(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006703553.tif 000361
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ2であり
Ｒ1は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2または−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のＣ1-6アルキル基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（ここで、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ハロまたは−ＣＮであるか；または
Ｒ4とＲ5が一緒になって、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−または−(Ｒ4)−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−となり、ここで、−(Ｒ4)−および−(Ｒ5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し；
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、−Ｈであり、Ｒ11は、５〜７員単環式飽和複素環（１個の窒素原子を含有しており、１個の酸素原子を含有していてもよい）または７員二環式複素環（１個の窒素原子を含有している）または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であるか；または
ＮＲ10Ｒ11は、一緒になって、１個の窒素原子を含有している５〜７員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ1-6アルキル、−ハロ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている］
で示される化合物またはその塩（ただし、該化合物は、下記：
【化２】
0006703553.tif 000362
の化合物ならびにそれらの塩以外である）。
【請求項２】
ＸがＯである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＹがＣＲ2である、請求項１または請求項２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ2が、−Ｈ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−３−ピリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＭｅ、エチル、メチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2、または−ＯＨである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ3が、−メチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−エチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、または−イソプロピルである、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ4が、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（１個のメチルによって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（Ｃｌ、Ｉ、ＭｅおよびＯＭｅからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
−ＮＲ10Ｒ11が、ピペリジニル（−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、および−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）、ジヒドロピペリジニル（−ＮＨ2によって置換されていてもよい）、アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル（−ＮＨ2によって置換されていてもよい）およびピロリジニル（−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から選択される、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
以下のものからなる群から選択される化合物：
【化３】
0006703553.tif 000363
【化４】
0006703553.tif 000364
【化５】
0006703553.tif 000365
【化６】
0006703553.tif 000366
【化７】
0006703553.tif 000367
【化８】
0006703553.tif 000368
【化９】
0006703553.tif 000369
【化１０】
0006703553.tif 000370
【化１１】
0006703553.tif 000371
【化１２】
0006703553.tif 000372
【化１３】
0006703553.tif 000373
【化１４】
0006703553.tif 000374
【化１５】
0006703553.tif 000375
【化１６】
0006703553.tif 000376
【化１７】
0006703553.tif 000377
【化１８】
0006703553.tif 000378
【請求項９】
以下のものからなる群から選択される化合物：
(３Ｒ)−１−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール；および
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール；ならびに
それらの塩。
【請求項１０】
薬学的に許容される塩としての、請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれか１項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１２】
請求項１〜９いずれか１項で定義された化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の治療に用いるための、請求項１１記載の医薬または請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデスまたは乾癬の治療に用いるための、請求項１１記載の医薬または請求項１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＤ４の阻害剤であるある種の化合物、それらの製造方法、該化合物を含む医薬組成物、および種々の障害の処置における該化合物または該組成物の使用を対象とする。ＰＡＤ４を阻害する化合物は、種々の障害、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスおよび乾癬の処置に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ＰＡＤ４は、ペプチド配列内でのアルギニンからシトルリンへの脱イミノ化またはシトルリン化を触媒することができる酵素のペプチジルアルギニンデイミナーゼ（ＰＡＤ）ファミリーのメンバーである。ＰＡＤ４は、種々の疾患における多様な機能的反応の結果を伴って、インビトロおよびインビボでの種々のタンパク質の脱イミノ化またはシトルリン化の原因である（非特許文献１）。例示的な疾患の例としては、オンコロジー適応症に加えて、関節リウマチ、好中球の病因への寄与を伴う疾患（例えば、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎）が挙げられる。ＰＡＤ４阻害剤はまた、エピジェネティックなメカニズムを介してヒト疾患のためのツールおよび治療薬としてより広い適用性を有し得る。
【０００３】
ＰＡＤ４の阻害剤は、関節リウマチ（ＲＡ）に対して有用性を有し得る。ＲＡは、人口のおよそ１％が罹患している自己免疫疾患である（非特許文献２）。それは、骨および軟骨の消耗性破壊に至る関節の炎症を特徴とする。一貫性はないが、多くの集団研究においてＰＡＤ４の多型とＲＡに対する感受性との間の弱い遺伝子関連性が示唆されている（例えば、非特許文献３）。ＰＡＤ４は（ファミリーメンバーＰＡＤ２とともに）、様々な関節タンパク質の脱イミノ化の原因となる滑膜組織内で検出されている。このプロセスは、ＲＡ関節におけるフィブリノゲン、ビメンチンおよびコラーゲンのようなシトルリン化基質に対する耐性の破壊および免疫応答の開始に至ると推定される。これらの抗シトルリン化タンパク質抗体（ＡＣＰＡ）は、病因に寄与し、ＲＡ診断試験として用いることもできる（例えば、市販のＣＣＰ２または環状シトルリン化タンパク質２試験）。加えて、シトルリン化の増加はまた、いくつかの関節および炎症性メディエーター（例えば、フィブリノゲン、アンチトロンビン、複数のケモカイン）の機能に直接的に影響を及ぼすその能力を介して病因に対してさらなる直接的寄与をもたらし得る。より小さいサブセットのＲＡ患者において、抗ＰＡＤ４抗体を測定することができ、よりびらん性の形態の疾患と相関し得る（非特許文献４)。
【０００４】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、様々な疾患における病的好中球活性の減少に有用であり得る。好中球が病原体を固定化し死滅させることができる自然防御機構（innate defence mechanism）である好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成のプロセスがヒストンシトルリン化に関連しており、ＰＡＤ４ノックアウトマウスにおいて欠損していることを示唆する研究がある（非特許文献５および非特許文献６）。したがって、ＰＡＤ４阻害剤は、組織内でのＮＥＴ形成が局所的な損傷および疾患病状に寄与する疾患に対する適用性を有し得る。このような疾患としては、小型血管炎（非特許文献７；非特許文献８）、全身性エリテマトーデス（非特許文献９および非特許文献１０）、潰瘍性大腸炎（非特許文献１１）、嚢胞性線維症（非特許文献１２）、喘息（非特許文献１３）、深部静脈血栓症（非特許文献１４）、歯周炎（非特許文献１５）、敗血症（非特許文献１６）、虫垂炎（非特許文献１７）、２型糖尿病および脳卒中が挙げられるが、これらに限定されるものではない。加えて、ＮＥＴが皮膚に影響を及ぼす疾患、例えば皮膚性エリテマトーデス（非特許文献１０）および乾癬（非特許文献１８）における病理に寄与し得るという証拠があるので、ＰＡＤ４阻害剤は、全身または皮膚経路によって投与した場合、ＮＥＴ皮膚疾患に対処する恩恵を示し得る。ＰＡＤ４阻害剤は、好中球内でのさらなる機能に影響を及ぼすことができ、好中球性疾患へのより広い適用性を有し得る。
【０００５】
コラーゲン誘発関節炎（非特許文献１９）、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発実験的大腸炎（非特許文献２０）、ループスに罹患する傾向にあるＭＲＬ／ｌｐｒマウス、アテローム性動脈硬化症および動脈血栓症（非特許文献２１）、脊髄修復（非特許文献２２）、ならびに実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）を包含する多くの疾患動物モデルにおいてツールＰＡＤ阻害剤（例えば、クロロアミジン）の効力を示している研究がある。ＤＳＳ大腸炎の報告はまた、クロロアミジンがインビトロおよびインビボの両方で炎症性細胞のアポトーシスを駆動することを示しており、これは、ＰＡＤ４阻害剤が広範な炎症性疾患においてより一般的に有効であり得ることを示唆している。
【０００６】
ＰＡＤ４阻害剤はまた、癌の処置に有用であり得る（非特許文献２３）。多数の癌においてＰＡＤ４の過剰発現が示されている（非特許文献２４）。細胞周期停止およびアポトーシス誘導に関与するｐ２１のようなｐ５３標的遺伝子のプロモーターにおいて、ＰＡＤ４がヒストン中のアルギニン残基をシトルリン化するという観察から、ＰＡＤ４阻害剤についての抗増殖性役割が示唆されている（非特許文献２５)。
【０００７】
ヒストン中のアルギニン残基の脱イミン化におけるＰＡＤ４の上記役割は、遺伝子発現のエピジェネティック調節におけるＰＡＤ４の一般的な役割を意味し得る。ＰＡＤ４は、細胞質内だけではなく核内にも存在することが観察される主要なＰＡＤファミリーメンバーである。ＰＡＤ４がデイミナーゼとしてだけではなくヒストンデメチルイミナーゼとしても作用し得るという初期の証拠は、一貫性がなく、立証されていない。しかしながら、それは、シトルリンへの転換による利用可能なアルギニン残基の消耗によって間接的に、ヒストンアルギニンメチル化（故に、このマークに関連するエピジェネティック調節）を減少させ得る。したがって、ＰＡＤ４阻害剤は、さらなる疾患状況における様々な標的遺伝子の発現に影響を及ぼすためのエピジェネティックツールまたは治療薬として有用であり得る。ＰＡＤ４阻害剤はまた、シトルリン化レベルおよび幹細胞における多能性と分化との切り替えを制御するのに有効であり得（非特許文献２６）、したがって、胚幹細胞、神経幹細胞、造血幹細胞および癌幹細胞を包含するがこれらに限定されるものではない多様な幹細胞の多能性状態（pluripotency status）および分化能に治療的に影響を及ぼし得る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Jones J.E. et al, Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),616-627
【非特許文献２】Wegner N. et al, Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54
【非特許文献３】Kochi Y. et al, Ann. Rheum. Dis., 70, (2011),512-515
【非特許文献４】Darrah E et al, Sci Transl Med. 2013 May 22;5(186)
【非特許文献５】Neeli I. et al, J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902
【非特許文献６】Li P. et al, J. Exp. Med., 207(9), (2010), 1853-1862
【非特許文献７】Kessenbrock K. et al, Nat. Med., 15(6), (2009), 623-625
【非特許文献８】Ohlsson SM et al, Clin Exp Immunol. 2014 Jun;176(3):363-72
【非特許文献９】Hakkim A. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-9818
【非特許文献１０】Villanueva E. et al, J. Immunol., 187(1), (2011), 538-52
【非特許文献１１】Savchenko A. et al, Pathol. Int., 61(5), (2011), 290-7
【非特許文献１２】Dwyer M et al, J Innate Immun. 2014;6(6):765-79
【非特許文献１３】Dworski R. et al, J. Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 1260-6
【非特許文献１４】Fuchs T. et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 15880-5
【非特許文献１５】Vitkov L. et al, Ultrastructural Pathol., 34(1), (2010), 25-30
【非特許文献１６】Clark S.R. et al, Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9
【非特許文献１７】Brinkmann V. et al, Science, 303, (2004), 1532-5
【非特許文献１８】Lin A.M. et al., J. Immunol., 187(1), (2011), 490-500
【非特許文献１９】Willis V.C. et al, J. Immunol.,  186(7), (2011), 4396-4404
【非特許文献２０】Chumanevich A.A. et al, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 300(6), (2011), G929-G938
【非特許文献２１】Knight JS et al, Circ Res. 2014 Mar 14;114(6):947-56
【非特許文献２２】Lange S. et al, Dev. Biol., 355(2), (2011), 205-14
【非特許文献２３】Slack.J.L. et al, Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 709-720
【非特許文献２４】Chang X. et al, BMC Cancer, 9, (2009), 40
【非特許文献２５】Li P. et al, Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-4758
【非特許文献２６】Christophorou MA et al, Nature. 2014 Mar 6;507(7490):104-8
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）:
【化１】
0006703553.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、以下に定義されるとおりである］
で示される化合物およびそれらの塩を対象とする。
【００１０】
本発明のある種の化合物は、ＰＡＤ４阻害剤であることが示されており、ＰＡＤ２に対してＰＡＤ４についての選択性が増強されていることを示し得る。例えば、本発明のある種の化合物は、ＰＡＤ４阻害についてＰＡＤ２阻害の１００倍の選択性を示す。ＰＡＤ４を阻害する化合物は、種々の障害、例えば関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスおよび乾癬の処置に有用であり得る。したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。本発明は、さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を用いる、それらに関連する障害の処置の方法を対象とする。本発明は、さらに、本発明の化合物の製造方法を対象とする。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
第１の態様において、式（Ｉ）：
【化２】
0006703553.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ2であり；
Ｒ1は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2または−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のＣ1-6アルキル基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（ここで、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ハロまたは−ＣＮであるか；または
Ｒ4とＲ5が一緒になって、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−または−(Ｒ4)−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−となり、ここで、−(Ｒ4)−および−(Ｒ5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し；
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、−Ｈであり、Ｒ11は、５〜７員単環式飽和複素環（１個の窒素原子を含有しており、１個の酸素原子を含有していてもよい）または７員二環式複素環（１個の窒素原子を含有している）または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であるか；または
ＮＲ10Ｒ11は、一緒になって、１個の窒素原子を含有している５〜７員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ1-6アルキル、−ハロ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている］
で示される化合物およびそれらの塩が提供される。
【００１２】
一の実施態様において、式（Ｉ）：
【化３】
0006703553.tif 000004
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ2であり；
Ｒ1は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2または−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のＣ1-6アルキル基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（ここで、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ハロまたは−ＣＮであるか；または
Ｒ4とＲ5が一緒になって、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−または−(Ｒ4)−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−となり、ここで、−(Ｒ4)−および−(Ｒ5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し；
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、−Ｈであり、Ｒ11は、５〜７員単環式飽和複素環（１個の窒素原子を含有しており、１個の酸素原子を含有していてもよい）または７員二環式複素環（１個の窒素原子を含有している）または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であるか；または
ＮＲ10Ｒ11は、一緒になって、１個の窒素原子を含有している５〜７員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ1-6アルキル、−ハロ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンまたは(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンではない）およびそれらの塩が提供される。
【００１３】
一の実施態様において、式（Ｉ）：
【化４】
0006703553.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ2であり；
Ｒ1は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＮ、−ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ1-6ハロアルキル、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｎ(Ｃ1-6アルキル)2またはヘテロアリールであり；
Ｒ3は、−Ｃ2-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2または−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のＣ1-6アルキル基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（ここで、該フェニル基は、ハロ、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ5は、−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−ハロまたは−ＣＮであるか；または
Ｒ4とＲ5が一緒になって、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−または−(Ｒ4)−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−であり、ここで、−(Ｒ4)−および−(Ｒ5)−は、個々の環原子への該アルケニルオキシ鎖の結合位置を示し；
Ｒ6は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ7は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキルまたは−ＯＨであり；
Ｒ8は、−Ｈ、−Ｆまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ9は、−Ｈまたは−Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ10は、−Ｈであり、Ｒ11は、５〜７員単環式飽和複素環（１個の窒素原子を含有しており、１個の酸素原子を含有していてもよい）または７員二環式複素環（１個の窒素原子を含有している）または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2であるか；または
ＮＲ10Ｒ11は、一緒になって、１個の窒素原子を含有している５〜７員の単環式または二環式の飽和または不飽和複素環を形成し、ここで、該複素環は、−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌ、−Ｃ1-6アルキル、−ハロ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨ2からなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基によって置換されている］
で示される化合物およびそれらの塩が提供される。
【００１４】
一の実施態様において、ＸはＯである。
【００１５】
一の実施態様において、ＸはＳである。
【００１６】
一の実施態様において、ＹはＮである。
【００１７】
一の実施態様において、ＹはＣＲ2である。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ1は−Ｈまたは−メチルである。
【００１９】
一の実施態様において、Ｒ1は−Ｈである。
【００２０】
一の実施態様において、Ｒ2は、−Ｈ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｏ−ＣＦ3、−ＣＮ、−Ｂｒ、−ＣＦ3、−３−ピリジニル、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2、−ＮＭｅ2、−ＮＨＭｅ、エチル、メチル、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−Ｏ−Ｅｔ、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ2Ｃ(Ｏ)ＮＨ2または−ＯＨである。
【００２１】
一の実施態様において、Ｒ2は、−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである。
【００２２】
一の実施態様において、Ｒ2は、−Ｈまたは−Ｏ−Ｍｅである。
【００２３】
一の実施態様において、Ｒ3は、−メチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、−エチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3または−イソプロピルである。
【００２４】
一の実施態様において、Ｒ3は−Ｃ1-6アルキルである。
【００２５】
一の実施態様において、Ｒ3は−メチルである。
【００２６】
一の実施態様において、Ｒ4は、Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（１個のメチルによって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−フェニル（Ｃｌ、Ｉ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロシクリル、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル−ＣＮまたは−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである；
【００２７】
一の実施態様において、Ｒ4は、−Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、−ＣＨ2ＣＮ、２,２,２−トリフルオロエチル、イソプロピル、３−クロロベンジル、３−ピリジニルメチル、４−メチルベンジル、−イソブチル、(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3、ベンジル、４−ヨードベンジル、２−ピリジニルメチル、ヒドロキシエチル、４−クロロベンジル、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イル、３,４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3または(Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパ−１−イルである。
【００２８】
一の実施態様において、Ｒ4は、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｃ1-6ハロアルキル、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ヘテロアリール（１個のメチルによって置換されていてもよい）、または−Ｃ1-6アルキル−フェニルである。
【００２９】
一の実施態様において、Ｒ4は、シクロプロピルメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ベンジル、３−ピリジニルメチルまたは(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチルまたはエチルである。
【００３０】
一の実施態様において、Ｒ5は、−Ｈ、−Ｏ−Ｍｅ、−メチル、−エチル、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｆまたは−ＣＮである。
【００３１】
一の実施態様において、Ｒ5は−Ｈである。
【００３２】
一の実施態様において、Ｒ4とＲ5が一緒になって、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−、−(Ｒ4)−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−または−(Ｒ4)−ＣＨ(Ｍｅ)ＣＨ2Ｏ−(Ｒ5)−である。
【００３３】
一の実施態様において、Ｒ6は、−Ｈ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｆ、−ＣＮ、−Ｂｒ、−メチルまたは−Ｏ−Ｅｔである。
【００３４】
一の実施態様において、Ｒ6は−Ｈである。
【００３５】
一の実施態様において、Ｒ7は、−Ｈ、−Ｏ−Ｍｅ、−Ｃｌ、−Ｆ、−メチル、−ＣＮまたは−ＯＨである。
【００３６】
一の実施態様において、Ｒ7は−Ｈである。
【００３７】
一の実施態様において、Ｒ8は、−Ｈ、−メチルまたは−Ｆである。
【００３８】
一の実施態様において、Ｒ8は−Ｈである。
【００３９】
一の実施態様において、Ｒ9は、−Ｈまたは−エチルである。
【００４０】
一の実施態様において、Ｒ9はＨである。
【００４１】
一の実施態様において、Ｒ10は−Ｈであり、Ｒ11は、アゼパン−３−イル、１,４−オキサゼパン−３−イル、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2、または３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イルである。
【００４２】
一の実施態様において、−ＮＲ10Ｒ11は、ピペリジニル（−ＮＨ2、−ＮＨ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−ハロ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ2および−ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＣＨ2Ｃｌからなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）、ジヒドロピペリジニル（−ＮＨ2によって置換されていてもよい）、アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル（−ＮＨ2によって置換されていてもよい）およびピロリジニル（−ＮＨ2、−Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ2からなる群から選択される１個または２個の置換基によって置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【００４３】
一の実施態様において、−ＮＲ10Ｒ11は、
【化５】
0006703553.tif 000006
からなる群から選択される（式中、*は、カルボニルまたはチオカルボニル残基への結合点を示す）。
【００４４】
一の実施態様において、−ＮＲ10Ｒ11は、
【化６】
0006703553.tif 000007
である。
【００４５】
一の実施態様において、−ＮＲ10Ｒ11は、
【化７】
0006703553.tif 000008
である。
【００４６】
一の実施態様において、本発明の化合物は、下記のものからなる群から選択される：
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサゼピノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[１−メチル−２−(３−メチル−２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
[２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]アセトニトリル；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(３−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(３−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[２−(メチルオキシ)エチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−ヨードフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
２−[２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]エタノール；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−６,７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボニトリル；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(３,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
１−({１−メチル−２−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
１−{[２−(６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(Ｓ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(１Ｒ,５Ｓ)−３−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−アミン；
(Ｒ)−(１−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−アミノピペリジン−１−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−cis−(３−アミノ−４−エトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−((cis)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(３−アミノピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３−アミノシクロペンチル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキサミド；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(１,４−オキサゼパン−６−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−２−(２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセトニトリル；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)−２−クロロアセトイミドアミド；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(７−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
Ｎ−(２−アミノエチル)−１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−{[２−(１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
１−{[２−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(ピペリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−(３−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メタノン；
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
(３,４−cis)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３,４−ピペリジンジアミン；
(＋／−)−((cis)−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)メタノン；
trans−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
trans−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(＋／−)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−{[２−(７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−オール；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−オール；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(３−ヒドロキシプロポキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エトキシ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−メトキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトニトリル；
(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトアミド；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、trans異性体；
trans−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、cis異性体；
cis−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−cis−５−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
trans−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−((cis)−３,５−ジアミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−((trans)−３−アミノ−５−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３−アミノ−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−cis−３−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−４−カルボキサミド；
(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタンチオン；
(cis−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−(２−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
Ｎ−(３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；および
(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
ならびにそれらの塩。
【００４７】
一の実施態様において、本発明の化合物は、以下のものからなる群から選択される：
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン・塩酸塩；
(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサゼピノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−６−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[１−メチル−２−(３−メチル−２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン・塩酸塩；
(３Ｒ)−１−({２−[１−(シクロプロピルメチル)−５−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
[２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]アセトニトリル；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボニトリル；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(３−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(３−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(４−メチルフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[２−(メチルオキシ)エチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−ヨードフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
２−[２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル]エタノール；
(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−６,７−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボニトリル・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(３,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
１−({１−メチル−２−[１−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
１−{[２−(６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン・塩酸塩；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン；
(Ｓ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(１Ｒ,５Ｓ)−３−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−アミン；
(Ｒ)−(１−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−アミノピペリジン−１−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−cis−(３−アミノ−４−エトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−((cis)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
cis−(５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
cis−(５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド・塩酸塩；
(３−アミノピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(３−アミノシクロペンチル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキサミド・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(１,４−オキサゼパン−６−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド・塩酸塩；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−２−(２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセトニトリル・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)−２−クロロアセトイミドアミド；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(７−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
Ｎ−(２−アミノエチル)−１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
１−{[２−(１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
１−{[２−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(ピペリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−(３−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メタノン；
Ｎ−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；
(３,４−cis)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３,４−ピペリジンジアミン；
(＋／−)−((cis)−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・二塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)メタノン・塩酸塩；
trans−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
trans−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
cis−(＋／−)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(３Ｒ)−１−{[２−(７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−オール；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−５−オール；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−オール；
(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル；
５−アミノ−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(３−ヒドロキシプロポキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エトキシ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−メトキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトニトリル；
(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトアミド；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、trans異性体；
trans−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、cis異性体；
cis−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(＋／−)−cis−５−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−カルボキサミド；
(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
cis−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
trans−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−((cis)−３,５−ジアミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(＋／−)−((trans)−３−アミノ−５−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(３−アミノ−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、ジアステレオマー混合物；
(＋／−)−cis−３−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−４−カルボキサミド・塩酸塩；
(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタンチオン・塩酸塩；
(cis−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(＋／−)−(２−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン；
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩；
Ｎ−(３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド；および
(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン。
【００４８】
一の実施態様において、本発明の化合物以下のものからなる群から選択される：
(３Ｒ)−１−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール；および
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール；
ならびにそれらの塩。
【００４９】
一の実施態様において、本発明の化合物以下のものからなる群から選択される：
(３Ｒ)−１−[２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン；
(３Ｒ)−１−(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−アミン・塩酸塩；
(３Ｒ)−１−[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル]ピペリジン−３−アミン・塩酸塩；
(３Ｒ)−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン・塩酸塩；
(３Ｒ)−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−３−アミン・塩酸塩；
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{７−メトキシ−１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール；および
(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−１−{２−[１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−１,３−ベンゾジアゾール−５−カルボニル}ピペリジン−４−オール・塩酸塩。
【００５０】
用語および定義
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩は、以下、「本発明の化合物」と記載される。
【００５１】
「アルキル」とは、特定数の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子、例えば１〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいう。例えば、Ｃ2-6アルキルとは、２〜６個の炭素原子、例えば２〜３個の炭素原子を有するアルキル基をいう。アルキル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は、１本、２本または３本の分枝を有する。「アルキル」としては、メチル、エチル、イソプロピルおよびイソブチルが挙げられる。
【００５２】
「シクロアルキル」とは、特定数の構成原子を有する飽和炭化水素環をいう。例えば、Ｃ3-6シクロアルキルとは、３〜６個の構成原子、例えば３個の構成原子を有するシクロアルキル基をいう。「シクロアルキル」としてはシクロプロピルが挙げられる。
【００５３】
「エナンチオマー過剰率」（ｅｅ）は、一方のエナンチオマーの、他方のエナンチオマーに対する過剰率をパーセンテージで表したものである。ラセミ修飾体（racemic modification）において、両方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰率は０である（０％ｅｅ）。しかしながら、一方のエナンチオマーが富んでいて生成物の９５％を構成する場合、エナンチオマー過剰率は９０％ｅｅとなるであろう（富んでいるエナンチオマーの量９５％から他方のエナンチオマーの量５％を差し引く)。
【００５４】
「鏡像異性的に富んでいる」とは、エナンチオマー過剰率（ｅｅ）が０よりも大きい生成物をいう。例えば、「鏡像異性的に富んでいる」とは、エナンチオマー過剰率が５０％ｅｅよりも大きい、７５％ｅｅよりも大きい、また、９０％ｅｅよりも大きい生成物をいう。
【００５５】
「鏡像異性的に純粋な」とは、エナンチオマー過剰率が９９％以上の生成物をいう。
【００５６】
「半減期」とは、インビトロまたはインビボである物質の半分の量が別の化学的に異なる種へ転換されるのに必要な時間をいう。
【００５７】
「ハロ」とは、ハロゲンラジカル、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードをいう。
【００５８】
「ハロアルキル」とは、水素原子の少なくとも１個がハロゲンラジカルに置き換えられている上記で定義したアルキル基をいう。「Ｃ1-6ハロアルキル」とは、水素原子の少なくとも１個がハロゲンラジカルに置き換えられているＣ1-6アルキル基をいう。「ハロアルキル」の一例はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルである。
【００５９】
「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクリル」とは、１個または２個のヘテロ原子を含む５個、６個または７個の環構成員を含有する飽和または不飽和の単環式脂肪族環をいうか、または、１個または２個のヘテロ原子を含む５個、６個または７個の環構成員を含有する飽和または不飽和の二環式脂肪族環をいう。ある実施態様において、「‘ヘテロシクリル」基は飽和している。別の実施態様において、「ヘテロシクリル」基は不飽和である。２個以上のヘテロ原子を含有する「ヘテロシクリル」基は異なるヘテロ原子を含有し得る。「ヘテロシクリル」基は、本明細書で定義されるように１個以上の置換基で置換され得る。「ヘテロシクリル」としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル、アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニルまたはアザビシクロ[４.１.０]ヘプタニルが挙げられる。
【００６０】
「ヘテロアリール」とは、環中の構成原子として１〜３個のヘテロ原子を含有する芳香環をいう。２個以上のヘテロ原子を含有する「ヘテロアリール」基は、異なるヘテロ原子を含有し得る。「ヘテロアリール」基は、本明細書で定義されている場合、１個以上の置換基で置換され得る。「ヘテロアリール」環は、５個または６個の構成原子を有する。「ヘテロアリール」としては、ピリジニルおよびピラゾリルが挙げられる。
【００６１】
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子、例えば窒素原子または酸素原子をいう。
【００６２】
「構成原子」とは、鎖または環を形成する原子をいう。鎖または環内に２個以上の構成原子が存在する場合、該鎖または環内で、各構成原子は隣接する構成原子と共有結合している。鎖または環上で置換基を構成する原子は、該鎖または環の構成原子ではない。
【００６３】
基に関して「置換されている」とは、基の構成原子に結合している水素原子が置き換えられていることを示す。用語「置換されている」とは、このような置換が置換された原子および置換基の許容される結合価に従っていること、および該置換によって安定な化合物（すなわち、転位、環化または脱離などの変化を自然発生的には受けない化合物）が生じることという黙示的条件を包含すると解すべきである。ある実施態様において、単一の原子が、該原子の許容される結合価に従っている限り、２個以上の置換基で置換され得る。適切な置換基は、置換されたかまたは置換されていてもよい各基について本明細書で定義される。
【００６４】
「薬学的に許容される」とは、正しい医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適していて、合理的な利点／リスク比に相応している、化合物、物質、組成物および剤形をいう。
【００６５】
以下の記載および特許請求の範囲の全体にわたって、特に文脈により要求されない限り、語「含む（comprise）」、ならびに「含む（comprises）」および「含むこと（comprising）」などの変形形態は、言及された整数もしくはステップまたは整数の群を包含することを意味するが、その他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群も排除しないものと理解されるであろう。
【００６６】
本明細書において用いる場合、これらの方法、スキームおよび例で用いられる記号および慣行は、現代科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Societyにおいて使用されるものと一致している。特記しない限り、全ての出発物質は、商業的供給業者から得られ、さらなる精製なしで使用された。具体的には、例において、また明細書全体にわたって、下記の略語を使用することができる
【００６７】
略語
ＡｃＯＨ                  酢酸
ＢＨ3−ＴＨＦ             ボランテトラヒドロフラン複合体
ＢＯＣ／Ｂｏｃ            tert−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ2Ｏ                 二炭酸ジ−tert−ブチル
ｎＢｕＬｉ                ｎ−ブチルリチウム
ＢｕＯＨ                  ブタノール
Ｂｚ                      ベンジル
Ｃｂｚ                    カルボキシベンジル
ｃＨｅｘ                  シクロヘキサン
Ｃｓ2ＣＯ3                炭酸セシウム
ＣＶ                      カラム容積
ＤＣＭ／ＣＨ2Ｃｌ2        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ジオキサン                １,４−ジオキサン
ＤＩＰＥＡ                Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ                    Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ3Ｎ                   トリエチルアミン
エーテル                  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＧＣ                      ガスクロマトグラフィー
ｈ.                       時間
ＨＡＴＵ                  ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ                    イソプロピルアルコール
Ｋ2ＣＯ3                  炭酸カリウム
ＫＯＨ                    水酸化カリウム
ＬｉＣｌ                  塩化リチウム
ＬｉＯＨ                  水酸化リチウム
ＬＣＭＳまたはＬＣ／ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭＤＡＰ                  質量指向型（Mass directed）自動分取クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭｅＮＨ2                 メチルアミン
ｍｉｎ.                   分間
Ｎａ2ＳＯ4                硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ3               重炭酸ナトリウム
ＮＨ4Ｃｌ                 塩化アンモニウム
ＮＭＰ                    １−メチル−２−ピロリジノン
テトラキスパラジウム      テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム炭素
ＰＥ                      石油エーテル
ＰＴＳＡ                  ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｂ                      丸底フラスコ（フラスコ）
ｒ.ｔ／ｒｔ.              室温
Ｒｔ                      保持時間
ＳＮＡＰ                  ＢｉｏｔａｇｅTM  フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＳＰＥ                    固相抽出
ＳＰ４                    ＢｉｏｔａｇｅTM  フラッシュ精製システム
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ                  無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ／ｔｈｆ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ／ｔｌｃ            薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ                テトラメチルエチレンジアミン
【００６８】
「本発明の化合物」の範囲に含まれるものは、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多形、プロドラッグ、放射標識誘導体および立体異性体の全てである。
【００６９】
本発明の化合物は、固体形態または液体形態で存在し得る。固体状態において、本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶性形態である本発明の化合物については、当業者であれば、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる薬学的に許容される溶媒和物を形成できることを理解するであろう。溶媒和物は、エタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルなどの非水性溶媒を含むことができるか、または溶媒和物は、結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含むことができる。水が結晶格子中に組み込まれている溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、および可変量の水を含有する組成物が含まれる。本発明には、このような溶媒和物すべてが含まれる。
【００７０】
さらに、種々の溶媒和物を含む、結晶性形態で存在する本発明のある種の化合物は、多形（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示すことができることが認識される。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、このような多形体を含む。多形体は、同一の化学組成を有するが、結晶固体状態の充填、幾何学的配列、および他の記述的特性が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性などの異なる物理的性質を有することができる。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉末回折パターンを呈し、これらを同定に用いることができる。例えば化合物の製造に用いる反応条件または試薬を変更または調整することにより、異なる多形体を製造し得ることが理解される。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることにより多形体が生じ得る。加えて、１つの多形体が特定の条件下で別の多形体に自然発生的に転換し得る。
【００７１】
本発明はまた、１個以上の原子が自然界に最も一般的に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除けば式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩と同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃおよび18Ｆなどの水素、炭素、窒素、酸素およびフッ素の同位体が挙げられる。
【００７２】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心（キラル中心ともいう）を含み得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形態、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基中に存在することもできる。式（Ｉ）または本明細書に記載の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合、構造は、いずれかの立体異性体およびその混合物すべてを包含することが意図される。したがって、１個以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ混合物およびラセミ化合物を包含するラセミ修飾体、鏡像異性的に富んでいる混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００７３】
１個以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割され得る。例えば、このような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、錯体または他の誘導体の形成によって；（２）立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば、酵素的酸化または還元によって；または（３）キラル環境下における、例えばキラルリガンドが結合されたシリカのようなキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下における、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、行うことができる。上記の分割手順の１つによって所望の立体異性体が他の化学実体に転換される場合、所望の形態を遊離するためにさらなる工程を必要とすることが理解されるであろう。別法として、特定の立体異性体は、光学的活性試薬、基剤、触媒または溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに転換することによって、合成することができる。
【００７４】
本明細書における式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩への言及は、遊離塩基として、またはそれらの塩として、例えばそれらの薬学的に許容される塩としての式（Ｉ）で示される化合物に及ぶことが理解されるべきである。したがって、一の実施態様において、本発明は、遊離塩基としての式（Ｉ）で示される化合物を対象とする。他の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を対象とする。さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を対象とする。
【００７５】
式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩が製造され得ることが認識される。実際、本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩は、より大きな安定性または溶解性を分子に付与することによって剤形への形成を容易にするので、それぞれの遊離塩基よりも好ましい場合がある。したがって、本発明は、また、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を対象とする。
【００７６】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、対象化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒物学的影響の呈示を最小限にする塩をいう。これらの薬学的に許容される塩は、当該化合物の最終的な単離および精製の間にそのままで製造され得るか、または、別途、精製した遊離塩基形態の化合物を適切な酸と反応させることによって製造され得る。
【００７７】
薬学的に許容されない対イオンまたは会合している溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば式（Ｉ）で示される別の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の製造における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。したがって、本発明の一の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を包含する。
【００７８】
式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性官能基を含有しており、したがって、適切な酸で処理することによって薬学的に許容される酸付加塩を形成することが可能である。適切な酸としては、薬学的に許容される無機酸および薬学的に許容される有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩（estolate）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００７９】
化合物の製造
本発明の化合物は、標準的な化学を包含する種々の方法によって製造され得る。先に定義したいずれの変数も、特記しない限り、先に定義した意味を持ち続ける。下記のスキームに例示的な一般的合成方法が示されており、本発明の他の化合物を製造するのに容易に適応することができる。実施例の項目において本発明の特定の化合物が製造される。
【００８０】
式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従って式（ＩＩ）で示されるジアミノ−(ヘテロ)アリール化合物を式（ＩＩＩ）で示されるカルボン酸とカップリングさせることによって製造され得る。
【００８１】
【化８】
0006703553.tif 000009
【００８２】
したがって、第１の態様において、式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物とカップリングさせ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ1およびＲ3〜Ｒ11は上記で定義されたとおりである）、必要に応じて、その後、そのようにして形成された化合物の塩を製造することによる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【００８３】
例えば、式（ＩＩＩ）で示される化合物の適切な溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中溶液にカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）および適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）を添加し、次いで、式（ＩＩ）で示される化合物を添加し、該反応を適切な温度（例えば、周囲温度）で適切な時間（例えば、１〜３時間）撹拌する。通例の精製方法を用いてアミド中間体を得る。該アミド中間体を適切な溶媒（例えば、トルエン）に溶解し、適切な温度（例えば、還流温度）にて適切な時間（例えば、１.５時間）、適切な酸（例えば、酢酸）で処理する。標準的な精製手順により式（Ｉ）で示される化合物が得られる。
【００８４】
別法として、式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム２に従って式（ＩＶ）で示されるニトロ置換アミノ−(ヘテロ)アリールを式（Ｖ）で示されるアルデヒドとカップリングさせることによって製造され得る。
【００８５】
【化９】
0006703553.tif 000010
【００８６】
したがって、さらなる態様において、式（ＩＶ）で示される化合物を式（Ｖ）で示される化合物とカップリングさせ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ1およびＲ3〜Ｒ11は上記で定義されたとおりである）、必要に応じて、その後、そのようにして形成された化合物の塩を製造することによる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【００８７】
例えば、式（ＩＶ）で示される化合物の適切な溶媒（例えば、エタノール）中溶液に適切な溶媒（例えば、エタノール／水混合物）中のヒドロ亜硫酸ナトリウム、および式（Ｖ）で示される化合物を添加し、該反応を適切な温度（例えば、高温、例えば、８５℃）で適切な時間（例えば、一夜）撹拌する。該反応混合物に標準的な後処理および精製を施して、式（Ｉ）で示される化合物を得る。
【００８８】
別法として、ＸがＯである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム３に従って式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸とカップリングさせることによって製造され得る。
【００８９】
【化１０】
0006703553.tif 000011
【００９０】
ＸがＳである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１０に従って対応するアミド（ＸがＯである式（Ｉ）で示される化合物）から製造され得る。
【００９１】
したがって、さらなる態様において、式（ＶＩ）で示されるアミンを式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸とカップリングさせ（式中、Ｙ、Ｘ、Ｒ1およびＲ3〜Ｒ11は上記で定義されたとおりである）、必要に応じて、その後、そのようにして形成された化合物の塩を製造することによる式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【００９２】
例えば、式（ＶＩＩ）で示される化合物の適切な溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）中溶液にペプチドカップリング剤（例えば、ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ））および適切な塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））を添加し、次いで、式（ＶＩ）で示される化合物を添加し、該反応を適切な温度（例えば、周囲温度）で適切な時間（例えば、１〜３時間）撹拌する。
【００９３】
式（ＩＩ）で示される化合物は、スキーム４に従ってエステル（ＸＩＩＩ）をアミン（ＩＸ）で処理してエステル（Ｘ）を得、次いで、該エステル（Ｘ）をアミン（ＶＩ）で処理してニトロ化合物（ＩＶ）を得、該ニトロ化合物（ＩＶ）を還元してアミン（ＩＩ）を得ることによって、エステル（ＸＩＩＩ）から製造され得る。
【００９４】
【化１１】
0006703553.tif 000012
【００９５】
例えば、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解し、これにアミン（ＩＸ）を添加する。該反応を適切な温度（例えば、高温、例えば、８０℃）で適切な時間（例えば、３時間）撹拌する。標準的な精製技術を用いて式（Ｘ）で示される化合物を単離する。該ニトロ化合物（Ｘ）を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）に溶解し、例えば水酸化リチウムを用いて、鹸化し、標準的な精製技術の後に遊離酸を得る。該遊離酸および適切なペプチドカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解し、適切な三級アミン（例えば、ＤＩＰＥＡ）で処理し、次いで、アミン（ＶＩ）を添加する。該混合物を適切な温度（例えば、周囲温度）で適切な時間（例えば、１.５時間）撹拌する。標準的な精製技術を用いてカルバメート化合物（ＶＩ）を単離する。適切な溶媒（例えば、エタノール）中の該カルバメート化合物（ＶＩ）を、適切な水素化触媒（例えば、パラジウム炭素）を入れたフラッシュ水素化フラスコに添加し、水素雰囲気下で適切な時間（例えば、４４時間）撹拌する。該触媒を濾去し、標準的な精製技術によりジアミン（ＩＩ）を得る。
【００９６】
式（ＩＸ）で示されるアミンは市販されている（例えば、Sigma Aldrichから）。
【００９７】
Ｒ4がＨ以外である式（ＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム５に従って、カルボン酸（ＸＩ）（Ｒ4がＨである式（ＩＩＩ）で示される化合物）を保護してエステル（ＸＩＩ）を形成し、次いで、アルキル化して保護エステル（ＸＩＩＩ）を得、次いで、鹸化してカルボン酸（ＩＩＩ）を得ることによって、カルボン酸（ＸＩ）（Ｒ4がＨである式（ＩＩＩ）で示される化合物）から得ることができる。
【００９８】
式（ＸＩ）で示されるカルボン酸は市販されている。式（ＸＩＩ）で示されるいくつかのエステルは市販されている。
【００９９】
【化１２】
0006703553.tif 000013
【０１００】
例えば、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中の式（ＸＩＩ）で示される化合物を塩基（例えば、水素化ナトリウム）で適切な温度（例えば、０℃）にて適切な時間（例えば、１時間）処理する。適切なアルキル化剤Ｒ4−Ｚ（例えば、ヨードエタン）を添加し、該混合物を適切な温度（例えば、０℃）で適切な時間（例えば、２日間わたって）撹拌する。標準的な精製技術を用いてＮ−アルキル化エステル（ＸＩＩＩ）を単離する。該エステル（ＸＩＩＩ）を適切な溶媒（例えば、水／メタノール／ＴＨＦ混合物）に溶解し、塩基（例えば、水酸化リチウム・一水和物）を添加し、該混合物を適切な温度（例えば、周囲温度）で適切な時間（例えば、一夜）撹拌する。標準的な精製技術を用いてカルボン酸（ＩＩＩ）が得られる。
【０１０１】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、スキーム６に従って、対応するカルボン酸（ＸＩＶ）をニトロ化してニトロ−化合物（ＸＶ）を得、次いで、エステル化して（ＶＩＩＩ）を得ることによって、対応するカルボン酸（ＸＩＶ）から製造することができる。
【０１０２】
式（ＸＩＶ）で示されるカルボン酸、ならびに多くの、式（ＸＶ）で示される酸および式（ＶＩＩＩ）で示されるエステルは市販されている。
【０１０３】
【化１３】
0006703553.tif 000014
【０１０４】
例えば、適切な温度（例えば、−２０℃）にて式（ＸＩＶ）で示される化合物を濃硫酸で処理し、煙硝酸を添加し、混合物を適切な温度（例えば、周囲温度）に適切な時間（例えば、２時間）加温する。標準的な後処理によりニトロ化カルボン酸（ＸＶ）を得る。化合物（ＸＶ）を適切なプロトン性溶媒（例えば、メタノール）に溶解し、適切な温度（例えば、高温、例えば、８０℃）にて適切な時間（例えば、一夜）、酸（例えば、塩酸）で処理する。酸性化および標準的な後処理の後、エステル（ＶＩＩＩ）を得る。
【０１０５】
式（Ｖ）で示されるアルデヒドは、スキーム７に従って式（ＸＶＩ）で示されるインドールから得ることができる。式（Ｖ）で示されるアルデヒドはまた、式（ＸＶＩＩＩ）で示される市販のアルデヒドのアルキル化によって製造することもできる。
【０１０６】
【化１４】
0006703553.tif 000015
【０１０７】
例えば、式（ＸＶＩ）で示される化合物を適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ）に溶解し、適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）で適切な温度（例えば、周囲温度）にて適切な時間（例えば、２分間）処理する。次いで、混合物を適切なアルキル化剤（例えば、ヨウ化エチル）で適切な温度（例えば、周囲温度）にて適切な時間（例えば、４.５時間）処理する。標準的な後処理により式（ＸＶＩＩ）で示されるインドールを得る。インドール（ＸＶＩＩ）を適切な温度（例えば、０℃）で適切な溶媒（例えば、無水ＴＨＦ）に溶解する。次いで、ヘキサン中の適切な塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム）を適切な温度（例えば、０℃）で適切な時間（例えば、１０分間）にわたって添加する。該反応を適切な温度（例えば、周囲温度）で適切な時間（例えば、１.５時間）撹拌する。該反応を適切な温度（例えば、−７８℃）に冷却し、ＤＭＦを添加し、該反応をさらに適切な時間（例えば、２.５時間）撹拌する。該反応を適切な試薬（例えば、炭酸水素ナトリウム溶液）の添加によりクエンチする。標準的な精製技術を用いて式（Ｖ）で示されるアルデヒドを得ることができる。
【０１０８】
式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸は、スキーム８に従って式（Ｖ）で示されるアルデヒドを式（ＸＩＸ）で示される臭化化合物と反応させることによって得ることができる式（ＸＸ）で示される対応するハロ−置換インドールから得ることができる
【化１５】
0006703553.tif 000016
【０１０９】
例えば、ジチオン酸ナトリウムの適切な溶媒（例えば、水）中溶液をマイクロ波バイアルに添加し、式（ＸＩＸ）で示されるニトロ化合物および式（Ｖ）で示されるアルデヒドの適切な溶媒（例えば、エタノール）中溶液を添加する。反応容器を密封し、マイクロ波を用いて適切な温度（例えば、１００℃）で適切な時間（例えば、５時間）加熱する。反応混合物を適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ）で希釈し、次いで、標準的な精製技術により式（ＸＸ）で示されるインドール化合物を得る。
【０１１０】
マイクロ波容器中にて、式（ＸＸ）で示されるインドール化合物、適切な酸保護基供給剤（例えば、メタノール）、適切な塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）、ならびに適切な求核触媒、例えば、ＤＭＡＰ）および適切な触媒（例えば、ヘキサカルボニルモリブデンおよびアセトキシ(２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジルパラジウム）を適切な溶媒（例えば、１,４−ジオキサン）に溶解する。該容器を密封し、マイクロ波を用いて適切な温度（例えば、１８０℃）で適切な時間（例えば、３時間）加熱し、次いで、冷却する。標準的な精製技術により式（ＸＸＩ）で示されるエステルが得られる。
【０１１１】
式（ＸＸＩ）で示されるエステルの適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ／水混合物）中溶液に適切な塩基（例えば、水酸化リチウム）を添加し、混合物を適切な温度（例えば、室温）で適切な時間（例えば、６８時間）撹拌する。反応混合物を濾過し、次いで、適切な酸（例えば、塩酸）を用いて酸性化する。標準的な後処理により式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸が得られる。
【０１１２】
別法として、式（ＶＩＩ）で示されるカルボン酸誘導体は、スキーム９に従って、ニトロ化合物（Ｘ）をアルデヒド（Ｖ）とカップリングさせてエステル（ＸＸＩ）を得、次いで、該エステル（ＸＸＩ）を鹸化してカルボン酸誘導体（ＶＩＩ）を得ることによって製造することができる。
【０１１３】
【化１６】
0006703553.tif 000017
【０１１４】
ＸがＳである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１０に従って、対応するアミド（ＸがＯである式（Ｉ）で示される化合物）から、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン）中にて適切な温度（例えば、還流）で適切な時間（例えば、１時間）、ローソン試薬およびアセトニトリルで処理することによって得ることができる。標準的な精製によりチオアミド（ＸがＳである式（Ｉ）で示される化合物）が得られる
【化１７】
0006703553.tif 000018
【０１１５】
したがって、さらなる態様において、ＸがＯであり、Ｙ、Ｒ1およびＲ3〜Ｒ11が上記で定義されたとおりである式（Ｉ）で示される化合物をローソン試薬で処理し、必要に応じて、その後、そのようにして形成された化合物の塩を製造することによるＸがＳである式（Ｉ）で示される化合物の製造方法が提供される。
【０１１６】
本明細書に記載の合成経路で用いることができる他の保護基およびそれらの除去手段の例は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Edition, J. Wiley and Sons, 2006（このような手順に関係している場合、出典明示により本明細書の一部を構成する）に見ることができる。
【０１１７】
本明細書で前記した反応およびプロセスのいずれかについて、慣用の加熱および冷却方法、例えば、それぞれ、温度制御油浴または温度制御ホットブロック、および氷／塩浴またはドライアイス／アセトン浴を用いることができる。慣用の単離方法、例えば、水性もしくは非水性溶媒からの抽出または水性もしくは非水性溶媒への抽出を用いることができる。有機溶媒、溶液または抽出物の慣用の乾燥方法、例えば、無水硫酸マグネシウムもしくは無水硫酸ナトリウムと一緒に振盪すること、または疎水性フリットに通すことを用いることができる。必要に応じて、慣用の精製方法、例えば、結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、シリカクロマトグラフィーもしくは逆相クロマトグラフィーを用いることができる。結晶化は、慣用の溶媒、例えば酢酸エチル、メタノール、エタノールもしくはブタノール、またはそれらの水性混合物を用いて行うことができる。特定の反応時間および温度は典型的には反応モニタリング技術、例えば薄層クロマトグラフィーおよびＬＣ−ＭＳによって決定することができることが認識される
【０１１８】
必要に応じて、ジアステレオ誘導体の分別結晶化またはキラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）などの慣用の手順を用いて、本発明の化合物の個々の異性体形態を個々の異性体として製造することができる。
【０１１９】
化合物の絶対立体化学は、Ｘ線結晶解析またはＶＣＤ（振動円偏光二色性）解析などの慣用の方法を用いて決定することができる。
【０１２０】
使用の方法
本発明の化合物は、ＰＡＤ４の阻害剤である。ＰＡＤ４を阻害する化合物は、種々の障害、例えば、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスおよび乾癬の処置に有用であり得る。
【０１２１】
本発明の処置の方法は、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の安全で有効な量を投与することを含む。本発明の個々の実施態様は、上記の障害のいずれか１つを処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の安全で有効な量を投与することによる方法を包含する。
【０１２２】
本明細書で用いる場合、障害に関連して「処置する」とは、（１）該障害、または該障害の生物学的症状（biological manifestation）のうち１種以上を寛解させるかまたは予防すること、(２）（ａ）該障害を引き起こすかまたは該障害の原因である生物学的カスケードにおける１つ以上のポイントまたは（ｂ）該障害の生物学的症状のうち１種以上を干渉すること、(３）該障害に関連する症状または影響のうち１種以上を軽減すること、または（４）該障害、または該障害の生物学的症状のうち１種以上の進行遅延させることを意味する。
【０１２３】
上記のとおり、障害の「処置」は、該障害の予防を包含する。「予防」とは絶対的な用語ではないと認識される。医学において、「予防」とは、障害もしくはその生物学的症状の可能性または重篤度を実質的に減少させるかまたは該障害もしくはその生物学的症状の発症を遅延させる薬物の予防的投与をいうと解される。
【０１２４】
本明細書で用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または他の薬学的に活性な薬剤に関連して「安全で有効な量」とは、正しい医学的判断の範囲内で、患者の状態を処置するのに十分であるが重大副作用を回避するのに十分に低い（合理的な利益／リスク比における）該化合物の量を意味する。化合物の安全で有効な量は、選択される特定化合物（例えば、化合物の効力（potency）、有効性（efficacy）および半減期が考慮される）；選択される投与経路；処置されている障害；処置されている障害の重篤度；患者の年齢、サイズ、体重および健康状態；処置される患者の病歴；処置期間；同時治療の性質；所望の治療効果；および同類の要因によって変動するが、それにもかかわらず、当業者がルーチン的に決定することができる。
【０１２５】
本明細書で用いる場合、「患者」とは、ヒト（成人および子どもを含む）または他の動物をいう。一の実施態様において、「患者」とはヒトをいう。
【０１２６】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、全身投与および局所投与のどちらも包含する適切な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与および直腸投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸または経皮以外の投与経路をいい、典型的は注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内および皮下の注射または注入が挙げられる。局所投与としては、皮膚への適用、ならびに眼内投与、耳内投与、膣内投与、吸入投与および鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口または鼻道のいずれかを通って吸入される患者の肺内への投与をいう。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与することができる。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、局所投与することができる。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、吸入によって投与することができる。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、鼻腔内投与することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、１回投与されても、または、多数の用量が所定の期間さまざまな時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は、１日１回、２回、３回または４回投与することができる。一の実施態様において、用量が１日１回投与される。さらなる実施態様において、用量が１日２回投与される。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に、投与され得る。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の適切な投与計画は、当業者が決定することができる、吸収、分布および半減期などの該化合物の薬物動態特性に依存する。加えて、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩についての、計画実施期間を含む適切な投与計画は、当業者の知識および専門技術の範囲内で、処置される障害、処置される障害の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、同時治療の性質、所望の治療効果、および同類の要因に依存する。さらに、当業者であれば、適切な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答を考えて、または個々の患者のニーズが変化するにつれて経時的に、調節を必要とし得ることを理解する。
【０１２８】
典型的な日用量は、選択される特定の投与経路に依存して変動し得る。経口投与のための典型的な日用量は、全体重１ｋｇにつき０.１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば、全体重１ｋｇにつき１ｍｇ〜５ｍｇの範囲である。例えば、経口投与の日用量は、患者１人当たり５ｍｇ〜１ｇ、例えば患者１人当たり５ｍｇ〜５００ｍｇ、または５ｍｇ〜２５０ｍｇであり得る。
【０１２９】
さらに、式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグとして投与され得る。本明細書で用いる場合、式（Ｉ）で示される化合物の「プロドラッグ」は、患者への投与後に最終的にインビボで式（Ｉ）で示される化合物を遊離する、当該化合物の機能的誘導体である。式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が下記のうち１種以上を行うことを可能にする：（ａ）インビボで当該化合物の活性の発現を改善すること；（ｂ）インビボで当該化合物の作用期間を改善すること；（ｃ）インビボで当該化合物の輸送または分布を改善すること；（ｄ）インビボで当該化合物の溶解性を改善すること；および（ｅ）当該化合物によって遭遇する副作用または他の困難を克服すること。プロドラッグを製造するために使用される典型的な機能性誘導体は、インビボで化学的にまたは酵素的に切断される当該化合物の修飾を包含する。ホスフェート、アミド、エステル、チオエステル、カーボネートおよびカルバメートの製造を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１３０】
したがって、本発明は、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の安全で有効な量を投与することを含む方法を提供する。
【０１３１】
一の実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスおよび乾癬からなる群から選択される。さらなる実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は関節リウマチである。さらなる実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は全身性エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は血管炎である。さらなる実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は皮膚性エリテマトーデスである。さらなる実施態様において、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害は乾癬である。
【０１３２】
一の実施態様において、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスまたは乾癬の処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
一の実施態様において、関節リウマチの処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、全身性エリテマトーデスの処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、血管炎の処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、皮膚性エリテマトーデスの処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、乾癬の処置方法であって、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法が提供される。
【０１３４】
一の実施態様において、本発明は、処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスまたは乾癬の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、血管炎の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、皮膚性エリテマトーデスの処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、乾癬の処置に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の実施態様において、本発明は、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスまたは乾癬の処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、関節リウマチの処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、血管炎の処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、皮膚性エリテマトーデスの処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の実施態様において、本発明は、乾癬の処置に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチ、血管炎、全身性エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎、癌、嚢胞性線維症、喘息、皮膚性エリテマトーデスまたは乾癬の処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、関節リウマチの処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、全身性エリテマトーデスの処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、血管炎の処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、皮膚性エリテマトーデスの処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施態様において、本発明は、乾癬の処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
組成物
式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、通常、患者への投与の前に医薬組成物に製剤化されるが、必ずしもそうではない。したがって、別の態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、本発明は、ＰＡＤ４活性によって媒介される障害の処置または予防のための医薬組成物であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の安全で有効な量を抜き取り、次いで、散剤またはシロップ剤によるなどして患者に投与することができる、バルク形態で調製され、包装され得る。別法として、本発明の医薬組成物は、それぞれの物理的に別々の単位が式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有している単位投与剤形で調製され、包装され得る。単位投与剤形で調製される場合、本発明の医薬組成物は、典型的には、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、例えば、０.２５ｍｇ〜１ｇ、または０.５ｍｇ〜５００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇ含有し得る。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、典型的には、１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１３８】
本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、医薬組成物を形作ることまたは医薬組成物に一貫性を与えることに関与する薬学的に許容される物質、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した場合に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効性を実質的に低下させる相互作用および薬学的に許容されない医薬組成物を生じる相互作用を回避するように、混合した場合に医薬組成物の残りの成分と適合しなければならない。加えて、各賦形剤は、薬学的に許容されなければならず、例えば、純度が十分に高いものでなければならない。
【０１３９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤は、典型的には、所望の投与経路によって患者に投与するのに適した投与剤形に製剤化される。例えば、投与剤形としては、（１）経口投与に適したもの、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、乳剤、サシェ剤およびカシェ剤；（２）非経口投与に適したもの、例えば、滅菌した液剤、懸濁剤、および再構成用散剤；（３）経皮投与に適したもの、例えば、経皮パッチ剤；（４）直腸投与に適したもの、例えば、坐剤；（５）吸入に適したもの、例えば、エアゾール剤、液剤および乾燥散剤；ならびに（６）局所投与に適したもの、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、液剤、ペースト剤、スプレー剤、フォーム剤およびゲル剤が挙げられる。
【０１４０】
適切な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に依存して変わる。加えて、適切な薬学的に許容される賦形剤は、組成物中で果たすことができる特定の機能で選ばれ得る。例えば、ある種の薬学的に許容される賦形剤は、均一な投与剤形の製造を容易にすることができるその能力で選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される賦形剤は、安定な投与剤形の製造を容易にすることができるその能力で選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与するとすぐに１つの臓器またはその本体の一部から別の臓器またはその本体の一部への式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の担持または輸送を容易にすることができるその能力で選ばれ得る。ある種の薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めることができるその能力で選ばれ得る。
【０１４１】
適切な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、香味マスキング剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート化剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定化剤、界面活性剤および緩衝剤。当業者であれば、ある種の薬学的に許容される賦形剤が２種類以上の機能を果たすことができ、製剤中に該賦形剤がどのくらいの量存在するのか、また製剤中に他にどのような賦形剤が存在するのかに依存して、代替機能を果たすことができることが認識される。
【０１４２】
当業者は、本発明に用いるための適切な量の適切な薬学的に許容される賦形剤を選択することができる知識および熟練技術を有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤を記載しており、適切な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る当業者に入手可能なリソースが数多くある。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）、The Handbook of Pharmaceutical Additives（Gower Publishing Limited）、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients（the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press）が挙げられる。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当該技術分野で一般的に用いられる方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company）に記載されている。
【０１４４】
したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および１種類以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の調製方法であって、該成分を混合することを含む方法を対象とする。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、例えば周囲温度および大気圧での混合によって調製され得る。
【０１４５】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、経口投与用に製剤化される。別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、吸入投与用に製剤化される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、鼻腔内投与用に製剤化される。
【０１４６】
一の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の安全で有効な量および希釈剤または増量剤を含む錠剤またはカプセル剤のような固体経口投与剤形を対象とする。適切な希釈剤および増量剤としては、ラクトース、シュークロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムが挙げられる。該経口固体投与剤形は、さらに、結合剤を含むことができる。適切な結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。該経口固体投与剤形は、さらに、崩壊剤を含むことができる。適切な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリーコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。該経口固体投与剤形は、さらに、滑沢剤を含むことができる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびタルクが挙げられる。
【０１４７】
必要に応じて、経口投与用投与単位製剤は、マイクロカプセル化することができる。該組成物は、また、例えば、ポリマー、ワックスまたは同類のもので特定の物質をコーティングするかまたは埋め込むことによって、放出を長引かせるかまたは持続させるように調製することもできる。
【０１４８】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、また、目標設定可能な（targetable）薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせることもできる。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらにまた、式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、薬物制御放出の達成に有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、液体経口投与剤形を対象とする。液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液剤は、所与の量が所定量の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するように単位投与剤形で調製され得る。シロップ剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を適切に香味付けた水溶液に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は、無毒性アルコールビヒクルの使用によって調製することができる。懸濁剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような香味用添加剤、または天然甘味料もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料、ならびに同類のものを添加することもできる。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、例えば乾燥粉末、エアゾール、懸濁液または溶液の組成物としての、吸入による患者への投与に適した投与剤形を対象とする。
【０１５１】
吸入による肺への送達のための乾燥粉末組成物は、典型的には、微粉末としての式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を微粉末としての１種類以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む。乾燥残材としての使用に特に適している薬学的に許容される賦形剤は、当業者に公知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール、ならびに単糖、二糖および多糖を包含する。微粉末は、例えば、微粉化および微粉砕によって調製され得る。一般に、サイズを下げた（size-reduced）（例えば、微粉化した）化合物は、約１〜約１０ミクロンのＤ50値（例えば、レーザー回折を使用して測定した）によって規定することができる。
【０１５２】
乾燥散剤は、複数回投与用（非定量）医薬を乾燥粉末形態で貯蔵するのに適切なリザーバーを有するリザーバー型乾燥散剤吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与することができる。ＲＤＰＩは、典型的には、リザーバーから送出し位置までの各医薬用量を計量する手段を含む。例えば、計量手段は、計量カップを含むことができ、この計量カップは、該カップにリザーバーからの医薬を充填することができる第１の位置から、計量された医薬用量を患者が吸入のために利用できる第２の位置に移動できる。
【０１５３】
別法として、乾燥散剤は、カプセル（例えば、ゼラチンまたはプラスチック）、カートリッジ、または複数回投与用乾燥散剤吸入器（ＭＤＰＩ）に用いるためのブリスターパックで提供され得る。ＭＤＰＩは、複数回の規定用量（またはその一部）の医薬を含有する（さもなければ担持する）複数回投与用パック内に医薬が含まれている吸入器である。乾燥散剤がブリスターパックとして提供される場合、それは、乾燥粉末形態の医薬を封じ込めるための複数のブリスターを含む。ブリスターは、典型的には、それらから医薬を放出させ易いように規則正しく配置される。例えば、ブリスターは、ディスク形のブリスターパック上に概して円形に配置することができるか、または、ブリスターは、例えば細片またはテープを含む形態に引き伸ばすことができる。各カプセル、カートリッジまたはブリスターは、例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を２００μｇ〜１０ｍｇ含有することができる。
【０１５４】
エアゾール剤は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を液化噴射剤に懸濁または溶解することによって形成することができる。適切な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素および他の液化ガスが挙げられる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦA−１３４a）、１,１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７a）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタンおよびペンタンが挙げられる。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含むエアゾール剤は、典型的には、定量型吸入器（ＭＤＩ）にを介して患者に投与される。このような装置は当業者に公知である。
【０１５５】
エアゾール剤は、製剤の物理的安定性の改善、バルブ性能の改善、溶解性の改善または味の改善のために、ＭＤＩと一緒に典型的に用いられる、界面活性剤、滑沢剤、共溶媒および他の賦形剤のようなさらなる薬学的に許容される賦形剤を含有することができる。
【０１５６】
したがって、本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および噴射剤としてのフルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンを、場合によっては界面活性剤および／または共溶媒と組み合わせて、含む医薬用エアゾール製剤が提供される。
【０１５７】
本発明の別の態様にしたがって、噴射剤が１,１,１,２−テトラフルオロエタン、１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンおよびそれの混合物から選択される、医薬用エアゾール製剤が提供される。
【０１５８】
本発明の製剤は、適切な緩衝剤の添加によって緩衝化され得る。
【０１５９】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末塩基の吸入用粉末ミックスを含有する、吸入器またはインサフレーターで使用するための、例えばゼラチンの、カプセル剤またはカートリッジ剤を製剤化することができる。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を２００μｇ〜１０ｍｇ含有することができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ラクトースのような賦形剤を用いずに提供され得る。
【０１６０】
本発明の局所組成物中の式（Ｉ）で示される活性化合物またはその薬学的に許容される塩の割合は、調製される製剤の正確なタイプに依存するが、一般に、０.０１〜１０重量％の範囲内である。一般に、ほとんどのタイプの製剤について、用いられる該割合は、０.０５〜１％、例えば、０.１〜０.５％の範囲内である。
【０１６１】
エアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各定用量または「一吹き量（puff）」が式（Ｉ）で示される化合物を２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜５ｍｇ、より好ましくは約２０μｇ〜０.５ｍｇ含有するようにアレンジされる。投与は毎日１回または毎日数回、例えば２、３、４もしくは８回であり得、例えば毎回１、２または３用量を投与することができる。エアゾール剤についての全体の日用量は、１００μｇ〜１０ｍｇ、例えば２００μｇ〜５ｍｇの範囲内である。吸入器またはインサフレーターにおいてカプセルおよびカートリッジにより送達される全体の日用量および定用量は、一般にエアゾール製剤によって送達されるものの２倍である。
【０１６２】
懸濁エアゾール製剤の場合、微粒子状（例えば微粒化）薬物の粒度は、エアゾール製剤の投与時に実質的に全ての薬物を肺に吸入させるようなものであるべきであり、したがって、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲である。
【０１６３】
本発明の製剤は、例えば超音波処理または高せん断ミキサーの助けによる、適切な容器内における選択された噴射剤中の医薬および式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の分散または溶解によって調製することができる。この方法は、望ましくは、制御された湿度条件下で実施される。
【０１６４】
本発明によるエアゾール製剤の化学的および物理的安定性ならびに薬学的許容性は、当業者に周知の技術によって測定できる。したがって、例えば、成分の化学的安定性は、例えば製品の長期貯蔵後に、ＨＰＬＣ試験によって測定できる。物理的安定性データは、他の慣用の解析技術から、例えば、リーク試験、バルブ送出アッセイ（作動当り平均射出重量）、用量再現性アッセイ（作動当り活性成分）およびスプレー分布解析などによって、得ることができる。
【０１６５】
本発明による懸濁エアゾール製剤の安定性は、慣用技術、例えば、後方光散乱装置を使用した凝塊径分布の測定、またはカスケードインパクションによる粒度分布の測定、または「ツインインピンジャー（twin impinger）」解析法によって測定できる。本明細書において用いる場合、「ツインインピンジャー」アッセイの言及は、British Pharmacopaeia 1988, pages A204-207, Appendix XVII Cにおいて規定される「装置Ａを使用した、加圧吸入における放出された投与量の堆積（deposition）の測定」を意味する。このような技術により、エアゾール製剤の「吸入性画分(respirable fraction)」の計算が可能になる。「吸入性画分」を計算するのに使用される一方法は、上記のツインインピンジャー法を使用して１作動当り送り出される全活性成分量のパーセンテージとして表される、１作動当りの下部インピンジメントチャンバーに集められた活性成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
【０１６６】
用語「定量型吸入器」またはＭＤＩとは、缶、該缶を覆う保護蓋、および該蓋内に配置された製剤計量バルブを含むユニットを意味する。ＭＤＩシステムには、適切なチャネリング装置が含まれる。適切なチャネリング装置は、例えば、バルブアクチュエーター、およびマウスピースアクチュエーターのような円筒形またはコーン状通路を含み、該通路を通って、薬物を、充填されたキャニスターから計量バルブを経て患者の鼻またくは口へ送達することができる。
【０１６７】
ＭＤＩキャニスターは、一般に、プラスチックもしくはプラスチック被覆ガラスビンまたは好ましくは金属缶（例えば、アルミニウムもしくはその合金）などの用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることが可能な容器を含んでおり、この金属缶は、陽極酸化処理、ラッカー被覆および／またはプラスチック被覆されていてもよく（例えば、参照により本明細書に組み込まれているＷＯ９６／３２０９９では、内部表面の一部もしくは全てが、１種類以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせてもよい１種類以上のフルオロカーボンポリマーで被覆されている）、この容器は、計量バルブにより閉じられる。蓋は、超音波溶接、ねじ込み継ぎ手または圧着により缶上に固定できる。本明細書において教示されるＭＤＩは、当技術分野の方法により製造できる（例えば、Byron、上記およびＷＯ９６／３２０９９を参照）。好ましくは、キャニスターに蓋アセンブリがねじ込まれており、その際、薬物計量バルブは該蓋内の配置されており、該蓋が適切に圧着される。
【０１６８】
本発明の一の実施態様において、缶の金属製内部表面は、より好ましくは非フルオロポリマーとブレンドした、フルオロポリマーで被覆される。本発明の別の実施態様において、缶の金属製内部表面は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドで被覆される。本発明のさらなる実施態様において、缶の金属製内部表面の全体が、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）およびポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドで被覆される。
【０１６９】
計量バルブは、１作動当り定量の製剤を送出するように設計され、また、ガスケット（パッキン）を組み込んで、該バルブを介する噴射剤の漏れを防止している。ガスケットは、例えば低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒色および白色ブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴムおよびネオプレンなどの適切なエラストマー材料を含むことができる。適切なバルブは、エアゾール剤業界で周知の製造業者から、例えば、Valois, France（例えばＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Bespak plc, UK（例えばＢＫ３００、ＢＫ３５７）および3M-Neotechnic Ltd, UK（例えばＳｐｒａｙｍｉｓｅＲｔM）から市販されている。
【０１７０】
種々の実施態様において、ＭＤＩは、限定されないが、ＭＤＩを貯蔵および収容するためのオーバーラップパッケージ（米国特許第６,１１９,８５３号；第６,１７９,１１８号；第６,３１５,１１２号；第６,３５２,１５２号；第６,３９０,２９１号；および第６,６７９,３７４号に記載されているものを含む）、ならびに用量計数ユニット（例えば、限定されないが、米国特許第６,３６０,７３９号および第６,４３１,１６８号に記載されているもの）などの他の構造に関連して使用することもできる。
【０１７１】
医薬用エアゾール剤製造分野の当業者に周知の慣用のバルク製造方法および装置は、充填したキャニスターの商業生産のための大規模バッチを調製するために用いることができる。したがって、例えば、懸濁エアゾール製剤を調製する１つのバルク製造方法において、計量バルブがアルミニウム缶上に圧着されて、空のキャニスターが形成される。装填容器（charge vessel）に微粒子医薬が添加され、任意の賦形剤と一緒に液化噴射剤が、装填容器を通って製造容器に加圧充填される。薬物懸濁液が混合された後、充填装置に再循環され、次いで、薬物懸濁液のアリコートが、計量バルブを通ってキャニスターに充填される。溶液エアゾール製剤を調製するバルク製造方法の一例では、計量バルブがアルミニウム缶上に圧着されて、空のキャニスターが形成される。任意の賦形剤と一緒の液化噴射剤、および溶解した医薬が、装填容器を通って製造容器に加圧充填される。
【０１７２】
代替製造法において、液化製剤のアリコートが、確実に製剤を蒸発させないために十分に冷たい条件下で、開放キャニスターに添加され、次いで計量バルブがキャニスターに圧着される。
【０１７３】
典型的には、医薬用として調製されたバッチにおいて、各充填キャニスターは、重量チェックが行われ、バッチ番号でコード化され、放出試験の前に貯蔵用トレー内に包装される。
【０１７４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む懸濁剤および液剤は、ネブライザーを介して患者に投与することもできる。ネブライゼーションに利用される溶媒または懸濁剤は、薬学的に許容される液体、例えば水、水性食塩水、アルコールまたはグリコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、またはそれらの混合物であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理学的活性をほとんどまたは全く示さない塩を利用する。この目的のため、有機塩、例えばアルカリ金属またはアンモニウムハロゲン塩、例えば塩化ナトリム、塩化カリウム、または有機塩、例えばカリウム、ナトリウムおよびアンモニウム塩、なたは有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸などの両方が使用できる。
【０１７５】
他の薬学的に許容される賦形剤を該懸濁液または溶液に添加することができる。式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸酸および／またはリン酸；有機酸、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酢酸および酒石酸酸など、錯化剤、例えばＥＤＴＡまたはクエン酸およびそれらの塩；または酸化防止剤、例えばビタミンＥまたはアスコルビン酸の添加によって安定化できる。これらは、単独でまたは一緒に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を安定化するために使用できる。塩化ベンザルコニウムまたは安息香酸およびそれらの塩などの保存剤を添加することができる。界面活性剤を、特に懸濁液の物理的安定性を向上させるために添加できる。これらには、レシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸およびソルビタンエステルが含まれる。
【０１７６】
さらなる態様において、本発明は、鼻腔内投与に適した投与剤形を対象とする。
【０１７７】
鼻への投与のための製剤としては、加圧式エアゾール製剤、および加圧ポンプによって鼻に投与される水性製剤が挙げられる。非加圧であり、鼻腔に局所的に投与するのに適した製剤が特に興味深い。この目的に適した製剤は、希釈剤または担体として水を含有する。肺または鼻に投与するための水性製剤には、慣用の賦形剤、例えば緩衝剤、等張化剤などが添加され得る。水性製剤は、ネブライゼーションによって鼻に投与することもできる。
【０１７８】
式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、流体ディスペンサー、例えば、ディスペンスノズルまたはディスペンスオリフィスを有する流体ディスペンサーであって、該流体ディスペンサーのポンプ機構に使用者が力を加えると該ノズルまたはオリフィスを介して定用量の流体製剤がディスペンスされる流体ディスペンサーから送達する流体製剤として製剤できる。このような流体ディスペンサーは一般に、複数の定用量の流体製剤の容器を備え、連続的にポンプ作動により用量をディスペンスできる。ディスペンスノズルまたはオリフィスは、鼻腔中に流体製剤をスプレーによりディスペンスするために使用者の鼻孔に挿入するように構成できる。上記のタイプの流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号に記載および例示されている（その全記載内容は出典明示により本明細書の一部を構成する）。このディスペンサーは、流体製剤を入れた容器上に圧縮ポンプを取付けた流体排出装置を覆うハウジングを有する。このハウジングは、指で操作できる少なくとも１つのサイドレバーを有し、このレバーがハウジングに対して内側方向に動くことができ、ハウジング内で容器を上方にカム作動させて、ポンプを圧縮し、定用量の製剤をポンプ軸からハウジングの鼻ノズルを通ってポンプ送りする。一実施態様において、流体ディスペンサーは、国際公開第０５／０４４３５４号の図３０〜４０中に例示される一般型のものである。
【０１７９】
担体が固体である鼻腔内投与に適した医薬組成物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末を含み、この粉末が、鼻に密着させた粉末容器から鼻道を通って急速吸引によって投与される。担体が液体である、鼻スプレー剤または点鼻剤としての投与に適した組成物は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の水性または油性溶液を含む。
【０１８０】
経皮投与に適した医薬組成物は、長時間患者の表皮に密着したまま残ることを意図した個別パッチ剤として提供することができる。例えば、Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)において一般的に記載されているように、イオントフォレーシスによって活性成分をパッチ剤から送達できる。
【０１８１】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤できる。
【０１８２】
軟膏剤、クリーム剤およびゲル剤は、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒の添加により、水性または油性基剤で製剤化できる。したがって、このような基剤としては、例えば、水および／または油、例えば液体パラフィン、または植物油、例えばラッカセイ油またはヒマシ油、または溶媒、例えばポリエチレングリコールが挙げられる。基剤の性質により使用できる増粘剤およびゲル化剤としては、軟質パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、ミツロウ、カルボキシポリメチレンおよびセルロース誘導体、および／またはモノステアリン酸グリセリンおよび／または非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１８３】
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤または増粘剤も含有する。
【０１８４】
外用散剤は、適切な粉末基剤（例えば、タルク、ラクトースまたはデンプン）の助けにより形成できる。滴剤は、水性または非水性基剤を用いて製剤でき、１種類以上の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤または保存剤も含む。
【０１８５】
局所製剤は、患部への１日１回以上の塗布によって投与できる。皮膚領域を覆って、密封包帯を有利に使用することができる。接着性リザーバーシステム（adhesive reservoir system）によって連続または長期的送達を達成することができる。
【０１８６】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するために、本組成物は、局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布できる。軟膏剤として製剤化される場合、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと一緒に用いることができる。別法として、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と一緒にクリーム剤として製剤できる。
【０１８７】
非経口投与に適応させた医薬組成物としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤（bacteriostats）および意図される受容者の血液と製剤とを等張性とする溶質を含有することができる水性および非水性滅菌注射液剤、および懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液が挙げられる。これらの組成物は、単位用量または多投与容器、例えば密封アンプル剤およびバイアル剤として提供でき、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用の水の添加だけを要するフリーズドライ（凍結乾燥）条件下で貯蔵できる。滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から即時調合注射液剤および懸濁液剤を調製することができる。
【０１８８】
ここで、以下の非限定的な例によって本発明を例示する。
【０１８９】
一般的な方法
特記しない限り、出発物質は市販のものであった。全ての溶媒および市販試薬は、実験用グレード（laboratory grade）のものであり、受け取ったまま使用した。
【０１９０】
ジアステレオ異性体が表され、相対立体化学だけが言及されている場合、肉太の中実結合記号または細切れの中実結合記号
【化１８】
0006703553.tif 000019
が使用される。絶対立体化学が知られており、該化合物が単一のエナンチオマーである場合、必要に応じて、肉太の楔形記号または細切れの楔形記号
【化１９】
0006703553.tif 000020
が使用される。
【０１９１】
分析方法
方法Ａ
ＬＣＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ18カラム（５０ｍｍ×２.１ｍｍ内径１.７μｍパッキング径）にて摂氏４０度で行い、アンモニア溶液によりｐＨ１０に調節した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０−１.５分：Ｂ  １〜９７％、１.５−１.９分：Ｂ  ９７％、１.９−２.０分：Ｂ  １００％を用いて流速１ｍＬ／分で溶離した。ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０１９２】
方法Ｂ
ＬＣＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ18カラム（５０ｍｍ×２.１ｍｍ内径１.７μｍパッキング径）にて摂氏４０度で行い、ギ酸の水中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ａ）およびギ酸のアセトニトリル中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０−１.５分：Ｂ  ３〜１００％、１.５−１.９分：Ｂ  １００％、１.９−２.０分：Ｂ  ３％を用いて流速１ｍＬ／分で溶離した。ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０１９３】
方法Ｃ
ＬＣＭＳは、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ18カラム（５０ｍｍ×２.１ｍｍ内径１.７μｍパッキング径）にて摂氏４０度で行い、トリフルオロ酢酸の水中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ａ）およびトリフルオロ酢酸のアセトニトリル中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０−１.５分：Ｂ  ３〜１００％、１.５−１.９分：Ｂ  １００％、１.９−２.０分：Ｂ  ３％を用いて流速１ｍＬ／分で溶離した。ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０１９４】
方法Ｄ
ＬＣＭＳは、ＨＡＬＯ  Ｃ18カラム（５０ｍｍ×４.６ｍｍ内径２.７μｍパッキング径）にて摂氏４０度で行い、ギ酸の水中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ａ）およびギ酸のアセトニトリル中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０−１分：Ｂ  ５％、１−２.０１分：Ｂ  ９５％、２.０１−２.５分：Ｂ  ５％を用いて流速１.８ｍＬ／分で溶離した。ＵＶ検出は、波長２１４ｎｍおよび２５４ｎｍの合計シグナルであった。ＭＳ：イオン源：ＥＳＩ；乾燥ガス流：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４５ｐｓｉ；乾燥ガス温度：３３０℃；キャピラリー電圧：４０００Ｖ。
【０１９５】
方法Ｅ
ＬＣＭＳは、ＨＡＬＯ  Ｃ18カラム（５０ｍｍ×４.６ｍｍ内径２.７μｍパッキング径）にて摂氏４０度で行い、ギ酸の水中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ａ）およびギ酸のアセトニトリル中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ｂ）により、以下の溶離勾配：０−１.８分：Ｂ  ５％、１.８−２.０１分：Ｂ  １００％、２.０１−２.８分：Ｂ  ５％を用いて流速１.５ｍＬ／分で溶離した。ＵＶ検出は、波長２１４ｎｍおよび２５４ｎｍの合計シグナルであった。ＭＳ：イオン源：ＥＳＩ；検出器電圧：１.４ＫＶ；ヒートブロック温度：２５０℃；ＣＤＬ温度：２５０℃；ネブライザーガス流：１.５ｍＬ／分。
【０１９６】
一般的ＧＣＭＳ法
ＧＣＭＳは、ＡｇｉｌｅｎｔキャピラリーカラムＨＰ−５（０.２５μｍ×３０ｍ、内径０.２５ｍｍ）を有するＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０／５９７３  ＧＣＭＳ装置にて行った。初期温度は５０℃であった。平衡時間は０.５０分であった。初期時間は１.００分であった。次いで、温度を速度１０°／分で１８０℃まで上昇させ、次いで、速度２０℃／分で２４０℃まで上昇させ、次いで、２４０℃で５.００分間保持した。注入モードは切れ目なしであった。ガス流は１.００ｍＬ／分であり、全体流は２３.２ｍＬ／分であった。平均測度は、３６ｃｍ／秒であった。収集モードはスキャンであった。イオン化法は７０ｅＶ  ＥＩ（電子イオン化）であった。
【０１９７】
1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００ＭＨｚを用いて記録し、テトラメチルシランを基準とした。
【０１９８】
シリカクロマトグラフィー技術は、自動（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４）技術、または充填済カートリッジ（ＳＰＥ）もしくは手動充填式フラッシュカラムによる手動クロマトグラフィーのいずれかを含む。
【０１９９】
市販供給業者の名称が化合物または試薬の名称の後に示される、例えば、「化合物Ｘ（Aldrich）」または「化合物Ｘ／Aldrich」の場合、このことは、化合物Ｘを、名称を挙げた市販供給業者のような市販供給業者から得ることができることを意味する。
【０２００】
同様に、化合物の名称の後に参考文献または特許文献が示される、例えば「化合物Ｙ（ＥＰ  ０１２３  ４５６）」の場合、このことは、化合物の製造が、名前を挙げた文献に記載されていることを意味する。
【０２０１】
中間体及び実施例についての名称は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  ｖ１２内の化合物命名プログラムを使用して、または別法として「ＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ６.０２」を使用して得られている。
【０２０２】
一般的ＭＤＡＰ精製法
以下に挙げるのは、化合物精製に使用されているかまたは使用され得る質量分析用自動分取クロマトグラフィー（ＭＤＡＰ）法の例である。
【０２０３】
ＭＤＡＰ（方法Ａ）。ＨＰＬＣ分析は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ18カラム（１００ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍパッキング径）にて周囲温度で行い、アンモニア溶液によりｐＨ１０に調整した水中１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）により、溶媒Ｂ  ０〜１００％の溶離勾配を用いて１５または２５分間にわたって溶離した。
【０２０４】
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの合計シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０２０５】
ＭＤＡＰ（方法Ｂ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ18カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍパッキング径）にて周囲温度で行い、水中０.１％ギ酸（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０.１％ギ酸（溶媒Ｂ）により、溶媒Ｂ  ０〜１００％の溶離勾配を用いて１５または２５分間にわたって溶離した。
【０２０６】
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０２０７】
ＭＤＡＰ（方法Ｃ）。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ18カラム（１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍパッキング径）にて周囲温度で行い、トリフルオロ酢酸の水中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ａ）およびトリフルオロ酢酸のアセトニトリル中０.１％ｖ／ｖ溶液（溶媒Ｂ）により、溶媒Ｂ  ０〜１００％の溶離勾配を用いて１５または２５分間溶離した。
【０２０８】
ＵＶ検出は、波長２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであった。質量スペクトルは、Ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙを使用し、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにて記録した。イオン化データは、直近の整数に丸めた。
【０２０９】
一般的キラルＨＰＬＣ法
方法Ａ：キラル分析クロマトグラフィー
【表１】
0006703553.tif 000021
【０２１０】
方法Ｂ：キラル分取クロマトグラフィー
【表２】
0006703553.tif 000022
【０２１１】
方法Ｃ：キラル分取クロマトグラフィー
初期条件：
【表３】
0006703553.tif 000023
【０２１２】
初期条件を使用して、ピークのリーディングエッジの初期カットを行った。これにより所望の最初に溶出する異性体の豊富なカットを得、次いで、第２の条件を使用してさらに精製した。
第２の条件：
【表４】
0006703553.tif 000024
【０２１３】
キラル（分析）ＨＰＬＣ方法Ｄ：
分析キラルＨＰＬＣスペクトルは、２５ｃｍ×０.４６ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム［ＩＣＯＯＣＥ−ＯＧ０２２］を装着したＤＡＤ  ＵＶ検出器を用い、室温で速度１ｍＬ／分で６０％イソプロパノール／ヘプタンで溶離し、波長２１５ｎｍで分析して、標準Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＨＰＬＣシステムにて記録した。
【０２１４】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｅ：
ＩＰＡ（２ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約１１０ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液１.５ｍＬをカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＩＣ００ＣＪ−ＬＧ００８）に注入し、５０％ＩＰＡ／ヘプタンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２１５】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｆ：
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）に溶解した約９５ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液１ｍＬをカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＩＣ００ＣＪ−ＬＧ００８）に注入し、３０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２１６】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｇ：
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約１００ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液２ｍＬをカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＩＣ１００２８−０１）に注入し、２０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度３０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２１７】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｈ１：
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約１００ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液２ｍＬをカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＩＣ００ＣＪ−ＬＧ００８）に注入し、３０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。合計で、８回の注入を行った。画分回収：２１.５−２３分からの画分をバルク処理し、ピーク１と名前を付けた。２３.５−２６.５分からの画分をバルク処理し、ピーク２と名前を付けた。２７−３１分からの画分をバルク処理し、ピーク３と名前を付けた。次いで、バルク処理した画分を、ロータリーエバポレーターを用いて真空濃縮し、以下の分析方法（Ｈ１）に記載されるように最終分析のために重量測定済フラスコに移した。
ピーク１（３６ｍｇ）
ピーク２（２７２ｍｇ）
ピーク３（２０９ｍｇ）
【０２１８】
分析ＨＰＬＣ法Ｈ１：
５０％ＥｔＯＨ／ヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約０.５ｍｇの試料。注入；上記試料溶液２０μＬをカラム（４.６ｍｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＩＣ００ＣＥ−ＬＩ０４５）に注入し、５０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度１ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２１９】
ピーク２（２７２ｍｇ）は、おそらく、２種類の化合物を含んでいることが分かった。第２の分析方法および分取方法を行って、この２種類の化合物を単離した（以下を参照）。
【０２２０】
分析ＨＰＬＣ方法Ｈ２：
５０％ＩＰＡ／ヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約０.５ｍｇの試料。注入；上記試料溶液２０μＬをカラム（４.６ｍｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＡＤ００ＣＥ−ＫＦ０９９）に注入し、２５％ＩＰＡ／ヘプタンにより速度１ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２２１】
分取ＨＰＬＣ方法Ｈ２：
ＩＰＡ（１ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約１００ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液２ｍＬをカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＡＤ００ＣＪ−ＪＡ００１）に注入し、２０％ＩＰＡ／ヘプタンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。合計で、３回の注入を行った。画分回収：１２−１６分からの画分をバルク処理し、ピーク１と名前を付けた。１８−３０分からの画分をバルク処理し、ピーク２と名前を付けた。次いで、バルク処理した画分を、ロータリーエバポレーターを用いて真空濃縮し、上記の分析ＨＰＬＣ方法（Ｈ２）に記載されるように最終分析のために重量測定済フラスコに移した。
ピーク１（２８ｍｇ）
ピーク２（２３９ｍｇ）  −  ピーク２は所望のエナンチオマーであり、進めた。
【０２２２】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｉ：
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびヘプタン（２ｍＬ）に溶解した約２４ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液４ｍＬをカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（５ｕｍ）Ｌｏｔ  Ｎｏ．ＡＤＨ１００２９−０１）に注入し、８０％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度３０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。
【０２２３】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｊ：
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）＋イソプロピルアミン（１ｍＬ）およびヘプタン（３ｍＬ）に溶解した約８０ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液０.２５ｍＬをカラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ  Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ＩＢ００ＣＪ−ＫＤ００２）に注入し、１０％ＥｔＯＨ（＋０.２％イソプロピルアミン）／ヘプタンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。注入総数＝２５。
【０２２４】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｋ：
試料（２７５ｍｇ）をＩＰＡに溶解した。次いで、１ｍＬプラスチックシリンジを用いて、カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５ｕｍ））への０.４〜０.５ｍＬの反復注入を手動で行い、２５％ＩＰＡ（＋０.２％イソプロピルアミン）／ヘキサンにより速度２０ｍＬ／分で溶離し、波長３００ｎｍでＵＶ  ＤＡＤにて分析した（帯域幅１８０ｎｍ、基準５５０ｎｍ（帯域幅１００ｎｍ））。
【０２２５】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｌ：
試料（１８３ｍｇ）をＥｔＯＨに溶解した。次いで、１ｍＬプラスチックシリンジを用いて、カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（５ｕｍ））への０.７５ｍＬの反復注入を手動で行い、１００％ＥｔＯＨ（＋０.２％イソプロピルアミン）により速度１５ｍＬ／分で溶離し、波長３００ｎｍでＵＶ  ＤＡＤにて分析した（帯域幅１８０ｎｍ、基準５５０ｎｍ（帯域幅１００ｎｍ）、ならびに２１８ｎｍおよび２８０ｎｍ（基準なし））。合わせた画分溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固させた。画分２のキラル分析は、５％の異性体１の存在を示した。したがって、この試料を同一のシステム（４ｍＬ中約４０ｍｇ、０.５ｍＬ注入）を用いて再クロマトグラフィー処理し、分析における第２の溶出異性体に相当する画分をプールし、上記のように濃縮した。
【０２２６】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｍ：
試料（４０ｍｇ）をＥｔＯＨ（約４ｍＬ）に溶解した。次いで、１ｍＬプラスチックシリンジを用いて、カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５μｍ））への０.５ｍＬ（＋０.１ｍＬイソプロピルアミン）の反復注入を手動で行い、３０％ＥｔＯＨ（＋０.２％イソプロピルアミン）／ヘプタンにより速度４５ｍＬ／分で溶離し、波長３００ｎｍでＵＶ  ＤＡＤにて分析した（帯域幅１８０ｎｍ、基準５５０ｎｍ（帯域幅１００ｎｍ））。合わせた画分溶液を、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固させた。画分２のキラル分析は、５％の異性体１の存在を示した。したがって、この試料を、以下の条件を用いて再クロマトグラフィー処理した：試料０.４５ｍＬをヘキサン０.４５ｍＬで希釈し、イソプロピルアミン１００μＬを添加した。これを、１ｍｌガラスシリンジを用いて、カラム（２ｃｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（５ｕｍ））に注入し、３０％→５０％ＥｔＯＨ（＋０.２％イソプロピルアミン）／ヘプタンにより速度４５ｍＬ／分で溶離し、波長３００ｎｍでＵＶ  ＤＡＤにて分析した（帯域幅１８０ｎｍ、基準５５０ｎｍ（帯域幅１００ｎｍ））。
【０２２７】
キラル（分取）ＨＰＬＣ方法Ｎ：
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびヘプタン（１ｍＬ）に溶解した約１１０ｍｇのラセミ化合物。注入；上記試料溶液１ｍＬをカラム（３０ｍｍ×２５ｃｍ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（５  ｕｍ）  Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ＡＤＨ１００２９−０１）に注入し、２５％ＥｔＯＨ／ヘプタンにより速度４０ｍＬ／分で溶離し、波長２１５ｎｍで分析した。注入総数＝２。
【０２２８】
中間体１：１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化２０】
0006703553.tif 000025
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−メチルインドール（２.０ｇ、１５.２５ｍｍol、例えばApollo Scientificから、市販されている）を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０.６７ｇ、１６.７５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を窒素下にて周囲温度で約２分間撹拌し、次いで、ヨウ化エチル（１.３４ｍＬ、１６.７５ｍｍｏｌ）で処理した。該反応を窒素下にて周囲温度で約４.５時間撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中にて減量乾固させ、さらに、真空下にて５５℃で乾燥させて、１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドールを薄茶色の油状物として得た（２.４７ｇ）。
1H NMR (400 MHz): (DMSO-d6): δH 7.35(1H, d), 7.29(1H, d), 6.89-6.83(2H, m), 6.40(1H, d), 4.38(2H, q), 2.68(3H, s), 1.33(3H, t)。
【０２２９】
中間体２：１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール
【化２１】
0006703553.tif 000026
５−メチルインドール（例えばLancaster Synthesis Ltd.から、市販されている）から、中間体１と同様に製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δH 7.35-7.30(3H, m), 6.95(1H, d), 6.31(1H, d0, 4.16(2H, q), 2.37(3H, s), 1.33(3H, t)
【０２３０】
中間体３：１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール
【化２２】
0006703553.tif 000027
４−メチルインドール（例えばChondtech Inc.から、市販されている）から、中間体１と同様に製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δH 7.35(1H, d), 7.27(1H, d), 7.02(1H, t), 6.81(1H, d), 6.44(1H, d), 4.18(2H, q), 2.45(3H, s), 1.34(3H, t)。
【０２３１】
中間体４：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサゼピノ[２,３,４−ｈｉ]インドール
【化２３】
0006703553.tif 000028
氷水浴を用いて冷却した７−(３−クロロプロポキシ)−１Ｈ−インドール（２.７１ｇ、１２.９ｍｍｏｌ、この中間体の製造は、特許：米国１９９８／５７７６９６３Ａに報告されている）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体、１.０３ｇ、２５.８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。反応混合物を１時間にわたって室温に加温し、次いで、氷水浴を用いてもう１度冷却した後、撹拌し続けながらＨＣｌ（１Ｎ、２５ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。
【０２３２】
該混合物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて分配し、有機層を単離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、次いで、減圧濃縮して、薄茶色の液体を得た。該粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサンおよび０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶離）を用いて精製して、化合物１.７８ｇ（７９％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０５分、ＭＨ＋＝１７４.０。
【０２３３】
中間体５：１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化２４】
0006703553.tif 000029
窒素下にて水酸化カリウム（２.８４ｇ、５０.６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（９１ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２.０４ｇ、１４.０５ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）を添加し、窒素下にて室温で１時間撹拌した。臭化エチル（１.７９５ｍＬ、２３.８９ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を窒素下にて室温で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を注意深く添加して該反応をクエンチした。Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。次いで、該有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た。該粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→２５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（１００ｇ）にて精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを黄色固体として得た（１.４１ｇ、８.１４ｍｍｏｌ、収率５７.９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分、ＭＨ＋＝１７４.０
【０２３４】
中間体５と同様にして、以下の表に示される他の中間体を製造した：
【表５】
0006703553.tif 000030
【０２３５】
中間体１１：１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化２５】
0006703553.tif 000031
窒素下の１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール（１.５ｇ、９.４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を氷塩浴で冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１.６Ｍ、７.４ｍＬ、１１.８４ｍｍｏｌ）を約１０分間にわたって滴下した。ｎ−ブチルリチウムの添加後、該反応を約２分間撹拌し、次いで、氷塩浴を外し、周囲温度に加温し、窒素下にて周囲温度で１.５時間撹拌した。該反応をＣＯ2／アセトン浴中で冷却し、該冷溶液にＤＭＦ（５ｍＬ）を約２分間にわたって添加した。該反応を窒素下にて−７８℃でさらに２.５時間撹拌した、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加によってクエンチし、週末にかけて周囲温度に加温した。該反応を水で希釈し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、真空中にて減量乾固させて、黄色油状物を得た。残留物をシクロヘキサンに溶解し、シリカカートリッジ（１０ｇ）に負荷した。該カートリッジを酢酸エチル／シクロヘキサン勾配液（０〜１０％）で溶離した。適切な画分を合わせ、真空中にて減量乾固させて、１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを薄黄色の油状物として得た（０.９７ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１５分、ＭＨ＋  １８８。
【０２３６】
中間体１２：１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化２６】
0006703553.tif 000032
１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドールから、中間体１１と同様に製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δH 9.88(1H, s), 7.55(2H, m), 7.38(1H, s), 7.27(1H, dd), 4.56(2H, q), 2.41(3H, s), 1.26(3H, t)
【０２３７】
中間体１３：１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化２７】
0006703553.tif 000033
１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドールから、中間体１２と同様に製造した。
1H NMR (DMSO-d6): δH 9.91(1H, s), 7.54(1H, s), 7.47(1H, d), 7.33(1H, t), 6.98(1H, d), 4.58(2H, q), 2.55(3H, s), 1.27(3H, t)。
【０２３８】
中間体１４：１−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化２８】
0006703553.tif 000034
１−エチル−６−メチル−１Ｈ−インドールから中間体１２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分、ＭＨ＋＝１８８.０
【０２３９】
中間体１１と同様にして以下の表における他の中間体を製造した：
【表６】
0006703553.tif 000035
【０２４０】
ＤＭＦ中にてＫ2ＣＯ3および置換されていてもよいＡｒＣＨ2Ｘ（ここで、Ｘはハロ基である）を用いるインドールのアルキル化の一般的な方法：
【化２９】
0006703553.tif 000036
窒素下にて室温で１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１当量）および炭酸カリウム（１当量）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１.７Ｍ）中懸濁液に適切なハロゲン化ベンジル（１当量）を添加した。該反応混合物を１００℃〜１１０℃に加熱し、２〜２０時間撹拌した。次いで、該反応を停止させ、水の添加によりクエンチした。有機物をＥｔＯＡｃまたはＥｔ2Ｏ（３×）に抽出し、合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。該粗生成物を、適切な比率のＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いてシリカで精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、所望の生成物を得た。
【０２４１】
この方法によって以下の化合物を製造した：
【表７−１】
0006703553.tif 000037
【表７−２】
0006703553.tif 000038
【０２４２】
中間体２７：１−(シクロプロピルメチル)−５−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化３０】
0006703553.tif 000039
５−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４８９.１ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ、例えばFluorochemから、市販されている）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（１２１.１ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加し、窒素下にて室温で撹拌した。２０分後、(ブロモメチル)シクロプロパン（０.３５ｍＬ、３.６１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、窒素下にて一夜（１６時間）撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。水性混合物のＬＣＭＳは、まだ若干の生成物が残っていることを示した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、疎水性フリットに通し、真空濃縮して、茶色の油状物を得た。該粗生成物をシリカ（２５ｇ）で精製した。カラムを、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いて溶離した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、茶色の油状物１−(シクロプロピルメチル)−５−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５５５ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分、ＭＨ＋＝２３０.１
【０２４３】
中間体２７と同様にして以下の表に示される他の例を製造した。
【表８−１】
0006703553.tif 000040
【表８−２】
0006703553.tif 000041
【表８−３】
0006703553.tif 000042
【０２４４】
中間体３７：１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化３１】
0006703553.tif 000043
１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５０４ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（２８０ｍｇ、７.００ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加し、窒素下にて室温で１.５時間撹拌した。４−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（６０７.８ｍｇ、３.４７ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、次いで、０℃で上記反応混合物に滴下し、窒素下にて１時間撹拌した。該反応混合物を室温にし、窒素下にて一夜（１８時間）撹拌した。該反応混合物にさらにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中の４−(ブロモメチル)−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５９８.５ｍｇ、３.４２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて室温で４時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。該粗生成物をシリカ（５０ｇ）で精製した。カラムを、１５〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いて溶離した。適切な画分を回収し、濃縮して、所望の生成物１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを茶色の油状物として得た（１.２７ｇ、６５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９０分、ＭＨ＋＝２４０.０
【０２４５】
中間体３８：１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化３２】
0006703553.tif 000044
水素化ナトリウム（０.７１６ｇ、１７.９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（８.００ｍＬ）中懸濁液に１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１ｇ、６.８９ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６ｍＬ）中溶液を窒素下にて室温で添加した。１時間後、４−クロロメチルピリジン・塩酸塩（１.３５６ｇ、８.２７ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、１６時間撹拌した。該反応を撹拌せずに２４時間放置し、次いで、水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た。該粗生成物を、４０％酢酸エチル／シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（５０ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを茶色の固体として得た（４６９ｍｇ、１.９８５ｍｍｏｌ、収率２８.８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６１分、ＭＨ＋＝２３７.１
【０２４６】
中間体３８と同様にして、以下の表に示される他の中間体を製造した：
【表９】
0006703553.tif 000045
【０２４７】
中間体４１：１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−
【化３３】
0006703553.tif 000046
１,３−ジオキソラン−２−オン（９７ｍｇ、１.０９９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１４５ｍｇ、０.９９９ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）および水酸化ナトリウム（４.００ｍｇ、０.１００ｍｍｏｌ）（ペレットから粉砕した）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中溶液を１４０℃に１６時間加熱した。該反応を冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分取し、水層をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で逆抽出し、次いで、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を黒色の油状物として得た。該粗生成物を、１００％シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（２５ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを茶色の油状物として得（５０ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ、収率２６.５％）、さらなる精製を行わずに次工程で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７７分、ＭＨ＋＝１９０.１
【０２４８】
中間体４２：１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド
【化３４】
0006703553.tif 000047
室温で、１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５００ｍｇ、３.４４ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）および炭酸セシウム（２２４５ｍｇ、６.８９ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにアセトニトリル（５０ｍＬ）を添加した。次いで、メタンスルホン酸１−メチルエチル（１.１８０ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を室温で１時間撹拌し、次いで、９５℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を水（１００ｍＬ）とＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）に分配させた。層を分取し、水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得た。該粗生成物を、０％シクロヘキサン→２５％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（２５ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−(１−メチルエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドを茶色の固体として得た（２１９ｍｇ、１.１７０ｍｍｏｌ、収率３４.０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６分、ＭＨ＋＝１８８.１
【０２４９】
中間体４３：(２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセトニトリル
【化３５】
0006703553.tif 000048
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）および１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（５０２ｍｇ、３.４６ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）にカリウムtert−ブトキシド（５７８ｍｇ、５.１５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を窒素下にて室温で１時間撹拌した。該反応混合物に２−クロロアセトニトリル（０.４４ｍＬ、６.９５ｍｍｏｌ）を滴下し、該溶液を６５℃に１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、窒素下にて１時間撹拌した。該反応を６５℃に再加熱し、窒素下にて１時間撹拌した。該反応混合物に２−クロロアセトニトリル（１.１ｍＬ）を添加し、窒素下にて６５℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、窒素下にて一夜撹拌した。該反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、該生成物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に分取した。水層をさらにジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×５０ｍＬ）で逆洗した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、疎水性フリットに通し、真空濃縮して、黒色の固体を得た。該粗生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、シリカ（２５ｇ）にて精製し、０〜６５％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液で溶離した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、茶色の油状物(２−ホルミル−１Ｈ−インドール−１−イル)アセトニトリル（９２ｍｇ、１４％）を得た。該生成物を、さらなる精製を行わずに次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８７分、生成物は正しいｍ／ｚでイオン化しない
【０２５０】
中間体４４：１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化３６】
0006703553.tif 000049
窒素下にて炭酸カリウム（１.４９５ｇ、１０.８２ｍｍｏｌ）を入れた撹拌丸底フラスコにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中の６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５０２ｍｇ、２.６３ｍｍｏｌ、例えばAmfinecom Inc.から、市販されている）を添加した。該反応混合物に臭化エチル（１ｍＬ、１３.４０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下にて８０℃で一夜（１５時間）撹拌した。次いで、該混合物を１００℃に加熱し、窒素下にて２時間撹拌した。該反応混合物にさらに臭化エチル（０.５ｍＬ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）を添加し、１００℃で３時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮して、白色の固体（約５.２ｇ）を得た。該固体を真空乾燥させた。該試料は、収率＞１００％であり、所望の生成物１２.５％および無機不純物を含有すると考えられた。精製を行わず、該粗生成物を次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.３０分、ＭＨ＋＝２４８.１
【０２５１】
中間体４４と同様にして、以下の表に示される他の例を製造した：
【表１０】
0006703553.tif 000050
【０２５２】
中間体４６：６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化３７】
0006703553.tif 000051
窒素下にて炭酸カリウム（１.４６１ｇ、１０.５７０ｍｍｏｌ）に６−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４３４ｍｇ、２.１１５ｍｍｏｌ、例えばACBBlocksから、市販されている）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加した。臭化エチル（０.７８９ｍＬ、１０.５７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下にて８０℃で週末にかけて撹拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、粗生成物６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（４.０２８ｇ、１５.４２０ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。これを、精製を行わずに粗製で次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.３８分、ＭＨ＋＝２６２.１１。
【０２５３】
中間体４７：１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【化３８】
0006703553.tif 000052
５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１.２０４ｍｍｏｌ、例えばAlfa Aesarから、市販されている）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を氷水浴中にて冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体）（５８.６ｍｇ、１.４６５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた溶液を氷浴中にて１時間撹拌し、次いで、ヨードエタン（０.１４４ｍＬ、１.８０５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温に一夜加温した。該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。該反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分取し、２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）、次いで、水で連続洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去して、粗生成物を橙色の固体として得た。これを、ＳＰ４カラムクロマトグラフィーを用いてＳＮＡＰ（２０ｇ）シリカカートリッジにて精製し、該カラムを、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ（１０ＣＶ）、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ（５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空除去して、白色の固体を得た。これを真空オーブンで一夜乾燥させて、標記化合物（３０５ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分、ＭＨ＋＝２７８.０。
【０２５４】
中間体４８：１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化３９】
0006703553.tif 000053
７−フルオロインドールカルボン酸（５００ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ、例えばMatrix Scientificから、入手できる）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７７１ｍｇ、１１.２ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモエタン（５２１μＬ、６.９８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、さらにブロモエタン（５２１μＬ、６.９８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７１ｍｇ、１１.２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃でさらに２時間加熱し、次いで、減圧濃縮して、粗物質約２ｇをベージュ色の固体として得た。
【０２５５】
該物質をＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に懸濁し、次いで、ＬｉＯＨ・一水和物（４０１ｍｇ、９.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、水溶液）で処理し、得られたベージュ色の固体を減圧濾過し、次いで、水で洗浄し、次いで、さらに減圧乾燥させて、標記化合物をベージュ色の固体として得た（４３６ｍｇ、７５％）。
ＬＣＭＳ（ギ酸）ＭＨ＋＝２０８.０、Ｒｔ  １.０３分
【０２５６】
中間体４９：７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４０】
0006703553.tif 000054
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１.１１ｇ、３.７３ｍｍｏｌ、例えばChem-Impex International Inc.から、入手できる）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（２.０６ｇ、１４.９２ｍｍｏｌ）、次いで、ブロモエタン（１.４ｍＬ、１８.７６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃で１.５時間加熱し、次いで、減圧濃縮した。該粗生成物にＬｉＯＨ（０.８４４ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を窒素下にて室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。該反応混合物に２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、得られた固体を減圧濾過し、次いで、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、次いで、水で洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（９０５ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（ギ酸）ＭＨ＋＝２６７.３／２７０.１、Ｒｔ＝１.１３分
【０２５７】
中間体５０：１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４１】
0006703553.tif 000055
１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（推定６５７ｍｇの所望の出発物質、前の工程からの無機物を有する粗物約５.２ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中異種混合物に水酸化リチウム・一水和物（３１６ｍｇ、１３.２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜（約１８時間）撹拌した。該反応混合物にさらに水酸化リチウム・一水和物（３１４.２ｍｇ）を添加し、３時間撹拌した。該反応混合物に蒸留水（５ｍＬ）および水酸化リチウム・一水和物（３０２.３ｍｇ）を添加し、室温で一夜撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。得られた固体を濾過により回収し、水で洗浄した。ベージュ色の固体を回収し、高真空下で３時間乾燥させて、１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４２９ｍｇ、９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９３分、ＭＨ＋＝２２０.１
【０２５８】
中間体５０と同様にして以下の表に示される他の例を製造した：
【表１１】
0006703553.tif 000056
【０２５９】
中間体５２：６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４２】
0006703553.tif 000057
水酸化リチウム・一水和物（３３１ｍｇ、７.８９ｍｍｏｌ）を６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（前工程からの粗物４.１ｇ、推定５５３ｍｇ、２.１１５ｍｍｏｌの所望の出発物質）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２.５ｍＬ）中懸濁液に添加した。７時間撹拌した後、さらに水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム・一水和物（３３１ｍｇ、７.８９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌し、さらに水酸化リチウム・一水和物（５３３ｍｇ、１２.７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、該反応混合物を４０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮して、ベージュ色の固体を得た。撹拌下にて残留物にＨＣｌ（２Ｍ溶液１４ｍＬ）を添加した。得られた固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、続いて、ＨＶＡＣ下で乾燥させて、所望の生成物６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４３１ｍｇ、１.８４８ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.６７分、ＭＨ＋＝２３４.１５
【０２６０】
中間体５３：５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４３】
0006703553.tif 000058
窒素下にて水酸化カリウム（４７１ｍｇ、８.４０ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２０ｍＬ）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物に５−シアノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２.３３４ｍｍｏｌ、例えばACB Blocks Ltd.から、市販されている）を添加し、窒素下にて室温で２.５時間撹拌した。ブロモエタン（０.２９６ｍＬ、３.９７ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を窒素下にて室温で１時間撹拌した。該反応を、水（５０ｍＬ）を注意深く添加することによってクエンチした。Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３３８ｍｇ、１.３９５ｍｍｏｌ、収率５９.８％）を白色のワックス状物として得た。該水溶液を、５.０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化し、白色沈殿物を濾過し、真空オーブン中にて一夜放置して、白色粉末５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３２８ｍｇ、１.５３１ｍｍｏｌ、収率６５.６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８６分、ＭＨ＋＝２１４.９。
【０２６１】
中間体５４：１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化４４】
0006703553.tif 000059
１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（３０５ｍｇ、１.１００ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に水酸化リチウム・一水和物（１３８ｍｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、得られた固体をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に再溶解した。該反応を一夜放置した。次いで、該溶液を４０℃に１時間加熱した。溶媒を真空除去し、得られた固体を真空オーブンで週末にかけて乾燥させた。これにより標記化合物を薄黄色の固体として得た（３０２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８０分、ＭＨ＋＝２４９.９。
【０２６２】
中間体５５：Ｎ,Ｎ'−３,４−ピリジンジイルビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
0006703553.tif 000060
室温でピリジン−３,４−ジアミン（１ｇ、９.１６ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２８ｍＬ）中溶液にＴＦＡＡ（３.２４ｍＬ、２２.９１ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応を室温で３０分間撹拌した。約１５分後に固体の「ボール」が形成した。リカーのＬＣＭＳ分析は主に生成物を示したが、固体の分析は主に出発物質を示した。該反応混合物を１時間超音波処理した。超音波処理の過程において、該反応混合物をわずかに（約３５℃）加熱すると、固体は消失し、二相混合物が得られた。上相の分析は主に生成物を示し、下相は、生成物を示し、出発物質を示さず、若干の一保護ピリジンを示した。該反応混合物を真空濃縮し、一夜真空乾燥させて、なおも約２０％の一保護ピリジンを含有している無色の粘稠性油状物を得た。完了させるために、粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡＡ（０.６４７ｍＬ、４.５８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を３０分間超音波処理し、真空濃縮して、Ｎ,Ｎ'−(ピリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・トリフルオロ酢酸塩（４.２８ｇ、８.７６ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝３０１.９
【０２６３】
中間体５６：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
0006703553.tif 000061
４−メチルピリジン−３−アミン（１ｇ、９.２５ｍｍｏｌ、例えばAtlantic SciTech Group, Inc.から、市販されている）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に２,２,２−トリフルオロ酢酸無水物（１.２７ｍＬ、１０.２ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮して、所望の生成物を薄茶色の固体として得た（３.０２ｇ、１００％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.４４分、ｍ／ｚ  ２０４.９（ＭＨ＋）。
【０２６４】
中間体５７：５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ニコチン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
0006703553.tif 000062
５−アミノニコチン酸メチル（例えばSigma-Aldrichから、市販されている）から、中間体５６と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７５分、ＭＨ＋＝２４８.９
【０２６５】
中間体５８：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド
【化４８】
0006703553.tif 000063
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中の５−メチルピリジン−３−アミン（２７４ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）に水素化ナトリウム（３０４ｍｇ、７.６０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０.７１６ｍＬ、５.０７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて室温で一夜撹拌した。水を添加し、生成物をＤＣＭ（×３）中に抽出した。合わせた有機層を蒸発させて、茶色の油状物を得、高真空下で乾燥させて、標記化合物を茶色の固体として得た（５１２ｍｇ、７９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.５０分、ＭＨ＋＝２０５.０.
【０２６６】
中間体５９：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−フルオロピリジン−３−イル)アセトアミド
【化４９】
0006703553.tif 000064
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の５−フルオロピリジン−３−アミン（５４８ｍｇ、４.８９ｍｍｏｌ、例えばFluorochemから、市販されている）にＴＦＡＡ（０.８９８ｍＬ、６.３５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、標記化合物を茶色の油状物として得た（１.５９５ｇ、収率９６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７４分、ＭＨ＋＝２０９.０。
【０２６７】
中間体６０：Ｎ,Ｎ'−(ピリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)
【化５０】
0006703553.tif 000065
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中のピリジン−３,５−ジアミン（５２７ｍｇ、４.８３ｍｍｏｌ、例えば3B Scientific Corporationから、市販されている）にＴＦＡＡ（１.７７３ｍＬ、１２.５６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をメタノールで洗浄し、ＤＣＭと一緒に共沸し、高真空下で一夜乾燥させて、茶色の粘着性固体（２.２ｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝３０２.０。
【０２６８】
中間体６１：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化５１】
0006703553.tif 000066
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中の５−メトキシピリジン−３−アミン（９７５ｍｇ、７.８５ｍｍｏｌ、例えばJ&W Pharmlabから、市販されている）にＴＦＡＡ（１.４４２ｍＬ、１０.２１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を週末にかけて撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、標記化合物を茶色の固体として得た（２.０ｇ、収率７６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６５分、ＭＨ＋＝２２０.９。
【０２６９】
中間体６２：３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)イソニコチン酸メチル
【化５２】
0006703553.tif 000067
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（８ｍＬ）中の３−アミノイソニコチン酸メチル（３６２ｍｇ、２.３７９ｍｍｏｌ、例えばAtlantic Research Chemicalsから、市販されている）にＴＦＡＡ（０.４３７ｍＬ、３.０９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、ベージュ色の固体（８５０ｍｇ、収率９７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝２４８.９。
【０２７０】
中間体６３：Ｎ,Ｎ'−３,４−ピペリジンジイルビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・酢酸塩
【化５３】
0006703553.tif 000068
Ｎ,Ｎ'−(ピリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）・トリフルオロ酢酸塩（７８０ｍｇ、１.８７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅ中にて１００℃および１００バールで１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（１００ｍｇ、０.９４０ｍｍｏｌ）を介して一夜水素添加した（反応混合物を連続的にリサイクルするためにリザーバー中に注入管を入れた）。ＬＣＭＳは、出発ピリジンを示さなかった。該反応混合物を真空濃縮し、トルエン（２×１５ｍＬ）と一緒に共沸して、所望の生成物Ｎ,Ｎ'−(ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・酢酸塩（６８６ｍｇ、１.８６８ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の油状物として得た。これを、さらなる精製または特徴付けを行わずに次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.４６分、ＭＨ＋＝３０８.０
【０２７１】
中間体６４：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド
【化５４】
0006703553.tif 000069
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（１.５ｇ、４.７１ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中溶液を、Ｈ−ｃｕｂｅ装置（流速１ｍＬ／分）にて１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジを用いて８０バールおよび１００℃で処理した。該溶液を、該装置を通して６時間リサイクルし、真空濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、アミノプロピルカートリッジ（２０ｇ）を介してメタノールで溶離した。回収した画分を真空濃縮して、所望の生成物を無色の油状物として得た（５４９ｍｇ、５５％）。該生成物は、cis異性体とtrans異性体の２：１混合物である。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.42 (br. s., 1H), 6.88 (br. s., 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 12.0, 3.9 Hz, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 12.1, 9.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 2H)。
【０２７２】
中間体６５：５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸メチル
【化５５】
0006703553.tif 000070
５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ニコチン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩から、中間体６４と同様に製造した。該生成物は、cis異性体とtrans異性体の１：１混合物である。
1H NMR (CDCl3) δ: 7.75 (br. s., 1H), 7.08 (br. s., 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.29 - 2.45 (m, 10H), 2.27- 1.74 (m, 4H)。
【０２７３】
中間体６６：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩、ジアステレオマー混合物
【化５６】
0006703553.tif 000071
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピリジン−３−イル)アセトアミド（５１２ｍｇ、２.５０８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅにて１００℃および１００バールで１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（１００ｍｇ、０.９４０ｍｍｏｌ）を介して一夜水素添加した。溶媒を除去し、残留物をトルエンと一緒に共沸した。残留物を高真空下で１時間乾燥させて、茶色の油状物を得（７４５ｍｇ、１１０％）、次工程にて粗製で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.３５分、ＭＨ＋＝２１１.０。
【０２７４】
中間体６７：５−メチルピペリジン−３−オール、ジアステレオマー混合物
【化５７】
0006703553.tif 000072
酢酸（３０ｍＬ）（約０.１５Ｍ溶液）中の５−メチルピリジン−３−オール（５０７ｍｇ、４.６５ｍｍｏｌ、例えばAlfa Aesarから、市販されている）を、Ｈ−ｃｕｂｅにて、触媒としてＰｄ／Ｃ触媒カートリッジ（４９.４ｍｇ、０.４６５ｍｍｏｌ）を用い、１００℃および１００バール圧の条件を用いて水素添加し、１ｍＬ／分で一夜絶えずリサイクルした。溶媒を除去し、残留物を１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、メタノールで洗浄し、次いで、２Ｍメタノール性アンモニアで溶した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、標記化合物を黄色油状物として得た（４５８ｍｇ、８６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.３８分、ＭＨ＋＝１１６.０。
【０２７５】
中間体６８：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−フルオロピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩、ジアステレオマー混合物
【化５８】
0006703553.tif 000073
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−フルオロピリジン−３−イル)アセトアミド（８００ｍｇ、３.８４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅにて１００℃および１００バールで１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（１００ｍｇ、０.９４０ｍｍｏｌ）を介して３時間水素添加した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させた。残留物を酢酸に再溶解し、Ｈ−ｃｕｂｅにて１００℃および１００バールで１０％Ｐｄ／Ｃ触媒カートリッジ（１００ｍｇ、０.９４０ｍｍｏｌ）を介して６時間水素添加した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、茶色の油状物（３３１ｍｇ、３１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.２９分、ＭＨ＋＝２１５.０.
【０２７６】
中間体６９：Ｎ,Ｎ'−(ピペリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・酢酸塩、ジアステレオマー混合物
【化５９】
0006703553.tif 000074
酢酸（１５ｍＬ）中のＮ,Ｎ'−(ピリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（２.２ｇ、７.３１ｍｍｏｌ）をＨ−ｃｕｂｅにてＰｄ／Ｃ１０％触媒カートリッジ（３０ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ）を介して、一夜リサイクルしながら水素添加した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、オフホワイト色の固体を得（２.０２３ｇ、６８％）、粗製で次に進めた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.４６分、ＭＨ＋＝３０８.０。
【０２７７】
中間体７０：３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸メチル・酢酸塩、ジアステレオマー混合物
【化６０】
0006703553.tif 000075
３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)イソニコチン酸メチル・トリフルオロ酢酸塩から、中間体６９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.３４分、ＭＨ＋＝２５５.０。
【０２７８】
中間体７１：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メトキシピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩、ジアステレオマー混合物
【化６１】
0006703553.tif 000076
酢酸（１０ｍＬ）中の２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メトキシピリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（２０００ｍｇ、５.９８ｍｍｏｌ）をＨ−ｃｕｂｅにて１００℃および１００バールで７８時間水素添加した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で週末にかけて乾燥させて、茶色の油状物（１.９８５ｇ、１１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.３７分、ＭＨ＋＝２２７.２。
【０２７９】
中間体７２：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−((cis)−５−メチルピロリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
0006703553.tif 000077
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の(cis)−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２０ｍｇ、０.５９９ｍｍｏｌ、この中間体の製造は、文献：ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 142に記載されている）にＥｔ3Ｎ（０.１６７ｍＬ、１.１９８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（０.０８５ｍＬ、０.５９９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を週末にかけて撹拌した。該反応混合物をＤＣＭと水（×３）に分配させた。合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、溶媒を除去して、透明な油状物を得、高真空下で一夜乾燥させて、(cis)−２−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１８ｍｇ）を得た。
【０２８０】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）中の(cis)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピロリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（９ｍｇ、０.０１７ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（０.５ｍＬ、６.４９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、茶色の油状物（１２０ｍｇ）を得、精製せずに次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.３０分、ＭＨ＋＝１９７.１。
【０２８１】
中間体７３：７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル
【化６３】
0006703553.tif 000078
窒素雰囲気下にて３−クロロ過安息香酸（１６.７９ｇ、９７ｍｍｏｌ）を、氷浴を用いて冷却した５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸ベンジル（１５.１ｇ、６９.５ｍｍｏｌ）（例えばFluorochemから、入手できる）の無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下した。得られた混合物を室温にし、１８時間撹拌した。該反応混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、層を分配した。有機層をＮａＳ2Ｏ5の撹拌５％水溶液（２００ｍＬ）に滴下した。添加の終わりに、該混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、層を分取し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で逆抽出した。有機層を合わせ、５％Ｋ2ＣＯ3水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。この段階で、過酸化物試験は、有機層中に２５ｍｇ／ｍＬの過酸化物が残っていることを示した。したがって、該有機層を５％ＮａＳ2Ｏ5撹拌溶液（水溶液）（２００ｍＬ）に添加し、得られた二相混合物を１時間撹拌した。過酸化物試験は、ここで、＜０.５ｍｇ／ｍＬの過酸化物を示した。層を分取し、水層をさらにＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を薄金色の油状物として得た。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３４０ｇ  Ｓｉ）を用いて精製し、３０→８０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶離した。適切な画分を合わせ、真空濃縮して、標記化合物７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（１２.７５ｇ、５４.７ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８８分、ＭＨ＋＝２３４.２
【０２８２】
中間体７４：trans−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６４】
0006703553.tif 000079
以下に概略記載する同一の反応条件下で３つの反応を行った。試薬／溶媒の量が変動した場合、用いた特定の量を表に概略記載する。示されたような精製のために３つの反応からの粗物質を合わせた：
【表１２】
0006703553.tif 000080
【０２８３】
７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（Ａ）の２５〜３０％水酸化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ、３７６６ｍｍｏｌ）およびエタノール（１００ｍＬ）中溶液をＨＡＳＴＣ  ａｌｌｏｙ  ｂｏｍｂ中にて７０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を丸底フラスコに移し、半分に真空濃縮した（大量のＮＨ3が放出することに注意）。得られた溶液をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、有機物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に抽出した。次いで、水層をさらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、１級アミン中間体を黄色油状物として得た。油状残留物をジクロロメタン（ＤＣＭ）（Ｂ）で希釈し、トリエチルアミン（Ｃ）およびＢｏｃ2Ｏ（Ｄ）を滴下した。該反応を２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、同様のＲｔを有する２つの位置異性生成物に対する完全な反応を示した。該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分取した。水層をさらにＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、疎水性フリットを介して乾燥させ、溶媒を真空除去して、白色のガム状物を得た。
【０２８４】
精製のために３つの反応からの粗物質を合わせた：合わせた残留物をＤＣＭに溶解し、２つに分け、２つの３４０ｇシリカカートリッジによるカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、２つの主生成物を得た：
カラムからの第１溶出ピーク：白色固体としてのtrans−４−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０.４９２ｇ、２９.９ｍｍｏｌ、収率５９％）（望ましくない位置異性体）。
カラムからの第２溶出ピーク：白色固体としてのtrans−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６.４８５ｇ、１８.５１ｍｍｏｌ、収率３７％）（上記の望ましい位置異性体）
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分、ＭＨ＋＝３５１.２
【０２８５】
中間体７５：cis−４−(ベンゾイルオキシ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６５】
0006703553.tif 000081
トリフェニルホスフィン（５.８３ｇ、２２.２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中溶液にＤＩＡＤ（４.３８ｍＬ、２２.２４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を氷水浴中にて１５分間撹拌し、次いで、室温に加温した。該懸濁液にtrans−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６.４９５ｇ、１８.５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７５ｍＬ）中懸濁液を添加し、次いで、安息香酸（２.７２ｇ、２２.２４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物は黄色溶液になり、これを２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物の形成を示したが、ＳＭピークは副生成物のせいではっきり見えないので、反応が完了したことを確認するのが困難であった。該反応を一夜（２０時間）撹拌した。該反応混合物を真空濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィーによって精製した。残留物をＤＣＭ中にて３４０ｇシリカカートリッジに負荷し、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン勾配液を用いて精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空蒸発させて、粗生成物cis−４−(ベンゾイルオキシ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８.１１ｇ、１７.８４ｍｍｏｌ、収率９６％）を薄黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２７分、ＭＨ＋＝４５５.３。
【０２８６】
中間体７６：cis−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６６】
0006703553.tif 000082
【０２８７】
中間体７７：(３Ｓ,４Ｒ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６７】
0006703553.tif 000083
【０２８８】
中間体７８：(３Ｒ,４Ｓ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化６８】
0006703553.tif 000084
炭酸カリウム（３.７０ｇ、２６.８ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ）中溶液をcis−４−(ベンゾイルオキシ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８.１１ｇ、１７.８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１６０ｍＬ）中溶液に添加し、該混合物を７０℃で２０時間撹拌した。該反応混合物を１／３の量まで真空濃縮し、得られた懸濁液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）を用いて抽出した。回収した有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を無色の油状物として得た。次いで、該粗生成物を、０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配液を用いてシリカカートリッジ（３４０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物cis−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５.５４ｇ、１５.８１ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９８分、ＭＨ＋＝３５１.２
【０２８９】
該ラセミ生成物１ｇを、キラルＨＰＬＣ方法Ｂを用いてキラル精製クロマトグラフィー処理した。該異性体は成功裏に分割された：
【０２９０】
異性体１を無色の油状物として得た  −  (３Ｓ,４Ｒ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４０５ｍｇ、１.１５６ｍｍｏｌ、収率６.４８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝３５１.２
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：１００％ｅｅ。
【０２９１】
異性体２を無色の油状物として得た  −  (３Ｒ,４Ｓ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（４１１ｍｇ、１.１７３ｍｍｏｌ、収率６.５７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９９分、ＭＨ＋＝３５１.２
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：９５％ｅｅ。
【０２９２】
残り４.５ｇのラセミ化合物もまたキラルＨＰＬＣ方法Ｃを用いてキラル精製処理した。該異性体は成功裏に分割された：
【０２９３】
異性体１を無色の油状物として得た  −  (３Ｓ,４Ｒ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１.９４ｇ、５.５４ｍｍｏｌ、収率３１.０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９８分、ＭＨ＋＝３５１.２
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：９８.７％ｅｅ。
【０２９４】
異性体２を無色の油状物として得た  −  (３Ｒ,４Ｓ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１.９２ｇ、５.４８ｍｍｏｌ、収率３０.７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝３５１.１
キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）：９６,３％ｅｅ。
【０２９５】
中間体７９：((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化６９】
0006703553.tif 000085
(３Ｓ,４Ｒ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１.９４ｇ、５.５４ｍｍｏｌ）のエタノール（４８ｍＬ）中溶液を、真空にした後にＮ2（×３）を充填した、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０５９ｇ、０.５５４ｍｍｏｌ）を入れた水素添加フラスコに添加した。該フラスコを再度真空にし、次いで、Ｈ2（×３）を充填した。次いで、反応完了させるのに十分なＨ2をビューレットに導入し、該系を密封し、該フラスコをＨ2雰囲気下にて一夜撹拌した。該反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮して、生成物tert−((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸ブチル（１.１３ｇ、５.２２ｍｍｏｌ、収率９４％）をクリーム色の油状固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.４０分、ＭＨ＋＝２１７.１
【０２９６】
中間体８０：((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化７０】
0006703553.tif 000086
３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４１ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）のメタノール（８.０５ｍＬ）中溶液をＨ−ｃｕｂｅ（設定：２５℃、フルＨ2モード、流速１ｍＬ／分）および触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ  ３０を用いて水素添加した。溶出液を真空蒸発させて、所望の(４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（８５.１ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ、収率９８％）透明な油状物として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 393K): 5.60 (1H, br s, NH), 3.77 (1H, dt, CH), 3.45 (1H, ddd, CH), 2.80 (1H, ddd, CHAHB), 2.72 (1H, dd, CHAHB), 2.63 (1H, dd, CHAHB), 2.55-2.48 (1H, obs, CHAHB), 1.59-1.53 (2H, m, CH2), 1.42 (9H, s, 3 x CH3)。
【０２９７】
中間体７９および８０の絶対立体化学の証明
中間体７９および８０の絶対立体化学を、アブイニシオＶＣＤ分析を用いて割り当てた。この割り当ての信頼レベル（confidence level）は＞９９％と推定された。
【０２９８】
理論解析：
・立体配座探索：ＭＭＦＦ９４ｘ力場を用いたＭＯＥ確率的探究
・モデル化学：# opt freq=(noraman,vcd)b3lyp/dgdzvp
・立体配座解析：ボルツマン統計を用いて推定した部分分布（fractional populations）
・ローレンツ帯域幅：６ｃｍ-1
・振動数倍率：０.９７５
・信頼限界（confidence limit）の推定：ＣｏｍｐａｒｅＶＯＡ（BioTools, Inc.）解析
【０２９９】
実験的：
・分光計：ＢｉｏＴｏｏｌｓ  ＣｈｉｒａｌＩＲ−２Ｘ  ＦＴ−ＶＣＤ分光計を４ｃｍ-1で操作
・振動数範囲：２０００−８００ｃｍ-1
・ＰＥＭ較正：ＰＥＭを１４００ｃｍ-1で較正
・ＰＥＭ遅延設定：ＰＥＭ１＝０.２５０＊λ；ＰＥＭ２＝０.２６０＊λ
・スキャン法：単独４時間スキャン；合計＃＝３１２０×４＝１２４８０スキャン）スキャン；ｔ約６時間）
・溶媒：ＣＤＣｌ3
・濃度：約１０ｍｇ／２５０μＬ
・ベースライン補正法：修正された半差（modified half−difference）（ＶＣＤＥ１(補正)＝ＶＣＤＥ１  −  ＶＣＤＥ２；ＶＣＤＥ２(補正)＝ＶＣＤＥ２  −  ＶＣＤＥ１）
・さらなる処理：Ｓａｖｉｔｓｋｙ−Ｇｏｌａｙ  ９点平滑法
【０３００】
推定信頼性レベル（estimated level of reliability）
本研究における信頼限界は、２組の分光データ間の一致度を定量化する自動化ツールであるＣｏｍｐａｒｅＶＯＡＴＭ（BioTools, Inc.）を用いて推定した。
【０３０１】
信頼性度（degree of reliability）（信頼限界）は、２つのパラメーター：ＶＣＤ相関性についての全隣接物類似性（ＴＮＳ（ＶＣＤ））および鏡像異性体類似性指数（enantiomeric similarity index）（ＥＳＩ）の絶対値を用いて評価される。
【０３０２】
ＣｏｍｐａｒｅＶＯＡ解析に基づく信頼度は下記のとおりである：
【表１３】
0006703553.tif 000087
＊  絶対値
【０３０３】
ＣｏｍｐａｒｅＶＯＡ結果：分光範囲：１７６０〜９５０ｃｍ-1
・省略した領域：なし
・統計解析の範囲（最小４００ｃｍ-1）：８１０ｃｍ-1
・三角重み関数（triangular weighting function）の幅：２０ｃｍ-1
・ＴＮＳ（ＶＣＤ）：８５.１（絶対値）
・ＥＳＩ：８２.８（絶対値）
・最適倍率：０.９７５
・推定信頼レベル：＞９９％
【０３０４】
中間体８１：(＋／−)−(cis−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化７１】
0006703553.tif 000088
cis−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、中間体８０と同様に製造した。
1H NMR (CDCl3): 5.31 (1H, br s, NH), 4.00-3.75 (2H, m, 2 x CH), 3.04-2.89 (2H, m, 2 x CHAHB), 2.81 (1H, dd, CHAHB), 2.64 (1H, ddd, CHAHB), 1.83-1.60 (2H, m, CH2), 1.50 (9H, s, 3 x CH3)。
【０３０５】
中間体８２：(＋／−)−(trans−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化７２】
0006703553.tif 000089
trans−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、中間体８０と同様に製造した。
1H NMR (CDCl3): 4.74 (1H, br d, NH), 3.48 (1H, ddd, CH), 3.42-3.31 (1H, m, CH), 3.24 (1H, dd, CHAHB), 3.04 (1H, dt, CHAHB), 2.58 (1H, ddd, CHAHB), 2.38 (1H, dd, CHAHB), 2.02 (1H, dq, CHAHB), 1.53-1.40 (10H, m, CHAHB, 3 x CH3)。
【０３０６】
中間体８３：(＋／−)−(cis)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−エトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化７３】
0006703553.tif 000090
水素化ナトリウム（３２.３ｍｇ、１.３４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）中懸濁液を窒素下にて氷水浴中にて０℃で撹拌した。３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３９３ｍｇ、１.１２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。該反応混合物を−２５℃の氷−ＮａＣｌ浴中に置いた後、トリフルオロメタンスルホン酸エチル（０.１５９ｍＬ、１.２３４ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、氷−ＮａＣｌ浴を氷水浴に置き換え、反応混合物を１.５時間撹拌した。次いで、該反応混合物を室温で４.５時間撹拌し、冷凍庫内に一夜保持した。該反応混合物を氷酢酸（１５滴）で中和し、減圧下にて溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。
【０３０７】
残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3（３×７０ｍＬ）で抽出し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットを介して乾燥させた。減圧下にて溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。残留物を５０ｇ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、ＳＰ４によって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液（１５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、粗生成物３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−エトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、０.１５９ｍｍｏｌ、収率１４.１４％）を透明な油状物として得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で用いた。
【０３０８】
中間体８４：(＋／−)−(trans)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化７４】
0006703553.tif 000091
(trans)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５５３ｍｇ、１.５７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中氷冷溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（７６ｍｇ、１.８９４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加後、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０.１１８ｍＬ、１.８９４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、該混合物を室温に加温し、２０時間撹拌し、次いで、該混合物を真空濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ（１００ｇ）に負荷した。これを２０ＣＶの０〜６０％シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃで溶離した。１種類の主生成物、およびわずかに高い極性の副生成物  −  両者を、バニリンをスプレーするＴＬＣによって可視化した。主生成物を回収して、所望の生成物（３３６.３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１１分、ＭＨ＋＝３６５.１
【０３０９】
中間体８５：(＋／−)−(cis)−(４−エトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化７５】
0006703553.tif 000092
３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−エトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５４ｍｇ、０.１４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液をＨ−ｃｕｂｅ（設定：２５℃、フルＨ2モード、流速１ｍＬ／分）および１０％Ｐｄ／Ｃ  ＣａｔＣａｒｔ  ３０カートリッジを用いて水素添加した。減圧下にて溶媒を蒸発させて、所望の生成物(４−エトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（３０ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ、収率８６％）を透明な油状物として得た。これを精製せずに次工程で用いた。
【０３１０】
中間体８６：(＋／−)−((trans)−４−メトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化７６】
0006703553.tif 000093
(３Ｓ,４Ｓ)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルから、中間体８５と同様に製造した
【０３１１】
中間体８７：(Ｒ)−３−アジド−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
【化７７】
0006703553.tif 000094
窒素下にて室温で５−アジド−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−カルボン酸tert−ブチル（この中間体の製造はSynlett, 2006, 13, 2109-2113に報告されている）（５６ｍｇ、０.２５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を４０分間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残存した残留物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ3（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して少量にした。このようにして得た物質をさらなる精製を行わずに次工程に用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.２１分、ＭＨ＋＝１２５.０
【０３１２】
中間体８８：４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル
【化７８】
0006703553.tif 000095
窒素下にて室温で４−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ、２３.１９ｍｍｏｌ）（例えばLancaster Synthesis Ltd.から、入手できる）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（８ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（２３.１９ｍＬ、４６.４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは、主ピーク生成物を示したが、反応は完了していなかった。さらにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、該反応を９０℃に６時間加熱した。さらにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、６ｍＬ）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌し、７０℃で７２時間撹拌した。さらにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、該反応を８０℃に３時間加熱した。該反応を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加して生成物を沈殿させた。得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで、濾過した。残留物をさらに水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、濾過パッド上で約１５分間乾燥させた。固体を回収し、真空乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た（４.５４ｇ、２１.６０ｍｍｏｌ、収率９３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６９分、ＭＨ＋＝１９７.２
【０３１３】
中間体８９：４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸
【化７９】
0006703553.tif 000096
４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル（１.８２ｇ、８.６６ｍｍｏｌ）を比率１：１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４１.４ｍＬ）および水（４１.４ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム（１.８１７ｇ、４３.３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、５Ｍ  ＨＣｌ（約２０ｍＬ、ｐＨが約５に達するまで）の添加により酸性化し、山吹色（bright yellow）の沈殿物が生じ、該スラリーを濾過し、残留物を蒸留水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。残留物を回収し、５０℃で真空乾燥させて、生成物４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸（１.４３ｇ、７.２９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（ギ酸）：Ｒｔ＝０.６９分、ＭＨ＋＝１９７.２
【０３１４】
中間体９０：４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸
【化８０】
0006703553.tif 000097
４−クロロ−２−メチル安息香酸（２.４ｇ、１４.０７ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）に濃硫酸（１２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−２０℃に冷却した。この温度で発煙硝酸（０.７５４ｍＬ、１６.８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を室温に加温した。撹拌を室温でさらに２時間撹拌した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に分配させた。酢酸エチル層を一夜放置し、結晶が生じた。これらを濾過により除去して、４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（３８９ｍｇ、１.８０４ｍｍｏｌ、収率１２.８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ)：Ｒｔ  ０.９１分、ＭＨ＋は見られなかった。
【０３１５】
中間体９１：４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル
【化８１】
0006703553.tif 000098
メタノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸（４３０ｍｇ、１.９９５ｍｍｏｌ）に２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。濃塩酸（２００μＬ）を添加し、該反応を８０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。これらの有機層を片側に維持し、後で使用した。
【０３１６】
水層を濃塩酸で酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、これらの有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させて、出発物質を回収した。メタノール（１０ｍＬ）中の該回収出発物質に２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍＬ、２０.００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で週末にかけて放置した。該反応混合物を室温に冷却した。水（１００ｍＬ）を添加し、水層を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１４に塩基性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。
【０３１７】
有機層を合わせ、先に得た有機層を添加し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させて、４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（３２６ｍｇ、１.４２０ｍｍｏｌ、収率７１.２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１１分、ＭＨ＋は見られなかった。
【０３１８】
中間体９２：２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル
【化８２】
0006703553.tif 000099
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２.５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−５−ニトロ安息香酸メチル（３２１ｍｇ、１.３９８ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（２.８０ｍＬ、５.５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を窒素流下でブローダウンした。メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、生じた固体を濾過により除去し、真空オーブン中にて乾燥させて、２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（２６４ｍｇ、１.１７７ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.０２分、ＭＨ＋＝２２５。
【０３１９】
中間体９３：３,４−ジアミノ−５−メチル安息香酸メチル
【化８３】
0006703553.tif 000100
メタノール（３０ｍＬ）中の３,４−ジアミノ−５−メチル安息香酸（１ｇ、６.０２ｍｍｏｌ）（例えばParkway Scientific LLCから、入手できる）に２Ｍ塩酸水溶液（３０.１ｍＬ、６０.２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で二晩加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、２×２ｇ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  １０３カートリッジに負荷した。カートリッジを水で洗浄し、メタノールを用いて溶離した。メタノール画分を減圧下にて蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール中にて負荷し、ＳＰＥ（アミノプロピル、２０ｇ）により精製し、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いて溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、所望の生成物３,４−ジアミノ−５−メチル安息香酸メチル（６２０ｍｇ、３.４４ｍｍｏｌ、収率５７.２％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.５０分、ＭＨ＋  １８１。
【０３２０】
中間体９４：(Ｒ)−(１−(４−クロロ−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化８４】
0006703553.tif 000101
４−クロロ−３−ニトロ安息香酸（３０ｇ、１４９ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientificから、入手できる）をＳＯＣｌ2（２００ｍＬ、２７５６ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃で２時間撹拌した。トルエン（５００ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させた後、生成物を含有する溶液を直接次工程で用いた。４−クロロ−３−ニトロベンゾイルクロリド（２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中にてＮ2下にて０℃〜２０℃で３時間撹拌した。該反応を氷／Ｈ2Ｏ（約１００ｇ）中にクエンチし、ＨＣｌを添加した（ｐＨ１まで）。有機相をＮａＨＣＯ3（水溶液、１００ｍＬ、ｐＨ８まで）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。該粗生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１で溶離した。これにより標記化合物（３０ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分、Ｍ＋Ｈ+＝３８４.１
【０３２１】
中間体９５：((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化８５】
0006703553.tif 000102
(３Ｒ)−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.４６０ｇ、７.２９ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientific Ltd.から、入手できる）、４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸（１.４３ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２.７７ｇ、７.２９ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２.５５ｍＬ、１４.５８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１６時間撹拌した。水（２００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、山吹色の油状物を得た。該粗生成物をシリカ（１００ｇ）にて４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いて精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２.７６ｇ、７.２９ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙−金色の固体として得た
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分、ＭＨ＋＝３７９.３
【０３２２】
中間体９６：(１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化８６】
0006703553.tif 000103
(＋／−)−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.４６０ｇ、７.２９ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientific Ltd.から、入手できる）および４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸から、中間体９５と同様にして収率５７％で製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分、ＭＨ＋＝３７９.２
【０３２３】
中間体９７：(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化８７】
0006703553.tif 000104
この中間体は、以下の方法ＡまたはＢの一方に従って製造した：
【０３２４】
方法Ａ：
(Ｒ)−(１−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ）をメタノール（約１８ｍＬ）に溶解し、該溶液をフローハイドレーション装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ、設定：フル水素、大気圧、周囲温度）を用いて５％パラジウム−炭素ＣａｔＣａｒｔまたは１０％パラジウム−炭素Ｃａｔｃａｒｔで１回または２回水素添加した。該溶液をさらにメタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、該溶液を真空中にて減量乾固させて、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルを薄茶色のガム状物として得た（３６０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７１分、ＭＨ＋＝３４９
【０３２５】
方法Ｂ：
エタノール（３０ｍＬ）中の(Ｒ)−(１−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（２ｇ、５.２９ｍｍｏｌ）を、パラジウム−炭素（０.４００ｇ、３.７６ｍｍｏｌ）を入れたフラッシュ水素化フラスコに添加し、得られた混合物を窒素／真空で３回フラッシュし、次いで、水素雰囲気下で４４時間撹拌した。該反応混合物を水素雰囲気から窒素／真空で３回フラッシュし、充填済１０ｇセライトで濾過した（深緑色の溶液を得た）。適切な画分を減圧濃縮して、深緑色の固体１.９５５ｇを得た。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０％〜６％２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ勾配液（２４ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、真空濃縮した後、共沸させて、所望の生成物１.９１６ｇを灰色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.８５分、ＭＨ＋＝３４９
【０３２６】
中間体９８：(Ｒ)−(１−(４−(エチルアミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化８８】
0006703553.tif 000105
ＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（５.２１ｍＬ、１０.４２ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の{(３Ｒ)−１−[(４−クロロ−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、１.３０３ｍｍｏｌ）に添加し、該反応を窒素下にて８０℃で撹拌した。３０分後、さらにＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（５.２１ｍＬ、１０.４２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて８０℃で２４時間撹拌した。該反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（７０ｍＬ）とＤＣＭ（３×７０ｍＬ）に分配させた。有機層を合わせ、水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下にて乾燥させた。該試料をジクロロメタン中にて負荷し、０〜１００％シクロヘキサン−酢酸エチル勾配液を用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィー（ＳＮＡＰ  １００ｇ  シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、所望の生成物(Ｒ)−(１−(４−(エチルアミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（２２５ｍｇ、０.５７３ｍｍｏｌ、収率４４.０％）を山吹色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分、ＭＨ＋  ３９３。
【０３２７】
中間体９９：{(３Ｒ)−１−[(４−{[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化８９】
0006703553.tif 000106
(Ｒ)−(１−(４−((３−アミノプロピル)アミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（２.１ｇ、４.９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１.７４０ｍＬ、９.９６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、撹拌および氷浴冷却しながら、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のクロロギ酸(９Ｈ−フルオレン−９−イル)メチル（１.２８９ｇ、４.９８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。次いで、該反応を窒素下にて周囲温度で１５分間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した後、疎水性フリットで乾燥させ、真空下にて蒸発させた。該試料をジクロロメタン中にて負荷し、０〜１００％シクロヘキサン−酢酸エチル勾配液（１０カラム量）を用いた後に１００％シクロヘキサン−酢酸エチル（５カラム量）で保持してＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２×ＳＮＡＰ  １００ｇ  シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、所望の生成物を{(３Ｒ)−１−[(４−{[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３.０９ｇ、４.８０ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.２７分、ＭＨ＋  ６４４。
【０３２８】
中間体１００：(Ｒ)−(１−(４−((３−アミノプロピル)アミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化９０】
0006703553.tif 000107
プロパン−１,３−ジアミン（１０.９７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を{(３Ｒ)−１−[(４−クロロ−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２ｇ、５.２１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を窒素下にて１００℃で１時間撹拌しながら加熱した。該反応混合物を真空濃縮した。次いで、該試料を２Ｍ塩酸の添加によりｐＨ６に酸性化し、水（４０ｍＬ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１２に塩基性化した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させて、(Ｒ)−(１−(４−((３−アミノプロピル)アミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（２.１８ｇ、５.１７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.７１分、ＭＨ＋  ４２２
【０３２９】
中間体１０１：{(３Ｒ)−１−[(４−{[２−({[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化９１】
0006703553.tif 000108
(２−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチル（２.０６ｍＬ、１３.０３ｍｍｏｌ）を{(３Ｒ)−１−[(４−クロロ−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に添加した。１００℃で２１時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮して、粗生成物を濃橙色の油状物として得た。残留物をＤＣＭ中にて１００ｇ  ＳＮＡＰ  シリカカラム上に負荷し、ＳＰ４によって精製し、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配液（１５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、粗生成物{(３Ｒ)−１−[(４−{[２−({[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]アミノ}−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（６８２.４ｍｇ、１.３４４ｍｍｏｌ、収率１０３％）を暗黄色の固体として得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０６分、ＭＨ＋＝５０８.３
【０３３０】
中間体１０２：(Ｒ)−(１−(４−フルオロ−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化９２】
0006703553.tif 000109
４−フルオロ−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸（３００ｍｇ、１.１８５ｍｍｏｌ、例えばFluorochemから、市販されている）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液を９回エバキュエートした後、塩化オキサリル（０.２０８ｍＬ、２.３７１ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで、ＤＭＦ（０.０７５ｍＬ、０.９６８ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物の最初の泡立ちを観察した。窒素下にて４.５時間撹拌した後、該反応混合物に塩化オキサリル（０.０５２ｍＬ、０.５９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＦ（１８μＬ、０.２３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、該反応混合物を減圧濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。残留物をＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解し、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（２６１ｍｇ、１.３０４ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientificから、市販されている）およびＤＩＰＥＡ（０.４１４ｍＬ、２.３７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温１８時間撹拌した後、該反応混合物に(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（１１９ｍｇ、０.５９３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.１０４ｍＬ、０.５９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、該反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。有機層を重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下にて溶媒を蒸発させて、濃橙色の油状物を得た。残留物をＤＣＭ中にて２５ｇ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、ＳＰ４によって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液（１５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、所望の生成物(Ｒ)−(１−(４−フルオロ−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４１９ｍｇ、０.９６２ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.２１分、ＭＨ＋＝４３６.０
【０３３１】
中間体１０３：(Ｒ)−(１−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化９３】
0006703553.tif 000110
メタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ溶液１.９２５ｍＬ、３.８５ｍｍｏｌ）を(Ｒ)−(１−(４−フルオロ−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４１９ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に添加した。８０℃で２時間撹拌した後、該溶液を室温に冷却した。該反応混合物を減圧濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットに通し、溶媒を減圧除去した。残留物をＤＣＭ中にて５０ｇ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、ＳＰ４によって精製しシクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配液（１５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、所望の生成物(Ｒ)−(１−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４００ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.１５分、ＭＨ＋＝４４７.０５。
【０３３２】
中間体１０４：３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル
【化９４】
0006703553.tif 000111
４−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロ安息香酸メチル（例えばApollo Scientific Ltdから、入手できる）（１４ｇ、５７.０ｍｍｏｌ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１４０ｍＬ）に溶解し、氷／水浴中にて約０℃に冷却した。撹拌しながら滴下漏斗を用いてメタンアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１１４ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を滴下し、該混合物を窒素でフラッシュし、８０℃で３時間加熱した。該混合物を週末にかけて室温に冷却した。該反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、真空下にて濾過して、標記化合物を橙色の固体として得た（１３.６９ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０４分、ＭＨ＋＝２４１.０５
【０３３３】
中間体１０５：３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸
【化９５】
0006703553.tif 000112
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（１３.６９ｇ、５７.０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍＬ）および水（５０.０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム（４.０９ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた懸濁液を室温で１９時間撹拌した。該反応を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（約５０ｍＬ）で、ｐＨが約４になるまで酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、橙色の固体を高真空ラインで一夜乾燥させて、標記化合物を橙色の固体として得た（１１.０９ｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.５１分、ＭＨ＋＝２２７.０
【０３３４】
中間体１０６：(Ｒ)−(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化９６】
0006703553.tif 000113
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸（１１.０９ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８.６４ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１７.１３ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡを添加後、撹拌しながら１分後に該混合物は濁った。次いで、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（９.８２ｇ、４９.０ｍｍｏｌ）を添加し、１.５時間撹拌した後、ＬＣＭＳは、該反応の慣用を示した。該反応混合物５ｍＬにＬｉＣｌ飽和水溶液（５ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をＥｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で逆洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を橙色のガム状物として得た。該ガム状物を最小量のＤＣＭに溶解し、５０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてＳｉ  ＳＮＡＰ  ２５  ｇカラムにより精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させた後、シクロヘキサンと一緒に共沸し、真空乾燥させて、所望の生成物２８１ｍｇを橙色の固体として得た。残存反応混合物を真空濃縮して、若干のＤＭＦを除去した。ＬｉＣｌ飽和水溶液（３００ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（７００ｍＬ）を添加し、混合物を分取した。水層をＥｔ2Ｏ（２×７００ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を水（１Ｌ）で逆洗し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を橙色のガム状物として得た。これを、３４０ｇ  ＳＮＡＰシリカカートリッジにて精製し、シクロヘキサン中３０％〜６０％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、真空濃縮して、標記化合物を橙色の固体として得た（１９.４ｇ）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０２分、ＭＨ＋＝４０９.１
【０３３５】
中間体１０７：(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピロリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化９７】
0006703553.tif 000114
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸およびピロリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（例えばTCI Europeから、市販されている）から、中間体１０６と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９８分、ＭＨ＋＝３９５.２、
【０３３６】
中間体１０８：６−(メチルアミノ)−５−ニトロニコチン酸メチル
【化９８】
0006703553.tif 000115
６−クロロ−５−ニトロニコチン酸メチル（５００ｍｇ、２.３０９ｍｍｏｌ、例えばButtParkから、市販されている）の無水ＤＭＦ（２.５ｍＬ）中溶液をメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２.５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）で処理した  −  瞬間的に暗黄色に色づき、加温およびppt。該反応を周囲温度で約２０分間撹拌した（空気雰囲気  −  ゆるく栓をしたバイアル）。さらなるメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１.０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を約４０分間続けた。窒素下にてほとんどの溶媒を蒸発させ、残留物（半固体）を水で希釈し、ＤＩＰＥＡ（約２ｍＬ）で処理した。該混合物を酢酸エチルで反復抽出した（特に酢酸エチルに溶けない固体）。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、黄色の結晶性固体（４３６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝２１２.１。
【０３３７】
中間体１０９：１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化９９】
0006703553.tif 000116
窒素下にて室温で、水（４.０ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（２３３９ｍｇ、１１.４２ｍｍｏｌ）を４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル（８００ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）および１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（８９６ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。該反応を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、このようにして得られた分離できない懸濁液に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を橙色の固体として得た。該粗生成物を、シクロヘキサン→５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（１００ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（６２１ｍｇ、１.５７０ｍｍｏｌ、収率４１.３％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３０分、ＭＨ＋＝３９６.２
【０３３８】
中間体１１０：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１００】
0006703553.tif 000117
１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドおよび４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル（８ｇ、３８.１ｍｍｏｌ）から、中間体１０９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：１.２０分、ＭＨ＋  ３３４。
【０３３９】
中間体１１１：１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
【化１０１】
0006703553.tif 000118
１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（６２１ｍｇ、１.５７０ｍｍｏｌ）を比率１：１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７.５ｍＬ）および水（７.５ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム（３２９ｍｇ、７.８５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌した。該反応を室温でさらに１６時間撹拌した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加により酸性化し、有機物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に抽出した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、黄色の固体１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（６０７ｍｇ、１.５９１ｍｍｏｌ、収率１０１％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３分、ＭＨ＋＝３８２.２
【０３４０】
中間体１１２：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１０２】
0006703553.tif 000119
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（８ｇ、２４.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に水酸化リチウム・一水和物（５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。該混合物を、ストッパ付容器中にて室温で１６時間撹拌した。次いで、該反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、揮発物質を真空下にて蒸発させた。残存するわずかな懸濁液を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ＝１に酸性化した。生じた沈殿物を濾過し、固体を水（４００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を灰色の固体として得た（７.４ｇ、２３.１７ｍｍｏｌ、９７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.０２分；ＭＨ＋  ３２０。
【０３４１】
中間体１１３：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１０３】
0006703553.tif 000120
２−メチル−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（２６０ｍｇ、１.１６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２０１ｍｇ、１.１６０ｍｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム（６０６ｍｇ、３.４８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中にて合わせ、該反応混合物を８０℃で２時間加熱した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（７５ｍＬ）と酢酸エチル（３×７５ｍＬ）とに分配させた。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させた。該試料をメタノール／ジクロロメタン中にて負荷し（該カラムを真空オーブン中にて乾燥させ）、０〜５０％酢酸エチル／シクロヘキサンを用いてＳＰＥ（シリカ、５０ｇ）によって精製した。適切な画分を合わせ、窒素流下にて乾燥させて、所望の生成物を２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２４９ｍｇ、０.７１７ｍｍｏｌ、収率６１.８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.２５分、ＭＨ＋＝３４８。
【０３４２】
中間体１１４：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１０４】
0006703553.tif 000121
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２４５ｍｇ、０.７０５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（３４ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中にて室温で一夜撹拌した。さらに水酸化リチウム・一水和物（３４ｍｇ）を添加し、該反応混合物を７０℃で２.５日間加熱した。該反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５ｍＬ）とジクロロメタン（３×１５ｍＬ）に分配させた。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下にて乾燥させて、２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２４２ｍｇ、０.７２６ｍｍｏｌ、収率１０３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.０５分、ＭＨ＋＝３３４。
【０３４３】
中間体１１５：４−アミノ−３−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)−５−メチル安息香酸メチル
【化１０５】
0006703553.tif 000122
１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３５８ｍｇ、１.８９２ｍｍｏｌ、例えばEnamine building blocksから、市販されている）およびＨＡＴＵ（７８５ｍｇ、２.０６４ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（０.９０１ｍＬ、５.１６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で１５分間撹拌した。３,４−ジアミノ−５−メチル安息香酸メチル（３１０ｍｇ、１.７２０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに２時間続けた。該反応混合物を窒素流下でブローダウンし、残留物をジクロロメタン中にて負荷し、ＳＰＥ（アミノプロピル、２０ｇ）によって精製し、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いて溶離した。適切な画分を合わせ、窒素流下にて乾燥させた。該試料をジクロロメタン中にて負荷し、メタノール−ジクロロメタン中０〜１０％２Ｍアンモニアの勾配液を用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＳＮＡＰ  １００ｇ  シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、所望の生成物４−アミノ−３−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)−５−メチル安息香酸メチル（３７９ｍｇ、１.０７９ｍｍｏｌ、収率６２.７％）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１０分、ＭＨ＋  ３５２。
【０３４４】
中間体１１６：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１０６】
0006703553.tif 000123
４−アミノ−３−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド)−５−メチル安息香酸メチル（３７５ｍｇ、１.０６７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（２２３ｍｇ、１.１７４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中にて合わせ、該反応混合物を１００℃で一夜加熱した。該反応混合物を真空下にて蒸発させ、残留物をメタノール／ジクロロメタン中にて負荷し（該カラムを真空オーブン中にて乾燥させ）、０〜１００％シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配液（１０カラム量）を用い、次いで、１００％シクロヘキサン−酢酸エチル（５カラム量）で保持してＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＳＮＡＰ  ５０ｇ  シリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、減圧下にて蒸発させて、所望の生成物２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１０５ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ、収率２９.５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.２７分、ＭＨ＋  ３３４。
【０３４５】
中間体１１７：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−６−カルボン酸
【化１０７】
0006703553.tif 000124
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１０１ｍｇ、０.３０３ｍｍｏｌ）に鉱油中６０％水素化ナトリウム（１８.１８ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を氷／水浴中にて冷却し、９０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０.０２２ｍＬ、０.３４８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温に加温し、一夜撹拌した。さらに鉱油中６０％水素化ナトリウム（１８.１８ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（０.０２２ｍＬ、０.３４８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。水酸化リチウム（１４.５１ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ）および水（０.５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該反応混合物を窒素流下でブローダウンした。得られた固体にＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.１５９ｍｌ、０.９０９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した後、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（９１ｍｇ、０.４５４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を窒素流下でブローダウンし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（３×１０ｍＬ）に分配させた。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、窒素流下にて乾燥させた。アミド形成は生じなかったが、代わりに、所望のカルボン酸生成物およびそのアルキル化ベンゾイミダゾール位置異性体を単離した：したがって、残留物をＤＭＳＯ（２×１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。窒素流下で溶媒を乾燥させて、所望の生成物（６ｍｇ）および位置異性体生成物（２６ｍｇ）を得た。所望の生成物を、この段階でさらなる精製を行わずに、次反応で用いた。
【０３４６】
中間体１１８：４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−６−(トリフルオロメトキシ)アニリン
【化１０８】
0006703553.tif 000125
４−ブロモ−２−ニトロ−６−(トリフルオロメトキシ)アニリン（１ｇ、３.３２ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientificから、市販されている）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を、氷／水浴を用いて１０分間冷却し、次いで、炭酸セシウム（２.１７ｇ、６.６４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を１０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０.２０８ｍＬ、３.３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下にて６７時間にわたって室温に加温した。該反応混合物にさらにヨードメタン（０.２０８ｍＬ、３.３２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃおよび水（各々２００ｍＬ）を用いて分配させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、減圧濃縮して、粗生成物を茶色のガム状物として得た。該物質をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ／シクロヘキサン溶媒系（０〜３０％）で溶離して、標記生成物を橙色の固体として得た（４０４ｍｇ、収率３９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.３３分、Ｍ＋ＮＨ4+＝３３２.７
【０３４７】
中間体１１９：５−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール
【化１０９】
0006703553.tif 000126
スターラーおよび４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−６−(トリフルオロメトキシ)アニリン（４００ｍｇ、１.２７ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２２０ｍｇ、１.２７０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液を装備したマイクロ波バイアルにジチオン酸ナトリウム（７８０ｍｇ、３.８１ｍｍｏｌ）の水（６.０ｍＬ）中溶液を添加した。該反応容器を密封し、マイクロ波を用いて１００℃に５時間加熱し、次いで、冷却した。該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、硫酸ナトリウムを添加し、該混合物を濾過し、次いで、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーを用いてＤＣＭ／シクロヘキサン溶媒系（４０〜１００％）で溶離することによって精製して、標記化合物を無色のガム状物として得た（３０９ｍｇ、収率５６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.５８分、ＭＨ＋＝４３８.１／４４０.１
【０３４８】
中間体１２０：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１０】
0006703553.tif 000127
マイクロ波バイアル中にて５−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール（１４９ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（０.２０６ｍＬ、５.１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.１１９ｍＬ、０.６８０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０.６８０ｍｍｏｌ）、ヘキサカルボニルモリブデン（４７ｍｇ、０.１７８ｍｍｏｌ）およびアセトキシ(２−(ジ−ｏ−トリルホスフィノ)ベンジル)パラジウム（１７ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解した。反応容器を密封し、マイクロ波を用いて１８０℃に３時間加熱し、次いで、冷却した。該反応混合物を減圧濃縮して、粗標記化合物（２１０ｍｇ、収率＞９９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.４６分、ＭＨ＋＝４１８.２
【０３４９】
中間体１２１：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１１１】
0006703553.tif 000128
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（４４４ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（６ｍＬ）の混合物中撹拌溶液に水酸化リチウム（７６ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素下にて室温で６８時間撹拌し、次いで、疎水性フリットで濾過し、ＨＣｌ（２Ｎ）を用いて約ｐＨ４に酸性化した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配させ、層を分取し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。該物質をＩＰＡ中にて１０ｇアミノプロピルＳＰＥカラムに負荷し、ＩＰＡで溶離し、次いで、ＩＰＡ中１０％ＨＣｌで溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、次いで、減圧濃縮して、粗標記化合物を茶色の固体として得た（１２１ｍｇ、収率２８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.９３分、ＭＨ＋＝４０４.１
【０３５０】
中間体１２２：７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１２】
0006703553.tif 000129
３−ブロモ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（２.６５ｇ、９.１７ｍｍｏｌ、製造は、国際出願公開ＷＯ２０１００３４７９６Ａ１に記載）および１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２.１６ｇ、１２.５ｍｍｏｌ、例えばSigma Aldrichから、市販されている）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中溶液にジチオン酸ナトリウム（３.４ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）の水（３５.０ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を窒素でフラッシュし、次いで、１００℃で一夜１６時間加熱した。該反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に分配させた。層を約１時間放置して分離させた後、有機層を単離し、次いで、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、疎水性フリットで濾過し、次いで、減圧濃縮した。得られた茶色の固体をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン溶媒系（０〜２０％）で溶離して、標記化合物を黄色固体として得た（１.２ｇ、収率３２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.４０分、ＭＨ＋＝４１２.０／４１４.０
【０３５１】
中間体１２３：７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１１３】
0006703553.tif 000130
７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１.９７ｇ、４.７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中撹拌懸濁液に水酸化リチウム（２２９ｍｇ、９.５６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次いで、ＨＣｌ（２Ｍ、４０ｍＬ）の添加により酸性化した。該混合物を１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ（５０ｍＬ）に分配させ、次いで、水層を１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、疎水性フリットに通し、減圧濃縮して、標記化合物を黄色／白色の固体として得た（１.６７ｇ、収率８８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２０分、ＭＨ＋＝３９８.０／４００.１
【０３５２】
中間体１２４：２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１４】
0006703553.tif 000131
４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル（６.６ｇ、３１.４ｍｍｏｌ）および１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（７.０ｇ、３５.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ／５０ｍＬ）中溶液にＮａ2Ｓ2Ｏ4（１６.４ｇ、９４.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をＮ2下にて８０℃で一夜撹拌し、該混合物をＬＣＭＳによってモニタリングし、４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチルが完全に消耗されたことが示された。水およびＤＣＭを添加し、得られた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、シリカクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶離した。これにより標記化合物（７.０ｇ、６２％）が得られた。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１.７８分、ＭＨ＋＝３６０.２
【０３５３】
中間体１２５：２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１１５】
0006703553.tif 000132
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７.０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）中溶液にＬｉＯＨ（４.１０ｇ、９７５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５０℃で一夜撹拌し、次いで、濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で中和し、濾過し、水およびＥｔ2Ｏで洗浄した。固体を乾燥させて、標記化合物（５.２ｇ、７８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１.６２分、ＭＨ＋＝３４６.２。
【０３５４】
中間体１２６：７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１６】
0006703553.tif 000133
５ｍＬマイクロ波バイアル中にて３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（２３５ｍｇ、０.９７８ｍｍｏｌ）および１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、０.８８０ｍｍｏｌ）のエタノール（３.５ｍＬ）中溶液にハイドロサルファイトナトリウム（５４１ｍｇ、２.６４ｍｍｏｌ）の水（１.５ｍＬ）中懸濁液を添加した。該反応混合物をマイクロ波にて１００℃で５時間加熱した。該反応混合物を真空濃縮した。薄黄色の残留物をジエチルエーテルに溶解した。得られた懸濁液を真空濾過した。回収した固体のＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析は、主成分として生成物を示した。該固体を真空ラインで一夜乾燥させて、粗生成物７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７００ｍｇ、０.７５５ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色の固体として得、これは次反応に適切であった。
【０３５５】
しかしながら、濾液のＬＣＭＳおよびＮＭＲは、若干の生成物と不純物の存在を示した。濾液を真空濃縮した。残留物をジクロロメタン中にて負荷し、０〜３０％酢酸エチル／シクロヘキサン勾配液を用いてシリカ（１０ｇ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、所望の生成物７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０.１１７ｍｍｏｌ、収率１３.３５％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２９分、ＭＨ＋＝４１８.１
【０３５６】
中間体１２７：７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１１７】
0006703553.tif 000134
７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３１８ｍｇ、０.７６２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（６３.９ｍｇ、１.５２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、生成物が形成されていないことを示した。したがって、水酸化リチウム・一水和物（６３.９ｍｇ、１.５２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって示されるように生成物の形成が生じていなかった。したがって、該反応混合物にさらに水酸化リチウム・一水和物（１２８ｍｇ、３.０５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応が進んでいないことを示した。したがって、該反応混合物を濃縮し、残留物を水（４０ｍＬ）に溶解した。ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）を用いて有機物を抽出した。水層を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（３×３０ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた回収ＤＣＭ層およびＭｅＯＨ／ＤＣＭ層を個々に濃縮した。ＮＭＲ分析は、ＤＣＭバッチおよび１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭバッチがともに主成分として未反応の出発物質エステルを含有することを示した。２つのバッチを合わせ、真空オーブン中にて週末にかけて乾燥させた。
【０３５７】
加水分解反応を再開した：７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ、０.５５１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・一水和物（４６.２ｍｇ、１.１０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）および水（３ｍＬ）中混合物を室温で一夜２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、反応の完了を示した。該反応混合物を真空濃縮した。残留物を水（７ｍＬ）に溶解し、ｐＨ２になるまで２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を滴下した。得られた固体を真空濾過により回収し、水で洗浄し、次いで、真空オーブンで乾燥させて、所望の生成物７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（２１０.５ｍｇ、０.５２２ｍｍｏｌ、収率６８.５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３分、ＭＨ＋＝４０４.１。
【０３５８】
中間体１２８：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１１８】
0006703553.tif 000135
１０〜２０ｍＬマイクロ波バイアル中にて３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（６１０ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（４４０ｍｇ、２.５４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）中懸濁液にハイドロサルファイトナトリウム（１.５６ｇ、７.６２ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を１００℃に５時間加熱した。該反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物をオフホワイト色の固体として得た。該粗生成物をシリカ（１００ｇ）によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、６０％〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンで溶離した。生成物は、最初に溶媒表面の近くで溶出し、次いで、多数の画分を通して尾を引いた。これは低溶解性を示唆している。５０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)／ＤＣＭでさらに溶離して、生成物を含有する画分をさらに得た。両方のカラムからの適切な画分を一緒に合わせ、真空濃縮して、生成物２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７６１ｍｇ、２.０９４ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得、これをさらなる精製を行わずに用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２６分、ＭＨ＋＝３６４.３。
【０３５９】
中間体１２９：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１１９】
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２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（７６１ｍｇ、２.０９４ｍｍｏｌ）を比率１：１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム（６０.２ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、少量の転換を示しただけであった。さらに水酸化リチウム（６０.２ｍｇ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をさらに２４時間撹拌した。該反応はゆっくりと進んだ。さらに水酸化リチウム（１８０ｍｇ、７.５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をさらに２４時間撹拌した。反応はまだ完了していなかったので、さらに水酸化リチウム（１８０ｍｇ、７.５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を週末にかけて撹拌した  −  ＬＣＭＳによると反応はここで完了した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（約２０ｍＬ）の添加により酸性化し（約ｐＨ５まで）、有機物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に抽出した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層（懸濁液として）を真空濃縮して、黄色の固体２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（７２８ｍｇ、２.０８４ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分、ＭＨ＋＝３５０.３。
【０３６０】
中間体１３０：２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２０】
0006703553.tif 000137
３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロ安息香酸メチル（２.０６ｇ、８.５８ｍｍｏｌ）および１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１.７０９ｇ、８.５８ｍｍｏｌ）のエタノール（６５ｍＬ）中懸濁液にハイドロサルファイトナトリウム（５.２７ｇ、２５.７ｍｍｏｌ）の水（３２.５ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を１６時間加熱還流した。該反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を橙色の固体として得た。該粗生成物を、６０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→１００％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカカートリッジ（１００ｇ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製した。該生成物は非常に素早く溶出し、次いで、多数の画分を通して尾を引いた。これはＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物への難溶解性を示唆している。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物を橙色の固体として得、これはまだ不純物含んでいた。次いで、該粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ→１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配液を用いてシリカカートリッジ（１００ｇ）によるカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、所望の生成物２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２.１８５ｇ、５.６１ｍｍｏｌ、収率６５.４％）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２９分、ＭＨ＋＝３９０.１。
【０３６１】
中間体１３１：２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１２１】
0006703553.tif 000138
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２.１８５ｇ、５.６１ｍｍｏｌ）を比率１：１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３２ｍＬ）および水（３２.０ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム無水物（１.１７７ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１６時間撹拌した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）の添加により酸性化し、有機物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に抽出した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。ＬＣＭＳは、生成物の存在を確認した。水層にはまだ大量の不溶物質が残っており、これを濾過し、残渣を分析した。ＬＣＭＳによるとこれもまた純粋な生成物であった。２つのバッチを合わせて、生成物２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１.８６ｇ、４.９５ｍｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分、ＭＨ＋＝３７６.１
【０３６２】
中間体１３２：１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２２】
0006703553.tif 000139
窒素下にて室温で４−(メチルアミノ)−３−ニトロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、０.９５２ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１５１ｍｇ、０.９５２ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、水（１ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（５８５ｍｇ、２.８５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。該反応を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を黄色固体として得た。該粗生成物を、シクロヘキサン→５０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてＳＮＡＰ  ２５ｇ  シリカカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１３３ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ、収率４３.８％）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分、ＭＨ＋＝３２０.１。
【０３６３】
中間体１３３：１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１２３】
0006703553.tif 000140
１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１３３ｍｇ、０.４１６ｍｍｏｌ）を比率１：１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に溶解した。これに水酸化リチウム（８７ｍｇ、２.０８２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんど出発物質を示した。該反応を室温でさらに１６時間撹拌した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の添加により酸性化し、有機物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に抽出した。所望の生成物は、ＥｔＯＡｃにやや溶けにくいと思われ、該層を懸濁液として回収した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層（懸濁液として）を真空濃縮して、黄色の固体１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１４８ｍｇ、０.４８５ｍｍｏｌ、収率１１６％）を得た。これを、さらなる精製を行わずに次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９４分、ＭＨ＋＝３０６.１。
【０３６４】
中間体１３４：７−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２４】
0006703553.tif 000141
隔壁（septa）を装備したマイクロ波バイアルに７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１.２１３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸tert−ブチル（１７０ｍｇ、１.４５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（４４.４ｍｇ、０.０４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１２ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５３ｍｇ、１.６９８ｍｍｏｌ）を添加した。１,４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液にＮ2を２分間通気した。該バイアルを密封し、マイクロ波にて１１０℃で５時間加熱した。該反応をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を橙色の油状物として得た。該粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→３０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてＳＮＡＰ  ２５ｇ  シリカカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物７−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３９８ｍｇ、０.８８７ｍｍｏｌ、収率７３.２％）をクリーム色の泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２７分、ＭＨ＋＝４４９.３
【０３６５】
中間体１３５：７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２５】
0006703553.tif 000142
乾燥フラスコにＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中の７−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３９８ｍｇ、０.８８７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体）（３９.０ｍｇ、０.９７６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌した。該溶液を０℃に再冷却し、ヨウ化メチル（０.０８３ｍＬ、１.３３１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温に加温し、約１時間撹拌した。さらにＭｅＩ（４０μＬ）を添加し、該反応をさらに１５分間撹拌した。さらにＮａＨ（１０ｍｇ、油中６０％分散体）を添加し、該反応をさらに１５分間撹拌した。該反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中に抽出した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物をオフホワイト色のガラス状物として得た。該粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→３０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてＳＮＡＰ  ２５ｇ  シリカカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３２４ｍｇ、０.７００ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３７分、ＭＨ＋＝４６３.３
【０３６６】
中間体１３６：７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１２６】
0006703553.tif 000143
７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１７０ｍｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）／水（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に水酸化リチウム（１７.６０ｍｇ、０.７３５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。該反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）の添加により酸性化し、有機物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に抽出した。水層を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１６２ｍｇ、０.３６１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分、ＭＨ＋＝４４９.２。
【０３６７】
中間体１３７：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２７】
0006703553.tif 000144
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）中の７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１５４ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコにＴＦＡ（０.４１０ｍＬ、５.３３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を３０分間撹拌した。該反応をさらに１.５時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ3撹拌溶液（５０ｍＬ）中に注意深く添加することによって、該反応をクエンチした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。該粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→４０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてＳＮＡＰ  ２５ｇ  シリカカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、生成物２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ、収率９９％）をクリーム色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３分、ＭＨ＋＝３６３.２。
【０３６８】
中間体１３８：７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１２８】
0006703553.tif 000145
ＭｅＩ（５８μＬ、０.９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中原液を乾燥フラスコ中にて製造した。別の乾燥フラスコに室温でＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０.７ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３０.５ｍｇ、０.０８４ｍｍｏｌ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体）（６.７３ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた橙色の溶液を室温で２０分間撹拌し、それにより、溶液は茶色に変わった。ＭｅＩ原液のアリコート（１００μＬ、０.０９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ＭｅＩ原液のさらなるアリコート（２０μＬ）および該反応混合物をさらに３０分間撹拌した。少量のＮａＨ（２ｍｇ）を添加し、該反応をさらに１時間撹拌した。該反応を水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中に抽出した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。これを、別の精製実験からの同化合物の第２バッチと合わせた：合わせた粗生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→６０％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてＳＮＡＰ  １０ｇ  シリカカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４  フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、適切な画分を合わせ、真空蒸発させ、所望の生成物７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３８ｍｇ、０.１０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。両方の反応に基づいた収率＝６７％。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３２分、ＭＨ＋＝３７７.２。
【０３６９】
中間体１３９：７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸
【化１２９】
0006703553.tif 000146
７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸メチル（４９ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）中撹拌懸濁液に水酸化リチウム（６.２３ｍｇ、０.２６０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を７２時間撹拌し、その間に若干のＴＨＦが蒸発した。２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）および１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらに１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。ＬＣＭＳは、ほんの３０％の生成物と７０％のＳＭを示した。該粗生成物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）に再溶解し、水酸化リチウム（６.２３ｍｇ、０.２６０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を３時間撹拌した。該反応を一夜撹拌し、次いで、ＬＣＭＳは、ＳＭが７％だけ残っていることを示した。該反応を２Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、有機物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、生成物７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ、収率１０２％）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３分、ＭＨ＋＝３６３.２。
【０３７０】
中間体１４０：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸メチル
【化１３０】
0006703553.tif 000147
６−(メチルアミノ)−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（４００ｍｇ、１.８９４ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（３２８ｍｇ、１.８９４ｍｍｏｌ）をエタノール（４.０ｍＬ）に懸濁した。該懸濁液をハイドロサルファイトナトリウム（１.１６ｇ、５.６６ｍｍｏｌ）および水（２.０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を８０℃で約４８時間加熱した（熱、空気雰囲気）。該反応を冷却し、水とＤＣＭに分配させた。水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、粗生成物を橙色の油状物として得た。これをジエチルエーテルと一緒にトリチュレートし、濾過により固体を単離した（なおも粘着性）。該固体を酢酸エチルと一緒に再トリチュレートした。ＬＣＭＳによると３つの画分（エーテル溶液、固体および酢酸エチル溶液）の全てが所望の生成物を含有している。したがって、これらの画分を酢酸エチル／アセトンに溶解し、真空中にてシリカに吸収させた。該シリカを１×２０ｇシリカカートリッジに適用し、酢酸エチル／シクロヘキサン勾配液（０〜１６％）で溶離した。生成物画分を合わせ、真空中にて減量乾固させて、所望の生成物をクリーム色の固体として得た（１１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２１分、ＭＨ＋＝３３５.１。
【０３７１】
中間体１４１：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸、リチウム塩
【化１３１】
0006703553.tif 000148
ＴＨＦ（１０.０ｍＬ）および水（３.０ｍＬ）中にて３−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸メチル（２７５ｍｇ、０.８２２ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）を合わせ、得られた懸濁液を周囲温度で（空気雰囲気）約４時間撹拌した  −  ＬＣＭＳによると５０％の反応  −  ２.５時間試料から変化なし。さらに水酸化リチウム・Ｈ2Ｏ（２０ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を約２時間続けた（ＬＣＭＳによると８７％）。窒素流下で溶媒を蒸発させて、標記化合物を薄黄色の固体として得た（３１４ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０２分、ＭＨ＋＝３２１.１。
【０３７２】
中間体１４２：[(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１３２】
0006703553.tif 000149
１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０１.８ｍｇ、０.７９２ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（８６０ｍｇ、１.３９７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。該反応混合物にＤＩＰＥＡ（０.４１ｍＬ、２.３５４ｍｍｏｌ）および(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４５７.５ｍｇ、１.３１３ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液を添加し、窒素下にて室温で一夜（１６時間）撹拌した。該反応混合物に(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１４８.３ｍｇ）を添加し、窒素下にて室温で２時間撹拌した。該反応混合物にＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）を添加し、窒素下にて室温で１.５時間撹拌した。該反応混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。該反応混合物に蒸留水（４０ｍＬ）を添加し、有機生成物を、Ｅｔ2Ｏ（４０ｍＬ）を用いて抽出し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水（２×３０ｍＬ）を用いて逆抽出した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、疎水性フリットに通し、真空濃縮して、青色の固体を得た。この青色の固体を高真空下で一夜乾燥させて、所望のアミド中間体を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.２０分、ＭＨ＋＝５５０.３。
【０３７３】
該アミド中間体をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。該溶液に酢酸（０.０４ｍＬ、０.６９９ｍｍｏｌ）を添加し、１.５時間還流した。該反応混合物に重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにトルエン（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。該生成物をシリカ（２５ｇ）で精製した。該カラムを６０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液で溶離した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、[(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−６−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１０２ｍｇ、２４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分、ＭＨ＋＝５３２.３
【０３７４】
中間体１４３：(Ｒ)−(１−(２−(６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１３３】
0006703553.tif 000150
６−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分、ＭＨ＋＝５４６.４
【０３７５】
中間体１４４：((３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１３４】
0006703553.tif 000151
１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.２３分、ＭＨ＋＝５２０.２
【０３７６】
中間体１４５：[(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１３５】
0006703553.tif 000152
(Ｓ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（４７.３ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）、１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（９０ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.０８２ｍＬ、０.４７２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮して、黄色油状物を得た。該粗生成物を、４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（２５ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物[(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１１５ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２５分、ＭＨ＋＝５６４.３
【０３７７】
中間体１４５と同様にして以下の表に示される他の例を製造した：
【表１４−１】
0006703553.tif 000153
【表１４−２】
0006703553.tif 000154
【表１４−３】
0006703553.tif 000155
【表１４−４】
0006703553.tif 000156
【０３７８】
中間体１５６：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１３６】
0006703553.tif 000157
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１５分、ＭＨ＋＝５１６.４
【０３７９】
中間体１５７：{２−[({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)アミノ]エチル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１３７】
0006703553.tif 000158
１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および(２−アミノエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（例えばSigma-Aldrichから、市販されている）から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.２０分、ＭＨ＋  ５２４
【０３８０】
中間体１５８：((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１３８】
0006703553.tif 000159
７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１５分、ＭＨ＋＝６０２.５。
【０３８１】
中間体１５９：((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１３９】
0006703553.tif 000160
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分、ＭＨ＋＝５４４.２
【０３８２】
中間体１６０：((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４０】
0006703553.tif 000161
２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１３分、ＭＨ＋＝５７４.２
【０３８３】
中間体１６１：((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４１】
0006703553.tif 000162
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および((３Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０９分、ＭＨ＋＝５４８.４
【０３８４】
中間体１６２：((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４２】
0006703553.tif 000163
７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１５分、ＭＨ＋＝６０２.５
【０３８５】
中間体１６３：(Ｓ)−(１−(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４３】
0006703553.tif 000164
(Ｓ)−３−(Ｂｏｃ−アミノ)−ピペリジン（例えばAcros Organicsから、市販されている）および１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０８分、ＭＨ＋＝４８８.４
【０３８６】
中間体１６４：(Ｒ)−(１−(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４４】
0006703553.tif 000165
(３Ｒ)−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（例えばApollo Scientificから、市販されている）および１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０４分、ＭＨ＋＝４８８.４
【０３８７】
中間体１６５：(３−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)シクロペンチル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４５】
0006703553.tif 000166
３−ピロリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（例えばSigma-Aldrichから、市販されている）および１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分、ＭＨ＋＝５５０.６。
【０３８８】
中間体１６６：(Ｒ)−(５−(３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４６】
0006703553.tif 000167
７−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（例えばApollo Scientificから、市販されている）から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３０分、ＭＨ＋＝６３１.５
【０３８９】
中間体１６７：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４７】
0006703553.tif 000168
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−カルボン酸リチウムおよび(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（例えばApollo Scientificから、市販されている）から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６分、ＭＨ＋＝５０３.３。
【０３９０】
中間体１６８：(Ｒ)−(１−(７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４８】
0006703553.tif 000169
７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（例えばApollo Scientificから、市販されている）から、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２５分、ＭＨ＋＝５４５.５。
【０３９１】
中間体１６９：(Ｒ)−(１−(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１４９】
0006703553.tif 000170
７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３２分、ＭＨ＋＝５８０.３／５８２.３
【０３９２】
中間体１７０：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１５０】
0006703553.tif 000171
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメトキシ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.４０分、ＭＨ＋＝５８６.４
【０３９３】
中間体１７１：((３Ｒ)−１−{[２−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１５１】
0006703553.tif 000172
２ｍＬ乾燥マイクロ波バイアル中で窒素下にて(Ｒ)−(１−(２−(６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０.２ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）中撹拌溶液にシアン化亜鉛（９.１ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。該反応混合物にテトラキスパラジウム（５.６ｍｇ、４.８５μｍｏｌ）を添加し、該バイアルをマイクロ波にて９５℃で１時間加熱した。該反応混合物をマイクロ波にて１０５℃に１時間加熱した。該反応混合物にさらにシアン化亜鉛（１０.５ｍｇ）を添加し、次いで、これを窒素下にて１５分間撹拌した。テトラキスパラジウム（１０.２ｍｇ）を添加し、該反応をマイクロ波にて９５℃で加熱した。
【０３９４】
該反応をマイクロ波にて９５℃にさらに２時間再加熱した。該反応混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。水層をさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機画分を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、疎水性フリットに通した。合わせた有機層を真空濃縮して、黄色油状物を得た。該粗生成物をシリカ（２５ｇ）で精製した。カラムを５０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液で溶離した。適切な画分を回収し、真空濃縮して、所望の生成物を２つのバッチとして得た。これらはともにまだ不純物を含んでいた。これらをさらにＭＤＡＰ（方法Ａ）を用いて精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、((３Ｒ)−１−{[２−(６−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１９.２ｍｇ、４２％）を得た。これはＮＭＲによるとなおも不純物含んでいたが、そのまま次反応で使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１２分、ＭＨ＋＝５２７.３
【０３９５】
中間体１７２：Ｎ,Ｎ'−((３,４−cis)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３,４−ピペリジンジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)
【化１５２】
0006703553.tif 000173
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.５４７ｍＬ、３.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で３０分間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中のＮ,Ｎ'−(ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・酢酸塩（４０２ｍｇ、１.０９６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１時間撹拌した。該反応を一夜撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、層を分取した。水層をさらにＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、茶色の油状物を得た。該粗生成物を、０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（１００ｇ）で精製した。ジアステレオマーの若干の分離が見られた。３組の画分を回収し、真空濃縮して、以下のものを得た：trans−ジアステレオマー（ラセミ）−（２０.４ｍｇ、５％）；ジアステレオマー混合物−（１１９ｍｇ、３１％）；cis−ジアステレオマー（ラセミ）−（５５.３ｍｇ、１４％）
【０３９６】
分離していないジアステレオマー混合物（１１９ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（方法Ｅ）に負荷して、４種類の成分に分割した。これにより以下のものを得た：
【０３９７】
Ｎ,Ｎ'−((３,４−trans)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（１１ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ、収率２.８９％）；単一エナンチオマー、trans−ジアステレオマー；
キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝６.５５分。
【０３９８】
Ｎ,Ｎ'−((３,４−trans)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（１０ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ、収率２.６２％）；
単一エナンチオマー、trans−ジアステレオマー；
キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝８.５８分。
【０３９９】
Ｎ,Ｎ'−((３,４−cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（３７ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ、収率９.７１％）；
単一エナンチオマー、cis−ジアステレオマー；
キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝１４.２４分。
【０４００】
Ｎ,Ｎ'−((３,４−cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（３７ｍｇ、０.０６１ｍｍｏｌ、収率９.７１％）；
単一エナンチオマー、cis−ジアステレオマー；
キラルＨＰＬＣ（方法Ｄ）：Ｒｔ＝２３.１４分s。
【０４０１】
中間体１７３および１７４：((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル、既知の相対立体化学を有する未知の単一エナンチオマー
【化１５３】
0006703553.tif 000174
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の(６−メチルピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５１２ｍｇ、２.３８９ｍｍｏｌ、例えばISPharmから、市販されている）および２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（７６３ｍｇ、２.３８９ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（９０８ｍｇ、２.３８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.６６６ｍＬ、４.７８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を周囲温度で４８時間撹拌した。次いで、該反応をマイクロ波にて６０℃で１時間加熱した。次いで、さらなるＨＡＴＵ（９０８ｍｇ、２.３８９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃で１時間マイクロ波処理し、次いで、１００℃で１時間マイクロ波処理した。該反応混合物をＤＣＭと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、蒸発させた。残留物をＤＣＭに再溶解し、２５ｇシリカＳＮＡＰカラムに負荷し、ＳＰ４により精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノールで溶離した。蒸発させた後、該物質をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によりさらに精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で一夜乾燥させて、黄色のフィルムを得、次いで、キラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｆ）によって分取して、標記化合物を得た。
中間体１７３：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２０分、ＭＨ＋＝５１６.３。
中間体１７４：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１９分、ＭＨ＋＝５１６.３。
【０４０２】
中間体１７５：３−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１５４】
0006703553.tif 000175
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.５７９ｍｍｏｌ）に３−アミノアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２４ｍｇ、０.５７９ｍｍｏｌ、例えばJ&W Pharmlabから、市販されている）およびＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.２４２ｍＬ、１.７３７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で週末にかけて撹拌した。さらなる３−アミノアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０.２ｍＬ、１.４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を４時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭと水（×３）に分配させ、次いで、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、２５ｇシリカＳＮＡＰカラムに負荷し、ＳＰ４によるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、透明なフィルム残留物を得た（１２３ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４４２.３。
【０４０３】
中間体１７６：Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、ジアステレオマー混合物
【化１５５】
0006703553.tif 000176
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１８５ｍｇ、０.５７９ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.４０４ｍＬ、２.９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩（２２０ｍｇ、０.８１４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて室温で一夜撹拌した。さらにＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥｔ3Ｎ（１ｍＬ）および２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド（２２０ｍｇ、１.０４７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を１時間撹拌した。さらにＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０.６９５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を９０分間撹拌した。次いで、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド（約１００ｍｇ）を添加し、該反応を一夜放置した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で１時間乾燥させた。ＨＡＴＵ（１ｇ）、Ｅｔ3Ｎ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。水を添加し、有機物をＤＣＭ（×３）中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカで精製し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、標記化合物を茶色の油状物として得た（４２ｍｇ、１１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分、ＭＨ＋＝５１２.２。
【０４０４】
中間体１７７：Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−フルオロピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、ジアステレオマー混合物
【化１５６】
0006703553.tif 000177
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（５２２ｍｇ、１.６３６ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（７４５ｍｇ、１.９６１ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１.１３９ｍＬ、８.２０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１５分間放置した。次いで、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−フルオロピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩（５６７ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下にて室温で一夜撹拌した。水を添加し、混合物をＤＣＭと水（×３）に分配させた。合わせた有機層を蒸発させて、ベージュ色の固体を得、ＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカに負荷し、真空オーブンで１時間乾燥させた後、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、ベージュ色の固体を得、メタノール（２ｍＬ）に懸濁し、沈殿物を濾過した。濾液をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した  −  適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、白色の固体を得、高真空下で３時間乾燥させて、標記化合物（１１ｍｇ、１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分、ＭＨ＋＝５１６.２。
【０４０５】
中間体１７８：cis−Ｎ,Ｎ'−(−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）
【化１５７】
0006703553.tif 000178
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（０.８７０ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１.２４２ｇ、３.２７ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１.８９８ｍＬ、１３.６１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ'−(ピペリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)・酢酸塩（１ｇ、２.７２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。溶液をＤＣＭと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、溶媒を除去した。該粗生成物をシリカで精製し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、黄色油状物を得、高真空下で一夜乾燥させ、次いで、キラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｇ）によって分取して、標記化合物を白色固体として得た（４１３ｍｇ、２４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１１分、ＭＨ＋＝６０９.４。
【０４０６】
中間体１７９：(＋／−)−Ｎ−((trans)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メトキシピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化１５８】
0006703553.tif 000179
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１１１６ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１５９４ｍｇ、４.１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（２.４３５ｍＬ、１７.４７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を１時間撹拌した。２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(５−メトキシピペリジン−３−イル)アセトアミド・酢酸塩（１０００ｍｇ、３.４９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。残留物をＤＣＭと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水（×２）で洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によってさらなる精製を行った。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で一夜乾燥させて、生成物を黄色のフィルムとして得た（１３ｍｇ、１％）（および副生成物、中間体１８０）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０５分、ＭＨ＋＝５２８.３。
【０４０７】
中間体１８０：Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化１５９】
0006703553.tif 000180
中間体１７９の製造における副生成物として製造した（６ｍｇ、０.３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９９分、ＭＨ＋＝５１４.３。
【０４０８】
中間体１８１：(＋／−)−Ｎ−((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピロリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
【化１６０】
0006703553.tif 000181
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（９８ｍｇ、０.３０７ｍｍｏｌ）および２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−((cis)−５−メチルピロリジン−３−イル)アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（６０ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０.３６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.１２８ｍＬ、０.９１９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて週末にかけて撹拌した。次いで、該反応をＤＣＭと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、１０ｇシリカＳＮＡＰカラムに負荷し、ＳＰ４フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去し、残留物を高真空下で一夜乾燥させて、透明な油状物（３３ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分、ＭＨ＋＝４９８.２。
【０４０９】
中間体１８２および中間体１８３：Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、transおよびcis異性体
【化１６１】
0006703553.tif 000182
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（４００ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＴ３Ｐ（１.１２ｍＬ、１.８８ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）およびＤＩＰＥＡ（０.４３６ｍＬ、２.５１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(４−メチルピペリジン−３−イル)アセトアミド（２６３ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。さらに１当量のＴ３Ｐ（０.７４６ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）およびＤＩＰＥＡ（０.２１８ｍＬ、１.２５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜放置した。Ｔ３ＰおよびＤＩＰＥＡの添加を２回繰り返し、４８時間後、該反応を停止した。該反応混合物を水と酢酸エチルに分配させ、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、疎水性カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物を２５ｇシリカＳＮＡＰカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜３％メタノール（２０カラム量）で溶離した。
【０４１０】
先の画分を合わせ、真空濃縮して、Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを得る：
中間体１８２：trans異性体を薄黄色の油状物として得た（１４３ｍｇ、２２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１２分、ｍ／ｚ  ５１２.２（ＭＨ＋）。
【０４１１】
後の画分を合わせ、真空濃縮して、Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドを得る。
中間体１８３：cis異性体を黄色油状物として得た（５２４ｍｇ、８２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１４分、ｍ／ｚ  ５１２.２（ＭＨ＋）。
【０４１２】
中間体１８４：１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸メチル
【化１６２】
0006703553.tif 000183
５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸メチルおよび２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸から、中間体１８２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０９分、ＭＨ＋＝５５６.２
【０４１３】
中間体１８５：(＋／−)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸、cis異性体
【化１６３】
0006703553.tif 000184
１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸メチル（ジアステレオ異性体の混合物）（１.６１ｇ、２.９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中にて水酸化リチウム（０.０８３ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）と一緒に４０℃で７０時間撹拌した。該混合物を真空濃縮し、残留物を１００ｇシリカゲルＳＮＡＰカートリッジによるｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（２０カラム量）で溶離し、次いで、ＤＣＭ中２０％の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１０カラム量）で溶離して、所望のcis生成物を無色の油状物として得た（２３７ｍｇ、１５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.００分、ｍ／ｚ  ５４２.２（ＭＨ＋)
【０４１４】
中間体１８６：(＋／−)−cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化１６４】
0006703553.tif 000185
cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ、０.４２５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３ｍｌ）中懸濁液にＤＩＰＥＡ（０.２２２ｍＬ、１.２７４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２.５５ｍＬ、１.２７ｍｍｏｌ、１,４−ジオキサン中０.５Ｍ）をＴ３Ｐ（０.５０６ｍＬ、０.８５ｍｍｏｌ、酢酸エチル中５０％）と一緒に添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、さらなる当量のＤＩＰＥＡ（０.０７４ｍＬ、０.４２５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル中５０％Ｔ３Ｐ（０.２５３ｍＬ、０.４２５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡおよびＴ３Ｐの添加を繰り返し、該反応を７０℃で２０時間放置した。該反応を冷却し、該混合物を酢酸エチルと水に分配させた。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、疎水性カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物を２５ｇシリカゲルＳＮＡＰカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜２０％の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１５カラム量）で溶離し、次いで、ＤＣＭ中２０％２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（５カラム量）で溶離して、所望の生成物を薄黄色の油状物として得た（１２８ｍｇ、５６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.９５分、ｍ／ｚ  ５４１.３（ＭＨ＋)
【０４１５】
中間体１８７：cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸メチル、未知の単一エナンチオマー
【化１６５】
0006703553.tif 000186
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１０ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（９００ｍｇ、２.８２１ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（１２８６ｍｇ、３.３８４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（１.９６４ｍＬ、１４.１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１５分間撹拌した。３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸メチル・酢酸塩（８５０ｍｇ、２.７０７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて３時間撹拌した。水を添加し、クリーム色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で一夜乾燥させた（放置すると薄黄色の固体から黄金色の油状物に変わった）。これをＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、透明なフィルムを得、高真空下で一夜乾燥させた。４種類の成分をキラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｈ１／Ｈ２）によって分離して、標記化合物（２３９ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分、ＭＨ＋＝５５６.４。
【０４１６】
中間体１８８：cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸、未知の単一エナンチオマー
【化１６６】
0006703553.tif 000187
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のcis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１６０ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ）にＬｉＯＨ（６.９０ｍｇ、０.２８８ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、シリカに負荷し、ＤＣＭ中０〜２０％メタノールで溶離し、次いで、ＤＣＭ中２０〜５０％メタノールで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、透明なフィルムを得、高真空下で一夜乾燥させて、オフホワイト色の固体を得た（４６ｍｇ、３０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９９分、ＭＨ＋＝５４２.４。
【０４１７】
中間体１８９：cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボキサミド、未知の単一エナンチオマー
【化１６７】
0006703553.tif 000188
１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中のcis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボン酸（４６ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８.８ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）にＥｔ3Ｎ（０.０３６ｍＬ、０.２５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジオキサン中０.５Ｍアンモニア（１ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。さらにＨＡＴＵ（３８.８ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０.０３６ｍＬ、０.２５５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中０.５Ｍアンモニア（１ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を７０℃で一夜撹拌した。さらにＨＡＴＵ（３８.８ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０.０３６ｍＬ、０.２５５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中０.５Ｍアンモニア（１ｍＬ、０.５００ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を７０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。該粗生成物を酢酸エチルと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水（×２）で洗浄した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で３時間乾燥させて、白色の固体を得た（８ｍｇ、１７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９４分、ＭＨ＋＝５４１.３。
【０４１８】
中間体１９０：[(３Ｒ)−１−({２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１６８】
0006703553.tif 000189
２つの等しいバッチ中、エタノール（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中で{(３Ｒ)−１−[(４−{[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]アミノ}−３−ニトロフェニル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（６ｇ、９.３２ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（７.８４４ｇ、２７.９６ｍｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム（４.８６８ｇ、２７.９６ｍｍｏｌ）を合わせ、１００℃に６時間設定した初期高吸収を用いてＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて加熱した。反応混合物を合わせ、次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）に分配させた。反応混合物からのエタノールは二つの層の分離を不十分にしたので、混合物全体を真空下にて蒸発させた（エタノールがほとんど蒸発してしまって水層だけが残ると推定されるまで）。次いで、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空下にて蒸発させた。該試料をジクロロメタン中にて負荷し、５０〜１００％シクロヘキサン−酢酸エチルの勾配液を用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（２×ＳＮＡＰ  １００ｇシリカ）によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、所望の生成物[(３Ｒ)−１−({２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１.８３ｇ、２.３８６ｍｍｏｌ、収率５１.２％）をオフホワイト色の泡沫体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.３７分、ＭＨ＋  ７６７。
【０４１９】
中間体１９１：(Ｒ)−(１−(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１６９】
0006703553.tif 000190
ジクロロメタン（２ｍＬ）中にて[(３Ｒ)−１−({２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−[３−({[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１１２ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０.２８９ｍＬ、２.９２ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で２０分間撹拌した。該反応混合物を真空下にて蒸発乾固させた。ピペリジンが全で蒸発してしまったことを確認した後、該試料をジクロロメタン中にて負荷し、メタノール−ジクロロメタン中０〜５％の２Ｍアンモニアの勾配液（１０カラム量）を用い、次いで、メタノール−ジクロロメタン中５％の２Ｍアンモニア（５カラム量）で保持してＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４（ＳＮＡＰ  ２５ｇシリカ）によって精製した。生成物がカラムに残っていたので、該カラムを、メタノール−ジクロロメタン中０〜２０％の２Ｍアンモニアの勾配液（１０カラム量）を用いて洗浄し、次いでメタノール−ジクロロメタン中２０％の２Ｍアンモニア（５カラム量）で保持した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、所望の生成物(Ｒ)−(１−(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（７９ｍｇ、０.１４５ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色のガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８３分、ＭＨ＋  ５４５。
【０４２０】
中間体１９２：（(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１７０】
0006703553.tif 000191
((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２６.５６ｇ、７０.２ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１３.５１ｇ、７０.２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４８７ｍＬ）中異種混合物に硫酸水素ナトリウム（１４.３８ｇ、７０.２ｍｍｏｌ）の水（２４４ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を窒素でフラッシュし、次いで、９０℃で１６時間加熱した。さらに硫酸水素ナトリウム（８ｇ、３９.１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を１００℃でさらに１６時間加熱した。該混合物を冷却し、次いで、減圧濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）に分配させ、次いで、セライトのショートパッドで濾過した。有機層を単離し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させた。水相をさらにＤＣＭ（１Ｌ×２）で抽出し、有機層を個々に硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた有機層を初期量のほぼ半分に減圧濃縮した。このとき、２つの液相はなおも明白であった。有機層をもう一度単離し、次いで、水層をＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出した。ＵＶ活性物質が溶出しなくなるまでセライトパッドをＭｅＯＨで洗浄し、洗液を減圧濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）に再溶解し、先に単離したＤＣＭ有機層と合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、減圧濃縮して、粗生成物（３６ｇ）をベージュ色の固体として得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃによる溶離）で精製して、標記化合物（１４ｇ）を薄黄色の固体として得た。該物質をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃによる溶離）で再精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１１.７ｇ、３３％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１５分、ＭＨ＋＝５０２.３。
【０４２１】
中間体１９２と同様にして、以下の中間体を製造した：
【表１５】
0006703553.tif 000192
【０４２２】
中間体１９４：{(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(３−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１７１】
0006703553.tif 000193
９ｍＬＲｅａｃｔｉ−ｖｉａｌ中、窒素下にて室温で、((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）および１−[(３−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１０７ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（１６２ｍｇ、０.７９３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、一夜（１８時間）撹拌した。該反応混合物にメタノールを添加し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次いで、該反応混合物を疎水性フリットで重力濾過し、真空濃縮した。
【０４２３】
精製のために、該反応混合物を１：１のＤＭＳＯ／メタノールに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）を用いて精製した。生成物画分を回収し、真空濃縮して、白色の固体{(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(３−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（９７ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３０分、ＭＨ＋＝５９８.５
【０４２４】
中間体１９５：(Ｒ)−(１−(２−(１−(３,４−ジクロロベンジル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１７２】
0006703553.tif 000194
((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルおよび１−[(３,４−ジクロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体１９４と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３８分、ＭＨ＋＝６３２.５。
【０４２５】
中間体１９６：{(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１７３】
0006703553.tif 000195
窒素下にて室温で、((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１００ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）および１−[(４−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（０.１０５ｍＬ、０.３９６ｍｍｏｌ）のエタノール（２.７ｍＬ）中用液に、水（１.３５ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（１６２ｍｇ、０.７９３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。該反応をさらに４時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＳＯ4を添加し、得られた懸濁液を濾過し、真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。該粗生成物を、５０％酢酸エチル／シクロヘキサン→１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（２５ｇ）で精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物を得た。これはなおも不純物を含んでいた。該生成物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって２つのバッチでさらに精製した。適切な画分を合わせて、所望の生成物{(３Ｒ)−１−[(２−{１−[(４−クロロフェニル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジニル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（６１ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ、収率３８.６％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.３１分、ＭＨ＋＝５９８.５
【０４２６】
中間体１９６と同様にして、以下の表に示される他の中間体を製造した。
【表１６】
0006703553.tif 000196
【０４２７】
中間体１９８：[(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１７４】
0006703553.tif 000197
窒素下にて室温で、((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）および１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１０３ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中溶液に、水（２.０ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（１６２ｍｇ、０.７９３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８５℃に加熱し、一夜撹拌した。さらに水（２.０ｍＬ）中のハイドロサルファイトナトリウム（１６２ｍｇ、０.７９３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を８５℃にさらに約３時間加熱した。次いで、該反応を９５℃でさらに約３時間加熱した。さらにハイドロサルファイトナトリウム（８１ｍｇ、０.３９６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を９５℃で一夜加熱した。該反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ2ＳＯ4を添加し、得られた懸濁液を濾過し、真空濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。該粗生成物を、０％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭ→１００％（２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）／ＤＣＭの勾配液を用いてシリカ（１０ｇ）によるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によって精製した。適切な画分を合わせ、真空下にて蒸発させて、生成物を得た。これはなおも不純物を含有していた。該生成物を２つのバッチでＭＤＡＰ（方法Ｂ）によってさらに精製した。適切な画分を合わせて、所望の生成物[(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(４−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１０７ｍｇ、０.１８９ｍｍｏｌ、収率４７.８％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９１分、ＭＨ＋＝５６５.５
【０４２８】
中間体１９９：((Ｒ)−１−(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１７５】
0006703553.tif 000198
(Ｒ)−１−(３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２１０ｍｇ、０.９６７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に(Ｒ)−(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（３９５ｍｇ、０.９６７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジチオン酸ナトリウム（２６９ｍｇ、１.５４７ｍｍｏｌ）の水（５.００ｍＬ）中溶液を添加した。これを９５℃で１８時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルと水に分配させた。水層を酢酸エチルで再抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットに通した。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。これをＤＣＭに溶解し、シリカ（２０ｇ）で精製し、ＤＣＭ中０〜１００％酢酸エチル勾配液で溶離した。適切な画分を合わせ、真空濃縮して、標記化合物をクリーム色のガム状物として得、放置して固化した（３１０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１３分、ＭＨ＋＝５７６.３。
【０４２９】
中間体２００：(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１７６】
0006703553.tif 000199
(Ｒ)−(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体１９９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１６分、ＭＨ＋＝６０２.３。
【０４３０】
中間体２０１：(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−２−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１７７】
0006703553.tif 000200
(Ｒ)−(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体１９９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.１５分、ＭＨ＋＝５６２.３。
【０４３１】
中間体２０２：(Ｒ)−(１−(２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１７８】
0006703553.tif 000201
(Ｒ)−(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体１９９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  １.０２分、ＭＨ＋＝５４８.３。
【０４３２】
中間体２０３：[(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(３−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１７９】
0006703553.tif 000202
５ｍＬマイクロ波バイアル中、室温で、((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１４８.６ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）および１−(３−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１５９.２ｍｇ、０.４０４ｍｍｏｌ）のエタノール（３.５ｍＬ）中撹拌溶液に、水（１.５ｍＬ）に溶解したハイドロサルファイトナトリウム（２４４.３ｍｇ、１.１９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応混合物をマイクロ波にて８５℃で２時間加熱した。該反応混合物をマイクロ波にて９０℃で１時間再加熱した。該反応混合物にさらにハイドロサルファイトナトリウム（８０ｍｇ、０.３９３ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波にて１００℃で４５分間加熱した。該反応混合物にメタノールを添加し、次いで、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。次いで、該反応混合物を疎水性フリットで濾過し、真空濃縮した。濃縮した反応混合物を、４０〜１００％酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配液を用いてシリカ（２５ｇ）で精製した。生成物の極性に起因して、次いで、カラムを０〜１００％（ＤＣＭ中２０％メタノール）／ＤＣＭの勾配液で溶離した。２回目の精製から適切な画分を回収し、真空濃縮して、黄色／白色の固体[(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(３−ピリジニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１３３ｍｇ、６０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９６分、ＭＨ＋＝５６５.３
【０４３３】
中間体２０４：((３Ｒ)−１−{[２−(２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８０】
0006703553.tif 000203
亜硫酸水素ナトリウム（６５７ｍｇ、３.２１ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解し、次いで、室温で((３Ｒ)−１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（４０４ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）および２,３−ジヒドロ[１,４]オキサジノ[２,３,４−ｈｉ]インドール−５−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に添加した。該反応混合物を、マイクロ波を用いて１００℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、該反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物６１０ｍｇを黄色固体として得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０〜１００％のシクロヘキサンおよびＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（２８６ｍｇ、５２％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１０分、ＭＨ＋＝５１６.５。
【０４３４】
中間体２０４と同様にして、以下の表に示される他のラセミ中間体を製造した。
【表１７】
0006703553.tif 000204
【０４３５】
中間体２０４と同様にして以下の表における他の中間体を製造した：
【表１８−１】
0006703553.tif 000205
【表１８−２】
0006703553.tif 000206
【表１８−３】
0006703553.tif 000207
【表１８−４】
0006703553.tif 000208
【表１８−５】
0006703553.tif 000209
【表１８−６】
0006703553.tif 000210
【表１８−７】
0006703553.tif 000211
【表１８−８】
0006703553.tif 000212
【表１８−９】
0006703553.tif 000213
【表１８−１０】
0006703553.tif 000214
【表１８−１１】
0006703553.tif 000215
【０４３６】
中間体２３７：(１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８１】
0006703553.tif 000216
(１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルおよび１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体２０４と同様に製造した。
VT 1H NMR (400 MHz): (DMSO-d6): δH 7.76 (1H, s), 7.65(1H, d), 7.52(1H, m), 7.39(1H, dd), 7.05-7.01(2H, m), 6.97(1H, s), 6.28(1H, bd), 4.66(2H, q), 4.01(1H, dd), 3.91(3H, s), 3.82(1H, m), 3.46(1H, m), 3.12(1H, m), 3.04(1H, m), 2.78(3H, s), 1.93(1H, m), 1.77(1H, m), 1.53(2H, m), 1.37(9H, s), 1.22(3H, t)。
【０４３７】
中間体２３８：(１−{[２−(１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８２】
0006703553.tif 000217
(１−(４−(メチルアミノ)−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体２０４と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分、ＭＨ＋  ５１６
【０４３８】
中間体２３９：(１−{[２−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
【化１８３】
0006703553.tif 000218
(１−{[４−(メチルアミノ)−３−ニトロフェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルおよび１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体２０４と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２１分、ＭＨ＋  ５１６
【０４３９】
中間体２４０：(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピロリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８４】
0006703553.tif 000219
(１−(３−メトキシ−４−(メチルアミノ)−５−ニトロベンゾイル)ピロリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドから、中間体２０４と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分、ＭＨ＋＝５１８.３。
【０４４０】
中間体２４１：cis−(＋／−)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８５】
0006703553.tif 000220
窒素下にて室温で、cis−(＋／−)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５３ｍｇ、０.１０２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０.４ｍＬ）中撹拌溶液に鉱油中６０％ＮａＨ（７.１７ｍｇ、０.１７９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１０分間撹拌し、ヨードメタン（７μＬ、０.１１２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を２時間撹拌し続けた。該反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈した。有機層を分取し、水（２×１ｍＬ）で洗浄した。有機層を、疎水性フリットを介して乾燥させ、溶媒を真空除去した。残留物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。適切な画分を合わせ、窒素流下で溶媒を蒸発させて、標記化合物を無色のガム状物として得た（２７ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ、５０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：１.１７分、ＭＨ＋  ５３２。
【０４４１】
中間体２４２：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８６】
0006703553.tif 000221
スターラーを装備した丸底フラスコに(Ｒ)−(１−(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５００ｍｇ、０.８６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ジ−tert−ブチル(２',４',６'−トリイソプロピル−[１,１'−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン（３０ｍｇ、０.０７１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)（３５ｍｇ、０.０４４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２９ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１,４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次いで、水（５ｍＬ）を添加し、混合物を窒素でフラッシュし、次いで、１００℃で１６時間加熱した。該混合物を減圧濃縮し、次いで、水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配させ、次いで、有機層を単離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を疎水性フリットに通し、次いで、減圧濃縮して、粗物質を橙色のガム状物として得た。該物質をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、アセトン／シクロヘキサン溶媒系（０〜６０％）で溶離して、標記化合物を白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率５６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分、ＭＨ＋＝５１８.４
【０４４２】
中間体２４３：(Ｒ)−(１−(７−シアノ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８７】
0006703553.tif 000222
Ｂｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中にてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中で(Ｒ)−(１−(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）をテトラキスパラジウム（４.９８ｍｇ、４.３１μｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（１０.１１ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）と一緒に１５０℃で４時間１５分撹拌した。該反応混合物を水と酢酸エチルに分配させた。水層をさらに酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、疎水性カートリッジに通し、真空濃縮して、薄黄色の油状物を得た。該油状物を１０ｇシリカＳＮＡＰカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチル（１０カラム量）で溶離し、次いで、シクロヘキサン中５０％酢酸エチル（５カラム量）で溶離した。関連画分を合わせ、真空濃縮して、標記生成物を無色の油状物として得た（４０ｍｇ、８８％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２４分、ＭＨ＋＝５２７.４
【０４４３】
中間体２４４：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８８】
0006703553.tif 000223
１,４−ジオキサン（０.９ｍＬ）および水（０.３ｍＬ）中で(Ｒ)−(１−(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ）をピリジン−３−イルボロン酸（１１.６５ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウム（９.９５ｍｇ、８.６１μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２３.８１ｍｇ、０.１７２ｍｍｏｌ）と一緒にＢｉｏｔａｇｅ  ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波にて１００℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を水と酢酸エチルに分配させた。水層をさらに酢酸エチル（×２）で抽出し、疎水性カートリッジに通し、減圧濃縮した。残留物を１０ｇシリカゲルＳＮＡＰカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜７％メタノール（１５カラム量）で溶離した。関連画分を合わせ、真空濃縮して、標記生成物を無色の油状物として得た（４５ｍｇ、９０％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０９分、ＭＨ＋＝５７９.５
【０４４４】
中間体２４５：(Ｒ)−(１−(７−カルバモイル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１８９】
0006703553.tif 000224
窒素下にて氷水浴で冷却した(Ｒ)−(１−(７−シアノ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４０ｍｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０.９９ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中撹拌溶液に過酸化水素（０.０６７ｍＬ、０.７６０ｍｍｏｌ、水中３５％）を滴下した。該混合物を室温にし、窒素下にて室温で１時間撹拌した。該反応混合物を水と酢酸エチルに分配させた。水層をさらに酢酸エチル（×２）で抽出し、疎水性カートリッジに通し、減圧濃縮して、標記生成物を薄黄色の油状物として得た（４８ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０５分、ＭＨ＋＝５４５.４
【０４４５】
中間体２４６：(Ｒ)−(１−(７−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１９０】
0006703553.tif 000225
窒素雰囲気下にて、(Ｒ)−(１−(７−ブロモ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ、０.２５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2（５.２８ｍｇ、６.４６μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５３ｍｇ、０.７７５ｍｍｏｌ）の混合物に乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍＬ）を添加した。撹拌した懸濁液にトリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（０.８ｍＬ、０.８００ｍｍｏｌ）を一度に添加し、該混合物を２時間還流した。該反応を室温に冷却し、５０％酢酸水溶液（４ｍＬ）を添加した。該溶液を１時間還流し、室温で一夜放置した。該溶液をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させて、橙色の油状物（１４９ｍｇ）を得た。残留物をジクロロメタン中にて負荷し、０〜５％ジクロロメタン−メタノール勾配液（１７ＣＶ）を用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４シリカ（Ｓｉ）ＳＮＡＰ  １０ｇカラムで精製した。大きいＵＶピークの画分を合わせ、蒸発させて、黄色油状物（１３６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２１分、ＭＨ＋＝５３０.３。
【０４４６】
中間体２４７：（２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)メタノン、ジアステレオマー混合物
【０４４７】
【化１９１】
0006703553.tif 000226
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４ｍＬ）中の２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（２００ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）にＨＡＴＵ（２３８ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.１７５ｍＬ、１.２５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５−メチルピペリジン−３−オール（７２.１ｍｇ、０.６２６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を一夜撹拌した。該混合物をＤＣＭとクエン酸飽和水溶液（×３）に分配させた。合わせた有機層をクエン酸（×２）で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、シクロヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、残留物を得、高真空下で週末にかけて乾燥させて、白色の泡沫体（９４ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝４１７.２
【０４４８】
中間体２４８：メタンスルホン酸１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピペリジン−３−イル、ジアステレオマー混合物
【化１９２】
0006703553.tif 000227
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｍＬ）中の(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−１−イル)メタノン（９２ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）に塩化メシル（０.０２１ｍＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０.０３７ｍＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて一夜撹拌した。さらにＥｔ3Ｎ（０.０３７ｍＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０.０２１ｍＬ、０.２６５ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を３時間放置した。残留物をＤＣＭと水（×３）に分配させた。合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物を高真空下で１時間乾燥させて、生成物（１４８ｍｇ、１２７％）を黄色油状性固体として得、粗物を進めた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１１分、ＭＨ＋＝４９５.２、
【０４４９】
中間体２４９：(３−アジド−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、ジアステレオマー混合物
【化１９３】
0006703553.tif 000228
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（５ｍＬ）中のメタンスルホン酸１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピペリジン−３−イル（１０９ｍｇ、０.２２１ｍｍｏｌ）にアジ化ナトリム（２８.７ｍｇ、０.４４２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて９０℃で一夜撹拌した。さらにＮａＮ３（２０ｍｇ）を添加し、該反応を一夜放置した。該溶液を酢酸エチルと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水で洗浄し、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、白色の針状物を得、高真空下で２時間乾燥させて、所望の生成物を白色固体として得（１０４ｍｇ、１０７％）、粗物を進めた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１９分、ＭＨ＋＝４４２.１。
【０４５０】
中間体２５０：(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボノチオニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１９４】
0006703553.tif 000229
((３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３６ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ)の溶液にローソン試薬（１７.４２ｍｇ、０.０４３ｍｍｏｌ）を連続添加した。該反応混合物を１時間加熱還流した。該反応混合物を室温に冷却し、真空濃縮し、直接次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２４分、ＭＨ＋＝５１８.３。
【０４５１】
中間体２５１および２５２：((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび((３Ｒ,４Ｓ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル、未知の単一エナンチオマー
【化１９５】
0006703553.tif 000230
cis−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（８５.２ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(４８.８ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.０４３ｍＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌し、次いで、１６時間（一夜）放置した。該粗生成物を、１０ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中１〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配液（１０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、粗ラセミ生成物（１１０ｍｇ）を得た。該混合物をキラル分離（方法Ｎ）のために送った。異性体１（４５ｍｇ）および異性体２（３６ｍｇ）を別々に単離した。
異性体１：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６分、ＭＨ＋＝５２０.３。
異性体２：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１７分、ＭＨ＋＝５２０.３。
【０４５２】
中間体２５３：(Ｒ)−(１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化１９６】
0006703553.tif 000231
１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１６９ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液にＨＡＴＵ（２１６ｍｇ、０.５６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２７１ｍＬ、１.５５０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で３０分間撹拌し、次いで、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１８０ｍｇ、０.５１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を４５℃で５.５時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配させた。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、ＮａＨＣＯ3で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、濃紺色（dark blue）の粗生成物（３２４ｍｇ）を得た。該粗生成物を、２５ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配液（１５ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、所望の中間体２０７ｍｇを薄橙色の油状物として得た。これをトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（０.０３０ｍＬ、０.５１７ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を４時間還流し、次いで、１６時間寝かせ（left ageing）、次いで、さらに２４時間還流した。さらに酢酸３０μＬを添加し、混合物をさらに１時間還流した。該反応混合物を冷却し、揮発物質を減圧除去して、粗生成物１８０ｍｇを明るい橙色の油状物として得た。該粗生成物を、１０ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配液（１０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、(Ｒ)−(１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１４７ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ、収率５１.０％）を橙色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１６分、ＭＨ＋＝５５８.４。
【０４５３】
中間体２５４：１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１９７】
0006703553.tif 000232
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（２４３ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（４４.０ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体）を添加した。該反応を５分間撹拌し、次いで、(ブロモメチル)シクロプロパン（０.１０７ｍＬ、１.１０１ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、ＬＣＭＳは、出発物質５３％および所望の生成物のメチルエステル２８％を示した。該反応を週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物のメチルエステルの増加を示した。さらに(ブロモメチル)シクロプロパン（０.５ｍＬ、５.１６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をさらに４０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、該生成物のメチルエステルの増加（３９％）を示した。該反応をさらに３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ほとんど変化を示さなかった。水素化ナトリウムのさらなるアリコートを添加し、該反応を１時間撹拌した。ブロモメチルシクロプロパンのさらなるアリコートを添加した。さらに水素化ナトリウム（４４.０ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を一夜撹拌した。該反応混合物にブロモメチルシクロプロパンのさらなるアリコート（０.５ｍＬ、５.１６ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をさらに２.５時間撹拌した。該溶液にさらに水素化ナトリウム（４４.０ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で一夜撹拌した。該反応混合物にブロモメチルシクロプロパンのさらなるアリコート（０.５ｍＬ、５.１６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質１３％、所望の生成物のメチルエステル３３％および所望の生成物３９％を示した。該反応混合物にブロモメチルシクロプロパンのさらなるアリコート（０.５ｍＬ、５.１６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を４時間撹拌した。該反応に水素化ナトリウム（４４ｍｇ、１.１０１ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への６４％転換を示した。該反応にＮａＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を注意深く添加し、該溶液を１.５時間撹拌した。該反応にＮａＯＨのさらなるアリコート（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液をさらに３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への７８％転換を示した。水層をＮＨ4Ｃｌ（飽和）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットに通し、溶媒を真空除去して、粗生成物（３６６ｍｇ）を茶色の固体として得た。これを、粗物のまま次反応で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０１分、ＭＨ＋＝２４６.０。
【０４５４】
中間体２５５：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
【化１９８】
0006703553.tif 000233
６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１ｇ、５.２３ｍｍｏｌ、例えばAmfinecom Inc.から、市販されている）をメタノール（１６ｍＬ）に溶解し、この溶液にＨＣｌ（１２.３９Ｍ、１.６８９ｍＬ、２０.９２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を窒素下にて６５℃で３時間撹拌した。該反応を窒素下にて６５℃で一夜撹拌し、ＬＣＭＳは、所望の生成物への４３％の転換を示した。該反応を窒素下にて６５℃でさらに４.５時間撹拌した。次いで、該溶液を冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ）を用いてｐＨ１４にした。所望の生成物を濾過して、所望の生成物（３２８ｍｇ）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９２分、ＭＨ＋＝４４２.１。
【０４５５】
中間体２５６：１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチル
【化１９９】
0006703553.tif 000234
トリエチルアミン（０.１９１ｍＬ、１.３９９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチル（９９ｍｇ、０.４６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１４９ｍｇ、０.４６６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０.５６０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、該反応を窒素下にて室温で４時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭと水（×３）に分配させ、得られた有機層を合わせ水（×２）で洗浄した。次いで、溶媒を蒸発させて、茶色の油状物を得、ＬＣＭＳは、反応混合物中に保持時間１.２２および１.２６を有する２つの主成分があることを示した。シクロヘキサン中０〜５０％酢酸エチルと一緒に２５ｇシリカカラムを用いて、分離を部分的に成功させた。生成物を含有する適切な画分を合わせて、より純粋な生成物を得た。乾燥後、白色の固体１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチル（１４４ｍｇ、０.２５５ｍｍｏｌ、５４.７％）を得、それを、さらなる精製を行わずに次化学で用いた。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.２２分、ＭＨ＋＝５１４.４。
【０４５６】
中間体２５７：(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２００】
0006703553.tif 000235
１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸およびピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチルから、中間体１４５と同様に製造した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 393 K) δ ppm 7.76 - 7.69 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=8.3, 1.3 Hz, 1 H) 7.26 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.19 - 7.08 (m, 5 H) 7.00 - 6.93 (m, 2 H) 6.17 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 5.84 (s, 2 H) 3.99 (dd, J=12.7, 3.9 Hz, 1 H) 3.87 - 3.74 (m, 4 H) 3.52 - 3.39 (m, 1 H) 3.12 (ddd, J=13.2, 9.9, 3.1 Hz, 1 H) 3.04 (dd, J=12.7, 8.9 Hz, 1 H) 1.97 - 1.89 (m, 1 H) 1.79 - 1.71 (m, 1 H) 1.59 - 1.46 (m, 2 H) 1.35 (s, 9 H)。
【０４５７】
中間体２５８：(＋／−)−(trans)−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２０１】
0006703553.tif 000236
トリエチルアミン・フッ化水素酸（２.５０２ｍＬ、１５.３５ｍｍｏｌ）をクランプ付ビンから、７−オキサ−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸ベンジル（３.５８ｇ、１５.３５ｍｍｏｌ）を予め移しておいたＰＴＦＥ管中に移した。得られた混合物を１００℃で加熱した。４時間後、該混合物を冷却した。該混合物（透明な薄黄色の油状物）を１００℃でさらに９０分間再加熱し、次いで、室温にし、１４時間寝かせた。混合物（透明な薄黄色の油状物）をＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）の撹拌飽和溶液の注意深い滴下によってクエンチし、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、疎水性フリットで乾燥させ、濃縮して、ライトオレンジ色の油状物４.３５ｇ（１１２％）を得た。該粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によるシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジ）によって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配液（３０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、標記化合物（２.７８ｇ、１０.９８ｍｍｏｌ、収率７１.５％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８５分、ＭＨ＋＝２５４
【０４５８】
中間体２５９：(＋／−)−(trans)−４−フルオロ−３−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２０２】
0006703553.tif 000237
窒素下にて、氷浴を用いて冷却した(＋／−)−(trans)−４−フルオロ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２.７８ｇ、１０.９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３.８２ｍＬ、２７.４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、メタンスルホン酸無水物（３.８２ｇ、２１.９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を滴下した（３〜４℃のわずかな発熱が見られた）。添加の終わりに、該混合物を室温にし、１時間撹拌した。該反応混合物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液（水溶液）（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で処理した。有機層を疎水性フリットを介して乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を濃橙色の油状物として得た（４.５１ｇ、１２４％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝３３２
【０４５９】
中間体２６０：(＋／−)−(cis)−３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２０３】
0006703553.tif 000238
窒素下にて、(＋／−)−(cis)−４−フルオロ−３−((メチルスルホニル)オキシ)ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２.９ｇ、８.７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１１ｍＬ）中撹拌溶液にアジ化ナトリウム（２.０８６ｇ、３２.１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で加熱し、次いで、週末にかけて（５７時間）寝かせた。ＬＣＭＳは、出発物質を示した。得られた混合物を１２０℃で２０時間加熱した。該混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発物質を減圧除去して、粗生成物１.９ｇを得た。該粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４によるシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジ）によって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配液（２０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去し、高真空ラインに一夜放置した後、標記化合物（８８８ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ、収率３６.５％）を薄黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.０７分、ＭＨ＋＝２７９
【０４６０】
中間体２６１：(＋／−)−(cis)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２０４】
0006703553.tif 000239
窒素下にて(＋／−)−(cis)−３−アジド−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（８８８ｍｇ、３.１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍＬ）および水（０.６２５ｍＬ）中撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（１２５６ｍｇ、４.７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃で２時間加熱し、次いで、５０℃でさらに２時間加熱し、次いで、室温で１６時間寝かせた。該混合物を１０ｇ事前平衡化ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（３ＣＶ）で溶離した。塩基性画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、所望の生成物およびトリフェニルホスフィンオキシドを含む粗混合物を得た。該混合物を１０％ＫＨ2ＰＯ4溶液で希釈し、ｐＨを測定し、さらに固体ＫＨ2ＰＯ4を添加してｐＨ＝４とした（溶解性限界まで）。溶液のｐＨが５にとどまっていたので、該溶液を固体ＮａＨＣＯ3で再度中和し（発泡！）、水中１０％クエン酸を用いて、ｐＨ＝４に酸性化しようとした。うまくいかず、ｐＨはｐＨ＝５のままであった。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、分析は、所望の生成物とトリフェニルホスフィンオキシドとが分離していないことを示した。２回目の抽出時に間違ってＥｔＯＡｃの代わりにメタノールを用いた。メタノール水溶液を真空減量させ、有機層と合わせ、次いで、真空減少させた。得られた混合物を、１.０Ｍ  ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、次いで、粉末ＮａＨＣＯ3で中和した（発泡に注意！）。中和水溶液をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発物質を減圧除去して、標記化合物（５２３ｍｇ、２.０７４ｍｍｏｌ、収率６５.０％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.５３分、ＭＨ＋＝２５３.１
【０４６１】
中間体２６２：(＋／−)−(cis)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【化２０５】
0006703553.tif 000240
窒素下にて(＋／−)−(cis)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５２３ｍｇ、２.０７４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.３４７ｍＬ、２.４８９ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(４９８ｍｇ、２.２８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した。次いで、該混合物をＤＣＭの添加により希釈し、ＮａＨＣＯ3（３×６０ｍＬ）で抽出し、疎水性フリットで乾燥させ、揮発物質を減圧除去して、粗生成物０.８７ｇを得た。該粗生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４を用いてシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｓｉカートリッジ）によって精製し、シクロヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配液（１０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、揮発物質を減圧除去し、高真空ラインにて約２時間後、標記化合物（７００ｍｇ、１.９８６ｍｍｏｌ、９６％）を無色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝１.１４分、ＭＨ＋＝３５３
【０４６２】
中間体２６３：(＋／−)−((cis)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル
【化２０６】
0006703553.tif 000241
メタノール（４０ｍＬ）中の(＋／−)−(cis)−３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−４−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１.９８６ｍｍｏｌ）を、フロー装置（Ｈ−ｃｕｂｅ、設定、流速１ｍＬ／分、フル水素、１気圧、周囲温度）を用いて水素添加した。約１０分後の該試料のＴＬＣおよびＮＭＲは、完全な転換を示した。揮発物質を減圧除去して、標記化合物（４５７ｍｇ、２.０９４ｍｍｏｌ、収率１０５％）を白色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, 393 K, DMSO-d6) □ ppm 5.90 (br. s., 1 H) 4.76 (ddt, J=50.1, 6.0, 2.9, 2.9 Hz, 1 H) 3.54 - 3.68 (m, 1 H) 2.58 - 2.79 (m, 4 H) 1.60 - 1.89 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H)
【０４６３】
実施例１ａ：(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２０７】
0006703553.tif 000242
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（８７４ｍｇ、１.７４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（７ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.８７９ｍＬ、２４.３９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮して、黄色油状物を得た。これをメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に負荷した。それをメタノール（３カラム量）で溶離し、生成物を遊離塩基としてメタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。アンモニア画分からの濾液を真空濃縮して、黄色の固体(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（６５２ｍｇ、１.６２４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋＝４０２.２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 7.78 - 7.69 (m, 3H), 7.63 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.61 (q, 2H), 4.35-4.01 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.75-3.35 (m,1H), 3.02-2.87 (m, 1H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 1.93- 1.83 (m, 1H), 1.79 -1.54 (m, 2H),1.53-1.42 (m, 1H), 1.28 (t, 3H)。
【０４６４】
実施例１ｂ：(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン・塩酸塩
【化２０８】
0006703553.tif 000243
２０ｍＬバイアル中にて(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（２１４ｍｇ、０.５３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（５ｍＬ）中溶液にＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中１.０Ｍ）（０.５３３ｍＬ、０.５３３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で１５分間撹拌した。ＨＣｌの添加後に最初の沈殿物が現れたが、これは撹拌により消失した。正の窒素圧下にて溶媒を除去し、該試料を真空乾燥させて、生成物(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩（２３１ｍｇ、０.５２７ｍｍｏｌ、収率９９％）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ギ酸）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４０２.２
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 8.28 (br. s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.58 (q, 2H), 4.32-4.05 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.75-3.35 (m,1H), 3.35-3.03 (m, 3H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.73 -1.61 (m, 1H),1.61-1.47 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)。
【０４６５】
実施例１ａと同様にして、以下の表に示される他の実施例を製造した。いくつかの場合、標準的な手順を用いてＭａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによるさらなる精製が必要であった。
【表１９−１】
0006703553.tif 000244
【表１９−２】
0006703553.tif 000245
【表１９−３】
0006703553.tif 000246
【表１９−４】
0006703553.tif 000247
【表１９−５】
0006703553.tif 000248
【表１９−６】
0006703553.tif 000249
【表１９−７】
0006703553.tif 000250
【表１９−８】
0006703553.tif 000251
【表１９−９】
0006703553.tif 000252
【表１９−１０】
0006703553.tif 000253
【表１９−１１】
0006703553.tif 000254
【表１９−１２】
0006703553.tif 000255
【表１９−１３】
0006703553.tif 000256
【０４６６】
実施例１ａと同様にして以下の表に示される例を製造した。いくつかの場合、Ｍａｓｓ  Ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ａｕｔｏｐｒｅｐによるさらなる精製を行った。
【表２０】
0006703553.tif 000257
【０４６７】
実施例４２：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２０９】
0006703553.tif 000258
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８３分、ＭＨ＋＝４１６。
【０４６８】
実施例１１ｂ：(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン・塩酸塩
【化２１０】
0006703553.tif 000259
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンから、実施例１ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０１分、ＭＨ＋＝４５６.２
【０４６９】
実施例３３ｂ：（(Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２１１】
0006703553.tif 000260
((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンから、実施例１ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ)：Ｒｔ  ０.７６分、ＭＨ＋＝４７６.３。
【０４７０】
実施例４３：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２１２】
0006703553.tif 000261
(Ｒ)−(１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８９分、ＭＨ＋＝４５８.３
【０４７１】
実施例４４：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２１３】
0006703553.tif 000262
(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８９分、ＭＨ＋＝４５８.３
【０４７２】
実施例４５：(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン
【化２１４】
0006703553.tif 000263
[(３Ｓ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８８分、ＭＨ＋＝４６４.４。
【０４７３】
実施例４６：(Ｓ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２１５】
0006703553.tif 000264
((３Ｓ)−１−{[１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６９分、ＭＨ＋＝３８８.２
【０４７４】
実施例４７：（１Ｒ,５Ｓ)−３−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−アミン
【化２１６】
0006703553.tif 000265
((１Ｒ,５Ｓ)−３−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−１−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７７分、ＭＨ＋＝４００.１
【０４７５】
実施例４８：(Ｒ)−(１−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−アミノピペリジン−１−イル)メタノン
【化２１７】
0006703553.tif 000266
((３Ｒ)−１−{[１−[２−({[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル]−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４３１.２４
【０４７６】
実施例４９：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２１８】
0006703553.tif 000267
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９２分、ＭＨ＋＝４７０.３
【０４７７】
実施例５０：(＋／−)−cis−(３−アミノ−４−エトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２１９】
0006703553.tif 000268
(＋／−)−cis−(４−エトキシ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８６分、ＭＨ＋＝４４６.３。
【０４７８】
実施例５１：(＋／−)−((trans)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２２０】
0006703553.tif 000269
(＋／−)−((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝４３２.２２
【０４７９】
実施例５２：cis−(３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、既知の相対立体化学を有する未知の単一エナンチオマー
【化２２１】
0006703553.tif 000270
cis−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−２−メチルピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４１６.２。
【０４８０】
実施例５３：cis−(５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、既知の相対立体化学を有する未知の単一エナンチオマー
【化２２２】
0006703553.tif 000271
((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１６.１。
【０４８１】
実施例５４：cis−(５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、既知の相対立体化学を有する未知の単一エナンチオマー
【化２２３】
0006703553.tif 000272
((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−６−メチルピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１６.１。
【０４８２】
実施例５５：Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド・塩酸塩
【化２２４】
0006703553.tif 000273
３−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４４２.３。
【０４８３】
実施例５６：（３−アミノピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２２５】
0006703553.tif 000274
(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピロリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１８.３。
【０４８４】
実施例５７：（３−アミノピロリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２２６】
0006703553.tif 000275
[１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピロリジニル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例１ａと同様に製造した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８６分、ＭＨ＋＝４５０.４
【０４８５】
実施例５８ａ：（(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２２７】
0006703553.tif 000276
(４−ヒドロキシ−１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８８分、ＭＨ＋＝５０２.３
【０４８６】
実施例５８ｂ：（(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２２８】
0006703553.tif 000277
((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンから、実施例１ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８６分、ＭＨ＋＝５０２.１。
【０４８７】
実施例５９：((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２２９】
0006703553.tif 000278
((３Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−(２,２,２−トリフルオロエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例１ａと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝５０２.３。
【０４８８】
実施例２０ｂ：(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン・塩酸塩
【化２３０】
0006703553.tif 000279
(Ｒ)−(１−(１−メチル−２−(１−((１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１４４ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.６ｍｌ、７.７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４０分間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、次いで、ＭｅＯＨに溶解し、５ｇ  ＳＣＸカートリッジに負荷した。該カートリッジをＭｅＯＨ（３カラム量）で溶離し、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（４カラム量）を用いて、該生成物を遊離塩基として溶出させた。生成物画分を回収し、真空濃縮して、黄色の固体を得た。該生成物を最小量のＤＣＭに溶解し、塩酸（ジエチルエーテル中１Ｍ）（０.１７８ｍＬ、０.１７８ｍｍｏｌ）を添加して、対応するＨＣｌ塩を得た。窒素下で溶媒を除去し、次いで、真空乾燥させて、(３Ｒ)−１−[(１−メチル−２−{１−[(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−２−イル}−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル)カルボニル]−３−ピペリジンアミン・塩酸塩（６４ｍｇ、５０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.８６分、ＭＨ＋＝４６８.２
【０４８９】
実施例６ｂ：(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン・塩酸塩
【化２３１】
0006703553.tif 000280
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８０分、ＭＨ＋＝４３２.３
【０４９０】
実施例６０：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３２】
0006703553.tif 000281
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.７９分、ＭＨ＋＝４２０.１
【０４９１】
実施例６１：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３３】
0006703553.tif 000282
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４７９.３
【０４９２】
実施例６２：(Ｒ)−５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−カルボキサミド・塩酸塩。
【０４９３】
【化２３４】
0006703553.tif 000283
(Ｒ)−(１−(７−カルバモイル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７２分、ＭＨ＋＝４４５.２
【０４９４】
実施例６３：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３５】
0006703553.tif 000284
(Ｒ)−(１−(７−(ジメチルアミノ)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０９分、ＭＨ＋＝４４５.４。
【０４９５】
実施例６４：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(１,４−オキサゼパン−６−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド・塩酸塩
【化２３６】
0006703553.tif 000285
６−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)−１,４−オキサゼパン−４−カルボン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋＝４１８.３。
【０４９６】
実施例６５：（(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３７】
0006703553.tif 000286
((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８３分、ＭＨ＋＝４４４.３
【０４９７】
実施例６６：（(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３８】
0006703553.tif 000287
((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８５分、ＭＨ＋＝４７４.２
【０４９８】
実施例６７：（(３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２３９】
0006703553.tif 000288
((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝４４８.３
【０４９９】
実施例６８：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−７−(メチルアミノ)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４０】
0006703553.tif 000289
(Ｒ)−(５−(３−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)(メチル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７１分、ＭＨ＋＝４３１.２
【０５００】
実施例６９：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４１】
0006703553.tif 000290
(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−２−(１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０３分、ＭＨ＋＝４７６.３。
【０５０１】
実施例７０：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４２】
0006703553.tif 000291
(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−１−メチル−２−(１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８８分、ＭＨ＋＝５０２.４。
【０５０２】
実施例７１：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−メトキシ−２−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４３】
0006703553.tif 000292
(Ｒ)−(１−(７−メトキシ−２−(１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｃ)：Ｒｔ＝０.７３分、ＭＨ＋＝４６２.３。
【０５０３】
実施例７２：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４４】
0006703553.tif 000293
(Ｒ)−(１−(２−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７６分、ＭＨ＋＝４４８.４。
【０５０４】
実施例７３：（(Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４５】
0006703553.tif 000294
((Ｒ)−１−(２−(１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４７６.３。
【０５０５】
実施例７４：(Ｒ)−２−(２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１Ｈ−インドール−１−イル)アセトニトリル・塩酸塩
【化２４６】
0006703553.tif 000295
(Ｒ)−(１−(２−(１−(シアノメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４４３.２。
【０５０６】
実施例７５：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２４７】
0006703553.tif 000296
(Ｒ)−(１−(７−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例２０ｂと同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８５分、ＭＨ＋＝４３０.３。
【０５０７】
実施例７６：Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
【化２４８】
0006703553.tif 000297
３−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０３ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（０.２２３ｍＬ、３.００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間撹拌した後、Ｒａｄｌｅｙｓブローダウン装置中にて該反応混合物を窒素流下で濃縮して、黄色油状物を得た。残留物をＭｅＯＨ中にて５ｇ  ＳＣＸカラムに負荷し、ＭｅＯＨで前調整した。該カラムをＭｅＯＨ（４ＣＶ）で洗浄し、該生成物を、メタノール性アンモニア（２Ｍ）（４ＣＶ）を用いて溶出させた。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧除去して、粗生成物を得た。残留物をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１：１）（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を減圧除去して、所望の生成物Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド（５９ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ、収率７１.１％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４１６.２
【０５０８】
実施例７７：(Ｓ)−Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
【化２４９】
0006703553.tif 000298
キラル精製クロマトグラフィー（方法Ｉ）によって、Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミドから製造した。最初に溶出する異性体からの適切な画分を合わせ、減圧濃縮して、(Ｓ)−Ｎ−(アゼパン−３−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド（９ｍｇ、０.０２２ｍｍｏｌ）を透明な油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４１６.２
【０５０９】
実施例７８：(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)−２−クロロアセトイミドアミド
【化２５０】
0006703553.tif 000299
(３Ｒ)−１−({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン（２１ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）を入れたフラスコに２−クロロエタンイミド酸エチル（１０.７４ｍｇ、０.０６８ｍｍｏｌ、製造法は、Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 156に報告されている）を添加した。次いで、トリエチルアミン（０.０１９ｍＬ、０.１３６ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温で合計４０時間撹拌した。正の窒素圧下にて溶媒をブローオフして、粗生成物を黒色の固体として得た。該粗生成物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製して２つの画分中にて該生成物を得、そのうち２番目の画分が純粋な精製バットを含有した。この画分を真空濃縮して、無色のガム状物(Ｒ)−Ｎ−(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)−２−クロロアセトイミドアミド（３.１ｍｇ、５.７５μｍｏｌ、収率１２.６９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.１７分、ＭＨ＋＝５３９.２
【０５１０】
実施例７９：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(７−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２５１】
0006703553.tif 000300
７−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ、例えばACB Blocksから、市販されている）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１.０ｍＬ）中にて混合して、黄色溶液を得た。該溶液を周囲温度で約５分間放置し、次いで、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０.２３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.０ｍＬ）中溶液に添加した。得られた黄色溶液を周囲温度で（空気雰囲気）約４時間放置した。該反応を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、茶色の油状物を得た。該油状物をトルエン（５.０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（４５ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）で処理し、約６時間加熱還流した。該反応を周囲温度で一夜放置し、メタノールで希釈し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で濾過した。該ＳＰＥをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を窒素流下にて減量乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分を窒素流下にて減量乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(７−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（２４ｍｇ）をガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８０分、ＭＨ＋  ４０２
【０５１１】
実施例８０：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２５２】
0006703553.tif 000301
１−エチル−５,６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸リチウム塩および(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例７９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６８分、ＭＨ＋＝４６２.２
【０５１２】
実施例８１：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２５３】
0006703553.tif 000302
３−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４１ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ、例えばABCR Product Listから、市販されている）およびＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中にて混合して、茶色の溶液を得た。該混合物を周囲温度で約５分間撹拌し、次いで、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（７５ｍｇ、０.２１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０.６４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液で処理した。得られた茶色の溶液を周囲温度で（空気雰囲気）約１時間撹拌し、次いで、周囲温度で週末にかけて放置した。該反応を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、茶色の油状物を得た。
【０５１３】
この油状物の一部（６０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３０ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約４時間加熱還流し、次いで、周囲温度で一夜放置した。該反応をメタノールで希釈して、溶液を得、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で濾過した。該ＳＰＥをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を窒素流下にて減量乾固させて、薄茶色のガラス状物（２６ｍｇ）を得た。
【０５１４】
残りの油状物をトルエン（５ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（３０ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を約４時間加熱還流し、周囲温度に一夜冷却した。該反応をメタノールで希釈して、溶液を得、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で濾過した。該ＳＰＥをメタノールで洗浄し、濾液および洗液を、先に製造したガラス状物と合わせ、得られた溶液を窒素流下にて減量乾固させた。残留物をＤＭＳＯ／メタノール（１：１、１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分を窒素流下にて減量乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（疎水性フリット）、窒素流下にて減量乾固させて、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(３−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（１０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７４分、ＭＨ＋＝４０２
【０５１５】
実施例８２：１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２５４】
0006703553.tif 000303
(１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１０５ｍｇ、０.２０４ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２ｍＬ、８.０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で約２時間撹拌した。揮発物質を窒素流下にて蒸発させ、得られたピンク色の固体をメタノールに溶解した。該溶液をアミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）で濾過した。該ＳＰＥをメタノールで洗浄し、合わせた濾液および洗液を窒素流下にて減量乾固させて、１−{[２−(１−エチル−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミンを薄茶色のガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８２分、ＭＨ＋  ４１６
【０５１６】
実施例８３：Ｎ−(２−アミノエチル)−１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド
【化２５５】
0006703553.tif 000304
{２−[({１−メチル−２−[１−(フェニルメチル)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)アミノ]エチル}カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例８２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９７分、ＭＨ＋＝４２４
【０５１７】
実施例８４：１−{[２−(１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２５６】
0006703553.tif 000305
(１−{[２−(１−エチル−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例８２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８７分、ＭＨ＋＝４１６
【０５１８】
実施例８５：１−{[２−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２５７】
0006703553.tif 000306
(１−{[２−(１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルから、実施例８２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８５分、ＭＨ＋＝４１６
【０５１９】
実施例８６：(Ｒ)−２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【化２５８】
0006703553.tif 000307
５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６１.５ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０.３１６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.１５０ｍＬ、０.８６１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１００ｍｇ、０.２８７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を窒素下にて室温で２時間撹拌した。さらに５−シアノ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１３.２ｍｇ）を添加し、該混合物を１６時間（一夜）寝かせた。該反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発物質を減圧除去して、暗黄色の油状物１５０ｍｇを得た。該油状物をトルエン（１０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６０ｍｇ、０.３１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を６時間還流し、次いで、室温にし、一夜寝かせた。該混合物を２０ｇ事前平衡化ＮＨ2カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で溶離した。メタノール性画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、粗物６６ｍｇを得た。該粗物を、ＤＣＭ中２０％のＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3勾配液（２０ＣＶ）を用いて１０ｇ  Ｓｉ  ＳＮＡＰカートリッジによるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。関連画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、不純物を含む物質３５ｍｇを得た。この物質をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。関連画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、(Ｒ)−２−(５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（４.１ｍｇ、９.６１μｍｏｌ、収率３.３５％）を得た。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）Ｒｔ  ０.７３分、ＭＨ＋＝４２７.１。
【０５２０】
実施例８７：２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−Ｎ−(ピペリジン−３−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
【化２５９】
0006703553.tif 000308
ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ）および２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（２９４ｍｇ）の混合物を無水ＤＭＦ（４.５ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（０.３２４ｍＬ）で処理した。該混合物を超音波処理し、溶液を得、ストッパ付容器中に室温で１５分間放置した。該反応混合物を６つの容器に均等に（０.８ｍＬ）分配した。１つの容器には３−アミノピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６２ｍｇ、０.３１０ｍｍｏｌ、例えばABCRから、市販されている）が入っており、該反応をストッパ付容器中にて１５時間放置した。該反応混合物を真空遠心分離器にて蒸発させた。ガム状物をＥｔＯＡｃ（１.０ｍＬ）に溶解し、０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、疎水性フリットを介して乾燥させ、窒素流下で溶媒を蒸発させた。ガム状物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を真空蒸発させた。ガム状物を無水１,４−ジオキサン（０.３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ溶液、０.７ｍＬ）で処理した。該反応混合物をストッパ付容器中にて１時間放置し、窒素流下にて蒸発させた。固体をＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ前調整１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。該カートリッジをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（５ｍＬ）で洗浄し、塩基性の画分を窒素流下にて蒸発させて、標記化合物（４４ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.８０分、ＭＨ＋  ４０２。
【０５２１】
実施例８８：(Ｓ)−(３−(アミノメチル)ピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２６０】
0006703553.tif 000309
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸および(Ｒ)−(ピロリジン−３−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチル（例えばAstatechから、市販されている）から、実施例８７と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.７６分、ＭＨ＋  ４０２。
【０５２２】
実施例８９：（２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)(３−(メチルアミノ)ピペリジン−１−イル)メタノン
【化２６１】
0006703553.tif 000310
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２１０ｍｇ、０.６５８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０.７２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.３４５ｍＬ、１.９７３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。次いで、ＤＭＦ（３.５ｍＬ）を添加し、該反応混合物を窒素下にて室温で２０分間撹拌した。該反応溶液を３つの容器に均等に分配した。１つの容器にはメチル(３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（５１.７ｍｇ、０.２４１ｍｍｏｌ、例えばActivate Scientificから、市販されている）が入っており、室温で２時間反応させた。該試料をＨ2Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、有機物を合わせ、窒素流下にてブローダウンして溶媒を蒸発させた。該試料を１：１のＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。溶媒を真空蒸発させた。１,４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０.５ｍＬ）を添加し、室温で３０分間反応させた。窒素下でブローダウンして溶媒を除去して、塩酸塩としての標記化合物（６ｍｇ、６％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.８１分、ＭＨ＋  ４１６。
【０５２３】
実施例９０：Ｎ−(２−アミノエチル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
【０５２４】
【化２６２】
0006703553.tif 000311
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸および(２−アミノエチル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（例えばFluorocemから、市販されている）から、実施例８９と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.７８分、ＭＨ＋  ３６２。
【０５２５】
実施例９１：(３,４−cis)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３,４−ピペリジンジアミン（cis相対立体化学および未知の絶対立体化学を有する単一エナンチオマー）
【化２６３】
0006703553.tif 000312
Ｎ,Ｎ'−((３,４−cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,４−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（３１ｍｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）のメタノール（１.２ｍＬ）／水（０.４ｍＬ）中溶液に炭酸カリウム（３４.８ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を窒素下にて６０℃で一夜撹拌した。該反応混合物を５ｇ  ＳＣＸカートリッジに直接添加した。該カラムをＭｅＯＨ（３カラム量）で溶離し、該生成物を遊離塩基としてメタノール中２Ｍアンモニア（３カラム量）で溶出させた。生成物画分を真空濃縮し、次いで、最小量のＭｅＯＨに溶解し、バイアルに移した。窒素下で溶媒を除去し、一夜真空乾燥させて、(３,４−cis)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３,４−ピペリジンジアミン（２０ｍｇ、９３％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ)：Ｒｔ＝０.８７分、ＭＨ＋＝４１７.２。
【０５２６】
実施例９２：(＋／−)−((cis)−４−アミノ−２−メチルピロリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２６４】
0006703553.tif 000313
Ｎ−((cis)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピロリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３３ｍｇ、０.０６６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中溶液にＫ2ＣＯ3（４４.４ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃で３時間加熱した。次いで、溶媒を真空濃縮し、得られた残留物をＤＣＭと水（×３）に分配させた。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮して、粗生成物を得た。これをＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分を真空濃縮して、所望の遊離塩基を得た。これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１８μＬ、０.０３６ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ）を添加した。該懸濁液を５分間超音波処理し、１５分間放置した後、Ｎ2流下で溶媒を除去して、標記化合物（１７.１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７４分、ＭＨ＋＝４０２.２。
【０５２７】
実施例９３：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２６５】
0006703553.tif 000314
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（６ｍｇ、０.０１８ｍｍｏｌ）、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（３３.９ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５.３ｍｇ、０.０６７ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中混合物にＤＩＰＥＡ（３９.２μＬ、０.２２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２.５時間撹拌した。該反応混合物を窒素流下でブローダウンし、残留物をジクロロメタン中にて負荷し、ＳＰＥ（アミノプロピル、２ｇ）によって精製し、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いて溶離した。適切な画分を合わせ、窒素流下にて乾燥させて、茶色のガム状物を得た。該ガム状物をＤＭＳＯ（０.５ｍｌ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。窒素流下にて溶媒を乾燥させて、無色のガム状物を得た。ジクロロメタン（０.８ｍＬ）を添加し、次いで、トリフルオロ酢酸（２００μＬ、２.６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。該反応混合物を窒素流下でブローダウンし、残留物をジクロロメタン中にて負荷し、ＳＰＥ（アミノプロピル、２ｇ）によって精製し、ジクロロメタン中１０％メタノールを用いて溶離した。適切な画分を合わせ、窒素流下にて乾燥させて、所望の生成物(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１,７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（４.３ｍｇ、１０.３５μｍｏｌ、収率５７.５％）を無色のガム状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.７９分、ＭＨ＋  ４１６。
【０５２８】
実施例９４：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・二塩酸塩
【化２６６】
0006703553.tif 000315
(Ｒ)−(１−(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（２５ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）に１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（９１８μＬ、３.６７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で約６時間撹拌した後、窒素流下にて蒸発乾固させて、所望の生成物(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−(３−アミノプロピル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・二塩酸塩（１５ｍｇ、０.０２９ｍｍｏｌ、収率６３.２％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４４５。
【０５２９】
実施例９５：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２６７】
0006703553.tif 000316
１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の(Ｒ)−(１−(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１４０ｍｇ、０.２７２ｍｍｏｌ）に１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（１ｍＬ、４.００ｍｍｏｌ）を２時間添加した。該反応混合物を窒素流下で蒸発乾固させ、エーテル（２ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、濾過し、真空オーブン中にて乾燥させて、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩（９８ｍｇ、０.２１７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋  ４１６。
【０５３０】
実施例９６：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)メタノン・塩酸塩
【化２６８】
0006703553.tif 000317
(Ｒ)−(１−(１−エチル−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例９５と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋  ４０３.３。
【０５３１】
実施例９７：trans−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２６９】
0006703553.tif 000318
trans(＋／−)(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４５ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）の無水１,４−ジオキサン（０.４ｍＬ）中溶液をＨＣｌ（１,４−ジオキサン中４Ｍ）（０.４ｍＬ、１.６００ｍｍｏｌ）で処理し、ストッパ付容器中にて室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空下にて蒸発させ、固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。該溶液をＭｅＯＨ事前調整１ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液（６ｍＬ）で洗浄した。窒素流下にて塩基性の洗液を蒸発させ、ガム状物をエーテルに溶解した。窒素流下で溶媒を除去し、固体を真空オーブン中にて一夜乾燥させて、標記化合物を白色の粉末として得た（３３ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ、９１％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.８２分、ＭＨ＋  ４２０
【０５３２】
実施例９８：cis−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２７０】
0006703553.tif 000319
cis−(＋／−)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例９７と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋＝４１８.２
【０５３３】
実施例９９：trans−((＋／−)−３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２７１】
0006703553.tif 000320
trans−(＋／−)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例９７と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７４分、ＭＨ＋＝４１８.２
【０５３４】
実施例１００：cis−(＋／−)−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２７２】
0006703553.tif 000321
cis−(＋／−)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メトキシピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例９７と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ：０.８４分、ＭＨ＋  ４３２。
【０５３５】
実施例１０１：(３Ｒ)−１−{[２−(７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２７３】
0006703553.tif 000322
７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３００ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６８ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で約５分間撹拌した。これに((３Ｒ)−１−{[３−アミノ−４−(メチルアミノ)フェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（３９０ｍｇ、１.１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.５８６ｍｌ、３.３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を添加し、該混合物を窒素下にて室温で１６時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配させ、有機層を単離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットに通し、次いで、減圧濃縮し、トルエンと一緒に共沸して、粗アミド中間体を得た。該粗物質をトルエン（１２.５ｍＬ）に溶解し、酢酸（０.０７０ｍＬ、１.２３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を５時間還流し、次いで、さらに４８時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。該粗物質をＭｅＯＨ中にてＳＣＸ−ＩＩ  ＳＰＥカラムに負荷し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。所望の生成物がアンモニア画分中に溶出しており、これを合わせ、次いで、減圧濃縮して、粗生成物６１０ｍｇを茶色のガム状物として得た。該粗物質をカラムクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ中２Ｎアンモニア／１００〜８５％ＥｔＯＡｃで溶離した）を用いて精製して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（３００ｍｇ、５６％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＭＨ＋＝４８０.１／４８２.１、Ｒｔ＝０.８８分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 9.86 (br. s., 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.41 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.48 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (t, 3H)
【０５３６】
実施例１０２：２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−オール
【化２７４】
0006703553.tif 000323
窒素下にて約０℃に冷却した(３Ｒ)−１−({２−[１−エチル−７−(メチルオキシ)−１Ｈ−インドール−２−イル]−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル}カルボニル)−３−ピペリジンアミン（６１ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１.５ｍＬ）中溶液に三臭化フッ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０.１４ｍＬ、０.１４ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を氷水浴中にて１５分間撹拌し、次いで、室温に１.５時間加温した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、次いで、該混合物を減圧濃縮した。該混合物をＭｅＯＨ中にてＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、次いで、ＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％アンモニアで溶離し、次いで、質量特異的（mass directed）ａｕｔｏｐｒｅｐにより精製して、標記化合物を茶色の固体として得た（２１ｍｇ、３６％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）Ｒｔ＝０.８３分、ＭＨ＋＝４１８.３
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 9.86 (br. s., 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.75 (q, 2H), 4.41 - 4.08 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80 - 3.48 (m, 1H), 3.08 - 2.87 (m, 2H), 2.84 - 2.65 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 1H), 1.24 (t, 3H)
【０５３７】
実施例１０３：２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−(シクロプロピルメチル)−１Ｈ−インドール−５−オール
【化２７５】
0006703553.tif 000324
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１ｍＬ）に(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（５６ｍｇ、０.１２２ｍｍｏｌ）を溶解し、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（０.１２２ｍＬ、０.１２２ｍｍｏｌ）を滴下し、該反応を１時間撹拌した。該反応を０℃に加温し、さらに１時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコート（０.２４４ｍＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を室温に加温し、さらに１時間撹拌した。三臭化ホウ素のさらなるアリコート（０.２４４ｍＬ、０.２４４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応をさらに１時間撹拌した。該反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、反応混合物を真空濃縮した。さらにＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、再度溶媒を真空除去した。該粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、２ｇ  ＳＣＸカートリッジに直接添加した。それをメタノール（３カラム量）で溶離し、生成物を遊離塩基としてメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させた。該アンモニア画分からの濾液を真空濃縮して、粗生成物を緑色の油状物として得た。該粗生成物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によってさらに精製した。ＭＤＡＰからの適切な画分を合わせ、真空濃縮して、生成物(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（３２ｍｇ、０.０７２ｍｍｏｌ、収率５８.９％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６４分、ＭＨ＋＝４４４.２
【０５３８】
実施例１０４：２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−６−オール
【化２７６】
0006703553.tif 000325
(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンから、収率８６％で、実施例１０３と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４１８.２
【０５３９】
実施例１０５：(３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン
【化２７７】
0006703553.tif 000326
室温で約５分間撹拌した１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に((３Ｒ)−１−{[３−アミノ−４−(メチルアミノ)フェニル]カルボニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（１５０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２２５ｍｌ、１.２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を添加した。該反応混合物を窒素下にて室温で２時間撹拌し、次いで、さらに１−エチル−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（８９ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１７時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。該粗物質をＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶離した。所望のアミド中間体がアンモニア画分中に溶出しており、これを合わせ、次いで、減圧濃縮し、次いで、シクロヘキサンと一緒に共沸して、粗アミド中間体をクリーム色の固体として得た。
【０５４０】
該粗中間体を４−メチルベンゼンスルホン酸・一水和物の酢酸（０.０５６ｍＬ、０.３２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０.０ｍＬ）中溶液に添加し、該混合物を５時間還流し、室温に一夜冷却した。
【０５４１】
該混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。該反応混合物を窒素下にて室温で４０分間撹拌し、減圧濃縮した。該混合物をＭｅＯＨ中にてＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。所望の生成物がアンモニアベース画分に溶出しており、これを合わせ、次いで、減圧濃縮して、粗生成物を茶色の油状物として得、放置して固化した。該物質をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６３ｍｇ）。不純物が残っていたので、物質をＭＤＡＰ（方法Ｃ）によってもう一度精製した。物質をＭｅＯＨ中にてＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、ＭｅＯＨで溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。所望の生成物がアンモニア画分に溶出しており、これを合わせ、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得た（３７ｍｇ、１８％）
ＬＣＭＳ（方法Ｃ)：ＭＨ＋＝４２０.１、Ｒｔ＝０.７７分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm: 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 3H), 4.63 (q, 2H), 4.43 - 4.09 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 - 3.21 (m, 2H), 3.07 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.09 (m, 1H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.80 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.38 (m, 1H), 1.34 (t, 3H)
【０５４２】
実施例１０６：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２７８】
0006703553.tif 000327
ＨＡＴＵ（５０.５ｍｇ、０.１３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.０６３ｍＬ、０.３６２ｍｍｏｌ）を１−エチル−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２５ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ、例えばApollo Scientificから、市販されている）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に添加した。該混合物を数分間撹拌し、次いで、(Ｒ)−(１−(３−アミノ−４−(メチルアミノ)ベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４２.０ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で一夜放置し、次いで、減圧濃縮した。残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、４−トルエンスルホン酸・一水和物（２７.３ｍｇ、０.１４４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１１０℃に３時間加熱した後、減圧濃縮した。残留物をＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製して、無色の油状物（１４ｍｇ、２８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４２０.２
【０５４３】
実施例１０７：２−(５−{[(３Ｒ)−３−アミノ−１−ピペリジニル]カルボニル}−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−１−エチル−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化２７９】
0006703553.tif 000328
２ｍＬ乾燥マイクロ波バイアル中で窒素下にて(３Ｒ)−１−{[２−(７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボニル}−３−ピペリジンアミン（５０ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にシアン化亜鉛（１００ｍｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該混合物を２０分間撹拌した。該反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）を添加し、該バイアルを、マイクロ波を用いて１１０℃で２時間加熱した。さらにテトラキスパラジウム（１５ｍｇ、０.０１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、該反応混合物を１１０℃でさらに２時間加熱した。粗混合物をＭｅＯＨ中にてＳＣＸ−ＩＩ  ＳＰＥカラムに負荷し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｎアンモニアで溶離した。所望の生成物がアンモニア／ＭｅＯＨ画分に溶出しており、これを合わせ、次いで、減圧濃縮して、粗生成物を得、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、次いで、減圧濃縮して、標記化合物を薄黄色の固体として得た（１５.４ｍｇ、３５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＭＨ＋＝４２７.２、Ｒｔ＝０.７９分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ ppm 8.10 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.79 - 7.68 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 4.81 (q, 2 H), 4.43 - 4.01 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.75 - 3.45 (m, 1 H), 3.03 - 2.86 (m, 1 H), 2.81 - 2.58 (m, 2 H), 1.93 - 1.81 (m, 1 H), 1.78 - 1.57 (m, 2 H), 1.42 (t, 3 H), 1.37 - 1.12 (m, 1 H)
【０５４４】
実施例１０８：（５−アミノ−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８０】
0006703553.tif 000329
(５−アジド−５,６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（７１.４ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液にトリフェニルホスフィン（６６ｍｇ、０.２５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、水（０.２ｍＬ）を添加した。６６時間後、該混合物を２分間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。さらに２１時間後、該混合物を真空濃縮した。残留物に水を添加し、オルトリン酸二水素カリウムを添加して、該溶液をｐＨ４にした。該混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。次いで、水層をＮａＨＣＯ3で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。次いで、該ＤＣＭ抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、残留物を得た。この残留物をＤＣＭに溶解し、シリカカートリッジ（２５ｇ）に負荷し、ＤＣＭ中０〜１０％の(ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3）で溶離して、標記化合物を無色のガム状物として得た（５２ｍｇ）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４００.１
【０５４５】
実施例１０９：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(３−ヒドロキシプロポキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８１】
0006703553.tif 000330
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に３−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−１−オール（０.０４１ｍＬ、０.１９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素でフラッシュし、次いで、氷／水浴を用いて約０℃に冷却し、次いで、ジアゼン−１,２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、さらにＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。さらに３−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−１−オール（０.０４１ｍＬ、０.１９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４.５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。該物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。該混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧濃縮し、得られた残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって３回に分けて精製して、標記化合物およびトリフェニルホスフィンの混合物を得た。該混合物をＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、メタノールで溶離し、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで溶離した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、次いで、減圧濃縮し、得られた物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解し、次いで、さらにＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（７ｍｇ、１５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９５分、ＭＨ＋＝４７６.３
【０５４６】
実施例１１０：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(７−エトキシ−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８２】
0006703553.tif 000331
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に無水ＥｔＯＨ（１１μＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素でフラッシュし、次いで、氷／水浴を用いて約０℃に冷却し、次いで、該混合物にジアゼン−１,２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴下した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、さらにジアゼン−１,２−ジカルボン酸ジ−tert−ブチル（４５ｍｇ、０.１９５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５１ｍｇ、０.１９４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１１μＬ、０.１９５ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を窒素下にてさらに１６時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、得られた物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。該反応混合物を窒素下にて２時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。該物質をＤＭＳＯおよびＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、次いで、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって２回に分けて精製して、標記化合物（４５ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９０分、ＭＨ＋＝４４６.２
【０５４７】
実施例１１１：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−メトキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８３】
0006703553.tif 000332
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび２−メトキシエタノールから、実施例１１０と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８４分、ＭＨ＋＝４７６.３
【０５４８】
実施例１１２：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−(２−ヒドロキシエトキシ)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８４】
0006703553.tif 000333
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（５０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に(２−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン（２１μＬ、０.０９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を窒素でフラッシュし、次いで、室温で１７時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、次いで、水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に分配させ、層を分取した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で再抽出し、次いで、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で逆洗した後、疎水性フリットに通し、減圧濃縮した。得られた物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＴＦＡ（２ｍＬ）を滴下し、該反応を室温で１８時間撹拌した。該反応混合物を減圧濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ中にてＳＣＸ  ＳＰＥカラムに負荷し、粗生成物を、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア溶液を用いて溶離した。生成物を含有する画分を合わせ、次いで、減圧濃縮し、次いで、該物質をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た（１２ｍｇ、収率２７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.９１分、ＭＨ＋＝４６２.４
【０５４９】
実施例１１３：(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトニトリル
【化２８５】
0006703553.tif 000334
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび２−ブロモアセトニトリルから、実施例１１２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０２分、ＭＨ＋＝４５７.３
【０５５０】
実施例１１４：(Ｒ)−２−((５−(３−アミノピペリジン−１−カルボニル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−７−イル)オキシ)アセトアミド
【化２８６】
0006703553.tif 000335
(Ｒ)−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルおよび２−ブロモアセトアミドから、実施例１１２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝０.８８分、ＭＨ＋＝４７５.３
【０５５１】
実施例１１５：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化２８７】
0006703553.tif 000336
３口フラスコを４時間乾燥させた（１３２℃）。該フラスコを窒素下にて冷却し、エバキュエーションおよび充填を４回行い、次いで、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（５９ｍｇ、０.１３７ｍｍｏｌ）を充填し、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、次いで、三臭化ホウ素（０.１３７ｍＬ、０.１３７ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を氷浴中にて２０分間放置し、次いで、室温に加温した。ＬＣＭＳ分析は部分転換を示したので、該溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素（０.１３７ｍＬ、０.１３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温に加温した。副生成物の増加が見られるまで、さらに三臭化ホウ素（０.１３７ｍＬ、０.１３７ｍｍｏｌ）を同圧下で連続５回添加した。該反応をメタノール（５ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。さらにメタノール５ｍＬを添加し、溶媒を真空除去した。粗混合物をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製して、無色の油状物を得、これを真空オーブン中にて一夜乾燥させて、標記生成物を無色の油状物として得た（２２ｍｇ、３９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７４分、ＭＨ＋＝４１８.１
【０５５２】
実施例１１６：(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、trans異性体
【化２８８】
0006703553.tif 000337
Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、trans異性体（１４０ｍｇ、０.２７４ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中にて炭酸カリウム（７６ｍｇ、０.５４７ｍｍｏｌ）と一緒に５０℃で２０時間撹拌した。該反応混合物をブラインとＤＣＭに分配させた。水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、疎水性カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物を１０ｇシリカＳＮＡＰカートリッジによるＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４クロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜１０％の２Ｍ  ＮＨ3／ＭｅＯＨ（１２カラム量）で溶離して、所望の生成物を無色の油状物として得た（７４ｍｇ、６５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.８２分、ｍ／ｚ  ４１６.１（ＭＨ＋)
【０５５３】
実施例１１７および１１８：trans−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一エナンチオマー
【化２８９】
0006703553.tif 000338
trans−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンの両方のエナンチオマーを混合物８０ｍｇからキラル的に分離して（方法Ｊ）、二つのエナンチオマーを得た：
【０５５４】
・エナンチオマーＡ：キラル分離からの２０ｍｇ（２５％）、次いでＨＣｌ塩形成（１５ｍｇ、６９％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１６.３
【０５５５】
・エナンチオマーＢ：キラル分離からの１０ｍｇ（１３％）、次いで、ＨＣｌ塩形成（１０.３ｍｇ、９５％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝４１６.４
【０５５６】
実施例１１９：(＋／−)−(３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、cis異性体
【化２９０】
0006703553.tif 000339
Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、cis異性体から、実施例１１６と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１６.２
【０５５７】
実施例１２０：cis−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一エナンチオマー
【化２９１】
0006703553.tif 000340
cis−３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノンの両方のエナンチオマーをキラル的に分離して（方法Ｋ）、２番目に溶出した異性体を無色の油状物として得た（７７ｍｇ、２８％）。該油状物をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、これにジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素溶液（０.１８５ｍＬ、０.１８５ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を室温で５分間撹拌し、次いで、濃縮して、白色の固体（７３ｍｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４１６.３
【０５５８】
実施例１２１：(＋／−)−cis−５−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−カルボキサミド
【化２９２】
0006703553.tif 000341
cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−３−カルボキサミドから、実施例１１６と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７１分、ＭＨ＋＝４４５.１
【０５５９】
実施例１２２：（３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、ジアステレオマー混合物
【化２９３】
0006703553.tif 000342
メタノール（５ｍＬ）および水（２.５ｍＬ）中のＮ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（４２ｍｇ、０.０８２ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（５６.７ｍｇ、０.４１１ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃に２時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、ＤＣＭと水（×２）に分配させ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を除去し、粗有機物をＤＣＭに再溶解し、シリカで精製し、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去した。残留物を高真空下で一夜乾燥させて、透明な油状物を得、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、１.０Ｍエーテル性ＨＣｌ（１２μＬ）を添加した。溶媒を除去して、標記化合物（５ｍｇ、１４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝４１６.２、
【０５６０】
実施例１２３および実施例１２４：cis−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一エナンチオマー
【化２９４】
0006703553.tif 000343
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＮ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メチルピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（３１０ｍｇ、０.６０６ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（４１９ｍｇ、３.０３ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃に４時間加熱した。該混合物を真空濃縮し、ＤＣＭおよびブライン（×２）に分配させた。有機層を合わせ、溶媒を除去して、白色の泡沫状固体を得た。これをキラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｌ）によって分取した。残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、１.０Ｍエーテル性ＨＣｌ（０.０９９ｍＬおよび０.０８４ｍＬ）を添加し、溶媒を除去して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（４５ｍｇ、１６％、および３０ｍｇ、１１％）。
実施例１２３：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＭＨ＋＝４１６.３、Ｒｔ＝０.８１分。
実施例１２４：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：ＭＨ＋＝４１６.３、Ｒｔ＝０.８０分。
【０５６１】
実施例１２５および実施例１２６：trans−(３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の相対立体化学を有する単一エナンチオマー
【化２９５】
0006703553.tif 000344
エタノール（１０ｍＬ）中の(３−アジド−５−メチルピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（１０４ｍｇ、０.２３６ｍｍｏｌ）にＰｄ(ＯＨ)2（１６.５４ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を水素雰囲気下にて室温で一夜撹拌した。該懸濁液をセライトで濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカに負荷し、ＤＣＭ中０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、透明な油状物を得た。次いで、キラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｍ）によってエナンチオマーを分取し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、エーテル性ＨＣｌ（１.０Ｍ、３６μＬまたは３１μＬ）を添加した。溶媒を除去して、ベージュ色の固体（９ｍｇ、８％、および１０ｍｇ、９％）を得た。
実施例１２５：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８２分、ＭＨ＋＝４１６.２。
実施例１２６：ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８１分、ＭＨ＋＝４１６.２。
【０５６２】
実施例１２７：（３−アミノ−５−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、ジアステレオマー混合物
【化２９６】
0006703553.tif 000345
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のＮ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−フルオロピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（１１ｍｇ、０.０２１ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（１４.７５ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃に４時間加熱した。該溶液を真空濃縮し、ＤＣＭと水（×２）に分配させた。合わせた有機層を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分を合わせ、溶媒を除去して、白色のフィルムを得た（５.１ｍｇ、５７％）。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４２０.１。
【０５６３】
実施例１２８：(＋／−)−((cis)−３,５−ジアミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２９７】
0006703553.tif 000346
メタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のcis−Ｎ,Ｎ'−(−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３,５−ジイル)ビス(２,２,２−トリフルオロアセトアミド）（４１３ｍｇ、０.６７９ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（４６９ｍｇ、３.３９ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を６０℃で３時間撹拌した。該溶液を真空濃縮し、ＤＣＭに懸濁し、ＤＣＭと水（×３）に分配させ、合わせた有機層を水（×２）で洗浄し、蒸発させた。残留物を高真空下で一夜乾燥させ、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、次いで、１.０Ｍエーテル性ＨＣｌ（０.３５３ｍＬ、１当量）を添加した。溶媒を除去して、薄黄色の固体（１４８ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７０分、ＭＨ＋＝４１７.２。
【０５６４】
実施例１２９：(＋／−)−((trans)−３−アミノ−５−メトキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化２９８】
0006703553.tif 000347
Ｎ−((trans)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−メトキシピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドから、実施例１２８と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋＝４３２.３。
【０５６５】
実施例１３０：（３−アミノ−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、ジアステレオマー混合物
【化２９９】
0006703553.tif 000348
Ｎ−(１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−５−ヒドロキシピペリジン−３−イル)−２,２,２−トリフルオロアセトアミドから、実施例１２８と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７３分、ＭＨ＋＝４１８.３。
【０５６６】
実施例１３１：(＋／−)−cis−３−アミノ−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−４−カルボキサミド・塩酸塩
【化３００】
0006703553.tif 000349
cis−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−３−(２,２,２−トリフルオロアセトアミド)ピペリジン−４−カルボキサミドから、実施例１２８と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７７分、ＭＨ＋＝４４５.３。
【０５６７】
実施例１３２：（３−アミノピペリジン−１−イル)(１−メチル−２−(１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３０１】
0006703553.tif 000350
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１８.５１ｍｇ、１００μｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液にメチルアミン・塩酸塩（６.７５ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２.４μＬ、３００μｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで、濃縮した。それをＤＭＦ（１ｍＬ）に再溶解し、ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（２０.０３ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８.０ｍｇ、１００μｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。標準的な後処理により、該アミドを得、これをＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、水（０.５ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（１５.９２ｍｇ、１００μｍｏｌ、例えばSigma-Aldrichから、市販されている）およびハイドロサルファイトナトリウム（０.３μｍｏｌ、６５ｍｇ）で処理した。該反応混合物を８５℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3に分配させた。有機物を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡで３時間処理し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.６４分、ＭＨ＋＝３８８.１。
【０５６８】
実施例１３３：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３０２】
0006703553.tif 000351
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１８.５１ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（３８.０ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２.４μＬ、３００μｍｏｌ）を添加し、次いで、(３Ｒ)−３−ピペリジニルカルバミン酸１,１−ジメチルエチル（２０.０３ｍｇ、１００μｍｏｌ、例えばApollo Scientificから、市販されている）を添加した。該反応混合物を室温で５時間撹拌し、標準的な後処理により(Ｒ)−(１−(４−フルオロ−３−ニトロベンゾイル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルを得た。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の上記で製造したアミドに２−メトキシエタンアミン（７.５１ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２.４μＬ、３００μｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を６０℃で一夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）に再溶解し、水（０.５ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２３.５３ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム（０.３μｍｏｌ、６５ｍｇ）で処理した。該反応混合物８５℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3に分配させた。有機物を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡで３時間処理し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８３分、ＭＨ＋＝５０８.３。
【０５６９】
実施例１３４：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３０３】
0006703553.tif 000352
４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸（１８.５１ｍｇ、１００μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（４５.６ｍｇ、１２０μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２.４μＬ、３００μｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で５分間撹拌し、(Ｒ)−ピペリジン−３−イルカルバミン酸tert−ブチル（２０.０３ｍｇ、１００μｍｏｌ）を添加し、該反応混合物をさらに室温で３時間撹拌した。標準的な後処理により、該アミド（１／３の二付加が見られた）を得た。該粗アミドをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、プロパン−２−アミン（２９.６ｍｇ、５００μｍｏｌ）を添加し、該反応混合物を８０℃で一夜撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）に再溶解し、水（０.５ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒド（２３.５３ｍｇ、１００μｍｏｌ）およびハイドロサルファイトナトリウム（０.３ｕｍｏｌ、６５ｍｇ）で処理した。該反応混合物を８５℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ3に分配させた。有機物を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡで３時間処理し、濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８７分、ＭＨ＋＝４９２.３。
【０５７０】
実施例１３５：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタンチオン・塩酸塩
【化３０４】
0006703553.tif 000353
ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を((３Ｒ)−１−{[２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル]カルボノチオニル}−３−ピペリジニル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチル（８１ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物にＥｔ2Ｏを添加した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（７４ｍｇ）を黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.０３分、ＭＨ＋＝４１８.２。
【０５７１】
実施例１３６：(cis−(＋／−)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３０５】
0006703553.tif 000354
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１１０ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.０７２ｍＬ、０.４１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、該反応混合物に(cis−(＋／−)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１５０ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）を添加し、これを２時間室温で撹拌し、撹拌せずに６４時間放置した。溶媒を減圧除去し該残留物に水（１０ｍＬ）を添加した。乳白色の沈殿物を濾過し、水（２×５ｍＬ）ですすいだ。該沈殿物を真空オーブン中にて２時間乾燥させて、クリーム色の固体（Ｂｏｃ保護生成物）２２０ｍｇ（１２３％）を得た。少量のクリーム色の固体をＭＤＡＰ（方法Ａ）によって精製した。適切な画分をバイアルに移し、揮発物質を減圧除去して、Ｂｏｃ保護されている所望の中間体アミド（３.２ｍｇ）を得、これをキラル分取のために送った。次いで、Ｂｏｃ保護生成物が残っているバルクをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、濃い紫色の残留物をＭｅＯＨ中にて２ｇ  ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨで予め調整しておいた）に負荷した。該カラムをＭｅＯＨ（３ＣＶ）で洗浄し、該生成物をメタノール性アンモニア（２Ｎ）（３ＣＶ）で溶離した。アンモニア画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。該残留物（１８９ｍｇ）をＤＣＭ中にて１０ｇ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、ＳＰ４フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア（２Ｎ）（１０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物（９８ｍｇ、０.２３４ｍｍｏｌ、収率６７.８％）を固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４２０.２。
【０５７２】
実施例１３７：(＋／−)−(２−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３０６】
0006703553.tif 000355
２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボン酸（１１０ｍｇ、０.３４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＨＡＴＵ（１５７ｍｇ、０.４１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０.０７２ｍＬ、０.４１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、該反応混合物に(＋／−)−(ピペリジン−２−イルメチル)カルバミン酸tert−ブチル（８１ｍｇ、０.３７９ｍｍｏｌ）を添加し。これを室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、該残留物に水（１０ｍＬ）を添加した。乳白色の沈殿物を濾過し、水（２×５ｍＬ）ですすいだ。該沈殿物を真空オーブン中にて２時間乾燥させ、クリーム色の固体（Ｂｏｃ保護生成物）２２０ｍｇ（１１３％）を得た。次いで、該Ｂｏｃ保護生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧除去し、濃い紫色の残留物をＭｅＯＨ中にて２ｇ  ＳＣＸカラム（ＭｅＯＨで予め調整しておいた）に負荷した。該カラムをＭｅＯＨ（３ＣＶ）で洗浄し、メタノール性アンモニア（２Ｎ）（３ＣＶ）で溶離した。該アンモニア画分を合わせ、減圧下にて蒸発させた。残留物（１８９ｍｇ）をＤＣＭ中にて１０ｇ  ＳＮＡＰシリカカラムに負荷し、ＳＰ４フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＤＣＭ中０〜１０％メタノール性アンモニア（２Ｎ）（１０ＣＶ）で溶離した。適切な画分を合わせ、真空蒸発させて、(＋／−)−(２−(アミノメチル)ピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（１１.４ｍｇ、０.０２７ｍｍｏｌ、収率７.９７％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８０分、ＭＨ＋＝４１６.２。
【０５７３】
実施例１３８ａ：((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、未知の単一のエナンチオマー
実施例１３８ｂ：((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一のエナンチオマー
【化３０７】
0006703553.tif 000356
((３Ｓ,４Ｒ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（４５ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（６.６７μＬ、０.０８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。該混合物を２ｇ事前平衡化ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（３ＣＶ）で溶離した。塩基性画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（２６.３ｍｇ、０.０６３ｍｍｏｌ、収率７２.４％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７８分、ＭＨ＋＝４２０.２。
【０５７４】
該遊離塩基３ｍｇをアッセイのために取り出し、残りの物質に１.１当量のエーテル中１.０Ｍ  ＨＣｌを添加し、最小量のＤＣＭに溶解した。該混合物をエーテルと一緒にトリチュレートし、Ｎ2流下にて乾燥させて、((３Ｓ,４Ｒ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩（２３.６ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ、収率５９.８％）を黄色／白色の固体／粉末として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０.７９、ＭＨ＋＝４２０.２
【０５７５】
実施例１３９ａ：((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン、未知の単一のエナンチオマー
実施例１３９ｂ：((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩、未知の単一のエナンチオマー
【化３０８】
0006703553.tif 000357
((３Ｒ,４Ｓ)−１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)−４−フルオロピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（３６ｍｇ、０.０６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（５.３４μＬ、０.０６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で撹３時間拌した。該混合物を２ｇ事前平衡化ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（３ＣＶ）で溶離し。塩基性画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（２４ｍｇ、０.０５７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.７９分、ＭＨ＋＝４２０.１。
【０５７６】
２.５ｍｇをアッセイのために取り出し、残りの物質に１.１当量のエーテル中１.０Ｍ  ＨＣｌを添加し、最小量のＤＣＭに溶解した。該混合物をエーテルと一緒にトリチュレートし、Ｎ2流下で乾燥させて、((３Ｒ,４Ｓ)−３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−イル)(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩（１８.８ｍｇ、０.０４１ｍｍｏｌ、収率５９.５％）を黄色／白色の固体／粉末として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）Ｒｔ＝０.７９、ＭＨ＋＝４２０.２
【０５７７】
実施例１４０ａ：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
実施例１４０ｂ：(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩
【化３０９】
0006703553.tif 000358
(Ｒ)−(１−(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチル（１４７ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で９０分間撹拌した。揮発物質を減圧除去して、濃橙色の油状物を得た。該粗混合物を５ｇ事前平衡化ＳＣＸカートリッジに負荷し、ＭｅＯＨ（３ＣＶ）で溶離し、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（３ＣＶ）で溶離した。塩基性画分を合わせ、揮発物質を減圧除去して、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン（１１３ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ、収率９４％）を橙色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ＝１.００分、ＭＨ＋＝４５８.３。
【０５７８】
５.０ｍｇをアッセイのために取り出し、残りの物質に１.１当量のエーテル中１.０Ｍ  ＨＣｌを添加し、最小量のＤＣＭに溶解した。該混合物をエーテルと一緒にトリチュレートし、Ｎ2流下で乾燥させて、(Ｒ)−(３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−(シクロプロピルメチル)−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン・塩酸塩（１１０ｍｇ、０.２２３ｍｍｏｌ、収率８４％）を茶色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ＝１.００、ＭＨ＋＝４５８.３
【０５７９】
実施例１４１：Ｎ−(３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド
【化３１０】
0006703553.tif 000359
１−(２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド)−３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−３−カルボン酸tert−ブチル（１２８ｍｇ、０.２４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に２,２,２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２.９８ｍｍｏｌ）を添加し、一夜撹拌した。次いで、該反応混合物を蒸発させ、メタノールに再溶解した後、１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷し、メタノールで洗浄して、ＴＦＡを除去した。該生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶離し、次いで、蒸発させた。該生成物を１：１のＤＭＳＯおよびメタノールに溶解し、ＭＤＡＰ（方法Ｂ）によって精製した。適切な画分を合わせ、１０ｇ  ＳＣＸ−２カートリッジに負荷した。メタノールを用いて該ギ酸を溶離し、該生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。次いで、溶媒を蒸発させた。高真空下で４時間放置し、黄色の粘着性固体Ｎ−(３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタン−１−イル)−２−(１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボキサミド（６４ｍｇ、０.１５５ｍｍｏｌ、収率６２.１％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ＝０.８３分、ＭＨ＋＝４１４.２。
【０５８０】
実施例１４２：（３−アミノピペリジン−１−イル)(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−イル)メタノン
【化３１１】
0006703553.tif 000360
(１−(２−(１−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−イル)−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−５−カルボニル)ピペリジン−３−イル)カルバミン酸tert−ブチルから、実施例８２と同様に製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ  ０.９１分、ＭＨ＋  ４６４.３
【０５８１】
生物学的データ
ＰＡＤ４酵素発現
組換えヒトＰＡＤ４（残基１−６６３）をＮ−末端ＧＳＴ−タグ付き融合タンパク質として大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させた。このタンパク質の精製中に、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（GE Healthcare）による開裂によってＧＳＴタグを除去した。最終ＰＡＤ４酵素の活性およびバッチのコンシステンシーは、ＦＬＩＮＴ  ＮＨ3放出アッセイにおいてＮ−ａ−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＢＡＥＥ）基質の存在下で該酵素を用い、既知の基質／酵素濃度でＮＨ3放出のレベルを測定することによって測定した。
【０５８２】
ＰＡＤ４酵素アッセイ：条件Ａ
ＰＡＤ４酵素８μｌをアッセイ緩衝液（ａ）（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび０.６ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ  ｐＨ８）またはアッセイ緩衝液（ｂ）（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、７.５％グリセロールおよび１.５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ  ｐＨ８）でアッセイ濃度７５ｎｍまで希釈し、Ｇｒｅｉｎｅｒ高容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終０.８％）０.１μｌを入れたウェルに添加した。室温で３０分間プレインキューベートした後、３ｍＭ  Ｎ−a−ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル（ＢＡＥＥ）、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６００ｕＭ  ＣａＣｌ2（２Ｈ2Ｏ）および２ｍＭ  ＤＴＴを含有するｐＨ８.０基質緩衝液４μｌの添加により反応を開始した。１００分後、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２.６ｍＭフタルアルデヒドおよび２.６ｍＭ  ＤＴＴを含有する停止／検出緩衝液３８μｌの添加により該反応を停止させた。アッセイを室温で９０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA）で蛍光シグナル（λex４１３／λem４７６）を測定した。
【０５８３】
ＰＡＤ４酵素アッセイ：条件Ｂ
ＰＡＤ４酵素８μｌをアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴおよび０.６ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ  ｐＨ８）でアッセイ濃度３０ｎＭまで希釈し、Ｇｒｅｉｎｅｒ高容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終０.８％）０.１μｌを入れたウェルに添加した。室温で３０分間プレインキューベートした後、３ｍＭ  Ｎ−ａ−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＢＡＥＥ）、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、６００uＭ  ＣａＣｌ2（２Ｈ2Ｏ）および２ｍＭ  ＤＴＴを含有するｐＨ８.０基質緩衝液４μｌの添加により反応を開始した。６０分後、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２.６ｍＭフタルアルデヒドおよび２.６ｍＭ  ＤＴＴを含有する停止／検出緩衝液３８μｌの添加により該反応を停止させた。
アッセイを室温で９０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA）で蛍光シグナル（λex４０５／λem４６０）を測定した。
【０５８４】
ＰＡＤ２酵素発現
組換えヒトＰＡＤ２（残基１−６６５）をＮ−末端６Ｈｉｓ−ＦＬＡＧ−タグ付き融合タンパク質としてバキュロウィルス感染Ｓｆ９昆虫細胞において発現させた。最終生成物の活性は、ＦＬＩＮＴ  ＮＨ3放出アッセイを使用して測定した。
【０５８５】
ＰＡＤ２酵素アッセイ
ＰＡＤ２酵素８μｌをアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、７.５％グリセロールおよび１.５ｍＭ  ＣＨＡＰＳ  ｐＨ８）でアッセイ濃度３０ｎＭまで希釈し、Ｇｒｅｉｎｅｒ高容量３８４ウェルブラックプレートにおいて、種々の濃度の化合物またはＤＭＳＯビヒクル（最終０.８％）０.１μｌを入れたウェルに添加した。室温で３０分間プレインキューベートした後、１８０ｕＭ  Ｎ−ａ−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル（ＢＡＥＥ）、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２４０ｕＭ  ＣａＣｌ2（２Ｈ2Ｏ）および２ｍＭ  ＤＴＴを含有するｐＨ８.０基質緩衝液４μｌの添加により反応を開始した。９０分後、５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２.６ｍＭフタルアルデヒドおよび２.６ｍＭ  ＤＴＴを含有する停止／検出緩衝液３８μｌの添加により該反応を停止させた。アッセイを室温で９０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Perkin Elmer Life Sciences, Waltham, MA, USA）で蛍光シグナル（λex４０５／λem４６０）を測定した。
【０５８６】
本質的に上記に従って実施例１ａ〜１４２の化合物を試験した。当業者は、インビボ結合アッセイおよび機能性活性についての細胞ベースアッセイは実験的変動性の影響を受けることになると認識する。したがって、下記のｐＩＣ50値は例示に過ぎないと解すべきである。
【０５８７】
結果
実施例１ａ〜１４２は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、５.１〜７.４の範囲の平均ｐＩＣ50値を有していた。
【０５８８】
実施例６、１１ａ、１５、１６、２０ｂ、２４、４３、４４、５８ａおよび６５は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、６.４〜７.４の範囲の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例１５および２０ｂは、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、６.４の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例１１ａ、２４および６５は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、６.８の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例１６は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、６.９の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例６は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、７.０の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例５８ａは、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、７.１の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例４４は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、７.３の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例４３は、上記のＰＡＤ４酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、７.４の平均ｐＩＣ50値を有していた。
【０５８９】
ＰＡＤ２に優るＰＡＤ４に対する選択性を評価するために、以下の実施例１ａ、２、１２、１６、１８、１９、２０ａ、２０ｂ、２２、２９、３２、３４、３７、４３〜４５、４８、５１、５４、５８ａ、５８ｂ、５９、６３、６５〜６８、７０、７４、７５、９５、９６、１１１、１１３、１１４、１２４および１３５は、ＰＡＤ２酵素アッセイまたは同様のアッセイで試験され、＜４.１〜５.０の範囲の平均ｐＩＣ50値を有していた。実施例２２、２９、３７、５１、５４、６３、６５、６７、６８、７０、９５、９６、１１４および１２４の平均ｐＩＣ50値は全て＜４.１であった。