(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩：
【化１】
0006786599.tif 000071
〔式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびＣ１−５アルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍは３〜５の整数であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルであり、ここで、Ｃ１−５アルキルは非置換であるか、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており；
Ｒは、式（ＩＩ）の基であり；
【化２】
0006786599.tif 000072
式（ＩＩ）のＸはＯであり；Ｒ５はＨまたはハロゲンである〕。
【請求項２】
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびメチルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍが３〜５の整数であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
ハロゲンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立に、水素、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化されたＣ１−５アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４がそれぞれ独立に、水素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｚが−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、ｍが３〜５の整数であり；
Ｙが、ＯまたはＳであり；
Ｑが、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４が、それぞれ独立に、水素、フッ素、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒが、式（ＩＩ）の基であり、ここで、Ｒ５はフッ素および塩素からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物が以下から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【表１】
0006786599.tif 000073
0006786599.tif 000074
0006786599.tif 000075
0006786599.tif 000076
0006786599.tif 000077
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含んでなり、任意選択で、医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せをさらに含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１０】
精神疾患の治療または予防のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記精神疾患が統合失調症であることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は製薬化学分野に属し、特に縮合複素環化合物誘導体の合成およびその使用に関する。より詳細には、本発明は縮合複素環化合物誘導体、それからなる医薬組成物、ならびに神経精神疾患の予防または治療のための薬剤の製造における医薬組成物および縮合複素環化合物誘導体の使用に関する。
【発明の背景】
【０００２】
統合失調症は、言語、思考、感情、自己認識などヒトの基本的な行動に及ぼす影響として現れる認知と情動の重度な分裂状態で特徴づけられる一つの疾患である。この疾患は、例えば妄想、パラノイア、幻想など精神に係わる多種多様な障害を包含する。統合失調症は、最も深刻な精神疾患である。世界中で約１％の人が統合失調症に罹患し、そのうちわずか５％しか治療により治癒することができない。また、統合失調症は不安、鬱、薬物乱用などのさまざまな合併症を常に伴う。データーモニター社による研究で、１／３以上の統合失調症患者が一つ以上の精神病の合併または認知障害を罹患していることが示された。
【０００３】
ドパミンＤ２受容体を遮断することによりその薬理作用を発揮する抗精神病薬は、第一世代抗精神病薬、すなわち「定型」抗精神病薬（例えばハロペリドール）として従来から知られている。この薬は、統合失調症の陽性症状に対しては効果があるが、陰性症状と認知障害に対しては効果がない。さらに、定型抗精神病薬は、一般にＥＰＳ（錐体外路系）に対する重篤な副作用があり、統合失調症患者の１／３には効果がない。
【０００４】
１９６０年代から開発されたジプラシドン、リスペリドンなどを含む一連の新しい抗精神病薬は、第二世代の抗精神病薬（新規抗精神病薬）と考えられている。これらの薬は薬理作用が異なるにもかかわらず、共通の薬理学的特性、すなわち５‐ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体（５−ＨＴ１Ａ、２Ａ、２Ｃ）およびノルアドレナリン（ＮＡ）受容体（α１、α２）に対する親和性がＤ２受容体に対するものよりはるかに高いという特性があり、結果としてＤ２／５−ＨＴ２Ａの比率が減少する。これらが示す臨床効果は、従来の抗精神病薬と同様に陽性症状に対して効果があり、陰性症状および認知障害症状に対して効果があり、より薬効範囲が広いことから、第一世代の抗精神病薬に比べてより有益である。しかしながら、これらの薬には、ＱＴ間隔の延長、高プロラクチン血症または体重増加などの副作用がある。従って、統合失調症の陽性および陰性症状および認知障害に対して効果的でかつ副作用の少ない新しい薬を見つける必要がある。
【０００５】
アリピプラゾールはブチルベンゼンプラゾシン化合物に属し、２００２年１１月にＦＤＡの承認を受けた。この薬は、ドパミンＤ２、Ｄ３、５−ＨＴ１Ａおよび５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高親和性であり、Ｄ４、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ７、α１、Ｈ１受容体および５−ＨＴ再取り込み部位に対して中程度の親和性を有するという特定の作用機序がある。アリピプラゾールは、Ｄ２と５−ＨＴ１Ａ受容体に対する部分作動薬作用および５−ＨＴ２Ａ受容体に対する拮抗作用を通して統合失調症に対して効果を発揮し、ドパミンの全身作用を安定化させる効果がある。複数の臨床試験によると、アリピプラゾールは統合失調症の陽性および陰性症状に対して有効であり、長期投与により統合失調症の再発が減少し、情動障害や認知機能障害を改善することが示されている。さらに、ＥＰＳに対する副作用および血清プロラクチン値の上昇効果は、従来の抗精神病薬または上記の非定型抗精神病薬より少ない。
【０００６】
５‐ヒドロキシトリプタミン系は、情動制御、認知行動および作業記憶など前頭前野（ＰＦＣ）の機能の調節に重要な役割を果たす。ＰＦＣの錐体ニューロンとＧＡＢＡ介在ニューロンは、高密度の５‐ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ５−ＨＴ１Ａや５−ＨＴ２Ａを含む。最近、ＰＦＣとＮＭＤＡ受容体経路が５−ＨＴ１ＡＲの標的であり、これら２つの受容体が大脳皮質の興奮性ニューロンを調節することにより認知機能に影響を及ぼすことが示された。実際、さまざまな前臨床試験データによると、５−ＨＴ１ＡＲが抗精神病薬の開発の新しい対象である可能性が示されている。非定型抗精神病薬（例えばオランザピン、アリピプラゾールなど）が５−ＨＴ１ＡＲに対して高い親和性を示し、ＥＰＳに対する副作用が少ないことから、５‐ヒドロキシトリプタミン系が情動制御、認知行動および作業記憶など前頭前野（ＰＦＣ）の機能を調節する上で重要な役割を果たすことが示されている。ＰＦＣの錐体ニューロンとＧＡＢＡ介在ニューロンは、５−ＨＴ１Ａや５−ＨＴ２Ａなど５‐ヒドロキシトリプタミン受容体のいくつかのサブタイプを特に高密度で含む。最近、５−ＨＴ１Ａ作動薬が陰性症状と認知障害を改善できる非定型抗精神病による薬物療法と関係していることが示された。非定型抗精神病薬のクロザピンによる統合失調症の治療において、５−ＨＴ２Ａが認知、情動調節や運動制御などさまざまな側面で重要な役割を果たすことが判明した。５−ＨＴ２Ａ受容体を遮断すると、ドパミンの分泌が正常化することが可能となり抗精神病効果を発揮する。加えて、５−ＨＴ２Ｃ受容体は体重増加と密接に関係している。
【０００７】
脳内のＤ３受容体は、主として特に大脳辺縁系に分布し、脳内には２つの主要なＤＡニューロン経路がある。すなわち１つは運動機能を制御している黒質線条体経路で、もう１つは学習認知や情動行動と密接に関係している中脳の腹側被蓋野−側坐核−前頭前野ＤＡ経路であり、これが障害されると統合失調症を発症する。このＤＡ経路は、脳における報酬効果の主要な経路である。Ｄ３Ｒはこの両方のＤＡニューロン経路に分布しており、他のＤＡ受容体サブタイプとも複雑な相互作用をもつことから、抗精神病薬物療法の標的となる可能性がある。選択的Ｄ３受容体の拮抗作用によって、統合失調症の陰性症状および認知症状を減らすことができ、さらに遅発性ジスキネジア、パーキンソン病などの錐体外路系の副作用を抑えることができる。
【０００８】
従って、臨床治療上、複数の受容体と結合することができかつ副作用の少ない新しい抗統合失調症薬を見つけることが重要である。
【発明の概要】
【０００９】
第１の態様において、式(I)の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される：
【化１】
0006786599.tif 000002
〔式中、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびＣ１−５アルキル（例えば、メチル）からなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており、mは２〜５の整数であり;
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１−５アルキルであり、ここで、Ｃ１−５アルキルは非置換であるか、ハロゲン、アミノおよびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されており；
Ｒは、フェニル、または式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の基であり、上記の基は、非置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシ（例えば、メトキシ）およびヒドロキシからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されており；
【化２】
0006786599.tif 000003
式（ＩＩ）のＸはＯまたはＳであり；Ｒ５はＨまたはハロゲンである〕。
【００１０】
好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＺは−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシ、カルボニルおよびメチルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されており、ｍは２〜５の整数である。
【００１１】
もう一つの好ましい実施態様において、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１２】
もう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲは式（ＩＩ）の基であり、ここで、ＸがＯであるとき、Ｒ５はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され；ＸがＳであるとき、Ｒ５は水素である。
【００１３】
もう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲはフェニルであり、これはメトキシ、メチル、エチル、フルオロエチル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素およびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されている。
【００１４】
もう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立に、水素、フェニル、ハロゲン化されたフェニル、Ｃ１−５アルキル、ハロゲン化されたＣ１−５アルキルまたはＣ１−５ヒドロキシアルキルであり；好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４はそれぞれ独立に、水素、フッ素、フェニル、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルである。
【００１５】
もう一つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）のＺは−（ＣＨ２）ｍ−であり、これは非置換であるか、ヒドロキシおよびカルボニルからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されており、ｍは２〜５の整数である。
【００１６】
更に好ましい実施態様において、式（Ｉ）では以下のとおりである：
Ｙは、ＯまたはSであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｎ＝１、２または３であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４は、それぞれ独立に、水素、フッ素、フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
Ｒは、フェニル、式（ＩＩＩ）の基または式（ＩＶ）の基であるか；あるいは、
Ｒは、式（ＩＩ）の基であり、ここで、ＸがＯであるとき、Ｒ５はフッ素および塩素からなる群から選択され、または、ＸがＳであるとき、Ｒ５は水素であるか；あるいは、
Ｒはフェニルであり、これはメトキシ、メチル、エチル、フルオロエチル、フッ素、塩素、臭素およびシアノからなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換されている。
【００１７】
特に、以下の化合物の少なくとも一つ、またはその立体異性体、互変異性体、酸化窒素、溶媒和化合物、代謝産物、医薬上許容される塩もしくはプロドラッグが提供される：
【表１】
0006786599.tif 000004
0006786599.tif 000005
0006786599.tif 000006
0006786599.tif 000007
0006786599.tif 000008
0006786599.tif 000009
0006786599.tif 000010
0006786599.tif 000011
0006786599.tif 000012
【００１８】
第２の態様において、医薬組成物もまた提供され、これは本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグを含み、任意選択で、医薬上許容される賦形剤、担体、アジュバント、溶媒またはそれらの組合せをさらに含む。
【００１９】
本発明の第３の態様において、神経精神疾患の予防または治療への使用のための、本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物が提供される。
【００２０】
神経精神疾患の予防または治療の方法もまた提供され、これは、それを必要とする対象に、本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物を有効な量投与することを含む。
【００２１】
本発明による化合物またはその医薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、または本発明による医薬組成物の、神経精神疾患の治療または予防のための薬剤の製造における使用もまた提供される。
【００２２】
好ましくは、神経精神疾患は統合失調症である。
【発明の具体的説明】
【００２３】
定義と一般用語
特に明記しない限り、ここに用いる定義は、以下の通りに適用されなければならない。本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表のＣＡＳ版および化学・物理学ハンドブック（第７５版、１９９４年）と合致していなければならない。加えて、有機化学の一般原則については、Thomas Sorrell著「有機化学」、University Science Books出版、ソーサリト：1999年および「March's Advanced Organic Chemistry」Michael B. Smith、Jerry March著、John Wiley & Sons出版、ニューヨーク、２００７年を参照してもよく、ここに参照としてその全体が本明細書に援用される。
【００２４】
本発明で使われる用語「患者」または「対象者」は、人（成人と小児を含む）または他の動物（哺乳類を含む）を意味する。本発明のいくつかの実施例によれば、「患者」または「対象者」は人を意味する。
【００２５】
「任意の」または「任意に（任意選択で、〜いてもよい）」または、「任意に存在する（存在してもよい）」という用語は、その言葉に続いて記述された事象が起こるかもしれないが、必ずしも起こるとは限らない、ということを意味し、その記述は事象または状況が起こる、または、起こらない場合を含む。例えば、「結合が任意に存在する」は存在するかもしれない、または存在しないかもしれない結合を指し、記述は単結合、二重結合または三重結合を含む。
【００２６】
すなわち、用語「含んでなる（含む）」は、オープンエンドの表現方法であり、すなわち、本発明に示された内容を、他の態様の内容を除外することなく含む。用語「含んでなる（含む）」は、クローズエンドの方法すなわち「からなる」の解釈を含み得ると理解される。
【００２７】
用語「不飽和」または用語「不飽和の」は、１個または複数の不飽和を部分的に含む分子を指す。
【００２８】
本発明で述べられるように、本発明の化合物は、上述の一般式または実施例中の実施態様およびサブタイプの化合物のように、１個または複数の置換基によって任意に置換される可能性がある（置換されていてもよい）。用語「置換されていてもよい」は用語「置換されているか非置換である」と置き換えて使用し得るということを理解しておくべきである。通常、用語「置換された」は、ある構造の１個または複数の水素原子が、ある置換基によって置換されていることを意味する。他の態様で記述されない限り、置換されていてもよい基は、基の上の各置換可能な箇所で置換され得る。ある構造の複数の個所がある基からなる群から選択される１個または複数の置換基によって置換され得るとき、各箇所は同じであるかまたは異なる置換基によって置換され得る。
【００２９】
特に明記しない限り、ここで使われる記述「それぞれ独立に」は広義に理解されるべきであることに留意する必要がある。それは、異なる基において同じシンボルによって示される特定のオプションはお互いに対し影響をしないことを意味し、または、同じ基において同じシンボルによって示される特定のオプションはお互いに影響しないことも意味し得る。
【００３０】
本明細書の章において、本発明の化合物の置換基は、基の種類と範囲によって開示される。これらの基の種類と範囲に属するあらゆる独立した組合せが本発明に含まれるということを特に指摘しておかなければならない。例えば、用語「Ｃ１−５アルキル」は、具体的には独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキルおよびＣ５アルキルを意味する。アルキル基の例は以下を含むが、それらに限られない：メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ、−Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなど。
【００３１】
用語「カルボニル」は、単独で使用しても例えば「アミノカルボニル」または「アシロキシ」のように他の用語と一緒に使用しても、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。それは当業者にとっては、カルボニルによる置換は、炭素原子上の水素原子（例えば炭素原子の上の２個の水素原子）が酸素基（＝Ｏ）で置換され、カルボニルを形成することをも意味すると理解される。
【００３２】
ここで記述される範囲（数字の範囲のような）は、範囲の中のあらゆる値および、それぞれの値によって形成されるあらゆる下位範囲を含み得る。したがって、例えば、フレーズ「ｍは、２〜５の整数である」は、２〜４の整数、３〜５の整数など、例えば、２、３、４または５の整数、を含む。
【００３３】
フレーズ「１または複数の」は、１、２、３、４、５、６またはそれ以上を意味する。
【００３４】
用語「水素（Ｈ）」は、単一の水素原子を指す。このようなラジカルは、他の基と結合し、例えば、酸素原子と結合しヒドロキシ基をつくる。
【００３５】
用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を指す。
【００３６】
用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合したアルキル基を指し、ここで、アルキル基は本発明で定義された通りである。特に別途示されない限り、アルコキシ基は１〜１２個の炭素原子を含み得る。本発明の実施態様によれば、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含み得る。本発明のもう一つの実施態様によれば、アルコキシ基は１〜５または１〜４個の炭素原子を含み得る。本発明のもう一つの実施態様によれば、アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を含み得る。アルコキシ基は、本発明で記述される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００３７】
アルコキシ基の例は、以下を含むが、これに限定されるものではない：メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ２ＣＨ３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ３）３）、１−ペンチルオキシ（ｎ−ペンチルオキシ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチルオキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチルオキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）など。
【００３８】
用語「環」は炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環などを含み、ここで、炭素環、複素環、芳香環、複素芳香環はここで定義したとおりである。
【００３９】
用語「シクロアルキル」は、飽和した単環、二環式または三環式系を指し、それは一価であるか多価であり、３〜１２の炭素原子を含む。二環式または三環系は、縮合環、架橋環とスピロ環を含み得る。本発明の実施態様によれば、シクロアルキルは３〜１０個の炭素原子から成り得る。本発明のもう一つの実施態様によれば、シクロアルキルは３〜８個の炭素原子から成り得る。本発明のもう一つの実施態様によれば、シクロアルキルは３〜６個の炭素原子から成り得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これに限定されない。シクロアルキル基は、本発明に記述される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４０】
用語「アリール」は、６〜１４個の環原子または６〜１２個の環原子または６〜１０個の環原子を含む、単環、二環式または三環式炭素環系を指し、ここで少なくとも１つの環は芳香環である。アリール基は親分子と結合しているが、通常は必ずしもアリール基の芳香環を介してはいない。アリール基の例は、フェニル、ナフチルとアントラセンを含み得る。アリール基は、本発明で記述される１個または複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００４１】
本発明で使われる用語「プロドラッグ」は、生体内で式（Ｉ）の化合物に変換することができる化合物を指す。そのような変換は、血中の薬物前駆体を加水分解することにより、あるいは血中または組織中の薬物前駆体の酵素変換により行われて親分子となる。以下の文献は、薬物前駆体に関する詳細な考察のために参照としてもよい。Higuchi等、Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、米国化学会シンポジウムシリーズ、Roche等編集、Bioreversible Carriers in Drug Design、米国製剤協会 およびペルガモン・プレス社（1987年）; Rautio等、Prodrugs：Design and Clinical Applications、Nature Reviews Drug Discovery、2008、7、255-270、Hecker等、Prodrugs of Phosphates and Phosphonates, J. Med. Chem., 2008, 51, 2328-2345.それぞれの文献の開示は、ここに参照としてその全体が本明細書に援用される。
【００４２】
ここで用いられる用語「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩が生体内で代謝されて得られる産物を意味する。化合物の代謝産物は当該分野で一般的に知られている技術を用いて特定することができ、その活性は本発明で述べられる実験的方法を用いて特徴づけることができる。そのような産物は、投与された化合物から、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、脱エステル化、酵素裂開などの方法によって得られてもよい。したがって、本発明の化合物の代謝産物は本発明に含まれ、例としては、本発明の化合物が哺乳類とある期間、十分に接触することによって産生される代謝産物が挙げられる。本発明の化合物の立体異性体、互変異性体、酸化窒素、溶媒和物（例えば水和物）、代謝産物など、またはその塩は本発明に含まれるものと理解される。これらの剤形は、好ましくは製薬上許容されるものである。
【００４３】
ここで用いられる「製薬上許容される塩」とは、本発明の化合物の有機塩および無機塩を意味する。製薬上許容される塩は、次の文献に列挙されるもののように当業者に知られているものである。S.M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977。無毒性酸によって形成される製薬上許容される塩は、これに限定されるものではないが、無機酸との反応によって形成される塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩を含み、また、有機酸との反応により形成される塩、例えば、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩またはイオン交換の様な文献に列挙される他の方法から得られる塩である。他の製薬上許容される塩は、これに限定されるものではないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、環状ペンチルプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、リン酸グリセリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−メチルベンゼンスルホン酸塩、ウンデシル酸塩、吉草酸塩などを含む。適切な塩基から得られる塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４を含むが、それに限定されるものではない。いずれの窒素含有化合物から形成される第４級アンモニウム塩も本発明に含まれる。水溶性または脂溶性または分散性の生成物は、四級化によって得てもよい。アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩にはナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムの塩などが含まれる。製薬上許容される塩にはさらに、適切な無毒性アンモニウム、第４級アンモニウム塩および、ハロゲン化物塩、水酸化物塩、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１〜８スルホン酸塩および芳香族スルホン酸塩の様な対イオンによって形成されるアンモニウムカチオンが含まれる。
【００４４】
薬効
本発明の化合物は、Ｄ２、Ｄ３、５ＨＴ１Ａおよび／または５ＨＴ２Ａに対して高親和性であり、したがって、統合失調症の陰性症状および認知障害に加えて、陽性症状を改善する可能性を潜在的に持っているものと思われる。一方、本発明の化合物は、５ＨＴ２Ｃ、Ｈ１および／またはα１に対して低親和性であるため、体重増加が少ないという長所がある。動物実験によると、本発明の化合物は錐体外路系の副作用が少ないことが示されている。
【００４５】
一般的な合成スキーム
本発明による化合物のための一般的な合成方法としては、第１に三環式縮合コアを合成すること、第二にそれと直鎖状クロロ−アシルクロリドとを反応させること、第三にそれと窒素末端とを反応させることを含んでもよい。例えば：
【化３】
0006786599.tif 000013
【実施例】
【００４６】
本発明の具体例を以下に説明する。以下で説明する実施例は、例示的であり、これらに限定するよりもむしろ、本発明の説明の目的のためのみに提供するものである。別段の規定がない限り、比率および百分率は、ここにおいて重量に基づいて計算される。
【００４７】
合成の実施例
実施例１
【化１】
0006786599.tif 000014
【００４８】
１）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）に、アセトン（５０ｍＬ）を添加し、次いで、３−クロロプロピオニルクロリド（５．１ｇ）をゆっくりと添加した。反応物を撹拌しながら加熱還流させた。反応を４時間後に完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮して８．０ｇの油状物を得た。収率：９６．４％。
【００４９】
２）第一工程で得られた生成物（８ｇ）に、無水三塩化アルミニウム（７．２ｇ）を添加した。混合物を撹拌しながら加熱し、３時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、氷水を添加して系をクエンチした。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮して６．０５ｇの固体を得た。収率：９０．３％。
【００５０】
３）第二工程で得られた生成物（５．０ｇ）に、２−クロロアセチルクロリド（２．３０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加した。系を氷水浴中で約０℃に冷却した。無水三塩化アルミニウム（７．２ｇ）を、内部温度を約０℃に保ちながら、少しずつ添加した。添加後、更に３０分間温度を保ち、次いで、氷水浴を取り外し、室温にて反応を２時間行った。氷水を添加して系をクエンチした。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を実施して、６．７５ｇの固体を得た。収率：８０．０％。
【００５１】
４）第三工程で得られた生成物（０．６６ｇ）に、６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールヒドロクロリド（０．５２ｇ）、無水炭酸カリウム（１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｇ）、およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で加熱し、１２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を蒸発させた。適切な量のジクロロメタンを系に添加した。水洗浄を実施し、次いで、水層を分離して廃棄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．６５ｇの白色の固体を得た。
【００５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００５３】
実施例２
【化２】
0006786599.tif 000015
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、３−クロロプロピオニルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．８６（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００５５】
実施例３
【化３】
0006786599.tif 000016
【００５６】
実施例２の目標化合物（０．５ｇ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を氷水浴中で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を添加した。次いで、反応物を更に１時間撹拌した。１０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。水洗浄を実施し、次いで、水層を分離して廃棄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．４０ｇの白色の固体を得た。
【００５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００５８】
実施例４
【化４】
0006786599.tif 000017
【００５９】
実施例２の目標化合物（０．５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、トリエチルシリカン（０．１０ｇ）を、混合物にゆっくりと添加した。撹拌を室温にて一晩実施した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄を実施した。水層を分離し、廃棄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．３５ｇの透明無色の油状物を得た。
【００６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ），３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６１】
実施例５
【化５】
0006786599.tif 000018
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．０７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９８−１９５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６３】
実施例６
【化６】
0006786599.tif 000019
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例５の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【００６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，３Ｈ），４．６７−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８７．８，２９．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．５５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６５】
実施例７
【化７】
0006786599.tif 000020
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例５の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０３（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１９．０Ｈｚ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６７】
実施例８
【化８】
0006786599.tif 000021
２−クロロアセチルクロリドの代わりに、５−クロロバレリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），３．０１−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｄｔ，Ｊ＝２１．２，８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１０−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００６９】
実施例９
【化９】
0006786599.tif 000022
【００７０】
１）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１０．０ｇ）に、アセト酢酸エチル（９．７６ｇ）を添加し、次いで、トルエン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を一晩還流させた。冷却後、溶媒を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、その後１Ｍ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮して１０．０ｇの油状物を得た。収率：６１．２％。
【００７１】
２）第一工程で得られた生成物（１０ｇ）に、濃硫酸（２０ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌しながら１００℃にて加熱し、６時間反応させた。室温まで冷却後、氷水を添加して系をクエンチした。固体を分離し、次いでこれを吸引濾過し、乾燥させて６．４５ｇの固体を得た。収率：６９．３％。
【００７２】
３）第二工程で得られた生成物（６．０ｇ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２ｇ）およびメタノール（５０ｍＬ）を添加した。水素ガスを室温にて大気圧下で導入し、反応を６時間後に完了させた。混合物を濾過して溶媒を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を実施して、５．４５ｇの固体を得た。収率：９０．０％。
【００７３】
４）第三工程で得られた生成物（５．０ｇ）に、４−クロロブチリルクロリド（２．８０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷水浴中で約０℃まで冷却した。無水三塩化アルミニウム（７．２ｇ）を、バッチで添加し、内部温度を約０℃に保った。添加後、更に３０分間温度を保ち、次いで、氷水浴を取り外し、室温にて反応を２時間行った。氷水を添加して系をクエンチした。混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を実施して、６．０７ｇの固体を得た。収率：８０．０％。
【００７４】
５）第四工程で得られた生成物（０．６６ｇ）に、６−フルオロ−３−（４−ピペリジル）−１，２−ベンゾイソオキサゾールヒドロクロリド（０．５２ｇ）、無水炭酸カリウム（１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｇ）、およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を添加した。混合物を還流下で加熱し、１２時間反応させた。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。水洗浄を実施し、次いで水層を分離して廃棄した。有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．６５ｇの白色の固体を得た。
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．９Ｈｚ，３Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７６】
実施例１０
【化１０】
0006786599.tif 000023
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例９の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【００７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８９−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１９．０，１２．１Ｈｚ，５Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，５Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００７８】
実施例１１
【化１１】
0006786599.tif 000024
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに、インドリンを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝２１．６，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８０】
実施例１２
【化１２】
0006786599.tif 000025
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに３−クロロプロピオニルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．０４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８２】
実施例１３
【化１３】
0006786599.tif 000026
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１２の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），２．２２−２．０６（ｍ，６Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５０．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８４】
実施例１４
【化１４】
0006786599.tif 000027
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１２の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【００８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．２６−（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，７．８Ｈｚ，３Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝２２．０，９．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８６】
実施例１５
【化１５】
0006786599.tif 000028
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００８８】
実施例１６
【化１６】
0006786599.tif 000029
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１５の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９０】
実施例１７
【化１７】
0006786599.tif 000030
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１５の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【００９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９２】
実施例１８
【化１８】
0006786599.tif 000031
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに５−クロロバレリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．１６−３．０７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，９．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．４４−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９４】
実施例１９
【化１９】
0006786599.tif 000032
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１８の目標化合物を使用して、実施例３の方法に従って目標化合物を調製した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７８．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９６】
実施例２０
【化２０】
0006786599.tif 000033
実施例２の目標化合物の代わりに、実施例１８の目標化合物を使用して、実施例４の方法に従って目標化合物を調製した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝４３．３，３２．１Ｈｚ，６Ｈ），１．６４（ｄｔ，Ｊ＝１５．２，７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６２．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【００９８】
実施例２１
【化２１】
0006786599.tif 000034
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに４−フルオロインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１００】
実施例２２
【化２２】
0006786599.tif 000035
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりに６−フルオロインドリンを、２−クロロアセチルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを使用して、実施例１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０２】
実施例２３
【化２３】
0006786599.tif 000036
【０１０３】
１）１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．０ｇ）にアセトン（５０ｍＬ）を添加し、次いで、３−クロロプロピオニルクロリド（５．１ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を撹拌しながら加熱還流させた。反応を４時間後に完了させた。反応混合物を室温まで冷却し、反応溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮して８．０ｇの油状物を得た。収率：９６．４％。
【０１０４】
２）第一工程で得られた生成物（８ｇ）に、無水三塩化アルミニウム（７．２ｇ）を添加した。混合物を撹拌しながら加熱し、３時間反応させた。室温まで冷却後、氷水を添加して系をクエンチした。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮して６．０５ｇの固体を得た。収率：９０．３％。
【０１０５】
３）第二工程で得られた生成物（５．０ｇ）に、３−クロロプロピオニルクロリド（２．５０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を氷水浴中で約０℃まで冷却し、続いて、無水三塩化アルミニウム（７．２ｇ）を、内部温度を約０℃に保ちながら、少しずつ添加した。添加後、更に３０分間温度を保ち、次いで、氷水浴を取り外し、混合物を室温にて２時間反応させた。氷水を添加して、系をクエンチした。混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、吸引濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）を実施して、５．９５ｇの固体を得た。収率：８０．０％。
【０１０６】
４）第三工程で得られた生成物（０．８３ｇ）に、１−フェニルピペラジン（０．４８ｇ）、無水炭酸カリウム（１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．２ｇ）、およびアセトニトリル（２５ｍL）を添加した。反応混合物を還流下で１２時間加熱した。室温まで冷却後、溶媒が乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。水洗浄を実施し、次いで、水層を分離して廃棄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．９６ｇの無色の油状物を得た。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０４．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１０８】
実施例２４
【化２４】
0006786599.tif 000037
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−３．９９（ｍ，４Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０５．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１０】
実施例２５
【化２５】
0006786599.tif 000038
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−３．７８（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７−２．９２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１２】
実施例２６
【化２６】
0006786599.tif 000039
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２−メトキシフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３４．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１４】
実施例２７
【化２７】
0006786599.tif 000040
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（４−クロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．２Ｈｚ，６Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３８．９  ［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１６】
実施例２８
【化２８】
0006786599.tif 000041
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，６．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１１８】
実施例２９
【化２９】
0006786599.tif 000042
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），２．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．２Ｈｚ，４Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６６（ｍ，６Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２０】
実施例３０
【化３０】
0006786599.tif 000043
【０１２１】
実施例２９の目標化合物（０．５ｇ）を、無水メタノール（２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、氷水浴中で０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）を混合物に添加し、更に１時間撹拌しながら反応を続けた。１０ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。水洗浄を実施し、次いで、水層を分離して廃棄した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィーを実施して、０．４０ｇの白色の固体を得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔｄ，Ｊ＝５．０，２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），２．９６−２．５５（ｍ，１２Ｈ），１．９８−１．７９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
実施例３１
【化３１】
0006786599.tif 000044
【０１２４】
実施例２９の目標化合物（０．５ｇ）を、トリフルオロ酢酸（２０ｍL）中に溶解させ、次いで、トリエチルシリカン（０．１０ｇ）をゆっくりと添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、適切な量のジクロロメタンを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液による洗浄を実施した。水層を分離し、廃棄した。有機層は、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油状物を得た。
カラムクロマトグラフィーを実施して、０．３５ｇの無色透明の油状物を得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９３（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２６】
実施例３２
【化３２】
0006786599.tif 000045
１−フェニルピペラジンの代わりに、１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１２８】
実施例３３
【化３３】
0006786599.tif 000046
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに４−クロロブチリルクロリドを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１０．５Ｈｚ，４Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４６．７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３０】
実施例３４
【化３４】
0006786599.tif 000047
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例３３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝２７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，８．２Ｈｚ，６Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３２】
実施例３５
【化３５】
0006786599.tif 000048
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例３４の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４５（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３４】
実施例３６
【化３６】
0006786599.tif 000049
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンヒドロクロリドの代わりに、１−（４−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンヒドロクロリドを使用して、実施例３３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３６】
実施例３７
【化３７】
0006786599.tif 000050
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例３６の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６１．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１３８】
実施例３８
【化３８】
0006786599.tif 000051
１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．９０（ｍ，６Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４１８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４０】
実施例３９
【化３９】
0006786599.tif 000052
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、３−フルオロ−４−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，Ｊ＝８．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．７０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３３．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４２】
実施例４０
【化４０】
0006786599.tif 000053
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４４】
実施例４１
【化４１】
0006786599.tif 000054
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４０の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４４．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４６】
実施例４２
【化４２】
0006786599.tif 000055
１−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジンの代わりに、１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例３８の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１４８】
実施例４３
【化４３】
0006786599.tif 000056
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５０】
実施例４４
【化４４】
0006786599.tif 000057
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４３の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５８．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５２】
実施例４５
【化４５】
0006786599.tif 000058
３−クロロプロピオニルクロリドの代わりに、４−クロロブチリルクロリドを、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの代わりにインドリンを、１−フェニルピペラジンの代わりに１−（ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）ピペラジンを使用して、実施例２３の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄｔ，Ｊ＝２３．０，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７３（ｔｄ，Ｊ＝７．８，３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４６１．９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５４】
実施例４６
【化４６】
0006786599.tif 000059
実施例２９の目標化合物の代わりに、実施例４５の目標化合物を使用して、実施例３１の方法に従って目標化合物を調製した。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．７，１０．８，６．３Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４７．６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１５６】
【表１】
0006786599.tif 000060
0006786599.tif 000061
0006786599.tif 000062
0006786599.tif 000063
0006786599.tif 000064
0006786599.tif 000065
0006786599.tif 000066
0006786599.tif 000067
【０１５７】
薬理学的実施例
ホモジネートＡ、ホモジネートＢ、ホモジネートＣ、ホモジネートＥおよびホモジネートＦなどの以下の実施例で使用するホモジネートは、以下の方法を用いてそれぞれ調製する。
【０１５８】
ホモジネートＡは、トリス塩酸緩衝液（最終濃度０．０１Ｍ）とショ糖水溶液（最終濃度０．３２Ｍ）の混合液（ｐＨ７．４）を含む。
ホモジネートＢは、０．０１Ｍのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）である。
ホモジネートＣは、５０ｍＭのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）である。
ホモジネートＥは、５ｍＭのＥＤＴＡを含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）である。
ホモジネートＦは、１．３６ｇのリン酸二水素カリウムと０．１モル／Ｌの水酸化ナトリウム７９ｍＬに再蒸留水を加えて２００ｍＬの混合液（ＰＨ＝７．４）にしたものである。
【０１５９】
実施例４７
５ＨＴ１Ａ膜の調製
ラットは、氷上で断首した。脳から線条体を迅速に取り出し、２つの線条体を合わせて遠心分離チューブに入れ、そこに３ｍＬの緩衝液（０．１％のアスコルビン酸、１０μｍのパージリンと４ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加えた。ホモジナイゼーションはレベル４で３〜４秒間４回行い、次に、５ｍＬの緩衝液（０．１％のアスコルビン酸、１０μｍのパージリンおよび４ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加えた。インキュベーションは３７℃にて１０分間行った。チューブの重さは、インキュベーション後にバランスを用いて調整した。遠心分離は１２０００ｒｐｍで４℃にて２０分間行った。上澄みを捨て、３ｍＬのホモジネートＢを加え、ボルテックスミキサーを用いて混合し、５ｍＬのホモジェネートＣを加えた。遠心分離は、３回繰り返した。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０１６０】
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。５−ＨＴは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは一定分量に小分けした。ＰＰＯ、ＰＯＰＯＰはＳｈａｎｇｈａｉ  Ｎｏ．１  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
【０１６１】
手順
（１）調製した膜は、最初に適切な量のホモジネートＡを加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＡを加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
【０１６２】
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬのホモジネートＡを加えた。
【０１６３】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＡを加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬの５−ＨＴ（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各試験化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０１６４】
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−８−ＯＨ−ＤＰＡＴをそれぞれ加えた。
【０１６５】
（５）各反応チューブを３７℃にて１０分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
【０１６６】
（６）シンチレーション・バイアルを、測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０１６７】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０１６８】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０１６９】
結果を表２に示す。
【０１７０】
実施例４８
５ＨＴ２Ａ膜の調製
ラットは、氷上で断頭した。脳から線条体を迅速に取り出し、２つの線条体を合わせて遠心分離チューブに入れ、３ｍＬの緩衝液（０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液：６．０５ｇのトリスを１０００ｍＬの再蒸留水に溶解し、濃塩酸でｐＨ７．５に調整した）を加え、ホモジナイゼーションはレベル４で３〜４秒間、４回行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。インキュベーションは３７℃にて１０分間行い、チューブの重さはインキュベーション後バランスを用いて調整した。遠心分離後、上澄みを捨て、３ｍＬのホモジネートＡを加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離を行った。遠心分離した後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０１７１】
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド［３Ｈ］−ケタンセリン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマーから購入した。メチセルジドは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは一定分量に小分けした。ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｎｏ．１  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
【０１７２】
手順
（１）調製した膜は、最初にホモジネートＡを加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＡを加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、それを後で使用するために保存した。
【０１７３】
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
【０１７４】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＡを加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのメチセルギド（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０１７５】
（４）各反応チューブ（各反応に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に、１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−ケタンセリンをそれぞれ加えた。
【０１７６】
（５）各反応チューブは、３７℃にて１５分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
【０１７７】
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０１７８】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０１７９】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０１８０】
結果を表２に示す。
【０１８１】
実施例４９
Ｄ２膜の調製
ラットは、氷上で断頭した。脳から線条体を迅速に取り出し、２つの線条体を合わせて遠心分離チューブに入れ、それに３ｍＬの緩衝液（１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＣａＣｌ２を含む０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液）を加え、ホモジナイゼーションはレベル４で３〜４秒間を４回行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。ホモジナイズしたチューブの重さはバランスを用いて調整し、遠心分離した。上澄みを捨て、３ｍＬのホモジネートＢを加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、次に５ｍＬのホモジネートＢを加えた。遠心分離を行った。上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０１８２】
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド３Ｈ−スピペロン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した；ブタクラモールは、ＲＢＩ社から購入した；ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した；輸入したトリスは一定分量に小分けした；ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、上海Ｎｏ．１  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、上海Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
【０１８３】
手順
（１）調製した膜は、最初に適切な量のホモジネートＡを加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＢを加え５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
【０１８４】
（２）各反応チューブに、１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
【０１８５】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＡを加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのブタクラモール（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０１８６】
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−スピペロンをそれぞれ加えた。
【０１８７】
（５）各反応チューブを３７℃にて２０分間、インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液で十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
【０１８８】
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０１８９】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０１９０】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０１９１】
結果を表２に示す。
【０１９２】
実施例５０：Ｄ３受容体アッセイ
細胞
ＨＥＫ−２９３細胞では、４８〜７２時間後に大量の受容体蛋白が膜上に発現していた。次に、細胞を５分間、１０００ｒｐｍで遠心分離し、上澄みを捨て、細胞沈殿物を集めて−２０℃の冷蔵庫にて保存した。アッセイを行う時には、これをトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）で再懸濁した。
【０１９３】
アッセイの材料
Ｄ３受容体の放射性同位体リガンド［３Ｈ］−スピペロンは、アマーシャム社から購入した。（＋）ブタクラモールは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。トリスは、Ｇｅｎｅｔｉｍｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社によって一定分量に分けられた。
【０１９４】
手順
受容体に対する競合的結合試験：２０μｌの各試験化合物と２０μｌの放射性リガンドを１６０μｌの受容体タンパク質と共に反応チューブに入れ、試験化合物および陽性対照薬の最終濃度を１０μｍｏｌ／Ｌとした。３０℃の水浴中で５０分間、インキュベートした後、チューブを直ちに氷中に移して反応を終了させた。ミリポア細胞サンプルコレクター上でＧＦ／Ｃガラス繊維製濾紙を迅速に吸引濾過し、３ｍＬの溶出緩衝液（５０ｍＭのトリス塩酸、ＰＨ７．４）で３回洗い、濾紙を電子レンジで４〜５分間乾燥した。濾紙を０．５ｍＬの遠心分離チューブに入れ、５００μｌの脂溶性のシンチレーションカクテルを加えた。チューブを暗所で３０分間以上、静置し、放射能の強度をカウンターで測定した。放射性同位体リガンドの結合に対する各化合物の阻害率の百分率は、以下の式に従って算出した。
【０１９５】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０１９６】
結果を表２に示す。
【０１９７】
実施例５１
５ＨＴ２Ｃ膜の調製
ラットは、氷上で断首した。脳から線条体を迅速に取り出し、２つの線条体を合わせて遠心分離チューブに入れ、３ｍＬの緩衝液（０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液：６．０５ｇのトリスを１０００ｍＬの再蒸留水に溶解し、濃塩酸を用いてｐＨを７．５に調整した）を加え、ホモジナイゼーションはレベル４で３〜４秒間、４回行い、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。インキュベーションは３７℃で１０分間行い、チューブの重さはインキュベーション後、バランスを用いて調整した。遠心分離は１２０００ｒｐｍで４℃にて２０分間行い、上澄みを捨て、３ｍＬのホモジネートＡを加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合し、次に５ｍＬの緩衝液を加えた。遠心分離を行った。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０１９８】
受容体結合試験の材料
放射性同位体リガンド［３Ｈ］−メスレルギン（６７．０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）は、パーキンエルマー社から購入した。ミアンセリンは、ＲＢＩ社から購入した。ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙は、ワットマン社から購入した。輸入したトリスは、一定分量に小分けした；ＰＰＯとＰＯＰＯＰは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｎｏ．１  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した；脂溶性のシンチレーションカクテルは、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。多機能液体シンチレーションカウンターＬＳ−６５００（ベックマン社）を使用した。
【０１９９】
手順
（１）調製した膜は、最初に適切な量のホモジネートＡを加え、ホモジナイザーを使って均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＡを加えて５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
【０２００】
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬの緩衝液を加えた。
【０２０１】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＡを加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのミアンセリン（最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０２０２】
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、それぞれを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド［３Ｈ］−メスレルギンをそれぞれ加えた。
【０２０３】
（５）各反応チューブは３７℃にて１５分間インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーションカクテルを加えて混合した。
【０２０４】
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０２０５】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０２０６】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０２０７】
実施例５２
ヒスタミンＨ１受容体膜の調製
ラットは、氷上で断首した。ラットの小脳を迅速に取り出し、ホモジネートＦを加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合した。４℃にて遠心分離した。上澄みを捨て沈殿物を得、洗浄するためにホモジネートＦを再び沈殿物に加えた。遠心分離を３回繰り返した。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０２０８】
Ｈ１受容体結合試験
（１）調製した膜は、最初に適切な量のホモジェネートＦを加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＦを加え５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
【０２０９】
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品を加えた。
【０２１０】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＦを加えた、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのプロメタジン（ＲＢＩ社から購入、最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０２１１】
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−ピリラミン（パーキンエルマー社から購入した）をそれぞれ加えた。
【０２１２】
（５）各反応チューブを３０℃にて６０分間インキュベートした。反応が完了した後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーション溶液を加えて混合した。
【０２１３】
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０２１４】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍー化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍー非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０２１５】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０２１６】
実施例５３
ノルエピネフリン受容体膜の調製
ラットは、氷上で断首した。脳の皮質を迅速に取り出し、ホモジネートＥを加えた。ボルテックスミキサーを用いて混合した。４８０００ｇで４℃にて１５分間遠心分離した。上澄みを捨て、沈殿物を得、洗浄のため０．０５Ｍのトリス塩酸緩衝液（ＰＨ７．７）を再び沈殿物に加え、遠心分離を３回繰り返した。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿物は後で使用するために−８０℃で保存した。
【０２１７】
α１ノルエピネフリン受容体結合試験
（１）調製した膜は最初に、適切な量のホモジェネートＥを加え、ホモジナイザーを用いて均一に分散した。１５本のチューブの中身を混ぜ合わせて１００ｍＬの容器に入れ、適切な量のホモジネートＥを加え５０ｍＬの膜懸濁液とし、後で使用するために保存した。
【０２１８】
（２）各反応チューブに１００μＬの膜調製品と１００μＬのホモジネートＥを加えた。
【０２１９】
（３）全結合反応チューブ（ＴＢ）に１００μＬのホモジネートＥを加え、非特異的結合反応チューブ（ＮＢ）に１００μＬのプラゾシン（パーキンエルマー社から購入、最終濃度１０−５Ｍ）を加え、各化合物の特異的結合反応チューブ（ＳＢ）に１００μＬの試験化合物（最終濃度１０−５Ｍ）を加えた。
【０２２０】
（４）各反応チューブ（各反応用に２本の同様なチューブを使用し、検体を加える時、チューブを氷中に置いた）に１０μＬの放射性リガンド３Ｈ−プラゾシン（パーキンエルマー社から購入した）をそれぞれ加えた。
【０２２１】
（５）各反応チューブは、２５℃にて６０分間インキュベートした。反応終了後、結合したリガンドを減圧下で迅速に濾過し、氷冷したアッセイ緩衝液を用いて十分に洗浄した。フィルターを取り出し、３ｍＬのシンチレーション・バイアルに入れ、２ｍＬのトルエン・シンチレーション溶液を加えて混合した。
【０２２２】
（６）シンチレーション・バイアルを測定するために液体シンチレーションカウンターに入れた。
【０２２３】
阻害率（Ｉ％）＝（全結合反応チューブのｃｐｍ−化合物のｃｐｍ）／（全結合反応チューブのｃｐｍ−非特異的結合反応チューブのｃｐｍ）×１００％
【０２２４】
化合物の各アッセイはデュプリケートで2回の個別の試験を行った。
【０２２５】
結果を表２に示す。
【０２２６】
インビトロ試験の結果によると、本発明の化合物（特に化合物５，６，１２，１３，１４，１６、および１７）は、４つの受容体（Ｄ２、Ｄ３、５ＨＴ１Ａ、５ＨＴ２Ａ）に対して高い親和性をもち、５ＨＴ２Ｃ、Ｈ１とα１に対しては低い親和性をもつ。
【０２２７】
実施例５４：ＭＫ−８０１誘発高活性  −  生体内での抗統合失調症活性
動物と試薬
健常な昆明種マウス（雄と雌の半々、（２０±２）ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（南京市）から提供を受けた。
【０２２８】
アスコルビン酸は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ試薬社から提供を受けた。
【０２２９】
ＭＫ−８０１は、シグマ社（米国）により製造された。製剤方法：１ｍｇ／ｍＬ規格の溶液にするために０．１％ビタミンＣが使われた。
【０２３０】
陽性対照薬：ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン。
【０２３１】
Ｔｗｅｅｎ８０（１０％の濃度で）。
【０２３２】
手順
体重が適格なマウスを選択し、対照群、モデル群、陽性対照群（リスペリドン群）および薬物群に無作為に割り当てた。対照群マウスとモデル群マウスの胃内に１０％Ｔｗｅｅｎを０．１ｍＬ／１０ｇ投与し、陽性対照群マウスの胃内にリスペリドンを０．１ｍｇ／ｋｇ投与し、薬物群マウスの胃内に相当する量の薬物をそれぞれ投与した。投与１時間後に、０．１％のアスコルビン酸を照群マウスの腹膜内に０．１ｍＬ／１０ｇ注射し、モデル群マウス、陽性対照群マウス（３０分）および薬物群マウスの腹膜内にＭＫ−８０１溶液を０．１ｍｇ／ｋｇ注射した。その後、各群のマウスの自発活動を９０分間に渡って測定した。結果を表３に示す。
【０２３３】
実施例５５：マウスを用いたアポモルフィン誘発よじ登り試験
動物
健常な昆明種（ＫＭ）マウス（雄、体重：１８〜２２ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（南京）から購入した。
【０２３４】
主要な試薬
陽性対照薬：ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン。
【０２３５】
シグマ社から提供されたアポモルフィンを使用前に０．９％のＮａＣｌ（０．１％のビタミンＣを含む）に溶解し、用時調製した。
【０２３６】
ビタミンＣ（Ｆ２００６１１１３）は、Ｓｉｎｏｐｈａｒｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏ．  Ｌｔｄから購入した。
【０２３７】
塩化ナトリウム注射（Ｈ３２０２６３０５）は、Ｘｕｚｈｏｕ  Ｎｏ．５  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｆａｃｔｏｒｙ社から購入した。
【０２３８】
機器：自製のよじ登りケージ、クロノグラフ。
【０２３９】
手順：マウスを用いたアポモルフィン誘発よじ登り試験
【０２４０】
各群につきマウス１０匹とし、ＫＭマウス（雄、体重：１８〜２２ｇ）を陰性対照群、モデル群、各投与量の陽性対照群（リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、ハロペリドール、クロザピン）および各投与量の化合物群（詳細な投与量は以下の表に示す）に無作為に割り付けた。陰性対照群とモデル群の胃内にそれぞれ該当する溶媒、再蒸留水を投与し、陽性対照群の胃内に該当する陽性対照薬（少量の酢酸を最初に加え、次に溶解時に再蒸留水を加えた）を投与し、各投与量の化合物群の胃内に化合物の該当する投与量の化合物を投与した。胃内に投与される容量は０．１ｍＬ／１０ｇとした。胃内投与の１時間後に、０．１ｍＬ／１０ｇの容量でアポモルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した。アポモルフィン注射後、直ちにマウスをよじ登りケージに入れた。５分間の順応後、アポモルフィン注射後１０〜１１、２０〜２１および３０〜３１分のマウスの行動を観察、記録した。スコア基準：４本の足が床にある行動を０として記録した；２本の前足が檻の上にある行動を１として記録した;４本の足が檻の上にある行動を２として記録した。
結果を表３に示す。
【０２４１】
実施例５６：カタレプシー試験
動物
健常な昆明種マウス（雄と雌が半数ずつ、（２２±２）ｇ）は、Ｑｉｎｇｌｏｎｇｓｈａｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｕｌｔｉｖａｔｉｏｎセンター（Ｎａｎｊｉｎｇ）から購入した。
【０２４２】
主な試薬：被験薬、ハロペリドール、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン。
【０２４３】
器具：自製の棒握り装置：マウスケージ内のステンレス製の棒（直径０．３ｃｍ、ベンチより５ｃｍ上）。
【０２４４】
手順
各群に１０匹のマウスとして、ＫＭマウス（雄と雌が半々、体重：２０〜２４ｇ）を陰性対照群、モデル群、各投与量の陽性対照群（リスペリドン、アリピプラゾール、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、ハロペリドール、クロザピン）、各投与量の化合物群に無作為に割り付けた。陰性対照群とモデル群の胃内に該当する溶媒、再蒸留水を投与し、陽性対照群の胃内に該当する陽性対照薬（少量の酢酸を最初に加え、次に溶解時に再蒸留水を加えた）を投与し、それぞれの投与量の化合物群の胃内に該当する投与量の化合物を０．１ｍＬ／１０ｇの容量で投与した。胃内投与の３０分、６０分、９０分後に、マウスの２本の前足を棒（長さ２０ｃｍ、直径０．３ｃｍ、ベンチより５．５ｃｍ上）の上に静かに置き、マウスの後足は箱の底部に置いた。マウスが２本の前足を棒にかけた姿勢を維持する時間を記録し、移動することなく痙縮が３０秒間継続した場合を陽性反応とした。マウスが前足をどうしても下に降ろされなかった場合は、観察を６０秒間で終了した。各投与量の化合物群において、陽性反応を示した動物数を数えた。
【０２４５】
結果を表３に示す。
【０２４６】
その結果、リスペリドンと本発明の化合物はモデル群と比較して、ＭＫ−８０１により誘発される高活性を有意に改善するだけでなく、アポモルフィンで誘発されるよじ登り症状も有効に改善することができ、有効な投与量で錐体外路症状ＥＰＳを引き起こさず、顕著な抗統合失調症効果があることが示された。
【０２４７】
実施例５７：急性毒性試験
逐次アッセイの限界試験：ＫＭマウス（雄と雌を半々）は、各化合物の２０００ｍｇ／ｋｇ投与群と溶媒群（各群につき２〜５匹のマウス）に無作為に割り付けた。０．２ｍＬ／１０ｇを胃内に投与した。動物の死亡について、３日間に渡り観察した。３匹以上の動物が、顕著な生活状態の異常なしに３日間生存した場合、７日間で試験が完了するまで観察を継続した。３匹以上の動物が３日間以内に死亡した場合には、致死量中央値からＬＤ５０を決定した。
【０２４８】
致死量中央値を求めるための事前試験：ＫＭマウス（雄と雌を半々）をいくつかの群に無作為に割り付け（各群につき４匹のマウス）、それぞれのマウスに１５００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇの各化合物を投与する群および溶媒群とし、０．２ｍＬ／１０ｇを胃内に投与した。動物の死亡について１〜３日間に渡って観察した。
【０２４９】
結果：マウスに本発明の化合物を胃内に単回投与した時のＬＤ５０は２０００ｍｇ／ｋｇ以上で、それはジプラシドン（＞２０００ｍｇ／ｋｇ）と同等であり、リスペリドン（８２．１ｍｇ／ｋｇ）やアリピプラゾール（９３ｍｇ／ｋｇ）よりはるかに大きく、急性毒性が比較的低いことを示していた。
【０２５０】
【表２】
0006786599.tif 000068
【０２５１】
【表３】
0006786599.tif 000069
【０２５２】
製剤実施例
実施例５８
実施例として錠剤の剤形をとる、本発明の医薬組成物は、有効成分として実施例１〜４６で調製された化合物を用い、以下の規格に従ってそれぞれを調製した。
【表４】
0006786599.tif 000070
【０２５３】
賦形剤原料は、使用時に８０メッシュの篩にかけた。処方用量の有効成分、微結晶性セルロース、乳糖、ポピドンＫ３０を計量し、高速混合造粒機に投入し、低速で均一に混合した。適切な量の精製水を加え低速で撹拌し、高速剪断にて造粒した。湿潤した顆粒は６０℃にて３時間乾燥し、２４メッシュの篩にかけた。処方用量のカルボキシメチルスターチナトリウム、シリカおよびステアリン酸マグネシウムを加え、完全に混合した。回転式錠剤機を用いて、医薬組成物の錠剤の剤形を製造した。
【０２５４】
本明細書において、用語「実施態様」、「いくつかの実施態様」、「実施例」、「具体例」あるいは「幾つかの実施例」などは、実施態様または実施例と併せて記述される具体的な特性、構造、材料または特徴が本発明の少なくとも１つの実施態様または実施例に含まれることを意味する。本明細書において、上記の用語のための参考の説明が、必ずしもその参考と同じ実施態様または実施例を対象とする必要はない。さらにまた、説明されている具体的な特性、構造、材料または特徴は、適切な方法で組み込まれ、一つ以上の実施態様または実施例になることができる。加えて、それが否定されていなければ、当業者によって異なる実施態様または実施例、および異なる実施態様または明細書の実施例の特性の組合および結合を実施することができる。
【０２５５】
本発明の実施例が上記にすでに示されて記述されているが、上記の実施例は典型的なもので、本発明を限定するものではないと解釈することが理解される。当業者であれば、変更、修正、置換および変形を本発明の範囲内で行うことができる。