(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の血流へ胃で非実用的な薬物を経口投与するための剤形であって、前記剤形は、
前記哺乳動物の前記胃のｐＨを、前記剤形の摂取により少なくとも約３に上昇させるのに十分な制酸剤と、
自己ミクロエマルション化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）として、非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤系と治療的有効量の前記薬物との合剤とを含み、
前記界面活性剤系の素性と量が、軽度の力学的撹拌条件下で前記合剤と水性媒体との間の接触により自発的乳化を誘導するのに十分であり、前記薬物がポリペプチドである、剤形。
【請求項２】
前記界面活性剤系の前記素性と量が、前記哺乳動物の前記胃に特徴的な力学的撹拌条件下で前記合剤と２倍、４倍または９倍過剰量の蒸留水との間の接触により自発的乳化を誘導するのに十分である、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記合剤が前記制酸剤を含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項４】
前記制酸剤が、前記剤形を摂取すると前記哺乳動物の前記胃のｐＨを少なくとも約３．４へと上昇させるのに十分である、請求項１に記載の剤形。
【請求項５】
前記合剤が第一の組成物の形態であり、前記ボーラスが第二の組成物の形態である、請求項１に記載の剤形。
【請求項６】
前記第一の組成物および第二の組成物が前記剤形の別々の部分に存在する、請求項５に記載の剤形。
【請求項７】
前記第一の組成物および前記第二の組成物が液体または固体の形態である、請求項５または６に記載の剤形。
【請求項８】
前記界面活性剤系の前記素性と量が、前記合剤と前記水性媒体との間の接触により形成されるエマルションの平均液滴サイズが約２０００ナノメートル以下であるように選択される、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
前記平均液滴サイズが約８００ナノメートル以下である、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
前記薬物が、インスリンペプチド、成長ホルモン、エリスロポエチン、モノクローナル抗体、および抗体断片からなる群より選択される；または前記薬物がインスリンペプチドである；または前記薬物が天然型インスリン、合成インスリンもしくはインスリン様ペプチドである、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記薬物がヒト治療用インスリンからなる群より選択される、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
前記薬物がヒトインスリンペプチドである、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
前記薬物が親水性ポリペプチドである、請求項１に記載の剤形。
【請求項１４】
前記界面活性剤系が、少なくとも一つのアシル部分とプロピレングリコール脂肪酸エステルを有するポリグリコール化グリセリド類からなる群より選択される少なくとも一つの界面活性剤を含む、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
前記合剤がポリオール溶媒をさらに含む、請求項１に記載の剤形。
【請求項１６】
前記ポリオール溶媒が、グリセロール、プロピレングリコール、および２０℃で液体のポリエチレングリコール類からなる群より選択される、請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記制酸剤が、前記剤形を摂取後約１分以内に前記動物の前記胃のｐＨを少なくとも約３へと上昇させるのに十分である、請求項１に記載の剤形。
【請求項１８】
前記制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
前記制酸剤が少なくとも約１ミリ当量の胃酸を中和するのに十分である、請求項１に記載の剤形。
【請求項２０】
請求項１に記載の剤形と、前記制酸剤を溶解または懸濁し、前記合剤を乳化するのに十分な量の前記水性媒体のアリコートとを含む、キット。
【請求項２１】
第一の剤形を摂取すると哺乳動物の胃のｐＨを少なくとも約３へと上昇させるのに十分な制酸剤を含む前記第一の剤形と、
自己ミクロエマルション化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）として、治療的有効量の胃で非実用的な薬物と、非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤系との実質的に均質な合剤を含む第二の剤形と
を含むキットであって、
前記界面活性剤系の素性と量が、軽度の力学的撹拌条件下で前記第二の剤形と水性媒体との間の接触により自発的乳化を誘導するのに十分であり、前記薬物がポリペプチドである、キット。
【請求項２２】
前記薬物が、インスリンペプチドであり、
前記界面活性剤系が、少なくとも一つのアシル部分とプロピレングリコール脂肪酸エステルを有するポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｙｃｏｌｉｚｅｄ）グリセリド類、好ましくはオレオイルポリオキシルグリセリド類（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ）のようなオレオイルポリオキシル−６グリセリド）、リノレオイルポリオキシルグリセリド類（Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳのようなリノレオイルポリオキシル−６グリセリド）、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド類（ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７）のようなＰＥＧ−６カプリリック／カプリックグリセリド）、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド類（例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、およびラウロイルポリオキシルグリセリド類（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）を含むポリグリコール化グリセリドからなる群から選択され、および場合によって、好ましくはポリソルベート、ポロクサマー類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、中鎖トリグリセライド類、オレイン酸ポリグリセリル、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド類、およびそれらの組合せ物からなる群より選択される１又は複数の追加的界面活性剤を含み、前記組合せ物はさらにポリオール溶媒、好ましくはグリセロール、プロピレングリコール、および２０℃で液体であるポリエチレングリコール類を含み、
前記制酸剤が、炭酸水素ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、およびそれらの組合せ物からなる群より選択される、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項２３】
単一剤形または多区画剤形である、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項２４】
錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、液体、および／または懸濁剤である、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記剤形は、実質的に均一である、請求項１から６いずれか１項に記載の剤形。
【請求項２６】
胃で非実用的な薬物を経口投与するための剤形であって、前記剤形は、
前記哺乳動物の前記胃のｐＨを、前記剤形の摂取により少なくとも約３に上昇させるのに十分な制酸剤と、
自己ミクロエマルション化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）として、非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤系であって、前記界面活性剤系の素性と量が、軽度の力学的撹拌条件下で前記合剤と水性媒体との間の接触により自発的乳化を誘導するのに十分であり、と、
治療的有効量の薬物とを含み、前記薬物がポリペプチドである剤形。
【請求項２７】
前記薬物が、インスリンペプチド、成長ホルモン、エリスロポエチン、モノクローナル抗体、および抗体断片からなる群より選択される；または前記薬物がインスリンペプチドである；または前記薬物が天然型インスリン、合成インスリンもしくはインスリン様ペプチドである、請求項２６に記載の剤形。
【請求項２８】
単一剤形または多区画剤形である、請求項２６または２７に記載の剤形。
【請求項２９】
錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、液体、および／または懸濁剤である、請求項２６または２７に記載の剤形。
【請求項３０】
前記剤形は、実質的に均一である、請求項２６または２７に記載の剤形。
【請求項３１】
（ｉ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）との組合せで、インスリンペプチド、Ｌａｂｒａｓｏｌ、プロピレングリコール、塩酸（ＨＣｌ）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む剤形
（ｉｉ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）との組合せで、インスリンペプチド、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ、プロピレングリコール、塩酸（ＨＣｌ）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ＦＣＣおよびＴｗｅｅｎ８０を含む剤形
（ｉｉｉ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）との組合せで、インスリンペプチド、Ｌａｂｒａｆｉｌ、グリセロール、ポリエチレングリコール、塩酸（ＨＣｌ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０およびＴｗｅｅｎ８０を含む剤形
（ｉｖ）場合によって水との組合せで、インスリンペプチド、Ｌａｂｒａｓｏｌ、グリセロールおよび炭酸水素ナトリウムを含む剤形
（ｖ）場合によって水との組合せで、インスリンペプチド、Ｌａｂｒａｓｏｌ、グリセロール、炭酸水素ナトリウムおよび水酸化マグネシウムを含む剤形
（ｖｉ）場合によって水との組合せで、インスリンペプチド、Ｌａｂｒａｓｏｌ、炭酸水素ナトリウムおよび吸着剤（Ａｅｒｏｓｉｌ、Ｎｅｕｓｉｌｉｎのような）を含む剤形
および
（ｖｉｉ）インスリンペプチド、炭酸水素ナトリウム、マンニトールおよびポピドンＫ−３０を含む第１の部分と、およびＬａｂｒａｓｏｌ、グリセロールおよび水を含む第２の部分とを含む剤形
からなる群から選択される、請求項１から２６のいずれか１項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸（ＧＩ）管中で不安定または胃腸管からの吸収が不良な薬物（例、ヒトインスリン）の経口投与の分野に一般に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬物は、ＧＩ管での薬物の不安定性とＧＩ表面を通過する透過率が低いために、経口投与される場合に効果がない。タンパク質消化酵素（例、ペプシン）と強酸は、胃中でのペプチドおよびタンパク質薬物の不安定性にさらに寄与し得る（胃はそのような薬物の安定性と効能をさらに阻害可能である）。さらに、親油性が低くおよび／または高分子量の薬物は、ＧＩ管の上皮層を通過して容易に吸収されない傾向がある。
【０００３】
経口投与型活性剤の安定性とバイオアベイラビリティを改善するいくつかの方策が報告されている。具体的には、好適でない化学環境（例、低ｐＨまたは消化酵素）への暴露から活性化合物を保護するために、担体（例、リポソーム、ミセル、ナノ粒子、油中水（ｗ／ｏ）型もしくは水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）型エマルション、またはミクロエマルション）中に薬物を封入するか、あるいは、腸溶コーティングカプセル中に封入することが示唆されてきた。そのようなアプローチは、複数の欠点（例、薬物安定性が低いこと、薬物充填量が少ないこと、効能が無いこと、処理要件が複雑なこと、およびコストが高いこと）がある場合がある。
【０００４】
特許文献１は、インスリンのｗ／ｏ型ミクロエマルション製剤の調製を開示する。そのｗ／ｏ型エマルションが不安定なのは、経口送達の際に起こる相転移が理由であり、その結果、過酷なＧＩ環境に直接薬物を暴露することになる。
【０００５】
特許文献２は、水溶性薬物がその内部水相に取り込まれるｗ／ｏ／ｗ型エマルションを開示する。これらのエマルションの薬物充填量は少ない。
【０００６】
特許文献３は、薬物担体としてのリポソームおよびミセルの使用を開示する。そのような製剤の調製は、複雑であり、そして、コストが高い。
【０００７】
特許文献４は、経口投与用の水溶性薬物のナノ粒子組成物とその調製を開示する。前記組成物の調製方法は、（調製コストを増加させる場合がある）ナノ粒子の凍結乾燥に関与する。
【０００８】
特許文献５は、活物質（例、インスリン）の酸分解を防止するための、カチオン性ナノ粒子含有腸溶コーティングカプセルを開示する。開示されたこのカプセルの製造方法は、複雑であり、凍結乾燥工程と腸溶コーティングカプセル調製工程とを含む。
【０００９】
特許文献６は、腸溶コーティングソフトカプセル中のインスリンペプチド（自己ミクロエマルション化ドラッグデリバリーシステム（ＳＭＥＤＤＳ）を使用するもの）の経口投与用組成物を開示する。ＳＭＥＤＤＳ製剤中のインスリンペプチドは、胃の酸性環境ではそれでも不安定である（分解または不活性化される）。安定性問題を克服するために、ＳＭＥＤＤＳ中のインスリンペプチドは腸溶コーティング担体中に配置されて、活性化合物が胃の中で切断またはその他分解から保護される。しかしながら、腸溶コーティング担体は、経口投与時に、活性発現の望ましくない遅延を呈する。また、胃排出時間は人によりまちまちであり、このことは、製剤からのインスリン放出タイミングと対応する腸吸収に影響を及ぼすことになる。そのようなばらつきは、インスリン吸収の広いばらつきを誘導し、制御不能な血糖レベルを導く可能性がある。
【００１０】
液状剤形のＳＭＥＤＤＳには制限（例、賦形剤−カプセル非相溶性）がある（例、非特許文献１と非特許文献２を参照されたい）。
【００１１】
特許文献７は、極性有機溶媒と親油性成分を含む組成物であって、インスリンペプチド誘導体の経口投与に使用されるものを開示する。血糖を下げるためには、高い経口用量（８４０ＩＵ／ｋｇ）のそのような組成物を使用する必要がある。
【００１２】
特許文献８は、緩衝剤と遊離型タンパク質活性剤とを含む単相製剤を開示する。これらの単相製剤は経口投与されることが予定され、緩衝剤は、経口投与後に、胃および／または腸のｐＨをｐＨ４〜８の範囲に緩衝させる。
【００１３】
第三者により記載される技術の少なくともいくつかにより、経口投与後に、薬物（例、インスリン）の吸収を実効化する組成物が生じる（例、非特許文献３；非特許文献４）。しかしながら、（薬物（例、インスリン）に特に有用性があるであろう）迅速な発現、高いバイオアベイラビリティ、および、任意ではあるが、作用期間が短いことを呈する経口製剤は設計されていないと出願人は考える。従来の経口インスリン製剤は、発現時期が遅く（１．５時間を超える）且つ効果のある作用期間が長い（５時間を超える）ことが報告されている。便利な経口投与型剤形を使用して有効な代謝制御を提供するために、薬物（例、インスリン）のアクセスが即効性（１５分以内に発現）で、作用期間が短い（５時間未満）ことは、医療従事者と患者にとって利益があるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第６，１９１，１０５号明細書
【特許文献２】米国特許第６，２７７，４１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，５５２，１５６号明細書
【特許文献４】オーストラリア特許第２００４３０５３９５号明細書
【特許文献５】米国特許出願番号第１３／５６１，１０５号明細書
【特許文献６】米国特許出願番号第１３／５２１，３７７号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開番号第２０１１／０２９３７１４号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開番号第２００９／０１７６６９１号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｍｕら、２０１３年、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４５３（１）：２１５−２２４
【非特許文献２】Ｋａｌｌａｋｕｎｔａら、２０１２年、Ｐｏｗｄ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２２１：３７５−３８２
【非特許文献３】Ｗｏｎｇ、２０１０年、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．１８（２）：７９−９２
【非特許文献４】Ａｒｂｉｔら、２００９年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３（３）：５６２−５６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本開示は、従前の組成物の少なくともいくつかの欠点を克服する組成物を記載し、従来の製剤を使用して経口投与される場合に不安定またはバイオアベイラビリティに乏しい薬物に対してさえも、即効性で作用期間の短い薬物組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本開示は、哺乳動物の血流へ親水性薬物を経口投与するための剤形に関する。本剤形は、その剤形を接種する場合、哺乳動物の胃のｐＨを少なくとも約３（好ましくは、少なくとも約３．４）に上昇させるのに十分な制酸剤のボーラスを含む（例、そのボーラスは、１〜７ミリ当量の胃酸を中和可能である場合がある）。本剤形はまた、治療的有効量の薬物と界面活性剤系との実質的に均質な合剤を含む。その界面活性剤系は、非イオン性界面活性剤を含む。
【００１８】
軽く力学的に撹拌する条件（例、投与前に合剤を少量の水性媒体とともに旋回させる容器（例、小さなカップ）中、または、哺乳動物の胃の中で起こる条件）下で、合剤と水性媒体とを接触させると自発的乳化を誘導するのに十分なように、界面活性剤系の素性と量を選択する。例としては、哺乳動物の胃に特徴的な力学的撹拌条件下で、合剤と９倍過剰量の蒸留水とを接触させると自発的乳化を誘導するのに十分なように、界面活性剤系の素性と量を選択する。（選択される詳細な客観的基準は重要ではない；例えば、４倍〜２倍過剰量の蒸留水またはＵＳＰでシミュレートされた胃液との接触により自発的乳化を誘導するのに十分なように、界面活性剤系を選択する。）好ましくは、合剤と水性媒体との接触により形成されるエマルションの平均液滴サイズが約２０００ナノメートル以下（又は未満、例、好ましくは、約８００、５００、もしくは３００ナノメートル以下）であるように、界面活性剤系の素性と量を選択する。
【００１９】
剤形中では、実質的に均質な合剤中に前記ボーラスを含めてもよい。または、前記ボーラスと合剤は、剤形の別々の部分に（例えば、別々の個体、粉末、または液体の形態で）存在してもよい。
【００２０】
本剤形は、各種親水性薬物（例、経口投与される場合、通常バイオアベイラビリティが不良の薬物）を投与するのに有用である。そのような薬物の例には、インスリンペプチド（例、ヒト治療用インスリン（例、単離または合成ヒトインスリンペプチド））、増殖ホルモン、ゲンタマイシン、ゲムシタビン、ペニシリン、およびバンコマイシンが含まれる。
【００２１】
本剤形は、本剤形と、制酸剤のボーラスを溶解または懸濁し、合剤を乳化するのに十分な量の水性媒体とを含むキットの形態で供給可能である。または、本剤形は、制酸剤のボーラスを含む第一の剤形と、薬物と界面活性剤系の実質的に均質な合剤を含む第二の剤形とを含むキットの形態で供給可能である。
【００２２】
本開示は、さらに、哺乳動物の血流へ親水性薬物を経口投与する方法に関する。本方法は、本明細書中に記載される治療的有効量の薬物と界面活性剤系の合剤を造る工程、その合剤と、水性媒体と、哺乳動物の胃のｐＨを少なくとも約３へと上昇させるのに十分な制酸剤のボーラスとを混合して、乳化混合物を得る工程、およびその後、その乳化混合物を哺乳動物へと経口投与する工程によって実施される。
【００２３】
代替的な方法では、薬物と界面活性剤系を組み合わせて合剤を得、制酸剤のボーラスを哺乳動物に経口投与し、そして、前記合剤が投与される間、哺乳動物の胃のｐＨが少なくとも約３で維持されるようにボーラス投与の時間を十分近接させて、合剤を哺乳動物へと経口投与する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、３．７８％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（黒丸）中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリン、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（白丸）中、またはＮａＨＣＯ３溶液（終濃度３．７８％；黒三角）中に懸濁した製剤１中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。示されたデータは、各グループ８匹のマウスの平均値と標準偏差である。
【図２】図２は、終濃度を変化させたＮａＨＣＯ３溶液に懸濁された製剤１中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。ＮａＨＣＯ３終濃度は、０．９０％（黒丸）、１．８０％（白丸）、２．７０％（黒三角）、および３．７８％（白三角）であった。示されたデータは、各グループ８匹のマウスの平均値と標準偏差である。
【図３】図３は、ＮａＨＣＯ３溶液（終濃度３．７８％；白丸）に懸濁された製剤１中の１５０ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したイヌまたは未処置イヌ（黒丸）の経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。示されたデータは、各グループ２匹のビーグル犬の平均値と標準偏差である。
【図４】図４は、ＮａＨＣＯ３溶液（終濃度３．７８％）に懸濁された製剤２中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。示されたデータは、各グループ８匹のマウスの平均値と標準偏差である。
【図５】図５は、ＮａＨＣＯ３溶液（終濃度３．７８％）に懸濁された製剤３中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。示されたデータは、各グループ８匹のマウスの平均値と標準偏差である。
【図６】図６は、図６Ａと図６Ｂからなっていて、３．００％ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁された製剤４中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与した正常ウィスター系ラットの経時的血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフ（図６Ａ）と経時的血漿中インスリン濃度のグラフ（図６Ｂ）のペアである。示されたデータは、各グループ３匹のラットの平均値と標準偏差である。比較データを、３％ＮａＨＣＯ３溶液中に懸濁した遊離インスリンを投与したラットに関しても示す。
【図７】図７は、８％ＮａＨＣＯ３を含む製剤５中の５０ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図８】図８は、２．１％ＮａＨＣＯ３および０．９％ＭｇＯＨ２を含む製剤６中の５０ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図９】図９は、図９Ａと図９Ｂからなっていて、製剤４中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットの経時的血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフ（図９Ａ）と経時的血漿中インスリン濃度のグラフ（図９Ｂ）のペアである。示されたデータは、各グループ３匹のラットの平均値と標準偏差である。
【図１０】図１０は、水中に製剤７を分散後、懸濁した２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図１１】図１１は、水中に製剤８を分散後、懸濁した２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図１２】図１２は、製剤９中の１１６ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットの経時的な血漿中インスリン濃度のグラフである。示されたデータは、各グループ５匹のラットの平均値と標準偏差である。
【図１３】図１３は、２００ＩＵ／ｋｇのインスリンの３．７８％（ｗ／ｖ）炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液であって、新しく調製されたもの（黒四角）、または、投与前に３ヶ月間５℃で保存したもの（黒丸）を経口投与したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図１４】図１４は、２００ＩＵ／ｋｇの遊離インスリン溶液（黒四角）、または、本明細書中の実施例に記載される即効性経口製剤型インスリン（黒丸）を経口投与したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導糖尿病マウスの経時的な血糖値（開始時血糖値に対するパーセントとして計算したもの）のグラフである。
【図１５】図１５は、製剤８中の２５ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与した数匹のビーグル犬、および、０．５ＩＵ／ｋｇの遊離インスリンを皮下（ＳＣ）注射により投与した他のビーグル犬の経時的な血漿中インスリン濃度のグラフである。示されたデータは、各グループ３匹のビーグル犬の平均値と標準偏差である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本開示は、薬物（特に、親水性薬物）（その薬物は酸性溶液中で不安定であり、ペプシン又は他の胃のプロテアーゼ／ペプチダーゼによって消化されやすく、胃腸管の透過性が低く、経口投与される場合、作用発現が望ましくない程遅延し、そして、経口投与される場合、作用期間が望ましくない程長いもの、あるいは、それら薬物の任意の合剤（総称して、「胃で非実用的な薬物」））用の経口製剤と剤形に関する。本経口製剤は、被験者（例、ヒトまたは他の哺乳動物）へその製剤を経口投与する際に、ｉ）薬物を含む自己（ミクロ）乳化薬物送達システム（ＳＭＥＤＤＳ）とｉｉ）胃のｐＨを少なくとも約３、好ましくは、３．４以上へと上昇させるのに十分な制酸剤のボーラスの両者を含む。
【００２６】
ＳＭＥＤＤＳ技術は既知であり且つ理解されている（例、Ｋｈａｎら、２０１２年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ａｌｔ．Ｍｅｄ．１：１３−１９；米国特許出願公開番号第２００３／００２２９４４号明細書；米国特許出願公開番号第２０１０／０２７３７３０号明細書を参照されたい）。ＳＭＥＤＤＳは、一又は複数の比較的疎水性溶媒と、一又は複数の界面活性剤と、薬物とのアイソトロピックな混合物であって、水相中で希釈（例、水層と接触）後、軽く撹拌すると微細なミクロエマルション（例、ミセルまたはリポソーム）を形成する能力を示すものである。そのような薬物をＳＭＥＤＤＳ製剤へと取り込ませることによって疎水性薬物と親水性薬物のバイオアベイラビリティを向上させることは第三者によっても記載されている。しかしながら、経口投与する場合に望ましくないバイオアベイラビリティまたは薬物動態を示す薬物をＳＭＥＤＤＳへ単に取り込むことは、医薬目的に十分なバイオアベイラビリティまたは薬物動態を確実には付与しない。このことは、胃の酸性条件または胃で通常起こる一以上のプロテアーゼもしくはペプチダーゼ（例、ペプシン）の作用に対して感受性のある（すなわち、分解、切断、または不活性化される）薬物に関しては特にそうである。
【００２７】
本明細書中に開示されるのは、薬物含有ＳＭＥＤＤＳ組成物と制酸剤のボーラスとの両者を含む製剤である。これら二つの構成要素は、哺乳類被験者へ共に経口投与可能（または、前記ボーラスの制酸剤の効果が薬物含有ＳＭＥＤＤＳ組成物が胃に滞在する期間と重なるような十分に近接する時間内に、被験者へ経口投与可能）で、胃腸バリアを通過して薬物を効果的に送達し、および、胃酸や酵素による薬物の分解を減少または除去することができる。
【００２８】
本明細書中に開示される主題には、薬物が単純な即時放出性剤形（例、錠剤、カプセル剤、顆粒集合剤、溶液剤）で哺乳動物へ経口投与される場合に胃でのアベイラビリティーが不良な薬物（好ましくは、親水性薬物）を、哺乳動物（例、ヒト）へ経口投与するための剤形が含まれる。本剤形を摂取すると動物の胃のｐＨを少なくとも約３へと上昇させるのに十分な制酸剤のボーラスを、本剤形は含む。本剤形はまた、ｉ）治療的有効量の薬物、ｉｉ）任意ではあるが、ポリオール溶媒、およびｉｉｉ）非イオン性界面活性剤を含む界面活性剤系の合剤（好ましくは、実質的に均質な合剤）を（単位剤形の追加部分としてか、または、複数剤形の同伴部分としてのいずれかとして）含む。組成物が「実質的に均質」であるのは、組成物が通常の薬剤師にとって視覚的に均一な組成物に見えるようによく混合または合剤化される（すなわち、組成物が視覚的に区別可能な構成要素を含む場合に、それら構成要素が組成物全体に均一に分配されるように見える）場合である。薬物、任意のポリオール溶媒、および界面活性剤系の素性と量を選択して、軽く力学的に撹拌する条件下で合剤が水相と接触する場合に、合剤が自発的に乳化することになる。従って、例えば、合剤を経口投与前に水（または、別の水性液体（例、飲料））の入ったカップ中で旋回させる場合、または、合剤が胃の水性内容物と接触する場合、合剤は乳化して、哺乳動物のＧＩ管中で薬物含有エマルションを生じる。制酸剤のボーラスは胃の酸性度を減少させて、その結果、胃のタンパク質分解酵素の活性を減少させるので、エマルション中の薬物の安定性は向上し、哺乳動物による（すなわち、哺乳動物の血流への）薬物の取り込みも向上する。
【００２９】
本明細書中に記載の本製剤は、哺乳動物の胃環境に通常見られる強酸と消化酵素の存在下での薬物分解を阻止することができる。本製剤はまた、ＧＩ管での薬物吸収を改善することもできる。これら製剤は、薬物取り込み率を向上可能であり、そして、任意ではあるが、薬物の作用期間を（例えば、制酸剤の量を制限して含ませることによって）制限可能である。いくつかの薬物（例、インスリン）の状況では、作用の早期発現（例えば、インスリンに関しては、投与後１５〜３０分以内）と作用期間が比較的に短いこと（例えば、インスリン投与後、５時間未満、好ましくは、約４時間未満で最大活性の２５％未満に低下すること）が望ましい。従って、本明細書中に記載される経口投与型インスリン含有製剤は、例えば、皮下注射型インスリンに特徴的である、作用が比較的即効性かつ短い期間であることを模倣可能である。他の実施形態では、薬物が長期間に渡って（例、０〜２４時間、例えば、薬物が水性胃腸液へとただゆっくりと移行する製剤成分を選択することによって）放出される組成物中に、薬物は含まれる場合がある。
【００３０】
本明細書中に記載される組成物と方法の構成要素を、以下、より詳細に説明する。
【００３１】
ＧＩ管からの吸収が通常不良である薬物の経口投与用の本明細書中に記載の組成物は、二種類の主要な構成要素を有していて、それらは、単位剤形に合剤化可能であるか、二以上の構成要素を含むキットとしてパッケージ化可能であるか、または、合剤として使用するために医療従事者もしくは患者へ別々に提供可能である。本組成物の二種類の主要な構成要素は、「ＳＭＥＤＤＳ」組成物（すなわち、ミクロエマルション濃縮物と薬物との合剤であって、任意ではあるが、均質なもの）、および、制酸剤のボーラスである。制酸剤のボーラスを哺乳動物患者（例、ヒト）へと投与して、胃（および、任意ではあるが、ＧＩ管の他の部分）のｐＨを増加させる。ＳＭＥＤＤＳ組成物は薬物を含み、そして、水性媒体との接触により自発的に乳化して、薬物を含むまたは封入する液滴（例、ミセル）であって、ＧＩ管に沿う細胞層（例、胃または小腸の上皮）を通過する薬物送達を容易にするものを生じる。これらの細胞層を通過して送達される薬物は、全身性血液循環に入ることができ、そして、全身に送達可能である。
【００３２】
ＳＭＥＤＤＳ組成物要素と制酸剤ボーラス要素は、この二種類の構成要素が合剤化される剤形で、被験者へと投与可能である。例としては、それら構成要素は、両方の構成要素が懸濁または溶解される液体を含む剤形、混合される二種類の構成要素が別個の粉末形態のものを含む剤形、あるいは、一つまたは両方の構成要素が吸着される吸着剤（例、不溶性ミネラル粉末（例、シリカ粒子））を含む剤形で、投与可能である。代替的には、それら二種類の構成要素は、それら二種類の構成要素が、別々の場所で生じる剤形（例、二種類の構成要素が別々の区画で生じる、二層型錠剤または複数区画型カプセル剤）で投与可能である。別の代替例としては、制酸剤ボーラスが胃のｐＨを約３より高くにさせる期間中にＳＭＥＤＤＳ組成物を投与する限り、それら二種類の構成要素は別々の剤形で投与可能である。経口投与前に調製される液体の形態、または、粉末形態の組成物は、錠剤またはカプセル剤を飲み込むのが困難な患者へ投与されるのが有利である場合がある。
【００３３】
ＳＭＥＤＤＳ組成物
本明細書中に記載される組成物と方法の重要な部分は、水または水性媒体との接触により自発的に乳化して、薬物を含む液滴を形成する薬物含有組成物に関する。本開示が胃で非実用的な薬物（例、比較的親水性な薬物）（例、ポリペプチド（例、ヒト治療用インスリン））の送達の向上を主として対象とするので、形成される液滴は、好ましくは、薬物または薬物の一部を含むミセルである。これらのミセルを水性媒体に懸濁し、そして、その懸濁物を被験者へ投与する。また、胃中での乳化を容易にするために、ＳＭＥＤＤＳ組成物を、任意ではあるが（すなわち、胃に入っている流体が比較的にほとんどない場合）、十分な水性液体（例、水中に溶解させた制酸剤ボーラス）と一緒に投与することによって、ミセルはＧＩ管中で形成可能である。被験者のＧＩ管中では、ミセルはＧＩ細胞層を通過して、好ましくは、被験者の血流中へと薬物が移行するのを容易にし、従って、ミセルを、望ましい作用部位へ（例、血液内、または、その後ＧＩ管から離れた身体部位へ）運ぶことができる。
【００３４】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、投与される治療的有効量の薬物と界面活性剤系との合剤である。薬物は、その薬物を界面活性剤系と合剤化する前に、水溶液、ポリオール溶媒、またはその両者中に溶解または懸濁可能である。薬物はまた、例えば、粉末（例、無水粉末または水和粉末）形態で界面活性剤系と合剤化してもよい。界面活性剤系は、非イオン性界面活性剤を含む。軽く力学的に撹拌する条件下（例、ＳＭＥＤＤＳ組成物を溶媒と合わせた後に、容器（例、飲料ガラスまたは単位容量カップ）中で、ＳＭＥＤＤＳ組成物を穏やかに旋回させる条件下）で水性媒体と接触させるとＳＭＥＤＤＳ組成物が自発的に乳化するように、界面活性剤系の素性と量を選択する。一つの実施形態では、ＳＭＥＤＤＳ組成物が被験者によって摂取される直前または後まで、ＳＭＥＤＤＳ組成物は別々に（例、全体が摂取されて、その後、ＧＩ管内で溶解するカプセル剤内に封入される粉末型又は顆粒型組成物の形態で）保管され、そして、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、それが（例、全体が摂取されて、その後、胃または小腸内で溶解するカプセル剤内に封入される粉末型又は顆粒型組成物の形態で）被験者の胃腸（ＧＩ）管内の水性流体と接触する場合に、そのＧＩ管内で乳化する。薬物と界面活性剤系とを合わせるタイミングは重要ではない。安定性の懸念が許容される限りは、薬物は界面活性剤系と（例えば、均質に）混合可能であり；代替的には、薬物と界面活性剤系は、この二者を制酸剤ボーラスと合わせる直前か同時に（例えば、粉末型薬物を液状界面活性剤系と混合することによって）合剤化してもよい。
【００３５】
ＳＭＥＤＤＳ組成物はまた、２０℃および大気圧で純粋状態の液体であるポリオール溶媒（例、グリセロール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコール）を含む場合がある。ポリオール溶媒は、例えば、薬物と界面活性剤系との合剤化、合剤化した薬物／ポリオール／界面活性剤系の吸着剤へのコーティング、または、薬物の水性媒体への可溶化を補助する機能がある場合がある。ＳＭＥＤＤＳ組成物内に含ませるポリオールの量は重要ではなく、そして、ポリオールの意図される目的（複数可）に依存して、この分野の技術者によって容易に経験的に決定可能である。例として、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、水性媒体と合わせる前に、約０〜８０重量％のポリオールを含んでもよい。薬物としてヒトインスリンを含む製剤では、少なくとも約４０重量％のポリオールを含むＳＭＥＤＤＳ組成物が望ましい。
【００３６】
ＳＭＥＤＤＳ組成物の重要な特徴の一つは、その組成物と水性媒体とが接触すると形成される少なくともいくつかの液滴が、ＧＩ管の細胞層を通過または乗り越えて移行するのに適切なサイズを有することである。液滴のサイズ（すなわち、直径）は、約５００ナノメートル以下、好ましくは、約３００ナノメートル以下であることが期待され、好ましくは、サイズは少なくとも約１０ナノメートルであることが期待される。形成される液滴のサイズは、ＳＭＥＤＤＳ組成物の組成、主として界面活性剤系によって決定される。
【００３７】
自己乳化型組成物の製剤化は当該分野で既知である（例、Ｋｈａｎら、２０１２年、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ａｌｔ．Ｍｅｄ．１：１３−１９；米国特許出願公開番号第２００３／００２２９４４号明細書；米国特許出願公開番号第２０１０／０２７３７３０号明細書；等を参照されたい）。複数の合剤や成分の割合（例、使用する界面活性剤の素性および濃度）をルーチン的に試験することは、選択される液滴サイズ分布を有する自己乳化型組成物の製剤化に固有のことである。ある程度の経験的試験を、使用する構成要素の素性と濃度を選択する際にルーチン的に実施する。
【００３８】
実質的に均質な組成物（実質的に均質な単相液体、実質的に均一な粉末もしくは顆粒（例、ばらばらのもの、錠剤中に成形したもの、もしくはカプセル内に封入されるもの）、または、実質的に均質なエマルション（例、ｗ／ｏ型エマルションもしくはｗ／ｏ／ｗ型エマルション））として、ＳＭＥＤＤＳ組成物は調製、パッケージ化、および／または被験者へ投与可能である。エマルション形態の場合、ＳＭＥＤＤＳ組成物には、好ましくは、エマルションの分散した水相中（すなわち、ｗ／ｏ型エマルションの水相内）に薬物が含まれる。一つの実施形態では、経口投与短時間前（２４時間以内、好ましくは、２時間以内）または直前に（ＳＭＥＤＤＳ組成物の乳化を容易にするために）水または別の水性流体と混合する目的の粉末型または顆粒型混合物（任意ではあるが、制酸剤ボーラスを含むもの）の形態で、ＳＭＥＤＤＳ組成物を調製、パッケージ化、および／または投与する。
【００３９】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、薬物が胃膜および小腸膜を横切って（例、腸管上皮細胞間に存在することが知られるタイトジャンクションを通過して）送達されることを向上するのに有用である。この組成物を使用して、実質的に任意の親水性／疎水性の薬物の送達を向上することができるが、本開示は、哺乳動物の胃液の水性媒体中に含まれる酸や酵素に通常曝される比較的親水性の薬物に特に焦点を当てる。そのような薬物の例には、インスリンペプチド、増殖ホルモン、エリスロポエチン、抗体（例、モノクローナル抗体）と抗体断片、ゲンタマイシン、ゲムシタビン、ペニシリン、およびバンコマイシンが含まれる。
【００４０】
インスリンペプチドは、胃液中で分解および／または不活性化されやすいことが知られる薬物の特に重要なクラスに相当する。ペプシンに総称される胃のプロテアーゼファミリーは、哺乳動物の胃中で通常起こる酸性（ｐＨ＜３．４）条件下で決まった部位でインスリンペプチドを切断することが知られている。ペプシンの最大活性は約ｐＨ２．０で起こり、そして、ｐＨ６．５以上で実質的に失活する。従って、制酸剤ボーラスを選択して、胃のｐＨを約３より大きく、好ましくは、３．４より大きく、そして、より好ましくは、それよりも大きくさせる場合がある（胃のｐＨを＞６．５に誘導することのさらなる利益は無視できるほどである可能性がある）。インスリンペプチドはまた、酸性条件下で脱アミド化の対象となることが知られている。切断型および／または脱アミド化インスリンペプチドは完全なインスリンの有益な医薬活性がほとんどなく、このことは、インスリンが経口経路によって投与される場合に、インスリンがインスリン応答性疾患（例、糖尿病）の治療に効力がないことを説明する可能性がある。本明細書中に記載される組成物は、胃の酸やプロテアーゼの持つ不活性化効果からインスリン（および他の薬物）を保護し、そして、また、ＧＩ膜を横切ってインスリンが移行するのを容易にもする。本明細書中に記載の組成物と方法は、従って、インスリンペプチドが経口経路によって投与される場合、それらインスリンペプチドのバイオアベイラビリティを向上するのに特に有用性がある。
【００４１】
多数のインスリンペプチドが知られているが、この用語を本明細書中で使用する場合は、天然型インスリン（例、通常の非改変型ヒトインスリン）と、合成インスリンおよびインスリン様ペプチド（例、天然インスリンの改変によって作製されるもの、または、非生物的合成経路によって作製されるもの）との両者を指す。インスリンペプチドの詳細な素性は重要ではない。好ましくは、インスリンペプチドはヒト治療用インスリンであり、そのインスリンペプチドはそれが投与されるヒトにおける一又は複数の生理学的効果であって、天然ヒトインスリンの注射（例、静脈内、筋中、または皮下）によって誘導される生理学的効果と類似または同一のものを誘導する。
【００４２】
ＳＭＥＤＤＳ組成物が過剰量の水性流体との接触により自発的に乳化する能力を保持している限りは、ＳＭＥＤＤＳ組成物に取り込まれる薬物およびポリオールまたは水性溶媒の量は重要ではない。単位用量のＳＭＥＤＤＳ組成物を被験者に投与する場合に、被験者への望ましい医薬効果を有するのに少なくとも十分な薬物をＳＭＥＤＤＳ組成物が含むことが期待される。ＳＭＥＤＤＳ組成物の製造と投与の間の期間や予定される保存条件下で、薬物と相溶性があるように（すなわち、有意な分解または不活性化を引き起こさないように）、水溶液を選択することが期待される。適正量の水溶液は、ＳＭＥＤＤＳ組成物製造中のその加工性を改善し、そして、ＳＭＥＤＤＳ組成物の約３０％（ｗ／ｗ）を超えることは通常なく、好ましくは、ＳＭＥＤＤＳ組成物の２０％、１０％以下で構成される。ＳＭＥＤＤＳ組成物は、バルクで作製可能であり、アリコートに分注されて、個々の被験者への投与に適切な単位剤形とされる場合がある。そのような場合、バルクＳＭＥＤＤＳ組成物は、薬物の有効用量の複数回分を含む一方、各単位用量は単一有効用量を含むことになる。例としては、バルクＳＭＥＤＤＳ組成物は、デュアルコンパートメントの多数の個別剤形（例、カプセル）の一つのコンパートメントへと調製およびパッケージ化可能である。
【００４３】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、ポリオール溶媒（例、一又は複数のグリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含んでもよい。他の類似する化合物（例、他のポリエーテル）も同様に使用可能である。ポリオール溶媒は、ＳＭＥＤＤＳ組成物の他の構成要素中の薬物（例、インスリン）の溶解または懸濁を容易にする場合があり、従って、ＳＭＥＤＤＳ組成物の薬物取り込み誘導効果を向上することができる。ポリオール溶媒を含ませる場合、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、好ましくは、少なくとも約５％（ｗ／ｗ）のポリオール溶媒（複数可）を含み、そして、好ましくは約５０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかのＳＭＥＤＤＳ組成物では、その組成物の適正なポリオール（複数可）の含有量は、その組成物の約２０〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲にある。
【００４４】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、界面活性剤系であって、薬物と任意の含有水性またはポリオール溶媒と組み合わせて水性媒体との接触によりそのＳＭＥＤＤＳ組成物を自己乳化させるものを含む。乳化の程度と速度の詳細は必要ではないが、穏やかな撹拌下で９倍過剰量の２０℃の蒸留水と組み合わせる（すなわち、９部の水と１部のＳＭＥＤＤＳ組成物を一分間に１０回転で回転する撹拌子と共に温度制御ビーカー中で撹拌する）場合、一時間以内に実質的にすべてのＳＭＥＤＤＳ組成物が乳化するのが好ましい。界面活性剤系は、少なくとも一つの非イオン性界面活性剤を含み、好ましくは、少なくとも一つのアシル部分とプロピレングリコール脂肪酸エステルを有するポリグリコール化（ｐｏｌｙｇｙｃｏｌｉｚｅｄ）グリセリド類からなる群より選択される少なくとも一つの界面活性剤を含む。本明細書中で使用されるポリグリコール化グリセリドは、モノ脂肪酸エステルおよび／またはジ脂肪酸エステルにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）がついたモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物であり、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値が４〜１９（好ましくは６〜１４）の間（その値を含む）である。アシル部分（複数可）は、直鎖もしくは分岐鎖のＣ８−１８アルカンまたはアルケン（好ましくは、アルケニル結合が二以下の）化合物である。好ましいアシル部分には、−ＣＯ−（ＣＨ２）７ＣＨ３、−ＣＯ−（ＣＨ２）９ＣＨ３、−ＣＯ−（ＣＨ２）１１ＣＨ３、−ＣＯ−（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−ＣＯ−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７ＣＨ３、および−ＣＯ−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４ＣＨ３が含まれる。ポリグリコール化グリセリドの例には、オレオイルポリオキシルグリセリド類（オレオイルポリオキシル−６グリセリド（例、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−１９４４ＣＳ））、リノレオイルポリオキシルグリセリド類（リノレオイルポリオキシル−６グリセリド（例、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）Ｍ−２１２５ＣＳ））、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド類（ＰＥＧ−６カプリリック／カプリックグリセリド（例、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）７６７））、カプリロカプロイルポリオキシル−８グリセリド類（例、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標））、ラウロイルポリオキシルグリセリド類（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）、及びそれらの組合せ物が含まれる。
【００４５】
本明細書中で使用するプロピレングリコール脂肪酸エステルは、飽和および不飽和脂肪酸（好ましくは、食用オイルおよび脂肪由来のもの）のプロピレングリコールモノエステルとジエステルの混合物であって、脂肪酸とプロピレングリコールを直接的にエステル反応させるか、または、油もしくは脂肪を有するプロピレングリコールのエステル転位反応をさせるかのいずれかによって生産可能なものを指す。エステル転位反応によって調製する場合、産物は残存モノおよびジグリセリドとグリセロールを含む場合があり、その反応プロセス後に分子蒸留して、それらモノエステルを分離してもよい。プロピレングリコール脂肪酸エステルの例には、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、プロピレングリコールジカプリロカプレート、ラウリン酸プロピレングリコール、カプリル酸プロピレングリコールが含まれる。
【００４６】
界面活性剤系は、さらに、（一又は複数の）追加的界面活性剤（例、ポリソルベート、ポロクサマー類、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、中鎖トリグリセライド類、オレイン酸ポリグリセリル、ラウロイルポリオキシルグリセリド、ステアロイルポリオキシルグリセリド類、及びそれらの組合せ物からなる群より選択されるもの）を含む場合がある。
【００４７】
自己乳化組成物の製剤化は、当該技術分野で既知であり、そのような組成物に含まれる界面活性剤（複数可）の素性と濃度の選択を含む。界面活性剤系に含まれる界面活性剤（複数可）の素性と濃度は、それらが水性媒体と（任意ではあるが軽く撹拌して）接触すると自発的に乳化する能力をＳＭＥＤＤＳ組成物に付与するように選択される以外は、重要ではない。好ましくは、界面活性剤系は、ＳＭＥＤＤＳ組成物の約５〜９０％（ｗ／ｗ）を構成し、より好ましくは、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、そして、さらに好ましくは、少なくとも約６０％（例、２０〜７０％、４０〜７０％、または５０〜７０％ｗ／ｗ）である。当該技術分野で既知なように、界面活性剤の合剤は薬物含有製剤に自己乳化能を付与するのに適する。そして、そのような合剤は本明細書中に記載の界面活性剤系に適切である。界面活性剤の合剤は、例えば、それらの親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を参照して選択可能である（例、米国特許出願公開番号第２００３／００２２９４４号および２０１０／０２７３７３０号を参照されたい）。ＨＬＢ値を使用して界面活性剤系を選択する場合、約８〜１９の範囲のＨＬＢ値が本明細書中に記載される組成物に適切であると考えられる。
【００４８】
水性媒体と接触すると自己乳化する組成物を生じるのに効果的な任意の順序で構成要素を組み合わせることによって、ＳＭＥＤＤＳ組成物を作製してもよい。一つの適切な方法では、薬物を水溶液中に溶解または懸濁し、そして、この溶液／懸濁液をその後、ポリオール溶媒（複数可）と合わせて実質的に均質な単相混合物を形成させる。界面活性剤系の界面活性剤（複数可）を、この混合物へ（個々に、または、複数の界面活性剤を事前に合わせた後に）加える。選択される界面活性剤系に依存して、穏やかに撹拌、振とう、または他の撹拌を行って、（例えば、もし、水性溶媒またはポリオール溶媒がほとんど含まれないか、または、全く含まれない場合）第二の実質的に均質な単相混合物、あるいは、（特にもし、比較的大量の水性溶媒（複数可）が含まれる場合）多相混合物（例、ｗ／ｏ型エマルションまたはｗ／ｏ／ｗ型エマルション）を生じ得る。
【００４９】
ＳＭＥＤＤＳ組成物を吸着剤と結合させてもよい。吸着剤は固形組成物であり、本明細書中に記載の薬物組成物の組成物の取り扱いを容易にする賦形剤として主として働く微細粉末の形態で最もしばしば使用される。吸着剤はさらさらな粉末または他の取り扱いが容易な物質である傾向があるので、吸着剤に対して、吸着剤への、または内部で構成要素を結合、吸着、乾燥、接着することは、その構成要素の取り扱いを容易にする。吸着剤の使用は、医薬技術分野で周知である。適する吸着剤の例には、シリカ（例、シリカ粉末（例ヒュームドシリカ））、および、水に実質的に不溶な他のミネラル粉末、セルロース（例、微結晶セルロース粉末）、および、スターチが含まれる。
【００５０】
例として、（薬物を含む）ＳＭＥＤＤＳ組成物は、微結晶セルロース顆粒上で（例、揮発性溶媒を含むＳＭＥＤＤＳ組成物をそれら顆粒に接触させて、その後、溶媒のいくらか又は全てを蒸発させることによって）固化可能である。そして、ＳＭＥＤＤＳ組成物でコーティングした顆粒を粉末型制酸剤と合剤化して、剤形を得る。または、制酸剤は顆粒上に（例、外層として）固化させてもよい。さらに別の代替例では、ＳＭＥＤＤＳ組成物（薬物をまだ含んでいないもの）を、顆粒上にコーティングしてもよく、その後、粉末型薬物と粉末型制酸剤の両方ともを顆粒と混合してもよい。当業者は、本明細書中に記載される吸着剤と薬物組成物の他の構成要素の多数の既知の形態が、本明細書中に記載の主題から逸脱することなく実施可能なことを理解する。
【００５１】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、実質的に均質な混合物（乳化している場合もあるしそうでない場合もある）として（好ましくは制御温度（例、２０℃未満および、好ましくは、そこに存在する任意の水相の凍結点（例、４〜５℃）より高く）で）保存可能である。または、ＳＭＥＤＤＳ組成物を水性媒体（例、水、または、制酸剤の水溶液／懸濁液）と合わせて、保存前にエマルションを形成させてもよい。乾燥または低水分組成物は、広範囲の条件下で保存特性が優れていることが知られている。一又は複数の構成要素が乾燥粉末形態（例、吸着剤へ接着したもの又はコーティング）で存在する本明細書中に記載の剤形は、従って、長期間、よりストリンジェントな保存（例、制御温度（例、３０℃未満および０℃より高いもの）での保存）条件に耐えることができる。
【００５２】
ＳＭＥＤＤＳ組成物は、被験者に直接投与可能である（すなわち、従って、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、被験者の水性胃液に接触すると自発的に乳化することになる）。または、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、被験者へ水性媒体（例、ガラス一杯の水、本明細書中に記載の制酸剤ボーラスが溶解したガラス一杯の水、もしくは、香味飲料）を投与する前に、その水性媒体と接触する場合がある（すなわち、従って、ＳＭＥＤＤＳ組成物は、被験者へ投与する前に水性媒体中で完全もしくは部分的に乳化することになる）。
【００５３】
制酸剤ボーラス
本明細書中に記載される組成物と方法は、一又は複数の制酸剤のボーラスであって、そのボーラスを経口投与すると（即ち、好ましくは、経口投与後３〜５分以内）、そのボーラスが投与される動物の胃のｐＨを少なくとも約３へと上昇させるのに十分なものに関与する。制酸剤の素性は重要ではなく、適切な例には、炭酸水素ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および水酸化アルミニウムが含まれる。他の適する制酸剤は、例えば、米国特許出願公開番号第２０１４／０１２７２９６号に記載されている。代替的な実施形態では、制酸剤は、経口投与すると単一ボーラスとして放出されないが、その代わり、経口投与後長期間（例、２〜２４時間）に渡り放出する形態で供給する。長期放出型制酸剤製剤が知られている。
【００５４】
適切な制酸剤（または、制酸剤の合剤）とその適切な量を選択して約３以上（好ましくは、３．４以上）の胃のｐＨを実現することは、当業者の知識の範囲内であり、被験者の胃に存在することが予想される酸の量を考慮する。例としては、健常で空腹なヒトは、彼または彼女の胃の中に胃酸が約１〜７ミリ当量（ｍＥｑ）あることが通常予期される。当業者は、所望の期間、被験者の胃の所望のｐＨを実現するために必要な制酸剤量を計算することができる。
【００５５】
制酸剤ボーラスがパッケージ化され、および／または、被験者へ投与される形態は重要ではない。液体は、比較的かさばるし、パッケージ化や保存が難しいが、投与するのが比較的簡単である。固体は、よりコンパクトで、一般的に安定的に保管できるが、投与前または投与後の患者内で、水和および溶解が必要である。
【００５６】
ボーラス中の制酸剤の量は、胃のｐＨが３より高く上昇する期間に影響を与えることになる。一般的には、制酸剤の量がより多くなると、作用期間（少なくともあるポイントまで）がより長くなることになる。比較的短い作用期間が薬物にとって望ましい場合、所望の期間胃のｐＨを上昇させるのに十分なだけの制酸剤を剤形に含ませることは、制酸剤のｐＨ上昇効果を凌駕して薬物を分解または不活性化する胃液分泌を許容することによって、薬物の作用期間を制限することに役立つ場合がある。
【００５７】
胃酸分泌を減らすのに効果的な医薬品は、もし、胃酸の効果から薬物を保護する期間を延長するのが望ましい場合は、本明細書中に記載の組成物と共に（その期間と重複して）投与可能である。
【００５８】
剤形
本明細書中に記載の組成物を被験者に投与する剤形の形態と性質の詳細は重要ではない。多種多様な既知剤形の任意のものが使用可能であり、錠剤、カプセル剤、液体担体、および多層または多区画剤形が含まれる。他の考えられる剤形には、粉末、顆粒、および固形物質がその中に入れられるか付着している投薬カップが含まれ、その各々は、ＳＭＥＤＤＳ組成物を乳化し、制酸剤またはその両者を懸濁または溶解するために、投与前に水性流体と合わせる場合がある。重要なことは、制酸剤ボーラスが胃のｐＨを約３より高く上昇させている期間に重複する期間中にＳＭＥＤＤＳ組成物を含む剤形から薬物が放出されることである。
【００５９】
一つの実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、固形ＳＭＥＤＤＳ組成物（例、粉末型ＳＭＥＤＤＳ組成物、又は、ＳＭＥＤＤＳ組成物がそこへ吸着されるか若しくはその上に乾燥された吸着剤）の単位用量が（固形）薬物の単位用量と（同じく、固形）制酸剤の単位用量と合剤化される粉末型単位剤形としてパッケージ化される。患者へ懸濁物を投与する前に水性流体中に懸濁された分散液、エマルション、又は（好ましくは）ナノエマルションを形成させるために、本剤形の固形要素を水性流体のアリコート（被験者により提供されるか、または、固形剤形と別々に含まれるもの）と合わせる。
【００６０】
別の実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、制酸剤ボーラスの単位用量が溶解された水性媒体とＳＭＥＤＤＳ組成物の単位用量を接触させることによって乳化させたものの単位用量形態としてパッケージ化される；そして、エマルションを被験者へ（例、被験者の口の中へ単位剤形の内容物を注いだり又は絞り込んだりするか、あるいは、被験者が剤形全体（例、カプセル形態のもの）を飲み込むことによって）経口投与する。
【００６１】
別の実施形態では、ＳＭＥＤＤＳ組成物の単位用量（例、カプセル剤中に提供されるもの）から（例、錠剤または液体として）別々にパッケージ化される制酸剤の単位用量を含むキットの形態の組成物が、医療従事者および／または患者によって使用される；そして、患者へ制酸剤の単位用量とＳＭＥＤＤＳ組成物の単位用量との両者を投与することによって、剤形全体を患者へ投与する。
【００６２】
さらに別の実施形態では、制酸剤の単位用量とＳＭＥＤＤＳ組成物の単位用量を、単一剤形の別々の区画または層（例、多区画容器、コーティング化もしくは二層錠剤、またはコーティング化もしくは多区画カプセル剤）中にパッケージ化する。従って、被験者によって剤形全体が摂取されることによって、その区画からの制酸剤ボーラスの放出（すなわち、それによって胃のｐＨを＞３へと上昇させる）と、その区画からのＳＭＥＤＤＳ組成物の放出を導くことになる（ＧＩ管中で薬物含有エマルションの放出または形成を導く）。
【００６３】
さらに別の実施形態では、薬物と制酸剤を、錠剤または粉末の形態で合剤化および調製し、そして、それらを、水性流体と既に合わせたＳＭＥＤＤＳ組成物（すなわち、従って、それは懸濁ナノまたはミクロエマルションの形態のもの）と一緒に患者へ提供する。この実施形態では、（薬物と制酸剤をその中で溶解または懸濁するために）懸濁エマルションと前記錠剤または粉末と合わせる（患者に合わせさせる）ことによって、および、得られた液体を患者へ投与することによって、本剤形を患者へ投与する。
【００６４】
またさらに別の構成では、本剤形は、ＳＭＥＤＤＳ組成物を含むカプセル剤であって、即溶解性制酸剤ボーラスでコーティングされるカプセル剤である。本剤形をグラス一杯の水に落として、制酸剤溶液（任意ではあるが、香味がついたもの）を得てもよい。そして、この溶液を、患者によってカプセル剤が飲み込まれるのを容易にする媒体としてか、または、カプセル剤が溶解する媒体（従って、薬物含有エマルションが媒体中で形成される）としてのいずれかで使用してもよい。その後、この媒体が被験者によって消費される。
【００６５】
例示的実施形態のこのリストは限定するものではない。同一の被験者へ二種類の組成物を経口投与するための実質的に任意の剤形または方法が採用可能である。しかしながら、制酸剤の投与によって胃のｐＨが約３より高く上昇されている間にＳＭＥＤＤＳ組成物と胃液の接触が起こる期間中に、ＳＭＥＤＤＳ組成物の投与が実効化されることが期待される。
【００６６】
組成物の使用
本明細書中に記載の組成物を使用して、哺乳動物の血流へ胃で非実用的な薬物（すなわち、胃での利用可能性が不良の薬物（例、親水性薬物））を経口投与することができる。これを実現するために、治療的有効量の薬物を、水または水溶液中に溶解または懸濁する。溶解または懸濁後の薬物を、本明細書中に記載の界面活性剤系、および、任意ではあるが、ポリオール溶媒と合剤化する。これらの構成要素を穏やかに混ぜて、実質的に均質なＳＭＥＤＤＳ組成物（実質的に単相液体である場合があるもの）、ｗ／ｏ型エマルション（親水性薬物は水相に位置する傾向がある）、または、ｗ／ｏ／ｗ型エマルション（親水性薬物は、水相の一つまたは両方に位置する傾向がある）を形成させる。別の実施形態では、薬物を界面活性剤系および吸着剤と合剤化して、固形の混合物（例、固形顆粒または粉末）であって、投与前に水性液体（例、水または制酸剤ボーラスの懸濁液）と合わせるものを形成させる。
【００６７】
本明細書中に記載されるように、軽く力学的に撹拌する条件下で水性媒体と接触するとＳＭＥＤＤＳ組成物が自発的に乳化するように、薬物、任意の水性溶媒、任意のポリオール溶媒、および界面活性剤系の素性と量を選択する。エマルションを創出するために（または、既存のエマルションをＳＭＥＤＤＳ組成物中に希釈するために）、ＳＭＥＤＤＳ組成物を、そのような水性媒体と接触させる。そして、このエマルションを、任意ではあるが、低温度（好ましくは、エマルションの水相の凍結点より高いもの）で保存してもよい。このようにして形成されたエマルションを、動物の胃のｐＨを少なくとも約３（好ましくは３．４より高く）に上昇させるのに十分な制酸剤のボーラス（の投与の少し前、少し後、または同時に）と一緒に、哺乳動物へ経口投与する。
【００６８】
任意ではあるが、ＳＭＥＤＤＳ組成物を放出する剤形を被験者の胃に直接投与することによって、エマルションを被験者の胃中で形成させる場合もある。本剤形がエマルション形態ではまだない場合は、ＳＭＥＤＤＳ組成物を、被験者の胃液中でエマルションを自発的に形成させてもよい。本剤形を水と摂取すると、エマルションを形成するのに十分な水を被験者の胃の内容物が含む確率が向上する場合がある。
【００６９】
ＳＭＥＤＤＳ組成物から形成されるエマルションが哺乳動物の胃の中に留まる間、その動物の胃のｐＨが少なくとも約３のままであるように前記ボーラスを投与する時期に十分近接して、ＳＭＥＤＤＳ組成物を哺乳動物に経口投与することが期待される。
【００７０】
被験者へインスリンペプチドを投与することによって治療可能な糖尿病や他の疾患が、本明細書中に記載の組成物および方法が特に適すると考えられる疾患である。インスリン応答性疾患の効果的急性治療は、インスリンペプチド投与後の作用の迅速な発現を必要とする場合がある。そして、インスリンペプチドの作用期間が数時間を超えて続かないようにすることが望ましい場合もある。これらの理由のために、インスリンペプチドの注射可能な組成物が一般に採用される。なぜなら、インスリンペプチドは、それらが他の（例、経口）経路によって投与される場合、バイオアベイラビリティが不良である傾向がある（バイオアベイラビリティが全くない場合もある）からだ。本明細書中の議論と実施例が示すように、本明細書中に記載の製剤の一つで投与されるインスリンペプチドは、作用発現が非常に迅速（＜３０分）で、作用期間は２〜４時間持続することができる。これらの理由のため、本明細書中に記載の製剤を使用して、インスリン療法を必要とする被験者へ、定期的に又は急性で必要に応じて、インスリンペプチドを送達することができる。注射によってというよりむしろ、被験者が製剤を経口で摂取する能力はまた、投与の快適さと容易さを改善することができ、処方された投薬計画または緊急指示を患者が順守することを助長する。
【実施例】
【００７１】
本開示の主題を、今から、以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例を解説目的のためだけに提供し、そして、主題はこれらの実施例に限定はされず、むしろ、本明細書中に提供される教唆の結果明白となるすべての変形例を含む。
【００７２】
実施例１
製剤
この実施例で記載されるのはインスリン含有製剤である。
製剤１、２、および３の各々を以下のように調製した。
【００７３】
非改変型ヒトインスリン（２８．８ＩＵ／ｍｇ）を計量して７ミリリットルのバイアルに入れ、そして、指示された量の０．０５規定ＨＣｌをそのバイアルに加えて、インスリンを溶解した。ポリオール溶媒（プロピレングリコール、グリセロール、および／またはＰＥＧ４００）をそのバイアルに加え、そして、内容物を穏やかに撹拌してそれら成分を合わせた。３種類の界面活性剤を、その後、そのバイアルに加え、そして、内容物を透明な混合物が形成されるまで穏やかに撹拌した。投与前に、この透明な混合物を約１６０〜２３０マイクロリットルの３．７８％（ｗ／ｗ）ＮａＨＣＯ３溶液に懸濁（１０倍希釈）し、乳化させた。
【００７４】
本明細書中で製剤１と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００７５】
【表１】
0006797115.tif 000002
【００７６】
本明細書中で製剤２と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００７７】
【表２】
0006797115.tif 000003
【００７８】
本明細書中で製剤３と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００７９】
【表３】
0006797115.tif 000004
【００８０】
Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＵＳＡの商標であり、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリド（一般式Ｒ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）８−Ｒ、式中、各−Ｒは−ＣＯ−（ＣＨ２）６−ＣＨ３または−ＣＯ−（ＣＨ２）８−ＣＨ３のいずれかであるもの）の混合物である。Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（商標）ＦＣＣは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＵＳＡの商標であり、モノラウリン酸プロピレングリコール（Ｃ１５Ｈ３０Ｏ３）である。Ｔｗｅｅｎ（商標）８０は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙの商標であり、ポリオキシエチレン（２０）モノオレイン酸ソルビタンの混合物である。Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（商標）７６７は、Ｓａｓｏｌ  Ｏｌｅｆｉｎｓ＆Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  ＧｍｂＨの商標であり、ＰＥＧ−６カプリル酸／カプリン酸グリセリド（一般式Ｒ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）６−Ｒ、式中、各−Ｒは−ＣＯ−（ＣＨ２）６−ＣＨ３または−ＣＯ−（ＣＨ２）８−ＣＨ３のいずれかであるもの）の混合物である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０は、ＢＡＳＦ  Ｇｒｏｕｐの商標であり、硬化ヒマシ油界面活性剤である。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）ＲＨ４０の主成分は、（脂肪酸グリセロールポリグリコールエステルと共に産物の疎水性部分を形成する）グリセロールポリエチレングリコールヒドロキシステアレートである。その親水性部分は、（式がＣ５７Ｈ１１０Ｏ９（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎである）ポリエチレングリコールとグリセロールエトキシレートからなる。Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）１９４４ＣＳは、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＵＳＡの商標であり、一般構造ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）６−ＣＯ−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）７−ＣＨ３を有する。
【００８１】
また、許容可能と考えられるがこれらの実験で使用されない界面活性剤には、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ−２１２５ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＵＳＡの商標であって、一般式ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）６−ＣＯ−（ＣＨ２）７−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−ＣＨ３を有するもの）およびＧｅｌｕｃｉｒｅ４４／４１（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  ＵＳＡの商標であって、一般式Ｒ−（ＣＨ２−ＣＨ２Ｏ）３２−Ｒ（式中、各−Ｒが−ＣＯ−（ＣＨ２）１０−ＣＨ３または−ＣＯ−（ＣＨ２）１２−ＣＨ３のいずれかであるもの）を有するもの）が含まれる。
【００８２】
２０ミリリットルのビーカー中で、８ミリグラムの非改変型ヒトインスリン、３００ミリグラムの炭酸水素ナトリウム、１００ミリグラムのグリセロール、および６００ミリグラムのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）を混合して、製剤４を調製した。その後、８９９２ミリグラムの水をそのビーカーに加え、そして、合わせた成分を、ナノエマルションが形成されるまで穏やかに撹拌することによって混合した。
【００８３】
本明細書中で製剤４と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００８４】
【表４】
0006797115.tif 000005
【００８５】
製剤５を、以下のように調製した。２０ミリリットルのビーカー中に、８ミリグラムのインスリン、８００ミリグラムの炭酸水素ナトリウム、１００ミリグラムのグリセロール、および６００ミリグラムのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）を合わせて混合した。８４９２ミリグラムの水をそのビーカーに加え、そして、内容物を、ナノエマルションが形成されるまで穏やかに撹拌することによって混合した。
【００８６】
本明細書中で製剤５と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００８７】
【表５】
0006797115.tif 000006
【００８８】
製剤６を、以下のように調製した。２０ミリリットルのビーカー中に、８ミリグラムのインスリン、２１０ミリグラムの炭酸水素ナトリウム、９０ミリグラムの水酸化マグネシウム、１００ミリグラムのグリセロール、および６００ミリグラムのＬａｂｒａｓｏｌ（商標）を合わせて混合した。その後、８９９２ミリグラムの水をそのビーカーに加え、そして、内容物を、ナノエマルションが形成されるまで穏やかに撹拌することによって混合した。
【００８９】
本明細書中で製剤６と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００９０】
【表６】
0006797115.tif 000007
【００９１】
製剤７（粉末から懸濁液を形成後に経口投与することが意図された粉末）を、乳鉢に入っているＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００へＬａｂｒａｓｏｌ（商標）を滴下することによって調製した。添加後、均一な分布を保証するために、この混合物を対応する乳棒を使用してホモジェナイズした。その後、インスリンと炭酸水素ナトリウム粉末を、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）−Ａｅｒｏｓｉｌ（商標）２００混合物へと加えて、得られた合剤を混合した。得られた粉末は、１６番篩（１．１９ミリメーターの基準ふるい開口のもの）を通過させ、環境温度で乾燥させ、そして、次に使用するまで保存した。その後、１．１５８グラムの保存粉末を、投与前に９ミリリットルの水と合わせて、水系分散液を得た。
【００９２】
本明細書中で製剤７と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００９３】
【表７】
0006797115.tif 000008
【００９４】
製剤８（粉末から水性懸濁液を形成後に経口投与されることが意図された粉末）を、乳鉢に入っているＮｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＳ２（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ社によって販売されている（平均粒子サイズが６０〜１２０マイクロメートルの）顆粒型メタケイ酸アルミン酸マグネシウム製品）へ液体Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を滴下することによって調製した。添加後、製剤の均一な分布を保証するために、この混合物を対応する乳棒を使用してホモジェナイズした。その後、インスリンと炭酸水素ナトリウム粉末を、Ｌａｂｒａｓｏｌ−Ｎｅｕｓｉｌｉｎ（登録商標）ＵＳ２混合物へと加えて、得られた合剤を混合した。得られた粉末は、１６番篩を通過させ、環境温度で乾燥させ、そして、次に使用するまで保存した。その後、１．１０８グラムのこの粉末を、投与前に９ミリリットルの水と合わせて、水系分散液を得た。
【００９５】
本明細書中で製剤８と命名された製剤は以下の組成を有していた。
【００９６】
【表８】
0006797115.tif 000009
【００９７】
製剤９（二部分からなる製剤）を、以下のように調製した。
【００９８】
【表９】
0006797115.tif 000010
【００９９】
部分Ａ（顆粒）を、湿式造粒法（その方法中では、全ての部分Ａを計り取って、２０番篩を通過させた）によって調製した。インスリンを０．０５ＮのＨＣｌ中に溶解し、その後、他の部分Ａ要素が入った乳鉢に入れた。インスリン添加後、製剤の均一な分布を保証するために、混合物を乳棒を使用して１００回動かしてホモジェナイズした。そして、顆粒は、３０分間、２５℃の流動床の乾燥機を使用して乾燥させた。乾燥顆粒を、１６番篩を通過させて、そして、次に使用するまで、４℃で保存した。
【０１００】
【表１０】
0006797115.tif 000011
【０１０１】
部分Ｂを、正確にＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）とグリセロールを計量して調製し、その後、これら構成要素を水中に懸濁して分散液を得た。
【０１０２】
製剤９を、経口投与の少し前に（例、経口投与前の２時間以内に）部分ＡとＢを合わせることによって調製した。
【０１０３】
実施例２
液滴サイズ
本明細書中に記載される製剤の利点は、水または水溶液と製剤が接触すると（任意ではあるが、軽く撹拌して）自発的に形成される液滴（ミセルおよび／またはリポソームが含まれる場合があるもの）の水性コア内にインスリンが封入されることである。そのような液滴のサイズが製剤の胃腸表面を横切る能力に影響する（および、従って、リポソーム内に封入される薬物のバイオアベイラビリティの速度と程度に影響を及ぼす）ので、本明細書中に記載の製剤の自己乳化により形成される液滴のサイズを解析した。
【０１０４】
別々のサンプルでは、製剤１、２、３、および４の各々の１部を、穏やかに撹拌しながら５００部の蒸留水と合わせて、分散液またはエマルションを形成させた。このようにして形成させた液滴のサイズを、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  Ｎａｎｏ  ＺＳ  ζ電位解析装置（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して測定した。同じ装置を用いて、これらエマルションの多分散指数（ＰＤＩ）を測定した。ＰＤＩパラメータの計算は、ＩＳＯ基準文書１３３２１：１９９６ＥおよびＩＳＯ２２４１２：２００８に定義されている。製剤１の１部と、０．１ＮのＨＣｌまたはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）の５００部を合わせたものは、液滴サイズが一般的には約２０００ナノメートル以下であることを示していた。そして、本明細書中に記載の他の製剤の液滴サイズは一般的に約８００ナノメートル以下である。
【０１０５】
これらの実験の結果は以下のものであった。
【０１０６】
【表１１】
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【０１０７】
０．１ＮのＨＣｌ中の製剤１の平均液滴サイズは、１８２２ナノメートルであった。標準的リン酸緩衝生理食塩水中の製剤１の平均液滴サイズは、８７３ナノメートルであった。
【０１０８】
実施例３
酸中和試験
製剤１を４．２％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム溶液で１０倍希釈した（すなわち、製剤１の１部を炭酸水素ナトリウム溶液の９部と合わせた；終濃度３．７８％）。この希釈後組成物のｐＨは８．２であった。０．１ＮのＨＣｌのｐＨは、１．２である。
【０１０９】
４．０ミリリットルの０．１ＮのＨＣｌを、選択した量の希釈後組成物と合わせた。そして、得られた合剤溶液のｐＨを測定した。ＨＣｌを１．０ミリリットルの希釈後組成物と合わせた場合、得られたｐＨは５．６４であった。ＨＣｌを１．５ミリリットルの希釈後組成物と合わせた場合、得られたｐＨは６．２７であった。ＨＣｌを２．０ミリリットルの希釈後組成物と合わせた場合、得られたｐＨは６．４８であった。これらの結果は、本明細書中に記載の製剤／制酸剤合剤の酸中和効果を実証する。当業者は、ヒトおよび他の被験者の予想される量の胃酸を中和するため（例、胃のｐＨを少なくとも３．０、少なくとも３．４、または任意の他の所望の値へと上昇させるため）、適正量の制酸剤を選択することができる。
【０１１０】
実施例４
タンパク質分解試験
ペプシンは胃の消化プロテアーゼであって、ｐＨ１とｐＨ３との間で有意なタンパク質分解活性（インスリン不活性化活性を含むもの）を示す。以下の実験を実施して、本明細書中に記載されるインスリン充填製剤内に封入されるインスリンのペプシン媒介不活性化へのｐＨの効果を検証した。
【０１１１】
別々に、１ミリリットルの製剤１を９ミリリットルの標準リン酸緩衝生理食塩水と合わせて、分散液またはエマルションを形成させた（組成物の詳細な性質は重要であるとは考えられず、以下では、「エマルション」と呼ぶ）。このエマルションのｐＨは６．９であった。その後、１６５０単位のペプシンを含み、ｐＨが１．４または３．４（ｐＨ調整は０．１ＮのＮａＯＨを用いた）のいずれかの０．５ミリリットルのシミュレートされた胃液（５００ミリリットルの水中に１グラムの塩化ナトリウム、３．５ミリリットルの３７％ＨＣｌ）と、このエマルションを合わせた。混合物を、その後、３７℃でインキュベートした。５、３０、または９０分後に、混合物のアリコート中に０．１ＮのＮａＯＨを加えることによって、インキュベーションを停止させた（ｐＨを約６〜６．５の範囲に変化させて、従って、ペプシン活性を停止させた）。
【０１１２】
ペプシンが媒介するインスリンの切断を、ＨＰＬＣを使用して予期されるインスリン切断産物を検出することによって、各アリコートで評価した。ｐＨ１．４で、５、３０、または９０分間インキュベートしたアリコートでは、完全なインスリンは観察されなかった。このことは、インスリンの迅速なタンパク質分解性切断が起こったことを示唆する。ｐＨ３．４で、３０および９０分間のインキュベーションでインキュベートしたアリコートでは、基本的にすべてのインスリンが無傷なままであった（ｐＨ３．４で、ほんの５分間インキュベートしたアリコートではインスリンを評価しなかった）。このことは、ｐＨが３．４だとペプシンは十分に不活性となり、この期間中、非切断型のインスリンを維持したことを示唆する。これらの結果はまた、被験者の胃のｐＨをｐＨ３．４（または、少なくとも３．０）へと上昇させることによって、インスリンを本明細書中に記載される製剤で経口投与する場合に、インスリンが無傷なままであることを許容することを示唆する。
【０１１３】
実施例５
インビトロ腸透過性試験
この実施例に記載される実験は、インスリンがＣａｃｏ−２細胞の単層（小腸の内層である腸細胞の細胞層を模倣することが知られているもの）を横切って輸送可能であることを実証した。この実験は、従って、親水性薬物（例、インスリン）を腸の内層細胞を横切って輸送する本明細書に記載の製剤の能力を示すものと考えられた。
【０１１４】
１５％ウシ胎児血清、１％非必須アミノ酸、および１％抗生物質−抗真菌剤を添加した（イーグル塩とｌ−グルタミンが入った）最小基本培地（ＭＥＭ）中、３７±２℃で、５％二酸化炭素環境下のインキュベーター中で、Ｃａｃｏ−２細胞を培養して、腸内層細胞をシミュレートした。経表皮電気抵抗値が１平方センチメートル当たり３００オームより大きい、播種２１〜２８日後の細胞単層を、この試験に使用した。
【０１１５】
０時点で、細胞単層の片側の培地を、製剤１、２、または３の一つを含む０．５ミリリットルの溶液、あるいは、ＳＭＥＤＤＳ含有製剤中に取り込まれていないインスリンの０．５ミリリットルの溶液で置換した。その溶液は、単層に添加する前に、培地（すなわち、１部のインスリン含有溶液と９部の緩衝液）で１０倍希釈した。この置換後３０分で、単層の基底側面でのインスリン含量を、ＨＰＬＣによって解析した。透過率係数（Ｐａｐｐ）を、以下の等式から計算した：Ｐａｐｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ｃ０×面積）、式中、ｄＱ／ｄｔは、基質の輸送量のプロフィールから得られる、時間に対する直線的出現速度（１秒当たりのマイクログラム単位で測定されるもの）；Ｃ０は、ドナー区画中の開始時濃度測定値（１ミリリットル当たりのマイクログラム単位で測定されるもの）；および、「面積」は、細胞単層の膜表面面積である。
【０１１６】
遊離インスリン（すなわち、ＳＭＥＤＤＳ含有組成物と合剤化されないインスリン）の経単層輸送は、３０分のインキュベーション後にも検出できなかった。Ｐａａｐの値は、以下のように決定された：希釈後の製剤１が添加された単層に関しては、一秒当たり１２×１０−６センチメートル；希釈後の製剤２が添加された単層に関しては、一秒当たり１６×１０−６センチメートル；および、希釈後の製剤３が添加された単層に関しては、一秒当たり９×１０−６センチメートルであった。
【０１１７】
これらの結果は、本明細書中に記載の希釈後ＳＭＥＤＤＳ製剤でインスリンを培養Ｃａｃｏ−２細胞単層へと投与すると、単層を横切るインスリンの輸送が有意に向上したことを確認した。Ｃａｃｏ−２細胞単層は、タイトジャンクションを形成し、小腸の内層である腸細胞の細胞層の適正なモデルとなると考えられている。それ故、この実験の結果は、親水性薬物（例、インスリン）を腸の内層細胞を横切って輸送する本明細書に記載の製剤の能力の指標となる。
【０１１８】
実施例６
インスリン含有ＳＭＥＤＤＳと制酸剤の合剤を糖尿病のマウス、正常ラット、および健常ビーグル犬に経口投与後のインビボ血糖降下試験
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を二回尾静脈から注射（一回目：７５ｍｇ／ｋｇ；二回目：１５０ｍｇ／ｋｇ）することによって、糖尿病を雄Ｃ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウス（８週齢、体重約２０ｇ）に誘導した。マウスの糖尿病の誘導は、尾静脈から得た血液サンプルのグルコース濃度を測定することによって確認した。マウスの血糖値が３００ｍｇ／ｄＬより大きいものを、糖尿病の誘導が確認されたと考えた。そして、そのようなレベルを呈するマウス（「ＳＴＺ誘導糖尿病マウス」）を、この実施例で記載する実験に使用した。
【０１１９】
２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを含む組成物を、各群当たり８匹のＳＴＺ誘導糖尿病マウスの３群（すなわち、合計２４匹のマウス）へ、経口経管栄養投与した。第一群の各々には、約１６０〜２３０マイクロリットル（動物の体重に依存する）の３．７８％（ｗ／ｗ）ＮａＨＣＯ３制酸剤溶液に懸濁した非改変型遊離インスリンを与えた。第二群の各々には、約１６０〜２３０マイクロリットルのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁した製剤１形態のインスリンを与えた。第三群の各々には、約１６０〜２３０マイクロリットルの３．７８％（ｗ／ｗ）ＮａＨＣＯ３制酸剤溶液に懸濁した製剤１形態の製剤１インスリン（すなわち、製剤１を１０倍希釈したもの）を与えた。第一群および第三群に対して経管栄養を実施後少しして（すなわち、０〜３分以内に）、胃のｐＨは３．４より高く上昇することが予期された。そして、第二群で経管栄養を実施後は、胃のｐＨの実質的変化が無いことが予期された。
【０１２０】
経管栄養実施後の各マウスから血液サンプルを採取し、そして、これらのサンプルの血糖値を測定した。これらの血糖測定の結果を図１に示す。
【０１２１】
第三群のＳＴＺ誘導糖尿病マウス（制酸剤と一緒に製剤１中のインスリンを投与したもの）は、血糖値が実質的に落ちた。それは、経口経管栄養実施後早くて１５分後に開始し、約４時間以下の間持続した。投与後最初の１５分間で、血糖値は、０時点と比較して約１０％減少した。第一群（遊離インスリン＋制酸剤）と第二群（制酸剤なしの製剤１中のインスリン）のＳＴＺ誘導糖尿病マウスの血糖値は、残存試験期間に渡って有意に変化しなかった。
【０１２２】
５０、１００、および２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを、本明細書中に記載される、３％ＮａＨＣＯ３で希釈後の製剤４で別々に経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスの群では、おおよそ用量に比例した応答が観察された。これらのマウスでは、５０ＩＵ／ｋｇのインスリンを与えたものは、開始時レベルに対して、投与後３０分で、血糖値が最大約１１％減少した；１００ＩＵ／ｋｇのインスリンを与えたものは、投与後、血糖値が最大約２５％減少した；２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを与えたものは、投与後、血糖値が最大約４５％減少した。
【０１２３】
図４に示すように、３．７８％ＮａＨＣＯ３に製剤２を１０倍希釈したもの（２００ＩＵ／ｋｇのインスリン）を経口経管栄養投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスにおいても、同様な結果が観察された。また、８％ＮａＨＣＯ３と一緒の製剤５（図７を参照されたい）、または、２．１％ＮａＨＣＯ３と０．９％Ｍｇ（ＯＨ）２を含む製剤６（図８を参照されたい）の形態で、５０ＩＵ／ｋｇのインスリンをＳＴＺ誘導糖尿病マウスへ経口経管栄養投与した場合も、同様な結果が観察された。製剤３中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリン（３．７８％ＮａＨＣＯ３中に１０倍希釈したもの）を経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病マウスに関しては、血糖値の減少が、また、観察されたが、その減少は比較的軽度のものであった（図５を参照されたい）。他方、製剤４中の２００ＩＵ／ｋｇのインスリンを経口投与したＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットに関しては、血糖値減少の類似したプロフィールが観察され（図９Ａを参照されたい）、血中インスリンレベルの上昇も同様であった（図９Ｂを参照されたい）。
【０１２４】
図１０と１１に示すように、製剤７と８も、投与後、ＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットまたはＳＴＺ誘導糖尿病マウスの血糖値を迅速に減少させるのに効果的であった。さらに、ＳＴＺ誘導糖尿病ウィスター系ラットへ投与された製剤９中のインスリン（１１６ＩＵ／ｋｇ）は、血中インスリン濃度の上昇を誘導した（図１２を参照されたい）。このことは、この製剤からのインスリンの効果的吸収を示す。
【０１２５】
ＳＴＺ誘導糖尿病マウスへ経口経管栄養投与した組成物のＮａＨＣＯ３含量を変化させた実験の結果を、図２に示す。組成物のＮａＨＣＯ３濃度範囲が１．８０〜３．７８％（ｗ／ｗ）の範囲に渡って、得られた血糖値の差はほとんどなかった。そして、ＮａＨＣＯ３濃度を０．９０％（ｗ／ｗ）へと減らした場合に得られた血糖値の差がいくらか観察可能だった。これらの結果は、経口投与後少しして胃のｐＨを３．４（または、少なくとも約３）へと低下させるのに十分な制酸剤量が、経口経路を介するインスリンのバイオアベイラビリティに有益であることを示唆する。インスリンと一緒に投与する制酸剤のボーラスを減少させると、その総バイオアベイラビリティが制限され、インスリンの作用期間が短縮する場合がある。従って、製剤中の制酸剤量の使用量を異ならせて、インスリンの作用期間を決める（または、調整する）ことができる。
【０１２６】
図１３に説明されるように、組成物を、（新しく調製した組成物に比べて）投与前に５℃で３ヶ月保存したとしても、制酸剤と混合した製剤１をＳＴＺ誘導糖尿病マウスへと経口投与することの効力は変化しなかった。これらのデータは、本明細書中に記載の組成物が保存に適していることを説明する。
【０１２７】
図３に示されるように、３．７８％ＮａＨＣＯ３中に製剤１を１０倍希釈した（総容量５０ミリリットル）非改変型インスリン（１５０ＩＵ／ｋｇ）を健常ビーグル犬へと経口経管栄養投与した場合、同様な結果が観察された。図３では、非処置イヌ（黒丸）に比べて、処置イヌ（白丸）の血糖値が、投与後１５分で落ちたことによって、インスリン作用の迅速な発現が説明される。イヌでの作用期間（約１時間以下）は、マウスよりもイヌの方が短かったように見える。この理由はおそらく、マウスに比べてイヌの胃酸の生産がより大きいことによるものである。
【０１２８】
図６Ａで説明されるように、３％ＮａＨＣＯ３中の製剤４（総容量２．５〜３．３ミリリットル）の非改変型インスリン（２００ＩＵ／ｋｇ）を、正常ウィスター系ラットへと経口経管栄養投与した場合、マウスとイヌに関して観察された結果と類似した結果が得られた。図６Ｂは、これらのラットで測定されたインスリンレベルを示し、血糖低下効果が血中インスリンレベルの上昇に起因可能であることを確認する。
【０１２９】
二種類のインスリン製剤の一つをビーグル犬に投与して、血中インスリン濃度を測定した。第一製剤は製剤８（本明細書中に記載のもの）で、その製剤を液体に懸濁後、２５ＩＵ／ｋｇの量で経口経路を介して投与した。第二製剤は通常のインスリンで、水性懸濁液中０．５ＩＵ／ｋｇの量で皮下（ＳＣ）投与した。それら製剤を与えたイヌから血液サンプルを、時点０（すなわち、投与直前）と、投与後１５、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、および２４０分に採取した。これら試験の結果を図１５に示す。
【０１３０】
まとめると、これら実施例に示されるデータが実証するのは、ＳＭＥＤＤＳ含有製剤中のインスリンの製剤と、胃のｐＨを約３．０より高く上昇させるのに十分な制酸剤ボーラスとの合剤が、インスリンを哺乳動物被験者において迅速に利用可能（１５〜３０分以下以内）にし、そして、インスリンの作用期間を約２〜４時間にすることができることである。これらのデータが確認するのは、本明細書中に記載の製剤を効果的に使用して、胃の酸性および／またはタンパク質分解性環境に感受性のある親水性薬物を投与することができることと、そのような製剤を選択して、そのように送達される薬物の迅速な発現および限定された作用期間を得ることができることである。
【０１３１】
実施例７
即効性経口インスリン製剤を、非改変型インスリン（通常インスリン）含有ナノエマルション溶液を使用することによって開発した。即効性インスリン経口製剤は、経口投与１５分以内に生理学的効果を発揮し始めて、そして、血中インスリンレベルのピークは３０分で起こる。活性のある期間は３時間未満であった。また、経口インスリン製剤の血糖応答は、投与した用量に比例していた。安定性試験は、このインスリン製剤の効能と薬理学的作用が、５℃で３ヶ月保存後も安定であったことを示した。
【０１３２】
インスリンが非経口経路で通常投与される理由は、胃腸管内でタンパク質分解が起こり、そして、透過性が低いからだ。注射はしばしば痛みがあり、患者が順守することの低下につながる場合がある。注射型投与の不便さと不快さに対して、経口経路の薬物は快適であり、そして、便利な投与経路である。多くの方法（例、リポソーム、ナノ粒子、ミクロエマルション、または腸溶コーティングカプセル）が、インスリンの経口送達を改善することが報告されている。少なくともいくつかのこれらプラットフォームが、インスリンの効果的吸収を提供する（Ｗｏｎｇ、２０１０年、Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ．１８（２）：７９−９２；Ａｒｂｉｔら、２００９年、Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．３（３）：５６２−５６７）。しかしながら、これらの経口製剤のいずれも即効性でもないし、作用期間が短くもない。
【０１３３】
現状の実験的経口インスリン製剤は、発現時期が遅く（１．５時間を超える）且つ効果のある期間が長い（５時間を超える）。ＩＶ注射によって投与されるインスリンに似た効果である、経口投与型インスリンの即効性（１５分以内の発現）と作用期間の短さ（５時間未満）は、より大きな代謝制御を提供可能である（Ｍａｎｎｕｃｃｉら、２００９年、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．Ｍｅｔａｂ．１１（１）：５３−５９）。何故なら、適正なタイミングのインスリン投与の結果、食後の炭水化物吸収と適合するからである。従って、この実施例に記載の実験の目的は、糖尿病患者に対してより良い代謝制御を提供するために、経口投与用の即効性で作用期間の短い経口インスリン製剤を開発することであった。
【０１３４】
通常（すなわち、非改変型）インスリン含有即効性経口製剤（「製剤インスリン」）を、この実施例に記載される試験に使用した。遊離インスリンと製剤インスリンを、経口経管栄養を介して、ストレプトゾトシン誘導糖尿病マウス（２００ＩＵ／ｋｇ）と健常ビーグル犬（１５０ＩＵ／ｋｇ）で検証するためのインビボ血糖低下試験を実施した。血糖応答に関する用量比例性（５０、１００、および２００ＩＵ／ｋｇの用量）をまた、ストレプトゾトシン誘導糖尿病マウスで検証した。
【０１３５】
即効性経口インスリン製剤の安定性も、この試験で検証した。インスリン製剤サンプルを、３ヶ月間５℃の閉じたガラスねじ口バイアル中で保存した。製剤に残っていた薬物を解析した。そして、インスリン製剤をストレプトゾトシン誘導糖尿病マウスに投与し、血糖値測定器で血糖を測定することによって、インビボ効力も評価した。
【０１３６】
これらの試験で得られた結果を、今から説明する。
【０１３７】
２００ＩＵ／ｋｇの遊離インスリン溶液と即効性経口製剤インスリンを経口投与後のストレプトゾトシン誘導糖尿病マウスの血糖値を、図１４に示す。開始時血糖値に対する減少最大値（約４５％）が、製剤インスリンの経口経管栄養実施後０．５時間で観察された。活性のある期間は３時間未満であった。遊離インスリン溶液を経口経管栄養によって投薬した場合は、任意の時点で、血糖値の有意な差は見られなかった。
【０１３８】
即効性経口製剤インスリンで処置後の健常ビーグル犬のグルコースの減少を、図３に示す。コントロールに比べ、即効性経口インスリン製剤は、投薬０．５時間後に、血糖値の平均的減少（約２５％）を引き起こした。この知見は、過血糖マウスでの観察と類似していた。
【０１３９】
以下の表は、血糖応答に関する、即効性経口製剤インスリンの用量比例性（５０、１００、および２００ＩＵ／ｋｇの用量でのもの）を示す。投薬０．５時間後の平均的グルコース減少は、直線的用量−応答関係を示した。
【０１４０】
【表１２】
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【０１４１】
３ヶ月間５℃で保存後の本明細書中に記載のインスリン製剤のインビトロ効力を評価したが、それは、１０１．１±０．１６％のインスリンが、無傷のままで利用可能であったことを示した。糖尿病マウスへ製剤インスリンを、経口経管栄養投与することによって、インビボ効力を評価した（結果を図１３に示す）。新しく調製した製剤インスリンと３ヶ月間保存した製剤インスリンを使用した場合の血糖降下プロフィール間の有意差はなかった。これらの結果は、少なくとも３ヶ月間５℃で保存後の製剤インスリンのインビトロ効力を確認した。
【０１４２】
この実施例中の情報は、この実施例で記載される即効性で活性期間の短い経口インスリン製剤（「製剤インスリン」）が（インスリン用量が５０、１００、および２００ＩＵ／ｋｇのものを使用して）用量比例性を示すことを指摘する。インビトロとインビボの両試験は、３ヶ月間５℃で保管した製剤中のインスリンの効力と生物学的活性が有意に喪失しないことを示した。
【０１４３】
本明細書中に引用した全ての特許、特許出願、文献の開示内容を、本明細書中に参照によって完全に取り込む。
【０１４４】
本主題が特定の実施形態を参照して開示されているが、他の実施形態や変形例が、本明細書中に記載される主題の真の趣旨や範囲から逸脱することなく、他の当業者によって考案可能であることは明白である。添付した特許請求の範囲は、そのような実施形態と均等変形例の全てを含む。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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