(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物（Ｉ）、
【化１】
0006779972.tif 000019
またはその塩、溶媒和物、またはそれらの組み合わせの結晶形であって、結晶形が、８．４１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°および２２．１３°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである、前記結晶形。
【請求項２】
結晶形が、８．４１°±０．１０°、１３．７１°±０．１０°、１４．９５°±０．１０°、１７．０１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．４６°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°、２２．１３°±０．１０°、２４．９５°±０．１０°、２５．８５°±０．１０°、２６．６３°±０．１０°および２７．３４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
請求項１または２に記載の結晶形と、医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
【請求項４】
患者においてウイルス性疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、請求項１または２に記載の結晶形または請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項５】
ウイルス性疾患が、呼吸器合胞体ウイルス感染症、または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
呼吸器合胞体ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患の処置または予防のための医薬組成物であって、請求項１または２に定義した結晶形を含む、前記医薬組成物。
【請求項７】
患者においてウイルス性疾患を処置または予防するための、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ウイルス性疾患が、呼吸器合胞体ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物（Ｉ）、
【０００２】
【化１】
0006779972.tif 000002
【０００３】
（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−［２−（５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５ラムダ＊６＊−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−アミン（Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミンともよばれる）の新規結晶形、および本明細書中に開示するその結晶形を含む医薬組成物に関し、これは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症またはＲＳＶ感染症に起因する疾患に関連する患者におけるウイルス性疾患の処置または予防に用いることができる。
【背景技術】
【０００４】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、５才未満の子供における主要なウイルス由来の死因であり、小児の下気道感染症および乳児の入院の主要な原因である。高齢者および免疫力が低下した成人も高リスク集団である。今のところ、認可されたワクチンは市場に出ていない。ＲＳＶの阻害剤は、ＲＳＶによる感染症の定着および進行の制限、ならびにＲＳＶの診断アッセイに有用である。
【０００５】
（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−［２−（５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５ラムダ＊６＊−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−アミン（化合物（Ｉ））は、国際公開ＷＯ２０１３０２０９９３号で有効な呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤として開示された。化合物（Ｉ）は、Ｎ−［（３−アミノオキセタン−３−イル）メチル］−２−（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−イル）−６−メチルキナゾリン−４−アミンともよばれる。
【０００６】
化合物（Ｉ）の形態Ｄは初期の研究段階で代謝可能な形態として見いだされたが、化合物（Ｉ）の形態Ｄは、その吸湿性により、さらなる薬剤開発には適していない。リスク軽減の処置として、包括的な研究が行われた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１３０２０９９３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本特許の目的の一つとして、いくつかの新規結晶形を合成および特徴付けし、化合物（Ｉ）の形態Ｄと比較して著しく改善した吸湿性が示された。それと同時に、良好な安定性および／または水溶解度を有する化合物（Ｉ）の新規結晶形の開発も、それぞれ本発明の目的の一つである。これらの新規結晶形により、化合物（Ｉ）の開発可能性は根本的に向上した。
【０００９】
本開示は一般に、化合物（Ｉ）の新規結晶形、およびそれらの形態の作製方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、（３−アミノ−オキセタン−３−イルメチル）−［２−（５，５−ジオキソ−５，６，７，９−テトラヒドロ−５ラムダ＊６＊−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテン−８−イル）−６−メチル−キナゾリン−４−イル］−アミンの結晶形の多形体、塩、共結晶、および選択的生産の合成方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】形態ＡのＸ線粉末回折パターン
【図２】形態ＡのＤＳＣサーモグラム
【図３】形態ＡのＴＧＡ図
【図４】形態ＢのＸ線粉末回折パターン
【図５】形態ＢのＤＳＣサーモグラム
【図６】形態ＢのＴＧＡ図
【図７】形態ＣのＸ線粉末回折パターン
【図８】形態ＣのＤＳＣサーモグラム
【図９】形態ＣのＴＧＡ図
【図１０】形態ＣのＸ線結晶構造
【図１１】形態ＤのＸ線粉末回折パターン
【図１２】形態ＤのＤＳＣサーモグラム
【図１３】形態ＤのＴＧＡ図
【図１４】一酢酸塩形態ＥのＸ線粉末回折パターン
【図１５】一マレイン酸塩形態ＦのＸ線粉末回折パターン
【図１６】形態ＡのＤＶＳ等温線
【図１７】形態ＣのＤＶＳ等温線
【図１８】形態ＤのＤＶＳ等温線
【図１９】一酢酸塩形態ＥのＤＶＳ等温線
【図２０】一マレイン酸塩形態ＦのＤＶＳ等温線
【発明を実施するための形態】
【００１２】
一観点において、化合物（Ｉ）の結晶形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅまたは形態Ｆ、またはそれらの組み合わせである。
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、９．７９°±０．１０°、１０．６４°±０．１０°、１６．７９°±０．１０°、１７．５１°±０．１０°、２０．１２°±０．１０°、２１．６２°±０．１０°および２５．７９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである。
【００１３】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、６．４６°±０．１０°、８．３７°±０．１０°、９．７９°±０．１０°、１０．６４°±０．１０°、１２．９１°±０．１０°、１６．７９°±０．１０°、１７．５１°±０．１０°、１８．１５°±０．１０°、１９．６５°±０．１０°、２０．１２°±０．１０°、２１．６２°±０．１０°、２３．３４°±０．１０°および２５．７９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである。
【００１４】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、開始温度が２２５．３℃±３℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ａである。
【００１５】
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、１０．２１°±０．１０°、１１．９３°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１４．３５°±０．１０°、１８．５６°±０．１０°、２０．７９°±０．１０°、２３．２４°±０．１０°および２５．１５°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである。
【００１６】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、１０．２１°±０．１０°、１１．９３°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１４．３５°±０．１０°、１５．０２°±０．１０°、１６．３１°±０．１０°、１７．６６°±０．１０°、１８．５６°±０．１０°、２０．０６°±０．１０°、２０．７９°±０．１０°、２１．４２°±０．１０°、２３．２４°±０．１０°、２５．１５°±０．１０°、２６．２１°±０．１０°、２６．７４°±０．１０°および２９．４４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである。
【００１７】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである。
さらなる態様において、結晶形Ｂは化合物（Ｉ）の水和物である。
【００１８】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、脱水温度が５７．２℃±３℃で開始温度が２５６．３℃±３℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ｂである。
【００１９】
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、８．４１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°および２２．１３°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである。
【００２０】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、８．４１°±０．１０°、１３．７１°±０．１０°、１４．９５°±０．１０°、１７．０１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．４６°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°、２２．１３°±０．１０°、２４．９５°±０．１０°、２５．８５°±０．１０°、２６．６３°±０．１０°および２７．３４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである。
【００２１】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、開始温度が２５６．６℃±３℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ｃである。
【００２２】
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、７．７９°±０．１０°、１０．１８°±０．１０°、１１．１５°±０．１０°、１２．４０°±０．１０°、１８．６８°±０．１０°、２０．４３°±０．１０°および２４．８３°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである。
【００２３】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、７．７９°±０．１０°、１０．１８°±０．１０°、１１．１５°±０．１０°、１２．４０°±０．１０°、１２．９０°±０．１０°、１８．６８°±０．１０°、１９．７３°±０．１０°、２０．１６°±０．１０°、２０．４３°±０．１０°、２１．１６°±０．１０°、２３．１４°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°、２４．８３°±０．１０°、２５．７１°±０．１０°および２７．１１°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである。
【００２４】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図１１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである。
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、脱水温度が５３．２℃±３℃で開始溶融温度が２５６．３℃±３℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する形態Ｄである。
【００２５】
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、５．９６°±０．１０°、８．３２°±０．１０°、９．３４°±０．１０°、１１．８２°±０．１０°、１５．０９°±０．１０°、１９．４４°±０．１０°および２５．６０°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである。
【００２６】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、５．９６°±０．１０°、８．３２°±０．１０°、９．３４°±０．１０°、１１．８２°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１５．０９°±０．１０°、１６．９０°±０．１０°、１７．４６°±０．１０°、１９．４４°±０．１０°、２１．０８°±０．１０°、２２．５９°±０．１０°、２３．１２°±０．１０°、２５．２５°±０．１０°、２５．６０°±０．１０°および２８．３４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである。
【００２７】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図１４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである。
さらなる態様において、結晶形Ｅは、化合物（Ｉ）の一酢酸塩である。
【００２８】
他の態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、１０．２７°±０．１０°、１２．３８°±０．１０°、１８．５９°±０．１０°、１９．９１°±０．１０°、２０．１４°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°および２４．７８°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである。
【００２９】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、８．３２°±０．１０°、１０．２７°±０．１０°、１２．３８°±０．１０°、１３．０５°±０．１０°、１６．５８°±０．１０°、１８．０１°±０．１０°、１８．５９°±０．１０°、１９．７０°±０．１０°、１９．９１°±０．１０°、２０．１４°±０．１０°、２２．０１°±０．１０°、２３．５６°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°、２４．７８°±０．１０°および２６．３９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである。
【００３０】
さらなる態様において、化合物（Ｉ）の結晶形は、図１５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである。
さらなる態様において、結晶形Ｆは、化合物（Ｉ）の一マレイン酸塩である。
【００３１】
他の観点において、本明細書中に開示する結晶形；および、医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはそれらの組み合わせ；を含む医薬組成物を、本明細書中で提供する。
【００３２】
他の観点において、患者においてウイルス性疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、本明細書中に開示する非晶質もしくは結晶形または医薬組成物の使用を、本明細書中で提供する。
【００３３】
他の観点において、本明細書中に開示するウイルス性疾患は、呼吸器合胞体ウイルス感染症、または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患である。
他の観点において、本明細書中で、呼吸器合胞体ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患の処置または予防方法であって、該方法が、治療的に有効な量の本明細書中に開示する結晶形または医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
略語
ＤＳＣ                示差走査熱量測定
ＤＶＳ                動的蒸気収着
Ｐｏｓ．              位置
Ｒｅｌ．Ｉｎｔ．      相対強度
ＴＧＡ                熱重量分析
ＸＲＰＤ              Ｘ線粉末回折
ＳＧＦ                疑似胃液
ＦａＳＳＩＦ          絶食状態での疑似腸液
ＦｅＳＳＩＦ          食物供給状態での疑似腸液
【実施例】
【００３４】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
化学的純度およびアッセイ試験に関するＨＰＬＣ法
ここで、ＨＰＬＣ条件を表１−１に開示する。
【００３５】
【表１】
0006779972.tif 000003
【００３６】
実施例１
化合物（Ｉ）の形態Ａの調製
１００ｍｇの非晶質化合物（Ｉ）を秤量し、溶媒混合物（ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：５））中に移した。その後、沈殿物を濾過により収集し、収集した固体を水で十分に洗浄し、減圧乾燥して、白色固体を形態Ａとして得た。
【００３７】
ＸＲＰＤを用いて形態Ａを分析した。ＸＲＰＤパターンを図１に示す。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を表１に示す。
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００３８】
ＤＳＣ分析：ＴＡ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いてＤＳＣ曲線を記録した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３５０℃に加熱した。
ＴＧＡ分析：熱重量分析はＴＡ  Ｑ５０００で操作した。試料は、１０℃／分の速度で１２０℃〜４００℃に加熱した。
【００３９】
【表２】
0006779972.tif 000004
【００４０】
図２および図３に示すＤＳＣおよびＴＧＡの結果は、化合物（Ｉ）の形態Ａが２２５．３℃の開始溶融温度を有することを示している。
実施例２
化合物（Ｉ）の水和物形態、形態Ｂの調製
実施例１で調製した形態Ａを用いて室温において６０時間で水中のスラリーを形成することにより形態Ｂを形成した後、固体を濾過により収集し、減圧乾燥した。形態Ｂを、図４に示すＸＲＰＤにより特性決定した。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を表２に示す。
【００４１】
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００４２】
ＤＳＣ分析：ＴＡ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いてＤＳＣ曲線を記録した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３００℃に加熱した。
ＴＧＡ分析：熱重量分析はＴＡ  Ｑ５０００で操作した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３５０℃に加熱した。
【００４３】
【表３】
0006779972.tif 000005
【００４４】
図５および図６に示すＤＳＣおよびＴＧＡの結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｂが５７．２℃の脱水温度および２５６．３℃の開始溶融温度を有することを示している。
実施例３
化合物（Ｉ）の形態Ｃの調製
実施例１で調製した化合物（Ｉ）の形態Ａを２３０℃に加熱し、減圧下、２３０℃で５分間保持した。固体を形態Ｃとして得、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより特性決定した。
【００４５】
化合物（Ｉ）の形態ＣのＸＲＰＤパターンを図７に示す。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を、以下の表３に示す。
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００４６】
ＤＳＣ分析：ＴＡ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いてＤＳＣ曲線を記録した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３００℃に加熱した。
ＴＧＡ分析：熱重量分析はＴＡ  Ｑ５０００で操作した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜４００℃に加熱した。
【００４７】
【表４】
0006779972.tif 000006
【００４８】
【表５】
0006779972.tif 000007
【００４９】
図８および図９に示すＤＳＣおよびＴＧＡの結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｃが２５６．６℃の開始溶融温度を有することを示している。
図１０は、化合物（Ｉ）の形態ＣのＸ線構造を示している。単結晶Ｘ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ−ＩＩ  ＣＣＤ回折計（Ｃｕ−Ｋα放射線、λ＝１．５４１７８Å）を用いて２９３Ｋで収集した。結晶データおよび構造精密化を表４に示す。
【００５０】
【表６】
0006779972.tif 000008
【００５１】
【表７】
0006779972.tif 000009
【００５２】
実施例４
化合物（Ｉ）の形態Ｄの調製
実施例２で調製した化合物（Ｉ）の形態Ｂを６０℃に加熱し、６０℃で２時間保持した。固体を形態Ｄとして得、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより特性決定した。
【００５３】
化合物（Ｉ）の形態ＤのＸＲＰＤパターンを図１１に示す。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を、表５に示す。
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００５４】
ＤＳＣ分析：ＴＡ示差走査熱量計Ｑ２０００を用いてＤＳＣ曲線を記録した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３００℃に加熱した。
ＴＧＡ分析：熱重量分析はＴＡ  Ｑ５０００で操作した。試料は、１０℃／分の速度で２５℃〜３５０℃に加熱した。
【００５５】
【表８】
0006779972.tif 000010
【００５６】
図１２および図１３に示すＤＳＣおよびＴＧＡの結果は、化合物（Ｉ）の形態Ｄが５３．２℃の脱水温度および２５５．６℃の開始溶融温度を有することを示している。
実施例５
化合物（Ｉ）の一酢酸塩形態Ｅの調製
実施例３で調製した４４ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ｃを、４４０μＬの酢酸エチルに溶解した。等モルの酢酸を先の反応混合物に加えた。該混合物を室温で一晩撹拌して、沈殿を生じさせた。ＸＲＰＤ分析のために固体を形態Ｅとして単離した。
【００５７】
化合物（Ｉ）の一酢酸塩形態ＥのＸＲＰＤパターンを図１４に示す。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を、表６に示す。
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００５８】
【表９】
0006779972.tif 000011
【００５９】
実施例６
化合物（Ｉ）の一マレイン酸塩形態Ｆの調製
実施例３で調製した４４ｍｇの化合物（Ｉ）の形態Ｃを、４４０μＬのエタノールに溶解した。等モルのマレイン酸を先の反応混合物に加えた。該混合物を室温で一晩撹拌して、沈殿を生じさせた。ＸＲＰＤ分析のために固体を形態Ｆとして単離した。
【００６０】
化合物（Ｉ）の一マレイン酸塩形態ＦのＸＲＰＤパターンを図１５に示す。ＸＲＰＤパターンの主要ピークおよびそれらの相対強度を、表７に示す。
実験条件：
ＸＲＰＤ：結晶形を分析するために、試料をゴニオメーターの試料ホルダーに取り付け、周囲条件で測定した。ステップサイズ０．０５°で４〜４０°の２シータ、ならびに４０ＫＶおよび４０ｍＡにおいてＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線粉末回折計で１秒／ステップの走査速度で、データを収集した。波長１．５４ÅのＣｕ放射線をデータ収集に用いた。
【００６１】
【表１０】
0006779972.tif 000012
【００６２】
【表１１】
0006779972.tif 000013
【００６３】
実施例７
結晶形態の吸湿性
動的蒸気収着（ＤＶＳ）を、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．）からのＤＶＳ  ｉｎｔｒｉｎｓｉｃを用いて試験した。各結晶形態の化合物（Ｉ）２０ｍｇをアルミニウム試料皿に入れ、さまざまな湿度で試料の重量変化を記録した。ＤＶＳ法のパラメーターを表１６に準じて設定し、そのようなパラメーターに基づく機械によって該方法を実施した。
【００６４】
さまざまな結晶形態の吸湿性の結果を表１７に示す。吸湿性の結果によると、化合物（Ｉ）の形態Ａ、Ｃ、ＥおよびＦは、形態Ｄよりはるかに改善された吸湿性を示した。
【００６５】
【表１２】
0006779972.tif 000014
【００６６】
【表１３】
0006779972.tif 000015
【００６７】
実施例８
結晶形態の化学的安定性
結晶形態Ｃ、ＥおよびＦの化合物（Ｉ）４０ｍｇを、温度および湿度をそれぞれ５０℃および４０℃／７５％ＲＨに制御した安定性チャンバーで保管し、形態Ｂの化合物（Ｉ）４０ｍｇを１０５℃のオーブンに保管した。各時間点の後、試料をＨＰＬＣにより分析してそれらの化学的純度を確認し、最初の値と比較した。表１８に示す結果によると、化合物（Ｉ）のすべての結晶形態は良好な化学的安定性特性を示した。
【００６８】
【表１４】
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【００６９】
実施例９
平衡水溶解度
ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦを包含するさまざまな生物関連媒体に１０ｍｇの化合物を懸濁させることにより、水溶解度を決定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化した後、最終ｐＨを測定した。その後、懸濁液を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルターに通して２ｍＬのＨＰＬＣバイアル中に濾過した。標準溶液を参照してＨＰＬＣ（実施例１０に記載）により定量を行った。選択した本発明の新規結晶形態の溶解度の結果を表１９に示す。これは、０．１ｍｇ／ｍＬを超える良好な水溶解度を示している。
【００７０】
【表１５】
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発明の態様
［態様１］化合物（Ｉ）、
【化２】
0006779972.tif 000018
またはその塩、溶媒和物、またはそれらの組み合わせの結晶形。
［態様２］形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅまたは形態Ｆ；またはそれらの組み合わせである、態様１に記載の結晶形。
［態様３］結晶形が、９．７９°±０．１０°、１０．６４°±０．１０°、１６．７９°±０．１０°、１７．５１°±０．１０°、２０．１２°±０．１０°、２１．６２°±０．１０°および２５．７９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様４］結晶形が、６．４６°±０．１０°、８．３７°±０．１０°、９．７９°±０．１０°、１０．６４°±０．１０°、１２．９１°±０．１０°、１６．７９°±０．１０°、１７．５１°±０．１０°、１８．１５°±０．１０°、１９．６５°±０．１０°、２０．１２°±０．１０°、２１．６２°±０．１０°、２３．３４°±０．１０°および２５．７９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである、態様３に記載の結晶形。
［態様５］結晶形が、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ａである、態様３または４に記載の結晶形。
［態様６］結晶形が、１０．２１°±０．１０°、１１．９３°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１４．３５°±０．１０°、１８．５６°±０．１０°、２０．７９°±０．１０°、２３．２４°±０．１０°および２５．１５°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様７］結晶形が、１０．２１°±０．１０°、１１．９３°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１４．３５°±０．１０°、１５．０２°±０．１０°、１６．３１°±０．１０°、１７．６６°±０．１０°、１８．５６°±０．１０°、２０．０６°±０．１０°、２０．７９°±０．１０°、２１．４２°±０．１０°、２３．２４°±０．１０°、２５．１５°±０．１０°、２６．２１°±０．１０°、２６．７４°±０．１０°および２９．４４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである、態様６に記載の結晶形。
［態様８］結晶形が、図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｂである、態様６または７に記載の結晶形。
［態様９］結晶形Ｂが化合物（Ｉ）の水和物である、態様６〜８のいずれかに記載の結晶形。
［態様１０］結晶形が、８．４１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°および２２．１３°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様１１］結晶形が、８．４１°±０．１０°、１３．７１°±０．１０°、１４．９５°±０．１０°、１７．０１°±０．１０°、１９．２１°±０．１０°、２０．４９°±０．１０°、２０．８３°±０．１０°、２１．４６°±０．１０°、２１．６９°±０．１０°、２１．９９°±０．１０°、２２．１３°±０．１０°、２４．９５°±０．１０°、２５．８５°±０．１０°、２６．６３°±０．１０°および２７．３４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである、態様１０に記載の結晶形。
［態様１２］結晶形が、図７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｃである、態様１０または１１に記載の結晶形。
［態様１３］結晶形が、７．７９°±０．１０°、１０．１８°±０．１０°、１１．１５°±０．１０°、１２．４０°±０．１０°、１８．６８°±０．１０°、２０．４３°±０．１０°および２４．８３°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様１４］結晶形が、７．７９°±０．１０°、１０．１８°±０．１０°、１１．１５°±０．１０°、１２．４０°±０．１０°、１２．９０°±０．１０°、１８．６８°±０．１０°、１９．７３°±０．１０°、２０．１６°±０．１０°、２０．４３°±０．１０°、２１．１６°±０．１０°、２３．１４°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°、２４．８３°±０．１０°、２５．７１°±０．１０°および２７．１１°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである、態様１３に記載の結晶形。
［態様１５］結晶形が、図１１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｄである、態様１３または１４に記載の結晶形。
［態様１６］結晶形が、５．９６°±０．１０°、８．３２°±０．１０°、９．３４°±０．１０°、１１．８２°±０．１０°、１５．０９°±０．１０°、１９．４４°±０．１０°および２５．６０°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様１７］結晶形が、５．９６°±０．１０°、８．３２°±０．１０°、９．３４°±０．１０°、１１．８２°±０．１０°、１３．２２°±０．１０°、１５．０９°±０．１０°、１６．９０°±０．１０°、１７．４６°±０．１０°、１９．４４°±０．１０°、２１．０８°±０．１０°、２２．５９°±０．１０°、２３．１２°±０．１０°、２５．２５°±０．１０°、２５．６０°±０．１０°および２８．３４°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである、態様１６に記載の結晶形。
［態様１８］結晶形が、図１４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｅである、態様１６または１７に記載の結晶形。
［態様１９］結晶形Ｅが化合物（Ｉ）の一酢酸塩である、態様１６〜１８のいずれかに記載の結晶形。
［態様２０］結晶形が、１０．２７°±０．１０°、１２．３８°±０．１０°、１８．５９°±０．１０°、１９．９１°±０．１０°、２０．１４°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°および２４．７８°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである、態様１または２に記載の結晶形。
［態様２１］結晶形が、８．３２°±０．１０°、１０．２７°±０．１０°、１２．３８°±０．１０°、１３．０５°±０．１０°、１６．５８°±０．１０°、１８．０１°±０．１０°、１８．５９°±０．１０°、１９．７０°±０．１０°、１９．９１°±０．１０°、２０．１４°±０．１０°、２２．０１°±０．１０°、２３．５６°±０．１０°、２３．９３°±０．１０°、２４．７８°±０．１０°および２６．３９°±０．１０°に２シータ度を表す特性ピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである、態様２０に記載の結晶形。
［態様２２］結晶形が、図１５に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す形態Ｆである、態様２０または２１に記載の結晶形。
［態様２３］結晶形Ｆが化合物（Ｉ）の一マレイン酸塩である、態様２０〜２２のいずれかに記載の結晶形。
［態様２４］態様１〜２３のいずれかに記載の非晶質または結晶形と、医薬的に許容しうるキャリヤー、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたはそれらの組み合わせとを含む、医薬組成物。
［態様２５］患者においてウイルス性疾患を処置または予防するための医薬品の製造のための、態様１〜２３のいずれかに記載の非晶質もしくは結晶形または態様２４に記載の医薬組成物の使用。
［態様２６］ウイルス性疾患が、呼吸器合胞体ウイルス感染症、または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患である、態様２５に記載の使用。
［態様２７］呼吸器合胞体ウイルス感染症または呼吸器合胞体ウイルス感染症に起因する疾患の処置または予防方法であって、該方法が、治療的に有効な量の態様１〜２３のいずれかに定義した結晶形または態様２４の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
［態様２８］上記のような発明。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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