(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持基板と、該支持基板の一方の面に針状の突起部を備える針状体の製造方法であって、  チャンバ内を第１の減圧環境まで減圧する工程と、  前記第１の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、前記突起部に対応した凹部を備える凹版に対し、第１の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた第１の針状体形成液を供給する第１の供給工程と、  前記凹版に供給された第１の針状体形成液を第１の減圧環境よりも高い圧力に変化させる第１の圧力変化工程と、 前記第１の圧力変化工程の後、再度前記第１の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、  前記凹版に供給された針状体形成液を乾燥する第１の乾燥工程と、  チャンバ内を第２の減圧環境まで減圧する工程と、  前記第２の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、前記第１の針状体形成液が充填乾燥された凹版に対し、第２の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた第２の針状体形成液を供給する第２の供給工程と、  前記凹版に供給された第２の針状体形成液を第２の減圧環境よりも高い圧力に変化させる第２の圧力変化工程と、前記第２の圧力変化工程の後、再度前記第２の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、  前記凹版に供給された針状体形成液を乾燥し針状体とする第２の乾燥工程と、  前記凹版から前記針状体を剥離する剥離工程と  を備えることを特徴とする針状体の製造方法。
【請求項２】
前記第１の圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１０ＭＰａ以下の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法。
【請求項３】
前記第１の圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることを特徴とする請求項１または２記載の針状体の製造方法。
【請求項４】
前記第２の圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１０ＭＰａ以下の範囲内であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。
【請求項５】
前記第２の圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。
【請求項６】
前記第１の減圧環境の圧力および前記第２の減圧環境の圧力が０．０４ＭＰａであり、前記第１の圧力変化工程における圧力変化後の圧力および前記第２の圧力変化工程における圧力変化後の圧力が０．０８ＭＰａであることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法。
【請求項７】
前記第１の針状体形成材料が、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。
【請求項８】
前記第１の針状体形成材料が、薬理活性物質または化粧品送達物を含むことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。
【請求項９】
前記第２の針状体形成材料が、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。
【請求項１０】
前記第２の針状体形成材料が、薬理活性物質または化粧品送達物を含むことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の針状体の製造方法。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、針状体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚上から薬剤などの送達物を浸透させ体内に送達物を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に送達物を投与することが出来る方法として用いられている。
【０００３】
経皮投与の分野において、μｍオーダーの針が形成された針状体を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に薬剤などを投与する方法が提案されている（特許文献１参照）。
【０００４】
また、針状体の製造方法として、機械加工を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことが提案されている（特許文献２参照）。
【０００５】
また、針状体の製造方法として、エッチング法を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことが提案されている（特許文献３参照）。
【０００６】
また、針状体を構成する材料は、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましい。このため、針状体形成材料としてキトサン等の生体適合材料が提案されている（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開昭４８−９３１９２号公報
【特許文献２】国際公開第２００８／０１３２８２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００４５９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／０２０６３２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
キトサン等の水溶性高分子の生体適合性材料を用いた針状体は、皮膚に穿刺後に皮膚内部で溶解させることができる。したがって、水溶性高分子の他に皮膚内への送達を目的とした送達物を含有させて針状体を作製することにより、針状体を皮膚に穿刺した際に水溶性高分子の溶解により送達物を皮膚内に送達することができる。
【０００９】
水溶性高分子材料で針状体を作製する場合、水溶性高分子材料溶液を針状体凹版にキャストした後、乾燥する方法や、凍結乾燥し、材料を固化させることで針状体を得る方法がある。乾燥を速めるために所望の温度で加熱する方法があるが、凹版の針状体凹部に残る空気が膨張し、凹版に満たされた溶液中に気泡が混入し、針状体が先端部まで充填されない問題や、針状体内に気泡が残るという問題がある。
【００１０】
加熱乾燥時に発生する気泡発生、針状体への気泡混入を避ける方法として、材料溶液で凹版に供給した後に、減圧環境下に置くことにより、凹版の凹部に残る気泡を除去し凹部に材料溶液を充填する方法がある。また、減圧環境下ではなく加圧環境にすることでも凹部の気泡を除去することも可能である。
【００１１】
減圧環境下で凹版の凹部からの気泡を除去するためには、凹部の上面に供給された針状体形成液の上面まで気泡を移動させる必要があるため、高粘度の材料溶液を用いる場合は、気泡が抜けにくくなり、逆に針状体への気泡の混入を促進することにもなる。また、減圧中に発生した気泡が、材料固化後も針状体内に残存することがある。
【００１２】
加圧環境下での凹部への針充填を行う場合、凹版の凹部に供給した針状体形成液が所望の供給場所から動かないように、界面が揺れないように、加圧速度を制御しながら加圧する必要がある。また、加圧チャンバが必要となるため、製造コストに影響するという問題がある。
【００１３】
本発明にあっては、突起部に対応した凹部先端まで充填可能な針状体製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】  上記課題を解決するために本発明としては、支持基板と、該支持基板の一方の面に針状の突起部を備える針状体の製造方法であって、  チャンバ内を第１の減圧環境まで減圧する工程と、  前記第１の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、前記突起部に対応した凹部を備える凹版に対し、第１の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた第１の針状体形成液を供給する第１の供給工程と、  前記凹版に供給された第１の針状体形成液を第１の減圧環境よりも高い圧力に変化させる第１の圧力変化工程と、 前記第１の圧力変化工程の後、再度前記第１の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、  前記凹版に供給された針状体形成液を乾燥する第１の乾燥工程と、  チャンバ内を第２の減圧環境まで減圧する工程と、  前記第２の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、前記第１の針状体形成液が充填乾燥された凹版に対し、第２の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた第２の針状体形成液を供給する第２の供給工程と、  前記凹版に供給された第２の針状体形成液を第２の減圧環境よりも高い圧力に変化させる第２の圧力変化工程と、前記第２の圧力変化工程の後、再度前記第２の減圧環境まで減圧されたチャンバ内で、前記凹版に供給された針状体形成液を乾燥し針状体とする第２の乾燥工程と、前記凹版から前記針状体を剥離する剥離工程とを備えることを特徴とする針状体の製造方法とした。  また、請求項２に係る発明としては、前記第１の圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１０ＭＰａ以下の範囲内であることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項３に係る発明としては、前記第１の圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることを特徴とする請求項１または２記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項４に係る発明としては、前記第２の圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１０ＭＰａ以下の範囲内であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項５に係る発明としては、前記第２の圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項６に係る発明としては、前記第１の減圧環境の圧力および前記第２の減圧環境の圧力が０．０４ＭＰａであり、前記第１の圧力変化工程における圧力変化後の圧力および前記第２の圧力変化工程における圧力変化後の圧力が０．０８ＭＰａであることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項７に係る発明としては、前記第１の針状体形成材料が、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項８に係る発明としては、前記第１の針状体形成材料が、薬理活性物質または化粧品送達物を含むことを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載の針状体の製造方法と��た。  また、請求項９に係る発明としては、前記第２の針状体形成材料が、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩から選択されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の針状体の製造方法とした。  また、請求項１０に係る発明としては、前記第２の針状体形成材料が、薬理活性物質または化粧品送達物を含むことを特徴とする請求項１乃至９のいずれか１項に記載の針状体の製造方法とした。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の針状体の製造方法とすることにより、突起部先端まで充填された針状体を製造することができた。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の針状体の斜視図である。
【図２】図２は、本発明の針状体の外形の模式図である。
【図３】図３は、本発明の針状体の製造方法の説明図である。
【図４】図４は、本発明の針状体の製造方法の説明図である。
【図５】図５は、本発明の針状体の製造方法の説明図である。
【図６】図６は、本発明の針状体の製造方法の説明図である。
【図７】図７は、本発明の針状体の製造方法の説明図である。
【図８】図８は、本発明の針状体の製造方法（変形例）の説明図である。
【図９】図９は、本発明の針状体の製造方法（変形例）の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の針状体について説明する。
図１に本発明の針状体の斜視図を示した。本発明の針状体１０は、支持基板１２上に針状の突起部１１を備える。また、本発明の針状体は、少なくとも突起部先端側から順に第１層１１Ａと第２層１１Ｂを備える。
【００１８】
本発明の針状体は、針状の突起部１１が皮膚を穿刺する。本発明の針状体において、突起部１１は皮膚を穿刺するのに適した形状であればよい。突起部１１は、例えば円錐、角錐、円柱、角柱、鉛筆形状（胴体部が柱状であり、先端部が錐形状のもの）等の形状を有する。また、突起部は（１）支持基板上に一本存在する形態、（２）支持基体上に複数本林立した形態、のいずれでもよい。支持基板上に突起部が複数林立した場合、各突起部はアレイ状に配列することが好ましい。ここで、「アレイ状」とは各単位針状体が並んでいる状態を示す。例えば、格子配列、最密充填配列、同心円状配列、ランダム配列、などを含むものとする。
【００１９】
本発明の針状体の使用形態において、針状体の挿入位置および方向を固定するためのアプリケータを取付けることができる。本発明の針状体は、突起部に孔を設けてもよい。孔は、支持基板の裏面まで貫通する孔でも、未貫通孔でもよい。また、支持基板に孔を設けてもよい。孔は、支持基板の裏面まで達する貫通孔でも、未貫通孔でもよい。
【００２０】
図２に本発明の針状体の外形の模式図を示した。図２（ａ）は、針状体の突起部側からの上面図であり、図２（ｂ）は、図２（ａ）における針状体のＩ−Ｉ´面における断面図である。
本発明の針状体１０において、針状の突起部１１の寸法は皮膚に穿刺孔を形成するのに適した細さと長さを有することが好ましい。具体的には、図２に示す突起部１１の高さＨは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部の高さＨは、支持基板１２から突起部１１の先端までの距離である。
突起部の高さＨは、前記範囲内で針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するかを考慮して決定することが好ましい。
特に、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層内」に留める場合、針状体の突起部の高さＨは例えば１０μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以上２００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。
また、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上７００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以上３００μｍ以下、の範囲内にすることが望ましい。
さらに、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が真皮に到達する長さ」とする場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。また、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を「穿刺孔が表皮に到達する長さ」の場合、針状体の突起部の高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。
【００２１】
突起部の幅Ｄは、１μｍ以上３００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。突起部の幅Ｄは、前記範囲内で針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまで形成するか等を考慮して決定することが好ましい。
突起部の幅Ｄは、突起部を基板面と平行に投影した際の支持基板と接している突起部の長さのうち最大の長さである。例えば、突起部が円錐状である場合、突起部と支持基板と接している面の円の直径が幅Ｄとなる。突起部が正四角錐である場合、突起部と支持基板と接している面の正方形の対角線が幅Ｄとなる。また、突起部が円柱である場合、突起部と支持基板と接している面の円の直径が幅Ｄとなる。突起部が正四角柱である場合、突起部と支持基板と接している面の正方形の対角線が幅Ｄとなる。
【００２２】
アスペクト比は、１以上１０以下の範囲内であることが好ましい。アスペクト比Ａとは、突起部の長さＨと幅Ｄを用い、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。
実施形態に係る針状体において、突起部が錐形状のように先端角を有し、角質層を貫通させる場合、突起部の先端角θは５°以上３０°以下、より好ましくは１０°以上２０°以下、の範囲内であることが望ましい。なお、先端角θは突起部を支持基板面と平行に投影した際の角度（頂角）のうち最大のものを指す。
実施形態に係る針状体において、支持基板は突起部の材料と同じであることが好ましい。支持基板と突起部とを同材料で形成することにより、支持基板と突起部を一体的に成形することが可能になる。
【００２３】
次に、本発明の針状体の製造方法について説明する。
【００２４】
［第１の針状体形成液を調液する工程］
まず、第１の針状体形成材料を溶媒に溶解又は分散させた第１の針状体形成液２１を調液する。第１の針状体形成材料は、水溶性高分子または多糖を含むことが好ましい。
【００２５】
水溶性高分子および多糖としては、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー，ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等を用いることができるが、これに限定されるものではない。また、これらの材料を混合しても良い。
【００２６】
中でも、第１の針状体形成材料として、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩の中から選択されることが好ましい。理由としては、生物学的に安全性が高いことによる。なお、これらの材料を混合しても良い。
【００２７】
第１の針状体形成液は、水または水系溶媒に溶解または分散させることにより第１の針状体形成液となる。
また、針状体形成液にあっては、針状体形成材料である水溶性高分子を溶媒である水に溶解させるために溶解促進物質を添加しても良い。例えば、第１の針状体形成材料としてキトサンを用いた場合には、針状体形成液に酸を添加する必要がある。第１の針状体形成液は、凹版に流入できる程度の流動性を有することが好ましい。また、第１の針状体形成液は、予め脱泡処理がおこなわれていることが好ましい。脱泡処理は、第１の針状体形成液を減圧環境下で保管することによりおこなうことができる。
【００２８】
また、本発明にあっては、送達物を第１の針状体形成液に含有させてもよい。送達物は、薬理活性物質や、化粧品送達物を含むことができる。このとき、送達物として芳香を有する材料を用いた場合、使用に際して匂いを付与することができ、美容品として用いるのに好ましいものとすることができる。
【００２９】
前記薬理活性物質は、用途に応じて適宜選択してよい。例えば、インフルエンザなどのワクチン、癌患者の痛止め向け薬、インスリン、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、皮膚適用製剤等であっても良い。本発明の針状体は皮膚を穿刺することから、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外にも、皮下注射が必要な薬理活性物質にも適用することが出来る。特に、注射剤であるワクチンなどは、針状体を用いた場合、投与に際し痛みがないため、小児への適用に適している。また、従来の経口剤の投与では、小児は経口剤を飲むのが困難であるが、針状体を用いた場合、投与に際し薬剤を飲む必要がないため、小児への適用に適している。
【００３０】
前記化粧品送達物は、化粧品および美容品として用いられる組成物である。例えば、保湿剤、色料、香料、美容効果（しわ、にきび、妊娠線などに対する改善効果、脱毛に対する改善効果など）を示す生理活性物質、などが挙げられる。
【００３１】
［第１の供給工程］
第１の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた針状体形成液２１および凹版２２を真空チャンバ２３内に配置する（図３（ａ））。真空チャンバは、ポンプに接続され、真空引きされる。次に、真空チャンバ内を減圧環境下にした後、凹版に第１の針状体形成液を供給する（図３（ｂ））。凹版は、突起部に対応した凹部を備える。なお、凹版は、周縁部に、針状体形成液の凹版上での濡れ広がりを制御するための土手（凸部）２２´を備えていてもよい。
【００３２】
本発明の針状体形成液の粘度は、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓ以下の範囲内であることが好ましい。本発明の針状体の製造方法は、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓの範囲内である高い粘度を有する針状体形成液を用いた場合であっても、凹版の凹部先端まで針状体形成液を充填することが可能である。すなわち、本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓの範囲内である高い粘度を有する針状体形成液を用いた際に、きわめて高い効果が発揮される。
【００３３】
針状体の突起部に対応した凹部を備える凹版の作製方法について説明する。状体の形状を決定する原版を作製し、原版から所望する針状体の形状を凹凸反転させた凹版を作製することができる。針状体の形状を決定する原版は、針状体の形状に応じて公知の方法で製造することができる。原版は、微細加工技術を用いて形成してもよい。微細加工技術は、例えばリソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、精密機械加工法などが挙げられる。原版から凹版を形成するには、公知の形状転写法を用いることができる。例えば、（１）Ｎｉ電鋳法によるＮｉ製凹版の形成、（２）シリコーン樹脂等の溶融した樹脂を用いた転写成形による樹脂製凹版、等が挙げられる。
【００３４】
なお、本発明の針状体の製造方法にあっては、針状体形成液供給工程における突起部先端への充填性を考慮すると、減圧環境下における真空度は低ければ低いほど好ましい。しかしながら、減圧環境下における真空度を低くしすぎると、所望の真空度に達するまでに多くの時間を必要とするため、製造コストが増大する恐れがある。
【００３５】
［第１の圧力変化工程］
次に、凹版に供給された針状体形成液を０．０５ＭＰａより高い圧力環境下に変化させる。本発明にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境で凹版に針状体形成液を供給し、当該供給工程よりも高い圧力環境に変化させることにより、凹版上に供給された針状体形成液２１が凹版の凹部先端に充填される（図４（ｃ））。
本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境で凹版上に針状体形成液を供給したあと、該真空チャンバ内に空気を導入し、乾燥工程の圧力環境を供給工程の圧力環境下よりも高く大気圧（０．１ＭＰａ）以下の圧力環境に変化させることにより、凹版の凹部先端に針状体形成液を充填することができ、その後、凹版上の針状体形成液を乾燥固化することにより突起部先端まで充填された針状体針状体を作製することができる。
本発明にあっては、圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ以下の範囲内であることが好ましい。圧力変化量が０．０５ＭＰａ未満の場合、凹版の凹部先端までの充填の度合いが低下してしまう可能性がある。圧力変化量は高ければ高いほど好ましい。しかしながら、圧力変化量が１．０ＭＰａを超える場合には、真空までの到達時間が長くなりすぎるため製造コストが高くとなってしまう恐れがある。
また、本発明の針状体の製造方法にあっては、圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることが、製造管理上好ましい。
【００３６】
［第１の乾燥工程］
次に、凹版上に供給された第１の針状体形成液を乾燥固化し針状体とする。なお、乾燥固化する前に、凹版に供給された第１の針状体形成液の余分な量をスキージー２４等により除去してもよい（図４（ｄ））。凹版を大気圧環境下にした後、供給された針状体形成液２１をホットプレート２５上に配置することにより乾燥することができる（図５（ｅ））。なお、加熱する際の加熱温度は、気泡が針状体に残ることを避けるため、針状体形成液が沸騰しない程度の温度に設定することが好ましい。このため、針状体形成液の溶媒として水を使用した場合には、加熱温度は４０℃以上９０℃以下の範囲内とすることが好ましい。加熱は、公知のいずれの加熱手段であってもよく、針状体形成液が供給された凹版を載置するホットプレートを用いる方法の他に、針状体形成液が供給された凹版をオーブン内に載置する方法を用いることができる。また、乾燥固化を加熱することなく常温でおこなうことも可能である。
【００３７】
本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境下で凹版上に針状体形成液を供給したあと、真空チャンバ内を大気開放し大気圧（０．１ＭＰａ）下とし、大気圧下で凹版状の針状体形成液を乾燥することが製造コストの面で好ましい。
また、例えば、真空チャンバを０．０４ＭＰａの圧力環境下とし凹版上に針状体形成液を供給し、その後、真空チャンバに空気を導入することにより０．０８ＭＰａの圧力環境下とし、当該０．０８ＭＰａの圧力環境下で凹版上の針状体形成液を乾燥固化させることもできる。
また、例えば、真空チャンバを０．０４ＭＰａの圧力環境下とし凹版上に針状体形成液を供給し、その後、真空チャンバに空気を導入することにより０．０８ＭＰａの圧力環境下とし、その後再度減圧をおこない、当該０．０４ＭＰａの圧力環境下で凹版上の針状体形成液を乾燥固化させることもできる。
【００３８】
以上により、第１の針状体形成液が凹版内に充填乾燥され、針状体の第１層２１が凹版内に形成される。
【００３９】
［第２の針状体形成液を調液する工程］
次に、第２の針状体形成材料を溶媒に溶解又は分散させた第２の針状体形成液２６を調液する。第２の針状体形成材料は、が水溶性高分子または多糖を含むことが好ましい。
【００４０】
水溶性高分子および多糖としては、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー，ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等を用いることができるが、これに限定されるものではない。また、これらの材料を混合しても良い。
【００４１】
中でも、第２の針状体形成材料として、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩の中から選択されることが好ましい。理由としては、生物学的に安全性が高いことによる。なお、これらの材料を混合しても良い。
【００４２】
第２の針状体形成液２６は、水または水系溶媒に溶解または分散させることにより第１の針状体形成液となる。
また、第２の針状体形成液にあっては、針状体形成材料である水溶性高分子を溶媒である水に溶解させるために溶解促進物質を添加しても良い。例えば、第２の針状体形成材料としてキトサンを用いた場合には、針状体形成液に酸を添加する必要がある。第２の針状体形成液は、凹版に流入できる程度の流動性を有することが好ましい。また、第２の針状体形成液は、予め脱泡処理がおこなわれていることが好ましい。脱泡処理は、第２の針状体形成液を減圧環境下で保管することによりおこなうことができる。
【００４３】
また、本発明にあっては、送達物を第２の針状体形成液に含有させてもよい。送達物は、第１の針状体形成液に例示したものを使用できる。
【００４４】
［第２の供給工程］
次に、第２の針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた第２の針状体形成液２６および凹版２２を真空チャンバ内に配置する（図５（ｆ））。真空チャンバは、ポンプに接続され、真空引きされる。次に、真空チャンバ内を減圧環境下にした後、凹版に第１の針状体形成液を供給する（図６（ｇ））。凹版は、突起部に対応した凹部を備える。なお、凹版は、周縁部に、針状体形成液の凹版上での濡れ広がりを制御するための土手（凸部）２２´を備えていてもよい。
【００４５】
本発明の第２の針状体形成液の粘度は、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓ以下の範囲内であることが好ましい。本発明の針状体の製造方法は、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓの範囲内である高い粘度を有する針状体形成液を用いた場合であっても、凹版の凹部先端まで針状体形成液を充填することが可能である。すなわち、本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０１Ｐａ・ｓ以上１００Ｐａ・ｓの範囲内である高い粘度を有する針状体形成液を用いた際に、きわめて高い効果が発揮される。
【００４６】
［第２の圧力変化工程］
次に、凹版に供給された第２の針状体形成液２６を０．０５ＭＰａより高い圧力環境下に変化させる。本発明にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境で凹版に針状体形成液を供給し、当該供給工程よりも高い圧力環境に変化させることにより、凹版上に供給された針状体形成液が凹版の凹部先端に充填される（図６（ｈ））。
本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境で凹版上に針状体形成液を供給したあと、該真空チャンバー内に空気を導入し、乾燥工程の圧力環境を供給工程の圧力環境下よりも高く大気圧（０．１ＭＰａ）以下の圧力環境に変化させることにより、凹版の凹部先端に針状体形成液を充填することができ、その後、凹版上の針状体形成液を乾燥固化することにより突起部先端まで充填された針状体針状体を作製することができる。
本発明にあっては、圧力変化工程における圧力変化量が０．０５ＭＰａ以上０．１ＭＰａ以下の範囲内であることが好ましい。圧力変化量が０．０５ＭＰａ未満の場合、凹版の凹部先端までの充填の度合いが低下してしまう可能性がある。圧力変化量は高ければ高いほど好ましい。しかしながら、圧力変化量が１．０ＭＰａを超える場合には、真空までの到達時間が長くなりすぎるため製造コストが高くとなってしまう恐れがある。
また、本発明の針状体の製造方法にあっては、圧力変化工程における、圧力変化後の圧力が大気圧であることが、製造管理上好ましい。
【００４７】
［第２の乾燥工程］
次に、凹版上に供給された針状体形成液を乾燥固化し針状体とする。凹版を大気圧（０．１ＭＰａ）環境下にした後、供給された針状体形成液２６をホットプレート２５上に配置することにより乾燥することができる（図７（ｉ））。なお、加熱する際の加熱温度は、気泡が針状体に残ることを避けるため、針状体形成液が沸騰しない程度の温度に設定することが好ましい。このため、針状体形成液の溶媒として水を使用した場合には、加熱温度は４０℃以上９０℃以下の範囲内とすることが好ましい。加熱は、公知のいずれの加熱手段であってもよく、針状体形成液が供給された凹版を載置するホットプレートを用いる方法の他に、針状体形成液が供給された凹版をオーブン内に載置する方法を用いることができる。また、乾燥固化を加熱することなく常温でおこなうことも可能である。
【００４８】
本発明の針状体の製造方法にあっては、０．０５ＭＰａ以下の圧力環境下で凹版上に針状体形成液を供給したあと、真空チャンバ内を大気開放し大気圧（０．１ＭＰａ）下とし、大気圧下で凹版状の針状体形成液を乾燥することが製造コストの面で好ましい。
また、例えば、真空チャンバを０．０４ＭＰａの圧力環境下とし凹版上に針状体形成液を供給し、その後、真空チャンバに空気を導入することにより０．０８ＭＰａの圧力環境下とし、当該０．０８ＭＰａの圧力環境下で凹版上の針状体形成液を乾燥固化させることもできる。
また、例えば、真空チャンバを０．０４ＭＰａの圧力環境下とし凹版上に針状体形成液を供給し、その後、真空チャンバに空気を導入することにより０．０８ＭＰａの圧力環境下とし、その後再度減圧をおこない、当該０．０４ＭＰａの圧力環境下で凹版上の針状体形成液を乾燥固化させることもできる。
【００４９】
［剥離工程］
次に、凹版２２上に形成された針状体２１を剥離する（図７（ｊ））。剥離手段としては、公知の物理的に凹版と針状体を剥離方法を採用することができる。また、凹版を溶解させる等の科学的方法で剥離することも可能である。以上により針状体は作製される（図７（ｋ））。
【００５０】
図８、図９に本発明の針状体の製造方法の変形例の説明図を示した。本発明の針状体の製造方法（変形例）は、第２の乾燥工程のあと、以下の工程を備える。
［打抜工程］
第２の乾燥工程により、凹版上に形成された針状体に対し、打ち抜きをおこない、所望の形状とする（図８（ｌ）、（ｍ））。打ち抜きはトムソン刃３５などの抜き刃を用いておこなうことができる。打ち抜きの際は凹版ごと打ち抜くことも可能である。
【００５１】
［貼付工程］
次に、打ち抜いた針状体裏面に粘着フィルム２８を貼り付ける（図９（ｎ））。粘着フィルムは、フィルム状の基材２８Ｂに粘着層２８Ａを備える。粘着材にあっては、皮膚貼付に適した粘着層を用いることが好ましく、滅菌工程に耐えられるものを用いることができる。
【００５２】
［剥離工程］
次に、凹版３２上に形成された針状体を剥離する（図９（ｏ））。針状体は、粘着材２８に固定された状態で、一体となって剥離される。剥離手段としては、公知の機械的な剥離方法を採用することができる。針状体の突起部形成面と反対側の面が粘着フィルムの粘着層に固定されていることから、容易に剥離することが可能となる。以上により、粘着材付き針状体は作製される（図９（ｐ））。粘着層付き針状体にあっては、そのまま皮膚に針状体を穿刺した状態で固定することができる。
【００５３】
本発明の針状体の製造方法を用いることにより、凹版への形成溶液充填時に気泡を発生させることなく針状体を先端まで充填させることができる。
【００５４】
なお、本発明で作製される針状体の構成例を示す。
針状体形成材料Ａと針状体形成材料Ｂは異なる材料を指す。また、送達物Ｘと送達物Ｙは異なる材料を指す。
（構成例１）
第１層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
第２層：針状体形成材料Ａ
（構成例２）
第１層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
第２層：針状体形成材料Ｂ
（構成例３）
第１層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
第２層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｙ
（構成例４）
第１層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
第２層：針状体形成材料Ｂ＋送達物Ｙ
（構成例５）
第１層：針状体形成材料Ａ
第２層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
（構成例６）
第１層：針状体形成材料Ａ
第２層：針状体形成材料Ｂ＋送達物Ｘ
（構成例７）
第１層：針状体形成材料Ａ＋送達物Ｘ
第２層：針状体形成材料Ｂ＋送達物Ｘ
【００５５】
上記構成例のように、本発明の針状体は、第１層と第２層が異なる針状体形成材料であってもよいし、同一の針状体形成材料であってもよい。また、第１層と第２層の一方に送達物を含んでもよいし、第１層と第２層の両方に含んでもよい。
【実施例】
【００５６】
＜針状体原版の製造＞
まず、シリコン基板に精密機械加工を用いて、正四角垂（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、６列６行の格子状に３６本配列した針状体原版を形成した。
＜凹版の製造＞
次に、前記シリコン基板で形成された針状体原版に、メッキ法によりニッケル膜を５００μｍの厚さに形成し、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして除去し、ニッケルから成る凹版を作成した。
＜第１の針状体形成液の調整＞
次に、キトサンサクシナミドとエバンスブルーを水に溶解させ第１の針状体形成水溶液を調整した。
＜第１の供給工程＞
次に、凹版を真空チャンバに置き、０．０１ＭＰａの減圧環境下にした。
次に、真空チャンバ内を減圧環境下に維持したまま、ディスペンサを用いて第１の針状体形成液を凹版に供給した。
＜第１の圧力変化工程＞
次に、チャンバを大気開放し、大気圧状態に戻した。
＜不要な第１の針状体系性液の除去＞
次に、スキージーにて凹版上の代１の針状体形成液を除去した。
＜第１の乾燥工程＞
次に、第１の針状体形成水溶液が充填された凹版を熱源を用いて４０℃、６０分間加熱し、針状体材料を乾燥、固化させた。ここで、熱源として、ホットプレートを用いている。
＜第２の針状体形成液の調整＞
次に、ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解させ、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を調整した。
＜第２の供給工程＞
次に、凹版を真空チャンバに置き、０．０１ＭＰａの減圧環境下にした。
次に、真空チャンバ内を減圧環境下に維持したまま、ディスペンサを用いて第２の針状体形成水溶液を凹版に供給した。
＜第２の圧力変化工程＞
次に、チャンバを大気開放し、大気圧状態に戻した。
＜第２の乾燥工程＞
次に、針状体形成水溶液が充填された凹版を熱源を用いて４０℃、６０分間加熱し、針状体材料を乾燥、固化させた。ここで、熱源として、ホットプレートを用いている。
＜打抜工程＞
次に、凹版上に形成された針状体を円形に打ち抜いた。
＜貼付工程＞
次に、針状体裏面に市販の粘着フィルムを貼り付けた。
＜剥離工程＞
次に、凹版から、固化した針状体材料を剥離し、針状体を得た。
以上により、針状体を得た。
【００５７】
〔確認実験〕
マイクロスコープによる観察により、針状体の先端が鋭利な先端を有しており、第１の針状体形成液が凹版の凹部先端まで充填されている様子が確認された。
さらに、針状体の上部にエバンスブルーの色が集中していることが確認できた。
また、針状体の先端の青色部と透明部の界面において気泡は確認されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
なお、本発明の針状体は、微細な針状体を必要とする様々な分野に利用可能である。例えば、ＭＥＭＳデバイス、光学部材、試料治具、創薬、医療用途、化粧品、美容用途などに用いる針状体として応用が期待できる。
【符号の説明】
【００５９】
１０    ・・・針状体
１１    ・・・突起部
１１Ａ  ・・・第１層
１２    ・・・支持基板
２１    ・・・第１の針状体形成液（第１層）
２２    ・・・凹版
２２´  ・・・土手
２３    ・・・真空チャンバ
２３ａ  ・・・ポンプ
２４    ・・・スキージー
２５    ・・・ホットプレート
２６    ・・・第２の針状体形成液（第２層）
２７    ・・・トムソン刃
２８    ・・・粘着フィルム
２８Ａ  ・・・粘着層
２８Ｂ  ・・・基材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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