(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液及び塩基性材料と接触させて、混和物を形成するステップと、ここで、前記溶液は、水およびアルコールを含み、前記塩基性材料は、水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、リン酸塩、ホウ酸塩、ＣａＯ、ＫＣＮ、ケイ酸塩、アミン、及びそれらの組み合わせから選択される、
（ｂ）ブプレノルフィン遊離塩基をもたらすように、ステップ（ａ）の前記混和物を２０℃〜９０℃の温度で撹拌するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の前記ブプレノルフィン遊離塩基を単離するステップと、
（ｄ）任意選択により、ステップ（ａ）〜（ｃ）を１回以上繰り返すステップと、を含む、前記方法。
【請求項２】
ステップ（ａ）において、前記ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）における前記酢酸塩の出発質量に対して少なくとも１質量当量の前記溶液と接触する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）における前記ブプレノルフィンの酢酸塩の出発モルに対して０．５モル当量〜２０モル当量の塩基性材料と接触する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）の前記混和物が、ステップ（ｂ）で１時間〜３６時間にわたって撹拌され、かつ／または、ステップ（ｃ）における前記単離が、濾過によって遂行される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
ブプレノルフィンの酢酸塩を、前記酢酸塩中の酢酸を除去するのに十分な圧力、温度、及び時間で処理することを含み、前記圧力が１００トル〜２００トルの低大気圧であり、かつ／または、前記温度が少なくとも３０℃であり、前記時間が少なくとも１時間である、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法。
【請求項６】
ブプレノルフィンの酢酸塩を、前記酢酸塩中の酢酸を除去するのに十分な圧力、温度、及び時間で処理することを含み、前記圧力が６２０トル〜７８０トルの大気圧であり、かつ／または、前記温度が６５℃〜１００℃である、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法。
【請求項７】
ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液中に溶解させて、混和物を形成するステップと、ここで、前記溶液はアルコールを含む、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の前記混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の前記混和物に塩基性材料を添加して、第２の混和物を形成するステップと、ここで、前記塩基性材料は、水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、リン酸塩、ホウ酸塩、ＣａＯ、ＫＣＮ、ケイ酸塩、アミン、及びそれらの組み合わせから選択される、
（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された前記第２の混和物に逆溶媒を添加して、前記ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するステップと、ここで、前記逆溶媒は、水からなる、または水とアルコールの混合物を含む、
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記沈殿物を単離するステップと、を含む、前記方法。
【請求項８】
前記ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）における前記ブプレノルフィンの酢酸塩の出発質量に対して少なくとも３質量当量の前記溶液と接触し、かつ／または、前記方法が、前記ブプレノルフィンの酢酸塩の実質的に全てが溶解されるように、ステップ（ａ）の前記混和物を、２０℃〜９０℃の温度で混合することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩と水溶液との混和物を加熱して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記混和物を濾過することと、を含み、
前記水溶液は、水からなる、または水とアルコールの混合物を含む、前記方法。
【請求項１０】
前記加熱が、７０℃〜９０℃の温度である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶媒中に混合して、混和物を形成することと、
（ｂ）前記混和物を還流温度で還流させ、前記酢酸塩を蒸気相中の酢酸として除去することと、
（ｃ）前記混和物を冷却して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｄ）前記ブプレノルフィン遊離塩基を単離することと、を含む、前記方法。
【請求項１２】
ステップ（ｄ）の前記単離が、ステップ（ｃ）の前記沈殿したブプレノルフィン遊離塩基を濾過することを含み、かつ／または、前記溶媒が、有機溶媒を含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブプレノルフィンは、オピオイド嗜癖を処置し、中等度の疼痛などの疼痛を制御するために使用されるオピオイドである。ブプレノルフィンの合成のための従来の方法は、出発材料としてテバインまたはオリパビンを使用する。こうした既知のブプレノルフィン合成法は、典型的に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）のガイドラインに従う許容可能なレベルよりも高いレベルの不純物をもたらす。ブプレノルフィンの調製において許容不可能なレベルで存在し得る不純物の例としては、（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（ブタ−３−エン−１−イル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−オール、及び（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７，９−ジオールが挙げられる。例えば、米国特許第８，４９２，５４７号に開示されるクロマトグラフィなどのいくつかの生成方法は、許容可能なレベルの不純物を含むブプレノルフィンをもたらし得るが、より高いコストが関連してきたか、または商業規模での適用が困難である。したがって、許容可能なレベルの不純物を含有するブプレノルフィンを調製するための代替的な経路が必要とされている。
【発明の概要】
【０００２】
本開示の一態様は、ブプレノルフィンの酢酸塩に関する。
【０００３】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｔｅ）に関する。
【０００４】
本開示の別の態様は、結晶性形態のブプレノルフィンの酢酸塩に関する。
【０００５】
本開示の別の態様は、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩四水和物に関する。
【０００６】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィンの酢酸塩の調製方法に関し、本方法は、
（ａ）ブプレノルフィン遊離塩基を、酢酸を含む溶液と溶解容器内で接触させて、混和物を形成するステップであって、混和物が約４０℃〜約８０℃の温度にある、ステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の前記混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で生成された前記混和物に薬剤を添加して、ブプレノルフィンの酢酸塩を沈殿させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で沈殿したブプレノルフィンの酢酸塩を単離するステップと、を含む。
【０００７】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法に関し、本方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液及び塩基性材料と接触させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）ブプレノルフィン遊離塩基をもたらすように、ステップ（ａ）の混和物を約２０℃〜約９０℃の温度で撹拌するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のブプレノルフィン遊離塩基を単離するステップと、
（ｄ）任意選択により、ステップ（ａ）〜（ｃ）を１回以上繰り返すステップと、を含む。
【０００８】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法に関し、本方法は、ブプレノルフィンの酢酸塩を、酢酸及び水を除去するのに十分な圧力、温度、及び時間で処理し、それによりブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことを含む。
【０００９】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法に関し、本方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液中に溶解させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に塩基性材料を添加して、第２の混和物を形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された第２の混和物に逆溶媒を添加して、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の沈殿物を単離するステップと、を含む。
【００１０】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法に関し、本方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩と水溶液との混和物を加熱して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混和物を濾過することと、を含む。
【００１１】
本開示の別の態様は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法に関し、本方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶媒中に混合して、混和物を形成することと、
（ｂ）混和物を還流温度で還流させ、酢酸塩を蒸気相中の酢酸として除去することと、
（ｃ）混和物を冷却して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｄ）ブプレノルフィン遊離塩基を単離することと、を含む。
【００１２】
ブプレノルフィン酢酸塩水和物、またはブプレノルフィン酢酸塩水和物を含有する組成物は、疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症（以降それぞれ「病態（Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）」とする）の処置または防止に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】選択された水素結合を有するブプレノルフィン酢酸塩四水和物の熱的楕円体表現を示す。
【図２】単位格子内のブプレノルフィン酢酸塩四水和物の充填図を示す。
【図３】使用される原子付番方式を含む、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物結晶の成分の棒表現を示す。
【図４】ＣｕＫα線を使用して得られたブプレノルフィン酢酸塩四水和物のＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを示す。
【図５】１０℃／分の加熱速度におけるブプレノルフィン酢酸塩四水和物の示差走査熱量測定スキャンを示す。
【図６】ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の示差走査熱量測定スキャンにおける遷移領域の積分比の決定を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明には、以下のものが含まれる。
【００１５】
（１）ブプレノルフィンの酢酸塩。
【００１６】
（２）水和物を含む、上記（１）に記載のブプレノルフィンの酢酸塩。
【００１７】
（３）水和物が、ブプレノルフィンの酢酸塩の分子１個当たり１〜６個の水分子を含む、上記（２）に記載のブプレノルフィンの酢酸塩。
【００１８】
（４）水和物が、四水和物である、上記（３）に記載のブプレノルフィンの酢酸塩。
【００１９】
（５）上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載のブプレノルフィンの精製酢酸塩。
【００２０】
（６）ブプレノルフィンの本質的に純粋な酢酸塩である、上記（５）に記載のブプレノルフィンの精製酢酸塩。
【００２１】
（７）上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載のブプレノルフィンの酢酸塩の結晶性形態。
【００２２】
（８）結晶性形態の上記（４）に記載のブプレノルフィンの酢酸塩の結晶性形態。
【００２３】
（９）少なくとも１６．２１及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、８．７７、１０．３１、または１８．４７におけるピークと実質的に同等の２θ角における少なくとも１つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線への曝露によって得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記（８）に記載の結晶性形態。
【００２４】
（１０）少なくとも８．７７、１０．３１、１６．２１、１８．４７、及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、６．３８、１１．９３、または１９．４０におけるピークと実質的に同等の２θ角における少なくとも１つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線への曝露によって得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記（８）に記載の結晶性形態。
【００２５】
（１１）少なくとも以下の表中の位置におけるピークと実質的に同等の回折角におけるピークを含む、ＣｕＫα線への曝露によって得られるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、上記（８）に記載の結晶性形態。
【表１】
0006660399.tif 000002
【００２６】
（１２）ＣｕＫα線を使用して測定するときに、図４に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、上記（８）に記載の結晶性形態。
【００２７】
（１３）結晶性形態が、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約５０℃〜約１４０℃における少なくとも１つのピーク位置を有する第１の遷移領域を示す、上記（８）〜（１２）のいずれか１つに記載の結晶性形態。
【００２８】
（１４）結晶性形態が、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約２１７℃〜約２２５℃におけるピーク位置を有する第２の遷移領域を示す、上記（８）〜（１３）のいずれか１つに記載の結晶性形態。
【００２９】
（１５）約２１７℃〜約２２５℃における第２の遷移領域に対する約５０℃〜約１４０℃における第１の遷移領域に関して、約７〜約８の積分比を示す、上記（１４）に記載の結晶性形態であって、積分が、それぞれ、約３５℃〜約１８０℃及び約２０３℃〜約２３３℃の温度範囲にわたって決定される、結晶性形態。
【００３０】
（１６）結晶性形態が、約７．１〜約７．８の積分比を示す、上記（１５）に記載の結晶性形態。
【００３１】
（１７）単斜晶であることを特徴とする、上記（８）〜（１６）のいずれか１つに記載の結晶性形態。
【００３２】
（１８）単位格子パラメータが、ａ＝１０．５±０．５Å、ｂ＝１０．９±０．５Å、及びｃ＝１４．４±０．５Åである、上記（１７）に記載の結晶性形態。
【００３３】
（１９）単位格子パラメータが、ａ＝１０．５２±０．０５Å、ｂ＝１０．９２±０．０５Å、及びｃ＝１４．４４±０．０５Åである、上記（１７）に記載の結晶性形態。
【００３４】
（２０）空間群がＰ２１である、上記（１７）〜（１９）のいずれか１つに記載の結晶性形態。
【００３５】
（２１）上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載のブプレノルフィンの酢酸塩、または上記（７）〜（２０）のいずれか１つに記載の結晶性形態、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【００３６】
（２２）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載のブプレノルフィンの酢酸塩、上記（７）〜（２０）のいずれか１つに記載の結晶性形態、または上記（２１）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【００３７】
（２３）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１）〜（６）のいずれか１つに記載のブプレノルフィンの酢酸塩、上記（７）〜（２０）のいずれか１つに記載の結晶性形態、または上記（２１）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【００３８】
（２４）ブプレノルフィンの酢酸塩の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィン遊離塩基を、酢酸を含む溶液に溶解容器内で接触させて、混和物を形成するステップであって、前記混和物が約４０℃〜約８０℃の温度にある、ステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の前記混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で生成された前記混和物に薬剤を添加して、ブプレノルフィンの酢酸塩を沈殿させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で沈殿したブプレノルフィンの酢酸塩を単離するステップと、を含む、方法。
【００３９】
（２５）ステップ（ａ）において、ブプレノルフィン遊離塩基が、遊離塩基の出発質量に対して約２質量当量〜約６質量当量の、酢酸を含む溶液と接触する、上記（２４）に記載の方法。
【００４０】
（２６）ブプレノルフィン遊離塩基が、遊離塩基の出発質量に対して約３質量当量〜約５質量当量の、酢酸を含む溶液と接触する、上記（２４）に記載の方法。
【００４１】
（２７）酢酸を含む溶液が、水溶液である、上記（２４）〜（２６）のいずれか１つに記載の方法。
【００４２】
（２８）水溶液が、水溶液の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％の酢酸を有する、上記（２７）に記載の方法。
【００４３】
（２９）水溶液が、水溶液の重量に対して約４５重量％〜約６０重量％の酢酸を有する、上記（２７）に記載の方法。
【００４４】
（３０）ステップ（ａ）において、混和物が、ある期間にわたって約４０℃〜約８０℃の温度にあり、その結果、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している、上記（２４）〜（２９）のいずれか１つに記載の方法。
【００４５】
（３１）ステップ（ａ）において、混和物が、ある期間にわたって約４５℃〜約７５℃の温度にあり、その結果、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している、上記（３０）に記載の方法。
【００４６】
（３２）ステップ（ａ）において、混和物が、ある期間にわたって約５０℃〜約７０℃の温度にあり、その結果、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している、上記（３０）に記載の方法。
【００４７】
（３３）ステップ（ａ）において、混和物が、ブプレノルフィン遊離塩基の溶解を加速するように撹拌される、上記（２４）〜（３２）のいずれか１つに記載の方法。
【００４８】
（３４）ステップ（ａ）の混和物が、ステップ（ｂ）において濾過装置で濾過される、上記（２４）に記載の方法。
【００４９】
（３５）ステップ（ｂ）において、濾過装置に加えられるステップ（ａ）の混和物が、約４０℃〜約８０℃の温度にある、上記（３４）に記載の方法。
【００５０】
（３６）ステップ（ｂ）において、濾過装置に加えられるステップ（ａ）の混和物が、約４５℃〜約７５℃の温度にある、上記（３４）に記載の方法。
【００５１】
（３７）酢酸を含む溶液の追加体積が、溶解容器、濾過装置、または溶解容器及び濾過装置をすすぐために使用される、上記（３４）〜（３６）のいずれか１つに記載の方法。
【００５２】
（３８）酢酸を含む溶液の追加体積が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約０．１質量当量〜約２．０質量当量である、上記（３７）に記載の方法。
【００５３】
（３９）酢酸を含む溶液の追加体積が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約０．３質量当量〜約０．５質量当量である、上記（３７）に記載の方法。
【００５４】
（４０）溶液の追加体積が、酢酸水溶液である、上記（３７）〜（３９）のいずれか１つに記載の方法。
【００５５】
（４１）酢酸を含む溶液の追加体積が、溶液の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％で存在する酢酸を含む水溶液である、上記（４０）に記載の方法。
【００５６】
（４２）ステップ（ｃ）において、薬剤が、逆溶媒、種晶、及びそれらの組み合わせから選択される、上記（２４）〜（４１）のいずれか１つに記載の方法。
【００５７】
（４３）薬剤が逆溶媒を含む、上記（４２）に記載の方法。
【００５８】
（４４）逆溶媒が水を含む、上記（４３）に記載の方法。
【００５９】
（４５）ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．２質量当量〜約８．０質量当量の逆溶媒が、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に添加される、上記（４３）または（４４）に記載の方法。
【００６０】
（４６）逆溶媒が、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の混和物の温度の約１０℃以内で添加される、上記（４３）〜（４５）のいずれか１つに記載の方法。
【００６１】
（４７）逆溶媒が、ステップ（ａ）またはステップ（ｂ）の混和物の温度の約５℃以内の温度で添加される、上記（４６）に記載の方法。
【００６２】
（４８）薬剤が種晶を含む、上記（４２）に記載の方法。
【００６３】
（４９）種晶がブプレノルフィンの酢酸塩を含む、上記（４８）に記載の方法。
【００６４】
（５０）ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約０．１重量％〜約５．０重量％の種晶が、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に添加される、上記（４９）に記載の方法。
【００６５】
（５１）種晶が添加されるときに、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物が、約４０℃〜約８０℃の温度にある、上記（４８）〜（５０）のいずれか１つに記載の方法。
【００６６】
（５２）種晶が添加されるときに、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物が、約５５℃〜約６５℃の温度にある、上記（５１）に記載の方法。
【００６７】
（５３）第１の量の逆溶媒が添加され、種晶の添加が続く、上記（４２）に記載の方法。
【００６８】
（５４）種晶の添加に、第２の量の逆溶媒の添加が続く、上記（５３）に記載の方法。
【００６９】
（５５）逆溶媒の第１の量が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約０．２質量当量〜約２．０質量当量である、上記（５３）または（５４）に記載の方法。
【００７０】
（５６）ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約０．１重量％〜約５．０重量％の種晶が添加される、上記（５３）〜（５５）のいずれか１つに記載の方法。
【００７１】
（５７）逆溶媒の第２の量が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約１．０質量当量〜約６．５質量当量である、上記（５４）〜（５６）のいずれか１つに記載の方法。
【００７２】
（５８）薬剤の添加後、かつステップ（ｄ）においてブプレノルフィンの酢酸塩を単離する前に、混和物を約３０℃以下の温度に冷却することをさらに含む、上記（２４）〜（５７）のいずれか１つに記載の方法。
【００７３】
（５９）ステップ（ｃ）の沈殿後、かつステップ（ｄ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の単離前に、混和物に共溶媒を添加することをさらに含む、上記（２４）〜（５７）のいずれか１つに記載の方法。
【００７４】
（６０）共溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びそれらの組み合わせから選択される、上記（５９）に記載の方法。
【００７５】
（６１）共溶媒が、イソプロピルアルコールである、上記（５９）に記載の方法。
【００７６】
（６２）共溶媒の添加後、かつステップ（ｄ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の単離前に、混和物を約３０℃以下の温度に冷却することをさらに含む、上記（５９）〜（６１）のいずれか１つに記載の方法。
【００７７】
（６３）ステップ（ｄ）における単離が、濾過によって遂行される、上記（２４）〜（６２）のいずれか１つに記載の方法。
【００７８】
（６４）ステップ（ｄ）の単離から得られたブプレノルフィンの酢酸塩を、水とアルコールとを含むスラリー化溶液でスラリー化し、そこから酢酸塩を濾過することをさらに含む、上記（２４）〜（６３）のいずれか１つに記載の方法。
【００７９】
（６５）上記（２４）〜（６４）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン酢酸塩生成物。
【００８０】
（６６）生成物が、式（１０）：
【化１】
0006660399.tif 000003
の化合物またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）に記載の生成物。
【００８１】
（６７）生成物が、式（１１）の化合物、
【化２】
0006660399.tif 000004
またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）または（６６）に記載の生成物。
【００８２】
（６８）生成物が、式（１２）の化合物、
【化３】
0006660399.tif 000005
またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）〜（６７）のいずれか１つに記載の生成物。
【００８３】
（６９）生成物が、式（１２）の化合物により表される不純物またはその塩を約０．０８重量％以下含む、上記（６８）に記載の生成物。
【００８４】
（７０）生成物が、式（１４）の化合物、
【化４】
0006660399.tif 000006
またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）〜（６９）のいずれか１つに記載の生成物。
【００８５】
（７１）生成物が、式（１３）の化合物、
【化５】
0006660399.tif 000007
またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）〜（７０）のいずれか１つに記載の生成物。
【００８６】
（７２）生成物が、式（１５）の化合物、
【化６】
0006660399.tif 000008
またはその塩を約０．１０重量％以下含む、上記（６５）〜（７１）のいずれか１つに記載の生成物。
【００８７】
（７３）上記（６５）〜（７２）のいずれか１つに記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【００８８】
（７４）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（６５）〜（７２）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（７３）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【００８９】
（７５）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（６５）〜（７２）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（７３）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【００９０】
（７６）ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液及び塩基性材料と接触させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）ブプレノルフィン遊離塩基をもたらすように、ステップ（ａ）の混和物を約２０℃〜約９０℃の温度で撹拌するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のブプレノルフィン遊離塩基を単離するステップと、
（ｄ）任意選択により、ステップ（ａ）〜（ｃ）を１回以上繰り返すステップと、を含む、方法。
【００９１】
（７７）ステップ（ａ）において、ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して少なくとも約１質量当量の溶液と接触する、上記（７６）に記載の方法。
【００９２】
（７８）ステップ（ａ）の溶液が、水及びアルコールを含む、上記（７６）または（７７）に記載の方法。
【００９３】
（７９）溶液が、水中約３０重量％〜約７０重量％のアルコールを含む、上記（７８）に記載の方法。
【００９４】
（８０）溶液が、水中約４０重量％〜約６０重量％のアルコールを含む、上記（７８）に記載の方法。
【００９５】
（８１）アルコールが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びそれらの組み合わせから選択される、上記（７８）〜（８０）のいずれか１つに記載の方法。
【００９６】
（８２）アルコールが、イソプロピルアルコールである、上記（８１）に記載の方法。
【００９７】
（８３）塩基性材料が、水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物、リン酸塩、ホウ酸塩、酸化物、シアン化物、ケイ酸塩、アミン、及びそれらの組み合わせから選択される、上記（７６）に記載の方法。
【００９８】
（８４）ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発モルに対して約０．５モル当量〜約２０モル当量の塩基性材料と接触する、上記（７６）に記載の方法。
【００９９】
（８５）ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発モルに対して約１モル当量〜約１０モル当量の塩基性材料と接触する、上記（８４）に記載の方法。
【０１００】
（８６）ステップ（ａ）の混和物が、ステップ（ｂ）で約１時間〜約３６時間にわたって撹拌される、上記（７６）〜（８５）のいずれか１つに記載の方法。
【０１０１】
（８７）撹拌ステップ（ｂ）が、約２時間〜約８時間かかる、上記（８６）に記載の方法。
【０１０２】
（８８）ステップ（ｂ）において、混和物が、約２５℃〜約９０℃の温度で撹拌される、上記（８６）または（８７）に記載の方法。
【０１０３】
（８９）ステップ（ｂ）において、混和物が、約３０℃〜約４５℃の温度で撹拌される、上記（８８）に記載の方法。
【０１０４】
（９０）ステップ（ｃ）における単離が、濾過によって遂行される、上記（７６）〜（８９）のいずれか１つに記載の方法。
【０１０５】
（９１）ステップ（ｃ）のブプレノルフィン遊離塩基を、水とアルコールとを含むスラリー化溶液でスラリー化し、そこから遊離塩基を濾過するステップをさらに含む、上記（７６）〜（９０）のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
（９２）上記（７６）〜（９１）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン遊離塩基生成物。
【０１０７】
（９３）生成物が、式（１０）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）に記載の生成物。
【化７】
0006660399.tif 000009
【０１０８】
（９４）生成物が、式（１１）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）または（９３）に記載の生成物。
【化８】
0006660399.tif 000010
【０１０９】
（９５）生成物が、式（１２）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）〜（９４）のいずれか１つに記載の生成物。
【化９】
0006660399.tif 000011
【０１１０】
（９６）生成物が、式（１２）の化合物により表される不純物を約０．０８重量％以下含む、上記（９５）に記載の生成物。
【０１１１】
（９７）生成物が、式（１４）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）〜（９６）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１０】
0006660399.tif 000012
【０１１２】
（９８）生成物が、式（１３）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）〜（９７）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１１】
0006660399.tif 000013
【０１１３】
（９９）生成物が、式（１５）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（９２）〜（９８）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１２】
0006660399.tif 000014
【０１１４】
（１００）上記（９２）〜（９９）のいずれか１つに記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１１５】
（１０１）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（９２）〜（９９）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（１００）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１１６】
（１０２）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（９２）〜（９９）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（１００）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１１７】
（１０３）ブプレノルフィンの酢酸塩を、酢酸を除去するのに十分な圧力、温度、及び時間で処理することを含む、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法。
【０１１８】
（１０４）圧力が、約１００トル〜約２００トルの低大気圧である、上記（１０３）に記載の方法。
【０１１９】
（１０５）温度が、少なくとも約３０℃であり、時間が、少なくとも約１時間である、上記（１０４）に記載の方法。
【０１２０】
（１０６）温度が、少なくとも約５０℃である、上記（１０５）に記載の方法。
【０１２１】
（１０７）温度が、少なくとも約６５℃である、上記（１０５）に記載の方法。
【０１２２】
（１０８）処理が、少なくとも約５時間持続する、上記（１０３）〜（１０７）のいずれか１つに記載の方法。
【０１２３】
（１０９）処理が、少なくとも約１０時間持続する、上記（１０８）に記載の方法。
【０１２４】
（１１０）ブプレノルフィン遊離塩基を、水とアルコールとを含むスラリー化溶液でスラリー化し、そこから遊離塩基を濾過することをさらに含む、上記（１０３）〜（１０９）のいずれか１つに記載の方法。
【０１２５】
（１１１）圧力が、約６２０トル〜約７８０トルの大気圧である、上記（１０３）に記載の方法。
【０１２６】
（１１２）温度が、約６５℃〜約１００℃である、上記（１１１）に記載の方法。
【０１２７】
（１１３）処理が、少なくとも約７時間持続する、上記（１１１）または（１１２）に記載の方法。
【０１２８】
（１１４）処理が、本質的に純粋なブプレノルフィン遊離塩基を形成するのに十分長く持続する、上記（１１１）〜（１１３）のいずれか１つに記載の方法。
【０１２９】
（１１５）最終的なブプレノルフィン遊離塩基生成物中の酢酸が、約０．５重量％未満で存在する、上記（１０３）〜（１１４）のいずれか１つに記載の方法。
【０１３０】
（１１６）上記（１０３）〜（１１５）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン遊離塩基生成物。
【０１３１】
（１１７）上記（１１６）に記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１３２】
（１１８）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１１６）に記載の生成物、または上記（１１７）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１３３】
（１１９）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１１６）に記載の生成物、または上記（１１７）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１３４】
（１２０）ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液中に溶解させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に塩基性材料を添加して、第２の混和物を形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された第２の混和物に逆溶媒を添加して、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の沈殿物を単離するステップと、を含む、前記方法。
【０１３５】
（１２１）ステップ（ａ）の溶液が、有機溶媒を含む、上記（１２０）に記載の方法。
【０１３６】
（１２２）有機溶媒が、アルコールを含む、上記（１２１）に記載の方法。
【０１３７】
（１２３）有機溶媒が、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールから成る群から選択されるアルコールを含む、上記（１２２）に記載の方法。
【０１３８】
（１２４）ステップ（ｄ）の逆溶媒が、水溶液を含む、上記（１２０）〜（１２３）のいずれか１つに記載の方法。
【０１３９】
（１２５）ブプレノルフィンの酢酸塩が、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発質量に対して少なくとも約３質量当量の溶液と接触する、上記（１２０）〜（１２４）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４０】
（１２６）ブプレノルフィンの酢酸塩の実質的に全てが溶解されるように、ステップ（ａ）の混和物を、約２０℃〜約９０℃の温度で混合することをさらに含む、上記（１２０）〜（１２５）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４１】
（１２７）ステップ（ａ）において、混和物が、少なくとも約４０℃の温度にある、上記（１２６）に記載の方法。
【０１４２】
（１２８）ステップ（ａ）において、混和物が、少なくとも約５０℃の温度にある、上記（１２６）に記載の方法。
【０１４３】
（１２９）ステップ（ａ）の混和物が、ステップ（ｂ）で濾過される、上記（１２０）〜（１２８）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４４】
（１３０）ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発モル数に対して約１．０モル当量〜約２０モル当量の塩基が、ステップ（ａ）または（ｂ）で生成された混和物に添加される、上記（１２０）〜（１２９）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４５】
（１３１）ステップ（ｄ）において、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発質量に対して少なくとも約３質量当量の逆溶媒が、ステップ（ｃ）で生成された第２の混和物に添加される、上記（１２０）〜（１３０）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４６】
（１３２）ステップ（ｅ）における単離が、濾過によって遂行される、上記（１２０）〜（１３１）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４７】
（１３３）ステップ（ｅ）の単離から得られた遊離塩基を、水とアルコールとを含むスラリー化溶液でスラリー化し、そこから遊離塩基を濾過することをさらに含む、上記（１２０）〜（１３２）のいずれか１つに記載の方法。
【０１４８】
（１３４）上記（１２０）〜（１３３）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン遊離塩基生成物。
【０１４９】
（１３５）生成物が、式（１０）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）に記載の生成物。
【化１３】
0006660399.tif 000015
【０１５０】
（１３６）生成物が、式（１１）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）または（１３５）に記載の生成物。
【化１４】
0006660399.tif 000016
【０１５１】
（１３７）生成物が、式（１２）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）〜（１３６）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１５】
0006660399.tif 000017
【０１５２】
（１３８）生成物が、式（１２）の化合物を約０．０８重量％以下含む、上記（１３７）に記載の生成物。
【０１５３】
（１３９）生成物が、式（１４）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）〜（１３８）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１６】
0006660399.tif 000018
【０１５４】
（１４０）生成物が、式（１３）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）〜（１３９）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１７】
0006660399.tif 000019
【０１５５】
（１４１）生成物が、式（１５）の化合物を約０．１０重量％以下含む、上記（１３４）〜（１４０）のいずれか１つに記載の生成物。
【化１８】
0006660399.tif 000020
【０１５６】
（１４２）上記（１３４）〜（１４１）のいずれか１つに記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１５７】
（１４３）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１３４）〜（１４１）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（１４２）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１５８】
（１４４）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１３４）〜（１３１）のいずれか１つに記載の生成物、または上記（１４２）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１５９】
（１４５）ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩と水溶液との混和物を加熱して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混和物を濾過することと、を含む、方法。
【０１６０】
（１４６）水溶液が、水から本質的に成る、上記（１４５）に記載の方法。
【０１６１】
（１４７）水溶液が、水とアルコールとの混合物を含む、上記（１４５）に記載の方法。
【０１６２】
（１４８）アルコールが、イソプロピルアルコールである、上記（１４７）に記載の方法。
【０１６３】
（１４９）加熱が、約７０℃〜約９０℃の温度である、上記（１４５）〜（１４８）のいずれか１つに記載の方法。
【０１６４】
（１５０）ステップ（ｂ）の固体濾過生成物を第２の水溶液で洗浄することをさらに含む、上記（１４５）または（１４６）に記載の方法。
【０１６５】
（１５１）ステップ（ｂ）の固体濾過生成物を乾燥するステップをさらに含む、上記（１４５）〜（１５０）のいずれか１つに記載の方法。
【０１６６】
（１５２）上記（１４５）〜（１５１）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン遊離塩基生成物。
【０１６７】
（１５３）上記（１５２）に記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１６８】
（１５４）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１５２）に記載の生成物、または上記（１５３）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１６９】
（１５５）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１５２）に記載の生成物、または上記（１５３）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１７０】
（１５６）ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法であって、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶媒中に混合して、混和物を形成することと、
（ｂ）混和物を還流温度で還流させ、酢酸塩を蒸気相中の酢酸として除去することと、
（ｃ）混和物を冷却して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｄ）ブプレノルフィン遊離塩基を単離することと、を含む、方法。
【０１７１】
（１５７）ステップ（ｄ）の単離が、ステップ（ｃ）の沈殿したブプレノルフィン遊離塩基を濾過することを含む、上記（１５６）に記載の方法。
【０１７２】
（１５８）溶媒が、有機溶媒を含む、上記（１５６）または（１５７）に記載の方法。
【０１７３】
（１５９）有機溶媒が、ヘプタンを含む、上記（１５８）に記載の方法。
【０１７４】
（１６０）上記（１５６）〜（１５９）のいずれか１つに記載の方法から得られる、ブプレノルフィン遊離塩基生成物。
【０１７５】
（１６１）上記（１６０）に記載の生成物と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、医薬組成物。
【０１７６】
（１６２）疼痛、便秘、薬物乱用、嗜癖障害、嘔吐、呼吸抑制、または多幸症の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１６０）に記載の生成物、または上記（１６１）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１７７】
（１６３）疼痛の処置方法であって、それを必要とする動物に、上記（１６０）に記載の生成物、または上記（１６１）に記載の医薬組成物を有効量で投与することを含む、方法。
【０１７８】
４．１  定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【０１７９】
本明細書で使用される「結晶性形態」は、無水の結晶性形態、部分的な結晶性形態、結晶性形態の混合物、水和物の結晶性形態、及び溶媒和化合物の結晶性形態を指す。
【０１８０】
本明細書で使用される「多形体」、「多形形態」、及び関連用語は、同じ分子（複数可）及び／またはイオンから本質的に成る２つ以上の結晶形態を指し、水和物及び溶媒和化合物などの他の固体状態の分子形態を含むが、これらに限定されない。異なる多形体は、結晶格子内の分子及び／もしくはイオンの配置または立体構造の結果として、異なる物理特性、例えば、溶融温度、融解熱、溶解度、溶解特性、及び／または振動スペクトルなどを有し得る。物理特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、及び密度（製剤及び生成物の製造において重要である）、及び溶解速度（生体利用能において重要な要素）などの薬学的パラメータに影響し得る。
【０１８１】
本明細書で使用される「溶媒和化合物」は、結晶性構造内に組み込まれた溶媒の分子をさらに含有する、化合物、分子、原子、イオン、またはそれらの塩の結晶性形態を指す。溶媒和化合物中の溶媒分子は、規則的な配置で存在しても、無秩序な配置で存在してもよい。溶媒和化合物は、化学量論的または非化学量論的のいずれの量の溶媒分子を含んでもよい。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を含む溶媒和化合物は、溶媒和化合物からの溶媒の部分的損失から生じ得る。
【０１８２】
本明細書で使用される「水和物」は、三次元配置における１個以上の水分子をさらに含有する化合物、分子、原子、イオン、またはそれらの塩の結晶性形態を指す。これには、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、もしくは六水和物、または、化合物もしくはその塩当たりの水の比が、必ずしも整数ではないが、例えば０．５〜１０．０の範囲の任意の値である水和物といった、非化学量論的水和物または化学量論的水和物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、水和物は、化合物またはその塩当たりの水の比が１〜８である。いくつかの実施形態では、水和物は、化合物またはその塩当たりの水の比が１〜５である。いくつかの実施形態では、水和物は、化合物またはその塩当たりの水の比が３〜５、例えば、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、または５．０である。
【０１８３】
「無水」、「無水物」、及び関連用語は、水を含まないか、もしくは水を実質的に含まない、化合物、分子、原子、イオン、または塩を指す。いくつかの実施形態では、「無水」または「無水物」は、重量により水が約１．０重量％未満の水含有率を指す。
【０１８４】
本明細書で使用される「混和物」は、組み合わせの相状態（例えば、全体的に液体もしくはスラリー、または同時に液体及び固体）に関わらず、混合物の組み合わされた要素を指す。
【０１８５】
本明細書で使用される「播種」は、再結晶化または結晶化を開始させるために、混和物、例えば溶液に、結晶性材料を添加することを指す。
【０１８６】
本明細書で使用される「逆溶媒」は、化合物が難溶性から不溶性である溶媒または液体を指す。逆溶媒は例えば、可溶化された化合物を溶液から析出（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅ  ｏｕｔ）させるために使用され得る。逆溶媒の一例は、水であり得る（実施例２参照）。
【０１８７】
化合物または組成物に関連して、本明細書で使用される「精製された（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」とは、所与の化合物の純度を意味する。例えば、化合物は、所与の化合物が、組成物の主成分、すなわち調製物の少なくとも５０重量％である場合に、「精製されている」。したがって、「精製された」には、調製物の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９２重量％、少なくとも約９４重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９８．５重量％、少なくとも約９９．０重量％、または少なくとも約９９．５重量％が、対象の化合物であることが包含される。
【０１８８】
化合物または組成物に関して、本明細書で使用される「本質的に純粋な」とは、調製物の少なくとも９８重量％が対象の化合物であることを意味する。いくつかの実施形態では、化合物または組成物は、調製物の少なくとも９９重量％が対象の化合物である場合に、「本質的により純粋」である。
【０１８９】
第１の化合物を含有する第１の化合物または組成物に関して、本明細書で使用される、別の化合物を「本質的に含まない」とは、対象の第１の化合物の量の１重量％以下の量で、他の化合物が存在することを意味する。
【０１９０】
本明細書で使用される「結晶化すること」、「結晶化する」、「結晶化」、及び関連用語は、溶液から沈殿する固体結晶を形成するプロセスを指し、ここで「結晶」は、その構成要素である化合物、塩、または溶媒和化合物が、３つ全ての空間次元に広がる規則的なパターンで配置されている、固体材料を指す。
【０１９１】
本明細書で使用される「沈殿すること」、「沈殿する」、「沈殿」、及び関連用語は、別段の記載がない限り、「結晶化すること」、「結晶化する」、及び「結晶化」を包含する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される沈殿物は、非晶質である。いくつかの実施形態では、沈殿物は、非晶質成分と結晶性成分との混合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される沈殿物は、結晶性である。
【０１９２】
本明細書で使用される「閾値量」、「閾値限界」、及び関連用語は、ＩＣＨガイドラインの最新版において、または米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（「ＦＤＡ」）及び欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）（「ＥＭＡ」）などの規制機関によって提示された、原薬及び剤形中の不純物、具体的には有機不純物の報告、特定、ならびに許容可能な限界を指し、ＦＤＡまたはＥＭＡの研究書の最新版から取得することができる。
【０１９３】
「薬学的に許容可能な」とは、合理的な利益／リスク比に見合った、健全な医学的判断の範囲内において過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、もしくは他の問題の合併症を伴わずにヒトもしくは動物に投与するのに好適な、化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
【０１９４】
本明細書で使用される「塩」は、少なくとも１つのアニオン（例えば、酢酸のアニオン）と、少なくとも１つのカチオン（例えば、ブレンステッド酸（例えば、リン酸）によるブプレノルフィン遊離塩基のプロトン化から生じるブプレノルフィンカチオン）とを含む化合物を指す。塩は、酸と塩基（例えば、ブレンステッド酸とブレンステッド塩基、またはルイス酸とルイス塩基）の中和反応の結果得られ得る。固体形態の塩は、沈殿により生じ得るか、または結晶性構造を有し得る。「塩」という用語は、開示される化合物の全ての塩を包含する。
【０１９５】
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」は、化合物から、または本開示のプロセスによって調製され得る任意の薬学的に許容可能な塩を指し、酸及びブプレノルフィンの窒素基などの塩基性官能基から形成される塩を含む。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩（ｇｌｕｃｏｒｏｎａｔｅ）、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基と、薬学的に許容可能な無機または有機塩基とを有する化合物から調製された塩も含む。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウム、セシウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、及び非置換またはヒドロキシ置換されたモノ、ジ、もしくはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；ピコリン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビス、もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミン）、例えばモノ、ビス、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］−Ｎ−（ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）−アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リジンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、レブリン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、レブリン酸塩、酢酸塩、または硫酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、レブリン酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、ナトリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、カリウム塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、パラ−トルエンスルホン酸塩である。様々な薬学的に許容可能な塩は、本開示におけるガイダンスに従って、または本開示を考慮して多様な既知の方法のいずれかにより、化合物を適切な酸と反応させることによって、調製することができる。
【０１９７】
治療剤に関連して本明細書で使用される「有効量」は、動物に投与される本開示の薬剤または化合物の、治療効果をもたらす量を指す。
【０１９８】
本明細書で使用される「の処置（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び関連用語は、本開示の薬剤または化合物の有効量での投与による、病態またはその症状の寛解、低減、減速、または休止を含む。いくつかの実施形態では、処置することには、病態またはその症状の発症の全体的な頻度を抑制すること、例えば減少させることが含まれる。
【０１９９】
本明細書で使用される「の防止（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ）」、「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、及び関連用語は、本開示の薬剤または化合物の有効量での投与による、病態またはその症状の発症の回避を含む。
【０２００】
本明細書で使用される「障害」は、本明細書で定義される病態を含むが、これらに限定されない。
【０２０１】
本明細書で使用される「動物」は、ヒト、または、伴侶動物もしくは家畜、例えば、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、もしくはモルモットなどの非ヒト動物を含むが、これらに限定されない。一実施形態において、動物はヒトである。
【０２０２】
「Ｃｍａｘ」という用語は、ある投薬間隔中に得られる最大血漿濃度を意味する。
【０２０３】
「生体利用能」という用語は、本開示では、薬物（例えば、ブプレノルフィン）が剤形、例えば単位剤形から吸収される適切な程度と定義される。生体利用能は、「ＡＵＣ」（すなわち、血漿濃度対時間曲線下面積）とも称される。
【０２０４】
「モル当量」という用語は、本開示では、「Ｙ」のモル数に対する「Ｘ」のモル数と定義される。例えば、Ｙに対する５モル当量のＸとは、１モルのＹが使用される場合、５モルのＸが使用されることを示す。Ｙに対する１モル当量のＸとは、１モルのＹが使用される場合、１モルのＸが使用されることを示す。
【０２０５】
「質量当量」という用語は、本開示では、「Ｙ」の質量に対する「Ｘ」の質量と定義される。例えば、Ｙに対して４質量当量のＸとは、１ｇのＹが使用される場合、４ｇのＸが使用されることを示す。Ｙに対して１質量当量のＸとは、１ｋｇのＹが使用される場合、１ｋｇのＸが使用されることを示す。
【０２０６】
本明細書で使用される「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という冠詞は、文脈による別段の明確な指示がない限り、その冠詞に続く用語により指定される、１つまたは１つを超える種を指す。例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｆｏｒｍｕｌａ（１）（式（１）の化合物）」は、式（１）の化合物の１個以上の分子を包含する。
【０２０７】
図示される化学構造と化学名との一致に関して疑義がある場合には、化学構造が優先される。
【０２０８】
明確化を目的に別々の実施形態との関連で記載される本開示の様々な特徴は、本明細書において明確に除外される場合を除いて、単一の実施形態で組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔化を目的として単一の実施形態との関連で記載される本開示の様々な特徴もまた、本明細書において明確に除外される場合を除いて、別々にかつ／または任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。
【０２０９】
４．２  ブプレノルフィン酢酸塩及び対応する水和物
いくつかの態様において、本開示は、ブプレノルフィンの新たな塩を提供する。特に、本開示の新たな塩は、例えば、本明細書の実施例１に開示される、ブプレノルフィンの他の既知の塩と比べて優れた特性及び特徴を示す。特に、本開示は、ブプレノルフィンの酢酸塩を提供する。ブプレノルフィン、すなわち、（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−７−メトキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−９−オールは、式（１）の化学構造を有する。
【化１９】
0006660399.tif 000021
ブプレノルフィンのモノ酢酸塩は、式（１ａ）に示されるように図示することができる。
【化２０】
0006660399.tif 000022
【０２１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、式（１ａ）の酢酸塩の多形体を提供する。いくつかの実施形態では、式（１ａ）の酢酸塩の多形体は、無水物、溶媒和化合物、または水和物とすることができる。
【０２１１】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、酢酸塩の分子１個当たり１〜６個の水分子を含む水和物である。いくつかの実施形態では、式（１ａ）の各酢酸塩は、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の水分子と会合することができる。特定の実施形態では、式（１ａ）の各酢酸塩は、４個の水分子と会合しており、本明細書において四水和物と称され、式（１ｂ）によって図示することができる。
【化２１】
0006660399.tif 000023
【０２１２】
いくつかの実施形態では、水分子に対するブプレノルフィン酢酸塩分子の化学量論は、所与の試料に関する平均または平均値として計算される。例えば、ブプレノルフィン酢酸塩水和物の所与の試料に関して、化学量論によると、ブプレノルフィン酢酸塩分子１個当たり水分子は平均約４個である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩水和物は、ブプレノルフィン酢酸塩分子１個当たり平均で約３．５個、約３．６個、約３．７個、約３．８個、約３．９個、約４．０個、約４．１個、約４．２個、約４．３個、約４．４個、または約４．５個の水分子を有する。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、無水形態である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩の無水物は、水を「実質的に含まない」。水を実質的に含まない調製物は、ブプレノルフィン酢酸塩の分子１個当たり水分子０．４０未満、例えば水分子約０．３０以下、水分子約０．２０以下、水分子約０．１０以下、水分子約０．０５以下、水分子約０．０２以下、または水分子約０．０１以下の平均化学量論を有し得る。いくつかの実施形態では、水を実質的に含まないブプレノルフィン酢酸塩の無水物は、重量により約１．０重量％未満、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．４重量％未満、または約０．２重量％未満の水を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、精製されたブプレノルフィン酢酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、精製されたブプレノルフィン酢酸塩は、調製物の重量の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９２重量％、少なくとも約９４重量％、少なくとも約９６重量％、または少なくとも約９７重量％である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、本明細書で定義される本質的に純粋なブプレノルフィン酢酸塩の形態、例えば、調製物の重量の少なくとも約９８重量％、または別の実施形態では少なくとも約９８．５重量％である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、本明細書で定義される本質的により純粋なブプレノルフィン酢酸塩の形態、例えば、調製物の重量の少なくとも約９９．０重量％、または別の実施形態では少なくとも約９９．５重量％である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩は、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩、例えば結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩の無水物、水和物、または溶媒和化合物などである。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩の水和物であり、この水和物は、酢酸塩の分子１個当たり水分子１個、２個、３個、４個、５個、または６個などの、酢酸塩の分子１個当たりの水分子の数を有し得る。いくつかの実施形態では、結晶性形態は、上記式（１ｂ）に図示される四水和物である。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、表１中のものと実質的に同等の回折角における１つ以上のピークを含む、ＣｕＫα線を使用して得られるＸ線粉末回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする。
【表２】
0006660399.tif 000024
【０２１７】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、６．３８、８．７７、１０．３１、１１．９３、１６．２１、１８．４７、１８．７０、及び１９．４０と実質的に同等の２θ角における１つ以上のピークを含む、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも１６．２１及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、８．７７、１０．３１、または１８．４７におけるピークのうちの少なくとも１つと実質的に同等の２θ角における少なくとも１つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも１６．２１及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、８．７７、１０．３１、または１８．４７におけるピークのうちの少なくとも２つと実質的に同等の２θ角における少なくとも２つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも８．７７、１０．３１、１６．２１、１８．４７、及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含む、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも８．７７、１０．３１、１６．２１、１８．４７、及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、６．３８、１１．９３、または１９．４０におけるピークのうちの少なくとも１つと実質的に同等の２θ角における少なくとも１つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも８．７７、１０．３１、１６．２１、１８．４７、及び１８．７０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含み、かつ、６．３８、１１．９３、または１９．４０におけるピークのうちの少なくとも２つと実質的に同等の２θ角における少なくとも２つのさらなるピークを有する、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、少なくとも６．３８、８．７７、１０．３１、１１．９３、１６．２１、１８．４７、１８．７０、及び１９．４０におけるピークと実質的に同等の２θ角におけるピークを含む、ＣｕＫα線を使用して得られるＸＲＰＤパターンを特徴とする。
【０２１９】
異なる機器及び／または条件により、わずかに異なるＸＲＰＤデータが生成され得ることが理解されよう。例えば、ピークの位置及び／または相対強度が変動し得る。具体的には、ＸＲＰＤピークの強度は、ＸＲＰＤマウント内への結晶性粒子の充填の効果のため、粒子のサイズ及び形状の結果、変動する場合がある。このような充填効果は、当該技術分野で知られており、しばしば「選択配向（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）」効果と称される。試料における選択配向は、様々なＸＲＰＤピークの強度に影響を及ぼし、その結果、一部は、完全にランダムな試料から予想されるものと比較してより強く、その他はより弱くなる。ＸＲＰＤ強度の変動は、異なる粒子のサイズ及び形状が原因で生じ得る。ＸＲＰＤピークの位置が、回折計内に試料が置かれる精確な高さ、及び回折計の零較正に影響されることも、当該技術分野では認識されている。試料の表面平面性も、わずかに影響を与え得る。したがって、提示されるＸＲＰＤデータは、絶対値とは見なされないものとする。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、ＣｕＫα線を使用して得られる、図４に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを特徴とする。第１のピークが第２のピークの±０．２°以内の°２θ角を有する場合、第１のＸＲＰＤピークは、第２のＸＲＰＤピークと同じ°２θ角を有する、すなわちそれと実質的に同等であると見なされる。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）遷移プロファイルを特徴とする。ＤＳＣは、約１０℃／分の典型的な加熱速度（すなわち、温度変化）で、試料からの熱流を温度の関数として測定する。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約５０℃〜約１８０℃、または約５０℃〜約１４０℃、または約８０℃〜約１３０℃、または約９０℃〜約１３０℃、または約９０℃〜約１２０℃、または約９５℃〜約１１５℃における少なくとも１つのピーク位置を有する遷移を特徴とする。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約２１７℃〜約２２５℃、または約２１８℃〜約２２３℃、または約２１９℃〜約２２３℃におけるピーク位置を有する遷移を特徴とする。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約５０℃〜約１８０℃、または約５０℃〜約１４０℃、または約８０℃〜約１３０℃、または約９０℃〜約１３０℃、または約９０℃〜約１２０℃、または約９５℃〜約１１５℃における少なくとも１つのピーク位置を有する遷移と、約２１０℃〜約２２５℃、または約２１７℃〜約２２５℃、または約２１８℃〜約２２３℃、または約２１９℃〜約２２３℃におけるピーク位置を有する別の遷移とを特徴とする。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、以上で考察したように、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計により測定した場合に、約５０℃〜約１８０℃におけるピーク位置を有する少なくとも１つのピークを有する第１の遷移領域（領域１）と、約２１０℃〜約２２５℃におけるピーク位置を有するピークを有する第２の遷移領域（領域２）とを特徴とする。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計によって測定した場合に、図５に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１０℃／分の加熱速度で熱流示差走査熱量計によって測定した場合に、図６に示されるＤＳＣプロファイルと実質的に同じＤＳＣプロファイルを特徴とする。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約７．０〜約８．０の、第２の遷移領域（領域２）分に対する第１の遷移領域（領域１）、すなわち領域１／領域２の積分（曲線下面積）比を特徴とする。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩の領域１／領域２の概算積分比は、約７．１〜約７．９である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩の領域１／領域２の概算積分比は、約７．１〜約７．７である。いくつかの実施形態では、遷移領域の積分値は、第１の遷移領域（領域１）については約３５℃〜約１８０℃の温度範囲にわたって、かつ第２の遷移領域（領域２）については約２０３℃〜約２３３℃の温度範囲にわたって決定される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定により測定した場合に、約１１．１重量％〜約１３．０重量％、または約１１．５重量％〜約１２．６重量％、または約１１．８重量％〜約１２．５重量％、または約１２．０重量％〜約１２．３重量％の水含有率を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、約１２．３重量％、約１２．２５重量％、または約１２．０重量％の水含有率を特徴とする。いくつかの実施形態では、前述の水含有率は、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物、すなわち、式（１ｂ）の化合物に関するものである。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、以下のうちの１つ以上を特徴とする：
（１）表１に示されるＸＲＰＤピーク２θのうちの少なくとも１つ、
（２）図４と実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（３）図５または図６と実質的に同様のＤＳＣプロファイル、
（４）約７．０〜約８．０の遷移領域１／領域２のＤＳＣ積分比、及び
（５）約１１．１重量％〜約１３．０重量％の水含有率。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、上記の特徴（１）〜（５）のうちの２つ、３つ、４つ、または全てを特徴とする。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、本明細書中以下の表４に提示される結晶特徴決定データに記載されるものなどの単斜晶として特徴付けられる。いくつかの実施形態では、結晶性形態は、単斜空間群Ｐ２１を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶性形態は、ａ＝１０．５±０．５Å、ｂ＝１０．９±０．５Å、及びｃ＝１４．４±０．５Åの単位格子パラメータを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態は、ａ＝１０．５２±０．０５Å、ｂ＝１０．９２±０．０５Å、及びｃ＝１４．４４±０．０５Åの単位格子パラメータを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、ａ＝１０．５±０．５Å、ｂ＝１０．９±０．５Å、及びｃ＝１４．４±０．５Åの単位格子パラメータを有する空間群Ｐ２１の単斜晶である。いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、ａ＝１０．５２±０．０５Å、ｂ＝１０．９２±０．０５Å、及びｃ＝１４．４４±０．０５Åの単位格子パラメータを有する空間群Ｐ２１の単斜晶である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩は、表５に記載のものと同じまたは同等の分率原子座標（×１０４）と、同等の等方性転位（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）パラメータ（Å２×１０３）とを有する。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、高い安定性を示す。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、長期安定性条件（すなわち、６５％の相対湿度で２５℃）下で、約９５．０面積％以上の純度、約９６．０面積％以上の純度、約９７．０面積％以上の純度、約９８．０面積％以上の純度、約９８．５面積％以上の純度、約９９．０面積％以上の純度、約９９．１面積％以上の純度、約９９．２面積％以上の純度、約９９．３面積％以上の純度、約９９．４面積％以上の純度、約９９．５面積％以上の純度、約９９．６面積％以上の純度、約９９．７面積％以上の純度、約９９．８面積％以上の純度、または約９９．９面積％以上の純度を保持する。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、加速安定性条件（すなわち、７５％の相対湿度で４０℃）下で、約９５．０面積％以上の純度、約９６．０面積％以上の純度、約９７．０面積％以上の純度、約９８．０面積％以上の純度、約９８．５面積％以上の純度、約９９．０面積％以上の純度、約９９．１面積％以上の純度、約９９．２面積％以上の純度、約９９．３面積％以上の純度、約９９．４面積％以上の純度、約９９．５面積％以上の純度、約９９．６面積％以上の純度、約９９．７面積％以上の純度、約９９．８面積％以上の純度、または約９９．９面積％以上の純度を保持する（安定性試験条件下における不純物の面積％の決定方法については、以下の実施例７を参照されたい）。一般に、水分による影響を受けていないと見なされるには、ＩＣＨ  ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓならびにＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ及びＥＭＡ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓの要件では、薬物化合物は、６か月の最小期間にわたって７５％ＲＨ±５％（「ＲＨ」＝相対湿度）で４０℃±２℃の加速貯蔵条件下で安定であり、かつ６０％ＲＨ±５％で２５℃±２℃または６５％ＲＨ±５％で３０℃±２℃の長期（すなわち、１２か月の最小期間にわたる）貯蔵条件下で安定でなければならない。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、高い光安定性を示す。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、連続的なＵＶ光、例えば、２１．９Ｗ／ｍ２のＴＬ  ２０Ｗ／１２ＲＳ  ＵＶ電球（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ）からのＵＶ光に、最長３か月にわたって曝露されたときに、約９９．０面積％以上の純度、約９９．１面積％以上の純度、約９９．２面積％以上の純度、約９９．３面積％以上の純度、約９９．４面積％以上の純度、約９９．５面積％以上の純度、約９９．６面積％以上の純度、約９９．７面積％以上の純度、約９９．８面積％以上の純度、または約９９．９面積％以上の純度を保持する。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩及びその多形形態は、可視光、例えば、２７ＫルクスのＦ２４Ｔ１２／ＣＷ／ＨＯ蛍光電球（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ）からの可視光に、最長３か月にわたって曝露されたときに、約９９．０面積％以上の純度、約９９．１面積％以上の純度、約９９．２面積％以上の純度、約９９．３面積％以上の純度、約９９．４面積％以上の純度、約９９．５面積％以上の純度、約９９．６面積％以上の純度、約９９．７面積％以上の純度、約９９．８面積％以上の純度、または約９９．９面積％以上の純度を保持する。
【０２３４】
本開示のブプレノルフィン酢酸塩中に存在するかまたは不在である不純物の同一性は、そのブプレノルフィン酢酸塩から調製されたブプレノルフィン遊離塩基中に存在するかまたは不在である不純物の同一性と同じであることが発見された。例えば、式（１２）の化合物（節４．３参照）が本開示のブプレノルフィン酢酸塩中に存在するが、式（１８）の化合物（節４．３参照）がそこに存在しない場合、式（１２）の化合物は、そのブプレノルフィン酢酸塩から調製されたブプレノルフィン遊離塩基中に存在するが、式（１８）の化合物は、そこに存在しないことになる。また、本開示のブプレノルフィン酢酸塩中に存在する各不純物の量が、そのブプレノルフィン酢酸塩から調製されたブプレノルフィン遊離塩基中に存在するその不純物の量とほぼ同じであることも発見された。例えば、０．０８０％の式（１２）の化合物が本開示のブプレノルフィン酢酸塩中に存在する場合、約０．０８０％（±２０％、すなわち、約０．０６４％〜約０．０９６％）の式（１２）の化合物が、そのブプレノルフィン酢酸塩から調製されたブプレノルフィン遊離塩基中に存在することになる。したがって、本開示のブプレノルフィン酢酸塩中の不純物（複数可）の同一性及び量の特徴決定は、概して、そのブプレノルフィン酢酸塩から調製されたブプレノルフィン遊離塩基の不純物の特徴決定も提供し、その逆も同様である。
【０２３５】
４．３  ブプレノルフィン酢酸塩の調製方法、及び本方法により作製されたブプレノルフィン酢酸塩
別の態様では、本開示は、高度に純粋なブプレノルフィン酢酸塩の調製方法を提供する。本開示の驚くべき発見において、本明細書中以下に記載される手順で調製されたブプレノルフィンの酢酸塩は、中間体をもたらし、これを介して、非常に高度に純粋なブプレノルフィンを比較的穏やかな条件下において非常に高い収率で得ることができる。このブプレノルフィンは、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、本質的に純粋である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、本質的により純粋である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩は、不純物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩の調製方法は、
（ａ）ブプレノルフィン遊離塩基を、酢酸を含む溶液に溶解容器内で接触させて、混和物を形成するステップであって、混和物が約４０℃〜約８０℃の温度にある、ステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で生成された前記混和物に薬剤を添加して、ブプレノルフィンの酢酸塩を沈殿させるステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で沈殿したブプレノルフィンの酢酸塩を単離するステップと、を含む。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）において、ブプレノルフィン遊離塩基は、ブプレノルフィン遊離塩基の出発質量に対して約２．０質量当量〜約６．０質量当量、または約３．０質量当量〜約５．０質量当量、または約３．５質量当量〜約４．５質量当量の酢酸溶液と接触する。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）で使用される酢酸溶液は、酢酸水溶液である。酢酸水溶液は、少なくとも、化学量論的に、ブプレノルフィン遊離塩基出発材料の全ての酢酸塩を形成するのに十分な濃度の酢酸を含有する。いくつかの実施形態では、水溶液中の酢酸は、水溶液の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％、または約４５重量％〜約６０重量％、または約４５重量％〜約５５重量％、または約４７重量％〜約５５重量％、または約４９重量％〜約５３重量％で存在する。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）において、溶解容器に供給される酢酸溶液は、約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の温度にある。いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）において、酢酸溶液は、酢酸水溶液であり、かつ、溶解容器に供給されるときに約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の温度にある。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本方法のステップ（ａ）において、混和物は、ある期間にわたって約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の温度にあり、その結果、ブプレノルフィン遊離塩基の少なくとも大部分が溶解している。いくつかの実施形態では、混和物が、規定の温度範囲内の温度まで加熱されるか、またはいくつかの実施形態では、規定の温度範囲内の温度の溶液がブプレノルフィン遊離塩基に添加されて、混和物が形成される。溶解しているブプレノルフィン遊離塩基の大部分に関連して、一実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基の少なくとも約３０重量％が溶解したときに、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している。他の実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、または少なくとも約７５重量％が溶解したときに、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している。「ブプレノルフィン遊離塩基の大部分が溶解している」場合に対応する量は、得られるブプレノルフィン酢酸塩の収率から、次のように決定することができる。さらに多い量のブプレノルフィン遊離塩基の添加に際し、ブプレノルフィン酢酸塩の決定された収率が比較的一定（５％以内）である場合、ブプレノルフィン遊離塩基の大部分は、このさらに多い量のブプレノルフィン遊離塩基の添加前に溶解している。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混和物は、ブプレノルフィン遊離塩基の溶解を加速するように撹拌される。混和物の撹拌は、攪拌、超音波処理、または振盪を含む多様な技術によって達成され得る。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混和物は、任意選択により、例えば濾過装置を使用することによって、ステップ（ｂ）に従って濾過され得る。濾過は、約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５５℃〜約６５℃の温度を含む好適な温度の濾過装置で行うことができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、濾過装置に加えられるステップ（ａ）の混和物は、約４０℃〜約８０℃の温度、または約４５℃〜約７５℃の温度にある。いくつかの実施形態では、酢酸溶液の追加体積が、溶解容器及び濾過装置をすすぐために使用される。この酢酸溶液の追加体積は、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．１質量当量〜約２．０質量当量、または約０．１質量当量〜約１．１質量当量、または約０．２質量当量〜約１．５質量当量、または約０．５質量当量〜約１．１質量当量、または約０．５質量当量〜約１．０質量当量、または約０．３質量当量〜約０．５質量当量とすることができる。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、酢酸溶液の追加体積は、酢酸水溶液である。いくつかの実施形態では、酢酸の水溶液は、水溶液の重量に対して約４０重量％〜約７０重量％、または約４５重量％〜約６０重量％、または約４５重量％〜約５５重量％、または約４７重量％〜約５５重量％、または約４９重量％〜約５３重量％の量の酢酸を有することができる。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、前述の方法及びそれらの変化形態のいずれかのステップ（ｃ）において、ステップ（ｃ）の薬剤は、逆溶媒、種晶、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の薬剤は、逆溶媒を含む。ブプレノルフィンの酢酸塩の沈殿を開始し、所望の特徴、例えば、低減した生成物の不純物レベルを有する生成物を得るために好適な、任意の逆溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、逆溶媒は、水を含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．２質量当量〜約８．０質量当量、または約０．５質量当量〜約４．０質量当量、または約０．５質量当量〜約２．０質量当量、または約０．５質量当量〜約１．０質量当量、または約０．６質量当量〜約０．９質量当量、または約０．７質量当量〜約０．８質量当量の逆溶媒が、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に添加される。概して、逆溶媒は、ブプレノルフィンの酢酸塩の沈殿を達成するのに十分な温度で添加される。いくつかの実施形態では、逆溶媒は、上記のステップ（ａ）もしくはステップ（ｂ）の混和物の温度の約１０℃以内、または約５℃以内、具体的には約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５０℃〜約６５℃、または約５５℃〜約６５℃で添加される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、逆溶媒は、約０．５時間〜約３．０時間、または約０．５時間〜約２．５時間、または約１．０時間〜約２．０時間にわたって添加される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、逆溶媒は、単回で添加される。他の実施形態では、逆溶媒は、複数の分量で、すなわち、少量に分けて添加される。例えば、逆溶媒は、ステップ（ｃ）全体にわたって、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、またはそれを超えて別個に添加され得る。各分量中の逆溶媒の個々の量は、同じであっても異なっていてもよい。逆溶媒の分量は、ステップ（ｃ）中、明確に定義された間隔で添加することができる。例えば、逆溶媒の個々の分量は、ステップ（ｃ）が進行するにつれて、約０．１時間〜４．０時間毎、または約０．５時間毎に添加することができる。あるいは、逆溶媒の個々の分量は、ブプレノルフィン酢酸塩の形成速度が減少するステップ（ｃ）中の時点で添加してもよい。
【０２４６】
他の実施形態では、逆溶媒は、ステップ（ｃ）中、連続的に添加される。別の実施形態では、連続添加は、添加漏斗から逆溶媒を混和物中にゆっくりと滴下することによって達成される。別の実施形態では、連続添加は、機械駆動式プランジャーを備えた皮下シリンジを逆溶媒で充填し、皮下針を介してこの逆溶媒を混和物中に添加することによって達成される。別の実施形態では、連続添加は、機械式ポンプを用いて逆溶媒を混和物中に添加することによって達成される。
【０２４７】
逆溶媒を少量ずつかつ連続して添加する方法は、当該技術分野で知られている。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第２，１９１，７８６号、同第２，５８３，４２０号、同第３，３５５，４８６号、同第３，７４９，６４６号、同第４，２１７，７８７号、同第６４８６，６９２号、及び同第６，９９４，８２７号は、１つの試薬が混和物に漸増的に添加される容器を開示する。漸増的添加は、全逆溶媒を同時に容器内に添加することとは対照的に、有限の期間にわたって計り入れること（ｍｅｔｅｒｉｎｇ−ｉｎ）として、当該技術分野で知られている。漸増的添加という用語は、連続流を使用した添加、可変流を使用した添加、別々の分量を使用した断続的な添加、及び他の関連方法を含む。米国特許第４，２１７，２８７号（カラム２、５６〜６２行）を参照されたい。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）の薬剤は、種晶を含む。特に、種晶は、ブプレノルフィン酢酸塩を含む。種晶は、混和物中に、ブプレノルフィン酢酸塩の溶液からの沈殿を開始させるのに十分な量で添加することができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．１重量％〜約１０重量％、または約０．１重量％〜約９重量％、または約０．１重量％〜約８重量％、または約０．１重量％〜約７重量％、または約０．１重量％〜約６重量％、または約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約４重量％、または約０．１重量％〜約３重量％、または約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％、または約０．２重量％〜約０．８重量％、または約０．３重量％〜約０．７重量％、または約０．４重量％〜約０．６重量％、または約０．２重量％〜約０．５重量％の種晶が、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に添加される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．２重量％〜約９重量％、または約０．５重量％〜約９重量％、または約１重量％〜約５重量％、または約２重量％〜約４重量％の種晶が、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に添加される。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、種晶は、酢酸塩の沈殿を開始する好適な温度で添加される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物は、種晶が添加されるとき、約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５０℃〜約６５℃、または約５３℃〜約６３℃、または約５６℃〜約６３℃、または約５８℃〜約６２℃、または約５９℃〜約６１℃の温度にある。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ブプレノルフィン酢酸塩を沈殿させるための薬剤は、逆溶媒と種晶との両方の組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、第１の量の逆溶媒が、種晶の添加の前、後、またはそれと同時に添加される。これにはさらに、任意選択により、第２の量の逆溶媒の添加が続いてもよい。いくつかの実施形態では、逆溶媒の第１の量は、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．２質量当量〜約２．０質量当量、または約０．３５質量当量〜約０．８０質量当量、または約０．５質量当量〜約１．０質量当量、または約０．６質量当量〜約０．９質量当量、または約０．６５質量当量〜約０．７５質量当量である。いくつかの実施形態では、種晶が逆溶媒と組み合わせて使用されるとき、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．１重量％〜約１０重量％、または約０．１重量％〜約９重量％、または約０．１重量％〜約８重量％、または約０．１重量％〜約７重量％、または約０．１重量％〜約６重量％、または約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約４重量％、または約０．１重量％〜約３重量％、または約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％、または約０．２重量％〜約０．８重量％、または約０．３重量％〜約０．７重量％、または約０．４重量％〜約０．６重量％、または約０．２重量％〜約０．５重量％の種晶が添加される。いくつかの実施形態では、逆溶媒の第２の任意選択による量は、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約１．０質量当量〜約８．０質量当量、または約１．０質量当量〜約６．５質量当量、または約４．０質量当量〜約６．５質量当量、または約５．０質量当量〜約６．５質量当量、または約５．６質量当量〜約６．１質量当量、または約５．７５質量当量〜約６．００質量当量、または約５．８質量当量〜約６．０質量当量である。いくつかの実施形態では、第２の任意選択による量の逆溶媒の添加中の混和物の温度は、ステップ（ａ）における混和物の温度とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、第２の任意選択による量の逆溶媒の添加中の混和物の温度は、ステップ（ａ）における混和物の温度とは異なる。いくつかの実施形態では、第２の任意選択による量の逆溶媒の添加中の混和物の温度は、第１の量の逆溶媒の添加中の混和物の温度とほぼ同じである。いくつかの実施形態では、第２の任意選択による量の逆溶媒の添加中の混和物の温度は、第１の量の逆溶媒の添加中の混和物の温度とは異なる。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、種晶を用いて沈殿を開始させるとき、混和物は、最長４８時間、最長３６時間、最長２４時間、最長１２時間、最長６時間、最長５時間、最長４時間、最長３時間、最長２時間、最長１時間、または最長０．５時間にわたって、種が添加されるときの混和物の温度に保たれ得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれについても、本方法は、薬剤を添加した後、かつステップ（ｄ）においてブプレノルフィンの酢酸塩を単離する前に、ステップ（ｃ）の混和物を、約３０℃以下、約２５℃以下、約２０℃以下、約１５℃以下、または約１０℃以下の温度に冷却することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、溶液は、約５℃〜約３０℃、または約５℃〜約２５℃、または約５℃〜約２０℃、または約１０℃〜約２０℃の温度に冷却される。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれについても、本方法は、ステップ（ｃ）の沈殿の後だがステップ（ｄ）における単離の前に、混和物に共溶媒を添加することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば、生成物の不純物レベルを低減させるため、または、処理するため、例えば、発泡を低減させるために、生成物の望ましい特性を提供するかまたはそれを向上させる、任意の共溶媒を使用することができる。いくつかの実施形態では、共溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（「ＩＰＡ」）、及びそれらの組み合わせから選択される、アルコールである。いくつかの実施形態では、共溶媒はＩＰＡである。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、添加される共溶媒の量は、ステップ（ａ）における遊離塩基の出発質量に対して約０．６質量当量〜約０．８質量当量、または約０．７５質量当量〜約０．６５質量当量、または約０．７３質量当量〜約０．６７質量当量である。いくつかの実施形態では、添加されている共溶媒の温度は、約５０℃〜約７０℃、または約５２℃〜約６８℃、または約５５℃〜約６５℃である。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、共溶媒の添加後、かつステップ（ｄ）においてブプレノルフィンの酢酸塩を単離する前に、本方法は、混和物を、約３０℃以下、約２５℃以下、約２０℃以下、約１５℃以下、または約１０℃以下の温度に冷却することをさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、溶液は、約５℃〜約３０℃、または約５℃〜約２５℃、または約５℃〜約２０℃、または約１０℃〜約２０℃の温度に冷却される。いくつかの実施形態では、冷却速度は、約１℃／時間〜約２０℃／時間、または約４℃／時間〜約１５℃／時間、または約５℃／時間〜約１２℃／時間、または約６℃／時間〜約１０℃／時間である。
【０２５６】
ステップ（ｃ）におけるブプレノルフィン酢酸塩の沈殿後、本方法は、ブプレノルフィン酢酸塩を単離させるステップ（ｄ）をさらに含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）における単離は、濾過、遠心分離、倍散、またはデカンテーションによって遂行される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本方法は、ステップ（ｄ）から得られたブプレノルフィン酢酸塩を、スラリー化溶液を使用してスラリー化することをさらに含む。いくつかの実施形態では、スラリー化溶液は、ＩＰＡなどのアルコール、または水とアルコール、例えば水とＩＰＡなどを含む。このスラリーを濾過して、ブプレノルフィン酢酸塩の調製物をもたらすことができる。
【０２５８】
上記に詳解したように、上述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン酢酸塩、及びその多形形態は、不純物を本質的に含まず、したがって、いくつかの実施形態では、本質的に純粋なブプレノルフィン酢酸塩をもたらす。ブプレノルフィンの合成中に生成される一部の不純物は、ブプレノルフィンと同様の化学特性を有するが、これは、最終生成物の精製を困難にする傾向がある。上に述べたように、ブプレノルフィン酢酸塩、特に本明細書に開示される方法によって調製されたブプレノルフィン酢酸塩は、より低いレベルの不純物を有し、いくつかの実施形態では、不純物を本質的に含まないことが発見された。理論に束縛されるものではないが、不純物の低減は、結晶性ブプレノルフィン酢酸塩の沈殿中に起こると考えられ、望ましくない不純物は、ブプレノルフィン酢酸塩の単離後、ステップ（ｃ）の混和物溶液中に残ると考えられる。したがって、別の態様において、本開示は、本明細書に記載の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン酢酸塩、具体的には式（１ｂ）の化合物を提供し、これらはそれぞれ、有利に改善された不純物プロファイルを有する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１０）の化合物により表される不純物、
【化２２】
0006660399.tif 000025
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１１）の化合物により表される不純物、
【化２３】
0006660399.tif 000026
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１２）の化合物により表される不純物、
【化２４】
0006660399.tif 000027
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１３）の化合物により表される不純物、
【化２５】
0006660399.tif 000028
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１４）の化合物により表される不純物、
【化２６】
0006660399.tif 000029
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１５）の化合物により表される不純物、
【化２７】
0006660399.tif 000030
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１６）の化合物により表される不純物、
【化２８】
0006660399.tif 000031
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１７）の化合物により表される不純物、
【化２９】
0006660399.tif 000032
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１８）の化合物により表される不純物、
【化３０】
0006660399.tif 000033
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６８】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、式（１９）の化合物により表される不純物、
【化３１】
0006660399.tif 000034
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、不純物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルを含む、不純物の総量は、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２０重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１０重量％以下である。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン酢酸塩調製物は、その無水物、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態を含め、不純物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、及び（１９）の化合物の不純物を合わせたレベルを含む、不純物の総量は、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２０重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１０重量％以下である。
【０２７１】
４．４  ブプレノルフィン遊離塩基、ブプレノルフィン塩、及びそれらの調製方法
上記に詳解したように、本ブプレノルフィン酢酸塩、ならびにその溶媒和化合物、水和物、無水物、及び結晶性形態は、ブプレノルフィンの現行の調製物中に存在する不純物の分離を可能にし、したがって、純度が上昇したブプレノルフィンの遊離塩基及び他の塩形態を含む、ブプレノルフィンを調製するための合成中間体を提供する。本開示の方法を使用することにより、不純物を本質的に含まないブプレノルフィンを、その遊離塩基、塩形態、溶媒和化合物、水和物、無水物、及び結晶性形態を含め、調製することができる。
【０２７２】
したがって、さらなる態様において、本開示は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製方法を提供し、本方法は、ブプレノルフィンの酢酸塩を、酢酸対イオンを除去するのに十分な条件下で処理し、それによりブプレノルフィン遊離塩基（及び酢酸）をもたらすことを含む。いくつかの実施形態では、この処理ステップは、本質的に純粋なブプレノルフィン遊離塩基をもたらすのに十分に酢酸対イオンを除去する。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基調製物中に残る酢酸の量は、約０．１０重量％未満、約０．０９重量％未満、約０．０８重量％未満、約０．０７重量％未満、約０．０６重量％未満、または約０．０５重量％未満である。
【０２７３】
ブプレノルフィンの酢酸塩から、例えばブプレノルフィン酢酸塩四水和物から、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するための第１の方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液及び塩基性材料と接触させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）ブプレノルフィン遊離塩基をもたらすように、ステップ（ａ）の混和物を約２０℃〜約９０℃の温度で撹拌するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）のブプレノルフィン遊離塩基を単離するステップと、
（ｄ）任意選択により、ステップ（ａ）〜（ｃ）を１回以上繰り返すステップと、を含む。
【０２７４】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第１の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）において、ブプレノルフィンの酢酸塩は、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して少なくともほぼ同じ質量（すなわち、約１質量当量）の溶液と接触する。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）において、ブプレノルフィンの酢酸塩は、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して約１．０質量当量〜約６．０質量当量、または約２．０質量当量〜約５．０質量当量、または約２．０質量当量〜約４．０質量当量、または約３．０質量当量〜約４．０質量当量の溶液と接触する。ブプレノルフィンの酢酸塩は、溶液中に少なくとも部分的に溶解するが、ブプレノルフィン遊離塩基は、その中で比較的不溶性であり、沈殿し得る。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の溶液は、水及びアルコールを含む。いくつかの実施形態では、水及びアルコールの溶液は、水中約３０重量％〜約７０重量％のアルコール、または水中約４０重量％〜約６０重量％のアルコール、または水中約５０重量％〜約６０重量％のアルコールを含む。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、アルコールはＩＰＡである。いくつかの実施形態では、水及びアルコールの溶液は、水中約３０重量％〜約７０重量％のＩＰＡ、または水中約４０重量％〜約６０重量％のＩＰＡ、または水中約５０重量％〜約６０重量％のＩＰＡを含む。
【０２７５】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第１の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）で使用される塩基性材料は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製に好適な任意の塩基とすることができる。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物、リン酸塩、ホウ酸塩（例えばホウ砂など）、酸化物（例えばＣａＯなど）、シアン化物（例えばＫＣＮなど）、ケイ酸塩（例えばメタケイ酸ナトリウム）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン）など、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化物を含む。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化アンモニウムを含む。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水性水酸化アンモニウムである。
【０２７６】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発モルに対して約０．５モル当量〜約２０モル当量、または約１モル当量〜約２０モル当量、または約１モル当量〜約１０モル当量の塩基性材料と接触する。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、混和物の撹拌は、混和物の振盪、攪拌、または超音波処理などの、任意の適切な方法によって行うことができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、混和物は、酢酸対イオンを除去するのに十分な時間にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混和物は、ステップ（ｂ）において、約１時間〜約３６時間、または約１時間〜約２４時間、または約２時間〜約２０時間、または約２時間〜約８時間、または約３時間〜約７時間、または約４時間〜約６時間撹拌される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｂ）において、混和物は、約２５℃〜約９０℃、または約２５℃〜約６０℃、または約３０℃〜約４５℃の温度で撹拌される。
【０２７８】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第１の方法では、ステップ（ｂ）で形成された遊離塩基は、ステップ（ｃ）において、例えば沈殿により単離される。ブプレノルフィン遊離塩基を単離するための任意の好適な方法を使用することができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）における単離は、単離された沈殿物を得るための濾過または遠心分離によって遂行される。
【０２７９】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するための方法は、任意選択により、ステップ（ｄ）、すなわち、ステップ（ａ）〜（ｃ）を１回以上繰り返すことをさらに含む。ステップ（ｄ）のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）〜（ｃ）は、１回、２回、３回、または少なくとも３回繰り返される。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）で単離された遊離塩基は、その後処理されてもよい。したがって、いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するための方法は、ステップ（ｃ）の単離された固体生成物を、スラリー化溶液でスラリー化するステップをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態では、スラリー化溶液は、水とアルコールとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、スラリー化溶液は、水中のＩＰＡを含み、ここでアルコールは、約５重量％〜約４０重量％、または約５重量％〜約３０重量％、または約１０重量％〜約３０重量％で存在する。遊離塩基は次に、例えば濾過または遠心分離などによって、スラリーから単離され得る。いくつかの実施形態では、スラリー化温度は、約５℃〜約４０℃、または約１０℃〜約３５℃、または約１５℃〜約３５℃である。
【０２８１】
この第１の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの最終的な遊離塩基調製物中の酢酸は、第１の方法が実施された後に、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満で存在する。
【０２８２】
別の態様では、本開示は、第１の方法によって、または上述したその任意の変化形態によって調製されたブプレノルフィン遊離塩基を提供する。いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、不純物を本質的に含まない。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３２】
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【０２８４】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３３】
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【０２８５】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３４】
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【０２８６】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３５】
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【０２８７】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３６】
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【０２８８】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３７】
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【０２８９】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィンの遊離塩基調製物に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０２９０】
いくつかの実施形態では、第１の方法により調製されたブプレノルフィンの遊離塩基調製物に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていないあらゆる他の不純物（複数可）を合わせたレベルは、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０２９１】
あるいは、ブプレノルフィン遊離塩基は、例えば加熱、およそ大気圧下での蒸発、低大気圧下での蒸発、またはそれらの任意の組み合わせなどによる方法によって、酢酸対イオンを除去することにより、ブプレノルフィンの酢酸塩から調製することができる。
【０２９２】
したがって、ブプレノルフィンの酢酸塩から、例えばブプレノルフィン酢酸塩四水和物から、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するための第２の方法は、ブプレノルフィンの酢酸塩を、酢酸及び水を除去するのに十分な圧力、温度、及び時間で処理し、それによりブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことを含む。いくつかの実施形態では、この処理は、酢酸及び水を除去するのに十分な期間にわたって、少なくとも約３０℃の温度におけるものである。いくつかの実施形態では、かかる処理は、少なくとも１時間にわたって行われる。
【０２９３】
この第２の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、低大気圧下で、例えば、約５０トル〜約２５０トル、または約７５トル〜約２２５トル、または約１００トル〜約２００トル、または約１２５トル〜約１７５トルの圧力で処理される。いくつかの実施形態では、かかる処理は、約１５０トルで行われる。
【０２９４】
この第２の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、およそ大気圧下で、例えば、約６２０トル〜約７８０トル、または約６７０トル〜約７８０トル、または約７００トル〜約７８０トル、または約７４０トル〜約７８０トル、または約７５０トル〜約７７０トル、または約７５５トル〜約７６５トルの圧力で処理される。いくつかの実施形態では、かかる処理は、約７６０トルの大気圧で行われる。
【０２９５】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第２の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、少なくとも約４５℃、少なくとも約５０℃、または少なくとも約６５℃の温度で処理される。ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第２の方法のいくつかの実施形態では、処理温度は、約５０℃〜約１１０℃、または約５０℃〜約１０５℃、または約６０℃〜約１００℃、または約６５℃〜約１００℃である。
【０２９６】
この第２の方法のいくつかの実施形態では、処理温度での加熱は、少なくとも約５時間、少なくとも約６時間、少なくとも約７時間、少なくとも約９時間、少なくとも約１０時間、少なくとも約１２時間にわたって持続するか、または、本質的に純粋なブプレノルフィン遊離塩基を形成するのに十分長く持続する。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第２の方法は、遊離塩基をスラリー化溶液でスラリー化し、そこから遊離塩基を濾過することをさらに含む。いくつかの実施形態では、スラリー化溶液は、第１の方法に関して上記に開示したように、水及びアルコールを含む。
【０２９８】
この第２の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの最終的な遊離塩基調製物中の酢酸は、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満で存在する。
【０２９９】
別の態様では、本開示は、第２の方法によって、または上述したその任意の変化形態によって調製された、ブプレノルフィン遊離塩基を提供する。いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、不純物を本質的に含まない。
【０３００】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０４】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３０６】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、第２の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていない任意の他の不純物（複数可）を合わせたレベルは、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３０８】
ブプレノルフィンの酢酸塩から、例えばブプレノルフィン酢酸塩四水和物から、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するための第３の方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶液中に溶解させて、混和物を形成するステップと、
（ｂ）任意選択により、ステップ（ａ）の混和物を濾過するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）の混和物に塩基性材料を添加して、第２の混和物を形成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された第２の混和物に逆溶媒を添加して、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の沈殿物を単離するステップと、を含む。
【０３０９】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混和物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、アルコールを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールから選択されるアルコールを含む。いくつかの実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、及びイソプロピルアルコールから選択される。いくつかの実施形態では、アルコールはＩＰＡである。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの酢酸塩は、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発質量に対して少なくとも約３．０質量当量の溶液と接触する。
【０３１０】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）において、混和物は、約２０℃〜約９０℃の温度にある。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）において、混和物は、少なくとも約２０℃、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、または少なくとも約６０℃の温度にある。混和物は、様々な方法によって、例えば混和物を加熱すること、または規定の温度範囲内の温度における溶液を使用することなどによって、規定の温度範囲内の温度にすることができる。いくつかの実施形態では、混和物は、ブプレノルフィン酢酸塩の実質的に全てが溶液中に溶解するまで混合される。
【０３１１】
この第３の方法の一実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩の少なくとも約８０．０重量％、少なくとも約８５．０重量％、少なくとも約９０．０重量％、少なくとも約９５．０重量％、少なくとも約９８．０重量％、少なくとも約９９．０重量％、少なくとも約９９．５重量％、少なくとも約９９．８重量％、または少なくとも約９９．９重量％が溶解しているときに、ブプレノルフィン酢酸塩の実質的に全てが溶解している。
【０３１２】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ａ）の混和物は、ステップ（ｂ）で濾過される。濾過ステップ（ｂ）は、溶解していない固体を除去する。
【０３１３】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）において、ステップ（ａ）におけるブプレノルフィンの酢酸塩の出発モル数に対して約１．０モル当量〜約２０．０モル当量、または約１．０モル当量〜約５．０モル当量、または約１．０モル当量〜約２．０モル当量、または約１．０モル当量〜約１．２モル当量の塩基性材料が、ステップ（ａ）または（ｂ）で生成された混和物に添加される。
【０３１４】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｃ）で使用される塩基性材料は、ブプレノルフィン遊離塩基の調製に好適な任意の塩基とすることができる。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化物、炭酸塩、アルコキシド、水素化物、リン酸塩、ホウ酸塩（例えばホウ砂など）、酸化物（例えばＣａＯなど）、シアン化物（例えばＫＣＮなど）、ケイ酸塩（例えばメタケイ酸ナトリウム）、アミン（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン）など、及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化物を含む。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水酸化アンモニウムを含む。いくつかの実施形態では、塩基性材料は、水性水酸化アンモニウムである。
【０３１５】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）において、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物をもたらすように、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して少なくとも約３．０質量当量の逆溶媒が、ステップ（ｃ）で生成された第２の混和物に添加される。
【０３１６】
第３の方法のいくつかの実施形態では、逆溶媒は、水から本質的に成る。いくつかの実施形態では、逆溶媒は、水とアルコールとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物において、アルコールはＩＰＡを含む。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物において、アルコールはＩＰＡである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約９５：５〜約５０：５０水：アルコール、または体積により約９０：１０〜約６０：４０水：アルコール、または体積により約８５：１５〜約７０：３０水：アルコールである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約８０：２０水：アルコールである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約９５：５〜約５０：５０水：ＩＰＡ、または体積により約９０：１０〜約６０：４０水：ＩＰＡ、または体積により約８５：１５〜約７０：３０水：ＩＰＡである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約８０：２０水：ＩＰＡである。
【０３１７】
第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）においてブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するための最小時間は、約０．１時間である。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿物を形成するための時間は、約０．１時間〜約１０．０時間、または約０．１時間〜約６．０時間、または約０．２時間〜約５．０時間、または約０．１時間〜約３．０時間、または約０．３時間〜約３．０時間、または約０．５時間〜約３．０時間である。
【０３１８】
任意選択により、第３の方法のいくつかの実施形態において、種晶は、ステップ（ｄ）で添加される。特に、種晶は、ブプレノルフィン遊離塩基を含む。種晶は、第２の混和物からのブプレノルフィン遊離塩基の沈殿を開始させるか、またはそれを補助するのに十分な量で添加することができる。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して約０．１重量％〜約１０重量％、または約０．１重量％〜約９重量％、または約０．１重量％〜約８重量％、または約０．１重量％〜約７重量％、または約０．１重量％〜約６重量％、または約０．１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約４重量％、または約０．１重量％〜約３重量％、または約０．１重量％〜約２重量％、または約０．１重量％〜約１重量％、または約０．２重量％〜約０．８重量％、または約０．３重量％〜約０．７重量％、または約０．４重量％〜約０．６重量％、または約０．２重量％〜約０．５重量％の種晶が、ステップ（ｄ）の第２の混和物に添加される。いくつかの実施形態では、ステップ（ａ）における酢酸塩の出発質量に対して約０．２重量％〜約９重量％、または約０．５重量％〜約９重量％、または約１重量％〜約５重量％、または約２重量％〜約４重量％の種晶が、ステップ（ｄ）の第２の混和物に添加される。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、種晶は、ブプレノルフィン遊離塩基の沈殿を開始する好適な温度で添加される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）の第２の混和物は、種晶が添加されるとき、約４０℃〜約８０℃、または約４５℃〜約７５℃、または約５０℃〜約７０℃、または約５０℃〜約６５℃の温度にある。
【０３２０】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）で調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、ステップ（ｅ）で単離される。いくつかの実施形態では、単離は、濾過によって遂行される。いくつかの実施形態では、ステップ（ｅ）における単離は、少なくとも約７０℃、少なくとも約６５℃、少なくとも約６０℃、少なくとも約５０℃、または少なくとも約４０℃の温度で行われる。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第３の方法は、ステップ（ｅ）から得られた遊離塩基をスラリー化溶液でスラリー化するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、スラリー化溶液は、水、または水とアルコールとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、アルコールはＩＰＡを含む。このスラリーの形成後、遊離塩基は、例えば、濾過または遠心分離によって、スラリーから単離され得る。
【０３２２】
この第３の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの最終的な遊離塩基調製物中の酢酸は、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満で存在する。
【０３２３】
別の態様では、本開示は、第３の方法によって、または上述したその任意の変化形態によって調製された、ブプレノルフィン遊離塩基を提供する。いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、不純物を本質的に含まない。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３２５】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３３１】
いくつかの実施形態では、第３の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていないあらゆる他の不純物（複数可）を合わせたレベルは、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３３２】
ブプレノルフィンの酢酸塩から、例えばブプレノルフィン酢酸塩四水和物から、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するための第４の方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩と水溶液との混和物を加熱して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｂ）ステップ（ａ）の混和物を濾過して、沈殿物からブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、を含む。
【０３３３】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第４の方法のいくつかの実施形態では、水溶液は、水から本質的に成る。ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第４の方法のいくつかの実施形態では、水溶液は、水とアルコールとの混合物を含む。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物において、アルコールはＩＰＡを含む。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物において、アルコールはＩＰＡである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約９５：５〜約５０：５０水：アルコール、または体積により約９０：１０〜約６０：４０水：アルコール、または体積により約８５：１５〜約７０：３０水：アルコールである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約８０：２０水：アルコールである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約９５：５〜約５０：５０水：ＩＰＡ、または体積により約９０：１０〜約６０：４０水：ＩＰＡ、または体積により約８５：１５〜約７０：３０水：ＩＰＡである。いくつかの実施形態では、水とアルコールとの混合物は、体積により約８０：２０水：ＩＰＡである。
【０３３４】
ブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第４の方法のいくつかの実施形態では、混和物は、約７０℃〜約９０℃の温度に加熱される。
【０３３５】
いくつかの実施形態では、第４の方法は、ステップ（ｂ）の固体濾過生成物を第２の水溶液で１回以上洗浄することをさらに含む。第２の水溶液は、上記のように、水、または水とアルコールとの混合物とすることができる。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、第４の方法は、ステップ（ｂ）の固体濾過生成物を乾燥するステップをさらに含む。
【０３３７】
この第４の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの最終的な遊離塩基調製物中の酢酸は、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満で存在する。
【０３３８】
別の態様では、本開示は、第４の方法によって、または上述したその任意の変化形態によって調製された、ブプレノルフィン遊離塩基を提供する。いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、不純物を本質的に含まない。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４０】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３４６】
いくつかの実施形態では、第４の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていないあらゆる他の不純物（複数可）を合わせたレベルは、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３４７】
ブプレノルフィンの酢酸塩から、例えばブプレノルフィン酢酸塩四水和物から、ブプレノルフィン遊離塩基を調製するための第５の方法は、
（ａ）ブプレノルフィンの酢酸塩を溶媒中に混合して、混和物を形成することと、
（ｂ）混和物を還流温度で還流させ、酢酸塩を蒸気相中の酢酸として除去することと、
（ｃ）混和物を冷却して、沈殿したブプレノルフィン遊離塩基をもたらすことと、
（ｄ）ブプレノルフィン遊離塩基を単離することと、を含む。
【０３４８】
ブプレノルフィンの酢酸塩からブプレノルフィン遊離塩基を調製するためのこの第５の方法のいくつかの実施形態では、ステップ（ｄ）の単離は、ステップ（ｃ）の沈殿したブプレノルフィン遊離塩基を濾過することを含む。
【０３４９】
この第５の方法のいくつかの実施形態では、溶媒は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、ＩＰＡ、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソ−ブチルケトン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、及びそれらの２つ以上の任意の混合物から選択することができる。
【０３５０】
第５の方法の上記の実施形態のいずれにおいても、酢酸の除去は、蒸留ヘッドまたはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップと組み合わせた冷却器を使用して行うことができる。
【０３５１】
この第５の方法のいくつかの実施形態では、ブプレノルフィンの最終的な遊離塩基調製物中の酢酸は、約０．７重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．２重量％未満、または約０．１重量％未満で存在する。
【０３５２】
別の態様では、本開示は、第５の方法によって、または上述したその任意の変化形態によって調製された、ブプレノルフィン遊離塩基を提供する。いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、不純物を本質的に含まない。
【０３５３】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５４】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５７】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、第５の方法により調製されたブプレノルフィン遊離塩基に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていないあらゆる他の不純物（複数可）を合わせたレベルは、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３６１】
さらなる態様において、本開示は、遊離塩基から調製された他のブプレノルフィン塩をさらに提供し、この遊離塩基は、本明細書に記載されるブプレノルフィンの酢酸塩から調製される。したがって、いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン塩は、式（１ｃ）、
【化３８】
0006660399.tif 000041
またはその溶媒和化合物によって表すことができ、
式中、Ｘｎ−はアニオンであり、ｎは１、２、または３である。特定の実施形態において、Ｘｎ−は、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、吉草酸、酢酸、メコン酸、サリチル酸、バルビツール酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、過塩素酸、ＮＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、ＰＯ４３−、［（ＮＨ４）ＨＰＯ４］−、［（ＮＨ４）２ＰＯ４］−、及びＨＣＯＯ−から成る群から選択されるアニオンである。別の実施形態では、Ｘｎ−は、Ｃｌ−である。
【０３６２】
式（１ｃ）の塩は、酸Ｈ＋ｎＸｎ−をブプレノルフィン遊離塩基に添加することによって得ることができる。
【０３６３】
いくつかの実施形態では、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、及びＨＣＯＯＨから成る群から選択される。別の実施形態では、酸Ｈ＋ｎＸｎ−は、ＨＣｌである。
【０３６４】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン遊離塩基に添加される酸の量は、組成物中に存在する遊離塩基の全モル当量に基づいて、約０．５モル当量〜約１０モル当量である。いくつかの実施形態では、酸の量は、約１モル当量〜約６モル当量である。いくつかの実施形態では、酸の量は、約２モル当量〜約３モル当量である。いくつかの実施形態では、酸の量は、約２．２モル当量〜約２．６モル当量である。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、式（１ｃ）の塩は、無水物、溶媒和化合物、または水和物とすることができる。いくつかの実施形態では、式（１ｃ）の塩は、無水物である。いくつかの実施形態では、式（１ｃ）の塩は水和物であり、この水和物は、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、五水和物、または六水和物である。いくつかの実施形態では、水和物は、四水和物である。
【０３６６】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１０）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化３９】
0006660399.tif 000042
【０３６７】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１１）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４０】
0006660399.tif 000043
【０３６８】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１２）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４１】
0006660399.tif 000044
【０３６９】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１３）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４２】
0006660399.tif 000045
【０３７０】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１４）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４３】
0006660399.tif 000046
【０３７１】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１５）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４４】
0006660399.tif 000047
【０３７２】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１６）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４５】
0006660399.tif 000048
【０３７３】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１７）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４６】
0006660399.tif 000049
【０３７４】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１８）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４７】
0006660399.tif 000050
【０３７５】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、式（１９）の化合物により表される不純物を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【化４８】
0006660399.tif 000051
【０３７６】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１０）の化合物により表される不純物、
【化４９】
0006660399.tif 000052
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１１）の化合物により表される不純物、
【化５０】
0006660399.tif 000053
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３７８】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１２）の化合物により表される不純物、
【化５１】
0006660399.tif 000054
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１３）の化合物により表される不純物、
【化５２】
0006660399.tif 000055
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１４）の化合物により表される不純物、
【化５３】
0006660399.tif 000056
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１５）の化合物により表される不純物、
【化５４】
0006660399.tif 000057
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８２】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１６）の化合物により表される不純物、
【化５５】
0006660399.tif 000058
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８３】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１７）の化合物により表される不純物、
【化５６】
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またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８４】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１８）の化合物により表される不純物、
【化５７】
0006660399.tif 000060
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８５】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基から調製された塩は、式（１９）の化合物により表される不純物、
【化５８】
0006660399.tif 000061
またはその塩を、約０．１０重量％以下、約０．０９重量％以下、約０．０８重量％以下、約０．０７重量％以下、約０．０６重量％以下、または約０．０５重量％以下含む。
【０３８６】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、ならびにそれから調製された塩及び医薬組成物は、不純物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、及びそれから調製された塩に関して、存在し得る式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、及び（１９）の化合物の不純物を合わせたレベルは、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、または約０．２０重量％以下である。
【０３８７】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、及びそれから調製された塩に関して、式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、及び（１９）の化合物の不純物を合わせたレベルを含む、不純物の総量は、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２０重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１０重量％以下である。
【０３８８】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィンの遊離塩基調製物、及びそれから調製された塩に関して、存在し得る式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）、（１８）、及び（１９）の化合物の不純物、ならびに本明細書で明確に特定されていない任意の他の不純物（複数可）を合わせたレベルを含む、不純物の総量は、約０．７５重量％以下、約０．７０重量％以下、約０．６５重量％以下、約０．６０重量％以下、約０．５５重量％以下、約０．５０重量％以下、約０．４５重量％以下、約０．４０重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３０重量％以下、約０．２５重量％、約０．２０重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１０重量％以下である。
【０３８９】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、ならびにそれから調製された塩及び医薬組成物に関して、式（１０）〜（１９）の化合物、具体的には式（１０）〜（１５）の化合物のうち特定の不純物の量は、ブプレノルフィンに関する米国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）（「ＵＳＰ」）、ＦＤＡ、ＥＭＡ、またはＩＣＨの研究書／ガイドラインによって規定される閾値レベル（または閾値限界）であるか、またはそれ未満である。いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、ならびにそれから調製された塩及び医薬組成物は、以下の表２に提示された不純物の全てを、表２に提供される閾値限界または閾値の（重量％における）レベルであるか、またはそれ未満であるレベルの量で有する。
【表３】
0006660399.tif 000062
【０３９０】
いくつかの実施形態では、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基、ならびにそれから調製された塩及び医薬組成物は、上記の表２に提示される不純物の全てに関する、表２に提供される測定不純物プロファイルのレベルであるかまたはそれ未満である、測定不純物プロファイルを特徴とする。
【０３９１】
いくつかの実施形態では、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、本開示を考慮して、本開示におけるガイダンスに従って、または多様な既知の方法のいずれかにより、ブプレノルフィン遊離塩基を適切な酸と反応させることによって、その薬学的に許容可能な塩に変換される。一実施形態において、前述の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、ブプレノルフィン遊離塩基をＨＣｌと反応させることによって、ブプレノルフィン塩酸塩に変換される。一実施形態において、上記の方法のいずれかによって調製されたブプレノルフィン遊離塩基は、ブプレノルフィン遊離塩基をレブリン酸と反応させることによって、ブプレノルフィンのレブリン酸塩に変換される。
【０３９２】
４．５  医薬組成物
別の態様では、本開示は、対応するブプレノルフィンの塩、溶媒和化合物、水和物、及び結晶性形態、具体的には薬学的に許容可能な塩を含む、本明細書に記載の方法に従って調製されたブプレノルフィン化合物の医薬組成物をさらに提供する。
【０３９３】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ブプレノルフィンの酢酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ブプレノルフィンの塩酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、ブプレノルフィンのレブリン酸塩を含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、無水形態のブプレノルフィンを含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ブプレノルフィンの水和物を含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ブプレノルフィン酢酸塩の水和物を含む。いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物を含む。
【０３９４】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本明細書、具体的には本開示の節４．３、及び実施例に記載される式（１）の化合物、その水和物、及び結晶性形態を調製するための前述の方法のいずれかによって調製された、ブプレノルフィン、その水和物、またはその特定の結晶性形態を含む。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載される式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物に関する不純物のレベルを含む、本明細書に記載される不純物のレベルを有する、ブプレノルフィン、その水和物、またはその特定の結晶性形態を含む。
【０３９６】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本開示の方法によって調製されたブプレノルフィン遊離塩基を含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、本明細書に記載される式（１０）、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、及び（１５）の化合物のうちの１つ以上に関する不純物のレベルを含む、本明細書に記載される不純物のレベルを有する、ブプレノルフィン遊離塩基を含む。
【０３９８】
本明細書にさらに記載されるように、本開示のブプレノルフィン化合物及び組成物は、それを必要とする動物の病態を処置するために、単独または他の治療剤との組み合わせで使用することができる。したがって、いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、他の治療剤を含まずに、本開示のブプレノルフィン化合物を含有するように製剤化される。他の実施形態では、本医薬組成物は、本開示のブプレノルフィン化合物（第１の治療剤）と、１つ以上の他の治療剤（例えば、１つ以上の第２の治療剤（複数可））とを含有するように製剤化される。
【０３９９】
本開示の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸剤、ペレット、多粒子（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ）、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末を含有するカプセル、ビーズもしくは多粒子を含有するカプセル、ロゼンジ、即時放出経口製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、坐薬、エアロゾル、噴霧剤、吸入用製剤、経皮送達系（例えば、パッチ、エアロゾル、噴霧剤、ゲル、膏薬、軟膏）、眼内製剤、経粘膜送達デバイス（例えば、歯肉、口腔鼻腔内、直腸、膣式、または舌下送達用）、または使用に好適な任意の他の形態を取ることができる。いくつかの実施形態では、本組成物は、カプセルの形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。好適な薬学的賦形剤の他の例は、参照により本明細書に援用される、Ｒａｄｅｂｏｕｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，”ｐｐ．１４４７−１６７６  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ．２（Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，１９ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９９５）に記載されている。
【０４００】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、好ましくは、特定の経路による動物への適切な投与の形態を提供するように、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を好適な量で含む。そのような薬学的賦形剤は、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、流動促進剤、防腐剤、着色剤、抗酸化剤、滑沢剤などから選択することができる。薬学的賦形剤は、水、または、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油といった石油、動物、植物、もしくは合成起源のものを含む油などの液体とすることができる。薬学的賦形剤は、食塩水、アカシアガム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイド状シリカ、尿素などであってもよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。ある好ましい実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、動物に投与されるときに無菌である。医薬組成物が静脈内投与されるとき、水は特に有用な賦形剤である。食塩水溶液ならびにデキストロース及びグリセロールの水溶液はまた、特に注射溶液のために液体賦形剤として用いられ得る。好適な薬学的賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含まれる。本組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。特定の剤形を製剤化するために使用することのできる薬学的に許容可能な担体及び賦形剤の具体例は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，（Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓ’ｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，１９８６）に記載されている。
【０４０１】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物または医薬組成物は、経皮パッチの使用によって経皮投与するために製剤化される。経皮パッチは、例えば、リザーバまたはマトリックス内に含有された本開示のブプレノルフィン化合物と、接着剤とを含むことができ、これにより、経皮デバイスが皮膚に接着することが可能になり、かつ本開示のブプレノルフィン化合物が経皮デバイスから動物の皮膚を通過することも可能になる。別の実施形態では、経皮パッチは、例えば、リザーバまたはマトリックス内に含有された本開示のブプレノルフィン化合物を含む医薬組成物と、接着剤とを含むことができ、これにより、経皮デバイスが皮膚に接着することが可能になり、かつ医薬組成物が経皮デバイスから動物の皮膚を通過することも可能になる。
【０４０２】
好適な経皮製剤は、米国特許第６，２６４，９８０号、同第６，３４４，２１１号、同第ＲＥ４１，４０８号、同第ＲＥ４１，４８９号、及び同第ＲＥ４１，５７１号；米国特許出願公開第２０１０／０１１９５８５号及び同第２０１４／０３６３４８７号；ならびに国際特許公開第ＷＯ  ２０１３／０８８２５４号、同第ＷＯ  ２０１４／０９０９２１号、及び同第ＷＯ  ２０１４／１９５３５２号に記載されており、これらのそれぞれは、参照により本明細書に援用される。好適な経皮製剤は、ブプレノルフィン（例えば、ブプレノルフィン遊離塩基）不透過性バッキング層と、ブプレノルフィン不透過性バッキング層上の感圧接着剤層とを含む。感圧接着剤層は、皮膚接触層である。感圧接着剤層は、少なくとも１つのポリマー系感圧接着剤と、鎮痛有効量のブプレノルフィン遊離塩基またはその薬学的に許容可能な塩と、カルボン酸と、を含む。カルボン酸は、鎮痛有効量のブプレノルフィンが、カルボン酸中に可溶化されて混合物を形成するように、かつ、カルボン酸−ブプレノルフィン混合物が、感圧接着剤層内に分散した堆積物を形成するように、十分な量で存在する。カルボン酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、及びそれらの混合物から選択される。一実施形態において、カルボン酸はレブリン酸である。別の実施形態では、感圧接着剤はポリシロキサンに基づく。別の実施形態では、感圧接着剤はポリシロキサンに基づき、カルボン酸はレブリン酸である。
【０４０３】
いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンは、例えば、約２４時間の投薬間隔、約３日間の投薬間隔、または約７日間の投薬間隔をもたらすように、経皮系において投与される。いくつかの実施形態では、経皮ブプレノルフィン系は、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時間〜約５０ｍｃｇ／時間、または約０．０１ｍｃｇ／時間〜約４０ｍｃｇ／時間、または約０．０５ｍｃｇ／時間〜約３０ｍｃｇ／時間、または約０．１ｍｃｇ／時間〜約２０ｍｃｇ／時間、または約０．５ｍｃｇ／時間〜約１０ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。いくつかの実施形態では、経皮ブプレノルフィン系は、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時間〜約５ｍｃｇ／時間、または約０．０１ｍｃｇ／時間〜約４ｍｃｇ／時間、または約０．０５ｍｃｇ／時間〜約３ｍｃｇ／時間、または約０．１ｍｃｇ／時間〜約２ｍｃｇ／時間、または約０．５ｍｃｇ／時間〜約１ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。いくつかの実施形態では、経皮ブプレノルフィン系は、例えば、約５０ｍｃｇ／時間、約４０ｍｃｇ／時間、約３０ｍｃｇ／時間、約２０ｍｃｇ／時間、約１０ｍｃｇ／時間、約５ｍｃｇ／時間、約４ｍｃｇ／時間、約３ｍｃｇ／時間、約２ｍｃｇ／時間、約１ｍｃｇ／時間、約０．５ｍｃｇ／時間、約０．１ｍｃｇ／時間、約０．０５ｍｃｇ／時間、約０．０１ｍｃｇ／時間、または約０．００１ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。経口送達される本開示の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性の溶液、懸濁液、顆粒、粉末、乳濁液、シロップ、急速溶解性錠剤（舌下送達用のものなど）、急速溶解性ストリップ（口腔送達用のものなど）、またはエリキシル剤の形態であり得る。ブプレノルフィンまたは他の（例えば、第２の）治療剤が経口錠剤中に組み込まれる場合、かかる錠剤は、圧縮型、粉薬錠剤、腸溶コーティング型、糖コーティング型、フィルムコーティング型、多重圧縮型、または多層型であり得る。
【０４０５】
経口投与される医薬組成物は、安定で薬学的に受け入れられる剤形を提供するために、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンの油、またはサクランボなどの香味剤；着色剤；及び防腐剤、ならびに安定剤などの、１つ以上の追加の薬剤を含有することができる。固形経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９  ａｎｄ  １９９０）に記載されている。また、錠剤（圧縮及び成形されたもの）、カプセル（硬ゼラチン及び軟ゼラチン）、及び丸剤を作製するための技術及び組成物は、Ｋｉｎｇ，“Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｃａｐｓｕｌｅｓ，ａｎｄ  Ｐｉｌｌｓ，”ｐｐ．１５５３−１５９３  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，１６ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載されている。液状経口剤形には、水性及び非水性両方の溶液、乳濁液、ならびに懸濁液が含まれ得る。液状経口剤形を作製するための技術及び組成物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９６  ａｎｄ  １９９８）に記載されている。
【０４０６】
ブプレノルフィンまたは第２の治療剤が、注入（例えば、持続点滴またはボーラス注入）による非経口投与用に製剤化される場合、この製剤は、油性もしくは水性の溶剤中の懸濁液、溶液、または乳濁液の形態であり得、かかる製剤は、例えば１つ以上の緩衝剤、安定剤、懸濁化剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本開示の製剤は、非経口注入される場合、例えば、等張滅菌溶液の形態であり得る。本製剤は、注入可能な製剤としての再構成に適した粉末（例えば、凍結乾燥されたもの）の形態であってもよい。
【０４０７】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、静脈内投与に適している。典型的に、かかる組成物は、滅菌等張水性緩衝液を含む。必要な場合、本組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の医薬組成物は、任意選択により、注入の部位における疼痛を緩和するために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。概して、成分は、単位剤形で、例えば、活性薬剤の量を示すアンプルもしくはサシェなどの気密封止容器内に乾燥した凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、別々に供給されるか、あるいは一緒に混合されて供給される。本開示の医薬組成物は、点滴によって投与される場合、例えば、無菌の薬学的グレードの水または食塩水を含む点滴ボトルで分注され得る。本開示の医薬組成物が注入によって投与される場合、成分が投与前に混合され得るように、注入用の滅菌水または食塩水のアンプルが提供されてもよい。
【０４０８】
本開示の医薬組成物は、吸入によって投与される場合、乾燥エアロゾル、または水性もしくは部分的に水性の溶液に製剤化され得る。
【０４０９】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、小胞、特にリポソームで送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ，“Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）（以降「Ｌａｎｇｅｒ」）及びＴｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｌｉｐｏｓｏｍｅ  Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ  Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ａｎｄ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  Ｔｒｉａｌｓ，”ｐｐ．３１７−３２７  ａｎｄ  ３５３−３６５  ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ（１９８９）を参照されたい）。
【０４１０】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物は、即時放出形態で送達することができる。他の実施形態では、本開示の医薬組成物は、制御放出系または持続放出系で送達することができる。制御放出または持続放出の医薬組成物は、薬物療法を、それらの非制御または非持続放出の対応物によって達成される結果と比較して改善するという共通の目的を有し得る。組成物の制御放出または持続放出の利点には、薬物の活性の増加、投薬頻度の低減、及び服薬率の増加が含まれる。加えて、組成物の制御放出または持続放出は、作用発現の時間または他の特徴、例えばブプレノルフィン及び／もしくは別の治療剤の血中レベルなどに都合のよい影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低減させることができる。
【０４１１】
制御放出または持続放出の組成物は、所望の治療効果もしくは予防効果を迅速にもたらす量のブプレノルフィンまたは別の治療剤を初めに放出し、次に、長期間にわたって治療効果もしくは予防効果のレベルを維持する他の量のブプレノルフィンまたは別の治療剤を漸進的かつ連続的に放出する、即時放出成分を有し得る。身体におけるブプレノルフィン及び／または別の治療剤の一定レベルを維持するために、本医薬組成物は、代謝され身体から排泄される活性物質（複数可）の量に代わる速度で剤形から活性成分（複数可）を放出するように適合させることができる。活性成分の制御放出または持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用能、水の濃度もしくは利用能、または他の生理的条件もしくは化合物を含むがこれらに限定されない、様々な条件のいずれかによって誘起され得る。
【０４１２】
本開示に従う使用に適し得る制御放出及び持続放出の手段は、当該技術分野で知られているものから選択され得る。例としては、それぞれ参照により本明細書に援用される、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、同第４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、及び同第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるが、それらに限定されない。かかる剤形は、様々な割合で、所望の放出プロファイルを提供するように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、多粒子、リポソーム、ミクロスフェア、またはそれらの組み合わせを使用して、活性成分の一方もしくは両方の制御放出または持続放出を提供するために使用することができる。本明細書に記載のものを含む、当該技術分野で知られる好適な制御放出または持続放出の製剤は、本開示の活性成分との使用に容易に適合させることができる。Ｇｏｏｄｓｏｎ，“Ｄｅｎｔａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｖｏｌ．２，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｌａｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｗｉｓｅ，ｅｄｓ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ．１１５−１３８（１９８４）も参照されたい。Ｌａｎｇｅｒによる概説で考察されている他の制御放出系または持続放出系を、本開示に従う使用に適合させてもよい。いくつかの実施形態では、ポンプを使用することができる。例えば、Ｓａｕｄｅｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ａ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４−５７９（１９８９））。いくつかの実施形態では、ポリマー材料を埋め込むことができる。例えば、Ｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ａｓ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，”Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃ２３（１）：６１−１２６（１９８３）。
【０４１３】
錠剤または丸剤としての経口剤形である場合、本開示の医薬組成物をコーティングして、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって胃腸管の特定の部分に標的放出をもたらすか、または長期間にわたる持続作用をもたらすことができる。浸透活性駆動化合物（オスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ））を包囲する選択的透過性膜もまた、経口投与される組成物に好適であり得る。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを包囲する環境からの流体が駆動化合物によって吸収され、駆動化合物が膨潤して、剤形の壁にある開口部を介して薬剤を置換する。このような送達プラットフォームは、即時放出製剤のスパイク状プロファイルとは対照的に、本質的にゼロ次の送達プロファイルをもたらすことができる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料を使用することもできる。経口組成物は、数ある中でも例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及び炭酸マグネシウムから選択される、薬学的グレードの標準的な賦形剤を含むことが好ましい。
【０４１４】
いくつかの実施形態では、剤形は、少なくとも１つのポリマーをさらに含むことができる。ポリマーの例としては、式（Ｃ６Ｈ１２Ｏ５）ｎを含み、式中、ｎが３〜７，５００であるマルトデキストリンポリマー、ポリ（エチレンオキシド）及びポリ（プロピレンオキシド）などのポリ（アルキレンオキシド）、アルカリカルボキシアルキルセルロースであって、アルカリがナトリウムまたはカリウムであり、アルキルがメチル、エチル、プロピル、またはブチルである、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ならびに、エチレン−アクリル酸、エチレン−メタクリル酸、またはエチレン−エタクリル酸のコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１５】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、ポリアルキレンオキシド及びカルボキシアルキルセルロースから成る群から選択される。ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド（「ＰＥＯ」）、及びポリプロピレンオキシドから成る群から選択されるメンバーであり得る。カルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカリウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースリチウム、カルボキシエチルセルロースナトリウム、カルボキシアルキルヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルヒドロキシプロピルセルロースから成る群から選択されるメンバーであり得る。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、剤形中のＰＥＯポリマーは、高分子量ＰＥＯであり、すなわち、一実施形態では少なくとも５０万、別の実施形態では少なくとも１００万〜最大１５００万の分子量を有する。ＰＥＯの分子量は、レオロジー測定、例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第８，０７５，８７２号の６列、５〜１４行に開示されるものによって決定される。高分子量ＰＥＯポリマーは、モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用し、５重量％水溶液で測定した４５００ｃＰ〜１７６００ｃＰか、記載した粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を使用し、２重量％水溶液で測定した４００ｃＰ〜４０００ｃＰか、または、記載した粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を使用し、１重量％水溶液で測定した１６５０ｃＰ〜１００００ｃＰの、２５℃における粘度を有する。
【０４１７】
それぞれ少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する、ポリアルキレンオキシド、具体的にはＰＥＯ、より具体的には高分子量ＰＥＯを含有する剤形が有利であるが、これは、それらが例えば錠剤に与える硬度に起因して、かかる剤形が、薬物乱用者が利用可能な乳鉢及び乳棒などの従来の粉砕手段では微粉砕され得ないためである。このことが、経口または非経口、特に静脈内または経鼻の乱用を事実上妨げる。変更抵抗性があり微粉砕不可能な剤形は、例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第８，０７５，８７２号、同第８，１１４，３８３号、同第８，１９２，７２２号、及び同第８，３０９，０６０号に開示されている。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、剤形中のカルボキシアルキルセルロースポリマーは、変更される剤形にゲル様の品質を与えるように選択され、その結果、ゲル様の稠度により変更される剤形から急激な高揚感を得る快楽を損なうまたは妨害することにより、剤形中の本開示のブプレノルフィン化合物の乱用の可能性を低減させる。例えば、粘膜との接触時、このゲル様の稠度は、変更される剤形に与えられた高い粘度のために、吸収（例えば、経鼻経路内の吸収）を最低限に抑えることによって、変更される剤形の乱用を防止するか、または（例えば、変更される剤形をシリンジに押し通す難しさ、または投与の際の疼痛に起因して）変更される剤形の注入を実質的に困難にする。
【０４１９】
剤形が変更され、水性液体中に（約０．５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５ｍＬの水性液体中に）溶解された後に、剤形が粘性ゲルを形成し、このため、結果として得られる混合物が、一実施形態では少なくとも約１０ｃＰの粘度、また別の実施形態では少なくとも約６０ｃＰの粘度を有するように、カルボキシアルキルセルロースゲル化剤を、一実施形態では重量により約１：４０〜約４０：１、または別の実施形態では重量により約１：１〜約３０：１、または別の実施形態では重量により約２：１〜約１０：１の、ゲル化剤：本開示のブプレノルフィン化合物の比で、製剤に添加してもよい。別の実施形態では、カルボキシアルキルセルロースゲル化剤は、剤形が変更され、水性液体中に（約０．５ｍＬ〜約１０ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ〜約５ｍＬの水性形態中に）溶解され、その後（例えば、約４５℃超に）加熱された後に、剤形に粘性ゲルを形成させ、このため、結果として得られる混合物は、一実施形態では少なくとも約１０ｃＰの粘度、別の実施形態では少なくとも約６０ｃＰの粘度を有する。ゲル化剤を含有する、変更抵抗性のある剤形は、例えば、参照により本明細書に援用される、米国特許第７，８４２，３０７号、同第８，３３７，８８８号、同第８，５２４，２７５号、同第８，５２９，９４８号、及び同第８，６０９，６８３号に開示されている。
【０４２０】
４．６  使用方法
本開示のブプレノルフィン化合物は、ヒト及び動物用の医薬品において有用である。本明細書にさらに記載されるように、本ブプレノルフィン化合物は、病態の処置または防止を必要とする動物の病態を処置または防止するために有用である。動物に投与されるとき、本ブプレノルフィン化合物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与され得る。本組成物は、任意の簡便な経路によって投与することができ、第２の治療活性剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身性であっても局所性であってもよい。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、投与方法は、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮（例えば、パッチを介するもの）、直腸、吸入によるもの、経粘膜、または局所、具体的には耳、鼻、眼、もしくは皮膚に対するものを含むが、これらに限定されない。投与方法は、施術者の裁量に委ねられる。いくつかの事例において、投与は、ブプレノルフィン化合物の血流への放出をもたらす。他の事例では、投与は、ブプレノルフィン化合物の局所放出のみをもたらす。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及び医薬組成物は、ブプレノルフィンを使用して処置されることが知られる病態を処置するために、単独または他の治療剤との組み合わせのいずれかで使用することができる。いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及び医薬組成物は、疼痛及び薬物嗜癖から選択される病態を処置するために使用することができる。加えて、本開示のブプレノルフィン化合物は、例えば呼吸抑制、胃腸管運動障害（例えば、便秘）、多幸症などの有害なオピオイドの副作用の軽減に役立てるために、他のオピオイドと組み合わせて使用することができる。
【０４２３】
したがって、いくつかの実施形態において、本開示のブプレノルフィン化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物は、動物の急性疼痛もしくは慢性疼痛を処置または防止するために使用することができる。ブプレノルフィンを使用して処置または防止することのできる疼痛の例としては、がん疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞痛、膵臓痛、疝痛、術後痛、頭痛、筋肉痛、関節炎痛、ならびに歯肉炎及び歯周炎を含む歯周病に関連する疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物、及びその薬学的に許容可能な組成物は、動物における炎症もしくは炎症性疾患に関連する疼痛の処置または防止のために使用することもできる。そのような疼痛は、局所炎症応答及び／または全身性炎症であり得る体組織の炎症が存在する場合に生じ得る。例えば、本ブプレノルフィン化合物は、以下を含むがこれらに限定されない炎症性疾患に関連する疼痛を処置または防止するために使用することができる：移植臓器拒絶；心臓、肺、肝臓、もしくは腎臓の移植を含むがこれらに限定されない、臓器移植から生じる再酸素化傷害（Ｇｒｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｈｙｐｏｘｉａ−ｒｅｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ｉｎ  Ｉｓｏｌａｔｅｄ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｈｅａｒｔｓ，”Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．３１：２９７−３０３（１９９９）を参照されたい）；関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節炎、及び骨吸収の増大に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人性呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む、眼の炎症性疾患；歯肉炎及び歯周炎を含む、歯肉の慢性炎症性疾患；結核；癩病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む、腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む、皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ならびにウイルス性または自己免疫性脳炎を含む、中枢神経系の炎症性疾患；真性糖尿病Ｉ型及びＩＩ型を含む自己免疫疾患；糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば微量アルブミン尿及び進行性糖尿病性腎症など）、多発ニューロパチー、単ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、足部の壊疽、アテローム硬化性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、及び皮膚または粘膜の合併症（例えば感染症、脛斑点、カンジダ感染症、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含むがこれらに限定されない、糖尿病合併症；免疫複合体性血管炎、及び全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄の外傷、及びがんを含む、著しい炎症性要素を有し得る様々な他の疾患。本開示のブプレノルフィン化合物は、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または炎症性サイトカインに応答してがん化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症性サイトカインに関連するショックによって例示される、身体の全身性炎症であり得る、炎症性疾患に関連する疼痛を、抑制、処置、または防止するために使用することもできる。このようなショックは、例え��、がんの治療薬として投与される化学治療剤によって誘発され得る。
【０４２５】
本開示のブプレノルフィン化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物は、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を処置または防止するために使用することもできる。慢性神経障害性疼痛は、病因不明の異質な疾患状態である。慢性神経障害性疼痛において、疼痛は、複数の機序によって媒介され得る。この種類の疼痛は、一般に、末梢神経または中枢神経の組織の損傷から生じる。その症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、ならびに反射性交感神経性ジストロフィー及び腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛の患者にとって、異常な疼痛の感覚が、自発痛、連続的な表層性灼熱感、及び／または疼く深部痛として説明され得るという点で、慢性疼痛は急性疼痛と異なる。この疼痛は、熱的痛覚過敏、冷的痛覚過敏、及び機械的痛覚過敏によって、または熱的アロディニア、冷的アロディニア、もしくは機械的アロディニアによって惹起され得る。
【０４２６】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症によって引き起こされる場合がある。これには、限定されないが、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、灼熱痛、神経叢裂離、神経腫、肢切断、及び血管炎に由来する疼痛が含まれる。神経障害性疼痛は、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症に由来する神経損傷によって引き起こされる場合もある。卒中（脊髄または脳）及び脊髄損傷も、神経障害性疼痛を誘発し得る。がんに関連する神経障害性疼痛は、腫瘍成長による隣接した神経、脳、または脊髄の圧迫から生じる場合がある。加えて、化学療法及び放射線療法を含むがん治療が、神経損傷を引き起こす場合がある。神経障害性疼痛には、限定されないが、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などの、神経損傷により引き起こされる疼痛が含まれる。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及びその医薬組成物は、骨関節炎に関連する疼痛を処置または防止するために使用することができる。骨関節症、変形性関節症、または変形性関節疾患としても知られる骨関節炎（ＯＡ）は、関節軟骨及び軟骨下骨を含む関節の劣化を伴う機械的異常の一群である。本開示のブプレノルフィン化合物を使用して処置可能または防止可能なＯＡの例としては、関節痛、関節硬直、関節圧痛、関節ロッキング、及び関節滲出が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及びその医薬組成物は、薬物嗜癖もしくは薬物乱用、具体的には別のオピオイドへの薬物嗜癖もしくはその薬物乱用の病態を処置または防止するために使用することができる。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィンは、別のオピオイドと同時に投与され、このブプレノルフィンは、比較的低い用量で投与されたとき、他のオピオイドによって引き起こされる多幸症を防止するか、最低限に抑えるか、抑制するか、寛解させるか、または元に戻すのに役立ち得る。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及びその医薬組成物は、コデイン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メサドン、モルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、トラマドール、及び前述のいずれかの混合物から選択されるオピオイド作動薬の薬物嗜癖もしくは薬物乱用の病態を処置または防止するために使用することができる。
【０４３０】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物及びその医薬組成物を比較的低い用量で使用して、参照により本明細書に援用される米国特許第８，９４６，２５３号に開示されるように、呼吸抑制、具体的には、とりわけモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、及びフェンタニルといった他のオピオイドにより引き起こされるものの病態を処置するか、寛解させるか、最低限に抑えるか、または防止することができる。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物またはその医薬組成物を比較的低い用量で使用して、胃運動の減少、胃内容排出の遅延、便秘、膨満感、及び筋痙攣などの腸運動障害の病態を処置するか、寛解させるか、最低限に抑えるか、または防止することができる。特に、本開示のブプレノルフィン化合物またはその医薬組成物は、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、及びフェンタニルといった他のオピオイドにより引き起こされる腸運動障害（例えば、オピオイド誘発性便秘）の病態を処置するために使用することができる。
【０４３２】
本明細書に記載される病態のいずれかの処置または防止に有効である、ブプレノルフィン化合物またはその薬学的に許容可能な組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。用いられる精確な用量は、投与経路及び病態の重症度により決定され、各動物の状況に従って医療施術者の判断により決定され得る。しかしながら、好適な有効投薬量は、いくつかの実施形態では、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、ブプレノルフィン化合物の有効投薬量は、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、約０．０２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
【０４３３】
いくつかの実施形態では、有効投薬量は、病態が緩解されるまで、約２４時間毎、約１２時間毎、約８時間毎、約６時間毎、または約４時間毎に投与される。
【０４３４】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３５０ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２５０ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１５０ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約９０ｍｇ未満、約８０ｍｇ未満、約７０ｍｇ未満、約６０ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約９ｍｇ未満、約８ｍｇ未満、約７ｍｇ未満、約６ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約４ｍｇ未満、約３ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、約０．９ｍｇ未満、約０．８ｍｇ未満、約０．７ｍｇ未満、約０．６ｍｇ未満、約０．５ｍｇ未満、約０．４ｍｇ未満、約０．３ｍｇ未満、約０．２ｍｇ未満、または約０．１ｍｇ未満の用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４３５】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約３０ｍｇの用量でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約４０ｍｇの用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４３７】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．２ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．３ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．４ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．６ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．８ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約０．９ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約２ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約４ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約５ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約６ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約７ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約８ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約９ｍｇ〜約３０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約３０ｍｇの用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４３８】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約３ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約４００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約３５０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３ｍｇ〜約９０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約７０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約６０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約４０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３ｍｇ〜約２０ｍｇまたは約３ｍｇ〜約１０ｍｇの用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４３９】
いくつかの実施形態では、経口剤形は、例えば、約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．２ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．３ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．４ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．５ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．６ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．７ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．８ｍｇ〜約３ｍｇ、または約０．９ｍｇ〜約３ｍｇ、または約１ｍｇ〜約３ｍｇ、または約２ｍｇ〜約３ｍｇの用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４４０】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、舌下投与される。ブプレノルフィン化合物は、例えば、約４時間の投薬間隔、約６時間の投薬間隔、約８時間の投薬間隔、約１２時間の投薬間隔、または約２４時間の投薬間隔をもたらすように、舌下製剤において製剤化され得る。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、舌下製剤は、例えば、約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇ、または約０．０５ｍｇ〜約６ｍｇ、または約０．１ｍｇ〜約５ｍｇまたは約０．５ｍｇ〜約４ｍｇ、または約１ｍｇ〜約２ｍｇの用量で本開示のブプレノルフィン化合物を投与するように製剤化され得る。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、例えば、約２４時間の投薬間隔、約３日間の投薬間隔、または約７日間の投薬間隔をもたらすように、経皮系において投与される。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、経皮系は、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時間〜約５０ｍｃｇ／時間、または約０．０１ｍｃｇ／時間〜約４０ｍｃｇ／時間、または約０．０５ｍｃｇ／時間〜約３０ｍｃｇ／時間、または約０．１ｍｃｇ／時間〜約２０ｍｃｇ／時間、または約０．５ｍｃｇ／時間〜約１０ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、経皮系は、例えば、約０．００１ｍｃｇ／時間〜約５ｍｃｇ／時間、または約０．０１ｍｃｇ／時間〜約４ｍｃｇ／時間、または約０．０５ｍｃｇ／時間〜約３ｍｃｇ／時間、または約０．１ｍｃｇ／時間〜約２ｍｃｇ／時間、または約０．５ｍｃｇ／時間〜約１ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
【０４４５】
いくつかの実施形態では、経皮系は、例えば、約５０ｍｃｇ／時間、約４０ｍｃｇ／時間、約３０ｍｃｇ／時間、約２０ｍｃｇ／時間、約１０ｍｃｇ／時間、約５ｍｃｇ／時間、約４ｍｃｇ／時間、約３ｍｃｇ／時間、約２ｍｃｇ／時間、約１ｍｃｇ／時間、約０．５ｍｃｇ／時間、約０．１ｍｃｇ／時間、約０．０５ｍｃｇ／時間、約０．０１ｍｃｇ／時間、または約０．００１ｍｃｇ／時間の速度でブプレノルフィンを投与するように製剤化され得る。
【０４４６】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口、経皮、経粘膜、または皮下）によって、定常状態で、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇを提供するように投与され得る。他の実施形態では、本ブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口、経皮、経粘膜、または皮下）によって、定常状態で、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１ｍｇ／ｋｇを提供するように投与され得る。ブプレノルフィンが別の治療剤と組み合わせて使用される場合、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の好適な時間にわたって、例えば、他の薬剤を用いる療法の持続期間全体にわたって、または他の薬剤を用いる療法の全持続期間の一部にわたって投与され得る。
【０４４７】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口、経皮、経粘膜、または皮下）によって、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約０．００１ｎｇ／ｍＬ〜約１５ｎｇ／ｍＬ、または約０．００５ｎｇ／ｍＬ〜約１２ｎｇ／ｍＬ、または約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ、または約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約１ｎｇ／ｍＬ、または約０．０５ｎｇ／ｍＬ〜約０．５ｎｇ／ｍＬ約０．５ｎｇ／ｍＬ〜約８ｎｇ／ｍＬ、または約１．０ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ、または約２ｎｇ／ｍＬ〜約４ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するように投与され得る。
【０４４８】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口または経皮もしくは皮下）によって、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約０．００１ｎｇ／ｍＬ、約０．０１ｎｇ／ｍＬ、約０．１ｎｇ／ｍＬ、約１ｎｇ／ｍＬ、約２ｎｇ／ｍＬ、約３ｎｇ／ｍＬ、約４ｎｇ／ｍＬ、または約５ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するように投与され得る。
【０４４９】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口、経皮、経粘膜、または皮下）によって、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、約５ｎｇ／ｍＬ未満、約４ｎｇ／ｍＬ未満、約３ｎｇ／ｍＬ未満、約２ｎｇ／ｍＬ未満、約１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．０１ｎｇ／ｍＬ未満、約０．００１ｎｇ／ｍＬ未満、または約０．０００１ｎｇ／ｍＬ未満のＣｍａｘを提供するように投与され得る。
【０４５０】
いくつかの実施形態では、本開示のブプレノルフィン化合物は、任意の経路（例えば、経口、経皮、経粘膜、または皮下）によって、第１の投与後に、または定常状態で、例えば、１時間当たり約０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１時間当たり約１００ｎｇ／ｍＬ、または１時間当たり約０．１ｎｇ／ｍＬ〜１時間当たり約７５ｎｇ／ｍＬ、または１時間当たり約１．０ｎｇ／ｍＬ〜１時間当たり約５０ｎｇ／ｍＬ、または１時間当たり約５．０ｎｇ／ｍＬ〜１時間当たり約４０ｎｇ／ｍＬ、または１時間当たり約１０ｎｇ／ｍＬ〜１時間当たり約３０ｎｇ／ｍＬのＡＵＣを提供するように投与され得る。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される定常状態または第１の投与のＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、経皮、経粘膜、舌下、口腔、経口、皮下、筋肉内、または非経口などの任意の好適な投与経路によって得ることができる。ブプレノルフィンの蓄積注入は、埋め込み（例えば、皮下的または筋肉内的に）によって、または筋肉内注入によって行われ得る。そのような製剤において、ブプレノルフィンの放出は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、ポリ乳酸グリコール酸）、イオン交換樹脂を用いた製剤、または難溶性誘導体（例えば、難溶性塩）由来の製剤によって制御することができる。いくつかの実施形態では、蓄積注入は、約１日〜約３か月、または約３日間、約７日間、約１０日間、約１４日間、約２１日間、約１か月、約６週間、または約２か月の投薬間隔をもたらす。
【０４５２】
いくつかの実施形態では、病態の処置または防止を必要とする動物における病態の処置方法または防止方法は、本開示のブプレノルフィン化合物または組成物（すなわち、第１の治療剤）を投与されている動物に、第２の治療剤を共投与することをさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、有効量で投与される。
【０４５３】
本開示の組成物は、本開示のブプレノルフィン化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和化合物を、薬学的に許容可能な担体または賦形剤と混和することを含む方法によって調製される。混和は、化合物と薬学的に許容可能な担体または賦形剤とを混和するための既知の方法を使用して遂行することができる。一実施形態において、酢酸塩から調製されたブプレノルフィンは、組成物中に有効量で存在する。
【０４５４】
本開示の全体を通して、ブプレノルフィン遊離塩基、ブプレノルフィンの酢酸塩、ブプレノルフィン酢酸塩の水和物、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物、及び／または様々な不純物の重量％が言及されるとき、その重量％は、例えば、本明細書に記載の実施例７の方法によって、ＨＰＬＣ純度により決定される。
【０４５５】
以下の実施例は、本発明の理解を補助するために記載されるものであり、本明細書に記載されかつ特許請求される本発明を具体的に限定するものと解釈すべきではない。当業者の技術の範疇内である、現在公知であるかまたは後に開発される全ての均等物の代替物、ならびに製剤の変更または実験設計の変更を含む、かかる本発明の変化形態は、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内のものと見なされる。
【実施例】
【０４５６】
本開示の様々な特徴及び実施形態が以下の代表的実施例に例示されるが、これらは限定ではなく例示を目的とするものである。
【０４５７】
実施例１：ブプレノルフィン遊離塩基を用いた酸スクリーニング実験
ブプレノルフィン遊離塩基は、有機アミン／フェノールであり、酸または塩基で処理されてその対応するアンモニウム塩またはフェノラート塩を形成することのできるものと考えることができる。生成物の塩と対象の不純物との間で物理的特質（例えば、溶解度）に差があるため、そのような塩を精製目的で形成することは潜在的に有利である。精製された塩を次に塩基（またはフェノラートの場合は酸）で処理して、所望のブプレノルフィン遊離塩基を再生することができる。
【０４５８】
塩酸塩によるブプレノルフィンの精製。ブプレノルフィン遊離塩基のその塩酸塩への変換、及び遊離塩基への再変換を調査した。式（１２）の化合物または式（１４）の化合物の著しい浄化は、調査した条件のいずれにおいても観察されなかった。
【０４５９】
塩形成によるブプレノルフィン遊離塩基の精製の試験をさらに拡大するために、他の酸を調査した。これらには、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、リン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、及びメタンスルホン酸が含まれた。これらの他の酸のスクリーニングでは、不純物である式（１２）の化合物のみの除去を試験した。
【０４６０】
酸スクリーニング実験の手順。２０ｍＬのシンチレーションバイアル内で、ブプレノルフィン遊離塩基（１．０ｇ）を、水、有機溶媒、または混合した有機かつ水性の溶媒のいずれかに溶解もしくは懸濁し、続いて酸を添加した。溶解の達成に必要な場合、この混合物をパイブロック加熱系上で８０℃まで加熱し、約２５℃の温度までゆっくりと冷却させた。結晶性材料、すなわちブプレノルフィン塩が観察された場合、この固体を濾過し、水で洗浄し、８０℃のオーブン内で約１６時間にわたり低大気圧下で乾燥させ、元々の１．０ｇのブプレノルフィン遊離塩基の電荷に対する回収％を決定した。表３はその結果を要約する。約２０℃の温度で固体である酸、すなわち酒石酸及びトルエンスルホン酸水和物に関しては、使用した酸の質量を酸の体積の代わりに提供する。
【表４】
0006660399.tif 000063
【０４６１】
酢酸またはギ酸は、結晶の形成をもたらし、他の酸の添加は、濾過可能な塩を形成できなかった。しかしながら、酢酸またはギ酸のいずれかを使用する場合にブプレノルフィン塩の結晶化を達成するためには、使用される水の体積が、ブプレノルフィン遊離塩基の溶解を促進するために使用される酸の体積とほぼ同じでなければならないということが発見された。その後、より多量の水の添加が、ブプレノルフィン塩の結晶化をもたらした。例えば、８０％の回収を達成した上記の表３中の酢酸の添加では、ブプレノルフィン遊離塩基が溶解し得るように、初めに２．５ｍＬの酢酸及び２．５ｍＬの水を添加した。その後、約２５℃の温度において、さらなる１２．５ｍＬの水の添加が、ブプレノルフィン酢酸塩の結晶化をもたらした。
【０４６２】
加えて、酢酸またはギ酸のいずれかを含有する２つの水性混合物のみが、式（１２）の化合物の不純物の有望な浄化（最大４０％）を呈した。ブプレノルフィンの対応する塩の回収率は、ギ酸のもの（６１％）よりも酢酸の水性混合物（７８．５％、４回の定量の平均）のものの方が高かった。いずれの場合も、ブプレノルフィンの対応する塩を、結晶性固体として単離した。他の酸は、ブプレノルフィンの対応する塩がもしあれば、それを油またはガムとしてもたらし、これは、濾過による単離のために修正可能ではなかった。興味深いことに、酢酸：水から単離された固体は、低大気圧下において昇温（例えば、８５℃）で乾燥させるとブプレノルフィン遊離塩基をもたらしたことが発見された。理論に束縛されるものではないが、この発見は、酢酸とブプレノルフィンとの間の幾分か弱い会合を示唆すると考えられ、この現象は、水性酢酸を要する精製プロセスによるブプレノルフィン遊離塩基の有利な単離に発展した（例えば、以下の実施例２及び８を参照されたい）。酢酸：水溶媒系について繰り返された酸スクリーニング定量は、酢酸：水からの結晶化が、式（１２）の化合物の浄化を有利に増加させたことを裏付けた。
【０４６３】
実施例２：ブプレノルフィン酢酸塩の調製
ブプレノルフィン酢酸塩の調製のために、ブプレノルフィン遊離塩基（１００ｇｍ、２１４ｍｍｏｌ）を、１：１の酢酸：水（体積：体積、３７０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸水溶液の添加中の温度は、６０℃に維持した。さらに６０℃で、この混合物を研磨濾過した、すなわち、生成物に関連しない不溶性不純物（例えば粉塵）を除去するために濾過した。次に、０．４体積の５１重量％酢酸水溶液で溶解機器をすすぎ、すすぎ液及び濾液を合わせた。
【０４６４】
結晶化：６０℃において、合わせた濾液に約０．７５体積（７５ｍＬ）の水（逆溶媒）を８ｍＬ／分の速度で添加した。結果として得られた混和物に、０．５ｇのブプレノルフィン酢酸塩結晶を播種した。この溶液を０．５時間６０℃に保ち、次に、約５．９体積（５８８ｍＬ）の水（逆溶媒）を、６０℃の温度で約１５ｍＬ／分の速度で添加した。その後、６０℃の温度の約０．９体積（８８ｍＬ）のＩＰＡを添加し、この混合物を８℃／時間の速度で２０℃に冷却して、沈殿物をもたらした。
【０４６５】
ブプレノルフィン酢酸塩の単離：結晶化ステップからの沈殿物を濾過し、２．５体積の１７重量％ＩＰＡ水溶液で洗浄した。次にこの沈殿物に、２０℃の１７重量％ＩＰＡ水溶液を用いた第２回目の洗浄を行った。
【０４６６】
実施例３：単結晶Ｘ線分析によるブプレノルフィン酢酸塩四水和物の結晶構造
実施例２の方法と実質的に同等だが寸法のより大きい結晶の成長を促進するように改変した方法により得られた、およそ０．２４ｍｍ×０．１０ｍｍ×０．０５ｍｍの寸法を有する［Ｃ２９Ｈ４２ＮＯ４］＋［ＣＨ３ＣＯＯ］−・４Ｈ２Ｏの無色のプリズム状単結晶を、ＭＩＣＲＯＭＯＵＮＴ上に載置し、Ｒ−ＡＸＩＳ  ＲＡＰＩＤ  Ｘ線回折計（Ｒｉｇａｋｕ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）の中央に置いた。
【０４６７】
封管銅源（λ＝１．５４１８７Å）とＳｐｉｄｅｒの湾曲した画像版検出器とを備えた上記の回折計で、回折データを約２５℃の温度で取得した。逆格子空間で分割された４つのフレームを記録して、配向マトリックス及び初期セルパラメータを提供した。完全なデータセットに基づいて、最終セルパラメータを得て、精密化した。５°振動ステップ及び各フレームにつき３００秒の曝露を使用して、逆格子空間の回折データセットを０．８１Åの分解能まで得た。ＣＲＹＳＴＡＬＣＬＥＡＲソフトウェアを使用して、強度の積分及びセルパラメータの精密化を遂行した。データ収集後の結晶及び記録された画像上の回折環の外観の観察は、結晶が回折実験中に緩徐に分解したことを示した。
【０４６８】
ＯＬＥＸ２．ＳＯＬＶＥ構造解析プログラム（Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“［ＭＳ４５−Ｐ０９］Ｏｌｅｘ２  −  ａ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｐａｃｋａｇｅ  ｆｏｒ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，”Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ６９：ｓ６７９（２０１３））を備えたＯＬＥＸ２（Ｄｏｌｍａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｏｌｅｘ２：ａ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｐｒｏｇｒａｍ，”Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｃｒｙｓｔ．４２：３３９−３４１（２００９））を使用し、電荷フリッピング（ｃｈａｒｇｅ  ｆｌｉｐｐｉｎｇ）法を用いて構造を解析し、Ｇａｕｓｓ−Ｎｅｗｔｏｎ完全マトリックス最小化を使用して、ＯＬＥＸ２．ＲＥＦＩＮＥ精密化パッケージ（Ｂｏｕｒｈｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔｈｅ  ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ，ｒｅｓｔｒａｉｎｅｄ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ  ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍｏｄｅｒｎ  ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  −  Ｏｌｅｘ２  ｄｉｓｓｅｃｔｅｄ，”Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．Ａ７１：１−１７（２０１４））で精密化した。
【０４６９】
全身性不在及び強度統計に基づいて、非中心対称の単斜Ｐ２１空間群において構造を解析し精密化した。構造を解析するために使用した電荷フリッピング法によって非水素原子を見出し、異等方性原子転位パラメータを使用して精密化した。これらの水素原子を計算された位置に置き、等方性原子転位パラメータを用いて精密化した。この構造は、ブプレノルフィンの２つのカチオン及び２つの酢酸アニオン、ならびに８個の水分子を単位格子内に有し、ブプレノルフィンの１つのカチオン、１つの酢酸アニオン、及び４個の水分子は対称独立になっていた。
【０４７０】
結晶内の分子の充填は、ブプレノルホニウム（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｏｎｉｕｍ）カチオンと酢酸アニオンとの間の強いクーロン力の相互作用、ならびにブプレノルホニウムカチオン、酢酸アニオン、及び水分子の間の９つの明確に異なる水素結合（「ＨＢ」）によって決定された。
【０４７１】
３つの強力なＨＢが構造内に存在した。図１中「Ａ」によって表される１つのＨＢは、脂肪族ヒドロキシル基（図３中「Ｏ２３」と表示される酸素原子を含有する）と、ブプレノルフィンのメトキシ基の酸素原子（図３中「Ｏ２１」と表示される）との間の分子内水素結合であり、この分子内ＨＢの長さは２．５６９Åであった。図１中「Ｂ」によって表される別のＨＢは、ブプレノルフィンの窒素カチオン（図３中「Ｎ１」と表示されるＨＢ供与体）の水素と、酢酸アニオンの酸素原子のうちの１つ（図３中「Ｏ４２Ｂ」と表示されるＨＢ受容体）との間に形成された分子間ＨＢであり、この分子間ＨＢの長さは２．６８１Åであった。図１中「Ｃ」によって表される第３のＨＢは、水分子酸素（図３中「Ｏ１」と表示される）と、フェノール基（図３中「Ｏ１１」と表示される酸素原子を含有するＨＢ供与体）との間にある別の分子間ＨＢであった。この結合の長さは２．５９１Åであり、強い相互作用を示した。
【０４７２】
酢酸アニオンはまた、隣接した水分子に対する他のＨＢの形成に関与した。これら３つの相互作用のＨＢ距離は、２．７３５Å（酢酸アニオンからＯ１を含有する水分子まで）、２．７４３Å（同様に別の水分子からＯ１を含有する水分子まで）、及び２．７７８Å（酢酸アニオンから、図３中「Ｏ４」と表示される酸素原子を含有する水分子の水素まで）であった。
【０４７３】
ブプレノルフィンの脂肪族ヒドロキシル基もまた、ＨＢ受容体として働き、ＨＢ供与体として働く隣接した水分子（Ｏ４を含有する）と共に、図１中「Ｄ」によって表されるＨＢを形成した。この相互作用のＨＢ長さは２．８０２Åであり、分子内水素結合Ａのものよりも著しく長かった。
【０４７４】
フェノール基はまた、２つの分子内水素結合（両方とも隣接した水分子との結合）の形成に関与した。これら２つの水素結合のうちの１つ、先に図１中「Ｃ」と特定した酸素原子Ｏ１を有するＨＢは、図３中「Ｏ２」と表示される酸素原子と形成されたＨＢ（３．００７Å）よりも著しく短く（２．５９１Å）、したがってより強力であった。
【０４７５】
４個の水分子全てが、異なる水素結合の形成に関与し；それらのうち３個は飽和であり、すなわち、それぞれが３つのＨＢ（供与体として２個、そして受容体として１個）を形成した。１個の水分子（図３中「Ｏ３」と表示される酸素原子を含有する）は、１つのＨＢ（Ｏ２を含有する別の水分子とのもの）のみの形成に関与した。理論に束縛されるものではないが、Ｏ３含有水分子は、脱水プロセス中に結晶格子を最も残しやすく、この水分子が４個の水分子のうち最も緩く結合していると考えられる。
【０４７６】
水分子１（Ｏ１を含有する）は、２つの酢酸アニオンと２つのＨＢを形成し、ブプレノルフィンのフェノール性ヒドロキシル基からＨＢを受容した。水分子２（Ｏ２を含有する）は、２つの他の水分子と２つのＨＢを、供与体としてフェノール性ヒドロキシル基と１つを形成した。水分子３（Ｏ３を含有する）は、供与体として別の水分子（Ｏ２を含有する）と１つのＨＢのみを形成した。水分子４（Ｏ４を含有する）は、酢酸アニオンと１つの水素結合、ブプレノルフィンの脂肪族ヒドロキシル基と１つを形成し、別の水分子（Ｏ２を含有する）からＨＢを受容した。
【０４７７】
約２５℃の温度での結晶相の密度は、１．２５３５ｇ／ｃｍ３であると計算された。
【０４７８】
表４は、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の単結晶Ｘ線分析の定量の一部を要約する。図２は、単位格子内のブプレノルフィン酢酸塩四水和物の充填図を示す。
【表５】
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【０４７９】
分析されたブプレノルフィン酢酸塩四水和物の単結晶は、表５に記載の分率原子座標（×１０４）及び同等の等方性転位パラメータ（Å２×１０３）を有した。図３は、表５で使用される原子付番方式を含む、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物結晶の成分の棒表現を示す。
【表６】
0006660399.tif 000065
0006660399.tif 000066
【０４８０】
実施例４：Ｘ線粉末回折によるブプレノルフィン酢酸塩四水和物の構造
結晶性形態のブプレノルフィン酢酸塩四水和物をさらに特徴決定するため、粉末状化合物をＸ線回折によって分析した。ＣｕＫα線を使用してブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料から得られた代表的なＸＲＰＤパターンは、上記の表１に提供される回折角（°２θ±０．２°）におけるピークをもたらし、図４に示されている。
【０４８１】
ＸＲＰＤパターンは、ＯＰＴＩＸの高精度長焦点線源を使用して生成されたＣｕ線の入射ビームを使用し、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡ）を用いて収集した。楕円状に傾斜した（ｅｌｌｉｐｔｉｃａｌｌｙ  ｇｒａｄｅｄ）多層鏡を使用して、ＣｕＫα  Ｘ線の焦点を、標本を通して検出器上に定めた。分析前に、シリコン標本（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（「ＮＩＳＴ」）Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ６４０ｄ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を分析して、Ｓｉ  １１１ピークの観察される位置がＮＩＳＴ認定の位置と一致することを確認した。試料の標本を３μｍ厚フィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い飛散防止延伸部、及び飛散防止ナイフ縁部を使用して、空気によって生成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。ソーラスリットを入射ビーム及び回折ビームに使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。標本から２４０ｍｍに位置するＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ走査位置感受性検出器（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）、及びＸ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアバージョン２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。
【０４８２】
実施例５：ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の示差走査熱量分析
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物をさらに特徴決定するため、この化合物を示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって分析した。ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料の代表的なＤＳＣ曲線が、図５に示されている。
【０４８３】
熱流（Ｗ／ｇ）対温度（℃）として提示されたブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料のＤＳＣは、２つの遷移領域を有した。第１の遷移領域は、約５０℃〜約１８０℃であった。この領域内のピーク（複数可）は幅広で１つ以上の極小値を有し、分析されている材料試料からの水及び／または酢酸の損失を表し得た。第２の遷移領域は、約２１０℃〜約２２５℃であった。この領域は、ブプレノルフィン塩基の溶融を表し得る急な遷移を特徴とした。この急な遷移は、ブプレノルフィンの遊離塩基形態のＤＳＣにもほぼ同じピーク温度で存在した。
【０４８４】
様々なサイズのブプレノルフィン酢酸塩四水和物のいくつかの試料を、異なる試料サイズ間での一貫性について分析した。ＤＳＣ分析は、１０℃／分の直線加熱傾斜を使用して２５０℃まで行った。測定値は、Ｑ２０  ＤＳＣ装置（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いて決定した。遷移領域の積分（曲線下面積）（領域１／領域２）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００ソフトウェア（バージョン４．５Ａ、ビルド４．５．０．５）により、第１の遷移領域については約３５℃〜約１８０℃、及び第２の遷移領域については約２０３℃〜２３３℃の温度範囲にわたって決定した。遷移領域の積分比を、以下の表６に示す。以下で考察するロット２に関する代表的なＤＳＣプロファイルは、図６に示されている。図６から分かるように、この定量では、領域１は、約３５．５℃の「Ａ」点から約１７８℃の「Ｂ」点まで延在し、領域２は、約２０６℃の「Ｃ」点から約２３１℃の「Ｄ」点まで延在した。
【表７】
0006660399.tif 000067
【０４８５】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料間のこの積分比の一貫性について試験するために、いくつかの異なる試料ロットを分析した。ＤＳＣ分析は、１０℃／分の直線加熱傾斜を使用して２５０℃まで行った。結果を表７に示す。
【表８】
0006660399.tif 000068
【０４８６】
２つの領域の積分比は、試料サイズの範囲全体で同様であった。２つの領域の積分比は、ブプレノルフィン酢酸塩のいくつかの試料間で同様であった。ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料の領域１／領域２の概算積分比は、７．０〜約８．０であった。別の実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料の領域１／領域２の概算積分比は、７．１〜約７．９である。別の実施形態では、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料の領域１／領域２の概算積分比は、７．１〜約７．７である。
【０４８７】
実施例６：ブプレノルフィン酢酸塩四水和物のＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ水％分析
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の１３個の試料を、それらの水含有率について、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ（「ＫＦ」）滴定分析によって測定した。ＫＦ分析方法論は当該技術分野で知られており、例えば、ＡＳＴＭ規格Ｅ２０３−０８（「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｗａｔｅｒ  Ｕｓｉｎｇ  Ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ」）及びＩＳＯ  ７６０：１９７８（「Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄ」）を参照されたい。ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の様々な試料に関するＫＦ値の集録が、以下の一覧に示されている。この表は、多様な結晶化条件から生成され、かつ約２５℃の温度及び約１ａｔｍの圧力で一定重量に乾燥させたいくつかの試料を表す。ＫＦ滴定は、９１５  ＫＦ  Ｔｉ−Ｔｏｕｃｈ装置（Ｍｅｔｒｏｈｍ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．，Ｒｉｖｅｒｖｉｅｗ，ＦＬ）を、ＨＹＤＲＡＮＡＬ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ５  Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ試薬（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と共に使用して実施した。結果を以下の表８に示す。１３回の定量の平均もまた、ブプレノルフィン酢酸塩の四水和物について計算された水の理論上の重量パーセント（１２．０２重量％）と併せて、表８に提供されている。
【表９】
0006660399.tif 000069
【０４８８】
試験した１３個の異なるブプレノルフィン酢酸塩水和物試料に関する水の重量％の平均値は、この理論値から水０．２５重量％だけ、または約２．１％だけしか異ならなかった。
【０４８９】
実施例７：ＨＰＬＣ分析手順
内径１００ｍｍ×３．０ｍｍのＧＥＭＩＮＩ  ＮＸ−Ｃ１８逆相カラム、粒径３．０μｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）を用い、Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５  ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用した。検出波長は２４０ｎｍであった。勾配移動相は、表９に提供される勾配プロファイルに従って、移動相ＡとしてｐＨ９．０の２０ｍＭ水性重炭酸アンモニウム（「ＭＰＡ」、９９．５％、Ｆｌｕｋａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、及び移動相Ｂとしてアセトニトリル（「ＭＰＢ」、９９．９％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いた。
【表１０】
0006660399.tif 000070
【０４９０】
カラム温度は４０℃であり、注入体積は１５μＬであり、流量は１．０ｍＬ／分であった。分析は、各注入の約４５分後に完結した。
【０４９１】
各ブプレノルフィン酢酸塩四水和物試料は、ＨＰＬＣ分析のために次のように調製した。二連で、１００．０±２．０ｍｇの試料を秤量し、その重量を記録し（ＷＳが各試料の重量である）、この試料を１００ｍＬのメスフラスコ内に定量的に移した。約５０ｍＬのメタノール（９９．９％、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）をフラスコに加え、この混和物を、全ての固体が溶解されたように見えるまで、必要に応じて超音波処理かつ／またはボルテックス混合した。その後、さらなるメタノールを標線まで添加し、この溶液を十分に混合した。
【０４９２】
標準液を次のように調製した。既知の純度の２７．０±１．０ｍｇのＵＳＰブプレノルフィン塩酸塩ＣＩＩＩ標準品（＃１０７８７００、ＵＳＰ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）を秤量し、その重量を記録し（ＷＳＴＤが純度について補正したＵＳＰ標準の重量である）、それを２５ｍＬのメスフラスコ内に定量的に移すことによって、作業標準液を調製した。約１５ｍＬのメタノールをフラスコに加え、この混和物を、全ての固体が溶解されたように見えるまで、必要に応じて超音波処理かつ／またはボルテックス混合した。その後、さらなるメタノールを標線まで添加し、この溶液を十分に混合した。作業標準液は、１．０ｍｇ／ｍＬの当量のブプレノルフィン遊離塩基を含有した。作業標準は、とりわけ、保持時間、テーリング係数、及びブプレノルフィンピークの再現性が許容可能であることを確認するために使用した。２．５ｍＬの作業標準液を５０ｍＬのメスフラスコ内にピペット操作で入れ、メタノールで規定の体積まで希釈し、十分に混合することによって、中間標準液を調製した。中間標準液は、０．０５ｍｇ／ｍＬの当量のブプレノルフィン遊離塩基を含有した。１．０ｍＬの中間標準液を１００ｍＬのメスフラスコ内にピペット操作で入れ、メタノールである体積まで希釈し、十分に混合することによって、感度標準液を調製した。感度標準液は、０．０００５ｍｇ／ｍＬの当量のブプレノルフィン遊離塩基を含有した。感度標準は、ＨＰＬＣシグナル／ノイズ比が１０以上であることを確認するために使用した。
【０４９３】
系適合性標準を次のように調製した。１０ｍｇの材料（＃Ｙ０００１１２２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  ＆  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ，Ｆｒａｎｃｅ）を含むＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ標準「系適合性のためのブプレノルフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｅｍ  ｓｕｉｔａｂｉｌｉｔｙ）」の容器に、約２ｍＬのメタノールを加えた。この容器に蓋をし、それをすすぎ全ての固体を溶解させるために数回振盪し反転させ、この溶液を１０ｍＬのメスフラスコ内に移した。この溶解手順をさらに２回繰り返した。約６ｍＬの溶液を、全ての固体を確実に溶解させるに約５分間超音波処理し、約２５℃の温度に冷却し、メタノールである体積まで希釈し、十分に混合した。系適合性標準液は、既知のプロファイルの不純物（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ  １１８０，１１８１を参照されたい）と併せて、１．０ｍｇ／ｍＬのブプレノルフィン遊離塩基を含有した。系適合性標準は、不純物ピークとブプレノルフィンピークとの間の必要な分解能が達成されたことを確認するために使用した。
【０４９４】
ＨＰＬＣカラムを必要に応じて清掃及び洗浄し、次に、４０℃で３０分間、１．０ｍＬ／分の流量で、８０：２０のＭＰＡ：ＭＰＢで平衡化した。その後、表１０の注入順序に従った。
【表１１】
0006660399.tif 000071
【０４９５】
各試料ピークについて、対応するピーク面積を計器ソフトウェアによって決定して、ＡＳの量をもたらした。再度計器ソフトウェアによって全てのピークの面積を合計することによって、全ピーク面積、ＡＴＯＴＡＬを決定した。いずれかのピークの面積が≦０．０５×ＡＴＯＴＡＬであった場合、そのピークの面積をＡＴＯＴＡＬから除去し、微小ピークの寄与がＡＴＯＴＡＬから除去されなくなるまでこのプロセスを繰り返した。その後、例えば、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物ピークの面積％純度（例えば、実施例８の表１１〜１４を参照されたい）を、そのピークのＡＳ対ＡＴＯＴＡＬの比から決定し、等式１に従って次のように計算した。
【数１】
0006660399.tif 000072
【０４９６】
同様に、各不純物ピークについて、その不純物ピークの面積％純度（例えば、表２及び１６を参照されたい）を、その不純物ピークのＡＳ対ＡＴＯＴＡＬの比から決定し、上記の等式を使用して計算した。ブプレノルフィン遊離塩基の面積％純度（例えば、実施例９の表１６を参照されたい）もまた、ブプレノルフィン四水和物試料をブプレノルフィン遊離塩基試料で置き換えることにより、この様式で決定した。
【０４９７】
特定の事例において、ブプレノルフィン遊離塩基の重量％純度を、上述のＨＰＬＣ分析手順によって決定した（例えば、実施例９の表１５を参照されたい）。ブプレノルフィン遊離塩基の定量化は、その応答を上述のＵＳＰブプレノルフィン塩酸塩ＣＩＩＩ外部標準品のＨＰＬＣ応答と比較することによって達成した。重量％純度は、等式２に従って次のように計算した。
【数２】
0006660399.tif 000073
式中、
ＡＳ＊は、試料中のブプレノルフィン遊離塩基のピーク面積であり、
ＡＳＴＤは、定量化のために使用される作業標準の平均ピーク面積であり、
ＷＳ＊は、試料中のブプレノルフィン遊離塩基の重量（ｍｇ単位）であり、
ＷＳＴＤは、純度について補正された標準の重量（ｍｇ単位）である。
【０４９８】
等式２中、「４」という量は、希釈係数であり、「０．９２７７」という量は、ブプレノルフィンＨＣｌ塩標準に対するブプレノルフィン遊離塩基の分子量比であり、「１００」という量は、純度の百分率を得るために使用される変換係数である。
【０４９９】
試料中の不純物または未知物質（ｕｎｋｎｏｗｎ）の定量的決定は、等式４に従って次のように試料中のその重量％を計算することによって達成した。
【数３】
0006660399.tif 000074
式中、
ＡＩ／Ｕは、試料中の不純物または未知物質のピーク面積であり、
ＷＩ／Ｕは、不純物または未知物質を含有する試料の重量（ｍｇ単位）であり、
ＲＲＦＩ／Ｕは、不純物または未知物質の相対応答係数である。
【０５００】
等式３中、ＡＳＴＤ及びＷＳＴＤの量は、等式２に関する上記の定義の通りである。相対応答係数、例えば、ＲＲＦＩ／Ｕは通常、当業者に知られる方法によって決定される。例えば、Ｇｏｒｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｆａｃｔｏｒ  ｆｏｒ  Ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ  ａｎｄ  Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｂｙ  ＲＰ−ＨＰＬＣ  ｗｉｔｈ  ＤＡＤ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，”Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓ．６（１２）：１６０−１６５（２０１４）を参照されたい。
【０５０１】
等式１、２、及び３の計算は、この実施例で使用したＷａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ計器に備えられたＥＭＰＯＷＥＲソフトウェアにより、自動的に行なった。
【０５０２】
実施例８：ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の安定性分析
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の試料を、初めに、及び１か月及び３か月の熟成の後に分析した。実施例２に記載した方法により得られたブプレノルフィン酢酸塩四水和物の約３００ｍｇの試料を秤量し、可視光及びＵＶ光を通す安定性バッグ（ＡＲＭＯＲＦＬＥＸモデル番号ＳＢ４０１６−０１、ＩＬＣ  Ｄｏｖｅｒ、Ｆｒｅｄｅｒｉｃａ，ＤＥ）内に入れることによって、各被験試料を調製した。加熱したバッグシーラーを使用して、各バッグを封止した。以下に規定した安定性試験条件のうちの１つにおける曝露後、試料を取り出し、実施例７に記載のＨＰＬＣによって、面積％純度について分析した。
【０５０３】
各熟成試料に関する二連の結果を平均して、以下の表１１〜１４に報告される面積％純度結果をもたらした。
【０５０４】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の長期熟成安定性を、２５℃及び６０％の湿度の安定性チャンバ条件下において、暗所で決定した。０か月、１か月、及び３か月の時点で試料を検査した。結果を表１１に示す。
【表１２】
0006660399.tif 000075
【０５０５】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物は、長期熟成条件下で最長３か月にわたって安定であり、変質しなかった。
【０５０６】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の加速熟成安定性を、４０℃及び７５％の湿度の安定性チャンバ条件下において、暗所で検査した。０か月、１か月、及び３か月の時点で試料を検査した。結果を表１２に示す。
【表１３】
0006660399.tif 000076
【０５０７】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物は、加速熟成条件下で最長３か月にわたって安定であり、変質しなかった。
【０５０８】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の光安定性を、２５℃及び６０％の湿度の条件下において、Ｃａｒｏｎ安定性チャンバ内で検査した。ＵＶ光における熟成安定性の試験では、０か月、１か月、及び３か月の期間にわたって連続的に、２１．９Ｗ／ｍ２の強度のＴＬ  ２０Ｗ／１２ＲＳ  ＵＶ電球（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ）からのＵＶ光に試料を曝露した。可視光における熟成安定性の試験では、０か月、１か月、及び３か月の期間にわたって連続的に、２７Ｋルクスの強度を有するＦ２４Ｔ１２／ＣＷ／ＨＯ蛍光電球（Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｌｉｇｈｔｉｎｇ）からの可視光に試料を曝露した。結果をそれぞれ表１３及び１４に示す。
【表１４】
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【表１５】
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【０５０９】
ブプレノルフィン酢酸塩四水和物は、最長３か月にわたってＵＶ光及び可視光に対して安定であり、純度は０．１面積％しか変化しなかった。
【０５１０】
実施例９：ブプレノルフィン遊離塩基の調製
方法１：精製されたブプレノルフィン遊離塩基を、およそ１００ｇの粗製ブプレノルフィン遊離塩基（「１００ｇバッチ」）から次のように調製した。モデルＦＤ１００−Ｃ２２検査室用濾過乾燥機（ＧＬ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｌｔｄ．，Ｒｏｓｓｉｎｇｔｏｎ，Ｄｏｎｃａｓｔｅｒ，ＵＫ）内のブプレノルフィン酢酸塩四水和物（およそ１０９ｇ、およそ１８２ｍｍｏｌ、粗製ブプレノルフィン遊離塩基から実施例２の方法により調製）の湿った濾過ケーキに、水（１２０ｍＬ）、ＩＰＡ（１８０ｍＬ）、及び水性水酸化アンモニウム（２８重量％アンモニア水溶液、１９．５ｇ、１．７当量）の事前混合した溶液を投入した。結果として得られたスラリーを３５℃で４時間撹拌し、濾過した。単離した湿性固体に、水（１２０ｍＬ）、ＩＰＡ（１８０ｍＬ）、及び水性水酸化アンモニウム（２８重量％アンモニア水溶液、１９．５ｇ、１．７当量）の事前混合した溶液の第２の分量を投入した。結果として得られたスラリーを３５℃で４時間撹拌し、濾過した。単離した固体を約２５℃の温度に冷却し、８０：２０の水：ＩＰＡ（２００ｍＬ）中で２回再スラリー化し、濾過した。この固体を、減圧（１５０トル）下において７０℃で、８時間にわたり濾過乾燥機内で乾燥させて、精製された白色の粉末（７８．３ｇ、収率９２％）としてのブプレノルフィン遊離塩基を得た。
【０５１１】
上述の方法１をスケールアップすることによって、およそ６５ｋｇの粗製ブプレノルフィン遊離塩基（「６５ｋｇバッチ」）から、精製されたブプレノルフィン遊離塩基を調製した。
【０５１２】
上記の調製のそれぞれから得られた、精製されたブプレノルフィン遊離塩基を、その構成要素の含有重量％（精製されたブプレノルフィン遊離塩基自体の重量％純度）について、実施例７に提供されるＨＰＬＣ手順によって分析した。結果を表１５に示す。
【表１６】
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【０５１３】
方法２：窒素質量流量制御器、真空ポンプ、及び液体充填加熱ジャケットを装備した、モデルＦＤ１００−Ｃ２２検査室用濾過乾燥機に、固体としてのブプレノルフィン酢酸塩四水和物（１０９．８２ｇ、実施例２の方法と実質的に同等の方法により調製）を投入した。この系を封止し、１５０トルの減圧下に置いた。次に、窒素流量を２００ｍＬ／分に設定し、この系に６５℃の加熱流体を供給し、３０分間適温に保った。次に、６時間にわたって６５℃から９５℃まで漸進的に加熱した加熱流体をこの系に供給した。その後、この系に、９５℃の加熱流体を２４時間にわたって供給した。この２４時間の間、固体のバッチ温度は６７℃〜７０℃の範囲であった。２０℃に冷却すると、結果として得られたブプレノルフィン遊離塩基が、白色の固体として排出された（８３．６１ｇ、収率９７％）。
【０５１４】
上記で得られた、精製されたブプレノルフィン遊離塩基を、その構成要素の含有面積％（精製されたブプレノルフィン遊離塩基自体の面積％純度）について、実施例７に提供されるＨＰＬＣ手順によって分析した。結果を表１６に示す。
【表１７】
0006660399.tif 000080
【０５１５】
方法３：固形ブプレノルフィン酢酸塩四水和物（およそ２１４ｍｍｏｌ）を含む溶解容器に、ＩＰＡ（ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の投入量に基づいて５体積）を投入し、この混和物を７０℃に加熱して、固体を溶解させる。結果として得られる溶液を、０．２μｍのポリプロピレン濾過媒体を使用して研磨濾過し、結晶化容器内に投入する。ＩＰＡ（２体積）を加えて溶解容器をすすぎ、このすすぎ液を７０℃に加熱し、次に研磨濾過する。結果として得られる濾過されたすすぎ液も結晶化容器内に投入し、容器内容物を全体にわたって６０℃の温度に維持する。添加漏斗を介して、水性水酸化アンモニウム（２８重量％アンモニア水溶液、１９．５ｇ、１．５当量）を結晶化容器内に投入する。次に、６０℃のバッチ温度を維持しながら、逆溶媒である水（ブプレノルフィン酢酸塩四水和物の投入量に基づいて５体積）を、２０分間にわたって連続的に結晶化容器に加えると、ブプレノルフィン遊離塩基生成物が沈殿する。この沈殿物をさらに３０分間スラリー化し、このスラリーを６０℃のバッチ温度で濾過して、ブプレノルフィン遊離塩基を固体として得る。この固体を８０：２０の水：ＩＰＡ（２体積）中で２回再スラリー化して、酢酸アンモニウムを除去し、濾過して、ブプレノルフィン遊離塩基を白色の固体として得る。この固体を、低大気圧（１５０トル）下において７０℃で、８時間にわたり真空乾燥オーブン内で乾燥させて、白色の粉末としての精製されたブプレノルフィン遊離塩基を得る。ほぼ同一の実験は、９３％の収率を有した。
【０５１６】
方法４：ブプレノルフィン酢酸塩四水和物（１．００ｇ）を、８０℃の蓋付きバイアル内の水（１０ｍＬ）中で３時間加熱した。スラリーを熱いまま濾過し、２ｍＬの温水（５０℃）で２回洗浄した。生成物であるブプレノルフィン遊離塩基を空中で乾燥させた（０．６１ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、この生成物が微量の酢酸を含む遊離塩基であったことを裏付けた。
【０５１７】
方法５：ヘプタン（６０ｍＬ）を含む、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備したフラスコ内に、ブプレノルフィン酢酸塩四水和物（１０．５３ｇ）を投入した。この溶液を３．５時間還流させた。還流温度は８６℃〜９９℃の範囲であった。トラップは、１．８５ｍＬの液体を収集した（酢酸及び水の理論量は２．２ｍＬであった）。この混合物を冷却し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、空気中で乾燥させて、遊離塩基形態を得た（８．００ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は、この生成物が微量の酢酸を含む遊離塩基であったことを裏付けた。
【０５１８】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示された具体的な実施形態による範囲に限定されるものではなく、機能的に同等であるあらゆる実施形態が本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変形態が、当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【０５１９】
本出願に引用された公開文献、特許、特許出願、及び他の文献は全て、あたかも各個別の公開文献、特許、特許出願、または他の文献があらゆる目的のために参照により援用されるように個別に示されるのと同じ範囲まで、あらゆる目的のために、それらの全体において参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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