(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す構造式（ＩＩ）：
【化１】
0006673920.tif 000298
（式中：
Ｒ１ａは、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはメチルから選択され；
Ｘ１はＣＲ２であり；式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
Ｘ２はＣＲ３であり；式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
Ｘ３はＣＲ４であり；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ４Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
ＨＥＴは、下記式の縮合５員飽和、部分飽和または不飽和複素環である：
【化２】
0006673920.tif 000299
（式中、
結合ａは任意選択により二重結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜３Ｃ）アルキニレンリンカーから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜３Ｃ）アルキニレンリンカーから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）；
Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＲ６ｃから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ６ｃは、水素、または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）もしくはＮ（Ｒｇ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｇおよびＲｈは、独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、またはトリフルオロメチルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）もしくはＮ（Ｒｏ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｏおよびＲｐは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｑ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｒｒまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｑＲｒ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｑおよびＲｒは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｃ−Ｌ７’−Ｚ７Ｃ
（式中、
Ｗ７Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって置換された（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｓ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）、またはＮ（Ｒｓ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｓおよびＲｔは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ７Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）、Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｕ）もしくはＮ（Ｒｕ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｗ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｗＲｘ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｎ−Ｌ７’−Ｚ７Ｎ
（式中、
Ｗ７Ｎは、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）もしくはＮ（Ｒｙ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ７Ｎは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）））
を有する、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ただし：
（ｉ）１つまたは２つのＲ１ｂ−１ｅのみが、Ｈ以外の置換基から選択可能であり；
（ｉｉ）Ｈｅｔは２個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく；および
（ｉｉｉ）Ｘ４またはＸ５の一方のみがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）から選択可能である、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａが、フルオロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、シアノまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＣ−Ｈである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３がＣＲ４であり；式中、Ｒ４がＨ、ハロ、シアノまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＣＲ４であり；式中、Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ４Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ３が、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｆである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅがＨである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒａは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜３Ｃ）アルキニレンリンカーから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）；
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）から選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルであり；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキルまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される５〜６員ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
５員ヘテロアリールが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基から選択され、６員ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換されるチアジアゾールまたはオキサジアゾールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ５が、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）またはＮ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下式の基：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ５が、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）またはＮ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ７Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ、カルバモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
以下の：
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−フェニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（４−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソオキサゾリン−３−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−アリル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−アセチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（３−チエニル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−ベンゾイル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｍ−トリルメチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（ｐ−トリルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（２−フリル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（５−ホルミル−２−チエニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ，３−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
６−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−フェニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
４−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−５−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
３−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロプ−２−エン酸；
３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド；
エチル３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−イソチアゾール−４−イル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−４−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−５−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−ピリダジン−３−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
３−（シクロペンテン−１−イル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］アセトアミド；
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］インドール−１−カルボキシレート；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル）−１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インダゾール−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−５−［［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド；
１−（シアノメチル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
のいずれか１種から選択される化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
治療に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
癌の処置に使用される、請求項１〜１６のいずれか一項に定義の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
請求項１〜１６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとの混和物中に含む医薬組成物。
【請求項２０】
増殖性疾患を治療するための医薬組成物であって、治療的有効量の請求項１〜１６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
前記増殖症が癌である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ−リボースグリコヒドロラーゼ）酵素活性の阻害剤として機能する一定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、ならびに、癌などの増殖性疾患、および、ＰＡＲＧ活性が関連する他の疾病または状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、非制御的で無秩序な細胞増殖により引き起こされる。この多くの場合急速な増殖の結果、腫瘍中における酸化ストレスが高レベルとなり、これにより、ＤＮＡに損傷が引き起こされると共に変異率がかなり高くなる。従って、腫瘍細胞は、ＤＮＡの損傷修復メカニズムに大きく関与していると共に依存している。
【０００３】
一本鎖切断（ＳＳＢ）は細胞において生じる最も一般的な種類の病変であり、ＰＡＲＧ（ポリＡＤＰ−リボースグリコヒドロラーゼ）はＰＡＲＰと一緒になって、多数の他のタンパク質と共に、一本鎖切断修復（ＳＳＢＲ）および塩基除去修復（ＢＥＲ）と呼ばれる他の修復メカニズムに関与している。
【０００４】
一本鎖ＤＮＡ修復の最中における最も早期のイベントの一つは、ＰＡＲＰ（ポリＡＤＰ−リボースポリメラーゼ）の切断部への結合およびＰＡＲＰ自体におけるポリＡＤＰ−リボース（ＰＡＲ）の急速な合成である。この分子構造が他のＤＮＡ修復タンパク質として最初にＸＲＣＣ１をリクルートするシグナルとして作用し、次いで切断部が修復されることとなる（Ｍｏｒｔｕｓｅｗｉｃｚ，Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。これらのＰＡＲ鎖により開始されるこのシグナルは、ＰＡＲグリコヒドロラーゼ（ＰＡＲＧ）酵素によって急速に分解されるために短命である。ＰＡＲＰはＰＡＲに結合する際にその触媒活性が低減され、従って、ＰＡＲＧ活性によってＰＡＲＰの触媒的に活性な形態への再生が補助される（ＣｕｒｔｉｎおよびＳｚａｂｏ  ２０１３）。
【０００５】
ＰＡＲＧは、細胞核、ミトコンドリアおよび細胞質ゾル中のアイソフォームと共に単一の遺伝子として存在する。グリコヒドロラーゼ活性を示す唯一の他の既知のタンパク質はＡＲＨ３であり、これはミトコンドリアに局在している（Ｍａｓｈｉｍｏ，Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。ＤＮＡ修復における直接的な役割に関して主に知られているが、ＰＡＲＧは、スプライシング経路、転写経路およびエピジェネティック経路におけるＰＡＲシグナル伝達に影響を及ぼす（ＪｉおよびＴｕｌｉｎ  ２００９）（Ｌｅ  Ｍａｙ，Ｉｌｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｄａｈｌ，Ｍａｔｕｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）（Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ，Ｃａｔｉｚｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｃａｉａｆａ，Ｇｕａｓｔａｆｉｅｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【０００６】
他のＤＮＡ修復メカニズムが機能しない場合に、癌細胞が特定のＤＮＡ修復経路に依存することになる場合がある。多くの場合、二本鎖切断修復に関与するタンパク質に変異を有する腫瘍は、ＳＳＢＲのＰＡＲＰ阻害剤に対してより高い感受性を示す。ＰＡＲＧが枯渇することにより、ＳＳＢＲが阻害され、ＢＲＣＡ２−欠損細胞の生存性が低減されるいくつかのエビデンスがすでに存在する（Ｆａｔｈｅｒｓ，Ｄｒａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）。しかしながら、他の腫瘍変異は二本鎖ＤＮＡ修復メカニズムにおける不備を生じさせ（いわゆる「ＢＲＣＡ性（ＢＲＣＡ−ｎｅｓｓ）」）、これにより、腫瘍細胞がＰＡＲＧ阻害に対して感作され得る。
【０００７】
ＰＡＲＧ欠乏は、多数のマウスおよびヒトモデル系において研究されている。ＰＡＲＧを有さないか欠乏しているマウス細胞は、実験および臨床ＤＮＡ傷害剤に対する高い感受性を示す。しかしながら、ＰＡＲＧの欠損によってはすべての薬剤（例えばゲムシタビン、カンプトテシン）に対して感作されないため、これは、ＰＡＲＧ機能に係る、一定のＤＮＡ傷害修復の経路ならびに化学療法および放射線療法に係る特異性を示唆するものである（Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｏｇｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．２００９）（Ｓｈｉｒａｉ，Ｆｕｊｉｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｚｈｏｕ，Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）（Ｚｈｏｕ，Ｆｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【０００８】
ヒトにおいては、ＰＡＲＧ欠乏によって、肺、子宮頚部および膵癌細胞がγ−照射または実験ＤＮＡ傷害剤（例えば過酸化水素、メチルメタンスルホネート）に対して感作される（Ａｍｅ，Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．２００９）（Ｎａｋａｄａｔｅ，Ｋｏｄｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）（Ｓｈｉｒａｉ，Ｐｏｅｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）。
【０００９】
ＰＡＲＰ阻害剤は、合成致死性または化学感作の概念を探る多数の臨床的治験が現在実施されている。ＰＡＲＰ阻害剤に対する臨床耐性はすでに記載されており（ＤｒｏｓｔおよびＪｏｎｋｅｒｓ  ２０１４）（Ｂａｒｂｅｒ，Ｓａｎｄｈｕ  ｅｔ  ａｌ．２０１３）、従って、ＤＮＡ傷害修復機構を標的とする代替的な阻害剤を見出す必要性が生じている。ＰＡＲＧ欠乏はＰＡＲＰ１の欠乏と同程度にＳＳＢＲの速度を遅延させるために、ＰＡＲＧ阻害は、ＰＡＲＰ阻害剤耐性細胞に治療的な利点をもたらし得る（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｈｏｃｈｅｇｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．２００７）。さらに、ＰＡＲＧの欠乏では、乳癌細胞におけるＰＡＲＰ欠乏とは顕著に異なる遺伝子の発現パターンをもたらすことが報告されている（Ｆｒｉｚｚｅｌｌ，Ｇａｍｂｌｅ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【００１０】
現在のモデルではＰＡＲＧ欠乏はＤＮＡ修復に対するＰＡＲＰ依存効果が示されているが、近年のリサーチでは、ＰＡＲＰ阻害からの機構的な分化が示されている。遺伝子毒性刺激の後、ＰＡＲＧの欠乏は、ＰＡＲＰ欠乏とは対照的に、ＮＡＤレベルの低下をもたらす。これにより、エネルギー障害の結果であり得る肺癌細胞死がもたらされる（Ｅｒｄｅｌｙｉ，Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。
【００１１】
細胞透過性ＰＡＲＧ阻害剤は、ＰＡＲＧに対する特異性が疑わしいタンニン酸またはガロタンニンなどの化合物に限定されていると共に、生体利用率が限定されている（Ｓｕｎ，Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｆａｔｈｅｒｓ，Ｄｒａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１２）（Ｂｌｅｎｎ，Ｗｙｒｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＰＡＲＧの特異性細胞透過性阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
他の態様において、本発明は、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物および１種または複数種の薬学的に許容可能な賦形物を含む本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、治療に使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１６】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【００１８】
他の態様において、本発明は、ＰＡＲＧ阻害効果の形成において使用される、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を提供する。
【００１９】
他の態様において、本発明は、増殖症の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、癌の処置に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【００２１】
他の態様において、本発明は、ＰＡＲＧ阻害効果の形成に使用される医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでのＰＡＲＧの阻害方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２３】
他の態様において、本発明は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【００２４】
他の態様において、本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２５】
他の態様において、本発明は、癌の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、または、本明細書に定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。
【００２６】
本発明はさらに、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を合成する方法を提供する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、本明細書に定義されている合成方法により入手可能であるか、または、入手された、または、直接入手された本明細書に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００２８】
他の態様において、本発明は、本明細書に記載の合成方法のいずれか１つにおける使用に好適である、本明細書に定義されている新規な中間体を提供する。
【００２９】
本発明の特定の態様のいずれか１つの好ましい、好適であり、および、任意選択の機構はまた、いずれかの他の態様の好ましい、好適であり、および、任意選択の機構である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
別段の定めがある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。
【００３１】
「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に対する言及は、状態の確立した症状に係る予防ならびに緩和を含むことが認識されるべきである。従って、容態、障害もしくは状態の「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は：（１）ある容態、障害もしくは状態に苦しんでいるかまたは罹患しやすいが、容態、障害もしくは状態の臨床症状もしくは準臨床症状をいまだ経験していないか、または、示していない可能性があるヒトにおいて、発症している容態、障害もしくは状態の臨床症状の出現の予防または遅延、（２）容態、障害もしくは状態の阻害、すなわち、疾病の発症またはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも１種の臨床症状もしくは準臨床症状の阻止、低減もしくは遅延、または、（３）疾病の軽減もしくは減弱、すなわち、容態、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１種の退縮を含む。
【００３２】
「治療的有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合に、このような疾病の処置を有効とするのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに、処置されるべき哺乳動物の齢数、重量等に応じて様々であろう。
【００３３】
この明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は、直鎖のもののみに対して特定的であり、また、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する言及は、分岐鎖のもののみに対して特定的である。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の規則が他のラジカルに適用され、例えば「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。
【００３４】
「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、単独で、または、接頭辞として用いられ、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【００３５】
「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置して結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。それ故、「（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素ラジカルであって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。
【００３６】
「（２〜６Ｃ）アルケニレン」とは、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレン等のように、少なくとも１つの二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００３７】
「（２〜６Ｃ）アルキニレン」とは、例えばエチニレン、プロピニレンおよびブチニレン等のように、少なくとも１つの三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。
【００３８】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。
【００３９】
「（３〜８Ｃ）シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、または、シクロオクテニルを意味する。
【００４０】
「（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合した（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。
【００４１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４２】
「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式複素環系を意味する。ヘテロシクリルという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。単環式複素環は環中に約３〜１２個（好適には、３〜７個）の環原子を含有し、１〜５個（好適には、１、２または３個）のヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は環中に７〜１７個の環員原子、好適には７〜１２個の環員原子を含有する。二環式複素環は約７〜約１７個の環原子、好適には７〜１２個の環原子を含有する。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。複素環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルおよび置換環式エーテルなどの環式エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環に関しては、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環もまた包含される。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態が挙げられる。１または２オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基に係る好適な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３ヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリルであって、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者には認識されるであろうとおり、任意の複素環が、炭素または窒素原子などのいずれかの好適な原子を介して他の基に結合していてもよい。しかしながら、本明細書におけるピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して結合しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。
【００４３】
「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ  １３１−１３３，１９９２を参照のこと）。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。
【００４４】
「ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。
【００４５】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環式」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば１〜４個、特に１、２または３個）のヘテロ原子が組み込まれた、単環式、二環式または多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には、５〜１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環または９員もしくは１０員二環式環であって、例えば、縮合した５員および６員環または２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であることが可能である。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される約４個以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、より一般的には２個以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であることが可能であり、または、インドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であることが可能である。一般的に、環のいずれかのアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満であろう。
【００４６】
ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、部分芳香族二環式または多環式環系を含み、ここで、少なくとも１つの環は芳香族環であり、および、他の環の１つまたは複数は非芳香族、飽和または部分飽和環であるが、ただし、少なくとも１つの環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
【００４７】
５員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。
【００４８】
６員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００４９】
二環式ヘテロアリール基は、例えば：
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したフラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
【００５０】
５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられる。
【００５１】
２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタルアジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。
【００５３】
「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。
【００５４】
「アリール（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。アリール−（１〜６Ｃ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【００５５】
この明細書はまた、２つ以上の官能基を含む基を記載するために数々の複合語を使用する。このような用語は当業者によって理解されるであろう。例えばヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。
【００５６】
「任意選択により置換されている」という用語は、置換されているか、および、置換されていない基、構造または分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基中におけるＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわちＮＨ）の１つ／いずれか（ａ／ａｎｙ）が任意選択により置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素ラジカルの（いずれか）１つが関連する規定の基によって置換されていることを意味する。
【００５７】
任意選択の置換基が「１個または複数個の」基から選択される場合、この定義は、特定の基の１個から選択されるすべての置換基、または、特定の基の２個以上から選択される置換基を含むと理解されるべきである。
【００５８】
「本発明の化合物」という句は、一般的および特定的に本明細書に開示されている化合物を意味する。
【００５９】
本発明の化合物
一態様において、本発明は、以下に示されている式（Ｉ）の化合物
【化１】
0006673920.tif 000002
（式中：
結合ｃは不在であるかまたは単結合であり；
Ｒ１ａは、水素、フルオロ、クロロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、各々独立して、Ｈ、フルオロまたはメチルから選択され；
Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）−ＮＨ−から選択され、式中、ｙは０、１または２であり；
Ｘ１はＣＲ２またはＮから選択され；式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
Ｘ２はＣＲ３またはＮから選択され；式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
から選択され、
ＨＥＴは、下記式の縮合５員飽和、部分飽和または不飽和複素環である：
【化２】
0006673920.tif 000003
（式中、
結合ａは任意選択により二重結合であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜３Ｃ）アルキニレンリンカーから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｃ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２Ｒｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｃＲｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレン、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（２〜３Ｃ）アルケニレンもしくは（２〜３Ｃ）アルキニレンリンカーから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｆ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）；
Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）もしくはＮ（Ｒｇ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｉＲｊ、ＯＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｉ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｉ）Ｒｊ、Ｎ（Ｒｉ）ＳＯ２Ｒｊまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｉＲｊ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｒ６Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｋ）もしくはＮ（Ｒｋ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｍＲｎ、ＯＲｍ、Ｃ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｍ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｍ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｍ）Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｍ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｍ）Ｒｎ、Ｎ（Ｒｍ）ＳＯ２Ｒｎまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｍＲｎ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｍおよびＲｎは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）；
）
Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
（式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｐ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）もしくはＮ（Ｒｏ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｏおよびＲｐは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、Ｎ（Ｒｑ）Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｑ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｑ）Ｒｒ、Ｎ（Ｒｑ）ＳＯ２Ｒｒまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｑＲｒ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｑおよびＲｒは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｃ−Ｌ７’−Ｚ７Ｃ
（式中、
Ｗ７Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって置換された（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｓ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｔ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｓ）もしくはＮ（Ｒｓ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｓおよびＲｔは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ７Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）、Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｖ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｕ）もしくはＮ（Ｒｕ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｕおよびＲｖは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｗ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｗＲｘ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｎ−Ｌ７’−Ｚ７Ｎ
（式中、
Ｗ７Ｎは、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｙ）もしくはＮ（Ｒｙ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｙおよびＲｚは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ７Ｎは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択される）））
に関するが、ただし：
（ｉ）１つまたは２つのＲ１ｂ−ｅのみが、Ｈ以外の置換基から選択可能であり；
（ｉｉ）Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つまたは２つのみがＮであることが可能であり；
（ｉｉｉ）Ｈｅｔは２個以下の環窒素原子のみを含んでいてもよく；および
（ｉｖ）Ｘ４またはＸ５の一方のみがＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＣ（＝Ｓ）から選択可能である。
【００６０】
特定の本発明の化合物は、例えば式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、別段の定めがある場合を除き、ｃ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｗ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５およびいずれかの関連する置換基は各々、本明細書中上記に定義されているか、または、本明細書中以下の段落（１）〜（５５）のいずれかにおいて定義されている意味のいずれかを有する：
（１）ｃは単結合であり；
（２）Ｒ１ａは、水素、フルオロ、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
（３）Ｒ１ａは、水素、シアノ、ホルミル、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルから選択され；
（４）Ｒ１ａは、水素、シアノ、メチルまたはＣＦ３から選択され；
（５）Ｒ１ａは、水素、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（６）Ｒ１ａは、シアノ、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（７）Ｒ１ａは、メチルまたはフルオロメチルから選択され；
（８）Ｒ１ａはメチルであり；
（９）Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、Ｈ、フルオロから独立して選択され；
（１０）Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり；
（１１）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｙ−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され、式中、ｙは、０、１または２であり；
（１２）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択され；
（１３）Ｗは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−から選択され；
（１４）Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；
（１５）Ｘ１はＮまたはＣＲ２であり、式中、Ｒ２はＨまたはフルオロであり；
（１６）Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
（１７）Ｘ１はＣＨであり；
（１８）Ｘ２はＮまたはＣＲ３であり、式中、Ｒ３はＨまたはフルオロであり；
（１９）Ｘ２はＮまたはＣＨであり；
（２０）Ｘ２はＣＨまたはＣＦであり；
（２１）Ｘ２はＣＨであり；
（２２）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（２３）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｃ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ｂ）もしくはＮ（Ｒ４ｂ）ＳＯ２から選択され、式中、Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２４）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、（１〜４Ｃ）アルキル、ＮＲ４ｄＲ４ｅ、ＯＲ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄ、Ｓ（Ｏ）ｙＲ４ｄ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４ｅ）Ｒ４ｄ、Ｎ（Ｒ４ｅ）ＳＯ２Ｒ４ｄまたは（ＣＨ２）ｚＮＲ４ｅＲ４ｄ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（２５）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２６）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２７）Ｘ３はＣＲ４もしくはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシもしくは（２Ｃ）アルキニルであり；または
Ｒ４は、以下の式の基から選択され：
−Ｌ４Ｃ−Ｑ４Ｃ
（式中、
Ｌ４Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ｂ）から選択され、式中、Ｒ４ｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ４Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ６Ｃは、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（２８）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、シアノ、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルキルまたは（２Ｃ）アルキニルであり；
（２９）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、（１〜２Ｃ）アルキルまたは（１〜２Ｃ）ハロアルキルであり；
（３０）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４は、Ｈ、フルオロ、メチルまたはＣＦ３であり；
（３１）Ｘ３はＣＲ４またはＮから選択され；式中、Ｒ４はＨまたはフルオロであり；
（３２）Ｘ３はＣＨまたはＣＦであり；
（３３）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）もしくはＮ（Ｒｇ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｉＲｊから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｒ６Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｎ−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｋ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｋ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｌ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｋ）もしくはＮ（Ｒｋ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｋおよびＲｌは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｍＲｎから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｍおよびＲｎは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（３４）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）もしくはＮ（Ｒｇ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｉＲｊから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）；
Ｒ６Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｑ６Ｎ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ６Ｎは、水素、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（３５）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｇ）もしくはＮ（Ｒｇ）ＳＯ２から選択され、式中、ＲｇおよびＲｈは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｉＲｊから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）；
（３６）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ６ｃもしくはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはＮＲｉＲｊから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｉおよびＲｊは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；
（３７）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、ＣＨＲ６ｃまたはＮ−Ｒ６Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｇ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）、Ｎ（Ｒｇ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
（３８）Ｘ４は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）もしくはＣＨＲ６ｃから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）から選択され、式中、Ｒｇは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（３９）Ｘ４は、ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）から選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ６ｃから選択され；
式中、
Ｒ６ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ６−Ｌ６Ｃ−Ｑ６Ｃ
（式中、
Ｌ６は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ６Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｇ）から選択され、式中、Ｒｇは、水素またはメチルから選択され；および
Ｑ６Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
（４０）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｑＲｒ、ＯＲｑから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｑおよびＲｒは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｃ−Ｌ７’−Ｚ７Ｃ
（式中、
Ｗ７Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって置換された（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｓ）、Ｎ（Ｒｓ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｓは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ７Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキルまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）もしくはＮ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｕは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘ、Ｓ（Ｏ）ｙＲｗ（式中、ｙは０、１または２である）、ＳＯ２Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）ＳＯ２Ｒｘまたは（ＣＨ２）ｚＮＲｗＲｘ（式中、ｚは１、２または３である）から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｎ−Ｌ７’−Ｚ７Ｎ
（式中、
Ｗ７Ｎは、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７’は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）もしくはＮ（Ｒｙ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ７Ｎは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
（４１）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｓ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、シアノ、ハロまたは以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され；または
Ｑ７Ｃは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｃ’−Ｚ７Ｃ
（式中、
Ｗ７Ｃは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって置換された（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ７Ｃは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキルまたはハロから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）もしくはＮ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｕは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；または
Ｑ７Ｎは、以下の式の基：
−Ｗ７Ｎ’−Ｚ７Ｎ
（式中、
Ｗ７Ｎは、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｚ７Ｎは、フェニルまたは５〜６員ヘテロアリールであり；これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
から選択され、
（４２）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｎ−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｎは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒｕ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｕ）もしくはＮ（Ｒｕ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｕは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択される）
（４３）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素、ハロまたは以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒｏ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；
（４４）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨＲ７ｃもしくはＮ−Ｒ７Ｎから選択され、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮから選択され；
式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、シアノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、水素、シアノ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（２〜３Ｃ）アルケニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲｗＲｘ、ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｗ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｒｘから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
（４５）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ７Ｎであり、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、（３〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲｗＲｘまたはＯＲｗから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｗおよびＲｘは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）
（４６）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ７Ｎであり、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）、Ｎ（Ｒｏ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、（１〜２Ｃ）アルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアミノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
（４７）Ｘ５は、結合ａが単結合である場合に、Ｎ−Ｒ７Ｎであり、または、結合ａが二重結合である場合に、ＣＲ７ｃもしくはＮであり；
式中、
Ｒ７ｃは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｌ７Ｃ−Ｑ７Ｃ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、メチルもしくはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ７Ｃは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）から選択され、式中、Ｒｏは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ７Ｃは、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、（４〜６Ｃ）ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり；および、式中、Ｑ８Ｃは、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノまたはシアノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
Ｒ７Ｎは、水素または以下の式の基から選択され：
−Ｌ７−Ｑ７Ｎ
（式中、
Ｌ７は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキレンであり；
Ｑ７Ｎは、（１〜４Ｃ）アルキル、（２Ｃ）アルキニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらの各々は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはアミノから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）；
（４８）Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）Ｒｄ、Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｄから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏから選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
（４９）Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（４〜６Ｃ）シクロアルケニル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏから選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜２Ｃ）ハロアルキル、（１〜２Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシ、（１〜２Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
（５０）Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、トリフルオロメトキシ、ハロアルキル、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏから選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ＣＦ３（１〜２Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシ、カルバモイルまたはスルファモイルから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
（５１）Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはメチルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、アリール、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
または、Ｑ５は、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏから選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロまたはＣＦ３から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換される）
である。
（５２）Ｒ５は、Ｈ、（１〜４Ｃ）アルキルまたは以下の式の基であり：
−Ｌ１−Ｌ５−Ｑ５
（式中、
Ｌ１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｌ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素またはメチルから選択され；ならびに
Ｑ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜６Ｃ）シクロアルキル、（２Ｃ）アルケニルまたは５〜６員ヘテロシクリルから選択され；
ならびに、式中、Ｑ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換され、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される）；
（５３）Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される５〜６員ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
または、前記ヘテロアリールは、以下の式の基；
−Ｗ５−Ｙ５−Ｚ５
（式中、
Ｗ５は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルまたはオキソによって任意選択により置換される（１〜２Ｃ）アルキレンから選択され；
Ｙ５は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｅ）、Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏから選択され、式中、Ｒｅは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｚ５は、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル、５員もしくは６員ヘテロシクリルまたは５〜６員ヘテロアリールから選択され；および、式中、Ｚ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロまたはＣＦ３から選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される）
によって任意選択により置換され；
（５４）Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換される５員または６員ヘテロアリールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
（５５）Ｒ５は、（１〜２Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＲｃＲｄ、ＯＲｃまたはＣ（Ｏ）Ｒｃから選択される１個または複数個の置換基によって任意選択により置換されるチアジアゾールまたはオキサジアゾールであり、式中、ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｈまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択される。
【００６１】
好適には、本明細書に定義されているヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。
【００６２】
好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール環である。
【００６３】
好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員環［例えば、モルホリニル（例えば４−モルホリニル）、オキセタン、メチルオキセタン（例えば３−メチルオキセタン）、ピロリジノン（例えばピロリジン−２−オン）］であることが最も好適である。
【００６４】
好適には、アリール基はフェニルである。
【００６５】
好適には、Ｒ１ａは、上記の段落（２）〜（８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。Ｒ１ａがメチルであることが最も好適である。
【００６６】
好適には、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（９）および（１０）のとおり定義される。Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであることが最も好適である。
【００６７】
好適には、Ｗは、上記の段落（１１）〜（１４）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。最も好ましくは、Ｗは、段落（１４）において定義されているとおりである。
【００６８】
Ｘ１は、上記の段落（１５）〜（１７）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ１は、段落（１７）において定義されているとおりである。
【００６９】
Ｘ２は、上記の段落（１８）〜（２１）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ２は、段落（２１）において定義されているとおりである。
【００７０】
Ｘ３は、上記の段落（２２）〜（３２）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ３は、段落（３２）において定義されているとおりである。
【００７１】
Ｘ４は、上記の段落（３３）〜（３９）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ４は、段落（３９）において定義されているとおりである。
【００７２】
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４７）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ５は、段落（４７）において定義されているとおりである。
【００７３】
Ｘ６は、上記の段落（４８）〜（５５）のいずれか１つに定義されているとおりであることが適切である。最も好ましくは、Ｘ６は、段落（５５）において定義されているとおりである。
【００７４】
一実施形態において、本発明の化合物は以下の化合物の１つではない：
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−メトキシフェノール）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−２−メチル−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−２，３−ジヒドロ−Ｎ−（４−エトキシフェノール）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−（１−シクロヘキセン−１−イル）−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
３−シクロヘキシル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
２−ブロモ−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
２−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル；または
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸。
【００７５】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、および、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩａ（式Ｉの二次定義）を有し：
【化３】
0006673920.tif 000004
（式中、ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００７６】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、段落（２）〜（８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、段落（９）および（１０）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１５）〜（１７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１８）〜（２１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２２）〜（３２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３３）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；ならびに
Ｒ５は、段落（４８）および（５５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００７７】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、上記の段落（８）において定義されているとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅは、上記の段落（１０）において定義されているとおりであり；
Ｘ１は、上記の段落（１７）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２１）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３２）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４７）において定義されているとおりであり；および
Ｒ５は、段落（５５）において定義されているとおりである。
【００７８】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、ならびに、Ｘ１はＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｂ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化４】
0006673920.tif 000005
（式中、ａ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５およびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００７９】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、段落（２）〜（８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（１８）〜（２１）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（２２）〜（３２）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３３）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；ならびに
Ｒ５は、段落（４８）および（５５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８０】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、上記の段落（８）において定義されているとおりであり；
Ｘ２は、上記の段落（２１）において定義されているとおりであり；
Ｘ３は、上記の段落（３２）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４７）において定義されているとおりであり；および
Ｒ５は、段落（５５）において定義されているとおりである。
【００８１】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、ならびに、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｃ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化５】
0006673920.tif 000006
（式中、ａ、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ５およびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８２】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、段落（２）〜（８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３３）〜（３９）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４０）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；ならびに
Ｒ５は、段落（４８）および（５５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８３】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、上記の段落（８）において定義されているとおりであり；
Ｘ４は、上記の段落（３９）において定義されているとおりであり；
Ｘ５は、上記の段落（４７）において定義されているとおりであり；および
Ｒ５は、段落（５５）において定義されているとおりである。
【００８４】
本発明の化合物の他の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物である。
【化６】
0006673920.tif 000007
【００８５】
本発明の化合物の他の特定の基において、ＨＥＴは、式（ＩＩＩ）の化合物である。
【化７】
0006673920.tif 000008
【００８６】
本発明の化合物の特定の基において、ｃは単結合であり、Ｗは−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅはＨであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＨであり、ａは単結合であり、Ｘ４はＣ＝Ｏであり、ならびに、Ｘ５はＮ−Ｒ７Ｎであり、すなわち、この化合物は、以下に示す構造式ＩＩｄ（式Ｉの二次定義）を有するもの：
【化８】
0006673920.tif 000009
（式中、Ｒ５、Ｒ７ＮおよびＲ１ａは各々、本明細書において定義されている意味のいずれか１つを有する）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物である。
【００８７】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、段落（２）〜（８）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ７Ｎは、上記の段落（４０）〜（４７）のいずれか１つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｒ５は、段落（４８）〜（５５）のいずれか１つにおいて定義されているとおりである。
【００８８】
式ＩＩａの化合物の実施形態において：
Ｒ１ａは、上記の段落（８）において定義されているとおりであり；
Ｒ７Ｎは、上記の段落（４７）において定義されているとおりであり；および
Ｒ５は、段落（５５）において定義されているとおりである。
【００８９】
特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含み、特に、以下のいずれか：
１−［（２，６−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−ベンジル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−フェニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（３−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−イソブチル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルシクロプロピル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロブチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（４−ピリジルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソオキサゾリン−３−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
１−（２，２−ジメチルプロピル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロペンチルメチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−アリル−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−シクロプロピルエチル）−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
２−［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］酢酸エチル；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−アセチル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（３−チエニル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−ベンゾイル−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（シクロヘキサンカルボニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（３−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−３−（２−メチルベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−エチル−３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（ｍ−トリルメチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−（ｐ−トリルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメチルフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジメトキシフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（３，５−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（２−フリル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（５−ホルミル−２−チエニル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ，３−ジメチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキサミド；
６−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１−フェニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）メチル］−３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
４−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ベンズアミド；
Ｎ−メチル−５−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
３−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］ベンズアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［４−［［３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］フェニル］アセトアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
（Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エン酸；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
（Ｅ）−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロプ−２−エン酸；
３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパン酸；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド；
エチル３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−［５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−［（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（４−メトキシフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−イソチアゾール−４−イル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−４−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（１−メチルピラゾール−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−５−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（５−メチル−２−フリル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−３−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−（３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−ピリダジン−３−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−チアゾール−２−イル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−カルボキシレート；
３−（シクロペンテン−１−イル）−１−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−メチル−５−［［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［（１−メチルピラゾール−４−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−［２−（１−メチルピラゾール−４−イル）エチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［［６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］アセトアミド；
２−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］インドール−１−カルボキシレート；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−［（１−メチル−３−ピペリジル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチル−２−ピペリジル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド；
３−（シクロプロパンカルボニル）−１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドール−６−スルホンアミド；
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インダゾール−６−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−［２−（１−ピペリジル）エチル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］プロパンアミド；
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−５−［［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド；
１−（シアノメチル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド；
エチル３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンゾフラン−２−カルボキシレート；
または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。
【００９０】
式Ｉの化合物を形成する種々の官能基および置換基は、典型的には、式Ｉの化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、９００未満、例えば８００未満または７５０未満または７００未満または６５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、６００未満であり、例えば、５５０またはそれ未満である。
【００９１】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物との酸付加塩であって、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容可能なカチオンが得られる有機塩基との塩であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００９２】
同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーンおよびプレログのＲ−およびＳ−配列則によって記載され、または、分子が偏光面を回転させる右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体）として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、または、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００９３】
本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有し得；このような化合物は、従って、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、または、その混合物として生成されることが可能である。他に記載されていない限りにおいては、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体、および、そのラセミ混合物またはその他の混合物の両方を含むことが意図されている。立体化学の判定方法、および、立体異性体の分離方法は技術分野において周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ  ４  ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１における考察を参照のこと）、例えば光学的に活性な出発材料からの合成またはラセミ形態の分割による。本発明の化合物の数種は、幾何学的異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得る。本発明は、抗増殖活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびに、これらの混合物のすべてを含むと理解されるべきである。
【００９４】
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む本明細書に定義されている本発明の化合物を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；ならびに、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含むいずれかの同位体形態であり得、他も同様である。
【００９５】
一定の式Ｉの化合物は、例えば、水和物形態などの、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和形態のすべてを含むと理解されるべきである。
【００９６】
一定の式Ｉの化合物は多形性を示し得、また、本発明は、抗増殖活性を有するこのような形態のすべてを含むこともまた理解されるべきである。
【００９７】
式Ｉの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の１種で存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載または示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Ｉによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に記載）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシ−ニトロに見られる、ケト−、エノール−およびエノレート−形態が挙げられる。
【化９】
0006673920.tif 000010
【００９８】
アミン官能基を含有する式Ｉの化合物は、Ｎ−オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Ｉの化合物に対する本明細書における言及はまた、Ｎ−オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。
【００９９】
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基または置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、および、式Ｉの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【０１００】
従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、および、そのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の身体の中において利用可能とされた場合に、本明細書中上記において定義されている式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉの化合物を含み、また、前駆体化合物の新陳代謝によってヒトまたは動物の身体の中において生成される化合物を含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。
【０１０１】
式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性および過度の毒性を伴うことなくヒトまたは動物の身体への投与に好適であると合理的な医学的な判断に基づくものである。
【０１０２】
プロドラッグの種々の形態が例えば以下の書面において記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７。
【０１０３】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに係る好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；ならびに、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。
【０１０４】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、リン酸塩エステルなどの無機エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基に係るさらなる好適な薬学的に許容可能なエステル形成供給としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基；フェニルアセチル基；エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル；２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基としては、アセトキシメチルなどのα−アシルオキシアルキル基およびピバロイルオキシメチル基が挙げられる。
【０１０５】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミドであって、例えばアンモニアなどのアミン；メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン；２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン；および、グリシンなどのアミノ酸、または、そのエステルと共に形成されるアミドである。
【０１０６】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基、ならびに、フェニルアセチル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【０１０７】
式Ｉの化合物のインビボ効果は、式Ｉの化合物を投与した後にヒトまたは動物の身体中において形成される１種または複数種の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書中上記に記載されているとおり、式Ｉの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の新陳代謝によって発揮され得る。
【０１０８】
本発明は、任意選択の、好ましいもしくは好適な特性によって、または、そうでなければ特定の実施形態によって本明細書において定義されているいずれかの化合物または特定の群の化合物に関連し得るが、本発明はまた、前記任意選択の、好ましいもしくは好適な特性または特定の実施形態を特定的に排除するいずれかの化合物または特定の群の化合物にも関連し得る。好適には、本発明からは本明細書において定義されている生物活性を有さないいずれかの個々の化合物が排除される。
【０１０９】
合成
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。
【０１１０】
本明細書に記載の合成方法の記載において、および、出発材料の調製に用いられるいずれかの言及されている合成方法においては、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手法を含む提示されている反応条件はすべて、当業者によって選択可能であることが理解されるべきである。
【０１１１】
分子の種々の部分に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件に適合するものでなければならないことは有機合成の当業者に理解されている。
【０１１２】
本明細書に定義されているプロセスにおける本発明の化合物の合成の最中、または、一定の出発材料の合成の最中に、望ましくない反応を防ぐために一定の置換基を保護することが望ましい場合があることが認識されるであろう。熟練の化学者は、いつこのような保護が必要とされ、ならびに、どのようにこのような保護基を設け、その後除去するのかについて理解しているであろう。
【０１１３】
保護基の例については、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）といった、本主題に関連する多数の一般的なテキストの１つを参照のこと。保護基は、当該保護基の除去に適切であると文献に記載されているか、または、熟練の化学者に公知であるいずれかの簡便な方法により除去され得、このような方法は、保護基の除去に際して、分子中における他の基に対する影響が最低限となるように選択される。
【０１１４】
それ故、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。
【０１１５】
一例として、アミノまたはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々である。それ故、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムを伴う加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、および、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって、または、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）といったルイス酸による処理によって除去され得る。第１級アミノ基に係る好適な代替的な保護基は、例えば、例えばジメチルアミノプロピルアミンといったアルキルアミンまたはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。
【０１１６】
ヒドロキシ基に係る好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルといったアロイル基、または、例えばベンジルといったアリールメチル基である。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々であろう。それ故、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化により除去され得る。
【０１１７】
カルボキシ基に係る好適な保護基は例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得るエステル化基、例えばメチルもしくはエチル基であり、または、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸といった酸による処理によって例えば除去され得る例えばｔ−ブチル基、または、例えばパラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。
【０１１８】
樹脂もまた保護基として用いられ得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物の合成に採用される方法論は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅ、ならびに、これらに関連するいずれかの置換基の性質に応じて様々であろう。これらの調製に係る好適なプロセスは添付の実施例にさらに記載されている。
【０１２０】
一度式Ｉの化合物が本明細書に定義されているプロセスのいずれか１種によって合成されたら、次いで、これらのプロセスはさらに、以下の追加の：
（ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。
【０１２１】
上記（ｉｉ）の一例は、式Ｉの化合物が合成され、次いで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄおよびＲ１ｅの基の１つまたは複数がさらに反応してこの基の性質を変化させて、代わりの式Ｉの化合物をもたらし得る場合である。例えば、化合物が反応して、Ｒ１が水素以外の置換基に変換されることが可能である。
【０１２２】
得られる式Ｉの化合物は、技術分野において周知である技術を用いて単離および精製が可能である。
【０１２３】
本発明の一態様において、式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、以下の：
ａ）式Ａの化合物と：
【化１０】
0006673920.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＨＥＴは本明細書中上記に定義されているとおりであり、ならびに、ＬＧＡは好適な脱離基である）
式Ｂの化合物と：
【化１１】
0006673920.tif 000012
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびｃは本明細書中上記に定義されているとおりである）
を反応させるステップ；
ｂ）式Ｃの化合物と：
【化１２】
0006673920.tif 000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、ａおよびｃは本明細書中上記に定義されているとおりである）
式Ｄの化合物と：
Ｒ５−Ｌ
式Ｄ
（式中、Ｒ５は本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Ｌは好適な脱離基（例えばハロ、ＯＭｓ）または好適なカップリング基（例えばＣＯ２Ｈ）である）
を反応させるステップ；
ｃ）式Ｅの化合物と：
【化１３】
0006673920.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｗ、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびｃは、本明細書中上記に定義されているとおりである）
式Ｆの化合物と：
Ｒ７Ｎ−ＬＧ
式Ｆ
（式中、Ｒ７Ｎは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、ＬＧは好適な脱離基（例えばハロ、ＯＭｓ）である）
を反応させるステップ；
ｄ）式Ｇの化合物と：
【化１４】
0006673920.tif 000015
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｗ、Ｒ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅおよびｃは、本明細書中上記に定義されているとおりである）
式Ｈの化合物と：
Ｒ６Ｃ−Ｑ
式Ｈ
（式中、Ｒ６ｃは本明細書中上記に定義されているとおりであり、および、Ｑは縮合反応に好適な試薬（例えばＣＯ２Ｈ）である）
を反応させるステップ
のいずれかを含み；
ｅ）任意選択によりその後、および、必要に応じて：
ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
ｉｉ）式Ｉの化合物を他の式Ｉの化合物に変換するステップ；および／または
ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を形成するステップ
を含む方法によって合成され得る。
【０１２４】
生物活性
添付の実施例の章に記載のＰＡＲＧ酵素および細胞アッセイを用いて、本発明の化合物の薬理学的効果を計測し得る。
【０１２５】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造の変化に伴って様々であるが、想定されるとおり、本発明の化合物は、これらのＰＡＲＧアッセイにおいて活性であることが見出された。
【０１２６】
一般的に、本発明の化合物は本明細書に記載のＰＡＲＧ酵素アッセイにおいて１０μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示し、好ましい本発明の化合物は１０００ｎＭもしくはそれ未満または５００ｎＭもしくはそれ未満のＩＣ５０を示し、最も好ましい本発明の化合物は２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示す。
【０１２７】
一般的に、本発明の化合物は本明細書に記載のＰＡＲＧ細胞アッセイにおいて１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示し、好ましい本発明の化合物は５００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示し、最も好ましい本発明の化合物は２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示す。
【０１２８】
医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。
【０１２９】
本発明の組成物は、経口用途（例えば錠剤、舐剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局部的用途（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細な粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば微細な粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌水性または油性溶液として、または、肛門直腸投薬用の座薬として）に好適な形態であり得る。
【０１３０】
本発明の組成物は、技術分野において周知である従来の薬学賦形物を用いる従来の手法によって入手され得る。それ故、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種または複数種の着色剤、甘味剤、香料および／または防腐剤を含有していてもよい。
【０１３１】
治療における使用に係る本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖症の処置もしくは予防、進行の遅延化、および／または、この状態に関連する症状の軽減に十分である量である。
【０１３２】
１種または複数種の賦形物と組み合わされて単一の剤形をもたらす活性処方成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に様々であろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図されている配合物は一般に、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と一緒に組成された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。
【０１３３】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための１回の投与量は、製剤に係る周知の原則に従って、動物または患者の状態の性質および重症度、齢数ならびに性別、ならびに、投与経路に応じて様々であることは自然であろう。
【０１３４】
治療目的または予防目的での本発明の化合物の使用において、本発明の化合物は一般的に、１日の投与量が、例えば、体重を基準として０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲内（必要に応じて複数回の投与量で投与される）とされるよう投与されることとなる。一般的に、非経口経路が採用される場合には、低投与量で投与されることとなる。それ故、例えば、静脈内または腹腔内投与については、例えば、体重基準で０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、体重基準で０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が用いられることとなる。経口投与もまた特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０１３５】
治療的使用および用途
本発明は、ＰＡＲＧの阻害剤として機能する化合物を提供する。
【０１３６】
従って、本発明は、インビトロまたはインビボでＰＡＲＧ酵素活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１３７】
本発明はまた、インビトロまたはインビボでＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性と比してＰＡＲＧ酵素活性を選択的に阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１３８】
本発明はまた、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１３９】
本発明は、インビトロまたはインビボでの細胞増殖を阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。
【０１４０】
本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４１】
本発明は、癌の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。
【０１４２】
本発明は、治療において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１４３】
本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。
【０１４５】
本発明は、ＰＡＲＧ酵素活性の阻害において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４６】
本発明は、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４７】
本発明は、増殖症の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１４８】
本発明は、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。
【０１４９】
本発明は、ＰＡＲＧ酵素活性を阻害するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５０】
本発明は、ＰＡＲＰ１またはＡＲＨ３酵素活性と比したＰＡＲＧ酵素活性の選択的阻害のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明は、ＰＡＲＧ活性が関連する疾病または障害を処置するための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５２】
「増殖性疾患」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビトロまたはインビボでの新生物形成性または過形成性の増殖などの、望まれていない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは非制御の細胞増殖に関する。これらに限定されないが、増殖症の例としては、悪性の新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織のもの）およびアテローム動脈硬化を、特にこれらに限定されないが含む前悪性および悪性細胞増殖が挙げられる。特にこれらに限定されないが、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含む、任意のタイプの細胞が処置され得る。
【０１５３】
本発明の化合物の抗増殖効果は、ヒト癌の処置（ＰＡＲＧ酵素活性の阻害のため）における特定の用途を有する。
【０１５４】
抗癌効果は、特にこれらに限定されないが、細胞増殖の調整、血管形成（新生血管の形成）の阻害、転移（起点からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近接する正常な構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、または、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む１つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。
【０１５５】
本発明の特定の実施形態において、処置されるべき増殖症は癌である。
【０１５６】
投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。
【０１５７】
投与経路としては、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；頬腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、経鼻スプレー）；経眼（例えば、点眼薬によるもの）；経肺（例えば、例えば口または鼻を介した例えばエアロゾルを用いる吸入または吹送治療によるもの）；直腸（例えば、座薬または浣腸によるもの）；経膣（例えば、腟坐薬によるもの）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および腸内を含む注射による非経口経路；例えば皮下または筋肉内といった持効性製剤またはレザバーの移植による非経口経路が挙げられる。
【０１５８】
併用治療
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含んでいてもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、および、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダスチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスニチブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば抗−ｅｒｂＢ２抗体トラツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびに、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤［例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシニチブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号パンフレット中の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレットおよび国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４などの血管損傷剤、および、国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１３号パンフレット；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療；
（ｉｘ）例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ（異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど）など）、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（多薬剤耐性遺伝子治療など）；ならびに
（ｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ（インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など）、Ｔ細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１５９】
特定の実施形態において、本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、本発明の化合物に追加して、従来の手術または放射線療法または化学療法を含み得る。
【０１６０】
このような複合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に係る個々のコンポーネントの同時投薬、逐次投与または分割投薬により達成され得る。このような併用生成物は、本明細書に既述の投与量範囲内の本発明の化合物と他の承認された投与量範囲内の薬学的に活性な薬剤とを採用する。
【０１６１】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、他の抗腫瘍剤を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１６２】
本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、本明細書において上記に列挙されている抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）などの増殖症の処置における使用のための併用が提供されている。
【０１６３】
本発明のさらなる態様においては、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される他の抗腫瘍剤との併用による、癌の処置における使用のための本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。
【０１６４】
本明細書において、「併用」という用語が用いられる場合、これは同時、分割または逐次投与を指すと理解されるべきである。本発明の一態様において、「併用」とは、同時投与を指す。本発明の他の態様において、「併用」とは、分割投与を指す。本発明のさらなる態様において、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が逐次または分割で行われる場合、第２のコンポーネントの投与における遅延は、併用の有益な効果を損ねるようなものであってはならない。
【０１６５】
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを伴って、抗腫瘍剤（本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される）との組み合わせで含む医薬組成物が提供されている。
【実施例】
【０１６６】
材料、器具および一般実験の詳細
一般実験
フラッシュクロマトグラフィは、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（ＫＰ−Ｓｉｌ  ＳＮＡＰ，Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｈｅｎｇｏｅｄ  ＵＫまたはＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ，Ｉｓｃｏ）を用いて行った。薄層クロマトグラフィを、０．２５ｍｍの厚さにＭｅｒｃｋ製Ｔｙｐｅ  ６０  Ｆ２５４シリカゲルでコートした５×１０ｃｍのプレートで実施した。商業的な供給元から入手したすべての試薬はさらに精製することなく用いた。無水溶剤はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ．またはＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．から入手し、さらに乾燥させることなく用いた。ＨＰＬＣグレードの溶剤はＦｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．またはＲｏｍｉｌ  Ｌｔｄ．から入手した。
【０１６７】
すべての化合物は、別段の定めがある場合を除き、ＬＣ−ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲスペクトルの両方の試験による判定で、＞９０％の純度であった。ＣｌまたはＢｒが存在していた場合、予期される同位体分布パターンが観察された。
【０１６８】
１Ｈ  ＮＭＲ
プロトン（１Ｈ）ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚもしくは４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ分光計またはＥＣＸ  ３００ＭＨｚもしくはＥＣＸ  ４００ＭＨｚ  ＪＥＯＬ分光計で記録した。溶液は、典型的に重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に調製し、化学シフトは、内標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素化溶剤を基準とした。１Ｈ  ＮＭＲデータは、化学シフト（δ）、インテグレーション（例えば１Ｈ）、多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、幅広項；ｄｄ、二重項の二重項等）およびＨｚでの結合定数（Ｊ）（ａｐｐ．は、拡幅されたシグナルにおける明らかなカップリングを意味する）を示して報告されている。重水素化溶剤は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。
【０１６９】
分析的ＬＣ−ＭＳ。
ＬＣ−ＭＳ分析は、以下の方法の１つを用いて行った（表２に示されている）：
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳ法Ａ
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムに、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μＭカラム（２．１×５０ｍｍ）およびＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を備えつけた。正および負の質量イオン検出を、Ｗａｔｅｒｓ製のＳＱＤ検出器を用いて行った。分析は、以下に詳述されている酸性または塩基性の緩衝溶剤および勾配で行った。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋１０ｍＭアンモニウム水素カーボネート＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋アンモニア溶液０．１％
勾配：
【０１７１】
【表１】
0006673920.tif 000016
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳ法Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ  ＺＱＤ（ＥＳＩ）ＵＰＬＣシステムに、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、２．５μｍまたは同等およびＵＶダイオードアレイ検出（２１５〜３５０ｎｍ）を備え付けた。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−ＭｅＣＮ
溶剤Ｂ−ギ酸０．１％（ｐＨ３）
高ｐＨ：
溶剤Ａ−ＭｅＣＮ
溶剤Ｂ−１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ１０）
勾配：
【０１７３】
【表２】
0006673920.tif 000017
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ法Ｃ
Ｗａｔｅｒｓ製のＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８：５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍカラム、ＵＶダイオードアレイ検出（２１４〜３５０ｎｍ）
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水（０．０１ｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）
溶剤Ｂ−ＭｅＣＮ
勾配：
【０１７５】
【表３】
0006673920.tif 000018
【０１７６】
分取ＨＰＬＣ
いくつかの化合物を、以下のシステムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。Ｗａｔｅｒｓ製のＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ（内径）カラムを含むＷａｔｅｒｓ製のＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＭＳ自動精製システムであって、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）を行いながら２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で操作し、正および負の質量イオン検出の両方を用いて質量に従って回収した。
【０１７７】
精製は、適切な酸性または塩基性の緩衝溶剤系を用いて行った。この系における化合物の滞留時間を、３０〜５０μＬのテスト注入および標準勾配を用いてルーチン的に評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択したフォーカス勾配を用いて精製した。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋アンモニア溶液０．１％
標準勾配：
【０１７８】
【表４】
0006673920.tif 000019
【０１７９】
フォーカス勾配：
【０１８０】
【表５】
0006673920.tif 000020
【０１８１】
Ｇｉｌｓｏｎ−ＧＸ２８１自動精製システムは、Ｗａｔｅｒｓ製のＸＢｒｉｄｇｅ  ５μｍ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３０ｍｍ（内径）またはＷａｔｅｒｓ製のＸＳｅｌｅｃｔ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ（内径）を含んでおり、ＵＶ検出（２１４ｎｍ、２５４ｎｍ）を行いながら２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で操作した。精製は、適切な塩基性緩衝溶剤系を用いて行った。この系における化合物の滞留時間を、標準勾配として分析的ＬＣ−ＭＳテストを用いてルーチン的に評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択したフォーカス勾配を用いて精製した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８：１００ｍｍ×３０ｍｍ  ５μｍ
移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア）Ｂ２：メタノール
フォーカス勾配：
【０１８２】
【表６】
0006673920.tif 000021
【０１８３】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ
移動相：Ａ：水（０．０５％アンモニア）Ｂ２：メタノール
フォーカス勾配：
【０１８４】
【表７】
0006673920.tif 000022
【０１８５】
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製のＸ−Ｓｅｌｅｃｔ  ５μｍ  Ｃ１８、１５０ｍｍ×１９ｍｍ
移動相：Ａ：水（１０ｍｍｏｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３）Ｂ１：アセトニトリル
フォーカス勾配：
【０１８６】
【表８】
0006673920.tif 000023
【０１８７】
【化１５】
0006673920.tif 000024
【化１６】
0006673920.tif 000025
【化１７】
0006673920.tif 000026
【化１８】
0006673920.tif 000027
【化１９】
0006673920.tif 000028
【化２０】
0006673920.tif 000029
【０１８８】
一般的な方法
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド
【化２１】
0006673920.tif 000030
１−メチルシクロプロパンカルボン酸（７３．３ｇ、０．７３ｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２２１．７ｇ、０．８１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４８．１ｇ、１．４６ｍｏｌ）をｔ−ブタノール（３３０ｍＬ）中で撹拌し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（７５０ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過により除去し、相を分離した。水性層を酢酸エチル（２×７５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、薄い茶色の固体（８８ｇ）を得た。固体をジオキサン（２９５ｍＬ）中に懸濁させ、４Ｍ塩酸（３６６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加し、混合物をメタノール／氷浴中で１５分間冷却した。沈殿物をろ過により回収し、ジエチルエーテル（２×２２０ｍＬ）で洗浄し、その後、１０分間フィルタケーキを乾燥させて、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドを、光沢を有する白色の固体（４０．５ｇ、０．３８ｍｏｌ、５１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３２（ｓ，３Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
スキーム１に関連する基本手順：
中間体Ｓ１−Ａ  ３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２２】
0006673920.tif 000031
１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（９．５８ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を、３−フルオロ−４−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニル（１９．４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．６ｍＬ、１６１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に１５分間かけて添加した；３０℃までの発熱反応。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ塩酸（２×４００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）および塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１９ｇ、６９．３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．７８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５０（ｍ，２Ｈ）
【０１９０】
中間体Ｓ１−Ｂ  ３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化２３】
0006673920.tif 000032
メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１７．３ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８３ｍＬ）中の撹拌溶液に１５分間かけて添加した；３０℃までの発熱反応。一旦添加が完了したら、反応混合物を５０℃に２時間加熱した。ＤＣＭ（４００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）を添加し、これらの層を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１９ｇ、６６．６ｍｍｏｌ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．９２−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．４８（ｍ，２Ｈ）
【０１９１】
中間体Ｓ１−Ｃ  ４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２４】
0006673920.tif 000033
塩化アンモニウム（１９．３ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を水（３５０ｍＬ）中に溶解し、３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（２０．６ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の工業用加メチルエタノール（３５０ｍＬ）中の溶液に添加した。鉄粉末（２０．２ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱した。セライトを通して反応混合物をろ過し、濃縮して、４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１４．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），０．８９−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．３４（ｍ，２Ｈ）
【０１９２】
中間体Ｓ１−Ｄ  ３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化２５】
0006673920.tif 000034
４−アミノ−３−（メチルアミノ）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（１４．０ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４２０ｍＬ）中に溶解し、５０℃に温めた。１，２−カルボニルジイミダゾール（１７．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷まし、濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）により精製して、３−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１２．５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
スキーム２に関連する基本手順：
中間体Ｓ２−Ａ  エチルメチル（フェニル）カルバメート
【化２６】
0006673920.tif 000035
Ｎ−メチルアニリン（３０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（４５ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌した。クロロギ酸エチル（３２ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を２５分間かけて、氷浴で冷却して温度を＜２５℃に維持しながら添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、エチルメチル（フェニル）カルバメート（４４ｇ、０．２５ｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９４】
中間体Ｓ２−Ｂ  エチル（４−（クロロスルホニル）フェニル）（メチル）カルバメート
【化２７】
0006673920.tif 000036
エチルメチル（フェニル）カルバメート（２２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、冷却して温度を＜２０℃に維持しながら、クロロスルホン酸（８０ｍＬ、１．２０ｍｏｌ）に滴下した。反応混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、一晩冷ました。反応混合物を氷（４００ｍＬ）に３０分間かけて注意深く添加した。得られた沈殿物を３０分間撹拌し、ろ過により回収し、水で洗浄した。生成物を真空オーブン中において乾燥させて、エチル（４−（クロロスルホニル）フェニル）（メチル）カルバメート（３１．７ｇ、０．１１ｍｏｌ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０１９５】
中間体Ｓ２−Ｃ  エチル（４−（クロロスルホニル）−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート
【化２８】
0006673920.tif 000037
硝酸ナトリウム（９．７３ｇ、０．１１４ｍｏｌ）の硫酸（８０ｍＬ）中の溶液を、エチル（４−（クロロスルホニル）フェニル）（メチル）カルバメート（３０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の硫酸（１００ｍＬ）中の冷たい（０〜５℃）撹拌溶液に３０分間かけて添加した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷（５００ｍＬ）上に注ぎかけた。生成物をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカプラグに通し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を乾燥するまで蒸発させて、エチル（４−（クロロスルホニル）−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（３１．４ｇ、０．０９７ｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）
【０１９６】
中間体Ｓ２−Ｄ  エチルメチル（４−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−２−ニトロフェニル）カルバメート
【化２９】
0006673920.tif 000038
トリエチルアミン（１９．５ｍＬ、１４１．０ｍｍｏｌ）をエチル（４−（クロロスルホニル）−２−ニトロフェニル）（メチル）カルバメート（１５ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の溶液に、２０℃で添加した。１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（５．１ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を、５分間かけ、数回に分けて添加した。反応を３０分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、塩水で洗浄し、オレンジ色になるまで蒸発させて、エチルメチル（４−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−２−ニトロフェニル）カルバメート（１７．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、定量的）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．１０ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５８．５，純度１００％
【０１９７】
中間体Ｓ２−Ｅ  ３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化３０】
0006673920.tif 000039
エチルメチル（４−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−２−ニトロフェニル）カルバメート（１７．２ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）中の溶液を１Ｌのオートクレーブに仕込んだ。５％Ｐｄ／Ｃ（１．７ｇ）をトルエンで湿らせ、オートクレーブに入れた。容器をシールし、水素を１４ｂａｒの圧力に充填し、３００ｒｐｍで３時間撹拌した。容器をベントし、内容物をろ過し、ＥｔＯＨで洗浄した。溶剤を除去して、部分的に還元された中間体を残留させた。部分的に還元された中間体（１０ｇ、約７７％の純度、２３．５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液を８０℃に２時間加熱し、次いで、一晩冷ました。沈殿物をろ過し、酢酸で洗浄し、乾燥させて、３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（４．１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．０２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９８．１，純度９３％
【０１９８】
中間体Ｓ２−Ｆ  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化３１】
0006673920.tif 000040
３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（９．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６３．２ｇ、８２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌した。ＴｉＣｌ３（２Ｍ  ＨＣｌ中に３０％）の溶液（７０ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を３６時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、得られた懸濁液を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に塩基性化した。懸濁液を減圧下でろ過し、得られた固体をホットプレートの上に置き、３日間かけて乾燥させた。オフホワイトの粉末状の固体をソックスレーシンブルに入れ、ＭｅＯＨで２４時間抽出した。ＭｅＯＨを約１００ｍＬに濃縮し、氷中で冷却し、得られた固体を吸引ろ過により回収し、空気乾燥させて２．４０ｇの生成物を得た。
【０１９９】
ソックスレーシンブル中に残留した材料のＬＣＭＳ分析では、所望の生成物のほとんどがまだ含まれていることが示された。この固体をＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中に撹拌し、２Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、熱ろ過し、固体を冷水ですすいだ。ろ液を冷却するに伴って、白色の固体は結晶化し始めた。ろ液を２Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で酸性化して、濃い白色の懸濁液を得た。これを氷水中で冷却し、固体を吸引ろ過により回収して、さらなる生成物を得た。ろ過で残存する固体を上記のとおりＤＭＳＯおよび水性ＮａＯＨで処理して、酸性化後に標的の第２の生成物塊を得た。２つの生成物塊を組み合わせて、５．７３ｇの生成物を得たところ、１Ｈ  ＮＭＲで上記のものと同等であった。１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミドの全収率（８．１３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２００】
スキーム３に関連する基本手順：
中間体Ｓ３−Ａ  ４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３２】
0006673920.tif 000041
トリエチルアミン（１．６３ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。２時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．０７ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．４９（ｍ，２Ｈ）
【０２０１】
中間体Ｓ３−Ｂ１  ４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３３】
0006673920.tif 000042
４−フルオロベンジルアミン（１．８７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３．９７ｇ、１３．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８８−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．４２（ｍ，２Ｈ）
【０２０２】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２０３】
中間体Ｓ３−Ｂ２  ４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３４】
0006673920.tif 000043
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、（ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル）メタンアミンおよびトリエチルアミンから調製した。
ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ＲＴ  １．０７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３９７．５，純度＞９５％
【０２０４】
中間体Ｓ３−Ｃ１  ３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化３５】
0006673920.tif 000044
鉄（５．０１ｇ、８９．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（６．８１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．８ｇ、８９．７３ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、熱ＥｔＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下でスラリーに濃縮し、水（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３．３４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．７２（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．３７（ｍ，２Ｈ）
【０２０５】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２０６】
中間体Ｓ３−Ｃ２  ３−アミノ−４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化３６】
0006673920.tif 000045
４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、鉄および塩化アンモニウムから調製した。
ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ＲＴ  ０．８８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋，３６７．６，純度９０％
【０２０７】
実施例７２  １−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３７】
0006673920.tif 000046
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の３−アミノ−４−［（４−フルオロフェニル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３．ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．８１ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷ましたところ沈殿物が形成された。反応混合物を撹拌しながら０℃に冷却し、沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄して１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（２．９４ｇ、７．８３ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．６５−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．２６（ｍ，２Ｈ）
【０２０８】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２０９】
実施例８９  １−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化３８】
0006673920.tif 000047
３−アミノ−４−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチルアミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．２９（ｍ，２Ｈ）
【０２１０】
スキーム４に関連する基本手順：
中間体Ｓ４−Ａ１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化３９】
0006673920.tif 000048
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（６．６５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（３８．２５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４．９ｇ、７６．５ｍｍｏｌ）を１００℃に４時間加熱した。冷却した後、溶剤を減圧下で除去し、残渣を水（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離し、水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、４４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，２Ｈ），０．６１−０．５６（ｍ，２Ｈ）
【０２１１】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２１２】
中間体Ｓ４−Ａ２  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0006673920.tif 000049
３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールおよび炭酸セシウムから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝９．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５５（ｍ，２Ｈ）
【０２１３】
中間体Ｓ４−Ａ３  ３−［［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４１】
0006673920.tif 000050
３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンおよび炭酸セシウムから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．００ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０６．５，純度８０％
【０２１４】
中間体Ｓ４−Ａ４  ３−［（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４２】
0006673920.tif 000051
３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンおよび炭酸セシウムから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．０５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８６．６，純度８２％
【０２１５】
中間体Ｓ４−Ａ５  ３−アニリノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化４３】
0006673920.tif 000052
３−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、アニリンおよびトリエチルアミンから調製し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４８．５，純度＞９５％
【０２１６】
中間体Ｓ４−Ｂ１  ４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４４】
0006673920.tif 000053
亜鉛（１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の撹拌懸濁液に、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）を添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、セライトを通してろ過し、熱エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、残渣を水（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（９２０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．７６ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３２４．５，純度７３％
【０２１７】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２１８】
中間体Ｓ４−Ｂ２  ４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド
【化４５】
0006673920.tif 000054
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、塩化アンモニウムおよび鉄から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ），０．９３−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５３−０．３８（ｍ，２Ｈ）
【０２１９】
中間体Ｓ４−Ｂ３  ４−アミノ−３−［［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化４６】
0006673920.tif 000055
３−［［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、塩化アンモニウムおよび鉄から調製した。粗生成物として、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドの合成においてそのまま用いた。
【０２２０】
中間体Ｓ４−Ｂ４  ４−アミノ−３−［（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化４７】
0006673920.tif 000056
３−［（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、塩化アンモニウムおよび鉄から調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９３ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３５６．５，純度＞９０％
【０２２１】
中間体Ｓ４−Ｂ５  ４−アミノ−３−アニリノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化４８】
0006673920.tif 000057
３−アニリノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド、塩化アンモニウムおよび鉄から調製した。
ＬＣＭＳ（低ｐＨ）：ＲＴ  １．０６ｍｉｎ，［Ｍ−Ｈ］−  ３１６．５，純度＞９５％
【０２２２】
実施例９４  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化４９】
0006673920.tif 000058
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．４１ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）および４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（９２０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液を２時間加熱還流した。溶剤をおよそ１０ｍＬまで蒸発させ、周囲温度に冷却した。沈殿物が形成し、これをろ過し、１Ｍ  ＨＣｌ中で撹拌した。ろ過の後、固体を乾燥させて、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（５２７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．０６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．６１−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３５（ｍ，２Ｈ）
【０２２３】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２２４】
実施例８０  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化５０】
0006673920.tif 000059
４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３４（ｍ，２Ｈ）
【０２２５】
中間体Ｓ４−Ｃ３  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化５１】
0006673920.tif 000060
粗４−アミノ−３−［［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４０２．４，純度８３％
【０２２６】
中間体Ｓ４−Ｃ４  ３−（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化５２】
0006673920.tif 000061
４−アミノ−３−［（３−メトキシ−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）アミノ］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．８１ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３８２．５，純度７０％
【０２２７】
中間体Ｓ４−Ｃ５  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化５３】
0006673920.tif 000062
４−アミノ−３−アニリノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミドおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９５ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４４．５，純度＞９５
【０２２８】
２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾールのアルキル化
方法Ａ１
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１当量）を、２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ１−Ｄ）（１当量）のＤＭＦ中の撹拌溶液に添加した。５分後、ハロゲン化アルキル（１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
【０２２９】
方法Ａ２
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１．１当量）を、２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ１−Ｄ、Ｓ２−Ｆ、Ｓ４−Ｃ５）（１当量）のＤＭＦ中の撹拌溶液に添加した。５分後、ハロゲン化アルキル、塩化アシルまたはアルキルイソシアネート（１．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。
【０２３０】
実施例４、１１および１２について、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
【０２３１】
方法Ａ３
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１．２当量）を、２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ２−Ｆ、Ｓ３−Ｄ１、Ｓ３−Ｄ２、Ｓ４−Ｃ１）（１当量）のＤＭＦ中の撹拌溶液に添加した。２０分後、アルキルまたはアリールクロロホルメート、またはハロゲン化アルキル（１．２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。
【０２３２】
実施例５５については、４−ニトロクロロギ酸フェニルを用い、周囲温度で２時間後に、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ）（４当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌して、所望のカルボキサミド生成物を得た。
【０２３３】
実施例１１７については、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。
【０２３４】
方法Ａ４
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（１．０２当量）を、２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ１−Ｄ）（１当量）のＤＭＦ中の撹拌溶液に添加した。５分後、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．０５当量）を添加し（メシレートを用いた場合には、ヨウ化ナトリウム（０．２当量）を添加した）および反応混合物周囲温度で一晩撹拌した。
【０２３５】
方法Ａ５
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（４当量）、ハロゲン化アルキル（１．４〜１．５当量）を５０℃で０．５〜１時間加熱した。塩化アルキルを用いた場合には、ヨウ化カリウム（１当量）を反応混合物に添加した。
【０２３６】
実施例８９および１００については、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
【０２３７】
方法Ａ６
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸セシウム（３当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．１当量）、ヨウ化カリウム（１．２当量）を、マイクロ波の照射により、１００℃で１時間加熱した。
【０２３８】
方法Ａ７
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、カリウムｔ−ブトキシド（３当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．１当量）、ヨウ化カリウム（１．２当量）を、マイクロ波の照射により、１００℃で１時間加熱した。
【０２３９】
方法Ａ８
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（３当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１当量）、ヨウ化カリウム（１当量）を、周囲温度で４８時間撹拌した。
【０２４０】
方法Ａ９
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ２）（１当量）、炭酸カリウム（２．２当量）、ハロゲン化アルキルまたはメシレート（１．２当量）、ヨウ化カリウム（１当量）を、マイクロ波の照射により、８０℃で１５分間加熱した。
【０２４１】
方法Ａ１０
ＣＨＣｌ３中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ１−Ｄ）（１当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２当量）、アルキルアルコール（２当量）、ＰＳ−ＰＰｈ３（２当量）を、４０℃で１時間加熱した。
【０２４２】
方法Ａ１１
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ１、Ｓ４−Ｃ２、Ｓ４−Ｃ３）（１当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２当量）、アルキルアルコール（２当量）、ＰＳ−ＰＰｈ３（２当量）を、８０℃で２時間加熱した。
【０２４３】
方法Ａ１２
ＤＭＦ中の２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ４−Ｃ２、Ｓ４−Ｃ４、Ｓ２−Ｃ５）（１当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３当量）、アルキルアルコール（３当量）、ＰＳ−ＰＰｈ３（４当量）を、８０℃で２時間加熱した。
【０２４４】
実施例１０５については、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５当量）を用いた。
【０２４５】
方法Ａ１３
トリエチルアミン（５当量）を、２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ２−Ｆ、Ｓ３−Ｄ２）（１当量）、アリールボロン酸（２当量）および銅（ＩＩ）アセテート（２当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物に、４Åの分子ふるいと共に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。
【０２４６】
方法Ａ１３の後処理：ＤＣＭを反応混合物に添加し、次いで、これをセライトを通してろ過し、有機物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０２４７】
方法Ａ１４
２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ２−Ｆ、Ｓ３−Ｄ１）（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、臭化アリール（２当量）および炭酸カリウム（２当量）の１，４−ジオキサン中の混合物を５分間窒素で脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２当量）を滴下し、反応混合物を還流、窒素雰囲気下で４時間加熱した。
【０２４８】
方法Ａ１５
２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール中間体（中間体Ｓ２−Ｆ、Ｓ３−Ｄ２）（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２当量）、臭化アリールまたはヨウ化物（４当量）および炭酸カリウム（４当量）の１，４−ジオキサン中の混合物を５分間窒素で脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．４当量）を滴下し、反応混合物を還流、窒素雰囲気下で４時間加熱した。
【０２４９】
実施例１０７、１０８および１０９について、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。
【０２５０】
実施例９０については、臭化アリール（２当量）を用いた。
【０２５１】
方法Ａ１〜Ａ３、Ａ５、Ａ１０〜Ａ１２、Ａ１４＆Ａ１５の後処理：ＤＣＭおよび水または飽和水性ＮａＨＣＯ３を反応混合物に添加し、疎水性フリットを用いて有機相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機物を減圧下で濃縮し、質量指向性分取ＨＰＬＣまたは自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により精製した。
【０２５２】
方法Ａ４、Ａ６〜９の後処理；混合物を減圧中で濃縮し、そのまま精製するか、または、以下の後処理に供し、水および酢酸エチルを添加し、これらの層を分離した。有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。質量指向性分取ＨＰＬＣまたは自動化カラムクロマトグラフィによる精製で所望の生成物を得た。
【０２５３】
ウィティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応および酸脱保護
実施例６７  （Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エン酸
【化５４】
0006673920.tif 000063
ステップ１
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドおよび５−ブロモ−２−フルアルデヒドから方法Ａ１４を用いて調製した、３−（５−ホルミル−２−フリル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドの合成。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９７ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７６．５，純度＞９５
【０２５４】
ステップ２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−ホルミル−２−フリル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（５００．ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（４６４．ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を還流、窒素雰囲気下で、４時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を、疎水性フリットに通し、水性層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄することにより単離した。組み合わせたＤＣＭ層を減圧下で濃縮し、残渣を、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製した。トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていた生成物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）中において３時間撹拌し、次いで、ろ過して、エチル（Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エノエート（２４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、４０％を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．１６ｍｉｎ，［Ｍ−Ｈ］−  ４４４．５，純度＞９５
【０２５５】
ステップ３
ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のエチル（Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エノエート（３１．８６ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（６．８５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、続いて、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、（Ｅ）−３−［５−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］−２−フリル］プロプ−２−エン酸（８ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
【０２５６】
以下の実施例を同様に調製した。
【０２５７】
実施例６９  （Ｅ）−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロプ−２−エン酸
【化５５】
0006673920.tif 000064
ステップ１、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドおよび２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒドから、方法Ａ１４を用いて調製した。ステップ２および３が続く。
【０２５８】
水素化
実施例７０  ３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパン酸
【化５６】
0006673920.tif 000065
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロプ−２−エン酸（９７．５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および活性化炭素担持パラジウム（１００．ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を減圧下でパージし、水素雰囲気下、周囲温度で４時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌し、その後、セライトでろ過し、ＥｔＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパン酸（１２ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ、１２％）をアンモニウム塩として得た。
【０２５９】
アミド形成
実施例７１  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド
【化５７】
0006673920.tif 000066
リチウム３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパノエート（１００．ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．ｍＬ、３２．１９ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、１２０℃で１時間加熱した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に採った。ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ）（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド（６ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ、５％）を得た。
【０２６０】
実施例７４  Ｎ−メチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド
【化５８】
0006673920.tif 000067
ＨＡＴＵ（６１．８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、リチウム３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパノエート（６０．ｍｇ、０．１４００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。１０分後、メチルアミン溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ）（０．２ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ−メチル−３−［２−［３−メチル−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］チアゾール−５−イル］プロパンアミド（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１５％）を得た。
【０２６１】
アミン脱保護
実施例８１  ３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化５９】
0006673920.tif 000068
ステップ１
１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１．１当量）から方法Ａ１５を用いて調製した３−［５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドの合成。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．２８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５９．５，純度＞９５
【０２６２】
ステップ２
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−［５−（２，５−ジメチルピロール−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（３０．ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（６８．１７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２６．１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を還流で３日間加熱した。混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣にＤＣＭ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。混合物を疎水性フリットに通し、水性層をＤＣＭで洗浄し、組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（４．２ｍｇ、０．０１０４ｍｍｏｌ、１６％）を得た。
【０２６３】
スキーム５に関連する基本手順：
中間体Ｓ５−Ａ１  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
【化６０】
0006673920.tif 000069
２，３−ジフルオロニトロベンゼン（３．４５ｍＬ、３１．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．６９ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、メチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中に３３％  ｗ／ｗ）（６．８７ｍＬ、６２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロ−アニリン（５．４０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８６（ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６，７．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６４】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２６５】
中間体Ｓ５−Ａ２  ２−（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン
【化６１】
0006673920.tif 000070
２−フルオロ−１−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンおよびメチルアミン（ＥｔＯＨ中に３３％  ｗ／ｗ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，５．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６６】
中間体Ｓ５−Ａ３  ５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
【化６２】
0006673920.tif 000071
２，４−ジフルオロニトロベンゼンおよびメチルアミン（Ｈ２Ｏ中に４０％  ｗ／ｗ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．７，７．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６７】
中間体Ｓ５−Ｂ１  ３−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化６３】
0006673920.tif 000072
２−フルオロ−Ｎ−メチル−６−ニトロアニリン（５．４０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、次いで、混合物を減圧下に、窒素で３回パージした。次いで、活性化炭素担持パラジウム（３．３８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を減圧下に、窒素で３回パージした。次いで、反応混合物を減圧下に、水素で３回パージし、次いで、正圧の水素下で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に窒素でパージし、セライトパッドを通してろ過した。ケーキをＥｔＯＨで洗浄し、組み合わせたろ液を組み合わせた。溶剤を減圧中で除去して、３−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（４．１５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．６５−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔｄ，Ｊ＝１．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．７Ｈｚ，３Ｈ）
【０２６８】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２６９】
中間体Ｓ５−Ｂ２  Ｎ２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化６４】
0006673920.tif 000073
Ｎ−メチル−２−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）アニリン、パラジウム炭素および水素から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．９４−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７０】
中間体Ｓ５−Ｂ３  ４−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化６５】
0006673920.tif 000074
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロ−アニリン、パラジウム炭素および水素から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝６．５２−６．４１（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１１（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７１】
中間体Ｓ５−Ｃ１  ４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６６】
0006673920.tif 000075
３−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（４．２０ｇ、２９．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．３４ｇ、３２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を１５分間撹拌し、次いで、ろ過した。フィルタ−ケーキをＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、回収して４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．００−６．８０（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７２】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２７３】
中間体Ｓ５−Ｃ２  ３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６７】
0006673920.tif 000076
Ｎ２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミンおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ａｐｐ．ｔｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０２７４】
中間体Ｓ５−Ｃ３  ５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化６８】
0006673920.tif 000077
４−フルオロ−Ｎ２−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンおよび１，１’−カルボニルジイミダゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．５，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）
【０２７５】
中間体Ｓ５−Ｄ１  ４−フルオロ−３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化６９】
0006673920.tif 000078
４−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００．ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（６４６．６ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４９９．１ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４５．８５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の撹拌懸濁液を５分間窒素でパージした。次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（９４．９１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いで、８０℃、窒素雰囲気下で１６時間加熱した。反応混合物をセライトを通して（熱）ろ過し、ケーキを１，４−ジオキサン（２×５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸留し、粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２（ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇ）、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−フルオロ−３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２７６】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２７７】
中間体Ｓ５−Ｄ２  ３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化７０】
0006673920.tif 000079
３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）
【０２７８】
中間体Ｓ５−Ｄ３  ５−フルオロ−３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化７１】
0006673920.tif 000080
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０２７９】
中間体Ｓ５−Ｅ１  ７−フルオロ−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル
【化７２】
0006673920.tif 000081
クロロスルホン酸（６．ｍＬ、９０．１ｍｍｏｌ）を、氷浴中において撹拌しながら、固体４−フルオロ−３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１１０．ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷（６０ｇ）に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、その後、ろ過した。得られた固体を減圧下に２時間、４０℃で乾燥させて、７−フルオロ−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル（１２５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２８０】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２８１】
中間体Ｓ５−Ｅ２  １−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル
【化７３】
0006673920.tif 000082
３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−２−オンおよびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ）
【０２８２】
中間体Ｓ５−Ｅ３  ６−フルオロ−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル
【化７４】
0006673920.tif 000083
５−フルオロ−３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オンおよびクロロスルホン酸から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）
【０２８３】
実施例１１４  ７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化７５】
0006673920.tif 000084
７−フルオロ−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル（５０．ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１４．８３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン（３８．３１μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、７−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。
【０２８４】
以下の実施例を同様に調製した。
【０２８５】
実施例１２３  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化７６】
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１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−７−（トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニルおよび１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドから調製した。
【０２８６】
実施例１１６  ６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化７７】
0006673920.tif 000086
６−フルオロ−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニルおよび１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリドから調製した。
【０２８７】
ワンポット塩化スルホニル形成／スルホンアミド合成
実施例５６  ６−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化７８】
0006673920.tif 000087
ステップ１
ヨードメタン（０．８２ｍＬ、１３．１５ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５００．ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８１ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の混合物に添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮して、５−フルオロ−１，３−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−オン（５５６ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．９１−６．７１（ｍ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）
【０２８８】
ステップ２
クロロスルホン酸（３．３３ｍＬ、５０．０６ｍｍｏｌ）を５−フルオロ−１，３−ジメチル−ベンズイミダゾール−２−オン（２５０．ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）に滴下し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を氷／水（約３０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに滴下した。添加が完了した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性相をＤＣＭ（２×４ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ抽出物を組み合わせ、撹拌しながら、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１７９．１２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物を滴下した。周囲温度で１時間後、水（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭ（２×４ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、６−フルオロ−１，３−ジメチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０７９８ｍｍｏｌ、６％）を得た。
【０２８９】
スキーム６に関連する基本手順：
中間体Ｓ６−Ａ  ４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化７９】
0006673920.tif 000088
４−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４００．ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−２−（４−フルオロフェニル）ビニルボロン酸（３４２．５２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８９６．５９ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６３．ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。次いで、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスファン（５６．４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で５時間加熱した。混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（４３６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．５３（ｍ，２Ｈ）
【０２９０】
中間体Ｓ６−Ｂ  ３−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化８０】
0006673920.tif 000089
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の４−［（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）ビニル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２７０．ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および５％活性化炭素担持パラジウム（１００．ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を６０℃に、一晩、水素雰囲気下で加熱した。セライトを通して反応混合物をろ過し、フィルタケーキをＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせた有機物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．１８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３４９．３，純度＞９０％
【０２９１】
中間体Ｓ６−Ｃ  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−スルホンアミド
【化８１】
0006673920.tif 000090
亜硝酸ナトリウム（０．０６ｇ、０．９２００ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２１３．ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に数回に分けて添加した。添加が完了した後、反応混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。残渣を冷ジエチルエーテル中において超音波処理して析出を生じさせ、固体をろ過して３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．７３（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４２（ｍ，２Ｈ）
【０２９２】
実施例１４６  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インダゾール−６−スルホンアミド
【化８２】
0006673920.tif 000091
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インダゾール−６−スルホンアミド（４５．ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．０４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．３８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．２６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。（＋／−）−ｔｒａｎｓ，１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インダゾール−６−スルホンアミド（４ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ、６％）を得た。
【０２９３】
スキーム７に関連する基本手順：
中間体Ｓ７−Ａ  ４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化８３】
0006673920.tif 000092
トリエチルアミン（２．３６ｍＬ、１６．９８ｍｍｏｌ）を、４−メチル−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（５４７．８５ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で滴下した。添加が完了した後、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を、疎水性フリットに通し、水性層をＤＣＭで洗浄することにより単離した。組み合わせたＤＣＭ層を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．０９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．５１（ｍ，２Ｈ）
【０２９４】
中間体Ｓ７−Ｂ  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イルビニル］ベンゼンスルホンアミド
【化８４】
0006673920.tif 000093
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．１８ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を４−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（３００．ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．１１ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、反応混合物を１００℃、窒素雰囲気下で３時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。残渣を冷ジエチルエーテル中において超音波処理したところ、沈殿物が形成され、固体をろ過して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イルビニル］ベンゼンスルホンアミド（３３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．５１−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．０７−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８５−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．４７（ｍ，２Ｈ）
【０２９５】
中間体Ｓ７−Ｃ  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８５】
0006673920.tif 000094
ヒドラジン水和物（１．８８ｍＬ、５１．３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−ニトロ−４−［（Ｅ）−２−ピロリジン−１−イルビニル］ベンゼンスルホンアミド（３．６１ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２．１３ｍＬ、３２３．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、次いで、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。組み合わせたろ液を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（２．１７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７−６．５３（ｍ，１Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．６１−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２５（ｍ，２Ｈ）
【０２９６】
実施例１１５  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化８６】
0006673920.tif 000095
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（４０．ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５７．２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．０４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．２１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。（＋／−）−ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（３．８μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド（６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１１％）を得た。
【０２９７】
中間体Ｓ７−Ｄ１  ３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８７】
0006673920.tif 000096
テトラクロロジルコニウム（１３９．６５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１００．ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０３ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を単離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．２９（ｍ，２Ｈ）
【０２９８】
以下の中間体を同様に調製した。
【０２９９】
中間体Ｓ７−Ｄ２  ３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８８】
0006673920.tif 000097
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよびシクロプロパンカルボニルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９８ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３１９．３，純度９３％
【０３００】
中間体Ｓ７−Ｄ３  ３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化８９】
0006673920.tif 000098
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび４−フルオロベンゾイルクロリドから調製した。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．０９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３７３．３，純度１００％
【０３０１】
実施例１４４  ３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化９０】
0006673920.tif 000099
３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（６０．ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３．９１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８５．１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の撹拌混合物を窒素で脱気した。（＋／−）−ｔｒａｎｓ，１，２−ジアミノシクロヘキサン（４．９μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド（４．４ｍｇ、０．０１０８ｍｍｏｌ、５％）を得た。
【０３０２】
以下の実施例を同様に調製した。
【０３０３】
実施例１３０  ３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化９１】
0006673920.tif 000100
３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３０４】
実施例１４５  ３−（シクロプロパンカルボニル）−１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドール−６−スルホンアミド
【化９２】
0006673920.tif 000101
３−（シクロプロパンカルボニル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３０５】
実施例１３１  ３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化９３】
0006673920.tif 000102
３−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３０６】
中間体Ｓ７−Ｅ１  ３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９４】
0006673920.tif 000103
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（２００．ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．１９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および銀オキシド（３７０．３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（１０９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．１３（ｍ，５Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．５９−０．４５（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２５（ｍ，２Ｈ）
【０３０７】
以下の中間体を同様に調製した。
【０３０８】
中間体Ｓ７−Ｅ２  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９５】
0006673920.tif 000104
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび４−フルオロベンジルブロミドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．５９−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３３−０．２７（ｍ，２Ｈ）
【０３０９】
中間体Ｓ７−Ｅ３  ３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９６】
0006673920.tif 000105
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび５−（クロロメチル）−２，４−ジメチル−チアゾールヒドロクロリドから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．０５−０．９４（ｍ，３Ｈ），０．６６−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．２８（ｍ，２Ｈ）
【０３１０】
中間体Ｓ７−Ｅ４  ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド
【化９７】
0006673920.tif 000106
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび１−（ブロモメチル）シクロプロパンから調製した。粗生成物を次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  １．１９ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ３０５．３，純度６５％．
【０３１１】
実施例１２６  ３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化９８】
0006673920.tif 000107
３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（８０．ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（８４．１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４．４８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１．１９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の懸濁液を窒素で脱気した。（＋／−）−ｔｒａｎｓ，１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．０１ｍＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、３−ベンジル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、２５％）を得た。
【０３１２】
以下の実施例を同様に調製した。
【０３１３】
実施例１２７  ３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化９９】
0006673920.tif 000108
３−［（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３１４】
実施例１２９  ３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化１００】
0006673920.tif 000109
３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３１５】
実施例１２８  ３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）インドール−６−スルホンアミド
【化１０１】
0006673920.tif 000110
３−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミドおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
【０３１６】
実施例１３２  エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］インドール−１−カルボキシレート
【化１０２】
0006673920.tif 000111
水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（５．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸エチル（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に添加した。５分後、３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド（５０．ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより分離し、水性層をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、エチル３−［（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）メチル］−６−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］インドール−１−カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
【０３１７】
スキーム８に関連する基本手順：
中間体Ｓ８−Ａ  １−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド
【化１０３】
0006673920.tif 000112
１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−塩化スルホニル（エナミン）（３．ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の懸濁液を、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１．５８ｇ、１４．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．０９ｍＬ、２９．４６ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）で希釈し、２０分間激しく撹拌し、これらの層を分離した。水性相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、１−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド（１．７ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、５６％）を得た。
ＬＣＭＳ（高ｐＨ）：ＲＴ  ０．９２ｍｉｎ，［Ｍ＋Ｈ］＋  ２９５．５，純度９６％
【０３１８】
中間体Ｓ８−Ｂ  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド
【化１０４】
0006673920.tif 000113
１−アセチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド（３５６．ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液を水酸化カリウム（６７８．５２ｍｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をマイクロ波の照射により、１００℃で、３０分間加熱した。ＴＨＦを減圧下で除去し、得られた水性相を撹拌および冷却しながら注意深く２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ７とした。中性の混合物を氷浴中で２０分間撹拌し、次いで、沈殿物をろ過により回収し、冷水（２×３ｍＬ）で洗浄し、オーブン−乾燥させて、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド（２０３ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．７１−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．２６（ｍ，２Ｈ）
【０３１９】
中間体Ｓ８−Ｃ１  ２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）酢酸
【化１０５】
0006673920.tif 000114
ステップ１
１−メチルイミダゾリジン−２−オン（１．ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ナトリウム（６０％  ｗ／ｗ）（４３９．４７ｍｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間、次いで、４０℃で２時間撹拌した。ｔ−ブチルブロモ酢酸（１．４７ｍＬ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  イソヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔ−ブチル２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテート（０．８６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０３２０】
ステップ２
ｔ−ブチル２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセテート（８００．ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ）（１５．ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中に、周囲温度で４時間撹拌した。過剰量の溶剤を減圧中で除去し、残渣を１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に採った。溶液を減圧中で乾燥するまで蒸発させて、２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）酢酸（６００ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ、定量的）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２１（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）
【０３２１】
以下の中間体を同様に調製した。
【０３２２】
中間体Ｓ８−Ｃ２  ２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸
【化１０６】
0006673920.tif 000115
２−イミダゾリドン、ｔ−ブチルブロモ酢酸およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，２Ｈ）
【０３２３】
中間体Ｓ８−Ｃ３  ２−（２−オキソオキサゾリン−３−イル）酢酸
【化１０７】
0006673920.tif 000116
オキサゾリジノン、ｔ−ブチルブロモ酢酸およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ）から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
実施例２５  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド
【化１０８】
0006673920.tif 000117
２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）酢酸（１２５．３９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０７．９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１５１．９８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。２ｍＬの上記の溶液をＮ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミド（５０．ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド（１０．０１ｍｇ、０．０２５５ｍｍｏｌ、１３％）を得た。
【０３２５】
以下の実施例を同様に調製した。
【０３２６】
実施例２１  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド
【化１０９】
0006673920.tif 000118
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミドおよび２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）酢酸から調製した。
【０３２７】
実施例１４  Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−１−［２−（２−オキソオキサゾリン−３−イル）アセチル］インドリン−６−スルホンアミド
【化１１０】
0006673920.tif 000119
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）インドリン−６−スルホンアミドおよび２−（２−オキソオキサゾリン−３−イル）酢酸から調製した。
【０３２８】
スキーム９に関連する基本手順：
【化１１１】
0006673920.tif 000120
ステップ１
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（２．５当量）を、置換カルボン酸（２．５当量）およびトリエチルアミン（６当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の溶液に添加した。周囲温度で１０分後、４−アミノ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−［（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（１当量）を添加し、反応混合物８０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷まし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、中間体アミドを得た。
【０３２９】
ステップ２
中間体アミドをＡｃＯＨ（４ｍＬ）中に採り、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷まし、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ（８ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで洗浄した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、溶離液  ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、所望のベンズイミダゾール生成物を得た。
【０３３０】
実施例１１９については、ギ酸を溶剤および試薬として用い、還流で３時間加熱したところ、所望のベンズイミダゾールへの完全な転換が得られた。
【０３３１】
中間体Ｓ５−Ｄ４  ３−メチル−１−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１１２】
0006673920.tif 000121
３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンおよび２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２８−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０３３２】
実施例１５６  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１１３】
0006673920.tif 000122
１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、撹拌下に、クロロスルホン酸（３５．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。添加が完了した後、混合物をさらに３時間撹拌し、次いで、氷（約１０ｇ）および１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに注意深く添加した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮した。得られた白色の固体を、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。３時間撹拌した後、混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、４．１％）を白色の固体として得た。
【０３３３】
実施例１５７  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１１４】
0006673920.tif 000123
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（７５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を、撹拌しているクロロスルホン酸（３５．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。２時間撹拌した後、この溶液を、氷（約１０ｍＬ）および１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに注意深く滴下した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮して白色の粉末を残留させた。この粉末を１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の混合物に添加し、１６時間撹拌した。反応混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣＬ（ａｑ）（３０ｍＬ）の撹拌混合物に添加した。５分後、ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、５２．３％）を白色の固体として得た。
【０３３４】
実施例１５８  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１０−Ａ  １−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１５】
0006673920.tif 000124
２−ヒドロキシベンズイミダゾール（５００ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（８０１ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０３０ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を、混合物に５分間窒素を通気させることにより脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１８μＬ、０．７４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中において１３５℃に２時間加熱した。混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）および飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６１２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、７０．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１１．９８−１１．６７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）
【０３３５】
中間体Ｓ１０−Ｂ  １−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１１６】
0006673920.tif 000125
水素化ナトリウム、鉱油中の６０％分散体（１０３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、複数回に分けて添加した。３０分後、ヨードエタン（０．２１ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（２６１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、７７．６％）を黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０３３６】
【化１１７】
0006673920.tif 000126
１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、クロロスルホン酸（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。３時間後、この溶液を氷（約１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに添加して沈殿物を形成させた。沈殿物をろ過し、フリットで乾燥させ、次いで、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。これを３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣｌ溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、７．７％）を白色の固体として得た。
【０３３７】
実施例１５９  １−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１１８】
0006673920.tif 000127
１−エチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、撹拌下に、クロロスルホン酸（４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。３時間後、この溶液を氷（１０ｇ）の撹拌しているスラリーに添加して沈殿物を形成させた。沈殿物をろ出し、フリットで乾燥させ、次いで、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。これを３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ  ＨＣＬ溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、６．３％）を白色の固体として得た。
【０３３８】
実施例１６０  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１１−Ａ  １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１１９】
0006673920.tif 000128
２−ブロモエチルメチルエーテル（２．５２ｍＬ、２６．８４ｍｍｏｌ）を２−ヒドロキシベンズイミダゾール（３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．１８ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に添加し、マイクロ波中において、１２０℃に１時間加熱した。混合物を冷まし、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を疎水性フリットに通すことにより単離し、水性層をＤＣＭで抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９５１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、２２．１％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．９９−１０．６５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）
【０３３９】
中間体Ｓ１１−Ｂ１  １−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２０】
0006673920.tif 000129
３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（４６６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７５ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌混合物を混合物に５分間窒素を通気させることにより脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中において１３５℃に２時間加熱した。混合物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍＬ）に添加し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１０７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、３５．４％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．３８−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）
【０３４０】
【化１２１】
0006673920.tif 000130
１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（７０ｍｇ、０．２４００ｍｍｏｌ）を、撹拌下に、クロロスルホン酸（２８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。３時間後、この溶液を氷（１０ｇ）および１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに添加した。５分間撹拌した後、ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。３時間後、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣＬ溶液（ａｑ）（１０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、分取ＨＰＬＣ（低ｐＨ）により精製して、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、７．５％）を白色の固体として得た。
【０３４１】
実施例１６１  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２２】
0006673920.tif 000131
１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１１２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、撹拌下に、クロロスルホン酸（４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）に複数回に分けて添加した。３時間後、この溶液を氷（１０ｇ）および１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに添加した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。３時間後、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣＬ溶液（ａｑ）（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−１−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１５ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ、９．０％）を白色の固体として得た。
【０３４２】
実施例１６２  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１１−Ｂ２  １−（５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１２３】
0006673920.tif 000132
３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（０．２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌混合物を混合物に５分間窒素を通気させることにより脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に５時間加熱した。中間体Ｓ１１−Ｂ１に記載の同様の後処理で、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（０．２１１ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、５７．０％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．４１−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．３０（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
【０３４３】
【化１２４】
0006673920.tif 000133
実施例１６１に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）により、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４１２ｍｍｏｌ、１０．７％）を白色の固体として得た。
【０３４４】
実施例１６３  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２５】
0006673920.tif 000134
実施例１６０に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（７９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）により、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（５ｍｇ、０．０１０５ｍｍｏｌ、４．３％）を白色の固体として得た。
【０３４５】
実施例１６４  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２６】
0006673920.tif 000135
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２−ヒドロキシベンズイミダゾール（３．０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、５−（クロロメチル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（１．８２ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．３ｇ、６７ｍｍｏｌ）を１００℃で３時間加熱した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に添加し、混合物を５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を疎水性フリットに通し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ→ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、５７．２％）を黄色の固体として得た。
【０３４６】
中間体Ｓ１１−Ｂ２に記載の方法を用いて、（３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン）（０．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（０．３６ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）により、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］ベンズイミダゾール−２−オン（１４１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、２２．７％）を白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．７０−８．４４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２６−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．０３−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．３０−２．１１（ｍ，３Ｈ）
【０３４７】
【化１２７】
0006673920.tif 000136
実施例１６０に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］ベンズイミダゾール−２−オン（７０ｍｇ、０．１９００ｍｍｏｌ）により、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２０．４％）を白色の固体として得た。
【０３４８】
実施例１６５  Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２８】
0006673920.tif 000137
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］ベンズイミダゾール−２−オン（１４５ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、撹拌下に、複数回に分けてクロロスルホン酸（２．０ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）に添加した。３時間撹拌した後、この溶液を、氷（約１０ｇ）および１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌しているスラリーに添加した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ抽出物を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、１−アミノ−１−シクロプロパンカルボニトリルヒドロクロリド（９１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）中の撹拌混合物に添加した。これを３時間撹拌し、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせたＤＣＭ層を疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ→１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）メチル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１０ｍｇ、０．０１９２ｍｍｏｌ、５．０％）を白色の固体として得た。
【０３４９】
実施例１６６  １−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１２９】
0006673920.tif 000138
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２２６．９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、ブロモアセトニトリル（０．０３ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ；１８％）として得た。
【０３５０】
実施例１６７  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ａ６  ５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロ−アニリン
【化１３０】
0006673920.tif 000139
メトキシエチルアミン（２．８８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６４ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に５℃で添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を氷／水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた黄色の懸濁液を１５分間撹拌し、その後ろ過した。フィルタケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で１２時間減圧下で乾燥させて、所望の生成物を黄色の固体（２．７８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、１０３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３９−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，７．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）．
【０３５１】
中間体Ｓ５  Ｂ６  ４−フルオロ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１３１】
0006673920.tif 000140
５−フルオロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−ニトロアニリン（２．６ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液を減圧下に、窒素で３回パージした。次いで、活性化炭素担持パラジウム（２６０ｍｇ）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を減圧下に、窒素で３回パージした。次いで、反応混合物を減圧下に、水素で３回パージし、正圧の水素下で２時間撹拌した。混合物を減圧下に窒素でパージし、セライトパッドを通してろ過した。ケーキをエタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させて、生成物を藤色の油（２．２５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１００％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝６．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３５２】
中間体Ｓ５  Ｃ６  ５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１３２】
0006673920.tif 000141
４−フルオロ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．３ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．２２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これをエーテル（４０ｍＬ）中に、撹拌しながら１０分間かけて懸濁させた。次いで、混合物をろ過し、フィルタケーキをエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄して固体を得、これを減圧下で４時間、４０℃で乾燥させて、所望の生成物を灰色の固体（１．０４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、３９．６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１０．８８（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）
【０３５３】
中間体Ｓ５  Ｄ６  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１３３】
0006673920.tif 000142
５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（１５７．５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の撹拌混合物を５分間窒素で脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２１．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応を周囲環境に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）とに分割した。得られた２相系混合物を５分間撹拌し、ＤＣＭ層を回収した。水性層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で逆抽出し、組み合わせたＤＣＭ抽出物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−１２ｇ；ヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５６．７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）．
【０３５４】
【化１３４】
0006673920.tif 000143
実施例１６０に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）により、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４７％）として得た。
【０３５５】
実施例１６８  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１３５】
0006673920.tif 000144
実施例１６０に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）により、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（８２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
【０３５６】
実施例１６９  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１３６】
0006673920.tif 000145
実施例１６０に記載の方法を用いて、１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−（２−メトキシエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）により、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、５５％）として得た。
【０３５７】
実施例１７０  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１２  Ａ１  ４−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３７】
0006673920.tif 000146
４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．９７ｍＬ、２０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１４ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、−７８℃、窒素雰囲気下で、１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２．７５ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、−１０℃で３０分間撹拌し、その後、周囲温度に温め、一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、水性相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、乾燥するまで蒸留して粗物質を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−８０ｇ；ヘキサン中に０〜２０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色の固体（１．２ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１９．７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，４．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．０９（ｍ，２Ｈ），０．８１−０．７３（ｍ，４Ｈ）
【０３５８】
中間体Ｓ１２  Ｂ１  ４−［２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
【化１３８】
0006673920.tif 000147
３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（０．３８ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３２．３ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を４０℃で加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸カリウム（５０ｍＬ）とに分割し、有機相を回収し、乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物をオレンジ色の固体（８００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、７８．１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝９．０８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｓ，４Ｈ）
【０３５９】
中間体Ｓ１２  Ｃ１  ３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド
【化１３９】
0006673920.tif 000148
４−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７１４ｍｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との１：１（ｖ／ｖ）混合物中の磁気撹拌溶液に、２０℃で、鉄粉末（７４５．８ｍｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を熱セライトを通してろ過し、ケーキを熱エタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和重炭酸カリウム（５０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物を灰色のフォーム（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、７６．１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．００−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．７３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７３−０．５４（ｍ，５Ｈ）
【０３６０】
中間体Ｓ１２  Ｄ１  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１４０】
0006673920.tif 000149
３−アミノ−４−［３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］ベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２８２．４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸留し、残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＳＮＡＰ−１０ｇ；ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（３２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、５９．５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）
【０３６１】
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（６３．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の混合物に、５分間窒素を通気させた。次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（８．５１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を周囲環境に冷却し、セライトのプラグを通してろ過した。次いで、ＤＭＳＯ溶液を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
【化１４１】
0006673920.tif 000150
【０３６２】
実施例１７１  ６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ７  ５−フルオロ−３−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１４２】
0006673920.tif 000151
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（１１８．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ．５６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．８，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．
【０３６３】
【化１４３】
0006673920.tif 000152
５−フルオロ−３−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（８０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
【０３６４】
実施例１７２  ６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１４４】
0006673920.tif 000153
５−フルオロ−３−メチル−１−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（８０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
【０３６５】
実施例１７３  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ８  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１４５】
0006673920.tif 000154
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３．０ｇ、１８．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（４．２７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（３．３３ｇ、１２．０ｍｍｏｌ．６６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）
【０３６６】
【化１４６】
0006673920.tif 000155
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
【０３６７】
実施例１７４  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１４７】
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１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、１９％）として得た。
【０３６８】
実施例１７５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ９  １−メチル−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１４８】
0006673920.tif 000157
３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（２３４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（１９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ．８０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．７７−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．２８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．２５（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）
【０３６９】
【化１４９】
0006673920.tif 000158
１−メチル−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（２０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、４５％）として得た。
【０３７０】
実施例１７６  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１０  １−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１５０】
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３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール（２１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（１５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ．６０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３４−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０３７１】
【化１５１】
0006673920.tif 000160
１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（９５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３％）として得た。
【０３７２】
実施例１７７  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１５２】
0006673920.tif 000161
１−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（９５ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１６％）として得た。
【０３７３】
実施例１７８  １−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１０  Ｂ３  ２−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル
【化１５３】
0006673920.tif 000162
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とブロモアセトニトリル（７２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、８６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３９−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）
【０３７４】
【化１５４】
0006673920.tif 000163
２−［３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル（９０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３２％）として得た。
【０３７５】
実施例１７９  １−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１３  Ａ１  ３−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【化１５５】
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ｏ−ニトロフルオロベンゼン（１．８７ｍＬ、１７．７２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７．３ｇ、５３．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（４．０８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分割した。有機相を乾燥するまで蒸留し、得られた残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−８０ｇ；ヘキサン中に０〜４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を黄色の固体（３．５ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ、８３．６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１０．９３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，７．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）
【０３７６】
中間体Ｓ１３  Ｂ１  Ｎ２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１５６】
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鉄粉末（４．１３ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．９６ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）を、３−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（３．５０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し（熱）、フィルタケーキをＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を減圧中でおよそ８０ｍＬに濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。ＥｔＯＡｃ層を回収し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、その後、乾燥するまで蒸留して、粗生成物を茶色の固体（２．９ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝９．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
【０３７７】
中間体Ｓ１３  Ｃ１  ３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１５７】
0006673920.tif 000166
Ｎ２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（２．９０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲環境で一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去して白色の固体を得、これをエーテル（４０ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を３０分間撹拌し、ろ過して、所望の生成物を白色の固体（２．２０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、６７．４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１１．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４０−８．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）
【０３７８】
中間体Ｓ１３  Ｄ１  ２−［３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル
【化１５８】
0006673920.tif 000167
ブロモアセトニトリル（０．０４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を、３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７８．５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に添加し、得られた溶液を一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去して黄色の固体を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４ｇ；ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．４０−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
【０３７９】
【化１５９】
0006673920.tif 000168
２−［３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−（シアノメチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
【０３８０】
実施例１８０  １−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１６０】
0006673920.tif 000169
２−［３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル（６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２１％）として得た。
【０３８１】
実施例１８１  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１１  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１６１】
0006673920.tif 000170
３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）との反応による調製で、所望の中間体を白色の固体（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ．４６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３８−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）
【０３８２】
【化１６２】
0006673920.tif 000171
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（１１０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−（シアノメチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３５％）として得た。
【０３８３】
実施例１８２  １−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１１  Ｂ４  １−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１６３】
0006673920.tif 000172
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（６３．８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１１．９１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物に５分間窒素を通気させた。次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４．６μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を周囲環境に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム（２０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸留して粗生成物を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＳＮＡＰ−１０ｇ；ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５２．９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２８（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）
【０３８４】
【化１６４】
0006673920.tif 000173
１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
【０３８５】
実施例１８３  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１１  Ｂ５  １−（２−メトキシエチル）−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化１６５】
0006673920.tif 000174
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４．８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の混合物に、５分間窒素を通気させた。次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応に添加し、得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を周囲環境に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム（２０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸留して粗物質を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＳＮＡＰ−１０ｇ；ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、６９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
【０３８６】
【化１６６】
0006673920.tif 000175
１−（２−メトキシエチル）−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（２５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−３−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２６％）として得た。
【０３８７】
実施例１８４  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１６７】
0006673920.tif 000176
１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２３％）として得た。
【０３８８】
実施例１８５  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１４  Ａ１  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１６８】
0006673920.tif 000177
３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｓ，４Ｈ）
【０３８９】
中間体Ｓ１４  Ｂ１  Ｎ−［１−アセチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
【化１６９】
0006673920.tif 000178
無水酢酸（０．５２ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（４２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、周囲温度で添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れて懸濁液を得、これを３０分間撹拌し、次いで、ろ過した。固体ケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させて、ビス−アセチル化生成物を白色の固体（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、７８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）
【０３９０】
【化１７０】
0006673920.tif 000179
１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１１．９５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［１−アセチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水性濃アンモニア（１ｍＬ）で処理した。得られた混合物を４時間撹拌した。溶剤を除去して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４ｇ；ヘキサン中の０〜８０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４１％）として得た。
【０３９１】
実施例１８６  １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７１】
0006673920.tif 000180
（２−ブロモメチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（１１．９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ−［１−アセチル−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（８０ｍｇ、０．１７００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２８．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）と共に実施例１８５に記載の方法に従う調製で、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１２％）として得た。
【０３９２】
実施例１８７  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１４  Ａ２  Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７２】
0006673920.tif 000181
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−塩化スルホニル（６５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２９６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４００ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ、５３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．３５−１２．２０（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７４−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ），０．６８（ｓ，４Ｈ）
【０３９３】
中間体Ｓ１４  Ｂ２  Ｎ−［１−アセチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
【化１７３】
0006673920.tif 000182
Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、無水酢酸（０．４９ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。材料を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ろ過した。フィルタ−ケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（３１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、６３．６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．２２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）
【０３９４】
【化１７４】
0006673920.tif 000183
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−［１−アセチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（４７．８μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）と共に実施例１８５に記載の方法に従う調製で、所望の生成物であるＮ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（３−メトキシプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、３６％）として得た。
【０３９５】
実施例１８８  １−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７５】
0006673920.tif 000184
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−［１−アセチル−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および（２−ブロモメチル）ジメチルアミン臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と共に実施例１８５に記載の方法に従う調製で、所望の生成物である１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４１％）として得た。
【０３９６】
実施例１８９  １−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７６】
0006673920.tif 000185
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２６．７μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）による、マイクロ波の照射下、８０℃、３０分間の３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のアルキル化により調製した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分割し、有機相を回収した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４ｇ；ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物を白色の固体（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、３２％）として得た。
【０３９７】
実施例１９０  １−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７７】
0006673920.tif 000186
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）による、マイクロ波の照射下、８０℃、３０分間の３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、のアルキル化による調製で、所望の生成物を白色の固体（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
【０３９８】
実施例１９１  １−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１７８】
0006673920.tif 000187
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における、炭酸カリウム（１１９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．０３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）による、マイクロ波の照射下、８０℃、３０分間の３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、のアルキル化による調製で、所望の生成物を白色の固体（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１８％）として得た。
【０３９９】
実施例１９２  ６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１３  Ａ２  Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン
【化１７９】
0006673920.tif 000188
２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１．３６ｍＬ、１２．５７ｍｍｏｌ）、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１．２５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８．１９ｇ、２５．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液を８０℃で一晩加熱した。混合物を周囲環境に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れて黄色の沈殿物を得、これをろ過により回収した。固体を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させて、所望の生成物であるＮ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミンを黄色の固体（２．１０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．６３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
【０４００】
中間体Ｓ１３  Ｂ２  ４−フルオロ−Ｎ１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化１８０】
0006673920.tif 000189
鉄粉末（２．４６ｇ、４４．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２．３６ｇ、４４．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（２．１０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトを通してろ過（熱）し、フィルタケーキをＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を減圧下におよそ８０ｍＬに濃縮して沈殿物を得た。混合物を１時間、０℃に冷却し、次いで、ろ過して固体を得、これを冷水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下に、４０℃で乾燥させて所望の生成物である４−フルオロ−Ｎ１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、６５％）を黄褐色の茶色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
【０４０１】
中間体Ｓ１３  Ｃ２  ６−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１８１】
0006673920.tif 000190
４−フルオロ−Ｎ１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．２０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．１２ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ入れて沈殿物を得、これをろ過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、所望の生成物である６−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを明るい茶色の固体（１．２５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、９３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１１．７８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ）
【０４０２】
【化１８２】
0006673920.tif 000191
６−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１４５．５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２１０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、４３％）として得た。
【０４０３】
実施例１９３  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１０−Ａ４  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１８３】
0006673920.tif 000192
この化合物を、２−ヒドロキシベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（１７６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）オキシド（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシンヒドロクロリド（１５．６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２ｍＬ）中における、９０℃、１６時間の反応により調製した。所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、淡褐色の固体（１００ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、５０％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１７（ｍ，３Ｈ）
【０４０４】
中間体Ｓ１４  Ａ２−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１８４】
0006673920.tif 000193
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（３０９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法に従う調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを黄色の固体（３７７ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ、４０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．０９（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．６４（ｍ，４Ｈ）
【０４０５】
中間体Ｓ１４  Ｂ２−Ｎ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
【化１８５】
0006673920.tif 000194
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（３７７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、無水酢酸（０．４２ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。材料を水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物を３０分間撹拌し、その後、ろ過した。フィルタ−ケーキを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、４０℃の減圧下で乾燥させて、所望の生成物であるＮ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミドを黄色の固体（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３２％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．７４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），５．００−４．８７（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．１２（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），０．７７−０．６６（ｍ，４Ｈ）
【０４０６】
【化１８６】
0006673920.tif 000195
Ｎ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、３−ブロモプロピン（２５．２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、４ｍＬの水性アンモニアで処理し、一晩撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機層を回収し、乾燥するまで蒸発させて粗生成物を残渣として得、これを分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを黄色の固体（３ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、４．５％）として得た。
【０４０７】
実施例１９４  ６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１８７】
0006673920.tif 000196
６−フルオロ−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（９３７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（５５６．１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２９％）として得た。
【０４０８】
実施例１９５  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１２  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１８８】
0006673920.tif 000197
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール（１３４．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｍＬ、０．１４００ｍｍｏｌ）から、８０℃で２時間かけて調製した。生成物は白色の固体（６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、３６％）として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ）
【０４０９】
【化１８９】
0006673920.tif 000198
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２１．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
【０４１０】
実施例１９６  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１９０】
0006673920.tif 000199
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２２％）として得た。
【０４１１】
実施例１９７  ６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１９１】
0006673920.tif 000200
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における、マイクロ波の照射下、８０℃、４５分間の６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（６．７８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアルキル化により調製した。所望の生成物である６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２４％）として単離した。
【０４１２】
実施例１９８  ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１９２】
0006673920.tif 000201
ＤＭＦ（２ｍＬ）中における、１−ブロモ−２−フルオロエタン（１６．２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０．２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）による、マイクロ波の照射下、８０℃、４５分間の６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアルキル化により調製した。所望の生成物である６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２８％）として単離した。
【０４１３】
実施例１９９  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｃ１３  ３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１９３】
0006673920.tif 000202
１−Ｎ−エチル−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（２．５０ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．１５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（４０ｍＬ）中における２０℃での反応により調製した。所望の生成物である３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを薄い茶色の固体（１．４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、４７．９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１０．９８−１０．７２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１４】
中間体Ｓ５  Ｄ１３  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１９４】
0006673920.tif 000203
３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（２６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２１．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の生成物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オンを、白色の固体（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１５】
【化１９５】
0006673920.tif 000204
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２６％）として得た。
【０４１６】
実施例２００  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１９６】
0006673920.tif 000205
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２１％）として得た。
【０４１７】
実施例２０１  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１４  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−ベンズイミダゾール−２−オン
【化１９７】
0006673920.tif 000206
１−エチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール（２４５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５１１ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２５００ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の生成物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−ベンズイミダゾール−２−オンを白色の固体（２００ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、５８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４１８】
【化１９８】
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１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
【０４１９】
実施例２０２  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化１９９】
0006673920.tif 000208
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−１−エチル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２０％）として得た。
【０４２０】
実施例２０３  ６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１５  ５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化２００】
0006673920.tif 000209
５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−メチルピリダジン（９０．５４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９７ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中における８０℃で３時間の反応により調製した。所望の生成物である５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オンを白色の固体（４１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２８％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）
【０４２１】
【化２０１】
0006673920.tif 000210
５−フルオロ−３−（２−メトキシエチル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（５５．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−（２−メトキシエチル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１３％）として得た。
【０４２２】
実施例２０４  ６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１６  ５−フルオロ−３−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化２０２】
0006673920.tif 000211
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−メチルピリダジン（１７２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中における８０℃で１６時間の反応により調製した。所望の生成物である５−フルオロ−３−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オンを黄色の固体（１８０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、７７％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
【０４２３】
【化２０３】
0006673920.tif 000212
５−フルオロ−３−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４８．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、１０％）として得た。
【０４２４】
実施例２０５  ６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２０４】
0006673920.tif 000213
５−フルオロ−３−メチル−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（４１．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−３−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１５％）として得た。
【０４２５】
実施例２０６  ６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１７  ５−フルオロ−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン
【化２０５】
0006673920.tif 000214
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−６−メチルピリダジン（５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の生成物である５−フルオロ−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンを白色の固体（４０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、４３％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ）
【０４２６】
【化２０６】
0006673920.tif 000215
５−フルオロ−３−メチル−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン（９０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、３．５％）として得た。
【０４２７】
実施例２０７  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１８  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化２０７】
0006673920.tif 000216
３−エチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール（２６５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（６ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の生成物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オンを白色の固体（２００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、６４％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
【０４２８】
【化２０８】
0006673920.tif 000217
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２８％）として得た。
【０４２９】
実施例２０８  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２０９】
0006673920.tif 000218
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−３−エチル−５−フルオロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（３６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−１−エチル−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（５５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、３７％）として得た。
【０４３０】
実施例２０９  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ｄ１９  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン
【化２１０】
0006673920.tif 000219
５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）と２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール（２４４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５０９ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の生成物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オンを白色の固体（８０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、２３％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ）
【０４３１】
【化２１１】
0006673920.tif 000220
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（１７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
【０４３２】
実施例２１０  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２１２】
0006673920.tif 000221
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−メチル−ベンズイミダゾール−２−オン（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−１−メチル−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（１５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
【０４３３】
実施例２１１  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ５  Ａ２０  ５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロ−アニリン
【化２１３】
0006673920.tif 000222
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（２．１７ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）および２−フルオロエチルアミンヒドロクロリド（１．９７ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５４ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れて懸濁液を得、これを３０分間撹拌し、ろ過した。固体を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で３時間減圧下で乾燥させて、所望の生成物である５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロ−アニリンを黄色の固体（３．４ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ、８４．９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３−８．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，７．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，１Ｈ）．
【０４３４】
中間体Ｓ５  Ｂ２０  ４−フルオロ−Ｎ２−（２−フルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン
【化２１４】
0006673920.tif 000223
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロエチル）−２−ニトロ−アニリン（３．３ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の磁気撹拌懸濁液に、２０℃で、鉄粉末（４．５ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（４．４ｇ、８１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して熱ろ過し、ケーキを温かいエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、組み合わせたろ液を乾燥するまで蒸発させて残渣を得、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。ＤＣＭ層を回収し、乾燥するまで蒸発させて、所望の生成物である４−フルオロ−Ｎ２−（２−フルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミンを濃い紫色のフォーム（２．５０ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、８９％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝６．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄｔ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４３５】
中間体Ｓ５  Ｃ２０  ５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化２１５】
0006673920.tif 000224
４−フルオロ−Ｎ２−（２−フルオロエチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．３９ｇ、２０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去して残渣を得、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸留して残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２；ＲｅｄｉＳｅｐ−４０ｇ；ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物である５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを明るいピンク色の固体（２．０ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ、５８％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１１．１２−１０．８４（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３６】
中間体Ｓ５  Ｄ２０  １−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オン
【化２１６】
0006673920.tif 000225
５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１８．４６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル−１，３，４−オキサジアゾール（２４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中における８０℃での２時間の反応により調製した。所望の化合物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オンを白色の固体（２００ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、６３％）として単離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝７．８９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４３７】
【化２１７】
0006673920.tif 000226
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、２１％）として得た。
【０４３８】
実施例２１２  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２１８】
0006673920.tif 000227
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（２９ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、２０％）として得た。
【０４３９】
実施例２１３  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１３  Ａ３−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【化２１９】
0006673920.tif 000228
２，５−ジフルオロニトロベンゼン（１．８７ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．３６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（２．４９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６５℃で４時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分割した。有機相を乾燥するまで蒸留し、得られた残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（１００ｇ  ＳＮＡＰ−ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミンを黄色の固体（１．１５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、２５％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０９−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，７．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．２０（ｍ，１Ｈ）
【０４４０】
中間体Ｓ１３  Ｂ３−Ｎ１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン
【化２２０】
0006673920.tif 000229
鉄粉末（１．１０ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１．０５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．１４ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中の撹拌懸濁液に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して（熱）ろ過し、フィルタケーキをＥｔＯＨ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせたろ液を減圧下で、およそ２０ｍＬに濃縮した。次いで、水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて残渣を得、これを自動化カラムクロマトグラフィ（４０ｇ  ＳＮＡＰ−ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを淡褐色の固体（７２７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、７１％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝９．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ）
【０４４１】
中間体Ｓ１３  Ｃ３−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【化２２１】
0006673920.tif 000230
Ｎ１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（７２７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（５４３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で除去し、得られた茶色の残渣に水（４０ｍＬ）を添加した。ベージュ色の沈殿物が形成し、これを回収し、水で洗浄して、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを薄い茶色の固体（６７１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、８４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２２−６．９４（ｍ，２Ｈ）
【０４４２】
中間体Ｓ１４  Ａ３−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２２２】
0006673920.tif 000231
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（６７１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１７０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法に従う調製で、３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドをオレンジ色の固体（２５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝１２．８１−１２．３８（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．００（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）．
【０４４３】
中間体Ｓ１４  Ｂ３−Ｎ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド
【化２２３】
0006673920.tif 000232
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、無水酢酸（０．２７ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。材料を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭを疎水性フリットに通し、乾燥するまで濃縮した。得られた固体を最低限の量のＤＣＭに溶解し、ヘキサンの添加により析出させた。固体を吸引ろ過により回収し、ヘキサンで洗浄した。固体を空気乾燥させて、Ｎ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミドを茶色の固体（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０３−４．８９（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０９（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，６Ｈ），０．８９−０．６９（ｍ，４Ｈ）
【０４４４】
【化２２４】
0006673920.tif 000233
Ｎ−［１−アセチル−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−イル］スルホニル−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］アセトアミド（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５５．６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、２０℃、窒素雰囲気下で、３−ブロモプロピン（２３．３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、４ｍＬの水性アンモニアで処理した。混合物を水で希釈して、沈殿を誘起させた。混合物を一晩撹拌し、次いで、固体を回収し、分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−１−プロプ−２−イニル−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを黄色の固体（７．４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１２％）として得た。
【０４４５】
実施例２１４  ２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−５−［［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］スルファモイル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトアミド
【化２２５】
0006673920.tif 000234
実施例２１５の調製の最中に不純物として単離した。
【０４４６】
実施例２１５  １−（シアノメチル）−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
中間体Ｓ１０  Ｂ５−２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル
【化２２６】
0006673920.tif 000235
３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１６８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の磁気撹拌溶液に、ブロモアセトニトリル（８１．７μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加したところ沈殿が誘起され、この沈殿物を吸引ろ過により回収した。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリルを明るい茶色の固体（１４７ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、７７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．４１−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ）
【０４４７】
【化２２７】
0006673920.tif 000236
２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル（１４８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１１２ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を用いる実施例１６０に記載の方法に従う調製で、所望の２−［３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−２−オキソ−ベンズイミダゾール−１−イル］アセトニトリル（２．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１％）を得た。
【０４４８】
実施例２１６  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２２８】
0006673920.tif 000237
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オンを、５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム（５２３ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール（２９８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３ｍＬ）中における、８０℃、２時間の反応で調製した。混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸留した。得られた残渣を自動化カラムクロマトグラフィ（１２ｇ  ＳＮＡＰ−ヘキサン中に０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の化合物である１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オンを薄い緑色の固体（２４１ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ、５７％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）シフト＝８．３４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４４９】
表題の化合物を１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および１−（フルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（７３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いて調製して、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−［１−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１７％）として得た。
【０４５０】
実施例２１７  ３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミド
【化２２９】
0006673920.tif 000238
１−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−５−フルオロ−３−（２−フルオロエチル）ベンズイミダゾール−２−オン（１２０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）（実施例２１６に記載のとおり調製）および１−メチルシクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（６２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）と共に実施例１６０に記載の方法を用いる調製で、所望の生成物である３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−３−［５−（ジフルオロメチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−２−オキソ−ベンズイミダゾール−５−スルホンアミドを白色の固体（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３１％）として得た。
【０４５１】
実施例２１８  エチル３−メチル−５−［（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル］ベンゾフラン−２−カルボキシレート
【化２３０】
0006673920.tif 000239
氷浴中で冷却したＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、１−メチルシクロプロパンアミンヒドロクロリド（０．０４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびエチル５−（クロロスルホニル）−３−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。抽出物を乾燥するまで蒸発させ、粗生成物混合物を分取ＨＰＬＣ（高ｐＨ）により精製して、所望の生成物（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４２％）を白色の粉末として得た。
【０４５２】
ＰＡＲＧアッセイ（生物活性）
ＰＡＲＧアッセイ
ＰＡＲＧインビトロアッセイを、標準的な３８４ウェル形式の１５μｌの総体積で実施した。５μｌのヒト完全長ＰＡＲＧ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）（８０ｐＭの最終反応濃度で用いた）を、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０ｍＭ  ＫＣｌ）中に４．５ｎＭの最終反応濃度で、５μｌのリボシル化ＰＡＲＰ基質（同様に、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）に添加した。反応を室温で１０分間インキュベートし、次いで、５μｌの検出試薬を添加した。検出試薬は、４２ｎＭのｍＡｂ抗６ＨＩＳ  ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ：６１ＨＩＳＸＬＢ）および２．２５ｎＭのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート（ＣｉｓＢｉｏ：６１０ＳＡＫＬＢ）から構成され、これらは共に、５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび１００ｍＭのＫＦの検出緩衝剤中に３倍作業用ストック溶液濃度（それぞれ、１４ｎＭおよび０．７５ｎＭの最終濃度）であった。室温における６０分間の暗中でのインキュベーションの後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｘ３４０およびＥｍ６６５およびＥｍ６２０で計測した。各ウェルについて比率をＥｍ６６５／ＥＭ６２０×１０４として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
【０４５３】
ＰＡＲＧ細胞アッセイ
この方法は、間接免疫抗体法を用いるＨｅＬａ株細胞の細胞核中に存在するポリ（ＡＤＰ）リボース鎖の内在レベルの検出に基づいている。ＭＭＳ刺激は、最大で２５分間ＰＡＲ鎖を増加させる。この時点の後、ＰＡＲＧは活性であり、刺激から１時間後にＰＡＲ鎖が検出不可となるまでＰＡＲ鎖を分解する。ＰＡＲＧの阻害によりＰＡＲ鎖を維持される。
【０４５４】
簡潔には、化合物による処理、および、ＤＮＡ傷害剤メチルメタンスルホネート（ＭＭＳ）による処理の後、細胞単層膜が固定され、次いで、ポリ（ＡＤＰ）リボースの多量体に対して生じるマウスモノクローナル抗体を伴って透過処理およびインキュベートされる。一晩インキュベーションした後、過剰量の抗体を洗浄により除去し、マウスモノクローナルを認識するＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８−結合続発性抗体を、核染色（Ｈｏｅｃｈｓｔ  ３３３４２）と一緒に添加する。次いで、細胞の画像を撮影し、ハイコンテントスクリーニングプラットフォームで分析し、４８８ｎＭでの核蛍光シグナルの合計強度を定量化する。蛍光の増加はより多くのＰＡＲ鎖が存在することを示し、従って、ＰＡＲＧ阻害の規模を示す。
【０４５５】
３０μＬ  ＲＰＭＩ  １６４０培地中に４０００／ウェルで３８４−ウェルプレートに播種したＨｅＬａ細胞（１０％  ＦＢＳおよび２ｍＭ  Ｇｌｕｔａｍａｘを補足）を、一晩、３７℃、５％  ＣＯ２でインキュベートした。
【０４５６】
次の日に、細胞に化合物を４重に投与し（１０点用量反応）、３７℃、５％  ＣＯ２で１時間インキュベートした。
【０４５７】
１時間の投薬時間の終了時に、さらに１時間の間、５０μｇ／ｍＬの最終濃度でＭＭＳを２重に添加した。
【０４５８】
培地を採り、細胞を５０μＬの氷冷した９５％  ＭｅｔＯＨ／ＰＢＳで１５分間、−２０℃で固定した。ＰＢＳで洗浄した後、５０μＬのＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎを細胞に２０分間かけて添加した。さらにＰＢＳで洗浄した後、抗ＰＡＲ抗体（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ＡＭ８０）を、緩衝剤（ＰＢＳ＋０．５％  ＦＢＳ＋０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）中で１：４０００に希釈し、細胞に添加し、一晩４℃でインキュベートした。
【０４５９】
次の日に、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、次いで、１：１０００に希釈した続発性抗体（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ））、および、緩衝剤（ＰＢＳ中のＦＢＳ  ５％＋Ｔｗｅｅｎ  ２０  ０．０５％）中で１：５０００に希釈したヘキストと共に、１時間インキュベートした。
【０４６０】
細胞をＰＢＳで３回洗浄し、遮光シールでプレートをシールした。
【０４６１】
細胞の画像をＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔで撮影し、細胞核における４８５ｎｍでのスポット蛍光の平均合計強度を報告した。
【０４６２】
【表９】
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【０４６３】
【表１０】
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【０４６４】
【表１１】
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【０４６５】
【表１２】
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【０４６６】
【表１３】
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【０４６７】
【表１４】
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【０４６８】
【表１５】
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【０４６９】
【表１６】
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【０４７０】
【表１７】
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【０４７１】
【表１８】
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【０４７２】
【表１９】
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【０４７３】
【表２０】
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【０４７４】
【表２１】
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【０４７５】
【表２２】
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【０４７６】
【表２３】
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【０４７７】
【表２４】
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【０４７８】
【表２５】
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【０４７９】
【表２６】
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【０４８０】
【表２７】
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【０４８１】
【表２８】
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【０４８２】
【表２９】
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【０４８３】
【表３０】
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【０４８４】
【表３１】
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【０４８５】
【表３２】
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【０４８６】
【表３３】
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【０４８７】
【表３４】
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【０４８８】
【表３５】
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【０４８９】
【表３６】
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【０４９０】
【表３７】
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【０４９１】
【表３８】
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【０４９２】
【表３９】
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【０４９３】
【表４０】
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【０４９４】
【表４１】
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【０４９５】
【表４２】
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【０４９６】
【表４３】
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【０４９７】
【表４４】
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【０４９８】
【表４５】
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【０４９９】
【表４６】
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【０５００】
【表４７】
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【０５０１】
【表４８】
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【０５０２】
【表４９】
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【０５０３】
【表５０】
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【０５０４】
【表５１】
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【０５０５】
【表５２】
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【０５０６】
【表５３】
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【０５０７】
【表５４】
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【０５０８】
【表５５】
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【０５０９】
【表５６】
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【０５１０】
【表５７】
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【０５１１】
【表５８】
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【０５１２】
【表５９】
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【０５１３】
【表６０】
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【０５１４】
【表６１】
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【０５１５】
【表６２】
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【０５１６】
【表６３】
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【０５１７】
【表６４】
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【０５１８】
【表６５】
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【０５１９】
ＡＲＨ３およびＰＡＲＰ１アッセイ（選択性データ）
ＡＲＨ３アッセイ
ＡＲＨ３インビトロ選択性アッセイを、標準的な３８４ウェル形式の１５μｌの総体積で実施した。５μｌのヒト完全長ＡＲＨ３（Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＡＬＸ−２０１−２９２）（１７．５ｎＭの最終反応濃度で用いた）を、アッセイ緩衝剤（５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．４ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、５０ｍＭ  ＫＣｌ）中に４．５ｎＭの最終反応濃度で、５μｌのリボシル化ＰＡＲＰ基質（同様に、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａにより内部的に生成）に添加した。反応を室温で３０分間インキュベートし、次いで、５μｌの検出試薬を添加した。検出試薬は、４２ｎＭのｍＡｂ抗６ＨＩＳ  ＸＬ６６５（ＣｉｓＢｉｏ：６１ＨＩＳＸＬＢ）および２．２５ｎＭのストレプトアビジンユーロピウムクリプテート（ＣｉｓＢｉｏ：６１０ＳＡＫＬＢ）から構成され、これらは共に、５０ｍＭ  トリスｐＨ７．４、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡおよび１００ｍＭのＫＦの検出緩衝剤中に３倍作業用ストック溶液濃度（それぞれ、１４ｎＭおよび０．７５ｎＭの最終濃度）であった。室温における６０分間の暗中でのインキュベーションの後、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、Ｅｘ３４０およびＥｍ６６５およびＥｍ６２０で計測した。各ウェルについて比率をＥｍ６６５／ＥＭ６２０×１０４として算出し、これをテスト化合物の阻害割合の算出に用いた。
【０５２０】
ＰＡＲＰ１アッセイ
ＰＡＲＰ１インビトロ選択性アッセイを、予めインハウスにてヒストンでコーティングしたＮＵＮＣ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ３８４ウェルアッセイプレートにおいて、１０μｌ反応体積として実施した。５μｌのヒト高特異活性ＰＡＲＰ１（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６６８−１００−０１）を、１×ＰＡＲＰ緩衝剤（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０２）中の０．０２単位／ｍｌの最終反応濃度で、１０×ＰＡＲＰ反応混液（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０３）、１０×活性ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７１−０９６−０６）および２０×ＰＡＲＰ緩衝剤（上記のとおり）の混合物である５μｌの１×ＰＡＲＰ反応混液と共に用いた。反応を室温で、６０分間インキュベートして、コーティングしたプレート上のヒストンをＰＡＲ化させた。次いで、ウェルをＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００で洗浄した。次いで、ＰＡＲ化の程度を計測することによりＰＡＲＰ１活性を検出した。先ず、１×ＰＡＲＧアッセイ緩衝剤（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６８０−０９６−０２）中に１：２５０に希釈した１０μｌのストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４８００−３０−０６）を、各ウェルに添加し、室温で６０分間インキュベートした。第２に、ＰＢＳ／０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００でさらに洗浄した後、ペルオキシグロー試薬ＡおよびＢ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ：４６７５−０９６−０１および４６７５−０９６−０２）を使用直前に等量で混合し、１００μｌを各ウェルに添加した。次いで、蛍光シグナルをすぐに計測した。
【０５２１】
【表６６】
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【０５２２】
参照文献
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［１６］Ｍａｓｈｉｍｏ，Ｍ．，Ｊ．Ｋａｔｏ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｏｓｓ（２０１４）．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＲＨ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｙｌ−ａｃｃｅｐｔｏｒＨｙｄｒｏｌａｓｅｓ．”ＤＮＡ  Ｒｅｐａｉｒ（Ａｍｓｔ）．
［１７］Ｍｏｒｔｕｓｅｗｉｃｚ，Ｏ．，Ｅ．Ｆｏｕｑｕｅｒｅｌ，Ｊ．Ｃ．Ａｍｅ，Ｈ．Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ（２０１１）．“ＰＡＲＧ  ｉｓ  ｒｅｃｒｕｉｔｅｄ  ｔｏ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｓｉｔｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）−  ａｎｄ  ＰＣＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．”Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ  ３９（１２）：５０４５−５０５６．
［１８］Ｎａｋａｄａｔｅ，Ｙ．，Ｙ．Ｋｏｄｅｒａ，Ｙ．Ｋｉｔａｍｕｒａ，Ｔ．Ｔａｃｈｉｂａｎａ，Ｔ．Ｔａｍｕｒａ  ａｎｄ  Ｆ．Ｋｏｉｚｕｍｉ（２０１３）．“Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ａｂｒｏｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４４１（４）：７９３−７９８．
［１９］Ｓｈｉｒａｉ，Ｈ．，Ｈ．Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ａ．Ｇｕｎｊｉ，Ｄ．Ｍａｅｄａ，Ｔ．Ｈｉｒａｉ，Ａ．Ｒ．Ｐｏｅｔｓｃｈ，Ｈ．Ｈａｒａｄａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｋ．Ｓａｓａｉ，Ｒ．Ｏｋａｙａｓｕ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｓｕｔａｎｉ（２０１３）．“Ｐａｒｇ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｒａｄｉｏ−ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ＥＳ  ｃｅｌｌｓ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ．”Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ４３５（１）：１００−１０６．
［２０］Ｓｈｉｒａｉ，Ｈ．，Ａ．Ｒ．Ｐｏｅｔｓｃｈ，Ａ．Ｇｕｎｊｉ，Ｄ．Ｍａｅｄａ，Ｈ．Ｆｕｊｉｍｏｒｉ，Ｈ．Ｆｕｊｉｈａｒａ，Ｔ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｈ．Ｏｇｉｎｏ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍａｓｕｔａｎｉ（２０１３）．“ＰＡＲＧ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ＤＮＡ  ｄｏｕｂｌｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｂｒｅａｋ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓ−ｐｈａｓｅ  ａｆｔｅｒ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ａｎｄ  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐａｔｈｗａｙｓ．”Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｓ  ４：ｅ６５６．
［２１］Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｔ．Ｚｈａｎｇ，Ｂ．Ｗａｎｇ，Ｈ．Ｌｉ  ａｎｄ  Ｐ．Ｌｉ（２０１２）．“Ｔａｎｎｉｃ  ａｃｉｄ，ａｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ，ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．”Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２３（９）：９７９−９９０．
［２２］Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｘ．Ｆｅｎｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｋｏｈ（２０１０）．“Ｅｎｈａｎｃｅｄ  ＤＮＡ  ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ＤＮＡ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ．”Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９（３４）：７３６０−７３６６．
［２３］Ｚｈｏｕ，Ｙ．，Ｘ．Ｆｅｎｇ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｋｏｈ（２０１１）．“Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｏｆ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ’−ｎｉｔｒｏ−Ｎ−ｎｉｔｒｏｓｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ  ａｎｄ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｅｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ．”Ｉｎｔ  Ｊ  Ｏｎｃｏｌ  ３９（１）：１２１−１２７．