(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ）（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化１１２】
0006786520.tif 000165
Ｉ
式中、
Ｗ１及びＷ２が各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が各々独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨである場合、Ｈが、それぞれの位置においてＲ４、Ｑ、またはＲ３で任意に置換され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨでない場合、それぞれの位置が、非置換であり、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化１１３】
0006786520.tif 000166
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｍが、１、２、または３である、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
【請求項２】
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項３】
Ｗ２が、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項４】
Ｗ３が、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項５】
Ｗ１が、Ｎであり、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６が、ＣＨである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩの構造によって表される、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１１４】
0006786520.tif 000167
【請求項７】
Ｑが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯＲ、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項８】
Ｚが、ＣＮである、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項９】
Ｙが、ＣｌまたはＣＦ３である、請求項１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項１０】
以下の化合物の構造によって表される、ＳＡＲＤ化合物。
【化１１５】
0006786520.tif 000168
【化１１６】
0006786520.tif 000169
【化１１７】
0006786520.tif 000170
ベンズイミダゾール：
【化１１８】
0006786520.tif 000171
ピロロ−ピリジン：
【化１１９】
0006786520.tif 000172
インダゾール：
【化１２０】
0006786520.tif 000173
【請求項１１】
請求項１または１０に記載のＳＡＲＤ化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、局所使用のために製剤化される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のため、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項１５】
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１８】
前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物の投与が、前記対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減させることを特徴とする、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２０】
対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２１】
対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２２】
対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２３】
対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２４】
前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２６】
前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒ  ｕｔｅｒｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２８】
対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項２９】
対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３０】
対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３１】
動物における排卵の増加、調節、または改善のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３２】
対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３３】
前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３５】
対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項１または１０に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項３６】
式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化１２１】
0006786520.tif 000174
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化１２２】
0006786520.tif 000175
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ケト（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１、２、または３であり、
ｍが、１、２、または３であり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式ＶＩの構造によって表される、請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２３】
0006786520.tif 000176
【請求項３８】
前記化合物が、式ＶＩＩの構造によって表される、請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２４】
0006786520.tif 000177
【請求項３９】
前記化合物が、式ＩＶの構造によって表される、請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２５】
0006786520.tif 000178
【請求項４０】
Ｑが、ＣＮである、請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物。
【請求項４１】
前記化合物が、以下の構造によって表される、請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物。
インドリン
【化１２６】
0006786520.tif 000179
【化１２７】
0006786520.tif 000180
イソキノリン及びキノリン
【化１２８】
0006786520.tif 000181
【請求項４２】
請求項３６に記載のＳＡＲＤ化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項４３】
前記組成物が、局所使用のために製剤化される、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のため、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項４６】
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物の投与が、前記対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減させることを特徴とする、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５２】
対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５３】
対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５４】
対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５５】
前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５７】
前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥である、請求項５６に記載の組成物。
【請求項５８】
対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項５９】
対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６０】
対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６１】
対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６２】
動物における排卵の増加、調節、または改善のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６３】
対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６４】
前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項６６】
対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害のための組成物であって、請求項３６に記載の化合物もしくはその光学的異性体、薬学的に許容される塩、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドリン、キノロン、イソキノリン、及びカルバゾール選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ）（ＳＡＲＤ）化合物、薬学的組成物、ならびに前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、アンドロゲン性脱毛症もしくは他の高アンドロゲン性皮膚疾患、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び子宮類線維症の治療におけるそれらの使用、更に対象における病原性及び／または抵抗性変異を含むアンドロゲン受容体−全長（ＡＲ−ＦＬ）、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、及びＡＲの病原性ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）多形のレベルの低減方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌（ＰＣａ）は、米国において男性の間で最も頻繁に診断される非皮膚癌のうちの１つであり、二番目に一般的な癌死亡の原因であり、米国において毎年２００，０００件を超える新規症例及び３０，０００件を超える死亡例を伴う。ＰＣａの治療薬市場は、世界的に１５〜２０％の年率で成長している。
【０００３】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）は、進行ＰＣａの標準治療である。進行前立腺癌を有する患者は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＬＨＲＨアンタゴニスト、または両側精巣摘除術のいずれかによってＡＤＴを受ける。ＡＤＴへの初期応答にもかかわらず、疾患進行は不可避であり、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。放射線または手術による一次治療を受ける前立腺癌患者の３０％までが、一次治療の１０年以内に転移性疾患を発症することになる。１年におよそ５０，０００人の患者が、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）と呼ばれる転移性疾患を発症することになる。
【０００４】
ＣＲＰＣを有する患者は、１２〜１８ヶ月の生存期間中央値を有する。去勢抵抗性であるが、ＣＲＰＣは、継続的成長のために、依然としてアンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達軸に依存する。ＣＲＰＣ再出現の主な理由は、１）イントラクラインアンドロゲン合成、２）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、３）ＡＲアンタゴニストに抵抗する能力を有するＡＲ−ＬＢＤ変異（すなわち、ＡＲアンタゴニストによる阻害に敏感でない変異体、場合によってＡＲアンタゴニストは、これらのＬＢＤ変異を担持するＡＲのアゴニストとして作用する）、及び４）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増殖等の代替機序によるＡＲの再活性化である。
【０００５】
ＣＲＰＣの治療における進歩に対する重大な障壁は、ＬＢＤを通じて作用するエンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、及びアビラテロン等のＡＲシグナル伝達阻害剤が、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって駆動される成長を阻害できないことである。ＣＲＰＣ患者においてエンザルタミド及びアビラテロンを用いる最近のインパクトのある臨床治験は、ＡＲ−Ｖ７（有力なＡＲ−ＳＶ）を発現する患者の０％が、治療のいずれかに応答したことを明示し、ＡＲ−ＳＶを標的とする次世代ＡＲアンタゴニストの要件を示す。加えて、相当数のＣＲＰＣ患者は、アビラテロンまたはエンザルタミドに不応性になり、次世代ＡＲアンタゴニストの必要性を強調する。
【０００６】
現在の証拠は、ＣＲＰＣの成長が、ＡＲ−Ｖ７等のＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶのものを含む、構成的活性型ＡＲに依存し、そのために従来のアンタゴニストによって阻害できないことを明示する。ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じたＡＲの阻害及び分解は、ＣＲＰＣを管理するための代替戦略を提供する。
【０００７】
ＡＲを分解する分子は、成長因子もしくはシグナル伝達経路を通じたいかなる不慮のＡＲ活性化または乱雑なリガンド依存性ＡＲ活性化も回避する。加えて、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化を阻害する分子は、ＣＲＰＣ患者に広範囲の利益を提供するために極めて重要である。
【０００８】
現在、ほんのわずかの化学種が、ＳＡＲＤ  ＡＺＤ−３５１４、ＡＲＮ−５０９、及びＡＳＣ−Ｊ９を含むＡＲを分解することが知られている。しかしながら、これらの分子は、それらの結合係数よりはるかに高い濃度でＡＲを間接的に分解し、ＡＲ−ＳＶを分解できないことが、近年において治療抵抗性ＣＲＰＣの再起の主な理由となっている。
【０００９】
本発明は、強力に（高い効能と有効性）及び選択的にＡＲに（既知のアンタゴニストより良好に）結合し、ＡＲをアンタゴナイズし、ＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）及びＡＲ−ＳＶを分解する、固有の薬理学を有する新規のＡＲアンタゴニストを説明する。選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、二重分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有し、したがって使用可能ないかなるＣＲＰＣ療法とも異なる。これらの新規選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、増殖のためにＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶに依存するＰＣａ細胞及び腫瘍の成長を阻害する。
【００１０】
ＳＡＲＤは、いかなる他のアンタゴニストでも治療不可能なＣＲＰＣを治療するための新規の療法として進化する可能性を有する。ＡＲ−ＳＶを分解するこの固有の特性は、前立腺癌に対して極めて重要な健康結果を有する。これまでに１つの分子（ＥＰＩ−００１）のみが、たとえ低い親和性で、受容体を分解することができなくても、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＡＲ機能及びＰＣａ細胞成長を阻害することが報告されている。本発明のＳＡＲＤはまた、ＡＲ−ＮＴＤに結合し、ＮＴＤ駆動型（すなわち、リガンド非依存性）ＡＲ活性を阻害する。
【００１１】
ＡＲとＰＣａとの間の正の相関、及びフェイルセーフＡＲアンタゴニストの欠乏は、新規もしくは代替機序及び／または結合部位を通じてＡＲ機能を阻害し、変更された細胞環境内でアンタゴニスト活性を引き出すことができる分子の必要性を強調する。
【００１２】
ビカルタミド及びフルタミド等の伝統的な抗アンドロゲンは、前立腺癌における使用のために承認された。後続の研究は、アンドロゲン性脱毛症（男性型禿髪症）、尋常性座瘡、及び多毛症等のアンドロゲン依存性皮膚科的病態における抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、スピロノラクトン、シプロテロンアセテート、フィナステリド、及びクロルマジノンアセテート）の有用性を明示した。思春期前去勢は、皮脂産生及びアンドロゲン性脱毛症を回避するが、これはテストステロンの使用によって逆転される可能性があり、そのアンドロゲン依存性を示唆する。
【００１３】
ＡＲ遺伝子は、エクソン１内のグルタミンリピート（ｐｏｌｙＱ）の多形を有し、これが短縮される場合、ＡＲトランス活性化を増大させ得る（すなわち、アンドロゲン過多症）。短縮されたｐｏｌｙＱの多形は、脱毛症、多毛症、及び座瘡を有する人々においてより一般的であることが見出された。古典的な抗アンドロゲンは、皮膚投与を通じて無効であり、それらの長期全身性使用は、女性化乳房症及びインポテンス等の不都合な性的作用のリスクを高めるため、これらの目的には望ましくない。更に、上述のＣＲＰＣと同様に、ＡＲは、内在性アンドロゲンであるテストステロン（Ｔ）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）以外の様々な細胞因子によって活性化され得るため（例えば、成長因子、キナーゼ、共活性化因子の過剰発現及び／または他のホルモン（例えば、エストロゲンもしくはグルココルチコイド）による乱雑な活性化）、リガンド依存性ＡＲ活性の阻害単独では十分でない場合がある。結果として、古典的な抗アンドロゲンを用いてＡＲへのＴ及びＤＨＴの結合を遮断することは、所望の有効性を有するために十分でない場合がある。
【００１４】
いかなる全身性抗アンドロゲン症をも引き起こすことなく、皮膚または他の組織（複数可）の罹患した領域に局在化したＡＲを破壊するための、ＳＡＲＤの局所適用である。この使用のために、皮膚を貫通しないか、または急速に代謝されるＳＡＲＤが好ましい。
【００１５】
皮膚創傷の治癒が、アンドロゲンによって抑制されることが明示されたという観察が、このアプローチを支持している。マウスの去勢が、皮膚創傷の治癒を加速する一方で、創傷における炎症を軽減する。アンドロゲンレベルと皮膚の治癒及び炎症との間の負の相関は、部分的に、高レベルの内在性アンドロゲンが、本明細書に記載されるもののような高アンドロゲン性皮膚病態を悪化させる、別の機序を説明する。更に、糖尿病性潰瘍もしくは更には外傷等の創傷、または座瘡もしくは乾癬等の炎症性成分を有する皮膚障害の、局所ＳＡＲＤでの治療のための根拠を提供する。
【００１６】
アンドロゲン性脱毛症は、中年までに白人男性の約５０％、及び８０歳までに９０％において起こる。ミノキシジル（局所血管拡張剤）及びフィナステリド（全身性５−α還元酵素ＩＩ型阻害剤）は、脱毛症に対してＦＤＡ承認されているが、治療効果をもたらすために４〜１２ヶ月の治療を要し、大部分において脱毛を止めるだけであり、３０〜６０％において軽度〜中度の毛髪再生を伴う。現在使用可能な治療は、個体間で広く異なる、遅行性の限定された有効性を有し、望まれない性的副作用をもたらすため、アンドロゲン性脱毛症及び他の高アンドロゲン性皮膚疾患を治療するための新規のアプローチを見出すことが重要である。
【００１７】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、致命的な神経変性疾患である。ＡＬＳを有する患者は、伸長したＡＲポリグルタミンリピートを特徴とする。リルゾールは、ＡＬＳ治療のための使用可能な薬物であるが、短期の効果を提供するだけである。ＡＬＳ患者の生存を延長する薬物に対する緊急の必要性がある。ＡＬＳのトランスジェニック動物は、去勢＋ナンドロロン（アゴニスト）補給と比較して、去勢及びＡＲレベルの低減時により長く生存することが示された。去勢は、ＡＲレベルを低減し、これが延長した生存の理由であり得る。
【００１８】
アンドロゲンは、子宮増殖を促進する。より高いテストステロンレベルは、子宮類線維症のリスクを増大させる。ＳＡＲＤでの子宮類線維症の治療は、子宮類線維症の回避または治療を助けることになる。
【００１９】
本明細書では、ＬＢＤ及び代替結合／分解ドメイン（ＢＤＤ、ＬＢＤの外側、恐らくはＮＴＤ内に位置する）に結合し、ＡＲをアンタゴナイズし、ＡＲを分解し、それによりリガンド依存性及びリガンド非依存性ＡＲ活性を遮断する、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、インドリン、キノロン、イソキノリン、及びカルバゾールＳＡＲＤについて説明する。この新規機序は、全身的に（例えば、前立腺癌の場合）または局所的に（例えば、皮膚科的疾患）投与される場合、改善された有効性をもたらす。
【００２０】
Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症（ＳＢＭＡ−ケネディ病としても知られる）は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子における欠陥から生じる筋萎縮症である。  四肢近位及び球筋力低下は、場合によっては車椅子への依存を含む身体的制約をもたらす。変異は、アンドロゲン受容体（ｐｏｌｙＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインに付加された長引くポリグルタミン鎖をもたらす。内在性アンドロゲン（テストステロン及びＤＨＴ）によるこの伸長したｐｏｌｙＱ  ＡＲの結合及び活性化は、変異体アンドロゲン受容体の展開及び核移行をもたらす。これらのステップが発病に必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）及び良く理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療は存在しないが、症状誘導治療のみが存在する。細胞機構を利用してその分解を促進することによって、すなわち、ＳＡＲＤの使用を通じて、ケネディ病のｐｏｌｙＱ  ＡＲを毒性の近位メディエーターとして標的とする試みは、治療的介入に期待できる。本明細書において報告されるもの等の選択的アンドロゲン受容体分解剤は、様々なアンドロゲン受容体（全長、スプライス変異型、抗アンドロゲン抵抗性変異体、ｐｏｌｙＱ  ＡＲ多形を同様に分解する可能性がある）に結合し、分解することは、それらがＳＢＭＡの治療のための有望な手掛かりであることを示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を提供し、
【化１】
0006786520.tif 000002
式中、
Ｗ１及びＷ２が各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が各々独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨである場合、Ｈが、それぞれの位置においてＲ４、Ｑ、またはＲ３で任意に置換され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨでない場合、それぞれの位置が、非置換であり、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化２】
0006786520.tif 000003
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００２２】
別の実施形態において、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。
【００２３】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式ＩＩＩの構造によって表され、
【化３】
0006786520.tif 000004
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化４】
0006786520.tif 000005
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００２４】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式Ｖの構造によって表され、
【化５】
0006786520.tif 000006
式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｍ、及びｎが、式ＩＩＩの構造において記載される通りであり、ｌが、０または１であり、ｋが、０、１、または２である。
【００２５】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式ＶＩの構造によって表され、
【化６】
0006786520.tif 000007
式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｍ、及びｎが、式ＩＩＩの構造において記載される通りである。
【００２６】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式ＶＩＩの構造によって表され、
【化７】
0006786520.tif 000008
式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｍ、及びｎが、式ＩＩＩの構造において記載される通りである。
【００２７】
別の実施形態において、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、式ＩＶの構造によって表され、
【化８】
0006786520.tif 000009
式中、Ｚ、Ｙ、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、ｍ、及びｎが、式ＩＩＩの構造において記載される通りである。
【００２８】
別の実施形態において、本発明のＳＡＲＤ化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つの構造によって表される。インドール：
【化９】
0006786520.tif 000010
【化１０】
0006786520.tif 000011
【化１１】
0006786520.tif 000012
ベンズイミダゾール：
【化１２】
0006786520.tif 000013
ピロロ−ピリジン：
【化１３】
0006786520.tif 000014
インダゾール：
【化１４】
0006786520.tif 000015
インドリン：
【化１５】
0006786520.tif 000016
【化１６】
0006786520.tif 000017
イソキノリン及びキノリン：
【化１７】
0006786520.tif 000018
【００２９】
別の実施形態において、本発明の化合物は、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じてＡＲに結合する。別の実施形態において、本発明の化合物のうちのいくつかは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に更に結合する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−ＳＶ阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）。別の実施形態において、化合物は、ＡＲ−ＦＬ阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。別の実施形態において、化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、化合物は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する。
【００３０】
一実施形態において、本発明は、本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物を対象とする。別の実施形態において、薬学的組成物は、局所使用のために製剤化される。別の実施形態において、薬学的組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である。
【００３１】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明による化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。
【００３２】
一実施形態において、本発明は、進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または進行前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３３】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３４】
別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬに更に依存する。別の実施形態において、ＡＲ−ＳＶは、ＡＲ−Ｖ７またはＡｒｖ５６７ｅｓである。別の実施形態において、前立腺癌は、Ｗ７４１Ｌ変異もしくはＴ８７７Ａ変異、または他の抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異、あるいはそれらの任意の組み合わせを含有する、ＡＲに依存する。別の実施形態において、前立腺癌は、腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅に依存する。別の実施形態において、ＡＲの異種発現が存在する場合があり、それにより前立腺癌は、１人の患者において複数のＡＲ変種及び／または増幅に依存し得る。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、アンドロゲン受容体アンタゴニストは、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【００３５】
一実施形態において、対象におけるＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、本方法は、該対象においてＡＲ−全長のレベルを更に低減する。別の実施形態において、低減は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはＷ７４１Ｌ及びＴ８７７Ａ等の抗アンドロゲン抵抗性変異体を含むＡＲ−ＦＬ変種の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される。別の実施形態において、低減は、ＡＲ−ＦＬの分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、腫瘍内の増幅ＡＲ遺伝子からのＡＲの分解または阻害によって更に達成される。
【００３６】
一実施形態において、本発明は、対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、該対象に、本発明の化合物を投与することを含む、方法を対象とする。
【００３７】
一実施形態において、本発明は、対象におけるポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体のレベルの低減方法であって、本発明による化合物を投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、低減は、該ポリグルタミン（ｐｏｌｙＱ）ＡＲ多形体（ｐｏｌｙＱ−ＡＲ）の分解、阻害、または二重分解及び阻害機能によって達成される。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、短いｐｏｌｙＱ多形体または長いｐｏｌｙＱ多形体である。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、短いｐｏｌｙＱ多形体であり、本方法は、皮膚疾患を更に治療する。別の実施形態において、ｐｏｌｙＱ−ＡＲは、長いｐｏｌｙＱ多形体であり、該方法は、ケネディ病を更に治療する。
【００３８】
一実施形態において、本発明は、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００３９】
一実施形態において、本発明は、対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の本発明の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、以下の方法：（ａ）対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｂ）対象における皮脂産生の減少；（ｃ）対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｄ）対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｅ）女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｆ）対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｇ）対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｈ）対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｉ）対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｊ）動物における排卵の増加、調節、または改善；（ｋ）対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｌ）対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害；（ｍ）子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、あるいはそれらの任意の組み合わせを対象とし、本発明の化合物またはその薬学的組成物を投与することを含む。
【００４１】
本発明としてみなされる主題は、具体的に指摘され、特に明細書の結論部分において明白に主張される。しかしながら、本発明は、組織及び操作方法の両方に関して、その目的、特徴、及び利点と併せて、以下の詳細な説明を参照することにより、添付の図面と共に読まれる場合に最も良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１Ａ】本発明のＳＡＲＤ化合物：（Ａ）１４、１８、及び２０；（Ｂ）１１及び１２；ならびに（Ｃ）１１２３及び２７について、ＡＲトランス活性化の阻害を提示する。
【図１Ｂ】同上。
【図１Ｃ】同上。
【図２Ａ】本発明のＳＡＲＤ化合物（１１及び２０）を使用するＬＮＣａＰ細胞内の分解を明示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。
【図２Ｂ】ＬＮＣａＰ細胞成長に対するＡＲアンタゴニスト及びＳＡＲＤ１１の効果を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて６日間、図に示される通り処理し、３日目に培地を変えた。６日間の最後に、細胞を固定し、スルホローダミンブルー染料で染色した。
【図３】本発明のＳＡＲＤ化合物（１１、１２、及び２０）を使用するＡＲ−Ｖ７分解（ＰＣ３−ＡＲ−Ｖ７細胞）を提示する。ＰＣ−３前立腺癌細胞は、ＡＲ−Ｖ７のレンチウイルス構成体で安定してトランスフェクトされた血清であった。安定した細胞を選択した後、細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、図（μＭ）に示される通り処理し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットを行った。結果は、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７等の切断型バージョンのＡＲを分解する能力を有し、一方でエンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９は、ＡＲ−Ｖ７発現の効果を有しないことを示し、本発明のＳＡＲＤが、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９とは異なり、ＡＲ−Ｖ７依存性ＣＲＰＣを治療できることを示唆する。
【図４】ウェスタンブロットを介して、２０が、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶを分解したことを明示し、ＡＲ−ＳＶ駆動型ＣＲＰＣの治療におけるそれらの使用を更に支持する。
【図５】１１を使用する、ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲのＳＡＲＤ分解を提示する。
【図６Ａ】（Ａ）ＡＳＣ−Ｊ９、（Ｂ）ＡＲＮ−５０９、及び（Ｃ）１１を使用する、２２ＲＶ−１細胞におけるＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−Ｖ７のＳＡＲＤ分解を提示する。
【図６Ｂ】同上。
【図６Ｃ】同上。
【図７】１１が、ＬＢＤを欠くＡＲ−ＮＴＤ−ＤＢＤ−ヒンジ（Ａ／ＢＣＤ）ＡＲ構成体のトランス活性化を阻害することを提示する。（Ａ）ＡＲ  Ａ／ＢＣＤは、ＧＲＥ−ＬＵＣレポーター活性を増加させる。リガンド結合ドメインを欠くＡＲ  Ａ／ＢＣＤ構成体、または空のベクターを、ＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−レニラＬＵＣと共にＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を採取し、ルシフェラーゼアッセイを行った。（Ｂ）ＡＲ  Ａ／ＢＣＤ活性は、１１によって阻害された。リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡ／ＢＣＤ  ＡＲ構成体を、ＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−ＬＵＣと共にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、細胞を、図に示される通り処理し、トランスフェクションの４８時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行った。１１（ＳＡＲＤ）は、ＬＢＤを欠く構成体の活性を阻害し、ＬＢＤに加えて、代替部位への結合を確認した。（Ｃ）及び（Ｄ）非ＳＡＲＤアンタゴニストＡＲＮ−５０９及びエンザルタミドは、このＬＢＤを欠くＡＲ構成体の活性を阻害せず、試験した化合物のうち、本発明のＳＡＲＤだけが、リガンド非依存性ＡＲ活性を阻害する能力を有することを示唆した。
【図８Ａ】ＡＲトランス活性化研究において、化合物１１、１２、及び１４を、ガレテロン、ＥＰＩ−００１、及びエンザルタミドと比較するデータを提示する。（Ａ）１１、１２、及び１４、ガレテロン、ＥＰＩ−００１、及びエンザルタミド、ならびに（Ｂ）１１、ガレテロン、及びエンザルタミド。本発明のＳＡＲＤは、（ＡＲ−ＦＬ）処理をより強力に阻害した。
【図８Ｂ】同上。
【図９Ａ】１１が、ＡＲスプライス変異型を発現する侵襲性前立腺癌（２２ＲＶ−１）の腫瘍成長（ＡＲ−Ｖ７によって駆動される成長）を阻害したことを明示する。（Ａ）１１は、２２ＲＶ−１異種移植腫瘍研究において、腫瘍体積及び（Ｂ）腫瘍重量を著しく低減したが、ＡＲアンタゴニストのエンザルタミドは、ビヒクルと比較していかなる効果も有しなかった。（Ｃ）ＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−Ｖ７の腫瘍発現レベルは、エンザルタミドではなく、１１によって減少したことを示し、インビボ活性が、腫瘍におけるＡＲ分解と相関したことを明示し、（Ｄ）これらの動物における血清ＰＳＡが、この２２ＲＶ−１異種移植研究において、エンザルタミドではなく、１１によって減少したため、遺伝子発現におけるインビボ抗アンドロゲン性傾向を明示する。
【図９Ｂ】同上。
【図９Ｃ】同上。
【図９Ｄ】同上。
【図１０Ａ】１１が、ビヒクルと比較した場合に、１１で治療された動物における（Ａ）減少した腫瘍体積及び（Ｂ）重量、ならびに（Ｃ）血清ＰＳＡレベルを介して、ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植片成長を阻害したことを明示する。
【図１０Ｂ】同上。
【図１０Ｃ】同上。
【図１１】２７、２０、１２、２３、及び３２を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。ＳＡＲＤは、ｎＭ範囲で、すなわち、それらのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示した。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体を分解する能力を明示する。
【図１２】２２ＲＶ−１ウェスタンブロットを提示する。２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物２０、２４、及び３０で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。化合物２０、２４、及び３０は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、ＳＡＲＤが、野生型またはＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌を克服でき得ることを示唆する。
【図１３】３１対ガレテロンを使用する、ＬＮＣａＰ細胞（上）及び２２ＲＶ−１細胞（下）における分解を提示する。図１１（ＬＮＣａＰ）及び図１２（２２ＲＶ−１）についてレジェンドに記載される方法を使用し、３１をガレテロン（臨床的リードＳＡＲＤ）と比較した。３１は、ＬＮＣａＰ（変異体ＡＲを有するＴ８７７Ａ変異）及び２２ＲＶ−１（ＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶに依存する成長）両方の細胞においてＳＡＲＤ活性を明示したが、ガレテロンは、これらのモデルにおいてＡＲ分解をほとんどまたは全く明示しなかった。
【図１４】用量応答の１２またはＡＲＮ−５０９を使用して、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。図１１（ＬＮＣａＰ）についてレジェンドに記載される方法を使用し、１２のＳＡＲＤ活性を既知のＳＡＲＤ  ＡＲＮ−５０９と比較した。１２は、ｎＭ範囲（１００〜１０００ｎＭ）で活性を明示したが、ＡＲＮ−５０９は、１０，０００ｎＭにおいて活性を有しただけであった。
【図１５】３１を使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１２（２２ＲＶ−１）についてレジェンドに記載される方法を使用し、３１のＳＡＲＤ活性は、全長（ＡＲ）及び切断型スプライス変異型（ＡＲ−Ｖ７）アンドロゲン受容体の分解として明示された。
【図１６】７０及び７３を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。図１１（ＬＮＣａＰ）についてレジェンドに記載される方法を使用し、７０及び７３のＳＡＲＤ活性は、１００ｎＭという低い濃度で明示された。これは、本発明のベンズイミダゾールが、強力なＳＡＲＤ活性も明示することを示す。
【図１７Ａ】ＳＡＲＤが、（Ｃ末端におけるＬＢＤに加えて）ＡＲのＮ末端ドメインに結合することを示唆する、生物物理学的データを提示する。（Ａ）及び（Ｂ）蛍光強度の用量依存的シフト、すなわち蛍光消光は、ＡＲ  ＡＦ−１でインキュベートされた場合に１１で観察された。ＡＦ−１におけるチロシン残基に対応する、３０７ｎｍで観察された蛍光肩は、１１によってシフトされる。全体蛍光はまた、１１によって顕著に変更される。（Ｃ）示されるデータを、対照と１１処理試料との間の蛍光の差（化合物の不在下での蛍光−化合物の存在下での蛍光）としてプロットし、用量依存的増加が、１１の存在下で観察された。累積的に、これらのデータは、１１とＡＲ  ＡＦ−１との間の直接相互作用を示唆する。
【図１７Ｂ】同上。
【図１７Ｃ】同上。
【図１８】本発明のＳＡＲＤ化合物（１００）を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を明示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。
【図１９】図１２について上記の通りウェスタンブロットを介して、１００、１０２、及び１３０が、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶを分解したことを明示する。１００、１０２、及び１３０は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、本発明のインドリン及びイソキノリンＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌を克服でき得ることを示唆する。
【図２０】１３０対ガレテロンを使用する、図１２について上記の通り、２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。１３０を、ガレテロン（臨床的リードＳＡＲＤ）と比較した。１１４は、２２ＲＶ−１（ＡＲ−ＳＶに依存する成長、ＬＢＤを欠くＡＲ変異型）細胞におけるＳＡＲＤ活性を明示し、ガレテロンに相当していた。
【図２１】１３５及び１０２を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。図１１についてレジェンドに記載される方法を使用し、１３５及び１０２のＳＡＲＤ活性が明示された。これらの化合物は、部分的に、変異体ＡＲ（Ｔ８７７Ａ）を完全に分解し、これらのような本発明のキノリン及びインドリンＳＡＲＤが、進行前立腺癌及び／またはＣＲＰＣのにおいて有用であり得ることを示唆する。
【図２２】１０３及び１０４を使用する、ＬＮＣａＰ細胞及び２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１１（ＬＮＣａＰ）及び図１２（２２ＲＶ−１）についてレジェンドに記載される方法を使用し、１０３及び１０４は、ＬＮＣａＰ（Ｔ８７７Ａ変異を有する変異体ＡＲ）及び２２ＲＶ−１（ＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶに依存する成長）の両方において、ＳＡＲＤ活性を明示した。
【図２３】１３０を使用する、２２ＲＶ−１における分解を提示する。図１２についてレジェンドに記載される方法を使用し、化合物１３０は、少なくとも１０μＭ濃度でＳＡＲＤ活性を明示した。
【図２４】１３４及び１３０を使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１２についてレジェンドに記載される方法を使用し、化合物１３４及び１３０は各々、少なくとも１０μＭ濃度でＳＡＲＤ活性を明示した。
【図２５】１０１、１０５、１０６、１０７、及び１０８を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。上記図１１についての方法を使用し、１０１、１０５、１０６、１０７、及び１０８は各々、ｎＭ範囲でＡＲを分解する能力を明示した。
【図２６】２００及びＡＲＮ−５０９を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を描く。２００で処理したＬＮＣａＰ細胞を溶解し、上記の通り、ウェスタンブロット分析に供した。
【図２７】２００及び２０２を使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を描く。２００または２０２で処理した２２ＲＶ−１細胞を溶解し、上記の通り、ウェスタンブロット分析に供した。
【図２８】２０２を使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を描く。２０２で処理した２２ＲＶ−１細胞を溶解し、上記の通り、ウェスタンブロット分析に供した。
【図２９Ａ】本発明のＳＡＲＤ化合物についてのトランス活性化データ、結合、ならびにＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶ分解を描く。（Ａ）４２（ＩＣ５０＝１０１５ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝８６．１ｎＭ）についてのトランス活性化データを提示する。（Ｂ）４１（ＩＣ５０＝１０，０００ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝８４．３ｎＭ）についてのトランス活性化データを提示する。（Ｃ）（１）１３２（ＩＣ５０＝９７８．１ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝３５３．２ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型分解を提示する。（Ｄ）（１）４０（ＩＣ５０＝１０３２．１ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝１３４．９ｎＭ）についてのトランス活性化データを提示する。（Ｅ）（１）９２（ＩＣ５０＝９４６．８ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型Ｄ５６７ｅｓ分解を提示する。（Ｆ）（１）３９（ＩＣ５０＝２３３．８ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝７１９．９ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解を提示する。（Ｇ）（１）３８（ＩＣ５０＝３１８．４ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝３３１．８ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型ＡＲ−Ｖ７分解を提示する。（Ｈ）（１）１１（ＩＣ５０＝９６．４ｎＭ）及び３７（ＩＣ５０＝９４．０ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝２５２．６ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型分解を提示する。（Ｉ）（１）３６（ＩＣ５０＝１１４２．０ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝３１５．３ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解を提示する。（Ｊ）（１）１１５（ＩＣ５０＝２４４．４ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝７１．５ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型ＡＲ−Ｖ７分解を提示する。（Ｋ）（１）３５（ＩＣ５０＝９８．４７ｎＭ（データ図示せず））及び結合（Ｋｉ＝１５５．７ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解を提示する。（Ｌ）（１）２０５（ＩＣ５０＝１０７９．１ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝９０．７ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型ＡＲ−Ｖ７分解を提示する。（Ｍ）（１）１１４（ＩＣ５０＝８３４．７ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝２０４．４ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型ＡＲ−Ｖ７分解を提示する。（Ｎ）（１）２０４（ＩＣ５０＝１０２５．４ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝８０９．６ｎＭ）についてのトランス活性化データを提示する。（Ｏ）（１）３４（ＩＣ５０＝ｎＭ）及び結合（Ｋｉ＝ｎＭ）についてのトランス活性化データ、（２）ＡＲ全長分解、ならびに（３）ＡＲスプライス変異型分解を提示する。
【図２９Ｂ】同上。
【図２９Ｃ】同上。
【図２９Ｄ】同上。
【図２９Ｅ】同上。
【図２９Ｆ】同上。
【図２９Ｇ】同上。
【図２９Ｈ】同上。
【図２９Ｉ】同上。
【図２９Ｊ】同上。
【図２９Ｋ】同上。
【図２９Ｌ】同上。
【図２９Ｍ】同上。
【図２９Ｎ】同上。
【図２９Ｏ】同上。
【図３０Ａ】ハーシュバーガーアッセイを提示する。マウス（６〜７週齢）を、ビヒクルまたは示されたＳＡＲＤ（１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回）で１４日間、経口的に治療した。動物を犠牲死させ、精嚢重量を記録して表した。結果：（Ａ）及び（Ｄ）ＳＡＲＤは、様々な程度の減少した精嚢重量を明示し、（Ｂ）は、体重が増加し、（Ｃ）は、前立腺重量が減少した。この挙動は、本発明のＳＡＲＤによって及ぼされるインビボ抗アンドロゲン性効果と一致する。
【図３０Ｂ】同上。
【図３０Ｃ】同上。
【図３０Ｄ】同上。
【図３１】１０３は、低い血漿中レベルに依らず、前立腺癌腫瘍成長を示したことを明示する。ＳＡＲＤ  １０３は、腫瘍中に選択的に蓄積した。ＮＳＧマウスに患者由来の前立腺癌異種移植片を埋め込んだ。動物を１４日間治療し、腫瘍体積を週２回測定した。動物を犠牲死させ、１０３を血清及び腫瘍から抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。１０３は、腫瘍中に選択的に蓄積し、血漿中よりほぼ１０倍多い腫瘍蓄積を伴い、恐らくは低レベルの血漿中ＳＡＲＤに依らない抗腫瘍活性についての説明を提供する。
【図３２】１０３及び３６で治療されたマウス異種移植モデルにおけるデータを提示する。腫瘍体積の変化率（％）を、１０３及び３６を使用して提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、ＮＳＧマウスに埋め込んだ（５００万個の細胞／マウス）。腫瘍が７０〜２００ｍｍ３に到達した後、動物をランダム化し、ＳＡＲＤで治療した（１００ｍｇ／ｋｇ／１日２回）。腫瘍体積を一定間隔で測定し、ベースラインからの変化率（％）として表した。３６は、腫瘍成長を著しく阻害した。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
例証の簡潔性及び明白性のために、図に示される要素が、必ずしも原寸通り描かれているわけではないことを理解されたい。例えば、要素のうちのいくつかの寸法は、明白性のために、他の要素に対して誇張され得る。更に、適切と見なされる場合、参照番号は、図面の間で繰り返され、対応する要素または類似要素を示し得る。
【００４４】
以下の詳細な説明において、多くの特定の詳細が、本発明の完全な理解を提供するために記載される。しかしながら、本発明が、これらの特定の詳細なしに実施され得ることは、当業者によって理解されるだろう。他の例において、周知の方法、手順、及び成分は、本発明を不明瞭にしないように詳細に説明されていない。
【００４５】
アンドロゲンは、ＡＲ（転写因子のステロイド受容体スーパーファミリーのメンバー）に結合することによって細胞内で作用する。前立腺癌（ＰＣａ）の成長及び維持は、アンドロゲンを循環させることによって主に制御されるため、ＰＣａの治療は、ＡＲを標的とする治療法に大きく依存する。受容体活性化を妨害するための、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、またはヒドロキシフルタミド等のＡＲアンタゴニストでの治療は、ＰＣａの成長を低減するために、過去において良好に使用されてきた。現在使用可能な全てのＡＲアンタゴニストは、ＡＲに競合的に結合し、ＮＣｏＲ及びＳＭＲＴ等のコリプレッサーを動員して、標的遺伝子の転写を抑制する。しかしながら、変更された細胞内シグナル伝達、ＡＲ変異、及び増加したコアクチベーターの発現は、アンタゴニストの機能障害、または更にはアンタゴニストの、アゴニストへの変容につながる。研究は、ＡＲ内のＷ７４１及びＴ８７７の変異が、ビカルタミド及びヒドロキシフルタミドをそれぞれアゴニストに変換することを明示した。同様に、増加した細胞内サイトカインは、ＡＲ応答性プロモーターに対するコリプレッサーの代わりにコアクチベーターを動員し、後にビカルタミドをアゴニストに変換する。
【００４６】
アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に対する初期応答に依らず、ＰＣａの疾患進行は不可避であり、癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）として出現する。去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）再出現の主な理由は、以下のような代替機序によるアンドロゲン受容体（ＡＲ）の再活性化である。
（ａ）イントラクラインアンドロゲン合成、
（ｂ）リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現、
（ｃ）アンタゴニストに抵抗する能力を持つＡＲ−ＬＢＤ変異、
（ｄ）例えば、ＡＲ遺伝子増幅またはＡＲ変異に起因する、低いアンドロゲンレベルへのＡＲの超増感、
（ｅ）腫瘍内のＡＲ遺伝子の増幅、及び
（ｆ）コアクチベーターの過剰発現。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、増殖のために、病原性及び抵抗性を付与する変異及び／もしくは野生型を含むＡＲ全長（ＡＲ−ＦＬ）、ならびに／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）に依存する、前立腺癌（ＰＣａ）細胞及び腫瘍の成長を阻害する。
【００４８】
本発明に従い、「選択的アンドロゲン受容体分解剤」（ＳＡＲＤ）化合物は、増殖のために、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）に依存する、ＰＣａ細胞及び腫瘍の成長を阻害することができるアンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に結合しない。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲの代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）及び代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）の両方に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲのＮ末端ドメイン（ＮＴＤ）及びリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）の両方に結合する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、Ｎ末端ドメイン（ＮＴＤ）依存性構成的活性型ＡＲ−ＳＶによって駆動される成長を阻害することができる。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じてＡＲを阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、強力な（すなわち、高い効能があり、高い有効性の）選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストであり、他の既知のＡＲアンタゴニスト（例えば、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、及びアビラテロン）より強力にＡＲをアンタゴナイズする。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、従来のアンタゴニストによって阻害することができないＡＲ−ＳＶを標的とする、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を更に有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶを標的とする、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＦＬを更に標的とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＳＶの構成的活性化を阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−ＦＬの構成的活性化を更に阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）及びＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）を分解する、選択的アンドロゲン受容体アンタゴニストである。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ  ＬＢＤとは異なるドメインへの結合を通じてＡＲを分解する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、任意の使用可能なＣＲＰＣ治療薬と��異なる、二重分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、イントラクラインアンドロゲン合成、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現、及びアンタゴニストに抵抗する能力を持つＡＲ−ＬＢＤ変異等の代替機序によって、ＡＲの再活性化を阻害する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、病原性の方法で変更された細胞環境に存在する、再活性化アンドロゲン受容体を阻害する。
【００４９】
ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の非限定例は、ＡＲ−Ｖ７及びＡＲｖ５６７ｅｓ（ＡＲ−Ｖ１２として知られる）である。抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ変異の非限定例は、Ｗ７４１Ｌ変異及びＴ８７７Ａ変異である。ＡＲ−Ｖ７は、ＬＢＤを欠くＡＲのスプライス変異型である。それは構成的に活性であり、侵襲性ＰＣａ及び内分泌療法への抵抗に関与することが明示されてきた。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を通じてＡＲに結合する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、ＡＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）に更に結合する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）阻害活性を呈する（すなわち、ＡＲ−ＳＶアンタゴニストである）、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）阻害活性を更に呈する（すなわち、ＡＲ−ＦＬアンタゴニストである）。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）分解活性を呈する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物は、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）分解活性を更に呈する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能を有する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を更に有する。別の実施形態において、本発明は、二重ＡＲ−ＳＶ及びＡＲ−ＦＬ分解、ならびにＡＲ−ＳＶ及びＡＲ−ＦＬ阻害機能を有する、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、いかなる他のアンタゴニストでも治療することができないＣＲＰＣの治療に使用するための、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ−ＳＶを分解することによって、ＣＲＰＣの治療に使用するための、新規の選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００５６】
一実施形態において、本発明による新規のＳＡＲＤ化合物は、通常はＡＲアンタゴニストをアゴニストに変換するＡＲ変異体において、それらのアンタゴニスト活性を維持する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＡＲ変異体Ｗ７４１及びＴ８７７に対するそれらのアンタゴニスト活性を維持する。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＬＢＤ標的化剤が有効でない変更された細胞環境内で、アンタゴニスト活性を引き出す。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、ＮＴＤ依存性ＡＲ活性が構成的活性型である、変更された細胞環境内で、アンタゴニスト活性を引き出す。
【００５７】
選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物
一実施形態において、本発明は、式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化１８】
0006786520.tif 000019
式中、
Ｗ１及びＷ２が各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が各々独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨである場合、Ｈが、それぞれの位置においてＲ４、Ｑ、またはＲ３で任意に置換され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨでない場合、それぞれの位置が、非置換であり、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化１９】
0006786520.tif 000020
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３及びＲ４が独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮから選択され、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００５８】
別の実施形態において、式ＩのＷ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は各々独立して、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ１は、Ｎである。別の実施形態において、Ｗ２は、Ｎである。別の実施形態において、Ｗ１は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ２は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ３は、Ｎである。別の実施形態において、Ｗ４は、Ｎである。別の実施形態において、Ｗ５は、Ｎである。別の実施形態において、Ｗ６は、Ｎである。
【００５９】
別の実施形態において、Ｗ１は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ２は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ３は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ４は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ５、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ５は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ６は、ＣＨである。別の実施形態において、Ｗ６は、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、及びＷ５は、ＣＨである。
【００６０】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化２０】
0006786520.tif 000021
式中、
【化２１】
0006786520.tif 000022
が、単一または二重結合であり、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化２２】
0006786520.tif 000023
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６１】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化２３】
0006786520.tif 000024
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化２４】
0006786520.tif 000025
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６２】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化２５】
0006786520.tif 000026
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化２６】
0006786520.tif 000027
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６３】
一実施形態において、本発明は、式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化２７】
0006786520.tif 000028
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化２８】
0006786520.tif 000029
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ケト（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数であり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である。
【００６４】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化２９】
0006786520.tif 000030
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化３０】
0006786520.tif 000031
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ケト（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６５】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３１】
0006786520.tif 000032
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化３２】
0006786520.tif 000033
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ケト（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６６】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３３】
0006786520.tif 000034
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｍが、１〜３の整数であり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である。
【００６７】
一実施形態において、本発明は、式ＩＸａ、ＩＸｂ、ＩＸｃ、またはＩＸｄの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３４】
0006786520.tif 000035
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００６８】
一実施形態において、本発明は、式Ｘの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３５】
0006786520.tif 000036
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｍが、１〜３の整数であり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である。
【００６９】
一実施形態において、本発明は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、またはＸＩｄの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３６】
0006786520.tif 000037
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００７０】
一実施形態において、本発明は、式ＸＩＩの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３７】
0006786520.tif 000038
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である。
【００７１】
一実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃ、またはＩＩＩＩｄの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３８】
0006786520.tif 000039
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮである。
【００７２】
一実施形態において、本発明は、式ＸＩＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化３９】
0006786520.tif 000040
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＣＯＲであり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００７３】
一実施形態において、本発明は、式ＸＶの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とし、
【化４０】
0006786520.tif 000041
式中、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である。
【００７４】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、水素である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、ハロゲンである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、Ｆである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、Ｂｒである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、Ｃｌである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、Ｉである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、ＣＮである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、ＮＯ２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、任意に置換された直鎖または分岐アルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、ＣＨ３である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、アルコキシである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩの化合物のＱは、ＯＣＨ３である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、ＣＦ３である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、任意に置換されたフェニルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＱは、非置換フェニルである。
【００７５】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、水素である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、ハロゲンである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、Ｆである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、Ｃｌである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、Ｂｒである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、Ｉである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、ＣＮである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、ＣＯＯＨである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、ＮＯ２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ３は、ＣＦ３である。
【００７６】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、水素である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、ハロゲンである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、Ｆである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、Ｃｌである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、Ｂｒである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、Ｉである。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＲ４は、ＣＮである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、ＣＯＯＨである。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＲ４は、ＮＯ２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＲ４は、ＣＦ３である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、メチルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物のＲ４は、ＣＯＯＲである。
【００７７】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＣＮである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＮＯ２である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＣＯＯＨである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＣＯＲである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＮＨＣＯＲである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＣＯＮＨＲである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、パラ位置にある。
【００７８】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、ＣＦ３である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、Ｆである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、Ｉである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、Ｂｒである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、Ｃｌである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、ＣＮである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、Ｃ（Ｒ）３である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＹは、メタ位置にある。
【００７９】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、ＣＮであり、Ｙは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｚは、ＮＯ２であり、Ｙは、ハロゲンである。別の実施形態において、Ｚは、ＣＮであり、Ｙは、ハロゲンである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＺは、パラ位置にあり、Ｙは、メタ位置にある。
【００８０】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、水素である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ハロゲンである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＣＮである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＮＯ２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、アリールである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、フェニルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＣＯＯＨである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＣＯＯＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＣＯＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＮＨＣＯＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＣＯＮＨＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＯＨである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＯＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＳＨである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＳＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＮＨ２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ＮＨＲである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｎ（Ｒ）２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物のＲ２は、−ＳＯ２−アリールである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、−ＳＯ２−フェニルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、−ＣＯ−アリールである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、アリールアルキルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、ベンジルである。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲ２は、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルである。
【００８１】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物のＲ１は、ＣＨ３である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物のＲ１は、ＣＦ３である。
【００８２】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物のＴは、ＯＨである。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物のＴは、ＯＣＨ３である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ及びＸＩＶの化合物のＴは、
【化４１】
0006786520.tif 000042
である。
【００８３】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のＲは、アルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ジハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、トリハロアルキルである。別の実施形態において、Ｒは、ＣＨ２Ｆである。別の実施形態において、Ｒは、ＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒは、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒは、ＣＦ２ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒは、アリールである。別の実施形態において、Ｒは、フェニルである。別の実施形態において、Ｒは、Ｆである。別の実施形態において、Ｒは、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒは、Ｂｒである。別の実施形態において、Ｒは、Ｉである。別の実施形態において、Ｒは、アルケニルである。別の実施形態において、Ｒは、ヒドロキシル（ＯＨ）である。
【００８４】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｍは、１である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｍは、２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｍは、３である。
【００８５】
一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｎは、１である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｎは、２である。一実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のｍは、３である。
【００８６】
一実施形態において、本発明は、以下の構造から選択される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を対象とする。
【００８７】
インドール：
【化４２】
0006786520.tif 000043
【化４３】
0006786520.tif 000044
【化４４】
0006786520.tif 000045
ベンズイミダゾール：
【化４５】
0006786520.tif 000046
ピロロ−ピリジン：
【化４６】
0006786520.tif 000047
インダゾール：
【化４７】
0006786520.tif 000048
インドリン：
【化４８】
0006786520.tif 000049
【化４９】
0006786520.tif 000050
イソキノリン及びキノリン：
【化５０】
0006786520.tif 000051
カルバゾール：
【化５１】
0006786520.tif 000052
【００８８】
「ヘテロシクロアルキル」基という用語は、一実施形態において、環の一部として、炭素原子に加えて硫黄、酸素、窒素、またはそれらの任意の組み合わせを含むシクロアルキル構造を指す。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、３〜１２員環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、６員環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、５〜７員環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、４〜８員環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキル環は、別の飽和または不飽和シクロアルキルまたは複素環式３〜８員環に縮合され得る。別の実施形態において、複素環式環は、飽和環である。別の実施形態において、複素環式環は、不飽和環である。別の実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピロリジン、またはピペラジンである。
【００８９】
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環を指す。シクロアルキル基は、環がそれらの存在によって芳香族にされない限り、環に１つ以上の炭素−炭素二重結合を有し得る。シクロアルキル基の例には、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル等）、飽和環式及び二環式テルペン、ならびに（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基（シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、不飽和環式及び二環式テルペンが含まれるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であり得るか、または１つもしくは２つの置換基によって置換され得る。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式環または二環式環である。
【００９０】
「アルキル」という用語は、一実施形態において、直鎖、分岐鎖、及び環式アルキル基を含む、飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜７個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、１〜４個の炭素を有する。別の実施形態において、環式アルキル基は、３〜８個の炭素を有する。別の実施形態において、環式アルキル基は、３〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。別の実施形態において、分岐アルキルは、１〜５個の炭素のハロアルキル側鎖によって置換されたアルキルである。アルキル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００９１】
「ヘテロアルキル」という用語は、炭素のうちの１つ以上が、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせによって置換される、上に定義されるいずれかのアルキルを指す。
【００９２】
「アリールアルキル」基は、アルキル及びアリールが、上に定義される通りである、アリールに結合されたアルキルを指す。アリールアルキル基の例は、ベンジル基である。
【００９３】
「アルケニル」基は、別の実施形態において、１つ以上の二重結合を有する直鎖、分岐鎖、及び環式基を含む、不飽和炭化水素を指す。アルケニル基は、１つの二重結合、２つの二重結合、３つの二重結合等を有し得る。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜１２個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜６個の炭素を有する。別の実施形態において、アルケニル基は、２〜４個の炭素を有する。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロヘキセニル等である。アルケニル基は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ、及び／もしくはチオアルキルによって置換されていてもよい。
【００９４】
「アリール」基は、少なくとも１つの炭素環式芳香族基または複素環式芳香族基を有する芳香族基を指し、非置換であるか、またはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、またはチオもしくはチオアルキルから選択される１つ以上の基によって置換されていてもよい。アリール環の非限定例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル等である。一実施形態において、アリール基は、４〜８員環である。別の実施形態において、アリール基は、４〜１２員環である（複数可）。別の実施形態において、アリール基は、６員環である。別の実施形態において、アリール基は、５員環である。別の実施形態において、アリール基は、２〜４縮合環系である。別の実施形態において、アリールは、フェニルである。
【００９５】
「ハロアルキル」基は、別の実施形態において、上に定義されるアルキル基を指し、１つ以上のハロゲン原子によって、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩによって置換されている。
【００９６】
「ヒドロキシル」基は、別の実施形態において、ＯＨ基を指す。本発明の化合物におけるＴ、Ｑ、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４が、ＯＲである場合、対応するＲが、ＯＨでないことは当業者によって理解される。
【００９７】
一実施形態において、「ハロゲン」または「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンを指す。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、本明細書に記載される化合物、及び／もしくはその誘導体、異性体、代謝物、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形体、結晶体、またはそれらの組み合わせの使用を提供する。
【００９９】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、酸または塩基との反応によって産生され得る、化合物の「薬学的に許容される塩」を利用する。
【０１００】
本発明の方法の化合物のアミンの好適な薬学的に許容される塩は、無機酸から、または有機酸から調製されてもよい。一実施形態において、アミンの無機塩の例は、重硫酸塩、ホウ酸塩、臭化物、塩化物、ヘミ硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩（ヒドロキシエタンスルホネート）、ヨウ素酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、硝酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸（アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ハロゲン置換アルキルスルホン酸塩、ハロゲン置換アリールスルホン酸塩）、スルホン酸塩、及びチオシアン酸塩である。
【０１０１】
一実施形態において、アミンの有機塩の例は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボキシル、及びスルホンクラスから選択されてよく、この例は、酢酸塩、アルギニン、アスパラギン酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アントラニル酸塩、アルゲン酸塩、アルカンカルボン酸塩、置換アルカンカルボン酸塩、アルギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ブチル酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、カルボン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、桂皮酸塩、ジカルボン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシルスルホン酸塩、二塩酸塩、デカン酸塩、エナント酸塩、エタンスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、フッ化物、ガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルセプト酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メチレンビス（β−オキシナフトエート）、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、メチルスルホン酸塩、一カリウムマレイン酸塩、ムチン酸塩、モノカルボン酸塩、硝酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ナプシル酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、オキサル酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、ピクリン酸塩、フェニル安息香酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、フタル酸塩、ペクチン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、ステアリン酸塩、スルファニル酸塩、塩基性酢酸塩、酒石酸塩、テオフィリン酢酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、テレフタル酸塩、タンニン酸塩、テオクル酸塩、トリハロ酢酸塩、トリエチオダイド、トリカルボン酸塩、ウンデカン酸塩、及び吉草酸塩である。
【０１０２】
一実施形態において、カルボン酸またはフェノールの無機塩の例は、アンモニウム；リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムを含めたアルカリ金属；カルシウム、マグネシウム、アルミニウムを含めたアルカリ土類金属；亜鉛、バリウム、コリン、第四級アンモニウムから選択されてもよい。
【０１０３】
別の実施形態において、カルボン酸またはフェノールの有機塩の例は、アルギニン、脂肪族有機アミン、脂環式有機アミン、芳香族有機アミン、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ヒドラバミン、イミダゾール、リジン、メチルアミン、メグラミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ニコチンアミド、有機アミン、オルニチン、ピリジン、ピコリン、ピペラジン、プロカイン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トロメタミン、及び尿素を含めた有機アミンから選択され得る。
【０１０４】
一実施形態において、塩は、従来の手段によって、例えば生成物の遊離塩基または遊離酸形態を、適切な酸または塩基の１つ以上の相当物と、塩が不溶性である溶媒もしくは培地中、または真空で除去される水等の溶媒中で反応させることによって、または凍結乾燥させることによって、または既存の塩のイオンを別のイオンもしくは好適なイオン交換樹脂と交換することによって形成され得る。
【０１０５】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の薬学的に許容される塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のアミンの塩を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物のフェノールの塩を利用する。
【０１０６】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの遊離塩基、遊離酸、非電荷性、もしくは非複合化化合物、及び／またはその異性体、薬学的生成物、水和物、多形体、またはそれらの組み合わせを利用する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の異性体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の薬学的生成物を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の水和物を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の多形体を利用する。一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の代謝物を利用する。別の実施形態において、本発明の方法は、本明細書に記載される、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物、または別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の異性体、代謝物、薬学的生成物、水和物、多形体を含む組成物を利用する。
【０１０８】
一実施形態において、「異性体」という用語には、光学的異性体及び類似体、構造的異性体及び類似体、立体構造的異性体及び類似体等が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
一実施形態において、「異性体」という用語は、ＳＡＲＤ化合物の光学的異性体を包含することを意味する。本発明のＳＡＲＤが、少なくとも１つのキラル中心を含有することは、当業者によって理解されるであろう。したがって、本発明の方法において使用されるＳＡＲＤは、光学的活性形態またはラセミ形態で存在し、単離され得る。いくつかの化合物は、多形も呈し得る。本発明は、その形態が、本明細書に記載されるアンドロゲン関連病態の治療において有用な特性を有する、いかなるラセミ形態、光学的活性形態、多形形態、もしくは立体異性形態、またはそれらの混合物をも包含することが理解されるべきである。一実施形態において、ＳＡＲＤは、純粋な（Ｒ）−異性体である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、純粋な（Ｓ）−異性体である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物である。別の実施形態において、ＳＡＲＤは、等量の（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を含むラセミ混合物である。光学的活性形態の調製方法は、当該技術分野において周知である（例えば、再結晶化技法によるラセミ形態の解像による、光学的活性型出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による）。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、化合物の水和物を更に含む。本発明は、本明細書に記載される化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドの使用も含む。
【０１１１】
一実施形態において、「水和物」という用語は、当該技術分野において既知の通り、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその他を指す。
【０１１２】
本発明は、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の代謝物の使用を提供する。一実施形態において、「代謝物」は、代謝または代謝性プロセスによって別の物質から産生される任意の物質を意味する。
【０１１３】
一実施形態において、本発明の化合物は、実施例１〜４に従って調製される。
選択的アンドロゲン受容体分解剤の生物活性
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、上述される式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの構造によって表される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩
【０１１４】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１５】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、以下の構造から選択される、治療上有効な量の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
インドール：
【化５２】
0006786520.tif 000053
【化５３】
0006786520.tif 000054
【化５４】
0006786520.tif 000055
ベンズイミダゾール：
【化５５】
0006786520.tif 000056
ピロロ−ピリジン：
【化５６】
0006786520.tif 000057
インダゾール：
【化５７】
0006786520.tif 000058
インドリン：
【化５８】
0006786520.tif 000059
【化５９】
0006786520.tif 000060
イソキノリン及びキノリン：
【化６０】
0006786520.tif 000061
カルバゾール：
【化６１】
0006786520.tif 000062
【０１１７】
別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである。別の実施形態において、前立腺癌は、増殖のために、ＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、対象への化合物の投与は、該対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。
【０１１８】
一実施形態において、本発明の方法は、前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、対象における進行前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、または生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、本発明の方法は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、阻害、緩和ケアの提供、またはそれに罹患している対象の生存期間の増加を対象とする。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、高いまたは増加する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。
【０１１９】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つによって表される。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、進行前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または進行前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つによって表される。
【０１２１】
一実施形態において、本発明は、転移性前立腺癌及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または転移性前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つによって表される。
【０１２２】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、該対象に、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つによって表される。
【０１２３】
一実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物及び／またはそれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害、または去勢抵抗性前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加に使用することができる。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法を更に受ける。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、「増加する」及び「延長する」という用語は、全て同じ意味及び質を有するものとして同義的に使用することができ、これらの用語は、一実施形態において、時間の延長を指す。別の実施形態において、本明細書で使用される場合、「増加する」、「増加すること」、「増加した」という用語は、同義的に使用することができ、漸進的に（サイズ、量、数、または強度において）大きくなる実体を指し、例えば、この実体は、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）または前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）である。
【０１２５】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、非転移性前立腺癌に罹患している対象において無転移生存期間（ＭＦＳ）を増加させるために使用され得る。一実施形態において、非転移性前立腺癌は、非転移性進行前立腺癌である。別の実施形態において、非転移性前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１２６】
一実施形態において、本明細書に記載されるＳＡＲＤ化合物、及び／またはそれを含む組成物を使用して、二重作用、例えば、前立腺癌の治療及び転移の予防を提供することができる。一実施形態において、治療される前立腺癌は、進行前立腺癌である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、治療される前立腺癌は、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１２７】
去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）への進行のリスクが高い進行前立腺癌を有する男性は、一実施形態において、２０ｎｇ／ｄＬ超の血清総テストステロン濃度でのＡＤＴ中の男性であるか、または別の実施形態において、ＡＤＴの開始時に、（１）確認されたグリーソン型４もしくは５前立腺癌、（２）転移性前立腺癌、（３）３ヶ月未満のＰＳＡ倍加時間、（４）ＰＳＡ≧２０ｎｇ／ｍＬ、または（５）原因局所療法（根治的前立腺摘出術または放射線療法）後３年未満のＰＳＡ再発のうちのいずれかを有していた、進行前立腺癌を有する男性である。
【０１２８】
高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌（高リスクｎｍＣＲＰＣ）を有する男性には、およそ１８ヶ月以下の予想無進行生存期間を有する、急速ＰＳＡ倍加時間を有する者が含まれ得る（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｋ，Ｍｏｕｌ  ＪＷ，Ｇｌｅａｖｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．２０１３．Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｏｎｃｅ−ｄａｉｌｙ  ｏｒａｌ  ｚｉｂｏｔｅｎｔａｎ（ＺＤ４０５４）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃ  Ｐｒｏｓｔ  Ｄｉｓ．Ｆｅｂ；１６：１８７−１９２）。この比較的速い疾患の進行は、このような個人に対する新規療法の重要性を強調する。一実施形態において、ＰＳＡレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、８ｎｇ／ｍＬ超である。一実施形態において、ＰＳＡ倍加時間は、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、８ヶ月未満である。別の実施形態において、ＰＳＡ倍加時間は、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、１０ヶ月未満である。一実施形態において、総血清テストステロンレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、２０ｎｇ／ｍＬ超である。一実施形態において、血清遊離テストステロンレベルは、高リスクｎｍＣＲＰＣに罹患している対象において、精巣摘出された男性において観察されるレベルより高い。
【０１２９】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存期間を増加させるために、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストと併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３０】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存期間を増加させるために、抗プログラム死受容体１（抗ＰＤ−１）薬（例えば、ＡＭＰ−２２４、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−５５４等）と併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３１】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、前立腺癌に罹患している対象の無進行生存期間または全生存を増加させるために、抗ＰＤ−Ｌ１薬（例えば、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ，ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ等）と併せて使用されてもよい。別の実施形態において、前立腺癌は、進行前立腺癌である。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、外科的に去勢されている。別の実施形態において、対象は、化学的に去勢されている。
【０１３２】
ある特定の実施形態、前立腺癌、進行前立腺癌、ＣＲＰＣ、ｍＣＲＰＣ、及び／またはｎｍＣＲＰＣの治療は、前立腺癌関連の症状、機能、及び／または生存において臨床的に有意義な改善をもたらし得る。臨床的に有意義な改善には、癌が転移性である場合はＸ線検査的無進行生存期間（ｒＰＦＳ）の増加、及び癌が非転移性である場合は無転移生存期間（ＭＦＳ）の増加が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、及び／またはそれを含む組成物は、去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間を増加させるために使用され得る。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法を更に受ける。
【０１３４】
一実施形態において、正常とみなされる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルは、年齢に依存する。一実施形態において、正常とみなされる前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のレベルは、男性対象の前立腺のサイズに依存する。一実施形態において、２．５〜１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＰＳＡレベルが、「高境界値」とみなされる。別の実施形態において、１０ｎｇ／ｍＬより上のＰＳＡレベルは、「高い」とみなされる。
【０１３５】
一実施形態において、変化の速度または「ＰＳＡ速度」は、高速である。一実施形態において、０．７５／年より大きい変化の速度または「ＰＳＡ速度」は、高速であるとみなされる。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、転移性前立腺癌、または去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルの低下方法であって、治療上有効な量のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供し、該化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つによって表される。一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する対象の治療を対象とする。一実施形態において、本発明は、進行中のＡＤＴもしくはＡＤＴの履歴、外科的去勢に依らず、または抗アンドロゲン及び／もしくはＬＨＲＨアゴニストでの治療に依らず、高いまたは増加するＰＳＡレベルを有する対象の治療を対象とする。別の実施形態において、治療は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つを利用する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＩＩＩ、ＩＸａ、ＸＩａ、ＸＩＩＩａの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１１である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１Ｒである。別の実施形態において、化合物は、化合物１２である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３である。別の実施形態において、化合物は、化合物１４である。別の実施形態において、化合物は、化合物１５である。別の実施形態において、化合物は、化合物１６である。別の実施形態において、化合物は、化合物１７である。別の実施形態において、化合物は、化合物１８である。別の実施形態において、化合物は、化合物１９である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０である。別の実施形態において、化合物は、化合物２１である。別の実施形態において、化合物は、化合物２２である。別の実施形態において、化合物は、化合物２３である。別の実施形態において、化合物は、化合物２４である。別の実施形態において、化合物は、化合物２５である。別の実施形態において、化合物は、化合物２６である。別の実施形態において、化合物は、化合物２７である。別の実施形態において、化合物は、化合物３０である。別の実施形態において、化合物は、化合物３１である。別の実施形態において、化合物は、化合物３２である。別の実施形態において、化合物は、化合物３３である。別の実施形態において、化合物は、化合物３４である。別の実施形態において、化合物は、化合物３５である。別の実施形態において、化合物は、化合物３６である。別の実施形態において、化合物は、化合物３７である。別の実施形態において、化合物は、化合物３８である。別の実施形態において、化合物は、化合物３９である。別の実施形態において、化合物は、化合物４０である。別の実施形態において、化合物は、化合物４１である。別の実施形態において、化合物は、化合物４２である。別の実施形態において、化合物は、化合物７０である。別の実施形態において、化合物は、化合物７１である。別の実施形態において、化合物は、化合物７２である。別の実施形態において、化合物は、化合物７３である。別の実施形態において、化合物は、化合物７４である。別の実施形態において、化合物は、化合物７５である。別の実施形態において、化合物は、化合物８０である。別の実施形態において、化合物は、化合物９０である。別の実施形態において、化合物は、化合物９１である。別の実施形態において、化合物は、化合物９２である。別の実施形態において、化合物は、化合物９３である。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の式ＩＩ、ＩＶ〜ＶＩＩＩ、ＩＸｂ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩｂ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩｂ〜ＸＩＩＩｄの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１００である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０１である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０２である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０３である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０４である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０５である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０６である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０７である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０８である。別の実施形態において、化合物は、化合物１０９である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１０である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１１である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１２である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１３である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１４である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１５である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３０である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３１である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３２である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３３である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３４である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３５である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３６である。別の実施形態において、化合物は、化合物１３７である。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の式ＸＩＶまたはＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物２００である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０１である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０２である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０３である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０４である。別の実施形態において、化合物は、化合物２０５である。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清ＰＳＡを低減する二次ホルモン療法の方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。
【０１４１】
別の実施形態において、上述の方法に関して、前立腺癌は、増殖のためにＡＲ−ＦＬ及び／またはＡＲ−ＳＶに依存する。別の実施形態において、癌は、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、癌は、エンザルタミド、フルタミド、ビカルタミド、アビラテロン、ＡＲＮ−５０９、ＡＺＤ−３５１４、ガレテロン、ＡＳＣ−Ｊ９、フルタミド、ヒドロキシフルタミド、ニルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾール、スピロノラクトン、またはそれらの任意の組み合わせでの治療に抵抗性である。別の実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物の投与は、対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、遺伝子増幅ＡＲ、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する。別の実施形態において、去勢は、外科的去勢である。別の実施形態において、去勢は、化学的去勢である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、本方法は、転移性癌に罹患している対象におけるＸ線検査的無進行生存期間（ｒＰＦＳ）を更に増加させる。別の実施形態において、本方法は、非転移性癌に罹患している対象における無転移生存期間（ＭＦＳ）を更に増加させる。一実施形態において、本方法を使用して、二重作用、例えば、前立腺癌の治療及び転移の予防を提供することができる。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。別の実施形態において、対象は、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストを更に受ける。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストは、ロイプロリド酢酸塩である。別の実施形態において、対象は、精巣摘出術を受けていた。別の実施形態において、対象は、高いまたは増加する前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）レベルを有する。別の実施形態において、対象は、前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中の前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中の前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中の進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中の進行前立腺癌患者である。別の実施形態において、対象は、ＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴ中のＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴ中のＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで維持されたｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴで維持されたｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）患者である。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで維持されたｎｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、対象は、去勢レベルが総Ｔである、ＡＤＴで維持されたｎｍＣＲＰＣ患者である。別の実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、本方法は、進行前立腺癌を更に治療する、抑制する、その発生を低減する、その重症度を低減する、または阻害する。別の実施形態において、本方法は、進行前立腺癌の緩和治療を更に提供する。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、対象におけるＡＲ、ＡＲ−全長、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、及び／またはＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の分解によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、及び／またはＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の阻害によって達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＳＶ／ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＳＶ／ＡＲ−ＦＬ阻害機能によって達成される。
【０１４３】
一実施形態において、対象におけるＡＲ−スプライス変異型のレベルの低減方法であって、該対象に、治療上有効な量の本発明によるＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、本方法は、対象における、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）のレベルを更に低減する。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の分解によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ−ＦＬの分解によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の阻害によって達成される。別の実施形態において、低減は、該ＡＲ−ＦＬの阻害によって更に達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＳＶ分解及びＡＲ−ＳＶ阻害機能によって達成される。別の実施形態において、低減は、二重ＡＲ−ＦＬ分解及びＡＲ−ＦＬ阻害機能によって達成される。
【０１４４】
一実施形態において、「去勢抵抗性前立腺癌に罹患している対象」は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）で以前に治療されており、ＡＤＴに応答して、現在は血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬまたは＞２ｎｇ／ｍＬを有し、ＡＤＴ中に達成された底値より２５％の増加を示す対象を指す。別の実施形態において、この用語は、アンドロゲン遮断療法で維持されているにもかかわらず、血清ＰＳＡ進行を有すると診断される対象を指す。別の実施形態において、対象は、去勢レベルの血清総テストステロン（＜５０ｎｇ／ｄＬ）を有する。別の実施形態において、対象は、去勢レベルの血清総テストステロン（＜２０ｎｇ／ｄＬ）を有する。別の実施形態において、対象は、少なくとも２週間離れた２回の連続した評価で上昇血清ＰＳＡを有する。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで有効に治療されていた。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴの開始後に血清ＰＳＡ応答の履歴を有する。別の実施形態において、対象は、ＡＤＴで治療されており、初期血清ＰＳＡ応答を有していたが、現在は血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬ及びＡＤＴ中に観察された底値より２５％の増加を有する。一実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１４５】
「血清ＰＳＡ応答」という用語は、一実施形態において、ＡＤＴの開始前に血清ＰＳＡ値の少なくとも９０％の低減、任意の時点における＜１０ｎｇ／ｍＬもしくは検出不可能なレベルの血清ＰＳＡ（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも５０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも９０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも３０％の減少、または別の実施形態において、血清ＰＳＡのベースラインからの少なくとも１０％の減少を指す。
【０１４６】
「血清ＰＳＡ進行」という用語は、一実施形態において、血清ＰＳＡの２５％以上の増加及び底値からの２ｎｇ／ｍＬ以上の絶対増加、または別の実施形態において、血清ＰＳＡ＞２ｎｇ／ｍＬ、または＞２ｎｇ／ｍＬ、及びアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の開始後の底値より２５％の増加を指す。
【０１４７】
別の実施形態において、「底値」という用語は、患者がＡＤＴを受けている間の裁定ＰＳＡレベルを指す。
【０１４８】
テストステロンは、「遊離」（つまり、生物学的に利用可能かつ未結合）または「総」（結合され、利用不可能なタンパク質のパーセンテージを含む）血清レベルとして測定され得る。一実施形態において、総血清テストステロンは、遊離テストステロン及び結合テストステロンを含む。
【０１４９】
本発明の方法は、ＡＤＴの形態と、本発明の化合物との組み合わせを投与することを含む。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアゴニストが含まれる。別の実施形態において、ＬＨＲＨアゴニストには、ロイプロリド酢酸塩（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）（全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ５，４８０，６５６、ＵＳ５，５７５，９８７、ＵＳ５，６３１，０２０、ＵＳ５，６４３，６０７、ＵＳ５，７１６，６４０、ＵＳ５，８１４，３４２、ＵＳ６，０３６，９７６）、またはゴセレリン酢酸塩（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標）（全てが参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ７，１１８，５５２、ＵＳ７，２２０，２４７、ＵＳ７，５００，９６４）が含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、ＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。別の実施形態において、ＬＨＲＨアンタゴニストには、デガレリクス（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）が含まれる。別の実施形態において、ＬＨＲＨアンタゴニストには、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）が含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、可逆的抗アンドロゲンが含まれる。別の実施形態において、抗アンドロゲンには、ビカルタミド、フルタミド、フィナステリド、デュタステリド、エンザルタミド、ニルタミド、クロルマジノン、アビラテロン、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。一実施形態において、ＡＤＴの形態には、両側精巣摘出術が含まれる。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または去勢抵抗性前立腺癌を有する男性の生存期間の増加方法であって、治療上有効な量の、ＡＤＴの１つ以上の形態と、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせとの組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）に罹患している男性対象における血清ＰＳＡレベルの低下方法であって、治療上有効な量の、ＡＤＴの１つ以上の形態と、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせとの組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。
【０１５２】
一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量の抗アンドロゲン及び本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量のＬＨＲＨアゴニスト及び本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量の抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアゴニスト、及び本発明の化合物を投与することを含む。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１５３】
一実施形態において、本発明の方法は、治療上有効な量のリアーゼ阻害剤（例えば、アビラテロン）及び本発明の化合物を投与することを含む。別の実施形態において、化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、対象におけるアンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）の方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、該対象は、前立腺癌を有する。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、前立腺癌の治療または前立腺癌の進行の遅延方法を提供する。一実施形態において、本発明は、本発明のＳＡＲＤ化合物を投与することを含む、前立腺癌の再発の予防及び／または治療方法を提供する。別の実施形態において、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ＣＲＰＣは、非転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｎｍＣＲＰＣ）である。一実施形態において、ｎｍＣＲＰＣは、高リスクｎｍＣＲＰＣである。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、または転移性去勢抵抗性前立腺癌もしくは非転移性去勢抵抗性前立腺癌、または高リスク非転移性去勢抵抗性前立腺癌を有する対象の生存期間の増加方法であって、本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、本発明の化合物の投与を、ＬＨＲＨ類似体、可逆的抗アンドロゲン（ビカルタミド、フルタミド、もしくはエンザルタミド等）、抗エストロゲン、エストロゲン（エストラジオール、エチニルエストラジオール、もしくはカペサリス等）、抗癌薬、５−αレダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、プロゲスチン、選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）、または他の核ホルモン受容体を通じて作用する薬剤と併せて投与する。別の実施形態において、対象は、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった。一実施形態において、化合物は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物である。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１５７】
「進行前立腺癌」という用語は、前立腺に起源を有し、前立腺を越えて、精嚢、骨盤リンパ節、もしくは骨を含めた周囲組織等、または身体の他の部分へと広く転移した転移性癌を指す。前立腺癌の病理は、悪性度の増加する順に１〜５のグリーソン等級で採点される。別の実施形態において、進行性疾患及び／または前立腺癌による死亡の著しいリスクを有する患者は、その定義に含まれるべきであり、ＩＩＢという低い病期の前立腺被膜の外側に癌を有するいかなる患者も、明らかに「進行」疾患を有する。別の実施形態において、「進行前立腺癌」は、局所的進行前立腺癌を指し得る。
【０１５８】
進行前立腺癌を有する男性は、多くの場合、前立腺腫瘍の成長を助け得る男性性ホルモンである、アンドロゲンの産生を遮断する治療を受ける。しかしながら、抗アンドロゲン療法に最初に応答する前立腺癌は、最終的にアンドロゲンなしに成長する能力を発達させる。そのような癌は、多くの場合、ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、または去勢抵抗性と称される。
【０１５９】
一実施形態において、進行前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である。
【０１６０】
「去勢抵抗性前立腺癌」（ＣＲＰＣ）という用語は、患者が依然としてＡＤＴもしくは他の療法中である間に、悪化もしくは進行してテストステロンを低減する進行前立腺癌、あるいはホルモン不応性、ホルモンナイーブ、アンドロゲン非依存性、または化学的もしくは外科的去勢抵抗性とみなされる前立腺癌を指す。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、イントラクラインアンドロゲン合成によるＡＲ活性化の結果である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲスプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）の発現の結果である。別の実施形態において、ＣＲＰＣは、アンタゴニストに抵抗する能力を有するＡＲ−ＬＢＤ変異の発現の結果である。別の実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）は、進行中のＡＤＴ及び／または外科的去勢にもかかわらず発達した進行前立腺癌である。一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、以前の外科的去勢、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（例えば、ロイプロリド）もしくはアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、ケトコナゾール、アミノグルテタミド）、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、カバジタキセル、アドリアマイシン、ミトキサントロン、エストラムスチン、シクロホスファミド）、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））もしくはゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、カボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標）、ＸＬ１８４としても知られる）、または他の前立腺癌療法（例えば、ワクチン（シプロイセル−Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標））、ＧＶＡＸ等）、ハーバル（ＰＣ−ＳＰＥＳ）及びリアーゼ阻害剤（アビラテロン）での継続治療にもかかわらず進行もしくは悪化し続けるか、または患者の健康に悪影響を及ぼす前立腺癌として定義され、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）の増加もしくはより高い血清レベル、転移、骨転移、疼痛、リンパ節関与、腫瘍成長のサイズもしくは血清マーカーの増加、予後判定の診断マーカーの悪化、または患者の状態によって証明される。
【０１６１】
一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌は、ホルモンナイーブ前立腺癌として定義される。
【０１６２】
多くの早期前立腺癌は、成長のためにアンドロゲンを必要とするが、進行前立腺癌は、いくつかの実施形態において、アンドロゲン非依存性またはホルモンナイーブである。一実施形態において、去勢抵抗性前立腺癌を有する男性において、腫瘍細胞は、アンドロゲン（男性性特徴の発達及び維持を促進するホルモン）の不在下で成長する能力を有し得る。
【０１６３】
一実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」（ＡＤＴ）または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、外科医が精巣を除去する精巣摘出術（外科的去勢）を対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ルテイン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体を投与することを対象とし、これらの薬物は、精巣によって生成されるテストステロンの量を低下させる。米国において使用可能なＬＨＲＨ類似体の例には、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ（登録商標）、Ｖｉａｄｕｒ（登録商標）、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、トリプトレリン（Ｔｒｅｌｓｔａｒ（登録商標））、及びヒストレリン（Ｖａｎｔａｓ（登録商標））が含まれる。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、抗アンドロゲンを投与することを対象とする。抗アンドロゲンは、任意のアンドロゲンを使用する身体の能力を遮断する。精巣摘出術後またはＬＨＲＨ類似体での治療中でも、少量のアンドロゲンが依然として副腎により生成される。抗アンドロゲン薬の例には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、及びニルタミド（Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標））が含まれる。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ（登録商標））またはデガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））等の（進行前立腺癌を治療するために、２００８年ＦＤＡにより使用が承認された）ルテイン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アンタゴニストを投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、フィナステリド（Ｐｒｏｓｃａｒ（登録商標））及びデュタステリド（Ａｖｏｄａｒｔ（登録商標））等の５α−レダクターゼ阻害剤を投与することを対象とする。５α−レダクターゼ阻害剤は、テストステロンを、より活性が高いアンドロゲン、５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換する身体の能力を遮断する。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ケトコナゾール（Ｎｉｚｏｒａｌ（登録商標））等のテストステロン生合成の阻害剤を投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール、カペサリス、または１７β−エストラジオール等のエストロゲンを投与することを対象とする。別の実施形態において、「アンドロゲン遮断療法」または「伝統的アンドロゲン遮断療法」という用語は、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））等の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤を投与することを対象とする。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、抗アンドロゲン抵抗性前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、生存期間の増加、または阻害方法を提供する。別の実施形態において、抗アンドロゲンは、ビカルタミド、ヒドロキシフルタミド、フルタミド、またはエンザルタミドである。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、アビラテロン抵抗性前立腺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、生存期間の増加、または阻害方法を提供する。
【０１６６】
一実施形態において、「治療する」または「治療」という用語には、予防的ならびに障害緩解的治療が含まれる。「低減する」、「抑制する」、及び「阻害する」という用語は、別の実施形態において、疾患、障害、もしくは病態の発生、重症度、もしくは発病を軽減するもしくは減少させるか、または別の実施形態において遅延させるか、または別の実施形態において低減するという、それらの一般に理解される意味を有する。    実施形態において、治療という用語は、疾患、障害、または病態と関連した症状の進行の遅延、その再発の延長、その発生の低減、または改善を指す。一実施形態において、「治療する」、「低減する」、「抑制する」、または「阻害する」という用語は、示された疾患、障害、または病態に関連して、罹患率、死亡率、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態において、「進行」という用語は、重症度の範囲の増加、進展、成長、または悪化を指す。「再発」という用語は、別の実施形態において、寛解後の疾患の回帰を意味する。一実施形態において、本発明の治療方法は、疾患の重症度、または別の実施形態において疾患と関連した症状を低減するか、または別の実施形態において、疾患中に発現されたバイオマーカーのレベルを低減する。
【０１６７】
筋委縮（ＭＡ）は、筋肉の消耗または減損、及び筋質量の減少を特徴とする。例えば、ポリオ後ＭＡは、ポリオ後症候群（ＰＰＳ）の一部として起こる筋消耗である。萎縮には、脆弱、筋疲労、及び疼痛が含まれる。
【０１６８】
別の種類のＭＡは、Ｘ連鎖球脊髄性萎縮症（ＳＢＭＡ−ケネディ病としても知られる）である。この疾患は、Ｘ染色体上のアンドロゲン受容体遺伝子内の血管から生じ、男性だけに影響を及ぼし、その発症は、後期青春期から成人期においてである。四肢近位及び球筋力低下は、場合によっては車椅子への依存を含む身体的制約をもたらす。変異は、アンドロゲン受容体（ｐｏｌｙＱ  ＡＲ）のＮ末端ドメインにおいて伸長ポリグルタミン鎖をもたらす。内在性アンドロゲン（テストステロン及びＤＨＴ）によるｐｏｌｙＱ  ＡＲの結合及び活性化は、変異体アンドロゲン受容体の展開及び核移行をもたらす。これらのステップが発病に必要であり、トランス活性化機能の部分的喪失（すなわち、アンドロゲン非感受性）及び良く理解されていない神経筋変性をもたらす。現在、疾患修飾治療は存在しないが、症状誘導治療のみが存在する。細胞機構を利用してその分解を促進することによって、ｐｏｌｙＱ  ＡＲを毒性の近位メディエーターとして標的とする試みは、治療的介入に期待できる。本明細書で報告されるもの等の選択的アンドロゲン受容体分解剤は、様々なアンドロゲン受容体（全長、スプライス変異型、抗アンドロゲン抵抗性変異体等）に結合し、分解するため、それらがＳＢＭＡの治療のための有望な手掛かりであることを示す。この見解は、末梢ｐｏｌｙＱ  ＡＲアンチセンス療法が、ＳＢＭＡのマウスモデルにおいて疾患を救済するという観察によって支持される（Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ７，７７４−７８４，Ｍａｙ  ８，２０１４）。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、ケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７０】
本明細書で使用される場合、「アンドロゲン受容体関連病態」または「アンドロゲン感受性疾患または障害」は、アンドロゲン受容体によって調節されるか、またはその発病が、アンドロゲン受容体の活性に依存する、病態、疾患、または障害である。アンドロゲン受容体は、身体の大部分の組織において発現されるが、特に前立腺及び皮膚において過剰発現される。ＡＤＴは、長年にわたって前立腺癌治療の主軸であり、ＳＡＲＤもまた、様々な前立腺癌、良性前立腺肥大、前立腺肥大、及び他の前立腺の病気の治療に有用であり得る。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、良性前立腺肥大の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、前立腺肥大の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、過剰増殖性前立腺障害及び疾患の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７４】
皮膚に対するＡＲの効果は、十代及び早期成年に一般的な性二形性及び思春期関連の皮膚科学的問題において明らかである。思春期の高アンドロゲン症は、硬毛成長、皮脂産生を刺激し、十代男性の座瘡、尋常性座瘡、過剰皮脂、化膿性汗腺炎、多毛症、男性型多毛症、高有毛症、アンドロゲン性脱毛症、男性型脱毛症、及び他の皮膚科学的病気の素因となる。抗アンドロゲンは、理論的に、論じられる高アンドロゲン性皮膚科学的疾患を予防するはずであるが、それらは、局所的に適用された場合、毒性、性的副作用、及び有効性の不足によって制限される。本発明のＳＡＲＤは、リガンド依存性及びリガンド非依存性ＡＲ活性化を強力に阻害し、血清中の短い生物学的半減期を有し、局所的に製剤化された本発明のＳＡＲＤが、全身的副作用のリスクなしに、座瘡、脂漏性皮膚炎、及び／または多毛症によって影響される領域に適用され得ることを示唆する。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７６】
一実施形態において、本発明は、尋常性座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７７】
一実施形態において、本発明は、脂漏症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７８】
一実施形態において、本発明は、脂漏性皮膚炎の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１７９】
一実施形態において、本発明は、化膿性汗腺炎の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８０】
一実施形態において、本発明は、多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８１】
一実施形態において、本発明は、男性型多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８２】
一実施形態において、本発明は、高有毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８３】
一実施形態において、本発明は、脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び／または組成物は、脱毛、脱毛症、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、またはストレスによって誘導される脱毛症における適用または治療に使用することができる。一実施形態において、「脱毛」または「脱毛症」は、非常に一般的な種類の男性型禿髪症と同様の禿髪症を指す。禿髪症は、典型的に頭皮上のパッチ脱毛から始まり、完全禿髪症及び更には体毛の喪失へと進行する場合がある。脱毛は、男性及び女性の両方に影響する。
【０１８５】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン性脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８６】
本発明のＳＡＲＤはまた、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒ  ｕｔｅｒｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥等の女性におけるホルモン病態の治療にも有用であり得る。
【０１８７】
一実施形態において、本発明は、任意の高アンドロゲン性疾患（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８８】
一実施形態において、本発明は、性早熟症または思春期早発症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１８９】
一実施形態において、本発明は、月経困難症または無月経症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９０】
一実施形態において、本発明は、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、または異常子宮出血の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９１】
一実施形態において、本発明は、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、または多嚢胞性卵巣症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９２】
一実施形態において、本発明は、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、または膣乾燥の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９３】
本発明のＳＡＲＤはまた、性的倒錯、性行動亢進、性嗜好異常、アンドロゲン精神病、男性化、アンドロゲン不感性症候群（ＡＩＳ）、例えば完全ＡＩＳ（ＣＡＩＳ）及び部分的ＡＩＳ（ＰＡＩＳ）の治療、ならびに動物における排卵の改善における有用性も見出す。
【０１９４】
一実施形態において、本発明は、性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９５】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９７】
一実施形態において、本発明は、アンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。一実施形態において、アンドロゲン不感性症候群は、完全アンドロゲン不感性症候群である。別の実施形態において、アンドロゲン不感性症候群は、部分的アンドロゲン不感性症候群である。
【０１９８】
一実施形態において、本発明は、動物における排卵の増加、調節、または改善方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０１９９】
本発明のＳＡＲＤはまた、前立腺癌、乳癌、精巣癌、卵巣癌、及び泌尿生殖器癌等のホルモン依存性癌の治療にも有用であり得る。更に、局所または全身ＳＡＲＤ投与は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）及び異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）等のホルモン依存性癌の前駆体の治療にも有用である。
【０２００】
一実施形態において、本発明は、ＡＲ関連固形腫瘍の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法を対象とする。別の実施形態において、腫瘍は、肝細胞癌である。別の実施形態において、腫瘍は、膀胱癌である。血清テストステロンは、ＨＣＣの発達と正の関係があり得る。疫学的、実験的観察、及び明白に男性が女性より実質的に高い膀胱癌のリスクを有するという事実に基づいて、アンドロゲン及び／またはＡＲは、膀胱癌の開始においても役割を果たす。
【０２０１】
一実施形態において、本発明は、乳癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０２】
一実施形態において、本発明は、精巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０３】
一実施形態において、本発明は、子宮癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０４】
一実施形態において、本発明は、卵巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０５】
一実施形態において、本発明は、泌尿生殖器癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０６】
一実施形態において、本発明は、前立腺癌の前駆体の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの局所または全身投与を含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。一実施形態において、前立腺癌の前駆体は、前立腺上皮内腫瘍（ＰＩＮ）である。別の実施形態において、前立腺癌の前駆体は、異型小腺房増殖（ＡＳＡＰ）である。
【０２０７】
本発明のＳＡＲＤはまた、乳癌、脳癌、皮膚癌、卵巣癌、膀胱癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲腺腫、骨肉腫、ＣＮＳ、黒色腫等の、ＡＲを含む他の癌の治療にも有用であり得る。
【０２０８】
一実施形態において、本発明は、脳癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２０９】
一実施形態において、本発明は、皮膚癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１０】
一実施形態において、本発明は、卵巣癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１１】
一実施形態において、本発明は、膀胱癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１２】
一実施形態において、本発明は、リンパ腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１３】
一実施形態において、本発明は、肝臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１４】
一実施形態において、本発明は、腎臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、骨肉腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１６】
一実施形態において、本発明は、膵臓癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。一実施形態において、本発明は、子宮内膜癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１７】
一実施形態において、本発明は、肺癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２１８】
一実施形態において、肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【０２１９】
一実施形態において、本発明は、中枢神経系癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２０】
一実施形態において、本発明は、結腸癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２１】
一実施形態において、本発明は、黒色腫の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２２】
一実施形態において、本発明は、対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、またはその進行の阻害方法であって、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を対象とする。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２４】
一実施形態において、本発明は、創傷を負っている対象の治療、またはその発生の低減、またはその重症度の軽減、または対象における創傷の治癒の強化もしくは促進方法であって、該対象に、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２２５】
一実施形態において、本発明は、火傷を負っている対象の治療、またはその発生の低減、またはその重症度の軽減、または対象における火傷の治癒の強化もしくは促進方法であって、該対象に、治療上有効な量の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法を提供する。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。創傷及び／または潰瘍は、通常は皮膚から突出して、または粘膜表面上に、または臓器内の梗塞の結果として見出される。創傷は、軟性組織の欠陥もしくは病変、または基礎疾患の結果であり得る。一実施形態において、「創傷」という用語は、組織構造の正常な完全性の崩壊を伴う身体傷害を示す。この用語はまた、「傷」、「病変」、「壊死」、及び「潰瘍」という用語を包含することも意図する。一実施形態において、「傷」という用語は、皮膚または粘膜の任意の病変を指し、「潰瘍」という用語は、臓器または組織の表面の局所欠陥または陥没を指し、壊死性組織の崩壊によって産生される。病変は、一般に任意の組織欠陥に関する。壊死は、感染、傷害、炎症、または梗塞から生じる死細胞に関する。これらの全ては、「創傷」という用語によって包含され、任意の治癒が開始される前、または更には外科的切開のような特定の創傷が形成される前の段階（予防的治療）を含む、治癒過程における任意の特定の段階にある任意の創傷を示す。
【０２２６】
本発明に従って予防及び／または治療され得る創傷の例は、例えば、非感染創、挫創、切開創、裂傷、非穿通創（すなわち、皮膚分裂はないが、基底構造への傷害がある創傷）、開放創、穿通創、貫通創、穿刺創、感染創、皮下創等である。傷の例は、床擦れ、口内炎、単純疱疹、褥瘡等である。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症状性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、例えば、淋病によって引き起こされる性病性潰瘍（尿道炎、子宮頚内膜炎、及び直腸炎を含む）である。本発明に従って良好に使用され得る創傷または傷に関連する病態は、火傷、炭疽症、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、鬚毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹、または水疱性膿痂疹等である。多くの場合、「創傷」と「潰瘍」及び「創傷」と「傷」という用語の使用の間にある程度の重なりがあり、更にこれらの用語は、多くの場合ランダムに使用される。したがって、上述の通り、本文脈において「創傷」という用語は、「潰瘍」、「病変」、「傷」、及び「梗塞」という用語を包含し、これらの用語は、別途指示されない限り区別なく使用される。
【０２２７】
本発明に従って治療されるべき創傷の種類には、ｉ）外科的、外傷的、感染性、虚血性、熱性、化学的、及び水疱性創傷等の一般創傷；ｉｉ）例えば、抜歯後創傷、特に嚢胞及び膿瘍、潰瘍、及び細菌性、ウイルス性、または自己免疫性起源、機構的、化学的、熱的、感染性、及び苔癬様創傷の病変の治療と関連する歯内治療学的創傷、等の口腔に特異的な創傷（ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎、及び口腔灼熱症候群が、特定の例である）、ならびにｉｉｉ）例えば、新生物、火傷（例えば、化学的、熱的）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫性）、咬傷、及び外科的切開等の皮膚上の創傷も含まれる。創傷を分類する別の方法は、ｉ）外科的切開、小擦傷、及び小咬傷に起因するわずかな組織損失、または著しい組織損失としてである。後者の群には、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、裂傷、重症咬傷、熱火傷、及びドナー部位創傷（軟組織及び硬組織中）、ならびに梗塞が含まれる。
【０２２８】
本発明の他の態様において、予防及び／または治療されるべき創傷は、非感染性創傷、梗塞、挫創、切開創傷、裂傷、穿通創、開放創、穿通創、貫通創、穿刺創、感染創、及び皮下創からなる群から選択される。
【０２２９】
本発明に関連して重要である他の創傷は、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻孔、重症咬傷、熱火傷、及びドナー部位創傷等の創傷である。
【０２３０】
虚血性潰瘍及び褥瘡は、通常は、非常にゆっくり治癒する創傷であり、特にそのような場合、当然のことながら、改善したより急速な治癒が、患者にとって非常に重要である。更に、そのような創傷を負っている患者の治療にかかる費用は、治癒が改善され、より急速に起こる場合に顕著に低減する。
【０２３１】
ドナー部位創傷は、例えば、身体の一部分から身体の別の部分への硬組織の除去に関連して、例えば、移植に関連して起こる創傷である。そのような手術から生じる創傷は、非常に痛いため、改善された治癒が最も大切である。
【０２３２】
「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層、及び皮膚表面が多少傷害されている場合は皮膚の真皮層も包含して非常に広義に使用される。角質層とは別に、皮膚の表皮層は、皮膚の外部（上皮）層であり、より深い結合組織層は、真皮と呼ばれる。
【０２３３】
皮膚は、身体の最も露出した部分であるため、例えば、裂傷、切傷、擦傷、火傷、及び凍傷等の様々な種類の傷害、または様々な疾患から生じる傷害を特に受けやすい。更に、多くの皮膚が、しばしば事故において破壊される。しかしながら、皮膚の重要な障壁及び生理的機能に起因して、皮膚の完全性は、個体の健康にとって重要であり、いかなる破傷または裂傷も、その継続した存在を保護するために身体によって満たされなければならない脅威を表す。
【０２３４】
皮膚上の傷害とは別に、あらゆる種類の組織（すなわち、軟組織及び硬組織）に傷害が存在する場合もある。粘膜及び／または皮膚を含む軟組織上の傷害は、特に本発明と関連する。
【０２３５】
皮膚上または粘膜上の創傷の治癒は、一連の段階を経て、皮膚または粘膜の修復または再生のいずれかをもたらす。近年、再生及び修復は、起こり得る２種類の治癒として区別されてきた。再生は、喪失した組織の構造及び機能が完全に新生される生物学的過程として定義され得る。一方で修復は、崩壊した組織の継続性が、喪失した組織の構造及び機能を複製しない新たな組織によって回復される生物学的過程である。
【０２３６】
創傷の大半は、修復を通じて治癒し、形成された新たな組織が、元の組織（瘢痕組織）とは構造的かつ化学的に異なることを意味する。組織修復の早期において、ほぼ常に関与する１つの過程は、組織傷害の領域における一過性結合組織の形成である。この過程は、線維芽細胞による新たな細胞外コラーゲンマトリクスの形成によって開始する。次いで、この新たな細胞外コラーゲンマトリクスは、最終治癒過程中の結合組織の支持体である。最終治癒は、大部分の組織において、結合組織を含有する瘢痕形成である。例えば、皮膚及び骨等の再生特性を有する組織において、最終治癒には、元の組織の再生が含まれる。この再生された組織はまた、いくつかの瘢痕特徴、例えば、治癒した骨折の厚化を頻繁に有する。  
【０２３７】
通常の状況下で、身体は、皮膚障壁または粘膜の完全性を回復するために、傷ついた皮膚または粘膜を治癒するための機構を提供する。わずかな裂傷または創傷の修復過程であっても、数時間及び数日から数週間に及ぶ期間を要し得る。しかしながら、潰瘍形成において、治癒は非常に遅い可能性があり、創傷が長期間、すなわち数ヶ月または更には数年にわたって持続し得る。
【０２３８】
火傷は、低減したテストステロンレベルと関連し、性腺機能不全症は、遅延した創傷治癒と関連する。一実施形態において、本発明の方法は、本発明に従うＳＡＲＤの投与による、創傷または火傷を負っている対象の治療を提供する。一実施形態において、ＳＡＲＤは、火傷もしくは創傷の解消を促進するか、または別の実施形態において、火傷もしくは創傷の治癒過程に関与するか、または火傷もしくは創傷の二次的合併症を治療する。
【０２３９】
一実施形態において、火傷または創傷の治療は、創傷治癒の促進因子である、追加の成長因子様上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子−α（ＴＧＦ−α）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、酸性線維芽細胞成長因子（α−ＦＧＦ）及び塩基性線維芽細胞成長因子（β−ＦＧＦ）を含む線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）、及びインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−２）、またはそれらの組み合わせの使用を更に組み込む。
【０２４０】
創傷治癒は、創傷引張強度、ヒドロキシプロリンまたはコラーゲン含有量、プロコラーゲン発現、及び再上皮化を含む、当該技術分野において既知の多くの手順によって測定され得る。例として、本明細書に記載されるＳＡＲＤは、１日当たり約０．１〜１ｍｇの投与量で経口的または局所的に投与される。治療的有効性は、創傷治癒の強化における有効性として測定される。強化された創傷治癒は、治癒時間の減少、コラーゲン密度の増加、ヒドロキシプロリンの増加、合併症の低減、引張強度の増加、及び瘢痕組織の細胞性の増加等の既知の技法によって測定され得る。
【０２４１】
一実施形態において、「治療する」という用語、及びそれに含まれる態様は、示される疾患、障害、もしくは病態を有する対象、またはいくつかの実施形態において、示される疾患、障害、もしくは病態の素因がある対象への投与を指す。「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患の発生、重症度等の傾向または統計的増加と関連する遺伝子プロファイルまたは家族の関係を指すとみなされるものとする。いくつかの実施形態において、「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患の増加したリスクと関連する生活スタイルを指すとみなされるものとする。いくつかの実施形態において、「に素因がある」という用語は、特に、示される疾患と関連するバイオマーカーの存在を指すとみなされるものとし、例えば、癌において、「に素因がある」という用語は、示される癌のる前癌性前駆体の存在を含み得る。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、「発病を低減する」という用語は、特定の疾患、障害、または病態と関連する組織損傷または臓器損傷を低減することを包含することと理解されるものとする。別の実施形態において、「発病を低減する」という用語は、問題の疾患、障害、または病態と共に、関連するものの発生または重症度を包含することと理解されるものとする。別の実施形態において、「発病を低減する」という用語は、示される症状またはそれに関連する症状と共に、関連する疾患、障害、または病態の数を低減することを包含することと理解されるものとする。
【０２４３】
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本発明は、記載される化合物を含む組成物を投与することを含む、使用方法を提供する。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」は、薬学的に許容される担体または希釈剤と併せて、「治療上有効な量」の活性成分、すなわち、本発明の化合物を意味する。本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」は、所与の病態及び投与計画に治療効果を提供する量を指す。
【０２４４】
本明細書で使用される場合、「投与する」という用語は、対象を本発明の化合物と接触させることを指す。本明細書で使用される場合、投与は、インビトロ、すなわち試験管内で、またはインビボ、すなわち生きた生物、例えばヒトの細胞もしくは組織内で達成され得る。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を男性対象に投与することを包含する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を女性対象に投与することを包含する。
【０２４５】
本発明は、他の実施形態において、本明細書に記載される化合物の薬学的生成物を提供する。「薬学的生成物」という用語は、他の実施形態において、例えば本明細書に記載される薬学的使用に好適な組成物（薬学的組成物）を指す。
【０２４６】
本発明の化合物は、単独でまたは製剤の活性成分として投与され得る。故に、本発明はまた、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、ＸＶの化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、水和物、またはそれらの任意の組み合わせの薬学的組成物も含む。
【０２４７】
本発明に従う化合物の投与に好適な様々な製剤を調製するための手順を説明する、多くの標準対照が使用可能である。可能性のある製剤及び調製の例は、例えば、ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（現行版）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）現行版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．による出版、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３（現行版）に含まれている。
【０２４８】
投与形態及び剤形は、所与の治療適用に望ましく有効である化合物または組成物の治療量に密接に関連する。
【０２４９】
本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、当業者に既知の任意の方法によって、例えば、経口的、非経口的、血管内、側癌的、経粘膜的、経皮的、筋肉内、鼻腔内、静脈内、皮内、皮下、舌下、腹腔内、脳室内、頭蓋内、膣内、吸入によって、直腸的、腫瘍内、または組成物が組織に送達され得る任意の手段（例えば、針もしくはカテーテル）によって対象に投与され得る。代替的に、皮膚、眼、または粘膜表面への適用のために局所投与が望ましい場合がある。別の投与方法は、吸引またはエアロゾル製剤によるものである。更に、別の実施形態において、薬学的組成物は、体表面に局所的に投与されてもよく、したがって局所投与に好適な形態で製剤化される。好適な局所製剤には、ゲル、軟膏、クリーム、ローション、ドロップ等が含まれる。局所投与の場合、本発明の化合物またはそれらの生理学的に耐容される誘導体、例えば塩、エステル、Ｎ−オキシド等が、薬学的担体を含むかまたは含まない生理学的に許容される希釈剤中の溶液、懸濁液、またはエマルジョンが調製され、適用される。
【０２５０】
好適な剤形には、経口、直腸、舌下、粘膜、鼻腔、眼、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、脊髄、髄腔内、関節内、動脈内、くも膜下、気管支、リンパ、及び子宮内投与、ならびに活性成分の全身送達のための他の剤形が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの適用において、経口投与に好適な製剤が好ましい。いくつかの適用において、局所投与に好適な製剤が好ましい。
【０２５１】
局所投与典型的な実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、局所投与される。局所投与は、多毛症、脱毛症、座瘡、及び過剰皮脂に特に適切である。用量は異なるが、一般的なガイドラインとして、化合物は、皮膚科学的に許容される担体中に、約０．０１〜５０ｗ／ｗ％、より典型的には約０．１〜１０ｗ／ｗ％の量で存在する。典型的に、皮膚科学的調製物は、罹患した領域に１日１〜４回適用される。「皮膚科学的に許容される」は、皮膚または毛髪に適用され得る担体を指し、薬物が作用部位に拡散するのを可能にする。より具体的には、アンドロゲン受容体の阻害またはアンドロゲン受容体の分解が望まれる部位を指す。
【０２５２】
更なる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を局所的に使用して、脱毛症、特にアンドロゲン性脱毛症を緩和する。アンドロゲンは、毛髪成長及び脱毛の両方に甚大な影響を及ぼす。髭及び陰毛等の大部分の身体部位において、アンドロゲンは、毛髪サイクルの成長相（成長期）を延長し、毛包サイズを増加させることによって毛髪成長を刺激する。頭皮上の毛髪成長は、アンドロゲンを必要としないが、逆説的に、アンドロゲンは、遺伝子的に素因がある個人における頭皮上の禿髪（アンドロゲン性脱毛症）に必須であり、成長期の期間及び毛包サイズの漸進性減少が存在する。アンドロゲン性脱毛症は、女性においても一般的であり、通常は男性に見られるパターン化を示すのではなく拡散した脱毛として提示する。
【０２５３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、最も典型的にアンドロゲン性脱毛症を緩和するために使用されるが、本発明は、この特定病態に限定されない。式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を使用して、任意の種類の脱毛症を緩和することができる。非アンドロゲン性脱毛症の例には、円形脱毛症、放射線療法または化学療法に起因する脱毛症、瘢痕性脱毛症、ストレス関連脱毛症等が含まれる。本出願で使用される場合、「脱毛症」は、頭皮上の部分的または完全脱毛を指す。
【０２５４】
故に、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、禿髪を予防または軽減するために、頭皮及び毛髪に局所的に適用され得る。更に、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、頭皮上の毛髪の成長または再成長を誘導または促進するために、局所的に適用され得る。
【０２５５】
本発明の更なる実施形態において、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、そのような毛髪成長が望まれない領域において毛髪の成長を予防するために、局所的に適用される。そのような使用の１つは、多毛症を軽減することになる。多毛症は、通常は毛髪を有しない領域（すなわち、女性の顔）における過剰な毛髪成長である。そのような不適切な毛髪成長は、女性において最も一般的であり、閉経時に頻繁に見られる。式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物の局所投与は、この不適切または望まれない毛髪成長の低減または排除につながるこの病態を軽減する。
【０２５６】
式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、皮脂産生を減少させるために局所的に使用されてもよい。皮脂は、トリグリセリド、蝋エステル、脂肪酸、ステロールエステル、及びスクアレンで構成される。皮脂は、皮脂腺の腺房細胞内で産生され、これらの細胞が老化するにつれて蓄積する。成熟時に、腺房細胞は溶解し、皮脂を管腔に放出し、それにより皮膚の表面上に堆積され得る。
【０２５７】
一部の個体において、過剰量の皮脂が皮膚の上に分泌される。これは、多くの有害結果を有し得る。皮脂は、座瘡の原因物質であるＰｒｏｐｉｏｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅの主要な食餌源であるため、座瘡を悪化させ得る。それが皮膚に脂ぎった外観をもたらし得、通常は審美的に魅力がないとみなされる。
【０２５８】
皮脂の形成は、成長因子及びアンドロゲンを含む様々なホルモンによって調節される。アンドロゲンが皮脂腺に対して影響を及ぼす細胞及び分子機構は、完全に解明されていない。しかしながら、臨床実験は、アンドロゲンが皮脂産生に対して及ぼす影響を証明する。皮脂産生は、アンドロゲンレベルが最高となる思春期の間に著しく増加する。故に、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、皮脂の分泌を阻害し、故に皮膚の表面上の皮脂量を低減する。式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を使用して、座瘡または脂漏性皮膚炎等の様々な皮膚疾患を治療することができる。
【０２５９】
過剰皮脂産生と関連する疾患の治療に加えて、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を使用して、審美的効果を達成することもできる。一部の消費者は、過剰活性皮脂腺に罹患していると考えている。彼らは、皮膚が油性であるため魅力的でないと感じている。このような個人は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を用いて、皮膚の皮脂量を減少させることができる。皮脂の分泌を減少させることは、そのような病態に罹患している個人において、油性皮膚を緩和する。
【０２６０】
本発明の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、通常は局所的に投与される。本明細書で使用される場合、局所は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物の、皮膚及び／または毛髪への直接適用を指す。本発明による局所組成物は、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、及び皮膚科学において日常的に使用される任意の他の製剤の形態であり得る。
【０２６１】
故に、更なる実施形態は、上記の式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶに対応する化合物のうちの少なくとも１つを含む、審美的または薬学的組成物、特に皮膚科学的組成物に関する。そのような皮膚科学的組成物は、皮膚科学的に許容される担体との混和物中に０．００１％〜１０％  ｗ／ｗ％の化合物、より典型的には０．１〜５ｗ／ｗ％の化合物を含有する。そのような組成物は、典型的に１日１〜４回適用される。そのような製剤の調製方法に関する考察について、読者の関心は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎ  １７，Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに向けられる。
【０２６２】
本発明に従う組成物はまた、洗浄石鹸またはバーを構成する固形調製物からなり得る。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
【０２６３】
式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物は、水性、アルコール、もしくは水性アルコール溶液の形態で、またはクリーム、ゲル、エマルジョン、もしくはムースの形態で、または代替的に圧力下で推進剤も含むエアロゾル組成物の形態で毛髪に使用することもできる。本発明による組成物は、ヘアケア組成物、特にシャンプー、ヘアセットローション、トリートメントローション、スタイリングクリーム、またはゲル、染料組成物、脱毛を防ぐためのローションまたはゲル等でもあり得る。本発明による皮膚科学的組成物中の様々な構成体の量は、考慮される分野において従来使用されるものである。
【０２６４】
式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、またはＸＶの化合物を含有する医薬品及び化粧品は、典型的に小売流通のためにパッケージ化される（すなわち、製品）。そのような物品は、製品の使用方法を患者に説明する様式でラベル化され、パッケージ化される。そのような説明には、治療される病態、治療期間、投与スケジュール等が含まれる。
【０２６５】
フィナステリドまたはフルタミド等の抗アンドロゲンは、皮膚においてある程度、アンドロゲン活性を減少させるか、またはアンドロゲン作用を遮断するが、望まれない全身効果を被ることが示されてきた。代替アプローチは、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物を罹患した領域に局所的に適用することである。一実施形態において、そのようなＳＡＲＤ化合物は、強力であるが局所的なＡＲ活性の阻害を呈するであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、強力であるが局所的なＡＲ活性の分解を呈するであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、対象の全身循環に浸透しないであろう。別の実施形態において、ＳＡＲＤ化合物は、血液中への進入時に急速に代謝され、全身曝露を限定するであろう。
【０２６６】
そのような薬学的剤形を調製するために、活性成分を、従来の薬学的化合技法に従って薬学的担体と混合することができる。担体は、投与に望まれる調製形態に応じて多種多様な形態を取り得る。
【０２６７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体または希釈剤」は、当業者に周知である。担体または希釈剤は、固形製剤のための固形担体もしくは希釈剤、液体製剤のための液体担体もしくは希釈剤、またはそれらの混合物であり得る。
【０２６８】
固形担体／希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、セルロース材料（例えば、微結晶セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチルアクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６９】
経口または非経口投与：経口剤形の組成物の調製において、通常の薬学的媒質のうちのいずれかを用いることができる。故に、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の液体経口調製物の場合、好適な担体及び添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等が含まれる。例えば、粉末、カプセル、及び錠剤等の固形経口調製物の場合、好適な担体及び添加剤には、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤沢剤、結合剤、崩壊剤等が含まれる。投与の容易さに起因して、錠剤及びカプセルは、最も有益な経口投与単位形態を表す。望まれる場合、錠剤は、標準技法によって糖コーティングまたは腸溶性コーティングされてもよい。
【０２７０】
非経口製剤の場合、担体は通常、滅菌水を含むが、他の成分、例えば可溶性を助ける、または保存のための成分が含まれてもよい。注射剤は、適切な安定剤が用いられ得る場合に調整されてもよい。
【０２７１】
いくつかの適用において、例えば、リポソームもしくは他の封止剤媒質中の活性剤のカプセル化によって、または例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、及び多糖類等の好適な生分子上の二価結合、キレート化、もしくは会合配位による活性剤の固定によって、「ベクトル化」形態の活性剤を用いることが有益であり得る。
【０２７２】
経口投与に好適な製剤を使用する本発明の治療方法は、カプセル、カシェット、錠剤、または舐剤等の別個の単位として提示されてもよく、各々が、既定量の活性成分を、例えば粉末または顆粒として含有する。任意に、シロップ、エリキシル、エマルジョン、またはドラフト等の水性アルコールまたは非水性液体中の懸濁液が用いられてもよい。
【０２７３】
錠剤は、圧縮もしくは成形、または湿式造粒によって、任意に１つ以上の副成分と共に作製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、例えば、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または抜染剤と任意に混合される、粉末または顆粒等の自由流動形態である活性化合物と共に圧縮することによって調製することができる。粉末状活性化合物と、好適な担体との混合物で構成される成形錠剤は、好適な機械において成形することによって作製することができる。
【０２７４】
シロップは、活性化合物を、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液に添加することによって作製することができ、これに任意の副成分（複数可）が添加されてもよい。そのような副成分（複数可）には、香味剤、好適な保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、及びポリヒドロキシアルコール等の任意の他の成分の可溶性を高める薬剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールが含まれ得る。
【０２７５】
非経口投与に好適な製剤は、好ましくはレシピエントの血液と等張性である活性化合物の滅菌水性調製物（例えば、生理食塩液）を含み得る。そのような製剤には、化合物が血液成分または１つ以上の臓器を標的とするように設計された、懸濁剤及び増粘剤、ならびにリポソームまたは他の微粒子系が含まれ得る。これらの製剤は、単位用量または多用量形態で提示され得る。
【０２７６】
非経口投与は、全身送達の任意の好適な形態を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）等であり得、注入ポンプ（外部もしくは埋込型）または望まれる投与形態に適切な任意の他の好適な手段によって行うことができる。
【０２７７】
経鼻及び他の粘膜スプレー製剤（例えば、吸入形態）は、活性化合物の精製水溶液を、保存剤及び等張剤と共に含み得る。そのような製剤は、好ましくは、鼻膜または他の粘膜と一致するｐＨ及び等張錠剤に調整される。代替的に、それらは、ガス担体中に懸濁された細分化固形粉末の形態であり得る。そのような製剤は、任意の好適な手段または方法によって、例えば、噴霧器、霧化器、計量吸入器等によって送達され得る。
【０２７８】
直腸投与のための製剤は、ココアバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸等の好適な担体と共に、坐薬として提示され得る。
【０２７９】
経皮製剤は、活性剤を、セルロース媒質、例えばメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース等のチキソトロピックまたはゼラチン質担体に組み込むことによって調製することができ、結果として得られる製剤は、着用者の肌と皮膚接触して固定されるように適応された経皮デバイスに封入される。
【０２８０】
前述の成分に加えて、本発明の製剤は、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、潤沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１つ以上の副成分（複数可）を更に含んでもよい。
【０２８１】
本発明の製剤は、即時放出、持続放出、遅発性放出、または当業者に既知の任意の他の放出プロファイルを有し得る。
【０２８２】
本発明は、いくつかの実施形態において、「本発明の化合物」と称される、本明細書に記載される化合物の任意の実施形態を包含することを理解されたい。
【０２８３】
哺乳動物、特にヒトへの投与の場合、医師が、個人に最も好適となり、特定個人の年齢、体重、及び応答によって異なり得る、実際の投与量及び治療期間を決定することが予想される。
【０２８４】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１〜３０００ｍｇの投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１〜１０ｍｇ、１日当たり３〜２６ｍｇ、１日当たり３〜６０ｍｇ、１日当たり３〜１６ｍｇ、１日当たり３〜３０ｍｇ、１日当たり１０〜２６ｍｇ、１日当たり１５〜６０ｍｇ、１日当たり５０〜１００ｍｇ、１日当たり５０〜２００ｍｇ、１日当たり１００〜２５０ｍｇ、１日当たり１２５〜３００ｍｇ、１日当たり２０〜５０ｍｇ、１日当たり５〜５０ｍｇ、１日当たり２００〜５００ｍｇ、１日当たり１２５〜５００ｍｇ、１日当たり５００〜１０００ｍｇ、１日当たり２００〜１０００ｍｇ、１日当たり１０００〜２０００ｍｇ、１日当たり１０００〜３０００ｍｇ、１日当たり１２５〜３０００ｍｇ、１日当たり２０００〜３０００ｍｇ、１日当たり３００〜１５００ｍｇ、または１日当たり１００〜１０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり４０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり６７．５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり７５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり８０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１２５ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５０ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり６００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１０００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり１５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２０００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり２５００ｍｇの投与量で投与される。一実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり３０００ｍｇの投与量で投与される。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２８５】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、３ｍｇの投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、１０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、２０００ｍｇ、２５００ｍｇ、または３０００ｍｇの投与量で投与される。別の実施形態において、化合物は、化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、または２００〜２０５のうちのいずれか１つである。
【０２８６】
一実施形態において、本発明の方法は、本発明の化合物の、様々な投与量での投与を含み得る。一実施形態において、本発明の化合物は、０．１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。追加の実施形態において、本発明の化合物は、０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、または０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、３ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、５０ｍｇ／ｋｇ／日、もしくは１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与される。
【０２８７】
一実施形態において、本発明の方法は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ、ＩＸａ〜ＩＸｄ、Ｘ、ＸＩａ〜ＸＩｄ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ〜ＸＩＩＩｄ、ＸＩＶ、もしくはＸＶの化合物、または化合物１１〜２７、３０〜４２、１１Ｒ、７０〜７５、８０、９０〜９３、１００〜１１５、１３０〜１３７、もしくは２００〜２０５のうちのいずれか１つを含む、薬学的組成物の使用を提供する。
【０２８８】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、固形剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、錠剤である。別の実施形態において、薬学的組成物は、カプセルである。別の実施形態において、薬学的組成物は、溶液である。別の実施形態において、薬学的組成物は、経皮パッチである。
【０２８９】
一実施形態において、本発明の化合物、またはそれを含む組成物の使用は、当業者によって理解される通り、対象において望まれる応答を阻害、抑制、強化、または刺激することにおいて有用性を有する。別の実施形態において、組成物は、その活性が本発明の化合物が投与されている特定の適用に有用である、追加の活性成分を更に含み得る。
【０２９０】
哺乳動物、特にヒトへの投与の場合、医師が、個人に最も好適となり、特定個人の年齢、体重、遺伝学、及び／または応答によって異なり得る、実際の投与量及び治療期間を決定することが予想される。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうちのいずれかは、本発明の化合物を、本明細書に記載される任意の形態または実施形態で含む。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうちのいずれかは、本明細書に記載される任意の形態または実施形態の本発明の化合物からなる。いくつかの実施形態において、本発明の組成物のうち、本明細書に記載される任意の形態または実施形態の本発明の化合物から本質的になる。いくつかの実施形態において、「含む」という用語は、製薬業界において既知の通り、本発明の化合物等の示された活性剤の包含、ならびに他の活性剤、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、柔軟剤、安定剤等の包含を指す。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、唯一の活性成分が、示される活性成分である組成物を指すが、製剤を安定させる、保存する等のためのものであるが、示される活性成分の治療効果に直接関与しない他の化合物が含まれてもよい。いくつかの実施形態において、「から本質的になる」という用語は、活性成分の放出を促進する成分を指し得る。いくつかの実施形態において、「からなる」という用語は、活性成分及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する、組成物を指す。
【０２９２】
本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの任意の使用が、本明細書に記載される任意の疾患、障害、または病態の治療において使用されてもよく、本発明の実施形態を表すことを理解されたい。一実施形態において、化合物は、遊離塩基、遊離酸、非電荷、または非複合化合物である。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態をより完全に例証するために提示される。しかしながら、それらは、広範囲の本発明を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【０２９３】
実施例１
本発明のインドール／ピロロ−ピリジンＳＡＲＤ化合物の合成
【化６２】
0006786520.tif 000063
スキーム１．
【０２９４】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２）
Ｄ−プロリン（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。結果として得られるアルカリ溶液を、アセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、４０分かけて氷浴中のＤ−プロリンの水溶液に同時に添加した。混合物の温度を、メタクリロイルクロリドの添加中に１０〜１１℃で保持した。撹拌後（３時間、室温（ＲＴ））、混合物を真空下、３５〜４５℃の温度で蒸発させてアセトンを除去した。結果として得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性混合物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を無色の油として得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶化は、１６．２ｇ（６８％）の所望の化合物を無色の結晶として産生した。ｍｐ  １０２．１〜１０３．４℃（Ｍａｒｈｅｆｋａ，Ｃ．Ａ．、Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｍ．，２ｎｄ、Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｃ．、Ｋｉｒｋｏｖｓｋｙ，Ｌ．、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ａ．、Ｄａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，１７２９−４０：ｍｐ  １０２．５〜１０３．５℃）。本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題の化合物の２つの回転異性体の存在を明示した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）第１の回転異性体の場合、δ５．２８（ｓ）及び５．１５（ｓ）、第２の回転異性体の場合、５．１５（ｓ）及び５．０３（ｓ）（両方の回転異性体の場合、合計２Ｈ、ビニルＣＨ２）、第１の回転異性体の場合、４．４８〜４．４４、第２の回転異性体の場合、４．２４〜４．２０（ｍ）（両方の回転異性体の場合、合計１Ｈ、キラル中心においてＣＨ）、３．５７〜３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２７〜２．１２（１Ｈ，ＣＨ）、１．９７〜１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  メジャー回転異性体の場合、１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５：マイナー回転異性体の場合、１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ５９．００，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ７．６５．実測値：Ｃ  ５９．１３，Ｈ  ７．１９，Ｎ  ７���６１。
【０２９５】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（３）
１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液を、７０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２）（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下、室温で滴下添加し、結果として得られる混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水に懸濁し、一晩室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて１８．６ｇ（８１％）（約３４％まで乾燥させた場合、より小さい重量）の表題のブロモラクトン（３）を黄色固体として得た。ｍｐ  １５８．１〜１６０．３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心においてＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ４１．２４，Ｈ  ４．６１，Ｎ  ５．３４．実測値：Ｃ  ４１．４６，Ｈ  ４．６４，Ｎ  ５．３２。
【０２９６】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４）
３００ｍＬの２４％  ＨＢｒ中のブロモラクトン（３）（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱した。結果として得られる溶液を、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で蒸発乾燥させた。トルエンからの再結晶化から、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色の結晶として得た。ｍｐ  １１０．３〜１１３．８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ２６．２５，Ｈ  ３．８６．実測値：Ｃ  ２６．２８，Ｈ  ３．７５。
【０２９７】
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）
塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４）（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下添加した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８）を薄黄色の固体として得た。Ｍ．ｐ．１３４．０−１３６．５°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ  １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．算出値：３４９．９９，［Ｍ−Ｈ］−３４９．０。
【０２９８】
異なる置換基で合成された化合物の構造：（Ｒ）−または（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−３−（置換−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１〜２７、１１Ｒ、３０〜３２、及び８０）
化合物１１〜２７、１１Ｒ、３０〜３２、及び８０を、スキーム１もしくはスキーム２、または実施例２に示される一般手順によって調製した。１１Ｒを、他の化合物と同じ手順によるが、Ｄ−プロリンの代わりにＬ−プロリンを出発材料として使用して合成した。また１９を、１１の合成物から副産物として単離した。
【化６３】
0006786520.tif 000064
【０２９９】
化合物１１〜２７、１１Ｒ、３０〜３２、及び８０の一般合成手順
工程１．ＴＨＦ中の（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（１０）の調製６０ｍＬのアセトン中のヒドロキシルブロミド８（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９０ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。ＴＬＣによって監視して、出発ブロミド８の、所望のエポキシド１０への完全な変換後に、溶媒を減圧下で蒸発させて黄色がかった残渣を得て、これを２０ｍＬの無水ＥｔＯＡｃに注いだ。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過してＫ２ＣＯ３残渣を除去し、減圧下で凝縮してエポキシド１０の黄色がかった固体を得て、これを５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解してＴＨＦ中のエポキシド１０の溶液を調製した。結果として得られる溶液を、分析せずに次の反応物質として直接使用した。
【０３００】
工程２．鉱物油（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、３０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加し、置換インドール／ピロロ−ピリジン（２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴中で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴中で３０分間撹拌した。フラスコに、エポキシド１０（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）の調製溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で滴下漏斗を通して添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏ（化合物１５の場合、１Ｎ  ＨＣｌ）を添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物１１〜２７、１１Ｒ、３０〜３２、及び８０のうちのいずれか１つを得た。
【０３０１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１）：収率６８％、白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．０［Ｍ−Ｈ］−；４２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ｍｐ  １４７．５−１４８．９°Ｃ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（１２）：収率４１％；黄色がかった固体；ｍｐ  １５２．９〜１５４．８℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８８（ｂｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６３（ｓ，３Ｈ）。
【０３０３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（１３）：収率５９％；黄色がかった固体：ｍｐ  １４８．６〜１５０．２℃；ＭＳ（ＥＳＩ）：４００．０［Ｍ−Ｈ］−；４２４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７２（ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３０４】
（Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１４）：収率５４％；白色固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４１１．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０３０５】
（Ｓ）−１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５）：収率３１％；薄黄色がかった固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１０（ｂｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１６）：収率５３％；茶色固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６．０［Ｍ−Ｈ］−；４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；４４０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７４（ｂｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０３０７】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１７）：収率６２％；白色固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（１８）：収率５７％；白色固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３０９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１９）：白色固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：６７３．９［Ｍ−Ｈ］−；６９８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ  ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（２０）：収率４７％；黄色がかった固体：ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ９．６８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝３．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３１１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（２１）：収率４８％；ＭＳ（ＥＳＩ）５１１．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２２）：収率４８％；ＭＳ（ＥＳＩ）５１１．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２３）：収率４８％；白色固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４０４．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１４】
（Ｓ）−３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２４）：収率；７１％；ＭＳ（ＥＳＩ）４６５．１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）ｄ  ８．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６５（ｓ，３Ｈ）。
【０３１５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（２７）：
【化６４】
0006786520.tif 000065
【０３１６】
収率５５％；薄茶色の固体；ＭＳ（ＥＳＩ）３５８．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
１５からの３０の調製：
（Ｓ）−エチル１−（３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３０）
１０ｍＬの無水エタノール中のカルボン酸１５（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のｃ−Ｈ２ＳＯ４をアルゴン雰囲気下で滴下添加した。溶液を、３０分間加熱還流し、室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に分散させ、次いで水で洗浄した。結果として得られる溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／２、ｖ／ｖ）としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題の化合物を得た。
【０３１８】
収率；９２％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５８．１［Ｍ−Ｈ］−；４８２．４［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．００（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３１９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３１）
【化６５】
0006786520.tif 000066
【０３２０】
収率；６４％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３２１】
（Ｓ）−３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８０）
【化６６】
0006786520.tif 000067
【０３２２】
収率；６７％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２．１［Ｍ−Ｈ］−；４３６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ  ９．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（３２）：
【化６７】
0006786520.tif 000068
【０３２３】
収率；３１％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０３２４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１Ｒ）：１１Ｒを、他の化合物と同じ手順によるが、Ｄ−プロリンの代わりにＬ−プロリンを出発材料として使用して合成した。
【化６８】
0006786520.tif 000069
スキーム２：
【０３２５】
鉱物油（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加した。５−フルオロインドール（３９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴で３０分間撹拌した。フラスコに、エポキシド１０Ｒ（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で滴下漏斗を通して添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物１１Ｒを得た。
【０３２６】
収率６９％；白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４．１［Ｍ−Ｈ］−；４２８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．２９  −７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．５  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２
本発明のベンズイミダゾール及びインダゾールＳＡＲＤ化合物の合成
【化６９】
0006786520.tif 000070
【０３２７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（７０）：
【０３２８】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．５０ｇ、０．００３６７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．４４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（１．２９ｇ、０．００３６７ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１９：１）を溶離液として使用し、シリコンゲルカラムによって精製して０．１７ｇの所望の化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１６−８．０５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．５６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．６０  Ｈｚ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６０  Ｈｚ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．４９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．質量（ＥＳＩ、陰）：４０４．８［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４２９．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化７０】
0006786520.tif 000071
【０３２９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（（Ｓ）−３−（（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−オキソプロポキシ）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（Ｃ３１Ｈ２３Ｆ７Ｎ６Ｏ４）（７２）
【０３３０】
この生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１９：１）を溶離液として使用し、シリコンゲルカラムによって精製して５０ｍｇの表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．７５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），９．６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１７．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．３３−８．３０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１−７．８６（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７７−６．７３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０−４．４４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．８３−３．８２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），３．６６−３．６４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），１．５４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．質量（ＥＳＩ、陰）：６７５．０［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：６９９．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【化７１】
0006786520.tif 000072
【０３３１】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．２３ｇ、０．００１４８ｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１．１１ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．４０ｇ、０．００１４８ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１９：１）を溶離液として使用し、シリコンゲルカラムによって精製して所望の化合物を白色固体として得た。
【０３３２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２）（７３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．質量（ＥＳＩ、陰）：４２２．７［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４４７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（５，６−ジフルオロ−１Ｈ  −ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１９Ｈ１３Ｆ５Ｎ４Ｏ２）（７４）
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．質量（ＥＳＩ、陰）：４２２．７［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４４７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３３５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ  −ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（Ｃ１９Ｈ１４Ｆ４Ｎ４Ｏ２）（７５）
【化７２】
0006786520.tif 000073
【０３３６】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−ベンズイミダゾール（０．３０ｇ、０．００２２ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．１３２ｇ、０．００３３１ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．７７ｇ、０．００２２ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１９：１）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．１８ｇの表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６４−４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ），１．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）．質量（ＥＳＩ、陰）：４０４．８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３８】
インダゾールＳＡＲＤの合成：
【化７３】
0006786520.tif 000074
アルゴン雰囲気下、ドライアイスアセトン浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の置換−１Ｈ−インダゾール（０．００１４８ｍｏｌ、例えば９０の場合、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、１．１１ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．４０ｇ、０．００１４８ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１９：１）を溶離液として使用し、シリコンゲルカラムによって精製して所望の化合物を白色固体として得た。
実施例３
本発明のキノリン、イソキノリン、及びインドリンＳＡＲＤ化合物の合成
キノリン化合物
【化７４】
0006786520.tif 000075
イソキノリン化合物
【化７５】
0006786520.tif 000076
インドリン化合物
【化７６】
0006786520.tif 000077
【０３３９】
一般手順：方法Ａ：インドリン、キノリン、及びイソキノリン誘導体の合成のための一般スキーム
【化７７】
0006786520.tif 000078
スキーム１．
【０３４０】
（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ）
Ｄ−プロリン（１Ｒ）（１４．９３ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、７１ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、氷浴で冷却した。結果として得られるアルカリン溶液を、アセトン（７１ｍＬ）で希釈した。メタクリロイルクロリド（１３．５６ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトン溶液（７１ｍＬ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（７１ｍＬ）を、４０分かけて氷浴中のＤ−プロリンの水溶液に同時に添加した。混合物の温度を、メタクリロイルクロリドの添加中に１０〜１１℃で保持した。撹拌後（３時間、室温（ＲＴ））、混合物を真空下、３５〜４５℃の温度で蒸発させてアセトンを除去した。結果として得られる溶液を、エチルエーテルで洗浄し、濃縮ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。酸性混合物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。複合抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、真空下で蒸発させて粗生成物を無色の油として得た。エチルエーテル及びヘキサンからの油の再結晶化は、１６．２ｇ（６８％）の所望の化合物を無色の結晶として産生した。ｍｐ  １０２．１〜１０３．４℃（Ｍａｒｈｅｆｋａ，Ｃ．Ａ．、Ｍｏｏｒｅ，Ｂ．Ｍ．，２ｎｄ、Ｂｉｓｈｏｐ，Ｔ．Ｃ．、Ｋｉｒｋｏｖｓｋｙ，Ｌ．、Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ，Ａ．、Ｄａｌｔｏｎ，Ｊ．Ｔ．、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｄ．Ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ  ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｌｉｇａｎｄｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００１，４４，１７２９−４０：ｍｐ  １０２．５〜１０３．５℃）。本化合物のＮＭＲスペクトルは、表題の化合物の２つの回転異性体の存在を明示した。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）第１の回転異性体の場合、δ５．２８（ｓ）及び５．１５（ｓ）、第２の回転異性体の場合、５．１５（ｓ）及び５．０３（ｓ）（両方の回転異性体の場合、合計２Ｈ、ビニルＣＨ２）、第１の回転異性体の場合、４．４８〜４．４４、第２の回転異性体の場合、４．２４〜４．２０（ｍ）（両方の回転異性体の場合、合計１Ｈ、キラル中心においてＣＨ）、３．５７〜３．３８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．２７〜２．１２（１Ｈ，ＣＨ）、１．９７〜１．７２（ｍ，６Ｈ，ＣＨ２、ＣＨ、Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  メジャー回転異性体の場合、１７３．３，１６９．１，１４０．９，１１６．４，５８．３，４８．７，２８．９，２４．７，１９．５：マイナー回転異性体の場合、１７４．０，１７０．０，１４１．６，１１５．２，６０．３，４５．９，３１．０，２２．３，１９．７；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３７（ＯＨ），１７３７（Ｃ＝Ｏ），１６４７（ＣＯ，ＣＯＯＨ），１５８４，１５０８，１４５９，１３６９，１３４８，１１７８  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋８０．８°（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）；Ｃ９Ｈ１３ＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ５９．００，Ｈ  ７．１５，Ｎ  ７．６５．実測値：Ｃ  ５９．１３，Ｈ  ７．１９，Ｎ  ７．６１。
【０３４２】
（３Ｒ，８ａＲ）−３−ブロモメチル−３−メチル−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−１，４−ジオン（３Ｒ）
【０３４３】
１００ｍＬのＤＭＦ中のＮＢＳ（２３．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液を、７０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｒ）−１−メタクリロイルピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ）（１６．１ｇ、８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン下、室温で滴下添加し、結果として得られる混合物を３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色固体を沈殿させた。固体を水に懸濁し、一晩室温で撹拌し、濾過し、乾燥させて１８．６ｇ（８１％）（約３４％まで乾燥させた場合、より小さい重量）の表題のブロモラクトン（３Ｒ）を黄色固体として得た。ｍｐ  １５８．１〜１６０．３℃；
【０３４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，１Ｈ，キラル中心においてＣＨ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），３．５３−３．２４（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），２．０４−１．７２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２  ａｎｄ  ＣＨ），１．５６（ｓ，２Ｈ，Ｍｅ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １６７．３，１６３．１，８３．９，５７．２，４５．４，３７．８，２９．０，２２．９，２１．６；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７４，１７４５（Ｃ＝Ｏ），１６８７（Ｃ＝Ｏ），１４４８，１３７７，１３６０，１３０８，１２２７，１１５９，１０６２  ｃｍ−１；［α］Ｄ２６＋１２４．５°（ｃ＝１．３，クロロホルム）；Ｃ９Ｈ１２ＢｒＮＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ４１．２４，Ｈ  ４．６１，Ｎ  ５．３４．実測値：Ｃ  ４１．４６，Ｈ  ４．６４，Ｎ  ５．３２。
【０３４５】
（２Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４Ｒ）
３００ｍＬの２４％  ＨＢｒ中のブロモラクトン（３Ｒ）（１８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱した。結果として得られる溶液を、ブライン（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ×４）で洗浄した。水溶液を、濃縮ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。複合有機溶液を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、真空下で蒸発乾燥させた。トルエンからの再結晶化から、１０．２ｇ（８６％）の所望の化合物を無色の結晶として得た。ｍｐ  １１０．３〜１１３．８℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨａ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＨｂ），１．３５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ）；
ＩＲ（ＫＢｒ）３４３４（ＯＨ），３３００−２５００（ＣＯＯＨ），１７３０（Ｃ＝Ｏ），１４４９，１４２１，１３８０，１２９２，１１９３，１０８５  ｃｍ−１；
［α］Ｄ２６＋１０．５°（ｃ＝２．６，ＭｅＯＨ）；
Ｃ４Ｈ７ＢｒＯ３に対する元素分析の計算値：Ｃ  ２６．２５，Ｈ  ３．８６．実測値：Ｃ  ２６．２８，Ｈ  ３．７５。
【０３４６】
（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８Ｓ、Ｘ＝ＣＦ３）
塩化チオニル（４６．０２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）−３−ブロモ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（４Ｒ）（５１．１３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の冷却溶液（４℃未満）にアルゴン雰囲気下で滴下添加した。結果として得られる混合物を、同じ条件下で３時間撹拌した。これにＥｔ３Ｎ（３９．１４ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、同じ条件下で２０分間撹拌した。２０分後、５−アミノ−２−シアノベンゾトリフルオリド（４０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、４００ｍＬのＴＨＦを添加し、次いで混合物を室温で一晩撹拌させた。溶媒を減圧下で除去して固体を得て、これを３００ｍＬのＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。複合有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィーから精製して固体を得た。この固体を、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、５５．８ｇ（７３．９％）の（２Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（８Ｓ、Ｘ＝ＣＦ３）を薄黄色の固体として得た。Ｍ．ｐ．１３４．０−１３６．５℃。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ  １．６６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．１１（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ２），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）．算出値：３４９．９９，［Ｍ−Ｈ］−３４９．０。
【０３４８】
インドリン、キノリン、及びイソキノリン誘導体の調製のための一般手順（最終工程）：
【０３４９】
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液の調製無水５ｍＬのＴＨＦ中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で添加した。ＬＤＡまたは２．０Ｍ  ＬＤＡの調製溶液を、ゆっくり０℃に温め、１０分間撹拌し、再度−７８℃に冷却した。
【０３５０】
ＬＤＡ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の９Ｓ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間滴下添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって停止させた。溶液を減圧下で濃縮し、過剰なＥｔＯＡｃ中に分散させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、結果として得られる固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化して、所望の化合物１０Ｓを得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して追加の１０Ｓを得た。
【０３５１】
インドール化合物の調製のための代替手順（最終工程）：
【化７８】
0006786520.tif 000079
【０３５２】
鉱物油（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、５ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた５０ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加した。５−フルオロインドールまたは５−ブロモインドリン（１．４８ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴中で３０分間撹拌した。フラスコに、オキシラン：（Ｓ）−Ｎ−（Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（ＴＨＦ中１．４８ｍｍｏｌ）の調製溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で滴下漏斗を通して添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、２０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４０％溶媒、ＳＩＯ２）で精製し、所望の生成物１００または１０２を得た。
【０３５３】
（Ｓ）−３−（５−ブロモインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１００）：
【化７９】
0006786520.tif 000080
【０３５４】
収率４５％；薄茶色の固体；ＭＳ（ＥＳＩ）４６６．３［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５５】
（Ｓ）−３−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３４）。収率６２％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．６［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）。
【０３５６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０１）収率；６８％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３５７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０２）収率；７５％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０６．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｍ．  １Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３５）収率；４２％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ．  ３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１６−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３１）収率；４３％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ．  ２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０３６０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（６−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０５）収率；７０％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．９［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３２）収率；６９％；ＭＳ（ＥＳＩ）４２０．０［Ｍ−Ｈ］−；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４
本発明のＳＡＲＤ化合物の合成
方法Ａ．インドリン、キノロン、及びイソキノリン誘導体の調製のための一般スキーム
【化８０】
0006786520.tif 000081
【０３６２】
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液の調製無水５ｍＬのＴＨＦ中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で添加した。ＬＤＡまたは商業用２．０Ｍ  ＬＤＡの調製溶液を、ゆっくり０℃に温め、１０分間撹拌し、再度−７８℃に冷却した。このＬＤＡ溶液に、５ｍＬのＴＨＦ中の９（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０分間滴下添加した。ＴＨＦ中の８Ｒを、滴下漏斗を通してアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって停止させた。溶液を減圧下で濃縮し、過剰なＥｔＯＡｃ中に分散させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、結果として得られる固体を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまたはＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化して所望の化合物１０を得た。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して追加の１０を得た。
【０３６３】
方法Ｂ．インドール及びカルバゾールの調製
【化８１】
0006786520.tif 000082
【０３６４】
鉱物油（２２８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒中で、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコに添加した。インドール（１２、２．８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で溶液に添加し、結果として得られる溶液を、氷水浴で３０分間撹拌した。フラスコに、エポキシド１１（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通してアルゴン雰囲気下、氷水浴で添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物１３を得た。
【０３６５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（エポキシド中間体）
【化８２】
0006786520.tif 000083
収率９８％；
薄茶色の固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３５．４［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ４００  ＭＨｚ）Ｈ］ｉｄＨ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０３６６】
インドール誘導体
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３３）
【化８３】
0006786520.tif 000084
【０３６７】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール（０．３７ｇ、０．００１７５ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．１１ｇ、０．００２６３ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．４７ｇ、０．００２１７５ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．８３ｇ（９８％）の表題の化合物をオフホワイトの泡沫体として得た。
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４９−７．３１（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３６９】
質量（ＥＳＩ、陰）：４７９．９［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ，陽）：５０４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３４）
５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール（Ｃ１４Ｈ１０ＦＮ）
【化８４】
0006786520.tif 000085
【０３７１】
２０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、０．５４ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ］の懸濁液に、６−ブロモ−５−フルオロインドール（１．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で１５分間撹拌した。２〜３ｍＬのエタノール中のフェニルボロン酸（０．５７ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を同じ条件下で１０分間撹拌した。２ｍＬの水中の炭酸カリウム（０．９７ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン雰囲気下、還流で３〜４時間加熱した。反応の終了がＴＬＣによって確立された後に、反応をブラインによって希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：３）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．９０ｇ（収率９２％）の表題の化合物を薄茶色の固体として得た。＋
【化８５】
0006786520.tif 000086
【０３７２】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール（０．２０ｇ、０．０００９４７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．０７６ｇ、０．００１８９ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．３０ｇ、０．０００９４７ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレン及びメタノール（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．２６ｇの表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１−７．４４（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３７４】
質量（ＥＳＩ、陰）：４４５．８［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４７０．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３７５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３５）
【化８６】
0006786520.tif 000087
方法Ｂ
収率６７％；
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７６．９［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１２０．０３。
【０３７６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３６）
【化８７】
0006786520.tif 000088
方法Ｂ
【０３７７】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコの中に、鉱物油（２２８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０％分散液を、そのフラスコ中の２０ｍＬの無水ＴＨＦ溶媒に添加し、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−フルオロインドール（３９０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下、氷水浴で溶液に添加し、次いで結果として得られる溶液を、氷水浴で撹拌した。３０分後、フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（ＴＨＦ中２．８４ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を通してアルゴン雰囲気下、氷水浴で添加し、室温で一晩撹拌した。１ｍＬのＨ２Ｏを添加した後、反応混合物を減圧下で凝縮し、次いで５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に分散させ、５０ｍＬ（×２）の水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾燥させた。混合物を、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサンとしてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで凝縮化合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン中で再結晶化して標的生成物３６を得た。
収率７３％；
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９．９［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３７２．０９１５．実測値：３７２．０９１５［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４８（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δ  １７４．８，１５８．１，１５５．７，１４４．３，１４１．５（ｄ，Ｊ＝１１．０  Ｈｚ），１３７．２，１３５．５，１３０．７，１２２．４（ｄ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），１２１．０，１１９．３，１１８．０（ｄ，Ｊ＝２２．０  Ｈｚ），１１６．６，１０７．９（ｔ，Ｊ＝５．０  Ｈｚ），１０４．４（ｄ，Ｊ＝１９．０  Ｈｚ），９７．７，７７．６，５５．０，２４．２．
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，デカップリング）δ  −１２１．７８。
【０３７８】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３７）
【化８８】
0006786520.tif 000089
方法Ｂ
収率７９％；
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７１．０［Ｍ−Ｈ］−；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３７２．０９１５．実測値：３７２．０９２２［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．２，２．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６０（ｓ，３Ｈ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１２４．５２。
【０３７９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３８）
【化８９】
0006786520.tif 000090
方法Ｂ
収率６８％；
Ｍｐ  １６８．９〜１７０．１℃；
薄茶色の固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６９．８［Ｍ−Ｈ］−；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３７２．０９１５．実測値：３７２．０９１０［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１７３．９１
【０３８０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３９）
【化９０】
0006786520.tif 000091
方法Ｂ
収率７３％；
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７０．０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．６０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１３３．５４。
【０３８１】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（４０）
【化９１】
0006786520.tif 000092
【０３８２】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インドール（０．５０ｇ、０．００２２６７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．２４ｇ、０．００５９１８ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．７５ｇ、０．００２２６７ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２〜１：１）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．４３ｇの表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６−７．７９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５５−７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０３−６．９８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３８４】
質量（ＥＳＩ、陰）：４４６．８［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ，陽）：４４８．１２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（４−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド（４１）
【０３８６】
フェニル−１Ｈ−インドール（Ｃ１４Ｈ１１Ｎ）
【化９２】
0006786520.tif 000093
【０３８７】
４０ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、１．１７９ｇ、１．０２１２ｍｍｏｌ］の懸濁液に、４−ブロモ−インドール（２．００ｇ、１０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴン下、室温で１５分間撹拌した。４．５ｍＬのエタノール中のフェニルボロン酸（１．２４ｇ、１０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を同じ条件下で１０分間撹拌した。３．５ｍＬの水中の炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン雰囲気下、還流で３〜４時間加熱した。反応の終了がＴＬＣによって確立された後に、反応をブラインによって希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：３〜２：１）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して１．６７ｇ（収率８４．８％）の表題の化合物を黄色がかった固体として得た。
【化９３】
0006786520.tif 000094
【０３８８】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フェニル−１Ｈ−インドール（０．４２ｇ、０．００２１７３ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．２２ｇ、０．００５４３４ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．７６ｇ、０．００２１７３ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．６９ｇ（６９％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．１８−７．１４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５１（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３９０】
質量（ＥＳＩ、陽）：４６４．１５３６［Ｍ＋Ｈ］＋；４８６．１３５１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（４２）
【化９４】
0006786520.tif 000095
【０３９２】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−５−フェニル−１Ｈ−インドール（０．３３ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．１６ｇ、０．００３９１ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．５５ｇ、０．００１５６ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．４７ｇ（６３％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．５１−７．４０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ及びインドール−Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．４５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０３９４】
質量（ＥＳＩ、陰）：［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４８２．１４９０［Ｍ＋Ｈ］＋；５０４．１３１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３９５】
カルバゾール
方法Ａ及びＢ：カルバゾールの調製
【化９５】
0006786520.tif 000096
方法Ａ（非マイクロウェーブ）：５０ｍＬのトルエン中のフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（±）２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（３１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで不活性化した。次いで、置換アニリン（２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過液をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。複合有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。
【０３９６】
方法Ｂ（マイクロウェーブ）５ｍＬのトルエン中のフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（±）２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ならびに置換アニリン（０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、蓋付きの容器に装填した。反応容器を、マイクロウェーブ内の反応器ブロックに入れた。３００Ｗ、１１０℃で３０分のプログラム可能なマイクロウェーブ照射サイクル及び２５分のファン冷却を実行した（照射時間、３０分）。混合物を丸底フラスコに移して減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に注ぎ、これを水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６／１、ｖ／ｖ）を溶離液として使用し、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、標的生成物（約８９％）を濃茶色油として生成した。
【０３９７】
４−フルオロ−Ｎ−フェニルアニリン：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０３９８】
３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール
【化９６】
0006786520.tif 000097
【０３９９】
５０ｍＬのトルエン中のフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（±）２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（３１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンで不活性化した。次いで、４−ニトロアニリン（３３１ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に放冷し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過した。濾過液をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。複合有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、結果として得られる溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶離液ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／６、ｖ／ｖ）としてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンを得た。アニリン（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びピバル酸（４０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、ガラス試験管に入れた。蓋のない試験管を油浴に入れ、混合物を空気下、示された温度で撹拌した。次いで、溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンの溶離液として精製して、３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾールを得た。
【０４００】
（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２００）
方法Ｂ：収率８８％；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９−８．０６（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ）２．５７（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６９（ｓ，３Ｈ）。
【０４０１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３−（３−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）プロパンアミド（２０１）
方法Ｂ：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ  ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．２２（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．０  Ｈｚ，１Ｈ）２．６２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．７０（ｓ，３Ｈ）。
【０４０２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２０２）
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−フルオロ−カルバゾール（０．２０ｇ、０．００１０８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．０９ｇ、０．００２１６ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．３８ｇ、０．００１０８ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、塩化メチレンを溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．３６ｇ（７３．５％）の表題の化合物を白色固体として得た。
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．３６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６６（ｔ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
質量（ＥＳＩ、陰）：４５３．９［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４７８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（３−フルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２０３）
【化９７】
0006786520.tif 000098
【０４０５】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−カルバゾール（０．１０ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．０３３ｇ、０．０００８１ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を２時間撹拌した。（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−シアノ−３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（０．１７ｇ、０．０００５４ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン及び酢酸エチル（２：１）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．２２ｇ（９８％）の表題の化合物を白色固体／針として得た。
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．３４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．５２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０４０７】
質量（ＥＳＩ、陰）：４２０．１［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４４４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４０８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２０４）
【化９８】
0006786520.tif 000099
【０４０９】
アルゴン雰囲気下、氷水浴で冷却された無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，６−ジフルオロカルバゾール（０．２０ｇ、０．０００９８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、０．０６ｇ、０．００１４７６ｍｏｌ）を添加した。添加後に、結果として得られる混合物を３時間撹拌した。（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−２−メチルオキシラン−２−カルボキシアミド（０．２６６ｇ、０．０００９８ｍｏｌ）を、上記溶液に添加し、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．４０ｇの表題の化合物を白色固体として得た。
【０４１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６８−７．６５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），６．３６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．２  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），１．５３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０４１１】
質量（ＥＳＩ、陰）：４７１．９［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４９６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４１２】
（Ｓ）−３−（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（２０５）
【化９９】
0006786520.tif 000100
方法Ｂ
収率７７％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０２．３［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），１．６６（ｓ，３Ｈ）。
イソキノリン
【０４１３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１３２）
【化１００】
0006786520.tif 000101
方法Ａ
収率６９％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，５Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ）。
インドリン誘導体
【０４１４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（４−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０３）
【化１０１】
0006786520.tif 000102
ＴＨＦ中のＬＤＡ溶液の調製
無水５ｍＬのＴＨＦ中の新たに蒸留したジイソプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．５３ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液）の溶液を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で添加した。
アルゴン雰囲気下、滴下漏斗を備えた１００ｍＬの乾燥した二首丸底フラスコの中に、ＴＨＦ中のＬＤＡまたは商業用２．０Ｍ  ＬＤＡ溶液（１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の調製溶液を、そのフラスコに入れ、次いで１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の４−フルオロインドリン（１．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃でＬＤＡ溶液に滴下添加した。この溶液を１０分間撹拌し、０℃に温め、再度−７８℃に冷却した。この溶液に、（Ｒ）−３−ブロモ−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（ＴＨＦ中１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を通してアルゴン雰囲気下、−７８℃で添加し、室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。次いで、０．５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって停止させた。溶液を減圧下で体積を低減し、過剰なＥｔＯＡｃ中に分散させた後、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製するか、またはＥｔＯＡｃ／ヘキサン（もしくはＤＣＭ／ヘキサン）から再結晶化して所望の化合物５７３を得た。
収率７１％；
白色固体；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．０［Ｍ−Ｈ］−；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮ３Ｏ２に対する計算値：３７４．１０７２．実測値：３７４．１０７２［Ｍ＋Ｈ］＋；
［α］Ｄ２０  −１７３ｏ（ｃ  １．０，ＣＨ３ＯＨ）；
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  ９．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δ  １７５．９，１６０．６（ｄ，Ｊ＝２３９．７  Ｈｚ），１６０．６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１４４．６，１３７．３，１３５．６，１２９．９（ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ），１２０．８，１１９．２，１１６．７，１１４．８（ｄ，Ｊ＝２１．７  Ｈｚ），１０７．８，１０５．１（ｄ，Ｊ＝２１．０  Ｈｚ），１０４．１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７７．８，６０．４，５６．７，２５．４，２４．３。
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，デカップリング）δ  １１８．９５。
【０４１５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０４）
【化１０２】
0006786520.tif 000103
方法Ａ
収率６８％；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．０［Ｍ−Ｈ］−；
［α］Ｄ２０  −２０２ｏ（ｃ  １．０，ＣＨ３ＯＨ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，デカップリング）δ  １２５．３５。
【０４１６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（６−フルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０６）
【化１０３】
0006786520.tif 000104
方法Ａ
収率７６％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７２．１［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０４１７】
（Ｓ）−３−（５−クロロ−６−フルオロインドリン−１−イル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０７）
【化１０４】
0006786520.tif 000105
方法Ａ
収率４７％
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４０．３［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．８０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）。
【０４１８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１０８）
【化１０５】
0006786520.tif 000106
方法Ａ
収率５９％
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２３．９［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０４１９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−３−（インドリン−１−イル）−２−メチルプロパンアミド（１０９）
【化１０６】
0006786520.tif 000107
方法Ａ
収率６９％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８７．８［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．２４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），３．７７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
【０４２０】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５，６−ジフルオロインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１０）
【化１０７】
0006786520.tif 000108
方法Ａ
収率６４％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９０．０［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０４２１】
（Ｓ）−３−（５−ブロモインドリン−１−イル）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１４）
【化１０８】
0006786520.tif 000109
方法Ａ
収率５４％；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３３．６［Ｍ−Ｈ］−；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），３．４７（ｂｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１４．４，１Ｈ），２．９９−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０４２２】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−６−フェニルインドリン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（１１５）
【化１０９】
0006786520.tif 000110
【０４２３】
氷水浴で冷却した５ｍＬの氷酢酸中の（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−６−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（３４、０．１８５ｇ、０．０００４１３ｍｏｌ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６２ｍＬ、０．００１２４ｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で滴下添加した。添加後に、結果として得られる反応混合物を、アルゴン下、室温で一晩撹拌させた。反応を水性ＮＨ４Ｃｌ溶液によって停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物を、酢酸エチル及びヘキサン（１：２）を溶離液として使用し、シリカゲルカラムによって精製して０．１７ｇの表題の化合物を黄色がかった泡沫体として得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．９２−７．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．４５−７．３４（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．５５（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．０２（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．６１（ｑ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１４．４  Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０４２５】
質量（ＥＳＩ、陰）：［Ｍ−Ｈ］−；（ＥＳＩ、陽）：４５０．１３９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
インダゾール誘導体
（Ｓ）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（９０、９１）
【化１１０】
0006786520.tif 000111
方法Ｂ
収率６７％
ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．１［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｂｓ，ＯＨ，０．５６Ｈ），６．１５（ｓ，ＯＨ，０．４４Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．５６Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．５６Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１４．２  Ｈｚ，０．４６Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。
【０４２７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド（９２、９３）
【化１１１】
0006786520.tif 000112
方法Ｂ
収率７４％
ＭＳ（ＥＳＩ）３７０．８［Ｍ−Ｈ］−
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．９９（ｓ，０．５６Ｈ），７．９５（ｓ，０．４６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，０．４６Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，０．５４Ｈ），７．６４−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，ＯＨ，０．４６Ｈ），６．０４（ｓ，ＯＨ，０．５４Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，０．５４Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６  Ｈｚ，０．４６Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１４．０  Ｈｚ，０．５４Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
【０４２８】
実施例５
アンドロゲン受容体結合、トランス活性化、及びインドール系ＳＡＲＤの代謝
リガンド結合アッセイ
目的：ＡＲ−ＬＢＤへのＳＡＲＤ結合親和性を決定する
【０４２９】
方法：ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲ−ＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍ  スクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０４３０】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−２Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ｂｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。
【０４３１】
野生型及び変異型ＡＲのトランス活性化アッセイ
目的：ＡＲ野生型（ｗｔ）または既知のＡＲ−ＬＢＤ変異体を担持するＡＲ（すなわち、Ｗ７４１ＬまたはＴ８７７Ａ）のアンドロゲン誘導型トランス活性化に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４３２】
方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２５，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、ｏｐｔｉＭＥＭ媒質中のリポフェクタミントランスフェクション試薬を使用し、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、１０ｎｇ  ＣＭＶ−レニラＬＵＣ、及び５０ｎｇ  ＣＭＶ−ｈＡＲ（ｗｔ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（Ｗ７４１Ｌ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（ＴＲ８７７Ａ）でトランスフェクトした。フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳへのトランスフェクションの２４時間後に媒質を変え、用量応答の様々な薬物（表１：１１〜１８、２０〜２７、３０、３１、３３、７０〜７４）（１ｐＭ〜１０μＭ）で処理した。ＳＡＲＤ及びアンタゴニストを、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて処理した。ルシフェラーゼアッセイを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ４プレートリーダー上での処理から２４時間後に行った。ホタルルシフェラーゼ値を、レニラルシフェラーゼ値に対して正規化した。図１Ａ〜１Ｃに関して、以下の方法の変型を使用した。
【０４３３】
ＨＥＫ細胞を、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に６０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。一晩のインキュベーション後に、媒質をＯｐｔｉＭＥＭ（０．２５ｍＬ）に変えた。全てのウェルを０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、５ｎｇ  ＣＭＶ−レニラＬＵＣ、及び２５ｎｇ  ＣＭＶ−ｈＡＲでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、媒質を、フェノールレッドを含まない１ｍＬのＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳで置換した。トランスフェクションの２４時間後に、細胞を２０、１８、及び１４（図１Ａ）、１２及び１１（図１Ｂ）、１１、２７、及び２３（図１Ｃ）、３４〜４２（図２９Ａ、２９Ｂ、２９Ｄ、２９Ｅ、２９Ｆ、２９Ｇ，２９Ｈ、２９Ｉ、２９Ｋ、２９Ｏ）で処理し、トランスフェクションの４８時間後に採取して、ホタル及びレニラルシフェラーゼアッセイを行った。
【０４３４】
トランス活性化ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇ  ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）及び２５ｎｇのＡＲでトランスフェクトした。細胞を、図に示される通り、トランスフェクションの２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に行った。データを、４つのパラメータロジスティック曲線から得られるＩＣ５０として表す。
【０４３５】
本発明の化合物を使用するＡＲ分解
目的：ＡＤ１細胞、ＬＮＣａＰ（Ｔ８７７Ａ  ＡＲ）または２２ＲＶ−１（全長ＡＲ及び切断型スプライス変異型ＡＲ（ＡＲ−Ｖ７））細胞株中のＳＡＲＤ化合物によるＡＲ分解の有効性及び効能を決定する。
【０４３６】
方法：下記の実施例６を参照されたい。
【０４３７】
試験化合物の代謝安定性（インビトロＣＬｉｎｔ）の決定
第Ｉ相代謝
アッセイを、０．５ｍＬの最終量で二重に行った（ｎ＝２）。試験化合物（１μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後に、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加によって反応を開始した（３７℃でプレインキュベートした）。インキュベーションを三重に様々な時点で（０、５、１０、１５、３０、及び６０分）で行い、１００μＬ分量を除去し、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルで停止させた。試料を還流混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために提出した。対照として、ＮＡＤＰＨの不在下で行われた試料インキュベーションを含めた。％ＰＣＲ（親化合物残留率（％））から、化合物消失率を決定し（傾斜）、インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。
【０４３８】
第Ｉ相及び第ＩＩ相経路における代謝安定性
このアッセイにおいて、試験化合物を、肝ミクロソームでインキュベートし、薬物の消失を、ディスカバリーグレードＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。第ＩＩ相代謝経路を刺激するために（グルクロン酸抱合）、ＵＤＰＧＡ及びアラメチシンをアッセイに含めた。
【０４３９】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：調査中の化合物の分析を、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量分析計を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して行った。Ｃ１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ  ＩＤカラム用ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡカートリッジＵＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）によって保護されたＣ１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を使用して、分離を達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）及びチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなり、０．４ｍＬ／分の流速で送達された。アセトニトリル及び水の体積比を、検体の各々について最適化した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査を、各化合物について最適化されたカーテンガス、衝突ガス、噴霧器ガス、及び補助ガスを用い、ソース温度５５０℃で行った。分子イオンを、−４２００Ｖ（ネガティブモード）イオンスプレー電圧（ＩＳ）を使用して形成した。デクラスタリング電位（ＤＰ）、エントランス電位（ＥＰ）、衝突エネルギー（ＣＥ）、生成物イオン質量、及び細胞出口電位（ＣＸＰ）を、各化合物について最適化した。
【０４４０】
【表１−１】
0006786520.tif 000113
【表１−２】
0006786520.tif 000114
【表１−３】
0006786520.tif 000115
【０４４１】
本発明の化合物のうちの多くのインビトロでの短い半減期（ｔ１／２）及び高い代謝クリアランス（ＣＬｉｎｔ）値は、急速な血漿クリアランスを示唆し、これは皮膚を貫通する場合でも、全身性副作用のリスクを限定するため、アンドロゲン性皮膚科学的障害の局所治療に好都合であり得る。
【０４４２】
【表２】
0006786520.tif 000116
【０４４３】
図１Ａ〜１Ｃ及び図２９Ａ〜２９Ｏ、ならびに表１〜３は、本発明のＳＡＲＤのうちの多くが、インビトロで、試験された全ての他のＡＲアンタゴニスト（ビカルタミド、エンザルタミド、ＡＲＮ−５０９、及びＡＳＣ−Ｊ９）より高いＡＲ結合親和性（表を参照されたい）及びより強力なＡＲ拮抗作用（表１、２、及び３、ならびに上記及び表中で参照される図面を参照されたい）を有していたことを示す。更に、化合物１１は、試験された既知の抗アンドロゲンとは異なり、試験された２つの抵抗性変位体（表１）において、非常に強力なアンタゴニスト活性を保持していた。
【０４４４】
【表３−１】
0006786520.tif 000117
【表３−２】
0006786520.tif 000118
【表３−３】
0006786520.tif 000119
【表３−４】
0006786520.tif 000120
【表３−５】
0006786520.tif 000121
【表３−６】
0006786520.tif 000122
【表３−７】
0006786520.tif 000123
【表３−８】
0006786520.tif 000124
【表３−９】
0006786520.tif 000125
【表３−１０】
0006786520.tif 000126
【０４４５】
【表４−１】
0006786520.tif 000127
【表４−２】
0006786520.tif 000128
【０４４６】
実施例６
アンドロゲン受容体結合及びトランス活性化、ＡＲ分解、ならびにインドリン、キノロン、及びイソキノリン系ＳＡＲＤのインビトロ代謝
リガンド結合アッセイ
目的：ＡＲ−ＬＢＤへのＳＡＲＤ結合親和性を決定する。
【０４４７】
方法：ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０４４８】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−２Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ＢｉｏｇｅｌＨＴ（登録商標）ヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。
【０４４９】
トランス活性化アッセイ−野生型及び変異型ＡＲ
目的：ＡＲ野生型（ｗｔ）または既知のＡＲ−ＬＢＤ変異体を担持するＡＲ（すなわち、Ｗ７４１ＬまたはＴ８７７Ａ）のアンドロゲン誘導型トランス活性化に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４５０】
方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２５，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、ｏｐｔｉＭＥＭ媒質中のリポフェクタミントランスフェクション試薬を使用し、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、１０ｎｇ  ＣＭＶ−レニラＬＵＣ、及び５０ｎｇ  ＣＭＶ−ｈＡＲ（ｗｔ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（Ｗ７４１Ｌ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（ＴＲ８７７Ａ）でトランスフェクトした。フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳへのトランスフェクションの２４時間後に、媒質を変え、用量応答の様々な薬物（１ｐＭ〜１０μＭ）で処理した。ＳＡＲＤ及びアンタゴニストを、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて処理した。ルシフェラーゼアッセイを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ４プレートリーダー上での処理から２４時間後に行った。ホタルルシフェラーゼ値を、レニラルシフェラーゼ値に対して正規化した。（表３）
【０４５１】
プラスミド構成体及び一過性トランスフェクション
ＣＭＶベクター骨格にクローン化されたヒトＡＲを、トランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇ  ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）及び２５ｎｇのＡＲでトランスフェクトした。細胞を、図に示される通り、トランスフェクションの２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に行った。データを、４つのパラメータロジスティック曲線から得られるＩＣ５０として表す。
【０４５２】
リガンド結合アッセイ
ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０４５３】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−４Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ｂｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。
【０４５４】
ＬＮＣａＰ遺伝子発現アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。播種の４８時間後に、細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の２４時間後に、ＲＮＡを、ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ｃｔ試薬を使用して単離し、ｃＤＮＡを合成し、様々な遺伝子の発現を、ｔａｑｍａｎプライマー及びプローブを使用し、リアルタイムｒｔＰＣＲ（ＡＢＩ  ７９００）によって測定した。遺伝子発現結果を、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【０４５５】
ＬＮＣａＰ成長アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の３日後に、細胞を再度処理した。処理の６日後に、細胞を固定し、細胞生存性をＳＲＢアッセイによって測定した。
【０４５６】
ＬＮＣａＰまたはＡＤ１分解
方法：全長ＡＲを発現するＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に、媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに変え、この媒質中で２日間維持した。媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに再度変え、細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて、ＳＡＲＤ（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。処理の２４時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４５７】
２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ分解
方法：ＡＲスプライス変異型を発現する２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に媒質を変え、処理した。処理の２４〜３０時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４５８】
２２ＲＶ１成長及び遺伝子発現
【０４５９】
方法：細胞成長を、ＳＲＢアッセイによって前述の通り評価した。細胞を、全血清中、９６ウェルプレートに播種し、６日間処理し、３日目後に媒質を変えた。ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種された２２ＲＶ１細胞において遺伝子発現研究を行った。播種の２４時間後に、細胞を３日間処理し、遺伝子発現研究を上記の通り行った。
【０４６０】
試験化合物の代謝安定性（インビトロＣＬｉｎｔ）の決定
第Ｉ相代謝
アッセイを、０．５ｍＬの最終量中で二重に行った（ｎ＝２）。試験化合物（１μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後に、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加によって反応を開始した（３７℃でプレインキュベートした）。インキュベーションを三重に様々な時点で（０、５、１０、１５、３０、及び６０分）で行い、１００μＬ分量を除去し、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルで停止させた。試料を還流混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために提出した。対照として、ＮＡＤＰＨの不在下で行われた試料インキュベーションを含めた。％ＰＣＲ（親化合物残留率（％））から、化合物消失率を決定し（傾斜）、インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。
【０４６１】
第Ｉ相及び第ＩＩ相経路における代謝安定性
このアッセイにおいて、試験化合物を、肝ミクロソームでインキュベートし、薬物の消失を、ディスカバリーグレードＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。第ＩＩ相代謝経路を刺激するために（グルクロン酸抱合）、ＵＤＰＧＡ及びアラメチシンをアッセイに含めた。
【０４６２】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：
調査中の化合物の分析を、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量分析計を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して行った。Ｃ１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ  ＩＤカラム用ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡカートリッジＵＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）によって保護されたＣ１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を使用して、分離を達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）及びチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなり、０．４ｍＬ／分の流速で送達された。アセトニトリル及び水の体積比を、検体の各々について最適化した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査を、各化合物について最適化されたカーテンガス、衝突ガス、噴霧器ガス、及び補助ガスを用い、ソース温度５５０℃で行った。分子イオンを、−４２００Ｖ（ネガティブモード）イオンスプレー電圧（ＩＳ）を使用して形成した。デクラスタリング電位（ＤＰ）、エントランス電位（ＥＰ）、衝突エネルギー（ＣＥ）、生成物イオン質量、及び細胞出口電位（ＣＸＰ）を、各化合物について最適化した。
【０４６３】
【表５−１】
0006786520.tif 000129
【表５−２】
0006786520.tif 000130
【表５−３】
0006786520.tif 000131
本発明の化合物のうちのいくつかのインビトロでの短い半減期（ｔ１／２）及び高い代謝クリアランス（ＣＬｉｎｔ）値は、それらの化合物の急速な血漿クリアランスを示唆し、これは皮膚を貫通する場合でも、全身性副作用のリスクを限定するため、アンドロゲン性皮膚科学的障害の局所治療に好都合であり得る。他の化合物は、インビトロで比較的長い半減期及び低い代謝クリアランス値を明示し、これらの化合物が、全身性抗アンドロゲン効果を有するために必要な、例えば前立腺癌を治療するために必要となる、全身性曝露を達成可能であり得ることを示唆する。
【０４６４】
【表６−１】
0006786520.tif 000132
【表６−２】
0006786520.tif 000133
【表６−３】
0006786520.tif 000134
【表６−４】
0006786520.tif 000135
【表６−５】
0006786520.tif 000136
【０４６５】
【表７−１】
0006786520.tif 000137
【表７−２】
0006786520.tif 000138
【０４６６】
実施例−７
本発明の化合物（インドール）を使用するＡＲ分解
ＬＮＣａＰ遺伝子発現アッセイ
目的：ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ−標的遺伝子発現に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４６７】
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。播種の４８時間後に、細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の１６〜２４時間後に、ＲＮＡを、ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ｃｔ試薬を使用して単離し、ｃＤＮＡを合成し、様々な遺伝子の発現を、ｔａｑｍａｎプライマー及びプローブを使用し、リアルタイムｒｔＰＣＲ（ＡＢＩ  ７９００）によって測定した。遺伝子発現結果を、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【０４６８】
ＬＮＣａＰ成長アッセイ
目的：ＬＮＣａＰ細胞成長に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４６９】
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の３日後に、細胞を再度処理した。処理の６日後に、細胞を固定し、細胞生存性をＳＲＢアッセイによって測定した。
【０４７０】
ＬＮＣａＰ分解アッセイ
目的：ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ発現に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４７１】
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に、媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに変え、この媒質中で２日間維持した。媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに再度変え、細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて、ＳＡＲＤ（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。処理の１６〜２０時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４７２】
２２ＲＶ−１分解アッセイ
目的：２２ＲＶ−１細胞におけるＡＲ全長及びスプライス変異型発現に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０４７３】
方法：２２ＲＶ−１細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に媒質を変え、処理した。処理の１６〜２０時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４７４】
図２Ａは、１１及び２０を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。１１は、ｎＭ範囲で、すなわち、そのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示した。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体を分解する能力を明示する。
【０４７５】
図２Ｂは、ＬＮＣａＰ細胞成長に対するＡＲアンタゴニスト及びＳＡＲＤの効果を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて６日間、図に示される通り処理し、３日目に培地を変えた。６日間の最後に、細胞を固定し、スルホローダミンブルー染料で染色した。１１は、エンザルタミド及びＡＲＮ−５０９と比較した場合、１μＭ及び１０μＭで、ＬＮＣａＰ細胞においてより強力な抗増殖活性を明示した。
【０４７６】
図３は、１１、１２、及び２０を１μＭ及び１０μＭで使用する、ＡＲ−Ｖ７分解（ＰＣ３−ＡＲ−Ｖ７細胞）を提示する。ＰＣ−３前立腺癌細胞は、ＡＲ−Ｖ７のレンチウイルス構成体で安定してトランスフェクトされた血清であった。安定した細胞を選択した後、細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、図に示される通り処理し、ＡＲ及びアクチンについてウェスタンブロットを行った。結果は、ＳＡＲＤが、切断型バージョンのＡＲを分解する能力を有するが、エンザルタミドまたはＡＲＮ−５０９は、ＡＲ−Ｖ７発現の効果を有していなかったことを示す。
【０４７７】
本発明のＳＡＲＤ化合物は、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＳＶを分解する
図４−２２ＲＶ−１ウェスタンブロット：２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物２０で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。２０は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を克服でき得ることを示唆する。１１は、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲ−ＦＬを分解したが、アクチンを分解せず（図５）、また２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶを分解した。図６は、１１が、ｎＭ濃度でＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−Ｖ７を分解したが（図６Ｃ）、ＡＲＮ−５０９は、いずれも分解しなかったことを示す（図６Ｂ）。ＡＳＣ−Ｊ９は、ｎＭ範囲でいくらかの分解を呈したが、μＭ濃度ではＡＲを分解できなかった（図６Ａ）。１１はまた、ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ依存性遺伝子発現、２２ＲＶ−１細胞におけるトランス活性化、及び両細胞型における細胞成長を阻害した（表８及び表９）。累積的に、これらの観察は、本発明のＳＡＲＤが、変異体ＡＲ、ＡＲ−ＦＬ、及び／またはＡＲ−ＳＶに依存性である前立腺癌において有用であり得ることを示唆する。
【０４７８】
図１１は、２７、２０、１２、２３、及び３２を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。全てのＳＡＲＤは、それらのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示した。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体（すなわち、進行前立腺癌及びＣＲＰＣ）を分解する能力を明示する。
【０４７９】
図１２：２２ＲＶ−１ウェスタンブロット：２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物２０、２４、及び３０で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。２０、２４、及び３０は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−Ｖ７）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌（例えば、ＣＲＰＣ）を克服でき得ることを示唆する。
【０４８０】
図１３は、３１対ガレテロンを使用する、ＬＮＣａＰ細胞及び２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。実験は、上記の方法によって行った。用量応答のＳＡＲＤ  ３１は、ＬＮＣａＰ及び２２ＲＶ−１細胞株において全長ＡＲを分解する能力を明示したが、ガレテロンは、いずれの細胞株においてもＡＲを実質的に分解することができなかった。
【０４８１】
図１４は、１２対ＡＲＮ−５０９を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。１２及びＡＲＮ−５０９の両方は、ＬＮＣａＰ細胞においてＡＲを分解する能力を明示したが、１２は、１μＭで活性を明示したのに対し、ＡＲＮ−５０９は、１０μＭで活性を明示しただけであった。
【０４８２】
図１５は、３１を使用する、２２ＲＶ−１における分解を提示する。３１は、アクチンレベルに影響を及ぼす１０μＭで、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶを分解する能力を明示した（すなわち、選択的ＡＲ分解）。
【０４８３】
図１６は、７０及び７３を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。図１１（ＬＮＣａＰ）についてレジェンドに記載される方法を使用し、７０及び７３のＳＡＲＤ活性は、１００ｎＭという低い濃度で明示された。これは、本発明のベンズイミダゾールが、強力なＳＡＲＤ活性も明示することを示す。
【０４８４】
これらのＳＡＲＤ活性の明示は、本発明の化合物が、様々なＡＲ変異型を分解することができ、したがってアンドロゲン依存性であるか、またはアンドロゲン非依存性であるかに依らず、ＡＲ−軸活性を阻害する能力を提供するはずであることを示唆する。ＡＲの分解は、変異体ＡＲの乱雑な活性化、シグナル伝達及びキナーゼ活性化等の細胞内過程による活性化の可能性を排除し、ＳＡＲＤはまた、高アンドロゲン性皮膚科学的障害（短縮ｐｏｌｙＱ）またはケネディ病（伸長ｐｏｌｙＱ）におけるｐｏｌｙＱ多形体を分解するはずであることを示唆し、罹患した組織（それぞれ皮膚及び神経筋系）においてＡＲを破壊することによって、いずれかの種類の疾患を治療する根拠を提供する。
【０４８５】
【表８】
0006786520.tif 000139
【０４８６】
【表９】
0006786520.tif 000140
【０４８７】
実施例８
本発明のインドリン、キノリン、またはイソキノリンＳＡＲＤ化合物を使用するＡＲ分解
プラスミド構成体及び一過性トランスフェクション
ＣＭＶベクター骨格にクローン化されたヒトＡＲを、トランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇ  ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）及び２５ｎｇのＡＲでトランスフェクトした。細胞を、図に示される通り、トランスフェクションの２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に行った。データを、４つのパラメータロジスティック曲線から得られるＩＣ５０として表す。
【０４８８】
リガンド結合アッセイ
ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０４８９】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−４Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ｂｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。
【０４９０】
ＬＮＣａＰ遺伝子発現アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。播種の４８時間後に、細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の２４時間後に、ＲＮＡを、ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ｃｔ試薬を使用して単離し、ｃＤＮＡを合成し、様々な遺伝子の発現を、ｔａｑｍａｎプライマー及びプローブを使用し、リアルタイムｒｔＰＣＲ（ＡＢＩ  ７９００）によって測定した。遺伝子発現結果を、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【０４９１】
ＬＮＣａＰ成長アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の３日後に、細胞を再度処理した。処理の６日後に、細胞を固定し、細胞生存性をＳＲＢアッセイによって測定した。
【０４９２】
ＬＮＣａＰまたはＡＤ１分解
方法：全長ＡＲを発現するＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に、媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに変え、この媒質中で２日間維持した。媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに再度変え、細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて、ＳＡＲＤ（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。処理の２４時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４９３】
２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ分解
方法：ＡＲスプライス変異型を発現する２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に媒質を変え、処理した。処理の２４〜３０時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０４９４】
２２ＲＶ１成長及び遺伝子発現
方法：細胞成長を、ＳＲＢアッセイによって前述の通り評価した。細胞を、全血清中、９６ウェルプレートに播種し、６日間処理し、３日目後に媒質を変えた。ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種された２２ＲＶ１細胞において遺伝子発現研究を行った。播種の２４時間後に、細胞を３日間処理し、遺伝子発現研究を上記の通り行った。
【０４９５】
結果：
図１８は、ＡＲＮ−５０９と比較して１００を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。ＬＮＣａＰ細胞を、１００万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。細胞を、無血清条件で３日間維持した。細胞を、図に示される通り処理し、採取し、タンパク質抽出し、ＡＲについてウェスタンブロットした。１００は、ｎＭ範囲で、すなわち、そのアンタゴニストＩＣ５０値に相当する濃度で、ＡＲの選択的分解（すなわち、ＳＡＲＤ活性）を明示したが、ＡＲＮ−５０９は、試験された最高濃度でＳＡＲＤ活性を明示しただけであった。ＬＮＣａＰ細胞は、ＡＲ変異体Ｔ８７７Ａを発現することが知られており、本発明の化合物の、抗アンドロゲン抵抗性を付与する変異体アンドロゲン受容体を分解する能力を明示する。
【０４９６】
図１９は、ウェスタンブロットを介して、１００、１０２、及び１３０が、２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶを分解したことを明示する。２２ＲＶ−１細胞を、成長培地（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中、１００〜１５０万個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。翌日に培地を変え、ビヒクルまたは用量応答の化合物１００、１０２、及び１３０で処理した。一晩の処理（１２〜１６時間）後に、細胞を氷冷ＰＢＳ中で洗浄し、１ｍＬのＰＢＳ中で掻き取ることによって採取した。細胞をペレット化し、タンパク質抽出し、ＢＣＡアッセイを使用して定量化し、等量のタンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥ上で分画した。タンパク質を、ナイロン膜に移し、ＡＲ抗体（ＳＣＢＴからのＮ２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。８７、４３、及び３５は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−ＳＶ）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌を克服でき得ることを示唆する。
【０４９７】
図２０は、１３０対ガレテロンを使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１８（２２ＲＶ−１）についてレジェンドに記載される方法を使用し、１３０をガレテロン（臨床的リードＳＡＲＤ）と比較した。１３０は、２２ＲＶ−１（ＡＲ−ＳＶに依存する成長、ＬＢＤを欠くＡＲ変異型）細胞におけるＳＡＲＤ活性を明示し、ガレテロンに相当していた。
【０４９８】
図２１は、１３５及び１０２を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。図１についてレジェンドに記載される方法を使用し、１３５及び１０２のＳＡＲＤ活性が明示された。これらの化合物は、部分的に、及び完全に変異体ＡＲ（Ｔ８７７Ａ）を分解し、これらのようなＳＡＲＤが、進行前立腺癌及び／またはＣＲＰＣにおいて有用であり得ることを示唆する。
【０４９９】
図２２は、１０３及び１０４を使用する、ＬＮＣａＰ細胞及び２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１（ＬＮＣａＰ）及び図２（２２ＲＶ−１）についてレジェンドに記載される方法を使用し、１０３及び１０４は、ＬＮＣａＰ（Ｔ８７７Ａ変異を有する変異体ＡＲ）及び２２ＲＶ−１（ＬＢＤを欠くＡＲ−ＳＶに依存する成長）の両方において、ＳＡＲＤ活性を明示した。
【０５００】
図２３は、１３０を使用する、２２ＲＶ−１における分解を提示する。図１９についてレジェンドに記載される方法を使用し、化合物１３０は、少なくとも１０μＭ濃度でＳＡＲＤ活性を明示した。
【０５０１】
図２４は、１３４及び１３０を使用する、２２ＲＶ−１細胞における分解を提示する。図１９についてレジェンドに記載される方法を使用し、化合物１３４及び１３０は各々、少なくとも１０μＭ濃度でＳＡＲＤ活性を明示した。
【０５０２】
図２５は、１０１、１０５、１０６、１０７、及び１０８を使用する、ＬＮＣａＰ細胞における分解を提示する。５００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種されたＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中で２日間維持した。細胞を、上に示される通り、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて２４時間処理した。処理から２４時間後に細胞を採取し、タンパク質抽出し、ＡＲ抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ  ＡＲ  Ｎ−２０）及びアクチン抗体でウェスタンブロットした。１０１、１０５、１０６、１０７、及び１０８は各々、ｎＭ範囲でＡＲを分解する能力を明示した。
【０５０３】
これらのＳＡＲＤ活性の明示は、本発明の化合物が、様々なＡＲ変異型を分解することができ、したがってアンドロゲン依存性であるか、またはアンドロゲン非依存性であるかに依らず、ＡＲ−軸活性を阻害する能力を提供するはずであることを示唆する。ＡＲの分解は、変異体ＡＲの乱雑な活性化、シグナル伝達及びキナーゼ活性化等の細胞内過程による活性化の可能性を取り除き、ＳＡＲＤはまた、高アンドロゲン性皮膚科学的障害（短縮ｐｏｌｙＱ）またはケネディ病（伸長ｐｏｌｙＱ）におけるｐｏｌｙＱ多形体を分解するはずであることを示唆し、罹患した組織（それぞれ皮膚及び神経筋系）においてＡＲを破壊することによって、いずれかの種類の疾患を治療する根拠を提供する。更に、一連のインビトロ代謝安定性が観察され、局所投与（短い半減期であるため全身性曝露が制限される）または全身性投与（例えば、経口、比較的長い半減期を必要とする）のいずれかの可能性を示唆する。
【０５０４】
実施例９
ＳＡＲＤ（インドール）は、リガンド依存性ＡＲ転写を阻害する
化合物１１は、リガンド結合ドメインを欠くＡＲ−ＮＴＤ−ＤＢＤ−ヒンジ（Ａ／ＢＣＤ）ＡＲ構成体のトランス活性化を阻害した（図７）。（Ａ）ＡＲ  Ａ／ＢＣＤは、ＧＲＥ−ＬＵＣレポーター活性を増加させた。リガンド結合ドメインを欠くＡＲ  Ａ／ＢＣＤ構成体、または空のベクターを、ＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−レニラＬＵＣと共にＨＥＫ−２９３細胞にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後に、細胞を採取し、ルシフェラーゼアッセイを行った。（Ｂ〜Ｄ）ＡＲ  Ａ／ＢＣＤ活性は、１１によって阻害された。リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を欠くＡＲ  Ａ／ＢＣＤ構成体を、ＧＲＥ−ＬＵＣ及びＣＭＶ−ＬＵＣと共にトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後に、細胞を、図に示される通り処理し、トランスフェクションの４８時間後に、ルシフェラーゼアッセイを行った。１１（ＳＡＲＤ）は、ＬＢＤを欠く構成体の活性を阻害し、ＬＢＤに加えて、代替部位への結合を確認した。非ＳＡＲＤアンタゴニストＡＲＮ−５０９及びエンザルタミドは、ＬＢＤを欠くこのＡＲ構成体の活性を阻害せず、ＳＡＲＤが、ＬＢＤの外側に位置する代替結合及び分解ドメイン（ＢＤＤ）を介して、リガンド依存性ＡＲ活性を阻害し得る。
【０５０５】
実施例１０
結合及びトランス活性化におけるＳＡＲＤ及び臨床的候補の比較
プラスミド構成体及び一過性トランスフェクションＣＭＶベクター骨格にクローン化されたヒトＡＲを、トランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０２μｇ  ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）及び２５ｎｇのＡＲでトランスフェクトした。細胞を、図に示される通り、トランスフェクションの２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に行った。データを、４つのパラメータロジスティック曲線から得られるＩＣ５０として表す。
【０５０６】
図８Ａは、トランス活性化研究において、化合物１１、１２、及び１４を、ガレテロン、ＥＰＩ−００１、及びエンザルタミドと比較するデータを提示する。図８Ｂは、トランス活性化研究において、化合物１１を、ガレテロン及びエンザルタミドと比較するデータを示す。結果は、本発明のＳＡＲＤ化合物が、インビトロでのＤＨＴ活性型ＡＲトランス活性化の阻害において、ガレテロン及びエンザルタミドよりいくらか強力であったことを示す。
【０５０７】
リガンド結合アッセイ。ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲ−ＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（ＫＤ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫＤを決定した。
【０５０８】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−４Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ＢｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。表１０は、本発明のＳＡＲＤ化合物が、ＡＲ結合アッセイ研究において、ガレテロン及びエンザルタミドより少なくともおよそ８〜１０倍堅固に結合されることを示す。
【０５０９】
【表１０】
0006786520.tif 000141
【０５１０】
実施例１１
化合物１１は、ＡＲスプライス変異型を発現する進行前立腺癌の腫瘍成長を阻害する
異種移植実験ＮＯＤ  ＳＣＩＤ  γ（ＮＳＧ）マウス（ｎ＝８〜１０）を、１ケージ当たり５匹として収容し、水道水及び市販のラット食餌（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２２／５齧歯類ダイエット−８６４０）への自由なアクセスを可能にした。細胞株異種移植を、以前に公開された通り行った（Ｎａｒａｙａｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０、Ｙｅｐｕｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３）。ＬＮＣａＰ腫瘍は、無傷のマウスにおいて成長させ、一方２２ＲＶ−１腫瘍は、去勢マウスにおいて成長させた。腫瘍サイズが１００ｍｍ３に到達した後、動物をランダム化し、ビヒクル対照（ポリエチレングリコール：ＤＭＳＯ  ９：１比）または１１（５０ｍｇ／ｋｇ／日  ｓ．ｃ．）で治療した。腫瘍体積を、長さ＊幅＊幅＊０．５２３６という式を使用して計算した。実験の最後に、動物を犠牲死させ、腫瘍を採取し、計量し、更なる分析のために保存した。血液を採取し、血清を分離し、血清ＰＳＡをＥＬＩＳＡを使用して測定した。
【０５１１】
全ての実験を３回行い、各インビトロ実験を三重に行った。統計分析は、ＪＭＰ−Ｐｒｏソフトウェア（ＳＡＳ、Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用して行った。２群のみを含む実験を、簡易ｔ検定によって分析し、一方２群より多くを含む実験は、一元配置分散分析に続いてポストホックテストによって分析した。
【０５１２】
化合物１１による２２ＲＶ−１異種移植研究：１１は、ＬＮＣａＰ及び２２ＲＶ−１細胞においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−ＳＶの両方を分解したため、２２ＲＶ−１及びＬＮＣａＰ異種移植研究において分子を評価した。図９Ａ〜９Ｂは、化合物１１が、ＡＲスプライス変異型を発現する進行前立腺癌の腫瘍成長を阻害したことを示す。２２ＲＶ−１は、現在使用可能ないかなる治療にも不応性である高悪性度の腫瘍モデルである。本発明のＳＡＲＤ化合物１１は、その成長をおよそ５０％制限した。３〜４週間の研究において、副作用は観察されなかった。図９Ｃは、１１が、２２ＲＶ−１異種移植片においてＡＲ−ＦＬ及びＡＲ−Ｖ７の両方を分解したことを明示したが、エンザルタミドは、これらの異種移植片においていずれのＡＲの分解も明示しなかった。図９Ｄは、エンザルタミドではなく１１が、異種移植片を担持する動物において、血清ＰＳＡを抑制したことを明示し、１１が、これらの腫瘍においてＡＲ遺伝子発現を抑制したことを明示する。これは、エンザルタミドではなく１１が、２２ＣＶ−１細胞に存在する抗アンドロゲン抵抗性（例えば、ＡＲ−Ｖ７依存性成長）を、ＡＲ−Ｖ７を分解することによって克服し得ることを明示し、結果としてこれらの腫瘍におけるアンドロゲン傾向を著しく抑制する。これは、１１等のＳＡＲＤが、特に全身性曝露が改善され得る場合にＣＲＰＣ患者への臨床利益となるという概念の証明を提供する。
【０５１３】
図１０Ａ〜１０Ｃは、１１が、ＬＮＣａＰ腫瘍異種移植成長を阻害したことを示す。図１０Ｃに示されるように、血清ＰＳＡレベルを、＞７５％阻害した。
【０５１４】
実施例１２
ＳＡＲＤは、ＡＲ−ＡＦ１に結合する
ＡＲのＡＦ１において、２個のトリプトファン残基及び最大１２個のチロシン残基が存在する。これは、固有の安定状態蛍光発光スペクトルを使用して、このドメインの折り畳み特性の研究を可能にした。２８７ｎｍでの励起は、チロシン残基及びトリプトファン残基の両方を励起する。トリプトファンの発光最大（λｍａｘ）は、溶媒への暴露に感受性である。天然オスモライトＴＭＡＯの存在下で、ポリペプチド折り畳みとしてトリプトファンへの増加したエネルギー移行があるため、溶媒曝露が少ないトリプトファン残基と一致する特徴的な「青色移行」及びチロシンの肩の喪失（約３０７ｎｍ）が存在する。化合物（エノボサルム（負の対照）及び１７が、ＡＦ−１と相互作用し、及び／またはこのドメインの折り畳みを変えるかどうかを試験するために、各化合物の安定状態蛍光を、ＡＲ−ＡＦ１単独で、またはＴＭＡＯ（３Ｍ）もしくは尿素（４Ｍもしくは６Ｍ）の存在下で測定した。１μＭのＡＲ−ＡＦ１及び５μＭの個々の化合物を使用し、発光スペクトルを測定する前に少なくとも３０分間プレインキュベートした。発光スペクトルを全て、必要に応じて緩衝液単独またはＴＭＡＯ／尿素／化合物を含む緩衝液について補正した。図１７Ａ〜Ｃは、ＳＡＲＤが、（Ｃ末端におけるＬＢＤに加えて）ＡＲのＮ末端ドメインに結合することを示唆する生物物理学的データを提示する。図１７Ａ：ＡＲ  ＡＦ−１でインキュベートされた場合の１１による蛍光強度における用量依存性シフト。ＡＦ−１におけるチロシン残基に対応する、３０７ｎｍで観察された蛍光肩は、１１によってシフトされる。全体蛍光はまた、１１によって顕著に変更される。図１７Ｃ：左パネルに示されるデータは、対照と１１で処理した試料との間の蛍光の差（化合物の不在下での蛍光−化合物の存在下での蛍光）としてプロットされ、用量依存的増加は、１１の存在下で観察された。
【０５１５】
蛍光シグナルの変化に対する半最大飽和に基づいて（λｍａｘ  ２４２ｎｍにおいて）、ＡＲ−ＡＦ１への結合定数は、ＫＤ＝１．３４±０．３２μＭ（ｎ＝３、平均±ＳＥＭ）であると計算された。
【０５１６】
１μＭ  ＡＲ−ＡＦ１を、漸増濃度（最大１５μＭ）の化合物１１の有り無しで、プレインキュベートし、２８７ｎｍでの励起後に安定状態蛍光を、３００〜４００ｎｍで測定した。データを、Ｅｐｐｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍ  ５１，４１−４８、Ｒａｗｅｌ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｍｏｌ．Ｎｕｔｒ．Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．５０，７０５−７１３、及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ（２０１１）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｃｏｒ．２５，２０４１−２０５３（参照により本明細書に組み込まれる）に記載される通り分析した。
【０５１７】
実施例１３
カルバゾール系ＳＡＲＤのアンドロゲン受容体結合及びトランス活性化
リガンド結合アッセイ
目的：ＡＲ−ＬＢＤへのＳＡＲＤ結合親和性を決定する。
【０５１８】
方法：ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０５１９】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−２Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ＢｉｏｇｅｌＨＴ（登録商標）ヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す（表１）。
【０５２０】
野生型及び変異型ＡＲのトランス活性化アッセイ
目的：ＡＲ野生型（ｗｔ）または既知のＡＲ−ＬＢ変異体（すなわち、Ｗ７４１ＬまたはＴ８７７Ａ）を担持するＡＲのアンドロゲン誘導型トランス活性化に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０５２１】
方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２５，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、ｏｐｔｉＭＥＭ媒質中のリポフェクタミントランスフェクション試薬を使用し、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、１０ｎｇ  ＣＭＶ−レニラＬＵＣ、及び５０ｎｇ  ＣＭＶ−ｈＡＲ（ｗｔ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（Ｗ７４１Ｌ）、またはＣＭＶ−ｈＡＲ（Ｔ８７７Ａ）でトランスフェクトした。フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳへのトランスフェクションの２４時間後に、媒質を変え、用量応答の様々な薬物（表１１：化合物２００〜２０５）（１ｐＭ〜１０μＭ）で処理した。ＳＡＲＤ及びアンタゴニストを、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて処理した。ルシフェラーゼアッセイを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ４プレートリーダー上での処理から２４時間後に行った。ホタルルシフェラーゼ値を、レニラルシフェラーゼ値に対して正規化した。
【０５２２】
トランス活性化アッセイ−野生型及び変異型ＡＲ
目的：既知のＡＲ−ＬＢＤ変異体を担持するＡＲのアンドロゲン誘導型トランス活性化に対するＳＡＲＤの効果を決定する。
【０５２３】
方法：ＨＥＫ−２９３細胞を、フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２５，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、ｏｐｔｉＭＥＭ媒質中のリポフェクタミントランスフェクション試薬を使用し、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、１０ｎｇ  ＣＭＶ−レニラＬＵＣ、及び５０ｎｇ  ＣＭＶ−ｈＡＲ／Ｗ７４１Ｌ−ＡＲ／Ｔ８７７Ａ−ＡＲでトランスフェクトした。フェノールレッドを含まないＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳへのトランスフェクションの２４時間後に、媒質を変え、用量応答の様々な薬物（１ｐＭ〜１０μＭ）で処理した。ＳＡＲＤ及びアンタゴニストを、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて処理した。ルシフェラーゼアッセイを、Ｂｉｏｔｅｋ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ４プレートリーダー上での処理から２４時間後に行った。ホタルルシフェラーゼ値を、レニラルシフェラーゼ値に対して正規化した。（表１１）
【０５２４】
本発明の化合物を使用するＡＲ分解
試験化合物の代謝安定性（インビトロＣＬｉｎｔ）の決定
第Ｉ相代謝
アッセイを、０．５ｍＬの最終量で二重に行った（ｎ＝２）。試験化合物（１μＭ）を、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソームタンパク質を含有する１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中、３７℃で１０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後に、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加によって反応を開始した（３７℃でプレインキュベートした）。インキュベーションを三重に様々な時点で（０、５、１０、１５、３０、及び６０分）で行い、１００μＬ分量を除去し、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルで停止させた。試料を還流混合し、４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを９６ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために提出した。対照として、ＮＡＤＰＨの不在下で行われた試料インキュベーションを含めた。％ＰＣＲ（親化合物残留率（％））から、化合物消失率を決定し（傾斜）、インビトロＣＬｉｎｔ（μＬ／分／ｍｇタンパク質）を計算した。
【０５２５】
第Ｉ相及び第ＩＩ相経路における代謝安定性
このアッセイにおいて、試験化合物を、肝ミクロソームでインキュベートし、薬物の消失を、ディスカバリーグレードＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。第ＩＩ相代謝経路を刺激するために（グルクロン酸抱合）、ＵＤＰＧＡ及びアラメチシンをアッセイに含めた。
【０５２６】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析：
調査中の化合物の分析を、ＭＤＳ／Ｓｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ−Ｔｒａｐ（商標）質量分析計を用い、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣからなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して行った。Ｃ１８ガードカートリッジシステム（４．６ｍｍ  ＩＤカラム用ＳｅｃｕｒｉｔｙＧｕａｒｄ（商標）ＵＬＴＲＡカートリッジＵＨＰＬＣ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）によって保護されたＣ１８分析カラム（Ａｌｌｔｉｍａ（商標）、２．１×１００ｍｍ、３μｍ）を使用して、分離を達成した。移動相は、チャネルＡ（９５％アセトニトリル＋５％水＋０．１％ギ酸）及びチャネルＣ（９５％水＋５％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）からなり、０．４ｍＬ／分の流速で送達された。アセトニトリル及び水の体積比を、検体の各々について最適化した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）走査を、各化合物について最適化されたカーテンガス、衝突ガス、噴霧器ガス、及び補助ガスを用い、ソース温度５５０℃で行った。分子イオンを、−４２００Ｖ（ネガティブモード）イオンスプレー電圧（ＩＳ）を使用して形成した。デクラスタリング電位（ＤＰ）、エントランス電位（ＥＰ）、衝突エネルギー（ＣＥ）、生成物イオン質量、及び細胞出口電位（ＣＸＰ）を、各化合物について最適化した。
【０５２７】
【表１１】
0006786520.tif 000142
本発明の化合物２００〜２０２のインビトロでの比較的長い半減期（ｔ１／２）及び低い代謝クリアランス（ＣＬｉｎｔ）値は、前立腺癌、乳癌、ケネディ病、及び様々なアンドロゲン依存性疾患等の本発明の疾患の全身治療に好ましい経口生物学的利用能及び血清中の安定性の可能性を示唆する。
【０５２８】
【表１２−１】
0006786520.tif 000143
【表１２−２】
0006786520.tif 000144
【表１２−３】
0006786520.tif 000145
【０５２９】
【表１３】
0006786520.tif 000146
【０５３０】
実施例１４
本発明の化合物を使用するＡＲ分解
ＬＮＣａＰ分解アッセイ
目的：ＬＮＣａＰ細胞におけるＡＲ発現に対するＳＡＲＤの効果を決定する。プラスミド構成体及び一過性トランスフェクション
【０５３１】
ＣＭＶベクター骨格にクローン化されたヒトＡＲを、トランス活性化研究に使用した。ＨＥＫ−２９３細胞を、ＤＭＥ＋５％  ｃｓＦＢＳ中に１２０，０００個の細胞／ウェルで２４ウェルプレートに播種した。細胞を、リポフェクタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、０．２５μｇ  ＧＲＥ−ＬＵＣ、０．０１μｇ  ＣＭＶ−ＬＵＣ（レニラルシフェラーゼ）及び２５ｎｇのＡＲでトランスフェクトした。細胞を、図に示される通り、トランスフェクションの２４時間後に処理し、ルシフェラーゼアッセイを、トランスフェクションの４８時間後に行った。データを、４つのパラメータロジスティック曲線から得られるＩＣ５０として表す。
【０５３２】
リガンド結合アッセイ
ｈＡＲ−ＬＢＤ（６３３−９１９）を、ｐＧｅｘ４ｔ．１にクローン化した。大規模ＧＳＴタグ付きＡＲ−ＬＢＤを調製し、ＧＳＴカラムを使用して精製した。組み換えＡＲＬＢＤを、緩衝液Ａ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．４、１．５ｍＭ二ナトリウムＥＤＴＡ、０．２５Ｍスクロース、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ）中の［３Ｈ］ミボレロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）と複合して、［３Ｈ］ミボレロンの平衡解離定数（Ｋｄ）を決定した。全結合及び非特異的結合を決定するために、タンパク質を、高濃度の非標識ミボレロンの有り無し両方で、漸増濃度の［３Ｈ］ミボレロンを用いて４℃で１８時間インキュベートした。次いで、非特異的結合を全結合から差し引いて、特異的結合、及び１つの飽和部位を有するリガンド結合曲線の非線形回帰を決定してミボレロンのＫｄを決定した。
【０５３３】
漸増濃度のＳＡＲＤまたはＤＨＴ（範囲：１０−１２〜１０−４Ｍ）を、上記の条件を使用して［３Ｈ］ミボレロン及びＡＲ  ＬＢＤでインキュベートした。インキュベーションに続いて、リガンド結合したＡＲ−ＬＢＤ複合体を、ｂｉｏｇｅｌＨＴヒドロキシアパタイトを使用して単離し、洗浄し、シンチレーションカクテルを添加した後にシンチレーション計数器で計数した。値を、Ｋｉとして表す。
【０５３４】
ＬＮＣａＰ遺伝子発現アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１５，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。播種の４８時間後に、細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の２４時間後に、ＲＮＡを、ｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ｃｔ試薬を使用して単離し、ｃＤＮＡを合成し、様々な遺伝子の発現を、ｔａｑｍａｎプライマー及びプローブを使用し、リアルタイムｒｔＰＣＲ（ＡＢＩ  ７９００）によって測定した。遺伝子発現結果を、ＧＡＰＤＨに対して正規化した。
【０５３５】
ＬＮＣａＰ成長アッセイ
方法：ＬＮＣａＰ細胞を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。細胞を、用量応答のＳＡＲＤで処理した。処理の３日後に、細胞を再度処理した。処理の６日後に、細胞を固定し、細胞生存性をＳＲＢアッセイによって測定した。
【０５３６】
ＬＮＣａＰまたはＡＤ１分解
方法：全長ＡＲを発現するＬＮＣａＰまたはＡＤ１細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に、媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに変え、この媒質中で２日間維持した。媒質を、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ＋１％  ｃｓＦＢＳに再度変え、細胞を、０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と併せて、ＳＡＲＤ（１ｎＭ〜１０μＭ）で処理した。処理の２４時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０５３７】
２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ分解
方法：ＡＲスプライス変異型を発現する２２ＲＶ１及びＤ５６７ｅｓ細胞を、成長媒質（ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ）中に７５０，０００〜１，０００，０００個の細胞／ウェルで６ウェルプレートに播種した。播種の２４時間後に媒質を変え、処理した。処理の２４〜３０時間後に、細胞を冷たいＰＢＳで洗浄し、採取した。塩含有溶解緩衝液を使用し、タンパク質を、３回の凍結融解サイクルで抽出した。タンパク質濃度を推定し、５μｇの総タンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上に装填し、分画し、ＰＶＤＦ膜に移した。この膜を、ＳａｎｔａＣｒｕｚからのＡＲ  Ｎ−２０抗体、及びＳｉｇｍａからのアクチン抗体でプローブした。
【０５３８】
２２ＲＶ１成長及び遺伝子発現
方法：細胞成長を、ＳＲＢアッセイによって前述の通り評価した。細胞を、全血清中、９６ウェルプレートに播種し、６日間処理し、３日目後に媒質を変えた。ＲＰＭＩ＋１０％  ＦＢＳ中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種された２２ＲＶ１細胞において遺伝子発現研究を行った。播種の２４時間後に、細胞を３日間処理し、遺伝子発現研究を上記の通り行った。
【０５３９】
結果：
図２６は、ＬＮＣａＰ細胞における１対ＡＲＮ−５０９によるＡＲ分解を提示する。上記の方法によるウェスタンブロット分析は、２００が、ＬＮＣａＰ細胞における１００ｎＭ及び１０μＭで変異体ＡＲ（すなわち、Ｔ８７７Ａ）を分解する能力を明示したが、ＡＲＮ−５０９は、１０μＭで分解しただけであり、２００等のＳＡＲＤが、その成長が抗アンドロゲン抵抗性を付与する変異体ＡＲによって駆動されるもの（すなわち、進行前立腺癌及びＣＲＰＣ）を含む、前立腺癌において臨床的有用性を有することを示唆する。
【０５４０】
図２７及び図２８は、２２ＲＶ−１細胞における２００及び２０１によるＡＲ及びＡＲ−Ｖ７分解を提示する。２００は、２２ＲＶ−１細胞において全長アンドロゲン受容体（ＡＲ−ＦＬ）及び切断型ＡＲ（ＡＲ−Ｖ７）を分解することができ、ＳＡＲＤが、ＡＲ−Ｖ７依存性前立腺癌（すなわち、ＣＲＰＣ）を克服可能であり得ることを示唆する。比較して、２０１は、２２ＲＶ−１細胞において低レベルの分解を明示した。
【０５４１】
これらのＳＡＲＤ活性の明示は、本発明の化合物が、様々なＡＲ変異型を分解することができ、したがってアンドロゲン依存性であるか、またはアンドロゲン非依存性であるかに依らず、ＡＲ−軸活性を阻害する能力を提供するはずであることを示唆する。ＡＲの分解は、変異体ＡＲの乱雑な活性化、シグナル伝達及びキナーゼ活性化等の細胞内過程による活性化の可能性を取り除き、ＳＡＲＤはまた、高アンドロゲン性皮膚科学的障害（短縮ｐｏｌｙＱ）またはケネディ病（伸長ｐｏｌｙＱ）におけるｐｏｌｙＱ多形体を分解するはずであることを示唆し、罹患した組織（それぞれ皮膚及び神経筋系）においてＡＲを破壊することによって、いずれかの種類の疾患を治療する根拠を提供する。
【０５４２】
実施例１５
ＳＡＲＤによる更なる研究
ＰＣａ遺伝子発現及び細胞成長：
ＰＣａ細胞（ＬＮＣａＰ及び２２ＲＶ１）を、１％  ｃｓＦＢＳを補充したそれぞれの媒質中、または全血清中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルに播種する。細胞を３日間維持し、ＳＡＲＤまたは対照を単独でまたは０．１ｎＭ  Ｒ１８８１（１％  ｃｓＦＢＳ）と組み合わせて処理する。ＲＮＡを単離し、ｃＤＮＡをｃｅｌｌｓ−ｔｏ−ｃｔキット（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して調製する。様々なアンドロゲン調節された遺伝子の発現を、ＡＢＩ  ７９００リアルタイムＰＣＲマシン上でＴａｑＭａｎプライマープローブミックスを使用して測定する。個々の遺伝子の発現を、１８Ｓ  ｒＲＮＡレベルに対して正規化する。
【０５４３】
ＰＣａ細胞を、１％  ｃｓＦＢＳを補充したそれぞれの媒質中、または全血清中に１０，０００個の細胞／ウェルで９６ウェルに播種する。細胞を、ＳＡＲＤ単独でまたは０．１ｎＭ  Ｒ１８８１と組み合わせて処理する。細胞生存性を、スルホローダミンブルー試薬を使用して測定する。負の対照として、ＡＲ−ネガティブＰＣ３細胞を同様に処理して、ＳＡＲＤの任意の非特異的成長阻害特性の不在を保証する。
【０５４４】
前臨床齧歯類薬物動態（ＰＫ）研究：
様々な製剤中のＳＡＲＤのＰＫパラメータは、ラット及びマウスにおいて適切に決定する。およそ２５０グラムのスプラーク−ドーリーラットを、５群にランダム化し、カテーテルを経静脈中に外科的に埋め込む。回復期間後、ラットに試験化合物を投与し、２５０μＬの静脈血を、静脈投与の場合は投与後０、１０、２０、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１４４０、及び２８８０分、または非静脈投与の場合は投与後０、２０、４０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、４８０、７２０、１４４０、及び２８８０分にカテーテルから連続的に採取する。マウスの場合、およそ２０グラムのＣ５７ＢＬ／６マウスを、投与経路当たり１時点につき３群に分ける。静脈内投与に続いて、マウスを犠牲死させ、静脈投与後０、１０、２０、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、１４４０、及び２８８０分、または非静脈投与の場合は投与後０、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２１０、２４０、４８０、７２０、１４４０、及び２８８０分に、心穿刺によって採血する。試料を、適切な抗凝固剤を含有する管に収集し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析のために血漿を調製する。関連ＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用して非コンパートメント分析を介して推定する。
【０５４５】
ＰＣａ異種移植研究：
Ｎｏｄ  Ｓｃｉｄ  γ（ＮＳＧ）／ヌードマウス（６〜８週齢）を、異種移植実験において使用する。つまり、１：１の媒質（１０％ＦＢＳで補充した媒質）：マトリゲル混合物中のＬＮＣａＰまたは２２ＲＶ−１細胞の混合物を、雄ＮＳＧマウスにおいて皮下的に埋め込む。埋め込まれる細胞数は、細胞型に依存する。高い循環アンドロゲンを有する雄ヌードマウスにおいて、またはホルモン循環を効率化し、動物間の変動性を低減するためにＤＨＴで補充した去勢動物において、腫瘍を埋め込む。ＣＲＰＣモデルの場合、ＶＣａＰ腫瘍が１００ｍｍ３に到達した場合に動物を去勢し、腫瘍をＣＲＰＣとして再成長させた。腫瘍が２００ｍｍ３に到達した後、動物を群にランダム化し、ビヒクルまたはそれぞれのＳＡＲＤで毎日治療する。腫瘍体積を週３回測定し、動物を研究の最後に犠牲死させる。犠牲時に、腫瘍を測量し、更なる組織学的及び分子生物学的分析のために保存する。腫瘍体積を、長さ×幅×幅×０．５２３６という式を使用して計算する。
【０５４６】
実施例１６
ＳＡＲＤのインビボ研究
ハーシュバーガーアッセイ：マウス（６〜７週齢）を、ビヒクルまたは示されたＳＡＲＤ（１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日２回）で１４日間、経口的に治療した。動物を犠牲死させ、精嚢重量を記録して表した。
【０５４７】
結果：ＳＡＲＤ１１、３４、３７、３８、１０３、及び１１５は、異なるレベルの精嚢成長の阻害を明示した。１０３は、ＳＶ（図３０Ａ及び３０Ｄ）、前立腺（図３０Ｃ）の最大効果を有し、体重への効果も有していた（図３０Ｂ）。
【０５４８】
．ＳＡＲＤは、異種移植研究においても調査した。１０３は、患者由来（図３１）及びマウス（図３２）異種移植片において、低レベルの有効性を明示したが、血漿中では非常に低レベルであった。
【表１４】
0006786520.tif 000147
【０５４９】
しかしながら、予想外に、１０３は、腫瘍内で蓄積することが分かり、恐らくはその活性を説明する（上記チャートを参照されたい）。ＳＡＲＤは、腫瘍内で選択的に蓄積する。ＮＳＧマウスに、患者由来前立腺癌異種移植片を埋め込んだ。動物を１４日間治療し、腫瘍体積を週２回測定した。動物を犠牲死させ、１０３を血清及び腫瘍から抽出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を使用して測定した。
【０５５０】
１０３は、血漿中よりほぼ１０倍多い腫瘍蓄積で腫瘍内に選択的に蓄積する（図３１）。１０３は、腫瘍異種移植片において弱い活性を有していたが、３６は、腫瘍成長の有望な阻害を明示した。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ）（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化１１２】
0006786520.tif 000148
Ｉ
式中、
Ｗ１及びＷ２が各々独立して、ＮまたはＣＨから選択され、
Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が各々独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨである場合、Ｈが、それぞれの位置においてＲ４、Ｑ、またはＲ３で任意に置換され、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６のうちのいずれか１つが、ＣＨでない場合、それぞれの位置が、非置換であり、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化１１３】
0006786520.tif 000149
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数である、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物  Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目２）
Ｗ２が、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目３）
Ｗ３が、Ｎであり、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｗ５、及びＷ６が、ＣＨである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目４）
Ｗ１＝Ｎであり、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｗ６が、ＣＨである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目５）
式ＩＩＩの構造によって表される、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１１４】
0006786520.tif 000150
（項目６）
Ｑが、Ｈ、ＮＯ２、ＣＯＲ、アルキル、アルコキシ、アリール、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目７）
Ｚが、ＣＮである、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目８）
Ｙが、ＣｌまたはＣＦ３である、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目９）
以下の化合物の構造によって表される、項目１に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１１５】
0006786520.tif 000151
【化１１６】
0006786520.tif 000152
【化１１７】
0006786520.tif 000153
ベンズイミダゾール：
【化１１８】
0006786520.tif 000154
ピロロ−ピリジン：
【化１１９】
0006786520.tif 000155
インダゾール：
【化１２０】
0006786520.tif 000156
（項目１０）
項目１に記載のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１１）
前記組成物が、局所使用のために製剤化される、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１２）
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、項目１０に記載の薬学的組成物。
（項目１３）
前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目１４）
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
前記投与が、前記対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２０）
対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２１）
対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２２）
対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２３）
前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２５）
前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群（ｍｕｌｔｉｌｏｃｕｌａｒ  ｕｔｅｒｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２７）
対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２８）
対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目２９）
対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目３０）
動物における排卵の増加、調節、または改善方法であって、前記動物に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目３１）
対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目３２）
前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目３４）
対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目１に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目３５）
式Ｖの構造によって表される選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物であって、
【化１２１】
0006786520.tif 000157
式中、
Ｔが、ＯＨ、ＯＲ、−ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＲ、または
【化１２２】
0006786520.tif 000158
であり、
Ｚが、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、またはＣＯＮＨＲであり、
Ｙが、ＣＦ３、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＮ、またはＣ（Ｒ）３であり、
Ｒが、アルキル、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、アリール、フェニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルケニル、またはＯＨであり、
Ｒ１が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２−ハロアルキル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−フェニル、−ＣＯ−アリール、アリールアルキル、ベンジル、アリール、またはＣ３〜Ｃ７−シクロアルキルであり、
Ｑが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、Ｒ３が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
Ｒ４が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ケト（＝Ｏ）、アルコキシ、ハロアルキル、任意に置換された直鎖または分岐アルキル、任意に置換された直鎖または分岐ヘテロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールアルキル、Ｃ（Ｒ）３、Ｎ（Ｒ）２、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＦ３、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＯＯＲ、ＯＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＳＣＨ３、ＮＨＣＳＣＦ３、ＮＨＣＳＲ、ＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、ＣＯＲ、ＯＣＯＲ、ＯＳＯ２Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＲ、ＮＣＳ、ＳＣＮ、ＮＣＯ、またはＯＣＮであり、
ｎが、１〜３の整数であり、
ｍが、１〜３の整数であり、
ｌが、０または１であり、
ｋが、０、１、または２である、選択的アンドロゲン受容体分解剤（ＳＡＲＤ）化合物。
（項目３６）
前記化合物が、式ＶＩの構造によって表される、項目３４に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２３】
0006786520.tif 000159
（項目３７）
前記化合物が、式ＶＩＩの構造によって表される、項目３４に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２４】
0006786520.tif 000160
（項目３８）
前記化合物が、式ＩＶの構造によって表される、項目３４に記載のＳＡＲＤ化合物。
【化１２５】
0006786520.tif 000161
（項目３９）
Ｑが、ＣＮである、項目３４に記載のＳＡＲＤ化合物。
（項目４０）
前記化合物が、以下の構造によって表される、項目３４に記載のＳＡＲＤ化合物。
インドリン
【化１２６】
0006786520.tif 000162
【化１２７】
0006786520.tif 000163
イソキノリン及びキノリン
【化１２８】
0006786520.tif 000164
（項目４１）
項目３５に記載のＳＡＲＤ化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目４２）
前記組成物が、局所使用のために製剤化される、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目４３）
前記組成物が、溶液、ローション、膏薬、クリーム、軟膏、リポソーム、スプレー、ゲル、泡沫剤、ローラースティック、洗浄石鹸もしくはバー、エマルジョン、ムース、エアロゾル、シャンプー、またはそれらの任意の組み合わせの形態である、項目４２に記載の薬学的組成物。
（項目４４）
前立腺癌（ＰＣａ）及びその症状の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法、または前立腺癌に罹患している男性対象の生存期間の増加方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目４５）
前記前立腺癌が、進行前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）、転移性ＣＲＰＣ（ｍＣＲＰＣ）、非転移性ＣＲＰＣ（ｎｍＣＲＰＣ）、高リスクｎｍＣＲＰＣ、またはそれらの任意の組み合わせである、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）を更に受ける、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記対象が、アンドロゲン遮断療法（ＡＤＴ）に不成功であった、項目４４に記載の方法。
（項目４８）
前記癌が、アンドロゲン受容体アンタゴニストでの治療に抵抗性である、項目４４に記載の方法。
（項目４９）
前記投与が、前記対象において、ＡＲ、ＡＲ−全長（ＡＲ−ＦＬ）、抗アンドロゲン抵抗性を付与するＡＲ−ＬＢＤ変異を有するＡＲ−ＦＬ、ＡＲ−スプライス変異型（ＡＲ−ＳＶ）、またはそれらの任意の組み合わせのレベルを低減する、項目４４に記載の方法。
（項目５０）
対象におけるケネディ病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５１）
対象における座瘡の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５２）
対象における多毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５３）
対象における脱毛症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５４）
前記脱毛症が、アンドロゲン性脱毛症、円形脱毛症、化学療法に続発する脱毛症、放射線療法に続発する脱毛症、瘢痕によって誘導される脱毛症、ストレスによって誘導される脱毛症、またはそれらの任意の組み合わせである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
女性におけるホルモン病態の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５６）
前記ホルモン病態が、性早熟症、思春期早発症、月経困難症、無月経症、多胞性子宮症候群、子宮内膜症、子宮筋腫、異常子宮出血、早発月経、線維嚢胞性乳腺疾患、子宮の類線維腫、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症、妊娠子癇、早期分娩、月経前症候群、及び／または膣乾燥である、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
対象における性的倒錯、性行動亢進、または性嗜好異常の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５８）
対象におけるアンドロゲン精神病の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目５９）
対象における男性化の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目６０）
対象におけるアンドロゲン不感性症候群の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目６１）
動物における排卵の増加、調節、または改善方法であって、前記動物に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目６２）
対象における癌の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目６３）
前記癌が、乳癌、精巣癌、子宮癌、卵巣癌、泌尿生殖器癌、脳癌、皮膚癌、リンパ腫、肝臓癌、腎臓癌、骨肉腫、膵臓癌、子宮内膜癌、肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、結腸癌、肛門周囲癌、中枢神経系癌、またはそれらの任意の組み合わせである、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
対象における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
（項目６５）
対象における子宮類線維症の治療、抑制、その発生の低減、その重症度の低減、もしくはその進行の阻害方法であって、前記対象に、治療上有効な量の項目３５に記載の化合物もしくはその異性体、薬学的に許容される塩、薬学的生成物、多形体、水和物、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、方法。
【図１Ａ】
0006786520.tif 000182
【図１Ｂ】
0006786520.tif 000183
【図１Ｃ】
0006786520.tif 000184
【図２Ａ】
0006786520.tif 000185
【図２Ｂ】
0006786520.tif 000186
【図３】
0006786520.tif 000187
【図４】
0006786520.tif 000188
【図５】
0006786520.tif 000189
【図６Ａ】
0006786520.tif 000190
【図６Ｂ】
0006786520.tif 000191
【図６Ｃ】
0006786520.tif 000192
【図７】
0006786520.tif 000193
【図８Ａ】
0006786520.tif 000194
【図８Ｂ】
0006786520.tif 000195
【図９Ａ】
0006786520.tif 000196
【図９Ｂ】
0006786520.tif 000197
【図９Ｃ】
0006786520.tif 000198
【図９Ｄ】
0006786520.tif 000199
【図１０Ａ】
0006786520.tif 000200
【図１０Ｂ】
0006786520.tif 000201
【図１０Ｃ】
0006786520.tif 000202
【図１１】
0006786520.tif 000203
【図１２】
0006786520.tif 000204
【図１３】
0006786520.tif 000205
【図１４】
0006786520.tif 000206
【図１５】
0006786520.tif 000207
【図１６】
0006786520.tif 000208
【図１７Ａ】
0006786520.tif 000209
【図１７Ｂ】
0006786520.tif 000210
【図１７Ｃ】
0006786520.tif 000211
【図１８】
0006786520.tif 000212
【図１９】
0006786520.tif 000213
【図２０】
0006786520.tif 000214
【図２１】
0006786520.tif 000215
【図２２】
0006786520.tif 000216
【図２３】
0006786520.tif 000217
【図２４】
0006786520.tif 000218
【図２５】
0006786520.tif 000219
【図２６】
0006786520.tif 000220
【図２７】
0006786520.tif 000221
【図２８】
0006786520.tif 000222
【図２９Ａ】
0006786520.tif 000223
【図２９Ｂ】
0006786520.tif 000224
【図２９Ｃ】
0006786520.tif 000225
【図２９Ｄ】
0006786520.tif 000226
【図２９Ｅ】
0006786520.tif 000227
【図２９Ｆ】
0006786520.tif 000228
【図２９Ｇ】
0006786520.tif 000229
【図２９Ｈ】
0006786520.tif 000230
【図２９Ｉ】
0006786520.tif 000231
【図２９Ｊ】
0006786520.tif 000232
【図２９Ｋ】
0006786520.tif 000233
【図２９Ｌ】
0006786520.tif 000234
【図２９Ｍ】
0006786520.tif 000235
【図２９Ｎ】
0006786520.tif 000236
【図２９Ｏ】
0006786520.tif 000237
【図３０Ａ】
0006786520.tif 000238
【図３０Ｂ】
0006786520.tif 000239
【図３０Ｃ】
0006786520.tif 000240
【図３０Ｄ】
0006786520.tif 000241
【図３１】
0006786520.tif 000242
【図３２】
0006786520.tif 000243