(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式−Ｉ
【化１】
0006797839.tif 000022
で表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの製造方法であって、
以下の工程：
ａ）式−Ｖ
【化２】
0006797839.tif 000023
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、
式−ＩＶ
【化３】
0006797839.tif 000024
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドに、芳香族炭化水素溶媒と一緒に塩素化剤を用いて変換すること；
ｂ）無機塩基の存在下、二相媒体中で、式−ＩＶで表される化合物を式−ＩＩＩ
【化４】
0006797839.tif 000025
で表される４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させて式−ＩＩ
【化５】
0006797839.tif 000026
で表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドをもたらすこと；
ｃ）溶媒の混合物中で、式−ＩＩで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること；
を含み、
式−ＩＩで表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドを単離する工程を含まない、
前記方法。
【請求項２】
ｄ）溶媒の混合物から式−Ｉで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドを生成すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）において用いられる塩素化剤が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程ｂ）において用いられる無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）において用いられる二相媒体が、酢酸エチル、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフランおよび水から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、式ＩＩで表される化合物が有機層に残る、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
工程ｂ）において、式ＩＩで表される化合物がメチルエチルケトン層に残る、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
メチルエチルケトン中の式ＩＩで表される化合物が、水層の分離有りまたは無しで、工程ｃ）に移される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）において用いられる溶媒の混合物が、メチルエチルケトン、メタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
工程ｄ）において用いられる溶媒の混合物が、アセトニトリル−水、メタノール−水およびエタノール−水から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
工程ａ）において用いられる芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、ベンゼンおよびキシレンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
工程ａ）において用いられる芳香族炭化水素溶媒がトルエンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂ）において用いられる有機溶媒が、酢酸エチルおよびエチルメチルケトンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式−Ｉ
【化６】
0006797839.tif 000027
で表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの製造方法であって、
以下の工程：
ａ）式−Ｖ
【化７】
0006797839.tif 000028
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、
式−ＩＶ
【化８】
0006797839.tif 000029
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドに、トルエン中の塩化チオニルを用いて変換すること；
ｂ）炭酸セシウムの存在下、エチルメチルケトンおよび水中で、式−ＩＶで表される化合物を式−ＩＩＩ
【化９】
0006797839.tif 000030
で表される４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させて式−ＩＩ
【化１０】
0006797839.tif 000031
で表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドをもたらすこと；
ｃ）メチルエチルケトンとメタノールとの混合物中で、式−ＩＩで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドを生成すること；
を含み、
式−ＩＩで表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドを単離する工程を含まない、
前記方法。
【請求項１５】
式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの精製方法であって、
以下の工程：
ｉ．粗式−Ｉをアセトニトリルと水との混合物で希釈すること；
ｉｉ．スラリーを加熱すること；
ｉｉｉ．熱い状態でスラリーを攪拌すること；
ｉｖ．スラリーを冷却すること；
ｖ．スラリーを攪拌すること；
ｖｉ．固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄すること；
ｖｉｉ．固体を乾燥し、純粋な式−Ｉを得ること
を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は構造式−Ｉによって示されるテリフルノミドの新規製造方法に関する。
【化１】
0006797839.tif 000002
テリフルノミド(AUBAGIOTM)は、化学名（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドをもつＤＨＯ−ＤＨ酵素の経口デノボ（oral de novo）ピリミジン合成阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景技術
抗炎症特性をもつ免疫調節剤であるテリフルノミドは、デノボピリミジン合成に関与するミトコンドリア酵素であるジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼを阻害する。テリフルノミドが多発性硬化症においてその治療効果を発揮する正確なメカニズムは不明であるが、ＣＮＳにおける活性化リンパ球の数の減少を伴い得る。
米国特許第５，６７９，７０９号は、テリフルノミドおよびその薬学的に許容される塩、組成物および自己免疫疾患を治療する方法を特許請求している。
【０００３】
米国特許第５，４９４，９１１号は、テリフルノミドの合成、アセトニトリル溶媒中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリドと４−（トリフルオロメチル）アニリンとのカップリングにより、レフルノミドを得ることを開示している。続く塩基を用いた開環反応、その後の酸性化により、テリフルノミドが得られる。合成をスキーム−１に示す。
【０００４】
【化２】
0006797839.tif 000003
この方法は、レフルノミドを単離する必要性を伴う、カップリングにおけるアセトニトリルの使用という欠点を有する。
【０００５】
ＰＣＴ公開ＷＯ２０１５／０２９０６３は、混合溶媒を用いて５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸と塩化チオニルとを反応させ、４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させてｉｎ−ｓｉｔｕでレフルノミドに変換し、レフルノミドを塩基と反応させ、その後酸性化することによる、テリフルノミドの製造方法を特許請求している。合成をスキーム−２に示す。
【０００６】
【化３】
0006797839.tif 000004
【０００７】
ＰＣＴ公開第２００１／６０３６３号は、レフルノミドの合成のための二相性媒体の使用について言及している。しかしながら、有機溶媒、特にトルエンの使用は、相分離の問題に起因する単離の問題を引き起こす。ジメチルアセトアミドの使用は望ましくなく、その使用を避ける改良された方法が必要である。
【０００８】
現在知られている方法は、以下に挙げられるいくつかの欠点を有する。
（ｉ）酸塩化物の調製における混合溶媒（高沸点溶媒を含む）の使用。酸塩化物の沸点がＤＭＦの沸点に非常に近いため、溶媒を蒸留すると生成物が失われ得る。換言すれば、この操作は除去のために適用される真空／温度に大きく依存する。
（ｉｉ）レフルノミドの単離のための大変な後処理(work up)手順。
（ｉｉｉ）精製には、より高い沸点をもつ溶媒を伴うが、これは望ましくない。
（ｉｖ）総収率がしばしば低い（〜５０％）。
【０００９】
中間体としてのレフルノミドを伴う報告された手順は、何らかの方法でのレフルノミドの固体として単離を伴う。単離は、塩基の存在下、揮発性溶媒の濃縮を伴い、不純物の形成を引き起こす（ＤＥ  ６３４２８６）。
【発明の概要】
【００１０】
したがって、単離工程を回避するだけでなく、所望の品質の生成物を望ましくない不純物なしでもたらす、安全で簡単で効率的なテリフルノミドの製造方法が必要とされている。したがって、先行技術の欠点を克服するだけでなく、経済的で、操作上簡単で工業的に適用可能なプロセスを開発する必要がある。
【００１１】
本発明は、レフルノミド中間体の単離工程を排除することにより、テリフルノミドの改良された製造方法を提供する。換言すれば、本発明の方法は、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドから式−Ｉの粗テリフルノミドへの短縮を伴う。
【００１２】
発明の課題
本発明の課題は、より高い収率および純度のテリフルノミドの生産のための改良された方法を提供することである。
本発明の課題は、安全で簡単で経済的なテリフルノミドの製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の課題は、レフルノミド中間体の単離工程を排除することにより、商業的に有用なテリフルノミドの製造方法を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、高い収率および高い化学純度をもつ生成物を提供することである。
本発明のさらに別の課題は、純粋な結晶性テリフルノミドを提供することである。
【００１４】
発明の概要
本発明の一側面によれば、式−Ｉ
【化４】
0006797839.tif 000005
で表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの製造方法であって、以下の工程：
【００１５】
ａ）式−Ｖ
【化５】
0006797839.tif 000006
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、
式−ＩＶ
【化６】
0006797839.tif 000007
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドに、塩素化剤を用いて変換すること；
【００１６】
ｂ）無機塩基の存在下、二相媒体中で、式−ＩＶで表される化合物を式−ＩＩＩ
【化７】
0006797839.tif 000008
で表される４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させて式−ＩＩ
【化８】
0006797839.tif 000009
で表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドをもたらすこと；
【００１７】
ｃ）溶媒の混合物中で、式−ＩＩで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること；
ｄ）任意に、溶媒の混合物から式−Ｉで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００１８】
本発明の別の側面によれば、式−Ｉ
【化９】
0006797839.tif 000010
で表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの製造方法であって、以下の工程：
【００１９】
ａ）式−Ｖ
【化１０】
0006797839.tif 000011
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、
式−ＩＶ
【化１１】
0006797839.tif 000012
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドに、芳香族炭化水素溶媒と一緒に塩素化剤を用いて変換すること；
【００２０】
ｂ）無機塩基の存在下、二相媒体中で、式−ＩＶで表される化合物を式−ＩＩＩ
【化１２】
0006797839.tif 000013
で表される４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させて式−ＩＩ
【化１３】
0006797839.tif 000014
で表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドをもたらすこと；
【００２１】
ｃ）溶媒の混合物中で、式−ＩＩで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること、ここで工程ｃ）反応は式ＩＩで表される化合物を単離することなく行われる
ｄ）任意に、溶媒の混合物から式−Ｉで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
【００２２】
本発明のさらに別の側面によれば、式−Ｉ
【化１４】
0006797839.tif 000015
で表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの製造方法であって、以下の工程：
【００２３】
ａ）式−Ｖ
【化１５】
0006797839.tif 000016
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸を、
式−ＩＶ
【化１６】
0006797839.tif 000017
で表される５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドに、トルエン中の塩化チオニルを用いて変換すること；
【００２４】
ｂ）炭酸セシウムの存在下、エチルメチルケトンおよび水中で、式−ＩＶで表される化合物を式−ＩＩＩ
【化１７】
0006797839.tif 000018
で表される４−（トリフルオロメチル）アニリンと反応させて式−ＩＩ
【化１８】
0006797839.tif 000019
で表されるＮ−（４’−トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミドをもたらすこと；
【００２５】
ｃ）溶媒の混合物中で、式−ＩＩで表される化合物を水酸化ナトリウム水溶液と反応させて、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること、ここで工程ｃ）は式ＩＩで表される化合物を単離することなく行われる
ｄ）任意に、アセトニトリルと水との混合物から式−Ｉで表される化合物を精製して、純粋結晶の式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド化合物を生成すること、
を含む、前記方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】図２は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＤＳＣサーモグラムを示す図である。
【図３】図３は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態の１ＨＮＭＲを示す図である。
【図４】図４は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態の１３ＣＮＭＲを示す図である。
【図５】図５は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＨＰＬＣを示す図である。
【図６】図６は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＬＣＭＳを示す図である。
【図７】図７は（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＩＲを示す図である。
【００２７】
発明の詳細な説明
本発明は中間体レフルノミドを単離することのない、テリフルノミドの合成を記載する。本発明において、テリフルノミドは５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸から、その酸塩化物に変換させ、４−トリフルオロメチルアニリンとカップリングさせてレフルノミドを得て（単離されていない）、続いてＮａＯＨ水溶液を用いて開環反応させることにより調製される。本方法は５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリドから短縮される。
本明細書に開示される方法の各工程は、記載された多段階シーケンスおよび個別の両方に企図される。
【００２８】
本発明の合成スキーム：
【化１９】
0006797839.tif 000020
【００２９】
本発明は、時間のかかるプロセスであって、しばしば生成物混合物中に不純物を引き起こすレフルノミド（式ＩＩ）中間体の単離の必要性を排除する。換言すれば、本方法は、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリドから式−Ｉで表される粗（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）へ短縮することを伴い、既知のプロセスよりも有意な利点がある。
【００３０】
本方法は既知のプロセスよりも以下に挙げられるいくつかの利点を与える：
−  先行技術で言及されている過剰当量と比較して、所望の化学量論当量の４−（トリフルオロメチル）アニリンの使用。
−  レフルノミドを分離する必要性の排除。
−  より安価な溶媒の使用。
−  水溶性である固体塩基。
−  取り扱いの容易さ。
【００３１】
したがって、本発明は以下の工程を含む、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド（テリフルノミド）（式‐Ｉ）の製造方法を提供する：
ｉ．５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（式−Ｖ）を、塩化チオニルおよび任意に溶媒を用いて、５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド（式−ＩＶ）に変換すること。
ｉｉ．塩基および二相性媒体の存在下、式−ＩＶを式−ＩＩＩとカップリングし、レフルノミド（式−ＩＩ）を形成すること。塩基は、トリエチルアミン、４−（トリフルオロメチル）アニリンなどの有機塩基、あるいはＮａＯＨまたは炭酸セシウムからなる無機塩基であってもよい。二相性媒体は有機溶媒および水からなる。有機溶媒は、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピル、好ましくはメチルエチルケトンから選択してもよい。さらに、本方法は、所望の化学量論の式−ＩＩＩの使用を伴う。
【００３２】
ｉｉｉ．塩基および溶媒混合物を用いて、式−ＩＩで表されるレフルノミドを、式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドに変換すること。溶媒混合物は、水、アルコール、好ましくはメタノール、および有機溶媒、好ましくはメチルエチルケトンを含む。塩基は、金属炭酸塩または水酸化物を含む。さらに、塩基は、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム、好ましくは炭酸セシウムから選択することができる。
ｉｖ．式−Ｉで表される粗（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドを、水および有機溶媒の混合物用いて精製し、純粋な式−Ｉで表される（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド、テリフルノミドを得ること。有機溶媒は、アルコールまたはニトリル、好ましくはメタノール、より好ましくはアセトニトリルであることができる。精製プロセスは、不純物としての式−ＩＩＩを特定の限界以下に制限するように設計されている。
【００３３】
過剰の塩化チオニルの蒸発は、純粋な条件（neat condition）と比較して不活性溶媒中で反応を行った方が速く生じる。溶媒は、トルエン、ベンゼンまたはキシレンから選択される芳香族炭化水素；好ましくはトルエンである。
【００３４】
本発明の一態様において、塩素化剤は、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リンおよび五塩化リンから選択される；好ましくは塩化チオニルである。
本発明の別の態様において、無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムおよび炭酸セシウムである。；好ましくは炭酸セシウムである。
本発明の別の態様において、工程ｂ）において用いられる二相性媒体は、酢酸エチル、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフランおよび水から選択される。
【００３５】
本発明のさらに別の態様において、工程ｃ）において用いられる溶媒の混合物は、メチルエチルケトン、メタノール、メチルイソブチルケトン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチルおよび水から選択される。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉで表される化合物を精製するために用いられる溶媒は、アセトニトリル−水、メタノール−水およびエタノール−水から選択される。
本発明の好ましい態様によれば、純粋な結晶形態のテリフルノミド（式Ｉ）の製造方法が提供される。
【００３６】
本発明の利点のいくつかは、限定されるものではないが、以下に挙げられる。
炭酸セシウムの使用：炭酸セシウムは、取り扱いが容易で商業的に入手可能であり、水に容易に溶解し、それにより生成物から容易に除去することができる。残留する酸性不純物は炭酸セシウムと容易に反応して水溶性生成物を形成する。 炭酸セシウムは、反応媒体に必要な塩基性を誘導する穏やかな塩基である。
【００３７】
二相性媒体の使用：
−  有機溶媒単独の使用は、反応中のレフルノミドの分解を引き起こす。さらに、二酸化炭素の激しい放出のために、プロセスが「スケールアップ」にふさわしくない。
−  水のみの使用は、酸塩化物の分解を引き起こし、結果として生成物の収率が低下する。
−  二相性媒体の使用は、副生成物を、形成されるとすぐに容易に除去することを促進する。これは間接的に、反応速度および生成物の収率および品質を向上させる。
−  生成物と共に塩基が存在しないことは、ユニット操作中の劣化を防止する。
【００３８】
メチルエチルケトンの使用：
−  従来のアセトニトリルと比較して経済的。
−  商業的に入手可能。
−  メチルエチルケトンは反応条件下で不活性である。
−  低い揮発性および低い粘性、これによりスケールアップで取り扱いやすい。
−  クラスＩＩＩ溶媒。
−  生成物は溶媒に容易に溶解し、これにより反応容積が比較的少ない。生成物が溶解しにくいＤＣＭ、トルエンなどの溶媒を使用すると、生成物が沈殿し、これによりデカンテーション、濃縮または濾過などの操作が必要となる。
【００３９】
−  下流プロセスは、水およびメタノール（その後の工程の溶媒）と混和するので、溶媒の濃縮を伴わなくてもよい。
−  その後の工程における溶媒の存在は、ＡＰＩのナトリウム塩の溶解性による反応を促進する。換言すれば、溶媒の濃縮は必要な基準ではない。
−  また、溶媒の存在は、生成物の塊の形成を避けることによって生成物の単離を助ける。換言すれば、生成物を容易に濾過することができる。逆に、ＭＩＢＫのような類似の溶媒の使用は、塊の形成をもたらす。
−  メチルエチルケトン中のレフルノミドの溶液は安定である。
【００４０】
式―ＩＩＩを制御すること：本方法の別の利点は、式−ＩＩＩを特定の限界に制御することである。報告されている手順は、カップリング反応のために、過剰の化学量論量の式−ＩＩＩの使用を伴う。これは、式−ＩＩＩを塩基および反応物として使用したときに必要であった。しかしながら、本発明の方法では、無機塩基がその目的を果たしたので、所望の化学量論量の式−ＩＩＩをカップリングに使用した。開発された方法は、０．１５％未満の不純物として式−ＩＩＩを制御することができる。さらに、本方法は、式−ＩＩＩを不純物として１００ｐｐｍ未満に制御することができる。さらに、本方法は、式−ＩＩＩを不純物として３２ｐｐｍ未満に制御することができる。
スキームは、以下の例により例証される。これらの例は説明のためのものであり、したがって本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４１】
例１：５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド［式−ＩＶ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度計ポケットおよびストッパーを備えた丸底フラスコに、５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸［式−Ｖ］（７５．０ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびトルエン（２２５ｍＬ）を添加した。スラリーに塩化チオニル（１４０．４１ｇ、１．１８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７５±５℃に徐々に加熱し、同温度で１０〜１２時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした（酸塩化物を、メタノール中で試料を急冷することによって対応するメチルエステルとして分析した）。反応の完了後、反応混合物を減圧下、５５±５℃で濃縮して、式−ＩＶで表される５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリドを液体として得た。
【００４２】
例１Ａ：５−メチルイソキサゾール−４−カルボニルクロリド［式−ＩＶ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度計ポケットおよびストッパーを備えた丸底フラスコに、５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸［式−Ｖ］（３．００ｇ、０．０２ｍｏｌ）および塩化チオニル（１４．６６ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４５±５℃に徐々に加熱し、同温度で２〜３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした（酸塩化物を、メタノール中で試料を急冷することによって対応するメチルエステルとして分析した）。反応の完了後、反応混合物を減圧下、４５±５℃で濃縮して、式−ＩＶで表される５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（０．５９ｍｏｌ）を液体として得た。
【００４３】
例２：５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、４−（トリフルオロメチル）アニリン［式−ＩＩＩ］（９５．０８ｇ、０．５９ｍｏｌ）、エチルメチルケトン（１５０ｍＬ）、炭酸セシウム（１４４．１９ｇ、０．４４ｍｏｌ）および水（１５０ｍＬ）を入れた。反応混合物を４５±２℃に加熱した。エチルメチルケトン（７５．０ｍＬ）中の（例−１からの）５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド［式‐ＩＶ］の溶液を５５±１０℃で反応混合物にゆっくりと添加し、１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、得られた反応混合物を室温に冷却し、層を分離した。５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］を含有する有機（エチルメチルケトン）層を、単離せずに開環した。
【００４４】
例３：５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）の製造［式−ＩＩ］
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、４−（トリフルオロメチル）アニリン［式−ＩＩＩ］（３．８０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、酢酸エチル（１２．０ｍＬ）、炭酸セシウム（７．６９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、水（９．００ｍＬ）を入れ、混合物を４０±２℃に加熱した。エチルアセテート（６．００ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロライド［式−ＩＶ］（０．０２３モル）の溶液を反応混合物に４５±５℃でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。エチルアセテート（６．００ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド［式ＩＶ］（０．０２３モル）の溶液を反応混合物に４５±５℃でゆっくりと添加し、１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応完了後、５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］を含有する得られた反応混合物を、単離せずに開環した。
【００４５】
例４：５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、４−（トリフルオロメチル）アニリン［式ＩＩＩ］（６．３４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）、エチルメチルケトン（１０．０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１．５７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および水（１０．０ｍＬ）を入れ、反応混合物を４５±５℃に加熱した。エチルメチルケトン（５．００ｍＬ）中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロリド［式−ＩＶ］（０．０３９モル）の溶液を同じ温度を維持しながら反応混合物にゆっくりと加え、１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、得られた反応混合物を２５℃〜３０℃で冷却し、層を分離した。５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］を含有する有機（エチルメチルケトン）層を、単離することなく開環へと進めた。
【００４６】
例５：（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミン（粗テリフルノミド）［式−Ｉ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、（例−２からの）５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］を含有する有機（エチルメチルケトン）層を入れた。メタノール（１５０ｍＬ）を加え、反応混合物を４５±２℃に加熱した。水（１５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３０．６９ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を５５±５℃で１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応の完了後、反応混合物を水（３００ｍＬ）中の炭スラリー（charcoal slurry）（１５．０ｇ、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸に対して２０％ｗ／ｗ）で、５５±５℃で１時間処理した。反応混合物を２５℃〜３０℃で冷却し、Celite（登録商標）床を通して濾過し、水（３００ｍＬ）で該床を洗浄した。濾液を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキをフラスコに入れ、水（７５０ｍＬ）と共に撹拌し、濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で６０±５℃で２０時間乾燥させて（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミド（粗テリフルノミド）［式−Ｉ］を固体として得た（１４０ｇ、８７．８％収率、９９．３６％ＡＵＣ）。
【００４７】
例６：（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミン（粗テリフルノミド）［式−Ｉ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、酢酸エチル中の５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］溶液を含有する（実施例３からの）反応混合物を入れた。水（１２．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．２３ｇ、０．０３０ｍｏｌ）の溶液を反応混合物にゆっくり加えた。メタノール（１２．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を５０±５℃に加熱し、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応塊を水（３０．０ｍＬ）で希釈した。反応塊を２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて２５±５℃で酸性化し、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（１２．０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で５５±２℃で１５時間乾燥して、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミド（粗テリフルノミド）［式−Ｉ］を固体として得た（５．７５ｇ、９０．１５％収率、９９．４２％ＡＵＣ）。
【００４８】
例７：（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミン（粗テリフルノミド）［式Ｉ］の調製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、エチルメチルケトン中の５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）［式−ＩＩ］溶液を含有する（実施例−４からの）有機層を入れた。メタノール（１０．０ｍＬ）を加え、反応混合物を５０±５℃に加熱した。水（１０．０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．５７ｇ、０．０３９モル）の溶液を反応混合物にゆっくりと加え、該混合物を同じ温度で１時間攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣによってモニターした。反応塊を水（１０．０ｍＬ）およびエチルメチルケトン（１０ｍＬ）で希釈した。反応塊を５Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて２５±５℃で酸性化し、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（２０．０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で５５±２℃で１５時間乾燥して、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミド（粗テリフルノミド）［式−Ｉ］を固体として得た（１０．０ｇ、９４．０％収率、９９．３８％ＡＵＣ）。
【００４９】
例８：テリフルノミドの精製
ｉ．  メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、粗テリフルノミド［式−Ｉ］（９０．０ｇ、０．３３ｍｏｌ、９９．１２％ＡＵＣ）、メタノール（２２５０ｍＬ）および水（１８０ｍＬ）を入れた。反応混合物を６２±２℃に加熱し、同じ温度で１〜２時間維持した。得られたスラリーを２５℃〜３０℃に冷却し、１時間撹拌した。それを濾過し、湿った固体をメタノール（１８０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、６０±２℃で１５時間乾燥して、純粋な結晶性テリフルノミド［式−Ｉ］（７８．７ｇ、８７．４４％回収率、＞９９．９％ＡＵＣ）を得た。
【００５０】
ｉｉ．  メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、粗テリフルノミド［式−Ｉ］（２３２．５ｇ、０．８６ｍｏｌ）、メタノール（３０２２．５ｍＬ）および水（４６５ｍＬ）を入れた。反応混合物を６５±２℃に加熱し、同じ温度で１〜２時間維持した。得られたスラリーを２５〜３０℃で冷却し、２〜３時間撹拌した。それを濾過し、湿った固体をメタノール（４６５ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、５５±５℃で１５時間乾燥して、純粋な結晶性テリフルノミド［式−Ｉ］（２１０ｇ、９０．０％回収率、＞９９．８％ＡＵＣ）を得た。
【００５１】
例９：テリフルノミドの精製
メカニカルスターラー、冷却器、温度インジケーターおよび追加の漏斗を備えた丸底フラスコに、粗テリフルノミド［式Ｉ］（１４０ｇ、０．５２ｍｏｌ、例−５）およびアセトニトリル（１８２０ｍＬ）および水（２８０ｍＬ）を入れた。スラリーを６５±５℃に加熱し、１〜２時間撹拌した。得られたスラリーを２５±５℃に冷却し、同じ温度で２〜３時間維持した。スラリーを濾過し、湿った固体をアセトニトリル（２８０ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、６０±５℃で１５時間乾燥し、純粋な化合物（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブト−２−エン酸−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミド  テリフルノミド［式−Ｉ］を与えた（１２５．２ｇ、８９．４６％回収率、＞９９．９％ＡＵＣ。式−Ｉ中の式−ＩＩＩの含量は３２ｐｐｍ未満であることが認められた）。
【００５２】
例１０：テリフルノミドの調製
トルエン（３．００Ｌ）中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸（１．００ｋｇ、７．８６ｍｏｌ）の撹拌スラリーに塩化チオニル（〜２．３４ｋｇ、１９．６７ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５±５℃に徐々に加熱し、同じ温度で１０〜１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下、５５±５℃で濃縮して、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロライドを液体として与えた。
【００５３】
４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．２７ｋｇ、７．８６ｍｏｌ）、エチルメチルケトン（２．００Ｌ）、炭酸セシウム（１．９２ｋｇ、５．８９ｍｏｌ）および水（２．００Ｌ）の混合物を５５±５℃に加熱した。エチルメチルケトン（１．００Ｌ）中の５−メチルイソオキサゾール−４−カルボニルクロライド（７．８６ｍｏｌ）の溶液を同じ温度で反応混合物にゆっくりと添加し、１時間撹拌した。反応の完了後、得られた反応混合物を室温まで冷却し、層を分離した。５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）を含有する有機（エチルメチルケトン）層を単離せずに次の工程に用いた。
【００５４】
５−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）（７．８６ｍｏｌ）を含有する有機（エチルメチルケトン）層に、メタノール（２．００Ｌ）を添加し、反応混合物を５５±５℃に加熱する。水（２．００Ｌ）中の水酸化ナトリウム（０．４１ｋｇ、１０．２５ｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（４．００Ｌ）中の炭スラリー（０．２０ｋｇ、５−メチルイソオキサゾール−４−カルボン酸に対して２０％ｗ／ｗ）で、５５±５℃で１時間処理した。反応混合物を冷却し、Celite（登録商標）床を通して濾過し、該床を水（４．００Ｌ）で洗浄した。濾液を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、撹拌した。固体を濾過し、水（４．００Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを水（１０．０Ｌ）と共に撹拌し、濾過し、水（４．００Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下、６０±５℃で乾燥して、（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタ−２−エナミド（粗テリフルノミド）を固体として得た（１．８１ｋｇ、８５．１５％収率）。
【００５５】
粗テリフルノミド（１．８１ｋｇ、６．７０ｍｏｌ）をアセトニトリル（２３．５３Ｌ）および水（３６．２Ｌ）でスラリー化した。スラリーを６５±５℃に加熱し、撹拌した。その後、スラリーを室温まで冷却し、撹拌した。スラリーを濾過し、湿った固体をアセトニトリル（３６．２Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキを６０±５℃で減圧乾燥して、純粋なテリフルノミドを得た（１．６３ｋｇ、９０．０５％回収率、＞９９．９％ＡＵＣ）。４−（トリフルオロメチル）アニリン（式ＩＩＩで表される化合物）の含量は＜３２ｐｐｍである。５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸に基づくテリフルノミドの全収率は７６．６８％である。
【００５６】
結晶性（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドのＰＸＲＤパターンを図１に示す。
結晶性（Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドのＤＳＣサーモグラムを図２に示す。
【００５７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 14.0 - 13.9 (bs, 1H), 10.50-10.40 (s, 1H), 7.85 〜 7.75 (d, 2H), 7.70 〜7.60(d, 2H), 2.5 〜 2.2 (s, 3H).  （Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態の１ＨＮＭＲを図３に示す。
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz):δ 187.42, 166.91, 141.79, 126.24, 123.40, 121.75, 120.46, 118.10, 81.61, 23.20.  （Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態の１３ＣＮＭＲを図４に示す。
MS: 269.0 (M+-1).  （Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＬＣＭＳを図６に示す。
IR (cm-1): 3302.1, 2220.3, 1918.4, 1641.2, 1596.7, 1551.7, 1410.3, 1325.6, 1158.4, 1069.8, 969.2, 840.5 and 683.6.  （Ｚ）−２−シアノ−３−ヒドロキシ−ブタ−２−エン酸−（−４−トリフルオロメチルフェニル）−アミドの結晶形態のＩＲを図７に示す。
【００５８】
最終生成物テリフルノミドと表に引用された先行技術との収率および純度の比較データ。
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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