(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
徐放性粒子であって、
フェニレフリン及びポリスチレンスルホン酸ナトリウムを含む薬物−樹脂複合体であって、前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムが、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を含み、かつ、前記薬物−樹脂複合体が、樹脂１に対する１超のフェニレフリンの比でフェニレフリンと樹脂とを含み、前記フェニレフリンが、薬物−樹脂複合体全体に対して４０重量％超の量で前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムに搭載されている、薬物−樹脂複合体と、
前記薬物−樹脂複合体上のコーティングであって、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを含む、コーティングと、
を備え、
前記徐放性粒子は、２６．４ｍｇ以下の量で前記樹脂を含む、徐放性粒子。
【請求項２】
請求項１に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
【請求項３】
即時放出型のフェニレフリンを更に含む、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの少なくとも約５０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項５】
前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの少なくとも約８０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項４に記載の徐放性粒子。
【請求項６】
前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの少なくとも約９０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、請求項５に記載の徐放性粒子。
【請求項７】
前記ポリスチレンスルホン酸ナトリウムの１５％未満が、約４４μｍ未満の粒径を有する、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項８】
前記薬物−樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．２５：１の比で含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項９】
前記薬物−樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．３３：１の比で含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項１０】
前記薬物−樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．４：１の比で含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項１１】
前記薬物−樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．５：１の比で含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【請求項１２】
前記薬物−樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．６：１の比で含む、請求項１に記載の徐放性粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体、半固体、又は液体剤形に好適なフェニレフリン粒子に関する。フェニレフリン粒子（被覆されていてもよい）は、長期間にわたって薬学的に好適な血漿濃度を提供する速度でフェニレフリンを放出する。本発明は、フェニレフリン粒子を含む剤形を製造するプロセス、及び剤形の経口投与によってヒト被験体における鼻及び呼吸器の鬱血を軽減する方法にも関する。剤形は、更に、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、及び去痰剤からなる群のうちの１つ以上から選択される１つ以上の追加の治療的に有効な薬剤を含むことができる。
【背景技術】
【０００２】
フェニレフリンは、直接的及び間接的の両方の交感神経刺激効果を有する強力な血管収縮剤である［Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００１］。優位且つ直接的な効果は、α１−アドレナリン受容体におけるアゴニズムである。鼻粘膜の容量血管（後毛細管小静脈）に位置するα１−アドレナリン受容体を刺激すると、血管収縮、血液量の減少、及び鼻粘膜の体積減少（抗鼻充血）が生じる［Ｊｏｈｎｓｏｎ  １９９３］。血管収縮により、鼻、喉、及び洞の内膜に入る流体が少なくなり、粘膜産生の減少に加えて鼻粘膜の炎症の減少が生じる［Ｊｏｈｎｓｏｎ  １９９３］。したがって、血管、主に鼻道に位置するものを収縮させることによって、フェニレフリンは、鼻充血を減少させる［Ｈｏｆｆｍａｎ  ２００１、Ｅｍｐｅｙ  １９８１］。
【０００３】
フェニレフリンは、第Ｉ類（一般的に安全且つ有効と認められるもの（ＧＲＡＳＥ：Generally Regarded as Safe and Effective））の一般用医薬品（ＯＴＣ）経口抗鼻充血剤である。世界的に、フェニレフリンは、１９６０年代から利用可能であり、１９９６年から、フェニレフリンは、米国で広く用いられている。ＯＴＣの成人及び小児用の鎮咳及び風邪薬で広く用いられている塩酸フェニレフリンは、一般的な風邪、花粉症、又は他の上気道アレルギー（アレルギー性鼻炎）による鼻充血を一時的に緩和するための成人及び小児による使用が示されている。成人における経口投与のために１０ｍｇの錠剤で市販されている。投与計画は、２４時間で６０ｍｇ（６用量）を超えないように、４時間ごとに１つの１０ｍｇのフェニレフリンを投与するものである。完全な情報は、承認薬のＯＴＣモノグラフラベルにおいて入手可能である。
【０００４】
フェニレフリン、化学名（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルアミノエタノールは、塩酸塩として市販されている。実験式は、Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２・ＨＣｌであり、分子量は、２０３．６７である。白からオフホワイトの結晶質粉末である化合物は、以下の化学構造を有する：
【０００５】
【化１】
0006720174.tif 000002
【０００６】
フェニレフリン代謝の主な経路は、硫酸抱合（主に、腸壁における）、並びにＡ形態とＢ形態との両方のモノアミンオキシダーゼによる酸化的脱アミノである［Ｓｕｚｕｋｉ  １９７９］。グルクロン酸抱合も生じるが、より少ない程度である。ある研究では、８時間にわたって３０ｍｇ用量を経口投与した後［Ｉｂｒａｈｉｍ  １９８３］、フェニレフリンは、それぞれ、用量の４７％、３０％、１２％、及び６％で硫酸フェニレフリン、ｍ−ヒドロキシマンデル酸、フェニレフリン−グルクロニド、及びｍ−ヒドロキシ−フェニルグリコール硫酸に代謝された。脱アミンは、フェニレフリンの静脈内注射後の主な代謝系路であるが［Ｈｅｎｇｓｔｍａｎｎ  １９８２］、硫酸抱合は、経口投与後の主な経路である。ヒトにおけるフェニレフリンの第Ｉ相及び第ＩＩ相代謝産物を以下に示す。略図中の百分率の値は、Ｉｂｒａｈｉｍによって報告された経口用量の百分率を指す。
【０００７】
【化２】
0006720174.tif 000003
【０００８】
成人における即時放出フェニレフリンの使用の臨床試験から得られた有効性データは、フェニレフリンが有効な抗鼻充血剤であることを示す。
【０００９】
アセトアミノフェンは、鎮痛及び解熱活性を有するパラアミノフェノール誘導体である。これは、一般的な風邪、腰痛、頭痛、歯痛、生理痛、及び筋肉痛に伴う軽微な痛み及び疼痛を一時的に緩和するため、並びに関節炎の軽微な痛みを一時的に緩和するため、及び解熱のために用いられる。米国におけるアセトアミノフェンの成人用量は、４〜６時間ごとに１０００ｍｇであり、２４時間で最高４０００ｍｇである。徐放アセトアミノフェンの成人用量は、８時間ごとに１３００ｍｇであり、２４時間で最高３９００ｍｇである。
【００１０】
アセトアミノフェンは、３つの主な平行経路：グルクロン酸抱合、硫酸化、及び酸化を介して肝臓によって主に代謝される［Ｍｉｎｅｒｓ  １９８３；Ｓｌａｔｔｅｒｙ  １９８９；Ｌｅｅ  １９９２；Ｍｉｎｅｒｓ  １９９２］。グルクロン酸及び酸化経路の両方は、一次速度プロセスに従い、これは、代謝されるアセトアミノフェンの濃度が、肝臓中の濃度が増大するにつれて増大することを意味する。硫酸経路は、ミカエリス−メンテン速度式に従い、これは、肝臓中の濃度がいったん飽和レベルを超えると、代謝されるアセトアミノフェンの濃度が一定に保たれることを意味する。
【００１１】
アセトアミノフェン代謝の略図を以下に示す。治療用量の９％未満が、変化せずに尿に排出される［Ｍｉｎｅｒｓ  １９９２］。主な代謝経路は、グルクロン酸抱合であり、この場合、アセトアミノフェン用量の４７％〜６２％がグルクロニドと抱合する。これらのグルクロニド抱合体は、不活性且つ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］、胆汁に分泌され、尿に排出される。グルクロン酸抱合体は、必須補助因子としてのウリジン５’−ジホスホグルクロン酸と共に、グルクロニルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ１Ａ６）［Ｃｏｕｒｔ  ２００１］の１つのイソ型によって主に触媒される。
【００１２】
アセトアミノフェン代謝の第２の主な経路は、硫酸化であり、この場合、用量の２５％〜３６％が硫酸と抱合する。これらの硫酸エステル抱合体も、不活性且つ非毒性であり［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］、即座に尿に排出される。硫酸化は、異種細胞質内酵素であるスルホトランスフェラーゼによって媒介され、３’−ホスホアデノシン５’−リン酸が補助因子である。硫酸の枯渇ではなくスルホトランスフェラーゼ活性が、アセトアミノフェンの硫酸化の律速因子である［Ｂｌａｃｋｌｅｄｇｅ  １９９１］。
【００１３】
第３の経路は、酸化であり、この場合、アセトアミノフェンの用量の５％〜８％が、シトクロームＰ−４５０酵素系を介して代謝される。アセトアミノフェンの代謝に主に関与しているシトクロームＰ−４５０アイソエンザイムは、ＣＹＰ２Ｅ１である［Ｍａｎｙｉｋｅ  ２０００］。アセトアミノフェンがＣＹＰ２Ｅ１によって代謝されるとき、それは、反応性の高い中間体であるＮ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）を形成する。ＮＡＰＱＩは反応性が高いので、肝臓外で測定することができず、貯留することもできない。この中間体は、グルタチオンの肝細胞貯蔵によって速やかに不活化されて、システイン及びメルカプツレート抱合体を形成し、これは、不活性且つ非毒性である［Ｋｏｃｈ−Ｗｅｓｅｒ  １９７６］。これらの抱合体は、尿に排出される［Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  １９７４］。
【００１４】
【化３】
0006720174.tif 000004
【００１５】
送達頻度がより低いフェニレフリンに対する必要性がある。投与頻度を下げることにより、患者のコンプライアンスが改善される。更に、活性成分の治療血漿濃度が一定であることにより、従来の即時放出製剤を複数回投与したときにみられる変動に比べて、より有効であり更には効果的にすることができる。有効濃度が持続することにより、高いピーク血漿濃度でみられる副作用の重篤度及び頻度を低下させることができる。したがって、例えば、６、８、１２、１６、２０、又は２４時間に１回等の低頻度で投与することができるフェニレフリンの製剤が必要とされている。
【００１６】
また、即時放出フェニレフリンよりも長い持続時間を提供する活性物質とフェニレフリンの持続時間とを一致させる必要もある。
【００１７】
米国特許出願公開第２００７０２８１０２０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、３０ｍｇのフェニレフリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む持続放出錠剤のヒト被験体への投与、並びに前記持続放出錠剤と１０ｍｇの即時放出フェニレフリンの３回投与との比較について開示している。
【００１８】
米国特許第８，２８２，９５７号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ  ＰＯ、アセチルトリブチルシトレート、及びステアリン酸マグネシウムを含む第１のコーティング層、並びにＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ（商標）、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びシメチコンを含む第２のコーティング層で被覆された、フェニレフリンＨＣｌと、加工デンプンと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）とを含む被覆されたフェニレフリン粒子、並びにアセトアミノフェンを含む剤形を含む医薬剤形におけるその使用について開示している。
【００１９】
米国特許第６，００１，３９２号（Ｗａｒｎｅｒ  Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、ジビニルベンゼンで架橋されたＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲ６９の被覆されているものと被覆されていないものとの混合物を含む薬物／樹脂複合体について開示している。
【００２０】
米国特許出願公開第２０１０００６８２８０号（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）は、持続放出形態のフェニレフリンを含む医薬剤形について開示している。ある実施形態によれば、生物学的同等性試験において、３０ｍｇのフェニレフリン、ラクトース一水和物、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００Ｍ  ＣＲ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＥＸＦ、及びステアリン酸マグネシウムを含む錠剤中の単一用量のフェニレフリンを、４時間間隔で投与した２つの１０ｍｇのフェニレフリン即時放出錠剤と比較した。
【００２１】
米国特許出願公開第２００５０２６６０３２号及び同第２００６００５７２０５号（Ｓｏｖｅｒｅｉｇｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、フェニレフリンを含む医薬剤形について開示している。ある実施形態によれば、フェニレフリンは、例えば、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを用いてイオン交換樹脂複合体に配合され、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＭＡＥ、及びＡｑｕａｃｏａｔ（登録商標）ｃＰＤ等の遅延放出ポリマーで被覆される。この実施形態における製剤は、４５ｍｇの持続放出フェニレフリンと１５ｍｇの即時放出フェニレフリンとを含有している。
【００２２】
米国特許第８，０６２，６６７号（Ｔｒｉｓ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）は、被覆された薬物−イオン交換樹脂複合体について開示している。ある実施形態によれば、フェニレフリンは、ポリスチレンスルホン酸ナトリウムを用いてイオン交換樹脂複合体に配合され、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ（商標）ＳＲ−３０Ｄ、トリアセチン、及び水で被覆される。
【００２３】
米国特許第８，３９４，４１５号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、特定の成分を含む第１及び第２のコーティング層で被覆された即時放出イブプロフェン及び徐放フェニレフリン−特定のイオン交換樹脂複合体を含む液体製剤について開示している。
【００２４】
米国特許出願公開第２００８０３１１２０１号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、エチルセルロースを含む第１のコーティング層及び保護コーティングを含む第２のコーティング層で被覆されたイブプロフェン（ＩＲ）及びフェニレフリンを含む固体組成物について開示している。
【００２５】
米国特許第８，８８３，２１３号（Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｐｌａｃｅ，Ｉｎｃ．）は、１つ以上の薬物を１つ以上のイオン交換樹脂粒子に搭載して、薬物搭載樹脂粒子を形成する方法及び組成物について開示している。
【００２６】
米国特許出願第２０１２００６４１６７号は、フェニレフリン及びイブプロフェンを含む制御放出組成物について開示している。
【００２７】
米国特許出願公開第２０１４０２７１８９１号、同第２０１４０２７１８９２号、及び同第２０１３０２０２７００号（ＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．）は、フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体であって、カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、フェニレフリンと組み合わされる前に約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を含む、複合体について開示している。この粒子は、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース材料で被覆されてもよい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
上述の特質を有するフェニレフリン製品が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
本発明は、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を送達するフェニレフリン粒子であって、フェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を目的とする。
【００３０】
好ましい実施形態によれば、本発明は、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を送達する、被覆されたフェニレフリン樹脂酸塩粒子であって、フェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を目的とする。
【００３１】
本発明は、また、摂取後約０．１〜約１６時間、好ましくは約０．５〜約５時間、より好ましくは約１〜約４．５時間で、フェニレフリンのピーク血漿濃度を提供するように、それを必要としている被験体に、フェニレフリン又はその薬学的に許容される塩を送達するフェニレフリン粒子であって、フェニレフリンが、摂取後少なくとも約６、約８、約１２、約１６、約２０、及び／又は約２４時間、約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬ超の濃度で維持される粒子を含む医薬剤形も目的とする。
【００３２】
別の実施形態では、フェニレフリンの徐放を提供するフェニレフリン粒子を、即時放出型のフェニレフリンと組み合わせる。
【００３３】
別の実施形態では、フェニレフリン粒子を、即時放出又は持続放出のための１つ以上の追加の治療剤（複数可）と組み合わせる。このような薬剤（複数可）を、摂取時に即時放出させるために、持続放出させるために、フェニレフリンのうちの少なくとも一部と同時に結腸で放出させるために、又はこれらの任意の組み合わせのために処方してよい。１つの実施形態では、追加の治療剤は、被覆されない。別の実施形態では、追加の治療剤は、被覆される。
【００３４】
追加の治療剤は、風邪、季節性アレルギー及び他のアレルギー、花粉症、又は鼻の疾患（これらはいずれも鼻汁の増加を引き起し得る）の症状を軽減するのに有用な、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮咳剤、去痰剤、若しくは任意の他の治療剤、又はこのような薬剤の組み合わせであってよい。好ましくは、１つ以上の追加の治療剤は、アセトアミノフェンである。
【００３５】
抗ヒスタミン剤及び鬱血除去剤の例としては、ブロモフェニラミン、クロルシクリジン、デクスブロムフェニラミン、ブロムヘキサン、フェニンダミン、フェニラミン、ピリラミン、トンジルアミン、プリポリジン（pripolidine）、エフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニルプロパノールアミン、クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、アステミゾール、テルフェナジン、フェキソフェナジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、モンテルカスト、プロピルヘキサドリン、トリプロリジン、クレマスチン、アクリバスチン、プロメタジン、オキソメマジン、メキタジン、ブクリジン、ブロムヘキシン、ケトチフェン、テルフェナジン、エバスチン、オキサタミド、キシロメアゾリン（xylomeazoline）、ロラタジン、デスロラタジン、及びセチリジン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びエステル類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
好適な鎮痛剤、抗炎症剤、及び解熱剤の例としては、プロピオン酸誘導体（例えばイブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、フルプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、及びスプロフェン）並びにＣＯＸ阻害剤（セレコキシブ）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；アセトアミノフェン；アセチルサリチル酸；酢酸誘導体（例えばインドメタシン、ジクロフェナク、スリンダク、及びトルメチン）；フェナム酸誘導体（例えばメフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）；ビフェニルカルボン酸（biphenylcarbodylic acid）誘導体（例えばジフルニサル及びフルフェニサル）；並びにオキシカム（例えばピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、及びメロキシカム）；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
鎮咳剤及び去痰剤の例としては、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ノスカピン、クロフェジアノール、メントール、ベンゾナテート、エチルモルホン（ethylmorphone）、コデイン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ベラドンナアルカノイド、ソブレノール（sobrenol）、グアヤコール、及びグアイフェネシン；これらの異性体、並びにこれらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明の別の態様は、本発明のフェニレフリン粒子を投与することを含む、それを必要としている被験体における風邪、インフルエンザ、アレルギー、又は非アレルギー性鼻炎の症状を治療する方法である。特定の実施形態では、フェニレフリン粒子は、約６、８、１２、１６、２０、又は２４時間ごとに投与される。好ましい一実施形態では、フェニレフリン粒子を、約１２時間毎に投与する。別の好ましい実施形態では、フェニレフリン粒子は、約８時間ごとに投与される。
【００３９】
本発明の特定の実施形態は、被験体におけるフェニレフリンの持続バイオアベイラビリティを維持する方法であって、被験体にフェニレフリン粒子を経口投与することを含み、フェニレフリンの少なくとも一部が結腸から吸収され、被験体の血漿中のフェニレフリン濃度が、組成物の投与の約６時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである方法である。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約８時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約１２時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約２０時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。特定の実施形態では、被験体の血漿中のフェニレフリンの濃度は、組成物の投与の約２４時間後に少なくとも約２０、約４０、約６０、約８０、約１００、約１２０、約１４０、約１６０、約１８０、又は約２００ｐｇ／ｍＬである。本発明の特定の実施形態は、被験体にフェニレフリンを投与する方法であって、フェニレフリン粒子を経口投与することを含み、前記組成物が、フェニレフリンの少なくとも一部を結腸に送達し、フェニレフリンが、結腸で放出され、結腸から吸収される方法である。
【００４０】
本発明は、以下の図面、詳細な説明、及び実施例を参照することによって、より完全に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】樹脂酸塩薬剤（薬物／樹脂比：１．２５：１）のアッセイ成分に対する粒径分布の影響を示す図である。
【図２】薬物：樹脂比１．３３：１で適用された薬物量に対する搭載された薬物を示す図である（３工程プロセス、パイロットスケール）。
【図３】３工程薬物搭載プロセスの各搭載工程における薬物搭載効率を示す図である（パイロットスケールバッチ）。
【図４】薬物搭載効率の％に対する薬物搭載工程の効果を示す図である（薬物／樹脂比１．３３：１での３工程プロセス対、４レベルの薬物／樹脂比での１工程プロセス）。
【図５】４０％コーティングレベルで被覆された樹脂酸フェニレフリン（phenylephringe）（パイロットスケール）と、１工程搭載樹脂酸塩を利用した臨床用バッチ（実験室スケール）とを対比した、溶解プロファイルを示す図である。
【図６】３工程薬物搭載樹脂酸塩を利用した３５、４０、４５及び５０％のコーティングレベル（パイロットスケール）と、１工程薬物搭載樹脂酸塩を利用した臨床用バッチ４０％コーティングレベル（実験室スケール）とを対比した、被覆された樹脂酸フェニレフリンの溶解プロファイルを示す図である。
【図７】４２．５％の薬物搭載樹脂酸塩を利用した４０％、４２．５％コーティングされた薬物樹脂酸塩を含む錠剤と、２９．５％の薬物搭載樹脂酸塩：錠剤処方を利用した４０％コーティングされた薬物樹脂酸塩を含む臨床用錠剤とを対比した、シミュレーションされた溶解プロファイルを示す図である。
【図８】様々なＣＡ／ＨＰＣ比でコーティングされた樹脂酸フェニレフリンの溶解プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
当業者であれば、本明細書の記載に基づいて本発明を最大限利用できると考えられる。以下の具体的な実施形態は、単なる例示であり、いかなる意味においても以下の開示を限定するものではないと解釈すべきである。
【００４３】
特段の記載がない限り、本明細書で用いられる全ての科学技術用語は、本発明が属する技術分野における当業者が共通に解釈するのと同じ意味を有する。更に、本明細書において言及する刊行物、特許出願、特許、及び他の引用文献はすべてこれを援用するものである。本明細書で使用するとき、すべての百分率は、特に規定しない限り、重量による。更に、本明細書に記載するすべての範囲は、両端を含んで、２つの端点間の値の任意の組み合わせをすべて含むことを意味する。
【００４４】
定義
本明細書で使用するとき、フェニレフリンの薬学的に許容される塩としては、塩酸フェニレフリン、重酒石酸フェニレフリン、タンニン酸フェニレフリン等が挙げられるが、これらに限定されない。１つの好ましい実施形態では、フェニレフリンの薬学的に許容される塩は、塩酸フェニレフリンである。
【００４５】
「ＡＵＣ」とは、本明細書で使用するとき、任意の所与の薬物について、台形公式によって計算した、薬物の投与又は活性化からある時点までの「濃度−時間曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは、経時的な薬物の累積血漿濃度を示すパラメータであり、血漿中の薬物の総量及びアベイラビリティの指標である。
【００４６】
「Ｃｍａｘ」とは、本明細書で使用するとき、薬物を投与した後且つ第２の用量の投与前に、試験した領域において薬物が達する最大（又はピーク）濃度を意味する。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「結晶質形態」は、可視光を回折する能力が挙げられるが、これらに限定されない結晶様特性を示すような、活性成分の非晶質ではない形態を意味するものとする。また、結晶質は、純粋形態、すなわち、例えば他の賦形剤が添加されていない活性成分を記載するためにも用いてもよい。
【００４８】
「遅延放出」とは、投与後、活性成分が剤形から放出を開始しない少なくとも１期間が存在する、すなわち、経口投与の直後以外の時間に活性成分（複数可）の放出が生じることを意味する。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「溶解媒体」とは、例えば、製品の試験のために用いられるインビトロ溶解媒体又は胃腸液等の、本発明の懸濁剤形が溶解し得る任意の好適な液体環境を意味するものとする。本発明の懸濁剤形からの活性成分（複数可）の溶解を試験するために用いられる好適なインビトロ溶解媒体としては、米国薬局方に記載されているものが挙げられる。
【００５０】
「投与量」、「剤形」、又は「用量」とは、本明細書で使用するとき、一度に投与される治療活性剤（複数可）を含む医薬組成物の量を意味する。「投与量」、「剤形」、又は「用量」は、同時に投与される１つ以上の単位の医薬組成物の投与を含む。１つの実施形態では、剤形は、錠剤である。１つの実施形態では、剤形は、多層錠剤である。多層錠剤を含む実施形態では、１つの層は、即時放出部分を含んでよく、別の層は、徐放部分を含んでよい。多層錠剤を含む実施形態では、１つの層は、フェニレフリン樹脂酸塩粒子を含んでよく、別の層は、即時放出型のフェニレフリン及び／又は第２の活性成分を含んでよい。１つの実施形態では、フェニレフリン樹脂酸塩粒子を含む剤形は、液体充填ソフトゲルである。
【００５１】
本明細書で使用するとき、「薬物−樹脂複合体」とは、医薬活性成分が挙げられるが、これに限定されない活性成分及びイオン交換樹脂の結合型を意味するものとする。また、薬物−樹脂複合体は、当該技術分野において「樹脂酸塩」とも呼ばれる。本発明に従って用いてよいイオン交換樹脂は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ  ６９（Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）であり、これは、スチレンとジビニルベンゼンとのスルホン化コポリマーに由来する不溶性、強酸性、ナトリウム型カチオン交換樹脂である。移動性又は交換性カチオンは、ナトリウムであり、これは、例えば、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムを含む多くのカチオン性（塩基性）種に交換又は置換してもよい。薬物／樹脂複合体を形成するためのイオン交換樹脂粒子への薬物の吸着は、米国特許第２，９９０，３３２号及び同第４，２２１，７７８号に示されているように、周知の技術である。一般には、薬物を樹脂の水性懸濁液と混合し、次いで、複合体を洗浄及び乾燥する。樹脂への薬物の吸着は、反応媒体のｐＨの変化を測定することによって、又はナトリウム若しくは薬物の濃度の変化を測定することによって検出してもよい。形成された薬物／樹脂複合体を回収し、エタノール及び／又は水で洗浄して、あらゆる未結合薬物を確実に除去することができる。複合体は、通常、室温又は高温で、トレー内で空気乾燥する。これらは遠心分離、濾過、加圧濾過、炉内乾燥、及び流動床乾燥などの方法によって乾燥させることもできる。薬物／樹脂複合体は、フェニレフリン対樹脂の比が、約１：１、より好ましくは約１：１〜約１．８：１、より好ましくは約１．２：１〜約１．６：１、より好ましくは約１．４：１である。
【００５２】
「腸溶性」とは、腸内でみられる約５．０超、又は約５．５超、又は約６．０超のｐＨで溶解できることを意味するものとする。
【００５３】
「徐放」とは、投与後、実質的に連続的な管理された方式で剤形から活性成分が放出され、完全に放出するのにかかる時間、すなわち、剤形から活性成分が枯渇するまでの時間が、同様物の即時放出剤形に関する時間よりも長いことを意味する。徐放の種類としては、制御、持続、延長、ゼロ次、一次、拍動性等が挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「即時放出」とは、少なくとも１つの活性成分の溶解特性が、その活性成分を含む即時放出錠剤についてのＵＳＰ規格を満たすことを意味する。即時放出特性を有する活性成分は、活性成分の溶解を遅延又は延長する意図なく、胃腸内容物に溶解し得る。
【００５５】
「液体剤形」は、非排他的に、活性成分のうちの１つ以上が溶解しているか、部分的に溶解しているか、又は未溶解若しくは懸濁状態である懸濁剤又はエリキシル剤を含んでよい。
【００５６】
本明細書で使用するとき、「調節放出」とは、胃腸液等の溶解媒体への活性成分の放出又は溶解の変化に適用するものとする。調節放出の種類としては、１）徐放、又は２）遅延放出が挙げられる。一般に、調節放出剤形は、活性成分（複数可）を摂取後長時間にわたって利用可能にし、それによって、従来の剤形における同じ活性成分（複数可）の投与と比べて投与頻度を低減するために処方される。また、調節放出剤形は、１つの活性成分の持続時間が別の活性成分の持続時間と異なっていてもよい、活性成分の組み合わせの使用を可能にする。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「薬力学」又は「ＰＤ」とは、作用部位における薬物濃度と得られる効果との間の関係についての研究である。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「薬物動態学」又は「ＰＫ」とは、薬物の吸収、分布、代謝、及び排泄の時間経過の研究である。
【００５９】
本明細書で使用するとき、用語「フェニレフリン」とは、ベンザインメタノール、３−ヒドロキシ−α−［（メチルアミノ）メチル］を意味し、その薬学的に許容される塩類、エステル類、異性体、又は誘導体を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用するとき、薬物の「放出速度」とは、単位時間当たりの剤形から放出される薬物の量、例えば、１時間当たりの放出される薬物のミリグラム（ｍｇ／時）を指す。薬物放出速度は、当該技術分野において公知のインビトロ剤形溶解試験条件下で計算される。本明細書で使用するとき、「投与後」の規定時間において得られる薬物放出速度とは、例えば、ＵＳＰ  ２４（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ２４，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）に記載されているもの等、適切な溶解試験の開始後の規定時間において得られるインビトロ薬物放出速度を指す。
【００６１】
「半透性」とは、本明細書で使用するとき、膜が適切な溶解媒体、例えば、胃腸液又はインビトロ溶解媒体と接触したときに、水は通過することができ、塩類及び本明細書に記載する活性成分を含む他の分子は、このような膜を通じてゆっくり拡散することを意味するものとする。
【００６２】
「半固体剤形」とは、高度に粘性であり、（１）それに圧力を印加し、その形状を変形させる何かに実質的に従う能力を有する特性、（２）液体と同程度容易に流動する能力を有しない特性が挙げられるが、これらに限定されない液体の特性の一部を共有する剤形を意味するものとする。また、半固体剤形は、高密度及び明確な形状が挙げられるが、これらに限定されない固体の特性の一部も共有する。半固体としては、非排他的に、ゲル剤、チューイー（chewy）な剤形、ペクチン系のチューイーな形態、糖菓のチューイーな形態、成形性のゼラチン型の形態を挙げ得る。
【００６３】
「固体剤形」とは、室温で実質的に固体であり、少なくとも約０．５ｇ／ｃｃの密度を有する剤形を意味するものとする。固体剤形としては、非排他的に、凝集錠剤、カプセル様医薬、粉末又は顆粒充填カプセル剤、粉末又は顆粒充填サッシェ剤、圧縮錠剤、コーティング錠、咀嚼剤形、及び速溶性剤形を挙げ得る。
【００６４】
本明細書で使用するとき、粒子に関して「実質的に被覆されている」とは、粒子の表面積の約２０％未満、例えば、約１５％未満、又は約１．０％未満しか、所望のコーティングに曝露されていない、例えば、覆われていないことを意味するものとする。本明細書で使用するとき、用語「実質的に覆う」又は「実質的に連続」とは、コーティングを記述するために用いられる場合、コーティングは概して連続であり、概してコア又は下層の表面全体を覆い、その結果、活性成分又は下層がわずかにしか又は全く露出していないことを意味する。粒子に塗布されるコーティングは、層状とすることができ、各層は、水性（水ベース）又は有機溶媒系で調製され、所望のコーティングレベルが得られるまで連続して添加される。
【００６５】
「治療効果」とは、本明細書で使用するとき、疾患を診断、治療、治癒、緩和、若しくは予防するか、身体の構造又はいずれかの機能に影響を与えることを意図する活性成分の任意の効果又は作用を意味するものとする。
【００６６】
本発明の特定の実施形態は、以下の実施例を通して例証される。本発明は、これら実施例に記載する特定の制限に限定されるものではない。
【実施例】
【００６７】
液体及び固体剤形へと処方するために、フェニレフリン徐放性粒子を開発した。フェニレフリン徐放性粒子は、フェニレフリンよりも長い持続時間を提供する場合がある他の活性物質（特に、痛み活性物質）と、持続時間を一致させるために用いることができる。このような活性物質としては、アセトアミノフェン、イブプロフェン、及びナプロキセン、並びにこれらの塩類及び誘導体類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
（１）フェニレフリン搭載レベルを増加させ、かつ（２）フェニレフリン搭載効率を増加させるために、複数の工程搭載プロセスが開発された。好ましくは、このプロセスは、約４０％超（例えば約４３％）のフェニレフリン搭載効率をもたらす。
【００６９】
２つ以上の搭載段階を使用するＤｏｗのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）ＩＲＰ６９に関する文献では、これらの段階の間で樹脂を液相から分離することが、樹脂上への薬物の最大限搭載を達成する有効な手段であることが開示されている。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｏｗ．ｃｏｍ／ａｓｓｅｔｓ／ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ／ｂｕｓｉｎｅｓｓ／ｐｒｏｃｅｓｓ＿ｃｈｅｍｉｃａｌｓ／ａｍｂｅｒｌｉｔｅ＿ａｎｄ＿ｄｕｏｌｉｔｅ＿ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ＿ｇｒａｄｅ＿ｒｅｓｉｎｓ／ａｍｂｅｒｌｉｔｅ＿ｉｒｐ６９／ｔｄｓ／ａｍｂｅｒｌｉｔｅ＿ｉｒｐ６９．ｐｄｆ．（２００６）を参照のこと。本発明者らは、複数の搭載工程で同じ量の薬物を用いたときに、同様の薬物搭載効率を達成し得ることを見出した（例えば薬物１．４部／樹脂１部を用い、３工程搭載プロセスを採用した場合、各工程の薬物量は、搭載効率に有意な影響を与えることなしに変化させることができる（例えば、使用する薬物合計量の５０％、２５％及び２５％、又は例えば、使用する薬物合計量の、３３−１／３％、３３−１／３％、３３−１／３％））。
【００７０】
材料：
（１）下記の表Ａに示す粒径を有するＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂：
【００７１】
【表１】
0006720174.tif 000005
【００７２】
（２）フェニレフリンＨＣｌ  ＵＳＰ
実施例１：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：４０℃で３倍搭載
薬物搭載工程は表１に示す順序に従う。
【００７３】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【００７４】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．４５．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、４０℃で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、ミキサー速度を調節して、強い流れを維持した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【００７５】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．３１．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、４０℃で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【００７６】
工程Ｃ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．１０．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、４０℃で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｂからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【００７７】
【表２】
0006720174.tif 000006
＊薬物／樹脂比が１．６／１とは、１１２ｇの薬物と７０ｇの未搭載樹脂酸塩を表す。薬物搭載樹脂酸塩の半分は分析試験用に除去されるため、パートＡの樹脂酸塩で１．６／１搭載を達成するには、追加で２４．５ｇの薬物が必要になる。よって、薬物搭載プロセスを完了させて１．６／１搭載を達成するには、２４．５ｇの薬物の半分のみ（１２．５ｇ）が必要であった。
【００７８】
実施例２：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：室温（２５℃）で３倍搭載
薬物搭載工程は表１に示す順序に従う。
【００７９】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【００８０】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器内に、室温で２００．０ｇの精製水を加えた。
２．４５．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【００８１】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．３１．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【００８２】
工程Ｃ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．１０．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｂからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【００８３】
実施例３：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：短い混合時間で室温（２５℃）で３倍搭載
実施例３は、実施例２の工程に従い、ただし各工程の６０分間の混合時間を、６０分間から１５分間へと短縮した。
【００８４】
実施例４：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：濾過工程を減らして室温（２５℃）で３倍搭載
実施例４は、実施例２の工程に従い、ただし工程Ａ及び工程Ｂの濾過工程を省略した。
【００８５】
実施例５：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：各搭載工程で等量のフェニレフリンを使用し、室温（２５℃）で３倍搭載
薬物搭載工程は表２に示す順序に従う。
【００８６】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【００８７】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００．０ｇの精製水を加えた。
２．２９．２ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【００８８】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．２９．２ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【００８９】
工程Ｃ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．２９．１ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｂからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【００９０】
【表３】
0006720174.tif 000007
＊薬物／樹脂比：工程Ａ：２９．２／７０＝０．４１７／１、工程Ｂ：５８．４／７０＝０．８３４／１、工程Ｃ：８７．５／７０＝１．２５／１。
【００９１】
実施例６：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：室温（２５℃）で２倍搭載
薬物搭載工程は表３に示す順序に従う。
【００９２】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【００９３】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．４５．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【００９４】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．４２．０ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【００９５】
【表４】
0006720174.tif 000008
＊薬物樹脂比：４５．５／７０＝０．６５、４２／７０＝０．６、０．６５＋０．６＝１．２５
【００９６】
実施例７：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：室温（２５℃）で１倍搭載
薬物搭載工程は表４に示す順序に従う。
【００９７】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【００９８】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．８７．５ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【００９９】
【表５】
0006720174.tif 000009
＊薬物樹脂比：４５．５／７０＝０．６５、４２／７０＝０．６、０．６５＋０．６＝１．２５
【０１００】
実施例８：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：室温（２５℃）で４倍搭載
薬物搭載工程は表５に示す順序に従う。
【０１０１】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、２００．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、７０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【０１０２】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に２００．０ｇの精製水を加え、４０℃に加熱した。
２．２１．９ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【０１０３】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．２１．９ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【０１０４】
工程Ｃ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．２１．９ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｂからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を回収した。
【０１０５】
工程Ｄ
１．好適な大きさの容器に、室温で２００ｇの精製水を加えた。
２．２１．８ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｃからの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．６０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【０１０６】
【表６】
0006720174.tif 000010
＊薬物／樹脂比：工程Ａ：２１．９／７０＝０．３１２／１、工程Ｂ：４３．８／７０＝０．６２５／１、工程Ｃ：６５．７／７０＝０．９３８／１、工程Ｄ：８７．５／１
【０１０７】
実施例９：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：等量のフェニレフリンで、短い混合時間で３倍搭載
薬物搭載工程は表６に示す順序に従う。
【０１０８】
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．好適な大きさの容器内に、１１４．０ｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、４０．０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂をゆっくりと加え、１５分間混合した。
３．この内容物を濾過漏斗に移し、減圧下で濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄１）。
５．このウェットケークを再び２００．０ｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【０１０９】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．好適な大きさの容器に、室温で１１４．０ｇの精製水を加えた。
２．１６．６７ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながらＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．３０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【０１１０】
工程Ｂ
１．好適な大きさの容器に、室温で１１４．０ｇの精製水を加えた。
２．１６．６７ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ａの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．３０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
【０１１１】
工程Ｃ
１．好適な大きさの容器に、室温で１１４．０ｇの精製水を加えた。
２．１６．６６ｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かした。
３．ゆっくり混合しながら、工程Ｂの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
４．３０分間混合した後、内容物を減圧下で濾過した。
５．濾過した内容物を２００ｍＬずつの精製水で５回洗浄した。洗浄した薬物搭載樹脂を回収し、４０℃の炉で２４時間乾燥させた。
【０１１２】
【表７】
0006720174.tif 000011
＊薬物／樹脂比：工程Ａ：１６．６７／４０＝０．４１７／１、工程Ｂ：３３．３４／４０＝０．８３４／１、工程Ｃ：５０／４０＝１．２５／１
【０１１３】
実施例１０：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：等量のフェニレフリンで、短い混合時間で３倍搭載
薬物搭載工程は表６に示す順序に従い、追加のロットの樹脂を用いる。
【０１１４】
実施例１１：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの実験室での生産：等量のフェニレフリンで、短い混合時間で３倍搭載
薬物搭載工程は表６に示す順序に従い、追加のロットの樹脂を用いる。
【０１１５】
表７：フェニレフリンのアッセイ結果：
上述の実施例は、％フェニレフリンについて試験が行われ、工程に応じて、樹脂酸塩に搭載された量を測定した。
【０１１６】
【表８】
0006720174.tif 000012
【０１１７】
実施例１２（Ａ及びＢ）：搭載済み樹脂酸フェニレフリンの生産スケール：等量のフェニレフリンで、短い混合時間で３倍搭載
薬物搭載工程は表８に示す順序に従う。
【０１１８】
１２Ａ
パートＡ：樹脂酸塩の洗浄
１．空気圧ミキサーを備えた０．２キロリットル（５０ガロン）のケトル内に、３６．０ｋｇの精製水を秤量した。
２．混合しながら、１８．０ｋｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂（無水物）をゆっくりと加え、３０分間混合した。
３．この内容物を濾過チャンバに移し、濾過して、ウェットケークを形成した。
４．このウェットケークを４．０ｋｇの精製水ですすぎ（洗浄１）、加圧空気を用いて濾過した。
５．このウェットケークを再び３６．１０ｋｇの精製水ですすいだ（洗浄２）。
【０１１９】
パートＢ：樹脂への薬物搭載
工程Ａ
１．空気圧ミキサーを備えた０．２１キロリットル（５５ガロン）のステンレス鋼製タンクに、６９．１ｋｇの精製水を加えた。
２．１２３．９４ｋｇのフェニレフリンＨＣｌを加え、室温で１０分間混合しながら溶かし、フェニレフリン溶液を形成した。
３．工程２からの３１．０ｋｇのフェニレフリンＨＣｌ溶液を、０．２キロリットル（５０ガロン）のケトルに加えた。
４．ゆっくり混合しながら、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標）イオン交換樹脂を加えた。
５．３０分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
【０１２０】
工程Ｂ
１．工程Ａ（２）からの３１．０ｋｇのフェニレフリン溶液を、室温で、０．２キロリットル（５０ガロン）のケトルに加えた。
２．ゆっくり混合しながら、工程Ａからの３５．４５ｋｇの湿った搭載済み樹脂酸塩を加えた。
３．３０分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
【０１２１】
工程Ｃ
１．工程Ａ（２）の３０．７ｋｇのフェニレフリン溶液を、室温で、０．２キロリットル（５０ガロン）のケトルに加えた。
２．ゆっくり混合しながら、工程Ｂの３９．１７ｋｇの湿った搭載済み樹脂酸塩を加え、強い流れを維持するようにミキサー速度を調節した。
３．３０分間混合した後、この内容物を濾過チャンバに移し、加圧空気を用いて濾過した。
４．洗浄Ｎｏ．１：工程３からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、２２．０ｋｇの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
５．洗浄Ｎｏ．２：工程４の湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、２２．０ｋｇの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
６．洗浄Ｎｏ．３：工程５からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、２２．０ｋｇの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
７．洗浄Ｎｏ．４：工程６からの湿った樹脂酸塩が入った濾過チャンバに、２２．０ｋｇの精製水を加え、加圧空気を用いて濾過した。
８．湿った樹脂酸塩を流動床乾燥機に移して、流入温度６０℃（１４０°Ｆ）、流動空気流量１５，５７４Ｌ／分（５５０ｃｆｍ）、外気温度エンドポイント４３℃（１１０°Ｆ）で乾燥させた。
【０１２２】
【表９】
0006720174.tif 000013
＊薬物／樹脂比：工程Ａ：７．９８／１８＝０．４４３／１、工程Ｂ：１５．９６／１８＝０．８８７／１、工程Ｃ：２３．９４／１８＝１．３３／１
【０１２３】
【表１０】
0006720174.tif 000014
【０１２４】
１２Ｂ
実施例１２Ａを繰り返し、図２〜４に示すデータを取得した。
【０１２５】
考察
上述の結果は、下記のことを実証する：
（１）複数工程の搭載プロセスにより、粒子中のフェニレフリンレベルが増大する。すなわち、一定の薬物／樹脂比を適用した場合、４工程＞３工程＞２工程＞単工程となる。
（２）搭載工程の間にすすぎを行うことで、対イオンが除去されることにより、粒子中のフェニレフリンレベルが増大する。
（３）薬物／樹脂比は搭載レベルを決定する要因であるが、温度及び混合時間は有意な影響を有しない。
（４）４つの異なる樹脂ロットで、本研究に使用されたナトリウム含量範囲内では、フェニレフリン搭載レベルに有意な差は観察されなかった。
（５）実験室スケールとパイロットスケールとの間では同様の結果が達成された。すなわち、このプロセスは最小限の修正により最大４５０倍にスケールアップすることができる。
（６）本研究では樹脂の粒径の差は搭載効率に影響していない。
（７）搭載の最初の工程はより高い効率を有し、追加の工程ごとに、搭載効率の増加は減少する。これは、樹脂の結合部位の利用可能性及びアクセス可能性によるものであり得る。
（８）単工程搭載プロセスは、高い薬物／樹脂比ではフェニレフリン搭載レベルに限界があると見られるが、複数工程プロセスでは、同じ薬物／樹脂比で、より高い搭載レベルを達成する。
【０１２６】
結論
様々な薬物／樹脂比において、複数工程搭載プロセスにより、より高い効率で、フェニレフリンＨＣｌの目標の薬物搭載レベルを達成することができる。複数工程搭載は、コストを低減し、処方におけるイオン交換樹脂の使用量を低減して、剤形中のポリスチレクス樹脂に関して公布されている規制限度量に適合するために必要な搭載レベルを達成することができる。
【０１２７】
実施例１３：樹脂酸フェニレフリン粒子のコーティング
酢酸セルロース／ヒドロキシプロピルセルロースのコポリマー系（ＣＡ／ＨＰＣ）を用いたインビトロの薬物放出プロファイルに対する、複数工程搭載プロセスによるフェニレフリンのより高い搭載量の影響が、観察された。
【０１２８】
実験は、２つの単工程搭載された樹脂酸塩（フェニレフリンレベルはそれぞれ２９重量％及び３８重量％）と、１つの複数工程搭載された樹脂酸塩（フェニレフリンレベル４３重量％）について、同じコーティング処方（すなわち、９０／１０のアセトン／水系中で、ＣＡ／ＨＰＣ：３／１）、及び、同様のプロセス装置及びパラメータを用いて実施された。
【０１２９】
処方の性能は、最長２４時間の、フェニレフリンのインビトロ放出プロファイルにより評価された。
【０１３０】
パートＡ：コーティング溶液の調製
酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを３：１の比で含むコーティング溶液が、次のように調製された。
１．精製水及びアセトンを、ステンレス鋼製容器に加えた。
２．ヒドロキシプロピルセルロースＮＦを容器にゆっくり加え、溶解するまで混合した。
３．酢酸セルロースＮＦをゆっくり加え、溶解するまで混合した。
４．溶液が所望の重量になるまでアセトンを加えた。
５．溶液の最終濃度は、溶液中６％の固体であった（４．５％酢酸セルロース及び１．５％ヒドロキシプロピルセルロース）。
【０１３１】
パートＢ：樹脂酸塩粒子のコーティング
表１０及び表１１に従って調製された樹脂酸フェニレフリン粒子が、流動床１８インチウルスター（Wurster）コーティングユニットを用いてコーティングされた。コーティング中は、下記のプロセスパラメータに準拠した：
流入空気温度：３８℃
溶液のスプレー速度：２２０ｇ／分
流出空気温度：２８℃
噴霧空気圧：０．６ＭＰａ（８０ｐｓｉ）
初期コーティング変化重量：１９．０ｋｇ
露点：３２℃（０℃）が望ましい
アセトンを５００ｐｐｍ未満にする乾燥条件（例えば、６０℃の炉内で２４〜４８時間）
ふるい分けにより凝集を除去
【０１３２】
【表１１】
0006720174.tif 000015
【０１３３】
【表１２】
0006720174.tif 000016
＊プロセス中のサンプル
【０１３４】
表１０及び１１を下記に示す。
【０１３５】
量的処方及びバッチ処方をそれぞれ表１２及び１３に示す。
【０１３６】
【表１３】
0006720174.tif 000017
１２２．５ｍｇのフェニレフリンＨＣｌを含む粒子の単位用量は、約７４．４８ｍｇである。実際の重量は、粒子中のフェニレフリンＨＣｌのアッセイ量に依存する。
２量は、遊離塩基を表す（１ｍｇのフェニレフリンＨＣｌは、０．８２１ｍｇのフェニレフリン遊離塩基に等しい）。
３プロセス中にアセトン及び精製水は除去される。
【０１３７】
【表１４】
0006720174.tif 000018
１１ｍｇのフェニレフリンＨＣｌは、０．８２１ｍｇのフェニレフリン遊離塩基と等価である。
２プロセス中にアセトン及び精製水は除去される。
【０１３８】
実施例１４：コーティングされたフェニレフリン樹脂粒子の溶解分析
実施例１３で得られたコーティングされた樹脂酸フェニレフリン粒子を、米国薬局方Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに記載の装置、Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（回転パドル、２７４ｎｍでのＵＶ検出を利用）を用いて、０時間から２４時間における溶解について試験した。溶解媒体は、最初の１時間については７５０ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌであり、次いで、２〜２４時間については、１０００ｍＬの０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．８）であった。温度は３７℃、回転速度は７５ｒｐｍであった。溶解は、製剤中フェニレフリンの量１００％で調製した標準に対して、放出された割合が、１時間で５０％以下、３時間で３０％以下、８時間で５０％以下であることを示した。
【０１３９】
溶解方法は、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（パドル）を用いて、７５ｒｐｍで、下記の工程に準拠した：
１．溶解媒体の温度が標的値に達していることを確認する。
２．７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸が入ったそれぞれの容器にサンプルを（媒体溶液の表面に）加え、パドル速度７５ｒｐｍで溶解試験を開始する。０．１Ｎ塩酸中での１時間の操作後、１時間サンプルを採取し、次いで即座に２５０ｍＬの０．２０Ｍリン酸三ナトリウムを加えることにより緩衝液段階に進む。媒体のｐＨは、６．８±０．０５であるべきである。
３．１時間後、２時間後、３時間後、６時間後（任意選択）、８時間後、１２時間後、及び２４時間後に、各容器から溶解サンプル溶液１０ｍＬを採取する。Ｖａｒｉａｎ  Ｆｕｌｌ  Ｆｌｏｗ  ＦＩｌｔｅｒｓ（１０μｍ）を通してサンプル溶液を濾過する。
４．溶解しているフェニレフリンの量は、２７４ｎｍの波長における標準溶液のＵＶ吸光度と比較したＵＶ吸光度から決定することができる。また、溶解しているフェニレフリンの量は、フェニレフリンアッセイ方法を用いて決定することができる。
５．より早い時点で注いだ量を加えることによって、３、６、及び８時間における溶解した量を補正する。溶解プログラム（若しくは同等物）を用いて、又は手動で、中間体サンプリング及びサンプルの採取を補正する。
【０１４０】
表１４を下記に示す。
【０１４１】
【表１５】
0006720174.tif 000019
【０１４２】
【表１６】
0006720174.tif 000020
【０１４３】
結果
【表１７】
0006720174.tif 000021
【０１４４】
考察
・コーティング後、複数工程の搭載によるフェニレフリンレベルは、同じコーティングレベルでの単工程プロセスのフェニレフリンレベルよりも高いままである（４０％）。
・特定のコーティングレベル（例えば４０％）で、フェニレフリン搭載レベルが高いほうが、より低い搭載レベルのものよりも放出速度がわずかに早い。
・同じフェニレフリン搭載及びポリマーコーティングレベルで、同様の結果が観察された。
・複数工程搭載について：
−放出速度は、フェニレフリン搭載レベルに反比例しており、すなわち、コーティングレベルが高いほど（３５％〜５０％）、放出速度は遅くなる（２時間時点で８３％〜４２％）。
−所与の単工程搭載された樹脂酸塩の放出プロファイルは、調製されたコーティングレベルにより、対応する複数工程搭載された樹脂酸塩に一致させることができる。
・これによって、１単位の最終製品に必要な樹脂量を、４５．７ｍｇから２６．４ｍｇへと低減することができ、公布されている規制限度に適合する要件を達成することができる。
【０１４５】
結論
結果は、本研究で特定された搭載レベル範囲において、コーティングされたポリスチレクス粒子から放出されるフェニレフリンＨＣｌが、コーティングプロセス中に適用されたコーティングレベルによって概ね制御され、一方、薬物搭載プロセス中に適用された搭載レベル及び工程の数は大きな影響を有しないことを示している。ただし、ある搭載済み樹脂酸塩を別のものに切り替えたときに同じ溶解プロファイルを達成するためには、コーティングレベル及びプロセスパラメータの小幅な調整が必要な場合がある。
【０１４６】
よって、この複数工程の高レベル搭載されたフェニレフリンコーティングされた樹脂酸塩で観察されたのと同様の放出性能で、フェニレフリンＨＣｌ処方の１２時間持続放出を達成し、２５ｍｇ／日の用量というイオン交換樹脂の賦形剤ガイドラインに準拠することができる。
【０１４７】
前述の実施例は、特許請求の範囲において設定され得る本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に、前述の開示を考慮して様々な等価物及び代替物が当業者に認識され、これらは、本発明の範囲内であると企図される。
【０１４８】
参考文献
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【０１５６】
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【０１５７】
Ｍｉｎｅｒｓ  ＪＯ，Ａｔｗｏｏｄ  Ｊ，Ｂｉｒｋｅｔｔ  ＤＪ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｅｘ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｏｎ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９８３；１６：５０３〜５０９。
【０１５８】
Ｍｉｎｅｒｓ  ＪＯ，Ｏｓｂｏｒｎｅ  ＮＪ，Ｔｏｎｋｉｎ  ＡＬ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｒａｔｉｏｓ  ｂｙ  ｕｒｉｎｅ  ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９２；３４：３５９〜３６２。
【０１５９】
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ＪＲ，Ｔｈｏｒｇｅｉｒｓｓｏｎ  ＳＳ，Ｐｏｔｔｅｒ  ＷＺ，ｅｔ  ａｌ．Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｊｕｒｙ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９７４；１６：６７６〜６８４。
【０１６０】
Ｓｌａｔｔｅｒｙ  ＪＴ，ＭｃＲｏｒｉｅ  ＴＩ，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｃｋ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９８９  Ｎｏｖ；４６（５）：５９１〜５９７。
【０１６１】
Ｓｕｚｕｋｉ  Ｏ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｔ．Ｏｙａ  Ｍ，Ｋａｔｓｕｍａｔａ  Ｙ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｂｙ  ｔｙｐｅ  Ａ  ａｎｄ  ｔｙｐｅ  Ｂ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ  １９７９；３５：１２８３〜１２８４。
【０１６２】
〔実施の態様〕
（１）  フェニレフリン及びカチオン性ポリスチレンスルホン酸を含む薬物−樹脂複合体であって、前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を含み、かつ、前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１：１超の比で含む、複合体。
（２）  前記カチオンが、ナトリウム、銅、亜鉛、鉄、カルシウム、ストロンチウム、マグネシウム、及びリチウムからなる群から選択される、実施態様１に記載の薬物−樹脂複合体。
（３）  前記カチオンが、ナトリウムである、実施態様２に記載の薬物−樹脂複合体。
（４）  コーティングで被覆された実施態様３に記載の薬物−樹脂複合体を含む、徐放性粒子。
（５）  前記コーティングが、セルロース材料を含む、実施態様４に記載の徐放性粒子。
【０１６３】
（６）  前記セルロース材料が、酢酸セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される、実施態様５に記載の徐放性粒子。
（７）  実施態様６に記載の徐放性粒子を含む、医薬製剤。
（８）  即時放出型のフェニレフリンを更に含む、実施態様７に記載の医薬製剤。
（９）  実施態様１に記載の薬物−樹脂複合体を被覆することを含む、被覆された薬物−樹脂複合体を形成する方法。
（１０）  前記粒子の少なくとも約５０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、実施態様１に記載の薬物−樹脂複合体。
【０１６４】
（１１）  前記粒子の少なくとも約８０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、実施態様１０に記載の薬物−樹脂複合体。
（１２）  前記粒子の少なくとも約９０％が、約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を有する、実施態様１１に記載の薬物−樹脂複合体。
（１３）  前記粒子の１５％未満が、約４４μｍ未満の粒径を有する、実施態様１に記載の薬物−樹脂複合体。
（１４）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．２５：１の比で含む、実施態様１に記載の薬物樹脂複合体。
（１５）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．３３：１の比で含む、実施態様１に記載の薬物樹脂複合体。
【０１６５】
（１６）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．４：１の比で含む、実施態様１に記載の薬物樹脂複合体。
（１７）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．５：１の比で含む、実施態様１に記載の薬物樹脂複合体。
（１８）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．６：１の比で含む、実施態様１に記載の薬物樹脂複合体。
（１９）  薬物−樹脂複合体を調製するためのプロセスであって、
工程Ａ：
精製水と樹脂とを容器内で混合して第１の混合物を形成することと、
前記第１の混合物を濾過して、樹脂を含む湿ったケークを形成することと、
前記樹脂を含む湿ったケークを精製水ですすぐことと、
前記樹脂を含むすすいだ湿ったケークを濾過することと、
工程Ｂ：
精製した薬物と水とを容器内で混合して薬物溶液を形成することと、
工程Ｃ：
前記樹脂を含む濾過した湿ったケークと前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第２の混合物を形成することと、
前記第２の混合物を濾過して、第１の搭載された樹脂酸塩（first loaded resinate）を形成することと、
工程Ｄ：
前記第１の搭載された樹脂酸塩と前記薬物溶液の一部とを容器内で混合して、第３の混合物を形成することと、
前記第３の混合物を濾過して、第２の搭載された樹脂酸塩を形成することと、
工程Ｅ：
任意選択的に、工程Ｄを複数回繰り返すことと、
工程Ｆ：
前記搭載された樹脂酸塩を乾燥させて、前記薬物−樹脂複合体を形成することと、を含む、プロセス。
（２０）  前記薬物がフェニレフリンである、実施態様１９に記載のプロセス。
【０１６６】
（２１）  前記樹脂がカチオン性ポリスチレンスルホン酸である、実施態様２０に記載のプロセス。
（２２）  前記カチオン性ポリスチレンスルホン酸が、前記フェニレフリンと組み合わされる前に約７４μｍ〜約１７７μｍの粒径を含む、実施態様２１に記載のプロセス。
（２３）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１：１超の比で含む、実施態様２２に記載のプロセス。
（２４）  前記薬物樹脂複合体が、フェニレフリン：樹脂を約１．４：１の比で含む、実施態様２３に記載のプロセス。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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