(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記重量比の成分から作製される非アルコール性脂肪肝の治療、ダイエット又は脂質降下用の薬物組成物。
シリビン              ８．７５〜６０部
リン脂質                  １５〜６５部
プーアル茶抽出物        ２５〜２００部
ビタミンＥ            ６．２５〜４０部
Ｌ−カルニチン          ８．３〜６０部
【請求項２】
下記重量比の成分から作製される請求項１に記載の薬物組成物。
シリビン                  ２５〜４０部
リン脂質                  ３０〜５０部
プーアル茶抽出物        ８０〜１２０部
ビタミンＥ                １０〜３０部
Ｌ−カルニチン            ２５〜４０部
【請求項３】
下記重量比の成分から作製される請求項１に記載の薬物組成物。
シリビン                        ３５部
リン脂質                        ４２部
プーアル茶抽出物              １００部
ビタミンＥ                  １６．７部
Ｌ−カルニチン              ３３．３部
【請求項４】
前記ビタミンＥは、ビタミンＥ酢酸エステルまたはビタミンＥコハク酸エステルで代替可能であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項５】
前記Ｌ−カルニチンは、Ｌ−カルニチン酒石酸塩であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物組成物。
【請求項６】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物組成物、及び薬学的に許容される担体を含み、
薬学的に許容される担体が、重量で製剤の総重量の０．１〜９９．９％であることを特徴とする薬物の製剤。
【請求項７】
前記担体は、マンニット、ソルビトール、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム塩、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、アゾン、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、一価のアルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはそれらの水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、澱粉、蔗糖、乳糖、マンニトール、シリコン誘導体、セルロース及びその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、ツイーン６０〜８０、スパン−８０、ミツロウ、ラノリン、流動パラフィン、１−ヘキサデカノール、没食子酸エステル類、寒天、トリエタノールアミン、塩基性アミノ酸、尿素、アラントイン、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質類、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロースの中の１種または１種以上を含むことを特徴とする請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤は、錠剤、コーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤、腸溶性コーティング錠剤、カプセル剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液剤、舐剤、顆粒剤、丸剤、散剤、膏剤、丹剤、懸濁剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、スプレー剤、貼付剤の中のいずれか１種であることを特徴とする請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
請求項６に記載の製剤の調製方法であって
ａ）処方量の原料を用意するステップ、
ｂ）処方量のシリビン、リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱、還流して溶液を清澄にした後、一定時間加熱し続けてから、清澄溶液を一定の体積になるまで減圧濃縮して、シリビン複合液を得るシリビン複合液の調製ステップ、
ｃ）処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ｂ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動床の流動化液体噴射方式によって顆粒を作製し、液状複合物が全部噴射注入された後、乾燥する造粒ステップ、
ｄ）ビタミンＥ、Ｌ−カルニチンとステップｃ）の顆粒とを均一に混合して薬物組成物を得る全体混合ステップ、及び
ｅ）前記薬物組成物と薬学的に許容される担体とから通常の製剤を作製する薬剤作製ステップを含むことを特徴とする調製方法。
【請求項１０】
ステップｂ）における加熱時間は０．５〜１．５時間であり、濃縮された体積は元の体積の５％〜２０％であり、減圧濃縮温度は６０〜８０℃であり、ステップｃ）における流動床のパラメータは、材料温度が４０〜６５℃であり、造粒過程において通風機の回転数、給気温度、及び液体噴射頻度などのパラメータを調節して、材料の良好な流動化状態を保持し、造粒完了後、１０〜６０分間乾燥し、乾燥温度は５５〜６５℃であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬物組成物または請求項６に記載の製剤の、非アルコール性脂肪肝の治療及び／またはダイエット、脂質降下のための薬物の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野、特に肝疾患を治療するシリビン含有薬物組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
２０世紀６０〜８０年代末、Ｈ．ｗａｇｎｅｒを代表とする西ドイツの薬学者は、キク科のオオアザミ属植物のオオアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍ）の果実からその有効成分を抽出かつ分離して、シリマリンと称した。これはＣ−９置換基を有する一種の新規のフラボン類化合物であり、すなわち、フラバノノールとフェニルプロパノイド類誘導体とが縮合してなるフラボノリグナン類である。シリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ、ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ）は、オオアザミの主な成分の一つである。薬理学と毒性学の研究によって、肝細胞膜を保護しかつ安定させ、肝細胞の回復を促進し、肝機能を改良する顕著な作用を有することが明らかになった。四塩化炭素、チオアセトアミド、ムスカリン、ファロイジン、レトロシンなどのような各種の毒物による肝損傷に対して、いずれも異なる程度の保護、治療作用を有する。急性および慢性肝炎、初期肝硬変、脂肪肝、中毒性または薬剤性肝疾患に対して利用可能である。
【０００３】
シリビンは水及び一般的な有機溶剤に難溶であるため、経口投与の吸収が劣り、その生物利用度が低く、その臨床効果に影響を与えている。その生物利用度を改善するために、国内外の薬学従事者は多くの研究を行った。難溶性薬物の吸収を改善する対策は通常、超微細粉砕、塩化、溶解補助剤の添加などがある。近年、シクロデキストリン包接化合物の作製、固体分散体、リン脂質複合物の合成、異なる剤形に作製するなどの方法を採用しており、研究によると、溶解性及び生物利用性が大幅に向上されている。
【０００４】
固体製剤の見地からは、リン脂質複合物は特殊な固体分散体であり、固定の融点を有し、化学的性質が安定的で、薬物とリン脂質の分子化合物（錯体）とは異なっている。この種の化合物は、リン脂質の種類及び薬物とリン脂質の比率の違いによって異なり、１つのリン脂質分子は異なる数の薬物分子と結合されてもよい。複合物の分光特性から、薬物とリン脂質の極性基の部分が強い相互作用を発生して、分子における一本鎖の自由回転を抑える一方、リン脂質の２つの長鎖脂肪酸鎖は複合化反応に参与せず、自由に移動可能であり、リン脂質の極性部分を覆って１つの脂肪親和性表面を形成して、複合物が強い脂溶性を表すようにすると推測される。これは薬物の物理化学的性質を変化させて、薬物の脂溶性を増加させ、水溶性を減少させる。薬物分子と細胞膜との結合を促進して吸収を促進し、薬物の生物利用度を向上させる。プーアル茶は雲南特有の地方名茶である。産地の気候が穏やかで、雨量が十分であり、雲霧が纏われている。プーアル茶は、雲南原産地の大葉種乾燥緑茶からなり、その再加工によって、直接再加工して完成品にする生プーアル茶と、人工の急速発酵を経てから再加工してなる熟プーアル茶との２つのシリーズがある。また形に関し散茶と緊圧茶との２種類があり、完成品になった後も自然熟化過程が進行し続け、熟化すればするほど味が濃くなる独特な品質を有している。
【０００５】
プーアル茶は唯一の後発酵型のお茶であり、そのテオフィリン、ポリフェノールなどの人体に有害な物質は、長期間の発酵過程において分化されているため、品性が穏やかで、人体にとって刺激ではなく、また新陳代謝を促進して、身体内の脂肪、毒素の解消と代謝を加速させることも可能である。現在、都市で生活している人々を悩ませている肥満、高血圧症、高血糖症、高脂血症などの問題に対し、プーアル茶は、例えば、デトックス、胃の保養、消炎、コレステロールの減少、セルライトの解消と脂質の除去、美容とダイエットのような、優れた緩和作用を発揮できる。現代技術によると、プーアル茶は、インスリン抵抗性を改善し、血中の脂質およびレプチンのレベルを調節するなどの作用を有し、生体のインスリン抵抗性による肝臓実質細胞の脂肪の蓄積をある程度遮断するなどの作用を有することが明らかになった。
【０００６】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ、ＮＡＦＬＤ）は、インスリン抵抗性及び遺伝的素質と緊密に関連する代謝ストレス性の肝臓損傷であり、その病理学的変化はアルコール性脂肪肝疾患と似ている。病変本体が肝小葉にあり、肝細胞の脂肪変性と脂肪の蓄積を病理的特徴とするが、過度の飲酒歴のない臨床病理症候群である。ＮＡＦＬＤは、何の炎症もない単純脂肪肝から、顕著な線維化ひいては肝硬変の深刻な炎症反応までの異なる程度の肝臓病変を表し、主に、単純脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬変の３つの種類を含む。
【０００７】
非アルコール性脂肪肝疾患の治療方法
１．原発性疾患または関連する危険要素を予防及び治療する。
２．基礎治療：合理的なエネルギー摂取を決め、飲食物の構成を調整し、適度な有酸素運動をし、不良な生活習慣と行為を是正する。
３．肝臓損害の悪化の回避：体重の急激減少、薬物の濫用、及びその他の肝疾患の悪化を誘発する可能性のある要素を防止する。
４．ダイエット：体重過重、内臓脂肪型肥満、及び短期間内に体重が迅速に増加するＮＡＦＬＤ患者は、いずれも生活方式を変えることによって体重をコントロールし、ウエストを減少させる必要がある。基礎治療の６カ月で、毎月の体重減少＜０．４５ｋｇ、または体重指数（ＢＭＩ）＞２７ｋｇ／ｍ２且つ血中脂質、血糖、血圧などの２項以上の指標の異常が併発する人は、シブトラミンまたはオルリスタットなどのダイエット薬物を追加で服用することを考量してもよく、毎週の体重減少は、１．２Ｋｇ（児童の場合、毎週０．５Ｋｇを超えない）を超えないほうが好ましく、ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２またはＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２且つ睡眠時無呼吸症候群が併発するなどの肥満関連疾病患者は、胃バイパス手術ダイエット（II−１、II−２、II−３、III）を考慮してもよい。
５．インスリン増感剤：２型糖尿病、耐糖性障害、空腹時血糖増加、及び内臓脂肪型肥満が併発する人は、インスリン抵抗の改善と血糖（II−１、II−２、II−３）のコントロールを実現するように、メトホルミンとチアゾリジンジオン類の薬物の応用を考慮してもよい。
６．脂質降下薬：血中脂質の異常が、３〜６カ月以上の基礎治療及び（または）ダイエット抗糖尿病薬物の服用をしても、相変わらず混合性高脂血症を呈し、または高脂血症の２つ以上の危険要素が併発する人は、フィブラート系、スタチン系、またはプロブコールなどの脂質降下薬物（II−１、II−２、II−３）を追加で服用することを考量する必要がある。
７．肝疾患治療薬：ＮＡＦＬＤと伴う肝機能異常、代謝症候群、基礎治療を３〜６カ月受けても効果がなく、及び肝生検でＮＡＳＨと実証され、かつ疾患経過が慢性進行性経過を呈する人は、肝疾患治療薬を用いて治療を補助して、酸化防止、抗炎、抗線維化を図ってもよく、薬物性能及び疾患活動度と病期に基づいて、ポリエンホスファチジルコリン、ビタミンＥ、シリマリン、及びウルソデオキシコール酸などの関連する薬物（II−１、II−２、II−３、III）を合理的に選択して服用してもよいが、同時に複数種類の薬物を服用すべきではない。
８．肝移植：主に、ＮＡＳＨ関連の末期肝疾患と一部の特発性の肝硬変や肝機能障害患者の治療に用いられるが、肝移植前に代謝状況（III）を検査すべきである。ＢＭＩ＞４０ｋｇ／ｍ２は肝移植の禁忌症（III）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記治療方法は、例えば、血糖降下と肝疾患薬物を併用、または脂質降下と肝疾患薬物を併用する方法のような、複数種類の治療方法を混合して使用する方法がまだない。よって、複数種類の健康改善機能を有することができる薬物を探し出すことが当面の急務となっている。
【０００９】
上記の技術的問題を解決するために、本発明は非アルコール性脂肪肝に治療効果を有する薬物組成物及びその製剤を提供する。
【００１０】
本発明は、該薬物組成物及びその製剤の調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、以下の技術によって実現される。
【００１２】
薬物組成物であって、下記重量比の生薬から作製される。
シリビン              ８．７５〜６０部
リン脂質                  １５〜６５部
プーアル茶抽出物        ２５〜２００部
ビタミンＥ            ６．２５〜４０部
Ｌ−カルニチン          ８．３〜６０部
【００１３】
前記は、下記重量比の生薬から作製されることが好ましい。
シリビン                  ２５〜４０部
リン脂質                  ３０〜５０部
プーアル茶抽出物        ８０〜１２０部
ビタミンＥ                １０〜３０部
Ｌ−カルニチン            ２５〜４０部
【００１４】
前記は、下記重量比の生薬から作製されることが最も好ましい。
シリビン                        ３５部
リン脂質                        ４２部
プーアル茶抽出物              １００部
ビタミンＥ                  １６．７部
Ｌ−カルニチン              ３３．３部
【００１５】
本発明に記載のリン脂質は、ホスファチジルコリンを主とする大豆リン脂質またはレシチンであり、大豆リン脂質が好ましい。
【００１６】
リン脂質の本発明における作用は、薬物の溶解と吸収を促進することである。シリビンは、難溶解性、低い膜透過性薬物に属するが、リン脂質はシリビンと結合してリン脂質複合物を形成した後、シリビン溶解性を向上させることができ、薬物の生物利用性を向上させる。
【００１７】
前記シリビン、リン脂質はいずれも従来技術で得られるか市販のものである。本発明の治療効果をよりよく発揮するために、本発明のシリビンは以下のような方法によって調製することが好ましい。すなわち、シリマリンをそれぞれ８０％エタノールに溶解させ、濾過し、沈澱物を９５％エタノールを用いて３回溶解させて、残った沈澱物を収集する。沈澱物を、無水エタノールを用いて溶解し、濾過し、濾液に一定量の水を入れて沈澱物を析出させて、濾過し、沈澱物を収集し、減圧、乾燥、粉砕して、混合すればよい。
【００１８】
前記プーアル茶抽出物は市販のものであり、Ｄｅｅｐｕｒｅのプーアルの粉末茶が好ましい。従来技術に従って調製してもよいが、本発明の治療効果をよりよく発揮するためには、プーアル粉末茶またはプーアル茶の抽出物は、特許公開番号ＣＮ１０１９６１０６１Ａ、ＣＮ１０１９６１０６１Ｂ、ＣＮ１０１９６１４２５Ａ、ＣＮ１０１９６１４２５Ｂ、ＣＮ１０１９６１０６０Ａ、ＣＮ１０１９６１０５９Ａ、ＣＮ１０１９６１０５９Ｂに従って、調製することが好ましい。
【００１９】
プーアルの粉末茶の生産プロセスを例示する。
ステップ１：プーアル茶葉を水に入れて煎じて２〜４回抽出する。抽出は、毎回０．５〜２時間行い、６〜１２倍の体積の水を入れて行い、抽出液を濾過し、≦７０℃の条件で、濾液を茶葉の重量：濃縮液の体積＝１：２〜１：３になるまで減圧濃縮する。
ステップ２：遠心分離機を用いて濃縮液に対して遠心分離を行い、遠心分離液を４５〜６５℃で比重１．１〜１．２５になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
【００２０】
好ましいステップは以下の通りである。
ステップ１：プーアル茶葉を水に入れて、激しく沸騰させ、煎じて３回抽出する。抽出は、毎回０．５〜２時間行い、６〜１２倍の体積の水を入れて行い、抽出液を濾過し、≦７０℃の条件で、濾液を茶葉の重量：濃縮液の体積＝１：２〜１：３になるまで減圧濃縮する。
ステップ２：三脚式遠心分離機を用いて濃縮液を遠心分離し、得られた分離液をチューブ式遠心分離機を用いてさらに遠心分離を行い、遠心分離液を４５〜６５℃で比重１．１〜１．２５になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
ここで、チューブ式遠心分離の条件は、遠心分離機の回転数：１５，０００〜１９，０００回転／ｍｉｎで、スプレー乾燥条件は、送風温度：１４０〜１９０℃で、風排出温度：７５〜９５℃である。
【００２１】
最も好ましいステップは以下の通りである。
プーアル茶葉を水に入れて、激しく沸騰させ、煎じて３回抽出する。１回目は１．５時間煎じ、１０倍体積の水を入れ、２回目は１．５時間煎じ、８倍体積の水を入れ、３回目は１時間煎じ、８倍体積の水を入れる。抽出液を濾過し、≦７０℃の条件で、濾液を茶葉の重量：濃縮液の体積＝１：２〜１：３になるまで減圧濃縮する。三脚式遠心分離機を用いて濃縮液を遠心分離し、遠心分離液をチューブ式遠心分離機を用いてさらに遠心分離を行い、遠心分離液を４５〜６５℃で比重１．１〜１．２５になるまで減圧濃縮し、スプレー乾燥またはマイクロ波乾燥を行って濃縮クリームを得る。
ここで、チューブ式遠心分離の条件は、遠心分離機の回転数：１５，０００〜１９，０００回転／ｍｉｎで、スプレー乾燥条件は、給気温度：１４０〜１９０℃で、風排出温度：７５〜９５℃である。
【００２２】
前記ビタミンＥは、市販されている、栄養補助または薬用に利用可能なビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸エステル、ビタミンＥコハク酸エステルの中のいずれか一種である。
【００２３】
前記Ｌ−カルニチンは、市販されている、栄養補助または薬用に利用可能なＬ−カルニチン、Ｌ−カルニチン酒石酸塩の中のいずれか一種である。
【００２４】
以上の組成は重量に基づいて配合しており、生産する際には、対応する比率に応じて増大または減少させてもよく、大規模の生産の場合はｋｇを単位とし、またはｔ（トン）を単位とし、小規模の薬剤調製の場合はｇを単位としてもよい。重量は増大または減少させてもよいが、各組成の間の生薬材料の重量比の比率は変わらない。
【００２５】
以上の重量比の比率は科学的な選択によって得たものであり、重症または軽症、肥満または痩せている病人のような特殊な病人に対しては、対応する組成の量比を調整してもよく、増加または減少が１０％を超えない場合は、薬物の効果は基本的に変わらない。
【００２６】
薬物の製剤を作製する場合、薬用可能ないずれかの剤形に作製可能であり、このような剤形は、錠剤、コーティング錠剤、フィルムコーティング錠剤、腸溶性錠剤、カプセル剤、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、経口液剤、舐剤、顆粒剤、丸剤、散剤、膏剤、丹剤、懸濁剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、スプレー剤、貼付剤の中から選ばれる。経口投与の剤形が好ましく、錠剤、カプセル剤、顆粒剤が最も好ましい。
【００２７】
本発明の組成物は、必要に応じて、幾つかの薬物に許容される担体を加えてもよく、薬物活性物質と薬物に許容される担体とを混合するような製剤学の従来技術を採用して該薬物製剤を調製してもよい。前記薬物に許容される担体は、マンニット、ソルビトール、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム塩、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、システイン塩酸塩、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＤ、アゾン、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム、一価のアルカリ金属の炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはそれらの水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、澱粉、蔗糖、乳糖、マンニトール、シリコン誘導体、セルロース及びその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、ツイーン６０〜８０、スパン−８０、ミツロウ、ラノリン、流動パラフィン、１−ヘキサデカノール、没食子酸エステル類、寒天、トリエタノールアミン、塩基性アミノ酸、尿素、アラントイン、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質類、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどから選ばれる。前記担体は、微結晶セルロース、乳糖、澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、タルクの中の１種または１種以上である。
【００２８】
本発明の組成物は、薬剤として作製する場合、単位投薬量の薬剤は本発明の薬物活性物質を０．１〜１０００ｍｇ含有し、残りは薬学的に許容される担体であってもよい。薬学的に許容される担体は、重量で、製剤の総重量の０．１〜９９．９％であってもよい。好ましくは、前記薬学的に許容される担体は、重量で、製剤の総重量の４０〜７０％であってもよい。
【００２９】
本発明の漢方薬組成物または製剤は、使用する際に、病人の状況に応じて用法、用量を決めることができる。
【００３０】
本発明に記載の薬物組成物製剤は、スラリー法で、回転数が１００ｒｐｍで、温度が３７℃の溶出条件で、溶解用媒体はｐＨ１．２の塩酸溶液１０００ｍｌを使い、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの形態で作製され、投薬量は、１粒のカプセル／１錠／１袋の顆粒である。その体外における溶解率は、２時間の累積溶解率が６０％以上であり、３０分の場合の溶解率が１５％以上である。
【００３１】
本発明の薬物組成物の調製方法は以下のようなステップを含む。
ａ）処方量の原料を用意するステップ、
ｂ）処方量のシリビン、リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱還流して、溶液を清澄にした後、一定時間加熱し続けてから、清澄溶液を一定の体積になるまで減圧濃縮して、シリビン複合液を得るシリビン複合液の調製ステップ、
ｃ）処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ｂ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動床の流動化液体噴射方式によって顆粒を作製し、液状複合物が全部噴射注入された後、乾燥する造粒ステップ、
ｄ）処方量のビタミンＥとＬ−カルニチンとを均一に混合してから、両者の混合物とステップｃ）の顆粒とを等量逓増方式に従って均一に混合して、薬物組成物を得る全体混合ステップ、
本発明はさらに薬剤作製ステップｅ）を含み、前記ステップｄ）で得た薬物組成物と薬学的に許容される担体を、通常の薬剤作製プロセスに従って、薬学的に許容される剤形に作製する。
【００３２】
本発明の調製方法が以下のようなステップを含むことがさらに好ましい。
ａ）処方量の原料を用意するステップ、
ｂ）処方量のシリビン、リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させて、加熱、還流して、溶液を清澄にした後、一定時間加熱し続けてから、清澄溶液を一定の体積になるまで減圧濃縮して、シリビン複合液を得るシリビン複合液の調製ステップ、
ｃ）処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ｂ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動床の流動化液体噴射方式によって顆粒を作製し、液状複合物が全部噴射注入された後、乾燥する造粒ステップ、
ｄ）処方量のビタミンＥとＬ−カルニチンとを均一に混合してから、両者の混合物とステップｃ）の顆粒とを等量逓増方式に従って均一に混合して、薬物組成物を得る全体混合ステップ、
ｅ）前記薬物組成物と薬学的に許容される担体とから通常の製剤を作製する薬剤作製ステップ。
ここで、ステップｂ）に記載の加熱時間は０．５〜１．５時間で、前記濃縮された体積は元の体積の５％〜２０％で、減圧濃縮温度は６０〜８０℃である。
ここで、ステップｃ）における流動床のパラメータは、材料の温度が４０〜６５℃であり、造粒過程において通風機の回転数、給気温度、及び液体噴射頻度などのパラメータを調節して、材料の良好な流動化状態を保持する。
造粒完了後、１０〜６０分間乾燥し、乾燥温度は５５〜６５℃である。
【００３３】
プーアル茶の、インスリン抵抗の改善、血中脂質とレプチンレベルの調節が可能であるなどの作用は、生体のインスリン抵抗による肝臓実質細胞脂肪の蓄積をある程度遮断可能であると同時に、シリビンのラジカル基の除去及び酸化ストレス防止の強い能力と協同し、両者は良好な抗ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）効果を有する。
【００３４】
ビタミンＥ（Ｖｅ）を増加すると、製品の美容、美顔の効果がさらに向上し、Ｌ−カルニチンを増加すると、製品の脂質降下、ダイエット効果が強化される。
【００３５】
試験例１  体外における溶出試験
【００３６】
以下の条件で、実施例１６〜２０で作製されたシリビン−リン脂質−プーアル茶−ビタミンＥ−Ｌ−カルニチン組成物の溶解率を測定した。溶出方法の選択は、組成物における主な成分のシリビンの性質に基づいて決めており、シリビンは生物薬剤学の分類システム（ＢＣＳ）における第４類に属し、難溶解性、低い膜透過性の薬物であり、溶解溶出、吸収はいずれも速度制限ステップである。そのため、薬物の生物利用度の向上は、薬物の溶解の向上と吸収の向上との両方から同時に解決すべきである。シリビンの溶解段階は、主に胃の中で行われ、吸収段階は、主に小腸の中で行われており、薬物の体外における溶解率の検出は、薬物の生物利用度の向上に寄与する。よって、以下の溶出方法を選択して、組成物の溶解評価を行う。スラリー法で、回転数は１００ｒｐｍで、温度は３７℃で、溶解用媒体はｐＨ１．２の塩酸溶液１０００ｍｌで、投薬量は１粒のカプセル／１錠／１袋の顆粒である。サンプリング時点はそれぞれ、１５、３０、４５、６０、９０、１２０分である。その累積溶解度を測定する。結果は下記表１に示す通りである。
【００３７】
【表１】
0006713001.tif 000002
【００３８】
比較製剤（シリビン−リン脂質複合物製剤、実験室自製）について溶解の測定を行い、実施例１９〜２３で調製したシリビン−リン脂質−プーアル茶−ビタミンＥ−Ｌ−カルニチン組成物と比較し、結果は図１に示す。表１のデータ及び図１のグラフから以下の内容が分かる。
【００３９】
本発明の調製方法を採用して作製したシリビン−リン脂質−プーアル茶−ビタミンＥ−Ｌ−カルニチン組成物は、その体外放出のいずれも比較製剤のシリビン−リン脂質複合物より顕著に優れており、意外なことに、組成物のｐＨ１．２の塩酸溶液における２時間の累積溶解度は８０％に達し、ほぼ完全に溶解しており、比較製剤の溶解度に比べて、倍は上昇しており、シリビンが従来抱いていた溶解度が低く、生物利用性が低い問題を解決し、後続のシリビン組成物の投薬量の設定、及び体内の安全性と有効性の研究のための基礎を提供する。
【００４０】
体外における溶出試験と体内効能の研究のデータをまとめると、本発明はシリビンとリン脂質の複合化をして、薬物と生体膜の親和性を改善することにより、薬物の吸収を向上させ、さらにシリビン−リン脂質複合物とプーアル茶、ビタミンＥ、Ｌ−カルニチンを組み合わせて、薬物の溶解を向上させることによって、溶解と吸収向上の両方から主成分のシリビンの生物利用性を向上させる。
【００４１】
試験例２  体内効能試験
【００４２】
１  実験動物
ＳＰＦレベルの６週齢の雄性のＣ５７  ＢＬ／６Ｊレプチン欠失マウス（ｏｂ／ｏｂ）８０匹と、ＳＰＦレベルの６週齢の雄性のＣ５７  ＢＬ／６Ｊ（ｏｂ／ｍ）マウス１０匹を、北京華阜康生物科学技術株式有限会社から提供され、天士力研究院薬理学毒性学研究センターのバリア動物部屋で飼育し、温度は２０℃〜２５℃で、相対湿度は６０％であり、各籠に５匹ずつ入れ、照明時間は１２時間で、決まった時間に決まった量で飼料を添加し、ｏｂ／ｏｂマウスは高脂肪飼料で飼養し（ＨＦＤ、Ｄ１２４９２）、Ｃ５７  ＢＬ／６Ｊマウスは普通の飼料で飼養し、いずれも北京華阜康生物科学技術株式有限会社から提供されており、自由に水を飲用させ、毎日敷料を交換する。
【００４３】
２  試験物
シリビンリン脂質複合物はタスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドから提供され、ロット番号は５００９０２０３１であり、プーアルの粉末茶は茶褐色の粉末であり、タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドから提供され、ロット番号はＺ００１  ＰＥ（２０１４）Ｃ０６（Ｈ）であり、Ｌ−カルニチン酒石酸塩（Ｌ−カルニチンを６８．４％含有）は東北製薬集団株式有限会社から提供され、ロット番号は０６６１５０４００１であり、水溶性ビタミンＥはｓｉｇｍａ会社によって生産されており、以上の試験サンプルはいずれも薬理学研究所で提供される試料室のサンプル棚内に置き、光を避けて室温で保存する。
【００４４】
３  実験方法
【００４５】
３．１  実験量の設計及びパケット
シリビンリン脂質複合物は、人の一日の用量の３ｇ（シリビン４２０ｍｇ、大豆リン脂質５０４ｍｇを含有）に基づいて該実験動物の投薬量を計算し、プーアル茶抽出物は、人の一日の用量の１．２ｇに基づいて該実験動物の投薬量を計算し、５種類の異なる組成物の配合比率、及び実験の投薬量の設計は表２に示されており、実験動物の投薬量はいずれも対応する試験物の臨床的に同等効果の投薬量にし、計算公式は以下の通りである。
動物実験の投薬量＝推奨されるヒト用投薬量／６０ｋｇ＊１２．３
【００４６】
【表２】
0006713001.tif 000003
【００４７】
３．２  試験物の投与
適応性に１週間飼養した後、８０匹の６週齢のｏｂ／ｏｂマウスをランダムに８組に分け、それぞれモデル組、シリビンリン脂質複合物組、組成１組、組成２組、組成３組、組成４組、組成５組とし、各組は１０匹である。なお、１０匹の６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスは正常組である。正常組のマウスは普通の飼料で飼養し、モデル組と投薬組はいずれも高脂肪飼料で飼養する（ＨＦＤ、Ｄ１２４９２）。なお、異なる薬物で干渉する組のマウスに対しては、対応する投薬量の薬物を胃内投与し、５種類の組成物の投薬量は表１に示されており、正常組とモデル組はいずれも等量の蒸留水を投与し、６週間連続に胃内投与する。
【００４８】
マウスは実験期間内に自由に飼料を食べさせ、水を飲ませて、毎週に１回体重を計量し、体重に基づいて投薬量を調整する。最終回の投薬後には１２時間給水のみで断食させ、体重を秤量し、眼球を摘出して血液を採取してから、頸椎脱臼によってマウスを殺し、迅速に解剖して肝臓を摘出し、生理食塩水で洗浄し、濾紙で水分を吸収して計量してから、−２０℃の冷蔵庫に保存する。
【００４９】
３．３  検出指標及び方法
【００５０】
３．３．１  通常状況の観察
実験期間に、毎週１回各組のマウスの体重を計量する。
【００５１】
３．３．２  肝臓指数を計算し、かつ肝臓の全般的な形態を観察する
実験終了後、肝臓を計量し、肝臓指数を計算し、肝臓指数（％）＝肝臓湿重量／体重＊１００％である。
【００５２】
３．３．３  血清生化学的指標の検出
すべてのマウスに対して、眼球を摘出して血液を採取して、３０００ｒ／ｍｉｎで１５分間遠心分離し、血清を分離してＥＰ管に収集して、−２０℃の冷蔵庫に保存する。７０２０生化学自動分析装置を用いて、血清におけるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニン  アミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総コレステロール（ＴＣ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の含有量を検出する。
【００５３】
３．３．４  インスリン抵抗指数
Ｅｌｉｓａキットを用いて、血清ＦＩＮＳを検出し、かつ式によってインスリン抵抗指数を計算する。
【００５４】
【数１】
0006713001.tif 000004
【００５５】
３．３．５  肝臓組織の病理学的検出
冷凍された肝臓組織を取って凍結スライスを調製し、オイルレッドＯ染色を用いて、肝臓脂肪の変性程度を観察する。オイルレッドＯ染色の操作ステップは、凍結スライス→蒸留水で十分に洗浄する→オイルレッドＯ希釈液で光を避けて１０〜１５分間染色する→オイルレッドＯ飽和液６ｍｌを取り出して、蒸留水４ｍｌを添加し、５〜１０分間静置した後、濾過してから使用する→６０％エタノールで、顕微鏡下で間の物質が明瞭になるまで差別化する→水洗する→核をヘマトキシリン・エオシン染色する→水洗→中性ゴムでスライスを密封する→顕微鏡で観察する、ことである。
【００５６】
３．４  データ処理
統計学的方法は、ＳＰＳＳ  １５．０統計学ソフトウェアを用いて分析を行い、データは平均値±標準差で示し、ｔ検定を採用し、各組の治療前後、及び組同士の各項目を分析、比較して指標の差異の有無を観察し、Ｐ＜０．０５を差異とし、統計学的に意義があるものとした。
【００５７】
４  実験結果
【００５８】
４．１  各試験物の体重に対する影響
実験期間に、毎週に１回各組のマウスの体重を計量し、各組の薬物の非アルコール性脂肪肝のマウスの体重に対する影響を観察する。表３に示すように、正常組のマウスの体重の増加は緩慢で、モデル組のマウスの体重の増加は速い。６週間投薬した後、シリビンリン脂質複合物組以外、他の各投薬組はいずれも異なる程度でマウスの体重増加を抑えることができ（Ｐ＜０．０５）、シリビンリン脂質複合物、プーアル茶抽出物、Ｌ−カルニチン、ＶＥの協同利用は、シリビンリン脂質複合物を単独に使用する場合より明らかに優れている。
【００５９】
【表３】
0006713001.tif 000005
【００６０】
４．２  各試験物の肝臓指数に対する影響
表４に示すように、正常組と比べ、モデル組のマウスの体重、肝臓湿重量、及び肝臓指数はいずれも明らかに増大しており（Ｐ＜０．０１）、シリビンリン脂質複合物はマウスの肝臓湿重量を低下させることはできるが（Ｐ＜０．０５）、マウスの体重と肝臓指数に対しては顕著な影響はなく（Ｐ＞０．０５）、５種類の組成物はいずれも異なる程度でマウスの肝臓湿重量及び肝臓指数を低下させることができ（Ｐ＜０．０５）、四者を協同利用する組の効果は、シリビンリン脂質複合物を単独に使用する場合より明らかに優れている。
【００６１】
【表４】
0006713001.tif 000006
【００６２】
４．３  各試験物の血中脂質、肝機能、及びインスリン抵抗指数に対する影響
表５に示すように、正常組と比べ、非アルコール性脂肪肝モデルのマウスの血清ＴＣ、ＬＤＬ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、インスリン抵抗指数は、いずれも明らかに上昇しており（Ｐ＜０．０５）、シリビンリン脂質複合物は異常に上昇した各指標に対していずれも明らかな改善がなく（Ｐ＞０．０５）、異なる比率のシリビンリン脂質複合物、プーアル茶抽出物、ＶＥ、Ｌ−カルニチンの配合組は、組成物４が血清ＡＬＴに明らかな改善がない以外（Ｐ＞０．０５）、他の各組成物はいずれもＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及びインスリン抵抗指数を顕著に低下させることができ（Ｐ＜０．０５）、かつ効果はシリビンリン脂質複合物を単独に使用する場合より優れている。
【００６３】
【表５】
0006713001.tif 000007
【００６４】
４．４  各試験物のマウスの肝臓病理に対する影響
オイルレッドＯ染色は、肝臓の凍結組織のオイルレッドＯ染色の光学顕微鏡下での肝細胞内の赤色顆粒の大きさと数によって、軽度、中度、重度の３つに分けられる。軽度、即ち、光学顕微鏡下での単位面積あたりに１／３〜２／３の赤色顆粒が見られると１点と評し、中度、即ち、２／３以上の肝細胞内に赤色顆粒が含まれていると２点と評し、重度、即ち、ほぼすべての肝細胞内にいずれも赤色顆粒があると３点と評し、脂肪変性が見られないものは０点と評する。
【００６５】
表６に示すように、モデル組の肝臓組織には、ほぼすべての肝細胞にいずれも脂肪変性が発生しており、病理評価点数は正常組に比べ、明らかに上昇し（Ｐ＜０．０１）、シリビンリン脂質複合物またはプーアル茶抽出物を単独に使用する場合、肝臓の病理評価点数に明らかな改善が見られず（Ｐ＞０．０５）、異なる比率でシリビンリン脂質複合物、プーアル茶抽出物、ＶＥ、Ｌ−カルニチンを配合して使用する場合、肝臓の脂肪変性を顕著に改善し、病理評価点数を低下させることができ（Ｐ＜０．０５）、効果はシリビンリン脂質複合物、プーアル茶抽出物を単独に使用する場合より優れている。
【００６６】
【表６】
0006713001.tif 000008
【００６７】
５  実験結論
以上の実験結果から分かるように、ブランク組と比べ、非アルコール性脂肪肝モデル組のマウスの体重、肝臓指数、血中脂質、ＡＬＴ、ＡＳＴ、インスリン抵抗指数はいずれも明らかに上昇し、肝臓組織は重度に脂肪変性している。プーアル茶は、インスリン抵抗を改善し、血中脂質を調節することが可能であり、Ｌ−カルニチンも良好な血中脂質を調節する効果を有すると同時に、ラジカル基の除去と酸化ストレス防止の強い能力を有するシリビン及びＶＥと協同し、四者を配合して使用する場合、肝臓の脂肪変性に明らかな改善がある。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】体外放出グラフであり、ここで、各サンプルは、比較製剤シリマリン、プーアル茶のないシリマリン、実施例１６〜２０で調製したシリビン―リン脂質―プーアル茶組成物である。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
以下の具体的実施例によって、本発明にさらに説明するが、本発明を制限するものではない。
【００７０】
実施例１
シリビン２６．２５ｇ、大豆リン脂質４５ｇ、プーアル茶抽出物７５ｇ、ビタミンＥ１８．７５ｇ、Ｌ−カルニチン２５ｇを用意する。
ａ） シリビン複合液の調製：処方量のシリビン、大豆リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱、還流して溶液を清澄させてから、１時間加熱し続け、回収エタノールを元の体積の１５％になるまで減圧濃縮する。
ｂ） 造粒：処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ａ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動化床の流動化液体噴射方式によって造粒し、材料の温度は４０℃に制御し、液状複合物がすべて噴射注入された後、６０℃の乾燥温度で２０分乾燥させる。
ｃ） まず、処方量のビタミンＥとＬ−カルニチンとを均一に混合してから、両者の混合物とステップｂ）で調製した顆粒を等量逓増の方式に従って均一に混合し、袋に入れ、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７１】
実施例２
シリビン１８０ｇ、大豆リン脂質１９５ｇ、プーアル茶抽出物６００ｇ、ビタミンＥ１２０ｇ、Ｌ−カルニチン１８０ｇを用意する。
ａ） シリビン複合液の調製：処方量のシリビン、大豆リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱、還流して溶液を清澄させてから、１．５時間加熱し続け、回収エタノールを元の体積の２０％になるまで減圧濃縮する。
ｂ） 造粒：処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ａ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動床の流動化液体噴射方式によって造粒し、材料の温度は６５℃に制御し、液状複合物がすべて噴射注入された後、６５℃の乾燥温度で６０分乾燥させる。
ｃ） まず、処方量のビタミンＥとＬ−カルニチンとを均一に混合してから、両者の混合物とステップｂ）で調製した顆粒を等量逓増の方式に従って均一に混合し、袋に入れ、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７２】
実施例３
シリビン２６．２５ｇ、リン脂質１９５ｇ、プーアル茶抽出物６００ｇ、ビタミンＥ１８．７５ｇ、Ｌ−カルニチン２５ｇを用意する。
ａ） シリビン複合液の調製：処方量のシリビン、大豆リン脂質を秤量して無水エタノールに溶解させ、加熱、還流して溶液を清澄させてから、０．５時間加熱し続け、回収エタノールを元の体積の５％になるまで減圧濃縮する。
ｂ） 造粒：処方量のプーアル茶抽出物を秤量して基材とし、ａ）で調製したシリビン複合液を液体材料とし、流動床の流動化液体噴射方式によって造粒し、材料の温度は５０℃に制御し、液状複合物がすべて噴射注入された後、５５℃の乾燥温度で１０分乾燥させる。
ｃ） まず、処方量のビタミンＥとＬ−カルニチンとを均一に混合してから、両者の混合物とステップｂ）で調製した顆粒を等量逓増の方式に従って均一に混合し、袋に入れ、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７３】
実施例４
シリビン２６．２５ｇ、リン脂質１９５ｇ、プーアル茶抽出物７５ｇ、ビタミンＥ１２０ｇ、Ｌ−カルニチン１８０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７４】
実施例５
シリビン１８０ｇ、リン脂質４５ｇ、プーアル茶抽出物７５ｇ、ビタミンＥ１８．７５ｇ、Ｌ−カルニチン１８０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７５】
実施例６
シリビン１８０ｇ、リン脂質４５ｇ、プーアル茶抽出物６００ｇ、ビタミンＥ１２０ｇ、Ｌ−カルニチン２５ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７６】
実施例７
シリビン１８０ｇ、リン脂質１９５ｇ、プーアル茶抽出物７５ｇ、ビタミンＥ１８．７５ｇ、Ｌ−カルニチン１８０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７７】
実施例８
シリビン２６．２５ｇ、リン脂質４８．７５ｇ、プーアル茶抽出物７５ｇ、ビタミンＥ３７．５ｇ、Ｌ−カルニチン５０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７８】
実施例９
シリビン２６．２５ｇ、リン脂質４８．７５ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ３７．５ｇ、Ｌ−カルニチン５０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００７９】
実施例１０
シリビン５２．５ｇ、リン脂質９７．５ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ９．３７５ｇ、Ｌ−カルニチン１２．５ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８０】
実施例１１
シリビン７５ｇ、リン脂質９０ｇ、プーアル茶抽出物２４０ｇ、ビタミンＥ３０ｇ、Ｌ−カルニチン７５ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８１】
実施例１２
シリビン９０ｇ、リン脂質１０８ｇ、プーアル茶抽出物２７０ｇ、ビタミンＥ６０ｇ、Ｌ−カルニチン９０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８２】
実施例１３
シリビン１０５ｇ、リン脂質１２６ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ７５ｇ、Ｌ−カルニチン１００ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８３】
実施例１４
シリビン１０５ｇ、リン脂質１９５ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ７５ｇ、Ｌ−カルニチン１００ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８４】
実施例１５
シリビン１２０ｇ、リン脂質１５０ｇ、プーアル茶抽出物３６０ｇ、ビタミンＥ９０ｇ、Ｌ−カルニチン１２０ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８５】
実施例１６
シリビン１０５ｇ、リン脂質１２６ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ７５ｇ、Ｌ−カルニチン酒石酸塩２２６．６ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８６】
実施例１７
シリビン１０５ｇ、リン脂質１２６ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥ酢酸エステル８２．３ｇ、Ｌ−カルニチン１００ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８７】
実施例１８
シリビン１０５ｇ、リン脂質１２６ｇ、プーアル茶抽出物３００ｇ、ビタミンＥコハク酸エステル９２．４ｇ、Ｌ−カルニチン酒石酸塩２２６．６ｇを用意して、実施例１の方法に従って調製して、１０００袋の顆粒を作製する。
【００８８】
実施例１９
実施例８の顆粒を用意して、微結晶セルロース５００ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６４ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００８９】
実施例２０
実施例９の顆粒を用意して、微結晶セルロース２７４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６４ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９０】
実施例２１
実施例１０の顆粒を用意して、微結晶セルロース２９７ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム３２ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９１】
実施例２２
実施例１３の顆粒を用意して、微結晶セルロース３０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６４ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９２】
実施例２３
実施例１４の顆粒を用意して、微結晶セルロース２５ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９３】
実施例２４
実施例８の組成物を用意して、乳糖４００ｇ、澱粉１００ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６４ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９４】
実施例２５
実施例１３の組成物を用意して、乳糖２０ｇ、タルク１０ｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース６４ｇを入れて、均一に混合して、カプセルに入れて、１０００粒作製する。
【００９５】
実施例２６
実施例１３の組成物を用意して、微結晶セルロース３０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６４ｇを入れて、均一に混合し、錠にプレスして、１０００錠作製する。
【図１】
0006713001.tif 000009