた容易に認識されるように、幾つかの場合において、該口腔用組成物が、追加のシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含有することが有益な場合があり、その際、これらの追加の材料は、前記定義の特性（粒度およびＣＴＡＢ表面積、カチオン性抗微生物性化合物の吸収容量）を有するそれらのシリカおよび／またはケイ酸塩材料とは異なる。このように、本発明の幾つかの態様においては、前記口腔用組成物は、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、ならびに約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とするシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料とは異なり、かつ／またはシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とするシリカおよび／またはケイ酸塩材料とは異なるシリカおよび／またはケイ酸塩材料をさらに含んでよい。
【００３４】
例えば、本発明の特定の態様に相当する口腔用組成物は、約１質量％から約３５質量％までの、約５質量％から約２５質量％までの、または約５質量％から約１５質量％までの、約１ｍ2／ｇから約６０ｍ2／ｇまでの範囲内、約１ｍ2／ｇから約５０ｍ2／ｇまでの範囲内、約１ｍ2／ｇから約３５ｍ2／ｇまでの範囲内、または約２ｍ2／ｇから約５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とする研磨用シリカ材料をさらに含有してよい。それに加えて、またはそれに代えて、前記研磨用シリカ材料は、比較的低いカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とすることがあり、しばしばその吸収容量は、研磨用シリカ材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２ｍｇから約１００ｍｇまでの範囲内、約３ｍｇから約５０ｍｇまでの範囲内、または約５ｍｇから約４０ｍｇまでの範囲内である。前記研磨用シリカ材料は、任意の適切な平均粒度（ｄ５０）、例えば０．１μｍから約２０μｍまでの、約０．５μｍから約１０μｍまでの、または約１．５μｍから約７μｍまでの平均粒度（ｄ５０）を有してよい。
【００３５】
口腔用組成物の一つの成分は、カチオン性抗微生物性化合物である。あらゆる適切なカチオン性抗微生物性化合物を使用することができ、その実例として、制限されるものではないが、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、臭化ドミフェン、クロロヘキシジン等、ならびにそれらの任意の混合物または組み合わせが挙げられる。本発明の幾つかの態様においては、カチオン性抗微生物性化合物は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、あるいは塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、あるいは臭化ドミフェン、あるいはクロロヘキシジンを含んでよい。本発明のその他の態様においては、カチオン性抗微生物性化合物は、任意の適切な抗微生物性第四級アンモニウム化合物を含んでよく、その実例として、制限されるものではないが、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）等、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
口腔用組成物のもう一つの成分は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料である。本明細書において考慮に入れられるシリカおよび／またはケイ酸塩材料は、あらゆる適切なシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含んでよく、その例として、制限されるものではないが、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、コロイダルシリカ、ケイ酸塩、アルカリ金属アルミノケイ酸塩、アルカリ土類金属改質アルカリ金属アルミノケイ酸塩等、ならびにそれらの混合物または組み合わせ物を挙げることができる。
【００３７】
代表的なシリカゲル材料には、なかでも、Ｇｒａｃｅ社（例えば、ＳＹＬＯＩＤ、ＳＹＬＯＤＥＮＴ）およびＰＱ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（例えば、ＧＡＳＩＬ、ＳＩＬＣＲＯＮ、ＳＯＲＢＳＩＬ）によって製造された材料が含まれる。代表的なフュームドシリカ材料には、なかでも、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（例えば、ＣＡＢＯＳＩＬ）およびＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ）によって製造された材料が含まれる。代表的な沈降シリカ材料には、なかでも、Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（例えば、ＺＥＯＤＥＮＴ、ＺＥＯＦＲＥＥ、ＺＥＯＴＨＩＸ）、Ｇｒａｃｅ社（例えば、ＳＹＬＯＤＥＮＴ）、ＰＱ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（例えば、ＳＯＲＢＯＳＩＬ）、Ｓｏｌｖａｙ社（例えば、ＴＩＸＯＳＩＬ、ＺＥＯＳＩＬ）、およびＥｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社（例えば、ＳＩＤＥＮＴ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ）によって製造された材料が含まれる。代表的なコロイダルシリカ材料には、なかでも、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．社（例えば、ＬＵＤＯＸ）によって製造された材料が含まれる。代表的なアルカリ金属アルミノケイ酸塩およびアルカリ土類金属改質アルカリ金属アルミノケイ酸塩材料には、なかでも、Ｊ．Ｍ  Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（例えば、ＺＥＯＬＥＸ、ＨＹＤＲＥＸ、ＨＵＢＥＲＳＯＲＢ）によって製造された材料が含まれる。
【００３８】
幾つかの態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、あらゆる適切なケイ酸塩を含んでよく、その例として、制限されるものではないが、ケイ酸カルシウム粒子、ケイ酸マグネシウム粒子等、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。その他の態様においては、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、あらゆる適切なアルミノケイ酸塩を含んでよく、その例として、制限されるものではないが、アルカリ金属アルミノケイ酸塩（例えば、アルミノケイ酸ナトリウム）、アルカリ土類金属改質アルカリ金属アルミノケイ酸塩（例えば、アルミノケイ酸ナトリウムマグネシウム）等、ならびにそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００３９】
これらの態様とその他の態様においては、適切なシリカおよび／またはケイ酸塩材料のいずれかは、独立して、非晶質であってよく、合成されたものであってよく、または非晶質かつ合成されたものであってよい。
【００４０】
その他の態様においては、例えば、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を特徴とするシリカおよび／またはケイ酸塩材料は、本明細書の以下に示される特徴または特性のいずれかを有してよく、任意の組み合わせで有してもよい。
【００４１】
一般的に、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、比較的小さい平均粒度を有してよい。例えば、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、しばしば、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内、例えば約０．１μｍから約１０μｍまでの範囲内、約１μｍから約２０μｍまでの範囲内、約０．５μｍから約２０μｍまでの範囲内、約０．５μｍから約１０μｍまでの範囲内、約１μｍから約１０μｍまでの範囲内、約２μｍから約１０μｍまでの範囲内、約０．５μｍから約６μｍまでの範囲内、約１．５μｍから約７μｍまでの範囲内、約１．５μｍから約６μｍまでの範囲内、または約２μｍから約６μｍまでの範囲内等に含まれる平均粒度（ｄ５０）を有してよい。平均粒度についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００４２】
一般的に、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、比較的高いＣＴＡＢ表面積を有してよい。一態様においては、例えばＣＴＡＢ表面積は、約１３０ｍ2／ｇから約６５０ｍ2／ｇまでの範囲内、または約２２５ｍ2／ｇから約６５０ｍ2／ｇまでの範囲内であってよい。もう一つの態様においては、例えばＣＴＡＢ表面積は、約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内、または約１７５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内であってよい。さらにもう一つの態様においては、例えばＣＴＡＢ表面積は、約２５０ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内、約２５０ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内、または約２５０ｍ2／ｇから約３５０ｍ2／ｇまでの範囲内であってよい。なおももう一つの態様においては、例えばＣＴＡＢ表面積は、約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの範囲内、または約２００ｍ2／ｇから約４００ｍ2／ｇまでの範囲内であってよい。ＣＴＡＢ表面積についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００４３】
同様に、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、比較的高いＢＥＴ表面積を有してよい。前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料のＢＥＴ表面積は、しばしば、約１３０ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの範囲内、約２００ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの範囲内、約３００ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの範囲内、または約３００ｍ2／ｇから約７５０ｍ2／ｇまでの範囲内に含まれる。幾つかの態様においては、ＢＥＴ表面積は、約２５０ｍ2／ｇから約７００ｍ2／ｇまでの範囲内、約３００ｍ2／ｇから約６５０ｍ2／ｇまでの範囲内、約３５０ｍ2／ｇから約７００ｍ2／ｇまでの範囲内、または約３７５ｍ2／ｇから約６７５ｍ2／ｇまで等の範囲内であってよい。ＢＥＴ表面積についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００４４】
本発明の具体的な態様においては、本明細書に記載されるシリカおよび／またはケイ酸塩材料（ならびに口腔用組成物）は、例えばアルミニウム、亜鉛、スズ、ストロンチウム、鉄、銀または銅等を含む金属または金属付加物を必要としない。さらに、本発明の態様においては、本明細書に記載されるシリカおよび／またはケイ酸塩材料（ならびに口腔用組成物）は、有機官能性で、またはその他の表面官能化によって（共有結合により）変性されていない。
【００４５】
口腔用組成物のもう一つの成分は、キャリヤーである。一般的に、キャリヤーは、あらゆる適切な口腔内で許容可能な固体または液体のキャリヤーを含んでよい。例えば、キャリヤーは、水を含んでよく、キャリヤーは、歯磨剤組成物等を含んでよい。特定の最終用途のために必要または有用であれば、該口腔用組成物は、あらゆる適切な１種以上の添加剤を含有してもよく、その例として、制限されるものではないが、湿潤剤、結合剤、フレーバリング剤、う蝕予防剤、着色剤、甘味料、界面活性剤、増粘剤、または保存剤等、ならびにそれらの任意の組み合わせを挙げることができる。
【００４６】
口腔用組成物の形態には、特に制限はないが、ただし、その形態は、ヒトまたはその他の哺乳動物の口腔内で使用するために適しているものとする。口腔用組成物のための形態または最終用途製品の実例には、制限されるものではないが、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、チューイングガム、ブレスストリップ、ロゼンジ、飴、タブレット、ミント、歯磨きペースト、ゲル、可食フィルム、またはホワイトニングストリップ等が含まれ得る。本明細書に記載される口腔用組成物についてのその他の使用または用途は、本開示から容易に理解される。
【００４７】
本発明の態様に相応して、本明細書に記載される口腔用組成物は、例えば被験体の口腔内でのカチオン性抗微生物性化合物の持続放出または制御放出のために構成された、そのために設計された、そのために作られた、またはそれに使用される口腔用組成物であってよい。
【００４８】
口腔用組成物の製造方法
口腔用組成物の製造方法は、本明細書に開示および記載されている。本発明に相当する口腔用組成物のそのような製造方法は、（Ａ）シリカおよび／またはケイ酸塩材料の水性スラリーをカチオン性抗微生物性化合物と接触させることで、処理された粒子を形成すること、ならびに（Ｂ）該処理された粒子をキャリヤーと接触させることで、口腔用組成物を形成することを含み得る。
【００４９】
一般的に、該方法の特徴（例えば、なかでも、口腔用組成物の特性、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の特性、カチオン性抗微生物性化合物の特性、すべての成分が接触されて口腔用組成物が形成される条件）は、本明細書に独立して記載されており、これらの特徴は、開示された方法をさらに記載するために、あらゆる組み合わせで組み合わされてよい。例えば、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、本明細書に開示されたあらゆる平均粒度、本明細書に開示されたあらゆるＢＥＴ表面積、本明細書に開示されたあらゆるＣＴＡＢ表面積、および本明細書に開示されたあらゆる吸収容量を特徴とし得る。本明細書に開示された方法は、あらゆる適切な装置において、例えば混合装置を備えるコンテナもしくは容器、または撹拌槽中で行われてよい。
【００５０】
さらに、その他の方法工程を、特段の記載がない限り、開示された方法に挙げられる工程のいずれかの前に、その間に、および／またはその後に行ってよい。さらに、開示された方法のいずれかにより製造された口腔用組成物は、本開示の範囲内であり、本明細書に包含される。
【００５１】
カチオン性抗微生物性化合物を、シリカおよび／またはケイ酸塩材料と、様々な温度および時間で接触させてよい。例えば、その温度は、約１０℃から約８０℃までの範囲内、あるいは約１０℃から約７０℃までの範囲内、あるいは約１０℃から約６０℃までの範囲内、あるいは約２０℃から約８０℃までの範囲内、あるいは約２０℃から約６０℃までの範囲内、あるいは約２０℃から約５０℃までの範囲内、あるいは約２５℃から約７５℃までの範囲内であってよい。これらの態様とその他の態様においては、これらの温度範囲は、該方法を、単独の固定された温度ではなく、それぞれの範囲内に含まれる一連の種々の温度（例えば、開始温度、最終温度）で行われる状況を含むことも意図される。例えば、カチオン性抗微生物性化合物ならびにシリカおよび／またはケイ酸塩材料を、まず低温で接触させてよく、そして引き続きその温度を、より高い最終温度に高めることができる。
【００５２】
カチオン性抗微生物性化合物とシリカ材料およびケイ酸塩材料のうちの少なくとも１種とを接触させる工程の時間は、任意の特定の時間に制限されるものではない。したがって、この工程は、例えば、１５秒〜３０秒という短い時間から２４時間〜４８時間という長い時間までの範囲内、またはそれより長い時間で行うことができる。適切な接触時間は、変量のなかでも、例えば初期温度／最終温度、および水性スラリー中の固形分パーセントに依存し得る。しかしながら、一般的に、接触工程は、約１５秒間から約４８時間までの範囲内、例えば約１分間から約２４時間までの範囲内、約１分間から約８時間までの、約１５分間から約６時間までの範囲内、約５分間から約２時間までの範囲内、または約３０分間から約２時間までの範囲内であってよい時間で行うことができる。本明細書に記載される方法を実施するのに十分なその他の条件は、本開示から容易に理解される。
【００５３】
処理された粒子を工程（Ａ）で形成した後に、その処理された粒子を、任意の適切な技術、代表例としては、噴霧乾燥を使用して乾燥させることができる。それに加えて、またはその代わりに、口腔用組成物を製造する方法は、所望であれば前記処理された粒子を湿式粉砕する工程をさらに含んでよい。ビーズミル粉砕法を使用することができるが、湿式粉砕工程は、それに制限されるものではない。それに加えて、またはその代わりに、口腔用組成物を製造する方法は、所望であれば前記処理された粒子を乾式粉砕する工程をさらに含んでよい。ハンマーミル粉砕法を使用することができるが、乾式粉砕工程は、それに制限されるものではない。
【００５４】
工程（Ｂ）において、前記処理された粒子をキャリヤーと接触させることで、口腔用組成物を形成することができる。例えば、処理された粒子の水性スラリーを、工程（Ｂ）においてキャリヤーと接触させることができ、あるいは乾燥後の処理された粒子を、工程（Ｂ）においてキャリヤーと接触させることができる。とにかく、前記処理された粒子は、工程（Ａ）について本明細書で記載されたような様々な温度および時間でキャリヤーと接触させることができる。
【００５５】
微生物の発育の低減または阻止
本発明の態様によれば、それを必要とする被験体の口腔内における微生物の発育を低減または阻止する方法が提供される。この方法は、治療的有効量の、本明細書に開示される口腔用組成物のいずれかを被験体の口腔に投与（または送達）することを含み得る。
【００５６】
本明細書で使用される場合に、用語「被験体」とは、一般的にあらゆる種の哺乳動物を指す。哺乳動物は、霊長類、ヒト、齧歯類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ヤギ等を含むが、それらに制限されるものではない。しばしば、「被験体」は、ヒト被験体である。
【００５７】
口腔用組成物の「有効量」または「治療的有効量」という文言は、それを必要とする被験体に投与されるべき組成物の量を指す。その有効量は、その他の多くの要因のなかでも、組成物の具体的な投与形（例えば、マウスウォッシュと歯磨きペーストとチューイングガムとで）、組成物中のシリカおよび／またはケイ酸塩材料の量、組成物中の抗微生物性化合物の量等に応じて変動し得る。適切な有効量は述べたように変動し得るが、しばしば、口腔用組成物の有効量は、約０．２５グラムから約２５グラムまで、あるいは約０．２５グラムから約２グラムまでの、あるいは約０．５グラムから約５グラムまでの、あるいは約１０グラムから約２０グラムまでの、あるいは約５グラムから約１５グラムまでの範囲であってよい。口腔用組成物の有効量についてのその他の適切な範囲は、本開示から容易に理解される。
【００５８】
本発明の幾つかの態様においては、前記有効量は、あらゆる適切な制御放出時間の間に、少なくとも１ｐｐｍのカチオン性抗微生物性化合物（口腔内の内容物、例えば唾液の質量に対するｐｐｍ）を制御放出するために十分な量であってよい。制御放出時間は、しばしば、少なくとも約１５分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約１時間、または少なくとも約２時間であってよく、かつ制御放出時間の典型的な範囲としては、制限されるものではないが、約１５分間から約１２時間まで、約３０分間から約８時間まで、約３０分間から約３時間まで、約２時間から約１５時間まで等を挙げることができる。
【００５９】
実施例
本発明を、以下の実施例によってさらに説明するが、該実施例は、決して本発明の範囲に制限を課すものとは解釈されるべきではない。様々なその他の態様、実施形態、変形形態および均等物は、本明細書の説明を読んだ後に当業者にそれらを、本発明の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく示唆することができる。
【００６０】
平均粒度、またはｄ５０もしくは中央粒度とは、試料の５０％がそれより小さい粒度を有し、かつ試料の５０％がそれより大きい粒度を有する粒度を指す。平均粒度は、レーザ回折法によってＨｏｒｉｂａ  ＬＡ  ３００計器を使用して測定した。
【００６１】
本明細書に開示されるＢＥＴ表面積は、当業者に良く知られているＢｒｕｎａｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６０，３０９（１９３８）のＢＥＴ窒素吸着法に従って測定した。
【００６２】
本明細書に開示されるＣＴＡＢ表面積は、シリカ／ケイ酸塩表面上でのＣＴＡＢ（臭化セチルトリメチルアンモニウム）の吸収量、遠心分離によって分離された過剰量、およびラウリル硫酸ナトリウムによる滴定によって界面活性剤電極を使用して測定された量によって測定した。具体的には、約０．５グラムのシリカ／ケイ酸塩材料を、１００ｍＬのＣＴＡＢ溶液（５．５ｇ／Ｌ）の入った２５０ｍＬのビーカー中に入れ、電動撹拌プレートで１時間にわたり混合し、次いで１００００ｒｐｍで３０分間にわたり遠心分離した。１ｍＬの１０％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を、１００ｍＬのビーカー中の５ｍＬの澄明な上清に添加した。ｐＨを、０．１ＮのＨＣｌで３〜３．５に調整し、試料を０．０１Ｍのラウリル硫酸ナトリウムで界面活性剤電極（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  ＳＵＲ１５０１−ＤＬ）を使用して滴定して、終点を測定した。
【００６３】
実施例１〜２
粒子保留研究
粒子保留は、保留を伴わない用途において効果的な制御放出をもたらすために重要なパラメーターであるので、典型的に口腔内に保留され得るシリカの量を測定するために研究を行った。この保留レベルは、金属イオン、第四級アンモニウム種、生体接着性ポリマー等による表面改質により、口腔の硬組織、軟組織およびバイオフィルムへの粒子の親和性の変化を通じて変化し得るので、これらの実験は、吸着された抗微生物剤の効果的な放出をもたらすために必要とされるレベルについての良好な基線とみなした。
【００６４】
この研究においては、所望のシリカの大元の２０質量％の水性スラリーを、脱イオン水を用いて作製し、１グラムのアリコートを清浄な事前に秤量された１５ミリリットル管中に分注した（２００ｍｇシリカ）。７人の被験体（年齢および性別は様々、６人の男性および１人の女性）がそれぞれ１グラムのアリコートのスラリーを取り、それをかき混ぜることで、完全に懸濁させ、それを口内に注ぎ入れ、その内容物を摂取しないように注意しながら、通常通りに１分間にわたり歯を磨いた。次いで、空の管を再び秤量して、それぞれの参加者によって各々のシリカ試料について用いられた実際のスラリーの重さを調べた。次いで、被験体らは、事前に秤量された乾いた坩堝中に口の内容物を吐き出した。次いで、被験体らは、５ミリリットルの脱イオン水を含み、口を濯ぎ、この濯いだものを同じ坩堝に吐き出した。これらの坩堝と、１グラムのアリコートの当初のスラリーおよび５ミリリットルの濯ぎ水を含有する３種のコントロールを、マッフル炉中に入れ、７００℃で一晩か焼することで、取り込まれた一切の有機物を除去した。炉を停止させ、一旦冷やし、坩堝を回収し、それらが再び秤量の準備ができるまで１００℃のオーブン内に置いた。３つのコントロールについての平均の重さの差を測定し、それをスラリー１グラム当たりのシリカの量を測定するために使用した。次いで、この値を、各々の参加者によって利用されたスラリー量と一緒に使用することで、それらの試験で利用されたシリカの理論的量を測定した。７人の参加者の坩堝についての重さの差を、次にこの理論量と比較することで、保留されたシリカの量をパーセントで計算した。次にこれらの７つの値を使用して、歯ブラシ後に口の中に保留された各々のシリカ試料の平均量を測定した。
【００６５】
この実験プロトコールを、約８μｍの平均粒度（実施例１、表Ｉ）を有する標準的なオーラルケア用シリカおよび約３．１μｍのより小さい粒度のもの（実施例２、表ＩＩ）について実施した。表Ｉおよび表ＩＩに示されるように実施例１の８μｍの粒度のシリカは、約６．２７％の平均保留率（１１ｍｇ）を有したが、より小さい粒度の実施例２のシリカは、約１０．４５％の高められたパーセントの保留率（１７ｍｇ）を有した。したがって、１０ｍｇ〜２０ｍｇのシリカが口腔内に保留され得て、実施例２より小さい粒度の材料が利用された場合には、可能性としては２０ｍｇより多くのシリカが口腔内に保留され得ることが結論付けられた。
【００６６】
実施例３〜１１
シリカおよび／またはケイ酸塩材料の吸収容量
様々なシリカ／ケイ酸塩材料が、カチオン性抗微生物剤を吸収し、その剤のＭＩＣより高い保留レベルで制御放出をもたらす能力を評価した。これらの実施例のためには、ＣＰＣが選択される。それというのも、ＣＰＣは、良く知られた効果的な抗微生物剤であり、幾つかの文献では、それはインビトロでシクロヘキシジンよりも効果的であるが、口腔内では本質的に効果が低いので、インビボではより有効性が低くなるという欠点があることが指摘されているからである。
【００６７】
表ＩＩＩは、評価されたシリカ／ケイ酸塩材料の特性をまとめている。表ＩＩＩには、ＣＰＣと非常に適合性のシリカ（シリカＡ）、歯磨き用途で通常使用される幾つかの市販のシリカグレード（シリカＢ、シリカＣ、シリカＤ）、ならびにＣＰＣおよびその他のカチオン性抗微生物剤または第四級アンモニウム抗微生物剤と非常に不適合性であると一般的にみなされる実験材料（シリカＥ１、シリカＥ２、シリカＥ３、シリカＥ４、ケイ酸塩Ｅ５）にまで及ぶ様々な等級のシリカ／ケイ酸塩が示されている。
【００６８】
ＣＰＣによる滴定から得られたｐＨプロフィールを使用することで、表ＩＩＩに示される各々の特定のシリカ／ケイ酸塩材料の吸収容量を、シリカ／ケイ酸塩１グラム当たりのＣＰＣのｍｇ数の単位で測定した。ｐＨプロフィールは、４質量％のＣＰＣ溶液を使用した滴定によって作製した。すべてのシリカ／ケイ酸塩懸濁液を、０．５ＭのＮａＯＨまたは０．５ＭのＨＣｌのいずれかにより、初期表面化学の統一化と、より直接的な比較を補助するために約８．５のｐＨに調整した。より低い容量の材料に関しては、終点のより良好な分解能を得るために５質量％の懸濁液を使用したが、より高い容量の材料の場合には、完全なｐＨ曲線を完成させるために１質量％の懸濁液を使用した。懸濁液中のシリカ／ケイ酸塩の事実上の質量％に近づけるために、使用される入手したままのシリカ／ケイ酸塩の量を、遊離の水分（乾燥減量）および存在する硫酸ナトリウムの量を補償するように調節した。使用される懸濁液の組成を、表ＩＶ（実施例３〜１１）にまとめる。
【００６９】
実施例３〜１１に関する各々のシリカ材料のｐＨプロフィールは、図１に図示されており、そこでは、ｐＨは、ＣＰＣ負荷の関数として、各々の試験のために使用されるシリカ／ケイ酸塩の量の差を考慮に入れてｍｇ／ｇ基準で示されている。各々のシリカ／ケイ酸塩の吸収容量は、ｐＨ曲線によって別々に定義され、表Ｖに吸収容量データがまとめられている。ｐＨプロフィールからの吸収容量（または飽和点）は、前の点からの％変化が、−０．２５％より大きくなる点として定義した（横ばい、または正方向への移動）。このことは、追加の抗微生物剤により、該シリカ／ケイ酸塩表面またはその表面を直に取り巻いている領域から交換されるプロトンの生成が一切もたらされないことを示している。表Ｖに示されるように、シリカＥ１、シリカＥ２、シリカＥ３、およびシリカＥ４の吸収容量は、シリカ材料１グラム当たりにＣＰＣ２００ｍｇから３００ｍｇまでの範囲内であった。
【００７０】
表Ｖに含まれているのはさらに、ｐＨプロフィールを使用して確立された吸収容量を基礎とする、０．３質量％のＣＰＣ負荷（全体で３ｍｇのＣＰＣ）の歯磨きペースト１ｇのリボン中に存在するＣＰＣの量を保持するために必要とされる各々のシリカ／ケイ酸塩の量である。このデータは、実施例６〜１１のシリカ／ケイ酸塩材料（シリカＤ、シリカＥ１、シリカＥ２、シリカＥ３、シリカＥ４、およびケイ酸塩Ｅ５）が、口腔内に保留され得る２０ｍｇの試料中に、利用可能なＣＰＣのすべてを保留可能であろうことを指摘している（実施例１〜２を参照のこと）。
【００７１】
実施例１２〜３２
シリカおよび／またはケイ酸塩材料からのカチオン性抗微生物性化合物の持続放出
浸出研究は、シリカ／ケイ酸塩材料からの経時的なＣＰＣの放出を調査するために取り組まれた。ＣＰＣの抗微生物剤としての有効性に関連する文献に基づき、１ｐｐｍのＭＩＣを目標として定めた。このように、長期の抗微生物性効果を得るために、この１ｐｐｍのＭＩＣより高い放出プロフィールを維持し得る組成物とすることが望まれた。
【００７２】
所望の量のシリカ（乾燥基準で）をバイアルに装填し、０．７５ｇの４質量％のＣＰＣ溶液を添加した。ＣＰＣ溶液を添加した後に、脱イオン水を添加することで、懸濁液の全質量を１０ｇにした。一方の系列は、歯磨きペースト中の典型的なシリカ負荷量を模すために懸濁液中１０質量％（乾燥基準で）が得られる重さのシリカを使用する（実施例１２〜１７では、それぞれシリカＡ、シリカＢ、シリカＣ、シリカＤ、シリカＥ１、およびシリカＥ２を使用する）一方で、もう一方の系列では、口内に理論上保留できる量を模したものである２質量％を得るのに十分なシリカを使用した（実施例１８〜２３では、それぞれシリカＡ、シリカＢ、シリカＣ、シリカＤ、シリカＥ１、およびシリカＥ２を使用する）。それぞれの懸濁液を、使用前に１５分間にわたり混合し、１ｇのアリコート（典型的な歯磨きペーストのリボンの量）を混ぜながら取り出し、４５ｍＬのアンバー遠心分離管中に入れた。脱イオン水の初期の３ｍＬのアリコートを添加することで、製品の初期使用を模し、次いでその管を、回転ラック上で３７℃で３０分間にわたりインキュベートし、次いで３９００ｒｐｍで吊りバケツ式遠心分離器において遠心分離した。その上清を回収し、その側に置いて、さらなる３０ｍＬのアリコートの脱イオン水をその遠心分離管に加えた。ペレットを再懸濁し、そのプロセスを繰り返した。これを合計で５回以上行い、初期希釈後に１８０ｍＬの全洗浄液が得られた。
【００７３】
すべての洗浄で放出されたＣＰＣの濃度を測定するために、ＬＡＭＢＤＡ  ３５  ＵＶ−ＶＩＳスペクトロメーターを２５９ｎｍの波長および０．５ｍｍのスリット幅および１ｃｍのパス長さで利用した。初期吸収対濃度校正曲線を、０質量ｐｐｍから２００質量ｐｐｍまでの範囲のＣＰＣ溶液を使用して作成した。回収された上清または洗浄液のそれぞれを、まず０．２２μｍのＰＴＦＥフィルタに流して、あらゆる残留微細物または混濁物を除去した。次いできれいな上清を、その吸光度について測定し、ＣＰＣの濃度を計算した。図２は、すべての１００ｍｇのシリカが保留された場合の実施例１２〜１７（１０質量％のシリカ）についての持続放出曲線を図示し、図３は、すべての２０ｍｇのシリカが保留された場合の実施例１８〜２３（２質量％のシリカ）についての持続放出曲線を図示している。
【００７４】
図２は、通常の負荷レベルで、かつすべての１００ｍｇが保留され得る場合に、実験シリカＥ１およびシリカＥ２（実施例１６〜１７）は、シリカＡ（実施例１２）を除き、最も悪い放出プロフィールを示すことを裏付けている。シリカＡは、この現実的でないレベルで保留されたシリカでさえも持続放出をもたらし得なかった。それというのも、シリカＡは、ＣＰＣについての極めて低い吸収容量を有し、効果的な貯留所として作用することができないからである。したがって、ＣＰＣのすべてが利用でき、最初の洗浄のうちに洗い流される。他方で、シリカＥ２は、ＣＰＣについて最も高い容量を有し、シリカＥ２はそのような高い負荷レベルで利用されるため、それは本質的にＣＰＣ剤の欠乏状態にあり、取り巻く溶液中に十分な濃度でＣＰＣ剤を放出しなかった。この現実的でないほど高いレベルのシリカでの最良の性能を発揮するのは、実際には、中程度の吸収容量を有する材料であった。それというのも、十分な量を保留するのに十分な質量が存在し、かつ十分な放出を可能にするのに十分に低い吸収容量が存在したからである。
【００７５】
図３は、保留されたシリカの量が２０ｍｇのより理想的な量である場合にシリカ材料がどのように機能するかを図示している。シリカＡ（実施例１８）は、やはりＣＰＣについてのその低い吸収容量のため、最も悪い放出プロフィールを有していた。その他の比較シリカ材料（実施例１９〜２１、シリカＢ、シリカＣ、シリカＤ）は、あまり良い機能を発揮せず、２回または３回の洗浄の間にしか１ｐｐｍより高いＣＰＣという効果的なレベルを維持できない。予想外にも、より高い吸収容量の材料（実施例２２〜２３、シリカＥ１、シリカＥ２）は極めてより良い機能を発揮し、そこでは１ｐｐｍのＭＩＣの２倍から４倍を上回るＣＰＣのレベルがすべての６回の洗浄の間に達成された。０．５ｍＬ／分〜１．０ｍＬ／分の通常の唾液流速では、これは３時間から６時間にわたり生成される唾液量と等しいこととなる。
【００７６】
これらの初期実験材料に加えて、３種のその他の潜在的放出用シリカ／ケイ酸塩材料を、その効果的なＣＰＣ放出プロフィールをもたらす可能性について評価した。シリカＥ３は、非常に高いＣＰＣ吸収容量のシリカであり、シリカＥ４も比較的高いＣＰＣ吸収容量のシリカ（米国特許第８，９４５，５１７号明細書および同第８，６０９，０６８号明細書において記載される方法により製造され、それらの文献は参照によりその全体が本明細書で援用される）であり、ケイ酸塩Ｅ５は、金属ケイ酸塩がシリカと同様の性能を発揮する能力を調査するために使用される比較的高いＣＰＣ吸収容量を有するアルミノケイ酸塩であった。これらの３種の材料を、シリカＥ１およびシリカＥ２と同様にして研究したが、装置の変更、７．０のｐＨでの実行の要望、マイクロフィルタの新たなバッチの予想外の不適合性のために、浸出手順に幾つかの基本的な変更が必要であった。
【００７７】
したがって、この研究においては、所望の量のシリカ／ケイ酸塩（乾燥基準で）を、４５ｍＬの遠心分離管中に装填し、３ｇの４質量％のＣＰＣ溶液を添加した。ＣＰＣ溶液を添加した後に、超純水で作製されたｐＨ７．０のリン酸緩衝溶液を添加することで、懸濁液の全質量を４０ｇにした。この系列は、懸濁液中２質量％となるシリカ／ケイ酸塩の質量（乾燥基準で０．８ｇ）を使用して、口内で理論上保留できる量を模した（実施例２４〜２６、それぞれシリカＥ３、シリカＥ４、ケイ酸塩Ｅ５を使用する）。さらに、ネガティブコントロールとしての機能を担わせるために、シリカＥ３の２質量％懸濁液を、ＣＰＣを用いずに作製し（実施例２７）、これをＣＰＣ含有懸濁液と同様に分析した。
【００７８】
それぞれの懸濁液を、使用前に少なくとも１５分間にわたって混合し、次いで１ｇのアリコート（典型的な歯磨きペーストのリボンの量）を混ぜながら取り出し、反復的な浸出研究のために４５ｍＬの遠心分離管中に入れた。残りの懸濁液を、５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を回収し、５０００ｒｐｍで１５分間にわたり再び遠心分離して、残りのすべての小さな粒子を除去した。生成した上清を、生成物の初期使用の時点としての機能を担わせるために回収した。１ｇのアリコートを含む管を５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を破棄した。次いで形成されたペレットを３０ｍＬのｐＨ７．０のリン酸緩衝液を使用して再懸濁させ、回転ラック上で４０℃で１５分間にわたりインキュベートし、次いで５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を回収し、再び５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離して、あらゆる微細物を除去した。その上清を回収し、その側に置いて、さらなる３０ｍＬのアリコートのｐＨ７．０のリン酸緩衝液をその遠心分離管に加えた。ペレットを懸濁し、そのプロセスを繰り返した。これを合計で１８回以上行い、初期希釈後に５７０ｍＬの全洗浄液が得られた。
【００７９】
すべての洗浄で放出されたＣＰＣの濃度を測定するために、ＣＡＲＹ  １００  ＵＶ−ＶＩＳスペクトロメーターを２５９ｎｍの波長および０．５ｍｍのスリット幅および１ｃｍのパス長さで利用した。初期吸収対濃度校正曲線を、０質量ｐｐｍから１５０質量ｐｐｍまでの範囲内のＣＰＣ溶液を使用して作成した。次いで回収されたきれいな上清の各々を、それらの吸光度について測定し、校正曲線からＣＰＣの濃度を計算した。図４は、すべて２０ｍｇのシリカ／ケイ酸塩が保留された場合の実施例２４〜２７（２質量％のシリカ／ケイ酸塩）についての持続放出曲線を図示している。
【００８０】
図４は、保留されたシリカ／ケイ酸塩の量が２０ｍｇの理想的な量である場合にシリカ材料がどのように機能するかを図示している。最も高い吸収容量を有するシリカＥ３（実施例２４）は、極めてより良い機能を発揮し、そこでは１ｐｐｍのＭＩＣの２倍を上回るまたはそれと等しいＣＰＣのレベルがすべての１９回の洗浄の間に達成された。シリカＥ４（実施例２５）は、１６回の洗浄の間にＭＩＣを上回る効果的なレベルを維持することができたが、シリカＥ３のそれと同じくらい放出材料として有効ではないようであった。ケイ酸塩Ｅ５（実施例２６）は、シリカＥ３およびシリカＥ４ほど効果的にはＣＰＣレベルを維持することはできなかったが、本明細書に開示される特性を満たすケイ酸塩材料が、シリカと同様の放出特性をもたらし得ることを指摘している。０．５ｍＬ／分〜１．０ｍＬ／分の通常の唾液流速では、シリカＥ３およびシリカＥ４は、約８時間から１６時間にわたり効果的なレベルを維持することとなる。
【００８１】
ＣＰＣ滴定作業を通して示されるように、すべてのシリカ材料およびケイ酸塩材料は、これらの第四級アンモニウム剤について幾らかの容量を有するので、その系中への別のシリカの添加は、理論上は利用可能な剤に対して競合し、放出用シリカを消耗すると考えられる。特に、多くの口腔内製剤において望ましいと考えられるシリカベースの洗浄用および研磨用の粒子（「研磨用」シリカ）は、放出用シリカの効率を減少させることがある。したがって、初期研究に加えて、製剤中の追加のシリカ／ケイ酸塩材料のこの放出プロフィールに対する潜在的な影響をより良く理解するために研究がなされた。
【００８２】
したがって、この研究においては、放出用シリカおよび種々の研磨用シリカにおけるＣＰＣについての相対的容量を測定した。この相対的容量は、シリカのそれぞれのＣＰＣ容量および負荷レベルに基づくものであった。ＣＰＣ容量は、以前に記載された滴定法に従って確立され、利用可能な使用レベルは、放出用シリカについては２質量％に定められ、それは、研磨用シリカの相対洗浄能力に対する特定のレベルであった。例えば、シリカＣは、一般的に２０質量％で利用されるが、シリカＡおよびシリカＢは、しばしば１０質量％で同等の洗浄をもたらすことができるので、これらのレベルが利用された。次いで配合物中のこれらの相対ＣＰＣ容量を利用して、放出用シリカに何パーセントの利用可能なＣＰＣが残ることになるか、そして何パーセントが研磨用シリカに残留するかを測定した。次いでこの情報を、消耗されたレベルのＣＰＣで負荷された放出用シリカを有する懸濁液を作製するために利用した。この情報のすべてを、４０ｇの懸濁液中に必要とされる４％のＣＰＣ溶液の量を含めて表ＶＩにまとめる。
【００８３】
所望の量の放出用シリカ（乾燥基準で）を、４５ｍＬの遠心分離管に装填し、決められた量の４質量％のＣＰＣ溶液を添加した。ＣＰＣ溶液を添加した後に、超純水で作製されたｐＨ７．０のリン酸緩衝溶液を添加することで、懸濁液の全質量を４０ｇにした。この系列は、懸濁液中２質量％となる放出用シリカの質量（乾燥基準で０．８ｇ）を使用して、口内で理論上保留できる量を模した（実施例２８〜３１、それぞれシリカＥ３、ならびにシリカＡ、シリカＢおよびシリカＣにより消耗されたＣＰＣレベルを有するシリカＥ３を使用する）。さらに、ネガティブコントロールとしての機能を担わせるために、シリカＥ３の２質量％懸濁液を、ＣＰＣを用いずに作製し（実施例３２）、これをＣＰＣ含有懸濁液と同様に分析した。
【００８４】
それぞれの懸濁液を、使用前に少なくとも１５分間にわたって混合し、次いで、１ｇのアリコート（典型的な歯磨きペーストのリボンの量）を混ぜながら取り出し、反復的な浸出研究のために４５ｍＬの遠心分離管中に入れた。残りの懸濁液を、５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を回収し、５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離して、すべての微細物を除去した。生成された上清を、生成物の初期使用の時点としての機能を担わせるために回収した。１ｇのアリコートを含む管を５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を破棄した。次いで形成されたペレットを３０ｍＬのｐＨ７．０のリン酸緩衝液を使用して再懸濁させ、回転ラック上で４０℃で１５分間にわたりインキュベートし、次いで５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離し、上清を回収し、再び５０００ｒｐｍで１５分間にわたり遠心分離して、あらゆる微細物を除去した。その上清を回収し、その側に置いて、さらなる３０ｍＬのアリコートのｐＨ７．０のリン酸緩衝液をその遠心分離管に加えた。ペレットを再懸濁し、そのプロセスを繰り返した。これを合計で１８回以上行い、初期希釈後に５７０ｍＬの全洗浄液が得られた。
【００８５】
すべての洗浄で放出されたＣＰＣの濃度を測定するために、ＣＡＲＹ  １００  ＵＶ−ＶＩＳスペクトロメーターを２５９ｎｍの波長および０．５ｍｍのスリット幅で利用した。初期吸収対濃度校正曲線を、０質量ｐｐｍから１５０質量ｐｐｍまでの範囲内のＣＰＣ溶液を使用して作成した。次いで回収されたきれいな上清の各々を、それらの吸光度について測定し、校正曲線からＣＰＣの濃度を計算した。図５は、すべて２０ｍｇのシリカが保留された場合の実施例２８〜３２（２質量％のシリカ／ケイ酸塩）についての持続放出曲線を図示している。
【００８６】
図５は、保留されたシリカの量が２０ｍｇの理想的な量である場合と、その他のシリカ材料が吸収されたＣＰＣを消耗し得る場合に放出用シリカ材料がどのように機能するかを図示している。予想通りに、消耗されていない放出用シリカ（実施例２８）は、最良の機能を発揮し、そこでは１ｐｐｍのＭＩＣの２倍を上回るまたはそれと等しいＣＰＣのレベルがすべての１９回の洗浄の間に達成された。放出用シリカがさらに消耗された場合に、放出プロフィール濃度は、より低くなり、より迅速にＭＩＣを下回った。洗浄用シリカＣのより高いＣＰＣ吸収容量は、放出用シリカからのＣＰＣの大幅な消耗をもたらしたので、９回の洗浄後にＭＩＣより低く降下した（実施例３１）。図５のデータは、（ｉ）開示される放出用シリカ／ケイ酸塩材料と、（ｉｉ）最も低いＣＰＣ吸収容量を有する研磨性シリカとの組み合わせが最良の機能を発揮するという結論を支持している（例えば、実施例２９）。また、シリカＢと等しいまたはそれより低い使用される相対的容量は、長い時間にわたり持続放出を維持するために必要となる場合があるようにも見える。
【００８７】
高い吸収容量の材料が、その作用物質との不適合性のためこれらの抗微生物性歯磨き用途で使用するには不適であるとみなされていた従来の考えに対して、これらの結果は、予想外にも、シリカＥ１、シリカＥ２、シリカＥ３、およびシリカＥ４（高い吸収容量、高いＣＴＡＢ表面積等を有する）が、口腔内に保留され得る粒子の実際の量に関して考慮される場合に、効果的なＣＰＣ持続放出のために非常に適した材料であることを指摘している。さらに、ケイ酸塩Ｅ５（シリカ材料に匹敵する放出プロフィールをもたらすのに十分なＣＰＣ吸収容量を有していないが）は、十分なＣＰＣ吸収容量および／またはＣＴＡＢ表面積を有するその他の金属ケイ酸塩も同様に機能することとなることを指摘している。さらに、口腔用組成物がチューイングガムのようにより長時間にわたり口腔内に保留される用途においては、処理されたシリカ／ケイ酸塩粒子の量がより少なくても使用することができ、依然として効果的な抗微生物剤の放出特性をもたらし得ると考えられる。
【００８８】
【表１】
0006797194.tif 000002
【００８９】
【表２】
0006797194.tif 000003
【００９０】
【表３】
0006797194.tif 000004
【００９１】
【表４】
0006797194.tif 000005
【００９２】
【表５】
0006797194.tif 000006
【００９３】
本発明は、多くの態様および実施形態、ならびに具体的な例を参照して先に説明されている。先の詳細な説明に鑑みて、当業者には多くの変形形態が想起されよう。そのようなすべての明らかな変形形態も、添付の特許請求の範囲のすべての意図される範囲内である。本発明のその他の実施形態は、制限されるものではないが、以下の実施形態を含み得る（実施形態は、「含む」ものとして記載されているが、その一方で、それは「本質的にからなる」または「からなる」であってよい）。
【００９４】
実施形態１．  キャリヤー（ｉ）、約０．０２質量％から約２質量％までのカチオン性抗微生物性化合物（ｉｉ）、ならびに約０．１質量％から約４．５質量％までの、約０．１μｍから約２０μｍまでの範囲内の平均粒度、および約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とするシリカおよび／またはケイ酸塩材料（ｉｉｉ）を含む、口腔用組成物。
【００９５】
実施形態２．  キャリヤー（ａ）、ならびに約０．１５質量％から約７質量％までの、シリカおよび／またはケイ酸塩材料（Ｉ）とカチオン性抗微生物性化合物（ＩＩ）とを含む処理された粒子（ｂ）を含む口腔用組成物であって、前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、シリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たりにカチオン性抗微生物性化合物約２００ｍｇから約４００ｍｇまでの範囲内でのカチオン性抗微生物性化合物の吸収容量を有し、かつ前記処理された粒子は、前記カチオン性抗微生物性化合物を、吸収容量の約５０％から約２００％までの範囲内の量で含む、口腔用組成物。
【００９６】
実施形態３．  前記カチオン性抗微生物性化合物は、任意の適切な抗微生物性第四級アンモニウム化合物、または本明細書に開示される任意の抗微生物性第四級アンモニウム化合物、例えば塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）等、およびそれらの組み合わせを含む、実施形態１から２までのいずれか１つに規定される組成物。
【００９７】
実施形態４．  前記カチオン性抗微生物性化合物は、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）を含む、実施形態１から２までのいずれか１つに規定される組成物。
【００９８】
実施形態５．  前記カチオン性抗微生物性化合物は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を含む、実施形態１から２までのいずれか１つに規定される組成物。
【００９９】
実施形態６．  前記カチオン性抗微生物性化合物は、臭化ドミフェンを含む、実施形態１から２までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１００】
実施形態７．  前記カチオン性抗微生物性化合物は、クロロヘキシジンを含む、実施形態１から２までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０１】
実施形態８．  前記組成物は、本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約０．０２質量％から約２質量％までの、約０．０５質量％から約１質量％までの、約０．１質量％から約１質量％までの、約０．２質量％から約１質量％までの、約０．２質量％から約０．６質量％まで等の範囲内の量のカチオン性抗微生物性化合物を含む、実施形態１から７までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０２】
実施形態９．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切な平均粒度、または本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約０．１μｍから約２０μｍまでの、約１μｍから約２０μｍまでの、約０．５μｍから約２０μｍまでの、約０．５μｍから約１０μｍまでの、約１μｍから約１０μｍまでの、約２μｍから約１０μｍまでの、約０．５μｍから約６μｍまでの、約１．５μｍから約７μｍまでの、約２μｍから約６μｍまで等の範囲内の平均粒度を特徴とする、実施形態１から８までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０３】
実施形態１０．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なＣＴＡＢ表面積、または本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約１４５ｍ2／ｇから約５５０ｍ2／ｇまでの、約２００ｍ2／ｇから約４５０ｍ2／ｇまでの、約２５０ｍ2／ｇから約３５０ｍ2／ｇまで等の範囲内のＣＴＡＢ表面積を特徴とする、実施形態１から９までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０４】
実施形態１１．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なＢＥＴ表面積、または本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約１３０ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの、約２００ｍ2／ｇから約８００ｍ2／ｇまでの、約２５０ｍ2／ｇから約７００ｍ2／ｇまでの、約２５０ｍ2／ｇから約６２５ｍ2／ｇまで等の範囲内のＢＥＴ表面積を特徴とする、実施形態１から１０までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０５】
実施形態１２．  前記カチオン性抗微生物性材料の、シリカおよび／またはケイ酸塩材料の質量に対する吸収容量は、任意の適切な範囲、または本明細書に開示される任意の範囲、例えばシリカおよび／またはケイ酸塩材料１グラム当たり約１７５ｍｇから４００ｍｇまで、約２００ｍｇから約４００ｍｇまで、約２００ｍｇから約３５０ｍｇまで、約２１０ｍｇから約３２５ｍｇまで等の範囲内にある、実施形態１から１１までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０６】
実施形態１３．  前記処理された粒子は、カチオン性抗微生物性材料を、吸収容量に対して、任意の適切な範囲で、または本明細書に開示される任意の範囲で、例えば約５０％から約２００％までの、約５０％から約１５０％までの、約７５％から約１５０％までの、約７５％から約１００％までの、約７５％から約９５％まで等の範囲で含む、実施形態１から１２までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０７】
実施形態１４．  前記組成物は、本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約０．５質量％から約８質量％までの、約０．１質量％から約４．５質量％までの、約０．５質量％から約３質量％までの、約１質量％から約６質量％までの、約１質量％から約３質量％までの、約０．５質量％から約４．５質量％までの、約０．１質量％から約２質量％までの、約１質量％から約２質量％まで等の範囲内の量のシリカおよび／またはケイ酸塩材料を含む、実施形態１から１３までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０８】
実施形態１５．  前記組成物は、本明細書に開示される任意の範囲の、例えば約０．５質量％から約７質量％までの、約０．５質量％から約４．５質量％までの、約０．７５質量％から約６質量％までの、約１質量％から約４質量％までの、約０．２５質量％から約３質量％までの、約１質量％から約３．５質量％まで等の範囲内の量の処理された粒子を含む、実施形態２から１４までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１０９】
実施形態１６．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なシリカゲルまたは本明細書に開示される任意のシリカゲル、例えばＧｒａｃｅ社によって製造されるシリカゲル（例えば、ＳＹＬＯＩＤ、ＳＹＬＯＤＥＮＴ）、ＰＱ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されるシリカゲル（例えば、ＧＡＳＩＬ、ＳＩＬＣＲＯＮ、ＳＯＲＢＳＩＬ）等を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１０】
実施形態１７．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なフュームドシリカまたは本明細書に開示される任意のフュームドシリカ、例えばＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されるフュームドシリカ（例えば、ＣＡＢＯＳＩＬ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社によって製造されるフュームドシリカ（例えば、ＡＥＲＯＳＩＬ）等を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１１】
実施形態１８．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切な沈降シリカまたは本明細書に開示される任意の沈降シリカ、例えばＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造される沈降シリカ（例えば、ＺＥＯＤＥＮＴ、ＺＥＯＦＲＥＥ、ＺＥＯＴＨＩＸ）、Ｇｒａｃｅ社によって製造される沈降シリカ（例えば、ＳＹＬＯＤＥＮＴ）、ＰＱ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造される沈降シリカ（例えば、ＳＯＲＢＯＳＩＬ）、Ｓｏｌｖａｙ社によって製造される沈降シリカ（例えば、ＴＩＸＯＳＩＬ，ＺＥＯＳＩＬ）、Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社によって製造される沈降シリカ（例えば、ＳＩＤＥＮＴ、ＳＩＰＥＲＮＡＴ）等を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１２】
実施形態１９．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なコロイダルシリカまたは本明細書に開示される任意のコロイダルシリカ、例えばＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ．社によって製造されるコロイダルシリカ（例えば、ＬＵＤＯＸ）等を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１３】
実施形態２０．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、任意の適切なアルミノケイ酸塩または本明細書に開示される任意のアルミノケイ酸塩、例えば、アルカリ金属アルミノケイ酸塩粒子、アルカリ土類金属改質アルカリ金属アルミノケイ酸塩粒子、ならびにそれらの組み合わせ、例えばＪ．Ｍ  Ｈｕｂｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社によって製造されるアルミノケイ酸塩（例えば、ＺＥＯＬＥＸ、ＨＹＤＲＥＸ、ＨＵＢＥＲＳＯＲＢ）等を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１４】
実施形態２１．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、アルミノケイ酸ナトリウム粒子を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１５】
実施形態２２．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、アルミノケイ酸ナトリウムマグネシウム粒子を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１６】
実施形態２３．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、ケイ酸カルシウム粒子および／またはケイ酸マグネシウム粒子を含む、実施形態１から１５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１７】
実施形態２４．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、非晶質である、実施形態１から２３までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１８】
実施形態２５．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、合成されたものである、実施形態１から２４までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１１９】
実施形態２６．  前記キャリヤーは、任意の適切な口腔内に許容可能な固体もしくは液体のキャリヤー、または本明細書に開示される任意の口腔内に許容可能な固体もしくは液体のキャリヤー、例えば、水、歯磨剤組成物等を含む、実施形態１から２５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２０】
実施形態２７．  前記組成物は、任意の適切な形態、または本明細書に開示される任意の形態、例えば、マウスウォッシュ、マウスリンス、マウススプレー、チューイングガム、ブレスストリップ、ロゼンジ、飴、タブレット、ミント、歯磨きペースト、ゲル、可食フィルム、ホワイトニングストリップ等の形態である、実施形態１から２６までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２１】
実施形態２８．  前記組成物は、任意の適切な添加剤、または本明細書に開示される任意の添加剤、例えば、湿潤剤、結合剤、フレーバリング剤、う蝕予防剤、着色剤、甘味料、界面活性剤、増粘剤、保存剤等、ならびにそれらの組み合わせをさらに含む、実施形態１から２７までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２２】
実施形態２９．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料（または組成物）は、金属または金属付加物、例えば、アルミニウム、亜鉛、スズ、ストロンチウム、鉄、銀、銅等を含有しない、実施形態１から２８までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２３】
実施形態３０．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、有機官能性で、またはその他の表面官能化によって変性されていない、実施形態１から２９までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２４】
実施形態３１．  前記組成物中のシリカおよび／またはケイ酸塩材料だけが、構成要素（ｉｉｉ）であるか、または構成要素（ｂ）の処理された粒子中にある、実施形態１から３０までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２５】
実施形態３２．  前記組成物は、構成要素（ｉｉｉ）とは異なるシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料、または構成要素（ｂ）の処理された粒子中のシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料とは異なるシリカおよび／もしくはケイ酸塩材料をさらに含む、実施形態１から３０までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２６】
実施形態３３．  前記組成物は、（Ａ）シリカおよび／またはケイ酸塩材料の水性スラリーをカチオン性抗微生物性化合物と接触させることで、処理された粒子を形成すること、ならびに（Ｂ）該処理された粒子をキャリヤーと接触させることで、該組成物を形成することを含む方法によって製造される、実施形態１から３２までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２７】
実施形態３４．  工程（Ａ）後に、処理された粒子を乾燥させる工程をさらに含む、実施形態３３に規定される組成物。
【０１２８】
実施形態３５．  前記シリカおよび／またはケイ酸塩材料は、カチオン性抗微生物性化合物と、任意の適切な温度および時間で、または本明細書に開示される任意の温度および時間で、例えば約１０℃から約８０℃までの、約２０℃から約６０℃までの温度で、約１５秒間から約４８時間まで、約１分間から約８時間まで、約５分間から約２時間まで等で接触される、実施形態３３から３４までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１２９】
実施形態３６．  前記組成物は、例えば、被験体の口腔内でのカチオン性抗微生物性化合物の持続放出または制御放出のために構成された、そのために設計された、そのために作られた、またはそれに使用される口腔用組成物である、実施形態１から３５までのいずれか１つに規定される組成物。
【０１３０】
実施形態３７．  被験体の口腔内の微生物の発育を低減または阻止する方法であって、実施形態１から３６までのいずれか１つに規定される組成物の有効量を該被験体の口腔へと投与（または送達）することを含む、方法。
【０１３１】
実施形態３８．  前記被験体は、哺乳動物である、実施形態３７に規定される方法。
【０１３２】
実施形態３９．  前記被験体は、ヒトである、実施形態３７に規定される方法。
【０１３３】
実施形態４０．  前記有効量は、任意の適切な有効量、または本明細書に開示される任意の有効量、例えば、約０．２５グラムから約２５グラムまでの、約０．２５グラムから約２グラムまでの、約１０グラムから約２０グラムまで等の有効量である、実施形態３７から３９までのいずれか１つに規定される方法。
【０１３４】
実施形態４１．  前記有効量は、任意の適切な制御放出時間の間に、または本明細書に開示される任意の範囲の制御放出時間において、例えば、約１５分間から約１２時間までの、約３０分間から約８時間までの、約３０分間から約３時間まで等の時間において、少なくとも１ｐｐｍのカチオン性抗微生物性化合物を制御放出するために十分な量である、実施形態３７から４０までのいずれか１つに規定される方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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