(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
５０〜８００ｎｍの範囲にある平均粒径を有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を製造する方法であって、以下の工程：
ａ）エタノールと、重合されるモノマー単位の含量が５５〜８０ｍｏｌ％の乳酸および２０〜４５ｍｏｌ％のグリコール酸であり、かつ分子量Ｍｗが１，０００〜２５，０００であるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーとを、撹拌機器を備える第一の反応器内に輸送する工程、
ｂ）二酸化炭素が６５〜８５重量％、エタノールが１５〜３５重量％になるように二酸化炭素を第一の反応器に供給する工程、ここで二酸化炭素およびエタノールは、合計１００％になる、
ｃ）前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、エタノールおよび二酸化炭素を撹拌により混合し、第一の反応器内の混合物を、少なくとも３１〜７０℃までの温度および少なくとも７．３８〜５０ＭＰａまでの圧力に調整または維持する工程、ここで二酸化炭素は補助溶媒としてのエタノールとともに超臨界段階に入る、
ｄ）工程ｃ）からの混合物を１〜５時間にわたり撹拌する工程、これにより、少なくとも一部のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが、二酸化炭素とエタノールとの混合物中に溶解する、
ｅ）工程ｄ）からの混合物を、第二の反応器内に輸送し、圧力を急速に減少させ、相分離により膨張させ、気相、エアロゾルおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子含有エタノール懸濁液にする工程、
ｆ）第二の反応器から二酸化炭素ガスおよびエタノールエアロゾルを除去する工程、
ｇ）５０〜８００ｎｍの範囲にある平均粒径を有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、エタノール懸濁液の形態または乾燥形態で第二の反応器から得る工程、
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程ｇ）で得られるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子は、ＩＳＯ規格書１３３２１：１９９６ＥおよびＩＳＯ２２４１２：２００８に従って動的光散乱（ＤＬＳ）により特定される、０．２以下の多分散指数（ＰＩ）を有する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、工程ｇ）からのエタノール懸濁液から、エタノールの蒸発によって乾燥形態で得る、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
エタノールの蒸発を噴霧乾燥により実施する、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程ｇ）で得られた粒子の収率が、工程ａ）で適用されたポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの量に対して、少なくとも６重量％である、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記方法を半連続的方式で実施し、ここで前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部だけが工程ｄ）で溶解し、また工程ｅ）で前記混合物を工程ｄ）から第二の反応器内に輸送するのと同時に、エタノールと超臨界段階にある二酸化炭素との混合物を第一の反応器に加え、そのため、溶解されなかったポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部または全てが溶解する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
エタノールと超臨界段階にある二酸化炭素との混合物を第一の反応器に加えることおよび工程ｄ）からの混合物を工程ｅ）で第二の反応器内に同時に輸送することを、前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが、少なくとも９８％の量まで溶解し、工程ｅ）に続く工程ｆ）およびｇ）で第二の反応器に排出されるまで継続する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記方法を、前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、超臨界段階にある二酸化炭素およびエタノールを第一の反応器内に連続的に加え、前記混合物を第二の反応器内に輸送し、二酸化炭素、エタノールを除去し、エタノール懸濁液中のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を得ることによって、連続的方式で実施する、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子は、粒径が一定であり、かつ凝塊化しないという点で、少なくとも２ヶ月の貯蔵安定性を示す、請求項１から８までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
医薬品有効成分を工程ａ）で加える、請求項１から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
工程ｆ）で第二の反応器から除去される気相および／またはエタノール性エアロゾル中に含まれるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、適切な分離技術によって、例えばエアロサイクロンの使用によって得る、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、静電式再循環システムを備えるエアロサイクロンの使用によって分離する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法を実行するための装置であって、第一の反応器および第二の反応器と、二酸化炭素およびエタノールを混合、冷却、加熱および加圧してこれらを第一の反応器内に供給する手段と、二酸化炭素、エタノールおよび前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の混合物を第二の反応器内に輸送する手段とを含み、ここで第二の反応器に、気体流および液体流のための出口と底板とが備えられている、前記装置。
【請求項１４】
前記底板が、上部シートと下部シートとを有する二重シート式の底板であり、ここで前記上部シートが、好ましくは第二の反応器の壁と接触していない、請求項１３記載の装置。
【請求項１５】
第二の反応器からの気体流を前記エアロサイクロン内に供給することができるように、エアロサイクロンを第二の反応器の後ろで下流に置く、請求項１３または１４記載の装置。
【請求項１６】
第一の反応器および第二の反応器と、二酸化炭素およびエタノールを混合、冷却、加熱および加圧してこれらを第一の反応器内に供給する手段と、二酸化炭素、エタノールおよび前記ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の混合物を第二の反応器内に輸送する手段とを含み、ここで第二の反応器がエアロサイクロンである、請求項１から１２までのいずれか１項記載の方法を実行するための装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を製造するための方法に関する。
【０００２】
背景技術
Ｃｏｎｗａｙ等（Ｊ．ｏｆ  Ａｐｐｌ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃ．，８０、１１５５〜１１６１、２００１）は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）においてグリコール酸の割合が高いと、一般的に、超臨界二酸化炭素中でその溶解度が減少し得ると考えていた。
【０００３】
Ｋｏｎｇｓｏｍｂｕｔ等（Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．、２５（４）、８３８〜８４５（２００８）は、解凝集されたＰＬＧＡ粒子およびＰＬＧＡ被覆超微粉末を、補助溶媒としてエタノールを有する超臨界二酸化炭素溶液を急速膨張させることによって形成することを記載している。ここで使用されたＰＬＧＡポリマーは、８５：１５のＰＬＡ：ＰＧＡ比および５０，０００〜７５，０００のＭｗを有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）であった。ＰＬＧＡを、撹拌式高圧反応器内で、補助溶媒としてエタノールを有する超臨界二酸化炭素中に溶解させた。この反応器からの急速膨張はノズルを通して行われ、このノズルによって、分析目的のために溶液を標的板またはマイクログリッド上に噴霧した。このいわゆるＲＥＳＳ法により、補助溶媒であるエタノールの添加量によって粒径が制御可能なＰＬＧＡ微粒子を得ることができた。粒径は約５０〜５００ｎｍの範囲にあった。さらに、ＳｉＯ２またはＴｉＯ２からの超微粉末が擬似コア粒子として使用され、この方法では、これをＰＬＧＡで被覆することができた。著者等は、補助溶媒を用いたＲＥＳＳ法が、ＣＯ２中での溶解度が限られた高分子量のポリマーによるＣＯ２不溶性薬剤超微粒子の被覆にとって、環境に優しい有望な技術であり得ると結論付けている。
【０００４】
Ｍｉｓｈｉｍａ等（ＡｌＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０００年４月、第４６巻、第４号、８５７〜８６５）は、超臨界二酸化炭素溶液を非溶媒で急速膨張させることによるタンパク質のマイクロカプセル化を記載した。幾つかのポリマー（その中でもＰＬＧＡ誘導体）を、撹拌式高圧反応器内で、補助溶媒としてエタノールを有する超臨界二酸化炭素中に溶解させた。この反応器からの急速膨張はノズルを通して行われ、このノズルによって、分析目的のために溶液を標的板上に噴霧した。ここで使用されたＰＬＧＡポリマーは、５０％の適切なグリコール酸重量分率と５，０００のＭｗとを有するポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）であった。ＰＬＧＡで被覆されたリゾチームまたはリパーゼのコアから成る粒子を、いわゆるＲＥＳＳ法によって得ることができた。被覆された粒子の一次粒子直径は、約１．６５の標準偏差を伴って２２μｍであった。
【０００５】
課題および解決策
ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（＝ＰＬＧＡ）コポリマーは、長きにわたって知られており、生物医学の分野において、医薬品有効成分の放出を制御するために生分解性ポリマーとして広く使用されている。
【０００６】
通常、ＰＬＧＡは、乳酸およびグリコール酸モノマーの開環重合法によって製造される。しかしながら、この重合生成物はしばしば、ポリマー塊のような塊またはナゲットの形態にあり、これはしばしば、さらに加工して粒子の形態にするのが困難である。したがって、容易に使用可能かつ明確に定められた粒径の形態にあるＰＬＧＡポリマーを許容可能な収率で得るのを可能にする方法を提供する必要が常にある。本発明のこの側面およびさらなる側面は請求項に記載のように解決される。
【０００７】
Ｋｏｎｇｓｏｍｂｕｔ等（Ｋｏｒｅａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｅｎｇ．、２５（４）、８３８〜８４５（２００８）は、エタノールを有する超臨界溶液を急速膨張させることによって、解凝集されたＰＬＧＡ粒子およびＰＬＧＡ被覆超微粉末を形成することを記載した。ここで使用されたＰＬＧＡポリマーは、８５：１５のＰＬＡ：ＰＧＡ比率および５０，０００〜７５，０００のＭｗを有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）であった。ＰＬＧＡを、撹拌式高圧反応器内で、補助溶媒としてエタノールを有する超臨界二酸化炭素中に溶解させた。この反応器からの急速膨張はノズルを通して行われ、このノズルによって、分析目的のためだけに溶液を標的板またはマイクログリッド上に噴霧した。したがって、Ｋｏｎｇｓｏｍｂｕｔ等の方法は、どちらかというと科学的な性質のバッチ法である。工業プロセスとしてのその適用性またはそうするために必要なその変形例の情報は与えられていない。Ｍｉｓｈｉｍａ等（ＡｌＣｈＥ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２０００年４月、第４６巻、第４号、８５７〜８６５）の教示も、同様に学術的な性質を有する。Ｍｉｓｈｉｍａ等により使用されたＰＬＧＡポリマーは、５０％の適切なグリコール酸重量分率と５，０００のＭｗとを有するポリ（ＤＬ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）であった。
【０００８】
Ｋｏｎｇｓｏｍｂｕｔ等およびＭｉｓｈｉｍａ等から出発して、発明者等は、特定の乳酸：グリコール酸比を有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を製造するための工業的に適用可能な方法を開発した。彼らの研究の間に、Ｋｏｎｇｓｏｍｂｕｔ等およびＭｉｓｈｉｍａ等から公知の方法は、収率があまりに低いため、ここで使用するＰＬＧＡポリマーのために単純に拡大することができないと判明した（例３ｂ参照）。これらの著者からは、５０〜８００ｎｍの平均粒径と、コポリマー２０〜４５重量％の重合したグリコール酸単位の含量と、１，０００〜２５，０００の分子量Ｍｗとを有するＰＬＧＡ粒子を製造する方法が、工業面での経済的ニーズを充足するのに十分高い収率を伴って開発可能であることが予見されなかった。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の方法および設備に関する概略図である。
【図２】第二の反応器（１４）の概略図である。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーナノ粒子を製造するためのバッチ法または半連続的もしくは連続的方法に関し、この方法は、以下の工程：
ａ）エタノールと、重合されるモノマー単位の含量が５５〜８０ｍｏｌ％の乳酸および２０〜４５ｍｏｌ％のグリコール酸であり、かつ分子量Ｍｗが１，０００〜２５，０００であるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーとを、撹拌機器を備える第一の反応器内に輸送する工程、
ｂ）二酸化炭素が６５〜８５重量％、エタノールが１５〜３５重量％になるように二酸化炭素を第一の反応器に供給する工程、ここで二酸化炭素およびエタノールは、合計１００％になる、
ｃ）ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、エタノールおよび二酸化炭素を撹拌により混合し、第一の反応器内の混合物を、少なくとも３１〜７０℃までの温度および少なくとも７．３８〜５０ＭＰａまでの圧力に調整または維持する工程、ここで二酸化炭素は補助溶媒としてのエタノールとともに超臨界段階に入る、
ｄ）工程ｃ）からの混合物を１〜５時間にわたり撹拌する工程、これにより、少なくとも一部のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが、二酸化炭素とエタノールとの混合物中に溶解する、
ｅ）工程ｄ）からの混合物を、第二の反応器内に輸送し、圧力を急速に減少させ、相分離により膨張させ、二酸化炭素ガスおよびエタノールエアロゾル、ならびにポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子含有エタノール懸濁液にする工程、
ｆ）第二の反応器から二酸化炭素ガスおよびエタノールエアロゾルを除去する工程、
ｇ）５０〜８００ｎｍの範囲にある平均粒径を有するポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、エタノール懸濁液の形態または乾燥形態で第二の反応器から得る工程、
を含む。
【００１１】
開示される方法から得られるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）粒子は、５０〜８００、１００〜５００、２００〜４００ｎｍの平均粒径を示し得る。ＰＬＧＡ粒子の平均粒径を、好ましくは動的光散乱（ＤＬＳ）により特定することができる。
【００１２】
ＰＬＧＡ粒子の収率は、工程ｇ）で得ることが可能であり、工程ａ）で適用されたポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの量に対して、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、少なくとも８重量％、少なくとも１０重量％、少なくとも２０重量％、少なくとも３０重量％、少なくとも３５重量％、少なくとも５０重量％であり得る。ＰＬＧＡ粒子の収率は、工程ａ）で適用されたポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの量に対して、４〜５０重量％、６〜９９重量％、８〜９５重量％、１０〜８０重量％、２０〜７０重量％、２０〜６０重量％、２５〜５０重量％、３０〜４８重量％の範囲にあり得る。
【００１３】
半連続的方法は、本方法が、二酸化炭素およびエタノールを第一の反応器内でポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの貯蓄部に段階的または連続的に添加または供給することによって実施可能であることを意味するものとし、ここで溶媒混合物の少なくとも１種の成分（例えば二酸化炭素）は、ほぼ臨界状態または超臨界状態であり、少なくとも部分的に、溶解または分散したポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーを有する溶媒混合物を第一の反応器から第二の反応器に（段階的または連続的に）輸送し、ここで混合物が膨張する。
【００１４】
連続的方法は、本方法が、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、二酸化炭素およびエタノールを第一の反応器に段階的または（半）連続的に添加または供給することによって実施可能であることを意味するものとし、ここで溶媒混合物の少なくとも１種の成分（例えば二酸化炭素）は、ほぼ臨界状態または超臨界状態であり、少なくとも部分的に、溶解または分散したポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーを有する溶媒混合物を第一の反応器から第二の反応器に（段階的または連続的に）輸送し、ここで混合物が膨張する。
【００１５】
ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー（ＰＬＧＡ）は、触媒、例えばオクタン酸第一錫の存在下での開環重合によってグリコール酸および乳酸から重合することができるコポリマーである。適切なポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーは、重合されるモノマー単位の含量が、５５〜８０ｍｏｌ％、７０〜８０ｍｏｌ％の乳酸および２０〜４５ｍｏｌ％、２０〜３０ｍｏｌ％のグリコール酸であり得る。
【００１６】
ＰＬＧＡの分子量Ｍｗは、１，０００〜５０，０００、１，０００〜３０，０００、１，０００〜２５，０００、２，０００〜２５，０００、１０００〜３０，０００未満、３０，０００未満、２，０００〜２９，０００、５，０００〜２８，０００、３，０００〜２０，０００、４，０００〜１５，０００、８，０００〜１２，０００の範囲にあり得る。ＰＬＧＡの分子量Ｍｗは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、例えばポリスチレン標準またはポリ（乳酸）標準に対してクロマトグラフィーにより特定され得る。
【００１７】
開示される方法について、非常に適切で工業的に利用可能なＰＬＧＡポリマーは、例えばＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈであり、これは、４，０００〜１５，０００、８，０００〜１２，０００の範囲にある分子量Ｍｗを有するポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）７５：２５（モル比）コポリマーである。
【００１８】
本発明による方法から得られるＰＬＧＡ粒子
開示される方法から得られるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子は、粒径が一定であり、かつ凝塊化（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）しないという点で、少なくとも２ヶ月の貯蔵安定性をエタノール懸濁液中で示す。
【００１９】
ＰＬＧＡ粒子の平均粒径は、５０〜８００ｎｍ、１００〜６００ｎｍ、２００〜５００ｎｍの範囲にあり得る。平均粒径および多分散指数（ＰＩ）を、好ましくはマルバーンナノサイザーを使用し、かつＩＳＯ規格書１３３２１：１９９６ＥおよびＩＳＯ２２４１２：２００８に従って、動的光散乱（ＤＬＳ）により特定することができる。
【００２０】
ＰＬＧＡ粒子の多分散指数（ＰＩ）は、ＰＩをＩＳＯ１３３２１に従って動的光散乱（ＤＬＳ）で特定する場合、０．５以下、０．２以下、０．１以下、０．０１〜０．２、０．０２〜０．１、０．０３〜０．０８であってよい。
【００２１】
方法工程
方法工程ａ）〜ｇ）の記載は、これらの工程を、バッチ法として順次実施することができるか、または半連続的方法もしくは連続的方法の場合、少なくとも部分的に同時に実施することができるか、もしくは同時に実施することができると理解されるものとする。
【００２２】
工程ａ）：
工程ａ）において、エタノールと、重合されるモノマー単位の含量が５５〜８０ｍｏｌ％の乳酸および２０〜４５ｍｏｌ％のグリコール酸であり、かつ分子量Ｍｗが１，０００〜２５，０００であるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーとを、撹拌機器を備える第一の反応器内に輸送または入れる。
【００２３】
エタノールとポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーとの関係は、エタノールが９０〜９９．９重量％、９５〜９９．９重量％、９８〜９９．９重量％、９９〜９９．２重量％、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが０．１〜１０重量％、０．１〜５重量％、０．１〜２重量％、０．２〜１重量％であり、ここでエタノールおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーは、合計１００％になる。
【００２４】
この段階で、ＰＬＧＡコポリマーは、通常、ナゲット、塊または顆粒の形態にあり得る。
【００２５】
また、第一の反応器（１１）を抽出反応器として設計することもできる。
【００２６】
第一の反応器（１１）は、好ましくは、少なくとも２０ＭＰａ以上、２０〜１００ＭＰａもしくは少なくとも１００ＭＰａまたはそれをさらに上回る高圧に対して安全に耐え得る反応器、例えば高圧反応器または抽出器である。例えば、オートクレーブ機器を第一の反応器（１１）として使用することができる。好ましくは、第一の反応器（１１）を二重壁にして、熱処理および加圧することができる。
【００２７】
撹拌機器（１７）は、モーターを備える攪拌機であってよく、この攪拌機は、通常、第一の反応器（１１）の頂部に位置しており、そこから反応器に入り、溶媒／ポリマー混合物に達する。一般的な攪拌機には、その端部に攪拌機用のブレード、羽根またはアンカーを備えることができ、２０〜１００ｒｐｍ、５０〜２５０ｒｐｍ、１００〜１０００ｒｐｍ、３００〜７００ｒｐｍの範囲にある回転速度で回転させることができる。例えば約０．１〜１０リットル、１０〜１００リットル、１００〜３００リットル、１５０〜１０００リットルの容積を有する第一の反応器については、５００ｒｐｍ（毎分の回転数）が非常に適切であり得る。
【００２８】
工程ａ）において、任意で医薬品有効成分を加えることができる。
【００２９】
工程ｂ）：
工程ｂ）において、二酸化炭素が６５〜８５重量％、７０〜７５重量％であり、かつエタノールが１５〜３５重量％、２５〜３０重量％であり、ここで二酸化炭素およびエタノールが合計１００％になるように、二酸化炭素を第一の反応器（１１）内に供給する。
【００３０】
本方法を開始したら、二酸化炭素とエタノールとの混合物を、第一の反応器（１１）内で加熱および加圧により、少なくとも３１〜７０℃まで、３１〜５０℃までの温度および少なくとも７．３８〜５０ＭＰａまでの圧力、好ましくは約３５〜４５℃、３８〜４３℃および約１０〜３０ＭＰａ、１５〜２５ＭＰａ、１８〜２２ＭＰａの圧力に調整することができ、ここで二酸化炭素は、補助溶媒としてのエタノールとともに超臨界段階にある（エタノールは補助溶媒として機能する）。
【００３１】
本方法を半連続的または連続的に実施する場合、二酸化炭素とエタノールとの混合物を第一の反応器（１１）内に供給して（これにより、二酸化炭素は、超臨界段階近傍に近いか、または既に超臨界段階にある）、溶媒混合物（この中に溶解または分散しているＰＬＧＡポリマーを含む）の代用とし、これを第一の反応器（１１）から第二の反応器（１４）に輸送する。
【００３２】
したがって、本方法を半連続的または連続的に実施する場合、二酸化炭素とエタノールとの混合物を第一の反応器（１１）内に供給し、そこで少なくとも３１〜５０℃までの温度および少なくとも７．３８〜５０ＭＰａまでの圧力、好ましくは約３５〜４５℃、３８〜４３℃および約１０〜３０ＭＰａ、１５〜２５ＭＰａ、１８〜２２ＭＰａの圧力に維持し、ここで二酸化炭素は超臨界状態であり、エタノールは補助溶媒である（エタノールは補助溶媒として機能する）。
【００３３】
工程ｃ）：
工程ｃ）において、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、エタノールおよび二酸化炭素を第一の反応器（１１）内で撹拌により混合し、この混合物を、少なくとも３１〜５０℃までの温度および少なくとも７．３８〜５０ＭＰａまでの圧力、好ましくは約３５〜４５℃、３８〜４３℃および約１０〜３０ＭＰａ、１５〜２５ＭＰａ、１８〜２２ＭＰａの圧力に調整または維持し、ここで二酸化炭素は超臨界状態であり、エタノールは補助溶媒である（エタノールは補助溶媒として機能する）。非常に適切な温度／圧力の組み合わせは、４１℃および２０ＭＰａであり得る。超臨界二酸化炭素とエタノールとの混合物（以下で我々は、少なくとも１種の超臨界成分を有するこのような混合物を超臨界溶媒混合物と称する）は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーのための溶媒として機能することができる。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーは、超臨界二酸化炭素単独において、またはエタノール単独において、溶解しないか、または僅かしか溶解しないであろう。
【００３４】
ＣＯ２をその超臨界状態で提供するためには、その臨界温度である３１．０℃および臨界圧力である７．３８ＭＰａを達成または超える必要がある。ＣＯ２に加圧して、ガスシリンダー（（１）、装置瓶）内での約６ＭＰａから第一の反応器内での例えば２０ＭＰａまでにする前に、二酸化炭素を冷却ユニット（２）内で冷却して、好ましくは零下５〜零下１５℃、好ましくは零下約１０℃（−１０℃）に下げることができる。なぜなら、二酸化炭素は膜ポンプによる圧縮の間に加熱されるからである。二酸化炭素を有するガスシリンダー（１）からの除去後に、クリオスタット（２）により熱処理される熱交換器を使用して、この気体を冷却することができる。第一の反応器（１１）内で一定の圧力を保証するために、圧力調整ユニット（１０）を設けることができる。圧力調整ユニット（１０）は、二酸化炭素用ポンプ（３）の吸入側と圧力側との間にバイパスを有することができ、圧力制御弁（ＰＣＶ）（９）を備えることができる。そして、ＰＣＶ（９）で超臨界流体の望ましい圧力を設定することができる。
【００３５】
補助溶媒であるエタノールをＨＰＬＣポンプ（５）によって連続的に供給することができる。加圧したＣＯ２および補助溶媒流としてのエタノールをＴ型混合器（６）内で混合することができ、混合した溶媒は、熱交換器（８）で加熱され、その後、第一の反応器（１１）に入る。第一の反応器（１１）内で、超臨界溶媒混合物を撹拌し、ポリマーで飽和させる。
【００３６】
工程ｄ）：
工程ｄ）において、工程ｃ）からの混合物を１〜５時間、２〜４時間にわたり撹拌することができ、これにより、少なくとも一部のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが、超臨界溶媒中に溶解する。
【００３７】
第一の反応器（１１）内の圧力は、１０〜３０ＭＰａ、１５〜２５ＭＰａ、１８〜２２ＭＰａであり得る。温度は、３５〜４５℃、３８〜４３℃であり得る。非常に適切な温度／圧力の組み合わせは、４１℃および２０ＭＰａであり得る。
【００３８】
撹拌速度は、１０〜１０００ｒｐｍ、２０〜８００ｒｐｍ、３００〜７００ｒｐｍ（毎分の回転数）であり得る。約１００リットルの容積を有する第一の反応器については、５０ｒｐｍが非常に適切であり得る。
【００３９】
本方法は、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部だけが工程ｄ）で溶解するように、かつ工程ｅ）で混合物を第一の反応器（１１）から第二の反応器（１４）内に輸送するのと同時に、エタノールと二酸化炭素との混合物を第一の反応器（１１）に加え、そのため、先で溶解されなかったポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部または全てが溶解されるように、実施することができる。
【００４０】
工程ｅ）：
工程ｅ）において、工程ｄ）からの混合物を輸送し、それぞれ第二の反応器（１４）内に噴霧して、圧力を急速に減少させ、相分離により膨張させ、気相（主に二酸化炭素）およびエアロゾル（主にエタノール）、ならびにポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子含有エタノール懸濁液（固相）にする。超臨界溶媒混合物が急速に膨張することおよび超臨界段階が失われることによって、先で溶解されたポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが、エタノール相中で別々の平均粒径およびサイズ分布の粒子に分離および分散する。圧力を急速に減少させることは、混合物の圧力を、好ましくは６０秒未満、１０秒未満または１秒未満以内に大気圧へと急速に減少させることを意味するものとする。圧力が急速に減少するため、混合物は相分離を起こし、気相およびエアロゾル、ならびにポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子含有エタノール懸濁液になる。
【００４１】
工程ｄ）からの混合物（以下で、我々はこれをポリマーの超臨界溶液と称する）は、スタンドパイプを通って第一の反応器から出ることができ、加熱したキャピラリーノズルを通り大気圧まで膨張することができる。それから、できあがるエアロゾルを第二の反応器（これはベント式ガラスシリンダーであり得る）内で収集することができる。第二の反応器に吸引ポンプを取り付け、大気圧または大気圧未満の圧力を発生させることができる。残留しているエタノール性ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子懸濁液を、排水ホースを通して第二の反応器から除去することができ、容器内に収集することができる。
【００４２】
また、第二の反応器（１４）を噴霧室として設計することもできる。
【００４３】
第二の反応器（１４）は、両端が板（２１、２２）、好ましくは金属板で閉じられたシリンダー（ガラスまたはプラスチック）から作られ得る。上板（２１）は、第二の容れ物（１４）に接続されている噴霧ノズル用ドリル（２４）を有する加熱器（２３）を担持することができる。加熱器（２３）はプロセス制御システム（ＰＣＳ）により制御される。噴霧した生成物の試料を得るために、継手（ｆｉｔｔｉｎｇ）が含まれ得る。底板（２２）は、単一シート式であり得るか、または好ましくは２枚のシート（２５、２６）を含むことができ、ここで、通常水平に据え付けられる上部シート（２５）は、第二の反応器（１４）の（垂直な）壁（２０）と接触しておらず、底部シート（２６）は、２つの出口（２７、２８）を有し、１つ目は気体流のためのもの（２７）、２つ目は液体粒子分散液のためのもの（２８）である。底板（２２）は二重シート式であるため、エタノール性エアロゾルはシリンダー内により長く留まり、またＰＬＧＡ粒子は、エアロゾル相から液体エタノール相へと移動し、かつ出口（２８）を通して収集される時間が十分にある一方で、ＣＯ２ガスは、気体出口（２７）を通してシリンダーからポンプで送り出される。
【００４４】
ポリマーの超臨界溶液の圧力および温度は、第二の反応器内で、急速に、好ましくは１秒未満以内に、臨界値である７．３８ＭＰａおよび３１℃未満に低下する。そして、第二の反応器の圧力および温度は、周囲条件にあるか、または膨張法を理由として、周囲圧力（約１００〜１０１３ｍｂａｒ）をやや下回り、かつ室温にあるか、もしくは室温をやや下回り得る（おそらく５〜２５℃の範囲）。やや負圧であることの利点は、本方法において有効成分が含まれる場合、第二の反応器の外部におけるこの有効成分の拡散が、操作手の健康上の理由のために防止されることである。
【００４５】
工程ｆ）：
工程ｆ）において、二酸化炭素ガス（二酸化炭素を主に有する気相）およびエタノール性エアロゾルを第二の反応器から除去する。ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーを粒子の形態で含有するエタノール懸濁液は、第二の反応器内に残留する。
【００４６】
工程ｇ）：
工程ｇ）において、好ましくはエタノール懸濁液の形態にある、５０〜８００ｎｍの範囲にある平均粒径を有するＰＬＧＡ粒子は、第二の反応器から得られる。第二の反応器がエアロサイクロンである場合、５０〜８００ｎｍの範囲にある平均粒径を有するＰＬＧＡ粒子を、エタノール懸濁液の形態で、または好ましくは直接的に乾燥形態（例えば粉末）で得ることができる。
【００４７】
方法工程ｇ）には、別の方法工程が続くことができ、ここでポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、工程ｇ）からのエタノール懸濁液から、エタノールの蒸発によって、好ましくは噴霧乾燥によって乾燥形態で得る。
【００４８】
エタノール中の粒子懸濁液を、約０．１〜２重量％、好ましくは１重量％のＰＶＡ水溶液と、１：４〜４：１、好ましくは１：１の比で混合することができる。噴霧乾燥法を実施する前に、０．５〜５重量％、好ましくは２重量％のＤ−マンニットを混合物に添加することができる。入口空気温度を４０〜７０℃、好ましくは６０℃に設定することができ、空気流は５０〜２００Ｌ／分、好ましくは１３０Ｌ／分であってよい。得ることができる乾燥した粒子は、水中で室温において目に見える凝集なしに、完全に再分散性を示す。
【００４９】
気相および／またはエタノール性エアロゾル中に含有されるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子
工程ｇ）において第二の反応器内でエタノール懸濁液の形態で得られるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の収率は十分満足できるものであるものの、これらは通常、１００％をはるかに下回ることが分かった。調査後、残留しているポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーは、第一の反応器内にはほぼ見られなかった。これにより、気相および／またはエタノール性エアロゾルが、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を特定量、さらにはかなりの量でなおも含み得るという結論が導かれる。これには、さらなる改善の余地がある。本発明の好ましい実施形態において、これらの粒子を、さらに、気相および／またはエタノール性エアロゾルから、適切な分離技術によって、例えばエアロサイクロンの使用によって得ることができる。したがって、工程ｆ）で第二の反応器から除去される気相および／またはエタノール性エアロゾル中に含まれるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、気相および／またはエタノール性エアロゾルから、適切な分離技術によって、例えばエアロサイクロンの使用によって、好ましくは静電式再循環システムを備えるエアロサイクロンによって得ることができる。このようなさらなる処理によって、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の全収率を著しく改善することができ、これは、６〜１００％、３０〜１００％、８〜８０％、１０〜５０％、１５〜５０％、２０〜５０％の範囲にあり得るか、または１００％までにさえなり得る（工程ａで適用されるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの量に対する重量％）。
【００５０】
バッチ法、半連続的方法または連続的方法
本方法を、除去された二酸化炭素とエタノールとの混合物またはポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーをさらに添加または代用することなく、バッチ法として実施することができる。
【００５１】
開示される方法を、好ましくは半連続的方式で実施することができ、ここでポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部を工程ｄ）で溶解させ、また工程ｅ）で混合物を工程ｄ）から第二の反応器（１４）内に輸送するのと同時に、エタノールと超臨界段階にある二酸化炭素との混合物を第一の反応器（１１）に加え、そのため、溶解されなかったポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーの一部または全てが溶解する。
【００５２】
好ましくは、エタノールと超臨界二酸化炭素との混合物を第一の反応器（１１）に加えることおよび工程ｄ）からの混合物を工程ｅ）で第二の反応器（１４）内に同時に輸送することを、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーが少なくとも９８％、９９％または１００％の量まで溶解し、工程ｆ）およびｇ）が続く工程ｅ）で第二の反応器に排出されるまで継続することができる。
【００５３】
開示される方法を、好ましくは、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、超臨界段階にある二酸化炭素およびエタノールを第一の反応器（１１）に連続的に加え、混合物を第二の反応器（１４）内に輸送し、気相とエタノール懸濁液中のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子とを分離することによって、連続的方式で実施することができる。
【００５４】
開示される方法において、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、エタノール懸濁液の形態で、または乾燥形態（例えば粉末）で得ることができる。
【００５５】
装置
さらに、本発明は、開示される方法を実行するための装置を開示する。
【００５６】
開示される方法を実行するための装置は、第一の反応器（１１）および第二の反応器（１４）と、二酸化炭素およびエタノールを混合、冷却、加熱および加圧してこれらを第一の反応器内に供給する手段と、二酸化炭素、エタノールおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の混合物を第二の反応器内に輸送する手段とを含むか、または実質的にこれらを含み、ここで第二の反応器に、気体流（二酸化炭素ガスおよびエタノールエアロゾル）および液体流（粒子分散液＝エタノール性粒子分散液または懸濁液）のための出口と、底板（２２）、好ましくは二重シート式の底板（２２）と、上部シート（２５）と、下部シート（２６）とが備えられており、ここで上部シート（２５）の端は、好ましくは、第二の反応器の垂直な壁（１４、２０）と接触していない。
【００５７】
底板（２２）の上部シート（２５）と下部シート（２６）との間には、例えば１〜２０、２〜１５、３〜１０ｃｍの距離があり得る。上部シート（２５）は好ましくは、第二の反応器（１４）の（垂直な）壁（２０）とは接触していない。この距離は、距離要素または距離保持物、例えばネジまたはボルトなどを使用することによって実現され得る。
【００５８】
上部シート（２５）の端と反応器壁（２０）との間に十分な空間が残り、そのため、エアロゾルが最終的に第二の反応器（１４）の底まで通過できる限り、反応器の垂直な壁上に配置された保持物によって、上部シート（２５）をその位置に固定することも可能であるが、それほど好ましくない。
【００５９】
二酸化炭素およびエタノールを混合、冷却、加熱および加圧してこれらを第一の反応器（１１）内に供給する手段と、二酸化炭素、エタノールおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の混合物を第二の反応器（１４）内に輸送する手段とは、好ましくは図１に示されている要素を含む：
１＝二酸化炭素を有するガスシリンダー
２＝冷却ユニット（クライオスタットを有する熱交換器）
３＝二酸化炭素用ポンプ（膜ポンプ）
４＝エタノールを有する容器
５＝エタノール用ポンプ（ＨＰＬＣポンプ）
６＝二酸化炭素とエタノールとを混合するためのＴ型混合器
７＝フィルタ／混合ユニット
８＝熱交換器
９＝圧力制御弁（ＰＣＶ）
１０＝圧力調整ユニット
１２＝スタンドパイプ
１３＝加熱したキャピラリーノズル（入口）
１５＝二酸化炭素／エタノールエアロゾル用出口
１６＝エタノール性ＰＬＧＡ粒子懸濁液用出口
１７＝撹拌機器。
【００６０】
第二の反応器（１４）がエアロサイクロンではない場合、この反応器を以下のように記載することができる：第二の反応器（１４）は、好ましくは、両端が板（２１、２２）、好ましくは金属板で閉じられたシリンダー（ガラスまたはプラスチック）から作られ得る。上板（２１）は、第二の容れ物（１４）に接続されている噴霧ノズル用ドリル（２４）を有する加熱器（２３）を担持することができる。加熱器（２３）はＰＣＳシステムにより制御される。噴霧した生成物の試料を得るために、継手が含まれ得る。底板（２２）は、単一シート式であることが可能で、かつ１枚だけの（底部）シート（２６）から成ることができる。好ましくは、底板は、２枚のシートである上部シート（２５）および下部シート（２６）を含む二重シート式の底板（２２）であり、ここで上部シート（２５）は、好ましくは、第二の反応器（１４）の（垂直な）壁（２０）と接触しておらず、下部シート（２６）は、２つの出口（２７、２８）を有し、１つ目は気体流のためのもの（２７）、２つ目は液体粒子分散液のためのもの（２８）である。
【００６１】
上部シート（２５）は、好ましくは円形の形状を有し、かつ反応器のシリンダー型の形状に嵌合すべく中央に置かれる。上部シートは通常、水平に、好ましくは距離保持物（２９）によって平行に下部シート（２６）上に据え付けられる。上部シート（２５）の端から（垂直な）反応器壁（２０）までの距離は、０．２５〜１０ｃｍ、０．５〜２ｃｍ、０．７〜１．５ｃｍの範囲にあり得る。底板（２２）の上部シート（２５）と下部シート（２６）との間には、例えば１〜２０ｃｍ、２〜１５ｃｍ、３〜１０ｃｍの距離があり得る。
【００６２】
上部シート（２５）は壁（２０）と接触していないため、液体は上部シート（２５）と壁（２０）との間を流下することができ、したがって、この液体を、上部シート（２５）と、液相（エタノール懸濁液）を気相（二酸化炭素および／またはエタノール性エアロゾルを主に含む）から効果的に分離するのを支持する下部シート（２６）との間にある空間に集めることができる。
【００６３】
上部シート（２５）を第二の反応器（１４）内に設けると、上部シート（２５）なしで下部板（２６）だけから成る底板を有する第二の反応器に比べて、粒子の収率を約５〜１５％または１０〜２５％、改善することができる。これは、例１ｃと比較して、例１ａ、ｂに示されている。
【００６４】
底板（２２）は二重シート式であるため、エタノール性エアロゾルはシリンダー内により長く留まり、またＰＬＧＡ粒子は、エアロゾル相から液体エタノール相へと移動し、かつ出口（２８）を通して収集される時間が十分にある一方で、ＣＯ２ガスは、気体出口（２７）を通してシリンダーからポンプで送り出される。
【００６５】
エアロサイクロンを第二の反応器（これはエアロサイクロンではない）の後ろで下流に置くことができ、そのため、第二の反応器からの気体流をエアロサイクロン内に供給することができる。気体流は、二酸化炭素および／またはエタノール性エアロゾルを主に含む気相を含むことができる。さらに、気体流はポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーまたはポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を含むことができる。
【００６６】
エタノール懸濁液中には含まれていないが、工程ｆ）で第二の反応器から除去される気相および／またはエタノール性エアロゾル中には含まれているポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、適切な分離技術によって、例えばエアロサイクロンの使用によって、好ましくは静電式再循環システムを備えるエアロサイクロンの使用によって得ることができる。エアロサイクロン、好ましくは静電式再循環システムを備えるエアロサイクロンを、第二の反応器に加えて使用することができる。この場合、気相および／またはエタノール性エアロゾルを含む流は、第二の反応器からエアロサイクロン内に導かれる。
【００６７】
通常、第二の反応器（１４）はエアロサイクロンではない。しかしながら代替的には、第二の反応器を、エアロサイクロン、好ましくは静電式再循環システムを有するエアロサイクロンで代用することができる。この場合、工程ｄ）における第一の反応器からの膨張した超臨界混合物を、工程ｆ）でエアロサイクロンである第二の反応器内に直接噴霧する。したがって、エアロサイクロンは第二の反応器になる。高収率のポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子をエアロサイクロンから得ることができる。
【００６８】
エアロサイクロン
開示される方法において、工程ｆ）で第二の反応器から除去される気相および／またはエタノール性エアロゾル中になおも含まれるポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子を、適切な分離技術によって、例えばエアロサイクロン（エアロサイクロン機器／サイクロン式分離）の使用によって、好ましくは静電式再循環システムを備えるエアロサイクロンの使用によって得ることができる。
【００６９】
サイクロン式分離は、好ましくはフィルタを使用することなく、渦による分離によって、粒子を空気、気体または液体流から除去する方法である。サイクロン式分離技術および機器は、当業者によく知られている。
【００７０】
開示される方法を実行するための装置は、第一の反応器および第二の反応器と、二酸化炭素およびエタノールを混合、冷却、加熱および加圧してこれらを第一の反応器内に供給する手段と、二酸化炭素、エタノールおよびポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー粒子の混合物を第二の反応器内に輸送する手段（ここで第二の反応器はエアロサイクロンである）とを含むことができる。
【００７１】
実施例
実施例で使用するポリマー
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０３Ｈは、約２７．４００ｋＤａの分子量Ｍｗ（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ポリスチレン標準に対してゲルクロマトグラフィーにより測定）を有する５０：５０（モル比）のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）である。
【００７２】
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈは、約１１．２００ｋＤａの分子量Ｍｗ（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ポリスチレン標準に対してゲルクロマトグラフィーにより測定）を有する７５：２５（モル比）のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーである。
【００７３】
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５３Ｈは、約３２．８００ｋＤａの分子量Ｍｗ（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ポリスチレン標準に対してゲルクロマトグラフィーにより測定）を有する７５：２５（モル比）のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーである。
【００７４】
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ８５８Ｓは、約１５４．０００ｋＤａの分子量Ｍｗ（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ポリスチレン標準に対してゲルクロマトグラフィーにより測定）を有する８５：１５（モル比）のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーである。
【００７５】
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｓｅｌｅｃｔ８５１５ＤＬＧ５Ａは、約６２ｋＤａの分子量Ｍｗ（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、ポリスチレン標準に対してゲルクロマトグラフィーにより測定）を有する８５：１５（モル比）のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマーである。
【００７６】
ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）タイプのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ８５８Ｓがエステル末端基を有する一方で、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）タイプのＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ、ＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５２ＨおよびＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）ＲＧ７５３Ｈ、ならびにＲＥＳＯＭＥＲ（登録商標）Ｓｅｌｅｃｔ８５１５ＤＬＧ５Ａは酸末端基を有する。
【００７７】
ＲＥＳＳ装置および本方法の説明
半連続的ＲＥＳＳ法（超臨界溶液の急速膨張）のために、以下の機器を使用した：マグネチックスターラ、ＣＯ２ポンプ（ＬＤＢ１、ＬＥＷＡ  ＧｍｂＨ、Ｌｅｏｎｂｅｒｇ、ドイツ）、直径０．１ｍｍのオリフィスノズルおよびＨＰＬＣポンプ６４（Ｋｎａｕｅｒ  ＧｍｂＨ、Ｂｅｒｌｉｎ、ドイツ）を含むＭｉｄｉＣｌａｖｅタイプの３／５００ｍｌ二重壁型高圧反応器（Ｂｕｅｃｈｉ  Ｇｌａｓ  Ｕｓｔｅｒ  ＡＧ、Ｕｓｔｅｒ、スイス）。ここで使用した材料は、液化二酸化炭素（Ｂｉｏｇｏｎ（登録商標）Ｃ  Ｅ２９０、Ｌｉｎｄｅ  ＡＧ、ドイツ）、無水エタノール（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）であるＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｓｅｌｅｃｔ８５１５ＤＬＧ５ＡおよびＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５３Ｈ（Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ）、Ｄ−マンニット（Ｃａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、ドイツ）、ならびにＭｏｗｉｏｌ４−８８（ポリビニルアルコールＣａｒｌ  Ｒｏｔｈ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）であった。製造された粒子を乾燥させるために、ナノスプレードライヤーＢ−９０（Ｂｕｅｃｈｉ  ＡＧ、スイス）を使用した。
【００７８】
ＣＯ２をその超臨界状態で提供するためには、その臨界温度である３１．０℃および臨界圧力である７．３８ＭＰａを超える必要がある。ＣＯ２に加圧して、装置瓶内での６ＭＰａから反応器内での２０ＭＰａにする前に、気体を冷却して、−１０℃にする。なぜなら、この気体は膜ポンプによる圧縮の間に加熱されるからである。装置瓶からの除去直後に、気体を、クリオスタットにより熱処理した熱交換器を使用して冷却する。反応器内で一定の圧力を保証するために、圧力調整ユニットを設けた。このユニットは、ポンプの吸入側と圧力側との間にあるバイパスから成り、このユニットには、圧力制御弁（ＰＣＶ）が備えられている。超臨界流体の所望の圧力はＰＣＶで設定される。補助溶媒はＨＰＬＣポンプにより連続的に供給される。加圧したＣＯ２および補助溶媒流をＴ型混合器内で混合し、混合した溶媒は、熱交換器で加熱され、その後、二重壁型の熱処理した抽出反応器に入る。高圧反応器内で、超臨界混合物を撹拌し、ポリマーで飽和させる。ポリマーの超臨界溶液は、スタンドパイプを通って抽出反応器から出て、加熱したキャピラリーノズルを通り大気圧まで膨張する。エアロゾルはベント式ガラスシリンダー内で収集され、これには、低い大気圧を発生させるための吸引ポンプが備えられている。生成物懸濁液は、排水ホースを通して噴霧室から除去され、容器内で収集される。
【００７９】
第二の反応器の設計
第二の反応器（１４）または第二の容れ物は、両端が板（金属）で閉じられたシリンダー（ガラスまたはプラスチック）から作られ得る。上板（２１）の上で、噴霧ノズル用ドリル（２４）を有する加熱器が第二の反応器（１４）に接続されている。加熱器（２３）はＰＣＳシステムにより制御される。噴霧した生成物の試料を得るために、継手が含まれ得る。底板（２２）が２枚のシートを含む一方で、上部シート（２５）は、好ましくは、第二の反応器の垂直な壁（２０）に接続されていない。底板（２２）の下部シート（２６）は、２つの出口（２７、２８）を有し、１つ目は気体流のためのもの（２７）、２つ目は液体粒子分散液のためのもの（２８）である。２枚のシート（２５、２６）を含む底板（２２）を理由として、噴霧したエアロゾルは、シリンダー内により長く留まり、また粒子は、液体エタノール相に集まる時間が十分にある一方で、ＣＯ２ガスは、気体出口（２７）を通してシリンダーからポンプで送り出される。上部シート（２５）と下部シート（２６）との間には、例えば１〜２０ｃｍ、２〜１５ｃｍの距離があり得る。この距離は、距離要素（２９）または距離保持物、例えばネジまたはボルトなどを使用することによって実現され得る。
【００８０】
例１ａ（本発明）：
上記のＲＥＳＳ装置を使用して、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ（Ｍｗ１１．２ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；２５ｍｏｌ％のグリコール酸）を図１に示されている手順に従って処理した。０．７ｇのＰＬＧＡおよび１３０．０ｇのエタノール（補助溶媒）を反応器内に満たした。反応器を封止した後、これを４３４．５ｇのＣＯ２で加圧した。混合物の温度を４０℃に設定し、圧力は２０ＭＰａであった。これらの条件を維持しながら、超臨界溶媒混合物を３時間にわたり５００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。その期間後、超臨界溶液はオリフィスを通して膨張し、この際、反応器内の圧力と、補助溶媒に対する溶媒の比とは、噴霧時間にわたり一定のままであった。オリフィスを２４０℃に加熱し、噴霧時間は１時間であった。動的光散乱（ＤＬＳ）法を使用して、製造する粒子のサイズ分布および平均直径を測定した。粒子平均直径は３２０ｎｍであり、多分散指数（ＰＩ）は０．０４８であった。エタノール中の粒子懸濁液は、サイズまたは形態においていかなる変化もせずに、少なくとも２ヶ月にわたり安定であった。ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）分析のために、懸濁液を無水エタノールで１：５に希釈し、１滴の液滴を試料担体上で直接乾燥させた。金でスパッタリングした後に、試料をＳＥＭ分析により分析した。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して４０重量％であった。
【００８１】
例１ｂ（本発明（例１ａの繰り返し））：
上記のＲＥＳＳ装置を使用して、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ（Ｍｗ１１．２ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；２５ｍｏｌ％のグリコール酸）を図１に示されている手順に従って処理した。０．７ｇのＰＬＧＡおよび１３０．０ｇのエタノール（補助溶媒）を反応器内に満たした。反応器を封止した後、反応器を４３０ｇのＣＯ２で加圧した。製造の間、混合物の温度を４０℃に設定し、圧力は１８．７＋／−０．１ＭＰａであった。これらの条件を維持しながら、超臨界溶媒混合物を３時間にわたり５００＋／−２０ｒｐｍの回転速度で撹拌した。その期間後、超臨界溶液はオリフィスを通して膨張し、この際、反応器内の圧力と、補助溶媒エタノール（２３＋／−０．９％）に対する溶媒ＣＯ２（７７＋／−０．９％）の比とは、噴霧時間にわたり一定のままであった。オリフィスを２４０＋／−２℃に加熱し、噴霧時間は１時間１分であった。動的光散乱（ＤＬＳ）法を使用して、製造する粒子のサイズ分布および平均直径を測定した。粒子平均直径は２１９ｎｍであり、多分散指数（ＰＩ）は０．１８であった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して４６重量％であった。
【００８２】
例１ｃ（本発明（底板の上部シートなしの反応器２））：
上記と同じＲＥＳＳ装置、ただし底板（２２）の上部シート（２５）を有しないものを使用した。ＲＥＳＳ装置を使用して、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ（Ｍｗ１１．２ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；２５ｍｏｌ％グリコール酸）を図１に示されている手順に従って処理した。０．７ｇのＰＬＧＡおよび１３０．０ｇのエタノール（補助溶媒）を反応器内に満たした。反応器を封止した後、反応器を４３７ｇのＣＯ２で加圧した。混合物の温度を４０℃に設定し、圧力は１８．６＋／−０．１ＭＰａであった。これらの条件を維持しながら、超臨界溶媒混合物を３時間にわたり５００＋／−２０ｒｐｍの回転速度で撹拌した。その期間後、超臨界溶液はオリフィスを通して膨張し、この際、反応器内の圧力と、補助溶媒エタノール（２３＋／−０．９％）に対する溶媒ＣＯ２（７７＋／−０．９％）の比とは、噴霧時間にわたり一定のままであった。オリフィスを２４０＋／−０．６℃に加熱し、噴霧時間は１時間２分であった。動的光散乱（ＤＬＳ）法を使用して、製造する粒子のサイズ分布および平均直径を測定した。粒子平均直径は１９２ｎｍであり、多分散指数（ＰＩ）は０．１７であった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して３７重量％であった。
【００８３】
例２（比較用）
粒子を例１ａに記載のように製造したが、ただしＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５３Ｈ（Ｍｗ３２．８ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；２５％のグリコール酸）をＲＧ７５２Ｈの代わりに使用した。粒子平均直径は３９３ｎｍであり、多分散指数（ＰＩ）は０．０１５であった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して５重量％であった。
【００８４】
例３ａ（比較用）：
粒子を例１ａに記載のように製造したが、ただしＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ８５８Ｓ（Ｍｗ１５４ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；１５％のグリコール酸）をＲＧ７５２Ｈの代わりに使用した。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により撮影される画像解析ソフトウェアを使用して粒子平均直径を見積もった。集計した１００個の粒子の平均直径は２５０ｎｍであり、粒径分布は２００ｎｍ〜３００ｎｍの範囲にあった。粒子全体がサイズ面で均一に見え、球形を有していた。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して２重量％であった。
【００８５】
例３ｂ（比較用（例３ａの場合よりも低い分子量））
粒子を例１ｂに記載のように製造した（繰り返し）が、ただしＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｓｅｌｅｃｔ８５１５  ５Ａ（Ｍｗ６２ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定）をＲＧ７５２Ｈの代わりに使用した。オリフィスを２４０＋／−０．２℃に加熱した。反応器１内の圧力を１８．５＋／−０．２ＭＰａに設定した。補助溶媒であるエタノール（２２＋／−１．８％）に対する溶媒ＣＯ２（７８＋／−１．８％）の比は、噴霧時間にわたり一定のままであった。動的光散乱（ＤＬＳ）法を使用して、製造する粒子のサイズ分布および平均直径を測定した。粒子平均直径は１６９ｎｍであり、多分散指数（ＰＩ）は０．０４８であった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して５．９重量％であった。
【００８６】
例４（本発明）：
Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５２Ｈ（Ｍｗ１１．２ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；２５ｍｏｌ％のグリコール酸）を使用して、粒子を例１ａに記載のように製造したが、ここで使用したポリマーの量は、０．７ｇではなく、１．４ｇであった。ＤＬＳ粒子平均直径は３６６ｎｍであり、ＰＩは０．０３６であった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して３７重量％であった。高い貯蔵安定性を有する乾燥粉末を入手するために、粒子懸濁液を噴霧乾燥によって以下で記載されるように乾燥した。エタノール中の粒子懸濁液をＰＶＡ１重量％の水溶液と１：１の比で混合した。噴霧乾燥法を実施する前に、２重量％のＤ−マンニットを混合物に添加した。入口空気温度を６０℃に設定し、空気流は１３０Ｌ／分であった。乾燥した粒子は、水中で目に見える凝集なしに、完全に再分散性を示した。
【００８７】
例５（比較用）：
本方法を例１ａの手順に従って実施したが、ただしＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３Ｈ（Ｍｗ２７．４ｋＤａ、ＴＨＦ中でポリスチレン標準に対して測定；５０％のグリコール酸）をＲＧ７５２Ｈの代わりに使用した。懸濁液の粒子濃度は、粒径分布のＤＬＳ測定を実行するには十分でなかった。ＳＥＭ分析によって、製造した懸濁液中において、ごく僅かな粒子だけを見つけることができた。粒子のサイズは２００ｎｍ〜４００ｎｍの範囲にあった。本方法により得られ、かつ容器内に収集された粒子の収率は、適用したポリマーの量に対して０．１重量％であった。
【符号の説明】
【００８８】
１  二酸化炭素を有するガスシリンダー
２  冷却ユニット（クライオスタットを有する熱交換器）
３  二酸化炭素用ポンプ（膜ポンプ）
４  エタノールを有する容器
５  エタノール用ポンプ（ＨＰＬＣポンプ）
６  二酸化炭素とエタノールとを混合するためのＴ型混合器
７  フィルタ／混合ユニット
８  熱交換器
９  圧力制御弁（ＰＣＶ）
１０  圧力調整ユニット
１１  第一の反応器
１２  スタンドパイプ
１３  加熱したキャピラリーノズル（入口）
１４  第二の反応器
１５  二酸化炭素／エタノールエアロゾル用出口
１６  エタノール性ＰＬＧＡ粒子懸濁液用出口
１７  撹拌機器
２０  第二の反応器（１４）の壁
２１  上板
２２  底板（上部シート（２５）および下部シート（２６）を有するもの＝二重シート式の底板）
２３  加熱器
２４  噴霧ノズル用ドリル
２５  底板の上部シート
２６  底板の下部シート
２７  気体流用出口
２８  液体流用出口（粒子分散液）
２９  距離要素（距離保持物）
【図１】
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【図２】
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