(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ペンダント官能基としてエステル基および酸性基を含むポリマー骨格を有するポリエステルアミドを含むポリマーの円柱状のコア、
（ｂ）０．５μｍ〜５μｍの厚さを有する、ポリエステルを含むポリマーシェル、および
（ｃ）前記コア中の生理活性剤
を含む薬剤送達系であって、
前記ポリエステルアミドが、式（Ｉ）のポリエステルアミドコポリマーを含み、
【化１】
0006720447.tif 000006
式（Ｉ）中、
ｍ＋ｐは０．９〜０．１であり、ｑは０．１〜０．９であり、
ｍ＋ｐ＋ｑ＝１であり、ただしｍまたはｐは０であることができ、
ｎは５〜３００であり、
ｍ単位、ｐ単位、ａ単位およびｂ単位は、それぞれランダムに分布し、
Ｒ１は独立して、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、およびその組み合わせからなる群から選択され、
単一主鎖単位ｍまたはｐにおけるＲ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、Ｐｈ−ＣＨ２−、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、およびＮＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−からなる群から選択され、
Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシ、およびオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
Ｒ６は、式（ＩＩ）
【化２】
0006720447.tif 000007
の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、
Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり、
ａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、かつａ＋ｂ＝１である、薬剤送達系。
【請求項２】
前記ポリエステルアミドが、前記ペンダント官能基の合計に基づいて少なくとも１５％の酸性基を含む、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項３】
前記ポリエステルが、ＰＬＬＡ、ＰＬＧＡ、またはポリカプロラクトンである、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項４】
前記ポリエステルが、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）またはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項５】
前記生理活性剤が酸感受性の生理活性剤である、請求項１に記載の薬剤送達系。
【請求項６】
少なくとも１つの開放された末端を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項７】
２つの開放された末端を含む、請求項６に記載の薬剤送達系。
【請求項８】
２つの開放された末端を含む繊維であり、結膜下腔中に注入できる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項９】
前記式（Ｉ）中、ａが少なくとも０．５である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）中、
ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５、およびｍ＝０．３であり、
ａが０．７５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ１が−（ＣＨ２）８−であり、Ｒ４が（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）中、
ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３、およびｍ＝０．６であり、
ａが０．５であり、かつａ＋ｂ＝１であり、
Ｒ１が−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンであり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４−である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１２】
前記生理活性剤が、エタネルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストである、請求項５に記載の薬剤送達系。
【請求項１３】
５０μｍ〜５００μｍの平均直径を有する繊維である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１４】
１００μｍ〜３００μｍの平均直径を有する繊維である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１５】
前記生理活性剤が、ラニビズマブ、ラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストであり、前記生理活性剤を眼に投与することにより、緑内障、高眼圧症、糖尿病性網膜症、または黄斑変性症を治療するために用いられる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬剤送達系。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬剤送達系を含む、緑内障、高眼圧症、糖尿病性網膜症、または黄斑変性症の治療用製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、コアおよびシェルを含む薬剤送達系に関する。本発明は、コアおよびシェルを含む繊維にさらに関する。本発明はまた、薬剤送達系の製造のプロセスにも関する。
【０００２】
本発明は、眼への持続的な薬剤送達、ならびにより詳細には、緑内障に関連する眼圧上昇などの眼圧上昇の治療および／または予防の分野に特に関する。
【０００３】
緑内障は、世界の先進国において失明の主な原因のうちの１つである。緑内障の主要な病態生理学的特徴は、眼圧上昇である。眼圧を減少させることを目的とする外科手術および／または薬剤は、緑内障のための最も一般的な治療である。今日使用されている主要な薬物治療は、点眼剤を介した薬剤溶液の局所投与である。薬剤は、たとえば縮瞳薬（たとえばピロカルピン、カルバコール、およびエコチオパート）であり、これは、眼の房水流出率を増加させるために小柱網を開く。
【０００４】
点眼剤の自己投与では、点眼剤のかなりの割合が流出により失われることが多い。眼球表面に送達される薬剤溶液のかなりの割合は、その後、涙によって直ちに洗い流される。さらに、角膜に浸透する薬剤の一部が初期ピーク組織濃度をもたらし、その後、緩やかな減少が続き、その結果、点眼剤の次の投与前に、組織濃度は、目的とする薬理学的効果を引き起こすのに必要とされる濃度未満となり得る。変動しかつ中断する点眼剤の局所投与は、処方されたレジメンへの患者遵守の一貫性の欠如と組み合わせて、眼中の局所抗緑内障剤の高および低濃度のサイクルならびに可能性として眼圧の周期変動をもたらす。この結果、視神経は、次第に不可逆的に損傷を与えられ得る。理想的な治療は、眼中の薬剤の治療有効量を常に維持することであろう。
【０００５】
コアおよびシェルを含む薬剤送達系は、当技術分野において知られている。欧州特許第２２３３１１２号明細書では、注射用の形状およびサイズの薬剤送達デバイスであって、１つまたは複数の薬剤を含むコアおよびコアを少なくとも部分的に囲むポリマースキンを含み、スキンが、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリエトリレン（ｐｏｌｙｅｔｌｉｙｌｅｎｅ）グリコール、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、エチレン酢酸ビニルポリマー、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、またはナイロンなどのポリマーを含む薬剤送達デバイスが開示される。
【０００６】
薬剤の徐放を提供することを目的とする薬剤送達系は、制御放出を提供するべきである、すなわち、この薬剤送達系は、長期放出だけではなく、比較的一定で治療的に有効な薬剤の濃度を維持するために、長い間にわたって比較的直線的な方式で薬剤を放出するべきである。放出の持続時間は、デバイスの挿入が不都合に頻繁にならないように十分長いものとするべきである。治療されることになる状態により、そのようなデバイスは、数週間、数か月間、またはさらに数年間の期間にわたる制御放出のために提供されてもよい。これは、緑内障などの慢性患者状態にとって特に重要（有益）である。
【０００７】
薬剤がポリマーマトリックス中で分散している場合、薬剤は、薬剤がマトリックスを出て溶解し、拡散すると同時に放出される。ポリマーマトリックスベースのデバイスでは、マトリックス中で分散している薬剤は、溶解または分散形態であってもよい。放出は、薬剤が溶解しているデバイスからフィックの反応速度をたどる。薬剤がポリマーマトリックス中で分散している場合、薬剤は、マトリックス中の濃度が飽和値未満まで落ちるまでｔ１／２反応速度に従って放出され、この時点で、放出速度は減速し、フィックの放出が観察される。これらの理由で、長い期間、治療濃度域の範囲内に薬剤濃度を維持することは、ポリマーマトリックス系では実現するのが困難になり得る。
【０００８】
いくつかの薬剤送達系では、ポリマーマトリックスによる拡散が非常に遅く、薬剤は、ポリマーマトリックスが分解されるときにのみ放出されることを目的とする。このアプローチを直線的な放出に使用するのが困難であることが分かった。
【０００９】
本発明は、長い間にわたって直線的な放出を達成し、長期放出を達成し、かつ薬剤の比較的一定で治療的に有効な濃度を達成する薬剤送達系を提供することを目的とする。
【００１０】
特に、本発明は、全身性副作用を引き起こすことなく、局所投与に関連する変動する薬剤濃度の問題を回避する方式で眼に薬剤を投与することにより、緑内障および眼圧上昇に関連する他の徴候を治療および／または予防するための改善された方法を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明の目的は、コアおよびシェルを含む薬剤送達系が提供されるという点で実現され、コアが、加水分解可能なポリマーＸを含であって、そのポリマー骨格がペンダントエステルおよび酸性官能基を含む、加水分解可能なポリマーＸを含み、およびシェルが加水分解可能なポリマーＹを含む。
【００１２】
好ましくは、加水分解可能なポリマーＸおよびＹは異なるポリマーである。
【００１３】
驚くべきことに、本発明による薬剤送達系は、長期放出だけでなく、治療的に有効な濃度の薬剤の比較的一定の放出も提供することが分かった。さらに、驚くべきことに、加水分解可能なポリマーＸは、ポリマーＸの加水分解がカルボキシル基の生成をもたらすにもかかわらず、ポリマー分解中にポリマーマトリックスにおいて酸性の局地的状態を形成しないことが分かった。
【００１４】
酸性の局地的状態がないことは、酸感受性薬剤の構造を維持するのに有益であり、これは、その安定性が維持されることを意味する。たとえば、眼球充血および他の副作用は、ラタノプロストの開発初期において観察され、今日、臨床で使用されているプロドラッグ（ラタノプロストエステル）構造の開発の契機となった。ラタノプロストは、プロスタグランジンＦ２ａ類似体である。詳細には、ラタノプロストは、眼房水の流出を増加させることによって眼圧（ＩＯＰ）を低下させると考えられるプロスタノイド選択的ＦＰ受容体アゴニストである。ＩＯＰの上昇は、緑内障の視野損失にとって重大な危険因子にあたる。ＩＯＰのレベルが高いほど、視神経損傷および視野損失の可能性が大きくなる。ラタノプロストは、イソプロピルエステルであり、エステルは、眼球透過および結果的に眼球降圧性の効力を改善することが分かった。エステル形態が、速やかには脱エステル化されないように十分に安定性であるが、十分な眼内降圧性の効果を有するように組織エステラーゼによって加水分解されることが重要である。したがって、薬剤構造の保存は、高生物学的利用率（組織を経由する薬剤輸送および低用量での効能）にとってかつ結膜の充血および眼球刺激などの副作用を減らすのに不可欠である。
【００１５】
酸感受性薬剤の安定性が残っていることに加えて、本発明による薬剤送達系は、１０日目から翌３か月間にわたって薬剤の一定の用量の放出をもたらすことがさらに分かった。これは、緑内障および眼圧上昇に関連する他の徴候の治療に最も重要であり、変動する薬剤濃度の問題を回避する。本発明の薬剤送達系の目標は、治療域および理想的には一定で予測可能なレベルの範囲内に薬剤レベルを維持することである。比較的一定のレベルを実現するために、薬剤は、時間と共にほとんど変動しない速度で送達系から放出されるべきである。
【００１６】
加水分解ポリマーＸは、少なくとも３か月の期間にわたり擬０次分解反応速度を介して分解することが分かった。０次反応は、反応物および反応産物の濃度に依存しない速度を有する。反応産物の濃度を増加させても、反応の速度を速めることはないであろう、すなわち、反応する物質の量は時間に比例する。通常、生分解性ポリマーは、分解をさらに触媒するカルボキシル酸基が分解によりもたらされるため、自己加速反応速度を介して分解する。本発明におけるポリマーＸの分解がカルボキシル基をもたらすにもかかわらず、分解は自己加速反応速度をたどらない。
【００１７】
ポリマー骨格は、ペンダントエステルおよび酸性官能基を含む。好ましくは、ポリマー骨格は、全体的なペンダント官能基に基づいて少なくとも１５％の酸性基を含む。ポリマーＸはまた、好ましくは、ポリマー骨格中にアミノ酸も含む。最も好ましくは、ポリマーＸは、ポリエステルアミドコポリマーである。ポリエステルアミドコポリマーは、好ましくは、骨格中にビルディングブロックＡおよびＢを含み、ブロックＡは、Ｌ−リシン−Ｈ（＝リシン遊離カルボキシル基）であり、ブロックＢは、Ｌ−リシン−ベンジル（＝リシンベンジルエステル）である。
【００１８】
Ｌ−リシン−ＨおよびＬ−リシン−ベンジルの両方が存在するポリエステルアミド（以下ＰＥＡ−Ｘと呼ぶ）は、国際公開第Ａ−２０１２１７５７４６号パンフレットにおいて開示される。これらのＰＥＡ−Ｘポリマーは、生理活性剤の徐放をもたらし、バルク侵食（ｂｕｌｋ  ｅｒｏｓｉｏｎ）メカニズムを介して生理学的条件で加水分解する。
【００１９】
分解中に生成されたリシン遊離カルボキシル基および酸性種は、ポリエステルアミド鎖に沿って結合の切断を触媒するが、生理学的条件で物質性能特性を損なわないバランスのとれた適切な状態にあるように見える。さらに、ペンダントカルボキシル基は、ポリマー分解プロセスの自己加速を予防し、これは、より制御されたより長期の物質の生物分解に寄与する。
【００２０】
好ましい実施形態では、ポリエステルアミドコポリマー（ＰＥＡ−Ｘ）は、不規則なコポリマーである。最も好ましくは、ポリエステルアミドコポリマー（ＰＥＡ−Ｘ）は、構造式Ｉ
【化１】
0006720447.tif 000002
を含み、式中、
−  ｍ＋ｐは０．９〜０．１で変動し、ｑは０．１〜０．９で変動し、
−  ｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｍまたはｐは０となり得、
−  ｎは５〜３００で変動し、
−  Ｒ１は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、およびその組み合わせからなる群から独立して選択され、
−  単一骨格単位ｍまたはｐ中のＲ３およびＲ４は、それぞれ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＮＨ３＋、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−、Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−、Ｐｈ−ＣＨ２−、ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−、ＨＯ−ｐ−Ｐｈ−ＣＨ２−、（ＣＨ３）２−ＣＨ−、Ｐｈ−ＮＨ−、ＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｃ−、ＮＨ−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｃ−ＣＨ２−からなる群から独立して選択され、
−  Ｒ５は、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ２０）アルケニレン、アルキルオキシ、またはオリゴエチレングリコールからなる群から選択され、
−  Ｒ６は、構造式（ＩＩ）
【化２】
0006720447.tif 000003
の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片；１，４−シクロヘキサンジオール誘導体などのシクロアルキル断片、ヘキソース由来断片などの芳香族断片または複素環式断片から選択され、
−  Ｒ７は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
−  Ｒ８は−（ＣＨ２）４−であり、ａは少なくとも０．０５であり、ｂは少なくとも０．０５であり、かつａ＋ｂ＝１である。
【００２１】
以下の実施形態では、式（Ｉ）のポリエステルアミドコポリマー中のｎが好ましくは５０〜２００で変動し、ａが少なくとも０．１５、より好ましくは少なくとも０．５、最も好ましくは０．７５、さらにより好ましくは少なくとも０．８である。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーがｐ＝０およびｍ＋ｑ＝１を含み、ｍ＝０．７５、ａ＝０．５、かつａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１が（ＣＨ２）８であり、Ｒ３が−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５がヘキシルであり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４−である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−Ｉ−Ｈ／Ｂｚ  ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２３】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーがｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５、およびｍ＝０．３を含み、ａが０．５であり、かつａ＋ｂ＝１、Ｒ１が−（ＣＨ２）８であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ６が構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ  ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２４】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーがｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５、およびｍ＝０．３を含み、ａが０．２５であり、かつａ＋ｂ＝１、Ｒ１が−（ＣＨ２）８であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ−（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ６が構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片であり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ  ７５％Ｈと呼ばれる。
【００２５】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーがｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．２５、ｐ＝０．４５、およびｍ＝０．３を含み、ａが０．７５であり、かつａ＋ｂ＝１、Ｒ１が−（ＣＨ２）８であり、Ｒ４が（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ６が構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片である。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｈ／Ｂｚ  ２５％Ｈと呼ばれる。
【００２６】
さらに好ましい実施形態では、式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーがｍ＋ｐ＋ｑ＝１、ｑ＝０．１、ｐ＝０．３０、およびｍ＝０．６を含み、ａ＝０．５およびａ＋ｂ＝１であり、Ｒ１が−（ＣＨ２）４であり、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ（ＣＨ３）２−ＣＨ−ＣＨ２−であり、Ｒ５が（Ｃ２〜Ｃ２０）アルキレンからなる群から選択され、Ｒ７がベンジルであり、Ｒ８が−（ＣＨ２）４−であり、Ｒ６が構造式（ＩＩ）の１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールの二環式断片から選択される。このポリエステルアミドは、ＰＥＡ−ＩＩ−Ｈ／Ｂｚ５０％Ｈと呼ばれる。
【００２７】
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびｎ−ヘキシルなどを含む、一価の直鎖状または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００２８】
本明細書において使用されるように、用語「アルキレン」は、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、および−（ＣＨ２）５−などの二価の分岐または非分岐炭化水素鎖を指す。
【００２９】
本明細書において使用されるように、用語「アルケニル」は、主鎖または側鎖に少なくとも１つの不飽和結合を含有する、一価の直鎖状または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００３０】
本明細書において使用されるように、「アルケニレン」は、主鎖または側鎖に少なくとも１つの不飽和結合を含有する、二価の分岐または非分岐炭化水素鎖を意味するための本明細書における構造式を指す。
【００３１】
本明細書において使用されるように、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分岐鎖炭化水素基を指す。
【００３２】
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、約９〜１０の環原子を有するフェニルラジカルまたはオルト融合二環式炭素環式ラジカルを示すための本明細書における構造式に関して使用される。アリールの例は、フェニル、ナフチル、およびニトロフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００３３】
用語生分解性」は、インビボにおける環境またはインビトロにおける代理環境（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ）に暴露された場合に完全にまたは実質的に分解または侵食され得る物質を指す。ポリマーは、対象の内部で、たとえば加水分解、酵素分解、酸化、代謝プロセス、バルク侵食または表面侵食などによって少しずつ崩壊し得、再吸収され得、吸収され得、および／または排除され得る場合に分解または侵食され得る。用語「生体吸収性」および「生分解性」は、本出願において区別なく使用される。
【００３５】
式（Ｉ）によるポリエステルアミドコポリマーにおいて使用されるアルファ−アミノ酸の少なくとも１つは、天然のアルファ−アミノ酸である。たとえば、Ｒ３またはＲ４がベンジルである場合、合成において使用される天然のアルファ−アミノ酸は、Ｌ−フェニルアラニンである。Ｒ３またはＲ４が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２である他の選択可能な方法では、コポリマーが、天然のアミノ酸、ロイシンを含有する。本明細書において記載される２つのコモノマーのバリエーションの範囲内でＲ３およびＲ４を独立して変えることにより、他の天然のアルファ−アミノ酸、たとえばグリシン（Ｒ３もしくはＲ４がＨである場合）、アラニン（Ｒ３もしくはＲ４がＣＨ３である場合）、バリン（Ｒ３もしくはＲ４が−ＣＨ（ＣＨ３）２である場合）、イソロイシン（Ｒ３もしくはＲ４が−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３である場合）、フェニルアラニン（Ｒ３もしくはＲ４がＣＨ２−Ｃ６Ｈ５である場合）、リシン（Ｒ３もしくはＲ４が（ＣＨ２）４−ＮＨ２である場合）、またはメチオニン（Ｒ３もしくはＲ４が−（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ３）である場合）およびその混合物も使用することができる。
【００３６】
式（Ｉ）のポリエステルアミドコポリマーは、１５，０００〜２００，０００ダルトンの範囲の数平均分子量（Ｍｎ）を好ましくは有する。本明細書において記載されるポリエステルアミドコポリマーは、様々な分子量でかつ骨格中のｍ、ｐ、およびｑ単位の様々な相対的割合で製造することができる。特定の使用に適切な分子量は、当業者によって容易に決定される。適したＭｎは、約１５，０００〜約１００，０００ダルトン、たとえば約３０，０００〜約８０，０００または約３５，０００〜約７５，０００程度であろう。Ｍｎは、標準物質としてポリスチレンを用いてＴＨＦ中でＧＰＣを介して測定される。
【００３７】
ポリエステルアミドの基本的な重合プロセスは、Ｇ．Ｔｓｉｔｌａｎａｄｚｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄｎ．（２００４）１５：１−２４によって記載されるプロセスに基づくが、様々なビルディングブロックおよび活性化基を使用した。
【００３８】
式（Ｉ）のポリエステルアミドは、たとえば、活性化二酸（Ｙ１）とのパラ−トルエンスルホン酸ジアミン塩（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３）の溶液重縮合を介してスキーム１において示されるように合成される。典型的に、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが溶媒として使用される。典型的に、塩基としてトリエチルアミドが追加され、反応は、絶えず撹拌しながら２４〜７２時間６０℃において不活性雰囲気下で実行される。続いて、得られた反応混合物は、水による沈殿、その後に続く有機沈殿および濾過を介して精製される。減圧下での乾燥によりポリエステルアミドがもたらされる。
【化３】
0006720447.tif 000004
【００３９】
本発明による薬剤送達系は、加水分解可能なポリマーＹを含むシェルを含む。好ましくは、ポリマーＹは、自己加速反応速度を介して分解する。典型的に、加水分解可能なポリマーは、主として加水分解特性を担う、ポリマー鎖に沿った複数のエステル結合を含む。加水分解プロセスは、遊離カルボキシル基の生成が結果として生じるエステル結合の切断から開始する。これらのカルボキシル基は、加水分解をさらに触媒し、分解プロセスおよび新たなカルボキシル基の生成を速める。全体として、カルボキシル基は化学反応産物に見え、それらの濃度は次第に増加する。他方では、カルボキシル基は、分解を加速する加水分解プロセスの触媒に見える。そのようなポリマーから調製されるシェルは、最初に比較的ゆっくりと分解するように設計し、薬剤送達系コアから薬剤が一気に放出されるのを抑制することができる。その後、シェルのバリア特性がもはや必要でなくなったときに、加速分解速度は、シェルの迅速な侵食をもたらし、コアポリマーからの薬剤放出を高めるであろう。
【００４０】
加水分解可能なポリマーＹは、好ましくは、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）など、骨格中のエステル結合によって特徴付けられるポリマーの一種であるポリエステルである。ＰＬＧＡは、薬剤送達系を開発する際に最もよく使用される分解性ポリマーのうちの１つである。ＰＬＧＡは、２つの異なるモノマー、グリコール酸および乳酸の環状二量体（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）の開環共重合によって合成される。ＰＬＧＡは、水の存在下においてそのエステル結合の加水分解を介して分解する。
【００４１】
本発明による薬剤送達系は、コアおよびシェルを含み、好ましくは、薬剤送達系は、微粒子、ナノ粒子、ロッド、繊維、または移植片である。より好ましくは、薬剤送達系は、繊維である。
【００４２】
典型的に、繊維の平均直径は５０μｍ〜１０００μｍである。好ましい平均直径は、目的の使用および好ましい投与に依存する。たとえば、繊維が注射用の薬剤送達系としての、特に眼球薬剤送達系としての使用を目的とする場合、５０〜５００μｍの平均直径が所望されてもよく、より好ましくは、１００〜３００μｍの平均直径が所望されてもよい。好ましくは、繊維は、３０ゲージ〜１２ゲージのサイズの範囲の針での注射用の形状およびサイズをしている。
【００４３】
コア−シェル系は、ポリマーの円柱状のコアおよび０．５〜５μｍの厚さを有するポリマーシェルから構成される。コアの両端は、完全に開放することができるか、または薬剤放出反応速度を制御するために一端もしくは両端で密閉することができる。好ましくは、コアの両端は完全に開いている。点眼剤に類似するＩＯＰに対する即時の効果など、わずかな薬剤噴出が所望される場合、薬剤はシェル中に存在することもできる。
【００４４】
本発明の薬剤送達系は、薬剤または生理活性剤の送達系として使用されてもよい。この系は、酸感受性薬剤の送達にとってさらなる利点をもたらす。
【００４５】
本発明による薬剤送達系は、１つまたは複数の生理活性剤を含んでいてもよい。
【００４６】
本明細書において使用されるように、用語「生理活性剤」は、たとえば、ヒトなどの哺乳動物を含む動物に投与された場合に治療特性、予防的特性、または診断特性をインビボにおいて有する作用物質を指す。適した治療および／または予防的活性薬剤の例は、ホルモン、抗原、および成長因子などのタンパク質；アンチセンス分子などの核酸；ならびに抗生物質、ステロイド、充血除去薬、神経刺激性の作用物質、麻酔薬、鎮静剤、ならびにヒト化抗体を含む成長ホルモン受容体に結合する抗体などの抗体、アジュバント、およびその組み合わせなどのより小さい分子を含む。適した診断および／または治療活性薬剤の例は、放射性同位体および放射線不透性の作用物質を含む。活性薬剤は、薬剤、ペプチド、タンパク質、炭水化物（単糖、オリゴ糖、および多糖を含む）、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドもしくはタンパク質またはタンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸（ｃＤＮＡを含むＤＮＡもしくはＲＮＡの任意の形態またはその断片）、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド（アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む）、遺伝子、脂質、ホルモン、ビタミンＣおよびビタミンＥを含むビタミン、またはその組み合わせなどの有機分子を含むことができる。代表的な治療活性薬剤は、免疫抑制薬、酸化防止剤、麻酔薬、化学療法剤、ステロイド（レチノイドを含む）、ホルモン、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗増殖剤、抗ヒスタミン薬、抗凝固薬、抗光老化剤（ａｎｔｉｐｈｏｔｏａｇｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、メラニン親和性ペプチド、非ステロイド性およびステロイド性抗炎症性化合物、抗精神病薬、ならびにＵＮ吸収体を含む放射線吸収体を含む。活性薬剤の他の非限定的な例は、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなどの抗感染薬、ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ポリミクシン、グラミシジン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む抗生物質；スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファジアジン、スルファメラジン、およびスルフィソクサゾールを含むスルホンアミド、ならびにイドクスウリジンを含む抗ウイルス薬；アンタゾリン、メタピリテン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｔｅｎｅ）、クロルフェニラミン、ピリラミンプロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−ホスフェート、フルオシノロン、トリアムシノロン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−コハク酸ナトリウム、および酢酸プレドニゾロンなどの抗アレルギー薬；ブタクサ花粉抗原、花粉症花粉抗原、ほこり抗原、およびミルク抗原などの脱感作剤；フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドラゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ）などの充血除去薬；ピロカルピン、エスペリンサリチラート、カルバコール、ジイソプロピルフルオロリン酸、ホスホリンヨウ化物、および臭化デメカリウムなどの縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ；硫酸アトロピン、シクロペ���タオラート、ホマトロピン、スコポラミン、トロパアミド、ユーカトロピン、およびヒドロキシアンフェタミンなどの副交感神経遮断薬；エピネフリンなどの交感神経興奮剤；ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール、セコバルビタルソジウム、コデイン（ａ−ブロモイソバレリル）尿素、カルブロマールなどの鎮静剤および睡眠薬；３−（２−アミノプロピル）インドールアセタートおよび３−（２−アミノブチル）インドールアセタートなどの精神賦活薬；レセルピン、クロロプロマリン、およびチオプロパザートなどの精神安定剤；メチル−テストステロンおよびフルオリメステロン（ｆｌｕｏｒｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）などのアンドロゲンステロイド；エストロン、１７−ベータ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、およびジエチルスチルベストロールなどのエストロゲン；プロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノルオゲステロン（ｎｏｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルエチンドロン、メドロキシプロゲステロン、および１７−ベータ−ヒドロキシ−プロゲステロンなどのプロゲステロン作用薬；プロスタグランジン、たとえばＰＧＥ１５  ＰＧＥ２、およびＰＧＦ２などの体液性作用物質；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、およびサリチルアミドなどの解熱剤；アトロピン、メタンテリン、パパベリン、および臭化メトスコポラミンなどの鎮痙剤；４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、クロロキン、およびピリメタミンなどの抗マラリア剤、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、トリペレナミン、ペフヘナジン（ｐｅｆｈｅｎａｚｉｎｅ）、およびクロルフェナジン（ｃｈｌｏｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）などの抗ヒスタミン薬；ジベンゾヒドロフルメチアザイド、フルメサイアザイド、クロロサイアザイド、およびアミノトレートなどの心臓作用薬、成長因子、細胞接着因子、サイトカイン、および生物学的応答調節物質を含む天然および合成生理活性ペプチドおよびタンパク質を含む。
【００４７】
薬剤送達系中に組み込まれる生理活性剤の量は、特定の生理活性剤、計画される放出レベルでの生理活性剤の所望の効果、および生理活性剤が放出されるべき時間の長さによって変動するであろう。
【００４８】
生理活性剤はまた、当技術分野において知られている安定剤などの１つまたは複数の賦形剤と混合されてもよい。
【００４９】
酸感受性薬剤の例は、とりわけ、生理学的に活性なタンパク質もしくはペプチド種または加水分解的に感受性の分子を含む生物製剤である。生理学的に活性なタンパク質を含む生物製剤またはペプチド種の例は、エタネルセプト、ラニビズマブ、ベバシズマブである。加水分解的に感受性の分子の例は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、およびトラボプロストである。
【００５０】
本発明に従って、生理活性剤が存在する場合、それは好ましくはコア中に存在する。コア中の１つまたは複数の生理活性剤の濃度は、治療される医学的徴候の治療濃度域によっておよび投与方法によって決定することができる。薬剤送達系のコア中の１つまたは複数の生理活性剤の濃度は、薬剤送達系の総重量に基づいて少なくとも１重量％、特に少なくとも５重量％、より詳細には少なくとも１０重量％とすることができる。濃度は、必要に応じて、９０重量％まで、７０重量％まで、５０重量％まで、または３０重量％までであってもよい。
【００５１】
ポリマーＸまたはＹおよび生理活性剤または酸感受性薬剤は、好ましくは溶媒がブレンドされており、一般に使用される溶媒の選択は、選ばれるポリマーおよび生理活性剤ならびに用いられる溶媒除去の特定の手段による。溶媒の例は、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、乳酸エチル、酢酸エチル、またはジクロロメタンである。
【００５２】
ポリマーＸおよびＹに加えて、本発明の薬剤送達系は、コアまたはシェル中に他の生体適合性ポリマーの群から選択される１つまたは複数の他のポリマーをさらに含んでいてもよい。
【００５３】
生体適合性ポリマーの例は、ポリ（無水物）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（トリメチレンカルボナート）、ポリ（オキサエステル）、ポリ（オキサアミド）、ポリ（エチレンカーボネート）、ポリ（プロピレンカーボネート）、ポリ（リン酸エステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（チロシン由来カーボネート）、ポリ（チロシン由来アリレート）、ポリ（チロシン由来イミノカーボネート）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）とのこれらのポリマーのコポリマー、またはその組み合わせである。
【００５４】
本発明はまた、溶融処理ステップおよびコーティングステップを含む２ステップのプロセスを介する本発明の薬剤送達系の製造のためのプロセスにも関する。その代わりに、それはまた、とりわけ共有押出し成形を介して１ステップのプロセスを介して製造することができる。
【００５５】
とりわけ、繊維の製造については、湿式紡糸、乾式紡糸、および溶融紡糸などの利用可能な３つの一般的な方法がある。湿式紡糸は、ポリマーを凝固させるために非溶媒中に開口部を通してポリマーの溶液を押出すことを含む。乾式紡糸プロセスでは、ポリマーの溶液は、開口部を通して強制排出され、繊条を形成するために溶媒を蒸発させる加熱カラム内に供給される。溶融紡糸では、熱可塑性ポリマーは、その融点を超えて加熱され、開口部を通して押出され、繊条を形成するために冷却される。同軸性の紡糸により、薬剤は、律速ポリマーシェルと同時に繊維のコアとして押出される。典型的な同軸性の紡糸口金は、２つの同心性の環からなる。純粋な形態のまたはポリマーマトリックスの内部で分散した薬剤は、内側の環を通って送られ、そこでそれはコアを形成する。律速ポリマーは、シェルを形成するために外側の環を通って送られる。両方の物質の流動物が紡糸口金から出て来るとき、それらは同軸性の繊維またはレザバー系を形成するように固まる。２つのポリマーが同軸性の紡糸口金に送られる速度は、シェルの厚さおよび繊維のサイズを決定する。
【００５６】
ポリマーまたは薬剤は、溶媒中での溶融または溶解によって押出しのために液化される。好ましい方法は、コアおよびシェルを処理するために２つの押出し成形機が使用される溶融押出しである。ポリマーが成形型を出るとき、シェルポリマーがコア上で均一なコーティングを形成するように、コア製剤は、同軸性の成形型の中心の管に供給され、シェルポリマーは、同じ成形型の同心性の外側の環に供給される。コアおよびシェルの相対的な直径は、成形型の寸法、押出し条件、２つの押出し成形機の相対的な押出し速度、および相対的な滑走速度によって制御される。このように、コアの直径およびシェルの厚さは、独立して制御することができる。
【００５７】
本発明の繊維を調製する別の方法は、単純な押出しプロセスによってコア製剤を最初に調製し、次いで、コアの表面処理によってシェルを形成する。表面処理は、ポリマーが表面で薄いスキンを形成するように、高温へのまたはポリマー賦形剤のための溶媒への暴露によって表面を焼きなますことによって達成されてもよく、これは、次いで、速度制御シェルとして機能する。シェルはまた、溶液コーティングプロセスによってシェル製剤のコーティングを施すことによって追加されてもよい。溶液コーティングプロセスは、異なる組成物のさらなる層を加え、それによって多層同軸性繊維を構築するために使用されてもよい。
【００５８】
本発明の繊維を調製するさらに別の方法は、空の管としてシェルを最初に調製し、次いで、管の中心にコア製剤を注入することによってコア製剤を追加する。例として、コア製剤は、液体ポリマーマトリックス中に組み込まれる薬剤からなってもよい。断面が円である形状で一般に形成されるが、繊維はまた、任意の他の断面形状、たとえば楕円面、ローブ（ｌｏｂｅ）、正方形、または三角形で調製することができる。
【００５９】
薬剤は、様々な方法で製剤に追加することができる。コア製剤がポリマーを含有する場合、薬剤およびポリマーは、溶媒ブレンド、乾式ブレンド、または溶融ブレンドによって混合することができる。より均一な混合は、２度、薬剤−マトリックスを押出すことによって得られてもよい。好ましい実施形態では、コアが、薬剤およびポリマーを乾式ブレンドし、ブレンドを溶融押出しし、第２の押出しのための供給材料を形成するために押出し物を挽くことによって製剤される。
【００６０】
最終的な薬剤送達系は、所望される用量のために適切な長さにコア／シェル製剤を切断し、コアの暴露された末端を密閉することによって形成される。好ましい実施形態では、初期負荷投与量が所望されてもよく、これは、短期間の放出がより高度なものとなるように、暴露された末端の一方のみを密閉するか、またはいずれも密閉しないことによってある薬剤について達成することができる。いくつかの方法を、薬剤送達系の末端を密閉するために使用することができる。薬剤送達系が固体のコアを含有する場合、それは、シェルポリマーの溶液によりコーティングすることによって、または溶融シェルポリマーを加えることによって、または切断がなされるときに薬剤送達系が熱融着するように、温度の高いナイフまたはワイヤーにより薬剤送達系を単に切断することによって密閉することができる。薬剤送達系が液体のコアを含有する場合、末端は熱融着させてもよく、またはそれらはシェル製剤の内腔にポリマー充填物を入れることによって密閉されてもよい。ポリマー充填物が使用される場合、ポリマー充填物は、任意選択で、シェルに熱融着させてもよい。薬剤送達系は、薬剤の総用量および投与について想定される方法によって様々なサイズで調製されてもよい。好ましい実施形態では、全径が０．０５〜５．０ｍｍである。ヒトでの皮下投与については、１．０〜４．０ｍｍ、好ましくは０．２〜２ｍｍの全径が使用されてもよい。薬剤送達系の長さは、典型的に０．５ｍｍ〜２０ｍｍである。好ましくは、長さは約１ｍｍ〜１０ｍｍ、より好ましい長さは、２ｍｍ〜８ｍｍ、さらにより好ましくは２ｍｍ〜６ｍｍである。
【００６１】
本発明はまた、本発明による薬剤送達系により眼に生理活性剤を投与することにより、緑内障、高眼圧症、および眼圧上昇に関連する他の徴候を治療するための方法にも関する。眼圧上昇に関連する他の徴候は、たとえば糖尿病性網膜症または黄斑変性症である。
【００６２】
本発明は、医薬としての使用のための薬剤送達系にさらに関する。
【００６３】
本発明はまた、緑内障、高眼圧症、糖尿病性網膜症、または黄斑変性症の治療で使用される本発明による薬剤送達系にも関する。
【００６４】
好ましくは、薬剤送達系は、押出しプロセス、たとえば溶融押出しを介して好ましくは製造される繊維であり、生分解性ポリマーおよび起こり得るさらなる化合物は、Ｒｅｔｓｃｈクライオミルを使用して均質にされる。次いで、結果として生じる粉末は、５ｃｃのバレルサイズおよびマイクロファイバー回転デバイスに接続された二軸スクリューを有する、あらかじめ加熱されたマイクロ押出し成形機に充填される。生分解性ポリマーは、生分解性ポリマーを１００〜２５０μｍの範囲の直径を有する繊維に伸ばす前に、好ましくは、１２０〜１４０℃における５〜１０分間の滞留時間を有する。押出しは、通常、プロセス中のポリマーの酸化的分解反応を最小限にするために不活性雰囲気下で実行される。引き伸ばされた状態で、ポリマーは続いて室温で冷却される。好ましくは、繊維を巻き取ったロールから１〜６ｃｍの長さの繊維が切断され、ポリマーコーティングがディップコーティングまたはスプレーコーティングによって施される。ディップコーティングプロセスでは、繊維はクランプされ、制御された速度（たとえば１．５ｃｍ／秒）でポリマー溶液の浴槽に浸漬される。その後、繊維は、制御された環境（２０℃、４０％ＲＨ）において乾燥される。スプレーコーティングプロセスでは、繊維は水平の回転する支持物上に固定され、制御された環境（２０℃、４０％ＲＨ）においてポリマー溶液が上からスプレーされる。ポリマー溶液は、回転する繊維上に加えられる穏やかな速度のスプレーをもたらすために超音波ノズルによって特定の流速（たとえば０．１ｍＬ／分）で送られる。次いで、得られた繊維は、たとえば５ｍｍ以上の単位に好ましくは切断され、両端が開放された繊維が作られる。繊維は、ガンマ線照射過冷却条件を介して滅菌されてもよい。
【００６５】
その代わりに、本発明の繊維はまた、射出成形を介して調製することもできる。このプロセスでは、繊維は、温度１００〜２００℃において射出成形用金型中で形成され、およそ２００μｍの直径を有する繊維がもたらされる。次いで、金型は、開ける前に室温まで冷却され、繊維が取り出される。この加工方法にとって不可欠なことは、そのように得られた繊維が水性環境への暴露に際して形を変えず、それらの長さおよび直径を十分に保つことである。好ましくは、１〜６ｃｍ長さの繊維が切断され、ポリマーコーティングがディップコーティングまたはスプレーコーティングによって施される。次いで、得られた繊維は、たとえば５ｍｍ以上の単位に好ましくは切断され、両端が開放された繊維が作られる。繊維は、ガンマ線照射過冷却条件を介して滅菌されてもよい。
【００６６】
本発明に従って、十分な封入効率で１つまたは複数の生理活性剤を有する繊維を提供することが可能である（すなわち、使用される活性薬剤の量で割った繊維中の生理活性剤の量）。負荷条件により、少なくとも２０％の効率、少なくとも５０％、少なくとも７５％、もしくは少なくとも９０％またはそれを超える効率が実現可能である。
【００６７】
繊維は、たとえば（ラピッドプロトタイプの）足場、コーティング、パッチ、複合材料、ゲル、硬膏、またはヒドロゲル中に組み込まれてもよい。その代わりに、粒子などの他の構造物が複合系を作るために繊維中に組み込まれ得る。
【００６８】
本発明による繊維は、注入または移植することができる。特定の実施形態では、繊維が眼の結膜下腔中に注入できる。
【００６９】
さらなる実施形態では、繊維が、ＭＲＩ、ＣＴ、Ｘ線などの特定の技術によってイメージすることができる。造影剤は、繊維のコアもしくはシェルの内部に組み込むことができるか、またはシェルの表面につなぐことができる。適した造影剤は、たとえばガドリニウムである。
【００７０】
本発明に従うポリエステルアミドコポリマーを含む繊維は、医学分野において、とりわけ眼科の処置の分野における薬剤送達において使用することができる。
【００７１】
本発明による繊維は、薬剤溶出ビヒクルとしてとりわけ緑内障の治療に使用することができる。
【００７２】
本発明は、ここで、例説のみのものである以下の非限定的な実施例および図に関連して詳細に記載する。
【００７３】
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照することによってさらに理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】図１は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア、シェルなしが噴出放出を呈するが、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア−シェル繊維については一定の薬剤放出を示すラタノプロストの累積的な放出パーセンテージを示す。ラタノプロストの１日用量が示され、シェルを含まない繊維が放出の最初の２０日間で著しい噴出を見せる。
【図２】図２は、シェルを含まない繊維が放出の最初の２０日間で著しい噴出を見せる、１日用量のラタノプロストの放出を示す。
【図３】図３は、１４０日間の０．０５μｇ／日のラタノプロストの一定の１日用量でのラタノプロストの放出を示す。
【図４】図４は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚおよびＰＥＡＩＩＩＸ２５コアについての累積的な放出曲線および１日用量を示す。結果は、放出期間中にＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚポリマーコアが分解されないことにより次第に１日用量が減少することを示す。
【図５】図５は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コアについての累積的な放出曲線および１日用量を示す。結果は、放出期間中にＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚポリマーコアが分解されないことにより次第に１日用量が減少することを示す。
【図６】図６は、ＰＬＧＡからのラタノプロストの累積的な放出曲線および１日用量を示し、ポリマーマトリックスが分解したときの高度なラタノプロスト噴出により１日用量に対する制御が不十分であることを示す。
【図７】図７は、ＰＬＧＡからのラタノプロストの累積的な放出曲線および１日用量を示し、ポリマーマトリックスが分解したときの高度なラタノプロスト噴出により１日用量に対する制御が不十分であることを示す。
【図８】図８は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５およびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚから作製されるコアシェル繊維が噴出の影響を低下させず、シェルを含まない繊維と同様の薬剤放出プロファイルを呈することを示す。
【図９】図９は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５およびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚから作製されるコアシェル繊維が噴出の影響を低下させず、シェルを含まない繊維と同様の薬剤放出プロファイルを呈することを示す。
【図１０】図１０は、１週間後の繊維の形態を示す。
【図１１】図１１は、１か月後の繊維の形態を示す。
【図１２】図１２は、３か月後の繊維の形態を示す。
【図１３】図１３は、８か月後の繊維の形態を示す。
【図１４】図１４は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア、シェルなしが噴出放出を呈するが、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア−シェル繊維については制御された薬剤放出を示すビマトプロストの累積的な放出パーセンテージを示す。
【図１５】図１５は、ビマトプロストの１日用量を示し、シェルを含まない繊維が放出の最初の１０日間で著しい噴出を見せることを示す。
【００７５】
［実施例］
［実施例１：ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＬＧＡを含むコアシェル繊維およびシェルを含まないＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５の繊維からのラタノプロストの放出］
１０％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製した繊維を押出しによって調製し、ＰＬＧＡによりコーティングした。２４０μｍの直径および５ｍｍ長を有する４本の個々の繊維を３７℃の１．２ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために０．９ｍＬ  ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。典型的に、サンプルは、第１の週では毎日およびその後の時点では毎週測定した。ラタノプロストサンプルの放出の定量分析については、フォトダイオードアレイ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ｅ２６９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＰＬＣを使用した。定組成ＨＰＬＣ方法をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ−Ｃ１８  ４．６×２５０ｍｍ、５μｍカラムと共に使用した。移動相は、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６０／４０、０．０５％ＴＦＡを含有）とし、流量は１．０ｍｌ／分とした。カラム温度は２５℃におよびサンプル温度は１５℃にセットした。サンプルは、２１０ｎｍの波長で測定した。ラタノプロストの系は、検量線にも使用した範囲とした１μｇ〜２００μｇの範囲で直線性を示した。図１は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア、シェルなしが噴出放出を呈するが、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア−シェル繊維については一定の薬剤放出を示すラタノプロストの累積的な放出パーセンテージを示す。図２では、ラタノプロストの１日用量が示され、シェルを含まない繊維は放出の最初の２０日間で著しい噴出を見せる。
【００７６】
［実施例２：ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＬＬＡコア−シェル繊維からのラタノプロスト放出］
１５％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製した繊維を溶融射出（ｍｅｌｔ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）によって調製し、ＰＬＬＡによりコーティングした。２００μｍの直径および５ｍｍ長を有する４本の個々の繊維を３７℃の１．２ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために０．９ｍＬ  ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。図３は、１４０日間の０．０５μｇ／日のラタノプロストの一定の１日用量を示す。
【００７７】
［実施例３：ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚコア−シェルを含むコア−シェル繊維およびシェルを含まないＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５の繊維からのラタノプロスト放出］
１０％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製した繊維を溶融射出によって調製し、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５およびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚによりコーティングした。２００μｍの直径および５ｍｍ長を有する３本の個々の繊維を３７℃の１．２ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために０．９ｍＬ  ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。
【００７８】
図８および図９は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５およびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚから作製されるコアシェル繊維が噴出の影響を低下させず、シェルを含まない繊維と同様の薬剤放出プロファイルを呈することを示す。
【００７９】
［実施例４：薬剤放出中のＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＬＧＡコア−シェル繊維］
１５％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製した繊維を射出成形によって調製し、ＰＬＧＡによりコーティングした。４つの個々の繊維を３７℃の１．４ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。選択した時点で、繊維を、４×倍率でＯｌｙｍｐｕｓ  ＣＸ−４１光学顕微鏡を使用し、ＰＢＳ中に浸漬させて画像化した。図１０〜１３は、１週間、１か月、３か月、および８か月の繊維の形態を示す。ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コアが分解し、コーティングから浸出するにつれて、繊維末端の表面積が増加し、薬剤拡散に利用可能な表面を増加させる。観察された効果により、薬剤濃度勾配の減少が補われ、より一定の薬剤放出プロファイルをもたらす。
【００８０】
［実施例５：ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＬＬＡコア−シェル繊維からのビマトプロスト放出］
３０％ビマトプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製した繊維を溶融射出によって調製し、ＰＬＬＡによりコーティングした。２００μｍの直径および１．２ｍｍ長を有する５本の個々の繊維を３７℃の０．２５ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために０．１５ｍＬ  ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。図１４は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア、シェルなしが噴出放出を呈するが、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コア−シェル繊維については制御された薬剤放出を示すビマトプロストの累積的な放出パーセンテージを示す。図１５では、ビマトプロストの１日用量が示され、シェルを含まない繊維は放出の最初の１０日間で著しい噴出を見せることを示す。
【００８１】
［比較実験Ａ：ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚ／ＰＬＧＡ、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５／ＰＬＧＡコア−シェル系、およびＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚ、シェルなし系からのラタノプロスト放出］
１０％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚから作製される繊維［（ポリ−８−［（Ｌ−Ｌｅｕ−ＤＡＳ）０．４５（Ｌ−Ｌｅｕ−６）０．３−［Ｌ−Ｌｙｓ（Ｂｚ）］０．２５・］構造物を式ＩＩＩに示し、押出しによって調製し、ＰＬＧＡによりコーティングした。１０％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５繊維を押出しによって調製し、ＰＬＧＡによりコーティングした。２５０μｍの直径および５ｍｍ長を有する４本の個々の繊維を３７℃の１．２ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために０．９ｍＬ  ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。
【００８２】
図４および図５は、ＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚおよびＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５コアについての累積的な放出曲線および１日用量を示す。結果は、放出期間中にＰＥＡ−ＩＩＩ−ＡｃＢｚポリマーコアが分解されないことにより次第に１日用量が減少することを示す。対照的に、ＰＥＡ−ＩＩＩ−Ｘ２５から作製される繊維は、ポリマー分解による１日用量の増加を示す。
【化４】
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【００８３】
［比較実験Ｂ：ＰＬＧＡディスクからのラタノプロスト放出］
１０％ラタノプロストの負荷パーセンテージを有するＰＬＧＡの薬剤負荷ディスクを、フィルムを溶媒キャストし、フィルムからサンプルを打ち抜くことによって調製した。７ｍｍの直径を有する３枚の個々のディスクを３７℃の５．０ｍｌ  ＰＢＳバッファー溶液中に置いた。様々な時点で、シンク条件を保証するために全ＰＢＳ溶液を新しいものにし、薬剤濃度を続いて測定した。図６および図７は、ＰＬＧＡからのラタノプロストの累積的な放出曲線および１日用量を示し、ポリマーマトリックスが分解したときの高度なラタノプロスト噴出により１日用量に対する制御が不十分であることを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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