(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物であって、
【化１】
0006697808.tif 000089
式中、
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ５は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ５はともに、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換されたアリール環、または随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項２】
式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【化２】
0006697808.tif 000090
0006697808.tif 000091
【請求項３】
Ｒ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項４】
Ｒ１は１つのＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項５】
Ｒ１は４−クロロフェニルである、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項６】
Ｒ１１とＲ１２はそれぞれＨである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項７】
Ｒ２はＨである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項８】
Ｒ２は−ＣＨ３である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１３、およびＲ１４はそれぞれＨである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項１０】
Ｚは単結合である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【請求項１１】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【化３】
0006697808.tif 000092
【請求項１２】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【化４】
0006697808.tif 000093
【請求項１３】
以下の構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【化５】
0006697808.tif 000094
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１−１３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、あるいは薬学的に許容可能な塩水和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害の予防、聴力損失の予防または処置、あるいは感覚有毛細胞の死の予防または処置に使用するための、請求項１−１３のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１５年２月６日に出願された米国仮出願第６２／１１３，２４５の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として組み込まれる。
【０００２】
＜連邦政府が支援する研究に関する陳述＞
本発明は国立衛生研究所から授与された認可５Ｕ０１  ＮＳ０７４５０６、１Ｒ０１  ＤＣ００９８０７、および１Ｒ４３  ＤＣ０１３９３０−０１の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明において一定の権利を有している。
【背景技術】
【０００３】
アミノグリコシドは、用量依存的な感音聴力損失を引き起こす（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ，  （１９７７）  ２９６：３４９−５３）とともに哺乳類の内耳で有毛細胞を死滅させることが知られている（Ｔｈｅｏｐｏｌｄ，  Ａｃｔａ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  （１９７７）  ８４：５７−６４）、臨床的に用いられている医薬品である。米国では年間で二千万人を超える人々がアミノグリコシドを用いる処置を受けている。薬剤耐性の細菌感染を処置する際のこうした抗生物質の臨床的な有効性やその低価格こそが、聴器毒性に罹りやすいことが知られているにもかかわらず世界中で長年使用されている理由である。このような薬物の患者集団への前庭毒性作用の発生率はあまり研究されていない。アミノグリコシド誘発性前庭毒性（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）を抱える患者の文献における継続的な報告では、推定値は３％−６％の範囲である（Ｄｈａｎｉｒｅｄｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  （２００５）  １３１：４６−４８）。他の臨床的に重要で一般に使用されている医薬品も、シスプラチン（Ａｌｌｅｎ，  ｅｔ  ａｌ，  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  （１９９８）  １１８：５８４−５８８）、ループ利尿薬（Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，  Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ，  （２０００）  ３１９：１０−２４）、抗マラリア性セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド（つまり、アルテメシニン）（Ｔｏｏｖｅｙ  ａｎｄ  Ｊａｍｉｅｓｏｎ，  Ｔｒａｎｓ  Ｒ  Ｓｏｃ  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｈｙｇ  （２００４）  ９８：２６１−７）、抗マラリア性キニーネ（Ｃｌａｅｓｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｏｐ  Ｍｅｄ  Ｉｎｔ  Ｈｅａｌｔｈ，  （１９９８）  ３：４８２−９）、サリチラート（Ｍａｔｚ，  Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｓｕｐｐｌ  （１９９０）  １４８：３９−４１）、およびインターフェロンポリペプチド（Ｆｏｒｍａｎｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  （２００４）  ９９：８７３−７７）を含む実証された内毒性の効果を有している。
【発明の概要】
【０００４】
本明細書では、感覚有毛細胞の死とその結果として生じる聴力損失（聴器毒性）や平衡感覚の喪失（前庭毒性）を予防または処置するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、または式（ＩＩｂ）の化合物（以降、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物）、上記化合物を含む医薬組成物、およびそれを使用する方法が記載されている。１つの態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は感覚有毛細胞の死を防ぐ。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は感覚有毛細胞の死を処置する。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は聴力損失を防ぐ。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は聴力損失を処置する。別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物はアミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防する。
【０００５】
別の態様では、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
【０００６】
【化１】
0006697808.tif 000002
式中、
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ５は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
あるいは、Ｒ３とＲ５はともに、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換されたアリール環、または随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０００７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがある。
【０００８】
【化２】
0006697808.tif 000003
【０００９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の構造を有する（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがある。
【００１０】
【化３】
0006697808.tif 000004
【００１１】
別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ１は４−クロロフェニルである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ１１とＲ１２はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ１３とＲ１４はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ１３とＲ１４はそれぞれ−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＲ３とＲ５はそれぞれＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物があり、ここでＺは単結合である。
【００１２】
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグが本明細書で提供され、
【００１３】
【化４】
0006697808.tif 000005
式中、
Ｘ−は対イオンであり、
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、または−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、
Ｒ３とＲ５は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ５はともに、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換されたアリール環、または随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、または−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００１４】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがある。
【００１５】
【化５】
0006697808.tif 000006
【００１６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩｂ）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがある。
【００１７】
【化６】
0006697808.tif 000007
別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１は４−クロロフェニルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１１とＲ１２は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ２は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１３とＲ１４は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ１３とＲ１４は各々−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＲ３とＲ５は各々Ｈである。別の実施形態において、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物があり、ここでＺは単結合である。
【００１８】
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物がある。別の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、硫酸ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグ、およびアミノグリコシド系抗生物質をさらに含む薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物があり、アミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである。前述の実施形態の別の実施形態において、経口、静脈内、筋肉内、または皮下の投与のために処方された医薬組成物がある。
【００１９】
別の態様において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含む。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死は聴器毒性の薬剤への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死は聴器毒性の薬剤への暴露に関連付けられ、聴器毒性の薬剤は、アミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア性セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア性キニーネ、サリチラート、またはインターフェロンポリペプチドである。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はアミノグリコシド系抗生物質への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はアミノグリコシド系抗生物質への暴露に関連付けられ、アミノグリコシド系抗生物質は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、硫酸ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はストレプトマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はネオマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はアミカシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はゲンタマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はカナマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死はトブラマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死は化学療法剤への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体における感覚有毛細胞の死を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで感覚有毛細胞の死は化学療法剤への暴露に関連付けられ、化学療法剤はシスプラチンまたはカルボプラチンから選択される。
【００２０】
別の態様において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含む。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失は聴器毒性の薬剤への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失は聴器毒性の薬剤への暴露に関連付けられ、聴器毒性の薬剤はアミノグリコシド系抗生物質、化学療法剤、ループ利尿薬、抗マラリア性セスキテルペンラクトンエンドペルオキシド、抗マラリア性キニーネ、サリチラート、またはインターフェロンポリペプチドである。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はアミノグリコシド系抗生物質への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はアミノグリコシド系抗生物質への暴露に関連付けられ、アミノグリコシド系抗生物質がストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、硫酸ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はストレプトマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はネオマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はアミカシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はゲンタマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はカナマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失はトブラマイシンへの暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失は化学療法剤への暴露に関連付けられる。別の実施形態において、個体の聴力損失を防ぐまたは処置するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここで聴力損失は化学療法剤への暴露に関連付けられ、化学療法剤はシスプラチンまたはカルボプラチンから選択される。
【００２１】
別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含む。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、ゲンタマイシン、硫酸ネチルマイシン、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、およびアストロマイシンから選択される。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はストレプトマイシンである。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はネオマイシンである。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はアミカシンである。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はゲンタマイシンである。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はカナマイシンである。別の実施形態において、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するための方法であって、該方法は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグを個体に投与する工程を含み、ここでアミノグリコシド系抗生物質はトブラマイシンである。
【００２２】
別の態様において、実施例１２に記載されるアッセイで最大有毛細胞保護が５０％を越える、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグがある。
【００２３】
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の治療上有効な量の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物または水和物、薬学的に許容可能な塩水和物または薬学的に許容可能なプロドラッグの試験用の実施例１２に記載されるアッセイの使用がある。
【００２４】
＜参照による組み込み＞
本明細書で言及される全ての出版物、特許、および特許出願は、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるよう具体的かつ個別に示されるかのような同程度まで引用により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】シスプラチンと化合物９を用いる処置後のゼブラフィッシュの有毛細胞毒性分析での効果を示す。
【図２】アミカシン単独、またはアミカシンと化合物９を用いる処置後のラットにおける高周波聴力消失を示す。
【図３】アミカシン単独、またはアミカシンと化合物９を用いる処置後のラットにおけるクレアチニン・クリアランスを示す。
【図４】アミカシン単独、またはアミカシンと化合物９を用いる処置後のラットの腎臓中の組織病理学データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は文脈で明らかに別段の指示のない限り、複数の指示物を含んでいる。したがって、例えば、「薬剤」への言及は複数のそうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１個以上の細胞（または複数の細胞へ）とその等価物への言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【００２７】
＜定義＞
明記と追加された請求項の中で使用されるように、もしそれと反対に指定されなかったならば、次の用語は意味を下に指示する。
【００２８】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２９】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。    
【００３０】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００３１】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００３２】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００３３】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００３４】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００３５】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨラジカルを指す。
【００３６】
「ヒドラジノ（Ｈｙｄｒａｚｉｎｏ）」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００３７】
「アルキル」は、炭素と水素の原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１５アルキル）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは１〜６の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態では、アルキルは２〜６の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ６アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。構造によっては、アルキル基は随意にモノラジカルまたはジラジカル（つまりアルキレン基）である。
【００３８】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００３９】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、かつ２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２〜６の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４０】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、２〜１２の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４１】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および、１〜１２の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は随意に、アルキレン鎖内の１つの炭素、またはアルキレン鎖内の任意の２つの炭素を介する。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００４２】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」のように）は、以下から独立して選択された１つ以上の置換基によって随意に置換されるアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（随意に１つ以上のハロ基で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００４３】
「アラルキル」は式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えば、メチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４４】
「アラルケニル」は式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４５】
「アラルキニル」は式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００４６】
「アラルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなど上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００４７】
「シクロアルキル」は炭素原子と水素原子のみからなる安定した芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、これは３〜１５の炭素原子を有する、縮合したまたは架橋した環系を含むことがある。ある実施形態では、シクロアルキルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残りに結合する。シクロアルキルは飽和する（つまり、単一のＣ−Ｃ結合だけを含む）こともあれば、部分的に不飽和なこともある。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和のシクロアルキルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式のシクロアルキルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまりビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「シクロアルキル」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって随意に置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合であるか、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々が非置換型である。
【００４８】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−シクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とシクロアルキルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００４９】
「シクロアルキルアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−シクロアルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖とシクロアルキルラジカルは上に定義されるように随意に置換される。
【００５０】
「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００５１】
「フルオロアルキル」は上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００５２】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択された２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。明細書中に別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、縮合したまたは架橋した環系を含み得る、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系である。ヘテロシクロアルキルラジカル中のヘテロ原子は随意に酸化することがある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクロアルキルラジカルは、部分的にまたは完全に飽和される。ヘテロシクロアルキルは環の任意の原子によって分子の残りに結合されることがある。こうしたヘテロシクリルアルキルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書において別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、以下から選択された１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意図している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合であるか、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基の各々が非置換型である。
【００５３】
「Ｎ−ヘテロシクロアルキル」または「Ｎ結合ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの窒素を含有する、上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子を介するものである。Ｎ−ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ−ヘテロシクロアルキル」または「Ｃ結合ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残りに対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点はヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。こうしたＣ−ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクロアルキルは窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキルラジカルと随意に結合する。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクロアルキルの酸素原子を介して結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは窒素原子でアルキルラジカルに随意に結合される。ヘテロシクロアルキルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクロアルキルアルコキシラジカルのヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００５７】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６のヘテロ原子を含む、３乃至１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎ���ｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書で別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、以下から選択される１つ以上の置換基によって随意に置換される上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意味している：アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたシクロアルキル、随意に置換されたシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキル、随意に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、Ｒａがそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００５８】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りとの結合点はヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００５９】
「Ｃ−ヘテロアリール」とは、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ヘテロアリールラジカルの分子の残りとの結合点はヘテロアリールラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６１】
「ヘテロアリールアルコキシ」とは、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００６２】
本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、ゆえに、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点から（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義される他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００６３】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００６４】
【化７】
0006697808.tif 000008
【００６５】
「随意の」または「随意に」とは、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあるということと、本記載が事象または状況が生じる際の例と生じない歳の例を含んでいるということを意味するものである。
【００６６】
「随意に置換された」または「置換された」とは、参照される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、モノ置換およびジ置換アミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）とその保護された誘導体を含むアミノから個々に独立して選択された、１つ以上の追加の群で置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであってもよく、Ｌはそれぞれ、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６アルキニル）−から独立して選択され、および、Ｒｓはそれぞれ、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルから独立して選択される。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４などの文献で見られ、当該文献は本開示のために参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
「薬学的に許容可能な塩」は酸付加塩と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、全ての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００６８】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、遊離塩基は生物学的にまたはそれ以外でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などの無機酸で作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、ピログルタミン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、知られている方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
【００６９】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、生物学的またはそれ以外の点でも好ましくないものではない遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００７０】
「対イオン」は、電気的な中性を維持するためにイオンの種を伴うイオンを指す。対イオンの例としては、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、およびＣＦ３ＣＯ２−が挙げられる。
【００７１】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００７２】
「プロドラッグ」とは、生理学的条件下で、または、加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物へ変換され得る化合物を示すことを意味している。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体における溶解度、組織適合性、または遅延放出性という利点をしばしば与えるものである（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍを参照）。
【００７３】
プロドラッグの議論はＨｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７で与えられ、両文献とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
【００７４】
用語「プロドラッグ」は、プロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると活性化合物をインビボで放出する任意の共有結合担体を含むことも意図されている。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
【００７５】
＜化合物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と、上記化合物を含む組成物は、感覚有毛細胞の死を防ぐか処置するのに役立つ。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物と、上記化合物を含む組成物は、聴力損失を防ぐか処置するのに役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物と、上記化合物を含む組成物は、アミノグリコシド系抗生物質を受け取る個体の腎臓障害を予防するのに役立つ。
【００７６】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【００７７】
【化８】
0006697808.tif 000009
式中、
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ５は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ５はともに、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換されたアリール環、または随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ１は４−クロロフェニルである。
【００７９】
別の実施形態では、Ｒ１が１つ以上のＲ４で随意に置換されるヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでヘテロアリールはピリジルである。
【００８０】
別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８２】
別の実施形態では、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである、式（Ｉ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８３】
別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（Ｉ）の化合物がある。
【００８４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【００８５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＺは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＺは二重結合である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。
【００８６】
別の実施形態では、式（Ｉ’）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【００８７】
【化９】
0006697808.tif 000010
式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、および、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【００８８】
１つの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ１が１つ以上のＲ４で随意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉ’）の化合物がある。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、ヘテロアリールはピリジルである。
【００９０】
別の実施形態では、式（Ｉ’）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【００９１】
別の実施形態では、式（Ｉ’’）の構造を有する式（Ｉ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【００９２】
【化１０】
0006697808.tif 000011
式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、および、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９３】
１つの実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【００９４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【００９５】
【化１１】
0006697808.tif 000012
式中、
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ３とＲ５は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、あるいは、
Ｒ３とＲ５はともに、随意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換されたアリール環、または随意に置換されたヘテロアリール環を形成し、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、あるいは、Ｒ１１とＲ１２はそれらが結合している窒素と一体となって、随意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成し、および、
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００９６】
１つの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ１は４−クロロフェニルである。
【００９７】
別の実施形態では、Ｒ１が１つ以上のＲ４で随意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでヘテロアリールはピリジルである。
【００９８】
別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物がある。
【００９９】
別の実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１００】
別の実施形態では、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである、式（Ｉａ）の化合物がある。別の実施形態では、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである、式（Ｉａ）の化合物がある。
【０１０２】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１０３】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＺは単結合である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＺは二重結合である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＺは−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物があり、ここでＺは−Ｏ−である。
【０１０４】
別の実施形態では、式（Ｉａ’）の構造を有する式（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０１０５】
【化１２】
0006697808.tif 000013
式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールとヘテロアリールは１つ以上のＲ４で随意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、
および、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、またはＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１０６】
１つの実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物があり、ここでＲ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ１は１つ以上のＲ４で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されたフェニルであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ１は４−クロロフェニルである。
【０１０７】
別の実施形態では、Ｒ１が１つ以上のＲ４で随意に置換されたヘテロアリールである、式（Ｉａ’）の化合物がある。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物があり、Ｒ１は１つ以上のＲ４で置換されるヘテロアリールであり、ここでＲ４はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３  −Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、ヘテロアリールはピリジルである。
【０１０８】
別の実施形態では、式（Ｉａ’）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態において、式（Ｉａ’）の化合物であり、ここで、Ｒ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１０９】
別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の構造を有する式（Ｉａ）の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物あるいは水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、あるいは薬学的に許容可能なプロドラッグがあり、
【０１１０】
【化１３】
0006697808.tif 000014
式中、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、または随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり、および、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。１つの実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロプロピルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロブチルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロペンチルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−シクロヘキシルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリールである。別の実施形態では、式（Ｉａ’’）の化合物があり、ここでＲ２は随意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１１１】
別の実施形態において、式（Ｉｂ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１１２】
【化１４】
0006697808.tif 000015
式中：
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリール、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ３とＲ５は各々独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ３とＲ５は一体となって、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換したアリール環、又は随意に置換したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；又は、Ｒ１１とＲ１２は、結合される窒素と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１３】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１が１であり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１４】
別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１５】
別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１６】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１７】
別の実施形態において、Ｒ２がＨである式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１８】
別の実施形態において、Ｚが単結合である式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが二重結合である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ２−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−Ｏ−である、式（Ｉｂ）の化合物がある。
【０１１９】
別の実施形態において、式（Ｉｂ’）の構造を有する式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、又はプロドラッグであって：
【０１２０】
【化１５】
0006697808.tif 000016
式中：
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリール、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；及び
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１２１】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（Ｉｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（Ｉｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。
【０１２２】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（Ｉｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（Ｉｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。
【０１２３】
別の実施形態において、Ｒ２がＨである式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉｂ’）の化合物がある。
【０１２４】
別の実施形態において、式（Ｉｂ’’）の構造を有する式（Ｉｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、又はプロドラッグであって：
【０１２５】
【化１６】
0006697808.tif 000017
式中：
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６、随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリール、又は随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
１つの実施形態において、Ｒ２がＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が随意に置換したＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（Ｉｂ’’）の化合物がある。
【０１２６】
別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１２７】
【化１７】
0006697808.tif 000018
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ３とＲ５は各々独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ３とＲ５は一体となって、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換したアリール環、又は随意に置換したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；又は、Ｒ１１とＲ１２は、結合される窒素と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２８】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１２９】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３０】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１が１であり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３２】
別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３３】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３４】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３５】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３６】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３７】
別の実施形態において、Ｚが単結合である式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが二重結合である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ２−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−Ｏ−である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３８】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ）の化合物がある。
【０１３９】
別の実施形態において、式（ＩＩ’）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１４０】
【化１８】
0006697808.tif 000019
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；及び
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１４１】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４２】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４３】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４４】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４５】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４６】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ’）の化合物がある。
【０１４７】
別の実施形態において、式（ＩＩ’’）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１４８】
【化１９】
0006697808.tif 000020
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；及び
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１４９】
１つの実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。
【０１５０】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。
【０１５１】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。
【０１５２】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩ’’）の化合物がある。
【０１５３】
別の実施形態において、式（ＩＩａ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１５４】
【化２０】
0006697808.tif 000021
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ３とＲ５は各々独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ３とＲ５は一体となって、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換したアリール環、又は随意に置換したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；又は、Ｒ１１とＲ１２は、結合される窒素と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５５】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１５６】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩａ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１５７】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１が１であり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１５８】
別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１５９】
別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６０】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６１】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６２】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６３】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６４】
別の実施形態において、Ｚが単結合である式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが二重結合である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ２−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−Ｏ−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６５】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ）の化合物がある。
【０１６６】
別の実施形態において、式（ＩＩａ’）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１６７】
【化２１】
0006697808.tif 000022
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；及び
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１６８】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩａ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩａ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１６９】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩａ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩａ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１７０】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１７１】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩａ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１７２】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１７３】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ’）の化合物がある。
【０１７４】
別の実施形態において、式（ＩＩａ’’）の構造を有する式（ＩＩ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１７５】
【化２２】
0006697808.tif 000023
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；及び
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７６】
１つの実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。
【０１７７】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩａ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。
【０１７８】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。
【０１７９】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩａ’’）の化合物がある。
【０１８０】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ）の化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１８１】
【化２３】
0006697808.tif 000024
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｚは単結合、二重結合、−ＣＨ２−、又は−Ｏ−であり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ３とＲ５は各々独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ３とＲ５は一体となって、随意に置換したＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環、随意に置換したアリール環、又は随意に置換したヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又はＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；又は、Ｒ１１とＲ１２は、結合される窒素と一体となって、随意に置換したＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルを形成し；及び
Ｒ１３とＲ１４は各々独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８２】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８３】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩｂ）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８４】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｃ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２が−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１１がＨであり、Ｒ１２がＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８５】
別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々Ｈである式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１３とＲ１４が各々−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８６】
別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々Ｈである式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ３とＲ５が各々−ＣＨ３である式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｒ１１とＲ１２が各々Ｈである式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１８９】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１９０】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１９１】
別の実施形態において、Ｚが単結合である式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが二重結合である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ２−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｚが−Ｏ−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１９２】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ）の化合物がある。
【０１９３】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ’）の構造を有する式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０１９４】
【化２４】
0006697808.tif 000025
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールであり、ここでアリールとヘテロアリールは１以上のＲ４で随意に置換され；
Ｒ２ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；
Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯ２Ｒ１０、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択され；
Ｒ５はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールであり；及び
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリールである。
【０１９５】
１つの実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したアリールである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したフェニルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したフェニルである式（ＩＩｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が４−クロロフェニルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で随意に置換したヘテロアリールである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣ１−Ｃ６ハロアルキルから選択される。別の実施形態において、Ｒ１が１以上のＲ４で置換したヘテロアリールである式（ＩＩｂ’）の化合物があり、ここで、Ｒ４は各々独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ９、−ＯＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。別の実施形態において、ヘテロアリールがピリジルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩ）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ５である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０１９９】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０２００】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ’）の化合物がある。
【０２０１】
別の実施形態において、式（ＩＩｂ’’）の構造を有する式（ＩＩｂ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグであって：
【０２０２】
【化２５】
0006697808.tif 000026
式中：
Ｘ−は対イオンであり；
Ｒ２ａはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６、−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり；及び
Ｒ６はＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２０３】
１つの実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＯＨである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロプロピルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロブチルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロペンチルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロへキシルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。
【０２０４】
別の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。更なる実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２ａが−ＣＨ２ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。
【０２０５】
別の実施形態において、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＲ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２Ｒ６であり、Ｒ２ａがＣ１−Ｃ６アルキルである、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｒ２が−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＣＯ２ＣＨ３であり、Ｒ２ａが−ＣＨ３である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。
【０２０６】
別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＢｒ−である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＩ−である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。別の実施形態において、Ｘ−がＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、又はＣＦ３ＣＯ２−である、式（ＩＩｂ’’）の化合物がある。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物がある：
【０２０８】
【化２６】
0006697808.tif 000027
【０２０９】
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
【０２１０】
【化２７】
0006697808.tif 000028
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物がある：
【０２１１】
【化２８】
0006697808.tif 000029
【０２１２】
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
【０２１３】
【化２９】
0006697808.tif 000030
【０２１４】
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物がある：
【０２１５】
【化３０】
0006697808.tif 000031
【０２１６】
幾つかの実施形態において、以下の構造を持つ化合物、或いは、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物又は水和物、薬学的に許容可能な塩水和物、或いは薬学的に許容可能なプロドラッグがある：
【０２１７】
【化３１】
0006697808.tif 000032
【０２１８】
＜化合物の合成＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を用いて、本明細書に記載される方法を用いて、又はそれらの組み合わせにより、達成される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度、及びその他の反応条件は変動し得る。
【０２１９】
他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質及び試薬は、限定されないがＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓなどの、商用の供給源から合成され、又はそこから得られる。
【０２２０】
更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び、異なる置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書に記載される技術と物質、同様に、次のような当該技術分野で認識されるものを用いて合成され、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９１），  Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  （ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、及びＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）に記載されている（これら全ては、本開示のための引用によって組み込まれる）。本明細書で開示されるような化合物の調製のための一般的な方法は、反応に由来することもあれば、本明細書で提供されるような方式で見られる様々な部分を導入するために適切な試薬と条件を用いて修飾されることもある。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製のプロセスを、模式図１に概説する：
【０２２２】
【化３２】
0006697808.tif 000033
別の態様において、本明細書に記載されるような、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製のプロセスは、
Ａ）以下の構造
【０２２３】
【化３３】
0006697808.tif 000034
を持つ化合物を、溶媒の存在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、以下の構造
【０２２４】
【化３４】
0006697808.tif 000035
を持つ化合物を生成すること；
Ｂ）その後、以下の構造
【０２２５】
【化３５】
0006697808.tif 000036
を持つ化合物を、溶媒の存在下でピリジン及びメタンスルホニルクロライドと反応させ、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、以下の構造
【０２２６】
【化３６】
0006697808.tif 000037
を持つ化合物を生成すること；
Ｃ）その後、以下の構造
【０２２７】
【化３７】
0006697808.tif 000038
を持つ化合物を、塩基水溶液、そして酸と反応させ、以下の構造
【０２２８】
【化３８】
0006697808.tif 000039
を持つ化合物を生成すること；
Ｄ）その後、以下の構造
【０２２９】
【化３９】
0006697808.tif 000040
を持つ化合物を、溶媒の存在下で炭酸ナトリウム、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ、その後酸で処理し、以下の構造
【０２３０】
【化４０】
0006697808.tif 000041
を持つ化合物を生成すること；
Ｅ）その後、以下の構造
【０２３１】
【化４１】
0006697808.tif 000042
を持つ化合物を、マロン酸ニトリル、硫黄、及びモルホリンと反応させ、以下の構造
【０２３２】
【化４２】
0006697808.tif 000043
を持つ化合物を生成すること；
Ｆ）その後、以下の構造
【０２３３】
【化４３】
0006697808.tif 000044
を持つ化合物を、濃縮硫酸と反応させ、以下の構造
【０２３４】
【化４４】
0006697808.tif 000045
を持つ化合物を生成すること；
Ｇ）その後、以下の構造
【０２３５】
【化４５】
0006697808.tif 000046
を持つ化合物を、溶媒の存在下で４−クロロフェニルイソシアナートと反応させ、以下の構造
【０２３６】
【化４６】
0006697808.tif 000047
を持つ化合物を生成すること；
Ｈ）その後、以下の構造
【０２３７】
【化４７】
0006697808.tif 000048
を持つ化合物を、溶媒の存在下で塩酸と反応させ、以下の構造
【０２３８】
【化４８】
0006697808.tif 000049
を持つ（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩を生成することを含む。
【０２３９】
模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３、及びＭＨＣＯ３から選択され、ここでＭは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウム；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎから選択され、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＭＯＨである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＮａＯＨである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＫＯＨである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々エチルである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１とＲ２はイソプロピルであり、Ｒ３はエチルである。
【０２４０】
模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、又はメタリン酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸は塩酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸は臭化水素酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸は硫酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸はリン酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は無機酸であり、ここで無機酸はメタリン酸である。
【０２４１】
模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は有機酸である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、酸は有機酸であり、ここで有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酪酸、又はバルプロ酸である。
【０２４２】
模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びそれらの混合物から選択される。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒は水である。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はメタノールである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はイソプロパノールである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はトルエンである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。模式図１のプロセスの幾つかの実施形態において、溶媒はジクロロエタンである。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるような、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製のプロセスを、模式図２に概説する：
【０２４４】
【化４９】
0006697808.tif 000050
【０２４５】
別の態様において、本明細書に記載されるような、（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製のプロセスは、
Ａ）以下の構造
【０２４６】
【化５０】
0006697808.tif 000051
を持つ化合物を、溶媒の存在下で水素化ホウ素ナトリウムと反応させ、以下の構造
【０２４７】
【化５１】
0006697808.tif 000052
を持つ化合物を生成すること；
Ｂ）その後、以下の構造
【０２４８】
【化５２】
0006697808.tif 000053
を持つ化合物を、溶媒の存在下でピリジン及びメタンスルホニルクロライドと反応させ、その後１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、以下の構造
【０２４９】
【化５３】
0006697808.tif 000054
を持つ化合物を生成すること；
Ｃ）その後、以下の構造
【０２５０】
【化５４】
0006697808.tif 000055
を持つ化合物を、塩基水溶液、そして酸と反応させ、以下の構造
【０２５１】
【化５５】
0006697808.tif 000056
を持つ化合物を生成すること；
Ｄ）その後、以下の構造
【０２５２】
【化５６】
0006697808.tif 000057
を持つ化合物を、溶媒の存在下で炭酸ナトリウム、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させ、その後酸で処理し、以下の構造
【０２５３】
【化５７】
0006697808.tif 000058
を持つ化合物を生成すること；
Ｅ）その後、以下の構造
【０２５４】
【化５８】
0006697808.tif 000059
を持つ化合物を、ＮＣＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、硫黄、及びモルホリンと反応させ、以下の構造
【０２５５】
【化５９】
0006697808.tif 000060
を持つ化合物を生成すること；
Ｆ）その後、以下の構造
【０２５６】
【化６０】
0006697808.tif 000061
を持つ化合物を、溶媒の存在下で４−クロロフェニルイソシアナートと反応させ、以下の構造
【０２５７】
【化６１】
0006697808.tif 000062
を持つ化合物を生成すること；
Ｇ）その後、以下の構造
【０２５８】
【化６２】
0006697808.tif 000063
を持つ化合物を、溶媒の存在下で塩酸と反応させ、以下の構造
【０２５９】
【化６３】
0006697808.tif 000064
を持つ（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩を生成することを含む。
【０２６０】
模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基は、ＭＯＨ、Ｍ２ＣＯ３、及びＭＨＣＯ３から選択され、ここでＭは、リチウム、ナトリウム、カリウム、及びセシウム；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｒ１Ｒ２Ｒ３Ｎから選択され、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＭＯＨである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＮａＯＨである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＫＯＨである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１、Ｒ２、及びＲ３は各々エチルである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態において、塩基はＲ１Ｒ２Ｒ３Ｎであり、ここでＲ１とＲ２はイソプロピルであり、Ｒ３はエチルである。
【０２６１】
模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、またはメタリン酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸は塩酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸は臭化水素酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸は硫酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸はリン酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は無機酸であり、無機酸はメタリン酸である。
【０２６２】
模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は有機酸である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、酸は有機酸であり、有機酸は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、
ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、またはバルプロ酸である。
【０２６３】
模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒は、水、Ｃ１−Ｃ６アルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、およびそれらの混合物から選択される。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒は水である。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はメタノールである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はイソプロパノールである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒は２−メチルテトラヒドロフランである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はトルエンである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロメタンである。模式図２のプロセスの幾つかの実施形態では、溶媒はジクロロエタンである。
【０２６４】
＜保護基の使用＞
記載される反応では、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、カルボキシの基を、反応へのそれらの望まれない関与を回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合に、保護する必要があり得る。保護基は、幾つかの又は全ての反応部分をブロックするために、および保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与するのを防ぐために使用される。各保護基が異なる手段によって除去可能であることが好ましい。完全に異なる反応条件下で切断される保護基は、差次的な除去の要件を満たす。
【０２６５】
保護基は、随意に、酸、塩基、還元の条件（例えば、水素化分解など）、及び／又は酸化条件によって除去される。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸不安定性であり、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシの反応性部分を保護するために使用されてもよい。カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分は、ｔ−ブチルカルバマートなどの酸不安定性基で、または酸と塩基の両方に安定性であるが加水分解で除去可能なカルバマートでブロックされたアミンの存在下において、限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基不安定性基でブロックされ得る。
【０２６６】
カルボン酸およびヒドロキシの反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、一方で、酸との水素結合が可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定性基でブロックされ得る。カルボン酸の反応性部分は、アルキルエステルへの転換を含む、本明細書で例証されるような単純エステル化合物への転換によって保護され得るか、または、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされ得るが、一方で共存しているアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバマートでブロックされ得る。
【０２６７】
酸保護基が、安定しており、随意に続いて金属またはπ酸触媒によって除去され得るために、アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。例えば、アリルでブロックされたカルボン酸は、随意に、酸不安定性のｔ−ブチルカルバミン酸塩または塩基不安定性の酢酸塩アミン保護基の存在下でＰｄ０触媒反応で脱保護される。しかし、保護基の別の形態は、化合物または中間体が結合され得る樹脂である。残基が樹脂に結合されている限り、その官能基は、ブロックされ、反応することができない。樹脂から解放されると、官能基は反応可能となる。
【０２６８】
典型的に、ブロッキング／保護基は、以下から選択され得る：
【０２６９】
【化６４】
0006697808.tif 000065
【０２７０】
他の保護基に加えて、保護基の生成およびそれらの除去に適用可能な技術の詳述は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４に記載され、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２７１】
＜医薬組成物および投与方法＞
医薬組成物は、随意に薬学的に使用され得る調剤への活性化合物の処理を促進する、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で処方され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物に適切な賦形剤に関するさらなる詳細は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；
およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ得、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０２７２】
医薬組成物は、本明細書で使用されるように、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。本明細書で提供される処置方法または使用方法を実施する際に、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物は、処置される疾患、障害、または疾病を有する哺乳動物に医薬組成物として投与される。幾つかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、および他の要因に依存する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、随意に、単独で又は（併用療法におけるように）混合物の成分としての１つ以上の治療薬と結組み合わせて使用される。
【０２７３】
本明細書に記載される医薬製剤は、随意に、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮の投与経路を含む、複数の投与経路によって被験体に投与される。さらに、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物を含む、本明細書に記載される医薬組成物は、随意に、限定されないが、水性の経口分散液、液体、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、エアロゾル剤、制御放出製剤、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、粉末剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、および混合即時放免および制御放出製剤を含む、適切な剤形へと製剤される。
【０２７４】
しばしばデボー製剤または除放製剤において、全身よりもむしろ局所に、例えば、化合物の注射によって臓器または組織へと直接、化合物及び／又は組成物が投与されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。さらに、標的薬物送達系において、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされたリポソームにおいて、薬物が投与されてもよい。リポソームは、臓器に標的とされ、臓器によって選択的に取り込まれる。加えて、薬物は、急速な放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。
【０２７５】
本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル化、包括、または圧縮のプロセスの手段などの、従来の方法で製造されてもよい。
【０２７６】
医薬組成物は、遊離酸または遊離塩基の形態で又は薬学的に許容可能な塩形態で有効成分として、本明細書に記載される少なくとも１つの式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物を含む。加えて、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、結晶形態（多形体としても知られている）の他に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。幾つかの状況では、化合物は互変異性体として存在し得る。すべての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物の多くは、非溶媒和形態の他に、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態でも存在する。本明細書示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されるものとみなされる。
【０２７７】
特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するための１つ以上の保存剤を含んでもよい。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、および塩化セチルピリジウムなどの四級アンモニウム化合物を含む。
【０２７８】
経口用途の医薬製剤は、随意に、１つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の１つ以上と混合することによって、随意に、結果として生じる混合物を粉砕する、および錠剤、丸剤、またはカプセル剤を得るために、もし望まれれば、適切な助剤を加えた後に、果粒剤の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの、セルロース調製物；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他のものを含む。もし望まれれば、架橋したクロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤が加えられてもよい。
【０２７９】
糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮された糖液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。染料または色素が、特定のために、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに加えられてもよい。経口で使用される医薬組成物は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。押し込み型カプセルは、随意に、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に、安定剤と組み合わせた、有効成分を含有する。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁されてもよい。加えて、安定剤を加えてもよい。
【０２８０】
幾つかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁液錠剤、速溶錠剤、咬合崩壊錠剤、速崩壊錠、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、粉末剤（滅菌した包装粉剤、分注可能な粉末剤、または発泡散剤を含む）、カプセル（軟カプセルまたは硬カプセル、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作られたカプセル、あるいは「スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ）」を含む）、固体分散剤、固溶体、生体分解可能な剤形、制御放出製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ペレット剤、果粒剤、またはエアロゾルの形態であってもよい。他の実施形態では、医薬製剤は、粉末剤の形態である。また他の実施形態では、医薬製剤は、限定されないが、速溶錠剤を含む錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載される化合物の医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセル剤形で投与されてもよい。幾つかの実施形態では、医薬製剤は、２、３、または４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０２８１】
幾つかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、バルク混合組成物（ｂｕｌｋ ｂｌｅｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成するために、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の粒子を、１つ以上の薬学的な賦形剤と混合することによって調製される。これらのバルク混合組成物を均質なものとして言及する場合、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の粒子は、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセルなどの、等しく有効な単位剤形へと細分化されるように、組成物全体にわたって均一に分散される。個々の単位投与量はまた、経口摂取または希釈剤との接触後に崩壊する、フィルムコーティングを含んでもよい。これらの製剤は、随意に製、従来の薬理学的技術によって製造される。
【０２８２】
本明細書に記載される薬学的な固体剤形は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、および随意に、適合性担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、加湿薬、抗発泡剤、抗酸化剤、保存剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの、１つ以上の薬学的に許容可能な添加剤を含む。さらに別の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００）に記載される手順などの標準的なコーティング手順を使用して、本明細書に記載される化合物の製剤のまわりにフィルムコーティングが施される。一実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべてがコーティングされる。別の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子の一部またはすべてがマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載される化合物の粒子は、マイクロカプセル化されず、コーティングされない。
【０２８３】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な担体は、限定されないが、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｔｅａｒａｔｅ）、スクロース、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトールなどを含む。
【０２８４】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な充填剤は、限定されないが、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどを含む。
【０２８５】
固体剤形マトリックスから式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物をできるだけ効率的に放出するために、崩壊剤は、特に剤形が結合剤で圧縮されるときに、製剤中でしばしば使用される。崩壊剤は、水分が剤形中に吸収されるときに、膨張または毛細管作用によって剤形マトリクスを破裂させる助けとなる。本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの天然のデンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品などのセルロース、メチル結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａＦｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えば、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムの塩、粘土、例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、ゴム、例えば、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、またはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然のスポンジ、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、柑橘類果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンの組み合わせにおけるラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２８６】
結合剤は、固体経口剤形の製剤に粘着性を与え：粉末を充填したカプセル製剤のために、それらは、ラグ形成を助けて、軟または硬のシェルカプセルへと随意に充填され、錠剤製剤のために、それらは、錠剤が圧縮後に無傷なままであることを確かなものとし、圧迫または充填工程前の混合均一性を確証する助けとなる。本明細書に記載される固体剤形中の結合剤としての使用に適した物質は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えばＭｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ａｑｏａｔｅ ＨＳ−ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えばＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶性デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、  多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｃｉｄｓ）、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えばＤｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えばＸｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトース、天然また合成のゴム、例えば、アラビアゴム、トラガント、ガッチゴム、イサポール皮の粘液（ｍｕｃｉｌａｇｅ ｏｆ ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋｓ）、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、  Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【０２８７】
一般に、２０−７０％の結合剤のレベルは、粉末を充填したゼラチンカプセル製剤中で使用される。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒法、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として作用し得る充填剤などの他の賦形剤の使用であるかによって異なる。幾つかの実施形態では、配合者は、製剤のための結合剤のレベルを判定するが、錠剤製剤中の最大で７０％の結合剤の使用レベルが一般的である。
【０２８８】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な滑沢剤または滑剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、滑石、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ ４０００、ＰＥＧ ５０００、ＰＥＧ ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどを含む。
【０２８９】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な希釈剤は、限定されないが、糖（ラクトース、スクロース、およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、およびソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどを含む。
【０２９０】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な加湿薬は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、四級アンモニウム化合物（例えばＰｏｌｙｑｕａｔ １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドクセート、トリアセチン、ビタミンＥ ＴＰＧＳなどを含む。
【０２９１】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、酸化エチレンおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などを含む。
【０２９２】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な懸濁化剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、約３００乃至約６０００、または約３３５０乃至約４０００、または約５４００乃至約７０００の分子量を有するように随意に選択される、ポリエチレングリコール、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアラビアゴム、グアーゴム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどを含む。
【０２９３】
本明細書に記載される固体剤形で使用される適切な抗酸化剤は、例えば、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールを含む。
【０２９４】
本明細書に記載される固体剤形で使用される添加剤間に相当な重複がある。したがって、上記の列挙された添加剤は、本明細書に記載される医薬組成物の固体剤形に含むことができる添加剤のタイプの単なる例証的なものに過ぎず、限定的であると解釈されるべきではない。
【０２９５】
他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層は可塑化される。例示的に、可塑剤は、一般に高沸点の固体または液体である。適切な可塑剤は、コーティング組成物の約０．０１重量％から約５０重量％（ｗ／ｗ）まで加えられ得る。可塑剤は、限定されないが、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、およびヒマシ油を含む。
【０２９６】
圧縮錠剤は、上に記載された製剤のバルク混合の圧縮により調製された固体剤形である。様々な実施形態では、口内で溶解するよう設計される圧縮錠剤は、１つ以上の香味剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終的な圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。幾つかの実施形態では、フィルムコーティングは、製剤からの本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の遅延放出をもたらすことができる。他の実施形態では、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスの助けとなる（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）のコーティングまたは糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤重量の約１％から約３％までの範囲である。他の実施形態では、圧縮錠剤は１つ以上の賦形剤を含む。
【０２９７】
カプセルは、例えば、上に記載された化合物の製剤のバルク混合をカプセルの内部に入れることによって調製され得る。幾つかの実施形態では、製剤（非水性の懸濁液および溶液）は、ソフトゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの、標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセルに入れられる。他の実施形態では、製剤はスプリンクルカプセルに入れられ、ここで、カプセル全体が呑み込まれ得るか、またはカプセルは開かれ、内容物が食事前に食物に散布されてもよい。幾つかの実施形態では、治療用量は、複数の（例えば、２、３、または４の）カプセルに分けられる。幾つかの実施形態では、製剤の全用量は、カプセル形態で送達される。
【０２９８】
様々な実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の粒子および１つ以上の賦形剤は、乾式混合され、経口投与後の約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満以内に実質的に分解する医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する、錠剤などの塊へと圧縮され、それによって、製剤を胃腸液へと放出する。
【０２９９】
別の態様では、剤形は、マイクロカプセル化された製剤を含んでもよい。幾つかの実施形態では、１つ以上の他の適合性材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。典型的な材料は、限定されないが、ｐＨ調整剤、侵食促進剤、消泡剤、抗酸化剤、香味剤、および担体材料、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、加湿薬、および希釈剤を含む。
【０３００】
本明細書に記載されるマイクロカプセル化された化合物は、例えば、噴霧乾燥プロセス、スピンニングディスク溶媒プロセス、ホットメルトプロセス、噴霧冷却方法、流動床、静電塗装、遠心押出、回転式懸濁液分離、液体ガスまたは固体ガスの界面での重合、圧力押出、または噴霧溶媒抽出槽を含む方法によって製剤され得る。これらに加え、様々な化学技術、例えば、複合コアセルベーション、溶解蒸発、ポリマー−ポリマーの不適合性、液体培地中の界面重合、インサイツでの重合、液中乾燥法、および液体培地中の脱溶媒和も使用され得る。さらに、ローラー圧縮、押出／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなど他の方法が使用されてもよい。
【０３０１】
本明細書に記載される化合物を含む、本明細書に記載される製剤を含む薬学的な固体経口剤形は、式（Ｉ）の化合物の制御放出を提供するためにさらに製剤されてもよい。制御放出と、本明細書に記載される化合物が長期間にわたって望ましいプロファイルに従って組み込まれる剤形からの上記化合物の放出を指す。制御放出プロファイルは、例えば、徐放、持効性放出、パルス放出、および遅延放出のプロファイルを含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め決められたプロファイルに従って、長期間にわたる被験体への薬剤の送達を可能にする。そのような放出速度は、長期間の間、治療上有効なレベルの薬剤を提供し、それによって、従来の急速放出剤形と比較して、副作用を最小限に抑えながら、より長期間の薬理反応を提供することができる。このようなより長期間の反応により、対応する短時間作用性の即時放出調剤では達成されない多くの固有の恩恵がもたらされる。
【０３０２】
他の実施形態では、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に記載される製剤は、パルス剤形を使用して送達される。パルス剤形は、制御された遅延時間後の予め決められた時点、または特定の部位で、１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。パルス剤形は、限定されないが、米国特許第５，０１１，６９２号；第５，０１７，３８１号；第５，２２９，１３５号；第５，８４０，３２９号；第４，８７１，５４９号；第５，２６０，０６８号；第５，２６０，０６９号；第５，５０８，０４０号；第５，５６７，４４１号および第５，８３７，２８４号に記載されるものを含む、様々なパルス製剤を使用して投与されてよい。
【０３０３】
他の多くのタイプの制御放出系が、本明細書に記載される製剤との使用に適している。このような送達系の例としては、例えば、ポリ乳酸とポリグリコール酸、ポリ酸無水物、およびポリカプロラクトンなどの、ポリマーベース系；コレステロール、コレステロールエステル、および脂肪酸などのステロールを含む、脂質、またはモノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリドなどの中性脂肪である、多孔性マトリックス、非ポリマーベース系；ヒドロゲル放出系；サイラスティック系；ペプチドベース系；ワックスコーティング、生体内分解性の剤形、従来の結合剤を使用する圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、Ｌｉｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， ２ Ｅｄ．， Ｖｏｌ． １， ｐｐ． ２０９−２１４ （１９９０）； Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５１−７５３ （２００２）；米国特許第４，３２７，７２５号；第４，６２４，８４８号；第４，９６８，５０９号；第５，４６１，１４０号；第５，４５６，９２３号；第５，５１６，５２７号；第５，６２２，７２１号；第５，６８６，１０５号；第５，７００，４１０号；第５，９７７，１７５号；第６，４６５，０１４号；および第６，９３２，９８３号を参照。
【０３０４】
幾つかの実施形態では、医薬製剤は、本明細書に記載される化合物、例えば、被験体への経口投与のための式（Ｉ）の化合物の粒子、および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含んで提供される。製剤は、懸濁用の粉末及び／又は顆粒であってもよく、水との混合で実質的に均一な懸濁液が得られる。
【０３０５】
経口投与用の液体製剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性の経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄ．， ｐｐ． ７５４−７５７ （２００２）を参照。
【０３０６】
Ｔｈｅ ＵＳＰ Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ （２００５ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｃｈａｐｔｅｒ ９０５）に定義されるように、本明細書に記載される水性の懸濁液および分散液は、少なくとも４時間、均質状態でとどまることができる。均質性は、全組成物の均質性の決定に関して一貫したサンプリング方法によって判定されなければならない。一実施形態では、水性懸濁液は、１分未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。別の実施形態では、水性懸濁液は、４５秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、水性懸濁液は、３０秒未満続く物理的な撹拌によって均質な懸濁液へと再懸濁可能である。さらに別の実施形態では、均質な水性分散液を維持するのに撹拌は必要とされない。
【０３０７】
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、アカシアシロップ、アセサルフェームＫ、アリターム、アニス、りんご、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンフル、カラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、シトラス、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コラノキ、クールチェリー、クールシトラス、シクラマート、シラメート（ｃｙｌａｍａｔｅ）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリチルレチン酸塩（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎａｔｅ）、カンゾウ（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、カエデ、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、混合ベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、西洋ナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）Ｐｏｗｄｅｒ、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、ナトリウムサッカリン、サッカリン、アスパルテーム、アセサルフェームカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、セイヨウミザクラ、ウィンターグリーン、キシリトール、またはこれらの香味料成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、ハチミツ−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、およびこれらの混合物などの、甘味剤を含み得る。
【０３０８】
静脈内注射について、本明細書に記載される化合物は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または緩衝生理食塩水などの生理学的に適合性のある緩衝液中で製剤されてもよい。経粘膜投与について、浸透する障壁に適切な浸透剤は、製剤中で使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で一般に認識されている。他の非経口注入について、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性のある緩衝液または賦形剤とともに、水性または非水性の溶液を含み得る。このような賦形剤は、当該技術分野で一般に認識されている。
【０３０９】
非経口注入は、大量注射または持続注入を含んでもよい。注射用の製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量容器で提供されてもよい。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中の滅菌された懸濁液、溶液、またはエマルジョンとして非経口注入に適した形態であり得、懸濁化剤、安定化剤、及び／又は分散剤などの調合剤を含有し得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態で活性化合物の水溶液を含んでいる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射懸濁液として調製されてもよい。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含有し得る。代替的に、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去蒸留水との構成のための粉末形態であってもよい。
【０３１０】
特定の実施形態では、例えば、リポソームおよびエマルジョンなどの医薬化合物のための送達系が利用されてもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランの中から選択される、粘膜付着性ポリマーを含む。
【０３１１】
一般に、式（Ｉ）の化合物などの薬剤は、疾患または障害の改善、またはその症状の進行の予防に有効な量（つまり、治療上有効な量）で投与される。したがって、治療上有効な量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防する又は逆転させることができる量であり得る。有効な量を得るのに必要な用量は、薬剤、製剤、疾患または障害、および薬剤が投与される個体に依存して様々であり得る。
【０３１２】
有効な量の測定はまた、様々な用量の薬剤が培養中に細胞に投与され、幾つか又はすべての症状の改善に有効な薬剤の濃度が、インビボで必要とされる濃度を計算するために判定される、インビトロでのアッセイを含み得る。有効な量は、インビボでの動物研究に基づき得る。
【０３１３】
疾患または障害の症状の出現の前、それと同時に、またはそれに続いて、薬剤は投与され得る。幾つかの実施形態では、疾患または障害の家族歴を有する、または疾患または障害への傾向を示し得る表現型を有する、あるいは疾患または障害に罹りやすい遺伝子型を有する被験体に、薬剤が投与される。
【０３１４】
＜投薬方法および処置レジメン＞
本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的及び／又は治療的な処置のために投与され得る。治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状を治療する又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病を既に患っている患者に投与される。この用途に有効な量は、疾患または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに治療医の判断に依存する。
【０３１５】
予防的な適用では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または疾病に罹りやすい又はそうでなければそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は、患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者において使用されるときに、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度と経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに治療医の判断に依存する。
【０３１６】
患者の状態が改善しない場合、医者の判断で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか又はさもなければ制御または制限するために、慢性的に、即ち、患者の生涯を含む長期間の間投与され得る。
【０３１７】
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。その後、投与量または投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで減少され得る。しかしながら、患者は、症状の再発後に長期間にわたって間欠的処置を必要とすることがあり得る。
【０３１８】
そのような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の性質（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって、当該技術分野で認識されている方法で判定され得る。しかしながら、一般に、成人のヒトの処置のために利用される用量は、典型的に、１日当たり約０．０２から約５０００ｍｇの範囲、幾つかの実施形態では、１日当たり約１から約１５００ｍｇの範囲となる。望ましい用量は、単回用量で好適い提供されるか、または分割投与量として、同時に（または短時間で）、または適切な間隔で、例えば、１日当たり２、３、または４回以上の下位用量として投与されてもよい。
【０３１９】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単一の投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形では、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有している単位用量に分割される。単位用量は、個別の量の製剤を含有している包装の形態であってもよい。非限定的な例として、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末が挙げられる。水性懸濁液組成物は、単回投与用の再密閉できない容器において包装され得る。代替的に、複数回投与用の再密閉できる容器が使用され得、この場合、典型的に組成物中に保存剤が含まれる。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、限定されないがアンプルを含む、単位剤形で、または複数回投与用の容器において提供されてもよい。
【０３２０】
本明細書に記載される化合物に適切な毎日の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇまでである。一実施形態では、毎日の投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまでである。限定されないがヒトを含む大型の哺乳動物における示された毎日の投与量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲であり、単回用量で、または限定されないが１日に最大で４回を含む分割用量で、または持続放出形態で、好適に投与される。経口投与に適した単位剤形は、約１から約５００ｍｇの有効成分を含む。一実施形態では、単位用量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約４００ｍｇ、または約５００ｍｇである。個々の処置レジメンに関する変数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からの相当の変動は珍しくはない。こうした投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断などの、多くの変数に依存して変更され得る。
【０３２１】
そのような治療レジメンの毒性および治療上の効果は、限定されないが、ＬＤ５０（集団の５０％まで致死の用量）、およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）の判定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準の薬学的手順によって判定され得る。毒性と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトで使用されるある範囲の投与量を製剤に使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む、循環濃度の範囲内にある。投与量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。
【０３２２】
＜併用療法＞
本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物、およびその組成物はまた、処置される疾病に対するそれらの治療的価値のために選択される他の治療薬と組み合わせて使用されてもよい。一般に、本明細書に記載される組成物と、併用療法が利用される実施形態における、他の薬剤は、同じ医薬組成物において投与される必要はなく、様々な物理的および化学的な特性ゆえに、様々な経路によって投与されなければならないかもしれない。投与の様式および投与の妥当性の判定は、可能な場合に、同じ医薬組成物において、十分に臨床医の知識の範囲内にある。最初の投与は、当該技術分野で認識されている確立されたプロトコルにしたがって行うことができ、その後、観察された効果、投与量、投与の様式、および投与の回数に基づいて、臨床医によって修正可能である。
【０３２３】
特定の例では、別の治療薬と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物を投与することが適切であり得る。ほんの一例として、式（Ｉ）の化合物などの、本明細書の化合物の１つを受けることで患者が経験した副作用の１つが吐き気である場合、最初の治療薬と組み合わせて、制吐薬を投与することが適切であり得る。または、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（つまり、アジュバント単独では最小限の治療的恩恵しかないが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療的恩恵は増強される）。または、ほんの一例として、患者が受ける恩恵は、本明細書に記載される化合物の１つを、治療的恩恵を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大され得る。いかなる場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な恩恵は、単に２つの治療薬の追加であるか、または患者は相乗効果を受け得る。
【０３２４】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、パロモマイシン、硫酸パラモマイシン、リボスタマイシン、カナマイシン、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、トブラマイシン、スペクチノマイシン、ヒグロマイシンＢ、ゲンタミシン、ネチルマイシン、シソマイシン、イセパミシン、ベルダミシン、およびアストロマイシンから選択されるアミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、ストレプトマイシンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミカシンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、ネオマイシンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、カナマイシンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、ゲンタミシンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、トブラマイシンと組み合わせて投与される。
【０３２５】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、１−７日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、７日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、６日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、５日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、４日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、３日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、２日間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、１日の間投与され、その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに７日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに６日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに５日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに４日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに３日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに２日間投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、アミノグリコシド系抗生物質の投与後さらに１日間投与される。
【０３２６】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物およびアミノグリコシド系抗生物質は、単一の剤形で組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物およびアミノグリコシド系抗生物質は、別々の剤形で組み合わせて投与される。
【０３２７】
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される化学療法剤と組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、シスプラチンと組み合わせて投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物は、カルボプラチンと組み合わせて投与される。
【０３２８】
使用される化合物の特定の選択は、主治医の診断および患者の疾病に対する判断、および適切な処置プロトコルに依存する。化合物は、疾患、障害、または疾病の性質、患者の状態、および使用される化合物の実際の選択に依存して、一斉に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）、または、連続して投与され得る。投与の順番の判定、および処置プロトコルの間の各治療薬の投与の繰り返しの回数は、処置されている疾患および患者の状態の評価後の医師の知識内に十分にある。
【０３２９】
治療上有効な投与量は、薬物が処置の組み合わせで使用されるときに変わり得る。併用処置レジメンで使用される治療上有効な投与量の薬物および他の薬剤を実験的に判定するための方法が文献に記載されている。例えば、メトロノミック投薬の使用、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁な、より低用量を提供することが、文献に広範囲に記載されている。併用療法はさらに、患者の臨床管理を支援するために様々な時点で開始する及び停止する周期的な処置を含む。
【０３３０】
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与された化合物の投与量は、もちろん利用される共薬の種類、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病に依存して変わる。加えて、本明細書に記載される化合物は、１つ以上の生物学的に活性な薬剤と同時投与されるとき、生物学的に活性な薬剤と同時に、または連続して投与され得る。
連続して投与される場合、主治医は、生理的に活性な薬剤と組み合わせてタンパク質を投与する適切な配列を決める。
【０３３１】
いかなる場合も、複数の治療薬（その１つは、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物である）は、任意の順序で、または同時にさえ投与され得る。同時である場合、複数の治療薬は、単一の、一体化した形態で、または複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸剤または２つの別個の丸剤として）提供され得る。治療薬の１つは複数回用量で与えられ得るか、または両方が複数回用量として与えられ得る。同時でない場合、複数回投与間のタイミングは、１週以上４週未満で変動し得る。さらに、併用の方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されない。複数の治療の組み合わせの使用も想定される。
【０３３２】
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投薬レジメンは、様々な因子に従って修正され得る。これらの因子は、被験体が患う障害または疾病の他に、被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状も含む。したがって、実際に利用される投薬レジメンは広く異なる場合があり、それ故、本明細書で明記される投薬レジメンから逸脱し得る。
【０３３３】
本明細書に開示される併用療法を構築する医薬製剤は、実質的に同時の投与を意図した、組み合わさった剤形または別々の剤形であり得る。併用療法を構築する医薬製剤は、２段階の投与を要求するレジメンによって投与されている一方の治療上の化合物とともに、連続して投与され得る。２段階の投与レジメンは、活性薬剤の連続する投与、または別個の活性薬剤の間隔を空けた投与を要求し得る。複数の投与段階の間の期間は、医薬製剤の効能、可溶性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および 動態学的特性などの、医薬製剤それぞれの特性に依存して、数分から数時間までの範囲であり得る。標的分子濃度の２４時間周期の変化によって、最適な投与間隔も判定され得る。
【０３３４】
加えて、本明細書に記載される化合物はまた、患者に追加の又は相乗的な恩恵を与え得る手順と組み合わせて使用されてもよい。ほんの一例として、患者は、本明細書に記載される方法で、治療的及び／又は予防的な恩恵を得ると予測され、ここで、本明細書に開示される化合物の医薬組成物、及び／又は他の治療薬との組み合わせは、個体が、特定の疾患または疾病と相互関連すると知られている突然変異遺伝子の保有者であるかどうかを判定するための遺伝子検査と組み合わされる。
【０３３５】
本明細書に記載される化合物および併用治療薬は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され得、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは変わり得る。したがって、例えば、化合物は、予防薬として使用することができ、疾患または疾病の発症を防ぐために、疾病または疾患を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与可能である。最初の投与は、例えば、静脈注入、ボーラス注入、約５分から約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、頬側の送達など、またはこれらの組み合わせなどの、任意の経路を介して行われ得る。化合物は、好ましくは、疾患または疾病の発症が検知されたか又は疑われた後に実行可能となってすぐに、および疾患または疾病の処置に必要な時間の間、投与される。処置の長さは、被験体ごとに異なり得、この長さは既知の基準を使用して判定され得る。
【実施例】
【０３３６】
他に特に明記のない限り、商用サプライヤーから受け取った試薬および溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気及び／又は酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間は、おおよそであり、最適化しなかった。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊはヘルツで報告される。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、基準ピークとして使用した。
【０３３７】
実施例１：２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−６−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（９）の調製
【０３３８】
【化６５】
0006697808.tif 000066
【０３３９】
工程１：（５Ｓ）−メチル３−ヒドロキシ−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボン酸塩（２）
【０３４０】
【化６６】
0006697808.tif 000067
【０３４１】
磁気撹拌バーおよび窒素流入口を備えた３Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−カルボメトキシ−３−トロピノン１（５０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１．０１Ｌ）を加えた。結果として生じる混合物を、１時間窒素下での室温（２０±２℃）で急速に撹拌し、茶色透明溶液を得て、これを、窒素下で撹拌を続けながらドライアイスアセトン浴中で−７２℃（内部温度）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２４ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応混合物を、最初に３０分間窒素下での−７２℃（内部温度）で撹拌し、その後、エタノールを充填された別の冷却浴へと移動させ、液浸冷却装置で−２０℃（内部温度）に予め冷却した。反応物を、１６時間窒素下での−２０℃で撹拌した。
【０３４２】
窒素下の急速な撹拌で、反応混合物を、−７２℃（内部温度）に再び冷却した。反応フラスコ上の窒素流入口を、Ｃｌａｉｓｅｎアダプターと交換した。Ｃｌａｉｓｅｎアダプターの１つの結合部を、窒素流入口に接続した。Ｃｌａｉｓｅｎアダプターのもう１つの結合部上に、セプタム（ｓｅｐｔｕｍ）でキャップされた及び濃縮したＨＣｌ（１１５ｍＬ）を含有している追加の漏斗を置いた。反応物を、窒素下での−７２℃で急速に撹拌しながら、４５分にわたって濃縮したＨＣｌを滴下で加えることによってクエンチした。付加が完了した後、結果として生じる淡黄色スラリーを、１時間にわたって室温（２０±２℃）に徐々に暖め、その後、減圧下で濃縮して（４０℃の浴温でのＲｏｔｏｖａｐ）、黄色の油状の固形物を得た。黄色の油状固形残留物を含有している３Ｌの丸底フラスコに、１回でブライン（８５０ｍＬ）を加え。結果として生じる薄茶色溶液を、氷水浴で０−５℃に冷却した。３Ｌの丸底フラスコに、Ｃｌａｉｓｅｎアダプター、窒素流入口および濃縮した水酸化アンモニウム（１４０ｍＬ）を含有している追加の漏斗を再び装備させた。氷水浴での冷却および急速な撹拌で、水酸化アンモニウムを、上記の薄茶色溶液に滴下して、３０分にわたってｐＨ値を約１０に調節した。その後、水溶液を二塩化メチレン（９５０ｍｌ×３）で抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。１６時間の高真空（油ポンプ）下での濾過、濃縮（４０℃の浴温でのＲｏｔｏｖａｐ）および乾燥によって、３−ヒドロキシトロパンの混合物である薄茶色の油状固形生成物２（４１．５ｇ、８２％）を得た。
【０３４３】
工程２：（５Ｓ）−メチル８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−カルボン酸塩（３）
【０３４４】
【化６７】
0006697808.tif 000068
【０３４５】
磁気撹拌子および窒素流入口を備えた炉乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、室温（２０±２℃）で化合物２（４１．５ｇ、２０８ｍｍｏｌ）および無水のピリジン（４１４ｍＬ）を加えて、暗赤色溶液を形成し、これを、その後、３０分間撹拌しながら氷水浴中で冷却した。上記の撹拌した溶液を、１５分にわたって目盛り付きの追加の漏斗を介して塩化メタンスルホニル（３８．３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）中に滴下した。結果として生じる混合物を、氷水浴での冷却でさらに３０分間撹拌した。その後、氷水浴を除去し、反応混合物を、４８時間Ｎ２下での室温（２０±２℃）で撹拌した。反応フラスコを、２５分間氷水浴中で再び冷却した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１５６ｍＬ、１０４０ｍｍｏｌ）を、４０分間目盛り付きの追加の漏斗を介して反応混合物へと滴下した。付加の完了後、撹拌をさらに３０分間継続した。その後、氷水浴を除去し、反応混合物を、２４時間Ｎ２下での室温（２０±２℃）で撹拌した。
【０３４６】
反応混合物を、活発に撹拌しながら１５分間、磁気撹拌子およびジエチルエーテル（２．５Ｌ）を充填した５Ｌの丸底フラスコに慎重に加えた。付加の完了後、撹拌をさらに１０分間継続し、その後、止めた。混合物を４０分間静置させた。暗赤色のエーテル相をデカントし、残留物をエーテル（３５０ｍＬ×２）で洗浄した。エーテル相をすべて、組み合わせ、＜４５℃の水浴温度で減圧下において濃縮し（最初に低真空を用いてエーテルを除去し、その後、高真空を用いてほとんどのピリジンを除去した）、暗赤色の油状残留物（７５ｇ）を得て、これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム、溶媒Ａ：１％のＥｔ３Ｎ／１０％ ＭｅＯＨ／８９％ ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ：１％のＥｔ３Ｎ／９９％ ＥｔＯＡｃ勾配）を使用して精製し、不純な産物３を加えて、赤油としての純生成物３（２６．３ｇ、７０％）、および不純生成物（６．６ｇ）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８２−６．７８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−３）， ３．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ， ＯＣＨ３）， ３．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．５ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．２１−２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４−１．４１ （ｍ， １Ｈ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ １８２。
【０３４７】
工程３：（５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−２−カルボン酸酸（４）
【０３４８】
【化６８】
0006697808.tif 000069
【０３４９】
１Ｌの丸底フラスコにおける０．５Ｎ ＫＯＨ水溶液（３２４ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）中の化合物３（１４．７ｇ、８１ｍｍｏｌ）の溶液を、４０分間還流（油浴１３５−１４０℃）まで加熱した。透明黄色溶液を、室温（２０±２℃）に冷却し、その後、氷水浴に入れ、ｐＨ＝６まで１Ｎ ＨＣｌ（〜１６０ｍｌ）で酸性化した。減圧下での濃度によって、黄色固形物を得て、これを無水アルコール（４００ｍｌ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を、濾過し、減圧下で濃縮し、淡黄色固形物として４（１３ｇ、９６％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５８−６．５２ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−３）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．５２−２．４１ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．０５−１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．５， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４ｅｑ）， １．６６−１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６−１．３６ （ｍ， １Ｈ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ １６８。
【０３５０】
工程４：（５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタノ−２−オン（５）
【０３５１】
【化６９】
0006697808.tif 000070
【０３５２】
磁気撹拌バーおよび窒素流入口を備えた炉乾燥した２Ｌの丸底フラスコに、化合物４（１３ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１．６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気下で、無水の二塩化メチレン（２９２ｍＬ）を、上記のフラスコに加え、その後、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（２０．２ｍＬ、９３．４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた反応混合物を、６５時間室温（２０±２℃）で活発に撹拌して、オフホワイトから淡黄色のスラリーを形成した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を、水（７８ｍＬ）に溶解し、その後、１Ｎ ＨＣｌ（３４０ｍＬ）をゆっくり慎重に加えた。ガス発生が終了するまで、混合物を５０分間還流（油浴１２０℃）まで加熱した。減圧下の濃度後、残留物を、飽和した水性のＮａ２ＣＯ３溶液で塩基性（ｐＨ＝ほぼ１０）にして、二塩化メチレン（５００ｍＬ×２）およびクロロホルム（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および濃縮によって、黄色の液体残留物（１４．９５ｇ）を得て、これを、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの自動クロマトグラフィーシステム（２２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム、最初にＣＨ２Ｃｌ２勾配でのＥｔＯＡｃによる溶出、その後にＣＨ２Ｃｌ２中の１％のＥｔ３Ｎ／９９％ ＥｔＯＡｃによる溶出）を使用して精製し、わずかに黄色の油として純生成物５（６．５ｇ、６０％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３４−３．２８ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．３９−２．１５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１−１．６６ （ｍ， ３Ｈ）。
【０３５３】
工程５：（４Ｒ，７Ｓ）−２−アミノ−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ−［ｂ］チオフェン−３−カルボニトリル（６）
【０３５４】
【化７０】
0006697808.tif 000071
【０３５５】
窒素雰囲気下の室温（２０±２℃）での炉乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコ中の無水アルコール（７５ｍＬ）中の化合物５（６．５ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）、マロン酸ニトリル（３．３９ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）および硫黄（１．６４ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、５分でモルホリン（１１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を滴下した。付加の完了後、反応混合物を、１６時間撹拌しながら窒素雰囲気下での５０℃で加熱し、暗黒色から褐色の（ｄａｒｋ ｂｌａｃｋ ｂｒｏｗｎ）溶液を得た。室温（２０±２℃）に冷却後、反応混合物を、２５ｇのシリカゲルと混合し、濃縮乾固し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの自動クロマトグラフィーシステム（１２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２勾配中のＥｔＯＡｃでの溶出）を使用して精製し、薄茶色固形物として６（９．０１ｇ、８８％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．０２ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．３６−３．２９ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．１５−１．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０−１．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．４１ （ｍ， １Ｈ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ ２２０。
【０３５６】
工程６：（４Ｒ，７Ｓ）−２−アミノ−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ−［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（７）
【０３５７】
【化７１】
0006697808.tif 000072
【０３５８】
６（９．０１ｇ、４１ｍｍｏｌ）および磁気撹拌バーを充填した２５０ｍｌの丸底フラスコを、氷水浴中で冷却した。氷水浴中で予め冷却した濃縮した硫酸（４１ｍＬ）を、撹拌しながらゆっくり滴下し、暗黒色から褐色の溶液を形成した。反応溶液を、４０時間室温（２０±２℃）で撹拌し、その後、氷水浴中に冷却し、氷水で冷却した１０％のＮａＯＨ水溶液（４５０ｍＬ）へとゆっくり加えた。結果として生じた水溶液を、１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１０に調節し、二塩化メチレン（５−１０％のメタノール（６５０ｍＬ×２）を含有している）およびクロロホルム（５−１０％のメタノール（６５０ｍＬ×２）を含有している）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過および濃縮によって、茶色固形物として７（９．３６ｇ、９６％）を得た；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ， −ＮＨ２）， ６．５０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ， −ＣＯＮＨ２）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．３５−３．２５ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．２０ （ｓ， ３Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．０９−１．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９−１．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０−１．３９ （ｍ， １Ｈ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ ２３８。
【０３５９】
工程５／６：（４Ｒ，７Ｓ）２−アミノ−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ−［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（７）
【０３６０】
【化７２】
0006697808.tif 000073
【０３６１】
代替手順では、工程５および６における化学変化を、単一の工程で実行した。窒素雰囲気下の室温（１５±２℃）での炉乾燥した１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコにおける無水アルコール（３７０ｍＬ）中の（１Ｒ）−２−トロピノン（３２．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、２−シアノアセトアミド（２１．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）および硫黄（８．２ｇ、０．２６ｍｏｌ）の混合物を、２０分でモルホリン（５７．０ｇ、０．６６ｍｏｌ）中に滴下した。付加の完了後、反応混合物を、３０時間撹拌しながら窒素雰囲気下の５０℃で加熱して、溶液を得た。反応を１回繰り返した。室温（１５±２℃）に冷却後、２束（ｂａｔｃｈｅｓ）の反応混合物を、１８０ｇのシリカゲルと混合し、濃縮乾固し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの自動クロマトグラフィーシステム（９００ｇのシリカゲルカラム、ＣＨ２Ｃｌ２勾配中のＭｅＯＨでの溶出、０−１０％）を使用して精製した。生成物を、２１０ｍＬのＭＴＢＥでスラリー状にし、回収し、淡黄色固形物として７（８９ｇ、８２％）を得た。
【０３６２】
工程７：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド（８）
【０３６３】
【化７３】
0006697808.tif 000074
【０３６４】
窒素雰囲気下の室温（２０±２℃）での２Ｌの丸底フラスコにおける７（９．３６ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）および無水の塩化メチレン（３６０ｍＬ）の混合物に、追加の漏斗を介して、２０分にわたって無水の塩化メチレン（２５０ｍＬ）中の４−クロロフェニルイソシアナート（６．６７ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。付加の完了後、反応混合物を、１６時間室温（２０±２℃）で窒素雰囲気下において撹拌した。反応混合物を、１００ｍＬのメタノールおよび２５ｇのシリカゲルと混合し、濃縮乾固し、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈの自動クロマトグラフィーシステム（３３０ｇのＲｅｄｉｓｅｐシリカゲルカラム、最初にＣＨ２Ｃｌ２勾配中のＥｔＯＡｃでの溶出、その後にＣＨ２Ｃｌ２勾配中の１％のＥｔ３Ｎ／１０％ ＭｅＯＨ／８９％ ＥｔＯＡｃでの溶出）を使用して精製し、１５．８ｇの薄茶色固形生成物を得て、これを、メタノール／ヘキサンから再結晶し、わずかに黄色からオフホワイトの固形物として８（１０．１ｇ  ６５％）を得た：ｍｐ １５４−１５６℃；［α］２２Ｄ＝＋１９．０５（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７０ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， １０．０５ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．１０ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ，−ＣＯＮＨ２）， ４．２１−４．０５ （ｍ， ｂｒ， １Ｈ， Ｈ−１）， ３．４９−３．３０ （ｍ， ｂｒ， １Ｈ， Ｈ−５）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １５．３ Ｈｚ， １Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．３９−１．９８ （ｍ， ６Ｈ）， １．９１−１．７０ （ｍ， ｂｒ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ｂｒ， １Ｈ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ ３９１；分析ＨＰＬＣ列：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有する水、勾配の使用：９分での、Ｂ ５％から９５％中のＡ、流量：１ｍｌ／分、カラム温度：２０±２℃、検出器：λ＝２５４ｎｍ、ｔＲ＝４．２分；キラルＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、移動相Ａ：ヘキサン中の１％のジエチルアミン、移動相Ｂ：エタノール中の１％のジエチルアミン、Ａ：Ｂ＝１：１（ｖ／ｖ）、流量：０．７６ｍｌ／分、カラム温度：２０±２℃、検出器：λ＝２５４ｎｍ、ｔＲ＝１５．３分＞９９％。
【０３６５】
工程８：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（９）
【０３６６】
【化７４】
0006697808.tif 000075
【０３６７】
３Ｌの丸底フラスコにおけるメタノール（１．５Ｌ）中の８（１６．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で冷却した。白色沈殿物が現われた。撹拌しながら、１Ｎ ＨＣｌ（６４ｍＬ）を、５分にわたって滴下し、系（ｓｙｓｔｅｍ）は透明溶液へと徐々に変わった。付加の完了後、溶液を、１５分間室温（２０±２℃）で撹拌し、水（４５０ｍＬ）で希釈した。メタノールをすべて減圧下で蒸発し、残留物を、水（４５０ｍＬ）と混合し、凍結乾燥し、オフホワイト固形物として表題化合物（９）（１８．０ｇ）を得た：ｍｐ ２００−２０２℃；［α］２２Ｄ＝＋４．６５（ｃ＝０．２、ＭｅＯＨ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２２ （ｓ， ｂｒ， ０．３１Ｈ， −ＮＨ）， １０．３３ （ｓ， ０．６３Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， １０．３１ （ｓ， ０．３７Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， １０．１８ （ｓ， ０．６３Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， １０．１７ （ｓ， ｂｒ， ０．６１Ｈ， −ＮＨ）， １０．１５ （ｓ， ０．３７Ｈ， ＮＨ−ＣＯ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ７．４５ （ｓ， ｂｒ， ２Ｈ，−ＣＯＮＨ２）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ， ＡｒＨ）， ４．９３−４．８７ （ｍ， ｂｒ， １Ｈ， Ｈ−１）， ４．２１−４．１５ （ｍ， ｂｒ， ０．６３Ｈ， Ｈ−５）， ４．１５−４．０５ （ｍ， ｂｒ， ０．３７Ｈ， Ｈ−５）， ３．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．１ Ｈｚ， ０．６１Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ３．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．４， ４．９ Ｈｚ， ０．３９Ｈ， Ｈ−４ａｘ）， ２．８９−２．７６ （ｍ， １Ｈ， Ｈ−４ｅｑ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ， ＮＣＨ３）， ２．４９−２．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１−２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９２−１．７６ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．３ （０．４Ｃ）， １６６．２ （０．６Ｃ）， １５１．９， １４５．６ （０．４Ｃ）， １４５．５ （０．６Ｃ）， １３８．８， １３２．０ （０．６Ｃ）， １２９．３ （２Ｃ）， １２８．０ （０．４Ｃ）， １２６．５， １２０．８， １２０．３ （２Ｃ）， １１４．１ （０．４Ｃ）， １１３．３ （０．６Ｃ）， ６２．５ （０．６Ｃ）， ６２．１（０．６Ｃ）， ６０．２ （０．４Ｃ）， ５８．２ （０．４Ｃ）， ３３．８ （０．４Ｃ）， ３２．６ （０．６Ｃ）， ３２．４ （０．６Ｃ）， ３１．２ （０．４Ｃ）， ２８．１ （０．６Ｃ）， ２７．６ （０．６Ｃ）， ２５．８ （０．８Ｃ）； ＣＩＭＳ［Ｍ＋１］＋ ３９１；分析ＨＰＬＣカラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有するアセトニトリル、移動相Ｂ：０．１％のトリフルオロ酢酸を有する水、勾配の使用：９分でのＢ ５％から９５％中のＡ、流量：１ｍｌ／分、カラム温度：２０±２℃、検出器：λ＝２５４ｎｍ、ｔＲ＝４．２分；キラルＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、移動相Ａ：ヘキサン中の１％のジエチルアミン、移動相Ｂ：エタノール中の１％のジエチルアミン、移動相Ａ：Ｂ＝１：１（ｖ／ｖ）、流量：０．７６ｍｌ／分、カラム温度：２０±２℃、検出器：λ＝２５４ｎｍ、ｔＲ＝１５．３分＞９９％；分析（Ａｎａｌ．）。Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２Ｓ・２Ｈ２Ｏ：Ｃ、４６．６６；Ｈ、５．２２；Ｎ、１２．０９；Ｆｏｕｎｄ Ｃ、４６．６７；Ｈ、５．１５；Ｎ、１２．１４。
【０３６８】
化合物９のＮ−メチル基は、擬似のエクアトリアルな配向および擬似の軸配向（ｐｓｅｕｄｏ ｅｑｕａｔｏｒｉａｌ ａｎｄ ｐｓｅｕｄｏ ａｘｉａｌ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）の両方に存在する。これによって、メチル基のための二重の（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ）１Ｈ−ＮＭＲ共鳴の他に、他の影響を受けたプロトンも生じる。これらの効果はまた、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル中で観察される。それ故、ＨおよびＣの共鳴は小数値として報告される。
【０３６９】
実施例２：（４Ｒ，７Ｓ）−２−（３−（４−クロロフェニル）ウレイド）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１０）の調製
【０３７０】
【化７５】
0006697808.tif 000076
【０３７１】
表題化合物（１０）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３７２】
実施例３：（４Ｒ，７Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−５，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１１）の調製
【０３７３】
【化７６】
0006697808.tif 000077
【０３７４】
表題化合物（１１）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３７５】
実施例４：（４Ｒ，７Ｓ）−２−［３−（４−ベンゾイルフェニル）ウレイド］−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１２）の調製
【０３７６】
【化７７】
0006697808.tif 000078
【０３７７】
表題化合物（１２）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３７８】
実施例５：（４Ｒ，７Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９−（シクロヘキシルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１３）の調製
【０３７９】
【化７８】
0006697808.tif 000079
【０３８０】
表題化合物（１３）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３８１】
実施例６：（４Ｒ，７Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９−（シクロブチルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１４）の調製
【０３８２】
【化７９】
0006697808.tif 000080
【０３８３】
表題化合物（１４）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３８４】
実施例７：（４Ｒ，７Ｓ）−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミド塩酸塩（１５）の調製
【０３８５】
【化８０】
0006697808.tif 000081
【０３８６】
表題化合物（１５）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３８７】
実施例８：（４Ｒ，７Ｓ）−メチル３−｛３−カルバモイル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−４，７−エピミノシクロヘプタ［ｂ］チオフェン−９−イル｝−２，２−ジメチルプロパノアート塩酸塩（１６）の調製
【０３８８】
【化８１】
0006697808.tif 000082
【０３８９】
表題化合物（１６）は、実施例１に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３９０】
実施例９：（４Ｒ，７Ｓ）−３−カルバモイル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９，９−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノシクロヘプタン−４，７−イミニウムヨージド（１７）の調製
【０３９１】
【化８２】
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【０３９２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物８およびヨードメタン（１．３当量）の溶液を、１８時間室温で撹拌する。その後、反応混合物を減圧下で濃縮する。結果として生じる残留物を塩化メチレンで粉砕し、化合物１７を得る。
【０３９３】
実施例１０：（４Ｒ，７Ｓ）−３−カルバモイル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９−エチル−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノシクロヘプタン−４，７−イミニウムヨージド（１８）の調製
【０３９４】
【化８３】
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【０３９５】
表題化合物（１８）は、実施例９に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３９６】
実施例１１：（４Ｒ，７Ｓ）−３−カルバモイル−２−［３−（４−クロロフェニル）ウレイド］−９−（シクロブチルメチル）−９−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノシクロヘプタン−４，７−イミニウムヨージド（１９）の調製
【０３９７】
【化８４】
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【０３９８】
表題化合物（１９）は、実施例９に記載される方法と類似した方法で調製される。
【０３９９】
＜生物学的アッセイ＞
実施例１２：ゼブラフィッシュ中のネオマイシン有毛細胞毒性アッセイ
ゼブラフィッシュを繁殖させ、新しい受精胚を、一週間前に収集し、胚培地を含有しているペトリ皿において２８．５℃で育てる。新しく孵化した自由遊泳型の幼虫に、照明を付けた状態で受精の４日後（ｄｐｆ）にゾウリムシおよび乾燥した魚餌を与える。処置のために、受精の５−７日後の魚を、細胞培養バスケットに移し、７ミリリットルの１×胚培地を含有している６ウェルのプレートのウェル内に入れる。典型的に、試験を、１バスケット当たり１０匹の魚で行い、最大５０匹まではうまく行われる。すべての処置および洗浄の容積は７ミリリットルである。
１．魚を１時間試験化合物で予め処理する。０．０１０〜２５ミクロモルの間の試験化合物の濃度を試験する。
２．３０分間、２００ミクロモルのネオマイシン（硫酸ネオマイシン、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ， ｃａｔａｌｏｇ ＃ Ｎ１１４２）＋試験化合物で処理する。
３．胚培地中で魚を簡潔に４回洗い流し、０．０５％のＤＡＳＰＥＩ（２−｛４−（ジメチルアミノ）スチリル｝−Ｎ−エチルピリジニウムヨージド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ， Ｅｕｇｅｎｅ， ＯＲ）７００μｌを加え、１５分間染色させる。
４．胚培地中で２回洗い流し、３５０μＬのＭＳ２２２（０．５５μｇ／ｍｌの終末濃度、３アミノ安息香酸エチルエステル、メタンスルホン酸塩、Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ， ＭＯ）を加えて、麻酔をかける。
５．ＤＡＳＰＥＩフィルターセット（励起 ４５０−４９０ｎＭおよびバリア ５１５ｎＭ、Ｃｈｒｏｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｂｒａｔｔｌｅｂｏｒｏ， ＶＴ）を備えた落射蛍光解剖顕微鏡で視認する。初回量応答曲線の評価のために、魚を、広口径のピペットを備えた広いくぼみスライドに移す。動物の片側上の１０の感丘（ＳＯ１、ＳＯ２、ＩＯ１、ＩＯ２、ＩＯ３、ＩＯ４、Ｍ２、ＭＩ１、ＭＩ２およびＯ２）のＤＡＳＰＥＩ染色を評価する。各感丘を、ＤＡＳＰＥＩ染色（スコア＝２）の存在、ＤＡＳＰＥＩ染色の減少（スコア＝１）またはＤＡＳＰＥＩ染色の欠如（スコア＝０）に対して採点する。動物のための合計スコアを表にし、０〜２０までの範囲の集成値を得る。平均点および標準偏差を、各処置群における動物に対して計算する。スコアを、対照群（ビヒクルのみ、薬物なし、ネオマイシンなし）に正規化し、％有毛細胞生存率として表わす。ＨＣｍａｘは、観察される最大の保護（有毛細胞生存）である。
６．少なくとも５０％の有毛細胞が生存する場合、ＨＣ５０（５０％の有毛細胞生存率をもたらす濃度）を、５０％を下回る及び上回る有毛細胞生存率をもたらす保護剤の 最近接の（ｎｅａｒｅｓｔ）濃度からの直線補間（ｌｉｎｅａｒ ｅｘｔｒａｐｏｌａｔｉｏｎ）として計算する。５０％未満の有毛細胞が生存する場合、ＨＣ５０は決定されない。
１×胚培地（標準研究所 ＥＭ）：
１ｍＭのＭｇＳＯ４
０．１５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４
０．０５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４
１ｍＭのＣａＣｌ２
０．５ｍＭのＫＣｌ
１５ｍｍのＮａＣｌ
０．７ｍｍのＮａＨＣＯ３
【０４００】
ネオマイシン有毛細胞毒性アッセイにおける化合物９に対する結果を、表１に示す。
【０４０１】
【表１】
0006697808.tif 000086
【０４０２】
実施例１３：ゼブラフィッシュ中のシスプラチン有毛細胞毒性アッセイ
ゼブラフィッシュを繁殖させ、新しい受精胚を、一週間前に収集し、胚培地を含有しているペトリ皿において２８．５℃で育てる。新しく孵化した自由遊泳型の幼虫に、照明を付けた状態で受精の４日後（ｄｐｆ）にゾウリムシおよび乾燥した魚餌を与える。処置のために、受精の５−７日後の魚を、細胞培養バスケットに移し、７ミリリットルの１×胚培地を含有している６ウェルのプレートのウェル内に入れる。典型的に、試験を、１バスケット当たり１０匹の魚で行い、最大５０匹まではうまく行われる。すべての処置および洗浄の容積は７ミリリットルである。
１．４８ウェルのプレートに、３００μｌのＥＭ中の１０−１２魚／ウェルを置く。
２．下にリストされる濃度で各ウェルに、ＯＲＣ−１３６６１およびビヒクル対照を加える。１５分間インキュベーター中に回転させ、入れる。ＯＲＣ−１３６６１濃度を試験する：０．１０３μＭ、０．３０８μＭ、０．９２５μＭ、２．７８μＭ、８．３３μＭ。
３．前処理した及び対照のウェルにシスプラチン５０μＭを加える。２４時間インキュベーター中に回転させ、入れる。
４．各ウェルに１−２滴のＭＳ２２２を入れ、魚に麻酔をかけ、その後、処理したＥＭを吸引する。
５．４％のパラホルムアルデヒド３００μｌ／ウェルを加え、魚を固定する。４℃で一晩または室温（ＲＴ）で２時間固定する。
６．各々３回１５分間ＰＢＳでよく洗い流す。
７．ＲＴで１時間３００μｌ／ウェルのブロッキング溶液を加える。
８．４℃で一晩、３００μｌ／ウェルの１：４００のマウスの抗パルブアルブミン抗体でインキュベートする。
９．各々３回１５分間ＰＢＳ−Ｔでよく洗い流す。
１０．ＲＴで２−４時間、３００μｌ／ウェルの１：５００のＡｌｅｘａ ４８８のヤギの抗マウス二次抗体でインキュベートする。
１１．各々３回１５分間ＰＢＳ−Ｔでよく洗い流す。
１２．各々３回１５分間ＰＢＳでよく洗い流す。
１３．  ＧＦＰフィルターを備えた４０×倍率のＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｐｌａｎ上のＦｌｕｏｒｏｍｏｕｎｔ Ｇ． Ｉｍａｇｅ ｏｎを用いて、カバーガラス上に魚の群を載せ、４つの感丘における有毛細胞の数をカウントする：ＳＯ１、ＳＯ２、Ｏ１、ＯＣ１。
１４．各処置群において１匹の魚当たり４つの感丘からの有毛細胞の総数を平均し、ビヒクル対照群に正規化し、有毛細胞数を％対照＋／−標準偏差として得る。
【０４０３】
シスプラチン有毛細胞毒性アッセイにおける化合物９に対する結果を、表２および図１に示す。
【０４０４】
【表２】
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【０４０５】
実施例１４：聴性脳幹反応（ＡＢＲ）アッセイ
カナマイシンまたはアミカシンなどのアミノグリコシド（ＡＧ）によるラットの慢性処置は、結果として、典型的により高い周波数で最も顕著である、ＡＢＲ閾値の上昇をもたらす。ラットについて、反応を引き起こすのに必要な音の強さ（デシベルで測られる）を判定するために、ある範囲の周波数で聴力を試験する。聴力損失がより深刻になるとともに、反応を引き起こすためのより高い強さが必要である。各ラットは、それ自体の対照として働く；聴力閾値は、あらゆる処置の前に及びＡＧ処置（または対照薬物暴露）の１０日間の経過の後２週で各周波数で判定される。
【０４０６】
ＡＢＲアッセイは、鎮静させられた又は非侵襲的に固定された動物の頭皮から記録された、短潜時の電場電位を測定する。一連の１０−１０００のクリックまたは純なパルス音（ｐｕｒｅ ｔｏｎｅ ｐｕｌｓｅｓ）を、急速度で動物に提示し、その結果、ステレオタイプの一連の波形は、脳幹聴性領域における電気的事象を反映した。各動物について、２、４、８、１６および３２ｋＨｚでの刺激周波数に対する、聴力閾値、波１潜伏期、および入出力機能を、あらゆる処置の前に測定して、聴力の初期の感度およびダイナミックレンジを判定し、その後、薬物処置の終わり及び実験の終わり（投薬後２週間）に繰り返した。
【０４０７】
処置群：
１０日間のアミカシン（ＳＣ）＠３２０ｍｇ／ｋｇ／日；ｎ＝１３（以後「ＡＭＩ／３２０」）
１０日間のＡＭＩ／３２０＋化合物９（ＰＯ）＠５ｍｇ／ｋｇ／日；ｎ＝７
１０日間の化合物９単独＠５ｍｇ／ｋｇ／日；ｎ＝５
１０日間の化合物９のビヒクル（ＩＰ）；ｎ＝６
「盲検の」、訓練された実験者が、ＡＢＲ記録を評価した。
最後のＡＢＲ閾値（２４日目；処置後２週間）から前処置（０日目）の間の閾値を引くことによって、聴力損失（閾値変動）を判定した。試験の変動内で、正値は、ラットが暴露期間に聴力損失を患ったことを意味する。これは、アミカシン単独で処置された動物で見られた（図２）。化合物９の同時投与は、アミカシン暴露が原因の高周波損失の強固な保護につながった（図２）。対照群における動物は、研究期間にわたるあらゆる周波数で閾値の著しい変化を示さなかった（図２）。
【０４０８】
実施例１５：腎臓機能に対するアミカシンおよび化合物９の効果
研究は、研究の開始時に６週齢およびおよそ２００ｇの体重であったＦｉｓｃｈｅｒ ３４４のラットの３つの群から構成された。群１は、アミカシンのみを受けるようにランダムに選択された、６匹のラットから成り、群２は、アミカシンと化合物９を受けるようにランダムに選択された、６匹のラットから成り、および群３は、２匹が化合物９を与えられ、１匹が化合物９に対する希釈剤である０．５％のメチルセルロースグループのみを与えらえた、３匹のラットから成った。アミカシンを受けるすべての動物に、４０ｍｇ／ｍＬのアミカシンの新鮮に調製された溶液から３２０ｍｇ／ｋｇを皮下に（ＳＱ）与えた。化合物９の製剤を、ボルテックス、超音波処理、および均質化を行いながら、生理食塩水中の０．５％のＭＣ１２ｍＬ中に溶解した１３．０８ｍｇの化合物９を計量することによって調製して、１２ｍｇ／１２ｍＬ＝１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する溶液を得た（投与量は５ｍＬ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）である）。化合物９の溶液を、５ｍｇ／ｋｇの投与量で強制経口投与によって与えた。
【０４０９】
投薬の開始の１日前に、血液を血清分析のためにすべてのラットから採取し、すべてのラットを、２４時間の採尿および分析のために代謝ケージに入れた。すべてのラットを、通常のケージに戻し、自由に飲食させた。すべてのラットは、１０日間割り当てられた処置を受け、その後、１０日目に代謝ケージに戻された。３匹のラットを、群１および群２の各々からランダムに選択し、アミカシンおよび化合物９のＰＫ分析のために、１０回目の投与の３０分、６０分、２時間、４時間、８時間および２４時間後に、追加の血液を採取した。１０日目の終わりに、血清分析のためにすべてのラットから血液を採取し、１０日目から２４時間採尿した。最後の採血後、すべてのラットを安楽死させ、組織病理学的試験のために腎臓は除去し、準備した。左腎を縦方向に切断し、右腎を横に切断した。病理学者は、割り当てられた群に対して盲検である（ｂｌｉｎｄｅｄ）、スライドを読み取った。彼らは、各スライド上の確認された５つの異なる位置を類別し、各位置に損傷の程度のスコアを与えた：損傷なし（０スコア）。最小（１−１０％、１スコア）、軽度（１１−２０％、２スコア）、中程度（２１−５０％、３スコア）、または顕著（５１−１００％、４スコア）。
【０４１０】
従来の研究は、アミノグリコシドの腎毒性が、腎臓の近位および遠位の尿細管に主として影響し、最終的に上皮細胞のアポトーシス（ａｐｏｔｈｅｏｓｉｓ）を引き起こすことを示した。結果として生じる損傷は、尿細管損傷または部分的に他の機構の結果であり得る、糸球体濾過率（ＧＦＲ）の低下を部分的に引き起こす。ＧＦＲは、クレアチニンクリアランスを使用して近似された。この実験の最初の目的は、１０日間３２０ｍｇ／ｋｇ／日で与えられたアミカシンが、クレアチニンクリアランスの減少によって測定された著しい腎毒性を引き起こすのに十分であったことを実証することであり；第２の目的は、アミカシン＋化合物９で処置されたラットは、アミカシンのみのラットに対するクレアチニンクリアランスの増加によって測定された腎毒性が著しくより少ないことを実証することである。図３は、前処置の値と比較した処置後の群１および２からのラットにおけるクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）の平均および平均の標準誤差を示す。アミカシンのみ（群１）とアミカシン＋化合物９（群２）の比較のための片側２サンプルｔ検定のｐ値は、２つの列間のボックスに示される。処置後の群１および群２の動物の両方は、ベースラインとは著しく異なり、これらの有意水準は示されていない。
【０４１１】
図４は、腎臓の縦方向切断および横方向切断の各々に関する、アミカシンのみのラットの組織病理の結果に対するアミカシン＋化合物９で処置されたラットの組織病理の結果を示す。その差は、数的に大きくはないが、ｐ＜０．００５のレベルでは著しい。４は１００％の損傷に近いことを意味し、一方で３は＜５０％の損傷を意味し、そのため、３．９〜３．６の変化には意味があり、３．９〜３．１の変化は、引き起こされる損傷の５０％もの改善を意味し得る。
【０４１２】
実施例１６：聴器毒性に対する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の保護効果の臨床試験
【０４１３】
成年期まで生きる嚢胞性線維症の患者の大多数は、聴器毒性の潜在的なリスクにもかかわらず非経口のアミノグリコシド治療を必要とするほど重症な肺のシュードモナス感染の周期的な発作を有している。成人の嚢胞性線維症患者の少なくとも２０％は、特に、標準および高周波の聴力測定テストによって測定されるようなより高い周波数で、限定的な測定可能な聴力損失を有している。腎毒性は、アミノグリコシドで処置された患者の７％もの患者において生じる別の頻繁な望まれない副作用である。この研究の目的は、嚢胞性線維症の患者におけるシュードモナス感染のための非経口のアミノグリコシド治療による聴器毒性および腎毒性が、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物によって予防されるかどうかを検査することにある。
【０４１４】
患者：適格な被験体は、１８−６５歳の男性および女性である。
包含基準
・  嚢胞性線維症の確定診断
・  アミノグリコシド抗生物質のみを使用する、肺のシュードモナス感染の入院または外来の静脈内治療のスケジュール
・  正常またはほぼ正常な腎機能を有している
除外基準
・  過去３か月以内に非経口のアミノグリコシド抗生物質で処置された
・  外耳の機械的閉塞の検出
・  耳鏡検査法または鼓膜聴力検査に関する鼓膜の完全性の障害の徴候を有している
・  ８ｋｈｔｚより下のすべての周波数で＞２０ｄｂの聴力損失を有している。
【０４１５】
研究設計：
【０４１６】
【表３】
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【０４１７】
一次評価項目
・  標準および高周波の聴力測定テストを使用あうる２つのアーム間の４週までからの閾値の聴力レベルの変化を比較する。
・  ２つのアーム間の治療前から治療の完了後翌日までからのクレアチニンクリアランス、尿Ｋｉｍ−１、血清中クレアチニンおよびＢｕｎの変化を比較する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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