(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
延長された有効期間を有するアリピプラゾール注射用懸濁製剤であって、
セルロース系懸濁化剤およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを含み、セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比が、１：０．５〜１：６であることを特徴とする該製剤。
【請求項２】
セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比が、１：０．５〜１：３、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２または１：３である、請求項１記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項３】
さらに、マンニトールを含む、請求項１または２記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項４】
さらに、緩衝塩を含む、請求項１〜３のいずれか１記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項５】
緩衝塩が、リン酸塩、好ましくは、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、より好ましくは、リン酸二水素ナトリウムである請求項４記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項６】
セルロース系懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項１記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項７】
セルロース系懸濁化剤が、カルボキシルメチルセルロースナトリウムである請求項６記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項８】
５０〜３００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾール、２〜１０ｍｇ／ｍＬのセルロース系懸濁化剤および４〜４８ｍｇ／ｍＬのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを含み、ここに、セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は、１：０．５〜１：６である、延長された有効期間を有するアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項９】
２０〜５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールを含む請求項８記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１０】
０．４〜４ｍｇ／ｍＬのリン酸二水素ナトリウムを含む請求項８記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１１】
セルロース系懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求項８記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１２】
セルロース系懸濁化剤が、カルボキシルメチルセルロースナトリウムである請求項１１記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１３】
５０〜２００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾール、４〜８ｍｇ／ｍＬのセルロース系懸濁化剤、および４〜２４ｍｇ／ｍＬのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを含み、ここに、セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は、１：０．５〜１：３である請求項８記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１４】
２００ｍｇ／ｍＬの量のアリピプラゾール；４ｍｇ／ｍＬまたは８ｍｇ／ｍＬから選択される量のカルボキシルメチルセルロースナトリウム；４０ｍｇ／ｍＬの量のマンニトール；４ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬまたは２４ｍｇ／ｍＬから選択される量のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート；および０．６ｍｇ／ｍＬの量のリン酸二水素ナトリウムを含む請求項８記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤。
【請求項１５】
統合失調症を処置するための医薬調製における請求項１〜１４のいずれか１記載のアリピプラゾール注射用懸濁製剤の使用。
【請求項１６】
医薬が、筋肉内または皮下投与される請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
セルロース系懸濁化剤およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを用いて注射用ビヒクルを調製し、
セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比が、１：０．５〜１：６であることを特徴とする、アリピプラゾール注射用懸濁製剤の有効期間の延長方法。
【請求項１８】
セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比が、１：０．５〜１：３、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２または１：３であることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
セルロース系懸濁化剤が、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
セルロース系懸濁化剤が、カルボキシルメチルセルロースナトリウムであることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬製剤の分野に属し、特に、延長された有効期間を有するアリピプラゾール注射用懸濁製剤、ならびに統合失調症および関連疾患の処置における当該製剤の使用方法に関する。また、もう一つの態様において、本発明は、アリピプラゾール注射用懸濁製剤の有効期間の延長方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドーパミン神経伝達物質の拮抗薬としてのアリピプラゾールは、統合失調症、他の精神障害および中枢神経系障害を処置するのに用いられた。統合失調症の処置において、長時間作用型アリピプラゾール注射用製剤は、再発率を低下させるための患者のコンプライアンスを増大でき、かつ有効に患者の社会的相互関係能力および生活の質を高めることができる。
【０００３】
エビリファイ メンテナ（Abilify Maintena）は長時間作用型注射用製剤としてＦＤＡによって承認されている。しかしながら、オリジナルの調査会社は、長期貯蔵後、粒子がアリピプラゾール懸濁液から凝集し沈殿し、再分散することが困難であろうことを指摘している。したがって、エビリファイ メンテナは、冷凍乾燥技術を用いた凍結乾燥粉末として調製され（ＣＮ１０１８０１３４２Ｂご参照）、使用時に注射用水により再分散される。加えて、ＣＮ１０２１３３１７１Ａはアリピプラゾールの長時間作用型注射用製剤を開示したが、それは、長期貯蔵後、粒子がアリピプラゾール懸濁液から凝集し沈殿し、再分散することが困難であるという課題を言及していない。
【０００４】
生産コストを低減し、生産プロセスを単純化し、患者が用いるのに便利にするために、本発明は、「粒子が、長期貯蔵後にアリピプラゾール懸濁液から凝集し沈殿し、再分散することが困難である」という欠点を克服し、アリピプラゾール注射用懸濁製剤の有効期間の延長方法、ならびに延長された有効期間を有するアリピプラゾールの安定な注射用懸濁製剤を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、公知製剤のような長時間作用型でかつ徐放性の特性を維持しつつ、延長された有効期間を有するアリピプラゾールの安定な注射用懸濁製剤を提供することである。
【０００６】
本発明の目的は、以下の技術的な解決方法によって達成される。
【０００７】
本発明は、セルロース系懸濁化剤およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを含むことにより特徴付けられる、延長された有効期間を有するアリピプラゾール注射用懸濁製剤に提供する。
【０００８】
本発明によれば、セルロース系懸濁化剤およびポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの組合せは、長期貯蔵後に粒子がアリピプラゾール懸濁液から凝集し沈殿し、再分散することが困難であるという欠点を克服するようにアリピプラゾール注射用懸濁製剤を調製するに特に適する。本発明において用いるセルロース系懸濁化剤として、限定されるものではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【０００９】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤中のセルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は、１：０．５〜１：６、好ましくは、１：０．５〜１：３、より好ましくは、１：０．５、１：１、１：２または１：３である。
【００１０】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤は、さらにマンニトールを含む。
【００１１】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤は、水性懸濁液の形態の徐放性無菌注射用調合剤である。注射後、その注射用製剤は持続的に少なくとも１週間、好ましくは、２週間、３週間または４週間、および６週間以上までの期間、治療有効量のアリピプラゾールを放出する。前記注射は、筋肉内注射または皮下注射を含む。
【００１２】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤は、さらに緩衝塩を含み、緩衝塩は、リン酸塩、好ましくは、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、より好ましくは、リン酸二水素ナトリウムである。
【００１３】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤は、アリピプラゾール、セルロース系懸濁化剤、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートおよび注射用水を含むこともでき、適当なｐＨ値に調節され；緩衝塩をさらに含み得る。
【００１４】
１つの具体例において、本発明のアリピプラゾール注射用懸濁製剤は：５０〜３００ｍｇ／ｍＬのアリピプラゾール、２〜１０ｍｇ／ｍＬのセルロース系懸濁化剤および４〜４８ｍｇ／ｍＬのポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートを含み、ここに、セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は、１：０．５〜１：６である。
【００１５】
もう一つの具体例において、アリピプラゾールの量は５０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、セルロース系懸濁化剤の量は４〜８ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの量は４〜２４ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、リン酸二水素ナトリウムの量は０．４〜４ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、およびセルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は１：０．５〜１：３である。
【００１６】
１つの具体例において、アリピプラゾールの量は、１ｍＬの注射用懸濁製剤当たり２００ｍｇであり、セルロース系懸濁化剤の量は４ｍｇまたは８ｍｇから選択され、マンニトールの量は４０ｍｇであり、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの量は４ｍｇ、８ｍｇまたは２４ｍｇから選択され、リン酸二水素ナトリウムの量は０．６ｍｇであり、およびセルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は１：０．５〜１：３、好ましくは、１：０．５、１：１、１：２、１：３、１：６である。
【００１７】
本明細書に用いた、「治療上有効量」なる用語は、いずれかのパラメーターまたは臨床症状の改善／寛解を結果的にもたらす量をいう。実際の用量は、患者毎に変更でき、必ずしもすべての疾患症状を消失させる合計量を指さない。
【００１８】
本発明のアリピプラゾール医薬組成物は、結晶形態（形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ等）、または無定形形態のアリピプラゾール、アリピプラゾールの塩、アリピプラゾールの脱水物または水和物、特に、通常の水和物または水和物Ａを含めた水和物、アリピプラゾールの溶媒和物（例えば、エタノレート）またはアリピプラゾールのプロドラッグ、またはアリピプラゾール代謝産物を含んでいてもよく、これらの全てを本発明の製剤に用いることができる。
【００１９】
本発明におけるアリピプラゾールの塩は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持するその塩をいう。それらの中で、酸により形成された塩とは、親化合物の遊離塩基と無機酸または有機酸との反応により得られたものをいう。無機酸として、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、硫酸、亜硫酸および過塩素酸が挙げられる。有機酸として、限定されるものではないが、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、アクリル酸、シュウ酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシ安息香酸、γ−ヒドロキシ酪酸、メトキシ安息香酸、フタル酸、安息香酸、ピコリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、テトラフルオロホウ酸、フルオロリン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、コハク酸またはマロン酸等が挙げられる。
【００２０】
本発明におけるアリピプラゾールのプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏにて容易に所望の化合物に変換されるアリピプラゾールの不活性誘導体である。
【００２１】
本発明におけるリン酸二水素ナトリウムとして、無水リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物およびリン酸二水素ナトリウム二水和物が挙げられ、これらのすべてを本発明の製剤に用い得る。
【００２２】
また、本発明は、治療上有効量の前記アリピプラゾール注射用製剤をそれを必要とする患者に投与する工程（筋肉内または皮下投与し得る）を含む、統合失調症ならびに、双極性障害および痴呆のごとき関連疾患を処置する方法を提供する。
【００２３】
もう一つの態様において、本発明は、セルロース系懸濁化剤およびポリソルベート８０を用いて注射用ビヒクルを調製することにより特徴付けられる、アリピプラゾール注射用懸濁製剤の有効期間を延長する方法を提供する。
【００２４】
一般的に、アリピプラゾール注射用懸濁製剤の調製方法は、注射用ビヒクルにアリピプラゾールを分散させる工程を含む。注射用ビヒクルは懸濁化剤、緩衝塩等を含有し得る。
【００２５】
本発明の方法は、注射用ビヒクルがセルロース系懸濁化剤およびポリソルベート８０を用いて処方されるという点で特徴付けられる。本明細書に記載されたセルロース系懸濁化剤として、限定されるものではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００２６】
１つの具体例において、セルロース系懸濁化剤：ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートの（重量）比は、１：０．５〜１：６、好ましくは、１：０．５〜１：３、より好ましくは、１：０．５、１：１、１：２または１：３である。
【００２７】
本明細書に用いた「延長された有効期間」なる用語は、雰囲気温度（例えば、２５℃）、または高温（例えば、４０℃以上）での貯蔵後にアリピプラゾール懸濁液から粒子が凝集し沈殿しない期間をいう。延長された有効期間は、少なくとも１か月、好ましくは、少なくとも２〜４か月、より好ましくは、少なくとも５〜６か月、さらにより好ましくは、少なくとも６か月である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、薬物投与後１００８時間以内の実験群および対照群ＳＤラットにおける薬物時間曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、以下のように、具体例と組み合わせてさらに詳細に示される。しかしながら、本発明の範囲はそれらに限定されるものではない。
【００３０】
実施例１：アリピプラゾール懸濁液の調製
処方
【００３１】
【表１】
0006772255.tif 000002
【００３２】
調製方法
処方１〜５：
方法１：
（１）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート、緩衝塩を適量の注射用水に溶かし、０．２２μｍの滅菌用膜で濾過し；
（２）滅菌したアリピプラゾールを工程１で得られた材料に加えて、均一に分散させ；
（３）工程２で得られた材料を適切な粒子サイズまで処理し、注射用水を加えて標的濃度に調整し、アリコートとする。
【００３３】
方法２：
（１）滅菌したアリピプラゾールを適切な粒子サイズに処理し；
（２）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアートおよび緩衝塩を含有する水溶液を調製し、０．２２μｍの滅菌用膜で濾過し；
（３）工程１および２で得られた材料を混合し、注射用水を加えて、標的濃度に調整し、アリコートとする。
【００３４】
比較例１：
（１）マンニトール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート、緩衝塩を適量の注射用水に溶かし、０．２２μｍの滅菌用膜で濾過し；
（２）滅菌したアリピプラゾールを工程１で得られた材料に加えて、均一に分散させ；
（３）工程２で得られた材料を適切な粒子サイズまで処理し、注射用水を加えて、標的濃度に調整し、アリコートとする。
【００３５】
比較例２：
（１）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、緩衝塩を適量の注射用水に溶かし、０．２２μｍの滅菌用膜で濾過し；
（２）滅菌したアリピプラゾールを工程１で得られた材料に加えて、均一に分散させ；
（３）工程２で得られた材料を適切な粒子サイズまで処理し、注射用水を加えて、標的濃度に調整し、アリコートとする。
【００３６】
実施例２：懸濁液中のアリピプラゾール粒子サイズの安定性
試料中の粒子サイズは、モールヴァン３０００レーザー粒径分析器を用いて測定した。Ｄ１０は、１０％に達する試料の累積的粒子サイズ分布パーセンテージに対応する粒子サイズ（マイクロメートル単位）である。それはＤ５０、Ｄ９０の場合に類似している。測定前に、試料を懸濁液中で粒子を均一に分散させるように３０秒間振盪させた。試料は、試料タンクに加え（分散媒は純水であった）、吸収が安定した後に、データ（Ｄ１０／Ｄ５０／Ｄ９０）を読み取った。試料が完全に分散させるまで振盪できなかったならば、それを「凝集」として示した。
【００３７】
【表２】
0006772255.tif 000003
【００３８】
【表３】
0006772255.tif 000004
【００３９】
【表４】
0006772255.tif 000005
【００４０】
結論：表２〜４における結果は、粒子が長期間の貯蔵後に本発明のアリピプラゾール懸濁液から容易に凝集も沈殿もせず、再分散でき、先行技術における課題を克服できたことを示す。
【００４１】
実施例３：ＳＤラットにおける薬物動態学
本発明のアリピプラゾール懸濁液をＳＤラットの大腿筋に注射して、ＳＤラットにおけるその薬物の動態学を検討し、本発明のアリピプラゾール懸濁液の徐放効果を評価するように、商業的に入手できるエビリファイ メンテナと比較した。
【００４２】
本実施例において、上海スラック実験動物株式会社から購入した体重２３０〜２５０ｇの雄性ＳＤラット（ＳＰＦグレード）を用いた。実験の全体にわたって、ラットに水を自由摂取させた。
【００４３】
試験用ＳＤラットは、試験群および対照群（すなわち、エビリファイ メンテナ群）に無作為に分けた。各群は、用量２５ｍｇ／ｋｇで薬物を筋肉内（ｉ．ｍ．）投与した。
試験群についての薬物の処方および調製は、実施例１の記載と同じであった（アリピプラゾールのＤ９０は、３０μｍを超えない）。
【００４４】
ＳＤラットは、薬物投与前１２時間絶食させ、薬物投与４時間後に給餌した。薬物投与後、６、２４、７２、１４４、２１６、３３６、５０４、６７２、８４０および１００８時間にて、０．５ｍｌの静脈血を脳底静脈叢から採取し、予め標識したＥＤＴＡ（４ｍＭ）抗凝固ＥＰチューブに入れ、次いで、氷上に置いた。血漿は、４℃、８０００ｒｐｍ下、５分間遠心分離により集め、９６−ウェルプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−２０℃にて保存した。ＥＤＴＡ（４ｍＭ）抗凝固のＳＤラット血漿中の薬物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ６４６０）法を用いて測定した。試験群および対照群の濃度時間曲線を図１に示す。
【００４５】
結論：ラットは単回投与後１００８時間までモニターし、本発明の懸濁液が商業用製品（エビリファイ メンテナ）と同様の徐放性効果を有した。
【００４６】
前記は本発明の単に好ましい具体例である。本発明の原理から逸脱することなく、当業者により、いくつかの改良および変更を成し得ることが注目されるべきである。これらの改良および変更は、本発明の保護の範囲として見なされるべきである。
【図１】
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