(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式２９：
【化１】
0006725501.tif 000017
（式中、
Ｒは、
【化２】
0006725501.tif 000018
ＫＦ３Ｂ、（ＨＯ）２Ｂ、及びＮａＦ３Ｂからなる群から選択され、
前記Ｒ置換基の結合点は、Ｒ前記置換基のホウ素原子上にある）
で示される化合物、またはその塩。
【請求項２】
Ｒが、
【化３】
0006725501.tif 000019
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３】
Ｒが、
【化４】
0006725501.tif 000020
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４】
Ｒが、
【化５】
0006725501.tif 000021
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項５】
Ｒが、
【化６】
0006725501.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項６】
Ｒが、
【化７】
0006725501.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項７】
Ｒが、
【化８】
0006725501.tif 000024
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項８】
Ｒが、
【化９】
0006725501.tif 000025
である、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項９】
Ｒが、ＫＦ３Ｂである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１０】
Ｒが、（ＨＯ）２Ｂである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１１】
Ｒが、ＮａＦ３Ｂである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１２】
前記Ｒが−ＯＨである前記化合物の形態によって標的とされるものと同一の疾患または症状を治療するための、前記治療に関して治療的に有効な量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１３】
前記Ｒが−ＯＨである前記化合物によって治療される疾患または症状を治療するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
薬剤として使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１５】
癌を治療するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩。
【請求項１６】
エストロゲン受容体を調節するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本開示は、ホウ素系プロドラッグ、それらを作製するための方法、１つ以上のフェノール基を含有する薬物分子に関する増大された生物学的利用能及び低下された必要用量のための方法、ならびにそれらの合成及び使用に関する。更に、本開示は、より低い用量及びより持続的な有効性を有する改善された医薬としての該プロドラッグの利用を教示する。
【０００２】
改善された医薬としてのホウ素系プロドラッグの使用は、著しくより低い用量を使用して、非修飾薬物と同一の治療効果を達成することによって、有害な副作用及び意図せぬ過剰投与の低減において特に有益であり得る。更に、本明細書に説明されるプロドラッグは、より長い血漿中半減期を伴う改善された薬物動態特性をもたらし、投薬の頻度の低減を可能にする。
【背景技術】
【０００３】
多くの活性薬物分子は、１つ以上の置換または非置換フェノール基、または芳香族ヒドロキシル基を含有し、生物学的利用能及び生体滞留の強化のための所望のプロドラッグに向けての説明されるホウ素系修飾に適しており、具体的には、有害作用を低減するために治療的に有効な投薬量を著しく低下させる。上記に説明される１つ以上のヒドロキシル基を含有する任意の活性薬物分子は、本開示に教示される方法を使用して、ボロン酸プロドラッグのいずれかに化学的に修飾され得る。
【０００４】
フルベストラント
【０００５】
フルベストラントは、タモキシフェン及び／またはアロマターゼ阻害剤（ＡＩ）の不成功後の乳癌の治療として２００３年にＦＤＡにより認可された、選択的エストロゲン受容体下方調節因子（ＳＥＲＤ）である。フルベストラントは、既知のアゴニスト効果が存在しない純粋な抗エストロゲンである。臨床的に、それは、タモキシフェンまたはＡＩ治療後の再発または逆戻りを有する患者を治療するために使用されるときに、アナストロゾールと同程度に有効であることが示された。その経口での不良な生物学的利用能のため、該薬物は現在、２５０ｍｇの認可された用量での筋肉内（ＩＭ）注射によって投与されている（Ｃｒｏｘｔａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇｓ．２０１１；７１（３）：３６３−８０）。更なる薬理及び前臨床研究は、５００ｍｇのより高い用量がより有効であり得ることを示唆しており、フルベストラントのより高い用量での投与の利益を試験するために臨床試験が行われている（Ｓｔｅｖｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｖ．２０１３；３９（２）：１３６−４１）。データは、フルベストラントをタモキシフェン耐性乳癌のためのより有効な治療レジメンにするための生物学的利用能を改善する必要を強調している。
【０００６】
アセトアミノフェン
【０００７】
Ｔｙｌｅｎｏｌは、米国内で最も普及している市販の鎮痛剤（痛み止め）及び解熱剤（熱さまし）のうちの１つであり、北米の痛み止め市場の約３５％を占める（Ｌｅｅ，ＮＥＪＭ．２００３；３４９：４７４−４８５）。米国人は、疼痛症状及び熱の治療のために毎年８０億錠（錠剤またはカプセル）超のＴｙｌｅｎｏｌを摂取する。アセトアミノフェンもまた、医薬品会社Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎによって発行された報告書によると、６００個もの異なる市販薬中に存在する一般的な活性成分である（ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／２０１３／０８／２９／ｈｅａｌｔｈ／ｔｙｌｅｎｏｌ−ｃａｐ−ｗａｒｎｉｎｇ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを参照）。例えば、Ａｎａｃｉｎ−３、Ｌｉｑｕｉｐｒｉｎ、Ｐａｎａｄｏｌ、ならびに種々の風邪及びインフルエンザ薬は、すべてアセトアミノフェンを含有する。アセトアミノフェンの過剰投与は現在、米国、英国、及び多数の他の国々において急性肝不全の最も頻度の高い原因である（Ｌａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．４２：１３６４−１３７２，２００５）。毎年、アセトアミノフェン関連の過剰投与は、約５６，０００件の救急外来受診及び２６，０００件の入院の主要因である（Ｎｏｕｒｊａｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆ．２００６；１５（６）：３９８−４０５）。２００１年には、報告された全アセトアミノフェン曝露の５０％近くが、本質的に意図せぬものであり、５０％超が医療施設で処置された。総じて、アセトアミノフェン関連致死は、２００１年にＴＥＳＳにおいて報告された合計１０７４件の致死のうち１６％に相当した。アセトアミノフェン関連致死のおよそ５０％は、ＯＴＣ薬物として入手可能な単一成分アセトアミノフェン生成物を摂取した個人において発生した。２０１３年１０月初旬、毎年発生する多くの不慮のアセトアミノフェンの過剰投与を低減するためのＴｙｌｅｎｏｌの親会社Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによる試みにより、Ｅｘｔｒａ  Ｓｔｒｅｎｇｔｈ  Ｔｙｌｅｎｏｌの瓶は、「アセトアミノフェン含有。必ずラベルを読むこと」という新たな注意書きを有することになる。Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎによるこの最新の動きは、アセトアミノフェンの過剰投与を低減し、肝不全及び死亡を防止するための継続的な必要を浮き彫りにする。
【０００８】
ラロキシフェン
【０００９】
ラロキシフェンは、骨粗しょう症を有する閉経後の女性及び浸潤性乳癌の危険性が高い閉経後の女性における浸潤性乳癌の危険性を低減するために、２００７年に米国食品医薬品局により認可された。ラロキシフェンは、毎日摂取する６０ｍｇの錠剤として利用可能である。一般的な有害作用としては、火照り及び下肢痙攣が挙げられる。ラロキシフェンは、下肢、肺、または眼内に形成する深刻な血餅をまれに引き起こすことがある。経験される他の反応としては、下肢の浮腫み／疼痛、呼吸困難、胸部疼痛、視覚変化が挙げられる。ラロキシフェンはまた、出生異常などの先天性欠損症を引き起こし得る。ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）の相対的に高い必要用量（例えば、タモキシフェンの２０ｍｇ／日及びアナストロゾールの１ｍｇ／日と比較して）は、その不良な生物学的利用能に起因する（Ｋｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．２００２；３０：６９４−７００；Ｊｅｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．２００５；３３：７８５−９４）。
【００１０】
イリノテカン（ＳＮ−３８）
【００１１】
イリノテカンは、カルボキシルエステラーゼによってその活性代謝産物ＳＮ−３８へと加水分解される（Ｇａｒｃｉａ−Ｃａｒｂｏｎｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；８（３）：６４１−６１）。ホウ素−ＳＮ−３８の使用は、イリノテカンの代謝変換に依存することなく、所望の濃度レベルのＳＮ−３８を確実にする。更に、ホウ素−ＳＮ−３８は、血漿中及び腫瘍部位中で優先的に富化され、したがって、数倍高い投薬量でのイリノテカンによって治療されるものと同一の治療効果を達成するために、著しくより低い投薬量を要する。かかる低下された必要用量は次に、健康な組織及び器官に対する薬物の細胞毒性を低減することになる。
【００１２】
ニクロサミド
【００１３】
ニクロサミドは、動物研究において結腸癌の広がりを阻害することが示されている。この薬物は、結腸癌の転移を引き起こし得るＳ１００Ａ４／メタスタシンと呼ばれる遺伝子の発現を遮断することによって機能する。しかしながら、ニクロサミドは、不良な水溶解度及び経口での低い生物学的利用能を有し（Ｎａｖａｂ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．２００９；５０：１５３８−１５４７）、それにより癌治療レジメンとしてのその臨床的開発を制限する。
【００１４】
この技術的問題に対する解決策は、特許請求の範囲に特徴付けられる実施形態によって提供される。
【発明の概要】
【００１５】
本出願は、改善された生物学的利用能、患者の体内、特に血液循環系における長期的滞留の目的のために、フェノールまたは芳香族ヒドロキシル基を含有する治療用分子のホウ素系プロドラッグを調製及び使用するための方法を提供する。かかるプロドラッグの選択される例は、活性薬物形態の著しく増大された血漿濃度を有することがインビボで試験されている。同一経口用量のホウ素プロドラッグを与えられたマウスは、同一用量の先発薬物を摂取したマウスよりも５〜１０倍高い濃度の活性薬物形態を有することが見出された。故に、該ホウ素系プロドラッグは、生物学的利用能及び滞留を強化し、経口での生物学的利用能を提供し、多様な既存の小分子薬物に関する治療的に有効な投薬量を低減するための、当該技術分野における重要な必要に対処する。
【００１６】
実施形態では、ホウ素−フルベストラントプロドラッグは、既存のフルベストラント療法を上回る有効性の改善につながる潜在力を有する、経口投与製剤またはＩＭ注射の選択肢を提示する。別の実施形態では、ホウ素含有パラセタモール（アセトアミノフェン）プロドラッグは、パラセタモールの血漿濃度の５〜１０倍の増大を有し、したがって、治療的に有効な必要用量を、不測の過剰投与を引き起こす可能性が極めて低いレベルに低減する。別の実施形態では、ホウ素−ラロキシフェンプロドラッグは、同一の薬物血中濃度を達成するために投薬量を５〜１０倍低下し、それにより潜在的な副作用を著しく低減する。別の実施形態では、ホウ素−ニクロサミドプロドラッグアプローチは、ニクロサミドと比較して、経口投与後のマウスにおける上昇した血中濃度に反映されるように経口での生物学的利用能を５〜１０倍強化する。
【００１７】
したがって、実施形態では、本開示のホウ素含有プロドラッグは、式（Ｉ）：
【化１】
0006725501.tif 000002
の化合物であって、式中、Ｒは、
【化２】
0006725501.tif 000003
またはＫＦ３Ｂ、（ＨＯ）２Ｂ、ＮａＦ３Ｂであり、下記の表１の例示的なプロドラッグ構造によってより完全に描写される通り、薬物分子の置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基への該Ｒ置換基の結合点は、Ｒ該置換基のホウ素原子上にある、化合物である。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「ホウ素含有プロドラッグ」及び「ホウ素系プロドラッグ」は、少なくとも１つの置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基を有する薬物分子であって、該少なくとも１つの置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基がＲ基と置き換えられる、薬物分子を意味する。本明細書で使用するとき、用語「先発薬物」及び「先発薬物分子」は、少なくとも１つの置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基を有する薬物分子であって、該少なくとも１つの置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基が、Ｒ基で置き換えられるように利用可能である、薬物分子を意味する。
【００１９】
好ましい実施形態では、本ホウ素含有プロドラッグは、Ｒに関する以下の構造を有する化合物であり、プロドラッグ１と表される：
【化３】
0006725501.tif 000004
【００２０】
明確さのために、プロドラッグ１のフェニル環は、先発薬物からの置換または非置換フェノール基または芳香族ヒドロキシル基を表し、プロドラッグ１の「種々の薬物部分」の部分である。これは、表１の例によってより詳細に示される。
【００２１】
実施形態では、本開示は、先発薬物分子（即ち、プロドラッグのＲ部分の代わりに−ＯＨ部分を有するプロドラッグ分子）によって治療されることを意図される疾患及び／または症状の治療のための、少なくとも１つのホウ素含有プロドラッグの形態の薬学的組成物を提供する。本組成物は、少なくとも１つのホウ素系プロドラッグを、先発薬物と同程度に治療的に有効な、または先発薬物よりも治療的に有効な量で含み得る。
【００２２】
したがって本開示は、先発薬物分子によって治療されることを意図される疾患及び／または症状の治療のための、式Ｉに従うホウ素系プロドラッグの使用に関する。
【００２３】
本開示の薬学的組成物は、当業者に既知である任意の形態であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、本薬学的組成物は、経口送達用の生成物の形態であり、該生成物形態は、濃縮物、乾燥粉末、液体、カプセル、ペレット、及び丸剤からなる群から選択される。他の実施形態では、本開示の薬学的組成物は、静脈内、皮内、筋肉内、及び皮下投与を含む、非経口投与用の生成物の形態である。本明細書に開示される薬学的組成物はまた、担体、結合剤、希釈剤、及び賦形剤を更に含んでもよい。
【００２４】
また、他の態様では、本開示は、新たなホウ素系プロドラッグ化合物及びそれらの薬学的に許容される塩、該新たなホウ素系プロドラッグ化合物を、単独で、または少なくとも１つの追加的な治療剤、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物、ならびに先発薬物によって治療されることを意図される疾患及び／または症状の治療における、単独で、または少なくとも１つの追加的な治療剤と組み合わせた該新たなホウ素系プロドラッグ化合物の使用に関する。追加的な治療剤との組み合わせは、該新たなホウ素系プロドラッグ化合物と任意の既知の治療剤との組み合わせの形態をとり得る。
【００２５】
更に、本発明に教示されるホウ素系プロドラッグプラットフォームは、マウスに経口投与された後にマウス血液中の所望の活性薬物形態のアリール−ヒドロキシル構造をもたらすようなホウ素−アリール炭素結合の容易な酸化的開裂を可能にする。したがって、本発明に開示されるプロドラッグは、本明細書に説明される種々の薬物によって現在治療されている任意の症状の治療において、ただし著しくより低い投薬量で、有用であり得、それにより、それが任意の不測の過剰投与を有する可能性を低くする。本明細書に教示される方法は、開示されるプロドラッグの投与を必要とする患者への、その投与に関し得る。
【００２６】
本開示の更なる目的は、ボロン酸プロドラッグ化合物、該プロドラッグ化合物を合成する方法、該プロドラッグ化合物を製造する方法、及び該プロドラッグ化合物を使用する方法を提供することである。
【００２７】
本開示の別の目的は、少なくとも１つのホウ素系プロドラッグを、疼痛及び熱の低減、風邪の症状の最小化、関節炎によって誘発される不快感、疼痛、または炎症の緩和のためを含むがそれらに限定されない、先発薬物に関して意図される適応症に有効な量で含む、組成物、例えば、薬学的組成物を提供することである。
【００２８】
本開示の更なる目的は、先発薬物に関して意図される適応症（単数または複数）の治療のための少なくとも１つのホウ素系プロドラッグを含有する組成物を含む、キットである。本キットの組成物は、少なくとも１つの担体、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの希釈剤、少なくとも１つの賦形剤、少なくとも１つの他の治療剤、またはそれらの混合物を含み得る。
【００２９】
本明細書に開示されるホウ素系プロドラッグ化合物によって臨床適応症を治療するための方法は、治療的に有効な量のプロドラッグを、それを必要とする患者に投与することによって達成されてもよく、この治療的に有効な量は、１ｍｇ／ｋｇ／日、２ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、４ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、及び２０ｍｇ／ｋｇ／日でプロドラッグを患者に投与することを含んでもよい。別法として、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．１ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の量も企図される。
【００３０】
特定の態様では、少なくとも１つのホウ素系プロドラッグアナログは、≧７５％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％、≧９６％、≧９７％、または≧９８％、及び好ましくは≧９９％の純度を有する。
【００３１】
下記に示され、説明される本発明の特定の特長が、付属の特許請求の範囲において指摘されているが、関連の技術分野の当業者は、例証される本発明の形態及び詳細ならびにその動作の種々の省略、修正、置換、及び変更が、本発明の範囲からいかようにも逸脱することなく行われ得ることを理解するであろうため、本発明は、特定される詳細に限定されることを意図されない。本発明のいかなる特長も、それが「決定的」または「本質的」であると明白に述べられない限り、決定的または本質的ではない。
【００３２】
本開示の実施形態のこれら及び他の特長、態様、及び利点は、下記に説明される以下の説明、特許請求の範囲、及び添付の図面に関してよりよく理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本開示の性質、目的、及び利点の更なる理解のため、以下の図面と合わせて読まれる以下の詳細な説明への参照がなされるべきであり、ここでは同様の参照符号は同様の要素を示す。
【図１】少なくとも１つの芳香族ヒドロキシル基を含有する種々の薬物分子からのホウ素系プロドラッグの調製のための一般的な合成スキームを示す。
【図２】生理学的条件下での、先発薬物へのホウ素−アセトアミノフェンプロドラッグの容易な変換を示す。
【図３】マウス血漿中のホウ素−アセトアミノフェンの薬物動態を示す。
【図４】フルベストラントのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図５】生理学的条件下での、先発薬物へのホウ素−フルベストラントプロドラッグの容易な変換を示す。
【図６】マウス血漿中のホウ素−フルベストラントの薬物動態を示す。
【図７】ラロキシフェンボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図８】マウス血漿中のホウ素−ラロキシフェンの薬物動態プロフィールを示す。
【図９】ラソフォキシフェンのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１０】マウス血漿中の薬物動態プロフィールホウ素−ラソフォキシフェンを示す。
【図１１】バゼドキシフェンのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１２】ＳＮ−３８のボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１３】フェンレチニドのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１４】ダイゼインのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１５】レスベラトロルのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【図１６】エクオルのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグの調製のための合成スキームを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
主題の開示を更に説明する前に、特定の実施形態の変形がなされ、かつ依然として添付の特許請求の範囲の範囲内にあり得るため、本開示は下記に説明される本開示の特定の実施形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。用いられる専門用語は、特定の実施形態を説明する目的のためであり、限定的であることを意図するものではないことも理解されるべきである。代わりに、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によって確立されるであろう。
【００３５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈により明白に別段の指示のない限り複数の参照を含む。別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【００３６】
主題の開示は、一態様では、種々の既存の治療薬分子のホウ素系プロドラッグの、その中のフェノール構造の修飾による合成を特色とする。これらのプロドラッグがインビボでの強化された生物学的利用能を有するかを決定するために、薬物動態研究を実施し、選択されたホウ素−プロドラッグを５ｍｇ／ｋｇの単回投与としてマウスに経口投与して、マウス血液中の薬物濃度を２４時間の期間にわたり観察した。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「最小化する」もしくは「低減する」、またはその派生語は、特定の生物学的効果（これは用語「最小化する」または「低減する」が使用される文脈から明らかである）の完全なまたは部分的な阻害を含む。
【００３８】
Ｒが
【化４】
0006725501.tif 000005
またはＫＦ３Ｂ、（ＨＯ）２Ｂ、ＮａＦ３Ｂであり、
該Ｒ置換基の結合点がホウ素原子上にあるホウ素−プロドラッグプラットフォームを利用し得る既存の先発薬物の例は、表１の式１〜５７によって、対応する先発薬物と共に提供される。
【００３９】
【表１】
0006725501.tif 000006
0006725501.tif 000007
0006725501.tif 000008
0006725501.tif 000009
0006725501.tif 000010
0006725501.tif 000011
0006725501.tif 000012
0006725501.tif 000013
0006725501.tif 000014
0006725501.tif 000015
【００４０】
好ましくは、Ｒは、
【化５】
0006725501.tif 000016
である。
【００４１】
同様に、該Ｒが−ＯＨである該化合物によって治療される、または治療可能である疾患または症状の治療を必要とする哺乳動物における、該治療のための式１〜５７の少なくとも１つの化合物の使用も提供される。
【００４２】
同様に、薬剤としての使用のため、癌の治療を必要とする哺乳動物における該治療における使用のため、鎮痛の提供もしくは炎症の低減を必要とする哺乳動物における、該鎮痛の提供もしくは炎症の低減における使用のための、エストロゲン受容体を調節するため、または細菌、ウイルス、真菌、もしくはマイコプラズマ感染の治療を必要とする哺乳動物における、該治療における使用のための式１〜５７の化合物も提供される。
【００４３】
実施形態では、疾患または症状は、細菌、ウイルス、真菌、またはマイコプラズマ感染；癌；潰瘍；パーキンソン病；結核；ハンセン病；ブルセラ症；オピオイド依存症；関節炎；変形性関節炎；リウマチ性関節炎；白血病；鬱病；咳または風邪；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）；炭疽病；喘息；気管支炎；甲状腺機能低下；高血圧；低血圧；鬱血性心不全；移植片対宿主疾患；蠕虫感染；非定型抗酸菌複合体（ＭＡＣ）疾患；潰瘍性結腸炎；過活動膀胱；尿失禁；及び食道静脈出血からなる群から選択される。
【００４４】
少なくとも１つの芳香族ヒドロキシル基を含有する種々の薬学的に活性な化合物のボロン酸誘導体の調製の合成手順は、トリフラートを形成するための上記の化合物とトリフルオロメタンスルホン酸無水物または１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミドとの反応を含む。この反応は、ピリジンなどの有機塩基の存在下でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶媒を使用する。このように形成されるトリフラートは、触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下でビス（ピナコラト）ジボロンと反応されて、活性化合物のボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグを形成することができる。
【００４５】
例えば、プロドラッグ候補としてのアセトアミノフェンのボロン酸誘導体は、ヒドロキシル基を種々の官能基に連結したホウ素原子と置き換えることによって設計された。ホウ素−アセトアミノフェンプロドラッグの合成の概略図は、図２に提供される。
【００４６】
加水分解の第１のステップは水性環境内で急速に進行し、一方加水分解の第２のステップは、他のボロン酸化合物に関する先行報告と一致して、Ｐ４５０酵素により触媒される酸化的脱ホウ素化が先発ヒドロキシル含有薬物分子へのボロン酸プロドラッグの完全な変換をむしろもたらす肝臓ミクロソームまたは血漿などの生理学的条件を必要とすることが知られている（Ｐｅｋｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ  Ｄｉｓｐｏｓ．２００５；３３（６）：７７１−７．）。図２に例証される通り、水溶液中のホウ素−アセトアミノフェンは、素早く加水分解されて、そのボロン酸対応物を形成し、ボロン酸エステル対酸中間体の比は、５時間以内に９：１に達した。酸性もしくは塩基性条件下、またはＨ２Ｏ２などの酸化剤の存在下での酸化的脱ホウ素化は、先発ヒドロキシル含有薬物分子をもたらす。
【００４７】
プロドラッグ候補としてのフルベストラントのボロン酸誘導体は、ヒドロキシル基を種々の官能基に連結したホウ素原子と置き換えることによって設計された。ホウ素−フルベストラントプロドラッグの合成の概略図は、図４に提供される。
【００４８】
以下の実施例は、本明細書に教示されるホウ素系プロドラッグ化合物の種々の実施形態の化学構造を更に例証するであろう。更に、本実施例は、開示されるプロドラッグ化合物の種々の実施形態の有効性を実証する。下記の科学的データに記載される通り、驚くべきことに、開示されるホウ素系プロドラッグ化合物は親化合物と比較して優れた生物学的利用能を示すことが見出された。
【００４９】
実施例１
アセトアミノフェンのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図２及び３）
【００５０】
ホウ素−アセトアミノフェン誘導体がインビボでの強化された生物学的利用能を有するかどうかを決定するために、薬物動態研究をマウスにおいて実施し、ホウ素−アセトアミノフェンを５ｍｇ／ｋｇの単回投与としてマウスに経口投与し、マウス血液中の薬物濃度を２４時間の期間にわたり観察した。
【００５１】
ホウ素含有アセトアミノフェンプロドラッグは、アセトアミノフェンの血漿濃度の５〜１０倍の増大を示し、したがって、治療的に有効な必要用量を、不測の過剰投与を引き起こす可能性が極めてより低いレベルに低減した。
【００５２】
これらの研究の結果は図３に提示され、同等の用量のアセトアミノフェンを投与したマウスと比較して、ホウ素−アセトアミノフェンを投与したマウスにおけるアセトアミノフェンの血漿濃度（生物学的利用能）の著しい増大を実証している。
【００５３】
実施例２
フルベストラントのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図４〜６）
【００５４】
ステップ１：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−２（０．８０ｇ）及びピリジン（０．２４ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍＬ）を−１０℃で滴下し、得られた混合物を反応が終了するまで撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュカラムによって精製して、液体生成物（０．７０ｇ）を得た。
【００５５】
ステップ２：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のＮ−２（０．７６ｇ）のトリフラート、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３７８ｇ）、酢酸カリウム（０．２６８ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０ｍｇ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（６０ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で一晩８０℃にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．５０ｇ）を得た。
【００５６】
ステップ３：ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）中のＮ−２（０．５ｇ）のボロン酸ピナコリルエステルの溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＫＯＨ（０．１３２ｇ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応後、溶液を酢酸で中和し、溶媒を真空下で除去し、粗物を精製して、液体生成物（０．４０ｇ）を得た。
【００５７】
ステップ４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−２（０．５５ｇ）の脱アセチル化ボロン酸ピナコリルエステルの溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．１３５ｇ）を０℃で添加した。得られた混合物を、出発材料がほぼ完全に生成物に転換されるまで０℃で撹拌した。反応溶液をＤＣＭで希釈し、次に飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗物を精製して、固体生成物（０．４２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６３（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．１４（ｍ，７Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８０−１．００（ｍ，４１Ｈ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１４３．２，１３６．７，１３４．９，１３２．０，１２５．４，８３．６，８２．０，５２．７，５１．０，４６．６，４３．３，４１．７，３８．９，３７．０，３４．３，３３．２，３０．６，３０．０，２９．６，２９．３，２９．２，２８．８，２８．３，２６．９，２５．７，２４．９，２４．８，２２．６４，２２．５６，１４．６，１１．１．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ３８Ｈ５９ＢＦ５Ｏ４Ｓに対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：７１７．４１４７；実測値：７１７．４１６０．
【００５８】
ホウ素−フルベストラント誘導体がインビボでの強化された生物学的利用能を有するかどうかを決定するために、薬物動態研究をマウスにおいて実施し、ホウ素−フルベストラントを５ｍｇ／ｋｇの単回投与としてマウスに経口投与し、マウス血液中の薬物濃度を２４時間の期間にわたり観察した。
【００５９】
フルベストラントまたはホウ素−フルベストラントのいずれかの経口投与後２４時間の期間で、経口投与したホウ素−フルベストラントからのフルベストラントの血漿濃度は、非修飾フルベストラントの経口胃管投与を与えたマウスよりも著しく高かった。
【００６０】
これらの研究の結果は図６に提示され、同等の用量のフルベストラントを投与したマウスと比較して、ホウ素−フルベストラントを投与したマウスにおけるフルベストラントの血漿濃度の著しい増大を実証している。
【００６１】
実施例３
ラロキシフェンのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図７及び８）
【００６２】
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８４ｇ、０．４８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びラロキシフェン（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、１時間撹拌させた。次に混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジトリフラート（０．１６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：１９１．４，１６３．５，１４９．７，１４７．１，１４４．８，１３９．６，１３９．１，１３３．１，１３２．６，１３２．３，１３１．０，１２９．７，１２５．４，１２１．８，１１８．７（ｑ，Ｊ＝３２３Ｈｚ），１１５．１，１１４．５，６６．１，５７．５，５５．０，２５．７，２４．０．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ３０Ｈ２６Ｆ６ＮＯ８Ｓ３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：７３８．０７２５；実測値：７３８．０７２１．
【００６３】
ステップ２：ジトリフラート（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、５％ｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波下で１時間、１２０℃で射した。溶液を冷却した後、ジオキサンを真空下で除去した。粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（８７ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，２４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：１５６．８，１３９．０，１３７．５，１３４．７，１３１．５，１３１．２，１２９．８，１２８．７，１２８．３，１２７．４，１２６．８，１１４．６，１１０．４，１０９．６，８３．５，８３．４，８３．１，８２．８，８０．３，７５．０，６９．７，５６．０，５５．３，４６．９，２６．８，２５．０，２４．９，２４．５，２４．１，２２．７，９．５．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ４２Ｈ５７Ｂ２Ｎ２Ｏ５に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：６９１．４４５４；実測値：６９１．４４６０．
【００６４】
ホウ素−ラロキシフェン誘導体がインビボでの強化された生物学的利用能を有するかどうかを決定するために、ラロキシフェンまたはホウ素−ラロキシフェンの各々を５ｍｇ／ｋｇの単回投与としてマウスに経口投与し、ラロキシフェンの血漿濃度をマウスの各群において観察した。マウス血漿中のラロキシフェン濃度は、ラロキシフェンを経口投与したマウスよりも、ホウ素−ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）を経口投与した群において著しくより高かった（図８）。
【００６５】
実施例４
ラソフォキシフェンのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図９及び１０）
【００６６】
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８４ｇ、０．４８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びラソキシフェン（ｌａｓｏｘｉｆｅｎｅ）（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、１時間撹拌させた。次に混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラソキシフェン（ｌａｓｏｘｉｆｅｎｅ）のトリフラート（０．１５ｇ）を得た。
【００６７】
ステップ２：ラソキシフェン（ｌａｓｏｘｉｆｅｎｅ）（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のトリフラートの１，４−ジオキサン溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１５ｇ、５％ｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波照射下で１時間、１２０℃で照射した。溶液を冷却した後、ジオキサンを真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．１３ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．３０（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．１４（ｍ，９Ｈ），２．１６−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：１５５．６，１４３．９，１４３．１，１３６．０，１３５．７，１３５．５，１３２．０，１３１．７，１３０．１，１２８．１，１２７．８，１２６．１，１１２．９，６４．０，４２．６，５４．２，５１．１，４５．０，２９．６，２４．９，２３．２．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ３４Ｈ４３ＢＮＯ３に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：５２４．３３３６；実測値：５２４．３３２９．
【００６８】
ホウ素−ラソフォキシフェン誘導体がインビボでの強化された生物学的利用能を有するかどうかを決定するために、ラソフォキシフェンまたはホウ素−ラソフォキシフェンの各々を５ｍｇ／ｋｇの単回投与としてマウスに経口投与し、ラソフォキシフェンの血漿濃度をマウスの各群において観察した。ホウ素−ラソフォキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎ）を投与したときのラソフォキシフェンの全身性の生物学的利用能は、ラソフォキシフェンの直接経口投与によって得られるものを遥かに上回って改善された図１０）。
【００６９】
実施例５
バゼドキシフェンのボロン酸ピナコリルエステル−プロドラッグ（図１１）
【００７０】
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８４ｇ、０．４８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピリジン（０．２５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びバゼドキシフェン（０．４７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、１時間撹拌させた。次に混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジトリフラート（０．８７ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：７．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：１５６．５，１４９．４，１４３．６，１３７．９，１３５．７，１３２．２，１３１．７，１３０．９，１２８．９，１２７．５，１２１．７，１２０．２（ｑ，Ｊ＝３１７Ｈｚ），１１８．９（ｑ，Ｊ＝３１９Ｈｚ），１１８．８（ｑ，Ｊ＝３２１Ｈｚ），１１５．６，１１４．９，１１１．７，１１１．１，１１１．０，６２．８，５６．７，５６．１，４７．３，２６．３，２３．５，９．３．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６Ｎ２Ｏ７Ｓ２に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：７３５．１６３３；実測値：７３５．１６３５．
【００７１】
ステップ２：ジトリフラート（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３０ｇ、５％ｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波下で１時間、１２０℃で照射した。溶液を冷却した後、ジオキサンを真空下で除去した。粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（８７ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：．１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ４２Ｈ５７Ｂ２Ｎ２Ｏ５に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：６９１．４４５４；実測値：６９１．４４６０．
【００７２】
実施例６
ＳＮ−３８のボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図１２）
【００７３】
ステップ１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＳＮ−３８（１．２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）及び１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１．６４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水でクエンチした。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュカラムによって精製して、固体トリフラート生成物（２．１ｇ）を得た。
【００７４】
ステップ２：アセトニトリル（６０ｍＬ）中のＳＮ−３８（１．７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）のトリフラート、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８７５ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（１００ｍｇ）の混合物を、Ｎ２下で４時間、８０℃にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．８０  ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．１７（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．２７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４２（ｍ，１５Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１７４．０，１５７．７，１５２．７，１５１．０，１５０．２，１４７．１，１４６．５，１３５．０，１３１．２，１２９．７，１２６．８，１２６．３，１１８．６，９８．２，８４．４，７２．８，６６．４，４９．５，３１．６，２４．９，２３．０，１４．４，７．８．ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ２８Ｈ３２ＢＮ２Ｏ６に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：５０３．２３５３；実測値：５０３．２３５７．
【００７５】
実施例７
フェンレチニドのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図１３）
【００７６】
２０ｍＬのジクロロメタン中のレチイノン酸（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ），４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が完全に終了するまで室温で一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルカラムに塗布し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、沈殿して固体化する黄色の油として生成物（０．１２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．１２（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），２．４３−０．８６（ｍ，３３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１６５．２，１５１．２，１４１．０，１３９．４，１３７．７，１３７．３，１３５．８，１３５．２，１３０．７，１３０．０，１２９．５，１２８．６，１２１．０，１１８．４，８３．７，３９．６，３４．３，３３．１，２９．０，２４．９，２１．７，１９．２，１３．７，１２．９．ＭＳ（ＥＳＩ（＋））：５０２．２（Ｍ＋）．
【００７７】
実施例８
ダイゼイン（ｄａｉｚｅｉｎ）のボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図１４）
【００７８】
ステップ１：ダイゼイン（１．２７ｇ、０．００５ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ、ｄ１．６７７、１．８６ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．２２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を反応が終了するまで撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュカラムによって精製して、固体生成物（０．４０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１７４．５，１５６．４，１５３．７，１５２．４，１４９．６，１３１．４，１３０．８，１２９．３，１２４．５，１２４．１，１２１．７，１１９．１，１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１９Ｈｚ），１１１．６．ＧＣ−ＭＳ：５１８．１（Ｍ＋）．
【００７９】
ステップ２：トリフラート（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジボロン試薬（０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、次に混合物をマイクロ波照射下で８０℃にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．１２ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１７６．２，１５５．６，１５３．５，１３４．９，１３４．８，１３０．７，１２８．２，１２６．３，１２５．５，１２５．４，１２４．５，８４．６，８３．９，２４．９０，２４．８８．ＧＣ−ＭＳ：４７４．３（Ｍ＋）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ１５Ｈ１３Ｂ２Ｏ６（ジボロン酸）に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１１．０８９８．実測値：３１１．０８９７．
【００８０】
実施例９
レスベラトロルのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図１５）
【００８１】
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｄ１．４８７、３．７ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のピリジン（ｄ、０．９８１９、１．９６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）及び対応するフェノール（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、一晩撹拌させた。次に混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水でクエンチした。有機層を分離した。水溶液を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。乾燥後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、トリフラート（３．３ｇ）を定量的に得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．０４（ｍ，３Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１４９．８，１４９．６，１４１．３，１３６．０，１３１．６，１２８．７，１２６．７，１２２．０，１１９．３，１１８．８（ｑ，Ｊ＝３１９Ｈｚ），１１８．７（ｑ，Ｊ＝３１９Ｈｚ），１１４．１．
【００８２】
ステップ２：ジオキサン（５ｍＬ）中のレスベラトロルトリフラート（１．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４ｇ、２．５ｍｏｌ％）、及びＫＯＡｃ（０．８８ｇ、９ｍｍｏｌ）を、窒素下で２時間、１２０℃にて撹拌した。ＴＬＣ及びＭＳは、トリフラートが完全に消費され、形成する生成物が存在することを示した。溶媒を真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．８６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，１２），１．２８（ｓ，２４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１４０．６，１４０．２，１３５．８，１３５．１，１２９．５，１２８．６，１２５．７，８３．９，８３．５，２５．０，２４．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ１４Ｈ１８Ｂ３Ｏ６（トリボロン酸）に対する計算値（Ｍ＋Ｈ）：３１３．１２２６．実測値：３１３．１２２８．
【００８３】
実施例１０
エクオルのボロン酸ピナコリルエステルプロドラッグ（図１６）
【００８４】
ステップ１：エクオル（１．２２ｇ、０．００５ｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．６ｇ、０．００５５ｍｏｌ、ｄ１．６７７、０．９３ｍＬ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．６１ｇ、０．００５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を反応が終了するまで撹拌した。反応を飽和炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物をフラッシュカラムによって精製して、固体生成物（１．７１ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）：１５５．０，１４８．７，１４８．５，１４１．１，１３０．８，１２９．２，１２１．９，１２１．８，１１８．７（ｑ，Ｊ＝３１８Ｈｚ），１１３．４，１０９．９，７０．４，３７．５，３１．８．ＧＣ−ＭＳ：５０６．１（Ｍ＋）．
【００８５】
ステップ２：トリフラート（０．５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し、次に混合物をマイクロ波照射下で８０℃にて撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物（０．１０ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．８０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３−６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、２４Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）：１５４．０、１４４．６、１３５．３、１２９．３、１２６．８、１２６．５、１２５．２、１２２．８、８３．８、８３．７、７０．７、３８．８、３２．５、２４．８．ＧＣ−ＭＳ：４６２．４（Ｍ＋）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ（＋））：Ｃ１５Ｈ１７Ｂ２Ｏ５に対する計算値（ジボロン酸）（Ｍ＋Ｈ）：２９９．１２６２．実測値：２９９．１２６８．
【００８６】
本明細書に引用されるすべての参考文献は、各参考文献が明確にかつ個別に参照により援用されるように示されるかのように、参照により本明細書に援用される。いかなる参考文献の引用も、出願日前のその開示のためのものであり、本開示が、先行発明によるかかる参考文献に先行する権利がないことを承認するものとして解釈されるべきではない。
【００８７】
上記に説明される要素の各々、またはその２つ以上を合わせたものはまた、上記に説明される種類とは異なる他の種類の方法において有用な用途を見出し得ることも理解されるであろう。更なる分析を伴わずに、前述の記述は、現行の知識を適用することによって、先行技術の観点から、添付の特許請求の範囲に記載される本開示の包括的または具体的な態様の本質的な特徴を相当に構成する特長を省略することなく種々の用途にそれを容易に適合し得る、本開示の主旨を完全に明らかにするであろう。前述の実施形態は、単に例として提示され、本開示の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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