(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コア粒子の表面を、セラミックス原料と前記コア粒子よりも小さな粒径を有する微粒子との混合物で被覆する被覆ステップと、
前記混合物で被覆されたコア粒子を加熱して該コア粒子および前記微粒子を蒸散し、前記混合物からなる中空球状の粒子を得る蒸散ステップと、
前記中空球状の粒子を焼成する粒子焼成ステップとを含み、さらに、
前記被覆ステップの前に、前記セラミックス原料を、前記粒子焼成ステップにおける焼成温度よりも低い温度で加熱する仮焼ステップを含む医療用セラミックス中空粒子の製造方法。
【請求項２】
前記セラミックス原料の主成分が、リン酸カルシウム化合物または炭酸カルシウムである請求項１に記載の医療用セラミックス中空粒子の製造方法。
【請求項３】
前記セラミックス原料の主成分が、β型リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、α型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、カルシウム欠損型ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、リン八酸カルシウム（ＯＣＰ）、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、ＴＴＣＰ、二リン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、および炭酸基置換型ハイドロキシアパタイト（ＣＨＡ）のうちのいずれかである請求項２に記載の医療用セラミックス中空粒子の製造方法。
【請求項４】
前記被覆ステップにおいて、１０μｍ以上の厚さを有する前記混合物の層を形成する請求項１から請求項３のいずれかに記載の医療用セラミックス中空粒子の製造方法。
【請求項５】
前記セラミックス原料と前記微粒子との混合比が、１：１０〜１０：１である請求項１から請求項４のいずれかに記載の医療用セラミックス中空粒子の製造方法。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれかに記載の医療用セラミックス中空粒子の製造方法によって製造された医療用セラミックス中空粒子とセラミックス原料とを混合して混合物を得る混合ステップと、
該混合ステップによって得られた混合物を成形して成形体を得る成形ステップと、
前記成形体を焼成する成形体焼成ステップとを含む医療用セラミックス多孔質体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用セラミックス中空粒子の製造方法および医療用セラミックス多孔質体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、セラミックスからなる多孔質の粒子が薬物徐放材として使用されている（例えば、特許文献１参照。）。特許文献１では、セラミック粉末およびバインダを含む水溶液を液体窒素に滴下することによって球状の凍結物を生成し、凍結物を乾燥させることによって多数の気孔を有するセラミックス粒子を生成している。このようなセラミックス粒子に薬剤を含浸させることによって、薬剤を徐放させることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特許第４１４３７０５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１では、バインダの乾燥によって気孔を形成している。この方法では、気孔の寸法を制御することが困難であるという問題がある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、気孔の寸法を容易に制御することができる医療用セラミックス中空粒子の製造方法および医療用セラミックス多孔質体の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するため、本発明は以下の手段を提供する。
本発明の一態様は、コア粒子の表面を、セラミックス原料と前記コア粒子よりも小さな粒径を有する微粒子との混合物で被覆する被覆ステップと、前記混合物で被覆されたコア粒子を加熱して該コア粒子および前記微粒子を蒸散し、前記混合物からなる中空球状の粒子を得る蒸散ステップと、前記中空球状の粒子を焼成する粒子焼成ステップとを含み、さらに、前記被覆ステップの前に、前記セラミックス原料を、前記粒子焼成ステップにおける焼成温度よりも低い温度で加熱する仮焼ステップを含むセラミックス中空粒子の製造方法である。
【０００６】
本態様によれば、被覆ステップによってセラミックス原料と微粒子との混合物で被覆されたコア粒子を、蒸散ステップによって蒸散させることによって、セラミックス原料からなる中空球状の粒子が得られる。この中空球状の粒子を粒子焼成ステップによって焼成することによって、医療用セラミックス中空粒子が製造される。
【０００７】
医療用セラミックス中空粒子の内側には、コア粒子の蒸散によって球形の空洞が形成される。また、医療用セラミックス中空粒子を構成するセラミックスの層には、微粒子の蒸散によって生じた球形の微小空洞が連なることによって、セラミックスの層の内側と外側とを連通する連通孔が形成される。したがって、医療用セラミックス中空粒子の空洞に保持させた薬剤を、連通孔を介して徐放することができる。
【０００８】
この場合に、コア粒子の粒径によって、空洞径を容易に制御することができる。また、微粒子の粒径によって、連通孔の孔径を容易に制御することができる。さらに、被覆ステップにおいてコア粒子上に形成するセラミックス原料の層の厚さによって、セラミックスの層の厚さを容易に制御することができる。
【０００９】
上記態様においては、前記セラミックス原料の主成分が、リン酸カルシウム化合物または炭酸カルシウムであってもよい。
このようにすることで、人工骨の材料として好適な医療用セラミックス中空粒子を製造することができる。前記セラミックス原料の主成分のリン酸カルシウム化合物は、β型リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、α型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、リン八酸カルシウム（ＯＣＰ）、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、ＴＴＣＰ、二リン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、および炭酸基置換型ハイドロキシアパタイト（ＣＨＡ）のうちのいずれかであることが好ましい。
【００１０】
また、上記態様においては、前記被覆ステップにおいて、１０μｍ以上の厚さを有する前記混合物の層を形成してもよい。
このようにすることで、約１０μｍ以上の厚さを有するセラミックスの層が形成される。これにより、加工に耐える強度を有する医療用セラミックス中空粒子を製造することができる。さらに、薬剤の徐放速度は、セラミックスの層の厚さに依存する。セラミックスの層の厚さを約１０μｍ以上とすることによって、薬剤の徐放速度を抑制することができる。
【００１１】
また、上記態様においては、前記セラミックス原料と前記微粒子との混合比が、１：１０〜１０：１であってもよい。
このようにすることで、医療用セラミックス中空粒子の強度と連通性とを両立することができる。
【００１２】
また、上記態様においては、前記被覆ステップの前に、前記セラミックス原料を、前記粒子焼成ステップにおける焼成温度よりも低い温度で加熱する仮焼ステップを含む。
このようにすることで、粒子焼成ステップにおけるセラミックス原料の収縮を抑制し、空洞径および連通孔の孔径をさらに正確に制御することができる。
【００１３】
本発明の他の態様は、上記いずれかに記載のセラミックス中空粒子の製造方法によって製造されたセラミックス中空粒子とセラミックス原料とを混合して混合物を得る混合ステップと、該混合ステップによって得られた混合物を成形して成形体を得る成形ステップと、前記成形体を焼成する成形体焼成ステップとを含む医療用セラミックス多孔質体の製造方法である。
【００１４】
本態様によれば、医療用セラミックス中空粒子とセラミックス原料との混合物を成形し、得られた成形体を焼成することによって、医療用セラミックス中空粒子を含む医療用セラミックス多孔質体を製造することができる。
この場合に、空洞径および連通孔の孔径が制御された医療用セラミックス中空粒子を使用することによって、医療用セラミックス多孔質体における薬剤の徐放速度を制御することができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、気孔の寸法を容易に制御することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明の一実施形態に係る医療用セラミックス中空粒子の製造方法を示すフローチャートである。
【図２】医療用セラミックス中空粒子の製造過程を示す説明図である。
【図３】本発明の一実施形態に係る医療用セラミックス多孔質体の製造方法を示すフローチャートである。
【図４】医療用セラミックス多孔質体の製造に使用したシステムの構成図である。
【図５】実施例で使用したＰＭＭＡビーズのＳＥＭ写真である。
【図６】実施例で使用したＰＳビーズのＳＥＭ写真である。
【図７】ＨＡＰ粉末とＰＭＭＡビーズとの混合物によって被覆されたＰＳビーズのＳＥＭ写真である。
【図８】粒子焼成ステップにおける温度プログラムを示すグラフである。
【図９】ＨＡＰ中空粒子のＳＥＭ写真である。
【図１０】図９のＨＡＰ中空粒子の断面を拡大撮影したＳＥＭ写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に、本発明の一実施形態に係る医療用セラミックス中空粒子の製造方法について図１および図２を参照して説明する。
本実施形態に係る医療用セラミックス中空粒子の製造方法は、図１に示されるように、コア粒子をセラミックス原料と微粒子との混合物で被覆する被覆ステップＳＡ１と、加熱によってコア粒子および微粒子を蒸散させてセラミックス原料からなる中空球状の粒子を得る蒸散ステップＳＡ２と、中空球状の粒子を焼成して医療用セラミックス中空粒子を得る粒子焼成ステップＳＡ３とを含む。
【００１８】
コア粒子は、粒子焼成ステップＳＡ３における焼成温度よりも低い温度で燃焼する有機材料からなる。コア粒子として、例えば、ポリスチレン製のビーズが好適である。その他、コア粒子として、ポリエチレン・ポリプロピレン・ポリアセタールなどのポリオレフィン、ポリ塩化ビニル・ポリ酢酸ビニルなどのビニルポリマ、ナイロンなどのポリアミド、ポリエチレンテレフタレート・ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリサルフォン・ポリエーテルサルフォン・ポリエーテルエーテルケトン・熱可塑性ポリイミド・ポリアミドイミドなどのエンジニアリングプラスチック、イソプレンゴム・ブタジエンゴム・スチレン-ブタジエンゴム・クロロプレンゴム・ニトリルゴム・ポリイソブチレン・エチレンプロピレンゴム・アクリルゴムなどの合成ゴム、ラテックスなどの天然ゴム、セルロース、でんぷん、ゼラチン、キトサンなどの天然高分子、アクリル樹脂（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン、ＡＢＳ樹脂、ポリカーボネート、シリコーン樹脂など、被覆するセラミックス原料の焼結温度よりも低い温度で蒸散するものであれば、いずれも用いることができる。
【００１９】
コア粒子の粒径（外径）は、医療用セラミックス中空粒子の用途に応じて適宜選択される。後述するように、医療用セラミックス中空粒子を人工骨の材料として使用する場合には、コア粒子の粒径は、骨芽細胞の医療用セラミックス中空粒子内への浸入を促進することができるように、１０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以上４００μｍ以下であることがさらに好ましい。
【００２０】
セラミックス原料は、リン酸カルシウム化合物または炭酸カルシウムを主成分として含む。リン酸カルシウム化合物は、β型リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）、α型リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）、カルシウム欠損型ハイドロキシアパタイト、フルオロアパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム二水和物、ＴＴＣＰ、二リン酸カルシウム、メタリン酸カルシウム、および炭酸基置換型ハイドロキシアパタイト（ＣＨＡ）のうちのいずれかであることが好ましい。
【００２１】
微粒子は、コア粒子よりも小さな粒径（例えば、数十μｍ）を有する。微粒子も、コア粒子と同様に、粒子焼成ステップＳＡ３における焼成温度よりも低い温度で燃焼する有機材料からなる。微粒子として、例えば、ポリメチルメタクリレート製のビーズが好適である。微粒子として、ナイロン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ＡＢＳ樹脂、アクリル樹脂、セルロースなどの有機高分子やカーボン製のビーズを用いてもよい。
【００２２】
被覆ステップＳＡ１において、図２（ａ），（ｂ）に示されるように、コア粒子２に混合物を吹き付けて、コア粒子２の外表面上に該外表面全体を被覆する混合物層３を形成する。混合物の吹き付けは、例えば、転動流動コーティング装置を使用し、気流によって粉末状のコア粒子２を空中で撹拌しながら混合物を含むスラリーをコア粒子２に向かって噴霧することによって行われる。スラリーは、結合剤（バインダ）を含んでいてもよい。転動流動コーティング装置を使用することによって、コア粒子２同士の凝集を防止しながら個々のコア粒子２を均一に混合物で被覆することができる。
【００２３】
混合物層３の厚さは、コア粒子２への混合物の吹き付け量に応じて決まり、１０μｍ以上であることが好ましい。混合物層３の厚さを１０μｍ以上とすることによって、医療用セラミックス多孔質体の製造工程での加工に耐える高い強度を医療用セラミックス中空粒子に付与することができる。さらに、混合物層３の厚さを１０μｍ以上とすることによって、欠損の無い医療用セラミックス中空粒子１を製造することができる。混合物層３の厚さが１０μｍ未満である場合には、医療用セラミックス中空粒子１の一部に欠損が生じやすい。
【００２４】
混合物内のセラミックス原料と微粒子との混合比（セラミックス原料の重量：微粒子の重量）は、１：１０〜１０：１であることが好ましい。
このようにすることで、医療用セラミックス中空粒子の強度と連通孔５の形成とを両立することができる。セラミックス原料の重量が微粒子の重量の１割未満である場合、医療用セラミックス中空粒子の強度が低下する。一方、微粒子の重量がセラミックス原料の重量の１割未満である場合、連通孔５が形成され難くなる。
被覆ステップＳＡ１においては、他の方法を使用してセラミックスを被覆してもよい。例えば、流動式混合型複合装置や表面改質装置により、粒子の表面に他の粒子を取り込みながらセラミックスを被覆してもよい。
【００２５】
次に、蒸散ステップＳＡ２において、混合物層３が形成されたコア粒子２を、粒子焼成ステップＳＡ３における焼成温度よりも低く、かつ、コア粒子２および微粒子４を構成する有機材料が燃焼する温度まで加熱する。これにより、図２（ｃ）に示されるように、コア粒子２が蒸散によって除去され、混合物層３の内側に空洞（気孔）が形成される。この空洞の直径は、コア粒子２の粒径と等しくなる。さらに、混合物層３において微粒子４が蒸散によって除去され、混合物層３内に微小空洞（気孔）が形成される。この微小空洞の孔径は、微粒子４の粒径と等しくなる。
【００２６】
次に、粒子焼成ステップＳＡ３において、中空球状の混合物層３をセラミックス原料の焼成温度まで加熱して混合物層３を焼成する。これにより、図２（ｄ）に示されるように、セラミックスからなる中空球状の医療用セラミックス中空粒子１が製造される。医療用セラミックス中空粒子１を構成するセラミックスの層には、微粒子４の粒径と略等しい直径を有する球形の微小空洞が連なって構成された連通孔５が形成される。このとき、最高焼成温度は５００℃〜１５００℃であることが望ましいが、中空粒子の保形性、組成の安定性のためには８００℃〜１３００℃であることがより好適である。なお、中空化のための蒸散ステップＳＡ２と連通孔５の形成のための粒子焼成ステップＳＡ３は、単一のステップで同時に行ってもよい。
【００２７】
医療用セラミックス中空粒子１の空洞内に薬剤を保持させると、薬剤は連通孔５を介して医療用セラミックス中空粒子１の内側から外側へ徐放される。このときの薬剤の徐放速度は、セラミックスの層の厚さおよび連通孔５の孔径に依存する。
【００２８】
本実施形態によれば、セラミックスの層の厚さは、被覆ステップＳＡ１においてコア粒子２に吹き付ける混合物の量に応じて決まる。したがって、混合物の吹き付け量を調整することによって、セラミックスの層の厚さを正確にかつ容易に制御することができる。さらに、連通孔５の孔径は微粒子４の粒径に応じて決まる。したがって、使用する微粒子４の粒径によって、連通孔５の孔径を正確にかつ容易に制御することができる。これにより、薬剤の所望の徐放速度を発揮する医療用セラミックス中空粒子１を容易に製造することができるという利点がある。
【００２９】
さらに、医療用セラミックス中空粒子１の空洞径は、コア粒子２の粒径と略等しくなる。したがって、使用するコア粒子２の粒径によって、医療用セラミックス中空粒子１に形成される空洞径を容易に制御することができ、任意の空洞径を有する医療用セラミックス中空粒子１を製造することができるという利点がある。さらに、医療用セラミックス中空粒子１が保持可能な薬剤の量は空洞径に応じて決まる。したがって、医療用セラミックス中空粒子１が保持する薬剤の量を制御することができるという利点がある。
【００３０】
本実施形態においては、被覆ステップＳＡ１の前に、セラミックス原料を、粒子焼成ステップＳＡ３における焼成（本焼）の温度よりも低い温度で焼成（仮焼）する仮焼ステップをさらに含むことが好ましい。
混合物層３に含まれるセラミックス原料には焼成の過程で縮みが生じる。仮焼されたセラミックス原料を使用することによって、本焼における混合物層３の縮みが低減される。これにより、医療用セラミックス中空粒子１の空洞径、連通孔径、厚さおよび粒径をさらに正確に制御することができる。
【００３１】
次に、医療用セラミックス中空粒子１を使用した本実施形態に係る医療用セラミックス多孔質体の製造方法について図３を参照して説明する。
本実施形態に係る医療用セラミックス多孔質体の製造方法は、図３に示されるように、ステップＳＡ１〜ＳＡ３によって製造された医療用セラミックス中空粒子１を主原料と混合して混合物を得る混合ステップＳＢ１と、混合ステップＳＢ１によって得られた混合物を加圧成形して成形体を得る成形ステップＳＢ２と、成形体を焼成する成形体焼成ステップＳＢ３とを含む。
【００３２】
主原料は、セラミックス原料を含む粉末である。主原料中のセラミックス原料は、医療用セラミックス中空粒子１のセラミックス原料と同一の種類であってもよく、異なる種類であってもよい。主原料のセラミックス原料として、医療用セラミックス中空粒子１のセラミックス原料よりも高い強度を有する材料を使用した場合には、医療用セラミックス多孔質体の強度を向上することができる。
【００３３】
混合ステップＳＢ１において、医療用セラミックス中空粒子１と主原料とを混合する。
次に、成形ステップＳＢ２において、混合物を鋳型内に充填し、一軸加圧成形する。この後に、得られた成形体を冷間静水圧プレス（ＣＩＰ）によってさらに加圧してもよい。
次に、成形体焼成ステップＳＢ３において成形体を焼成することにより、医療用セラミックス多孔質体が製造される。
【００３４】
セラミックス多孔質体には、医療用セラミックス中空粒子１が分散して含まれている。したがって、医療用セラミックス多孔質体には、医療用セラミックス中空粒子１の空洞からなる気孔が形成される。このような医療用セラミックス多孔質体を体内に移植すると、気孔内に骨芽細胞が浸入し、医療用セラミックス多孔質体を足場として骨形成を行う。これにより、骨を再生することができる。
【００３５】
この場合に、空洞径、連通孔径、粒径および厚さが正確に制御された医療用セラミックス中空粒子１を使用することによって、医療用セラミックス多孔質体の気孔径、気孔率、強度および人工骨としての機能を正確に制御することができるという利点がある。
また、医療用セラミックス中空粒子１を構成するβ−ＴＣＰまたはＨＡＰは、破骨細胞および骨芽細胞の働きによって骨置換される特性を有するが、力学的強度は小さい。そこで、主原料として、β−ＴＣＰまたはＨＡＰよりも高い強度を有する材料を使用することによって、高い強度および高い骨形成能を有する医療用セラミックス多孔質体を製造することができる。
【実施例】
【００３６】
次に、医療用セラミックス中空粒子の製造方法の実施例について説明する。
図４は、本実施例において使用したシステムを示している。本システムは、図４に示されるように、ＨＡＰのスラリー１０を収容する容器２０と、該容器２０の重量を測定する重量計３０と、転動流動コーティング装置（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）４０と、容器２０から転動流動コーティング装置４０にスラリー１０を送るポンプ５０とを備えている。重量計３０は、転動流動コーティング装置４０へのスラリー１０の供給量を測定するためのものである。
【００３７】
微粒子として、粒径２０μｍのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ビーズを使用した。図５は、ＰＭＭＡビーズの走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示している。
コア粒子として、粒径１００μｍ〜４００μｍのポリスチレン（ＰＳ）ビーズを使用した。図６は、ＰＳビーズのＳＥＭ写真を示している。
【００３８】
スラリーは、ＨＡＰ粉末とＰＳビーズとを重量比で１：１で混合した混合物を、精製水およびＨＰＣ−Ｌ（８％水溶液）と混合して調製した。ＨＰＣ−Ｌ（ヒドロキシプロピルセルロース）は、バインダである。ＨＡＰは、８８０℃で予め仮焼したものを使用した。
【００３９】
（被覆ステップ）
ＰＳビーズを転動流動コーティング装置内に投入した。次に、スラリーを転動流動コーティング装置内に供給し、８０℃でＰＳビーズにスラリーを吹き付けた。図７は、混合物で被覆されたＰＳビーズの走査型顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示している。
【００４０】
（蒸散ステップ・粒子焼成ステップ）
次に、混合物によって被覆されたＰＳビーズを高温で加熱することによって、ＰＳビーズおよびＰＭＭＡビーズの蒸散、ならびに、ＨＡＰ層の焼成を行った。具体的には、図８に示されるように、室温から２５０℃、３００℃、４５０℃と温度を上昇させながら合計４２時間加熱することによってＰＳビーズおよびＰＭＭＡビーズを蒸散させ、中空球状のＨＡＰ層を生成した。次に、生成されたＨＡＰ層を室温まで冷却し、その後、室温から１１５０℃まで昇温し、ＨＡＰ層を１１５０℃で１時間焼成した。これにより、ＨＡＰ中空粒子を得た。
【００４１】
図９は、得られたＨＡＰ中空粒子のＳＥＭ写真を示している。図９に示されるように、ＨＡＰ中空粒子の表面に多数の微小孔が確認された。
図１０は、図９のＨＡＰ中空粒子を破壊して撮影したＨＡＰ中空粒子の断面を示している。図１０から分かるように、ＨＡＰ中空粒子におけるＨＡＰ層には、ＰＭＭＡビーズの粒径と略等しい孔径を有する微小空洞が連なって形成された連通孔が確認された。
【符号の説明】
【００４２】
１  医療用セラミックス中空粒子
２  コア粒子
３  混合物層
４  微粒子
ＳＡ１  被覆ステップ
ＳＡ２  蒸散ステップ
ＳＡ３  粒子焼成ステップ
ＳＢ１  混合ステップ
ＳＢ２  成形ステップ
ＳＢ３  成形体焼成ステップ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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