(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
0006703012.tif 000234
（式中：
【化２】
0006703012.tif 000235
は、
【化３】
0006703012.tif 000236
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表し；
R1は基R3を表し；
nは4の整数を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は：
【化４】
0006703012.tif 000237
および
【化５】
0006703012.tif 000238
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
R5は、メチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R3は、
【化６】
0006703012.tif 000239
基を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R3は、
【化７】
0006703012.tif 000240
基を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項５】
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、および
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム
からなる群から選択される、請求項1、2、3または4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項６】
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム：
【化８】
0006703012.tif 000241
である、請求項1、2または4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項７】
式4
【化９】
0006703012.tif 000242
（式中、
【化１０】
0006703012.tif 000243
は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンまたはその塩である）の化合物を、
一般式（III）：
【化１１】
0006703012.tif 000244
（式中、R5は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、活性化脱離基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−d）：
【化１２】
0006703012.tif 000245
（式中、R5は、請求項1から4のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、
【化１３】
0006703012.tif 000246
は、請求項1から6のいずれか一項に記載のテトラアミンである。）の化合物を与えるステップを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I−d）の化合物を調製する方法。
【請求項８】
磁気共鳴画像法（MRI）における使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項９】
診断用薬の製造のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
【請求項１０】
磁気共鳴画像法のための造影剤の製造のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
【請求項１１】
医薬として許容される担体中の請求項1から6のいずれか一項に記載の1つまたは複数の有効量の化合物を患者に投与するステップと、前記患者に磁気共鳴画像法を実施するステップとを含む、患者の体組織を画像化するための、前記化合物を含む組成物。
【請求項１２】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（III）：
【化１４】
0006703012.tif 000247
（式中、R5は、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、活性化脱離基を表す。）
の化合物の使用。
【請求項１３】
請求項1、2、3、4、5または6のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、一般式（I’）
【化１５】
0006703012.tif 000248
（式中：
【化１６】
0006703012.tif 000249
は、
【化１７】
0006703012.tif 000250
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表し；
R1は基R3を表し；
nは4の整数を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は：
【化１８】
0006703012.tif 000251
および
【化１９】
0006703012.tif 000252
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはメチル基を表す）
の中間体化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項１４】
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸、
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸、
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸、
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸、および
［4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸
からなる群から選択される、請求項13に記載の中間体化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【請求項１５】
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸：
【化２０】
0006703012.tif 000253
である、請求項14に記載の中間体化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる項目、すなわち、低分子量コアポリアミンに基づく新規の高緩和能の細胞外ガドリニウムキレート、前記化合物を調製する方法、MRI造影剤としての前記化合物の使用、および哺乳類の体内におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
1．はじめに
次の9つのガドリニウムベースの造影剤（GBCA）の臨床使用が認可されている：ガドペンテト酸ジメグルミン（Magnevist（登録商標））、ガドテル酸メグルミン（Dotarem（登録商標））、ガドテリドール（ProHance（登録商標））、ガドジアミド（Omniscan（登録商標））、ガドブトロール（Gadovist（登録商標））、ガドベルセタミド（OptiMARK（登録商標））、ガドキセト酸（Primovist（登録商標））、ガドベン酸ジメグルミン（MultiHance（登録商標））およびガドホスベセット三ナトリウム（Vasovist（登録商標）／Ablavar（登録商標））。ガドキセト酸、ガドベン酸ジメグルミンおよびガドホスベセット三ナトリウムを除き、GBCAは、体内において厳密に細胞外の受動的な分布を示し、腎臓を経由して排他的に排泄される。
【０００３】
ガドキセト酸およびガドベン酸ジメグルミンは、他の薬剤とは異なる薬物動態プロファイルを示す。細胞外の分布に加えて、これらは取り込まれ、また、肝臓を経由して部分的に排泄される。これは、古典的な画像化の可能性（例えば、中枢神経系、血管造影、四肢、心臓、頭部／顔／頸部、腹部および胸部の画像化）に加えて、肝細胞へのGBCAの取り込みによって引き起こされる肝実質の増強による肝臓の画像化も可能にする。
【０００４】
他のGBCAとは対照的に、ガドホスベセット三ナトリウムは体内で受動拡散を示さず、血管内に残る。HSA（ヒト血清アルブミン）との可逆的結合によって血管内に長時間残ることで、高分解能のMR血管造影が可能になる。
【０００５】
各種GBCAは、それらの縦（r1）および横（r2）緩和能によって与えられるそれらの効果が異なり、磁場強度、温度、および金属キレートのさまざまな固有の因子に依存する。固有緩和能（intrinsic relaxivity）に影響するパラメータは主に、ガドリニウムと直接結合した水分子の数（いわゆる内圏水、q）、内圏水分子の平均滞留時間（τm）、第2水和層（いわゆる第2内圏水（second sphere water））内の水分子の数および滞留時間ならびに回転拡散（τr）である（Helm L．ら、Future Med Chem．2010；2：385−396）。それらの緩和能に関して、市販されているすべてのGBCAは互いに非常に似ており、4〜7L mmol−1s−1の範囲から得られる。
【０００６】
GBCAの感度を高めるための方策はしばしば文献に記載されている（Caravan P．ら、Chem．Soc．Rev．，2006，35，512−523、Helmら、Future Med Chem．2010；2：385−396、Jacques V．Invest Radiol．2010；45：613−624）。方策のうちの1つは、キレート内のガドリニウムイオンに直接配位した水分子である内圏水分子（q）を増やすものである。AAZTAおよびHOPOベースのリガンドの例が示すように、内圏水分子が1個から2個に増えると、緩和能が大幅に増大する。緩和能を増大させる別の方策は、分子の回転拡散を遅らせるものである。いわゆる回転速度（τr、はじめにを参照。）は、溶液中の分子の回転を表し、主に、GBCAの分子の大きさとタンパク質結合に影響される（Merbach A．S．ら、The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging，2013，ISBN：978−1−119−99176−2）。
【０００７】
GBCAの別の重要な特徴は、それらの錯体安定性である。GBCAが毒性の遊離Gd3＋イオンを放出する可能性は主要な安全の問題であり、特に末期腎疾患の患者にとって最も重要である。腎性全身性線維症（NSF）は、重症腎不全の患者におけるGBCAへの暴露に関連する、まれで重篤な症候群である。NSFは、皮膚および多くの臓器の線維性変化を伴う。2010年、食品医薬品局（FDA）は、ガドジアミド（Omniscan（登録商標））、ガドベン酸ジメグルミン（MultiHance（登録商標））、ガドペンテト酸ジメグルミン（Magnevist（登録商標））およびガドベルセタミド（OptiMARK（登録商標））を含む、主にNSFに関係づけられた4つのGBCAについて、ラベル表示の改訂勧告を公表した（Yang Lら、Radiology．2012；265：248−253）。一見したところ、すべてのGBCAの安定性が非常に高いが、直鎖状の薬剤と大環状の薬剤との間、および直鎖状の典型的なイオン性の薬剤と非イオン性の薬剤との間には大きな差が存在する。大環状GBCAは、最も高い錯体安定性を持つ（Frenzel T．ら、Invest Radiol．2008；43：817−828）。リスク患者に対する認識の深まり、より低用量の使用、および大環状GBCAのさらなる普及により、NSFの発生率はここ数年低下している（Wang Y．ら、Radiology．2011；260：105−111およびBecker S．ら、Nephron Clin Pract．2012；121：c91−c94）。
【０００８】
臨床応用において極めて重要な問題はインビボでの安定性である。速度論的不活性は、熱力学的安定性と合わせて、特に腎性全身性線維症（NSF）のリスクに関して、q＝2のキレートのインビボ毒性の最良の予測因子である（Merbach A．S．ら、The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging，2013，ISBN：978−1−119−99176−2，p．157−208）。q＝2の錯体は2倍に向上した緩和能を示すが、残念なことに、q＝1の化合物よりも安定性が低い（Hermann P．ら、Dalton Trans．，2008，3027−3047）。
【０００９】
2．従来技術の説明、解決しようとする課題およびその解決策
いくつかの大環状化合物が先行技術に記載されている。
【００１０】
欧州特許第1931673（B1）号明細書および欧州特許第2457914（B1）号明細書は、短いアミノアルコール鎖を含むpyDO3A（q＝2）、DO3AおよびDOTA化合物ならびに医用画像のための金属錯体に関する。
【００１１】
高緩和能を有する大環状ランタニドDO3A様およびDOTA様GBCAが先行技術に記載されている。
【００１２】
Ranganathan R．S．ら（Investigative Radiology 1998；33：779−797）は、大環状ガドリニウムキレートの緩和能に対する多量体化の影響を調査した。国際公開第199531444号は、緩和能が向上した単量体および多量体化合物に関する。
【００１３】
米国特許第5679810号明細書は、アミド部分またはエステル部分によって結合されたキレート剤部分およびリンカー部分を交互に有する直鎖状オリゴマーの多座キレート剤（polychelant）化合物およびそれと共に形成されるキレート、ならびに画像診断法におけるその使用に関する。
【００１４】
米国特許第5650133号明細書は、二座キレート剤（dichelant）、特に、エステル結合またはアミド結合を含む架橋により結合された2つの大環状キレート剤基を有する化合物、ならびにその金属キレート、ならびに画像診断法におけるその使用に関する。
【００１５】
国際公開第97／32862（A1）号には、キレート剤の少なくとも2つのユニットを、目標とする担体構造（例えば、タンパク質、アミノ酸またはペプチドなど。）のアミノ基に結合している磁気共鳴造影剤としてのガドリニウム多座キレート剤が記載されている。
【００１６】
米国特許出願公開第2007／202047号明細書は、磁気共鳴画像法における使用のためのガドリニウムキレート化合物に関し、これらは、1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−四酢酸（DOTA）およびジエチレントリアミン五酢酸（DTPA）から選択されるキレート化分子から誘導され、キレート化分子のカルボン酸基のうちの少なくとも1つがアミンと反応する。
【００１７】
より高い緩和能を有するGBCAは、一方で用量を大幅に減少させる機会を提供し、他方で、標準用量を用いて、多くの疾患のMRI検査において感度が上昇する（Giesel FL．ら、Eur Radiol 2010，20：2461−2474）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】欧州特許第1931673（B1）号明細書
【特許文献２】欧州特許第2457914（B1）号明細書
【特許文献３】国際公開第199531444号
【特許文献４】米国特許第5679810号明細書
【特許文献５】米国特許第5650133号明細書
【特許文献６】国際公開第97／32862（A1）号
【特許文献７】米国特許出願公開第2007／202047号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Helm L．ら、Future Med Chem．2010；2：385−396
【非特許文献２】Caravan P．ら、Chem．Soc．Rev．，2006，35，512−523
【非特許文献３】Jacques V．Invest Radiol．2010；45：613−624
【非特許文献４】Merbach A．S．ら、The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging，2013，ISBN：978−1−119−99176−2
【非特許文献５】Yang Lら、Radiology．2012；265：248−253
【非特許文献６】Frenzel T．ら、Invest Radiol．2008；43：817−828
【非特許文献７】Wang Y．ら、Radiology．2011；260：105−111
【非特許文献８】Becker S．ら、Nephron Clin Pract．2012；121：c91−c94
【非特許文献９】Hermann P．ら、Dalton Trans．，2008，3027−3047
【非特許文献１０】Investigative Radiology 1998；33：779−797
【非特許文献１１】Giesel FL．ら、Eur Radiol 2010，20：2461−2474
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
しかし、磁気共鳴画像法において一般的に使用するための以下のようなGBCAを提供する医学的な要求は満たされていない：
高緩和能を示す、
有利な薬物動態プロファイルを示す、
完全に排泄される、
化学的に安定である、
水への高い溶解度を示す、
大幅な用量減少の可能性を提供する、
さまざまな身体領域の画像化に適する、かつ
非常に良好な耐容性を示す。
【００２１】
上述の最先端技術には、本明細書において定義される本発明の一般式（I）の特定の高緩和能の細胞外ガドリニウムキレート化合物、あるいは、本明細書において記述および定義され、以下で「本発明の化合物」と呼ぶその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物は記述されていない。
【００２２】
今回、本発明の前記化合物は、驚くべき有利な特性を有することが明らかになり、これは本発明の根源をなす。
【００２３】
特に、本発明の前記化合物は、バランスがとれた高緩和能のプロファイル、有利な薬物動態プロファイル、完全な排泄、高い安定性、高い溶解度、大幅な用量減少の可能性および全身画像化の可能性を示すことが明らかになっており、したがって、磁気共鳴画像法（MRI）の造影剤として使用し得る。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明では、新しいクラスの高緩和能の細胞外ガドリニウムキレート錯体、それらの調製方法、およびMRI造影剤としてのそれらの使用について記述する。
【００２５】
第1の態様によれば、本発明は、4個、5個、6個、7個または8個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む一般式（I）
【化１】
0006703012.tif 000002
（式中：
【化２】
0006703012.tif 000003
は：
【化３】
0006703012.tif 000004
および
【化４】
0006703012.tif 000005
（基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1は、互いに独立して、水素原子、または：
R3、
【化５】
0006703012.tif 000006
および
【化６】
0006703012.tif 000007
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく；
nは、3または4の整数を表し；
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し；
R3は：
【化７】
0006703012.tif 000008
および
【化８】
0006703012.tif 000009
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し；
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００２６】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および特性に応じて、1つまたは複数の不斉中心を含んでもよい。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在してもよく、不斉中心が単一の場合はラセミ混合物を、不斉中心が複数の場合はジアステレオマー混合物を生じ得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換芳香族環を結合する中心結合まわりの回転が制限されることにより、非対称性が存在してもよい。
【００２７】
好ましい化合物は、望ましい生物活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって実現することができる。
【００２８】
光学異性体は、従来の工程によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の生成、あるいは共有結合性ジアステレオマーの生成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な違いに基づいて、当技術分野において既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための別の工程は、従来の誘導体化あり、またはなしで、エナンチオマーを最大限に分離するために最も適切に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）を使用するものである。適したキラルHPLCカラムはDaicelにより製造されており、例えば、数ある中で、Chiracel ODおよびChiracel OJがすべて日常的に選択可能である。酵素分離もまた、誘導体化あり、またはなしで有用である。本発明の光学活性な化合物も同じく、光学活性な出発材料を利用してキラル合成により得ることができる。
【００２９】
異なるタイプの異性体を互いに特定するために、IUPAC規則セクションEを参照する（Pure Appl Chem 45，11−30，1976）。
【００３０】
本発明には、単一の立体異性体として、または前記立体異性体、例えば、任意の比のR−またはS−異性体、あるいはE−またはZ−異性体の任意の混合物として、本発明の化合物のすべての可能な立体異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適した最先端の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーなどによって実現されてもよい。
【００３１】
さらに、本発明の化合物はN−オキシドとして存在することができて、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されていると定義される。本発明には、このようなすべての可能なN−オキシドが含まれる。
【００３２】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩、特に医薬として許容される塩、および共沈物に関する。
【００３３】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができて、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に、水、メタノールまたはエタノールを、例えば、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在してもよい。化学量論的な溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明には、すべてのこのような水和物または溶媒和物が含まれる。
【００３４】
さらに、本発明の化合物は、塩の形態で存在することができる。前記塩は、無機または有機付加塩のいずれでもよく、特に、通例薬学で使用される、医薬として許容される任意の無機または有機付加塩でもよい。
【００３５】
用語「医薬として許容される塩」は、本発明の化合物の比較的毒性のない無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Bergeら、“Pharmaceutical Salts，”J．Pharm．Sci．1977，66，1−19を参照されたい。特に、中性塩の製造は、米国特許第5560903号明細書に記載されている。
【００３６】
本発明による化合物の医薬として許容される塩には、鉱酸およびカルボン酸の塩、例えば、これらに限定されることなく、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸の塩が含まれる。
【００３７】
さらに、記載された化合物の酸付加塩は、適切な無機酸または有機酸を用いて、いくつかの既知の方法のいずれかを経て化合物を反応させることにより調製されてもよいことを当業者は理解されよう。
【００３８】
本発明には、本発明の化合物のすべての可能な塩が、単一の塩として、または前記の塩の任意の比の任意の混合物として含まれる。
【００３９】
本明細書において、特に実験の部においては、中間体および本発明の実施例の合成について、化合物が対応する塩基または酸との塩の形態で述べられるとき、それぞれの調製および／または精製工程によって得られたままの前記塩の形態の厳密な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【００４０】
このことは、記載されている調製および／または精製工程によって、（定義されている場合）水和物など化学量論的組成が既知でない溶媒和物として合成中間体および実施例の化合物またはその塩が得られた場合にも同様に適用される。
【００４１】
第1の態様の第2の実施形態によれば、本発明は、4個、5個または6個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む上述の一般式（I）（式中：
【化９】
0006703012.tif 000010
は：
【化１０】
0006703012.tif 000011
および
【化１１】
0006703012.tif 000012
（基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1は、互いに独立して、水素原子、または：
R3、
【化１２】
0006703012.tif 000013
および
【化１３】
0006703012.tif 000014
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく；
nは、3または4の整数を表し；
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し；
R3は：
【化１４】
0006703012.tif 000015
および
【化１５】
0006703012.tif 000016
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し；
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００４２】
第1の態様の第3の実施形態によれば、本発明は、4個、5個または6個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む上述の一般式（I）（式中：
【化１６】
0006703012.tif 000017
は：
【化１７】
0006703012.tif 000018
および
【化１８】
0006703012.tif 000019
（基中、aおよびbは1の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1は、互いに独立して、水素原子、または：
R3、
【化１９】
0006703012.tif 000020
および
【化２０】
0006703012.tif 000021
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく；
nは、3または4の整数を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は：
【化２１】
0006703012.tif 000022
および
【化２２】
0006703012.tif 000023
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００４３】
第1の態様の第4の実施形態によれば、本発明は、4個、5個または6個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む上述の一般式（I）（式中：
【化２３】
0006703012.tif 000024
は：
【化２４】
0006703012.tif 000025
および
【化２５】
0006703012.tif 000026
（基中、aおよびbは1の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R1は、互いに独立して、水素原子、または：
R3、
【化２６】
0006703012.tif 000027
および
【化２７】
0006703012.tif 000028
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく；
nは、3または4の整数を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は：
【化２８】
0006703012.tif 000029
および
【化２９】
0006703012.tif 000030
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5はメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００４４】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）
【化３０】
0006703012.tif 000031
（式中：
【化３１】
0006703012.tif 000032
は、
【化３２】
0006703012.tif 000033
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表し；
R1は基R3を表し；
nは4の整数を表し；
R2は水素原子を表し；
R3は：
【化３３】
0006703012.tif 000034
および
【化３４】
0006703012.tif 000035
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）
から選択される基を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはメチル基を表す）
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００４５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、4個、5個、6個、7個または8個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００４６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、4個、5個または6個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００４７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、4個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００４８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、5個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００４９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、6個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００５０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、7個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００５１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、8個のガドリニウム［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］基を含む式（I）の化合物に関する。
【００５２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化３５】
0006703012.tif 000036
は：
【化３６】
0006703012.tif 000037
および
【化３７】
0006703012.tif 000038
（基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００５３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化３８】
0006703012.tif 000039
は：
【化３９】
0006703012.tif 000040
および
【化４０】
0006703012.tif 000041
（基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００５４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化４１】
0006703012.tif 000042
は：
【化４２】
0006703012.tif 000043
および
【化４３】
0006703012.tif 000044
（基中、aおよびbは1の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００５５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化４４】
0006703012.tif 000045
は、
【化４５】
0006703012.tif 000046
基
（基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００５６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化４６】
0006703012.tif 000047
は、
【化４７】
0006703012.tif 000048
基
（基中、aおよびbは1の整数を表し；
かつ、
基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００５７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化４８】
0006703012.tif 000049
は、
【化４９】
0006703012.tif 000050
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００５８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化５０】
0006703012.tif 000051
は、
【化５１】
0006703012.tif 000052
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示し、
かつ
R2は水素原子を表す）を表す）の化合物に関する。
【００５９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化５２】
0006703012.tif 000053
は、
【化５３】
0006703012.tif 000054
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００６０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化５４】
0006703012.tif 000055
は、
【化５５】
0006703012.tif 000056
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す化合物に関する。
【００６１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化５６】
0006703012.tif 000057
は、
【化５７】
0006703012.tif 000058
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００６２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化５８】
0006703012.tif 000059
は、
【化５９】
0006703012.tif 000060
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００６３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化６０】
0006703012.tif 000061
は、
【化６１】
0006703012.tif 000062
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００６４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
【化６２】
0006703012.tif 000063
は、
【化６３】
0006703012.tif 000064
基
（基中、＊は、R1との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００６５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して、水素原子、または：
R3、
【化６４】
0006703012.tif 000065
および
【化６５】
0006703012.tif 000066
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００６６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して：
R3、
【化６６】
0006703012.tif 000067
および
【化６７】
0006703012.tif 000068
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００６７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して：
R3および
【化６８】
0006703012.tif 000069
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００６８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して：
R3および
【化６９】
0006703012.tif 000070
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００６９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して：
R3および
【化７０】
0006703012.tif 000071
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００７０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は基R3を表す）の化合物に関する。
【００７１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、
【化７１】
0006703012.tif 000072
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００７２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、
【化７２】
0006703012.tif 000073
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００７３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、
【化７３】
0006703012.tif 000074
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００７４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して水素原子またはR3基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい）の化合物に関する。
【００７５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して水素原子または
【化７４】
0006703012.tif 000075
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
【００７６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して水素原子または
【化７５】
0006703012.tif 000076
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
【００７７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R1は、互いに独立して水素原子または
【化７６】
0006703012.tif 000077
基
（基中、＊は、Aとの基の結合点を示す）
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
【００７８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
nは、3または4の整数を表す）の化合物に関する。
【００７９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
nは3の整数を表す）の化合物に関する。
【００８０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
nは4の整数を表す）の化合物に関する。
【００８１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す）の化合物に関する。
【００８２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2は水素原子を表す）の化合物に関する。
【００８３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R2はメチル基を表す）の化合物に関する。
【００８４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は：
【化７７】
0006703012.tif 000078
および
【化７８】
0006703012.tif 000079
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）から選択される基を表す）の化合物に関する。
【００８５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は、
【化７９】
0006703012.tif 000080
基
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００８６】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は、
【化８０】
0006703012.tif 000081
基
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）を表す）の化合物に関する。
【００８７】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は、
【化８１】
0006703012.tif 000082
基
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）を表し；
かつ
R5は、水素原子またはメチル基を表す）の化合物に関する。
【００８８】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は、
【化８２】
0006703012.tif 000083
基
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）を表し；
かつ
R5は水素原子を表す）の化合物に関する。
【００８９】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R3は、
【化８３】
0006703012.tif 000084
基
（基中、＊は、分子の残りの部分との基の結合点を示す）を表し；
かつ
R5はメチル基を表す）の化合物に関する。
【００９０】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す）の化合物に関する。
【００９１】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R4は水素原子を表す）の化合物に関する。
【００９２】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R4はメチル基を表す）の化合物に関する。
【００９３】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す）の化合物に関する。
【００９４】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R5は水素原子を表す）の化合物に関する。
【００９５】
前述の態様の別の実施形態において、本発明は、式（I）（式中：
R5はメチル基を表す）の化合物に関する。
【００９６】
また、本発明は、上述の実施形態の任意の組み合わせに関すると理解されるべきである。
【００９７】
第1の態様の別の実施形態は、以下からなる群から選択される式（I）の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物である：
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，18，22，25−ヘキサオキソ−26−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−14−［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−9，19−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14，17，21，24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム、
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，15，19，22−ヘキサオキソ−23−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，16−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−11−（2−｛［3−｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝−2−（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）プロパノイル］アミノ｝エチル）−4，7，11，14，18，21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート六ガドリニウム、
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、
［4−（1−｛［2−（ビス｛2−［（｛1，4−ビス［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−1，4−ジアゼパン−6−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−7，10−ビス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム、
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛エタン−1，2−ジイルカルバモイル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルトリス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−（1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−｛1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−テトライルテトラキス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝ドデカアセタート四ガドリニウム、
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛3，7，10−トリアザトリシクロ［3．3．3．01，5］ウンデカン−3，7，10−トリイルトリス［カルボニル（3，6，11，14−テトラオキソ−4，7，10，13−テトラアザヘキサデカン−8，2，15−トリイル）ジ−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−（3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン−3，7−ジイルビス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）ドデカアセタート四ガドリニウム、
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム、および
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム。
【００９８】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を対象に含み、前記方法は、本明細書の実験の部に記載のステップを含む。
【００９９】
別の態様によれば、本発明は、上述の一般式（I）の化合物の調製に有用な中間化合物を対象に含む。
【０１００】
特に、本発明は、一般式（II−a）：
【化８４】
0006703012.tif 000085
（式中、
【化８５】
0006703012.tif 000086
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩；
ならびに
一般式（II−b）：
【化８６】
0006703012.tif 000087
（式中、
【化８７】
0006703012.tif 000088
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩；
ならびに
一般式（II−c）：
【化８８】
0006703012.tif 000089
（式中、
【化８９】
0006703012.tif 000090
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩を対象に含む。
【０１０１】
さらにとりわけ、本発明は、本明細書の以下の実施例の部に開示されている中間化合物を対象に含む。
【０１０２】
別の態様によれば、本発明は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（II−a）：
【化９０】
0006703012.tif 000091
（式中、
【化９１】
0006703012.tif 000092
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩の使用を対象に含む。
【０１０３】
別の態様によれば、本発明は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（II−b）：
【化９２】
0006703012.tif 000093
（式中、
【化９３】
0006703012.tif 000094
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩の使用を対象に含む。
【０１０４】
別の態様によれば、本発明は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（II−c）：
【化９４】
0006703012.tif 000095
（式中、
【化９５】
0006703012.tif 000096
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物およびその塩の使用を対象に含む。
【０１０５】
別の態様によれば、本発明は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（III）：
【化９６】
0006703012.tif 000097
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基（activating leaving group）、または以下の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）の化合物の使用を対象に含む。
【０１０６】
別の態様によれば、本発明は、上で定義された一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（IV）：
【化９７】
0006703012.tif 000098
（式中、R4は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、
【化９８】
0006703012.tif 000099
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンを表す）の化合物の使用を対象に含む。
【０１０７】
本発明の別の態様は、画像診断法のための一般式（I）の化合物の使用である。
【０１０８】
好ましくは、診断における本発明の化合物の使用は、磁気共鳴画像法（MRI）を用いて実施される。
【０１０９】
本発明の別の態様は、画像診断法における使用のための一般式（I）の化合物である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、磁気共鳴画像法（MRI）における使用のための一般式（I）の化合物である。
【０１１１】
また、本発明は、診断用薬の製造のための一般式（I）の化合物を含む。
【０１１２】
本発明の別の態様は、診断用薬の製造のための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
【０１１３】
本発明の別の態様は、磁気共鳴画像法（MRI）のための診断用薬の製造のための、一般式（I）の化合物またはその混合物の使用である。
【０１１４】
本発明の別の態様は、医薬として許容される担体中の1つまたは複数の有効量の一般式（I）の化合物を患者に投与するステップと、患者にNMR断層撮影を実施するステップとを含む患者の体組織を画像化する方法である。このような方法は、米国特許第5560903号明細書に記載されている。
【０１１５】
診断用薬の製造、例えば、被験者または被験動物への投与のために、一般式（I）の化合物または混合物は、医薬担体または賦形剤と共に好都合に処方されるであろう。本発明の造影剤は、医薬配合助剤、例えば、安定剤、酸化防止剤、pH調整剤、香料などを好都合に含んでもよい。また、本発明による診断媒体の製造は、当技術分野において周知の方法で実施される（米国特許第5560903号明細書参照）。これらは、非経口または経腸投与用あるいは体腔への直接投与用に処方されてもよい。例えば、非経口製剤は、0．0001〜5mmolガドリニウム／kg体重、特に0．005〜0．5mmolガドリニウム／kg体重の用量の本発明による式（I）の化合物の無菌溶液または懸濁液を含む。したがって、本発明の媒体は、注入用の生理学的に許容される担体媒体中、好ましくは水中の溶液、懸濁液、分散液、シロップなどの従来の医薬配合物中にあってもよい。造影剤が非経口投与のために処方されるとき、これは、好ましくは等張性または高張性で、pH7．4に近くなる。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、患者の診断および健康状態の監視の方法を対象とする。この方法は、a）上記および本明細書に記載の通り、ヒト内の化合物を検出するために、このような診断を必要とするヒトに本発明の化合物を投与するステップと、b）ヒトへの化合物の投与によって生じる信号を、好ましくは磁気共鳴画像法（MRI）によって測定するステップとを含む。
【０１１７】
一般的な合成
本発明による化合物は、以下のスキーム1から12にしたがって調製することができる。
【０１１８】
以下で説明するスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への合成経路を示しており、限定するためのものではない。スキームに例示した変換の順序をさまざまに変更できることは当業者には明白である。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、T．W．Greene and P．G．M．Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０１１９】
単独で、または別の基の一部として本明細書において用いられる用語「アミン保護基」は当業者に既知または明白であり、これは、保護基の一クラス、すなわち、カルバマート、アミド、イミド、N−アルキルアミン、N−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、N−P保護基、N−スルフェニル、N−スルホニルおよびN−シリルから選ばれるが、これらに限定されず、また、これは、参照により本明細書に組み込まれる、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，p．494−653に記載されているものから選ばれるが、これらに限定されない。「アミン保護基」は、好ましくは、カルボベンジルオキシ（Cbz）、p−メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）、tert−ブチルオキシカルボニル（BOC）、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ベンジル（Bn）、p−メトキシベンジル（PMB）、3，4−ジメトキシベンジル（DMPM）、p−メトキシフェニル（PMP）、トリフェニルメチル（Trityl）、メトキシフェニルジフェニルメチル（MMT）であり、あるいは保護されたアミノ基は、1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル（フタルイミド）またはアジド基である。
【０１２０】
単独で、または別の基の一部として本明細書において用いられる用語「カルボキシル保護基」は当業者に既知または明白であり、これは、保護基の一クラス、すなわち、エステル、アミドおよびヒドラジドから選ばれるが、これらに限定されず、また、これは、参照により本明細書に組み込まれる、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，third edition，p．369−453に記載されているものから選ばれるが、これらに限定されない。「カルボキシル保護基」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、アリル、ベンジル、4−メトキシベンジルまたは4−メトキシフェニルである。
【０１２１】
本明細書において引用される文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２２】
一般式（I−a）の化合物の調製のための経路をスキーム1に記載する。
【図面の簡単な説明】
【０１２３】
【図１】ラットにおける実施例3対Gadovist（登録商標）の血漿動態を示す図である。実施例3の薬物動態プロファイルはGadovist（登録商標）のものと同等である。
【図２】実施例3、参照化合物1（Gadovist（登録商標））、参照化合物2（Magnevist（登録商標））および参照化合物3（Primovist（登録商標））における相対的な水プロトンの常磁性縦緩和速度R1p（t）／R1p（0）対時間の変化を示す図である。実施例3の安定性は、高安定性の大環状参照化合物1（Gadovist（登録商標））と同等である。
【図３】雄のニュージーランド白ウサギにおける磁気共鳴血管造影データを示す図である。（A）30μmol Gd／kg bwの参照化合物1（Gadovist（登録商標））、（B）30μmol Gd／kg bwの実施例3、（C）100μmol Gd／kg bwの参照化合物1。実施例3（B）を用いた低用量プロトコルのコントラスト向上は、標準用量の参照化合物1（C）のものと同等である。さらに、実施例3（B）の低用量プロトコルの画質は、参照化合物1（A）の低用量プロトコルよりもはるかに優れている。血管造影の調査は、実施例3における大幅な用量減少の可能性を示している。
【図４】造影剤の投与前後のMR画像である。実施例3（A）ならびに参照化合物1（B）の投与の前および1．4分後の頭頸部領域の代表的な画像。強い信号の増強が、例えば、心臓、舌および頸筋に見られる。
【図５】造影剤の投与前後のMR画像である。実施例3（A）ならびに参照化合物1（B）の投与の前および0．5分後の腹部の代表的な画像。強い信号の増強が、例えば、大動脈、腎臓、肝臓および脾臓に見られる。
【図６】造影剤の投与前後のMR画像である。実施例3（A）ならびに参照化合物1（B）の投与の前および2．9分後の骨盤領域の代表的な画像。強い信号の増強が、例えば、脈管系（血管）および肢筋肉に見られる。
【図７】さまざまな身体領域におけるMRI信号の増強を示す図である。  実施例3および参照化合物1（Gadovist（登録商標））の投与後の舌、口腔筋、肝臓、脾臓、大動脈および肢筋肉における経時的な信号の増強。実施例3と参照化合物1との間で経時的な信号の変化の差は観察されなかった。これは、同一の薬物動態学的特性を示しており、さまざまな身体領域の画像化における実施例3の可能性を示している。約2倍の緩和能（実施例A参照）から予想される通り、観察された実施例3のコントラスト向上は、参照化合物1（Gadovist（登録商標））のものと比べて大きい。縦のバーは標準偏差を表す。
【図８】組織のガドリニウム濃度とMRI信号の増強の相関を示す図である。  実施例3および参照化合物1の投与後、脳、舌、肝臓、脾臓、血液および肢筋肉（筋肉）の組織サンプルにおいてガドリニウム濃度を測定し、それぞれのMRI信号の変化をインビボで求めた。縦および横のエラーバーは標準偏差を表す。点線は、ガドリニウム濃度とMRI信号の変化との線形回帰を表す。
【図９】さまざまな造影剤の半透膜（20kDa）を通じた拡散を示す図である。  さまざまな造影剤が半透膜を通じて拡散する能力を示すためにダイナミックCT測定を実施した。（A）参照化合物1（Gadovist（登録商標））および4（Gadomer）と比較した実施例1、2、3、4、5および6のCT画像。経時的な信号の評価における代表的な測定領域を画像A1に示す。
【図１０】経時的なダイナミックCT拡散ファントム調査の信号解析を示す図である。実施例1〜6ならびに参照化合物1および4のウシ胎児血清溶液中の透析カセットの経時的なハウンズフィールド単位（HU）の信号は、参照化合物4（Gadomer）とは反対に、調査したすべての化合物が半透膜（20kDa）を通過できることを示している。
【図１１】ラットのGS9L脳腫瘍のコントラストが向上した磁気共鳴画像（白色の矢印で示した）。（A）同じ0．1mmol Gd／kg体重（bw）の用量の参照化合物1（Gadovist（登録商標））と実施例3の個体内比較を示す図である。実施例3は、より高い病変と脳のコントラストおよび腫瘍縁の優れた分界を示した。（B）0．3mmol Gd／kg bwの参照化合物1（Gadovist（登録商標））と0．1mmol Gd／kg bwの実施例3の比較。実施例3は、参照化合物1の用量の3分の1で同様の病変と脳のコントラストを示した。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
スキーム1
【化９９】
0006703012.tif 000100
スキーム1：一般式（I−a）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１００】
0006703012.tif 000101
およびR5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、n’は、2、3および4の整数を表し、PGは、例えばtert−ブチルオキシカルボニル基（BOC）などのアミン保護基、または以下で定義する基を表す。
【０１２５】
出発材料1は、市販のポリアミンまたはその塩［例えばCAS 111−40−0、CAS 28634−67−5、CAS 4730−54−5、CAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献もしくは以下の実験の部に記載の化合物と同様に調製することができるポリアミンまたはその塩［例えばCAS 41077−50−3］のいずれかである。
【０１２６】
トリアミンあるいはテトラアミン1またはその塩は、保護された3−アミノ−2−（アミノメチル）プロピオン酸2−a［例えばCAS 496974−25−5］またはその塩と反応して、中間体3−aをもたらす。3−アミノ−2−（アミノメチル）プロピオン酸に適したアミン保護基は、例えば、カルボベンジルオキシ（Cbz）、p−メトキシベンジルカルボニル（MozまたはMeOZ）、tert−ブチルオキシカルボニル（BOC）、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、ベンジル（Bn）、p−メトキシベンジル（PMB）、3，4−ジメトキシベンジル（DMPM）、p−メトキシフェニル（PMP）、トリフェニルメチル（Trityl）、メトキシフェニルジフェニルメチル（MMT）であり、あるいは保護されたアミノ基は、1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル（フタルイミド）またはアジド基である。ポリアミン1とプロピオン酸誘導体2−aとのカップリング反応は、例えば、HATUおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適した溶媒（例えばN，N−ジメチルホルムアミドなど）中の室温から最高80℃までの温度範囲内のカップリングなど、標準的なペプチドカップリング条件を用いて行われ、一般式3−aの中間体を与える。
【０１２７】
一般式（II−a）の中間体またはその塩をもたらす一般式3−aの中間体の脱保護は、参照により本明細書に組み込まれる、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，second edition，p．309−405に記載の方法と同様に実施される。アミン保護基tert−ブチルオキシカルボニル（BOC）は、BOC保護された一般式3−aの中間体を適した溶媒（例えば、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはN，N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物など）に溶解し、適した酸（例えば、塩酸または臭化水素酸の水溶液、あるいはジクロロメタンのような有機溶媒中のトリフルオロ酢酸など）を加えることにより除去される。脱保護反応は、室温からそれぞれの溶媒または溶媒混合物の沸点までの範囲の温度で行われ、好ましくは、反応は、室温から80℃までの範囲の温度で行われる。
【０１２８】
一般式（II−a）の中間体またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化される一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−a）の化合物をもたらす。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 61（2005），p．10827−10852に詳細に記述されている。例えば、2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウムの調製は、国際公開第2001051095（A2）号に詳細に記述されている。一般式（II−a）の中間体と一般式（III）の活性化されたGd錯体との反応は、適した溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはこれらの混合物など）中で行われ、任意選択で、反応は、塩基の存在下で行われる。適した塩基は、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）である。反応は、室温から100℃までの範囲の温度で行われ、好ましくは、反応は、50℃〜70℃の範囲の温度で行われる。
【０１２９】
一般式（I−b）の化合物の調製のための経路をスキーム2に記載する。
【０１３０】
スキーム2
【化１０１】
0006703012.tif 000102
スキーム2：一般式（I−b）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１０２】
0006703012.tif 000103
およびR5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、n’は、2、3および4の整数を表し、PGは、例えばtert−ブチルオキシカルボニル基（BOC）などのアミン保護基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１３１】
一般式（I−b）の化合物は、上述の通り、一般式（I−a）の化合物と同様に合成される。
【０１３２】
出発材料1は、市販のポリアミンまたはその塩［例えばCAS 111−40−0、CAS 28634−67−5、CAS 4730−54−5、CAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献もしくは以下の実験の部に記載の化合物と同様に調製することができるポリアミンまたはその塩［例えばCAS 41077−50−3］のいずれかである。
【０１３３】
トリアミンあるいはテトラアミン1またはその塩は、保護された2，3−ジアミノプロピオン酸2−b［例えばCAS 201472−68−6］またはその塩と反応して一般式3−bの中間体を与え、これは、脱保護の後、一般式（II−b）の中間体またはその塩を与える。最終ステップにおいて、一般式（II−b）の中間体またはその塩は、一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−b）の化合物をもたらす。
【０１３４】
一般式（I−c）の化合物の調製のための経路をスキーム3に記載する。
【０１３５】
スキーム3
【化１０３】
0006703012.tif 000104
スキーム3：一般式（I−c）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１０４】
0006703012.tif 000105
およびR5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、n’は、2、3および4の整数を表し、PGは、例えばtert−ブチルオキシカルボニル基（BOC）などのアミン保護基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１３６】
一般式（I−c）の化合物は、上述の通り、一般式（I−a）の化合物と同様に合成される。
【０１３７】
出発材料1は、市販のポリアミンまたはその塩［例えばCAS 111−40−0、CAS 28634−67−5、CAS 4730−54−5、CAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献もしくは以下の実験の部に記載の化合物と同様に調製することができるポリアミンまたはその塩［例えばCAS 41077−50−3］のいずれかである。
【０１３８】
トリアミンあるいはテトラアミン1またはその塩は、メチル1，4−ジベンジル−1，4−ジアゼパン−6−カルボキシラート［米国特許第5866562号明細書参照］から出発して、以下の実験の部に記載の通り合成することができる保護された1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸2−cと反応して、一般式3−cの中間体を与え、これは、脱保護の後、一般式（II−c）の中間体またはその塩を与える。最終ステップにおいて、一般式（II−c）の中間体またはその塩は、一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−c）の化合物をもたらす。
【０１３９】
一般式（I−d）の化合物の調製のための経路をスキーム4に記載する。
【０１４０】
スキーム4
【化１０５】
0006703012.tif 000106
スキーム4：一般式（I−d）の化合物の調製のための経路。式中、
R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、
【化１０６】
0006703012.tif 000107
は、上述の一般式（I）のために記載されたテトラアミンを表し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１４１】
出発材料4は、市販のテトラアミンまたはその塩［例えばCAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献に記載の化合物と同様に調製することができるテトラアミンまたはその塩のいずれかである。
【０１４２】
テトラアミン4またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化される一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−d）の化合物をもたらす。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 61（2005），p．10827−10852に詳細に記述されている。例えば、2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウムの調製は、国際公開第2001051095（A2）号に詳細に記述されている。ポリアミン4またはその塩と一般式（III）の活性化されたGd錯体との反応は、適した溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはこれらの混合物など）中で行われ、任意選択で、反応は、塩基の存在下で行われる。適した塩基は、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）である。反応は、室温から100℃までの範囲の温度で行われ、好ましくは、反応は、50℃〜70℃の範囲の温度で行われる。
【０１４３】
一般式（I−e）の化合物の調製のための経路をスキーム5に記載する。
【０１４４】
スキーム5
【化１０７】
0006703012.tif 000108
スキーム5：一般式（I−e）の化合物の調製のための経路。式中、
R4は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、
【化１０８】
0006703012.tif 000109
は、上述の一般式（I）のために記載されたテトラアミンを表し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１４５】
出発材料4は、市販のテトラアミンまたはその塩［例えばCAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献に記載の化合物と同様に調製することができるテトラアミンまたはその塩のいずれかである。
【０１４６】
テトラアミン4またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン［例えば、トリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（10−｛2−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタートの合成は、Cong Liら、J．Am．Chem．Soc．2006，128，p．15072−15073；S3−5およびGalibertら、Biorg．and Med．Chem．Letters 20（2010），5422−5425によって詳細に記述されている。］またはヒドロキシベンゾトリオゾールなど）によって活性化される［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体5と反応して、中間体6をもたらす。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 61（2005），p．10827−10852に詳細に記述されている。ポリアミン4と［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体5とのカップリング反応は、適した溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合物など）中、室温から最高80℃までの温度範囲内で行われ、中間体6を与える。一般式（IV）の中間体を与える中間体6のカルボキシル保護基の切断は、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，second edition，p．245−247に記載の通り実現することができる。脱保護は、例えば、中間体6をトリフルオロ酢酸中、室温で数時間溶解および撹拌することにより実施される。一般式（IV）の中間体と、適したガドリニウム（III）化合物または塩（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）との錯化は当業者に周知である。一般式（IV）の中間体は水に溶解され、適したガドリニウム（III）化合物を加えた後、生じる混合物は、室温から最高100℃までの温度範囲内でpH＝1〜7で数時間撹拌され、一般式（I−e）の化合物を与える。一般式（IV）の中間体は、例えば、水に溶解され、三酢酸ガドリニウム四水和物が加えられ、適した塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液など）を加えることにより、pHが3．5〜5．5に調整される。反応は50℃〜80℃の範囲の温度で行われ、一般式（I−e）の化合物をもたらす。
【０１４７】
一般式（I−f）の化合物の調製のための経路をスキーム6に記載する。
【０１４８】
スキーム6
【化１０９】
0006703012.tif 000110
スキーム6：一般式（I−f）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１１０】
0006703012.tif 000111
が、上で定義されたトリアミンを表す場合、n’は2の整数を表し、または
【化１１１】
0006703012.tif 000112
が、上で定義されたテトラアミンを表す場合、n’は3の整数を表し、
R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または以下で定義する基を表す。
【０１４９】
スキーム1および以下の実験の部に記載の一般式（II−a）の中間体またはその塩（式中、n’は2の整数を表し、
【化１１２】
0006703012.tif 000113
は、上で定義されたトリアミンコアを表す。）、あるいは一般式（II−a）の中間体またはその塩（式中、n’は3の整数を表し、
【化１１３】
0006703012.tif 000114
は、上で定義されたテトラアミンコアを表す。）は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化される一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−f）の化合物をもたらす。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 61（2005），p．10827−10852に詳細に記述されている。例えば、2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウムの調製は、国際公開第2001051095（A2）号に詳細に記述されている。一般式（II−a）の中間体またはその塩と一般式（III）の活性化されたGd錯体との反応は、適した溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはこれらの混合物など）中で行われ、任意選択で、反応は、塩基の存在下で行われる。適した塩基は、例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミンまたはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなど）である。反応は、室温から100℃までの範囲の温度で行われ、好ましくは、反応は、50℃〜70℃の範囲の温度で行われる。
【０１５０】
一般式（I−g）の化合物の調製のための経路をスキーム7に記載する。
【０１５１】
スキーム7
【化１１４】
0006703012.tif 000115
スキーム7：一般式（I−g）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１１５】
0006703012.tif 000116
が、上で定義されたトリアミンを表す場合、n’は2の整数を表し、または
【化１１６】
0006703012.tif 000117
が、上で定義されたテトラアミンを表す場合、n’は3の整数を表し、R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または以下で定義する基を表す。
【０１５２】
一般式（I−g）の化合物は、上述の通り、一般式（I−f）の化合物と同様に合成される。
【０１５３】
スキーム2に記載の一般式（II−b）の中間体またはその塩（式中、n’は2の整数を表し、
【化１１７】
0006703012.tif 000118
は、上で定義されたトリアミンコアを表す。）、あるいは一般式（II−b）の中間体またはその塩（式中、n’は3の整数を表し、
【化１１８】
0006703012.tif 000119
は、上で定義されたテトラアミンコアを表す。）は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化される一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−g）の化合物をもたらす。
【０１５４】
一般式（I−h）の化合物の調製のための経路をスキーム8に記載する。
【０１５５】
スキーム8
【化１１９】
0006703012.tif 000120
スキーム8：一般式（I−h）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１２０】
0006703012.tif 000121
が、上で定義されたトリアミンを表す場合、n’は2の整数を表し、または
【化１２１】
0006703012.tif 000122
が、上で定義されたテトラアミンを表す場合、n’は3の整数を表し、R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または以下で定義する基を表す。
【０１５６】
一般式（I−h）の化合物は、上述の通り、一般式（I−f）の化合物と同様に合成される。
【０１５７】
スキーム3に記載の一般式（II−c）の中間体またはその塩（式中、n’は2の整数を表し、
【化１２２】
0006703012.tif 000123
は、上で定義されたトリアミンコアを表す。）、あるいは一般式（II−c）の中間体またはその塩（式中、n’は3の整数を表し、
【化１２３】
0006703012.tif 000124
は、上で定義されたテトラアミンコアを表す。）は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化される一般式（III）のGd錯体と反応して、一般式（I−h）の化合物をもたらす。
【０１５８】
一般式（I−k）の化合物の調製のための経路をスキーム9に記載する。
【０１５９】
スキーム9
【化１２４】
0006703012.tif 000125
スキーム9：一般式（I−k）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１２５】
0006703012.tif 000126
およびR4は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、n’は、2、3および4の整数を表し、LGは、例えば1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表し、PGは、例えばメチル基またはエチル基などのカルボキシル保護基を表す。
【０１６０】
出発材料1は、市販のポリアミンまたはその塩［例えばCAS 111−40−0、CAS 28634−67−5、CAS 4730−54−5、CAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献もしくは以下の実験の部に記載の化合物と同様に調製することができるポリアミンまたはその塩［例えばCAS 41077−50−3］のいずれかである。
【０１６１】
ジアミン7またはその塩は市販されており［例えばCAS 1417898−94−2］、あるいは当業者に周知の方法により合成することができる。ジアミン7またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノール、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン［例えば、トリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（10−｛2−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタートの合成は、Cong Liら、J．Am．Chem．Soc．2006，128，p．15072−15073；S3−5およびGalibertら、Biorg．and Med．Chem．Letters 2010，20，p．5422−5425によって詳細に記述されている。］またはヒドロキシベンゾトリアゾールなど）によって活性化される［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体5と反応して、中間体8をもたらすことができる。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 2005，61 p．10827−10852に詳細に記述されている。中間体8の保護基PGは、水中、または水とテトラヒドロフランの混合物中、塩基性条件下、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムなど）を用いる処理などにより切断して、カルボン酸の対応する塩を与えることができる。この塩は、例えば、HATUおよび3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールの存在下、N，N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、適した溶媒（例えばジクロロメタンなど）中の室温でのカップリングなど、標準的なペプチドカップリング条件を用いてポリアミン1と結合して、一般式（V）の中間体を与えることができる。一般式（V）の中間体のカルボキシル保護基の切断は、標準的な条件を用いて、例えば、中間体（V）を塩酸水溶液中、室温で溶解および撹拌するなどにより実現することができる。その後の適したガドリニウム（III）化合物または塩（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）との錯化は当業者に周知であり、例えば、室温から最高100℃までの温度範囲内でpH＝1〜7で数時間、適したガドリニウム（III）化合物と反応させることにより実現し、一般式（I−k）の化合物を与えることができる。一般式（V）の化合物から誘導される未処理のカルボン酸は、例えば、酸化ガドリニウムと80℃で反応して、一般式（I−k）の化合物をもたらす。
【０１６２】
一般式（I−m）および（I−n）の化合物の調製のための経路をスキーム10に記載する。
【０１６３】
スキーム10
【化１２６】
0006703012.tif 000127
スキーム10：一般式（I−m）および（I−n）の化合物の調製のための経路。式中、
【化１２７】
0006703012.tif 000128
およびR4は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、n’は、2、3および4の整数を表し、LGは、例えば1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表し、PGは、例えばメチル基またはエチル基などのカルボキシル保護基を表す。
【０１６４】
スキーム9に記載の式7のジアミンの代わりに、式9および10のジアミンまたはそれらの塩が、スキーム9に記載されているような同様の合成において用いられるとき、一般式（I−m）および（I−n）の化合物を得ることができる。
【０１６５】
ジアミン9またはその塩は市販されており［例えばCAS 159029−33−1、CAS 440644−06−4］、あるいは当業者に周知の方法により合成することができる。
【０１６６】
ジアミン10またはその塩は市販されており［例えばCAS 20610−20−2、CAS 6059−44−5］、あるいは当業者に周知の方法により合成することができる。
【０１６７】
一般式（I−d）の化合物の調製のためのスキーム4に記載の経路の代替の経路をスキーム11に記載する。
【０１６８】
スキーム11
【化１２８】
0006703012.tif 000129
スキーム11：一般式（I−d）の化合物の調製のための代替の経路。式中、
R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、
【化１２９】
0006703012.tif 000130
は、上述の一般式（I）のために記載されたテトラアミンを表し、LGは、例えば3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１６９】
出発材料4は、市販のテトラアミンまたはその塩［例えばCAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献に記載の化合物と同様に調製することができるテトラアミンまたはその塩のいずれかである。出発材料14は、市販されているか、または文献により既知であり、あるいは文献に記載の化合物と同様に、例えば、シクレンコアの段階的アルキル化により合成することができる。
【０１７０】
テトラアミン4またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオン、ペンタフルオロフェノール、4−ニトロフェノールまたは3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなど）によって活性化されるアミノ酸誘導体11と反応して、中間体12をもたらす。活性化エステルの調製は当業者に周知であり、例えば、C．A．MontalbettiおよびV．Falqueによって、Tetrahedron 61（2005），p．10827−10852に詳細に記述されている。ポリアミン4とアミノ酸誘導体11とのカップリング反応は、適した溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはN，N−ジメチルホルムアミドなど）中、室温から最高50℃までの温度範囲内で行われ、中間体12を与える。中間体13を与える中間体12のアミノ保護基（PG）の切断は、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，second editionに記載の通り実現することができる。tert−ブトキシカルボニル保護基の場合、脱保護は、例えば、適した溶媒（例えば、CPMEまたは1，4−ジオキサン、あるいはこれらの混合物など）中、0℃から室温までの温度範囲内で中間体12をCPME中のHClと数時間反応させることにより実施される。
【０１７１】
テトラアミン13またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オール、4−ニトロフェノールまたは1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンなど）によって活性化される［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体14と反応して、中間体15をもたらす。テトラアミン13と［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体14とのカップリング反応は、適した溶媒（例えば、N，N−ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシド、あるいはこれらの混合物など）中、室温から80℃までの温度範囲内で行われ、中間体15を与える。
【０１７２】
一般式（VI）の中間体を与える中間体15のカルボキシル保護基の切断は、教科書GreeneおよびWuts、Protecting groups in Organic Synthesis，second edition，p．245−247に記載の通り実現することができる。脱保護は、例えば、中間体15をトリフルオロ酢酸中、室温で数時間溶解および撹拌することにより実施される。
【０１７３】
一般式（VI）の中間体と、適したガドリニウム（III）化合物または塩（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）との錯化は当業者に周知である。一般式（VI）の中間体は水に溶解され、適したガドリニウム（III）化合物を加えた後、生じる混合物は、室温から最高100℃までの温度範囲内でpH＝1〜7で数時間撹拌され、一般式（I−d）の化合物を与える。一般式（VI）の中間体は、例えば、水に溶解され、三酢酸ガドリニウム四水和物が加えられ、適した塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液など）を加えることにより、pHが3．5〜5．5に調整される。反応は50℃〜80℃の範囲の温度で行われ、一般式（I−d）の化合物をもたらす。
【０１７４】
一般式（I−d）の化合物の調製のためのスキーム4に記載の経路の代替の経路をスキーム12に記載する。
【０１７５】
スキーム12
【化１３０】
0006703012.tif 000131
スキーム12：一般式（I−d）の化合物の調製のための代替の経路。式中、
R5は、上述の一般式（I）のために記載された意味を有し、
【化１３１】
0006703012.tif 000132
は、上述の一般式（I）のために記載されたテトラアミンを表し、LGは、例えば3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す。
【０１７６】
出発材料4は、市販のテトラアミンまたはその塩［例えばCAS 4742−00−1、CAS 294−90−6］、あるいは文献により既知であるか、または文献に記載の化合物と同様に調製することができるテトラアミンまたはその塩のいずれかである。出発材料16は、文献により既知であるか、または文献に記載の化合物と同様に、例えば、シクレンコアの段階的アルキル化により合成することができる。
【０１７７】
テトラアミン4またはその塩は、脱離基（LG）（例えば、3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オール、4−ニトロフェノールまたは1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンなど）によって活性化される［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体16と反応して、中間体15をもたらす。テトラアミン4と［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸誘導体16とのカップリング反応は、適した溶媒（例えば、N，N−ジメチルホルムアミドなど）中で行われ、中間体16を与える。
【０１７８】
一般式（VI）の中間体と、適したガドリニウム（III）化合物または塩（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）との錯化は当業者に周知である。一般式（VI）の中間体は水に溶解され、適したガドリニウム（III）化合物を加えた後、生じる混合物は、室温から最高100℃までの温度範囲内でpH＝1〜7で数時間撹拌され、一般式（I−d）の化合物を与える。一般式（VI）の中間体は、例えば、水に溶解され、三酢酸ガドリニウム四水和物が加えられ、適した塩基（例えば水酸化ナトリウム水溶液など）を加えることにより、pHが3．5〜5．5に調整される。反応は50℃〜80℃の範囲の温度で行われ、一般式（I−d）の化合物をもたらす。
【０１７９】
ある実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−a）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（II−a）：
【化１３２】
0006703012.tif 000133
（式中、
【化１３３】
0006703012.tif 000134
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の中間化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１３４】
0006703012.tif 000135
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−a）：
【化１３５】
0006703012.tif 000136
（式中、
【化１３６】
0006703012.tif 000137
およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８０】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−b）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（II−b）：
【化１３７】
0006703012.tif 000138
（式中、
【化１３８】
0006703012.tif 000139
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の中間化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１３９】
0006703012.tif 000140
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−b）：
【化１４０】
0006703012.tif 000141
（式中、
【化１４１】
0006703012.tif 000142
およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８１】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−c）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（II−c）：
【化１４２】
0006703012.tif 000143
（式中、
【化１４３】
0006703012.tif 000144
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の中間化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１４４】
0006703012.tif 000145
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−c）：
【化１４５】
0006703012.tif 000146
（式中、
【化１４６】
0006703012.tif 000147
およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８２】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−d）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、式4
【化１４７】
0006703012.tif 000148
（式中、
【化１４８】
0006703012.tif 000149
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンである）の化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１４９】
0006703012.tif 000150
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−d）：
【化１５０】
0006703012.tif 000151
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、
【化１５１】
0006703012.tif 000152
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンである）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８３】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−e）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（IV）：
【化１５２】
0006703012.tif 000153
（式中、R4は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、
【化１５３】
0006703012.tif 000154
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンである）の中間化合物を、
ガドリニウム（III）化合物（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）またはその塩と反応させ、
それによって、一般式（I−e）：
【化１５４】
0006703012.tif 000155
（式中、R4は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、
【化１５５】
0006703012.tif 000156
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンである）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８４】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−f）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（II−a）：
【化１５６】
0006703012.tif 000157
（式中、
【化１５７】
0006703012.tif 000158
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したトリアミンであり、n’は2の整数を表し、あるいは、式中、
【化１５８】
0006703012.tif 000159
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンであり、n’は3の整数を表す）の中間化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１５９】
0006703012.tif 000160
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−f）：
【化１６０】
0006703012.tif 000161
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、式中、
【化１６１】
0006703012.tif 000162
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したトリアミンであり、n’は2の整数を表し、あるいは、式中、
【化１６２】
0006703012.tif 000163
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンであり、n’は3の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８５】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−h）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（II−c）：
【化１６３】
0006703012.tif 000164
（式中、
【化１６４】
0006703012.tif 000165
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したトリアミンであり、n’は2の整数を表し、あるいは、式中、
【化１６５】
0006703012.tif 000166
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンであり、n’は3の整数を表す）
の中間化合物またはその塩を、
一般式（III）：
【化１６６】
0006703012.tif 000167
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または上述の一般式（I−a）の化合物の合成のために定義した基を表す）
の化合物と反応させ、それによって、一般式（I−h）：
【化１６７】
0006703012.tif 000168
（式中、R5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、式中、
【化１６８】
0006703012.tif 000169
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したトリアミンであり、n’は2の整数を表し、あるいは、式中、
【化１６９】
0006703012.tif 000170
は、上述の一般式（I）の化合物のために定義したテトラアミンであり、n’は3の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８６】
別の実施形態によれば、本発明は、上で定義された一般式（I−k）の化合物を調製する方法にも関し、前記方法は、一般式（V）：
【化１７０】
0006703012.tif 000171
（式中、
【化１７１】
0006703012.tif 000172
およびR4は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の中間化合物を、
第1のステップにおいて、酸（例えば塩酸水溶液など）と反応させ、かつ
第2のステップにおいて、ガドリニウム（III）化合物（例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど）またはその塩と反応させ、
それによって、一般式（I−k）：
【化１７２】
0006703012.tif 000173
（式中、
【化１７３】
0006703012.tif 000174
およびR4は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、n’は、2、3および4の整数を表す）の化合物を与えるステップを含む。
【０１８７】
実験の部
略記
【０１８８】
【表１Ａ】
0006703012.tif 000175
【表１Ｂ】
0006703012.tif 000176
【０１８９】
物質および計測装置
合成研究に用いた化学薬品は試薬グレード品質のものであり、入手したままで使用した。
【０１９０】
実験の部に合成が記載されていない試薬はすべて、市販されているか、または既知の化合物であるか、あるいは当業者に既知の方法により既知の化合物から生成されてもよい。
【０１９１】
1H−NMRスペクトルは、CDCl3、D2OまたはDMSO−d6中でそれぞれ測定した（室温、Bruker Avance 400分光計、共鳴周波数：400．20MHz（1Hについて）またはBruker Avance 300分光計、共鳴周波数：300．13MHz（1Hについて）。化学シフトは、外部標準（δ＝0ppm）の（トリメチルシリル）プロピオン酸ナトリウム−d4（D2O）またはテトラメチルシラン（DMSO−d6）に対するppmで記載している。
【０１９２】
本発明の方法にしたがって生成される化合物および中間体は、精製が必要であることもある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつかあることもある。場合によっては、精製が必要でないこともある。場合によっては、化合物が結晶化により精製されてもよい。場合によっては、不純物は、適した溶媒を用いて撹拌により除去されてもよい。場合によっては、化合物は、例えば、プレパックシリカゲルカートリッジ（例えば、Biotage自動精製システム（SP4（登録商標）またはIsolera Four（登録商標））と組み合わせたBiotage SNAPカートリッジKP−Sil（登録商標）またはKP−NH（登録商標））および溶離液（ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配など）を用いたクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製されてもよい。場合によっては、化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用い、適したプレパック逆相カラム、および、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含んでもよい水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液と組み合わせて、分取HPLCにより精製されてもよい。
【０１９３】
実施例は、特徴的な保持時間および質量スペクトルを測定する以下のHPLCに基づく分析方法により分析して特徴づけた。
【０１９４】
方法1：UPLC（ACN−HCOOH）：
測定器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6min 1〜99％B、1．6〜2．0min 99％B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１９５】
方法2：UPLC（ACN−HCOOH極性）：
測定器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．7min 1〜45％B、1．7〜2．0min 45〜99％B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１９６】
方法3：UPLC（ACN−HCOOHロングラン）：
測定器：Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．1％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜4．5min 0〜10％B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１９７】
方法4：UPLC（ACN−NH3）：
測定器：Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．2％アンモニア、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1．6min 1〜99％B、1．6〜2．0min 99％B；流量0．8mL／min；温度：60℃；注入：1μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０１９８】
方法5：LC−MS：
測定器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；カラム：BEH C 18（Waters）1．7μm、50×2．1mm；溶離液A：水＋0．05体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル＋0．05％ギ酸；勾配：0〜1．7min 98〜10％A、1．7〜2．0min 10％A、2．0〜2．5min 10〜98％A、流量1．2mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210〜400nm。
【０１９９】
実施例の化合物
実施例1
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，18，22，25−ヘキサオキソ−26−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−14−［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−9，19−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14，17，21，24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム
【化１７４】
0006703012.tif 000177
【０２００】
実施例1a
ジ−tert−ブチル（2−｛［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］カルボニル｝プロパン−1，3−ジイル）ビスカルバマート
【化１７５】
0006703012.tif 000178
3．60g（11．3mmol、1当量）の3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパン酸（国際公開第2006／136460（A2）号参照）および1．43g（12．4mmol、1．1当量）の1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンを120mLのTHFに溶解した。反応混合物に、60mLのTHF中の2．57g（12．4mmol、1．1当量）のN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を滴加した。室温で3時間撹拌した後、生じた懸濁液を0℃まで冷却し、沈殿した尿素を濾過して取り出した。透明な溶液を蒸発乾固し、5．50g（13．24mmol、117％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．15 min。
MS（ES＋）：m／z＝416．3（M＋H）＋．
【０２０１】
実施例1b
tert−ブチル（7，17−ビス｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−2，2−ジメチル−4，8，16−トリオキソ−3−オキサ−5，9，12，15−テトラアザオクタデカン−18−イル）カルバマート
【化１７６】
0006703012.tif 000179
4．70g（11．3mmol、2．22当量）のジ−tert−ブチル（2−｛［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］カルボニル｝プロパン−1，3−ジイル）ビスカルバマート（実施例1a）を120mLのTHFに溶解した。反応混合物に、40mLのTHF中の0．53g（5．10mmol、1当量）のN−（2−アミノエチル）エタン−1，2−ジアミンおよび1．14g（11．3mmol、2．22当量）のトリエチルアミンの溶液を滴加した。室温で3時間撹拌した後、生じた懸濁液をジクロロメタンで希釈した。有機溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0．1M）、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製の生成物を減圧下、蒸発により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、2．81g（3．99mmol、78％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（s，36 H），2．39−2．47（m，3 H），2．52−2．58（m，4 H），2．95−3．20（m，12 H），6．64（t，4 H），7．72（t，2 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．06 min。
MS（ES＋）：m／z＝704．6（M＋＋H）．
【０２０２】
実施例1c
N，N’−（イミノジエタン−2，1−ジイル）ビス［3−アミノ−2−（アミノメチル）プロパンアミド］五塩酸塩
【化１７７】
0006703012.tif 000180
600mg（0．85mmol）のtert−ブチル（7，17−ビス｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−2，2−ジメチル−4，8，16−トリオキソ−3−オキサ−5，9，12，15−テトラアザオクタデカン−18−イル）カルバマート（実施例1b）を9．6mLのメタノールおよび2．85mLの塩酸水溶液（37％）に溶解した。反応混合物を撹拌下、50℃で2時間加熱した。単離するために懸濁液を蒸発乾固し、423mg（0．87mmol、102％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝3．04−3．15（m，2 H），3．17−3．27（m，8 H），3．29−3．38（m，4 H），3．55（t，4 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．19 min。
MS（ES＋）：m／z＝304．2（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２０３】
実施例1
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，18，22，25−ヘキサオキソ−26−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−14−［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−9，19−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14，17，21，24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム
150mg（309μmol、1当量）のN，N’−（イミノジエタン−2，1−ジイル）ビス［3−アミノ−2−（アミノメチル）プロパンアミド］五塩酸塩（実施例1c）を60mLのDMSOに溶解した。499mg（3．86mmol、12．5当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4．06g（5．40mmol、17．5当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、668mg（64％、199μmol）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．46 min。
MS（ES−）：m／z（z＝2）＝1680．5（M−2H）2−；（ES＋）：m／z（z＝3）＝1121．3（M＋H）3＋，m／z（z＝4）＝841．4［（M＋H）4＋．
【０２０４】
実施例2
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，15，19，22−ヘキサオキソ−23−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，16−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−11−（2−｛［3−｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝−2−（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）プロパノイル］アミノ｝エチル）−4，7，11，14，18，21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート六ガドリニウム
【化１７８】
0006703012.tif 000181
【０２０５】
実施例2a
tert−ブチル（12−｛2−［（3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパノイル）アミノ］エチル｝−7，14−ビス｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−2，2−ジメチル−4，8，13−トリオキソ−3−オキサ−5，9，12−トリアザペンタデカン−15−イル）カルバマート
【化１７９】
0006703012.tif 000182
890mg（2．80mmol、3当量）の3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパン酸（国際公開第2006／136460（A2）号参照）を22mLのDMFに溶解した。溶液に、434mg（3．36mmol、3．6当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび1．28g（3．36mmol、3．6当量）のHATUを加えた。生じた反応混合物を室温で2時間撹拌した。9mLのDMF中の96．1mg（0．93mmol、1当量）のN−（2−アミノエチル）エタン−1，2−ジアミンおよび434mg（3．36mmol、3．6当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を滴加した後、生じた反応混合物を撹拌下、70℃で3時間加熱した。冷却してジクロロメタンで希釈した後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0．1M）、クエン酸水溶液（1％）および水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製の生成物を減圧下、蒸発により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、451mg（0．45mmol、48％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．37（s，54 H），2．36−2．49（m，3 H），2．81−3．30（m，17 H），3．36−3．70（m，3 H），6．16−6．92（m，6 H），7．77−8．35（m，2 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．49 min。
MS（ES＋）：m／z＝1004．6（M＋H）＋．
【０２０６】
実施例2b
3−アミノ−N，N−ビス（2−｛［3−アミノ−2−（アミノメチル）プロパノイル］アミノ｝エチル）−2−（アミノメチル）プロパンアミド六塩酸塩
【化１８０】
0006703012.tif 000183
581mg（0．58mmol）のtert−ブチル（12−｛2−［（3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−2−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝プロパノイル）アミノ］エチル｝−7，14−ビス｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝−2，2−ジメチル−4，8，13−トリオキソ−3−オキサ−5，9，12−トリアザペンタデカン−15−イル）カルバマート（実施例2a）を9．3mLのメタノールおよび2．9mLの塩酸水溶液（37％）に溶解した。反応混合物を撹拌下、50℃で2時間加熱した。単離するために懸濁液を蒸発乾固し、376mg（0．60mmol、103％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝3．13−3．27（m，2 H），3．28−3．85（m，21 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．19 min。
MS（ES＋）：m／z＝404．3（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２０７】
実施例2
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，10，15，19，22−ヘキサオキソ−23−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，16−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−11−（2−｛［3−｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝−2−（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）プロパノイル］アミノ｝エチル）−4，7，11，14，18，21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート六ガドリニウム
150mg（241μmol、1当量）の3−アミノ−N，N−ビス（2−｛［3−アミノ−2−（アミノメチル）プロパノイル］アミノ｝エチル）−2−（アミノメチル）プロパンアミド六塩酸塩（実施例2b）を60mLのDMSOに溶解した。467mg（3．62mmol、15当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3．80g（5．06mmol、21当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、677mg（166μmol、69％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．44 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝3）＝1357．4（M＋3H）3＋，m／z（z＝4）＝1018．8（M＋4H）4＋］，m／z（z＝5）＝815．7（M＋5H）5＋．
【０２０８】
実施例3
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム
【化１８１】
0006703012.tif 000184
225mg（1．65mmol、1当量）の2，2−ビス（アミノメチル）プロパン−1，3−ジアミン（W．Hayesら、Tetrahedron 59（2003），7983−7996参照）を240mLのDMSOに溶解した。1．71g（13．2mmol、8当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび14．9g（19．85mmol、12当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に40〜50mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、600mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、3．42g（80％、1．33mmol）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．42 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1290．4（M＋H）2＋，m／z（z＝3）＝860．7（M＋H）3＋．
【０２０９】
実施例3は立体異性体の混合物を含み、これらの立体異性体は以下の絶対配置を示す：
すべてR、すべてS、RRRS、SSSR、RRSS。
【０２１０】
実施例3−1
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
【化１８２】
0006703012.tif 000185
【０２１１】
実施例3−1a
tert−ブチル｛10，10−ビス［（｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）メチル］−2，2−ジメチル−4，7，13−トリオキソ−3−オキサ−5，8，12−トリアザテトラデカン−14−イル｝カルバマート
【化１８３】
0006703012.tif 000186
ジクロロメタン（50mL）中の2，2−ビス（アミノメチル）プロパン−1，3−ジアミン四塩酸塩（851mg、3．06mmol、1当量；W．Hayesら、Tetrahedron 59（2003），7983−7996参照）の混合物をN，N−ジイソプロピルエチルアミン（6．00当量、3．20mL、18．4mmol）および2，5−ジオキソピロリジン−1−イルN−（tert−ブトキシカルボニル）グリシナート（CAS No．［3392−07−2］；6．00当量、5．00g、18．4mmol）で処理し、室温で2．5日間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成した沈殿物を濾過して取り出し、水およびジクロロメタンで洗った。沈殿した物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）にかけ、表題化合物（800mg、34％）を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（s，br，36H），2．74−2．76（m，8H），3．48−3．50（m，8H），6．96（s，br，0．4H＊），7．40−7．42（m，3．6H＊），7．91−8．00（m，4H）ppm．
LC−MS（ES＋）：m／z＝761．4（M＋H）＋；Rt．＝1．16 min。
【０２１２】
実施例3−1b
2−アミノ−N−（3−［（アミノアセチル）アミノ］−2，2−ビス｛［（アミノアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）アセトアミド四塩酸塩
【化１８４】
0006703012.tif 000187
CPME（10mL）中の実施例11aからのtert−ブチル｛10，10−ビス［（｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アセチル｝アミノ）メチル］−2，2−ジメチル−4，7，13−トリオキソ−3−オキサ−5，8，12−トリアザテトラデカン−14−イル｝カルバマート（1．00当量、800mg、1．05mmol）の懸濁液を0℃まで冷却し、CPME（10当量、3．5mLの3M溶液、10．5mmol）中のHClで1滴ずつ処理した。反応混合物を0℃で1時間および室温で一晩撹拌し、そこにジオキサン（4mL）および別の量のCPME（30当量、11mLの3M溶液、32mmol）中のHClを加え、室温で2日間撹拌を続けた。生じた懸濁液を真空中で濃縮し、表題化合物（575mg、定量的）を得た。この化合物はそれ以上精製しなかった。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．17−3．18（m，8H），3．59−3．61（m，8H），8．21（s，br，12H），8．55（t，4H）ppm．
LC−MS（ES＋）：m／z＝361．2（M−3HCl−Cl−）＋；Rt．＝0．10 min。
【０２１３】
実施例3−1c
ベンジル（2S）−2−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノアート
【化１８５】
0006703012.tif 000188
H．C．J．Ottenheimら、Tetrahedron 44（1988），5583−5595にしたがって調製した：乾燥ジクロロメタン（95mL）中の（S）−（−）−乳酸ベンジルエステル（CAS No．［56777−24−3］；1．00当量、5．00g、27．7mmol）の溶液を0℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（CAS No．［358−23−6］；1．1当量、5．2mL、8．6g、31mmol）で処理した。5分間撹拌した後、2，6−ジメチルピリジン（1．15当量、3．72mL、3．42g）を加え、さらに5分間撹拌を続けた。得られた反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０２１４】
実施例3−1d
ベンジル（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノアート
【化１８６】
0006703012.tif 000189
乾燥ジクロロメタン（75mL）中のトリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタート（CAS No．［122555−91−3］；1．00当量、9．52g、18．5mmol）の溶液を0℃まで冷却し、実施例3−1cで調製したジクロロメタン中のベンジル（2S）−2−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノアート；およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3．0当量、9．7mL、55mmol）の反応混合物で処理した。生じた溶液を室温で6日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた物質をアミノ相シリカゲルクロマトグラフィー（KP−NH（登録商標）、ヘキサン／酢酸エチルからジクロロメタン／メタノール）により精製し、表題化合物（1．92g、14％）を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．20（d，3H），1．37−1．45（m，27H），1．98−2．01（m，3H），2．08−2．24（m，5H），2．57−2．84（m，7H），2．94−3．11（m，4H），3．38−3．48（m，3H），3．75（q，1H），5．07−5．17（m，2H），7．32−7．40（m，5H）ppm．
LC−MS（ES＋）：m／z＝677．5（M＋H）＋、m／z（z＝2）＝339．2（M＋H）2＋；Rt．＝1．06 min。
【０２１５】
実施例3−1e
（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパン酸
【化１８７】
0006703012.tif 000190
メタノール（17．5mL）中のベンジル（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノアート（実施例3−1d；1．92g、2．84mmol）の溶液をPd／C（10重量％；0．050当量、151mg、0．14mmol）で処理し、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応混合物をCelite（登録商標）上で濾過し、メタノールで洗い、濾液を真空中で濃縮して表題化合物（1．51g、88％）を得た。この化合物はそれ以上精製しなかった。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．11（s，br，3H），1．42−1．43（m，27H），1．97−2．13（m，5H），2．56−2．82（m，7H），2．97−3．07（m，4H），3．34−3．53（m，7H），12．8（s，br，1H）ppm．
UPLC（ACN−NH3）：Rt．＝1．31 min。
MS（ES＋）：m／z＝587（M＋H）＋．
LC−MS（ES＋）：m／z＝587（M＋H）＋、m／z（z＝2）＝294．2（M＋H）2＋；Rt．＝0．79 min。
【０２１６】
実施例3−1f
tert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート
【化１８８】
0006703012.tif 000191
N，N−ジメチルアセトアミド（15mL）中の（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパン酸（実施例3−1e；12．0当量、1．50g、2．56mmol）の混合物をHATU（14．4当量、1．17g、3．07mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（14．4当量、534μL、3．07mmol）で処理し、室温で20分間撹拌した。N，N−ジメチルアセトアミド（6mL）中の2−アミノ−N−（3−［（アミノアセチル）アミノ］−2，2−ビス｛［（アミノアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）アセトアミド四塩酸塩（実施例3−1b；1．00当量、108mg、213μmol）の懸濁液を加え、生じた混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をアミノ相シリカゲルクロマトグラフィー（KP−NH（登録商標）、酢酸エチルから酢酸エチル／メタノール）にかけ、表題化合物（260mg、42％）を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．03（s，br，5H），1．28（s，br，7H），1．36−1．43（m，108H），1．87−2．24（m，23H），2．42（s，br，4H），2．53−2．84（m，41H），2．97−3．18（m，17H），3．28（s，br，5H），3．39−3．46（m，6H），3．58（s，br，7H），3．76（s，br，2H），4．01（s，br，3H），7．81（s，br，5H），8．33（s，br，2H），9．27（s，br，1H）ppm．
UPLC（ACN−NH3）：Rt．＝1．23 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝4）＝660（M＋H）4＋．
LC−MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1318（M＋H）2＋、m／z（z＝3）＝879（M＋H）3＋、m／z（z＝4）＝660（M＋H）4＋；Rt．＝0．94 min。
【０２１７】
実施例3−1g
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸
【化１８９】
0006703012.tif 000192
tert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート（実施例3−1f；260mg、0．099mmol）を撹拌下、TFA（25mL）で室温で一晩処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（20mL）に取り、凍結乾燥した。さらにキャラクタリゼーションを行わずに未精製の生成物を次の化学的ステップで使用した。
【０２１８】
実施例3−1
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
実施例3−1gからの未精製物｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2R，16R）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2R）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸を水（20mL）に溶解した。トリス（アセタト−κO）ガドリニウム四水和物（298mg、0．734mmol）を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液（2N）を加えて4．5に調整し、70℃で2日間撹拌を続けた。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水（7×100mL）で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥して表題化合物（70mg、2ステップを通じて27％）を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．39 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1290．1（M＋H）2＋，m／z（z＝3）＝860．3（M＋H）3＋．
LC−MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1290．3（M＋H）2＋、m／z（z＝3）＝860．9（M＋H）3＋、m／z（z＝4）＝645．6（M＋H）4＋；Rt．＝0．25 min。
【０２１９】
実施例3−2
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
【化１９０】
0006703012.tif 000193
【０２２０】
実施例3−2a
ベンジル（2R）−2−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノアート
【化１９１】
0006703012.tif 000194
対応するS−異性体（実施例3−1c）と同様に、ジクロロメタン中の（R）−（＋）−乳酸ベンジルエステル（CAS No．［74094−05−6］；8．00g、44．4mmol）から調製した。得られた反応混合物を次のステップで直接使用した。
【０２２１】
実施例3−2b
ベンジル（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノアート
【化１９２】
0006703012.tif 000195
対応するR−異性体（実施例3−1d）と同様に、トリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタート（CAS No．［122555−91−3］；1．00当量、15．2g、29．6mmol）および実施例3−2aで調製したジクロロメタン中のベンジル（2R）−2−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝プロパノアートの反応混合物から調製した。
LC−MS（ES＋）：m／z＝677．4（M＋H）＋、m／z（z＝2）＝339．2（M＋H）2＋；Rt．＝0．94 min。
【０２２２】
実施例3−2c
（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパン酸
【化１９３】
0006703012.tif 000196
対応するR−異性体（実施例3−1e）と同様に、ベンジル（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノアート（実施例3−2b）から調製した。
UPLC（ACN−NH3）：Rt．＝1．31 min。
MS（ES＋）：m／z＝587（M＋H）＋．
LC−MS（ES＋）：m／z＝587．4（M＋H）＋、m／z（z＝2）＝294．2（M＋H）2＋；Rt．＝0．82 min。
【０２２３】
実施例3−2d
tert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート
【化１９４】
0006703012.tif 000197
対応するR−異性体（実施例3−1f）と同様に、（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパン酸（実施例3−2c）および2−アミノ−N−（3−［（アミノアセチル）アミノ］−2，2−ビス｛［（アミノアセチル）アミノ］メチル｝プロピル）アセトアミド四塩酸塩（実施例3−1b）から調製した。
LC−MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1318（M＋H）2＋、m／z（z＝3）＝879（M＋H）3＋、m／z（z＝4）＝660（M＋H）4＋；Rt．＝0．95 min。
【０２２４】
実施例3−2e
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸
【化１９５】
0006703012.tif 000198
対応するR−異性体（実施例3−1g）と同様に、tert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート（実施例3−2d）から調製した。さらにキャラクタリゼーションを行わずに未精製の生成物を次の化学的ステップで使用した。
【０２２５】
実施例3−2
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
対応するR−異性体（実施例3−1）と同様に、｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［（2S，16S）−3，6，12，15−テトラオキソ−16−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−9，9−ビス（｛［（｛（2S）−2−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−4，7，11，14−テトラアザヘプタデカン−2−イル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸（実施例3−2e）およびトリス（アセタト−κO）ガドリニウム四水和物からpH4．5で調製した。生じた反応溶液を1kDaの膜を用いて水（8×100mL）で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥して分取HPLCにより精製した。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．41 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1290（M＋H）2＋，m／z（z＝3）＝861（M＋H）3＋．
LC−MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1290（M＋H）2＋、m／z（z＝3）＝860（M＋H）3＋、m／z（z＝4）＝645．6（M＋H）4＋；Rt．＝0．23 min。
【０２２６】
実施例4
［4−（1−｛［2−（ビス｛2−［（｛1，4−ビス［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−1，4−ジアゼパン−6−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−7，10−ビス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム
【化１９６】
0006703012.tif 000199
【０２２７】
実施例4a
6−（メトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパンジイウムジクロリド
【化１９７】
0006703012.tif 000200
6．00g（17．7mmol）のメチル1，4−ジベンジル−1，4−ジアゼパン−6−カルボキシラート［米国特許第5866562号明細書参照］を30mLのメタノールに溶解した。6mLの塩酸水溶液（37％）、6mLの水および600mgのチャコール上のパラジウム（10％）を加えた後、反応混合物を40℃で17時間水素化（1atm）した。触媒を濾過して取り出し、溶液を減圧下で蒸発させ、4．1g（17．7mmol、100％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝3．62−3．84（m，9 H），3．87（s，3 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．20 min。
MS（ES＋）：m／z＝159．1（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２２８】
実施例4b
1，4−ジ−tert−ブチル6−メチル1，4−ジアゼパン−1，4，6−トリカルボキシラート
【化１９８】
0006703012.tif 000201
4．00g（17．3mmol、1当量）の6−（メトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパンジイウムジクロリド（実施例4a）を80mLのDMFに溶解した。7．71g（76．2mmol、4．4当量）のトリメチルアミンおよび8．31g（38．1mmol、2．2当量）のジ−tert−ブチルジカルボナートを加えた後、生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、酢酸エチルで希釈した。生じた溶液をクエン酸水溶液（pH＝3〜4）、半飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、4．92g（13．7mmol、79％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（300 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．36（s，18 H），2．69−3．27（m，4 H），3．35−4．00（m，5 H），3．62（s，3 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．32 min。
MS（ES＋）：m／z＝359．2（M＋H）＋．
【０２２９】
実施例4c
1，4−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸
【化１９９】
0006703012.tif 000202
4．86g（13．66mmol）の1，4−ジ−tert−ブチル6−メチル1，4−ジアゼパン−1，4，6−トリカルボキシラート（実施例4b）を82mLのTHFに溶解した。27mLの水酸化ナトリウム水溶液（2M）を加えた後、生じた反応混合物を室温で20時間撹拌して水で希釈し、クエン酸を加えて酸性（pH＝3〜4）にした。未精製の生成物をジクロロメタンで抽出し、有機層を塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥して蒸発乾固し、4．67g（12．4mmol、91％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38（s，18 H），2．58−2．86（m，1 H），2．94−4．00（m，8 H），12．50（s，br，1 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．12 min。
MS（ES＋）：m／z＝345．2（M＋H）＋．
【０２３０】
実施例4d
ジ−tert−ブチル6−｛［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］カルボニル｝−1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート
【化２００】
0006703012.tif 000203
1．76g（5．11mmol、1当量）の1，4−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸（実施例4c）および0．65g（5．62mmol、1．1当量）の1−ヒドロキシピロリジン−2，5−ジオンを50mLのTHFに溶解した。30mLのTHF中の1．16g（5．62mmol、1．1当量）のN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの溶液を加え、生じた反応混合物を5時間還流させた。懸濁液を0℃まで冷却し、沈殿した尿素を濾過して取り出した。活性化エステルの最終溶液を次の化学的ステップに直接使用した。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．24 min。
MS（ES＋）：m／z＝442．3（M＋H）＋．
【０２３１】
実施例4e
テトラ−tert−ブチル6，6’−［イミノビス（エタン−2，1−ジイルカルバモイル）］ビス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）
【化２０１】
0006703012.tif 000204
実施例4dからの活性化エステル（5．11mmol、2．2当量）ジ−tert−ブチル6−｛［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］カルボニル｝−1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラートの溶液に、517mg（5．11mmol、2．2当量）のトリエチルアミンおよび240mg（2．32mmol、1当量）のN−（2−アミノエチル）エタン−1，2−ジアミンを加えた。生じた反応混合物を室温で20時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0．1M）、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製の生成物を蒸発により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1．20g（1．59mmol、68％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．37（s，36 H），2．51−2．70（m，7 H），2．85−3．28（m，12 H），3．45−4．10（m，8 H），7．69−8．27（m，2 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．20 min。
MS（ES＋）：m／z＝756．7（M＋H）＋．
【０２３２】
実施例4f
N，N’−（イミノジエタン−2，1−ジイル）ビス（1，4−ジアゼパン−6−カルボキサミド）五塩酸塩
【化２０２】
0006703012.tif 000205
385mg（0．51mmol）のテトラ−tert−ブチル6，6’−［イミノビス（エタン−2，1−ジイルカルバモイル）］ビス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）（実施例4e）を5．7mLのメタノールおよび1．7mLの塩酸水溶液（37％）に溶解した。反応混合物を撹拌下、50℃で2時間加熱した。単離するために懸濁液を蒸発乾固し、277mg（0．51mmol、100％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝3．18（t，4 H），3．32−3．40（m，2 H），3．51（t，4 H），3．57−3．69（m，16 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．24 min。
MS（ES＋）：m／z＝356．3（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２３３】
実施例4
［4−（1−｛［2−（ビス｛2−［（｛1，4−ビス［（｛2−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］プロパノイル｝アミノ）アセチル］−1，4−ジアゼパン−6−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−7，10−ビス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート五ガドリニウム
150mg（279μmol、1当量）のN，N’−（イミノジエタン−2，1−ジイル）ビス（1，4−ジアゼパン−6−カルボキサミド）五塩酸塩（実施例4f）を60mLのDMSOに溶解した。451mg（3．49mmol、12．5当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3．67g（4．88mmol、17．5当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、672mg（197μmol、70％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．43 min。
MS（ES−）：m／z（z＝2）＝1706．3（M−2H）2−m；（ES＋）：m／z（z＝4）＝854．5（M＋4H）4＋．
【０２３４】
実施例5
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛エタン−1，2−ジイルカルバモイル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルトリス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム
【化２０３】
0006703012.tif 000206
【０２３５】
実施例5a
ヘキサ−tert−ブチル6，6’，6’’−（エタン−1，2−ジイルカルバモイル）トリス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）
【化２０４】
0006703012.tif 000207
1．20g（3．48mmol、3当量）の1，4−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸（実施例4c）、540mg（4．18mmol、3．6当量）のジイソプロピルエチルアミンおよび1．59g（4．18mmol、3．6当量）のHATUを30mLのDMFに溶解し、室温で2時間撹拌した。8mLのDMF中の120mg（1．16mmol、1当量）のN−（2−アミノエチル）エタン−1，2−ジアミンおよび540mg（4．18mmol、3．6当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を滴加した後、生じた反応混合物を撹拌下、70℃で3時間加熱した。冷却してジクロロメタンで希釈した後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0．1M）、クエン酸水溶液（1％）、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製の生成物を減圧下、蒸発により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、660mg（0．61mmol、52％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝1．38（s，54 H），2．55−4．06（m，35 H），7．90−8．52（m，2 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．64 min。
MS（ES＋）：m／z＝1082．7（M＋H）＋．
【０２３６】
実施例5b
N，N−ビス｛2−［（1，4−ジアゼパン−6−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボキサミド六塩酸塩
【化２０５】
0006703012.tif 000208
654mg（0．60mmol）のヘキサ−tert−ブチル6，6’，6’’−（エタン−1，2−ジイルカルバモイル）トリス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）（実施例5a）を6．8mLのメタノールおよび3mLの塩酸水溶液（37％）に溶解した。反応混合物を撹拌下、50℃で2．5時間加熱した。単離するために懸濁液を蒸発乾固し、441mg（0．63mmol、105％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，DMSO−d6）：δ＝3．20−3．71（m，35 H），8．50−8．80 ppm（m，2 H），9．76（s，br，12 H）．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．19 min。
MS（ES＋）：m／z＝482．3（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２３７】
実施例5
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛エタン−1，2−ジイルカルバモイル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルトリス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム
150mg（214μmol、1当量）のN，N−ビス｛2−［（1，4−ジアゼパン−6−イルカルボニル）アミノ］エチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボキサミド六塩酸塩（実施例5b）を60mLのDMSOに溶解した。0．42g（3．21mmol、15当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3．38g（4．50mmol、21当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、595mg（143μmol、67％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．41 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝3）＝1384．6（M＋H）3＋，m／z（z＝4）＝1039．5（M＋H）4＋，m／z（z＝5）＝831．6（M＋H）5＋．
【０２３８】
実施例6
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−（1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）オクタデカアセタート六ガドリニウム
【化２０６】
0006703012.tif 000209
【０２３９】
実施例6a
ヘキサ−tert−ブチル6，6’，6’’−（1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリカルボニル）トリス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）
【化２０７】
0006703012.tif 000210
800mg（2．32mmol、3当量）の1，4−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸（実施例4c）、360mg（2．79mmol、3．6当量）のジイソプロピルエチルアミンおよび1．06g（2．79mmol、3．6当量）のHATUを20mLのDMFに溶解し、室温で2時間撹拌した。5mLのDMF中の100mg（774μmol、1当量）の1，4，7−トリアゾナン三塩酸塩および360mg（2．79mmol、3．6当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を滴加した後、生じた反応混合物を撹拌下、70℃で3時間加熱した。冷却してジクロロメタンで希釈した後、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（0．1M）、クエン酸水溶液（1％）、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。未精製の生成物を減圧下、蒸発により単離し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、545mg（492μmol、63％）の表題化合物を得た。
1H−NMR（400 MHz，CDCl3）：δ＝1．47（s，54 H），2．85−4．45（m，39 H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．73 min。
MS（ES＋）：m／z＝1108．8（M＋H）＋．
【０２４０】
実施例6b
1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリス（1，4−ジアゼパン−6−イルメタノン）六塩酸塩
【化２０８】
0006703012.tif 000211
380mg（343μmol）のヘキサ−tert−ブチル6，6’，6’’−（1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリカルボニル）トリス（1，4−ジアゼパン−1，4−ジカルボキシラート）（実施例6a）を3．90mLのメタノールおよび1．72mLの塩酸水溶液（37％）に溶解した。反応混合物を撹拌下、50℃で2．5時間加熱した。単離するために懸濁液を蒸発乾固し、257mg（354μmol、103％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．19 min。
MS（ES＋）：m／z＝508．4（M＋H）＋，遊離塩基。
【０２４１】
実施例6
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−（1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）オクタデカアセタート六ガドリニウム
175mg（241μmol、1当量）の1，4，7−トリアゾナン−1，4，7−トリイルトリス（1，4−ジアゼパン−6−イルメタノン）六塩酸塩（実施例6b）を60mLのDMSOに溶解した。467mg（3．61mmol、15当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3．80g（5．06mmol、21当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、590mg（141μmol、58％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．43 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝3）＝1393．1（M＋3H）3＋，m／z（z＝4）＝1045．5（M＋4H）4＋，m／z（z＝5）＝837．0［（M＋5H）5＋．
【０２４２】
実施例7
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−｛1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7，10−テトライルテトラキス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）イミノ（1−オキソプロパン−1，2−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝ドデカアセタート四ガドリニウム
【化２０９】
0006703012.tif 000212
35mg（203μmol、1当量）の1，4，7，10−テトラアザシクロドデカンを60mLのDMSOに溶解した。2．14g（2．84mmol、14当量）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（国際公開第2001051095（A2）号参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、28mg（10．6μmol、5％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．41 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1311．7（M＋2H）2＋，m／z（z＝3）＝873．1（M＋3H）3＋．
【０２４３】
実施例8
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛3，7，10−トリアザトリシクロ［3．3．3．01，5］ウンデカン−3，7，10−トリイルトリス［カルボニル（3，6，11，14−テトラオキソ−4，7，10，13−テトラアザヘキサデカン−8，2，15−トリイル）ジ−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム
【化２１０】
0006703012.tif 000213
【０２４４】
実施例8a
テトラヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール
【化２１１】
0006703012.tif 000214
4．0g（6．5mmol）の2，5，8−トリス（（4−メチルフェニル）スルホニル）テトラヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール（J．Org．Chem．1996，61，8897−8903に概説されている手順により調製した。）を44mLの臭化水素酸水溶液（47％）および24mLの酢酸中で18時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶解し、水性相をジクロロメタンで2回洗った。水性相を凍結乾燥して少量の水に取り、アニオン交換カラム（DOWEX 1X8）に通して水で溶離した。塩基性分画を集めて濃縮し、0．89gのテトラヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロールを遊離塩基として得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝2．74（s，12 H）ppm．
【０２４５】
実施例8b
tert−ブチル−｛1−［5，8−ビス｛2，3−ビス［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝ジヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2（3H）−イル］−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバマート
【化２１２】
0006703012.tif 000215
431．5mg（0．89mmol、CAS［201472−68−6］）のN−（tert−ブトキシカルボニル）−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］アラニンN，N−ジシクロヘキシルアンモニウム塩、0．44mL（2．54mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび386mg（1．0mmol）のHATUから調製した4．3mLのDMF中の溶液を2mLのDMF中の38．9mg（254μmol）のテトラヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロールに加えた。合わせた混合物を室温で20分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去し、残留物をアミノ相シリカゲル（ヘキサン中の酢酸エチル、0から100％）、続いて分取HPLC（C18−Chromatorex 10μm、水中のアセトニトリル＋0．1％ギ酸、65％から100％）でクロマトグラフィーにより精製し、68．6mgのtert−ブチル−｛1−［5，8−ビス｛2，3−ビス［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝ジヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2（3H）−イル］−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバマートを得た。
1H−NMR（300 MHz，CDCl3）：δ＝1．43 s，br，54H），3．34−3．97（m，18H），4．48（s，br，3H），5．01−5．67（m，6H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝1．48 min。
MS（ES＋）：m／z＝1012．6（M＋H）＋．
【０２４６】
実施例8c
3，3’，3’’−［1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2，5，8（3H，6H）−トリイル］トリス（3−オキソプロパン−1，2−ジアミニウム）ヘキサクロリド
【化２１３】
0006703012.tif 000216
65mg（60μmol）のtert−ブチル−｛1−［5，8−ビス｛2，3−ビス［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル｝ジヒドロ−1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2（3H）−イル］−3−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバマート（実施例8b）を2．0mLのDMFに溶解し、ジオキサン（4M、0．19mmol）中の0．48mLの塩酸を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、撹拌しながら80℃で10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を少量の水に取り、凍結乾燥して、38．9mgの3，3’，3’’−［1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2，5，8（3H，6H）−トリイル］トリス（3−オキソプロパン−1，2−ジアミニウム）ヘキサクロリドを得た。
1H−NMR（600 MHz，D2O）：δ＝3．40−3．50（m，3H），3．52−3．56（m，3H），3．79−4．19（m，12H），4．51−4．54（m，3H）ppm．
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．20 min。
MS（ES＋）：m／z＝412．3（［M＋H）＋，遊離塩基。
【０２４７】
実施例8
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’’’’’’’−｛3，7，10−トリアザトリシクロ［3．3．3．01，5］ウンデカン−3，7，10−トリイルトリス［カルボニル（3，6，11，14−テトラオキソ−4，7，10，13−テトラアザヘキサデカン−8，2，15−トリイル）ジ−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝オクタデカアセタート六ガドリニウム
30mg（48μmol）の3，3’，3’’−［1H，4H−3a，6a−（メタノイミノメタノ）ピロロ［3，4−c］ピロール−2，5，8（3H，6H）−トリイル］トリス（3−オキソプロパン−1，2−ジアミニウム）ヘキサクロリド（実施例8c）を1．8mLのDMSO、1．8mLのDMFおよび116μLのピリジンの混合物に溶解した。60℃で、281mg（0．38mmol、国際公開第2001051095（A2）号）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウムを加え、続いて44μLのトリメチルアミンを加え、生じた反応混合物を60℃で15時間、室温で2日間撹拌した。別の量の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウム（56mg、75μmol）およびトリメチルアミン（5．4μL）を60℃で加え、60℃で15時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物を200mLの水に取り、生じた溶液を1kDaの膜を用いて限外濾過した。さらに200mLの脱イオン水で濃縮水を2倍に希釈して限外濾過を続けた後、最終濃縮水を凍結乾燥した。残留物を1．6mLのDMSO、1．6mLのDMFおよび105μLのピリジンの混合物に溶解し、60℃で261mg（0．35mmol）の2，2’，2’’−［10−（1−｛［2−（4−ニトロフェノキシ）−2−オキソエチル］アミノ｝−1−オキソプロパン−2−イル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル］トリアセタートガドリニウムおよび48μLのトリエチルアミンの3回目の添加を繰り返した。60℃で18時間撹拌した後、1kDaの膜を用いた限外濾過手順を繰り返し、200mLで3回濾過した後の濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物を分取HPLC（XBrigde C18、5μm、水中のアセトニトリル＋0．1％ギ酸、0％から7％）により精製し、51mgの表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOHロングラン）：Rt．＝2．95 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝3）＝1360．4（M＋3H）3＋，m／z（z＝4）＝1021．3（M＋4H）4＋，m／z（z＝5）＝817．5（M＋5H）5＋．
【０２４８】
実施例9
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−（3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン−3，7−ジイルビス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）ドデカアセタート四ガドリニウム
【化２１４】
0006703012.tif 000217
【０２４９】
実施例9a
3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン
【化２１５】
0006703012.tif 000218
220mg（0．49mmol）の3，9−ジベンジル−7−（フェニルスルホニル）−3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン（Tetrahedron Letters，2005，46，5577−5580に概説されている手順により調製した。）を3．4mLの臭化水素酸水溶液（47％）および1．8mLの酢酸中で17時間還流させた。溶媒を真空中で除去し、残留物を水に溶解し、水性相をジクロロメタンで2回洗った。水性相を凍結乾燥して少量の水に取り、アニオン交換カラム（DOWEX 1X8）に通して水で溶離した。塩基性分画を集めて濃縮し、29．6mgの3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナンを遊離塩基として得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝2．88（t，2H），3．15（d，8H）ppm．
【０２５０】
実施例9b
6−（メトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパンジイウムジクロリド
【化２１６】
0006703012.tif 000219
42mLのメタノール中の8．3g（24．5mmol）のメチル1，4−ジベンジル−1，4−ジアゼパン−6−カルボキシラート（米国特許第5866562号明細書、p．9と同様に調製した。）に、8．3mLの濃塩酸、2mLの水および830mgのチャコール上のパラジウム（10％）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下、40℃で5時間、室温で17時間撹拌した。混合物をCelite（登録商標）の経路に通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、そこにトルエンを2倍加え、真空中で除去した。残留物を水に溶解して凍結乾燥し、5．65gの6−（メトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパンジイウムジクロリドを得た。
1H−NMR（400 MHz，D2O）：δ＝3．49−3．68（m，9H），3．70−3．73（m，4H），3．75（s，3H）ppm．
【０２５１】
実施例9c
メチル1，4−ビス｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボキシラート
【化２１７】
0006703012.tif 000220
10mLのジクロロメタン中の200mg（0．78mmol）の6−（メトキシカルボニル）−1，4−ジアゼパンジイウムジクロリドに10mL（6．2mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を室温で5分間撹拌した。1．04g（1．56mmol）のトリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（10−｛2−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタート（Cong Liら、J．Am．Chem．Soc．2006，128，p．15072−15073；S3−5およびGalibertら、Bioorg．Med．Chem．Letters 2010（20），5422−5425と同様に調製した。）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、20〜100％、次いで、酢酸エチル中のエタノール0〜100％）し、210mgの表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．94 min。
MS（ES＋）：m／z＝1267．6（M＋1H）＋
【０２５２】
実施例9d
ドデカ−tert−ブチル2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−（3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン−3，7−ジイルビス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）ドデカアセタート
【化２１８】
0006703012.tif 000221
305mg（0．24mmol）のメチル1，4−ビス｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボキシラート（実施例9c）を3．9mLのTHFに溶解し、0．87mLの水中の6．6mgの水酸化リチウムの溶液を加えた。15分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、未処理の1，4−ビス｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸リチウム（300mg）を2．0mLのジクロロメタン中に溶解した。120μL（0．71mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミン、112mg（0．30mmol）のHATUおよび40mg（0．30mmol）の3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールを加え、15分間撹拌した後、1mLのジクロロメタン中の15mg（0．12mmol）の3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナンの溶液を加え、混合物を3日間撹拌した。1mLのジクロロメタン中の別の170mgの未処理の1，4−ビス｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝−1，4−ジアゼパン−6−カルボン酸リチウムに、67mg（0．18mmol）のHATU、24mg（0．18mmol）の3H−［1，2，3］トリアゾロ［4，5−b］ピリジン−3−オールを15分にわたって加え、50μLのN，N−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。15分間撹拌した後、新たに調製したHATU溶液を反応混合物に加えた。1日後、溶媒を減圧下で除去し、そこにトルエンを6倍加え、真空中で除去した。残留物をアミノ相シリカゲルでクロマトグラフィーにより精製（ヘキサン中の酢酸エチル、0〜100％、次いで、酢酸エチル中のエタノール0〜40％）し、181mgの表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．78〜0．84min。
MS（ES−）：m／z（z＝2）＝1298．7（M−2H）2−
【０２５３】
実施例9
2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−（3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン−3，7−ジイルビス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）ドデカアセタート四ガドリニウム
390mg（mmol）のドデカ−tert−ブチル2，2’，2’’，2’’’，2’’’’，2’’’’’，2’’’’’’，2’’’’’’’，2’’’’’’’’，2’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’，2’’’’’’’’’’’−（3，7，9−トリアザビシクロ［3．3．1］ノナン−3，7−ジイルビス｛カルボニル−1，4−ジアゼパン−6，1，4−トリイルビス［（2−オキソエタン−2，1−ジイル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−10，1，4，7−テトライル］｝）ドデカアセタート（実施例9d）を10．8mLの水に溶解し、塩酸水溶液（2M）を加えて溶液をpH2．5に調整した。440mg（1．25mmol）の酸化ガドリニウム（III）を加え、混合物を80℃で17時間撹拌し、その間、懸濁液のpHはpH5に変わった。混合物を水で希釈して超音波処理し、濾過した。濾液を1kDaの膜を用いて限外濾過した。さらに100mLの脱イオン水で濃縮水を2倍に希釈して限外濾過を続けた後、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物を分取HPLCにより精製（C18 YMC−ODS AQ、10μm、水中のアセトニトリル＋0．1％ギ酸、1％から10％）し、14．5mgの表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．34 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1272．9（M＋2H）2＋
【０２５４】
実施例10
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
【化２１９】
0006703012.tif 000222
【０２５５】
実施例10a
tert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート
【化２２０】
0006703012.tif 000223
6．6mg（49．8μmol、1当量）の2，2−ビス（アミノメチル）プロパン−1，3−ジアミン（W．Hayesら、Tetrahedron 59（2003），7983−7996参照）を7mLのDMSOに溶解した。77mg（0．6mmol、12当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび400mg（0．6mmol、12当量）のトリ−tert−ブチル2，2’，2’’−（10−｛2−［（2，5−ジオキソピロリジン−1−イル）オキシ］−2−オキソエチル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1，4，7−トリイル）トリアセタート（M．Galibertら、Bioorg．Med．Chem．Letters 2010（20），5422−5425およびJ．Am．Chem．Soc．2006，128，p．15072−15073；S3−5参照）を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で一晩加熱した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。さらにキャラクタリゼーションを行わずに未精製の生成物を次の化学的ステップに使用した。
【０２５６】
実施例10b
｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸
【化２２１】
0006703012.tif 000224
実施例10aからの未精製のtert−ブチル｛4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタートを40mLのTFAに溶解した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。さらにキャラクタリゼーションを行わずに未精製の生成物を次の化学的ステップに使用した。
【０２５７】
実施例10
｛4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝アセタート四ガドリニウム
実施例10bからの未精製の｛4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−［2−オキソ−2−（｛3−（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）−2，2−ビス［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）メチル］プロピル｝アミノ）エチル］−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル｝酢酸を10mLの水に溶解した。326mgのトリス（アセタト−κO）ガドリニウム四水和物を加えた後、生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液を加えて3．5〜4．5に調整した。反応混合物を撹拌下、70℃で一晩加熱した。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、65mg（28μmol、46％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．40 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1149．7（M＋2H）2＋，m／z（z＝3）＝766．0（M＋3H）3＋．
【０２５８】
実施例11
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム
【化２２２】
0006703012.tif 000225
【０２５９】
実施例11a
tert−ブチル［4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート
【化２２３】
0006703012.tif 000226
2．99g（4．75mmol、12当量）のN−｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝グリシン（M．Suchyら、Org．Biomol．Chem．2010，8，2560−2566参照）および732mg（5．70mmol、14．4当量）のエチルジイソプロピルアミンを40mLのN，N−ジメチルホルムアミドに溶解した。2．17gの1−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−1H−1，2，3−トリアゾロ［4，5−b］ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスファート（HATU；5．70mmol、14．4当量）を加えた後、反応混合物を室温で15分間撹拌した。100．1mg（396μmol、1当量）の2，2−ビス（アンモニオメチル）プロパン−1，3−ジアミニウムテトラクロリド（W．Hayesら、Tetrahedron 59（2003），7983−7996参照）および982．7mg（7．60mmol、19．2当量）のエチルジイソプロピルアミンを加え、生じた反応混合物を50℃で一晩撹拌した。冷却した溶液を減圧下で濃縮した。さらにキャラクタリゼーションを行わずに未精製の生成物を次の化学的ステップに使用した。
【０２６０】
実施例11b
［4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸
【化２２４】
0006703012.tif 000227
実施例11aからの未精製のtert−ブチル［4，10−ビス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタートを125mLのTFAに溶解した。生じた溶液を70℃で2時間、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。油性生成物を200mLの水に溶解して凍結乾燥により単離し、さらにキャラクタリゼーションを行わずに次の化学的ステップに使用した。
【０２６１】
実施例11
［4，10−ビス（カルボキシラトメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシラトメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセタート四ガドリニウム
実施例11bからの未精製の［4，10−ビス（カルボキシメチル）−7−｛2，5，11，14−テトラオキソ−15−［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］−8，8−ビス（｛［（｛［4，7，10−トリス（カルボキシメチル）−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］アセチル｝アミノ）アセチル］アミノ｝メチル）−3，6，10，13−テトラアザペンタデカ−1−イル｝−1，4，7，10−テトラアザシクロドデカン−1−イル］酢酸を100mLの水に溶解した。2．89gのトリス（アセタト−κO）ガドリニウム四水和物を加えた後、生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液を加えて3．0〜3．5に調整した。反応混合物を撹拌下、70℃で24時間加熱した。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、296mg（120μmol、30％）の表題化合物を得た。
UPLC（ACN−HCOOH）：Rt．＝0．41 min。
MS（ES＋）：m／z（z＝2）＝1262．8（M＋2H）2＋，m／z（z＝3）＝841．5（M＋3H）3＋．
【０２６２】
参照化合物1
Gadovist（登録商標）（ガドブトロール、Bayer AG（レーバークーゼン、ドイツ））
【０２６３】
参照化合物2
Magnevist（登録商標）（ガドペンテト酸ジメグルミン、Bayer AG（レーバークーゼン、ドイツ））
【０２６４】
参照化合物3
Primovist（登録商標）（ガドキセト酸二ナトリウム、Bayer AG（レーバークーゼン、ドイツ））
【０２６５】
参照化合物4
Gadomer−17を、欧州特許第0836485（B1）号明細書（実施例1k）に記載の通り合成した。
【０２６６】
インビトロおよびインビボでの実施例の化合物のキャラクタリゼーション
【０２６７】
実施例は、選択したアッセイにおいて1回または複数回試験した。1回を超えて試験するとき、データは、平均値または中央値のいずれかで報告し、ここで、
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割った値であり、および
・中央値は、昇順または降順で並べたときの値の群の中位の数値である。データセットの値の数が奇数の場合は、中央値は中位の値である。データセットの値の数が偶数の場合は、中央値は中位の2つの値の算術平均である。
【０２６８】
実施例は1回または複数回合成した。1回を超えて合成するとき、アッセイからのデータは、1回または複数回の合成バッチの試験から得られるデータセットを利用して計算される平均値または中央値である。
【０２６９】
実施例A
1．4Tにおける緩和能の測定
1．41Tにおける緩和能の測定を、MiniSpec mq60分光計（Bruker Analytik（カールスルーエ、ドイツ））を用い、共鳴周波数60MHz、温度37℃で運転して実施した。T1緩和時間を、標準的な反転回復（IR）法を用い、緩和遅延をT1の少なくとも5倍に固定して測定した。変動する反転時間（TI）を、MiniSpec mq60の標準ソフトウェアにより自動的に計算した（8ステップ）。T2の測定は、Carr−Purcell−Meiboom−Gill（CPMG）パルスシーケンスを用い、T1の少なくとも5倍の緩和遅延を適用して行った。
【０２７０】
各緩和能の測定は、3つの異なるGd濃度（0．05〜2mMの間の3濃度）を用いて実施した。実施例の化合物1〜10のT1およびT2緩和時間を、異なる媒体、例えば、水、ウシ胎児血清（FBS、Sigma、F7524）およびヒト血漿中で測定した。
【０２７１】
ヒト血漿の調製：各実験のために、新鮮血を、10mLのクエン酸チューブ（Sarstedt S−Monovette 02．1067．001、10mL、Citrate）を用いてボランティアから採血した。10mLのクエン酸チューブを注意深く10回反転して血液と抗凝固剤を混合し、1811gで室温で15分間遠心分離した（Eppendorf、Centrifuge 5810R）。
【０２７２】
緩和能ri（式中、i＝1，2）は、水中および血漿中での測定緩和速度Riに基づいて計算した：
Ri＝Ri（0）＋ri［CGd］
（式中、Ri（0）は、各溶媒の緩和速度を表し、CGdは、ガドリニウムに規格化した化合物の濃度を表す。）調査した溶液のガドリニウム濃度は、誘導結合プラズマ質量分析（ICP−MS Agilent 7500a（ヴァルトブロン、ドイツ））により確認した。
【０２７３】
求めた緩和能の値を表1にまとめた。
【０２７４】
【表２】
0006703012.tif 000228
【０２７５】
3．0Tにおける緩和能の測定
3．0Tにおける緩和能の測定を、全身3．0T MRIスキャナ（Philips Intera、Philips Healthcare（ハンブルク、ドイツ））を用い、膝コイル（SENSE−Knee−8、Philips Healthcare（ハンブルク、ドイツ））を使用して実施した。サンプル管（CryoTube（商標）バイアル、Thermo Scientific 1．8mL、ロスキレ、デンマーク）を、水を満たした箱内のプラスチックホルダーに3列の4本および5本のサンプル管で配置した。温度を37℃に調節した。MRIシーケンスには、可能な最短の7．46ミリ秒のエコー時間（TE）を用いた。反転時間は、溶液を含む造影剤のすべての緩和時間の推定されるT1の範囲に対応するT1値を測定するためにシーケンスを最適化するよう選んだ。以下の反転時間（TI）を適用した：50、100、150、200、300、500、700、1000、1400、2100、3200および4500ミリ秒。最終エコーを登録後、3．4秒の一定の緩和遅延でシーケンスを実行した（3450〜7900ミリ秒の範囲で変動するTR）。あてはめ法の詳細については、Rohrerら（Invest．Radiol．2005；40，11：715−724）を参照されたい。ファントム測定の実験用マトリクスは320×320であった。
【０２７６】
緩和能は、3つの異なる濃度の各化合物（0．05〜2mMの間の3濃度）を用いて評価した。
【０２７７】
実施例の化合物1〜6のT1緩和時間を、水中およびヒト血漿中で測定した。ヒト血漿の調製：各実験のために、新鮮血を、10mLのクエン酸チューブ（Sarstedt S−Monovette 02．1067．001、10mL、Citrate）を用いてボランティアから採血した。10mLのクエン酸チューブを注意深く10回反転して血液と抗凝固剤を混合し、1811gで室温で15分間遠心分離した（Eppendorf、Centrifuge 5810R）。
【０２７８】
緩和能ri（式中、i＝1，2）は、水中および血漿中での測定緩和速度Riに基づいて計算した：
Ri＝Ri（0）＋ri［CGd］
（式中、Ri（0）は、各溶媒の緩和速度を表し、CGdは、ガドリニウムに規格化した化合物の濃度を表す（表2）。）
【０２７９】
【表３】
0006703012.tif 000229
【０２８０】
実施例B
薬物動態パラメータ
実施例3の化合物の薬物動態パラメータを雄ラット（Han−Wistar、220〜230g、n＝3）において求めた。化合物を滅菌水溶液（52．5mmol Gd／L）として動物の尾静脈にボーラス投与した。投与量は0．1mmol Gd／kgであった。注入してから1分後、3分後、5分後、10分後、15分後、30分後、60分後、90分後、120分後、240分後、360分後、480分後および1440分後に血液をサンプリングし、Gd濃度を誘導結合プラズマ質量分析（ICP−MS Agilent 7500a（ヴァルトブロン、ドイツ））により測定した。血中レベルを0．625（厳密な細胞外の分布を仮定したラット血液の血漿部分）で割って血漿濃度に換算した。対照として、3匹の動物を、低分子量の造影剤であるGadovist（登録商標）で同じように処理した。血漿レベルの時間経過を図1に示す。
【０２８１】
得られたデータを3つのコンパートメントモデル（Phoenix−WinNonlin）にあてはめて、表3に示す薬物動態パラメータを得た。
【０２８２】
【表４】
0006703012.tif 000230
【０２８３】
実施例C
5日後の排泄および臓器内残留ガドリニウム濃度
実施例3の排泄および臓器分布を雄ラット（Han−Wistar、100〜110g、n＝3）において確認した。化合物を滅菌水溶液（54mmol Gd／L）として動物の尾静脈にボーラス投与した。投与量は0．1mmol Gd／kgであった。尿を、注入後0〜1時間、1〜3時間、3〜6時間、6〜24時間、1〜2日および2〜5日の期間採取し、糞便を、注入後0〜1日、1〜2日および2〜5日の期間採取した。対照として、3匹の動物を、低分子量の造影剤であるGadovist（登録商標）で同じように処理した。7日目に動物を屠殺し、以下の臓器を切除した：血液、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、肺、脳、腸間膜リンパ節、筋肉、皮膚、胃、腸、骨および骨髄。残りの屠体を凍結乾燥して微粉末に粉砕した。臓器中および屠体中のGd濃度をICP−MS（ICP−MS Agilent 7500a（ヴァルトブロン、ドイツ））により測定した。実施例3および参照化合物1（Gadovist（登録商標））の臓器分布の結果を表4にまとめた。実施例3は、腎臓を経由して速やかに排泄される。3時間後、注入量の95．8％±3．4％が、5日後には96．9％±3．7％が尿中に見られた。約1．4％±0．6％が糞便により排泄された。注入から7日後、投与量の0．5％未満が体内に存在する。排泄器官である腎臓を除いて、個々の臓器が注入量の0．03％未満を含んでいた。
【０２８４】
【表５】
0006703012.tif 000231
【０２８５】
実施例D
化学的安定性
実施例1、2、3および6を、最終濃度5mmol Gd／Lで10mMトリス−HCl緩衝液（pH7．4）に別々に溶解した。一定分量を取り出し、残りの無色透明な溶液を121℃で20分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、溶液は無色透明なままであった。オートクレーブ処理前後に取り出した一定分量をHPLC−ICP−MSにより分析し、化合物の完全性を確認した。
【０２８６】
HPLC：カラム：Hypercarb 2．5mm×15cm。溶媒A：水中の0．1％ギ酸。溶媒B：アセトニトリル。10分で100％Aから5％A＋95％Bへの勾配。流量1ml／min。158Gdに合わせたICP−MSによる検出。検出されたGdの強度を示すクロマトグラムを視覚的に比較した。オートクレーブ処理前後でクロマトグラムに変化は見られなかった。オートクレーブ処理手順の間、化合物は安定していた。
【０２８７】
実施例E
亜鉛およびリン酸塩添加後のガドリニウムの放出
MRI造影剤の安定性を測定するためのトランスメタル化を評価するプロトン緩和時間測定法は、Laurent S．ら（Invest．Radiol．2001；36，2：115−122）に記載されている。この技術は、2．5mmol／Lのガドリニウム錯体および2．5mmol／LのZnCl2 Sigma−Aldrich（ミュンヘン、ドイツ））を含むリン酸緩衝液（pH7．00、26mmol／L、KH2PO4 Merck（ヘッセン、ドイツ））中の水プロトンの常磁性縦緩和速度の変化の測定に基づいている。ZnCl2の250mmol／L溶液100マイクロリットルを、常磁性錯体（参照化合物1〜4および実施例3）の緩衝溶液10mLに加えた。混合物を激しく撹拌し、緩和時間測定調査のために、0分、60分、120分、3時間、4時間、5時間、24時間、48時間および72時間で300μL取り出した。測定は、MiniSpec mq60分光計（Bruker Analytik（カールスルーエ、ドイツ））を用い、60MHzおよび37℃で実施した。実施例3の結果を、参照化合物1（Gadovist（登録商標））、参照化合物2（Magnevist（登録商標））および参照化合物3（Primovist（登録商標））と比較して図2に示す。ガドリニウムのトランスメタル化がリン酸塩緩衝溶液中のZn2＋イオンによって引き起こされると、次に、放出された遊離Gd3＋は遊離PO43−イオンと反応してGdPO4を生成するであろう。GdPO4が低溶解度であるため、ガドリニウムの一部が固体として沈殿し、それ以上は水の縦緩和速度に影響しない。プロトンの緩和速度の低下が、安定性の低いガドリニウムキレートでは観察されるであろう［図2の直鎖状の造影剤：参照化合物2（Magnevist（登録商標））および3（Primovist（登録商標））を参照］。実施例3の安定性は、高安定性の参照化合物1（Gadovist（登録商標））と同等である。
【０２８８】
実施例F
37℃、15日におけるヒト血漿中のGd錯体安定性
実施例3および10を、1mmol Gd／Lでヒト血漿に別々に溶解した。放出されたGd3＋の参照として、0．1mmol／Lの塩化ガドリニウム（GdCl3）をヒト血漿に溶解した。pHを7．4に保つために5％CO2雰囲気下で血漿サンプルを37℃で15日間インキュベートした。インキュベーションの始めと終わりに一定分量を取り出した。錯体から放出されたGd3＋の量をHPLC−ICP−MSにより測定した。カラム：キレート化セファロース（HiTrap、1mL）。溶媒A：10mM ビストリス−HCl（pH6．0）。溶媒B：15mM HNO3。勾配：100％Aで3分、100％Bで3〜10分。流量1mL／min。158Gdに合わせたICP−MSによる検出。検出されたGdの強度を示すクロマトグラムをピーク面積分析により評価した。溶媒Aから溶媒Bに変わった後に溶出するGd3＋のピークの大きさを記録した。いずれの化合物も、このピーク、したがってGd3＋の放出の増大は定量限界を下回った（注入したガドリニウムの総量の0．1％未満）。いずれのGd錯体も生理的条件下で安定している。
【０２８９】
実施例G
水への溶解度
化合物の水への溶解度を、微量遠心管（Eppendorf、2．0mL安全ロックキャップ）内の0．5mLの緩衝溶液（10mMトリス−HCl）中、室温（20℃）で測定した。固体化合物を緩衝溶液に段階的に加えた。振盪機（Heidolph Reax 2000）を用いて懸濁液を混合し、超音波浴（Bandelin、Sonorex Super RK255H）中で5分処理した。懸濁液を室温（20℃）で一晩保管し、最終的なガドリニウム濃度を誘導結合プラズマ質量分析法（ICP−MS）により測定した。結果を表5にまとめた。
【０２９０】
【表６】
0006703012.tif 000232
【０２９１】
実施例H
コントラストが向上した磁気共鳴血管造影（CE−MRA）
大幅な用量減少の可能性が、体重1キログラムあたり100μmolのガドリニウム［100μmol Gd／kg bw］（これはヒトの標準用量と同等である。）と、体重1キログラムあたり30μmolのガドリニウムを使用する低用量プロトコルとの個体内比較により示された。承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表として、参照化合物1（Gadovist（登録商標））を両方の用量のプロトコル（100μmol Gd／kg bwおよび30μmol Gd／kg bw）で使用し、実施例3（30μmol Gd／kg bw）と比較した。
【０２９２】
コントラストが向上した磁気共鳴血管造影の調査を臨床用1．5Tスキャナ（Magnetom Avanto、Siemens Healthcare（エルランゲン、ドイツ））で実施した。最適な信号利用のために、標準的なスパインコイルをデータ収集に使用した。試験は、雄のニュージーランド白ウサギ（体重2．5〜2．9kg、n＝6、Charles River Kisslegg）を使用して行った。キシラジン塩酸塩（20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、レーバークーゼン）およびケタミン塩酸塩（100mg／mL、Ketavet、Pfizer、Pharmacia GmbH、ベルリン）の混合物（1＋2）の体重調整した筋肉内注射を用い、1mL／kg体重を用いて、すべての動物を初めに麻酔した。挿管した動物（気管内チューブ、Rueschelit Super Safe Clear、カフ3．0mm、Willy Ruesch AG（ケルネン、ドイツ））の持続麻酔を、プロポフォール0．9mg／キログラム／時間（10mg／mL、Propofol−Lipuro 1％、B．Braun Melsungen AG（メルスンゲン、ドイツ））の静脈内注射により実施した。連続静脈内注射は、MR輸注システム（Continuum MR Infusion System、Medrad Europe B．V．、AE Beek、ドイツ）を使用して実施した。気管呼吸（SV 900C、Maquet（ラシュタット、ドイツ））は、酸素55％、呼吸40回／分および呼吸量7mL／体重／分で実施した。
【０２９３】
冠状方向、軸方向および矢状方向に向けたローカライザーシーケンスに基づいて、大動脈の解剖経路（anatomic course）を得た。ピークまでの時間は、少量の静脈内試験ボーラス（0．25mL／2．5〜2．7kgまたは0．3mL／2．8〜2．9kg bw、参照化合物1）および3D FLASHシーケンス（試験ボーラスシーケンス：繰り返し時間：36．4ミリ秒、エコー時間1．45ミリ秒、フリップ角：30度、空間分解能：1．0×0．8×17mm）を用いて求めた。血管造影3D FLASHシーケンスは、繰り返し時間3．24ミリ秒、エコー時間1．17ミリ秒、フリップ角25度およびスライス厚0．94mmの特徴があった。141×300mmの視野を150×320のマトリクスと組み合わせて、0．9×0．9×0．9mmの空間分解能および3Dブロックあたり13秒の全収集時間が得られた。3D FLASHシーケンスは、造影剤の注入前および注入直後に1回実施した。異なる造影剤の投与間の個体内比較の時間間隔は20〜30分であった（動物n＝3）。
【０２９４】
ウサギにおいて得られた個体内比較の磁気共鳴血管造影写真を図3に示した：（A）30μmol Gd／kg bwの参照化合物1（Gadovist（登録商標））；（B）30μmol Gd／kg bwの実施例3および（C）100μmol Gd／kg bwの参照化合物1。実施例3（B）を用いた低用量プロトコルのコントラスト向上は、標準用量の参照化合物1（C）のものと同等である。さらに、実施例3（B）の低用量プロトコルの画質は、参照化合物1（A）の低用量プロトコルよりもはるかに優れている。血管造影の調査は、実施例3の大幅な用量減少の可能性を示している。
【０２９５】
実施例J
全身画像化
古典的なガドリニウムベースの細胞外造影剤は、全身において迅速な細胞外の受動的な分布を示し、腎臓を経由して排他的に排泄される。全身における細胞外の急速な分布は、例えば、血管造影法としての古典的な画像化の可能性、ならびに中枢神経系、四肢、心臓、頭部／顔／頸部、腹部および胸部の画像化を可能にする。参照化合物1（Gadovist（登録商標））および他のECCMの薬物動態的および特徴的挙動の比較可能性が示されており、これは、さまざまな疾患の精密診断において通常画像化されるすべての身体部位に対する効果の橋渡しをするための基礎となる（Tombach Bら、Eur Radiol 2002；12（6）：1550−1556）。記載したコントラストが向上した磁気共鳴調査は、承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表としての参照化合物1（Gadovist（登録商標））に対して、実施例3の薬物動態学的分布および診断能を比較している。
【０２９６】
実施例3が同じ作用機序を有することを示すために、経時的なMRI信号強度およびGd濃度をさまざまな組織において測定した。試験は、ボディスパインコイル、腹部フレックスコイル、頸部コイルを備えた臨床用全身MRIで実施した（1．5T Magnetom Avanto、Siemens Healthcare（エルランゲン、ドイツ））。試験は、雄のニュージーランド白ウサギ（体重2．3〜3．0kg、n＝8、Charles River Kisslegg）を使用して行った。キシラジン塩酸塩（20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、レーバークーゼン）およびケタミン塩酸塩（100mg／mL、Ketavet、Pfizer、Pharmacia GmbH、ベルリン）の混合物（1＋2）の体重調整した筋肉内注射を用い、1mL／kg体重を用いて、すべての動物を初めに麻酔した。挿管した動物（気管内チューブ、Rueschelit Super Safe Clear、カフ3．0mm、Willy Ruesch AG（ケルネン、ドイツ））の持続麻酔を、プロポフォール0．9mg／キログラム／時間（10mg／mL、Propofol−Lipuro 1％、B．Braun Melsungen AG（メルスンゲン、ドイツ））の静脈内注射により実施した。連続静脈内注射は、MR輸注システム（Continuum MR Infusion System、Medrad Europe B．V．、AE Beek、ドイツ）を使用して実施した。気管呼吸（SV 900C、Maquet（ラシュタット、ドイツ））は、酸素55％、呼吸40回／分および呼吸量7mL／体重／分で実施した。
【０２９７】
注入後22分までのダイナミックMRI測定およびその後の定量的な信号解析（Siemens Mean Curveソフトウェア（SYNGO Task Card、Siemens Healthcare（エルランゲン、ドイツ））を、頭頸部（脳、舌、口腔筋、頸筋）、腹部（脾臓、肝臓、血液）および骨盤（肢筋肉）の3つの異なる領域について実施した。3つの異なるスライス群について、3D T1強調Vibeシーケンスを用いた（TR＝4．74ms、TE＝2．38、フリップ＝10°、1：29min）。3つのスライス群（頭部／頸部：1：29min、腹部：0：49min、骨盤：1：16min）のダイナミック測定を注入後22分まで行った：1．頭部／頸部：ベースライン、1．4、5．2、8．9、12．8、16．5、20．4分、2．腹部：ベースライン、0．5、4．3、8．1、11．9、15．7、19．5分および3．骨盤：ベースライン、2．9、6．7、10．5、14．4、18．1、22．0分。注入してから30分後、動物を屠殺し、誘導結合プラズマ質量分析（ICP−MS Agilent 7500a（ヴァルトブロン、ドイツ））を用いて、以下の組織サンプルのGd濃度を測定した：血液、脳、舌、肝臓および肢筋肉。定量ICP−MSガドリニウム濃度およびMRI関心領域解析の組み合わせにより、注入後30分時点の定量画質評価を実施した。
【０２９８】
造影剤の投与は、脈管系および身体の血管外空間、細胞外空間における信号の増加につながる。信号の増強は、造影剤の薬物動態学的特性および物理化学的特性に基づいている。図4は、実施例3および参照化合物1の投与の前および1．4分後の頭頸部領域の代表的な画像を示す。図5は、実施例3および参照化合物1の投与の前および0．5分後の代表的な腹部の画像を示す。図6は、実施例3および参照化合物1の投与の前および0．5分後の骨盤領域の代表的な画像を示す。すべての画像が、例えば、心臓、舌、大動脈、腎臓、肝臓、脾臓、脈管系全体および筋肉において、明確な信号の増強を示す。
【０２９９】
信号−時間曲線は、造影剤の投与後の経時的な信号の変化を示し、それぞれの組織における造影剤の薬物動態を表す（図7）。調査したすべての組織において、造影剤注入後に信号強度の急速な上昇が観察され、その後、信号の連続的な低下が続いた。これらのコントラスト向上の程度は組織特異的である。しかし、実施例3と参照化合物1との間で経時的なコントラスト向上の差は観察されなかった。これは、同一の薬物動態学的特性を示しており、実施例3がさまざまな身体領域に適していることを示している（図7）。コントラスト向上の大きさは、組織特性、特に組織灌流、および物理化学的特性、特に緩和能によって決まる。約2倍の緩和能（実施例A参照）から予想される通り、実施例3を用いたコントラスト向上は、参照化合物1のものと比べて大きい。
【０３００】
注入後30分の組織内のガドリニウム量と、注入後19．5分（腹部）、注入後20．4分（頭頸部）および注入後22．0分（骨盤）に実施したMRI測定における信号の変化とを比較することにより、ガドリニウム濃度とMRI信号の変化との関係を調査した。実施例3および参照化合物1のそれぞれのデータを図8に示す。さまざまな組織内のガドリニウム濃度と、それぞれのMRI信号の変化との間に直線相関は観察されなかった。これは、実施例3および参照化合物1の効果が、調査した身体領域または組織に依存しないことを示す。この相関からのわずかなずれが脾臓において観察され、ガドリニウムの組織濃度から予想されるものよりも強いMRI信号の増強を示す。これは両方の造影剤に観察されたが、他の臓器および組織と比較して脾臓の血液量が非常に多いことに関係する。したがって、脾臓は放血により、そのガドリニウム濃度のほとんどを失い、その結果、インビボでの画像化とエクスビボでのガドリニウムの定量が一致しない。すべての他の組織および臓器における信号の変化と組織のガドリニウム濃度との相関は、それぞれの緩和能を表すが、使用される造影剤の効果によって決まる。参照化合物1（1．0）よりもさらに大きな傾きが実施例3（1．9）において得られたが、これは、実施例3のより高い既知の緩和能とよく一致している（図8；実施例Aに記載の緩和能データも参照）。
【０３０１】
実施例K
ダイナミックCT拡散ファントム調査
実施例Aに示す通り、参照化合物4は、本発明の化合物と同様の範囲内にある緩和能を有する。静脈内注入の後、すべての臨床承認済みの小さいモノマーGBCA（ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドテリドール、ガドジアミド、ガドブトロールおよびガドベルセタミド）は、受動的な分布により、血液および血管外／細胞外空間に分布する（Aime Sら、J Magn Reson Imaging．2009；30，1259−1267）。HSAとの可逆的結合、または、例えば参照化合物4のように大きな流体力学的サイズが原因で血管内での時間が長い、タンパク質結合の多い造影剤、例えばガドホスベセット三ナトリウムは、血管壁の通過が妨げられる。良好な画像化の結果を得るには、GBCAの腎排泄が速いため、血管壁内を速く拡散することが必要である。
【０３０２】
記載したダイナミックCT拡散調査は、実施例1、2、3、4、5、6ならびに参照化合物1および4が半透膜（20kDa）を通過する能力を比較している。128列臨床用CT装置（SOMATOM Definition，128；Siemens Healthcare（フォルヒハイム、ドイツ））を使用して、100kVおよび104mAで半透膜を通じた拡散をモニターした。造影剤で満たした透析カセット（Slide−A−Lyser、20，000 MWCO、容量0．1〜0．5mL、Thermo Scientific（ロスキレ、デンマーク））をウシ胎児血清溶液（FBS、Sigma、F7524）中に置いてから0分後、1分後、2分後、3分後、5分後、10分後、15分後、20分後、30分後、45分後、60分後、2時間後、3時間後、5時間後、7時間後、22時間後、24時間後、30時間後、46時間後および48時間後に単一測定を実施した。スライス厚2．4mmおよびB30コンボリューションカーネルで画像を再生した。調査した実施例1、2、3、4、5、6ならびに参照化合物1および4の透析カセットで使用した濃度は20mmol Gd／Lであった。
【０３０３】
FBS溶液中にカセットを置いてから0分後および48時間後の時点のすべての調査した実施例ならびに参照化合物1および4の画像化の結果を図9に示した。画像解析のために、各時点について、中心に位置する1つのスライスに関心領域を手描きした（代表的な測定領域を図9：画像1Aに示した）。解析した領域のハウンズフィールド単位（HU）の経時的な結果を図10に示す。調査した実施例および参照化合物の計算した拡散の半減期を表6にまとめた。
【０３０４】
【表７】
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【０３０５】
図10および計算した半減期データは、参照化合物1（Gadovist（登録商標））と同様に、参照化合物4とは対照的に、実施例1〜6が半透膜を通過することができることを示す。さらに、調査した化合物のデータは、タンパク質結合が多く、または回転速度が非常に遅い他の高緩和能の薬剤（例えば参照化合物4）とは反対に、本発明の化合物が、障壁をタイムリーに克服することができる流体力学的サイズを有することを示す。これらの知見は、例えば、脈管系の内皮壁のような障壁を克服する本発明の化合物の能力を示し、これは、全身画像化の要件である。
【０３０６】
実施例L
副作用の可能性の評価
調査した実施例の化合物はいずれも、投与後の動物において望まれない負の副作用を示さなかった。加えて、実施例3の非特異的活性を市販の放射性リガンド結合アッセイおよび酵素アッセイ（LeadProfilingScreen（登録商標）、Eurofins Panlabs（台北、台湾））でスクリーニングしたが、重要な知見は明らかにならなかった。
【０３０７】
実施例M
ラットにおける脳腫瘍のコントラストが向上したMRI
大幅な用量減少の可能性が、体重1キログラムあたり0．3mmolのガドリニウム（300μmol Gd／kg bw）と、体重1キログラムあたり0．1mmolのガドリニウム（100μmol Gd／kg bw）を使用する低用量プロトコルとの個体内比較により示された。承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表として、参照化合物1（Gadovist（登録商標））を両方の用量のプロトコル（0．3mmol Gd／kg bwおよび0．1mmol Gd／kg bw）で使用し、実施例3（0．1mmol Gd／kg bw）と比較した。
【０３０８】
GS9L細胞株（European Collection of Cell Cultures，Cancer Res 1990；50：138−141；J Neurosurg 1971；34：335）を、10％ウシ胎児血清（FBS、Sigma F75249）および1％ペニシリン−ストレプトマイシン（10．000単位／mL、Gibco）を追加したダルベッコ変法イーグル培地（DMEM、GlutaMAX（商標）、Ref：31966−021、Gibco）で増殖させた。試験は、雄Fisherラット（F344、体重170〜240g、n＝4、Charles River Kisslegg）を使用して行った。接種は、キシラジン塩酸塩（20mg／mL、Rompun 2％、Bayer Vital GmbH、レーバークーゼン）およびケタミン塩酸塩（100mg／mL、Ketavet、Pfizer、Pharmacia GmbH、ベルリン）の混合物（1＋2）の体重調整した筋肉内注射を用い、1mL／kg体重を用いたケタミン／キシラジン麻酔下、実施した。脳内同所移植のために、麻酔した動物を定位装置に固定し、体積5μlの媒体に懸濁させた1．0E＋06個のGS9L細胞を、ハミルトンシリンジを用いて脳にゆっくりと注入した。
【０３０９】
コントラストが向上したMRI調査を臨床用1．5Tスキャナ（Magnetom Avanto、Siemens Healthcare（エルランゲン、ドイツ））で実施した。ラット頭部コイル（ラット用のコイルおよび動物ホルダ、RAPID Biomedical GmbH）をデータ収集に使用した。イソフルラン（2．25％）、酸素ガス（約0．5L／min）および亜酸化窒素（流量約1L／min）の混合物を使用してラットを麻酔した。MR画像化は、3Dターボスピンエコーシーケンス（3Dブロック中の121mmスライス、視野：80mm（オーバーサンプリング33％）、繰り返し時間：500ミリ秒、エコー時間19ミリ秒、空間分解能：0．3×0．3×1．0mm）を用いて行った。2日連続で動物を画像化した。1日目、参照化合物1（Gadovist（登録商標））および実施例3を、同じ0．1mmol Gd／kg bwの用量（これはヒトの標準用量と同等である。）で個体内比較した。2日目、ヒトの用量の3倍と同等（特定のCNS適応症において臨床承認済み。）である0．3mmol Gd／kg bwの参照化合物1（Gadovist（登録商標））を、実施例3の標準用量（0．1mmol Gd／kg bw）と比較した。ラットのGS9L脳腫瘍の得られたMR画像を図11に示した：同じ0．1mmol Gd／kg体重（bw）の用量の参照化合物1（Gadovist（登録商標））と実施例3の個体内比較を示す図である。実施例3は、同じ用量でより高い病変と脳のコントラストおよび腫瘍縁の優れた分界を示した。（B）0．3mmol Gd／kg bw（3倍の用量）の参照化合物1（Gadovist（登録商標））と0．1mmol Gd／kw bw（標準用量）の実施例3の比較。実施例3は、参照化合物1の用量の3分の1で同様の病変と脳のコントラストを示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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