(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
物質内にまたは前記物質を通して薬剤を導く装置の作動方法であって、前記装置が複数の磁石を有する磁気構成を備え、前記作動方法が、
前記複数の磁石を有する磁気構成を位置決めする工程であって、前記複数の磁石のうちの第１の磁石が第１のＳ極からＮ極への磁化の向きを有するとともに第１の磁場を生成し、前記複数の磁石のうちの第２の磁石が第２のＳ極からＮ極への磁化の向きを有するとともに第２の磁場を生成し、前記第１の磁石の第１のＳ極からＮ極への磁化の向きは、前記第２のＳ極からＮ極への磁化の向きと反対方向に配置され、前記第１の磁石及び前記第２の磁石は、最小の凸状集合を画定し、押し出しノードが、前記凸状集合の外側にあり、前記第１の磁場及び前記第２の磁場は、前記第１の磁石及び前記第２の磁石からの混合場及び押し出し力を生成し、前記第２の磁石は、前記第１の磁石よりも更に広い空間に磁場を生成する、位置決めする工程
を含む、作動方法。
【請求項２】
前記薬剤は、磁性、超常磁性、フェリ磁性、強磁性、または常磁性である、請求項１に記載の作動方法。
【請求項３】
前記物質が組織である、請求項１に記載の作動方法。
【請求項４】
前記第１の磁石及び前記第２の磁石は、相互に接着されている、請求項１に記載の作動方法。
【請求項５】
前記第１の磁石は、別の磁石に接着されている、請求項１に記載の作動方法。
【請求項６】
前記第１の磁石は、永久磁石または電磁石のうちの１つである、請求項１に記載の作動方法。
【請求項７】
前記第２の磁石は、永久磁石または電磁石のうちの１つである、請求項１に記載の作動方法。
【請求項８】
前記第１の磁場または前記第２の磁場のいずれかが、１マイクロテスラ〜１０テスラの磁場強度を有する、請求項１に記載の作動方法。
【請求項９】
前記第１の磁場及び前記第２の磁場は、前記第１の磁石及び前記第２の磁石から直交する方向に前記押し出し力を生成する、請求項１に記載の作動方法。
【請求項１０】
磁気性または磁化可能な薬剤を導くための装置であって、複数の磁石を有する磁気構成を備え、前記複数の磁石のうちの第１の磁石が第１のＳ極からＮ極への磁化の向きを有するとともに第１の磁場を生成し、前記複数の磁石のうちの第２の磁石が第２のＳ極からＮ極への磁化の向きを有するとともに第２の磁場を生成し、前記第１の磁石の第１のＳ極からＮ極への磁化の向きは、前記第２の磁石の前記第２のＳ極からＮ極への磁化の向きと反対方向に配置され、前記第１の磁石及び前記第２の磁石は、最小の凸状集合を画定し、押し出しノードが、前記凸状集合の外側にあり、前記第１の磁場及び前記第２の磁場は、前記第１の磁石及び前記第２の磁石からの混合場及び押し出し力を生成し、前記第２の磁石は、前記第１の磁石よりも更に広い空間に磁場を生成する、装置。
【請求項１１】
前記混合場は、磁性、超常磁性、フェリ磁性、強磁性、または常磁性薬剤を反発する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記第１の磁石及び前記第２の磁石は、相互に接着されている、請求項１０に記載の装置。
【請求項１３】
前記第１の磁場または前記第２の磁場は、１マイクロテスラ〜１０テスラの磁束密度を有する、請求項１０に記載の装置。
【請求項１４】
前記第１の磁石または前記第２の磁石は電磁性である、請求項１０に記載の装置。
【請求項１５】
第１の磁場を生成する磁石と、前記第１の磁場と相互作用して第２の磁場を生成する磁化可能な材料とを有する磁気構成を備える装置であって、前記第１の磁場及び前記第２の磁場は、混合場及び押し出し力を生成し、前記磁石は、前記磁化可能な材料よりも更に広い空間に磁場を生成するする、装置。
【請求項１６】
押し出しノードが凸状集合の外側にある、請求項１５に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願第６２／０７２，６５６号の優先権を主張する。
【０００２】
本出願は、一般に、治療薬剤送達の分野に関し、より詳細には、１つ以上の治療薬剤の磁気補助送達に関する。
【背景技術】
【０００３】
従来の磁気薬物送達では、治療薬剤によってコーティングされた、または治療薬剤を含有する磁気応答性物体を全身に注射し、その後、印加された磁場によって体内の標的に集中させることができる。そのような従来の磁気療法では、外部磁石（複数含む）は、典型的には身体の外側に配置され、磁気応答性の物体を引き付ける（引き込む）。例えば、磁石は腫瘍に隣接して配置することができ、酸化鉄ナノ粒子のような磁気応答性の物体をそれ自体に引き寄せて腫瘍位置に集中させる。これは、全身濃度を低く保ちながら（したがって副作用を最小限に抑えながら）治療が疾患部位（例えば、固形腫瘍、血栓、感染症）に集中することを可能にするので、癌、脳卒中、感染症及び他の疾患の治療に有用となりうる。磁気応答性物体は、生体適合性及び治療上有効であるように適切に作製及びコーティングされた、マイクロまたはナノスケールの酸化鉄または他の粒子または物体であり得る。
【発明の概要】
【０００４】
本開示は、磁気薬剤送達のための改善された装置、システム、及び方法を提供する。特に、酸化鉄ナノ粒子のような磁気応答性物体を磁気的に注入または押し出すことができる装置、システム、及び方法を開示する。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
装置、システム、及び方法の実施形態が、添付の図面に示されており、これらの図面は、例示的かつ非限定的なものであり、同様の参照符号は、同様のまたは対応する部分を指すものとする。
【０００６】
【図１Ａ】第２のより小さい対向する矩形ＮＳ磁石が取り付けられた第１の（基本）ＳＮ矩形磁石を有する薬剤の磁気注入のための例示的な装置を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの装置の磁石によって生成される磁場、結果として得られる磁気押し出しノード、及び生成される磁気押し出し力を示す。
【図２】磁気押し出しを可能にする装置パラメータの選択を示す。押し出し力Ｆｘは、ｌ１（第１の磁石長さ）及びｌ２（第２の磁石長さ）のパラメータ選択肢に対してプロットされ、押し出しを達成するための磁石の大きさ及び磁石磁化の強さ及び向きの選択を可能にする。
【図３】２つの対向するディスク磁石からなる第２の例示的な押し出し装置を示す。
【図４】３個のディスク磁石からなる第３の例示的な装置の実験的実証を示す図を示し、磁気押し出しノードの存在及び重力に抗して磁気応答性粒子の押し込みを示す。
【図５】対向磁石が電磁石である第４の例示的な実施形態を示す図である。
【図６】高μ材料で作られた２つの細長突起部を有する薬剤の磁気注入のための第５の例示的な装置を示す図である。
【図７】高μ材料で作られた２つの三角形突起部を有する薬剤の磁気注入のための第６の例示的な装置を示す図である。
【図８】超伝導材料製の突起部を有する薬剤の磁気注入のための装置を示す。
【図９】最小凸状集合を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本明細書に開示される例示的な実施形態は、活性薬剤を標的部位に指向させる装置、システム、及び方法を含む。ナノ粒子を含む磁性粒子に関連付けられる薬剤（または治療薬剤）を磁気的に指向させるための１つの動作原理は、磁石の配置を伴う。磁石は、標的部位（例えば、標的部位の近く、またはそうでなければ標的組織の近くの表面上または空洞内（例えば、耳腔））から離れて適用された容器または流体／ゲル溶液またはクリームまたは粉末から磁性粒子製剤または薬剤を標的部位に導く北極（Ｎ）及び南極（Ｓ）極を有することができる。この原理を使用して、複数の磁石または磁気要素を有する装置は、薬剤を容器または流体／ゲル溶液またはクリームまたは粉末から標的部位に導くことができる。１つの例において、例えば、磁気性または磁気応答性粒子内にある、活性薬剤を、標的部位（例えば、身体の皮膚上、目の表面上、耳道内）から離れて適用することができ、装置は、粒子上に力（Ｆ）を「押す」または力を加えることができ、それにより粒子を標的部位（Ｔ）（例えば、皮膚の下の標的、眼の中または中耳または内耳）に指向させることができる。この例では、装置を、医療用ナノ技術を含む医療技術の他の態様と組み合わせて装置を使用することができる。例えば、超常磁性、強磁性、フェリ磁性、または常磁性薬剤などのナノ技術または粒子を使用することができる。
【０００８】
装置には、基本磁石（複数含む）に結合された材料添加物、被覆物または突起部が含まれ得る。これらの添加物、被覆物または突起部自体が磁石または磁性材料であってもよいし、低または高比透磁率のような望ましい磁気特性を有していてもよい。磁石は、永久磁石または電磁石のいずれか、またはその２つの組み合わせであってもよい。磁石は、突起部内の磁化を誘起するために使用されてもよい。添加物、被覆材、または突起部の磁化または突起部の誘起磁化は、基本磁石によって発生した元の磁場に作用し、それを変形させて押し出しノードまたは押し出し領域を生成することができる。
【０００９】
押し出しノードまたは領域は、ゼロまたはそれよりも低い磁場強度の点または領域として定義され、ゼロ以外またはそれ以上の磁場強度によって取り囲まれている。それは、最小磁場の閉じ込め領域である。例えば、磁石、材料添加物、被覆材または突起部は、磁場が、その点の周りで相殺することなく、押し出しノードでゼロ磁場に相殺するように配置されてもよい。このような「コールドスポット」または局所的な磁場強度の最小値は、これらの薬剤または粒子が押し出しノードの外側のより高い磁場に引き寄せられ、押し出しノードまたは押し出し領域から離れた外向きの力を受けるので超常磁性、強磁性、フェリ磁性、または常磁性薬剤または粒子を押し出すように働くことができる。
【００１０】
突起部は、例えば、磁性材料、永久磁石または電磁石であってもよい。さらに、突起部は、磁石（複数含む）と比較して異なる磁気比透磁率を有することができる。これは、装置の磁場を変形させ、それによって低磁場強度の閉じ込められた押し出しノードまたは領域を作り出すことができる。押し出しノードまたは領域は、装置が薬剤または粒子を装置から標的部位に向かって磁気的に押したり注入したりすることを可能にする。
【００１１】
一般に、磁場は磁石が発する最も近い磁石で最も大きく、それから一般に減少する。一方、本開示の装置は、磁場が増加する装置の近くで局所磁場「コールドスポット」（すなわち、押し出しノードまたは領域）を生成する全体的な変形磁場を発生させる。装置から離れた（外側への）磁場のこの増加は、超常磁性、強磁性、フェリ磁性、または常磁性薬剤または粒子を押しのけることができる。
【００１２】
図１Ａは、押し出しノード１１４を生成し、磁性または磁化可能な薬剤に力１１６を加える基本磁石１０２（上向きに磁化された南１０４から北１０６）と、より小さい対向磁石１０８（下向きに磁化された南１１０から北１１２）とを有する例示的な装置を示す。磁気的に押される薬剤または物体は、超常磁性、強磁性、フェリ磁性、または常磁性薬剤または粒子であってもよい。押し出しノード１１４は、装置上の最小磁場の閉じ込め領域であり、本明細書で詳述するように、磁石の形状、サイズ、磁化強度及び配向を操作することによって所望の特性を有するように選択することができる。閉じ込められた最小磁場は、標的部位に薬剤を磁気的に注入するための押圧力１１６を生成する。
【００１３】
マックスウェル方程式の数値シミュレーションは、例示的な装置構成を示すために以下に詳述される。それぞれのシミュレーションでは、永久磁石が使用される。しかしながら、永久磁石の一部または全部は、装置の性能または特性を大きく変えることなく、電磁石（複数含む）に置き換えることができる。同様に、電磁石または複数の電磁石を使用するか、または永久磁石と電磁石の間の任意の差異を補正するために、添加物質の修正された形状及び構成を使用し、本明細書に記載されたものと同様の性能をもたらす装置構成を選択することができる。図中の陰影は、磁場の強さを示している（磁場強度が高い場合は暗色、ゼロまたは低磁場強度の場合は明色−よって押し出しノードまたは押し出し領域は図１Ｂ、図６、７及び８で白または明灰色となる）。黒い矢印は、薬剤に対する結果として生じる力を示す。これらの矢印は、押し出しノードに隣接する押し出し領域の位置に示されている。
【００１４】
図１Ｂは、図１Ａに示されるタイプの例示的な装置についての磁場、押し出しノード、及び磁気押し出し力を示す。この例示的な装置は、２つの矩形の磁石、基本磁石１０２（上向きの磁化された南１０４から北１０６）及びより小さい対向する磁石１０８（下向きの磁化された南１１０から北１１２）よりなり、磁石１０８は、灰色陰影１１８によって示される磁場強度を生成する。濃い陰影は高い磁場強度に対応し、薄い陰影は低いまたはゼロの磁場強度に対応する。開示された本発明の磁石の組み合わせは、装置の外側（上）に位置する閉じ込められた磁場最小値（押し出しノード１１４）を有する磁場を生成する。磁場強度は、この閉じ込められた磁場最小値から外側に向かって増加し、超常磁性、強磁性、フェリ磁性または常磁性薬剤または粒子のような磁気性または磁気応答性剤に外向きの押し出し力１１６を生じさせる。
【００１５】
装置の外側への押し出しを達成するための磁石の大きさ、形状、磁化の強さ及び方向の選択は明白ではなく、装置パラメータを選択して押し出しを可能にする例示的な手順を以下に説明する。以下に説明するこの手順から、特に図２の例示的な設計空間から、装置パラメータの薄いセットのみが押し出しを達成することは明らかであり、これらのパラメータは、本明細書において以下に開示されるように適切に選択されなければならない。本発明の開示のように、効果的な押し出し装置設計が選択され、開示されると、追加の設計または設計変更の選択は、当業者には達成可能である。例えば、装置内のすべての磁石のサイズがある係数だけ増加すると、例えば、すべての磁石が２倍の大きさになると、結果として得られる設計も有効に押し出す。同様に、すべての磁石の磁化がある係数だけ増減した場合、例えば、すべての磁化が２倍になった場合、装置は依然としてまた、押し出す（以下に詳述するように押し出しは磁化の２乗に関係しているので４倍強く押し出す）。さらに、それぞれの磁石の磁化の方向が逆転した場合、北から南をすべての磁石について南から北に変えれば、磁石は相互に正確に対向したままであり、同等の押し出し性能を有する同等の装置を生じる。永久磁石の一部または全部は、等価または類似の磁場を提供する電磁石に置き換えることができる。装置内の単一の磁石は、元の磁石として共に作用する２つ以上の磁石によって置き換えられ得る（例えば、１つのＳＮ磁石は、磁化ＳＮ及びＳＮで（対向せずに）配列されたそのサイズの半分の２つの隣接する磁石によって置き換えられてもよく、図４のように元の単一磁石と同じように作用する）。本発明に対するこれらの及び他の修正は、磁石及び磁気の技術に精通した者によって理解され、本発明の本質的な特徴を変更せず、したがって、本発明の範囲内に含まれる。
【００１６】
図２は、本開示による２磁石装置を実施する場合の装置パラメータの選択を示す。２つの矩形磁石（図１Ａのように）で構成される装置の場合、９つの装置パラメータを考慮することができる、すなわち６つの磁石寸法、２つの磁化強度（それらの符号によるそれぞれの磁石の磁化の極性を含む）及び装置と磁気押し出し領域との間の距離である。
【００１７】
図１Ａに示す矩形装置における磁石の寸法及び磁化の強さ／方向は、磁気押し出しを達成するために、以下に開示される手順に基づいて選択することができる。類似の手順は、例えばディスク形状、または切頭四角形または円形ピラミッド形状、または他の形状など、交互の形状を有する２つの磁石に対して使用することができる。同様に、同様の設計手順を、３つ以上の磁石または磁気要素を有するシステムに適用することができる。この手順の目的は、効果的な磁気押し出しを達成するために、システムのパラメータ（磁石の形状及び磁化）を選択することである。この選択手順は明白ではなく、図１Ａの例示的な矩形２磁石システムについて次に説明する。
【００１８】
磁気（例えば、超常磁性、強磁性、フェリ磁性、または常磁性）粒子または薬剤に印加される力は、低磁場強度から高磁場強度に作用する。言い換えると、治療薬剤は、より高い磁場強度の領域に引き寄せられ、より低い磁場強度の領域から反発される。これは、磁気薬物ターゲティングの分野で知られている以下の式によって表される。
【数１】
0006730294.tif 000002
Ｆは、薬剤上の力であり、
ｋは、薬剤のサイズ、形状、及び性質に依存する定数であり（ｋは、超常磁性、強磁性、フェリ磁性、及び常磁性薬剤では正である）、
【数２】
0006730294.tif 000003
は、空間の勾配作用素であり、そして
Ｈは印加磁場である。
式１内の太字は、ベクトルを示す。さらに、力Ｆは、磁場の２乗の勾配によって与えられるので、必ずしも磁場Ｈと同じ方向である必要はない。
【００１９】
磁石の周りの磁場の空間分布は、マックスウェルの方程式（例えば、Ｆｌｅｉｓｃｈの「Ａ  Ｓｔｕｄｅｎｔｓ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍａｘｗｅｌｌ’ｓ  Ｅｑｕａｔｉｏｎｓ」のように）によって記述されている。例えば、図１Ａに示すように、Ｔ１＞０（正）で表される基本磁石の磁化は、南から北が基本磁石の上方向を意味し、第２の磁石の磁化Ｔ２＜０（負）は、南から北が第２の磁石の下方向を意味する。磁石の周りに形成される磁場はその磁化に比例し、磁化はさらに向きを有することができる。したがって、磁石１の周りの磁場は、Ｔ１Ｈ１（ｘ、ｙ、ｚ）として表すことができ、磁石２の周りの磁場は、Ｔ２Ｈ２（ｘ、ｙ、ｚ）として表すことができる。ここで、Ｈ１及びＨ２は、磁石が正確に１テスラに磁化されたときのそれぞれの磁石の周りの磁場（それぞれの磁石の特定の幾何学的形状及び配置に対して）である。マクスウェルの磁場に対する方程式は線形であり、一方の磁石からの磁化Ｔ１が他方の磁石の磁化Ｔ２を実質的に変化させず（すなわち減磁する）、及びその逆と、仮定すると、装置の両方の磁石による磁場は、個々のそれぞれの磁石の磁場の合計であると推定される。そこから引き離されて、所望の押し出し位置（点ｐ）の磁場は、
【数３】
0006730294.tif 000004
【００２０】
式１及び２から、位置ｐでの磁力（Ｆ）は次のように表される。
【数４】
0006730294.tif 000005
【００２１】
これらの量Ｈ１（ｐ）及びＨ２（ｐ）ならびにそれらの空間導関数は、磁石幾何学的形状（ｌ１、ｗ１、ｈ１、ｌ２、ｗ２、ｈ２）の任意の選択に対して数値的方法によって（例えば磁場を計算するソフトウェアによって）容易に計算することができる。あるいは、ある場合、量Ｈ１（ｐ）及びＨ２（ｐ）は，解析公式、例えば，矩形磁石について，Ｅｎｇｅｌ−Ｈｅｒｂｅｒｔａ及びＨｅｓｊｅｄａｌ，“Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｒａｙ  Ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ａ  Ｕｎｉａｘｉａｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｄｏｍａｉｎ”、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．９７，７４５０４（Ｍａｒｃｈ  ２００５）に提供されている公式により計算することができ、ディスク状磁石及び他の磁石形状について同様の公式が存在する。
【００２２】
装置の中心線に沿った力の成分は、任意の装置形状及び磁石磁化の強さならびに向きに対して容易に計算することができる。図１Ａにおいて、ｚを垂直軸とし、次のように定める、
【数５】
0006730294.tif 000006
したがって、
【数６】
0006730294.tif 000007
そしてＡ、Ｂ、及びＣは、“依然として選択される”装置の形状に依存する。
【００２３】
式４を用いて、効果的な２磁石押し出しシステムを設計することができる。本開示の装置が正のＦｚを示すことは有益である。正のＦｚ値が達成されることを確実にするために、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｔ１及びＴ２の項の符号を精査する必要がある。磁石からの距離が遠くなるにつれてＨｚ（すなわち、それぞれの磁石から放射される磁場のｚ成分）の強度は減少するので（磁場が磁石からさらに遠くに弱くなるため）、単調に減少するＨｚのｄ／ｄｚ空間導関数から形成される、Ａ、Ｂ、Ｃは、常に負である。逆に、Ｔ１２及びＴ２２は２乗であり、常に正である。
【００２４】
磁石の磁化強度は、磁石の材料構成の物理学によって確立され、製造、コスト、及び安全性の問題によって制限される。本開示の装置内で使用される永久磁石は、例えば−１．５テスラ≦Ｔ１≦＋１．５テスラ及び−１．５テスラ≦Ｔ２≦＋１．５テスラの範囲の磁化Ｔ１及びＴ２を示すことができる（電磁石は、より大きな磁化を示すことができるが、同様にコスト、及び安全性の問題によって制限される）。これらの範囲が示しているように、Ｔ１とＴ２は正または負であり得、符号は磁化の方向を示す（正の磁化は図１Ａの上方磁化を意味し、負の磁化は、図１Ａの下方磁化を意味する）。磁石の磁化強度が制限されていない場合、装置は、無限に強い押し出し力を生成するように設計することができる。これは、磁力の強さ（２乗）を伴う力のスケール−両方の磁石の磁化を倍増させると力が４倍になり、無限に強い磁化が無限に強い押し出し力につながるからである。したがって、本開示による適切に最大化／最適化された式４は、
【数７】
0006730294.tif 000008
ここで｜Ｔ１｜≦１．５テスラ，｜Ｔ２｜≦１．５テスラ。    式５
永久磁石に対して。（電磁石に対しては、限界は、１．５テスラより大きくなってもよい。）
【００２５】
１．５テスラの絶対値は、最大許容永久磁石磁化の一例であると記載されている。しかしながら、当業者は、異なる状況（例えば、永久磁石、電磁石対永久磁石の実装における将来の進歩）が異なる実現された最大許容磁化につながり得ることを理解すべきである。
【００２６】
最適化の分野で知られている方法、具体的にはラグランジュ乗数の方法を使用するか、または（Ｔ１、Ｔ２）に関してＦｚの勾配をとることにより、（Ｔ１、Ｔ２）の最適な選択が本明細書に記載された例示的な制約境界上（すなわち、｜Ｔ１｜＝１．５テスラ上及び｜Ｔ２｜＝１．５テスラ上）で発生し得る。例えば、Ｔ２＝１．５テスラに設定すると、Ｔ１に関してＦｚ＝ＡＴ１２＋３ＢＴ１＋２．２５Ｃとなる。これは標準的な二次方程式であるため、Ｆｚを最大にする値はＴ１＊＝−３Ｂ／２Ａとなる。この値（すなわち、−３Ｂ／２Ａ）が｜Ｔ１｜≦１．５テスラの外の場合、−３Ｂ／２Ａに最も近い値はＴ１＊「最適」値である。一緒に述べたＴ１＊とＴ２＝１．５テスラは、磁化（Ｔ１、Ｔ２）の最適な選択の１つである。
【００２７】
Ｔ２＝−１．５テスラを設定し、Ｔ１＊を計算することにより、またはＴ１＝＋１．５テスラを設定し、次に−１．５テスラに設定し、２つのより最適なＴ２＊値を計算することによって、さらに３つの最適な対を得ることができる。したがって、押し出し力Ｆｚを最大にするために、少なくとも４つの可能性のある対（Ｔ１＊、Ｔ２＊）が存在する。４つの対が計算されると、最良の対（すなわち、Ｆｚの最も高い正の値を有する対）が選択される。例えば、Ａ＝１、Ｂ＝０．５、Ｃ＝１の場合、最適な磁化対は（Ｔ１＊、Ｔ２＊）＝（−０．７５、＋１．５）であり、Ｆｚ＝１．６８７５の正の押し出し力を生じる。代わりに、例えばＡ＝１、Ｂ＝１、Ｃ＝１の場合、計算された（Ｔ１、Ｔ２）対は正の力を生成しない。したがって、磁気的な押し出し力を示すことができ（第１の場合）または磁気的なプル力しか生じない（第２の場合）装置形状が存在する。本明細書に開示される主な発明的特徴は、有効な押し出しを可能にする磁石設計の選択である。
【００２８】
有利な装置形状を選択するには、装置から押し出し領域の中心までの距離ｄを選択して固定するべきである。例えば、成人の耳区画に治療薬を磁気的に押し込むためには、距離ｄ＝４ｃｍ＝０．０４ｍが有益であり得る。これは、この距離が成人患者の頭部の外部に保持された装置から蝸牛までの予想される距離であり、したがって、蝸牛に治療薬剤を磁気的に注入するために押し出しが発生しなければならない距離であるためである。
【００２９】
また、装置がｘ及びｙ水平軸において対称であることが有益であり得る。このような対称型装置を実現するためには、次の、ｈ１＝ｗ１、ｈ２＝ｗ２を仮定する必要がある。定められたｄを有し、上記のように最適な（Ｔ１＊、Ｔ２＊）対を選択する方法を知ることにより、残りの４つのパラメータ（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）が決定可能である。換言すれば、効果的かつ最大限の磁気押し出しを可能にする２つの磁石の長さ及び幅が決定可能である。
【００３０】
これらの残りの設計パラメータを選択する１つの例示的手順は、対称装置の４次元パラメータ空間（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）を数値的に探索することを含む。任意の（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）に対して、係数Ａ、Ｂ、Ｃは、Ｅｎｇｅｌ−Ｈｅｒｂｅｒｔ  ａｎｄ  Ｈｅｓｊｅｄａｌ（“Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｒａｙ  Ｆｉｅｌｄ  ｏｆ  ａ  Ｕｎｉａｘｉａｌ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｄｏｍａｉｎ”，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．９７，７４５０４（Ｍａｒｃｈ  ２００５））内の解析公式により計算可能である。Ａ、Ｂ、Ｃが（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）の任意の選択に対して見つかると、（Ｔ１＊、Ｔ２＊）は上記の（Ｔ１＊、Ｔ２＊）選択プロセスによって選択され得る。したがって、それぞれの（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）に対して、これは最大の押し出し力設計をもたらす。最適な（最大力）（ｌ１、ｗ１、ｌ２、ｗ２）パラメータを選択するために、例示的な手順は、最初に最小及び最大磁石幅及び磁石長さを選択することである。その後、（ｌ１、ｌ２）対を、次に（Ｔ１＊、Ｔ２＊）と結果として得られる力Ｆｚを計算するため、グリッド上のすべての（ｗ１、ｗ２）対を選択し、次にその（ｗ１＊、ｗ２＊）を選択して最大の力Ｆｚ＊を達成した。
【００３１】
そのような例示的な最適化装置設計手順の結果を図２に示す。この図は、ｌ１及びｌ２（磁石１０２及び長さ磁石１０８の長さ）の可能な選択に対する押し出し力Ｆｚの強さを示す。それぞれの対（ｌ１，ｌ２）に対して、最適な（ｗ１＊，ｗ２＊，Ｔ１＊，Ｔ２＊）、磁石の幅及び磁化は、開示された方法に従って既に選択されている。濃淡２０２は、磁気的な押し出しの程度を示す。暗い影は、磁気押し出しがない場合（２０４として図示）、または磁気押し出しが無視できる場合（２０６として図示）の効果のない設計を示す。小さな第２の磁石１０８を有する大きな第１の（基本）磁石１０２に対応する左上の薄い白色領域は、効果的な押し出しを生じる唯一の領域である（２０８として図示）。この白い「押し出し可能な」領域における磁石設計の詳細な仕様は、図の下部（２１０として図示）に示されている。図１Ｂにも示されているこの例示的な設計では、第２の磁石１０８は、基本磁石１０２と比較して特定の小さいサイズを有し、対向する磁化を有する（図２の底部の反対の符号を有するＴ１＊及びＴ２＊により示される）。
【００３２】
装置設計を選択するための最適化には、ここに記載されているアプローチ（複数含む）と同等の数値、半数値、及び解析アプローチを使用することができる。上記の式は、記載された式以外の方法で最適化することができる。例えば、式は、勾配降下、二次最適化、分岐及び結合、ニューラルネットワーク、遺伝的アルゴリズム、及び当技術分野で既知の他の方法などの数値的アプローチによって最適化することができる。本明細書で開示される式は、磁気飽和、電磁石、電磁石内の固体または空気核、または超常磁性、強磁性、フェリ磁性または記載されたもの以外の形状の常磁性薬剤などの関連する、異なる、または追加の要因を説明するように修正されてもよいことも理解されるべきである。
【００３３】
図２に示される設計空間は、設計のほんの一部が磁気押し出しを達成することができ、磁石サイズ及び磁化の選択が効果的な押し出しを可能にすることを示している。
【００３４】
この開示のように、１つまたは少数の有効な磁石押し出し設計が開示されると、当該技術分野の知識を有する人は、磁気押し出しを達成する他の同様のまたは同等の設計を行うことができる。例えば、彼または彼女は、１つの磁石を、１つの磁石と同じ方向に南から北に向かう２つの等価な半分のサイズの磁石で置き換えることができ、あるいは彼または彼女は、小さな強い対向磁石をわずかに大きくより弱い磁石で置き換えることができ、さもなければ、彼または彼女は、システム全体を拡大または縮小できるか、または彼または彼女は、同様のサイズの磁石を選択することができるか、または彼または彼女は、２つの磁石設計の両方の磁石の磁化方向を反転させることができる。（ＳからＮへ、次にＮからＳは、ＮからＳに、ＳからＮに変更することができき、これは磁気押し出しにつながる対向であるため同等の設計である）。このような変更及び他の変更は、本発明の本質的な特徴を保持し、本開示の範囲内に入る。さらに、上述した例示的な最適化及び設計方法に加えて、磁石押し出し設計を選択するために、勾配降下、分岐及び結合、ニューラルネットワーク、遺伝的アルゴリズムなどの当業者に知られている最適化の他の解析的または数値的手順を使用することもできる。付加的または異なる選択、設計、または最適化技術の使用は、上記の発明の特徴を保持し、本開示の範囲内に入る。
【００３５】
ここで図３に注目すると、別の例示的な押し出し装置を示す。ここでは、磁石は、図１Ａのような矩形ではなくディスク状である。第１の（基本）磁石３０２は、上方向に南３０４から北３０６に磁化される。第２のより小さいディスク磁石３０８は、下方向に南３１０から北３１２に磁化される。形状及び磁化強度が上記のような方法を用いて適切に選択されるとき、磁石のこの配置及び磁化は、装置の外側及び上方に押し出しノード３１４を形成することができる。次いで、この押し出しノードは、超常磁性、強磁性、フェリ磁性または常磁性の薬剤または粒子上に押し出し力３１６を作り出すことができる。
【００３６】
図４は、例示的な実験的実施形態を示す。矩形磁石について上記で詳述したのと同様の手順を用いて、このディスク磁石の例示的な装置を設計し、その形状及び磁化を選択した。基本ディスク磁石４０２は、南北方向に上向きに磁化されている。その上では、対向する２つのディスク磁石４０４は、反対の南北方向で下方向に磁化される。真鍮ネジ４０６が、すべての３つのディスク磁石の中心に挿入され、アセンブリを一緒に保持する。磁石の強度及びサイズは、上に開示された方法及び図２に示されるような方法を使用して注意深く選択され、装置の上に位置する押し出しノードを生成する。この押し出しノード４０８は、磁気応答性（鉄）粒子４１０を磁気的に押し上げ、それらを重力に抗して浮上させる。
【００３７】
前述したように、代替の実施形態では、永久磁石の一部または全部を電磁石で置き換えることができる。図５は、永久磁石が電磁石に置き換えられていること以外は図１Ａに示す設計と本質的に同等な例示的な装置設計を示す。第１の（基本）磁石５０２は、ここでは時計回りの電流（図の左から右、５０４として図示）を有する電磁石である。反対に、より小さい第２の磁石５０６は反時計回りの電流（右から左、５０８として図示）を有する。２つの対向電流は、２つの磁石に対して対向する磁化を生成する。磁石のサイズ及び電流の強さを選択することは、上に詳述したものと本質的に同様の手順を使用して、システムの上及び外に押し出しノードまたは領域５１０（狭い最小磁場強度の場所）を作り出すことができる。図１Ａ及び図１Ｂに示す永久磁石装置のように、これにより、超常磁性、強磁性、フェリ磁性または常磁性の薬剤または粒子に押し出し力５１２が生成する。永久磁石についても、すべての電磁石の向きが逆になると、それらは互いに同じ対向に留まり、全体の押し出し性能は変わらない。磁石及び磁気技術の知識を有する者は、空気または固体コアの有無にかかわらず、冷却の有無にかかわらず、異なる種類のコイル巻線を用いて電磁石を構成することができ、これらの異なる電磁石の実装は、本開示の基本的特徴を変更せず、したがって、引き続き、内容は本発明の範囲内に入ることをさらに認識するであろう。
【００３８】
ここで、装置構成の要素に注意が払われる。上に開示したような対向する磁石は、典型的には、磁石を押し離そうとする磁石の間に力を有するが、当技術分野で知られている様々な手段によって磁石を互いに結合することができる。２つ（またはそれ以上）の対向する磁石は、接着剤、エポキシまたは接着剤によって一緒に保持することができる。追加の強度を提供するために、２つ以上の磁石または磁気要素を、装置周囲全体のエポキシのコーティングによって、またはプラスチック、ゴム、金属のバンド（例えば、磁性または非磁性）、または磁石または磁性材料を一緒に保つように作用するかまたはさらに作用する他の材料によって完全にまたは部分的に包囲することができる。ジップタイを使用して、ネジ、ナット（磁性または非磁性）により、また、適切な形状のホルダーの中に入れることによって、例えば、任意の様々な方法（プラスチック成形、３Ｄ印刷など）によって製造されたプラスチック製の強力なプラスチックホルダーに挿入することによって、磁石を相互に取り付けることができる。適切な磁石材料の場合、磁石は、例えばろう付け接合によって一緒にはんだ付けされてもよい（Ｈｏｕｓｋａ、米国特許第３９２３２３２号）。磁石をしっかりと取り付けるための他の方法が当該技術分野において知られており、このような他の方法を使用して磁石を一緒に取り付けることは、基礎をなす本発明の態様を変えないので、依然として本発明の範囲に入る。電磁石の場合、２つ以上の電磁石は、外部ハウジングによって、共有ソリッドコアによって、または互いに取り付けられたソリッドコアによって、または当技術分野で知られている他の手段によって一緒に固定されてもよい。
【００３９】
押し出し力を達成することができる材料突起部を追加した基本磁石からなる追加の例示的な装置に注目する。また、図６から図８は、磁気的な押し出し力を生成するように構成された装置を示す。装置は、第１の基本磁石または磁気要素１０２と、磁石または磁気要素に結合された１つまたは複数の突起部６０２、７０２、８０２とを含む。装置は、１つの基本磁石または磁気要素１０２を有するものとして図示され説明されているが、装置は複数の基本磁石または磁気要素を含んでもよいことを理解されたい。基本磁石または磁気要素１０２は、永久磁石または電磁石であってもよい。突起部（複数含む）６０２、７０２、８０２は、同じ材料で作ることができ、またはそれぞれの突起部を異なる材料で作ることができる。
【００４０】
図６は、２つの高μ材料突起部６０２の追加を示す。本明細書で使用する高μ材料は、高い比透磁率（μｒ）を有する材料である。例えば、磁性合金（ミューメタル）材料はμｒ＞８０，０００を有することができる。対照的に、永久磁石材料の透磁率は、通常μｒ≒４，０００程度である。したがって、高μ材料は、永久磁石の透磁率よりも２０倍大きい透磁率を有することができる。突起部６０２は、磁場の分布を変化させる（すなわち、磁場の最小のノード（複数含む）を６０４装置の内部または上部に形成することができる）。図６の例示装置において、２つの低磁場ノード６０４が高μ突起部６０２の間に形成される。これらの２つのノード６０４の間に低磁場のブリッジがあり、磁気押し出し力１１６がそのブリッジから外側に出る。この押し出し力１１６は、装置の上方及び外側に延在する。
【００４１】
突起部６０２は、正方形または細長い表面領域を有することができる（図６に示すように）。あるいは、突起部７０２は、三角形状を有してもよい（図７に図示）。図７の三角形状突起部７０２は、図６に示す突起部６０２よりも押し出し領域７０４を生成することができ、結果として、２つの三角形状突起部の間に押し出し力１１６が生じる。図８に示すように、この装置は、超伝導材料製の突起部８０２を含むことができる。このような超伝導突起部８０２は、その上に低磁場強度のノードまたは領域８０４を生成することができ、ノード１１６の上に結果として生じる磁気押し出し力を生成する。超伝導材料が使用される場合、現在の超伝導体は、室温及び室温以上で性能劣化が起こることがあるので、装置は、室温以下で維持される必要がある。
【００４２】
装置またはシステムが他の必要または有利な制約を満たすことは有益であり得る。例えば、装置を特定の重量よりも小さくするか、手で保持するか、医者または臨床医による容易な操作のために手の形状に適合させるか、または、医者または臨床医に視覚的な指導を提供するために、光または小型カメラを設置するための磁石または小型カメラの磁石の中、周り、もしくは間に利用可能に作られた空洞または他の開いた空間を有することが望ましい場合がある。当業者であれば、上述の例示的な装置及び設計手順は、そのような望ましい特徴の検討を含むように容易に変更でき、結果として得られる装置、システム及び方法は本発明の範囲内に入ることを認識するであろう。
【００４３】
上記の方法が提示されると、磁気及び磁性材料の当業者は、図の例が例示的であり、同様に有効である、異なる形状の磁石、異なる磁気配向（例えば、Ｎ→Ｓの代わりにＳ→Ｎ、または上部から底部の代わりに横向きに磁化される）、異なる形状の添加材料、及び異なる材料特性を有する他の状況も存在し、それにより本開示の範囲内に入ることを認識する。
【００４４】
電磁石は、磁石または磁気要素として、またはそれらと共に使用することができることが理解される。電磁石は、電気で動力を与えられる磁石である。永久磁石と異なり、電磁石の強度は、それを流れる電流の量を変えることによって容易に変更することができる。電磁石の磁極は、電気の流れを逆転させることによっても逆転させることができる。
【００４５】
磁性または磁化可能な超常磁性、強磁性、フェリ磁性または常磁性の薬剤または粒子に関連する薬剤が細胞である場合、細胞はそれ自体が磁場に応答することができ、または１つ以上の磁性粒子磁場に応答することができる１つ以上の磁気粒子または薬剤を取り込むことをできる任意の生物学的細胞であってもよい。このようにして、細胞はまた、本明細書に開示された磁気システム及び装置によって押し出され得る。本開示に関連して使用される細胞は、例えば、内皮細胞、または外胚葉、中胚葉、または内胚葉由来細胞であり得る。さらに、組織または体液（例えば、血液由来）または動物またはヒトの細胞層に由来する任意の幹細胞または成熟細胞または未成熟細胞は、本開示と関連して有用であるように修正され得る。
【００４６】
装置がヒトまたは動物の体内の内部（生体内）の位置に配置されるように設計されている場合、装置の外面を生体適合性にすることができる。このような装置内の生体適合性のない材料は、磁場を著しく制限または干渉しない生体適合性のある材料の中に含まれているか、またはその材料で覆われている場合がある。本開示の装置に関連して使用するための生体適合性コーティングは、例えば、様々な生体適合性ポリマー、金属、及び他の合成、天然、または生物学的材料を含み得る。
【００４７】
あいまいさを避けるために、装置の「外側」という用語は、最小の凸状集合の既知の概念によって定義される。図９Ａは、凸型形状と非凸型形状を示す。凸状集合もしくは凸形状１０１では、形状１０１の任意の１点から他の点１０２までのすべての直線１０３は、それ自体完全に形状１０１の範囲内にある。非凸形状（例えば、凹形状、２０１）では、直線２０３の少なくとも一部は形状の外側にある。凸形状の概念及び最小凸形状の１つの情報源は、本開示の出願日現在のｈｔｔｐ：／／ｍａｔｈｗｏｒｌｄ．ｗｏｌｆｒａｍ．ｃｏｍ／Ｃｏｎｖｅｘ．ｈｔｍｌである。例えば、“Ａ  Ｃｏｕｒｓｅ  ｉｎ  Ｃｏｎｖｅｘｉｔｙ”  ｂｙ  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｂａｒｖｉｎｏｋ、Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ，ｖｏｌｕｍｅ  ５４のような他の標準的な情報源が複数存在する。最小凸形状は、多くの中から特定の凸形状を選び出す。説明するために、ここで先に図１Ｂ及び図６に示した例示的な装置の磁石及び磁性材料を包囲する最小凸状集合を示す図９Ｂ及び９Ｃに注目する。最小の凸状集合は、磁石及び磁性材料を全体的に含む最小の凸形状３０１、４０１である。したがって、装置の外側は、その装置のすべての磁石及び磁性材料を囲む最小の凸状集合の外側と定義される。したがって、図９Ｂでは、押し出しノード１１４は装置の外側にある。図９Ｃでは、押し出し力位置１１６は装置の外側にあるが、例示的な点５０１は装置の外側にはない。したがって、装置の外側の押し出しノードは、その装置のすべての磁石及び磁性材料を完全に包囲する最小の凸形状の外側としてあいまいさなく定義される。
【００４８】
上記の詳細な説明、そこに示されている実施例、及び図面は、説明の目的のみのためであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲及び趣旨及びその等価物を限定することを意図するものではない。当業者であれば、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本明細書に開示された本発明に多くの変形を加えることができることを認識するであろう。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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