(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006779867.tif 000236
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、または−ＳＲ7であり；
Ｚ2が、−Ｃ（Ｒ3）＝であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−を形成し；またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、ここで、
Ｘ1が、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、または−Ｎ＝であり；
Ｘ2が、−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｃ（Ｒ19）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり；
Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、＝Ｎ−、または＝Ｃ（Ｒ23）−であり；
各Ｒ14およびＲ15が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ14およびＲ15が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ17およびＲ18が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ17およびＲ18が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23が、独立して、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
ｎが、１または２であり；
Ｒ5が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ6が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される飽和五員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；および
Ｒmが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜4アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜4アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0006779867.tif 000237
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）：
【化３】
0006779867.tif 000238
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである；
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルまたはＨである；  Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13C、Ｈ、またはＣ1〜6アミノアルキルであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリルである；
Ｒ3およびＲ4が結合して、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する；または
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ13Bが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであるか、またはＣ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるアミノまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ7およびＲ8が、基−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで：
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり；および
Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−であり；ここで、
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
ｍが、１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ1およびＲ8が結合して、−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで、
Ｚ3が、−Ｏ−であり；
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり；および
Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−であり；
ここで、
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ26およびＲ27が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；および
ｍが、１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
以下：
【化４】
0006779867.tif 000239
0006779867.tif 000240
0006779867.tif 000241
0006779867.tif 000242
およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項９】
以下：
【化５】
0006779867.tif 000243
およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤のうちの１つまたは複数とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、または局所的に投与するために製剤化される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物の疾患の治療に使用するための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物であって、疾患が神経変性疾患、増殖性疾患、炎症性または自己免疫疾患、心血管疾患またはアレルギーである、上記医薬組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、タウオパチー、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、前頭側頭認知症、癌、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、喘息、またはアテローム性動脈硬化症である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
哺乳動物の感染症の治療に使用するための、請求項１０または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記感染症がウイルス感染症、真菌感染症または細菌感染症である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）からなる群から選択される科のウイルスによる感染症である、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
細胞においてＨｓｐ９０を阻害するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
（ｉ）請求項１０または１１に記載の医薬組成物と；
（ｉｉ）神経変性疾患、増殖性疾患、炎症性または自己免疫疾患、心血管疾患、またはアレルギーからなる群から選択される疾患を治療するための（ｉ）の前記医薬組成物の使用説明書と
を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究に関する記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって与えられた助成金番号（Ｇｒａｎｔ  Ｎｏ．）ＳＴＴＲ  １Ｒ４１Ｇ０４２２０５−０１での政府支援によりなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
概して、本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）のピリミジン系小分子阻害剤およびその医薬組成物に関する。本発明はさらに、神経変性疾患を有する被験体の治療の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｈｓｐ９０タンパク質は、タンパク質構造を安定させ、多くの細胞シグナル伝達タンパク質の機能、およびＡＴＰａｓｅ活性を維持するのに関与している。Ｈｓｐ９０活性はまた、腫瘍進行に関与する腫瘍性タンパク質の適切な折り畳み、安定化、活性化、および局在化に必要とされる。Ｎ末端ＡＴＰ結合ドメインは、このタンパク質のＡＴＰａｓｅ活性に関与し、このアデニンヌクレオチド結合ポケットは、細菌から哺乳動物まで全てのＨｓｐ９０タンパク質の中でも高度に保存されるが、他のシャペロン中に存在しない。
【０００４】
多くのＨｓｐ９０クライアントタンパク質自体が、癌治療の標的として同定されたため、Ｈｓｐ９０タンパク質は、癌治療における重要な標的として浮上している。癌に関連する例示的なＨｓｐ９０クライアントタンパク質としては、ＨＥＲ２（乳癌）、Ｒａｆ−１／突然変異体ＢＲＡＦ（黒色腫）、突然変異体ＥＧＦＲ（非小細胞肺癌、膠芽細胞腫）、ｃ−Ｋｉｔ（ＧＩＳＴ）、ｃ−Ｍｅｔ（胃、肺、膠芽細胞腫）、ＨＩＦ−１α（腎臓癌）、Ｚａｐ７０（慢性リンパ球性白血病）、Ｂｃｒ−Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病）、ｍＢｃｒ−Ａｂｌ（慢性骨髄性白血病）、Ｆｌｔ−３（急性骨髄性白血病）、ＩＧＦ−１Ｒ／Ａｋｔ（骨髄腫）、ＮＭＰ−ＡＬＫ（リンパ腫）、およびＡｋｔ（小細胞肺癌）が挙げられる。突然変異Ｈｓｐ９０クライアントの過剰発現またはＨＥＲ２などのそのクライアントの増幅が、Ｈｓｐ９０シャペロン機能への腫瘍細胞の増大した依存につながる。したがって、Ｈｓｐ９０は、様々な種類の腫瘍を治療するための有力な標的である。
【０００５】
Ｈｓｐ９０の増加したレベルは、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病、およびタウオパチーを含む神経変性疾患にも関与している。タウオパチーは、過リン酸化および凝集されたタウタンパク質の蓄積をもたらすタウタンパク質の異常によって特徴付けられる神経変性疾患である。アルツハイマー病における過リン酸化タウが、キナーゼ、特に、ｃｄｋ５およびＧＳＫ  β３の異常活性化によって引き起こされる発病過程であることが提示されている。研究により、Ｈｓｐ９０が、ｃｄｋ５の活性化因子であるｐ３５を安定させ、タウリン酸化の増加につながることが示されている。Ｈｓｐ９０阻害が、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）を活性化し、したがって、Ｈｓｐ７０の発現を増加させることも示されている。Ｈｓｐ７０の増加した発現は、タウ溶解性および微小管への結合を促進し、Ａβペプチド凝集を阻害し、Ａβペプチド分解を増進する。
【０００６】
Ｈｓｐ９０は、ウイルス、真菌、および細菌感染症を治療するための標的としても浮上している。例えば、Ｈｓｐ９０阻害剤（ゲルダナマイシン）は、細胞培養物中のインフルエンザウイルスの増殖を遅延させることが示されている。Ｈｓｐ９０依存性過程に依存する他のウイルスとしては、以下の科に属するものが挙げられる：ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルス）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ＳＶ４０）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ワクシニアウイルス）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ロタウイルス）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス）、ピコルナウイルス科（ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルス）、フラビウイルス科（ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、アレナウイルス科（ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルス）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ラクロスウイルス）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、エボラウイルス）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）。Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、真菌感染症の治療、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）の治療にインビボで使用されている。さらに、Ｈｓｐ９０阻害剤は、細菌感染症、例えば、抗酸菌、炭疽菌、または細菌性肺炎の治療にも有用である。
【０００７】
上記を鑑みて、Ｈｓｐ９０の阻害剤は、疾患、例えば、癌、神経変性疾患、および感染症の治療のための有益な治療法である。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006779867.tif 000002
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
Ｚ2が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ3）＝であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル（例えば、Ｃ1〜3アシル）であり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル（ａｌｋｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；および
Ｒmが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜4アルキル（例えば、Ｃ1〜4アシル）、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を特徴とする。
【０００９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲmがＨである（例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化２】
0006779867.tif 000003
を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である）。
【００１０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1がメトキシでない。
【００１１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ2が非置換Ｃ1〜3アルコキシでない。
【００１２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【００１３】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【００１４】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【００１５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【００１６】
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が置換Ｃ1アルコキシでない。
【００１７】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、メチル、ジアルキルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００１８】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、２−アミノ−２オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでない。
【００１９】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、２−アミノ−２オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでない。
【００２０】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、ジメチルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００２１】
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００２３】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化３】
0006779867.tif 000004
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでない。
【００２４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロアリール（ａｌｋｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）でない。
【００２５】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたは非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【００２６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロシクリルでない。
【００２７】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたはＣ2アルクヘテロシクリルでない。
【００２８】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００２９】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００３０】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００３１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでない。
【００３２】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロアリール、または置換アルクヘテロアリールでない。
【００３３】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロシクリル、または置換アルクヘテロシクリルでない。
【００３４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでない。
【００３５】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【００３６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がハロであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、Ｒ7が、メチルまたは２−クロロエチルでなく、かつＲ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【００３７】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００３８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００３９】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化４】
0006779867.tif 000005
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【００４０】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００４１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００４２】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化５】
0006779867.tif 000006
で表される基を形成する場合、Ｒ6がブロモでない。
【００４３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルでない。
【００４４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ8がＨでない。
【００４５】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7がメチルであり、Ｒ8がＨであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００４６】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化６】
0006779867.tif 000007
で表される基を形成する場合、Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【００４７】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【００４８】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化７】
0006779867.tif 000008
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでない。
【００４９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、ヘテロシクリル、アルクヘテロシクリル、またはアルカリールでない。
【００５０】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
ｃ（ＩＶｂ）
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでない。
【００５１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【００５２】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化８】
0006779867.tif 000009
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでない。
【００５３】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が置換アルキルでない。
【００５４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化９】
0006779867.tif 000010
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでない。
【００５５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルクヘテロシクリルでない。
【００５６】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１０】
0006779867.tif 000011
で表される基を形成する場合、Ｒ7がベンジルでない。
【００５７】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルカリールでない。
【００５８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１１】
0006779867.tif 000012
で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００５９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルキルでない。
【００６０】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００６１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＺ2がＣＲ3である場合、Ｒ3およびＲ4が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成するように結合しない。
【００６２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ6がメチルである場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【００６３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、Ｒ7がメチルでない。
【００６４】
特定の実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）：
【化１２】
0006779867.tif 000013
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル）、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する）
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６５】
他の実施形態において、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、Ｚ1がメトキシでない。
【００６６】
さらに他の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、２−アミノ−２オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでない。
【００６７】
さらに他の実施形態において、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、ジメチルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００６８】
さらなる実施形態において、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１３】
0006779867.tif 000014
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでない。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【００７２】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたは非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロシクリルでない。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたはＣ2アルクヘテロシクリルでない。
【００７５】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００７６】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００７７】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００７８】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでない。
【００７９】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロアリール、または置換アルクヘテロアリールでない。
【００８０】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロシクリル、または置換アルクヘテロシクリルでない。
【００８１】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでない。
【００８２】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【００８３】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がハロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、Ｒ7が、メチルまたは２−クロロエチルでなく、かつＲ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【００８６】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１４】
0006779867.tif 000015
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【００８７】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００８８】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【００８９】
ある実施形態において、Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１５】
0006779867.tif 000016
で表される基を形成する場合、Ｒ6がブロモでない。
【００９０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルでない。
【００９１】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ8がＨでない。
【００９２】
ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、およびＲ7がメチルであり、Ｒ8がＨであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【００９３】
他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６】
0006779867.tif 000017
で表される基を形成する場合、Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【００９５】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１７】
0006779867.tif 000018
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでない。
【００９６】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、ヘテロシクリル、アルクヘテロシクリル、またはアルカリールでない。
【００９７】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１８】
0006779867.tif 000019
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでない。
【００９８】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【００９９】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１９】
0006779867.tif 000020
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでない。
【０１００】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が置換アルキルでない。
【０１０１】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化２０】
0006779867.tif 000021
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでない。
【０１０２】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルクヘテロシクリルでない。
【０１０３】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化２１】
0006779867.tif 000022
で表される基を形成する場合、Ｒ7がベンジルでない。
【０１０４】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルカリールでない。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化２２】
0006779867.tif 000023
で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルキルでない。
【０１０７】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１０８】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＺ1が−ＯＲ7である場合、Ｒ3およびＲ4が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成するように結合しない。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｒ6がメチルである場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素を含む置換五員環を形成する場合、五員環は、オキソで置換されない。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む置換五員環を形成する場合、五員環は、ヒドロキシまたはＣ1〜3アルコキシで置換されない。さらなる実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。他の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員飽和環を形成する。さらに他の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する。
【０１１３】
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）：
【化２３】
0006779867.tif 000024
（式中、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれが、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の硫黄、または１個の酸素を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル）、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員または六員環を形成し；および
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである）
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０１１４】
他の実施形態において、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１１５】
さらに他の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｒ7が、２−アミノ−２オキソエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、メチル、またはベンジルでない。
【０１１６】
さらに他の実施形態において、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｒ7が、ジメチルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１１７】
さらなる実施形態において、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１１９】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化２４】
0006779867.tif 000025
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでない。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【０１２１】
他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたはＣ2アルクヘテロアリールでない。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロシクリルでない。
【０１２３】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたはＣ2アルクヘテロシクリルでない。
【０１２４】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の酸素原子を含み、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１２５】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【０１２６】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１２７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでない。
【０１２８】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロアリール、または置換アルクヘテロアリールでない。
【０１２９】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロシクリル、または置換アルクヘテロシクリルでない。
【０１３０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでない。
【０１３１】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０１３２】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がハロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１３４】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１３５】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化２５】
0006779867.tif 000026
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０１３６】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の酸素原子を含み、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１３７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化２６】
0006779867.tif 000027
で表される基を形成する場合、Ｒ6がブロモでない。
【０１３９】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルでない。
【０１４０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ8がＨでない。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7がメチルであり、かつＲ8がＨであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の酸素原子を含み、かつ窒素、酸素、および硫黄から選択されるもう１個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１４２】
他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化２７】
0006779867.tif 000028
で表される基を形成する場合、Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０１４４】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化２８】
0006779867.tif 000029
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでない。
【０１４５】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、ヘテロシクリル、アルクヘテロシクリル、またはアルカリールでない。
【０１４６】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化２９】
0006779867.tif 000030
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでない。
【０１４７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【０１４８】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化３０】
0006779867.tif 000031
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでない。
【０１４９】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が置換アルキルでない。
【０１５０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化３１】
0006779867.tif 000032
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでない。
【０１５１】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルクヘテロシクリルでない。
【０１５２】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化３２】
0006779867.tif 000033
で表される基を形成する場合、Ｒ7がベンジルでない。
【０１５３】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化３３】
0006779867.tif 000034
で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモである場合、Ｒ3およびＲ4が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成するように結合しない。
【０１５７】
特定の実施形態において、Ｒ6がメトキシである場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、Ｒ7がメチルでない。
【０１５９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のある実施形態において、Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル）、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル（例えば、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル）、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換される。
【０１６０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のさらなる実施形態において、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のカルボニル基は、Ｃ6に近接している。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）のカルボニル基は、Ｃ5またはＣ6に近接している。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩＩａ）で表される基のＮ原子は、Ｃ5に近接している。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩＩｂ）で表される基のＮ原子は、Ｃ5またはＣ6に近接している。
【０１６３】
ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩＩｂ）で表される基のＮ原子は、Ｃ6に近接している。他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、式（ＩＩＩｂ）で表される基のＮ原子は、Ｃ5またはＣ6に近接している。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）のいずれか１つで表される基を形成する場合、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）のいずれか１つで表される基のＳ原子は、Ｃ6に近接している。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）のいずれか１つで表される基を形成する場合、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｋ）のいずれか１つで表される基のＳ原子は、Ｃ5またはＣ6に近接している。
【０１６５】
ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する。
【０１６６】
他の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、五員または六員環を形成する。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。他の実施形態において、Ｒ7が、非置換Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、Ｃ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル））、ジ−（Ｃ1〜3アルキル）アミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、ＲY1Ｎ（ＲY2）−（Ｃ1〜3アルキル）−であり、ここで、ＲY1およびＲY2のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜3アルキルまたはＣ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）、またはＣ1〜3ハロアルキル（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキル）である。特定の実施形態において、Ｒ7が、非置換Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、Ｃ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）、またはジ−（Ｃ1〜3アルキル）アミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、ＲY1Ｎ（ＲY2）−（Ｃ1〜3アルキル）−であり、ここで、ＲY1およびＲY2のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜3アルキル、またはＣ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）である。
【０１６８】
さらに他の実施形態において、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり（例えば、Ｒ7がメチルである）、またはＲ7が−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ24）Ｒ25であり、ここで、ｋが、２または３であり（例えば、ｋが２である）、Ｒ24およびＲ25のそれぞれが、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｒ24およびＲ25のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、例えば、Ｒ24およびＲ25のそれぞれが、独立して、Ｃ1〜3ハロアルキル（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキル）であり；あるいは、Ｒ24およびＲ25のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜3アルキル、例えば、メチルである）。
【０１６９】
他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、環上の任意選択の置換基はオキソでない。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する場合、環上の任意選択の置換基は、ヒドロキシルまたはＣ1〜3アルコキシでない。
【０１７０】
さらに他の実施形態において、各Ｒ1およびＲ2がＨである。特定の実施形態において、各Ｒ3およびＲ4が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり；またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の硫黄、または１個の酸素を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換される。ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、結合して、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を形成する。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素を含む任意選択的に置換される五員環を形成する。ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する（例えば、Ｒ9が、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、例えば、Ｃ1〜3ハロアルキル（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキル）であり；あるいは、Ｒ9がＨである）。特定の実施形態において、Ｎ原子は、式（Ｉ）のＣ5に近接している。特定の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する。さらに他の実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、Ｒ13Bが、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。特定の実施形態において、Ｓ原子は、本発明の化合物のＣ6に近接している。ある実施形態において、Ｒ13が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、例えば、Ｒ13Bが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシまたは任意選択的に置換されるアミノである。他の実施形態において、Ｒ4がＣ1〜3アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ4が、メチル、エチル、またはイソプロピルである。特定の実施形態において、Ｒ4がＣ1〜3アルコキシである（例えば、Ｒ4がメトキシである）。他の実施形態において、Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである（例えば、Ｒ4が、４−アミノ−４−オキソブチルである）。さらに他の実施形態において、Ｒ4が、任意選択的に置換されるアミノである（例えば、Ｒ4が、メチルアミノである）。さらに他の実施形態において、Ｒ4がハロゲンである（例えば、Ｒ4がクロロである）。特定の実施形態において、Ｒ3が、水素またはＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｒ3が、水素、メチル、またはエチルである）。さらなる実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリルである。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−を形成し、ここで、
Ｘ1が、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｘ2が、存在しないか、−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｒ19）＝、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり；
Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ23）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ14およびＲ15が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ14およびＲ15が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ17およびＲ18が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ17およびＲ18が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23が、独立して、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
ｎが、１または２である。
【０１７２】
ある実施形態において、Ｘ2が存在しない場合、原子−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−の鎖が、１個以下のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。
【０１７４】
特定の実施形態において、Ｘ1が−（ＣＲ14Ｒ15）−である。特定の実施形態において、各Ｒ14およびＲ15がＨである。他の実施形態において、Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝である。さらに他の実施形態において、Ｒ16がＨである。さらに他の実施形態において、Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−である。ある実施形態において、Ｒ9が、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ9が、水素、メチル、またはエチルである。特定の実施形態において、Ｘ1が−Ｎ＝である。他の実施形態において、Ｘ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘ2が、存在しないか、−（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｈ）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝である。さらに他の実施形態において、Ｘ2が−Ｃ（Ｈ）＝である。さらなる実施形態において、Ｘ2が−Ｎ（Ｒ9）−である。ある実施形態において、Ｒ9がＨである。特定の実施形態において、Ｒ9が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｒ9が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｅｔである）。特定の実施形態において、Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−である。他の実施形態において、Ｒ20が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘ2が存在しない。さらに他の実施形態において、Ｘ3が、−ＣＨ2−、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ9）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールである。特定の実施形態において、Ｘ3が−ＣＨ2−である。特定の実施形態において、Ｘ3が−Ｓ−である。ある実施形態において、Ｘ3が＝Ｃ（Ｈ）−である。他の実施形態において、Ｘ3が−Ｎ（Ｒ9）−である。さらに他の実施形態において、Ｘ3が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールである。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｚ1およびＲ8が結合して、−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで、
Ｚ3が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−（ＣＲ11Ｒ12）−であり；
Ｙ1が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ−、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；および
Ｙ2が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｎ−、またはＨであり；ここで、
各Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ26およびＲ27が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ｍが、１または２であり；
ここで、Ｙ2がＨである場合、
原子−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−の鎖が、２個以下のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される。
【０１７６】
さらに他の実施形態において、Ｒ7およびＲ8が、基−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで：
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、またはＨであり；ここで、
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
ｍが、１または２である。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｚ3が酸素である。ある実施形態において、Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである。さらなる実施形態において、Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。他の実施形態において、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−である。他の実施形態において、Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｙ1がメチルである）。さらに他の実施形態において、Ｙ1が、−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ24）Ｒ25であり、ここで、ｋが、２または３であり、各Ｒ24およびＲ25が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。さらに他の実施形態において、ｋが２である。さらなる実施形態において、各Ｒ24およびＲ25が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、各Ｒ24およびＲ25がメチルである）。特定の実施形態において、Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−またはＨである。他の実施形態において、Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−である。
【０１７８】
いずれかの態様のある実施形態において、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０１７９】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖａ）：
【化３４】
0006779867.tif 000035
、またはその薬学的に許容できる塩で表される構造を有し、式中、全ての置換基が、本明細書において定義されるとおりである。
【０１８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｖｂ）：
【化３５】
0006779867.tif 000036
、またはその薬学的に許容できる塩で表される構造を有し、
式中、
Ｘ1が、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、−Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｘ2が、存在しないか、−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｒ19）＝、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり；
Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ23）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｙ2が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｎ−、またはＨであり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
各Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ20、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ26、およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
ｎが、１または２であり；および
ｍが、１または２である。
【０１８１】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）：
【化３６】
0006779867.tif 000037
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでない。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ2アルクヘテロアリールでない。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルまたは任意選択的に置換されるＣ2アルクヘテロシクリルでない。
【０１８４】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ2がＨでない。
【０１８５】
さらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｙ1およびＹ2が、−ＣＨ2−である。
【０１８６】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1がメチルでない。
【０１８７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでない。
【０１８８】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロアリール、または置換アルクヘテロアリールでない。
【０１８９】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロシクリル、または置換アルクヘテロシクリルでない。
【０１９０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、各Ｙ1およびＹ2が−ＣＨ2−であり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでない。
【０１９１】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０１９２】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がハロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０１９３】
ある実施形態において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1がメチルでない。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1がメチルでない。
【０１９５】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化３７】
0006779867.tif 000038
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０１９６】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｙ2がＨでない。
【０１９７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、各Ｙ1およびＹ2が−ＣＨ2−である。
【０１９８】
ある実施形態において、Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩａ）
【化３８】
0006779867.tif 000039
で表される基を形成する場合、Ｒ6がブロモでない。
【０１９９】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルでない。
【０２００】
ある実施形態において、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、およびＹ1がメチルであり、かつＹ2がＨであり、またはＹ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり、かつＹ2が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｎ−である。
【０２０１】
ある実施形態において、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、およびＹ2がＨでない。
【０２０２】
他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩｂ）：
【化３９】
0006779867.tif 000040
で表される基を形成する場合、Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０２０３】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０２０４】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶａ）：
【化４０】
0006779867.tif 000041
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでない。
【０２０５】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶａ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、ヘテロシクリル、アルクヘテロシクリル、またはアルカリールでない。
【０２０６】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｂ）：
【化４１】
0006779867.tif 000042
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、２−メトキシエチルまたはベンジルでない。
【０２０７】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｂ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【０２０８】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｃ）：
【化４２】
0006779867.tif 000043
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでない。
【０２０９】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｃ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、置換アルキルでない。
【０２１０】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｄ）：
【化４３】
0006779867.tif 000044
で表される基を形成する場合、Ｙ1が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでない。
【０２１１】
特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、置換アルキルまたはアルクヘテロシクリルでない。
【０２１２】
ある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化４４】
0006779867.tif 000045
で表される基を形成する場合、Ｙ1がベンジルでない。
【０２１３】
他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）で表される基を形成する場合、Ｙ1が、アルカリールまたは置換アルキルでない。
【０２１４】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化４５】
0006779867.tif 000046
で表される基を形成する場合、Ｙ1がメチルでない。
【０２１５】
ある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつ−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｙ2がＨでない。
【０２１６】
特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモである場合、Ｒ3およびＲ4が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成するように結合しない。
【０２１７】
特定の実施形態において、Ｒ6がメトキシである場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０２１８】
特定の実施形態において、Ｘ1がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、Ｙ1がメチルでない。
【０２１９】
ある実施形態において、Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである。他の実施形態において、Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである。
【０２２０】
特定の実施形態において、Ｘ1が−（ＣＲ14Ｒ15）−であり、Ｘ2が−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｘ3が−（ＣＲ14Ｒ15）−であり、かつＲ14およびＲ15のそれぞれがＨである場合、Ｒ9は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｅｔであり、かつＹ1およびＹ2のそれぞれが−ＣＨ2−である。他の実施形態において、Ｘ1が−（ＣＲ14Ｒ15）−であり、Ｘ2が−Ｎ（Ｒ9）−であり、かつＸ3が−（ＣＲ14Ｒ15）−である場合、Ｒ9は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｅｔであり、かつＹ1およびＹ2のそれぞれが−ＣＨ2−である。ある実施形態において、Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｘ2が−Ｃ（Ｒ19）＝であり、Ｘ3が＝Ｃ（Ｒ23）−であり、かつＲ17、Ｒ19、およびＲ23のそれぞれがＨである場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である。他の実施形態において、Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｘ2が−Ｃ（Ｒ19）＝であり、Ｘ3が＝Ｃ（Ｒ23）−であり、かつＲ9、Ｒ19、Ｒ23のそれぞれがＨである場合、Ｙ1およびＹ2のそれぞれが、−ＣＨ2−である。ある実施形態において、Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｘ2が−Ｃ（Ｒ19）＝であり、Ｘ3が＝Ｃ（Ｒ23）−であり、かつＲ19およびＲ23のそれぞれがＨである場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である。特定の実施形態において、Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−であり、Ｘ2が−Ｃ（Ｒ19）＝であり、Ｘ3が＝Ｃ（Ｒ23）−であり、Ｙ2がＨであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれが−Ｃｌである場合、Ｙ1がＭｅである。特定の実施形態において、Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝であり、Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−であり、かつＸ3が−Ｓ−である場合、Ｒ16がＨである。ある実施形態において、Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝であり、Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−であり、かつＸ3が−Ｓ−である場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である。特定の実施形態において、Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝であり、Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−であり、かつＸ3が−Ｓ−である場合、Ｙ1およびＹ2のそれぞれが、−ＣＨ2−である。ある実施形態において、Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝であり、Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−であり、かつＸ3が−Ｓ−である場合、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが−Ｃｌである。特定の実施形態において、Ｘ1がＨであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがＣｌである場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である。特定の実施形態において、Ｘ1がＨであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがｈａｌである場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である（例えば、Ｙ1およびＹ2のそれぞれが、−ＣＨ2−である）。特定の実施形態において、Ｘ1がＨである場合、Ｙ1が−（ＣＲ26Ｒ27）m−であり、かつＹ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である（例えば、Ｙ1およびＹ2のそれぞれが、−ＣＨ2−である）。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、−ＣＨ2−、−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または−Ｎ（Ｒ9）−（例えば、Ｒ17が、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｒ9が、Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである）。
【０２２２】
ある実施形態において、Ｘ2が、存在しないか、または−（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｈ）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝である。特定の実施形態において、Ｘ2が存在しないか、または−Ｃ（Ｈ）＝、−Ｎ（Ｒ9）−（例えば、Ｒ9が、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである（例えば、Ｒ9が、Ｃ1〜3ハロアルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルである）であり、またはＲ9が、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｅｔ）、または＝Ｃ（Ｒ20）−であり、ここで、Ｒ20が、例えば、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。
【０２２３】
特定の実施形態において、Ｘ3が、−ＣＨ2−、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｈ）−、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。
【０２２４】
ある実施形態において、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、独立して、ハロ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、例えば、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがハロである（例えば、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが−Ｃｌである）。
【０２２５】
ある実施形態において、Ｒ26がＨである。他の実施形態において、Ｒ27がＨである。特定の実施形態において、ｎが１である。他の実施形態において、ｍが１である。特定の実施形態において、Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである。他の実施形態において、Ｙ1が、非置換Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、Ｃ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）、ジ−（Ｃ1〜3アルキル）アミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、ＲY1Ｎ（ＲY2）−（Ｃ1〜3アルキル）−であり、ここで、ＲY1およびＲY2のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜3アルキル、またはＣ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキルである）、またはＣ1〜3ハロアルキル（例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキル）である。特定の実施形態において、Ｙ1が、非置換Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、Ｃ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）、またはジ−（Ｃ1〜3アルキル）アミノ−Ｃ1〜3−アルキル（例えば、ＲY1Ｎ（ＲY2）−（Ｃ1〜3アルキル）−であり、ここで、ＲY1およびＲY2のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜3アルキル、またはＣ1〜3ハロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル、例えば、Ｃ1〜3フルオロアルキルアミノ−Ｃ1〜3−アルキル）である。
【０２２６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、表１に示される式で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２２７】
【表１】
0006779867.tif 000047
【０２２８】
【表２】
0006779867.tif 000048
【０２２９】
【表３】
0006779867.tif 000049
【０２３０】
【表４】
0006779867.tif 000050
【０２３１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式：
【化４６】
0006779867.tif 000051
【化４７】
0006779867.tif 000052
【化４８】
0006779867.tif 000053
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２３２】
ある実施形態において、本発明の化合物は、式：
【化４９】
0006779867.tif 000054
【化５０】
0006779867.tif 000055
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２３３】
さらなる実施形態において、化合物は、化合物３８または化合物３９でない。
【０２３４】
本明細書に記載されるいずれかの式の特定の実施形態において、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ5がＣｌであり、かつＲ6が、ＦまたはＣｌである。
【０２３５】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の他の実施形態において、Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換される。
【０２３６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のさらに他の実施形態において、Ｒ3が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換される。
【０２３７】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）のさらに他の実施形態において、Ｒ3が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、またはＲ3およびＲ4が結合して、以下の基：
−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、および−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−
のうちの１つを形成し、ここで、Ｎが、位置５に近接しており、かつＲ9が、ＨまたはＣ1〜3アルキルである。
【０２３８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである。
【０２３９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、かつＲ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシまたは任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである。
【０２４０】
他の実施形態において、Ｘ1が、−Ｎ（Ｒ9）−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｘ2が存在しないか、または−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｃ（Ｒ19）＝、または＝Ｃ（Ｒ20）−である。さらに他の実施形態において、Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｒ23）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである。特定の実施形態において、Ｒ9が、ＨまたはＣ1〜3アルキルである。
【０２４１】
ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００ｇ／ｍｏｌ未満（例えば、約４５０ｇ／ｍｏｌ未満、または約４００ｇ／ｍｏｌ未満）の分子量を有する。他の実施形態において、本発明の化合物は、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫアッセイにおいて、約１×１０-7ｃｍ／秒を超える（例えば、約５×１０-7ｃｍ／秒を超える、約１×１０-6ｃｍ／秒を超える、または約３×１０-6ｃｍ／秒を超える）頂端（ａｐｉｃａｌ）から基底（ｂａｓａｌ）への（Ａ→Ｂ）透過性を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３０未満（例えば、約１０未満、約５未満、または約３未満）の（Ｂ→Ａ）／（Ａ→Ｂ）比率を示す。
【０２４２】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤のうちの１つまたは複数とを含む医薬組成物を特徴とする。特定の実施形態において、組成物は、経口で、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、または鼻腔内に投与するために製剤化される。好ましくは、組成物は、経口投与用に製剤化される。
【０２４３】
さらに別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患を治療する方法を特徴とする。本方法は、有効量の、式（Ｉ）：
【化５１】
0006779867.tif 000056
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
Ｚ2が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ3）＝であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し、および
Ｒmが、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜4アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０２４４】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはハロゲン（例えば、クロロ）であり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1がメトキシでない。
【０２４５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ2が非置換Ｃ1〜3アルコキシでない。
【０２４６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれが、ハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【０２４７】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがハロゲン（例えば、クロロ）であり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【０２４８】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【０２４９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでない。
【０２５０】
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が置換Ｃ1アルコキシでない。
【０２５１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＮであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、メチル、ジアルキルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２５２】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、２−アミノ−２オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでない。
【０２５３】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、２−アミノ−２オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでない。
【０２５４】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、ジメチルアミノエチル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２５５】
式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２５６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲン（例えば、クロロ）である場合、Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ7）Ｒ10、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ7）（Ｒ10）Ｒ11であり、ここで、Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリルであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２５７】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化５２】
0006779867.tif 000057
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでない。
【０２５８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【０２５９】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたは非置換Ｃ2アルクヘテロアリールでない。
【０２６０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、非置換アルキル、または非置換Ｃ2アルクヘテロシクリルでない。
【０２６１】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、アルキルまたはＣ2アルクヘテロシクリルでない。
【０２６２】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２６３】
式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【０２６４】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０２６５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでない。
【０２６６】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロアリール、または置換アルクヘテロアリールでない。
【０２６７】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アルクヘテロシクリル、または置換アルクヘテロシクリルでない。
【０２６８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでない。
【０２６９】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０２７０】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がハロであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｚが−ＯＲ7であり、Ｒ7が、メチルまたは２−クロロエチルでなく、Ｒ9が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−（直鎖状Ｃ1〜3アルキル）である。
【０２７１】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０２７２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０２７３】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化５３】
0006779867.tif 000058
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０２７４】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２７５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）で表される基を形成する場合、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成する。
【０２７６】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化５４】
0006779867.tif 000059
で表される基を形成する場合、Ｒ6がブロモでない。
【０２７７】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、イソプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、または２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルでない。
【０２７８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、Ｒ8がＨでない。
【０２７９】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）で表される基を形成する場合、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、およびＲ7がメチルであり、かつＲ8がＨであり、またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２８０】
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化５５】
0006779867.tif 000060
で表される基を形成する場合、Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでない。
【０２８１】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）で表される基を形成する場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０２８２】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化５６】
0006779867.tif 000061
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでない。
【０２８３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキル、ヘテロシクリル、アルクヘテロシクリル、またはアルカリールでない。
【０２８４】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化５７】
0006779867.tif 000062
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでない。
【０２８５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルカリールでない。
【０２８６】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化５８】
0006779867.tif 000063
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでない。
【０２８７】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が置換アルキルでない。
【０２８８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化５９】
0006779867.tif 000064
で表される基を形成する場合、Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでない。
【０２８９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）で表される基を形成する場合、Ｒ7が、置換アルキルまたはアルクヘテロシクリルでない。
【０２９０】
式（Ｉ）のある実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化６０】
0006779867.tif 000065
で表される基を形成する場合、Ｒ7がベンジルでない。
【０２９１】
式（Ｉ）の他の実施形態において、各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルカリールでない。
【０２９２】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化６１】
0006779867.tif 000066
で表される基を形成する場合、Ｒ7がメチルでない。
【０２９３】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7がアルキルでない。
【０２９４】
式（Ｉ）のある実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｚ2がＣＲ3であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成する場合、Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する。
【０２９５】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＺ2がＣＲ3である場合、Ｒ3およびＲ4が、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）で表される基を形成するように結合しない。
【０２９６】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ6がメチルである場合、各Ｒ1およびＲ2がＨである。
【０２９７】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、Ｒ3がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、Ｒ7がメチルでない。
【０２９８】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、ＲmがＨである（例えば、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
【化６２】
0006779867.tif 000067
を有するか、またはその薬学的に許容できる塩である）。
【０２９９】
式（Ｉ）の特定の実施形態において、本発明の方法のある実施形態において、置換基は、本明細書に記載されるように定義される。本発明の方法の特定の実施形態において、本方法は、有効量の、式（Ｉ）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。本発明の方法の特定の実施形態において、本方法は、有効量の、式（Ｉｂ）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。他の実施形態において、本方法は、有効量の、式（Ｖａ）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本方法は、有効量の、式（Ｖｂ）で表される化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態において、化合物は、表２（例えば、化合物２、５〜１６、１８〜２７、２９、３３〜３６、４０〜４８、および５８〜７７のいずれか１つ、またはその薬学的に許容できる塩）から選択され得る。さらなる実施形態において、本方法は、有効量の、化合物３８または３９またはその薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与する工程を含む。
【０３００】
本発明の方法の特定の実施形態において、本方法は、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）、または（Ｖｂ））の化合物を哺乳動物に投与することによって、神経変性疾患を有する哺乳動物を治療する工程を含む。
【０３０１】
ある実施形態において、疾患は、神経変性疾患（例えば、タウオパチー）である。神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン症候群、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、または前頭側頭認知症であり得る。好ましくは、神経変性疾患は、アルツハイマー病である。他の実施形態において、疾患は、増殖性疾患（例えば、癌、例えば、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、胃癌、膠芽細胞腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、または固形腫瘍）である。
【０３０２】
特定の実施形態において、疾患は、炎症性または自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息）である。特定の実施形態において、疾患は、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症または心筋症）である。他の実施形態において、疾患は、アレルギーである。
【０３０３】
さらに別の態様において、本発明は、有効量の、本発明の化合物（例えば、上述される態様の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の感染症を治療する方法を特徴とする。
【０３０４】
ある実施形態において、感染症は、ウイルス感染症である。特定の実施形態において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルス）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、ＳＶ４０）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、ワクシニアウイルス）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ロタウイルス）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルス）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルス）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、ラクロスウイルス）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、エボラウイルス）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１）、またはヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルス（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）である。
【０３０５】
特定の実施形態において、感染症は、真菌感染症（例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ））である。
【０３０６】
他の実施形態において、感染症は、細菌感染症（例えば、抗酸菌、炭疽菌、または細菌性肺炎）である。
【０３０７】
本発明の方法のいずれかの態様のある実施形態において、化合物は、経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与される。好ましくは、化合物は、経口で投与される。
【０３０８】
本発明の方法のいずれかの態様の特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０３０９】
さらなる態様において、本発明は、細胞を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させることによって、Ｈｓｐ９０を阻害する方法を特徴とする。ある実施形態において、本方法は、インビトロで行われる。他の実施形態において、本方法は、インビボで行われる。
【０３１０】
別の態様において、本発明は、
（ｉ）本発明の医薬組成物と；
（ｉｉ）Ｈｓｐ９０の作用によって引き起こされる哺乳動物（例えば、ヒト）の疾患を治療するための（ｉ）の医薬組成物の使用説明書と
を含むキットを特徴とする。
【０３１１】
さらに別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる疾患を治療するのに使用するための本発明の化合物を特徴とする。この態様のある実施形態において、疾患は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される疾患のいずれか１つである。関連する態様において、本発明は、感染症を治療するのに使用するための本発明の化合物を特徴とする。この態様の特定の実施形態において、感染症は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される感染症のいずれか１つである。
【０３１２】
さらに別の態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる疾患の治療における本発明の化合物の使用を特徴とする。この態様のある実施形態において、疾患は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される疾患のいずれか１つであり得る。関連する態様において、本発明は、感染症の治療における本発明の化合物の使用を特徴とする。この態様の特定の実施形態において、感染症は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される感染症のいずれか１つである。
【０３１３】
さらなる態様において、本発明は、熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を特徴とする。この態様のある実施形態において、疾患は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される疾患のいずれか１つであり得る。関連する態様において、本発明は、感染症を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を特徴とする。この態様の特定の実施形態において、感染症は、本発明の方法を特徴付ける態様において記載される感染症のいずれか１つである。
【０３１４】
定義
化学置換基
本明細書において使用される際の「約」という用語は、記載される値の±１０％の値を表す。
【０３１５】
本明細書において同義的に使用される「アシル」または「アルカノイル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基、または本明細書において定義されるカルボニル基を介して親分子基に結合される水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどによって例示される。例示的な非置換アシル基は、２〜７個の炭素を含む。アシルは、アルキルについて定義されるのと同じように、非置換であるかまたは置換され得る。
【０３１６】
本明細書において定義される「アルカリール」という用語は、式−（アルキレン）−（アリール）の化学置換基を表し、ここで、各基は、本明細書において定義されるとおりであり、各それぞれの定義にしたがって置換または非置換であり得る。
【０３１７】
本明細書において定義される「アルクヘテロシクリル」という用語は、式−（アルキレン）−（ヘテロシクリル）の化学置換基を表し、ここで、各基は、本明細書において定義されるとおりであり、各それぞれの定義にしたがって置換または非置換であり得る。
【０３１８】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、式−ＯＲの化学置換基を表し、ここで、Ｒが、特に規定されない限り、Ｃ1〜6アルキル基である（例えば、Ｒが、Ｃ1〜3アルキルである）。アルコキシは、非置換であるか、または（１）１〜６個の炭素のアルコキシ；（２）ヒドロキシル；（３）アミノ；（４）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（５）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（６）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（７）オキソ；（８）ｈａｌ；（９）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１０）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１１）アリール；（１２）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）アルクシクロアルキル、および（ｅ）アルカリールからなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；または（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）アルクシクロアルキル、および（ｅ）アルカリールからなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されてもよく；ただし、１つ以下の置換基（２）〜（５）が、アルキル基の単一の炭素原子に結合されていてもよく、置換基（２）〜（５）のいずれも、アルコキシ基の酸素原子に結合された炭素に結合されていなくてもよい。１つ以下のオキソ置換基が、アルコキシ基の単一の炭素に結合されていてもよく、２つ以下のオキソ置換基が、本明細書において定義されるアルコキシ基のいずれかに見られてもよい。
【０３１９】
本明細書において使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アルコキシアルキル基は、２〜９個の炭素を含む。ある実施形態において、アルキルおよびアルコキシはそれぞれ、各それぞれの基について本明細書において定義される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基でさらに置換され得る。
【０３２０】
本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、特に規定されない限り、１〜６個の炭素（例えば、１〜３個の炭素）の直鎖状および分枝鎖状飽和基の両方を含む。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピルによって例示され、特に規定されない限り、（１）１〜６個の炭素のアルコキシ；（２）ヒドロキシル；（３）アミノ；（４）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（５）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（６）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（７）オキソ；（８）ｈａｌ；（９）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１０）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１１）アリール；（１２）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）アルクシクロアルキル、および（ｅ）アルカリールからなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；（１３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）シクロアルキル、（ｄ）アルクシクロアルキル、および（ｅ）アルカリールからなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有し、またはＲBおよびＲCが結合して、Ｃ2〜9ヘテロシクリルを形成する）；および（１４）シアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または、２個以上の炭素のアルキル基の場合、４つの置換基で任意選択的に置換されてもよく；ただし、１つ以下の置換基（２）〜（５）が、アルキル基の単一の炭素原子に結合され得る。１つ以下のオキソ置換基が、アルキル基の単一の炭素に結合されていてもよく、２つ以下のオキソ置換基が、本明細書において定義されるアルキル基のいずれかに見られてもよい。
【０３２１】
本明細書において使用される際の「アルキレン」という用語および接頭語「アルク（ａｌｋ）−」は、２個の水素原子の除去によって直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素から誘導される飽和二価Ｃ1〜10炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレンなどによって例示される。「Ｃx〜yアルキレン」という用語および接頭語「Ｃx-yアルク−」は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は、１、２、３、４、５、および６であり、ｙの例示的な値は、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。ある実施形態において、アルキレンは、アルキル基について本明細書において定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０３２２】
本明細書において使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）2−基を介して親分子基に結合されたアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニル基は、１〜６個の炭素を有する。ある実施形態において、アルキル基は、本明細書において定義される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０３２３】
本明細書において使用される際の「アミノ」という用語は、式−ＮＨ2の化学置換基を表す。アミノ基は、例えば、アルキル、アルカノイル、アリール、アリーロイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルクヘテロシクリル基で一置換されてもよく（例えば、式−ＮＨ−を有する「アルキルアミノ」（任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル）、例えば、−ＮＨ−（非置換Ｃ1〜6アルキル））、または例えば、アルキル、アルカノイル、アリール、アリーロイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアルクヘテロシクリル基で二置換されてもよい（例えば、式−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキルである）、例えば、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”のそれぞれが、独立して、非置換Ｃ1〜6アルキルである）を有する「ジアルキルアミノ」）。任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル基が、Ｃ1〜6ハロアルキル、例えば、Ｃ1〜6フルオロアルキルであり得る。
【０３２４】
本明細書において使用される際の「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を表す。アルキルおよびアミノ基のそれぞれが、独立して、各それぞれの基について本明細書において定義されるように、置換または非置換であり得る。
【０３２５】
本明細書において使用される際の「アリール」という用語は、３〜１２個の炭素を有し、かつ１つまたは２つの芳香環を有する単環式、二環式、または多環式炭素環系を表す。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、（１）１〜６個の炭素のアルキル；（２）１〜６個の炭素のアルコキシ；（３）ヒドロキシル；（４）アミノ；（５）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（６）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（７）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（８）オキソ；（９）ｈａｌ；（１０）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１１）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１２）アリール；（１３）アルカリール（ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子である）；（１４）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；および（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０３２６】
本明細書において使用される際の「アリーロイル」という用語は、アルキル基を介して親分子基に結合されたアリール基を表す。
【０３２７】
本明細書において使用される際の「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表し、四価炭素原子とオキソ置換基との組合せから得られる。
【０３２８】
本明細書において使用される際の「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
【０３２９】
本明細書において使用される際の「シアノアルキル」という用語は、シアノで置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換シアノアルキル基は、２〜９個の炭素を含む。ある実施形態において、アルキル基は、各それぞれの基について本明細書において定義される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基でさらに置換され得る。
【０３３０】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、特に規定されない限り、３〜８個の炭素の一価の飽和または不飽和非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチルなどによって例示される。シクロアルキル基は、例えば、（１）１〜６個の炭素のアルキル；（２）１〜６個の炭素のアルコキシ；（３）ヒドロキシル；（４）アミノ；（５）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（６）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（７）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（８）オキソ；（９）ハロ；（１０）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１１）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１２）アリール；（１３）アルカリール（ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子である）；（１４）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；または（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有し、またはＲBおよびＲCが結合して、Ｃ2〜9ヘテロシクリルを形成する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０３３１】
本明細書において使用される際の「五員環」という用語は、環状配置における５個の原子を有する飽和または不飽和芳香族または非芳香族基を表し、ここで、特に規定されない限り、４個の原子が炭素であり、残りの原子が、炭素、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。五員環は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびアリールから選択される別の環式基に縮合され得る。五員環は、非置換であるか、または例えば、（１）１〜６個の炭素のアルコキシ；（２）ヒドロキシル；（３）アミノ；（４）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（５）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（６）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（７）オキソ；（８）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（９）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１０）アリール；（１１）アルカリール（ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子である）；（１２）１〜６個の炭素の任意選択的に置換されるアルキル（例えば、非置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはシアノアルキル）；（１３）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）任意選択的に置換されるアルキル（例えば、非置換アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、またはシアノアルキル）、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、（ｅ）ヘテロシクリル、（ｆ）アルクヘテロシクリル、（ｇ）アルコキシ、および（ｈ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有し、またはＲBおよびＲCが結合して、Ｃ2〜9ヘテロシクリルを形成する）；および（１５）シアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換され得る。
【０３３２】
本明細書において使用される際の「フルオロアルキル」という用語は、本明細書において定義されるアルキル基を表し、ここで、アルキル基に結合された１つまたは複数の水素ラジカル（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、またはそれ以上の水素ラジカル）が、フッ素ラジカルで置換されている。ある実施形態において、フルオロアルキル基は、ペルフルオロアルキルであり得る。接頭語「フルオロ」は、該当する基が、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ、またはそれ以上）のフッ素ラジカルで置換されることを示す。
【０３３３】
本明細書において使用される際の「ハロアルキル」という用語は、ハロゲン基（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を表す。Ｃ1〜6ハロアルキルは、１つ、２つ、３つ、または２個以上の炭素のアルキル基の場合、４つまたは５つのハロゲンで置換され得る。ハロアルキル基は、ペルフルオロアルキルを含む。特定の実施形態において、ハロアルキルは、フルオロアルキルである。ある実施形態において、Ｃ1〜6ハロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０３３４】
本明細書において同義的に使用される「ハロゲン」、「ｈａｌ」、または「ハロ」という用語は、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、およびヨウ素（−Ｉ）から選択される基を表す。接頭語「ハロ」は、該当する基が、ハロゲン基（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）で置換されることを示す。
【０３３５】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクリル」という用語は、特に規定されない限り、窒素、酸素、および硫黄からなる群から独立して選択される１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を含有する５員、６員または７員環を表す。５員環は、０〜２つの二重結合を有し、６員および７員環は、０〜３つの二重結合を有する。「ヘテロシクリル」という用語は、１つまたは複数の炭素および／またはヘテロ原子が、単環式環の２つの非隣接員を架橋する架橋多環式構造、例えば、キヌクリジニル基を有する複素環化合物も表す。「ヘテロシクリル」という用語は、上記の複素環のいずれかが、１つ、２つ、または３つの炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環に縮合された、二環式、三環式、および四環式基、例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなども含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、トロパンおよび１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。ヘテロシクリルとしては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル（ｕｒｉｃｙｌ）、チアジアゾリル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。ヘテロシクリル基は、（１）１〜６個の炭素のアルキル；（２）１〜６個の炭素のアルコキシ；（３）ヒドロキシル；（４）アミノ；（５）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（６）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（７）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（８）オキソ；（９）ｈａｌ；（１０）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１１）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１２）アリール；（１３）アルカリール；（１４）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；または（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、ア��キレン基は、１〜６個の炭素原子を有し、またはＲBおよびＲCが結合して、Ｃ2〜9ヘテロシクリルを形成する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で任意選択的に置換され得る。
【０３３６】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書において定義されるヘテロシクリルのサブセットを表し：すなわち、それらは、単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有する。ある実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、（１）１〜６個の炭素のアルキル；（２）１〜６個の炭素のアルコキシ；（３）ヒドロキシル；（４）アミノ；（５）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（６）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（７）３〜８個の炭素のシクロアルキル；（８）オキソ；（９）ｈａｌ；（１０）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１１）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１２）アリール；（１３）アルカリール；（１４）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；または（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換される。
【０３３７】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【０３３８】
本明細書において使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは２つのヒドロキシ基で置換された、本明細書において定義されるアルキル基を表し、ただし、１つ以下のヒドロキシ基が、アルキル基の単一の炭素原子に結合されていてもよく、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどによって例示される。
【０３３９】
本明細書において使用される際の「Ｎ−保護アミノ」という用語は、本明細書において定義されるように、Ｎ−保護基が結合された、本明細書において定義されるアミノ基を指す。
【０３４０】
本明細書において使用される際の「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが意図される基を表す。一般的に使用されるＮ−保護基は、参照により本明細書に援用されるＧｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ−保護基としては、アシル、アロイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、およびキラル補助基、例えば、保護または非保護Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどおよびシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられる。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０３４１】
本明細書において使用される際の「六員環」という用語は、環状配置における６個の原子を有する飽和または不飽和芳香族または非芳香族基を表し、ここで、特に規定されない限り、５個の原子が炭素であり、残りの原子が、炭素、窒素、硫黄、および酸素からなる群から選択される。六員環は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびアリールから選択される別の環式基に縮合され得る。六員環は、非置換であるか、または例えば、（１）１〜６個の炭素のアルキル；（２）１〜６個の炭素のアルコキシ；（３）ヒドロキシル；（４）アミノ；（５）１〜６個の炭素のアルキルアミノ；（６）ジアルキルアミノ（ここで、アルキル基のそれぞれが、独立して、１〜６個の炭素である）；（７）６〜８個の炭素のシクロアルキル；（８）オキソ；（９）１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル；（１０）１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ；（１１）アリール；（１２）アルカリール（ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子である）；（１３）−ＣＯ2ＲA（ここで、ＲAが、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有する）；（１４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲBＲC（ここで、ＲBおよびＲCのそれぞれが、独立して、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）アルクシクロアルキル、（ｄ）アルカリール、および（ｅ）水素からなる群から選択され、ここで、アルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有し、またはＲBおよびＲCが結合して、Ｃ2〜9ヘテロシクリルを形成する）；および（１５）シアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基で置換され得る。
【０３４２】
本明細書において使用される際の「チオアルコキシ」という用語は、式−ＳＲの化学置換基を表し、ここで、Ｒがアルキル基である。ある実施形態において、アルキル基は、アルキル基について本明細書に記載される１つ、２つ、３つ、または４つの置換基でさらに置換され得る。
【０３４３】
本明細書において使用される際の「チオール」という用語は、式−ＳＨの化学置換基を表す。
【０３４４】
本発明の化合物内の付番された位置に言及するとき、以下の付番システムが用いられる：
【化６３】
0006779867.tif 000068
例えば、「Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する」という記述は、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−の窒素原子が、Ｃ5炭素またはＣ6炭素のいずれかに近接し得ることを示す。「−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−の窒素原子が、Ｃ5に近接している」と組み合わせた「Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する」という記述は、以下の化合物を示す。
【化６４】
0006779867.tif 000069
【０３４５】
不斉中心またはキラル中心は、本発明の化合物のいずれかに存在し得る。本発明は、様々な立体異性体およびその混合物を想定している。本発明の化合物の個々の立体異性体が、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発材料から、または鏡像異性体化合物の混合物の調製と、それに続く当業者に周知の分解とによって合成的に調製される。これらの分解方法は、（１）（＋／−）で表される、鏡像異性体のラセミ混合物の、キラル補助基への結合、再結晶化またはクロマトグラフィーによる得られるジアステレオマーの分離および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離または（２）キラルクロマトグラフィーカラムにおけるまたはキラルＨＰＬＣ方法による光学鏡像異性体の混合物の直接の分離によって例示される。キラル分離の方法は、既に説明されている（Ｇ．Ｂ．Ｃｏｘ（ｅｄ．）ｉｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２００５，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ）。あるいは、キラル化合物は、１つの鏡像異性体をもう１つの鏡像異性体の上に重ねる調製に有利な不斉合成によって調製され得る。あるいは、キラル基またはキラル中心が、中間体または最終生成物中に保持されるキラルプール合成（鏡像異性的に純粋な構成要素から出発する）が使用され得る。鏡像異性体は、本明細書において、キラル原子の周りの置換基の立体配置に応じて、「Ｒ」、または「Ｓ」の符号によって表される。あるいは、鏡像異性体は、鏡像異性体の溶液が偏光面を時計回りに回転するかまたは反時計回りに回転するかに応じて、（＋）または（−）と表される。
【０３４６】
また、幾何異性体が、本発明の化合物中に存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置から得られる様々な幾何異性体およびその混合物を想定しており、このような異性体を、ＺまたはＥ立体配置と表し、ここで、「Ｚ」という用語は、炭素−炭素二重結合の同じ側の置換基を表し、「Ｅ」という用語は、炭素−炭素二重結合の反対側の置換基を表す。複数の互変異性体が可能である構造の場合、特に規定されない限り、１つの互変異性体の説明が、両方の説明に相当することも認識される。
【０３４７】
本発明の化合物における各位置は、天然の同位体存在度で元素を含み得る。あるいは、本発明の化合物における１つまたは複数の位置は、天然または合成同位体中で豊富な元素を含み得る。例えば、水素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、重水素または三重水素が豊富であり得る。ある実施形態において、炭素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、14Ｃまたは13Ｃが豊富であり得る。他の実施形態において、窒素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、15Ｎが豊富であり得る。特定の実施形態において、酸素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、18Ｏ、17Ｏ、または15Ｏが豊富であり得る。特定の実施形態において、フッ素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、18Ｆが豊富であり得る。他の実施形態において、炭素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、32Ｓ、33Ｓ、34Ｓ、35Ｓ、または36Ｓが豊富であり得る。さらに他の実施形態において、塩素を含む本発明の化合物の１つまたは複数の位置は、例えば、35Ｃｌ、36Ｃｌ、または37Ｃｌが豊富であり得る。
【０３４８】
本明細書において使用されるいくつかの略語：
ＢＩＮＡＰ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ｔ−Ｂｕ−ｔｅｒｔ−ブチルまたは１，１−ジメチルエチル；
ｃａｔ−カテコラート；
ｄｐｐｂ−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン；
ｄｐｐｆ−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；
Ｅｔ−エチル；
Ｍｅ−メチル；
ＯＡｃ−アセテート；
ＯＭｓ−メシレートまたはメタンスルホネート；
ＯＮｆ−ノナフレートまたはノナフルオロ−ｎ−ブチルスルホネート；
ＯＴｆ−トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネート；
ｐｉｎ−ピナコラート；
ｉ−Ｐｒ−イソプロピルまたは１−メチルエチル；および
ｎ−Ｐｒ−ｎ−プロピル；
ＳＩＭｅｓ−１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン；
ＳＩＰｒ−１，３，−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリン−２−イリデン；および
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
【０３４９】
他の用語
「約」という用語は、記載される値の±１０％の値を意味するために本明細書において使用される。
【０３５０】
「有効量」または「〜に有効な量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果、例えば、本発明の化合物を含有する組成物の投与時の、Ｈｓｐ９０活性の低下（例えば、Ｈｓｐ９０の阻害）、Ｈｓｐ７０の発現の増加、Ａβペプチドの凝集の減少（例えば、Ａβペプチドの凝集の阻害）、Ａβペプチドの分解の増加、およびタウタンパク質のリン酸化の減少、および／または被験体の神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）の症状の軽減または改善のうちの１つまたは複数を生じるのに十分な本発明の化合物の量を意味する。有効量の化合物の投与に関連する増加および減少は、該当する場合、本発明の化合物を投与されていない被験体のレベルまたは症状に対するか、または本発明の化合物の投与前の被験体に対するものである。
【０３５１】
本明細書において使用される際の「元素」という用語は、単一の種類の原子からなる物質を指し、すなわち、単一の元素の各原子の各核は、同じ数の陽子を含有する。
【０３５２】
本明細書において使用される際の「神経変性」という用語は、ニューロン死を含む、ニューロンの構造または機能の進行性消失を指す。「神経変性疾患」という用語は、神経変性が、少なくとも部分的に、原因、症状、または表現型である疾病を指す。
【０３５３】
本明細書において同義的に使用される「患者」および「被験体」という用語は、任意の動物（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）を指す。本明細書に記載される方法にしたがって治療される被験体は、神経変性疾患、例えば、タウオパチー（例えば、アルツハイマー病）、またはこのような病態を有する増殖性疾患と診断された被験体またはこのような病態を発症するリスクのある被験体であり得る。診断は、当該技術分野において公知の任意の方法または技術によって行われ得る。当業者は、本発明にしたがって治療される被験体が、標準試験を受けているか、または１つまたは複数の危険因子、例えば、健常な被験体に由来する試料中のレベルと比較して、被験体に由来する試料（例えば、脳脊髄液）中のタウタンパク質の総レベルの増加またはリン酸化タウタンパク質のレベルの増加の存在によりリスクの高い被験体であると試験なしに認識され得ることを理解するであろう。
【０３５４】
本明細書において使用される際の「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容できる賦形剤とともに製剤化され、かつ哺乳動物の疾病の治療のための治療計画の一環として政府規制機関の承認を得て製造または販売される、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形で経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ、またはシロップ）；局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、または軟膏として）；静脈内投与用（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液としておよび静脈内での使用に好適な溶媒系中で）；または本明細書に記載される任意の他の製剤中で製剤化され得る。
【０３５５】
本明細書において同義的に使用される「薬学的に許容できる賦形剤」または「薬学的に許容できる担体」という用語は、患者において非毒性および非炎症性である特性を有する本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁させ、溶解させることが可能なビヒクル）を指す。賦形剤は、例えば：固結防止剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔ）、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｉｄ）、崩壊剤、染料（顔料）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、塗膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤（流動性向上剤）、潤滑剤、保存料、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、または水和水を含み得る。例示的な賦形剤としては、限定はされないが：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられる。
【０３５６】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク／ベネフィット比に見合い、かつ意図される用途に有効な、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴い、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０３５７】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なリスク／ベネフィット比に見合い、過度の毒性、、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適な塩を表す。薬学的に許容できる塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容できる塩は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで調製されるか、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって分離され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、および限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むアミンカチオンが挙げられる。
【０３５８】
本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる溶媒和物」という用語は、好適な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれた、本明細書に記載される化合物を意味する。好適な溶媒は、投与される投与量で生理学的に許容される。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製され得る。好適な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物、および三水和物）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２−ピロリドン、安息香酸ベンジルなどである。水が溶媒である場合、分子は、「水和物」と呼ばれる。
【０３５９】
本明細書において同義的に使用される「ＰＳＡ」という略語および分子の「極性表面積」という用語は、全ての極性原子にわたる表面積の合計として定義される。ＰＳＡの単位はÅ2（平方オングストローム）である。
【０３６０】
本明細書において使用される際の「予防する」という用語は、予防的処置、すなわち本明細書に記載される疾病、疾患、または病態の１つまたは複数の症状または状態を予防する処置を指す。本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその医薬組成物の投与を含む予防的処置は、急性、短期間、または慢性であり得る。投与される用量は、予防的処置の過程において変化され得る。
【０３６１】
本明細書において使用される際の「プロドラッグ」という用語は、例えば、血液中での加水分解によって、体内で上記の式の親化合物に急速に変換される化合物を表す。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、従来のエステルであり得る。プロドラッグとして用いられているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ1〜Ｃ8またはＣ8〜Ｃ24）エステル、コレステロールエステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート、およびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含有する化合物は、そのプロドラッグ形態で、この位置でアシル化され得る。十分な説明が、Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、およびＪｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６に提供されており、これらのそれぞれが参照により本明細書に援用される。好ましくは、本発明の化合物のプロドラッグは、妥当なリスク／ベネフィット比に見合い、かつ意図される用途に有効な、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴い、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適である。
【０３６２】
本明細書において使用される際の「増殖性疾患」という用語は、癌および非癌疾患の両方を指す。増殖性疾患は、特定のタイプの細胞（例えば、星状膠細胞）の無秩序な増殖によって特徴付けられるものである。好ましくは、増殖性疾患（例えば、癌）に関連する腫瘍細胞は、アポトーシスによるＨｓｐ９０の阻害に応答する。本発明の化合物を用いて、本発明の方法にしたがって治療される増殖性疾患は、神経膠腫、髄膜腫、下垂体腺腫、神経鞘腫瘍（例えば、神経鞘腫または神経繊維腫）を含み得る。本発明の範囲内の増殖性疾患は、癌、例えば、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、胃癌、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、または固形腫瘍であり得る。好ましくは、本発明の方法にしたがって本発明の化合物を用いて治療される増殖性疾患は、脳腫瘍（例えば、悪性脳腫瘍）を含み得る。例えば、本発明の血液脳関門浸透剤化合物で治療され得る脳腫瘍は、神経膠腫または髄膜腫、特に、神経膠腫（例えば、膠芽細胞腫）、またはそれらの悪性形態であり得る。本発明にしたがって治療され得る癌はまた、脳に転移した癌（例えば、肺癌、乳癌、黒色腫、結腸癌、腎臓癌、および甲状腺癌）であり得る。
【０３６３】
本明細書において使用され、当該技術分野において十分に理解されるように、「治療」は、有益なまたは所望の結果、例えば、臨床結果を得るための手法である。有益なまたは所望の結果は、限定はされないが、検出可能かまたは検出できないかにかかわらず、１つまたは複数の症状または状態の軽減または改善；疾病、疾患、または病態の程度の減少；疾病、疾患、または病態の安定化された（すなわち、悪化していない）状態；疾病、疾患、または病態の転移の防止；疾病、疾患、または病態の進行の遅延または減速；疾病、疾患、または病態の改善または緩和；および寛解（部分寛解または完全寛解にかかわらず）を含み得る。疾病、疾患、または病態を「緩和する」は、治療しない場合の程度または時間的経過と比較して、疾病、疾患、または病態の程度および／または望ましくない臨床症状が軽減され、および／または進行の時間的経過が減速され、または延ばされることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【０３６４】
【図１】ＣＤＣｌ3中の化合物２０の５００ＭＨｚの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図２】ＣＤＣｌ3中の化合物３４の５００ＭＨｚの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図３】ＣＤＣｌ3中の化合物３６の５００ＭＨｚの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す。
【図４】実施例２に記載されている蛍光偏光アッセイを用いて測定した際の、化合物２０、３６、３７、および３９ならびに公知のＨｓｐ９０阻害剤についてのＩＣ50データを示す５つのグラフを示す。
【図５Ａ】化合物２０の濃度に対する相対的な結合／解離率を比較するグラフを示す。
【図５Ｂ】細胞に基づいた機能アッセイにおける化合物２０のより高い濃度でのＨｓｐ７０の発現の増加を示すゲルの写真である。さらに、図５Ｂは、Ｈｓｐ９０の発現が、化合物２０の濃度の変化に対して変化しないままであることを示す。
【図６Ａ】生存細胞（ＶＣ）、化合物２０と接触された細胞、および対照化合物（ＪＮＫ阻害剤）と接触された細胞中の細胞生存率％を比較するヒストグラムを示す。
【図６Ｂ】生存細胞（ＶＣ）、化合物２０と接触された細胞、および対照化合物（ＪＮＫ阻害剤）と接触された細胞中のｐＴａｕ２３１レベルを比較するグラフを示す。
【図６Ｃ】生存細胞（ＶＣ）、化合物２０と接触された細胞、および対照化合物（ＪＮＫ阻害剤）と接触された細胞中のｐＴａｕ３９６レベルを比較するグラフを示す。
【図７】マウス血漿中の化合物２０の濃度のグラフを示す。このグラフ中のデータは、動物ＩＲＮ  １２中の化合物２０の血漿中濃度を除外する。
【図８】マウス血漿中の化合物２０の濃度のグラフを示す。このグラフ中のデータは、全てのマウス血漿データ点を含む。
【図９】マウス脳組織中の化合物２０の濃度のグラフを示す。このグラフ中のデータは、動物ＩＲＮ  １２中の化合物２０の血漿中濃度を除外する。
【図１０】マウス脳組織中の化合物２０の濃度のグラフを示す。このグラフ中のデータは、全てのマウス脳組織データ点を含む。
【発明を実施するための形態】
【０３６５】
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害活性を有する新規なアミノピリミジンおよび関連する化合物、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途（例えば、増殖性疾患（例えば、癌）または神経変性疾患（例えば、タウオパチー）の治療）を特徴とする。特に、本発明の化合物は、血液脳関門を透過することができる。したがって、これらの化合物の医学的用途は、哺乳動物（例えば、ヒト）の脳を冒す疾病および病態を包含する。
【０３６６】
本発明の化合物
本発明の例示的な化合物またはその薬学的に許容できる塩が、表２に示される。
【０３６７】
【表５】
0006779867.tif 000070
【０３６８】
【表６】
0006779867.tif 000071
【０３６９】
【表７】
0006779867.tif 000072
【０３７０】
【表８】
0006779867.tif 000073
【０３７１】
【表９】
0006779867.tif 000074
【０３７２】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩の非限定的な例は：
【化６５】
0006779867.tif 000075
である。
【０３７３】
本発明の化合物を合成するための例示的な方法が、本明細書に記載されている。
【０３７４】
本発明の化合物を調製する方法
例えば、スキーム１に示される反応順序によって、本発明の化合物は、当該技術分野において確立された方法と類似の方法によって調製され得る。一般的なスキームに使用される付番システムは、本明細書または特許請求の範囲の他の箇所で用いられるものに必ずしも対応するとは限らない。
【０３７５】
スキーム１に示されるように、本発明の化合物（Ｃ）に到達するための一手法は、標準的なクロスカップリング反応（例えば、鈴木カップリング、檜山カップリング、スティルカップリング、根岸カップリング、玉尾−熊田カップリング、または村橋カップリング）を用いることであり、ここで、求核剤Ａおよび求電子剤Ｂは、金属塩、例えば、パラジウム、銅、鉄、またはニッケル塩（例えば、ＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、（ＣｕＯＴｆ）2・トルエン錯体、Ｆｅ（ＯＴｆ）3、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ3、ＮｉＣｌ2、またはＮｉＢｒ2）の存在下で結合される。任意選択的に、リガンド、例えば、ホスフィン（例えば、ＰＰｈ3、Ｐ（２−フリル）3、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）3、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｂ、またはＢＩＮＡＰ）、Ｎ−複素環式カルベン（例えば、ＳＩＭｅｓまたはＳＩＰｒ）、またはジ−ピリジン（例えば、２，２’−ビピリジルまたは１，１０−フェナントロリン）が、反応を促進するために加えられてもよい。あるいは、有機金属錯体、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4または（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ2が、さらなるリガンドを用いてまたは用いずに、直接用いられ得る。添加剤、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、ＬｉＣｌ、ＫＯＡｃ、またはＡｇＯＴｆが、脱ハロゲン化を最小限に抑えるため、またはクロスカップリング反応を促進するために加えられてもよい。当業者は、標準的なスクリーニングによって、反応に適した溶媒を決定することができるであろう。クロスカップリング反応に使用される溶媒の非限定的な例は、水、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４−ジオキサン、およびそれらの混合物である。クロスカップリング化学を用いて式Ｃで表される本発明の化合物を調製するのに使用され得る条件および触媒の非限定的な例については、参照により本明細書に援用される、Ｍｉｙａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ”ｉｎ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２００２、およびＮｉｃｏｌａｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，４４：４４４２−４４８９，２００５を参照されたい。あるいは、式Ａの化合物は、求電子剤であってもよく、Ｍの代わりに脱離基Ｘを有する一方、式Ｂの化合物は、求核剤であってもよく、Ｘの代わりに金属または半金属基Ｍを有する。
【化６６】
0006779867.tif 000076
【０３７６】
式Ａの化合物は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば、金属−ハロゲン（例えば、リチウム−ハロゲン）交換（ホウ素系、ケイ素系、スズ系、亜鉛系、またはマグネシウム系薬剤のその後の添加を伴うかまたは伴わない）、グリニャール試薬の調製、ザンドマイヤー反応、またはジ−半金属薬剤とのクロスカップリング（例えば、宮浦ホウ素化反応）にしたがって調製され得る。Ａの調製の非限定的な例（Ｅを調製するためのザンドマイヤー反応およびリチウムハロゲン交換、およびＧを調製するための宮浦ホウ素化反応）が、スキーム２に示される。
【化６７】
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【０３７７】
式Ｂの化合物は、当該技術分野において公知の任意の方法、例えば、ビギネリ反応、続いて、得られる２−アミノジヒドロピリミジン誘導体の酸化にしたがって調製され得る。あるいは、スキーム３中の合成法の概要を用いて、式Ｂの化合物に到達することができる。
【化６８】
0006779867.tif 000078
【０３７８】
スキーム３に示されるように、式Ｈの化合物は、式Ｉの化合物との縮合を行って、式Ｊの化合物を得ることができる。次に、２−アミノピリミジン誘導体Ｊのアミノ基が、保護されて（Ｐ＝二価Ｎ−保護基、２つの一価Ｎ−保護基、または１つの一価Ｎ−保護基および１個の水素）、式Ｋの化合物を得ることができる。次に、式Ｋの化合物中のヒドロキシル基が、当該技術分野において公知の任意の方法にしたがって、例えば、脱水−ハロゲン化試薬（例えば、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＳＯ2Ｃｌ2、およびそれらの臭素化またはヨウ素化形態）を用いて、式Ｌの化合物中のハロゲンに転化され得る。あるいは、式Ｋの化合物のヒドロキシル基が、試薬、例えば、Ｔｆ2Ｏ、ＰｈＮＴｆ2、ＰｈＮＮｆ2、またはＰ（Ｏ）（ＯＲ）2Ｃｌ、および、任意選択的に、塩基（例えば、Ｅｔ3Ｎ、（ｉＰｒ）2ＮＥｔ、またはピリジン）および／または触媒（例えば、４−ジメチルアミノピリジン）を用いて、式Ｌの化合物中の擬ハロゲンへと転化され得る。Ｎ−保護基Ｐは、当該技術分野において公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）を参照）にしたがって、スキーム１に示されるクロスカップリングの前または後に、化合物Ｌから除去され得る。
【０３７９】
上述される反応において、反応への望ましくない関与を避けるために、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ、またはカルボキシ基）を保護する必要があり得る。このような基の組み込み、それらを導入および除去するのに必要な方法は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、前掲）。脱保護工程は、保護基の除去により、本明細書に開示される式（Ｉａ）の化合物が得られるような合成における最終工程であり得る。上記のスキームのいずれかに使用される出発材料は、購入可能であるか、または化学文献に記載されている方法によって、またはそれらの適合によって、当業者に公知の方法を用いて調製され得る。工程が行われる順序は、導入される基および使用される試薬に応じて変化し得るが、当業者に明らかであろう。
【０３８０】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）、もしくは（Ｖｂ）のいずれかの化合物、または上記のスキームに記載されている中間体のいずれかは、当業者に公知の１つまたは複数の標準的な合成方法を用いてさらに誘導体化され得る。このような方法は、置換、酸化または還元反応を含み得る。これらの方法はまた、適切な官能基を変性、導入または除去することによって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）、もしくは（Ｖｂ）の化合物、または任意の上記の中間体を得るかまたは変性するのに使用され得る。具体的な置換法は、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解、およびカップリング手順を含む。これらの手順は、親分子へと官能基を導入するため（例えば、芳香環のニトロ化またはスルホニル化）または２つの分子を一緒に結合するために（例えば、アミンをカルボン酸に結合して、アミドを得るために；または２つの複素環の間の炭素−炭素結合を形成するために）使用され得る。例えば、アルコールまたはフェノール基は、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）および脱水剤（例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、またはアゾジカルボン酸ジメチル）の存在下で、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、フェノールをアルコールと結合することによってエーテル基に転化され得る。あるいは、エーテル基が、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いた、アルコールの脱プロトン化、続いて、アルキル化剤（例えば、ハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホネート）の添加によって調製され得る。
【０３８１】
別の例において、第一級または第二級アミンが、還元的アルキル化プロセスを用いてアルキル化され得る。例えば、アミンは、必要に応じて、酸（例えば、酢酸）の存在下で、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、またはアルコール、例えば、エタノール）中で、アルデヒドおよびホウ化水素（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）で処理され得る。
【０３８２】
別の例において、−ＯＨ基が、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中の、好適な還元剤、例えば、錯体金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウムによる還元によって、対応するエステル、酸、酸塩化物またはアルデヒドから生成され得る。
【０３８３】
別の例において、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に公知の条件を用いて、脱離基、例えば、ハロゲン原子またはスルホニルオキシ基（例えば、アルキルスルホニルオキシ、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはアリールスルホニル、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）へと転化され得る。例えば、脂肪族アルコールが、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中の塩化チオニルと反応されて、対応する塩化アルキルが得られる。塩基（例えば、トリエチルアミン）も、この反応に使用され得る。
【０３８４】
別の例において、エステル基は、エステル基の性質に応じて、酸−または塩基触媒加水分解によって、対応するカルボン酸に転化され得る。酸触媒加水分解は、有機酸または無機酸（例えば、水性溶媒中のトリフルオロ酢酸、または溶媒、例えば、ジオキサン中の鉱酸、例えば、塩酸）による処理によって行われ得る。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（例えば、水性アルコール、例えば、メタノール中の水酸化リチウム）による処理によって行われ得る。
【０３８５】
別の例において、化合物中の芳香族ハロゲン置換基が、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、任意選択的に低温（例えば、−７８℃）で、塩基（例えば、リチウム塩基、例えば、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルリチウム）による処理によってハロゲン−金属交換に供されてもよく、次に、混合物は、所望の置換基を導入するために求電子剤でクエンチされ得る。したがって、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてジメチルホルムアミドを用いて導入され得る。芳香族ハロゲン置換基は、基、例えば、カルボン酸、エステル、シアノ、またはアミノ置換基を導入するためにパラジウム触媒反応に供することもできる。
【０３８６】
別の例において、化合物中の芳香族ハロゲン置換基が、代替的な官能基、例えば、アミン、アミド、エーテル、チオール、アリール基、またはヘテロアリール基を導入するために、様々な金属触媒反応に関与し得る。
【０３８７】
具体的な酸化法は、脱水素化および芳香族化、および特定の官能基への酸素の付加を含む。例えば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いて、対応するアルコールの酸化によって調製され得る。例えば、アルコールは、溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、デス・マーチン試薬）で処理され得る。代替的な酸化条件、例えば、塩化オキサリルおよび活性化量のジメチルスルホキシドによる処理およびアミン（例えば、トリエチルアミン）の添加によるその後のクエンチが使用され得る。このような反応は、適切な溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、適切な条件（例えば、室温未満、例えば、−７８℃への冷却、続いて室温への温め）下で行われ得る。別の例において、硫黄原子は、およそ周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン）中で、酸化剤（例えば、ペルオキシ酸、例えば、３−クロロペルオキシ安息香酸）を用いて、対応するスルホキシドまたはスルホンへと酸化され得る。
【０３８８】
具体的な還元法は、特定の官能基からの酸素原子の除去、芳香環を含む不飽和化合物の飽和（または部分的飽和）を含む。例えば、第一級アルコールが、金属水素化物（溶媒、例えば、メタノール中の、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウム）を用いた還元によって、対応するエステルまたはアルデヒドから生成され得る。あるいは、−ＯＨ基が、金属水素化物（溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中の、例えば、水素化アルミニウムリチウム）を用いた還元によって、対応するカルボン酸から生成され得る。別の例において、ニトロ基が、溶媒（例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、またはアルコール、例えば、メタノール）中で、金属触媒（例えば、固体担体、例えば、炭素上のパラジウム）の存在下における接触水素化によって、または酸（例えば、塩酸）の存在下で、金属（例えば、スズまたは鉄）を用いた化学的還元によって、アミンへと還元され得る。さらなる例において、アミンが、ニトリルの還元によって、例えば、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、好適な条件（例えば、室温未満、例えば、−７８℃への冷却、または例えば還流させるための加熱）下で、金属触媒（例えば、固体担体、例えば、炭素上のパラジウム）、またはラネーニッケルの存在下における接触水素化によって得られる。
【０３８９】
医薬組成物
本明細書に記載される方法に使用される化合物は、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、ヒト被験体への投与のための医薬組成物へと好ましくは製剤化される。医薬組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【０３９０】
本明細書に記載される化合物は、遊離塩基の形態で、塩、両性イオン、溶媒和物の形態で、またはプロドラッグ、またはその医薬組成物としても使用され得る。全ての形態が、本発明の範囲内である。化合物、塩、両性イオン、溶媒和物、プロドラッグ、またはその医薬組成物は、当業者によって理解されるように、選択される投与経路に応じて、様々な形態で患者に投与され得る。本明細書に記載される方法に使用される化合物は、例えば、経口、非経口、口腔、舌下、鼻腔内、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与されてもよく、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔内、肺内、髄腔内、直腸、および局所的な投与方法を含む。非経口投与は、選択された期間にわたって持続注入によって行われ得る。
【０３９１】
ヒトへの使用のために、本発明の化合物は、単独で、または意図される投与経路および標準的な医薬実務に関連して選択される医薬担体との混合物中で投与され得る。ここで、本発明に係る使用のための医薬組成物は、薬学的に使用され得る製剤へと式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）、または（Ｖｂ）の化合物を加工するのを促進する賦形剤および補助剤を含む１つまたは複数の生理学的に許容できる担体を用いて、従来の方法で製剤化され得る。
【０３９２】
本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含有し得る医薬組成物も含む。本発明の医薬組成物を作製する際、活性成分は、典型的に、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えば、カプセル剤、サシェ剤、紙、または他の容器の形態で、このような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として働く固体、半固体、または液体材料（例えば、生理食塩水）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、粉剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、ならびに軟および硬ゼラチンカプセルの形態であり得る。当該技術分野において公知であるように、希釈剤のタイプが、意図される投与経路に応じて変化し得る。得られる組成物は、さらなる薬剤、例えば、保存料を含み得る。
【０３９３】
賦形剤または担体は、投与方法および投与経路に基づいて選択される。好適な医薬担体、ならびに医薬製剤に使用するための薬剤必需品が、当該技術分野において周知の参考文書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびｔｈｅ  ＵＳＰ／ＮＦ（アメリカ薬局方国民医薬品集（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ））に記載されている。好適な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースである。製剤は、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味料；および着香剤をさらに含み得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６th  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。
【０３９４】
これらの医薬組成物は、従来の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣形成（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、研和、乳化、封入、閉じ込め（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）、または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。製剤を作製するための当該技術分野において周知の方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに見られる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。このような組成物の製剤および調製物が、医薬製剤の分野の当業者に周知である。製剤を調製する際、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒度を提供するように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは、２００メッシュ未満の粒度になるまで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒度は、製剤中の実質的に均一な分布、例えば、約４０メッシュを提供するように粉砕によって調整され得る。
【０３９５】
投与量
本明細書に記載される方法、またはその薬学的に許容できる塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物に使用される化合物の投与量は、多くの要因、例えば、化合物の薬力学的特性；投与方法；レシピエントの年齢、健康、および体重；症状の性質および程度；治療の頻度、およびもしあれば併用療法のタイプ；および治療される動物における化合物のクリアランス率に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される方法に使用される化合物は、臨床反応に応じて、必要に応じて調整され得る好適な投与量で最初投与され得る。一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最低用量である化合物の量であろう。このような有効な用量は、一般に、上述される要因に左右されるであろう。
【０３９６】
本発明の化合物は、単回投与または複数回投与で、患者に投与され得る。複数回投与が投与されるとき、投与は、例えば、１〜２４時間、１〜７日間、１〜４週間、または１〜１２ヶ月だけ互いに隔てられ得る。化合物は、スケジュールにしたがって投与されてもよく、または化合物は、所定のスケジュールを用いずに投与されてもよい。活性化合物が、例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２回、隔日に、３日毎に、４日毎に、５日毎に、または６日毎に、週に１、２、３、４、５、６、または７回、月に１、２、３、４、５、または６回、または年に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２回投与され得る。任意の具体的な被験体の場合、具体的な投与計画が、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を監視する人の専門家としての判断にしたがって経時的に調整されるべきであることが理解されるべきである。
【０３９７】
主治医が、適切な量および投与計画を最終的に決定するが、有効量の本発明の化合物は、例えば、０．０５ｍｇ〜３０００ｍｇの、本明細書に記載される化合物のいずれかの例えば、総１日投与量であり得る。あるいは、投与量は、患者の体重を用いて計算され得る。このような用量範囲は、例えば、１０〜１０００ｍｇ（例えば、５０〜８００ｍｇ）を含み得る。ある実施形態において、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
【０３９８】
本発明の方法において、本発明の化合物の複数回用量が患者に投与される期間は変化し得る。例えば、ある実施形態において、本発明の化合物の用量は、１〜７日間；１〜１２週間；または１〜３ヶ月の期間にわたって患者に投与される。他の実施形態において、化合物は、例えば、４〜１１ヶ月または１〜３０年間の期間にわたって患者に投与される。他の実施形態において、化合物は、症状の発現時に患者に投与される。これらの実施形態のいずれかにおいて、投与される化合物の量は、投与の期間中に変化し得る。化合物が毎日投与されるとき、投与は、例えば、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２回行われ得る。
【０３９９】
製剤
本明細書に記載される方法のいずれかを用いて、本明細書に記載される病態のいずれかを治療することができると認識される化合物が、単位剤形において、薬学的に許容できる希釈剤、担体、または賦形剤とともに患者または動物に投与され得る。このような治療法に使用するための化合物が、医薬品化学の分野の当業者に公知の任意の標準的な技術によって生成され、単離され得る。従来の医薬実務を用いて、壊死が起こる疾病に罹患している患者に同定された化合物を投与するのに好適な製剤または組成物を得ることができる。投与は、患者が症状を示す前に開始され得る。
【０４００】
本発明に使用される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）で表される化合物）、またはその医薬組成物の例示的な投与経路は、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、髄腔内、腹腔内、鼻腔内、吸入、および局所投与を含む。化合物は、望ましくは、薬学的に許容できる担体とともに投与される。本明細書に記載される疾患の治療用に製剤化される本明細書に記載される化合物の医薬製剤も本発明の一部である。
【０４０１】
経口投与用の製剤
本発明によって想定される医薬組成物は、経口投与用に製剤化されたもの（「経口剤形））を含む。経口剤形は、非毒性の薬学的に許容できる賦形剤との混合物中に活性成分を含有する、例えば、錠剤、カプセル剤、液体溶液または懸濁剤、粉剤、または液体もしくは固体結晶の形態であり得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤および崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；および潤滑剤、滑剤、および付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容できる賦形剤は、着色剤、着香剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などであり得る。
【０４０２】
経口投与用の製剤はまた、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合される硬ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして、チュアブル錠として示され得る。粉剤、粒剤、および丸薬が、例えば、ミキサー、流動床装置または噴霧乾燥機器を用いて、従来の方法で、錠剤およびカプセル剤で上述される成分を用いて調製され得る。
【０４０３】
経口用途のための制御放出組成物は、有効な薬剤物質の溶解および／または拡散を制御することによって、有効な薬剤を放出するように構成され得る。いくつかの手法のいずれも、時間プロフィールに対する制御放出および標的化された血漿濃度を得るために実行することができる。一例において、制御放出は、例えば、様々なタイプの制御放出組成物およびコーティングを含む、様々な製剤パラメータおよび成分の適切な選択によって得られる。例としては、単一または複数単位の錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁剤、乳剤、マイクロカプセル、微小球、ナノ粒子、パッチ、およびリポソームが挙げられる。特定の実施形態において、組成物としては、生分解性、ｐＨ、および／または温度感受性ポリマーコーティングが挙げられる。
【０４０４】
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、丸薬、または粒剤製剤の適切なコーティングによって、または化合物を適切なマトリックスへと組み込むことによって実現され得る。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質および／または、例えば、セラック、蜜ろう、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、ヒマシ硬化油、カルナウバろう、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ−ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および／またはポリエチレングリコールのうちの１つまたは複数を含み得る。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバろうおよびステアリルアルコール、ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および／またはハロゲン化フッ化炭素も含み得る。
【０４０５】
本発明の化合物および組成物が、経口投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁剤、および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、もしくはピーナッツ油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤および同様の医薬品ビヒクルが挙げられる。
【０４０６】
口腔投与用の製剤
口腔または舌下投与用の投与量は、典型的に、必要に応じて単回投与当たり０．１〜５００ｍｇである。実際には、医師が、個々の患者にとって最も好適な実際の投与計画を決定し、投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答で変化する。上記の投与量は、平均の場合の説明であるが、より高いまたはより低い投与量が有利である個々の場合が存在し、これらは本発明の範囲内である。
【０４０７】
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤、トローチ剤などの形態をとり得る。噴霧器および液体スプレー装置および電気流体力学的（ＥＨＤ）エアロゾル装置とともに使用するのに好適な液剤製剤は、典型的に、薬学的に許容できる担体とともに本発明の化合物を含む。好ましくは、薬学的に許容できる担体は、液体、例えば、アルコール、水、ポリエチレングリコール、またはペルフルオロカーボンである。任意選択的に、別の材料が、本発明の化合物の溶液または懸濁液のエアロゾル特性を変更するために加えられてもよい。望ましくは、この材料は、液体、例えば、アルコール、グリコール、ポリグリコール、または脂肪酸である。エアロゾル装置に使用するのに好適な液剤溶液または懸濁液を製剤化する他の方法が、当業者に公知である（例えば、それぞれが参照により本明細書に援用される、Ｂｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，１１２，５９８号明細書およびＢｉｅｓａｌｓｋｉの米国特許第５，５５６，６１１号明細書を参照）。
【０４０８】
経鼻または吸入投与用の製剤
化合物はまた、経鼻投与用に製剤化され得る。経鼻投与用の組成物はまた、エアロゾル、滴剤（ｄｒｏｐ）、ジェル、および粉剤として好都合に製剤化され得る。製剤は、単回または複数回投与の形態で提供され得る。ドロッパまたはピペットの場合、投与は、患者が適切な、所定の体積の溶液または懸濁液を投与することによって行われ得る。スプレーの場合、これは、例えば、計量供給噴霧スプレーポンプによって行われ得る。
【０４０９】
化合物はさらに、特に、吸入および鼻腔内投与による気道へのエアロゾル投与用に製剤化され得る。化合物は、一般に、例えば約５μｍ以下の小さい粒度を有する。このような粒度は、当該技術分野において公知の手段、例えば微粒子化によって得られる。活性成分は、好適な推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の好適なガスとともに加圧パック中で提供される。エアロゾルは、界面活性剤、例えば、レシチンも好都合に含有し得る。薬剤の用量は、計量供給弁によって制御され得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、好適な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、およびデンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリジン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ）（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供され得る。粉末担体は、鼻腔中でジェルになる。粉末組成物は、粉末が吸入器によってそこから投与され得る例えばゼラチンまたはブリスターパックの例えばカプセル剤またはカートリッジ中の単位剤形において提供され得る。
【０４１０】
エアロゾル製剤は、典型的に、生理学的に許容できる水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとり得る、密封容器中の滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、単一の分配装置、例えば、使用後の廃棄が意図された計量供給弁を備えた単回投与鼻吸入器またはエアロゾルディスペンサであり得る。剤形がエアロゾルディスペンサを含む場合、それは、推進剤を含有し、推進剤は、圧縮ガス、例えば、圧縮空気または有機推進剤、例えば、フルオロクロロ炭化水素であり得る。エアロゾル剤形はまた、ポンプ噴霧器の形態をとり得る。
【０４１１】
非経口投与用の製剤
本発明の方法に使用するための本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される薬学的に許容できる非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤中で投与され得る。医薬製剤はまた、従来の非毒性の薬学的に許容できる担体および補助剤を含有する剤形または製剤中で非経口的に（静脈内、筋肉内、皮下など）投与され得る。特に、非経口投与に好適な製剤は、対象とするレシピエントの血液により製剤を等張性にする酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含有し得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液を含む。例えば、このような組成物を調製するために、本発明の化合物は、非経口的に許容できる液体ビヒクルに溶解または懸濁され得る。用いられ得る許容できるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムまたは好適な緩衝液の添加によって好適なｐＨに調整された水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。水性製剤は、１つまたは複数の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルも含有し得る。非経口製剤に関するさらなる情報が、例えば、参照により本明細書に援用されるアメリカ薬局方国民医薬品集（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＵＳＰ−ＮＦ）に見られる。
【０４１２】
非経口製剤は、非経口投与に好適であるとＵＳＰ−ＮＦによって同定された５つの一般的なタイプの製剤のいずれかであり得る：
（１）「薬剤注射（Ｄｒｕｇ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」：薬剤物質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）もしくは（Ｖｂ）の化合物）、またはその溶液である液体製剤；
（２）「注射用薬剤（Ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）」：薬剤注射として非経口投与用の適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体としての薬剤物質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）；
（３）「薬剤注射用エマルジョン（Ｄｒｕｇ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ）」：好適なエマルジョン媒体に溶解または分散された薬剤物質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）の液体製剤；
（４）「薬剤注射用懸濁液（Ｄｒｕｇ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」：好適な液体媒体に懸濁された薬剤物質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）の液体製剤；および
（５）「注射用懸濁液用の薬剤（Ｄｒｕｇ  ｆｏｒ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）」：薬剤注射用懸濁液として非経口投与用の適切な滅菌ビヒクルと組み合わされる乾燥固体としての薬剤物質（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物）。
【０４１３】
非経口投与用の例示的な製剤は、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水中で調製される化合物の溶液を含む。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびアルコールを伴うかまたは伴わないそれらの混合物、および油中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止する保存料を含有し得る。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st  Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）および２０１３年に公開されたアメリカ薬局方国民医薬品集（ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＵＳＰ  ３６  ＮＦ３１）に記載されている。
【０４１４】
非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、または生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素化ナフタレンを含有し得る。生体適合性の、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーが、化合物の放出を制御するのに使用され得る。化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、植め込み式注入システム、およびリポソームを含む。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよく、または例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココレート（ｇｌｙｃｏｃｈｏｌａｔｅ）およびデオキシコレートを含有する水溶液であってもよく、または経鼻滴剤の形態で、またはジェルとしての、投与用の油性溶液であってもよい。
【０４１５】
非経口製剤は、化合物の即時放出用または持続放出／徐放用に製剤化され得る。化合物の非経口放出用の例示的な製剤は、水溶液、再構成用の粉剤、共溶媒溶液、油／水乳剤、懸濁剤、油性溶液、リポソーム、微小球、およびポリマーゲルを含む。
【０４１６】
治療の方法
本明細書に記載される化合物および組成物は、Ｈｓｐ９０が関与している病態および疾患、例えば、細胞増殖性疾患、例えば、癌、神経変性疾患、例えば、タウオパチー（例えば、アルツハイマー病）、および感染症の治療に使用され得る。
【０４１７】
細胞増殖性疾患
Ｈｓｐ９０は、様々な発病細胞過程におけるこのマルチシャペロン複合体の関与のため、癌治療の主要な治療標的として浮上している。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質は、急性骨髄性白血病（Ｆｌｔ−３）、乳癌（ＨＥＲ２）、慢性リンパ性白血病（Ｚａｐ７０）、慢性骨髄性白血病（Ｂｃｒ−ＡｂｌまたはｍＢｃｒ−Ａｂｌ）、消化管間質腫瘍（ｃ−Ｋｉｔ）、胃癌（ｃ−Ｍｅｔ）、膠芽細胞腫（突然変異ＥＧＦＲまたはｃ−Ｍｅｔ）、肺癌（ｃ−Ｍｅｔ）、リンパ腫（ＮＭＰ−ＡＬＫ）、黒色腫（Ｒａｆ−１／突然変異ＢＲＡＦ）、骨髄腫（ＩＧＦ−１Ｒ／Ａｋｔ）、非小細胞肺癌（突然変異ＥＧＦＲ）、腎臓癌、（ＨＩＦ−１α）、および小細胞肺癌（Ａｋｔ）に関与しているものを含む。本発明の化合物は、それらの血液脳関門浸透剤特性のため、脳腫瘍の治療に特に有用である。本発明の化合物を用いて治療され得る脳腫瘍は、神経膠腫または髄膜腫、特に、神経膠腫（例えば、膠芽細胞腫）または神経芽細胞腫を含む。本発明の方法にしたがって本発明の化合物を用いて治療され得る脳腫瘍（例えば、脳腫瘍）は、原発腫瘍（脳において発生した腫瘍）および転移性腫瘍（脳組織以外の組織において発生し、脳に転移した腫瘍）を含み得る。Ｈｓｐ９０の阻害によって治療され得るさらに他の細胞増殖性疾患は、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、多発性骨髄腫（例えば、再発性または難治性多発性骨髄腫）、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、および固形腫瘍を含む。さらに、癌細胞は、非病原性細胞よりＨｓｐ９０阻害に対して感受性であることが示された。したがって、本明細書に記載される化合物は、細胞増殖性疾患の治療に有用であり得る。
【０４１８】
神経変性疾患
Ｈｓｐ９０の増加したレベルが、神経変性疾患に関与している。例えば、異常なＨｓｐ９０活性が、異常なタウタンパク質の蓄積（例えば、過リン酸化および凝集タウ）によって特徴付けられる病態であるタウオパチーにおいて示された。したがって、本明細書に記載される化合物および組成物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、嗜銀顆粒病、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、パンチドランカー（dementia pugislistica）、ダウン症、家族性英国型認知症、前頭葉変性症（顕著な病理組織学的特徴がない認知症）、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、前頭側頭認知症（ＦＴＤ；例えば、第１７番染色体にリンクしたパーキンソン病を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７））、脳の加齢における海馬のタウオパチー、筋強直性ジストロフィー１型、ニーマン・ピック病Ｃ型、パーキンソン病（例えば、グアムパーキンソン認知症複合、グアドループ認知症を伴うパーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ  ｗｉｔｈ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｏｆ  Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅ）、または脳炎後パーキンソン病）、ピック病（ＰｉＤ）、および進行性核上まひを含む、神経変性疾患およびタウオパチーの治療に有用であり得る。したがって、本明細書に記載される化合物は、神経変性疾患、例えば、タウオパチー（例えば、アルツハイマー病）を治療するのに有用であり得る。
【０４１９】
感染症
Ｈｓｐ９０は、感染症、例えば、ウイルス感染症、真菌感染症、および細菌感染症を治療するための治療標的として浮上している。多くの病原体（例えば、ウイルス、真菌、および細菌）が、Ｈｓｐ９０依存性の過程に依存している（例えば、Ｇｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ−Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１８２３：６９８−７０６，２０１２を参照；その開示内容全体が本明細書に援用される）。したがって、Ｈｓｐ９０の阻害は、Ｈｓｐ９０の活性に依存する感染症に罹患した患者に治療効果を与える。例えば、Ｈｓｐ９０阻害剤（ゲルダナマイシン）が、細胞培養物中のインフルエンザウイルスの増殖を遅延させることが示された。Ｈｓｐ９０依存性の過程に依存する他のウイルスとしては、以下の科に属するものが挙げられる：ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルス）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ＳＶ４０）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ワクシニアウイルス）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ロタウイルス）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルス）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルス）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルス）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｅ型肝炎ウイルス）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、水疱性口内炎ウイルス）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルス）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ラクロスウイルス）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ａ型インフルエンザウイルス）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、エボラウイルス）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス）。Ｈｓｐ９０阻害剤はまた、真菌感染症の治療、例えば、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）の治療にインビボで使用されている。さらに、Ｈｓｐ９０阻害剤は、細菌感染症、例えば、抗酸菌、炭疽菌、または細菌性肺炎の治療にも有用である。Ｈｓｐ９０阻害剤で治療され得る疾病の説明は、開示内容全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１１／０２０１５８７号明細書に示されている。したがって、本発明の化合物は、本発明の方法にしたがって、感染症、例えば、ウイルス感染症、真菌感染症、または細菌感染症を治療するのに使用され得る。
【０４２０】
炎症性および自己免疫疾患、アレルギー
Ｈｓｐ９０は、抗原提示、リンパ球、マクロファージの活性化、樹枝状細胞の成熟、およびエンハンセオソームに媒介される炎症の誘発に役割を果たすことが示されている。Ｈｓｐ９０阻害は、炎症の構成要素の遮断、例えば、サイトカインおよびＮＯ生成の減少、ならびにＮＦκＢ核転座の遮断に関連している。さらに、かなりの量の研究が、Ｈｓｐ９０などのシャペロンが、単球−マクロファージ系による抗炎症性サイトカインの産生ならびにＴＬＲ２−および４−シグナル伝達経路を介した樹枝状細胞の活性化および成熟を誘導することが可能であり得ることを示す。したがって、Ｈｓｐ９０は、自然免疫系の強力な活性化因子として働くことができるようである。実際には、Ｈｓｐ９０の高いレベルが、全身性エリテマトーデス患者の血清において検出された。Ｈｓｐに反応性の自己抗体および細胞が、関節リウマチの患者において検出された。Ｈｓｐ９０を阻害する抗炎症効果は、喘息のマウスモデルにおいて気道炎症を軽減することも観察された。本発明の化合物は、患者の炎症性または自己免疫疾患の治療に適用可能であり得る。さらに、Ｈｓｐ９０阻害の抗炎症効果は、アレルギーの治療に治療用途を有し得る。したがって、本発明の化合物は、アレルギーの治療に使用され得る。
【０４２１】
心血管疾患
Ｈｓｐ９０は、最近、アテローム性動脈硬化症および心筋症などの、心血管疾患の病因に関与しているとされている。したがって、本発明の化合物は、心血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症または心筋症）の治療に適用可能であり得る。
【０４２２】
本発明のキット
本発明は、（ｉ）本発明の医薬組成物、および（ｉｉ）Ｈｓｐ９０の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患、例えば、本明細書に記載されるように、神経変性疾患、増殖性疾患、または感染症を治療するための医薬組成物の使用説明書を含むキットも提供する。本発明のキットは、実行者（例えば、医師、看護師、介護者、または患者）が、キットに含まれる組成物を投与し得る方法を説明する説明書を含み得る。本発明のキット内の医薬組成物は、容器（例えば、瓶、アンプル、チューブ、またはブリスターパック）中で提供され得る。さらに、キットは、さらなる構成要素、例えば、神経変性疾患または増殖性疾患に罹患している患者のための説明書または投与スケジュール、および任意選択的に、医薬組成物を投与するためのデバイス（例えば、注射器）も含み得る。
【０４２３】
以下の実施例は、本発明を例示することを意図している。実施例は、決して本発明を限定することを意図していない。
【実施例】
【０４２４】
実施例１．本発明の化合物の合成
【化６９】
0006779867.tif 000079
スキーム１．試薬および条件：（ａ）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９／５）、９０℃、７２％。
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０）。５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イルボロン酸（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）と、ジオキサン／水（９／５、１４ｍｌ）との混合物を、２０時間にわたってアルゴン下で、９０℃で撹拌し、次に、室温に冷まし、塩水（２５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（１００／０〜３０／７０、１５分）を用いてシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製したところ、生成物が白色の固体（２３０ｍｇ、７２％）として得られた。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２１．０（［Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３２１．０）．
【０４２５】
本発明の以下の化合物は、本明細書に記載される手順にしたがって調製された。
【０４２６】
【化７０】
0006779867.tif 000080
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（３）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０４２７】
【化７１】
0006779867.tif 000081
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン（４）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｓ，６Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）．
【０４２８】
【化７２】
0006779867.tif 000082
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−６−メチルピリミジン−２−アミン（５）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２９】
【化７３】
0006779867.tif 000083
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−６−エチルピリミジン−２−アミン（６）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１０．１（［Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３１０．０４）．
【０４３０】
【化７４】
0006779867.tif 000084
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−６−イソプロピルピリミジン−２−アミン（７）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２４．０２（［Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３２４．０６）．
【０４３１】
【化７５】
0006779867.tif 000085
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−６−メトキシピリミジン−２−アミン（８）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３１１．８７（［Ｃ１３Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２＋Ｈ］+に対する計算値：３１２．０２）．
【０４３２】
【化７６】
0006779867.tif 000086
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（９）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）．
【０４３３】
【化７７】
0006779867.tif 000087
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５，６−ジメチルピリミジン−２−アミン（１０）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）．
【０４３４】
【化７８】
0006779867.tif 000088
４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：２９４．２（［Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：２９４．０７）．
【０４３５】
【化７９】
0006779867.tif 000089
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（１２）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４７（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）．
【０４３６】
【化８０】
0006779867.tif 000090
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２５（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，２Ｈ）．
【０４３７】
【化８１】
0006779867.tif 000091
４−（２，４−ジクロロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−２−アミン（１４）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３６７．１（［Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３６７．１０）．
【０４３８】
【化８２】
0006779867.tif 000092
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキサゾリン−２−アミン（１５）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３６．１（［Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３３６．０６）．
【０４３９】
【化８３】
0006779867.tif 000093
４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１９）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０４４０】
【化８４】
0006779867.tif 000094
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、４．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３２１．０（［Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３２１．０）．1Ｈ  ＮＭＲスペクトルが、図１に示される。
【０４４１】
【化８５】
0006779867.tif 000095
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２１）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３３５．０（［Ｃ１５Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３３５．０４）．
【０４４２】
【化８６】
0006779867.tif 000096
４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５−エチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２２）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：３４９．１（［Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ＋Ｈ］+に対する計算値：３４９．０５）．
【０４４３】
【化８７】
0006779867.tif 000097
エチル−２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２３）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４１０．０（［Ｃ１７Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３Ｓ＋Ｈ］+に対する計算値：４１０．０１）．
【０４４４】
【化８８】
0006779867.tif 000098
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−エチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２４）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｓ，２Ｈ）、４．７０（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］+：４０９．０（［Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ＋Ｈ］+に対する計算値：４０９．０２）．
【０４４５】
化合物３４および３６を、当該技術分野において公知の方法、例えば、本明細書に記載される方法にしたがって調製した。化合物３４および３６についての1Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3）が、それぞれ図２および３に示されている。
【０４４６】
化合物４０〜４８が、当該技術分野において公知の方法、例えば、本明細書に記載される方法にしたがって調製され得る。
【０４４７】
【化８９】
0006779867.tif 000099
４−クロロ−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４９）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，２Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ8Ｃｌ3Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３１６．０；実測値：３１６．０．
【０４４８】
【化９０】
0006779867.tif 000100
４−トリフルオロメチル−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（５０）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．５２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ、ＮＨ2）、７．０９３（ｓ，１Ｈ）、４．６５５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．５４７（ｓ，１Ｈ）、３．２２１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2Ｆ3Ｎ3Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３５０．１；実測値：３５０．０．
【０４４９】
【化９１】
0006779867.tif 000101
４−チオメチル−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（５１）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．４３８（ｓ，１Ｈ）、６．８１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ、ＮＨ2）、６．５４９（ｓ，１Ｈ）、４．６３３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１７８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．４５３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３２８．２；実測値：３２８．１．
【０４５０】
【化９２】
0006779867.tif 000102
４−クロロ−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−２，５−ジアミン（５２）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．１５−３．０７  ｍ、２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ9Ｃｌ3Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３３１．０；実測値：３３１．１．
【０４５１】
【化９３】
0006779867.tif 000103
２−アミノ−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−４−オール（５３）。ジオキサン：１ＮのＮａＯＨ水溶液（５０：５０；１ｍＬ：１ｍＬ）を含むフラスコに、４−クロロ−６−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（４９）（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。続いて、反応物を８０℃で加熱した。反応物を冷まし、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によって酸性化し、酢酸エチル（５ｍＬ）に取り込み、塩水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、白色の固体として７７％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３９（ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ12Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：２９８．０；実測値：２９８．１．
【０４５２】
【化９４】
0006779867.tif 000104
メチル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−カルボキシレート（５４）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０）（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、乾燥Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸メチル（０．０１４ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で８時間撹拌させた。その後、反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、黄色の固体として６６％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３７９．０；実測値：３７９．１．
【０４５３】
【化９５】
0006779867.tif 000105
１−（２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタン−１−オン（５５）。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、乾燥Ｋ2ＣＯ3（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、および塩化アセチル（０．００６ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で８時間撹拌させた。その後、反応物を、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチし、室温で１時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、黄色の固体として８１％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３６３．０；実測値：３６３．１．
【０４５４】
【化９６】
0006779867.tif 000106
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（５６）。乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を含むフラスコに、乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）およびＰＯＣｌ3（０．０１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、アルゴン下で、０℃で３０分間撹拌し、その直後に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、室温に温めながら８時間撹拌させた。次に、反応物に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、１時間にわたって８０℃に加熱した。反応物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、白色の固体として５８％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１０．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ15Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３４９．０；実測値：３４９．１．
【０４５５】
【化９７】
0006779867.tif 000107
７−ブロモ−４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５７）。ＡｃＯＨ：ｔＢｕＯＨ（５０：５０、０．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中の４−（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＬｉＢｒ（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＢｒ2（０．０１１ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で８時間撹拌させた。その後、反応物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り込み、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２０ｍＬ）、およびＮａ2Ｓ2Ｏ3（１０重量％水溶液、２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、黄色の固体として５６％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ13Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｎ4Ｏ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３８６．９；実測値：３８７．０．
【０４５６】
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの合成のための一般的な手順：
【化９８】
0006779867.tif 000108
工程１：前駆体２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成。
脱気したＤＭＦ：Ｈ2Ｏ（５０：５０；２ｍＬ：２ｍＬ）を含むフラスコに、エチル２−アミノ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）ボロン酸（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ3（８２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。続いて、反応物を、アルゴン下で、８０℃で８時間加熱した。反応物を冷まし、酢酸エチル（２０ｍＬ）に取り込み、塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物エチル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートが、黄色の固体として３８％の収率で得られた。
【０４５７】
エチル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、フラスコに、１ＮのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応物を室温で８時間撹拌した。続いて、溶液を０℃に冷却し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）の添加によって酸性化して、白色の沈殿物を形成させ、それをろ過し、乾燥させたところ、２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が、さらに精製せずに定量的収率で得られた。ろ取物（ｆｉｌｔｒａｎｄ）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、反応容器に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、８時間にわたって室温に温めながら撹拌させた。溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）に取り込み、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートが、８８％の収率で白色の固体として得られた。
【０４５８】
工程２：アミドの形成のための一般的な手順：
【化９９】
0006779867.tif 000109
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた後、アミン（３当量、０．０６ｍｍｏｌ）、（例えばアンモニア、第一級アミン、または第二級アミン）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌させ、その直後、それをＤＣＭ（５ｍＬ）に取り込み、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られたアミドは、良好ないし優良な収率で得られた。
【０４５９】
【化１００】
0006779867.tif 000110
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（５８）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．１１（ｍ，６Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．７７−１．７３（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４７８．１；実測値：４７８．１
【０４６０】
【化１０１】
0006779867.tif 000111
２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（５９）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３４．０；実測値：４３４．１．
【０４６１】
【化１０２】
0006779867.tif 000112
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６０）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４２５．０；実測値：４２５．１．
【０４６２】
【化１０３】
0006779867.tif 000113
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６１）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ11Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４６３．０；実測値：４６３．１．
【０４６３】
【化１０４】
0006779867.tif 000114
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６２）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ，１Ｈ）、０．７５−０．６１（ｍ，２Ｈ）、０．５５−０．４０（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４２１．０；実測値：４２１．１．
【０４６４】
【化１０５】
0006779867.tif 000115
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６３）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６２−８．５９（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ16Ｈ12Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３９５．０；実測値：３９５．１．
【０４６５】
【化１０６】
0006779867.tif 000116
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６４）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．５１−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６７（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３９．０；実測値：４３９．１．
【０４６６】
【化１０７】
0006779867.tif 000117
２−アミノ−Ｎ−シクロブチル−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６５）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２３−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．０３−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．１６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２０（ｍ，２Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３５．０；実測値：４３５．１．
【０４６７】
【化１０８】
0006779867.tif 000118
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６６）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２３−２．９０（ｍ，５Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４０９．０；実測値：４０９．１．
【０４６８】
【化１０９】
0006779867.tif 000119
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（６７）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝９．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，２Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．７５−４．６５（ｍ，４Ｈ）、４．５５−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３７．０；実測値：４３７．１．
【０４６９】
【化１１０】
0006779867.tif 000120
（２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（モルホリノ）メタノン（６８）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｂｒ  ｓ，８Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４５１．０；実測値：４５１．１．
【０４７０】
【化１１１】
0006779867.tif 000121
（２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（６９）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３５．０；実測値：４３５．１．
【０４７１】
【化１１２】
0006779867.tif 000122
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７０）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，３Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１−４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４７７．０；実測値：４７７．１．
【０４７２】
【化１１３】
0006779867.tif 000123
２−アミノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７１）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．１６（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４４８．０；実測値：４４８．１．
【０４７３】
【化１１４】
0006779867.tif 000124
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７２）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，２Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、５．２１−５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ，６Ｈ）、３．２６−３．１４（ｍ，４Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４５１．０；実測値：４５１．１．
【０４７４】
【化１１５】
0006779867.tif 000125
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７３）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、３．２１−３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，６Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ18Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４５３．０；実測値：４５３．１．
【０４７５】
【化１１６】
0006779867.tif 000126
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７４）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，４Ｈ）、０．８０−０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．６８−０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ19Ｈ16Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４３５．０；実測値：４３５．１．
【０４７６】
【化１１７】
0006779867.tif 000127
２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（７５）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｓ，２Ｈ）、４．７０−４．６２（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．９１（ｍ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ14Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：４２５．０；実測値：４２５．１．
【０４７７】
【化１１８】
0006779867.tif 000128
１−（２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−１−オン（７６）。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃でＥｔＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．０２９ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間撹拌し、その直後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、白色の固体として９１％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：δ＝７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７４−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，３Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３９４．０；実測値：３９４．１．
【０４７８】
【化１１９】
0006779867.tif 000129
２−（２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）プロパン−２−オール（７７）。乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル２−アミノ−４−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、０℃でＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中２．０Ｍ；０．０７２ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間撹拌し、その直後に、それを飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、揮発性物質を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０〜９０：１０）の勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、白色の固体として７８％の収率で得られた。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．５３（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＨＰＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ  Ｃ17Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ［Ｍ＋Ｈ］+に対する計算値：３９６．０；実測値：３９６．１．
【０４７９】
実施例２．本発明の化合物のインビトロアッセイ
Ｈｓｐ９０生化学アッセイ（蛍光偏光）
本発明の化合物のＨｓｐ９０阻害活性を、ＦＩＴＣ標識ゲルダナマイシンおよび切断α−Ｈｓｐ９０タンパク質を用いた蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを用いて評価した。結合活性の測定を、ＢＭＧ  ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ（登録商標）リーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において行った。このアッセイは、均一系（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ）であり、３８４ウェルプレートにおいて行われ、常に公知の標準を用いて行う。アッセイを、報告されるＩＣ50（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．、前掲）と一致する、公知のＨｓｐ９０阻害剤、例えば、ＰＵ−Ｈ７１（ＩＣ50＝６０ｎＭ）を用いて検証した。化合物２０、３６、３７、および３９ならびに公知のＨｓｐ９０阻害剤についてのこのアッセイの結果が、図４に示される。
【０４８０】
Ｈｓｐ９０生化学アッセイ（ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）
本発明の化合物のＨｓｐ９０阻害活性を、開発されたＡｌｐｈａＬＩＳＡフォーマット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；このアッセイのフォーマットは、例えば、２０１２年８月に公開されたＥＬＩＳＡ  ｔｏ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｇｕｉｄｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）に記載されている）に基づいたロバストでかつ再現性のあるアッセイを用いて評価した。このアッセイは、ビオチン化ゲルダナマイシン、Ｈｉｓタグ化Ｈｓｐ９０、およびＮｉ+2でコーティングしたビーズを用いる。このアッセイは、均一系であり、３８４ウェルプレートに小型化される。結合活性の測定を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダーにおいて行った。アッセイを、報告されるＩＣ50（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．、前掲）と一致する、ＰＵ−Ｈ７１（ＩＣ50＝６０ｎＭ）を含む公知のＨｓｐ９０阻害剤を用いて検証した。このアッセイは、本発明の化合物を評価するための主なアッセイである。このアッセイにおいて、化合物２０は、Ｈｓｐ９０阻害活性（０．７４±０．１μＭのＩＣ50；図５Ａを参照）を示した。
【０４８１】
Ｈｓｐ９０細胞に基づいた機能アッセイ
細胞を、２４時間にわたって本発明の化合物で処理し、次に、ＮＰ−４０、オルトバナデート、およびプロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液に溶解させた。ウエスタンブロットを、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０、またはアクチン（対照として）に特異的な抗体を用いて行った。ＳＨＳＹ５Ｙ−ｈＴａｕ４４１Ｖ３３７Ｍ／Ｒ４０６Ｗ細胞株（Ｌｏｅｆｆｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４７：１９２−２０３，２０１２）を用いて、例えば、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９：４９２１−４９２９，２０１０の方法を用いて、タウリン酸化をアッセイした。この細胞株は、２つの突然変異：Ｖ３３７ＭおよびＲ４０６Ｗを有する最長のヒトタウアイソフォーム、ｈＴＡＵ４４１を過剰発現することによって過リン酸化タウを有することが示されている安定したトランスフェクトされた細胞株を表す。本明細書に記載される機能アッセイは、タウオパチーのインビトロモデルを提供し、リン酸化タウタンパク質（ｐ−タウ）に対するＨｓｐ９０阻害剤の影響を評価するのに使用され得る。これらのアッセイにおいて、化合物２０は、Ｈｓｐ７０の発現の増加（図５Ｂを参照）、０．１および０．５μＭにおけるｐＴａｕ２３１のレベルの大幅な低下（図６Ｂを参照）、ならびに０．０５、０．１、および０．５μＭにおけるｐＴａｕ３９６のレベルの大幅な低下（図６Ｃを参照）を示した。
【０４８２】
細胞毒性アッセイ
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ｈＴＡＵ４４１細胞生存率を、ＭＴＴアッセイを用いて測定した。図６Ａに示されるように、化合物２０は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ−ｈＴＡＵ４４１細胞の細胞生存率に影響を与えなかった。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞生存率はまた、ＡＴＰレベルを測定するＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイを用いて２４および４８時間後に測定され得る。さらに、細胞毒性は、アポトーシスマーカー、膜透過性、およびミトコンドリア活性を含む複数の結果を測定するために、生細胞顕微鏡イメージングおよびＧＥ  ＩｎＣｅｌｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒ  ２０００とともにＣｅｌｉｇｏ（登録商標）を用いて評価され得る。
【０４８３】
マウス肝臓ミクロソーム安定性
本発明の化合物の代謝的安定性を、マウス肝臓ミクロソームの分解をモニターすることによって評価した。化合物２０は、良好なミクロソーム安定性（Ｔ1/2＝２６分）を示した。
【０４８４】
溶解性
化合物の溶解性を、ｐＨ７．４の緩衝液中で測定した。約０．５μＭ以上（例えば、約１μＭ以上、約２μＭ以上、約５μＭ以上、約１０μＭ以上、約２０μＭ以上、または約３０μＭ以上）の水溶性は、医学的用途のため、例えば、神経変性疾患の治療のために許容できる溶解性を有する化合物を示し得る。７．４のｐＨにおいて、化合物２０は、３０μＭの水溶性を示す。
【０４８５】
細胞透過性
化合物は、それらの透過性を測定するために、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ透過性アッセイまたはＣａｃｏ−２透過性アッセイにおいて評価され得る。化合物に対する３×１０-6ｃｍ／秒を超える頂端（Ａｐｉｃａｌ）（Ａ）から基底（ｂａｓａｌ）（Ｂ）への透過性および３未満のＢ→Ａ／Ａ→Ｂ非対称性が、脳透過性の許容できる予測因子であるとみなされ、このような特性を有する化合物は、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）基質でありそうにない。化合物２０は、低い非対称性（Ｂ→Ａ／Ａ→Ｂ非対称性＝０．９）で、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫアッセイ（Ａ−Ｂ＝２８×１０-6ｃｍ／秒）において優れた透過性を示した。
【０４８６】
本発明の特定の化合物についての上記のアッセイの結果が、表３にまとめられている。
【０４８７】
【表１０】
0006779867.tif 000130
【０４８８】
【表１１】
0006779867.tif 000131
【０４８９】
【表１２】
0006779867.tif 000132
【０４９０】
【表１３】
0006779867.tif 000133
【０４９１】
【表１４】
0006779867.tif 000134
【０４９２】
【表１５】
0006779867.tif 000135
【０４９３】
【表１６】
0006779867.tif 000136
【０４９４】
【表１７】
0006779867.tif 000137
【０４９５】
【表１８】
0006779867.tif 000138
【０４９６】
【表１９】
0006779867.tif 000139
【０４９７】
【表２０】
0006779867.tif 000140
【０４９８】
【表２１】
0006779867.tif 000141
【０４９９】
実施例３．本発明の化合物の薬物動態特性
前臨床試験には、６つの群に分配された８５匹のマウスが含まれ；治療群の概要が表４に示される。
【０５００】
【表２２】
0006779867.tif 000142
【０５０１】
血漿および脳試料を、投与前、１５および３０分、１、２、および８時間の、投与前および投与後の時点で採取した。投与前群が５匹の動物であった一方、投与後群は３匹の動物であった。
【０５０２】
生物分析方法
化合物２０についてのマウス血漿試料の生物分析を、タンパク質沈殿および内部標準として化合物２２を用いたＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって行った。この方法は、「ジェネリックアッセイ（ｇｅｎｅｒｉｃ  ａｓｓａｙ）」に基づいており、いくつかの方法開発は、そのアッセイを特定の化合物および内部標準に合わせるように行われた。最終的な非ＧＬＰアッセイを、添加された（ｓｐｉｋｅｄ）マウス血漿試料を用いて生物分析の実施を分析することによってまず試験した。適格性評価（ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）の実施は、実施判定基準（ｒｕｎ  ａｃｃｅｐｔａｎｃｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）（下記を参照）に合格した。次に、較正およびマウス試料に添加された品質管理試料を用いて、血漿試料抽出物および脳試料ホモジネート抽出物の生物分析を行った。アッセイは後述される。
【０５０３】
化合物２０のマウス血漿中濃度のアッセイ
試料の処理
化合物２０および化合物２２を、タンパク質沈殿によってマウス血漿マトリックスから抽出した。２０．０μＬの試料に、１０．０μＬの内部標準溶液（ＭｅＯＨ中１０００ｎｇ／ｍＬ）および２００μＬのＭｅＣＮを加えた。混合物をボルテックスし（約５秒）、遠心分離した（１４０００ｒｐｍ、５分）。次に、上清を回収し、蒸発乾固させた。残渣を、１００μＬの再溶解溶液（８０：２０ｖ：ｖの移動相Ａ：Ｂ）に再溶解させた。分析のために、２０．０μＬをＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０５０４】
クロマトグラフィー
全てのクロマトグラフィーを、自動注入装置を備えたタイプ１１００液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて行った。分析カラムは、５０℃で用いられるＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）であった。移動相は、溶媒Ａ：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水中１ｇ／Ｌの酢酸アンモニウム、および溶媒Ｂ：ＭｅＣＮから構成される勾配であった。勾配は、表５に示されるとおりであった。
【０５０５】
【表２３】
0006779867.tif 000143
【０５０６】
質量分析法
全ての実験を、ポジティブターボイオンスプレーモード（「ＴＩＳ＋」）で運転されるＡＰＩ  ３０００トリプル四重極機器（ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ）において行った。機器パラメータは、方法開発中に最適化されていた。用いられるＭＳ／ＭＳトランジションは、表６に示されるとおりであった。
【０５０７】
【表２４】
0006779867.tif 000144
【０５０８】
生物分析実験および判断基準の説明
化合物２０についての較正範囲を、０．９８８〜２００００ｎｇ／ｍＬの濃度をカバーするように設定した。２組の較正試料を使用し、一方の組を試験試料の前に配置し、他方を試験試料の後に配置した。さらに、５つのレベルのＱＣ試料（各レベルの２つの試料）が、性能の指標としておよび実施判断のために実施に含まれていた。
【０５０９】
較正およびＱＣ試料の判断基準を、以下のように適用した：
・個々の較正およびＱＣ試料の公称濃度に対する絶対％ＲＥ（｜％ＲＥ｜）は、２０％（またはＬＬＯＱで２５％）以内であるべきであり；
・該当する濃度レベルの較正試料の少なくとも１つが上記の｜％ＲＥ｜基準によって許容されたとき、較正レベルが有効であるとみなされ；
・該当する濃度レベルのＱＣ試料の少なくとも１つが上記の｜％ＲＥ｜基準によって許容されたとき、ＱＣレベルが有効であるとみなされる。
【０５１０】
最低および最高許容較正濃度レベルを、定量下限ＬＬＯＱおよび定量上限ＨＬＯＱとして採用した。
【０５１１】
生物分析の結果
化合物２０について、最高較正レベル（ＳＴＤ  Ｌ、２００００ｎｇ／ｍＬ）は、両方の較正試料が高すぎるバイアスを示したため、判断基準に合格しなかった（表７を参照）。化合物２０の全ての他の較正レベル、ＳＴＤ  Ａ〜ＳＴＤ  Ｋは許容され、ＳＴＤ  ＣおよびＳＴＤ  Ｇにおける単一の試料が高すぎるバイアスを示した。結果として、最低レベル（ＳＴＤ  Ａ、０．９８８ｎｇ／ｍＬ）がＬＬＯＱとして採用され、２番目に高いレベル（ＳＴＤ  Ｋ、８０００ｎｇ／ｍＬ）がＨＬＯＱとして採用された。ＱＣ  ＬＬＯＱ試料の結果の１つおよびＱＣ  Ｍｅｄ試料の結果の１つが、高すぎるバイアスを有していた。生物分析の実施における方法の性能全体が、化合物２０について許容された。
【０５１２】
用いられる較正およびＱＣ濃度レベルが、表７に示される。
【０５１３】
【表２５】
0006779867.tif 000145
【０５１４】
血漿および脳試料についての生物分析の結果が、表８および９に示される。
【０５１５】
【表２６】
0006779867.tif 000146
【０５１６】
【表２７】
0006779867.tif 000147
【０５１７】
血漿試料において、以下の観察を行った：
・投与前試料において１つのわずかな応答があった（１つのＡ＿０試料；２．１６ｎｇ／ｍＬで見られた）。この応答は、わずかな汚染またはアッセイへの干渉に起因していた可能性がある。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法の選択性は一般に高いが、血漿中の化合物２０に対する選択性は試験しなかった。結論は、より入念な適格性評価方法またはさらには検証方法を行って初めて得ることができる。３回未満のＬＬＯＱで、この投与前応答は、ここで無視できるものとみなされる。
【０５１８】
・時点Ｂ＿０．２５でのほとんどの測定および時点Ｃ＿０．５での全ての測定の結果が、定量上限（ＵＬＯＱ、８０００ｎｇ／ｍＬにおける）を超える。より信頼できる結果を得るために、これらの試料は、分析前に希釈されているであろう。２００００ｎｇ／ｍＬにおける最も高いキャリブレータ（ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ）が実施に含まれるが、バイアスに関して不合格であったことが注目される。２００００ｎｇ／ｍＬの平均逆算濃度は、１４０００ｎｇ／ｍＬであり、これは、そのレベルで−３０％のバイアスを示す。上記のＵＬＯＱ結果は、ＰＫ評価を裏付ける指針値としてこの実施例に含まれていた。しかしながら、Ｂ＿０．２５およびＣ＿０．５時点からの結果は、慎重に扱われるべきである。
【０５１９】
・時点Ｂ＿０．２５（ＩＲＮ  １２）での第１の被験体からの結果は、この第１の投与後時点（ＩＲＮ  １４および１６）で他の２匹の被験体で観察される比較的高い濃度と一致しないため、観察される２．６６ｎｇ／ｍＬに近くなりそうにない。一時的に、この時点のＰＫ評価を、両方の場合：（１）このＢＬＯＱ結果の３つの除外値（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）の平均および（２）２つの除外値の平均について行った。
【０５２０】
脳（ホモジネート）試料において、１つの結果が、予想と異なるようである：
・時点Ｂ＿０．２５（ＩＲＮ  １２）での第１の被験体からの結果は、この第１の投与後時点（ＩＲＮ  １４および１６）で他の２匹の被験体で観察される比較的高い濃度と一致しないため、ＬＬＯＱ未満でありそうにない。これは、この被験体からの血漿（ＩＲＮ  １２）の調査結果に対応することに留意されたい。一時的に、この時点のＰＫ評価を、両方の場合：（１）このＢＬＯＱ結果の３つの除外値の平均および（２）２つの除外値の平均について行った。
【０５２１】
薬物動態評価
薬物動態パラメータの評価を、各時点における平均濃度（ｎ＝５投与前、ｎ＝３投与後）からの計算によって行った。薬物動態の結果が、以下にまとめられている。
【０５２２】
マウス血漿
薬物動態評価の結果が、表１０〜１２および図７および８に示される。ＵＬＯＱを超える結果または群Ｂ＿０．２５中の動物ＩＲＮ１２の結果の包含についての補正は行わなかった。
【０５２３】
【表２８】
0006779867.tif 000148
【０５２４】
表１１および１２は、化合物２０の血漿薬物動態プロファイルを示す。
【０５２５】
【表２９】
0006779867.tif 000149
【０５２６】
【表３０】
0006779867.tif 000150
【０５２７】
マウス脳組織
脳組織薬物動態評価の結果が、図９および１０および表１３〜１５に示される。群Ｂ＿０．２５中の動物ＩＲＮ  １２の変わった結果の包含についての補正は行わなかった。
【０５２８】
【表３１】
0006779867.tif 000151
【０５２９】
表１４および１５は、化合物２０の脳組織薬物動態プロファイルを示す。
【０５３０】
【表３２】
0006779867.tif 000152
【０５３１】
【表３３】
0006779867.tif 000153
【０５３２】
実施例４．タウトランスジェニックマウスモデル（ｈＴＡＵ４４１）の脳脊髄液（ＣＳＦ）および脳中のタウの総レベルおよびｐ−タウのレベルに対する本発明の化合物の影響
ｐ−タウ蓄積に対する本発明の化合物の影響を評価するために、タウ遺伝子に対してヒト化した年齢を一致させた（例えば、５月齢）トランスジェニックマウス（ｈＴＡＵ  マウス）が、７日間にわたる腹腔内投与（Ｎ＝腕一本当たり６）によって、低用量または高用量の本発明の化合物またはビヒクルで処理され得る。本発明の化合物の用量は、ＰＫ結果に基づいて計算され得る。ｈＴＡＵトランスジェニックマウス（Ｃ５７ＢＬ／６バックグラウンド）は、脳特異的なマウスＴｈｙ−１プロモータの制御下で、ミスセンス突然変異Ｖ３３７ＭおよびＲ４０６Ｗを有するＴＡＵ４４１を過剰発現する。このヒト突然変異タウアイソフォームが、高いレベルおよびタウ病変で発現され、４ヶ月の時点で開始する若年時に観察できる。脳病変の重症度は、加齢および行動の欠陥と相関する一方、運動障害は起こらない。全ての動物が殺処分され、ＣＳＦ中の総タウおよびｐ−タウレベルおよび脳抽出物中のＨｓｐ７０レベルを確立するために、ＭＳＤマルチアレイ（ｍｕｌｔｉａｒｒａｙ）ｐ−タウ（ＴｈＲ21１）免疫吸着法（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて、可溶性および不溶性タウおよびｐ−タウ脳（海馬および大脳皮質）について定量化され得る。具体的には、動物は、ケタミン／キシラジン混合物で麻酔をかけられ（注記：イソフルランが、ｐ−タウレベルに影響を与えることが公知である）、ＣＳＦとその後の血液の採取の前およびその間、温かいまま水平位置に保たれ得る。ｈＴＡＵ４４１において収集されるＣＳＦの体積は、いくつかの株（ｓｔｒａｉｎ）（２〜１５μＬ／マウス）と比較してわずか２〜６μＬ／マウスである。ｐ−タウ（ＴｈＲ21１）および総タウレベルが、ホスホ−ＰＨＦ−タウｐＴｈＲ21１（ＭＳＤ  ｄｕｐｌｅｘ  ｋｉｔ，Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を用いて評価され得る。
【０５３３】
本発明の化合物の投与が、ビヒクルを投与されたマウス中のｐ−タウレベルと比べた、本発明の化合物で処理されたマウス中のｐ−タウレベルの低下をもたらし得る。
【０５３４】
実施例５．ｈＴＡＵ４４１トランスジェニックマウスモデルにおける記憶および学習に対する本発明の化合物の影響
実施例３に記載されている５月齢のトランスジェニックｈＴＡＵマウスは、１２週間にわたって毎日（Ｎ＝腕一本当たり１５）低用量または高用量の本発明の群の化合物またはビヒクルを腹腔内に投与され得る。マウスの対応する非処理群が、ベースラインとして分析される。行動試験、例えば、プローブ試験（Ｐｒｏｂｅ  Ｔｒｉａｌ）、ノーズポーク好奇心および活動性試験（Ｎｏｓｅ  Ｐｏｋｅ  Ｃｕｒｉｏｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｔｅｓｔ）、およびモーリスの水迷路タスク（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｗａｔｅｒ  Ｍａｚｅ  ｔａｓｋ）が行われ得る。試験の完了後、ＣＳＦが、収集されてもよく、脳組織が、これらの動物から採取され得る。総タウレベルおよびｐ−タウレベルが、ＣＳＦおよび脳において評価され得る。さらに、タウ病変の免疫組織化学的測定が行われ得る。タウ沈着が、モノクローナル抗体ＡＴ１８０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）およびＨＴ７（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用いて測定され得る。タウを脱リン酸化し、記憶障害を食い止めるＰＰ２Ａホスファターゼ活性化因子であるセレン酸ナトリウムが、ＴＭＨＴタウモデルにおいて有効である（Ｃｏｒｃｏｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１７：１０２５−１０３３，２０１０）。
【０５３５】
本発明の化合物による長期の治療が、モーリスの迷路（Ｍｏｒｒｉｓ  Ｍａｚｅ）によって測定した際に記憶機能の全般的な改善と関連している場合、脳中のｐ−タウの低下したレベルが、観察され得る。
【０５３６】
他の実施形態
本発明はまた、以下の付番された実施形態によって説明される。
【０５３７】
１．式（Ｉ）：
【化１２０】
0006779867.tif 000154
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
Ｚ2が、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ3）＝であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
Ｒmが、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜4アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり；
ここで、
Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｚ1がメトキシでなく；
Ｚ2がＮであり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、
Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでなく；
Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｚ1が、２−アミノ−２−オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１２１】
0006779867.tif 000155
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく、
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１２２】
0006779867.tif 000156
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１２３】
0006779867.tif 000157
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１２４】
0006779867.tif 000158
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１２５】
0006779867.tif 000159
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１２６】
0006779867.tif 000160
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１２７】
0006779867.tif 000161
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１２８】
0006779867.tif 000162
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１２９】
0006779867.tif 000163
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１３０】
0006779867.tif 000164
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０５３８】
２．ＲmがＨである、実施形態１の化合物。
【０５３９】
３．式（Ｉａ）：
【化１３１】
0006779867.tif 000165
（式中、
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、Ｒ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
各Ｒ5およびＲ6が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ここで、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｚ1がメトキシでなく；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｚ1が、２−アミノ−２−オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１３２】
0006779867.tif 000166
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく、
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１３３】
0006779867.tif 000167
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１３４】
0006779867.tif 000168
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１３５】
0006779867.tif 000169
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１３６】
0006779867.tif 000170
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１３７】
0006779867.tif 000171
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１３８】
0006779867.tif 000172
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１３９】
0006779867.tif 000173
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１４０】
0006779867.tif 000174
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１４１】
0006779867.tif 000175
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０５４０】
４．式（Ｉｂ）：
【化１４２】
0006779867.tif 000176
（式中、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれが、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の硫黄、または１個の酸素を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれが、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、ハロゲン、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員または六員環を形成し；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
ここで、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｒ7が、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、メチル、またはベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１４３】
0006779867.tif 000177
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ8がＨであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく；
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１４４】
0006779867.tif 000178
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１４５】
0006779867.tif 000179
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１４６】
0006779867.tif 000180
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１４７】
0006779867.tif 000181
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１４８】
0006779867.tif 000182
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１４９】
0006779867.tif 000183
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１５０】
0006779867.tif 000184
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１５１】
0006779867.tif 000185
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１５２】
0006779867.tif 000186
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０５４１】
５．Ｒ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり、またはＲ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換される、実施形態１〜４のいずれか１つの化合物。
【０５４２】
６．Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５４３】
７．Ｒ3およびＲ4が結合して、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５４４】
８．Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素を含む任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５４５】
９．Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する、実施形態８の化合物。
【０５４６】
１０．Ｒ9がＨである、実施形態９の化合物。
【０５４７】
１１．Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５４８】
１２．Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５４９】
１３．Ｒ13Bが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態１２の化合物。
【０５５０】
１４．Ｒ13Bが−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシまたは任意選択的に置換されるアミノである、実施形態１３の化合物。
【０５５１】
１５．Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、Ｒ13Bが、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、かつＲ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリルである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５５２】
１６．Ｒ4がＣ1〜3アルキルである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５５３】
１７．Ｒ4が、メチル、エチル、またはイソプロピルである、実施形態１６の化合物。
【０５５４】
１８．Ｒ4がＣ1〜3アルコキシである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５５５】
１９．Ｒ4がメトキシである、実施形態１８の化合物。
【０５５６】
２０．Ｒ4が、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５５７】
２１．Ｒ4が４−アミノ−４−オキソブチルである、実施形態２０の化合物。
【０５５８】
２２．Ｒ4が、任意選択的に置換されるアミノである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５５９】
２３．Ｒ4がメチルアミノである、実施形態２２の化合物。
【０５６０】
２４．Ｒ4がハロゲンである、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５６１】
２５．Ｒ4がクロロである、実施形態２４の化合物。
【０５６２】
２６．Ｒ3が、水素またはＣ1〜3アルキルである、実施形態１〜５および１５〜２５のいずれか１つの化合物。
【０５６３】
２７．Ｒ3が、水素、メチル、またはエチルである、実施形態２６の化合物。
【０５６４】
２８．Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−を形成し、ここで、
Ｘ1が、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｘ2が、存在しないか、または−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｒ19）＝、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり；
Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ23）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ14およびＲ15が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ14およびＲ15が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ17およびＲ18が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ17およびＲ18が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23が、独立して、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
ｎが、１または２であり；
ここで、Ｘ2が存在しない場合、
原子−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−の鎖が、１個以下のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０５６５】
２９．Ｘ1が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態２８の化合物。
【０５６６】
３０．Ｘ1が−（ＣＲ14Ｒ15）−である、実施形態２９の化合物。
【０５６７】
３１．各Ｒ14およびＲ15がＨである、実施形態３０の化合物。
【０５６８】
３２．Ｘ1が−Ｃ（Ｒ16）＝である、実施形態２９の化合物。
【０５６９】
３３．Ｒ16がＨである、実施形態３２の化合物。
【０５７０】
３４．Ｘ1が−Ｎ（Ｒ9）−である、実施形態２９の化合物。
【０５７１】
３５．Ｒ9が、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態３４の化合物。
【０５７２】
３６．Ｒ9が、水素、メチル、またはエチルである、実施形態３５の化合物。
【０５７３】
３７．Ｘ1が−Ｎ＝である、実施形態２９の化合物。
【０５７４】
３８．Ｘ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態２９の化合物。
【０５７５】
３９．Ｘ2が、存在しないか、または−（ＣＨ2）n−、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｈ）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｈ）＝である、実施形態２８〜３７のいずれか１つの化合物。
【０５７６】
４０．Ｘ2が−Ｃ（Ｈ）＝である、実施形態３９の化合物。
【０５７７】
４１．Ｘ2が−Ｎ（Ｒ9）−である、実施形態３９の化合物。
【０５７８】
４２．Ｒ9がＨである、実施形態４１の化合物。
【０５７９】
４３．Ｒ9が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態４１の化合物。
【０５８０】
４４．Ｒ9が−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｅｔである、実施形態４３の化合物。
【０５８１】
４５．Ｘ2が＝Ｃ（Ｒ20）−である、実施形態３９の化合物。
【０５８２】
４６．Ｒ20が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態４５の化合物。
【０５８３】
４７．Ｘ2が存在しない、実施形態３９の化合物。
【０５８４】
４８．Ｘ3が、−ＣＨ2−、−Ｓ−、＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｒ9）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールである、実施形態２８〜３７および３９〜４７のいずれか１つの化合物。
【０５８５】
４９．Ｘ3が−ＣＨ2−である、実施形態４８の化合物。
【０５８６】
５０．Ｘ3が−Ｓ−である、実施形態４８の化合物。
【０５８７】
５１．Ｘ3が＝Ｃ（Ｈ）−である、実施形態４８の化合物。
【０５８８】
５２．Ｘ3が−Ｎ（Ｒ9）−である、実施形態４８の化合物。
【０５８９】
５３．Ｘ3が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールである、実施形態４８の化合物。
【０５９０】
５４．各Ｒ5およびＲ6が、独立して、ハロまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態１〜５３のいずれか１つの化合物。
【０５９１】
５５．各Ｒ5およびＲ6がハロである、実施形態５４の化合物。
【０５９２】
５６．各Ｒ5およびＲ6がクロロである、実施形態５５の化合物。
【０５９３】
５７．Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９４】
５８．Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員飽和環を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９５】
５９．Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素および酸素から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９６】
６０．Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９７】
６１．Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される飽和五員環を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９８】
６２．Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０５９９】
６３．Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０６００】
６４．Ｒ7がメチルである、実施形態６３の化合物。
【０６０１】
６５．Ｒ7が−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ24）Ｒ25であり、ｋが、２または３であり、各Ｒ24およびＲ25が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態６３の化合物。
【０６０２】
６６．ｋが２である、実施形態６５の化合物。
【０６０３】
６７．各Ｒ24およびＲ25が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態６５または６６の化合物。
【０６０４】
６８．各Ｒ24およびＲ25がメチルである、実施形態６５〜６７のいずれか１つの化合物。
【０６０５】
６９．Ｒ7およびＲ8が、基−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで：
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−またはＨであり；ここで、
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
ｍが、１または２である、実施形態１〜５６のいずれか１つの化合物。
【０６０６】
７０．Ｚ1およびＲ8が結合して、−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで、
Ｚ3が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−（ＣＲ14Ｒ15）−であり；
Ｙ1が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ−、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｙ2が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｎ−、またはＨであり；
ここで、
各Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ26およびＲ27が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ｍが、１または２であり；
ここで、Ｙ2がＨである場合、
原子−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−の鎖が、２個以下のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄から選択される、実施形態１〜５のいずれか１つの化合物。
【０６０７】
７１．Ｚ3が−Ｏ−である、実施形態７０の化合物。
【０６０８】
７２．Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである、実施形態６９または７１の化合物。
【０６０９】
７３．Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態６９〜７２のいずれか１つの化合物。
【０６１０】
７４．Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−またはＨである、実施形態６９〜７３のいずれか１つの化合物。
【０６１１】
７５．Ｙ2が−（ＣＲ26Ｒ27）−である、実施形態６９〜７４のいずれか１つの化合物。
【０６１２】
７６．Ｒ26がＨである、実施形態６９〜７５のいずれか１つの化合物。
【０６１３】
７７．Ｒ27がＨである、実施形態６９〜７６のいずれか１つの化合物。
【０６１４】
７８．ｍが１である、実施形態６９〜７７のいずれか１つの化合物。
【０６１５】
７９．Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態６９〜７８のいずれか１つの化合物。
【０６１６】
８０．Ｙ1がメチルである、実施形態７９の化合物。
【０６１７】
８１．Ｙ1が、−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ24）Ｒ25であり、ここで、ｋが、２または３であり、各Ｒ24およびＲ25が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態８０の化合物。
【０６１８】
８２．ｋが２である、実施形態８１の化合物。
【０６１９】
８３．各Ｒ24およびＲ25が、独立して、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態８１または８２の化合物。
【０６２０】
８４．各Ｒ24およびＲ25がメチルである、実施形態８１〜８３のいずれか１つの化合物。
【０６２１】
８５．各Ｒ1およびＲ2がＨである、実施形態１〜８４のいずれか１つの化合物。
【０６２２】
８６．化合物：
【化１５３】
0006779867.tif 000187
【化１５４】
0006779867.tif 000188
【化１５５】
0006779867.tif 000189
【化１５６】
0006779867.tif 000190
【化１５７】
0006779867.tif 000191
、またはその薬学的に許容できる塩。
【０６２３】
８７．式：
【化１５８】
0006779867.tif 000192
【化１５９】
0006779867.tif 000193
【化１６０】
0006779867.tif 000194
で表される、実施形態８４の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０６２４】
８８．実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤のうちの１つまたは複数とを含む医薬組成物。
【０６２５】
８９．経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与するために製剤化される、実施形態８８の医薬組成物。
【０６２６】
９０．経口投与用に製剤化される、実施形態８９の医薬組成物。
【０６２７】
９１．熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療する方法であって、有効量の、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または実施形態８８の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【０６２８】
９２．疾患が神経変性疾患である、実施形態９１の方法。
【０６２９】
９３．神経変性疾患がタウオパチーである、実施形態９２の方法。
【０６３０】
９４．神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、または前頭側頭認知症である、実施形態９２または９３の方法。
【０６３１】
９５．神経変性疾患がアルツハイマー病である、実施形態９４の方法。
【０６３２】
９６．疾患が増殖性疾患である、実施形態９１の方法。
【０６３３】
９７．増殖性疾患が癌である、実施形態９６の方法。
【０６３４】
９８．癌が、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、胃癌、神経膠腫、神経芽細胞腫、膠芽細胞腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、または固形腫瘍である、実施形態９７の方法。
【０６３５】
９９．哺乳動物の感染症を治療する方法であって、有効量の、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは実施形態８８の医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む方法。
【０６３６】
１００．感染症がウイルス感染症である、実施形態９９の方法。
【０６３７】
１０１．ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）からなる群から選択される科のウイルスによる感染症である、実施形態１００の方法。
【０６３８】
１０２．ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６３９】
１０３．ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＳＶ４０である、実施形態１０１の方法。
【０６４０】
１０４．ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ワクシニアウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４１】
１０５．レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ロタウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４２】
１０６．ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４３】
１０７．ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４４】
１０８．フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４５】
１０９．アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４６】
１１０．ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｅ型肝炎ウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４７】
１１１．ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、水疱性口内炎ウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４８】
１１２．パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６４９】
１１３．ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ラクロスウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６５０】
１１４．オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６５１】
１１５．フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、エボラウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６５２】
１１６．レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１である、実施形態１０１の方法。
【０６５３】
１１７．ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｂ型肝炎ウイルスである、実施形態１０１の方法。
【０６５４】
１１８．感染症が真菌感染症である、実施形態９９の方法。
【０６５５】
１１９．真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）感染症、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）感染症である、実施形態１１８の方法。
【０６５６】
１２０．感染症が細菌感染症である、実施形態９９の方法。
【０６５７】
１２１．細菌感染症が、抗酸菌感染症または炭疽菌感染症である、実施形態１２０の方法。
【０６５８】
１２２．細菌感染症が、細菌性肺炎である、実施形態１２０の方法。
【０６５９】
１２３．疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、実施形態９１の方法。
【０６６０】
１２４．炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息である、実施形態１２３の方法。
【０６６１】
１２５．疾患が心血管疾患である、実施形態９１の方法。
【０６６２】
１２６．心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症または心筋症である、実施形態１２５の方法。
【０６６３】
１２７．疾患がアレルギーである、実施形態９１の方法。
【０６６４】
１２８．化合物が、経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与される、実施形態９１〜１２７のいずれか１つの方法。
【０６６５】
１２９．化合物が、経口で投与される、実施形態１２８の方法。
【０６６６】
１３０．哺乳動物がヒトである、実施形態９１〜１２９のいずれか１つの方法。
【０６６７】
１３１．化合物が、経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与される、実施形態９１〜１３０のいずれか１つの方法。
【０６６８】
１３２．化合物が、経口で投与される、実施形態１３１の方法。
【０６６９】
１３３．哺乳動物がヒトである、実施形態９１〜１３２のいずれか１つの方法。
【０６７０】
１３４．熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療するのに使用するための化合物であって、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０６７１】
１３５．疾患が神経変性疾患である、実施形態１３４の化合物。
【０６７２】
１３６．神経変性疾患がタウオパチーである、実施形態１３５の化合物。
【０６７３】
１３７．神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、または前頭側頭認知症である、実施形態１３４または１３５の化合物。
【０６７４】
１３８．神経変性疾患がアルツハイマー病である、実施形態１３７の化合物。
【０６７５】
１３９．疾患が増殖性疾患である、実施形態１３４の化合物。
【０６７６】
１４０．増殖性疾患が癌である、実施形態１３９の化合物。
【０６７７】
１４１．癌が、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、胃癌、膠芽細胞腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、または固形腫瘍である、実施形態１４０の化合物。
【０６７８】
１４２．疾患が感染症である、実施形態１３４の化合物。
【０６７９】
１４３．感染症がウイルス感染症である、実施形態１４２の化合物。
【０６８０】
１４４．ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）からなる群から選択される科のウイルスによる感染症である、実施形態１４３の化合物。
【０６８１】
１４５．ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８２】
１４６．ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＳＶ４０である、実施形態１４４の化合物。
【０６８３】
１４７．ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ワクシニアウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８４】
１４８．レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ロタウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８５】
１４９．ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８６】
１５０．ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８７】
１４１．フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８８】
１５２．アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６８９】
１５３．ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｅ型肝炎ウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９０】
１５４．ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、水疱性口内炎ウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９１】
１５５．パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９２】
１５６．ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ラクロスウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９３】
１５７．オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９４】
１５８．フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、エボラウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９５】
１５９．レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１である、実施形態１４４の化合物。
【０６９６】
１６０．ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｂ型肝炎ウイルスである、実施形態１４４の化合物。
【０６９７】
１６１．感染症が真菌感染症である、実施形態１３４の化合物。
【０６９８】
１６２．真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）感染症、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）感染症である、実施形態１６１の化合物。
【０６９９】
１６３．感染症が細菌感染症である、実施形態１３４の化合物。
【０７００】
１６５．細菌感染症が、抗酸菌感染症または炭疽菌感染症である、実施形態１６３の化合物。
【０７０１】
１６６．細菌感染症が細菌性肺炎である、実施形態１６３の化合物。
【０７０２】
１６７．疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、実施形態１３４の化合物。
【０７０３】
１６８．炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息である、実施形態１６７の化合物。
【０７０４】
１６９．疾患が心血管疾患である、実施形態１３４の化合物。
【０７０５】
１７０．心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症または心筋症である、実施形態１６９の化合物。
【０７０６】
１７１．疾患がアレルギーである、実施形態１７０の化合物。
【０７０７】
１７２．熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療するための薬剤の製造における化合物の使用であって、化合物が、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である、使用。
【０７０８】
１７３．熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療するための化合物の使用であって、化合物が、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である、使用。
【０７０９】
１７４．疾患が神経変性疾患である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７１０】
１７５．神経変性疾患がタウオパチーである、実施形態１７４の使用。
【０７１１】
１７６．神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、または前頭側頭認知症である、実施形態１７４または１７５の使用。
【０７１２】
１７７．神経変性疾患がアルツハイマー病である、実施形態１７６の使用。
【０７１３】
１７８．疾患が増殖性疾患である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７１４】
１７９．増殖性疾患が癌である、実施形態１７８の使用。
【０７１５】
１８０．癌が、急性骨髄性白血病、消化管間質腫瘍、胃癌、膠芽細胞腫、肺癌、リンパ腫、黒色腫、骨髄腫、非小細胞肺癌、腎臓癌、小細胞肺癌、急性期慢性骨髄性白血病、白血病、リンパ増殖性疾患、転移性黒色腫、再発性多発性骨髄腫、難治性多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、膵臓癌、小腸癌、または固形腫瘍である、実施形態１７９の使用。
【０７１６】
１８１．感染症を治療するための、または感染症を治療するための薬剤の製造における化合物の使用であって、化合物が、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物である、使用。
【０７１７】
１８２．感染症がウイルス感染症である、実施形態１８１の使用。
【０７１８】
１８３．ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）からなる群から選択される科のウイルスによる感染症である、実施形態１８２の使用。
【０７１９】
１８４．ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスヘルペスウイルス５型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、またはエプスタイン・バーウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２０】
１８５．ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＳＶ４０である、実施形態１８３の使用。
【０７２１】
１８６．ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ワクシニアウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２２】
１８７．レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ロタウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２３】
１８８．ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、伝染性ファブリキウス嚢病ウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２４】
１８９．ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ポリオウイルス、ライノウイルス、またはコクサッキーウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２５】
１９０．フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｃ型肝炎ウイルスまたはデングウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２６】
１９１．アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２７】
１９２．ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｅ型肝炎ウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２８】
１９３．ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、水疱性口内炎ウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７２９】
１９４．パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、ヒトパラインフルエンザウイルス３型、ＳＶ５、ＳＶ４１、麻疹ウイルス、またはセンダイウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７３０】
１９５．ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ラクロスウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７３１】
１９６．オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ａ型インフルエンザウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７３２】
１９７．フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、エボラウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７３３】
１９８．レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、ＨＴＬＶ１またはＨＩＶ１である、実施形態１８３の使用。
【０７３４】
１９９．ヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）のウイルスが、Ｂ型肝炎ウイルスである、実施形態１８３の使用。
【０７３５】
２００．感染症が真菌感染症である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７３６】
２０１．真菌感染症が、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）感染症、アスペルギルス・フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｆｕｍｉｇａｔｅｓ）感染症、またはニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｊｉｒｏｖｅｃｉ）感染症である、実施形態２００の使用。
【０７３７】
２０２．感染症が細菌感染症である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７３８】
２０３．細菌感染症が、抗酸菌感染症または炭疽菌感染症である、実施形態２０２の使用。
【０７３９】
２０４．細菌感染症が細菌性肺炎である、実施形態２０３の使用。
【０７４０】
２０５．疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７４１】
２０６．炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息である、実施形態２０５の使用。
【０７４２】
２０７．疾患が心血管疾患である、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７４３】
２０８．心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症心筋症である、実施形態２０７の使用。
【０７４４】
２０９．疾患がアレルギーである、実施形態１７２または１７３の使用。
【０７４５】
２１０．化合物が、経口、舌下、口腔、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、心室内、髄腔内、腹腔内、鼻腔内、吸入による、および局所からなる群から選択される経路による投与用に製剤化される、実施形態１３４〜１７１のいずれか１つの化合物または実施形態１７２〜２０９のいずれか１つの使用。
【０７４６】
２１１．化合物が、経口投与用に製剤化される、実施形態１２８の化合物または使用。
【０７４７】
２１２．Ｈｓｐ９０を阻害する方法であって、細胞を、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
【０７４８】
２１３．細胞がインビトロである、実施形態２１２の方法。
【０７４９】
２１４．Ｈｓｐ９０を阻害するのに使用するための化合物であって、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物である化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【０７５０】
２１５．Ｈｓｐ９０を阻害するための化合物の使用であって、化合物が、実施形態１〜８７のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容できる塩である使用。
【０７５１】
２１６．（ｉ）実施形態８８〜９０のいずれか１つの医薬組成物と；
（ｉｉ）Ｈｓｐ９０の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療するための（ｉ）の医薬組成物の使用説明書と
を含むキット。
【０７５２】
本明細書に記載されている全ての刊行物、特許、および特許出願が、各独立した刊行物または特許出願が具体的にかつ個別に参照により援用されるように示されているのと同程度に、参照により本明細書に援用される。
【０７５３】
本発明がその特定の実施形態に関連して説明されているが、さらなる変更形態が可能であること、および本出願は、一般に本発明の原理にしたがう本発明の任意の変形形態、使用、または改変形態を、本発明が属する技術分野における公知のまたは慣例的な慣行の範囲内である、本開示からのこのような逸脱を含めて包含することが意図され、上述される本質的な特徴に適用されてもよく、特許請求の範囲にしたがうことが理解されるであろう。
【０７５４】
他の実施形態が特許請求の範囲に記載されている。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
式（Ｉ）：
【化１６１】
0006779867.tif 000195
（式中、
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；
Ｚ2が、−Ｃ（Ｒ3）＝または−Ｎ＝であり；
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、前記窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され、またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
Ｒ5が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ6が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し；またはＲ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；および
Ｒmが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜4アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜4アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり；
ここで、
Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｚ1がメトキシでなく；
Ｚ2がＮであり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が置換Ｃ1〜6チオアルコキシである場合、
Ｚ1が、シアノメトキシまたはアミノメトキシでなく；
Ｚ2がＣＲ3であり、Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｚ1が、２−アミノ−２−オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１６２】
0006779867.tif 000196
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく、
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１６３】
0006779867.tif 000197
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１６４】
0006779867.tif 000198
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１６５】
0006779867.tif 000199
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１６６】
0006779867.tif 000200
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１６７】
0006779867.tif 000201
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１６８】
0006779867.tif 000202
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１６９】
0006779867.tif 000203
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１７０】
0006779867.tif 000204
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１７１】
0006779867.tif 000205
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
［実施形態２］
ＲmがＨである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態３］
式（Ｉａ）：
【化１７２】
0006779867.tif 000206
（式中、
各Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、硫黄、酸素、および窒素からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、前記窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され、またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
Ｒ5が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ6が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し；またはＲ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
Ｚ1が、−ＯＲ7、−Ｎ（Ｒ10）Ｒ7、−ＳＲ7、または−Ｃ（Ｒ10）（Ｒ11）Ｒ7であり；および
Ｒ10が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ11が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ10およびＲ11が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ここで、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｚ1がメトキシでなく；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｚ1が、２−アミノ−２−オキソエトキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ、メトキシ、またはベンジルオキシでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１７３】
0006779867.tif 000207
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく、
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１７４】
0006779867.tif 000208
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１７５】
0006779867.tif 000209
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１７６】
0006779867.tif 000210
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１７７】
0006779867.tif 000211
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１７８】
0006779867.tif 000212
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１７９】
0006779867.tif 000213
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１８０】
0006779867.tif 000214
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１８１】
0006779867.tif 000215
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１８２】
0006779867.tif 000216
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、Ｚ1が−ＯＲ7であり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
［実施形態４］
式（Ｉｂ）：
【化１８３】
0006779867.tif 000217
（式中、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれが、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の硫黄、または１個の酸素を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、前記窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され、またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるアミノであり、かつＲ4が、ハロゲン、シアノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
Ｒ5が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ6が、ハロゲン、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、またはＣＮであり；
Ｒ7が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり、かつＲ8がＨであり；またはＲ7およびＲ8が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員、六員、または七員環を形成し；および
Ｒ9が、Ｈ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ3〜8シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ6〜10アリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；
ここで、
Ｒ1およびＲ2のそれぞれがＨであり、Ｒ3がＨであり、Ｒ4が、メチルまたはクロロであり、かつＲ5およびＲ6のそれぞれがクロロである場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5およびＲ6のそれぞれがクロロであり、Ｒ3がＨであり、かつＲ4がハロゲンである場合、
Ｒ7が、２−アミノ−２−オキソエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、メチル、またはベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）：
【化１８４】
0006779867.tif 000218
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、シアノメチル、２−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、２−オキソ−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、ジフルオロメチル、または２−（ｔ−ブチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ8がＨであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチル、２−（Ｎ−イミダゾリル）エチル、メトキシメチル、２−（Ｎ−ピラゾリル）エチル、２−（３−メチルピラゾール−１−イル）エチル、２−ピリジル−メチル、１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−メチル、２−ピリミジニルメチル、イミダゾール−２−イル−メチル、５−メチル−イソオキサゾール−３−イル−メチル、４−メチル−イミダゾール−５−イル−メチル、または３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−メチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、Ｒ7およびＲ8が結合して、−ＣＨ2−ＣＨ2−を形成し、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ9が、エトキシカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、またはシクロブタジエニルアミノカルボニルでなく；
Ｒ5がメトキシであり、Ｒ6がメチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がエチルであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩａ）で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化１８５】
0006779867.tif 000219
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、メチルまたは２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
Ｒ7がメチルであり、Ｒ5がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩａ）
【化１８６】
0006779867.tif 000220
で表される基を形成する場合、
Ｒ6がブロモでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がメトキシであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＩＩｂ）：
【化１８７】
0006779867.tif 000221
で表される基を形成する場合、
Ｒ1もＲ2も２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶａ）：
【化１８８】
0006779867.tif 000222
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、３−（Ｎ−モルホリニル）プロピル、ベンジル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）エチル、または３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｂ）：
【化１８９】
0006779867.tif 000223
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−メトキシエチルまたはベンジルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｃ）：
【化１９０】
0006779867.tif 000224
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルまたは３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｄ）：
【化１９１】
0006779867.tif 000225
で表される基を形成する場合、
Ｒ7が、２−（ピロリジン−１−イル）エチルまたは２−ヒドロキシエチルでなく；
各Ｒ5およびＲ6がクロロであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）：
【化１９２】
0006779867.tif 000226
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がベンジルでなく；
Ｒ5がクロロであり、Ｒ6がブロモであり、かつＲ3およびＲ4が結合して、式（ＩＶｇ）、（ＩＶｈ）、（ＩＶｉ）、（ＩＶｊ）、または（ＩＶｋ）：
【化１９３】
0006779867.tif 000227
で表される基を形成する場合、
Ｒ7がメチルでなく；
Ｒ6がメチルである場合、
各Ｒ1およびＲ2がＨであり；および
Ｒ3がＨであり、かつ各Ｒ5およびＲ6がクロロである場合、
Ｒ7がメチルでない）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
［実施形態５］
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素、１個の酸素、または１個の硫黄を任意選択的に含む任意選択的に置換される五員または六員環を形成し、ここで、前記窒素が、Ｒ9で任意選択的に置換され、またはＲ3が、Ｈ、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシであり、かつＲ4が、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アシル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルキル、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールである、実施形態１〜４のいずれかに記載の化合物。
［実施形態６］
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の硫黄を含む任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態７］
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルまたはＨである、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態８］
Ｒ13Bが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルである、実施形態１１に記載の化合物。
［実施形態９］
Ｒ13Bが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13Cであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるアミノまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシである、実施形態１２に記載の化合物。
［実施形態１０］
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｃ（Ｒ13A）＝Ｃ（Ｒ13B）−Ｓ−基を形成し、ここで、Ｒ13AがＨであり、かつＲ13Bが、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ13C、Ｈ、またはＣ1〜6アミノアルキルであり、ここで、Ｒ13Cが、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、任意選択的に置換されるアミノ、または任意選択的に置換されるＣ2〜9ヘテロシクリルである、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１１］
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１２］
Ｒ3およびＲ4が結合して、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−基を形成する、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１３］
Ｒ3およびＲ4が、それぞれが結合される原子と一緒に、結合して、１個の窒素を含む任意選択的に置換される五員環を形成する、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１４］
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１５］
Ｒ3およびＲ4が結合して、−Ｘ1−Ｘ2−Ｘ3−を形成し、ここで、
Ｘ1が、−Ｓ−、−Ｏ−、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｃ（Ｒ16）＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｎ＝、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
Ｘ2が、存在しないか、−（ＣＲ17Ｒ18）n−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ＝、−Ｎ（Ｒ9）−、−Ｃ（Ｒ19）＝、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ20）−、または＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝であり；
Ｘ3が、−（ＣＲ14Ｒ15）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ9）−、＝Ｎ−、＝Ｃ（Ｒ23）−、ハロゲン、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜6チオアルコキシ、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルコキシ、または任意選択的に置換されるＣ6〜10アリールであり；
各Ｒ14およびＲ15が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ14およびＲ15が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ17およびＲ18が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ17およびＲ18が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
各Ｒ16、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23が、独立して、Ｈ、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
ｎが、１または２である、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１６］
Ｒ7およびＲ8が、基−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで：
Ｙ1が、−（ＣＲ26Ｒ27）m−または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、もしくは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；および
Ｙ2が、−（ＣＲ26Ｒ27）−またはＨであり；ここで、
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；
ｍが、１または２であり；および
Ｙ1が、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールである場合、
Ｙ2がＨであり、かつＹ1が、Ｙ2に直接結合されない、実施形態１〜１５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１７］
Ｚ1およびＲ8が結合して、−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−を形成し、ここで、
Ｚ3が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｎ＝、−Ｓ−、または−（ＣＲ14Ｒ15）−であり；
Ｙ1が、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−Ｓ−、−（ＣＲ26Ｒ27）m−、−Ｃ（Ｒ20）＝、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｃ（Ｒ21）−Ｃ（Ｒ22）＝、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクヘテロシクリル、任意選択的に置換されるＣ1〜3アルクシクロアルキル、または任意選択的に置換されるＣ1〜3アルカリールであり；および  Ｙ2が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ10）−、−（ＣＲ26Ｒ27）−、＝Ｃ（Ｒ20）−、＝Ｎ−、またはＨであり；
ここで、
各Ｒ20、Ｒ21、およびＲ22が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり；および
各Ｒ26およびＲ27が、独立して、Ｈまたは任意選択的に置換されるＣ1〜3アルキルであり、またはＲ26およびＲ27が結合して、＝Ｏまたは＝Ｓを形成し；
ｍが、１または２であり；
ここで、Ｙ2がＨである場合、
原子−Ｚ3−Ｙ1−Ｙ2−の鎖が、２個以下のヘテロ原子を含み、各前記ヘテロ原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される、実施形態１〜５のいずれかに記載の化合物。
［実施形態１８］
化合物：
【化１９４】
0006779867.tif 000228
【化１９５】
0006779867.tif 000229
【化１９６】
0006779867.tif 000230
【化１９７】
0006779867.tif 000231
またはその薬学的に許容できる塩。
［実施形態１９］
式：
【化１９８】
0006779867.tif 000232
【化１９９】
0006779867.tif 000233
【化２００】
0006779867.tif 000234
で表される、実施形態１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
［実施形態２０］
【化２０１】
0006779867.tif 000235
、またはその薬学的に許容できる塩である、実施形態１９に記載の化合物。
［実施形態２１］
実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤のうちの１つまたは複数とを含む医薬組成物。
［実施形態２２］
経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与するために製剤化される、実施形態２１に記載の医薬組成物。
［実施形態２３］
経口投与用に製剤化される、実施形態２２に記載の医薬組成物。
［実施形態２４］
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療する方法であって、有効量の、実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩または実施形態２１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法。
［実施形態２５］
前記疾患が神経変性疾患である、実施形態２５に記載の方法。
［実施形態２６］
前記神経変性疾患がタウオパチーである、実施形態２５に記載の方法。
［実施形態２７］
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、ハンチントン病、進行性核上まひ、パーキンソン病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、慢性外傷性脳症、外傷性脳損傷、または前頭側頭認知症である、実施形態２４または２５に記載の方法。
［実施形態２８］
前記神経変性疾患がアルツハイマー病である、実施形態２７に記載の方法。
［実施形態２９］
前記疾患が増殖性疾患である、実施形態２４に記載の方法。
［実施形態３０］
前記増殖性疾患が癌である、実施形態２９に記載の方法。
［実施形態３１］
哺乳動物の感染症を治療する方法であって、有効量の、実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは実施形態２１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む方法。
［実施形態３２］
前記感染症がウイルス感染症である、実施形態３１に記載の方法。
［実施形態３３］
前記ウイルス感染症が、ヘルペスウイルス科（Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ポリオーマウイルス科（Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスウイルス科（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、レオウイルス科（Ｒｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルナウイルス科（Ｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナウイルス科（Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、アレナウイルス科（Ａｒｅｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ヘペウイルス科（Ｈｅｐｅｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、ブニヤウイルス科（Ｂｕｎｙａｖｉｒｉｄａｅ）、オルトミクソウイルス科（Ｏｒｔｈｏｍｏｘｙｖｉｒｉｄａｅ）、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、レトロウイルス科（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、およびヘパドナウイルス科（Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）からなる群から選択される科のウイルスによる感染症である、実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３４］
前記感染症が真菌感染症である、実施形態３１に記載の方法。
［実施形態３５］
前記感染症が細菌感染症である、実施形態３１に記載の方法。
［実施形態３６］
前記疾患が、炎症性または自己免疫疾患である、実施形態２４に記載の方法。
［実施形態３７］
前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、または喘息である、実施形態３６に記載の方法。
［実施形態３８］
前記疾患が心血管疾患である、実施形態２４に記載の方法。
［実施形態３９］
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症である、実施形態３８に記載の方法。
［実施形態４０］
前記疾患がアレルギーである、実施形態２４に記載の方法。
［実施形態４１］
前記化合物が、経口で、舌下に、口腔に、経皮的に、皮内に、筋肉内に、非経口的に、静脈内に、動脈内に、頭蓋内に、皮下に、眼窩内に、心室内に、髄腔内に、腹腔内に、鼻腔内に、吸入によって、および局所的に投与される、実施形態２４〜４０のいずれかに記載の方法。
［実施形態４２］
前記化合物が、経口で投与される、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４３］
前記哺乳動物がヒトである、実施形態２４〜４２のいずれかに記載の方法。
［実施形態４４］
Ｈｓｐ９０を阻害する方法であって、細胞を、実施形態１〜２０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程を含む方法。
［実施形態４５］
前記細胞がインビトロである、実施形態４４に記載の方法。
［実施形態４６］
（ｉ）実施形態２１〜２３のいずれかに記載の医薬組成物と；
（ｉｉ）Ｈｓｐ９０の作用によって引き起こされる哺乳動物の疾患を治療するための（ｉ）の前記医薬組成物の使用説明書と
を含むキット。
【図１】
0006779867.tif 000244
【図２】
0006779867.tif 000245
【図３】
0006779867.tif 000246
【図４】
0006779867.tif 000247
【図５Ａ】
0006779867.tif 000248
【図５Ｂ】
0006779867.tif 000249
【図６Ａ】
0006779867.tif 000250
【図６Ｂ】
0006779867.tif 000251
【図６Ｃ】
0006779867.tif 000252
【図７】
0006779867.tif 000253
【図８】
0006779867.tif 000254
【図９】
0006779867.tif 000255
【図１０】
0006779867.tif 000256