(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル基が１２個の炭素原子を含み、かつ２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、５−Ｏ−位および／または６−Ｏ−位にあるソルビタンのアルキルアセタールもしくはアルキルエーテルまたはその薬学的に許容される塩の位置異性体および／またはジアステレオ異性体の混合物を含むことを特徴とする、リステリア・モノサイトゲネス、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムによる感染の予防および／または処置に使用するための組成物。
【請求項２】
前記アルキルアセタール基が２，３−Ｏ−位；３，５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にある、または前記アルキルエーテル基が２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、５−Ｏ−位または６−Ｏ−位にあることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
医薬品、植物衛生、獣医または衛生用の組成物の形態である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
外用の医薬品または獣医用の組成物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
基質を請求項１に記載の組成物に接触させることを含む、基質のリステリア・モノサイトゲネス、スタフィロコッカス・アウレウス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムによる細菌コロニー形成の消毒または予防のための方法であって、前記基質が植物または動物由来の食品、食品組成物；金属、プラスチック、ガラス、コンクリートまたは石；食品産業において使用される道具または装置、調理器具、コンテナ、冷蔵保存システム、冷蔵庫、冷蔵室から選択される器具；外科用道具またはプロテーゼから選択される、病院内環境において使用される器具；および手すりおよび座席から選択される公共交通の基質である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアセタールまたは長鎖アルキルヘキシタンエーテルを含む殺菌性または静菌性組成物、グラム陽性菌感染症の治療または予防におけるその使用、外用の衛生用または皮膚用製品としてのその使用および表面を消毒するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗菌性化合物とは微生物の成長を阻害し、または停止させる、または殺すことができる分子として定義される。本明細書において、それらは一般的にヒトおよび動物の感染を予防または処置するために使用され、農業食品産業では食品中の病原菌の増殖を防ぐために使用される。抗菌性化合物の広範な使用は、耐性感染病原体の出現に有利に働く。最も広範に使用される抗菌性化合物に対する耐性メカニズムを獲得した細菌の拡大は、ますます警戒すべき大きな公衆衛生問題である（J. S. Bradley et al. Lancet Infect. Dis. 2007;7:68-78）。
【０００３】
例として、スタフィロコッカス属の最も病原性の種、すなわちスタフィロコッカス・アウレウスに対する抗菌剤に対して耐性の、多くの細菌株が単離された。スタフィロコッカス感染症は、重篤な感染症の高い割合を占める。さらに、院内感染の約半数が、報告によればスタフィロコッカスに関する。よく用いられる抗菌剤に耐性を有するエンテロコッカス・フェカーリスまたはエンテロコッカス・フェシウムの多くの細菌株を特記し得る。それらは特にスタフィロコッカスより毒性は弱いが、多剤耐性エンテロコッカス株の数の増加および、より最近ではこの細菌群に頼りになる抗菌剤であるグリコペプチド類に耐性のエンテロコッカスの伝染病が確認された。
【０００４】
もう１つの抗菌剤耐性の現象は、抗菌剤の過剰な使用だけでなく、食品の保存方法にも関連し得ることが記載されている。そこで例えばリステリア・モノサイトゲネスは浸透圧ストレスの経験後、低温または酸性媒体中で抗菌剤に対してより抵抗性を増すことが示された（Anas A. et al. (2015) Food Microbiology, Volume 46, April, Pages 154-160）。つまり、ヒトの汚染は食品に由来する。さらに、比較的珍しいが、ヒトリステリア症は死亡率５０％と概算される重篤な感染症である。従って、食品に対する現在の保存または処理方法によって引き起こされ得るリステリア・モノサイトゲネスにおける抗生剤耐性の出現は、公衆衛生に対する重大な脅威を成す。
【０００５】
抗菌剤耐性には数メカニズムが同時に関与することがよくあるが、通常は３つのカテゴリー：（ａ）細菌内への抗菌剤の浸透の欠如、（ｂ）細菌の酵素系による抗菌剤の不活性化または排出および（ｃ）細菌標的と抗菌剤の親和性欠如に分類される。これら３つの抵抗性メカニズムのカテゴリーは構造的な構成要素を有しており、すなわち、使用されるメカニズムは関連する分子の構造による。
【０００６】
従って、耐性を発達させる機会を与えることが少ない抗菌性組成物を製造するために、本発明者らは、細菌の耐性発達の機会を減少させることができる、抗菌活性を有するが、わずかな構造的差異を含む組成物の使用を構想した。そこで本発明者らは抗菌活性を有する化合物の異性体混合物を含む組成物を構想した。
【０００７】
本発明者らはまた毒性および環境への影響が低い抗菌性組成物の開発を望んでいた。再生可能な資源から大量に、低コストで工業的用途に完全に利用可能なだけではなく、非生物由来の抗菌剤と同程度に効果的な生分解性組成物である。
【０００８】
先行文献のいかなる製造方法も、低毒性かつ低コストの生物由来の化合物の異性体混合物を製造することができない。
【０００９】
それにもかかわらず、生物由来の化合物は先行文献によって記載されている。従って、先行文献には抗菌剤として使用される種々の化合物が記載され、その中にグラム陽性菌に対して活性であり、長い脂肪族鎖を有する脂肪酸およびそれらの対応するポリヒドロキシル化されたエステルがある。指標として、最も活性な抗菌剤の１つは、Ｃ１２脂肪族鎖を有するグリセロールモノエステルであるモノラウリンである。その商標名はＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ（登録商標）である。この化合物は細菌の増殖を阻害するための食品添加物として使用される（E. Freese, C. W. Sheu, E. Galliers. Nature 1973, 241, 321-325; E. G. A. Verhaegh, D. L. Marshall, D.-H. Oh. Int. J. Food Microbiol.1996, 29, 403-410）。モノラウリンのエステル官能基はエステラーゼ感受性であり、そのためこの化合物は速やかに分解し、半減期が短い。
【００１０】
先行文献にはまた、その生分解性、その低い毒性および環境への影響のため、特に魅力的であると考えられる糖由来の抗菌剤が記載されている。
【００１１】
糖由来の抗菌剤の例は、原材料および製造コストが比較的低いままであるため、抗菌剤用途で工業的にも使用される糖由来のエステルである。抗菌剤中のヒノキチオールとの混合物中の、国際特許出願国際公開２０１４／０２５４１３号に記載されているカプリル酸ソルビタンの例を特記し得る。この出願によれば、この製剤はグラム陽性および陰性細菌、真菌および／または酵母を阻害するまたは殺す。
【００１２】
先行文献にはまた、食品産業における抗菌剤としての二糖類エステルの使用が記載されている。ドデカノイルスクロースは、最も使用されている１つである。それは、報告によればリステリア・モノサイトゲネスに対して特に活性である（M. Ferrer, J. Soliveri, F.J. Plou, N. Lopez-Cortes, D. Reyes-Duarte, M. Christensen, J.L. Copa-Patino, A. Ballesteros, Enz. Microb. Tech., 2005, 36, 391-398）。それにもかかわらず、それは病院での使用で、スタフィロコッカス・アウレウスの増殖を弱く阻害することも記載されている（J.D. Monk, L.R. Beuchat, A.K. Hathcox, J. Appl. Microbiol., 1996, 81, 7-18）。これはスクロースエステルが殺菌性（細菌を殺す）ではなく、静菌性（細菌の増殖を停止させる）の性質を示すことを報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
さらに、糖エステルの合成には多くの欠点が存在する。第一に、製造コストが低いにもかかわらず、エステル、より具体的には二糖類および三糖類に関するエステルの合成は、モノ−、ジ−およびポリエステルの混合物の形成を引き起こす糖の高い官能基性のため問題があり、また高い極性物質をより良好に溶解させるために、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびピリジンのような極性溶媒の存在が一般的に必要である。しかし、これらの溶媒は発がん性、変異原性、および生殖毒性（ＣＭＲ）に分類され、これらの使用は避けなければならない。この課題を解決するために、酵素的合成が使用されたが、これらの条件における高希釈の媒体を使用する必要性が製造を制限した。
【００１４】
さらに、これらの化合物上のエステル官能基は細胞内に存在するエステラーゼが加水分解しやすい。この加水分解後に放出される分子、例えば糖類および脂肪酸はほとんどまたは全く抗菌特性を有さない（脂肪酸はわずかに活性である）。これは、それらの化合物の活性低下を担う不安定性の原因となる。
【００１５】
そこで効果的かつ安定な抗菌性物質を含む、耐性が発達しづらい抗菌性組成物を製造するために、本発明は、その純粋な形態でも異性体の混合物としてでも、極めて優れた抗菌活性を有するアルキルアセタールまたは長鎖アルキルソルビタンアルキルエーテルを提案し、このような生成物は特に、環境に配慮し、かつ局所適用のためのまたは摂取による危険とならないと同時に、低コストの条件で得ることができる。
【００１６】
発明の詳細な説明
殺菌性または静菌性組成物
本発明は、アルキル基が１１個から１８個の炭素原子を含む、好ましくはソルビタン、アーリタンまたはマンニタンのアルキルアセタールまたはヘキシタンアルキルエーテル、その薬学的に許容される塩、異性体または異性体混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関する。好ましくは、前記アルキルアセタール基またはアルキルエーテル基は２−Ｏ位、３−Ｏ位、５−Ｏ位および／または６−Ｏ位にある。有利には、前記アルキルアセタール基は２，３−Ｏ位；３，５−Ｏ位または５，６−Ｏ位にある。有利には、前記アルキルエーテル基は２−Ｏ位、３−Ｏ位、５−Ｏ位または６−Ｏ位にある。
【００１７】
用語「薬学的に許容される塩」とは、患者への投与を通じて、本明細書に示すような化合物を（直接的または間接的に）与え得る任意の塩を指す。塩の調製は先行文献で知られている方法によって達成できる。
【００１８】
本発明によって、「ヘキシタン」はソルビトールまたはマンニトールのような水素化された六炭糖（またはヘキシトール）を脱水することによって得られる。一般的に、ヘキシタンはソルビタン、アーリタンまたはマンニタンから選択される。有利には、ヘキシタンは１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガラクチトール）; ３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）；１，４（３，６）−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（マンニタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−マンニトール（スチラシトール）; ３．６−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ガラクチトール；１，５−アンヒドロ−Ｄ−タリトールおよび２，５−アンヒドロ−Ｌ−イジトールから選択される。
【００１９】
このようなソルビタンアセタールは、例えば直接アセタール化、トランスアセタール化のような、先行文献で当業者に知られている方法によって得ることができる。さらに、ソルビタンアルキルエーテルは、ウィリアムソンエーテル合成、エポキシド開環、アルコール縮合、アルコール短鎖重合、アセタール還元、直接的または間接的還元的アルキル化のような、先行文献で当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００２０】
本発明者らは、純粋な形態またはモノエーテルまたはヘキシタンアルキルモノアセタールの異性体混合物の形態でこの誘導体を製造する、特に有利な方法を開発した。好ましくは、異性体は位置異性体および／またはジアステレオ異性体である。
【００２１】
本発明はまた、以下の工程を含む方法によって得られる、ヘキシタンアルキルモノエーテルまたはモノアセタール、またはこれらの異性体、好ましくは位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関する：
ａ）ヘキシトール一無水物を得るためのヘキシトールの脱水；
ｂ）１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールによる、ａ）において得られたヘキシトールまたはヘキシトール一無水物のアセタール化またはトランスアセタール化であって、一般的に、
ｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ｉｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒド誘導体はトランスアセタール化；
ｃ）任意の、ｂ）において得られたヘキシタンアルキルアセタールの、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、
ｄ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られたヘキシタンアルキルモノエーテル異性体混合物の回収、
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｂ）において得られたヘキシタンアルキルモノアセタール異性体混合物の回収、および
ｅ）任意の、ｄ）において、特にクロマトグラフィーによって得られた混合物のいずれか一方の精製。
【００２２】
好ましくは、本発明はまた、以下の工程を含む方法により得られる、ソルビタンアルキルモノエーテルまたはモノアセタール、またはこれらの異性体、好ましくは位置異性体の混合物を含む殺菌性または静菌性組成物に関する：
ａ）ソルビトール一無水物を得るためのソルビトールの脱水；
ｂ）１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールによる、ａ）において得られたソルビトールまたはソルビトール一無水物のアセタール化またはトランスアセタール化であって、一般的に、
ｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒドはアセタール化、または
ｉｉ．１１個から１８個の炭素原子を含む脂肪族アルデヒド誘導体はトランスアセタール化；
ｃ）任意の、ｂ）において得られたソルビタンアルキルアセタールの、好ましくは酸触媒を用いない接触水素化分解、
ｄ）アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｃ）において得られたソルビタンアルキルモノエーテル異性体混合物の回収、
または
アルキル基（Ｒ）が１１個から１８個の炭素原子を含む、ｂ）において得られたソルビタンアルキルモノアセタール異性体混合物の回収、および
ｅ）任意の、ｄ）において特にクロマトグラフィーによって得られた混合物のいずれか一方の精製。
【００２３】
一般的に、脂肪族アルデヒド誘導体は対応するアルデヒドのジアルキルアセタールであり得る。ジメチルアセタールおよびジエチルアセタールが好ましい。
【００２４】
「モノアンヒドロヘキシトール」または「モノアンヒドロソルビトール」は、ヘキシトールまたはソルビトールからの脱水、１以上の水分子の脱離によって得られると解されなければならない。適切な例のソルビトール一無水物は、１，４−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（１，４−アーリタンまたはソルビタン）；１，５−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（ポリガラクチトール）または３，６−アンヒドロ−Ｄ−ソルビトール（３，６−ソルビタン）であり得る。
【００２５】
好ましいモノアンヒドロソルビトールは、ソルビトールの脱水による誘導体であり、例えば、１，４−ソルビタン、３，６−ソルビタンまたは２，５−ソルビタンを形成する。
【００２６】
「位置異性体（ｐｏｓｉｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）」は位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）を意味すると解され、より具体的には、ヘキシタンアルキルモノエーテルまたはモノアセタールの異性体、および特にアルキルモノエーテルまたはアセタール基が異なるヘキシタン炭素上に位置しているソルビタンの異性体を意味すると解される。一般的に、ソルビタンアルキルモノアセタールの位置異性体は２，３−Ｏ−；３，５−Ｏ−または５，６−Ｏ−ソルビタンアルキルモノアセタールである。
【００２７】
用語「ジアステレオ異性体」とは重ね合わせることができず、また鏡像体でもない光学異性体を指す。ソルビタンアルキルモノアセタールのジアステレオ異性体の例は：
【化１】
0006660391.tif 000002
である。
【００２８】
ある態様によって、本発明による方法は、モノアンヒドロヘキシトールを得るためのヘキシトール脱水工程を含んでよい。一般的に、脱水工程の前にソルビトールを溶融させる。脱水工程は触媒、例えば酸触媒を用いて実施できる。
【００２９】
本発明によって、脱水工程は水素雰囲気下で、好ましくは約２０から５０バールの圧力で実施される。
【００３０】
有利には、脱水工程は１２０℃から１７０℃、好ましくは１３０℃から１４０℃を含む温度で実施される。
【００３１】
一般的に、ソルビトールは脱水後に、例えば結晶化、再結晶またはクロマトグラフィーによって精製される。
【００３２】
本発明によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は以下を含む：
ｉ）任意に、好ましくは７０℃から１３０℃、一般的には９０℃から１１０℃を含む温度でソルビトールを予熱する工程、
ｉｉ）脂肪族アルデヒドまたは脂肪族アルデヒド誘導体を前記ソルビトールに添加する工程および
ｉｉｉ）触媒、好ましくは酸触媒を添加する工程。
【００３３】
工程ｉ）は無溶媒で実施できるという点で、特に有利である。
【００３４】
好ましくは、アセタール化またはトランスアセタール化工程、および必要ならば脱水工程で使用される酸触媒は、均一または不均一な酸触媒であり得る。「均一な酸触媒」という表現で使用される用語「均一」とは、試薬として反応材と同一の相（固体、液体、気体）または同一の凝集状態にある触媒を指す。逆に「不均一な酸触媒」という表現で使用される用語「不均一」とは、試薬として反応材と異なる相（固体、液体、気体）にある触媒を指す。
【００３５】
アセタール化またはトランスアセタール化工程、および必要ならば脱水工程で使用される前記酸触媒は、固体または液体、有機酸または無機酸から独立して選択してよく、固体酸が好ましい。特に、好ましい酸触媒はパラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）およびスルホン酸樹脂から選択される。
【００３６】
一般的に、アセタール化またはトランスアセタール化工程は７０℃から１３０℃、一般的には７０℃から９０℃を含む温度で実施される。反応混合物の温度は使用される試薬および溶媒の関数として変化し得る。反応時間は到達する転化率の程度により決定される。
【００３７】
ある態様によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は、脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、一般的には直鎖または分枝鎖の脂肪族アルデヒドまたはそのアセタールにより実施できる。アセタール化またはトランスアセタール化工程は１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個または１８個の炭素原子を有する脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、例えばウンデカナール、ドデカナール、トリデカナール、テトラデカナール、ペンタデカナール、ヘキサデカナール、ヘプタデカナール、オクタデカナールおよびアセタールを使用して実施できる。好ましくは、Ｃ１１−Ｃ１３脂肪族アルデヒドまたはこれらのアセタールはＣ１２脂肪族アルデヒドまたはそのアセタール、例えばドデカナールまたはそのアセタールである。
【００３８】
本明細書で使用される表現「そのアセタール」または「それらのアセタール」は対応するＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒドのジアルキルアセタールを含む。より具体的には、Ｃ１１−１８脂肪族アルデヒドのジメチルまたはジエチルアセタールが好ましい。
【００３９】
ある態様によって、アセタール化またはトランスアセタール化工程は溶媒下または無溶媒下で実施できる。溶媒存在下で反応を実施するとき、溶媒は好ましくは極性溶媒である。
【００４０】
一般的に、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、プロパノール（ＰｒＯＨ）、イソプロパノール（ｉＰｒＯＨ）、ブタノール（ＢｕＯＨ）、ジブチルエーテル（ＤＢＥ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）およびトリメトキシプロパン（ＴＭＰ）から選択できる。
【００４１】
徹底的な実験により、アセタール化またはトランスアセタール化工程で転化率および最適な収率が観察できる条件の選択に至った。［（Ｃ１１−１８脂肪族アルデヒドまたはそれらのアセタール）：単糖類］のモル比が５：１から１：５、好ましくは４：１から１：４、および有利には３：１から１：３の間に含まれるとき、最良の結果が得られた。
【００４２】
本発明者らは、アセタール化反応で、１：１から１：５、好ましくは１：１から１：４、およびより好ましい方法では１：３から１：２の間を含むＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒド：単糖類のモル比が、収率を改善し、最適な転化率を与えることをより具体的に示した。
【００４３】
本発明者らはさらに、トランスアセタール化反応で、１：１から５：１、好ましくは５：４から４：１、および好ましくは３：１から４：３、好ましくは３：２から２：５の間を含むＣ１１−Ｃ１８脂肪族アルデヒド：単糖類のモル比が、収率を改善し、最適な転化率を与えることを示した。使用される触媒はアセタール化反応の触媒と同一である。
【００４４】
このような発明の方法は、脱水、必要ならばアセタール化またはトランスアセタール化工程のいずれかの後に、さらに中和および／またはろ過および／または精製の少なくとも１つの工程を含んでよい。
【００４５】
精製工程を設けるとき、前記精製工程は例えば結晶化、再結晶、クロマトグラフィーであってよい。好ましくは、クロマトグラフィーは非水極性溶媒を使用して実施される。一般的に、水素化分解工程の前にろ過および／または精製の工程を設けるとき、非水極性溶媒は水素化分解工程で使用される溶媒と同一でよい。
【００４６】
有利には、水素化分解工程は８０℃から１４０℃を含む温度で、および／または１５から５０バール、好ましくは２０から４０バールを含む水素圧で実施される。
【００４７】
水素化分解工程は、有利には極性非プロトン性溶媒、好ましくは非水溶媒中で実施される。実際に、非プロトン性溶媒はより良好な転化率を与える。非プロトン性溶媒の例は、とりわけ、制限なく、アルカン類、１，２，３−トリメトキシプロパン（ＴＭＰ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２Ｍｅ−ＴＨＦ）、ジブチルエーテル（ＤＢＥ）およびシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）である。好ましくは、非プロトン性溶媒はＣＰＭＥである。アルカン類は媒体中での水素の溶解をより良好にするため、有利である。しかし、ＣＰＭＥのような他の非プロトン性溶媒よりも転化率は低い。一般的に、アルカン類の中ではドデカンおよびヘプタンが好ましい。
【００４８】
水素化分解工程は好ましくは極性非プロトン性溶媒中、８０℃から１４０℃を含む温度で、および／または１５から５０バールを含む水素圧で、水素化分解反応に適切な触媒の存在下で実施される。
【００４９】
好ましくは、水素化分解工程は好ましくは非水性極性溶媒中、１００℃から１３０℃を含む温度で、および／または２５から３５バールを含む水素圧で実施される。
【００５０】
一般的に、水素化分解は貴金属または一般的な金属を含む触媒のような、適切な触媒の存在下で実施される。より具体的には、一般的な金属は鉄系または非鉄系金属であり得る。一般的に、水素化分解は鉄系金属を含む触媒の存在下で実施される。
【００５１】
指標として、鉄系金属に属する金属触媒は、ニッケル、コバルト、または鉄であり得る。
【００５２】
好ましくは、水素化分解はパラジウム、ロジウム、ルテニウム、白金、イリジウムのような貴金属を含む触媒を使用して実施される。
【００５３】
原則として、水素化分解で使用される触媒は炭素、アルミナ、ジルコニア、またはシリカまたはそれらの任意の混合物のような基質に固定されていてよい。このような基質は例えばビーズである。従って、炭素ビーズに固定されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を有利に使用できる。これらの触媒は貴金属または一般的な金属に添加することでドープすることができる。これらはドーパントと称される。一般的に、ドーパントは触媒の１から１０重量％に相当する。
【００５４】
一般的に、本組成物はグラム陽性菌に対して殺菌性または静菌性である。
【００５５】
有利には、殺菌性または静菌性組成物は食品、化粧品、医薬品、植物衛生、獣医または表面処理用の組成物に組み込まれる。例えば、特にクリーム、ジェル、粉末、ローション、特にバター、シャワージェル、石けん、シャンプー、シャワーバス、脱臭剤、制汗剤、ウェットティッシュ、日焼け防止製剤または装飾的な化粧品製剤の形の、皮膚を洗浄および／または処理するための化粧品および／または皮膚科学的組成物。
【００５６】
本発明はまた、本発明による殺菌性または静菌性組成物の外用の衛生用または皮膚用製品としての使用に関する。
【００５７】
一般的に、「衛生用製品」とは、例えばローション、ムース、スプレーまたは液体のみならず、本発明による組成物を浸透させることができる拭き取り用品または何らかの基質を含む、洗浄、感染予防または衛生のために使用される何らかの製品を指す。表現「皮膚用製品」は皮膚または粘膜への適用を目的とした何らかの製品を示す。
【００５８】
グラム陽性菌感染症の処置または予防における使用
本発明はまた、グラム陽性菌による細菌感染症の処置または予防における使用を目的とした、本発明による組成物に関する。
【００５９】
「処置」とは、患者における（感染の発達を少なくとも弱め、取り除きまたは停止させることを目的とした）治療的処置を意味すると解される。「予防」とは、患者における（存在する感染の危険性を低下させることを目的とした）予防的処置を意味すると解される。
【００６０】
「患者」は例えば、細菌感染症および特にグラム陽性菌感染症による影響を受ける、または受けることがある、ヒトまたは非ヒト哺乳類（例えば齧歯類（マウス、ラット）、ネコ、イヌまたは霊長類）であり得る。好ましくは、対象はヒトである。
【００６１】
表現「グラム陽性」はグラム染色によって濃青色または紫色に染められる細菌を示し、紫色の染色を保持できないグラム陰性菌と対照的である。グラム染色技術は、細菌の粘膜および細胞壁の特性を使用する。
【００６２】
一般的に、グラム陽性菌はファーミキューテス門、特にラクトバチルス目またはバチルス目の細菌から選択されるバチルス綱に由来する細菌である。
【００６３】
本発明のある態様によって、バチルス目に由来する細菌はアリサイクロバチルス科、バチルス科、カリオファノン科、リステリア科、パエニバチルス科、パステウリ科、プラノコッカス科、スポトラクトバチルス科、スタフィロコッカス科、サーモアクチノミセス科およびチュリキバクター科から選択される。
【００６４】
一般的に、リステリア科に由来する細菌は、例えばブロコトリックス属またはリステリア属に由来し、また一般的に、リステリア・フレイスクマンニ、リステリア・グライ、リステリア・イノキュア、リステリア・イバノビイ、リステリア・マルトイ、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・ロコウルティエ、リステリア・セエリゲリ、リステリア・ウェイヘンステファネンシスおよびリステリア・ウェルシメリから選択できる。
【００６５】
グラム陽性菌がスタフィロコッカス科に由来する細菌であるとき、それらは特にスタフィロコッカス属、ゲメラ属、ヨトガリコッカス属、マクロコッカス属、サリニコッカス属およびノソコミイコッカス属から選択される。
【００６６】
例えばスタフィロコッカス・アルレッテ、スタフィロコッカス・アグネティス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・アウリクラリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・カプレ、スタフィロコッカス・カルノサス、スタフィロコッカス・カセオリティクス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・コーニー、スタフィロコッカス・コンディメンティ、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・デブリエセイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・エクオラム、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・フレウレティ、スタフィロコッカス・ガリナラム、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・インテルメディアス、スタフィロコッカス・クローシー、スタフィロコッカス・レーイ、スタフィロコッカス・レンタス、スタフィロコッカス・ラグデュネシス、スタフィロコッカス・ルトレ、スタフィロコッカス・マシリエンシス、スタフィロコッカス・マクロティ、スタフィロコッカス・ムスセ、スタフィロコッカス・ネパレンシス、スタフィロコッカス・パステウリ、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス、スタフィロコッカス・シュディンテルメディウス、スタフィロコッカス・シュドラグデュネシス、スタフィロコッカス・プルベレリ、スタフィロコッカス・ロストリ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・スクレイフェリ、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・シミエ、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ステパノビシー、スタフィロコッカス・サシナス、スタフィロコッカス・ビツリヌス、スタフィロコッカス・ワルネリおよびスタフィロコッカス・キシロサスから選択される、スタフィロコッカス属に由来する細菌。
【００６７】
本発明の別の一態様によって、ラクトバチルス目に由来する細菌は、アエロコッカス科、カルノバクテリウム科、エンテロコッカス科、ラクトバチルス科、ロイコノストック科およびストレプトコッカス科から選択される。
【００６８】
一般的に、エンテロコッカス科に由来する細菌は、ババリコッカス属、カテリコッカス属、エンテロコッカス属、メリソコッカス属、ピリバクター属、テトラジェノコッカス属、バゴコッカス属に由来する細菌から選択される。
【００６９】
エンテロコッカス属に由来する細菌は、例えばエンテロコッカス・マロドラタス、エンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ガリナラム、エンテロコッカス・ヒラエ、エンテロコッカス・ソリタリウス、好ましくはエンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択される。
【００７０】
スタフィロコッカス属に由来する細菌、より具体的にはスタフィロコッカス・アウレウスは、膣または鼻の粘膜のような、皮膚または粘膜の多くの感染症の原因である。例えば毛嚢炎、膿瘍、爪周囲炎、おでき、膿痂疹、指間感染症、炭疽病（ブドウ球菌炭疽病）、蜂巣炎、二次性創傷感染症、耳炎、副鼻腔炎、汗腺炎、感染性乳腺炎、外傷後皮膚感染症または火傷した皮膚の感染症。
【００７１】
エンテロコッカス属に由来する細菌および、より具体的にはエンテロコッカス・フェカーリスは、特に心内膜炎ならびに膀胱、前立腺および精巣上体の感染症の原因である。
【００７２】
本発明はまた、本発明による組成物を、必要とする個体に治療上効果的な量で投与、好ましくは局所投与することにより、グラム陽性菌による細菌感染症、好ましくは皮膚または粘膜の感染症を処置または予防するための方法に関する。
【００７３】
グラム陽性菌に感染したヒトにおいて、「治療上効果的な量」とは、感染症の悪化を防ぐために十分な量または感染症を消退させるために十分な量を意味すると解される。感染していないヒトにおいて、「治療上効果的な量」とは、グラム陽性菌に接触するであろうヒトを保護し、かつこのグラム陽性菌によって引き起こされる感染症の発生を予防するために十分な量である。
【００７４】
一般的に、局所投与は本発明による組成物を皮膚または粘膜に塗布することにより行われる。
【００７５】
基質の細菌コロニー形成を消毒または予防するための方法
本発明はさらに、基質を本発明による組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌を殺菌するまたは細菌コロニー形成を予防するための方法に関する。
【００７６】
一般的に、基質はグラム陽性菌によってコロニー形成され得る、および接触または摂取によって感染症を動物へ伝染させることができる何らかの基質である。
【００７７】
例えば、基質は植物または動物由来の食品またはこのような食品またはこれらの食品の抽出物を含む食品組成物および特に穀物、果物、野菜、肉、魚または臓物であり得る。
【００７８】
また基質は、金属、プラスチック、ガラス、コンクリートまたは石から選択される１以上の成分であり得る。
【００７９】
好ましくは、基質は食品産業において（調理器具、コンテナ、冷蔵保存システム、冷蔵庫、冷蔵室など）、病院内環境において、例えば外科用道具またはプロテーゼのような、または公共交通（手すり、座席など）のために使用される器具、道具または装置である。
【００８０】
本発明はまた、表面の消毒、洗浄、滅菌または浄化のための組成物に関する。
【００８１】
別個の意味を有するが、用語「含む」、「含有する」、「包含する」および「から成る」は本発明の記載において互換的に用いられ、互いに置き換えることができる。
【００８２】
本発明は、単に例として与えられる以下の図および実施例を読むことによって、より良好に理解される。
【実施例】
【００８３】
ソルビタンアセタールは特許第１３／０１，３７５号、「Method for preparing long-chain alkyl cyclic acetals made from sugars」に以前記載された方法に従い、糖類のアセタール化またはトランスアセタール化によって調製した。糖アセタールはその後、特許第１４／０１，３４６号に以前記載された、酸触媒を用いない還元条件を用いて還元される。指標のために、ソルビタンアセタールおよびエーテルの合成を以下に記載する。
【００８４】
実施例１：ソルビタンアセタールの合成のための一般的方法（Ａ）
ソルビトールの脱水：
Ｄ−ソルビトール（２０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と０．１ｍｏｌ％のカンファースルホン酸を１５０ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに加える。反応器を密閉し、水素ガスで３回パージし、その後圧力が５０バールに達するまで水素を導入した。この系をその後１４０℃まで加熱し、メカニカルスターラーで１５時間撹拌する。室温まで冷却した後、水素圧を解放し、粗反応混合物をエタノール（２００ｍＬ）中に希釈し、均一な黄色混合物を製造した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はその後冷メタノールから結晶化させ、真空下でろ過する。結晶物質を冷メタノールで洗浄し、１，４−ソルビタン（５．８８ｇ，理論の３５％）を白色固体の形態で得た。純度はＨＰＬＣにより決定して＞９８％であり、結晶は１１３〜１１４℃の融点を有した。反応転化率の程度は、ソルビトール、１，４−ソルビタン、イソソルビドおよび数種の副生成物がごく少量得られたことにより、７３％と決定され、１，４−ソルビタン：イソソルビドの比は８０：２０であると決定された。
【００８５】
ソルビタンのアセタール化のための一般的方法：
冷却器およびＣａＣｌ２トラップを設置した丸底フラスコ内で、アルゴン雰囲気下、１，４−Ｄ−ソルビタン（５．００ｇ，３０．５ｍｍｏｌ，３当量）を乾燥エタノール（１５ｍＬ）に溶解する。アルデヒド（１０．２ｍｍｏｌ，１当量）をその後滴下し、続いてカンファースルホン酸（ＣＳＡ，アルデヒドに対して１０重量％）を添加した。反応混合物は、磁気的撹拌をしながら８０℃で１５時間保持した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチル中に分散させ、過剰のソルビタンをろ過によって除去し、冷酢酸エチルで洗浄する。この操作は、痕跡量のソルビタンを除去するために繰り返してよい。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーによって精製し、ソルビタンアルキルアセタールを得る。位置異性体５，６−Ｏ−アルキリデン−および３，５−Ｏ−アルキリデン−１，４−Ｄ−ソルビタンの混合物の組成物はＨＰＬＣにより決定した。さらに、各位置異性体は２つのジアステレオ異性体の混合物の状態で得られた。
【００８６】
ソルビタンのトランスアセタール化のための方法：
丸底フラスコ内で、１，４−ソルビタン（０．５ｇ，３ｍｍｏｌ）をエタノール（７．５ｍＬ）に溶解し、アルゴン気流下で１，１−ジエトキシペンタン（１．１５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加し、その後カンファースルホン酸（５０ｍｇ，１０重量％）を添加した。反応混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、混合物を中和し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン８０：２０から１００：０）によって精製し、ソルビタンアセタール（０．４３ｇ，単離収率６６％）を無色油状物質の状態で得た。ＨＰＬＣにより４つの異性体の混合物であることが明らかになった。
【００８７】
実施例１ａ：
【化２】
0006660391.tif 000003
５，６−Ｏ−ペンチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ａおよび１ａ’ならびに３，５−Ｏ−ペンチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ａ’’および１ａ’’’：
本化合物は一般的方法（Ａ）に従って、１，４−Ｄ−ソルビタン（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）と吉草酸アルデヒド（０．１０７ｍＬ，１ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン８０：２０→１００：０）によって精製し、５，６−Ｏ−位および３，５−Ｏ−位のソルビタンアセタール異性体の４３：５７の混合物（０．１８９ｇ，８１％）を無色油状物質の形態で得る。得られた生成物はＨＰＬＣによって決定して５，６−Ｏ−および３，５−Ｏ−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物（２６：１７：４７：１０）である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）、１．１６−１．３５（４Ｈ，ｍ）、 １．３５−１．６０（２Ｈ，ｍ）、３．３０−４．３０（８Ｈ，ソルビタン水素）、４．６７−５．３３（３Ｈ，３ｍ，１Ｈアセタールと２  ＯＨ）；５，６−Ｏ−位置異性体１ａおよび１ａ’のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９０（ＣＨ３）、２２．０６（ＣＨ２）、２５．６８（ＣＨ２）および２５．８１（ＣＨ２）、３３．１６（ＣＨ２）、６６．５９および６６．９３（ＣＨ２）、７２．７９および７３．１９（ＣＨ２）、７３．４３（ＣＨ２）、７５．４６および７５．６８（ＣＨ２）、７６．５５および７６．６１（ＣＨ）、８０．７４および８０．０１（ＣＨ）、１０３．２９および１０３．３７（ＣＨ）；３，５−Ｏ−位置異性体１ａ’’および１ａ’’’のδＣ：１３．９２および１３．９３（ＣＨ３）、２１．９５および２２．００（ＣＨ２）、２５．５３および２５．７５（ＣＨ２）、３３．７３および３４．１３（ＣＨ２）、６０．７８および６１．９２（ＣＨ２）、７２．３７および７３．５５（ＣＨ２）、７２．５８および７２．９９（ＣＨ２）、７３．１９および７３．９６（ＣＨ）、７４．８７および７６．４５（ＣＨ）、７８．３８および７９．０８（ＣＨ）、９３．８３および９６．０６（ＣＨ）；ＩＲ  νｍａｘ：３３８６（ＯＨ）、２９５４、２８７３、１７１６、１４１２、１１４５、１４６１、１０６１、１０２９、９６７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ１１Ｈ２０ＮａＯ５計算値：２５５．１２０８［Ｍ＋Ｎａ］＋；測定値：２５５．１２０３（＋１．８ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（８０：２０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：３，５−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝９．７０分（１ａ’’，４７％）および１１．２５分（１ａ’’’，１０％）；５，６−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝１２．５０分（１ａ，２６％）および１４．４９分（１ａ’，１７％）。
【００８８】
実施例１ｂ：
【化３】
0006660391.tif 000004
５，６−Ｏ−ヘキシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｂおよび１ｂ’ならびに３，５−Ｏ−ヘキシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｂ’’および１ｂ’’’：
本化合物は一般的方法（Ａ）に従って、１，４−Ｄ−ソルビタン（０．４９ｇ，３ｍｍｏｌ）とヘキサナール（０．１２４ｍＬ，１ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン８０：２０→１００：０）によって精製し、５，６−Ｏ−位および３，５−Ｏ−位のソルビタンアセタール位置異性体の５７：４３の混合物（０．１４４ｇ，５８％）を黄色油状物質の形態で得る。得られた生成物はＨＰＬＣによって決定して５，６−Ｏ−および３，５−Ｏ−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物（３２：２５：３１：１２）である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５）、１．１２−１．４０（６Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５８（２Ｈ，ｍ）、３．３０−４．３０（８Ｈ，ｍ，ソルビタン水素）、４．７２−４．９０（１Ｈ，ｍ，アセタール水素）、５．０７−５．２８（２Ｈ，２ｍ，ＯＨ）；５，６−Ｏ−位置異性体１ｂおよび１ｂ’のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９１（ＣＨ３）、２２．１２（ＣＨ２）、２３．２４および２３．３８（ＣＨ２）、３１．２４（ＣＨ２）、３３．５０（ＣＨ２）、６６．６４および６６．９８（ＣＨ２）、７２．８６および７３．２４（ＣＨ）、７３．４８（ＣＨ２）、７５．５０および７５．７３（ＣＨ）、７６．６０および７６．６６（ＣＨ）、８０．７８および８１．０６（ＣＨ）、１０３．３４および１０３．４２（ＣＨ）；３，５−Ｏ−位置異性体１ｂ’’および１ｂ’’’のδＣ：１３．９３（ＣＨ３）、２２．１２（ＣＨ２）、２３．０９および２３．３１（ＣＨ２）、３１．１７（ＣＨ２）、３４．０６および３４．４８（ＣＨ２）、６０．８５および６１．９７（ＣＨ２）、７２．４２および７３．６１（ＣＨ２）、７２．６４および７２．８６（ＣＨ）、７３．０８および７４．０１（ＣＨ）、７４．９４および７６．４８（ＣＨ）、７８．４０および７９．１３（ＣＨ）、９３．９０および９６．１３（ＣＨ）；ＩＲ  νｍａｘ：３３８６（ＯＨ）、２９２９（ＣＨ３）、２８７１（ＣＨ２）、２３６０、２３４１、１４６５、１４０７、１１４３、１０３４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１１Ｈ２０ＮａＯ５、計算値２６９．１３５９、測定値２６９．１３６０（−０．４ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（８０：２０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：３，５−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝２０．７７分（１ｂ’’，３１％）および２４．６５分（１ｂ’’’，１２％）；５，６−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝２８．２８分（１ｂ，３２％）および３３．９０分（１ｂ’，２５％）。
【００８９】
実施例１ｃ：
【化４】
0006660391.tif 000005
５，６−Ｏ−オクチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｃおよび１ｃ’ならびに３，５−Ｏ−オクチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｃ’’および１ｃ’’’：
本化合物は一般的方法（Ａ）に従って、１，４−Ｄ−ソルビタン（１．００ｇ，６ｍｍｏｌ）とオクタナール（０．３１７ｍＬ，２ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン６０：４０→１００：０）によって精製し、５，６−Ｏ−位および３，５−Ｏ−位のソルビタンアセタール異性体の６１：３９の混合物（０．１４４ｇ，５８％）を白色ペーストの形態で得る。得られた生成物はＨＰＬＣによって決定して５，６−Ｏ−および３，５−Ｏ−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各位置異性体はジアステレオ異性体の混合物（３２：２９：２８：１１）である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７）、１．１０−１．４２（１０Ｈ，ｍ）、１．４３−１．６２（２Ｈ，ｍ）、３．３８−４．３１（８Ｈ，ｍ，ソルビタン水素）、４．７０−４．９０（１Ｈ，ｍ，アセタール水素）、５．０２−５．２８（２Ｈ，２ｍ，ＯＨ）；５，６−Ｏ−位置異性体１ｃおよび１ｃ’のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９６（ＣＨ３）、２２．１３（ＣＨ２）、２３．４０および２３．５８（ＣＨ２）、２８．７２（２ＣＨ２）、３１．２６（ＣＨ２）、３３．５４（ＣＨ２）、６６．２２および６６．９６（ＣＨ２）、７２．８５および７３．２４（ＣＨ）、７３．４７（ＣＨ２）、７５．４９および７５．７２（ＣＨ）、７６．５９および７６．６４（ＣＨ）、８０．７７および８１．０５（ＣＨ）、１０３．３１および１０３．４０（ＣＨ）；３，５−Ｏ−位置異性体１ｃ’’および１ｃ’’’のδＣ：１３．９６（ＣＨ３）、２２．１３（ＣＨ２）、２３．６２および２３．７０（ＣＨ２）、２８．９２および２８．９９（２ＣＨ２）、３１．２６（ＣＨ２）、３４．０９および３４．５１（ＣＨ２）、６０．８５および６１．９５（ＣＨ２）、７２．４２および７３．６０（ＣＨ２）、７２．６２および７２．９０（ＣＨ）、７３．１０および７３．９９（ＣＨ）、７４．９３および７６．４６（ＣＨ）、７８．３６および７９．１０（ＣＨ）、９３．８８および９６．０９（ＣＨ）；ＩＲ  νｍａｘ：３４２５（ＯＨ）、２９５３（ＣＨ３）、２９２０（ＣＨ２）、２８５５、１４６７、１４１４、１２５７、１０４７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１４Ｈ２６ＮａＯ５、計算値２９７．１６７２、測定値２９７．１６７０（＋１．０ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（６０：４０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：３，５−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝１１．５０分（１ｃ’’，２８％）および１２．９３分（１ｃ’’’，１１％）；５，６−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝１４．８３分（１ｃ，３２％）および１６．５６分（１ｃ’，２９％）。
【００９０】
実施例１ｄ：
【化５】
0006660391.tif 000006
５，６−Ｏ−デシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｄおよび１ｄ’ならびに３，５−Ｏ−デシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｄ’’および１ｄ’’’：
本化合物は一般的方法（Ａ）に従って、１，４−Ｄ−ソルビタン（１．００ｇ，６ｍｍｏｌ）とデカナール（０．３８２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン５０：５０→８０：２０）によって精製し、５，６−Ｏ−位および３，５−Ｏ−位のソルビタンアセタール異性体の６４：３６の混合物（０．０９８ｇ，３２％）を白色固体（融点＝７２℃）の形態で得る。得られた生成物はＨＰＬＣによって決定して５，６−Ｏ−および３，５−Ｏ−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各異性体はジアステレオ異性体の混合物（３５：２９：２５：１１）である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１０−１．４５（１４Ｈ，ｍ）、１．４７−１．７０（２Ｈ，ｍ）、３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ，ＯＨ水素）、３．６０−４．３９（８Ｈ，ｍ，ソルビタン水素）、４．７５（ｔ，２９％アセタール水素，Ｊ＝５．１）、４．８３（ｔ，１１％アセタール水素，Ｊ＝４．８）、４．８５（ｔ，３５％アセタール水素，Ｊ＝５．３）、４．９７（ｔ，２６％アセタール水素，Ｊ＝４．８）；５，６−Ｏ−位置異性体１ｄおよび１ｄ’のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１４．１９（ＣＨ３）、２２．７６（ＣＨ２）、２４．１２および２４．１７（ＣＨ２）、２９．４０（ＣＨ２）、２９．６３（３  ＣＨ２）、３１．９７（ＣＨ２）、３３．９８および３４．１２（ＣＨ２）、６８．１７および６８．５７（ＣＨ２）、７３．５７および７３．６６（ＣＨ）、７３．７７および７４．１３（ＣＨ２）、７５．５１および７５．９１（ＣＨ）、７７．３０および７７．５６（ＣＨ）、７９．６４および８１．１５（ＣＨ）、１０４．９９および１０５．１４（ＣＨ）；３，５−Ｏ−位置異性体１ｄ’’および１ｄ’’’のδＣ：１４．１９（ＣＨ３）、２２．７６（ＣＨ２）、２３．８４および２４．１２（ＣＨ２）、２９．４０（ＣＨ２）、２９．６３（３  ＣＨ２）、３１．９７（ＣＨ２）、３４．１９および３４．８３（ＣＨ２）、６１．７６および６３．４１（ＣＨ２）、７２．８０および７３．１４（ＣＨ）、７３．８１（ＣＨ２）、７５．１５および７５．３４（ＣＨ）、７７．２５および７７．９０（ＣＨ）、８１．３７（ＣＨ）、９５．７３および９７．９２（ＣＨ）；ＩＲ  νｍａｘ：３４３３（ＯＨ）、２９１８（ＣＨ３）、２８５１（ＣＨ２）、１７３９、１１２３、１０８０、１０４８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１６Ｈ３０ＮａＯ５、計算値３２５．１９８５、測定値３２５．１９９１（−１．７ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（５０：５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：３，５−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝１１．９７分（１ｄ’’，２５％）および１３．２７分（１ｄ’’’，１１％）；５，６−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝１５．２１分（１ｄ，３５％）および１６．６０分（１ｄ’，２９％）。
【００９１】
実施例１ｅ：
【化６】
0006660391.tif 000007
５，６−Ｏ−ドデシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｅおよび１ｅ’ならびに３，５−Ｏ−ドデシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｅ’’および１ｅ’’’：
本化合物は一般的方法（Ａ）に従って、１，４−Ｄ−ソルビタン（１．００ｇ，６ｍｍｏｌ）とドデカナール（０．４５０ｍＬ，２ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン５０：５０→７０：３０）によって精製し、５，６−Ｏ−位および３，５−Ｏ−位のソルビタンアセタール異性体の４８：５２の混合物（０．０９５ｇ，２９％）を白色固体（融点＝８２℃）の形態で得る。得られた生成物はＨＰＬＣによって決定して５，６−Ｏ−および３，５−Ｏ−ソルビタンアセタール位置異性体の混合物であり、各異性体はジアステレオ異性体の混合物（２５：２３：４０：１２）である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１２−１．４２（１８Ｈ，ｍ）、１．４３−１．５９（２Ｈ，ｍ）、３．４１−４．３０（８Ｈ，ｍ，ソルビタン水素）、４．７２−４．８９（１Ｈ，ｍ，アセタール水素）、５．００−５．１２および５．１７−５．３３（２Ｈ，２ｍ，ＯＨ水素）；５，６−Ｏ−位置異性体１ｅおよび１ｅ’のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９５（ＣＨ３）、２２．１５（ＣＨ２）、２３．６０および２３．６９（ＣＨ２）、２８．７９（ＣＨ２）、２８．９３（ＣＨ２）、２９．０５（ＣＨ２）、２９．０７（ＣＨ２）、２９．０８（ＣＨ２）、２９．１０（ＣＨ２）、３１．３７（ＣＨ２）、３３．５４（ＣＨ２）、６６．５９および６６．９３（ＣＨ２）、７２．８７および７３．２６（ＣＨ）、７３．４６（ＣＨ２）、７５．４９および７５．７２（ＣＨ）、７６．５８および７６．６３（ＣＨ）、８０．７５および８１．０４（ＣＨ）、１０３．２９および１０３．３８（ＣＨ）；３，５−Ｏ−位置異性体１ｅ’’および１ｅ’’’のδＣ：１３．９５（ＣＨ３）、２２．１５（ＣＨ２）、２３．３８および２３．６０（ＣＨ２），２８．７９（ＣＨ２）、２８．９３（ＣＨ２）、２９．０５（ＣＨ２）、２９．０７（ＣＨ２）、２９．０８（ＣＨ２）、２９．１０（ＣＨ２）、３１．３７（ＣＨ２）、３４．１０および３４．５１（ＣＨ２）、６０．８４および６１．９４（ＣＨ２）、７２．６０および７２．９５（ＣＨ）、７２．４３および７３．５９（ＣＨ２）、７３．１７および７３．９８（ＣＨ）、７４．９２および７６．４３（ＣＨ）、７８．３１および７９．０７（ＣＨ）、９３．８７および９６．０６（ＣＨ）；ＩＲ  νｍａｘ：３４１２（ＯＨ）、２９１７（ＣＨ３）、２８４９（ＣＨ２）、１４６８、１４１８、１２５６、１０８２、１０５０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１８Ｈ３４ＮａＯ５、計算値３５３．２２９８、測定値３５３．２３００（−０．３ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（５０：５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：３，５−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝３１．８９分（１ｅ’’，４０％）および３５．７７分（１ｅ’’’，１２％）；５，６−Ｏ−位置異性体のＲｔ＝４１．７２分（１ｅ，２５％）および４６．１８分（１ｅ’，２３％）。
【００９２】
実施例２：ソルビタンエーテルの合成のための一般的方法（Ｂ）
３００ｍＬのステンレス鋼オートクレーブ中、１，４−Ｄ−ソルビタンアセタールの位置異性体とジアステレオマーの混合物（２０ｍｍｏｌ）をシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ，２００ｍＬ）に希釈し、５％−Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ，５ｍｏｌ％パラジウム）を添加する。反応器を密閉し、水素で３回パージし、その後３０バールの圧力まで水素を導入する。反応混合物を機械的撹拌し、１２０℃で１５時間加熱する。環境温度まで戻した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（ＥｔＯＨ，１００ｍＬ）に希釈し、ろ過する（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅ  ０．０１μｍフィルター）。溶媒を減圧下で濃縮し、ソルビタンエーテル位置異性体の混合物を得る。
【００９３】
実施例２ａ：
【化７】
0006660391.tif 000008
ペンチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ａ、２ａ’および２ａ’’：
本化合物は一般的方法（Ｂ）に従って、５，６−Ｏ−ペンチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ａおよび１ａ’と３，５−Ｏ−ペンチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ａ’’および１ａ’’’の４３：５７の混合物（０．９８ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン９０：１０→１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体２ａ、２ａ’および２ａ’’の混合物（０．６８６ｇ，６９％）を白色ペーストの形態で得る。生成物はＨＰＬＣによって決定して５−Ｏ−ペンチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ａ、３−Ｏ−ペンチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ａ’および６−Ｏ−ペンチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ａ’’の２６：３３：４１の混合物である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１９−１．３５（４Ｈ，ｍ）、１．３９−１．５６（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．９９および４．０５−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ソルビタン水素＋ＯＣＨ２エーテル）、異性体２ａのδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８，ＯＨ６）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９，ＯＨ２）、異性体２ａ’  １４ｂのδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，ＯＨ６）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４，ＯＨ５）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，ＯＨ２）、異性体２ａ’’のδＨ：４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８，ＯＨ５）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，ＯＨ２）；少量異性体（２６％）２ａのＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１４．０３（ＣＨ３）、２２．０６（ＣＨ２）、２７．８８（ＣＨ２）、２９．５５（ＣＨ２）、６２．０２（ＣＨ２）、６９．７９（ＣＨ２）、７３．１５（ＣＨ２）、７５．５３（ＣＨ）、７６．４６（ＣＨ）、７７．３８（ＣＨ）、７９．２９（ＣＨ）；中間異性体（３３％）２ａ’のδＣ：１３．９９（ＣＨ３）、２２．０３（ＣＨ２）、２７．９１（ＣＨ２）、２９．２２（ＣＨ２）、６４．２０（ＣＨ２）、６８．７２（ＣＨ）、６９．５２（ＣＨ２），７３．２３（ＣＨ）、７３．６１（ＣＨ２）、８０．１０（ＣＨ）、８３．９６（ＣＨ）；主要異性体（４１％）２ａ’’のδＣ：１３．９９（ＣＨ３）、２２．０２（ＣＨ２）、２７．８７（ＣＨ２）、２８．９９（ＣＨ２）、６７．５０（ＣＨ）、７０．６０（ＣＨ２）、７３．３６（ＣＨ２）、７３．４９（ＣＨ２）、７５．６６（ＣＨ）、７６．３８（ＣＨ）、８０．３４（ＣＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１１Ｈ２２ＮａＯ５、計算値２５７．１３５９、測定値２５７．１３６３（−１．４ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、８０：２０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：Ｒｔ  ７．２０分（２ａ，２６％）、９．２５分（２ａ’，３３％）および１０．７９分（２ａ’’，４１％）。
【００９４】
実施例２ｂ：
【化８】
0006660391.tif 000009
ヘキシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｂ、２ｂ’および２ｂ’’：
本化合物は一般的方法（Ｂ）に従って、５，６−Ｏ−ヘキシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｂおよび１ｂ’と３，５−Ｏ−ヘキシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｂ’’および１ｂ’’’の５７：４３の混合物（４．９２ｇ，２０ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン８０：２０→１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体２ｂ、２ｂ’および２ｂ’’の混合物（３．２５ｇ，６５％）を白色ペーストの形態で得る。生成物はＨＰＬＣによって決定して５−Ｏ−ヘキシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｂ、３−Ｏ−ヘキシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｂ’および６−Ｏ−ヘキシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｂ’’の３３：１６：５１の混合物である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１６−１．３６（６Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５６（２Ｈ，ｍ）、３．２５−４．００および４．０５−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ソルビタン水素＋ＯＣＨ２エーテル）、異性体２ｂのδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５，ＯＨ６）、４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９，ＯＨ２）、異性体２ｂ’のδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５，ＯＨ６）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４，ＯＨ５），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，ＯＨ２）、異性体２ｂ’’ のδＨ：４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８，ＯＨ５）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９，ＯＨ２）；異性体２ｂ（３３％）のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１４．００（ＣＨ３）、２２．１４（ＣＨ２）、２５．３６（ＣＨ２）、２９．８７（ＣＨ２）、３１．２７（ＣＨ２）、６２．０３（ＣＨ２）、６９．８４（ＣＨ２）、７３．１７（ＣＨ２）、７５．５７（ＣＨ）、７６．４９（ＣＨ）、７７．４０（ＣＨ）、７９．３１（ＣＨ）；異性体２ｂ’（１６％）のδＣ：１３．９７（ＣＨ３）、２２．１７（ＣＨ２）、２５．３４（ＣＨ２）、２９．５２（ＣＨ２）、３１．１９（ＣＨ２）、６４．２１（ＣＨ２）、６８．７４（ＣＨ）、６９．５６（ＣＨ２）、７３．２７（ＣＨ）、７３．６２（ＣＨ２）、８０．１１（ＣＨ）、８３．９８（ＣＨ）；異性体２ｂ’’（５１％）のδＣ：１３．９７（ＣＨ３）、２２．１７（ＣＨ２）、２５．４０（ＣＨ２）、２９．３１（ＣＨ２）、３１．２３（ＣＨ２）、６７．５４（ＣＨ）、７０．６５（ＣＨ２）、７３．３８（ＣＨ２）、７３．５０（ＣＨ２）、７５．７０（ＣＨ）、７６．４０（ＣＨ）、８０．３５（ＣＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１２Ｈ２４ＮａＯ５、計算値２７１．１５１６、測定値２７１．１５１２（−１．７ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、８０：２０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：Ｒｔ  １７．４９分（２ｂ，３３％）、２４．４５分（２ｂ’，１６％）および２９．５８分（２ｂ’’，５１％）。
【００９５】
実施例２ｃ：
【化９】
0006660391.tif 000010
オクチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｃ、２ｃ’および２ｃ’’：
本化合物は一般的方法（Ｂ）に従って、５，６−Ｏ−オクチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｃおよび１ｃ’と３，５−Ｏ−オクチリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｃ’’および１ｃ’’’の６１：３９の混合物（５．６１ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン８０：２０→１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体２ｃ、２ｃ’および２ｃ’’の混合物（４．７９ｇ，８５％）を白色固体の形態で得る。生成物はＨＰＬＣによって決定して５−Ｏ−オクチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｃ、３−Ｏ−オクチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｃ’および６−Ｏ−オクチル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｃ’’の３３：２２：４５の混合物である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８）、１．１３−１．３５（１０Ｈ，ｍ）、１．３６−１．５５（２Ｈ，ｍ）、３．２７−３．９９および４．０５−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ソルビタン水素＋ＯＣＨ２エーテル）、異性体２ｃのδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８，ＯＨ６）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５，ＯＨ３）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，ＯＨ２）、異性体２ｃ’のδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２，ＯＨ６）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４，ＯＨ５）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，ＯＨ２）、異性体２ｃ’’のδＨ：４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８，ＯＨ５）、４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，ＯＨ２）；異性体２ｃ（３３％）のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１３（ＣＨ２）、２５．６６（ＣＨ２）、２８．７８（ＣＨ２）、２８．９９（ＣＨ２）、２９．８９（ＣＨ２）、３１．３２（ＣＨ２）、６２．０１（ＣＨ２）、６９．８３（ＣＨ２）、７３．１５（ＣＨ２）、７５．５３（ＣＨ）、７６．４５（ＣＨ）、７７．３８（ＣＨ）、７９．２９（ＣＨ）；異性体２ｃ’（２２％）のδＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１３（ＣＨ２）、２５．７０（ＣＨ２）、２８．７５（ＣＨ２）、２８．９０（ＣＨ２）、２９．５３（ＣＨ２）、３１．３０（ＣＨ２）、６４．１８（ＣＨ２）、６８．７１（ＣＨ）、６９．５２（ＣＨ２）、７３．２３（ＣＨ）、７３．６０（ＣＨ２）、８０．０８（ＣＨ）、８３．９５（ＣＨ）；異性体２ｃ’’（４５％）のδＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１３（ＣＨ２）、２５．７０（ＣＨ２）、２８．７５（ＣＨ２）、２８．９３（ＣＨ２）、２９．３２（ＣＨ２），３１．３０（ＣＨ２）、６７．４９（ＣＨ）、７０．６１（ＣＨ２）、７３．３６（ＣＨ２）、７３．４９（ＣＨ２）、７５．６６（ＣＨ）、７６．３７（ＣＨ）、８０．３４（ＣＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１４Ｈ２８ＮａＯ５、計算値２９９．１８２９、測定値２９９．１８３２（−１．２ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、６０：４０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：Ｒｔ  ８．７９分（２ｃ，３３％）、９．８０分（２ｃ’，２２％）および９．８０分（２ｃ’’��４５％）。
【００９６】
実施例２ｄ：
【化１０】
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デシル−１，４−ｄ−ソルビタン２ｄ、２ｄ’および２ｄ’’：
本化合物は一般的方法（Ｂ）に従って、５，６−Ｏ−デシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｄおよび１ｄ’と３，５−Ｏ−デシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｄ’’および１ｄ’’’６４：３６の混合物（６．１２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）から得られた。
反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン７０：３０→１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体２ｄ、２ｄ’および２ｄ’’の混合物（４．７９ｇ，８５％）を白色固体の形態で得る。生成物はＨＰＬＣによって決定して５−Ｏ−デシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｄ、３−Ｏ−デシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｄ’および６−Ｏ−デシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｄ’’の３２：１６：５２の混合物である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１４−１．３５（１４Ｈ，ｍ）、１．３７−１．５５（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３．９８および４．０５−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ソルビタン水素＋ＯＣＨ２エーテル）、異性体２ｄのδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４，ＯＨ６）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９，ＯＨ２）、異性体２ｄ’のδＨ：４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４，ＯＨ６）、４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，ＯＨ５）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，ＯＨ２）、異性体２ｄ’’のδＨ：４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８，ＯＨ５）、４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３，ＯＨ３）、４．９８  （１Ｈ，  ｄ，Ｊ＝１．９，ＯＨ２）；異性体２ｄ（３２％）のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１６（ＣＨ２）、２５．６９（ＣＨ２）、２８．７９（ＣＨ２）、２９．０７（ＣＨ２）、２９．１０（ＣＨ２）、２９．１７（ＣＨ２）、２９．９２（ＣＨ２）、３１．３７（ＣＨ２）、６２．０１（ＣＨ２）、６９．８４（ＣＨ２）、７３．１６（ＣＨ２）、７５．５６（ＣＨ）、７６．４８（ＣＨ）、７７．４１（ＣＨ）、７９．３０（ＣＨ）；異性体２ｄ’（１６％）のδＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１６（ＣＨ２）、２５．７２（ＣＨ２）、２８．７９（ＣＨ２）、２８．９８（ＣＨ２）、２９．０７（ＣＨ２）、２９．１２（ＣＨ２）、２９．５７（ＣＨ２）、３１．３７（ＣＨ２）、６４．１８（ＣＨ２）、６８．７２（ＣＨ）、６９．５５（ＣＨ２）、７３．２７（ＣＨ）、７３．６０（ＣＨ２）、８０．０８（ＣＨ）、８３．９６（ＣＨ）；異性体２ｄ’’（５２％）のδＣ：１３．９８（ＣＨ３）、２２．１６（ＣＨ２）、２５．７２（ＣＨ２）、２８．７９（ＣＨ２）、２９．０１（ＣＨ２）、２９．０７（ＣＨ２）、２９．１４（ＣＨ２）、２９．３５（ＣＨ２），３１．３７（ＣＨ２）、６７．５３（ＣＨ）、７０．６４（ＣＨ２）、７３．３７（ＣＨ２）、７３．５０（ＣＨ２）、７５．６９（ＣＨ）、７６．４０（ＣＨ）、８０．３５（ＣＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１６Ｈ３２ＮａＯ５、計算値３２７．２１４２、測定値３２７．２１３５（＋２．１ｐｐｍ）；ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５０：５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：Ｒｔ  ９．０３分（２ｄ，３２％）、９．６７分（２ｄ’，１６％）および１１．６１分（２ｄ’’，５２％）。
【００９７】
実施例２ｅ：
【化１１】
0006660391.tif 000012
ドデシル−１，４−ｄ−ソルビタン２ｅ、２ｅ’および２ｅ’’：
本化合物は一般的方法（Ｂ）に従って、５，６−Ｏ−ドデシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｅおよび１ｅ’と３，５−Ｏ−ドデシリデン−１，４−Ｄ−ソルビタン１ｅ’’および１ｅ’’’４８：５２の混合物（１．２９ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）から得られた。反応後、残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン７０：３０→１００：０の後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製し、ソルビタンエーテル位置異性体２ｅ、２ｅ’および２ｅ’’の混合物（０．７２ｇ，５５％）を無色油状物質の形態で得る。生成物はＨＰＬＣにより決定し、５−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｅ、３−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｅ’および６−Ｏ−ドデシル−１，４−Ｄ−ソルビタン２ｅ’’の３２：１６：５２の混合物である。全異性体のＮＭＲ  １Ｈ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＨ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９）、１．１６−１．３４（１８Ｈ，ｍ）、１．３８−１．５４（２Ｈ，ｍ）、３．２６−３．９８および４．０５−４．１１（１０Ｈ，ｍ，ソルビタン水素＋ＯＣＨ２エーテル）、異性体２ｅのδＨ：４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５，ＯＨ６）、４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７，ＯＨ３）、５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，ＯＨ２）、異性体２ｅ’のδＨ：４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５，ＯＨ６）、４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４，ＯＨ５）、５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３，ＯＨ２）、異性体２ｅ’’のδＨ：４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８，ＯＨ５）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１，ＯＨ３）、４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１，ＯＨ２）；異性体２ｅ（２７％）のＮＭＲ  １３Ｃ（７５ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δＣ：１３．９７（ＣＨ３）、２２．１１（ＣＨ２）、２５．６４（ＣＨ２）、２８．７４（ＣＨ２）、２９．０５（３  ＣＨ２）、２９．０８（２  ＣＨ２）、２９．８８（ＣＨ２）、３１．３２（ＣＨ２）、６２．００（ＣＨ２）、６９．８１（ＣＨ２）、７３．１４（ＣＨ２）、７５．５２（ＣＨ）、７６．４４（ＣＨ）、７７．３８（ＣＨ）、７９．２７（ＣＨ）；異性体２ｅ’（３３％）のδＣ：１３．９７（ＣＨ３）、２２．１１（ＣＨ２）、２５．６８（ＣＨ２）、２８．７４（ＣＨ２）、２９．０５（３  ＣＨ２）、２９．０８（２  ＣＨ２）、２９．５２（ＣＨ２）、３１．３２（ＣＨ２）、６４．１６（ＣＨ２）、６８．６９（ＣＨ）、６９．５１（ＣＨ２）、７３．２２（ＣＨ）、７３．５８（ＣＨ２）、８０．０６（ＣＨ）、８３．９３（ＣＨ）；異性体２ｅ’’（４０％）のδＣ：１３．９７（ＣＨ３）、２２．１１（ＣＨ２）、２５．６８（ＣＨ２）、２８．７４（ＣＨ２）、２８．９２（ＣＨ２）、２８．９６（ＣＨ２）、２９．０５（２ＣＨ２）、２９．０８（ＣＨ２）、２９．３１（ＣＨ２）、３１．３２（ＣＨ２）、６７．４７（ＣＨ）、７０．５９（ＣＨ２）、７３．３５（ＣＨ２）、７３．４８（ＣＨ２）、７５．６３（ＣＨ）、７６．３５（ＣＨ）、８０．３４（ＣＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１６Ｈ３２ＮａＯ５、計算値３５５．２４５５、３５５．２４５８（−０．９ｐｐｍ）と判明；ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、５０：５０Ｈ２Ｏ／ＣＨ��ＣＮ＋０．１％Ｈ３ＰＯ４均一溶媒）：Ｒｔ  ２２．６５分（２ｅ，２７％）、２５．０４分（２ｅ’，３３％）および３０．８１分（２ｅ’’，４０％）。
【００９８】
実施例３：ソルビタンエーテルの合成のためのワンポット方法
１，４−ソルビタンからのソルビタンエーテルのワンポット合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中、アルゴン雰囲気下、硫酸ナトリウム（６．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）存在下、１，４−ソルビタン（１０ｇ，６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＰＭＥ（３０ｍＬ）に溶解する。吉草酸アルデヒド（３．３ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（５３０ｍｇ，吉草酸アルデヒドの２０％ｍ）を添加する。混合物を磁気的撹拌しながら８０℃まで加熱する。３時間後、熱い混合物をろ過し、ＣＰＭＥ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮する。さらに精製することなく、混合物をＣＰＭＥ（３００ｍＬ）中に希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過する。ろ液を５００ｍＬステンレス鋼オートクレーブに移し、５％−Ｐｄ／Ｃ（３．３ｍｇ）を添加する。圧力下（３０バール）で水素を添加する前に、反応器を堅く閉じ、水素で３回パージする。系を１２０℃で加熱し、１５時間撹拌する。環境温度下まで冷却した後、水素圧を解放し、反応混合物を無水エタノール（２５０ｍＬ）に溶解し、ろ過する（０．０１ミクロンＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｄｕｒａｐｏｒｅフィルター）。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣（５．８ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン９０：１０から１００：０、その後ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ１０：９０）によって精製する。この方法でペンチル−（１，４）−ソルビタンエーテル（３．９７ｇ，５６％）を無色油状物質（ＮＭＲ  １Ｈにより純度＞９８％）の形態で得た。
【００９９】
実施例４：グラム陽性菌におけるソルビタンアセタールおよびエーテル誘導体の静菌特性の測定
誘導体の静菌特性は、試験された細菌におけるそれらの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定することにより評価する。この測定は以下に定義された条件により、９６穴マイクロプレート微量希釈法を使用することによって実施される。
【０１００】
試験された細菌：
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は“Clinical Laboratory Standards Institute”(Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従い、グラム陽性菌株について試験した。
【０１０１】
試験されたグラム陽性菌は以下の通りである：リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ  １０３５７５）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）  ２９２１２ＴＭ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ（登録商標）  ２９２２１３ＴＭ）。
【０１０２】
接種源の精製：
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで滅菌水に取り込む。細菌懸濁液をその後希釈して最終濃度５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
【０１０３】
ＭＩＣを読み取るためのマルチウェルプレートの調製：
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終５×１０５ＣＦＵ／ｃｍ３の細菌を含む。
【０１０４】
目的の試験化合物を２．５％ｍのエタノールに溶解し、その後種々の濃度に２倍ずつ希釈した。
【０１０５】
マルチウェルプレート上に、目的の試験化合物がない培養培地を含む第１系を設計した。それは生育対照（対照ウェル）に対応する。これらの対照は細菌生育を、種々の濃度の目的の試験化合物を含む後のウェルの細菌生育と比較するための参照の役割を果たす。第２系のウェルは、ウェル内の４ｍＭ濃度の目的の試験化合物の母溶液を含む。最終濃度０．００３ｍＭが最終濃度の最終系まで、ウェルの各系を２倍ずつ希釈した。各濃度を同一プレートで繰り返す。プレートを１８時間、３７℃でインキュベートする。インキュベート後の読み取りは対照ウェル内の濁度を示す（細菌生育を明らかにする）。もし抗菌活性があれば、細菌生育は阻害され、これは濁度または細菌残渣が存在しないことを意味する。もし試験化合物がこの細菌生育を阻害すれば、分子の静菌活性（細菌生育を阻害する）、または分子の殺菌活性（細菌を死滅させる）のどちらか一方に該当し得る。
【０１０６】
細菌カウント：
試験された薬剤が殺菌性であるかどうかを決定するため、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を決定する。ＭＢＣは＜４ｌｏｇの細菌生存数を残す濃度に該当する。このため、細菌カウントは透明な、または細菌残渣のない（Ｃ≦ＭＩＣ）ウェルから始める。これを実施するために、同じ濃度の２つのウェルで１／１００への希釈を実施し、その後スパイラル技術を用いて血液寒天培地上に播種した。３７℃でのインキュベートの２４時間後、目視によるカウントによって、それ以降細菌生育がない最小濃度を決定することができた。
【０１０７】
試験はソルビタン誘導体を用いてグラム陽性菌について実施した。試験化合物の溶液は細菌生育に影響を与えない溶媒濃度（２．５％ｍ）でエタノールに希釈した。滅菌後、溶液を水に希釈する。３つの細菌株、リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ１０３５７５）、エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）およびスタフィロコッカス・アウレウス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２２１３ＴＭ）についての抗菌試験で得られた結果を表１に要約する。
【表１】
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表１．ソルビタン誘導体のグラム陽性菌についての抗菌性結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１０８】
９６穴マイクロプレート上の観察によって、全てのウェルが濁度または細菌残渣を含んでいるため、炭素数が１０個以下の脂肪族鎖を有するソルビタンエーテルおよびアセタールは抗菌性を示さない。唯一の細菌阻害がドデシルに由来する化合物（エントリー５）で観察される。
【０１０９】
実際に、１２ｍＭ以下の濃度で、ソルビタンＣ１２アセタールおよびエーテルは試験された細菌株を阻害する。
【０１１０】
実施例５：グラム陽性菌についてのソルビタンアセタールおよびエーテルの殺菌特性
静菌特性を示す化合物の殺菌効果を決定するために、もはや濁度を示さないウェルを寒天上に再度播種した。一晩のインキュベート後に得られた結果を表２に示す。
【表２】
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表２．グラム陽性菌についてのソルビタン誘導体の抗菌性結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）、ｍｍｏｌ／Ｌの最小殺菌濃度（ＭＢＣ）（イタリックで）
【０１１１】
ソルビタン誘導体について、炭素数１２個の鎖を含み、かつ細菌阻害を示す化合物のみを分析した。ソルビタンドデシリデンアセタールは０．０３ｍＭでリステリア・モノサイトゲネスおよびエンテロコッカス・フェカーリス株に対しては殺菌性化合物であり、０．１２ｍＭでスタフィロコッカス・アウレウスに対しては静菌性化合物であることが明らかになった。アセタールについて測定された特性が実際に両親媒性化合物の特性であり、かつその加水分解生成物の特性ではないことを確認するために、種々の細菌株についてドデカナールの特性を試験し、４ｍＭ以下の濃度で抗菌活性は観察されなかった。従って、Ｃ１２ソルビタンアセタールはそのままで活性であり、この活性は対応するアルデヒドに由来しない。ソルビタンドデシルエーテルの混合物は試験された全てのグラム陽性菌株に対して０．１２ｍＭのＭＢＣを有する。
【０１１２】
従って、ソルビタンＣ１２アセタールおよびエーテルは位置異性体とジアステレオ異性体の混合物の状態であっても、極めて興味深い抗菌性および殺菌性を示すという結論を導くことができる。
【０１１３】
これらの結果はソルビタン誘導体が、新規な範囲の極めて活性な生物由来の静菌特性および殺菌特性を示し得ることを示している。
【０１１４】
実施例６：界面活性および抗菌特性の評価
合成された最良の化合物について物理的、化学的および抗菌的特性を試験した。これらの分析は、グラム陽性菌についての各化合物に関する種々の界面活性プロファイルおよび最小阻害濃度（ＭＩＣ）を示す。最良の界面活性および抗菌性結果を表３で比較する。
【表３】
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表３．目的の生成物の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）と最小阻害濃度（ＭＩＣ）の比較結果（ｍｍｏｌ／Ｌ）：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１１５】
ソルビタンドデシリデン（エントリー１）について、ＣＭＣ値はＭＩＣの範囲内である。ソルビタンドデシルエーテルはそのＭＩＣ（０．１２ｍＭ）よりわずかに低いＣＭＣ（）を有するが、これらの濃度はやはり比較的類似する（エントリー２）。
【０１１６】
実施例７：先行文献に知られている化合物との比較試験
ソルビタン誘導体の活性を、以下の表において、類似する構造を有する化合物またはモノラウリン（ＭＬ）のような市販の化合物の活性と比較している。
【表４】
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表４．参照品（ＭＬ）とソルビタンアセタールおよびエーテルの比較結果：ｍｍｏｌ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１１７】
アセタール（Ｃ１２ＡｃＳｏｒｂ）またはＣ１２糖エーテル（Ｃ１２ＥｔｈＳｏｒｂ）の混合物とモノラウリンの間で得られたＭＩＣの差が小さいため、得られた結果は、本発明による誘導体がモノラウリンと同程度に効果的であることを示す。
【０１１８】
しかし、生物培地中でのエーテル官能基の安定性はエステル（エステラーゼに対して感受性）よりも高かった。エーテル官能基を含む化合物はこのため、これらの化合物誘導体を特に有利にする、長期活性を長時間有する。
【０１１９】
実施例８：グラム陽性菌についてのＣ１２ソルビタンエーテルの静菌特性の測定
Ｃ１２アルキル基を有する化合物で最良の結果が観察されたため、先の例によって得られるようなソルビタンエーテルの混合物を用い、より広範なグラム陽性菌株についての実験を実施した。
【０１２０】
接種源の調製
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１から２×１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
【０１２１】
ＭＩＣを読み取るためのマルチウェルプレートの調製
各ウェルは同一量のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ培地（細菌培養用富栄養培地）および最終０．５×１０６ＣＦＵ／ｃｍ３の細菌を含む。
【０１２２】
目的の試験化合物を２５ｍｇ／ｍＬのエタノールまたはＤＭＳＯに希釈し、その後種々の濃度に２倍ずつ希釈する。マルチウェルプレート上に、目的の試験化合物がない培養培地を含む第１系を設計した。それは生育対照（対照ウェル）に対応する。これらの対照は細菌生育を、種々の濃度の目的の試験化合物を含む後のウェルの細菌生育と比較するための参照としての役割を果たす。第２系のウェルは、ウェル内に２５６ｍｇ（７ｍＭ）の濃度の目的の試験化合物の母溶液を含む。最終濃度が０．２５ｍｇ／Ｌ（０．０００７ｍＭ）の最終系まで、ウェルの各系を２倍ずつ希釈した。各濃度を同一プレートで繰り返す。プレートを１８時間、３７℃でインキュベートする。インキュベート後の読み取りは対照ウェル中の濁度を示す（細菌生育を明らかにする）。もし抗菌活性があれば、細菌生育は阻害され、これは濁度または細菌残渣が存在しないことを意味する。
【０１２３】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は“Clinical Laboratory Standards Institute” (Clinical-Laboratory-Standards-Institute, 6th ed. Approved standard M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007)の推奨に従って、グラム陽性菌株について試験した。臨床菌株はＨｏｓｐｉｃｅ  ｄｅ  Ｌｙｏｎで単離した。
【０１２４】
試験されたグラム陽性菌は以下である：
−スタフィロコッカス  スタフィロコッカス・アウレウス：ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１３ＴＭ、ＡＴＣＣ２５９２３、
スタフィロコッカス株  メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Ｌａｃ−Ｄｅｌｅｏ  ＵＳＡ  ３００）、（ＭＵ  ３）、（ＨＴ  ２００４−００１２）、ＬＹ  １９９−００５３、（ＨＴ  ２００２−０４１７）、（ＨＴ  ２００６−１００４）、
スタフィロコッカス株  ダプトマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＳＴ  ２０１５−０１８８）、（ＳＴ  ２０１４  １２８８）。
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェカーリス（ＡＴＣＣ（登録商標）２９２１２ＴＭ）、尿から単離された臨床のエンテロコッカス株：０１５２０６１７９９０１株（以下９９０１）、０１５２０５２６１８０１株（以下１８０１）
−エンテロコッカス：エンテロコッカス・フェシウム（ＣＩＰ  １０３５１０）、エンテロコッカス・フェシウムの臨床株：Ｖａｎ  Ａ  ０１５１８５０７６３（以下Ｖａｎ  Ａ）；０１５２０５７３１４０１株（以下１４０１）、
−リステリア：リステリア・モノサイトゲネス（ＣＩＰ  １０３５７５）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８９０７４８０１，ＬＭ１）、脳脊髄液から単離された株（０１５１７０１９９００１，ＬＭ２）、血液培養液から単離された臨床株（０１５１８１８４０７０１，ＬＭ３）。
【０１２５】
接種源の調製：
（血液寒天培地上、３７℃で１８時間インキュベートした後に）新しく単離した試験培養物を、０．５マクファーランド（Ｍｃ）懸濁液、すなわち１０８ＣＦＵ（細菌）／ｃｍ３が得られるまで、滅菌水（１０ｍＬ）に取り込む。その後細菌懸濁液を希釈して最終濃度１０６ＣＦＵ／ｃｍ３を得た。
【０１２６】
スタフィロコッカス属菌株の結果
【表５】
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表５．種々のスタフィロコッカス・アウレウス株についてのソルビタンエーテルの抗菌性結果：ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１２７】
９６穴プレート上の観察によると、ソルビタンＣ１２エーテル（Ｃ１２−Ｅｔｈ−Ｓｏｒｂ）は試験されたスタフィロコッカス株に対して活性である（３２＜ＭＩＣ＜６４ｍｇ／Ｌ）。
【０１２８】
エンテロコッカス属菌株の結果
【表６】
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表６．種々のエンテロコッカス株についてのソルビタンエーテルの抗菌性結果。ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１２９】
試験された全てのエンテロコッカスに対してソルビタンＣ１２エーテルの良好な抗菌活性８＜ＭＩＣ＜１６ｍｇ／Ｌ。
【０１３０】
リステリア属菌株の結果
【表７】
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表７．種々のリステリア株についてのソルビタンエーテルの抗菌活性結果。ｍｇ／Ｌの最小阻害濃度（ＭＩＣ）
【０１３１】
試験された全てのリステリアに対してソルビタンＣ１２エーテルの良好な抗菌活性１６
＜ＭＩＣ＜３２ｍｇ／Ｌ。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項１．アルキル基が１１個から１８個の炭素原子を含む、好ましくはソルビタン、アーリタンまたはマンニタンのアルキルアセタールまたはヘキシタンアルキルエーテル、その薬学的に許容される塩、異性体または異性体混合物を含み、好ましくは前記アルキルアセタールが２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、５−Ｏ−位および／または６−Ｏ−位にあり、異性体が好ましくは位置異性体および／またはジアステレオ異性体から選択されることを特徴とする、殺菌性または静菌性組成物。
項２．アルキル基が１１個から１３個の炭素原子を含むことを特徴とする、項１に記載の組成物。
項３．前記アルキルアセタール基が２，３−Ｏ−位；３，５−Ｏ−位または５，６−Ｏ−位にある、または前記アルキルエーテル基が２−Ｏ−位、３−Ｏ−位、５−Ｏ−位または６−Ｏ−位にあることを特徴とする、項１または２に記載の組成物。
項４．グラム陽性菌に対して殺菌性または静菌性であることを特徴とする、項１から３のいずれかに記載の組成物。
項５．グラム陽性菌がファーミキューテス門、一般的には特にラクトバチルス目またはバチルス目の細菌から選択されるバチルス綱の細菌に由来することを特徴とする、項４に記載の組成物。
項６．グラム陽性菌がアリサイクロバチルス科、バチルス科、カリオファノン科、リステリア科、パエニバチルス科、パステウリ科、プラノコッカス科、スポロラクトバチルス科、スタフィロコッカス科、サーモアクチノミセス科およびチュリキバクター科から選択される、バチルス目に由来する細菌であることを特徴とする、項５に記載の組成物。
項７．グラム陽性菌が一般的にリステリア・フレイスクマンニ、リステリア・グライ、リステリア・イノキュア、リステリア・イバノビイ、リステリア・マルトイ、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・ロコウルティエ、リステリア・セエリゲリ、リステリア・ウェイヘンステファネンシスおよびリステリア・ウェルシメリから選択される、ブロコトリックス属またはリステリア属の細菌であるリステリア科に由来することを特徴とする、項５または６に記載の組成物。
項８．グラム陽性菌がスタフィロコッカス属、ゲメラ属、ヨトガリコッカス属、マクロコッカス属、サリニコッカス属およびノソコミイコッカス属に由来する細菌から選択される、スタフィロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、項５または６に記載の組成物。
項９．グラム陽性菌がスタフィロコッカス・アルレッテ、スタフィロコッカス・アグネティス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・アウリクラリス、スタフィロコッカス・カピティス、スタフィロコッカス・カプレ、スタフィロコッカス・カルノサス、スタフィロコッカス・カセオリティクス、スタフィロコッカス・クロモゲネス、スタフィロコッカス・コーニー、スタフィロコッカス・コンディメンティ、スタフィロコッカス・デルフィニ、スタフィロコッカス・デブリエセイ、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・エクオラム、スタフィロコッカス・フェリス、スタフィロコッカス・フレウレティ、スタフィロコッカス・ガリナラム、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・ハイカス、スタフィロコッカス・インテルメディアス、スタフィロコッカス・クローシー、スタフィロコッカス・レーイ、スタフィロコッカス・レンタス、スタフィロコッカス・ラグデュネシス、スタフィロコッカス・ルトレ、スタフィロコッカス・マシリエンシス、スタフィロコッカス・マクロティ、スタフィロコッカス・ムスセ、スタフィロコッカス・ネパレンシス、スタフィロコッカス・パステウリ、スタフィロコッカス・ペテンコフェリ、スタフィロコッカス・ピスシフェルメンタンス、スタフィロコッカス・シュディンテルメディウス、スタフィロコッカス・シュドラグデュネシス、スタフィロコッカス・プルベレリ、スタフィロコッカス・ロストリ、スタフィロコッカス・サッカロリティカス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、スタフィロコッカス・スクレイフェリ、スタフィロコッカス・シウリ、スタフィロコッカス・シミエ、スタフィロコッカス・シムランス、スタフィロコッカス・ステパノビシー、スタフィロコッカス・サシナス、スタフィロコッカス・ビツリヌス、スタフィロコッカス・ワルネリおよびスタフィロコッカス・キシロサスから選択されるスタフィロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、項８に記載の組成物。
項１０．グラム陽性菌がアエロコッカス科、カルノバクテリウム科、エンテロコッカス科、ラクトバチルス科、ロイコノストック科およびストレプトコッカス科から選択されるラクトバチルスであることを特徴とする、項５に記載の組成物。
項１１．グラム陽性菌がババリコッカス属、カテリコッカス属、エンテロコッカス属、メリソコッカス属、ピリバクター属、テトラジェノコッカス属、バゴコッカス属に由来する細菌から選択される、エンテロコッカス科に由来する細菌であることを特徴とする、項１０に記載の組成物。
項１２．グラム陽性菌がエンテロコッカス・マロドラタス、エンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウム、エンテロコッカス・ガリナラム、エンテロコッカス・ヒラエ、エンテロコッカス・ソリタリウス、好ましくはエンテロコッカス・アビウム、エンテロコッカス・ドゥランス、エンテロコッカス・フェカーリスおよびエンテロコッカス・フェシウムから選択されるエンテロコッカス属に由来する細菌であることを特徴とする、項１１に記載の組成物。
項１３．食品、化粧品、医薬品、植物衛生、獣医または表面処理用の組成物に組み込まれることを特徴とする、項１から１２のいずれかに記載の組成物。
項１４．外用の衛生用または皮膚用品としてのその使用のための、項１から１２のいずれかに記載の組成物。
項１５．表面の消毒、洗浄、殺菌または浄化におけるその使用のための、項１から１２のいずれかに記載の組成物。
項１６．グラム陽性菌による細菌感染症の治療または予防における使用のための、項１から１２のいずれかに記載の組成物。
項１７．グラム陽性菌による感染症が皮膚または粘膜の感染症、好ましくは毛嚢炎、膿瘍、爪周囲炎、おでき、膿痂疹、指間感染症、炭疽病（ブドウ球菌炭疽病）、蜂巣炎、二次創感染、耳炎、副鼻腔炎、汗腺炎、感染性乳腺炎、外傷後皮膚感染症または火傷した皮膚の感染症から選択される、項１６に記載の組成物。
項１８．基質を項１から１２のいずれかに記載の組成物に接触させることを含む、基質のグラム陽性菌による細菌コロニー形成の消毒または予防のための方法。