(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｅ）モノおよびジグリセリド；
ｆ）パラフィンろう；ならびに
ｇ）白色ワセリン
を含む軟膏製剤である、局所医薬製剤。
【請求項２】
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２％（ｗ／ｗ）；
ｂ）プロピレングリコールＵＳＰ約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）ＵＳＰ；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン０．１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｅ）モノおよびジグリセリドＮＦ７％（ｗ／ｗ）；
ｆ）パラフィンろう５％（ｗ／ｗ）；および
ｇ）白色ワセリン７６．８９６５％（ｗ／ｗ）
を含む、請求項１に記載の局所医薬製剤。
【請求項３】
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールまたは薬学的に許容できるその塩約２％（ｗ／ｗ）；
ｂ）プロピレングリコールＵＳＰ約９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｅ）モノおよびジグリセリドＮＦ約７％（ｗ／ｗ）であり、４０％〜５５％が前記モノグリセリドである、モノおよびジグリセリドＮＦ；
ｆ）パラフィンろう約５％（ｗ／ｗ）；および
ｇ）白色ワセリン約７６．８９６５％（ｗ／ｗ）
からなる、請求項２に記載の局所医薬製剤。
【請求項４】
サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させるための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所医薬製剤。
【請求項５】
炎症関連状態を処置するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所医薬製剤。
【請求項６】
炎症関連状態が乾癬である、請求項５に記載の局所医薬製剤。
【請求項７】
炎症関連状態がアトピー性皮膚炎である、請求項５に記載の局所医薬製剤。
【請求項８】
ヒトにおいてアトピー性皮膚炎を処置するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の局所医薬製剤。
【請求項９】
１日２回投与される、請求項８に記載の局所医薬製剤。
【請求項１０】
約２８日間にわたって投与される、請求項９に記載の局所医薬製剤。
【請求項１１】
医薬製剤と組み合わせて投与される第２の活性薬剤をさらに含む、請求項８に記載の局所医薬製剤。
【請求項１２】
第２の活性薬剤が、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、またはウパダシチニブである、請求項１１に記載の局所医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アトピー性皮膚炎および／または乾癬などの炎症関連状態の処置において有用である局所医薬製剤は、当技術分野で公知である。状態の症状をより急速に軽減し、かつ／またはその状態の根本的な原因を解消する局所医薬製剤は、当技術分野における著しい進歩となるであろう。
【背景技術】
【０００２】
５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール
【０００３】
【化１】
0006725403.tif 000002
は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎および乾癬を含む炎症性皮膚疾患の処置において有用な非ステロイド性ＰＤＥ４阻害薬である。クリサボロール（商品名）は、２％５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールであり、２歳以上の患者での軽度から中等度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）のための第１の局所軟膏ＰＤＥ４阻害薬であり、約２８日間、最高でさらに４８週間にわたる罹患領域への１日２回の塗布が推奨される。
【０００４】
米国特許第８，０３９，４５１号、同第８，１６８，６１４号、同第８，５０１，７１２号は、化合物およびそれらを処置する様々な方法に及ぶ。本明細書において引用するすべての参照文献は、その全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第８，０３９，４５１号
【特許文献２】米国特許第８，１６８，６１４号
【特許文献３】米国特許第８，５０１，７１２号
【特許文献４】ＰＣＴ／ＵＳ０７／０６２３５０
【特許文献５】米国特許出願公開第１１／６７６，１２０号（米国特許第８，１６８，６１４号）
【特許文献６】米国特許仮出願第６０／８２３，８８８号
【特許文献７】米国特許仮出願第６０／７７４，５３２号
【特許文献８】ＰＣＴ／ＵＳ０９／０３６２５０
【特許文献９】米国特許出願公開第１２／３９９，０１５号（米国特許第８，０３９，４５０号）
【特許文献１０】米国特許仮出願第６１／１４８，７３１号
【特許文献１１】米国特許仮出願第６１／１４３，７００号
【特許文献１２】米国特許仮出願第６１／１１０，９０３号
【特許文献１３】米国特許仮出願第６１／１０５，９９０号
【特許文献１４】米国特許仮出願第６１／０９４，４０６号
【特許文献１５】米国特許仮出願第６１／０５２，６３７号
【特許文献１６】米国特許仮出願第６１／０３４，３７１号
【特許文献１７】ＰＣＴ／ＵＳ１１／０２２７８０
【特許文献１８】米国特許出願公開第１３／０１５，４８７号（米国特許第８，７１６，４７８号）
【特許文献１９】米国特許仮出願第６１／２９８，８６０号
【特許文献２０】米国特許仮出願第６１／３５４，１８７号
【特許文献２１】米国特許仮出願第６１／３６８，２１１号
【特許文献２２】ＰＣＴ／ＵＳ１４／０５６８００
【特許文献２３】米国特許仮出願第６１／８８１，３４３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１１）
【非特許文献２】Ｆｒａｎｚ  ＴＪら、Ａｂｓｔ．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９０、９４：５２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
クリサボロールの製剤開発は、第Ｉ相および第２相臨床研究では軟膏およびクリーム製剤で開始された。一部では、軟膏剤の有益な皮膚軟化特性によって、軟膏製剤が、炎症性皮膚疾患の処置には好ましいことが決定された。初期の製剤は、クリサボロールの部分的懸濁剤から構成されたが、化学的および物理的安定性の点が問題となり、別の手法を必要とした。
【０００８】
本発明は、クリサボロールを含有する医薬組成物、クリサボロールおよび他の活性薬剤の組合せ、およびそれらを使用する方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第１の態様では、本発明は、
ａ）炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；および
ｃ）ワセリン
を含む局所医薬製剤を提供する。
【００１０】
第２の態様では、本発明は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）乳化剤；および
ｆ）剛化剤（ｓｔｉｆｆｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）
を含み、活性薬剤クリサボロールを含む局所医薬製剤を提供する。
【００１１】
本発明は、追加の局所医薬製剤、さらには、それらを使用および生成する方法、ならびにそれらの組合せを提供する。
【００１２】
本発明はまた、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールの結晶形または非結晶形に関する。本発明はまた、結晶形または非結晶形を含む医薬組成物に、かつそのような形態を調製するための方法に関する。本発明はさらに、様々な疾患の局所処置における結晶形または非結晶形の使用に関する。
【００１３】
本発明はまた、アトピー性皮膚炎の処置のための活性成分の組合せを企図している。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】物理的に分離している物質の体積を計算するための式である。
【図２】クリサボロール形態１の粉末Ｘ線スペクトルである。
【図３】クリサボロール形態１（黒色）、２（赤色）、および３（青色）の粉末Ｘ線スペクトルである。
【図４】形態１と重ねたクリサボロール医薬品のプラセボロットの粉末Ｘ線スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
Ｉ．定義および略語
本明細書において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」には、文脈で明確に別段に規定されていない限り、複数形の言及が含まれる。例えば、「活性薬剤（ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」という言及には、単一の活性薬剤、さらには、２種以上の異なる活性薬剤の組合せが含まれる。この教示は、本明細書において開示する特定の剤形、担体などに限定されず、したがって、様々であり得ることを理解されたい。
【００１６】
本明細書において使用する略語は一般に、化学分野および生物分野の範囲内でのそれらの従来の意味を有する。
【００１７】
ＩＩ．序説
本発明は、局所医薬製剤に関する。これらの製剤は、炎症関連状態の処置において有用であり得る。一態様では、製剤は、活性薬剤を含有する。別の態様では、製剤は、活性薬剤を含有しない。これらの製剤は、アトピー性皮膚炎および／または乾癬の処置および／または予防において有用である。
【００１８】
ＩＩａ．局所医薬製剤
第１の態様では、本発明は、ａ）活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；ｂ）溶媒約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；およびｃ）基剤を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約０．５％（ｗ／ｗ）を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約０．１％（ｗ／ｗ）を含む。例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、水最高約０．０１％（ｗ／ｗ）を含む。
【００１９】
例示的な一実施形態では、医薬製剤の成分はすべて、薬学的に許容できる。
【００２０】
ＩＩ．ａ．ｉ．活性薬剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、医薬品活性成分（「活性薬剤」）を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗炎症剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、抗掻痒剤である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、アトピー性皮膚炎を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、乾癬を処置する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、ベンゾオキサボロールである。
【００２１】
例示的な一実施形態では、活性薬剤は、それぞれの内容が、あらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＵＳ０７／０６２３５０；米国特許出願公開第１１／６７６，１２０号（現在、米国特許第８，１６８，６１４号）；米国特許仮出願第６０／８２３，８８８号；米国特許仮出願第６０／７７４，５３２号；ＰＣＴ／ＵＳ０９／０３６２５０；米国特許出願公開第１２／３９９，０１５号（現在、米国特許第８，０３９，４５０号）；米国特許仮出願第６１／１４８，７３１号；米国特許仮出願第６１／１４３，７００号；米国特許仮出願第６１／１１０，９０３号；米国特許仮出願第６１／１０５，９９０号；米国特許仮出願第６１／０９４，４０６号；米国特許仮出願第６１／０５２，６３７号；米国特許仮出願第６１／０３４，３７１号；ＰＣＴ／ＵＳ１１／０２２７８０；米国特許出願公開第１３／０１５，４８７号（現在、米国特許第８，７１６，４７８号）；米国特許仮出願第６１／２９８，８６０号；米国特許仮出願第６１／３５４，１８７号；米国特許仮出願第６１／３６８，２１１号；ＰＣＴ／ＵＳ１４／０５６８００；および米国特許仮出願第６１／８８１，３４３号において開示されている。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールとしても知られているクリサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、５−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、水和物、もしくは溶媒和物である。
【００２２】
例示的な一実施形態では、活性成分は、ステロイドである。例示的な一実施形態では、活性成分は、ピメクロリムスまたはタザロテンまたはタクロリムスまたはトリアムシノロンまたはカルシトリオールまたはカルシポトリエンまたはベタメタゾンまたはクロバトゾール（ｃｌｏｂａｔｓｏｌ）またはハロベタゾールまたはジフロラゾンまたはモメタゾンである。
【００２３】
例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約０．１％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約０．１％〜約２．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約１．０％〜約２．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約１．５％〜約２．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約１．５％〜約２．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約１．０％〜約３．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、約２．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、２．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００２４】
例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物、またはそれらの組合せを提供する。例示的な一実施形態は、アトピー性皮膚炎または乾癬の処置に有用な、活性薬剤の１種としてのクリサボロールおよび第２の活性薬剤の組合せである。この組合せは、２種の活性成分の混加物または同時配合物から構成されてよい。別法では、組合せは、一方の活性薬剤が１つのチャンバー内にあり、他方の活性成分が第２のチャンバー内にあるが、分取すると、２種の活性薬剤が同時に一緒に送達されて、組合せの投与が１回の施与で起こり得るようになっているディスペンサーにパッケージングされていてよい。別法では、活性薬剤は個別に、他の活性薬剤と共に投与されてよく、第２の活性薬剤は、経口または局所投与されてよい。
【００２５】
クリサボロールとの組合せで企図される第２の活性薬剤の例には、これらだけに限定されないが：
局所コルチコステロイド、例えば、フルオシノニド、デソキシメタゾン、モメタゾン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、アルクロメタゾン、デソニド、ヒドロコルチゾン、およびマプラコラト；
局所カルシニューリン阻害薬、例えば、タクロリムス、ピメクロリムス、およびシクロスポリン；
ＰＤＥ４阻害薬の局所製剤、例えば、アプレミラスト、Ｅ−６００５、ＯＰＡ−１５４０６、ＬＥＯ２９１０２、ＤＲＭ０２、およびロフルミラスト；
ＪＡＫキナーゼ阻害薬の局所製剤、例えば、トファシチニブ、ＪＴＥ−０５２、バリシチニブ、およびウパダシチニブ（Ｕｐａｄａｃｉｔｉｎｉｂ）；
局所非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ＷＢＩ−１００１、およびＭＲＸ−６；
局所ＲＯＲ剤、例えば、ＧＳＫ２９８１２７８；
注射用抗ＩＬ４、ＩＬ−３１、ＩＬ−２２、ＩＬ−３３、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１７、ＩｇＥ、ＩＬ−４処置薬、例えば、デュピルマブ、レブリキズマブ、ネモリズマブ、トラロキヌマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、オマズミラブ（Ｏｍａｚｕｍｉｌａｂ）、ＣＩＭ−３３１；
ビタミンＤ類似体、例えば、カルシポトリエン；
経口レチノイン酸誘導体、例えば、アリトレチノイン；
経口肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）選択的アゴニスト、例えば、ＶＴＰ−３８５４３；
経口Ｈ４受容体アンタゴニスト、例えば、ＺＰＬ−３８９；
経口ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタントおよびトラジピタント（Ｔｒａｄｉｐｉｔａｎｔ）；
経口ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト、例えば、フェビピプラントおよびＯＣ−４５９；
経口キマーゼ阻害薬、例えば、ＳＵＮ１３８３４；
経口ＧＡＴＡ−３阻害薬、例えば、ＳＢ−０１１；
経口ＲＯＲインバースアゴニスト、例えば、ＶＴＰ−４３７４２、ＡＲＮ６０３９、ＴＡＫ−８２８、およびＪＴＥ−４５１；
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２の阻害薬を含む経口ＪＡＫ阻害薬、例えば、ＰＦ−０４９６５８４２、ＰＦ−０６６５１６００、およびＰＦ−０６７００８４１；
経口ＰＤＥ剤、例えば、アプレミラスト、ロフルミラスト、およびイブジラスト；
経口ＩＲＡＫ４阻害薬、例えば、ＰＦ−０６６５０８３３；
注射用ａＴＮＦ阻害薬、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、およびセルトリズマブペゴル；
注射用ガレクチン−３阻害薬、例えば、ＧＲ−ＭＤ−０２
が含まれる。
【００２６】
例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその塩を提供する。例示的な一実施形態では、塩は、薬学的に許容できる塩である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤またはそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の薬学的に許容できる塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の活性薬剤のプロドラッグを提供する。
【００２７】
ＩＩ．ａ．ｉｉ．溶媒
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、溶媒を含む。例示的な一実施形態では、溶媒は、アルキレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールである。例示的な一実施形態では、溶媒は、プロピレングリコールＵＳＰである。例示的な一実施形態では、溶媒は、ブチレングリコールである。
【００２８】
例示的な一実施形態では、溶媒は、約５．０％（ｗ／ｗ）〜約１５．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約６．５％（ｗ／ｗ）〜約１１．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約７．０％（ｗ／ｗ）〜約１１．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約７．５％（ｗ／ｗ）〜約１０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約７．５％（ｗ／ｗ）〜約９．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約８．５％（ｗ／ｗ）〜約９．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約８．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、約９．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、溶媒は、９．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００２９】
ＩＩ．ａ．ｉｉｉ．基剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、軟膏基剤を含む。例示的な一実施形態では、基剤は、軟膏基剤である。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、白色ワセリンＵＳＰである。例示的な一実施形態では、軟膏基剤は、ミネラルゼリーまたはワセリンゼリーまたは黄色ワセリンまたは黄色軟質パラフィンまたは黄色のワセリンゼリーまたは白色ワセリンゼリーまたは白色軟質パラフィンである。例示的な一実施形態では、基剤は、鉱油または軽油またはパラフィンまたはラノリンアルコールである。
【００３０】
局所医薬製剤における基剤の量は、他の成分の量に依存することとなる。所望の局所医薬製剤中の比較的少量の他の成分を補償するために、比較的多量の基剤が添加されてよい。例示的な一実施形態では、基剤は、適量（ｑ．ｓ．）濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約６５％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約６５％（ｗ／ｗ）〜約８５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約６７．９５５％（ｗ／ｗ）〜約８９．８９９９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約５０％（ｗ／ｗ）〜約６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約６０％（ｗ／ｗ）〜約７０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７０％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７２％（ｗ／ｗ）〜約８２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７４％（ｗ／ｗ）〜約８１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８％（ｗ／ｗ）〜約８２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７５％（ｗ／ｗ）〜約８０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７５％（ｗ／ｗ）〜約７９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６％（ｗ／ｗ）〜約７９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６％（ｗ／ｗ）〜約７７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８％（ｗ／ｗ）〜約７７％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８％（ｗ／ｗ）〜約７９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８％（ｗ／ｗ）〜約７６．９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８９％（ｗ／ｗ）〜約７６．９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８９６５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．８９７６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．９８１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７６．９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．８９％（ｗ／ｗ）〜約７８．９％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．８０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．８５５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．８９６５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．８９７６％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．９８１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、基剤は、約７８．９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００３１】
局所医薬製剤のための任意選択の成分
ＩＩ．ａ．ｉｖ．抗酸化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、抗酸化剤を含む。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、およびトコフェロール、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはエステル、またはそれらの組合せからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦである。
【００３２】
例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．４％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０７％（ｗ／ｗ）〜約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．１５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、抗酸化剤は、０．１％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００３３】
ＩＩ．ａ．ｖ．安定剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、安定剤を含む。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸、または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸の薬学的に許容できる塩であり、この塩は、ナトリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの組合せである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムである。例示的な一実施形態では、安定剤は、エデト酸カルシウム二ナトリウムＵＳＰである。
【００３４】
例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０４５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０４５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０４００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０３５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０３００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０２５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０２００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０１５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．０００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．００９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００２４％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００２４％（ｗ／ｗ）〜約０．００９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００３５％（ｗ／ｗ）〜約０．０１００％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００３５％（ｗ／ｗ）〜約０．００９０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．００８０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．００６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１０％（ｗ／ｗ）〜約０．００５０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００１５％（ｗ／ｗ）〜約０．００４５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００２５％（ｗ／ｗ）〜約０．００４５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００３０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、約０．００３５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、安定剤は、０．００３５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００３５】
ＩＩ．ａ．ｖｉ．乳化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、乳化剤を含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含む。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約４０％（ｗ／ｗ）〜約５５％（ｗ／ｗ）は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドを含み、グリセリドブレンドの約４０％（ｗ／ｗ）〜約５５％（ｗ／ｗ）は、モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノおよびジグリセリドＮＦである。
【００３６】
例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、モノステアリン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、またはその組合せからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、長鎖飽和または不飽和脂肪酸のモノグリセリルエステルである。例示的な一実施形態では、モノグリセリドは、アルファ−モノグリセリドである。例示的な一実施形態では、ジグリセリドは、長鎖飽和または不飽和脂肪酸のジグリセリルエステルである。
【００３７】
例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約３．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約５．０％（ｗ／ｗ）〜約１０．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約９．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約５．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約６．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約６．５％（ｗ／ｗ）〜約７．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、約７．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、グリセリドブレンドは、７．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００３８】
ＩＩ．ａ．ｖｉｉ．剛化剤
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤はさらに、剛化剤を含む。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、ろうであり、そのろうは、蜜蝋、パラフィンろう、および鯨蝋からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうである。例示的な一実施形態では、剛化剤は、パラフィンろうＮＦである。
【００３９】
例示的な一実施形態では、剛化剤は、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約６．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約２．０％（ｗ／ｗ）〜約８．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約３．０％（ｗ／ｗ）〜約５．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約４．０％（ｗ／ｗ）〜約６．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約４．０％（ｗ／ｗ）〜約５．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約４．５％（ｗ／ｗ）〜約５．５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、約５．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。例示的な一実施形態では、剛化剤は、５．０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
【００４０】
具体的な局所医薬製剤
ＩＩ．ａ．ｖｉｉｉ．
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；および
ｃ）ワセリン
を含み、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４１】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）乳化剤；および
ｇ）剛化剤
を含み、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４２】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）乳化剤；および
ｇ）剛化剤
を含み、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４３】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｆ）乳化剤；および
ｇ）剛化剤
からなる。
【００４４】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）；
ｆ）乳化剤；および
ｇ）剛化剤
からなる。
【００４５】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４６】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、その１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４７】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４８】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００４９】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５０】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）アトピー性皮膚炎および／または乾癬を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５１】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）安定剤；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５２】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５３】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）抗酸化剤；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５４】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５５】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物；
ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ワセリン；
ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５６】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物約２％（ｗ／ｗ）；
ｂ）プロピレングリコール約９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）白色ワセリン；
ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約７％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００５７】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール、または薬学的に許容できるその塩、またはその水和物もしくは溶媒和物２％（ｗ／ｗ）；
ｂ）プロピレングリコール９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）白色ワセリン７６．８９６５％（ｗ／ｗ）；
ｄ）ブチル化ヒドロキシトルエン０．１％（ｗ／ｗ）；
ｅ）エデト酸カルシウム二ナトリウム０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｆ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド７％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｇ）パラフィンろう５％（ｗ／ｗ）
からなる。
【００５８】
活性薬剤を含まない局所医薬製剤
ＩＩ．ａ．ｉｘ．
別の態様では、本発明は、炎症関連状態の処置において有用な活性薬剤を含まない局所医薬製剤を含む。活性薬剤を含有しないこれらの局所医薬製剤も、アトピー性皮膚炎および／または乾癬などの炎症性状態の処置において有用である。例示的な一実施形態では、これらの局所医薬製剤は、本明細書において列挙した１種または複数の活性薬剤を含有しない。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約０．５％（ｗ／ｗ）を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約０．１％（ｗ／ｗ）を含む。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤はさらに、水最高約０．０１％（ｗ／ｗ）水を含む。
【００５９】
活性薬剤を含まない局所医薬製剤は任意選択により、溶媒、基剤、抗酸化剤、安定剤、乳化剤、および剛化剤を含有してよい。活性薬剤を含まない局所医薬製剤中のこれらの成分のそれぞれについての特定および濃度は、本明細書のセクションＩＩ．ａ．ｉ．；ＩＩ．ａ．ｉｉ．；ＩＩ．ａ．ｉｉｉ．；ＩＩ．ａ．ｉｖ．；ＩＩ．ａ．ｖ．；ＩＩ．ａ．ｖｉ．；ＩＩ．ａ．ｖｉｉ．；およびＩＩ．ａ．ｖｉｉｉ．において見出すことができる。
【００６０】
活性薬剤を含まない具体的な局所医薬製剤
ＩＩ．ａ．ｘ．
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）乳化剤；および
ｆ）剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６１】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）溶媒約５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン約８９．８９９９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）抗酸化剤約０．１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）安定剤約０．０００１％（ｗ／ｗ）；
ｅ）乳化剤約３％（ｗ／ｗ）；および
ｆ）剛化剤約２％（ｗ／ｗ）
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６２】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）溶媒約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン約６７．９５５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）抗酸化剤約１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）安定剤約０．０４５０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）乳化剤約１０％（ｗ／ｗ）；および
ｆ）剛化剤約６％（ｗ／ｗ）
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６３】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）溶媒約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン約６７．９５５％（ｗ／ｗ）〜約８９．８９９９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）抗酸化剤約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）安定剤約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４５０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）乳化剤約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；および
ｆ）剛化剤約２％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６４】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン約６７．９５５％（ｗ／ｗ）〜約８９．８９９９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４５０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）グリセリドブレンド約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；および
ｆ）パラフィンろう約２％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６５】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン約６７．９５５％（ｗ／ｗ）〜約８９．８９９９％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４５０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）パラフィンろう約２％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６６】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）乳化剤；および
ｆ）剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６７】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｅ）乳化剤；および
ｆ）剛化剤
を含み、局所医薬製剤は、活性薬剤を含まず、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００６８】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）乳化剤；および
ｆ）剛化剤
からなる。
【００６９】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）グリセリドブレンド（１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含む）；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７０】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンドであり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７１】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７２】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）安定剤；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７３】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７４】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）抗酸化剤；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００２０％（ｗ／ｗ）〜約０．００４０％（ｗ／ｗ）；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７５】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）剛化剤
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７６】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；
ｂ）ワセリン；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約５％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）パラフィンろう
から本質的になり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７７】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール約９％（ｗ／ｗ）；
ｂ）白色ワセリン；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド約７％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）パラフィンろう約５％（ｗ／ｗ）
から本質的になる。
【００７８】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、
ａ）プロピレングリコール９％（ｗ／ｗ）；
ｂ）白色ワセリン７８．８９６５％（ｗ／ｗ）；
ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン０．１％（ｗ／ｗ）；
ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム０．００３５％（ｗ／ｗ）；
ｅ）１種または複数のモノグリセリドおよび１種または複数のジグリセリドを含むグリセリドブレンド７％（ｗ／ｗ）であり、１種または複数のモノグリセリドが、グリセリドブレンドの４０％〜５５％の合計濃度で存在する、グリセリドブレンド；および
ｆ）５％（ｗ／ｗ）パラフィンろう
からなり、その製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【００７９】
本明細書に記載の局所医薬製剤において使用される添加剤、さらには、これらの局所医薬製剤の製造に関する情報は、本明細書において、さらには、その内容があらゆる目的について参照によって本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２０１１）において見出すことができる。
【００８０】
ＩＩＩ．方法
本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。本発明の別の態様では、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を、本明細書に記載の方法において利用することができる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤を投与される動物は、前記本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物、または本明細書に記載の局所医薬製剤での処置を必要とする。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を他の点では必要としない。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかにおいて、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与される動物は、活性薬剤を含まない局所医薬製剤での処置を必要とする。
【００８１】
ＩＩＩ．ａ．サイトカインおよび／またはケモカイン
別の態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含む局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本明細書において提供する方法のいずれかについて、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、サイトカインおよび／またはケモカインを減少させる。
【００８２】
別の態様では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、活性薬剤は、本明細書に記載の局所医薬製剤の投与によって、細胞と接触する。例示的な一実施形態では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、細胞は、皮膚細胞である。
【００８３】
別の態様では、本発明は、細胞からのサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、細胞は、皮膚細胞である。
【００８４】
別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、本明細書に記載の局所医薬製剤を投与することによって、皮膚細胞を活性薬剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。
【００８５】
別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、皮膚細胞を、本明細書に記載の局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。
【００８６】
別の態様では、本発明は、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、皮膚細胞を、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、皮膚細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる。
【００８７】
例示的な一実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインは、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、およびＩＬ−３１からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインは、ＴＮＦ−αである。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインは、ＩＬ−２３である。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインは、ＩＬ−２である。例示的な一実施形態では、サイトカインおよび／またはケモカインは、ＩＬ−１７である。
【００８８】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、活性薬剤または局所医薬製剤は、本明細書に記載のサイトカインおよび／またはケモカインの放出を少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５％〜約２０％、または少なくとも約１０％〜約２５％減少させる量で存在する。
【００８９】
ＩＩＩ．ｂ．ホスホジエステラーゼ
別の態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼを、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式による化合物である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、ホスホジエステラーゼを阻害する。
【００９０】
別の態様では、本発明は、細胞においてホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含む局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。別の態様では、本発明は、細胞においてホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、細胞を、本明細書に記載の活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物を含まない局所医薬製剤と接触させることを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、活性薬剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含む局所医薬製剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、活性薬剤を含まない局所医薬製剤の量は、治療有効量である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、細胞は、皮膚細胞である。例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、ホスホジエステラーゼを阻害する。
【００９１】
例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、およびＰＤＥ１１からなる群から選択される。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ＰＤＥ４である。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄからなる群から選択される。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ｂである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ＰＤＥ７である。
【００９２】
例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ５、およびＰＤＥ６からなる群から選択される少なくとも１種のＰＤＥを著しく阻害しない方法であって、細胞を、本明細書に記載の局所医薬製剤と接触させて、それによって、前記阻害を得ることを含む方法を提供する。
【００９３】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、活性薬剤または局所医薬製剤は、本明細書に記載のホスホジエステラーゼを少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５％〜約２０％、または少なくとも約１０％〜約２５％阻害する量で存在する。
【００９４】
ＩＩＩ．ｃ．状態
別の態様では、本発明は、動物において状態を処置および／または予防する方法であって、動物に、本明細書に記載の活性薬剤を含む治療有効量および／または予防有効量の局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、状態を処置および／または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を他の点では必要としていない。例示的な一実施形態では、状態は、皮膚の状態である。例示的な一実施形態では、状態は、心因性掻痒症である。
【００９５】
別の態様では、本発明は、動物において状態を処置および／または予防する方法であって、動物に、治療有効量および／または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、状態を処置／予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、状態は、皮膚の状態である。例示的な一実施形態では、状態は、心因性掻痒症である。
【００９６】
別の態様では、本発明は、動物において、炎症関連状態を処置および／または予防する方法であって、動物に、治療有効量および／または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、炎症関連状態を処置および／または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を必要としている。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を他の点では必要としていない。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、皮膚の状態である。
【００９７】
別の態様では、本発明は、動物において炎症関連状態を処置および／または予防する方法であって、動物に、治療有効量および／または予防有効量の本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、炎症関連状態を、処置および／または予防する。例示的な一実施形態では、動物は、その処置および／または予防を必要としている。
【００９８】
例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、尋常性乾癬または屈面性乾癬（倒置乾癬）または滴状乾癬または膿疱性乾癬または爪乾癬または乾癬性関節炎または紅皮性乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、尋常性乾癬である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、爪乾癬である。
【００９９】
例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、接触皮膚炎またはアトピー性皮膚炎または貨幣状皮膚炎または脂漏性皮膚炎または鬱血性皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、アトピー性皮膚炎である。例示的な一実施形態では、炎症関連状態は、湿疹である。
【０１００】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の方法のいずれかについて、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、牝ウシ、牡ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、カモ、ガチョウ、ホロホロチョウ、ハト、白鳥、およびシチメンチョウからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかでの別の例示的な実施形態では、動物は、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、牝ウシ、牡牛、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウからなる群から選択される。本明細書に記載の方法のいずれかでの別の例示的な実施形態では、動物は、ヒトである。
【０１０１】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を処置する。
【０１０２】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を、動物に投与することによって、乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、乾癬を処置する。
【０１０３】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を予防する。
【０１０４】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を予防する。
【０１０５】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を処置する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、尋常性乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、尋常性乾癬を処置する。
【０１０６】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を予防する。
【０１０７】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を予防することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を予防する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を処置する。別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、爪乾癬を処置することに関する。例示的な一実施形態では、爪乾癬を処置する。
【０１０８】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を予防することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を予防する。
【０１０９】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を予防することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を予防する。
【０１１０】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含む局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を処置することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を処置する。
【０１１１】
別の例示的な実施形態では、方法は、本明細書に記載の活性薬剤を含まない局所医薬製剤を動物に投与することによって、アトピー性皮膚炎を処置することに関する。例示的な一実施形態では、アトピー性皮膚炎を処置する。
【０１１２】
例示的な実施形態を、本明細書において下記にまとめる。
【０１１３】
例示的な一実施形態では、本発明は、ａ）炎症関連状態を処置する活性薬剤、または薬学的に許容できるその塩もしくは水和物もしくは溶媒和物；ｂ）プロピレングリコール約５％（ｗ／ｗ）〜約１５％（ｗ／ｗ）；およびｃ）ワセリンを含む局所医薬製剤を提供する。
【０１１４】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフに従って、製剤は、水約０．５％（ｗ／ｗ）以下を含む。
【０１１５】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約７％（ｗ／ｗ）〜約１１％（ｗ／ｗ）である。
【０１１６】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約６％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約８％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である。
【０１１７】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、約９％（ｗ／ｗ）である。
【０１１８】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールの量は、９％（ｗ／ｗ）である。
【０１１９】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、プロピレングリコールは、プロピレングリコールＵＳＰである。
【０１２０】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、局所医薬製剤はさらに、乳化剤を含む。
【０１２１】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、乳化剤は、グリセリドブレンドである。
【０１２２】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、乳化剤は、グリセリドブレンドであり、そのグリセリドブレンドは、モノグリセリドおよびジグリセリドを含む。
【０１２３】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約３％（ｗ／ｗ）〜約１０％（ｗ／ｗ）である。
【０１２４】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約５％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）である。
【０１２５】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約６％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）である。
【０１２６】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、約７％（ｗ／ｗ）である。
【０１２７】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの量は、７％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドは、モノおよびジグリセリドＮＦである。
【０１２８】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、グリセリドブレンドの約４０％（ｗ／ｗ）〜約５５％（ｗ／ｗ）は、モノグリセリドである。
【０１２９】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、局所医薬製剤はさらに、安定剤を含む。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、安定剤は、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩もしくはカルシウム塩、またはそれらの混合物を含む。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩またはカルシウム塩、またはそれらの混合物を含む。
【０１３０】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エデト酸カルシウム二ナトリウムを含む。
【０１３１】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、エデト酸カルシウム二ナトリウムＵＳＰを含む。
【０１３２】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約０．０００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．０１％（ｗ／ｗ）である。
【０１３３】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約０．００１％（ｗ／ｗ）〜約０．００５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３４】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約０．００２５％（ｗ／ｗ）〜約０．００４５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３５】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、約０．００３５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３６】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エチレンジアミン四酢酸または薬学的に許容できるその塩の量は、０．００３５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３７】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、エデト酸カルシウム二ナトリウムＵＳＰの量は、０．００３５％（ｗ／ｗ）である。
【０１３８】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、抗酸化剤を含む。
【０１３９】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸または薬学的に許容できるその塩、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤクゴム、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、およびビタミンＥなどのトコフェロールなど、薬学的に許容できるそれらの塩およびエステルなど、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１４０】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【０１４１】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約１％（ｗ／ｗ）である。
【０１４２】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約０．０５％（ｗ／ｗ）〜約０．５％（ｗ／ｗ）である。
【０１４３】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）である。
【０１４４】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤の量は、０．１％（ｗ／ｗ）である。
【０１４５】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【０１４６】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦである。
【０１４７】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、さらに、剛化剤を含む。
【０１４８】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約２％（ｗ／ｗ）〜約８％（ｗ／ｗ）である。
【０１４９】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約４％（ｗ／ｗ）〜約６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、約５％（ｗ／ｗ）である。
【０１５０】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤の量は、５％（ｗ／ｗ）である。
【０１５１】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、蜜蝋、パラフィンろう、ろう、および鯨蝋からなる群から選択される。
【０１５２】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、パラフィンろうである。
【０１５３】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、パラフィンろうＮＦである。
【０１５４】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、剛化剤は、５％（ｗ／ｗ）のパラフィンろうＮＦである。
【０１５５】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、活性薬剤は、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールである。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、活性薬剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１５６】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールの量は、約０．１％（ｗ／ｗ）〜約２．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１５７】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロールの量は、２．０％（ｗ／ｗ）である。
【０１５８】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、ワセリンである。例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、白色ワセリンである。
【０１５９】
例示的な一実施形態では、上記パラグラフのいずれかに従って、製剤の残余は、白色ワセリンＵＳＰである。
【０１６０】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール；ｂ）プロピレングリコール；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；ｅ）モノおよびジグリセリド；ｆ）パラフィンろう；ならびにｇ）白色ワセリンからなる。
【０１６１】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール；ｂ）プロピレングリコール；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；ｅ）モノおよびジグリセリド；ｆ）パラフィンろう；ならびにｇ）白色ワセリンから本質的になる。
【０１６２】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール；ｂ）プロピレングリコール；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム；ｅ）モノおよびジグリセリド；ｆ）パラフィンろう；ならびにｇ）白色ワセリンを含む。
【０１６３】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール２％（ｗ／ｗ）；ｂ）プロピレングリコール９％（ｗ／ｗ）；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン０．１％（ｗ／ｗ）；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム０．００３５％（ｗ／ｗ）；ｅ）モノおよびジグリセリド７％（ｗ／ｗ）；ｆ）パラフィンろう５％（ｗ／ｗ）；ならびにｇ）白色ワセリン７６．８９６５％（ｗ／ｗ）からなる。
【０１６４】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール２％（ｗ／ｗ）；ｂ）プロピレングリコール９％（ｗ／ｗ）；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン０．１％（ｗ／ｗ）；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム０．００３５％（ｗ／ｗ）；ｅ）モノおよびジグリセリド７％（ｗ／ｗ）（４０％および５５％がモノグリセリドである）；ｆ）パラフィンろう５％（ｗ／ｗ）；ならびにｇ）７６．８９６５％（ｗ／ｗ）白色ワセリンから本質的になる。
【０１６５】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール約２％（ｗ／ｗ）；ｂ）プロピレングリコール約９％（ｗ／ｗ）；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００３５％（ｗ／ｗ）；ｅ）モノおよびジグリセリド約７％（ｗ／ｗ）であり、４０％〜５５％がモノグリセリドである、モノおよびジグリセリド；ｆ）パラフィンろう約５％（ｗ／ｗ）；ならびにｇ）白色ワセリン約７６．８９６５％（ｗ／ｗ）から本質的になる。
【０１６６】
例示的な一実施形態では、局所医薬製剤は、ａ）５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾオキサボロール約２％（ｗ／ｗ）；ｂ）プロピレングリコール約９％（ｗ／ｗ）；ｃ）ブチル化ヒドロキシトルエン約０．１％（ｗ／ｗ）；ｄ）エデト酸カルシウム二ナトリウム約０．００３５％（ｗ／ｗ）；ｅ）モノおよびジグリセリド約７％（ｗ／ｗ）であり、４０％〜５５％がモノグリセリドである、モノおよびジグリセリド；ｆ）パラフィンろう約５％（ｗ／ｗ）；ならびにｇ）白色ワセリン約７６．８９６５％（ｗ／ｗ）からなる。
【０１６７】
例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤と接触させることを含む方法である。
【０１６８】
例示的な一実施形態では、本発明は、動物において炎症関連状態を処置する方法であって、動物に、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。
【０１６９】
例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、炎症関連状態は、乾癬である。
【０１７０】
例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、炎症関連状態は、アトピー性皮膚炎である。
【０１７１】
例示的な一実施形態では、上記方法パラグラフのいずれかに従って、動物は、ヒトである。
【０１７２】
例示的な一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてアトピー性皮膚炎を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。
【０１７３】
例示的な一実施形態では、本発明は、ヒトにおいて乾癬を処置する方法であって、ヒトに、治療有効量の上記パラグラフのいずれかによる局所医薬製剤を投与することを含む方法である。
【０１７４】
本発明を、下記の実施例によってさらに例示する。実施例は、本発明の範囲を規定また限定することを意図したものではない。
【０１７５】
実験
多形研究
同じ化合物の異なる結晶固体形態は多くの場合に、融点、溶解性、溶解速度、吸湿性、粉体流、機械的特性、化学的安定性、および物理的安定性など、異なる固体状態特性を持つ。これらの固体状態特性は、濾過、乾燥、および剤形製造ユニット操作において利点を示し得る。したがって、同じ化合物の異なる結晶固体形態が特定されたら、加工および製造条件の任意の所与の設定下で最適な結晶固体形態を、さらには、各結晶固体形態の異なる固体状態特性を、決定することができる。
【０１７６】
分子の多形は、当技術分野で公知のいくつかの方法によって得ることができる。そのような方法には、これらだけに限定されないが、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、溶解、急速蒸発、急速冷却、低速冷却、蒸気拡散、および昇華が含まれる。これらだけに限定されないが、示差走査熱分析（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、固相核磁気共鳴（ＮＭＲ）、赤外（ＩＲ）分光法、ラマン分光法、および高温光学顕微鏡（ｈｏｔ−ｓｔａｇｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）などの周知の技術を使用して、多形を検出、特定、分類、および特性決定することができる。
【０１７７】
クリサボロール薬物物質のための製造プロセスの開発中に、クリサボロールの多形を特定することが試みられた。水などの極性プロトン性溶媒、ジメトキシエタンなどの極性非プロトン性溶媒、およびヘプタンなどの非極性溶媒を含むいくつかの溶媒系を調査した。これらの研究は、Ｘ線粉末回折によって識別されたクリサボロール薬物物質の３種の多形の特定をもたらした。形態２は、第２相を通じて臨床研究において利用された形態であった。形態１は、市販形態と特定され、第３相研究において利用された。
【０１７８】
固体形態を分析するために、固体状態化学の当業者が利用することができるいくつかの分析方法が存在する。本明細書において使用する場合「分析する」という用語は、固体形態の固体状態構造についての情報を得ることを意味する。例えば、Ｘ線粉末回折は、非晶質固体形態を、結晶固体形態から識別し、かつ化合物の結晶固体形態を特性決定および特定するために適した技術である。Ｘ線粉末回折はまた、混合物中の１種の結晶固体形態（または複数の形態）の量を定量化するために適している。Ｘ線粉末回折では、Ｘ線が結晶に向けられて、回析したＸ線の強度が、Ｘ線源とサンプルによって回折したビームとの間の角度の２倍の関数として測定される。これらの回析したＸ線の強度を、グラフ上にピークとしてプロットすることができ、その際、ｘ軸は、Ｘ線源と回析したＸ線との間の角度の２倍（これは「２θ」角度として知られている）であり、ｙ軸は、回析したＸ線の強度である。このグラフは、Ｘ線粉末回析パターンまたは粉末パターンと呼ばれる。ｘ軸上のピークの位置は、その結晶の固体状態構造の固有性であるので、異なる結晶固体形態は、異なる粉末パターンを示す。
【０１７９】
そのような粉末パターン、またはその部分を、結晶固体形態のための特定フィンガープリントとして使用することができる。したがって、未知のサンプルの粉末パターンを得て、その粉末パターンを参照粉末パターンと比較することができる。肯定的な適合は、未知のサンプルが、参照の結晶固体形態と同じ結晶固体形態のものであることを意味するであろう。公知の化合物の粉末パターンの加算および減算によって、固体形態の混合物を含有する未知のサンプルを分析することもできる。
【０１８０】
結晶固体形態を特性決定するために粉末パターンにおいてピークを選択する場合、または形態を特定するために参照粉末パターンを使用する場合、他の固体形態には存在しない、ある１つの形態におけるピークまたはピークの集合を特定する。
【０１８１】
本明細書において使用する場合、「特性決定する」という用語は、１種の固体形態を他のものから識別し得る適切なデータセットを選択することを意味する。Ｘ線粉末回折におけるそのデータセットは、１種または複数のピークの位置である。どのＸ線粉末回折ピークが特定の形態を規定しているかを選択することが、その形態を特性決定することと言われる。
【０１８２】
「特定する」という用語は、本明細書において使用する場合、ある固体形態に特徴的なデータを選択し、それらのデータを、その形態がサンプル中に存在するかどうかを決定するために使用することを意味する。Ｘ線粉末回折では、それらのデータは、上記で検討したとおりの該当する形態を特性決定する１つまたは複数のピークのｘ軸位置である。例えば、Ｘ線回折ピークの選択数が、特定の固体形態を特性決定すると決定したら、その形態がサンプル中に存在するかどうかを決定するために、それらのピークを使用することができる。
【０１８３】
Ｘ線粉末回折を用いて、同じ化学化合物の結晶固体形態を特性決定および／または特定する場合、多くの場合に、粉末パターン全体を使用する必要はない。特性決定および／または特定を行うために、粉末パターン全体のうちのより少ないサブセットを多くの場合に使用すればよい。化合物の結晶固体形態を他の結晶固体形態から識別するピークの集合を選択することによって、その形態を特性決定することと、例えば、未知の混合物中でその形態を特定することとの両方について、それらのピークを頼ることができる。例えば、追加の多形を後で特定すべき場合には、形態を特性決定および／または特定するために、別の分析技術などからの追加のデータ、または粉末パターンからの追加のピークを加えることができる。
【０１８４】
機器、サンプル、およびサンプル調製物の相違によって、ピーク値は時に、ピーク値の前に修飾語句「約」を伴って報告される。これは、ピーク値に固有の変化によって、固体状態化学分野において一般的な実施である。粉末パターンにおけるピークの２θ  ｘ軸値の典型的な精度は、プラスまたはマイナス０．２°２θ程度である。したがって、「約９．２°２θ」に現れている粉末回折ピークは、たいていの条件下でたいていのＸ線回折計で測定した場合に、そのピークが９．０°２θおよび９．４°２θの間にあり得るであろうことを意味する。ピーク強度の変動性は、個々の結晶がサンプルコンテナ中で、外部Ｘ線源に対してどのように向けられているか（「好ましい配向」として公知）の結果である。この配向作用は、結晶についての構造的な情報を提供しない。Ｘ線粉末回折は、結晶固体形態を特性決定および／または特定するために使用することができるいくつかの分析技術の１つに過ぎない。ラマン（ラマン顕微鏡を含む）、赤外、および固体状態ＮＭＲ分光法などの分光学的技術を、結晶固体形態を特性決定および／または特定するために使用することができる。これらの技術はまた、混合物において１種または複数の結晶固体形態の量を定量化するために使用することができ、ピーク値も、ピーク値の前に修飾語句「約」を伴って報告され得る。ＦＴ−ラマンおよびＦＴ−赤外測定に関連するピーク値での典型的な変動性は、プラスまたはマイナス２ｃｍ−１程度である。１３Ｃ化学シフトに関連するピーク値での典型的な変動性は、結晶物質でプラスまたはマイナス０．２ｐｐｍ程度である。示差走査熱分析開始温度に関連する値での典型的な変動性は、プラスまたはマイナス５℃程度である。
【０１８５】
「室温」という用語は、本明細書において使用する場合、２０℃〜２３℃の温度範囲を指す。
【０１８６】
１．  機器の方法（ＡＰＩおよびＤｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｓｃａｎｓ）
Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ回折計を使用して、粉末Ｘ線回折分析を行った（Ｋ−α平均）。システムは、一次側に２．５軸Ｓｏｌｌｅｒスリットを備えている。二次側は、２．５軸ソーラースリットおよび電動式スリットを利用する。回折した放射線を、Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ  ＸＥ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数を、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。シータ−シータゴニオメーターにおいて、Ｃｕ波長で、３．０〜４０．０度２シータで、０．０３７度のステップサイズおよび１９２０秒のステップ時間を使用して、データを収集した。サンプルを低バックグラウンドホルダーに入れて準備し、収集する間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン９．０．０．２）を使用してデータを収集し、ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔ  ｐｌｕｓソフトウェアによって分析を行った。
【０１８７】
ＰＸＲＤデータファイルを、ピーク探索の前に処理しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおいてピーク探索アルゴリズムを使用して、閾値を１としてピークを選択し、０．３の幅値を使用して、予備的なピーク帰属を行った。自動帰属のアウトプットを視覚的に確認して有効性を保証し、必要な場合には、手動で調整を行った。一般に、≧２％の相対強度を有するピークを選択した。分割されなかった、またはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて言及されているＰＸＲＤからのピーク位置と関連する典型的な誤差は、最高±−０．２°２θである（ＵＳＰ−９４１）。形態１、２、および３と関連するピーク適合を表１〜３に列挙する；表４には、プラセボ医薬品から識別され得る形態１でのピークを列挙する。例えば、６．０、１２．１、１４．１、および１５．４ピークは、クリサボロールと関連する。特に、ピーク６．０および１５．４は、好ましい関連ピークである。
【０１８８】
【表１】
0006725403.tif 000003
【０１８９】
【表２−１】
0006725403.tif 000004
【０１９０】
【表２−２】
0006725403.tif 000005
【０１９１】
【表３−１】
0006725403.tif 000006
【０１９２】
【表３−２】
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【０１９３】
【表４】
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【０１９４】
２．形態１を生成するための方法
クリサボロールを酢酸（約３．５体積）に７０℃で溶解し、続いて、水約０．７５体積を添加した。混合物を約６１℃（範囲：５８℃および６３℃の間）に冷却し、クリサボロール（１％接種±１％）を接種し、その温度で約１５分間にわたって維持した。次いで、反応混合物を４５〜６０分間かけて５０℃（±３℃）に冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。次いで、反応混合物を３〜５時間（目標：４時間）かけて２０℃（±５℃）にさらに冷却し、適切な終点に達するまで、ラマン分光法によってモニターした。固体を濾過し、水３×２体積で洗浄し、４５℃（±１０℃）で乾燥させた。表１および図２：形態１のＰＸＲＤスペクトル、および図４：形態１と重ねたクリサボロール医薬品プラセボロットのＰＸＲＤを参照されたい。
【０１９５】
３．形態２を生成するための方法
クリサボロールをアセトニトリルに７０℃で溶解し、水約２体積を溶液に添加して、形態２の即時沈殿を得た。表２および図３：形態１、２、および３のＰＸＲＤスペクトルを参照されたい。
【０１９６】
４．形態３を生成するための方法
多形形態３は典型的には、酢酸エチル、メチルエチルケトン、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどの溶媒からの急速蒸発研究を利用する多形スクリーニング中にのみ見い出された。クリサボロール約１ｇをアセトニトリルに７５℃で溶解し、続いて、濾過した。水を、貧溶媒として、濾液に７５℃で添加した。その結果生じた混合物は、透明な溶液であり、これに、形態ＩＩＩ種結晶約２ｍｇを接種した。次いで、混合物を２０℃／時で周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。固体を濾過によって単離し、水約２ｍＬで洗浄した。固体を真空下、周囲温度で２０時間にわたって乾燥させ、次いで、ＸＲＰＤによって分析して、形態ＩＩＩの形成を確認した。図２：形態１、２、および３のＰＸＲＤスペクトルを参照されたい。
【０１９７】
溶媒選択
クリサボロールを再製剤化する際に遭遇する重要な態様の１つは、活性薬剤が、その溶媒内で完全に溶解することであった。医薬品が溶媒１０％を含有すると想定して、最終医薬品製剤中にクリサボロール少なくとも１％を担持することができる溶媒を選択するために、１０％ｗ／ｗ超のクリサボロール溶解性の選択基準を使用した。１０種の溶媒中でのクリサボロールの溶解性を評価して、視覚的評価によって１０％ｗ／ｗ超のクリサボロール溶解性を有するものを特定した。続いて、最良の溶媒の平衡溶解性をＨＰＬＣによって確認した。表５を参照されたい。
【０１９８】
【表５】
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【０１９９】
７日間にわたる５０℃および４０℃／ＲＨ７５％での貯蔵後に、８０％飽和でのクリサボロール溶液中での分解物形成を評価することによって、１０％ｗ／ｗ超の溶解性要件を満たす溶媒をクリサボロール適合性についても評価した。
【０２００】
７種の評価溶媒のうちの３種（プロピレングリコール、炭酸プロピレン、およびＰＥＧ４００）のクリサボロール溶液が、不純物１を含む２種の主な分解物を示した。これら３種のうち、プロピレングリコール溶液が、最低の全体分解および最高のクリサボロール溶解性を示した。残り４種の溶媒のクリサボロール溶液はすべて、追加の分解物を示し、したがって、開発から除外した。（表６を参照されたい）
【０２０１】
【表６】
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【０２０２】
乳化剤の選択
ワセリン基剤内に分散しているプロピレングリコール相を含有する軟膏剤を形成するために、適正な親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値、許容されるクリサボロール適合性、および実証乳化能を有する乳化剤を特定する研究を行った。４〜６のＨＬＢ値を有する乳化剤が、油中水型乳剤では望ましく、４種の有望な乳化剤：それぞれ３．８、３．７、４．３、および３．８のＨＬＢ値を有するモノおよびジグリセリド（ＭＤＧ）、半オレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ならびにモノオレイン酸グリセリルを、クリサボロール適合性について評価した。
【０２０３】
クリサボロールをプロピレングリコールに溶解し、これに各乳化剤を添加して、溶液または部分懸濁液のいずれかを形成した。それぞれのレベルは、プロピレングリコール１０％、クリサボロール２％、および乳化剤５％を含有する軟膏製剤中のレベルとほぼ同等であった。サンプルを、５０℃で７日間にわたって貯蔵し、その後、それらをクリサボロールの分解について分析した。適合性の結果を表７にまとめる。
【０２０４】
【表７】
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【０２０５】
クリサボロール適合性について当初評価されたＭＤＧグレードは、非公定（ｎｏｎ−ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）であり、精製モノステアリン酸グリセロールと特定された。しかしながら、試験によって、その物質が、モノステアリン酸グリセリル、ＮＦ（ＧＭＳ）公定規格（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）よりも、モノおよびジグリセリド、ＮＦ公定規格に、より近く合致することが実証された。したがって、これを、本明細書においてはＭＤＧと記載する。製剤化を改善する努力において、非公定ＭＤＧを、公定グレードのモノステアリン酸グリセリル、ＮＦ（Ｓａｓｏｌ  Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１）に置き換えた。しかしながら、おそらく、ＭＤＧおよびＧＭＳの間で固有のモノグリセリドおよびジグリセリド割合が異なることによって、Ｓａｓｏｌ  Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１は、不十分な乳化特性を示した。
【０２０６】
続いて、様々な公定および非公定ＭＤＧおよびＧＭＳグレードをクリサボロール適合性について評価した。乳化剤評価について：
（ａ）軟膏活性相の溶液を調製し：クリサボロール２ｇ、プロピレングリコール８．９１ｇ、水０．０９ｇ、およびホウ酸０．１ｇ；
（ｂ）活性相１グラムを乳化剤０．６グラムと混合し、
（ｃ）サンプルを、５０℃で７日間にわたって貯蔵した。
【０２０７】
クリサボロール適合性の結果を表８において示す。
【０２０８】
【表８】
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【０２０９】
モノおよびジグリセリドの多数の供給源が、これらの安定性条件下でクリサボロールとの許容される適合性を示した。例示的な供給源には、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ（Ｇｅｌｅｏｌ（商標））、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（モノステアリン酸グリセロール）、Ｓａｓｏｌ（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）４９１）、Ｓａｓｏｌ（Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）９００Ｋ）、Ｃａｒａｖａｎ（ＢＦＰ（登録商標）７４Ｋ）、Ｃａｒａｖａｎ（ＢＦＰ（登録商標）７４Ｅ）、Ａｂｉｔｅｃ（Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ  ＮＦ）、Ｃｏｇｎｉｓ（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＧＭＳ  Ｖ  ＰＨ）が含まれた。モノおよびジグリセリド、ＮＦを、公定状態、ＨＬＢ値、化学適合性、および立証された乳化能に基づき、クリサボロール局所軟膏剤、２％のための乳化剤であると選択した。
【０２１０】
安定剤の選択
当初の試作製剤は、プロピレングリコール溶媒約１％を水に置き換えた場合、特にプロト脱ホウ素（ｐｒｏｔｏｄｅｂｏｒｏｎａｔｉｏｎ）に関して、改善された安定性を実証した。低いパーセンテージのホウ酸を製剤に添加した場合、安定性のさらなる改善が見出された。したがって、クリサボロール軟膏Ｚ６製剤は、水およびホウ酸の両方を少量含んだ。しかしながら、水およびホウ酸がプロト脱ホウ素の速度を低下させる機構は、十分には理解されなかった。
【０２１１】
しかしながら、スケールアップ手順の間に、プロピレングリコール中の水の存在が、クリサボロール形態Ｉ（市販の多形形態）の溶解性を低下させ、潜在的な製剤化の困難を示した。さらに、水およびホウ酸の組合せは、クリサボロールを適正に安定化せず、したがって、代替の安定剤を購入した。
【０２１２】
エデト酸カルシウム二ナトリウム（ＥＤＴＡ）を、安定剤として、医薬品製剤内の様々なレベルで、クリサボロール局所軟膏剤、２％において使用される同じ添加剤を利用して評価した。医薬品製剤を、市販の主なコンテナクロージャーシステムと同等の６０ｇラミネートチューブ（開口部シールを有さないことを除く）を含む多数の候補チューブ内で、２５℃／ＲＨ６０％および４０℃／ＲＨ７５％の両方で評価した。
【０２１３】
評価した製剤は、クリサボロール局所軟膏剤２％とは、使用した安定剤においてのみ異なった：ＥＤＴＡ０ｐｐｍ、Ｚ１０、ＥＤＴＡ２４ｐｐｍ（軟膏剤Ｚ７）、ＥＤＴＡ９０ｐｐｍ、ＥＤＴＡ４５０ｐｐｍ、および水０．０９％とホウ酸０．１０％（軟膏剤Ｚ６と同等だが、ＧＭＳではなくＭＤＧを利用）。６０ｇラミネートチューブ内での評価からの結果を、表５および６において示す。６カ月後に、安定剤を含まない製剤は、４０℃／ＲＨ７５％条件で最高の合計クリサボロール分解および最低のアッセイを示し、軟膏Ｚ６製剤（安定剤として水およびホウ酸）が続いた。最高の安定化作用が、ＥＤＴＡ２４ｐｐｍおよびＥＤＴＡ９０ｐｐｍレベルで観察された。続いて、ＥＤＴＡ２４ｐｐｍ製剤（軟膏剤Ｚ７）を臨床研究において利用した。
【実施例】
【０２１４】
（実施例１）
本発明の局所医薬製剤の製造
ａ）活性薬剤を含む局所医薬製剤
ステップ１：油相の調製
一次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、７０〜８０℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、７０〜８０℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、７０〜８０℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を４０〜４６℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。
【０２１５】
ステップ２：薬物溶液相の調製
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、４０〜４６℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を４０〜４６℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。継続的な混合物下で、温度を４０〜４６℃で維持しながら、クリサボロールを添加して溶解した。
【０２１６】
ステップ３：乳化
薬物溶液相を、８０メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を４０〜４６℃で維持しながら、１０分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で２５℃に冷却した。
【０２１７】
すべての成分が公定であった。２％軟膏製剤Ｚを上記の手順に従って生成したが、これは、次の成分を有した：
【０２１８】
【表９】
0006725403.tif 000013
【０２１９】
ｂ）活性薬剤を含まない局所医薬製剤
ステップ１：油相の調製
一次配合容器に、継続的なプロペラ混合下で、７０〜８０℃に加熱しながら白色ワセリン、パラフィンろう、ならびにモノおよびジグリセリドを添加した。この混合物の温度を、７０〜８０℃に維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。プロペラ撹拌下で、ブチル化ヒドロキシトルエンを添加し、７０〜８０℃に温度を維持しながら混合して溶解した。撹拌しながら、混合物を４０〜４６℃に冷却し、薬物溶液相を添加するまで維持した。
【０２２０】
ステップ２：溶媒相の調製
二次配合容器内で、継続的なプロペラ混合下で、４０〜４６℃に加熱しながらエデト酸カルシウム二ナトリウムをプロピレングリコールに添加した。この混合物の温度を４０〜４６℃で維持し、その際、混合物は、視覚的には溶融し、均一に見えた。
【０２２１】
ステップ３：乳化
溶媒相を、８０メッシュフィルターを通して濾過し、油相に添加した。次いで、これを、温度を４０〜４６℃で維持しながら、１０分間にわたって均質化した。均質な軟膏剤が得られるまで、最終組成物をプロペラ混合下で２５℃に冷却した。
【０２２２】
すべての成分が公定であった。２％軟膏製剤Ｙを上記の手順に従って生成したが、これは、次の成分を有した：
【０２２３】
【表１０】
0006725403.tif 000014
【０２２４】
（実施例２）
２％および５％クリサボロールクリーム剤での流量試験
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を通してのクリーム製剤中のクリサボロールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を測定した。２％クリサボロールクリーム製剤Ｚ１、および５％クリサボロールクリーム製剤Ｚ２の組成を下記に提示する。Ｚ１およびＺ２は両方とも、米国特許第１２／３９９，０１５号（米国特許出願公開第２００９／０２９１９１７号）およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／０３６２５０（ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／１１１６７６）において開示されている。
【０２２５】
【表１１】
0006725403.tif 000015
【０２２６】
【表１２】
0006725403.tif 000016
【０２２７】
試験を、次のプロトコルに従って行った。
【０２２８】
研究用皮膚調製物
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ死体皮膚有限用量技術を使用して、経皮浸透を測定した。この研究では、皮膚疾患の明白な徴候を有さない、収集から１年以内のヒトのｅｘ  ｖｉｖｏ胴部皮膚を使用した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグに密閉し、実験日まで、＜−７０℃で貯蔵した。使用前に、これを約３７℃の水中で解凍し、次いで、水中ですすいで、付着した血液または他の物質をいずれも表面から除去した。
【０２２９】
単一ドナーからの皮膚を、静止１．０ｃｍ２Ｆｒａｎｚ型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。皮膚チャンバーに、容積まで、リン酸緩衝等張性溶液（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４±０．１のリザーバー溶液を満たし、表皮用セル（チムニー）を、周囲実験室条件に開放したままにした。すべてのセルを拡散装置に装填し、拡散装置において、皮膚浸漬溶液を約６００ＲＰＭで磁気的に撹拌し、皮膚表面温度を３２．０±１．０℃で維持した。
【０２３０】
各皮膚切片の完全性を保証するために、トリチウム標識水に対するその浸透性を決定し、その後、試験品を施与した。Ｆｒａｎｚ  ＴＪら、Ａｂｓｔ．  Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １９９０、９４：５２５。短時間（０．５〜１時間）の平衡期間の後に、３Ｈ２Ｏ（ＮＥＮ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ｓｐ．  Ａｃｔ．、約０．５μＣｉ／ｍＬ）を、ドロッパーによって皮膚の頂部全体に層化させて、曝露表面全体が覆われるようにした（約２５０〜５００μＬ）。５分後に、３Ｈ２Ｏ水性層を除去した。３０分目に、レセプター溶液を収集し、液体シンチレーションカウントによって、放射性カウントについて分析した。３Ｈ２Ｏの吸収が１．５６μＬ−ｅｑｕ／ｃｍ２未満であった皮膚標本を、許容可能と判断した。
【０２３１】
水試験の後に、チャンバーを製剤群においてアレンジして、各製剤のための各群内に、関連水浸透で、チャンバーの均一化された分布（ｅｖｅｎ  ｒａｋｅｄ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）が存在するようにした。
【０２３２】
投与およびサンプル収集
投与の直前に、投与前サンプルを採取し、リザーバー溶液を、０．１％Ｖｏｌｐｏを含む０．１倍ＰＢＳの新鮮な溶液に交換した。チムニーをＦｒａｎｚ型セルから除去して、皮膚の表皮表面への完全なアクセスを可能にした。次いで、製剤５μＬ／ｃｍ２を送達するように設定されたポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、すべての製剤を皮膚切片に施与した。ピペットのテフロン（登録商標）チップを用いて、用量を表面全体に展開した。施与から５〜１０分後に、Ｆｒａｎｚ型セルのチムニー部分を交換した。蒸発を最小限にするために、使用していないときには、投与溶液の容器を密閉したままにし、かつ投与中に、可能な限り少しだけ容器を開けたままにするように配慮した。
【０２３３】
投与後の事前選択された時間（４、８、１２、２４、および４８時間）に、リザーバー溶液を全部除去し、新たなリザーバー溶液に交換し、所定の体積のアリコートをその後の分析のために取っておいた。すべてのサンプルを２ｍＬ  Ｂｏｉｌ−Ｐｒｏｏｆ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｅｓ（Ａｘｙｇｅｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＭＣＴ−２００−Ｃ）中に収集した。
【０２３４】
投与はされないが、分析方法を干渉し得る、皮膚から拡散される物質の出現を評価するために使用される予備のセルを利用することができた。
【０２３５】
最後のサンプルを収集した後に、表面をアセトニトリルで２回（それぞれ０．５ｍＬ体積）洗浄して、吸収されなかった製剤を皮膚の表面から収集した。洗浄後に、角質層を除去するために、１０回以下、皮膚をテープ剥離した（Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）Ｔａｐｅ、３Ｍ）。テープストリップをアセトニトリル中で終夜抽出した。次いで、皮膚をチャンバーから取り出し、表皮および真皮に分割した。それぞれ、アセトニトリル中で終夜抽出した。加えて、研究の終了時に、チャンバー部品（投与チムニーおよびリザーバーチャンバー）を別々にアセトニトリルですすぎ、サンプルを分析のために保持した。
【０２３６】
結果：
Ｚ１およびＺ２での、４８時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する：
【０２３７】
【表１３】
0006725403.tif 000017
【０２３８】
（実施例３）
２％クリサボロール軟膏剤Ｚ３および５％クリサボロール軟膏剤Ｚ４での流量試験
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を通しての２種の軟膏製剤中のクリサボロールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を測定した。２％クリサボロールクリーム軟膏製剤Ｚ３、および５％クリサボロール軟膏製剤Ｚ４の組成を下記に提示する。Ｚ３およびＺ４は両方とも、米国特許第１２／３９９，０１５号（米国特許出願公開第２００９／０２９１９１７号）およびＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０９／０３６２５０（ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００９／１１１６７６）において開示されている。
【０２３９】
【表１４】
0006725403.tif 000018
【０２４０】
試験を、実施例２のプロトコルに従って行った。
【０２４１】
結果：
Ｚ３およびＺ４での、４８時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する：
【０２４２】
【表１５】
0006725403.tif 000019
【０２４３】
（実施例４）
２％クリサボロールクリーム剤Ｚ１および２％クリサボロール軟膏剤Ｚでの流量試験
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を通しての２％クリーム製剤Ｚ１および軟膏製剤Ｚ中のクリサボロールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を測定した。
【０２４４】
２％クリサボロールクリーム剤Ｚ１の組成は、実施例２において記載されている。２％クリサボロール軟膏剤Ｚの組成は、実施例１において記載されている。
【０２４５】
皮膚サンプルおよびドナー人口統計
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚は、Ａｌｌｏｓｏｕｒｃｅ（６２７８  Ｓｏｕｔｈ  Ｔｒｏｙ  Ｃｉｒｃｌｅ、Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ、ＣＯ）によって供給され、使用するまで−８０℃で貯蔵した。採皮皮膚の厚さは、約５００μｍであった。３人のドナーからの、皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒト死体皮膚を研究中に使用した。
【０２４６】
試験手順
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を、研究日の朝まで−８０℃で貯蔵した。事前に温めておいたリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）（３７℃）に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視の空孔または損傷について検査した。ナイフを使用して、皮膚を、垂直拡散セル上に置くために適したサイズに慎重に切片化した。
【０２４７】
３７℃に事前に温めておいた受容媒体（９０：１０の水：プロピレングリコールｖ／ｖ）および撹拌棒を各拡散セルに添加し、最短３０分間にわたって平衡化させた。皮膚の切片を各セルの頂部に置き、皮膚を適所に固定するためにクランプを使用して、セルを組み立てた。セルの組み立て中に導入された気泡をすべて除去した。皮膚および媒体を、セルの組み立て後、最短３０分間にわたって平衡化させた。
【０２４８】
レセプター媒体の投与前サンプル４００μＬを分析のために収集し、同体積を、予め温めておいた新鮮な媒体と交換した。製剤を３１±１℃に加温し、投与前に約１時間にわたって平衡化させた。投与直前に、ピペットチップを使用して、製剤を短時間混合した。１分間隔で、ポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、各セルに、個々の製剤約５μＬ／ｃｍ２を一度に投与した。ガラス棒を使用して、製剤を展開して、皮膚の表面積全体を均一に覆った。サンプル採取ポートをパラフィンで塞いで、研究中のレセプター媒体の蒸発を防いだ。各ガラス棒を取り出し、先端を抽出溶液４００μＬ（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）中で終夜抽出した。
【０２４９】
用量投与後の３、６、１２、２４、および４８時間目に、ピペットを用いて、受容媒体のアリコート４００μＬを、各セルのサンプル採取ステムを介して取り出した。媒体を除去した後に、当体積の事前に温めておいた新鮮な受容媒体を添加して、サンプル採取中に除去した体積に換えた。サンプル採取中に何らかの気泡の発生を回避するように配慮し、必要な場合には、泡をいずれも慎重に除去した。
【０２５０】
研究の終了時に、セルを分解し、皮膚を各セルから慎重に取り出した。各皮膚切片を抽出溶液（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）０．５ｍＬで２回洗浄し、吸収されなかった製剤を皮膚表面から収集した。皮膚表面を実験室用ティッシュで穏やかに清浄にして、洗浄からの残留液を除去した。組織を３Ｍ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｅテープで１〜２回テープ剥離して、角質層を収集した。テープストリップを収集し、合わせ、抽出溶媒（アセトニトリル中の０．１％ギ酸）１ｍＬ中で抽出した。
【０２５１】
テープ剥離の後に、ピンセットを使用して、皮膚を表皮および真皮に慎重に分離した。各切片を、風袋計量したバイアルに加え、重量を収集した。各表皮バイアルに、均質化溶液（水／プロピレングリコール［１０：９０ｖ／ｖ］中の０．１％ギ酸）を１０×組織重量の比で添加した。各真皮バイアルに、均質化溶液を４×組織重量の比で添加した。次の設定でビーズホモジナイザー（２．８ｍｍセラミックビーズを含有する２ｍＬマイクロチューブを備えたＯｍｎｉ  ＢｅａｄＲｕｐｔｏｒ）を使用して、組織を均質化した：
速度：７．４５ｍ／秒；サイクル時間：１５秒；サイクル回数：２；滞留時間：１分。
【０２５２】
サンプル分析
拡散セルアセンブリから収集された受容媒体を９６ウェルプレートに分取し、−２０℃で凍結させた。表皮および真皮ホモジネート、ならびに実験の終了時に調製した角質層のテープストリップ抽出物も、−２０℃で凍結させた。
【０２５３】
結果
拡散セルアセンブリから収集した受容媒体を９６ウェルプレートに分取し、−２０℃で凍結させた。
【０２５４】
【表１６】
0006725403.tif 000020
【０２５５】
ヒト皮膚内およびそれを通してのＺの浸透は、Ｚ１の浸透よりも多かった。
【０２５６】
（実施例５）
オレイルアルコールを含む２％クリサボロール軟膏剤Ｚ３およびプロピレングリコールを含む２％クリサボロール軟膏剤Ｚ６での流量試験
ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を通しての２種の軟膏製剤中のクリサボロールのｉｎ  ｖｉｔｒｏ浸透を測定した。オレイルアルコールを含む２％クリサボロール軟膏製剤の組成物Ｚ３、およびプロピレングリコールを含む２％クリサボロール軟膏製剤Ｚ６の組成を下記に提示する。
【０２５７】
【表１７】
0006725403.tif 000021
【０２５８】
皮膚サンプルおよびドナー人口統計：
皮膚疾患の明白な徴候を伴わないヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を研究において使用した。これを、使用するまで約−７０℃で貯蔵した。これを採皮し、低温保存のために調製し、水不浸透性プラスチックバッグに密閉し、実験日まで＜−７０℃で貯蔵した。
【０２５９】
試験手順：
研究日の朝まで、ヒトｅｘ  ｖｉｖｏ死体皮膚を約−７０℃で貯蔵した。事前に温めておいた水（３７℃）に浸漬することによって、皮膚を解凍し、あらゆる可視の空孔または損傷について検査した。単一ドナーからの皮膚を、公称１．０ｃｍ２静止Ｆｒａｎｚ型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。
【０２６０】
単一ドナーからの皮膚を、公称１．０ｃｍ２静止Ｆｒａｎｚ型拡散セルに適合させるために十分な大きさの多数のより小さな切片に切断した。皮膚チャンバーに、容積まで、リン酸緩衝等張性溶液（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４±０．１のリザーバー溶液を満たし、表皮用セル（チムニー）を、周囲実験室条件に開放したままにした。すべてのセルを拡散装置に装填し、拡散装置において、皮膚浸漬溶液を約６００ＲＰＭで磁気的に撹拌し、皮膚表面温度を３２．０±１．０℃で維持した。
【０２６１】
試験品を施与する前に、水完全性試験を決定した。短時間（０．５〜１時間）の平衡期間の後に、３Ｈ２Ｏ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ｓｐ．  Ａｃｔ．、約０．５μＣｉ／ｍＬ）を、皮膚の頂部全体に層化させて、曝露表面全体が覆われるようにした（約２５０〜５００μＬ）。５分後に、３Ｈ２Ｏ水性層を除去した。３０分目に、レセプター溶液を収集し、液体シンチレーションカウントによって、放射性カウントについて分析した。３Ｈ２Ｏの吸収が１．５６μＬ−ｅｑｕ／ｃｍ２未満であった皮膚標本を、許容可能と判断した。
【０２６２】
投与直前に、リザーバー溶液を、ゲンタマイシン８０μｇ／ｍＬを含む蒸留脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）の新鮮な溶液に交換した。チムニーをＦｒａｎｚ型セルから除去して、皮膚の表皮表面への完全なアクセスを可能にした。試験製剤を３０±２℃の制御温度でやや加温し、投与前に約２時間にわたって維持温度で平衡化させた。
【０２６３】
製品を、同じドナー皮膚の５つの複製切片に施与した。製剤５μＬ／ｃｍ２を送達するように設定されたポジティブディスプレイスメントピペットを使用して、またはピペット処理するために十分な粘度がなければ重量（５ｍｇ／ｃｍ２）で投与を行った。
【０２６４】
結果：
Ｚ３およびＺ６での、４８時間にわたるヒト死体皮膚を通しての合計経皮浸透を下記に提示する：
【０２６５】
【表１８】
0006725403.tif 000022
【０２６６】
Ｚ６での、皮膚を通過してのクリサボロールの流量は意外にも、Ｚ３よりも多かった。
【０２６７】
（実施例６）
物理的安定性遠心分離ストレス試験
医薬製剤Ｚ５は、次の成分を含有し、
【０２６８】
【表１９】
0006725403.tif 000023
上記実施例１に記載のとおりに調製されたが、ホウ酸および水を、ＥＤＴＡの代わりにステップ２Ａにおいて添加した。
【０２６９】
医薬製剤Ｚ６は、次の成分を含有し：
【０２７０】
【表２０】
0006725403.tif 000024
上記Ｚ５について記載したとおりに調製された。
【０２７１】
Ｚ５およびＺ６の物理的安定性を遠心分離によって試験した。各軟膏剤のサンプルを１５ｍＬ低密度ポリエチレン遠心管に入れた。サンプルサイズは、遠心管１本当たり約１０ｍＬであった。サンプルを約１時間にわたって２５℃／ＲＨ６０％の炉の中で平衡化させ、その後、遠心分離した。管をＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ａｌｌｅｇｒａ  ６Ｒ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅに入れ、２８９０ｒｐｍで回転させた。１．５時間にわたって回転させた後に、内部体積分離のパーセンテージを測定した。
【０２７２】
分離相の高さを測定し、図１に示した式を使用して体積を計算することによって、物理的に分離した物質の体積を決定した。次いで、分離相の体積を全軟膏剤体積で割ることによって、分離した全サンプルのパーセントを計算した。
【０２７３】
Ｚ６では、内部体積分離０％が測定されたが、Ｚ５では、内部体積分離１．４％が測定された。次に、軟膏剤をさらに１．５時間（合計３．０時間）にわたって回転させ、内部体積分離のパーセンテージを再び測定した。Ｚ６では、内部体積分離０％が測定されたが、Ｚ５では、内部体積分離１．５％が測定された。
【０２７４】
モノグリセリドのパーセンテージが４０〜５５％であるモノおよびジグリセリド（ＭＤＧ）を利用する軟膏製剤は、モノグリセリドパーセンテージが少なくとも９０％であるモノおよびジグリセリド（ＭＤＧ）を利用する軟膏製剤よりも高い物理的安定性を有する。
【０２７５】
（実施例７）
分解物低減試験：
クリサボロールの安定性プロト脱ホウ素生成物であると考えられる不純物１を含む、安定性バッチにおける不純物を観察およびモニターした。
不純物１：
【０２７６】
【化２】
0006725403.tif 000025
【０２７７】
不純物１を、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）、質量分析法（ＭＳ）で特性決定し、高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の保持時間を、標準に対して確認した。ＮＭＲデータに基づく不純物１でのＨおよびＣ位置の帰属を表２に列挙する。
【０２７８】
【表２１】
0006725403.tif 000026
【０２７９】
不純物１についてＦＤＡに対して提案された受容基準は、安定性データに基づき、２．０％のクリサボロールラベル強度以下である。不純物１レベルは、長期（２５℃、相対湿度６０％）および促進（４０℃、相対湿度７５％）貯蔵条件下でそれぞれ、一次および支持安定性ロットで１．２％のラベル強度および１．４％のラベル強度まで経時的に上昇することが観察された。
【０２８０】
したがって、クリサボロールの分解量を最小化することが、製剤の１つの目的である。
【０２８１】
異なる種類および量の安定剤を含む医薬製剤（Ｚ、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、およびＺ１０）を、不純物１の量を低減するそれらの能力について試験した。
【０２８２】
ＺおよびＺ６の組成を本明細書において記載する。２％軟膏製剤Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、およびＺ１０は、次の成分を有し、本明細書に記載の方法に従って生成された：
【０２８３】
【表２２】
0006725403.tif 000027
【０２８４】
まとめると、これらの製剤は、次の種類および量の安定剤を含有する。
Ｚ６：安定剤：ホウ酸；水、量：０．１％ｗ／ｗ；０．０９％ｗ／ｗ
Ｚ７：安定剤：エデト酸カルシウム二ナトリウム、量：０．００２４％ｗ／ｗ
Ｚ８：安定剤：エデト酸カルシウム二ナトリウム、量：０．００９０％ｗ／ｗ
Ｚ９：安定剤：エデト酸カルシウム二ナトリウム、量：０．０４５０％ｗ／ｗ
Ｚ１０：安定剤：なし
Ｚ：安定剤：エデト酸カルシウム二ナトリウム、量：０．００３５％ｗ／ｗ
【０２８５】
不純物１を分析するための分析方法：
ＢＤＳ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  Ｃ１８カラム（１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）および流速１．０ｍＬ／分、注入体積１０μＬを使用し、２５４ｎｍでのＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣ方法を使用して、クリサボロール含有軟膏剤をアッセイする。移動相（勾配）を下記に記載する：
移動相Ａ：０．１％リン酸溶液／アセトニトリル９５％／５％（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：０．１％リン酸溶液／アセトニトリル５％／９５％（ｖ／ｖ）
【０２８６】
局所医薬製剤を化学的安定性試験に掛け、次の表５における結果を得た：
【０２８７】
【表２３】
0006725403.tif 000028
【０２８８】
表５は、これらの列挙した製剤の中で、安定剤を含まない製剤Ｚ１０が、最高の不純物１レベルを示したことを実証している。ＥＤＴＡ２４ｐｐｍ（Ｚ７）およびＥＤＴＡ９０ｐｐｍ（Ｚ８）レベルで、最大の安定化効果が観察された。
【０２８９】
Ｚ６、Ｚ７、およびＺで、追加の安定性試験を行い、表６に示す：
【０２９０】
【表２４】
0006725403.tif 000029
【０２９１】
これらの試験は、医薬製剤Ｚでは、製剤Ｚ６およびＺ７よりもかなり少ない量の不純物１が生じることを実証している。
【０２９２】
（実施例８）
軽度から中等度アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の処置におけるＺおよびＹの安全性および有効性
この試験の目的は、小児、青年、および成人（２歳以上）における軽度から中等度アトピー性皮膚炎（ＡＤ）の処置における、１日２回（ＢＩＤ）施与されるＺの安全性および有効性を、Ｙと比較して決定することであった。Ｚの組成は以下である：
【０２９３】
【表２５】
0006725403.tif 000030
Ｙの組成は以下である：
【０２９４】
【表２６】
0006725403.tif 000031
【０２９５】
２つの多施設共同二重盲検ビヒクル対照研究を米国で行ったが、これには、それぞれ、患者７５０人超が登録した。登録患者は、＞５％の体表面積が罹患している軽度から中等度アトピー性皮膚炎を有する２歳以上であった。患者を無作為化２：１（Ｚ：Ｙ）し、２８日間にわたって１日２回処置した。
【０２９６】
主要有効性エンドポイントを、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＳＧＡ）に従って、２９日目での、ベースラインからの２以上のグレードの改善を伴う「消失」（０）または「ほぼ消失」（１）状態の達成と定義した。
【０２９７】
副次有効性エンドポイントを、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ’ｓ  Ｓｔａｔｉｃ  Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＩＳＧＡ）に従って、２９日目での、ベースラインからの改善に関わらず「消失」（０）または「ほぼ消失」（１）状態の達成と定義した。
【０２９８】
一方の試験では、患者５０３人がＺを投与され、２５６人がＹを投与された。Ｚを投与された患者の平均年齢は１２歳であり、２〜６５歳の範囲であった。Ｙを投与された患者の平均年齢は１２．４歳であり、２〜６３歳の範囲であった。Ｚを投与された患者の３９．０％は、「軽度」（２）のベースラインＩＳＧＡを有し、Ｚを投与された患者の６１．０％は、「中等度」（３）のベースラインＩＳＧＡを有した。Ｙを投与された患者の３６．３％は、「軽度」（２）のベースラインＩＳＧＡを有し、Ｙを投与された患者の６３．７％は、「中等度」（３）のベースラインＩＳＧＡを有した。Ｚを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均％は１８．８％であり、５％〜９５％の範囲であった。Ｙを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均％は．１８．６％であり、５％〜９０％の範囲であった。
【０２９９】
この試験から、Ｚを投与された患者の３２．８％は、主要エンドポイントを達成し、Ｙを投与された患者の２５．４％は、主要エンドポイントを達成した。Ｚを投与された患者の５１．７％は、副次エンドポイントを達成し、Ｙを投与された患者の４０．６％は、副次エンドポイントを達成した。
【０３００】
他方の試験では、患者５１３人がＺを投与され、２５０人がＹを投与された。Ｚを投与された患者の平均年齢は１２．６歳であり、２〜７９歳の範囲であった。Ｙを投与された患者の平均年齢は１１．８歳であり、２〜７９歳の範囲であった。Ｚを投与された患者の３８．４％は、「軽度」（２）のベースラインＩＳＧＡを有し、Ｚを投与された患者の６１．６％は、「中等度」（３）のベースラインＩＳＧＡを有した。Ｙを投与された患者の４０．０％は、「軽度」（２）のベースラインＩＳＧＡを有し、Ｙを投与された患者の６０．０％は、「中等度」（３）のベースラインＩＳＧＡを有した。Ｚを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均％は１７．９％であり、５％〜９５％の範囲であった。Ｙを投与された患者でのアトピー性皮膚炎に罹患している体表面積の平均％は．１７．７％であり、５％〜９０％の範囲であった。
【０３０１】
この試験から、Ｚを投与された患者の３１．４％は、主要エンドポイントを達成し、Ｙを投与された患者の１８．０％は、主要エンドポイントを達成した。Ｚを投与された患者の４８．５％は、副次エンドポイントを達成し、Ｙを投与された患者の２９．７％は、副次エンドポイントを達成した。
【０３０２】
本明細書に記載の実施例および実施形態が、例示を目的としたものにすぎず、それらを考慮すれば様々な改変または変化が当業者に示唆され、かつそれらが、本出願の意図および趣旨、ならびに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることは理解されるであろう。本明細書において引用したすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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