(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物６
【化１】
0006772290.tif 000004
をオゾン分解して、精製することなく、化合物７
【化２】
0006772290.tif 000005
を生成する工程と、
未精製の化合物７を、化合物８
【化３】
0006772290.tif 000006
に変換する工程と、
化合物８をノートカトンに変換する工程と、
を含むことを特徴とする、ノートカトンの合成方法。
【請求項２】
前記オゾン分解工程が、ＭｅＯＨ中で化合物６をオゾン／Ｏ2で酸化する工程；および
（ＣＨ3）2Ｓを加えて、化合物７を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オゾン分解工程が、ＣＨ2Ｃｌ2中で化合物６をオゾン／Ｏ2で酸化する工程；および
ＡｃＯＨおよび亜鉛を加えて、化合物７を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
β−ピネン（化合物１）
【化４】
0006772290.tif 000007
をオゾン分解して、精製することなく、ノピノン（化合物２）
【化５】
0006772290.tif 000008
を生成する工程と、
未精製の化合物２を、化合物３
【化６】
0006772290.tif 000009
に変換する工程と、
化合物３を、化合物４
【化７】
0006772290.tif 000010
に変換する工程と、
化合物４を、化合物５
【化８】
0006772290.tif 000011
に変換する工程と、
化合物５を、化合物６に変換する工程と、
をさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物１の前記オゾン分解が、ＭｅＯＨ中、化合物１を、オゾン／Ｏ2で酸化する工程；および（ＣＨ3）2Ｓを加えて、化合物２を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物１の前記オゾン分解が、ＣＨ2Ｃｌ2中、化合物１を、オゾン／Ｏ2で酸化する工程；およびＡｃＯＨおよび亜鉛を加えて、化合物２を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ノートカトン誘導体の製造方法であって、
化合物６
【化９】
0006772290.tif 000012
をオゾン分解して、精製することなく、化合物７
【化１０】
0006772290.tif 000013
を生成する工程と、
未精製の化合物７を、化合物８
【化１１】
0006772290.tif 000014
に変換する工程と、
化合物８をノートカトンに変換する工程と、
ノートカトンからノートカトン誘導体を調製する工程と、
を含み、
前記ノートカトン誘導体が、イソノートカトン、テトラヒドロノートカトン、１１，１２−ジヒドロノートカトン、１，１０−ジヒドロノートカトン、ノートカトール、およびジヒドロノートカトンからなる群から選択されることを特徴とする、方法。
【請求項８】
前記オゾン分解工程が、ＭｅＯＨ中で化合物６をオゾン／Ｏ2で酸化する工程；および
（ＣＨ3）2Ｓを加えて、化合物７を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記オゾン分解工程が、ＣＨ2Ｃｌ2中で化合物６をオゾン／Ｏ2で酸化する工程；および
ＡｃＯＨおよび亜鉛を加えて、化合物７を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
β−ピネン（化合物１）
【化１２】
0006772290.tif 000015
をオゾン分解して、精製することなく、ノピノン（化合物２）
【化１３】
0006772290.tif 000016
を生成する工程と、
未精製の化合物２を、化合物３
【化１４】
0006772290.tif 000017
に変換する工程と、
化合物３を、化合物４
【化１５】
0006772290.tif 000018
に変換する工程と、
化合物４を、化合物５
【化１６】
0006772290.tif 000019
に変換する工程と、
化合物５を、化合物６に変換する工程と、をさらに含むことを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
化合物１の前記オゾン分解工程が、ＭｅＯＨ中、化合物１を、オゾン／Ｏ2で酸化する工程；および（ＣＨ3）2Ｓを加えて、化合物２を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項１０の方法。
【請求項１２】
化合物１の前記オゾン分解工程が、ＣＨ2Ｃｌ2中、化合物１を、オゾン／Ｏ2で酸化する工程；およびＡｃＯＨおよび亜鉛を加えて、化合物２を生成する工程を含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ノートカトン誘導体が、イソノートカトン、ジヒドロノートカトン、およびテトラヒドロノートカトンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１５年１２月１０日に出願された米国仮出願第６２／２６５，７２３号の優先権を主張し、その内容が全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、オゾン分解を用いる、ノートカトンおよびその誘導体の合成に関する。
【背景技術】
【０００３】
構造：
【０００４】
【化１】
0006772290.tif 000002
【０００５】
（スキームＩの化合物９）を有するノートカトンは、スギ、ベチバーおよびシトラスオイルを含む特定の植物源に自然発生する。ノートカトンは、グレープフルーツを連想させる香りを有し、フレーバーまたはフレグランス成分として商業的に使用されている。ノートカトンは、ヒトおよび他の哺乳動物に無毒であり、ＦＤＡによりＧＲＡＳ物質とみなされている。
【０００６】
ノートカトンはまた、シロアリ、アリ、ハエ、蚊、ノミ、シラミ、ダニ、ケラおよびゴキブリを含む様々な節足動物に対して、ならびに線虫を含む特定の他の無脊椎動物に対しても防虫剤または毒物としての活性も有する。現在の防虫剤の主要成分であるＤＥＥＴ以来、商業的に実行可能な新しい防虫剤は市販されていない。ダニによるライム病、蚊によるデング、チクングニア、ジカ、マラリアのような病気が蔓延すると、これらの昆虫を撃退するためのより多くの製品が必要となる。ノートカトンは、環境にやさしい木材および芸術品の保存剤としても作用する。例えば、特許文献１（国際特許出願公開第０１／２８３４３号）および特許文献２（米国特許第６，９０６，１０８号明細書）を参照。これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００７】
ノートカトンを商業的に製造するための過剰な費用は、これらの目的およびフレーバーおよびフレグランス以外の他の目的のためのより広範な使用を妨げる。ノートカトンは、公知となり、しばらくの間使用されてきたが、特に合成方法が原因で、当該化合物およびその誘導体を商業的に製造する手段が達成されてこなかった。したがって、ノートカトン、テトラヒドロノートカトン、および他のノートカトン誘導体の効率的かつ経済的な合成に対して、切実な満たされない必要性が長く存在する。成功を収める合成は、好ましくは立体選択的であり、その結果、生成物が所望の生物学的活性を有し、さらに規制当局の承認の負担を軽減するために、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）リストに記載されている出発物質に基づいている。今日までに商業的に販売されているノートカトンのほとんどは、オレンジ油成分であるバレンセンの半合成酸化によって製造されている。バレンセンは高価な出発物質であり、その使用を避ける実行可能な商業生産が開発されなければならない。
【０００８】
ノートカトンを調製するための従来の合成方法は、以下の欠点の１つ以上を有する：合成が非常に長い；合成には比較的高価な出発物質が必要である；収率が低い；中間体の精製が必要である；過剰な溶媒の使用は、商業生産の場合、廃棄物の問題を引き起こす；副生成物を取り除くことが困難である；合成はラセミ混合物を生成する；または１つ以上の出発物質がＧＲＡＳリストにない。
【０００９】
したがって、ノートカトンの立体選択的合成のためのより安価な方法に対する未だ満たされない必要性が存在する。香料や芳香剤などの特定の使用分野では、現在の高価なノートカトンが許容され得るが、より安価なノートカトンの供給源がないと、例えば、シロアリ、ダニ、蚊、または他の害虫に対する防虫剤または毒物のような他の分野での商業的使用が妨げられる。ノートカトンが現状よりもはるかに安価に製造することができれば、シロアリ、アリ、ハエ、ダニ、ケラ、ノミ、シラミおよびゴキブリを含む様々な節足動物に対して、ならびに線虫などの特定の他の無脊椎動物に対して防虫剤または毒物としてノートカトンおよびその誘導体を使用することが商業的に実現可能になるであろう。木材を破壊する昆虫に対する保護のための木材およびアートワークの保存剤としてノートカトンを使用することもまた商業的に実現可能になり得る。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる特許文献３（米国特許第７，１１２，７００号明細書）は、ノートカトンの効率的かつ経済的な不斉合成を提供し、ノートカトンおよび誘導体を製造する長い合成ステップを短縮した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許出願公開第０１／２８３４３号
【特許文献２】米国特許第６，９０６，１０８号明細書
【特許文献３】米国特許第７，１１２，７００号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、より少ない精製工程、より少ない溶媒条件、より少ない副生成物を必要とし、より高い収率を生み出す、ノートカトンの大規模な工業的製造に対する改善された方法が望まれる。したがって、ノートカトンの実行可能な商業生産を容易にするために合成経路をさらに変更する改良が必要である。そのような合成は、より低い製造コストを提供し、商業的に実現可能でスケーラブルな反応を用いる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、特定の工程において、オゾン分解を用いる、ノートカトン、ジヒドロノートカトン、テトラヒドロノートカトン、およびそれらの誘導体の、新規で、安価な、立体選択的合成を提供する。ノートカトンの典型的な合成は、スキームＩに与えられる。
スキームＩ
【００１３】
【化２】
0006772290.tif 000003
【発明を実施するための形態】
【００１４】
当該合成に用いる出発物質は安価である。主な出発物質である、（−）−β−ピネンは、ＧＲＡＳリストにある天然化合物である。当該合成は、ノートカトンの従来の合成スキームよりも短く、安価であり、効率的であり、かなり高い収率である。ノートカトンの当該製造方法は、例えば，アルミナの使用、およびカラムクロマトグラフィーを用いる中間生成物を精製する必要性を回避し、溶媒の限定使用により改良されている。具体的には、本発明は、オゾン分解を用いて、（−）−β−ピネンを変換して、ノピノンを良好な収率で生成し、しかも、合成を継続する前にさらに精製するがないことから、従来の合成に改良を加える。本発明はまた、オゾン分解を利用して、３−（１，３−ジメチル−ブタ−３−エニル）−３，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物６）を（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−メチル−３−オキソブチル］−３，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物７）に変換し、また次の合成ステップを行うための精製を必要としない。
【００１５】
実験データは、スキームＩに概説した合成スキームが立体選択的に、唯一の生成物としてノートカトンを産出することを示している。出発物質は、この単一の生成物に変換された。
【００１６】
この合成により製造されたノートカトンは、ノートカトン誘導体を調製する際の中間体として用いてもよく、ノートカトン誘導体のいくつかはまた、シロアリおよび他の無脊椎動物の害虫を撃退する活性を有している。例えば、Ｋ．Ｓｔｅｖｅｎｓらの方法、「ノートカトンおよび関連化合物の臭い特性および閾値」Ｊ．Ｓｃｉ．Ｆｄ．Ａｇｒｉｃ．，ｖｏｌ．２１，ｐｐ．５９０−５９３（１９７０）に従って、ノートカトンは、イソノートカトン、テトラヒドロノートカトン、１１，１２−ジヒドロノートカトン、または１，１０−ジヒドロノートカトンに変換されてもよい。Ｂ．Ｚｈｕらの方法、「バレンコイド誘導体の構造活性およびそれらのイエシロアリへの防虫性」、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．，ｖｏｌ．２９，ｐｐ．２６９５−２７０１（２００３）に従って、ノートカトンはノートカトールに変換することができる。米国特許第７，１１２，７００号の方法に従って、ノートカトンは、イソノートカトン、ジヒドロノートカトンまたはテトラヒドロノートカトンに変換され得る。
【実施例】
【００１７】
本発明は、以下の非限定的な実施例によってさらに例示される。
【００１８】
実施例１Ａ
６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン、ノピノン（化合物２）：１６０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解したβ−ピネン（化合物１）（４０．０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイスで、−７８oＣで冷却し、青色が持続するまで、一晩中、オゾン／Ｏ2を泡立たせた。次いで、窒素を、３０分間、反応混合物に泡立たせた。ＣＨ2Ｃｌ2（１６０ｍｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（８０ｍｌ）を加えた。０oＣで，Ｚｎ（４０ｇ）を、４時間かけて、１ｇずつ加え、ドライアイスを、溶液に加えて、温度を調節した。溶液を、ロータリーエバポレーターで、３０℃で１時間回転させた。ＴＬＣ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，５％Ｈ2ＳＯ4／ＥｔＯＨ呈色試薬）は、反応が完了したことを示した。次いで３００ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した。Ｚｎを濾過により除去し、ＣＨ2Ｃｌ2で濯いだ。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、再度、水で洗浄し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、次いでブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、３３．１ｇ（８２％の収率）の無色のオイルを得た。この粗生成物を、次のステップで直接用いた。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 2.7-2.5 (m, 3H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.27-2.2 (m, 1H), 2.13-1.87 (m, 2H), 1.61-1.57 (d, J=9.46, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。13C NMR: (62.5 MHz, CDCl3), δ 214.77, 57.94, 41.10, 40.30, 32.57, 25.88, 25.17, 22.10, 21.31.
【００１９】
実施例１Ｂ
６，６−ジメチル−ビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン、ノピノン（化合物２）：オゾンを、-７８°Ｃで、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解した４．６０ｍＬ（２９．３６ｍｍｏｌ，１当量）のβ−ピネン（化合物１）の溶液に泡立たせた。３時間後、Ｏ2を、さらに３０分間泡立たせ、その後、当該溶液の特徴的な青色は、過剰のオゾンおよび基質の消費を示した。（ＣＨ3）2Ｓ（３．７ｍＬ，４９．９１ｍｍｏｌ，１．７当量）の添加後、混合物を、室温に温め、さらに１２時間攪拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を集めて、水層を、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥した。減圧下での濃縮によりオイルを得た。ヘキサン中の３．５％から８．５％のＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、透明な油として、ＮＭＲ分光法によって確認された表題化合物を得た。３．８１２ｇ、９３％の収率。
【００２０】
実施例２
（１Ｒ，５Ｒ）−６，６−ジメチル−３−Ｅ−エチリデンビシクロ［３．３．１］ヘプタン−２−オン（化合物３）：ノピノン（９．９ｇ，７１．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１７２ｍｌ）の溶液を、５oＣに冷却し，攪拌しながらＫＯＨ（４．７２ｇ）を加えた。アセトアルデヒド（４３ｍｌのＥｔＯＨ中の５．７４ｍｌ）を、３０分間かけて反応に添加した。アセトアルデヒド（同量）を４つにさらに分けて、１２時間の間隔で、溶液に添加した。反応を、さらに６時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加え、次いで、溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。少量のＣＨ2Ｃｌ2を加えて、残渣を溶解し、次いでヘキサンを加え、溶液をかき回した。溶液を別のフラスコに移し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％のＥｔＯＡｃ）の後、無色のオイル（８．６ｇ，７３％の収率）を得た。それをさらに、クーゲルロールによる蒸留（２５０oＣ，１０ｍｍＨｇ）にて精製して、６．５ｇの生成物（５５％の収率）を得た。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 6.89-6.86 (m, 1H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.46 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.86 (s, 3H)。13C NMR: (62.5 MHz, CDCl3), δ 202.48, 134.76, 134.00, 55.5, 40.5, 38.98, 27.9, 27.8, 26.2, 21.6, 13.7.
代替として、ＮａＯＨを、ＫＯＨの代わりにこの合成における塩基として使用してもよい。
【００２１】
実施例３
３−エチリデン−６，６−ジメチル−２−（２−メチル−アリル）−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オール（化合物４）：Ｍｇ（２．０４ｇ，８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２７ｍｌ）とともに、丸底フラスコに入れた。溶液を還流しながら攪拌した。メタリルクロリド（５．４ｍｌ，５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍｌ）と混合し、Ｍｇ／ＴＨＦ懸濁液にゆっくり加えた。最初の２ｍｌの添加後、反応に放出された熱が、メタリルクロリドの添加の間、溶液の還流を維持したときに、ヒーターを取り除いた。添加を終えたときに、ヒーターを戻し、反応を、さらに３０分間還流させた。溶液を−７８oＣに冷却した。化合物３（２．９４ｇ，１８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍｌ）と混合し，グリニャール溶液を２分かけて滴下した。ＴＬＣは、反応が完了したこと（ヘキサン中、５％のＥｔＯＡｃ，生成物スポットは、出発物質スポットの上方）を示し，反応を４５ｍｌのＴＨＦで希釈して、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）を滴下した。かき回した後，溶液は透明になった。溶液を、別のフラスコに移し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％のＥｔＯＡｃ）に供した。生成物３．４３ｇ（８７％の収率）を無色のオイルとして単離した。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 0.973 (s 3H), 1.05-1.01 (d 1H), 1.21 (s 3H), 1.60-1.57 (d of t, 3H), 1.61 (s 3H), 1.92 (s 3H), 2.63-2.18 (m 5H), 4.82-4.65 (m 2H), 5.79-5.77 (m 1H); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 13.1, 22.4, 24.7, 27.3, 30.1, 31.6, 37.9, 38.7, 48.9, 49.8, 78.7, 114.4, 122.0, 143.2, 143.4.
【００２２】
実施例４
オキシコープ転位の一般法（化合物４の化合物５への変換）：アルゴン雰囲気下、油を含まない水素化カリウム，ＫＨ（４．１ｍｍｏｌ）を、丸底フラスコに入れた。新たに蒸留したＴＨＦ（３５ｍＬ）を、フラスコ内にカニューレ挿入し、内容物を０°Ｃで攪拌した。化合物４（２．４ｍｍｏｌ）を、フラスコに加えた後、直ちにＴＨＦ（２．４ｍｍｏｌ）中の１８−クラウン−６の溶液を、カニューレを介して加えた。混合物を０°Ｃで、約６時間反応させた。次いで、反応を、リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７）でクエンチし、内容物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過後、過剰の溶媒を真空下で除去して、粗生成物である３−（１，３−ジメチル−ブタ−３−エニル）−６，６−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物５）を得た。精製した化合物５（０．４９ｇ，７１％）をカラムクロマトグラフィー（９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いて）により得た。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 0.79 (s 3H), 0.93-0.90 (d 3H), 1.32 (s 3H), 1.73-1.68 (sおよびq 重なり, 5H), 2.12-1.95 (m 3H), 2.42-2.25 (m 1H), 2.47-2.43 (m 1H), 2.57-2.50 (m 2H), 2.65-2.60 (m, −OH, 1H), 4.764.71 (d 2H); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 15.3, 21.2, 21.8, 25.8, 26.8, 27.6, 40.6, 43.2, 43.5, 44.9, 57.9, 111.9, 144.0, 215.9。
【００２３】
代替として、相間移動剤または金属キレート剤、たとえば、第四級アンモニウム化合物（クワット）、ＰＥＧ［ポリ（エチレングリコール）］、またはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンを、コストを削減するために、オキシコープ反応において、１８−クラウン−６の代わりに用いてもよい。
【００２４】
実施例５
メチル化の一般法（化合物５の化合物６への変換）：ナトリウムアミド（３．６４ｍｍｏｌ，アッセイ９０％）を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内に入れ、真空にして、次いで窒素を充填した。新たに蒸留したベンゼン（Ｎａ／ベンゾフェノンで乾燥）を、装置内にカニューレ挿入し、混合物を、加熱マントルで温めた。次いで、ケトン化合物５（１．２ｍｍｏｌ）を、注入し、反応混合物を、連続攪拌しながら、５時間還流した。次いで、反応を、４５°Ｃに冷却し（温水浴により）、ヨードメタン（２．９ｍｍｏｌ）（新たに蒸留し、ドライエライトで乾燥した）を、一度に注入した。追加のヨードメタン（１．５７ｅｑ．）を、２．５時間後に注入し、溶液を、さらに１５時間、４５°Ｃで反応させた。次いで、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を、冷却した溶液に加え，生成物をエチルエーテルで抽出した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。過剰の溶媒を、真空下で除去して、粗生成物６を得た。
【００２５】
代替として，トルエンを、この合成における溶媒として、ベンゼンの代わりに用いてもよい。
【００２６】
３−（１，３−ジメチル−ブタ−３−エニル）−３，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物６）：精製した化合物６（０．２５ｇ，７８％）をカラムクロマトグラフィー（９０：１０／ヘキサン：ＥｔＯＡｃ溶媒を用いる）により得た。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 0.89-0.87 (sおよびd 重なり, 6H), 1.31 (s 3H), 1.33 (s 3H), 1.70 (s 3H), 1.80-1.73 (m 2H), 2.13-1.89 (m 3H), 2.30-2.22 (q 1H), 2.49-2.36 (m 1H), 2.60-2.56 (t 1H), 3.12-3.01 (brd, 1H), 4.72-4.67 (d 2H); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 14.7, 21.8, 22.3, 25.8, 26.6, 35.2, 38.1, 40.7, 41.7, 43.1, 45.9, 59.5, 111.3, 145.1, 219.2.
【００２７】
実施例６
（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−［（１Ｒ）−１−メチル−３−オキソブチル］−３，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（化合物７）：化合物６から出発：２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解した化合物６（０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ドライアイスで−７８oＣに冷却し、青色が持続するまで、一晩、オゾン／Ｏ2で泡立たせた。次いで、窒素を、３０分間、反応混合物に泡立たせた。次いで、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を、次いで１ｍｌのＡｃＯＨを加えた。０oＣで、０．５ｇの亜鉛を、４時間かけて、１００ｍｇずつ加えた。次いで、溶液を、１時間、３０oＣで、ロータリーエバポレーターにより回転した。ＴＬＣ（１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン，および５％Ｈ2ＳＯ4／ＥｔＯＨ  ＴＬＣ呈色試薬）は、反応が完了したことを示した。次いで、３ｍｌの水を加え、１０分間攪拌した。Ｚｎを濾過により除去し、ＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、再度、水で洗浄し、次いで、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液，次いでブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで、濃縮して、０．２ｇ（９０％の収率）の無色のオイルを得、化合物７として同定した。粗生成物を、精製を必要とせず、次のステップに直接用いた。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 0.85-0.82 (dおよびs 重なり, 6H), 1.17 (s 3H), 1.24 (s 3H), 1.78-1.72 (m 2H), 1.93-1.85 (2 br s, 1H), 2.09-1.96 (m 1H), 2.09 (s 3H), 2.24-2.12 (m 1H), 2.42-2.27 (m 1H), 2.58-2.47 (m 2H), 3.58-3.52 (m 1H); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 16.4, 22.6, 24.8, 25.7, 26.3, 30.4, 35.1, 36.9, 41.6, 42.7, 44.6, 47.3, 59.5, 208.2, 219.9.
【００２８】
代替として、オゾン分解の完了後、（ＣＨ３）2Ｓを加え、次いで、混合物を室温に温め、反応が完了するまで攪拌を続けてもよい。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏで希釈し、有機相を集めて、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥し、濃縮する。必要に応じて、生成物を、さらに精製してもよい。
【００２９】
実施例７
（４Ｒ，４ａＳ，６Ｒ）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−４，４ａ−ジメチル−６−（１−クロロ−１−メチルエチル）−２（３Ｈ）−ナフタレノン（化合物８）：乾燥させた３首の丸底フラスコに、多孔質のガスフリット（ｇａｓ  ｆｒｉｔ）および２つのガスフローアダプタ（ｇａｓ  ｆｌｏｗ  ａｄａｐｔｅｒ）を取り付けた。アルゴンの定常流下、フラスコに、氷酢酸（９９．６％，Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶解した精製した化合物７の溶液を充填した。無水でガス状のＨＣｌ（レクチャーボトル（ｌｅｃｔｕｒｅ  ｂｏｔｔｌｅ），Ａｌｄｒｉｃｈ）を、溶液がＨＣｌで飽和になるまで、室温で、多孔質のフリットを介して泡立たせた。室温で２１時間攪拌後、混合物を氷に注ぎ、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターにより濃縮して、油状の粗生成物を得た。ヘキサンからの再結晶により、化合物８を無色の針状物として得た。収率，７４％。1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 5.75 (s, 1H), 2.53-2.34 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.20-1.91 (m, 4H), 1.59 (d, 6H, CH3, J=4.3 Hz), 1.39-1.25 (m, 2H), 1.10 (s, 3H, CH3), 1.00-0.97 (d, 3H, CH3, J=6.76 Hz); 13C NMR (62.5 MHz, CDCl3) δ 199.7, 170.1, 124.9, 74.1, 45.8, 42.4, 40.8, 40.5, 39.5, 32.3, 30.9, 30.5, 28.5, 17.3, 15.3.
【００３０】
実施例８
ノートカトン（化合物９）：酢酸ナトリウム三水和物（０．２２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を取り付けた一口丸底フラスコに加えた。氷酢酸（４ｍＬ）に溶解したクロロエノン  化合物８（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液を、フラスコ内に注入し、混合物を、１００°Ｃに加熱し、その温度で２時間保持した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。次いで、有機層を、２％のＫＯＨ水溶液、２Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3、およびブラインで連続的に洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4で乾燥した。過剰の溶媒を、ロータリーエバポレーターにより除去して、ノートカトンを黄色のオイル（９３％）として得た。オキシコープ反応およびメチル化の双方とも、所望のエナンチオマー生成物を与えたため、最終のノートカトン生成物のエナンチオマー純度は、β−ピネン出発物のエナンチオマー純度から変化しなかった。質的には，合成したノートカトンの芳香は、他の供給源に由来するノートカトンの芳香と同一であった。ＮＭＲデータは、ノートカトンに対し、以前に報告されたものと一致した: 1H NMR: (250 MHz, CDCl3), δ 5.77 (s, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.41-2.22 (m, 4H), 2.09-1.87 (M, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.12-1.10 (m, 4H), 0.98 (d, 3H).
【００３１】
本明細書に引用される全ての参考文献の完全な開示は、参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、別の相容れない対立の場合には、本明細書が支配する。