(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
原料薬に、
人参４００重量部、茯苓４００重量部、麩炒白朮４００重量部、山薬４００重量部、炒白扁豆３００重量部、蓮子２００重量部、麩炒ヨク苡仁２００重量部、砂仁２００重量部、桔梗２００重量部および甘草４００重量部；
が含まれる参苓白朮顆粒の調製方法であって、
以下の工程：
（１）上記のような原料薬を調製する工程；
（２）前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬し、添加される水は前記砂仁の重量の８〜１２倍であり、その後、水蒸気蒸留法を用いて前記砂仁を４〜８時間抽出して砂仁揮発性油を得、蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集し、後の使用のために残渣を貯蔵する工程；
（３）工程（２）から得られた残渣に８０〜９５％エタノールを前記人参、前記白朮、および前記桔梗とともに加え、それらをそのエタノールに２４時間浸漬し、そのエタノールの量は浸漬させる材料の重量の８〜１２倍であり、２〜３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して６５℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得；さらに、濾過残渣に３０〜６０％エタノールを加え、濾過残渣をそのエタノール中で２〜３時間還流し、そのエタノールの量は還流させる濾過残渣の重量の８〜１０倍であり、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して８０℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、後の使用のために濾過残渣を貯蔵する工程；
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を前記茯苓、前記山薬、前記炒白扁豆、前記蓮子、前記麩炒ヨク苡仁および前記甘草とともに加え、それらをその水中で１回目に１〜３時間および２回目に１〜２時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の８〜１２倍であり、それらの煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせ、静置し、濾過し、その相対密度が８０℃で１．１５〜１．３０になるまで濾液を濃縮し、その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、続いて、さらに濃縮して８０℃で１．１０〜１．２５の相対密度を有する透明なペーストを得、その透明なペーストを噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を得る工程；
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にその噴霧乾燥粉末の重量に対して０．５〜１％のクエン酸および０．０１〜０．０５％のステビオシドと、ラクトース適量とを加え、均一に混合し、その混合物を乾式造粒法により造粒し、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００重量部に調製する工程；
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装する工程
を含む、調製方法。
【請求項２】
工程（２）は、前記砂仁を抽出して前記砂仁揮発性油を得る工程の前に、前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬することをさらに含み、添加される水は前記砂仁の重量の１０倍である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記砂仁は、水蒸気蒸留法を用いて６時間抽出される、請求項１または２に記載の調製方法。
【請求項４】
工程（３）において、工程（２）から得られた前記残渣は前記人参、前記白朮および前記桔梗とともに９５％エタノール中で抽出され、さらに、前記濾過残渣は５０％エタノール中で抽出される、請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
工程（３）において、９５％エタノールの量は前記材料の重量の８〜１０倍であり、前記５０％エタノールの量は前記濾過残渣の重量の８倍である、請求項４に記載の調製方法。
【請求項６】
原料薬に、
人参４００重量部、茯苓４００重量部、麩炒白朮４００重量部、山薬４００重量部、炒白扁豆３００重量部、蓮子２００重量部、麩炒ヨク苡仁２００重量部、砂仁２００重量部、桔梗２００重量部および甘草４００重量部；
が含まれる参苓白朮顆粒の調製方法であって、
以下の工程：
（１）上記のような原料薬を調製する工程；
（２）前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬し、添加される水は前記砂仁の重量の１０倍であり、水蒸気蒸留法を用いて前記砂仁を６時間抽出し、後の使用のために砂仁揮発性油を収集し；後の使用のために蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集し；後の使用のために残渣を貯蔵する工程；
（３）工程（２）から得られた残渣に９５％エタノールを前記人参、前記白朮および前記桔梗とともに加え、それらをそのエタノールに２４時間浸漬し、その９５％エタノールの量は浸漬させる材料の重量の８〜１０倍であり、３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して６５℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得；さらに、濾過残渣に５０％エタノールを加え、濾過残渣をそのエタノール中で３時間還流し、その５０％エタノールの量は還流させる濾過残渣の重量の８倍であり、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して８０℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、後の使用のために濾過残渣を貯蔵する工程；
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を前記茯苓、前記山薬、前記炒白扁豆、前記蓮子、前記麩炒ヨク苡仁および前記甘草とともに加え、それらをその水中で１回目に２時間および２回目に１．５時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の１０倍であり、それらの煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせ、静置し、濾過し、その相対密度が８０℃で１．１５〜１．３０になるまで濾液を濃縮し、その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、続いて、さらに濃縮して８０℃で１．１５〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、その透明なペーストを噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を得る工程；
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にその噴霧乾燥粉末の重量に対して１％のクエン酸および０．０１〜０．０５％のステビオシドと、ラクトース適量とを加え、均一に混合し、その混合物を乾式造粒法により造粒し、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００重量部に調製する工程；
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装する工程
を含む、調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年８月２１日に出願された中国特許出願第２０１５１０５２０５８２．０号の利益を主張するものであり、その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる。
【０００２】
技術分野
本発明は、中薬(ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ)調製の分野に属し、特に、脾臓および胃を活性化させ、肺気に有益であり、とりわけ、小児における脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される新規な参苓白朮顆粒(ｓｈｅｎｌｉｎｇｂａｉｚｈｕ  ｇｒａｎｕｌｅｓ)、ならびにその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
非特許文献１に記載されている参苓白朮顆粒は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させる効能を有し、脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。その処方組成は次のとおりである：
人参（Ｒａｄｉｘ  Ｇｉｎｓｅｎｇ）４００ｇ、茯苓（Ｐｏｒｉａ）４００ｇ、麩炒白朮（ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｏｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ  ｉｎ  ｂｒａｎ）４００ｇ、山薬（Ｒｈｉｚｏｍａ  Ｄｉｏｓｃｏｒｅａｅ）４００ｇ、炒白扁豆（ｆｒｉｅｄ  Ｓｅｍｅｎ  Ｄｏｌｉｃｈｏｒｉｓ  Ａｌｂｕｍ）３００ｇ、蓮子（Ｓｅｍｅｎ  Ｎｅｌｕｍｂｉｎｉｓ）２００ｇ、麩炒ヨク苡仁（ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｓｅｍｅｎ  Ｃｏｉｃｉｓ  ｉｎ  ｂｒａｎ）２００ｇ、砂仁（Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ａｍｏｍｉ  Ｖｉｌｌｏｓｉ）２００ｇ、桔梗（Ｒａｄｉｘ  Ｐｌａｔｙｃｏｄｏｎｉｓ）２００ｇ、甘草（Ｒａｄｉｘ  Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ）４００ｇ。
【０００４】
参苓白朮顆粒の調製方法は、多くの先行技術に記載されている。例えば、非特許文献２に記録されている参苓白朮顆粒の調製プロセスは、以下の工程：前記砂仁および前記白朮から揮発性油を抽出し、蒸留時に得られた水溶液をそれぞれ別の容器に収集する工程；残渣と、人参などを含む他の８種の原料薬とに水を加え、それらをその水中で煎出し、得られた煎じ汁を濾過し、濾液と上記のような水溶液とを合わせ、透明なペーストに濃縮する工程；その後、その透明なペースト１部、スクロース２部、デキストリン２．５部およびエタノール適量を合わせ、造粒し、乾燥させ、その中に上記のような白朮揮発性油および砂仁揮発性油を加え、均一に混合し、それによって参苓白朮顆粒を得る工程を含む。このプロセスは、山薬、人参、桔梗などに含まれるサポニン成分は水で完全には抽出され得ないため、必ずしも合理的ではない。
【０００５】
別の例として、特許文献１（公開日：２００６年６月２１日）に参苓白朮顆粒の調製方法が開示されている。その詳細なプロセスは次のとおりである：上記のような１０種の原料薬を調製し、後の使用のために前記山薬を微細な粉末に粉砕する工程；前記砂仁から揮発性油を抽出し、蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集する工程；残渣、前記人参および前記麩炒白朮（ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ  ｉｎ  ｂｒａｎ）に４倍量の９５％エタノールを加え、それらをそのエタノールに２４時間浸漬し、続いて、３時間還流下で加熱し、濾過する工程；エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．０（６５℃）の相対密度を有する透明なペーストを得る工程；および、さらに、濾過残渣に４倍量の５０％エタノールを加え、３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１２〜１．１３（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得、後の使用のために濾過残渣を貯蔵する工程；茯苓などを含む残りの６種の原料薬に８倍量の水を加え、それらをそのエタノール中で２時間煎出し、濾過し、この濾過残渣と上記のような濾過残渣とに８倍量の水を加え、それらを水中で１．５時間煎出し、濾過する工程；濾液と上記のような水溶液とを合わせ、濾過し、その相対密度が１．２（８０℃）になるまで濾液を濃縮する工程；その中に上記のような２つの透明なペースト加え、さらに濃縮して１．３０〜１．３４（８０℃）の相対密度を有する高粘度のペーストを得る工程；その後、１００メッシュのふるいにかけた山薬微細粉末を加え、均一に混合し、混合物を６０℃の低温で乾燥させ、粉砕する工程；およびその乾燥ペースト１部およびラクトース粉末０．４部を均一に混合し、７０％エタノールを加えて造粒し、その中に前記砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、それによって合計１０００ｇの顆粒剤を得る工程。
【０００６】
上記のような方法によって調製された参苓白朮顆粒は、１袋当たり３ｇで小分け包装され、１回当たり２〜３ｇで１日３回服用される。臨床実践では、参苓白朮顆粒は小児の脾臓および胃の虚弱に良好な効果を有する。しかしながら、上記のような先行技術の参苓白朮顆粒に水が加えられると濁った薬液が形成され、これは感覚印象や味が悪く、小児が服用したがらなくなり、結果としてコンプライアンスが悪くなる。
【０００７】
加えて、上記のような先行技術の参苓白朮顆粒は、小児用の単位用量パッケージがなく、成人用調製物の場合のように、小児に対する使用および用量も提供されず、その結果、標準的でない適用や小児用調製物の不正確な用量が生じる。用量が不十分である場合、対応する治癒効果は損なわれ、治療およびリハビリテーションの期間が延長され得る。従って、特に小児の服用に適した参苓白朮顆粒を提供すること；および一方では治癒効果を改善し、他方では小児のコンプライアンスを改善し、それによって、臨床小児投薬の必要条件を満すために、参苓白朮顆粒の調製方法を改善することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】中国特許出願公開第ＣＮ１７８８７８３Ａ号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】中華人民共和国葯典（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ  ｏｆ  Ｃｈｉｎａ）
【非特許文献２】省の中薬処方調製（ｔｈｅ  ｍｉｎｉｓｔｒｙ  Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）（第２０巻）
【発明の概要】
【００１０】
先行技術に存在する問題点に関して、本発明は、新しい種類の参苓白朮顆粒およびその調製方法を提供する。新規参苓白朮顆粒に適量の水を加えることにより分散後に味の良い透明な溶液を得ることができ；それによって小児の投薬コンプライアンスを改善することができる。加えて、本発明の新規参苓白朮顆粒は、先行技術の顆粒剤に匹敵する全体的な臨床的有効性を有するが、小児の脾臓および胃の虚弱の改善において先行技術の顆粒剤より著しく強い効果を有し；その上、本発明において小児についての特定の使用および用量が確立される。
【００１１】
上記目的を達成するために、本発明では以下の技術的解決法が提供される：
原料薬の抽出物および賦形剤を含む参苓白朮顆粒であって、前記原料薬は、人参４００重量部、茯苓４００重量部、麩炒白朮（ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ  ｉｎ  ｂｒａｎ）４００重量部、山薬４００重量部、炒白扁豆（ｓｔｉｒ−ｆｒｉｅｄ  Ｓｅｍｅｎ  Ｄｏｌｉｃｈｏｒｉｓ  Ａｌｂｕｍ）３００重量部、蓮子２００重量部、麩炒ヨク苡仁２００重量部、砂仁２００重量部、桔梗２００重量部および甘草４００重量部を含み、かつ、前記賦形剤は、クエン酸、ステビオシドおよびラクトースを含み；かつ、前記参苓白朮顆粒に適量の水を加えることにより分散後に透明な溶液を得ることができる、参苓白朮顆粒。
【００１２】
好ましくは、前記参苓白朮顆粒は、必要な３〜５歳の小児に１回当たり１ｇで１日３回投与され；かつ、必要な５〜１４歳の小児に１回当たり２ｇで１日３回投与される。
【００１３】
本発明の別の目的は、上記のような参苓白朮顆粒の調製方法を提供することであり、その原料薬には、
人参４００重量部、茯苓４００重量部、麩炒白朮(ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ  ｉｎ  ｂｒａｎ）４００重量部、山薬４００重量部、炒白扁豆３００重量部、蓮子２００重量部、麩炒ヨク苡仁２００重量部、砂仁２００重量部、桔梗２００重量部および甘草４００重量部；
が含まれ、
その調製方法は、以下の工程：
（１）上記のような原料薬を調製する工程；
（２）水蒸気蒸留法を用いて前記砂仁を抽出して砂仁揮発性油を得、蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集し、後の使用のために残渣を貯蔵する工程；
（３）工程（２）から得られた残渣に８０〜９５％エタノールを前記人参、前記白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)、および前記桔梗とともに加え、それらをそのエタノールに２４時間浸漬し、そのエタノールの量は浸漬させる材料の重量の８〜１２倍であり、２〜３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して６５℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得；さらに、濾過残渣に３０〜６０％エタノールを加え、濾過残渣をそのエタノール中で２〜３時間還流し、エタノールの量は還流させる濾過残渣の重量の８〜１０倍であり、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して８０℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、後の使用のために濾過残渣を貯蔵する工程；
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を前記茯苓、前記山薬、前記炒白扁豆、前記蓮子、前記麩炒ヨク苡仁および前記甘草とともに加え、それらをその水中で１回目に１〜３時間および２回目に１〜２時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の８〜１２倍であり、それらの煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせ、静置し、濾過し、その相対密度が８０℃で１．１５〜１．３０になるまで濾液を濃縮し、その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、続いて、さらに濃縮して８０℃で１．１０〜１．２５の相対密度を有する透明なペーストを得、その透明なペーストを噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を得る工程；
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にその噴霧乾燥粉末の重量に対して０．５〜１％のクエン酸および０．０１〜０．０５％のステビオシドと、ラクトース適量とを加え、均一に混合し、その混合物を乾式造粒法により造粒し、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００重量部に調製する工程；
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装する工程
を含む。
【００１４】
好ましくは、工程（２）は、前記砂仁を抽出して前記砂仁揮発性油を得る工程の前に、前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬することをさらに含み、添加される水は前記砂仁の重量の８〜１２倍である。
【００１５】
より好ましくは、工程（２）は、前記砂仁を抽出して前記砂仁揮発性油を得る工程の前に、前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬することをさらに含み、添加される水は前記砂仁の重量の１０倍である。
【００１６】
好ましくは、前記砂仁は、水蒸気蒸留法を用いて４〜８時間、好ましくは、６時間抽出され、それによって前記砂仁揮発性油を得る。
【００１７】
好ましくは、工程（３）において、工程（２）から得られた残渣は、前記人参、前記白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)および前記桔梗とともに９５％エタノール中で抽出され、さらに、前記濾過残渣は５０％エタノール中で抽出される。
【００１８】
さらに好ましくは、工程（３）において、９５％エタノールの量は前記材料の重量の８〜１０倍であり、前記５０％エタノールの量は前記濾過残渣の重量の８倍である。
【００１９】
好ましい実施形態として、本発明は、原料薬に、
人参４００重量部、茯苓４００重量部、麩炒白朮(ｓｔｉｒ−ｂａｋｅｄ  Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ  ｉｎ  ｂｒａｎ)４００重量部、山薬４００重量部、炒白扁豆３００重量部、蓮子２００重量部、麩炒ヨク苡仁２００重量部、砂仁２００重量部、桔梗２００重量部および甘草４００重量部；
が含まれる参苓白朮顆粒の調製方法を提供し、その調製方法は、以下の工程：
（１）上記のような原料薬を調製する工程；
（２）前記砂仁に水を加え、それをその水に１時間浸漬し、添加される水は前記砂仁の重量の１０倍であり、水蒸気蒸留法を用いて前記砂仁を６時間抽出し、後の使用のために砂仁揮発性油を収集し；後の使用のために蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集し；後の使用のために残渣を貯蔵する工程；
（３）工程（２）で得られた残渣に９５％エタノールを前記人参、前記白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ）、および前記桔梗とともに加え、それらをそのエタノールに２４時間浸漬し、その９５％エタノールの量は浸漬させる材料の重量の８〜１０倍であり、３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して６５℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得；さらに、濾過残渣に５０％エタノールを加え、濾過残渣をそのエタノール中で３時間還流し、その５０％エタノールの量は還流させる濾過残渣の重量の８倍であり、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して８０℃で１．１０〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、後の使用のために濾過残渣を貯蔵する工程；
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を前記茯苓、前記山薬、前記炒白扁豆、前記蓮子、前記麩炒ヨク苡仁および前記甘草とともに加え、それらをその水中で１回目に２時間および２回目に１．５時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出されるべき材料の重量の１０倍であり、それらの煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせ、静置し、濾過し、その相対密度が８０℃で１．１５〜１．３０になるまで濾液を濃縮し、その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、続いて、さらに濃縮して８０℃で１．１５〜１．２０の相対密度を有する透明なペーストを得、その透明なペーストを噴霧乾燥させて噴霧乾燥粉末を得る工程；
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にその噴霧乾燥粉末の重量に対して１％のクエン酸および０．０１〜０．０５％のステビオシドと、ラクトース適量とを加え、均一に混合し、その混合物を乾式造粒法により造粒し、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００重量部に調製する工程；
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装する工程
を含む。
【００２０】
本発明の別の目的は、上記のような調製方法によって調製された参苓白朮顆粒を提供することであり、ここでは、前記参苓白朮顆粒に適量の水を加えることにより分散後に透明な溶液を得ることができる。
【００２１】
明らかに、本発明による調製方法を用いることにより得られる参苓白朮顆粒１０００重量部は、
前記噴霧乾燥粉末、前記砂仁揮発性油、（前記噴霧乾燥粉末に対する重量で）０．５〜１％のクエン酸、および（前記噴霧乾燥粉末に対する重量で）０．０１〜０．０５％のステビオシドを含み、残りはラクトースである。
【００２２】
本発明の調製方法によって調製される噴霧乾燥粉末および砂仁揮発性油の量は、原料薬の異なるバッチ間の避けられない差異により変動し得るため、各バッチに使用されるラクトースの量は、顆粒剤の総量を１０００重量部とするように、実際の状況に応じて適宜調整し得る。
【００２３】
本発明のさらに別の目的は、上記のような参苓白朮顆粒の投与方法を提供することである。好ましくは、その参苓白朮顆粒は、上記のような調製方法によって調製され、その投与方法は、脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を患う小児に前記参苓白朮顆粒を投与することを含み、ここで、３〜５歳の小児は１回当たり１ｇで１日３回投与され、５〜１４歳の小児は１回当たり２ｇで１日３回投与される。
【００２４】
加えて、本発明のさらに別の目的は、脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を患う小児の治療のための医薬の製造における、上記のような参苓白朮顆粒または上記のような調製方法によって調製された参苓白朮顆粒の使用を提供することである。
【００２５】
当然、本発明によって提供される参苓白朮顆粒は、脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を患う小児において使用することができるだけでなく、それらの状態および症状を患うまたは有する成人においても使用することができる。成人がそれらの顆粒剤を使用する場合、用量だけはそれに応じて増やさなければならない。一般的に、成人に対する用量は、１回当たり３ｇの用量で１日３回である。
【００２６】
本発明において使用される「重量部」とは、前記原料薬間の重量比例関係および最終的に調製された参苓白朮顆粒の重量比例関係を指す。実際の状況によれば、１重量部は１ｇ、１ｋｇ、１００ｇまたは任意の他の質量（例えば２０ｇ、５０ｇなど）であり得る。１重量部が１ｇである場合、参苓白朮顆粒１０００ｇは、上記のような調製方法によって調製し得、１袋当たり１ｇで１０００袋に小分け包装することができる。
【００２７】
８０〜９５％エタノール、３０〜６０％エタノール、９５％エタノール、５０％エタノールなどの本発明の明細書で言及されるエタノールの濃度は、体積パーセント濃度を指す。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の有益な技術的効果は次のとおりである：
１．小児の投薬コンプライアンスは先行技術の調製物よりも高い。効果例１からの判定結果から、本発明の顆粒剤は、各比較例より溶解性および口当たりが良好であり、小児受容も各比較例のものより著しく高いことが示された。
２．本発明によって調製された顆粒剤は、有効成分の含量が高く、抽出効率が高く、薬効をより十分に保証することができることを示している。効果例２で決定された多糖類含量および効果例３で決定されたジンセノサイドＲｇ１含量から、本発明および比較例３（特許文献１に開示されている参苓白朮顆粒(ｓｈｕｌｉｎｇｂａｉｚｈｕ  ｇｒａｎｕｌｅｓ））で調製された顆粒剤の両方は比較例１および２で調製されたものより含量が高く、実施例１は最も高い含量を達成するため、好ましい実施形態であることが示された。
３．臨床応用の結果から、本発明の参苓白朮顆粒は、脾臓および胃の虚弱を患う小児で、比較例３で調製されたものより高い全般的な有効率および治癒率を達成し、小児の排便回数の改善において比較例３で調製されたものより有効性が良好であり、小児の倦怠感および息切れなどの症状は本発明の顆粒剤で著しく改善されることが示された。本発明によって調製された参苓白朮顆粒はより良好な有効性を有することが示されている。
４．現時点では、市販の参苓白朮顆粒は、成人向けの用法、用量およびパッケージング仕様で成人用に提供されているだけである。本発明は、異なる年齢の小児のための用法、用量レベルおよび特定のパッケージング仕様を確立し、従って、小児には、参苓白朮顆粒のより簡便で正確な投与が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の好ましい実施形態
特定の実施形態を参照して本発明を説明する。当業者であれば、これらの実施形態は本発明を説明するためだけに使用され、決して本発明の範囲を限定するものではないことを理解することができる。
【００３０】
以下の実施例における原料薬を含む原材料、試薬などは、特に断りのない限り、公的な商業ルートから購入する。以下の実施例および実験例において使用される実験方法は、特に断りのない限り、全て当技術分野で従来使用されている技術である。
【００３１】
以下の実施例および比較例における参苓白朮顆粒は、以下のような同じ原料薬から調製される：
人参４００ｇ、茯苓４００ｇ、白朮（麩炒）４００ｇ、山薬４００ｇ、白扁豆（炒）３００ｇ、桔梗２００ｇ、蓮子２００ｇ、ヨク苡仁（炒）２００ｇ、砂仁２００ｇ、甘草４００ｇ。
【００３２】
各原料薬の原産地および供給元を以下の表に示す：
【００３３】
【表１】
0006797202.tif 000002
【実施例１】
【００３４】
実施例１  参苓白朮顆粒の調製方法およびこれにより調製された参苓白朮顆粒
調製方法は以下の工程含んだ：
（１）原料薬を上記のように調製した。
（２）砂仁に１０倍量の水を加えてそれを１時間浸漬した。次いで、水蒸気蒸留法を用いて砂仁を６時間抽出し、後の使用のために得られた砂仁揮発性油を収集した。また、後の使用のために蒸留時に得られた水溶液も別の容器に収集し、後の使用のために残渣も貯蔵した。
（３）工程（２）から得られた残渣に１０倍量の９５％エタノール（比容積）を人参、白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)および桔梗とともに加えてそれらを２４時間浸漬した。次いで、それらの材料を３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１５〜１．２０（６５℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。さらに、濾過残渣に８倍量の５０％エタノール（比容積）を加え、濾過残渣をそのエタノール中で３時間還流し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１２〜１．１３（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。また、後の使用のために濾過残渣も貯蔵した。
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を、茯苓などを含む残りの６種の原料薬とともに加えてそれらを１回目に２時間および２回目に１．５時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の１０倍（比容積）であった。煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせた。合わせた混合物を静置し、濾過し、その相対密度が１．２０〜１．２５（８０℃）になるまで濾液を濃縮した。その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、得られた混合物をさらに濃縮して１．１５〜１．２０（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。その透明なペーストを噴霧乾燥させ、噴霧乾燥粉末８５０ｇを得た。
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にクエン酸８．５ｇ、ステビオシド０．０９ｇおよびラクトース１１４．４３ｇを加え、それらを均一に混合し、乾式造粒法により造粒した。次いで、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００ｇに調製した。
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装した。
【００３５】
上記のような調製方法によって調製された参苓白朮顆粒は、以下の機能および適応症を有する：本顆粒剤は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させ；小児の脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。本顆粒剤は以下のように使用することができる：３〜５歳の小児は１回当たり１ｇで１日３回投与され、５〜１４歳の小児は１回当たり２ｇで１日３回投与される。
【実施例２】
【００３６】
実施例２  参苓白朮顆粒の調製方法およびこれにより調製された参苓白朮顆粒
調製方法は以下の工程を含んだ：
（１）原料薬を上記のように調製した。
（２）砂仁に８倍量の水を加えてそれを１時間浸漬した。次いで、水蒸気蒸留法を用いて砂仁を８時間抽出し、後の使用のために得られた砂仁揮発性油を収集した。また、後の使用のために蒸留時に得られた水溶液も別の容器に収集し、後の使用のために残渣も貯蔵した。
（３）工程（２）から得られた残渣に１２倍量の９５％エタノール（比容積）を人参、白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)および桔梗とともに加えてそれらを２４時間浸漬した。次いで、それらの材料を３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１０〜１．１５（６５℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。さらに、濾過残渣に１０倍量の３０％エタノール（比容積）を加え、濾過残渣をそのエタノール中で２時間還流し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１２〜１．１３（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。また、後の使用のために濾過残渣も貯蔵した。
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を、茯苓などを含む残りの６種の原料薬とともに加えてそれらを１回目に３時間および２回目に２時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の１２倍（比容積）であった。煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせた。合わせた混合物を静置し、濾過し、その相対密度が１．１５〜１．２０（８０℃）になるまで濾液を濃縮した。その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、得られた混合物をさらに濃縮して１．１５〜１．２０（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。その透明なペーストを噴霧乾燥させ、噴霧乾燥粉末８７０ｇを得た。
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にクエン酸８．７ｇ、ステビオシド０．０９ｇおよびラクトース１２０．４ｇを加え、それらを均一に混合し、乾式造粒法により造粒した。次いで、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００ｇに調製した。
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装した。
【００３７】
上記のような調製方法によって調製された参苓白朮顆粒は、以下の機能および適応症を有する：本顆粒剤は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させ；小児の脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。本顆粒剤は以下のように使用することができる：３〜５歳の小児は１回当たり１ｇで１日３回投与され、５〜１４歳の小児は１回当たり２ｇで１日３回投与される。
【実施例３】
【００３８】
実施例３  参苓白朮顆粒の調製方法およびこれにより調製された参苓白朮顆粒
調製方法は以下の工程を含んだ：
（１）原料薬を上記のように調製した。
（２）砂仁に１２倍量の水を加えてそれを１時間浸漬した。次いで、水蒸気蒸留法を用いて砂仁を４時間抽出し、後の使用のために得られた砂仁揮発性油を収集した。また、後の使用のために蒸留時に得られた水溶液も別の容器に収集し、後の使用のために残渣も貯蔵した。
（３）工程（２）から得られた残渣に８倍量の８５％エタノール（比容積）を人参、白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)および桔梗とともに加えてそれらを２４時間浸漬した。次いで、それらの材料を２．５時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１０〜１．１５（６５℃）の相対密度を有する透明なペーストを得る。さらに、濾過残渣に６０％エタノールを加え、濾過残渣をそのエタノール中で３時間還流し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１２〜１．１３（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。また、後の使用のために濾過残渣も貯蔵した。
（４）工程（３）から得られた濾過残渣に水を、茯苓などを含む残りの６種の原料薬とともに加えてそれらを１回目に１時間および２回目に１時間の２回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の８倍（比容積）であった。煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を工程（２）から得られた水溶液と合わせた。合わせた混合物を静置し、濾過し、その相対密度が１．２５〜１．３０（８０℃）になるまで濾液を濃縮した。その後、その中に工程（３）から得られた２つの透明なペーストを加え、得られた混合物をさらに濃縮して１．１５〜１．２０（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。その透明なペーストを噴霧乾燥させ、噴霧乾燥粉末８４０ｇを得た。
（５）工程（４）から得られた噴霧乾燥粉末にクエン酸８．４ｇ、ステビオシド０．０８ｇおよびラクトース１５１．５２ｇを加え、それらを均一に混合し、乾式造粒法により造粒した。次いで、その中に工程（２）から得られた砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合し、その混合物を顆粒剤１０００ｇに調製した。
（６）工程（５）から得られた顆粒剤を１袋当たり１ｇで小分け包装した。
【００３９】
上記のような調製方法によって調製された参苓白朮顆粒は、以下の機能および適応症を有する：本顆粒剤は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させ；小児の脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。本顆粒剤は以下のように使用される：３〜５歳の小児は１回当たり１ｇで１日３回投与され、５〜１４歳の小児は１回当たり２ｇで１日３回投与される。
【００４０】
比較例１  参苓白朮経口溶液
参苓白朮経口溶液を以下のような方法により調製した：
（１）人参を微細な粉末に粉砕し、その中に５０％エタノール１４００ｍｌおよび１０００ｍｌそれぞれを加え、２回抽出のために還流下で加熱し（還流温度および還流速度を適宜調整した）、１回目の還流時間は１．５時間であり、２回目の還流時間は１時間であった。還流抽出物を、フィルターを用いて濾過し、濾液を合わせた。合わせた濾液からそれがシロップ状になるまでエタノールを減圧下で回収し、濃縮溶液を得、後の使用のために冷蔵した。
（２）白朮および砂仁を蒸留のために水蒸気中に入れ、次いで、揮発性油および蒸留物を収集した。
（３）人参の還流抽出から得られた残渣、白朮および砂仁の蒸留から得られた残渣を他の７種の原料薬と一緒に煎出ポットに入れ、各回水１８００ｍｌを添加し、それぞれ１．５時間および１時間で２回煎出を行った。煎じ汁を収集し、濾過し、濾液をシロップ状に濃縮し、次いで、エタノール適量を加えてエタノール含量６５％の混合物を得た。混合物を冷蔵し、静置した。その後、得られた上清を濾過し、濾液からそれがシロップ状になるまでエタノールを減圧下で回収した後に濃縮された溶液を得た。
（４）工程（１）および工程（３）から得られた濃縮溶液を均一に混合し、その中に適量の水を加えた。得られた混合物を撹拌し、静置し、濾過した。工程（２）から得られた揮発性油および蒸留物を濾液に加えた後、ツィーン−８０およびソルビトール適量を加えた。次いで、追加の水を加えて、総容量３３００ｍｌとし、溶液を形成した。その後、その溶液を濾過し、濾液をバイアルに入れ、続いて、バイアルを高温圧滅菌およびパッケージングに付して参苓白朮(ｓｈｅｎｌｉｎｇａｉｚｈｕ)経口溶液を得た。
【００４１】
比較例２  参苓白朮顆粒
参苓白朮顆粒を以下のような方法により調製した：
（１）原料薬を上記のように調製した。
（２）砂仁および白朮に１０倍量の水を加えて、６時間の蒸留によりそれぞれ揮発性油を抽出した。蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集した。
（３）工程（２）から得られた残渣に水を、人参などを含む８種の原料薬とともに加えてそれらを１回目に１．５時間および２回目または３回目に１時間の３回煎出し、１回当たりに添加される水の量は、煎出させる材料の重量の１０倍であった。煎じ汁を合わせ、濾過し、濾液を上記のような水溶液と合わせて混合物を得た。その混合物を濃縮して５５℃で１．２０〜１．２５の相対密度を有する透明なペーストを得た。
（４）透明なペースト１部、スクロース２部、デキストリン２．５部およびエタノール適量を混合し、造粒し、乾燥させた。次いで、白朮揮発性油および砂仁揮発性油をその中に加え、均一に混合し、混合物を１袋当たり６ｇで小分け包装した、
【００４２】
機能および適応症：本顆粒剤は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させ；小児の脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。
【００４３】
用法および用量：本顆粒剤は、１回当たり６ｇで１日３回、沸騰させた水と一緒に服用する。
【００４４】
比較例３  参苓白朮顆粒
（１）原料薬を上記のように調製した；
（２）後の使用のために山薬を微細な粉末に粉砕した；
（３）砂仁に１０倍量の水を加え、蒸留により揮発性油を抽出した。蒸留時に得られた水溶液を別の容器に収集した。
（４）工程（２）から得られた残渣に４倍量の９５％エタノールを人参および白朮(Ｒｈｉｚｏｍａ  Ａｔｒａｃｔｙｌｄｉｓ  Ｍａｃｒｏｃｅｐｈａｌａｅ)とともに加えてそれらを２４時間浸漬した。次いで、それらの材料を３時間還流下で加熱し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．０（６５℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。さらに、濾過残渣に４倍量の５０％エタノールを加え、濾過残渣を３時間還流し、濾過し、エタノールの回収後に、濾液を濃縮して１．１２〜１．１３（８０℃）の相対密度を有する透明なペーストを得た。また、後の使用のために濾過残渣も貯蔵した。
（５）茯苓などを含む残りの６種の原料薬に８倍量の水を加えて、それらを２時間煎出した。煎じ汁を濾過し、この濾過残渣を工程（４）から得られた濾過残渣と合わせた。その後、合わせた残渣に８倍量の水を加えてそれらを１．５時間煎出し、得られた煎じ汁を濾過した。得られた２つの濾液を上記のような水溶液と合わせ、濾過し、その相対密度が１．２（８０℃）になるまで濾液を濃縮した。その中に工程（４）から得られた２つの透明なペーストを加え、得られた混合物をさらに濃縮して１．３０〜１．３４（８０℃）の相対密度を有する高粘度のペーストを得た。
（６）山薬微細粉末を１００メッシュのふるいにかけ、工程（５）から得られた高粘度のペーストに加えた。それらを均一に混合し、６０℃の低温で乾燥させ、粉砕した。その乾燥ペースト１部およびラクトース粉末０．４部を均一に混合し、７０％エタノールを加えて造粒した。その中に砂仁揮発性油を噴霧し、均一に混合した。合計１０００ｇの顆粒剤を得、１袋当たり３ｇで小分け包装し、それによって参苓白朮顆粒を得た。
【００４５】
機能および適応症：本顆粒剤は、脾臓および胃を活性化させ、かつ、肺気を補給・回復させ；小児の脾臓および胃の虚弱、食欲不振および軟便、息切れおよび咳、ならびに／または四肢倦怠感および活力低下を治療するために使用される。
【００４６】
用法および用量：本顆粒剤は、１回当たり２〜３ｇで１日３回、沸騰させた水と一緒に服用する。
【００４７】
効果例１  実施例１〜３および比較例１〜３で調製した参苓白朮顆粒の溶解性および味の判定
実施例１〜３および比較例２〜３で調製した参苓白朮顆粒のサンプルの溶解性を、非特許文献１、２０１５年版、総則０１０４「顆粒剤」の判定方法に従って判定した（顆粒剤の各袋に水２００ｍｌを加えた）。
【００４８】
加えて、実施例１〜３および比較例１〜３で調製したサンプルの味判定のために５名の子どもを選択した。各サンプルを受容について得点をつけた：５は完全に受容されることを表し、４、３および２によって表される受容は徐々に減少し、１は受容されないことを表し；各サンプル群の受容得点として得点の平均値をとった。
【００４９】
それらの結果を表１に示した。
【００５０】
【表２】
0006797202.tif 000003
【００５１】
結論：本発明の実施例１〜３で調製した参苓白朮顆粒は比較例３で調製したものより著しく良好な溶解性を示し；甘酸っぱい味をしており、比較例１〜３で調製したものより子どもにははるかに受容された。比較例３で調製した顆粒剤については、水を添加した場合、溶液中に大量の沈殿が出現し、その溶液は子どもには味が悪く、飲み込みにくかったため、受容は最も低い。
【００５２】
従って、上記のような実験結果は本発明の参苓白朮顆粒が小児により適していることを示している。
【００５３】
効果例２  実施例１〜３および比較例１〜３の調製物中の多糖類含量の決定
参苓白朮顆粒の処方中の茯苓、人参などのような原料薬は、体の免疫を高めることができる多糖類を含有し、多糖類レベルは薬効の指標の１つとして使用することができる。従って、実施例および比較例で調製した調製物中の多糖類の含量を以下の方法により決定した。
【００５４】
実験方法：
標準液の調製
無水グルコース標準サンプル５０ｍｇを正確に秤量し、１０５℃で乾燥させて一定重量とした。次いで、そのサンプルを加えた超純水に溶かし、５０ｍｌのメスフラスコ中で５０ｍｌの溶液とした。そのフラスコを均一に振盪し、その溶液５ｍｌを別の５０ｍｌメスフラスコに正確に分注し、超純水で希釈し、０．１ｍｇ／ｍｌのグルコース標準液を得た。
【００５５】
標準曲線の作成
上記のようなグルコース標準液０ｍＬ、０．１ｍＬ、０．２ｍＬ、０．４ｍＬ、０．６ｍＬ、０．８ｍＬおよび１．０ｍＬをそれぞれ５０ｍｌメスフラスコに正確に分注し、その中に目盛り線になるように水を加えた。メスフラスコを均等に振盪し、次いで、各フラスコから溶液２ｍｌをそれぞれ共栓試験管に正確に分注した。各試験管中に４％フェノール溶液１ｍｌを加え、均一に混合し、その後、硫酸７．０ｍｌを各試験管中に素早く加えた。試験管を均等に振盪し、次いで、４０℃の水浴に３０分間入れた後、取り出し、氷水浴に５分間入れた。その後、全ての試験管を取り出し、グルコース標準液０ｍＬを含む第１の試験管中の溶液をブランクとして設定して、各溶液の４９０ｎｍの波長での吸光度を、非特許文献１、２０１５年版、総則０４０１に従って分光光度法により決定した。垂直座標として吸光度および水平座標として濃度を用いることにより標準曲線を作成した。
【００５６】
決定方法
実施例１〜３および比較例２〜３のそれぞれのサンプル１ｇ（または１ｍｌ）（各追加サンプル粉末中の水分もまた、非特許文献１、２０１５年版、総則０８３２に従って決定した）を正確に秤量し、１００ｍｌメスフラスコに入れた。次いで、各サンプルを加えた水に溶かし、目盛り線となるように溶液にし、均等に振盪した。フラスコからそれぞれ溶液２ｍｌを正確に秤量し、その中にエタノール１０ｍＬを加え、撹拌した。その後、各溶液を遠心分離し、得られたペレットを加えた水に溶かし、次いで、５０ｍＬメスフラスコに入れ、目盛り線となるように水で希釈した。各フラスコからそれぞれ溶液２ｍＬを正確に分注し、「４％フェノール溶液１ｍｌを加え」から読み進められる「標準曲線の作成」に記載の手順に従い、吸光度を決定し、標準曲線を参照して各サンプル溶液中の多糖類の含量を得た。
【００５７】
結果：表２に示す。
【００５８】
【表３】
0006797202.tif 000004
【００５９】
結論：比較例１で調製した経口溶液および比較例２で調製した顆粒剤中の多糖類の含量は、他のサンプル中のものより著しく低く、比較例１および比較例２の調製方法を用いて多糖類は十分に抽出され得ず、薬効を十分に発揮させるには不利であることを示した。実施例１〜３の顆粒剤と比較例３のもの１ｇ当たりの多糖類含量は実質的に同じであり、その中で実施例１の含量が最も高く、実施例１の調製方法が多糖類抽出のためのより好ましい技術的解決法であることを示した。
【００６０】
効果例３  実施例および比較例の調製物中のジンセノサイドＲｇ１含量の決定
ジンセノサイドＲｇ１の含量を、高速液体クロマトグラフィー法（非特許文献１、２０１５年版、総則０５１２）に従って決定した。
【００６１】
クロマトグラフィー条件およびシステム適合性試験
オクタデシルシランが化学的に結合したシリカ（ＯＤＳ）を充填剤として使用し、アセトニトリル−０．１％リン酸（１８：８２）を移動相として使用し、検出波長は２０３ｎｍであり、ジンセノサイドＲｇ１ピークにより算出される理論段数は２５００未満でなければならない。
【００６２】
標準液の調製
ジンセノサイドＲｇ１標準サンプル適量を正確に秤量し、加えたメタノールに溶かして、１ｍＬ当たり０．３ｍｇジンセノサイドＲｇ１を含有する溶液を調製した。
【００６３】
試験溶液の調製
顆粒剤を採取し、細かく砕いた。砕いた顆粒剤１０．０ｇを正確に秤量し、その中にメタノール１００ｍＬを加え、次いで、一緒に秤量した後、１時間還流下で加熱した。冷却した後、再び重量を測定し、メタノールを加えて重量損失を補充した後、均等に振盪し、濾過した。得られたその後の濾液の５０ｍｌを正確に秤量し、蒸発皿で蒸発乾固させ、残渣に５０ｍｌ水を加えて溶液を得た。次いで、その溶液を石油エーテル（６０〜９０℃）、各回３０ｍＬで２回抽出した。エーテル溶液を捨て、ｎ−ブチルアルコール飽和水で５回（それぞれ、３０ｍｌ、２５ｍｌ、２５ｍｌ、２０ｍｌ、２０ｍｌ）、振盪しながら水溶液を抽出した。ｎ−ブチルアルコール抽出溶液を合わせ、次いで、１％ＮａＯＨ溶液、各回２０ｍＬで２回抽出した。アルカリ液を捨て、残りをｎ−ブチルアルコール飽和水、各回２０ｍＬで２回洗浄した。次いで、得られたｎ−ブチルアルコール溶液を蒸発乾固させ、残渣を加えたメタノールに溶かし、５ｍＬメスフラスコに移した。メタノールをフラスコ中に加えて目盛り線に到達させ、均等に振盪した。得られた溶液を微多孔質膜（０．４５μｍ）で濾過し、それによって試験溶液を得た。
【００６４】
経口溶液１０ｍｌを採取し、その中に水を加えて５０ｍｌとした。「石油エーテル（６０〜９０℃）を加えることにより２回抽出し……」から読み進められる上記の手順に従い、顆粒剤の試験溶液の調製と同じ方法によってサンプルを調製した。
【００６５】
決定
標準液１０μｌおよび各試験溶液１０μｌを正確に分注し、決定のためそれぞれ高速液体クロマトグラフィーに注入した。結果を表３に示した。
【００６６】
【表４】
0006797202.tif 000005
【００６７】
結論：本発明の実施例１〜３のジンセノサイド含量および比較例１および比較例３のものは両方とも比較例２のものより高く、実施例１〜３の含量と比較例３のものは実質的に同じであるが、どちらも比較例１および２のものより高い。従って、ジンセノサイドＲｇ１に代表されるジンセノサイド成分の抽出効果から、本発明の調製方法および比較例３がより合理的であることが示される。それらの中で、実施例１の顆粒剤中のジンセノサイドＲｇ１含量が最も高く、そのため、実施例１がより好ましい技術的解決法である。
【００６８】
効果例４  慢性下痢を有する若齢ラットの腸粘膜バリアに及ぼす参苓白朮顆粒の影響に関する研究
試験目的
慢性下痢を有する若齢ラットの腸粘膜バリア機能に及ぼす実施例１および比較例１〜３の参苓白朮調製物の影響を観察する。
【００６９】
試験薬
実施例１、比較例２および比較例３で調製した参苓白朮顆粒と、比較例１で調製した参苓白朮経口溶液。
【００７０】
方法
４週齢のウィスターラットをブランク対照群、自然回復群（薬物治療なし）、グルタミン群および実施例１群（０．９ｇ／ｋｇ）、比較例１群（３ｍｌ／ｋｇ）、比較例２群（１．８ｇ／ｋｇ）および対照群３群（０．９ｇ／ｋｇ）に無作為に分けた（全ての用量は、各調製物の等価臨床用量を変換することによるラット用であった）。ブランク対照群および自然回復群を除いて、他の群の若齢ラットに胃管栄養法により生大黄煎じ汁を与え、それによって慢性下痢モデルを確立した。モデル化に成功した後、それぞれの群の各若齢ラットに胃管栄養法により対応する薬を１日１回与え、一方、ブランク対照群および自然回復群の各若齢ラットには胃管栄養法により同量の滅菌蒸留水を合計２週間与えた。処置後、尿を採取して尿中のマンニトールに対するラクツロース（Ｌ／Ｍ）の比率を検出し、大腿動脈血を採取して血中エンドトキシンを検出した。
【００７１】
結果：各群の尿中のラクツロース／マンニトール（Ｌ／Ｍ）比率および血中エンドトキシンの決定結果をそれぞれ表４および表５に示す。
【００７２】
表４および表５のデータは、自然回復群における若齢ラットの尿中Ｌ／Ｍ比率および血中エンドトキシンレベルが投与の２週間後に対照群と比べて有意に増加し（Ｐ＜０．０１）；自然回復群と比べて、実施例１、比較例１、比較例２、比較例３およびグルタミン群における若齢ラットの尿中Ｌ／Ｍ比率および血中エンドトキシンレベルが有意に低下した（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）ことを示した。しかしながら、実施例１群における若齢ラットの尿中Ｌ／Ｍ比率および血中エンドトキシンレベルの低下は比較例１、比較例２および比較例３群より有意に大きかった。
【００７３】
【表５】
0006797202.tif 000006
【００７４】
効果例５（臨床観察例）  実施例１および比較例３の参苓白朮顆粒の臨床応用の観察および比較
試験目的
小児の脾臓および胃の虚弱の治療における本発明によって調製された参苓白朮顆粒の小児に対する有効性および安全性を臨床検証によって調べる。
【００７５】
１．症例選択
（１）３〜１４歳、性別不問；（２）中薬の症候群鑑別：脾臓および胃の虚弱（軟便または下痢、食欲減退、食後の腹部膨満、太くて青白い舌体、または歯型がついた舌、薄くて白い舌苔、かすかな弱脈）を満たす；かつ／または慢性下痢についての西洋の診断基準（半月以上の持続期間を有する持続性下痢、または２ヶ月以上の持続期間を有する慢性下痢；便の量および特徴の変化を伴い、１日３回以上の排便回数の増加）を満たす；（３）半月以上の持続期間を有する非感染性下痢；（４）１日３回以上１日７回以下の排便回数。
【００７６】
２．試験方法
無作為化単盲検対照試験を行った。
【００７７】
試験群：４０症例に本発明の実施例１で調製した参苓白朮顆粒を与えた：３〜５歳の子どもに１回当たり１ｇで１日３回投与し；５〜１４歳の子どもに１回当たり２ｇで１日３回投与した。
【００７８】
対照群：４０症例に比較例３で調製した参苓白朮顆粒を与えた：３〜５歳の子どもに１回当たり１ｇで１日３回投与し；５〜１４歳の子どもに１回当たり２ｇで１日３回投与した。
【００７９】
治療クールは３週間であった。
【００８０】
３．有効性評価基準
臨床的回復：脾臓および胃の虚弱の全ての症状が消失し；脾臓および胃の参照指標が著しく改善された。
【００８１】
著効：脾臓および胃の虚弱の症状が著しく改善され、改善はレベル２以上であり；脾臓および胃の参照指標が改善された。
【００８２】
有効：脾臓および胃の虚弱の症状が改善され、改善はレベル１以上であり；症例の客観的指標は安定していた。
【００８３】
無効：観察された脾臓および胃の虚弱の症状および診断指標は改善も悪化もしなかった。
【００８４】
２．１．４  実験結果
試験群では全般的有効率は１００％であり、治癒率は８２．５％であったが、一方、対照群では全般的有効率は９０％であり、治癒率は６５％であった。２群間に有意差はなかったが（ｐ＞０．０５）、排便回数の改善に関して、試験群は対照群よりも優れていた；結果を表６に示した。加えて、実験群は、コンプライアンスおよび薬剤服用の利便性においても対照群よりも優れていた。
【００８５】
【表６】
0006797202.tif 000007
【００８６】
試験群における４０症例の子どものいずれも、副作用ならびに肝臓および腎臓の機能不全を有することが認められず、本出願の顆粒剤が良好な安全性を示すことが示された。
【００８７】
要約すると、上記の臨床試験は、本発明の調製方法によって調製された参苓白朮顆粒が、脾臓および胃の虚弱を患う小児の治療において、比較例３のものと比べて一定の利点を有し、さらに、その顆粒剤は小児に適した良好な安全性を示すことを証明した。
【００８８】
本発明の特定の実施形態の記載は、本発明を限定することを意図するものではなく、本発明に照らして当業者ならば様々な変更または修正をすることができ、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、本発明の添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。