(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0006760837.tif 000023
［式中、
Ｒ１が：
【化２】
0006760837.tif 000024
【化３】
0006760837.tif 000025
【化４】
0006760837.tif 000026
【化５】
0006760837.tif 000027
【化６】
0006760837.tif 000028
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化７】
0006760837.tif 000029
【化８】
0006760837.tif 000030
【化９】
0006760837.tif 000031
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化１０】
0006760837.tif 000032
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
【化１１】
0006760837.tif 000033
［式中、
Ｒ１が：
【化１２】
0006760837.tif 000034
【化１３】
0006760837.tif 000035
【化１４】
0006760837.tif 000036
【化１５】
0006760837.tif 000037
【化１６】
0006760837.tif 000038
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化１７】
0006760837.tif 000039
【化１８】
0006760837.tif 000040
【化１９】
0006760837.tif 000041
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化２０】
0006760837.tif 000042
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の、ジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩の、金属イオンをキレート化するための使用（ただし、人間を治療、診断又は手術する方法は含まれない）。
【請求項３】
前記イオンがＺｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、ＭｇおよびＣａのイオンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
ウイルス性疾患、心臓血管疾患、糖尿病およびその心臓血管合併症、神経変性疾患、癌疾患、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症およびアルコール性肝硬変、鉄過剰貧血および晩発性皮膚ポルフィリン症、または、遷移金属塩中毒から選択される、遷移金属イオンのキレート化又は錯体化が有効な疾患の予防および／または治療用の薬物であって、一般式（Ｉ）：
【化２１】
0006760837.tif 000043
［式中、
Ｒ１が：
【化２２】
0006760837.tif 000044
【化２３】
0006760837.tif 000045
【化２４】
0006760837.tif 000046
【化２５】
0006760837.tif 000047
【化２６】
0006760837.tif 000048
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化２７】
0006760837.tif 000049
【化２８】
0006760837.tif 000050
【化２９】
0006760837.tif 000051
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化３０】
0006760837.tif 000052
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩である薬物。
【請求項５】
前記ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、または白血病ウイルスなどの発癌性ＲＮＡウイルスにより引き起こされる、請求項４に記載の薬物。
【請求項６】
前記心臓血管疾患が、細胞増殖抑制性心毒性、コレステロール沈着および高血圧により引き起こされる、請求項４に記載の薬物。
【請求項７】
抗酸化剤作用を有する薬物であって、一般式（Ｉ）：
【化３１】
0006760837.tif 000053
［式中、
Ｒ１が：
【化３２】
0006760837.tif 000054
【化３３】
0006760837.tif 000055
【化３４】
0006760837.tif 000056
【化３５】
0006760837.tif 000057
【化３６】
0006760837.tif 000058
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化３７】
0006760837.tif 000059
【化３８】
0006760837.tif 000060
【化３９】
0006760837.tif 000061
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化４０】
0006760837.tif 000062
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩である薬物。
【請求項８】
金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患の予防および／または治療用の、請求項７に記載の薬物。
【請求項９】
前記金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患が、白内障、網膜症、または皮膚色素沈着などの加齢随伴病；脳卒中後遺症；アテローム性動脈硬化症；または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症性疾患である、請求項８に記載の薬物。
【請求項１０】
前記微生物の毒素により引き起こされる疾患が、ボツリヌス症またはガス壊疽である、請求項４に記載の薬物。
【請求項１１】
ウイルス性疾患、心臓血管疾患、糖尿病およびその心臓血管合併症、神経変性疾患、癌疾患、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症およびアルコール性肝硬変、鉄過剰貧血および晩発性皮膚ポルフィリン症、または、遷移金属塩中毒から選択される、遷移金属イオンのキレート化又は錯体化が有効な疾患の予防および／または治療用の医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）：
【化４１】
0006760837.tif 000063
［式中、
Ｒ１が：
【化４２】
0006760837.tif 000064
【化４３】
0006760837.tif 000065
【化４４】
0006760837.tif 000066
【化４５】
0006760837.tif 000067
【化４６】
0006760837.tif 000068
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化４７】
0006760837.tif 000069
【化４８】
0006760837.tif 000070
【化４９】
0006760837.tif 000071
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化５０】
0006760837.tif 000072
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
前記ウイルス性疾患が、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ、または白血病ウイルスなどの発癌性ＲＮＡウイルスにより引き起こされる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記心臓血管疾患が、細胞増殖抑制性心毒性、コレステロール沈着、または高血圧により引き起こされる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
抗酸化剤作用を有する医薬組成物であって、有効量の一般式（Ｉ）：
【化５１】
0006760837.tif 000073
［式中、
Ｒ１が：
【化５２】
0006760837.tif 000074
【化５３】
0006760837.tif 000075
【化５４】
0006760837.tif 000076
【化５５】
0006760837.tif 000077
【化５６】
0006760837.tif 000078
から選択される基であり；
Ｒ２が、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、から選択される基であるか、
又はＲ２は、
【化５７】
0006760837.tif 000079
【化５８】
0006760837.tif 000080
【化５９】
0006760837.tif 000081
から選択される基であり；
ただし、前記化合物は、
（ａ）Ｒ１が、
【化６０】
0006760837.tif 000082
であり、かつＲ２が、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−Ｃ（Ｏ）−である化合物ではない］
の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患の予防および／または治療用の、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記金属依存性フリーラジカル酸化反応に関連する疾患が、白内障、網膜症、または皮膚色素沈着などの加齢随伴病；脳卒中後遺症；アテローム性動脈硬化症；または変形性関節症もしくは関節リウマチなどの炎症性疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、またはプリオン病である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記微生物の毒素により引き起こされる疾患が、ボツリヌス症またはガス壊疽である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１に記載のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）、
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であるか、又はＲ３は、
【化６１】
0006760837.tif 000083
【化６２】
0006760837.tif 000084
【化６３】
0006760837.tif 000085
から選択される基であり；
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸を、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、任意選択で溶媒の存在下で、または、テトラヒドロフラン溶液中、縮合剤の存在下、１：２〜２．５のモル比で、縮合することを含む方法。
【請求項２０】
前記溶媒が、ジカルボン酸ジメチルエーテルまたはジカルボン酸ジエチルエーテルから選択され、前記加熱工程が１５０〜１７０℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記縮合剤が、カルボニルジイミダゾールである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記縮合工程が、イソアミルアルコール溶液中、沸騰下で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）、
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であるか、又はＲ３は、
【化６４】
0006760837.tif 000086
【化６５】
0006760837.tif 000087
【化６６】
0006760837.tif 000088
から選択される基であり；
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素である］
のジカルボン酸を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドと接触させて、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと縮合される一般式（ＩＶ）：
【化６７】
0006760837.tif 000089
の対応するビス−Ｎ−オキシスクシンイミドエステルを形成することを含む方法。
【請求項２４】
前記縮合工程が、０〜５℃の温度で行われる、請求項２３の方法。
【請求項２５】
一般式（Ｉ）：
【化６８】
0006760837.tif 000090
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であるか、
又はＲ２は、  
【化６９】
0006760837.tif 000091
【化７０】
0006760837.tif 000092
【化７１】
0006760837.tif 000093
から選択される基であり；
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＩＩ）：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４・・・（ＩＩ）
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であるか、又はＲ３は、
【化７２】
0006760837.tif 000094
【化７３】
0006760837.tif 000095
【化７４】
0006760837.tif 000096
から選択される基であり；
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸を、有機溶媒中でヒドラジン水和物と接触させて一般式（Ｖ）：
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２・・・（Ｖ）、
のビスヒドラジドを形成すること、
酸性の媒質中、０℃の温度で前記ビスヒドラジドを亜硝酸ナトリウムで処理して一般式（ＶＩ）：
Ｎ−−Ｎ＋＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｎ＋−Ｎ−・・・（ＶＩ）、
のビスアジドを形成すること、
前記アジ化物を、一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）、
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと有機溶媒中で縮合させること、を含む方法。
【請求項２６】
前記有機溶媒がアルコールである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルコールがイソプロパノールである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
一般式（Ｉ）：
【化７５】
0006760837.tif 000097
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であるか、
又はＲ２は、
【化７６】
0006760837.tif 000098
【化７７】
0006760837.tif 000099
【化７８】
0006760837.tif 000100
から選択される基であり；
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であって、一般式（ＶＩＩ）：
【化７９】
0006760837.tif 000101
［式中、
Ｒ３は、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
の化合物を、等モル量の一般式（ＩＩＩ）：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１・・・（ＩＩＩ）、
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、有機溶媒中で縮合させることを含む方法。
【請求項２９】
前記有機溶媒がアルコールであり、前記縮合工程が沸騰下行われる、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記アルコールがイソプロパノールである、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物学的に活性な新規化合物、特に、ジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩に関し、これらは金属イオンと錯体を形成、または金属イオンをキレート化することができる。本発明は、心臓血管性、ウイルス性、腫瘍学的、神経変性および炎症性疾患、糖尿病、加齢随伴病、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症、アルコール性肝硬変、貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症および遷移金属塩中毒の予防および／または治療用の薬剤としての前記化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
金属イオンは細胞および全生物の機能動作、ならびに病状の進行の両方にとって極めて重要である。
【０００３】
既知の薬剤が存在し、その作用はそれらの薬剤の金属イオンをキレート化する能力により決定される。最近、この関係の非毒性化合物が研究されており、これらの化合物は高効率および高選択性で金属イオンをキレート化することができ、生物医学的な用途に好適する。
【０００４】
モノおよびジチオール、ジスルフィド、アゾ化合物、ニトロソ芳香族化合物、ポリアミノカルボン酸誘導体、チオセミカルバゾン、ピリドキサールイソニコチノイルヒドラゾン、キノリン、アダマンタン、ピロガロール、フェナントロリン、チオピロリン酸などの様々な種類の化合物の中からキレート化能力を備えた化合物が発見されている。さらに、キレート化能力を備えた化合物は、例えば、カルノシン、フィチンおよびペクチンなどのその他の天然化合物中にも発見されている。錯体形成反応において電子供与体として作用することが可能ないくつかの官能基を有する化合物は最も強い興味の対象となっている。このような化合物は金属イオンまたは金属基と特異的に相互作用するリガンドとして機能することが可能である。
【０００５】
今日広く知られている錯体形成剤は、ポリアミノカルボン酸誘導体（例えば、ＥＤＴＡ）、Ｄ−ペニシラミンおよび多環式クリプタンドである。これらは重金属中毒の治療に使用して成功している。一部の鉄過剰状態およびヘモクロマトーシスでは、デフェロキサミンが鉄キレート剤として使用されている。加えて、キレート化剤は、高カルシウムレベル状態に関連する病態、例えば、関節症、アテローム性動脈硬化症および腎臓結石症の治療に有用な場合がある。キレート療法は、コレステロールの蓄積を防止し、血液中のコレステロールのレベルを回復し、血圧を下げ、血管形成を回避可能とし、特定の心臓薬の望ましくない副作用を抑制し、コレステロール斑からカルシウムを取り除き、血栓を溶解して血管の弾力性を回復し、不整脈を正常化し、老化を防止し、心筋力を回復して心臓機能を改善し、細胞内のカリウム濃度を高め、ミネラル代謝を調節し、アルツハイマー病の治療に有益であり、癌を防ぎ、記憶力を向上させ、さらにその他の複数の明白な効果を示す。しかし、一般的に、キレート療法に現在使われている強力なキレート化剤は毒作用があり、主に、小腸粘膜の損傷および腎臓機能不全となって顕在化する。場合によっては、大量の既知のキレート化剤の急速投与により、筋の正常攣縮性および血液凝固に障害を生じることがある。さらに、強力なキレート化剤は、有用な生物元素（Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、ＭｇおよびＣａ）と相互作用することができ、極めて重要な金属酵素の活性を変えることができる（非特許文献１）。
【０００６】
この関連では、現在、インビボで生物学的効果を達成するために十分なキレート化能力を有し（ｐｏｓｓｅｓｓ）、副作用のない効果の高い新規キレート化剤が研究されている。
【０００７】
ＨＩＶ、ヒトパピローマ、ヘルペス、肝炎などのウイルス性疾患のキレート療法の考え方が特に現実的である。
【０００８】
ウィルスタンパク質の構造中の亜鉛結合部位（いわゆる「ジンクフィンガー」）は標的として有望であると考えられている。
【０００９】
今日では、いくつかの化合物がこれらのウイルスの重要なタンパク質の「ジンクフィンガー」構造に影響を与えることが明らかになっている。
【００１０】
非特許文献２の論文には、亜鉛イオンキレート剤である慣用名バナニン（Ｂａｎａｎｉｎ）と称するアダマンタン誘導体が開示されている。この化合物はＨＩＶタンパク質ＮＣｐ７から亜鉛を除去するのに化学的に適すると考えられている。上記作用機序を示すと予測されるアゾ誘導体であるアゾジカルボンアミドは、現在、進行性ＡＩＤＳに対する第１相／２相臨床試験中である。
【００１１】
非特許文献３の論文は、３−ニトロソベンズアミド（ｎｉｔｒｏｚｏｂｅｎｚａｍｉｄｅ）を開示している。この化合物は、ＨＩＶの複製を阻害してインビトロおよびインビボでその病原性を抑制することにより、ＨＩＶタンパク質ＮＣｐ７から亜鉛を除去することができる。
【００１２】
ヒトパピローマウィルスタンパク質Ｅ６の「ジンクフィンガー」様部位も同様に標的として選択された。このウイルスは、子宮頸癌の原因となるメディエーターである可能性がある。
【００１３】
非特許文献４の論文は、アザ化合物ならびにジスルフィドおよびニトロソ（ｎｉｔｒｏｚｏ）芳香族誘導体のインビトロ調査について記載している。４，４−ジチオジモルホリン型化合物は亜鉛イオンの放出を誘発することが示されている。その結果、ヒトパピローマウイルスのウィルスタンパク質の構造の変化ならびに生物学および病理学に関連するその機能の障害が観察される。しかし、前記化合物の臨床試験はまだ完了しておらず、それらの有効性はインビトロ調査に基づいて判断することができるに過ぎない。
【００１４】
上記で示した化合物は、子宮頸癌、尖圭コンジローマ（ｃａｎｄｙｌｏｍａ  ａｃｕｍｉｎａｔｅ）および潜伏性生殖器パピローマウイルス感染に対する薬物開発のための有望な標的であると考えられている。Ｃ型肝炎ウイルスは、最もよくあるヒト病原体の１つである。Ｃ型肝炎の最近の療法は、ほとんどがインターフェロンの使用およびこれとヌクレオシド類似体リバビリンとの併用のみに基づいている（非特許文献５）。この療法は非常に効果的であるというわけではないという点に留意すべきである。
【００１５】
Ｃ型肝炎ウイルスに対する治療薬の開発に関しては、１つの標的は、構造的安定性の維持にとって重要な亜鉛部位を有するＮＳ３セリンプロテイナーゼである（非特許文献６）。いくつかの文献は、亜鉛除去能力を備えた化合物の使用による該プロテイナーゼの作用の抑制または変更は、Ｃ型肝炎ウイルス疾患を制圧する有望な戦略であることを報告している。
【００１６】
非特許文献７の論文は、ＮＳ２／３自己切断に関して評価された金属キレート剤（ＥＤＴＡおよび１，１０−フェナントロリン）は、プロテアーゼの効果的な阻害剤であることを教示している。加えて、この場合、１，１０−フェナントロリンの効果は亜鉛のキレート化に確実に関連しているという情報もある。
【００１７】
非特許文献８の論文は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３／ＮＳ４Ａセリンプロテアーゼの阻害剤の探索を目的としたビスベンズイミダゾールの選別に関して開示し、前記選別により対応する強力なＺｎ２＋依存性阻害剤を特定することにもなったことを述べている。
【００１８】
亜鉛結合部位を含むＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ウィルスタンパク質ＮＳ５Ｂ）がＣ型肝炎を治療する新規手法の開発における別の魅力的な標的となる可能性がある（非特許文献９）。
【００１９】
最近の既知のＣ型肝炎ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤は、通常、ヌクレオシド誘導体と種々の非ヌクレオシド阻害剤の２つの主要クラスに分割することができる（非特許文献１０）。加えて、ピロガロール誘導体が上記酵素の活性を抑制することが明らかになった。ピロガロール誘導体の抑制機序が、リン酸転移ステップでの触媒作用に関与するマグネシウムカチオンのキレート化に基づいていると考えられていることは注目に値する（非特許文献５）。
【００２０】
ヘルペスウイルスにより引き起こされる疾患は広く蔓延している。これにより、いくつかの既知のヒトヘルペスウイルス、例えば、単純ヘルペスウイルス１および２（ＨＳＶ−１およびＨＳＶ−２）サイトメガロウィルス（ＣＶ）、水痘帯状疱疹ウイルスおよびエプスタイン・バールウイルスが存在する。中枢神経系に対するそれらの破壊作用は、脳炎および髄膜炎などの疾患を引き起こす。亜鉛キレート化化合物、例えば、ジエチレントリアミノ五酢酸、のヒトサイトメガロウィルスのインビボ複製の抑制に対する効果の調査に大きな関心がもたれている（非特許文献１１）。
【００２１】
しかし、また、ヘルペスウイルスが、上記のウイルスと同様に「ジンクフィンガー」様部分を備えたタンパク質を含むことも注目に値する。「ジンクフィンガー」構造の化学的修飾により、ウィルスタンパク質における亜鉛の放出および機能変化を起こすことができる（非特許文献１２）。
【００２２】
「ジンクフィンガー」構造は新世代抗ウイルス療法の標的としての役割を果たすことができる。多くのこのような化合物がすでに見つかっている。しかし、現在、それらの有効性はインビトロ調査に基づいてのみ判定することができる。
【００２３】
前述の情報は、細胞および全生物体の正常機能、ならびに病状の進行の両方のための金属イオンの重要性を示唆している。対象化合物の金属イオンをキレート化する能力により、ウイルス性疾患を含む種々の疾患の治療に効果的な薬物を開発する研究戦略が決定される。
【００２４】
非特許文献１３の論文は、効果的鉄キレート化剤を開示しており、このキレート化剤は、既知の細胞分裂阻害薬の活性に類似の高増殖性および抗癌活性を示し、将来の臨床試験候補である。
【００２５】
非特許文献１４は、いくつかの鉄キレート化剤を、その心臓保護作用のために、抗癌療法における「補助剤」として使用することができることを報告している。
【００２６】
銅イオンのキレート化は、血管新生を抑制し、腫瘍成長を遅らせる（非特許文献１５）。
【００２７】
亜鉛キレート剤のクリオキノールは、Ｚｎ２＋の結合によりヒト癌細胞のアポトーシスを生じさせる（非特許文献１６）。
【００２８】
キレート化剤はアルコール依存症（非特許文献１７）およびアルコール性肝硬変、鉄過剰貧血、ならびに晩発性皮膚ポルフィリン症（非特許文献１８）の治療におけるアルデヒド脱水素酵素の阻害剤として使用される。
【００２９】
いくつかの抗酸化剤の活性機構は、遷移金属イオン（Ｆｅ、Ｃｕ）のキレート化によるものであり、これら金属は金属依存性脂質過酸化の低減をもたらす（ｓａｕｓｅ）（非特許文献１９）。
【００３０】
抗酸化剤の使用は、白内障の回復、網膜症の解消、糖尿病におけるインスリンに対する必要性の低減、皮膚色素沈着の除去および脳卒中後遺症の症状の解消に繋がる。キレート化は変形性関節症および関節リウマチなどの炎症性疾患の治療にも有用である（非特許文献２０）。
【００３１】
キレート化剤は、輸送するための、および生物体からヒ素、水銀、アンチモン、コバルト、亜鉛、クロムおよびニッケルを容易に抽出するためのキレート化剤として医薬品に使用することができる（非特許文献２１）。
【００３２】
ボツリヌス毒素はキレート化亜鉛イオンにより抑制されることが知られている（非特許文献２２）。加えて、キレート化はガス壊疽治療における保護を提供する（非特許文献２０）。
【００３３】
キレート療法は、神経変性疾患、特に、アルツハイマー病（非特許文献２３）；パーキンソン病（非特許文献２４）；ウィルソン病（非特許文献２５）；ハンチントン病（非特許文献２６）；筋萎縮性側索硬化症（非特許文献２７）およびプリオン病（非特許文献２８）の治療に使用し記憶力を改善させる。キレート化剤は癌の進行を防止する（非特許文献１３）。
【００３４】
既知のキレート化剤の中で、イミドおよびアミド基を含むヘテロ環式化合物（例えば、イミダゾール）の誘導体は特に重要である。
【００３５】
非特許文献２９の論文は、ヌクレアーゼの活性中心のモデルの役割を果たし、ＲＮＡ分子の消化における弱い活性を示すグルタル酸のビスヒスタミン誘導体について教示している。
【００３６】
Ｅｌｆｒｉｅｄｅ  Ｓｃｈｕｈｍａｎｎら（非特許文献３０を参照されたい）は、白金およびパラジウムとの錯体合成の中間体であるグルタル酸およびアジピン酸ビスヒスタミン誘導体：
【００３７】
【化１】
0006760837.tif 000002
について記載している。式中、ｎは３〜６および８；Ｍは白金およびパラジウムである。
【００３８】
４倍過剰のトリエチルアミンの存在下、ジメチルホルムアミド中でヒスタミンジヒドロクロリド（ｄｉｈｙｄｒｏｃｌｏｒｉｄｅ）をグルタル酸ジクロロ無水物と接触させることを含む、Ｎ１，Ｎ１−グルタリルビス（ヒスタミン）の合成方法が、非特許文献３０の論文中に記載されている。
【００３９】
発明者らは、グルタル酸ビスヒスタミン誘導体、特に、Ｎ１，Ｎ１−グルタリルビス（ヒスタミン）は金属イオンと錯体を形成することができることを見出した。
【００４０】
したがって、本発明の目的は、生体適合性ヘテロ環式金属イオンキレート化剤を提供し、また、請求化合物の金属イオンをキレート化する能力を活用することにより、種々の疾患の治療用および／または予防用薬物としてのその使用を提供することである。
【００４１】
本発明の別の目的は、入手可能な反応物を使用することによりこのような化合物を調製する簡便法を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００４２】
【非特許文献１】Ｚｅｌｅｎｉｎ  Ｋ．Ｎ．“Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ，”Ｓｏｒｏｓ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，ｖ．７，Ｎｏ．１，ｐｐ．４５−５０
【非特許文献２】Ａｎｄｒｅａｓ  Ｊ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，ｖ．１１，ｐｐ．４５９９−４６１３
【非特許文献３】Ｒｉｃｅ  Ｗ．Ｇ．，Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ  Ｃ．Ａ．，Ｈａｒｔｅｎ  Ｂ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，ｖ．４，ｐｐ．４７３−４７５
【非特許文献４】Ｂｅｅｒｈｅｉｄｅ  Ｗ．，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｈ．−Ｕ．，Ｔａｎ  Ｙ．−Ｊ．，Ｇａｎｅｓａｎ  Ａ．Ｊ．，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，１９９９，ｖ．９１，Ｎｏ．１４，ｐｐ．１２１１−１２２０
【非特許文献５】Ｋｏｚｌｏｖ  Ｍ．Ｖ．，Ｐｏｌｙａｋｏｖ  Ｋ．Ｍ．，Ｉｖａｎｏｖ  Ａ．Ｖ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，ｖ．７１，Ｎｏ．９，ｐｐ．１２５３−１２５９４
【非特許文献６】Ａｎｄｒｅａ  Ｕｒｂａｎｉ，Ｒｅｎｚｏ  Ｂａｚｚｏ，Ｍａｒｉａ  Ｃｈｉａｒａ  Ｎａｒｄｉ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｏｓｃａｒ  Ｃｉｃｅｒｏ，Ｒａｆｆａｅｌｅ  Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，ｖ．２７３，Ｎｏ．３０，ｐｐ．１８７６０−１８７６９
【非特許文献７】Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｓ．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｍ．Ｒｉｃｅ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，ｖ．８０，Ｎｏ．１５，ｐｐ．７４５０−７４５８
【非特許文献８】Ｓｐｅｒａｎｄｉｏ  Ｄ．，Ｇａｎｇｌｏｆｆ  Ａ．Ｒ．，Ｌｉｔｖａｋ  Ｊ．Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  Ｒ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，ｖ．１２，Ｎｏ．２１，ｐｐ．３１２９−３１３３
【非特許文献９】Ｔｉｍｏｔｈｙ  Ｌ．Ｔｅｌｌｉｎｇｈｕｉｓｅｎ，Ｍａｔｔｈｅｗ  Ｓ．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｍ．Ｒｉｃｅ，Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００６，ｖ．８０，Ｎｏ．１５，ｐｐ．７４５０−７４５８
【非特許文献１０】Ｍａｒｉａ  Ｂｒｅｔｎｅｒ，Ａｃｔａ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｐｏｌｏｎｉｃａ，２００５，ｖ．５２，Ｎｏ．１，ｐｐ．５７−７０
【非特許文献１１】Ｋａｎｅｋｉｙｏ  Ｍ．，Ｉｔｏｈ  Ｎ．，Ｍａｎｏ  Ｍ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２０００，ｖ．４７，ｐｐ．２０７−２１４
【非特許文献１２】Ｙａｎ  Ｃｈｅｎ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ  Ｍ．Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｓｔａｃｙ  Ｄ．Ｃａｒｒｉｎｇｔｏｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２００７，ｖ．８１，Ｎｏ．１６，ｐｐ．８７４２−８７５１
【非特許文献１３】Ｍｅｇａｎ  Ｗｈｉｔｎａｌｌ，Ｊｏｎａｔｈａｎ  Ｈｏｗａｒｄ，Ｐｒｅｍ  Ｐｏｎｋａ，“Ａ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｒｏｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｗｉｄｅ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｈａｔ  ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，ＰＮＡＳ，２００６，ｖ．１０３，Ｎｏ．４０，ｐｐ．１４９０１−１４９０６
【非特許文献１４】Ｋｉｋ  Ｋ．，Ｓｚｍｉｇｉｅｒｏ  Ｌ．，“Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ（ＩＣＲＦ−１８７）−ａ  ｃａｒｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ  ａｎｄ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｓｏｍｅ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ”，Ｐｏｓｔｅｐｙ  Ｈｉｇ  Ｍｅｄ  Ｄｏｓｗ  Ｏｎｌｉｎｅ，２００６，ｖ．６０，ｐｐ．５８４−５９０
【非特許文献１５】Ｙｕ  Ｙｕ，Ｊａｃｋｙ  Ｗｏｎｇ，Ｄａｖｉｄ  Ｂ．Ｌｏｖｅｉｏｙ，“Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｏａｌｆａｃｅ：Ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  ｔｏ  Ｔｒｉａｐｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｙｏｎｄ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６，ｖ．１２，ｐ．６８７６−６８８３
【非特許文献１６】Ｈａｉｊｕｎ  Ｙｕ，Ｙｕｎｆｅｎｇ  Ｚｈｏｕ，Ｓｔｕａｒｔ  Ｅ．Ｌｉｎｄ，“Ｃｌｉｏｑｕｉｎｏｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｚｉｎｃ  ｔｏ  ｌｙｓｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２００９，ｖ．４１７，ｐｐ．１３３−１３９
【非特許文献１７】Ｓｈｉａｎ  Ｓ．Ｇ．，Ｋａｏ  Ｙ．Ｒ．，Ｗｕ  Ｆ．Ｙ．，Ｗｕ  Ｃ．Ｗ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ｚｉｎｃ−ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ  ｄｉｓｕｌｆｉｒａｍ”，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００３，ｖ．６４（５），ｐｐ．１０７６−８４
【非特許文献１８】Ｓｃｈｒｏｔｅｒｏｖａ  Ｌ．，Ｋａｉｓｅｒｏｖａ  Ｈ．，Ｂａｌｉｈａｒｏｖａ  Ｖ．，“Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ  ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｐ４５０  ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ａｓ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ”，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｓ．，２００４，ｖ．５３（６），ｐｐ．６８３−６９１
【非特許文献１９】Ｂａｂｉｚｈａｙｅｖ  Ｍ．Ａ．，Ｓｅｇｕｉｎ  Ｍａｒｉｅ−Ｃ．，Ｇｕｅｙｎｅｊ  Ｊ．，Ｅｖｓｔｉｇｎｅｅｖ  Ｒ．Ｐ．，Ａｇｅｙｅｖａ  Ｅ．Ａ．，Ｚｈｅｌｔｕｃｈｉｎａ  Ｇ．Ａ．，“Ｌ−Ｃａｒｎｏｓｉｎｅ（−ａｌａｎｙｌ−Ｌ−ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ）  ａｎｄ  ｃａｒｃｉｎｉｎｅ  ｆ−ａｌａｎｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ）  ａｃｔ  ａｓ  ｎａｔｕｒａｌ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ−ｒａｄｉｃａｌ−ｓｃａｖｅｎｇｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ”，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９４，ｖ．３０４，ｐｐ．５０９−５１６
【非特許文献２０】Ｚｅｌｅｎｉｎ  Ｋ．Ｎ．，”Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ”，Ｓｏｒｏｓ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００１，ｖ．７，Ｎｏ．１，ｐｐ．４５−５０
【非特許文献２１】Ｚｈｏｌｎｉｎ  Ａ．Ｖ．，”Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｃｈｅｌｙａｂｉｎｓｋ：ＣｈＧＭＡ，２０００，ｐ．２８
【非特許文献２２】Ａｎｎｅ  Ｃ．，Ｂｌｏｍｍａｅｒｔ  Ａ．，“Ｔｈｉｏ−ｄｅｒｉｖｅｄｅ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ  Ｂ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｚｉｎｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ”，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００３，ｖ．１１（２１），ｐｐ．４６５５−６０
【非特許文献２３】Ｂｏｓｓｙ−Ｗｅｔｚｅｌ  Ｅ．，Ｓｃｈｗａｒｚｅｎｂａｃｈｅｒ  Ｒ．，Ｌｉｐｔｏｎ  Ｓ．Ａ．，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｔｏ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，  Ｎａｔ．Ｍｅｄ，２００４，ｖ．１０，ｐｐ．２−９
【非特許文献２４】Ｋｅｖｉｎ  Ｊ．Ｂａｒｎｈａｍ，Ｃｏｌｉｎ  Ｌ．Ｍａｓｔｅｒｓ，Ａｓｈｌｅｙ  Ｉ．Ｂｕｓｈ，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，ｖ．３，ｐｐ．２０５−２１４
【非特許文献２５】Ｙｕ  Ｙｕ，Ｊａｃｋｙ  Ｗｏｎｇ，Ｄａｖｉｄ  Ｂ．Ｌｏｖｅｊｏｙ，“Ｃｈｅｌａｔｏｒｓ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏａｌｆａｃｅ：Ｄｅｓｆｅｒｒｉｏｘａｍｉｎｅ  ｔｏ  Ｔｒｉａｐｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｅｙｏｎｄ”，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６，ｖ．１２，ｐｐ．６８７６−６８８３
【非特許文献２６】Ｗｈｉｔｎａｌｌ  Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ  Ｄ．Ｒ．，“Ｉｒｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”，Ｓｅｍｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，ｖ．１３，ｐｐ．１８６−１９７
【非特許文献２７】Ｋｅｖｉｎ  Ｊ．Ｂｅｒｎｈａｍ，Ｃｏｌｉｎ  Ｌ．Ｍａｓｔｅｒｓ，Ａｓｈｌｅｙ  Ｉ．Ｂｕｓｈ，“Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｔｒｅｓｓ”，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００４，ｖ．４
【非特許文献２８】Ｄａｎｉｅｌ  Ｌ．Ｃｏｘ，Ｊｉａｎｐｉｎｇ  Ｐａｎ，Ｒａｊｉｖ  Ｒ．Ｐ．Ｓｉｎｇｈ，“Ａ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  Ｃｏｐｐｅｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｐｒｉｏｎ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ”，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６，ｖ．９１，Ｌ１１−Ｌ１３
【非特許文献２９】Ｍ．Ａ．Ｐｏｄｙｍｉｎｏｇｉｎ，Ｖ．Ｖ．Ｖｌａｓｓｏｖ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＲＮＡ−ｃｌｅａｖｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｒｉｂｏｎｕｃｌｅａｓｅ  Ａ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｅｎｔｅｒ．Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ  ｏｆ  ｔＲＮＡ  ｔｒａｎｓｃｒｉｎｔｓ”，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，ｖ．２１，Ｎｏ．２５，ｐｐ．５９５０−５９５６
【非特許文献３０】Ｅｌｆｒｉｅｄｅ  Ｓｃｈｕｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｂｉｓ［ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＩ）］  ａｎｄ  Ｂｉｓ［Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  （ＩＩ）］  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  α，ω−Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｂｉｓ（１，２，４−ｔｒｉａｍｉｎｏｂｕｔａｎｅ−Ｎ４）−Ａｍｉｄｅｓ”，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，ｖ．３４，ｐｐ．２３１６−２３２２
【非特許文献３１】Ｇｒｉｎｂｅｒｇ  Ａ．Ａ．，”Ａｎ  ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄ．，Ａｍｅｎｄ．，Ｌ．，Ｋｈｉｍｉｙａ，１９７１
【非特許文献３２】Ｙｕ．Ｐ．Ｇａｌａｋｔｉｏｎｏｖ，Ｍ．Ａ．Ｃｈｉｓｔｙａｋｏｖ，Ｖ．Ｇ．Ｓｅｖａｓｔｉｙａｎｏｖ，ｅｔｃ．，”Ｓｔｅｐ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｏｆ  Ｇｒｏｕｐ  ＩＩＩＢ  Ｍｅｔａｌ  ａｎｄ  Ｌａｎｔｈａｎｉｄｅ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎｅ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  Ｍｅｔａｌ  Ｔｒｉａｃｅｔｙｌａｃｃｔｏｎａｔｅｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，ｖ．７８，Ｎｏ．９，ｐｐ．１５９６−１６０４
【非特許文献３３】Ｃｌａｕｄｉａ  Ａ．Ｂｌｉｎｄａｕｅｒ，Ｍ．Ｔａｈｉｒ  Ｒａｚｉ，Ｓｉｍｏｎ  Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｊ．Ｓａｄｌｅｒ，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ，２００６，ｖ．２５，ｐｐ．５１３−５２０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明は一般式Ｉ：
【００４４】
【化２】
0006760837.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよく；
Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のジカルボン酸ビスアミド誘導体または薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
【００４５】
本発明は、金属イオン（Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、Ｍｇ、Ｃａなど）をキレート化することができる一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体；および心臓、ウイルス性、癌、神経変性および炎症性疾患、糖尿病、加齢随伴病、微生物の毒素により引き起こされる疾患、アルコール依存症およびアルコール性肝硬変、貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症ならびに遷移金属塩中毒の予防および／または治療用の薬剤としてのそれら誘導体の使用にも関する。
【００４６】
本発明は、一般式Ｉの化合物を調製する方法にも関し、該方法は：
加熱下で、ジカルボン酸を対応するアミンと接触させるステップ；または
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、ジカルボン酸をＮ−ヒドロキシスクシンイミドと接触させて対応するビス−Ｎ−オキシスクシンイミドエステル（アミンと縮合される）を形成するステップ；または
ジカルボン酸ジエステルをヒドラジン水和物と接触させ、形成されたジヒドラジドを亜硝酸ナトリウムで処理して対応するアジ化物（アミンと縮合される）を形成するステップ；または
ジカルボン酸と対応するアミンから形成されたイミドの溶液を有機溶媒中で加熱するステップ；または
縮合剤の存在下で、対応するアミンとジカルボン酸とを、２：１のモル比で接触させるステップを含む。
【００４７】
請求した一般式Ｉのジカルボン酸ヘテロ環式ビス誘導体の調製方法は、実施が容易であり、極めて穏やかな条件下で実行でき、副産物の発生がなく、再現が容易で、標的生成物が高収率（最大８２％）、高純度で得られる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明による好ましい化合物は、一般式Ｉ：
【００４９】
【化３】
0006760837.tif 000004
である。式中、
Ｒ１は：
【００５０】
【化４】
0006760837.tif 000005
【化５】
0006760837.tif 000006
【化６】
0006760837.tif 000007
【化７】
0006760837.tif 000008
および
【化８】
0006760837.tif 000009
から選択される基であり；
Ｒ２は：−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）３−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）４−（ＣＯ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−から選択される基であるか、または：
【００５１】
【化９】
0006760837.tif 000010
【化１０】
0006760837.tif 000011
および
【化１１】
0006760837.tif 000012
から選択される基である。
【００５２】
最も好ましい本発明の化合物を表１に示す。
【００５３】
【表１】
0006760837.tif 000013
【００５４】
本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩は、有機酸の付加塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）、無機酸の付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）およびアミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、好ましくはクロロハイドレート（ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒａｔｅ）および酢酸塩から選択できる。
【００５５】
本発明による医薬組成物および治療方法に使用可能な最も好ましい既知の化合物は、表２に示すグルタルイミド系誘導体である。
【００５６】
【表２】
0006760837.tif 000014
【００５７】
本発明による化合物は、一般式ＩＩ：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり；
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸（ｄｉｃａｒｂｏｘｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）を、一般式ＩＩＩ：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、任意選択で溶媒の存在下で縮合させることを含む方法により調製できる。
【００５８】
ジメチルエーテルの使用および１５０〜１７０℃への加熱が好ましく、沸騰下で縮合を行うのがより好ましい。
【００５９】
溶媒はジグリムまたはアルコールであってよく、イソアミルアルコールがより好ましい。一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体の別の製造方法は、一般式ＩＩ：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素である］
のジカルボン酸を、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でＮ−ヒドロキシスクシンイミドと接触させて、一般式ＩＩＩ：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含む５員不飽和ヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと縮合される一般式ＩＶ：
【００６０】
【化１２】
0006760837.tif 000015
の対応するビス−Ｎ−オキシスクシンイミドエステルを形成することを含む方法である。０〜５℃の温度に冷却するのが好ましい。
【００６１】
一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体の別の製造方法は、一般式ＩＩ：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキルである］
のジカルボン酸エステルを、有機溶媒中でヒドラジン水和物と接触させて一般式Ｖ：
Ｈ２Ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ２
のビスヒドラジドを形成すること、
酸性の媒質中、約０℃の温度でビスヒドラジドを亜硝酸ナトリウムで処理して一般式ＶＩ：
Ｎ−−Ｎ＋＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＝Ｎ＋−Ｎ−
のビスアジドを形成すること、
ビスアジドを、一般式ＩＩＩ：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと有機溶媒中で縮合させること、を含む方法である。
【００６２】
アルコールが有機溶媒として使用されるのが好ましく、イソプロパノールがより好ましい。この方法は簡単であるが、この方法は初期のジカルボン酸中のメチレン単位数が３以上である場合に使用される。理由は、これより小さい数のメチレン基の酸の場合には、この方法で得られるビスアジドが安定ではないからである。
【００６３】
また、一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体は、一般的方法ＶＩＩ：
【００６４】
【化１３】
0006760837.tif 000016
［式中、
Ｒ３は、１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数である］
のイミドを、等モル量の一般式ＩＩＩ：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、加熱下、有機溶媒中で縮合させることを含む方法により調製することもできる。
【００６５】
アルコールが有機溶媒として使用されるのが好ましく、イソプロパノールがより好ましい。縮合は沸騰下で行うのが好ましい。
本発明の別の方法は、一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体の製造方法であり、該方法は、一般式ＩＩ：
Ｒ４Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ４
［式中、
Ｒ３は、１〜２個のＣ１−Ｃ６アルキル基またはフェニルで任意に置換されてもよい−（ＣＨ２）ｎ−であり、
ｎは０〜４の整数であり、
Ｒ４は水素である］
のジカルボン酸を、一般式ＩＩＩ：
ＮＨ２−（ＣＨ２）２−Ｒ１
［式中、Ｒ１は、Ｎおよび／またはＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５員不飽和のヘテロ環基で、６員不飽和環基と任意に縮合されてもよい］
のアミンと、テトラヒドロフラン溶液中、縮合剤、好ましくはカルボニルジイミダゾールの存在下、１：２〜２．５のモル比で接触させることを含む。
【００６６】
また、本発明は、一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体を含む薬物および医薬組成物、ならびに一般式Ｉのジカルボン酸ビスアミド誘導体を投与して、ヒトおよび動物の、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶまたは白血病ウイルスなどの発癌性ウイルスにより引き起こされる疾患などのウイルス性疾患；細胞増殖抑制性心毒性、コレステロール蓄積および高血圧により引き起こされる疾患を含む心臓血管疾患；白内障、網膜症および皮膚色素沈着などの加齢随伴病を含む金属依存性フリーラジカル酸化反応関連疾患；脳卒中後遺症；アテローム性動脈硬化症；変形性関節症、関節リウマチなどの炎症性疾患；糖尿病およびその心臓血管合併症；アルツハイマー病、パーキンソン病、ウィルソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病を含む神経変性疾患；腫瘍疾患；微生物の毒素、特に、ボツリヌス症またはガス壊疽により引き起こされる疾患；アルコール依存症およびアルコール性肝硬変；鉄過剰貧血、晩発性皮膚ポルフィリン症；および遷移金属塩中毒、を治療および／または予防することを含む方法にも関する。
【００６７】
本発明による前記化合物は、所望の治療効果を与える有効量で投与される。
【００６８】
一般式Ｉの化合物は、非毒性の薬学的に許容可能なキャリアを含む単位剤形として、経口で、局所に、非経口的に、鼻腔内に、吸入により、および直腸に投与することができる。本発明で使用される場合、用語の「経口投与」は、皮下、静脈内、筋肉内または胸腔内（ｉｎｔｒａｔｈｏｒｉｃ）注射または注入を意味する。
【００６９】
本発明による化合物は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量を１日１回、好ましくは０．２５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量を１日１回以上患者に投与できる。
【００７０】
さらに、特定の患者向けの特定の用量は、特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、性別、一般的健康状態および食事、医薬品の投与時間と経路および身体からの排出速度、具体的な薬剤の組み合わせ、ならびに治療される個体の疾患の重症度を含む多くの因子に依存することに留意されたい。
【００７１】
本発明による医薬組成物は、所望の技術的結果を実現するための効果的な量の一般式（Ｉ）の化合物を含み、本発明による化合物を活性薬剤として、筋肉内、静脈内、経口および舌下の投与、吸入、鼻腔内および直腸内投与による投与に適したキャリアまたは賦形剤との混合物の形態で含む単位剤形（例えば、固形、半固形または液体形態）で投与することができる。有効成分は、溶液、錠剤、丸薬、カプセル剤、コーティング丸薬、乳剤、懸濁液、軟膏、ゲルおよび剤形の製造に適するその他のいずれかの通常の無毒の薬学的に許容可能なキャリアと一緒にした組成物にすることができる。
【００７２】
賦形剤としては、例えば、グルコース、ラクトース、ショ糖；マンニトールまたはソルビトール；セルロース誘導体類；および／またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはヒドロリン酸カルシウムなどの種々の化合物を使用できる。バインダーとしては、デンプンのり（例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモデンプン）、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドンなどの化合物を使用することができる。任意に使用される崩壊剤は、上記のデンプンおよびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩である。
【００７３】
任意選択で使用することができる添加物は、流動性制御剤および潤滑剤、例えば、二酸化ケイ素、滑石、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなどのそれらの塩、および／またはプロピレングリコールである。
【００７４】
コーティング（ｃｏｔｅｄ）丸薬の芯は、通常、胃酸の作用に耐える層でコーティングされる。このために、糖の濃縮溶液が使われ、前記溶液は任意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ならびに適切な有機溶媒またはこれらの混合物を含むことができる。
【００７５】
安定剤、増粘剤、着色剤および香料も同様に添加剤として使用することができる。
【００７６】
軟膏の基剤として、使用可能な、白色ワセリンおよび黄色ワセリン（それぞれ、Ｖａｓｅｌｉｎｕｍ  ａｌｂｕｍおよびＶａｓｅｌｉｎｕｍ  ｆｌａｖｕｍ）、ワセリンオイル（Ｏｌｅｕｍ  およびＶａｓｅｌｉｎｉ）ならびに白色軟膏および液体軟膏（それぞれ、Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  ａｌｂｕｍおよびＵｎｇｕｅｎｔｕｍ  ｆｌａｖｕｍ）などの使用可能な炭化水素軟膏基剤（固相パラフィンまたはワックスは、より固い触感を与える）；親水性ワセリン（Ｖａｓｅｌｉｎｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｈｙｌｉｃｕｍ）、ラノリン（Ｌａｎｏｌｉｎｕｍ）およびコールドクリーム（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  ｌｅｎｉｅｎｓ）などの吸収力のある軟膏基剤；親水性の軟膏（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  ｈｙｄｒｏｐｈｙｌｕｍ）などの水除去可能軟膏基剤；ポリエチレングリコール軟膏（Ｕｎｇｕｅｎｔｕｍ  Ｇｌｙｃｏｌｉｓ  Ｐｏｌｙａｅｔｈｙｌｅｎｉ）などの水溶性軟膏基剤；ベントナイト基剤；およびその他の基剤がある。
【００７７】
ゲル用の基剤は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、オキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキシドおよびカーボポールから選択できる。
【００７８】
坐剤の基剤は、ココアバターなどの非水溶性基剤；ゼラチン−グリセリンまたはポリエチレンオキシドなどの水溶性または水混和性基剤；または石鹸、セッケン−グリセリン基剤などの混合基剤であってよい。
【００７９】
単位剤形の調製では、キャリアと組み合わせて使われる活性薬剤の量は、治療されるレシピエントおよび治療薬の特定の投与経路に応じて変わってもよい。
【００８０】
例えば、本発明による化合物が注射用の溶液の形で使われる場合には、この溶液中の活性薬剤の量は最大５重量％である。希釈剤は、０．９％塩化ナトリウム溶液、蒸留水、注射用ノボカイン溶液、リンゲル液、グルコース溶液および特定の可溶化アジュバントから選択できる。本発明による化合物が錠剤または坐剤形態で投与される場合、それらの量は、単位剤形当たり２００ｍｇまでである。
【００８１】
本発明による剤形は、混合、造粒、コーティング丸薬成形、溶解および凍結乾燥などの従来の方法で調製される。
【００８２】
本発明による化合物の詳細説明、それらの調製およびそれらの作用の調査が次の実施例により開示されるが、それらは例示のみを意図するものであり、本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００８３】
一般式Ｉのグルタルイミド系誘導体合成の実施例
装置および方法
得られた化合物の特定に関しては、ピリジン−酢酸−水（２０：６：１１）（Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）；Ａ：酢酸エチル（３：１）（１）、およびクロロホルム−メタノール（９：１）（２）の溶媒系中で、プレート「Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４」（「メルク」、ドイツ）を使って薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）法により推定した。
【００８４】
チャンバー（１５０ｘ３２０ｘ１５０ｍｍ）を用い、ピリジン−酢酸−水（１２：１０：１０００）からなる緩衝液（ｐＨ５．１）中、１５Ｖ／ｃｍの電圧勾配下、１．５時間の濾紙電気泳動（Ｋｏｎｄｏｐｏｚｈｓｋｉｉ  ＴｓＢＫの電気泳動紙、１２０ｘ３２０ｍｍ）を行った。
【００８５】
クロマトグラムおよび電気泳動図をクロロテトラメチルベンゼン試薬およびパウリ試薬で処理した。
【００８６】
融点は、融点装置（Ｐｌａｎｔ  ｏｆ  ｌａｂ．  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、クリン、ロシア）を使って測定した。
【００８７】
フーリエＩＲスペクトルを「Ｍａｇｎａ７５０」分光装置（「Ｎｉｃｏｌｅｔ（米国）」）を使ってＫＢｒ錠剤法により記録した。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをブルカーＡＭＸ−４００（ドイツ）およびＤＰＸ−４００（ドイツ）分光装置で記録した。
【００８９】
２，５−ジヒドロキシ安息香酸をマトリックスとしたマトリックス支援レーザー脱離イオン化法による飛行時間型質量分光装置（Ｕｌｔｒａｆｌｅｘ質量分析計（「ブルカー」、ドイツ））を使って高分解能質量スペクトルを採取した。
【００９０】
質量分析計ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ１６５（１５０）（カナダ）による多成分混合物の分析に、島津分析用ＨＰＬＣ  ＳＣＬ１０Ａｖｐ  ＬＣ／ＭＳシステムを使用した。
【００９１】
島津ＨＰＬＣクロマトグラフによる分析規模逆相ＨＰＬＣを次の条件下で実施した：Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム、２５０ｘ４．６ｍｍ（Ｎｏ．５９９７７９−２３）、システム中のリン酸緩衝液（ｐＨ＝３．０）の溶出グラジエント：メタノール（条件Ａ）；ならびにＵＶ検出器（λ＝２２０ｎｍ）を備えた「Ｓｙｓｔｅｍ  Ｇｏｌｄ」クロマトグラフ（Ｂｅｃｋｍａｎ、米国）の場合は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ−１８カラム、１５０ｘ２．０ｍｍ、０．０５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）中移動相フローグラジエント、水中９０％ＭｅＣＮ、溶出速度０．２５ｍｌ／分、および１０μｌ注入（条件Ｂ）。
【実施例１】
【００９２】
ビス−１，５−（Ｎβ−ヒスタミニル）グルタル酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ペンタンジアミド）（化合物１１）。
ヒスタミン（８ｇ；０．０７２ｍｏｌ）をグルタル酸ジメチルエステル（５ｇ；０．０３１ｍｏｌ）に加え、メチルアルコールの蒸発が完了するまで１７０℃で３．５〜４時間加熱した。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。その後、反応混合物をイソプロピルアルコールに懸濁させ、＋４℃で２４時間静置した。生成物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。収量は６．８ｇ（６９％）であった。Ｒｆ  ０．４２（１）。Ｅ＋４９ｍｍ．Ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃．ＬＣ／ＭＳ：保持時間０．３分の位置に単独ピーク、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．条件ＡによるＨＰＬＣ：保持時間３．５８分の位置に単独ピーク。１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ，ｍ．ｄ．，Ｊ／Ｈｚ）：１．７０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０３（ｔ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６１（ｔ，４Ｈ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２６（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，ＣＣＨ２ＣＨ２Ｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７６（ｂ．ｓ，２Ｈ，ＣＣＨ），７．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨＮ），７．９４（ｂ．ｔ．，２Ｈ，ＮＨ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６５１（νＣ＝Ｏ  アミドＩ），１５８０（δＮＨ  アミドＩＩ），１４２５（−ＣＨ２−ＣＯ−）．
実測値、％：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．８６；Ｎ，２６．３１．Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．９６；Ｎ，２６．４０．
【実施例２】
【００９３】
ビス−１，４−（Ｎβ−ヒスタミニル）コハク酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ブタンジアミド）（化合物３）
ヒスタミン（１２．２ｇ；０．１１ｍｏｌ）をコハク酸（５．５ｇ；０．０４６ｍｏｌ）に加え、メチルアルコールの蒸発が完了するまで１７０℃で３．５〜４時間加熱した。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。その後、反応生成物を５０ｍｌの水に懸濁させ、＋４℃で２４時間静置した。生成物を分離し、水で洗浄し、乾燥した。収量は１０．７ｇ（７６％）であった。Ｒｆ  ０．５１（１）．Ｅ＋５１ｍｍ．Ｍ．ｐ．２３０−２３１oＣ．［Ｍ＋Ｈ］＋３０４．９５．１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ，ｍ．ｄ．：２．４８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｓｕｃ），２．８０−２．８４（ｔ，４Ｈ，β−ＣＨ２−ＨＡ），３．４４−３．４８（ｔ，４Ｈ，α−ＣＨ２−ＨＡ），６．９７（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．７８（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６３４（ｖＣ＝Ｏ  アミドＩ）、１５８３（δＮＨ  アミドＩＩ）、１４２９（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，５５．４０；Ｈ，６．６６；Ｎ，２７．３１．Ｃ１４Ｈ２０Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．６２；Ｎ，２７．６１．
【実施例３】
【００９４】
ビス−１，３−（Ｎβ−ヒスタミニル）マロン酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］プロパンジアミド）（化合物２）
ヒスタミン（９．０ｇ；０．０８１ｍｏｌ）をマロン酸ジエチルエステル（６．４ｇ；０．０３９ｍｏｌ）に加え、メチルアルコールの蒸発が完了するまで１７０℃で２．５〜３時間加熱した。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。その後、反応生成物を２０ｍｌの水に懸濁させ、＋４℃で７２時間静置した。生成物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。収量は５．０ｇ（４４％）であった。Ｒｆ  ０．４１（１）．Ｅ＋５７ｍｍ．Ｍ．ｐ．１８７〜１８８℃。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ，ｍ．ｄ．：２．７４−２．７８（ｔ，４Ｈ，β−ＣＨ２−ＨＡ），３．１５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｍａｌ），３．４１−３．４４（ｔ，４Ｈ，α−СН２−НА），６．７８（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．６６（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６４３（ｖＣ＝Ｏ  アミドＩ）、１５７４（δＮＨ  アミドＩＩ）、１４２６（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，５３．２４；Ｈ，６．５１；Ｎ，２８．５６．Ｃ１３Ｈ１８Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５３．７８；Ｈ，６．２５；Ｎ，２８．９５．
【実施例４】
【００９５】
ビス−１，２−（Ｎβ−ヒスタミニル）シュウ酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］エタンジアミド）（化合物１）
ヒスタミン（１２．２ｇ；０．１１ｍｏｌ）を、シュウ酸ジエチルエステル（７．３ｇ；０．０５ｍｏｌ）のイソアミルアルコール（３５ｍｌ）中溶液に加え、４時間沸騰させた。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。反応混合物を＋４℃で１６時間静置した。残渣を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。収量は１０ｇ（７２％）であった。Ｒｆ  ０．５５（１）．Ｅ＋５５ｍｍ．Ｍ．ｐ．２３５〜２３６℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ，ｍ．ｄ．：２．６６−２．７２（ｔ，４Ｈ，β−ＣＨ２−ＨＡ），３．３３−３．４１（ｍ，４Ｈ，α−СН２−НА），６．８１（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．５４（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ），８．７８−８．８４（ｔ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＯ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６５１（ｖＣ＝ＯアミドＩ）、１５６６（δＮＨアミドＩＩ）、１４２５（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，５２．２４；Ｈ，５．５１；Ｎ，２９．９７．Ｃ１２Ｈ１６Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５２．１７；Ｈ，５．８４；Ｎ，３０．４２．
【実施例５】
【００９６】
ビス−１，３−（Ｎβ−ヒスタミニル）イソフタル酸（化合物６）
イソフタル酸（５ｇ；３０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（７．９３；６９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液を５℃に冷却し、これに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４．２６ｇ；６９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の冷却溶液を加え、反応混合物を５℃で一晩静置した。尿素を分離し、１５ｍｌのジメチルホルムアミドで洗浄し、乾燥した。得られた尿素の重量から、反応収率は８０％に相当すると思われた。イソフタル酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドジエステルの溶液を５℃に冷却した後、そこに融解ヒスタミン（６．８４ｇ；６１．６ｍｍｏｌ）をバッチ方式で加えた。反応混合物を２時間静置した。減圧下で溶媒を除去した。黄色油残渣を１２０ｍｌの水に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＡ−９６（２７ｘ１１５）カラムを通した。生成物を含む画分を合わせた。標的生成物の沈殿結晶を分離した。得られた粗生成物をイソプロパノール（３５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物から再結晶させた。生成物の結晶を濾過後、水（３ｘ３０ｍｌ）およびイソプロパノール（２ｘ１３ｍｌ）で洗浄し、乾燥した。標的生成物を白色結晶の形で得た。収量は、１．５５ｇ（ヒスタミンを基準にして１８％、またはイソフタル酸を基準にして１４％）であった。Ｒｆ  ０．４２（１）．Ｍ．ｐ．２１８〜２１９℃．Ｅ＋４０ｍｍ．ＭＳ：［Ｍ＋１］＋３５３．１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ，ｍ．ｄ．：２．７４−２．７９（ｔ，４Ｈ，β−СН２−Ｈａ），３．４６−３．５２（ｔ，４Ｈ，α−СН２−Ｈａ），６．８１（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ＋２−ＣＨ−Ｉｍ），７．９２−７．９５（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．２８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．６５（ｂ．ｓ．，２Ｈ，−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−），１１．８０（ｂ．ｓ．，２Ｈ，−ＮＨ−）．条件ＢによるＨＰＬＣ：保持時間１２．５分の位置に単独ピーク。
【実施例６】
【００９７】
ビス−１，５−（Ｎβ−ヒスタミニル）グルタル酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ペンタンジアミド）（化合物１１）
グルタル酸（１３．２ｇ；０．１０ｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に、冷却下、撹拌を加えながらバッチ方式でＰＣｌ３（８ｍｌ）を加えた。減圧下で反応混合物から溶媒を除去した。得られた残渣を減圧下で蒸留精製した。沸点が１１０〜１１２℃の得られたグルタル酸ジメチルエステルの量は１４．７（９２％）であった。
【００９８】
ヒドラジン水和物（７．５ｍｌ）をイソプロピルアルコール（２０ｍｌ）に加え、沸点まで加熱した後、グルタル酸ジメチルエステル（８ｇ；０．０５ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を＋２０℃で１６時間静置した。沈殿生成物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。融点が２１０〜２１２℃の得られたグルタル酸ジヒドラジドの量は７．３（９１％）であった。
【００９９】
硝酸ナトリウム（１．４５ｇ；０．０２１ｍｏｌ）を、グルタル酸ジヒドラジド（１．６１ｇ；０．０１０ｍｏｌ）の、塩酸（２．５ｍｌ）を加えた氷（２０ｇ）および事前に冷却したクロロホルム（１０ｍｌ）の混合物中溶液に、撹拌下、バッチ方式で加えた。クロロホルム層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、＋４℃に冷却し、次に、イソプロパノール（５ｍｌ）を冷却したヒスタミン溶液（２．６ｇ；０．０２３ｍｏｌ）に加えた。反応混合物を＋２０℃で２時間静置した後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残渣を水（２０ｍｌ）に溶解し、５０ｍｌのイオン交換樹脂ＫＵ−２−２０（Ｈ＋型）を有するカラムを通した。樹脂を０．５％のアンモニア溶液で洗浄し、生成物中のヒスタミン不含画分を集めた。溶離物を合わせ、減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をイソプロパノール（２ｍｌ）から再結晶させ、乾燥した。収量は１．８ｇ（５５％）であった。Ｒｆ  ０．４２（１）．Ｅ＋４９ｍｍ．Ｍ．ｐ．１６６〜１６８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ，ｍ．ｄ．：１．７３−１．７８（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ２−Ｇｌｔ），２．１０−２．１５（ｔ，４Ｈ，α−СН２−Ｇｌｔ），２．７８−２．８２（ｔ，４Ｈ，β−СН２−ＨＡ），３．４３−３．４８（ｔ，４Ｈ，α−СН２−ＨＡ），６．９４（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．６９（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６５１（ｖＣ＝Ｏ  アミドＩ）、１５８０（δＮＨ  アミドＩＩ）、１４２５（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，５６．４０；Ｈ，６．８６；Ｎ，２６．３１．Ｃ１５Ｈ２２Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５６．５９；Ｈ，６．９６；Ｎ，２６．４０．
【実施例７】
【０１００】
ビス−１，５−（Ｎβ−ヒスタミニル）アジピン酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ヘキサンジアミド）（化合物１２）
アジピン酸（７．４０；０．０５ｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中溶液に、冷却下で三塩化リン（４ｍｌ）を滴下した。減圧下で反応混合物から溶媒を除去し、得られた残渣を減圧下で蒸留した。沸点が１１５〜１１７℃の得られたアジピン酸ジメチルエステルの量は７．５（８６％）であった。
【０１０１】
イソプロピルアルコール（２０ｍｌ）およびヒドラジン水和物（５ｍｌ）の溶液にアジピン酸ジメチルエステル（７．５ｇ；０．０４ｍｏｌ）を滴下し、沸点まで加熱した後、反応混合物を＋２０℃で１６時間静置した。沈殿物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。融点が１８２〜１８２．５℃の得られたアジピン酸ジヒドラジドの量は６．２（８３％）であった。
【０１０２】
硝酸ナトリウム（１．８ｇ；０．０２６ｍｏｌ）を、アジピン酸ジヒドラジド（２．２ｇ；０．０１３ｍｏｌ）の、塩酸（３ｍｌ）を加えた氷（３０ｇ）および冷却したクロロホルム（１５ｍｌ）の混合物中溶液に、撹拌下で何度かに分けて加えた。クロロホルム層を分離し、水（１０ｍｌ）で洗浄し、＋４℃に冷却し、次に、イソプロパノール（８ｍｌ）を冷却したヒスタミン溶液（３ｇ；０．０２７ｍｏｌ）に加えた。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。反応混合物を＋４℃で２４時間静置し、残渣を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄した後、水から再結晶させて、乾燥した。収量は２．８ｇ（６５％）であった。Ｒｆ  ０．４８（１）．Ｅ＋４５ｍｍ．Ｍ．ｐ．１８４−１８６℃．［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．９２．１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ，ｍ．ｄ．：１．３７−１．４１（ｍ，４Ｈ，β−ＣＨ２−Аｄｉｐ），２．１１−２．１５（ｍ，４Ｈ，α−СН２−Ａｄｉｐ），２．７４−２．７８（ｔ，４Ｈ，β−СН２−НА），３．４０−３．４４（ｔ，４Ｈ，α−СН２−НА），６．８８（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．６３（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６４６（ｖＣ＝Ｏ  アミドＩ）、１５８１（δＮＨ  アミドＩＩ）、１４２５（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，５７．４５；Ｈ，７．１５；Ｎ，２４．９７．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５７．８１；Ｈ，７．２８；Ｎ，２５．２８．
上記で開示の方法により次の化合物が調製された。
【０１０３】
【表３】
0006760837.tif 000017
【実施例８】
【０１０４】
ビス−１，４−（Ｎβ−ヒスタミニル）コハク酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ブタンジアミド）（化合物３）
スクシンイミドヒスタミン（０．１５；０．７８ｍｍｏｌ）を、ヒスタミン（０．１０ｇ；０．９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（３ｍｌ）中溶液に加え、沸騰下で２．５〜３時間加熱した。反応の完結をＴＬＣまたは電気泳動法でチェックした。その後、反応混合物を室温に冷却し、＋４℃で２６時間静置した。生成物を分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥した。収量は０．２０ｇ（８１％）であった。Ｒｆ  ０．４４（１）．Ｅ＋５１ｍｍ．Ｍ．ｐ．２３１℃．［Ｍ］＋３０４．１２．１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ，ｍ．ｄ．：２．４８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２−Ｓｕｃ），２．８０−２．８４（ｔ，４Ｈ，β−СН２−ＨＡ），３．４４−３．４８（ｔ，４Ｈ，α−СН２−НА），６．９７（ｓ，２Ｈ，５−ＣＨ−Ｉｍ），７．７８（ｓ，２Ｈ，２−ＣＨ−Ｉｍ）．フーリエＩＲスペクトル（ＫＢｒ−ｔａｂｌｅ中、ｖ、ｃｍ−１）：１６３４（ｖＣ＝Ｏ  アミドＩ）、１５８３（δＮＨ  アミドＩＩ）、１４２９（−ＣＨ２−ＣＯ−）．実測値、％：Ｃ，６．５７；Ｎ，２７．１８．Ｃ１６Ｈ２４Ｎ６Ｏ２．計算値、％：Ｃ，５５．２５；Ｈ，６．６２；Ｎ，２７．６１．
【実施例９】
【０１０５】
ビス−１，５−（Ｎ−エチルアミノ−２−ベンズイミダゾリル）グルタル酸；（Ｎ，Ｎ’−ビス−［２−（１−Э−ベンズイミダゾール−２−イル）エチル］ペンタンジアミド）（化合物７）
カルボニルジイミダゾール（２３．４ｇ；０．１４５ｍｏｌ）を、グルタル酸（８ｇ；０．０６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）中溶液に加え、２時間撹拌した。その後、反応混合物にベンズイミダゾリルエチルアミン（２１．６ｇ；０．１３３ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、室温で静置した。生成物残渣を分離し、水で洗浄し、乾燥した。収量は２１ｇ（８２．９％）であった。Ｒｆ  ０．２１（２）．Ｍ．ｐ．１７０−１７０．５℃．［Ｍ］＋４１９．１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ，ｍ．ｄ．：１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．９５−２．０７（ｔ，２Ｈ，ＣＨ２），２．９−３．０（ｔ，４Ｈ，２ＣＨ２），３．４５−３．５５（ｑｕｉｎｔ，４Ｈ，２ＣＨ２），７．０６−７．１４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．３９−７．５４（ｍ，４Ｈ，Ａｒ），７．９８−８．０８（ｔ，２Ｈ，Ａｒ），１１．６−１２．７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ）．条件ＢによるＨＰＬＣ：保持時間２６．６分の位置に単独ピーク。
上記で開示の方法により次の化合物が調製された。
【０１０６】
【表４】
0006760837.tif 000018
【０１０７】
請求化合物のキレート化能力の調査
以下の調査により、一般式Ｉの請求化合物は金属イオンと錯体を形成する、または金属イオンをキレート化することができることが示された。それらの化合物は、錯体形成工程でドナーとして機能するいくつかの官能基、例えば、カルボキシル基、イミドおよびアミド基を含み、金属イオン、例えば、亜鉛、銅、鉄、カルシウムおよびマグネシウムのイオンに特異的に結合するリガンドである。
【０１０８】
リガンドの錯体を形成するために重要な性質は、調査化合物の水溶液中における解離定数（ｐｋｎ）である。ｐｋｎ値は電位差滴定法により測定される。解離定数の計算は、シュワルツェンバッハ法により行われる（非特許文献３１）。
ｐＨ−電位差滴定法
【０１０９】
滴定は実験室用アイオノマーＩ１２０．１を使って試験装置で実施した。設計されたガルバーニ電池は、２つの電極、具体的には、指示ガラス電極および塩化銀比較電極から構成される。ｐＨは±０．２の精度で測定された。
【０１１０】
初期Ｍｚ＋金属イオンの０．０５Ｍ溶液を、硝酸亜鉛（Ｚｎ（ＮＯ３）２・６Ｈ２Ｏ）、硝酸カルシウム（Ｃａ（ＮＯ３）２・４Ｈ２Ｏ）、硫酸銅（ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ）およびモール塩（（ＮＨ４）２Ｆｅ（ＳＯ４）２・６Ｈ２Ｏ）から調製した。初期Ｍｚ＋塩溶液の標定を、ｔｒｉｌｏｎ  Ｂを使った錯滴定法（Ｍｚ＋＝Ｚｎ２＋，Ｃｕ２＋，Ｍｇ２＋，Ｃａ２＋）およびｏ−フェナントロリンを使った４９０ｎｍでの分光光度法（Ｍｚ＋＝Ｆｅ２＋）により行った。
【０１１１】
ｐＨ−滴定法を使った酸の逐次解離定数（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）（ｋ１、ｋ２、・・・・・、ｋｎ）を測定する従来の方法は、シュワルツェンバッハ法である。
【０１１２】
調査化合物の試料（３・１０−４ｍｏｌ）を１５．０ｍｌの０．５Ｍ  ＫＮＯ３水溶液中に溶解した。得られた０．２Ｍの溶液を０．０５Ｍ  ＮａＯＨまたはＨＣｌ水溶液を用いて撹拌下滴定した。使用した滴定剤の量（Ｖ、ｍｌ）および溶液のｐＨ値を各滴定点で記録した。滴定の刻みは、０．５ｍｌで、当量点近傍では０．２ｍｌとした。溶液のｐＨ値が１１．０〜１１．５に達するまで滴定を続けた。ａ＝０．５および／またはａ＝１．５に相等する溶液のｐＨ値を滴定曲線ｐＨ＝ｆ（ａ）により決定し、添加したグラム当量の滴定剤の量を１モルの滴定化合物に換算して計算した。
【０１１３】
シュワルツェンバッハ法による調査化合物の酸解離定数［ｐｋｎ］の測定結果を表３に示す。
【０１１４】
表３．シュワルツェンバッハ法により計算した水溶液中の調査化合物のｐｋ値（Ｃ＝０．０２Ｍ；溶液のイオン強度＝０．５（ＫＮＯ３）；２２℃）
【表５】
0006760837.tif 000019
（１）  −  ０．０５Ｍ  ＨＣｌ  水溶液で滴定。
（２）  −  ０．０５Ｍ  ＮａＯＨ  水溶液で滴定。
【０１１５】
電位差滴定に必要な調査化合物の量、試験方法および定数計算方法などのパラメータを考慮すると、Ｂｊｅｒｒｕｍ法が最も適切で、情報量が多い（非特許文献３２）。
【０１１６】
この方法は、錯体形成の過程が段階的であるという考え方に基づいている。Ｂｊｅｒｒｕｍ法の主な仮定は、多核錯体のみの形成に関する仮定である。錯体形成過程は、大略次のように記載できる：
Ｍ＋Ｌ←→ＭＬ  Ｋ１＝［ＭＬ］／［Ｍ］［Ｌ］
ＭＬｎ−１＋Ｌ←→ＭＬｎ  Ｋｎ＝［ＭＬｎ］／［ＭＬｎ−１］［Ｌ］
【０１１７】
Ｂｊｅｒｒｕｍ法に従って、調査化合物をＮａＯＨ溶液で、金属イオンの非存在下と存在下の２回滴定した。滴定は、一定イオン強度の溶液を与える高い一定濃度の無関係電解質下で行った。
【０１１８】
このために、高度に可溶性の塩、例えば、ナトリウムおよびカリウム塩が使用される。濃度逐次安定度定数（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｓｔｅｐ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｋｎ）は実験から決定される。加えて、この方法は、形成された錯体の組成に関する情報、特に、リガンドの最大結合可能数（ｎ）に関する情報を提供する。
【０１１９】
ＢｊｅｒｒｕｍｐＨ滴定法により錯体の逐次安定度定数を決定する従来の方法は、次のように行われた：
【０１２０】
調査化合物の試料（３・１０−４ｍｏｌ）を１４．０ｍｌの０．５Ｍ  ＫＮＯ３水溶液中に溶解した。１ｍｌの０．０５Ｍ  Ｍｚ＋塩水溶液を激しく撹拌しながら添加した。その系を、１．６のＭｚ＋／Ｌ比率で調査した。溶液のｐＨ値を共存するリガンドおよび金属イオンのために固定した。混合物を広範囲のｐＨ値（最大ｐＨ１１．０〜１１．５）内で０．０５Ｍ  ＮａＯＨ水溶液で滴定した。使用した滴定剤の量（ＶＮａＯＨ、ｍｌ）および溶液のｐＨ値を各滴定点で記録した。残渣が形成され、溶液が混濁するか、または溶液の色が変化した時点で、ｐＨ値、変化の性質および滴定に消費されたＮａＯＨの量を記録した。滴定の刻みは０．２５ｍｌであった。ｌｇＫｎの値を、錯体形成関数の各半整数値−ｎ＝ｎ−０．５に対し、Ｂｊｅｒｒｕｍ曲線−ｎ＝ｆ（ｐＡ）により決定した。
【０１２１】
現在では、Ｂｊｅｒｒｕｍ法が錯体形成過程の調査に用いられることが多い。この方法により、平衡条件下の遊離リガンドの濃度（［Ｌ−］）および錯体形成関数−ｎ［これは錯体に組み込まれたリガンドの平均数である］の２つのパラメータの決定が可能となる。したがって、実験データを使って、値［Ｌ−］を各滴定時点に対し計算することができ（特に、−ｌｇ［Ｌ−］＝ｐＡ）、また、−ｎは式（１）から計算することができる。リガンドがいくつかの解離基を有する場合、式（１）のＫＬ値は最大ｐｋ値の解離定数の値に合致する。
【０１２２】
Ｋｎ値は、錯体形成関数の各半整数値（−ｎ＝ｎ−０．５）に対し式（２）に従ってプロットしたＢｊｅｒｒｕｍ曲線（錯体形成曲線）−ｎ＝ｆ（ｐＡ）から求められる。したがって、逐次安定度定数（ｓｔｅｐ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）は、−ｎ＝ｎ−０．５での遊離リガンドの濃度の逆数に等しいことになる。したがって、Ｋｎ値が大きいほど、錯体化合物（キレート）の安定度が高くなる。
【０１２３】
【数１】
0006760837.tif 000020
【０１２４】
式中、ＣＬ−およびＣＭＺ＋は、溶液中に存在するリガンドおよび金属の合計濃度、ｍｏｌ／ｇであり；
［Ｌ−］は、遊離リガンドイオンの濃度、ｍｏｌ／ｇであり；
ＫＬは、リガンドの酸解離定数であり；
ＶａｄｄｅｄＮａＯＨは、任意の滴定時点でＭｚ＋とＬの滴定された混合物に加えられた、ＮａＯＨ溶液（Ｃ０ＮａＯＨ、ｍｏｌ／ｌ）の体積、ｌであり；
ｎＬおよびｎＭＺ+は、滴定された溶液中のリガンド化合物およびＭｚ＋塩の量、ｍｏｌである。
【０１２５】
二価の金属を有する調査化合物の錯体に対しＢｊｅｒｒｕｍ法から求めたｌｇＫ１値を表４と５に示す。１：６のＭｚ＋／Ｌ比率は、Ｚｎ（ＩＩ）およびＦＥ（ＩＩ）（配位数＝６）ならびにＣｕ（ＩＩ）（配位数＝４）に対する最大可能配位数に関するデータに基づいている（非特許文献３３）。
【０１２６】
表６．Ｂｊｅｒｒｕｍ法（水溶液、ＣＬ＝０．０２Ｍ；Ｍｚ＋／Ｌ＝１：６；イオン強度＝０．５（ＫＮＯ３）、２２℃）により求めた、二価金属イオンを有する調査化合物の１：１組成の錯体の第１安定度定数（ｌｇＫ１）
【表６】
0006760837.tif 000021
【０１２７】
表７．Ｂｊｅｒｒｕｍ法（水溶液、ＣＬ＝０．０２Ｍ；Ｍｚ＋／Ｌ＝１：６；イオン強度＝０．５（ＫＮＯ３）、２２℃）により求めた、調査化合物と亜鉛イオンの比が１：１の錯体の逐次安定度定数
【表７】
0006760837.tif 000022
【０１２８】
このように、この調査は、調査化合物、特に、ジカルボン酸ビスアミド誘導体が、効果的な錯体形成剤であり、それらの大部分が遷移金属イオンに対し５以上の高いｌｇＫ１の値を有すること明らかになったことを示している。さらに、一般式Ｉの請求化合物は、鉄イオンとの間でわずかに高い錯体形成能力を示すことが明らかになった。