(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠してなる、糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠であって、シリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上のシリマリン高含有錠剤。
【請求項２】
シリマリン８質量％以上、エリスリトール４質量％以上、ホタテ末５質量％以上、ヒドロキシプロピルセルロース１質量％以上を含有する請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
シリマリンを１５〜２５質量％含有する請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
日本薬局方に定める方法で測定したときの崩壊時間が４５分以下である請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上の糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリマリンを高含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
錠剤は、打錠時の臼と杵の形状によって錠剤形態が決まる。この錠剤形態とは、錠剤を静置したときの天面と底面の形状によって（１）標準Ｒ錠剤、（２）スミカク平面錠剤、（３）スミマル平面錠剤、（４）糖衣Ｒ錠剤、（５）二段Ｒ錠剤などに分類されている。このうち（１）〜（３）の形状は側面と天面・底面で構成する角度（エッジ）が際立っており、引用時に喉に引っかかる抵抗感が強く、大きな錠剤の場合嚥下しにくいといわれている。チュアブル錠や口腔内速崩錠ではない、一般的な錠剤の場合には、小粒（直径８ｍｍ以下）の錠剤に使用する事が望ましい形状である。また（４）、（５）の錠剤は、錠剤の側面と天面・底面で構成する角度（エッジ）が大きくなるため、飲用に際して、喉に与える抵抗感や刺激も少なく嚥下しやすい。また、同一重量の錠剤で比較した場合、直径、曲率半径の共に小さい錠剤の方が嚥下しやすい。例えば重量３００ｍｇの錠剤では、直径９ｍｍの標準Ｒ錠よりも、直径８．５ｍｍの糖衣Ｒ錠の方が嚥下しやすい。同様に、直径８．５ｍｍの２段Ｒ錠もまた、直径９ｍｍの標準Ｒ錠剤より嚥下し易い。そのため（４）、（５）の錠剤は、大粒の錠剤の形状として適していると当業者間では良く理解されている。
【０００３】
一方シリマリンは、キク科マリアアザミ（学名シリバム・マリアナムＳｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ Ｇａｅｒｔｎ、別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳ Ｎｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、分子式Ｃ２５Ｈ２２Ｏ１０で表される、シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．７２５８１−７１−６）などを含有している組成物である（非特許文献１参照）。 
特許文献１にはオオヒレアザミの実からシリマリンを酢酸エチルなどの溶媒で抽出し、さらに溶媒除去後脱脂し、さらに水とアルコールの混合溶液を用いて精製し、粉末化する方法が記載されている。
【０００４】
またシリマリンは、肝臓疾患の治療剤（特許文献２）、美白剤（特許文献３）、コラーゲンゲル収縮剤（特許文献４）、 生体の老化に伴って発生する異常蛋白質の産生抑制剤（特許文献３）などの用途の経口投与剤が提案されている。また健康保持の目的でサプリメントに配合されている。
シリマリンを配合した錠剤は、高含有の錠剤の場合、小粒の（１）〜（３）の形状の錠剤しか提供されておらず、シリマリンの効果を発揮するために有効必要量を飲用しようとすると、服用粒数が多くなり、さらに喉に引っかかる感じが強く、嚥下しにくい欠点があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特公昭６３−４１３９６号公報
【特許文献２】特公平６−２１０７５号公報
【特許文献３】特開２００２−２２０３３３号公報
【特許文献４】特許第５５７２４０６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】天然薬物事典、奥田拓男編、廣川書店、昭和６１年３月３日 発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、シリマリンを高配合した錠剤の製造を検討したところ、シリマリンを８質量％以上の高濃度に配合した錠剤を製造する場合、打錠成型すると、キャッピングと呼ばれる錠剤上部が皿状に剥離する現象が発生することを確認した。また、得られた錠剤を観察すると、嚥下抵抗感の少ない糖衣Ｒ錠にあっては、特に天面と側面の境界のエッジ付近にヒビ割れが多数発生した。この現象は、製剤の形状によって異なり、「糖衣Ｒ錠」形状及び「二段Ｒ錠」形状において頻発した。しかし、小粒錠剤に採用される所謂（１）標準Ｒ錠剤、（２）スミカク平面錠剤、（３）スミマル平面錠剤には、このようなキャッピング現象は発生しなかった。そしてこのことが従来のシリマリン錠剤においては、嚥下しにくい標準Ｒ錠剤か平型の錠剤しか提供されていない理由であることが推測された。
【０００８】
本発明は、打錠時のキャッピング現象、錠剤のひび割れがなく、シリマリン高含有の糖衣Ｒ錠及び二段Ｒ錠を提供することを課題とする。また本発明は、シリマリン高含有する糖衣Ｒ錠及び二段Ｒ錠の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、シリマリンを高含有する錠剤について検討を進める過程で、糖衣Ｒ錠及び二段Ｒ錠製造時に特異的に発生するキャッピング現象やひび割れを抑制する製造方法を見いだし、シリマリンを高含有する大粒錠剤を得た。
【００１０】
本発明の主な構成は以下の通りである。
（１）シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠してなる、糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠であって、シリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上のシリマリン高含有錠剤。
（２）シリマリン８質量％以上、エリスリトール４質量％以上、ホタテ末５質量％以上、ヒドロキシプロピルセルロース１質量％以上を含有する（１）に記載の錠剤。
（３）シリマリンを１５〜２５質量％含有する（１）または（２）に記載の錠剤。
（４）日本薬局方に定める方法で測定したときの崩壊時間が４５分以下である（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上の糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、シリマリンを８質量％以上含有し、かつ錠剤の直径が８ｍｍ以上のシリマリン高含有錠剤が提供される。本発明の錠剤は、ひび割れのない飲用しやすい錠剤となる。また本発明の錠剤は、崩壊時間が４５分以下であり、即効性を有している。
さらに、本発明によりシリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上、糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、シリマリンを８質量％以上とヒドロキシプロピルセルロースを含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上のシリマリン高含有錠剤に係る発明である。また本発明は、シリマリン、エリスリトール、ホタテ末を含む粉末を、ヒドロキシプロピルセルロースを溶解した水溶液を結合液として造粒して得られる粉末を打錠することを特徴とするシリマリンを８質量％以上含有し、錠剤の直径が８ｍｍ以上の糖衣Ｒ錠または二段Ｒ錠の形状のシリマリン高含有錠剤の製造方法に係る発明である。
本発明の錠剤の形状について説明する。
本発明の錠剤の形状は、糖衣Ｒ錠及び二段Ｒ錠の形状を有している。糖衣Ｒ錠は一般的には糖衣コーティングを行うための素錠に採用される形状であるが、糖衣コーティングを行わない場合も多い。標準Ｒ錠は、錠剤の直径φ１に対して、１．２から１．５程度の曲率半径を有しているのに対し、糖衣Ｒ錠は、錠剤の直径φ１に対して、０．７から１．０程度の曲率半径の上面と底面を有している。例えば直径８ｍｍの錠剤にあっては、曲率半径Ｒは６．５ｍｍであり、錠剤のエッジからの高さＨは１．３ｍｍである。錠剤の直径に比例してＲ及びＨは増加する。
二段Ｒ錠は一般的に、錠剤の転がりを良くしてコーティング時のカケ、ムラを低減する為に使われる形状であり、天面・底面部の立ち上がり部分にＲ１の曲率半径、それに続く上面部にＲ２の曲率半径を有する円弧によって形成されている。それぞれの曲率半径の大きさは、Ｒ１＜Ｒ２であり、立ち上がり部分の曲率半径が小さい分、錠剤の側面と天面・底面で構成する角度（エッジ）が大きくなるため、飲用に際して、喉に与える抵抗感や刺激も少なく嚥下しやすい。二段Ｒ錠の、直径８ｍｍの錠剤にあっては、標準的には曲率半径Ｒ２が９．５ｍｍ、Ｒ１は３．２ｍｍであり、錠剤のエッジからの高さＨは１．３ｍｍである。錠剤の直径に比例してＲ１、Ｒ２及びＨは増加する。
【００１３】
本発明の錠剤はシリマリンを８質量％以上含有する。８質量％以上シリマリンを含有する場合、打錠成型の際に、本発明の構成及び製造方法を採用することで従来困難であった直径８ｍｍ以上の糖衣Ｒ錠形状を有する素錠や二段Ｒ型錠剤を得ることができる。
【００１４】
本発明の錠剤は、直径８ｍｍ以上の錠剤にシリマリン８質量％以上、エリスリトール４質量％以上、ホタテ末５質量％以上、ヒドロキシプロピルセルロース１質量％以上を含有する。
シリマリンの配合量は、治療効果を期待して８質量％以上配合するが、シリマリンはエリスリトール、ホタテ末、ヒドロキシプロピルセルロースを含有する必要があるため、４０％を上限とする。
エリスリトールは、錠剤の崩壊性を目的に配合される。エリスリトールの配合量は４〜１５質量％程度、好ましくは４〜１０質量％である。エリスリトールの配合量が少ないと錠剤の崩壊性が改善されず、１５質量％を超えると錠剤の成形性が悪化する。
ホタテ末はホタテカルシウムとも呼ばれている。ホタテ末の一般的製法は、ホタテ貝殻を選別、粗砕、篩別した後、例えば２００℃で乾熱殺菌し、所定の粒度になるように粉砕して製造される。ホタテ末の配合量は３〜１０質量％、好ましくは４〜８質量％を含有させることで打錠成型しやすく、好ましい崩壊特性を錠剤にもたせることができる。ホタテ末を、１０％を超えて含有すると、流動層造粒を行った場合に顆粒が成長しづらく、打錠性が悪化する。
また、錠剤の崩壊性改善には、エリスリトールとホタテ末を同時に配合する必要がある。エリスリトールのみを配合した場合には崩壊性の改善がなされない。ホタテ末のみを配合した場合には、崩壊性試験１液（ｐＨ１．２）などの酸性条件下で崩壊時間が短縮されるが、水での崩壊時間は短縮されない。
【００１５】
本発明の錠剤は、表面に糖衣などの水性コーティング層や、セラックなどの非水溶性コーティング層を設けても良い。
糖衣以外の水溶性コーティング層は、水溶性の高分子多糖類やセルロース誘導体が使用できる。高分子多糖類としては、アルギン酸やアルギン酸塩、マンナン、キトサン類などが例示できる。セルロース誘導体としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が例示できる。
セラック以外の非水溶性コーティング層は、トウモロコシ蛋白が例示できる。
【００１６】
水溶性コーティング層は、錠剤重量に対して０．５〜３０質量％、好ましくは１．０〜２０．０質量％とすることが好ましい。  非水溶性コーティング層は、錠剤重量に対して０．５〜１０質量％、好ましくは０．５〜５．０質量％とすることが好ましい。
被覆操作は、糖衣錠のコーティングに用いられる方法が使用できる。
【００１７】
以下に本発明の錠剤実施例、比較例、これを用いた試験例を示し、本発明を詳細に説明する。
［予備試験］
１．シリマリンの配合に伴う錠剤の割れ確認試験
市販されているサプリメント製造用の市販原料であるシリマリン（シリマリンＥＴＧ、インデナ社）と、でんぷん（ＰＣＳ  ＦＣ−３０、旭化成ケミカルズ社）、セルロース、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、堺化学工業社）を下記の表１、表２の組成で配合し、ついでＶ型混合機で混合し、各５００ｇの打錠末を作成した。
錠剤の製造条件は、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて連続打錠を行い（回転数３０ｒｐｍ、予圧３００ｋｇｆ、本圧１０００ｋｇｆ）、重量２８０ｍｇ、標準Ｒ（φ８ｍｍ、Ｒ１０ｍｍ）、糖衣Ｒ（φ８ｍｍ、Ｒ６．５ｍｍ）として、２種類の錠剤を調製した。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
【表２】
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【００２０】
２.結果
錠剤の打錠時のキャッピング発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に２０粒選択し、これを小瓶に入れ、激しく上下に１０回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、２０錠中１錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。
表１に示すとおり、標準Ｒ錠ではシリマリンの配合率に関わらず全て錠剤割れが発生しなかった。一方、表２に示すように、糖衣Ｒ錠ではシリマリンを８．０質量％以上配合すると錠剤割れが発生した。また錠剤の割れの頻度は、シリマリン含有率が高くなるほど高率に発生した、さらに糖衣Ｒ錠では、シリマリン含有率が高くなるほど打錠時のキャッピングが頻発した。
この予備試験から、シリマリンを８．０質量％以上配合した場合、糖衣Ｒ錠の形状にすることは困難であると判断した。
【００２１】
[打錠前造粒操作による錠剤割れ抑制効果確認試験]
一般に打錠前に造粒操作を行うことで、キャッピング現象の抑制や、錠剤割れの抑制が可能といわれている。シリマリン高含有糖衣Ｒ錠について造粒による効果を試験した。
１．試験方法
打錠前の造粒操作が錠剤の割れに及ぼす効果を確認した。
市販されているサプリメント製造用の市販原料であるシリマリン（シリマリンＥＴＧ、インデナ社）と、でんぷん（ＰＣＳ  ＦＣ−３０、旭化成ケミカルズ社）、セルロース、滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、堺化学工業社）、さらに造粒時の結着剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ：セルニーＳＳＬ、日本曹達社）を用いた。また比較例１として、トレハロース（林原社）を結着剤として使用した組成、比較例２、比較例３として結着剤を用いず造粒を行わない組成を試験した。
下記の表３の組成で配合し、シリマリンの濃度は３５％、１５％の二段階とした。なお、シリマリンは造粒する前に、予めサンプルミル（奈良機械製作所）を用いて粉砕処理を行った。
造粒には流動層造粒機（ＭＰ−０１、パウレック社）を用い、ＨＰＣ、トレハロースはそれぞれ５質量％濃度の水溶液を作製し、造粒時の結合液とした。比較例２、比較例３は造粒を行わず、原料を混合して打錠末を作製した。
錠剤の製造条件は、ロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所製）を用いて連続打錠を行い（回転数３０ｒｐｍ、予圧３００ｋｇｆ、本圧１０００ｋｇｆ）、重量２８０ｍｇ、糖衣Ｒ（φ８ｍｍ、Ｒ６．５ｍｍ）とした。
【００２２】
【表３】
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【００２３】
２．結果
錠剤の打錠時のキャッピング現象発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に２０粒選択し、これを小瓶に入れ、激しく上下に１０回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、２０錠中１錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。
表３に示すとおり、糖衣Ｒ錠ではＨＰＣを配合することによって、錠剤割れは発生しなかった。またトレハロースを造粒時の結着剤とした場合は、割れが発生した（比較例１）。
比較例２、３に示すとおり、造粒を行わずに打錠した場合は錠剤割れが発生した。比較例２、３と比較例１の割れには大きな相違がないことから、造粒による割れの抑制効果ではなく、ＨＰＣの配合によって錠剤割れが抑制されているものと判断した。
【００２４】
[崩壊試験]
実施例１、実施例２、比較例１〜３の錠剤の崩壊性を試験した。
１．試験方法
日本薬局方の崩壊性試験法に従って崩壊時間を測定した。測定に当たっては、崩壊試験機（富山産業）を用い、崩壊補助板を使用した。崩壊液には３７℃の水、及び３７℃の崩壊性試験１液(ｐＨ１．２)を使用した。
【００２５】
２．結果
それぞれの錠剤の崩壊時間を下記の表４に示す。
【００２６】
【表４】
0006660694.tif 000005
【００２７】
上記の結果から、造粒を行うと錠剤の崩壊時間が延長することが判明した。トレハロースは溶解性が高く、一般的に造粒時の結合液として使用しても錠剤の崩壊時間が延長することはない。しかし比較例１と比較例２の比較から、シリマリンの粉砕と造粒操作そのものが錠剤の崩壊時間延長に繋がることが分かった。シリマリンの粉砕と造粒により、難水溶性のシリマリンが錠剤中に万遍なく配位することが崩壊遅延の原因と考えられた。
【００２８】
［崩壊性調節試験］
上記のとおり、ＨＰＣを配合し造粒すると崩壊時間が遅延する傾向が確認されたため、崩壊時間を調節するための添加剤を検討する試験を行った。
１．試験方法
表５に示すように、崩壊性を調節する目的でエリスリトール及び／又はホタテ末を配合した錠剤を同様に調製した（実施例３〜８）。比較例としてＨＰＣを含有せずエリスリトール及び／又はホタテ末を配合した錠剤を調製した。
錠剤の形状は、糖衣Ｒ錠（φ８．５ｍｍ  Ｒ７ｍｍ：実施例３、５〜８、比較例４、５、７）、二段Ｒ錠（φ８．５ｍｍ  Ｒ１３．４ｍｍ  Ｒ２１０ｍｍ：実施例４、比較例６）とした。打錠の条件は、上記と同様にロータリー打錠機（ＶＥＬ２、菊水製作所）を用いて連続打錠（回転数３０ｒｐｍ、予圧３００ｋｇｆ、本圧１０００ｋｇｆ）を行った。
【００２９】
２．結果
同様に、錠剤の打錠時のキャッピング発生の有無、打錠中の錠剤割れを観察した。また得られた錠剤を無作為に２０粒選択し、これを同じく小瓶に入れ、激しく上下に１０回振った時の錠剤割れ発生を試験した。なお、錠剤割れの判定は、２０錠中１錠でも亀裂の発生も含め、外観に欠けやヒビの発生したものを錠剤割れと判定した。また、崩壊時間の測定も同様に、日本薬局方の崩壊性試験法に従って崩壊時間を測定した。
表５に示すとおり、糖衣Ｒ錠剤、二段Ｒ錠剤の割れは、ＨＰＣを配合することで抑制でき、さらにホタテ末及びエリスリトールを配合することで所望する崩壊時間に調整できることが判明した。
【００３０】
【表５】
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【００３１】
以上の試験結果から、シリマリンを高含有した糖衣Ｒ又は二段Ｒ錠剤は、ＨＰＣを結着剤として使用することで、錠剤の割れや、打錠時のキャッピングを防止でき、さらにホタテ末及びエリスリトールを配合することで所望する崩壊時間を有する、シリマリンを高含有する錠剤を得られることが判明した。