(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）針葉樹から製造されたものであり、ｐＨが５．５〜７、含水量が５０〜７０％であり、３２％以下の多糖類と６６％以上のリグニンと２％以下の水溶性化合物とを含むリグニン含有出発原料を用意する工程と、
ｂ）前記工程ａ）のリグニン含有出発原料を、水酸化ナトリウムを添加することによりアルカリ処理してベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を調製する工程と、
ｃ）前記工程ｂ）のベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を、鉱酸処理と遠心力処理を備える酸密度勾配処理により、粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製する工程と、
ｄ）低分子不純物を取り除くことにより前記工程ｃ）の粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を精製して、精製ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する工程と、を含む方法により調製される、
乾燥重量でＣが６２〜６７％、Ｈが３．８〜４．２％、Ｏが２９〜３４％、かつＮが０．２％未満の元素組成を有し、かつ無機不純物の合計が乾燥重量で１％以下である、ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物。
【請求項２】
さらに、13Ｃ−ＮＭＲの特性ピークを０〜４８ｐｐｍの範囲に１５〜２２％、１０８〜１４５ｐｐｍの範囲に３０〜４２％、１６５〜１８７ｐｐｍの範囲に５〜１３％、１８７〜２２０ｐｐｍの範囲に２〜８％有する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１６８．５ｐｐｍ、１７１ｐｐｍ、１７３ｐｐｍ、１８１〜１８２ｐｐｍにある13Ｃ−ＮＭＲの特性ピークによって同定される１％以下の低分子不純物をさらに含む請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
さらに、３４００〜３６００ｃｍ-1、２８００〜３０００ｃｍ-1、１５００〜１７００ｃｍ-1、１４１０ｃｍ-1、１２５０〜１３００ｃｍ-1、及び１０５０ｃｍ-1にＩＲ吸収帯を有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
飽和脂肪族カルボン酸、飽和脂肪族ヒドロキシカルボン酸、一不飽和脂肪族カルボン酸、一不飽和脂肪族ヒドロキシカルボン酸、多不飽和脂肪族カルボン酸、及び芳香族成分の各群から選択される少なくとも１種の単量体を含む請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含む、癌哺乳動物の癌の予防、治療または緩和療法に使用される医薬品組成物。
【請求項７】
前記癌は、乳癌、脾臓癌、膀胱癌、前立腺癌、大腸癌、頭部及び頸部癌並びにリンパ腫からなる群から選択されるものである請求項６に記載の医薬品組成物。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と、金属陽イオンとを含む複合物質。
【請求項９】
前記金属陽イオンが２ｓ−５ｓまたは３ｄ−５ｄ元素からなる群から選択される、請求項８に記載の複合物質。
【請求項１０】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と、平面四配位白金（ＩＩ）化合物とを含み、前記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物が前記白金（ＩＩ）化合物を封止しているか、前記白金（ＩＩ）化合物と錯体を形成している複合物質を有効成分として含む、哺乳動物の癌の予防、治療、または緩和療法に使用される薬剤。
【請求項１１】
分子式（Ｃ3Ｈ2Ｏ）x1（Ｃ2Ｈ2Ｏ）x2（ＣＨ2）x3（Ｐｔ（ＮＨ3）2）x4（ただし、ｘ1、ｘ2、ｘ3、及びｘ4は任意の正の整数または小数を表す係数である）で表される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
前記癌は、乳癌、脾臓癌、膀胱癌、前立腺癌、大腸癌、頭部及び頸部癌並びにリンパ腫からなる群から選択されるものである請求項１０または１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と、モリブデン化合物とを含み、前記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物がモリブデン化合物を封止しているか、前記モリブデン化合物と錯体を形成している複合物質を有効成分として含む、哺乳動物の癌の予防、治療、または緩和療法に使用される薬剤。
【請求項１４】
分子式（Ｃ3Ｈ2Ｏ）x1（Ｃ2Ｈ2Ｏ）x2（ＣＨ2）x3（ＭｏＯ3）x4（Ｈ2Ｏ）x5（ＮＨ4）x6（ただし、ｘ1、ｘ2、ｘ3、ｘ4、ｘ5、及びｘ6は任意の正の整数または小数を表す係数である）で表される請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
前記癌は、乳癌、脾臓癌、膀胱癌、前立腺癌、大腸癌、頭部及び頸部癌並びにリンパ腫からなる群から選択されるものである請求項１３または１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
従来の放射線治療または化学療法の結果生じる副作用の低減／最小化に使用される、請求項１０から１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
従来の放射線治療または化学療法の結果生じる副作用の低減／最小化に使用される、請求項１３から１５のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１８】
前記薬剤は、
従来の放射線療法または化学療法の前および／または
従来の放射線療法または化学療法の間および／または
従来の放射線療法または化学療法の後に、経口投与される、請求項１７に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加水分解リグニンのアルカリ酸化により調製される新規なベンゼンポリカル
ボン酸化合物に関する。本発明はまた、新規なベンゼンポリカルボン酸化合物で金属陽イ
オンを錯化または封止することにより調製される複合物質の一部としての新規なベンゼン
ポリカルボン酸化合物の使用に関する。本発明はまた、新規なベンゼンポリカルボン酸化
合物の調製方法、およびその化粧品組成物、栄養補助食品組成物、及び医薬品組成物での
使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌治療用薬剤として最も研究されているものの一つに、白金薬剤シスプラチンがある。
シスプラチンは、広い活性スペクトルを持つ薬剤で、例えば非上皮性悪性腫瘍、上皮性悪
性腫瘍、及びリンパ腫の治療に効果的である。それと同時に、この薬剤には多くの重大な
問題がある。不活性タンパク質結合化合物の形成を伴う急速な代謝により、この薬剤は癌
細胞及び正常細胞の両方を損傷して高い毒性、特に腎臓毒性を示す。
【０００３】
これらの問題を克服するため、低分子有機配位子に基づく新規な金属有機錯体を開発す
ることにより、シスプラチンの毒性を低減する方法の研究に相当な努力が払われている（
米国特許第４，１６９，８４６号；米国特許第４，６５７，９２７号）。この点から、重
合体化合物をキレート剤または封止剤として用いることが、この問題に対する効果的解決
の一つの可能性として提起されている。
【０００４】
米国特許出願第２０１０／０２７８９２５号には、新規な有機プラチン化合物製剤が記
載されている。この製剤は、少なくとも１種の有機プラチン化合物と、少なくとも１種の
会合性水溶性重合体とを含み、前記重合体は、（メタ）アクリル酸単量体、ウレタン単量
体、及びヘミマレイン酸塩単量体を、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン
からなる群から選択される有機プラチン化合物と重合することにより調製される。特に、
この発明によると、シロップ状または顆粒状の薬剤の経口投与製剤を得ることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，１６９，８４６号
【特許文献２】米国特許第４，６５７，９２７号
【特許文献３】米国特許出願第２０１０／０２７８９２５号
【発明の概要】
【０００６】
上記発明とは異なり、本発明は、水溶性重合体としてベンゼンポリカルボン酸の重合体
化合物を用いて、好ましくは非経口投与、腸内投与、及び局所投与用の有機金属化合物を
調製するものである。
【０００７】
別の特許ＢＹ６４２０には、抗癌効果を示す二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）重合
体薬剤の製剤が記載されている。この発明の目的は、６−カルボキシセルロースの表面に
白金化合物を固定化（封止）することである。得られた薬剤製剤は神経外科の脳移植に用
いられ、悪性腫瘍の再発を防止するものである。この生分解性シスプラチン重合体薬剤の
製剤は、中程度の神経毒性を示し、細胞増殖抑制効果が向上している。
【０００８】
ＢＹ６４２０に開示された発明とは異なり、本発明では、ベンゼンポリカルボン酸の水
溶性重合体が独自の生物学的効果を示す。また、この重合体に基づく重合体薬剤の製剤は
、非経口投与、腸内投与、及び局所投与に用いることができる。
【０００９】
ＲＵ２１８２４８２には、四塩化白金酸カリウムに基づく抗癌剤を調製する方法が開示
されている。この特許では、四塩化白金酸カリウムをフミン酸化合物と反応させる方法が
開示されている。この方法では、フミン酸物質の水溶液を四塩化白金酸カリウム溶液で処
理する。この処理では、４〜８分間、超音波を出力密度４０Ｗ／ｃｍ２、周波数２２ｋＨ
ｚで照射する。ＲＵ２１８２４８２に記載の上記生成物とは異なり、本発明の生成物では
、白金剤として白金（ＩＩ）の平面四配位化合物を選択している。また、本発明の生成物
は、照射条件が異なる別の方法により調製される。照射出力は照射される生成物の体積に
よって決められ、重合体と未反応の白金量が初期量の２５％以下になるまで照射を行う。
また、加水分解性白金の量が１０％以下になるまで温度の自動調節を行う。これにより異
なる生成物が得られる。本発明の得られた錯体は、結合の安定性が高く、実質的に毒性が
低減されている。
【００１０】
ＥＰ１８６４６７３及びＲＵ２３６８３７９には、他の抗癌剤が記載されている。この
抗癌剤もまた、白金（ＩＩ）の配位化合物をフミン酸化合物と反応させて調製したもので
ある。フミン酸は予め、出力密度が０．５〜５Ｗ／ｃｍ３、超音波周波数が１８〜６６ｋ
Ｈｚで超音波に晒すことにより音響キャビテーションで処理されている。このように調製
した抗癌剤は、フミン酸化合物の高分子部分の含有量が５％以下である。ＥＰ１８６４６
７３及びＲＵ２３６８３７９に記載された生成物とは異なり、本発明の生成物では、重合
体と未反応の白金量が初期量の２５％以下になるまで照射を行い、加水分解性白金の量が
１０％以下になるまで温度の自動調節を行う。これにより異なる生成物が得られる。本発
明の得られた錯体は、結合の安定性が高く、実質的に毒性が低減されている。
【００１１】
ＲＵ２１８３１２４では、電離放射から組織を保護する手段、すなわち、放射線防護特
性を有する物質を天然由来の材料から調製する方法が開示されている。この方法によれば
、フミン酸物質は天然の原材料に由来し、このようなフミン酸物質の水溶液をモリブデン
酸アンモニウムで処理する。このモリブデン酸アンモニウムによる処理は、４０±５℃の
温度で出力密度が４０Ｗ／ｃｍ２、周波数が２２ｋＨｚの超音波を４〜８分間、照射して
行う。この方法は、酸化木材リグニンから得たフミン酸物質を用いる。ＲＵ２１８３１２
４に記載の上記生成物とは異なり、本発明の生成物ではモリブデン塩は広範囲の化合物か
ら選択される。また、本発明の生成物は、照射条件が異なる別の方法により調整される。
照射出力は照射される生成物の体積によって決められ、重合体と未反応のモリブデン量が
初期量の２５％以下になるまで照射を行う。また、加水分解性モリブデンの量が１０％以
下になるまで温度の自動調節を行う。これにより異なる生成物が得られる。本発明の得ら
れた錯体は、結合の安定性が高く、実質的に毒性が低減されている。
【００１２】
ＥＰ１８６４６７４及びＲＵ２３５０３５３には、電離放射から組織を保護する薬剤を
調製する他の方法が開示されている。この薬剤は、フミン酸物質とモリブデン酸アンモニ
ウムを含む水溶液を波動放射で処理して調製される。モリブデン酸アンモニウムの含有量
は、フミン酸物質１重量部につき０．４重量部までの範囲で選択される。処理は、高分子
分率のフミン酸物質が５％以下の水準になるまで行われる。ＥＰ１８６４６７４及びＲＵ
２３５０３５３に記載の上記生成物とは異なり、本発明の生成物ではモリブデン塩は広範
囲の化合物から選択される。また、本発明の生成物は、照射条件が異なる別の方法により
調整される。重合体と未反応のモリブデン量が初期量の２５％以下になるまで照射を行う
。また、加水分解性モリブデンの量が１０％以下になるまで温度の自動調節を行う。これ
により異なる生成物が得られる。本発明の得られた錯体は、結合の安定性が高く、実質的
に毒性が低減されている。
【００１３】
ＲＵ２１８２４８２、ＥＰ１８６４６７３、ＲＵ２３６８３７９、ＲＵ２１８３１２４
、ＥＰ１８６４６７４、及びＲＵ２３５０３５３に記載された組成物には、利点の他に、
組み込まれている有機配位子が可変の組成物、安全性、及び生物学的活性によって特徴づ
けられるという事実から生じる問題が多数あり、医薬品組成物、栄養補助食品組成物、あ
るいは化粧品組成物の調製に好適な、安定した錯体または複合物質の開発には用いること
ができない。
【００１４】
驚くべきことに、本発明者らは、鉱物及び低分子不純物の含有量が少なく、それ自体の
生物学的活性により特徴づけられる新規なベンゼンポリカルボン酸の水溶性重合体化合物
が、安定的で、安全で、効果がある有機金属錯体の開発に用いることができることを見出
した。
【００１５】
このような錯体における重合体と金属陽イオンの結合安定性は、重合、精製、及び温度
自動調節操作を導入し、体積あたりの出力を設定し、金属化合物の７５％超の錯体が形成
されるまで処理を行う場合の新規な超音波処理条件を使用することにより向上する。これ
により異なる生成物が得られる。
【００１６】
本発明はまた、新規なベンゼンポリカルボン酸の水溶性重合体化合物に基づく複合物質
を開示する。前記重合体化合物は、非常に安定した結合を有し、非常に効果の高い低毒性
錯体を形成する錯化剤および／または封止剤として作用する。これら新規な複合物質は、
低濃度でも高い効果を示す。このような複合物質は、例えば、白金錯体及びモリブデン錯
体を含み、前途有望な特性を持つ。この白金錯体は効果のある抗癌剤として作用する。こ
の錯体の試作品と、シスプラチンやカルボプラチンなど周知の抗癌剤を比較すると、実験
結果からこの白金錯体の癌細胞を殺す能力が向上していることが示された。モリブデン錯
体は、細胞周期破壊によって起こる病気の予防及び治療に効果的な薬剤として作用する。
これらの病気は例えば、放射線暴露、細胞の老化、あるいは免疫異常に由来する。本発明
の医薬品組成物はまた、従来の放射線治療や化学療法の結果生じる副作用の低減／最小化
に用いることができる。
【００１７】
このベンゼンポリカルボン酸の新規な水溶性重合体化合物の化学特性により、広範囲の
非常に安定した錯体だけでなく、ヒト及び動物への非経口投与、腸内投与、及び局所投与
に適した医薬品組成物、栄養補助食品組成物、及び化粧品組成物を得ることができる。
【００１８】
本発明の第１の態様は、乾燥重量でＣが６２〜６７％、Ｈが３．８〜４．２％、Ｏが２
９〜３４％、かつＮが０．２％未満の元素組成を有し、かつ他の元素の合計が乾燥重量で
１％以下である、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物に関する。
【００１９】
本発明の第２の態様は、リグニン含有出発原料をアルカリ処理し、続いて酸密度勾配処
理を行ってベンゼンポリカルボン酸の粗水溶性重合体化合物を調製し、最後に粗化合物を
精製する、上記の新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する方法に関
する。
【００２０】
本発明の第３の態様は、ヒト及び動物の病気の予防、治療、及び進行遅延に使用する上
記の新規な水溶性重合体化合物と、ヒト及び動物の病気の予防、治療、及び進行遅延に使
用する上記の新規な水溶性重合体化合物を含む医薬品組成物に関する。
【００２１】
本発明の第４の態様は、上記の新規な水溶性重合体化合物を含む化粧品組成物または栄
養補助食品組成物に関する。
【００２２】
本発明の第５の態様は、上記の新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と、
金属陽イオンと、必要に応じて抗癌剤とを含む複合物質、及びヒトまたは動物の病気の予
防、治療、または進行遅延のための医薬品組成物でのその使用に関する。
【００２３】
本発明の第６の態様は、上記の新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と平
面四配位白金（ＩＩ）化合物とを含む上記複合物質を調製する方法に関する。
【００２４】
本発明の第７の態様は、薬剤として使用する、または医薬品組成物の調製に使用するた
めの、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と平面四配位白金（ＩＩ）化合
物とを含む上記複合物質に関する。
【００２５】
本発明の第８の態様は、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と平面四配
位白金（ＩＩ）化合物とを含む上記複合物質を含む薬剤または医薬品組成物の、癌など哺
乳類の病気の予防、治療、苦痛緩和治療、または進行の遅延での使用に関する。
【００２６】
本発明の第９の態様は、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデ
ン化合物とを含む複合物質に関し、上記ベンゼンポリカルボン酸の重合体化合物は、前記
モリブデン化合物を封止しているか、前記モリブデン化合物と錯体を形成している。
【００２７】
本発明第１０の態様は、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデ
ン化合物とを含む複合物質を調製する方法に関する。
【００２８】
本発明の第１１の態様は、上記新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモ
リブデン化合物とを含む複合物質の、薬剤としての使用、または医薬品組成物の調製にお
ける使用に関する。
【００２９】
本発明の第１２の態様は、上記の新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と
モリブデン化合物とを含む複合物質を含む薬剤または医薬品組成物の、細胞周期破壊疾病
などの病気の予防、治療または前記病気で苦しむほ乳類の苦痛緩和治療における使用、あ
るいは前記病気の進行遅延における使用に関する。
【００３０】
本発明の第１３の態様は、従来の放射線治療または化学療法の結果生じる副作用の低減
／最小化における医薬品組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】試作品ＲＵ２１８２４８２によるフミン酸の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図２】本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物のＩＲスペクトルを示す図である。
【図３】本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図４】本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の二次元ＮＭＲ同核種スペクトル及び異種核スペクトルを示す図である。
【図５】本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物のＦＴＩＣＲ−ＭＳスペクトルを示す図である。
【図６】本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物と二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）とを含む複合物質、前記無機二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）（図中、「シスプラチン」として示す）、及びシス−ジアンミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシラート−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）（図中、「カルボプラチン」として示す）の広域Ｘ線吸収微細構造（ｍ）のスペクトルを示す図である。
【図７】ベンゼンポリカルボン酸の重合体化合物を添加せずに培地で培養して１５日目の末梢血単核球細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）の画像（「ａ−対照」として示す）と、本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物を培地に対して２１５μｇ／Ｌの濃度で含む培地で培養して１５日目のＰＢＭＣの画像（「ｂ−重合体化合物、２１５μｇ／Ｌ」として示す）を示す図である。
【図８】本発明の化合物で処理後のヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の生存率データを示す図である。
【図９】本発明の化合物で処理後のヒト乳癌細胞Ｔ４７−Ｄの生存率データを示す図である。
【図１０】本発明の化合物で処理後のヒト脾臓癌細胞ＰＩ４５の生存率データを示す図である。
【図１１】本発明の化合物で処理後のヒト膀胱癌細胞Ｔ２４Ｐ及びヒト卵巣癌細胞ＳＫＯＶ−３の生存率データを示す図である。
【図１２】本発明の化合物で処理後のヒト乳癌細胞ＭＣＦ−７の乳酸脱水素酵素（lactate dehydrogenase、ＬＤＨ）活性を示す図である。
【図１３】本発明の化合物で処理後のヒト乳癌細胞Ｔ４７−ＤのＬＤＨ活性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明は、新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物に関し、その元素組成は
、乾燥重量でＣが６２〜６７％、Ｈが３．８〜４．２％、Ｏが２９〜３４％、Ｎが０．２
％未満、他の元素（無機不純物）の合計が１％未満であることを特徴とする。この新規な
化合物は、独自の薬理活性、高い純度を有し、安定した錯体を形成する能力、すなわち様
々な薬剤を封止する能力が高められている。
【００３３】
本明細書を通じて、用語「ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物」は主に水溶性
多塩基芳香族炭酸を含む重合体を指す。
【００３４】
この新規な水溶性重合体はさらに１３Ｃ−ＮＭＲ法、ＩＲ法、及びＦＴＩＣＲ−ＭＳ法
によって特徴づけることができる。
【００３５】
１３Ｃ−ＮＭＲによると、０〜４８ｐｐｍの範囲で検出されたＣＨｎ脂肪族基の炭素量
は１５〜２２％であり、１０８〜１４５ｐｐｍの範囲で検出された芳香族ＣＡＲの炭素量
は３０〜４２％であり、１６５〜１８７ｐｐｍの範囲で検出されたカルボン酸エステルＣ
ＯＯ基の炭素量は５〜１３％であり、１８７〜２２０ｐｐｍの範囲で検出されたケトン基
С＝Оの炭素量は２〜８％である。１６８．５ｐｐｍ（カルボン酸陰イオン）、１７１ｐ
ｐｍ（ギ酸陰イオン）、１７３ｐｐｍ（シュウ酸陰イオン）、及び１８１〜１８２ｐｐｍ
（酢酸陰イオン）で検出された低分子不純物の全量は１％未満である。
【００３６】
本明細書を通して、用語「低分子不純物」は、重合されなかった分子量３００Ｄａ未満
の化合物を指す。
【００３７】
１４１０ｃｍ−１にピークを持つイオン化不斉ＣＯＯ基に特有の顕著な伸縮振動がこの
重合体のＩＲスペクトルに認められる。脂肪族及び芳香族炭酸の混合物に相当する錯体吸
収帯が、１５００〜１７００ｃｍ−１の範囲に広く見られる。カルボン酸の他に、この重
合体は水素結合で互いに結合したかなりの量のフェノール性化合物をも含む。このことは
、以下の吸収帯が存在することにより証明されている。３４００〜３６００ｃｍ−１（О
Н）、１０５０ｃｍ−１（С−О）、１２５０〜１３００ｃｍ−１（ОН）。２８００〜
３０００ｃｍ−１帯域には、２９２８ｃｍ−１にピークを有する吸収帯と、２８５３ｃｍ
−１にピークを有する吸収帯が含まれ、それぞれＣＨ３基及びＣＨ２基のＣＨ基の原子価
振動に相当する。１７５０ｃｍ−１に特定される小さな吸収ピークは、Ｃ＝Ｏ基の振動に
相当する。
【００３８】
本発明の新規な重合体化合物の１５００Ｄａの断片は、次の分子式で表すことができる
。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３
（ただしｘ１≦１２、х２≦９、х３≦３３）
【００３９】
ベンゼンポリカルボン酸（芳香族成分、主にベンゼンポリカルボン酸のメチルエステル
として定義される）は、この重合体の主要な単量体である。また、ベンゼンポリカルボン
酸重合体は、飽和脂肪族カルボン酸、飽和脂肪族ヒドロキシカルボン酸、一不飽和脂肪族
カルボン酸、一不飽和脂肪族ヒドロキシカルボン酸、多不飽和脂肪族カルボン酸などの単
量体を含む。
【００４０】
飽和脂肪族カルボン酸は一般式−ＣｎＨ２ｎＯ２（ｎは１２〜２６）に相当する。飽和
脂肪族ヒドロキシカルボン酸は一般式−ＣｎＨ２ｎＯ３（ｎは１６〜２６）に相当する。
一不飽和脂肪族カルボン酸及び一不飽和脂肪族ヒドロキシカルボン酸は、下記式に相当す
る。
−ＣｎＨ２ｎ−２Ｏ２、ＣｎＨ２ｎ−２Ｏ３、ＣｎＨ２ｎ−２Ｏ４、ＣｎＨ２ｎ−２Ｏ５
（ｎは１４〜２８）
上記化合物は重合体の表面活性特性にとって重要である。多不飽和脂肪族カルボン酸は
、１３−シス−レチノイン酸、６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカテトラエン酸、
シス，シス，シス−６，９，１２−オクタデカトリエン酸、（９Ｒ，１３Ｒ）−２−オキ
ソ−５−ペンチル−３−シクロペンテン−１−オクタン酸、９Ｓ−ヒドロペルオキシ−１
０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエン酸、С１３（Ｓ）−ヒドロキシオクタデカ−
９Ｚ，１１Ｅ−ジエン酸、１０Ｓ，１１Ｓ−エポキシ−９Ｓ−ヒドロキシ−１２Ｚ−オク
タデセン酸、９Ｓ，１２Ｓ，１３Ｓ−トリヒドロキシ−１０Ｅ，１５Ｚ−オクタデカジエ
ン酸、５，６−デヒドロアラキドン酸、及び１５（Ｓ）−ヒドロキシ−（５Ｚ，８Ｚ，１
１Ｚ，１３Ｅ，１７Ｚ）−エイコサペンタエン酸で表される。この最後の群（１３−シス
−レチノイン酸（イソトレチノイン）、С１３（Ｓ）−ヒドロキシオクタデカ−９Ｚ，１
１Ｅ−ジエン酸、５，６−デヒドロアラキドン酸など）に属する多くの化合物の抗癌効果
及び酸化防止効果は、本発明の重合体にも保持される。
【００４１】
主要な単量体（芳香族成分）群は、以下の単量体を含む。３−ベンジルオキシ−４，５
−ジヒドロキシ−安息香酸メチルエステル、５−（フラン−２−カルボニルオキシ）−２
−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸メチルエステル、２，６−ジメチル−ベンゾ（
１，２−ｂ，４，５−ｂ’）ジフラン−３，７−ジカルボン酸ジメチルエステル、５−（
フラン−２−カルボニルオキシ）−２−メチル−ベンゾフラン−３−カルボン酸エチルエ
ステル、ラムネチン、（４−メチル−６−オキソ−６ｈ−ベンゾ（ｃ）クロメン−３−イ
ル）オキシ）酢酸メチル水和物、炭酸ビス（２−（メトキシカルボニル）フェニル）、ス
ロクリン、２，６−ジアセチル−７，９−ジヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチルジベンゾフ
ラン−１，３（２Ｈ，９ｂＨ）−ジオン、Ｏ−アセチルサリチル酸無水物、４−ｈｏ−３
−（（６−ｈｏ−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−イル）−（３−メトキシ−フェニ
ル）−メチル）−５ｈ−フラン−２−オン、２，３−ビス−ベンゾイルオキシ−コハク酸
、５−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−１，３−ジオキソ−１，３，１０，１１−テト
ラヒドロベンゾ［５，６］シクロオクタ［１，２−ｃ］フラン−４−カルボン酸メチル、
（１−メトキシカルボニルメトキシ−６−オキソ−６ｈ−ベンゾ（ｃ）クロメン−３−イ
ルオキシ）−酢酸メチルエステル、アトラノリン及びフェニルプロパノイド置換エピカテ
キン。この群に属する多くの化合物は、抗生物質効果及び抗癌効果を示す。
【００４２】
本発明はまた、ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する方法に関する。
本発明の新規な重合体化合物を以下の方法により調製することができる。
【００４３】
この方法の第１の工程で、リグニン含有材料を出発原料として用意する。そのようなリ
グニン含有材料には、例えば酸化リグニン、木材、泥炭、植物の残部、パルプ工場の残り
などが挙げられる。最も好ましいリグニン含有出発原料は、針葉樹から製造されたもので
あり、ｐＨが５．５〜７、含水量が５０〜７０％、３２％以下の多糖類と６６％以上のリ
グニンと２％以下の水溶性化合物とを含む。
【００４４】
この方法の第２の工程では、リグニン含有材料の懸濁水液を圧力２．２±０．３ＭＰａ
でｐＨ１３±０．５のアルカリで処理する。この処理に用いることができるアルカリは例
えば、アルカリ金属および／またはアルカリ土類金属および／またはアンモニアの水酸化
物が挙げられる。しかしながら、好ましいアルカリは水酸化ナトリウムである。このアル
カリ処理により、加水分解及び酸化の結果、ベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液
が得られる。
【００４５】
この方法の第３の工程では、このベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を酸密度
勾配処理する。この工程では、ベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液は、鉱酸で処
理され、遠心力で処理される。その結果、密度勾配が形成され、ベンゼンポリカルボン酸
が縮合重合する。この処理に用いることができる鉱酸は例えば、硫酸、オルトリン酸、硝
酸、塩酸など安定した溶解性の酸が挙げられる。しかしながら、好ましい鉱酸は塩酸であ
る。
【００４６】
第４の工程は精製工程で、抽出、浮遊、蒸留、濾過、沈殿、遠心分離、デカンテーショ
ンおよび／または透析などの精製工程を１つ以上行って低分子不純物を取り除く。この精
製は、１３Ｃ−ＮＭＲまたは他の典型的な方法（ガスクロマトグラフィなど）で検出され
る低分子不純物量が重合体の乾燥重量の１％未満になるまで行う。
【００４７】
この重合体を調製する方法の最良の形態が実施例１に開示されている。本発明の重合体
と、ＲＵ２１８２４８２によって得られたフミン酸との比較結果も実施例１に記載されて
いる。
【００４８】
本発明はまた、この新規なベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と金属陽イオン
と必要に応じて抗癌剤とを含む複合物質に関する。好ましい複合物質では、このベンゼン
ポリカルボン酸水溶性重合体化合物が錯化剤および／または封止剤として作用する。
【００４９】
本明細書を通じて用語「水溶性重合体」は、濃度５ｗｔ％でｐＨが中性またはアルカリ
性の水に可溶な重合体を指す。
【００５０】
本明細書を通じて用語「錯化剤」は、金属イオンと可溶性錯体を形成することができる
電子供与性化合物を指す。これら錯体は配位錯体および／またはキレート錯体であっても
よい。これら錯体では、本発明の重合体の断片が、中心の金属イオンの配位子である。金
属イオンは、２ｓ−５ｓ金属または３ｄ−５ｄ金属であることができる。そのような２ｓ
−５ｓ金属または３ｄ−５ｄ金属は例えば、白金、モリブデン、リチウム、カルシウム、
カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、亜鉛、銀、パラジウム、銅などが挙げられる。
【００５１】
本明細書を通じて用語「封止剤」は、小分子を閉じこめて周囲の環境負荷から保護する
ことができる大分子を指す。錯化剤に対して、封止剤は閉じこめている小分子と安定した
化学結合を形成しない。よって、用語「封止」は、「より大きな分子内に小分子を閉じこ
める過程」を指す。
【００５２】
また、本発明の発明者らは、１種の新規な水溶性重合体と、さらに必要に応じて１種以
上の賦形剤とを含む医薬品組成物、栄養補助食品組成物、及び化粧品組成物を調製する課
題に取り組んだ。
【００５３】
化粧品組成物は、上記の新規な水溶性重合体化合物とそのような化粧品組成物に典型的
に存在する他の成分とからなる。この化粧品組成物はさらに、例えば殺菌特性、創傷治癒
特性、酸化防止特性を有する他の化合物を含むことができる。このように殺菌剤組成物を
得るには、殺菌活性を示す金属として銀陽イオンを用いる。創傷治癒組成物を得るには、
創傷治癒活性を示す金属として銅を用いる。酸化防止組成物を得るには、酸化防止活性を
示す金属有機鉱物錯体としてリチウムを用いる。この化粧品組成物は、皮膚の修復や治療
に用いることができる。
【００５４】
栄養補助食品組成物は、上記の新規な水溶性重合体化合物とそのような栄養補助食品組
成物に典型的に存在する他の成分とからなる。この栄養補助食品組成物はさらに栄養素を
含むことができる。栄養素（生体に必須の栄養素のミネラル）としては、例えば鉄、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウムなどの多量元素および／または例えばリチウム、銀、亜
鉛、銅、マンガン、パラジウムなどの微量元素を用いることができる。この栄養補助食品
組成物は栄養バランスの回復に用いることができる。
【００５５】
いくつかの実施形態では、医薬品組成物は上記の新規な水溶性重合体化合物を含むが、
他の実施形態ではこの医薬品組成物は上記の新規な水溶性重合体化合物と金属陽イオンと
を含む複合物質を含む。医薬品組成物はまた、抗癌剤を含むことができる。抗癌剤は、世
界保健機関作用部位・薬効・化学構造別（Anatomical Therapeutic Chemical、ＡＴＣ）
分類体系のＬ群から選択することができる。そのような抗癌剤の好適な例としては、シク
ロホスファミド、シスプラチン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ドキソルビシン
、ゴセレリン、タモキシフェン、フィルグラスチム、インターフェロンα、インターロイ
キンなどが挙げられる。この医薬品組成物は病気の治療、予防、または進行遅延に用いる
ことができる。本発明による医薬品組成物に用いることができる賦形剤は例えば、付着防
止剤、結着剤、被覆剤、崩壊剤、増量剤、溶媒／共溶媒、香味料、着色料、潤滑剤、流動
促進剤、保存料、吸収吸着剤、甘味料、担体、医薬品有効成分（active pharmaceutical 
ingredient、ＡＰＩ）放出調節用重合体、ＡＰＩ保護用重合体、緩衝剤、酸化防止剤、湿
潤剤、気泡防止剤、増粘剤、保湿剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される化
合物が挙げられる。
【００５６】
本発明による医薬品組成物は好ましくは経口投与、粘膜投与、または舌下投与するよう
に処方される。よって本発明の医薬品組成物は、好ましくは錠剤、トローチ剤、チューイ
ンガム、粘着性液状ペースト、飴、棒付き飴、噛み砕ける飴、またはゲル状ドロップとし
て処方される。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態は、上記の新規な水溶性重合体化合物と金属陽イオンとを
含む複合物質に関する。上記複合物質の中でも最も関心が高いのが、上記重合体と白金化
合物とを含む複合物質、及び上記重合体とモリブデン化合物とを含む複合物質である。
【００５８】
平面四配位構造を有するという点で区別される２価の白金錯体が、最も可能性の高い抗
腫瘍化合物であることが知られている。この白金錯体は、白金イオンが中心位置を占め、
配位子が同一面の正方形の四角に配置された構造を有する。このような組成物では、白金
配位イオンの原子価角が、ＤＮＡの隣接するグアニン分子間の距離に一致する。これによ
り、白金配位イオンが、鎖内付加物の形成によりＤＮＡの合成を阻害することができる。
本発明の一つの好ましい実施の形態において、複合物質の合成のための２価白金錯体とし
て二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）、四塩化白金酸カリウム、またはこれらの混合物
を用いる。
【００５９】
本発明はまた、本発明による上記複合物質を調製する方法に関する。本発明によれば、
本発明の重合体化合物と平面四配位白金（ＩＩ）化合物とを含む複合物質は、未結合の白
金含有量（すなわち重合体と反応しなかった白金）が元の量の２５％未満になるまで上記
物質を波動放射に晒す、特に出力密度０．５〜５Ｗ／ｃｍ３、周波数１８〜６６ｋＨｚで
１分間から３０分間、超音波処理を行うことにより調製することができる。
【００６０】
続く工程で、未結合の白金部分が元の量の１０％未満になり、平面四配位白金（ＩＩ）
化合物と上記重合体とで錯体が形成されるまでこの複合物質を１〜３０日間２℃から４０
℃で温度自動調節（すなわち特定の温度条件で保存）する。
【００６１】
最後の工程で、この複合物質を精製して、医薬品への応用に好適な生成物を調製する。
精製は、殺菌濾過、高圧蒸気滅菌、照射など１つ以上の精製工程を含むことができる。
【００６２】
上記複合物質では、白金が、以下の構造を有するベンゼンポリカルボン酸重合体の１つ
で封止されているか、錯体を形成している。
【化１】
0006730958.tif 000002
（式中、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）は、上記芳香族成分の部分を表し、構
造（ｅ）は上記脂肪族成分の部分を表す。）
【００６３】
これら構造の存在は、３４００〜３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１
５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０
５０ｃｍ−１にあるＩＲ特性吸収帯により示される。重合体と白金の結合のため、３４０
０〜３６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、及び１２５０
〜１３００ｃｍ−１のピーク強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化合物のピーク強度よ
りも小さい。
【００６４】
白金含有複合物質の実験式は、１３Ｃ−ＮＭＲ法（分子式）及び２Ｄ−ＮＭＲ法により
確立された。これによると、この白金含有複合物質は重合体の各繰り返し断片（Ｃ３Ｈ２
Ｏ）、（Ｃ２Ｈ２Ｏ）、（ＣＨ２）からなる。溶液中でこの重合体化合物はコロイド状ミ
セルのかたちでのみ存在するという事実から、その真の分子質量を確証するのが困難であ
る。この重合体の正確な分子式は未だ確立しておらず、よってその分子式ではより特定の
係数を例示することができない。本発明によれば、この白金含有複合物質の組成は、以下
の一般式によって表すことができる。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３（Ｐｔ（ＮＨ３）２）ｘ４
【００６５】
この式において、ｘ４＝１、ｘ１≦１２，ｘ２≦９、及びｘ３≦３３という化学量論比
が維持される。この分子式は、上記複合物質の１５００〜２０００Ｄａの断片を記述する
ものである。これより大きいまたは小さい分子量の複合物質が調製される場合、係数ｘ１
、ｘ２、ｘ３、及びｘ４は比例して変化する。この式では、これら係数は正の整数または
小数である。
【００６６】
上記重合体化合物と白金化合物とを含む上記複合物質を調製する最良の形態が実施例２
で記載されている。
【００６７】
本発明はまた上記重合体化合物と白金（ＩＩ）化合物とを含む薬剤に関する。
【００６８】
本発明はまた上記重合体化合物と白金（ＩＩ）化合物との薬剤を含む医薬品組成物に関
する。この医薬品組成物は、必要に応じて１種以上の賦形剤を含んでいてもよい。好まし
くは、この１種以上の賦形剤は、付着防止剤、結着剤、被覆剤、崩壊剤、増量剤、溶媒／
共溶媒、香味料、着色料、潤滑剤、流動促進剤、保存料、吸収吸着剤、甘味料、担体、Ａ
ＰＩ放出調節用重合体、ＡＰＩ保護用重合体、緩衝剤、酸化防止剤、湿潤剤、気泡防止剤
、増粘剤、保湿剤、またはこれらの混合物からなる群から選択される。
【００６９】
上記薬剤及び上記薬剤を含む医薬品組成物は、転移性乳癌を含む様々な種類の癌の治療
など、病気の治療に用いることができる。本発明の医薬品組成物によって治療することが
できる癌は乳癌、脾臓癌、膀胱癌、前立腺癌、大腸癌、頭部及び頸部癌などが挙げられる
が、これらに限定されない。上記薬剤及び医薬品組成物はまた、癌の予防、癌で苦しむ哺
乳類の苦痛緩和治療、あるいは前記癌の進行遅延に用いることができる。本明細書を通じ
て用語「前記癌の進行遅延」は、薬剤が直接の抗癌効果を保証するものではないが、病気
の発達に影響を与える、かつ／または癌患者の生活の質を変化させることを指す。この薬
剤は、いずれの通常投与経路から投与することができるが、好ましくは投与経路は非経口
投与、腸内投与、または局所投与である。非経口投与の場合は、筋肉注射が好ましい。治
療対象の哺乳類は、一つの実施形態では非食物生産種である。好ましくは、前記非食物生
産種はヒト、イヌ、ネコ、ウマから選択することができる。
【００７０】
上記複合物質に基づく医薬品組成物を癌の治療に用いると、ヒトの前臨床試験及び臨床
試験で腫瘍の成長を有意に阻害することができる（実施例３）。
【００７１】
本発明の発明者らはまた、ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化
合物に基づく複合物質群を調製した。好ましくは、上記モリブデン化合物は、モリブデン
酸アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム四水和物、カリウムモリブデン酸、ナトリウ
ムモリブデン酸、ナトリウムモリブデン酸二水和物、及びこれらの混合物などモリブデン
酸塩から選択される。
【００７２】
上記複合物質では、モリブデンが、以下の構造を有するベンゼンポリカルボン酸重合体
の１つで封止されているか、錯体を形成している。
【化２】
0006730958.tif 000003
（式中、構造（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、及び（ｄ）は、上記芳香族成分の部分を表し、構
造（ｅ）は上記脂肪族成分の部分を表す。）
【００７３】
これら構造の存在は、３４００〜３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１
５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０
５０ｃｍ−１にあるＩＲ特性吸収帯により示される。ここで、上記重合体とモリブデンの
結合により、３４００〜３６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ
−１、及び１２５０〜１３００ｃｍ−１のピーク強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化
合物のピーク強度よりも小さい。
【００７４】
本発明によれば、モリブデン含有複合物質の組成は、以下の一般式によって表すことが
できる。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３（ＭｏＯ３）ｘ４（Ｈ２Ｏ）ｘ５
（ＮＨ４）ｘ６
【００７５】
この式において、ｘ４＝１．５、ｘ１≦１２、ｘ２≦９、ｘ３≦３３、ｘ５≦２、及び
ｘ６≦２という化学量論比が維持される。この分子式は、上記複合物質の１５００〜２０
００Ｄａの断片を記述するものである。これより大きいまたは小さい分子量の複合物質が
調製される場合、係数ｘ１、ｘ２、ｘ３、ｘ４、ｘ５、及びｘ６は比例して変化する。こ
の式では、これら係数は正の整数または小数である。
【００７６】
本発明はまた、本発明による複合物質を調製する方法に関する。本発明によれば、本発
明の重合体化合物とモリブデン化合物とを含む複合物質は、未結合のモリブデン（上記重
合体と未反応のモリブデン）の含有量が元の量の２５％未満になるまで上記複合物質を波
動放射に晒す、特に出力密度０．５〜５Ｗ／ｃｍ３、周波数１８〜６６ｋＨｚで１分間か
ら３０分間、超音波処理を行うことにより調製することができる。
【００７７】
続く工程で、未結合のモリブデン部分が元の量の１０％未満になり、モリブデン化合物
と上記重合体の錯体が形成されるまでこの複合物質を１〜３０日間２℃から４０℃で自動
温度調節（すなわち特定の温度条件で保存）する。
【００７８】
最後の工程で、この複合物質を精製して、医薬品への応用に好適な生成物を調製する。
精製は、殺菌濾過、高圧蒸気滅菌、照射など１つ以上の精製工程を含むことができる。
【００７９】
上記重合体とモリブデン化合物とを含む複合物質を調製する最良の形態は、実施例４に
記載されている。
【００８０】
本発明はまた、上記重合体化合物とモリブデン化合物とを含む薬剤に関する。
【００８１】
本発明はまた、重合体化合物とモリブデン化合物からなる上記薬剤を含む医薬品組成物
に関する。この医薬品組成物は、必要に応じて１種以上の賦形剤を含むことができる。好
ましくは、この１種以上の賦形剤は、付着防止剤、結着剤、被覆剤、崩壊剤、増量剤、溶
媒／共溶媒、香味料、着色料、潤滑剤、流動促進剤、保存料、吸収吸着剤、甘味料、担体
、ＡＰＩ放出調節用重合体、ＡＰＩ保護用重合体、緩衝剤、酸化防止剤、湿潤剤、気泡防
止剤、増粘剤、及び保湿剤からなる群から選択される。
【００８２】
上記薬剤及び上記薬剤を含む医薬品組成物は放射線によって誘発された発癌や細胞の自
然老化による発癌など、細胞周期破壊病気で苦しむ哺乳類の治療に用いることができる。
【００８３】
上記薬剤及び医薬品組成物はまた、放射線によって誘発された発癌や細胞の自然老化に
よる発癌など、細胞周期破壊病気で苦しむ哺乳類の苦痛緩和治療、あるいは前記病気の進
行遅延に用いることができる。本明細書を通じて用語「前記病気の進行遅延」は、薬剤が
直接病気を治療するものではないが、病気の発達に影響を与える、かつ／または癌患者の
生活の質を変化させることを指す。上記薬剤は経口投与することができる。治療対象の哺
乳類は、一つの実施形態では非食物生産種である。好ましくは、前記非食物生産種はヒト
、イヌ、ネコ、ウマから選択することができる。
【００８４】
実施例５では、上記重合体化合物とモリブデン化合物とを含む医薬品組成物の研究結果
が開示されている。前記医薬品組成物は細胞応答を誘発するのに用いられる。
【実施例】
【００８５】
以下の例により本発明を更に説明するが、これらの例はいかなる点においてでも本発明
の範囲を限定するものではない。
比較例１Ａ：ＲＵ２１８２４８２に開示されたフミン酸を調製する方法及び前記化合物の
特性評価
【００８６】
比較のため、露国特許ＲＵ２１８２４８２の実施例１に記載された周知のフミン酸を調
製し、以下のように特性評価を行った。
調製
【００８７】
加水分解リグニン。非特異的腸内投与吸収吸着剤（商標名「Ｐｏｌｙｐｈｅｐａｎｕｍ
」としてＳｃｉｅｎｔｅｋ社から入手可能）を開始材料として用いた。
【００８８】
１ｋｇの開始材料、１００ｇの水酸化ナトリウム、及び８．１ｋｇの水からなる溶液を
、酸素を５ｌ／分で供給しながら、機械的撹拌機構を備えた酸化反応器で１時間、１６０
℃の温度、２．５ＭＰａの圧力で処理した。反応混合物を室温まで冷却し、固体残渣を濾
過により取り除いた。この濾液は、フミン酸物質を含むアルカリ性溶液であるが、そのｐ
Ｈを硫酸で２〜３に調整した。フミン酸の残留物を濾過して分離し、ｐＨが６．０〜６．
５になるまで蒸留水、次いで水とアルコールの混合物で洗浄した。質量が一定になるまで
得られた生成物を１０５℃で乾燥した。
特性評価
【００８９】
上記のように調製したフミン酸を以下のように特性評価した。
灰分（鉱物不純物）：１３．５％
元素組成：Ｃ（６７．０％）、Ｈ（４．０％）、Ｎ（１．０％）Ｏ（０．２８％）
低分子不純物：次の１３Ｃ−ＮＭＲピークによって同定した。１６８．５ｐｐｍ（カルボ
ン酸陰イオン）、１７１ｐｐｍ（ギ酸陰イオン）、１７３ｐｐｍ（シュウ酸陰イオン）、
１８１〜１８２ｐｐｍ（酢酸陰イオン）。特定された不純物の全量は乾燥重量の４．１％
であった。
【００９０】
このフミン酸の構造を１３Ｃ−ＮＭＲにより分析した。結果を以下の表１及び図１に示
す。
【００９１】
表１  １３Ｃ−ＮＭＲの分析結果
【表１】
0006730958.tif 000004
【００９２】
実施例１Ｂ：本発明のベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物を調製する方法、及び
前記化合物の特性評価
【００９３】
調製
加水分解リグニン。非特異的腸内投与吸収吸着剤 （商標名「Ｐｏｌｙｐｈｅｐａｎｕ
ｍ」としてＳｃｉｅｎｔｅｋ社から入手可能）を開始材料として用いた。
【００９４】
この開始材料は以下の物理・化学特性を有する。ｐＨ６．５、含水量６６．６３％、乾
燥重量で多糖類の含有量２５％、リグニンの含有量７２．５％、水溶性化合物１．５％。
【００９５】
工程ａ。０．９９８ｋｇのＰｏｌｙｐｈｅｐａｎｕｍを１５リットルの容器に入れ、６
ｋｇの蒸留水を加えた。この混合物を十分に撹拌した。
【００９６】
工程ｂ。約２リットルの５０％水酸化ナトリウム溶液を、工程ａの混合物に断続的に加
えてｐＨ１３にした。この懸濁液を１０リットルの酸化加水分解反応器でアルカリ処理し
た。温度が１６０℃、圧力が２．２ＭＰａに達したら、空気の供給量を５ｄｍ３／分に下
げて、さらに２時間処理を継続して不溶性リグニンを完全に加水分解及び酸化した。得ら
れた生成物、すなわちベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液を加圧濾過器にて固体
残渣から分離した。
【００９７】
工程ｃ。工程ｂで調製したベンゼンポリカルボン酸のナトリウム塩溶液をｐＨが１〜２
になるまで塩酸で処理した。その後、１５分間２５００ｒｐｍで前記溶液を遠心力にかけ
て、密度勾配によりベンゼンポリカルボン酸の重合を誘導した。このように、緻密化した
粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を調製した。
【００９８】
工程ｄ。粗ベンゼンポリカルボン酸重合体を３．５ｋＤａ透析管に入れて、１３Ｃ−Ｎ
ＭＲまたは他の典型的な方法（例えばガスクロマトグラフィ）で検出される低分子不純物
量が重合体の乾燥重量の１％になるまで蒸留水に対して透析した。ベンゼンポリカルボン
酸の最終精製重合体化合物が調製された。
【００９９】
ベンゼンポリカルボン酸の最終精製重合体化合物を乾燥して、さらに特性評価を行った
。
【０１００】
特性評価
工程ｄで調製した重合体を以下のように特性評価した。
性状：黒色結晶
同定：ＩＲスペクトル吸収帯：３４００〜３６００ｃｍ−１（ОН）、１０５０ｃｍ−１
（С−О）、１２５０〜１３００ｃｍ−１（ОН）。２８００〜３０００ｃｍ−１の領域
には、２９２８ｃｍ−１及び２８５３ｃｍ−１にピークを有する吸収帯が含まれ、それぞ
れＣＨ３基及びＣＨ２基のＣＨ基の原子価振動に相当する。小さな吸収ピークが１７５０
ｃｍ−１に特定された。これはＣ＝Ｏ基の振動に相当する。重合体のＩＲスペクトルを図
２に示す。
固体残渣：９３．２５％
灰分（鉱物不純物）：０．６７％
塩化物：０．０３％未満
重金属：０．００１％未満
元素組成：Ｃ（６２．５％）、Ｈ（３．８％）、Ｎ（０．１８％）、Ｏ（３３．７％）
低分子不純物：次の１３Ｃ−ＮＭＲピークによって同定した。１６８．５ｐｐｍ（カルボ
ン酸陰イオン）、１７１ｐｐｍ（ギ酸陰イオン）、１７３ｐｐｍ（シュウ酸陰イオン）、
１８１〜１８２ｐｐｍ酢酸陰イオン）。同定された不純物の全量は乾燥重量で０．８％で
あった。
【０１０１】
この重合体化合物の構造を１３Ｃ−ＮＭＲにより分析した。その結果を以下の表２及び
図３に示す。
【０１０２】
表２  １３Ｃ−ＮＭＲの分析結果
【表２】
0006730958.tif 000005
【０１０３】
本発明の重合体について、二次元ＮＭＲ同核種スペクトル及び異種核スペクトルも得た
（図４）。ピーク同定の結果を以下の表３に示す。
【０１０４】
表３  本発明の重合体の二次元ＮＭＲ同核種スペクトル及び異種核スペクトル
【表３】
0006730958.tif 000006
【０１０５】
このＮＭＲ分析から得たデータによると、本発明の重合体は、事実上すべての位置でア
ルキル基、メトキシ基、アルコール、ヒドロキシ基、カルボキシ基で置換された芳香族核
として特徴づけることができる。表３から明らかなように、脂肪族炭素の４．５〜６個の
原子が芳香族炭素の炭素数６に相当する。ここで、断片構造（Ｃ３Ｈ２Ｏ）、Ｃ２Ｈ２Ｏ
）、（ＣＨ２）が繰り返されている。
【０１０６】
本発明の重合体の分子量をゲル濾過法により分析した。これにより求められた本発明の
重合体の断片の分子量は１．５ｋＤａであった。この分子量、元素組成及びＮＭＲ分析の
データに基づいて以下の構造式を算出した。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３
（ただし、ｘ１≦１２、х２≦９、х３≦３３）
【０１０７】
本発明の重合体の単量体をフーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析により調べ
た（ＦＴＩＣＲ−ＭＳ）（図５）（表４）。
【０１０８】
表４  本発明の重合体中に同定された高存在量の単量体
【表４−１】
0006730958.tif 000007
【０１０９】
【表４−２】
0006730958.tif 000008
【０１１０】
【表４−３】
0006730958.tif 000009
【０１１１】
【表４−４】
0006730958.tif 000010
【０１１２】
【表４−５】
0006730958.tif 000011
【０１１３】
【表４−６】
0006730958.tif 000012
【０１１４】
【表４−７】
0006730958.tif 000013
【０１１５】
実験データ
本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物をさらに蒸留水で希釈して異なる濃度の
溶液を調製し、健康な提供者の血液からリンポプレップ（Lymphoprep）を用いる遠心分離
によって分離したリンパ球（７０〜８０％）及び単球（２０〜３０％）からなる末梢血単
核細胞（peripheral blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）に対して試験を行った。
【０１１６】
本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物を２１５μｇ／Ｌ含む細胞培地を１５日
間培養した後、ＰＢＭＣに対して効果を発揮したことが認められた。これは、図７に示す
ように、リンパ球の運動性及び単球の持続性の増加として現れた。
【０１１７】
実施例２Ａ：ＲＵ２１８２４８２による抗癌剤の調製方法及び前記抗癌剤の特性評価
調製
ＲＵ２１８２４８２で開示された方法に従って実施例１Ａで調製したフミン酸を、フミ
ン酸１ｇにつき８０ｍｌの量の５％アンモニア溶液で処理し、水槽で加熱して過剰のアン
モニアを取り除いた。その後、得られた溶液を濾過して、３０体積％の蒸留水と混合した
。さらに、フミン酸の塩として得られたこの溶液をフミン酸１ｇにつき０．２７質量％の
量の四塩化白金酸カリウムで処理し、４０Ｗ／ｃｍ２、２２ｋＨｚで４分間、音響キャビ
テーションに晒した。水で溶液の体積を１００ｍｌに調整した。
【０１１８】
実験２Ａ−１
このように調製した抗癌剤を、エールリッヒ腫瘍を接種したマウスに、体重あたり６２
．５ｍｇ／ｋｇの量を皮下投与した。腫瘍は、１０７個の細胞を皮下に接種した。腫瘍の
接種後４８時間後に治療を開始した。０．３ｍｌ／マウスの量を週に３回、３週間（合計
９回の注射）注射した。対照群には、同じ投与計画に従って等張塩化ナトリウム溶液を与
えた。治療されなかった対照群と比べて６０％（１０匹中６匹）が生存し、腫瘍の成長が
５０％阻害されたことが実験で認められた。
動物の死亡は、フミン酸に未結合の白金化合物の毒性が原因となっていた。
【０１１９】
実施例２Ｂ：本発明の白金（ＩＩ）を含む複合物質を調製する方法及び前記複合物質の特
性評価
調製
工程ａ。実施例１Ｂに記載した方法で調製した乾燥重合体４．５２９グラムを１リット
ルの蒸留水で希釈した。１０％アンモニア溶液でｐＨを９．２に調整した。この溶液に０
．８３７３ｇの二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）を加えた。得られた溶液を、未結合
の白金量が元の量の２５％未満になるまで３．５Ｗ／ｃｍ３、２２ｋＨｚで超音波処理を
行った。
【０１２０】
未結合の白金の検出方法
上記白金錯体の形成の完成を標準的な孔径５００〜１０００Ｄａのセルロースの透析膜
で制御した。この範囲の孔径とすると、白金化合物は透析膜を透過することができるが、
１５００Ｄａの本発明の重合体は透過されず、従って白金との錯体もまた透過されない。
【０１２１】
この試験を行うため、超音波処理中に集めた複合物質の試料８ｍｌを透析管に入れた。
この透析管を、蒸留水で満たした容器に４時間浸して透析液を得た。
【０１２２】
０．８３７３ｇの二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）を１リットルの蒸留水で希釈し
てモデル溶液（対照溶液）を得た。モデル溶液から透析液に移動した白金の量を１００％
とした。
【０１２３】
モデル溶液の透析液を測定したところ、未結合の白金濃度は７６ｍｇ／ｌ（１００％）
であった。一方、本発明の複合物質の透析液を測定したところ、未結合の白金濃度は１８
ｍｇ／ｌ（２４％）であった。
【０１２４】
工程ｂ。さらに、上記のベンゼンポリカルボン酸と二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ
）とを含む重合体化合物を含む反応混合物を４０℃で２４時間、自動温度調節して、所望
の錯体の形成を完了させた。未結合の白金濃度（上記方法で求めた）が工程ａで添加した
量の１０％未満になるまでこの自動温度調節を継続した。
【０１２５】
工程ｃ。さらに１０．０μｍのポリプロピレン濾過器で工程ｂの粗複合物質を機械的含
有物から分離して、実施例３に記載する医薬品組成物の調製に用いた。
【０１２６】
実験２Ｂ−１
このように調製した複合物質を、エールリッヒ腫瘍を接種した動物に、体重あたり６２
．５ｍｇ／ｋｇの量を皮下投与した。腫瘍は、１０７個の細胞を皮下接種した。腫瘍の接
種４８時間後に治療を開始した。０．３ｍｌ／マウスの量を週に３回、３週間（合計９回
の注射）注射した。対照群には、同じ投与計画に従って等張塩化ナトリウム溶液を与えた
。治療されなかった対照群と比べて１００％（１０匹中１０匹）が生存し、腫瘍の成長が
６５％阻害されたことが実験で認められた。
【０１２７】
本発明の複合物質はＲＵ２１８２４８２の抗癌剤に比べてより高い安全性及び効力を有
するが、複合物質内に上記白金化合物がよりよく錯化されていた結果によるものである。
【０１２８】
特性評価
ベンゼンポリカルボン酸重合体化合物と二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）との新規
な錯体の形成をさらに広域Ｘ線吸収微細構造分析（ＥＸＡＦＳ）（図６を参照）により調
査した。本発明のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物と二塩化シス−ジアンミン白金（
ＩＩ）を含む本発明の複合物質、無機二塩化シス−ジアンミン白金（ＩＩ）（スペクトル
では「シスプラチン」として示される）、及びシス−ジアンミン（シクロブタン−１，１
−ジカルボキシラート−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）（図では「カルボプラチン」として示さ
れる）間の有意な違いがＥＸＡＦＳスペクトルに見られる。
【０１２９】
本発明の複合物質は、以下のＩＲスペクトルの特性吸収帯によって特徴づけられる。３
４００〜３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１
、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０５０ｃｍ−１（ここで３４
００〜３６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、及び１２５
０〜１３００ｃｍ−１帯域の複合物質の強度は、ベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の
強度よりも小さい）。
【０１３０】
１３Ｃ−ＮＭＲ及びＥＸＡＦＳ法で得たデータに基づき、この複合物質の分子式を以下
のように算出した。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３（Ｐｔ（ＮＨ３）２）ｘ４
（ただし、ｘ１、ｘ２、ｘ３、及びｘ４は任意の正の整数または小数である）。
【０１３１】
実施例３：上記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とＰｔ化合物を含む複合物質
に基づく医薬品組成物の使用を裏付ける非臨床データ及び臨床データの記載、及びその特
性評価
調製
実施例２Ｂに従って調製された０．５％の複合物質を、さらに等張塩化ナトリウム溶液
などの溶媒として賦形剤を含む医薬品組成物を調製するための主成分として用いて０．０
５％の医薬品組成物を調製し、塩酸などの緩衝剤でｐＨ７〜８にした。ｐＨを常に監視し
ながら上記複合物質と賦形剤を機械的に撹拌して医薬品組成物を調製した。この医薬品組
成物をさらに殺菌濾過して精製した。
このように調製した医薬品組成物を非経口（皮下または筋肉内）投与に用いた。
【０１３２】
特性評価
この医薬品組成物をヨーロッパ薬局方第６版に記載された方法で以下のように特性評価
を行った。
性状：透明な暗褐色の液体
ｐＨ：７．２７
同定：３４００〜３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１５００〜１７００
ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０５０ｃｍ−１に特
性ＩＲ吸収帯が見られ、３４００〜３６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１
４１０ｃｍ−１、及び１２５０〜１３００ｃｍ−１のピーク強度はベンゼンポリカルボン
酸重合体化合物のピーク強度よりも小さい。
白金の含有量：０．００４９％
殺菌状態：殺菌
毒性：０．１ｍｇ／マウスで非毒性
発熱：体重当たり１．３ｍｇ／ｋｇの量を筋肉内投与して発熱がない（ウサギ試験）
【０１３３】
非臨床データ
本発明の医薬品組成物の抗癌効力を、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ癌遺伝子、上皮成長因子の発
現水準の上昇と複数の乳腺腫瘍の自発的発達の蓋然性が高いＨＥＲ−２／ｎｅｕ雌のマウ
スの自然発生乳癌で評価した。
【０１３４】
選択された計画によれば、乳癌の直径が少なくとも５ｍｍに成長したら、動物を対照群
及び実験群に無作為に分けた。本発明の医薬品組成物を、動物が死亡するまで週に３回、
２種類の投与量（体重当たり６２．５ｍｇ／ｋｇ及び３．０ｍｇ／ｋｇ）を皮下注射した
。
【０１３５】
体重当たり６２．５ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの本発明の医薬品組成物で７〜１４
日間治療された動物の寛解率は、それぞれ１３％と１２％であった（結果は統計的に有意
であった）。一方、対照群は０％であった。
【０１３６】
これは本発明の医薬品組成物の乳癌治療における効力をよく示すものであり、ヒト及び
非食用動物種への投与量を推定することができる。
【０１３７】
臨床データ
本発明の薬剤のフェーズＩｂ臨床試験を８人の転移性乳癌患者に対して行った。３２日
間、この薬剤を毎日１回患者に注射した。評価した累積投与量範囲は体重当たり０．９６
ｍｇ／ｋｇから１．１２ｍｇ／ｋｇであった。
【０１３８】
本発明の医薬品組成物を用いて以下のような結果が得られた。完全寛解（すべての転移
の消滅）が１例、部分寛解（転移の大きさが２５％超減少）が１例、安定した病気（転移
の大きさの変化が−２５％から２５％の間）が３例、及び進行した病気（転移の大きさが
２５％超増加）が３例。
これらの結果は、転移性乳癌治療における本発明の医薬品組成物の臨床効力をよく示す
ものである。
【０１３９】
この臨床試験では７８例の有害事象も登録された。登録された有害事象のいずれも深刻
なものではなかった。有害事象は主に軽度または中度のものであり、７８例の有害事象の
うち２％のみが本発明の医薬品組成物に関するものであった。
【０１４０】
更に、本発明の医薬品組成物の治療量の増加に伴って副作用数の減少が観察された。こ
のデータは、本発明の医薬品組成物の際だった安全性と、例えば末期患者の緩和療法の可
能性をよく示すものである。
【０１４１】
また、本発明の医薬品組成物は血液パラメータの正常化に役立つことが裏付けられた。
このように観察期間の終わりまでに以下の血液パラメータが正常になった。ヘモグロビン
について４患者中２患者、赤血球について３患者中２患者、血小板について３患者中１患
者、白血球について５患者中３患者、好中球について３患者３患者、リンパ球について１
患者が、検査で登録された水準と比較して正常になった。
【０１４２】
このデータは、本発明の医薬品組成物が例えば癌などの主たる病気の進行遅延に効果的
に用いることができることをよく示すものである。
【０１４３】
実施例４：ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物
質を調製する方法、及び前記複合物質の特性評価
工程ａ。実施例１Ｂに記載された方法で調製された乾燥重合体１５グラムを、１リット
ルの蒸留水で希釈した。約１５ｍｌの１０％アンモニア溶液でｐＨを９．２に調整した。
さらに、この溶液を６０℃まで加熱して１．５時間撹拌し、過剰のアンモニアを取り除い
た。５ｇのモリブデン酸アンモニウム四水和物を加えて、得られた溶液を、未結合のモリ
ブデンの含有量が元の量の２５％未満になるまで３．５Ｗ／ｃｍ３、２２ｋＨｚで超音波
処理した。
【０１４４】
未結合のモリブデンの検出方法
上記モリブデン錯体の形成の完成を標準的な孔径５００〜１０００Ｄａのセルロースの
透析膜で制御した。この範囲の孔径とすると、モリブデン化合物は透析膜を透過すること
ができるが１５００Ｄａの本発明の重合体は透過することができず、従ってモリブデンと
の錯体もまた透過されない。
【０１４５】
この試験を行うため、超音波処理中に集めた複合物質の試料８ｍｌを透析管に入れた。
この透析管を、蒸留水で満たした容器に４時間浸して透析液を得た。
【０１４６】
５ｇのモリブデン酸アンモニウム四水和物を１リットルの蒸留水で希釈してモデル溶液
（対照溶液）を調製した。モデル溶液から透析液に移動したモリブデンの量を１００％と
した。
【０１４７】
モデル溶液の透析液中の未結合モリブデン濃度は５２ｍｇ／ｌ（１００％）であったが
、本発明の複合物質の透析液中の未結合モリブデン濃度は１１ｍｇ／ｌ（２１％）であっ
た。
【０１４８】
工程ｂ。さらに工程ａの上記のベンゼンポリカルボン酸重合体化合物とモリブデン酸ア
ンモニウム四水和物を含む複合物質を４０℃で２４時間、自動温度調節して所望の錯体形
成を完了させた。未結合のモリブデン濃度（上記方法で求めた）が工程ａで添加した量の
１０％未満になるまでこの自動温度調節を継続した。
【０１４９】
工程ｃ。工程ｂの粗複合物質を１０．０μｍのポリプロピレン濾過器で機械的含有物か
ら分離して、実施例５に記載する医薬品組成物の調製に用いた。
【０１５０】
特性評価
複合物質は、以下のＩＲスペクトルの特性吸収帯によって特徴づけられる。３４００〜
３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１４１
０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０５０ｃｍ−１（ここで３４００〜３
６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００
ｃｍ−１帯域の複合物質の強度はベンゼンポリカルボン酸重合体化合物の強度よりも小さ
い）。
【０１５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ方法で得たデータに基づき、この複合物質の分子式を以下のように算出
した。
（Ｃ３Ｈ２Ｏ）ｘ１（Ｃ２Ｈ２Ｏ）ｘ２（ＣＨ２）ｘ３（ＭｏＯ３）ｘ４（Ｈ２Ｏ）ｘ５
（ＮＨ４）ｘ６
（ただし、ｘ１、ｘ２、ｘ３、ｘ４、ｘ５、及びｘ６は任意の正の整数または小数である
）。
【０１５２】
実施例５：ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物とを含む複合
物質に基づく医薬品組成物の臨床での使用を裏付ける実験データの記載、及びその特性評
価
調製
実施例４に従って調製された複合物質を、さらに溶媒として蒸留水を含む医薬品組成物
を調製するための主成分として用いた。このとき、０．５５％の複合物質を１：４０の比
で蒸留水と混合し、機械的に撹拌した。このように調製した医薬品組成物は経口投与に用
いることができる。
【０１５３】
特性評価
この医薬品組成物をヨーロッパ薬局方第６版に記載された方法で以下のように特性評価
を行った。
性状：不透明な暗褐色の液体
ｐＨ：８．２７
同定：３４００〜３６００ｃｍ−１、２８００〜３０００ｃｍ−１、１５００〜１７００
ｃｍ−１、１４１０ｃｍ−１、１２５０〜１３００ｃｍ−１、及び１０５０ｃｍ−１に特
性ＩＲ吸収帯が見られ、３４００〜３６００ｃｍ−１、１５００〜１７００ｃｍ−１、１
４１０ｃｍ−１、及び１２５０〜１３００ｃｍ−１領域の医薬品組成物の強度はベンゼン
ポリカルボン酸重合体化合物の強度よりも小さい。
生物汚染度：１００ｃｆｕ／ｇ未満
毒性：０．１ｍｇ／マウスで非毒性
発熱：体重当たり１．３ｍｇ／ｋｇの量を筋肉内投与して発熱がない（ウサギ試験）
【０１５４】
実験データ
上記ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物質に
基づく医薬品組成物を、さらに蒸留水で希釈して異なる濃度の溶液を調製し、リンポプレ
ップを用いる遠心分離によって健康な提供者の血液から分離したリンパ球（７０〜８０％
）及び単球（２０〜３０％）からなる末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）に対して試験を行った
。
【０１５５】
３５及び２１５μｇ／Ｌの医薬品組成物を含む細胞培地を１１日間培養した後、後者が
ＰＢＭＣに対する効果を発揮したことが認められた。これは、リンパ球の運動性及び単球
の持続性の増加として現れた。
【０１５６】
上記医薬品組成物の、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって作られたサイトカインのパ
ネルに対する効果が同様の一連の実験で評価された。細胞培地で１１日間培養した後、イ
ンターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）の産出が対照群では０〜７５ｐｇ／ｍｌであったが上記
医薬品組成物で治療した群では２０００〜３０００ｐｇ／ｍｌに増加したことが認められ
た。また、腫瘍壊死因子ＴＮＦ−αの産出が対照群では０であったのが、上記医薬品組成
物で治療した群では４００〜６５０ｐｇ／ｍｌに増加したことが認められた。
【０１５７】
このデータは、上記医薬品組成物が細胞周期破壊（例えば放射線に誘発された発癌や細
胞の自然老化による発癌）に関連する病気の予防及び治療に有効に用いることができるこ
とをよく示すものである。
【０１５８】
実施例６：従来の放射線治療または化学療法に関連した副作用の低減／最小化での、上記
ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物質に基づく
医薬品組成物の臨床での使用を裏付ける実験データの記載
【０１５９】
患者の特徴
この試験の患者は、長期の胃腸病歴がある６４歳の女性であった。２０１２年５月にリ
ンパ節への局所転移がある大腸癌と診断されて、手術を勧められ、同年６月に手術を受け
た。様々な状況から、患者は二度再手術を受けなければならなかった。患者は、化学療法
開始について８月の終わりまでに１回目の評価がなされた。
【０１６０】
結果及び手順
この１回目の評価に関する実験結果では、実質的に少量の血清アルブミンが、少量のヘ
モグロビン、白血球、好中性顆粒球ン、及びリンパ球とともに検出された。また、実験室
での分析により、好酸球、アラニンアミノトランスフェラーゼ（alanine aminotransfera
se、ＡＬＡＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（aspartate aminotransfera
se、ＡＳＡＴ）及びアルカリ性ホスファターゼの減少が検出された（表５）。担当の癌専
門医は化学療法の開始を避けて、２週間以内に新たに評価を行わなければならなかった。
この期間に、患者は新規なモリブデンとのベンゼンポリカルボン酸錯体を含む医薬品組成
物２０ｍｌを毎日投与された。この組成物は経口投与された。２回目の評価で得た実験結
果はアルブミンの正常化を示すものであった。実質的にヘモグロビン、白血球、好中性顆
粒球、リンパ球、及び好酸球の水準が上昇していた。また、ＡＬＡＴ及びＡＳＡＴいずれ
の水準も上昇していた。すぐに化学療法を開始した。
【０１６１】
化学療法による治療
患者は２日間で１２回の注射を受け、次の化学療法治療までの２週間の休息期間を設け
た。治療ごとに実験室での分析のために血液試料を採取した。また、この休息期間の途中
で患者は生活の質（Quality of Life、ＱｏＬ）に関する質問票Ｃ−３０を記入した。
【０１６２】
患者は、１回目の２日間の注射前２週間と１回目の２日間の注射後の第１週目には本発
明の組成物（すなわちベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を
含む複合物質）を２０ｍｌ経口投与された。
【０１６３】
２回目の注射期間の前１週間と２回目の注射期間後の１週間は、本発明の組成物を利用
しなかった。本発明の組成物による治療を２回目の注射期間の１週間後に再開し、続く３
回の注射期間の前後は毎日投与された。６回目の注射期間の前１週間は、患者は再度、本
発明の組成物を投与されなかった。この追加治療は、７回目の治療期間直前に再開され、
１２回の化学療法による治療期間の残りの間は行われなかった
【０１６４】
１回目の治療期間及び２回目の治療期間の後に患者はＱｏＬ質問票Ｃ−３０を記入した
。また５回目、６回目、７回目の治療期間の後にも質問票を記入した。
【０１６５】
結果
実験変数。血清アルブミンは化学療法による治療の開始にあたって低いことがわかった
。最初は、血清アルブミンは２８（表５）と低かったが、本発明の組成物で１０日間治療
した後に３９まで増加した。この値は、本発明の組成物による追加治療により１回目の化
学療法による治療期間中も保持された。患者がまた本発明の組成物で治療された前後の回
と比べると、アルブミンは、本発明の組成物による追加治療を行わなかった２回目、６回
目の化学療法による治療の間わずかに減少した。
【０１６６】
ヘモグロビン、白血球、顆粒球、リンパ球、及び好酸球についても同様のパターンが検
出された。これら変数のすべては、化学療法前は低かったが、１０日間本発明の組成物を
経口投与する追加治療を行ったところ実質的に増加した。これらの得られた水準は、本発
明の組成物による追加治療により１回目の化学療法による治療期間中ほとんど変化がなか
った。
【０１６７】
表５  １回目の化学療法（７回）による治療期間中のいくつかの実験変数の変化
太字で表示された列は、本発明の組成物による追加治療が行われなかったことを示す。
【０１６８】
【表５】
0006730958.tif 000014
＊追加治療は、化学療法とともに本発明の組成物の投与が行われたか否かを示し、「あり
」はその期間に本発明の組成物を投与したことを、「なし」はその期間に本発明の組成物
を投与しなかったことを示す。
【０１６９】
２回目の化学療法治療期間は、本発明の組成物を投与しない治療が行われた。上記の変
数は、再び減少したことが分かった。続く３回の化学療法期間は、本発明の組成物を追加
投与して治療が行われた。ヘモグロビン、白血球、顆粒球、及びリンパ球は再びその前の
レベルにまで上昇した。好酸球については３回目の治療期間を除き、ほとんど同様のパタ
ーンが検出された。６回目の化学療法治療期間は、２回目と同様に本発明の組成物を追加
投与しない治療が行われた。再び、ほぼ同じような数値の減少が起こった。
【０１７０】
ＡＬＡＴ及びＡＳＡＴは、１回目の化学療法治療の開始前と１回目の２日間の治療期間
中にのみ測定された。しかしながら、上記血液変数で記載したのと同じパターンが示され
た。
【０１７１】
ＱＯＬ質問票Ｃ−３０。本発明の組成物を追加投与しなかった２回目の化学療法治療後
の休息期間のＣ−３０の合計は、本発明の組成物を追加投与した１回目の化学療法治療後
の休息期間の合計から５３％減少した。同様のパターンが５回目、６回目、７回目の化学
療法治療後の休息期間にも検出された。本発明の組成物を追加投与した５回目の治療後の
Ｃ−３０の合計は、投与しなかった６回目の治療後のＣ−３０の合計から４８％減少した
。本発明の組成物を追加投与した７回目の治療後のＣ−３０の合計は６回目の治療後のＣ
−３０の合計から５８％増加した。
【０１７２】
結論。本試験は体系化されていない症例報告ではあるが、化学療法治療に対する有力な
補充療法として本発明の組成物の有益な効果を明確に示している。
【０１７３】
実施例７：本発明の化合物で処理した癌細胞生存率についての試験
この試験で用いた細胞は、以下のものである。
・ＭＣＦ−７、ヒト乳癌細胞（高分化）
・Ｔ４７−Ｄ、ヒト乳癌細胞（低分化）
・ＰＬ４５、ヒト脾臓細胞（低分化）
・Ｔ２４Ｐ、ヒト膀胱癌細胞（低分化）
・ＳＫＯＶ、ヒト卵巣癌細胞（低分化）
・ＨＣＴ１１６、ヒト結腸直腸癌細胞
・Ｆａｄｕ、ヒト頭部及び頸部癌細胞
【０１７４】
これらの細胞を以下の化合物の量（１０〜２００μｇ／ｗｅｌｌ）を変えて７２時間処
理した。
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物（図８〜１３では「化合物２」として示す
）
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物と白金化合物を含む複合物質（図８〜１３
では「化合物１」として示す）、及び
・ベンゼンポリカルボン酸水溶性重合体化合物とモリブデン化合物を含む複合物質（図８
〜１３では「化合物３」として示す）
【０１７５】
細胞生存率
細胞を９６ウェルプレート（５×１０４細胞ｓ／ｍｌ）に蒔き、２日目にこの培地を、
上記化合物／複合物質の濃度が異なる培地に変えた。７２時間後及び９６時間後、細胞生
存率をＸＴＴ試験でキットに添付された手順に従って求めた。
【０１７６】
結果を図８〜１１に示す。
【０１７７】
これらの結果から、３種類の化合物／複合物質すべてがすべての細胞株の生存率に影響
することが分かった。生存率は、調べた細胞株によって４０％から９０％低減した。試験
物質の最も有効な殺細胞効果は、ヒト結腸癌細胞株及びヒト頭部及び頸部癌細胞株で見ら
れた。また、最も低い殺細胞効果は卵巣癌細胞株及び肝臓癌細胞株で見られた。以下の表
６を参照のこと。
【０１７８】
表６  白金を含む複合物質の推定ＩＣ５０値
【表６】
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【０１７９】
乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の測定による細胞毒性
細胞膜の完全性は、培養培地に放出されたＬＤＨ活性を測定することにより求めた。Ｌ
ＤＨ活性は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドＮＡＤＨの酸化後、３３４ｎｍでの
吸光度の減少として監視された。放出されたＬＤＨの百分率は、上澄み液中のＬＤＨ活性
の、放出されたＬＤＨ量と細胞溶解物で測定されたＬＤＨ活性の和に対する比として定義
される。
【０１８０】
結果を図１２〜１３に示す。
【０１８１】
この結果から、細胞損傷の兆候が見られないことが示された。ＬＤＨは、対照細胞から
も試験物質で処理された細胞からも放出された。すなわち試験物質は非毒性である。壊死
などの細胞損傷は培地のＬＤＨ濃度を上昇させる。処理後の細胞膜の完全性は、培養培地
に放出されたＬＤＨ活性を測定することにより求めた。酵素活性は、分光光度法（Moran 
and Schnellmann 1996）で測定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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