(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0006686032.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＨ，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル，  ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ６はＲ４及びＲ５と同じに規定され；
ここでＲ１が（ＣＨ２）ＯＨ，  Ｒ２がメチル，  Ｒ３，  Ｒ４及び  Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物は除外される］
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＨ，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＨ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル，及び（ＣＨ２）１−３ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，  及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，  任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，  及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され；Ｒ８は、−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
化合物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され、；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル，及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され；  Ｒ８は−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６から選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１２】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６から選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６から選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され；  Ｒ８は−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ４及びＲ５が、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７が、Ｃ１−Ｃ３アルキル，及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物であって、
Ｒ４及びＲ５が、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７が−ＣＨ３から選択され；Ｒ８が、−ＣＦ３，及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１が、メチル，及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
化合物。
【請求項１８】
化合物５
【化２】
0006686032.tif 000018
、又は化合物５の二酢酸塩，  ｂｉｓ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩），  ｂｉｓ（トリフルオロメタンスルホン酸塩），若しくはｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）；又は
化合物５ａ
【化３】
0006686032.tif 000019
、又は化合物５ａの三酢酸塩，  トリ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩），  トリ（トリフルオロメタンスルホン酸塩），若しくはトリ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）である、化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、及び任意で医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
コレステロール合成を阻害するために用いられる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物から化合物５
【化４】
0006686032.tif 000020
を抽出する方法であって、以下の工程：
１）酢酸エチル又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液を溶媒として用いてＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物を抽出する工程；
２）工程１）で得られた酢酸エチル又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程；
３）工程２）で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを検出及び組み合わせて、工程３）におけるフラクションを取得する工程；
４）工程３）において得られた第二のフラクションをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、８２％アセトニトリル−メタノール１：１水溶液溶出フラクションを取得する工程；
５）工程４で得られた８２％アセトニトリル−メタノール１：１水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックス（登録商標）ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを分析及び組み合わせて、工程５）におけるフラクションを取得する工程；及び
６）工程５）で得られた第三のフラクションをクロマトグラフィー法によって精製して、化合物５を取得する工程；
を含む、方法。
【請求項２３】
Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物から化合物５
【化５】
0006686032.tif 000021
を抽出する方法であって、以下の工程：
１）２〜６倍体積の酢酸エチル又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液を溶媒として用いてＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物を３回、各回２０〜４０分間抽出し、抽出溶液を組み合わせ、溶媒を回収するために減圧下でこれを濃縮し、酢酸エチル又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液抽出物を取得する工程；
２）工程１）で得られた酢酸エチル又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液を用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程；
３）工程２）で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール３０：３０：１を用いて溶離を実施して、フラクションを組み合わせて、５つのフラクションを取得する工程；
４）工程３）において得られた第二のフラクションをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、８２％アセトニトリル−メタノール１：１水溶液〜１００％アセトニトリル−メタノール１：１を用いて勾配溶離を実施して、８２％アセトニトリル−メタノール１：１水溶液溶出フラクションを取得する工程；
５）工程４）で得られた８２％アセトニトリル−メタノール１：１水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノール２：１を用いるセファデックス（登録商標）ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを組み合わせて、工程５）における６つのフラクションを取得する工程；及び
６）工程５）で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物５
【化６】
0006686032.tif 000022
を取得する工程；
を含む、方法。
【請求項２４】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、及び請求項１８に記載の化合物５及び５ａを合成する方法であって、以下の工程：
式（ＩＩ）の化合物を、アルカリ条件下、又はアルカリ条件下エステル化剤を添加して反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
【化７】
0006686032.tif 000023
を含み、ここで式（ＩＩ）において、Ｒ１，  Ｒ２及びＲ４は、請求項１〜１７のいずれか１項において式（Ｉ）中で規定されたものであり、
アルカリ条件のｐＨ範囲は７．５〜１４であり、任意でアルカリ剤又は溶媒が添加され；エステル化剤は、低級アルコール、無水物、塩化アシル、及びクロロシランから選択される、
方法。
【請求項２５】
前記アルカリ剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水及び炭酸ナトリウムから選択され；前記低級アルコールが、メタノール及びエタノールから選択され；前記無水物が、無水酢酸、無水スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸から選択され；前記塩化アシルが塩化トルエンスルホニルであり；及び前記クロロシランが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランである；請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
以下のスキーム
【化８】
0006686032.tif 000024
からなる、化合物５
【化９】
0006686032.tif 000025
を合成する方法。
【請求項２７】
以下のスキーム
【化１０】
0006686032.tif 000026
からなる、化合物５
【化１１】
0006686032.tif 000027
を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米から分離した新規化合物、その分離方法、合成方法、及び使用に関する。当該化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する活性を有することは、活性に対するアッセイによって実証されている。加えて、本発明は、当該化合物に構造的に類似する化合物、及びそれらの合成方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
伝統的な中国の医薬は、長い間使用され研究されてきた。Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米は、原材料の米をＭｏｎａｓｃｕｓを用いて発酵させることにより調製される、紫米麹（ｐｕｒｐｌｅ  ｒｉｃｅ−ｋｏｊｉ）である。Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米は、漢王朝の時代から中国で使用されている。１９７０年代に、日本の遠藤教授が、Ｍｏｎａｓｃｕｓ  ｒｕｂｅｒから、生理活性物質のモナコリンＫを分離した。それ以来、国内外の多くの研究者が、Ｍｏｎａｓｃｕｓの代謝物から、モナコリン化合物、Ｍｏｎａｓｃｕｓ色素、降圧成分のＧＡＢＡ、抗酸化成分のジメルム酸等の、生理活性物質を幾つも発見している。Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の研究開発には、まだ多くの可能性が存在している。
【０００３】
Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米調製物である血脂康（Ｘｕｅｚｈｉｋａｎｇ）（カプセル又は錠剤）は中国で市販されており、スタチン等の複数の有効成分に富み、既存の脂質制御化学薬物と比較して副作用が少ない。その適応症は、高脂血症及び動脈硬化により生じる心臓血管及び脳血管疾患である。血脂康は、湿気（ｄａｍｐｎｅｓｓ）の除去及び痰の消散、血液活性化及び鬱血の除去、脾臓の強化及び消化促進に有効である。血脂康は、息切れ、性的不能、目まい、頭痛、胸部の圧迫感、腹部膨満感、及び膵臓不全の食欲不振及び痰封鎖症候群（ｐｈｌｅｇｍ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）；高脂血症；又は高脂血症及び動脈硬化により生じる心臓血管及び脳血管疾患の補助療法において利用される。
【０００４】
既存の技術を用いて血脂康を研究することにより、そこから以下の成分が分離された。
【０００５】
スタチン成分
血脂康は、天然のスタチンに富む。
【０００６】
イソフラボン成分
更に、血脂康は、イソフラボン、ステロール物質、２０を超えるアミノ酸、不飽和脂肪酸及び複数の微量元素を含有する。イソフラボン成分は、主にゲニステイン、ダイドゼイン及びグリシテインを含有し、それらは全てイソフラボンに属する。
【０００７】
ステロール成分
フィトステリンは、環状アルコールに類似の構造を有する物質で、天然に広く分布し、植物代謝の最終産物を表す。
【０００８】
血脂康中のステロールは、エルゴステロール、スティグマステロール、シトステロール等を含む。
【０００９】
アミノ酸成分
血脂康は、グリシン、プロリン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、タウリン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）等の２０を超えるアミノ酸成分を含有する。
【００１０】
不飽和脂肪酸成分
血脂康は、大量の脂肪酸成分を含有する。血脂康中の脂肪酸のメチル−エステル化誘導体は、ガスクロマトグラフィー−マススペクトル技術によって研究され、１４の脂肪酸成分が同定され、その中にはパルミチン酸、リノール酸及びオレイン酸が大量に含有していた。
【００１１】
微量元素成分
血脂康は、Ｍｇ及びＳｅ等の微量元素を主に含有し、その中でＭｇ含量は相対的に高い。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的の一つは、式（Ｉ）
【化１】
0006686032.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＨ，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル，  ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ６はＲ４及びＲ５と同じに規定され；
ここでＲ１が（ＣＨ２）ＯＨ，  Ｒ２がメチル，  Ｒ３，  Ｒ４及び  Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物は除外される］
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物を提供することである。
【００１３】
本発明の他の目的は、本発明の式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供することであって、当該方法は、以下の工程：
式（ＩＩ）の化合物を、アルカリ条件下、又はアルカリ条件下エステル化剤を添加して反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する工程；
【化２】
0006686032.tif 000003
を含む。式（ＩＩ）において、Ｒ１，  Ｒ２及びＲ４は、式（Ｉ）中で規定されたものである。
【００１４】
前記アルカリ条件のｐＨ範囲は７．５〜１４であり、任意で水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水及び炭酸ナトリウム等のアルカリ剤、又は溶媒が添加されてもよい。前記エステル化剤は、メタノール及びエタノール等の低級アルコール；無水物（無水酢酸、無水スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等）、塩化アシル（塩化トルエンスルホニル）、及びクロロシラン（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン）から選択されてもよい、
【００１５】
本発明の他の目的は、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物から化合物５
【化３】
0006686032.tif 000004
を抽出する方法を提供することであって、当該方法は、以下の工程：
１）酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）を溶媒として用いてＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物を抽出する工程；
２）工程１）で得られた酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程；
３）工程２）で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを解析及び組み合わせて、工程３）における５つのフラクションを取得する工程；
４）工程３）において得られた第二のフラクションをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを取得する工程；
５）工程４で得られた８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、そしてフラクションを分析及び組み合わせて、工程５）におけるフラクションを取得する工程；及び
６）工程５）で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物５を取得する工程；
を含む。
【００１６】
本発明の他の目的は、本発明の１つ以上の化合物、及び任意で医薬として許容される賦形剤を含有する、医薬組成物を提供することである。
【００１７】
本発明の他の目的は、医薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する医薬の製造における、本発明の化合物、又は本発明の化合物を含有する医薬組成物の使用を提供することである。また、本発明は、患者の脂質異常症、高脂血症又はアテローム性動脈硬化を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療を要する患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与する工程を含む。脂質異常症は、人体において１つ以上の血液脂質関連インデックス（ｂｌｏｏｄ  ｌｉｐｉｄ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｉｎｄｅｘ）が対応する正常な範囲内に無い状態を意味し、全コレステロールの増大、低比重リポタンパクコレステロールの増大、アポリポタンパクＢの増大、トリグリセリドの増大等を含む。本発明は、患者の高コレステロール血症、複合型脂質異常症を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療を要する患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００１８】
本発明は、ライフスタイル介入療法（食生活の調整、体重コントロール、運動量の増大及び喫煙の停止等）の効果が不十分である場合に、全コレステロールの増大、低比重リポタンパクコレステロールの増大、アポリポタンパクＢの増大、トリグリセリドの増大等を治療する方法を提供する。
【００１９】
斯かる使用において、本発明の化合物は、単独で、又は有効量の追加の脂質制御薬物と組み合わせて使用され得る。追加の脂質制御薬物は、コレステロール合成阻害剤（スタチン又はその塩、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びピタバスタチン等のスタチン又はその塩）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）、フィブラート（ロピッド、リパンチル（ｌｉｐａｎｔｈｙｌ）、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル）、ニコチン酸（ニコチン酸、ニコチン酸イノシトール、Ｄｏｎｇｚｈｉｐｉｎｇ、及びニセリトロール）、胆汁酸封鎖剤、及びフェノキシ芳香族酸を含む。
【００２０】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩（例えば酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩及び硝酸塩）は、前記疾患を予防又は治療するのに使用されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明の化合物５の１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ（太線）（図１Ａ）及びＨＭＢＣシグナル（矢印）（図１Ｂ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0006686032.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＨ，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ６アルキル，  ハロＣ１−Ｃ６アルキル，  （ＣＨ２）１−６ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ７シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノからなる群から選択され；
Ｒ３はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ６はＲ４及びＲ５と同じに規定され；
ここでＲ１が（ＣＨ２）ＯＨ，  Ｒ２がメチル，  Ｒ３，  Ｒ４及び  Ｒ５がＨである式（Ｉ）の化合物は除外される］
の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、ラセミ化合物、代謝物、プロドラッグ、医薬として許容される塩若しくは溶媒和物に関する。
【００２３】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＨ，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＨ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，及び（ＣＨ２）１−３ＯＨから選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，  及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，  任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，  及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリール；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２は、Ｈ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，  Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  Ｃ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオ，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され、Ｒ８は、−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され、；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は：  Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ３アルキル，及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８はＣ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルキル，  （ＣＨ２）１−３ＯＲ６，ハロゲン，ニトロ，アミノ及びシアノから選択され；
ここでＲ６は：  Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され、  Ｒ８は−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル，及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ６アルキル，及びハロＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；  Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０，及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６から選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は、Ｃ１−Ｃ３アルキル及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３４】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ２はＨ，  Ｃ１−Ｃ３アルキル及び（ＣＨ２）１−３ＯＲ６から選択され；
ここでＲ６は、Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１から選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され；Ｒ８は−ＣＦ３及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１は、メチル，及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３がＨ及びＣ１−Ｃ３アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
一つの態様において、本発明は、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキルから選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３７】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ４及びＲ５は：Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７はＣ１−Ｃ３アルキル，及びハロＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；  Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキル，任意で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル，  Ｃ６−Ｃ１０アリール，及び任意で置換されたＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１はＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、
Ｒ４及びＲ５は：  Ｈ，  −ＣＯＲ７，  −ＳＯ２Ｒ８，及び−ＳｉＲ９Ｒ１０Ｒ１１からそれぞれ独立して選択され；
ここでＲ７は−ＣＨ３から選択され；  Ｒ８は−ＣＦ３，及びｐ−メチルフェニルから選択され；  Ｒ９，  Ｒ１０及びＲ１１は、メチル，及びｔｅｒｔ−ブチルから独立して選択される；
式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３９】
一つの態様において、本発明は、
【化５】
0006686032.tif 000006
及びその二酢酸塩，  ｂｉｓ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩），  ｂｉｓ（トリフルオロメタンスルホン酸塩），及びｂｉｓ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）、
【化６】
0006686032.tif 000007
及びその三酢酸塩，  ｔｒｉｓ（４−メチルベンゼンスルホン酸塩），  ｔｒｉｓ  （トリフルオロメタンスルホン酸塩），及びｔｒｉｓ  （ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）に関する。
【００４０】
本発明において、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを意味する。例えばＣ１−Ｃ６アルキルは限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルを含む。
【００４１】
同様に、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキルを意味する。例えばＣ１−Ｃ３アルキルは限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びイソプロピルを含む。
【００４２】
「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００４３】
「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ」は、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。
【００４４】
同様に、「Ｃ１−Ｃ３アルコキシ」及び「Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ」は、類似の意味を有する。
【００４５】
「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」は、飽和３〜７員単環系を有するアルキルを意味し、ここでＣ３−Ｃ７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであってもよい。
【００４６】
同様に、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、飽和３〜６員単環系を有するアルキルを意味し、ここでＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルであってもよい。
【００４７】
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００４８】
「ハロ−ＸＸ基」は、ハロゲン化ＸＸ基を意味する。例えば「ハロＣ１−Ｃ６アルキル」は、ハロゲン化−Ｃ１−Ｃ６アルキルを意味する。「ハロＣ３−Ｃ７アルキル」は、ハロゲン化−Ｃ３−Ｃ７アルキルを意味する。同様に、ハロＣ１−Ｃ６アルキルチオ，  ハロＣ１−Ｃ６アルコキシ，  ハロＣ３−Ｃ６シクロアルキル，  ハロＣ１−Ｃ３アルコキシ，  ハロＣ１−Ｃ３アルキルチオは、上記と類似の意味を有する。
【００４９】
「Ｃ６−Ｃ１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する一価芳香族アルキルを意味する。限定されないがアリールの例として、フェニル、トリル、エチルフェニル、ナフチル等が挙げられる。
【００５０】
本発明において、「式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩」は、医薬として許容される有機酸のアニオン（メチルベンゼンスルホン酸基、メタンスルホン酸基、リンゴ酸基、酢酸基、クエン酸器、マロン酸基、酒石酸器、コハク酸基、安息香酸基、アスコルビン酸基、α−ケトグルタル酸基、及びα−グリセロリン酸等）によって形成される有機酸付加塩を意味する。それは、限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等を含む、適切な無機塩を形成してもよい。
【００５１】
医薬として許容される塩は、本分野で周知の標準的なプロセスにより、例えば十分な量のアルカリ化合物を、医薬として許容されるアニオンを提供する適切な塩と反応させることにより、取得され得る。
【００５２】
本発明のＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物は、市販のＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米（Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米乾燥粉末、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の発光産物、紅麹米）、又はＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の抽出物（血脂康カプセル、血脂康錠剤又はその原材料等）であってもよい。
【００５３】
本発明のＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の抽出物は、限定されないが、以下の方法：
１）１重量部のＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米に、各回２〜１０体積部の５０〜１００％（ｖ／ｖ）エタノール又はメタノール又はメタノール／エタノール水溶液、又は酢酸エチル（又は他の有機溶媒）を添加し、得られた混合物を還流下で１〜３時間加熱し、２〜３回抽出を実施する；
２）抽出溶液を濾過し、濾過物を組み合わせ、任意で溶媒を回収する；及び
３）工程２）で得られた濾過物を濃縮して濃厚なペーストを得る；
により調製され得る。
【００５４】
本発明において、「溶媒和物」は、通常の溶媒：炭化水素溶媒、例えばベンゼン又はトルエン；塩素化溶媒、例えばクロロホルム及びジクロロメタン；アルコール溶媒、例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、又はエステル溶媒、例えば酢酸エチル；により形成され得る。あるいは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は水によって形成されてもよく、その場合、それは水和物である。
【００５５】
本発明において、「水和物」は、本発明の化合物又は塩が非共有分子間力を介して結合した化学量論的又は非化学量論的水を更に含有することを意味する。
【００５６】
本発明において、他に特定の無い限り、「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）、加水分解され、酸化され、又は他の反応に供されて、本発明の化合物を供給し得る、誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下での反応においてのみ反応して活性化合物を形成し、又は、その未反応フォームにおいて活性を有する。一般に、プロドラッグは、例えばＢｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＤｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （１９９５）  １７２−１７８，  ９４９−９８２  （ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ，  ｔｈｅ  ５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）に記載の方法等、周知の方法によって調製され得る。
【００５７】
本発明で用いる立体化学的定義及び原理は、一般にＭＣＧＲＡＷ−ＨＩＬＬ  ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ  ＯＦ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＴＥＲＭＳ  （Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４）；並びにＥＬＩＥＬ，  Ｅ．及びＷＩＬＥＮ，  Ｓ．，  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４）に従う。多くの有機化合物はそれらの光学活性形態で存在し、即ち直線偏光の偏光の平面を旋回する能力を有する。
【００５８】
本発明において、「治療」は、一般に、所望の薬理的及び／又は生理的効果の獲得を意味する。当該硬化は、その疾患又は兆候の完全な又は部分的予防に依存して予防的であってもよく；及び／又は疾患又は疾患によって引き起こされる副作用の部分的又は完全な安定化又は治癒に依存して治療的であってもよい。「治療」は：（ａ）疾患又は兆候に感受性を持つが未だその疾患に罹患していると診断されていない患者において、疾患又は兆候を予防すること；（ｂ）疾患の兆候を阻害すること、即ちその進行を予防すること；又は（ｃ）疾患の兆候を緩和すること、即ち疾患又は兆候の退化をもたらすこと；を含む、患者の疾患の任意の治療を包含する。
【００５９】
本発明の化合物は、公知の有機化学的合成方法によって調製され得る。例えば、本発明は、式（Ｉ）の化合物を以下のように調製する方法に関し：
【化７】
0006686032.tif 000008
式（ＩＩ）の化合物を、アルカリ条件下、又はアルカリ条件下エステル化剤を添加して反応させて、式（Ｉ）の化合物を調製する。式（ＩＩ）において、Ｒ１，  Ｒ２及びＲ４は、上記式（Ｉ）において定義したのと同じ意味を有する。
【００６０】
アルカリ条件のｐＨ範囲は７．５〜１４であり、任意で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水及び炭酸ナトリウム等のアルカリ試薬、又は溶媒が添加されてもよく；エステル化剤は、メタノール及びエタノール等の低級アルコール；無水物（無水酢酸、無水スルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸等）、塩化アシル（塩化トルエンスルホニル）、及びクロロシラン（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン）から選択されてもよい。
【００６１】
公知の化学変換が、本発明を実施するために使用されてもよい。当業者は、化学変換に用いる適切な化学剤、溶媒、保護基及び反応条件を決定出来る。関連する情報は、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  （１９９９）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ及びＭ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ及びＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  （１９９４）；並びにＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅによって編集されたＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （１９９５）及びその後の版に見ることが出来る。
【００６２】
保護基は、活性部分（ヒドロキシ又はアミノ等）に結合している時にその後の反応においてその活性部分が撹乱されるのを防ぎ、その反応の後に公知の方法によって除去され得る基を意味する。ヒドロキシ保護基は、限定されないが、アルキル、フェニルメチル（ベンジル）、アリル、トリチル（即ちトリフェニルメチル）、アシル（ベンゾイル、アセチル又はＨＯＯＣ−Ｘ”−ＣＯ−，  ここでＸ”はアルキリデン基、アルケニレン基、シクロアルキリデン基、又はアリーレン基等）、シリル（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、アルコキシカルボニル，アミノカルボニル  （例えばジメチルアミノカルボニル，メチルエチルアミノカルボニル及びフェニルアミノカルボニル），アルコキシメチル，フェニルメトキシメチル及びアルキルメルカプト−メチルを含む。アミノ保護基は、限定されないが、アルコキシカルボニル，  アルカノイル，アリールオキシカルボニル，アリール−置換アルキル等を含む。ヒドロキシ及びアミノ保護基は、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ  （１９９１）で議論されている。ヒドロキシ及びアミノ保護基のいずれも、反応後に公知の方法によって除去出来る。
【００６３】
本発明の他の目的は、化合物を分離する方法の提供である。特に、本発明の他の目的は、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物から化合物５
【化８】
0006686032.tif 000009
を抽出する方法を提供し、当該方法は、以下の工程：
１）酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）を溶媒として用いてＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物を抽出する工程；
２）工程１）で得られた酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノール／エタノールを用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程；
３）工程２）で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノールを用いて溶離を実施して、フラクションを検出及び組み合わせて、工程３）における５つのフラクションを取得する工程；
４）工程３）において得られた第二のフラクションをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、アセトニトリル−メタノール−水を用いて勾配溶離を実施して、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを取得する工程；
５）工程４で得られた８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノールを用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを分析及び組み合わせて、工程５）における６つのフラクションを取得する工程；及び
６）工程５）で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物５を取得する工程；
を含む。
【００６４】
一つの態様において、本発明はＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物から化合物５を抽出する方法を提供し、当該方法は、以下の工程：
１）２〜６倍体積の酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）を溶媒として用いてＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米又はその抽出物を３回、各回２０〜４０分間抽出し、抽出溶液を組み合わせ、溶媒を回収するために減圧下でこれを濃縮し、酢酸エチル抽出物を取得する工程；
２）工程１）で得られた酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液を用いて勾配溶離を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得する工程；
３）工程２）で得られた酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン−酢酸エチル−メタノール（３０：３０：１）を用いて溶離を実施して、フラクションを組み合わせて、５つのフラクションを取得する工程；
４）工程３）において得られた第二のフラクションをＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液〜１００％（アセトニトリル−メタノール１：１）を用いて勾配溶離を実施して、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを取得する工程；
５）工程４で得られた８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを、移動相としてジクロロメタン−メタノール（２：１）を用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、フラクションを組み合わせて、工程５）における６つのフラクションを取得する工程；及び
６）工程５）で得られた第三のフラクションを、移動相としてアセトニトリル−メタノール−水、固定相としてＣ１８クロマトグラフィーカラムを用いたクロマトグラフィー法によって精製して、化合物５
【化９】
0006686032.tif 000010
を取得する工程；
を含む。
【００６５】
本発明は、更に、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物を提供する。本発明は、上記の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、及び任意で医薬として許容される賦形剤を含有する、そのような医薬組成物を提供する。
【００６６】
所定の量の有効成分を含有する医薬組成物を調製する方法は、本発明に開示される内容に従い、当業者によって承知され、又は当業者にとって自明である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ，  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｅ．Ｗ．，  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９ｔｈ  ｅｄ．  （１９９５）に、適切な医薬として許容される賦形剤、担体、希釈剤等を含有する医薬組成物の調製方法が記載されている。
【００６７】
本発明の医薬調製物を調製する公知の方法は、公知の混合、溶解又は凍結乾燥方法を含む。本発明の化合物は、経口又は非経口経路（静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路）等の選択された投与方式に適した様々な経路によって患者に投与される医薬組成物を調製するのに用いられ得る。
【００６８】
従って、医薬として許容される担体（例えば不活性希釈剤又は吸収性可食担体等）と組み合わせた本発明の化合物が、全身的に、例えば経口で投与され得る。それらはハード又はソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてもよく、圧縮して錠剤にされてもよい。経口投与のため、活性化合物は１つ以上の賦形剤と組み合わせられてもよく、嚥下錠剤（ｄｅｇｌｕｔｉｂｌｅ  ｔａｂｌｅｔ）、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁物、シロップ、ウエハー等の形態で用いられ得る。組成物及び調製物は、０．１％以上の活性化合物を含有すべきである。調製物に対する組成物の比率は様々であり得、活性化合物は、与えられた単位投与形態の約１重量％〜９９重量％を占めてもよい。そのような治療有効組成物において、活性化合物は、有効な用量レベルを得るのに十分な量で存在する。
【００６９】
錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は：結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、トウモロコシ澱粉又はゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、及びアルギン酸等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；及び甘味料、例えばスクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム；又は香料、例えばペパーミント、ウインターグリーンオイル又はチェリー香料；を含み得る。単位投与形態がカプセルである場合、上記材料に加えて、液体担体、例えば植物油又はポリエチレングリコール等を含有し得る。他の様式において、固体単位投与形態のコーティングとして、又はその物理的形態を変化するように、様々な他の材料が存在し得る。例えば、錠剤、ピル又はカプセルは、ゼラチンワックス、セラック又は糖等でコーティングされ得る。シロップ又はエリキシールは、活性化合物、甘味料としてスクロース又はフルクトース、保存料としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、着色料及び香料（例えばチェリー香料又はオレンジ香料）を含有し得る。実際に、いずれかの単位投与形態を調製するための材料は医薬として許容されるものであるべきで、それが投与される量において実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物は、持続放出調製物、又は持続放出デバイスに包含されてもよい。
【００７０】
活性化合物は、注入又は注射によって静脈内又は腹腔内投与されてもよい。活性化合物又はその塩の水溶液は、任意で、それを非毒性界面活性剤と混合して調製されてもよい。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、グリセリン三酢酸及びそれらの混合物中、及び油中の分散剤が調製されてもよい。保存及び使用の通常の条件下、調製物は、微生物の増殖を抑制するために、保存料を含有し得る。
【００７１】
注射又は注入に適した医薬投与形態は、滅菌水性溶媒又は分散剤又は滅菌注射又は注入に適した溶液又は分散剤等を即時調製するための活性成分を含有する粉末（任意でリポソームに封入される）を含み得る。全ての条件下で、最終投与形態は、滅菌された液体であるべきで、又は生産及び保存条件下で安定であるべきである。液体担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、及び液体マクロゴール等）、植物油、非毒性グリセリド及びそれらの適切な混合物を含む、溶液又は液体分散媒体であり得る。例えば分散剤の存在下所望の粒径を保持することにより、又は界面活性剤を用いて、適切な流動性が維持されてもよい。微生物の抑制効果は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤（例えばパラベン、クロルブトール、フェノール、ソルビン酸、及びチオメルサール等）により取得され得る。多くの条件において、好ましくは、等張剤、例えば糖、緩衝剤又はＮａＣｌが含有される。遅延吸収剤（例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の組成物の使用により、注射組成物の吸収の延長が得られる。
【００７２】
滅菌注入溶液は、適切な溶媒中の所望の量の活性化合物を蒸気列挙した他の様々な所望の成分と混合して、濾過及び滅菌を実施することにより調製され得る。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、活性成分及び前の滅菌濾過溶液中に存在する他の所望の任意の成分の粉末の生産をもたらし得る、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。
【００７３】
有用な固体担体は、破砕された固体（例えば滑石、粘度、微結晶セルロース、二酸化ケイ素、及び酸化アルミニウム等）を含む。有用な液体担体は、水、エタノール又はエチレングリコール又は水−エタノール／エチレングリコール混合物を含み、その中で、有効量の本発明の化合物が溶解又は分散し得、任意で、非毒性界面活性剤の補助を要する。助剤（例えば香料）及び追加の抗微生物剤が、意図する使用における性質を最適化するために添加され得る。
【００７４】
増量剤（例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、改変セルロース又は改変無機材料）も、被覆ペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成するために液体担体と共に利用されてもよく、それらは使用者の皮膚に直接適用され得る。
【００７５】
化合物又はその活性の塩若しくは誘導体の治療有効量は、選択された具体的な塩だけでなく、投与方式、治療すべき疾患の性質、患者の年齢及び状態にも依存し、最終的には主治医又は臨床内科医によりされる指示に依存する。
【００７６】
上記調製物は、人体又は他の哺乳類の体への投与に適した、単位投与を含有する物理的分散単位である、単位投与形態中に存在し得る。単位投与形態は、カプセル又は錠剤であってもよい。実施される具体的な治療に依存して、単位投与中の活性成分の量は、約０．１〜約１０００ｍｇ又はそれ以上に変更又は調整され得る。
【００７７】
更に本発明は、医薬、特にＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻害する医薬の製造における、本発明の化合物、又は当該化合物を含有する医薬組成物の使用を提供する。これに対応して、本発明は、患者の脂質異常症、高脂血症又はアテローム性動脈硬化症を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療を要する患者に治療有効量の本発明の１つ以上の化合物を投与する工程を含む。脂質異常症は、人体の１つ以上の血液脂質関連インデックスが対応する正常な範囲内に無い状態を意味し、全コレステロールの増大、低比重リポタンパクコレステロールの増大、アポリポタンパクＢの増大、トリグリセリドの増大等を含む。本発明は、患者の高コレステロール血症、複合型脂質異常症を予防及び／又は治療する方法を提供し、当該方法は、治療を要する患者に治療有効量の１つ以上の本発明の化合物を投与する工程を含む。
【００７８】
本発明は、ライフスタイル介入療法（食生活の調整、体重コントロール、運動量の増大及び喫煙の停止等）の効果が不十分である場合に、全コレステロールの増大、低比重リポタンパクコレステロールの増大、アポリポタンパクＢの増大、トリグリセリドの増大等を治療する方法を提供する。
【００７９】
上記使用において、本発明の化合物は、単独で、又は有効量の追加の脂質制御薬物と組み合わせて使用され得る。追加の脂質制御薬物は、コレステロール合成阻害剤（スタチン又はその塩、例えばロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及びピタバスタチン等のスタチン又はその塩）、コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ等）、フィブラート（ロピッド、リパンチル（ｌｉｐａｎｔｈｙｌ）、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート及びゲムフィブロジル）、ニコチン酸（ニコチン酸、ニコチン酸イノシトール、Ｄｏｎｇｚｈｉｐｉｎｇ、及びニセリトロール）、胆汁酸封鎖剤、及びフェノキシ芳香族酸を含む。
【００８０】
本発明の化合物又はその医薬として許容される塩（例えば酢酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩及び硝酸塩）は、前記疾患を予防又は治療するのに使用されてもよい。
【００８１】
下記実施例において、本発明はより具体的に説明される。しかしながら、下記実施例は、本発明を例示する目的で提供され、本発明の範囲を限定するものではないと理解されたい。
【００８２】
下記実施例で用いる化学原材料は、市販のものか、本分野で周知の合成方法により調製されたものである。
【実施例】
【００８３】
実施例１
発明者は、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の成分を更に研究し、新しいスタチン化合物（化合物５）を分離及び精製した。
【化１０】
0006686032.tif 000011
【００８４】
１．Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米
１）６ｋｇのＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米乾燥粉末（ＷＢＬ  ＰＥＫＩＮＧ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ  ＢＩＯＴＥＣＨ  ＣＯ．，  ＬＴＤ製）を溶媒として２〜６倍体積の酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール又はエタノール、又はメタノール／エタノール水溶液）を用いて３回、各回２０〜４０分間超音波的に抽出し、抽出溶液を組み合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を回収し、酢酸エチル抽出物を取得した（２４０ｇ）。
【００８５】
２）酢酸エチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールを用いて勾配溶出を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得した（７２ｇ）。
【００８６】
３）酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し；ジクロロメタン−酢酸エチル−エタノール（３０：３０：１）を用いて溶出し；それぞれ１０ｍｌの１１０個のフラクションを取得した。ＴＬＣ（又はＨＰＬＣ）を用いた追跡検出（ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）の後、同一又は類似のクロマトグラフィー挙動を有するフラクションを組み合わせ、５つのフラクションを得た（即ち、第一の１〜３５；３６〜５０；５１〜６５；６６〜８９；９０〜１１０フラクションをそれぞれ組み合わせた）。
【００８７】
４）工程３）の第二のフラクション（組み合わせられた第一の３６〜５０フラクション、１６ｇ）をＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）〜１００％（アセトニトリル−メタノール１：１）を用いて勾配溶出を実施して、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを取得した（３．２ｇ、合計９２０ｍｇ回収）。
【００８８】
５）８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを、更に、移動相としてジクロロメタン−メタノール２：１を用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、合計で１２０個のそれぞれ５ｍｌのフラクションを回収した。ＴＬＣ（又はＨＰＬＣ）を用いた追跡検出の後、同一又は類似のクロマトグラフィー挙動を有するフラクションを組み合わせ、６つのフラクションを得た（即ち、第一の１〜４０；４１〜６５；６６〜８０；８１〜９５；９６〜１１０；１１１〜１２０フラクションをそれぞれ組み合わせた）。
【００８９】
６）工程５）における第三のフラクション（組み合わせられた第一の６６〜８０フラクション、２５６ｍｇ）を、最後に、流速４ｍｌ／分で移動相として６６％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液、固定相としてＣ１８半調製クロマトグラフィーカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、半調製高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、ここで、ＤＡＤ検出器の波長は２４７ｎｍで、２２．８分のクロマトグラフィーピーク（２１．５〜２３．５分）のフラクションを回収した。数回富化及び濃縮した後、約１３ｍｇの新しい化合物（化合物５）が取得された。
【００９０】
２．血脂康
１）３ｋｇのＭｏｎａｓｃｕｓ−発酵米乾燥粉末（ＷＢＬ  ＰＥＫＩＮＧ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ  ＢＩＯＴＥＣＨ  ＣＯ．，  ＬＴＤ製）を溶媒として２〜６倍体積の酢酸エチル（又はジクロロメタン又はメタノール）を用いて３回、各回２０〜４０分間超音波的に抽出し、抽出溶液を組み合わせ、減圧下で濃縮して溶媒を回収し、酢酸エチル抽出物を取得した（２００ｇ）。
【００９１】
２）酢酸エチル抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、石油エーテル、酢酸エチル及びメタノールを用いて勾配溶出を実施して、酢酸エチル溶出フラクションを取得した（７２ｇ）。
【００９２】
３）酢酸エチル溶出フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し；ジクロロメタン−酢酸エチル−エタノール（３０：３０：１）を用いて溶出し；それぞれ１０ｍｌの１１０個のフラクションを取得した。ＴＬＣ（又はＨＰＬＣ）を用いた追跡検出の後、同一又は類似のクロマトグラフィー挙動を有するフラクションを組み合わせ、工程３）における５つのフラクションを得た（即ち、第一の１〜３５；３６〜５０；５１〜６５；６６〜８９；９０〜１１０フラクションをそれぞれ組み合わせた）。
【００９３】
４）工程３）の第二のフラクション（組み合わせられた第一の３６〜５０フラクション、１４ｇ）をＣ１８カラムクロマトグラフィーによって分離し、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）〜１００％（アセトニトリル−メタノール１：１）を用いて勾配溶出を実施して、８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを取得した（２．８ｇ）。
【００９４】
５）８２％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液溶出フラクションを、更に、移動相としてジクロロメタン−メタノール２：１を用いるセファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーによって更に分離し、合計で１２０個のそれぞれ５ｍｌのフラクションを回収した。ＴＬＣ（又はＨＰＬＣ）を用いた追跡検出の後、同一又は類似のクロマトグラフィー挙動を有するフラクションを組み合わせ、工程５における６つのフラクションを得た（即ち、第一の１〜４０；４１〜６５；６６〜８０；８１〜９５；９６〜１１０；１１１〜１２０フラクションをそれぞれ組み合わせた）。
【００９５】
６）工程５）における第三のフラクション（組み合わせられた第一の６６〜８０フラクション、２０８ｍｇ）を、最後に、流速４ｍｌ／分で移動相として６６％（アセトニトリル−メタノール１：１）水溶液、固定相としてＣ１８半調製クロマトグラフィーカラム（１０×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用して、半調製高性能液体クロマトグラフィーにより精製し、ここで、ＤＡＤ検出器の波長は２４７ｎｍで、２２．８分のクロマトグラフィーピーク（２１．５〜２３．５分）のフラクションを回収した。数回富化及び濃縮した後、約１１．５ｍｇの新しい化合物（化合物５）が取得された。
【００９６】
本発明において、Ｍｏｎａｓｃｕｓ−発酵米の他の原材料又は調製物、例えば血脂康錠剤（ＷＢＬ  ＰＥＫＩＮＧ  ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ  ＢＩＯＴＥＣＨ  ＣＯ．，  ＬＴＤ）等を原材料として用いてもよい。
【００９７】
実施例２：化合物５の合成及び同定
方法Ａ：
【化１１】
0006686032.tif 000012
【００９８】
１．化合物２の合成
２０．９ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物１（シムバスタチン、シグマより購入）を５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１２ｇ（０．０７ｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を添加した。室温で４０分間撹拌して、反応を完了させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。倒立（ｓｔａｎｄｉｎｇ）及び剥離の後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、乾燥及び濃縮して、これを更に分離せずに次の反応に用いた。
【００９９】
２．化合物３の合成
２５０ｍｌのテトラヒドロフランに、０．０８５ｍｏｌのジエチルアミン及び０．０７５ｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコールを添加した。アイスバス中で撹拌しながら、０．０５ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを添加した。２０分間撹拌した後、上記工程で合成された混合物を当該反応中に添加し、アイスバス中で撹拌しながら反応させた。反応をモニタリングするために、ＴＬＣを使用した。反応の完了後、反応物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、収率２１％で４．３６ｇの化合物３を取得した。
【０１００】
３．化合物４の合成
１３ｇの化合物３（０．０３ｍｏｌ）を６０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、溶液のｐＨを塩酸で酸性に調整した。一昼夜室温で撹拌した後、混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗産物を取得した。カラムクロマトグラフィーによって分離した後、収率６２％で５．９６ｇの化合物４が取得された。
【０１０１】
４．化合物５の合成
Ｎ２ガスの保護下、７ｇの化合物４を１５０ｍｌのメタノール中に溶解し、０．３ｍｏｌのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、ＴＬＣが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を１５０ｍｌの混合溶液（水：ヘプタン＝１：１）中に溶解した。２時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率８８％で所望の化合物５を６．８２ｇ取得した。
【０１０２】
代替的方法Ｂ：
【化１２】
0006686032.tif 000013
【０１０３】
１．化合物２ｂの合成
２０．２ｇ（０．０５ｍｏｌ）の化合物１（シムバスタチン、シグマより購入）を５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１２ｇ（０．０７ｍｏｌ）のメタクロロ過安息香酸を添加した。得られた混合物を、室温で４０分間撹拌した。反応の完了後、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加した。倒立及び剥離の後、有機相を飽和重炭酸ナトリウム及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続して洗浄し、乾燥及び濃縮して、これを更に分離せずに次の反応に用いた。
【０１０４】
２．化合物３ｂの合成
２５０ｍｌのテトラヒドロフランに０．０８５ｍｏｌのジエチルアミン及び０．０７５ｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチルアルコールを添加した。アイスバス中で撹拌しながら、０．０５ｍｏｌのｎ−ブチルリチウムを添加した。２０分間撹拌した後、上記工程で合成された混合物を当該反応中に添加し、アイスバス中で撹拌しながら反応させた。反応をモニタリングするために、ＴＬＣを使用した。反応の完了後、反応物を水及び飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィーによって分離して、収率２１％で４．２２ｇの化合物３ｂを取得した。
【０１０５】
３．化合物４の合成
１２．６ｇの化合物３ｂ（０．０３ｍｏｌ）を６０ｍｌのクロロホルム中に溶解し、溶液のｐＨを塩酸で酸性に調整した。一昼夜室温で撹拌した後、得られた混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム、水、及び飽和ＮａＣｌ水溶液で連続で洗浄した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗産物を取得した。カラムクロマトグラフィーによって分離した後、収率６２％で５．９６ｇの化合物４が取得された。
【０１０６】
４．化合物５の合成
Ｎ２ガスの保護下、７ｇの化合物４を１５０ｍｌのメタノール中に溶解し、０．３ｍｏｌのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、ＴＬＣが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を１５０ｍｌの混合溶液（水：ヘプタン＝１：１）中に溶解した。２時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率８８％で所望の化合物５を６．８２ｇ取得した。
【０１０７】
化合物５の構造を同定する方法は、以下の通りであった。
１．化合物の物理−化学データ
明黄色
ＵＶスペクトルの３つの吸光ピーク：λｍａｘ（ＣＨ２Ｃｌ２）＝それぞれ２２６．８  ｎｍ，  ２６５．４  ｎｍ，及び３０１．２  ｎｍ
ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ，  ｃｍ−１）スペクトル：３４２２（−ＯＨ），  ３０１３，  ２９５２（飽和炭素上の水素）、１７３２  （カルボニル）
ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５５．１８８６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋（計算された数値は３５５．１８８５，  Ｃ２０Ｈ２８Ｏ４Ｎａ）
【０１０８】
２．構造の同定
前記化合物の炭素スペクトルの解析（１３Ｃ−ＮＭＲ及びＤＥＰＴ）により、前記化合物は、３つがメチル基（１つはメトキシであり、１つはｓｐ２炭素に連結していた）、４つがメチレン基、９個がメチン基（５つはｓｐ２炭素であった）、及び４つが第四級炭素原子（１つはカルボニルの炭素原子であった）である、２０個の炭素原子を含んでいたことが見出され、そして、オレフィン炭素領域中に８個の炭素原子が有ることも見出された（δ  １２６．９，  １２６．９，  １２７．２，  １２７．５，  １３３．４，  １３４．６，  １３５．９，  １３６．１）。１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ相関スペクトル（図１Ａ）から、太線で示す箇所がＣ２´−Ｃ４断片及びＣ７−Ｃ８断片を表すことが推定され得た。オレフィン炭素領域中の８個の炭素原子から、この化合物が４つのＣ＝Ｃ結合を有していたことが推定され得た。更なるＨＭＢＣ相関シグナルの解析により、６−Ｍｅ及びＣ５，  Ｃ７間；Ｈ−５及びＣ６，  Ｃ７間；Ｈ−４及びＣ５，  Ｃ８ａ間；Ｈ−３及びＣ４ａ間；Ｈ−１及びＣ８ａ，  Ｃ４ａ間；Ｈ−８及びＣ８ａ，  Ｃ４ａ間等の相関シグナルが存在することにより、この化合物が、１，２−ジヒドロナフタレン環部分のスタチン核構造を有すると推定され得ることが見出され得た。また、ＨＭＢＣスペクトル（図１ＡＢ）から、メトキシのメチル（δ  ３．６９），  Ｈ−２’（δ  ２．４６／２．４８）及びＨ−３’（δ  ２．４５）及びＣ１’（δ  １７３．０）間に相関シグナルが存在しており、これはメトキシがＣ１’と連結していたことを示唆することも見出され得た。従って、前記化合物は、メチル−エステル化スタチン誘導体であったことが推定され得た。更に、ＨＲ−ＥＳＩ−ＭＳの結果に基づき、本化合物は：７−（２，６−ジメチル−１，２−ジヒドロナフタレン−１−イル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸メチルであったことが推定された。その構造式は、図１に示す。
【０１０９】
３．化合物５のＮＭＲデータ
表１．化合物５のＮＭＲデータ（６００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３，  δはｐｐｍ，  ＪはＨｚで表す）
【表１】
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【０１１０】
実施例３：化合物５ａの合成
【化１３】
0006686032.tif 000015
１．化合物５ａの合成
Ｎ２ガスの保護下、７．４ｇの化合物４ａを１５０ｍｌのメタノール中に溶解し、０．３ｍｏｌのテトラブチル硫酸水素アンモニウムを添加した。反応は、撹拌及び加熱下で実施された。反応をモニタリングするために、ＴＬＣが使用された。反応の終了後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を１５０ｍｌの混合溶液（水：ヘプタン＝１：１）中に溶解した。２時間の撹拌後、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過及び濃縮して、収率８５％で所望の化合物５ａを６．９１ｇ取得した。
【０１１１】
実施例４
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ−阻害活性のアッセイ
１．実験材料
１．１薬物
化合物５−−−発明者が調製した。
ロバスタチン標準基質−−−Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【０１１２】
１．２酵素
ラット肝臓ミクロソーム（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）を商業的に購入し、又は以下の方法を参照して調製した：雄のラット肝臓を摘出し、ＫＥＳＤ緩衝剤で濯ぎ、そして１２，０００ｇで１５分間遠心分離した。上澄を採取した。１０５，０００ｇで９０分間遠心分離を２回した後、遠心分離で生じた遠心ペレットを回収した。遠心ペレットに８．３％グリセロールを添加し、得られた混合物を３７℃ウォームバス中で１時間加熱した。ラット肝臓ミクロソームの粗産物を飽和硫酸アンモニウムで精製し、３５〜５０％の精製フラクションを回収した。こうして得られたラット肝臓ミクロソームを、−８０℃の冷蔵庫中で保存した。
【０１１３】
１．３試薬
塩化カリウム、リン酸二水素カリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジチオスレイトール―――Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
ニコチンアミド−アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）−−−Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）−−−Ｓｉｇｍａ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入した。
【０１１４】
２．実験方法
化合物５を７５％エタノール溶液中に初期濃度８．６ｍｇ／ｍｌで溶解し、これを段階的に希釈して、４．３ｍｇ／ｍｌ、２．１５ｍｇ／ｍｌの溶液を取得した。試験系の全体積は２５０μｌで、各成分の濃度は以下の通りであった：塩化カリウム２００ｍＭ、リン酸二水素カリウム１６０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸４ｍＭ、ジチオスレイトール１０ｍＭ、そしてニコチンアミド−アデニンジヌクレオチド及び３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡの濃度はそれぞれ２００μＭ及び５０μＭ，  ｐＨ６．８とした。ここで、酵素に３０μｌを添加し、試験群に５μｌを添加し、そして対照群に５μｌ（試料を溶解するための溶媒）を添加した。ＯＤ３４０の動的変化は、３７℃で、Ｖｅｒｓａｍａｘ  ＥＬＩＳＡ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒによって決定された。ＯＤ３４０の減少率（勾配で表す）を５分以内に測定して、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を評価し、更に酵素阻害活性を評価した。結果を表２に示す。
【０１１５】
３．実験結果
実験結果は、化合物５がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性を阻害し、用量に応じた関係を呈することを示しており、これは、本化合物がＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ活性に対する良好な阻害効果を有することを示唆する。
表２．酵素阻害剤の活性に対する検出結果
【表２】
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【図１】
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