(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
頭蓋内圧を非侵襲的にモニターするためのシステムであって、
対象周囲の１つ以上の位置からの光シグナルを送受信するように構成されている光学結合系と、
前記送受信された光シグナルを使用して、前記対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、拡散相関分光（ＤＣＳ）データを生成するように構成されている光学処理系と、
複数の心臓周期にわたって取得される前記ＤＣＳデータを受信し、
前記複数の心臓周期のうち少なくとも２つの心臓周期からの前記ＤＣＳデータを同期させ平均化することによって前記ＤＣＳデータを分析して、脈動脳血流量を決定し、
前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させ、
前記相関に基づいて、頭蓋内圧を推定し、
前記推定された頭蓋内圧を示すレポートを生成するようにプログラムされているコンピュータと、を含む、システム。
【請求項２】
前記システムは、前記対象からの前記生体データを取得するための１つ以上の生体センサを更に含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記光学結合系が、ＤＣＳセンサ及び近赤外分光（ＮＩＲＳ）センサを含む、請求項１又は２に記載のシステム。
【請求項４】
前記生体データが、心電図（ＥＣＧ）データ、脳波図（ＥＥＧ）データ、近赤外分光（ＮＩＲＳ）データ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリデータの内の少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜３の何れか一項に記載のシステム。
【請求項５】
前記コンピュータが、前記ＤＣＳデータ及び生体データを使用して、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、脳血管抵抗、酸素飽和、ヘモグロビン濃度、心拍出量、一回拍出量、脳活動、心臓活動の内の少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせを決定するように更にプログラムされている、請求項１〜４の何れか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記コンピュータが、心臓周期の一周期より短い積分時間を使用して、ＤＣＳデータを生成するように、前記光学処理系を制御するように更にプログラムされている、請求項１〜５の何れか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記コンピュータが、前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させて、臨界閉鎖圧を計算し、この計算結果に基づいて、前記頭蓋内圧を推定するように更にプログラムされている、請求項１〜６の何れか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記ＤＣＳデータが、各心臓周期の一部の間に取得される、請求項１〜７の何れか一項に記載のシステム。
【請求項９】
前記コンピュータが、前記推定された頭蓋内圧を使用して、投与された処置の有効性を決定するように更に構成されている、請求項１〜８の何れか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記コンピュータが、前記推定された頭蓋内圧に基づいて、前記対象の症状を決定するように更に構成されている、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
対象の周囲に配置された１つ以上の光学センサと、前記光学センサと通信する相関器及びコントローラと、を有するモニタリングシステムを使用して、頭蓋内圧を非侵襲的にモニターするための前記モニタリングシステムの作動方法であって、前記方法が、
前記１つ以上の光学センサが、前記対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、複数の心臓周期にわたって取得される拡散相関分光（ＤＣＳ）データを取得する工程と、
前記相関器及びコントローラが、前記複数の心臓周期のうち少なくとも２つの心臓周期からの前記ＤＣＳデータを同期させ平均化することによって、前記取得されたＤＣＳデータを使用して、脈動脳血流量を決定する工程と、
前記相関器及びコントローラが、前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させる工程と、
前記コントローラが、前記相関に基づいて、頭蓋内圧を推定する工程と、
前記コントローラが、前記推定された頭蓋内圧を示すレポートを生成する工程と、を含む、モニタリングシステムの作動方法。
【請求項１２】
前記１つ以上の光学センサが、ＤＣＳセンサ及び近赤外分光（ＮＩＲＳ）センサを含む、請求項１１に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１３】
前記モニタリングシステムは、前記対象の周囲に配置されるとともに前記コントローラと通信する１つ以上の生体センサをさらに有し、
前記相関させる工程は、前記１つ以上の生体センサが前記対象から前記生体データを取得することを更に含む、請求項１１又は１２に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１４】
前記生体データが、心電図（ＥＣＧ）データ、脳波図（ＥＥＧ）データ、近赤外分光（ＮＩＲＳ）データ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリデータの内の少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１５】
前記推定する工程は、前記ＤＣＳデータ及び生体データを使用して、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、脳血管抵抗、酸素飽和、ヘモグロビン濃度、心拍出量、一回拍出量、脳活動、心臓活動の内の少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせを推定することを更に含む、請求項１１〜１４の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１６】
前記モニタリングシステムは、前記1つ以上の光学センサ及び前記コントローラと通信する光学処理系をさらに有し、
前記取得する工程は、前記光学処理系を制御することで、心臓周期の一周期より短い積分時間を使用して、ＤＣＳデータを生成することを更に含む、請求項１１〜１５の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１７】
前記相関させる工程は、前記相関器及びコントローラが、前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させることを含み、
前記推定する工程は、前記コントローラが、前記相関に基づいて臨界閉鎖圧を計算し、この計算結果に基づいて、前記頭蓋内圧を推定することを含む、請求項１１〜１６の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１８】
前記取得する工程は、前記１つ以上の光学センサが、前記ＤＣＳデータを、各心臓周期の一部の間に取得することを含む、請求項１１〜１７の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項１９】
前記コントローラが前記推定された頭蓋内圧を使用して投与された処置の有効性を決定する工程を、前記推定する工程と前記生成する工程との間に含む、請求項１１〜１８の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項２０】
前記コントローラが前記推定された頭蓋内圧に基づいて前記対象の症状を決定する工程を、前記推定する工程と前記生成する工程との間に含む、請求項１１〜１９の何れか一項に記載のモニタリングシステムの作動方法。
【請求項２１】
モニタリングシステムを使用して、対象を非侵襲的にモニターするための方法であって、前記方法は、
対象の周囲に配置された１つ以上の光学センサを使用して、対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、複数の心臓周期にわたって取得される拡散相関分光（ＤＣＳ）データを取得することと、
前記複数の心臓周期のうち少なくとも２つの心臓周期からの前記ＤＣＳデータを同期させ平均化することによって、前記取得されたＤＣＳデータを使用して、脈動脳血流量を決定することと、
前記決定された脈動脳血流量を、生体センサを使用して前記対象から取得された生体データと相関させることと、
前記相関に基づいて、少なくとも１つのパラメータを推定することと、
前記推定された少なくとも１つのパラメータを示すレポートを生成することと、を含む、方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つのパラメータが、頭蓋内圧、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、脳血管抵抗、酸素飽和、ヘモグロビン濃度、心拍出量、一回拍出量、脳活動、心臓活動の内の少なくとも１つ、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記決定された脈動脳血流量を、生体センサを使用して前記対象から取得された生体データと相関させることで、脈動圧−流動相関曲線を分析し、この分析結果に基づいて、前記少なくとも１つのパラメータを推定することを含む、請求項２１又は２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年４月９日付けで出願された、発明の名称を「組織圧を測定するためのシステム及び方法」とする、米国仮出願第６２／１４５，０８７号に基づいており、同出願の利益を主張し、同出願の全体を、本明細書に組み込む。
【０００２】
（連邦政府により支援された研究に関する陳述）
本発明は、国立衛生研究所により与えられた、Ｐ４１−ＥＢ０１５８９６、Ｒ０１−ＨＤ０４２９０８、及びＲ０１−ＥＢ００１９５４に基づく政府支援によりなされた。政府は、本発明について一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
本開示は、一般的には、拡散相関分光（ＤＣＳ）を使用して、組織特性を測定するためのシステム及び方法に関する。特に、本開示は、頭蓋内圧及び他の関連するパラメータを非侵襲的に測定するためのシステム及び方法を対象にする。
【０００４】
身体の他の臓器とは異なり、脳の組織圧は、気圧に結び付けられない。その代わりに、脳は、硬い非伸長性の頭蓋骨に閉じ込められた固定量内に封入された、脳組織、脳脊髄液、及び頭蓋内血液の量により決定される、固有の頭蓋内圧を受ける。
ＶIntercranial＝Ｖtissue＋ＶCSF＋ＣＢＶ（１）
【０００５】
通常の環境では、これらの成分の１つの量が少し増加しても、空間補償として公知のプロセスにより、正常な範囲内で頭蓋内圧を維持するように、他のものの減少により補償される。傷害又は疾患の不存在下において、脳脊髄液が頭蓋区画と脊柱区画との間を自由に流れ、硬膜外静脈血が脊柱管から容易に排出されるために、空間補償が可能となる。このため、幾らかの量の血液又は脳脊髄液は、硬膜嚢の頭蓋領域と頭蓋外領域との間で、必要に応じて再分布し得る。更に、脳脊髄液の総量の補償が、脳脊髄液の吸収速度の変化により生じ得る。
【０００６】
空間補償が不十分であるか、又は、損なわれた場合、頭蓋−脊柱系の成分は、加圧下での圧縮に対して限られた能力しか有さず、完全に硬くはなく、実際に部分的に弾性的である頭蓋内体積をもたらす。
ＶIntercranial＝Ｖequilibrium＋Ｖelastic（２）
【０００７】
式中、Ｖequilibriumは、正常な頭蓋内圧下における頭蓋内体積である。Ｖelasticは、空間補償による調整を超える変化による、頭蓋脊柱系の体積変化である。幼児では、柔軟で未成熟な頭蓋骨の変形により、更なる弾力性が可能となる。脳コンプライアンスは、ΔＶ／ΔＰにより定義され、頭蓋脊柱区画の剛性を表わし、体積変化を緩和するための補償予備能の指標である。コンプライアンスは、一定ではなく、圧力の増大により減少し、病理により損なわれ得る。
【０００８】
病的症状、例えば、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）において、脳の膨潤、血管充血、脳脊髄液の妨害、浮腫、及び／又は頭蓋内出血を含むイベントのカスケードにより、補償メカニズムが使い尽くされるおそれがあり、図１に示されたように、頭蓋内圧の指数的増大がもたらされるおそれがある。典型的には、１０ｍｍＨｇ付近の正常な頭蓋内圧と比較して、わずかに増大した値、中程度に増大した値、及び重度に増大した値をそれぞれ表わす、１１〜２０ｍｍＨｇ、２１〜４０ｍｍＨｇ、及び４０ｍｍＨｇ超、の範囲にある頭蓋内圧は、臨床合併症のリスクを増大させる。例えば、上昇した頭蓋内圧は、脳潅流圧及び脳血流量を危機的に低下させ、虚血性脳傷害を引き起こすおそれがある（図２Ａ）。脳コンプライアンスが頭蓋内圧の上昇により低下するため、脈動血液量を含めた同様のサイズの体積変化により、圧力のより大きな変化がもたらされる。このリスクは、脳潅流圧が脳の自己調節の範囲を超えた場合に、最も高くなる。この場合、脳血流が制御されず、受動的に圧力に追従する。更に、自己調節領域が減少し、慢性及び急性病理の両方によりシフトされるおそれがある（図２Ｂ）。例えば、慢性高血圧又は睡眠時無呼吸において、血管は、より高い圧力又は上昇したｐａＣＯ2に適合し、基礎となる血管音を変化させ、自己調節された脳血管抵抗の範囲を小さくし、脳潅流圧虚血限界を上昇させる。
【０００９】
潅流予備能は、測定された脳潅流圧と自己調節の圧力下限との間の差であり、虚血性傷害のリスクを評価するのに重要な臨床的指標である。例えば、頭蓋内出血の管理において、血圧を下回る介在は、望ましくない虚血をもたらすおそれがある。一方、血圧を維持することは、うっ血及び血腫増殖のリスクをもたらすおそれがある。潅流予備能を決定することは、最適な脳血流量を維持し、リスクを制限し、より良好なアウトカムを達成するのに役立ち得る。上昇した頭蓋内圧は、硬い脳外機構、例えば、硬膜の膜状骨若しくは大後頭孔からの脳組織の物理的な突出、及び／又は、脳幹の圧迫により、重篤な傷害又は死をもたらすおそれもある。低下した頭蓋内圧は、出血又は脳室崩壊をも引き起こすおそれがある。最も高いリスクは、介在、例えば、脳脊髄液吸引中に生じる。
【００１０】
上昇した頭蓋内圧は、二次的な脳傷害の重要な原因であり、その度合い及び経過は、低いアウトカムに関連するため、頭蓋内圧をモニターすることは、広い範囲の傷害の管理のために推奨されている。例えば、これらは、外傷性脳傷害、脳内及びくも膜下出血、水頭症、良性頭蓋内高圧、脳浮腫、脳卒中、脳膜炎、中枢神経系感染、急性肝不全、肝性脳症等を含み得る。患者の臨床的管理をガイドするために頭蓋内圧を連続的にモニターすることは、顕著に改善されたアウトカムに関連する。
【００１１】
１９５０年代におけるその最初の使用以来、頭蓋内圧は、頭蓋骨を通して開けられた小さな穴から側脳室に挿入され、外部圧力トランスデューサに接続された、頭蓋内カテーテルを使用して、侵襲的に測定されてきた。この方法は正確で低コストであり、治療的な脳脊髄液吸引及び薬剤の投与にも適応する。しかしながら、この方法は、出血及び感染を含めた合併症に関連するおそれがある、侵襲的な手法である。更に、一部の状況、例えば、患者が特発性頭蓋内高圧、抗凝血、敗血症、肝疾患を有する状況、又は、微小重力環境にある航空宇宙旅行では、この侵襲的な手法は適切ではない。
【００１２】
頭蓋内圧の非侵襲的なモニタリングの開発は、侵襲的な手法の合併症を回避し、リスクが実在するが、侵襲的な手法を正当化するには十分でない患者に診断を広げるための、喫緊の必要性として認識されている。加えて、非侵襲的な頭蓋内圧測定は、侵襲的な手法を必要とする患者を特定し、臨界期における重要な情報を提供するのに使用され得る。一部の用途では、非侵襲的な頭蓋内圧モニタリングと侵襲的な頭蓋内圧モニタリングとの組み合わせが有益である場合もある。これは、多くの場合、侵襲的なモニターの信頼性が、構造的な理由、例えば、脳室ドレイン又は人工物、例えば、センサ汚れの存在により損なわれるためである。また、重複した非侵襲的なセンサは、価値のある付属物であろう。ＩＣＰの非侵襲的なモニター及び関連する脳測定、例えば、脳血管抵抗、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、及び脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能等も、侵襲的なモニターが適切でない領域における、多くの新たな用途を作るであろう。
【００１３】
結果として、顕著な研究努力が、経頭蓋ドップラー超音波診断、鼓膜変位、視神経シース直径、眼底検査、コンピュータ断層撮影、及び磁気共鳴映像法を使用して、頭蓋内圧を測定する、非侵襲的な方法の開発に向けられてきた。しかしながら、これらの技術を、病床において、連続的に行うことができず、ルーチンな診療になるのに必要とされる精度を未だに達成できていない。
【００１４】
ＩＣＰを推定するための１つの広く使用されているアプローチは、経頭蓋ドップラー超音波診断測定を使用して、脈動指標を決定することを含む。その背景にある原理は、脳動脈血管を通過する血流速度の脈動が遠位の脳血管抵抗、及びこれにより、頭蓋内圧を反映していることである。また、頭蓋内圧及び脳潅流圧を推定するために、脈動指標を利用する多くのものが提案されている。しかしながら、脈動指標は、脳血管抵抗のみに依存するものではなく、脳潅流圧、動脈血圧のパルス振幅、脳血管抵抗、脳動脈のコンプライアンス、及び心拍間の相互作用に依存する。また、脈動指標は、交絡寄与により、頭蓋内圧の正確な推定器ではない。
【００１５】
また、経頭蓋ドップラー超音波診断を使用して決定された脈動指標の精度は、超音波プローブの位置及び中大脳動脈の均一な超音波照射にも強く依存する。加えて、約１０〜１５％の患者において、超音波は、頭蓋骨を透過できない。これらの場合には、経頭蓋ドップラー超音波診断は、使用に適した測定を提供することができない。更に、経頭蓋ドップラー超音波診断は、連続的なモニターとして使用し得ない。硬く嵩高いトランスデューサを利用するためである。
【００１６】
一方、近赤外分光法は、局部的な脳血液量及びヘモグロビン酸化（ＳＯ2）を、病床において連続的にモニターし得る。結果として、近赤外分光法は、脳血管反応性指標を推定するのに使用されてきた。同指標は、頭蓋内圧と相関する。しかしながら、これらの測定は、頭蓋内圧の正確な測定を提供するのに、他の血行力学的パラメータから十分には独立していない。
【００１７】
その結果として、従前の技術的アプローチの限界を考慮して、頭蓋内圧を非侵襲的に正確に測定することができるシステム及び方法が、病的及び他の健康状態のために、非常に望まれている。
【発明の概要】
【００１８】
本開示は、患者を正確に、非侵襲的にモニターするためのシステム及び方法を提供することにより、前述の欠点を克服する。より具体的には、本明細書で記載されたシステム及び方法は、患者の診断及び管理に有用なパラメータを決定するために、脈動的な脳血流量及び定常的な脳血流量を測定する、拡散相関分光法を利用する。特に、本明細書で提供されたシステム及び方法は、頭蓋内圧、並びに、他のパラメータ、例えば、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、及び脳コンプライアンス、動的自己調節能、及び脳潅流予備能を測定するのに使用され得る。
【００１９】
記載されるであろうように、本アプローチは、患者の病床又は救急車中において、連続的な基準で、急性治療を施すのに有用な情報を提供するのみでなく、複雑な病態生理を分析し、新たな治療機会を特定し、及び一般的には、神経の救命救急管理を実質的に改善する情報も提供し得る。一部の用途では、本アプローチは、外傷性脳傷害又は脳振盪及び他の脳症状の診断、モニター、及び治療に使用されてもよい。
【００２０】
本開示の一態様では、頭蓋内圧を非侵襲的にモニターするためのシステムが提供される。本システムは、対象周囲の１つ以上の位置からの光シグナルを送受信するように構成されている光学結合系と、前記送受信された光シグナルを使用して、前記対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、拡散相関分光（ＤＣＳ）データを生成するように構成されている光学処理系とを含む。また、本システムは、前記ＤＣＳデータを受信し、前記ＤＣＳデータを分析して、脈動脳血流量を決定し、前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させるようにプログラムされているコンピュータも含む。前記コンピュータは、前記相関に基づいて、頭蓋内圧を推定し、前記推定された頭蓋内圧を示すレポートを生成するようにもプログラムされている。
【００２１】
本開示の別の態様では、頭蓋内圧を非侵襲的に推定するための方法が提供される。本方法は、対象の周囲に配置された１つ以上の光学センサを使用して、対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、拡散相関分光（ＤＣＳ）データを取得することと、前記取得されたデータを使用して、脈動脳血流量を決定することとを含む。
本方法は、前記決定された脈動脳血流量を、前記対象から取得された生体データと相関させることと、前記相関に基づいて、頭蓋内圧を推定することも含む。本方法は、前記推定された頭蓋内圧を示すレポートを生成することを更に含む。
【００２２】
本開示の更に別の態様では、モニタリングシステムを使用して、対象を非侵襲的にモニターするための方法が提供される。本方法は、対象の周囲に配置された１つ以上の光学センサを使用して、対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能で、拡散相関分光（ＤＣＳ）データを取得することと、前記取得されたデータを使用して、脈動脳血流量を決定することとを含む。
本方法は、前記決定された脈動脳血流量を、生体センサを使用して、前記対象から取得された生体データと相関させることと、前記相関に基づいて、少なくとも１つのパラメータを推定することも含む。本方法は、前記推定された少なくとも１つのパラメータを示すレポートを生成することを更に含む。
【００２３】
本発明の前述及び他の態様及び利点は、下記説明から明らかとなるであろう。説明において、添付の図面が参照される。同図面は、同説明の一部を形成し、本発明の好ましい実施形態を例証するのに示される。しかし、このような実施形態は、本発明の完全な範囲を必ずしも表わすものではないため、本発明の範囲を解釈するために、特許請求の範囲及び本明細書を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】頭蓋内体積と圧力との間の関係を示すグラフである。
【図２Ａ】頭蓋内圧に関連する脳潅流の臨床的ゾーンを示すグラフ的例示である。
【図２Ｂ】特定の健康状態による、最適な潅流の変化を示すグラフである。
【図３】脈動血流量と動脈血圧との間の関係を例示するグラフである。
【図４Ａ】血管壁間の経壁圧を示す例示である。
【図４Ｂ】血管に沿った潅流圧を示す例示である。
【図４Ｃ】血管壁周囲の張力を示す例示である。
【図５】脳潅流に影響を及ぼす血管要素を示すモデルの模式図である。
【図６】本開示の態様による、例示的なモニタリングシステムの図である。
【図７】本開示の態様による、光子カウントデータの取得、ゲーティング、及び平均化を示すグラフ的例示である。
【図８】本開示の態様による、プロセスの工程を説明するフローチャートである。
【図９】臨界閉鎖圧が壁張力により影響を受ける程度を示すグラフである。
【図１０】脈動拡散相関分光（ｐＤＣＳ）データの取得、ゲーティング、及び平均化を示すグラフ的例示である。
【図１１Ａ】心電図（ＥＣＧ）、近赤外分光（ＮＩＲＳ）、及びｐＤＣＳデータを同時に示すグラフである。
【図１１Ｂ】ＥＣＧ、ＮＩＲＳ、及びｐＤＣＳデータを同時に示す別のグラフである。
【図１１Ｃ】非同時性心臓周期平均化を示すグラフである。
【図１２】麻酔ラットにおいて同時に測定されたＤＣＳデータに基づく、動脈血圧、頭蓋内圧、及び血流量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
脳は、硬い頭蓋骨に覆われており、その結果として、頭蓋内圧（ＩＣＰ）の変化は、脳血流量（ＣＢＦ）に影響を及ぼす。同影響は、重篤な健康状態、例えば、脳虚血をもたらすおそれがある。したがって、頭蓋内圧（ＩＣＰ）のモニタリングは、外傷性脳傷害、脳内及びくも膜下出血、水頭症、良性頭蓋内高圧、脳膜炎、脳卒中、急性肝不全等を含めた、広い範囲の健康状態及び障害を有する患者の診断及び治療に非常に望ましい。
【００２６】
したがって、本開示の態様によれば、拡散相関分光（ＤＣＳ）に基づいて、ＩＣＰを正確に、非侵襲的にモニターするためのシステム及び方法が、本明細書で記載される。特に、本システム及び方法は、ＣＢＦ、より具体的には、脈動脳血流量（ｐＣＢＦ）を測定して、ＩＣＰ、並びに、他の臨床的に関連するパラメータ、例えば、脳潅流圧（ＣＰＰ）、脳血管抵抗（ＣＶＲ）、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、及び脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、及び他のパラメータを決定し得る。本アプローチでは、脈動圧−流動相関曲線（図３）における圧力軸インターセプト、すなわち、臨界閉鎖圧又はゼロ流動圧（ＣｒＣＰ）が、ＩＣＰに直接関連すると認識される。
【００２７】
特に、図３は、動脈血圧（ＡＢＰ）に対する脳血管からの脈動脳血流量（ｐＣＢＦｉ）の指標を示すグラフである。標識されたように、このグラフは、ＣｒＣＰがゼロｐＣＢＦｉで存在し、拡張期から収縮期への血液の脈動により、対応する圧力変化（ΔＰ）及び流動変化（ΔＦ）がもたらされる。記載されるであろうように、本開示のシステム及び方法は、ｐＣＢＦを決定するのに十分な速度又は時間分解能において、ＤＣＳデータを取得し、ｐＣＢＦ及び他の測定値を使用して、非侵襲的なシステムを使用して以前には利用可能ではなかった精度及び正確さを有する臨床的に有用な情報を非侵襲的に決定することができる。例えば、記載されるであろうように、本開示のシステム及び方法は、１秒当たりに複数のＤＣＳ測定値を取得し、処理することにより、脈動情報を決定するための速度又は時間分解能を達成し、非侵襲的なシステムにおいて以前には達成され、又は、認識されなかった正確な測定値を生成することができる。これは、例えば、約１．５秒以上のＤＣＳ測定のためのサンプリング時間を有する、伝統的なＤＣＳシステム及び方法とは対照的であることを意味する。
【００２８】
また、本アプローチは、患者に対する最少化された干渉又は不快感で、延長された期間にわたって、非侵襲的で連続的なモニターに使用され得る。また、提供されたシステム及び方法は、成人、小児、幼児、新生児、及び未熟児を含めた、非常に大きな集団における連続的又は断続的な測定に適していてもよい。これには、侵襲的な手法を受けていない患者、又は、侵襲的な手法がリスクに見合わない場合がある患者が含まれる。加えて、記載されたシステム及び方法を使用して、意識があるか若しくは無意識、起きているか若しくは鎮静状態にあるか、又は、麻酔されている患者に測定を行い得る。ヒトに加えて、提供されたシステム及び方法は、研究、商業的、及び／又は獣医的目的の動物について使用されてもよい。更に、本アプローチは、脳以外の他の臓器の潅流圧を測定するのにも使用されてもよい。
【００２９】
以前の非侵襲的な技術、例えば、近赤外分光法及び経頭蓋ドップラー超音波診断により、血液量又は血流速度の測定値がそれぞれ測定されて、ＩＣＰが推定される。記載されたように、これらのアプローチは、代替測定によるものであり、ＩＣＰの正確な決定を妨げる各種の交絡要因を含む。例えば、経頭蓋ドップラー超音波診断は、中大脳動脈を利用し、ＩＣＰに対してほとんど感受性を有さない領域を含めて、多くの解剖学的に区別される領域の血液供給を平均化する。したがって、これらのシステムは、脈動を正確に評価することができないため、ＩＣＰの正確な決定を提供することができない。
【００３０】
対照的に、本アプローチは、血流量を直接測定するために、ＤＣＳを利用する。特に、ＤＣＳは、皮質微小血管におけるＣＢＦを測定するのに使用され得る。同血管は、より大きな動脈と比較して、より低い張力を有し、頭蓋圧変化により感受性である。また、ＤＣＳは、脳組織内のＣＢＦを特異的に測定し、中大脳動脈測定値の交絡要因を克服するのに使用され得る。更に、ＤＣＳは、経頭蓋ドップラー超音波診断法と同様に、プローブの配置又は向きに影響されることなく、ｃｍ3サイズの大脳皮質体積にわたるＣＢＦの堅牢な平均を提供する。このため、本システム及び方法は、他の非侵襲的なシステム及び方法とは異なり、血流量の絶対較正を行うことができる。
【００３１】
図４Ａ及び４Ｂに例示されたように、主に、２種類の圧力、すなわち、経壁圧及び潅流圧が、脳血管に作用して、血流量に影響を及ぼす。特に図４Ａを参照して、経壁圧は、内部流体静力学経壁圧４０４と外部流体静力学経壁圧４０６とから生じる、血管４００の壁４０２間に作用する正味の圧力である。具体的には、内部流体静力学経壁圧４０４は、血圧の結果として、外向きの圧力である。一方、頭蓋骨中では、外部流体静力学経壁圧４０６は、主に、頭蓋内圧である。
【００３２】
古典的に、経壁圧は、スターリング力を生じさせ、身体の臓器全体の血管壁からの漏出物及び滲出物の輸送を駆動させる。経壁圧は、組織の血液潅流にほとんど関連していない。ただし、頭蓋骨の硬い領域内では、ＩＣＰ優勢経壁圧は、血管自体の弾力性により、血管を通した血流量に結び付く場合がある。
【００３３】
経壁圧が柔軟な血管を圧迫するのに非常に十分である場合、その内径は、効果的に小さくなり、流れは、周知のスターリング抵抗現象により妨げられる（図５）。極端には、経壁圧が負になった場合、血管は潰れ、流れが完全に途絶えるであろう。例えば、外因的に生じた負の経壁圧は、血圧の周知の血圧計測定の基礎である。
【００３４】
一方、潅流圧は、組織潅流に直接関連し、血管又は血管ネットワーク内の血液流入と流出との間の圧力差として定義される。具体的には、図４Ｂを参照して、血管４００間の潅流圧は、流入圧４０８と流出圧４１０との間の差である。更に、潅流圧は、オームの法則に類似する、血流量との関係における血管抵抗による血流量に関連する。正常な環境下では、血管抵抗は、ＰａＣＯ2に対する応答において、機能性うっ血を含む生理学的制御及び自己調節下で調節される。医薬品、傷害、及び疾患も、血管抵抗及びその生理学的制御メカニズムに影響を及ぼし得る。
【００３５】
血管の特性は、それを通る血流量に影響を及ぼす。具体的には、図４Ｃを参照して、血管４００の壁張力４１２は、壁４０２内の周方向力で示される。壁張力４１２は、血管４００の経壁圧及び厚み４１６に対する内半径４１４の比に関連する。壁張力４１２は、血管４００が閉じるのを克服するのに必要である。能動的に広がり、収縮する能力を有する血管について、血管の直径は、生理学的制御下にある。このため、壁張力４１２は、血管音とも呼ばれる。
【００３６】
脳の脈管構造が頭蓋骨の硬い領域により覆われているため、図５の図に示されたように、ＩＣＰは、血管に対して外側の経壁圧を加える。正常な条件下では、流出圧が、中央静脈圧（ＣＶＰ）により優勢であり、経壁ＩＣＰは、ＣＰＰにほとんど影響を有さない。一方、ＩＣＰがＣＶＰを上回る場合、経壁圧は、図５に示された矢印により示されたように、血管を柔軟な部位、例えば、脳及び細動脈の表面上の橋状血管に圧縮するように作用する。この場合、これらの部位は、スターリング抵抗として作用し、流れを制限し、ＣＰＰを低下させる。これらの条件下では、ゼロ流動圧により、ＩＣＰの大きさが定量される。
【００３７】
概念的に、潅流圧は、組織潅流の妥当性の直接測定と、自己調節の限界による、ホメオスタシスを維持するのに利用される潅流予備能の量の推定との両方である。ただし、実際には、ＣＰＰは、他の測定から推定された量である。典型的には、流出圧を直接測定するのは現実的でないためである。このため、ＩＣＰ等の定量は、臨床利用に好ましい。ただし、病理、すなわち、虚血のリスクに対する相関は間接的である。
【００３８】
ＣＰＰとＣＢＦとの両方の測定は、組織潅流量と虚血のリスクとについての情報を提供する。ただし、ＣＢＦは、傷害がない場合、生理学的に、２倍を上回って変動し得る。例えば、脳血管が広がると、ＣＢＦが増大するであろう。同時に、脳血管抵抗が、対応して低下するであろう。ＣＰＰに対する相関において、生理学的条件下では、これらの２つの要因は、相殺する傾向にあり、ＣＰＰは比較的変化しないままであろう。このため、ＣＰＰは、生理学的条件に対してより大きな感度を有する場合があり、正常な生理学的変化からほとんど影響を受けない。更に、ＣＰＰ及びＣＢＦは、虚血リスク及び潅流予備能を更に定量するために、他の測定、例えば、酸素飽和（ＳＯ2）、酸素摂取率（ＯＥＦ）、脳血液量（ＣＢＶ）、酸素の脳代謝速度（ＣＭＲＯ2）と組み合わせられ得る。
【００３９】
正常な条件下では、脳潅流圧は、動脈圧と中心静脈圧との間の差として近似され得る。ただし、ＩＣＰが不十分に上昇した場合、血管抵抗は、スターリング抵抗の影響により優勢になり、効果的な流出圧は、ＣＶＰではなく、ＩＣＰである。このため、ＩＣＰは、ＣＢＦに結び付き、ＣＢＦの測定は、単独又は他の生理学的測定と合わせてのいずれかで、ＩＣＰ、虚血リスク、自己調節能及び／若しくは調節予備能の喪失、並びに／又は他のパラメータを決定するのに使用され得る。
【００４０】
図６に切り替えて、本開示の態様による、対象の非侵襲的なモニターのための例示的なシステム６００のブロック図が示される。示されたように、システム６００は、一般的には、対象の身体周囲の種々の位置に配置された、光学結合系６０２及び生体センサ６０４を含めた、数多くのセンサを含む。システム６００は、光学処理系６０６と、生体センサ６０４と通信している、１つ以上のセンサ系６０８も含む。光学処理系６０６及びセンサ系６０８は、システム６００及び本明細書のシステムの動作（データ取得及び処理を含む）を制御するように構成されているコントローラ６１０と通信している。
【００４１】
システム６００は、自立的若しくは半自立的に、又は、他のデバイス若しくはハードウェアと合わせて動作してもよい。システム６００は、非一時的コンピュータ可読媒体（例えば、ハードドライブ、ＣＤ−ＲＯＭ、フラッシュメモリ等）からの実行可能なソフトウェア命令を読み取ることもでき、ユーザ又はそれに論理的に接続されている任意の他のソース、例えば、別のネットワークコンピュータ又はサーバ、データベース、インターネット、クラウド等からの命令を受信することもできる。
【００４２】
光学結合系６０２は、数多くの、ソースプローブ６０３と、ＤＣＳセンサ及び近赤外分光（ＮＩＲＳ）センサを含めた、１つ以上の光学センサを形成している検出プローブ６０５とを含んでもよい。特に、ソースプローブ６０３は、光シグナルを対象に送信するように構成されている。一方、検出プローブ６０５は、対象からの光シグナルを受信するように構成されている。ソースプローブ６０３及び検出プローブ６０５は、シングルモード及び／又はマルチモードの光ファイバを含み得る。光ファイバは、直線ファイバ、９０゜屈曲ファイバ、又は側面発光ファイバでもよい。ソースプローブ６０３及び検出プローブ６０５は、種々の構成で配置されてもよく、最大数センチメートルの距離で分離されていてもよい。一部の実施では、光学結合系６０２は、脳内の血流量、及び場合により、皮膚、頭皮、頭蓋骨、及び／又は末梢における血流量を測定するように構成されている。
【００４３】
センサ系６０８により制御される生体センサ６０４は、脳波図（ＥＥＧ）、心電図（ＥＣＧ）、血圧（ＢＰ）、ＩＣＰ、パルスオキシメトリ、及び、生体パラメータを測定するように構成されている他のセンサを含んでもよい。同パラメータは、特に制限されず、ヘモグロビン濃度、ヘモグロビン濃度の変化、酸素飽和、ＣＭＲＯ2、侵襲的血圧、非侵襲的血圧、頭蓋内圧、脳活動、心電図、心拍出量、一回拍出量、及びこれらの組み合わせを含む。一部の実施では、生体センサ６０４及び各センサ系６０８は、種々のメーカーからの別々のデバイスからでもよい。
【００４４】
光学結合系６０２及び生体センサ６０４に関して記載された種々のセンサは、任意の数の位置において、任意の数の幾何学的構成で、対象と連動し、又は、同対象に結合するように設計された、１つ以上のアイテム若しくはユニット内に一体化されてもよいし、又は、これらの一部であってもよい。例えば、種々のセンサは、シリコーンアッセンブリ、包帯、ヘッドバンド、及び対象に固定可能な任意の他のアッセンブリに一体化されてもよい。また、種々のセンサは、ウェアラブルでもよいし、又は、接着剤を使用して、対象に直接取り付けるように設計されていてもよい。
【００４５】
図６に、対象の頭部周囲に配置された光学結合系６０２と、対象の胴体周囲に配置された生体センサ６０４とが示されているが、誘引され、知覚されるシグナルによって、センサの位置が変更され得ることが容易に理解され得る。例えば、種々の生体センサ６０４が、対象の頭部、腕、足等の周囲に配置されてもよい。同様に、光学センサが、対象の腕、足、胴体等の周囲に配置されてもよい。また、種々のセンサが、対象の周囲の種々の位置に、併設されてもよいし、又は、個々に配置されてもよい。
【００４６】
光学結合系６０２と通信している光学処理系６０６は、１つ以上の光源を使用して、光を発生させるように構成されているソースモジュール６１２を含む。ソースモジュール６１２は、連続波、周波数ドメイン、及び時間ドメインにおいて、動作するように構成されていてもよい。最後に、ソースモジュール６１２は、パルスされ、正弦波形状で変調され、段階的に変調され、三角波形状で変調され、及び／又は、任意に変調されてもよい。
【００４７】
例として、ソースモジュール６１２は、変換制限（transform limited）若しくはほぼ変換制限された（nearly-transform limited）ピコ秒パルスソース、又は、非変換制限（non-transform limited）ピコ秒パルスソースを含んでもよい。本明細書で使用する場合、「ピコ秒」パルス又はパルスソースへの言及は、１ｐｓと１０ｎｓとの間のパルス幅を有するパルスを意味する。ソースモジュール６１２は、ブラッグ反射器レーザ、分布ブラッグ帰還レーザ、ゲインスイッチ分布ブラッグ反射器レーザ、外部共振器レーザ、ゲインスイッチレーザ、電流パルスレーザ、モード同期レーザ、ｑ−スイッチレーザ、それらの組み合わせ等も含み得る。ソースモジュール６１２は、ダイオードレーザ、固体レーザ、ファイバレーザ、垂直キャビティ面発光レーザ（ＶＣＳＥＬ）、ファブリ−ペローレーザ、リッジ型レーザ、リッジ導波型レーザ、テーパー型レーザ、主発振器パワー増幅器（ＭＯＰＡ）レーザ、又は他の種類のレーザも含み得る。特定の態様では、ソースモジュール６１２は、掃引光源も含み得る。
【００４８】
ソースモジュール６１２は、特に制限されないが、６００ｎｍ〜１０００ｎｍの波長、又は、６９０ｎｍ〜９００ｎｍの波長を含む４００ｎｍ〜１５００ｎｍの波長を使用して、光をターゲット媒体に送信するように構成され得る。ソースモジュール６１２は、特に制限されないが、１００μＷ〜１Ｗ、１ｍＷ〜５００ｍＷ、又は１０ｍＷ〜２００ｍＷの平均パワーを含む１０μＷ〜１０Ｗの平均パワーを使用して、光をターゲット媒体に送信するようにも構成され得る。ソースモジュール６１２は、特に制限されないが、１０ｐｓ〜１ｎｓ又は５０ｐｓ〜５００ｐｓのパルス幅を含む１ｐｓ〜１０ｎｓのパルス幅を使用して、光パルスをターゲット媒体に送信するように構成され得る。本明細書で記載されたパルス幅は、最大半値パルス幅における全幅を意味する。
【００４９】
光学処理系６０６は、対象からの光シグナルを受信するように構成されている光学結合系６０２と通信しており、前記受信されたシグナルを示す出力を相関器６１８に提供する、検出モジュール６１４も含む。例えば、検出モジュール６１４は、検出された光に基づいて光子カウントを提供するように構成されている、１つ以上の光子カウントアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）を含んでもよい。図６に示されたように、光学処理系６０６は、場合により、光学結合系６０２、ソースモジュール６１２、及び検出モジュール６１４間に挟まれた、数多くの光学素子６１６を含んでもよい。具体的には、光学素子６１６は、対象に送信され、対象から受信された光シグナルを操作するように構成されていてもよい。光学素子６１６の例は、レンズ、プリズム、ホログラム、又は回折光学素子、拡散器、減衰器、フィルタ、光ファイバ等を含む。
【００５０】
一般的には、コントローラ６１０は、図６に示されたように、コンピュータでもよい。同コンピュータは、記載されるであろうように、本開示の態様による工程を実行するようにプログラムされている。コントローラ６１０は、ワークステーション、ラップトップ、モバイルデバイス、タブレット、パーソナル・デジタル・アシスタント（ＰＤＡ）、マルチメディアデバイス、ネットワークサーバ、メインフレーム又は他の汎用若しくは用途特化コンピュータデバイスでもよい。コントローラ６１０についての他の例は、システムオンチップ（ＳＯＣ）、フィールドプログラマブルゲートアレイ（ＦＰＧＡ）、複合プログラマブル論理デバイス（ＣＰＬＤ）、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、Ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  ＰＩコントローラ等も含んでもよい。
【００５１】
一部の態様では、コントローラ６１０は、対象により誘引されるか、又は、発せられた、光学的、生理学的、及び他のシグナルを取得し、処理して、所望の生体パラメータを推定するように構成されていてもよい。具体的には、コントローラ６１０は、ＤＣＳ測定値を受信し、利用して、脈動的及び定常的な脳血流量を決定するように構成されていてもよい。同決定により、ＩＣＰ、ＣＰＰ、ＣＲＶ等を含めた数多くの生体パラメータが推定されてもよい。一部の態様では、コントローラ６１０は、図３を参照して記載されたように、脈動圧−流動相関曲線の特徴を利用して、所望の生体パラメータを決定してもよい。例えば、臨界閉鎖圧若しくはゼロ流動圧（ＣｒＣＰ）又はインターセプトは、ＩＣＰに直接関連するように使用されてもよい。加えて、脈動圧−流動相関の傾斜及びそれから得られる任意の他の情報も、コントローラ６１０により利用されてもよい。
【００５２】
一部の態様では、コントローラ６１０は、記載されたように、対象に配置された種々のセンサを使用して、同時又は同期の測定値及び別々の測定値を取得するように構成されていてもよい。また、測定は、一度、断続的、周期的、継続的、又は連続的になされてもよい。コントローラ６１０は、このような測定からのシグナルを利用して、種々の時系列波形を構築するように構成されていてもよい。例えば、図７に、ＥＣＧデータ７０２及びＤＣＳデータ７０４を、時間の関数として取得することを示す。コントローラ６１０は、取得されたシグナルを、出力スペクトルとして、周波数表現に構築するようにも構成されていてもよい。また、コントローラ６１０は、例えば、取得されたシグナルに、高速フーリエ変換（ＦＦＴ）を適用するように構成されていてもよい。他のシグナル表現は、コントローラ６１０により生成されてもよく、シグナル派生物、シグナルの差動、シグナルの差等を含む。コントローラ６１０は、シグナルの大きさ、タイミング、位相、関係等も決定してもよい。コントローラ６１０によるシグナルの処理は、リアルタイム、準リアルタイム、又は、処理後までに、時間若しくは周波数ドメインのいずれかにおいて、又は、両方において行われてもよい。
【００５３】
一部の態様では、図６のコントローラ６１０は、相関器６１８により、取得されたＤＣＳデータを使用して、相関曲線を生成するように構成されていてもよい。この方法で、種々の望ましいパラメータ、例えば、血流量、及びより具体的には、脈動血流量等が、記載されるであろうように決定されてもよい。特に、相関器６１８は、光子カウントデータを、検出モジュール６１４から受信し、前記光子カウントデータを使用して、種々の時間スケールで、強度自動相関関数を算出してもよい。相関器６１８は、図６において、コントローラ６１０とは別に示されているが、これらは、１つの系に統合され得ることが容易に理解され得る。例えば、コントローラ６１０は、強度自動相関関数を直接算出するための、種々のハードウェア及びソフトウェアを含んでもよい。
【００５４】
再度図７を参照して、ＤＣＳデータを使用して、種々の時間スケールで取得された相関曲線７０４が示される。このような相関曲線は、他の取得された測定値、例えば、ＥＣＧ及び他の生体測定値に沿って、同期的又は非同期的のいずれかにおいて生成されてもよい。例えば、ＤＣＳ測定値は、ＥＣＧデータを使用して測定された心臓周期に関して、複数回のタイミングで収集されてもよい。
【００５５】
一部の態様では、コントローラ６１０と連携している光学処理系６０６及び本開示の動作方法は、１秒当たりに複数のＤＣＳ測定値を取得し、処理することにより、速度的又は時間的な分解能を達成し、脈動情報を決定し、従前の非侵襲的なシステムにおいて達成されず、又は、認識されない、正確な測定値を生成することができる。例として、ＤＣＳデータを含めたデータが、最大５００Ｈｚの周波数においてサンプリングされてもよい。ただし、より高い周波数も可能である。再度、これは、例えば、約１．５秒以上のＤＣＳ測定のためのサンプリング時間を有する、伝統的なＤＣＳシステム及び方法とは対照的であることを意味する。本明細書で記載されたように、本開示のシステム及び方法は、ＤＣＳ測定値を、対象の脳血流の脈動周波数より大きい時間分解能において取得する。また、脈動情報は、ＤＣＳデータから決定され得る。
【００５６】
コントローラ６１０は、記載されたように、例えば、ＩＣＰ等の推定量を提供するために、ＤＣＳデータ及び生体データを含めた、取得されたデータを分析するように更に構成されていてもよい。例えば、コントローラ６１０は、種々の時間スケールにおける自動相関曲線を分析して、心臓周期内の種々の点における血流量を決定するように構成されていてもよい。加えて、コントローラ６１０は、数多くの周期にわたって取得されたＤＣＳデータ、特定の時点で取得されたＤＣＳデータ、又は、心臓周期の時点範囲にわたって取得されたＤＣＳデータを組み合わせてもよい。
【００５７】
個々の測定値は、所望のパラメータ、例えば、ＣｒＣＰ、ＩＣＰ、ＣＰＰ、ＣＶＲ等の分析に十分な信号対雑音比（ＳＮＲ）を有してもよいし、又は、有しなくてもよい。また、１回の心臓周期から取得された測定値は、シグナルの適切なゲーティングを確保しながら、別の心臓周期からの測定値と平均化され得る。すなわち、個々の測定値は、タイミングを合わせられて、心臓周期の同じ部分と正確に一致させることができる。又は、測定値は、同等の時間平均をもたらす周期に対して非同期的であり得る。同等の時間平均化は、周期の優れたサンプリングを有するが、いずれかの方法が使用され得る。周期平均に加えて、同じデータが、より長い時間にわたって平均化され得る。この方法において、例えば、脈動血流量及び平均血流量の両方が提供されてもよい。代替的に又は付加的に、コントローラ６１０は、心臓周期全体にわたって取得されたデータを統合し、又は、組み合わせてもよい。
【００５８】
一部の態様では、コントローラ６１０は、決定されたパラメータ、例えば、頭蓋内圧等に基づいて、対象の症状を決定するように構成されていてもよい。例えば、コントローラ６１０は、脳虚血のリスク又は自己調節能及び／若しくは調節予備能の喪失を決定するように構成されていてもよい。加えて、コントローラ６１０は、決定された生体パラメータ、例えば、頭蓋内圧を使用して、投与された治療の有効性も決定するように構成されていてもよい。
【００５９】
コントローラ６１０は、レポートを生成し、同レポートをユーザに提供するように更に構成されていてもよい。前記レポートは、各種の情報を含んでもよい。同情報は、リアルタイム若しくは断続的な生体シグナル又は測定値、例えば、ＩＣＰ及び他の臨床関連パラメータを含む。同パラメータは、脳潅流圧（ＣＰＰ）、脳血管抵抗（ＣＶＲ）、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、及び脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、並びにそれらから生成される他のパラメータ又は量を含む。提供されたシグナルは、時系列としての時間ドメイン及び出力スペクトルとしての周波数ドメインにあってもよい。
【００６０】
前記レポートは、モニターされる対象の症状及び対象に関連する他の情報を示すこともできる。例えば、前記レポートは、脳虚血についてのリスク又は自己調節能若しくは調節予備能の喪失を示してもよい。前記レポートは、例えば、１つ以上の推定量が安全閾値を超えるか、又は、合併症についてのリスクが増大している場合、急性症状を示すための音響的及び／又は視覚的警告を更に含んでもよい。例えば、警告は、推定されたＩＣＰが１１〜２０ｍｍＨｇ、２１〜４０ｍｍＨｇ、及び４０ｍｍＨｇ超の範囲にある場合、提供されてもよい。前記警告シグナルは、リスクの重大度又は量の大きさに応じて採用されてもよい。
【００６１】
ここから図８を参照して、本開示の態様によるプロセス８００の工程が記載される。本プロセス８００は、任意のシステム又は装置、例えば、図６を参照して記載されたものにおいて行われてもよい。図８に示されたように、本プロセス８００は、処理ブロック８０２及び８０４において、対象の周囲に配置された種々のセンサを使用して、ＤＣＳ及び生体データの取得を開始してもよい。処理ブロック８０２及び８０４において取得されたデータは、記載されたように、例えば、断続的又は連続的に、任意の回数の方法において取得されてもよい。例えば、一部の態様では、ＤＣＳデータは、心臓周期内の複数のタイミングで取得されてもよい。生体データの例は、心電図（ＥＣＧ）データ、脳波図（ＥＥＧ）データ、近赤外分光（ＮＩＲＳ）データ、血圧データ、呼吸データ、ヘモグロビンデータ、パルスオキシメトリデータ、及びそれらの組み合わせを含む。
【００６２】
処理ブロック８０２及び８０４において取得されたデータは、任意の回数の方法において処理されてもよい。例えば、必要な信号対雑音比（ＳＮＲ）に応じて、数多くの心臓周期にわたって取得されたデータが、組み合わせられ、又は、平均化されてもよい。特に、ＤＣＳデータの取得及び平均化は、固定された相関曲線に限定される必要はない。具体的には、光子カウントデータは、時間間隔当たりの単純なカウント数又は光子検出間の時間間隔数に関わらず、周期及びイベントについて処理され、平均化され得る。例えば、心臓周期内の短い期間にわたる光子データは、相関曲線を算出し、周期の平均化を行うのに使用され得る。同じ光子データが、より長い時間にわたるデータと共に、対象となる別の期間（例えば、定常状態平均、呼吸等）の時間スケールでの相関曲線を算出するのに使用され得る。このアプローチは、非周期的イベントにも使用され得る。例えば、血流は、別個のＥＥＧイベントの前後における時間周期、例えば、バースト又は発作と関連する。ゲーティング及び平均化は、先を見越して、及び／又は、遡及的に行われ得る。
【００６３】
処理ブロック８０６において、脈動脳血流量は、取得されたＤＣＳデータを使用して決定されてもよい。特に、この工程は、得られた光子カウントを使用して、種々の時間スケールにおける自動相関曲線を生成することと、このような曲線を分析して、心臓周期内の種々の時点において、血流量を決定することとを含んでもよい。一部の態様では、定常な脳血流量も、処理ブロック８０６において決定されてもよい。
【００６４】
図８を再度参照して、ついで、決定された脳血流量は、処理ブロック８０８により示されたように、取得された生体データと相関されてもよい。一部の態様では、決定された脈動脳血流量（ｐＣＢＦ）は、脈動動脈血圧（ｐＡＢＰ）と相関され得る。他の相関も、処理ブロック８０８において決定されてもよい。
【００６５】
ついで、処理ブロック８１０により示されたように、頭蓋内圧が、相関に基づいて推定されてもよい。また、臨界閉鎖圧が、頭蓋内圧を推定するのに算出されてもよい。他のパラメータも、処理ブロック８１０において、ＤＣＳデータ及び生体データを使用して、記載されたように推定されてもよい。例えば、脳潅流圧、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、脳血管抵抗、酸素飽和、ヘモグロビン濃度、心拍出量、一回拍出量、脳活動、心臓活動、及びそれらの種々の組み合わせ又は変更が、処理ブロック８１０において決定されてもよい。一部の態様では、脈動圧−流動相関曲線の特徴も、図３を参照して記載されたように、例えば、所望の生体パラメータを決定するのに使用されてもよい。
【００６６】
一部の態様では、決定されたパラメータ、例えば、ＩＣＰ等に基づいて、対象の症状が、処理ブロック８１０において決定されてもよい。例えば、脳虚血のリスク又は自己調節能及び／若しくは調節予備能の喪失が決定されてもよい。他の態様では、投与された治療の有効性が、決定された生体パラメータ、例えば、頭蓋内圧を使用して決定されてもよい。
【００６７】
ついで、処理ブロック８１２において、任意の形式のレポートが生成され、ユーザに提供されてもよい。前記レポートは、各種の情報を含んでもよい。同情報は、測定された生体パラメータ又は量、例えば、ＩＣＰ、血流量、及び他の臨床関連パラメータのリアルタイム若しくは断続的な値を含む。同パラメータは、脳潅流圧（ＣＰＰ）、脳血管抵抗（ＣＶＲ）、血管壁音、脳血流−脳脊髄液脈動結合、及び脳コンプライアンス、動的自己調節能、脳潅流予備能、並びにそれらから生成される他のパラメータ又は量を含む。前記レポートは、モニターされる対象の症状及び対象に関連する他の情報も特定してもよい。例えば、前記レポートは、脳虚血についてのリスク又は自己調節能若しくは調節予備能の喪失を示してもよい。
【００６８】
記載されたように、図７に、光子カウントが１つ以上の時間スケールにおいて、別のシグナル又はイベントを参照してどのようにして相関され得るのかの例を示す。具体的には、図７は、ＥＣＧデータ７０２及びＤＣＳデータ７０４を、時間の関数として示す。特に、一連の光子カウントの形式でのＤＣＳデータ７０４が、別の生体シグナル、例えば、ＥＣＧデータ７０２に関して、同期的、部分的に同期的、又は非同期的な方法のいずれかにおいて解析されて、１つ以上の相関関数７０６を生成し得る。このような解析は、ＥＣＧ、ＥＥＧ、ＮＩＲＳ、又は他の生体シグナルを含めた、他の生体シグナルを参照して達成されてもよい。このため、同じデータが、複数のイベントに関して、各シグナルに適切な時間及び期間と組み合わせられ得る。例えば、同じシグナルは、ＥＣＧからの心臓周期に関する血流量及びＥＥＧにおいて記録された発作イベントの前後の血流量を処理し得る。種々の時間スケールが、種々のシグナル間又は同じシグナル内で使用され得る。同使用は、特に制限されないが、脈動流及び定常流の両方を決定することを含む。
【００６９】
一部の態様では、適切な心臓及び呼吸シグナルによりゲーティングされた、心臓周期内及び呼吸周期内の流動は、ＥＣＧ内の２種類の時間スケールにおいて算出されてもよい。他の例では、心臓周期のタイミングは、血圧センサ又は光学シグナル自体から決定され得る。タイミング及び期間は、固定され、又は、リアルタイム、準リアルタイム、又は、処理後のいずれかにおいて、動的及び／若しくはアルゴリズム的に決定され得る。例えば、ＤＣＳデータ７０４は、心臓リズムにおける同時変化に従って、周期毎の基礎において解析され得る。処理は、他の変換、例えば、ＥＣＧシグナルと心臓から脳への血液の通過時間を説明するＣＢＦシグナルとの間の位相における差を説明する時間的相殺、及び／又は、他の機器要因を含んでもよい。処理は、ソフトウェア（例えば、ＦＦＴ等を使用）、ハードウェア（例えば、マルチ−ｔａｕアルゴリズム、ＦＦＴ等）、又はそれらの任意の組み合わせのいずれかにおいて行われ得る。
【００７０】
例として、図１０に、本開示の態様による、ヒトの対象から得られた脈動血流量測定値を示す。この例では、図６を参照して記載されたように、流動測定値が、心臓周期の期間未満の積分時間において、ハードウェア相関器により取得された。記載されたように、一部の態様では、流動側定は、周期間で組み合わせられ、処理された周期間でもよく、及び／又は、同等の周期内測定値と平均化されてもよい。この方法では、信号対雑音比（ＳＮＲ）及び／又は周期内時間分解能が増大される場合がある。組み合わせ量は、所定量、例えば、時間、サンプル数等により設定され、又は、例えば、所望のＳＮＲが達成されるか、若しくは、周期内の点の数が取得された場合、動的及び／若しくはアルゴリズム的に決定され得る。測定値も、それらが取得された周期に関わらず、組み合わせられ、処理され、及び／又は、平均化されてもよく、ベースラインを決定するのに使用されてもよい。
【００７１】
別の例として、図１１Ａ及び１１Ｂでは、脈動ＤＣＳとＥＣＧ及びＣＷ  ＮＩＲＳとの同時測定が例示される。分かるように、ＤＣＳデータは、１秒当たりに４〜５個のサンプルの時間分解能を有する。ＮＩＲＳ及びＤＣＳデータは、大脳皮質中の同じ組織をサンプリングするために、前方に配置された一体化光学プローブから収集された。ＥＣＧは、対象の胸部に配置された２つの配線から記録された。データ点が非同期的に取得されたが、脈動血流量、ヘモグロビン濃度変化、及び心臓の電気的活動は全て、生理学的に同期していた。しかしながら、心拍と大脳皮質への血液の到着との間の通過時間差により、ＥＣＧ／ＮＩＲＳシグナルとＥＣＧ活動との間の位相差が存在した。一般的には、このような位相差は、較正及び／又は処理により説明され得る。
【００７２】
更に別の例として、図１１Ｃに、周期平均化の結果を示す。具体的には、図１１Ａ及び１１Ｂからのデータの一部は、同等の時間平均において、心臓周期にわたって平均化された。更なる処理は、較正を行い、及び／又は、関連するパラメータをデータから抽出するのに実行され得る。
【００７３】
更に別の例では、図１２に、麻酔されたラットから取得されたデータセグメントを示す。具体的には、動脈血圧、頭蓋内圧（ラットの脳内に挿入された光ファイバトランスデューサにより取得）、及びＤＣＳにより測定された血流量が、同時に測定された。この例では、流動測定値は、図６を参照して記載されたように、光子流から取得され、ソフトウェアを使用して関連付けられた。これらの結果から、本アプローチは、小型哺乳類のより速い脈動流を解析し得ることが証明される。この速い速度は重要である。これにより、１）生物医学的な研究についての動物モデルの使用、２）成人における心臓周期のより良好な時間解析能、３）未熟児及び正期産児についての十分な解析、４）心臓欠陥を有する患者についての解析が可能であるためである。更に、図１２におけるデータから、脳血流量における脈動及び呼吸変化に対する感度が示される。
【００７４】
記載されたように、ＩＣＰは、臨界閉鎖圧（ＣｒＣＰ）を推定することにより導かれ得る。すなわち、ＩＣＰは、脳血流量がゼロに近づく動脈血圧の値を推定することにより導かれることができ、例えば、図３を参照して詳細に記載されたように、導かれることができる。ＩＣＰについての置換としてのＣｒＣＰの使用は、下記概念に基づいている。具体的には、長さＬ及び半径ｒの均一な円筒状血管中の流れと圧力との間の関係は、ポアズイユの法則により与えられる。同法則は、オームの法則と類似しており、以下のように記載される。
【００７５】
【数１】
0006786517.tif 000002
【００７６】
式中、Ｆは、流れである。Ｐi及びＰoは、流入圧及び流出圧である。抵抗は、以下のとおりである。
【００７７】
【数２】
0006786517.tif 000003
【００７８】
ここで、μは、血液粘度である。ゼロ能動張力を有する折り畳み可能な大脳皮質血管の単純化されたモデルにおいて、Ｐiは、ＡＢＰに等しく、平衡状態において、頭蓋内圧が静脈圧より高い場合、Ｐoは、ＩＣＰに等しい。ＡＢＰがＰoに近づくと、血流が停止し、付随して、ＣｒＣＰは、ＩＣＰに等しくなる。流動−圧力相関のより現実的な記載において、能動的な壁張力及び血管の弾力性の効果を含める必要がある。
ＣｒＣＰ＝ＩＣＰ＋Ｔwall（５）
【００７９】
非線形弾性曲線及び半径依存性能動的張力を含めた、ラプラースの法則に基づくモデルは、ＣｒＣＰがＩＣＰと血管運動音との両方に依存し、ＩＣＰが圧力軸インターセプトの単純な線形回帰を使用するＣｒＣＰ推定値より低いことを示す（図８）。非線形、線形ＣｒＣＰのいずれか、又は前記２つの組み合わせから、壁張力が決定されることができ、慢性及び急性血管生理及び病理についての情報を提供することができる。
【００８０】
ＣｒＣＰは、伝統的な脈動指標（ＰＩ）計算と比較して、ＩＣＰの優れた推定値を提供し得る。ＣｒＣＰが駆動動脈血圧及び流動応答の両方の測定から決定されるためである。対照的に、ＰＩは、純粋に流速から推定される。このため、本開示によれば、一部の生理学的因子は、ＣｒＣＰを決定するのに推定されるＰＩに影響を及ぼすことができる。これにより、ＣｒＣＰがより堅牢な測定値となる。
【００８１】
記載されたように、経頭蓋ドップラー超音波診断に基づく血液流速測定は、ＣｒＣＰを推定するのに使用されてきた。ただし、これらの推定値は、侵襲的なＩＣＰ値と相関し得るが、臨床的に有用な、許容可能な信頼区間に達しない。実際に、理論的に推定されたＣｒＣＰは、上記方程式５によれば、ＩＣＰより高い必要があるが、より高い値及びより低い値の両方が、経頭蓋ドップラー超音波診断により測定された。これらの実験において、動脈血圧（ＡＢＰ）測定は、標準的な静脈ラインを使用して行われるため、ＩＣＰの経頭蓋ドップラー超音波診断による推定における変動性が、このアプローチについて公知の問題により引き起こされる。
【００８２】
更に、経頭蓋ドップラー超音波診断は、流速を測定し、血流量を測定しない。流速は、画像化された血管の断面積により決まる。また、流速は、中大脳動脈の部分において測定される。同動脈は、ＩＣＰの変化により間接的にのみ影響を受ける、高い壁張力及び弾性力を有する、大きな血管である。
【００８３】
対照的に、本アプローチは、ＤＣＳデータを利用し、従前の技術と比較して、ＣｒＣＰの良好な推定値を提供する。これは、ＤＣＳが血流量を測定し、血流速度を測定しないためである。加えて、本開示によるＤＣＳを使用する脈動脳血流量の測定は、大脳皮質の小さな動脈、静脈、及び橋状血管に対して直接感受性である。同血管は、その小さな経壁圧のために、脳循環系の血管運動音を決定するために、ＩＣＰの変化により、著しく影響を受ける。
【００８４】
ＩＣＰに加えて、他のパラメータも推定されてもよい。１つの非限定的な例は、ＣＰＰを含む。同ＣＰＰは、平均動脈圧−臨界閉鎖圧として定義される。
ＣＰＰ＝ＭＡＢＰ＋ＣｒＣｐ（６）
【００８５】
自己調節能は、大きな範囲のＣＰＰ（５０〜１５０ｍｍＨｇ）にわたって、一定のＣＢＦを維持する。自己調節能の下限を下回るＣＰＰの低下により、ＣＢＦが受動的な圧力になり、動脈及び細動脈が受動的に血管拡張する。このため、本アプローチは、この症状のリスクを検出し、警告することができる。低血圧は、外傷性脳傷害を有する患者にとって、有害な結果を有し、ガイドラインは、５０〜７０ｍｍＨｇを上回るＣＰＰを維持することである。現在、ＣＰＰは、侵襲的なＩＣＰ測定から、上記方程式におけるＣｒＣＰについての代理として推定されている。病床において、連続的にかつ非侵襲的にＣＰＰをモニターする能力は、侵襲的な測定により現在行われているより、多くの患者の管理に影響を及ぼすであろう。
【００８６】
別の例として、流速ではなく、血流量が細動脈において測定されるため、脳血管抵抗が、推定され得る（図３）。
【００８７】
【数３】
0006786517.tif 000004
【００８８】
ＣＰＰ及びＣＶＲの両方の変化を、同時にかつ連続的に測定することにより、脳の自己調節能が、病床において、非侵襲的にモニターされ得る。自己調節能の不全は、種々の急性神経疾患における悪いアウトカムに関連する。
【００８９】
理解され得るように、ＣｒＣＰ、ＩＣＰ、ＣＰＰ、及びＣＶＲは、多くの臨床環境下にある患者の診断及び管理に非常に重要なパラメータである。同臨床環境は、特に制限されないが、救急救命、例えば、幼児、小児、又は神経集中治療室、麻酔及び／又は外科手術、緊急及び外傷病棟、回復病棟、集中治療後、戦場、宇宙船、極限環境、スポーツ中又はサイドライン上、災害又は事故現場等を含む。脈動流を測定する本アプローチにより、病床において、外来患者に、及び／又は、在宅医療の基礎において、連続的で、非侵襲的に、これらのパラメータの推定が可能となる。このようなモニタリングから生成された情報は、例えば、外傷性脳傷害後の複雑な病態生理、より良好なターゲット医療を理解し、新たな治療機会を特定し、一般的には、神経医療管理を実質的に改善するのに使用され得る。
【００９０】
複数のアプローチが、自己調節能を推定するのに使用され得る。ＣＢＦi及び／又はＣＶＲとＣＰＰ及び／又はＡＰとの間の移動相関係数は、自己調節状態を定量し得る。ここで、相関は、圧力受動的低血流量又はうっ血中に損なわれた自己調節中のものに近く、損なわれていない自己調節については、ゼロに近い。別のアプローチは、特に制限されないが、ＣＢＦ及び／又はＣＶＲの変化をＡＰ及び／又はＣＰＰの変化と共に直接測定すること、ＣＢＦ及び／又はＣＶＲの変動及び変化とＣＰＰ及び／又はＡＰとの同時又は誘引された相関のいずれか、ＣＢＦ及び／又はＣＶＲとＣＰＰとの不一致の相関、ＣＢＦ及び／又はＣＶＲとＣＰＰ及び／又はＡＰとの間の相互スペクトルコヒーレンス及びゲイン分析、ＣＢＦ及び／又はＣＶＲとＡＰ、ＣＰＰ、及び／又はＣＢＶの変化との間の位相変化を含んでもよい。一部の態様では、血圧の変化が、同時に上昇し、又は、外的手段、例えば、レッグカフの解放又は他の手段により誘引され得る。
【００９１】
一部の態様では、ＰＩが算出されてもよい。特に、ＰＩは、ＩＣＰに比例し、ＩＣＰの変化をモニターするのに使用され得る。ＰＩは、下記方程式を使用して、ｐＣＢＦiから直接算出され得る。
【００９２】
【数４】
0006786517.tif 000005
【００９３】
ＰＩは、ＣＢＦiの調和成分を使用して、周波数ドメインにおいても決定され得る。一部の実施では、脈動ＤＣＳ（ｐＤＣＳ）ＰＩは、血圧測定が利用できない場合に、使用され得る。また、ＰＩは、血圧シグナルが測定される場合であっても、低い頭蓋内圧におけるＩＣＰ変化に対して、より高い感度を有してもよい。
【００９４】
血圧測定値がｐＤＣＳ測定値と合わせて得られる場合、図３を参照して記載されたように、圧力−流動相関を得ることができる。ついで、このような圧力−流動相関は、広い各種の情報を生成するのに分析されてもよい。同情報は、特に制限されないが、ゼロ流動圧又はＣｒＣＰ、ＣＰＰ、ＣＶＲ、壁張力等を含む。約１１００万個の光子が、線形モデルを使用するＣｒＣＰの測定において、±５ｍｍＨｇの精度を提供するであろうことが推定される。図１１Ａ及び１１Ｂを参照して記載された成人の測定における光子束は、１秒当たりに約２００，０００カウントであり、約１分の積分時間を含んだ。必要とされる積分時間は、追加の検出器の使用により、更に減少させることができた。このため、本アプローチは、実用の観点から実行できる。ただし、本開示は、検出された光子の具体的な数に限定されない。精度、正確性、又は品質についての他の評価基準が使用され得る。これらの測定基準は、オンラインで又は処理後に算出され得る。また、それらは、測定プロセスを動的に調節し、シグナル品質及び動的応答を最適化するのにも使用され得る。
【００９５】
一部の実施では、ＣｒＣＰ及び他のパラメータは、他の分析法により推定され得る。同他の分析法は、特に制限されないが、輸送機能、相関、コヒーレンス、周波数、又はｐＤＣＳの時間ドメイン分析の適用を含む。これらの分析は、個々に又はまとめて、全体又は一部に、他の生理学的測定、例えば、ＢＰ、ＩＣＰ、ＥＣＧ、ＥＥＧ等を考慮の有無を問わず行われてもよい。
【００９６】
例えば、ＣＰＰは、血圧及びＣＢＦiの周波数スペクトルの分析を使用して推定され得る。具体的には、第１の調和から、ＣＰＰは、以下の式に従って推定される。
【００９７】
【数５】
0006786517.tif 000006
【００９８】
式中、Ａ１及びＣＢＦi１は、動脈圧及びｐＣＢＦｉそれぞれの第１の調和である。ＣＰＰから、ＣｒＣＰは、以下の式を使用して、近似され得る。
【００９９】
【数６】
0006786517.tif 000007
【０１００】
また、ＣＰＰも、以下の式により近似される。
【０１０１】
【数７】
0006786517.tif 000008
【０１０２】
更に、ＣＣＰは、線形補間を使用して、ＣＢＦi及びＢＰの拡張期及び収縮期の値から推定されてもよい。多くの他のこのような組み合わせが利用され得る。
【０１０３】
一部の態様では、ＣｒＣＰは、ｐＤＣＳ及び種々の種類の血圧モニターから推定され得る。例えば、動脈圧は、侵襲的な動脈ラインを有するセンサにより、侵襲的に測定され得る。この方法において推定されたＣｒＣＰは、半侵襲的である。血圧測定は侵襲的であるが、ｐＤＣＳ測定は、非侵襲的なままであるためである。この場合、ＢＰ測定は侵襲的であるが、このアプローチは、それでも、現在の技術と比較して、顕著な改善である。動脈ラインが、従来のＩＣＰセンサに必要とされる頭骨用ボルト又はバール孔より、かなり侵襲的でないためである。加えて、動脈ラインについての合併症のリスクは低く、それらは、救急救命環境において通常に使用される。更に、ＩＣＰモニタリングの使用は、侵襲的頭蓋内プローブのより高いリスクのために、動脈ラインより非常に制限される。したがって、本アプローチは、現在の技術水準を上回る、相当な進歩を提供すると理解されてもよい。本アプローチが、動脈ラインを受ける大集団の患者において、最初に、ＩＣＰのルーチンな測定及び／又はモニタリングを可能にするためである。
【０１０４】
他の態様では、本アプローチは、一般的には、ｐＤＣＳと非侵襲的な手段とを組み合わせて、血圧を測定することにより、患者及び対象において、全体的に非侵襲的に利用することもできる。例えば、絶対脈動血圧は、デバイス、例えば、Ｆｉｎａｐｒｅｓモニターを使用して、非侵襲的に測定され得る。別の例は、パルス測定のための相対圧力トランスデューサ（例えば、指に包帯で巻かれた単純なトランスデューサ）を、血圧計による非侵襲的な手段による断続的な絶対測定値と組み合わせることを含む。本アプローチは、現在の技術水準を上回る相当な進歩を提供する。本アプローチが、ＩＣＰの測定及び／又はモニタリングを、誰にでも広げるためである。加えて、本アプローチは、異常なＩＣＰの知覚されたリスクが侵襲的な手段による測定を現時点で正当化しない患者における測定を可能にする。更に、異常なＩＣＰについてのリスクにないと考えられる患者、又は、通常の環境において健康な対象であっても、モニターされてもよい。
【０１０５】
臨床的に有用なＩＣＰ測定は、少なくとも１０ｍｍＨｇ以下の精度を有するのが好ましいという、コンセンサスが存在する。ＤＣＳ測定におけるＢＦiの精度は、光子統計により決定される。このため、少しの仮定及び簡易化により、推定値は、臨界閉鎖圧（ＣｒＣＰ）を１０ｍｍＨｇ以内に決定するために、ＤＣＳ測定値がどのぐらいの期間積分される必要があるかについて得られ得る。
【０１０６】
心臓周期の間の脈動血流量と圧力との間の線形相関を仮定する。すなわち、
Ｆ＝ａ＋ｂＰ（１２）
【０１０７】
現実の測定は、流動−圧力相関（すなわち、壁張力等による）についてのより複雑なモデルを使用する場合があるが、線形モデルは、積分時間を推定するのに十分である。より現実的なモデルによる分析は、顕著な差の積分時間を必要としないであろう。
【０１０８】
観察は、瞬間血圧及び血流量を表わすペア（Ｐi，Ｆi）である。瞬間血流量の測定は、各観察についてのσiの不一致を有する。ＤＣＳについて、σiは、光子総計から分かり、検出された光子の総数が、測定において積分される。ＩＣＰ決定について、血流量は、心臓周期内の数多くのタイミングで測定され得る。複数回の心臓周期が積分されて、十分な精度を達成する。この場合、光子の総数は、１つ以上の心臓周期を積分した後に、心臓周期内の測定について検出された光子の数を意味する。
【０１０９】
ａ及びｂの最尤推定の不確実性は、例えば、以下のとおりである。
【０１１０】
【数８】
0006786517.tif 000009
【０１１１】
式中、Δは、以下のように定義される。
【０１１２】
【数９】
0006786517.tif 000010
【０１１３】
そして、Ｐにおける不確実性は無視できる。線形モデルについて、臨界閉鎖圧（ＣｒＣＰ）は、以下のように近似されてもよい。
【０１１４】
【数１０】
0006786517.tif 000011
【０１１５】
ついで、ＣｒＣＰの不一致は、ａ及びｂにおける不一致から広げられ得る。
【０１１６】
【数１１】
0006786517.tif 000012
【０１１７】
式中、σ2abは、＝０と仮定される。
【０１１８】
単純な推定について、σiは、定数σBFiとして、全ての測定について近似され得る。これは合理的である。ＣＢＦiにおける不確実性は、主に、検出された光子束にのみ依存し、ＣＢＦiの値に非常に弱く依存するためである。ついで、前記不一致は、以下のように単純化する。
【０１１９】
【数１２】
0006786517.tif 000013
【０１２０】
式中、Ｎは、心臓周期内で決定された（Ｐi，Ｆi）の対の数である。
【０１２１】
【数１３】
0006786517.tif 000014
【０１２２】
このため、σBFiについての解は、以下を与える。
【０１２３】
【数１４】
0006786517.tif 000015
【０１２４】
このため、ゼロ流動圧の精度について特定の要求が存在する場合、生理学的に合理的なｂ及びＣｒＣＰが仮定されてもよく、パラメータＮによる測定値取得速度は、血流量測定に必要とされる精度を推定するのに選択され得る。ついで、血流量の精度は、血流量測定当たりに必要とされる光子の最小数を決定し、必要とされる総積分時間を推定するのに使用され得る。
【０１２５】
心臓周期からの流動決定数であるＮを設定することにより、収縮期及び拡張期の圧力及びＣＢＦiの両極端から不確実性を推定することができる。Ｐiを圧力の線形モデルにより置き換えることにより、収縮期から拡張期（ＰsからＰd）の範囲となる。
【０１２６】
【数１５】
0006786517.tif 000016
【０１２７】
以下の式を使用する（式中、ｉ及びＮは、ｘiについてのモデルと一致する）。
【０１２８】
【数１６】
0006786517.tif 000017
【０１２９】
するとΔ’は、以下のように単純化する。
【０１３０】
【数１７】
0006786517.tif 000018
【０１３１】
そして、σ’BFiは、以下のようになる。
【０１３２】
【数１８】
0006786517.tif 000019
【０１３３】
これら２つの方程式及びＰs、Ｐd、ｂの仮定、及びＣｒＣＰの見掛けの値から、ＤＣＳ測定についての必要とされる精度（σ’BFi）は、ＩＣＰ決定の特定された精度（σ’CrCP）から推定され得る。Ｐs及びＰdについて、１２０ｍｍＨｇの正常な収縮期血圧と、８０ｍｍＨｇの拡張期血圧とが仮定される。
【０１３４】
予備的なｐＤＣＳ測定において、ＣＢＦiは、心臓周期から、７．１×１０-8〜１．３×１０-7の範囲であった。ピーク流の比は、利用される機器により達成される、限定されたＤＣＳ取得速度により、少なく推定されると考えられる。このため、予備的な測定におけるピーク流の比は、１．８×のみであった。一方、２．９×の値が、経頭蓋ドップラー超音波診断におけるピーク流速の比についての文献において報告された。おそらく、ｐＤＣＳピーク流比は、より速いＤＣＳ取得により向上し得る。
【０１３５】
しかしながら、経頭蓋ドップラー超音波診断比は、より大きいままであろう。脈動が、ＤＣＳにより測定された下流のより小さい血管においてより、経頭蓋ドップラー超音波診断により測定されたより大きい動脈において大きいためである。また、ＤＣＳは、流入よりほとんど脈動しない流出も測定するためである。少なく推定された流動比がこの誤った推定をするにも関わらず、最も悪い条件及び実際の精度は、この予測より良好であると予測されるであろう。予備的な測定からのピーク流を使用して、ｂは近似され得る。
【０１３６】
【数１９】
0006786517.tif 000020
【０１３７】
正常なＣｒＣＰ値は、５〜１０ｍｍＨｇの範囲にあり、病的な条件下において、５０ｍｍＨｇ超に上昇し得る。したがって、ＣｒＣＰは、合理的な見掛けの値として、１０ｍｍＨｇで推定され得る。ついで、２５ＨｚのＤＣＳ取得速度が選択され得る。Ｎは、約２５になる。
【０１３８】
臨床的目標である１０ｍｍＨｇ以内のＣｒＣＰ精度に合致させるために、±５ｍｍＨｇになる９９％信頼区間が選択される。このため、取得されたσ’CrCPは、以下のように特定される。
【０１３９】
【数２０】
0006786517.tif 000021
【０１４０】
Δ’及びσ’BFiについての方程式内で仮定された値を利用することにより、約４２の総ＳＮＲが心臓周期内の２５回の流動決定のそれぞれに必要とされることが決定される。測定されたＤＣＳ  ＳＮＲ曲線から、約４４０ｋの光子が、４２のＢＦi  ＳＮＲを達成するのに必要とされる。このため、約１１００万個の検出された光子が、心臓周期全体にわたって積分されるのに必要とされる。予備的な測定において、検出された光子束は、検出器当たり約２００ｋｃｐｓであった。このため、５５秒の積分で、１つの検出器に十分であろう。また、３つ全ての検出器が互いに平均化された場合、１８秒のみで十分であろう。このため、このモデルは、エラーの他のソース、例えば、圧力測定の精度を考慮していないが、ｐＤＣＳ測定及びＣｒＣＰ決定は、ＤＣＳ  ＳＮＲの観点から全く実用的であることを示している。
【０１４１】
まとめると、本開示は、患者を正確で、非侵襲的にモニターするためのシステム及び方法を提供することにより、従前の技術の欠点を克服する。より具体的には、本明細書で記載されたシステム及び方法は、患者の診断及び管理に有用なパラメータを決定するために、拡散相関分光を利用して、脈動的及び定常的な脳血流量を測定する。
【０１４２】
本明細書における記載から理解され得るように、本開示は、広い範囲の適用可能性を提供する。例えば、記載されたシステム及び方法は、薬剤又は麻酔によるＩＣＰ、ＣＶＲ、ＣＰＰ、ＷＴ、及び自己調節能の変化をモニターし、薬理学的操作（ボーラス検査を含む）によるモニタリング及び／又は診断を提供するのに使用され得る。加えて、本システム及び方法は、血管攣縮又は血管攣縮若しくは血管神経麻痺の影響をモニターし、大脳皮質拡延性抑制若しくは大脳皮質拡延性抑制の影響をモニターするのに適用されてもよい。本システム及び方法は、くも膜下出血を含めた出血及び出血後をモニターし、腫瘍、血腫、水頭症、浮腫、血管充血、高二酸化炭素血症、低酸素、ショック、敗血症をモニターするのにも適用されてもよい。更に、本アプローチは、慢性疾患及び症状、例えば、高血圧、睡眠及び他の無呼吸等（血管音の病的な慢性変化の測定）並びに水頭症を調査するのに使用されてもよい。
【０１４３】
本システム及び方法は、うっ血性心不全、非脳臓器における血流量、末梢血管疾患をモニターするのに適用されてもよい。加えて、提供されたシステム及び方法は、周術期医療、集中治療、及び救急救命、並びに、深刻な頸動脈狭窄を有する患者における目的を持った血圧支持において利用されてもよい。更に、本システム及び方法は、頸動脈内膜剥離術を受ける患者の周術期管理に、及び、心肺バイパスを有する患者に、並びに、神経外科的又は非神経外科的手術を受ける外傷性脳障害を有する患者における血圧管理の最適化に利用されてもよい。
【０１４４】
本発明は、１つの以上の好ましい実施形態について記載されている。明確に記述されたものとは別に、多くの均等物、代替物、変形例、及び改変が可能であり、本発明の範囲内であると認められるべきである。
【図１】
0006786517.tif 000022
【図２Ａ】
0006786517.tif 000023
【図２Ｂ】
0006786517.tif 000024
【図３】
0006786517.tif 000025
【図４Ａ】
0006786517.tif 000026
【図４Ｂ】
0006786517.tif 000027
【図４Ｃ】
0006786517.tif 000028
【図５】
0006786517.tif 000029
【図６】
0006786517.tif 000030
【図７】
0006786517.tif 000031
【図８】
0006786517.tif 000032
【図９】
0006786517.tif 000033
【図１０】
0006786517.tif 000034
【図１１Ａ】
0006786517.tif 000035
【図１１Ｂ】
0006786517.tif 000036
【図１１Ｃ】
0006786517.tif 000037
【図１２】
0006786517.tif 000038