(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸化合物、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンを含む液状組成物であって、該サリチル酸化合物が、アスピリンおよびトリフルサルからなる群から選択され、該組成物中の前記サリチル酸化合物の含量が０．５〜７重量％であり、前記トリアセチルグリセリンの含量が９０〜９９重量％である、液状組成物。
【請求項２】
前記サリチル酸化合物がアスピリンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記サリチル酸化合物の含量が１〜５重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記サリチル酸化合物の含量が０．５〜３重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記トリアセチルグリセリンの含量が９４〜９９重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記トリアセチルグリセリンの含量が９５〜９７．５重量％である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記サリチル酸化合物の含量が０．５〜３重量％であり、前記トリアセチルグリセリンの含量が９４〜９９重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記サッカリンの含量が０．１〜３重量％である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
０〜０．５重量％の水を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
香味剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記香味剤がハッカ油である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
経口使用に適している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
静脈内投与用または動脈内投与用に製剤化されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
吸入投与用または吹送投与用に製剤化されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物の調製方法であって、サリチル酸化合物、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンを混合することを含み、該サリチル酸化合物が、アスピリンおよびトリフルサルからなる群から選択される、方法。
【請求項１６】
前記サリチル酸化合物がアスピリンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
香味剤を混合することをさらに含む、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記香味剤がハッカ油である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を含む包装品であって、該組成物が該包装に密封されている包装品。
【請求項２０】
ボトル、ピペット、注射器、バイアル、分包、スティック分包および液体用ゲルカプセルからなる群から選択される、請求項１９に記載の包装品。
【請求項２１】
治療方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物。
【請求項２２】
前記治療方法が、経口投与、直腸投与、経鼻胃投与、非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、吸入投与または吹送投与によって前記液状組成物を投与することを含む、請求項２１に記載の液状組成物。
【請求項２３】
心血管疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物。
【請求項２４】
前記心血管疾患が、狭心症；心不全（ＨＦ）；左室不全または右室不全；肺性心；虚血性心疾患（ＩＨＤ）；心筋症；冠性心疾患；小児の心血管疾患（たとえば川崎病）；および先天性心疾患から選択されるものである、請求項２３に記載の液状組成物。
【請求項２５】
脳血管疾患の治療方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物。
【請求項２６】
前記脳血管疾患が、脳卒中、大脳虚血、脳虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および血管性認知症から選択されるものである、請求項２５に記載の液状組成物。
【請求項２７】
がんの治療方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物。
【請求項２８】
前記がんが、中枢神経系がん、脳がん、消化管がんまたは神経膠腫である、請求項２７に記載の液状組成物。
【請求項２９】
疼痛、発熱または炎症の治療方法において使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の液状組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サリチル酸化合物の安定な液状組成物（たとえばアスピリン組成物）に関し、特に、経口使用、静脈内投与または吸入に適した、サリチル酸化合物の安定な液状組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスピリン（アセチルサリチル酸）は、軽度の鈍痛や疼痛を軽減する鎮痛薬、発熱を下げる解熱薬、および抗炎症薬として広く使用されている。また、アスピリンは、「ＣＯＸ」を介してトロンボキサンの生成を抑制することによって抗血小板作用も奏する。トロンボキサンは、正常な状況下において、血小板分子同士を結合させて血管壁の損傷部位にパッチを形成する。大きくなりすぎた血小板パッチは、下流の末梢血流を阻害することがあるため、血栓形成のリスクが高い人においては心臓発作、脳卒中および血栓形成を防ぐことを目的として低用量アスピリンが長期的に使用される。さらに、心臓発作の直後に低用量アスピリンを投与することによって、次に起こる心臓発作や心臓組織壊死のリスクを低減することもできる。さらに、がん（特に消化管のがん）の予防や増殖遅延にアスピリンが効果的な場合があることを示す証拠も続々と報告されている。
【０００３】
たとえば、Garcia-Albenixらによる報告（この文献は引用により本明細書に組み込まれる）では、アスピリンを８〜１０年間にわたって毎日服用させることによって、いずれの用量においても、結腸直腸がん（「ＣＲＣ」）のリスクが２４％も低減されたという目覚ましい結果が得られており、ＣＲＣ関連死亡率も３５％低減されたというさらに目覚ましい結果も得られた。
【０００４】
さらに、Lanらによる報告［“Antitumor effect of aspirin in glioblastoma cells by modulation of β-catenin/T-cell factor-mediated transcriptional activity”, J Neurosurg, 2011, Vol. 115, pp. 780-788（この文献は引用により本明細書に組み込まれる）］では、アスピリンが強力な抗腫瘍剤として作用することが見出されており、神経膠腫細胞におけるβ−カテニン／ＴＣＦシグナル伝達経路の抑制を介した抗腫瘍作用が示された。
【０００５】
また、他の研究においても、アスピリンが、神経膠腫細胞株に対する強力な抗腫瘍剤として作用することが示されている［M. W. Brown, ‘Characterisation Of The Effects Of Chronic Aspirin Treatment On The Viability And Proliferation Of Stage 4 Glioblastoma Cells’, Diffusion: the UCLan Journal of Undergraduate Research, Vol. 6, Issue 2, December 2013；Aas et al., ‘Growth inhibition of rat glioma cells in vitro and in vivo by aspirin’, Journal of Neuro-Oncology, 1995, Vol. 24, Issue 2, pp. 171-180；Ning et al., ‘Overexpression of S100A9 in human glioma and in-vitro inhibition by aspirin’, European Journal of Cancer Prevention, 2013, Vol. 22, Issue 6, pp. 585-595；Hwang et al., ‘Effect of aspirin and indomethacin on prostaglandin E2 synthesis in C6 glioma cells’, Kaohsiung J Med Sci, 2004, Vol. 20, pp. 1-5；Okada et al., ‘Integration of epidemiology, immunobiology, and translational research for brain tumors’, Ann N Y Acad Sci, 2013, Vol. 1284, pp. 17-23；これらの文献はいずれも引用により本明細書に組み込まれる］。
【０００６】
アスピリンは「特効薬」あるいは「妙薬」と呼ばれてきた。ヤナギの樹皮から得られるこの誘導体は、過去２５年間にわたって、心血管疾患の予防および脳血管疾患の予防に対して有益性が高いことが一般に認められてきた。ここ１０年では、アスピリンによってがん（たとえば消化管（ＧＩ）がん）を予防できるという「証拠に基づいた」理解が深まっている。アスピリンの抗がん作用は、がんの死亡率を約２０％低下させることが示されている（Rothwell et al., ‘Effect of daily aspirin on long-term risk of death due to cancer: analysis of individual patient data from randomised trials’, Lancet, 2011, Vol. 377, pp. 31-41（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））。
【０００７】
アスピリンの主な欠点は、その作用による胃粘膜障害であり、これはアスピリン粒子が胃粘膜に付着することによって悪化する。この副作用は、アスピリンによる神経膠腫の治療を妨げるものとしてLanら（上掲）によって同定されたものである。アスピリンを完全に溶解させて、アスピリン粒子が残らないようにすることによって、アスピリンの局所的な細胞傷害性刺激作用を低減できると予想される。
【０００８】
分散錠、溶解錠あるいは発泡錠と称される現在の「安定な」アスピリン製剤はいずれも、分散性の粒子を成形したものに過ぎず、溶解させた直後に粒子として沈殿してしまう。
【０００９】
K. D. Rainsford（‘Aspirin and Related Drugs’, 2004（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））は、アスピリン粒子が胃粘膜に対して直接的な胃刺激作用を有することを示す決定的な証拠を初めて報告している。この胃刺激作用は１９３０年代に様々な研究で報告されており、これらの報告では、溶解しなかったアスピリン粒子が胃粘膜や周囲の潰瘍部位に入り込むことが確認された（Douthwaite and Lintott, ‘Gastroscopic observations of the gastric mucosa after use of aspirin’, Lancet, 1938, Vol. 232, pp. 1222-1225； Hurst and Lintott, ‘Aspirin as a cause of hematemesis’, Guy’s Hosp Rep, 1939, p. 173（これらの文献はいずれも引用により本明細書に組み込まれる））。この作用は、D. J. Levy（‘An aspirin tablet and gastric ulcer’, N Engl J Med, 2000, Vol. 343, No. 12, p. 863（この文献は、引用により本明細書に組み込まれる））によって撮影された写真からも確認できる。
【００１０】
Rainsfordら（‘Electronmicroscopic observations on the effects of orally administered aspirin and aspirin-bicarbonate mixtures on the development of gastric mucosal damage in the rat’, Gut, 1975, Vol. 16(7), pp. 514-527（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））は、「アスピリンと重炭酸塩の混合物中にアスピリン粒子が存在しないことが重要であることは明らかである。これによって、胃粘膜および胃小窩にアスピリンが容易に広がり、局所障害や胃粘膜障害の発生において重要だと考えられる濃縮粒子中の薬物量が減少する。」と述べている。この主張は、他の３つの研究、すなわち、Jaiswalらによる研究（IUPHAR 9th Int. Conference of Pharmacology, 1984（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））、Liversageらによる研究（‘Drug particle size reduction for decreasing gastric irritation and enhanced absorption of Naproxen in rats’, Int J Pharm, 1995, Vol. 125(2), pp. 309-313（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））およびGyoryらによる研究（‘Effect of particle size on aspirin-induced gastrointestinal bleeding’, Lancet, Vol. 292, No. 7563, pp. 300-302（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））でも支持されている。これらの文献では、アスピリン粒子の大きさと消化管炎症の重症度との間に明確な相関があることがはっきりと示されている。
【００１１】
M. I. Grossmanら（‘Fecal Blood Loss Produced By Oral And Intravenous Administration Of Various Salicylates’, Gastroenterology, 1961, Vol. 40, pp. 383-388（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））は、アスピリンの「粒子作用」が消化管炎症の原因であることを強く支持している。Grossmanは、静脈投与したアスピリンによって消化管出血が起こるには、それ以前に消化管障害が存在していなければならないと提唱している。Grossmanは、「サリチル酸エステルが引き金を引いたときに銃が暴発するには、あらかじめ銃に弾が装填されていなければならない」と述べている。
【００１２】
上述の主張は、静脈内投与、皮下投与または空腸内投与されたアスピリンの胃粘膜に対する作用を検討した一連の７つの研究でも支持されている。これらの文献では、様々な用量（極めて高い用量も含む）で投与されたアスピリンが、全身におけるＣＯＸおよびプロスタグランジンの生成に有意な作用を及ぼすことが報告されている。このような全身性の作用が見られるにもかかわらず、消化管障害を引き起こす投与経路は、胃粘膜と直接接触する投与経路のみであることが各文献において述べられている。したがって、これらの文献はいずれも、アスピリンの投与によって観察される消化管障害作用は、「ＣＯＸ」を介した全身性の作用によるものではなく、「粒子」との直接接触による作用によるものであると結論付けている。全身性のＣＯＸ作用は、アスピリンの消化管副作用を引き起こす要因ではないが、ＣＯＸを介した抗血小板作用により、アスピリン投与の以前から存在した病変からの出血が悪化する。［Kevin et al., ‘Acute effect of systemic aspirin on gastric mucosa in man’, Digestive Diseases and Sciences, 1980, Vol. 25, Issue 2, pp 97-99；Cooke et al., ‘Failure of intravenous aspirin to increase gastrointestinal blood loss’, British medical journal, 1969; Vol. 3(5666), pp. 330-332；Wallace et al., ‘Adaptation of rat gastric mucosa to aspirin requires mucosal contact’ Am J Physiol, 1995, Vol. 268, G134-8；Cryer et al. ‘Effects of low dose daily aspirin therapy on gastric, duodenal and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans’, Gastroenterology, 1999, Vol. 117, pp. 17-25；Lichtenberger et al., ‘Where is the evidence that cyclooxygenase inhibition is the primary cause of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced gastrointestinal injury? Topical injury revisited’, Biochemical Pharmacology, 2001, Vol. 61, pp. 631-637；Ligumsky M et al., ‘Aspirin can inhibit gastric mucosal cyclo-oxygenase without causing lesions in the rat’, Gastroenterology, 1983, Vol. 84, pp 756-61；およびZhao et al., ‘Clinical Research Feasibility of intravenous administration of aspirin in acute coronary syndrome’, Journal of Geriatric Cardiology, 2008, Vol. 5 No. 4, pp. 212-216（これらの文献はいずれも引用により本明細書に組み込まれる）］
【００１３】
アスピリン粒子と胃の内壁との接触は、アスピリンによる消化管炎症の発生に必須であると考えられる。ただし、これは、全身性のＣＯＸ作用のみによって消化管障害が誘導されるその他のＮＳＡＩＤには当てはまらない（Mashita et al., ‘Oral but not parenteral aspirin upregulates COX-2 expression in rat stomachs: a relationship between COX-2 expression and PG deficiency’, Digestion, 2006, Vol. 73(2-3), pp. 124-32（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））。
【００１４】
Mashitaら（上掲）による研究では、インドメタシン（「新しい」ＮＳＡＩＤ）またはアスピリンを経口投与または皮下投与した場合、ＰＧＥ２の低下はいずれの薬物においても見られたが、胃障害の発生は経口投与または皮下投与したインドメタシンにおいてのみ見られたことが示されている。アスピリンは、経口投与した場合にのみ障害を引き起こした。Mashitaらは、アスピリンが局所刺激により障害を引き起こしたのに対し、インドメタシンは全身性作用により障害を引き起こしたと結論付けた。これは、アスピリンの独特性をはっきりと示すものであり、アスピリンとその他のＮＳＡＩＤとの違いを示すものでもある。
【００１５】
したがって、アスピリンの経口摂取時に見られる副作用は、アスピリン粒子が胃粘膜に対して直接的な局所刺激を及ぼすことによって胃障害が起こることに起因することが明らかである。このことから、アスピリンが完全に溶解した安定な液状アスピリンを調製することによって粒子を排除することができれば、有害な消化管副作用を大幅に低減または完全に排除することができる。
【００１６】
アスピリンは、溶液や液体の形態では不安定であることから、通常、専ら固体形態（すなわち、錠剤、顆粒剤など）で経口投与される。アスピリンは、経口医薬品において一般に使用される溶媒（プロピレングリコール、エタノール、グリセロールなど）や水に溶解せず、これらの溶媒中において安定でもない。アスピリンは急速に加水分解されて酢酸とサリチル酸になり、その薬理活性が大幅に失われる。したがって、そのような溶媒中のアスピリンは有効期間がかなり短くなるため、商業用途に適した安定なアスピリン溶液を開発することは難しい。アスピリンが溶液中で分解する原因は水だけではなく、加水分解、糖分解およびエステル交換によっても分解し、これらはいずれも約３．５よりも高いｐＨにおいて促進される。経口摂取可能な液体形態の安定な溶解性アスピリン組成物が必要とされている。
【００１７】
さらに、溶液や液体の形態においてアスピリンは不安定であること、およびアスピリンを完全に溶解させることは難しいことから、液剤組成物に適した他の投与方法でアスピリンを投与することは現在不可能である。したがって、静脈や動脈などを介して血流に投与することができ、あるいは吸入剤やエアロゾル剤などの吸入によって肺に投与することができ、好ましくは完全に溶解したアスピリンを含む、安定なアスピリン組成物の提供が望まれている。
【００１８】
安定な液状アスピリン組成物を有利に使用できる具体的な例の１つとしては、たとえば固体形態のアスピリンを患者に服用させることが不可能なことが多い脳卒中発作や心臓発作の直後などに、発作を起こした患者に経口投与できることが挙げられる。これ以外の利点としては、利便性、急速かつ完全な吸収（バイオアベイラビリティの上昇）、および胃炎の軽減が挙げられる。さらに、嚥下障害（嚥下困難）を有する患者や高齢患者に対しては、固形のアスピリンを経口投与することが不可能であったり、危険を伴ったりする場合がある。このような問題は、安定な液状組成物を提供することによって解決することができる。
【００１９】
他のサリチル酸化合物においても、サリチル酸化合物が完全に溶解した安定な液状組成物の提供には様々な問題が伴う。他のサリチル酸化合物としては、たとえば、ジフルニサル（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸）、トリフルサル（２−アセチルオキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸）、サルサレート（２−（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ安息香酸）およびサリチル酸そのもの（２−ヒドロキシ安息香酸）が挙げられ、これらのサリチル酸化合物においても安定な液状組成物が必要とされていると考えられる。
【００２０】
WO 91/01761には、安定に長期保存可能なアスピリンのＤＥＥＴ溶液が記載されており、この溶液は、共溶媒としてトリアセチルグリセリンをさらに含んでいてもよい。
【００２１】
欧州特許公開第0 920 862号明細書には、有機酸、グリセリン脂肪酸エステル、シリコーン油および炭化水素油から選択される少なくとも１つの物質を含むアスピリン溶液が記載されている。
【００２２】
米国特許公開第6 306 843号明細書には、非水性有機溶媒を用いた安定なアスピリン溶液が記載されており、この溶液は、環状酸イミドおよび／またはスルファミン酸を含んでいる。
【００２３】
しかしながら、これらの文献に記載されている組成物はいずれも十分な安定性を有しておらず、かつ／またはヒトによる摂取に適していない非ＧＲＡＳ物質もしくは薬学的に認可されていない製品を含んでいる。したがって、有効期間が長く、アスピリンが高い溶解性と安定性を示し、かつヒトの治療用途、特に経口投与によるヒトの治療用途に適した安定なアスピリン溶液が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明の一態様において、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体およびサッカリン化合物を含む液状組成物が提供される。
【００２５】
前記組成物は香味剤をさらに含んでいてもよく、香味剤はハッカ油を含んでいてもよく、ハッカ油からなっていてもよい。
【００２６】
前記組成物は、完全に溶解したサリチル酸化合物を安定な液体形態として提供するものである。これによって、上述した消化管刺激性の副作用が劇的に低減されるか、回避されるか、緩和されるか、あるいは排除される。さらに、前記組成物は液体形態であるため、非常に容易に投与することができる。前記組成物は、薬学的に許容されている成分を使用していることから、ヒトの治療において安全に使用することができる。
【００２７】
サリチル酸化合物は、アスピリン、トリフルサル、ジフルニサル、サルサレートおよびサリチル酸からなる群から選択してもよい。好ましい実施形態では、サリチル酸化合物はアスピリンである。
【００２８】
グリセリン誘導体は、本明細書に記載のグリセリン誘導体であってもよい。好ましい実施形態では、グリセリン誘導体はトリアセチルグリセリンである。
【００２９】
サッカリン化合物は、本明細書に記載のサッカリン化合物であってもよい。好ましい実施形態では、サッカリン化合物はサッカリンである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、前記組成物は、サリチル酸化合物、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンを含むか、またはサリチル酸化合物、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンからなる。好ましい実施形態のいくつかにおいて、前記組成物は、アスピリン、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンを含むか、またはアスピリン、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンからなる。いくつかの実施形態において、前記組成物は、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび香味剤を含むか、またはアスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび香味剤からなる。
【００３１】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物（好ましくはアスピリン）の濃度は０．５〜３ｗｔ％であってもよく、かつ／またはグリセリン誘導体（好ましくはトリアセチルグリセリン）の濃度は９４〜９９ｗｔ％であってもよい。いくつかの実施形態において、サッカリン化合物（好ましくはサッカリン）の濃度は０．１〜３ｗｔ％であってもよい。
【００３２】
疑義を避けるために付言すると、前記組成物中の成分を合計すると１００ｗｔ％になる。たとえば、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体およびサッカリン化合物からなる組成物において、サリチル酸化合物（好ましくはアスピリン）の量が０．５〜３ｗｔ％であり、かつサッカリン化合物（好ましくはサッカリン）の量が０．１〜３ｗｔ％であってもよく、グリセリン誘導体がその残りを占めることによって、組成物中の成分の総量が１００ｗｔ％となる。
【００３３】
グリセリン誘導体（たとえばトリアセチルグリセリン）は、精製工程を経て得たものであってもよく、精製工程を経て得られるものであってもよい。この精製工程は、グリセリン誘導体から水またはその他の不純物を除去するのに適したものであってもよい。たとえば、グリセリン誘導体は、蒸留および／または活性白土を通した濾過によって処理してもよい。
【００３４】
グリセリン誘導体（たとえばトリアセチルグリセリン）は、活性白土を通した濾過によって得たものであってもよく、活性白土を通した濾過によって得られるものであってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、前記組成物中に含まれるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の２５℃における分解率は、０．０４％／日未満および／または０．００６ｍｇ／ｇ／日未満であってもよい。いくつかの実施形態において、前記組成物中に含まれるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の２５℃における分解率は、０．０２％／日未満および／または０．００４ｍｇ／ｇ／日未満であってもよい。
【００３６】
前記組成物としては、粒子を含まないものが挙げられる。サリチル酸化合物としては、液状組成物中に完全に溶解しているものが挙げられる。いくつかの実施形態において、前記組成物中に完全に溶解しているサリチル酸化合物（好ましくはアスピリン）の量は、サリチル酸化合物の総量の９０％を超え、たとえば、サリチル酸化合物の総量の少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも９９．９％が前記組成物中に完全に溶解している。いくつかの実施形態では、サリチル酸化合物の総量の１００％が完全に溶解している。
【００３７】
前記組成物は経口使用に適したものであってもよく、静脈内投与用または動脈内投与用に製剤化されていてもよく、あるいは吸入投与用または吹送投与用に製剤化されていてもよい。前記組成物は医薬組成物であってもよく、医薬品であってもよい。
【００３８】
本発明の別の一態様において、液状組成物を調製または製造する方法であって、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体およびサッカリン化合物を混合することを含む方法が提供される。前記方法は、香味剤（たとえばハッカ油）を混合することをさらに含んでいてもよい。
【００３９】
前記方法は、
（ａ）グリセリン誘導体にサリチル酸化合物およびサッカリン化合物を加える工程；
（ｂ）任意で香味剤を加える工程；ならびに
（ｂ）完全に溶解するまで混合する工程
を含んでいてもよい。
前記混合は、液状組成物を超音波処理することによって行ってもよい。
【００４０】
サリチル酸化合物は、アスピリン、トリフルサル、ジフルニサル、サルサレートおよびサリチル酸からなる群から選択してもよい。好ましい実施形態では、サリチル酸化合物はアスピリンである。
【００４１】
グリセリン誘導体は、本明細書に記載のグリセリン誘導体であってもよい。好ましい実施形態では、グリセリン誘導体はトリアセチルグリセリンである。
【００４２】
サッカリン化合物は、本明細書に記載のサッカリン化合物であってもよい。好ましい実施形態では、サッカリン化合物はサッカリンである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、前記方法は、アスピリン、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンを混合することを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物の濃度は０．５〜３ｗｔ％であってもよく、かつ／またはグリセリン誘導体（好ましくはトリアセチルグリセリン）の濃度は９４〜９９ｗｔ％であってもよい。
【００４５】
いくつかの実施形態において、サッカリン化合物（好ましくはサッカリン）の濃度は０．１〜３ｗｔ％である。
【００４６】
本発明の別の一態様において、本発明の液状組成物を含む包装品であって、該組成物が該包装に密封されている包装品が提供される。前記包装品は、ボトル、ピペット、注射器、バイアル、分包、スティック分包および液体用ゲルカプセルのいずれであってもよい。
【００４７】
ブローフィルシール（ＢＦＳ）法を使用して前記包装品を製造してもよい。
【００４８】
本発明の別の一態様において、アスピリンの摂取方法であって、本発明による安定な液状組成物を経口投与することを含む方法が提供される。
【００４９】
本発明の別の一態様において、アスピリンの摂取方法であって、経口投与、直腸投与、経鼻胃投与、非経口投与（たとえば静脈内投与もしくは動脈内投与）、吸入投与または吹送投与によって、本発明の液状組成物を投与することを含む方法が提供される。
【００５０】
本発明の別の一態様において、本発明の液状組成物は、治療方法において使用するために提供される。
【００５１】
本発明の別の一態様において、治療方法において使用するための本発明の医薬品または医薬組成物の製造における、サリチル酸化合物、サッカリン化合物またはグリセリン誘導体の使用が提供される。
【００５２】
本発明の別の一態様において、疾患または障害の治療方法であって、治療を必要とする対象に本発明の組成物を投与することによって、該対象を治療することを含む方法が提供される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、前記治療方法は、経口投与、直腸投与、経鼻胃投与、非経口投与（たとえば静脈内投与もしくは動脈内投与）、吸入投与または吹送投与によって前記液状組成物を投与することを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態において、前記治療方法は、心血管疾患、脳血管疾患またはがんを治療または予防することを含む。
【００５５】
心血管疾患は、狭心症；心不全（ＨＦ）；左室不全または右室不全；肺性心；虚血性心疾患（ＩＨＤ）；心筋症；不整脈；心臓弁狭窄；肥大型心筋症（ＨＣＭ）；冠性心疾患；小児の心血管疾患（たとえば川崎病）；および先天性心疾患から選択されるものであってもよい。
【００５６】
脳血管疾患は、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、大脳虚血、脳虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および血管性認知症から選択されるものであってもよい。
【００５７】
がんは、中枢神経系がん、脳がんおよび神経膠腫のいずれであってもよい。
【００５８】
がんは消化管がんであってもよい。
【００５９】
驚くべきことに、上述の問題の少なくとも１つを解決できるか、あるいは顕著に低減することができるアスピリン組成物が本発明者らにより見出された。
【００６０】
したがって、一態様において本発明は、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物を提供する。
【００６１】
また、別の一態様において本発明は、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物を含む包装品であって、該組成物が該包装に密封されている包装品を提供する。
【００６２】
さらに、別の一態様において本発明は、アスピリンの摂取方法であって、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物を経口投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
さらに、別の一態様において、本発明は、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬および／または抗血小板薬として経口投与により使用するための、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物を提供する。
【００６４】
さらに、別の一態様において本発明は、安定なアスピリン溶液を製造するための、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含むか、またはこれらからなる組成物の使用を提供する。
【００６５】
本明細書に開示した発明性のある技術的特徴の広範囲な組み合わせを、項番を付して以下に示す。
１．アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物。
２．アスピリンの濃度が０．５〜３％であり、かつ／またはトリアセチルグリセリンの濃度が９４〜９９％である、項１に記載の組成物。
３．サッカリンの濃度が０．１〜３％である、項１または項２に記載の組成物。
４．香味剤がハッカ油を含むか、またはハッカ油からなる、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
５．アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤からなる、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
６．トリアセチルグリセリンが、活性白土を通した濾過によって得られる、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
７．２５℃におけるアスピリンの分解率が、０．０４％／日未満および／または０．００６ｍｇ／ｇ／日未満である、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
８．２５℃におけるアスピリンの分解率が、０．０２％／日未満および／または０．００４ｍｇ／ｇ／日未満である、項７に記載の組成物。
９．粒子が含まれていないか、かつ／またはアスピリンが完全に溶解している、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
１０．経口使用に適している、先行する項のいずれか１つに記載の組成物。
１１．先行する項のいずれか１つに記載の組成物を含む包装品であって、該組成物が該包装に密封されている包装品。
１２．ボトル、ピペット、注射器、バイアル、分包、スティック分包および液体用ゲルカプセルからなる群から選択される、項１１に記載の包装品。
１３．アスピリンの摂取方法であって、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物を経口投与することを含む方法。
１４．鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬および／または抗血小板薬として経口投与により使用するための、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含む安定な液状組成物。
１５．安定なアスピリン溶液を製造するための、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含むか、またはこれらからなる組成物の使用。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
本発明者らは、サリチル酸化合物をグリセリン誘導体およびサッカリン化合物とともに製剤化することによって、安定性の高い液状サリチル酸化合物製剤を提供できることを見出した。
【００６７】
サリチル酸化合物
本明細書において「サリチル酸化合物」は、式（Ｉ）：
【化１】
0006772142.tif 000002
で表される化合物を指し、
式中、
Ｒ１は、負電荷か、または
−Ｈ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２および−ＮＲＢ２
からなる群から独立して選択され；
Ｒ２は、
−Ｈ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２、−ＮＲＢ２および
−Ｑ
からなる群から独立して選択され；
Ｒ３〜Ｒ６は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２、−ＮＲＢ２、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡおよび−Ｓ（Ｏ２）ＲＡ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｑは、
【化２】
0006772142.tif 000003
であり；
Ｐは、−Ｈ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニルおよび−ＣＯＲＡから独立して選択され；
−ＲＡは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいベンジル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣおよび−ＮＲＣ２
からなる群から独立して選択され；
−ＲＤは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、−ＯＲＣ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＣ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＮＲＢ２、
−Ｓ（Ｏ）ＲＣおよび−Ｓ（Ｏ２）ＲＣ
から独立して選択され；
−ＲＣは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択され；
−ＮＲＢ２は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニルおよびベンジルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、アゼチジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル−ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノおよびジアゼピノからなる群から独立して選択され；
［Ｃ＋］は、任意で存在するカウンターカチオンであり、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、Ａｌ３＋、アンモニウムイオン、置換されたアンモニウムイオンおよびＮＯ２＋からなる群から選択される。
【００６８】
−Ｒ１基
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、負電荷か、または
−Ｈ、
−ＲＡ、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２および−ＮＲＢ２
からなる群から独立して選択される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は負電荷か、または−Ｈおよび−ＲＡからなる群から独立して選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は負電荷か、または
−Ｈ、
直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいベンジル、および
−Ｃ（Ｏ）ＲＣ
からなる群から独立して選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、負電荷か、−Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルもしくはアルキニルである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は負電荷である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｈである。
【００７４】
Ｒ１が負電荷である場合、カウンターカチオン［Ｃｎ＋］が存在する。
【００７５】
−Ｒ２基
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
−Ｈ、
−ＲＡ、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡおよび
−Ｑ
からなる群から独立して選択される。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡおよび−Ｑからなる群から独立して選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＯＲＣおよび−Ｑからなる群から独立して選択される。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３および−Ｑからなる群から独立して選択される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は独立して−Ｈである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は独立して−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は独立して−Ｑである。
【００８２】
Ｒ３〜Ｒ６基
いくつかの実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３および−ＯＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡおよび−ＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６は、
−Ｈ、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニル、および
−ＣＦ３
からそれぞれ独立して選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は独立して−ＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、好ましくはそれぞれ独立して−Ｈである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニルであり、−ＲＤは好ましくは−Ｆであり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は好ましくはそれぞれ独立して−Ｈである。
【００８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３〜Ｒ６はそれぞれ独立して−Ｈである。
【００８８】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物は、式（Ｉａ）：
【化３】
0006772142.tif 000004
で表されるアスピリン（２−（アセトキシ）安息香酸）である。
【００８９】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物は、式（Ｉｂ）：
【化４】
0006772142.tif 000005
で表されるトリフルサル（２−アセチルオキシ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸）である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物は、式（Ｉｃ）：
【化５】
0006772142.tif 000006
で表されるジフルニサル（２’，４’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸）である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物は、式（Ｉｄ）：
【化６】
0006772142.tif 000007
で表されるサルサレート（２−（２−ヒドロキシベンゾイル）オキシ安息香酸）である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、サリチル酸化合物は、式（Ｉｅ）：
【化７】
0006772142.tif 000008
で表されるサリチル酸（２−ヒドロキシ安息香酸）である。
【００９３】
好ましい実施形態では、サリチル酸化合物はアスピリンである。
【００９４】
グリセリン誘導体
本明細書において「グリセリン誘導体」は、式（II）：
【化８】
0006772142.tif 000009
で表される化合物を指し、
式中、
Ｒ７〜Ｒ９は、
−Ｈ、
−ＲＡ、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２、−ＮＲＢ２、
−Ｓ（Ｏ）ＲＡおよび−Ｓ（Ｏ２）ＲＡ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
−ＲＡは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいベンジル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣおよび−ＮＲＣ２
からなる群から独立して選択され；
−ＲＤは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、−ＯＲＣ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＣ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＮＲＢ２、
−Ｓ（Ｏ）ＲＣおよび−Ｓ（Ｏ２）ＲＣ
から独立して選択され；
−ＲＣは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択され；
−ＮＲＢ２は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニルおよびベンジルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、アゼチジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル−ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノおよびジアゼピノからなる群から独立して選択される。
【００９５】
Ｒ７〜Ｒ９基
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９は、−Ｈおよび−ＲＡからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９は、−Ｈ、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および−Ｃ（Ｏ）ＲＣからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９は、−Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＲＣからなる群からそれぞれ独立して選択され、ＲＣは好ましくはメチルである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９のうちの１つが−Ｈであり、残りの２つは−Ｃ（Ｏ）ＲＣであり、ＲＣは好ましくはメチルである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９のうちの１つが−Ｃ（Ｏ）ＲＣであり、残りの２つは−Ｈであり、ＲＣは好ましくはメチルである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ７〜Ｒ９は−Ｃ（Ｏ）ＲＣからそれぞれ選択され、ＲＣは好ましくはメチルである。
【０１０１】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、グリセリン誘導体は、式（IIａ）：
【化９】
0006772142.tif 000010
で表されるトリアセチルグリセリン（グリセリルトリアセタート（ＧＴＡ）、トリアセチン、または１，３−ジアセチルオキシプロパン−２−イルアセテートとしても知られている）である。
【０１０２】
トリアセチルグリセリンは、「一般に安全と認められる」としてＦＤＡにより認可された食品添加物であり、様々な生物種に対する静脈栄養法において有害作用がないことが実証されている。トリアセチルグリセリンは、電子タバコの霧化剤としても使用されており、このような用途で使用した場合にも安全であると見なされている。
【０１０３】
本発明において使用されるトリアセチルグリセリン（三酢酸グリセリン、グリセリルトリアセテートまたはトリアセチンとしても一般に知られている）は、アスピリンまたはサリチル酸化合物の溶媒として作用し、トリアセチルグリセリンを使用することによって、アスピリンまたはサリチル酸化合物の透明な溶液を調製することができる。食用グレードのトリアセチルグリセリンを使用してもよいが、たとえば蒸留工程などをさらに行うことによって食用グレードのトリアセチルグリセリンをさらに精製することが好ましい。好ましい一実施形態において、トリアセチルグリセリンは、カラムや固定層などに充填した活性白土を通して濾過される。活性白土を通過させる前に、エタノールなどの適切な溶媒と混合することによってトリアセチルグリセリンの粘度を低下させることができる。次いで、減圧蒸留を行い、さらに蒸気蒸留を行うことによって溶媒を除去することができる。この溶媒除去によって、トリアセチルグリセリン中の溶媒濃度を１ｐｐｍ未満とすることが好ましい。
【０１０４】
サッカリン化合物
本明細書において「サッカリン化合物」は、式（III）：
【化１０】
0006772142.tif 000011
で表される化合物を指し、
式中、
Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２、−ＮＲＢ２、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ２）ＲＡおよび
−Ｗ
からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｘは、
−Ｎ−、−ＮＨおよび−ＮＲＡ
からなる群から独立して選択され；
Ｙは、Ｓ（Ｏ２）から独立して選択され；
−ＲＡは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいフェニル、
１つ以上の−ＲＤ基で置換されていてもよいベンジル、
−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、−Ｃ（Ｏ）ＲＣ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＣおよび−ＮＲＣ２
からなる群から独立して選択され；
−ＲＤは、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、−ＯＲＣ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＣ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＣ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＣ、−ＮＲＣ２、−ＮＲＢ２、
−Ｓ（Ｏ）ＲＣおよび−Ｓ（Ｏ２）ＲＣ
から独立して選択され；
−ＲＣは、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニルから独立して選択され；
−ＮＲＢ２は、直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、フェニルおよびベンジルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、アゼチジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、Ｎ−Ｃ１〜４アルキル−ピペラジノ、モルホリノ、アゼピノおよびジアゼピノからなる群から独立して選択され；
−Ｗは、
【化１１】
0006772142.tif 000012
で表される基であり；
ＬＡは、５員または６員のヘテロ芳香族基から独立して選択され、ＬＢは、５員または６員の単糖部分から独立して選択され；
［Ｃ＋］は、任意で存在するカウンターカチオンであり、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、Ａｌ３＋、アンモニウムイオン、置換されたアンモニウムイオン、およびＮＯ２＋からなる群から選択される。
【０１０５】
Ｘ基
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｎ−およびＮＨから独立して選択される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｘは独立してＮ−であり、［Ｃｎ＋］は、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土類金属イオンから選択されるカウンターカチオンである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｘは独立してＮ−であり、［Ｃｎ＋］は、ナトリウムイオンおよびカルシウムイオンから選択されるカウンターカチオンである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｘは独立してＮＨである。
【０１０９】
Ｒ１０〜Ｒ１３基
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、
−ＣＮ、−ＮＯ２、
−ＣＯＨ、−ＣＯＲＡ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＡ、
−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡ２、−ＮＲＢ２および
−Ｗ
からそれぞれ独立して選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および
−Ｗ
からそれぞれ独立して選択される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、
−ＲＡ、
−ＯＨ、−ＯＲＡおよび
−Ｗ
からそれぞれ独立して選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、
−ＯＨおよび
−Ｗ
からそれぞれ独立して選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３は、
−Ｈ、
−Ｆ、−Ｃｌ、
直鎖または分岐鎖のＣ１〜４アルキル、アルケニルまたはアルキニル、および
−ＯＨ
からそれぞれ独立して選択される。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０〜Ｒ１３のうちの１つが独立して−Ｗであり、Ｒ１０〜Ｒ１３のうちの残りの基は独立して−Ｈである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は独立して−Ｗであり、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ独立して−Ｈである。
【０１１６】
ＬＡ基
いくつかの実施形態において、ＬＡは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ジチオラニル、トリアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリアジニルおよびテトラジニルから独立して選択される５員または６員のヘテロ芳香族基である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、ＬＡは、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジオキソラニル、ジチオラニル、トリアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリルおよびテトラゾリルから独立して選択される５員のヘテロ芳香族基である。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、ＬＡは、トリアゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびジチアゾリルから独立して選択される５員のヘテロ芳香族基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、ＬＡは、
【化１２】
0006772142.tif 000013
0006772142.tif 000014
0006772142.tif 000015
および
0006772142.tif 000016
で表されるトリアゾリル部分のうちの１つから独立して選択される５員のヘテロ芳香族基である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ＬＡは、
【化１３】
0006772142.tif 000017
である。
【０１２１】
ＬＢ基
いくつかの実施形態において、ＬＢは、リボフラニル、グルコピラニル、ガラクトピラニル、マンノピラニルおよびアロピラニルから独立して選択される。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、ＬＢは、
【化１４】
0006772142.tif 000018
で表される６員の単糖部分である。
【０１２３】
好ましい実施形態のいくつかにおいて、サッカリン化合物は、式（IIIａ）：
【化１５】
0006772142.tif 000019
で表されるサッカリン（２Ｈ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン）である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、サッカリン化合物は、式（IIIｂ）：
【化１６】
0006772142.tif 000020
で表される糖類の塩であり、
式中、［Ｃｎ＋］は、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、遷移金属イオン、Ａｌ３＋、アンモニウムイオン、置換されたアンモニウムイオンおよびＮＯ２＋からなる群から選択されるカウンターカチオンであり、より好ましくはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、サッカリン化合物は式（IIIｃ）：
【化１７】
0006772142.tif 000021
で表される化合物である。
【０１２６】
本発明の第１の態様によれば、本発明の液状組成物は、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体およびサッカリン化合物をどのような組み合わせで含んでいてもよく、香味剤をさらに含んでいてもよい。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、グリセリン誘導体は式（IIａ）で表される化合物であり、サッカリン化合物は式（IIIａ）または（IIIｂ）で表される化合物であり、サリチル酸化合物は式（Ｉ）で表される１つ以上のサリチル酸化合物である。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、グリセリン誘導体は式（IIａ）で表される化合物であり、サッカリン化合物は式（IIIａ）または（IIIｂ）で表される化合物であり、サリチル酸化合物は式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）で表される１つ以上のサリチル酸化合物である。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、グリセリン誘導体は式（IIａ）で表される化合物であり、サッカリン化合物は式（IIIａ）または（IIIｂ）で表される化合物であり、サリチル酸化合物は式（Ｉａ）で表される化合物である。
【０１３０】
異性体
上述の化合物のいくつかは、幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピ異性体、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、アノマー異性体のうちの１つ以上の特定の異性体として存在していてもよく、このような異性体としては、シス体およびトランス体；Ｅ体およびＺ体；ｃ体、ｔ体およびｒ体；エンド体およびエキソ体；Ｒ体、Ｓ体およびメソ体；Ｄ体およびＬ体；ｄ体およびｌ体；（＋）体および（−）体；ケト体、エノール体およびエノラート体；ｓｙｎ体およびａｎｔｉ体；シンクリナル体およびアンチクリナル体；α体およびβ体；アキシアル体およびエカトリアル体；舟型、椅子型、ねじれ型、封筒型および半舟型；ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。以下、これらをまとめて「異性体」（または「異性形態」）と呼ぶ。
【０１３１】
ある種類の構造について述べる場合、構造異性体もその１種として含まれていてもよい（たとえば、Ｃ１〜７アルキルはｎ−プロピルおよびｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−、およびパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１３２】
しかしながら、特定の基または特定の置換パターンについて述べる場合、空間的位置関係の相違ではなく、原子間の結合関係が異なる別の構造（すなわち構造異性体）は含まれない。たとえば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）について述べる場合、その構造異性体であるヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）を指すものとして解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルについて述べる場合、その構造異性体であるメタ−クロロフェニルを指すものとして解釈すべきではない。
【０１３３】
上述のような除外は、たとえば、ケト体、エノール体およびエノラート体などの互変異性体には適用されず、たとえば、ケト／エノール（以下に図示する）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロ／ａｃｉ−ニトロなどの互変異性体対におけるような互変異性体には適用されない。
【化１８】
0006772142.tif 000022
【０１３４】
「異性体」には、１つ以上の同位体置換を有する化合物も詳細に含まれることに注意されたい。たとえば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）などの任意の同位体であってもよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの任意の同位体であってもよく；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏなどの任意の同位体であってもよい。
【０１３５】
特段の記載がない限り、特定の化合物について述べる場合、上述のような異性体が含まれ、それらの混合物（たとえばラセミ混合物）も含まれる。前記異性体の調製方法（たとえば不斉合成）および分離方法（たとえば分別晶出やクロマトグラフィー法）は、当技術分野において公知であるか、あるいは公知の方法を公知の様式で適合させることによって容易に得ることができる。
【０１３６】
塩
上述したように、サリチル酸化合物および／またはサッカリン化合物は塩として提供される場合がある。したがって、本明細書において「サリチル酸化合物」および「サッカリン化合物」は、それらの塩も含む。
【０１３７】
特定の化合物の塩、たとえば薬学的に許容される塩を調製、精製、および／または処理することが簡便または望ましい場合がある。薬学的に許容される塩の例は、Berge et al., 1977, “Pharmaceutically Acceptable Salts,” J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【０１３８】
たとえば、サリチル酸化合物またはサッカリン化合物が、アニオンとして存在するか、アニオン性を呈しうる官能基（たとえば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−になりうる）を有する場合、適切なカチオン（たとえば、［Ｃｎ＋］として上述したもの）と塩を形成してもよい。適切な無機カチオンとしては、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、ならびにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンとしては、アンモニウムイオン（すなわちＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（たとえばＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。適切な置換アンモニウムイオンのいくつかとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸（リシンおよびアルギニンなど）から誘導されるものが挙げられる。一般的な第４級アンモニウムイオンとしては、Ｎ（ＣＨ３）４＋が挙げられる。
【０１３９】
化合物がカチオン性であるか、カチオン性を呈しうる官能基（たとえば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋になりうる）を有する場合、適切なアニオンと塩を形成してもよい。適切な無機アニオンとしては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸などの無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機アニオンとしては、２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレン酸、カルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、吉草酸などの有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機高分子アニオンとしては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどの高分子酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
特段の記載がない限り、特定の化合物について述べる場合、その塩の形態も含まれる。
【０１４１】
溶媒和物および水和物
特定の化合物の溶媒和物を調製、精製、および／または処理することが簡便または望ましい場合がある。本明細書において「溶媒和物」という用語は従来の意味で使用され、溶質（たとえば化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は簡便に水和物、たとえば一水和物、二水和物、三水和物などと呼ぶこともできる。
【０１４２】
特段の記載がない限り、特定の化合物について述べる場合、その溶媒和物および水和物の形態も含まれる。
【０１４３】
プロドラッグ
特定の化合物、特にサリチル酸化合物をプロドラッグの形態で調製、精製、および／または処理することが簡便または望ましい場合がある。本明細書において「プロドラッグ」は、（たとえばインビボにおいて）代謝されて、所望の活性化合物に変化する化合物を指す。プロドラッグは通常、不活性であるか、あるいは所望の活性化合物よりも活性が低いが、処理、投与または代謝特性の点において有利な場合がある。
【０１４４】
一実施形態において、本発明において使用されるトリアセチルグリセリンは、好適には、グリセリンモノアセタートおよび／またはグリセリンジアセタートを０〜１ｗｔ％、好ましくは０〜０．５ｗｔ％、より好ましくは０〜０．１ｗｔ％、特に０〜０．０５ｗｔ％、さらには０〜０．０１５％の範囲で含んでいてもよい。
【０１４５】
また、本発明において使用されるトリアセチルグリセリンは、好適には、グリセリンモノアセタートおよび／またはグリセリンジアセタートを０〜１００ｐｐｍ、好ましくは０〜２０ｐｐｍ、より好ましくは０〜１０ｐｐｍ、特に０〜２ｐｐｍ、さらには０〜１ｐｐｍの範囲で含んでいてもよい。
【０１４６】
一実施形態において、本発明において使用されるトリアセチルグリセリンは、好適には、グリセリンを０〜５０ｐｐｍ、好ましくは０〜１０ｐｐｍ、より好ましくは０〜５ｐｐｍ、特に０〜１ｐｐｍ、さらには０〜０．５ｐｐｍの範囲で含んでいてもよい。
【０１４７】
本発明において使用されるトリアセチルグリセリンは、好適には、色素顔料および／または石鹸などの無極性物質を０〜１００ｐｐｍ、好ましくは０〜２０ｐｐｍ、より好ましくは０〜１０ｐｐｍ、特に０〜２ｐｐｍ、さらには０〜１ｐｐｍの範囲で含む。
【０１４８】
好ましい一実施形態において、本発明において使用されるトリアセチルグリセリンは実質的に無水物であり、トリアセチルグリセリンの含水量は、好適には０〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．３ｗｔ％未満、より好ましくは０．２ｗｔ％未満、特に０．１ｗｔ％未満、さらには０．０５ｗｔ％未満の範囲である。
【０１４９】
トリアセチルグリセリンの含水量を低減することによって、組成物中の含水量を確実に低減することができる。アスピリンなどのサリチル酸化合物は、水の存在下において加水分解しやすく、副産物としてサリチル酸や他の酸を生成するため、上述のように含水量を低減することによって、液状組成物の安定性を向上させることができる。アスピリン組成物中のアスピリンおよびサリチル酸の合計量に対して、該組成物中に含まれるサリチル酸の量が１０ｗｔ％である場合、該組成物は薬学的に許容されるとは見なされない。アスピリンの安定性が向上すれば、医薬組成物の有効期間が長くなる。
【０１５０】
本発明の組成物は、トリアセチルグリセリンを少なくとも５ｗｔ％、たとえば少なくとも１０ｗｔ％、少なくとも１５ｗｔ％、少なくとも２０ｗｔ％、または少なくとも２５ｗｔ％含むことが好ましい。本発明の組成物は、トリアセチルグリセリンを少なくとも９０ｗｔ％、たとえば少なくとも９１ｗｔ％、少なくとも９２ｗｔ％、少なくとも９３ｗｔ％、少なくとも９４ｗｔ％、少なくとも９５ｗｔ％、または少なくとも９６ｗｔ％含むことが最も好ましい。
【０１５１】
本発明の組成物中に含まれるトリアセチルグリセリンの量は、９９．９ｗｔ％以下、たとえば９９ｗｔ％以下、９８ｗｔ％以下、９７ｗｔ％以下または９６．５ｗｔ％以下であることが好ましい。
【０１５２】
本発明の組成物中に含まれるトリアセチルグリセリンの濃度は、好適には、組成物の総重量に対して９０〜９９重量％、好ましくは９４〜９８重量％、より好ましくは９５〜９７．５重量％、特に９５．５〜９７重量％、さらには９６〜９６．５重量％の範囲である。
【０１５３】
トリアセチルグリセリンが上記の濃度であると、溶解性および安定性に優れたサリチル酸化合物が得られ、１年を超える有効期間、好ましくは約１８ヶ月または２年間にわたる有効期間を達成することができる。本明細書において「安定性」はサリチル酸化合物の分解耐性を指す。任意の時間が経過した後に、組成物中に蓄積される不純物の量が少なければ少ないほど、安定性はより高いものとなる。組成物中の不純物は、サリチル酸化合物の加水分解産物であってもよい。組成物の安定性は、後述の方法を使用して測定してもよい。
【０１５４】
本発明の組成物は、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）を少なくとも０．１ｗｔ％、たとえば少なくとも０．５ｗｔ％、少なくとも１ｗｔ％、少なくとも１．５ｗｔ％、少なくとも２．０ｗｔ％、または少なくとも２．５ｗｔ％含むことが好ましい。このような量であれば、少量の液状組成物でも、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の薬学的有効量を提供することができる。言うまでもないが、後述するように、必要とされる用量はたとえば治療中の疾患、患者の特徴などによって決まる。
【０１５５】
本発明の組成物中に含まれるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の量は、１０ｗｔ％以下、たとえば９ｗｔ％以下、８ｗｔ％以下、７ｗｔ％以下、６ｗｔ％以下、５ｗｔ％以下、４ｗｔ％以下、３ｗｔ％以下または２．５ｗｔ％以下であることが好ましい。このような量であれば、組成物中におけるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の安定性および溶解性を最大限に高めることができる。
【０１５６】
サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の濃度が上記の量を超過すると、液状組成物中のアスピリンが完全には溶解しないというリスクが高まるため、粒子状の沈殿物が生じる可能性があり、この粒子状沈殿物によって、固形アスピリン組成物に見られるような不利益がもたらされることが考えられる。
【０１５７】
本発明の組成物中に含まれるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の濃度は、好適には、組成物の総重量に対して０．５〜７重量％、好ましくは１〜５重量％、より好ましくは２〜３重量％、特に２．３〜２．７重量％、さらには２．４〜２．６重量％の範囲である。
【０１５８】
好ましい一実施形態において、サリチル酸化合物は実質的に無水物であり、サリチル酸化合物の含水量は、好適には０〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．３ｗｔ％未満、より好ましくは０．２ｗｔ％未満、特に０．１ｗｔ％未満、さらには０．０５ｗｔ％未満の範囲である。
【０１５９】
本発明の組成物は、サッカリンを少なくとも０．１ｗｔ％、たとえば少なくとも０．２ｗｔ％、少なくとも０．３ｗｔ％、少なくとも０．４ｗｔ％、少なくとも０．５ｗｔ％、少なくとも０．６ｗｔ％、少なくとも０．７ｗｔ％、少なくとも０．８ｗｔ％、または少なくとも０．９ｗｔ％含んでいてもよい。このような量であれば、安定性および溶解性に優れたサリチル酸化合物を得ることができる。
【０１６０】
本発明の組成物中に含まれるサッカリンの量は、５ｗｔ％以下、たとえば４ｗｔ％以下、３ｗｔ％以下、２ｗｔ％以下、１．５ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、または１．１ｗｔ％以下であってもよい。
【０１６１】
本発明の組成物中に含まれるサッカリンの濃度は、好適には、組成物の総重量に対して０．１〜４重量％、好ましくは０．４〜３重量％、より好ましくは０．７〜１．５重量％、特に０．８〜１．２重量％、さらには０．９〜１．１重量％の範囲である。
【０１６２】
好ましい一実施形態において、本発明の組成物中に含まれるサッカリン化合物は実質的に無水物であり、サッカリン化合物の含水量は、好適には０〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．３ｗｔ％未満、より好ましくは０．２ｗｔ％未満、特に０．１ｗｔ％未満、さらには０．０５ｗｔ％未満の範囲である。
【０１６３】
本発明の組成物は実質的に無水物であることが好ましく、組成物中の含水量は、好適には０〜０．５ｗｔ％、好ましくは０．３ｗｔ％未満、より好ましくは０．２ｗｔ％未満、特に０．１ｗｔ％未満、さらには０．０５ｗｔ％未満の範囲である。
【０１６４】
本発明の組成物中の含水量は、０．５ｗｔ％未満、たとえば０．４ｗｔ％未満、０．３ｗｔ％未満、０．２ｗｔ％未満、または０．１ｗｔ％未満であることが好ましい。いくつかの実施形態において、本発明の組成物中の含水量は、１０００ｐｐｍ未満、たとえば９００ｐｐｍ未満、８００ｐｐｍ未満、７００ｐｐｍ未満、６００ｐｐｍ未満、または５００ｐｐｍ未満である。
【０１６５】
上述したように、組成物中の含水量を少なくすることによって、組成物中のサリチル酸化合物の安定性を向上させることができ、ひいては有効期間を延長することができる。
【０１６６】
本発明の液状組成物は、当業者によく知られている薬学的に許容される１つ以上の他の成分をさらに含んでいてもよく、薬学的に許容される他の成分としては、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存剤、抗酸化剤、滑沢剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（たとえば湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香味剤および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製剤は、その他の有効成分（たとえばその他の治療剤または予防剤）をさらに含んでいてもよい。
【０１６７】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題や合併症を伴わずに、投与対象（たとえばヒト）の組織と接触させて使用するのに適した化合物、成分、物質、組成物、剤形などを指し、これらの使用は、理論に基づいたベネフィット・リスク比に見合うものでなければならない。さらに、担体、希釈剤、賦形剤などはそれぞれ、サリチル酸化合物の溶解性または安定性に悪影響を及ぼすことなく、製剤中の他の成分と適合しているという点で「許容される」ものでなければならない。
【０１６８】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990;およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005などの、医薬品についての標準的な教科書に記載されている。
【０１６９】
本発明の組成物は、マスキング剤または香味剤を任意でさらに含んでいてもよい。好適なマスキング剤は、ベースとなる組成物の不快な風味をマスクしたり、隠したりするものであってもよい。香味剤は、果実の香味もしくは植物の香味を付与する天然もしくは合成の香味剤、またはそれらの混合物を含むことが好ましい。好適な天然または人工の果実香味剤としては、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、イチゴ、バナナ、西洋ナシ、キーウィ、ブドウ、リンゴ、マンゴー、パイナップル、パッションフルーツ、ラズベリーおよびこれらの混合物が挙げられる。果実香味剤は、好適には、乾燥果汁または油などの無水物の形態であり、好ましくは油である。好適な植物香味剤としては、スペアミント、ペパーミント、ウォーターミント、アップルミントなどのシソ科の植物が挙げられ、その他にも、ハイビスカス、マリーゴールド、キク、茶、カモミール、ショウガ、カノコソウ、ヨヒンベ、ホップ、エリオジクチオン、ヤクヨウニンジン、ビルベリー、米、赤ワイン、マンゴー、シャクヤク、レモンバーム、没食子、オークチップ、ラベンダー、クルミ、ゲンチアナ、ラカンカ、シナモン、アンジェリカ、アロエ、キンミズヒキ、ノコギリソウ、これらの混合物が挙げられる。植物香味剤は、好適には、たとえば油や乾燥粉末などの形態の無水濃縮物または抽出物である。
【０１７０】
香味剤は、ハッカ香味剤を含むか、実質的にハッカ香味剤からなるか、またはハッカ香味剤からなることが好ましく、ハッカ香味剤は油の形態であることがより好ましく、特にスペアミント油および／またはハッカ油であることが好ましく、さらにはスペアミント油であることが好ましい。
【０１７１】
本発明の組成物は、香味剤、好ましくは油、より好ましくはハッカ油を少なくとも０ｗｔ％、たとえば少なくとも０．０５ｗｔ％、少なくとも０．０６ｗｔ％、少なくとも０．０７ｗｔ％、少なくとも０．０８ｗｔ％、少なくとも０．０９ｗｔ％、または少なくとも０．１ｗｔ％含んでいてもよい。
【０１７２】
このような量であれば、サリチル酸化合物の安定性をさらに向上させることができる。
【０１７３】
本発明の組成物中に含まれる香味剤、好ましくは油、より好ましくはハッカ油の量は、３ｗｔ％以下、たとえば２．５ｗｔ％以下、２ｗｔ％以下、１．５ｗｔ％以下、１ｗｔ％以下、０．５ｗｔ％以下、０．２ｗｔ％以下、０．１８ｗｔ％以下または０．１６ｗｔ％以下であってもよい。
【０１７４】
本発明の組成物中に含まれる香味剤（好ましくは油）の濃度は、好適には、組成物の総重量に対して、０〜３重量％、好ましくは０．０５〜１重量％、より好ましくは０．１〜０．２重量％、特に０．１２〜０．１８重量％、さらには０．１４〜０．１６重量％の範囲である。
【０１７５】
本発明の組成物は、（サッカリンに加えて）別の天然または人工の甘味料または甘味剤を任意でさらに含んでいてもよい。好適な甘味料は、造粒または粉砕された天然糖であり、スクロース、フルクトース、デキストロース、マルトース、ラクトース、キシリトール、ポリオールおよびこれらの混合物が挙げられる。
【０１７６】
別の実施形態において、本発明の組成物において人工甘味料を使用してもよい。（サッカリンに加えて）任意で加えられる好適な人工甘味料としては、たとえば、チクロ、スクラロース、アセスルファムＫ、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンの低級アルキルエステルからなる甘味料（たとえばアスパルテーム）、Ｌ−アスパルチル−１−Ｄ−アラニンアミド、Ｌ−アスパルチル−Ｄ−セリンアミド、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−１−ヒドロキシメチルアルカンアミド、Ｌ−アスパルチル−１−ヒドロキシエチルアルカンアミド、Ｌ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシンエステルおよびＬ−アスパルチル−Ｄ−フェニルグリシンアミドが挙げられる。
【０１７７】
任意で組成物に加えられる（サッカリン以外の）甘味料（好ましくは人工甘味料）の組成物中の濃度は、好適には、組成物の総重量に対して、０〜５重量％、好ましくは０．４〜２重量％、より好ましくは０．７〜１．３重量％、特に０．８〜１．２重量％、さらには０．９〜１．１重量％の範囲である。
【０１７８】
本発明の組成物は酸化防止剤をさらに含んでいてもよい。好適な酸化防止剤としては、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物が挙げられる。酸化防止剤は、アスコルビン酸またはその塩；ビタミンＥ；ＣｏＱ１０；トコフェロール；アスコルビン酸脂肪酸エステル（たとえばアスコルビン酸パルミテート）などの極性の高い酸化防止剤の脂溶性誘導体；植物抽出物（たとえばローズマリー油、セージ油、オレガノ油、緑茶抽出物など）；藻抽出物；合成抗酸化剤（たとえばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、エトキシキン、没食子酸アルキルエステル、ヒドロキノン、トコトリエノール）；またはこれらの組み合わせであってもよい。
【０１７９】
本発明の組成物中の酸化防止剤の濃度は、組成物の総重量に対して好ましくは０〜２重量％の範囲であり、より好ましくは０．０１〜１．５重量％、特に０．１〜１重量％、さらには０．１５〜０．５重量％の範囲である。
【０１８０】
本発明の一実施形態による組成物は、アスピリン、トリアセチルグリセリン、サッカリンおよび任意で香味剤を含むか、実質的にこれらからなるか、またはこれらからなる。
【０１８１】
上述したように、組成物中のアスピリンは完全に溶解していることが好ましく、組成物中には粒子成分が含まれていないことがより好ましい。本発明の組成物は、分解に対する安定性が驚くほど向上している。さらに、香味剤（特にハッカ油）も、分解に対する安定性の向上に驚くほど寄与しうることが見出された。
【０１８２】
本発明の組成物は安定であることが好ましく、本明細書に記載の方法で測定した場合に、２５℃におけるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の分解率が、好適には０．０５％／日未満、好ましくは０．０４％／日未満、より好ましくは０．０３％／日未満、特に０．０２％／日未満、さらには０．０１５％／日未満である。
【０１８３】
本発明の組成物中に含まれるサリチル酸化合物（たとえばアスピリン）の分解率は、２５℃における組成物１ｇあたりの１日あたりの分解量（ｍｇ）として本明細書に記載の方法で測定した場合に、好適には０．０１ｍｇ／ｇ／日未満であり、好ましくは０．００７ｍｇ／ｇ／日未満、より好ましくは０．００６ｍｇ／ｇ／日未満、特に０．００５ｍｇ／ｇ／日未満、さらには０．００４ｍｇ／ｇ／日未満である。
【０１８４】
本明細書に記載の液状組成物は、通常のアスピリン錠の代替としての経口使用に特に適している。特定の使用の一例として、脳卒中または心臓発作を起こした患者に発作直後に経口投与することが挙げられ、たとえば、病院へと向かう救急車の車内において、たとえば、好適には心臓発作の１２時間以内、好ましくは８時間以内、より好ましくは４時間以内、特に２時間以内、さらには１時間以内に患者に経口投与される。
【０１８５】
製剤
本発明の液状組成物は、医薬組成物または医薬品として製剤化されることが好ましい。
【０１８６】
したがって、いくつかの実施形態において、本発明の液状組成物は医薬組成物または医薬品である。また、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体およびサッカリン化合物を混合することを含む医薬組成物または医薬品の製造方法が提供され、該方法は、当業者によく知られている１つ以上のその他の薬学的に許容される成分（たとえば担体、アジュバント、賦形剤など）を加えて混合することをさらに含んでいてもよい。単位剤形（たとえば錠剤／カプセル剤など）として製剤化する場合、個々の単位剤形には単数または複数の活性化合物（すなわちサリチル酸化合物および／またはグリセリン誘導体および／またはサッカリン化合物）が所定量（所定の投与量）で含まれる。
【０１８７】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、妥当な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、炎症、アレルギー反応または他の問題や合併症を伴わずに、投与対象（たとえばヒト）の組織と接触させて使用するのに適した化合物、成分、物質、組成物、剤形などを指し、これらの使用は、理論に基づいたベネフィット・リスク比に見合うものでなければならない。さらに、担体、アジュバント、賦形剤などはそれぞれ、製剤中の他の成分と適合しているという点で「許容される」ものでなければならない。
【０１８８】
好適な担体、アジュバント、賦形剤などは、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994などの、医薬品についての標準的な教科書に記載されている。
【０１８９】
医薬製剤は、薬学分野でよく知られている方法であれば、どのような方法で調製してもよい。このような方法は、１つ以上の副成分を構成する担体と活性化合物とを混合する工程を含む。一般に、製剤は、担体（たとえば液体担体、細かく粉砕された固体担体など）と活性化合物とを均一かつ密に混合し、得られた混合物を必要に応じて成形することによって調製される。
【０１９０】
本発明の製剤は、速放もしくは徐放；即時放出、遅延放出、時限放出もしくは持続放出；またはこれらの組み合わせを達成することを目的として調製されてもよい。
【０１９１】
製剤は、好適には、液剤、エリキシル剤、シロップ剤、洗口液、滴剤、カプセル剤（たとえば、ゲルカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤など）、アンプル剤、スプレー剤、噴霧剤、エアゾール剤または吸入剤の形態であってもよい。液体製剤は、たとえば液状組成物を充填したゲルカプセルの形態などによる経口投与に適していてもよく、たとえば注射などによる静脈内投与または動脈内投与に適していてもよい。液体製剤は、たとえばエアロゾル剤または吸入剤として送達される経鼻吸入または経口吸入に適していてもよい。
【０１９２】
吸入投与に適した製剤としては、たとえば、鼻腔用スプレー剤；点鼻剤；またはネブライザーによるエアロゾル投与が挙げられる。（たとえば吸入療法または吹送療法による）経肺投与に適した製剤としては、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適切なガスなどを使用して、加圧された容器から噴射されるエアロゾルスプレーとして提供されるものが挙げられる。
【０１９３】
製剤は、１つ以上のその他の薬学的に許容される成分（たとえば透過促進剤、浸透促進剤、吸収促進剤など）を任意で添加した液状組成物を含浸させたパッチ、絆創膏、包帯、ドレッシング材などとして好適に提供されてもよい。
【０１９４】
治療方法
本明細書に記載の液状組成物は、たとえば、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）で治療が行われることが知られている疾患または障害や、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）で治療できることが知られている疾患または障害などの、疾患または障害の治療または予防に有用である。
【０１９５】
本発明のいくつかの態様において、本発明の液状組成物は、治療法によってヒトまたは動物の身体を治療する方法において使用することを目的として提供され、たとえば疾患または障害の治療方法において使用することを目的として提供される。
【０１９６】
前記治療による有益な治療効果が、サリチル酸化合物によって引き起こされうる有害な作用に勝ることが好ましい。たとえば、サリチル酸化合物のいくつかは、小児のライ症候群と関連があると考えられていた。実際には、ライ症候群は、高用量のアスピリンによる治療を受けた川崎病の小児においてごくまれに観察されたのみであった（Buck ML., ‘Use of Aspirin in children with cardiac disease’, Pediatr Pharm 2007;13(1)（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））。事実、小児におけるアスピリンの服用と、ライ症候群の原因とを結び付ける説得力のある証拠は存在しない。現在、専門家の大半は、ライ症候群がウイルスに起因するものであると考えている。アスピリンが原因物質として考えられた背景には、ライ症候群の小児のほとんどに発熱が見られ、アスピリンが投与されていたという交絡因子の存在がある。訓練を受けた医師であれば、このような、特定の治療におけるベネフィットとリスクのバランスを評価できることは言うまでもない。川崎病小児へのアスピリンの投与におけるリスク・ベネフィット比は、リスクよりもベネフィットの方が大幅に勝るため、現在、川崎病の小児には例外なくアスピリンが（しばしば高用量で）処方されている。
【０１９７】
本発明の態様のいくつかにおいて、疾患または障害を予防または治療するための治療方法であって、治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の液状組成物を投与することを含む方法が提供される。
【０１９８】
本発明の別の一態様は、たとえば本明細書に記載の障害（たとえば疾患）の治療方法であって、治療を必要とする患者に、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書に記載の治療有効量の液状組成物と、好ましくは医薬組成物の形態の、本明細書に記載の１つ以上（たとえば１つ、２つ、３つ、４つ）のさらなる治療剤とを投与することを含む方法に関する。いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、別個の組成物として投与してもよく、このような組成物は、本発明の液状組成物と同時に、別々に、または連続して投与される。本発明の液状組成物およびさらなる治療剤は、キットの形態で一緒に提供されてもよく、該キットは、これらの組成物の使用のための説明書を含んでいてもよい。別の実施形態において、さらなる治療剤は本発明の液状組成物とともに製剤化されてもよい。治療の対象となる疾患ががんである実施形態のいくつかにおいて、さらなる治療剤は化学療法薬（たとえばテモゾロミド）であってもよい。
【０１９９】
本明細書において、病態の治療に関連して使用される「治療」という用語は、概して、たとえば病態の進行の抑制などの特定の所望の治療効果が達成されるヒトまたは動物（たとえば獣医学分野）の治療および治療法に関し、所望の治療効果としては、進行速度の低減、進行の停止、病態の症状の緩和、病態の緩和、および病態の治癒が挙げられる。予防手段（すなわち予防）としての治療も包含される。たとえば、病態を発症するリスクを有しているが、病態をまだ発症していない患者への使用も、「治療」に包含される。
【０２００】
たとえば、多形膠芽腫の治療は、多形膠芽腫の予防、多形膠芽腫の発症率の低減、多形膠芽腫の重症度の低減、多形膠芽腫の症状の軽減などを包含する。
【０２０１】
本明細書において「治療有効量」は、所望の治療計画に準じて投与した場合に、特定の所望の治療効果を達成するのに効果的であり、かつ理論に基づいたベネフィット・リスク比に見合った化合物の量、物質の量、または化合物を含む組成物もしくは剤形の量を指す。
【０２０２】
治療または予防の対象となる疾患または障害は、サリチル酸化合物、グリセリン誘導体またはサッカリン化合物が治療効果を発揮する任意の疾患または障害を含んでいてもよく、このような治療効果は、保護効果または予防効果として発揮されてもよい。治療の対象となる疾患または障害は、発熱、疼痛、炎症または腫脹を含んでいてもよい。治療方法は、さらに、血栓形成の予防、血液希釈または血栓形成の低減；心臓発作、脳卒中または虚血の予防または低減；がんの予防または治療を含んでいてもよい。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、治療または予防の対象となる疾患または障害は、心血管疾患、脳血管疾患またはがんであってもよい。
【０２０４】
サリチル酸化合物は、様々な心血管疾患および脳血管疾患の治療または予防に使用されること（たとえば、Hall, SL; Lorenc, T (1 February 2010). “Secondary prevention of coronary artery disease”. American family physician 81 (3): 289-96（この文献は引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、がんの治療または予防に使用されること（たとえば、Fengming Lan et al., Antitumor effect of aspirin in glioblastoma cells by modulation of β-catenin/T-cell factor-mediated transcriptional activity. J Neurosurg 115:780-788, 2011（この文献は引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であること（たとえば、Morris et al., Effects of Low-Dose Aspirin on Acute Inflammatory Responses in Humans. The Journal of Immunology. 2009; 183:2089-2096（この文献は引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）が知られている。
【０２０５】
アスピリンは、鎮痛薬、解熱薬、抗炎症薬および抗血小板薬として広く使用されているよく知られたサリチル酸薬物であり、疼痛、発熱および炎症の治療または予防に使用されている。また、抗凝固作用を有することから、心臓発作、脳卒中、虚血などの心血管疾患の治療または予防によく使用されている。
【０２０６】
アスピリンの抗がん作用は、１９７２年に初めて報告され（Gasic GI, et al. Lancet. 1972;2:932-937）、今日よく知られている。最近、Fengming Lanら（上掲）は、アスピリンが、神経膠腫細胞の増殖とその浸潤能を抑制することができ、かつアポトーシス細胞死を誘導することができる強力な抗腫瘍剤であることを報告している。低用量で長期間にわたってアスピリンを投与することによって、神経膠腫を予防したり、神経膠腫の治療において補助的治療剤として使用したりできる可能性が提案されている（Matthew W. Brown., Characterisation of the effects of chronic aspirin treatment on the viability and proliferation of stage 4 glioblastoma cells. Diffusion: the UCLan Journal of Undergraduate Research Volume 6 Issue 2 December 2013（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））。
【０２０７】
上記の背景技術の欄にさらなる参考文献を引用しているが、これらも参照されたい。
【０２０８】
トリアセチルグリセリンは、血液脳関門を自由に通過することができ、培養培地中において正常グリア細胞や神経幹細胞に影響を与えることなく、神経膠腫幹細胞の増殖を遅延させたことから、神経膠腫の化学療法治療においてアジュバントとして効果的であることが示されている（たとえば、Tsen et al., Triacetin-based acetate supplementation as a chemotherapeutic adjuvant therapy in glioma. Int J Cancer. 2014 March 15; 134(6):1300-1310；およびLong et al., ‘Acetate Supplementation Induces Growth Arrest of NG2/PDGFRa-Positive Oligodendroglioma-Derived Tumor-Initiating Cells’, PLoS One, 2013, e80714（これらの文献はいずれも引用により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。トリアセチルグリセリンは、テモゾロミドと組み合わせて投与した際に、神経膠腫に対するテモゾロミドの効果を増強した。本発明者らは、トリアセチルグリセリンが、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）による治療法においても類似した効果を発揮すると予想し、本発明の液状組成物の組成のように、トリアセチルグリセリンとサリチル酸化合物とを組み合わせて投与した場合、トリアセチルグリセリンの作用によって、血液脳関門を介した脳へのサリチル酸化合物の送達が増強されると考えた。したがって、本発明の組成物を使用すれば、このような機序によって、サリチル酸化合物による脳血管障害（脳卒中や認知症など）の治療において相乗効果を得られると考えられる。また、アスピリン、サッカリンおよびトリアセチルグリセリンの組み合わせにおいても相乗効果を得られると考えられる。さらに、トリアセチルグリセリンの作用によってアスピリンが血液脳関門を通過して輸送されることから、治療の有効性が高まる。
【０２０９】
トリアセチルグリセリンおよびアスピリンはいずれも、化学療法薬として作用することが示されていることから、これらの化合物を含む本発明の液状組成物は、がん、より具体的には脳がん、特に原発性脳がんおよび神経膠腫（多形膠芽腫など）に対して有効性の高い併用療法を提供するものである。本発明の組成物は安定であり、成分が完全に溶解していることから、上述の併用療法を非常に容易に提供することができる。さらに、Tsenら（上掲）によって、トリアセチルグリセリンがテモゾロミドの化学療法効果を増強することが実証されていることから、トリアセチルグリセリンによるアスピリンの化学療法効果の増強により、本発明の組成物においても類似の効果が得られると予想される。したがって、本発明の組成物は、アスピリンの単独投与と比較して有効性が増強された化学療法薬としてのアスピリン、特に神経膠腫の治療に対する有効性が増強された化学療法薬としてのアスピリンを提供することができる。アスピリンは、本発明の組成物中において安定であり、組成物中に溶解していることから、副作用が低減されており、従来のものよりもはるかに容易に投与することができる。
【０２１０】
サッカリンベースの化合物は、進行性がんにおいて時折見られる炭酸脱水酵素IXに結合し、これを非活性化することが報告されている。最近、サッカリンベースの化合物は、新しい種類の抗がん薬として提案されている（Mahon et al., Saccharin: a lead compound for structure-based drug design of carbonic anhydrase IX inhibitors. Bioorg Med Chem 2015 Feb 15;23(4):849-54（この文献は、引用により本明細書に組み込まれる））。Proescholdtら（‘Function of carbonic anhydrase IX in glioblastoma multiforme’, Neuro Oncol, 2012, Vol. 14, pp. 1357-1366）は、代謝標的として炭酸脱水酵素IXを抑制することによって、神経膠芽腫の患者を治療することができる可能性を示唆している。
【０２１１】
治療または予防することができる心血管疾患または心血管障害としては、狭心症；心不全（ＨＦ）；左室不全または右室不全；肺性心；虚血性心疾患（ＩＨＤ）；心筋症；不整脈；心臓弁狭窄；肥大型心筋症（ＨＣＭ）；および冠性心疾患が挙げられる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、前記治療は、（アンギナとしても知られている）狭心症、たとえば、冠性心疾患によって引き起こされる狭心症；虚血によって引き起こされる狭心症；重症狭心症；または不応性狭心症もしくは難治性狭心症の治療である。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、前記治療は、心不全（ＨＦ）、たとえば、虚血によって引き起こされる心不全；うっ血性心不全；慢性心不全；中程度の心不全；収縮期心不全；拡張期心不全；または左心室損傷に伴う拡張期心不全の治療である。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、前記治療は、たとえば様々な病因などによる左室不全または右室不全の治療である。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、前記治療は、肺性心、たとえば、肺高血圧症によって引き起こされる肺性心；慢性閉塞性肺疾患によって引き起こされる肺性心；または肺気腫によって引き起こされる肺性心の治療である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、前記治療は、虚血性心疾患（ＩＨＤ）、たとえば、冠性心疾患によって引き起こされる虚血性心疾患；冠状動脈閉塞によって引き起こされる虚血性心疾患；冠状動脈攣縮によって引き起こされる虚血性心疾患；（たとえば冠状動脈の血管再生術を受ける予定の患者における）重症虚血性心疾患；または（たとえば他の治療的処置に対して難治性の虚血症状を示す患者における）難治性虚血性心疾患の治療である。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、前記治療は、心筋症、たとえば、虚血性心疾患による心筋症；高血圧による心筋症などの治療である。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、前記治療は、（心不整脈または不規則な心拍としても知られている）不整脈、たとえば虚血によって引き起こされる不整脈などの治療である。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、前記治療は、心臓弁狭窄、たとえば大動脈弁狭窄、たとえば手術不能の大動脈弁狭窄の治療である。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、前記治療は、肥大型心筋症（ＨＣＭ）、たとえば症候性非閉塞性肥大型心筋症の治療である。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、前記治療は冠性心疾患の治療である。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、前記治療は小児の心血管疾患、たとえば川崎病の治療である。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、前記治療は先天性心疾患の治療である。
【０２２４】
治療または予防の対象となりうる脳血管障害または脳血管疾患としては、脳卒中（たとえば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中）、大脳虚血、脳虚血、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）および血管性認知症が挙げられる。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、前記治療は、脳卒中（たとえば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中）、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）または血管性認知症の治療である。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、前記治療は、脳卒中（たとえば血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中）、大脳虚血または脳虚血の治療である。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、前記治療は血管性認知症の治療である。
【０２２８】
がんは、望ましくない細胞増殖（もしくは望ましくない細胞増殖によって発症する疾患）、新生物、腫瘍のいずれであってもよく、あるいは望ましくない細胞増殖、新生物または腫瘍のリスクの上昇であってもよく、望ましくない細胞増殖、新生物または腫瘍の素因であってもよい。がんは良性であっても悪性であってもよく、原発性であっても二次性（転移性）であってもよい。新生物または腫瘍は、細胞の異常成長であっても異常増殖であってもよく、どのような組織に存在していてもよい。組織としては、副腎（皮質および／または髄質）、肛門、虫垂、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、盲腸（および／または大腸の任意の部位）、中枢神経系（脳を含む中枢神経系または脳以外の中枢神経系）、小脳、十二指腸および／または小腸の他の部位、上皮細胞、胆嚢、食道、グリア細胞、心臓、腎臓、涙腺、喉頭、肝臓、肺、リンパ、リンパ節、リンパ芽球、上顎、縦隔、腸間膜、子宮筋層、鼻咽腔、網、口腔、卵巣、膵臓、耳下腺、末梢神経系、腹膜、胸膜、前立腺、唾液腺、皮膚、軟部組織、脾臓、胃、精巣、胸腺、甲状腺、舌、扁桃腺、気管、子宮（子宮内膜および子宮筋層）、子宮頸部、外陰、血球（白血球系細胞および／または骨髄性系細胞）が挙げられる。
【０２２９】
治療または予防の対象となるがんとしては、急性骨髄性白血病；副腎がん；胆道がん；膀胱がん；骨がん；腸がん；脳がん；乳がん；結腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜がん；消化管がん；泌尿生殖器がん；神経膠腫；神経膠芽腫；婦人科がん；頭部がん；ホジキン病；カポジ肉腫；腎臓がん；大腸がん；白血病；肝臓がん；肺がん；リンパ腫；リンパ球性白血病（リンパ芽球性白血病）；悪性黒色腫；縦隔がん；黒色腫；骨髄腫；骨髄性白血病；鼻咽腔がん；頸部がん；神経系がん；非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺がん；食道がん；骨肉腫；卵巣がん；膵臓がん；前立腺がん；直腸がん；腎細胞がん；肉腫；皮膚がん；小腸がん；小細胞肺がん；軟部肉腫；扁平がん；胃がん；睾丸がん；および甲状腺がんが挙げられる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、前記治療は消化管がんの治療である。
【０２３１】
治療の対象となる腫瘍は神経系腫瘍であっても非神経系腫瘍であってもよい。神経系腫瘍は、中枢神経系から発生したものであっても、末梢神経系から発生したものであってもよく、たとえば神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、星状細胞腫および乏突起神経膠腫が挙げられる。腫瘍は中枢神経系腫瘍（たとえば脳腫瘍）であってもよく、原発性であっても二次性（転移性）であってもよい。非神経系がん／腫瘍は、非神経系のその他の組織から発生したものであってもよく、そのような腫瘍として、たとえば、黒色腫、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫、白血病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ヘパトーマ、類表皮癌、前立腺癌、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、膵臓がん、胸腺癌、ＮＳＣＬＣ、血液がんおよび肉腫が挙げられる。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、前記治療は中枢神経系（たとえば脳）のがんの治療である。治療の対象となるがんは原発性がんであっても原発性腫瘍であってもよい。好ましい実施形態のいくつかにおいて、がんは、神経膠腫、多形膠芽腫、高悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫、髄芽腫、髄膜腫、神経線維腫、上衣腫、神経鞘腫、神経線維肉腫、星状細胞腫または乏突起神経膠腫である。
【０２３３】
対象
治療の対象となる対象は、動物であってもヒトであってもよい。対象は哺乳動物であることが好ましく、ヒトであることがより好ましい。対象は非ヒト哺乳動物であってもよいが、ヒトであることがより好ましい。対象は雄性であっても雌性であってもよい。対象は患者であってもよい。対象は、心血管疾患、脳血管疾患またはがんであると診断された個体であってもよく、心血管疾患、脳血管疾患またはがんを有している疑いがある個体であってもよい。いくつかの実施形態において、対象は成人すなわち１８歳以上であってもよい。いくつかの実施形態において、対象は、小児、たとえば１８歳未満、１６歳未満または１２歳未満の対象であってもよい。
【０２３４】
投与経路
サリチル酸化合物を含む前記液状医薬組成物は、全身投与／末梢投与または局所投与（すなわち所望の作用部位への投与）などの、任意の簡便な投与経路によって対象に投与してもよい。
【０２３５】
投与経路としては、経口投与（たとえば経口摂取によるもの）；頬側投与；舌下投与；経皮投与（たとえばパッチ、絆創膏などによるものを含む）；経粘膜投与（たとえばパッチ、絆創膏などによるものを含む）；鼻腔内投与（たとえば、鼻腔用スプレー剤、点鼻剤、噴霧器または乾燥粉末送達装置によるもの）；経眼投与（たとえば点眼剤によるもの）；経肺投与（たとえばエアロゾル剤または吸入剤を使用し、たとえば口または鼻を経由した、たとえば吸入療法または吹送療法によるもの）；直腸投与（たとえば坐剤または浣腸剤によるもの）；膣内投与（たとえば膣坐剤によるもの）；非経口投与、たとえば、皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、心臓内注射、髄腔内注射、脊髄内注射、嚢内注射、被膜下注射、眼窩内注射、腹腔内注射、気管内注射、表皮下注射、関節内注射、クモ膜下注射、胸骨内注射などの注射によるもの；デポー剤またはリザーバーの埋植、たとえば、デポー剤またはリザーバーの皮下埋植または筋肉内埋植が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
好ましい一実施形態において、投与経路は（たとえば経口摂取による）経口投与である。
【０２３７】
好ましい一実施形態において、投与経路は（たとえば注射による）非経口投与である。
【０２３８】
好ましい一実施形態において、投与経路は直腸投与である。
【０２３９】
好ましい一実施形態において、投与経路は経鼻胃投与である。
【０２４０】
好ましい一実施形態において、投与経路は、経肺投与（たとえばエアロゾル剤または吸入剤を使用し、たとえば口または鼻を経由した、たとえば吸入療法または吹送療法によるもの）である。
【０２４１】
本発明は、たとえば患者自身による経口摂取、吸入または吹送などによって、容易に投与される組成物を提供する。さらに、本発明の液状組成物は、組成物の投与を必要とするが、固形製剤の投与が難しい可能性がある患者に対して、従来品よりも容易に投与することができる。
【０２４２】
投薬量
当業者であれば、サリチル酸化合物を含む前記組成物の適切な投薬量は、患者によって異なりうることを容易に理解するであろう。最適な投薬量の決定にあたっては、通常、リスクまたは有害な副作用と治療ベネフィットの大きさのバランスを取る必要がある。投薬量の選択は様々な要因に左右され、このような要因としては、たとえば、特定のサリチル酸化合物の活性、投与経路、投与時間、サリチル酸化合物の排泄速度、治療期間、サリチル酸化合物と併用されるその他の薬物、化合物および／または物質、病態の重症度、ならびに患者の生物種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態および既往歴が挙げられるが、これらに限定されない。サリチル酸化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の判断によって決定されるが、投薬量は、通常、実質的に有毒または有害な副作用を起こさずに所望の効果を奏する局所濃度が作用部位において得られるように選択される。
【０２４３】
投与は、治療期間を通して１用量を連続的にまたは断続的に投与する（たとえば用量を分割し、適切な間隔を空けて投与する）ことによって行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量を決定する方法は、当業者によく知られており、治療に使用される製剤、治療の目的、治療の対象となる標的細胞、および治療を受ける対象に応じて異なる。１回の投与または複数回の投与は、治療を実施する医師、獣医師または臨床医によって選択された用量および用法で行うことができる。
【０２４４】
本明細書に記載の障害の治療に適したアスピリンの用量は、通常、対象の体重１ｋｇあたり約１〜３０ｍｇ／日の範囲である。投与される化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて算出されるため、使用される実際の重量はそれに応じて増加する。
【０２４５】
本発明の組成物においては、サリチル酸化合物（たとえばアスピリン）のバイオアベイラビリティおよび吸収が向上していると考えられる。したがって、標準的な組成物に必要とされる量よりも少ない用量であっても、同レベルの治療効果を達成することができると予想される。
【０２４６】
心血管病態の治療または予防に適した用量は、通常、約７５ｍｇ以下であり、たとえば、約１０〜７５ｍｇ、約１０〜６５ｍｇ、約１０〜５５ｍｇ、約１０〜４５ｍｇ、または約１０〜２０ｍｇである。製剤はどのような種類のものであってもよく、経口投与用製剤を包含する。前記用量の投与は、１日１回、毎日行ってもよい。
【０２４７】
疼痛（たとえば頭痛）の治療に適した用量は、通常、３００〜６００ｍｇの範囲であり、たとえば、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇまたは約６００ｍｇである。製剤はどのような種類のものであってもよく、経口投与用製剤を包含する。
【０２４８】
ヒト患者におけるアスピリンの最大耐用量は約４ｇであることから、がんの治療に適した用量は、通常、約４ｇ以下である。たとえば、がんの治療に適した用量は、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５ｇ、約３ｇおよび約４ｇのいずれであってもよい。好ましい実施形態のいくつかにおいて、がんの治療に適した用量は、１．５〜３ｇ、２〜２．５ｇ、および２〜２．４ｇのいずれの範囲であってもよい。好ましい実施形態のいくつかにおいて、がんの治療に適した用量は、約２ｇ、約２．１ｇ、約２．２ｇ、約２．３ｇ、約２．４ｇおよび約２．５ｇのいずれであってもよい。製剤はどのような種類のものであってもよく、経口投与用製剤および点滴静注を包含する。がんの治療のための好ましい実施形態において、製剤は点滴静注用製剤であってもよい。
【０２４９】
包装品およびキット
本発明の一態様は、キットであって、（ａ）たとえば、好ましくは適切な容器に入れられ、かつ／または適切な包装がなされて提供される、本明細書に記載の液状組成物；および（ｂ）使用説明書、たとえば該組成物の投与方法が記載された説明書を含むキットに関する。
【０２５０】
前記キットは、所定量（たとえば所定の用量または量）の前記液状組成物を含む少なくとも１つの容器を含んでいてもよい。
【０２５１】
一実施形態において、前記キットは、本明細書に記載の１つ以上（たとえば１つ、２つ、３つ、４つ）のさらなる治療剤をさらに含む。
【０２５２】
前記説明書は、前記有効成分による治療の適応症の一覧をさらに含んでいてもよい。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、前記キットは、前記液状組成物の１用量以上の投与に適した装置をさらに含んでいてもよく、このような装置は、滅菌された状態で提供することが好ましい。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、前記キットは、ブローフィルシール（ＢＦＳ）法によって製造された包装を含んでいてもよい。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明のキットの製造方法は、前記組成物への水の浸透を防ぐ工程を含んでいてもよい。
【０２５６】
前記液状組成物は、ボトルに包装され、スプーンまたはピペットで投薬してもよい。あるいは、前記組成物は、注射器、バイアル、または分包もしくは「スティック分包」（たとえばラミネート加工された「スティック分包など」）で包装されていてもよい。前記組成物は、好適には、５〜１０ｍｌずつ、好ましくは５ｍｌずつ包装される。
【０２５７】
注射器はプレフィルドシリンジであってもよい。
【０２５８】
本発明の液状組成物は、液体用ゲルカプセルに充填されていてもよく、たとえばカプセル１個あたり３７．５ｍｇの用量、またはカプセル１個あたり１０〜５０ｍｇの用量、カプセル１個あたり２０〜４０ｍｇの用量、もしくはカプセル１個あたり３０〜４０ｍｇの用量で充填されていてもよい。この製剤は、特に、心血管疾患、脳血管疾患およびがんの長期にわたる予防処置に適用可能である。
【０２５９】
本発明の方法は、インビトロ、エクスビボまたはインビボで行ってもよく、また、本発明の製品は、インビトロ、エクスビボまたはインビボで存在していてもよい。「インビトロ」は、実験室条件または培養において、物質、生体物質、細胞および／または組織を使用した実験を包含する。これに対して、「インビボ」は、生きたままの多細胞生物を使用した実験および操作を包含する。「エクスビボ」は、たとえばヒトまたは動物の体外などの生体外に存在するもの、または生体外で実施されるものを指し、生物から採取された組織（たとえば臓器全体）または細胞に存在するものや、このような組織または細胞において実施されるものであってもよい。
【０２６０】
本明細書に記載の特徴はいずれも、本発明の前記態様のいずれとも組み合わせることができ、どのように組み合わせてもよい。さらに、本明細書において使用された上限値、下限値、数値範囲は、それぞれ独立して組み合わせることができる。
【０２６１】
本発明は、本明細書に記載の態様や好ましい特徴の組み合わせを包含するが、明らかに許容できない組み合わせや、明らかに回避すべき組み合わせは除外される。
【０２６２】
本明細書において使用されている節の見出しは、系統立てて説明することのみを目的としたものであり、本明細書に記載の主題を限定するものであると解釈すべきではない。
【０２６３】
以下、添付の図面を参照しながら、いくつかの例を挙げて、本発明の態様および実施形態を説明する。当業者であれば、さらなる態様および実施形態を容易に理解するであろう。本明細書において引用した文献はいずれも、本明細書の一部を構成するものとして援用される。
【０２６４】
後述の請求項を含む本明細書全体を通して、文脈から他の意味に解釈すべき場合を除き、「含む（comprise）」という用語ならびにこの変化形である「含む（comprises）」および「含んでいる（comprising）」という用語は、本明細書に記載されている１つの整数もしくは１つの工程、または１つの群として記載されている複数の整数もしくは複数の工程を含むことを意味するが、本明細書に記載のない別の１つの整数もしくは１つの工程や、１つの群として記載されている別の複数の整数もしくは複数の工程を除外するものではないと理解される。
【０２６５】
本明細書および添付の請求項において使用される「a」「an」または「the」で修飾された単数名詞は、文脈から明らかに単数のものを指している場合を除いて、複数のものも包含することに注意されたい。本明細書において、数値範囲は、「おおよその（about）」１つの特定の値以上であり、かつ／または「おおよその（about）」別の特定の値以下であるとして記載されていることがある。このような範囲が記載されている場合、この一方の特定の値以上であり、かつ／または他方の特定の値以下の範囲は、別の実施形態に含まれる。同様に、「約」という先行詞を使用することによって、特定の値がおおよそのものとして記載されている場合、この特定の値は別の実施形態を構成するものであると理解される。
【図面の簡単な説明】
【０２６６】
本発明の原理を示す実施形態および実験を、添付の図面を参照しながら以下に説明する。
【０２６７】
【図１】グリセリン＋２０ＥＯ ９０ｗｔ％およびアスピリン１０ｗｔ％からなる試験組成物中に含まれるサリチル酸の量（％）を標準化し、該組成物の調製日からの経過日数に対してプロットしたグラフである。試験は２５℃で行った。
【図２】グリセリン＋２０ＥＯ ８９ｗｔ％、アスピリン１０ｗｔ％およびサッカリン１ｗｔ％からなる試験組成物中に含まれるサリチル酸の量（％）を標準化し、該組成物の調製日からの経過日数に対してプロットしたグラフである。試験は２５℃で行った。
【図３】トリアセチルグリセリン９６．５ｗｔ％、アスピリン２．５ｗｔ％およびサッカリン１ｗｔ％からなる試験組成物中に含まれるサリチル酸の量（％）を標準化し、該組成物の調製日からの経過日数に対してプロットしたグラフである。試験は２５℃で行った。
【図４Ａ−４Ｅ】患者由来のエクスビボ神経膠芽腫細胞株である（Ａ）ＳＥＢＴＡ ０２３、（Ｂ）ＳＥＢＴＡ ００３、（Ｃ）ＵＰ ０２９、（Ｄ）ＫＮＳ４２、および（Ｅ）ＳＮＦ１８８を、様々な濃度の薬物（液体アスピリン（ＡＳＰ）；トリアセチンのみ（ＡＳＰの溶媒）；テモゾロミドのみ（ＴＭＺ））で処理した場合の細胞死の割合（％）を示すグラフである。この試験は、薬物処理から９６時間後に実施し、三連で行った３つの実験の平均値（±ＳＤ）で示した。アスピリンの単独使用は、溶解性に問題があることから、同等の濃度で処理を行うことができなかったため、この試験には含めなかった。
【図５】薬物で処理したエクスビボ生検由来細胞株の代表的な顕微鏡写真を示す。処理なし（ＮＴ）、液体アスピリンによる処理（「アスピリン」）およびトリアセチンのみによる処理を示す。コントラスト差は、薬物による処理後に細胞培地のｐＨを変更したことによるものであり、細胞密度の違いによるものではない。
【図６Ａ−６Ｃ】（Ａ）：様々な濃度の薬物（サッカリンのみ（Sac）、液体アスピリン（Lqd Aspirin）、トリアセチンのみ（Triacetin）、テモゾロミドのみ（TMZ））を用いて、生検由来のエクスビボＵＰ ０２９細胞を処理した場合の細胞死の割合（％）を示すグラフである。（Ｂ）および（Ｃ）：液体アスピリン、サッカリンのみまたはトリアセチンのみを用いて生検由来のエクスビボＵＰ ０２９細胞を処理した場合の相乗効果の分析結果を示すグラフである。薬剤処理から９６時間後に、（液体アスピリンまたは各薬剤の単独使用によって細胞の３０％、５０％または７０％が死滅する濃度において）液体アスピリン化合物は、各薬剤を単独使用した場合と比較して相乗効果を示した。ただし、（細胞の９０％が死滅する濃度においては）トリアセチンの単独使用に対して相乗効果は見られず、最も高用量のトリアセチンの単独使用では細胞生存率が全体的に低下した。
【図７（Ａ）−７（Ｆ）】様々な濃度の薬物（サッカリンのみ（Sac）、液体アスピリンのみ（Lqd Aspirin）、トリアセチンのみ（Triacetin）、またはテモゾロミドのみ（TMZ））による処理から９６時間後のコントロールおよび生検由来細胞株における細胞死の割合（％）（ＭＴＳ生存率分析）を示すグラフである。（Ａ）コントロールとしての非腫瘍性星状細胞（ＣＣ２５６５）、（Ｂ）ＳＥＢＴＡ ００３、（Ｃ）ＳＥＢＴＡ ０２３、（Ｄ）ＫＮＳ４２、（Ｅ）ＳＮＦ１８８、（Ｆ）ＳＥＢＴＡ ０２５を示す。図中のプロットは、三連で行った３つの試験の代表値である。
【０２６８】
本願明細書において、以下の試験方法を使用した。
【０２６９】
アスピリンの安定性
アスピリンは、サリチル酸と酢酸に加水分解される。組成物試料中のアスピリンおよびサリチル酸の濃度を、最も短期間の場合で少なくとも２００日間にわたって、好ましくは最大３００日間にわたって測定した。密封したガラスバイアルに組成物を入れ、バイアルを２５℃のオーブンに保管し、アスピリンおよびサリチル酸の濃度を毎週測定した。ガラスバイアルを開封し、試料を一部取り出して毎週試験を行い、窒素でパージしてから再度ガラスバイアルを密封した。ＵＶ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを使用した。以下の条件を使用した。
・移動相：１％酢酸水溶液：メタノール＝４０％：６０％
・カラム：アジレントZorbax Eclipse XBD-C18、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、粒子径５μｍ
・カラムヒーター：２５℃
・試料の濃度：０．０２ｇの試料を移動相で１０ｍｌに調製
・注入量：４０μｌ
・流速：１ｍｌ／分
・検出：２８０ｎｍのＵＶ
組成物中のアスピリンの安定性は、（ｉ）（最初のアスピリン濃度に基づいた）１日あたりの平均アスピリン分解率（％）、または（ii）（最初のアスピリン濃度に基づいた）組成物１ｇに対する１日あたりの平均アスピリン分解率（％）として算出されたアスピリン分解率により定義する。
【０２７０】
本発明を以下の実施例によって説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０２７１】
実施例１
食用グレードのトリアセチルグリセリン（たとえばシグマ アルドリッチ社製）を４０％（ｗ／ｖ）エタノールと混合し、活性白土の固定層を通して濾過した。次いで、減圧蒸留を行い、さらに蒸気蒸留を行うことによって溶媒を除去し、トリアセチルグリセリン中のエタノール濃度を１ｐｐｍ未満とした。
【０２７２】
実施例２
アスピリン２．５ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）、トリアセチルグリセリン９６．５ｗｔ％（実施例１で製造したもの）およびサッカリン１ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）を混合して組成物を調製した。上記適切な割合で混合した当該成分を超音波攪拌することによって、完全に溶解させた。顕微鏡観察によって、溶液中に粒子が存在しないことを確認した。組成物中のアスピリンの安定性を、上述した方法に従って毎週測定した。２７７日後のアスピリンの分解量は、最初のアスピリン量の６．９％であった。これは分解率０．０２５％／日に相当する。
【０２７３】
実施例３
スペアミント油０．１５ｗｔ％（たとえばQuinessence社製）を組成物にさらに加えた（これに応じてトリアセチルグリセリンの量を０．１５ｗｔ％減らした（すなわち９６．３５ｗｔ％とした））こと以外は同様にして、実施例２の操作を繰り返した。２４６日後のアスピリンの分解量は、最初のアスピリン量の５．７％であった。これは分解率０．０２３％／日に相当する。
【０２７４】
実施例４
アスピリン２．５ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）、トリアセチルグリセリン９６．５ｗｔ％（実施例１で製造したもの）およびサッカリン１ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）を混合して組成物を調製した。上記適切な割合で混合した当該成分を超音波攪拌することによって、完全に溶解させた。顕微鏡観察によって、溶液中に粒子が存在しないことを確認した。組成物中のアスピリンの安定性を、上述した方法に従って毎週測定した。
【０２７５】
各組成物中のサリチル酸の量（％）を測定し、以下の式により、組成物中に含まれるサリチル酸とアスピリンの総量（％）に対する割合として「標準化したサリチル酸量（％）」を算出した。
標準化したサリチル酸量（％）＝（サリチル酸の量（％））／（アスピリンの量（％）＋サリチル酸の量（％））
【０２７６】
結果を以下の表１および図３に示す。
【０２７７】
【表１】
0006772142.tif 000023
【０２７８】
１８６日後において観察された分解量５．３５％は、分解率０．０２８８％／日に相当する。
【０２７９】
これらの結果から推定して、有効期間（最初に調製した時点から、標準化したサリチル酸量（％）が１０％に達するまでの期間）は３６０日であると予測される。
【０２８０】
実施例５
実施例２の方法に準じて、アスピリン、トリアセチルグリセリンおよびサッカリンからなる様々な組成物を調製した。５種の組成物を調製し、アスピリンの濃度をそれぞれ２．５ｗｔ％、３．０ｗｔ％、３．５ｗｔ％、４．０ｗｔ％および４．５ｗｔ％とした。各組成物は、アスピリン以外に、サッカリン１ｗｔ％および残部としてのトリアセチルグリセリンを含んでいた。
【０２８１】
これらの組成物の様々な温度における溶解性を試験した。アスピリンが完全に溶解して透明な溶液が得られるかどうか、および得られた溶液が透明なまま維持されるかどうかを確認するために、組成物を観察した。
【０２８２】
結果を以下の表２に示す。
【０２８３】
【表２】
0006772142.tif 000024
【０２８４】
以上の結果から、本発明の組成物中に含まれるアスピリンの濃度が４ｗｔ％である場合、２５℃においてアスピリンが組成物中に安定に溶解することが示された。アスピリンの濃度が２．５ｗｔ％である場合、４℃まで温度を下げても安定に溶解した。
【０２８５】
したがって、本発明の組成物は、低用量のアスピリンが長期間にわたって必要とされる心血管障害、脳血管障害およびがんの治療における使用に特に適している。
【０２８６】
たとえば、２．５ｗｔ％のアスピリン濃度では、２ｍＬの用量を含むゲルカプセルによって約５０ｍｇのアスピリンが提供される。また、１ｍＬの用量では約２５ｍｇのアスピリンが提供される。
【０２８７】
比較例１
アスピリン１０ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）およびグリセリン＋２０ＥＯ（２０モル当量のエチレンオキシドでエトキシ化したグリセリン）９０ｗｔ％を混合して組成物を調製した。上記適切な割合で混合した当該成分を超音波攪拌することによって、完全に溶解させた。顕微鏡観察によって、溶液中に粒子が存在しないことを確認した。組成物中のアスピリンの安定性を、上述した方法に従って毎週測定した。
【０２８８】
結果を以下の表３および図１に示す。
【０２８９】
【表３】
0006772142.tif 000025
【０２９０】
平均分解率は０．１０２％／日である。これらの結果から推定して、有効期間は１２４日であると予測される。
【０２９１】
比較例２
アスピリン１０ｗｔ％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）、サッカリン１％（たとえばシグマ アルドリッチ社製）およびグリセリン＋２０ＥＯ ８９ｗｔ％を混合して組成物を調製した。上記適切な割合で混合した当該成分を超音波攪拌することによって、完全に溶解させた。顕微鏡観察によって、溶液中に粒子が存在しないことを確認した。組成物中のアスピリンの安定性を、上述した方法に従って毎週測定した。
【０２９２】
結果を以下の表４および図２に示す。
【０２９３】
【表４】
0006772142.tif 000026
【０２９４】
平均分解率は０．０７１４％／日である。これらの結果から推定して、有効期間は２０５日であると予測される。
【０２９５】
上記実施例および比較例の結果を以下の表５にまとめる。
【０２９６】
【表５】
0006772142.tif 000027
【０２９７】
本発明による組成物では、アスピリンの分解率が劇的に改善しており、これによって液状組成物の有効期間が劇的に改善していることが分かる。有効期間は１年またはそれ以上とすることができる。比較例１と比較例２とを比較すると、サッカリンが含まれていることによって安定性が有意に向上することが分かる。さらに、比較例２と実施例２〜４とを比較すると、トリアセチルグリセリンが組成物中に含まれる場合、安定性が劇的に改善することが分かる。
【０２９８】
上記実施例は、本発明による組成物の改良された特性を示すものである。
【０２９９】
実施例６：成人神経膠芽腫、小児高悪性度神経膠腫および髄芽腫における液体アスピリンの抗腫瘍作用の調査を目的としたインビトロ研究
序論
現在市場に出回っている溶解性アスピリンは、実際は分散剤であり、液体中に粒子が残っており、これが胃粘膜に付着して胃の副作用を引き起こす。つまり、「溶解性」という分類は正確ではない。分散剤の代替となるアスピリン製剤は、急速に水中分散する散剤である。これまで、真の意味で安定に長期保存可能な液体アセチルサリチル酸（ＡＳＡ）製剤の製造には成功していない。本明細書に記載されている他に類を見ない液体ＡＳＡ（この実施例においては「液体アスピリン」と呼ぶ）は、消化管副作用が有意に低減されたものであると期待される。
【０３００】
本明細書に記載されているように、液体アスピリンは、ＡＳＡと、２種の添加剤、すなわちトリアセチルグリセリン（トリアセチン）とサッカリン（Ｓａｃ）とを含んでいる。これら３つの成分はいずれも医薬品として承認されており、抗腫瘍性を有することが十分に確認されている。
【０３０１】
トリアセチンは、血液脳関門（ＢＢＢ）を介した脳への薬物送達を顕著に増強することが示されており、これは、上述の成分の組み合わせが神経膠芽腫（ＧＢＭ）に対して高い効果を発揮しうる可能性を示唆している［Van Tellingen et al., Overcoming the blood-brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment. Drug Resist. Updat. 19, 1-12 (2015)］。
【０３０２】
サッカリンベースの化合物は、新しい種類の抗がん剤として提案されている（Mahon et al., Saccharin: a lead compound for structure-based drug design of carbonic anhydrase IX inhibitors. Bioorg Med Chem 2015 Feb 15;23(4):849-54（この文献は引用により本明細書に組み込まれる））。Proescholdtら（‘Function of carbonic anhydrase IX in glioblastoma multiforme’, Neuro Oncol, 2012, Vol. 14, pp. 1357-1366）は、代謝標的として炭酸脱水酵素IXを抑制することによって、神経膠芽腫の患者を治療することができる可能性を示唆している。
【０３０３】
上記３つの成分のうち、アスピリンが最も強力な抗腫瘍作用を有することが示されており、特に神経膠芽腫（ＧＢＭ）に対して強力な作用を有する。初期のインビボ研究では、構築されたFischer 344ラット神経膠腫モデル（Aas, A. T., Brun, A., Blennow, C., Stromblad, S., & Salford, L. G. The RG2 rat glioma model. J. Neurooncol. 23, 175-183 (1995)）にアスピリンを投与した事例が報告されており、腫瘍細胞の接種の前日にアスピリンを投与した場合も、ラットにおける神経膠芽腫腫瘍の形成後にアスピリンを投与した場合も、分化した悪性神経膠芽腫細胞ＲＧ２の増殖が顕著に抑制されたことが強調されている（Aas, A. T., Tonnessen, T. I., Brun, A., & Salford, L. G. Growth inhibition of rat glioma cells in vitro and in vivo by aspirin. J. Neurooncol. 24, 171-180 (1995)）。
【０３０４】
プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、免疫抑制および腫瘍増殖において重要な役割を果たしていることが示されている。アスピリンは、ＰＧＥ２阻害剤として、インビトロにおける腫瘍細胞の増殖を抑制することが示されている。アスピリンの投与量に関する研究として、Ｃ６神経膠腫インビトロモデルを高用量アスピリンまたは低用量アスピリンに暴露させたときの、ＰＧＥ２合成に対するアスピリンの作用を評価した研究がいくつか報告されている。これらの研究により、アスピリンがＣ６細胞におけるＰＧＥ２合成を直接抑制したことが明らかとされ、また、重要な知見として、低用量アスピリンが高用量アスピリンと同程度のＰＧＥ２合成抑制効果を有することが示されている（Hwang, S. L. et al. Effect of aspirin and indomethacin on prostaglandin E2 synthesis in C6 glioma cells. Kaohsiung. J. Med. Sci. 20, 1-5 (2004)）。
【０３０５】
アスピリンで処理したヒトＡ１７２膠芽腫細胞において、アポトーシス（プログラム細胞死）の顕著な誘導が認められた［Kim, S. R. et al. Aspirin induces apoptosis through the blockade of IL-6-STAT3 signaling pathway in human glioblastoma A172 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 387, 342-347 (2009)］。この応答の基本的な機序は、リン酸化シグナル伝達兼転写活性化因子３（ＳＴＡＴ３）（具体的にはpTyr-STAT3）のレベルが低下することにある。ＳＴＡＴ３は、Ａ１７２細胞の生存に必要な転写因子である。上述の結論は、アスピリンで処理した後に測定されたサイクリンＤ１、ＸＩＡＰおよびＢｃｌ−２の転写が顕著に低下したことによって裏付けられた（上掲のKimら）。（ＳＴＡＴ３のリン酸化を誘導する）インターロイキン６（ＩＬ−６）の発現および分泌が、アスピリン処理によって顕著に抑制されたことからも、ＳＴＡＴ３の関与がさらに裏付けられた（上掲のKimら）。
【０３０６】
これらの知見を元に、低酸素状態によってＳＴＡＴ３の活性化が起こりうり、ひいては、血管新生（血管の発生）が誘導されうることが知られている［Greten, F. R. & Karin, M. Peering into the aftermath: JAKi rips STAT3 in cancer. Nat. Med. 16, 1085-1087 (2010)］。固形悪性腫瘍の大部分においては、低酸素環境において顕著に亢進されるオートクリン／パラクリン的なＩＬ−６の産生によって、持続的なＳＴＡＴ３のシグナル伝達が誘導される（Song, Y. Y. et al. STAT3, p-STAT3 and HIF-1alpha are associated with vasculogenic mimicry and impact on survival in gastric adenocarcinoma. Oncol. Lett. 8, 431-437 (2014)）。低酸素は神経膠芽腫（ＧＢＭ）に特徴的に見られ、明瞭な壊死巣を取り囲む腫瘍細胞の偽性柵状配列と、血管増殖の徴候とを示す腫瘍を伴う。壊死巣周囲に細胞が多数集まったこのような領域は、これまでによく研究がなされており、これは、増殖の増加により発生するものではない。容易に想像できるように、このような領域では、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ１α）が高レベルに発現しており、これによって、血管新生を促進する血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）が分泌され、さらにＩＬ−６が増加する。この結果、血管増殖が誘導される。しかしながら、このような環境下でＶＥＧＦに応答して発生した血管は著しくいびつな形態をしている（Jain, R. K. Normalizing tumor microenvironment to treat cancer: bench to bedside to biomarkers. J. Clin. Oncol. 31, 2205-2218 (2013)）。形成された血管は、内皮細胞同士の間に隙間が生じ、周皮細胞が見られない不規則な構造を呈する。このような不規則な血管構造およびそれに伴う漏出性により、間質圧が上昇して血管のうっ血が起こり、低酸素の悪化と微小血管血栓の増加とが引き起こされる（上掲のJainら）。驚くべきことに、アスピリンが炎症を選択的に抑制することが示されており、具体的には、ＩＬ−６により誘導されたヘルパーＴ細胞１７を選択的に抑制することが示されている。この抑制を介して、アセチル化ＳＴＡＴ３の発現がダウンレギュレートされ、ＩＬ−１７Ａにより誘導された炎症およびＩＬ−６の産生が阻害される。ＩＬ−６の産生が低下することに伴って、活性化（リン酸化）ＳＴＡＴ３も低下する。
【０３０７】
より最近になって、アスピリンが、β−カテニン／ＴＣＦタンパク質複合体の転写活性を抑制することが示された。この転写活性の抑制によって、アスピリンは、神経膠芽腫（ＧＢＭ）の増殖および浸潤を直接的に抑制し、アポトーシスを誘導する（Jin, T., George, F., I, & Sun, J. Wnt and beyond Wnt: multiple mechanisms control the transcriptional property of beta-catenin. Cell Signal. 20, 1697-1704 (2008)）。この研究によって示された結果では、アスピリンが、ＧＢＭにおいてβ−カテニン／ＴＣＦシグナル伝達経路を抑制することによって抗腫瘍作用を奏することが提唱されている。この知見は、最近のデータにより、ＦｏｘＭ１が、細胞分裂、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、浸潤、血管新生およびＷｎｔ／β−カテニンシグナル伝達ネットワークのアップレギュレーションに関与する主要な因子を制御することによって、ＧＢＭの発生および進行を促進することが示されたことから、特に驚くべきものである（Wang, Z., Zhang, S., Siu, T. L., & Huang, S. Glioblastoma multiforme formation and EMT: role of FoxM1 transcription factor. Curr. Pharm. Des 21, 1268-1271 (2015)）。Ｗｎｔ／β−カテニンネットワークの制御異常はＧＢＭにおいて報告されおり、Ｗｎｔ／β−カテニンネットワークを標的として治療を行うことができることも示唆されている（Zhang, K. et al. ICAT inhibits glioblastoma cell proliferation by suppressing Wnt/beta-catenin activity. Cancer Lett. 357, 404-411 (2015)）。
【０３０８】
実験方法および結果
様々な神経膠腫細胞株（Ｃ６、Ａ１７２、Ｕ８７、Ｕ３７３、Ｕ２５１など）が樹立されている。これらの細胞株は、世界中の研究室において長年にわたり培養／継代されていることから、異質性が高く、元の初代培養／初期の継代培養とは徐々に違いが見られるようになり、特に、これらの細胞株が得られた生検試料とは大きく異なっている。
【０３０９】
この問題に対処するため、患者（成人および小児）由来の継代回数の少ないエクスビボＧＢＭ細胞培養パネルを使用した。この細胞パネルは、あらかじめＤＮＡフィンガープリント法などによって分子レベルで特性評価がなされたものである（G. Pilkington教授、ポーツマス大学Brain Tumour Research Centre、英国）。これらの細胞は、患者のＧＢＭの特徴を正確に反映するものであることから、観察される抗腫瘍作用には臨床的関連性がある。この広範な細胞培養バイオバンクを使用することによって、インビボ研究や臨床試験の実施前に新規の抗ＧＢＭ治療薬をスクリーニングすることが可能となる。
【０３１０】
また、このような新規の治療薬を、処方薬として現在、最前線で使用されている化学療法薬と比較することも非常に重要である。これを踏まえ、本研究では、ＧＢＭの標準的な治療薬であるテモゾロミドも使用する。
【０３１１】
本研究のコントロールとして、非腫瘍性の星状細胞を使用する。この非腫瘍性星状細胞は非がん性であり、この細胞を使用することによって、治療薬候補の選択的な抗がん作用が示される（すなわち、治療薬候補は正常な非腫瘍性細胞を殺傷しない）ことが期待される。
【０３１２】
本発明者らによって作製されたパネルに含まれる５名の成人ＧＢＭ患者に由来するエクスビボ細胞株において生存率試験を行い、液体アスピリン（ＡＳＰ）、トリアセチン（ＡＳＰの溶媒）およびテモゾロミド（ＴＭＺ）の効果を比較した。図４Ａ〜４Ｅに結果を示す。液体アスピリンは、試験したすべてのＧＢＭ細胞において、より高効率に細胞死を誘導することがはっきりと示された。
【０３１３】
アスピリン、トリアセチンおよびサッカリン（Ｓａｃ）をそれぞれ単独で使用した場合の特異的な抗腫瘍作用と、アスピリン、トリアセチンおよびサッカリンの３つの成分からなる製剤（液体アスピリン）を使用した場合の特異的な抗腫瘍作用とを直接評価するため、相乗効果試験も行った。本発明者らは、このような分析の経験を十分に有しており、重要なことには、相加効果と相乗的な反応とを区別することができる（Hallden, G. et al. Novel immunocompetent murine tumor models for the assessment of replication-competent oncolytic adenovirus efficacy. Mol. Ther. 8, 412-424 (2003)；Cheong, S. C. et al. E1A-expressing adenoviral E3B mutants act synergistically with chemotherapeutics in immunocompetent tumor models. Cancer Gene Ther. 15, 40-50 (2008)）。図６Ｂおよび図６Ｃは、液体アスピリンまたは各薬剤の単独使用によってＵＰ ０２９細胞の３０％、５０％または７０％が死滅する濃度において、液体アスピリンが、各薬剤の単独使用と比較して相乗効果を示したことを示す。ただし、細胞の９０％が死滅する濃度においては、トリアセチンの単独使用に対して相乗効果は見られず、最も高用量のトリアセチンの単独使用では細胞生存率の全体的な低下が見られた。
【０３１４】
さらに、液体アスピリンが特異的な抗がん性を示すこと、すなわち、非腫瘍性星状細胞に対して毒性を示さないことも確認した。図７Ａ〜７Ｆに結果を示す。これらの図に示した結果では、液体アスピリンが、トリアセチンやテモゾロミドよりも顕著に高い細胞傷害能を有することが示され、概して、液体アスピリンが、細胞死の誘導において、トリアセチンやテモゾロミドの少なくとも１０倍の作用強度を有することが示された。さらに、非腫瘍性細胞に加えた液体アスピリンの毒性は、他の薬剤よりも顕著に低かった（図７Ａ）。実際、星状細胞株において観察された液体アスピリンの毒性は、（トリアセチンの単独使用と類似したＭＴＳ生存率プロファイルを示したことから）トリアセチンに起因するものである可能性が高かった。
【０３１５】
参考文献
以下の文献は、引用により本明細書に組み込まれる。
1.  Lan et al. “Antitumor effect of aspirin in glioblastoma cells by modulation of β-catenin/T-cell factor-mediated transcriptional activity”, J Neurosurg, 2011, Vol. 115, pp. 780-788;
2.  M. W. Brown, ‘Characterisation Of The Effects Of Chronic Aspirin Treatment On The Viability And Proliferation Of Stage 4 Glioblastoma Cells’, Diffusion: the UCLan Journal of Undergraduate Research, Vol. 6, Issue 2, December 2013;
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図７Ｆ】
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