(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を含み、該２型ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫ１６２、トラメチニブ、ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
【請求項２】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項６】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記がんが、黒色腫である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項９】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項１３】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項１４】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１５】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項１６】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１４に記載の組合せ物。
【請求項１７】
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１８】
前記トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩が、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項１９】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項２０】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項２１】
前記がんが、黒色腫である、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項２２】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項２３】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項２２に記載の組合せ物。
【請求項２４】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項２３に記載の組合せ物。
【請求項２５】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項１３に記載の組合せ物。
【請求項２６】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を含み、該２型ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫ１６２、トラメチニブ、ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される組合せ物。
【請求項２７】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項２８】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項３０】
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３１】
前記がん細胞が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３２】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３３】
前記がんが、黒色腫である、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３４】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３５】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項３４に記載の組合せ物。
【請求項３６】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３５に記載の組合せ物。
【請求項３７】
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項２６に記載の組合せ物。
【請求項３８】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含み、該２型ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫ１６２、トラメチニブ、ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるキット。
【請求項３９】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項３９に記載のキット。
【請求項４２】
前記１型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項３８に記載のキット。
【請求項４３】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項３８に記載のキット。
【請求項４４】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項３８に記載のキット。
【請求項４５】
前記がんが、黒色腫である、請求項３８に記載のキット。
【請求項４６】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４７】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項４７に記載のキット。
【請求項４９】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項３８に記載のキット。
【請求項５０】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該２型ＭＥＫ阻害剤が、ＭＥＫ１６２、トラメチニブ、ならびに、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択され、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、医薬組合せ物。
【請求項５１】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５２】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項５１に記載の医薬組合せ物。
【請求項５３】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５１に記載の医薬組合せ物。
【請求項５４】
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５５】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５６】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５７】
前記がんが、黒色腫である、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５８】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項５９】
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、請求項５８に記載の医薬組合せ物。
【請求項６０】
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項５９に記載の医薬組合せ物。
【請求項６１】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項６２】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項６３】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項６４】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項５０に記載の医薬組合せ物。
【請求項６５】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項６４に記載の医薬組合せ物。
【請求項６６】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項６４に記載の医薬組合せ物。
【請求項６７】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項６８】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項６９】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項６８に記載の組合せ物。
【請求項７０】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６８に記載の組合せ物。
【請求項７１】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項７２】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項７３】
前記がんが、黒色腫である、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項７４】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項７５】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項６７に記載の組合せ物。
【請求項７６】
がん細胞死をもたらすための組合せ物であって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を含む組合せ物。
【請求項７７】
前記がん細胞が、哺乳動物由来である、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項７８】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項７７に記載の組合せ物。
【請求項７９】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項７７に記載の組合せ物。
【請求項８０】
前記がん細胞が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項８１】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項８２】
前記がんが、黒色腫である、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項８３】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項８４】
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用がもたらされる、請求項７６に記載の組合せ物。
【請求項８５】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
【請求項８６】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項８５に記載のキット。
【請求項８７】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項８６に記載のキット。
【請求項８８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８６に記載のキット。
【請求項８９】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項８５に記載のキット。
【請求項９０】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項８５に記載のキット。
【請求項９１】
前記がんが、黒色腫である、請求項８５に記載のキット。
【請求項９２】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項８５に記載のキット。
【請求項９３】
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、請求項８５に記載のキット。
【請求項９４】
がんを処置または改善することを必要とする被験体におけるがんを処置または改善するための医薬組合せ物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、薬学的に許容されるその塩、およびその組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、医薬組合せ物。
【請求項９５】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項９６】
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、請求項９５に記載の医薬組合せ物。
【請求項９７】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９５に記載の医薬組合せ物。
【請求項９８】
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項９９】
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１００】
前記がんが、黒色腫である、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０１】
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０２】
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０３】
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０４】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０５】
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、請求項９４に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０６】
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項１０５に記載の医薬組合せ物。
【請求項１０７】
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、請求項１０５に記載の医薬組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１３年１２月２０日に出願した米国特許出願第６１／９１９，６２５号の利益を主張する。この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明はとりわけ、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を使用して、被験体におけるがんの作用を処置または改善するための方法、医薬組成物、およびキットを提供する。
【０００３】
参照による配列表の組込み
本出願は、２０１４年１２月１９日に作成された、ファイルサイズ４７４ＫＢの「0375603.txt」という配列表テキストファイルとして、本明細書と同時に提出された、アミノ酸配列および／または核酸配列に対する言及を含有する。前述の配列表は、３７  Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５２（ｅ）（５）に従い、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
細胞シグナル伝達ネットワーク内では、ＲａｓおよびＲａｆは、細胞成長、増殖、分化、炎症性応答、およびプログラム細胞死を含む、多様な生物学的過程の調節において、重要な役割を果たす。とりわけ、ｒａｓ遺伝子内の変異は、ヒトがんにおいて同定された最初の遺伝子変化であった。ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、およびＫＲＡＳ（「ＲＡＳ」）のほか、ＢＲＡＦの活性化変異は、複数種類のがんにおいて高頻度に見出される。
【０００５】
ＭＥＫ阻害剤とは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２を阻害する薬剤である。それらの標的および作用、すなわち、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはこれらの両方に応じて、ＭＥＫ阻害剤は、１型ＭＥＫ阻害剤、２型ＭＥＫ阻害剤、またはパンＭＥＫ阻害剤と分類することができる。ＭＥＫ阻害剤は、例えば、多くのがんにおいて過剰活性であることが多いＭＡＰＫ経路をモジュレートすることが公知であり、このため、がん治療において使用されている。残念ながら、多くのがんは、時間と共に、ＭＥＫ阻害剤処置に対して耐性となる。
【０００６】
細胞外シグナル調節型キナーゼ（ＥＲＫ）とは、分化細胞の減数分裂、有糸分裂、および有糸分裂後機能の調節を含む、細胞周期の調節に関与するタンパク質キナーゼである。ＥＲＫ経路の破壊は、がんにおいて一般的である。しかし、現在のところ、がんの処置に効果的なＥＲＫ阻害剤の開発ではほとんど進展がなされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
がんの分子的基礎についての理解が進むにつれ、がんをもたらす経路内の特定の結節点を特異的にターゲティングする薬物の開発がますます注目されている。上記で言及した欠落の観点からすると、とりわけ、組み合わせ治療を含めた、分子的にターゲティングされた効果的ながん処置が必要とされている。本願は、これらの必要および他の必要を満たすことを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ４２２（エーザイ株式会社）、ＲＯ４９８７６５５（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＲＯ５１２６７６６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＳＬ３２７（Ｓｉｇｍａ）、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド（Ｍｉｔｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００１４】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【００１７】
本特許ファイルまたは本出願ファイルは、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含有する。カラーの図面（複数可）を伴う、本特許または本特許出願公開の複製は、請求を行い、必要な手数料を支払えば、米国特許商標庁により提供される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目７）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記がんが、黒色腫である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目１４）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目１５）
前記被験体が、哺乳動物である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記がんが、黒色腫である、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目１４に記載の方法。
（項目２７）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目２８）
前記被験体が、哺乳動物である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目２７に記載の方法。
（項目３３）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目２７に記載の方法。
（項目３４）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目２７に記載の方法。
（項目３５）
前記がんが、黒色腫である、項目２７に記載の方法。
（項目３６）
前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目３７）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目２７に記載の方法。
（項目４０）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目４１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目４０に記載のキット。
（項目４２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目４１に記載のキット。
（項目４３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目４１に記載のキット。
（項目４４）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４０に記載のキット。
（項目４５）
前記１型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目４０に記載のキット。
（項目４６）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目４０に記載のキット。
（項目４７）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目４０に記載のキット。
（項目４８）
前記がんが、黒色腫である、項目４０に記載のキット。
（項目４９）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目４０に記載のキット。
（項目５０）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目４９に記載のキット。
（項目５１）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目５０に記載のキット。
（項目５２）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用がもたらされる、項目４０に記載のキット。
（項目５３）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目５４）
前記被験体が、哺乳動物である、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５５）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５６）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目５４に記載の医薬組成物。
（項目５７）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５８）
前記２型ＭＥＫ阻害剤が、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目５９）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６０）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６１）
前記がんが、黒色腫である、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６２）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６３）
前記さらなる治療剤が、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の前記阻害剤が、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏ���ｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目６３に記載の医薬組成物。
（項目６５）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６６）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６７）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目５３に記載の医薬組成物。
（項目６９）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目６８に記載の医薬組成物。
（項目７０）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目６８に記載の医薬組成物。
（項目７１）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法であって、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む方法。
（項目７２）
前記被験体が、哺乳動物である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目７２に記載の方法。
（項目７５）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目７１に記載の方法。
（項目７６）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目７１に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが、黒色腫である、項目７１に記載の方法。
（項目７８）
前記被験体へと、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、項目７１に記載の方法。
（項目７９）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目７１に記載の方法。
（項目８０）
がん細胞死をもたらす方法であって、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む方法。
（項目８１）
前記被験体が、哺乳動物である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目８１に記載の方法。
（項目８４）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目８０に記載の方法。
（項目８５）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目８０に記載の方法。
（項目８６）
前記がんが、黒色腫である、項目８０に記載の方法。
（項目８７）
前記がん細胞を、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤と接触させるステップをさらに含む、項目８０に記載の方法。
（項目８８）
前記がん細胞を、前記第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、該がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす、項目８０に記載の方法。
（項目８９）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットであって、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含むキット。
（項目９０）
前記被験体が、哺乳動物である、項目８９に記載のキット。
（項目９１）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目９０に記載のキット。
（項目９２）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目９０に記載のキット。
（項目９３）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目８９に記載のキット。
（項目９４）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目８９に記載のキット。
（項目９５）
前記がんが、黒色腫である、項目８９に記載のキット。
（項目９６）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目８９に記載のキット。
（項目９７）
前記第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす、項目８９に記載のキット。
（項目９８）
がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物であって、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす医薬組成物。
（項目９９）
前記被験体が、哺乳動物である、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１００）
前記哺乳動物が、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
前記哺乳動物が、ヒトである、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０２）
がんを有する前記被験体が、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０３）
前記がんが、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんからなる群から選択される、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０４）
前記がんが、黒色腫である、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０５）
抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる治療剤をさらに含む、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０６）
両方の抗がん剤を含む単位剤形である、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０７）
前記第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、前記第２の抗がん剤が、該第１とは別個の第２の単位剤形である、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０８）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと共投与される、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１０９）
前記第１および第２の抗がん剤が、前記被験体へと逐次的に投与される、項目９８に記載の医薬組成物。
（項目１１０）
前記第１の抗がん剤が、前記第２の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０９に記載の医薬組成物。
（項目１１１）
前記第２の抗がん剤が、前記第１の抗がん剤の前に前記被験体へと投与される、項目１０９に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ−Ｂ】図１Ａ〜Ｃは、ヒト悪性黒色腫細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、１カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ（２型ＭＥＫ阻害剤）、ダブラフェニブ（ＢＲＡＦ阻害剤）、およびＢＶＤ−５２３（ＥＲＫ１／２阻害剤））は、表示の通りである。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｃは、ヒト悪性黒色腫細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、１カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ（２型ＭＥＫ阻害剤）、ダブラフェニブ（ＢＲＡＦ阻害剤）、およびＢＶＤ−５２３（ＥＲＫ１／２阻害剤））は、表示の通りである。
【００１９】
【図２Ａ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｅ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｆ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｇ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【図２Ｈ】図２Ａ〜Ｈは、１カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の１カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図２Ａ〜２Ｃおよび２Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図２Ｄ〜２Ｆおよび２Ｈは、生データを示す。
【００２０】
【図３Ａ−Ｂ】図３Ａ〜３Ｄは、Ａ３７５細胞における用量漸増研究の進行を、２カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【図３Ｃ−Ｄ】図３Ａ〜３Ｄは、Ａ３７５細胞における用量漸増研究の進行を、２カ月について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【００２１】
【図４Ａ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｂ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｃ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｄ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｅ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｆ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｇ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【図４Ｈ】図４Ａ〜Ｈは、２カ月目における薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡する増殖アッセイの結果を示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の２カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。図４Ａ〜４Ｃおよび４Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図４Ｄ〜４Ｆおよび４Ｈは、生データを示す。
【００２２】
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｃ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｄ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｅ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｆ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｇ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【図５Ｈ】図５Ａ〜Ｈは、図４からの、親およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、表示の通りである。図５Ａ〜５Ｃおよび５Ｇが、対照に照らして正規化されているのに対し、図５Ｄ〜５Ｆおよび５Ｈは、生データを示す。
【００２３】
【図６Ａ−Ｂ】図６Ａ〜Ｄは、ヒト悪性細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、３カ月目について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【図６Ｃ−Ｄ】図６Ａ〜Ｄは、ヒト悪性細胞株（Ａ３７５細胞）における用量漸増研究の進行を、３カ月目について示す図である。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３）は、表示の通りである。
【００２４】
【図７】図７は、用量漸増アッセイからのＤＭＳＯ対照ウェル内で成長させた細胞へと適用された増殖アッセイの結果を示すヒストグラムである。
【００２５】
【図８Ａ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｂ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｃ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【図８Ｄ】図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目についての増殖アッセイを示す線グラフのセットである。多様な処置（トラメチニブ、ダブラフェニブ、ＢＶＤ−５２３、およびパクリタキセル）は、グラフの上方に表示される通りである。グラフの右側のキャプションは、用量漸増研究から生成された、多様な種類の細胞を示す。例えば、「ダブラフェニブ」とは、用量漸増研究の３カ月目から最高用量のダブラフェニブで処置されている細胞を指す。親とは、薬物で処置されていない対照細胞を指す。
【００２６】
【図９Ａ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｂ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｃ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【図９Ｄ】図９Ａ〜Ｄは、図８からの、親、ダブラフェニブ、およびＢＶＤ−５２３細胞株のデータだけを示す図である。
【００２７】
【図１０Ａ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｂ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｃ−Ｄ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１０Ｅ】図１０Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１０Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリス（excess  over  Bliss）を示す用量行列である。図１０Ｃおよび１０Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１０Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００２８】
【図１１Ａ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｂ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｃ−Ｄ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１１Ｅ】図１１Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１１Ｂは、トラメチニブ／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１１Ｃおよび１１Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１１Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００２９】
【図１２Ａ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｂ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｃ−Ｄ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１２Ｅ】図１２Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１２Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１２Ｃおよび１２Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１２Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３０】
【図１３Ａ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｂ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｃ−Ｄ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１３Ｅ】図１３Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１３Ｂは、ＢＶＤ−５２３／ダブラフェニブの組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１３Ｃおよび１３Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブの単剤処置およびＢＶＤ−５２３の単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１３Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３の組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３１】
【図１４Ａ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｂ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｃ−Ｄ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１４Ｅ】図１４Ａは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１４Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１４Ｃおよび１４Ｄは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１４Ｅは、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３２】
【図１５Ａ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｂ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｃ−Ｄ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【図１５Ｅ】図１５Ａは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞における、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せによる阻害％を示す用量行列である。図１５Ｂは、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せについて、超過ブリスを示す用量行列である。図１５Ｃおよび１５Ｄは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３の単剤処置およびトラメチニブの単剤処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。図１５Ｅは、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存率アッセイを使用して、Ａ３７５細胞におけるＢＶＤ−５２３およびトラメチニブの組合せ処置について、ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を示す図である。
【００３３】
【図１６Ａ−Ｂ】図１６Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、Ａ３７５細胞における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１６Ａおよび１６Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１６Ｃおよび１６Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１６Ａおよび１６Ｂでは、Ａ３７５細胞におけるｐＲＳＫ１シグナルは、他のマーカーと比較して比較的弱かった。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製の異なるｐＲＳＫ１−Ｓ３８０抗体（型番１１９８９）についても調べたが、検出可能なシグナルは得られなかった（データは示さない）。図１６Ｃおよび１６Ｄでは、ｐＣＲＡＦ−３３８は、最小限のシグナルをもたらした。
【図１６Ｃ−Ｄ】図１６Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、Ａ３７５細胞における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１６Ａおよび１６Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１６Ｃおよび１６Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１６Ａおよび１６Ｂでは、Ａ３７５細胞におけるｐＲＳＫ１シグナルは、他のマーカーと比較して比較的弱かった。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ製の異なるｐＲＳＫ１−Ｓ３８０抗体（型番１１９８９）についても調べたが、検出可能なシグナルは得られなかった（データは示さない）。図１６Ｃおよび１６Ｄでは、ｐＣＲＡＦ−３３８は、最小限のシグナルをもたらした。
【００３４】
【図１７Ａ−Ｂ】図１７Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、ヒト結腸直腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６細胞）における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１７Ａおよび１７Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１７Ｃおよび１７Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１７Ａ〜１７Ｂでは、ＨＣＴ１１６細胞におけるｐＲＳＫ１レベルは、極めて低いようであり、図１７Ｃおよび１７Ｄではまた、ｐＣＲＡＦ−３３８シグナルも、極めて弱かった。
【図１７Ｃ−Ｄ】図１７Ａ〜Ｄは、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ（Ｄａｂ）、およびトラメチニブ（Ｔｒａｍ）による、４時間にわたる処置後の、ヒト結腸直腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６細胞）における、ＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、４０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１７Ａおよび１７Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１７Ｃおよび１７Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１７Ａ〜１７Ｂでは、ＨＣＴ１１６細胞におけるｐＲＳＫ１レベルは、極めて低いようであり、図１７Ｃおよび１７Ｄではまた、ｐＣＲＡＦ−３３８シグナルも、極めて弱かった。
【００３５】
【図１８Ａ−Ｂ】図１８Ａ〜Ｄは、表示の通りの、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３（「ＢＶＤ５２３」）、トラメチニブ（「Ｔｒａｍ」）、および／またはダブラフェニブ（「Ｄａｂ」）による、２４時間にわたる処置後の、Ａ３７５黒色腫細胞における、細胞周期およびアポトーシスシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、５０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１８Ａおよび１８Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１８Ｃおよび１８Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１８Ａおよび１８Ｂでは、切断型ＰＡＲＰ（８９ｋＤａ）に対応するサイズのバンドは、明らかでなかった。
【図１８Ｃ−Ｄ】図１８Ａ〜Ｄは、表示の通りの、多様な濃度（ｎＭ単位）のＢＶＤ−５２３（「ＢＶＤ５２３」）、トラメチニブ（「Ｔｒａｍ」）、および／またはダブラフェニブ（「Ｄａｂ」）による、２４時間にわたる処置後の、Ａ３７５黒色腫細胞における、細胞周期およびアポトーシスシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す画像のセットである。そうでないことが指し示されない限りにおいて、５０μｇの全タンパク質を、各レーンにロードした。この実験では、二連の試料を回収した。図１８Ａおよび１８Ｂは、二連の試料からの結果を示す図である。同様にまた、図１８Ｃおよび１８Ｄも、二連の試料からの結果を示す図である。図１８Ａおよび１８Ｂでは、切断型ＰＡＲＰ（８９ｋＤａ）に対応するサイズのバンドは、明らかでなかった。
【００３６】
【図１９】図１９は、本明細書で使用される用量漸増プロトコールを示すフローチャートである。
【００３７】
【図２０Ａ−Ｄ】図２０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２０Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２０Ｂ）、トラメチニブ（図２０Ｃ）、ＭＥＫ−１６２（図２０Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２０Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２０Ｆ）、およびパクリタキセル（図２０Ｇ）による処置について示す。
【図２０Ｅ−Ｇ】図２０は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２０Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２０Ｂ）、トラメチニブ（図２０Ｃ）、ＭＥＫ−１６２（図２０Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２０Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２０Ｆ）、およびパクリタキセル（図２０Ｇ）による処置について示す。
【００３８】
【図２１Ａ−Ｄ】図２１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＡ３７５  ＫＲＡＳ  ＫＯ（−／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２１Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２１Ｂ）、トラメチニブ（図２１Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図２１Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２１Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２１Ｆ）、およびパクリタキセル（図２１Ｇ）による処置について示す。
【図２１Ｅ−Ｇ】図２１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＡ３７５  ＫＲＡＳ  ＫＯ（−／＋）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２１Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２１Ｂ）、トラメチニブ（図２１Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図２１Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２１Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２１Ｆ）、およびパクリタキセル（図２１Ｇ）による処置について示す。
【００３９】
【図２２Ａ−Ｄ】図２２は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２２Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２２Ｂ）、トラメチニブ（図２２Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図２２Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２２Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２２Ｆ）、およびパクリタキセル（図２２Ｇ）による処置について示す。
【図２２Ｅ−Ｇ】図２２は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における単剤増殖アッセイの結果を示す図である。増殖結果を、ＢＶＤ−５２３（図２２Ａ）、ＳＣＨ７７２９８４（図２２Ｂ）、トラメチニブ（図２２Ｃ）、ＭＥＫ-１６２（図２２Ｄ）、ＧＤＣ−０６２３（図２２Ｅ）、ＧＤＣ−０９７３（図２２Ｆ）、およびパクリタキセル（図２２Ｇ）による処置について示す。
【００４０】
【図２３Ａ】図２３は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe  excess）を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss  excess）を示す図である。図２３Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｂ−Ｃ】図２３は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe  excess）を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss  excess）を示す図である。図２３Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｄ】図２３は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe  excess）を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss  excess）を示す図である。図２３Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｅ−Ｆ】図２３は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe  excess）を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss  excess）を示す図である。図２３Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２３Ｇ−Ｊ】図２３は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２３Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｂは、２３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰（Loewe  excess）を示す図であり、図２３Ｃは、２３Ａにおける組合せについてのブリス過剰（Bliss  excess）を示す図である。図２３Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２３Ｅは、２３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２３Ｆは、２３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２３Ｇ〜図２３Ｈは、２３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２３Ｉ〜図２３Ｊは、２３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４１】
【図２４Ａ】図２４は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｂ−Ｃ】図２４は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｄ】図２４は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｅ−Ｆ】図２４は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２４Ｇ−Ｊ】図２４は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２４Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｂは、２４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｃは、２４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２４Ｅは、２４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２４Ｆは、２４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２４Ｇ〜図２４Ｈは、２４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２４Ｉ〜図２４Ｊは、２４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４２】
【図２５Ａ】図２５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｅは、２５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｆは、２５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｇ〜図２５Ｈは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｉ〜図２５Ｊは、２５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２５Ｂ−Ｃ】図２５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｅは、２５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｆは、２５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｇ〜図２５Ｈは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｉ〜図２５Ｊは、２５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２５Ｄ】図２５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｅは、２５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｆは、２５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｇ〜図２５Ｈは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｉ〜図２５Ｊは、２５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２５Ｅ−Ｆ】図２５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｅは、２５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｆは、２５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｇ〜図２５Ｈは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｉ〜図２５Ｊは、２５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２５Ｇ−Ｊ】図２５は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２５Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｂは、２５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｃは、２５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２５Ｅは、２５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２５Ｆは、２５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２５Ｇ〜図２５Ｈは、２５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２５Ｉ〜図２５Ｊは、２５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４３】
【図２６Ａ】図２６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｅは、２６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｆは、２６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｇ〜図２６Ｈは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｉ〜図２６Ｊは、２６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２６Ｂ−Ｃ】図２６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｅは、２６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｆは、２６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｇ〜図２６Ｈは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｉ〜図２６Ｊは、２６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２６Ｄ】図２６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｅは、２６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｆは、２６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｇ〜図２６Ｈは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｉ〜図２６Ｊは、２６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２６Ｅ−Ｆ】図２６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｅは、２６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｆは、２６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｇ〜図２６Ｈは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｉ〜図２６Ｊは、２６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２６Ｇ−Ｊ】図２６は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図２６Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｂは、２６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｃは、２６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２６Ｅは、２６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２６Ｆは、２６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２６Ｇ〜図２６Ｈは、２６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２６Ｉ〜図２６Ｊは、２６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４４】
【図２７Ａ】図２７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｅは、２７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｆは、２７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｇ〜図２７Ｈは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｉ〜図２７Ｊは、２７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２７Ｂ−Ｃ】図２７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｅは、２７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｆは、２７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｇ〜図２７Ｈは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｉ〜図２７Ｊは、２７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２７Ｄ】図２７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｅは、２７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｆは、２７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｇ〜図２７Ｈは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｉ〜図２７Ｊは、２７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２７Ｅ−Ｆ】図２７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｅは、２７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｆは、２７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｇ〜図２７Ｈは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｉ〜図２７Ｊは、２７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２７Ｇ−Ｊ】図２７は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２７Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｂは、２７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｃは、２７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２７Ｅは、２７Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２７Ｆは、２７Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２７Ｇ〜図２７Ｈは、２７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２７Ｉ〜図２７Ｊは、２７Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４５】
【図２８Ａ】図２８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｅは、２８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｆは、２８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｇ〜図２８Ｈは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｉ〜図２８Ｊは、２８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２８Ｂ−Ｃ】図２８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｅは、２８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｆは、２８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｇ〜図２８Ｈは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｉ〜図２８Ｊは、２８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２８Ｄ】図２８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｅは、２８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｆは、２８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｇ〜図２８Ｈは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｉ〜図２８Ｊは、２８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２８Ｅ−Ｆ】図２８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｅは、２８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｆは、２８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｇ〜図２８Ｈは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｉ〜図２８Ｊは、２８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２８Ｇ−Ｊ】図２８は、親Ａ３７５細胞およびＡ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図２８Ａは、親Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｂは、２８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｃは、２８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｄは、Ａ３７５  ＮＲＡＳ（Ｑ６１Ｋ／＋）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２８Ｅは、２８Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２８Ｆは、２８Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２８Ｇ〜図２８Ｈは、２８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２８Ｉ〜図２８Ｊは、２８Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４６】
【図２９Ａ】図２９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｅは、２９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｆは、２９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｇ〜図２９Ｈは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｉ〜図２９Ｊは、２９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２９Ｂ−Ｃ】図２９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｅは、２９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｆは、２９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｇ〜図２９Ｈは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｉ〜図２９Ｊは、２９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２９Ｄ】図２９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｅは、２９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｆは、２９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｇ〜図２９Ｈは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｉ〜図２９Ｊは、２９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２９Ｅ−Ｆ】図２９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｅは、２９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｆは、２９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｇ〜図２９Ｈは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｉ〜図２９Ｊは、２９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図２９Ｇ−Ｊ】図２９は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図２９Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｂは、２９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｃは、２９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図２９Ｅは、２９Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図２９Ｆは、２９Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図２９Ｇ〜図２９Ｈは、２９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図２９Ｉ〜図２９Ｊは、２９Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４７】
【図３０Ａ】図３０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｅは、３０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｆは、３０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｇ〜図３０Ｈは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｉ〜図３０Ｊは、３０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３０Ｂ−Ｃ】図３０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｅは、３０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｆは、３０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｇ〜図３０Ｈは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｉ〜図３０Ｊは、３０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３０Ｄ】図３０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｅは、３０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｆは、３０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｇ〜図３０Ｈは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｉ〜図３０Ｊは、３０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３０Ｅ−Ｆ】図３０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｅは、３０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｆは、３０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｇ〜図３０Ｈは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｉ〜図３０Ｊは、３０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３０Ｇ−Ｊ】図３０は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３０Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｂは、３０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｃは、３０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３０Ｅは、３０Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３０Ｆは、３０Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３０Ｇ〜図３０Ｈは、３０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３０Ｉ〜図３０Ｊは、３０Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４８】
【図３１Ａ】図３１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｅは、３１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｆは、３１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｇ〜図３１Ｈは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｉ〜図３１Ｊは、３１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３１Ｂ−Ｃ】図３１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｅは、３１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｆは、３１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｇ〜図３１Ｈは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｉ〜図３１Ｊは、３１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３１Ｄ】図３１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｅは、３１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｆは、３１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｇ〜図３１Ｈは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｉ〜図３１Ｊは、３１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３１Ｅ−Ｆ】図３１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｅは、３１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｆは、３１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｇ〜図３１Ｈは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｉ〜図３１Ｊは、３１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３１Ｇ−Ｊ】図３１は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３１Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｂは、３１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｃは、３１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３１Ｅは、３１Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３１Ｆは、３１Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３１Ｇ〜図３１Ｈは、３１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３１Ｉ〜図３１Ｊは、３１Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００４９】
【図３２Ａ】図３２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｅは、３２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｆは、３２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｇ〜図３２Ｈは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｉ〜図３２Ｊは、３２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３２Ｂ−Ｃ】図３２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｅは、３２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｆは、３２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｇ〜図３２Ｈは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｉ〜図３２Ｊは、３２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３２Ｄ】図３２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｅは、３２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｆは、３２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｇ〜図３２Ｈは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｉ〜図３２Ｊは、３２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３２Ｅ−Ｆ】図３２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｅは、３２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｆは、３２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｇ〜図３２Ｈは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｉ〜図３２Ｊは、３２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３２Ｇ−Ｊ】図３２は、親ＨＣＴ１１６細胞およびＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３２Ａは、親ＨＣＴ１１６細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｂは、３２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｃは、３２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｄは、ＨＣＴ１１６  ＫＲＡＳ  ＫＯ（＋／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３２Ｅは、３２Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３２Ｆは、３２Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３２Ｇ〜図３２Ｈは、３２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３２Ｉ〜図３２Ｊは、３２Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５０】
【図３３Ａ】図３３は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｅは、３３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｆは、３３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｇ〜図３３Ｈは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｉ〜図３３Ｊは、３３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３３Ｂ−Ｃ】図３３は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｅは、３３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｆは、３３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｇ〜図３３Ｈは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｉ〜図３３Ｊは、３３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３３Ｄ】図３３は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｅは、３３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｆは、３３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｇ〜図３３Ｈは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｉ〜図３３Ｊは、３３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３３Ｅ−Ｆ】図３３は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｅは、３３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｆは、３３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｇ〜図３３Ｈは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｉ〜図３３Ｊは、３３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３３Ｇ−Ｊ】図３３は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３３Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｂは、３３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｃは、３３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３３Ｅは、３３Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３３Ｆは、３３Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３３Ｇ〜図３３Ｈは、３３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３３Ｉ〜図３３Ｊは、３３Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５１】
【図３４Ａ】図３４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｅは、３４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｆは、３４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｇ〜図３４Ｈは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｉ〜図３４Ｊは、３４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３４Ｂ−Ｃ】図３４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｅは、３４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｆは、３４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｇ〜図３４Ｈは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｉ〜図３４Ｊは、３４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３４Ｄ】図３４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｅは、３４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｆは、３４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｇ〜図３４Ｈは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｉ〜図３４Ｊは、３４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３４Ｅ−Ｆ】図３４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｅは、３４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｆは、３４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｇ〜図３４Ｈは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｉ〜図３４Ｊは、３４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３４Ｇ−Ｊ】図３４は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３４Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｂは、３４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｃは、３４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３４Ｅは、３４Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３４Ｆは、３４Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３４Ｇ〜図３４Ｈは、３４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３４Ｉ〜図３４Ｊは、３４Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５２】
【図３５Ａ】図３５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｅは、３５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｆは、３５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｇ〜図３５Ｈは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｉ〜図３５Ｊは、３５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３５Ｂ−Ｃ】図３５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｅは、３５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｆは、３５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｇ〜図３５Ｈは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｉ〜図３５Ｊは、３５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３５Ｄ】図３５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｅは、３５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｆは、３５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｇ〜図３５Ｈは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｉ〜図３５Ｊは、３５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３５Ｅ−Ｆ】図３５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｅは、３５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｆは、３５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｇ〜図３５Ｈは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｉ〜図３５Ｊは、３５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３５Ｇ−Ｊ】図３５は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３５Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｂは、３５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｃは、３５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３５Ｅは、３５Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３５Ｆは、３５Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３５Ｇ〜図３５Ｈは、３５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３５Ｉ〜図３５Ｊは、３５Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５３】
【図３６Ａ】図３６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｅは、３６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｆは、３６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｇ〜図３６Ｈは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｉ〜図３６Ｊは、３６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３６Ｂ−Ｃ】図３６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｅは、３６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｆは、３６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｇ〜図３６Ｈは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｉ〜図３６Ｊは、３６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３６Ｄ】図３６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｅは、３６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｆは、３６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｇ〜図３６Ｈは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｉ〜図３６Ｊは、３６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３６Ｅ−Ｆ】図３６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｅは、３６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｆは、３６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｇ〜図３６Ｈは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｉ〜図３６Ｊは、３６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３６Ｇ−Ｊ】図３６は、親ＲＫＯ細胞およびＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３６Ａは、親ＲＫＯ細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｂは、３６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｃは、３６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｄは、ＲＫＯ  ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ  ＫＯ（＋／−／−）細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３６Ｅは、３６Ｄにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３６Ｆは、３６Ｄにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３６Ｇ〜図３６Ｈは、３６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図３６Ｉ〜図３６Ｊは、３６Ｄにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５４】
【図３７Ａ】図３７は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３７Ｂは、３７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３７Ｃは、３７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３７Ｄ〜図３７Ｅは、３７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３７Ｂ−Ｃ】図３７は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３７Ｂは、３７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３７Ｃは、３７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３７Ｄ〜図３７Ｅは、３７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３７Ｄ−Ｅ】図３７は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３７Ｂは、３７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３７Ｃは、３７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３７Ｄ〜図３７Ｅは、３７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５５】
【図３８Ａ】図３８は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３８Ｂは、３８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３８Ｃは、３８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３８Ｄ〜図３８Ｅは、３８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３８Ｂ−Ｃ】図３８は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３８Ｂは、３８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３８Ｃは、３８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３８Ｄ〜図３８Ｅは、３８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３８Ｄ−Ｅ】図３８は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図３８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３８Ｂは、３８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３８Ｃは、３８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３８Ｄ〜図３８Ｅは、３８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５６】
【図３９Ａ】図３９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３９Ｂは、３９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３９Ｃは、３９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３９Ｄ〜図３９Ｅは、３９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３９Ｂ−Ｃ】図３９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３９Ｂは、３９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３９Ｃは、３９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３９Ｄ〜図３９Ｅは、３９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図３９Ｄ−Ｅ】図３９は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図３９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図３９Ｂは、３９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図３９Ｃは、３９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図３９Ｄ〜図３９Ｅは、３９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５７】
【図４０Ａ】図４０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図４０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４０Ｂは、４０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４０Ｃは、４０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４０Ｄ〜図４０Ｅは、４０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４０Ｂ−Ｃ】図４０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図４０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４０Ｂは、４０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４０Ｃは、４０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４０Ｄ〜図４０Ｅは、４０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４０Ｄ−Ｅ】図４０は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ−１６２との組合せの結果を示す図である。図４０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４０Ｂは、４０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４０Ｃは、４０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４０Ｄ〜図４０Ｅは、４０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５８】
【図４１Ａ】図４１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４１Ｂは、４１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４１Ｃは、４１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４１Ｄ〜図４１Ｅは、４１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４１Ｂ−Ｃ】図４１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４１Ｂは、４１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４１Ｃは、４１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４１Ｄ〜図４１Ｅは、４１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４１Ｄ−Ｅ】図４１は、Ｇ−３６１細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４１Ｂは、４１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４１Ｃは、４１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４１Ｄ〜図４１Ｅは、４１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００５９】
【図４２Ａ】図４２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４２Ｂは、４２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４２Ｃは、４２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４２Ｄ〜図４２Ｅは、４２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４２Ｂ−Ｃ】図４２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４２Ｂは、４２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４２Ｃは、４２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４２Ｄ〜図４２Ｅは、４２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【図４２Ｄ−Ｅ】図４２は、Ｇ−３６１細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図４２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４２Ｂは、４２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４２Ｃは、４２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。図４２Ｄ〜図４２Ｅは、４２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。
【００６０】
【図４３Ａ−Ｃ】図４３は、Ａ５４９細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４３Ｂ〜図４３Ｃは、４３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４３Ｄは、４３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４３Ｅは、４３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４３Ｄ−Ｅ】図４３は、Ａ５４９細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４３Ｂ〜図４３Ｃは、４３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４３Ｄは、４３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４３Ｅは、４３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６１】
【図４４Ａ−Ｃ】図４４は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４４Ｂ〜図４４Ｃは、４４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４４Ｄは、４４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４４Ｅは、４４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４４Ｄ−Ｅ】図４４は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４４Ｂ〜図４４Ｃは、４４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４４Ｄは、４４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４４Ｅは、４４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６２】
【図４５Ａ−Ｃ】図４５は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４５Ｂ〜図４５Ｃは、４５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４５Ｄは、４５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４５Ｅは、４５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４５Ｄ−Ｅ】図４５は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４５Ｂ〜図４５Ｃは、４５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４５Ｄは、４５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４５Ｅは、４５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６３】
【図４６Ａ−Ｃ】図４６は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４６Ｂ〜図４６Ｃは、４６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４６Ｄは、４６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４６Ｅは、４６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４６Ｄ−Ｅ】図４６は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４６Ｂ〜図４６Ｃは、４６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４６Ｄは、４６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４６Ｅは、４６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６４】
【図４７Ａ−Ｃ】図４７は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４７Ｂ〜図４７Ｃは、４７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４７Ｄは、４７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４７Ｅは、４７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４７Ｄ−Ｅ】図４７は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４７Ｂ〜図４７Ｃは、４７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４７Ｄは、４７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４７Ｅは、４７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６５】
【図４８Ａ−Ｃ】図４８は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４８Ｂ〜図４８Ｃは、４８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４８Ｄは、４８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４８Ｅは、４８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４８Ｄ−Ｅ】図４８は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４８Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４８Ｂ〜図４８Ｃは、４８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４８Ｄは、４８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４８Ｅは、４８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６６】
【図４９Ａ−Ｃ】図４９は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４９Ｂ〜図４９Ｃは、４９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４９Ｄは、４９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４９Ｅは、４９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図４９Ｄ−Ｅ】図４９は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図４９Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図４９Ｂ〜図４９Ｃは、４９Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図４９Ｄは、４９Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図４９Ｅは、４９Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６７】
【図５０Ａ−Ｃ】図５０は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５０Ｂ〜図５０Ｃは、５０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５０Ｄは、５０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５０Ｅは、５０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５０Ｄ−Ｅ】図５０は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とトラメチニブとの組合せの結果を示す図である。図５０Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５０Ｂ〜図５０Ｃは、５０Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５０Ｄは、５０Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５０Ｅは、５０Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６８】
【図５１Ａ−Ｃ】図５１は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５１Ｂ〜図５１Ｃは、５１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５１Ｄは、５１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５１Ｅは、５１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５１Ｄ−Ｅ】図５１は、Ｈ２１２２細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５１Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５１Ｂ〜図５１Ｃは、５１Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５１Ｄは、５１Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５１Ｅは、５１Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００６９】
【図５２Ａ−Ｃ】図５２は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５２Ｂ〜図５２Ｃは、５２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５２Ｄは、５２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５２Ｅは、５２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５２Ｄ−Ｅ】図５２は、Ｈ１４３７細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５２Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５２Ｂ〜図５２Ｃは、５２Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５２Ｄは、５２Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５２Ｅは、５２Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７０】
【図５３Ａ−Ｃ】図５３は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５３Ｂ〜図５３Ｃは、５３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５３Ｄは、５３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５３Ｅは、５３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５３Ｄ−Ｅ】図５３は、Ｈ２２６細胞におけるＢＶＤ−５２３とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５３Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５３Ｂ〜図５３Ｃは、５３Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５３Ｄは、５３Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５３Ｅは、５３Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７１】
【図５４Ａ−Ｃ】図５４は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５４Ｂ〜図５４Ｃは、５４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５４Ｄは、５４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５４Ｅは、５４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５４Ｄ−Ｅ】図５４は、Ａ５４９細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５４Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５４Ｂ〜図５４Ｃは、５４Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５４Ｄは、５４Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５４Ｅは、５４Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７２】
【図５５Ａ−Ｃ】図５５は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５５Ｂ〜図５５Ｃは、５５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５５Ｄは、５５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５５Ｅは、５５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５５Ｄ−Ｅ】図５５は、Ｈ２１２２細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５５Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５５Ｂ〜図５５Ｃは、５５Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５５Ｄは、５５Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５５Ｅは、５５Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７３】
【図５６Ａ−Ｃ】図５６は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５６Ｂ〜図５６Ｃは、５６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５６Ｄは、５６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５６Ｅは、５６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５６Ｄ−Ｅ】図５６は、Ｈ１４３７細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５６Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５６Ｂ〜図５６Ｃは、５６Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５６Ｄは、５６Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５６Ｅは、５６Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７４】
【図５７Ａ−Ｃ】図５７は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５７Ｂ〜図５７Ｃは、５７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５７Ｄは、５７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５７Ｅは、５７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５７Ｄ−Ｅ】図５７は、Ｈ２２６細胞におけるＳＣＨ７７２９８４とＧＤＣ−０６２３との組合せの結果を示す図である。図５７Ａは、組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５７Ｂ〜図５７Ｃは、５７Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５７Ｄは、５７Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５７Ｅは、５７Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【００７５】
【図５８Ａ−Ｃ】図５８は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図５８Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５８Ｂ〜図５８Ｃは、５８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５８Ｄは、５８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５８Ｅは、５８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【図５８Ｄ−Ｅ】図５８は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との組合せの結果を示す図である。図５８Ａは、Ａ３７５細胞における組合せについての阻害（％）を示す用量行列を示す。図５８Ｂ〜図５８Ｃは、５８Ａにおける組合せについての単剤増殖アッセイの結果を示す図である。図５８Ｄは、５８Ａにおける組合せについてのローウィ過剰を示す図であり、図５８Ｅは、５８Ａにおける組合せについてのブリス過剰を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
発明の詳細な説明
本発明の一実施形態は、それを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。方法は、被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【００７７】
本明細書で使用される「〜を処置する」、「〜を処置すること」、「処置」という用語、およびこれらの文法的変化形は、個別の被験体を、その被験体、例えば、患者における生理学的応答または生理学的転帰を得ることが所望される、プロトコール、レジメン、過程、または治療に供することを意味する。特に、本発明の方法および組成物を使用して、疾患症状の発症を緩徐化するか、または疾患もしくは状態の発症を遅延させるか、または疾患発症の進行を止めることができる。しかし、処置されたどの被験体も、特定の処置プロトコール、処置レジメン、処置過程、または処置治療に応答しない場合があるため、処置することは、所望の生理学的応答または生理学的転帰が、各被験体において、かつ、どの被験体においても、または被験体集団、例えば、患者集団においても達成されることを必要としない。したがって、所与の被験体または被験体集団、例えば、患者集団は、処置に応答しない場合もあり、処置への応答が不十分な場合もある。
【００７８】
本明細書で使用される「〜を改善する」、「〜を改善すること」という用語、およびこれらの文法的変化形は、被験体における疾患の症状の重症度を低下させることを意味する。
【００７９】
本発明では、がんは、固形がんおよび血液がんの両方を含む。固形がんの非限定的な例は、副腎皮質癌、肛門がん、膀胱がん、骨がん（骨肉腫など）、脳がん、乳がん、カルチノイドがん、癌、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、肝臓外胆管がん、がんのユーイングファミリー、頭蓋外胚細胞がん、眼がん、胆嚢がん、胃がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、膵島細胞癌、腎臓がん、大腸がん、喉頭がん、白血病、口唇口腔がん、肝臓腫瘍／がん、肺腫瘍／がん、リンパ腫、悪性中皮腫、メルケル細胞癌、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん、口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞がん、膵臓がん、副鼻腔鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、下垂体がん、形質細胞新生物、前立腺がん、横紋筋肉腫、直腸がん、腎細胞がん、腎盂尿路移行上皮がん、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん（皮膚Ｔ細胞リンパ腫、カポジ肉腫、マスト細胞腫瘍、および黒色腫など）、小腸がん、軟部組織肉腫、胃がん、精巣がん、胸腺腫、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、およびウィルムス腫瘍を含む。
【００８０】
血液がんの例は、成人／小児急性リンパ芽球性白血病、成人／小児急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病などの白血病、リンパ腫、例えば、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人／小児ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、成人／小児非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、およびワルデンシュトロームマクログロブリン血症のほか、慢性骨髄増殖性障害、ランゲルハンス細胞組織球症、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、および骨髄異形成性／骨髄増殖性新生物など、他の増殖性障害を含むがこれらに限定されない。
【００８１】
本発明に従って処置され得るがんの好ましいセットは、大腸のがん、乳がん、膵臓がん、皮膚がん、子宮内膜がん、神経芽細胞腫、白血病、リンパ腫、肝臓がん、肺がん、精巣がん、および甲状腺がんを含む。好ましくは、がんは、黒色腫である。
【００８２】
本明細書で使用される「被験体」とは、哺乳動物、好ましくは、ヒトである。ヒトに加えて、本発明の範囲内の哺乳動物の類別は、例えば、農場動物、家庭動物、実験動物などを含む。農場動物の一部の例は、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギなどを含む。家庭動物の一部の例は、イヌ、ネコなどを含む。実験動物の一部の例は、霊長動物、ラット、マウス、ウサギ、モルモットなどを含む。
【００８３】
本発明では、ＢＶＤ−５２３は、式（Ｉ）：
【化１】
0006678583.tif 000002
に従う化合物および薬学的に許容されるその塩に対応する。ＢＶＤ−５２３は、例えば、米国特許第７，３５４，９３９号において開示されている方法に従い合成することができる。また、ＢＶＤ−５２３のエナンチオマー、およびＢＶＤ−５２３の両方のエナンチオマーのラセミ混合物も、本発明の範囲内にあることが想定されている。ＢＶＤ−５２３は、例えば、固有で、かつ、ＳＣＨ７７２９８４およびHatzivassiliouら（２０１２年）により使用されているピリミジン構造などのある特定の他のＥＲＫ１／２阻害剤と顕著に異なると考えられている作用機構を有する、ＥＲＫ１／２阻害剤である。例えば、ＳＣＨ７７２９８４などの他のＥＲＫ１／２阻害剤は、ＥＲＫの自己リン酸化を阻害する（Morrisら、２０１３年）が、一方、ＢＶＤ−５２３は、ＥＲＫの自己リン酸化を可能としながら、なおＥＲＫを阻害する（例えば、図１８を参照されたい）。
【００８４】
本明細書で使用される、２型ＭＥＫ阻害剤などの「ＭＥＫ阻害剤」とは、（ｉ）例えば、ＭＥＫ（すなわち、ＭＥＫ２）に結合することにより、ＭＥＫ（すなわち、ＭＥＫ２）と直接相互作用し、かつ、（ｉｉ）ＭＥＫ（すなわち、ＭＥＫ２）の発現または活性を低下させる物質を意味する。したがって、ＲＡＳ阻害剤およびＲＡＦ阻害剤など、ＭＥＫ（すなわち、ＭＥＫ２）の上流において作用する阻害剤は、本発明に従うＭＥＫ（すなわち、ＭＥＫ２）阻害剤ではない。上記で留意したとおり、ＭＥＫ阻害剤は、阻害剤が、ＡＴＰと競合するのかどうかに応じて、２つの種類へと分類することができる。本明細書で使用される「１型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合する阻害剤を意味する。「２型」ＭＥＫ阻害剤とは、ＭＥＫへの結合についてＡＴＰと競合しない阻害剤を意味する。
【００８５】
本発明に従う２型ＭＥＫ阻害剤の非限定的な例は、炭疽毒素、炭疽毒素の致死因子部分、ＡＲＲＹ−１４２８８６（６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド）（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＲＲＹ−４３８１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＭＥＫ１６２（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＰＤ  ０９８０５９（２−（２’−アミノ−３’−メトキシフェニル）−オキサナフタレン−４−オン）、ＰＤ  １８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ＰＤ−０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ピマセルチブ（Ｓａｎｔｈｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、レファメチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＴＡＫ−７３３（武田薬品工業株式会社）、トラメチニブ（日本たばこ産業株式会社）、Ｕ０１２６（１，４−ジアミノ−２，３−ジシアノ−１，４−ビス（２−アミノフェニルチオ）ブタジエン）（Ｓｉｇｍａ）、ＲＤＥＡ１１９（Ａｒｄｅａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｂａｙｅｒ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せを含む。好ましくは、２型ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００８６】
この実施形態のさらなる態様では、がんを有する被験体は、体細胞ＲＡＳ変異または体細胞ＢＲＡＦ変異を有する。本明細書で使用される「体細胞変異」とは、生殖細胞となるように運命づけられてはいない任意の細胞内で生じる変化を意味する。変異は、例えば、置換、欠失、挿入、または融合でありうる。好ましくは、ＲＡＳ変異とは、Ｈ−ＲＡＳ内、Ｎ−ＲＡＳ内、またはＫ−ＲＡＳ内の変異である。以下の表１、２、および３は、それぞれ、多様な動物に由来する野生型Ｈ−ＲＡＳ、野生型Ｋ−ＲＡＳ、および野生型Ｎ−ＲＡＳの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの配列は、変異ＲＡＳの遺伝子型（下記に示す方法においてなど）を伴う被験体を同定するための方法において使用することができる。
【表１−１】
0006678583.tif 000003
【表１−２】
0006678583.tif 000004
【表２−１】
0006678583.tif 000005
【表２−２】
0006678583.tif 000006
【表３−１】
0006678583.tif 000007
【表３−２】
0006678583.tif 000008
【００８７】
以下の表４は、多様な動物に由来する野生型ＢＲＡＦの代表的な核酸配列およびアミノ酸配列の配列番号を示す。これらの野生型配列は、変異ＢＲＡＦ遺伝子型を伴う被験体を同定するための方法（下記に示す方法など）において使用することができる。
【表４−１】
0006678583.tif 000009
【表４−２】
0006678583.tif 000010
【００８８】
当技術分野では、上記で同定されたＲＡＳ遺伝子およびＢＲＡＦ遺伝子など、核酸内の変異を同定するための方法が公知である。核酸は、生体試料から得ることができる。本発明では、生体試料は、血液、血漿、尿、皮膚、唾液、および生検を含むがこれらに限定されない。生体試料は、当技術分野で公知の日常的な手順および方法により、被験体から得られる。
【００８９】
変異を同定するための方法の非限定的な例は、ＰＣＲ、配列決定、ハイブリッド捕捉、溶液中捕捉、分子反転プローブ（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｐｒｏｂｅ）、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ、およびこれらの組合せを含む。
【００９０】
当技術分野では、多様な配列決定法が公知である。これらは、サンガーシーケンシング（ジデオキシシーケンシングとも称する）、および、例えば、Metzker、２００５年において開示されている、多様な、合成による配列決定（sequencing-by-synthesis）（ＳＢＳ）法、ハイブリダイゼーションによる配列決定、ライゲーションによる配列決定（例えば、ＷＯ２００５０２１７８６）、分解による配列決定（例えば、米国特許第５，６２２，８２４号および同第６，１４０，０５３号）、およびナノポアシーケンシング（Ｏｘｆｏｒｄ  Ｎａｎｏｐｏｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＫから市販されている）を含むがこれらに限定されない。ディープシーケンシング法では、配列決定工程の間、配列内の所与のヌクレオチドを、１回を超えて読み取る。ディープシーケンシング法は、例えば、米国特許公開第２０１２０２６４６３２号および国際特許公開第ＷＯ２０１２１２５８４８号において開示されている。
【００９１】
変異を検出するためのＰＣＲベースの方法は、当技術分野で公知であり、ＰＣＲ増幅を援用するが、この場合、試料中の各標的配列は、対応する固有の配列特異的プライマー対を有する。例えば、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）法は、ＰＣＲによりゲノム配列を増幅した後における、変異の迅速な検出を可能とする。変異は、特異的な制限エンドヌクレアーゼによる消化を介して弁別され、電気泳動により同定される。例えば、Otaら、２００７年を参照されたい。変異はまた、リアルタイムＰＣＲを使用しても検出することができる。例えば、国際出願公開第ＷＯ２０１２０４６９８１号を参照されたい。
【００９２】
ハイブリッド捕捉法は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許公開第２０１３０２０３６３２号および米国特許第８，３８９，２１９号および同第８，２８８，５２０号において開示されている。これらの方法は、標的ゲノム領域の、使用者によりデザインされたオリゴヌクレオチドとの選択的ハイブリダイゼーションに基づく。ハイブリダイゼーションは、高密度マイクロアレイまたは低密度マイクロアレイ上に固定化されたオリゴヌクレオチド（アレイ上捕捉）とのハイブリダイゼーションの場合もあり、その後ビーズなどの固体表面へと固定化されうる、リガンド（例えば、ビオチン）で修飾されたオリゴヌクレオチドとの、液相ハイブリダイゼーション（溶液中捕捉）の場合もある。
【００９３】
分子反転プローブ（ＭＩＰ）法は、当技術分野で公知であり、例えば、Absalanら、２００８年において開示されている。この方法では、遺伝子型解析のための特殊な「パッドロック」プローブ（Nilssonら、１９９４年）である、ＭＩＰ分子を使用する。ＭＩＰ分子とは、特異的領域、ユニバーサル配列、制限部位、およびタグ（指標）配列（１６〜２２ｂｐ）を含有する直鎖状オリゴヌクレオチドである。ＭＩＰは、目的の遺伝子マーカー／ＳＮＰ近傍に直接ハイブリダイズする。ＭＩＰ法ではまた、ゲノムＤＮＡに並列でハイブリダイズする、いくつかの「パッドロック」プローブセットも使用することができる（Hardenbolら、２００３年）。完全なマッチの場合は、配置における逆位（inversion  in  configuration）を起こし（技法の名称により示唆されるとおり）、環状分子を作製することにより、ゲノムの相同性領域をライゲーションする。第１の制限後に、全ての分子を、ユニバーサルプライマーにより増幅する。単位複製配列に再度制限を施して、マイクロアレイ上のハイブリダイゼーションのための短い断片を確保する。生成した短い断片に、タグ配列を介して標識づけし、アレイ上のｃタグ（指標のための相補鎖）へとハイブリダイズさせた。タグ−ｃタグ二重鎖の形成の後で、シグナルを検出する。
【００９４】
この実施形態の別の態様では、方法は、被験体へと、がんの作用を処置または改善するために有効な、少なくとも１つのさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む。このさらなる治療剤は、抗体またはその断片、細胞傷害剤、薬物、毒素、放射性核種、免疫調節剤、光活性治療剤、放射線増感剤、ホルモン、抗血管新生剤、およびこれらの組合せからなる群から選択され得る。
【００９５】
本明細書で使用される「抗体」は、天然に存在する免疫グロブリンのほか、例えば、単鎖抗体、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、およびヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二重特異性抗体）を含む、天然に存在しない免疫グロブリンも包含する。抗体の断片は、抗原に結合する断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、およびｒＩｇＧ）を含む。例えばまた、Pierce  Catalog  and  Handbook、１９９４〜１９９５年（Pierce  Chemical  Co.、Rockford、Ill.）；Kuby,  J.、Immunology、３版、W.H.  Freeman  &  Co.、New  York（１９９８年）も参照されたい。抗体という用語はまた、二価分子または二重特異性分子、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディも含む。「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の両方もさらに含む。
【００９６】
本発明で使用されうる治療用抗体の例は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、およびイブリツモマブ（Ｚｅｖａｌｉｎ）を含む。
【００９７】
本発明に従う細胞傷害剤は、ＤＮＡ損傷剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、抗生剤などを含む。ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、白金ベースの薬剤、挿入剤、およびＤＮＡ複製阻害剤を含む。ＤＮＡアルキル化剤の非限定的な例は、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、テモゾロミド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。白金ベースの薬剤の非限定的な例は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、トリプラチン四硝酸塩、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。挿入剤の非限定的な例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。ＤＮＡ複製阻害剤の非限定的な例は、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、テニポシド、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。代謝拮抗剤は、メトトレキサートおよびペメトレキセド（premetrexed）などの葉酸アンタゴニスト、６−メルカプトプリン、ダカルバジン、およびフルダラビンなどのプリンアンタゴニスト、ならびに５−フルオロウラシル、アラビノシルシトシン、カペシタビン、ゲムシタビン、デシタビンなどのピリミジンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。抗微小管薬剤は、限定なしに述べると、ビンカアルカロイド、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、およびイキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））を含む。抗生剤は、限定なしに述べると、アクチノマイシン、アントラサイクリン、バルルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【００９８】
本発明に従う細胞傷害剤はまた、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤も含む。本発明によるＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤の非限定的な例としては、Ａ−６７４５６３（ＣＡＳ番号：５５２３２５−７３−２）、ＡＧＬ  ２２６３、ＡＭＧ−３１９（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＡＳ−０４１１６４（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０４８５０（５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチレン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＳ−６０５２４０（５−キノキシリン−６−メチレン−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＡＴ７８６７（ＣＡＳ番号：８５７５３１−００−１）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のベンズイミダゾールシリーズ、ＢＭＬ−２５７（ＣＡＳ番号：３２３８７−９６−５）、ＣＡＬ−１２０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ＣＡＬ−１２９（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−１３０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２５３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＬ−２６３（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＡＳ番号：６１２８４７−０９−３、ＣＡＳ番号：６８１２８１−８８−９、ＣＡＳ番号：７５７４７−１４−７、ＣＡＳ番号：９２５６８１−４１−０、ＣＡＳ番号：９８５１０−８０−６、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９−６１−６）、ＣＨ５１３２７９９（ＣＡＳ番号：１００７２０７−６７−１）、ＣＨＲ−４４３２（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｌｔｄ．、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）、ＦＰＡ  １２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９−５９−３）、ＧＳ−１１０１（ＣＡＬ−１０１）（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳＫ  ６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４−７６−０）、Ｈ−８９（ＣＡＳ番号：１２７２４３−８５−０）、ホノキオール、ＩＣ８７１１４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＩＰＩ−１４５（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）、ＫＡＲ−４１３９（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃｈｉｌｗｏｒｔｈ、ＵＫ）、ＫＡＲ−４１４１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＩＮ−１（Ｋａｒｕｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＫＴ  ５７２０（ＣＡＳ番号：１０８０６８−９８−０）、ミルテホシン、ＭＫ−２２０６二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１０３２３５０−１３−２）、ＭＬ−９（ＣＡＳ番号：１０５６３７−５０−１）、ナルトリンドール塩酸塩、ＯＸＹ−１１１Ａ（ＮｏｒｍＯｘｙｓ  Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｇｈｔｏｎ、ＭＡ）、ペリホシン、ＰＨＴ−４２７（ＣＡＳ番号：１１９１９５１−５７−１）、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．、Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ、ＮＪ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ、Ｉｎｄｉａ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤、Ｉｎｃｏｚｅｎ（Ｉｎｃｏｚｅｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）のＰＩ３キナーゼデルタ阻害剤２、Ｒｏｃｈｅ−４（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｒｏｃｈｅ−５（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．、Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）のＰＩ３−アルファ／デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−１（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ−２（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−デルタ／ガンマ阻害剤、Ｅｖｏｔｅｃ（Ｅｖｏｔｅｃ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｃｅｌｌｚｏｍｅ（Ｃｅｌｌｚｏｍｅ  ＡＧ）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｐａｔｈｗａｙ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）のＰＩ３−ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ−１（Ｉｎｔｅｌｌｉｋｉｎｅ  Ｉｎｃ．）のＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤、ピクチリシブ（Ｒｏｃｈｅ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｉｎｃ．）、ＰＩＫ−９０（ＣＡＳ番号：６７７３３８−１２−４）、ＳＣ−１０３９８０（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、ＳＦ−１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＳＨ−５、ＳＨ−６、テトラヒドロクルクミン、ＴＧ１００−１１５（Ｔａｒｇｅｇｅｎ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、トリシリビン、Ｘ−３３９（Ｘｃｏｖｅｒｙ、Ｗｅｓｔ  Ｐａｌｍ  Ｂｅａｃｈ、ＦＬ）、ＸＬ−４９９（Ｅｖｏｔｅｃｈ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せが挙げられる。
【００９９】
本発明では、「毒素」という用語は、抗原性の植物または動物由来の毒物または毒液を意味する。例は、ジフテリア毒素またはその部分である。
【０１００】
本発明では、「放射性核種」という用語は、患者へと投与される放射性物質であって、例えば、患者へと静脈内投与または経口投与され、その後、患者の正常な代謝を介して、標的器官または標的組織へと浸透し、そこで、局所的な放射線を、短時間にわたり送達する放射性物質を意味する。放射性核種の例は、Ｉ−１２５、Ａｔ−２１１、Ｌｕ−１７７、Ｃｕ−６７、Ｉ−１３１、Ｓｍ−１５３、Ｒｅ−１８６、Ｐ−３２、Ｒｅ−１８８、Ｉｎ−１１４ｍ、およびＹ−９０を含むがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明では、「免疫調節剤」という用語は、免疫系が、それらの産生を誘発した抗原を認識し、これと反応する、抗体または感作細胞を産生する能力を、増進させるかまたは低減することにより、免疫応答を変化させる物質を意味する。免疫調節剤は、組換え調製物の場合もあり、合成調製物の場合もあり、天然調製物の場合もあり、サイトカイン、コルチコステロイド、細胞傷害剤、チモシン、および免疫グロブリンを含む。一部の免疫調節剤は、体内に天然で存在し、これらのうちのいくつかは、薬理学的調製物中で利用可能である。免疫調節剤の例は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、インターフェロン、イミキモドおよび細菌に由来する細胞膜画分、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ２６、ＣＸＣＬ７、および合成シトシンリン酸−グアノシン（cytosine  phosphate-guanosine）（ＣｐＧ）を含むがこれらに限定されない。
【０１０２】
本発明では、「光活性治療剤」という用語は、光へと曝露されると活性となる化合物および組成物を意味する。光活性治療剤のある特定の例は、例えば、米国特許出願第２０１１／０１５２２３０Ａ１号、「Photoactive  Metal  Nitrosyls  For  Blood  Pressure  Regulation  And  Cancer  Therapy」において開示されている。
【０１０３】
本発明では、「放射線増感剤」という用語は、腫瘍細胞の放射線療法に対する感受性を大きくする化合物を意味する。放射線増感剤の例は、ミソニダゾール、メトロニダゾール、チラパザミン、およびｔｒａｎｓ−クロセチン酸ナトリウムを含む。
【０１０４】
本発明では、「ホルモン」という用語は、身体の一部分における細胞により放出される物質であって、身体の別の部分の細胞に影響を及ぼす物質を意味する。ホルモンの例は、プロスタグラジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、アミリン、抗ミュラー管ホルモン、アジポネクチン、副腎皮質刺激ホルモン、アンギオテンシノーゲン、アンギオテンシン、バソプレッシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチコトロピン放出ホルモン、エンセファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、濾胞刺激ホルモン、ガラニン、ガストリン、グレリン、グルカゴン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトーゲン、成長ホルモン、インヒビン、インスリン、ソマトメジン、レプチン、リプトロピン、黄体形成ホルモン、メラニン細胞刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵ポリペプチド、副甲状腺ホルモン、プロラクチン、プロラクチン放出ホルモン、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、甲状腺刺激ホルモン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、アンドロステンジオン、ジヒドロテストステロン、アルドステロン、エストラジオール、エストロン、エストリオール、コルチゾール、プロゲステロン、カルシトリオール、およびカルシジオールを含むがこれらに限定されない。
【０１０５】
一部の化合物は、ある特定のホルモンの活性に干渉するか、またはある特定のホルモンの産生を停止させる。これらのホルモン干渉化合物は、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、およびフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））を含むがこれらに限定されない。このような化合物もまた、本発明におけるホルモンの意味の範囲内にある。
【０１０６】
本明細書で使用される「抗血管新生」剤は、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤よび内皮細胞遊走阻害剤など、新たな血管の成長を低減または阻害する物質を意味する。抗血管新生薬剤は、限定なしに述べると、２−メトキシエストラジオール、アンギオスタチン、ベバシズマブ、軟骨由来血管新生阻害因子、エンドスタチン、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、イトラコナゾール、リノミド、血小板因子４、プロラクチン、ＳＵ５４１６、スラミン、タスキニモド、テコガラン、テトラチオモリブデン酸塩、サリドマイド、トロンボスポンジン、トロンボスポンジン、ＴＮＰ−４７０、ｚｉｖ−アフリベルセプト、薬学的に許容されるこれらの塩、プロドラッグ、およびこれらの組合せを含む。
【０１０７】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。本明細書で使用される「相乗的」とは、相加的を超えることを意味する。相乗作用は、超過ブリスアッセイ（excess  over  bliss  assay）など、本明細書で開示されるアッセイを含むがこれらに限定されない、当技術分野で公知の多様なアッセイにより測定することができる。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０１０９】
適切で好ましい被験体および種々のタイプのがんは、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１１０】
この実施形態の１つの態様では、ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【０１１１】
この実施形態のさらなる態様では、トラメチニブまたは薬学的に許容されるその塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤をさらに含む医薬組成物の形態で投与する。
【０１１２】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、被験体へと、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１１３】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【０１１５】
適切で好ましい２型ＭＥＫ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、がん細胞死をもたらすことを、多様な変異バックグラウンドを有し、かつ／または上記で開示した通りに特徴付けられるがん細胞内で達成することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１１６】
この実施形態の一態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
【０１１７】
この実施形態の方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法を使用することにより、例えば、本明細書で開示される種類のがんの細胞において、がん細胞を死滅させることにより、がん細胞死をもたらすことができる。
【０１１８】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、がん細胞を、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤と接触させるステップをさらに含む。
【０１１９】
この実施形態の別の態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３および２型ＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３および２型ＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと提供することにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
【０１２０】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。キットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【０１２１】
キットはまた、本発明の各抗がん剤（例えば、医薬組成物の形態でありうる）、および抗がん剤の被験体への投与における使用のための他の試薬、例えば、バッファ、平衡塩溶液などに適する保存容器、例えば、アンプル、バイアル、チューブなども含みうる。本発明の抗がん剤および他の試薬は、例えば、溶液形態または粉末形態など、任意の好都合な形態でキットに存在しうる。キットは、医薬組成物および他の任意選択の試薬を収納するための１または複数の区画を任意選択で有するパッケージング容器をさらに含みうる。
【０１２２】
この実施形態では、適切で好ましい２型ＭＥＫ阻害剤および被験体は、上記で示した通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法は、上記で示した通りである。
【０１２３】
この実施形態の一態様では、キットは、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１２４】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１２５】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、および（ｉｉ）２型ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩である第２の抗がん剤とを含み、この場合、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１２６】
適切で好ましい被験体および２型ＭＥＫ阻害剤は、本明細書で開示される通りである。本発明の医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１２７】
この実施形態のさらなる態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１２８】
本発明に従う医薬組成物は、両方の抗がん剤を含む単位剤形でありうる。この実施形態の別の態様では、第１の抗がん剤が、第１の単位剤形であり、第２の抗がん剤は、第１とは別個の第２の単位剤形である。
【０１２９】
第１および第２の抗がん剤は、主治医により最も適切であると判断される通り、被験体へと、同時に共投与することもでき、異なる時点において共投与することもできる。第１の抗がん剤と、第２の抗がん剤とを、例えば、逐次投与により、異なる時点において投与する場合、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の前に被験体へと投与することができる。代替的に、第２の抗がん剤を、第１の抗がん剤の前に被験体へと投与することもできる。
【０１３０】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善する方法である。この方法は、該被験体へと、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を投与して、該がんの作用を処置または改善するステップを含む。
【０１３１】
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、方法を使用して、上記で開示したがんであって、上記で同定された変異バックグラウンドを伴うがんを含むがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１３２】
この実施形態のさらなる態様では、方法は、被験体へと、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤を投与するステップをさらに含む。
【０１３３】
この実施形態の別の態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１３４】
本発明のさらなる実施形態は、がん細胞死をもたらす方法である。この方法は、該がん細胞を、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤と接触させるステップを含む。
【０１３５】
この実施形態では、方法を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんのうちのいずれかにおいて、細胞死をもたらすことができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１３６】
この実施形態の一態様では、がん細胞は、哺乳動物がん細胞である。好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒト、霊長動物、農場動物、および家庭動物からなる群から選択される哺乳動物から得られる。より好ましくは、哺乳動物がん細胞は、ヒトがん細胞である。
【０１３７】
この実施形態の別の態様では、方法は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をがん細胞と接触させるステップをさらに含む。
【０１３８】
この実施形態のさらなる態様では、がん細胞を、第１および第２の抗がん剤と接触させることにより、がん細胞をどちらの抗がん剤単独と接触させることと比較しても相乗作用をもたらす。この実施形態では、「〜を接触させること」とは、ＢＶＤ−５２３およびＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、１または複数のさらなる治療剤とを、がん細胞に近づけることを意味する。これは、例えば、ＢＶＤ−５２３およびＭＥＫ阻害剤と、任意選択で、他の治療剤とを、がん細胞が置かれる培養培地へと施すことにより、従来の薬物送達技法を、哺乳動物に対して、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ状況において使用して達成することができる。
【０１３９】
この実施形態の方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで実行することもでき、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実行することもできる方法は、例えば、がん細胞を死滅させることにより、本明細書で開示される種類のがん細胞においてがん細胞死をもたらすのに使用することができる。
【０１４０】
本発明の別の実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するためのキットである。このキットは、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤を、それらの使用のための指示と一緒にパッケージングされて、含む。
【０１４１】
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、キットを使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１４２】
この実施形態の別の態様では、キットは、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１４３】
この実施形態のさらなる態様では、第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態は、がんの作用を処置または改善することを必要とする被験体におけるがんの作用を処置または改善するための医薬組成物である。この医薬組成物は、薬学的に許容される希釈剤または担体と、有効量の（ｉ）ＢＶＤ−５２３または薬学的に許容されるその塩である第１の抗がん剤、ならびに（ｉｉ）アントロキノノール（Ｇｏｌｄｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＡＳ−１９４０４７７（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＡＳ−７０３９８８（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、ＢＩ−８４７３２５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｅ−６２０１（エーザイ株式会社）、ＧＤＣ−０６２３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ４２２、ＲＯ４９８７６５５、ＲＯ５１２６７６６、ＳＬ３２７、ＷＸ−５５４（Ｗｉｌｅｘ）、ＹｏｐＪポリペプチド、薬学的に許容されるこれらの塩、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＭＥＫ阻害剤である第２の抗がん剤とを含み、該第１および第２の抗がん剤の投与により、どちらの抗がん剤単独の投与と比較しても相乗作用をもたらす。
【０１４５】
適切で好ましい被験体は、本明細書で開示される通りである。この実施形態では、医薬組成物を使用して、本明細書で同定される変異バックグラウンドを伴うがんを含む、上記で開示したがんを処置することができる。このような変異を同定する方法もまた、上記で示した通りである。
【０１４６】
この実施形態の別の態様では、医薬組成物は、少なくとも１つのさらなる治療剤、好ましくは、本明細書で開示される、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤をさらに含む。
【０１４７】
この実施形態に従う医薬組成物は、両方の抗がん剤を含む単位剤形でありうる。この実施形態の別の態様では、第１の抗がん剤は、第１の単位剤形であり、第２の抗がん剤は、第１とは別個の第２の単位剤形である。
【０１４８】
第１および第２の抗がん剤は、主治医により最も適切に判断される通り、被験体へと、同時に共投与することもでき、異なる時点において共投与することもできる。第１の抗がん剤と、第２の抗がん剤とを、例えば、逐次投与により、異なる時点において投与する場合、第１の抗がん剤は、第２の抗がん剤の前に被験体へと投与することができる。代替的に、第２の抗がん剤を、第１の抗がん剤の前に被験体へと投与することもできる。
【０１４９】
本発明では、本明細書で開示される、化合物または組成物の「有効量」または「治療有効量」とは、このような化合物または組成物の量であって、被験体へと投与されると、本明細書で記載される、有益な結果または所望の結果をもたらすのに十分な量である。有効な剤形、投与方式、および投薬量は、経験的に決定することができ、このような決定を下すことは、当技術分野における技術の範囲内にある。当業者により、投与量は、投与経路、排出速度、処置期間、投与される他の任意の薬物の実体（identity）、哺乳動物、例えば、ヒト患者の年齢、サイズ、および種ならびに、医学および獣医学の技術分野で周知の類似の因子と共に変化することが理解される。一般に、本発明に従う組成物の適切な用量は、組成物の量であって、所望の作用をもたらすのに有効な最低用量である量である。本発明の化合物または組成物の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１５０】
本明細書で開示される抗がん剤の投与量の適切で非限定的な例は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇを含む、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１２００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり７５ｍｇ／ｋｇ〜１日当たり約３００ｍｇ／ｋｇなど、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２４００ｍｇ／ｋｇである。このような薬剤の他の代表的な投与量は、１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、１０００ｍｇ／ｋｇ、１１００ｍｇ／ｋｇ、１２００ｍｇ／ｋｇ、１３００ｍｇ／ｋｇ、１４００ｍｇ／ｋｇ、１５００ｍｇ／ｋｇ、１６００ｍｇ／ｋｇ、１７００ｍｇ／ｋｇ、１８００ｍｇ／ｋｇ、１９００ｍｇ／ｋｇ、２０００ｍｇ／ｋｇ、２１００ｍｇ／ｋｇ、２２００ｍｇ／ｋｇ、および２３００ｍｇ／ｋｇを含む。本明細書で開示される抗がん剤（例えば、ＢＶＤ−５２３およびＭＥＫ阻害剤）の有効用量は、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超える部分用量であって、１日を通して、適切な間隔で、個別に投与される部分用量として投与することができる。
【０１５１】
本発明の抗がん剤または医薬組成物は、任意の所望される効果的な方式で、経口服用のために、または軟膏もしくは眼への局所投与のための点眼剤として、または非経口投与もしくは他の投与のために、腹腔内投与、皮下投与、局部投与、皮内投与、吸入投与、肺内投与、直腸投与、膣投与、舌下投与、筋内投与、静脈内投与、動脈内投与、髄腔内投与、またはリンパ内投与など、任意の適切な方式で投与することができる。さらに、本発明の抗がん剤または医薬組成物は、他の処置と共に投与することができる。本発明の抗がん剤または医薬組成物は、所望の場合、カプセル化することもでき、胃分泌物または他の分泌物に対して他の形で保護することもできる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分、例えば、抗がん剤を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の他の化合物、薬物、成分、および／または材料と混合して含む。選択される投与経路に関わらず、本発明の薬剤／化合物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形へと製剤化される。例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）を参照されたい。
【０１５３】
当技術分野では、薬学的に許容される希釈剤または担体が周知であり（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy（２１版、Lippincott  Williams  and  Wilkins、Philadelphia、PA.）およびThe  National  Formulary（American  Pharmaceutical  Association、Washington、D.C.）を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、およびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、食塩液、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生体分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ酸（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、および落花生油）、ココアバター、蝋（例えば、坐剤用蝋）、パラフィン、シリコーン、滑石、サリチル酸塩（silicylate）などを含む。本発明の医薬組成物において使用される、各薬学的に許容される希釈剤または担体は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する希釈剤または担体が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な希釈剤または担体は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、任意選択で、医薬組成物において一般に使用される、さらなる成分および／または材料を含有してよい。当技術分野では、これらの成分および材料が周知であり、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、およびアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（８）カオリン粘土およびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤；（１０）エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（aluminum  metahydroxide）、ベントナイト、寒天、およびトラガントなどの懸濁化剤；（１１）緩衝剤；（１２）ラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、蝋、パラフィン、ココアバター、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石、サリチラート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤；（１３）水または他の溶媒などの不活性希釈剤；（１４）防腐剤（preservative）；（１５）界面活性剤；（１６）分散剤；（１７）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生体分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、および蝋などの放出制御剤または吸収遅延剤；（１８）乳白剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化懸濁化剤；（２２）エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤；（２３）クロロフルオロ炭化水素、およびブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの噴射剤；（２４）抗酸化剤；（２５）糖および塩化ナトリウムなど、製剤を、意図されるレシピエントの血液と等張性とする剤；（２６）増粘剤；（２７）レシチンなどのコーティング材料；ならびに（２８）甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤（preservative  agent）を含む。このような各成分または各材料は、製剤の他の成分に対して適合性であり、被験体に対して傷害性でないという意味で「許容可能」でなければならない。当技術分野では、選択された剤形および意図された投与経路に適する成分および材料が周知であり、選ばれた剤形および投与法のための許容可能な成分および材料は、当技術分野における通常の技術を使用して決定することができる。
【０１５５】
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液または懸濁液、水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、エリキシルまたはシロップ、トローチ、ボーラス、舐薬、またはペーストの形態でありうる。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法により、例えば、従来のパン式コーティング工程、混合工程、造粒工程、または凍結乾燥工程を介して調製することができる。
【０１５６】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤など）は、例えば、有効成分（複数可）を、１または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体、ならびに、任意選択で、１または複数の充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解遅延剤、吸収促進剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することにより調製することができる。適切な賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を、軟質充填ゼラチンカプセル及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても援用することができる。錠剤は、任意選択で、１または複数の補助成分と共に、圧縮または成型により作製することができる。圧縮錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、適切な機械により成型することにより作製することができる。錠剤、ならびに、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤など、他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを伴って得られる（scored）または調製することもできる。それらはまた、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらすように製剤化することもできる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。これらの組成物はまた、任意選択で、乳白剤も含有することが可能であり、有効成分を、消化管のある特定の部分だけにおいて、またはこの部分において優先的に、任意選択で、遅延式により放出するような組成物でありうる。有効成分はまた、マイクロカプセル化形態でもありうる。
【０１５７】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。液体剤形は、当技術分野で一般に使用される、適切な不活性希釈剤を含有しえる。不活性希釈剤のほかに、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐剤などのアジュバントも含みうる。坐剤は、懸濁化剤を含有し得る。
【０１５８】
直腸投与用または膣投与用の本発明の医薬組成物は、１または複数の有効成分を、１または複数の適切な非刺激性の希釈剤または担体であって、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸腔または膣腔では融解し、活性化合物を放出する希釈剤または担体と混合することにより調製しうる、坐剤として提供することができる。膣投与に適する本発明の医薬組成物はまた、適切であることが当技術分野で公知の、このような薬学的に許容される希釈剤または担体を含有する、ペッサリー製剤、タンポン製剤、クリーム製剤、ゲル製剤、ペースト製剤、フォーム製剤、またはスプレー製剤も含む。
【０１５９】
局所投与用または経皮投与用の剤形は、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、点眼剤、および吸入剤を含む。活性薬剤（複数可）／化合物（複数可）は、滅菌条件下で、適切な薬学的に許容される希釈剤または担体と混合することができる。軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、賦形剤を含有し得る。粉剤およびスプレー剤は、賦形剤および噴射剤を含有し得る。
【０１６０】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１または複数の薬学的に許容される滅菌等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または、使用の直前に滅菌注射用溶液もしくは滅菌注射用分散液へと再構成されうる滅菌粉末であって、適切な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性とする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有しうる滅菌粉末と組み合わせた、１または複数の薬剤（複数可）／化合物（複数可）を含みうる。適正な流体性は、例えば、コーティング材料の使用により、分散液の場合は、必要とされる粒子サイズの維持により、かつ、界面活性剤の使用により維持することができる。これらの医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの適切なアジュバントも含有しうる。また、等張剤を含むことも所望され得る。加えて、注射用医薬形態の持続性の吸収も、吸収を遅延させる剤の組入れによりもたらすことができる。
【０１６１】
場合によって、薬物（例えば、医薬製剤）の作用を延ばすために、皮下注射または筋内注射からのその吸収を緩徐化することが所望される。これは、水に難溶性である結晶質材料またはアモルファス材料の液体懸濁物を使用することにより達成することができる。
【０１６２】
次いで、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を、油ビヒクル中に溶解するかまたは懸濁させることにより達成することができる。注射用デポ形態は、有効成分のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule  matrix）を、生体分解性ポリマー中で形成することにより作製することができる。ポリマーに対する有効成分の比、および援用される特定のポリマーの性質に応じて、有効成分の放出速度は制御されうる。注射用デポ製剤はまた、薬物を、体組織と適合性のリポソーム内またはマイクロエマルジョン内に封入することによっても調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により滅菌することができる。
【０１６３】
製剤は、単位用量または複数回投与用用量（multi-dose）を密封した容器、例えば、アンプルおよびバイアルにより提供することができ、使用の直前に、滅菌の液体希釈剤または液体担体、例えば、注射用水の添加だけを必要とする、乾燥凍結状態で保存することができる。即席注射用溶液および即席注射用懸濁液は、上記で記載した種類の滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１６４】
核酸
本明細書で使用される「核酸」または「オリゴヌクレオチド」または「ポリヌクレオチド」とは、一緒に共有結合的に連結された、少なくとも２つのヌクレオチドを意味する。核酸の多くのバリアントを、所与の核酸と同じ目的で使用することができる。したがって、核酸はまた、実質的に同一な核酸およびその相補体も包含する。
【０１６５】
核酸は、一本鎖の場合もあり、二本鎖の場合もあり、二本鎖配列および一本鎖配列の両方の部分を含有する場合もある。核酸は、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡの両方である、ＤＮＡの場合もあり、ＲＮＡの場合もあり、ハイブリッド体の場合もあり、この場合、核酸は、デオキシリボヌクレオチドとリボヌクレオチドとの組合せ、ならびにウラシル、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、イノシン、キサンチン、ヒポキサンチン、イソシトシン、およびイソグアニンを含む塩基の組合せを含有しうる。核酸は、合成遺伝子を使用して、一本鎖分子として合成することもでき、細胞内で発現させることもできる（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）。核酸は、化学合成法により得ることもでき、組換え法により得ることもできる。
【０１６６】
核酸は一般に、ホスホジエステル結合を含有するが、少なくとも１つの異なる連結、例えば、ホスホルアミデート連結、ホスホロチオエート連結、ホスホロジチオエート連結、またはＯ−メチルホスホロアミダイト連結、ならびにペプチド核酸による骨格および連結を有しうる、核酸類似体も含めることができる。他の類似体核酸には、米国特許第５，２３５，０３３号および同第５，０３４，５０６号において開示されているものを含めた、正の骨格；非イオン性骨格、および非リボース骨格を有するものが含まれる。また、１または複数の天然に存在しないヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドを含有する核酸も、核酸の定義内に含まれる。
【０１６７】
ある程度のレベルのミスマッチは許容されるが、核酸分子は、それが第２の核酸分子とハイブリダイズする場合に、別の核酸分子と「相補性」である。ハイブリダイゼーションは、低ストリンジェンシー、中ストリンジェンシー、または高ストリンジェンシーの条件下におけるハイブリダイゼーションでありうる。適切なストリンジェンシー条件は、一般に、核酸分子の長さ、相補性の程度、および当業者によりたやすく理解される他の因子により決定される。一部の実施形態では、例えば、予備スクリーニングのための、低ストリンジェンシー条件は、例えば、約５倍濃度のＳＳＣ、約０．１〜約０．５％のＳＤＳ、および約０〜約３０％のホルムアミドを含む緩衝液中の約４８〜約５５℃の温度。中ストリンジェンシーによるハイブリダイゼーション条件は、約５倍〜約６倍濃度のＳＳＣ、約０．１〜約０．５％のＳＤＳ、および約４０％のホルムアミドを含む緩衝液中の温度約６０℃でありうる。高ストリンジェンシーによるハイブリダイゼーション条件は、約５倍〜約６倍濃度のＳＳＣ、約０．１〜約０．５％のＳＤＳ、および約５０％のホルムアミドを含む緩衝液中の温度約６５℃でありうる。一部の実施形態では、高ストリンジェンシー条件は、本明細書で記載される通りであるか、または、例えば、少なくとも５００ヌクレオチドの長さのＤＮＡプローブを、温度６５℃で０．５ＭのＮａＨＰ０４、ｐＨ７．２、７％のＳＤＳ、１ｍＭのＥＤＴＡ、および１％のＢＳＡ（画分Ｖ）を含有する緩衝液中、または温度４２℃で４８％のホルムアミド、４．８倍濃度のＳＳＣ、０．２Ｍのトリス−Ｃｌ、ｐＨ７．６、１倍濃度のデンハルト溶液、１０％のデキストラン硫酸、および０．１％のＳＤＳを含有する緩衝液中で使用して生じるハイブリダイゼーションと同等なハイブリダイゼーションを可能とする条件である。
【０１６８】
ハイブリダイゼーションは、約２０〜３０分間、もしくは約２〜６時間、もしくは約１０〜１５時間、または２４時間もしくはこれを超える期間にわたり実行することができる。高ストリンジェンシーによるハイブリダイゼーションはまた、分子生物学者により日常的に実施されている多数の技法であって、高ストリンジェンシーによるＰＣＲ、ＤＮＡシーケンシング、一本鎖コンフォメーショナル多型解析、およびｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの技法の成功のためにも依拠される。ノーザンハイブリダイゼーションまたはサザンハイブリダイゼーションとは対照的に、これらの技法は通例、比較的短いプローブ（例えば、通例ＰＣＲまたは配列決定には、約１５ヌクレオチドまたはこれ超であり、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションには、約４０ヌクレオチドまたはこれ超である）により実施される。
【０１６９】
プローブまたはプライマーとは、配列が規定された一本鎖ＤＮＡ分子または一本鎖ＲＮＡ分子（例えば、オリゴヌクレオチド）であって、相補性配列（標的）を含有する第２のＤＮＡ分子またはＲＮＡ分子と塩基対合しうる、一本鎖ＤＮＡ分子または一本鎖ＲＮＡ分子である。結果としてもたらされるハイブリッド分子の安定性は、生じる塩基対合の広がり（extent）に依存し、プローブと標的分子との間の相補性の程度、およびハイブリダイゼーション条件のストリンジェンシーの程度などのパラメータの影響を受ける。ハイブリダイゼーションのストリンジェンシーの程度は、温度、塩濃度、およびホルムアミドなど、有機分子の濃度などのパラメータの影響を受け、当業者に公知の方法により決定される。本明細書で記載される核酸配列またはそれらの部分に特異的なプローブまたはプライマーの長さは、プローブまたはプライマーを使用する目的および条件に応じて、少なくとも８ヌクレオチド〜５００ヌクレオチドにわたる、その間の任意の値を含む、任意の整数だけ変化しうる。例えば、プローブまたはプライマーは、８、１０、１５、２０、または２５ヌクレオチドの長さの場合もあり、少なくとも３０、４０、５０、または６０ヌクレオチドの長さの場合もあり、１００、２００、５００、または１０００ヌクレオチドの長さの場合もある。本明細書で記載される核酸分子に特異的なプローブまたはプライマーは、本明細書で記載される核酸配列に対して、５５〜７５％を超える配列同一性、または少なくとも７５〜８５％の配列同一性、または少なくとも８５〜９９％の配列同一性、または１００％の配列同一性を有しうる。
【０１７０】
プローブまたはプライマーは、例えば、特定の個体に由来する同じ遺伝子、染色体セグメント、または染色体についての被験試料が、１または複数のヌクレオチド位置において、同一な配列または異なる配列を含有するのかどうかを決定する差異検出において基準として使用される、遺伝子、染色体セグメント、または染色体から得ることができる。プローブは、例えば、ゲノムＤＮＡまたはｃＤＮＡから、増幅により得ることもでき、クローニングされたＤＮＡセグメントから得ることもでき、単一の個体に由来する単一の遺伝子の全部または一部を表す、ゲノムＤＮＡ配列またはｃＤＮＡ配列のいずれかを含有しうる。プローブまたはプライマーは、化学合成することができる。
【０１７１】
プローブまたはプライマーは、放射性物質によるのであれ、非放射性物質によるのであれ、当業者に公知の方法により、検出可能な形で標識することができる。
【０１７２】
本発明は、ＥＲＫ阻害剤の作用を増強することが示されている組合せを提供する。本明細書において、本出願者らはまた、異なるＥＲＫ阻害剤の組合せが同様に相乗的であることも示した。したがって、本明細書で記載される組合せの作用を、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤の使用により、さらに改善しうることが想定される。したがって、本発明の一部の実施形態は、１または複数のさらなるＥＲＫ阻害剤を含む。
【０１７３】
以下の実施例は、本発明の方法をさらに例示する目的で提示される。これらの実施例は、例示的なだけのものであり、いかなる形であれ、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１７４】
（実施例１）
材料および方法
がん細胞株は、標準的な培地条件下および血清条件下の細胞培養物中で維持した。用量漸増研究のために、Ａ３７５細胞を分割し、約４０〜６０％コンフルエンスまで成長させ、次いで、初期用量の指定薬物で処置した。表５は、漸増させた薬物処置についての概要を示す。
【表５】
0006678583.tif 000011
【０１７５】
単剤での用量漸増は、Littleら、２０１１年に基づき実施したが、これについては、図１９で概観する。次いで、細胞を、７０〜９０％コンフルエンスまで成長させ、分割した。分割比は、可能な限り「通常」に保ち、かつ、処置間で妥当な程度に一貫するように保った（例えば、親細胞の通常分割比の最低５０％に）。培地は、３〜４日ごとに交換した。細胞が再度、約４０〜６０％コンフルエンスに達したら、用量漸増にかけた。万一、４０〜６０％域を外れたら、細胞を再度分割し、それらが４０〜６０％コンフルエンスに達したら投与した。ここでもまた、培地は、３〜４日ごとに交換した。工程は、必要に応じて繰り返した（図１９）。
【０１７６】
単剤処置では、出発濃度および用量の増大は、ＩＣ５０近傍で出発し、初期の４〜５回の投与にわたり、小さな増分で、またはゆっくりと漸増させ、用量を倍加させ、次の４回の投与にわたり、同じ増分で増大させ、次いで、後続の投与については、濃度の１．５倍の増大へと移行することにより実行した。
【０１７７】
組合せ処置では、出発濃度および用量の増大は、各化合物のＩＣ５０近傍の半量（組合せアッセイは、この結果として、約４０〜７０％の阻害範囲がもたらされることを示唆する）で出発し、単剤の場合に準じて漸増させること（すなわち、初期倍加を行い、次いで、次の４回の投与にわたり、同じ増分で増大させ、次いで、濃度の１．５倍の増大へと移行すること）により実行した。表６は、これらのスキームを使用して計画した用量の増大を示す。
【表６−１】
0006678583.tif 000012
【表６−２】
0006678583.tif 000013
【０１７８】
耐性のクローン細胞集団は、限界希釈により、耐性細胞プールから得た。
【０１７９】
増殖アッセイを使用して、適切な時間間隔（例えば、各月であるが、タイミングは、十分な細胞数が利用可能であるのかどうかに依存する）で、薬剤（複数可）の漸増に対する感受性の変化を追跡した。増殖アッセイのために、細胞を、９６ウェルプレートにおける、１０％のＦＢＳを含有する薬物非含有ＤＭＥＭ培地中、ウェル当たり細胞３０００個を播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、図２Ａ〜Ｈに示される最終濃度範囲をもたらすように、ＤＭＳＯストックから調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、９６時間にわたりインキュベートした。次いで、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを添加し、４時間にわたりインキュベートし、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダーを使用して、蛍光産物を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおいて使用してデータを解析した。パクリタキセルは、陽性対照として使用した。
【０１８０】
１カ月目についての増殖アッセイは、２８日目において、表７に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用して開始した。
【表７】
0006678583.tif 000014
【０１８１】
２カ月目についての増殖アッセイは、５６日目において、表８に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用して開始した。
【表８】
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【０１８２】
３カ月にわたる漸増期間の終了時に、培養物は、増殖アッセイの最終ラウンドおよび有望な単一細胞クローニングの前に、最高濃度で２週間にわたり維持した。増殖アッセイ／単一細胞クローニングでは、活発に増殖する細胞が必要とされるので、最高濃度における細胞の増殖が極めて緩徐であるか、または漸増したばかりの処置のために、低濃度のバックアップ培養物もまた維持した（表９）。細胞の成長がほぼ完全に停止したようであり、最高濃度（１．８μＭ）では、特に脆弱な外見を呈したＢＶＤ−５２３処置では、培養物を、低濃度で２週間にわたり維持した。
【表９】
0006678583.tif 000016
【０１８３】
３カ月目についての増殖アッセイでは、表１０に表示される濃度の各薬剤中における細胞成長を使用した。
【表１０】
0006678583.tif 000017
【０１８４】
組合せ研究では、Ａ３７５細胞（ＡＴＣＣ）を、三連の９６ウェルプレートへと、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に、細胞３０００個／ウェルの細胞密度で播種し、終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加した。組合せは、最終ＤＭＳＯ濃度を０．２％とする１０×８用量行列を使用して調べた。９６時間にわたるアッセイインキュベーション期間を経て、その後における、１０％（ｖ／ｖ）のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの添加、および４時間にわたるインキュベーションの後で、蛍光プレートリーダー上の読取りにかけた。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを読み取った後、培地／Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅミックスを落とし、１００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ／ＰＢＳ（１：１）を添加し、製造元の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に従い、プレートを処理した。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析した。次いで、ブリス相加性モデルを適用した。
【０１８５】
略述すると、組合せによる阻害について予測される分数阻害値（fractional  inhibition  value）は、式：Ｃｂｌｉｓｓ＝Ａ＋Ｂ−（Ａ×Ｂ）［式中、ＡおよびＢは、具体的な濃度の薬物Ａ単独または薬物Ｂ単独により得られる分数阻害である］を使用して計算した。Ｃｂｌｉｓｓとは、２つの薬物の組合せが、正確に相加的であった場合に予測される分数阻害である。Ｃｂｌｉｓｓ値を、実験で観察される分数阻害値から減じて、「超過ブリス」値を求めた。０を超える超過ブリス値が、相乗性を指し示すのに対し、０未満の値は、アンタゴニズムを指し示す。超過ブリス値は、ヒートマップ±ＳＤとしてプロットする。
【０１８６】
単剤および組合せによるデータはまた、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存率％を使用してプロットされる）としても提示する。
【０１８７】
焦点を絞った組合せ研究のために、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ生存率アッセイを、組合せ研究について上記で記載した通りに実施した。加えて、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ  ３／７アッセイも実施した。略述すると、ＨＣＴ１１６細胞を、白色９６ウェルプレートにおいて三連で、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地中に細胞５０００個／ウェルの細胞密度で播種した。Ａ３７５細胞を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ中に細胞５０００個／ウェルの密度で播種した。細胞は、終夜付着させてから、被験化合物またはビヒクル対照を添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．２％とし、８００ｎＭのスタウロスポリンを、陽性対照として含めた。２４および４８時間にわたるアッセイインキュベーション期間を使用した。次いで、５０％（ｖ／ｖ）のＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ（登録商標）３／７を添加し、プレートを、オービタルシェーカー上で５分間にわたり混合し、室温で１時間にわたりインキュベートしてから、発光プレートリーダー上の読取りにかけた。培地だけによるバックグラウンド値を減じてから、データを解析した。
【０１８８】
（実施例２）
用量漸増および増殖アッセイ：１カ月目
用量漸増の進行：１カ月目
ＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ、およびトラメチニブを、単剤または組合せとしてのいずれかで使用して、Ａ３７５細胞を用量漸増にかけた。１カ月目の間には、用量を小さな増分で増大させた。成長速度の顕著な低減以外、細胞は一般に、漸増を十分に忍容したので、２カ月目には、より大きな増分を使用して、用量をより積極的に漸増させるように計画した。図１Ａ〜Ｃは、用量漸増研究についての１カ月目の進行を示す。
【０１８９】
増殖アッセイの結果：１カ月目
増殖アッセイを実施して、漸増にかけた細胞株の、ＢＶＤ−５２３、ダブラフェニブ、およびトラメチニブ処置に対する応答を、親細胞株と対比して評価した。
【０１９０】
図２Ａ〜Ｈは、研究の１カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。ＤＭＳＯ対照中の最大シグナルにおける、異なる処置間での差違（図２Ｄ〜Ｆ、２Ｈ）から、処置間の示差的な成長速度が示唆されることに注目されたい。これらの差違は、増殖アッセイにおける、株の、阻害剤に対する応答に影響を及ぼしうる。
【０１９１】
表１１は、研究の１カ月目についてのＩＣ５０データを示す。
【表１１】
0006678583.tif 000018
【０１９２】
初期には、単剤または組合せとしてのいずれかでダブラフェニブまたはトラメチニブの用量の漸増の存在下で成長した細胞は、増殖アッセイにおいて、これらの２つの薬剤に対する応答の低下を呈示していることが暗示された。
【０１９３】
２カ月目の初期段階では、ダブラフェニブだけによる処置における細胞の成長速度が、１カ月目の初期段階と比べて目覚ましく増大した。これは、進行速度の増大を可能とし、耐性が明らかになりつつあることを示唆した。
【０１９４】
（実施例３）
用量漸増および増殖アッセイ：２カ月目
用量漸増の進行：２カ月目
研究の２カ月目には、用量を初期のなだらかな漸増フェーズと比較してより大きな増分（１．５倍）で増加させるフェーズへと、大半の処置を移行させた。ダブラフェニブおよびトラメチニブの単剤による漸増は、最も急速であり、細胞は、親細胞のＩＣ５０の１００倍と同等の濃度でも成長した（図３Ａ、Ｂ）。ＢＶＤ−５２３の単剤による漸増は、ダブラフェニブおよびトラメチニブと比較してより緩徐に進行した（図３Ｃ）。単剤による漸増の比較については、図３Ｄを参照されたい。ＢＶＤ−５２３の漸増にかけられた細胞は、より「脆弱」な外見を有し、ダブラフェニブおよびトラメチニブの漸増にかけた集団と比較して、より多数の浮遊細胞が存在した。
【０１９５】
組み合わされた薬剤の漸増は、単剤処置より緩徐に進行した。ＢＶＤ−５２３／トラメチニブの組合せは、細胞の進行を防止するのに特に効果的であった。
【０１９６】
増殖アッセイの結果：２カ月目
単剤による漸増にかけられたダブラフェニブ細胞集団およびトラメチニブ細胞集団についての増殖アッセイにより、用量反応曲線のわずかなシフトが明らかにされたことから、さらなる期間にわたり漸増がなされれば、耐性細胞のさらなる富化に有利であることが示唆された。興味深いことに、増殖アッセイでは、ＢＶＤ−５２３へと曝露された細胞の成長が、阻害剤を中断しても不良なことを示唆する証拠が存在したことから、おそらく、あるレベルの中毒が指し示される。
【０１９７】
図４Ａ〜Ｈは、研究の２カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。ＤＭＳＯ対照中の最大シグナルにおける、異なる処置間での差違（図４Ｄ〜Ｆ、４Ｈ）から、処置間の示差的な成長速度が示唆されることに注目されたい。これらの差違は、増殖アッセイにおける、株の、阻害剤に対する応答に影響を及ぼしうる。
【０１９８】
図５Ａ〜Ｈは、親株およびＢＶＤ−５２３株のデータだけに焦点を絞った研究の２カ月目からの、正規化された増殖アッセイの結果および生の増殖アッセイの結果を示す。
【０１９９】
表１２は、研究の２カ月目についてのＩＣ５０データを示す。相対ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍによる４パラメータ曲線の当てはめから決定した。
【表１２】
0006678583.tif 000019
【０２００】
（実施例４）
用量漸増および増殖アッセイ：３カ月目
用量漸増の進行：３カ月目
図６Ａ〜Ｃは、単剤および組合せによる薬剤の漸増を、研究の３カ月目について示す。図６Ｄは、単剤による漸増についての比較を示す。
【０２０１】
増殖アッセイの結果：３カ月目
図７は、ＤＭＳＯ対照ウェルにおける増殖アッセイ中の成長についての評価を示す。図８Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目による結果を示す。図９Ａ〜Ｄは、研究の３カ月目による結果を、単剤処置の細胞株に焦点を当てて示す。
【０２０２】
表１３は、研究の３カ月目についてのＩＣ５０データを示す。相対ＩＣ５０は、Ｐｒｉｓｍによる４パラメータ曲線の当てはめから決定した。トラメチニブによる漸増にかけられた細胞株については、アッセイ中の成長が欠落したため、ＩＣ５０値を決定しなかった（ＮＤ：実施なし）。
【表１３】
0006678583.tif 000020
【０２０３】
（実施例５）
組合せ研究の結果
予測される通り、ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）変異を保有するＡ３７５細胞は、ダブラフェニブに対して感受性であった。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅを使用して計算された、単剤によるＩＣ５０値（図１０、１２、１４）は一般に、ダブラフェニブおよびＢＶＤ−５２３について、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して得られたＩＣ５０値（図１１、１３、１５）と比較して、わずかに低値であった。ダブラフェニブおよびトラメチニブについて公表された、７２時間にわたるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧｌｏアッセイにおけるＩＣ５０値は、それぞれ、２８±１６ｎＭおよび５±３ｎＭであった（Gregerら、２０１２年；Kingら、２０１３年）（本明細書で報告される単剤結果は、これらの値と符合する）。全ての処置において、相乗性域について、幾分かの証拠が得られた。三連間の変動は小さかったが、一部の処置において観察される、薬物なしの対照と対比した、成長の見かけの増強（例えば、特に、トラメチニブ／ＢＶＤ−５２３の組合せにおいて明らかな）を説明する可能性があるエッジエフェクトについて、幾分かの証拠が存在した。一部の処置では、ブリス解析により、アーチファクトによる相乗性レベルの上昇が結果としてもたらされた可能性があるので、これは、ブリス解析についての解釈を一層難しくする。
【０２０４】
組合せアッセイは、Ａ３７５細胞について繰り返した。単剤によるＢＶＤ−５２３、トラメチニブ、およびダブラフェニブの効力は、かつての研究において報告された効力と符合した。
【０２０５】
ＨＣＴ１１６細胞は、ＫＲＡＳに変異を伴うヒト結腸直腸がん細胞である。ダブラフェニブおよびトラメチニブは、関与性のオンターゲット濃度では、アンタゴニストであった。これに対し、トラメチニブは、広範囲の組合せにわたり、ＡＺ６２８との相乗性を呈示し、高濃度のソラフェニブとの相乗性も呈示した。ＢＶＤ−５２３は、ＡＺ６２８およびソラフェニブの両方に対して、相乗性域を呈示した。
【０２０６】
Ａ３７５細胞では、トラメチニブは、ダブラフェニブおよびＡＺ６２８の低濃度において、相乗性のポケットを呈示した。ＢＶＤ−５２３は、低濃度のソラフェニブに対して、相乗性域を呈示した。
【０２０７】
（実施例６）
ＢＶＤ−５２３は、ＭＡＰＫキナーゼの活性およびエフェクター機能についてのマーカーを変化させた
ウェスタンブロット研究のために、ＨＣＴ１１６細胞（５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。Ａ３７５細胞（２．５×１０６個）を、１０％のＦＢＳを含むＤＭＥＭが入った１０ｃｍのディッシュへと播種した。細胞は、表示量の被験化合物（ＢＶＤ−５２３）またはビヒクル対照を添加する前に、終夜付着させた。細胞は、全細胞タンパク質溶解物を単離する４または２４時間前に、下記で指定される通りに処置した。細胞は、トリプシン処理により採取し、ペレット化させ、瞬時凍結させた。溶解物は、ＲＩＰＡ（ラジオイムノ沈殿アッセイ）緩衝液を用いて調製し、遠心分離により清明化させ、ビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡアッセイ）により定量した。２０〜５０μｇのタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動により分離し、ＰＶＤＦ膜へとブロッティングし、下記の表１４（４時間にわたる処置）および表１５（２４時間にわたる処置）で詳述される抗体を使用してプローブした。
【表１４−１】
0006678583.tif 000021
【表１４−２】
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【表１５−１】
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【表１５−２】
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【０２０８】
図１６〜１８は、多様な濃度のＢＶＤ−５２３で処置された細胞の、以下：１）４時間後におけるＡ３７５細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達構成要素；２）多様な量のＢＶＤ−５２３で２４時間処置したＡ３７５内の細胞周期シグナル伝達およびアポトーシスシグナル伝達；ならびに３）４時間にわたり処置されたＨＣＴ−１１６細胞におけるＭＡＰＫシグナル伝達についてのウェスタンブロット解析を示す。結果は、ＲＡＦ変異がん細胞およびＲＡＳ変異がん細胞における、短期および長期にわたるＢＶＤ−５２３によるｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける処置が、ＥＲＫキナーゼの基質のリン酸化およびエフェクター標的の両方に影響を及ぼすことを示す。これらの変化を誘導するのに必要とされるＢＶＤ−５２３の濃度は、低値のマイクロモル範囲内であることが典型的である。
【０２０９】
複数の特異的活性マーカーの変化は、注目に値する。まず、ＢＶＤ−５２３処置後には、ＥＲＫキナーゼの緩徐に移動するアイソフォームの存在度が増大する：短期的に観察されうる変化はわずかであるが、長期にわたる処置後には増大する。これは、酵素的に活性な、ＥＲＫのリン酸化形態の増大を指し示しうるが、ＥＲＫによる直接的な調節下および間接的な調節下の両方に置かれる複数のタンパク質が、ＢＶＤ−５２３処置後に「オフ」状態を保っていることは、やはり注目に値する。第１に、ＲＳＫ１／２タンパク質は、タンパク質修飾についてＥＲＫに厳密に依存する残基（Ｔ３５９／Ｓ３６３）におけるリン酸化の低減を呈示する。第２に、ＢＶＤ−５２３処置は、ＭＡＰＫフィードバックホスファターゼであるＤＵＳＰ６の複雑な変化を誘導する：短期の処置後には、緩徐に移動するタンパク質アイソフォームが低減されるが、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後には、全タンパク質レベルが大幅に低減される。これらの知見のいずれも、翻訳後機構および転写後機構の両方を介してＤＵＳＰ６機能を制御する、ＥＲＫキナーゼの活性の低減と符合する。全体的に述べると、典型的に活性であると考えられる、ＥＲＫの細胞形態の増大にも拘らず、細胞ＥＲＫの酵素活性は、短期または長期にわたるＢＶＤ−５２３による処置後において、完全に阻害されるようである。
【０２１０】
ＭＡＰＫ経路シグナル伝達を必要とするエフェクター遺伝子が、ＢＶＤ−５２３による処置後に変化することは、これらの観察と符合する。Ｇ１／Ｓ細胞周期装置は、翻訳後レベルおよび転写後レベルの両方において、ＭＡＰＫシグナル伝達により調節され、サイクリンＤ１タンパク質レベルは、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において大幅に低減される。同様に、アポトーシスエフェクターの遺伝子発現およびタンパク質存在度も、無傷のＭＡＰＫシグナル伝達を必要とすることが多く、全Ｂｉｍ−ＥＬレベルも、長期にわたるＢＶＤ−５２３処置後において増大する。しかし、上記で注記した通り、Ａ３７５細胞のバックグラウンドでは、ＰＡＲＰタンパク質の切断およびアポトーシスの増大が注目されなかったので、これは、ＢＶＤ−５２３／ＥＲＫ依存性エフェクターシグナル伝達の変化が、細胞死および細胞周期の停止など、決定的な事象へと変換されるのかどうかは、さらなる因子の影響を受ける可能性があることを示唆する。
【０２１１】
マーカー解析から、ＥＲＫの阻害が、がん細胞における様々な分子によるシグナル伝達事象を変化させ、がん細胞を、細胞増殖および生存の両方の低下に対して感受性とすることが示唆されることは、ＢＶＤ−５２３の細胞活性と符合する。
【０２１２】
まとめると、図１６〜１８は、ＢＶＤ−５２３が、ＭＡＰＫシグナル伝達経路を阻害し、この状況では、ＲＡＦ阻害またはＭＥＫ阻害と比較して、より好適でありうることを示す。
【０２１３】
最後に、ＢＶＤ−５２３の特性は、ＢＶＤ−５２３を、同様の活性を伴う他の薬剤と比較して、ＥＲＫ阻害剤としての使用のための好ましい薬剤とすることができる。キナーゼ阻害薬は、それらの酵素標的との、固有で特異的な相互作用を提示し、薬物の有効性は、直接的な阻害方式、ならびに処置後に生じる適応性の変化に対する感受性の両方の影響を強力に受けることが公知である。例えば、ＡＢＬキナーゼ、ＫＩＴキナーゼ、ＥＧＦＲキナーゼ、およびＡＬＫキナーゼの阻害剤は、それらのコグネイト標的が、活性または不活性の配置で見出される場合に限り効果的である。同様に、これらの阻害剤のうちのいくつかは、二次的な遺伝子変異、または翻訳後におけるタンパク質標的の適応性の変化に対して固有に感受性である。最後に、ＲＡＦ阻害剤は、ある特定のタンパク質複合体に存在するＲＡＦキナーゼ、および／または細胞内に局在するＲＡＦキナーゼに対する示差的効力を示す。まとめると、ＥＲＫキナーゼも同様に、多様で、可変的で、複雑な生化学状態において存在することが公知であるので、ＢＶＤ−５２３は、これらの標的と相互作用し、これらを、他の薬剤とは顕著に異なり、極めて好ましい方式で阻害するようである。
【０２１４】
（実施例７）
ＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤についての細胞培養研究
単剤増殖アッセイ
細胞を、表１６に表示の密度および培地条件で、９６ウェルプレート内に播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％で一定とした。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、４パラメータのロジスティック等式を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）において使用して、データを解析した。
【０２１５】
組合せ増殖アッセイ
細胞を、表１６に表示の密度および培地条件で、三連の９６ウェルプレートに播種し、終夜付着させてから、化合物またはビヒクル対照を添加した。化合物は、ＤＭＳＯストックから調製して、所望の最終濃度をもたらした。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．２％で一定とした。組合せは、１０×８用量行列または１０×６用量行列を使用して調べた。被験化合物は、加湿雰囲気中、３７℃および５％のＣＯ２で、細胞と共に、７２時間にわたりインキュベートした。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、製造元の指示に従い添加し、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、発光を検出した。培地だけによるバックグラウンド値の平均を差し引き、データを解析した。
【０２１６】
用量行列にわたる組合せ相互作用は、ユーザーマニュアル（ｃｈａｌｉｃｅ．ｈｏｒｉｚｏｎｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．ｃｏｍ／ｃｈａｌｉｃｅ−ｐｏｒｔａｌ／ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ／ａｎａｌｙｚｅｒ／ｈｏｍｅ．ｊｓｐで入手可能）で概観されている通り、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を使用する、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルにより決定した。相乗性は、各組合せ点における阻害の実験観察レベルを、相加性について予測される値であって、行列のエッジに沿った単剤応答から導出される値と比較することにより決定する。潜在的な相乗的相互作用は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより同定した。組合せアッセイプレートから導出される単剤データは、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）により生成される用量反応曲線（ＤＭＳＯだけで処置された対照と比べた生存百分率を使用してプロットされる）として提示した。
【表１６】
0006678583.tif 000025
【０２１７】
結果
本研究の目的は、同系および非同系のがん細胞株のパネル（表１７）において、ＥＲＫ阻害剤を、ＭＥＫ阻害剤と組み合わせることの、細胞の生存率に対する作用を評価することであった。
【表１７−１】
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【表１７−２】
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【０２１８】
単剤アッセイの初期ラウンドは、Ａ３７５同系細胞株対（図２０）、ＨＣＴ１１６同系細胞株対（図２１）およびＲＫＯ同系細胞株対（図２２）において実施した。ＩＣ５０値を、表１８に示す。これらからは、Ａ３７５同系対における２つの細胞株の間、およびＨＣＴ１１６同系対における２つの細胞株の間で、ＥＲＫ阻害またはＭＥＫ阻害に対する応答の鑑別（differential）が明らかにならなかった。これにより、被験アッセイ条件下において、１）ノックインされた変異ＮＲＡＳ対立遺伝子は、Ａ３７５細胞におけるＭＥＫまたはＥＲＫの阻害に対する耐性を駆動せず、２）ＨＣＴ１１６の、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害に対する感受性は、変異ＫＲＡＳ対立遺伝子とカップリングしていないことが示唆される。
【表１８】
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【表１９】
0006678583.tif 000029
【表２０】
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【表２１】
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【０２１９】
驚くべきことに、ＲＫＯ細胞における変異ＢＲＡＦ（Ｖ６００Ｅ）対立遺伝子の欠失は、複数のＭＥＫ阻害剤に対する感受性を増大させたが、ＥＲＫの阻害に対する応答を顕著に変化させなかった（図２２）。これは、ＭＥＫ阻害剤に対する感受性を変化させる、ＭＡＰＫ経路の上流におけるモジュレーションが、ＥＲＫの阻害に対する感受性に顕著な影響を及ぼさないという、一般的な観察と符合する。
【０２２０】
２つの化合物の間の組合せ相互作用は、濃度行列にわたり、ローウィ相加性モデルおよびブリス非依存性モデルを、Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）と共に使用して評価した。Ｃｈａｌｉｃｅ（商標）は、相加的であると予測される阻害に対する、計算による過剰阻害を、用量行列にわたり、ヒートマップとして表示し、定量的な「相乗性スコア」を、ローウィモデルに基づき報告することにより、潜在的な相乗的相互作用を同定することを可能とする。
【０２２１】
Ａ３７５親細胞株およびＮＲＡＳ変異（Ｑ６１Ｋ）細胞株についての、ブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、３つ全ての被験ＭＥＫ阻害剤との間の相乗性域が小さいことが明らかにされた（図２３、図２５、図２７）。これらの観察は、第２のＢＲＡＦ変異細胞株であるＧ−３６１（図３７、図３９、図４１）において、第２のベンチマークであるＥＲＫ阻害剤ＳＣＨ７７２９８４（それぞれ、図２４、図２６、図２８および図３８、図４０、図４２）を使用しても確認された。強力ではないが、ローウィモデルを使用してデータを解析する場合、これらの相乗性域もまた、大半が検出された。
【０２２２】
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＭＥＫ阻害剤との間の相互作用は、ＢＲＡＦについて変異した黒色腫細胞株において、潜在的に相乗的でありうることを示唆する。
【０２２３】
これに対し、ブリスモデルを使用して評価する場合、ＨＣＴ１１６株において（図２９〜図３２）および肺株において（図４４〜図５７）、ＢＶＤ−５２３またはＳＣＨ７７２９８４とＭＥＫ阻害剤との相互作用は、大半が相加的であるようであった。ＲＫＯ細胞（図３３〜図３６）では、高濃度において、軽微なアンタゴニズムのポケットが存在した。ローウィモデルを使用して、ＢＶＤ−５２３の組合せについて解析したところ、過剰スコアは一般に、より大きな正のスコアであったが、やはり主に相加的であった。ブリスモデルを使用して、これらの細胞株におけるＳＣＨ７７２９８４の組合せについてもまた、同様の結果が得られたが、ローウィモデルでは、ＨＣＴ１１６においておよび一部の肺株において、ブリスモデルからは明らかとならなかった、相乗性領域の可能な存在が示唆された。
【０２２４】
相乗的相互作用は、２つの方式で評定した。組合せが相加的である場合に予測される活性に対する過剰活性は、測定される応答曲面と、予測される応答曲面との間の体積を計算する、単純な体積スコアを使用して計算することができる。この体積スコアは、組合せに対する全体的な応答が、相乗的（正の値）であるのか、アンタゴニスト的（負の値）であるのか、相加的（値は約０）であるのかを示す。表１９は、ブリス体積を示し、表２０は、ローウィ体積を示す（ｎｔ＝検査せず）。加えて、ローウィ相加性に対して、正値でゲートをかけ、阻害で重みづけした体積である「相乗性スコア」を計算し、結果を、表２１に示す（ｎｔ＝検査せず）。これにより、その相乗性が、高度な作用レベルで生じる組合せを好適とし、応答曲面のうちのアンタゴニスト的部分を除外する、さらなる優先順位付けがもたらされる。
【０２２５】
（実施例８）
ＥＲＫ阻害剤間の組合せ相互作用
ＲＡＦ変異黒色腫細胞株であるＡ３７５細胞は、１０％のＦＢＳを伴うＤＭＥＭ中で培養し、三連の９６ウェルプレートへと、ウェル当たりの細胞２０００個の初期密度で播種した。ＥＲＫ阻害剤であるＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の組合せ相互作用は、上記の実施例７で記載した通り、７２時間後に解析した。生存率は、製造元の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用して決定し、発光は、ＢＭＧ  ＦＬＵＯｓｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｒｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して検出した。
【０２２６】
ローウィ「過剰阻害」ヒートマップおよびブリス「過剰阻害」ヒートマップの視覚化により、ＢＶＤ−５２３と、ＳＣＨ７７２９８４との組合せは主に相加的であり、範囲の中央用量では潜在的な相乗性域を有することが示唆された（図５８）。
【０２２７】
まとめると、これらの結果は、ＢＶＤ−５２３とＳＣＨ７７２９８４との間の相互作用が、少なくとも相加的であり、場合によって、相乗的であることを示唆する。
文献
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【０２２８】
本出願で引用される全ての文献は、本明細書で全面的に言及された場合と同様に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２９】
本明細書では、本発明の例示的な実施形態について本明細書で記載してきたが、本発明は、記載された実施形態に限定されるものではなく、当業者は、本発明の範囲または精神から逸脱しない限りにおいて、多様な他の変更または改変を施しうることを理解されたい。
【図１Ａ−Ｂ】
0006678583.tif 000032
【図１Ｃ】
0006678583.tif 000033
【図２Ａ】
0006678583.tif 000034
【図２Ｂ】
0006678583.tif 000035
【図２Ｃ】
0006678583.tif 000036
【図２Ｄ】
0006678583.tif 000037
【図２Ｅ】
0006678583.tif 000038
【図２Ｆ】
0006678583.tif 000039
【図２Ｇ】
0006678583.tif 000040
【図２Ｈ】
0006678583.tif 000041
【図３Ａ−Ｂ】
0006678583.tif 000042
【図３Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000043
【図４Ａ】
0006678583.tif 000044
【図４Ｂ】
0006678583.tif 000045
【図４Ｃ】
0006678583.tif 000046
【図４Ｄ】
0006678583.tif 000047
【図４Ｅ】
0006678583.tif 000048
【図４Ｆ】
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【図４Ｇ】
0006678583.tif 000050
【図４Ｈ】
0006678583.tif 000051
【図５Ａ】
0006678583.tif 000052
【図５Ｂ】
0006678583.tif 000053
【図５Ｃ】
0006678583.tif 000054
【図５Ｄ】
0006678583.tif 000055
【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図５Ｈ】
0006678583.tif 000059
【図６Ａ−Ｂ】
0006678583.tif 000060
【図６Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000061
【図７】
0006678583.tif 000062
【図８Ａ】
0006678583.tif 000063
【図８Ｂ】
0006678583.tif 000064
【図８Ｃ】
0006678583.tif 000065
【図８Ｄ】
0006678583.tif 000066
【図９Ａ】
0006678583.tif 000067
【図９Ｂ】
0006678583.tif 000068
【図９Ｃ】
0006678583.tif 000069
【図９Ｄ】
0006678583.tif 000070
【図１０Ａ】
0006678583.tif 000071
【図１０Ｂ】
0006678583.tif 000072
【図１０Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000073
【図１０Ｅ】
0006678583.tif 000074
【図１１Ａ】
0006678583.tif 000075
【図１１Ｂ】
0006678583.tif 000076
【図１１Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000077
【図１１Ｅ】
0006678583.tif 000078
【図１２Ａ】
0006678583.tif 000079
【図１２Ｂ】
0006678583.tif 000080
【図１２Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000081
【図１２Ｅ】
0006678583.tif 000082
【図１３Ａ】
0006678583.tif 000083
【図１３Ｂ】
0006678583.tif 000084
【図１３Ｃ−Ｄ】
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【図１３Ｅ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
0006678583.tif 000088
【図１４Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000089
【図１４Ｅ】
0006678583.tif 000090
【図１５Ａ】
0006678583.tif 000091
【図１５Ｂ】
0006678583.tif 000092
【図１５Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000093
【図１５Ｅ】
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【図１６Ａ−Ｂ】
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【図１６Ｃ−Ｄ】
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【図１７Ａ−Ｂ】
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【図１７Ｃ−Ｄ】
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【図１８Ａ−Ｂ】
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【図１８Ｃ−Ｄ】
0006678583.tif 000100
【図１９】
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【図２０Ａ−Ｄ】
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【図２０Ｅ−Ｇ】
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【図２１Ａ−Ｄ】
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【図２１Ｅ−Ｇ】
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【図２２Ａ−Ｄ】
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【図２２Ｅ−Ｇ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ−Ｃ】
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【図２３Ｄ】
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【図２３Ｅ−Ｆ】
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【図２３Ｇ−Ｊ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ−Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２４Ｅ−Ｆ】
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【図２４Ｇ−Ｊ】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ−Ｃ】
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【図２５Ｄ】
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【図２５Ｅ−Ｆ】
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【図２５Ｇ−Ｊ】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ−Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ−Ｆ】
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【図２６Ｇ−Ｊ】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ−Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２７Ｅ−Ｆ】
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【図２７Ｇ−Ｊ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ−Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２８Ｅ−Ｆ】
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【図２８Ｇ−Ｊ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ−Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図２９Ｅ−Ｆ】
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【図２９Ｇ−Ｊ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ−Ｃ】
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【図３０Ｄ】
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【図３０Ｅ−Ｆ】
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【図３０Ｇ−Ｊ】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ−Ｃ】
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【図３１Ｄ】
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【図３１Ｅ−Ｆ】
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【図３１Ｇ−Ｊ】
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【図３２Ａ】
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【図３２Ｂ−Ｃ】
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【図３２Ｄ】
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【図３２Ｅ−Ｆ】
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【図３２Ｇ−Ｊ】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ−Ｃ】
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【図３３Ｄ】
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【図３３Ｅ−Ｆ】
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【図３３Ｇ−Ｊ】
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【図３４Ａ】
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【図３４Ｂ−Ｃ】
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【図３４Ｄ】
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【図３４Ｅ−Ｆ】
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【図３４Ｇ−Ｊ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ−Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３５Ｅ−Ｆ】
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【図３５Ｇ−Ｊ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ−Ｃ】
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【図３６Ｄ】
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【図３６Ｅ−Ｆ】
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【図３６Ｇ−Ｊ】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ−Ｃ】
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【図３７Ｄ−Ｅ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ−Ｃ】
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【図３８Ｄ−Ｅ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ−Ｃ】
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【図３９Ｄ−Ｅ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ−Ｃ】
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【図４０Ｄ−Ｅ】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ−Ｃ】
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【図４１Ｄ−Ｅ】
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【図４２Ａ】
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【図４２Ｂ−Ｃ】
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【図４２Ｄ−Ｅ】
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【図４３Ａ−Ｃ】
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【図４３Ｄ−Ｅ】
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【図４４Ａ−Ｃ】
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【図４４Ｄ−Ｅ】
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【図４５Ａ−Ｃ】
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【図４５Ｄ−Ｅ】
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【図４６Ａ−Ｃ】
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【図４６Ｄ−Ｅ】
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【図４７Ａ−Ｃ】
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【図４７Ｄ−Ｅ】
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【図４８Ａ−Ｃ】
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【図４８Ｄ−Ｅ】
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【図４９Ａ−Ｃ】
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【図４９Ｄ−Ｅ】
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【図５０Ａ−Ｃ】
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【図５０Ｄ−Ｅ】
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【図５１Ａ−Ｃ】
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【図５１Ｄ−Ｅ】
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【図５２Ａ−Ｃ】
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【図５２Ｄ−Ｅ】
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【図５３Ａ−Ｃ】
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【図５３Ｄ−Ｅ】
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【図５４Ａ−Ｃ】
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【図５４Ｄ−Ｅ】
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【図５５Ａ−Ｃ】
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【図５５Ｄ−Ｅ】
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【図５６Ａ−Ｃ】
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【図５６Ｄ−Ｅ】
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【図５７Ａ−Ｃ】
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【図５７Ｄ−Ｅ】
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【図５８Ａ−Ｃ】
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【図５８Ｄ−Ｅ】
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【配列表】
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