(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）式Ｉ：
【化８１】
0006642948.tif 000111
（式中、
Ｚは、ハロゲン−置換フェノキシメチル−カルボニルであり、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
ＢおよびＤは、水素であり、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルからなる群から選択され、それらはそれぞれ、独立して非置換であるか、またはメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３から選択される１〜３つのメンバーにより独立して置換されており、
Ｒ４は、水素である）
の化合物および薬学的に許容されるその塩；ならびに
（ｉｉ）
【化１０９】
0006642948.tif 000112
【化１１０】
0006642948.tif 000113
からなる群から選択される化合物および薬学的に許容されるその塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項２】
式Ｉｂ：
【化８２】
0006642948.tif 000114
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｚがフッ素置換フェノキシメチル−カルボニルである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式Ｉｄ：
【化８５】
0006642948.tif 000115
の構造を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３が、シクロペンチルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
【化９７】
0006642948.tif 000116
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化８７】
0006642948.tif 000117
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
【化１００−１】
0006642948.tif 000118
【化１００−２】
0006642948.tif 000119
【化１００−３】
0006642948.tif 000120
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置するための組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、
前記組成物は、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量で対象に投与され、
前記疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産のリスクの上昇、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障から選択されることを特徴とする、組成物。
【請求項１１】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染を処置するための組成物であって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含み、
前記組成物は、前記化合物または薬学的に許容されるその塩の有効量で対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化１０３】
0006642948.tif 000121
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化９４】
0006642948.tif 000122
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、
【化１０５−１】
0006642948.tif 000123
【化１０５−２】
0006642948.tif 000124
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、請求項請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記疾患または状態が、脳障害である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤からなる群から選択される１つまたは複数の活性剤と組み合わせて前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疾患または状態が、歯周病、肝疾患、網膜障害、がん、早産のリスクの上昇、関節炎、心血管疾患または糖尿病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１９】
少なくとも１カ月間、または少なくとも１０年間前記対象に投与されることを特徴とする、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、ヒト、イヌまたはネコである、請求項１０〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１４年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６２／０６０，４８３号に対する優先権を主張し、この出願の全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
細菌のＰｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、口腔に感染し、冠状動脈、大動脈、胎盤組織、脳、腎臓および肝臓に全身的に移動することが知られている非糖分解性嫌気性グラム陰性桿菌である。この細菌はまた、がん組織でも特定されており、ジンジパインが不死化および転移を引き起こすことができる機構が提唱されている。Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．  ２０１０；１４（２）：１１４−１２０；  Ｌｉａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，  ２００９．  ７２（６）：  ７３２−５；  Ｂｙｒｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００９．  ２４（６）：  ４６９−７７；  Ｍａｈｅｎｄｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ，  ２００９．  ８（２）：  １０８−１３；  Ｓｔｅｌｚｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，  ２００２．  ７３（８）：  ８６８−７０；  Ｋａｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００９．  ８８（６）：  ５７５−５７８；  Ｐｏｏｌｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ，  ２０１５，  ４３（１）：  ６７−８０；  Ｉｓｈｉｋａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ，  ２０１３．  １８３２（１２）：  ２０３５−２０４３；  Ｉｎａｂａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，  ２０１４．  １６（１）：  １３１−１４５を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｇａｎｄｈｉｍａｄｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌｏｇｙ．  ２０１０；１４（２）：１１４−１２０
【非特許文献２】Ｌｉａｏ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｄ  Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ，  ２００９．  ７２（６）：  ７３２−５
【非特許文献３】Ｂｙｒｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，  ２００９．  ２４（６）：  ４６９−７７
【非特許文献４】Ｍａｈｅｎｄｒａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃ  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ，  ２００９．  ８（２）：  １０８−１３
【非特許文献５】Ｓｔｅｌｚｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ，  ２００２．  ７３（８）：  ８６８−７０
【非特許文献６】Ｋａｔｚ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００９．  ８８（６）：  ５７５−５７８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓは、アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）、アルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）およびリシンジンジパイン（Ｋｇｐ）を含めた、ジンジパインと呼ばれる細胞外プロテアーゼを産生する。ジンジパインは、その生存および毒性を含めた、生物の多くの機能に寄与している。ジンジパインは、分泌されて、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの外側膜表面に輸送され得るか、またはこの細菌により、外膜小胞中に放出され得る。ジンジパインは、多くのタイプの細胞中で細胞骨格の崩壊およびアポトーシスをもたらし得る、幅広い範囲のタンパク質（例えば、免疫グロブリン、プロテイナーゼ阻害剤、アクチンおよびコラーゲン）を分解する。最近の研究により、Ｋｇｐの小さなペプチド由来阻害剤は、ジンジパイン誘導性上皮細胞死を予防することができることが実証された。Ｔｒａｖｉｓら、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ、２０００年、４７７巻：４５５〜６５頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００５年、７３巻（３号）：１５４３〜５２頁；Ｓｈｅｅｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、２００６年、７４巻（１０号）：５６６７〜７８頁；Ｓｔａｔｈｏｐｏｕｌｏｕら、ＢＭＣ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、２００９年、９巻：１０７頁を参照されたい。ジンジパイン活性を阻害するため、ならびにジンジパイン活性およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患を処置するための新規化合物が必要とされている。本発明は、この必要性および他の必要性に対処するものである。
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0006642948.tif 000002
（式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択され、
Ｚがベンゾチアゾール−２−イル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂ、ＤおよびＲ１が水素である場合、Ｒ３は、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシまたは１−（３−フェニル−プロパノイル）ピペリジン−３−イル以外であることを条件とし、
Ｚが、フェノキシメチル−カルボニルまたは置換フェノキシメチル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＢおよびＤが水素である場合、Ｒ３は、（２−フェニル）エチルまたは置換（２−フェニル）エチル以外であることを条件とする）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｉｃ：
【化２】
0006642948.tif 000003
の構造を有し、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【０００６】
一部の実施形態では、本化合物は、式Ｉｄ：
【化３】
0006642948.tif 000004
の構造を有し、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【０００７】
別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。方法は、対象に有効量の式Ｉｅ：
【化４】
0006642948.tif 000005
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される。
【０００９】
一部の実施形態では、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態は、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される脳障害である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
【化８１】
0006642948.tif 000006
（式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６からなる群から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｚがベンゾチアゾール−２−イル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂ、ＤおよびＲ１が水素である場合、Ｒ３は、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシまたは１−（３−フェニル−プロパノイル）ピペリジン−３−イル以外であることを条件とし、
Ｚが、フェノキシメチル−カルボニルまたは置換フェノキシメチル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＢおよびＤが水素である場合、Ｒ３は、（２−フェニル）エチルまたは置換（２−フェニル）エチル以外であることを条件とする）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
式Ｉｂ：
【化８２】
0006642948.tif 000007
の構造を有し、式中、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、ハロメチルおよびハロメトキシからなる群から独立して選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目３）
Ｚが、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルからなる群から選択され、それらがそれぞれ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３からなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている、項目２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目４）
Ｚが、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルからなる群から選択される、項目３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目５）
Ｒ３が、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５からなる群から選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
式Ｉｃ：
【化８３】
0006642948.tif 000008
の構造を有し、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５からなる群から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである、項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
Ｒ３が、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、
それらがそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている、項目６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目８）
【化８４−１】
0006642948.tif 000009
【化８４−２】
0006642948.tif 000010
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式Ｉｄ：
【化８５】
0006642948.tif 000011
の構造を有し、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５からなる群から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである、項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１０）
Ｒ３が、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルからなる群から選択され、ここで、
それらがそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている、項目９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
【化８６】
0006642948.tif 000012
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
【化８７】
0006642948.tif 000013
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１３）
Ｚが、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ３が、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択される、項目４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４）
【化８８】
0006642948.tif 000014
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ４が、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６）
【化８９】
0006642948.tif 000015
である、項目１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
（項目１７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
（項目１８）
Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象に有効量の式Ｉｅ：
【化９０】
0006642948.tif 000016
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−からなる群から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基からなる群から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６からなる群から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃからなる群から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルからなる群から独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシからなる群から選択される、方法。
（項目１９）
式Ｉｅの前記化合物が、構造：
【化９１】
0006642948.tif 000017
を有し、
式中、ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、ハロメチルおよびハロメトキシからなる群から独立して選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、
【化９２−１】
0006642948.tif 000018
【化９２−２】
0006642948.tif 000019
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物が、
【化９３】
0006642948.tif 000020
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、
【化９４】
0006642948.tif 000021
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記化合物が、
【化９５】
0006642948.tif 000022
または薬学的に許容されるその塩である、項目１８に記載の方法。
（項目２４）
前記化合物が、
【化９６】
0006642948.tif 000023
および薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２５）
前記疾患または状態が、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産のリスクの上昇、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２６）
前記疾患または状態が、脳障害である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記脳障害が、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記脳障害が、アルツハイマー病である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤からなる群から選択される１つまたは複数の活性剤を前記対象に投与するステップをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記疾患または状態が歯周病である、項目２５に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患または状態が肝疾患である、項目２５に記載の方法。
（項目３２）
前記肝疾患が非アルコール性脂肪性肝炎である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記疾患または状態が網膜障害である、項目２５に記載の方法。
（項目３４）
前記網膜障害が加齢黄斑変性である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記疾患または状態ががんである、項目２５に記載の方法。
（項目３６）
前記がんが、口腔がん、乳がん、膵臓がんおよび多型性神経膠芽腫からなる群から選択される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記疾患または状態が、早産のリスクの上昇である、項目２５に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患または状態が関節炎である、項目２５に記載の方法。
（項目３９）
前記疾患または状態が心血管疾患である、項目２５に記載の方法。
（項目４０）
前記疾患または状態が糖尿病である、項目２５に記載の方法。
（項目４１）
前記化合物が、少なくとも１カ月間、前記対象に投与される、項目１８に記載の方法。
（項目４２）
前記化合物が、少なくとも１年間、前記対象に投与される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記化合物が、少なくとも１０年間、前記対象に投与される、項目４１に記載の方法。
（項目４４）
前記化合物が、少なくとも６０年間、前記対象に投与される、項目４１に記載の方法。
（項目４５）
前記対象が、ヒト、イヌまたはネコである、項目１８に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１Ａ】図１Ａは、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールである化合物３の構造を示す図である。
【００１１】
【図１Ｂ】図１Ｂは、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールである化合物４の構造を示す図である。
【００１２】
【図１Ｃ】図１Ｃは、化合物４が、分化したＳＨＳＹ−５Ｙ細胞のジンジパイン誘導性死を予防するが、化合物３は予防しないことを示す図である。化合物３は、１０〜２５ｎＭの間のＫｇｐ  ＩＣ５０を示し、化合物４は、１〜１０ｎＭの間のＫｇｐ  ＩＣ５０を示す。
【００１３】
【図２Ａ】図２Ａは、化合物１の構造を示す図である。
【００１４】
【図２Ｂ】図２Ｂは、化合物２の構造を示す図である。
【００１５】
【図２Ｃ】図２Ｃは、化合物１または化合物２が、分化したＳＨＳＹ−５Ｙ細胞のジンジパイン誘導性死を予防するが、化合物２は、さらに有効であることを示す図である。化合物２は、１〜１０ｎＭの間のＫｇｐ  ＩＣ５０を示し、５，０００ｎＭのトリプシンのＩＣ５０を示す。
【００１６】
【図３Ａ】図３Ａは、化合物４３の構造を示す図である。
【００１７】
【図３Ｂ】図３Ｂは、ナノモル濃度以下のＩＣ５０値を有する非可逆的な共有結合性リシンジンジパイン阻害剤である化合物４３は、抗生物質であるモキシフロキサシンと比べて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ誘導性毒性からＳＨＳＹ５Ｙ細胞を保護することを示すグラフである。
【００１８】
【図４】図４は、マウスの脳にジンジパインを海馬内注射すると、７日後に神経変性を引き起こすことを示す図である。
【００１９】
【図５】図５は、ＲｇｐＢの脳への浸潤が、６週間、経口でＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染したＢａｌｂＣマウスの海馬中の顆粒細胞下帯の神経変性と重なることを示す図である。
【００２０】
【図６Ａ】図６Ａは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに感染した野生型マウスが、６週間の時点において、新規物体認識課題に関する認知障害を示すことを示すグラフである。感染マウスは新規物体と見慣れた物体の探索に等しい時間を費やすが、正常マウスは新規物体に対して多くの時間を費やす。
【００２１】
【図６Ｂ】図６Ｂは、非感染マウスおよび感染マウスの場合の識別指数（ＴＮｏｖｅｌ−Ｔｆａｍｉｌｉａｒ）／Ｔｔｏｔａｌを示すグラフである。
【００２２】
【図７】図７は、感染により脳のａｂｅｔａが増加していること、およびこれが、感染が進行している際における化合物２による処置によって解決することができることを示す、ＥＬＩＳＡにより測定されたａｂｅｔａ４２（「Ａｂ４２」）の脳でのレベルを示すグラフである。さらに、感染に使用される細菌がＫｇｐを発現しない場合、ａｂｅｔａ４２の上昇は予防される。
【００２３】
【図８】図８は、認知障害を有する老齢イヌは、脳のＫｇｐに対して強く陽性であることを示す図である。
【００２４】
【図９】図９は、Ｋｇｐ阻害剤であるＫｙｔ−３６に関する薬物動態データを示しており、リトナビル（ＲＴＣ）が、経口投与されたＫｙｔ−３６の半減期を増加させていることを実証していることを示すグラフである。
【００２５】
【図１０】図１０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイまたは診断のための放射標識されているＰＥＴ／ＳＰＥＣＴ用イメージング剤または捕捉剤を創製するために使用することができる、「クリックケミストリー」化合物の例を示す図である。図１０では、Ｒは、放射性核種または放射性核種により置換されている部分（例えば、Ｒ＝１８Ｆ−アルキレン）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
Ｉ．一般
様々な阻害剤によりＫｇｐを阻害すると、細胞が保護されること、細菌増殖が予防されること、細菌の免疫システム監視が高められること、および再感染から保護することが示されている。本発明は、以前に記載された化合物よりも特性が改善された、強力かつ選択的な非ペプチド化合物を提供する。本明細書において実証されている通り、本発明のＫｇｐ阻害剤は、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞モデルにおけるジンジパインまたはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって引き起こされる細胞死を予防することができる。本化合物は、アルツハイマー病などの加齢関連の状態を含めた、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する様々な疾患において、細胞死、炎症および他の病理を予防するために使用することができる。
ＩＩ．定義
【００２７】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する、直鎖または分岐の飽和脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、Ｃ１〜４、Ｃ１〜５、Ｃ１〜６、Ｃ１〜７、Ｃ１〜８、Ｃ１〜９、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜３、Ｃ２〜４、Ｃ２〜５、Ｃ２〜６、Ｃ３〜４、Ｃ３〜５、Ｃ３〜６、Ｃ４〜５、Ｃ４〜６およびＣ５〜６などの、任意の数の炭素を含み得る。例えば、Ｃ１〜６アルキルには、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが含まれる。アルキルはまた、これらに限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの、最大２０個の炭素原子を有するアルキル基を指すことができる。アルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
【００２８】
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、それ自体または別の置換基の一部として、式−ＯＲを有する基を指し、Ｒはアルキルである。用語「低級アルコキシル」は、１〜７個の炭素を有するアルコキシラジカル、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、ブトキシル、ペントキシル、ヘキソキシルまたはヘプトキシルラジカルを指す。
【００２９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３〜１２個の環原子、または示されている原子数を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環構成（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を指す。シクロアルキルは、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、Ｃ３〜８、Ｃ４〜８、Ｃ５〜８、Ｃ６〜８、Ｃ３〜９、Ｃ３〜１０、Ｃ３〜１１およびＣ３〜１２などの、任意の数の炭素を含み得る。飽和の単環式シクロアルキル環には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロオクチルが含まれる。飽和の二環式および多環式シクロアルキル環には、例えば、ノルボルナン、［２．２．２］ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレンおよびアダマンタンが含まれる。シクロアルキル基はまた、部分的に不飽和で、環中に１つまたは複数の二重または三重結合を有することもできる。部分的に不飽和である代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン（１，３−および１，４−異性体）、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン（１，３−、１，４−および１，５−異性体）、ノルボルネンおよびノルボルナジエンが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３〜８シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルが飽和の単環式Ｃ３〜６シクロアルキルである場合、例示的な基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、置換され得る、または無置換であり得る。「置換シクロアルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。用語「低級シクロアルキル」とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含めた、３〜７個の炭素を有するシクロアルキルラジカルを指す。
【００３０】
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されている、アルキル基（すなわち、二価アルキルラジカル）を指す。アルキレン基に連結されている２つの部分は、アルキレン基の同一炭素原子または異なる炭素原子に連結され得る。
【００３１】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、Ｎ、ＯおよびＳなどの、１〜３個のヘテロ原子を有する、任意の適切な長さのアルキル基を指す。例えば、ヘテロアルキルは、エーテル、チオエーテルおよびアルキル−アミンを含むことができる。これらに限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて、これらに限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などの部分を形成することができる。ヘテロアルキルのヘテロ原子の部分はアルキル基の水素を置きかえて、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基を形成することができる。あるいは、ヘテロ原子の部分は、結合性原子であり得るか、または２個の炭素原子間に挟まれ得る。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキレン」とは、少なくとも２つの他の基を連結する、上で定義されている、ヘテロアルキル基（すなわち、二価ヘテロアルキルラジカル）を指す。ヘテロアルキレン基に連結されている２つの部分は、ヘテロアルキレン基の同一原子または異なる原子に連結され得る。
【００３３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、それら自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、この水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルキル基を指す。アルキル基については、ハロアルキル基は、Ｃ１〜６などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチルなどが含まれる。一部の場合、用語「パーフルオロ」とは、すべての水素がフッ素により置きかえられている、化合物またはラジカルを定義するために使用することができる。例えば、パーフルオロメチルとは、１，１，１−トリフルオロメチルを指す。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルコキシ」とは、それ自体または別の置換基の一部として、この水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、アルコキシ基を指す。
【００３６】
本明細書で使用する場合、用語「ハロシクロアルキル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、この水素原子の一部またはすべてがハロゲン原子により置きかえられている、シクロアルキル基を指す。
【００３７】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、任意の適切な数の環原子および任意の適切な数の環を有する、芳香族環系を指す。アリール基は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５または１６個の環原子、および６〜１０、６〜１２または６〜１４個の環員などの任意の適切な数の環原子を含み得る。アリール基は、単環式とすることができるか、縮合して二環式（例えば、ベンゾシクロヘキシル）もしくは三環式基を形成することができるか、または結合により連結されてビアリール基を形成することができる。代表的なアリール基には、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。他のアリール基には、メチレン連結基を有するベンジルが含まれる。一部のアリール基は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルなどの、６〜１２個の環員を有する。他のアリール基は、フェニルまたはナフチルなどの、６〜１０個の環員を有する。一部の他のアリール基は、フェニルなどの、６個の環員を有する。アリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。「置換アリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
【００３８】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、５〜１６個の環原子を含有する、単環式または縮合二環式もしくは三環式芳香族環構成を指し、ここで１〜５個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳなどのヘテロ原子である。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて部分を形成することができ、限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などである。ヘテロアリール基は、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員などの任意の数の環原子を含み得る。ヘテロアリール基中には、１、２、３、４もしくは５個または１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、３〜４もしくは３〜５個などの、任意の適切な数のヘテロ原子が含まれ得る。ヘテロアリール基は、５〜８個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜４個のヘテロ原子、または５〜６個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有することができる。ヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの基を含むことができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドールおよびイソインドールなどのベンゾピロール、キノリンおよびイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン（キノキサリン）、ベンゾピリミジン（キナゾリン）、フタラジンおよびシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェンならびにベンゾフランを含めた、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基は、ビピリジンなどの、結合によって連結されているヘテロアリール環を含む。ヘテロアリール基は、置換され得るか、または無置換であり得る。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
【００３９】
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、ピロールには、１−、２−および３−ピロールが含まれ、ピリジンには２−、３−および４−ピリジンが含まれ、イミダゾールには１−、２−、４−および５−イミダゾールが含まれ、ピラゾールには１−、３−、４−および５−ピラゾールが含まれ、トリアゾールには１−、４−および５−トリアゾールが含まれ、テトラゾールには１−および５−テトラゾールが含まれ、ピリミジンには２−、４−、５−および６−ピリミジンが含まれ、ピリダジンには３−および４−ピリダジンが含まれ、１，２，３−トリアジンには４−および５−トリアジンが含まれ、１，２，４−トリアジンには３−、５−および６−トリアジンが含まれ、１，３，５−トリアジンには２−トリアジンが含まれ、チオフェンには２−および３−チオフェンが含まれ、フランには２−および３−フランが含まれ、チアゾールには２−、４−および５−チアゾールが含まれ、イソチアゾールには３−、４−および５−イソチアゾールが含まれ、オキサゾールには２−、４−および５−オキサゾールが含まれ、イソオキサゾールには３−、４−および５−イソオキサゾールが含まれ、インドールには１−、２−および３−インドールが含まれ、イソインドールには１−および２−イソインドールが含まれ、キノリンには２−、３−および４−キノリンが含まれ、イソキノリンには１−、３−および４−イソキノリンが含まれ、キナゾリンには２−および４−キナゾリンが含まれ、シンノリンには３−および４−シンノリンが含まれ、ベンゾチオフェンには２−および３−ベンゾチオフェンが含まれ、ベンゾフランには２−および３−ベンゾフランが含まれる。
【００４０】
一部のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５〜１０個の環員および１〜３個の環原子を有するものが含まれる。他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、５〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。一部の他のヘテロアリール基には、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランおよびビピリジンなどの、９〜１２個の環員および１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれる。さらに他のヘテロアリール基には、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソオキサゾールなどの、Ｎ、ＯまたはＳを含めた、５〜６個の環員および１〜２個の環原子を有するものが含まれる。
【００４１】
一部のヘテロアリール基は、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５〜１０個の環員、および窒素ヘテロ原子しか含まない。他のヘテロアリール基は、フランおよびベンゾフランなどの、５〜１０個の環員、および酸素ヘテロ原子のみを含む。一部の他のヘテロアリール基は、チオフェンおよびベンゾチオフェンなど、５〜１０個の環員、および硫黄ヘテロ原子しか含まない。さらに他のヘテロアリール基は、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン（１，２，３−、１，２，４−および１，３，５−異性体）、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、キノキサリン、キナゾリン、フタラジンおよびシンノリンなど、５〜１０個の環員、および少なくとも２個のヘテロ原子を含む。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクリル」とは、単独でかまたは別の置換基の一部として、３〜１２個の環員ならびにＮ、ＯおよびＳの１〜４個のヘテロ原子を有する飽和の環系を指す。限定されないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含めた、さらなるヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子は、酸化されて部分を形成することができ、限定されないが、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などがある。ヘテロシクリル基は、３〜６、４〜６、５〜６、３〜８、４〜８、５〜８、６〜８、３〜９、３〜１０、３〜１１または３〜１２個の環員などの任意の数の環原子を含み得る。ヘテロシクリル基中に、１、２、３もしくは４個、または１〜２、１〜３、１〜４、２〜３、２〜４もしくは３〜４個などの、任意の適切な数のヘテロ原子が含まれ得る。ヘテロシクリル基は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、クヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン（１，２−、１，３−および１，４−異性体）、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン（テトラヒドロピラン）、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン（テトラヒドロチオフェン）、チアン（テオラヒドロチオピラン）、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンまたはジチアンなどの基を含むことができる。ヘテロシクリル基は、芳香族または非芳香族環系に縮合して、限定されないが、インドリンを含めたメンバーを形成することもできる。ヘテロシクリル基は、無置換であり得るか、または置換され得る。「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノおよびアルコキシから選択される１つまたは複数の基により置換され得る。
【００４３】
ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結され得る。例えば、アジリジンは１−または２−アジリジンとすることができ、アゼチジンは１−または２−アゼチジンとすることができ、ピロリジンは１−、２−または３−ピロリジンとすることができ、ピペリジンは１−、２−、３−または４−ピペリジンとすることができ、ピラゾリジンは１−、２−、３−または４−ピラゾリジンとすることができ、イミダゾリジンは１−、２−、３−または４−イミダゾリジンとすることができ、ピペラジンは１−、２−、３−または４−ピペラジンとすることができ、テトラヒドロフランは１−または２−テトラヒドロフランとすることができ、オキサゾリジンは２−、３−、４−または５−オキサゾリジンとすることができ、イソオキサゾリジンは２−、３−、４−または５−イソオキサゾリジンとすることができ、チアゾリジンは２−、３−、４−または５−チアゾリジンとすることができ、イソチアゾリジンは２−、３−、４−または５−イソチアゾリジンとすることができ、モルホリンは２−、３−または４−モルホリンとすることができる。
【００４４】
ヘテロシクリルが、３〜８個の環員および１〜３個のヘテロ原子を含む場合、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサン、テトラヒドロチオフェン、チアン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン（ｉｓｏｘｚｏａｌｉｄｉｎｅ）、チアゾリジン、イソチアゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサンおよびジチアンが含まれる。ヘテロシクリルは、５〜６個の環員および１〜２個のヘテロ原子を有する環を形成することもでき、代表的なメンバーには、限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジンおよびモルホリンが含まれる。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「チオール反応性基」とは、システインのα−側鎖中に存在しているチオール基などのチオール基（すなわち、構造「−ＳＨ」を有する基）と可逆的または非可逆的な共有結合を形成することが可能な官能基を指す。チオール反応性基の非限定例には、チアゾール−２−イル−カルボニル、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、オキサゾール−２−イル−カルボニル、ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニル、ピリミジン−４−イル−カルボニル、ピリミジン−２−イル−カルボニル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニル、イソオキサゾール−３−イル−カルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル、マレイミジル、ピリジニルジスルファニル（ピリジン−２−イルジスルファニルを含む）、シアノ、エチニル、フルオロメチル−カルボニル、アシルオキシメチル−カルボニル、アリールオキシメチル−カルボニル、アルキルスルホニル−ビニルおよびアリールスルホニル−ビニルが含まれる。例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、第３版、２０１３年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）により記載されているものなどを含めた、他のチオール反応性基が当業者に公知である。
【００４６】
「マスクされたチオール反応性基」とは、チオール基と可逆的または非可逆的な共有結合を形成することが可能な官能基に変換され得る、非反応性前駆体部分を指す。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アミン保護基」とは、アミノ基を非反応性にするが、アミノ基を回復するよう除去可能でもある、化学部分を指す。アミン保護基の例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アセトアミド、フタルイミドなどが含まれる。他のアミン保護基は、例えば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、２００７年、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって記載されているものを含め、当業者に公知である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」とは、それ自体または別の置換基の一部として、−Ｃ（Ｏ）−、すなわち、酸素に二重結合しており、かつカルボニルを有する部分において２つの他の基に結合している炭素原子を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、−ＮＲ３部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。アミノ部分がイオン化されて、対応するアンモニウム陽イオンを形成することができる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ部分を指す。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、窒素原子に三重結合している炭素原子（すなわち、−Ｃ≡Ｎ部分）を指す。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分を指す。カルボキシ部分がイオン化されて、対応するカルボン酸陰イオンを形成することができる。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「アミド」とは、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２部分を指し、Ｒ基はそれぞれ、Ｈまたはアルキルである。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」とは、−ＮＯ２部分を指す。
【００５５】
本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、化合物に二重結合している酸素原子（すなわち、Ｏ＝）を指す。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」とは、対象への活性剤の投与を補助する物質を指す。「薬学的に許容される」とは、添加剤が製剤の他の成分と相溶性であること、およびそのレシピエントに有害ではないことを意味する。本発明において有用な医薬品用添加剤には、これらに限定されないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバーおよび着色剤が含まれる。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「塩」とは、本発明の化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の例示的な例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。薬学的に許容される塩は非毒性であることが理解される。
【００５８】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は塩基と形成される塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩などの陽イオン性塩、ならびにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩などのアンモニウム塩である。
【００５９】
同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するという条件で、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの無機酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸などの酸付加塩も可能である。
【００６０】
本化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させて、従来の方法で親化合物を単離することによって再生成することができる。該化合物の親形態は、極性溶媒中への溶解度などのある種の物理特性において、様々な塩形態とは異なるが、他の面では、これらの塩は、本発明の目的では、該化合物の親形態と等価である。
【００６１】
本明細書で使用する場合、用語「Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」および「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ」とは、歯周炎および関連状態の病因における、重要な原因微生物と認識される、非糖分解性グラム陰性菌を指す。「Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染」とは、歯肉または脳などの身体組織におけるＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの侵入および定着を指す。Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染は、後の組織傷害および疾患を特徴とすることが多い。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「ジンジパイン」とは、トリプシン様特異性を有するＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって発現される、システインプロテアーゼ（すなわち、Ｌｙｓ−ＸａａおよびＡｒｇ−Ｘａａ）を指す。ジンジパインは、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの主要な毒性因子として認識されており、細菌の付着および定着、栄養の獲得、宿主防御回避および組織侵入の一因となる。用語「リシンジンジパイン」および「Ｋｇｐ」は、ＥＣ番号ＥＣ３．４．２２．４７により公知の、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓリシン特異的ジンジパインを指すために互換的に使用される。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「処置する」、「処置」および「処置すること」とは、軽減；寛解；症状の減少、または症状、損傷、病理もしくは状態を患者に一層耐容可能にすること；症状または状態の頻度または期間を減少させること；あるいは一部の状況では、症状の発症を予防することなどの任意の客観的または主観的パラメータを含めた、損傷、病理、状態または症状（例えば、認識機能障害）の処置または改善に成功した任意の徴候を指す。症状の処置または改善は、例えば、身体的診察の結果を含めた、任意の客観的または主観的パラメータに基づくことができる。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」および「治療有効量」とは、投与されると、治療効果を生じるＫｇｐ阻害剤などの化合物のある用量を指す。正確な用量は、処置目的に依存し、公知技法（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１〜３巻、１９９２年）；Ｌｌｏｙｄ、Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９年）；Ｐｉｃｋａｒ、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９年）；Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第１１版、２００６年、Ｂｒｕｎｔｏｎ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）を使用して当業者により確認可能であろう。
【００６５】
本明細書で使用する場合、用語「アルツハイマー病」とは、ヒトおよび他の哺乳動物における中枢神経系の進行性疾患を指す。アルツハイマー病は、認知症（とりわけ、高齢者において）、見当識喪失、記憶喪失、言語、計算または視覚空間能力の困難さおよび精神医学的徴候によって現れる。アルツハイマー病は、進行性神経変性および特徴的な病理、すなわち、ベータアミロイドプラークおよびタウのもつれに関連している。
【００６６】
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、これらに限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含めた、哺乳動物などの動物を指す。
【００６７】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」および「ほぼ（ａｒｏｕｎｄ）」は、数値を修飾するために本明細書で使用する場合、その明示的な値の周辺の近似範囲を示す。「Ｘ」が値である場合、「約Ｘ」または「ほぼＸ」は、０．９Ｘ〜１．１Ｘ、およびより好ましくは、０．９５Ｘ〜１．０５Ｘまでの値を示す。「約Ｘ」または「ほぼＸ」のいかなる言及も、少なくとも値Ｘ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘおよび１．０５Ｘを具体的に示す。したがって、「約Ｘ」および「ほぼＸ」は、例えば、「０．９８Ｘ」の請求項の限定に対する、書面の記載の裏付けを教示および提供することが意図されている。
ＩＩＩ．リシンジンジパインの阻害剤
【００６８】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0006642948.tif 000024
（式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択され、
Ｚがベンゾチアゾール−２−イル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｂ、ＤおよびＲ１が水素である場合、Ｒ３は、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシまたは１−（３−フェニル−プロパノイル）ピペリジン−３−イル以外であることを条件とし、
Ｚが、フェノキシメチル−カルボニルまたは置換フェノキシメチル−カルボニルであり、Ａが−ＣＨ２−であり、ＢおよびＤが水素である場合、Ｒ３は、（２−フェニル）エチルまたは置換（２−フェニル）エチル以外であることを条件とする）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【化６】
0006642948.tif 000025
の構造を有する。
【００７０】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｂ：
【化７】
0006642948.tif 000026
の構造を有し、または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、ハロメチルおよびハロメトキシから独立して選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルから選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルから選択され、Ｚは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉｂの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルから選択され、Ｚは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−である。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−であり、Ｒ４は、水素およびＣ１〜４アルキルから選択される。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉｂの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−である。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルから選択され、Ｚは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
【００７８】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、ＢおよびＤは、水素およびフルオロから独立して選択され、Ａは、−ＣＨ２−である。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、水素およびメチルから選択される。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
ＢおよびＤは、水素であり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉｂの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
ＢおよびＤは、水素であり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。
【００８１】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
Ｂは、水素であり、
Ｄは、フルオロであり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は、水素またはメチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は水素である。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉｂの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
Ｂは、水素であり、
Ｄは、フルオロであり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択される。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉまたは式Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
Ｂは、水素であり、
Ｄは、水素またはフルオロであり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニルまたはハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニルであり、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されており、
Ｒ４は、水素またはメチルである。一部のこのような実施形態では、Ｒ４は水素である。一部のこのような実施形態では、ＤおよびＲ４は水素である。一部のこのような実施形態では、ＤおよびＲ４は水素であり、Ｚは、（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）メチル−カルボニルである。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、上記の式Ｉｂの化合物および薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、
Ａは、−ＣＨ２−であり、
Ｂは、水素であり、
Ｄは、水素またはフルオロであり、
Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニルまたはハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニルであり、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３からなる群から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｄは水素である。一部のこのような実施形態では、Ｄは水素であり、Ｚは、（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）メチル−カルボニルである。
【００８５】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉｃ：
【化８】
0006642948.tif 000027
の構造を有し、または薬学的に許容されるその塩であり、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉｃの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている。
【００８７】
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物は、
【化９−１】
0006642948.tif 000028
【化９−２】
0006642948.tif 000029
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００８８】
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物は、
【化１０−１】
0006642948.tif 000030
【化１０−２】
0006642948.tif 000031
【化１０−３】
0006642948.tif 000032
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｃ１：
【化１１】
0006642948.tif 000033
の化合物を含めた、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を提供し、式中、Ａは−Ｏ−である。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｃ２、式Ｃ３および式Ｃ４：
【化１２】
0006642948.tif 000034
の化合物を含めた、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を提供し、式中、Ｂはハロであるか、Ｄはハロであるか、またはＢおよびＤはハロである。
【００９１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を提供し、Ｚは、チアゾール−２−イル−カルボニル、オキサゾール−２−イル−カルボニル、ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニル、ピリミジン−４−イル−カルボニル、ピリミジン−２−イル−カルボニル、イソオキサゾール−５−イル−カルボニル、イソオキサゾール−３−イル−カルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル、マレイミジル、ピリジニルジスルファニル（ピリジン−２−イルジスルファニルを含む）、シアノ、エチニル、フルオロメチル−カルボニル、アシルオキシメチル−カルボニル、アリールオキシメチル−カルボニル、アルキルスルホニル−ビニルおよびアリールスルホニル−ビニルから選択される。
【００９２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｂ１、式Ｂ２、式Ｂ３、式Ｂ４、式Ｂ５および式Ｂ６：
【化１３】
0006642948.tif 000035
の化合物を含めた、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を提供し、式中、Ｚは、チアゾール−２−イル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニル、シアノ、エチニル、フルオロメチルカルボニル、および２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシメチル−カルボニルから選択される。
【００９３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉｄ：
【化１４】
0006642948.tif 000036
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【００９４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉｄの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供し、Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。
【００９５】
一部の実施形態では、式Ｉｄの化合物は、
【化１５】
0006642948.tif 000037
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９６】
一部の実施形態では、式Ｉｄの化合物は、
【化１６】
0006642948.tif 000038
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９７】
一部の実施形態では、式Ｉｄの化合物は、
【化１７】
0006642948.tif 000039
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９８】
一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物は、
【化１８】
0006642948.tif 000040
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【００９９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａまたは式Ｉｂの化合物を提供し、式中、Ｚは、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択される。一部のこのような実施形態では、本化合物は、
【化１９】
0006642948.tif 000041
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１００】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式Ｉａの化合物を提供し、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。一部のこのような実施形態では、本化合物は、
【化２０】
0006642948.tif 000042
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１０１】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ３は、シクロヘキシル；１−メチルシクロヘキシル；１−メトキシシクロヘキシル；シクロペンチル；モルホリン−２−イル；４−アセチルモルホリン−２−イル；フェニル；２−トリフルオロメチルフェニル；３−アジドフェニル；ピペリジン−３−イル；１−アセチル−ピペリジン−３−イル；ピリジン−２−イル；ピリジン−３−イル；ピリジン−４−イル；６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル；テトラヒドロフラン−２−イル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル；１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル；チアゾール−５−イル；およびチアゾール−２−イルから選択される。
【０１０２】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ３は、シクロヘキシル、１−メチルシクロヘキシル、１−メトキシシクロヘキシル、シクロペンチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−１−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２−イルから選択され、これらのラジカルは、以下に示されている。一部のこのような実施形態では、Ｒ３はシクロペンチルである。
【化２１】
0006642948.tif 000043
【０１０３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ３は、モルホリン−２−イル、４−アセチルモルホリン−２−イル、ピペリジン−３−イル、１−アセチル−ピペリジン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、これらのラジカルは以下に示されている。
【化２２】
0006642948.tif 000044
【０１０４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃもしくは式Ｉｄの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供し、式中、Ｒ３は、フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−アジドフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、チアゾール−５−イルおよびチアゾール−２−イルから選択され、これらのラジカルは以下に示されている。
【化２３】
0006642948.tif 000045
【０１０５】
本明細書に記載されている化合物、およびそれらを使用する方法は、記載されている化合物の治療上活性な鏡像異性体またはジアステレオ異性体の調製および使用を包含する。これらの化合物のこのような鏡像異性体およびジアステレオ異性体はすべて、本発明の範囲に含まれている。このような化合物は、混合物（例えば、ラセミ混合物）として、または単離された鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として使用することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）および単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの診断用イメージング用途において使用するための放射性核種を含むよう調製することができる。例えば、本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、酸素−１５（１５Ｏ）、窒素−１３（１３Ｎ）、炭素−１１（１１Ｃ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）およびフッ素−１８（１８Ｆ）から選択される１種または複数の放射性核種を含むよう調製することができる。このような放射標識化合物は、ＰＥＴイメージングに使用することができる。本発明の化合物はまた、重水素化形態（すなわち、もう１個の水素原子の代わりに、１個または複数の重水素原子、２Ｈを有する）、トリチウム化形態（すなわち、もう１個の水素原子の代わりに、１個または複数のトリチウム原子、３Ｈを有する）、または１４Ｃ標識形態（すなわち、もう１個の炭素原子の代わりに、１個または複数の１４Ｃ原子を有する）でも調製することができる。
【０１０７】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉｅ：
【化２４】
0006642948.tif 000046
（式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される）
の化合物および薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１０８】
一部の実施形態では、式Ｉｅの化合物は、式Ｉｆ：
【化２５】
0006642948.tif 000047
の構造を有する。
【０１０９】
本発明の化合物は、１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸−［４−アミノ−１（Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニルブチル］アミド（すなわち、Ａ７１５６１）を含まないことを理解されたい。
【０１１０】
本発明の化合物は、非常に活性なＫｇｐ阻害剤であり、通常、１μＭを十分に下回るＫｇｐ  Ｋｉ値およびＫｇｐ  ＩＣ５０値を示す。
【０１１１】
用語「Ｋｉ」は阻害定数を指す。特定の試験化合物のＫｉ値は、以下の通り測定することができる。Ｋｇｐなどの酵素５０マイクロリットル（μｌ）（１％［体積／体積］Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および５ｍＭ  ２−メルカプトエタノールを含有する、５０ｍＭ  ビス−Ｔｒｉｓプロパン［ｐＨ８．０］中１ｎＭ）を９６ウェルプレートの列１〜１１に加え、１００μｌを列１２に加える。試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の１００μｌ）２μｌを列１２に加え、試料をピペット操作により３回、混合する。次に、隣のウェルに順次移すことにより、プレート全体に２倍の希釈液を調製する。スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−（７−アミド−４−メチルクマリン）（「ＡＭＣ」、緩衝液中４０μＭ）５０μｌをすべてのウェルに加え、この内容物を混合する。この反応を２５℃で１５分間、ＡＭＣ蛍光についてモニタリングし、進行曲線をＦｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔソフトウェアによって自動的に速度に変換する。
【０１１２】
本方法は、Ｋｇｐ、ＲｇｐＢ、ＲｇｐＡ、トリプシンおよびカテプシンＢを含めた酵素をアッセイするのに使用することができる。ＲｇｐＡおよびＲｇｐＢの場合、基質は、Ｚ−Ａｒｇ−ＡＭＣとすることができる。トリプシンの場合、緩衝液は、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓおよび１０ｍＭ  ＣａＣｌ２（ｐＨ８．０）を含有することができ、基質は、Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣとすることができる。カテプシンＢの場合、緩衝液は、５０ｍＭリン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡおよび１０ｍＭ  ２−メルカプトエタノール（ｐＨ６．２５）を含有することができ、基質は、Ｚ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＡＭＣとすることができる。
【０１１３】
次に、この阻害定数は、阻害が完全に競合的であると仮定して、以下の式：
Ｖｉ＝（Ｖｍａｘ［Ｓ］）／（［Ｓ］＋Ｋｍ（１＋［Ｉ］／Ｋｉ）
を使用することにより算出することができ、式中、Ｖｉは、観測された残存活性であり、［Ｓ］は、アッセイにおいて使用した基質濃度であり、Ｖｍａｘは、阻害剤濃度０における最大速度であり、Ｋｉは、阻害剤の解離定数であり、［Ｉ］は、阻害剤濃度である。次に、曲線は、基質濃度の固定値およびミカエリス定数（Ｋｍ）の値を使用することによる、非線形回帰分析によってあてはめることができる。データ解析は、Ｐｒｉｓｍ  ｖ２．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）を使用することにより実施することができる。
【０１１４】
用語「ＩＣ５０」とは、所与の生物過程（または、過程の構成成分、例えば、酵素、細胞、細胞受容体または微生物）を２分の１（５０％）だけ阻害するのに必要な化合物の量を示す。化合物のＩＣ５０は、用量応答曲線を作成し、酵素の活性の逆転に対する化合物の様々な濃度の作用を検討することにより決定することができる。用量応答曲線から、ＩＣ５０値は、酵素の最大生物応答の半分を阻害するのに必要な濃度を決定することにより、所与の化合物について算出することができる。
【０１１５】
概して、本願発明の化合物のＫｇｐ  Ｋｉ値は、約０．００１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり得る。本願発明の化合物のＫｇｐ  Ｋｉ値は、例えば、約１ｎＭ〜約２０ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約４０ｎＭ、または約４０ｎＭ〜約６０ｎＭ、または約６０ｎＭ〜約８０ｎＭ、または約８０ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、または約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、または約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、または約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、または約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、または約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、または約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり得る。本願発明の化合物のＫｇｐ  Ｋｉ値は、約０．００１ｎＭ〜約０．０２５ｎＭ、または約０．０２５ｎＭ〜約０．０５０ｎＭ、または約０．０５０ｎＭ〜約０．０７５ｎＭ、または約０．０７５ｎＭ〜約０．１００ｎＭ、または約０．１００ｎＭ〜約０．２５０ｎＭ、または約０．２５０ｎＭ〜約０．５００ｎＭ、または約０．５００ｎＭ〜約０．７５０ｎＭ、または約０．７５０ｎＭ〜約１ｎＭの範囲であり得る。
【０１１６】
概して、本願発明の化合物のＫｇｐ  ＩＣ５０値は、約０．００１ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり得る。本願発明の化合物のＫｇｐ  ＩＣ５０値は、例えば、約１ｎＭ〜約２０ｎＭ、または約２０ｎＭ〜約４０ｎＭ、または約４０ｎＭ〜約６０ｎＭ、または約６０ｎＭ〜約８０ｎＭ、または約８０ｎＭ〜約１００ｎＭ、または約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、または約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、または約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、または約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、または約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、または約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、または約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、または約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭの範囲であり得る。本願発明の化合物のＫｇｐ  ＩＣ５０値は、約０．００１ｎＭ〜約０．０２５ｎＭ、または約０．０２５ｎＭ〜約０．０５０ｎＭ、または約０．０５０ｎＭ〜約０．０７５ｎＭ、または約０．０７５ｎＭ〜約０．１００ｎＭ、または約０．１００ｎＭ〜約０．２５０ｎＭ、または約０．２５０ｎＭ〜約０．５００ｎＭ、または約０．５００ｎＭ〜約０．７５０ｎＭ、または約０．７５０ｎＭ〜約１ｎＭの範囲であり得る。
【０１１７】
一部の実施形態では、本発明によるＫｇｐ阻害剤は、１００ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  Ｋｉを有する。一部の実施形態では、Ｋｇｐ阻害剤は、５０ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  Ｋｉを有する。
【０１１８】
一部の実施形態では、本発明によるＫｇｐ阻害剤は、５０ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  ＩＣ５０を有する。一部の実施形態では、Ｋｇｐ阻害剤は、１５ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  ＩＣ５０を有する。
【０１１９】
１５ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  Ｋｉ値を有する化合物は、全身投与に特に有用であり得る。例えば、このような化合物は、約１ピコモル濃度（ｐＭ）〜約１５ナノモル濃度（ｎＭ）、約１０ｐＭ〜約１２ｎＭ、約１００ｐＭ〜約１１ｎＭまたは約１００ｐＭ〜約１０ｎＭの範囲のＫｇｐ  Ｋｉ値を有することができる。このような化合物は、１０ナノモル濃度（ｎＭ）未満、８ｎＭ未満、６ｎＭ未満または４ｎＭ未満のＫｇｐ  Ｋｉ値を有することができる。
【０１２０】
４５ｎＭまたはそれ未満のＫｇｐ  Ｋｉ値を有する化合物は、局所投与に特に有用であり得る。例えば、このような化合物は、約１ピコモル濃度（ｐＭ）〜約４０ナノモル濃度（ｎＭ）、約１０ｐＭ〜約３５ｎＭ、約１００ｐＭ〜約３０ｎＭまたは約１００ｐＭ〜約２５ｎＭの範囲のＫｇｐ  Ｋｉ値を有することができる。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、本発明によるＫｇｐ阻害剤は、Ｋｇｐに選択的である。本明細書で使用する場合、「選択的」Ｋｇｐ阻害剤は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置するために治療有効用量で投与された場合、Ｋｇｐ、ＲｇｐＡおよびＲｇｐＢ以外のプロテアーゼの活性には実質的に影響を及ぼさない化合物である。通常、特定の化合物によって実質的に影響を受けないプロテアーゼは、生理学的条件下、化合物の存在下で、その正常な酵素活性の少なくとも９０％を示す。選択的Ｋｇｐ阻害剤には、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害または緑内障を処置するために治療有効用量で投与された場合、Ｋｇｐ以外のプロテアーゼの活性には影響を及ぼさない化合物が含まれる。好ましくは、治療有効レベルで投与された場合、選択的Ｋｇｐ阻害剤は、凝固カスケードに悪影響を及ぼさない。
【０１２２】
一部の実施形態では、本発明は、５０ｎＭ未満のＫｇｐ  Ｋｉを有するＫｇｐ阻害剤を提供する。一部のこのような実施形態では、トリプシンのＫｉは、６０ｎＭより大きい。一部の実施形態では、Ｋｇｐ阻害剤は、Ｋｇｐに対して１５ｎＭ未満のＫｉ、および１００を超える（トリプシンＫｉ）／（Ｋｇｐ  Ｋｉ）比を有する。
【０１２３】
一部の実施形態では、本発明は、トリプシンまたはカテプシンＢに対してよりもＫｇｐに対して、少なくとも３０倍選択的な化合物を提供する。一部のこのような化合物の場合、Ｋｇｐ  Ｋｉは０．９ｎＭであり、トリプシンＫｉおよび／またはカテプシンＢ  Ｋｉは、３０ｎＭまたはそれ超である。一部の実施形態では、Ｋｇｐ  Ｋｉは０．９ｎＭであり、トリプシンＫｉおよび／またはカテプシンＢ  Ｋｉは、１１５μＭまたはそれ超である。一部のこのような化合物の場合、Ｋｇｐ  ＩＣ５０は、５０ｎＭまたはそれ未満であり、トリプシンのＩＣ５０は、１００ｎＭまたはそれ超である。一部のこのような化合物の場合、Ｋｇｐ  ＩＣ５０は、１５ｎＭまたはそれ未満であり、トリプシンのＩＣ５０は、１μＭまたはそれ超である。
ＩＶ．化合物の製作方法
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物のある種の例は、ある種のリシン誘導体Ｄ１およびＤ６から出発して調製することができ、これらのリシン誘導体は、以下に記載されており、市販されているか、または公開手順に従い調製することができる。
【化２６】
0006642948.tif 000048
【０１２５】
Ｄ１では、好ましいＲ７およびＲ８はそれぞれ、その一方を除去しない化学条件によって除去することができる。例えば、Ｒ７＝ベンジルは、水素およびパラジウム−炭素触媒によって除去することができるが、Ｒ７は、トリフルオロ酢酸によって影響を受けない一方、Ｒ８＝ｔ−ブチルは、トリフルオロ酢酸によって除去することができるが、Ｒ８は、水素およびパラジウム−炭素触媒によって影響を受けない。他の適切な、Ｒ７およびＲ８の推奨される（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）組合せが公開されている。同様に、Ｄ６では、推奨される除去可能なＲ８およびＲ９が好ましく、いくつかの適切な組合せが公開されている。
【０１２６】
ある種のＤ５は、Ｄ１からＤ２、Ｄ２からＤ３、Ｄ３からＤ４、Ｄ４からＤ５への連続変換によって調製することができる。スキーム１を参照されたい。
【化２７】
0006642948.tif 000049
【０１２７】
大半の場合、Ｄ１からＤ２への変換は、１つより多くの化学反応を含むであろう。公開手順に従って、以下の化学反応をＤ１からＤ２への変換に適用することができる。Ｄ１は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、Ｎ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、ラセミ化防止剤（例えば、ＨＯＢｔ）および脱水剤（例えば、ＥＤＡＣ）で処理することによりＥ１に変換することができる。スキーム２のステップ（ａ）を参照されたい。Ｅ１は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、リチオ化複素環（例えば、２−リチオベンゾチアゾール、２−リチオチアゾールまたは２−リチオピリジン）で処理し、対応するＲ１０（２−ベンゾチアゾリル、２−チアゾリルまたは２−ピリジル）を導入することによりＤ２．５に変換することができる。スキーム２のステップ（ｂ）を参照されたい。
【化２８】
0006642948.tif 000050
【０１２８】
Ｄ１は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、アンモニウム塩酸塩、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、ラセミ化防止剤（例えば、ＨＯＢｔ）および脱水剤（例えば、ＥＤＡＣ）で処理することによりＥ２に変換することができる。スキーム２のステップ（ｃ）を参照されたい。Ｅ２は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、および強脱水剤（例えば、ピリジン−三酸化硫黄錯体）で処理することにより、Ｄ２−６に変換することができる。スキーム２のステップ（ｄ）を参照されたい。
【０１２９】
Ｄ１は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、フルオロ酢酸無水物およびＥｔ３ＮおよびＤＭＡＰで処理することにより、Ｄ２−８に変換することができる。スキーム２のステップ（ｅ）を参照されたい。
【０１３０】
Ｄ１は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ボラン−ジメチルスルフィド錯体で処理することにより、Ｅ３に変換することができる。スキーム３のステップ（ａ）を参照されたい。Ｅ３は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、および強脱水剤（例えば、塩化オキサリル）およびジメチルスルホキシドで処理することにより、Ｅ７に変換することができる。スキーム３のステップ（ｂ）を参照されたい。Ｅ７は、アルコール溶媒（例えば、メタノール）中、トリメチルジアゾホスホノアセテート（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ  ｄｉａｚｏ  ｐｈｏｓｐｈｏｎａｃｅｔａｔｅ）およびＫ２ＣＯ３で処理することにより、Ｄ２−１０に変換することができる。スキーム３のステップ（ｃ）を参照されたい。
【化２９】
0006642948.tif 000051
【０１３１】
Ｄ１は、有機溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中、有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）、クロロギ酸エステル（例えば、ＥｔＯ２ＣＣｌ）およびジアゾメタンで処理することにより、Ｅ４に変換することができる。スキーム４のステップ（ａ）を参照されたい。Ｅ４は、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、ＨＢｒおよび酢酸で処理することにより、Ｅ１１に変換することができる。スキーム４のステップ（ｂ）を参照されたい。Ｅ１１は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、アルコールＨＯＲ１１（例えば、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール）およびＫＦで処理して、対応する−ＯＲ１１（例えば、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）を導入することにより、Ｄ２−９に変換することができる。スキーム４のステップ（ｃ）を参照されたい。
【化３０】
0006642948.tif 000052
【０１３２】
さらに、さらなる多様な公開手順を適用して、Ｄ１を他のＤ２に変換することができ、この場合、Ｘは図示されていないチオール反応性基である。
【０１３３】
Ｄ１からＤ２（例えば、Ｄ２−５、Ｄ２−６、Ｄ２−８、Ｄ２−９またはＤ２−１０）への変換後、Ｒ７は、適切な化学条件によって除去して、自発的な脱カルボキシル化の後にＤ３を生成することができる。Ｄ３またはＤ３の塩（例えば、Ｄ３の塩酸塩）を、さらなる合成ステップに使用することができる。Ｄ３は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カルボン酸Ｒ３ＣＯ２Ｈおよびラセミ化防止剤（例えば、ＨＯＢｔ）および脱水剤（例えば、ＥＤＡＣ）で処理して、Ｄ４を生成することができる。あるいは、Ｄ３は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩化物）である）および有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）で処理して、Ｄ４を生成することができる。あるいは、Ｄ３は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、イソシアネートで処理して、Ｄ４を生成することができる。適用可能である多様なＲ３ＣＯ２Ｈ、Ｒ３ＣＯＸおよびイソシアネートが市販されているか、または公開手順によって調製することができる。Ｒ８は、適切な化学条件によって除去して、自発的な脱カルボキシル化の後にＤ５を生成することができる。
【０１３４】
他のＤ５は、Ｄ６からＤ７、Ｄ７からＤ８、Ｄ８からＤ４、Ｄ４からＤ５への連続変換によって調製することができる。スキーム５を参照されたい。
【化３１】
0006642948.tif 000053
【０１３５】
Ｄ６は、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、カルボン酸Ｒ３ＣＯ２Ｈおよびラセミ化防止剤（例えば、ＨＯＢｔ）および脱水剤（例えば、ＥＤＡＣ）で処理して、Ｄ７を生成することができる。スキーム５のステップ（ａ）を参照されたい。あるいは、Ｄ６は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、Ｒ３ＣＯＸ（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩化物）である）および有機塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ）で処理して、Ｄ７を生成することができる。あるいは、スキーム１に示されているＤ３は、有機溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）中、イソシアネートで処理して、Ｄ７を生成することができる。適用可能である多様ななＲ３ＣＯ２Ｈ、Ｒ３ＣＯＸおよびイソシアネートが市販されているか、または公開手順によって調製することができる。Ｒ９は、適切な化学条件によって除去して、Ｄ８を生成することができる。スキーム５のステップ（ｂ）を参照されたい。
【０１３６】
Ｄ８は、Ｄ１からＤ２への変換に関して記載したものと類似の連続反応によりＤ４に変換することができる。スキーム５のステップ（ｃ）を参照されたい。一部の実施形態では、Ｄ８は、スキーム６のステップ（ａ）〜（ｃ）に示されている通り、Ｄ４−９に変換される。一部の実施形態では、Ｄ４−９における−ＯＲ１１は、２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシである。
【化３２】
0006642948.tif 000054
【０１３７】
さらに、さらなる多様な公開手順を適用して、Ｄ８を他のＤ４に変換することができ、この場合、Ｘは図示されていないチオール反応性基である。Ｄ４を得る代替的な連続手順の後、Ｒ８は適切な化学条件によって除去して、自発的な脱カルボキシル化の後にＤ５を生成することができる。スキーム５のステップ（ｄ）を参照されたい。
【０１３８】
式（Ｉ）のある種の例の調製は、タンパク質中で見られるアミノ酸のいずれにおいても存在しない側鎖を特徴とする、非天然アミノ酸を最初に調製する必要があろう。最も有用かつ重要な方法Ｆ１〜４：
【化３３】
0006642948.tif 000055
を含めた、非天然側鎖を特徴とするアミノ酸の調製に関する多様な方法が公開されている。
【０１３９】
Ｆ１〜３では図示されていないが、アミンおよびカルボン酸基は、通常、これらの方法を適用する前に保護され、この保護は、非天然側鎖の構築後に除去される。Ｆ１では、天然側鎖（Ｒ）を修飾して、非天然側鎖（Ｒ’）を形成する。天然アミノ酸であるセリン、グルタミン酸およびメチオニンは、とりわけ、式（Ｉ）および（ＩＩ）の特定の例の調製用である。Ｆ２では、メタル化グリシン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。一部の場合、メタル化グリシン誘導体は、グリシン誘導体を強塩基性メタル化剤（例えば、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムｔ−ブトキシド）で処理することにより生成される。他の場合では、出発グリシン誘導体は、かなり塩基性の低いメタル化剤（例えば、炭酸カリウム）で申し分ない程、十分に酸性である。後者の場合、メタル化グリシン誘導体は、Ｆ２に図示されている共有結合している化学種としてよりも、解離イオン対として存在することがある。Ｆ３では、メタル化アラニン誘導体をアルキル化剤（Ｒ’Ｘ）で処理して、非天然側鎖（Ｒ’）を導入する。ほとんどの場合では、メタル化アラニン誘導体は、ハロゲン化アラニン誘導体を低原子価金属（例えば、亜鉛粉末）で処理することにより生成する。多くの場合、可溶性パラジウム触媒を利用して、Ｆ３を促進させる。Ｆ４では、アルデヒド（Ｒ’ＣＨＯ）をアンモニア源およびシアン化物源と反応させるとアミノニトリルが生成し、これを、次いで、加水分解すると、非天然側鎖（Ｒ’）を特徴とするアミノ酸が生成する。このような方法を使用して、上で説明した中間体Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４を調製することができる。
【０１４０】
非天然側鎖を特徴とするアミノ酸を調製する適切な方法を適用した後、これらのアミノ酸は、Ｄ１およびＤ６について記載されている通り、適切に保護することができ、次に、Ｄ２−４およびＤ７−９について記載されているように適切な方法を適用すると、リシン側鎖が非天然側鎖に置きかえられている、Ｄ５の類似体を生成することができる。したがって、式（Ｉ）および（ＩＩ）について指定されている、Ｒ３、ＺおよびＣＨ２ＡＣ（Ｂ）（Ｄ）ＣＨ２ＮＨ２の可変基（ｖａｒｉａｔｉｏｎ）をもたらすために適切な方法を利用することができる。
Ｖ．組成物／投与
【０１４１】
関連する態様では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
医薬組成物は、製剤学および薬物送達の分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。一般に、組成物を調製する方法は、活性成分を１つまたは複数の補助成分を含有する担体と一緒にするステップを含む。医薬組成物は、通常、活性成分と、液体担体または微粉砕固体担体またはそれらの両方とを均一かつ密に一緒にし、次に、必要な場合、この生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。本組成物は、単位剤形で都合よく調製および／または包装することができる。
【０１４３】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用向けに製剤化することができる。経口投与に適した組成物には、これらに限定されないが、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬質または軟質カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤、溶液剤、口内パッチ剤、経口ゲル剤、咀嚼ガム剤、咀嚼錠剤、起泡性散剤および起泡性錠剤が含まれる。経口投与用組成物は、当業者に公知の任意の方法によって製剤化することができる。このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製剤をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤および保存剤から選択される１種または複数の作用剤を含有することができる。
【０１４４】
錠剤は、一般に、セルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、セルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デンプン、ゼラチンおよびアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどの滑沢剤を含めた、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合された形で活性成分を含有する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または経腸的に、もしくは他には、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知技法によりコーティングされ、これにより、より長い期間にわたる持続作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。錠剤は、制御放出のための浸透ポンプ組成物を形成するための公知の技法に従い、半透過膜および任意選択のポリマー状オスモジェント（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）によりコーティングすることもできる。
【０１４５】
経口投与用の組成物は、活性成分が不活発な固体賦形剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなど）と混合されている、硬質ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など）と混合されている、軟質ゼラチンカプセル剤として製剤化することができる。
【０１４６】
Ｋｇｐ阻害剤は、溶液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤または懸濁液剤として、および口腔洗液剤、点眼剤などで局所的に投与することもできる。さらに、Ｋｇｐ阻害剤の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ剤などにより実現することができる。
【０１４７】
Ｋｇｐ阻害剤を含有する医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性溶液剤および懸濁液剤の形態とすることもできる。滅菌の注射可能な調製剤は、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液、および１，３−ブタンジオールなどの許容可能な溶媒を含めた、非毒性の非経口的に許容可能なビヒクルを使用して製剤化することができる。さらに、滅菌の不揮発性油を、溶媒または懸濁媒体として使用することができる。この目的のため、合成モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを含めた、任意の無刺激性の不揮発性油を使用することができる。
【０１４８】
水性懸濁液剤は、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、油性（ｏｌｅａｇｉｎｏ）−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁化剤、レシチン、ステアリン酸ポリオキシエチレンおよびポリエチレンソルビタンモノオレートなどの分散剤または湿潤剤、およびエチル、ｎ−プロピルおよびｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの保存剤を含めた、添加剤と混合された形で、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。分散性散剤および顆粒剤（水の添加により水性懸濁液剤を調製するのに適している）は、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤またはそれらの組合せと混合された形で、１つまたは複数のＫｂｐ阻害剤を含有することができる。油性懸濁液剤は、植物性油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）中、または鉱物油（例えば、流動パラフィン）中にＫｇｐ阻害剤を懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液剤は、１種または複数の増粘剤、例えばビーワックス、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルション剤の形態とすることもできる。油性相は、植物性油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱物油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、アカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然由来のガム、ダイズレシチンなどの天然由来のリン脂質、モノオレイン酸ソルビタンなどの脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物とすることができる。
【０１５０】
さらに、本発明は、これらに限定されないが、静脈内、鼻内、くも膜下、皮下、頭蓋内および経口を含めた、化合物が送達されて生体利用率または血液脳関門透過を向上させることができる、様々な投与形式を包含する。持続放出性（ＳＲ）、持続作用性（ＳＡ）、徐放性（ＥＲ、ＸＲ、ＸＬ）、時間放出性（ＴＲ）、制御放出性（ＣＲ）、改変放出性（ＭＲ）、連続放出性、浸透圧放出性および遅延放出性インプラント向けの製剤を含めた、時間放出技術を使用して、生体利用率を高めることができる。これらの代替投与経路は、以前にこれらの分子の場合には検討されておらず、これらの分子は、全身的ではなく、局所的歯肉送達用に製剤化するよう主に企図された。
【０１５１】
能動的な輸送を促進するためのハイブリッド分子またはナノ粒子の使用は、ある特定の実施形態で、血液脳関門への輸送を高めるために使用することができる。脳への侵入を向上させるために、血液脳関門を越えてタンパク質を輸送する受容体に結合するＬＰＲ−１受容体、トランスフェリン受容体、ＥＧＦ様増殖因子またはグルタチオントランスポーターを含めた、例えばリポソーム、タンパク質、工学操作されているペプチド化合物または抗体を使用することができる。浸透性開口部、超音波、レーザー、翼口蓋神経節の刺激、頭蓋内直接、くも膜下、またはポンプによる脳室内送達を含めた、物理的な技法を使用することができる。
【０１５２】
本発明による医薬組成物は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態の処置において有用な、１つまたは複数の追加の活性剤も含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤を、アルツハイマー病の処置のための１つまたは複数の追加の活性剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。アルツハイマー病の処置のためのいくつかの治療薬が開発中および臨床使用中である。治療戦略には、β−アミロイドおよびタウ（以下により詳細に記載されている）の循環レベルの低下、微小管の安定化、アテローム性プラークの除去、オートファジーのモジュレート、神経伝達物質レベルのモジュレートおよびＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体の阻害が含まれる。このような治療薬は、アルツハイマー病を有する対象における認知機能を維持および／または回復することができ、認知機能の後退を遅延させることができ、脳の神経可塑性および回復を促進することができる。
【０１５３】
医薬組成物中のＫｇｐ阻害剤と一緒にすることができる活性剤には、これらに限定されないが、抗生物質（すなわち、殺菌性化合物および静菌性化合物）、コリンエステラーゼ阻害剤、アルファ−７ニコチン酸受容体モジュレーター、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤（ｔｈｅｒａｐｙ）、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液／脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤（ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）が含まれる。
【０１５４】
いかなる好適な抗生物質も、本発明の医薬組成物において１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤と一緒にすることができる。ある特定の実施形態では、本発明は、もう１つのＫｇｐ阻害剤、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに２５μｇ／ｍｌ未満のＭＩＣ５０を有する抗生物質を含有する医薬組成物を提供する。例えば、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、２０μｇ／ｍｌ未満、１５μｇ／ｍｌ未満、１０μｇ／ｍｌ未満、８μｇ／ｍｌ未満、６μｇ／ｍｌ未満または５μｇ／ｍｌ未満であり得る。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、１μｇ／ｍｌ未満である。一部の実施形態では、抗生物質のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓへのＭＩＣ５０は、０．２μｇ／ｍｌ未満である。
【０１５５】
殺菌性および静菌性化合物の例には、これらに限定されないが、キノロン系（例えば、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シプロフロキサシン、オフラキサシン、トロバフロキサシン、シタフロキサシンなど）、β−ラクタム系（例えば、アモキシシリン、アモキシシリン（ａｍｏｘａｃｉｌｉｎ）−クラブラン酸塩、ピペラシリン−タゾバクタム、ペニシリンＧなどのペニシリン、およびセフトリアキソンなどのセファロスポリン）、マクロライド系（例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシンなど）、カルバペネム系（例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｉｎｅｍ）、エルタペネムなど）、チアゾリド系（例えば、チゾキサニジン（ｔｉｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ニタゾキサニジン（ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｉｎｅ）、ＲＭ４８０７、ＲＭ４８０９など）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エラバサイクリンなど）、クリンダマイシン、メトロニダゾール、およびサトラニダゾールが含まれる。殺菌性および静菌性化合物には、嫌気性グラム陰性菌による生物膜の形成を阻害するか、またはそうでない場合、それを妨害する薬剤も含まれる。このような薬剤には、オキサンテル、モランテル、チアベンダゾールなどが含まれる。本発明の組成物は、１つまたは複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ超）の殺菌性／静菌性化合物を含む、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。殺菌性／静菌性化合物を含有する組成物は、さらに、クロルヘキシジン（例えば、クロルヘキシジン二グルコン酸塩）を単独で、または亜鉛化合物（例えば、酢酸亜鉛）と組み合わせて含有することができ、投与される抗生物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１５６】
一部の実施形態では、ペニシリン（例えば、アモキシシリン）とメトロニダゾールとの組合せ、またはペニシリン（例えば、アモキシシリン）、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンの組合せが使用される。一部の実施形態では、抗生物質は、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、アモキシシリン、クリンダマイシン、オーグメンチン、サトラニダゾールおよびそれらの組合せから選択される。
【０１５７】
適切なコリンエステラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ドネペジル、ドネペジル／メマンチン、ガランタミン、リバスチグミンおよびタクリン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切なセロトニンモジュレーターの例には、これらに限定されないが、イダロピルジン、ＲＶＴ−１０１、シタロプラム、エスシタロプラム、フルロキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。適切なアルファ−７ニコチン酸受容体モジュレーターの例には、これらに限定されないが、エンセニクリンおよびＡＰＮ１１２５などのアルファ−７アゴニストが含まれる。適切なＮＭＤＡモジュレーターには、これらに限定されないが、メマンチンおよびその誘導体などのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが含まれる。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、神経系疾患に関連する生体分子標的を対象とする活性剤も含有することができる。このような標的には、ベータアミロイドペプチド（ベータアミロイド、ａｂｅｔａまたはＡβとも呼ばれる）、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥとも呼ばれる）、および微小管結合タウ（タウタンパク質または単にタウとも呼ばれる）が含まれる。
【０１５９】
Ａβ標的治療剤には、とりわけ、Ａβ産生の阻害剤（ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、アルファ−セクレターゼアクチベーターなど）、Ａβ凝集阻害剤、Ａβオリゴマー化阻害剤、およびＡβクリアランスの上方調節剤が含まれる（例えば、Ｊｉａら、ＢｉｏＭｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２０１４年、論文ＩＤ８３７１５７、ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１４／８３７１５７を参照されたい）。Ａβ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、抗体、ピオグリタゾン、ベガセスタット、アトルバスタチン、シンバスタチン、エタゾレートおよびトラミプロセート、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【０１６０】
ＡｐｏＥ標的治療剤の例には、これらに限定されないが、レチノイドＸ受容体アゴニスト（Ｃｒａｍｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２年、３３５巻（６０７５号）、１５０３〜１５０６頁を参照されたい）およびＬｉｕら（Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０１３年、９巻（２号）：１０６〜１１８頁）により記載されている他のものが含まれる。タウ標的治療剤には、これらに限定されないが、メチルチオニニウム、ロイコ−メチルチオニニウム、抗体、およびＬｅｅら（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  Ｍｅｄ  ２０１１年；１巻：ａ００６４３７）により記載されたものが含まれる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物は、補体標的治療剤を含有することもできる。このような治療剤は、自然免疫応答に関与する補体系の構成成分を標的とする。補体標的治療剤には、これらに限定されないが、ＲｉｃｋｌｉｎおよびＬａｍｂｒｉｓ（Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２００７年、２５巻（１１号）：１２６５〜１２７５頁）により記載されたものが含まれる。
【０１６２】
適切な抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、アパゾン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダク、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩などのＮＳＡＩＤが含まれる。
ＶＩ．処置方法
【０１６３】
上記の通り、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染およびジンジパイン活性は、歯周病、アルツハイマー病および他の脳障害、心血管疾患、糖尿病、がん、肝疾患、腎疾患、早産、関節炎、肺炎および他の障害の発症にリンクしている。Ｂｏｓｔａｎｃｉら  ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｌｅｔｔ、２０１２年、３３３巻（１号）：１〜９頁；Ｇｈｉｚｏｎｉら  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｏｒａｌ  Ｓｃｉ、２０１２年、２０巻（１号）：１０４〜１２頁；Ｇａｔｚら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ、２００６年、２巻（２号）：１１０〜７頁；Ｓｔｅｉｎら  Ｊ  Ａｍ  Ｄｅｎｔ  Ａｓｓｏｃ、２００７年、１３８巻（１０号）：１３１４〜２２頁；ｑｕｉｚ  １３８１〜２頁；Ｎｏｂｌｅら  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００９年、８０巻（１１号）：１２０６〜１１頁；Ｓｐａｒｋｓ  Ｓｔｅｉｎら  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｅｍｅｎｔ、２０１２年、８巻（３号）：１９６〜２０３頁；Ｖｅｌｓｋｏら  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ、２０１４年、９巻（５号）：ｅ９７８１１；Ｄｅｍｍｅｒら、Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ、２０１５年、９４巻（９Ｓ号）：２０１−Ｓ−１１Ｓ；ＡｔａｎａｓｏｖａおよびＹｉｌｍａｚ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２０１４年、２９巻（２号）：５５〜６６頁；Ｙｏｎｅｄａら  ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１２年、１２巻：１６頁を参照されたい。したがって、Ｋｇｐ阻害剤は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって引き起こされるか、または他にはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによって影響を受ける、脳障害などの疾患および状態に使用することができる。
【０１６４】
したがって、本発明の別の態様は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法を提供する。方法は、対象に有効量の式Ｉｅ：
【化３４】
0006642948.tif 000056
（式中、
Ｚは、チオール反応性基またはマスクされたチオール反応性基であり、
Ａは、−ＣＨ２−および−Ｏ−から選択され、
ＢおよびＤは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから独立して選択され、
Ｒ１は、水素およびアミン保護基から選択され、
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリル、−Ｌ−Ｒ５および−ＯＲ６から選択され、
Ｌは、−Ｏ−、−ＮＲ−、Ｃ１〜４アルキレンおよび２〜４員のヘテロアルキレンからなる群から選択され、Ｒは、水素およびＣ１〜８アルキルから選択され、
Ｒ５は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから選択され、
−ＯＲ６およびそれが結合しているカルボニルはアミン保護基を形成し、
Ｒ３は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＯＨ、Ｒａ、Ｒｂ、−ＯＲａ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｋＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＣＯＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＣＯＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−（ＣＨ２）ｋＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳ（Ｏ）Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｋＳＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲｄ（ＣＨ２）ｕＳＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２ＮＲｄＲｄ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＮＲｄＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｏ（ＣＨ２）ｕＳＲｃから選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されており、ここで、
Ｒａはそれぞれ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから独立して選択され、
Ｒｂはそれぞれ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｃはそれぞれ、−ＯＨ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ハロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、（Ｃ６〜１０アリール）−（Ｃ１〜８アルキル）、５〜１２員のヘテロアリールおよび５〜１２員の飽和ヘテロシクリルから独立して選択され、
Ｒｄはそれぞれ、水素およびＣ１〜８アルキルから独立して選択され、
下付文字ｋはそれぞれ、０、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
下付文字ｕはそれぞれ、１、２、３、４、５および６から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキルおよびＣ１〜４ハロアルコキシから選択される）
の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。。
【０１６５】
一部の実施形態では、本方法は、表１からの１つまたは複数の化合物を対象に投与するステップを含む。
【表１−１】
0006642948.tif 000057
【表１−２】
0006642948.tif 000058
【表１−３】
0006642948.tif 000059
【表１−４】
0006642948.tif 000060
【表１−５】
0006642948.tif 000061
【表１−６】
0006642948.tif 000062
【０１６６】
一部の実施形態では、本発明は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、対象がヒトまたはイヌである、方法を提供する。
【０１６７】
一部の実施形態では、本発明は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、式Ｉｅの化合物が式Ｉｆ：
【化３５】
0006642948.tif 000063
の構造を有する、方法を提供する。
【０１６８】
一部の実施形態では、本発明は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、Ｒ４が水素であり、ＢおよびＤが、水素、ハロゲン、ハロメチルおよびハロメトキシから独立して選択される、方法を提供する。
【０１６９】
一部の実施形態では、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル；チアゾール−２−イル−カルボニル；オキサゾール−２−イル−カルボニル；ベンゾオキサゾール−２−イル−カルボニル；ピリジン−２−イル−カルボニル；ピリミジン−４−イル−カルボニル；ピリミジン−２−イル−カルボニル；イソオキサゾール−５−イル−カルボニル；イソオキサゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−カルボニル；１，２，４−オキサジアゾール−５−イル−カルボニル；シアノ；エチニル；フルオロメチル−カルボニル；アシルオキシメチル−カルボニル；アリールオキシメチル−カルボニル；アルキルスルホニル−ビニル；およびアリールスルホニル−ビニルから選択され、これらのそれぞれは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロゲンおよび−Ｎ３から選択される１つまたは複数の置換基により任意選択で置換されている。
【０１７０】
一部の実施形態では、Ｚは、ベンゾチアゾール−２−イル−カルボニル、ハロゲン−置換アリールオキシメチル−カルボニル、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択される。
【０１７１】
一部の実施形態では、本方法は、式Ｉｃ：
【化３６】
0006642948.tif 000064
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【０１７２】
一部の実施形態では、方法において使用される化合物は、式Ｉｃの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている。
【０１７３】
一部の実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化３７−１】
0006642948.tif 000065
【化３７−２】
0006642948.tif 000066
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１７４】
一部の実施形態では、本方法は、式Ｉｄ：
【化３８】
0006642948.tif 000067
の構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含み、
式中、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリール、５〜１２員のヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキル、５〜１２員の飽和ヘテロシクリルおよび−Ｌ−Ｒ５から選択され、
ＬはＣ１〜４アルキレンである。
【０１７５】
一部の実施形態では、方法において使用される化合物は、式Ｉｄの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、Ｒ３は、シクロヘキシル、シクロペンチル、モルホリノ、フェニル、ピペリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルおよびチアゾリルから選択され、それらはそれぞれ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、アセチルおよび−Ｎ３から選択される１〜３つのメンバーにより任意選択で置換されている。
【０１７６】
一部の実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化３９】
0006642948.tif 000068
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１７７】
一部の実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化４０】
0006642948.tif 000069
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１７８】
一部の実施形態では、本発明の方法において使用される化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｚは、ピリジン−２−イル−カルボニルおよびチアゾール−２−イル−カルボニルから選択され、Ｒ３は、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ３〜８シクロアルキルから選択される。一部のこのような実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化４１】
0006642948.tif 000070
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１７９】
一部の実施形態では、本発明の方法において使用される化合物は、式Ｉの化合物であり、式中、Ｒ４は、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４ハロアルキルから選択される。一部の実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化４２】
0006642948.tif 000071
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１８０】
一部の実施形態では、本方法において使用される化合物は、
【化４３】
0006642948.tif 000072
および薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０１８１】
Ｃｕｒｔｉｓらは、Ａ７１５６１と称される化合物を記載している（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２００２年、７０巻（１２号）：６９６８〜６９７５頁を参照されたい）。Ａ７１５６１は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールと２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールとの２つのジアステレオマーの混合物である。ヒトトリプシンへのＡ７１５６１の親和性（Ｋｉ＝３０ｎＭ）は、Ｋｇｐ（Ｋｉ＝０．９ｎＭ）への親和性にあまりにも近いので、Ａ７１５６１は、Ｋｇｐに対する選択的阻害剤ではない。Ａ７１５６１または構造的に類似している化合物は、脳障害（例えば、アルツハイマー病）、糖尿病、心血管疾患、関節炎または網膜障害を処置するために使用することができることは、Ｃｕｒｔｉｓによって示唆されていない。
【０１８２】
本発明の方法は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−リシニル）−ベンゾチアゾール、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−リシニル）−ベンゾチアゾール（それぞれ、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物）およびそれらの混合物、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩の使用を具体的に包含する。
【化４４】
0006642948.tif 000073
【０１８３】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールを含まないか、または実質的に含まない（１０００００百万分率未満含有する）。一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾール：
【化４５】
0006642948.tif 000074
からなる。
【０１８４】
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、立体異性体である２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールと２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾール：
【化４６】
0006642948.tif 000075
との混合物を含む（一部の実施形態では、これらの混合物からなる）。
【０１８５】
立体異性体である２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールおよび２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールは、例えば、２０：１より大きな比で存在することができる。一部の実施形態では、その比は２０：１〜２：１の間にある。一部の実施形態では、その比は２：１未満である。
【０１８６】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾール：
【化４７】
0006642948.tif 000076
を含む（ある特定の好ましい実施形態では、これからなる）。
【０１８７】
したがって、本発明は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールを含まないか、または実質的に含まない（１０００００百万分率未満含有する）式（ＩＶ）の化合物の使用を包含する。
【０１８８】
一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールと２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾール：
【化４８】
0006642948.tif 000077
との混合物を含む。
【０１８９】
２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｓ）−リシニル）−ベンゾチアゾールおよび２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｓ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールは、例えば、２０：１より大きな比で存在することができる。一部の実施形態では、その比は２０：１〜２：１の間にある。一部の実施形態では、その比は２：１未満である。
【０１９０】
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害、歯周病、糖尿病、心血管疾患、関節炎、早産、肺炎、がん、腎疾患、肝疾患、網膜障害および緑内障から選択される。
【０１９１】
一部の実施形態では、疾患または状態は、脳障害である。
【０１９２】
一部の実施形態では、脳障害は、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病からなる群から選択される。
【０１９３】
一部の実施形態では、脳障害はアルツハイマー病である。
【０１９４】
一部の実施形態では、本方法は、コリンエステラーゼ阻害剤、セロトニンモジュレーター、ＮＭＤＡモジュレーター、Ａβ標的治療剤、ＡｐｏＥ標的治療剤、ミクログリア標的治療剤、血液脳関門標的治療剤、タウ標的治療剤、補体標的治療剤および抗炎症剤から選択される１つまたは複数の活性剤を対象に投与するステップをさらに含む。
【０１９５】
一部の実施形態では、疾患または状態は、歯周病である。一部の実施形態では、疾患または状態は、肝疾患である。一部の実施形態では、肝疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎である。一部の実施形態では、疾患または状態は、網膜障害である。一部の実施形態では、網膜障害は加齢黄斑変性である。
【０１９６】
一部の実施形態では、疾患または状態はがんである。一部の実施形態では、がんは、乳がん、口腔がん、膵臓がんまたは多型性神経膠芽腫である。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトまたは動物（例えば、イヌ）の脳における活性Ｋｇｐを阻害し、細胞保護性または神経保護性である。「神経保護性」とは、化合物が、ニューロンへの異常な変化またはニューロンの死を予防することを意味する。したがって、本発明の化合物は、例えば、脳障害（例えば、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、ダウン症候群、てんかん、自閉症、パーキンソン病、本態性振戦、前頭側頭型認知症、進行性核上麻痺、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認知障害、加齢関連性記憶障害、慢性外傷性脳症、脳卒中、レビー小体病、多系統萎縮症、統合失調症およびうつ病など）、糖尿病、心血管疾患、関節炎、網膜障害（例えば、加齢黄斑変性）および緑内障の処置に有用である。
【０１９８】
図１によって証明される通り、２−（Ｎ−［Ｎ−（３−フェニルプロパノイル）−（Ｒ）−ニペコチニル］−（Ｒ）−リシニル）−ベンゾチアゾールは、細胞死の予防に有効である。図２によって証明される通り、化合物１および化合物２は、細胞死の予防に有効である。さらに、これら１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３−カルボン酸−［４−アミノ−１−（ベンゾチアゾール−２−カルボニルブチル］アミドへの修飾により、本発明の化合物の特性（例えば、神経保護特性）を改善することができ、かつ／または本発明の化合物を全身投与に一層好適なものにすることができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイからのデータは、このタイプの化合物は、ジンジパイン誘導性細胞死から細胞を保護するために使用することができることを実証している（図２）。
【０１９９】
本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、本発明の方法における任意の適切な用量で投与することができる。一般に、Ｋｇｐ阻害剤は、対象の体重１キログラムあたり、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラムの範囲の用量（すなわち、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ）で投与される。Ｋｇｐ阻害剤の用量は、例えば、約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、または約１〜５００ｍｇ／ｋｇ、または約２５〜２５０ｍｇ／ｋｇ、または約５０〜１００ｍｇ／ｋｇであり得る。Ｋｇｐ阻害剤の用量は、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８５、９０、９５、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。投与量は、患者の必要性、処置される障害の重症度および投与される特定の製剤に応じて変えることができる。患者に投与される用量は、患者において有益な治療応答をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズは、特定の患者における薬物の投与に伴う、任意の有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定されるであろう。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、通常の医師の技量の範囲内にある。総投与量は分割して、発作障害を処置するのに適切な期間にわたり、小分けにして投与され得る。
【０２００】
Ｋｇｐ阻害剤は、特定の障害の性質、その重症度、およびＫｇｐ阻害剤が投与される対象の総合的な状態に応じて変わることになる期間、投与することができる。投与は、例えば、１時間毎、２時間毎、３時間毎、４時間毎、６時間毎、８時間毎、または１２時間毎を含めた１日２回、またはそれらの間の任意の間の間隔で行うことができる。投与は、毎日１回、または３６時間もしくは４８時間に１回、または１か月もしくは数カ月に１回、行うことができる。処置後、対象は、対象の状態の変化、および障害の症状の緩和をモニタリングされ得る。Ｋｇｐ阻害剤の投与量は、対象が特定の投与量レベルに有意に応答しない状況では、増加させることができるか、または障害の必要性の症状の軽減が観察される場合、もしくは障害が改善された場合、もしくは許容できない副作用が特定の投与量で認められる場合、その用量は低下させることができる。
【０２０１】
治療有効量のＫｇｐ阻害剤は、投与の間に、少なくとも１時間、または６時間、または１２時間、または２４時間、または３６時間、または４８時間の間隔を含む処置レジメンで対象に投与することができる。投与は、少なくとも７２、９６、１２０、１４４、１６８、１９２、２１６または２４０時間（すなわち、３、４、５、６、７、８、９または１０日）の間隔で行うことができる。ある特定の実施形態では、１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤の投与は、数カ月から数年の範囲に及ぶ期間にわたり長期的に行われる。したがって、本発明の一部の実施形態は、上記のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する疾患または状態を処置する方法であって、化合物が少なくとも１年間、対象に投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも１０年間、対象に投与される。一部の実施形態では、本化合物は、少なくとも６０年間、対象に投与される。
【０２０２】
本発明の方法によるＫｇｐ阻害剤の投与により、通常、対象における活性Ｋｇｐの循環レベルの低下、および／または脳における活性Ｋｇｐの低下がもたらされる。ある特定の実施形態では、本発明の方法によるＫｇｐ阻害剤の投与により、活性Ｋｇｐの循環レベルが少なくとも２０％低下し、かつ／または脳における活性Ｋｇｐが少なくとも２０％低下する。例えば、Ｋｇｐの循環レベルおよび／または脳におけるＫｇｐのレベルは、Ｋｇｐ阻害剤の最初の投与の２４時間前の対応するＫｇｐレベルと比べて、好ましくは約２５％〜約９５％、または約３５％〜約９５％、または約４０％〜約８５％、または約４０％〜約８０％低下する。
【０２０３】
Ｋｇｐ阻害剤は、単独で、または上記の１つもしくは複数の追加の治療活性剤と組み合わせて投与することができる。１つまたは複数の追加の治療上有効な薬剤には、例えば、（ｉ）哺乳動物における、アルギニンジンジパインＡ（ＲｇｐＡ）および／もしくはアルギニンジンジパインＢ（ＲｇｐＢ）の産生、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの体循環もしくは脳への移動、ならびに／またはＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐの病理学的作用（例えば、神経毒性作用）を阻害する、薬学的に許容される薬剤、（ｉｉ）Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに関して、静菌性または殺菌性である抗菌剤、（ｉｉｉ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／またはＫｇｐに結合する１つまたは複数の抗体（例えば、ＲｇｐＢの免疫グロブリンドメインの最初の半分に結合する１８Ｅ６、Ｋｇｐ触媒ドメイン内のエピトープを認識する、Ｋｇｐ特異的モノクローナル抗体７Ｂ９、上述のいずれかのヒト化変種である、ＲｇｐＡ抗体である６１Ｂｇ  １．３など）、（ｉｖ）ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／もしくはＫｇｐ、またはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓにより発現される他のタンパク質に結合する抗体のエピトープ、ならびに（ｖ）上述のいずれかの組合せが含まれる。
【０２０４】
追加の治療活性剤には、Ａβペプチドレベル低下剤、病原性レベルタウ低下剤、微小管安定剤、アテローム性プラークを除去することが可能な薬剤、β−アミロイドおよびタウの循環レベルを低下させる薬剤、オートファジーのモジュレーター、神経伝達物質レベル調節剤、ＧＡＢＡ（Ａ）α５受容体阻害剤、ならびにアルツハイマー病の認知機能および機能欠損を維持および／もしくは回復する、ならびに／またはアルツハイマー病における認知機能の低下および機能欠損を遅延させる一助となる追加の薬剤も含まれる。
【０２０５】
本発明の医薬組成物は、生体利用率の向上し、血液脳関門の透過を増大させ得るリトナビル（ＲＴＶ）と組み合わせて、本明細書に記載されている１つまたは複数のＫｇｐ阻害剤を含有することができる。例えば、リトナビルは、Ｐ４５０  ３Ａ４酵素を阻害し、こうして初回通過代謝を低下させることにより、血漿中レベルを増加させる経口のペプチドＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と一般に一緒にされる（Ｗａｌｍｓｌｅｙら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、２００２年、３４６巻（２６号）：２０３９〜４６頁を参照されたい）。さらに、ＲＴＶは、血液脳関門を含めた、多くの組織中で見いだされる、膜貫通流出ポンプであるＰ−グリコタンパク質に結合し、これにより、共投与される化合物のより良好な脳への接近が可能になる（Ｍａｒｚｏｌｉｎｉら、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍ、２０１３年、１０巻（６号）：２３４０〜９頁を参照されたい）。したがって、ジンジパイン阻害剤の血漿中濃度および脳レベルを増加させるために、ＲＴＶおよびＫｇｐ阻害剤の組合せが使用され得る。Ｋｇｐ阻害剤であるＫｙｔ−３６の１５分前にＲＴＶを経口投与することにより、半減期が増加することが本明細書において示されており（図９）、したがってＲＴＶが他のＫｇｐ阻害剤の半減期も増加させることが予期される。
【０２０６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、ナツメグまたはクランベリー、緑茶、リンゴ、およびホップなどの植物に由来するポリフェノール化合物から単離されるメラバリコン（ｍｅｌａｂａｒｉｃｏｎｅ）Ｃを含めた、天然ジンジパイン阻害剤と一緒に、脳障害の処置または予防のために投与され得る。κ−カゼインペプチド（１０９−１３７）３４、ヒスタチン５およびＣＬ（１４−２５）、ＣＬ（Ｋ２５Ａ）およびＣＬ（Ｒ２４Ａ、Ｋ２５Ａ）を含めた、天然および非天然起源の抗微生物ペプチドも、本発明のＫｇｐ阻害剤と一緒に投与することができる（例えば、Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、２０１４年、１０２巻（５号）：３７９〜８９頁を参照されたい）。
【０２０７】
本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤は、ジンジパインまたは他のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓタンパク質を標的とする抗体と共に投与することができる。抗体は、脳に接近するために血液脳関門の損傷に、またはジンジパイン（ｇｉｎｇｐａｉｎ）およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの伝播による末梢の妨害に依存し得る。抗体はまた、細菌を追い払う際の免疫系の効力を刺激する一助となり得る。１８Ｅ６および７Ｂ９を含む、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢまたはＫｇｐへの新規または既存の抗体を利用することができる。ＲｇｐＡ抗体である６１ＢＧ  １．３は、以前に、歯周処置後のＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによるコロニーの再形成の予防において、局所的な有効性を実証している。Ｂｏｏｔｈら、Ｉｎｆｅｃｔ  Ｉｍｍｕｎ、１９９６年、６４巻（２号）：４２２〜７頁を参照されたい。抗体は、ヒトにおいて使用するために、好ましくはヒト化される。これらに限定されないが、静脈内送達、皮下送達、鼻腔内送達、くも膜下送達、ベクター輸送および直接的な脳送達を含めた、半減期および脳への透過を改善するための生物製剤の送達のための当業者に公知の方法を使用することができる。
【０２０８】
本発明の方法は、本明細書に記載されているＫｇｐ阻害剤と、以下の追加の治療活性剤または薬学的に許容されるそれらの塩：アルギニン誘導体、ヒスタチン５、バキュロウイルスｐ３５、牛痘ウイルスサイトカイン応答修飾剤（ＣｒｍＡ（Ａｓｐ＞Ｌｙｓ））の単一点変異体、フェニルアラニル−ウレイド−シトルリニル−バリル−シクロアルギナル（ＦＡ−７０Ｃ１）、（アシクロキシ）メチルケトン（Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＨ２ＯＣＯ−２，４，６−Ｍｅ３Ｐｈ）、ペプチジルクロロ−メチルケトン（例えば、アルギニンのクロロメチルケトン誘導体、リシンのクロロメチルケトン誘導体など）、フルオロ−メチルケトン、ブロモ−メチルケトン、ケトペプチド、１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３（Ｒ，Ｓ）−カルボン酸［４−アミノ−１（Ｓ）−（ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ブチル］アミド（Ａ７１５６１）、アザペプチドフマルアミド、アザ−ペプチドマイケル受容体、ベンザミジン化合物、アシクロメチルケトン、活性化因子Ｘ阻害剤（例えば、ＤＸ−９０６５ａ）、クランベリー非透析性画分、クランベリーポリフエノール画分、膵臓トリプシン阻害剤、Ｃｂｚ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＨ２Ｏ−ＣＯ−２，４，６−Ｍｅ３−Ｐｈ、Ｅ−６４、クロルヘキシジン、亜鉛（例えば、酢酸亜鉛）のうちの１つもしくは複数、または上述のいずれかのうちの２つ、３つもしくはそれ超との組合せとの投与も包含する。
【０２０９】
これらの実施形態の一部では、Ｚｎは、本発明の方法において使用される化合物（例えば、クロルヘキシジン、ベンザミジンなど）の効力および選択性を高めることができる。ベンザミジン化合物には、例えば、以下の化合物：
【化４９】
0006642948.tif 000078
およびそれらの誘導体が含まれる。
【０２１０】
本発明のリシンジンジパイン阻害剤は、追加の治療活性剤と同じ組成物中で投与することができる。あるいは、追加の治療活性剤は、リシンジンジパイン阻害剤の投与前、それと同時に、またはその後に個別に投与することができる。
【０２１１】
ヒトと同様に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染および歯周病は、成体のイヌおよびネコに影響を及ぼす、最も一般的な感染症の１つである。成体のビーグル犬を使用して、研究者らは、歯の表面にプラーク形成を増加させる特定の軟らかい食事を与えられたビーグル犬から採取したプラーク試料中にＲｇｐが存在することを実証した（例えば、ＤａｖｉｓおよびＨｅａｄ、Ｆｒｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１４年、５巻：４７号；Ｒｅｉｃｈａｒｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９８４年、１９巻（１号）：６７〜７５頁；Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．ら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ、２０１４年、２８巻（８号）：３５６４〜７８頁を参照されたい）。それらの脳および循環系においてＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染およびジンジパインを有するイヌおよびネコは、歯周病、軽度の認知障害、加齢関連性記憶障害、ジンジパイン誘導性細胞死による損傷または全身的な老化の加速を受ける恐れがあり、これらは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの組成物により処置または予防することができる。
ＶＩＩ．Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓを検出する方法、およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ感染に関連する状態を診断する方法
【０２１２】
本発明は、脳障害を診断もしくは予期するため、または本明細書に記載されている化合物による処置のための最良の候補者は誰かを決定するため、脳または患者の試料中のジンジパインまたはＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの診断試験も提供する。先行技術は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓによる感染に基づく血清プロファイルの変化に言及している。脳障害の発症のリスクを診断または予期するための新規なアッセイは、例えば、一方または両方のジンジパインを検出するために、唾液、脳脊髄液または血液に関するＥＬＩＳＡを行うことである。ジンジパインまたは他のＰ．ｇｉｎｉｇｉｖａｌｉｓのマーカーの唾液、血液およびＣＳＦ中レベルは、リスクのある患者および処置の良好な候補者である患者において、より高いことが予想される。ＥＬＩＳＡの展開は、標的を捕捉するための標的に対する１つの抗体および標的上の異なるエピトープに対する第２の標識抗体を利用して定量的な読取値を得る、当業者に公知のかなり簡単な方法である。市販または新しく生成された抗体が、この目的に使用することができた。本明細書に記載されている固定化または標識化合物（例えば、ビオチンまたはＨＲＰにより）は、１つまたは両方の抗体を置きかえるために利用することができた。この目的に、図１０に図示されているものなどのクリックケミストリーの化合物を利用することができた。診断は、１つまたは複数のジンジパインの検出を含むことができた。検出抗体のビオチン化は、感度を高めるために使用することができる。
【０２１３】
あるいは、ジンジパインの存在または非存在を検出する代わりに、唾液、ＣＳＦまたは血液中のそれらの活性に対するアッセイを使用することができた。これにより、例えば、処置の存在下または非存在下で、生物的に最も関連性の高い因子（例えば、活性）に対する読取値が得られるという利点がもたらされる。酵素アッセイを開発する方法は、当業者に公知である。ＢＡＮＡ試験として公知の唾液試験は、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓおよび他の２種の口腔細菌に由来するプロテアーゼを試験するため、歯科用途に市販されている。このＢＡＮＡ試験は、カード上のストライプとして見える、２種の個別の試薬マトリックスを取り付けた小型のプラスチック製カードである。下側の白色試薬マトリックスには、Ｎ−ベンゾイル−ＤＬ−アルギニン−Ｂ−ナフチルアミド（ＢＡＮＡ）がしみ込ませてある。歯肉下のプラーク試料をこの下側のマトリックスに適用し、次に、蒸留水を上側のマトリックスに適用する。次に、下側のマトリックスを折り重ね、上側のマトリックスと接触させる。上側のバフ試薬マトリックスは、酵素反応の加水分解生成物の１つと反応して、青色を生成する、色素生成性ジアゾ試薬を含有する。プラスチック製ストライプを３５℃で５分間に設定したインキュベーターに挿入すると、この反応が起こる。ＢＡＮＡ基質は、少なくとも３種の異なる口腔細菌を検出するが、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓに特異的ではない。このＢＡＮＡ試験は、脳障害のリスクにあるヒト、または処置に適格なヒトを特定するために使用することができた。あるいは、ＢＡＮＡ基質は、類似のフォーマットまたは液体アッセイにおいて、ＲｇｐＡ、ＲｇｐＢおよび／またはＫＧＰ特定的基質に置きかえることができる。
【０２１４】
これらに限定されないが、本出願において記載されているものを含めた、活性ジンジパインに結合する試薬を使用して、活性なジンジパインだけを沈殿させて、次いで、例えば、モノクローナルを用いて検出することができる。あるいは、抗体または他の高親和結合剤を使用して、ＣＳＦからジンジパインを沈殿させて、次いで、標識基質を用いたプロテアーゼアッセイを行うことができ、標識基質により、これが消化されると、蛍光の増加または比色分析の読取りが可能となる。
【０２１５】
本発明はまた、ヒトの脳における、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓまたはそのジンジパインのイメージングに基づいた診断も提供する。これらに限定されないが、本発明の化合物およびどこかで記載されている他の化合物を含めた、ジンジパインに結合するいかなる薬剤も、Ｆ１８または他のＸ線写真用マーカーにより標識することができ、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ走査を使用して視覚化することができる。正信号は、本明細書に記載されている化合物による処置を示す。好ましい非限定的な実施形態では、本明細書に記載されている化合物４５は、「クリックケミストリー」により修飾されて、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ（図１０）を用いて画像化することができる放射標識が導入される。
【実施例】
【０２１６】
ＶＩＩＩ．実施例
（実施例１）
ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞を、確立された方法［Ｓａｂｅｒｉ  Ｓ．ら  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２０１３年、３３巻：７４７〜７５１頁］に基づいて、５ｕＭのレチノイン酸の存在下で培養して分化させた。ニューロン細胞への分化は、神経突起成長の観察により確認した。分化細胞を、Ｋｇｐ阻害剤の存在下または非存在下で、２４時間、１００ｎＭのＫｇｐおよび／またはＲｇｐＢに曝露させた。結果は、デジタル顕微鏡カメラ（図１Ｃ、図２Ｃ）を使用して記録した。ジンジパインは細胞に毒性であるが、ＣＯＲ化合物は細胞毒性を予防する。
（実施例２）
【０２１７】
１群あたりｎ＝６の成体の雄マウス（ＣＤ−１、約２５ｇ）に麻酔をかけ、標準定位脳技法を使用して海馬内に片側から注射した。注射前に、Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓから精製したジンジパインＲｇｐＢおよびＫｇｐを１０μｇ／ｍｌに希釈した。組織学的分析のために、術後７日目に、これらの動物に麻酔をかけて潅流させ、安楽死させて脳を取り出し、切片にした。次に、海馬の切片にＦｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ染色を行い、神経変性について評価した（Ｓｃｈｍｕｅｄ  ＬＣおよびＨｏｐｋｉｎｓ  ＫＪ、２０００年）。Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ染色は、ニューロンを変性させている細胞本体、樹状突起、軸索および軸索終末を特定するが、健常なニューロン、ミエリンまたは血管要素は染色しない。
【０２１８】
フルオレセインまたはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）を可視化するのに好適なフィルター系を使用する、落射蛍光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ  Ｍｉｃｒｏｐｈｏｔ  ＦＸＡ）を用いて脳切片を検査した。画像は、Ｌｅｉｃａ  ＤＣカメラおよび画像解析ソフトウェア（Ｌｅｉｃａ  ＩＭ５０）を用いて取得した。Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｃに陽性の変性ニューロンは、暗色のバックグラウンドに対して、明るい黄緑色に見え、ジンジパインにより処置された動物群においてはっきりと特定された。Ｆｌｕｏｒｏ−Ｊａｄｅ  Ｃに陽性の細胞は、ビヒクル処置群においては観察されなかった（図７）。
（実施例３）
雌のＢａｌｂ／ｃマウスをＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国）から得て、順応させた。８週齢のマウスに、６週間、１週間あたり２回、２％Ｎａ−ＣＭＣ中の１０９  ＣＦＵのＷ８３  Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓを経口接種した。対照マウスは、２％Ｎａ−ＣＭＣだけのモック接種を受けた。最初の感染の６週間後、マウスを屠殺して潅流し、脳を切り取った。脳を埋め込んで切片にした。ＲｇｐＢの場合の１８Ｅ６の免疫組織化学により、３／６のマウスにおいて、脳の浸潤が示された。神経変性に対するＤｅ  Ｏｌｍｏｓ銀染色により、浸潤を有する３匹のマウス中２匹に染色が示された（図７）。
（実施例４）
【０２１９】
雌のＢａｌｂ／ｃＪマウスをＴａｃｏｎｉｃから得て、順応させた。８週齢のマウスに、４回の投与を３日目毎に、１０９  ＣＦＵのＷ８３  Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓを経口接種した。
【０２２０】
認知機能に関する新規物体認識課題を最初の感染の６週間後に開始した。物体に慣れされる前日に、マウスを試験用ケージに２分間慣れさせた。物体に慣れさせる当日に、マウスに５分間、２つの木製の青い長方形を見せた。２４時間後、マウスに３分間、青い長方形１つ（右側）およびピンク色のハート１つ（左側、物体はどちらも木製）を見せた。マウスが物体から２ｃｍ以内に鼻を向けた時間を記録した。両方の物体に対して平均で等しい時間を費やした（これは認知機能障害を示す）感染マウスに比べると、モック感染マウスは新規物体の探索に平均でより多くの時間を費やした（図８）。
（実施例５）
【０２２１】
雌のＢａｌｂ／ｃＪマウスをＴａｃｏｎｉｃから得て、順応させた。４３〜４４週齢のマウスに４２日間１日おきに、１０９ＣＦＵのＷ８３  Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、またはＫｇｐの発現を欠くＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ株を経口接種した。２１〜４２日目に、１日あたり３回、化合物２またはビヒクル（２％ＤＭＳＯ）を皮下に投与した。４２日目に、マウスを屠殺して、脳を取り出し、凍結した。プロテアーゼ阻害剤を含むＲＩＰＡ緩衝液に、海馬組織を含む試料を溶解し、アミロイドベータ４２  ＥＬＩＳＡキット、マウス用（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてＡｂｅｔａ４２の発現について分析した。感染マウスは、ａｂｅｔａ４２の増加を示し、Ｋｇｐノックアウトマウスまたは化合物２により処置されたマウスでは、増加は明らかではなかった（図１０）。
（実施例６）
【０２２２】
Ａｒａｕｊｏら［Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ、２０１１年、２６巻（１号）：１４３〜５５頁］によって記載されている通り、認知障害について老齢イヌを評価した。脳を埋め込んでスライスし、Ｋｇｐに対する７Ｂ９抗体を用いて、実施例１に記載されているジンジパイン浸潤について評価した（図１１）。
（実施例７）
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメートの調製
【化５０】
0006642948.tif 000079
【０２２３】
（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（ｉｉ）。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）中の（２Ｓ）−６−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１００．００ｇ、４０６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮａＨＣＯ３（１０２．３３ｇ、１．２２ｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、０℃でＣｂｚＯＳｕ（１０１．１９ｇ、４０６．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。次に、この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝５〜６に調整し、ＥＡ（６００ｍＬ×３）により抽出してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ヘキサン酸（１４２．００ｇ、３７３．２６ｍｍｏｌ、９１．９％収率）が黄色油状物として得られた。
【０２２４】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［メトキシ（メチル）−カルバモイル］ペンチル］カルバメート（ｉｉｉ）。（２Ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１４２．００ｇ、３７３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−メトキシメタンアミン（５４．６１ｇ、５５９．８９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（９３．０２ｇ、４８５．２４ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＯＢｔ（６５．５７ｇ、４８５．２４ｍｍｏｌ、１．３０当量）のＤＣＭ（２Ｌ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１１３．３１ｇ、１．１２ｍｏｌ、３．００当量）を０．５時間かけて滴下して加えた。次に、この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。次に、この混合物を水（１０００ｍＬ）により希釈して分離した。有機層をＨＣｌ（水性、１Ｍ、５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水性、５００ｍＬ）により連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮し、粗製物を得て、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（１１０．００ｇ、２５９．７４ｍｍｏｌ、６９．６％収率）が薄黄色油状物として得られた。
【０２２５】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）ペンチル］−カルバメート（ｉｖ）。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，３−ベンゾチアゾール（９．５８ｇ、７０．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｎ２下、−６５℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、２８．３ｍＬ）を滴下して加えた。この混合物をＮ２下、−６５℃で１時間、撹拌した。次に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−［メトキシ（メチル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（１０．００ｇ、２３．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２下、−６５℃で滴下して加え、この反応混合物をＮ２下、−６５℃でさらに３時間、撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水性、１０ｍＬ）によりクエンチし、次に、この混合物をＥＡ（１００ｍＬ×３）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると粗製物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］−カルバメート（６．２０ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ、５２．８％収率）が薄黄色油状物として得られた。
【０２２６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（コア１）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバメート（１０．８４ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（１４０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１２ｍＬ）を加えた。次に、この反応物を３０℃で１５時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、ろ過ケーキをＥＡ（８０ｍＬ）により洗浄して真空で乾燥すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（７．５２ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ、７９．６％収率）が黄色固体として得られた。
（実施例８）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ベンズアミド（１）の調製。
【化５１】
0006642948.tif 000080
【０２２７】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−ベンズアミド−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（１ａ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］−カルバメート；塩酸塩（４００ｍｇ、９２１．７７μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で塩化ベンゾイル（１５６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。この混合物を０℃でさらに０．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物を水（５ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−ベンズアミド−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、５９８．０９μｍｏｌ、６４．９％収率）が薄黄色固体として得られた。
【０２２８】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ベンズアミド（１）。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−ベンズアミド−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２５０ｍｇ、４９８．４１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（２０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）により抽出した。次に、水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ、４１．５４μｍｏｌ、８．３３％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６８．１（ＭＨ＋）。
（実施例９）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロヘキサンカルボキサミド（２）の調製。
【化５２】
0006642948.tif 000081
【０２２９】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２ａ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート；塩酸塩（４００ｍｇ、９２１．７７μｍｏｌ、１．００当量）、シクロヘキサンカルボン酸（１４２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、０℃でＴＥＡ（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を滴下して加えた。この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（１０ｍＬ）を加えて、次に、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）により抽出し、水（１０ｍＬ）、次に飽和ＮａＨＣＯ３（水性、１０ｍＬ×２）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、粗製物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２ａ；２１０ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２３０】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロヘキサン−カルボキサミド（２）。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロヘキサンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３９３．９８μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（２０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）により抽出した。次に、水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣにより精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２；１０ｍｇ、２０．５１μｍｏｌ、５．２１％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  Ｊ  ＝  ０．４，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  Ｊ  ＝  １．２，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  Ｊ  ＝  １０．０，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  −  ２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．５５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４８  −  １．１７  （ｍ，  ６Ｈ）。
（実施例１０）
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３）の調製。
【化５３】
0006642948.tif 000082
【０２３１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｃ）。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、８２９．５９μｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５９μｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。ＥＡ（２０ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮するとｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４１０．６８μｍｏｌ、５９．４％収率、５５％ｄｅ）が黄色固体として得られた。
【０２３２】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（３ｂ）。ＥＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、４１０．６８μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で１．５時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。この反応混合物をろ過すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（３ｂ；２００ｍｇ、粗製物、６７％ｄｅ）が白色固体として得られた。
【０２３３】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（３ａ）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３９３．２１μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１１９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で塩化３−フェニルプロパノイル（８０ｍｇ、４７１．８５μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物を０℃でさらに０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、水（５ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（３ａ；２２０ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２３４】
（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニル−プロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（３）。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（２２０ｍｇ、３４３．３３μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ２下、３０℃でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２下、３０℃でさらに０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（２０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）により抽出した。次に、水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、（３Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（３；１５ｍｇ、２９．６１μｍｏｌ、８．６２％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．２（ＭＨ＋）。
（実施例１１）
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４）の調製。
【化５４】
0006642948.tif 000083
【０２３５】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｃ）。（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ、８２８．７２μｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３２０ｍｇ、８４１．６０μｍｏｌ、１．２２当量）およびＤＩＰＥＡ（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（アミノ−クロラニル）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を３０℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｃ；６００ｍｇ、粗製物）が油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２３６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（４ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、９８５．６３μｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、４ｍＬ、１６．２３当量）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。この懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを採集すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（４ｂ；７００ｍｇ、粗製物）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。これは、ＬＣ−ＭＳによって確認した。
【０２３７】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（４ａ）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート；塩酸塩（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２．１９ｇ、２１．６４ｍｍｏｌ、１６．９１当量）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、次に、塩化３−フェニルプロパノイル（１．１４ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、５．２８当量）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（４ａ；６００ｍｇ、粗製物）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２３８】
（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（４）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（６００ｍｇ、９３６．３４μｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（９３６．３４μｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３２℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸トリフルオロ酢酸塩（４；３０ｍｇ、４０．８３μｍｏｌ、４．３６％収率）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．２（ＭＨ＋）。
（実施例１２）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）の調製。
【化５５】
0006642948.tif 000084
【０２３９】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（７ａ）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（４００ｍｇ、９２１．７７μｍｏｌ、１．００当量）、２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２１０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、ＥＤＣＩ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（３５８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次に、この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物を水（５ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（７ａ；５００ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２４０】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７）。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（３００ｍｇ、５２６．６９μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２下、３０℃で０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（２０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）により抽出した。次に、水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩（７；２０ｍｇ、３６．４０μｍｏｌ、６．９％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．０（ＭＨ＋）。
（実施例１３）
（３Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８および１０）の調製。
【化５６】
0006642948.tif 000085
【０２４１】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｃ）。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（６９３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（９７７ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物を０℃で１時間、撹拌した。次に、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（１．００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。ＥＡ（１００ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮するとｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｃ；１．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、７１．７％収率）が黄色固体として得られた。
【０２４２】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（８ｂ）。ＥＡ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、この反応混合物を３０℃で２時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により反応が完了したことが示され、この反応物をろ過すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（８ｂ；７００ｍｇ、粗製物）が薄黄色固体として得られた。
【０２４３】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［（３Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（８ａ）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｓ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３９０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で塩化アセチル（１５０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加え、この反応混合物をＮ２下、０℃で１時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により反応が完了したことが示され、次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を水（１０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［（３Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（８ａ；８００ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。
【０２４４】
（３Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（８および１０）。ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［（３Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（８００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、２ｍＬ）を加えた。次に、この反応混合物を３０℃で０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（３０ｍＬ）を加えてＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により抽出し、水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、（３Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（８；２１．２０ｍｇ、３９．９６μｍｏｌ、２．８％収率）および（３Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１０；２４．２０ｍｇ、４５．６１μｍｏｌ、３．２％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．１（ＭＨ＋）。
（実施例１４）
（３Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（９および１１）の調製。
【化５７】
0006642948.tif 000086
【０２４５】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９ｃ）。（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（６３３ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（２．６２ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＤＩＰＥＡ（８９２ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（アミノ−クロラニル）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（１．００ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を３０℃で６時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９ｃ；１．４０ｇ、粗製物）が油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２４６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（９ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８２１．３６μｍｏｌ、１．００当量）（１．４ｇ、粗製物）のＥＡ（２０．００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、６００．００ｕＬ、２．９２当量）を加えた。この反応混合物を３０℃で４時間、撹拌した。この懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを採集すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（９ｂ；２．２０ｇ、粗製物）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２４７】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（９ａ）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（４．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）（２．２ｇ、粗製物）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．２３ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、次に、塩化アセチル（４７５ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（９ａ；１．５０ｇ、粗製物）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２４８】
（３Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（９および１１）。ベンジル−Ｎ−［５−［［（３Ｒ）−１−アセチルピペリジン−３−カルボニル］アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）（１．５ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３２℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、（３Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（９；５．３０ｍｇ、９．９９μｍｏｌ、０．４％収率）（４ステップ通算収率）および（３Ｒ）−１−アセチル−Ｎ−［（１Ｒ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１１；４９．７０ｍｇ、１１９．３２μｍｏｌ、５．２％収率）（４ステップ通算収率）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１７．１（ＭＨ＋）。
（実施例１５）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１２）の調製。
【化５８】
0006642948.tif 000087
【０２４９】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１２ａ）。ピリジン−２−カルボン酸（１０２ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、得られた混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応混合物を３０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、次に、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１２ａ；６９８ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２５０】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−２−カルボキサミド（１２）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（６８２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２０℃でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加え、この反応混合物を２０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費され、所望の化合物が検出されたことが示された。さらに３０分間、撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１２；６７．４４ｍｇ、１３９．７８μｍｏｌ、１０．３％収率、７４．４％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６９．１（ＭＨ＋）。
（実施例１６）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−４−カルボキサミド（１３）の調製。
【化５９】
0006642948.tif 000088
【０２５１】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１３ａ）。イソニコチン酸（１０２ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（３１５．４３ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応混合物を３０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、次に、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機相を飽和ブライン（３０ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１３ａ；７２７ｍｇ、粗製物）が赤色固体として得られ、これをさらに精製することなく、直接使用した。
【０２５２】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−４−カルボキサミド（１３）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（７２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２０℃で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１３；７５．７８ｍｇ、１５７．０７μｍｏｌ、１０．８％収率、６９．３％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６９．０（ＭＨ＋）。
（実施例１７）
（３Ｒ）−Ｎ−［５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド（１４／１５）の調製。
【化６０】
0006642948.tif 000089
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｃ）。（３Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（３．１７ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（５．３４ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ、１．２２当量）およびＤＩＰＥＡ（４．４５ｇ、３４．４５ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（５．００ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を３０℃で３時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ×２）により洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（９．８０ｇ、粗製物）が油状物として得られ、これをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２５４】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（１４ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ）−３−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１６．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）（９．８ｇ、粗製物）のＥＡ（１００ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２０ｍＬ、４．９７当量）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。この懸濁液をろ過して、ろ過ケーキを採集すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート塩酸塩（１０．９０ｇ、粗製物）が得られ、これを精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２５５】
ベンジル−Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（１４ａ）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート；塩酸塩（２０ｍｍｏｌ、１．００当量）（１０．９ｇ、粗製物）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６．０７ｇ、６０．００ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、次に、塩化３−フェニルプロパノイル（５．０６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜３：１）により精製すると、ベンジル−Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（２．７７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、２１．６％収率）が黄色固体として得られた。
【化６１】
0006642948.tif 000090
【０２５６】
ベンジル−Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（１ｇ）をキラルＳＦＣ分離（キラルＳＦＣ分離法：機器：ＳＦＣ８０、カラム：ＡＤ−１０μｍ、移動相：ＡはＣＯ２であり、ＢはＥｔＯＨである（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、グラジエント：Ｂ５０％、流速７０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ）により精製すると、生成物（ピーク１：０．４ｇ）（黄色固体として）および（ピーク２：０．５１ｇ）（褐色油状物として）が得られた。
【０２５７】
（３Ｒ）−Ｎ−［５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミド；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１４／１５）。ベンジル−Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（４００ｍｇ、６２４．２３μｍｏｌ、１．００当量）（ピーク１）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６２４．２３μｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると（３Ｒ）−Ｎ−［５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１４；３９ｍｇ、７６．９７μｍｏｌ、１２．３％収率）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．２（ＭＨ＋）。
【０２５８】
ベンジル−Ｎ−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［［（３Ｒ）−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボニル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（５１０ｍｇ、７９５．８９μｍｏｌ、１．００当量）（ピーク２）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（７９５．８９μｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、（３Ｒ）−Ｎ−［５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−（３−フェニルプロパノイル）ピペリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１５；４３ｍｇ、８４．８７μｍｏｌ、１０．７％収率）が黄色油状物として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０７．２（ＭＨ＋）。
（実施例１８）
Ｎ−［（１４）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−３−カルボキサミド（１８／１９）の調製。
【化６２】
0006642948.tif 000091
【０２５９】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１８ａ）。テトラヒドロピラン−３−カルボン酸（１０８ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２８℃で４．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２６０】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−３−カルボキサミド（１８／１９）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．７ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２８℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液をＨ２Ｏにより希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１４ｍｇ、ピーク１、化合物１８）および（１５ｍｇ、ピーク２、化合物１９）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．１（ＭＨ＋）。
（実施例１９）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（２２）の調製。
【化６３】
0006642948.tif 000092
【０２６１】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（２２ａ）。テトラヒドロピラン−４−カルボン酸（１０８ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２８℃で４．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（６８０ｍｇ、粗製物）が薄黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２６２】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミド（２２）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−４−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．６８ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３０℃で３０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−４−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（４５ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．１（ＭＨ＋）。
（実施例２０）
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］カルバメート（２３）の調製。
【化６４】
0006642948.tif 000093
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（２３ｄ）。（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ヘキサン酸（２５．００ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（６．６５ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この溶液を−１０℃に冷却し、次に、クロロギ酸イソ−ブチル（９．８７ｇ、７２．２７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた（懸濁質が現れた）。得られた懸濁液を０℃で２時間、撹拌した。この反応混合物をろ過して、−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（５．２２ｇ、１３８．００ｍｍｏｌ、２．１０当量）を０℃で水（５０ｍＬ）に溶解し、この溶液をＴＨＦ溶液に滴下して加えた（激しいＣＯ２の発生）。この反応混合物を３０℃まで温め、３時間、撹拌した。この反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌ溶液により酸性にし、水相をＥＡ（４００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して濃縮すると残留物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１〜ＥＡ）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（１９．３０ｇ、５２．６７ｍｍｏｌ、８０．１％収率）が油状物として得られた。
【０２６４】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２３ｃ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（１９．２０ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次に、デス−マーチンペルヨージナン（２２．２２ｇ、５２．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を小分けにして加えた。この懸濁液を室温（３０℃）まで温め、１４時間、撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が少し残留していたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液との混合物（１００ｍＬ：１００ｍＬ）を加え、得られた二相系を３０分間、激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を真空で蒸留し、得られた油状物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３混合物水およびブラインにより４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（１７．３３ｇ、粗製物）が黄色がかった油状物として得られた。それをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０２６５】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（２３ｂ）。１，３−ベンゾチアゾール（５．５６ｇ、４１．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１６．５ｍＬ、３．０１当量）（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１６．５ｍＬ）をＮ２下、−７８℃で滴下して加えた。−７８℃で１時間、撹拌した後、ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（１３．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）（５ｇ、粗製物）を−７８℃で滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消失し、所望の生成物が検出されたことが示された。ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を分離してブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（１．７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、２５．８％収率）が黄色油状物として得られた。
【０２６６】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ペンチル］カルバメート（２３ａ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシ−ヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。次に、デス−マーチン（４３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を小分けにして加えた。この懸濁液を室温（２８℃）まで温め、１４時間、撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液との混合物（１０ｍＬ：１０ｍＬ）を加え、得られた二相系を３０分間、激しく撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を真空で蒸留し、得られた油状物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２Ｓ２Ｏ３混合物、水およびブラインにより４回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空で濃縮すると、粗製物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ペンチル］カルバメート（２００ｍｇ、４０１．９２μｍｏｌ、４０．２％収率）が黄色固体として得られた。
【０２６７】
ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］カルバメート（２３）。ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバメート（２００ｍｇ、４０１．９２μｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（６ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、４ｍＬ、３９．８１当量）を加えた。得られた混合物を２８℃で１４時間、撹拌した。それをろ過して、ろ過ケーキを脱イオン水により希釈した。この溶液を凍結乾燥すると、ベンジル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］カルバメート塩酸塩（４３．９ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９８．１（ＭＨ＋）。
（実施例２１）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロ−ペンタンカルボキサミド（２４）の調製。
【化６５】
0006642948.tif 000094
【０２６８】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２４ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）、シクロペンタンカルボン酸（７９ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。この混合物を３０℃で１６時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。ＥＡ（５０ｍＬ）を加え、この混合物を水（２０ｍＬ×２）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると粗製物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２８０ｍｇ、５６７．２４μｍｏｌ、８２．１％収率）が黄色固体として得られた。
【０２６９】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロ−ペンタンカルボキサミド（２４）。ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２８０ｍｇ、５６７．２４μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。水（５０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により抽出した。水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロ−ペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２１．６３ｍｇ、６０．１７μｍｏｌ、１０．６％収率）が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６０（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  Ｊ  ＝  ４．０，  １Ｈ），  ３．０７  −  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８５  −  ２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  −  ２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．５５  （ｍ，  １３Ｈ）。
（実施例２２）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド（２５／２６）の調製。
【化６６】
0006642948.tif 000095
【０２７０】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（２）。テトラヒドロピラン−２−カルボン酸（１０８ｍｇ、８２９．８８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２８℃で４．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（９５０ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２７１】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミド（１５２／１５３）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロピラン−２−カルボニル−アミノ）ヘキシル］カルバメート（１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．９５ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロピラン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ；ピーク１、２５）および（１３ｍｇ；ピーク２、２６）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７６．１（ＭＨ＋）。
（実施例２３）
４−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］モルホリン−２−カルボキサミド（２９）の調製。
【化６７】
0006642948.tif 000096
【０２７２】
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニル−アミノ）ペンチル］カルバモイル］モルホリン−４−カルボキシレート（２９ｃ）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルモルホリン−２−カルボン酸（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（４４６ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。次に、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を３０℃で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。ＥＡ（３０ｍＬ）を加え、この混合物を水（１０ｍＬ×２）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると粗製物が得られ、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１〜ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−２−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２７３】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（モルホリン−２−カルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２９ｂ）。ＥＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−［［（１Ｓ）−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］カルバモイル］モルホリン−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、９８２．４５μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で２時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。この混合物をろ過すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（モルホリン−２−カルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、５４８．３９μｍｏｌ、５５．８％収率）が薄黄色固体として得られた。
【０２７４】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（４−アセチルモルホリン−２−カルボニル）アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２９ａ）。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−（モルホリン−２−カルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、５４８．３９μｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、Ｎ２下、０℃で塩化アセチル（８６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下して加えた。この混合物をＮ２下、０℃で１０分間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、この混合物を水（１０ｍＬ×３）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（４−アセチルモルホリン−２−カルボニル）アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３６１．９０μｍｏｌ、６７．０％収率）が黄色固体として得られた。
【０２７５】
４−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］モルホリン−２−カルボキサミド（２９）。混合物であるＡｃＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（４−アセチルモルホリン−２−カルボニル）アミノ］−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、３６１．９０μｍｏｌ、１．００当量）に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５．５Ｍ、１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。水（４０ｍＬ）を加え、この混合物をＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により抽出した。水層を凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、４−アセチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］モルホリン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１４．４６ｍｇ、２７．１５μｍｏｌ、７．５％収率）が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．１（ＭＨ＋）。
（実施例２４）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド（３０）の調製。
【化６８】
0006642948.tif 000097
【０２７６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（３０ａ）。ニコチン酸（１０２ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応混合物を３０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、次に、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出し、有機相を合わせて飽和ブライン（３０ｍＬ）により洗浄して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（６３８ｍｇ、粗製物）が赤色固体として得られ、これをさらに精製することなく、直接使用した。
【０２７７】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−３−カルボキサミド（３０）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（ピリジン−３−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（６３８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を３０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５０．９６ｍｇ、１０５．６２μｍｏｌ、８．３％収率、３８．２％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６９．１（ＭＨ＋）。
（実施例２５）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−１−カルボキサミド（３１）の調製。
【化６９】
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【０２７８】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−１−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（３１ａ）。テトラリン−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、８５１．２６μｍｏｌ、１．２３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２８℃で５．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−１−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（６６０．００ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２７９】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−１−カルボキサミド（３１）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−１−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．６６ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２８℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液をＨ２Ｏにより希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−１−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（７０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１（ＭＨ＋）。
（実施例２６）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−２−カルボキサミド（３２）の調製。
【化７０】
0006642948.tif 000099
【０２８０】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（３２ａ）。テトラリン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、８５１．２６μｍｏｌ、１．２３当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２８℃で５．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。この混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（７００ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２８１】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−２−カルボキサミド（３２）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラリン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．７ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ）を加えた。この反応混合物を２８℃で０．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液をＨ２Ｏにより希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると生成物が得られたが、ＬＣ−ＭＳにより、純度が十分ではないことが示された。そこで、それを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）によりさらに精製すると、溶液が得られ、これを凍結乾燥すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラリン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．２（ＭＨ＋）。
（実施例２７）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド（３３）の調製。
【化７１】
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【０２８２】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）−アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（３３ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１１８ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応物を２０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン（２０ｍＬ×２）により洗浄し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（７０４ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく、直接使用した。
【０２８３】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミド（３３）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メチルシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（７０４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２０℃で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−メチル−シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５０．６８ｍｇ、１０１．０４μｍｏｌ、８．０％収率、７３．１％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  Ｊ  ＝  ４．０，  １Ｈ），  ３．０５  −  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２３  −  ２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  −  ２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３  −  １．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２  −  １．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ）。
（実施例２８）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（３４／３５）の調製。
【化７２】
0006642948.tif 000101
【０２８４】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（２）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン−２−カルボン酸（９６ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）を加え、この反応混合物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この混合物を２０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出し、有機層を合わせて飽和ブライン（２０ｍＬ×２）により洗浄して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（５１７ｍｇ、粗製物）が黄色油状物として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
【０２８５】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミド（１６４／１６５）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（５１７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２０℃で１．５時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗製物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］テトラヒドロフラン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の２つの分離されたジアステレオマーが黄色固体として得られた。化合物３４（３３．７８ｍｇ，７１．０４μｍｏｌ，収率６．８％）ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  Ｊ  ＝  ４．０，  １Ｈ），  ４．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  Ｊ  ＝  ４．２，  １Ｈ），  ４．０６  −  ４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  −  １．８１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５９  −  １．５１  （ｍ，  ２Ｈ）。化合物３５（４１．００ｍｇ，８６．２３μｍｏｌ，収率８．３％）ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６２（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．６８  −  ７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１  −  ５．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  Ｊ  ＝  ５．４，  １Ｈ），  ４．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０，  １Ｈ），  ３．８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４，  １Ｈ），  ３．０１  −  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  −  ２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０３  −  １．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７７  −  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１  −  １．５５  （ｍ，  ２Ｈ）。
（実施例２９）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（３８）の調製。
【化７３】
0006642948.tif 000102
【０２８６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−５−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（３８ａ）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のチアゾール−５−カルボン酸（１０７ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）の混合物に、０℃でＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加え、この反応物を０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、この反応混合物を２０℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン（２０ｍＬ×２）により洗浄し、蒸発させると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−５−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（４９７ｍｇ、粗製物）が赤色固体として得られた。
【０２８７】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミド（３８）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−５−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（４９７ｍｇ、９７７．１７μｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この混合物を２０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、この溶液をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１３９．４６ｍｇ、２８５．４９μｍｏｌ、２９．２％収率、８２．２％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．１（ＭＨ＋）。
（実施例３０）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−２−カルボキサミド（３９）の調製。
【化７４】
0006642948.tif 000103
【０２８８】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（３９ａ）。チアゾール−２−カルボン酸（１１０ｍｇ、８５１．７９μｍｏｌ、１．２３当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、３．０２当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）を加え、得られた混合物を２８℃で１４時間、撹拌した。それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（５１０ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２８９】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−２−カルボキサミド（３９）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−（チアゾール−２−カルボニルアミノ）ヘキシル］カルバメート（１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）（０．５１ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２８℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）により希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］チアゾール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（２０ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．０（ＭＨ＋）。
（実施例３１）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミド（４０）の調製。
【化７５】
0006642948.tif 000104
【０２９０】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］ヘキシル］カルバメート（４０ａ）。６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボン酸（１１５ｍｇ、８２９．５９μｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６８ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、８２９．５８μｍｏｌ、１．２０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、０℃で１５分間、撹拌した。次に、０℃でベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２５℃でさらに３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］ヘキシル］カルバメート（６１２ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。
【０２９１】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミド（４０）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−５−［（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］ヘキシル］カルバメート（６１２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を２０℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、所望の化合物が検出されたことが示された。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）によりこの反応をクエンチし、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）により洗浄した。有機相をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）により抽出し、水相を合わせて凍結乾燥すると粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５１．４５ｍｇ、１０３．２２μｍｏｌ、８０．４％収率、７４．１％ｅｅ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８５．１（ＭＨ＋）。
（実施例３２）
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）−１−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド（４１）の調製。
【化７６】
0006642948.tif 000105
【０２９２】
１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（４１ｂ）。シクロヘキサノン（２．００ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨＣｌ３（２．４３ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）（１０ｍＬ）中溶液に、０〜５℃でＫＯＨ（１０．００ｇ、１７８．２２ｍｍｏｌ、８．７４当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を２３℃で３時間、撹拌した。この懸濁液をろ過して、ろ液を濃縮すると、粗製物が得られ、これをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）により抽出した。次に、水層をＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨ＝５〜６に調整した。得られた溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（１．２１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、３７．５３％収率）が黄色油状物として得られた。
【０２９３】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メトキシシクロ−ヘキサンカルボニル）アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（４１ａ）。１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（１６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、０℃下でＨＡＴＵ（３９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびＤＩＰＥＡ（３００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、３．３６当量）を加えた。０℃下で０．５時間、撹拌した後、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、６９１．３２μｍｏｌ、１．００当量）を加え、得られた混合物を２０℃で１４時間、撹拌した。それをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メトキシシクロ−ヘキサンカルボニル）アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（８３０ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２９４】
（Ｓ）−Ｎ−（６−アミノ−１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−オキソヘキサン−２−イル）−１−メトキシ−シクロヘキサンカルボキサミド（４１）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−５−［（１−メトキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］−６−オキソ−ヘキシル］カルバメート（１．００当量）（０．８３ｇ、粗製物）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．００当量）（１．５ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を１８℃で１時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＭＢＴＥ（４０ｍＬ）により洗浄した。水層を凍結乾燥すると、残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）によって精製すると、溶液が得られた。この溶液を凍結乾燥すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−カルボニル）ペンチル］−１−メトキシ−シクロヘキサンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５５ｍｇ、１０６．２７μｍｏｌ）が薄黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．２（ＭＨ＋）。
（実施例３３）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキサミド（４２）の調製。
【化７７】
0006642948.tif 000106
【０２９５】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート（４２ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（チアゾール−２−カルボニル）ペンチル］カルバメート（３００ｍｇ、６７０．３２μｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２ｍＬ、１１．９３当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が依然として残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、２．００ｍＬ、１１．９３当量）を加えた。次に、この反応混合物を１０℃でさらに４時間、撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により、出発物質が完全に消費されたことが示された。それを濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）が褐色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０２９６】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート（４２ａ）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、７８１．４７μｍｏｌ、１．００当量、ＨＣｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（２４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．０４当量）および塩化シクロペンタンカルボニル（１３０ｍｇ、９８０．４７μｍｏｌ、１．２５当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費され、主要物が所望の生成物であることが示された。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）により洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせて飽和ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると粗製物が得られた。この粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）により精製すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート（２３０ｍｇ、４８２．２３μｍｏｌ、６１．７％収率、９３％純度）が黄色固体として得られた。
【０２９７】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキサミド（４２）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−チアゾール−２−イル−ヘキシル］カルバメート（２１０ｍｇ、４７３．４４μｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を１５℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を１５℃でさらに１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が依然として残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物は脱イオン水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）であり、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を脱イオン水（８０ｍＬ）により希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７〜８に調整した。得られた溶液を脱イオン水（８０ｍＬ）により希釈し、次に、再度、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（チアゾール−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５３ｍｇ）が黄色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４．２（ＭＨ＋）。
（実施例３４）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］−ペンチル］シクロペンタンカルボキサミド（４３）の調製。
【化７８】
0006642948.tif 000107
【０２９８】
（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）ヘキサン酸（４３ｄ）。（２Ｓ）−２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（５．００ｇ、２０．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（８２０ｍｇ、２０．５０ｍｍｏｌ、１．０１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２．５８ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。１０分間、撹拌した後、それを０℃に冷却し、０℃下、ＥＡ（２０ｍＬ）中の塩化シクロペンタンカルボニル（２．９６ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１４時間、撹拌した。ＥＡを除去し、次に溶液を０℃に冷却し、固体ＫＨＳＯ４によりｐＨを６〜７に調整した。この懸濁液をろ過して、ろ過ケーキをＰＥ（６０ｍＬ）により洗浄し、真空で乾燥すると、（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロペンタンカルボニルアミノ）ヘキサン酸（４．５０ｇ、粗製物）が白色固体として得られた。
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−７−ジアゾ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（４３ｃ）。（２Ｓ）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（シクロペンタン−カルボニルアミノ）ヘキサン酸（２．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸イソブチル（７９８ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＭＭ（５９１ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物をＮ２下、−２０℃で２時間、撹拌した。次に、ジアゾメタン（４９１ｍｇ、１１．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。この混合物を０℃で１０時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると残留物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−７−ジアゾ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（２．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、９３．４％収率）が黄色固体として得られた。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−７−ブロモ−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソヘプチル］カルバメート（４３ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−７−ジアゾ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（１．００ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（純度：３３％、１ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ２下、−２０℃で１０分間、撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝８まで塩基性にして、ＥＡ（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−７−ブロモ−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソヘプチル］カルバメート（１．１０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、９６．０８％収率）が黄色固体として得られた。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ヘプチル］カルバメート（４３ａ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−７−ブロモ−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（１．１０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（５２３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫＦ（４５７ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。この反応混合物を２０℃で３時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ×５）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ヘプチル］カルバメート（１．１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ、８３．２％収率）が白色固体として得られた。
【０３０２】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］ペンチル］シクロ−ペンタンカルボキサミド（４３）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ヘプチル］カルバメート（５００ｍｇ、９９１．０６μｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、５ｍＬ、２０．１８当量）を加えた。この混合物を２０℃で１時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、水層を分離して凍結乾燥すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］ペンチル］シクロペンタンカルボキサミド塩酸塩（２８０ｍｇ、６３５．１２μｍｏｌ、６４．１％収率）が白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０５（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ  （（ＣＤ３）２ＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）  ｄ  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｓ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  Ｊ  ＝  ８．３，  Ｊ  ＝  １５．５，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １Ｈ），  ５．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．６，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  Ｊ  ＝  ４．６，  Ｊ  ＝  １０．６，  １Ｈ），  ２．７７  −  ２．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８  −  １．２４  （ｍ，  １４Ｈ）。
（実施例３５）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ピリジン−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタン−カルボキサミド（４４）の調製。
【化７９】
0006642948.tif 000108
【０３０３】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−（２−ピリジル）ヘキシル］カルバメート（４４ｂ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（ピリジン−２−カルボニル）ペンチル］カルバメート（４８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（４Ｍ、４ｍＬ、１４．６８当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で１４時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことが示された。それを濃縮すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−（２−ピリジル）ヘキシル］カルバメート塩酸塩（４００ｍｇ、粗製物）が黄色固体として得られた。それを、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
【０３０４】
ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−（２−ピリジル）−ヘキシル］カルバメート（４４ａ）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−アミノ−６−オキソ−６−（２−ピリジル）ヘキシル］カルバメート塩酸塩（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．９８当量）および塩化シクロペンタンカルボニル（１６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．１４当量）を加えた。この反応混合物を１０℃で３時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費され、主要物が所望の生成物であることが示された。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して濃縮すると粗製物が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１〜２：１）により精製すると、ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−（２−ピリジル）ヘキシル］カルバメート（２５０ｍｇ、５７１．３９μｍｏｌ、５３．９％収率）が薄黄色固体として得られた。
【０３０５】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ピリジン−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキサミド（４４）。ベンジル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−（シクロペンタンカルボニルアミノ）−６−オキソ−６−（２−ピリジル）ヘキシル］カルバメート（２３０ｍｇ、５２５．６８μｍｏｌ、１．００当量）のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下でＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ、３３％純度）を加えた。この反応混合物を１５℃で１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が依然として残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この反応混合物を１５℃でさらに１時間、撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が依然として残存し、所望の生成物が検出されたことが示された。この混合物を、脱イオン水（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）により希釈し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）により洗浄した。得られた溶液を脱イオン水（８０ｍＬ）により希釈し、次に、凍結乾燥すると残留物が得られ、これを飽和水性ＮａＨＣＯ３によりｐＨ＝７〜８に調整した。得られた溶液を脱イオン水（８０ｍＬ）により希釈し、次に、再度、凍結乾燥すると残留物が得られた。粗製物の一部を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）によって精製すると、所望の生成物が得られたが、環化生成物を含有した。粗製物の他の部分を分取ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ）により精製して、黄色固体としてのＮ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ピリジン−２−カルボニル）ペンチル］シクロペンタンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（５６ｍｇ）にした。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０４．２（ＭＨ＋）。
（実施例３６）
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］−ペンチル］−３−アジド−ベンズアミド（４５）の調製。
【化８０】
0006642948.tif 000109
【０３０６】
（２Ｓ）−２−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（４５ｄ）。（２Ｓ）−２−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１０．００ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ／Ｈ２Ｏ（１／１、２００ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１．６２ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（４．３０ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化３−アジドベンゾイル（７．３７ｇ、４０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物を２０℃で４時間、撹拌した。この混合物をＫＨＳＯ４によりｐＨ＝４まで酸性にし、減圧下で濃縮した。この残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、（２Ｓ）−２−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−（ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（１０．００ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ、６２．９％収率）が黄色固体として得られた。
【０３０７】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−７−ジアゾ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（４５ｃ）。（２Ｓ）−２−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（３．５０ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮＭＭ（９０４ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびクロロギ酸イソブチル（１．２２ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物をＮ２下、−２０℃で１時間、撹拌した。次に、ジアゾメタン（３７６ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。この混合物をＮ２下、−２０℃で４時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ＝１／１により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−７−ジアゾ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（２．９０ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、７８．１％収率）が黄色固体として得られた。
【０３０８】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−７−ブロモ−６−オキソ−ヘプチル］−カルバメート（４５ｂ）。（３−アジドベンゾイル）−［（１Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（２−ジアゾアセチル）ペンチル］アンモニウム（２．９０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥＡ（５０ｍＬ）中溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２．５６ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量、純度：３３％）を加えた。この混合物を−２０℃で１０分間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−７−ブロモ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（２．９０ｇ、粗製、純度：６２．２％）が黄色固体として得られた。
【０３０９】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）ヘプチル］カルバメート（４５ａ）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）−アミノ］−７−ブロモ−６−オキソ−ヘプチル］カルバメート（２．９０ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（１．５４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫＦ（１．８０ｇ、３０．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）により希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ×５）により洗浄してＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ＝４：１により溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ヘプチル］カルバメート（２．８０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ、８１．７％収率）が白色固体として得られた。
【０３１０】
Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］ペンチル］−３−アジド−ベンズアミド（４５）。ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（５Ｓ）−５−［（３−アジドベンゾイル）アミノ］−６−オキソ−７−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ヘプチル］カルバメート（２．２０ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ／ＥＡ（２０ｍＬ、４Ｍ）中溶液を２０℃で３０分間、撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、水層を凍結乾燥すると、Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−［２−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アセチル］ペンチル］−３−アジド−ベンズアミドが白色固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５４．１（ＭＨ＋）。
（実施例３７）
本発明の化合物によるリシンジンジパインの阻害。
【０３１１】
リシンジンジパインの活性を阻害する本発明の化合物の能力を、Ｂａｒｒｅｔ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ．  １９８０年、１８７巻（３号）、９０９頁に記載されているものと類似のフルオロジェニックアッセイ（ｆｕｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ  ａｓｓａｙ）で測定した。具体的なアッセイ条件は、以下の通りであった。緩衝剤：ｐＨ＝７．５、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１０ｍＭシステイン、すべてを添加した後に１％ＤＭＳＯ。タンパク質：Ｐｉｋｅら  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９４年、２６９巻（１号）、４０６頁ならびにＰｏｔｅｍｐａおよびＮｇｕｙｅｎ．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃ．  ２００７年、２１．２０．１〜２１．２０．２７に記載されている通り、Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓの培養物から単離した０．１ｎＭ  Ｋｇｐ。フルオロジェニック基質：１０ｕＭのＺ−Ｈｉｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＭＣＡ。時間＝９０分間。温度＝３７℃。各化合物：１００ｕＭまたは１００ｎＭのいずれかで開始し、それより低い濃度は段階的３倍希釈により生成された、１０通りの濃度。各化合物に関する濃度範囲を試験することにより、リシンジンジパインの活性を５０％阻害するのに必要な濃度（「ＩＣ５０」）を決定した。記載されているアッセイ条件下では、シグナル対ノイズ比は優れており、Ｚファクターは０．６を超えた。
【０３１２】
本明細書に記載されている化合物の阻害活性をＫｇｐ、ＲｇｐＢおよびトリプシンに対して試験した。様々な化合物のＫｇｐ  ＩＣ５０値が表２に記載されている。化合物４３は、４７５ｎＭを超えるＲｇｐＢ  ＩＣ５０値を示し、表２中の残りの化合物は、２．５μＭを超えるＲｇｐＢ  ＩＣ５０値を示した。表２中の化合物はすべて、１μＭを超えるトリプシンＩＣ５０値を示した。
【表２】
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【０３１３】
上述は、明確さおよび理解を目的として、例示および実施例によってある程度詳細に記載されたものであるが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、ある種の変更および修正を行うことができることを認識するであろう。さらに、本明細書において提示されているそれぞれの参考文献は、それが個々に参照により組み込まれているのと同じ程度に、その全体が参照により組み込まれている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
0006642948.tif 000126
【図１Ｃ】
0006642948.tif 000127
【図２Ａ】
0006642948.tif 000128
【図２Ｂ】
0006642948.tif 000129
【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
0006642948.tif 000131
【図３Ｂ】
0006642948.tif 000132
【図４】
0006642948.tif 000133
【図５】
0006642948.tif 000134
【図６Ａ】
0006642948.tif 000135
【図６Ｂ】
0006642948.tif 000136
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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