(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
0006697074.tif 000563
前記化学式Ｉにおいて、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｌ１又はＬ２は、単結合であり；
Ｚ１及びＺ３は、Ｎであり；
Ｚ２及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＲＺであり、ＲＺは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＲＣは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−ＳＯ２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は単結合であり；
【化２】
0006697074.tif 000564
は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化３】
0006697074.tif 000565
、又はヘテロシクロアルキルであり、Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヘテロシクロアルキル（ここで、ヘテロシクロアルキルは、置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい）、
【化４】
0006697074.tif 000566
、−Ｏ−アリール、−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙ２は、−ＣＨ２−、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙ３〜Ｙ５は、それぞれ独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり，
ｃ〜ｆは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ｃ及びｅが共に０ではなく、ｄ及びｆが共に０ではない）、
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である（ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ又は−ＯＨで置換されていてもよく、Ｘは、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである）
【請求項２】
前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は単結合であり；
【化５】
0006697074.tif 000567
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、チオフェン、ピリミジン、ピラジン、又はピリダジンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジン、又はピロリジン（ここで、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジン、又はピロリジンは置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、又は
【化６】
0006697074.tif 000568
であり、
Ｙ２は、−Ｏ−であり、
Ｙ３及びＹ５は、−ＣＨ−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−であり、
ｃ及びｅは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり（但し、ｃ及びｅが共に０ではない）、
ｄ及びｆは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数である（但し、ｄ及びｆが共に０ではない）、
請求項１に記載の化学式  Ｉ  で表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式ＩＩで表される化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
【化７】
0006697074.tif 000569
前記化学式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は単結合であり；
【化８】
0006697074.tif 000570
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、又はチオフェンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、モルホリノ、ピペリジン（ここで、ピペリジンは、置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、又は
【化９】
0006697074.tif 000571
である。
【請求項４】
前記化学式ＩＩで表される化合物は、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は
【化１０】
0006697074.tif 000572
であり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、Ｙ１が−ＣＨ２−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルであり、Ｙ１が−ＮＲｃ−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、一つのＮを含む３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキルである）；
Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、又は単結合であり；
【化１１】
0006697074.tif 000573
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、又はチオフェンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、モルホリノ、
【化１２】
0006697074.tif 000574
であり、
Ｒ７は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である、
請求項３に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記に記載の化合物のうちから選択されるいずれか一つである、請求項１に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
ベンジル４−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
３−（１−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）フェノール；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（トシルメチル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−ベンジルシクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；及び
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項６】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記に記載の化合物のうちから選択されるいずれか一つである、請求項５に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項７】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記に記載の化合物のうちから選択されるいずれか一つである、請求項６に記載の化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩：
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン；及び
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン。
【請求項８】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬剤学的組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６、ＨＤＡＣ６）の阻害と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項１０】
ヒストン脱アセチル化酵素６の阻害と関連する疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養及び代謝疾患；精神及び行動障害；神経疾患；眼及び付属器疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚及び皮下組織の疾患；筋骨格系及び結合組織の疾患；及び先天奇形、変形及び染色体異常より選択されるいずれか一つ以上である、請求項９に記載のヒストン脱アセチル化酵素６の阻害と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物。
【請求項１１】
ヒストン脱アセチル化酵素６の阻害剤の製造における、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の化学式Ｉで表される化合物、又はその光学異性体、又は薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有するオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；治療用薬剤の製造におけるこれらの用途；これらを用いた治療方法；これらを含有する薬剤学的組成物；及びこれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後の修正（ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）は、クロマチンを構成する主要なタンパク質として、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を手伝う。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。
【０００３】
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ  ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，３００−３０８）。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性を低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子を活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９８，９０，１６２１−１６２５）。
【０００４】
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、ｚｉｎｃを補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓＩＩ（ＩＩａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；ＩＩｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、及びＣｌａｓｓＩＶ（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓＩＩＩ（ＳＩＲＴ１−７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００６，５（９），７６９−７８４）。
【０００５】
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階又は臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）治療薬として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ−５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ２０１０，３，２７５１−２７６７）。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ  ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００９，８−２１）。
【０００６】
一方、選択的ｃｌａｓｓＩＩ  ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ  ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．  ２００８，２８，１６８８−１７０１）。
【０００７】
ＣｌａｓｓＩＩｂ  ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ−Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０，ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２００５，１８，６０１−６０７）。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ  ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割をすることが知られている（Ｓａｎｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １１９：２５７９−２５８；  Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１３，１６，７２−７８；  Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０１１，３０４，１−８）。
【０００８】
様々なＨＤＡＣ阻害剤の共通的な構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ  ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、及び亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ，ＺＢＧ）で構成されているということである。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３  ７８：５０５１−５０６５；  Ｍｅｔｈｏｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，９７３−９７８）。
【０００９】
【化１】
0006697074.tif 000002
【００１０】
前記亜鉛結合グループのほとんどは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）又はベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、そのうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１５，ｏｎｌｉｎｅ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）。
【００１１】
よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｅａｓｅｓ）、及び神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、非選択的な阻害剤とは違い副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有するオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有するオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、これらの製造方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌；栄養及び代謝疾患；精神及び行動障害；神経疾患；眼及び付属器疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚及び皮下組織の疾患；筋骨格系及び結合組織の疾患；及び先天奇形、変形及び染色体異常を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための前記化合物を含有する薬剤学的組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の製造におけるその用途を提供することである。
【００１７】
本発明の別の目的は、前記化合物を含有する薬剤学的組成物の治療学的に有効な量の投与を含む、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６，ＨＤＡＣ６）阻害活性を有するオキサジアゾールアミン誘導体化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制又は治療に用いることにより、本発明を完成した。
【００１９】
本発明において、用語−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−を意味する。
【００２０】
本発明において、用語−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルのような、Ｃ１−Ｃ４又はＣ１−Ｃ６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。
【００２１】
本発明において、用語−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルのような、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。
【００２２】
本発明において、用語ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む飽和環式化合物を意味する。
【００２３】
本発明において、用語ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓのうち１〜３個のヘテロ原子を環員として含む芳香族環式化合物を意味する。
【００２４】
オキサジアゾールアミン誘導体化合物
前記目的を解決するために、本発明では、下記化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
0006697074.tif 000003
【００２５】
前記化学式Ｉにおいて、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｌ１又はＬ２は、それぞれ独立して、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１〜Ｚ４は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＲＺであり（ここで、Ｚ１〜Ｚ４は、３つ以上が同時にＮではない）、ＲＺは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ＲＣは、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、アリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリール、（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）−アリール、ヘテロアリール、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）、−Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ（つまり、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）で置換されていてもよく；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−ＳＯ２−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化３】
0006697074.tif 000004
は、−アリール、−ヘテロアリール、
【化４】
0006697074.tif 000005
、又はヘテロシクロアルキルであり、Ｚ５及びＺ６は、それぞれ独立して、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、ここで、ヘテロシクロアルキルは、置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はヘテロシクロアルキルで置換されていてもよく、
【化５】
0006697074.tif 000006
、−Ｏ−アリール、−ＣＦ２Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＲＡＲＢ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、
Ｙ２は、−ＣＨ２−、−ＮＲｃ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、
Ｙ３〜Ｙ５は、それぞれ独立して、−ＣＨ−又は−Ｎ−であり，
ｃ〜ｆは、それぞれ独立して、０、１、２、３、又は４の整数であり（但し、ｃ及びｅが共に０ではなく、ｄ及びｆが共に０ではない）、
ＲＡ及びＲＢは、それぞれ独立して、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、ここで、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、−Ｘ（つまり、−Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）又は−ＯＨで置換されていてもよい。
【００２６】
好ましくは、前記化学式Ｉで表される化合物は、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｌ１及びＬ２は、何でもなく（ｎｕｌｌ）；
Ｚ１及びＺ３は、Ｎであり；
Ｚ２及びＺ４は、ＣＲＺであり、ＲＺは、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ２は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールの一つ以上のＨは、−Ｘで置換されていてもよく；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化６】
0006697074.tif 000007
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、チオフェン、ピリミジン、ピラジン、又はピリダジンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジン、又はピロリジン、ここで、ピペリジン、モルホリノ、ピペラジン、又はピロリジンは置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよいく、又は
【化７】
0006697074.tif 000008
であり、
Ｙ２は、−Ｏ−であり、
Ｙ３及びＹ５は、−ＣＨ−であり、
Ｙ４は、−Ｎ−であり、
ｃ及びｅは、それぞれ独立して、０、１、又は２であり（但し、ｃ及びｅが共に０ではない）、
ｄ及びｆは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数である（但し、ｄ及びｆが共に０ではない）。
【００２７】
より好ましくは、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式ＩＩで表される化合物であってもよい：
【化８】
0006697074.tif 000009
【００２８】
前記化学式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−アリールであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではない；好ましくは、Ｙ１が−ＣＨ２−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルであり、好ましくは、Ｙ１が−ＮＲｃ−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、一つのＮを含む３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキルである）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化９】
0006697074.tif 000010
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、又はチオフェンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、モルホリノ、ピペリジン（ここで、ピペリジンは、置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、又は
【化１０】
0006697074.tif 000011
である。
【００２９】
さらに好ましくは、前記化学式ＩＩで表される化合物は、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−又は−ＮＲｃ−であり、ＲＣは、−Ｈ又は
【化１１】
0006697074.tif 000012
であり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、Ｙ１が−ＣＨ２−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルであり、Ｙ１が−ＮＲｃ−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、一つのＮを含む３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキルである）；
Ｌ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；
【化１２】
0006697074.tif 000013
は、フェニル、ピリジン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、又はチオフェンであり；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、モルホリノ、
【化１３】
0006697074.tif 000014
であり、
Ｒ７は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００３０】
本発明の一実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−１で表される化合物であってもよい：
【化１４】
0006697074.tif 000015
【００３１】
前記化学式Ｉ−１において、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、又は
【化１５】
0006697074.tif 000016
であり、
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、Ｙ１が−ＣＨ２−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルであり、Ｙ１が−ＮＲｃ−であるとき、Ｙ１、ａ、及びｂによって形成される環は、一つのＮを含む３〜７員の飽和ヘテロシクロアルキルである）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；及び
Ｒ４〜Ｒ６は、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、モルホリノ、ピペリジン、（ここで、ピペリジンは、置換されないか、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）、又は
【化１６】
0006697074.tif 000017
である。
【００３２】
好ましくは、前記ピペリジンは、
【化１７】
0006697074.tif 000018
であり、
Ｒ７は、−Ｈ又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００３３】
本発明の別の実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−２で表される化合物であってもよい：
【化１８】
0006697074.tif 000019
【００３４】
前記化学式Ｉ−２において、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ａ及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルである）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；及び
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣであり、ここで、Ｘ１及びＸ２は、同時にＮではない。
【００３５】
本発明の別の実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−３で表される化合物であってもよい：
【化１９】
0006697074.tif 000020
【００３６】
前記化学式Ｉ−３において、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ａ及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルである）；
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもなく（ｎｕｌｌ）；及び
Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、Ｓ又はＣであり、ここで、Ｘ３及びＸ４は、同時にＳ又は同時にＣではない。
【００３７】
本発明の別の実施態様によると、前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化学式Ｉ−４で表される化合物であってもよい：
【化２０】
0006697074.tif 000021
【００３８】
前記化学式Ｉ−４において、
Ｒ１は、−ＣＦ２Ｈ又は−ＣＦ３であり；
Ｒ２は、−Ｈであり；
ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数であり（但し、ａ及びｂが共に０ではなく、ａ及びｂによって形成される環は、３〜７員の飽和シクロアルキルである）；及び
Ｌ３は、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−、−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＳＯ２−、又は何でもない（ｎｕｌｌ）。
【００３９】
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、下記表１の通りである。
【００４０】
【表１】
0006697074.tif 000022
0006697074.tif 000023
0006697074.tif 000024
0006697074.tif 000025
0006697074.tif 000026
0006697074.tif 000027
0006697074.tif 000028
0006697074.tif 000029
【００４１】
前記化学式Ｉで表される化合物の化合物名は、下記表２の通りである。
【００４２】
【表２】
0006697074.tif 000030
0006697074.tif 000031
0006697074.tif 000032
0006697074.tif 000033
0006697074.tif 000034
0006697074.tif 000035
【００４３】
本発明において、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、化合物１５２４、１５５９、１５７９、１６０３、１６０５、１６０７、１６０９、１６１１、１６１４、１６１５、１６１６、及び１６４０からなる群より選択されるものが好ましく、より好ましくは、化合物１５５９、１６０７、１６０９、１６１４、１６１５、及び１６４０からなる群より選択されるものである。
【００４４】
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどで製造された無機イオン塩、塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、酒石酸、及び硫酸などで製造された無機酸塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニル酸、ヨウ化水素酸などで製造された有機酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸などで製造されたスルホン酸塩、グリシン、アルギニン、リジンなどで製造されたアミノ酸塩、及びトリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどで製造されたアミン塩などがあるが、列挙したこれらの塩により、本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
【００４５】
本発明において好ましい塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、臭素酸塩、マレイン酸塩、又は酒石酸塩を含む。
【００４６】
本発明の化学式Ｉで表される化合物は、１つ以上の非対称炭素を含有していてもよく、これにより、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、部分立体異性体の混合物、及びそれぞれの部分立体異性体として存在してもよい。これらの異性体は、従来の技術、例えば、化学式Ｉで表される化合物は、カラムクロマトグラフィー又はＨＰＬＣなどの分割により分離が可能である。又は、化学式Ｉで表される化合物のそれぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質及び／又は試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
【００４７】
オキサジアゾールアミン誘導体化合物の製造方法
本発明は、化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００４８】
化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の好ましい製造方法は、反応式１〜反応式６の通りであり、当業者により適宜変形された製造方法もこれに含まれる（下記反応式１〜６において、Ｒ３は、前記化学式Ｉの
【化２１】
0006697074.tif 000036
を表す）。
【００４９】
反応式１は、化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を製造するための中間体の製造方法を表す。
【００５０】
【化２２】
0006697074.tif 000037
【００５１】
前記［反応式１］は、１次アミン（ａｍｉｎｅ）構造を有する化合物の製造方法であり、上記ｓｃｈｅｍｅのように、それぞれの出発物質を有し、次の３つの方法で様々な構造の化学式１−１−６を製造する。
【００５２】
１．化学式１−１−１の化合物に、シアン化カリウムを用いて化学式１−１−２の化合物を製造する。化学式１−１−２の化合物と化学式１−１−３の化合物を置換反応させて、化学式１−１−４の化合物を製造する。化学式１−１−４の化合物のニトリル（ｎｉｔｒｉｌｅ）を加水分解し、アミド（ａｍｉｄｅ）構造を有する化学式１−１−５の化合物を製造した後、転位反応（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｍｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を利用して、アミン構造を有する化学式１−１−６の化合物を製造する。
【００５３】
２．化学式１−１−７にスルフィンアミド（Ｅｌｌｍａｎ｀ｓ  ｓｕｌｆｉｎａｍｉｄｅ）を加え、化学式１−１−８のアミン化合物を製造する。その後、求核剤（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）である化学式１−１−９を用いて化学式１−１−１０を製造した後、塩酸を用いてアルキルスルフィニル（例えば、ブチルスルフィニル基）を除去し、アミン構造を有するアンモニウム塩の化学式１−１−６を製造する。
【００５４】
３．化学式１−１−１１の化合物を用いて、シクロプロパン（Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ）が導入された化学式１−１−６の化合物を製造する（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈ−Ｓｚｙｍｏｎｉａｋ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，６７，３９６５）。
【００５５】
【化２３】
0006697074.tif 000038
【００５６】
前記［反応式２］は、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）構造を有する化合物の合成方法であり、反応式１で製造された化学式１−１−６の化合物と化学式１−２−１の化合物を置換反応させて、化学式１−２−２の化合物を製造し、化学式１−２−２の化合物のエステル部分をヒドラジンで置換した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて、化学式１−２−５の化合物を製造するか、又は化学式１−２−４の化合物のようにオキサジアゾール環が形成されていない場合は、１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化学式１−２−５の化合物を製造する。
【００５７】
本発明において、前記反応式で製造される化合物は、１５２４、１５２６、１５５９、１５７９、１５８０、１５８１、１５８２、１６０３、１６０４、１６０５、１６０６、１６０７、１６０８、１６０９、１６１０、１６１１、１６１２、１６１４、１６１５、１６１６、１６１７、１６１８、１６４０、１６４１、１６４２、１６７０、１６７１、１６７２、１６７３、１６７４、１６７５、１６７６、１７１１、１７１２、１７１３、１７１４、１７２２、１７２３、１７３８、１７４０、１７４１、１７４２、１７６１、１７７９、１７８０、１８１７、１８１８、１８１９、１８２０、１８２１、１８２２、１８２６、１８２７、１８２８、１８３２、１８３３、１８３４、１８３５、１８３６、１８３７、１８３８、１９１３、１９５９、１９６０、１９６１、１９６２、１９６３、１９６４、１９６５、１９６６、２０２６、２０２７、２０２８、２０３０、２０３３、２０３４、２０３８、２０４０、２０４２、２０４３、２０４４、２０４５、２０４７、２０４８、２０４９、２０５０、２０５１、２０５２、２０５３、２０５４、２０５５、２０５６、２０５７、２０５８、及び２０６１などがある。
【００５８】
【化２４】
0006697074.tif 000039
【００５９】
前記［反応式３］は、ヘテロシクロアルキル構造を有する１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）化合物の合成方法であり、化学式１−３−１のアミンに保護基を添加して化学式１−３−２を製造する。化学式１−３−２の化合物と化学式１−１−２の化合物を置換反応させて、化学式１−３−３の化合物を製造し、化学式１−３−３の化合物のニトリル（ｎｉｔｒｉｌｅ）を加水分解し、アミド（ａｍｉｄｅ）構造を有する化学式１−３−４の化合物を製造した後、転位反応（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｍｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を利用して、アミン構造を有する化学式１−３−５の化合物を製造する。その後、化学式１−３−５の化合物と化学式１−２−１の化合物を置換反応させて、化学式１−３−６の化合物を製造し、化学式１−３−６の化合物のエステル部分をヒドラジンで置換した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて、化学式１−３−８の化合物を製造する。その後、１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化学式１−３−９（例えば、  化合物  １６７７）を製造する。その後、保護基を除去して化学式１−３−１０（例えば、  化合物  １６７８）を製造する。
【００６０】
【化２５】
0006697074.tif 000040
【００６１】
前記［反応式４］は、１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１−４−１を加水分解反応により化学式１−４−２を製造し、アミドカップリングにより化学式１−４−３を製造する。その後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて、化学式１−４−４の化合物を製造し、１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化学式１−４−５を製造する。化学式１−４−５を酸化反応により化学式１−４−６を製造し、化学式１−１−６との置換反応により化学式１−４−７（例えば、化合物１６８３）を製造する。
【００６２】
【化２６】
0006697074.tif 000041
【００６３】
前記［反応式５］は、ヘテロサイクリックアミン誘導体が含有された１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１−１−６のアミンに保護基を添加して化学式１−５−１を製造する。その後、ヘテロサイクリックアミン誘導体である化学式１−５−２と化学式１−５−１のＣ−Ｎカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１−５−３を製造した後、保護基を除去して化学式１−５−４を製造する。ここで、前記反応式５のＸは、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、又は−Ｓ（＝Ｏ）２−であり、ｎ又はｍは、それぞれ独立して、０、１、２、又は３の整数である（但し、ｎ及びｍが共に０ではない）。
【００６４】
また、化学式１−５−４は、化学式１−１−４と化学式１−５−２のＣ−Ｎカップリング（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１−５−５を製造した後、化学式１−５−５の化合物のニトリル（ｎｉｔｒｉｌｅ）を加水分解し、アミド（ａｍｉｄｅ）構造を有する化学式１−５−６の化合物を製造した後、転位反応（Ｈｏｆｍａｎｎ  ｒｅａｒｒａｎｇｍｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）を利用して、アミン構造を有する化学式１−５−４の化合物を製造する。
【００６５】
化学式１−５−４の化合物と化学式１−２−１の化合物を置換反応させて、化学式１−５−７の化合物を製造し、化学式１−５−７の化合物のエステル部分をヒドラジンで置換した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて、化学式１−５−９の化合物を製造した後、１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、ヘテロサイクリックアミン誘導体が含有された１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化学式１−５−１０の化合物を製造する。
【００６６】
本発明において、前記反応式で製造される化合物は、２０４１、２０６２、及び２０４６などがある。
【００６７】
【化２７】
0006697074.tif 000042
【００６８】
前記［反応式６］は、ヘテロサイクリックアミン誘導体が含有された１，３，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ）構造を有する化合物の合成方法であり、化学式１−２−２とアミンに保護基を有する化学式１−６−１のＣ−Ｃカップリング（Ｓｕｚｕｋｉ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により化学式１−６−２を製造する。その後、化学式１−６−２の化合物の水素添加反応により化学式１−６−３を製造した後、還元的アミン化及び置換反応により化学式１−６−４を製造する。化学式１−６−４の化合物のエステル部分をヒドラジンで置換した後、トリフルオロ酢酸無水物又はジフルオロ酢酸無水物と反応させて、化学式１−６−６の化合物を製造した後、１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて、ヘテロサイクリックアミン誘導体が含有された１，３，４−オキサジアゾール構造を有する化学式１−６−７の化合物を製造する。ここで、前記反応式６のＲは、化学式Ｉの
【化２８】
0006697074.tif 000043
で定義された置換基の
【化２９】
0006697074.tif 000044
、又は−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。
【００６９】
本発明において、前記反応式で製造される化合物は、２０２３、２０３５、２０３６、２０３７、及び２０６０などがある。
【００７０】
オキサジアゾールアミン誘導体化合物を含有する組成物、その用途、及びそれを用いた治療方法
本発明は、下記化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する薬剤学的組成物を提供する。
【００７１】
【化３０】
0006697074.tif 000045
【００７２】
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
【００７３】
本発明は、下記化学式Ｉで表されるオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有するヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療のための薬剤学的組成物を提供する。
【００７４】
【化３１】
0006697074.tif 000046
【００７５】
前記化学式Ｉは、上記で定義した通りである。
【００７６】
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６の活性に関連する疾患の予防又は治療に著しい効果を示す。
【００７７】
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性に関連する疾患は、プリオン病のような感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）又は悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンフォーマ、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、メラノーマ、皮膚癌、肝臓癌、脳腫瘍、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌、又は神経膠腫）のような新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシス、又は糖尿病などの内分泌、栄養、及び代謝疾患；うつ病又はレット症候群などの精神及び行動障害；中枢神経系の系統性萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、又は、中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎のような眼及び付属器疾患；心房細動又は脳卒中などの循環器疾患；喘息のような呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚及び皮下組織の疾患；リウマチ様関節炎、変形性関節症、又は全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系及び結合組織の疾患；又は常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形、及び染色体異常を含み、他にもヒストンデアセチラーゼの異常機能に関連する症状又は疾患を含む。
【００７８】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、本発明の化学式Ｉで表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩で説明した通りである。
【００７９】
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩に加え、薬剤学的に許容可能な担体を１種以上さらに含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノール、及びこれらの成分のうち２成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤、及び潤滑剤をさらに添加して、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒、又は錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤等であってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために使われる通常の方法又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患又は成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
【００８０】
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与するか、又は非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、及び疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉで表される化合物の１日あたりの投与量は、約１〜１０００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５〜１００ｍｇ／ｋｇであり、一日一回〜数回に分けて投与してもよい。
【００８１】
本発明の前記薬剤学的組成物は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体又はその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一又は類似の薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
【００８２】
本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その立体異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量の投与を含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法を提供する。
【００８３】
本発明で使われる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療に有効な前記化学式Ｉで表される化合物の量を意味する。
【００８４】
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
【００８５】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物を投与することにより、兆候発現前に病気そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害したり避けたりすることも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的又は治療学的容量は、病気又は状態の性質（ｎａｔｕｒｅ）と重症度、そして活性成分が投与される経路によって様々である。容量及び頻度は、個々の患者の年齢、体重、及び反応によって様々である。適切な用量・用法は、これらの因子を考慮することを当然とするこの分野の通常の知識を有する者によって容易に選択されることができる。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の予防又は治療方法は、前記化学式Ｉで表される化合物とともに疾患の治療に役立つ活性製剤の治療学的に有効な量をさらに投与することを含んでいてもよく、前記化学式Ｉの化合物に加えてさらなる活性製剤を使用することにより、相乗効果又は相加効果を得ることができる。
【００８６】
さらに本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  ６）の活性と関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩の用途を提供しようとする。薬剤の製造のための前記化学式Ｉで表される化合物には、薬剤学的に許容される補助剤、希釈剤、担体などを混合してもよく、他の活性製剤とともに複合製剤として製造されることにより、相乗作用を有することができる。
【００８７】
本発明の用途、組成物、治療方法で述べられた事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【００８８】
本発明の前記化学式Ｉで表される化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）の活性と関連する疾患の予防又は治療効果に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
以下、実施例及び実験例により本発明をさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例などは、本発明の単なる例示であり、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
【００９０】
オキサジアゾールアミン誘導体化合物の製造
化学式Ｉの化合物の具体的な製造方法は、下記の通りである。
【００９１】
実施例１：化合物１５２４の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３２】
0006697074.tif 000047
【００９２】
１−フェニルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、５．８９４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．１５５ｇ、６．１８９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２６５ｍＬ、１２．９６８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温で酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（５０ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９００ｇ、５３．９％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【００９３】
［ステップ２］２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３３】
0006697074.tif 000048
【００９４】
ステップ１で製造されたエチル２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（１．３７２ｍＬ、２８．２３６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３６７ｇ、９６．５％）を白色固体として得た。
【００９５】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３４】
0006697074.tif 000049
【００９６】
ステップ２で製造された２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１４４ｇ、５５．８％）を白色固体として得た。
【００９７】
［ステップ４］化合物１５２４の合成
【化３５】
0006697074.tif 000050
【００９８】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２６８ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７６ｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３１ｇ、１２．２％）を白色固体として得た。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３０．３（Ｍ＋＋１）．
【０１００】
実施例２：化合物１５２６の合成、Ｎ−（１−フェニルシクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３６】
0006697074.tif 000051
【０１０１】
実施例１のステップ２で製造された２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５５ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９３ｍＬ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、１８．８％）を白色固体として得た。
【０１０２】
［ステップ２］化合物１５２６の合成
【化３７】
0006697074.tif 000052
【０１０３】
ステップ１で製造された２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９７ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００３ｇ、３．３％）を白色固体として得た。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２０（ｍ，５Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），１．４７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋＋１）．
【０１０５】
実施例３：化合物１５５９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３８】
0006697074.tif 000053
【０１０６】
１−フェニルシクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３５３ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３７７ｇ、２．０１８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３４３ｍＬ、７．６８７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に混ぜた懸濁液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２７７ｇ、４８．５％）を黄色固体として得た。
【０１０７】
［ステップ２］２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３９】
0006697074.tif 000054
【０１０８】
ステップ１で製造されたエチル２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２７７ｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）とヒドラジンハイドレート（０．９０５ｍＬ、１８．６３１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１６３ｇ、６１．８％）を白色固体として得た。
【０１０９】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４０】
0006697074.tif 000055
【０１１０】
ステップ２で製造された２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１６３ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．８６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍＬ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２８ｇ、６１．６％）を白色固体として得た。
【０１１１】
［ステップ４］化合物１５５９の合成
【化４１】
0006697074.tif 000056
【０１１２】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２８ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２７ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２９ｇ、２３．８％）を白色固体として得た。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４．３（Ｍ＋＋１）．
【０１１４】
実施例４：化合物１５７９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニトリルの合成
【化４２】
0006697074.tif 000057
【０１１５】
フェニルアセトニトリル（２．０００ｇ、１７．０８５ｍｍｏｌ）と１，４−ジブロモブタン（２．３２５ｍＬ、１７．０８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、水素化ナトリウム（６０．００％、１．５０４ｇ、３７．５８８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃でさらに１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．８３０ｇ、１２１．０％、褐色のオイル）。
【０１１６】
［ステップ２］１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキサミドの合成
【化４３】
0006697074.tif 000058
【０１１７】
ステップ１で製造された１−フェニルシクロペンタン−１−カルボニトリル（１．５３０ｇ、８．９３５ｍｍｏｌ）とポリホスホン酸（１１５．００％、５ｍＬ）を室温で混合した混合物を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に混合物をゆっくりと加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．３４０ｇ、７９．２％）を白色固体として得た。
【０１１８】
［ステップ３］１−フェニルシクロペンタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４４】
0006697074.tif 000059
【０１１９】
ステップ２で製造された１−フェニルシクロペンタン−１−カルボキサミド（１．３５０ｇ、７．２４８ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、６．７６５ｍＬ、２０．２９４ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５．６７５ｍＬ、１０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．７１８ｍＬ、１０．８７２ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７５３ｇ、５３．４％）を白色固体として得た。
【０１２０】
［ステップ４］エチル２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４５】
0006697074.tif 000060
【０１２１】
ステップ３で製造された１−フェニルシクロペンタン−１−アミンヒドロクロリド（０．７５３ｇ、３．８０９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．７４６ｇ、３．９９９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３１７ｍＬ、１９．０４３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４５ｇ、２９．１％）を黄色のオイルとして得た。
【０１２２】
［ステップ５］２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４６】
0006697074.tif 000061
【０１２３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３４５ｇ、１．１０８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．０７７ｍＬ、２２．１５９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３０３ｇ、９２．０％、淡い黄色の固体）。
【０１２４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４７】
0006697074.tif 000062
【０１２５】
ステップ５で製造された２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４９ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８３ｇ、９６．６％）を白色固体として得た。
【０１２６】
［ステップ７］化合物１５７９の合成
【化４８】
0006697074.tif 000063
【０１２７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１９２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１８３ｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４７ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。
【０１２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．５（Ｍ＋＋１）．
【０１２９】
実施例５：化合物１５８０の合成、Ｎ−（１−フェニルシクロペンチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４９】
0006697074.tif 000064
【０１３０】
実施例４のステップ５で製造された２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６４ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４５ｇ、７３．１％）を白色固体として得た。
【０１３１】
［ステップ２］化合物１５８０の合成
【化５０】
0006697074.tif 000065
【０１３２】
ステップ１で製造された２−（（１−フェニルシクロペンチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１３８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、６．９％）を白色固体として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．５（Ｍ＋＋１）．
【０１３４】
実施例６：化合物１５８１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニトリルの合成
【化５１】
0006697074.tif 000066
【０１３５】
フェニルアセトニトリル（２．０００ｇ、１７．０７２ｍｍｏｌ）と１．５−ジブロモペンタン（２．０３６ｍｌ、１７．０７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、水素化ナトリウム（６０．００％、１．５０２ｇ、３７．５５９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃でさらに１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．３７０ｇ、１１５．３％、褐色のオイル）。
【０１３６】
［ステップ２］１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成
【化５２】
0006697074.tif 000067
【０１３７】
ステップ１で製造された１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボニトリル（１．６６０ｇ、８．９６０ｍｍｏｌ）とポリホスホン酸（１１５．００％、５ｍＬ）を室温で混合した混合物を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）に混合物をゆっくりと加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０９０ｇ、５９．８％）を白色固体として得た。
【０１３８】
［ステップ３］１−フェニルシクロヘキサン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化５３】
0006697074.tif 000068
【０１３９】
ステップ２で製造された１−フェニルシクロヘキサン−１−カルボキサミド（１．０９０ｇ、５．３６２ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、５．００４ｍＬ、１５．０１３ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％、５．０８０ｇ、７．５０７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．０１１ｍＬ、８．０４３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５３６ｇ、４７．２％）を白色固体として得た。
【０１４０】
［ステップ４］エチル２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５４】
0006697074.tif 000069
【０１４１】
ステップ３で製造された１−フェニルシクロヘキサン−１−アミンヒドロクロリド（０．５３６ｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４９６ｇ、２．６５８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２０５ｍＬ、１２．６５８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、９０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３７２ｇ、４５．２％）を黄色のオイルとして得た。
【０１４２】
［ステップ５］２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５５】
0006697074.tif 000070
【０１４３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３７２ｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．１１１ｍＬ、２２．８６３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３４２ｇ、９６．１％、淡い黄色の固体）。
【０１４４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５６】
0006697074.tif 000071
【０１４５】
ステップ５で製造された２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１７０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８６ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０５ｇ、９６．４％）を白色固体として得た。
【０１４６】
［ステップ７］化合物１５８１の合成
【化５７】
0006697074.tif 000072
【０１４７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２１５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１９７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６５ｇ、３１．７％）を白色固体として得た。
【０１４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．３（Ｍ＋＋１）．
【０１４９】
実施例７：化合物１５８２の合成、Ｎ−（１−フェニルシクロヘキシル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５８】
0006697074.tif 000073
【０１５０】
実施例６のステップ５で製造された２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１７０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６９ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８０ｇ、８０．９％）を白色固体として得た。
【０１５１】
［ステップ２］化合物１５８２の合成
【化５９】
0006697074.tif 000074
【０１５２】
ステップ１で製造された２−（（１−フェニルシクロヘキシル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１８０ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５８ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、１１．６％）を淡い黄色の固体として得た。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．３６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９０．３（Ｍ＋＋１）．
【０１５４】
実施例８：化合物１６０３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化６０】
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【０１５５】
２−（４−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３３．９７２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９８９ｇ、７４．７３８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３．４４７ｍＬ、３３．９７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７６０ｇ、２７．７％）を白色固体として得た。
【０１５６】
［ステップ２］１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化６１】
0006697074.tif 000076
【０１５７】
ステップ１で製造された１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．７６０ｇ、９．４００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．３７６ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、３．１９７ｇ、２８．１９９ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３０ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．８１０ｇ、９３．８％、白色固体）。
【０１５８】
［ステップ３］１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化６２】
0006697074.tif 000077
【０１５９】
ステップ２で製造された１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．８１０ｇ、８．８１８ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、６．９０４ｍＬ、１２．３４５ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、８．２３０ｍＬ、２４．６９１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３．３０７ｍＬ、１３．２２７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５４６ｇ、２９．０％）を白色固体として得た。
【０１６０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化６３】
0006697074.tif 000078
【０１６１】
ステップ３で製造された１−（４−メトキシフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．５４６ｇ、２．５５５ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０１ｇ、２．６８３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２２５ｍＬ、１２．７７４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３９ｇ、２８．６％）を黄色固体として得た。
【０１６２】
［ステップ５］２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化６４】
0006697074.tif 000079
【０１６３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４７８ｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．４１９ｍＬ、２９．２０２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４３３ｇ、９４．６％）を白色固体として得た。
【０１６４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化６５】
0006697074.tif 000080
【０１６５】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６７ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３１ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、３２．０％）を白色固体として得た。
【０１６６】
［ステップ７］化合物１６０３の合成
【化６６】
0006697074.tif 000081
【０１６７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０４０ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３７ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２２ｇ、５７．７％）を白色固体として得た。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４．４（Ｍ＋＋１）．
【０１６９】
実施例９：化合物１６０４の合成、Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化６７】
0006697074.tif 000082
【０１７０】
実施例８のステップ５で製造された２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２０４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８３ｍＬ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５７ｇ、２１．４％）を白色固体として得た。
【０１７１】
［ステップ２］化合物１６０４の合成
【化６８】
0006697074.tif 000083
【０１７２】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、１４．７％）を白色固体として得た。
【０１７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２．４（Ｍ＋＋１）．
【０１７４】
実施例１０：化合物１６０５の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化６９】
0006697074.tif 000084
【０１７５】
２−（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３３．９７２ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９８９ｇ、７４．７３８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３．４４７ｍＬ、３３．９７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８１０ｇ、４４．２％）を無色のオイルとして得た。
【０１７６】
［ステップ２］１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化７０】
0006697074.tif 000085
【０１７７】
ステップ１で製造された１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．８１０ｇ、１５．００７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．６００ｇ、３．７５２ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．１０５ｇ、４５．０２２ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０４８ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．９７０ｇ、６４．０％、白色固体）。
【０１７８】
［ステップ３］１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化７１】
0006697074.tif 000086
【０１７９】
ステップ２で製造された１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．９７０ｇ、９．５９８ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、７．５１５ｍＬ、１３．４３７ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、８．９５８ｍＬ、２６．８７３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３．５９９ｍＬ、１４．３９６ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０７０ｇ、５２．２％）を白色固体として得た。
【０１８０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化７２】
0006697074.tif 000087
【０１８１】
ステップ３で製造された１−（３−メトキシフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０７０ｇ、５．００７ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．９８１ｇ、５．２５７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．３６０ｍＬ、２５．０３４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１４０ｇ、６９．５％）を黄色固体として得た。
【０１８２】
［ステップ５］２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化７３】
0006697074.tif 000088
【０１８３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．１４０ｇ、３．４８２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．３８５ｍＬ、６９．６４４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６３６ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
【０１８４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化７４】
0006697074.tif 000089
【０１８５】
ステップ５で製造された２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３３６ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２２４ｍＬ、１．６０８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０５ｍＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０３ｇ、２４．５％）を白色固体として得た。
【０１８６】
［ステップ７］化合物１６０５の合成
【化７５】
0006697074.tif 000090
【０１８７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と塩酸（０．０１０ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５６ｇ、５８．７％）を白色固体として得た。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７４．４（Ｍ＋＋１）．
【０１８９】
実施例１１：化合物１６０６の合成、Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化７６】
0006697074.tif 000091
【０１９０】
実施例１０のステップ５で製造された２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３００ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４３６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１２２ｍＬ、０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、２０．４％）を白色固体として得た。
【０１９１】
［ステップ２］化合物１６０６の合成
【化７７】
0006697074.tif 000092
【０１９２】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．４２３ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、３７．００％、０．９９８ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４９ｇ、１２．１％）を白色固体として得た。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９２．１（Ｍ＋＋１）．
【０１９４】
実施例１２：化合物１６０７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化７８】
0006697074.tif 000093
【０１９５】
２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（６．０００ｇ、４４．３９８ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２．３４４ｇ、９７．６７６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（４．５０４ｍＬ、４４．３９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間撹拌し、温度を室温に下げた後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ヘキサンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（４．２７０ｇ、５４．９％）を無色のオイルとして得た。
【０１９６】
［ステップ２］１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化７９】
0006697074.tif 000094
【０１９７】
ステップ１で製造された１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．４００ｇ、１３．６９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．５４８ｇ、３．４２４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、４．６５９ｇ、４１．０９４ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０４４ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．２００ｇ、８３．１％、白色固体）。
【０１９８】
［ステップ３］１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化８０】
0006697074.tif 000095
【０１９９】
ステップ２で製造された１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（４．２００ｇ、２１．７３７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１７．０１９ｍＬ、３０．４３２ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２０．２８８ｍＬ、６０．８６３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、８．１５１ｍＬ、３２．６０５ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．３９０ｇ、５４．５％）を白色固体として得た。
【０２００】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化８１】
0006697074.tif 000096
【０２０１】
ステップ３で製造された１−（３−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６０９ｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５９２ｇ、３．１７１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３０ｍＬ、１５．０９９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．３９０ｇ、１４６．０％）を白色固体として得た。
【０２０２】
［ステップ５］２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化８２】
0006697074.tif 000097
【０２０３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．３９０ｇ、４．４０８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（４．２８５ｍＬ、８８．１５６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９３２ｇ、７０．２％）を白色固体として得た。
【０２０４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化８３】
0006697074.tif 000098
【０２０５】
ステップ５で製造された２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．５００ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３４７ｍＬ、２．４８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１６２ｍＬ、１．４９３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１２ｇ、１７．８％）を白色固体として得た。
【０２０６】
［ステップ７］化合物１６０７の合成
【化８４】
0006697074.tif 000099
【０２０７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１２ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０６ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１２ｇ、１１．２％）を白色固体として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．４（Ｍ＋＋１）．
【０２０９】
実施例１３：化合物１６０８の合成、Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化８５】
0006697074.tif 000100
【０２１０】
実施例１２のステップ５で製造された２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．４３２ｇ、１．４３４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３００ｍＬ、２．１５０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１８２ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７１ｇ、１２．５％）を白色固体として得た。
【０２１１】
［ステップ２］化合物１６０８の合成
【化８６】
0006697074.tif 000101
【０２１２】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０７１ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６４ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４０ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．００（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋＋１）．
【０２１４】
実施例１４：化合物１６０９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化８７】
0006697074.tif 000102
【０２１５】
２−（２−フルオロフェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、２２．１９９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、１．９５３ｇ、４８．８３８ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（２．２５３ｍＬ、２２．１９９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１７時間撹拌し、温度を室温に下げた後、０℃で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．０００ｇ、５１．４％）を無色のオイルとして得た。
【０２１６】
［ステップ２］１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化８８】
0006697074.tif 000103
【０２１７】
ステップ１で製造された１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．７６０ｇ、１０．０４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．４０２ｇ、２．５１１ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、３．４１７ｇ、３０．１３５ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３２ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．７６０ｇ、９０．７％、白色固体）。
【０２１８】
［ステップ３］１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化８９】
0006697074.tif 000104
【０２１９】
ステップ２で製造された１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．７６０ｇ、９．１０９ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、７．１３２ｍＬ、１２．７５２ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、８．５０２ｍＬ、２５．５０５ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３．４１６ｍＬ、１３．６６３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６０９ｇ、３３．２％）を白色固体として得た。
【０２２０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化９０】
0006697074.tif 000105
【０２２１】
ステップ３で製造された１−（２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６０９ｇ、３．０２０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５９２ｇ、３．１７１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６３０ｍＬ、１５．０９９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５６５ｇ、５９．３％）を白色固体として得た。
【０２２２】
［ステップ５］２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化９１】
0006697074.tif 000106
【０２２３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５６５ｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．７４２ｍＬ、３５．８３３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３５０ｇ、６４．８％）を白色固体として得た。
【０２２４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化９２】
0006697074.tif 000107
【０２２５】
ステップ５で製造された２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６５ｍＬ、０．５９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６２ｇ、２４．６％）を白色固体として得た。
【０２２６】
［ステップ７］化合物１６０９の合成
【化９３】
0006697074.tif 000108
【０２２７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６２ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５８ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、１３．５％）を白色固体として得た。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．４（Ｍ＋＋１）．
【０２２９】
実施例１５：化合物１６１０の合成、Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化９４】
0006697074.tif 000109
【０２３０】
実施例１４のステップ５で製造された２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６３ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で４８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３７ｇ、１８．７％）を白色固体として得た。
【０２３１】
［ステップ２］化合物１６１０の合成
【化９５】
0006697074.tif 000110
【０２３２】
ステップ１で製造された２−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３３ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、１４．２％）を白色固体として得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋＋１）．
【０２３４】
実施例１６：化合物１６１１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化９６】
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【０２３５】
２−（４−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３６．９９９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、３．２５５ｇ、８１．３９７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（３．７７３ｍＬ、３６．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．４２０ｇ、５２．８％）を無色のオイルとして得た。
【０２３６】
［ステップ２］１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化９７】
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【０２３７】
ステップ１で製造された１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．４２０ｇ、１９．５１９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．７８１ｇ、４．８８０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、６．６４０ｇ、５８．５５８ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０６３ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．１９０ｇ、８４．６％、白色固体）。
【０２３８】
［ステップ３］１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化９８】
0006697074.tif 000113
【０２３９】
ステップ２で製造された１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．１１９ｇ、１６．１４２ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１２．６３９ｍＬ、２２．５９９ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１５．０６６ｍＬ、４５．１９８ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、６．０５３ｍＬ、２４．２１３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．３８０ｇ、７３．１％）を白色固体として得た。
【０２４０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化９９】
0006697074.tif 000114
【０２４１】
ステップ３で製造された１−（４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、４．９５９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．９７２ｇ、５．２０７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９６ｍＬ、７．４３８ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．０９０ｇ、６９．７％）を黄色固体として得た。
【０２４２】
［ステップ５］２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１００】
0006697074.tif 000115
【０２４３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．０９０ｇ、３．４５６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．３６０ｍＬ、６９．１３０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９７６ｇ、９３．７％）を白色固体として得た。
【０２４４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１０１】
0006697074.tif 000116
【０２４５】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．５００ｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３４７ｍＬ、２．４８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１６２ｍＬ、１．４９３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２６ｇ、３５．９％）を白色固体として得た。
【０２４６】
［ステップ７］化合物１６１１の合成
【化１０２】
0006697074.tif 000117
【０２４７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２２６ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２１３ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８１ｇ、３７．６％）を白色固体として得た。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋＋１）．
【０２４９】
実施例１７：化合物１６１２の合成、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１０３】
0006697074.tif 000118
【０２５０】
実施例１６のステップ５で製造された２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．４７６ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．２０１ｍＬ、１．４２２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３１２ｇ、４９．７％）を白色固体として得た。
【０２５１】
［ステップ２］化合物１６１２の合成
【化１０４】
0006697074.tif 000119
【０２５２】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（８．０００ｇ、２０．１３４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、７．１９７ｇ、３０．２０２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６２ｇ、０．８％）を白色固体として得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ＋＋１）．
【０２５４】
実施例１８：化合物１６１４の合成、Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１０５】
0006697074.tif 000120
【０２５５】
２−（２−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．９５０ｇ、３９．５８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（２．０１８ｍＬ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（１．４７０ｇ、３８．８％）を無色のオイルとして得た。
【０２５６】
［ステップ２］１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１０６】
0006697074.tif 000121
【０２５７】
ステップ１で製造された１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．４７０ｇ、７．６７０ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０２５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、７．６７０ｍＬ、２３．００９ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．７９９ｍＬ、２３．００９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．４５０ｇ、９０．２％、白色固体）。
【０２５８】
［ステップ３］１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１０７】
0006697074.tif 000122
【０２５９】
ステップ２で製造された１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．４５０ｇ、６．９１６ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、６．３２４ｍＬ、１０．３７３ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、６．９１６ｍＬ、２０．７４７ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした反応物に塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、３．４５８ｍＬ、１３．８３１ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、所望の表題化合物（０．８００ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。
【０２６０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１０８】
0006697074.tif 000123
【０２６１】
ステップ３で製造された１−（２−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４１１ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６７ｍＬ、４．４０４ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．５００ｇ、６８．４％）を無色のオイルとして得た。
【０２６２】
［ステップ５］２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１０９】
0006697074.tif 000124
【０２６３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．４６５ｍＬ、３０．１３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５０ｇ、５２．２％、白色固体）。
【０２６４】
［ステップ６］２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１１０】
0006697074.tif 000125
【０２６５】
ステップ５で製造された２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２７ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３９ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８４ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０５０ｇ、３１．６％）を無色のオイルとして得た。
【０２６６】
［ステップ７］化合物１６１４の合成
【化１１１】
0006697074.tif 000126
【０２６７】
ステップ６で製造された２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０２７ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０１０ｇ、３４．９％）を無色のオイルとして得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．７５（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．３９（Ｍ＋＋１）．
【０２６９】
実施例１９：化合物１６１５の合成、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１１２】
0006697074.tif 000127
【０２７０】
２−（３−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、１．５８３ｇ、３９．５８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（３．９９５ｇ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（２．２５０ｇ、５９．３％）を無色のオイルとして得た。
【０２７１】
［ステップ２］１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１１３】
0006697074.tif 000128
【０２７２】
ステップ１で製造された１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．２５０ｇ、１１．７４０ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５３ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１１．７４０ｍＬ、３５．２１９ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．７５４ｍＬ、３５．２１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．４００ｇ、９７．５％、白色固体）。
【０２７３】
［ステップ３］１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１１４】
0006697074.tif 000129
【０２７４】
ステップ２で製造された１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．４００ｇ、１１．４４７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０．４６８ｍＬ、１７．１７０ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１１．４４７ｍＬ、３４．３４０ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした反応物に塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、５．７２３ｍＬ、２２．８９３ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、所望の表題化合物（１．２００ｇ、５７．７％）を白色固体として得た。
【０２７５】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１１５】
0006697074.tif 000130
【０２７６】
ステップ３で製造された１−（３−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４１１ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６７ｍＬ、４．４０４ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．４２０ｇ、５７．５％）を無色のオイルとして得た。
【０２７７】
［ステップ５］２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１１６】
0006697074.tif 000131
【０２７８】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．３１８ｍＬ、２７．１２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１１０ｇ、２５．５％、白色固体）。
【０２７９】
［ステップ６］化合物１６１５の合成
【化１１７】
0006697074.tif 000132
【０２８０】
ステップ５で製造された２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３４ｍＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０３０ｇ、２２．９％）を黄色のオイルとして得た。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋＋１）．
【０２８２】
実施例２０：化合物１６１６の合成、Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１１８】
0006697074.tif 000133
【０２８３】
２−（４−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（０．９５０ｇ、３９．５８０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（２．０１８ｍＬ、１９．７９０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（１．８４０ｇ、４８．５％）を無色のオイルとして得た。
【０２８４】
［ステップ２］１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１１９】
0006697074.tif 000134
【０２８５】
ステップ１で製造された１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．８４０ｇ、９．６００ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９．６００ｍＬ、２８．８０１ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．２５２ｍＬ、２８．８０１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．９７０ｇ、９７．９％、白色固体）。
【０２８６】
［ステップ３］１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１２０】
0006697074.tif 000135
【０２８７】
ステップ２で製造された１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．９７０ｇ、９．３９６ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、８．５９２ｍＬ、１４．０９４ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９．３９６ｍＬ、２８．１８７ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした反応物に塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、４．６９８ｍＬ、１８．７９１ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、所望の表題化合物（０．９００ｇ、５２．７％）を白色固体として得た。
【０２８８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１２１】
0006697074.tif 000136
【０２８９】
１−（４−クロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４１１ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６７ｍＬ、４．４０４ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．４２０ｇ、５７．５％）を無色のオイルとして得た。
【０２９０】
［ステップ５］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１２２】
0006697074.tif 000137
【０２９１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４２０ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．２３０ｍＬ、２５．３１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３１０ｇ、７７．１％、白色固体）。
【０２９２】
［ステップ６］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１２３】
0006697074.tif 000138
【０２９３】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１７６ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５４ｍＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１６ｍＬ、０．８３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０９８ｇ、４４．７％）を無色のオイルとして得た。
【０２９４】
［ステップ７］化合物１６１６の合成
【化１２４】
0006697074.tif 000139
【０２９５】
ステップ６で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０８９ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０１５ｇ、１６．０％）を無色のオイルとして得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７８．１（Ｍ＋＋１）．
【０２９７】
実施例２１：化合物１６１７の合成、Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１２５】
0006697074.tif 000140
【０２９８】
実施例１８のステップ５で製造された２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１０６ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６３ｇ、４５．６％）を無色のオイルとして得た。
【０２９９】
［ステップ２］化合物１６１７の合成
【化１２６】
0006697074.tif 000141
【０３００】
ステップ１で製造された２−（（１−（２−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６３ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５４ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０１５ｇ、２４．９％）を無色のオイルとして得た。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６−８．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．３７（Ｍ＋＋１）．
【０３０２】
実施例２２：化合物１６１８の合成、Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１２７】
0006697074.tif 000142
【０３０３】
実施例２０のステップ５で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９８ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３９ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０６２ｇ、４８．６％）を無色のオイルとして得た。
【０３０４】
［ステップ２］化合物１６１８の合成
【化１２８】
0006697074.tif 000143
【０３０５】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６２ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５４ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０１５ｇ、２５．３％）を無色のオイルとして得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８−８．８７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．４３（Ｍ＋＋１）．
【０３０７】
実施例２３：化合物１６４０の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１２９】
0006697074.tif 000144
【０３０８】
２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５．０００ｇ、４２．３２３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２．２３４ｇ、９３．１１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、０℃で１，３−ジブロモプロパン（８．５４５ｇ、４２．３２３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌し、室温でさらに１７時間撹拌した後、０℃で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８９１ｇ、１１．４％）を淡い黄色のオイルとして得た。
【０３０９】
［ステップ２］１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１３０】
0006697074.tif 000145
【０３１０】
ステップ１で製造された１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．８９１ｇ、５．６３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．２２５ｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、１．９１６ｇ、１６．８９６ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０１８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３８４ｇ、３８．７％、白色固体）。
【０３１１】
［ステップ３］１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１３１】
0006697074.tif 000146
【０３１２】
ステップ２で製造された１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．３８４ｇ、２．１７９ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．７０６ｍＬ、３．０５１ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．０３４ｍＬ、６．１０１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．８１７ｍＬ、３．２６９ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２４０ｇ、５９．６％）を白色固体として得た。
【０３１３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１３２】
0006697074.tif 000147
【０３１４】
ステップ３で製造された１−（ピリジン−２−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．２４０ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２５２ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７９ｍＬ、３．８９９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４３ｇ、６２．７％）を淡い黄色の固体として得た。
【０３１５】
［ステップ５］２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１３３】
0006697074.tif 000148
【０３１６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２４３ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．７９２ｍＬ、１６．２９０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１５４ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
【０３１７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１３４】
0006697074.tif 000149
【０３１８】
ステップ５で製造された２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０８０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、室温で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、５０．０％）を白色固体として得た。
【０３１９】
［ステップ７］化合物１６４０の合成
【化１３５】
0006697074.tif 000150
【０３２０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５１ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６７ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４６ｇ、９４．９％）を白色固体として得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４５．４（Ｍ＋＋１）．
【０３２２】
実施例２４：化合物１６４１の合成、Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１３６】
0006697074.tif 000151
【０３２３】
実施例２８のステップ５で製造された２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０７４ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、室温でトリフルオロ酢酸無水物（０．０３３ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、４１．４％）を白色固体として得た。
【０３２４】
［ステップ２］２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１３７】
0006697074.tif 000152
【０３２５】
ステップ１で製造された２−（（１−（ピリジン−２−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０４１ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０３９ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、２５．６％）を白色固体として得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６３．４（Ｍ＋＋１）．
【０３２７】
実施例２５：化合物１６４２の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１３８】
0006697074.tif 000153
【０３２８】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１６．２０３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、１．４２６ｇ、３５．６４７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１．７３１ｍＬ、１６．２０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９４５ｇ、２５．９％）を無色のオイルとして得た。
【０３２９】
［ステップ２］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１３９】
0006697074.tif 000154
【０３３０】
ステップ１で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．９４５ｇ、４．１９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．１６８ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、１．４２７ｇ、１２．５８８ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０１４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．０００ｇ、９８．０％、無色のオイル）。
【０３３１】
［ステップ３］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１４０】
0006697074.tif 000155
【０３３２】
ステップ２で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．０００ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．２１９ｍＬ、５．７５６ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、３．８３７ｍＬ、１１．５１２ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．５４２ｍＬ、６．１６７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５１９ｇ、５０．２％）を白色固体として得た。
【０３３３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１４１】
0006697074.tif 000156
【０３３４】
ステップ３で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．５１９ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４０４ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７８ｍＬ、６．１８６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３８ｇ、４４．９％）を白色固体として得た。
【０３３５】
［ステップ５］２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１４２】
0006697074.tif 000157
【０３３６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３３８ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．８９９ｍＬ、１８．５０２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２０５ｇ、６３．１％）を白色固体として得た。
【０３３７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１４３】
0006697074.tif 000158
【０３３８】
ステップ５で製造された２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、室温で２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜７０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、４９．１％）を淡い黄色の固体として得た。
【０３３９】
［ステップ７］化合物１６４２の合成
【化１４４】
0006697074.tif 000159
【０３４０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６０ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００５ｇ、８．７％）を白色固体として得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．２（Ｍ＋＋１）．
【０３４２】
実施例２６：化合物１６７０の合成、５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１４５】
0006697074.tif 000160
【０３４３】
２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１６．２０３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、１．４２６ｇ、３５．６４７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１．７３１ｍＬ、１６．２０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９４５ｇ、２５．９％）を無色のオイルとして得た。
【０３４４】
［ステップ２］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１４６】
0006697074.tif 000161
【０３４５】
ステップ１で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．９４５ｇ、４．１９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．１６８ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、１．４２７ｇ、１２．５８８ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０１４ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．０００ｇ、９８．０％、無色のオイル）。
【０３４６】
［ステップ３］１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１４７】
0006697074.tif 000162
【０３４７】
ステップ２で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．０００ｇ、４．１１１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．２１９ｍＬ、５．７５６ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、３．８３７ｍＬ、１１．５１２ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．５４２ｍＬ、６．１６７ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５１９ｇ、５０．２％）を白色固体として得た。
【０３４８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１４８】
0006697074.tif 000163
【０３４９】
ステップ３で製造された１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．５１９ｇ、２．０６２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４０４ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７８ｍＬ、６．１８６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３８ｇ、４４．９％）を白色固体として得た。
【０３５０】
［ステップ５］２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１４９】
0006697074.tif 000164
【０３５１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３３８ｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．８９９ｍＬ、１８．５０２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２０５ｇ、６３．１％）を白色固体として得た。
【０３５２】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１５０】
0006697074.tif 000165
【０３５３】
ステップ５で製造された２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１０５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、室温でトリフルオロ酢酸無水物（０．０３８ｍＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０９７ｇ、７２．６％、白色固体）。
【０３５４】
［ステップ７］化合物１６７０の合成
【化１５１】
0006697074.tif 000166
【０３５５】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７８ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１５％）で精製及び濃縮した後、表題化合物を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２  ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００９ｇ、９．７％）を白色固体として得た。
【０３５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．４（Ｍ＋＋１）．
【０３５７】
実施例２７：化合物１６７１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１５２】
0006697074.tif 000167
【０３５８】
２−（ｏ−トリル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３８．１１６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、３．３５４ｇ、８３．８５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（３．８６７ｍＬ、３８．１１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４６０ｇ、２２．４％）を淡い黄色のオイルとして得た。
【０３５９】
［ステップ２］１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１５３】
0006697074.tif 000168
【０３６０】
ステップ１で製造された１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．４６０ｇ、８．５２６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．３４１ｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、２．９００ｇ、２５．５７８ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０２７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（７０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．５６０ｇ、９６．７％、白色固体）。
【０３６１】
［ステップ３］１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１５４】
0006697074.tif 000169
【０３６２】
ステップ２で製造された１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．５６０ｇ、８．２４３ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、８．３５２ｍＬ、１１．５４０ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、７．６９３ｍＬ、２３．０７９ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３．０９１ｍＬ、１２．３６４ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２００ｇ、７３．６％）を白色固体として得た。
【０３６３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１５５】
0006697074.tif 000170
【０３６４】
ステップ３で製造された１−（ｏ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６００ｇ、３．０３５ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５９５ｇ、３．１８６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５８６ｍＬ、９．１０４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５５ｇ、３７．６％）を白色固体として得た。
【０３６５】
［ステップ５］２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１５６】
0006697074.tif 000171
【０３６６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３５５ｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．１０８ｍＬ、２２．８０１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２００ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
【０３６７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１５７】
0006697074.tif 000172
【０３６８】
ステップ５で製造された２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２２ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４０ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８６ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５５ｇ、１００．６％、淡い黄色の固体）。
【０３６９】
［ステップ７］化合物１６７１の合成
【化１５８】
0006697074.tif 000173
【０３７０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４８ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６２ｇ、４２．０％）を白色固体として得た。
【０３７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．５（Ｍ＋＋１）．
【０３７２】
実施例２８：化合物１６７２の合成、Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１５９】
0006697074.tif 000174
【０３７３】
実施例２７のステップ５で製造された２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０７８ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０３３ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１００ｇ、９６．９％、淡い黄色の固体）。
【０３７４】
［ステップ２］化合物１６７２の合成
【化１６０】
0006697074.tif 000175
【０３７５】
ステップ１で製造された２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、７．３％）を白色固体として得た。
【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），２．８８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋＋１）．
【０３７７】
実施例２９：化合物１６７３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１６１】
0006697074.tif 000176
【０３７８】
２−（ｍ−トリル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３８．１１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、水素化ナトリウム（２．０１２ｇ、８３．８５４ｍｍｏｌ）と１，３−ジブロモプロパン（７．６９５ｇ、３８．１１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．７７０ｇ、４２．４％）を淡い黄色のオイルとして得た。
【０３７９】
［ステップ２］１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１６２】
0006697074.tif 000177
【０３８０】
ステップ１で製造された１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．７７０ｇ、１５．８９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．６３６ｇ、３．９７４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．４０８ｇ、４７．６９３ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５１ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（７０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．０２０ｇ、６７．１％、淡い黄色のオイル）。
【０３８１】
［ステップ３］１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１６３】
0006697074.tif 000178
【０３８２】
ステップ２で製造された１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．０００ｇ、５．２８４ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、５．３５４ｍＬ、７．３９７ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、４．９３１ｍＬ、１４．７９４ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１．９８１ｍＬ、７．９２６ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８００ｇ、７６．６％）を白色固体として得た。
【０３８３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１６４】
0006697074.tif 000179
【０３８４】
ステップ３で製造された１−（ｍ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３９６ｇ、２．１２４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５７ｍＬ、６．０６９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４９ｇ、５５．４％）を白色固体として得た。
【０３８５】
［ステップ５］２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１６５】
0006697074.tif 000180
【０３８６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３４９ｇ、１．１２１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．０８９ｍＬ、２２．４１６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２７８ｇ、８３．４％）を白色固体として得た。
【０３８７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１６６】
0006697074.tif 000181
【０３８８】
ステップ５で製造された２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１４８ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４９ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１８０ｇ、９６．３％、淡い黄色の固体）。
【０３８９】
［ステップ７］化合物１６７３の合成
【化１６７】
0006697074.tif 000182
【０３９０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１８０ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７１ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４７ｇ、２７．４％）を白色固体として得た。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．４（Ｍ＋＋１）．
【０３９２】
実施例３０：化合物１６７４の合成、Ｎ−（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１６８】
0006697074.tif 000183
【０３９３】
実施例２９のステップ５で製造された２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３０ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍＬ、０．３９３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１７０ｇ、９８．９％、淡い黄色の固体）。
【０３９４】
［ステップ２］化合物１６７４の合成
【化１６９】
0006697074.tif 000184
【０３９５】
ステップ１で製造された２−（（１−（ｍ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１７０ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５４ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、２５．３％）を白色固体として得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋＋１）．
【０３９７】
実施例３１：化合物１６７５の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化１７０】
0006697074.tif 000185
【０３９８】
２−（ｐ−トリル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３８．１１６ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（２．０１２ｇ、８３．８５４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（７．６９５ｇ、３８．１１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．６４０ｇ、４０．４％）を淡い黄色のオイルとして得た。
【０３９９】
［ステップ２］１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化１７１】
0006697074.tif 000186
【０４００】
ステップ１で製造された１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．６４０ｇ、１５．４１７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、０．６１７ｇ、３．８５４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．２４４ｇ、４６．２５１ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（７０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。析出した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（２．９５０ｇ、１０１．１％）を白色固体として得た。
【０４０１】
［ステップ３］１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化１７２】
0006697074.tif 000187
【０４０２】
ステップ２で製造された１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．９５０ｇ、１５．５８７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１５．７９４ｍＬ、２１．８２２ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１４．５４８ｍＬ、４３．６４４ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、５．８４５ｍＬ、２３．３８１ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．８６０ｇ、６０．４％）を白色固体として得た。
【０４０３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１７３】
0006697074.tif 000188
【０４０４】
ステップ３で製造された１−（ｐ−トリル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、５．０５８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．９９１ｇ、５．３１１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６４３ｍＬ、１５．１７４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７０６ｇ、４５．１％）を白色固体として得た。
【０４０５】
［ステップ５］２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１７４】
0006697074.tif 000189
【０４０６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．７０６ｇ、２．２６７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（２．２０４ｍＬ、４５．３４５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５３７ｇ、７９．７％）を白色固体として得た。
【０４０７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１７５】
0006697074.tif 000190
【０４０８】
ステップ５で製造された２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２８７ｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０９４ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２０２ｍＬ、１．４４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３６０ｇ、９９．４％、淡い黄色の固体）。
【０４０９】
［ステップ７］化合物１６７５の合成
【化１７６】
0006697074.tif 000191
【０４１０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３６０ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３４３ｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９４ｇ、２７．４％）を白色固体として得た。
【０４１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋＋１）．
【０４１２】
実施例３２：化合物１６７６の合成、Ｎ−（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１７７】
0006697074.tif 000192
【０４１３】
実施例３１のステップ５で製造された２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０７ｍＬ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３３０ｇ、９９．８％、淡い黄色の固体）。
【０４１４】
［ステップ２］化合物１６７６の合成
【化１７８】
0006697074.tif 000193
【０４１５】
ステップ１で製造された２−（（１−（ｐ−トリル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３３０ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３００ｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、１１．１％）を白色固体として得た。
【０４１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７６．３（Ｍ＋＋１）．
【０４１７】
実施例３３：化合物１６７７の合成、ベンジル４−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート
［ステップ１］ベンジルビス（２−クロロエチル）カルバメートの合成
【化１７９】
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【０４１８】
ビス（２−クロロエチル）アミンヒドロクロリド（１６．０００ｇ、８９．６４６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３１．２３７ｍＬ、２２４．１１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かし、０℃でクロロギ酸ベンジル（１３．４３７ｍＬ、９４．１２８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌し、室温でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１２．７００ｇ、５１．３％）を白色固体として得た。
【０４１９】
［ステップ２］ベンジル４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８０】
0006697074.tif 000195
【０４２０】
２−フェニルアセトニトリル（５．０００ｇ、４２．６８０ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、３．７５５ｇ、９３．８９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、ステップ１で製造されたベンジルビス（２−クロロエチル）カルバメート（１１．７８７ｇ、４２．６８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃でさらに３時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（７．５００ｇ、５４．８％）を白色固体として得た。
【０４２１】
［ステップ３］ベンジル４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８１】
0006697074.tif 000196
【０４２２】
ステップ２で製造されたベンジル４−シアノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（１．５００ｇ、４．６８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．９４１ｇ、１４．０４５ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％、２．６５４ｇ、２３．４０９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で２時間撹拌し、６０℃でさらに１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に水（２００ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過して水で洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０００ｇ、６３．１％）を白色固体として得た。
【０４２３】
［ステップ４］ベンジル４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリドの合成
【化１８２】
0006697074.tif 000197
【０４２４】
ステップ３で製造されたベンジル４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（５．９６０ｇ、１７．６１２ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１３．７８９ｍＬ、２４．６５６ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１６．４３８ｍＬ、４９．３１３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、６．６０４ｍＬ、２６．４１８ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（４．０００ｇ、６５．５％）を白色固体として得た。
【０４２５】
［ステップ５］エチル２−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化１８３】
0006697074.tif 000198
【０４２６】
ステップ４で製造されたベンジル４−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（３．０００ｇ、８．６４９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．６１４ｇ、８．６４９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４６５ｍＬ、１９．８９３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．９００ｇ、５１．５％）を黄色固体として得た。
【０４２７】
［ステップ６］ベンジル４−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８４】
0006697074.tif 000199
【０４２８】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．９００ｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．９００ｍＬ、３９．０８５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４８０ｇ、５５．０％）を淡い黄色の固体として得た。
【０４２９】
［ステップ７］ベンジル４−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
【化１８５】
0006697074.tif 000200
【０４３０】
ステップ６で製造されたベンジル４−（（５−（ヒドラジンカルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２２ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１１３ｇ、９６．２％、淡い黄色の固体）。
【０４３１】
［ステップ８］化合物１６７７の合成
【化１８６】
0006697074.tif 000201
【０４３２】
ステップ７で製造されたベンジル４−（（５−（２−（２，２−ジフルオロアセチル）ヒドラジン−１−カルボニル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．１１３ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７０ｇ、６４．２％）を白色固体として得た。
【０４３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３−７．３１（ｍ，９Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１５−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０７．６（Ｍ＋＋１）．
【０４３４】
実施例３４：化合物１６７８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］化合物１６７８の合成
【化１８７】
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【０４３５】
実施例３３のステップ８で製造されたベンジル４−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレート（０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５ｍＬ）に溶かし、１０％−Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素バルーンを取り付けて、１７時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、４５．３％）を白色固体として得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７３．５（Ｍ＋＋１）．
【０４３７】
実施例３５：化合物１６８３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸の合成
【化１８８】
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【０４３８】
エチル２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（４．５００ｇ、２２．７００ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム（４．５３９ｇ、１１３．４９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過して固体を除去したろ液に、１Ｎ−塩酸水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．３３０ｇ、８６．２％、白色固体）。
【０４３９】
［ステップ２］２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１８９】
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【０４４０】
ステップ１で製造された２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（３．３００ｇ、１９．３９０ｍｍｏｌ）、ヒドラジンモノハイドレート（４．７１２ｍＬ、９６．９５０ｍｍｏｌ）、そして１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．４５９ｇ、２１．３２９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．０００ｇ、２８．０％、白色固体）。
【０４４１】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１９０】
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【０４４２】
ステップ２で製造された２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１．０００ｇ、５．４２８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．６７５ｍＬ、５．４２８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（１．１３５ｍＬ、８．１４２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（１．２００ｇ、８４．３％）を白色固体として得た。
【０４４３】
［ステップ４］２−（ジフルオロメチル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
【化１９１】
0006697074.tif 000206
【０４４４】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．４１０ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．５５９ｇ、２．３４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．１９２ｇ、５０．３％）を白色固体として得た。
【０４４５】
［ステップ５］２−（ジフルオロメチル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾールの合成
【化１９２】
0006697074.tif 000207
【０４４６】
ステップ４で製造された２−（ジフルオロメチル）−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．１９２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）と３−クロロ過安息香酸（０．４０７ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．１００ｇ、４６．０％）を白色固体として得た。
【０４４７】
［ステップ６］化合物１６８３の合成
【化１９３】
0006697074.tif 000208
【０４４８】
１−（２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．０３４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、ステップ５で製造された２−（ジフルオロメチル）−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（０．０５０ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０１０ｇ、１５．９％）を白色固体として得た。
【０４４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５−８．８９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．３８（Ｍ＋＋１）．
【０４５０】
実施例３６：化合物１７１１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１９４】
0006697074.tif 000209
【０４５１】
２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５８ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１０５ｇ、５５．１％、淡い黄色の固体）。
【０４５２】
［ステップ２］化合物１７１１の合成
【化１９５】
0006697074.tif 000210
【０４５３】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１０５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０３ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１９ｇ、１９．０％）を白色固体として得た。
【０４５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７９（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋＋１）．
【０４５５】
実施例３７：化合物１７１２の合成、Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１９６】
0006697074.tif 000211
【０４５６】
２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ、０．７８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０６６ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３２ｇ、８９．２％、淡い黄色の固体）。
【０４５７】
［ステップ２］化合物１７１２の合成
【化１９７】
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【０４５８】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２３ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１０ｇ、７．９％）を白色固体として得た。
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．４（Ｍ＋＋１）．
【０４６０】
実施例３８：化合物１７１３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化１９８】
0006697074.tif 000213
【０４６１】
２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３２７ｇ、１．１３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ、１．７０７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１２７ｍＬ、１．０２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２３２ｇ、５５．８％、淡い黄色の固体）。
【０４６２】
［ステップ２］化合物１７１３の合成
【化１９９】
0006697074.tif 000214
【０４６３】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２３２ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２２７ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６６ｇ、２９．９％）を白色固体として得た。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋＋１）．
【０４６５】
実施例３９：化合物１７１４の合成、Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２００】
0006697074.tif 000215
【０４６６】
２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３００ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．５６６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．１１７ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８４ｇ、２１．０％、淡い黄色の固体）。
【０４６７】
［ステップ２］化合物１７１４の合成
【化２０１】
0006697074.tif 000216
【０４６８】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０８４ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７８ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、４０．０％）を白色固体として得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．４（Ｍ＋＋１）．
【０４７０】
実施例４０：化合物１７２２の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ベンゾエートの合成
【化２０２】
0006697074.tif 000217
【０４７１】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２．０００ｇ、９．００６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．７６４ｇ、９．４５６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．７０６ｍＬ、２７．０１７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５３０ｇ、５０．９％）を白色固体として得た。
【０４７２】
［ステップ２］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２０３】
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【０４７３】
ステップ１で製造されたエチル４−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ベンゾエート（１．０００ｇ、２．９９６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（２．９１２ｍＬ、５９．９１８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、１２０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８１３ｇ、８４．３％）を白色固体として得た。
【０４７４】
［ステップ３］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２０４】
0006697074.tif 000219
【０４７５】
ステップ２で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７０ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物に水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２００ｇ、８０．５％）を白色固体として得た。
【０４７６】
［ステップ４］化合物１７２２の合成
【化２０５】
0006697074.tif 000220
【０４７７】
ステップ３で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７９ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５５ｇ、８１．２％）を淡い黄色の固体として得た。
【０４７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋＋１）．
【０４７９】
実施例４１：化合物１７２３の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２０６】
0006697074.tif 000221
【０４８０】
実施例４０のステップ２で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３０ｍＬ、０．９３２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７９ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５８ｇ、９９．４％、淡いオレンジ色の固体）。
【０４８１】
［ステップ２］化合物１７２３の合成
【化２０７】
0006697074.tif 000222
【０４８２】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７１ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６４ｇ、３３．４％）を白色固体として得た。
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４００．２（Ｍ＋＋１）．
【０４８４】
実施例４２：化合物１７３８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２０８】
0006697074.tif 000223
【０４８５】
４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２．０００ｇ、１１．６８８ｍｍｏｌ）を０℃で２メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、５０ｍＬ）に溶かした溶液に、臭化エチルマグネシウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、８．９６１ｍＬ、２６．８８２ｍｍｏｌ）とオルトチタン酸テトライソプロピル（５．１９０ｍＬ、１７．５３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素エーテラート（３．３１８ｇ、２３．３７５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）に化合物を溶かし、塩化水素（１１．６８８ｍＬ、４６．７５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の表題化合物（１．４００ｇ、５０．４％）を白色固体として得た。
【０４８６】
［ステップ２］エチル２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２０９】
0006697074.tif 000224
【０４８７】
ステップ１で製造された１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５１０ｇ、２．７３５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１６ｍＬ、５．２６０ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．３５０ｇ、４７．４％）を無色のオイルとして得た。
【０４８８】
［ステップ３］２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２１０】
0006697074.tif 000225
【０４８９】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３５０ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．９６８ｍＬ、１９．９２４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３３０ｇ、９８．２％、白色固体）。
【０４９０】
［ステップ４］化合物１７３８の合成
【化２１１】
0006697074.tif 000226
【０４９１】
ステップ３で製造された２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５７ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５２ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０２０ｇ、１０．８％）を白色固体として得た。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），１．５５−１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．２（Ｍ＋＋１）．
【０４９３】
実施例４３：化合物１７４０の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２１２】
0006697074.tif 000227
【０４９４】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．１０４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５１０ｇ、２．７３５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１６ｍＬ、５．２６０ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．５６７ｇ、７６．７％）を無色のオイルとして得た。
【０４９５】
［ステップ２］２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２１３】
0006697074.tif 000228
【０４９６】
ステップ１で製造されたエチル２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５６７ｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．５６９ｍＬ、３２．２７７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５００ｇ、９１．８％、白色固体）。
【０４９７】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２１４】
0006697074.tif 000229
【０４９８】
ステップ２で製造された２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０４５ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０１５ｍＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０５５ｇ、９９．３％）を白色固体として得た。
【０４９９】
［ステップ４］化合物１７４０の合成
【化２１５】
0006697074.tif 000230
【０５００】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５５ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４７ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０４０ｇ、７６．０％）を白色固体として得た。
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，２Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．３８（Ｍ＋＋１）．
【０５０２】
実施例４４：化合物１７４１の合成、５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２１６】
0006697074.tif 000231
【０５０３】
２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２７０ｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１０２ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６７ｍＬ、１．２０１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．１３６ｇ、３９．２％）を白色固体として得た。
【０５０４】
［ステップ２］化合物１７４１の合成
【化２１７】
0006697074.tif 000232
【０５０５】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１２ｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．１００ｇ、７６．７％）を白色固体として得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００−８．９９（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６．１７（Ｍ＋＋１）．
【０５０７】
実施例４５：化合物１７４２の合成、５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２１８】
0006697074.tif 000233
【０５０８】
２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５４ｍＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．１１１ｇ、６６．５％）を白色固体として得た。
【０５０９】
［ステップ２］化合物１７４２の合成
【化２１９】
0006697074.tif 000234
【０５１０】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（０．０４０ｇ、３７．９％）を白色固体として得た。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），１．５５〜１．４３（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１６．２３（Ｍ＋＋１）．
【０５１２】
実施例４６：化合物１７６１の合成、３−（１−（（５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロブチル）フェノール
【化２２０】
0006697074.tif 000235
【０５１３】
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン（０．０５６ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）と三臭化ホウ素（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＤＣＭ、０．３７５ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、−７８℃で２時間撹拌し、室温でさらに８時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３２ｇ、５９．４％）を褐色固体として得た。
【０５１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，０．２５Ｈ），７．５１（ｓ，０．５Ｈ），７．３８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．５７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．３４（Ｍ＋＋１）．
【０５１５】
実施例４７：化合物１７７９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２２１】
0006697074.tif 000236
【０５１６】
３，４−ジフルオロベンゾニトリル（３．０００ｇ、２１．５６７ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（９．５７８ｍＬ、３２．３５１ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１６．５３５ｍＬ、４９．６０５ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、２００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．３２４ｍＬ、４３．１３４ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した後、０℃で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、２３．７２４ｍＬ、２３．７２４ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１４２ｇ、３．２％）を白色固体として得た。
【０５１７】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２２２】
0006697074.tif 000237
【０５１８】
ステップ１で製造された１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．１４２ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１４２ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６１ｍＬ、２．０７２ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２７ｇ、５７．６％）を白色固体として得た。
【０５１９】
［ステップ３］２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２２３】
0006697074.tif 000238
【０５２０】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２７ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．３８７ｍＬ、７．９５５ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１１０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１１５ｇ、９４．７％、淡い黄色のオイル）。
【０５２１】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２２４】
0006697074.tif 000239
【０５２２】
ステップ３で製造された２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２４ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８０ｇ、９８．０％、黄色のオイル）。
【０５２３】
［ステップ５］化合物１７７９の合成
【化２２５】
0006697074.tif 000240
【０５２４】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４９ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、３９．３％）を淡い黄色の固体として得た。
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋＋１）．
【０５２６】
実施例４８：化合物１７８０の合成、Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２２６】
0006697074.tif 000241
【０５２７】
実施例４７のステップ３で製造された２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０２１ｍＬ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０６５ｇ、９８．９％、黄色のオイル）。
【０５２８】
［ステップ２］化合物１７８０の合成
【化２２７】
0006697074.tif 000242
【０５２９】
ステップ１で製造された２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０６５ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、５１．５％）を白色固体として得た。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８４．０（Ｍ＋＋１）．
【０５３１】
実施例４９：化合物１８１７の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２２８】
0006697074.tif 000243
【０５３２】
１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（４．３６０ｇ、１９．１５１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１９．１５１ｍＬ、５７．４５４ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％、２３．９２１ｇ、２８．７２７ｍｍｏｌ）、そして塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、９．５７６ｍＬ、３８．３０３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．０００ｇ、６６．３％、白色固体）。
【０５３３】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２２９】
0006697074.tif 000244
【０５３４】
ステップ１で製造された１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、４．２３５ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８６９ｇ、４．６５９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８４４ｍＬ、１０．５８８ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．０２０ｇ、６８．９％）を白色固体として得た。
【０５３５】
［ステップ３］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２３０】
0006697074.tif 000245
【０５３６】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．０８０ｇ、３．０８８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．００１ｍＬ、６１．７５１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９８０ｇ、９４．５％、白色固体）。
【０５３７】
［ステップ４］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２３１】
0006697074.tif 000246
【０５３８】
ステップ３で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１８８ｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７０ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１５８ｇ、６８．２％）を白色固体として得た。
【０５３９】
［ステップ５］化合物１８１７の合成
【化２３２】
0006697074.tif 000247
【０５４０】
ステップ４で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、５４．４％）を白色固体として得た。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．３（Ｍ＋＋１）．
【０５４２】
実施例５０：化合物１８１８の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２３３】
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【０５４３】
２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３０９ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．１３０ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２７６ｇ、６９．５％）を白色固体として得た。
【０５４４】
［ステップ２］化合物１８１８の合成
【化２３４】
0006697074.tif 000249
【０５４５】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２７６ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３０５ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、７５．６％）を白色固体として得た。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１４．３（Ｍ＋＋１）．
【０５４７】
実施例５１：化合物１８１９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２３５】
0006697074.tif 000250
【０５４８】
２−（３，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（４．６２０ｇ、３０．１７０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．０１７ｇ、７５．４２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．０９１ｇ、３０．１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．４００ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
【０５４９】
［ステップ２］１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２３６】
0006697074.tif 000251
【０５５０】
ステップ１で製造された１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．４００ｇ、１７．５９８ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０５７ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１７．５９８ｍＬ、５２．７９５ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、４．１２８ｍＬ、５２．７９５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．４００ｇ、９１．５％、無色のオイル）。
【０５５１】
［ステップ３］１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンの合成
【化２３７】
0006697074.tif 000252
【０５５２】
ステップ２で製造された１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．４００ｇ、１６．０９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、６．９１６ｍＬ、２０．７４７ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１８．１９５ｍＬ、２４．１４７ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．０００ｇ、６７．８％、無色のオイル）。
【０５５３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２３８】
0006697074.tif 000253
【０５５４】
ステップ３で製造された１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミン（０．５００ｇ、２．７２９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５６０ｇ、３．００２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８８ｍＬ、６．８２３ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４０ｇ、２６．４％）を褐色のオイルとして得た。
【０５５５】
［ステップ５］２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２３９】
0006697074.tif 000254
【０５５６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２４０ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．３５０ｍＬ、７．２００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、１００．０％）を白色固体として得た。
【０５５７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２４０】
0006697074.tif 000255
【０５５８】
ステップ５で製造された２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２７０ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１７７ｍＬ、１．２６８ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１９ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、２３．２％）を白色固体として得た。
【０５５９】
［ステップ７］化合物１８１９の合成
【化２４１】
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【０５６０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５６ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４０ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、５２．４％）を白色固体として得た。
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１−８．８７（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），７．００（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ＋＋１）．
【０５６２】
実施例５２：化合物１８２０の合成、Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２４２】
0006697074.tif 000257
【０５６３】
２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）アセトニトリル（５．１２０ｇ、３１．７７０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．１７７ｇ、７９．４２４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．４１４ｇ、３１．７７０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８４０ｇ、４４．４％）を無色のオイルとして得た。
【０５６４】
［ステップ２］１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２４３】
0006697074.tif 000258
【０５６５】
ステップ１で製造された１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．８４０ｇ、１４．１１３ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０４５ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１４．１１３ｍＬ、４２．３４０ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．３１１ｍＬ、４２．３４０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．８００ｇ、９０．５％、無色のオイル）。
【０５６６】
［ステップ３］１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２４４】
0006697074.tif 000259
【０５６７】
ステップ２で製造された１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．４００ｇ、１５．５０８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１５．５０８ｍＬ、４６．５２４ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１７．５２８ｍＬ、２３．２６２ｍｍｏｌ）、そして塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、７．７５４ｍＬ、３１．０１６ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．５００ｇ、７０．８％、白色固体）。
【０５６８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２４５】
0006697074.tif 000260
【０５６９】
ステップ３で製造された１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４５１ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９５６ｍＬ、５．４９０ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４９０ｇ、６５．４％）を白色固体として得た。
【０５７０】
［ステップ５］２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２４６】
0006697074.tif 000261
【０５７１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．２８１ｍＬ、２６．３６４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４３０ｇ、９９．７％、白色固体）。
【０５７２】
［ステップ６］２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２４７】
0006697074.tif 000262
【０５７３】
ステップ５で製造された２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３４５ｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１３１ｍＬ、１．０５４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．５８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７８ｇ、４１．７％）を白色固体として得た。
【０５７４】
［ステップ７］化合物１８２０の合成
【化２４８】
0006697074.tif 000263
【０５７５】
ステップ６で製造された２−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３３７ｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２９７ｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７８ｇ、５５．３％）を白色固体として得た。
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８８．３（Ｍ＋＋１）．
【０５７７】
実施例５３：化合物１８２１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２４９】
0006697074.tif 000264
【０５７８】
２−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．２６５ｇ、８１．６３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．５９２ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．１６０ｇ、５０．１％）を無色のオイルとして得た。
【０５７９】
［ステップ２］１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２５０】
0006697074.tif 000265
【０５８０】
ステップ１で製造された１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．１６０ｇ、１６．３５６ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．５２７ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１６．３５６ｍＬ、４９．０６８ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（１．６６９ｇ、４９．０６８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．１５０ｇ、９１．２％、無色のオイル）。
【０５８１】
［ステップ３］１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２５１】
0006697074.tif 000266
【０５８２】
ステップ２で製造された１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．１５０ｇ、１４．９１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１４．９１４ｍＬ、４４．７４２ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１７．０１０ｍＬ、２２．３７１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、７．４５７ｍＬ、２９．８２８ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、表題化合物（１．５００ｇ、４５．８％）を白色固体として得た。
【０５８３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２５２】
0006697074.tif 000267
【０５８４】
ステップ３で製造された１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３８５ｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３６０ｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６３ｍＬ、４．３８２ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４００ｇ、６８．５％）を無色のオイルとして得た。
【０５８５】
［ステップ５］２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２５３】
0006697074.tif 000268
【０５８６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．２００ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．１６６ｍＬ、２４．０００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３５０ｇ、９１．３％、白色固体）。
【０５８７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２５４】
0006697074.tif 000269
【０５８８】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２４８ｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６２ｍＬ、１．１６５ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．７７７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、所望の表題化合物（０．０３７ｇ、１２．０％）を白色固体として得た。
【０５８９】
［ステップ７］化合物１８２１の合成
【化２５５】
0006697074.tif 000270
【０５９０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０４４ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２５ｇ、７０．８％）を白色固体として得た。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．３（Ｍ＋＋１）．
【０５９２】
実施例５４：化合物１８２２の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２５６】
0006697074.tif 000271
【０５９３】
２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２４．８５７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、２．４８５ｇ、６２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（５．０１８ｇ、２４．８５７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．３００ｇ、５５．０％）を無色のオイルとして得た。
【０５９４】
［ステップ２］１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２５７】
0006697074.tif 000272
【０５９５】
ステップ１で製造された１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．３００ｇ、１３．６８１ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４４１ｇ、１．３６８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１３．６８１ｍＬ、４１．０４３ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（１．３９６ｇ、４１．０４３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（３．３００ｇ、９３．０％、無色のオイル）。
【０５９６】
［ステップ３］１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２５８】
0006697074.tif 000273
【０５９７】
ステップ２で製造された１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．３００ｇ、１２．７３０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１２．７３０ｍＬ、３８．１９０ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１４．５１９ｍＬ、１９．０９５ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｉｏｘａｎｅ、６．３６５ｍＬ、２５．４６０ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２００ｇ、３５．２％）を白色固体として得た。
【０５９８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２５９】
0006697074.tif 000274
【０５９９】
ステップ３で製造された１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３７３ｇ、１．３９３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２８６ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０７ｍＬ、３．４８４ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３３０ｇ、６２．１％）を無色のオイルとして得た。
【０６００】
［ステップ５］２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２６０】
0006697074.tif 000275
【０６０１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３３０ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．８４１ｍＬ、１７．３０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５０ｇ、７８．７％、白色固体）。
【０６０２】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２６１】
0006697074.tif 000276
【０６０３】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４２ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８５ｍＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１９ｇ、７２．３％）を白色固体として得た。
【０６０４】
［ステップ７］化合物１８２２の合成
【化２６２】
0006697074.tif 000277
【０６０５】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２１９ｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２３４ｇ、０．９８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８０ｇ、８５．７％）を白色固体として得た。
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０−８．８８（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），２．７８−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．３（Ｍ＋＋１）．
【０６０７】
実施例５５：化合物１８２６の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２６３】
0006697074.tif 000278
【０６０８】
２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２９．２１９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、２．９２２ｇ、７３．０４８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（５．８９９ｇ、２９．２１９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．６６０ｇ、４３．１％）を無色のオイルとして得た。
【０６０９】
［ステップ２］１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２６４】
0006697074.tif 000279
【０６１０】
ステップ１で製造された１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．６６０ｇ、１２．５９５ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４０６ｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１２．５９５ｍＬ、３７．７８６ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２．９５５ｍＬ、３７．７８６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．７９０ｇ、６２．０％）を白色固体として得た。
【０６１１】
［ステップ３］１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２６５】
0006697074.tif 000280
【０６１２】
ステップ２で製造された１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．７９０ｇ、７．８１０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、７．８１０ｍＬ、２３．４２９ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、８．８２７ｍＬ、１１．７１５ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、１１．７１５ｍＬ、１１．７１５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２００ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
【０６１３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２６６】
0006697074.tif 000281
【０６１４】
ステップ３で製造された１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３１４ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３３ｍＬ、４．２０８ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４７ｇ、７５．６％）を無色のオイルとして得た。
【０６１５】
［ステップ５］２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２６７】
0006697074.tif 000282
【０６１６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４７７ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．３２０ｍＬ、２７．１５４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３９４ｇ、８６．０％、白色固体）。
【０６１７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２６８】
0006697074.tif 000283
【０６１８】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３９４ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１４５ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２４４ｍＬ、１．７５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３６４ｇ、７５．０％）を白色固体として得た。
【０６１９】
［ステップ７］化合物１８２６の合成
【化２６９】
0006697074.tif 000284
【０６２０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３６４ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３１３ｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、７１．８％）を白色泡状固体として得た。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ）．，７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．３（Ｍ＋＋１）．
【０６２２】
実施例５６：化合物１８２７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２７０】
0006697074.tif 000285
【０６２３】
２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．２６５ｇ、８１．６３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．５９２ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．５１０ｇ、５５．６％）を無色のオイルとして得た。
【０６２４】
［ステップ２］１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２７１】
0006697074.tif 000286
【０６２５】
ステップ１で製造された１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．５１０ｇ、１８．１６８ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．５８６ｇ、１．８１７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１８．１６８ｍＬ、５４．５０３ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％、６．１８０ｇ、５４．５０３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．２９０ｇ、５９．７％）を白色固体として得た。
【０６２６】
［ステップ３］１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２７２】
0006697074.tif 000287
【０６２７】
ステップ２で製造された１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．２９０ｇ、１０．８４２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１０．８４２ｍＬ、３２．５２７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１２．２５４ｍＬ、１６．２６３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、混合物を酢酸エチルに溶かした後、室温で塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、１６．２６３ｍＬ、１６．２６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２５０ｇ、５２．５％）を白色固体として得た。
【０６２８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２７３】
0006697074.tif 000288
【０６２９】
ステップ３で製造された１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３４０ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９３ｍＬ、４．５５２ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５０６ｇ、８３．４％）を無色のオイルとして得た。
【０６３０】
［ステップ５］２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２７４】
0006697074.tif 000289
【０６３１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０４ｇ、１．５１２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．４７０ｍＬ、３０．２３９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４１２ｇ、８５．３％、白色固体）。
【０６３２】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２７５】
0006697074.tif 000290
【０６３３】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．４１２ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１６０ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２７０ｍＬ、１．９３５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５０ｇ、６８．３％）を白色固体として得た。
【０６３４】
［ステップ７］化合物１８２７の合成
【化２７６】
0006697074.tif 000291
【０６３５】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，３−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１６ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０４ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６７ｇ、６０．５％）を白色泡状固体として得た。
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋＋１）．
【０６３７】
実施例５７：化合物１８２８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２７７】
0006697074.tif 000292
【０６３８】
２−（２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．２６５ｇ、８１．６３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．５９２ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．３４０ｇ、３７．１％）を無色のオイルとして得た。
【０６３９】
［ステップ２］１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２７８】
0006697074.tif 000293
【０６４０】
ステップ１で製造された１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．３４０ｇ、１２．１１２ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３９０ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１２．１１２ｍＬ、３６．３３５ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％、４．１２０ｇ、３６．３３５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２０８ｇ、４７．２％）を白色固体として得た。
【０６４１】
［ステップ３］１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２７９】
0006697074.tif 000294
【０６４２】
ステップ２で製造された１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．２０８ｇ、５．７１９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、５．７１９ｍＬ、１７．１５８ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．９０％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、６．４６４ｍＬ、８．５７９ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチルに溶かし、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、８．５７９ｍＬ、８．５７９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８００ｇ、６３．７％）を白色固体として得た。
【０６４３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２８０】
0006697074.tif 000295
【０６４４】
ステップ３で製造された１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４００ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３４０ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９３ｍＬ、４．５５２ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４２ｇ、５６．３％）を無色のオイルとして得た。
【０６４５】
［ステップ５］２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２８１】
0006697074.tif 000296
【０６４６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３４２ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．９９７ｍＬ、２０．５２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２９０ｇ、８８．５％、白色固体）。
【０６４７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２８２】
0006697074.tif 000297
【０６４８】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２４９ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０９７ｍＬ、０．７８０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２７ｇ、４１．０％）を白色固体として得た。
【０６４９】
［ステップ７］化合物１８２８の合成
【化２８３】
0006697074.tif 000298
【０６５０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，６−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１４ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、６６．０％）を白色泡状固体として得た。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．８４−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．００（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．２（Ｍ＋＋１）．
【０６５２】
実施例５８：化合物１８３２の合成、Ｎ−（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２８４】
0006697074.tif 000299
【０６５３】
２−（２，３−ジクロロフェニル）アセトニトリル（５．５８１ｇ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．０００ｇ、７４．９９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（３．０５９ｍＬ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、所望の表題化合物（３．６９６ｇ、５４．５％）を白色固体として得た。
【０６５４】
［ステップ２］１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２８５】
0006697074.tif 000300
【０６５５】
ステップ１で製造された１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．６９６ｇ、１６．３４７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．３６２ｍＬ、４．０８７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．５６０ｇ、４９．０４２ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５３ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．５２５ｇ、３８．２％）を白色固体として得た。
【０６５６】
［ステップ３］１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２８６】
0006697074.tif 000301
【０６５７】
ステップ２で製造された１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．５２５ｇ、６．２４７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、７．６５０ｇ、８．７４６ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、５．８３０ｍＬ、１７．４９１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化水素（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、９．３７０ｍＬ、９．３７０ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８８４ｇ、５６．０％）を白色固体として得た。
【０６５８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２８７】
0006697074.tif 000302
【０６５９】
ステップ３で製造された１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．８００ｇ、３．１６８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．６５０ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ）、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３８３ｍＬ、７．９１９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９９０ｇ、８５．３％）を白色固体として得た。
【０６６０】
［ステップ５］２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２８８】
0006697074.tif 000303
【０６６１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．１５３ｇ、３．１４８ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、３．９５２ｍＬ、６２．９６４ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．６９２ｇ、６２．４％、白色固体）。
【０６６２】
［ステップ６］２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２８９】
0006697074.tif 000304
【０６６３】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８８ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５０ｇ、８１．９％）を白色固体として得た。
【０６６４】
［ステップ７］化合物１８３２の合成
【化２９０】
0006697074.tif 000305
【０６６５】
ステップ６で製造された２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６２ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，０．２５Ｈ），６．８６（ｓ，０．５Ｈ），６．７３（ｓ，０．５Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），２．９０−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．２，８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋＋１）．
【０６６７】
実施例５９：化合物１８３３の合成、Ｎ−（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２９１】
0006697074.tif 000306
【０６６８】
実施例５８のステップ５で製造された２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．１００ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３０２ｇ、９４．９％）を白色固体として得た。
【０６６９】
［ステップ２］化合物１８３３の合成
【化２９２】
0006697074.tif 000307
【０６７０】
ステップ１で製造された２−（（１−（２，３−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５４ｇ、５８．７％）を白色固体として得た。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｄｑ，Ｊ＝１５．７，９．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．０（Ｍ＋＋１）．
【０６７２】
実施例６０：化合物１８３４の合成、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化２９３】
0006697074.tif 000308
【０６７３】
２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（５．５８１ｇ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．０００ｇ、７４．９９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（３．０５９ｍＬ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．８６４ｇ、５７．０％）を無色液体として得た。
【０６７４】
［ステップ２］１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化２９４】
0006697074.tif 000309
【０６７５】
ステップ１で製造された１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．８６４ｇ、１７．０９１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．４２４ｍＬ、４．２７３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．８１４ｇ、５１．２７３ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５５ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．３３２ｇ、５５．９％）を透明液体として得た。
【０６７６】
［ステップ３］１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化２９５】
0006697074.tif 000310
【０６７７】
ステップ２で製造された１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．３３２ｇ、９．５５１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、１１．６９６ｇ、１３．３７１ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、８．９１４ｍＬ、２６．７４２ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化水素（１．００Ｍ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、１４．３２６ｍＬ、１４．３２６ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．１１６ｇ、４６．３％）を淡い黄色の固体として得た。
【０６７８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化２９６】
0006697074.tif 000311
【０６７９】
ステップ３で製造された１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、３．９５９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８１３ｇ、４．３５５ｍｍｏｌ）、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．７２９ｍＬ、９．８９９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．１５３ｇ、７９．５％）を白色固体として得た。
【０６８０】
［ステップ５］２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２９７】
0006697074.tif 000312
【０６８１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．１５３ｇ、３．１４８ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、３．９５２ｍＬ、６２．９６４ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（１．１０８ｇ、９９．９％、淡い黄色の固体）。
【０６８２】
［ステップ６］２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化２９８】
0006697074.tif 000313
【０６８３】
ステップ５で製造された２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８８ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０５ｇ、６７．１％）を白色固体として得た。
【０６８４】
［ステップ７］化合物１８３４の合成
【化２９９】
0006697074.tif 000314
【０６８５】
ステップ６で製造された２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７８ｇ、８１．４％）を白色固体として得た。
【０６８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｂｒ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．９（Ｍ＋＋１）．
【０６８７】
実施例６１：化合物１８３５の合成、Ｎ−（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３００】
0006697074.tif 000315
【０６８８】
実施例６０のステップ５で製造された２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４８ｍＬ、１．０６５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．１００ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３１５ｇ、９９．０％）を白色固体として得た。
【０６８９】
［ステップ２］化合物１８３５の合成
【化３０１】
0006697074.tif 000316
【０６９０】
ステップ１で製造された２−（（１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８２ｇ、８５．４％）を白色固体として得た。
【０６９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９．９（Ｍ＋＋１）．
【０６９２】
実施例６２：化合物１８３６の合成、Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３０２】
0006697074.tif 000317
【０６９３】
２−（２，４−ジクロロフェニル）アセトニトリル（５．５８１ｇ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．０００ｇ、７４．９９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（３．０５９ｍＬ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．９１８ｇ、２８．３％）を白色固体として得た。
【０６９４】
［ステップ２］１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３０３】
0006697074.tif 000318
【０６９５】
ステップ１で製造された１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．９１８ｇ、８．４８２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．７０７ｍＬ、２．１２１ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、２．８８５ｇ、２５．４４６ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０２７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７６４ｇ、３６．９％）を白色固体として得た。
【０６９６】
［ステップ３］１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３０４】
0006697074.tif 000319
【０６９７】
ステップ２で製造された１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．７６４ｇ、３．１３０ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、３．８３３ｇ、４．３８１ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．９２１ｍＬ、８．７６３ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化水素（１．００Ｍ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、４．６９４ｍＬ、４．６９４ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４９６ｇ、６２．８％）を白色固体として得た。
【０６９８】
［ステップ４］１−（エチル２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３０５】
0006697074.tif 000320
【０６９９】
ステップ３で製造された１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．４９６ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４０３ｇ、２．１６０ｍｍｏｌ）、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．８５８ｍＬ、４．９１０ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６６３ｇ、９２．２％）を白色固体として得た。
【０７００】
［ステップ５］２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３０６】
0006697074.tif 000321
【０７０１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６６０ｇ、１．８０２ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．２６２ｍＬ、３６．０４２ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４３７ｇ、６８．８％、白色固体）。
【０７０２】
［ステップ６］２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３０７】
0006697074.tif 000322
【０７０３】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２３６ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８３ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１７５ｇ、６０．７％）を白色固体として得た。
【０７０４】
［ステップ７］化合物１８３６の合成
【化３０８】
0006697074.tif 000323
【０７０５】
ステップ６で製造された２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２２ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９６ｇ、９１．１％）を白色固体として得た。
【０７０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ｚ１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），２．９０−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．３，９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．０（Ｍ＋＋１）．
【０７０７】
実施例６３：化合物１８３７の合成、Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３０９】
0006697074.tif 000324
【０７０８】
実施例６２のステップ５で製造された２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２３６ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．０９５ｍＬ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、４９．９％）を白色固体として得た。
【０７０９】
［ステップ２］化合物１８３７の合成
【化３１０】
0006697074.tif 000325
【０７１０】
ステップ１で製造された２−（（１−（２，４−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０６ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０７５ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。
【０７１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．３，９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９．９（Ｍ＋＋１）．
【０７１２】
実施例６４：化合物１８３８の合成、Ｎ−（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３１１】
0006697074.tif 000326
【０７１３】
２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトニトリル（５．５８１ｇ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．０００ｇ、７４．９９７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（３．０５９ｍＬ、２９．９９９ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．１７４ｇ、３２．０％）を白色固体として得た。
【０７１４】
［ステップ２］１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３１２】
0006697074.tif 000327
【０７１５】
ステップ１で製造された１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．１７４ｇ、９．６１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．８０１ｍＬ、２．４０４ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、３．２７０ｇ、２８．８４３ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０３１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６０３ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。
【０７１６】
［ステップ３］１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３１３】
0006697074.tif 000328
【０７１７】
ステップ２で製造された１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．６０３ｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、３．０２５ｇ、３．４５８ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．３０５ｍＬ、６．９１６ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩化水素（１．００Ｍ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、３．７０５ｍＬ、３．７０５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３５９ｇ、５７．５％）を白色固体として得た。
【０７１８】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３１４】
0006697074.tif 000329
【０７１９】
１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３５９ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２９２ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）、そしてＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６２１ｍＬ、３．５５４ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５０６ｇ、９７．２％）を白色固体として得た。
【０７２０】
［ステップ５］２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３１５】
0006697074.tif 000330
【０７２１】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０５ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１．７３１ｍＬ、２７．５７８ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３８２ｇ、７８．７％、白色固体）。
【０７２２】
［ステップ６］２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３１６】
0006697074.tif 000331
【０７２３】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３８１ｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．６２３ｍｍｏｌ）と２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１３４ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、８．２％）を白色固体として得た。
【０７２４】
［ステップ７］化合物１８３８の合成
【化３１７】
0006697074.tif 000332
【０７２５】
ステップ６で製造された２−（（１−（２，６−ジクロロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）とＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．０４２ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を加え、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、７６．９％）を白色固体として得た。
【０７２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９１（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），３．０１（ｑｔ，Ｊ＝８．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｄｔ，Ｊ＝１８．７，８．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，８．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１１．９（Ｍ＋＋１）．
【０７２７】
実施例６５：化合物１９１３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３１８】
0006697074.tif 000333
【０７２８】
２−（ピリジン−３−イル）アセトニトリル（８．０００ｇ、６７．７１６ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、６．７７１ｇ、１６９．２９１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（１３．６７１ｇ、６７．７１６ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（６．２００ｇ、５７．９％）を無色のオイルとして得た。
【０７２９】
［ステップ２］１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３１９】
0006697074.tif 000334
【０７３０】
ステップ１で製造された１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボニトリル（６．８００ｇ、４２．９８４ｍｍｏｌ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．３８６ｇ、４．２９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、４２．９８４ｍＬ、１２８．９５１ｍｍｏｌ）、そして過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１０．０８３ｍＬ、１２８．９５１ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（５．９００ｇ、７７．９％、無色のオイル）。
【０７３１】
［ステップ３］１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３２０】
0006697074.tif 000335
【０７３２】
ステップ２で製造された１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−カルボキサミド（５．９００ｇ、３３．４８１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４．０１７ｇ、１００．４４３ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（３．７３８ｇ、５０．２２１ｍｍｏｌ）を室温でｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で６時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、化合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、５０．２２１ｍＬ、５０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３．５００ｇ、５６．６％）を黄色固体として得た。
【０７３３】
［ステップ４］エチル２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３２１】
0006697074.tif 000336
【０７３４】
ステップ３で製造された１−（ピリジン−３−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１８０ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２００ｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２４ｍＬ、２．４３７ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６０ｇ、８９．４％）を無色のオイルとして得た。
【０７３５】
［ステップ５］２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３２２】
0006697074.tif 000337
【０７３６】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２６０ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．４２４ｍＬ、８．７１５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２５０ｇ、１００．９％、白色固体）。
【０７３７】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３２３】
0006697074.tif 000338
【０７３８】
ステップ５で製造された２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３２０ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１４０ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ、１．６８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６５ｇ、６５．０％）を白色固体として得た。
【０７３９】
［ステップ７］化合物１９１３の合成
【化３２４】
0006697074.tif 000339
【０７４０】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ピリジン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５６ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３３７ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１４０ｇ、５７．５％）を無色のオイルとして得た。
【０７４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．９０−８．８２（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４５．３（Ｍ＋＋１）．
【０７４２】
実施例６６：化合物１９５９の合成、Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
【化３２５】
0006697074.tif 000340
【０７４３】
１−（ブロモメチル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼン（１０．０００ｇ、４４．７４９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８．７３９ｇ、１３４．２４６ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（１．４４３ｇ、４．４７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（６．８３０ｇ、９０．０％）を白色固体として得た。
【０７４４】
［ステップ２］１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３２６】
0006697074.tif 000341
【０７４５】
ステップ１で製造された２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２９．４８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９４８ｇ、７３．７１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（３．００６ｍＬ、２９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．６２９ｇ、２６．４％）を白色固体として得た。
【０７４６】
［ステップ３］１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３２７】
0006697074.tif 000342
【０７４７】
ステップ２で製造された１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（１．６２９ｇ、７．７７０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１．２９５ｍＬ、３．８８５ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、２．６４３ｇ、２３．３１０ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０５０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．９８２ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
【０７４８】
［ステップ４］１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３２８】
0006697074.tif 000343
【０７４９】
ステップ３で製造された１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．９８２ｇ、４．３１３ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、５．２８２ｇ、６．０３９ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、４．０２６ｍＬ、１２．０７８ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（１．０Ｍ  ｉｎ  酢酸エチル、６．４７ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６２０ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
【０７５０】
［ステップ５］エチル２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３２９】
0006697074.tif 000344
【０７５１】
ステップ４で製造された１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６００ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５２２ｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０７ｍＬ、６．３５３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２５ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８３２ｇ、９３．６％）を淡い黄色の固体として得た。
【０７５２】
［ステップ６］２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３３０】
0006697074.tif 000345
【０７５３】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．１５３ｍＬ、３４．３０６ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５０４ｇ、８７．５％、白色固体）。
【０７５４】
［ステップ７］２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３３１】
0006697074.tif 000346
【０７５５】
ステップ６で製造された２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０２ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１０ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０７５６】
［ステップ８］化合物１９５９の合成
【化３３２】
0006697074.tif 000347
【０７５７】
ステップ７で製造された２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、２２．３％）を白色固体として得た。
【０７５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．６４（ｂｒ，１Ｈ），２．８２（ｄｔ，Ｊ＝１９．５，８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０７５９】
実施例６７：化合物１９６０の合成、Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３３３】
0006697074.tif 000348
【０７６０】
実施例６６のステップ６で製造された２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１６ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２０８ｇ、６４．７％）を白色固体として得た。
【０７６１】
［ステップ２］化合物１９６０の合成
【化３３４】
0006697074.tif 000349
【０７６２】
ステップ１で製造された２−（（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６６ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９４ｇ、６５．４％）を白色固体として得た。
【０７６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．７，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８７（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．８（Ｍ＋＋１）．
【０７６４】
実施例６８：化合物１９６１の合成、Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
【化３３５】
0006697074.tif 000350
【０７６５】
２−（ブロモメチル）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（１０．０００ｇ、４４．７４９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（８．７３９ｇ、１３４．２４６ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（１．４４３ｇ、４．４７５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（７．１２０ｇ、９３．８％）を白色固体として得た。
【０７６６】
［ステップ２］１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３３６】
0006697074.tif 000351
【０７６７】
ステップ１で製造された２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２９．４８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９４８ｇ、７３．７１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（３．００６ｍＬ、２９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．２７１ｇ、３６．７％）を白色固体として得た。
【０７６８】
［ステップ３］１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３３７】
0006697074.tif 000352
【０７６９】
ステップ２で製造された１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．２７１ｇ、１０．８３２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１．８０５ｍＬ、５．４１６ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、３．６８５ｇ、３２．４９７ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．０７０ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．４４４ｇ、５８．６％）を白色固体として得た。
【０７７０】
［ステップ４］１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３３８】
0006697074.tif 000353
【０７７１】
ステップ３で製造された１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（１．４４４ｇ、６．３４３ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、７．７６８ｇ、８．８８０ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、５．９２０ｍＬ、１７．７６０ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、９．５１４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５７３ｇ、３８．３％）を白色固体として得た。
【０７７２】
［ステップ５］エチル２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３３９】
0006697074.tif 000354
【０７７３】
１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６００ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５２２ｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０７ｍＬ、６．３５３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２５ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４７ｇ、８４．０％）を得た。
【０７７４】
［ステップ６］２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３４０】
0006697074.tif 000355
【０７７５】
エチル２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．１５３ｍＬ、３４．３０６ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５３０ｇ、９２．０％、白色固体）。
【０７７６】
［ステップ７］２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３４１】
0006697074.tif 000356
【０７７７】
ステップ６で製造された２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０２ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９５ｇ、６３．３％）を白色固体として得た。
【０７７８】
［ステップ８］化合物１９６１の合成
【化３４２】
0006697074.tif 000357
【０７７９】
ステップ７で製造された２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６４ｇ、４４．６％）を白色固体として得た。
【０７８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．６３（ｂｒ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．３，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｐ，Ｊ＝１１．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０７８１】
実施例６９：化合物１９６２の合成、Ｎ−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３４３】
0006697074.tif 000358
【０７８２】
実施例６８のステップ６で製造された２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１６ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５８ｇ、８０．３％）を白色固体として得た。
【０７８３】
［ステップ２］化合物１９６２の合成
【化３４４】
0006697074.tif 000359
【０７８４】
ステップ１で製造された２−（（１−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２７６ｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９６ｇ、８１．８％）を白色固体として得た。
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，９．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｄｐ，Ｊ＝１１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．２，９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．８（Ｍ＋＋１）．
【０７８６】
実施例７０：化合物１９６３の合成、Ｎ−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
【化３４５】
0006697074.tif 000360
【０７８７】
２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−フルオロベンゼン（５．０００ｇ、２２．３７１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．３６９ｇ、６７．１１４ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．７２１ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．４４０ｇ、９０．７％）を無色液体として得た。
【０７８８】
［ステップ２］１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３４６】
0006697074.tif 000361
【０７８９】
ステップ１で製造された２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２９．４８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９４８ｇ、７３．７１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（３．００６ｍＬ、２９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．５４３ｇ、５７．３％）を白色固体として得た。
【０７９０】
［ステップ３］１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３４７】
0006697074.tif 000362
【０７９１】
ステップ２で製造された１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．５４３ｇ、１６．９００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．８１７ｍＬ、８．４５０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、５．７４８ｇ、５０．６９９ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．１０９ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．４８０ｇ、６４．５％）を白色固体として得た。
【０７９２】
［ステップ４］１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３４８】
0006697074.tif 000363
【０７９３】
ステップ３で製造された１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．４８０ｇ、１０．８９３ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、１３．３４０ｇ、１５．２５１ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１０．１６７ｍＬ、３０．５０２ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、１６．３４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．３３６ｇ、５１．９％）を白色固体として得た。
【０７９４】
［ステップ５］エチル２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３４９】
0006697074.tif 000364
【０７９５】
ステップ４で製造された１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６００ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５２２ｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０７ｍＬ、６．３５３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２５ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４２ｇ、８３．５％）を白色固体として得た。
【０７９６】
［ステップ６］２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３５０】
0006697074.tif 000365
【０７９７】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．１５３ｍＬ、３４．３０６ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５２１ｇ、９０．５％、白色固体）。
【０７９８】
［ステップ７］２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３５１】
0006697074.tif 000366
【０７９９】
ステップ６で製造された２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０２ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２５ｇ、７３．０％）を白色固体として得た。
【０８００】
［ステップ８］化合物１９６３の合成
【化３５２】
0006697074.tif 000367
【０８０１】
ステップ７で製造された２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７３ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９３ｇ、６４．８％）を白色固体として得た。
【０８０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．４４（ｂｒ，１Ｈ），２．８６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｔｔ，Ｊ＝８．８，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０７−１．８０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０８０３】
実施例７１：化合物１９６４の合成、Ｎ−（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３５３】
0006697074.tif 000368
【０８０４】
実施例７０のステップ６で製造された２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１６ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６５ｇ、８２．４％）を白色固体として得た。
【０８０５】
［ステップ２］化合物１９６４の合成
【化３５４】
0006697074.tif 000369
【０８０６】
ステップ１で製造された２−（（１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６６ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６３ｇ、４３．８％）を白色固体として得た。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｂｒ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．８（Ｍ＋＋１）．
【０８０８】
実施例７２：化合物１９６５の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
【化３５５】
0006697074.tif 000370
【０８０９】
１−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（５．０００ｇ、２２．３７１ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．３６９ｇ、６７．１１４ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．７２１ｇ、２．２３７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３０ｍＬ）／水（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．０４７ｇ、８０．３％）を淡い黄色の液体として得た。
【０８１０】
［ステップ２］１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３５６】
0006697074.tif 000371
【０８１１】
ステップ１で製造された２−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２９．４８５ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、２．９４８ｇ、７３．７１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（３．００６ｍＬ、２９．４８５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．７３６ｇ、６０．４％）を無色液体として得た。
【０８１２】
［ステップ３］１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３５７】
0006697074.tif 000372
【０８１３】
ステップ２で製造された１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．７３６ｇ、１７．８２０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．９７０ｍＬ、８．９１０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、６．０６２ｇ、５３．４６１ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラブチルアンモニウム（０．１１５ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２０時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．３３０ｇ、５７．４％）を白色固体として得た。
【０８１４】
［ステップ４］１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３５８】
0006697074.tif 000373
【０８１５】
ステップ３で製造された１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．３３０ｇ、１０．２３５ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（８．５１％、１２．５３４ｇ、１４．３２８ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、９．５５２ｍＬ、２８．６５７ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、１５．３５２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５１０ｇ、６２．５％）を白色固体として得た。
【０８１６】
［ステップ５］エチル２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３５９】
0006697074.tif 000374
【０８１７】
ステップ４で製造された１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．６００ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５２２ｇ、２．７９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０７ｍＬ、６．３５３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２５ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８１１ｇ、９１．２％）を淡い黄色の固体として得た。
【０８１８】
［ステップ６］２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３６０】
0006697074.tif 000375
【０８１９】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．１５３ｍＬ、３４．３０６ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２２ｇ、９０．６％）を白色固体として得た。
【０８２０】
［ステップ７］２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３６１】
0006697074.tif 000376
【０８２１】
ステップ６で製造された２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０２ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２６８ｇ、８７．０％）を白色固体として得た。
【０８２２】
［ステップ８］化合物１９６５の合成
【化３６２】
0006697074.tif 000377
【０８２３】
ステップ７で製造された２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１８０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２０７ｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３９ｇ、８０．７％）を白色固体として得た。
【０８２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．１，７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔｄｄ，Ｊ＝８．８，６．５，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄｔｔ，Ｊ＝１１．１，９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９６．０（Ｍ＋＋１）．
【０８２５】
実施例７３：化合物１９６６の合成、Ｎ−（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３６３】
0006697074.tif 000378
【０８２６】
実施例７２のステップ６で製造された２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５０ｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４８９ｍｍｏｌ）、そしてトリフルオロ酢酸無水物（０．１１６ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８１ｇ、８７．４％）を白色固体として得た。
【０８２７】
［ステップ２］化合物１９６６の合成
【化３６４】
0006697074.tif 000379
【０８２８】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６６ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０８０ｇ、５５．７％）を白色固体として得た。
【０８２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．１，７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１３．８（Ｍ＋＋１）．
【０８３０】
実施例７４：化合物２０２３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル
【化３６５】
0006697074.tif 000380
【０８３１】
２−（４−ブロモフェニル）アセトニトリル（１０．０００ｇ、５１．００７ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、４．４８８ｇ、１１２．２１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（５．１７５ｍＬ、５１．００７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した後、０℃で反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ヘキサンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（７．２２０ｇ、６０．０％）を無色のオイルとして得た。
【０８３２】
［ステップ２］１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド
【化３６６】
0006697074.tif 000381
【０８３３】
ステップ１で製造された１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（７．５００ｇ、３１．７６５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２５．００％、１．２７０ｇ、７．９４１ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、１０．８０５ｇ、９５．２９５ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．１０２ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（８．１２０ｇ、１００．６％、白色固体）。
【０８３４】
［ステップ３］１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド
【化３６７】
0006697074.tif 000382
【０８３５】
ステップ２で製造された１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（８．１２０ｇ、３１．９５２ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２５．１０１ｍＬ、４４．７３３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２９．８２２ｍＬ、８９．４６６ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、１１．９８２ｍＬ、４７．９２８ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（３．３２０ｇ、３９．６％）を白色固体として得た。
【０８３６】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３６８】
0006697074.tif 000383
【０８３７】
ステップ３で製造された１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（３．３００ｇ、１２．５６８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（２．４６２ｇ、１３．１９６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５６７ｍＬ、３７．７０３ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．３２０ｇ、４９．１％）を淡い黄色の固体として得た。
【０８３８】
［ステップ５］エチル２−（（１−（４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３６９】
0006697074.tif 000384
【０８３９】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．５００ｇ、３．９８７ｍｍｏｌ）、ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．６４２ｇ、４．７８４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１３０ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（３．８９７ｇ、１１．９６０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカールクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．６４０ｇ、８０．２％）を褐色固体として得た。
【０８４０】
［ステップ６］エチル２−（（１−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３７０】
0006697074.tif 000385
【０８４１】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（４−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．６４０ｇ、３．１９９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、１０％−Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をゆっくりと加え、同じ温度で水素ガスを充填したバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）を取り付けて、１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７１０ｇ、５８．３％）を白色固体として得た。
【０８４２】
［ステップ７］エチル２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート
【化３７１】
0006697074.tif 000386
【０８４３】
ステップ６で製造されたエチル２−（（１−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−オン（０．０８５ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３４ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１０分間撹拌し、同じ温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物にエタノール（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２７４ｇ、７９．６％）を白色固体として得た。
【０８４４】
［ステップ８］２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド
【化３７２】
0006697074.tif 000387
【０８４５】
ステップ７で製造されたエチル２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２７６ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．６１５ｍＬ、１２．６４４ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２００ｇ、７４．９％）を白色固体として得た。
【０８４６】
［ステップ９］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド
【化３７３】
0006697074.tif 000388
【０８４７】
ステップ８で製造された２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８８ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１３２ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１００ｇ、４２．２％、白色固体）。
【０８４８】
［ステップ１０］化合物２０２３の合成
【化３７４】
0006697074.tif 000389
【０８４９】
ステップ９で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４３ｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝６０％〜１００％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３１ｇ、３２．２％）を白色固体として得た。
【０８５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．８１−４．７０（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．２３−１．９２（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３．３（Ｍ＋＋１）．
【０８５１】
実施例７５：化合物２０２６の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（トシルメチル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化３７５】
0006697074.tif 000390
【０８５２】
シクロブタノン（１．６１３ｍＬ、２１．４０１ｍｍｏｌ）、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．７２３ｇ、２２．４７１ｍｍｏｌ）、そしてチタンエトキシドチタンエトキシド（８．９７４ｍＬ、４２．８０２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した後、室温で反応混合物に塩化アンモニウム（５．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１７．１２１ｍＬ、８５．６０４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．６４８ｇ、７１．４％）を無色液体として得た。
【０８５３】
［ステップ２］１−（トシルメチル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３７６】
0006697074.tif 000391
【０８５４】
１−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．４００ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）とブチルリチウム（１．６０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ、１．６１５ｍＬ、２．５８５ｍｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物にステップ１で製造されたＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４０７ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）とチタンエトキシドチタンエトキシド（０．４９３ｍＬ、２．３５０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％〜９０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に酢酸エチル（１０ｍＬ）と１Ｍ−塩酸水溶液（１５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２３８ｇ、３６．７％）を白色固体として得た。
【０８５５】
［ステップ３］エチル２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３７７】
0006697074.tif 000392
【０８５６】
ステップ２で製造された１−（トシルメチル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．２３８ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１６１ｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．１５７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６７ｇ、４９．７％）を白色固体として得た。
【０８５７】
［ステップ４］２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３７８】
0006697074.tif 000393
【０８５８】
ステップ３で製造されたエチル２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１６７ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．５３８ｍＬ、８．５７６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５５ｇ、９６．３％、白色固体）。
【０８５９】
［ステップ５］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３７９】
0006697074.tif 000394
【０８６０】
ステップ４で製造された２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５５ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５１ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１４４ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６２ｇ、８６．５％）を白色固体として得た。
【０８６１】
［ステップ６］化合物２０２６の合成
【化３８０】
0006697074.tif 000395
【０８６２】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（トシルメチル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１６０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６８ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、７１．６％）を白色固体として得た。
【０８６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），６．０８（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３６．１（Ｍ＋＋１）．
【０８６４】
実施例７６：化合物２０２７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３８１】
0006697074.tif 000396
【０８６５】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、３．２６５ｇ、８１．６３０ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（６．５９２ｇ、３２．６５２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．８６０ｇ、４５．３％）を無色のオイルとして得た。
【０８６６】
［ステップ２］１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３８２】
0006697074.tif 000397
【０８６７】
ステップ１で製造された１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．８６０ｇ、１４．８０３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．７７６ｇ、４４．４１０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（１．５１１ｇ、４４．４１０ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４７７ｇ、１．４８０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．２４０ｇ、１０３．６％）を白色固体として得た。
【０８６８】
［ステップ３］１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３８３】
0006697074.tif 000398
【０８６９】
ステップ２で製造された１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．２４０ｇ、１５．３４０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８４１ｇ、４６．０２１ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（３．４２６ｇ、４６．０２１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、２３．０１０ｍＬ、２３．０１０ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８００ｇ、２３．７％）を白色固体として得た。
【０８７０】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３８４】
0006697074.tif 000399
【０８７１】
ステップ３で製造された１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３５０ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２９７ｇ、１．５９３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９４ｍＬ、３．９８３ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、８６．６％）を白色固体として得た。
【０８７２】
［ステップ５］２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３８５】
0006697074.tif 000400
【０８７３】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４６０ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．３４１ｍＬ、２７．５９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４００ｇ、９０．８％）を白色固体として得た。
【０８７４】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３８６】
0006697074.tif 000401
【０８７５】
ステップ５で製造された２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７８ｍＬ、０．６２６ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１３１ｍＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２５ｇ、５０．２％）を白色固体として得た。
【０８７６】
［ステップ７］化合物２０２７の合成
【化３８７】
0006697074.tif 000402
【０８７７】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１６２ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４６ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、７１．１％）を白色固体として得た。
【０８７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．５Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．０（Ｍ＋＋１）．
【０８７９】
実施例７７：化合物２０２８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化３８８】
0006697074.tif 000403
【０８８０】
２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（５．０００ｇ、２４．８５７ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、２．４８５ｇ、６２．１４３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（５．０１８ｇ、２４．８５７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．１７０ｇ、５２．９％）を無色のオイルとして得た。
【０８８１】
［ステップ２］１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化３８９】
0006697074.tif 000404
【０８８２】
ステップ１で製造された１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（３．４２０ｇ、１４．１７９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．７０１ｇ、４２．５３６ｍｍｏｌ）、過酸化水素（１．４４７ｇ、４２．５３６ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．４５７ｇ、１．４１８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．９８０ｇ、１０８．３％）を白色固体として得た。
【０８８３】
［ステップ３］１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３９０】
0006697074.tif 000405
【０８８４】
ステップ２で製造された１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．９３０ｇ、１５．１６０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８１９ｇ、４５．４８１ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（３．３８６ｇ、４５．４８１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、２２．７４０ｍＬ、２２．７４０ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９００ｇ、２２．２％）を白色固体として得た。
【０８８５】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３９１】
0006697074.tif 000406
【０８８６】
ステップ３で製造された１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．３５０ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２４４ｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６９ｍＬ、３．２６９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４８０ｇ、９６．３％）を白色固体として得た。
【０８８７】
［ステップ５］２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３９２】
0006697074.tif 000407
【０８８８】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．５１０ｍＬ、１０．４８９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１１２ｇ、５８．１％）を白色固体として得た。
【０８８９】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３９３】
0006697074.tif 000408
【０８９０】
ステップ５で製造された２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６８ｍＬ、０．５４４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１４ｍＬ、０．８１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１２ｇ、４６．２％）を白色固体として得た。
【０８９１】
［ステップ７］化合物２０２８の合成
【化３９４】
0006697074.tif 000409
【０８９２】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３７ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、４５．６％）を白色固体として得た。
【０８９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｓ，０．２５Ｈ），６．８９（ｓ，０．５Ｈ），６．７６（ｓ，０．２５Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６９  −２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９４（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２８．１（Ｍ＋＋１）．
【０８９４】
実施例７８：化合物２０３０の合成、Ｎ−（１−ベンジルシクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−ベンジルシクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化３９５】
0006697074.tif 000410
【０８９５】
実施例７５のステップ１で製造されたＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．６００ｇ、３．４６３ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．８５５ｍＬ、６．９２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、室温で塩化ベンジルマグネシウム（２．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、３．４６３ｍＬ、６．９２６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌し、２５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜１００％）で精製及び濃縮した後、得られた物質に塩酸（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ、３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２１２ｇ、３１．０％）を白色固体として得た。
【０８９６】
［ステップ２］エチル２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化３９６】
0006697074.tif 000411
【０８９７】
ステップ１で製造された１−ベンジルシクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．２００ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１８９ｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４０ｍＬ、２．５２９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１５８ｇ、５０．２％）を白色固体として得た。
【０８９８】
［ステップ３］２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３９７】
0006697074.tif 000412
【０８９９】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．６０５ｍＬ、９．６３４ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９７．７％、白色固体）。
【０９００】
［ステップ４］２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化３９８】
0006697074.tif 000413
【０９０１】
ステップ３で製造された２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６３ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１４１ｍＬ、１．００９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、６０．７％）を白色固体として得た。
【０９０２】
［ステップ５］化合物２０３０の合成
【化３９９】
0006697074.tif 000414
【０９０３】
ステップ４で製造された２−（（１−ベンジルシクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４０ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５４ｇ、５１．６％）を白色固体として得た。
【０９０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．７９（ｂｒ，１Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｑｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．５，３．９Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５８．０（Ｍ＋＋１）．
【０９０５】
実施例７９：化合物２０３３の合成、Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４００】
0006697074.tif 000415
【０９０６】
２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７０．８％）を白色固体として得た。
【０９０７】
［ステップ２］化合物２０３３の合成
【化４０１】
0006697074.tif 000416
【０９０８】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７７ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、５２．０％）を白色固体として得た。
【０９０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．８４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４７．０（Ｍ＋＋１）．
【０９１０】
実施例８０：化合物２０３４の合成、Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４０２】
0006697074.tif 000417
【０９１１】
２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（０．０５５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３０ｇ、１８．５％）を白色固体として得た。
【０９１２】
［ステップ２］化合物２０３４の合成
【化４０３】
0006697074.tif 000418
【０９１３】
ステップ１で製造された２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０２６ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１８ｇ、６２．７％）を白色固体として得た。
【０９１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８７（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３９８．１（Ｍ＋＋１）．
【０９１５】
実施例８１：化合物２０３５の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４０４】
0006697074.tif 000419
【０９１６】
実施例７４のステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．７００ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．８０８ｍＬ、３７．２０９ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７００ｇ、１０３．９％）を白色固体として得た。
【０９１７】
［ステップ２］２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４０５】
0006697074.tif 000420
【０９１８】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．７００ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．８０８ｍＬ、５．７９７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．３６０ｍＬ、２．８９９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．７３６ｇ、８６．５％）を白色固体として得た。
【０９１９】
［ステップ３］Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
【化４０６】
0006697074.tif 000421
【０９２０】
ステップ２で製造された２−（（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．７３６ｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、１．１９５ｇ、５．０１５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２３ｇ、７４．１％）を白色固体として得た。
【０９２１】
［ステップ４］５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミンの合成
【化４０７】
0006697074.tif 000422
【０９２２】
ステップ３で製造されたＮ−（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１００ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．０６３ｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．００８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（０．２３１ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６８ｇ、６５．５％）を褐色固体として得た。
【０９２３】
［ステップ５］化合物２０３５の合成
【化４０８】
0006697074.tif 000423
【０９２４】
ステップ４で製造された５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン（０．０６８ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かし、室温で１７時間撹拌した後、同じ温度で１０％−Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をゆっくりと加え、４０℃で水素ガスを充填したバルーン（ｂａｌｌｏｏｎ）を取り付けて、さらに４８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００９ｇ、１３．２％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【０９２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．２（Ｍ＋＋１）．
【０９２６】
実施例８２：化合物２０３６の合成，５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４０９】
0006697074.tif 000424
【０９２７】
実施例７４のステップ６で製造されたエチル２−（（１−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．０６６ｍＬ、１．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３３４ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１９０ｇ、５９．０％）を白色固体として得た。
【０９２８】
［ステップ２］２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４１０】
0006697074.tif 000425
【０９２９】
ステップ１で製造されたエチル２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１９０ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．４５２ｍＬ、９．３０１ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１１０ｇ、６０．０％）を白色固体として得た。
【０９３０】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４１１】
0006697074.tif 000426
【０９３１】
ステップ２で製造された２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５５８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３０ｇ、９８．７％）を白色固体として得た。
【０９３２】
［ステップ４］化合物２０３６の合成
【化４１２】
0006697074.tif 000427
【０９３３】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（１０．０００ｇ、２１．１６２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、１５．１２９ｇ、６３．４８７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００７ｇ、０．１％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【０９３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，５Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４５５．５（Ｍ＋＋１）．
【０９３５】
実施例８３：化合物２０３７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］エチル２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４１３】
0006697074.tif 000428
【０９３６】
実施例７４のステップ６で製造されたエチル２−（（１−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（０．０８７ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（０．１６３ｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を１７時間加熱還流した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１８５ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
【０９３７】
［ステップ２］２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４１４】
0006697074.tif 000429
【０９３８】
ステップ１で製造されたエチル２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１８５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．４２６ｍＬ、８．７５６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９６ｇ、５３．７％）を白色固体として得た。
【０９３９】
［ステップ３］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４１５】
0006697074.tif 000430
【０９４０】
ステップ２で製造された２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２９ｍＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、９６．２％）を白色固体として得た。
【０９４１】
［ステップ４］化合物２０３７の合成
【化４１６】
0006697074.tif 000431
【０９４２】
ステップ３で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．５００ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．７３５ｇ、３．０８３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１６ｇ、３．３％）を白色固体として得た。
【０９４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６９．５（Ｍ＋＋１）．
【０９４４】
実施例８４：化合物２０３８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−メチル−Ｎ−（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）プロパン−２−スルフィンアミドの合成
【化４１７】
0006697074.tif 000432
【０９４５】
３−ブロモチオフェン（０．４６０ｍＬ、４．９０７ｍｍｏｌ）とブチルリチウム（１．６０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ、３．０６７ｍＬ、４．９０７ｍｍｏｌ）を−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に実施例７５のステップ１で製造されたＮ−シクロブチリデン−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４２５ｇ、２．４５４ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．３０３ｍＬ、２．４５４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２５６ｇ、２０．３％）を淡い褐色の液体として得た。
【０９４６】
［ステップ２］１−（チオフェン−３−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４１８】
0006697074.tif 000433
【０９４７】
ステップ１で製造された２−メチル−Ｎ−（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）プロパン−２−スルフィンアミド（０．２６３ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）と塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、２．０４３ｍＬ、２．０４３ｍｍｏｌ）を室温で酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（５ｍｌ）とヘキサン（５ｍｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（０．１２２ｇ、６２．９％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９４８】
［ステップ３］エチル２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４１９】
0006697074.tif 000434
【０９４９】
ステップ２で製造された１−（チオフェン−３−イル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２２ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２７ｍＬ、１．３０５ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４４ｇ、２２．２％）を淡い褐色の固体として得た。
【０９５０】
［ステップ４］２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４２０】
0006697074.tif 000435
【０９５１】
ステップ３で製造されたエチル２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．２０７ｍＬ、３．２９６ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０４２ｇ、８８．１％、淡い黄色の固体）。
【０９５２】
［ステップ５］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４２１】
0006697074.tif 000436
【０９５３】
ステップ４で製造された２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０４２ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０１８ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、そして、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５１ｇ、９５．６％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９５４】
［ステップ６］化合物２０３８の合成
【化４２２】
0006697074.tif 000437
【０９５５】
ステップ５で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（チオフェン−３−イル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５１ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６６ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３２ｇ、６６．０％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３５０．３（Ｍ＋＋１）．
【０９５７】
実施例８５：化合物２０４０の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−アミンの合成
【化４２３】
0006697074.tif 000438
【０９５８】
チオフェン−２−カルボニトリル（１．７０９ｍＬ、１８．３２３ｍｍｏｌ）、チタンエトキシドチタンエトキシド（４．９９４ｍＬ、２３．８２０ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、４２．１４４ｍＬ、４２．１４４ｍｍｏｌ）を−１０℃で２メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、１００ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．５２３ｍＬ、３６．６４７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２時間撹拌した後、室温で反応混合物に塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、５４．９７０ｍＬ、５４．９７０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２４０ｇ、９．４％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９５９】
［ステップ２］エチル２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４２４】
0006697074.tif 000439
【０９６０】
ステップ１で製造された１−（チオフェン−２−イル）シクロプロパン−１−アミン（０．１００ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１３４ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３７ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５２ｇ、１９．８％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９６１】
［ステップ３］２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４２５】
0006697074.tif 000440
【０９６２】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．２１７ｍＬ、３．４５６ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０４４ｇ、９１．６％、淡い黄色の固体）。
【０９６３】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４２６】
0006697074.tif 000441
【０９６４】
ステップ３で製造された２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０４４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０２０ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５５ｇ、９７．４％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９６５】
［ステップ５］化合物２０４０の合成
【化４２７】
0006697074.tif 000442
【０９６６】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（チオフェン−２−イル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０５５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０７４ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、５１．７％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｔｔ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３３６．０（Ｍ＋＋１）．
【０９６８】
実施例８６：化合物２０４１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化４２８】
0006697074.tif 000443
【０９６９】
１−（４−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．５００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．２５１ｍＬ、２．５４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０９７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．１０１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムｔ−ブトキシド（０．４０７ｇ、４．２３５ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４４５ｇ、８７．４％）を褐色のオイルとして得た。
【０９７０】
［ステップ２］１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化４２９】
0006697074.tif 000444
【０９７１】
ステップ１で製造された１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．４４５ｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．６１７ｍＬ、１．８５１ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．５６７ｍＬ、５．５５４ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．００６ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１６８ｇ、３５．１％）を淡い黄色のオイルとして得た。
【０９７２】
［ステップ３］１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４３０】
0006697074.tif 000445
【０９７３】
ステップ２で製造された１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．１６８ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．５１１ｍＬ、０．９１０ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．６０７ｍＬ、１．８２１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．１６３ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１０２ｇ、５８．８％）を黄色固体として得た。
【０９７４】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４３１】
0006697074.tif 000446
【０９７５】
ステップ３で製造された１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１０２ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８６ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１４７ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４１ｇ、２８．２％）を黄色固体として得た。
【０９７６】
［ステップ５］２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４３２】
0006697074.tif 000447
【０９７７】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．０３９ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．１００ｍＬ、２．０５０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエタノール（１ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０３９ｇ、１０３．８％）を淡い黄色の固体として得た。
【０９７８】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４３３】
0006697074.tif 000448
【０９７９】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３９ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０１９ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１７時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０４５ｇ、９５．１％、黄色のオイル）。
【０９８０】
［ステップ７］化合物２０４１の合成
【化４３４】
0006697074.tif 000449
【０９８１】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０３９ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０６３ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００４ｇ、９．６％）を淡い褐色の固体として得た。
【０９８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｂｒｓ，４Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２７．４（Ｍ＋＋１）．
【０９８３】
実施例８７：化合物２０４２の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化４３５】
0006697074.tif 000450
【０９８４】
２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（１．８５２ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．８８０ｇ、２２．０００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１０分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（２．０１９ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物を無色のオイルとして得た。
【０９８５】
［ステップ２］１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化４３６】
0006697074.tif 000451
【０９８６】
ステップ１で製造された１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（０．５４２ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．８０２ｍＬ、２．４０７ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．７３８ｍＬ、７．２２１ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．００８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２８８ｇ、４９．１％）を白色固体として得た。
【０９８７】
［ステップ３］１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４３７】
0006697074.tif 000452
【０９８８】
ステップ２で製造された１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（０．２８８ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１．０１８ｍＬ、１．６５５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１．１０３ｍＬ、３．３１０ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、０．４４３ｍＬ、１．７７３ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１００ｇ、３３．６％）を白色固体として得た。
【０９８９】
［ステップ４］エチル２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４３８】
0006697074.tif 000453
【０９９０】
ステップ３で製造された１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１００ｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．０８２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．１９２ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０７ｇ、７３．４％）を白色固体として得た。
【０９９１】
［ステップ５］２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４３９】
0006697074.tif 000454
【０９９２】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１０７ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２８３ｍＬ、５．８３０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１０２ｇ、９９．６％、白色固体）。
【０９９３】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４４０】
0006697074.tif 000455
【０９９４】
ステップ５で製造された２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１０２ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５８１ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３６ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２９ｇ、２３．４％）を白色固体として得た。
【０９９５】
［ステップ７］化合物２０４２の合成
【化４４１】
0006697074.tif 000456
【０９９６】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０２９ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０２４ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００８ｇ、２８．６％）を無色のオイルとして得た。
【０９９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．３（Ｍ＋＋１）．
【０９９８】
実施例８８：化合物２０４３の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化４４２】
0006697074.tif 000457
【０９９９】
２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（３．０００ｇ、１６．２０３ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、１．４２６ｇ、３５．６４７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で５分間撹拌し、１，３−ジブロモプロパン（１．６４５ｍＬ、１６．２０３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度でさらに１時間撹拌した後、０℃で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（２．４３０ｇ、６６．６％）を無色のオイルとして得た。
【１０００】
［ステップ２］１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化４４３】
0006697074.tif 000458
【１００１】
ステップ１で製造された１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２．４３０ｇ、１０．７９０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．５９７ｍＬ、１０．７９０ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３．３０６ｍＬ、３２．３７０ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．０３５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２．６８０ｇ、１０２．１％、無色のオイル）。
【１００２】
［ステップ３］１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４４４】
0006697074.tif 000459
【１００３】
ステップ２で製造された１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２．６８０ｇ、１１．０１８ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１１．００％、１０．４３９ｇ、１５．４２６ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１０．２８４ｍＬ、３０．８５１ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物酢酸エチルに溶かした後、塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、２．７５５ｍＬ、１１．０１８ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．２６０ｇ、４５．４％）を白色固体として得た。
【１００４】
［ステップ４］エチル２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４４５】
0006697074.tif 000460
【１００５】
ステップ３で製造された１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．７００ｇ、２．７８１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５７１ｇ、３．０５９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４５３ｍＬ、８．３４４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエタノール（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５５７ｇ、５４．８％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【１００６】
［ステップ５］２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４４６】
0006697074.tif 000461
【１００７】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５５７ｇ、１．５２５ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．４８２ｍＬ、３０．４９０ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（８ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４５６ｇ、８５．１％）を白色固体として得た。
【１００８】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４４７】
0006697074.tif 000462
【１００９】
ステップ５で製造された２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１３９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０７１ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２４０ｇ、９８．２％）を白色固体として得た。
【１０１０】
［ステップ７］化合物２０４３の合成
【化４４８】
0006697074.tif 000463
【１０１１】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２４０ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．４００ｇ、１，６７７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３８ｇ、１６．５％）を白色固体として得た。
【１０１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１２．１（Ｍ＋＋１）．
【１０１３】
実施例８９：化合物２０４４の合成、５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４４９】
0006697074.tif 000464
【１０１４】
実施例８８のステップ５で製造された２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５９ｍＬ、１．１３９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８０ｍＬ、０．５６９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジクロロメタン（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．０９７ｇ、３８．１％）を白色固体として得た。
【１０１５】
［ステップ２］化合物２０４４の合成
【化４５０】
0006697074.tif 000465
【１０１６】
ステップ１で製造されたＮ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０９７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５５ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して同じ温度で３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００９ｇ、９．７％）を淡いオレンジ色の固体として得た。
【１０１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３０．３（Ｍ＋＋１）．
【１０１８】
実施例９０：化合物２０４５の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化４５１】
0006697074.tif 000466
【１０１９】
２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（７．７３０ｇ、５０．４８０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、５．０４７ｇ、１２６．２００ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（１０．１９１ｇ、５０．４８０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（５．１００ｇ、５２．３％）を無色のオイルとして得た。
【１０２０】
［ステップ２］１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化４５２】
0006697074.tif 000467
【１０２１】
ステップ１で製造された１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（５．１００ｇ、２６．３９８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、２６．３９８ｍＬ、７９．１９３ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、８．０８９ｍＬ、７９．１９３ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．８５１ｇ、２．６４０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（３．２００ｇ、５７．４％）を白色固体として得た。
【１０２２】
［ステップ３］１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４５３】
0006697074.tif 000468
【１０２３】
ステップ２で製造された１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（３．２００ｇ、１５．１５１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ、１５．１５１ｍＬ、４５．４５２ｍｍｏｌ）、そして次亜塩素酸ナトリウム（１．６９２ｇ、２２．７２６ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、１５．１５１ｍＬ、１５．１５１ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１ｇ、３０．０％）を白色固体として得た。
【１０２４】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４５４】
0006697074.tif 000469
【１０２５】
ステップ３で製造された１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（１．０００ｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８４９ｇ、４．５５２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８２ｍＬ、１１．３８１ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２００ｇ、７９．１％）を白色固体として得た。
【１０２６】
［ステップ５］２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４５５】
0006697074.tif 000470
【１０２７】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．２００ｇ、３．６００ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（３．４９９ｍＬ、７１．９９９ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７４０ｇ、６４．４％）を白色固体として得た。
【１０２８】
［ステップ６］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４５６】
0006697074.tif 000471
【１０２９】
ステップ５で製造された２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．７２０ｇ、２．２５５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．２８０ｍＬ、２．２５５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４７１ｍＬ、３．３８２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６６０ｇ、７３．７％）を白色固体として得た。
【１０３０】
［ステップ７］化合物２０４５の合成
【化４５７】
0006697074.tif 000472
【１０３１】
ステップ６で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．７００ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．６３０ｇ、２．６４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５２０ｇ、７７．８％）を白色固体として得た。
【１０３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８０．１（Ｍ＋＋１）．
【１０３３】
実施例９１：化合物２０４６の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリルの合成
【化４５８】
0006697074.tif 000473
【１０３４】
２−ブロモ−４−（ブロモメチル）−１−フルオロベンゼン（２０．０００ｇ、７４．６４９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１４．５８３ｇ、２２３．９４７ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（２．４０６ｇ、７．４６５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８０ｍＬ）／水（８０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１４．２００ｇ、８８．９％）を無色液体として得た。
【１０３５】
［ステップ２］１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
【化４５９】
0006697074.tif 000474
【１０３６】
ステップ１で製造された２−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセトニトリル（１０．０００ｇ、４６．７２０ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、水素化ナトリウム（６０．００％、４．６７１ｇ、１１６．８０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に１，３−ジブロモプロパン（４．７６４ｍＬ、４６．７２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（６．９５８ｇ、５８．６％）を無色液体として得た。
【１０３７】
［ステップ３］１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化４６０】
0006697074.tif 000475
【１０３８】
ステップ２で製造された１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（６．２００ｇ、２４．４００ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２．０３３ｍＬ、６．１００ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％、８．３００ｇ、７３．２００ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．３９３ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝３０％〜８０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（６．４２１ｇ、９６．７％）を白色固体として得た。
【１０３９】
［ステップ４］１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４６１】
0006697074.tif 000476
【１０４０】
ステップ３で製造された１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（７．４２０ｇ、２７．２６７ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（９．７８％、２９．０５５ｇ、３８．１７４ｍｍｏｌ）、そして水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、２５．４５０ｍＬ、７６．３４９ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（７．５３１ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（５．２８４ｇ、６９．１％）を白色固体として得た。
【１０４１】
［ステップ５］ｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）カルバメートの合成
【化４６２】
0006697074.tif 000477
【１０４２】
ステップ４で製造された１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（２．５００ｇ、８．９１０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１０４ｍＬ、１７．８２１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２．１３９ｇ、９．８０１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．３５５ｇ、４４．２％）を白色固体として得た。
【１０４３】
［ステップ６］ｔ−ブチル（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）カルバメートの合成
【化４６３】
0006697074.tif 000478
【１０４４】
ステップ５で製造されたｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）シクロブチル）カルバメート（０．３００ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．２２６ｍＬ、２．６１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８５２ｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．０４０ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、そして２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．０４２ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（５ｍＬ）に混ぜた混合物を１２時間加熱還流した後、室温で下げ、反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、７２．０％）を褐色固体として得た。
【１０４５】
［ステップ７］１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４６４】
0006697074.tif 000479
【１０４６】
ステップ６で製造されたｔ−ブチル（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）カルバメート（０．２２０ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）と塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｅｔｈｙｌａｃｅｔａｔｅ、１．８８３ｍＬ、１．８８３ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に酢酸エチル（５ｍＬ）とヘキサン（１ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１８０ｇ、１００．０％）を褐色固体として得た。
【１０４７】
［ステップ８］エチル２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４６５】
0006697074.tif 000480
【１０４８】
ステップ７で製造された１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（０．１９０ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２４ｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８８ｍＬ、１．６５６ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２３ｇ、４６．４％）を淡い黄色の固体として得た。
【１０４９】
［ステップ９］２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４６６】
0006697074.tif 000481
【１０５０】
ステップ８で製造されたエチル２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１２３ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．３８６ｍＬ、６．１４３ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１０８ｇ、９１．０％、白色固体）。
【１０５１】
［ステップ１０］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４６７】
0006697074.tif 000482
【１０５２】
ステップ９で製造された２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１０８ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３５ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０７ｇ、８２．７％）を淡い黄色の液体として得た。
【１０５３】
［ステップ１１］化合物２０４６の合成
【化４６８】
0006697074.tif 000483
【１０５４】
ステップ１０で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−フルオロ−３−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０５４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６６ｇ、６８．７％）を白色泡状固体として得た。
【１０５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４５．３（Ｍ＋＋１）．
【１０５６】
実施例９２：化合物２０４７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４６９】
0006697074.tif 000484
【１０５７】
２−メトキシベンゾニトリル（５．０００ｇ、３７．５５２ｍｍｏｌ）、臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９３．８７９ｍＬ、９３．８７９ｍｍｏｌ）、そしてチタンエトキシドチタンエトキシド（１１．８１０ｍＬ、５６．３２７ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．２６９ｍＬ、７５．１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、３７．５５２ｍＬ、３７．５５２ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０００ｇ、１３．３％）を白色固体として得た。
【１０５８】
［ステップ２］エチル２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４７０】
0006697074.tif 000485
【１０５９】
ステップ１で製造された１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４６７ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９０ｍＬ、６．２６０ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６５０ｇ、８２．８％）を白色固体として得た。
【１０６０】
［ステップ３］２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４７１】
0006697074.tif 000486
【１０６１】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．５５１ｍＬ、３１．９１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２５５ｇ、５３．４％）を白色固体として得た。
【１０６２】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４７２】
0006697074.tif 000487
【１０６３】
ステップ３で製造された２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２５５ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１０６ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．２７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３００ｇ、９３．３％）を白色固体として得た。
【１０６４】
［ステップ５］化合物２０４７の合成
【化４７３】
0006697074.tif 000488
【１０６５】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３００ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２８４ｇ、１．１９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、７０．０％）を白色固体として得た。
【１０６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１−８．８７（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．２５Ｈ），６．９０（ｓ，０．５Ｈ），６．７７（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２３（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋＋１）．
【１０６７】
実施例９３：化合物２０４８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４７４】
0006697074.tif 000489
【１０６８】
３−メトキシベンゾニトリル（５．０００ｇ、３７．５５２ｍｍｏｌ）、臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９３．８７９ｍＬ、９３．８７９ｍｍｏｌ）、そしてチタンエトキシド（１１．８１０ｍＬ、５６．３２７ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．２６９ｍＬ、７５．１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かした後、塩化水素（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、３７．５５２ｍＬ、３７．５５２ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．８５０ｇ、１１．３％）を白色固体として得た。
【１０６９】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４７５】
0006697074.tif 000490
【１０７０】
ステップ１で製造された１−（３−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．７５０ｇ、３．７５６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．７７１ｇ、４．１３２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６３６ｍＬ、９．３９０ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８５０ｇ、７２．２％）を白色固体として得た。
【１０７１】
［ステップ３］２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４７６】
0006697074.tif 000491
【１０７２】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．５５１ｍＬ、３１．９１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３５０ｇ、７３．３％）を白色固体として得た。
【１０７３】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４７７】
0006697074.tif 000492
【１０７４】
ステップ３で製造された２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２４ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５２ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１１０ｇ、７０．４％）を白色固体として得た。
【１０７５】
［ステップ５］化合物２０４８の合成
【化４７８】
0006697074.tif 000493
【１０７６】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１０ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０４ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、５７．３％）を白色固体として得た。
【１０７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００−８．９６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４９−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３９（ｍ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋＋１）．
【１０７８】
実施例９４：化合物２０４９の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４７９】
0006697074.tif 000494
【１０７９】
４−メトキシベンゾニトリル（５．０００ｇ、３７．５５２ｍｍｏｌ）、臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、９３．８７９ｍＬ、９３．８７９ｍｍｏｌ）、そしてチタンエトキシド（１１．８１０ｍＬ、５６．３２７ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（９．２６９ｍＬ、７５．１０３ｍｍｏｌ）と塩化水素（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、３７．５５２ｍＬ、３７．５５２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．９９０ｇ、１３．２％）を白色固体として得た。
【１０８０】
［ステップ２］エチル２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４８０】
0006697074.tif 000495
【１０８１】
ステップ１で製造された１−（４−メトキシフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５１４ｇ、２．７５４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０９０ｍＬ、６．２６０ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６６０ｇ、８４．１％）を白色固体として得た。
【１０８２】
［ステップ３］２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４８１】
0006697074.tif 000496
【１０８３】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５００ｇ、１．５９６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．５５１ｍＬ、３１．９１２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３６０ｇ、７５．４％）を白色固体として得た。
【１０８４】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４８２】
0006697074.tif 000497
【１０８５】
ステップ３で製造された２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．３６２ｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．１５０ｍＬ、１．２０９ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．２５３ｍＬ、１．８１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３００ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
【１０８６】
［ステップ５］化合物２０４９の合成
【化４８３】
0006697074.tif 000498
【１０８７】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１６０ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１５２ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、６５．６％）を白色固体として得た。
【１０８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１−８．９４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６０．３（Ｍ＋＋１）．
【１０８９】
実施例９５：化合物２０５０の合成、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４８４】
0006697074.tif 000499
【１０９０】
３−クロロベンゾニトリル（１．４００ｇ、１３．５７６ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．０２９ｍＬ、２０．３６５ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３１．２２６ｍＬ、３１．２２６ｍｍｏｌ）を０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、１５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌し、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．８５４ｇ、２７．１５３ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥｔＯＡｃ、１４．９３４ｍＬ、１４．９３４ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．０１０ｇ、３６．５％）を白色固体として得た。
【１０９１】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４８５】
0006697074.tif 000500
【１０９２】
ステップ１で製造された１−（３−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０３ｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８０ｍＬ、７．３５０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でエタノール（５ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４５０ｇ、５７．８％）を白色固体として得た。
【１０９３】
［ステップ３］２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４８６】
0006697074.tif 000501
【１０９４】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．３７７ｍＬ、２８．３２２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエタノール（２ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４１１ｇ、９５．５％）を白色固体として得た。
【１０９５】
［ステップ４］２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４８７】
0006697074.tif 000502
【１０９６】
ステップ３で製造された２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０８２ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２００ｇ、７９．６％、黄色のオイル）。
【１０９７】
［ステップ５］化合物２０５０の合成
【化４８８】
0006697074.tif 000503
【１０９８】
ステップ４で製造された２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３７５ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３９ｇ、２０．５％）を黄色固体として得た。
【１０９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．７９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．７９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋＋１）．
【１１００】
実施例９６：化合物２０５１の合成、Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４８９】
0006697074.tif 000504
【１１０１】
実施例９５のステップ３で製造された２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８４ｍＬ、１．３１７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０９３ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２００ｇ、７６．０％、黄色のオイル）。
【１１０２】
［ステップ２］化合物２０５１の合成
【化４９０】
0006697074.tif 000505
【１１０３】
ステップ１で製造された２−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．３５８ｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４３ｇ、２２．５％）を黄色固体として得た。
【１１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），１．４９−１．１４（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．３（Ｍ＋＋１）．
【１１０５】
実施例９７：化合物２０５２の合成、Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化４９１】
0006697074.tif 000506
【１１０６】
４−クロロベンゾニトリル（１．５００ｇ、１０．９０４ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（４．８４２ｍＬ、１６．３５５ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２５．０７８ｍＬ、２５．０７８ｍｍｏｌ）を０℃で２メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、１５０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で１時間撹拌し、０℃で三フッ化ホウ素エーテラート（２．６９１ｍＬ、２１．８０７ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１７時間撹拌した後、室温で反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥｔＯＡｃ、１１．９９４ｍＬ、１１．９９４ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．１２０ｇ、５０．３％）を白色固体として得た。
【１１０７】
［ステップ２］エチル２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４９２】
0006697074.tif 000507
【１１０８】
ステップ１で製造された１−（４−クロロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５０３ｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２８０ｍＬ、７．３５０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物を室温でエタノール（５ｍＬ）で結晶化し、濾過して得られた固体をエタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５２０ｇ、６６．８％）を白色固体として得た。
【１１０９】
［ステップ３］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４９３】
0006697074.tif 000508
【１１１０】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５２０ｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（１．５９１ｍＬ、３２．７２８ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．４８９ｇ、９８．４％）を白色固体として得た。
【１１１１】
［ステップ４］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４９４】
0006697074.tif 000509
【１１１２】
ステップ３で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６１ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５０ｇ、７９．６％、黄色のオイル）。
【１１１３】
［ステップ５］化合物２０５２の合成
【化４９５】
0006697074.tif 000510
【１１１４】
ステップ４で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２８１ｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．００３ｇ、２．１％）を黄色固体として得た。
【１１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６４．１（Ｍ＋＋１）．
【１１１６】
実施例９８：化合物２０５３の合成、Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化４９６】
0006697074.tif 000511
【１１１７】
実施例９７のステップ３で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１３８ｍＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０７０ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５０ｇ、７６．０％、黄色のオイル）。
【１１１８】
［ステップ２］化合物２０５３の合成
【化４９７】
0006697074.tif 000512
【１１１９】
ステップ１で製造された２−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．２６８ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０１２ｇ、８．４％）を黄色固体として得た。
【１１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋＋１）．
【１１２１】
実施例９９：化合物２０５４の合成、Ｎ−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンの合成
【化４９８】
0006697074.tif 000513
【１１２２】
４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリル（２．５００ｇ、１６．０７１ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．１８５ｍＬ、２０．８９２ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、３６．９６３ｍＬ、３６．９６３ｍｍｏｌ）を−２０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．９６７ｍＬ、３２．１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１６．０７１ｍＬ、４８．２１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．５５４ｇ、１８．６％）を淡い黄色の液体として得た。
【１１２３】
［ステップ２］エチル２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化４９９】
0006697074.tif 000514
【１１２４】
ステップ１で製造された１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミン（０．２１０ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２２２ｇ、１．１８８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９３ｍＬ、２．８２８ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜６０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３４６ｇ、９１．１％）を白色固体として得た。
【１１２５】
［ステップ３］２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５００】
0006697074.tif 000515
【１１２６】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．５６１ｍＬ、８．９３５ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１２５ｇ、８７．０％、淡い黄色の固体）。
【１１２７】
［ステップ４］２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５０１】
0006697074.tif 000516
【１１２８】
ステップ３で製造された２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３９ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．０８７ｍＬ、０．６２２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１０２ｇ、８２．１％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１２９】
［ステップ５］化合物２０５４の合成
【化５０２】
0006697074.tif 000517
【１１３０】
ステップ４で製造された２−（（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．０８０ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９５ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／１％−ヘキサン水溶液＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０３３ｇ、４３．２％）を白色固体として得た。
【１１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），１．４５（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．０（Ｍ＋＋１）．
【１１３２】
実施例１００：化合物２０５５の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（ｏ−トリル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化５０３】
0006697074.tif 000518
【１１３３】
２−メチルベンゾニトリル（５．０００ｇ、４２．６８０ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（１８．９５４ｍＬ、６４．０２０ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、３５．５６７ｍＬ、１０６．７０１ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、５０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１時間撹拌し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．９０１ｍＬ、６４．０２０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した後、混合物を酢酸エチルに溶かした後、塩酸（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＥＡ、４２．６８０ｍＬ、４２．６８０ｍｍｏｌ）を加え、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．８００ｇ、２３．０％）を白色固体として得た。
【１１３４】
［ステップ２］エチル２−（（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５０４】
0006697074.tif 000519
【１１３５】
ステップ１で製造された１−（ｏ−トリル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．５００ｇ、２．７２２ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．５５９ｇ、２．９９４ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８５ｍＬ、６．８０５ｍｍｏｌ）を８０℃で１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．６７０ｇ、８２．８％）を白色固体として得た。
【１１３６】
［ステップ３］２−（（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５０５】
0006697074.tif 000520
【１１３７】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．６７０ｇ、２．２５３ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（２．１９０ｍＬ、４５．０６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．５００ｇ、７８．３％）を白色固体として得た。
【１１３８】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５０６】
0006697074.tif 000521
【１１３９】
ステップ３で製造された２−（（１−（ｏ−トリル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．６００ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．２６３ｍＬ、２．１１８ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．６４０ｇ、８３．６％）を白色固体として得た。
【１１４０】
［ステップ５］化合物２０５５の合成
【化５０７】
0006697074.tif 000522
【１１４１】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（ｏ−トリル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．６４０ｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．６０９ｇ、２．５５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４００ｇ、６５．７％）を白色固体として得た。
【１１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０３−８．８６（ｍ，２Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３４４．３（Ｍ＋＋１）．
【１１４３】
実施例１０１：化合物２０５６の合成、Ｎ−（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）−５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンの合成
【化５０８】
0006697074.tif 000523
【１１４４】
４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（２．５００ｇ、１６．０７１ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．１８５ｍＬ、２０．８９２ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、３６．９６３ｍＬ、３６．９６３ｍｍｏｌ）を−２０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．９６７ｍＬ、３２．１４２ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１６．０７１ｍＬ、４８．２１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．７５３ｇ、２５．２％）を淡い黄色の液体として得た。
【１１４５】
［ステップ２］エチル２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５０９】
0006697074.tif 000524
【１１４６】
ステップ１で製造された１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．２５０ｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２２１ｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４９０ｍＬ、２．８１４ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５２ｇ、９３．１％）を白色固体として得た。
【１１４７】
［ステップ３］２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５１０】
0006697074.tif 000525
【１１４８】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．５６１ｍＬ、８．９３５ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１３８ｇ、９６．０％、淡い黄色の固体）。
【１１４９】
［ステップ４］２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５１１】
0006697074.tif 000526
【１１５０】
ステップ３で製造された２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３３ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０５１ｍＬ、０．４１３ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１２０ｇ、７２．６％）を白色固体として得た。
【１１５１】
［ステップ５］化合物２０５６の合成
【化５１２】
0006697074.tif 000527
【１１５２】
ステップ４で製造された２−（（１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１２０ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１４３ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０６９ｇ、６０．２％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），６．５７（ｂｒ，１Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８２．２（Ｍ＋＋１）．
【１１５４】
実施例１０２：化合物２０５７の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンの合成
【化５１３】
0006697074.tif 000528
【１１５５】
３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２．５００ｇ、１７．９７３ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．９１７ｍＬ、２３．３６４ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、４１．３３７ｍＬ、４１．３３７ｍｍｏｌ）を−２０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．４３６ｍＬ、３５．９４５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１７．９７３ｍＬ、５３．９１８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．４２８ｇ、１４．１％）を淡い黄色の液体として得た。
【１１５６】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５１４】
0006697074.tif 000529
【１１５７】
ステップ１で製造された１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．２５０ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２３８ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．０３９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３５９ｇ、９２．５％）を白色固体として得た。
【１１５８】
［ステップ３］２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５１５】
0006697074.tif 000530
【１１５９】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．５９０ｍＬ、９．３９５ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４２ｇ、９９．０％、淡い黄色の固体）。
【１１６０】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５１６】
0006697074.tif 000531
【１１６１】
ステップ３で製造された２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５０ｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６１ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３２ｇ、７０．１％）を白色固体として得た。
【１１６２】
［ステップ５］化合物２０５７の合成
【化５１７】
0006697074.tif 000532
【１１６３】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，５−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５８ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
【１１６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｂｒ，１Ｈ），１．４７（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋＋１）．
【１１６５】
実施例１０３：化合物２０５８の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンの合成
【化５１８】
0006697074.tif 000533
【１１６６】
３，４−ジフルオロベンゾニトリル（２．５００ｇ、１７．９７３ｍｍｏｌ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（６．９１７ｍＬ、２３．３６４ｍｍｏｌ）、そして臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、４１．３３７ｍＬ、４１．３３７ｍｍｏｌ）を−２０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、３０ｍＬ）に溶かした溶液に加え、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．４３６ｍＬ、３５．９４５ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに３時間撹拌した後、室温で反応混合物に水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、１７．９７３ｍＬ、５３．９１８ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．８２２ｇ、２７．０％）を淡い黄色の液体として得た。
【１１６７】
［ステップ２］エチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５１９】
0006697074.tif 000534
【１１６８】
ステップ１で製造された１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．２５０ｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２３８ｇ、１．２７７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．０３９ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．３２８ｇ、８４．５％）を白色固体として得た。
【１１６９】
［ステップ３］２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５２０】
0006697074.tif 000535
【１１７０】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．５９０ｍＬ、９．３９５ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９７．６％、淡い黄色の固体）。
【１１７１】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５２１】
0006697074.tif 000536
【１１７２】
ステップ３で製造された２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１５３ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０６２ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝１０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３５ｇ、７０．３％）を白色固体として得た。
【１１７３】
［ステップ５］化合物２０５８の合成
【化５２２】
0006697074.tif 000537
【１１７４】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０５９ｇ、６１．９％）を白色固体として得た。
【１１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．８１（ｓ，０．２５Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒ，１Ｈ），１．３７−１．２１（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋＋１）．
【１１７６】
実施例１０４：化合物２０６０の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（３−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミドの合成
【化５２３】
0006697074.tif 000538
【１１７７】
１−（３−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボニトリル（２１．０００ｇ、８８．９４２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２９．６４７ｍＬ、８８．９４２ｍｍｏｌ）、過酸化水素（３０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２７．２５５ｍＬ、２６６．８２５ｍｍｏｌ）、そして臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２８７ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（２６．３００ｇ、１１６．４％、淡い黄色のオイル）。
【１１７８】
［ステップ２］１−（３−ブロモフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化５２４】
0006697074.tif 000539
【１１７９】
ステップ１で製造された１−（３−ブロモフェニル）シクロブタン−１−カルボキサミド（２６．０００ｇ、１０２．３１０ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（１０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、８８．１１６ｍＬ、１４３．２３４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、９５．４８９ｍＬ、２８６．４６８ｍｍｏｌ）を室温で１−ブタノール（１００ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物を酢酸エチルに溶かした後、塩化水素（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ｄｉｏｘａｎｅ、３８．３６６ｍＬ、１５３．４６５ｍｍｏｌ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１１．２４３ｇ、４１．９％）を褐色固体として得た。
【１１８０】
［ステップ３］エチル２−（（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５２５】
0006697074.tif 000540
【１１８１】
ステップ２で製造された１−（３−ブロモフェニル）シクロブタン−１−アミンヒドロクロリド（７．２５７ｇ、２７．６３７ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（５．６７３ｇ、３０．４００ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．４４１ｍＬ、８２．９１０ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（１１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜１０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（５．００７ｇ、４８．１％）を黄色固体として得た。
【１１８２】
［ステップ４］エチル２−（（１−（３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５２６】
0006697074.tif 000541
【１１８３】
ステップ３で製造されたエチル２−（（１−（３−ブロモフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（２．０００ｇ、５．３１６ｍｍｏｌ）、ベンジル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２．１８９ｇ、６．３７９ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２、０．１７３ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、そして炭酸セシウム（５．１９６ｇ、１５．９４７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜３０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（１．２１５ｇ、４４．６％）を褐色のオイルとして得た。
【１１８４】
［ステップ５］エチル２−（（１−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５２７】
0006697074.tif 000542
【１１８５】
ステップ４で製造されたエチル２−（（１−（３−（１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１．２１５ｇ、２．３７１ｍｍｏｌ）をエタノール（２４ｍＬ）に溶かし、室温で撹拌した後、同じ温度で１０％−Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）をゆっくりと加え、６０℃で水素バルーンを取り付けて、２０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液を、減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．８５１ｇ、９４．３％、淡い黄色のオイル）。
【１１８６】
［ステップ６］エチル２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５２８】
0006697074.tif 000543
【１１８７】
ステップ５で製造されたエチル２−（（１−（３−（ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２１３ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０４８ｍＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１７８ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物と水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３４ｇ、５５．０％）を無色のオイルとして得た。
【１１８８】
［ステップ７］２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５２９】
0006697074.tif 000544
【１１８９】
ステップ６で製造されたエチル２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１３４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．２９９ｍＬ、６．１４３ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（２ｍＬ）に溶かした溶液を７５℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜１５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１１５ｇ、８８．２％）を白色固体として得た。
【１１９０】
［ステップ８］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５３０】
0006697074.tif 000545
【１１９１】
ステップ７で製造された２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１５ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）、そして２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０３４ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（表題化合物、０．１３５ｇ、９９．５％、淡い黄色のオイル）。
【１１９２】
［ステップ９］化合物２０６４の合成
【化５３１】
0006697074.tif 000546
【１１９３】
ステップ８で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（３−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）フェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１３５ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．０９６ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶かした溶液を７０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％〜５％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、２１．５％）を淡い黄色の固体として得た。
【１１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（ｂｒ，１Ｈ），３．２１（ｂｒ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８３．５（Ｍ＋＋１）．
【１１９５】
実施例１０５：化合物２０６１の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリドの合成
【化５３２】
0006697074.tif 000547
【１１９６】
２，４−ジフルオロベンゾニトリル（５．０００ｇ、３５．９４５ｍｍｏｌ）とオルトチタン酸テトライソプロピル（１３．８３５ｍＬ、４６．７２９ｍｍｏｌ）を−２０℃で２−メトキシ−２−メチルプロパン（ＭＴＢＥ、６０ｍＬ）に溶かした溶液に、臭化エチルマグネシウム（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、８２．６７４ｍＬ、８２．６７４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．８７３ｍＬ、７１．８９１ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１２時間撹拌した後、室温で反応混合物に水酸化ナトリウム（３．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、３５．９４５ｍＬ、１０７．８３６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体を除去したろ液に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物に塩酸（２０ｍＬ）とヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（１．５５９ｇ、２１．１％）を白色固体として得た。
【１１９７】
［ステップ２］エチル２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５３３】
0006697074.tif 000548
【１１９８】
ステップ１で製造された１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（０．２００ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．１９１ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４２４ｍＬ、２．４３２ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．２１７ｇ、６９．９％）を白色固体として得た。
【１１９９】
［ステップ３］２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５３４】
0006697074.tif 000549
【１２００】
ステップ２で製造されたエチル２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）とヒドラジン（５０．００％  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、０．８６５ｍＬ、１３．７８０ｍｍｏｌ）を１２０℃でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２００ｇ、９５．１％、白色固体）。
【１２０１】
［ステップ４］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５３５】
0006697074.tif 000550
【１２０２】
ステップ３で製造された２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．２００ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０９０ｍＬ、０．７２１ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３１０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝５％〜２０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．１３２ｇ、５２．６％）を白色固体として得た。
【１２０３】
［ステップ５］化合物２０６１の合成
【化５３６】
0006697074.tif 000551
【１２０４】
ステップ４で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（２，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１２４ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）を入れ、プラスチックフィルターで濾過して得られた有機層を濃縮した後、得られた物質をクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％〜５０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０２８ｇ、２９．４％）を白色固体として得た。
【１２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），６．６５（ｂｒ，１Ｈ），１．４１（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋＋１）．
【１２０６】
実施例１０６：化合物２０６２の合成、５−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）ピリミジン−２−アミン
［ステップ１］ｔ−ブチル（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）カルバメートの合成
【化５３７】
0006697074.tif 000552
【１２０７】
ｔ−ブチル（１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル）カルバメート（０．５００ｇ、１．５３３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．１５９ｍＬ、１．８３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、０．１４０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、０．０７３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、そしてナトリウムｔ−ブトキシド（０．２９５ｇ、３．０６５ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１０ｍＬ）に混ぜた混合物に、マイクロ波を照射して１００℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％〜２０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にヘキサン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．３４７ｇ、６８．１％）を淡い褐色の固体として得た。
【１２０８】
［ステップ２］１−（４−モルホリノフェニル）シクロブタン−１−アミンの合成
【化５３８】
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【１２０９】
ステップ１で製造されたｔ−ブチル（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）カルバメート（０．３４７ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）と塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１．３０５ｍＬ、５．２１９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンにて抽出した。水溶液層を減圧下で濃縮した後、濃縮物にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過した。ろ液を減圧下で濃縮した後、さらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２４０ｇ、９９．０％、無色のオイル）。
【１２１０】
［ステップ３］エチル２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【化５３９】
0006697074.tif 000554
【１２１１】
ステップ２で製造された１−（４−モルホリノフェニル）シクロブタン−１−アミン（０．２４０ｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．２１２ｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４０ｍＬ、３．０９９ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去し、得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮した後、得られた物質にエタノール（５ｍＬ）を入れて撹拌し、析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．２８０ｇ、７０．９％）を白色固体として得た。
【１２１２】
［ステップ４］２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５４０】
0006697074.tif 000555
【１２１３】
ステップ３で製造されたエチル２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．２８０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）とヒドラジンモノハイドレート（０．７１２ｍＬ、１４．６４２ｍｍｏｌ）を室温でエタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で７時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。析出した固体を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥して、表題化合物（０．１１２ｇ、４１．５％）を白色固体として得た。
【１２１４】
［ステップ５］Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジドの合成
【化５４１】
0006697074.tif 000556
【１２１５】
ステップ４で製造された２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１１２ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、２，２−ジフルオロ酢酸無水物（０．０４２ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝４０％〜９０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０９６ｇ、７０．７％）を白色固体として得た。
【１２１６】
［ステップ６］化合物２０６２の合成
【化５４２】
0006697074.tif 000557
【１２１７】
ステップ５で製造されたＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−２−（（１−（４−モルホリノフェニル）シクロブチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボヒドラジド（０．１００ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）と１−メトキシ−Ｎ−（トリエチルアンモニオスルホニル）−メタンイミダート（Ｂｕｒｇｅｓｓ  ｒｅａｇｅｎｔ、０．１６０ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、１００℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％〜４０％）で精製及び濃縮し、表題化合物（０．０４７ｇ、４９．０％）を白色固体として得た。
【１２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．７６（ｍ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４２９．３（Ｍ＋＋１）．
【１２１９】
本発明の化合物の活性の測定及び分析プロトコル
＜実験例１＞ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の検索（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
ＨＤＡＣ１及びＨＤＡＣ６酵素活性の阻害実験により、本発明の化学式Ｉで表される化合物のＨＤＡＣ６の選択性を確認すべく、既存の開発物質を対照群とし、比較実験を行った。
【１２２０】
ＨＤＡＣ酵素活性は、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社のＨＤＡＣ  Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ（ＢＭＬ−ＡＫ５１１、５１６）を用いて測定した。ＨＤＡＣ１酵素活性試験のために、ヒト組み換えＨＤＡＣ１（ＢＭＬ−ＳＥ４５６）を酵素源として用い、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（登録商標）−ＳＩＲＴ１（ＢＮＬ−ＫＩ１７７）を基質として用いた。９６ウェルプレートに５倍に希釈した化合物を分配した後、各ウェル当り０．３μｇの酵素と１０μＭの基質を入れ、３０℃で６０分間反応させた後、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（登録商標）ＤｅｖｅｌｏｐｅｒＩＩ（ＢＭＬ−ＫＩ１７６）を入れて３０分間反応させて終了した後、ｍｕｌｔｉ−ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて蛍光値（Ｅｘ３６０、Ｅｍ４６０）を測定した。ＨＤＡＣ６酵素は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社のヒト組み換えＨＤＡＣ６（３８２１８０）を用い、ＨＤＡＣ１酵素活性試験法と同様のプロトコルで実験した。最終的な結果は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０  プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
【１２２１】
【表３】
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【１２２２】
上記［表３］に記載の通り、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６の活性阻害試験の結果から本発明のオキサジアゾールアミン誘導体化合物、その光学異性体、又はその薬剤学的に許容可能な塩は、約８倍〜約４５４倍以上の優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。