(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
【請求項２】
粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）から選択される少なくとも５つ以上にピークを含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）にピークを含む請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、化学シフトが、１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］にピークを含む請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
赤外吸収スペクトルにおいて、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）から選択される少なくとも５つ以上の吸収帯にピークを含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が１質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが０．１〜５．５質量部である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
さらに、ケイ酸誘導体を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらに、セルロース誘導体を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が錠剤又は顆粒である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が経口投与用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が錠剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が最大径５ｍｍ以下の錠剤である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを物理混合することにより得られる医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
物理混合が、医薬組成物を製造する際に、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
物理混合が、混合、又は造粒である、請求項１３または１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１７】
物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
物理混合が、流動層造粒法である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
得られる医薬組成物が、粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）から選択される少なくとも５つ以上の回折角にピークを含む請求項１３〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２０】
得られる医薬組成物が、粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）にピークを含む請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２１】
得られる医薬組成物が、固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、化学シフトが、１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］にピークを含む請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２２】
得られる医薬組成物が、赤外吸収スペクトルにおいて、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）から選択される少なくとも５つ以上の吸収帯にピークを含む請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２３】
４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミドのメシル酸塩が１質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが０．１〜５．５質量部である請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２４】
さらにケイ酸誘導体を添加することを含む請求項１３〜２３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２５】
さらにセルロース誘導体を添加することを含む請求項１３〜２４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２６】
得られる医薬組成物が顆粒である、請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２７】
得られる医薬組成物が経口投与用である、請求項１３〜２６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２８】
得られる医薬組成物が錠剤である、請求項１３〜２７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２９】
得られる医薬組成物が最大径５ｍｍ以下の錠剤である、請求項１３〜２８のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する医薬組成物、特に経口投与用の医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン及びその誘導体は、疎水性化合物の水に対する溶解度を向上させる添加剤の１つとして広く一般に知られている。しかし、それらのほとんどはシクロデキストリンの内側に疎水性化合物の全部または一部が包接された液体製剤である。そのため、シクロデキストリンまたはその誘導体を物理添加し、溶解度を向上させた固形製剤はあまり知られていない。【０００３】
現在、優れたｃ−Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ２阻害作用を有し、抗腫瘍活性を示す化合物として４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド（以下、「化合物１」とも言う）が報告されている（特許文献１、２及び非特許文献１、２）。また、化合物１が骨粗鬆症治療剤として有用であること（特許文献３）も報告されている。さらに、化合物１のメシル酸塩及びそれらの結晶（特許文献４）も報告されている。【０００４】
しかし、これらの報告には、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、シクロデキストリン又はその誘導体を含有する医薬組成物の記載が全くない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２５５９７号
【特許文献２】国際公開第２０１３／１０００１４号
【特許文献３】国際公開第２０１５／０４６４８４号
【特許文献４】国際公開第２０１６／１７５３０５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ；１２（１２）；ｐ２６８５−９６，２０１３
【非特許文献２】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ；４８（６）；ｐ９４；２０１２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、優れた安定性、崩壊性、及び吸収性を有し、調製が容易な化合物１又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、化合物１又はその薬学的に許容される塩にヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）を添加することにより、優れた安定性を有し、優れた安定性、崩壊性、及び吸収性を有し、調製が容易な医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。【０００９】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３５］に係るものである。
［１］４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
［２］粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）から選択される少なくとも５つ以上の回折角にピークを含む［１］に記載の医薬組成物。
［３］粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）にピークを含む［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、化学シフトが、１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］にピークを含む［１］〜［３］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［５］赤外吸収スペクトルにおいて、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）から選択される少なくとも５つ以上の吸収帯にピークを含む［１］〜［４］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［６］４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が１質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが０．１〜５．５質量部である［１］〜［５］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［７］さらに、ケイ酸誘導体を含む［１］〜［６］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［８］さらに、セルロース誘導体を含む［１］〜［７］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［９］医薬組成物が錠剤又は顆粒である、［１］〜［８］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１０］医薬組成物が経口投与用である、［１］〜［９］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１１］医薬組成物が錠剤である、［１］〜［１０］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１２］医薬組成物が最大径５ｍｍ以下の錠剤である、［１］〜［１０］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１３］物理混合により製造された、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物。
［１４］物理混合が、医薬組成物を製造する際に、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、［１３］に記載の医薬組成物。
［１５］物理混合が、混合、又は造粒である、［１３］または［１４］に記載の医薬組成物。
［１６］物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、［１３］〜［１５］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１７］物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、［１３］〜［１６］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１８］物理混合が、流動層造粒法である、［１３］〜［１７］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［１９］粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）から選択される少なくとも５つ以上の回折角にピークを含む［１３］〜［１８］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２０］粉末Ｘ線構造回折において、回折角２θ（±０．２°）が、６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）にピークを含む［１３］〜［１９］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２１］固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、化学シフトが、１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］にピークを含む［１３］〜［２０］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２２］赤外吸収スペクトルにおいて、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）から選択される少なくとも５つ以上の吸収帯にピークを含む［１３］〜［２１］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２３］４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が１質量部に対して、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが０．１〜５．５質量部である［１３］〜［２２］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２４］さらに、ケイ酸誘導体を含む［１３］〜［２３］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２５］さらに、セルロース誘導体を含む［１３］〜［２４］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２６］医薬組成物が顆粒である、［１３］〜［２５］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２７］医薬組成物が経口投与用である、［１３］〜［２６］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２８］医薬組成物が錠剤である、［１３］〜［２７］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［２９］医薬組成物が最大径５ｍｍ以下の錠剤である、［１３］〜［２８］のいずれか１に記載の医薬組成物。
［３０］４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを物理混合することにより得られる医薬組成物の製造方法。
［３１］物理混合が、医薬組成物を製造する際に、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法である、［３０］に記載の製造方法。
［３２］物理混合が、混合、又は造粒である、［３０］または［３１］に記載の製造方法。
［３３］物理混合が、混合、乾式造粒法、又は湿式造粒法である、［３０］〜［３２］のいずれか１に記載の製造方法。
［３４］物理混合が、混合、破砕造粒法、流動層造粒法、転動層造粒法、押出造粒法、又は撹拌造粒法である、［３０］〜［３３］のいずれか１に記載の製造方法。
［３５］物理混合が、流動層造粒法である、［３０］〜［３４］のいずれか１に記載の製造方法。【００１０】
本発明は、以下の態様にも関する。
・４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、腫瘍の予防および／または治療のための医薬組成物。
・４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、抗腫瘍剤。
・抗腫瘍剤を製造するための４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用。
・４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン含む医薬組成物を、治療および／予防に有効な量で対象に投与する工程を含む、腫瘍の予防および／または治療方法。
・腫瘍の予防および／または治療のための４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物の使用。
・４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＶＥＧＦＲ２阻害のための医薬組成物。
・４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤。
・ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＶＥＧＦＲ２阻害剤を製造するための４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの使用。
・ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＶＥＧＦＲ２阻害のための４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミド又はその薬学的に許容される塩およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む医薬組成物の使用。
これら態様においては、上述した本願発明の特徴を含み得る。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、優れた安定性、崩壊性、及び吸収性を有し、調製が容易な化合物１又はその薬学的に許容される塩とシクロデキストリン誘導体を含む医薬組成物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、化合物１のメシル酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）測定の結果を示す。
【図２】図２は、ＨＰ−β−ＣＤのＸＲＤ測定の結果を示す。
【図３】図３は、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品のＸＲＤ測定の結果を示す。
【図４】図４は、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤのスプレードライ品のＸＲＤ測定の結果を示す
【図５】図５は、化合物１のメシル酸塩の固体プロトン核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）測定の結果を示す。
【図６】図６は、ＨＰ−β−ＣＤの１３Ｃ−ＮＭＲ測定の結果を示す。
【図７】図７は、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品の１３Ｃ−ＮＭＲ測定の結果を示す。
【図８】図８は、化合物１のメシル酸塩の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）測定の結果を示す。
【図９】図９は、ＨＰ−β−ＣＤのＩＲ測定の結果を示す。
【図１０】図１０は、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品のＩＲ測定の結果を示す。
【図１１】図１１は、上から順に、化合物１のメシル酸塩、ＨＰ−β−ＣＤおよび化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品の指紋領域のＩＲ測定の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の医薬組成物の有効成分は、化合物１である。化合物１は、４−（２−フルオロ−４−（３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）−７−メトキシ−Ｎ−メチルキノリン−６−カルボキサミドであり、構造を以下に示す。
【００１４】
【化１】
0006771594.tif 000002
【００１５】
本発明に用いられる化合物１の薬学的に許容できる塩としては、酸付加塩の塩類を挙げられ、好ましくはメシル酸塩であり、より好ましくは１メシル酸である。
【００１６】
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、本発明においては、いずれも「化合物１又はその薬学的に許容される塩」に包含される。化合物１又はその薬学的に許容される塩は、例えば特許文献１又は４に記載の方法で製造できる。
【００１７】
本発明に用いられる化合物１又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物全体の６７質量％以下であることが好ましく、より好ましくは５〜４０質量％であり、さらに好ましくは１０〜２０質量％である。
【００１８】
シクロデキストリン誘導体には、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）、γ−シクロデキストリン（γ−ＣＤ）だけでなく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥ−β−ＣＤ）などが含まれる。しかし、溶出性、安定性、吸収性などの面から、本発明のシクロデキストリン誘導体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。本発明に用いられるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量は、本発明に用いられる化合物１又はその薬学的に許容される塩の吸収性が向上し、かつヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの毒性が現れない範囲であればいずれでもよい。
【００１９】
本発明に用いられるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量は、医薬組成物全体の３０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは６０〜９５質量％であり、さらに好ましくは７６〜８５質量％である。
【００２０】
本発明に用いられるヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの量は、化合物１又はその薬学的に許容される塩が１質量部に対して、０．１〜５．５質量部であることが好ましく、より好ましくは４．０〜５．０質量部である。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、化合物１又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが包接されていないか、又は部分的に包接されたものが挙げられる。即ち、本発明の医薬組成物は、粉末Ｘ線回折スペクトル、固体ＮＭＲ、ＩＲ等により、化合物１又はその薬学的に許容される塩とヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが包接していないものが存在していることが確認できる。
【００２２】
加えて、本発明における粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折角２θのピークの誤差は約±０．２°である。これは、測定に用いられた機器、試料調製、データ解析の方法などにより生じる誤差である。よって、本発明における結晶をＸＲＤ測定した際には、得られた回折角２θの誤差±０．２°を考慮する。また、同様の理由により、本発明における固体１３Ｃ−ＮＭＲチャートにおける化学シフト（ｐｐｍ）のピークの誤差は約±１．０ｐｐｍであり、赤外吸収スペクトルの吸収帯（ｃｍ−１）のピークの誤差は約±２ｃｍ−１である。
【００２３】
本発明の医薬組成物は、粉末Ｘ線回折において、回折角（２θ±０．２°）が６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）から選択される少なくとも５つ以上の回折角に特徴的なピークを有する。好ましくは、回折角（２θ±０．２°）が６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）の回折角に特徴的なピークを有する。
【００２４】
本発明の医薬組成物は、固体１３Ｃ−ＮＭＲチャートにおいて、化学シフトが１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］に特徴的なピークを有することが好ましい。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、赤外吸収スペクトルにおいて、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）から選択される少なくとも５つ以上の吸収帯に特徴的なピークを有することが好ましい。より好ましくは、１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３（ｃｍ−１）の吸収帯に特徴的なピークを有する。
【００２６】
本発明の医薬組成物は、物理混合によって製造することができる。当該物理混合とは、医薬組成物を製造する際に、化合物１又はその薬学的に許容される塩が溶液状態になる工程を含まない製造方法を言う。当該物理混合としては、化合物１又はその薬学的に許容される塩を含む２種類以上の固体に適当な操作を加えて均質な組成にする混合、及び化合物１又はその薬学的に許容される塩が固体状態で行われる造粒などが挙げられる。
【００２７】
本発明の医薬組成物を製造する際に使用できる造粒方法としては、乾式造粒法、湿式造粒法が挙げられる。当該乾式造粒法としては、具体的に、破砕造粒法などが挙げられる。また、当該湿式造粒法としては、流動層造粒法、転動造粒法、押出造粒法、撹拌造粒法などが挙げられ、好ましくは、流動層造粒法である。
【００２８】
当該物理混合において、必要に応じて溶媒を添加することができる。溶媒の種類としては、水、エタノール、水−エタノール混合液等が挙げられ、好ましくは水である。当該物理混合においてこれらの溶媒を使用した場合、本発明の医薬組成物は、そのまま用いてもよく、乾燥させてから用いてもよい。
【００２９】
当該物理混合において、さらに流動化剤などを添加することができる。当該流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素などのケイ酸誘導体が挙げられ、好ましくは、軽質無水ケイ酸である。
当該物理混合において、結合剤を添加することができる。当該結合剤としては、セルロース誘導体、デンプン、ポビドン又はポリビニルアルコールを挙げることができる。当該セルロース誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロースが挙げられ、好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３０】
ここで、本発明に用いられる流動化剤の量は、医薬組成物全体の通常１０質量％以下であり、好ましくは０．１〜２質量％であり、より好ましくは０．２〜１質量％である。
【００３１】
本発明の医薬組成物としては、例えば錠剤、顆粒、散剤、細粒剤等が挙げられるが、好ましくは錠剤、又は顆粒剤である。錠剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤には、口腔内で速やかに溶解し、水なしで服用できる粉粒状物を含む。
【００３２】
また、本発明の医薬組成物として、錠剤を採用することができる。当該錠剤は、通常公知の添加剤を用いて製造することもでき、上記の顆粒から通常公知の方法を用いて錠剤を作成することもできる。当該錠剤の形としては、円筒形、円盤形、レンズ形、竿形など通常用いられているものを採用することができる。当該錠剤の大きさとしては、ヒトが経口で服用することができれば特に限定されないが、最大径（直径）は１５ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは１０ｍｍ以下である。また、吸収性や小児等の服用を考慮し、よりさらに好ましくは最大径が５ｍｍ以下である。さらに、本発明の医薬組成物の吸収性、調整の容易さを考慮し、最大径が４ｍｍ以下の円筒形の錠剤が好ましい。当該錠剤の最大径の下限は特に制限されないが、ハンドリングの点から通常２ｍｍ以上である。
【００３３】
また、本発明の医薬組成物として、直径が５ｍｍ以下の円筒形の錠剤を採用した場合、錠剤の大きさ及び吸収性の観点から１錠あたりの化合物１の重量は１０ｍｇ以下となる。当該錠剤の調製後に、複数の当該錠剤を１包装にする作業が発生する場合がある。このとき、円筒形の直径と厚みに大きな差があると穴の空いた計数板によって充填量を調整する際に時間を要し、その過程において計数板の穴に複数錠入ったり全く入らなかったりすることにより充填量の過不足が発生する可能性がある。従って、直径が５ｍｍ以下の円筒形の錠剤である場合、円筒形の直径に対する厚みの割合としては典型的には６０〜１４０％が挙げられ、好ましくは８０〜１２０％である。
【００３４】
また、本発明の医薬組成物には、化合物１又はその薬学的に許容される塩、及びヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの他に、必要に応じて他の添加剤を配合してもよい。添加剤としては、医薬分野における製剤に一般的に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、流動化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、着香剤、及び矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、化合物１が優れたｃ−Ｍｅｔ阻害活性及びＶＥＧＦＲ２阻害活性を有するため、抗腫瘍剤として有用である。対象となる癌は特に制限されないが、例えば、頭頚部癌、消化器癌［例えば、食道癌、胃癌、消化管間質腫瘍、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（例えば、胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など］、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌（例えば、子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、尿路上皮癌、骨・軟部肉腫、血液癌（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、末梢性Ｔ細胞性リンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病など）、多発性骨髄腫、皮膚癌、中皮腫等が挙げられる。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本発明の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本発明に包含される。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。【００３７】
＜粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）測定＞
粉末Ｘ線回折は、試験物質適量を必要に応じてメノウ製乳鉢で軽く粉砕した後、次の試験条件に従って測定した。【００３８】
装置：ＲＩＮＴ２１００  Ｕｌｔｉｍａ／ＰＣ（リガク社製）
ターゲット：ＣｕＫα
走査範囲：５．０〜４０．０°
サンプリング幅：０．０２°
スキャンスピード：２°／分
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。【００３９】
＜プロトン核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）測定＞
１３Ｃ−ＮＭＲ測定は、ＣＭＸ−３００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ（７５．１８８８２９ＭＨｚ；Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃ社製）、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定した。得られた１３Ｃ−ＮＭＲチャートは全δ値をｐｐｍで示した。【００４０】
＜赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）測定＞
ＩＲ測定は、ＦＴ−７３０（ＨＯＲＩＢＡ社製）を用い、ＫＢｒ法にて測定した。【００４１】
［試験例１］溶解度試験１
＜配合例１＞
ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）をｐＨ３．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（５０ｍＬ）に溶解し、３７℃に加温することによって試験液を得た。
＜比較例１＞
ｐＨ３．０の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液（５０ｍＬ）を３７℃に加温することによって試験液を得た。
＜比較例２＞
配合例１と同様の方法で、ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）の代わりにγ−ＣＤ（０．５９２５ｇ）を用いることによって試験液を得た。
＜比較例３＞
配合例１と同様の方法で、ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）の代わりにＳＢＥ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）を用いることによって試験液を得た。【００４２】
配合例１、比較例１、比較例２について、化合物１の溶解度を経時的に測定した。各試験液に化合物１のメシル酸塩（０．１１８５ｇ）を加え、３７℃でマグネティックスターラーを用いて攪拌した。配合例１、比較例１、比較例２、比較例３の組成について、表１に示す。【００４３】
【表１】
0006771594.tif 000003
【００４４】
試験開始３０、６０、１２０、２４０分後の試験液を次の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて化合物１の濃度を測定した。【００４５】
装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相Ａ：１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：移動相Ａ／移動相Ｂ＝６／４（ｖ／ｖ）
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ、１００ｍｍ×３．０ｍｍ  ｉ．ｄ．、３μｍ
測定波長：２４０ｎｍ
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。結果を表２に示す。【００４６】
【表２】
0006771594.tif 000004
【００４７】
表２に示すように、同量のシクロデキストリン誘導体が存在する場合、ＨＰ−β−ＣＤの方がγ−ＣＤよりも高い溶解度を示すことが分かった。一方、ＳＢＥ−β−ＣＤは、各測定時間における化合物１の濃度の誤差が大きく、ヒトに投与した際にその吸収性の予測が困難であることから、化合物１との配合には適さないことが分かった。【００４８】
［試験例２］溶解度試験２
＜配合例２＞
配合例１と同様の方法で、ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）の代わりにＨＰ−β−ＣＤ（０．０５９３ｇ）を用いることによって試験液を得た。
＜配合例３＞
配合例１と同様の方法で、ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）の代わりにＨＰ−β−ＣＤ（０．１１８５ｇ）を用いることによって試験液を得た。
＜配合例４＞
配合例１と同様の方法で、ＨＰ−β−ＣＤ（０．５９２５ｇ）の代わりにＨＰ−β−ＣＤ（０．３５５５ｇ）を用いることによって試験液を得た。【００４９】
試験例１と同様に、配合例１〜４について、化合物１の溶解度を経時的に測定した。各試験液に化合物１のメシル酸塩（０．１１８５ｇ）を加え、３７℃でマグネティックスターラーを用いて攪拌した。配合例１〜４の組成について表３に示す。【００５０】
【表３】
0006771594.tif 000005
【００５１】
試験開始３０、６０、１２０、２４０分後の試験液を同条件にて液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて化合物１の濃度を測定した。結果を表４に示す。【００５２】
【表４】
0006771594.tif 000006
【００５３】
表４に示すように、化合物１のメシル酸塩の溶解度はＨＰ−β−ＣＤ存在下で向上し、ＨＰ−β−ＣＤが多く存在する方がより高い溶解度を示すことが分かった。【００５４】
［試験例３］ＸＲＤ測定
＜配合例５＞
化合物１のメシル酸塩（５．０ｇ）、ＨＰ−β−ＣＤ（２２．８ｇ）を乳鉢混合することによって化合物１のメシル酸塩の物理混合品（２６．６ｇ：ＰＭ品）を得た。【００５５】
化合物１のメシル酸塩の粉末Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＤ）測定の結果を図１に、ＨＰ−β−ＣＤのＸＲＤ測定の結果を図２に、及び配合例５で得られた化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品のＸＲＤ測定の結果を図３に、のちに記載する比較例４で得られた化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤのスプレードライ品のＸＲＤ測定を図４に示す。【００５６】
これにより、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品のＸＲＤ測定において、化合物１のメシル酸塩に由来する回折角（２θ±０．２°）が６．５、７．８、９．６、１２．４、１８．８、２１．２、２３．０、２４．５および２６．０（°）に特徴的なピークを有することがわかった。【００５７】
［試験例４］１３Ｃ−ＮＭＲ測定
化合物１のメシル酸塩の固体プロトン核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）測定の結果を図５に、ＨＰ−β−ＣＤの１３Ｃ−ＮＭＲ測定の結果を図６に、及び配合例５で得られた化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品の１３Ｃ−ＮＭＲ測定の結果を図７に示す。【００５８】
これにより、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品の固体プロトン核磁気共鳴（１３Ｃ−ＮＭＲ）測定において、化合物１のメシル酸塩に由来する化学シフトが１６２．６、１３０．４、１０３．１、８２．７、７３．３、４１．９および１９．９の化学シフト値［δ（ｐｐｍ）］に特徴的なピークを有することがわかった。【００５９】
［試験例５］ＩＲ測定
化合物１のメシル酸塩の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）測定の結果を図８に、ＨＰ−β−ＣＤのＩＲ測定の結果を図９に、及び配合例５で得られた化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品のＩＲ測定の結果を図１０に示す。また、これらの指紋領域のＩＲ測定を図１１に示す。【００６０】
これにより、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤの物理混合品の赤外吸収スペクトル測定において、化合物１のメシル酸塩に由来する１６６３、１３５２、１２２５、１１５６、１０３２、７２０および５５３の吸収帯（ｃｍ−１）に特徴的なピークを有することがわかった。【００６１】
［試験例６］安定性試験
＜比較例４＞
化合物１のメシル酸塩（５．０ｇ）、ＨＰ−β−ＣＤ（２２．８ｇ）を水（１００．０ｇ）、エタノール（２５０．０ｇ）、ジクロロメタン（１５０．０ｇ）の混液に溶解させ、スプレードライヤー（ヤマト科学社製、ＧＢ２２）で噴霧乾燥することによって化合物１のメシル酸塩のスプレードライ品（１９．２ｇ：ＳＤ品）を得た。【００６２】
配合例５、比較例４の組成および調製方法について表５に示す。【００６３】
【表５】
0006771594.tif 000007
【００６４】
配合例５、比較例４について、各製剤中の化合物１の総類縁物質量の経時的変化を評価した。各製剤をポリエチレン／セロファンのラミネートフィルムで包んで乾燥剤及び脱酸素剤とともにアルミ袋に封入し、５、２５及び４０℃で１ヶ月、６０℃で１週間保存したものを次の条件で液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて化合物１の濃度を測定した。【００６５】
装置：Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９０（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相Ａ：１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液（ｐＨ６．５）
移動相Ｂ：アセトニトリル
グラジエント：表６に示す。
カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ２  ＯＤＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．、５μｍ
測定波長：２２０ｎｍ【００６６】
【表６】
0006771594.tif 000008
【００６７】
データ処理を含む装置の取り扱いは、各装置で指示された方法及び手順に従った。結果を表７に示す。【００６８】
【表７】
0006771594.tif 000009
【００６９】
表７に示すように、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤとの物理混合品はスプレードライ品に比べて安定性が優れていることが分かった。【００７０】
［試験例７］吸収性試験１
＜比較例５＞
化合物１のメシル酸塩（１５６４．２ｇ）、Ｄ−マンニトール（１１８８ｇ）、デンプングリコール酸ナトリウム（３３ｇ）に１４％ポビドン溶液（４６６ｇ）を添加しながら攪拌造粒機（パウレック社製、ＦＭ−ＶＧ−２５）で造粒し、湿潤粉体を得た。当該湿潤粉体を流動層造粒機（フロイント産業社製、ＮＦＬＯ−５）で乾燥した後、デンプングリコール酸ナトリウム（１５８．４ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（２６．４ｇ）とともに混合機（徳寿工作所社製、ＣＶ−２０）で混合することにより、打錠用顆粒を得た。当該打錠用顆粒を打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＧ  ０５１２ＳＷ２ＭＺ）で錠剤を成型した後、コーティング機（パウレック社製、ＤＲＣ−３００）でヒプロメロース（６４．８ｇ）、マクロゴール６０００（８．１ｇ）、酸化チタン（８．１ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．０８１ｇ）を添加したコーティング液を噴霧し、コーティング錠を得た。【００７１】
配合例５、比較例４、比較例５の組成および調製方法について、表８に示す。【００７２】
【表８】
0006771594.tif 000010
【００７３】
配合例５、比較例４、比較例５について、各製剤を次の条件で動物に投薬し、吸収性を評価した。【００７４】
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄３頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：１００ｍｇ／ｂｏｄｙ（化合物１として）
投与方法：水５０ｍＬとともに投与
前処置：投薬３０分前及びその後４５分間隔で２回ペンタガストリンを筋肉内投与した（１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）。投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した（２０μｇ／０．０４ｍＬ／ｋｇ）。【００７５】
結果を表９に示す。【００７６】
【表９】
0006771594.tif 000011
【００７７】
表９に示すように、ＨＰ−β−ＣＤの添加により化合物１のメシル酸塩の吸収が改善され、化合物１のメシル酸塩とＨＰ−β−ＣＤとの物理混合品はスプレードライ品と同等の吸収性を示すことが分かった。【００７８】
［試験例８］吸収性試験２
＜配合例６＞
化合物１のメシル酸塩（２９６．３ｇ）、ＨＰ−β−ＣＤ（１３５０ｇ）、軽質無水ケイ酸（８．８ｇ）に５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（１０００ｇ）を噴霧しながら流動層造粒機（フロイント産業社製、ＦＬ−ＬＡＢＯ（特））で造粒し、造粒物を得た。当該造粒物に、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を加えてポリエチレン袋内で混合し、顆粒を得た。【００７９】
配合例５及び配合例６の組成について表１０に示す。【００８０】
【表１０】
0006771594.tif 000012
【００８１】
配合例５及び配合例６について、各製剤を次の条件で動物に投薬し、吸収性を評価した。【００８２】
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄３頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：４００ｍｇ／ｂｏｄｙ（化合物１として）
投与方法：水５０ｍＬとともに投与
前処置：投薬３０分前及びその後４５分間隔で２回ペンタガストリンを筋肉内投与した（１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）。投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した（２０μｇ／０．０４ｍＬ／ｋｇ）。【００８３】
結果を表１１に示す。【００８４】
【表１１】
0006771594.tif 000013
【００８５】
表１１に示すように、化合物１のメシル酸塩及びＨＰ−β−ＣＤを造粒した顆粒は、それらの物理混合品と同等の吸収性を示すことが分かった。【００８６】
［試験例９］吸収性試験３
＜配合例７＞
化合物１のメシル酸塩（８８８．８ｇ）、ＨＰ−β−ＣＤ（４０５０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２６．３ｇ）に５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３０００ｇ）を噴霧しながら流動層造粒機（フロイント産業社製、ＮＦＬＯ−５）で造粒し、造粒物を得た。当該造粒物２バッチをステアリン酸マグネシウム（６０ｇ）とともに混合機（徳寿工作所社製、ＣＶ−２０）で混合することにより、顆粒を得た。【００８７】
＜配合例８＞
化合物１のメシル酸塩（８８８．８ｇ）、ＨＰ−β−ＣＤ（４０５０ｇ）、軽質無水ケイ酸（２６．３ｇ）に５％ヒドロキシプロピルセルロース溶液（３０００ｇ）を噴霧しながら流動層造粒機（フロイント産業社製、ＮＦＬＯ−５）で造粒し、造粒物を得た。当該造粒品の一部（３９６．４ｇ）に、ステアリン酸マグネシウム（２．１６ｇ）を加えてポリエチレン袋で混合し、顆粒を得た。当該顆粒を打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＧ  ０５１２ＳＷ２ＭＺ）で直径４ｍｍの錠剤を成型した後、コーティング機（フロイント産業社製、ＨＣ−ＦＺ−ＬＡＢＯ）で水（４８０．０ｇ）、ヒプロメロース（３２．０ｇ）、マクロゴール６０００（４．０ｇ）、酸化チタン（４．０ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．２ｇ）を添加したコーティング液を噴霧し、直径４ｍｍの錠剤のコーティング錠を得た。【００８８】
＜配合例９＞
配合例７で得られた顆粒の一部（２９２．１ｇ）を打錠機（菊水製作所社製、ＶＥＬＧ  ０５１２ＳＷ２ＭＺ）で直径３．５ｍｍの錠剤を成型した後、コーティング機（フロイント産業社製、ＨＣ−ＦＺ−ＬＡＢＯ）で水（５４０．０ｇ）、ヒプロメロース（４８．０ｇ）、マクロゴール６０００（６．０ｇ）、酸化チタン（６．０ｇ）、黄色三二酸化鉄（０．３ｇ）を添加したコーティング液を噴霧し、直径３．５ｍｍの錠剤のコーティング錠を得た。【００８９】
配合例７〜９の組成および剤形について、表１２に示す。【００９０】
【表１２】
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【００９１】
これらについて、各製剤を次の条件で動物に投薬し、吸収性を評価した。【００９２】
使用動物：ビーグル犬（北山ラベス、雄６頭）
食事条件：前日より２０時間絶食
投与量：２００ｍｇ／ｂｏｄｙ（化合物１として）
投与方法：水５０ｍＬとともに投与
前処置：投薬３０分前に硫酸アトロピン静注液を静脈内投与した（２０μｇ／０．０４ｍＬ／ｋｇ）。低胃内ｐＨとする場合には投薬３０分前及びその後４５分間隔で２回ペンタガストリンを筋肉内投与し（１０μｇ／０．１ｍＬ／ｋｇ）、高胃内ｐＨとする場合には投薬３０分前及びその後６０分に１回オメプラゾールを静脈内投与した（１ｍｇ／０．２５ｍＬ／ｋｇ）。
この結果、胃内ｐＨに影響されることなく，化合物１のメシル酸塩及びＨＰ−β−ＣＤを含有する錠剤は、それらの顆粒と同等の吸収性を示すことが分かった。【００９３】
本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。なお、本出願は、２０１７年２月１５日付けで出願された日本特許出願（特願２０１７−０２６２０３）に基づいており、その全体が引用により援用される。また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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