(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉｉ）の化合物
【化２３】
0006771246.tif 000056
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらは各々、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンである）
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される化合物。
【請求項２】
式（Ｉｉ）の化合物
【化２３】
0006771246.tif 000057
（式中、
Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロであり、
Ｒ５ｄはＨである）
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｓ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロであり、
Ｒ５ｄはＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）、
１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１５）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）、および
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物から選択される、化合物。
【請求項６】
前記化合物が以下の化合物
（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が以下の化合物
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が以下の化合物
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が以下の化合物
１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が以下の化合物
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１５）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が以下の化合物
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が以下の化合物
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
心不全を治療する必要のある個体における心不全の治療において使用するための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１５】
心不全を治療する必要のある個体における心不全の治療において使用するための、請求項５に記載の化合物を含む組成物。
【請求項１６】
１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）の塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）のメタンスルホン酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）の塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）の塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物が１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）の塩酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）のメタンスルホン酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）の塩酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）の塩酸塩である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記化合物が（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１５）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が  ３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３７】
前記化合物が、以下の化合物：
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物が、以下の化合物：
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項３９】
前記化合物が、以下の化合物：
１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、以下の化合物：
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１５）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の化合物：
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４２】
前記化合物が、以下の化合物：
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４３】
前記化合物が、（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４４】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物が、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物が、１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１５）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記化合物が、１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）の塩酸塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項５２】
前記化合物が、１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）のメタンスルホン酸塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項５３】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）の塩酸塩である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項５４】
前記化合物が、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）の塩酸塩である、請求項１４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−３アドレナリン受容体の活性を調節する式（Ｉａ）の化合物およびその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害、例えば、心不全；心不全における心機能；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦ、ならびにそれに関連する状態の治療に有用な方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
急性心不全は、組織（特に、脳）の組織の酸素欠乏を引き起こし、死をもたらす場合がある、心臓機能の急速な低下である。急性心不全は、事前に無症状の個体（例えば、肺水腫もしくは心原性ショックを有する個体）、または慢性心不全の急性増悪を有する個体において生じる可能性がある。
【０００３】
健常な心臓において、β−１およびβ−２アドレナリン受容体の作用が優勢であり、Ｇｓ共役経路を通して作用して心筋収縮の力および頻度を増加させる一方、β−３アドレナリン受容体は、Ｇｉ共役ｅＮＯＳ経路を通して作用して弱い陰性変力作用を発揮する。不全心臓では、β−１およびβ−２アドレナリン受容体は下方制御または脱感作される一方、β−３アドレナリン受容体は上方制御され、それにより心収縮力に対するβ−３アゴニズムの陰性作用を強調する。Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８６：Ｈ２４２５−Ｈ２４３３，２００４；Ｋｕｌａｎｄａｖｅｌｕ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ５９（２２）：１９８８−９０，２０１２。
急性心不全を患う患者において、短期目標は、収縮力を増加させ、血液力学状態を改善することである。急性心不全のための現行の標準治療は、心収縮の力またはエネルギーを改変する変力剤を含む。これらの薬剤は、典型的には、集中治療環境において持続注入によって投与される。かかる薬剤の例としては、アドレナリン、ドブタミン、ドーパミン、レボシメンダン、およびノルアドレナリンが挙げられる。しかしながら、これらの薬剤によってもたらされた収縮力の初期改善には、死亡率の加速が続く場合がある。Ｋａｔｚ  ＡＭ  ａｎｄ  Ｋｏｎｓｔａｍ  ＭＡ，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９。これらの薬剤の投与後の過剰な死亡率は、不整脈および心筋虚血をもたらす、頻拍および心筋酸素消費の増加に関連付けられている。Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ６３（２０）：２０６９−２０７８，２０１４。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｍｏｒｉｍｏｔｏ，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２８６：Ｈ２４２５−Ｈ２４３３，２００４
【非特許文献２】Ｋｕｌａｎｄａｖｅｌｕ，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ５９（２２）：１９８８−９０，２０１２
【非特許文献３】Ｋａｔｚ  ＡＭ  ａｎｄ  Ｋｏｎｓｔａｍ  ＭＡ，Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９
【非特許文献４】Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ６３（２０）：２０６９−２０７８，２０１４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様は、式（Ｉａ）の化合物
【化１】
0006771246.tif 000002
（式中、
Ｘは−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｗは存在しないかまたはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノおよびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙは独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ２−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンである）から選択されるある特定の１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル−アミノプロパニル−エーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を包含する。
【０００６】
本発明の一態様は、医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される薬学的製品に関し、これらは各々、本発明の化合物を含む。
【０００７】
本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の一態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法に関する。
【０００９】
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１０】
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１１】
本発明の一態様は、低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１２】
本発明の一態様は、境界低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１３】
本発明の一態様は、正常血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１４】
本発明の一態様は、高血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１５】
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００１６】
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１８】
本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００１９】
本発明の一態様は、境界低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２０】
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２１】
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【００２３】
本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明の一態様は、低血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２７】
本発明の一態様は、境界低血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全；心不全における心機能；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦ；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦからなるリストから選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は心不全である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における心機能の低下である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院である。
【００３５】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は急性心不全である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性非代償性心不全である。
【００３７】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は鬱血性心不全である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、重症鬱血性心不全である。
【００３９】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）  である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全に起因する心不全である。
【００４１】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、正常駆出率での心不全である。
【００４２】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡である。
【００４３】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は左室不全である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は左室機能不全である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全である。
【００４７】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全である。
【００４９】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満の左室駆出率（ＬＶＥＦ）である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心エコー検査または心室血管造影で３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）である。
【００５１】
心臓の収縮力を高めるのに有用なβ−３アドレナリン受容体アンタゴニストを本明細書に記載する。これらの化合物は、β−３アドレナリン受容体に対して選択的であり、既知の心毒性効果を有する現在処方されている変力薬とは異なる別個の作用機序を有する。
【００５２】
増加したβ−３アドレナリン受容体活性は、不全心臓における収縮性を阻害することが知られているため、収縮機能に対するβ−３アドレナリン受容体アンタゴニストの効果を評価するための研究を行った。本明細書に記載するように、これらの研究は、β−３アドレナリン受容体アンタゴニストによるβ−３アドレナリン受容体の阻害が、不全心臓における収縮機能および血行力学的状態を改善することを実証する。心臓毒性を回避しながら心収縮力を増加させる新しい薬剤が必要とされている。
【００５３】
本明細書に開示される本発明のこれらの態様および他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に説明される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉａ）の化合物：
【化２６】
0006771246.tif 000003
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ｘが−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｗが存在しないかまたはＣ１−Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルが各々、任意にアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｙが独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚが独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ２−Ｃ６ジアルキルアミノから選択され、
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらの各々が、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々独立して、Ｈまたはハロゲンから選択される、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２）
Ｘが−ＳＯ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｗが存在しない、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｙが−ＮＨ−である、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｚが、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１が、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルが各々、任意にアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、
−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に２−メチルプロパン−２−イル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、プロパン−２−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルが各々、２、２、２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニルおよびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、メチルアミノ、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択され、これらの各々が、任意に（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１が、１−エトキシナフタレン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−２−メチルフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、６−クロロナフタレン−２−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルが、任意にアミノおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１が、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々が、任意にアミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記エチルおよびメチルが各々、任意にアミノおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１が、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々が、任意に２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ１が、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびチアゾール−４−イルから選択され、これらの各々が、任意に２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１が、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−メトキシキノリン−３−イル、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−７−イルから選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２が、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々が、任意に２，２−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、およびプロパン−１−イルから選択される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々、独立してＨまたはＦである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々、Ｈである、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
式（Ｉｇ）の化合物：
【化２７】
0006771246.tif 000004
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２が独立して、１Ｈ−ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチオフェニルであり、これらの各々が、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルが各々、任意にアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらが各々、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々独立して、Ｈまたはハロゲンである）から選択される、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２１）
式（Ｉｇ）の化合物：
【化２８】
0006771246.tif 000005
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２が一緒になって、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、ビフェニル、およびフェニルチオフェニルから選択される基を形成し、これらの各々が、任意に２−メチルプロパン−２−イル、アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、ｎ−プロピル、プロパン−２−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、前記２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルが各々、任意に２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノで置換されており、
Ｒ２が、１，１−ジフルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらが各々、任意にアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが各々、Ｈである）から選択される、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２２）
式（Ｉｇ）の化合物
【化２９】
0006771246.tif 000006
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ａｒ１およびＡｒ２が、一緒になって、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、および５−フェニルチオフェン−２−イルから選択される基を形成し、
Ｒ２が、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々、Ｈである、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２３）
式（Ｉｉ）の化合物：
【化３０】
0006771246.tif 000007
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらが各々、任意にＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンである）から選択される、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２４）
式（Ｉｉ）の化合物：
【化３１】
0006771246.tif 000008
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ｒ２が、１，１−ジフルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、１−フルオロエチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらが各々、任意にヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄが独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロである、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２５）
式（Ｉｉ）の化合物：
【化３２】
0006771246.tif 000009
ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物であって、
式中、
Ｒ２が、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄが各々、Ｈであり、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃが独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロであり、
Ｒ５ｄがＨである、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物。
（項目２６）
窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｓ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｒ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｓ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学が、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学が、（Ｒ）である、項目１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
以下の化合物から選択される、項目１に記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物：
（２Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物５）、
（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）、
２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド（化合物１２３）、
（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１３６）、
（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１５４）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６１）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６３）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６９）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１９９）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２１０）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２１１）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２１７）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２０）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２５）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２７）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２９）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２３０）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２３２）、
（２Ｓ）−１−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２３４）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２４０）、
（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２４１）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２４３）、
（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２４４）、
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２４５）、
（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２４７）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）、
（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物３００）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３０９）、
１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２０）、
（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２１）、
１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−メチルキノリン−４−オール（化合物３２７）、
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−フルオロキノリン−４−オール（化合物３２９）、および
１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３１）。
（項目３１）
医薬組成物、製剤、単位剤形、およびキットから選択される医薬製品であって、これらの各々が、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬製品。
（項目３２）
項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目３３）
医薬組成物を調製する方法であって、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを混合するステップを含む、方法。
（項目３４）
個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法であって、前記治療または予防を必要とする前記個体に、治療的に有効な量の項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、項目３１に記載の医薬製品、または項目３２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目３５）
個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法であって、前記治療または予防を必要とする前記個体に、治療的に有効な量の項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、項目３１に記載の医薬製品、または項目３２に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全；心不全における心機能；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦ；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦからなるリストから選択される、方法。
（項目３６）
個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３７）
前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全；心不全における心機能；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；心筋梗塞後；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦ；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦからなるリストから選択される、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目３８）
療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、項目３１に記載の医薬製品、または項目３２に記載の医薬組成物。
（項目３９）
個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、項目３１に記載の医薬製品、または項目３２に記載の医薬組成物。
（項目４０）
前記β−３アドレナリン受容体媒介障害が、心不全；心不全における心機能；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害または腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦ；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦからなるリストから選択される、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、項目１〜３０のいずれか１項に記載の化合物、項目３１に記載の医薬製品、または項目３２に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、ＰＧ１（すなわち、保護基１）は、当業者に既知である多様な保護基、例えばベンジルオキシカルバメート基であり得る。
【図２】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用な中間体の調製のための一般的な合成スキームを示し、ＰＧ１（すなわち、保護基１）およびＰＧ２（保護基２）は、当業者に既知である多様な保護基、例えばベンジルオキシカルバメート（Ｃｂｚ）基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基であり得る。ある特定の場合には、ＰＧ１およびＰＧ２は異なり、かつ直交性の保護基であり、例えば、ＰＧ１はＣｂｚであり、ＰＧ２は、ＢＯＣである。
【図３】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。
【図４】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。ＰＧ１およびＰＧ２は、保護基、例えば、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ（カルボキシベンジルまたは代替的にはベンジルオキシカルバメートと称される）等である。
【図５】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。
【図６】キラルオキシランを利用する式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図７】キラルオキシランおよびキラルアミン中間体（図２を参照されたい）を利用する式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図８】キラルオキシランおよびキラルアミン中間体（図２を参照されたい）を利用する式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図９】キラルオキシランおよびキラルアミン中間体（図２を参照されたい）を利用する式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１０】キラルオキシランおよびキラルアミン中間体（図２を参照されたい）を利用する式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１１】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。
【図１２】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。
【図１３】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。１つ以上のキラルをこのスキームで使用して、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供することができることが理解される。
【図１４】式（Ｉａ）のある特定の化合物の調製のための３つの一般的な合成スキームを示し、Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。中間体は、式（Ｉａ）のキラル化合物を提供するキラルであり得ることが理解される。
【図１５】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１６】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１７】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１８】式（Ｉａ）の化合物の調製において有用なある特定の中間体の調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図１９】式（Ｉａ）のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ｒ１は、−Ａｒ１−Ａｒ２である。Ａｒ１およびＡｒ２は任意で、本明細書に記載されるように１つ以上の基で置換され得ることが理解される。
【図２０】式（Ｉａ）のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ｒ１は、−Ａｒ１−Ａｒ２である。このスキームは、Ａｒ２が、少なくとも−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されることを具体的に示す。Ａｒ１およびＡｒ２（−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかに結合しているＡｒ２の環原子を除く）は任意で、本明細書に記載されるように１つ以上の基で置換され得ることが理解される。
【図２１】式（Ｉａ）のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ｒ１は、−Ａｒ１−Ａｒ２である。このスキームは、Ａｒ２が、少なくとも−ＣＨ２ＮＨ２で置換されることを具体的に示す。Ａｒ１およびＡｒ２（に結合しているＡｒ２の環原子を除く）は任意で、本明細書に記載されるように１つ以上の基で置換され得ることが理解される。
【図２２】式（Ｉａ）のある特定の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ｒ１は、−Ａｒ１−Ａｒ２である。このスキームは、Ａｒ２が、少なくとも−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されることを具体的に示す。Ａｒ１およびＡｒ２（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＣＨ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキルのいずれかに結合しているＡｒ２の環原子を除く）は任意で、本明細書に記載されるように１つ以上の基で置換され得ることが理解される。
【図２３】式（Ｉａ）の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示し、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−キノリン−３−イル（もしくはそれに関連する互変異性体、例えば、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）または１−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、例えば、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、およびＲ２３ｄは任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルであり得、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換され得、ＹおよびＺは、本明細書に定義される通りである。
【図２４】式（Ｉａ）の化合物にＲ２を導入するための一般的な合成スキームを示し、Ｗは、結合である。
【図２５】実施例４における正常ラットへの本発明の化合物の投与のためのスキームを示す。
【図２６】実施例４における心不全ラットへの本発明の化合物の投与のためのスキームを示す。
【図２７】化合物１２３（実施例４）の投与後の、正常ラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図２８】化合物３１０（実施例４）の投与後の、正常ラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図２９】化合物１６３（実施例４）の投与後の、正常ラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図３０】化合物１５４（実施例４）の投与後の、正常ラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図３１】化合物８８（実施例４）の投与後の、正常ラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図３２】化合物８８（実施例４）の投与後の、心不全を有するラットのＬＶＰに対するＢＲＬの陰性作用の阻害を示す。
【図３３Ａ】心不全の前の、イヌにおける化合物８８の効果の例を示す。
【図３３Ｂ】心不全の後の、イヌにおける化合物８８の効果の例を示す。グラフ中の水平破線は、心不全の存在を示すベースラインＬＶ圧である（図３３Ａの下部ＬＶ圧と図３３ＢのベースラインＬＶ圧を比較されたい）。
【図３４】正常イヌ（ｎ＝４）における血液力学およびＬＶ収縮力に対する化合物８８の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義をこの特許文書を通して使用することとする。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「投与すること」とは、治療を必要とする個体に、経口投与剤形、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液等；注射用投与剤形、例えば、ＩＶ、ＩＭ、またはＩＰ等；クリーム、ゼリー、粉末、またはパッチを含む経皮投与剤形；口腔投与剤形；吸入用粉末、スプレー、懸濁液等；および肛門坐剤を含むがこれらに限定されない、治療上有用な形態かつ治療上有用な量で、個体の体内に導入され得る形態で、本発明の化合物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を提供することを指す。医療従事者は、試料の形態で化合物を個体に直接提供してもよく、または化合物のための口頭もしくは書面の処方を提供することによって個体に化合物を間接的に提供してもよい。また、例えば、個体は、医療従事者の関与なしに、自身で化合物を得ることもできる。化合物が個体に投与されるとき、身体は、何らかの様式で化合物によって変換される。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と組み合わせて提供される場合、「投与」は、化合物および他の薬剤が同じまたは異なるときに投与されることを含むものと理解される。組み合わせの薬剤が同時に投与される場合、それらは、単一の組成物中で一緒に投与されてもよく、またはそれらは別々に投与されてもよい。
【００５７】
本明細書で使用される「アンタゴニスト」という用語は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）としてβ３アドレナリン受容体に競合結合することができるが、活性化しないかまたはアゴニストと比較して細胞内応答を低減させ、それによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を指す。「アンタゴニスト」は、アゴニストまたは部分アゴニストの不在下では、ベースライン細胞内応答を減じさせず、または軽微な程度にのみ減じさせる。
【００５８】
「組成物」という用語は、少なくとも１つの追加の構成要素と組み合わせた、本発明の化合物の塩、溶媒和物、または水和物を含むがこれに限定されない、化合物またはその結晶形態、例えば、合成、予備処方、進行中の試験（すなわち、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ試料）等に得られた／調製された組成物を指す。
【００５９】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００６０】
「治療を必要とする」という用語、および治療に言及する場合の「それを必要とする」という用語は、個体または動物が治療を要するか治療によって利益を得られるという、介助者（例えば、ヒトの場合、医師、看護師、実地看護婦等；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合、獣医師）によって下される判断を意味するように、交換可能に使用される。この判断は、介助者の専門知識の範疇である多様な要因に基づいて行われるが、これには、個体または動物が、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態、または疾患の結果として病気であるか、または病気になるという知識が含まれる。したがって、本発明の化合物は、保護的もしくは予防的様式で使用されてもよく、または本発明の化合物は、疾患、状態、もしくは障害を緩和、阻害、もしくは改善させるために使用されてもよい。
【００６１】
「個体」という用語は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒト等の哺乳動物を含む任意の動物を指す。いくつかの実施形態では、「個体」は、ヒトを指す。
【００６２】
「薬学的組成物」という用語は、本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物を含むがこれらに限定されない、少なくとも１つの活性成分を含む特定の組成物を指し、それにより、この組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における指定の有効な結果について調査を受けることができる。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、活性成分が所望の有効な結果を有するかどうかを判定するために適切な技術を理解および認識するであろう。
【００６３】
本明細書に記載される化合物（複数可）に言及する場合、「薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物」という語句は、化合物（複数可）の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物（複数可）の薬学的に許容される塩、ならびに化合物（複数可）の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含する。塩である本明細書に記載される化合物（複数可）に言及する場合に「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」という語句または「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」という語句が使用される場合、それはかかる塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。水和物が溶媒和物の亜属であることも当業者に理解される。
【００６４】
「処方すること」という用語は、薬物、または他の療法、治療薬、もしくは治療を指示、認可、または推奨することを指す。いくつかの実施形態では、医療提供者が、化合物の使用、投薬レジメン、または個体への他の治療を口頭で助言、推奨、または認可する。医療提供者は、化合物、投薬レジメン、または治療のための処方箋を提供してもしなくてもよい。医療提供者は、化合物または治療を個体に提供してもしなくてもよい。例えば、医療提供者は、化合物を提供することなく、化合物をどこで入手するかを個体に助言することができる。いくつかの実施形態では、医療提供者は、化合物、投薬レジメン、または治療のための処方箋を個体に提供することができる。処方箋は、紙面に書かれてもよく、または電子媒体上に記録されてもよい。さらに、処方箋は、薬局または調剤室に電話（口頭）またはファックス（書面）で伝えられてもよい。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルが個体に与えられる。本明細書で使用される場合、化合物のサンプルを与えることは、化合物のための暗示的な処方箋となる。世界中の異なる医療システムは、化合物または治療の処方および投与について異なる方法を使用しており、これらの方法は、本明細書の開示によって包含される。
【００６５】
医療提供者には、例えば、医師、看護師、実地看護師、または本明細書に開示される障害のおために化合物（薬物）を処方もしくは投与することができる他の医療専門家が含まれる。さらに、医療提供者には、個体が化合物または薬物を受けることを推奨、処方、投与、または防止することができる任意の人物が含まれ得、これには、例えば、保険業者が含まれる。
【００６６】
「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、特定の障害に関連する１つ以上の症状の発生または発症の除去または低減を指す。例えば、「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語は、障害の少なくとも１つの症状を最終的に顕在化する可能性があるが、まだ顕在化していない個体に、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）目的で療法を施すことを指してもよい。かかる個体は、バイオマーカーの存在等の、その後の疾患の発生と相関することが知られている危険因子に基づいて特定することができる。代替的には、事前の危険因子の特定を伴わずに、予防手段として予防療法が施されてもよい。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症状の発症をの遅延も、予防または予防法と見なされ得る。
【００６７】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性、非毒性、かつ／または微量のヒトへの投与に許容されるものである。
【００６８】
「治療する」、「治療すること」、および「治療」という用語は、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の少なくとも１つの症状が既に顕在化しているか、または以前に顕在化した個体に療法を施すことを指す。例えば、「治療すること」には、疾患、障害、状態、依存症、または挙動に関する以下のうちのいずれかが含まれ得る：緩和、緩解、改良、改善、阻害（例えば、進行の阻止）、軽減、または退縮を引き起こすこと。「治療すること」にはまた、疾患、障害、状態、依存症、または挙動の症状の治療、さらなる症状の予防、症状の根本的な生理学的原因の予防、または症状の停止（予防的および／または治療的のいずれか）が含まれ得る。例えば、障害に言及する場合の「治療すること」という用語は、特定の障害に関連する１つ以上の症状の重度の低減を意味する。したがって、障害の治療は、障害に関連する全ての症状の重度の低減を必ずしも意味せず、障害に関連する１つ以上の症状の重度の完全な低減を必ずしも意味しない。
【００６９】
「治療有効量」という用語は、個体、研究者、獣医、医師、または他の臨床医もしくは介助者によって求められている、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬応答を引き出す活性化合物または薬学的薬剤の量を指し、この生物学的または医薬応答には、以下のうちの１つ以上が含まれ得る：
（１）障害の予防、例えば、疾患、状態、または障害になりやすい可能性があるが、関連する病理または症候学をまだ経験または提示していない個体における障害、状態、または障害の予防；
（２）障害の阻害、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の阻害（すなわち、病理および／または症候学のさらなる進行の阻止）；ならびに
（３）障害の改善、例えば、関連する病理または症候学を経験もしくは提示している個体における障害、状態、または障害の改善（すなわち、病理および／または症候学の逆転）。
【００７０】
化学基、部分、またはラジカル
「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素結合が存在する、２〜６個の炭素を含有するラジカルを意味する。いくつかの実施形態は、２〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、２個の炭素原子を含有する（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２）。ＥおよびＺ異性体はいずれも、「アルケニル」という用語によって包含される。さらに、「アルケニル」という用語は、ジアルケニルおよびトリアルケニルを含む。
【００７１】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」および「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」という用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子の、規定された数の炭素を有する直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族二価ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、１〜２個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、１個の炭素原子を含有する（すなわち、−ＣＨ２−）。例としては、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ｓ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、イソペンチレン、ｔ−ペンチレン、ネオペンチレン、１−メチルブチレン［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチレン［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−へキシレン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を指す。
【００７３】
「アリール」という用語は、単環、２つの融合環、または単結合によって結合した２つの環（すなわち、ビフェニル）を含有し得、かつ少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１２個の炭素原子を含有する環系を指す。例としては、フェニル、ビフェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレニル、ナフタレニル等が挙げられる。ビフェニルの例としては、［１，１’−ビフェニル］−２−イル（すなわち、ビフェニル−２−イル）、［１，１’−ビフェニル］−３−イル（すなわち、ビフェニル−３−イル）、または［１，１’−ビフェニル］−４−イル（すなわち、ビフェニル−４−イル）が挙げられ、それぞれ以下の構造を有する。
【化２】
0006771246.tif 000010
アリール環上に置換基が存在する場合、置換基は、任意の利用可能な環炭素で結合し得る。
【００７４】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」という用語は、酸素原子に直接結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）。いくつかの実施形態は、１または２個の炭素を含有する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを指す。いくつかの実施形態は１〜５個の炭素であり（すなわち、Ｃ１−Ｃ５アルキル）、いくつかの実施形態は１〜４個の炭素であり（すなわち、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、いくつかの実施形態は１〜３個の炭素であり（すなわち、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、いくつかの実施形態は１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］、２−メチルブチル［すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３］、ｎ−ヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１つのＣ１−Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−Ｃ２アルキルアミノ」である。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド」という用語は、アミド基の炭素または窒素のいずれかに結合した単一のＣ１−Ｃ６アルキル基を含むラジカルを意味し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド基は、以下によって表され得る。
【化３】
0006771246.tif 000011
例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミド等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を指す。
【００７９】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を含有する飽和環ラジカルを指す。いくつかの実施形態は、３〜６個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３〜５個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、５〜７個の炭素を含有する。いくつかの実施形態は、３〜４個の炭素を含有する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【００８０】
「Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノ」という用語は、２つのアルキル基で置換されたアミノ基を含むラジカルを指し、アルキル基は、同じであっても異なっていてもよいが、但し、２つのアルキル基が、２つのアルキル基で合わせて６個の炭素原子を超えないことを条件とする。いくつかの実施形態は、Ｃ２−Ｃ４ジアルキルアミノである。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、メチルペンチルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノ等が挙げられる。
【００８１】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ」という用語は、ＮＨ基に結合した１つのＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルは、本明細書に記載されるものと同じ意味を有する。いくつかの実施形態は、「Ｃ１−Ｃ２ハロアルキルアミノ」である。いくつかの例としては、２−フルオロエチルアミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アミノ、３，３，３−トリフルオロプロピルアミノ、２，２，２−トリフルオロプロピルアミノ等が挙げられる。
【００８２】
「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ６アルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルは、完全に置換されてもよく、その場合、式ＣｎＬ２ｎ＋１によって表され、式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５、または６である。２つ以上のハロゲンが存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよく、フッ素、塩素、臭素、および要素から選択される。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）。いくつかの実施形態では、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、１−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、４，４，４−トリフルオロブチル等が挙げられる。
【００８３】
「Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル基を含むラジカルを指し、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは、本明細書に見出されるものと同じ定義を有する。ハロシクロアルキル基の例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル等が挙げられる。
【００８４】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロである。
【００８５】
「ヘテロアリール」という用語は、単環、２つの融合環、単結合によって結合した２つの環、または３つの融合環を含有し得、かつ少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮ等のヘテロ原子であり、Ｎが任意で、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており、少なくとも１つの環が芳香族である、６〜１２個の炭素原子を含有する環系を指す。ヘテロアリール基がオキソ基で置換される場合、オキソ基は、任意の利用可能な環原子、例えば、カルボニル基を形成するための環炭素、Ｎ−オキシドを形成するための環窒素、およびスルホキシド（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）−）またはスルホン（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２−）のいずれかを形成するための環硫黄上であり得る。いくつかの実施形態は、５〜６個の環原子、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を含有する。いくつかの実施形態は、８〜１４個の環原子、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジニル、５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル等を含有する。「ヘテロアリール」が、単結合によって結合した２つの環を含有する環系である場合、２つの環は、任意の利用可能な環炭素または利用可能な窒素原子で結合し得ることが理解される。いくつかの実施形態は、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、５−フェニルチオフェン−２−イル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、（以下の化学構造に対応する）等を含む。
【化４】
0006771246.tif 000012
【００８６】
いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される：（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリル。いくつかの実施形態では、「ヘテロアリール」は、以下の基から選択される：１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびチアゾール−４−イル。ヘテロアリール基に言及する場合、チオフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル等の用語は、以下のヘテロアリール基をそれぞれ指すことが理解される。
【化５】
0006771246.tif 000013
【００８７】
「ヘテロシクリル」という用語は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの１、２、または３個は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択されるヘテロ原子であり、Ｎは任意で、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アシル、またはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されている。いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有する非芳香族環ラジカルを指し、環原子のうちの１または２個は、例えば、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選択される。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、［１，４］オキサゼパニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。
【００８８】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００８９】
「Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンラジカルに結合したヒドロキシル基からなるラジカルを指し、ヒドロキシルおよびＣ１−Ｃ６アルキレンは、本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
【００９０】
「オキソ」という用語は、ジラジカル＝Ｏを指す。
【００９１】
「スルファモイル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２基を指す。
【００９２】
本発明の化合物
本発明の一態様は、特に、式（Ｉａ）の化合物
【化６】
0006771246.tif 000014
（式中、Ｒ１（ならびにＲ１にいずれも関連するＹおよびＺ）、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する）から選択されるある特定の１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル−アミノプロパニル−エーテル誘導体、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物を包含する。明瞭性のために別々の実施形態の文脈で記載されている本発明のある特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わされて提供されてもよいことが認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の好適な部分組み合わせで提供されてもよい。本明細書に記載される一般的な化学式、例えば、式（Ｉａ）、（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、（Ｉａ４）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、および図面において開示される式に含まれる変数によって表される化学基（例えば、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄ、ならびにＲ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄ）に関する実施形態の全ての組み合わせは、かかる組み合わせが、安定な化合物（すなわち、単離、特性評価、および生物活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を包含する限り、各組み合わせがいずれも個々に、かつ明白に引用されているかのように、本発明により具体的に包含される。さらに、かかる変数を記載する実施形態に列挙される化学基の全ての部分組み合わせ、ならびに本明細書に記載される使用および医療適用の部分組み合わせも、化学基の部分組み合わせならびに使用および医療適用の部分組み合わせがいずれも、本明細書に個々に、かつ明白に引用されたかのように、本発明により具体的に包含される。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「置換」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が、非水素置換基または基によって置き換えられることを示し、非水素置換基または基は、一価または二価であり得る。置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されていることが理解される。本明細書の化学基が「置換されている」場合、例えば、メチル基は、１、２、または３つの置換基で置換され得、メチレン基は、１または２つの置換基によって置換され得、フェニル基は、１、２、３、４、または５つの置換基によって置換され得、ナフチル基は、１、２、３、４、５、６、または７つの置換基によって置換され得る等、最大で完全な価数の置換を有し得る。同様に、「１つ以上の置換基で置換されている」とは、１つの置換基から、最大で基によって物理的に可能な置換基の総数で置換された基の置換を指す。さらに、基が２つ以上の基で置換されている場合、それらは同一であってもよく、またはそれらは異なっていてもよい。
【００９４】
本発明の化合物にはまた、ケト−エノール互変異性体等の互変異性型も含まれ得る。互変異性体は、平衡であるか、または適切な置換によって１つの形態に立体固定されていてもよい。様々な互変異性型が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。１つの例は、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルとして本明細書に記載される基を含有する化合物、例えば、化合物３２６に関する。表Ａに示されるように、化合物について１つの互変異性体が示されているものの、化合物は、全てのかかる互変異性体を包含することが理解され、以下は、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルの２つの代表的な互変異性体である。
【化７】
0006771246.tif 000015
【００９５】
式（Ｉａ）およびそれに関連する式の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在し得ることが理解および認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマー、およびラセミ体を含むがこれに限定されないその混合物におよび、かつそれらを包含することが理解される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ１）に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、
【化８】
0006771246.tif 000016
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）と指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）と指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ２）に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、
【化９】
0006771246.tif 000017
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）と指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）と指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有する。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ３）に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、
【化１０】
0006771246.tif 000018
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）と指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）と指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉａ４）に示されるように、以下の規定された立体化学を有し得、
【化１１】
0006771246.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有し、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）と指定された炭素は、（Ｓ）立体化学を有し、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）と指定された炭素は、（Ｒ）立体化学を有する。
【０１００】
立体化学が具体的に示されていない、本明細書に記載される任意の式は、式（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、および（Ｉａ４）が上記の式（Ｉａ）についてそれぞれの立体化学を示すのと同様の様式で、Ｃ（３）およびＣ（２）についてそれぞれ、（Ｒ）および（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｓ）、または（Ｓ）および（Ｒ）として立体化学を具体的に示すように書くことができることが理解される。同様に、立体化学が具体的に示されていない、本明細書に記載される任意の式は、代替的には、上記の式（Ｉａ１）、（Ｉａ２）、（Ｉａ３）、および（Ｉａ４）について記載される表現を使用して定義して、それぞれ（Ｒ）および（Ｓ）、（Ｒ）および（Ｒ）、（Ｓ）および（Ｓ）、ならびに（Ｓ）および（Ｒ）として立体化学を定義し得る。
【０１０１】
したがって、いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｒ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｓ）である。いくつかの実施形態では、窒素に結合したオキサ−アザスピロ［４．５］デカニル基のＣ（３）炭素の立体化学は、（Ｓ）であり、ヒドロキシル基に結合したプロピル基のＣ（２）炭素の立体化学は、（Ｒ）である。
【０１０２】
別途具体的に記載または示されない限り、式（Ｉａ）および本開示を通して使用される式の化合物は、全ての個々の鏡像異性体およびその混合物を表すことが理解される。
【０１０３】
Ｘ基
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＳＯ２−である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１０４】
環Ｗ
いくつかの実施形態では、Ｗは、存在しないか、またはＣ１−Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、存在しない。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、−ＣＨ２−である。
【０１０５】
ＹおよびＺ基
ＹおよびＺ基は、Ｒ１上のある特定の置換基に関連し、置換基は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択され、各々はさらに任意で、Ｙ基またはＹおよびＺ基の両方のいずれかを含有する以下からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され得る：−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよび−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、Ｙは独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−、および−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｚは独立して、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、およびＣ２−Ｃ６ジアルキルアミノから独立して選択される。
【０１０８】
２つ以上の−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルおよび／または−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ基が存在する場合、ＹおよびＺは、同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｏ−である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−ＮＨ−である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−である。
いくつかの実施形態では、Ｚは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、およびＣ１−Ｃ６アルキルアミノから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｚは、ヒドロキシルである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、アミノである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノである。
いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ２−Ｃ６ジアルキルアミノである。
【０１０９】
Ｒ１基（アリールおよびヘテロアリール）
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、２−メチルプロパン−２−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換され、当該２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルは各々、任意で、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、オキソ、プロパン−１−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキサゾール−４−イル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびチアゾール−４−イルから選択され、これらの各々は任意で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、オキソ、プロパン−１−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エトキシナフタレン−２−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−ブロモ−２−メチルフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−メトキシキノリン−３−イル、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６−クロロナフタレン−２−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−２−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−７−イルから選択される。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エトキシナフタレン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インダゾール−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インドール−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インドール−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インドール−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−インドール−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−アミノチアゾール−４−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−３−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリジン−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（ピリミジン−５−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモ−２−メチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモ−４−メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−ブロモフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−クロロフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−シアノフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−フルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メトキシフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−２−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−３−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−（ピリジン−４−イル）フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ブロモ−３−メチルフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メトキシキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４’−メチルビフェニル−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−ブロモピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−クロロナフタレン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５−フェニルチオフェン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−クロロナフタレン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾフラン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ベンゾフラン−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロマン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、クロマン−７−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソキノリン−５−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｍ−トリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ナフタレン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、キノリン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、キノリン−６−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、およびキノリン−７−イルである。
【０１１６】
Ｒ１基（アリール）
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールであり、これらの各々は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換され、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚ、
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で任意で置換されたアリールであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、
−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、２−メチルプロパン−２−イル、ブロモ、クロロ、シアノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、プロパン−２−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換され、当該２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルは各々、任意で、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、ビフェニル、ナフタレニル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、ビフェニル−３−イル、ビフェニル−４−イル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択され、これらの各々は任意で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ブロモ、クロロ、シアノ、エトキシ、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１−エトキシナフタレン−２−イル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−２−メチルフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、３−クロロフェニル、３−シアノフェニル、３−フルオロフェニル、３−メトキシフェニル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４−ブロモ−３−メチルフェニル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、６−クロロナフタレン−２−イル、ｍ−トリル、ナフタレン−２−イル、およびフェニルから選択される。
【０１２２】
Ｒ１基（ヘテロアリール）
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、これらの各々は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換され、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−Ｙ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｙ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｚから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で任意で置換されたヘテロアリールであり、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルは任意で、アミノおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換され、当該エチルおよびメチルは各々、任意で、アミノおよびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は任意で、２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、およびチアゾール−４−イルから選択され、これらの各々は任意で、２−メトキシエチル、アミノ、アミノメチル、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−１−イル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−メトキシキノリン−３−イル、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−７−イルから選択される。
【０１２８】
Ｒ２基
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらの各々は任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は任意で、２，２−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３−アミノ−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、ベンジル、カルボキシメチル、シアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシエチル、３−アミノ−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、イソブチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、およびプロパン−１−イルから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−フルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−アミノ−２−オキソエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−アミノエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−ヒドロキシエチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３，３，３−トリフルオロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３−アミノ−３−オキソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３−ヒドロキシシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３−ヒドロキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３−メトキシプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、４，４，４−トリフルオロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アゼチジン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、カルボキシメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シアノメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｓシクロブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロヘキシルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロペンチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソペンチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、イソプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メトキシメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、オキセタン−３−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、プロパン−１−イルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ｓｅｃ−ブチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ビニルである。
【０１３３】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄ基
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロゲンであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、ハロゲンであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、ＨまたはＦである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ＨまたはＦであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、ＨまたはＦであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、Ｈであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３ｃは、Ｆであり、Ｒ３ｄは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｄは、ハロゲンである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｄは、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ａは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｂは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｃは、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３ｄは、Ｈである。
【０１３４】
ある特定の組み合わせ
本発明の一態様は、式（Ｉｂ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関し、
【化１２】
0006771246.tif 000020
式中、Ｒ１（ならびにＲ１にいずれも関連するＹおよびＺ）、Ｘ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは全て、上記および下記で本明細書に記載されるものと同じ定義を有する。
【０１３５】
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
【化１３】
0006771246.tif 000021
（式中、
Ｗは、存在しないかまたは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１３６】
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
【化１４】
0006771246.tif 000022
（式中、
Ｗは、存在しないかまたは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は、任意で、２−メチルプロパン−２−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルは各々、任意で、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は、任意で、２，２−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、ＨまたはＦである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１３７】
本発明の一態様は、式（Ｉｃ）の化合物
【化１５】
0006771246.tif 000023
（式中、
Ｗは、存在しないかまたは−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−メトキシキノリン−３−イル、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−７−イルから選択され、
Ｒ２は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３−アミノ−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、ベンジル、カルボキシメチル、シアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、ＨまたはＦである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１３８】
本発明の一態様は、式（Ｉｅ）の化合物
【化１６】
0006771246.tif 000024
（式中、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、シアノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび
Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、アリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、シアノ、Ｃ３−Ｃ７ハロシクロアルキル、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは各々独立して、Ｈまたはハロゲンである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１３９】
本発明の一態様は、式（Ｉｅ）の化合物
【化１７】
0006771246.tif 000025
（式中、
Ｒ１は、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，４−ジヒドロキノリニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、１Ｈ−インドリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、ベンゾフラニル、ビフェニル、クロマニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、フェニルチオフェニル、ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、キノリニル、およびチアゾリルから選択され、これらの各々は、任意で、２−メチルプロパン−２−イル、アミノ、ブロモ、クロロ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、ヒドロキシ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、オキソ、プロパン−２−イル、プロパン−１−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルは各々、任意で、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、１，１−ジフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、これらの各々は、任意で、２，２−ジフルオロシクロプロピル、アミノ、シアノ、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは各々独立して、ＨまたはＦである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４０】
本発明の一態様は、式（Ｉｅ）の化合物
【化１８】
0006771246.tif 000026
（式中、
Ｒ１は、（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル、１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−６−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−７−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１−エチル−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−２−イル、１Ｈ−インドール−３−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−アミノチアゾール−４−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−ヒドロキシ−６−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル、４−ヒドロキシキノリン−３−イル、４−メトキシキノリン−３−イル、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモピリジン−３−イル、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、６−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、クロマン−６−イル、クロマン−７−イル、イソキノリン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、およびキノリン−７−イルから選択され、
Ｒ２は、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−アミノエチル、２−ヒドロキシエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３−アミノ−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、アゼチジン−３−イル、ベンジル、カルボキシメチル、シアノメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、エチル、フルオロメチル、イソブチル、イソペンチル、イソプロピル、メトキシメチル、メチル、オキセタン−３−イル、プロパン−１−イル、ｓｅｃ−ブチル、およびビニルから選択され、
Ｒ３ａおよびＲ３ｃは各々独立して、ＨまたはＦである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４１】
本発明の一態様は、式（Ｉｇ）の化合物
【化１９】
0006771246.tif 000027
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、１Ｈ−ピラゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチオフェニルであり、これらの各々は、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、およびスルファモイルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルは各々、任意で、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキサミド、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルアミノ、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらは各々、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、アミノ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４２】
本発明の一態様は、式（Ｉｇ）の化合物
【化２０】
0006771246.tif 000028
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は一緒になって、（１Ｈ−ピラゾリル）フェニル、（１Ｈ−ピラゾリル）ピリジニル、（フェニル）ピリジニル、（ピリジニル）フェニル、（ピリミジニル）フェニル、ビフェニル、およびフェニルチオフェニルから選択される基を形成し、これらの各々は、任意で、２−メチルプロパン−２−イル、アミノ、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、ｎ−プロピル、プロパン−２−イル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、当該２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、メチル、およびプロパン−２−イルは各々、任意で、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、３−アミノプロピルアミノ、アセトアミド、アミノ、アゼチジン−１−イル、ブチルアミノ、シクロブチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、モルホリノ、プロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、およびｔｅｒｔ−ペンチルアミノで置換されており、
Ｒ２は、１，１−ジフルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらは各々、任意で、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、およびオキソから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、Ｈである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４３】
本発明の一態様は、式（Ｉｇ）の化合物
【化２１】
0006771246.tif 000029
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は一緒になって、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（フェニル）ピリジン−３−イル、５−フェニルチオフェン−２−イル、ビフェニル−３−イル、およびビフェニル−４−イルから選択される基を形成し、これらの各々は、任意で、（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル、（２−アミノエチルアミノ）メチル、（２−メトキシエチルアミノ）メチル、（３−アミノプロピルアミノ）メチル、（ブチルアミノ）メチル、（シクロブチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、（イソブチルアミノ）メチル、（イソプロピルアミノ）メチル、（メチルアミノ）メチル、（プロピルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル、（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル、１−アミノシクロプロピル、２−アセトアミドエチル、２−アミノエチル、２−アミノプロパン−２−イル、アミノ、アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、シクロプロピル、エトキシ、エチル、フルオロ、イソプロポキシ、メトキシ、メチル、モルホリノメチル、プロピル、スルファモイル、およびトリフルオロメチルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、Ｈである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４４】
本発明の一態様は、式（Ｉｇ）の化合物
【化２２】
0006771246.tif 000030
（式中、
Ａｒ１およびＡｒ２は一緒になって、３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニル、３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニル、３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニル、３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−２−イル）フェニル、３−（ピリジン−３−イル）フェニル、３−（ピリジン−４−イル）フェニル、３−（ピリミジン−５−イル）フェニル、４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−４−エトキシ−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アセトアミドエチル）−ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イル、４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イル、４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イル、４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イル、４−（ピリジン−２−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４’−（スルファモイル）ビフェニル−３−イル、４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イル、４’−メチルビフェニル−３−イル、５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル、５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イル、および５−フェニルチオフェン−２−イルから選択される基を形成し、
Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、２−アミノ−２−オキソエチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、エチル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々、Ｈである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４５】
本発明の一態様は、式（Ｉｉ）の化合物
【化２３】
0006771246.tif 000031
（式中、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択され、これらは各々、任意で、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキレンヒドロキシル、およびヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびハロゲンである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４６】
本発明の一態様は、式（Ｉｉ）の化合物
【化２４】
0006771246.tif 000032
（式中、
Ｒ２は、１，１−ジフルオロエチル、２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、エチル、１−フルオロエチル、イソプロピル、およびメチルから選択され、これらは各々、任意で、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、およびメトキシから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、およびＲ５ｄは独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４７】
本発明の一態様は、式（Ｉｉ）の化合物
【化２５】
0006771246.tif 000033
（式中、
Ｒ２は、１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル、１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシメチル、およびメチルから選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、およびＲ３ｄは各々、Ｈであり、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、およびエチルから選択され、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ５ｃは独立して、Ｈ、メチル、およびフルオロであり、
Ｒ５ｄは、Ｈである）、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【０１４８】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａに示される以下の基から選択される、１つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含む。
【表Ａ−１】
0006771246.tif 000034
【表Ａ−２】
0006771246.tif 000035
【表Ａ−３】
0006771246.tif 000036
【表Ａ−４】
0006771246.tif 000037
【表Ａ−５】
0006771246.tif 000038
【表Ａ−６】
0006771246.tif 000039
【表Ａ−７】
0006771246.tif 000040
【表Ａ−８】
0006771246.tif 000041
【表Ａ−９】
0006771246.tif 000042
【表Ａ−１０】
0006771246.tif 000043
【表Ａ−１１】
0006771246.tif 000044
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の基から選択される、１つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の箇所で使用される。
化合物５：（２Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８８：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２３：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１３６：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１６１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３４：（２Ｓ）−１−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４１：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４４：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２９６：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９７：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３００：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３１０：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３２０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２２：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３２６：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３２７：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−メチルキノリン−４−オール；化合物３２９：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−フルオロキノリン−４−オール；および化合物３３１：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の基から選択される、１つ以上の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを含み、化学名の直前の太字の化合物番号は、本開示の他の箇所で使用される。
化合物１：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２：（２Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物６：（２Ｓ）−１−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（プロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７：（２Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８：（２Ｓ）−１−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９：（２Ｓ）−１−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１０：（２Ｓ）−１−（３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１：（２Ｓ）−１−（３−（イソペンチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２：２−（３−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトニトリル；化合物１３：（２Ｓ）−１−（３−（シクロブチルメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４：（２Ｓ）−１−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１５：（２Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１６：２Ｓ）−１−（３−（シクロヘキシルメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１７：（２Ｓ）−１−（３−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１８：（２Ｓ）−１−（３−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１９：（２Ｓ）−１−（３−（シクロペンチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２０：（２Ｓ）−１−（３−（ベンジルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２１：（２Ｓ）−１−（３−（アゼチジン−３−イルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２２：（２Ｓ）−１−（３−（２−アミノエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２３：（Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４：（２Ｓ）−１−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（オキセタン−３−イルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５：（２Ｓ）−１−（３−（ｓｅｃ−ブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６：（Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７：（Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８：（２Ｓ）−１−（８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２９：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０：（２Ｓ）−１−（８−（７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３１：（２Ｓ）−１−（８−（３−クロロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２：（２Ｓ）−１−（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３３：（Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３４：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３５：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３６：（２Ｓ）−１−（８−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３７：（２Ｓ）−１−（８−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３８：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３９：（２Ｓ）−１−（８−（３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物４０：（２Ｓ）−１−（８−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物４１：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物４２：３’−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−スルホンアミド；化合物４３：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４４：（２Ｓ）−１−（８−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物４５：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（ピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４６：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４７：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４８：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ｍ−トリルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物４９：（２Ｓ）−１−（８−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物５０：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物５１：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（５−フェニルチ
オフェン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物５２：（２Ｓ）−１−（８−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物５３：６−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；化合物５４：（２Ｓ）−１−（８−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物５５：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ベンゾニトリル；化合物５６：２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−１−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）エタノン；化合物５７：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（ナフタレン−２−イル）メタノン；化合物５８：（２Ｓ）−１−（８−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物５９：（２Ｓ）−１−（８−（５−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物６０：（２Ｓ）−１−（８−（ベンゾフラン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物６１：（２Ｓ）−１−（８−（ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物６２：（２Ｓ）−１−（８−（１Ｈ−インドール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物６３：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物６４：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタノン；化合物６５：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノン；化合物６６：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（１Ｈ−インドール−３−イル）メタノン；化合物６７：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン；化合物６８：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（１Ｈ−インドール−６−イル）メタノン；化合物６９：（２Ｓ）−１−（８−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７０：（２Ｓ）−１−（８−（３−（６−アミノピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７１：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（３−（ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物７２：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ピリジン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物７３：（２Ｓ）−１−（８−（６−クロロナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７４：（２Ｓ）−１−（８−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７５：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物７６：（２Ｓ）−１−（８−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７７：（２Ｓ）−１−（８−（１Ｈ−インダゾール−５−ルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７８：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物７９：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物８０：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物８１：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物８２：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物８４：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８５：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８６：（２Ｓ）−１−（３−（フルオロメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（クロマン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物８８：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物８９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（５−（４−（アミノメチル）フェニル）ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物９０：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物９２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（ｖｉｎイルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物９３：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９４：（２Ｒ）−１−（３−（メチルスルホニルメチル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９５：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニルメチル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９６：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９７：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９８：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物９９：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）
−８−（４−（ピリジン−３−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１００：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（ピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１０１：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１０２：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４−（ピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１０３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１０４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニルメチル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１０５：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ｉｓｏキノリン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１０６：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；化合物１０７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１０８：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパンアミド；化合物１０９：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；化合物１１０：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１１：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１２：（Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１３：（Ｓ）−１−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１４：（Ｓ）−１−（３−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１５：（Ｓ）−１−（３−（プロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１６：（Ｓ）−１−（３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１７：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１８：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１１９：（Ｓ）−１−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２０：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２１：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール；化合物１２２：（Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２３：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１２４：（Ｓ）−１−（３−（イソブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２５：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２６：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１２７：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２８：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１２９：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３０：（Ｓ）−１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３１：（Ｓ）−１−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３２：（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３３：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）プロパンアミド；化合物１３４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（３−（６−フルオロピリジン−２−イル）フェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１３５：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール；化合物１３６：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３７：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１３８：（Ｓ）−１−（３−（シクロブチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１３９：（Ｓ）−１−（３−（プロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４０：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４１：（Ｓ）−１−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４２：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）プロパンアミド；化合物１４３：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４５：エチル２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）
−２−メチルプロパノエート；化合物１４６：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）シクロブタノール；化合物１４７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４８：（Ｓ）−１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１４９：（Ｓ）−１−（３−（３−メトキシプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５０：３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）プロパン−１−オール；化合物１５１：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１５３：（Ｓ）−１−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５５：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５６：（Ｓ）−１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１５７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１５８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１５９：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１６０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１６９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７０：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１７１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−イソプロポキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７５：Ｎ−（２−（４’−エトキシ−３’−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド；化合物１７６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１７７：Ｎ−（２−（４’−エトキシ−３’−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド；化合物１７８：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１７９：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物１８０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−３’−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８３：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）酢酸；化合物１８４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３
−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（５−ブロモピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８７：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；化合物１８８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１８９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９０：Ｎ−（２−（３’−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド；化合物１９１：Ｎ−（２−（３’−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）ビフェニル−４−イル）エチル）アセトアミド；化合物１９２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（３−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４−ブロモ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９５：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物１９６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４−ブロモ−３−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物１９９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２００：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（３−ブロモ−２−メチルフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（３−ブロモ−４−メトキシフェニルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０２：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２０３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−２−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−２−メチルビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０５：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物２０６：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物２０７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２０９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（２−アミノエチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１４：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノエチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１６：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２１９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシ−３’−フルオロビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２３：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；化合物２２４：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）−２−メチルプロパン−１−オール；化合物２２５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−２−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２２９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−５−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３３：（２Ｓ）−１−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２３４：（２Ｓ）−１−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２３５：（２Ｓ）−１−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２３６：６−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン；化合物２３７：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３８：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２３９：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４１：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４２：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４４：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（プロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４５：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（（ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２４６：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４８：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２４９：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２５０：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（２−アミノプロパン−２−イル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５２：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２５９：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１，６−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２６１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２６２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン
−２−オール；化合物２６３：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６４：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アゼチジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２６６：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（モルホリノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（２−メトキシエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２６８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（（エチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２６９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（（シクロブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２７０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（（２−アミノエチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２７１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（（３−アミノプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２７２：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４’−（（イソブチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７３：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７５：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７６：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物２７７：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２７８：２−（３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｓ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド；化合物２７９：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８０：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン；化合物２８１：６−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；化合物２８２：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８３：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２８４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２８５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物２８６：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８７：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８８：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１，３，３−トリメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２８９：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２９０：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２９１：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物２９２：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９３：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９４：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９５：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９７：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９８：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物２９９：１−エチル−３−（（３Ｒ）−３−（（２Ｓ）−３−（３−（１−フルオロエチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３００：（Ｓ）−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１−エトキシナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３０２：（Ｓ）
−１−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０３：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０５：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３０６：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３０７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３０８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３０９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３１０：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３１２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−インドール−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メトキシメチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３１３：５−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；化合物３１４：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−６−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１５：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１６：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−７−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１７：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−６−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１８：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−７−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３１９：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール；化合物３２２：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３２３：８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４−オール；化合物３２４：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−６−メチルキノリン−４−オール；化合物３２５：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−６−フルオロキノリン−４−オール；化合物３２６：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３２７：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−メチルキノリン−４−オール；化合物３２８：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−フルオロキノリン−４−オール；化合物３２９：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−フルオロキノリン−４−オール；化合物３３０：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−メチルキノリン−４−オール；化合物３３１：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３３２：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３３３：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン；化合物３３４：（２Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３３５：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニルメチル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３３６：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニルメチル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール；化合物３３７：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン；および化合物３３８：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン。
【０１５１】
さらに、本発明および個々の化合物、例えば、上記のリストおよび表Ａに見出される化合物（それらのジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む）の化学的分類は、それらの全ての薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、およびＮ−オキシドを包含する。
【０１５２】
本発明の式（Ｉａ）の化合物は、当業者によって使用されている関連出版文献の手順に従って調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、本明細書において以降、実施例中に現れる。保護および脱保護は、当該技術分野で一般に知られている手順によって実施され得る（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］）。
【０１５３】
本発明は、本明細書に開示される各化合物および一般式の各異性体、各ジアステレオマー、各鏡像異性体、およびそれらの混合物を、それらが各不斉炭素について特定の立体化学の指定と共に個々に開示されているかのように包含することが理解される。個々の異性体および鏡像異性体は、選択的合成、例えば、鏡像異性体選択的合成によって調製され得るか、または当業者によって周知である分離技術、例えば、ＨＰＬＣ（順相、逆相、およびキラルを含む）、再結晶化（すなわち、ジアステレオマー混合物）、および同様の技術を使用して得ることができる。
【０１５４】
障害および治療法
本明細書中に開示される化合物は、いくつかの疾患、障害、状態、および／または徴候（本明細書では「障害」と総称される）の治療または予防に有用である。当業者であれば、障害、または治療もしくは予防の方法が本明細書に開示されるとき、そのような開示は、第２の医学的使用（例えば、障害の治療に使用するための化合物、障害の治療のための化合物の使用、および障害の治療のための薬剤の製造における化合物の使用）を包含することを理解するであろう。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の亜型の治療または予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、障害の症状の治療または予防に有用である。
【０１５６】
β−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害の予防に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、β−３アドレナリン受容体媒介障害の治療または予防に有用である。
【０１５７】
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１５８】
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための方法に関し、本方法は、該治療または予防を必要とする個体に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０１５９】
本発明の一態様は、低血圧患者または境界低血圧の患者を治療するための方法に関し、本方法は、該治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物を投与することを含む。本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６０】
本発明の一態様は、個体における心不全を治療または予防するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６１】
本発明の一態様は、低血圧患者または境界低血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６２】
本発明の一態様は、正常血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６３】
本発明の一態様は、高血圧患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６４】
本発明の一態様は、心筋梗塞後の患者を治療するための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用に関する。
【０１６５】
本発明の一態様は、療法によりヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【０１６６】
本発明の一態様は、個体におけるβ−３アドレナリン受容体媒介障害を治療または予防するための方法で使用するための、本発明の化合物、本発明の医薬製品、または本発明の医薬組成物に関する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全；心不全における心機能の低下；心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院；急性心不全；急性非代償性心不全；鬱血性心不全；重症鬱血性心不全；心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）；左室機能不全に起因する心不全；正常駆出率での心不全；心筋梗塞後の心血管死亡；左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡；心筋梗塞後の状態；左室不全；左室機能不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全；ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦ；ならびに心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦからなるリストから選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は心不全である。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全における心機能の低下である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する死亡、再梗塞、および／または入院である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は急性心不全である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、急性非代償性心不全である。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は鬱血性心不全である。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、重症鬱血性心不全である。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心不全に関連する臓器障害（例えば、腎障害もしくは腎不全、心臓弁疾患、心臓の調律異常、および／または肝臓障害）である。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室機能不全に起因する心不全である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、正常駆出率での心不全である。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後の心血管死亡である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、左室不全または左室機能不全を有する患者における心血管死亡である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心筋梗塞後である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は左室不全である。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は左室機能不全である。
【０１８３】
医師は、患者の症状の重症度に応じて患者の心不全を分類することができる。以下の表は、最も一般的に使用されている分類システムであるニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）の機能分類を記述する。この表は、患者が身体活動中にどのくらい制限されているかに基づいて、患者を４つのカテゴリーのうちの１つに入れる。
【表１】
0006771246.tif 000045
【０１８４】
したがって、いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩ度心不全である。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＩＩ度心不全である。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムを使用したＩＶ度心不全である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、ラジオアイソトープ心室造影で４０％未満のＬＶＥＦである。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、β−３アドレナリン受容体媒介障害は、心エコー検査または心室血管造影で３５％以下のＬＶＥＦである。
【０１８９】
多形体および擬多形体
多形は、物質が結晶格子において分子の異なる配置および／または立体構造を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多形は、液体または気体状態で同じ特性を示すが、固体状態では異なって挙動する。
【０１９０】
単一成分の多形に加えて、薬物はまた、塩および他の多成分結晶相として存在することができる。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホスト、およびゲストとしてそれぞれ溶媒または水分子のいずれかを含むことができる。同様に、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態は、共結晶と呼ばれることが多い。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、多形を示す場合もある。同じＡＰＩホストを共有するが、それらのゲストが異なる結晶相は、互いの偽多形体と呼ぶことができる。
【０１９１】
溶媒和物は、明確な結晶格子内に結晶化溶媒の分子を含有する。結晶化溶媒が水である溶媒和物は、水和物と呼ばれる。水は大気の構成成分であるため、薬物の水和物はかなり容易に形成され得る。
【０１９２】
例として、Ｓｔａｈｌｙは、「多様な構造型」からなる２４５個の化合物の多形スクリーニングについて発表し、それらのうちの約９０％が複数の固形形態を呈したことを明かした。概して、化合物の約半分が多形であり、多くの場合、１〜３つの形態を有した。化合物の約３分の１が水和物を形成し、約３分の１が溶媒和物を形成した。６４個の化合物の共結晶スクリーニングからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ＆Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
【０１９３】
同位体
本開示は、本明細書に提供される化合物中に生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明（複数可）のある特定の特徴は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子で置き換えられた、本明細書に提供される化合物中の１つ以上の原子の全ての組み合わせを含むことが認識される。１つのかかる例は、本明細書に提供される化合物のうちの１つにおいて見出される、１Ｈまたは１２Ｃ等の最も天然に豊富な同位体である原子を、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える）等の最も天然に豊富でない同位体で置き換えることである。かかる置き換えが行われた化合物は、一般に同位体標識されていると呼ばれる。本化合物の同位体標識は、当業者に既知である多様な異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成することができ、それらは合成方法およびかかる同位体標識を実行するために必要とされる利用可能な試薬の理解について容易に信用されている。一般的な例として、かつ限定することなく、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎおよび１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。要素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。また、本化合物のうちの１つ以上を含む、合成、事前製剤化等の間に調製されたもの等の組成物、および本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物において使用する目的で調製されたもの等の医薬組成物も提供され、組成物中の同位体の天然に生じる分配は撹乱されている。また、本明細書に記載される本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供され、塩は１つ以上の位置で豊富化され、最も天然に豊富な同位体以外の同位体を有する。かかる同位体撹乱または豊富化を測定するために容易に利用可能な、質量分析法等の方法があり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと関連して使用される電波検出器等のさらなる方法が利用可能である。
【０１９４】
薬物開発における１つの課題は、所望の薬理学的プロファイルを維持しながら、吸収、分配、代謝、排泄、および毒性（ＡＤＭＥＴ）の特性を改善させることである。ＡＤＭＥＴ特性を改善させるための構造変化は、リード化合物の薬理を改変させる場合が多い。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の効果が予測不可能である一方で、いくつかの場合では、重水素は、その薬理の最小限の撹乱と共に化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善させることができる。重水素が治療的存在において改善を可能にした２つの例は、ＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンで臨床的に認められるＣＹＰ２Ｄ６の機構に基づく不活性化の傾向が低減した、パロキセチンの重水素化バージョンである。ＣＴＰ−３５４は、乏しい薬物動態（ＰＫ）特性に起因して開発されなかった、有望な前臨床γアミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）調節剤（Ｌ−８３８４１７）の重水素化バージョンである。両方の場合において、重水素置換は、全水素化合物に対して生化学的および選択性を著しく改変することなく、安全性、有効性、および／または忍容性の潜在性を提供するＡＤＭＥＴプロファイルの改善をもたらした。改善されたＡＤＭＥＴプロファイル、ならびに対応する全水素化合物に対して実質的に同様の生化学的効力および選択性を有する、本発明の重水素置換化合物が提供される。
【０１９５】
他の有用性
本発明の別の目的は、放射性撮像法のみでなく、ヒトを含む組織試料中のβ−３アドレナリン受容体の局在化および定量化のため、および放射標識化合物の阻害結合によるβ−３アドレナリン受容体リガンドの同定のための、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用であろう、本発明の放射標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射標識化合物を含む、新規のβ−３アドレナリン受容体アッセイを開発することである。
【０１９６】
本開示は、本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態中に生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の一態様は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子で置き換えられた、本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態中の１つ以上の原子の全ての組み合わせを含む。１つのかかる例は、本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態のうちの１つにおいて見出される、１Ｈまたは１２Ｃ等の最も天然に豊富な同位体である原子を、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える）等の最も天然に豊富でない同位体で置き換えることである。かかる置き換えが行われた化合物は、一般に同位体標識化合物と呼ばれる。本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に既知である多様な異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成することができ、それらは合成方法およびかかる同位体標識を実行するために必要とされる利用可能な試薬の理解について容易に信用されている。一般的な例として、かつ限定することなく、水素の同位体には、２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）が含まれる。炭素の同位体には、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが含まれる。窒素の同位体には、１３Ｎおよび１５Ｎが含まれる。酸素の同位体には、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏが含まれる。フッ素の同位体には、１８Ｆが含まれる。硫黄の同位体には、３５Ｓが含まれる。塩素の同位体には、３６Ｃｌが含まれる。臭素の同位体には、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが含まれる。要素の同位体には、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれる。本発明の別の態様は、本化合物、中間体、塩、およびその結晶形態のうちの１つ以上を含む、合成、事前製剤化等の間に調製されたもの等の組成物、および本明細書に記載される障害のうちの１つ以上の治療のために哺乳動物において使用する目的で調製されたもの等の医薬組成物を含み、組成物中の同位体の天然に生じる分配は撹乱されている。本発明の別の態様は、本明細書に記載される化合物を含む組成物および医薬組成物を含み、化合物は１つ以上の位置で豊富化され、最も天然に豊富な同位体以外の同位体を有する。かかる同位体撹乱または豊富化を測定するために容易に利用可能な、質量分析法等の方法があり、放射性同位体である同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと関連して使用される電波検出器等のさらなる方法が利用可能である。
【０１９７】
本発明のある特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分配アッセイにおいて有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または投薬要件の低減）の結果としてある特定の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの状況下では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、下記の図面および実施例に開示されるものと同様の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。有用な他の合成方法は、下記に考察される。さらに、本発明の化合物中に表される原子は全て、かかる原子の最も一般的に生じる同位体、またはより少ない放射性同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであってもよい。
【０１９８】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野で周知である。トリチウムの活性レベルを標的分子に組み込むための代表的な合成方法には、例えば、以下のものが含まれる。
Ａ．トリチウムガスでの接触還元：この手順は通常、高特異的活性の産物をもたらし、ハロゲン化または不飽和前駆体を必要とする。
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム［３Ｈ］での還元：この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム［３Ｈ］での還元：この手順は、ほぼ理論的な特異的活性で産物を提供する。これもまた、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステル等の還元性官能基を含有する前駆体を必要とする。
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：この手順は、交換可能な陽子を含有する前駆体を、好適な触媒の存在下でトリチウムガスに曝露させることを伴う。
Ｅ．ヨウ化メチル［３Ｈ］を使用したＮ−メチル化：この手順は通常、適切な前駆体を高特異的活性のヨウ化メチル（３Ｈ）で処理することによってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）産物を調製するために用いられる。この方法は、一般に、例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ等のより高い特異的活性を可能にする。
【０１９９】
１２５Ｉの活性レベルを標的分子に組み込むための合成方法には、以下のものが含まれる。
Ａ．Ｓａｎｄｍｅｙｅｒおよび同様の反応：この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをテトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩等のジアゾニウム塩に変換し、その後、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。代表される手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，９４３−９４８においてＺｈｕ，Ｇ−Ｄ．および同僚らによって報告された。
Ｂ．フェノールのオルト１２５ヨウ素化：この手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６においてＣｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．および同僚らによって報告されたように、フェノールのオルト位置での１２５Ｉの組み込みを可能にする。
Ｃ．臭化アリールおよびヘテロアリールの１２５Ｉでの交換：この方法は、概して、２ステップのプロセスである。第１のステップは、例えば、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３］の存在下で、Ｐｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４］を使用するか、またはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを介した、臭化アリールまたはヘテロアリールの対応するトリ−アルキルスズ中間体への変換である。代表的な手順は、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２においてＬｅ  Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．および同僚らによって報告された。
【０２００】
式（Ｉａ）の放射標識β−３アドレナリン受容体化合物をスクリーニングアッセイに使用して、化合物を同定／評価することができる。大まかにいえば、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、「式（Ｉａ）の放射標識化合物」のβ−３アドレナリン受容体に対する結合を低減させるその能力について評価され得る。したがって、試験化合物が、β−３アドレナリン受容体への結合について「式（Ｉａ）の放射標識化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０２０１】
本発明のある特定の標識化合物は、β−３アドレナリン受容体に結合する。一実施形態では、標識化合物は、約５００μＭのＩＣ５０を有し、別の実施形態では、標識化合物は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、なお別の実施形態では、標識化合物は、約１μＭ未満のＩＣ５０を有し、なおさらに別の実施形態では、標識化合物は、約０．１μＭのＩＣ５０を有する。
【０２０２】
組成物および製剤
製剤は、任意の好適な方法によって、典型的には、活性化合物（複数可）を液体もしくは微細化された固体担体、またはその両方と、必要な割合で均一に混合し、その後、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製され得る。
【０２０３】
経口投与用の錠剤およびカプセルにおいて、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、成形潤滑剤、および崩壊剤が使用され得る。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性懸濁液、およびシロップ剤であり得る。代替的には、経口調製物は、水または別の好適な液体ビヒクルで戻すことができる乾燥粉末の形態であってもよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤、ならびに香味料および着色料等のさらなる添加剤が液体調製物に添加されてもよい。非経口投与剤形は、本明細書に提供される化合物を好適な液体ビヒクル中に溶解し、溶液を濾過滅菌した後に、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することによって調製され得る。これらは、投与剤形を調製するための当該技術分野で周知の多くの適切な方法の一部のみである。
【０２０４】
本発明の化合物は、当該技術分野で周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化され得る。本明細書において言及されるもの以外の好適な薬学的に許容される担体は、当該技術分野で既知である；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ．ａｌ．）を参照されたい。
【０２０５】
予防または治療における使用のために、本明細書の化合物が、代替的な使用において、未加工または純粋な化学物質として投与される可能性はあるが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提示することが好ましい。
【０２０６】
医薬製剤には、経口、直腸内、鼻腔内、局所（口腔内および舌下を含む）、膣内、または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内を含む）投与に好適なもの、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に好適な形態のものが含まれる。経皮パッチは、薬物の最小限の分解を伴う効率的な様式での吸収のための薬物を提示することによって制御された速度で薬物を分配する。典型的には、経皮パッチは、不透過性の裏層、単一の感圧接着剤、および剥離ライナーを有する取り外し可能な保護層を含む。当業者であれば、当業者の必要性に基づき、所望の有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解および認識するであろう。
【０２０７】
したがって、本明細書に提供される化合物は、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と合わせて、医薬組成物およびその単位剤形の形態に置かれ得、かかる形態で、全て経口投与用の、錠剤もしくは充填されたカプセル等の固体、または溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤、ゲル、もしくはそれらで充填されたカプセル等の液体として、直腸内投与のための坐剤の形態で、または非経口（皮下を含む）使用のための滅菌注射用溶液の形態で用いられ得る。かかる医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる活性化合物または原理を含むか、または含まずに、従来の割合で従来の成分を含んでもよく、かかる単位剤形は、用いられることが意図される１日投薬量範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有してもよい。
【０２０８】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与剤形の形態で作製される。かかる投与剤形の例は、ラクトース、マンニトール、デンプン、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプン等の従来の添加材を含み、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチン等の結合剤を含み、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の崩壊剤を含み、かつタルクまたはステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤を含む、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、好適な薬学的に許容される担体として、例えば、生理食塩水、デキストロース、または水が使用され得る。
【０２０９】
本明細書に提供される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは水和物は、医薬組成物中の活性成分として、具体的には、β−３アドレナリン受容体調節剤として使用され得る。「医薬組成物」の文脈で定義される「活性成分」という用語は、薬学的利益を提供しないものと一般に認識されるであろう「不活性成分」に対して、主要な薬理効果を提供する医薬組成物の構成成分を指す。
【０２１０】
本明細書に提供される化合物を使用するときの用量は、幅広い限界内で変動し得、慣例であり、医師または他の臨床医に既知であるように、各個別の症例における個々の状態に適合されるべきである。この用量は、例えば、治療される病期の性質および重度、患者の状態、用いられる化合物、または治療される疾患が急性であるかもしくは慢性であるか、または実施される予防、または本明細書に提供される化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかに依拠する。代表的な用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、比較的多い量が必要となると考えられる場合には、１日の間に複数回の用量、例えば、２、３、または４回の用量が投与されてもよい。個体に応じて、かつ医療提供者によって適切と見なされるように、本明細書に記載される用量から上方または下方に逸れる必要がある場合がある。
【０２１１】
治療における使用のために必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩によってのみでなく、投与経路、治療される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変動することになり、最終的には主治医または臨床医の裁量となる。一般に、当業者は、どのようにモデル系、典型的には動物モデルから得られたインビボデータを別のもの、例えばヒトへと外挿するかを理解する。いくつかの状況では、これらの外挿は、単に、別のもの、例えば哺乳動物、好ましくはヒトと比較した動物モデルの体重に基づく場合があるが、多くの場合、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、多様な因子を組み込んでいる。代表的な因子としては、患者の種類、年齢、体重、性別、食習慣、および状態、疾患の重度、投与経路、用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒物学プロファイル等の薬理学的検討事項、薬物送達系が利用されるかどうか、治療される疾患状態が急性であるかもしくは慢性であるか、または実施される予防、または薬物併用の一部として本明細書に提供される化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうかが挙げられる。本明細書に提供される化合物および／または組成物で疾患状態を治療するための投薬レジメンは、上記に引用される多様な因子に応じて選択される。そのため、実際に用いられる投薬レジメンは、幅広く変動する場合があり、したがって、好ましい投薬レジメンから逸れる場合があり、当業者であれば、これらの典型的な範囲外の投薬および投薬レジメンが適宜試験され得、本明細書に提供される方法において使用され得ることを認識するであろう。
【０２１２】
所望の用量は、好都合には、単回用量で、または例えば、１日当たり２、３、４回以上の部分用量として適切な間隔で投与される分割用量として提示され得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの別々の大まかに間隔を空けた投与にさらに分割されてもよい。特に、適切と見なされた比較的多い量が投与される場合に、１日用量も、いくつかの、例えば、例えば、２、３、または４部の投与に分割されてもよい。個々の挙動に応じて適切な場合、示される１日用量から上方または下方に逸れる必要がある場合がある。
【０２１３】
本明細書に提供される化合物は、多様な経口および非経口投与剤形で投与され得る。投与剤形が、活性構成要素として、本明細書に提供される化合物、または本明細書に提供される化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物のいずれかを含み得ることは、当業者には明白であろう。
【０２１４】
本明細書に提供される化合物から医薬組成物を調製するために、好適な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体、またはその両方の混合物のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。
【０２１５】
粉末では、担体は、微細化された固体であり、これは微細化された活性構成要素と混合されている。
【０２１６】
錠剤では、活性構成要素は、必要な結合能力を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧密されている。
【０２１７】
粉末および錠剤は、異なるパーセンテージ量の活性化合物を含有し得る。粉末または錠剤における代表的な量は、活性化合物の約０．５〜約９０パーセントを含有し得るが、当業者であれば、この範囲外の量が必要である場合を知るであろう。粉末および錠剤のための好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバター等である。「調製」という用語は、担体を含むかまたは含まない活性構成要素が担体によって包囲され、それによりそれと会合しているカプセルを提供する担体としてのカプセル化材料での活性化合物の製剤化を指す。同様に、カシェ剤およびロゼンジも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ剤、およびロゼンジは、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【０２１８】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物がまず融解され、撹拌によってその中に活性化合物が均一に分散される。その後、溶解した均一の混合物が好都合な大きさの成形型に注がれ、冷却され、それにより固化される。
【０２１９】
膣内投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが既知であるかかる担体を含有する膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物質、またはスプレーとして提示され得る。
【０２２０】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液、例えば、水または水−プロピレングリコール溶液が含まれる。例えば、非経口注射用液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の経口に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌の不揮発油が溶媒または懸濁化媒体として従来用いられている。この目的で、モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激の不揮発油が用いられてもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射物の調製において有用である。
【０２２１】
本明細書に提供される化合物はこのように経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入）用に調製され得、アンプル、事前充填されたシリンジ、低容量注入、または添加された保存剤を含む複数回用量容器に提示され得る。医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液等の形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の調合剤を含有してもよい。代替的には、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えば、パイロジェンフリーの滅菌水で戻すために、粉末形態であるか、滅菌固体の無菌単離によって、または溶液からの凍結乾燥によって得ることができる。
【０２２２】
経口使用に好適な水性製剤は、活性構成要素を水中に溶解または懸濁化させ、好適な着色料、香味料、安定化剤、および増粘剤を所望のように添加することによって調製することができる。
【０２２３】
経口使用に好適な水性懸濁液は、微細化された活性構成要素を、天然もしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤等の粘性材料と共に水中に分散させることによって作製することができる。
【０２２４】
また、使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換されるように意図された固体形態調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。これらの調製物は、活性構成要素に加えて、着色料、香味料、安定化剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【０２２５】
表皮への局所投与の場合、本明細書に提供される化合物は、軟膏、クリームもしくはローション、または経皮パッチとして製剤化され得る。
【０２２６】
軟膏およびクリームは、例えば、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化され得る。ローションは、水性または油性基剤を用いて製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有し得る。
【０２２７】
口内での局所投与に好適な製剤には、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントである香味基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア等の不活性基剤中に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬が含まれる。
【０２２８】
溶液または懸濁液は、従来の手段、例えば、スポイト、ピペット、またはスプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回または複数回用量の形態で提供され得る。後者のスポイトまたはピペットの場合、これは、患者が適切な所定量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、例えば、霧化スプレーポンプの計量によって達成され得る。
【０２２９】
気道への投与も、活性成分が好適な噴霧剤と共に加圧パック中に提供されているエアロゾル製剤によって達成され得る。本明細書に提供される化合物またはそれらを含む医薬組成物がエアロゾルとして、例えば、鼻腔エアロゾルとしてまたは吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプ式ネブライザー、吸入装置、計量式吸入器、または乾燥粉末吸入器を使用して実施することができる。エアロゾルとしての本明細書に提供される化合物の投与のための医薬形態は、当業者に周知のプロセスによって調製され得る。例えば、それらの調製のために、慣例の添加材、例えば、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、安定化剤、分散剤、および他のものを使用して、水、水／アルコール混合物、または好適な生理食塩水中の本明細書に提供される化合物の溶液または分散液が用いられ得、適切な場合、慣例の噴霧剤には、例えば、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン等が含まれる。エアロゾルはまた、好都合に、レクチン等の界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量弁の提供によって制御され得る。
【０２３０】
鼻腔内製剤を含む、気管への投与が意図される製剤において、化合物は一般に、例えば、１０ミクロンオーダー以下の小粒径を有することになる。かかる粒径は、当該技術分野で既知の手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。所望の場合、活性成分の持続放出を提供するように適合された製剤を用いてもよい。
【０２３１】
代替的には、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の好適な粉末基剤中の粉末ミックスの形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成することになる。粉末組成物は、単位剤形で、例えば、例えば、ゼラチン、または吸入器によって粉末が投与され得るブリスターパックのカプセルまたはカートリッジ中に提示され得る。
【０２３２】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性構成要素を含有する単位用量に細分化されている。単位剤形は、パッケージがバイアルまたはアンプル中の別々の量の調製物、例えば、パケット化された錠剤、カプセル、および粉末を含有するパッケージ化された調製物であり得る。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であり得るか、またはパッケージ化された形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。
【０２３３】
経口投与用の錠剤またはカプセルおよび静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【０２３４】
本明細書に提供される化合物は任意で、無機および有機塩を含む薬学的に許容される非毒性の酸から調製された薬学的に許容される酸付加塩を含む薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する本明細書に提供される化合物は、任意で、非毒性の薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基に由来するカチオンを含有する薬学的に許容される塩として存在し得る。代表的な金属には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基には、ベンザチン（Ｎ１，Ｎ２−ジベンジルエタン−１，２−ジアミン）、クロロプロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−（クロロアミノ）ベンゾエート）、クロリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−（メチルアミノ）ヘキサン−１，２，３，４，５−ペンタオール）、プロカイン（２−（ジエチルアミノ）エチル４−アミノベンゾエート）等が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に列挙されている。
【０２３５】
酸付加塩は、化合物合成の直接産物として得ることができる。代替的には、遊離塩基は、適切な酸と、溶媒を蒸発させるか、または別様に塩および溶媒を分離することによって単離された塩とを含有する好適な溶媒中に溶解され得る。本明細書に提供される化合物は、当業者に既知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒を用いて溶媒和物を形成し得る。
【０２３６】
本明細書に提供される化合物は、「プロドラッグ」に変換することができる。「プロドラッグ」という用語は、当該技術分野で既知の特定の化学基で修飾されており、個体に投与されると、これらの基が生体内変換を経て親化合物を提供する、化合物を指す。このように、プロドラッグは、化合物の特性を改変または除去するために一時的な様式で使用される１つ以上の特化した非毒性保護基を含有する、本明細書に提供される化合物として見ることができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を促進するために利用される。完全な考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｖｏｌ．１４ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供されている。
【０２３７】
いくつかの実施形態は、本明細書に開示される化合物の実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの既知の医薬的薬剤および薬学的に許容される担体と共に混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を生成する方法を含む。
【０２３８】
β−３アドレナリン受容体調節剤が医薬組成物中の活性成分として利用される場合、ヒトのみでなく、非ヒト哺乳動物における使用も意図されていることに留意されたい。動物医療の領域における近年の発展により、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ等）および家畜動物（例えば、ウマ、ウシ等）におけるβ−３アドレナリン受容体関連疾患または障害に対するβ−３アドレナリン受容体調節剤等の活性薬剤の使用について考慮することが求められている。当業者は、かかる状況におけるかかる化合物の有用性の理解について容易に信用されている。
【０２３９】
開示された受容体および方法の他の使用は、とりわけ本開示の概説に基づき、当業者には明白となるであろう。
【０２４０】
認識されるように、本発明の方法のステップは、任意の特定の回数または任意の特定の順序で実施されなくてもよい。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、例示的であることが意図され、限定的であることは意図されない以下の実施例の検証に基づいて、当業者には明白となるであろう。
【実施例】
【０２４１】
実施例１：本発明の化合物の合成
本明細書に開示される化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によってさらに例証される。本発明の化合物のためのさらなる例証される合成は、図１〜２４に示され、記号は、本開示を通して使用されるものと同じ定義を有する。以下の実施例は、これらの実施例の詳細に発明を限定することなく、本発明をさらに定義するために提供される。上記および下記で本明細書に記載される化合物は、ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ２．２、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ９．０．７、またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ１２．０．２．１０７６に従って命名されている。ある特定の場合では、一般的な名称が使用され、これらの一般的な名称は当業者によって認識されることが理解される。
【０２４２】
化学：５ｍｍのＢＢＦＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−４００を用いてプロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ）で与えられ、残留溶媒シグナルを参照として使用した。ＮＭＲの略語は以下の通り使用される：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重線の二重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線の二重線、ｄｔ＝三重線の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅の広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋（登録商標）（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））を使用してマイクロ波照射を行った。シリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を実施し、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å１ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で予備薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐ  ＴＬＣ）を実施し、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ）を使用するシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィーを実施した。蒸発は、減圧下でＢｕｃｈｉロータリーエバポレーター上で行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５をパラジウムの濾過に使用した。
【０２４３】
ＬＣＭＳスペック：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ１２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＤＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；質量分析器−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ；イオン源：ＥＳＩ；乾燥ガス流：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４０ｐｓｉｇ；乾燥ガス温度：３５０℃；キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ．Ｂ．０４．０３。
【０２４４】
実施例１．１：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ステップＡ：ベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（３６．４４ｍＬ）中のベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５１ｇ、２１８．６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−ブロポプロプ−１−エン（５４．７２ｍＬ、６５５．９２ｍｍｏｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（１１４ｍＬ、２１８．６ｍｍｏｌ）水溶液を添加した。次いで、内部反応温度を４０℃未満に維持しながら、亜鉛末（３１．５９ｇ、４８３．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、Ｈ２ＳＯ４（１０％、２２５ｍＬ）でクエンチした。セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（２ｘ）およびＥｔＯＡｃ（１ｘ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（６２．３９ｇ、１０４％収率）を得た。この材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５５−１．６３（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｂｓ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｔｄ，Ｊ＝９．５４，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．７９−５．９３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，４Ｈ）。
【０２４５】
ステップＢ：ベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６（６２．６４ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２６．２９ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）、キヌクリジン（０．２５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２Ｏ（３５４．０ｍＬ）中に溶解し、その後、室温で２０分間撹拌した。（注：塩の全ては水中に溶解しなかった）。ｔ−ＢｕＯＨ（３５４ｍＬ）中のベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１４．７２ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を調製し、その後、添加漏斗を介して塩の水溶液に室温で少量ずつ添加した。（注：ベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート溶液を添加すると、全ての塩が溶液に溶けた。）次いで、メタンスルホンアミド（５．０８ｇ、５３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は、赤味がかった色から緑色に変化し、室温で５時間撹拌した。反応をＮａ２ＳＯ３（５１．５ｇ）でクエンチした。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水およびブラインで抽出し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（１９ｇ、１１５％収率）を油状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，１１．１２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８６，６．９５，５．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８０，４．６１，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，２Ｈ），４．１４（ｂｓ，１Ｈ），４．６８（ｂｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２４６】
ステップＣ：ベンジル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）およびピリジン（８．９０ｍＬ）中のベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７．８０ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．４１ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２．０７ｇ、６３．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、水でクエンチし、ＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液、水、およびブラインで洗浄し、その後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２．５ｇ、７５％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５２，１．２６，１．１４［Ｍ＋Ｈ］ｚ，１Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，６．４４［Ｍ＋Ｈ］ｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５１，６．４４［Ｍ＋Ｈ］ｚ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．５３，１．０１［Ｍ＋Ｈ］ｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，４．５５［Ｍ＋Ｈ］ｚ，１Ｈ），４．３９−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２４７】
ステップＤ：ベンジル３−アジド−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ベンジル３−ヒドロキシ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１０ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）を窒素下でピリジン（２２ｍＬ）中に溶解し、その後、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（８．７６ｍＬ、１１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。（注：沈殿物が形成された。）。反応が完了した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、ＨＣｌ（１Ｎ、３０ｍＬ）、およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを茶色の油状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
前のステップからのベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを窒素下でＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解した。アジ化ナトリウム（５．１３ｇ、７８．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１０．０２ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５６−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９８，３．１６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２４９】
ステップＥ：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のベンジル３−アジド−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３．１１ｇ、４１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１６．５９ｍＬ、２９０．０ｍｍｏｌ）および亜鉛末（１０．８４ｇ、１６５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却させたのち、ＮａＨＣＯ３でｐＨ７まで中和させた。混合物をセライト（登録商標）のパッドに通し、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡ／ＤＣＭ（３０％）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で逆抽出した。（注：以前として生成物が水層中に残っており、これをＩＰＡ／ＤＣＭ（３０％）で逆抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色のゴム状固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
前のステップからのベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（２２０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＤＩＥＡ（１４．４３ｍＬ、８２．８６ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１３．５６ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、その後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１１．５５ｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
【０２５１】
ステップＦ：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの鏡像異性体のキラルＨＰＬＣ分解能
ラセミベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１．５５ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）を分化して、以下の条件下での順相分取キラルＨＰＬＣによって２つの鏡像異性体を得た：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ、５ｃｍ×５０ｃｍ  ＩＤ、２０μｍ粒径
溶離液：ＴＥＡ（０．１％）を含むＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（１０％）
注入：８００ｍｇ／６ｍＬ／注入
勾配：均一濃度
流速：６０ｍＬ／分
検出器：２５０ｎｍ
保持時間：第１の鏡像異性体２８．９８分、第２の鏡像異性体３９．３８分
第１の鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上で２８．９８分）および第２の鏡像異性体（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上で３９．３８分）を、以下の条件での分析的順相分取キラルＨＰＬＣによって確認した：
カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ、２５０×２０ｍｍ  ＩＤ、５μｍ粒径
溶離液：ＴＥＡ（０．１％）を含むＥｔＯＨ／Ｈｅｘ（１０％）
注入：１回の注入当たり２ｍｇ／ｍＬ
勾配：均一濃度
流速：１ｍＬ／分
検出器：２５０ｎｍ
第１の鏡像異性体の保持時間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ上で２８．９７分）＆％ｅｅ：３１．１３分；１００％ｅｅ。
第２の鏡像異性体の保持時間（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ上で３９．３８２分）＆％ｅｅ：２８．１４分；１００％ｅｅ。
（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（第１の鏡像異性体、５．１４ｇ、４５％収率、１００％ｅｅ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ）。
（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（第２の鏡像異性体、４．８６ｇ、４２％収率、１００％ｅｅ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０２５２】
実施例１．２および実施例１．３にそれぞれ示すように、Ｍｏｓｈｅｒアミドを使用して立体化学を明らかにした。
【０２５３】
実施例１．２：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドおよび（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメーの１つの鏡像異性体の調製（第１の鏡像異性体から）
実施例１．１のキラルＨＰＬＣからのベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．１３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の第１の鏡像異性体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。パラジウム／Ｃ（３０．７２ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＨ２バルーンを適用した。反応物を室温で一晩、室温で撹拌した。翌日に、Ｈ２バルーンを除去した。セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（０．６４ｇ、８６％収率）を無色のゴム状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（０．６４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に溶解した。ＤＩＥＡ（１．００ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、得られた混合物を氷浴上で冷却した。冷却した溶液に、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．９２ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（１．１２ｇ、８７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５５】
ステップＢ：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの１つの鏡像異性体の調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、上記のステップＡで得たｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．１２ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中、６．２５ｍＬ、２５．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、それを濃縮して、標記化合物（１．１９ｇ、１２５％収率）を白色の固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．５２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．９０（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．２７（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５６】
ステップＣ：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加し、その後、１．５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、その後、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。標記化合物の立体化学をＮＭＲによって明らかにした。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５３−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｑｄ，Ｊ＝５．６８，３．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．４９（ｔｄ，Ｊ＝１１．６２，８．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，３．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｑｄ，Ｊ＝７．７１，７．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップＤ：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．８２μＬ、３９．１７μｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。これを水でクエンチし、その後、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。標記化合物の立体化学をＮＭＲによって明らかにした。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６４−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，３Ｈ），３．４７−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．８５，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｑ，Ｊ＝５．２４，３．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｑｄ，Ｊ＝７．７１，７．４５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５８】
実施例１．３：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドおよび（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメーの１つの鏡像異性体の調製（第２の鏡像異性体から）
実施例１．１のキラルＨＰＬＣからのベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．１４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の第２の鏡像異性体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液に、パラジウム／Ｃ（３１．０７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＨ２を適用した。反応物を室温で１６時間撹拌した。翌日に、Ｈ２バルーンを除去した。セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体（ピーク２、７３５ｍｇ、９８％収率）を無色のゴム状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，３．４１Ｈｚ，４Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２５９】
上記で得たｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの鏡像異性体をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に再溶解した後、ＤＩＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を氷浴で冷却し、その後、ナフタレン−２−スルホニルクロリド（０．９３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．０７ｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，６．３２Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６０】
ステップＢ：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの１つの鏡像異性体の調製
ＤＣＭ中の、上記のステップＡで得たｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．０７ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５．９７ｍＬ、２３．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、それを濃縮して、標記化合物（９３４ｍｇ、１０２％収率）を白色の固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５３−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７３（ｍ，６Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１５．４１Ｈｚ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２６１】
ステップＣ：（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得た８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水層をＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１１ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。標記化合物の立体化学をＮＭＲによって明らかにした。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６２】
ステップＤ：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−Ｎ−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−２−フェニルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、上記で得られた８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１０ｍｇ、２６．１２μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７．５４μＬ、４３．３０μｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイルクロリド（７．９２ｍｇ、３１．３４μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、これを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。水溶液をＤＣＭ（３ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２ｍｇ、８２％収率）を白色の固体として得た。標記化合物の立体化学をＮＭＲによって明らかにした。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５４−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，３Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，３．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．５２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０２６３】
実施例１．４：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ステップＡ：ベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（７５０．００ｍＬ）中の、ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９００．００ｇ、３．８６ｍｏｌ）、３−ブロモプロプ−１−エン（１．１７ｋｇ、９．６５ｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（３．３０Ｌ）の氷冷混合物に、Ｚｎ（６３０．７４ｇ、９．６５ｍｏｌ）を５〜１０℃で少量ずつ添加した。添加後、混合物を３時間、３０℃に保った。ベンジル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレートが消費された後、混合物を濾過した。濾液を酢酸エチル（２Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１Ｌ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（１．０２ｋｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５−１．７５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｓ，２Ｈ），５．０５−５．２５（ｍ，４Ｈ），５．７５−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ）。
【０２６４】
ステップＢ：ベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２．２０Ｌ）、アセトン（２．２０Ｌ）、およびＨ２Ｏ（２．２０Ｌ）中のベンジル４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．１６ｋｇ、４．２１ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ（７．７６ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（１．０４ｋｇ、８．８４ｍｏｌ、９３３．０８ｍＬ）を添加した。次いで、反応物を３０℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１．１０ｋｇ、８３．１４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．６０（ｍ，６Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８６（ｍ，３Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０２６５】
ステップＣ：ベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（５．３６Ｌ）中のベンジル４−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｋｇ、４．３３ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５８．７５ｇ、１．３０ｍｏｌ）、およびピリジン（１．０３ｋｇ、１２．９９ｍｏｌ、１．０５Ｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１３ｋｇ、９．８６ｍｏｌ、７６３．５１ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を加熱し、４０℃で１２時間撹拌した。次いで、さらなるＭｓＣｌ（３１９．００ｇ、２．７８ｍｏｌ、２１５．５４ｍＬ）を２５℃で混合物に添加し、得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５Ｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（４Ｌ）およびブライン（４Ｌ）で順に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（１．１５ｋｇ）を茶色の油状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．３８−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．４１（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．９５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０２６６】
ステップＤ：ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１．５０Ｌ）中のベンジル３−（（メチルスルホニル）オキシ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００．００ｇ、８１２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）中のＮａＮ３（６１．００ｇ、９３８．３２ｍｍｏｌ、３２．９７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＰＰｈ３（４２５．９９ｇ、１．６２ｍｏｌ、２．００ｅｑ）を７０℃で少量ずつ添加した（注：ガスが発生した）。混合物を７０℃でさらに２時間撹拌した。１５℃まで冷却した後、水（６Ｌ）を添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０まで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（３Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（３Ｌ×３）で洗浄した。合わせた水相をＮａＯＨでｐＨ＝１０まで塩基性にし、酢酸エチル（３Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１５３．００ｇ、５８．４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３７（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，５Ｈ）。
【０２６７】
ステップＥ：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中のベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２６ｇ、４３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３７ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、０．４４ｅｑ）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収し、この固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（５４ｇ）を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（ＡＤ−３Ｓ＿４＿２５＿３ＭＬ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中、２５％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）によって、９３％のｅｅ値を有することを分析した。上記の材料（４２ｇ、１４５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で溶解した後、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（２７ｇ、６９ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ）を添加した。混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３６ｇ、９７．％ｅｅ）を無色の油状物として得た。
【０２６８】
ステップＦ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３６ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２５ｇ、２４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（３０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を２０℃で６時間撹拌した。混合物を冷たいＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕して、標記化合物（４４ｇ、９１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０２６９】
ＳＦＣ分析：（ＡＤ−３Ｓ＿５＿４０＿３ＭＬ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：ＣＯ２中、４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）１００％ｅｅ。
【０２７０】
実施例１．５：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＭｅＯＨ（２．５Ｌ）中のベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９７ｇ、０．３３４ｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（４０ｇ、１０４ｍｍｏｌ、０．６２ｅｑ）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収し、この固体をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に添加し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、残渣（４５ｇ）を得て、これをＳＦＣ（ＡＤ−３Ｓ＿４＿２５＿３ＭＬ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、３μｍ；移動相：ＣＯ２中、２５％イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ）によって、９５％のｅｅ値を有することを分析した。上記の材料（４５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（１．２Ｌ）で溶解した後、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（２８ｇ、７２ｍｍｏｌ、０．９６ｅｑ）を添加し、混合物を７８℃まで加熱した。この温度で５時間撹拌した後、混合物をゆっくりと２５℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌した。濾過により白色の固体を回収し、ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（４０ｇ、９７．％ｅｅ）を無色の油状物として得た。
【０２７１】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（２８ｇ、２７６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）およびＢｏｃ２Ｏ（３３ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を添加した。反応物を２０℃で６時間撹拌した。混合物を冷たいＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテルで粉砕して、標記化合物（５１ｇ、１３１ｍｍｏｌ、９５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．１１（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，５Ｈ）。
【０２７２】
ＳＦＣ分析：（ＡＤ−３Ｓ＿５＿４０＿３ＭＬ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：ＣＯ２中、４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：３ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ）１００％ｅｅ．
【０２７３】
実施例１．６：（Ｓ）−２−（（３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製（方法ＢＢ１）
ステップＡ：ナトリウム３−メトキシベンゼンスルフィネートの調製（方法ＢＢ１Ａ）
Ｈ２Ｏ（１８．８４ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（３．５６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｍＬ、１４．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（９．４２ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、トルエン（２×）と共沸させて、標記化合物を淡い黄色の固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７０．８［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
ステップＢ：１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−３−メトキシベンゼンの調製（方法ＢＢ１Ｂ）
ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中のナトリウム３−メトキシベンゼンスルフィネート（３００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．６３ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下において、１２０℃で１．５時間加熱した。次いで、セライト（登録商標）のパッドを通してこれを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２８９ｍｇ、８３％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．１７（ｑ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．２０，５．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔｔ，Ｊ＝８．０８，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．５９，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．００，１．３９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップＣ：３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェノールの調製（方法ＢＢ１Ｃ）
ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中の１−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）−３−メトキシベンゼン（２９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の三臭化ホウ素（１７６μｌ、２．５６ｍｍｏｌ）を窒素下において−２０℃で滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、−２０℃まで冷却し、次いで、ＭｅＯＨでクエンチし、ＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３で中和させた。セライト（登録商標）のパッドを通して得られた混合物を濾過してＮＨ４Ｂｒ塩を除去し、有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２２９ｍｇ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１２．８［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．１２−０．２４（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．４０，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（（３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製（方法ＢＢ１Ｄ）
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−（（シクロプロピルメチル）スルホニル）フェノール（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム、（１９５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、その後、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１２２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２１ｍｇ、８７％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
実施例１．７：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノールの調製（方法ＢＢ２）
ステップＡ：３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）フェノールの調製
ＤＩＥＡ（４０．３１ｍＬ、２３１．４ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（４００ｍＬ）中の３−メルカプトフェノール（１４．６ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、追加の漏斗を介してＤＣＭ（７５ｍＬ）中の２−ブロモエタノール（１７．３５ｇ、１３８．９ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、これをＨＣｌ（０．５Ｎ）水溶液でｐＨ６まで中和させ、その後、有機層を分離させた。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２１．６５ｇ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．９７（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．３９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７８】
ステップＢ：３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノールの調製
ＭｅＯＨ（２１７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５４．３８ｍＬ）中の３−（（２−ヒドロキシエチル）チオ）フェノール（２１．６５ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム、オキソン（登録商標）（７２．９５ｇ、１５７．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通してこれを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を水中で希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３を使用してｐＨ８〜９にｐＨを調節した。水溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水（１×）およびブライン（１×）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１４．０２ｇ、８８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０２７９】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノールの調製
アセトン（９１．５１ｍＬ）中の３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノール（１４．０２ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８．９７ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１１．８６ｇ、４５．７６ｍｍｏｌ）を窒素下において室温で添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｎ）水溶液、水、およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で逆抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１５．２３ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ２．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝８．２７，１．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例１．８：（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製（方法ＢＢ３）
ステップＡ：３−（メチルスルホニル）フェノールの調製（方法ＢＢ３Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．５８ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（２．６３ｍＬ、２７．７２ｍｍｏｌ）を窒素下において−２０℃未満でゆっくりと添加した。反応物は、淡い黄色から赤色に色を変えた。反応物を室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応が完了した後、混合物を−２０℃まで冷却し、その後、ＭｅＯＨでクエンチし、その後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと添加し、続いてＮａＨＣＯ３固体を添加することによって、反応混合物をＮａＨＣＯ３で中和させた。有機層を分離させ、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．４６ｇ、１０３％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．０９（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．５３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０２８１】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製
アセトン（７０ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）フェノール（２．４６ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（３．７０ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において７０℃で加熱した。室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３．０３ｇ、９３％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．６５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
実施例１．９：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製（方法ＢＢ４）
ステップＡ：３−（シクロプロピルチオ）フェノールの調製
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８．００ｇ、７１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−メルカプトフェノール（５ｇ、３９．６３ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で添加し、この反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ブロモシクロプロパン（５．７２ｍＬ、７１．３３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を９０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（６．１９ｇ、８５％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．６８−０．７４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．６４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８３】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製
Ａｌ２Ｏ３（５６ｇ）が入った丸底フラスコに水（７１ｍＬ）を添加した。この混合物に、ＣＣｌ４（１７０ｍＬ）中の３−（シクロプロピルチオ）フェノール（６．１９ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（３１．０９ｇ、６７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で８時間加熱し、その後、反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（シクロプロピルスルホニル）フェノール（７．０７ｇ、１０６％収率）を固体として得た。この材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｔｔ，Ｊ＝８．０５，４．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，Ｊ＝６．５１，２．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４８（ｍ，３Ｈ）。
【０２８４】
アセトン（１７０．０ｍＬ）中の３−（シクロプロピルスルホニル）フェノールの溶液に、炭酸カリウム（９．２９ｇ、６７．２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（８．７１ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において７０℃で加熱した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（７．６３ｇ、８９％収率）を淡い黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３９（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．９９，４．８９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０２８５】
実施例１．１０：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミドの調製（方法ＢＢ５）
ステップＡ：２−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）アセトアミドの調製（方法ＢＢ５Ａ）
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４．８２ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−メルカプトフェノール（１０．５１ｍＬ、１０３．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を室温まで加温し、その後、３０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ブロモアセトアミド（３１．２８ｇ、２２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、その後、残渣を水中で再溶解させ、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％、２×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ／Ｈｅｘ（２：１比）で粉砕して、標記化合物（１７．１９ｇ、９６％収率）を淡い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ３．５９（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．３４，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８６】
ステップＢ：２−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）アセトアミドの調製（方法ＢＢ５Ｂ）
ＭｅＯＨ（２７２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６８ｍＬ）中の２−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）アセトアミド（１８．０４ｇ、９８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン（登録商標））（９１．０９ｇ、１９６．９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、濃縮した。残渣を水中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８まで中和させた。（注：水層は、薄いピンク色に色が変わった。）水層をＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１５．１１ｇ、７１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ４．１０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．５３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミドの調製
アセトン（３５１ｍＬ）中の２−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）アセトアミド（２４．３５ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９．３９ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（２８．５ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２３時間加熱した。室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１３．９ｇ、７３％収率）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．１３，３．８５，２．９１，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｂｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８８】
実施例１．１１：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）
メタノールの調製（方法ＢＢ６）
ステップＡ：３−（（３−クロロプロピル）チオ）フェノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ、０．６Ｍ）中の３−メルカプトフェノール（４．５ｇ、３５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、激しく撹拌しながらトリエチルアミン（９．９４ｍＬ、７１．３３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた懸濁液に、１−ブロモ−３−クロロプロパン（６．７４ｇ、４２．８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加した。有機層を分離させ、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物を濃い黄色味がかった液体として得た。
【０２８９】
ステップＢ：３−（（３−クロロプロピル）スルホニル）フェノールの調製
上記のステップＡからの粗製３−（（３−クロロプロピル）チオ）フェノールをジオキサンおよび水（４：１、１００ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、オキソン（登録商標）（６５．７８ｇ、１０７．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。白色の懸濁液を室温で１時間撹拌した。白色の固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（７．７７ｇ、８９．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０２９０】
ステップＣ：３−（シクロプロピルスルホニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−（（３−クロロプロピル）スルホニル）フェノール（５．０ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＭＴＢＥ中、１．０Ｍ、４６．８７ｍＬ、４６．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、これにより濃厚な懸濁液が形成された。反応物を３０分間激しく撹拌し、その後、室温まで一晩加温した。混合物を２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３．６ｇ、８５．２％収率）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５２（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
ステップＤ：エチル１−（（３−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロパン
カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（シクロプロピルスルホニル）フェノール（３．６ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８．７５ｍＬ、４６．８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応物を同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、クロロギ酸エチル（５．２７ｍＬ、５５．３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で滴下した。反応混合物を室温まで加温し、撹拌を室温で２時間継続した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（６．４ｇ、８７．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップＥ：３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノールの調製（方法ＢＢ６Ｅ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１−（（３−（（エトキシカルボニル）オキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロパンカルボキシレート（６．４ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２３．４３ｍＬ、４６．８７ｍｍｏｌ）の２．０Ｍ溶液を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌した後、反応混合物を室温まで加温し、その後、さらに３時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＮａＯＨで０℃で注意深くクエンチし、濃厚な懸濁液を得た。懸濁液にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を懸濁液からデカントした。６ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌して、透明な層を得た。この層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３．７４ｇ、７６．９％収率）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０４−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．６１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝１．４１，７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４０（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０２９３】
ステップＦ：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）
メタノールの調製
アセトン（３０ｍＬ）中の３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノール（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（２．５０ｇ、９．６３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。濾過により固体を分離させ、アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．５５ｇ、９０．５％収率）を黄色味がかった液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．６９，４．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．１９，４．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０８，１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．７６，１１．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０２９４】
実施例１．１２：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）
エタノールの調製（方法ＢＢ７）
ステップＡ：エチル２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）チオ）アセテートの調製
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（０．２８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メトキシベンゼンチオール（０．７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応物を０℃まで再度冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（０．７０ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌し、氷でクエンチした。水層を分離させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．２６ｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｑ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップＢ：エチル２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）アセテートの調製
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のエチル２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）チオ）アセテート（１．２６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロベンゾペルオキシ酸（３．３６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、その後、ＤＣＭで洗浄した。濾液にＮａＨＣＯ３を添加し、その後、３０分間撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．０１ｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップＣ：２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）エタノールの調製
エチル２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）アセテート（２６１ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０Ｍ、０．３７５ｍＬ、０．７５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間、および室温で３時間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＮａＯＨで０℃でクエンチした。懸濁液にＤＣＭ中、１０％のＭｅＯＨを添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ＤＣＭ中、１０％のＭｅＯＨ（３×）で洗浄した。水層をＤＣＭ中、１０％のＭｅＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．２０１ｇ、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップＤ：３−（（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノールの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）エタノール（０．２０１ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．１４２ｍＬ、１．５０１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下において−７８℃でゆっくりと添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温まで加温し、１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を−２０℃まで冷却し、その後、ｉＰｒＯＨでクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和させ、その後、ＤＣＭ中、２０％のｉＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機物をブラインで１回洗浄し、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２９（ｔ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９８】
ステップＥ：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノールの調製
アセトン（１５ｍＬ）中の３−（（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノール（０．１３２ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２０７ｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（０．２１４ｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．２０５ｇ、６９％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．１８，４．７９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０２９９】
実施例１．１３：キノリン−６−スルホニルクロリドの調製
ステップＡ：メチル３−（キノリン−６−イルスルホニル）プロパノエートの調製
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモキノリン（２００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ナトリウム３−メトキシ−３−オキソプロパン−１−スルフィネート（０．８４ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．９２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。反応物を窒素で脱気し（２×）、その後、１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。シリカゲルのパッドを通して得られた混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（９５ｍｇ、３３％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３００】
ステップＢ：キノリン−６−スルホニルクロリドの調製
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル３−（キノリン−６−イルスルホニル）プロパノエート（４２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３５μＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、濃縮して、メチルキノリン−６−スルホネートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
上記で得たメチルキノリン−６−スルホネートをＣＨ２Ｃｌ２（１５．００ｍＬ）中に０℃で溶解させた。次いで、ＮＣＳ（０．２０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、その後、室温まで加温した。有機層を分離させ、水層をＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１９９ｍｇ、５７％収率）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例１．１４：ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップＡ：６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．９７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（１．２９１ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．４８４ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４５８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物に、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．５７９ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下で反応物を１５０℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に取り入れた。混合物をＮａＨＣＯ３（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．３１ｇ、９６．１％収率）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．０５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２．３０４ｇ、９．５８７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．５５１ｍＬ、１９．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（２．５１１ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．５９ｇ、７９．４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．６５（ｓ，９Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートの調製（方法ＢＢ８Ｃ）
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３．３３３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルチオ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレート（２．５８３ｇ、７．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（３．０３９ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．５４０ｇ、２２．５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．７２（ｓ，９Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１．１５：１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ９）
ステップＡ：７−（ベンジルチオ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
７−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．１４、ステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ステップＢ：１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製
７−（ベンジルチオ）−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．１４、ステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．００（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．５７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３０７】
実施例１．１６：３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ１０）
ステップＡ：５−（ベンジルチオ）−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミンの調製
５−ブロモ−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミンから、実施例１．１４、ステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．８０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｑ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）
【０３０８】
ステップＢ：６−（ベンジルチオ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５−（ベンジルチオ）−Ｎ２−メチルピリジン−２，３−ジアミン（０．１９５ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメトキシメタン（４ｍＬ、３６．５６ｍｏｌ）を添加し、続いてＴＦＡを数滴添加した。反応物を一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって残渣を精製して、標記化合物（１．７４ｇ、８７．５％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ３．９１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．２６（ｍ，５Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）。
【０３０９】
ステップＣ：３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリドの調製
６−（ベンジルチオ）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから、実施例１．１４、ステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．０２（ｓ，３Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１０】
実施例１．１７：１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ１１）
ステップＡ：７−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＤＭＦ中の７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（０．４３０ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素かナトリウム（０．１２０ｇ、３．０００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．２０７ｍＬ、２．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り入れ、水（３×）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．４５１ｇ、８２．６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４７（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１１】
ステップＢ：７−（ベンジルチオ）−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
７−ブロモ−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．１４、ステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２９（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
ステップＣ：１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの調製
７−（ベンジルチオ）−１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．１４、ステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．３６（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６−４．５０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１３】
実施例１．１８：７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ１２）
スルフロクロリド酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（１０．７１ｇ、９１．９ｍｍｏｌ、３０ｅｑ）に、７−フルオロキノリン−４−オール（５００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＮ２大気下において０℃で添加した。得られた溶液を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷上に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：１）で洗浄し、濾液を凍結乾燥させて、標記化合物（５５０ｍｇ、６５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ＝２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ６．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
実施例１．１９：４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ１３）
スルフロクロリド酸（１０．９８ｇ、９４．２ｍｍｏｌ）に、７−メチルキノリン−４−オール（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をＮ２大気下において０℃で添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷上に滴下した。得られた沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３：１）で洗浄し、濾液を凍結乾燥させて、標記化合物（２５０ｍｇ、１７％収率）を黄色の固体として得た（さらなる精製は、純度を改善させることができなかった）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ２．５７（ｓ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７−９．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０３１５】
実施例１．２０：１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドの調製（方法ＢＢ１４）
ステップＡ：１Ｈ−インドール−スルホン酸の調製
ピリジン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（２．０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン複合体（２．７２ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌下で２時間還流させ、その後、室温まで冷却した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を濃縮して、標記化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。
【０３１６】
ステップＢ：１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドの調製
前のステップからの１Ｈ−インドール−スルホン酸ピリジニウム塩を４０ｍＬの１：１スルホラン（２０ｍＬ）−ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）混合物中に溶解させた。溶液を０℃まで冷却し、撹拌しながら三塩化ホスホリル（６ｍＬ、６４．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を７０℃まで２時間加熱し、その後、０℃まで冷却した。冷水（１０ｍＬ）を反応混合物に滴下した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（１．７ｇ、４０％収率）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δｐｐｍ７．３８−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．５７，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１１．７７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１７】
実施例１．２１：３−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）シクロブタノールの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−メトキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（２００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８６ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、これにより黄色味がかった懸濁液が形成され、撹拌を０℃で１時間継続した。次いで、２−（クロロメチル）オキシラン（９９．３７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．２４８ｇ、８６％収率）を濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．４０−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝７．１４，２．３７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３１８】
実施例１．２２：２−（（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）チオ）エタノールの調製
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（０．５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−メルカプトエタノール（０．２１０ｇ、２．６８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．９４ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃まで一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。セライトのパッドを通して混合物を濾過した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物を得た。
【０３１９】
実施例１．２３：７−（ベンジルチオ）−１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ステップＡ：エチル２−（（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテートの調製
エチル２−ヒドロキシアセテート（１２．４２ｇ、１１９ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−４−メチル−３−ニトロ−ピリジン（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（９．０８ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物の色は、黄色から暗赤色に変わった。混合物を１００℃で８時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。次いで、反応を３０ｍＬの水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．０ｇ、２９％収率、９１％純度）を黄色の固体として得た。
【０３２０】
ステップＢ：７−ブロモ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−（（５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）アセテート（２．００ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、９１％純度１．０ｅｑ）の溶液に、亜鉛末（２．０５ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。残渣にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、アンモニアによってｐＨを９に調節した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物（１．４０ｇ、粗製）を茶色の固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。
【０３２１】
ステップＣ：７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−ブロモ−８−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（１．４０ｇ粗製、５．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をＮ２大気下において０℃で添加した。次いで、混合物を８０℃まで６時間加熱した。室温まで冷却した後、３ｍＬのＨ２Ｏおよび３ｍＬのＭｅＯＨを添加することによって反応をクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（８００ｍｇ、５４％収率、８９％純度）を白色の固体として得た。
【０３２２】
ステップＤ：７−ブロモ−１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−ブロモ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（８００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、８９％純度）の溶液に、Ｎ２大気下においてＮａＨ（１６７．６０ｍｇ、６０％純度、４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０℃で１時間添加した。上記の溶液にヨードメタン（１３．００ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その後、２０℃でさらに１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（４ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチし、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（６９０ｍｇ、６５％収率、８０％純度）を白色の油状物として得た。
【０３２３】
ステップＥ：７−（ベンジルチオ）−１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
マイクロ波管に、フェニルメタンチオール（１．４６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、７−ブロモ−１，８−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（９５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６．００ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．４３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、０．５０ｅｑ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（７９１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、およびＤＩＥＡ（２．０２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）をＮ２大気下において添加した。密封管を１５０℃で６時間、マイクロ波照射下で加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（塩基性条件）によって残渣を精製して、標記化合物（５００ｍｇ、４４％収率）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ２．１７（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０３２４】
実施例１．２４：（Ｒ）−７−（ベンジルチオ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ステップＡ：（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエートの調製
ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（８．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、メチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１０．５２ｇ、１０１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を添加した。反応物を７５℃で１５時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（４．８４ｇ、４７％収率）を黄色の油状物として得た。
【０３２５】
ステップＢ：（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
ＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（４．８０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（４．３９ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（１０ｇ）を得た。
【０３２６】
ステップＣ：（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
アセトン（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４．８１ｇ粗製、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（３．９８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０〜７０℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．２４ｇ、２４％収率、８８％純度）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップＤ：（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、８８％純度）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１５．６ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１５．６ｍｍｏｌ）をＮ２大気下において０℃で滴下した。次いで、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を０℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、その後、１ＭのＨＣｌを添加して、ｐＨ７未満に調節した。次いで、混合物を１時間加熱還流した。冷却後、１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨ７超に調節した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２６９ｍｇ、７１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップＥ：（Ｒ）−７−（ベンジルチオ）−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
（Ｒ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．２３のステップＥに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄｑｄ，Ｊ＝８．５，６．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２９】
実施例１．２５：（３Ｓ）−７−ベンジルスルファニル−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ステップＡ：メチル（２Ｓ）−２−［（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］プロパノエートの調製
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（８．００ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノエート（１０．５２ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．６３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１５時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（６．１０ｇ、５９％収率）を黄色の油状物として得た。
【０３３０】
ステップＢ：（３Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オンの調製
ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−メチル２−（（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）プロパノエート（５．００ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ粉末（４．５８ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物、８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。塩基性樹脂によって残渣を精製して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（３．５８ｇ、９０％収率）を得た。
【０３３１】
ステップＣ：（３Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（２．２０ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（９０．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、９０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応物を２５℃で１５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を０℃で添加することによって反応混合物をクエンチし、その後、ＨＣｌ（１Ｍ、２．０ｍＬ）を添加して、ｐＨ７未満に調節した。混合物を１時間還流させ、その後、室温まで冷却した。ＮａＯＨ（１Ｍ水溶液、４．０ｍＬ）を添加して、ｐＨ７超にした。水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（６７９ｍｇ、３３％収率）を白色の固体として得た。
【０３３２】
ステップＤ：（３Ｓ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２−オン（１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、６０％純度）をＮ２大気下において０℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、氷水でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（８０ｍｇ、８０％収率）を白色の固体として得た。
【０３３３】
ステップＥ：（３Ｓ）−７−ベンジルスルファニル−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
（３Ｓ）−７−ブロモ−１，３−ジメチル−２，３−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．２３のステップＥに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３４】
実施例１．２６：７−ベンジルスルファニル−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ステップＡ：２−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミドの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−オール（４．００ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（６．４２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−２−メチル−プロパノイルブロミド（５．３５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を１７℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（６．３０ｇ、粗製）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．９．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップＢ：７−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（１３０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパンアミド（５．３０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．５０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２大気下において７０℃で８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．７０ｇ、６７％収率）を黄色の固体として得た。
【０３３６】
ステップＣ：７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチル−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−２（３Ｈ）−オン（２．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（３１．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、３１．５ｍｍｏｌ）をＮ２大気下において０℃で添加した。反応物を８０℃で４時間撹拌した。冷却後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチした。混合物を真空中で濃縮して、標記化合物（２．８０ｇ、粗製）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップＤ：７−ブロモ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−３，３−ジメチル−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン（２．８０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６９１ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、６０％純度）をＮ２大気下において０℃で３０分間添加した。次いで、ヨードメタン（２．４５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の飽和水溶液の添加によって混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１５０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０３３８】
ステップＥ：７−ベンジルスルファニル−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンの調製
７−ブロモ−１，３，３−トリメチル−２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンから、実施例１．２３のステップＥに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ１．３８（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３９】
実施例１．２７：７−ベンジルスルファニル−１−メチル−スピロ［２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］の調製
ステップＡ：メチル１−［（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］シクロプロパンカルボキシレートの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル１−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシレート（３．００ｇ、２５．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ（１．５５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ、６０％純度）をＮ２大気下において０℃で少量ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（６．１３ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。溶液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、その後、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（５．３５ｇ、６５％収率）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ステップＢ：７−ブロモスピロ［１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オンの調製
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル１−［（５−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）オキシ］シクロプロパンカルボキシレート（２．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛末（２．１０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（２．２０ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップＣ：７−ブロモスピロ［１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］の調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−ブロモスピロ［１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］−２−オン（３．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン、テトラヒドロフラン（４０．９ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４０．９ｍｍｏｌ）をＮ２大気下において０℃で添加した。次いで、反応物を８０℃で３時間撹拌した。２０℃まで冷却した後、メタノール（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）中で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を真空中で濃縮して、標記化合物（１．５０ｇ、２８％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップＤ：７−ブロモ−１−メチル−スピロ［２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］の調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７−ブロモスピロ［１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］（１．００ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、４６％純度、１．０ｅｑ）の溶液に、ＮａＨ（６０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、６０％純度、０．７８ｅｑ）を０℃で添加し、５分間撹拌した後、ヨードメタン（５４２ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加した。反応物を０℃で１．５時間撹拌し、その後、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。反応溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、真空中で濃縮した。クロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（４００ｍｇ、６６％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ０．７１−０．７９（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４３】
ステップＥ：７−ベンジルスルファニル−１−メチル−スピロ［２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］の調製
７−ブロモ−１−メチル−スピロ［２Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−３，１’−シクロプロパン］から、実施例１．２３のステップＥに記載されるものと同様の方法（酸性ＨＰＬＣ条件を除く）を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δｐｐｍ０．７２−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９１−１．００（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４４】
実施例１．２８：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロブチル）
メタノールの調製
ステップＡ：エチル１−（（３−メトキシフェニル）チオ）シクロブタンカルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−メトキシベンゼンチオール（０．８８ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末水酸化カリウム（０．４４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、続いてエチル１−ブロモシクロブタンカルボキシレート（１．６３ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間加熱還流させ、その後、室温まで冷却した。濾過により固体を分離させ、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（１．７ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４５】
ステップＢ：エチル１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）シクロブタンカルボキシレートの調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ、４：１）中のエチル１−（（３−メトキシフェニル）チオ）シクロブタンカルボキシレート（０．６０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（登録商標）（４．１５ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を少量で数回添加した。白色の懸濁液を室温で３時間撹拌した。濾過により白色の固体を分離させ、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた溶液をＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（０．６ｇ、８８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．８８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８９，９．９８，７．７１Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９５，２．５３，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４６】
ステップＣ：（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）シクロブチル）メタノールの調製
ＴＨＦ中のエチル１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）シクロブタンカルボキシレート（０．６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２．０Ｍ、１．１３ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間、および室温で２時間撹拌した後、反応物を１ＮのＮａＯＨで０℃でクエンチした。懸濁液にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）を添加し、室温で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％、３×）で洗浄した。水層をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（０．５５ｇ、９２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９４−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．５２，１．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３４７】
ステップＤ：３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）スルホニル）フェノールの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（１−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）シクロブチル）メタノール（０．５５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（０．４３ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）をＮ２下において−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、その後、室温で２時間撹拌した。反応を−２０℃まで冷却し、ｉＰｒＯＨでクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和させた。得られた混合物をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２０％）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（０．４９ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップＥ：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロブチル）
メタノールの調製
アセトン（１０ｍＬ）中の３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）スルホニル）フェノール（２８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（０．３０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して固体材料を濾過し、アセトン（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．３０ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．９１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例１．２９：（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オールの調製
ステップＡ：エチル２−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−メチルプロパノエートの調製
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−メルカプトフェノール（１．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（８．７２ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を３０分かけて−５℃で滴下した。反応物を−５℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（１．７０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて−５℃で添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を２５ｍＬの水および１００ｍＬのＴＢＭＥで処理した。抽出および相分離の後、有機相を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および５０ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．４７ｇ、７７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．６４，１．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５０】
ステップＢ：エチル２−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−２−メチルプロパノエートの調製
ジオキサン／水（４：１、３０ｍＬ）中のエチル２−（（３−ヒドロキシフェニル）チオ）−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、オキソン（登録商標）（３．８４ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を少量で数回添加した。白色の懸濁液を室温で３〜４時間撹拌した。白色の固体を濾過し、ジオキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。得られた水溶液をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．５４ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ）。
【０３５１】
ステップＣ：３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−（（３−ヒドロキシフェニル）スルホニル）−２−メチルプロパノエート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間、および室温で３時間撹拌した後、反応物を水およびＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ）で０℃でクエンチし、その後、室温まで加温した。得られた混合物にｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２０％）を添加し、その後、室温で３０分間撹拌した。水層をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２０％、３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、さらなる精製を伴わずに標記化合物（４１１ｍｇ、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２９（ｓ，６Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５２】
ステップＤ：（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オールの調製
アセトン（３０ｍＬ）中の３−（（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）スルホニル）フェノール（４１１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７６ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（０．５２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、アセトン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．５０ｇ、９５％収率）を濃厚な液体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３１（ｓ，６Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．８０，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０３５３】
実施例１．３０：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの調製
方法ＢのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０３５４】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートから、方法ＢのステップＢに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４２（ｓ，９Ｈ），１．５９−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５５】
ステップＣ：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１８９．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（１．０１ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日に、白色の沈殿物が認められた。反応を水でクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させた。得られた溶液をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２０％、２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（１４９ｍｇ、９２％収率）を淡い固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，６．１９Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５６】
実施例１．３１：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの調製
方法ＢのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０３５７】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
キノリン−６−スルホニルクロリドおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートから、方法ＢのステップＢに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．２２，６．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．１２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５８】
ステップＣ：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．６８ｍＬ、８．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和させた。得られた溶液をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮して、標記化合物（３５０ｍｇ、１０６％収率）を得て、これを精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，５．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１７．４３，１４．１５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．４５，４．４２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５２，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．７３，５．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．２９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３５９】
実施例１．３２：本発明の他の中間体の調製
以下の化学物質は、市販源から得たか、または文献の調製に従って合成された適切な中間体（複数可）から、上記の実施例に記載されるものと同様の方法を使用して調製した。適用可能な特定の方法（複数可）は、以下の表に列挙した：
【表２−１】
0006771246.tif 000046
【表２−２】
0006771246.tif 000047
【表２−３】
0006771246.tif 000048
【表２−４】
0006771246.tif 000049
【表２−５】
0006771246.tif 000050
【表２−６】
0006771246.tif 000051
【表２−７】
0006771246.tif 000052
【表２−８】
0006771246.tif 000053
【表２−９】
0006771246.tif 000054
（Ｓ）−２−（（３−（（フルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（構成要素番号Ｃ２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．０５，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．６６，４．３９，２．５３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３７，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝４５．７３Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７１，１．２６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）。
（Ｓ）−２−（（３−（（メチルスルホニル）メチル）フェノキシ）メチル）オキシラン（構成要素番号Ｃ２１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７５−２．７９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．２８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝５．７８，４．２０，２．９１，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６０】
実施例１．３３：メシル酸塩としての１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）の調製（方法Ａ）
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（９７８ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（１１．２６ｇ、４９．３２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２８．６４ｇ、９８．６３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素と共に１時間泡立たせた。反応物を７０℃で２日間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１×）で洗浄した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２２．１７ｇ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４８−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．９６−４．１４（ｍ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２３．２０ｇ、４４．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２３．３７ｍＬ、１３４．２ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（２９．２９ｇ、１３４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２５．２１ｇ、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，４．４２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０３６２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（３３６．２ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２０．８ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（３．５９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）をＨ２バルーン下で添加した。反応物を室温で撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１５．４３ｇ、８８％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝３．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６３】
ステップＤ：１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オンの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のキノリン−４−オール（２５ｇ、１７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４７．６１ｇ、３４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ブロモエタン（１７．８７ｍＬ、２４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、セライトのパッドを通して混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１３．６５ｇ、４６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．９３，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６４】
ステップＥ：１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリドの調製
１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（４ｇ、２３．０９ｍｍｏｌ）を含有する三つ口丸底フラスコに、新しく蒸留したスルフロクロリド酸（９．２１ｍＬ、１３８．６ｍｍｏｌ）をＮ２下において泡立ちが減速するまで滴下した。（注：多くの煙が生じ、ガスが発生した。）得られた透明な茶色の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後、Ｎ２下において１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで冷却した。５００ｍＬのビーカー中の砕いた氷に、激しく撹拌しながら混合物をゆっくりと注いだ。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して、標記化合物（３．８６ｇ、５４％収率）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．８［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），４．７６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。
【０３６５】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１５．５１ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．９４ｍＬ、７４．１８ｍｍｏｌ）および１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（８５．４％純粋、１２．０７ｇ、３７．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、その後、水でクエンチし、１０％のＩＰＡ／ＤＣＭで洗浄した。水層をＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２１．２ｇ、８２％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３６（ｓ，９Ｈ），１．３７−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝６．８２，１．５２，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０３６６】
ステップＧ：メシル酸塩としての１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３１０）の調製
アセトン（７８．８１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１７．４２ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、冷却器および針出口隔膜を備える５００ｍＬの丸底フラスコ中で調製して、透明な薄い黄色の溶液を得た。得られた溶液を６０℃まで加熱した。メタンスルホン酸（２．０２ｍＬ、３１．４５ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下し、激しく撹拌した。１時間撹拌した後、白色の沈殿物が形成され、標記化合物のメシル酸塩の種結晶（１５ｍｇ）を反応混合物に添加した。種結晶を添加した後、２０分以内にさらなる沈殿物が形成された。撹拌バーの動きを停止した。沈殿したケーキをスパチュラで崩し、さらなるアセトン（８４ｍＬ）を添加した。撹拌しながら加熱を一晩継続した。翌日に加熱を止めた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌日に、反応物を撹拌しながら６０℃まで１時間再加熱し、その後、熱い間に真空濾過により沈殿物を回収した。ケーキを室温でアセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、加熱真空オーブン下において５０℃で乾燥させて、標記化合物（１５．２４ｇ、８８％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．４６，０．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｓ，２［Ｍ＋Ｈ］）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１４．３０，３５．６８，３６．３５，４２．５４，４３．１０，４３．２１，４３．３５，４８．０９，５０．４４，５８．１１，６７．６５，７０．４５，７１．００，７８．９０，１１２．３１，１１７．０２，１１７．４３，１１８．８１，１２０．０５，１２５．１２，１２６．１７，１２７．７１，１３０．５８，１３３．３１，１３８．９１，１４２．０３，１４７．５３，１５８．９１，１７１．５３。
【０３６７】
実施例１．３４：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）の調製（方法Ｂ）
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメートの調製
ＭｅＯＨ（２５４．８ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３９．８ｇ、１０１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（１０．８５ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）をＨ２バルーン下において室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（１０％）で粉砕して、標記化合物（２１．０２ｇ、８０％収率）を黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．６９，３．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３６８】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（３７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート（２１．０２ｇ、８２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１４．２８ｍＬ、８２．００ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で添加し、続いて添加漏斗を介してＣＨ２Ｃｌ２中のキノリン−３−スルホニルクロリド（２０．５４ｇ、９０．２０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を室温まで一晩ゆっくりと加温した。反応が完了した後、混合物を水、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、標記化合物（４２．３１ｇ、１１２％収率）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，６．４４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｔ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，７．０１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．９５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３６９】
ステップＣ：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（２３７．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（４２．５２ｇ、９５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７９ｍＬ、１．０３２ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。赤味がかった茶色の油状物をＭＴＢＥで粉砕して、標記化合物（３０．３４ｇ、９２％収率）を薄い茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，５．６８Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｑ，Ｊ＝７．７１，５．６８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，６．９５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７０】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（３−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８８）の調製（方法ＢＤ）
ＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール（１５．２３ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（２７．０４ｇ、７７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２４時間加熱した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させた。揮発物を蒸発させ、その後、水層をＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０％）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（９．７０ｇ、４１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３  ５．３１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２５，７．２０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７９（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．５３，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，７．０１，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．９５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７１】
実施例１．３５：（２Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物３３４）の調製（方法Ｃ）（方法Ｃ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４．１ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。パラジウム／Ｃ（０．１１ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および水素（ガス）のダブルバルーンを適用した。反応を室温で２時間、激しく撹拌した。この時間の後、反応が完了した。セライトのプラグを通して反応物を濾過した。溶媒を完全に除去した。得られた粘性の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に再溶解させた。ＤＩＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．７５ｍｍｏｌ）、続いてナフタレン−２−スルホニルクロリド（２．６２ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した（僅かな発熱反応および泡立ちが生じた）。反応物を室温で３０分間撹拌した。この時間の後、反応が完了した。溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（４．５ｇ、９５．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ；溶液は、やや濁ったままであった）中に溶解させた。水素化ナトリウム（０．３２ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した（泡立ちが認められた）。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（２．０７ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）を撹拌溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応は、ＴＬＣ分析により約５０％完了した。反応物を油浴中で４０℃まで加温し、この温度で２時間撹拌した。この時間の後、開始材料が消費された。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）と共に分液漏斗に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．４７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、５８．８％収率）を白色の泡状固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．５１（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０３７３】
ステップＣ：（２Ｓ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物３３４）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル）カルバメート（１０ｍｇ、１９．９０μｍｏｌ）、４−（メチルスルホニル）フェノール（４．１１ｍｇ、２３．８７μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．２５ｍｇ、５９．６９μｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解／懸濁させた。反応物を１００℃まで一晩加熱した。セライト（登録商標）のプラグを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮し、Ｐｒｅｐ  ＬＣ／ＭＳによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートを得た。凍結乾燥させたのち、材料をＡＣＮ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン（１００μｌ、０．４００ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを添加し、Ｂｏｃ基が完全に切断されるまで反応を続けた。溶媒を完全に除去し、得られた材料をＡＣＮ（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、凍結させ、再び凍結乾燥させて、標記化合物のＨＣｌ塩を得た。凍結乾燥ステップの後にＬＣ／ＭＳにおいて認められた不純物により、材料をＰｒｅｐ  ＬＣ／ＭＳによって再び精製して、標記化合物（３．３ｍｇ、２３．８％収率）を白色の固体として得た（ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例１．３６：（２Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１５）の調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ））をＮ２下において無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解させて、透明な無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（０．６１ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を添加した。灰色がかった懸濁液を室温で３０分間撹拌した後、（Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１．３２ｍＬ、１６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＮ２下において室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３２３ｍｇ、２２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｔ，Ｊ＝４．８０，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．７８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｓ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７５】
ステップＢ：（２Ｓ）−１−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１５）の調製
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル）カルバメート（１５ｍｇ、２９．８４μｍｏｌ）の溶液を、３−（エチルスルホニル）フェノール（１０．２８ｍｇ、５９．６９μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．３７ｍｇ、８９．５３μｍｏｌ）の入った５ｍＬのシンチレーションバイアルに添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、その後、濃縮した。質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（エチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの溶液に、４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中、７５μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間、穏やかに振とうさせ、濃縮した。質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物（８．１ｍｇ、３９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２０（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８６，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５８，８．０２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝１２．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｑｄ，Ｊ＝８．２５，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３７７】
実施例１．３７：（２Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１）の調製（方法Ｄ）
（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（２０ｍｇ、８７．６２μｍｏｌ）および８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（３３．３９ｍｇ、９６．３８μｍｏｌ、ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、実施例１．２のステップＡおよびＢに記載されるものと同様の方法を使用して調製した）をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中に溶解させた。反応物を６０℃で一晩加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、これを濃縮し、質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（７ｍｇ、１２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．３１−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３７８】
実施例１．３８：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１５４）の調製（方法Ｅ）。（方法Ｅ）
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（７．６３ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７．４２ｇ、６０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６．３４ｇ、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，５．８１Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．４６，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ）。
【０３７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６．３４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．７ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（４．４ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（５．８１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１０Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５７−４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０３８０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５．８０ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下においてパラジウム／Ｃ（０．９６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下において室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（４．６ｇ、１００％収率）を白色の泡状物として得た  ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０７（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．７１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．５３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０３８１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１９．１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１．９６ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド（１．１０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２．５ｇ、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）
プロパン−２−オール（化合物１５４）の調製。
ＤＣＭ（１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７ｍＬ、９１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を水で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和させ、その後、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物（２．１ｇ、８８％収率）を泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．０７（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，５．４３Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６１，４．２９Ｈｚ，１Ｈ），１．７２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７４，５．９４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−５．０６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．５１，２５．３９，３３．５５，３５．２８，３６．９７，３８．４２，４１．０６，４４．４２，４４．８１，４８．１２，５０．５１，５９．７１，６６．６９，６７．８０，６８．４５，７１．７１，８０．９９，１１４．６２，１１７．４４，１２１．１２，１２１．２６，１２９．２３，１３１．５４，１３２．０３，１３５．１３，１４３．４４，１５４．９６，１６０．４６。
【０３８３】
実施例１．３９：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２９４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、続いて１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（０．２７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップＢ：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９７）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（前のステップから）を室温で一晩、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１４％、５ｍＬ）中で撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製した。合わせた画分をＮａＨＣＯ３水溶液で中和させ、その後、ＭｅＣＮを圧力下で除去した。水層をＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％、２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＡＣＮ（１４ｍＬ）中に溶解させ、その後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２．３当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した後、水（２１ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を凍結乾燥させて、標記化合物（３５６ｍｇ、８６％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｔｔ，Ｊ＝７．８０，４．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９６，６．３２，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３８５】
実施例１．４０：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド（化合物１２３）の調製。（方法Ｅ２）
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＥｔＯＨ（５５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド（１４．７５ｇ、５４．３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（６２．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で４０時間加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。精製を伴わずに残渣を次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
前のステップからの（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートをＣＨ２Ｃｌ２（５５０ｍＬ）中に溶解させ、その後、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（３７．８９ｍＬ、２１７．５ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（７１．２１ｇ、３２６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２２．１ｇ、６１％収率）を黄色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｓ，１０Ｈ），１．６４−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．６１−４．７１（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．５８−５．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．７３（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．５３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＭｅＯＨ（３２４ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２．１ｇ、３２．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下においてパラジウム／Ｃ（３．４５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下において一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドに混合物を通し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１７．６ｇ、１０３％収率）を白色の泡状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１７．２７，８．５６，８．４０，４．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０９（ｍ，５Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７３（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０３８８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１５．９３ｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．８９ｍＬ、４５．２９ｍｍｏｌ）およびキノリン−３−スルホニルクロリド（８．２５ｇ、３６．２３ｍｍｏｌ）を窒素下において室温で少量ずつ添加した。反応物を１時間撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１８．８９ｇ、８９％収率）を淡い黄色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１４，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｂｓ，１Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．６５，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，７．０１，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５３，７．０１，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８９】
ステップＥ：２−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロポキシ）フェニルスルホニル）アセトアミド（化合物１２３）の調製。
前のステップからのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１８．８９ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解させて、透明な黄色の溶液を０℃で得た。激しく撹拌しながら４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中、３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。黄色の塊が形成され、反応物を氷浴から除去し、その後、これを超音波処理してこの塊を崩し、その後、室温で撹拌を継続した。白色の固体が形成され、これを回収して、標記化合物（１６．１８ｇ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．９５，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｂｓ，１Ｈ），９．１１−９．２１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ３５．０９，３７．００，４１．１２，４４．３３，４４．７６，５０．３４，５９．７７，６２．５０，６６．６１，６８．３５，７１．５７，８０．９９，１１５．３６，１２２．０２，１２２．２９，１２８．３３，１２９．５８，１３０．０６，１３０．８４，１３１．６１，１３１．８２，１３４．４６，１３９．４２，１４１．８６，１４８．０２，１４９．８６，１６０．２６，１６６．００。
【０３９０】
実施例１．４１：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロパン−２−オール（化合物１６３）の調製。（方法Ｆ）
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール（３８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．７０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。反応物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、標記化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの溶液に、ＤＩＥＡ（１．３９７ｍＬ、８．０１９ｍｍｏｌ）および（ＢＯＣ）２Ｏ（１．１６７ｇ、５．３４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＴＬＣによって監視される反応の完了後、反応を水でクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（７２０ｍｇ、７２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０４−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．８４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１２．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｔ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６３，９．６５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０３９２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製
隔膜を有する５０ｍＬの丸底フラスコにパラジウム／Ｃ（０．１４２ｇ、１．３３６ｍｍｏｌ）を取り入れ、容器を空にし、アルゴンで充填した。そこにＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、続いてＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）
プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（７２０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２分間撹拌し、水素で洗い流し、水素バルーン下において室温で５時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（６２０ｍｇ、８５．１％収率）を白色の固体として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０７−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．２２，１５．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５５，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．５９，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ）。
【０３９３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１２２ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２１１ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（０．５２１ｇ、８６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６２，１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．０３，９．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．９０，９．４８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．３１，７．１７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９４】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ、２：１比）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）
プロピル）カルバメート（０．５２１ｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９７．１４ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）２複合体（０．５７８ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、および（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（０．１７６ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（４４０ｍｇ、６１．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝９３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
ステップＦ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロパン−２−オール（化合物１６３）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）
スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（３８０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．５ｍＬ、６．１２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｂｏｃ基が切断されるまで（約３０分間）反応物を室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製した。合わせた画分を濃縮し、残渣を水中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ約８）で中和させた。水層を５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１．５３２ｍＬ、６．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間そのままにし、濃縮し、その後、凍結乾燥させて、標記化合物（２６３ｍｇ、８０．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０７−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０９，１３．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０５，９．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３９６】
実施例１．４２：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）の調製。（方法Ｇ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（３．２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（５０ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３４．１１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）および８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリド（２８．１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を窒素下において添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。次いでこれを濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物（７６ｍｇ、９５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．９４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．８３，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．５９，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８０，７．８９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０３９７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（７６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下においてＤＩＥＡ（４４．９８μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ブロモエタン（４３．３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下で反応物を１１０℃で４時間加熱した。ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣによって混合物を精製して、標記化合物（４４ｍｇ、５６％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０１−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，９．７３，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５２，４．０４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｔｔ，Ｊ＝７．８６，４．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９４−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．６１（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９１，８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０３９８】
ステップＣ：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−１−エチル−８−フルオロキノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３３）の調製。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３３ｍｇ、４４．８５μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中２Ｎ、１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。可溶性を改善するためにＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、さらなる２Ｎ  ＨＣｌ（ジオキサン中、０．５ｍＬ）を添加した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物（２６．３ｍｇ、８７％収率）を得て、これを次いで、そのＨＣｌ塩に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｑｄ，Ｊ＝７．０７，３．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．５９，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９１，８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ６．４２，３３．５２，３５．７２，３７．６６，４１．１４，４４．２５，４４．６８，５０．３９，５９．８６，６６．７１，６８．３７，７１．６２，８１．６５，１１４．５３，１１９．１７，１１９．３３，１２０．１７，１２１．１０，１２１．３８，１２２．４４，１２２．４８，１２６．６１，１２６．６８，１３０．１９，１３０．５７，１３０．７１，１３２．０２，１４３．５９，１４５．０９，１５２．６３，１５５．１２，１６０．４８，１７４．５２，１７４．５５。
【０３９９】
実施例１．４３：（Ｓ）−１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１３０）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール（２０ｍｇ、６７．９６μｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（３７．７８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。反応物を７５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物を白色の固体として得た。
【０４００】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（３−（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物１３０）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（１，１−ジフルオロ−２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートをＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）中に溶解させ、２時間そのままにした。混合物を濃縮して、標記化合物（２５．５ｍｇ、５０．５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４２．４Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１３．４５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，５Ｈ），３．７２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝１３．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｂｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４０１】
実施例１．４４：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物３）の調製。
（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（８ｍｇ、３５．０５μｍｏｌ）および（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（２４．２８ｍｇ、７０．０９μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中に溶解させた。反応物を６０℃で一晩加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、これを濃縮し、質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（１５．１ｍｇ、６２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１１−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｑｄ，Ｊ＝８．２５，８．０８Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０２】
実施例１．４５：（Ｓ）−１−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物４）の調製。
（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミンヒドロクロリド（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、続いてＤＩＥＡ（８３．９４μＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、これを室温まで冷却し、濃縮し、その後、質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。得られたＴＦＡ塩を凍結乾燥させ、ＭｅＯＨ中に再溶解させた。ＳＣＸカートリッジに溶液を通し、ＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ３で洗浄した。濾液にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４００μＬ）を添加し、濃縮して、標記化合物（２７ｍｇ、２０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０３】
実施例１．４６：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物７８）の調製。（方法Ｈ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランおよびベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、方法ＡのステップＡ、Ｂ、およびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０４０４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下においてＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（３１３ｍｇ、８９％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０３，１１．８７，１１．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝５．８７，３．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４０５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
磁気撹拌棒を含有する２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（０．５４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、および（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ボロン酸（５９．３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（２２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液および炭酸ナトリウム（０．３５８ｍＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）の溶液を反応バイアルに添加した。得られた混合物を９０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、これをＥｔＯＡｃ中で希釈し、その後、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２０９ｍｇ、８７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７０−４．０７（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．００（ｍ，３Ｈ）。
【０４０６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（（メチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１０ｍｇ、１３．６８μｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（９．５３μＬ、１２３．１５μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日に、メタンアミン（６３７．４μｇ、２０．５２μｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応が完了した後、水でクエンチし、質量分析ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。適正な画分を凍結乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
ステップＥ：（２Ｓ）−１−（８−（４’−（（メチルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物７８）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（（メチルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートのＴＦＡ塩をＡＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、５１．３１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（４．８ｍｇ、４６％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．８５（ｍ，５Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，３Ｈ，）７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０４０８】
実施例１．４７：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２０）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（３０ｍｇ、６１．９１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．９４μＬ、７４．２９μｍｏｌ）および１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（１６．０９ｍｇ、７４．２９μｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において室温で撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１４ｍｇ、３４％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２０）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１４ｍｇ、２１．１μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．２ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮して白色の固体を得て、これを次いでＭｅＣＮで粉砕して、標記化合物（１１．２ｍｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５６−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｂｓ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｓ，１Ｈ），１２．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
実施例１．４８：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２１）の調製。（方法Ｅ３）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
（Ｓ）−２−（（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、およびｔｅｒｔ−ブチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートから、方法ＥのステップＡ、Ｂ、およびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７９３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物３２１）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートから、方法ＧのステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．６５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，９．８５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１２】
実施例１．４９：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）
フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（４０．０ｍｇ、８２．５４μｍｏｌ）および８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＧのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，５．１８，４．９３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．３９，２．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８０，８．０２，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４１３】
ステップＢ：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）
フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２２）の調製。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（４８ｍｇ、６７．６２μｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（８１．１３μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で２．５時間加熱した。反応が完了した後、これをＥｔＯＡｃ中で希釈し、その後、水（２×）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
前のステップからのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートをＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解させ、続いてＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．４ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物のＦＴＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を凍結乾燥させ、その後、中和させた。得られた材料をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．１ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮して、標記化合物のＨＣｌ塩（３６．２ｍｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０（ｔ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２６，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０３，７．９６，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１５】
実施例１．５０：ＨＣｌ塩としての３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよび４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＧのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０６（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
ステップＢ：ＨＣｌ塩としての３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３２６）の調製。
ＴＨＦ／ＤＣＭ（１：１比、４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１７ｍｇ、２３．６８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を凍結乾燥させ、標記化合物のＨＣｌ塩（１２．１ｍｇ、７８．１％収率）に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．５９，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４０，７．０１，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
実施例１．５１：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−メチルキノリン−４−オール（化合物３２７）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよび４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＧのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０１−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２４，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｔｔ，Ｊ＝７．９３，４．７１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，３Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６４（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．８８，２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），９．６３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１８】
ステップＢ：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−８−メチルキノリン−４−オール（化合物３２７）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（４−ヒドロキシ−８−メチルキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートから、方法ＧのステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，７．９６Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８７（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，９．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．４６，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１９】
実施例１．５２：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−フルオロキノリン−４−オール（化合物３２９）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよび７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＧのステップＡに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．００−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．１１−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．５８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，６．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４２０】
ステップＢ：３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）−７−フルオロキノリン−４−オール（化合物３２９）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートから、方法ＥのステップＤに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｔｄ，Ｊ＝４．８０，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．０９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４２１】
実施例１．５３：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３１）の調製
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−２−（（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートおよび８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＥのステップＡ、Ｂ、およびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６４，９．８５，４．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５２，４．０４，３．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６６，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８６，８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（８−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートおよびヨウ化エチルから、方法ＧのステップＢに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ステップＣ：１−エチル−８−フルオロ−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３１）の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−８−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートから、方法ＥのステップＤに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６−３．２９（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．１５（ｍ，４Ｈ），４．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．６０，４．９９，４．８６，３．２８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｑｄ，Ｊ＝７．１２，２．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．５９，０．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．０２，３．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９１，７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２４】
実施例１．５４：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３２）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−２−（（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランおよび（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、方法ＡのステップＡ、Ｂ、およびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０４２５】
ステップＢ：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３２）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよび１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリドから、方法ＡのステップＦに記載されるものと同様の方法を使用してｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートを調製した。
【０４２６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（イソプロピルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートから、方法ＧのステップＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９７−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．１９−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２７，２．５９，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｔ，Ｊ＝８．００，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０４２７】
実施例１．５５：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１８９）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（８１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６９．０７μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）および３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（４８．６４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を窒素下において添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（８８ｍｇ、７６％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２９．６［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．００−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９１−４．１９（ｍ，５Ｈ），４．４４−４．５３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．５９，１．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．７７，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．９６，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４２８】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（アミノメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１８９）の調製。
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（３２ｍｇ、４３．８５μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（５．４１ｍｇ、６．６μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８．２４μＬ、９６．４８μｍｏｌ）、および（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（１３．２１ｍｇ、５２．６２μｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気し、その後、１００℃で一晩加熱した。反応が完了し、室温まで冷却した後、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を２時間撹拌し、セライト（登録商標）のパッドおよびＮａ２ＳＯ４を通して濾過した。濾液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５％）で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
ＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）中の、前のステップからのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３ｍＬ）を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２００μＬ）を添加し、凍結乾燥させて、標記化合物（２４ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ  １．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３８，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１８，２．９１Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，２．５９，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，２Ｈ）。
【０４３０】
実施例１．５６：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２０９）の調製。（方法Ｉ）
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．６５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）オキシラン（０．２８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下において７０℃で一晩加熱した。反応が完了した後、混合物を濃縮して、さらなる精製を伴わずに（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．５５ｇ、９２％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．２［Ｍ］＋。
【０４３１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の、前のステップからの（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．４９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下において室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（５６５ｍｇ、７９％収率）を透明なゴム状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．４［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４２−１．５４（ｍ，１１Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５３，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８．２１，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．４５，１．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，６．００，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【０４３２】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−３−（３−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（１０８．０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホネート−ベンゼン複合体（２６．０６ｍｇ、７０．５６μｍｏｌ）、およびＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１２．４５ｍｇ、１４１．２２μｍｏｌ）、続いてＤＭＳＯ（４ｍＬ）をＮ２下において添加した。マイクロ波照射下で反応物を１１０℃で４時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（９６ｍｇ、６４％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，７．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０４３３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下においてパラジウム／Ｃ（１６．０５ｍｇ、１５．０８μｍｏｌ）を添加し、続いてＨ２バルーンを添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、セライト（登録商標）のパッドを通してこれを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、標記化合物（７６ｍｇ、１００％収率）を白色の泡状物として得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよびＤＩＥＡ（６５．８５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（７０．７８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を窒素下において添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（５５ｍｇ、４８％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６７．４［Ｍ＋２Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４２−１．５２（ｍ，１２Ｈ），１．６０−１．８９（ｍ，６Ｈ），２．０４−２．１２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，４．４２Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，６．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，７．４５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，４Ｈ），４．４８−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８７，９．３５Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３５】
ステップＥ：ジ−ＨＣｌ塩としての（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２０９）の調製。
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（５５ｍｇ、７１．８３μｍｏｌ）、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（２７．０５ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（１１．８２ｍｇ、１４．３４μｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気した。反応を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。セライト（登録商標）のパッドおよびＮａ２ＳＯ４を通して混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８９２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
前のステップからのｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（２−フルオロ−３−（メチルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させた。次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１８０μＬ）を添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物は濃縮物であった。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分にＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２００μＬ）を添加し、凍結乾燥させて、標記化合物（２７．５ｍｇ、５０％収率）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１１，４．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．３３（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．０８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４３７】
実施例１．５７：（２Ｓ）−１−（８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２８）の調製。（方法Ｊ）
ステップＡ：（２Ｓ）−１−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オールの調製。
（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランおよびベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、方法ＡのステップＡおよびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
ステップＢ：（２Ｓ）−１−（８−（クロマン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２８）の調製
ジオキサン（０．４ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（１０ｍｇ、２６．０１μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．０６０μｌ、５２．０２μｍｏｌ）の溶液に、クロマン−６−スルホニルクロリド（７．２６ｍｇ、３１．２１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩、１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、その後、質量分析−ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分を凍結乾燥させて、標記化合物（９．１ｍｇ、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６６（ｔｄ，Ｊ＝１０．９９，４．１７Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８３，８．２７，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．１３−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，１．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４３９】
実施例１．５８：（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタノン（化合物６４）の調製。（方法Ｋ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＤＭＦ（１Ｍ、６１．９１μＬ、６１．９１μｍｏｌ）溶液中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１５ｍｇ、３０．９５μｍｏｌ）、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボン酸（７．１８ｍｇ、３７．１４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４．１２ｍｇ、３７．１４μｍｏｌ）、およびトリエチルアミンを５ｍＬのシンチレーションバイアルに添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、質量分析ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製した。回収した画分を凍結乾燥させて、標記化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
ステップＢ：ＨＣｌ塩としての（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）メタノン（化合物６４）の調製。
ＡＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−カルボニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１００μＬ）を添加した。反応物を４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して、標記化合物（１１ｍｇ、６０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．６１（ｔ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５８，５．７２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．２１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１２．８２，９．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，６Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３４，２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝３．７３，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０４４１】
実施例１．５９：（２Ｓ）−１−（３−（フルオロメチルスルホニル）フェノキシ）−３−（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物８６）の調製。
８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン（１４．０７ｍｇ、４０．６１μｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中に事前に溶解した（Ｓ）−２−（（３−（（フルオロメチル）スルホニル）フェノキシ）
メチル）オキシラン（５ｍｇ、２０．３０μｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で一晩撹拌した。翌日に、溶媒を除去し、ＰｒｅｐＬＣ／ＭＳによって残渣を精製して、標記化合物（６．２ｍｇ、８．７μｍｏｌ、４２．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４４２】
実施例１．６０：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１９９）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）
プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートおよび３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドから、方法ＦのステップＤに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７８９．４／７９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）
シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートおよび（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸から、方法ＦのステップＥに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝９４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
ステップＣ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４’−（１−アミノシクロプロピル）−６−メトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１９９）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４’−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）−６−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートから、方法ＦのステップＦに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ１．０７−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５１（ｑ，Ｊ＝３．７７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１３．５５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．７５，１３．００Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．６０（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，９．００Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４５】
実施例１．６１：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６５）の調製。（方法Ｌ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）
プロピル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートおよび５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリドから、方法ＦのステップＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０４４６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４−エトキシ−４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）
プロピル）カルバメート（２５ｍｇ、３１．１０μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９．４５７ｍｇ、６８．４３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（２５５．９μｇ、０．３１１μｍｏｌ）、および（４−ホルミルフェニル）ボロン酸（６．５２９ｍｇ、４３．５４μｍｏｌ）を添加した。反応を５分間脱気した後、８０℃まで１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２１ｍｇ、７８．２％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．０３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｓｐｔ，３Ｈ），１．５９−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ），４．５６−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１［Ｍ＋Ｈ］）
【０４４７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ジクロロエタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４−エトキシ−４’−ホルミル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）
カルバメート（２１ｍｇ、２４．３２μｍｏｌ、７８．２％）の溶液に、酢酸（８．８９４μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（１２．７３μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３．１８ｍｇ、６２．２１μｍｏｌ）を１回で添加し、室温で２時間、および６０℃で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１８．２８ｍｇ、６７％収率）を白色の固体して得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝８７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０３−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．６５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝７．０１，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４８】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルスルホニル）
フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６５）の調製。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（４−エトキシ−４’−（（イソプロピルアミノ）メチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１８．２８ｍｇ、２０．８４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．１５６ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｂｏｃ基が切断されるまで反応物を室温でそのままにした。次いで、溶媒を除去し、残渣を凍結乾燥させて、標記化合物（１２ｍｇ、６７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．９８（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４９】
実施例１．６２：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル
スルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２２）の調製。
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）
スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノールおよび（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、方法ＦのステップＡ、Ｂ、Ｃに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０４５０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５５ｍＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（０．１２９ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２３０ｍｇ、７３．７％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）
フェノキシ）プロピル）カルバメート（２５ｍｇ、３１．４４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．０４ｍｇ、９４．３２μｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波バイアル中でＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３．３２６ｍｇ、３７．７３μｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下で反応物を１６０℃で１５分間加熱した。混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２１ｍｇ、８３．０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５２】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−８−（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（１−（ヒドロキシメチル）
シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物２２２）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１，４−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）
スルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（２１ｍｇ、２６．１０μｍｏｌ、８３．０％）の溶液をＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（０．１１８ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。Ｂｏｃ基が切断されるまで（約３０分間）反応物を室温でそのままにした。混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させて、標記化合物（１９ｍｇ、２５．４９μｍｏｌ、８１．１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０９−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，９．４７Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８３，２．５３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５３】
実施例１．６３：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６０）の調製。（方法Ｍ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランおよび（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートから、方法ＡのステップＡ、Ｂ、およびＣに記載されるものと同様の方法を使用して標記化合物を調製した。
【０４５４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの調製。
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（２３３ｍｇ、８７％収率）を無色のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７７３．６［Ｍ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４７（ｍ，１２Ｈ），１．５０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，３．９２，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０２，２．５９，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピル
スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの調製。
ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（２３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２、ＤＣＭ（２４．７７ｍｇ、３０．１１μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、および（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸（９０．７３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１０分間脱気した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、これをＩＰＡ／ＤＣＭ（２０％）で希釈し、水で洗浄した。水層をＩＰＡ／ＤＣＭ（２０％、２×）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１２６ｍｇ、４７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝９００．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ステップＤ：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−８−（４’−（アミノメチル）−４−エトキシビフェニル−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール（化合物１６０）の調製。
ＡＣＮ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（４’−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−エトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバメート（１２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、０．３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を得た。ＴＦＡ塩を標記化合物のＨＣｌ塩（６８．７ｍｇ、３０％収率）に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔｔ，Ｊ＝７．９６，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ），４．００−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３３（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５７】
実施例１．６４：（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２７９）の調製。（方法Ｎ）
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２０ｍｇ、３９．１７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３．６４μＬ、７８．３３μｍｏｌ）を添加し、続いて３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド（１０．８９ｍｇ、４７．００μｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）およびブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、白色の固体を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０２−１．０８（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．５０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｔ，Ｊ＝７．９６，１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５８】
ステップＢ：ジ−ＨＣｌ塩としての（Ｓ）−１−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−３−（（Ｒ）−８−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）プロパン−２−オール（化合物２７９）の調製。
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−８−（（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１３ｍｇ、１８．４２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６７１．５μｇ、１８．４２μｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した。混合物を濃縮して、標記化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００［Ｍ＋Ｈ］Ｈｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．０３−１．０９（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．３９，１２．９４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５９（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．４２，４．９５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６７，２．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｔ，Ｊ＝１．５６，７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５９】
実施例１．６５：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３８）の調製。
ステップＡ：（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＥｔＯＨ（８．７６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮して、標記化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６０】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（前のステップから）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．２９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水およびブラインで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１７４．０ｍｇ、６４．２％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｂｓ，２Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．８０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝１３．０１Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，７．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−４．１２（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２６，４．８０，４．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，３Ｈ）。
【０４６１】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
Ｎ２下において（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）
アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１６２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させ、続いてＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ、２８．１２ｕｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下に置き、室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、濃縮して、標記化合物（１２０ｍｇ、８８．１％）を黄色の固体として得た。この材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，５．８１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５４，６．２５，３．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６９（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６２】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８６．２６μｌ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、その後、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（９２ｍｇ、５１．６％）を黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｔ，Ｊ＝１３．５８，４．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３９−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．３９，２．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，４．９９，３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８９（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【０４６３】
ステップＥ：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３８）の調製。
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）中で、室温で撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。得られた材料を水中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で中和させ、その後、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％、２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。遊離塩基をアセトン中に溶解させ、ＨＣｌ（４Ｎ、０．２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を２時間撹拌し、その後、濃縮して、標記化合物（６３．５ｍｇ、７５．１％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．００（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，２Ｈ），５．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．７１，２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４６４】
実施例１．６６：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９６）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシランの調製。
アセトン（３４．８７ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）フェノール（１．３４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．９３ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル３−ニトロベンゼンスルホネート（１．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、セライト（登録商標）のパッドを通して反応混合物を濾過し、アセトンで洗浄し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１．４３ｇ、８８．０％収率）を無色の油状物として得て、その後、室温に置いた後に凝固させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．７９（ｄｄ，Ｊ＝４．９３，２．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝４．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，５．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．５３，１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０４６５】
ステップＢ：（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＥｔＯＨ（８．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ中に再溶解させ、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
ステップＣ：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＤＣＭ（８．８ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３２６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応が完了するまで室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１７６ｍｇ、６４．９％）を白色の泡状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．４０−１．５２（ｍ，１１Ｈ），１．５９−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．０８Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．４６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６５，３．７９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．００（ｍ，４Ｈ），４．４９−４．６０（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝６．６９，２．６５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，２［Ｍ＋Ｈ］）。
【０４６７】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム／Ｃ（３０．２７ｍｇ、２８．４４μｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下に置き、室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１３７ｍｇ、６８．９％）を黄色の泡状物として得た。この材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップに使用する。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５３，４．５５，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｑ，Ｊ＝７．７１，７．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５９（ｍ，２Ｈ）。
【０４６８】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８９．２１μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（８２．２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。翌日に、さらなるｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３０ｕＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに５時間撹拌し、その後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（６７ｍｇ、６１．８％収率）を透明なガラス状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７６，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，８．５９Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０３−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６４，２．０８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．８９，０．８５Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０４６９】
ステップＦ：１−エチル−３−（（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物２９６）の調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（６７ｍｇ、９３．０７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で２時間撹拌し、その後、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物をＴＦＡ塩として得て、これを次いで、固体としてＨＣｌ塩（５３．５ｍｇ、８７．６％）に変換した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．３３，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｓ，２Ｈ）。
【０４７０】
実施例１．６７：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３７）の調製。
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＥｔＯＨ（８．８ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残渣に酢酸エチルを添加し、その後、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物を得て、これを精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの調製。
ＤＣＭ（８．８ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、その後、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１６６ｍｇ、６１０２％）を白色の泡状固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７２】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）
（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメートの調製。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下においてパラジウム／Ｃ（３２．１６ｍｇ、３０．２２μｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２バルーン下に置き、室温で一晩撹拌した。セライト（登録商標）のパッドを通して混合物を濾過し、その後、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１３７ｍｇ、９３．５％）を白色の泡状物として得た。この材料を、さらなる精製を伴わずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４９−１．８４（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６５，４．８０，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７８，７．６４，５．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．５７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，Ｊ＝７．０１，２．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，２Ｈ）。
【０４７３】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメートの調製。
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート（１３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）および１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、水でクエンチし、ＩＰＡ／ＤＣＭ（１０％、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、標記化合物（１１６ｍｇ、５７．０％収率）を白色の泡状固体として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３２−１．３７（ｍ，１３Ｈ），１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．２２（ｍ，７Ｈ），３．３３−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．３４−４．５０（ｍ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０８，２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０４７４】
ステップＥ：１−エチル−３−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）
プロピルアミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イルスルホニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（化合物３３７）の調製。
ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−８−（（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート（１１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後、濃縮した。ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって残渣を精製して、標記化合物（７４．３ｍｇ、７０．３％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ１．５４（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３９，７．５８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝８．０８，１．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０４７５】
実施例１．６８：本発明のさらなる化合物の調製。
以下の化合物は、市販源から得たか、または上記のように、もしくは文献の調製に従って合成された、適切な中間体（複数可）から、上記の実施例に記載されるものと同様の方法を使用して調製した。化合物の調製に使用した特定の方法（複数可）および各化合物のＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋は以下に提供される：
化合物２、使用した中間体：（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン、３−（メチルスルホニル）フェノール、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５、使用した中間体：３−（メチルスルホニル）フェノール、３−（（２−ヒドロキシエチル）スルホニル）フェノール、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ４、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ５、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ６、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ７、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ８、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ９、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル）カルバメート、Ｃ１１、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１２、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレ���−２−スルホニルクロリド、Ｃ６２、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ１４、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ１５、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ１６、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２、使用した中間体：ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、Ｃ１７、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｒ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−ヨードフェノキシ）メチル）オキシラン、ナトリウムオキセタン−３−スルフィネート、方法Ｂ：ステップＤおよびＩ：ステップＢ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５、使用した中間体：８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１９、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６、使用した中間体：（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１０、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７、使用した中間体：（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１０、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９、使用した中間体：（２Ｓ）−１−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−スルホニルクロリド、方法Ｊ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０、使用した中間体：（２Ｓ）−１−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール、７−クロロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−スルホニルクロリド、方法Ｊ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝���０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ：（ステップＣ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５９［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３２、使用した中間体：（２Ｓ）−１−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルアミノ）−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロパン−２−オール、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド、方法Ｊ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３３、使用した中間体：（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｒ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｄ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３４、使用した中間体：（Ｓ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（ナフタレン−２−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールｅ−１−カルボキシレート、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、１−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、方法Ｈ：（ステップＣ，Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、（４−スルファモイルフェニル）ボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４３、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニ
ル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、ピリジン−４−イルボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸、方法Ｈ：ステップＣ、Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、ピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、ベンゼンスルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物４９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−フェニルチオフェン−２−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５３、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２−ナフトエ酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物５９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、ベンゾフラン−２−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、ベンゾフラン−５−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６３、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、ピリジン−３−イルボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、方法Ｋ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物６９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、方法Ｈ：ステップＥ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（８−（（３−ブロモフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）カルバメート、ピリミジン−５−イルボロン酸、方法Ｈ：（ステップＣ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、ピリジン−２−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７３、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、６−クロロナフタレン−２−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、キノリン−６−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オ
キサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ３５、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インダゾール−５−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物７９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、エタンアミン、方法Ｈ：ステップＤ、Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、プロパン−２−アミン、方法Ｈ：ステップＤ、Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２−メチルプロパン−１−アミン、方法Ｈ：ステップＤ、Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（８−（（４’−（ヒドロキシメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２，２，２−トリフルオロエタンアミン、方法Ｈ：ステップＤ、Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８３、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、クロマン−６−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８４、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４��５］デカン−３−イル）カルバメート、キノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｈ：（ステップＢ、Ｅ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８７、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、クロマン−７−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物８９、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９０、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９１、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．７［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９２、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、キノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９３、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、キノリン−６−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９４、使用した中間体：（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン、３−（（メチルスルホニル）メチル）フェノール、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２１、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９６、使用��た中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、ピリジン−４−イルボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９７、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、ピリジン−３−イルボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９８、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、キノリン−７−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．７［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物９９、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、ピリジン−３−イルボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１００、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０１、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、ピリジン−４−イルボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０２、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを含むジイソプロピルピリジン−２−イルボロネート化合物（１：１）、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）��ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０３、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０４、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２１、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０５、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、イソキノリン−５−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２２、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０７、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２４、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１０９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノ
リン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２２、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１０、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１１、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１２、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１０、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１４、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ５、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１７、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１１９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２０、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（３−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２１、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２５、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２２、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１０、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２４、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ５、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２５、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２６、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（３−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２７、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（５−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２８、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（６−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１２９、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−メチルピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３１、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２６、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３２、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２７、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２８、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３４、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸、方法Ａ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２６、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３７、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１３９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ１、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４０、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４１、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２６、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４２、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２８、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−��−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４４、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２９、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３０、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４７、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１４９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２７、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３４
．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５０、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２５、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５１、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５２、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５５、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５７、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１５９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（（１−メチル−２��３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６１、使用した中間体：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（Ｒ）−８−（（５−ブロモ−２−エトキシフェニル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）スルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６８、使用した中間体：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、５−ブロモ−２−エ��キシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１６９、使用した中間体：（Ｒ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、５−ブロモ−２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７０、使用した中間体：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ）、Ｍ：（ステップＣ、Ｄ）、Ｅ：（ステップＡ、Ｂ）、およびＦ：ステップＦ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ−２−イソプロポキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７２、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７３、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７４、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７５、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（２−アセトアミドエチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７６、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７７、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（２−アセトアミドエチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１７９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−ブロモ
−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８０、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８１、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（１−アミノ−２−メチルプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８２、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８３、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８４、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／���＝６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８７、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オール、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１８８、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９０、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（２−アセトアミドエチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９１、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（２−アセトアミドエチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イル���トキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、４−ブロモ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物１９８、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２００、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０５、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｅ：（ステップＡ、Ｂ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０６、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）アセトアミド、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オ
キサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｅ：（ステップＡ、Ｂ）およびＭ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２０８、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１６．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１０、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１１、使用した中間体：（Ｓ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１２、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１３、使用した中間体：（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１８、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２１９、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２０、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（アミノメチル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２３、使用した中間体：（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２４、使用した中間体：（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２６、使用した中間体：Ｃ１０（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５���デカン−３−イル）カルバメート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２２９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｓ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３−ブロモ−５−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３０、使用した中間体：Ｃ２６、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３１、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６
７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３２、使用した中間体：Ｃ３、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｍ：（ステップＢ、Ｃ、Ｄ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３３、使用した中間体：Ｃ３３、（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３４、使用した中間体：Ｃ３３、（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３５、使用した中間体：Ｃ３３（Ｒ）−８−（（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）スルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７３０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３８、使用した中間体：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２３９、使用した中間体：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｂ：（ステップＡ、Ｂ、Ｃ）およびＦ：（ステップＡ、Ｂ、Ｅ、Ｆ）、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ��７５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４０、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メチルプロパン−２−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メチルブタン−２−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２，２，２−トリフルオロエタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、アゼチジン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、プロパン−１−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、ブタン−１−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、モルホリン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メトキシエタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４８、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−３−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３４、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２４９、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ３４、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５０、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ３６、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５２、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５３、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５４、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５５、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３��（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５６、使用した中間体：Ｃ１０、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５７、使用した中間体：Ｃ１０、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、５−ブロモ−２−エトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５８、使用した中間体：Ｃ１０、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２５９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ３７、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６０、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）
シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ３６、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６１、使用した中間体：Ｃ１０、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）フェニル）ボロン酸、方法Ｆ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７００．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メチルプロパン−２−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メチルブタン−２−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２，２，２−トリフルオロエタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、アゼチジン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、モルホリン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸���２−メトキシエタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６８、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、エタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７１４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２６９、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、シクロブタンアミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７０、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメート、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４３．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イルカルバメート、３−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド、（４−ホルミルフェニル）ボロン酸、２−メチルプロパン−１−アミン、方法ＢおよびＬ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝７４２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７３、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ３８、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ４８、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ３６、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ３６、方法Ｅ２、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７７、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４８、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２７８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（（２−アミノ−２−オキソエチル）スルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ４８、方法Ｅ２、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８２、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４８、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８４、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４３、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４４、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４５、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８７、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８８、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４６、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２８９、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９０、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６
２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−スルホニルクロリド、方法Ｎ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９３、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９４、使用した中間体：（Ｓ）−２−メチル−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）プロパン−１−オール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９５、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ６３、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９６、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｓ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ６３、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９８、使用した中間体：（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−２−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）エタノール、（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｂ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物２９９、使用した中間体：Ｃ３３、（Ｒ）−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｂ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３００、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシ��ン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、ナフタレン−２−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０１、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ５６、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０２、使用した中間体：（Ｓ）−（１−（（３−（オキシラン−２−イルメトキシ）フェニル）スルホニル）シクロプロピル）メタノール、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ５７、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０３、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４７、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０９．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０４、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−（２−メトキシエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０５、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４２、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０６、使用した中間体：Ｃ２６、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６５０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０７、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ４９、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０８、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３０９、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー��、Ｃ３１、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１１、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルスルホニル）フェノキシ）プロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド、方法Ａ：ステップＦ、Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１２、使用した中間体：Ｃ２６、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１３、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ５０、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６０７．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１４、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ６１、ブロモエタン、方法Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１５、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ５３、ヨードエタン、方法Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１６、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、７−フルオロ−４−ヒドロキシキノリン−３−スルホニルクロリドヨードエタン、方法Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１７、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、Ｃ６０、ヨードエタン、方法Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１８、使用した中間体：ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−３−（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（（Ｒ）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−イル）カルバメート、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−スルホニルクロリド、ヨードエタン、方法Ｇ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３１９、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ５１、方法Ｅ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３２３、使用した中間体：Ｃ３、Ｃ５２、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、方法Ｅ３、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３８．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３２４、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ６０、方法Ｅ３、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３２５、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ６１、方法Ｅ３、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３２８、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、Ｃ５２、方法Ｅ３、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３６．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３３０、使用した中間体：（Ｓ）−２−（（３−（シクロプロピルスルホニル）フェノキシ）メチル）オキシラン、（Ｒ）−ベンジル３−アミノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート、４−ヒドロキシ−７−メチルキノリン−３−スルホニルクロリド、方法Ｅ３、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；化合物３３５、使用した中間体：ナフタレン−２−スルホニルクロリド、３−（（メチルスルホニル）メチル）フェノール、方法Ｃ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ならびに化合物３３６、使用した中間体：（Ｒ）−８−（キノリン−６−イルスルホニル）−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−３−アミン、Ｃ２１、方法Ｂ：ステップＤ、ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
以下のＮＭＲデータは、上記の選択された化合物のものである：
化合物２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３７（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８４−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０４７７】
化合物６、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，３Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．６３，７．３３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９２裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯馼裢邼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢邼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢邼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯鎼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖隌郥ꦉ볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鞼볯鞼볯ꢼ��貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯鎼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯閼볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯鎼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯鞼��袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯銼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯銼볯閼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯閼볯銼볯貼볯躼볯鎼볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯颼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯隼볯袼뷯貼��ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯銼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯貼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯隼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯閼볯隼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯醽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯醼볯醼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼��醼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鞼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯馼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯馼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯醼볯袼뷯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯鞼볯颼볯貼볯躼볯钼볯鎼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯銼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯馼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼��躼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼볯銼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯颼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯馼볯隼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯銼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯颼볯醼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯醽볯ꪼ볯颼볯隼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯颽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯躼볯馼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯馼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼��颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯閼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯馼볯閼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯馼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯鎼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼��醽볯ꪼ볯鞼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯鞼볯貼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽뷯蒽볯ꪼ��馼볯隼볯貼볯躼볯馼볯钼볯颼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯閼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯貼볯躼볯颼볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯銼볯隼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯銼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯醽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯邼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鎼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼��銼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯馼볯隼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯钼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯貼볯躼볯銼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯銼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼��钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯貼볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯閼볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯颼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴��⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯馼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯隼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯隼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯钼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯鞼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯醼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽��貼볯鶼볯躼볯銼볯鎼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯鎼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯钼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯醽뷯貼볯鶼볯銼볯銼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈��躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯銼볯馼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯馼볯貼볯躼볯銼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯醽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯銼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯馼볯馼볯貼볯躼볯鎼볯銼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼��蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯隼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯馼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼��躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯邼볯颼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯醽뷯貼볯鶼볯醼볯馼볯貼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯颼볯袼뷯貼��ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯钼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯銼볯貼볯躼볯隼볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯銼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯隼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯��猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯钼볯颼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯颼볯鎼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯馼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯馼裢醼볯鞼볯袼뷯貼��ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯馼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯馼볯邼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯颼볯銼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯隼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯鎼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯鞼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼��覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯鞼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯颼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯銼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯醼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯馼볯銼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯銼볯趽볯閼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ��銼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鎼볯貼볯躼볯閼볯馼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯鞼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯閼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧閼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯鎼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯馼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼��ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯鎼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯钼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯馼볯邼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯閼볯鞼볯馼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯鞼볯馼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼볯貼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼��袼뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯颼볯馼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯馼볯銼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎뷯邽뷯醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯閼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯钼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯醼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯隼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯貼볯躼볯邼��骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯鞼볯邼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯颼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯颼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯鎽볯钼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯醼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼��钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯颼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯馼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯邼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼��覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯銼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢颼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼��銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯閽뷯躽胣ꪼ볯閼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯閼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯隼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯閼볯醼볯貼볯躼볯鎼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯貼볯躼볯銼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰��鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯醼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯閼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯醼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯隼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯醼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼��ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯邼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯銼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯鎼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯鎼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯銼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯钼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯钼��袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯钼볯貼볯躼볯閼볯醼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼��貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯钼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯钼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯閼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯鎽볯钼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽��ꪼ볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯鎼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯钼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鞼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯钼볯馼��貼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯閼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯醼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼��銼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯馼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯钼볯钼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯醼볯貼��邼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯醼볯躼볯馼볯鎼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯銼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯隼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯钼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯芽뷯貼볯ꢼ볯芀��䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯隼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯钼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯鎼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯閼볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯芽뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉邽뷯趽볯躼볯鎼裢醼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯銼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ��钼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯醼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯芽뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯醽볯ꪼ볯钼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯钼볯鎼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯钼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯閼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼��躼볯閼볯醽볯ꪼ볯隼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯隼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯钼��銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鞼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯醽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯钼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼��躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯醼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯隼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯銼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼��颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯颼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯閼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯銼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯閼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼��銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯馼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯邼볯馼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯鎼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯隼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯颼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鞼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯钼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯隼볯馼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼��钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯颼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯隼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯邼볯貼볯邼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯鞼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯鎼��颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯醼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯邼볯趽볯钼볯覼볯醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯銼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯閼볯鎼볯貼볯躼볯鎼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼��覼볯銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯馼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯颼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鎼��邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯躼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯閼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯馼볯邼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯隼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯鎽볯鎼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼��躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯鞼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯銼볯閼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧醼볯颼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯邼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼��ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯馼볯馼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯醼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鎼��鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯鎽볯鎼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯芽뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯鎼볯覼볯颼볯醼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯颼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯馼볯邼볯袼뷯鎽볯醼볯覼볯馼볯銼볯袼뷯鎽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼��钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯钼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯貼볯躼볯馼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯钼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯邼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯隼볯袼��貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯閼볯趽볯钼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯鞼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯颼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯鎼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯邼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯隼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鎼��邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯钽볯ꪼ볯醼볯躼볯邼볯骽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯鞼볯颼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯醼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯颼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯隼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯馼볯醼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼��㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯颼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽��醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯钽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯钼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯閼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯銼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯醽볯ꪼ볯隼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯醼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯鞼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯邼��袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯醼볯馼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鞼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯钼볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯閼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼��颼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯醼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯鞼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鎼볯貼볯躼볯颼볯骽볯醼볯覼볯銼볯鞼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯隼볯馼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯钽뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯銼볯閼볯貼볯躼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯馼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鞼볯隼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈��躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯銼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯閼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯銈볯躼볯馼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯邼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯邼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯閼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯钼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯邼볯銈볯躼볯銼볯趽볯鎼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯鞼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯閼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯閼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯鎼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯钼볯銼볯閼볯貼볯躼볯钼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼��鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯颼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯颼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鞼볯骽볯醼볯覼胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯鎼胣㲁畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎뷯邽뷯醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯醼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯醼볯鎽볯隼볯覼볯醼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯醼볯钼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯馼볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽뷯貼볯鶼볯銼볯隼볯貼볯躼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯隼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯銼��銼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯隼裢醼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯閼볯貼볯躼볯醼볯骽볯醼볯覼볯銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯鎼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鎼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯銼볯覼볯鎼볯颼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ볯銼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯銼볯钼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢閼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯醼��閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯颼裢醼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯隼볯骽볯醼볯覼볯銼볯颼볯銈볯躼볯醼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯颼볯馼볯隼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢鎼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢钼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢钼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢钼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢閼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯貼볯躼볯鎼볯醼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼裢颼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽뷯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯貼볯躼볯鞼볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯鞼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯銼볯邼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯鎼볯膀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉邽뷯趽볯躼볯钼볯蒽뷯貼볯鶼볯鎼볯鞼볯貼볯躼볯鞼볯骽볯鎼볯覼볯醼볯隼볯銈볯躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯醼볯颼볯銈볯躼볯隼볯趽볯钼볯覼볯銼볯鎼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯銼볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢銼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯鎼볯覼볯鎼볯醼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯钼볯趽볯銼볯覼볯鎼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯馼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯醼볯覼볯钼볯邼볯銈볯躼볯邼볯趽볯銼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯鞼볯趽볯銼볯覼볯钼볯銼볯銈��躼볯钼볯趽볯醼볯覼볯钼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯銼볯骽볯銼볯覼볯閼볯钼볯袼뷯醽볯ꪼ볯钼볯躼볯馼볯隼볯鎼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯馼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯閼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯骼鷥肸駦鎖裥ꎧ鯨覅볯ꢼ볯늼볯袼駧늌闥馨볯覼뷯ꆼ볯낼苣뎃苣뒂菣릂菣ꊂ菣뮂苣ꮁ臣醁苣ꦼ볯閼볯ꒈ껥㲚牢ਾ†ꏨꂀꗦ薀臣螌ꓧꮁ뻥ꎁ臣膀볯뒼볯ꚼ†뷯ꆼ볯낼苣莃苣ꒂ苣龮雦鞁臣袼볯覽뷯芽뷯辽胣莽볯궼볯₰꒼뷯躽뷯趽뷯莽볯ₒꆼ뷯鎽뷯馽†볯覽뷯鮼볯隼볯ꆼ볯钼볯ꖼ볯覼胣蒵迦袁迥릮뷤銂껥骮髧ꮁ駧뺏臣讂볯ꢼ볯銈볯醼듧麃苣ꆎ迥鞁胣ꦸ臣蒁볯ꊼ볯궸臣뢇뿦閁臣ꚁ胣鎼볯邼볯邼볯邼듧麃볯趽볯꺁苣袃菣꾂苣鲽ꏨ鞁臣芀臣꺁듧麃蟦膿뛦銂胣Ꚃ苣ꮃ뷥龁苣閼볎볯袼볯閼볯邼듧麃볯Ꚃ苣ꮃ볯ꞁ볯颼볯Ꚃ苣ꮃ苣莃苣ꒂ菣것菣袃볯낼뷯銽뷯覽뷯ꖼ뷯趽뷯銽†볯銽뷯颽뷯낼뷯膽뷯薽볯隼볯邼볯銼볯邼볯ꮁ뷯ꆼ볯낼꣦隺鯦骷臣놅臣蚈藩鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ苣꒼볯뎼볯궸臣뚺꟨鞁胣ꎀ뛧蒚臣貸蟩袼볯趀볯鞁臣膀볯邼苧ꢔ蟩鲿귧릂菣莃苣銂铧邈臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣릂菣莃苣銂苣莃苣ꒂ럧鶡뛦袼볯趽볯꺁볯ꊼ볯뢼苣ꮐ鳦馁苣낼볯뎼볯ꞁ볯邼볯趀臣貸蟩鞁臣貾臣膀볯躼볯캕겼臣릮蟩銂듧麃臣뮷諥鞁臣袼铧辇뿥钭臣誁臣讂賥袐觧꺁鳦芵룤趽뿦ꚺ臣膀藥讞髧ꮁ臣膀볯邼臣龁臣醼볯邼볎볯ꞁ臣讂볯芀냧颍臣ꒂ菣궂菣馃菣랂菣뎃臣貾胣꺛髧꺁迥릮뷤ꞁ臣꺁볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼볯㲐猯扵꺁볯趀臣莿뫥ꞁꫨ붣臣龁볯躼볯캕겼臣ꒂ苣鞃菣蚃菣躃菣ꮃ苣袃菣꾂苣Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁臣芀닎裢ꊂ菣것菣ꪃ菣ꊂ苣讃苣袃臣芁苣ꒂ苣鞃菣蚃菣躃菣ꮃ臣ꖼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢苣膀苣뒂菣릂菣릊諥銂룦骮臣讂臣膂臣馨뫦蒚臣릖돦銂뷤ꢔ臣ꚁ裥薀臣龮꣩ꞁ뇦骮臣龁胣ં䐼噉邀볯閼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣貾胣뚺꟨ꦷꇨ늶臣貸蟩鞁臣閼볎볯꺁뷯ꆼ볯낼裢꒼볯ꚩ雨銂郥Ꚃ苣ꮃ臣뮷諥鞁胣骶臣ꚁ볯캕겼臣꾂菣鞃菣벃菣ꚩ雨銂럦ꂊ臣龁胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖臣覂臣ꒂ菣궂菣馃菣袃臣龁뻥ꮁꫨ뾁迥ꎁ臣芀駦鎖裥ꎧ鯨覅룦骮胥銂胣붥臩ꪁ볯뒼볯ꚼ迥붃臣鞃菣벃菣ꪃ菣肃菣ꞁ迥蚛臣龁胣��䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†菣것菣袃菣벃菣벃臣覂臣ꮂ苣뎃菣銂苣莃苣ꒂ菣것菣袃룤꺁뷯ꆼ볯낼꣦隺鯦骷臣ꦁ郥閁臣ꚁ胣蒐苣Ꞃ菣ꮁ臣醁苣莽볯궼볯莿뫥銂뇦骮臣膀臣貂苣꺁胥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂뻥讂臣膂臣ꢔ蟩鲿귧늛럧銂꟦覯臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㔵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦躘듧뢛臣랅뷤蒚臣風볨閁苣讂賥袐觧꺁郥薀臣膀듧鎼볯邼뷯궼胣蒴볯躼볯캐궼臣蒯鯥꺁닎裢鎼苣覃菣誃菣뎃迥릮뷤ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂鳦馁苣鎁臣貁ꫨ膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 芁苣릉껥꺁賥袐觧꺁觧骮臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥貁믤许臣邏뻤閁苣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣뒛觥꺁闦鞭臣膀賥袐觧낕苣螌臣袼뻤袁臣膀볯骼볯躼볯銼뷯궼臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣钼볯钼볯躽볯ꞁ臣讂賥袐觧醼苣螌臣覼胣㲂牢ਾ†볯骼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯钼볯躼볯馼뷯궼볯鎼볯閼볯钼볯躽볯鮼볯骼볯躼볯閼뷯궼볯隼볯醼볯躼볯隼뷯궼볯鞼볯鎼볯躼볯钼뷯궼볯颼볯醼볯躼볯颼뷯궼볯馼볯銼볯躼볯閼뷯궼볯醼볯骼볯閼볯邼볯躽볯鮼볯醼볯鎼볯躼볯銼뷯궼볯醼볯骼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯骼볯鞼볯颼볯躽볯鮼볯钼볯閼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯骼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯骼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯骼볯颼볯鞼볯躽볯鮼볯颼볯钼볯躼볯鎼뷯궼볯醼볯骼볯隼볯鞼볯躽볯鮼볯邼볯鞼볯躼볯醼뷯궼볯銼볯骼볯閼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯骼볯钼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯骼볯鎼볯隼볯躽볯鮼볯閼볯閼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯骼볯躼볯閼뷯궼볯銼볯骼볯馼볯鎼볯躽볯鮼볯颼볯醼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯骼볯隼볯邼볯躽볯鮼볯邼볯鎼볯躼볯颼뷯궼볯鎼볯骼볯馼볯銼볯躽볯鮼볯銼볯銼볯躼볯隼뷯궼볯鎼볯骼볯颼볯躼볯邼뷯궼볯鎼볯骼볯醼볯銼볯躽볯鮼볯閼볯銼볯躼볯隼뷯궼볯鎼볯骼볯醼볯閼볯躽볯鮼볯鞼볯馼볯鎼볯躽볯鮼볯颼볯鎼볯馼볯躽볯鮼볯馼볯鞼볯躼볯醼뷯궼볯钼볯骼볯邼볯鎼볯躽볯鮼볯醼볯醼볯躼볯颼뷯궼볯钼볯骼볯颼볯隼볯躽볯鮼볯鎼볯鎼볯躼볯銼뷯궼볯钼볯骼볯醼볯閼볯躽볯鮼볯閼볯銼볯躼볯钼뷯궼볯钼볯骼볯鞼볯邼볯躽볯鮼볯鞼볯颼볯躼볯馼뷯궼볯钼볯骼볯隼볯醼볯躽볯鮼볯馼볯鎼볯躼볯鎼뷯궼볯閼볯骼볯銼볯��銼볯躽볯鮼볯醼볯醼볯躼볯隼뷯궼볯閼볯骼볯醼볯銼볯躽볯鮼볯鎼볯銼볯躼볯鎼뷯궼볯閼볯骼볯閼볯馼볯躽볯鮼볯閼볯鎼볯躼볯閼뷯궼볯閼볯骼볯馼볯颼볯邼볯躽볯鮼볯鞼볯钼볯隼볯馼볯躽볯鮼볯颼볯醼볯馼볯鎼볯躽볯鮼볯馼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯鞼볯鎼볯躽볯鮼볯醼볯銼볯躼볯醼뷯궼볯隼볯骼볯钼볯钼볯躽볯鮼볯鎼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯颼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯馼볯躼볯邼뷯궼볯隼볯骼볯醼볯銼볯躽볯鮼볯邼볯銼볯躼볯鎼뷯궼볯鞼볯骼볯颼볯馼볯躽볯鮼볯銼볯鎼볯颼볯鞼볯躽볯鮼볯鎼볯銼볯躼볯閼뷯궼볯鞼볯骼볯鞼볯馼볯躽볯鮼볯閼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯鞼볯骼볯閼볯馼볯躽볯鮼볯鞼볯鎼볯躼볯颼뷯궼볯鞼볯骼볯醼볯馼볯躽볯鮼볯馼볯钼볯躼볯邼뷯궼볯颼볯骼볯颼볯醼볯躽볯鮼볯醼볯銼볯躼볯馼뷯궼볯颼볯骼볯鎼볯銼볯躽볯鮼볯鎼볯閼볯躼볯鞼뷯궼볯颼볯骼볯钼볯隼볯躽볯鮼볯閼볯醼볯躼볯钼뷯궼볯颼볯骼볯躼볯邼뷯궼볯颼볯骼볯醼볯醼볯躽볯鮼볯馼볯醼볯邼볯醼볯躽볯鮼볯邼볯鎼볯钼볯鎼볯躽볯鮼볯醼볯鎼볯躼볯钼뷯궼볯馼볯骼볯隼볯馼볯躽볯鮼볯鎼볯鞼볯躼볯钼뷯궼볯馼볯骼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯馼볯骼볯醼볯邼볯躽볯鮼볯隼볯钼볯邼볯隼볯躽볯鮼볯鞼볯銼볯銼볯醼볯躽볯鮼볯颼볯颼볯躼볯邼뷯궼볯馼볯骼볯颼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯邼볯馼볯躼볯隼뷯궼볯醼볯醼볯钼볯隼볯銼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯鎼볯醼볯馼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯钼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯閼볯銼볯鞼볯钼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯隼볯銼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯閼볯鞼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯馼볯醼볯钼볯隼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯颼볯隼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯醼볯邼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯馼볯钼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯隼볯鞼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯醼볯馼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯隼볯鎼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯鞼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯颼볯醼볯躼볯钼뷯궼볯醼볯馼볯醼볯躼볯钼뷯궼볯醼볯邼볯醼볯鞼볯鎼볯躽볯鮼볯銼볯骼볯隼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯銼볯鞼볯颼볯躽볯鮼볯銼볯骼볯颼볯銼볯躽볯鮼볯銼볯骼볯颼볯颼볯躽볯鮼볯銼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯鞼볯醼볯隼볯隼볯躽볯鮼볯銼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯馼볯钼볯閼볯邼볯躽볯��鮼볯鎼볯骼볯銼볯邼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯鎼볯鞼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯鎼볯钼볯鎼볯邼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯閼볯醼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯颼볯鞼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯钼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯颼볯銼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯馼볯鎼볯躼볯颼뷯궼볯醼볯邼볯钼볯躼볯馼뷯궼볯醼볯醼볯醼볯躼볯鎼뷯궼볯醼볯銼볯醼볯隼볯邼볯躽볯鮼볯钼볯骼볯鎼볯銼볯躽볯鮼볯钼볯骼볯躼볯鞼뷯궼볯醼볯閼볯颼볯躼볯馼뷯궼볯醼볯隼볯醼볯鎼볯隼볯躽볯鮼볯钼볯骼볯鎼볯鎼볯躽볯鮼볯钼볯骼볯醼볯鞼볯躽볯鮼볯钼볯骼볯鞼볯銼볯躽볯鮼볯閼볯骼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯醼볯钼볯躼볯閼뷯궼볯醼볯銼볯銼볯躼볯颼뷯궼볯醼볯鎼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯閼볯钼볯躼볯钼뷯궼볯醼볯隼볯銼볯躼볯颼뷯궼볯醼볯鞼볯銼볯躼볯鎼뷯궼볯醼볯颼볯銼볯躼볯馼뷯궼볯醼볯馼볯醼볯鞼볯馼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯醼볯閼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯馼볯閼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯鞼볯鞼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯钼볯鎼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯醼볯醼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯閼볯鞼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯閼볯鎼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯醼볯銼볯躼볯鎼뷯궼볯醼볯銼볯閼볯躼볯钼뷯궼볯醼볯鎼볯鎼볯躼볯閼뷯궼볯醼볯钼볯隼볯馼볯鎼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯醼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯隼볯閼볯躼볯銼뷯궼볯醼볯鞼볯閼볯躼볯馼뷯궼볯醼볯颼볯颼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯馼볯钼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯邼볯鎼볯躼볯鞼뷯궼볯醼볯醼볯醼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯钼볯鞼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯隼볯邼볯邼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯隼볯鞼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯閼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯隼볯鞼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯鞼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯颼볯鎼볯躼볯銼뷯궼볯醼볯馼볯醼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯邼볯鎼볯躼볯鞼뷯궼볯醼볯醼볯钼볯馼볯馼볯躽볯鮼볯馼볯骼볯馼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯鎼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯钼볯醼볯躼볯閼뷯궼볯醼볯閼볯醼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯醼볯隼볯鎼볯躼볯醼뷯궼볯醼볯鞼볯颼볯躼볯馼뷯궼볯醼볯颼볯隼볯躼볯鎼뷯궼볯銼볯邼볯鞼볯躼볯颼뷯궼볯銼볯醼볯钼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯銼볯鎼볯閼볯馼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯醼볯醼볯邼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯閼볯馼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯隼볯钼볯銼볯颼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯醼볯醼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯钼볯鞼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯躼볯馼뷯궼볯��銼볯銼볯銼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯鎼볯醼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯钼볯鎼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯閼볯鎼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯隼볯銼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯颼볯銼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯馼볯銼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯邼볯銼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯醼볯銼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯銼볯钼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯鎼볯颼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯钼볯鞼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯隼볯醼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯颼볯銼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯醼볯醼볯躼볯醼뷯궼볯銼볯鎼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯钼볯馼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯隼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯鞼볯颼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯颼볯銼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯馼볯鎼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯銼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯隼볯钼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯颼볯鞼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯馼볯銼볯钼볯钼볯躽볯鮼볯閼볯骼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯醼볯閼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯銼볯銼볯躼볯隼뷯궼볯銼볯鎼볯銼볯躼볯閼뷯궼볯銼볯钼볯钼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯閼볯銼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯隼볯鎼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯鞼볯鎼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯颼볯銼볯躼볯鎼뷯궼볯銼볯馼볯醼볯颼볯鎼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯鞼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯醼볯鎼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯銼볯馼볯醼볯馼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯閼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯钼볯馼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯鞼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯隼볯醼볯馼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯鞼볯钼볯銼볯鎼볯躽볯鮼볯隼볯骼볯鎼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯馼볯鎼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯銼볯鎼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯銼볯閼볯隼볯醼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯馼볯鎼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯颼볯钼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯銼볯銼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯颼볯颼볯邼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯隼볯钼볯躽볯鮼볯鞼볯骼볯颼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯馼볯鎼볯躼볯閼뷯궼볯銼볯邼볯馼볯躼볯馼뷯궼볯銼볯醼볯閼볯躼볯鞼뷯궼볯銼볯銼볯銼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯鎼볯隼볯躼볯鎼뷯궼볯銼볯钼볯醼볯隼볯钼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯隼볯閼볯躼볯钼뷯궼볯銼볯鞼볯醼볯邼볯閼볯躽볯鮼볯颼볯骼볯鞼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯馼볯隼볯躼볯銼뷯궼볯銼볯邼볯鎼볯躼볯颼뷯궼볯銼볯醼볯隼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯銼볯馼볯躼볯閼뷯궼볯銼볯鎼볯醼볯邼볯銼볯躽볯鮼볯馼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯銼볯閼볯醼볯鎼볯銼볯躽볯鮼볯馼볯骼볯銼볯閼볯躽볯鮼볯馼볯骼볯钼볯鎼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯閼볯躼볯��邼뷯궼볯鎼볯銼볯隼볯隼볯邼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯鞼볯醼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯馼볯邼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯鞼볯醼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯銼볯馼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯馼볯醼볯躽볯鮼볯邼볯骼볯钼볯閼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯鎼볯閼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯醼볯閼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯钼볯躼볯邼뷯궼볯鎼볯钼볯銼볯馼볯鞼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯鎼볯馼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯鎼볯鞼볯躽볯鮼볯醼볯骼볯邼볯躼볯邼뷯궼볯鎼볯颼볯馼볯躼볯鞼뷯궼볯鎼볯馼볯醼볯躼볯醼뷯궼볯鎼볯鎼볯钼볯躼볯隼뷯궼볯鎼볯钼볯銼볯躼볯隼뷯궼볯鎼볯閼볯鎼볯躼볯閼뷯궼볯鎼볯颼볯鎼볯躼볯鞼뷯궼볯鎼볯邼볯鞼볯躼볯颼뷯궼볯鎼볯銼볯钼볯躼볯隼뷯궼볯鎼볯鎼볯醼볯躼볯颼뷯궼볯鎼볯钼볯鞼볯躼볯钼뷯궼볯鎼볯閼볯醼볯躼볯閼뷯궼볯鎼볯隼볯醼볯醼볯鞼볯躽볯鮼볯鎼볯骼볯隼볯馼볯邼볯躽볯鮼臣袂臣鎼볯颼볯鎼볯躼볯閼뷯궼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤鎼볯뺔냥Ꞁ菣겂菣覃뗧袐臣袂苣ꮼ뷯몱껥㲚牢ਾ†룥ꦲ臣ꊂ菣것菣ꪃ菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣뮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯閼⼼畳㹰볯붼苣ꊂ菣钃菣覃菣벃菣銂铦蒰胦ꪃ苣뎃菣ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ铦蒰胦ꪃ苣뎃菣邵郥ꊂ菣뮂苣銂껥붖臣膀鷩馨귨겼裢鞼볯颼볯鎼볯鞼臣颭鳥许臣誁臣ꚁ볯邼볎볯꺁ꏩ貒뿦ꚺ臣麝觧낕髧邵郥銂룦骮臣讂胣캂銈볯ꊂ菣것菣ꪃ菣鞏껥鎽臣ꒁ臣ꚁ臣膀臣꺁苣莃苣ꒂ臣誁臣ꚁ铦蒰胦ꪃ苣뎃菣銂볯躼볯躽볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣뾽铧馁苣芀뗧鮏臣캈銈볯ꊂ菣것菣ꪃ菣鞏껥鎽苣覮껥蒚臣몙迧馁苣ꎼ볯꾼裢ꮼ볯내菨讁苣뾪ꏨ鞁臣鲆菣것菣袃苣膀꣦隺髧ꪁ雦閳苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁胣銈볯邼蓢ꞁ뿤ꆮ臣讂胣鲆苣랰룤ꞁ꟨趇臣膀菣Ꚃ菣릂菣ꊃ苣誃苣벂菣랂菣뎃볯蒽뷯閽뷯莽뷯₅袽뷯趽뷯螽뷯躽뷯骽뷯钽뷯辽뷯覼臣袂臣ꚁ苣莃苣ꒂ럧鶡뛦袼볯邼뷯궼†볯ꖼ볯ꖼ볯膀뷯ꢼ볯躼볯膀볯邼뷯궼†볯螽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣趆蟦膿臣鮁苣芀ꯧ袐껥鎨臣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁菣ꒂ苣궃苣ꒂ苣벃菣것菣袃臣꺁볯钼볯캕겼臣鲆胣閼볯캐겼臣뺔냥Ꞁ菣겂菣覃苣袃菣꾂胣誁苣뎁볯궼볯꾼臣貸蟩鞁臣閼볎볯꺁ꧨ鎨賥袐觧꺁럦ꂊ臣覂臣讂胣鞃菣벃菣銂껥ꦸ臣醼駦鎖苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁胣낼뷯銽뷯覽뷯₎ꖼ뷯趽뷯銽†볯ꚼ볯ꎼ뿦躁볯邼볯閼볯낼볯ꦼ臣趉蟥蚐臣龁菣것菣袃볯銂胩鞁臣ꖀ胩뺿臩ꮁ苣ꎁ臣膀볯隼苣Ꞃ菣꺁볯膽뷯讽뷯銽뷯뺿臩薣뷧銂뷤ꢔ臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ��莃苣ꒂ苣芵뫤閁臣讂胣鞃菣벃菣銂냦랆苣莃苣ꒂ럧鶡뛦ꞁ뿨龀臣낕鯥鞴뗦鞁胣鶁臣貾胣钼볯莄臣肸駦뺹蟧閁臣讂胣肜뻥ꮁ胣銼볯캕겼臣ꊼ뷯钽뷯뎼뷯覽뷯钽苣뎃菣것菣랂菣뎃苣꾂菣ꮃ苣蒐苣Ꞃ菣ꮁ럦ꂊ臣膀菣것菣袃苣낼뷯莽뷯膽뷯蒽†볯辽뷯ꎼ뷯閽뷯钽苣뎃菣것菣랂菣뎃苣Ꚃ菣뾂菣ꞁ꣨낕臣讂胣蒐ꯧ袐ꃧ뚩臣誁臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ苣颼胣醼볯莿뫥ꞁ諦躸臣膀郥ꚩ꣩莿뫥ꞁ볯麛룦骮臣몱껥馁苣芀迥ꞅ賥袐觧膀藥讞髧ꮁ臣膀苣붂菣궃菣것菣벃菣꾁胣膓돨ꆮ郧꺁鯧蒚臣ꢅ臣꺁껥鎨臣ꮐ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 랂菣膃菣벃苣ꞃ菣ꮂ苣뎃苣벃臣覂臣龔苣Ꚃ菣袃臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ苣鞾苣龁苣ꮁ胣麝럧ꊽ鳦辰뫤鞹鯦骷臩袐菣궃苣ꦃ菣ꮁ臩袐臣鮁苣芀볯袽뷯躽뷯銈볯銽뷯鎽뷯蚽뷯릖꣧込臣袂臣뺔냥Ꞁ菣겂菣覃볯蒽苣뾽铧鞁臣膀볯ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼볯㲐猯扵ꒀ臣覂볯覽胥銂뇦骮臣讂胣뎹鷥ꮼ뷯ꒀ臣袂臣馼볯薼뿤베賥鎖臣膀맥螝꿥낕볯ꮼ뷯覼胥讁苣袨껧閁苣讂胣ં䐼噉邀볯隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤钼볯ꎭ룥誁苣뎁藦Ꞁ뿥趸藥ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂닎裢鎼苣覃菣誃菣뎃迥릮뷤ꊂ菣뾂苣讃苣袃戼㹲 ꎭ룥誁苣뎁藦Ꞁ뿥趸藥袼볯ꢼ볯覼菣莃菣ꮁ臣醁苣莿迥꺸諥뢁臣놽鿩ꮁ臣蒁臣캦銈볯ꊂ菣것菣ꪃ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣銂ꧨꆾ臣龁胣캂銈볯ꊂ菣것菣ꪃ菣鞏껥鎽臣몙迧꾁귦뢸臣ꦃ菣袃뿥鎇臣誁臣ꚁ볥蒁臣膂胣ꎭ룥ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ닎裢鎼苣覃菣誃菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃볯늼볯€鎼볯鎼볯钼볯뒼뷯莽뷯覽뷯ₓꊼ뷯辽뷯莽뷯薽뷯莽뷯膀볯銽뷯鎽뷯辽뷯貼볯ꮼ볯꺁단꺁迥꺸諥鲞苣鮸볥馁苣붃諥ꮁ臣蒁臣隌郥ꦉ苣閩뻤鞁臣芀닎裢鎼苣覃菣誃菣뎃迥릮뷤꺁駧뺏臣膀볯ꢼ볯銂鳦馁苣ꦃ菣袃뿥鎇臣誁臣ꚁ苣誂ꯩ蒁臣膂胣鎁臣ꎼ볯ꚼ菣莃菣ꊃ菣ꮃ臣誁臣讂菣벃苣ꦃ苣뎃臣钯볨鞁臣躏룧Ꞁ苣릔雥馁苣붃諥ꮁ臣蒁臣隌郥ꦉ苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꚷ蛥许駩開蓨邵듧銂ꇨ蚁臣ꢁ臣袂苣膀鯩뎼뷯銽뷯螽뷯薽裢꒼뷯鞽뷯薽뷯ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ뿥训ꋦ麡苣颪냥鞁臣芀苣붂菣ꮃ菣뎃냦隌駥袼볯閽뷯趽뷯钽†볯薽뷯覽뷯膽뷯鮼볯薼ꫨ躰胣誁苣뎁触鎡룤銼胣鎼볯覼苣뾽铧鞁臣ꦃ菣袃臣뮺藩銂臣醁臣뮺藩銂臣醁胣뾌껧鞁胣醼裥鎽臣誂볯邼鯥꺁详開臣龀뫥ꞁ胣銼볯閼뷯겼볯趋该꺁볯麛迦鞰蟩ꞁ藩ꂴ룤銼胣鎼볯꺁苣붂菣ꮃ菣뎃苣鮾뗧馁苣몺럥벑郥ꢙ볯ꎼ뷯钽볯莼볯閼��邼볯邼볯膀볯膽뷯隽뷯銽뷯₄ꆼ뷯邽뷯銽뷯钽뷯鎽胣ꢼ뷯貽뷯覽뷯钽뷯躽볯궼볯覼臣ꖅ苣龁胣ꊭꇨ鞉귥銂铧蒁臣銼뷯趽臣螈雩銂ꇨꎁ臣讖菨鞁臣芀볯銈볯낼뷯辽뷯薽뷯薽룧袐돧銂铧蒁臣膀럥ꂆ룤財该袄臣략苧讁苣鎼뷯趽臣ꢁ臣趂臣ꚷ蛥许ꇨ開蓨銂뗧꺴臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣钼裢邼뗧ꮸ郥뢳볯ꎼ뷯钽볯醼볯鞼볯Ꞽ胣ꖼ뷯袽뷯莽뷯躽胣뎼뷯趽뷯銽뷯覽뷯貽뷯貼볯ꪼ볯銂뷤ꢔ臣ꚁ雩뢃臣膀菣莃菣銂뫤ꖷ釥뢐駥讁苣随苣몇臣膀蟨몙釥뢐臣貾臣鮃菣ꂃ苣벃苣ꮁ藥貂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 莿苣뎂菣鲤鿦ꮁ苣ꎁ臣ꚷ껥龩菨鲚껥銂ꓦ뮟臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뿥趸藥銂触鎡뻥躯胩閩뻤鞁臣芀냥ꪁ臣ꢁ苣鎼鯥꺁胩骶뿥ꢑ鳦ꮁ臣蒁臣랕믨궖鷩뎛臣ꚷ껥ꆋ볥芵鳦릮ꧧ袼볯뚼볯꒼볯覼臣袂臣ꚷ껥躏룧芵鳦릮ꧧ袼볯뚼볯뎼볯覼苣겸껥鞁臣芀믤许臣込苣뾽铧鞁臣蚧蟥螎볯ꖼ볯薼볯銂꣨鞮臣龁볯ꖼ볯薼볯袼볯뚼볯꒼볯銈볯뚼볯뎼볯覼볯겼볯ꖼ볯뚼胣莿룤ꢅ臣ꮂ菣袃苣閃臣꾁胣鎼볯薼鳦肺臣蚧蟥螎苣뾽铧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꢅ臣꺁菣莃菣ꮁ臣蒁臣ꚷ뿥꒮ꧦ붃臣뒛軦蒚臣ꒈ껥銂뷤ꢔ臣ꚁ胣ꚷ뿥꒮臣躏룧鮊臣뺯臣讂賥袐觧꺁諥鲞苣閩뻤鞁臣芀迥꺸諥꺁룦骮臣膀迥뢠该袄苣蚃菣蚃菣閳苣뾽铧鞁臣芀볯꺼볯ꎼ볯ꦼ볯袼駧늌闥馨볯袼볯膽뷯莼볯銈볯鎼볯膀볯覽뷯趽뷯膀볯钽볯겼뷯閽뷯鎽볯궼볯覼臣릅藨薆돦蒰볯醼볯邼뷯螽볯鎽蟩讽뷯覼臣麃苣릂臣뮺藩銂臣醁胣궼뷯貽뷯膽뷯ₒ궼볯ꮼ볯꾼裢뒼볯낼볯뮙賩蚕꣦覼鳥鮊苣蚃菣蚃菣袼볯膽뷯莼볯낼볯銈볯銼볯꺼볯膀볯覽뷯貽뷯銽볯ꦼ뷯莽볯膀볯辽뷯鎽뷯辽뷯貼볯뢼볯銂럥꒮臣뢠该袄臣骀臣龁胣낼볯랼볯늼볯ꆼ볯袼駧늌闥馨볯螃菣뾂迥鞾苣릂菣ꂃ볯ꆼ볯ꦼ뷯鎽뷯銽뷯趽뷯躽뷯鎽胣뎼뷯蒽뷯薽뷯貼볯閽뷯钽뷯膽뷯覽뷯覼苣ꢔ臣ꚁ볯膽뷯ꎼ뷯膽뷯钽臣袂臣ꚁ럥꒮鳥袼볯뚼볯覼苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 뢠鷩袄苣蚃菣蚃菣閳苣隌郥ꦉ諦躸臣뾽铧鞁臣芀ꃩ馝蓨ꮁ苣ꦃ苣蚃苣莃苣ꮂ菣벃菣ꮃ볯ꎼ뷯钽볯钼볯鞼볯醼볯膀볯꒼胣ꚼ뷯膽뷯讽뷯覽뷯₎겼뷯讽뷯鎽볯꺼볯覼苣躰藥鞁胣뎏鷩袄苣蚃菣蚃菣銂蟨開雨ꦉ胩钁돧袼볯醼볯貽뷯鎽†볯馽뷯覽뷯螽뷯₅낼뷯趽뷯膀볯膽뷯隽뷯銽뷯₄ꆼ뷯邽뷯銽뷯钽뷯鎽胣ꢼ뷯貽뷯覽뷯钽뷯躽볯궼볯覼臣ꖎ뛧鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 ꎭ룥ꦃ菣袃臣誁臣ꚁ胣ꮂ菣벃菣ꮃ꟧趤臣鎼볯鲀볯閼裥貾臣膀볯趽��込뷯螽胣醼볯趽뷯込뷯螽胣鎼볯趽뷯込뷯螽胣뺁臣꾁볯邼뷯螽볯讽뷯꺁ꧨ鎨賥袐觧銂諦躸臣龁胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣ꢳ藥銂雩讧臣ꚁ볯閼胣銼볯蚈뻥膀臣袂臣隌郥ꦉ臣ꢳ藥銂臥ꊭ臣讂볯蚈觥ꮁ胣ꚷꃩ馝蓨銂믤鞁臣ꊼ볯겼볯鞼볯钼볯꺁菣벃菣릂돦蒰볯鎼볎뷯込뷯螽볯銂諦躸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣ꊼ볯겼볯鞼볯钼볯꺁菣벃菣릂돦ꖅ臣閼裥貾臣膀럥馝蓨ꮂ菣벃菣ꮃ臣覂ꇨ늶ꧨ首볯颼볯邼볎뷯覼苣ꆎ迥鞁臣袼鯥銼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†触鎡臣袂苣颪駧閁苣龁뿥训ꋦ麡뻥꺁菣莃菣꺁뿥ꢂ苣벃ꓦ뮟臣袂苣膀볯ꢼ볯꺁駧螗苣ꊃ菣뾂菣鞁臣芀볯ꚼ볯貁볯邼볯銂룤麛臣龁臣趁볯뢅黥蒚臣꾁胣開蓨邵듧꺁볯鲀볯뚃鳦貾볯膀郥開觧銂雨ꦉꧨ鎨臣龁苣ꮁ뫦馂臣龁胣覮껥隌뻥膀菣銃苣ꮃ苣醼볯蚈雩閊룤鞁臣芀곦蒁臣膀ꧨ鎨賥袐觧銂볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ볯邼裥鎖胣骶臣ꚁ볯邼뷯螽볯讽뷯ꞁ볯邼裥鎖諦躸臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣蒐볯邼裥鎖臣겖觧ꢳ藥꺁鯧貾臣ꚷ鷩袄苣蚃菣蚃菣讁苣股뛦ꚩ雦袼볯邼볯麃苣꾂菣ꪃ菣袃菣꺁藥股볯銂軦随臣ꚁ胣ꚩ꣩隌郥ꦉ臣股볦莿뫥銂菣讃苣벃臣龁볯뎛볯隼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銼볯袼鯥銼볯覼胣隌郥ꦉ볯醼볯袼鯥銼볯覼胣隌郥ꦉ볯隼볯袼鯥銼볯覼胣隌郥ꦉ볯閼볯袼鯥鎼볯覼胣誁苣뎁賥袐觧颼볯袼鯥鎼볯覼臣ꎭ룥ꦃ菣袃臣誁臣讂볯뚼볯ꮁ꿥馁苣캋鎼苣覃菣誃菣뎃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃볯늼볯꺁駩Ꞁ諥鲞苣ꢔ蟩鶾귥蒚臣뮘껥鞁臣芀臣覂臣膀賥袐觧颼볯꾁胣ꎼ볯ꚼ苣覜臣讂菣莃菣ꮁ臣醁苣鞢諥鞁臣ꢔ蟩ꞁ胣躏룧鮊臣릔雥뺂郥銂ꓧ鞁臣袼鯥鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뷥궥胨ꞁ臣貂臣膀鳦몙飦꺁뛨ꢗ臣覂胩놄臣讂臣ꢁ臣辁胣겜飦내鯦ꮁ꣨覼臣貂苣设ꓧ蒚臣龮雦设臣꺁꟦薀臣릔ꓥ膀뿨ꂊ胣꺽迦膀臣袂臣覤뷥貁臣閁苣ꚁ苣袂臣膀臣龁臣ꎁ臣膀臣貂苣貁鳦몙飦꺁꿧늛蛥ꞁ臣讂臣讦臣閁苣鞾苣鎁臣銂ꫨ颭臣讂臣芁苣蚁胣㲂牢ਾ戼㹲 㰊䐯噉ਾ⼼䥄㹖㰊䥄㹖䐼噉邀鯥醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㠵⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄷ㐲⸶楴≦〾〰㜶ㄷ㐲⸶楴쉦゠〰㔰㰹愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰〶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄷ㐲⸶楴≦〾〰㜶ㄷ㐲⸶楴쉦゠〰㘰㰱愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㈶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄷ㐲⸶楴≦〾〰㜶ㄷ㐲⸶楴쉦゠〰㘰㰳愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼��㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㐶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄷ㐲⸶楴≦〾〰㜶ㄷ㐲⸶楴쉦゠〰㘰㰵愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㘶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㜶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㠶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㤶⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰〷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㈷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㌷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㐷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㔷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㘷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㜷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㠷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㤷⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰〸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㈸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㌸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㐸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㔸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㘸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㜸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㠸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㤸⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶ㄷ㐲⸶楴≦〾〰㜶ㄷ㐲⸶楴쉦゠〰㤰㰰愯㰾䐯噉ਾ䐼噉邀鯥鎼볯ꊼ胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣뎛볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㈱㘴琮晩㸢〰㘰㜷㈱㘴琮晩ꃂ〰〰㈹⼼㹡⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ⼼潢祤ਾ⼼瑨汭ਾ