(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006660393.tif 000006
で表される４−シアノピペリジン塩酸塩を高い収率及び高い純度で調製する方法であって、イソニペコトアミド（ＩＩ）
【化２】
0006660393.tif 000007
を、希釈剤の中で、一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミド〔ここで、一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドは、以下のように定義される：
【化３】
0006660393.tif 000008
Ｒ１、Ｒ２は、１−ブチルである〕の存在下で、塩化チオニルを用いて脱水することを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
イソニペコトアミドに基づいて、１〜５ｍｏｌ当量の塩化チオニルを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イソニペコトアミドに基づいて、１．５〜３．５ｍｏｌ当量の塩化チオニルを使用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
イソニペコトアミドに基づいて、０．１〜３ｍｏｌ当量のホルムアミドを使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
イソニペコトアミドに基づいて、０．３〜２ｍｏｌ当量のホルムアミドを使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
イソニペコトアミドに基づいて、０．５〜１．５ｍｏｌ当量のホルムアミドを使用することを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
反応体イソニペコトアミドの水分含有量が５％未満であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記希釈剤が、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又はこれら希釈剤の混合物であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−シアノピペリジン塩酸塩を調製するための新方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−シアノピペリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．４３９５−９８−６）は、薬効を有する活性成分を調製するための重要な中間体であり（例えば、以下のものを参照されたい：ＵＳ  ８，６４２，６３４；ＤＥ  ３０３１８９２；Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  ５５１２−３２；ＷＯ  ２００４／０９２１２４；ＷＯ  ２００９／０１６４１０；ＷＯ  ２０１０／１０４８９９）、及び、農薬活性成分を調製するための重要な中間体である（ＷＯ  ２０１３／０９８２２９）。多くの合成において、例えば、有機塩基又は無機塩基を添加して遊離４−シアノピペリジンをその場で遊離させることによって、４−シアノピペリジンの代わりに、原則として、その塩、例えば、塩酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．２４０４０２−２２−３）又はトリフルオロ酢酸塩（ＣＡＳ  Ｎｏ．９０４３１２−７９−４）を使用することも可能である。
【０００３】
４−シアノピペリジンの調製に関して、さまざまな調製方法が既に知られている。例えば、ＵＳ  ５，７８０，４６６には、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）によるピペリジン−４−カルボキサミド（イソニペコトアミド）の脱水が記載されている。そのようにして得られた粗製４−シアノピペリジン塩酸塩を取って水の中に入れ、その水相を濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１３に調節し、そして、最初に、塩化メチレンと一緒に振盪することによって抽出し、次いで、エーテルで繰り返し抽出する。その有機相を合して脱水し、溶媒を除去した後、残留した油状物をさらに蒸留する。その収量は、理論値の２９．７％である。この方法の不利な点は、異なる有機溶媒を用いた複数回の抽出による困難な後処理とその結果としての極めて不充分な収率である。さらに別の既知方法（ＤＥ  ３０３１８９２）では、イソニペコトアミドを、無水トリフルオロ酢酸の中で加熱することによって、脱水する。しかしながら、この場合、形成された１−トリフルオロアセチル−４−シアノピペリジンは、第２反応段階において、炭酸カリウムの存在下で加水分解することによって、４−シアノピペリジンに変換させなくてはならない。最後に、得られた４−シアノピペリジンを塩化メチレンを用いて水溶液から抽出し、その塩化メチレンを留去し、そして、その粗製４−シアノピペリジンを蒸留する。理論値の２７．１％というその収率は、工業的な調製方法における要件に沿うものではない。塩化チオニルを用いてイソニペコトアミドを脱水することによる４−シアノピペリジンの調製は、ＷＯ  ２０１０／１０４８９９の実施例２４の段階Ａに記載されている。この場合、当該反応混合物を過剰量の氷に添加し、得られた溶液を水酸化カリウムを用いてｐＨ９に調節し、次いで、さらに濃縮する。そのようにして得られた残渣をクロロホルムで繰り返し抽出する。クロロホルムを除去した後、達成される収率は僅かに３６％である。この方法の不利な点は、大量の塩化チオニル（６モル当量）、クエンチ後に大量の酸を中和することが必要であること、揮発性溶媒を使用する当該生成物の困難な抽出、及び、得られる収率が低いことである。極めて類似した方法が、「Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  ５５１２−５５３２」に記載されており、唯一異なっていることは、クエンチングする前に過剰な塩化チオニルを蒸留によって除去することである。８６％の収率は、この場合、非常に改善されているが、塩基（この場合、固形水酸化カリウム）を使用すること及び大量のクロロホルムを用いて複数回抽出することの不利な点は依然として残っている。
【０００４】
イソニペコトアミドを脱水するための別の方法は、ＵＳ  ２００６／００８４８０８Ａ１に記載されている。ここでは、イソニペコトアミドは、同様に、過剰な塩化チオニル（４〜１５ｍｏｌ当量）の中で加熱することによって脱水される。その後処理は、反応混合物全体を水の中に入れること、ＮａＯＨを用いてｐＨを１２〜１３に調節すること、得られた溶液をベンゼン、トルエン又はキシレンで繰り返し抽出すること、その抽出剤を留去すること、及び、生成物を蒸留することからなる；示されている収率は、３２．７〜６２．８％である。ここで、その不利な点は、所望のｐＨに調節するために大量の塩基を使用することが必要であること；その後蒸留によって除去しなくてはならない溶媒で複数回抽出すること；当該生成物を蒸留すること、及び、低レベルから中レベルの収率である。記載されている収率は、再現させることができなかった。何度も試みた後、生成物の単離は基本的に不可能であった。
【０００５】
今日までに記載されている全ての方法において、生成物である４−シアノピペリジンは遊離塩基として単離されているが、これは、その高い水溶性に起因して、困難である。これらの方法の不利な点は、従って、収率が低いこと又は抽出するために大量の溶媒を使用することのいずれかについて考慮しなければならないことである。
【０００６】
ＷＯ  ２００４／０９２１２４によって知られることとなった、４−シアノピペリジン塩酸塩を調製する方法は、イソニペコトアミドをオキシ塩化リンで脱水すること、その反応混合物に水を添加すること、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１２に調節すること、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させること、生じた４−シアノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを酢酸エチルで抽出すること、溶媒を除去すること、得られた粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すること、及び、最後に、ジオキサン中でＨＣｌを用いてＢｏｃ残基（Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を除去することからなる。上記で既に挙げた不利点（塩基及び溶媒の量；困難な後処理段階）に加えて、この方法は、イソニペコトアミドから出発して４−シアノピペリジン塩酸塩を調製するために３つの段階が必要であるという不利点を有している。４−シアノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを介して４−シアノピペリジン塩酸塩を調製するための全ての既知方法は、この不利点を有している。
【０００７】
このことは、ＵＳ  ２００６／０１７３０５０から知られている、４−シアノピペリジントリフルオロアセテートを調製する方法にも当てはまる。この場合、イソニペコトアミドを、最初に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ；次いで、それを、イミダゾールとオキシ塩化リンの混合物を用いて脱水し、及び、最後に、Ｂｏｃ残基をトリフルオロ酢酸との反応によって開裂させる。３つの全ての段階に関する全収率は、理論値の５４．７％に過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第８，６４２，６３４号
【特許文献２】独国特許出願公開第３０３１８９２号
【特許文献３】国際特許出願公開第２００４／０９２１２４号
【特許文献４】国際特許出願公開第２００９／０１６４１０号
【特許文献５】国際特許出願公開第２０１０／１０４８９９号
【特許文献６】国際特許出願公開第２０１３／０９８２２９号
【特許文献７】米国特許第５，７８０，４６６号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００６／００８４８０８Ａ１号
【特許文献９】米国特許出願公開第２００６／０１７３０５０号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６  （２００３）  ５５１２−３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記で記載した不利点によって、本目的は、４−シアノピペリジンを調製するための、実施するのが技術的に容易な、そして、経済的であり且つ環境に対して優しい、有利な方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この目的は、適切な方法を用いて４−シアノピペリジン塩酸塩を製造することによって達成されたが、ここで、該方法においては、４−シアノピペリジン塩酸塩はそこから容易に単離される反応混合物の中に存在していた。該方法は、以下のように記載することができる。
【００１２】
４−シアノピペリジン塩酸塩（Ｉ）
【化１】
0006660393.tif 000002
【００１３】
を高い収率及び高い純度で調製することが可能であることが見いだされ、ここで、該方法は、イソニペコトアミド（ＩＩ）
【化２】
0006660393.tif 000003
【００１４】
を、希釈剤の中で、一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドの存在下で、塩化チオニルを用いて脱水することを特徴とし、ここで、一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドは、以下のように定義される：
【化３】
0006660393.tif 000004
【００１５】
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０−アリールであるか、又は、一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−残基を形成し；ここで、
Ｘは、ＣＨ２、酸素又は硫黄であり；
及び、
ｎは、０又は１である。
【００１６】
好ましいのは、式（ＩＩＩ）で表される前記残基が以下のように定義される、本発明による方法である：
Ｒ１、Ｒ２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、第３級ブチルであるか、又は、一緒に、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｘｎ−ＣＨ２−ＣＨ２残基を形成し；
Ｘは、ＣＨ２又は酸素であり；
及び、
ｎは、０又は１である。
【００１７】
特に好ましいのは、式（ＩＩＩ）で表される前記残基が以下のように定義される、本発明による方法である：
Ｒ１、Ｒ２は、１−ブチルである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
方法に関する記述
４−シアノピペリジン塩酸塩（Ｉ）を調製するための本発明による方法は、下記スキームによって例証することができる：
スキーム１：
【化４】
0006660393.tif 000005
【００１９】
ここで、一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドは、上記で定義されているとおりである。
【００２０】
一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：  ホルムアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、エチルメチルホルムアミド、ジ−ｎ−プロピルホルムアミド、ジブチルホルムアミド（ＤＢＦ）、ジヘキシルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−ホルミルチオモルホリン。
【００２１】
好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジブチルホルムアミド（ＤＢＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン及びＮ−ホルミルモルホリンを使用する。
【００２２】
特に好ましくは、ジブチルホルムアミド（ＤＢＦ）を使用する。
【００２３】
一般式（ＩＩＩ）で表されるホルムアミドの量は、広い範囲内で変えることができる。イソニペコトアミドに基づいて、好ましくは、０．１〜３ｍｏｌ当量を使用する。特に好ましくは、０．３〜２ｍｏｌ当量を使用し、特に好ましくは、０．５〜１．５ｍｏｌ当量を使用する。
【００２４】
本発明による方法における塩化チオニルの量は、イソニペコトアミドに基づいて、典型的には、１〜５ｍｏｌ当量である。好ましくは、１．５〜３．５ｍｏｌ当量の塩化チオニルを使用し、特に好ましくは、２〜３ｍｏｌ当量を使用する。
【００２５】
塩化チオニルを用いる本発明の方法においては脱水剤を使用するが、使用するイソニペコトアミドが高純度であること、特に、水分含有量に関して高純度であることが有利である。水分含有量が５％未満のイソニペコトアミドを使用するのが好ましく、水分含有量が２％未満のイソニペコトアミドを使用するのが特に好ましい。
【００２６】
水を含んでいるイソニペコトアミドは、一般的に知られている方法によって、例えば、減圧下で加熱することによって、又は、有機溶媒と一緒に共沸蒸留することによって、又は、五酸化リンなどの乾燥剤で脱水することによって、乾燥させることができる。共沸乾燥の場合、有用な溶媒としては、例えば、トルエン、オルト−キシレン、酢酸ｎ−プロピル又は酢酸ｎ−ブチルなどがある。
【００２７】
原則として、当該反応条件下において不活性である全ての有機希釈剤又は有機希釈剤混合物は、本発明による方法に関する希釈剤として適している。例としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる：  ケトン類、例えば、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、及び、メチルイソブチルケトン；  ニトリル類、例えば、アセトニトリル、及び、ブチロニトリル；  エーテル類、例えば、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ、及び、１，４−ジオキサン；  炭化水素類及びハロゲン化炭化水素類、例えば、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト−ジクロロベンゼン、又は、ニトロベンゼン；  エステル類、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸（２−エチルヘキシル）。
【００２８】
該希釈剤は、好ましくは、芳香族炭化水素類、塩素化芳香族炭化水素類及びエステル類を含む群から選択されるか、又は、これら希釈剤の混合物から選択される。
【００２９】
特に好ましいのは、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、クロロベンゼン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｓｅｃ−ブチル、酢酸ヘキシル、酢酸シクロヘキシル、酢酸（２−エチルヘキシル）又はこれら稀釈剤の混合物である。
【００３０】
極めて特に好ましくは、当該希釈剤として、トルエン、オルト−キシレン、メタ−キシレン、パラ−キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル又はこれら稀釈剤の混合物を使用する。
【００３１】
本発明による方法の温度は、広い範囲内で変えることができる。該方法は、典型的には、−２０〜＋７０℃の温度で実施し、好ましくは、０〜＋５０℃の温度で実施し、特に好ましくは、＋１０〜＋３０℃の温度で実施する。
【００３２】
本発明による方法の反応時間は、広い範囲内で変えることができる。それは、典型的には、６〜２４時間である。
【００３３】
本発明による方法は、典型的には、大気圧下で実施する。しかしながら、減圧下又は高圧下で実施することも可能である。
【００３４】
当該４−シアノピペリジン塩酸塩は、本発明による方法においては、反応混合物を濾過することによって当該生成物が固体として単離されるような方法で単離され、この固体を、その反応において使用した希釈剤で洗浄することによって精製し、次いで、乾燥させるか、又は、次の反応に必要な溶媒の中に、直接、溶解させるか若しくは懸濁させる。
【００３５】
このようにして、４−シアノピペリジン塩酸塩は、本発明の方法によって、高収率且つ高純度で得られる。
【００３６】
本発明による方法について、以下の実施例によって例証するが、当該方法はそれら実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３７】
実施例１
１０ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルに懸濁させた懸濁液に、２０℃で５分間かけて、１１．９ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１８．９１ｇ［１５８．９ｍｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には４５分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣を酢酸ｎ−プロピルで洗浄した。乾燥させた後、８．５５ｇの無色の固体が残った。定量的なＮＭＲ分光法による分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９５％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７３％であると計算される。
【００３８】
イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）による塩化物の含有量：２６．４％（計算値：２４．８％）。
【００３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝１．９１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２（ｍ，３Ｈ），９．２７（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【００４０】
実施例２
１Ｌ容ジャケット付き容器の中で、９２．８ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を４５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルに懸濁させた懸濁液に、２０℃で１０分間かけて、１１１．５６ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１７５．４６ｇ［１．４７５ｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には６０分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。その懸濁液を反応器から取り出し、濾過した。そのフィルターケーキを毎回１５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルで３回洗浄し、次いで、乾燥させた。８３．０７ｇの無色の固体が得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９８．１％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７９．１％であると計算される。
【００４１】
実施例３
１Ｌ容ジャケット付き容器の中で、９２．８ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を４５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルに懸濁させた懸濁液に、２０℃で１０分間かけて、１１１．５６ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１７５．４６ｇ［１．４７５ｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には６０分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。その懸濁液を反応器から取り出し、濾過した。そのフィルターケーキを毎回１５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルで３回洗浄し、次いで、５３２ｇのメタノールに溶解させた。得られた６８１．２ｇの溶液から、減圧下で１０ｇを濃縮し、そこから、１．２ｇの無色の固体が残留物として得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９８．５％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７８．１％であると計算される。
【００４２】
実施例４
１０ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を５０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルに懸濁させた懸濁液に、２０℃で５分間かけて、５６．８ｇ［５６．８ｍｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１８．９１ｇ［１５８．９ｍｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には４５分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣を酢酸ｎ−プロピルで洗浄した。乾燥させた後、９．９２ｇの無色の固体が残った。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９５．９％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の８５．７％であると計算される。
【００４３】
実施例５
１０ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を５０ｍＬのトルエンに懸濁させた懸濁液に、２０℃で５分間かけて、１１．９ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１８．９１ｇ［１５８．９ｍｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には４５分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣をトルエンで洗浄した。乾燥させた後、９．６３ｇの無色の固体が残った。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９９．７％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の８６．５％であると計算される。
【００４４】
実施例６
１Ｌ容ジャケット付き容器の中で、９２．８ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％；水分含有量：０．９５％）を４５０ｍＬのトルエンに懸濁させた懸濁液に、２０℃で１０分間かけて、１１１．５６ｇ［０．７０２ｍｏｌ］のジブチルホルムアミド（９９％）を添加した。５分間経過した後、２０℃で、１７５．４６ｇ［１．４７５ｍｏｌ］の塩化チオニルの添加を開始した。この添加には６０分間を要し、その間、温度は絶えず２０℃に維持した。添加が終了した後、その混合物を２０℃でさらに１８．５時間撹拌した。その懸濁液を反応器から取り出し、濾過した。そのフィルターケーキを毎回１５０ｍＬのトルエンで３回洗浄し、次いで、乾燥させた。７９．９２ｇの無色の固体が得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９８．４％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７６．４％であると計算される。
【００４５】
実施例７
５ｇ［３９ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミドと１２．３ｇ［７８．０ｍｍｏｌ］のジブチルホルムアミドを２９ｍＬのトルエンに懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、０℃で１５分間かけて、１３．９ｇ［１１７ｍｍｏｌ］の塩化チオニルを滴下して加えた。その結果、温度が１０℃まで上昇した。次いで、その混合物を０℃で３日間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣をトルエンで洗浄した。減圧下で乾燥させた後、４．４３ｇの無色の固体が得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９６．４％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７４．７％であると計算される。
【００４６】
実施例８
５ｇ［３９ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミドと０．２９ｇ［３．９ｍｍｏｌ］のジメチルホルムアミドを４０ｍＬの酢酸ｎ−プロピルに懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、１０℃で、１３．９ｇ［１１７ｍｍｏｌ］の塩化チオニルをゆっくりと滴下して加えた。その結果、温度が１５℃まで上昇した。次いで、その混合物２０℃で３８時間撹拌した。次いで、追加の１．１６ｇ［１５．６ｍｍｏｌ］のジメチルホルムアミドを添加し、その混合物を２０℃でさらに２１時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣を酢酸ｎ−プロピルで洗浄した。減圧下、５０℃で乾燥させた後、４．５５ｇのベージュ色の固体が得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は９２．２％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７３．３％であると計算される。
【００４７】
実施例９
１０ｇ［７８ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミドと１２．３ｇ［７８．０ｍｍｏｌ］のジブチルホルムアミドを５０ｍＬの酢酸ｎ−ブチルに懸濁させた懸濁液を撹拌しながら、それに、２０℃で、１９．５ｇ［１６３ｍｍｏｌ］の塩化チオニルをゆっくりと滴下して加えた。その結果、温度が３０℃まで上昇した。次いで、その混合物２０℃で２０時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その濾過残渣を酢酸ｎ−ブチルで洗浄した。減圧下で乾燥させた後、１０．８ｇの無色の固体が得られた。シリル化後の参照標準に対するＧＣによる分析によれば、４−シアノピペリジン塩酸塩の含有量は８１．７％（ｗ／ｗ）であった。そこから、収率は理論値の７７．１％であると計算される。
【００４８】
比較実施例１（ＵＳ  ２００６／００８４８０８Ａ１における方法に準ずる）
最初に、２０℃で、２３．２ｇ［１９５ｍｍｏｌ］の塩化チオニルに１０ｇ［７５．７ｍｍｏｌ］のイソニペコトアミド（９７％）を少量ずつ添加した。その結果、温度が３５℃まで上昇した。約２ｇのイソニペコトアミドを添加した後、粘性を有する粘着性の塊状物が形成されてフラスコの壁に付着し、比較的急速に撹拌しても引き離されず、粉砕されなかった。従って、実験を終了させなければならなかった。