(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0006720225.tif 000067
［式中：
ＨＥＴは、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルおよびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａは、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、各々が０または１個のＲａで置換され；
Ｒ３は：
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはＣ３−５シクロアルキルであって、０ないし２個のＦで置換されるか；
（ｉｉ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されたピラゾリルであり；
Ｒａは：
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルであるか；または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、その各々が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＨＥＴが、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル、およびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａが、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、各々が０または１個のＲａで置換され；
Ｒ３が：
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルであるか；または
（ｉｉ）Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換されたピラゾリルであり；
Ｒａが：
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルであるか；または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、その各々は、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂが、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒｙが、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
ＨＥＴが、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルおよびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし１個のＲｂで置換され；
Ａが、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、その各々が、０または１個のＲａで置換され；
Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、ジフルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；
Ｒａが、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、テトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、または
【化２】
0006720225.tif 000068
であり；および
Ｒｂが、Ｃｌまたは−ＣＮである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
ＨＥＴが、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルおよびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし１個のＲｂで置換され；
Ａが、ピラゾリル、またはトリアゾリルであり、その各々が０または１個のＲａで置換され；
Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；
Ｒａが、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、テトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、または
【化３】
0006720225.tif 000069
であり；
Ｒｂが、Ｃｌまたは−ＣＮである、
請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａが
【化４】
0006720225.tif 000070
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａが
【化５】
0006720225.tif 000071
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
ＨＥＴが：
【化６】
0006720225.tif 000072
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
ＨＥＴが
【化７】
0006720225.tif 000073
であり；
Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、
【化８】
0006720225.tif 000074
であり；および
Ｒｂが、Ｃｌまたは−ＣＮである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ａがピラゾリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ａがトリアゾリルである、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
化合物が：３−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（３）；１−（４−（６−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（４）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（５）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（６）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（８）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（９）；３−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１０）；２−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（１１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１３）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１４）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１５）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１６）；３−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１７）；３−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１８）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１９）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２０）；（３Ｒ）−メチル  ４−（４−（６−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２１）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２２）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２３）；３−（４−（（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２４）；３−（４−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２６）；３−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボ��トリル（２８）；および３−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２９）
より選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
請求項１−１１のいずれか一項に記載の１または複数の化合物と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療のための請求項１−１１のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む医薬組成物、あるいは治療のための請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症疾患、自己免疫疾患またはがんの治療のための請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
疾患が、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、移植片対宿主病、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群、家族性地中海熱、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風および痛風性関節炎より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年６月２４日付け出願の、インド仮特許出願番号１８８０／ＤＥＬ／１５（その内容が本明細書に組み込まれる）の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本願は、一般に、ＩＲＡＫ−４の調整を含め、キナーゼ阻害剤として有用であるヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。ヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物、かかる化合物を含む組成物、およびそれらの使用方法が本明細書において提供される。本発明はさらには、キナーゼ調整と関連付けられる症状の治療に有用である少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物、および哺乳動物においてキナーゼ、ＩＲＡＫ−４を含め、その活性を阻害する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トール（Toll）／ＩＬ−１受容体ファミリー構成員は、炎症および宿主抵抗性の重要なレギュレーターである。トール様受容体（ＴＬＲ）ファミリーは、細菌、真菌、寄生体、ウイルスを含む、感染性微生物から由来の分子パターンを認識する（Kawai, T.ら、Nature Immunol., 11: 373-384 (2010)を参照のこと）。受容体とのリガンド結合は、アダプター分子の二量化および受容体に保存された細胞質モチーフ（トール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）ドメインと称される）へのリクルートメントを誘発する。ＴＬＲは、ＴＬＲ３を除いて、すべて、アダプター分子のＭｙＤ８８をリクルートする。ＩＬ−１受容体ファミリーもまた、細胞質ＴＩＲモチーフを含有し、リガンド結合でＭｙＤ８８をリクルートする（Sims, J.E.ら、Nature Rev. Immunol., 10: 89-102 (2010)を参照のこと）。
【０００４】
セリン／スレオニンキナーゼのＩＲＡＫファミリーの構成員は、ＭｙＤ８８との相互作用を介して受容体にリクルートされる。該ファミリーは４つの構成員からなる。数連の証拠は、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８依存性ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒファミリー構成員を介するシグナル伝達の開始において臨界的かつ非冗長的役割を果たすことを示唆する。構造データより、ＩＲＡＫ４がＭｙＤ８８と直に相互に作用し、その後でＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ２のいずれかを受容体複合体にリクルートし、下流シグナル制御を促進することが確認される（Lin, S.ら、Nature, 465: 885-890 (2010)）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ１を直接リン酸化し、Ｅ３ユビキチンリガーゼＴＲＡＦ６への下流シグナル制御を促進し、セリン／スレオニンキナーゼＴＡＫ１の活性化をもたらし、つづいてＮＦκＢ経路およびＭＡＰＫカスケードの活性化をもたらす（Flannery, S.ら、BioＣＨem. Pharmacol., 80: 1981-1991 (2010)）。ＩＲＡＫ４発現を欠く、サブセットのヒト患者が同定された（Picard, C.ら、Science, 299: 2976-2079 (2003)）。これらの患者から由来の細胞は、ＴＬＲ３を除き、すべてのＴＬＲアゴニストと、ならびにＩＬ−１βを含むＩＬ−１ファミリーおよびＩＬ−１８の構成員と応答しない（Ku, C.ら、J. Exp. Med., 204: 2407-2422 (2007)）。ＩＲＡＫ４のマウスにおける欠失は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８にて、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲ依存性応答にて重度の遮断をもたらす（Suzuki, N.ら、Nature, 416
:750-754 (2002))。対照的に、ＩＲＡＫ１（Thomas, J.A.ら、J. Immunol., 163: 978-984 (1999)）；Swantek, J.L.ら、J. Immunol., 164: 4301-4306 (2000)）またはＩＲＡＫ２（Wan, Y.ら、J. Biol. CＨem., 284: 10367-10375 (2009)）のいずれかの欠失はシグナル伝達の部分的喪失をもたらす。さらには、ＩＲＡＫ４は、そのキナーゼ活性がシグナル伝達の阻害に必要とされることがわかっている、ＩＲＡＫファミリーの唯一の構成員である。マウスゲノムにおいて野生型ＩＲＡＫ４のキナーゼ不活性変異体（ＫＤＫＩ）との置換は、ＩＬ−１、ＩＬ−１８を、およびＴＬＲ３を除くすべてのＴＬＲを含む、あらゆるＭｙＤ８８依存性受容体を通してシグナル伝達を害する（Koziczak-Holbro, M.ら、J. Biol. ＣＨem., 282: 13552-13560 (2007)；Kawagoe, T.ら、J. Exp. Med., 204: 1013-1024 (2007)；およびFraczek, J.ら、J. Biol. CＨem., 283: 31697-31705 (2008)）。
【０００５】
野生型動物と比べて、ＩＲＡＫ４  ＫＤＫＩマウスは、多発性硬化症（Staschke, K.A.ら、J. Immunol., 183: 568-577 (2009)）、関節リウマチ（Koziczak-Holbro, M.ら、Arthritis Rheum., 60: 1661-1671 (2009)）、アテローム性動脈硬化症（Kim, T.W.ら、J. Immunol., 186: 2871-2880 (2011) およびRekhter, M.ら、Biochem. Biophys. Res. Comm., 367: 642-648 (2008)）、および心筋梗塞（Maekawa、Y.ら、Circulation, 120: 1401-1414 (2009)）のマウスモデルにて疾患の重篤度が大きく減少することがわかる。記載されるように、ＩＲＡＫ４阻害剤はすべてのＭｙＤ８８依存性シグナル伝達を遮断するであろう。ＭｙＤ８８依存性ＴＬＲが、多発性硬化症、関節リウマチ、代謝性症候群、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、クローン病および潰瘍性結腸炎を含む炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、喘息、アレルギー、Ｉ型糖尿病、および同種移植の拒絶反応の発症に寄与することが示された（Keogh, B.ら、Trends Pharmacol. Sci., 32: 435-442 (2011)；Mann, D.L.、Circ. Res., 108: 1133-1145 (2011)；Horton, C.G.ら、Mediators Inflamm., Article ID 498980 (2010)、doi: 10.1155/2010/498980；Goldstein, D.R.ら、J. Heart Lung Transplant., 24: 1721-1729 (2005)；およびCario, E.、Inflamm. Bowel Dis., 16: 1583-1597 (2010)）。びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫において発がん的に活性であり、ＩＲＡＫ４阻害に対して感受的である、ＭｙＤ８８変異が同定された（Ngo, V.N.ら、Nature, 470: 115-121 (2011)）。全ゲノム配列決定もまた、慢性リンパ性白血病に付随するＭｙＤ８８における変異を同定しており、ＩＲＡＫ４阻害剤も白血病の治療において有用性がある可能性のあることを示唆した（Puente, X.S.ら、Nature, 475: 101-105 (2011)）。
【０００６】
ＴＬＲシグナル伝達を遮断することに加えて、ＩＲＡＫ４阻害剤もＩＬ−１Ｒファミリーの構成員によるシグナル伝達を遮断するであろう。ＩＬ−１の中和が、痛風；痛風性関節炎；２型糖尿病；クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スチル病を含む自己炎症性疾患；全身性発症若年性突発性関節炎；卒中；対宿主移植片疾患（ＧＶＨＤ）；くすぶり型多発性骨髄腫；再発性心膜炎；骨関節炎；気腫を含む、複数の疾患に効果的であることが示唆された（Dinarello, C.A.、Eur. J. Immunol., 41: 1203-1217 (2011) およびCouillin, I.ら、J. Immunol., 183: 8195-8202 (2009)）。アルツハイマー病のマウス実験にて、ＩＬ−１受容体の遮断は認知障害を改善し、タウ病変を弱め、アミロイド−βのオリゴマー形成を減らした（Kitazawa, M.ら、J. Immunol., 187: 6539-6549 (2011)）。ＩＬ−１はまた、適応免疫と重要な関係にあり、ＴＨ１７エフェクターＴ細胞サブセットの分化を作動させることが示された（Chung, Y.ら、Immunity, 30: 576-587 (2009)）。かくして、ＩＲＡＫ４阻害剤は、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性ブドウ膜炎、および関節リウマチを含む、ＴＨ１７関連疾患において効能があると予測される（Wilke, C.M.ら、Trends Immunol., 32: 603-661 (2011)）。
【０００７】
ＷＯ  ２０１３／１０６６１２、ＷＯ  ２０１３／１０６６１４、ＷＯ  ２０１３／１０６６４１、ＷＯ  ２０１４／０７４６５７、およびＷＯ  ２０１４／０７４６７５は、ＩＲＡＫ４の調整を含む、キナーゼ阻害剤として有用な置換ピリジル化合物を開示する。
【０００８】
タンパク質キナーゼの調整に関与する処理によって利益を受ける可能性のある症状を考慮すれば、ＩＲＡＫ４などのタンパク質キナーゼの調整能を有する新規な化合物、ならびにこれらの化合物を用いる方法が、多種多様な患者に対して相当な治療的有用性を提供し得ることはすぐに分かるであろう。
【０００９】
本発明は、ＩＲＡＫ４を含む、タンパク質キナーゼの効果的な阻害剤であることが判明した、新規な一連のヘテロアリール置換のアミノピリジン化合物に関する。これらの化合物は、その薬物との親和性の高さ（drugability）にとって重要である、望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬として有用であるものとして提供される。
【発明の概要】
【００１０】
本発明はＩＲＡＫ４の阻害剤として有用であり、増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療に有用である、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体と、少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグとを含む、医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、ＩＲＡＫ４の阻害を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、ＩＲＡＫ４の阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、増殖性、アレルギー性、自己免疫性および炎症性疾患の治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１４】
一の実施態様は、炎症性および自己免疫性疾患の治療方法であって、ここで炎症性疾患の治療がさらにより好ましい、ところの方法を提供する。特に、炎症性および自己免疫性疾患は、以下に限定されないが、クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患、グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、ループス腎炎、皮膚ループス、乾癬、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、多発性硬化症、神経因性疼痛、痛風、痛風性関節炎を包含する。
【００１５】
一の実施態様は痛風および痛風性関節炎の治療方法を提供する。
【００１６】
別の好ましい実施態様は、２型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む、代謝性疾患の治療方法である。
【００１７】
一の実施態様は、がんの治療方法であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療的に効果的な量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。
【００１８】
本発明はまた、療法において用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００１９】
本発明はまた、がん治療用の医薬を製造するための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体を提供する。
【００２１】
本発明のこれらの、および他の特徴は、開示が進むにつれて、拡充された形態にて述べられるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の第1の態様は、式（Ｉ）：
【化１】
0006720225.tif 000002
［式中：
ＨＥＴは、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル、およびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし２個のＲｂで置換され；
Ａはピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、各々が０または１個のＲａで置換され；
Ｒ３は：
（ｉ）−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、シクロプロピル、オキセタニル、またはテトラヒドロピラニルであるか；または
（ｉｉ）ピラゾリルであって、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルより独立して選択される０ないし２個の置換基で置換され；
Ｒａは：
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルであるか；または
（ｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであって、その各々は、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；
Ｒｂは、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、およびシクロプロピルより独立して選択され；および
Ｒｙは、各々独立して、ＨまたはＣ１−３アルキルである］
で示される少なくとも１の化合物またはその塩を提供する。
【００２３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＨＥＴが、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル、およびピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルより選択されるヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールはそのヘテロアリール中にある炭素環原子によって式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そしてここで該ヘテロアリールは０ないし１個のＲｂで置換され；Ａがピラゾリルまたはトリアゾリルであり、その各々は０または１個のＲａで置換され；Ｒ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、テトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、または
【化２】
0006720225.tif 000003
であり；およびＲｂがＣｌまたは−ＣＮである、化合物またはその塩を提供する。
【００２４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＡが０または１個のＲａで置換されるピラゾリルであり；ならびにＨＥＴ、Ｒａ、およびＲ３は第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化３】
0006720225.tif 000004
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、またはテトラヒドロピランである化合物もこの実施態様に包含される。
【００２５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＡがピラゾリルまたはイミダゾリルであって、０または１個のＲａで置換され；ならびにＨＥＴ、Ｒａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化４】
0006720225.tif 000005
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、またはテトラヒドロピランである化合物もこの実施態様に包含される。
【００２６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＡがイミダゾリルであり、０または１個Ｒａで置換され；ならびにＨＥＴ、Ｒａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化５】
0006720225.tif 000006
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、またはテトラヒドロピランである化合物もこの実施態様に包含される。
【００２７】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＡがトリアゾリルであり；ならびにＨＥＴ、Ｒａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化６】
0006720225.tif 000007
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、
【化７】
0006720225.tif 000008
である化合物もこの実施態様に包含される。
【００２８】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＡがピラゾリルまたはトリアゾリルであり；ならびにＨＥＴ、Ｒａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ａが
【化８】
0006720225.tif 000009
である化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、テトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、または
【化９】
0006720225.tif 000010
である化合物もこの実施態様に包含される。
【００２９】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＨＥＴが
【化１０】
0006720225.tif 000011
であり；ならびにＡ、Ｒｂ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＲｂがＣｌまたは−ＣＮである化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルである化合物もこの実施態様に包含される。
【００３０】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＨＥＴがイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルであり、該イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルがそのイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニル中にある炭素環原子により式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジニルが０ないし２個のＲｂで置換され；ならびにＡ、Ｒｂ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化１１】
0006720225.tif 000012
である化合物はこの実施態様に包含される。ＲｂがＣｌまたは−ＣＮである化合物もこの実施態様に包含される。
【００３１】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＨＥＴがピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルであり、該ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルがそのピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニル中にある炭素環原子により式（Ｉ）の化合物におけるピリジニル基と結合し、そして該ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジニルが０ないし２個のＲｂで置換され；ならびにＡ、Ｒｂ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＨＥＴが
【化１２】
0006720225.tif 000013
である化合物はこの実施態様に包含される。ＲｂがＣｌまたは−ＣＮである化合物もこの実施態様に包含される。
【００３２】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲ３が、−ＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、または２,２−ジフルオロエチルピラゾリルであり；ならびにＨＥＴおよびＡが第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２またはシクロプロピルである化合物はこの実施態様に包含される。Ｒ３が−ＣＨ（ＣＨ３）２である化合物もこの実施態様に包含される。
【００３３】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲａがＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、またはＣ１−６ヒドロキシアルキルであり；ならびにＨＥＴ、Ａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。ＲａがＣ２−４アルキル、Ｃ２−４フルオロアルキル、Ｃ１−３シアノアルキル、またはＣ２−６ヒドロキシアルキルである化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである化合物もこの実施態様に包含される。
【００３４】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲａがＣ３−６シクロアルキル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピロリジノイル、モルホリニル、ピロリジニル、フェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、またはピリミジニルであり、その各々が、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３フルオロアルキル、−ＣＨ（フェニル）２、−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−４デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ピリジニル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（Ｃ３−６シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−３アルキル）より独立して選択される０ないし４個の置換基で置換され；ならびにＨＥＴ、Ａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒａがアゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピペラジニルであって、その各々がＦ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＲｙＲｙ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−２フルオロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２デューテロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｙ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）、および−ＯＳ（Ｏ）２（Ｃ１−２アルキル）より独立して選択される０ないし４個の置換基で置換される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒａがテトラヒドロピラニル、アセチルアゼチジニル、
【化１３】
0006720225.tif 000014
である化合物もこの実施態様に包含される。
【００３５】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここでＲｂが、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＣＨ３、およびシクロプロピルより独立して選択され；ならびにＨＥＴ、Ａ、およびＲ３が第１の態様にて定義されるとおりである、ところの化合物またはその塩を提供する。Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＨ２、および−ＣＨ３より独立して選択される、ところの化合物はこの実施態様に包含される。Ｒｂが、各々、Ｃｌおよび−ＣＮより独立して選択される、ところの化合物もこの実施態様に包含される。
【００３６】
１の実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで該化合物が：３−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（２）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（３）；１−（４−（６−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（４）；３−（５−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（５）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（６）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（２,２,２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（８）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（９）；３−（４−（（１−（２,２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１０）；２−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（１１）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１２）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１３）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１４）；３−（４−（イソプロピルアミノ��−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１５）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１６）；３−（５−（１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１７）；３−（４−（シクロプロピルアミノ）−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１８）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１９）；２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２０）；（３Ｒ）−メチル  ４−（４−（６−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−３−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２１）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２２）；４−（１−（６−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２３）；３−（４−（（３,３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２４）；３−（４−（（（１Ｓ,３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル）アミノ）−５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５）；３−（５−（４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−４−（オキセタン−３−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２６）；３−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２７）；３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２８）；および３−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２９）より選択される、ところの化合物またはその塩を提供する。
【００３７】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.６μＭである化合物を提供する。
【００３８】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.１μＭである化合物を提供する。
【００３９】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０５μＭである化合物を提供する。
【００４０】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０２５μＭである化合物を提供する。
【００４１】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０１５μＭである化合物を提供する。
【００４２】
１の実施態様は、ＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値が＜０.０１μＭである化合物を提供する。
【００４３】
定義
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読むことで、当業者によってさらに容易に理解されるであろう。明瞭にするのに、別個の実施態様に関連して前後に記載される本発明の特定の特徴を合わせて一の実施態様を形成してもよいことが分かるであろう。反対に、簡潔にするために、単一の実施態様に関連して記載される本発明の種々の特徴をそのサブコンビネーションを形成するのに合わせてもよい。ここで同定される実施態様は例示を意図とするものであり、制限を目的とするものではない。
【００４４】
本願明細書にて特記されない限り、単数は複数をも包含して言及するものである。例えば、「ａ」および「ａｎ」は、一または一以上のいずれをもいう。
【００４５】
本明細書で用いるように、「化合物」なる語は、少なくとも１つの化合物をいう。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の２個以上の化合物を包含する。
【００４６】
特に断りがなければ、原子価が満たされていないヘテロ原子はいずれも、原子価を満たすのに十分な水素原子を有するものとされる。
【００４７】
ここに記載の定義は、出典明示により本願明細書の一部とされる、特許、特許出願および／または特許出願公報のいずれに記載の定義にも優先する。
【００４８】
本発明を記載するのに使用される種々の用語の定義が以下に列挙される。これらの定義は、（特定の場合で限定されない限り）個々に、またはより大きな基の一部として、明細書を通して使用される用語に適用される。
【００４９】
本願明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択され得る。
【００５０】
当該分野にて使用される慣習に従って、
【化１４】
0006720225.tif 000015
は、部分または置換基のコアまたは骨格構造への結合点である、結合を表すのに、本願明細書の構造式にて使用される。
【００５１】
「シアノ」なる語は基−ＣＮをいう。
【００５２】
「アミノ」なる語は基−ＮＨ２をいう。
【００５３】
「オキソ」なる語は＝Ｏをいう。
【００５４】
ここで使用される「アルキル」なる語は、例えば、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子および１〜４個の炭素原子を含有する、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基の例は、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびｉ−プロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル）およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−メチルペンチルおよび４−メチルペンチルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定の基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖のアルキル基を意味する。
【００５５】
ここで使用される場合に「フルオロアルキル」なる語は、１または複数のフッ素原子で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−４フルオロアルキル」は、１または複数のフッ素原子で置換された、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、およびＣ４アルキル基を包含するものとする。フルオロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３を包含する。
【００５６】
「シアノアルキル」なる語は、１または複数のシアノ基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「シアノアルキル」は−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、およびＣ１−４シアノアルキルを包含する。
【００５７】
「ヒドロキシアルキル」なる語は、１または複数のヒドロキシル基で置換されている、分岐鎖および直鎖の両方の飽和アルキル基を包含する。例えば、「ヒドロキシアルキル」は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルを包含する。
【００５８】
ここで使用される場合の「シクロアルキル」なる語は、飽和環炭素原子より１個の水素原子を取り除くことにより、非芳香族単環式または多環式炭化水素分子より誘導される基をいう。シクロアルキル基の代表例は、これに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを包含する。記号「Ｃ」の後に数字が下付きで示される場合、その下付き文字は特定のシクロアルキル基が含有しうる炭素原子の数をより具体的に限定する。例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００５９】
「医薬的に許容される」なる語は、本願明細書にて、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症がなく、利益／危険が合理的な割合で均衡している、使用に適する、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいうのに使用される。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は非晶質固体または結晶固体として提供され得る。凍結乾燥を利用して式（Ｉ）の化合物を非晶質固体として提供することができる。
【００６１】
さらには、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例、水和物）も本発明の範囲内にあると認識されるべきである。「溶媒和物」なる語は、式（Ｉ）の化合物と、１または複数の溶媒分子（有機または無機のいずれか）との物理的結合を意味する。この物理的結合は水素結合を包含する。場合によっては、例えば１または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離能を有するであろう。「溶媒和物」は溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。典型的な溶媒和物として、水和物、エタノール溶媒和物、メタノール溶媒和物、イソプロパノール溶媒和物、アセトニトリル溶媒和物および酢酸エチル溶媒和物が挙げられる。溶媒和の方法は当該分野にて公知である。
【００６２】
当該分野にて周知のプロドラッグの種々の形態が：
ａ）The Practice of Medicinal Chemistry、Camille G. Wermuthら、Ch 31, (Academic Press、1996）；
ｂ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編, （Elsevier、1985）；
ｃ）A Textbook of Drug Design and Development、P. Krogsgaard-LarsonおよびH. Bundgaard編、Ch 5, pgs113-191（Harwood Academic Publishers、1991）；および
ｄ）Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism、Bernard TestaおよびJoachim M. Mayer、（Wiley-VCH、2003）
に記載されている。
【００６３】
加えて、式（Ｉ）の化合物は、その調製の後で、単離かつ精製され、式（Ｉ）の化合物を９９重量％以上の量で含有する（「実質的に純粋な」）組成物を得、次にそれをここに記載されるように使用または処方する。かかる「実質的に純粋な」式（Ｉ）の化合物はまた、ここで本発明の一部を形成するものと考えられる。
【００６４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、効果的な治療剤に処方しても分解しない、十分に強固な化合物であることを意図とする。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００６５】
「治療上の有効量」は、ＩＲＡＫ４に対する阻害剤として作用するのに効果的な、または多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫性および／または炎症性病態を治療または予防するのに効果的な、あるいはがんを治療するのに効果的な量の本発明の化合物を単独で、または当該量の特許請求の範囲の化合物を組み合わせて、あるいは当該量の本発明の化合物を他の活性成分と組み合わせて含むものとする。
【００６６】
本明細書で用いるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療に及び、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）病態を緩和すること、すなわち、病態の退行を生じさせることを包含する。
【００６７】
本発明の化合物は、本発明の化合物中に存在する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる、それらの原子を包含する。一般例であって、限定するものではなく、水素の同位体は重水素（Ｄ）およびトリチウム（Ｔ）を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識された本発明の化合物は、一般に、当業者に既知の慣用的技術により、さもなければ使用される標識されていない試剤の代わりに同位体で適宜標識された試剤を用い、ここに記載の方法と類似する方法により調製され得る。例えば、メチル（−ＣＨ３）は−ＣＤ３などの重水素化メチル基も包含する。
【００６８】
有用性
本発明の化合物は、ＩＲＡＫ４の調整を含め、キナーゼ活性を調整する。本発明の化合物により調整され得るキナーゼ活性の他の型は、限定されるものではないが、Ｐｅｌｌｅ／ＩＲＡＫファミリー、およびその変異体を包含する。
【００６９】
従って、式（Ｉ）の化合物は、キナーゼ活性の調整、特にＩＲＡＫ４活性の選択的阻害、あるいはＩＲＡＫおよび他のＰｅｌｌｅファミリーキナーゼの阻害に付随する症状の治療において有用性がある。かかる症状は、サイトカインレベルが細胞内シグナル伝達の結果として調整される、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を包含する。その上、式（Ｉ）の化合物は、ＩＲＡＫ４活性について都合のよい選択性、好ましくは少なくとも２０倍ないし１０００倍以上の選択性を有する。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「治療する」または「治療」なる語は、哺乳類、特にヒトにおける病態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類が病態に罹りやすいが、まだ罹患していると診断されていない場合に、該哺乳類が病態に罹患することを妨げるか、または遅らせること；（ｂ）病態を阻害すること、すなわち、病態の進行を阻むこと；および／または（ｃ）症候または病態の完全なまたは部分的な軽減を達成し、および／または疾患または障害および／またはその症候を緩和、改善、軽減または治癒することを包含する。
【００７１】
ＩＲＡＫ４の選択的阻害剤としてのその活性を考慮して、式（Ｉ）の化合物は、以下の：クローン病、潰瘍性結腸炎、喘息、対宿主移植片疾患、同種移植の拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患などの炎症性疾患；グレーブス病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、乾癬などの自己免疫疾患；ＣＡＰＳ、ＴＲＡＰＳ、ＦＭＦ、成人発症スチル病、全身性発症若年性突発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害などの破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病などの増殖性障害；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害などの血管新生障害；敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢などの感染性疾患；神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により惹起される脳虚血または神経変性疾患、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびＨＩＶ乾癬およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳなどの腫瘍性またはウイルス性疾患の各々に限定されないが、ＴＬＲ／ＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を治療するのに有用である。
【００７２】
より具体的には、本発明の化合物で治療され得る特定の症状または疾患は、限定されないが、膵炎（急性または慢性）、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、クローン病、乾癬、宿主対移植片疾患、内毒素により誘発される炎症性反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋肉変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；大量の好中球浸潤により特徴付けられる疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎状態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植の拒絶反応、感染による発熱および筋肉痛、感染に対して二次的な悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性結腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショック、および細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血または神経変性疾患（外傷性損傷により惹起）；充実性腫瘍、眼内新血管形成、および小児血管腫を含む血管形成障害；急性肝炎感染を含むウイルス性疾患（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む）、ＨＩＶ感染およびＣＭＶ網膜炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣまたは悪性腫瘍、およびヘルペス；卒中、心筋虚血、卒中性心臓発作における虚血、臓器低酸素症、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流損傷、血栓症、心臓肥大、トロンビン誘発性血小板凝集、内毒素血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジン  エンドペルオキシダーゼ・シンターゼ−２に付随する症状、および尋常性天疱瘡を包含する。好ましい治療方法は、該症状がクローン病、潰瘍性結腸炎、同種移植の拒絶反応、関節リウマチ、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、および尋常性天疱瘡より選択されるところの方法である。別の好ましい治療方法は、その症状が虚血再灌流損傷（卒中より惹起される脳虚血再灌流損傷、および心筋梗塞より惹起される心臓虚血再灌流損傷を含む）より選択されるところの方法である。もう一つ別の好ましい選択方法は、その症状が多発性骨髄腫であるところの方法である。
【００７３】
１の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、ヴァルデンストレーム・マクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、皮膚びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および原発性ＣＮＳリンパ腫を含む、がんの治療において有用である。
【００７４】
加えて、本発明のキナーゼ阻害剤は、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）（また、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）とも称される）、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１８、ケモカインなどの誘発性プロ炎症性タンパク質の発現を阻害する。従って、ＩＲＡＫ４関連症状はさらに、浮腫、無痛覚症、発熱と痛み、例えば、神経筋痛、頭痛、がんにより惹起される痛み、歯痛および関節痛を包含する。本発明の化合物はまた、限定されないが、ウマ感染性貧血ウイルスを含むレンチウイルス感染症；またはネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、およびイヌ免疫不全ウイルスを含むレトロウイルス感染症などの家畜ウイルス感染症を治療するのに用いられてもよい。
【００７５】
「ＩＲＡＫ４関連症状」または「ＩＲＡＫ４関連疾患または障害」なる語が本明細書中で使用される場合、その各々は、詳細に繰り返されるかのように上記にて同定されるすべての症状、ならびにＩＲＡＫ４キナーゼ活性により影響を受けるあらゆる他の症状を包含するものとする。
【００７６】
本発明は、かくして、そのような症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に治療的に効果的な量の少なくとも１の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。「治療的に効果的な量」は、本発明の化合物が、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／または疾患を治療するのに、単独で、または組み合わせて投与される場合に、効果的である量を包含するものとする。
【００７７】
ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状の治療方法は、式（Ｉ）の化合物を単独で、あるいは相互に、および／またはかかる症状を治療するのに有用である他の適切な治療剤と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療的に効果的な量」はまた、ＩＲＡＫ４を阻害するのに、および／またはＩＲＡＫ４と関連付けられる疾患を治療するのに効果的である、特許請求の範囲に係る化合物の組み合わせの量を包含するものとする。
【００７８】
かかる他の治療剤の例として、コルチコステロイド、ロリプラム、カルホスチン、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）、インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチラート、酸化窒素、および他の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン（ＤＳＧ）などの核転座阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；プレドニゾンまたはデキサメタゾンなどのステロイド；アバカビルなどの抗ウイルス剤；メトトレキサート、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、PROGRAF（登録商標））などの抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；アザチプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞傷害性薬；ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、テニダップ、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムスまたはRAPAMUNE（登録商標））またはその誘導体が挙げられる。
【００７９】
本発明の化合物と組み合わせて利用される場合に、上記される他の治療剤は、例えば、the Physicians’ Desk Reference（PDR）に示されるそれらの量で使用されてもよく、あるいは別に当業者により決定されてもよい。本発明の方法において、そのような他の治療剤は、本発明の化合物を投与する前に、同時に、または後に投与されてもよい。本発明はまた、上記されるように、ＴＬＲおよびＩＬ−１ファミリー受容体関連疾患を含む、ＩＲＡＫ４キナーゼ関連症状の治療能を有する医薬組成物を提供する。
【００８０】
本発明の組成物は、上記されるような他の治療剤を含有してもよく、例えば、製剤処方の分野にて周知の方法などの技法に従って、慣用的な固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに望ましい投与モードに適する型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等）を利用することにより処方されてもよい。
【００８１】
従って、本発明はさらに、１または複数の式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【００８２】
「医薬的に許容される担体」は、生物学的活性剤を動物に、特に哺乳類に送達するのにその分野にて一般に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は当業者の管理する権限内にある多くの要因に従って処方される。これらの要因は、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；活性剤を含有する組成物が投与される予定の対象；その組成物の意図する投与経路；および標的とされる治療指標を包含する。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の両方の液体媒体を、ならびに種々の固体および半固体の剤形を包含する。そのような担体は、活性剤の他に多くの異なる成分および添加剤を含むことができ、かかる付加的な成分は、種々の理由で、例えば、当業者に周知の活性剤の安定化、結合剤等の理由で製剤中に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれを選択する際の要因は、例えば、その出典を明示することにより本明細書の一部とされる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第１７版（1985）などの入手が容易な種々の供給源に記載されており、それで理解される。
【００８３】
式（Ｉ）で示される化合物は、治療されるべき症状に適するいずれかの手段により投与され得、それは部位特異的治療の必要性または送達されるべき式（Ｉ）の化合物の量に依存しうる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物と、１または複数の毒性のない医薬的に許容される担体および／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書において包括的に「担体」材料と称される）と、ならびに、必要とあれば、他の活性成分とを含む、一連の医薬組成物もまた本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は、いずれか適切な経路により、好ましくはそのような経路に適応する医薬組成物の形態で、そして意図する治療に効果的な用量にて投与されてもよい。本発明の化合物および組成物は、例えば、経口的、経粘膜的、あるいは動脈内的、静脈内的、腹腔内的、皮下的、筋肉内的、および胸骨内的を含む非経口的に、医薬的に許容される慣用的な担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する投与単位製剤にて投与されてもよい。例えば、医薬組成物は、マンニトールまたはラクトースと、微結晶性セルロースとの混合物を含有してもよい。該混合物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、およびクロスポビドン等の崩壊剤などの添加成分を含有してもよい。担体混合物はゼラチンカプセルに充填されてもよく、あるいは錠剤として圧縮されてもよい。医薬組成物は、例えば、経口剤形として、または点滴として投与されてもよい。
【００８５】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、液体カプセル、懸濁液または液体の形態であってもよい。医薬組成物は、好ましくは、活性成分を特定量で含有する投与単位の形態にて製造される。例えば、活性成分を約０.１ないし１０００ｍｇの、好ましくは約０.２５ないし２５０ｍｇの、より好ましくは約０.５ないし１００ｍｇの範囲にある量で含む錠剤またはカプセルとして提供されてもよい。ヒトまたは他の哺乳類に適する日用量は、患者の条件および他の要因に応じて大きく変化してもよいが、慣用的方法を用いて決定され得る。
【００８６】
例えば、本明細書で検討される医薬組成物はいずれも、許容さえ、かつ適切ないずれかの経口製剤を介して経口的に送達され得る。経口製剤の例として、限定されないが、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性および油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードおよびソフトカプセル、液体カプセル、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。経口投与用の医薬組成物は、経口投与を意図とする医薬組成物の製造のための分野にて公知のいずれかの方法に従って調製され得る。薬学的に受け入れられる製剤を提供するために、本発明に係る医薬組成物は、甘味剤、フレーバー剤、着色剤、鎮痛剤、酸化防止剤、および保存剤より選択される、少なくとも１つの試剤を含有し得る。
【００８７】
錠剤は、例えば、式（Ｉ）で示される少なくとも１つの化合物を、錠剤の製造に適する少なくとも１つの毒性のない医薬的に許容される賦形剤と混合することにより調製され得る。賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えば、微結晶セルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉、およびアルギン酸などの整粒および崩壊剤；例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、およびアカシアなどの結合剤；ならびに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクなどの滑沢剤が挙げられる。加えて、錠剤は、被覆されていないか、あるいは不快な味の薬物の嫌な味をマスキングするか、または消化管での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより活性成分の作用を長期間にわたって持続させるかのいずれかのために、既知の技法により被覆されうる。水可溶性味マスキング材料の例として、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、およびヒドロキシプロピル−セルロースが挙げられる。時間遅延材料の例として、限定されないが、エチルセルロースおよび酢酸酪酸セルロースが挙げられる。
【００８８】
ハードゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、およびカオリンなどの少なくとも１つの不活性固形希釈剤と混合することにより調製され得る。
【００８９】
ソフトゼラチンカプセルは、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、ポリエチレングリコールなどの少なくとも１つの水可溶性担体；および、例えば、落花生油、流動パラフィン、およびオリーブ油などの少なくとも１つの油性媒体と混合することにより調製され得る。
【００９０】
水性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの水性懸濁液の製造に適する少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製され得る。水性懸濁液の製造に適する賦形剤の例として、以下に限定されないが、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン三ナトリウム、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムなどの沈殿防止剤；例えば、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンなどの分散剤または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレンステアラートなどの酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトールとから誘導される部分エステルとの縮合生成物；および、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、酸化エチレンと、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導される部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、少なくとも１つの、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびｎ−プロピルなどの保存剤；少なくとも１つの着色剤；少なくとも１つのフレーバー剤；および／または少なくとも１つの甘味剤（限定されないが、例えば、シュークロース、サッカリンおよびアスパルタームを含む）を含有しうる。
【００９１】
油性懸濁液は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、およびヤシ油などの植物油か、あるいは、例えば、流動パラフィンなどの鉱油のいずれかに懸濁させることにより調製され得る。油性懸濁液はまた、例えば、蜜ロウ、硬質パラフィン、およびセチルアルコールなどの少なくとも１つの増粘剤を含有し得る。口当たりのよい油性懸濁液を得るために、上記の甘味剤の少なくとも１つ、および／または少なくとも１つのフレーバー剤を油性懸濁液に添加することができる。油性懸濁液は、以下に限定されないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびアルファ−トコフェロールなどの酸化防止剤を包含する、少なくとも１つの保存剤をさらに含有し得る。
【００９２】
分散性粉末および顆粒は、例えば、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、少なくとも１つの分散剤および／または湿潤剤；少なくとも１つの沈殿防止剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製され得る。適切な分散剤、湿潤剤、および沈殿防止剤は上記されるとおりである。典型的な保存剤は、以下に限定されないが、例えば、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸を包含する。加えて、分散性粉末および顆粒はまた、以下に限定されないが、例えば、甘味剤、フレーバー剤、および着色剤を含む、少なくとも１つの賦形剤を含有し得る。
【００９３】
式（Ｉ）のその少なくとも１つの化合物のエマルジョンは、例えば、水中油型エマルジョンとして調製され得る。式（Ｉ）の化合物を含むエマルジョンの油相は、既知の方式にて既知の成分より構成されてもよい。油相は、以下に限定されないが、例えば、オリーブ油および落花生油などの植物油；例えば、流動パラフィンなどの鉱油；およびその混合物によって提供され得る。相は乳化剤だけを含むものであってもよいが、少なくとも１つの乳化剤と脂肪または油との混合物、あるいは脂肪と油の両方の混合物を含んでもよい。適切な乳化剤は、以下に限定されないが、例えば、天然に存在するリン脂質、例えば、大豆レシチン；例えば、ソルビタンモノオレアートなどの、脂肪酸とヘキシトール無水物とから誘導されるエステルまたは部分エステル；および、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどの酸化エチレンとの部分エステルの縮合生成物を包含する。好ましくは、親水性乳化剤が安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方を含むことも好ましい。全体で、乳化剤は、安定化剤と共にまたは無しで、いわゆる乳化ワックスを造り出し、そのワックスは油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を造り出す。エマルジョンはまた、乳化剤、フレーバー剤、保存剤、および／または酸化防止剤を含有し得る。本発明の製剤に用いるのに適する乳化剤およびエマルジョン安定化剤は、ツィーン（Tween）６０、スパン（Span）８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアラートを単独で、またはワックスと、あるいは当該分野で周知の他の材料と一緒に含むものを包含する。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物はまた、例えば、いずれかの医薬的に許容され、かつ適切な注射可能な形態を介して、静脈内に、皮下内に、および／または筋肉内に送達され得る。注射可能な形態の例として、以下に限定されないが、例えば、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張液などの許容されるビヒクルおよび溶媒を含む滅菌性水溶液；滅菌性水中油型マイクロエマルジョン；および水性または油性懸濁液が挙げられる。
【００９５】
非経口投与用の製剤は、水性または非水性等張滅菌注射溶液または懸濁液の形態であってもよい。これらの溶液および懸濁液は、経口投与用の製剤における使用について記載される１または複数の担体または希釈剤を用いて、あるいは他の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いることによって、滅菌粉末または顆粒より調製され得る。該化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガム、および／または種々の緩衝剤に溶解させてもよい。他のアジュバントおよび投与方法は製薬分野において周知であり、広く知られている。活性成分はまた、セイライン、デキストロースまたは水を含む適切な担体との、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール）、可溶化共溶媒（すなわち、プロピレングリコール）または可溶化ミセル（すなわち、ツィーン８０）との組成物として注射により投与されてもよい。
【００９６】
滅菌注射可能な製剤はまた、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。許容され得るビヒクルおよび溶媒の内で、利用されてもよいビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液、および塩化ナトリウム等張溶液である。加えて、滅菌された固定油は溶媒または懸濁化媒体として利用されるのが慣例である。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いずれの無菌性の固定油が利用されてもよい。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能な製剤において有用であることが分かる。
【００９７】
滅菌された注射可能な水中油型マイクロエマルジョンは、例えば、１）式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、例えば、大豆油とレシチンの混合物などの油相に溶かし；２）式（Ｉ）の化合物を含有する油相を水およびグリセロールの混合物と組み合わせ；および３）その組み合わせを処理してマイクロエマルジョンを形成する、ことにより調製され得る。
【００９８】
滅菌された水性または油性懸濁液は、当該分野にて公知の方法に従って、調製され得る。例えば、滅菌された水溶液または懸濁液は、例えば、１,３−ブタンジオールなどの毒性のない非経口的に許容される希釈体または溶媒を用いて調製され得；滅菌された油性懸濁液は、例えば、滅菌された固定油、例えば合成モノ−またはジグリセリドなどの滅菌された毒性のない許容される溶媒または懸濁化媒体；および例えば、オレイン酸などの脂肪酸で調製され得る。
【００９９】
本発明の医薬組成物に使用されてもよい、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルは、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−アルファ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなどの自己乳化ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツィーンなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、CREMOPHOR界面活性剤（ＢＡＳＦ）などのポリエトキシル化ヒマシ油、または他の類似するポリマーデリバリーマトリックス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、バッファー物質、例えば、ホスファート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセミド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を包含する。アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、あるいは２−または３−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリンを含む、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、または他の可溶化誘導体などの化学的に修飾された誘導体もまた、本明細書に記載の式で示される化合物の送達を強化するのに有利に使用されるかもしれない。
【０１００】
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬剤学における慣用的方法に従って、処方され、ヒトおよび他の哺乳類を含む患者に投与される薬剤を生成することができる。その医薬組成物は滅菌処理などの慣用的な製薬操作に供されてもよく、および／または保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤等などの慣用的なアジュバントを含有してもよい。錠剤およびピルは付加的に腸溶性被覆剤を用いて調製され得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、甘味剤、フレーバー剤、および芳香剤などのアジュバントを含んでもよい。
【０１０１】
本発明の化合物および／または組成物で病態を治療するために投与される化合物の量、および投薬計画は、対象の年齢、体重、性別、および病状、疾患の型、疾患の重篤度、投与経路および頻度、利用される個々の化合物を含む、種々の因子に依存する。かくして、投薬計画は大きく変化してもよいが、標準的方法を用いて日常的に決定され得る。約０.００１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇの、好ましくは約０.００２５と約５０ｍｇ／体重ｋｇとの間の、最も好ましくは約０.００５ないし１０ｍｇ／体重ｋｇの間の日用量が適切であるかもしれない。その日用量は一日に１ないし４回の投与で投与され得る。他の投薬計画として、１週に付き１回の投与、２日毎に１回の投与が挙げられる。
【０１０２】
治療を目的とする場合、本発明の活性な化合物は、示唆される投与経路に適する１または複数のアジュバントと組み合わせるのが一般的である。経口的に投与される場合、該化合物は、ラクトース、シュークロース、澱粉粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合され、次に都合のよい投与用に錠剤化またはカプセル化されてもよい。かかるカプセルまたは錠剤は放出制御製剤として提供されてもよく、活性な化合物をヒドロキシプロピルメチルセルロースに分散させて含んでもよい。
【０１０３】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含み、所望により、医薬的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルより選択される添加剤を含んでもよい。本発明の別の組成物は本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのプロドラッグ、および医薬的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。
【０１０４】
本発明はまた製造品も包含する。本明細書中で使用される場合、製造品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含するものとする。本発明の製造品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に入れられる医薬組成物（ここで、該組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の形態を含む第１の治療薬を含む）；および（ｃ）該医薬組成物が心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨を記載したパッケージインサートを含む。もう一つ別の実施態様において、該パッケージインサートには、該医薬組成物が第２の治療薬と組み合わせて（上記されるとおり）、心血管障害、利尿、および／またはナトリウム利尿の治療に用いることができる旨が記載される。該製造品はさらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または容器外に位置する）を含み得る。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその領域内に保持することを意味する。
【０１０５】
第１の容器は医薬組成物を保持するのに用いられる容器である。この第１の容器は、製造、貯蔵、運搬、および／または個別／大量販売するためのものである。第１の容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤用のもの）、または医薬製剤の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられる任意の別の容器に及ぶものとする。
【０１０６】
第２の容器は、第１の容器を、そして所望によりパッケージインサートを保持するために用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、ダンボールまたはプラスチック）、木箱、紙箱（carton）、袋（例えば、紙またはプラスチックの袋）、ポーチ、および布袋（sack）である。パッケージインサートは、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により第１の容器の外側に物理的に付着させることができ、あるいは、第１の容器と物理的に付着させる手段を用いることなく第２の容器の内側に配置することもできる。あるいはまた、パッケージインサートは第２の容器の外に配置される。第２の容器の外に配置される場合、パッケージインサートはテープ、接着剤、ホッチキス、または他の付着方法により物理的に付着されることが好ましい。あるいはまた、物理的に付着させることなく第２の容器に近接させることも、またはその外側に接触させることもできる。
【０１０７】
パッケージインサートは、第１の容器内に配置される医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカー等である。該情報は、通常、該製造品が販売される地域を管理する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定されるであろう。好ましくは、パッケージインサートは該医薬組成物が認可されたことについてその表示を具体的に記載したものである。パッケージインサートは、その中またはその上に含まれる情報を人々が読み取ることができるいずれの材料で作られてもよい。好ましくは、パッケージインサートは、その上に望ましい情報が形成される（例えば、印刷または貼り付ける）印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、接着剤付きの紙またはプラスチック）である。
【０１０８】
調製方法
本発明の化合物は有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法にて調製され得る。本発明の化合物は、下記の方法を、合成有機化学の分野において公知の合成方法と一緒に用いて、あるいは当業者がそれに適宜変更を加えることにより合成され得る。好ましい方法は、それに限定されるものではないが、下記の方法を包含する。本明細書中に引用されるすべての文献は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
【０１０９】
このセクションに記載される反応および技法は利用される試剤および材料に適し、変換がなされるのに適切な溶媒または混合溶媒中で行われる。また、下記の合成方法の記載において、溶媒、反応環境、反応温度、実験の期間、および後処理操作の選択を含め、提案されるすべての反応条件は、当業者であれば容易に理解し得る、その反応に標準的な条件であるように選択されると認識すべきである。有機合成の分野の当業者であれば分子の種々の部分に存在する官能基が提案される試剤および反応と整合性がなければならないことを理解する。反応条件と適合しうる置換基に対するそのような制限は当業者にとって自明であり、制限される場合には別の方法を用いなければならない。このことは、本発明の所望の化合物を得るために、時に、合成工程の順序を修飾することを、あるいは一の特定のスキームを他に優先して選択することを要求するであろう。
この分野における合成経路を計画するにおいてもう一つ別の大きな要因が、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するのに使用される保護基の賢明な選別にあることも理解されよう。熟練した当業者に多くの選択肢を記載する信頼すべき説明書が、Greeneら（Protective Groups in Organic Synthesis、Third Edition、Wiley and Sons (1999)）である。
【０１１０】
一般式Ｉの化合物は下記のスキームにおいて概説される方法に従って調製され得る。例えば、スキーム１において、例えば、ブロミド１.１をＸＸＸと反応させてクロロトリアゾール１.２を形成してもよい。金属触媒の存在下、ヘテロ環式スタンナンまたはボロン酸誘導体などの種々のヘテロ環式クロスカップリング試剤との後続反応に付し、１.３などの化合物を得ることができる。
【０１１１】
スキーム１
【化１５】
0006720225.tif 000016
【０１１２】
スキーム２は一般式の化合物を得るための一連の別工程を明示する。ブロミド１.１から出発し、標準的なクロスカップリング方法を用いて、ピラゾールなどの別のヘテロ環とカップリングさせることができる。これらの方法は、とりわけ、ヘテロ環式ボロン酸またはスタンナンを利用し、式２.１の中間体を得ることができる。さらに官能基が付与されたヘテロ環との後続カップリング反応に付し、一般式２.２などで示される化合物を得ることができる。官能基付与された他のヘテロ環が第１工程で置き換えられ得る。例えば、スキーム２において適宜置換されたイミダゾールをピラゾールと置き換えることができる。２.２などの化合物に至る別の反応式はヨーダイド２.３から出発してもよい。Ｃ４アミンをアルキル化して式２.４の化合物を得、それを種々のヘテロ環式クロスカップリング剤と反応させて、２.１などの化合物を形成してもよい。中間体２.１は上記されるように２.２に処理されてもよい。
【０１１３】
スキーム２
【化１６】
0006720225.tif 000017
【０１１４】
これら分子を合成するもう一つ別の変法をスキーム３に示す。アミン３.１をイソプロピルアミンなどの適切なアミンと反応させて化合物３.２を得ることができる。３.２をＬＡＨなどの還元剤で処理し、アルコール３.３を得てもよく、それは適切な酸化剤を用いてアルデヒド３.４に変換され得る。そのアルデヒド３.４は、メタノールなどの溶媒中、塩基およびジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナートを用いてアルキンに変換されてもよい。３.５を、銅などの金属の存在下、アルキルアジドで処理し、３.６などのトリアゾロピリジンを得てもよい。３.６のクロリドは、ヘキサメチルジスズおよびパラジウム触媒でアルキルスタンナンに変形され、３.７を得ることができる。３.７を種々のヘテロ環式ハライドと反応させて式３.８の化合物を得ることができる。
【０１１５】
スキーム３
【化１７】
0006720225.tif 000018
【０１１６】
これらの化合物の調製におけるさらなる変形をスキーム４に示す。当業者に公知の標準的変形を用いて酸４.１はケトン４.２に変形され得る。該ケトンを無水物などのカルボニル含有基と反応させ、ジケトン４.３を形成し得る。４.３をヒドラジンなどの試剤と反応させて化合物４.４において示されるピラゾール環を形成し得る。適宜置換されたピラゾール（Ｒａはエステルなどの反応性官能基である）は標準的な化学処理を用いてさらに変形され得る。化合物４.４中のクロリドの４.５などのスタンナン、またはボロン誘導体などの他の官能基への変形は、４.６に変形させるのに有用な化合物を提供するであろう。化合物４.６は、パラジウムなどの触媒の存在下、スティルカップリングなどの種々のクロスカップリングプロトコルを用いて調製され得る。
【０１１７】
スキーム４
【化１８】
0006720225.tif 000019
【０１１８】
実施例
本発明の化合物、本発明の化合物の調製に用いられる中間体は、以下の実施例に示される操作および関連する操作を用いて調製され得る。これらの実施例に用いられる方法および条件、ならびにこれらの実施例において調製される実際の化合物は、限定的であることを意図とするものではなく、本発明の化合物がどのように調製され得るかを説明するものである。これらの実施例において使用される出発材料および試剤は、本明細書に記載の操作により調製されない場合、通常は、商業的に入手可能であるか、または化学文献にて報告されているかのいずれかであり、あるいは化学文献に記載の操作を用いることにより調製されてもよい。発明は以下の実施例にてさらに具体的に定められる。実施例は単に例示として付与されると理解すべきである。上記の検討および実施例の記載から、当業者は、発明の精神および範囲を逸脱することなく、その本質的特性を解明することができ、発明が様々な使用および条件に適応するように種々の変化および修飾を行うことができる。結果として、本発明は本明細書にて下記に示される例示としての実施例により限定されるものではなく、むしろ添付される特許請求の範囲により限定されるものとする。
【０１１９】
所定の実施例において、「乾燥させて濃縮し」なる語は、一般に、有機溶媒の溶液を硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムで乾燥させ、つづいて濾過し、（一般に、材料の安定性に適する減圧下および温度で）濾液から溶媒を除去することをいう。
【０１２０】
カラムクロマトグラフィーは、予め充填されたシリカゲルカートリッジで、イスコ（Isco）中圧クロマトグラフィー装置（Teledyne Corporation）を用い、示唆される溶媒または溶媒混合液で溶出して行われた。分取性高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、分離される材料の量に適する大きさの逆相カラム（ウォーターズ・サンファイアー（Waters Sunfire）Ｃ１８、ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、フェノメネックス（PHENOMENEX）（登録商標）アキシア（Axia）Ｃ１８、ＹＭＣ  Ｓ５  ＯＤＳ等）を用い、一般に、メタノールまたはアセトニトリルの水中濃度が増加する勾配で、さらに０.０５％または０.１％トリフルオロ酢酸あるいは１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含め、カラム容量および分離を成し遂げるのに適する溶出速度で溶出して行われた。化学名はケムドロー・ウルトラ（ChemDraw Ultra）バージョン９.０.５（CambridgeSoft）を用いて決定された。以下の略語を用いる：
【０１２１】
【表１】
0006720225.tif 000020
【表２】
0006720225.tif 000021
【０１２２】
ＨＰＬＣ条件：
Ａ．サンファイアー（Sunfire）Ｃ１８（３ｘ１５０ｍｍ）、３.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／分、勾配：１２分
【０１２３】
Ｂ．エックスブリッジ・フェニル（Xbridge Phenyl）（３ｘ１５０ｍｍ）、３.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／分、勾配：１２分
【０１２４】
Ｃ．ウォーターズ・アクイティー（Waters Acquity）ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２.１ｘ５０ｍｍ）、移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液；移動相Ｂ：９５：５  １０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液／ＭｅＣＮ；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；カラム温度：５０℃
【０１２５】
Ｄ．ウォーターズ・アクイティー  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２.１ｘ５０ｍｍ）、移動相Ａ：５：９５  ＭｅＣＮ／０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ；勾配：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、ついで１００％Ｂで０.７５分間保持する；カラム温度：５０℃
【０１２６】
Ｅ．アシェンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７ミクロン、移動相Ａ：９８：２  水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ：２：９８  水／ＭｅＣＮ、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ；１.１ｍＬ／分、勾配：３分
【０１２７】
Ｆ．アシェンティス・エクスプレス  Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、２.７ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：５：９５  水／ＭｅＣＮ、０.０１％ＴＦＡ；１.１ｍＬ／分、勾配：３分
【０１２８】
Ｇ．エックスブリッジ・フェニル（４.６ｘ１５０ｍｍ）、３.５ミクロン、移動相Ａ：９５：５  水／ＭｅＣＮ、０.０５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＣＮ／水、０.０５％ＴＦＡ；１ｍＬ／分、勾配：１８分
【０１２９】
実施例１
３−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化１９】
0006720225.tif 000022
【０１３０】
中間体１Ａ：エチル  １−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化２０】
0006720225.tif 000023
【０１３１】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（４００ｍｇ、１.３５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、エチル  １Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１８９ｍｇ、１.３５ミリモル）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０.２７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（３７３ｍｇ、２.７ミリモル）およびトランス−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン（１１５ｍｇ、０.８１ミリモル）を添加した。該混合物を密封し、１１０℃で１４時間加熱した。溶媒を除去し、その混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、エチル  １−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３００ｍｇ、７２％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ３０９.４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３２】
中間体１Ｂ：２−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール
【化２１】
0006720225.tif 000024
【０１３３】
エチル  １−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０.７２ミリモル）の０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０.７１ｍＬ、２.１４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついでＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチさせた。溶媒を除去し、混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロパン−２−オール（４５ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２９５.４（Ｍ＋Ｈ）
【０１３４】
中間体１Ｃ：  ３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２２】
0006720225.tif 000025
【０１３５】
ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０.７ｇ、４.８６ミリモル）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.８６ｇ、４.８６ミリモル）を添加した。次に反応混合物を２５℃で３時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３３％ＥＡ／Ｈ）に付して精製し、３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０.９４ｇ、７８％収率）をコハク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ９.０５（ｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.３４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２２１.１（Ｍ＋Ｈ）
【０１３６】
中間体１Ｄ：  ３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
【化２３】
0006720225.tif 000026
【０１３７】
３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（２５０ｍｇ、１.１２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（２２０ｍｇ、２.２４２ミリモル）およびＢＩＳＰＩＮ（１１３９ｍｇ、４.４８ミリモル）を添加し、窒素で２０分間脱気処理に付し、次にビス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（ＩＩ）Ｃｌ２（３９.３ｍｇ、０.０５６ミリモル）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、ペンタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物をガム状の化合物として得た。その残渣をペンタンでトリチュレートし、得られた固体をペンタンで洗浄し、３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、５０％収率）を得た。
【０１３８】
実施例１：
２−（１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）プロパン−２−オール（４０ｍｇ、０.１４ミリモル）および３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（７３ｍｇ、０.２７ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（４０ｍｇ、０.４０７ミリモル）を加えた。該混合物をＮ２で５分間脱気処理に付し、次にテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（３１ｍｇ、０.０２７ミリモル）を添加した。該混合物を５分間さらに脱気処理に付し、次にマイクロ波の照射の下で１２０℃で１時間加熱した。該混合物を冷却し、濾過して濃縮した。生成物を分取性ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付して精製し、３−（５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（８ｍｇ、１４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）  δ  ９.７０（ｓ，１Ｈ）、８.９４（ｓ，１Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.２（ｓ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、３.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６１（ｓ，６Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４０３.５（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １２.９分、条件Ｇ
【０１３９】
実施例２
２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化２４】
0006720225.tif 000027
【０１４０】
中間体２Ａ：２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン
【化２５】
0006720225.tif 000028
【０１４１】
２−クロロピリジン−４−アミン（５ｇ、３９ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＩＳ（８.７５ｇ、３９ミリモル）を添加した。次に該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該混合物を冷却し、ＤＭＦを真空下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、３９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２０（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｓ，１Ｈ）、６.５０（ｂｒｓ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：２５４.８（Ｍ＋）。１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルでさらに溶出して２−クロロ−３−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、３９％収率）を得た。
【０１４２】
中間体２Ｂ：２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化２６】
0006720225.tif 000029
【０１４３】
２−クロロ−５−ヨードピリジン−４−アミン（４ｇ、１５.７ミリモル）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮａＨ（２.２６ｇ、４７.２ミリモル）を０℃で添加した。該混合物を室温までの加温に供し、次に８０℃で加熱した。２−ヨードプロパン（３.１４ｍＬ、３１.４ミリモル）／ＤＭＦ（４ｍＬ）を滴下して加え、加熱を４時間続けた。該混合物を室温に冷却し、砕氷でクエンチさせた。生成物をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１０％EA／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２.８ｇ、６０％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.２３（ｓ，１Ｈ）、６.６１（ｓ，１Ｈ）、５.３４（ｄ，Ｊ＝ ８.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８０（ｍ，１Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ：２９６.６（Ｍ＋）
【０１４４】
中間体２Ｃ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化２７】
0006720225.tif 000030
【０１４５】
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（５００ｍｇ、１.７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中攪拌溶液に、tert−ブチル  ４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（４９６ｍｇ、１.７ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（７００ｍｇ、５.０６ミリモル）を添加した。該混合物に窒素を２分間通気して脱気処理に供し、第２世代Ｘｐｈｏｓプレ触媒（１３３ｍｇ、０.１６９ミリモル）を添加し、脱気処理をさらに２分間続けた。該混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却して濃縮した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を加え、有機層を氷冷水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２５０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２３６.９（Ｍ＋）
【０１４６】
中間体２Ｄ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化２８】
0006720225.tif 000031
【０１４７】
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０.８４５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中攪拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４１３ｍｇ、１.２７ミリモル）および４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６７ｍｇ、１.０１ミリモル）を加えた。反応混合物をマイクロ波の照射の下で１６０℃で２.５時間加熱した。冷却後、該混合物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と氷水（２０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機層を再び冷水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（８０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ３２１.１（Ｍ＋Ｈ）
【０１４８】
中間体２Ｅ：Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン
【化２９】
0006720225.tif 000032
【０１４９】
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０.２１８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヘキサメチルジスズ（０.０９０ｍＬ、０.４３６ミリモル）を添加した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（７.１ｍｇ、１０.９マイクロモル）を加え、その混合物を５分間脱気処理に供した。反応混合物を密封した管中にて１１５℃で３時間加熱した。該反応混合物をセライトを介して濾過し、２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮してＮ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン（９０ｍｇ、９２％収率）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１５０】
中間体２Ｆ：７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【化３０】
0006720225.tif 000033
【０１５１】
５−クロロピリダジン−３−アミン（１４.４ｇ、１１１ミリモル）およびクロロアセトアルデヒド（８１ｍＬ、５５６ミリモル）の２−プロパノール（１５０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。該混合物を室温に冷却して濃縮した。その残渣を水（４００ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液で水層のｐＨを約８にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その物質をカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）に付して精製し、７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（１０.２、５９％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ８.２７（ｓ，１Ｈ）、７.９６（ｓ，２Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  １５４.３（Ｍ＋Ｈ）
【０１５２】
中間体２Ｇ：７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
【化３１】
0006720225.tif 000034
【０１５３】
７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、１.６３ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＩＳ（７３３ｍｇ、３.２６ミリモル）を添加し、反応混合物を３時間攪拌した。該混合物を濃縮乾固させ、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と氷水（３０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機層を氷水で再び洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（３９０ｍｇ、７７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２７９.９（Ｍ＋）
【０１５４】
実施例２：
Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン（４５ｍｇ、０.１００ミリモル）および７−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（２８.０ｍｇ、０.１００ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＣｕＩ（１.９１ｍｇ、１０μｍol）を加えた。該混合物をＮ２で５分間脱気処理に供し、次にテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１２ｍｇ、０.００ミリモル）を加えた。該混合物を５分間さらに脱気処理に付し、次に密封した管中にて１１０℃で１５時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濯いだ。濾液を濃縮し、ＤＣＭと１.５Ｎ  ＨＣｌとの間に分配した。水層をＤＣＭで洗浄し、次にＮａＨＣＯ３で処理した。該生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、分取性ＨＰＬＣに通して精製し、２−（７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（７ｍｇ、１７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、５.２１（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.００（ｄ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.７９（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.５７−３.４３（ｍ，２Ｈ）、２.１０−１.９４（ｍ，４Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ４３８.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６１分、条件Ｅ
【０１５５】
表１に示される実施例は、実施例２について概説される一般的方法を用い、適切な出発材料を使用して調製された。
【０１５６】
表１
【表３】
0006720225.tif 000035
【表４】
0006720225.tif 000036
【０１５７】
実施例１１
２−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化３２】
0006720225.tif 000037
【０１５８】
中間体１１Ａ：５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化３３】
0006720225.tif 000038
【０１５９】
５−ブロモ−２,４−ジクロロピリジン（３.０ｇ、１３.２２ミリモル）、イソプロピルアミン（１.７ｍＬ、１９.８３ミリモル）およびヒューニッヒ塩基（Hunig’s Base）（１１.６ｍＬ、６６.１ミリモル）の室温でのＤＭＦ（５ｍＬ）中攪拌溶液を次に防護壁の後方にて１２０℃で４時間加熱し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＬｉＣｌ（３ｘ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。該生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１.２９ｇ、３７％収率）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９.０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６０】
中間体１１Ｂ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン
【化３４】
0006720225.tif 000039
【０１６１】
５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.４０１ミリモル）、アジ化ナトリウム（５２.１ｍｇ、０.８０１ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（７.９４ｍｇ、０.０４０ミリモル）、Ｎ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミン（１０.６０ｍｇ、０.１２０ミリモル）の室温でのエタノール（１.４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０.６００ｍＬ）中の攪拌した懸濁液に、窒素を５分間通気し、次にヨウ化銅（Ｉ）（１５.２６ｍｇ、０.０８０ミリモル）およびペンタ−１−イン（１３６ｍｇ、２.０ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、２５℃に冷却し、もう一つ別の上記した一連の試剤を添加した。加熱を１６時間続け、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（４６ｍｇ、３７％収率）を得た。ＬＣＭＳ  ２５２.２（Ｍ−Ｎ２）＋
【０１６２】
中間体１１Ｃ：３−ブロモ−６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【化３５】
0006720225.tif 000040
【０１６３】
６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.３ｇ、１.９５４ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.３４８ｇ、１.９５４ミリモル）を０℃で添加した。該反応混合物をその同じ温度で５時間攪拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。その粗化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１.８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
中間体１１Ｄ：６−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
【化３６】
0006720225.tif 000041
【０１６５】
３−ブロモ−６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２.０ｇ、８.６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（５.４６ｇ、２１.５ミリモル）を、つづいて酢酸カリウム（２.５３ｇ、２５.８ミリモル）を添加し、その溶液を窒素で５分間脱気処理に供した。この反応混合物に、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）セロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン複合体（０.３５ｇ、０.４３ミリモル）を添加し、該混合物をさらに１５分間脱気処理に付した。その反応容器を密封し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、３；２  ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物をそのままで用い、６−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.２ｇ、５０％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.６３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，１３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９８.０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６６】
中間体１１Ｅ：イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化３７】
0006720225.tif 000042
【０１６７】
７−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（２１ｇ、１３７ミリモル）およびＤＭＡ（４２０ｍＬ）の混合物を１Ｌのボトル中にてＮ２で５分間パージした。シアン化亜鉛（２４.０８ｇ、２０５ミリモル）および亜鉛（１.７８８ｇ、２７.３ミリモル）を添加し、そのボトルにＮ２を５分間パージした。ＤＰＰＦ（１５.１６ｇ、２７.３ミリモル）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１２.５２ｇ、１３.６７ミリモル）を添加し、該反応混合物を１３０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。層を分離し、有機層を濃縮した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を加え、得られた固体をよく攪拌し、濾過して２１ｇの褐色の固体を得、それをカラムクロマトグラフィー（６０−７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１２.８g、６５％収率）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.９８（ｓ，１Ｈ）、８.８９（ｓ，１Ｈ）、８.６０（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １４５.０（Ｍ＋Ｈ）
【０１６８】
中間体１１Ｆ：３−ブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化３８】
0006720225.tif 000043
【０１６９】
イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（２５ｇ、１７３ミリモル）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中溶液を２Ｌの四つ口丸底フラスコ中で調製した。中身を０−５℃に冷却し、ＮＢＳ（３２.４ｇ、１８２ミリモル）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下して加えた。添加した後、該反応混合物をゆっくりと２５−３０℃にし、２時間攪拌した。該反応混合物を真空下の５０−５５℃で濃縮し、その粗残渣に水（２５０ｍＬ）を加え、１０分間攪拌した。得られた固体を集め、水で濯いだ。該固体をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）中でスラリー状とし、約１０分間攪拌し、濾過し、新たなＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、フィルター上で乾燥させた。該材料をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０−５０％酢酸エチル）に付して精製し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）中で再びスラリー状とし、３−ブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１８g、４６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０３（ｍ，２Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５.０（Ｍ＋２Ｈ）
【０１７０】
実施例１１：
２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（３０ｍｇ、０.１０７ミリモル）を１,４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＤＭＡ（０.５ｍＬ）に溶かし、次に０.２ｍＬの水、６−クロロ−３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５９.９ｍｇ、０.２１４ミリモル）およびＫＯＡｃ（３１.６ｍｇ、０.３２２ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間脱気処理に付し、次にテトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（２５ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加し、５分間脱気処理に付した。該混合物をマイクロ波リアクター中１００℃で２時間加熱した。該反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を高真空下にて濃縮した。その残渣をＤＭＦに溶かし、分取性ＨＰＬＣに通して精製し、２−（６−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（９.７ｍｇ、１８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.７５（ｓ，１Ｈ）、８.９９（ｓ，１Ｈ）、８.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３３（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.９７（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，０.５Ｈ）、３.５８（ｂｒｓ．，０.５Ｈ）、２.７３（ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，２Ｈ）、１.７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，６Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７１】
表２
【表５】
0006720225.tif 000044
【０１７２】
実施例１５
３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化３９】
0006720225.tif 000045
【０１７３】
中間体１５Ａ：Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン
【化４０】
0006720225.tif 000046
【０１７４】
加熱に適するバイアルにおいて、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−４−アミン（７０ｍｇ、０.２５０ミリモル）、ヘキサメチルジスズ（０.０６２ｍＬ、０.３００ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中の攪拌溶液を窒素で１０分間脱気処理に供した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム・ジクロリド（１１.７３ｍｇ、０.０１８ミリモル）を加え、さらに５分間脱気処理に付した。圧力管を閉め、防護壁の後方にて１１０℃で３時間加熱した。該混合物を室温にし、濾過した。その固体をトルエン（２ｍＬ）で２回洗浄し、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮して褐色の油状物（１５０ｍｇ、７３％収率）を得、それをそのまま直ちに次の工程に用いた。ＬＣＭＳ  ４０９.１（Ｍ＋Ｈ）
【０１７５】
実施例１５：
５ｍＬのマイクロ波用管にて、Ｎ−イソプロピル−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン（１００ｍｇ、０.１８４ミリモル）、３−ブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（４１ｍｇ、０.１８４ミリモル）、およびＣｕＩ（３.５０ｍｇ、０.０１８ミリモル）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。該混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（４２.５ｍｇ、０.０３７ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に供し、次に該バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波リアクターに入れて１５０℃で２０分間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を高真空下にて濃縮した。その残渣を分取性ＨＰＬＣに通して精製し、３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（４−プロピル−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（３.４ｍｇ、５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.１０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、８.７１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.５２−８.３２（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｂｒｓ，１Ｈ）、６.５７（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.７４（ｍ，１Ｈ）、２.７２（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、１.７８−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.２７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）、０.９９（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ  ３８８.３（Ｍ＋Ｈ）；ＨＰＬＣ  ｒｔ  １.６５分、条件Ｃ
【０１７６】
実施例１６
３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化４１】
0006720225.tif 000047
【０１７７】
中間体１６Ａ：エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート
【化４２】
0006720225.tif 000048
【０１７８】
テフロン（登録商標）製スクリュー型キャップを備えた厚肉フラスコにて、エチル  ４,６−ジクロロニコチナート（１２.３ｇ、５５.９ミリモル）、およびイソプロピルアミン（１４.３７ｍＬ、１６８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を８０℃で１８時間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによって反応は完了していると判断された。その混合物を濃縮乾固させ、その粗材料を０％−１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する、３３０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート（１２.３ｇ、９０％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.６９（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｂｒｓ．，１Ｈ）、６.５６（ｓ，１Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｄｑ，Ｊ＝１３.３、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.４１（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）、１.３１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２４３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７９】
中間体１６Ｂ：（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール
【化４３】
0006720225.tif 000049
【０１８０】
エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート（１.４２g、５.８５ミリモル）の攪拌溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ  ＬＡＨ（１８.１４ｍＬ、１８.１４ミリモル）を１０分間にわたって滴下して処理した。添加が完了した際に、反応混合物を−７８℃で６０分間攪拌し、次に０℃への加温に付した。その容器を氷／水浴に入れ、反応物を水（０.７ｍＬ）で、つづいて１Ｍ  ＮａＯＨ（２.８ｍＬ）で注意してクエンチさせた。１時間攪拌した後、得られた不溶性粉末を濾過で取り除き、ＴＨＦで徹底的に濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮して（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１.１４ｇ、９７％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ２０１.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
中間体１６Ｃ：６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド
【化４４】
0006720225.tif 000050
【０１８２】
（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（１.１４ｇ、５.６８ミリモル）の攪拌溶液を二酸化マンガン（２.４６９ｇ、２８.４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で６０時間（週末）攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。該混合物を濾過し、固体をＴＨＦで２回、塩化メチレンで１回濯ぎ、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮した。その残渣を１５％−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて４０ｍＬ／分で溶出する、４０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（９６７ｍｇ、８６％収率）を無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ９.８４（ｄ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、３.８１−３.６６（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  １９９.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８３】
中間体１６Ｄ：２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン
【化４５】
0006720225.tif 000051
【０１８４】
６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（３.１６ｇ、１５.９１ミリモル）および炭酸カリウム（５.５０ｇ、３９.８ミリモル）の無水メタノール（３０ｍＬ）中攪拌混合物を５℃に冷却し、ジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（７.６４ｍＬ、３１.８ミリモル）で処理した。反応混合物を室温への加温に供し、６時間攪拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。該混合物を炭酸カリウム（１.６４６ｇ、１１.９３ミリモル）およびジメチル  （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホナート（１.５ｇ、７.８１ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、その時点でＬＣＭＳによってその反応は完了していると判断された。メタノールの大部分を窒素流で蒸発させ、残りの混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）に注いだ。その混濁した溶液を水で１回、飽和炭酸水素ナトリウムで２回、そしてブラインで１回洗浄し、次に該有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を１５％ないし５０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて１０倍のカラム容量で６０ｍＬ／分で溶出する、８０ｇシリカゲルカラムでのＭＰＬＣを通してクロマトグラフィーに付した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（２.２６ｇ、７３％収率）を紫色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.１３（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｓ，１Ｈ）、４.９７（ｂｒｓ．，１Ｈ）、３.７０（ｄｑ，Ｊ＝１３.５、６.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.５３（ｓ，１Ｈ）、１.３０（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  １９４.９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８５】
中間体１６Ｅ：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
【化４６】
0006720225.tif 000052
【０１８６】
密封したバイアルにて、４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１１ｍｇ、０.８７３ミリモル）、２−クロロ−５−エチニル−Ｎ−イソプロピルピリジン−４−アミン（８５ｍｇ、０.４３７ミリモル）、アスコルビン酸ナトリウム（１７.３０ｍｇ、０.０８７ミリモル）、および硫酸銅（ＩＩ）（６.９７ｍｇ、０.０４４ミリモル）の混合物を５０℃で２時間、次に室温で４８時間攪拌した。該混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、その混濁した溶液を水で３回、そしてブラインで１回洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その残渣を２４ｇ  シリカゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーに付し、０.５％ないし１０％メタノール／塩化メチレン勾配を用いて１０倍カラム容量で４０ｍＬ／分にて溶出して精製した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、真空下で濃縮し、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（１２５ｍｇ、８９％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ  ３２２.１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）  δ  ８.３０−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、６.６０（ｓ，１Ｈ）、４.８７−４.６８（ｍ，１Ｈ）、４.２０（ｄｔ，Ｊ＝１１.９、３.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.８５−３.７０（ｍ，１Ｈ）、３.７０−３.４９（ｍ，２Ｈ）、２.３３−２.１５（ｍ，４Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.３６（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８７】
中間体１６Ｆ：Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン
【化４７】
0006720225.tif 000053
【０１８８】
５ｍＬのマイクロ波用バイアルにて、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン（５５ｍｇ、０.１７１ミリモル）、およびヘキサメチルジスズ（０.０４３ｍＬ、０.２０５ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中混合物に窒素を５分間通気して脱気処理に供した。該混合物を１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１１.１ｍｇ、０.０１７ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に付し、次に該バイアルを密封した。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。該混合物を室温にし、濾過した。その固体をトルエン（１ｍＬ）で洗浄し、濾液および濯ぎ液を合わせ、真空下で濃縮して暗褐色の油状物を得、それを次の工程にてそのまま使用した。
【０１８９】
実施例１６：
５ｍＬのマイクロ波用管にて、Ｎ−イソプロピル−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）−２−（トリメチルスタンニル）ピリジン−４−アミン（７７ｍｇ、０.１７ミリモル）、３−ブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（４５.５ｍｇ、０.２０４ミリモル）、およびＣｕＩ（３.２４ｍｇ、０.０１７ミリモル）のジオキサン（１ｍＬ）中混合物に、窒素を５分間通気して脱気処理に供した。該混合物をテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（３９.３ｍｇ、０.０３４ミリモル）で処理し、さらに５分間脱気処理に供し、次に該バイアルを密封した。反応混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かした。該溶液を濾過し、分取性ＨＰＬＣに付して精製し、３−（４−（イソプロピルアミノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（６ｍｇ、８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９.０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、９.０１（ｓ，１Ｈ）、８.８８（ｓ，１Ｈ）、８.６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、４.８６（ｂｒｓ．，１Ｈ）、４.０１（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.０１（ｍ，４Ｈ）、１.３３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）
【０１９０】
表３
【表６】
0006720225.tif 000054
【表７】
0006720225.tif 000055
【０１９１】
実施例２７
３−（５−（１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル
【化４８】
0006720225.tif 000056
【０１９２】
中間体２７Ａ：エチル  ６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチナート
【化４９】
0006720225.tif 000057
【０１９３】
６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチン酸（３ｇ、１４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（５.３１ｇ、１４ミリモル）、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸塩（１.３６ｇ、１４ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（７.３２ｍＬ、４１.９ミリモル）を連続して添加した。反応混合物を１８時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、ついで水と酢酸エチルとの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いて精製し、化合物６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３.２ｇ、８９％収率）を無色のシロップとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８.０３（ｓ，１Ｈ）、６.７１（ｓ，１Ｈ）、６.５３（ｄ，Ｊ＝ ７.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｓ，３Ｈ）、３.２５（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ  ２５８.２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９４】
中間体２７Ｂ：１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン
【化５０】
0006720225.tif 000058
【０１９５】
６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（３.２ｇ、１２.４２ミリモル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１２.４２ｍＬ、３７.３ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温までの加温に供し、攪拌を１時間続けた。次に該反応混合物を−２０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水性）を添加してクエンチさせた。該混合物を室温にし、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（２.５ｇ、１１.７５ミリモル、９５％収率）を淡黄色のシロップとして得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ  ２１３.１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９６】
中間体２７Ｃ：６−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,６−ジオキソヘキサン酸
【化５１】
0006720225.tif 000059
【０１９７】
１−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）エタノン（１.０g、４.７ミリモル）およびジヒドロフラン−２,５−ジオン（０.４７１ｇ、４.７ミリモル）［無水コハク酸］のＴＨＦ中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（１４.１１ｍＬ、１４.１１ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ）を室温で添加した。得られた赤みを帯びた溶液を一夜攪拌した。さらに７ｍＬのカリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１.０Ｍ）を加え、攪拌を８時間続けた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を１.５Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して６−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,６−ジオキソヘキサン酸（８００ｍｇ、５４％収率）を得、それをさらに精製することなく用いた。
【０１９８】
中間体２７Ｄ：３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸
【化５２】
0006720225.tif 000060
【０１９９】
６−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４,６−ジオキソヘキサン酸（８００ｍｇ、２.５６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ヒドラジン（０.０８０ｍＬ、２.５６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。該反応混合物を真空下で濃縮し、水に懸濁させた。該混合物を１.５Ｎ  ＨＣｌ溶液で中和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（６８０ｍｇ、８６％収率）を褐色の固体として得た。
【０２００】
中間体２７Ｅ：エチル  ３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノアート
【化５３】
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【０２０１】
３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン酸（６８０ｍｇ、２.２ミリモル）のエタノール（０.１２９ｍＬ、２.２ミリモル）中攪拌溶液に、塩化チオニル（０.５ｍＬ、６.８５ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を６５℃で３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた赤色のシロップを１０％ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させてエチル  ３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノアート（５５０ｍｇ、１.６３３ミリモル、７４.１％収率）を淡赤色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.９４（ｓ，１Ｈ）、８.５３−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.３６−８.２６（ｍ，１Ｈ）、６.７０−６.６０（ｍ，２Ｈ）、４.１８−３.９４（ｍ，２Ｈ）、３.８７−３.７１（ｍ，１Ｈ）、２.９８−２.８４（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.６３（ｍ，２Ｈ）、１.３１−１.０８（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０２】
中間体２７Ｆ：４−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化５４】
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【０２０３】
エチル  ３−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパノアート（５５０ｍｇ、１.６３ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（２.７２ｍＬ、８.１６ミリモル）を０℃で滴下して加えた。該反応混合物を０℃で２時間、ついで室温で１８時間攪拌した。反応混合物を−２０℃に冷却した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することでクエンチさせた。その生成物を酢酸エチル（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。該生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、０−５％メタノール／ＤＣＭを用いて精製し、４−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール（４００ｍｇ、７６％収率）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２.９８−１２.８１（ｍ，１Ｈ）、８.５９−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.３９−８.２２（ｍ，１Ｈ）、６.７２−６.５４（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.２８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３.８６−３.７２（ｍ，１Ｈ）、 ２.７６−２.６２（ｍ，２Ｈ）、１.７８−１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３４−０.９４（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０４】
中間体２７Ｇ：４−（３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール
【化５５】
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【０２０５】
４−（３−（６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２１０ｍｇ、０.６５０ミリモル）およびヘキサメチルジスズ（０.１６２ｍＬ、０.７８１ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液を、その反応混合物にＡｒを通気することによって、１０分間脱気処理に付した。１,１’−ビス（ジ−tert−ブチルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（４２.４ｍｇ、０.０６５ミリモル）を加え、さらに５分間脱気処理に付した。圧力管を閉め、１１０℃で３時間加熱した。該反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して化合物４−（３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール（２５０ｍｇ、８５％収率）を黒色のシロップとして得、それをさらに精製することなく用いた。
【０２０６】
実施例２７：
４−（３−（４−（イソプロピルアミノ）−６−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルブタン−２−オール（１２１ｍｇ、０.２６９ミリモル）のジオキサン（４ｍＬ）中攪拌溶液［圧力管中］に、３−ブロモイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（５０ｍｇ、０.２２４ミリモル）を添加し、その混合物をアルゴンで１０分間脱気処理に付した。この混合物に、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５２ｍｇ、０.０４５ミリモル）を添加し、さらに５分間脱気処理に供した。圧力管を閉め、１１０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を分析用フィルターに通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濃縮して粗化合物を得た。その生成物を分取性ＨＰＬＣに通して精製し、３−（５−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−２−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−７−カルボニトリル（１３.２ｍｇ、１３.５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３.２１（ｓ，１Ｈ）、９.２１−９.１９（ｍ，２Ｈ）、８.８５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、６.８８（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４.１２−４.０７（ｍ，１Ｈ）、２.７６ −２.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.７３（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｄ，Ｊ＝ ６.４Ｈｚ，６Ｈ）、１.１５（ｓ，６Ｈ）
【０２０７】
表４
【表８】
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【０２０８】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の薬理学的特性は多数の生物学的アッセイにより確認され得る。下記の典型例としての生物学的アッセイを本発明の化合物で実施した。
【０２０９】
ＩＲＡＫ４阻害アッセイ
該アッセイはＵ字底３８４ウェルプレートにて行われた。最終アッセイ容量は３０μＬであり、アッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.２）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０.０１５％Ｂｒｉｊ  ３５および４ｍＭ  ＤＴＴ）中に１５μＬの酵素と基質（蛍光ペプチドおよびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製された。反応はＩＲＡＫ４と基質および試験化合物とを合わせることで開始された。該反応混合物を室温で６０分間インキュベートし、４５μＬの３５ｍＭ  ＥＤＴＡを各サンプルに添加することで反応を終わらせた。その反応混合物をキャリパー（Caliper）ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper, Hopkinton, MA）で蛍光基質とリン酸化生成物の電気泳動分離により分析した。阻害データは、１００％阻害としての酵素不含の対照反応と、０％阻害としてのビヒクルのみの反応とを比較することにより判断された。該アッセイにおける試剤の最終濃度は、ＡＴＰ、５００μＭ；ＦＬ−ＩＰＴＳＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫＫＫペプチド、１.５μＭ；ＩＲＡＫ４、０.６ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。
【０２１０】
Ｃａｃｏ−２透過性アッセイプロトコル
アッセイの１３〜２７日前、Ｃａｃｏ−２細胞を、２４ウェルのトランズウェルプレートにて１.４５ｘ１０５細胞／ｃｍ２の密度で、ウェル当たり約４.８ｘ１０４細胞でコラーゲン被覆のポリカーボネートフィルター膜に播種した。細胞を１０％ウシ胎児血清、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン−Ｇ、および１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭからなる培地にて成長させた。その培地を３日毎に取り換え、細胞を３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境に維持した。アッセイの直前に、細胞を密着結合形成について評価した。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに１０ｍＭまで溶解させ、アッセイ緩衝液中にて３μＭに希釈した。透過性実験は、２００μＬのアッセイ緩衝液＋／−化合物を、２４ウェルのトランズウェル低結合クラスタープレートの先端トランズウェルコンパートメントに、そして６００μＬアッセイ緩衝液＋／−化合物を側底コンパートメントに添加することで開始された。先端から側底（ＡからＢ）への透過性（吸収方向性（absorptive direction））について、化合物含有の緩衝液を先端コンパートメント（ドナーウェル）に入れ、一方で緩衝液だけを対応する側底コンパートメント（レシーバーウェル）に入れた。側底から先端（ＢからＡ）の透過性（分泌方向性（secretive direction））について、化合物含有の緩衝液を側底コンパートメント（ドナーウェル）に入れ、その一方で緩衝液だけを対応する先端コンパートメント（レシーバーウェル）に入れた。次にトランズウェルを緩やかに攪拌しながら３７℃で９５％相対湿度および５％ＣＯ２の環境にて２時間インキュベートした。インキュベーションの後、各先端および側底コンパートメントから１００μＬを取り出し、内部標体としてウェル当たり１００μＬの２５０ｎＭのプロプラノロール、２５０ｎＭのジクロフェナク、および５００ｎＭのトルブタミドを含有するアセトニトリルで予め負荷された、９６ウェルの低結合プレートに移した。サンプルをその後でＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析し、化合物の濃度を測定した。
【０２１１】
ＩＲＡＫ４全血アッセイ
抗凝血性ＡＣＤ−Ａを含有するヒト全血を３８４ウェルプレートに入れ（２５μＬ／ウェル）、化合物と共に５％ＣＯ２インキュベーター中にて３７℃で６０分間インキュベートした。５％ＣＯ２インキュベーター中にて２５μＬ  ＲＰＭＩ（Gibco）中ＴＬＲ２アゴニスト、１０μｇ／ｍＬの最終濃度のリポタイコ酸（Invivogen、San Diego、CA）でその血液を５時間刺激した。インキュベーションの終わりに、プレートを２３００ｒｐｍで５分間遠心分離に付した。上澄みを採取し、フローサイトメトリービーズアッセイ（BD Biosciences、San Jose、CA）によりＩＬ−６レベルを分析した。
【０２１２】
ＰＢＭＣ  ＴＬＲ２誘発性ＩＬ−６アッセイ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を抗凝血性ＥＤＴＡ（２.５ｍＭ）含有のヒト血液からFicoll勾配において遠心分離操作により単離した。ＰＢＭＣ（２５００００細胞／ウェル）を、５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で３０分間、アッセイ培地（１０％熱不活化ＦＣＳを含むＲＰＭＩ）にて化合物と共に培養した。化合物で前処理した後、細胞を５時間、１０μｇ／ｍｌのリポタイコ酸（Invivogen、San Diego、CA）、ＴＬＲ２アゴニストで刺激した。培養の終わりに、プレートを１８００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付し、細胞をペレット状にした。上澄みを採取し、ＥＬＩＳＡ（BD Biosciences、San Jose、CA）によりＩＬ−６レベルを分析した。
【０２１３】
下記の表に、ＩＲＡＫ４阻害アッセイ、ＩＲＡＫ４全血アッセイ、およびＣａｃｏ−２透過性アッセイにて測定した、本発明の次の実施例についてのＩＲＡＫ４  ＩＣ５０値、全血ＥＣ５０値、およびＣａｃｏ−２透過値を列挙する。本発明の化合物は、次の実施例にて実証されるように、０.６μＭより低いＩＲＡＫ  ＩＣ５０阻害値を示した。
【０２１４】
表４
【表９】
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【表１０】
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