(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のカルボナート繰り返し単位を含むポリマーであって、
【化１】
0006720154.tif 000063
式中、
Ｒ’は、ヒドロキシ基を有する、炭素数が２〜４の一価の基であり、前記Ｒ’中のヒドロキシ基の数は、１〜２であり、
Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される一価の基であり、
前記ポリマーが非荷電であり、
前記ポリマーが水に可溶性である、
ポリマー。
【請求項２】
Ｒ’が、
【化２】
0006720154.tif 000064
からなる群から選択される、請求項１に記載のポリマー。
【請求項３】
前記ポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）は、約１５００以上である、請求項１又は請求項２に記載のポリマー。
【請求項４】
前記ポリマーは、構造Ｉ’−Ｏ−＊を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した１本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、前記カルボナート繰り返し単位のホモポリマーであり、Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基である、請求項１から３のいずれかに記載のポリマー。
【請求項５】
前記ポリマーは、式（１ａ）の構造を有し、
【化３】
0006720154.tif 000065
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化４】
0006720154.tif 000066
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項４に記載のポリマー。
【請求項６】
前記ポリマーは、構造Ｉ’−Ｏ−＊を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した１本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、前記カルボナート繰り返し単位と非荷電疎水性の第２の繰り返し単位とのランダム・コポリマーであり、Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基である、請求項１に記載のポリマー。
【請求項７】
前記ポリマーは、式（２）の構造を有するランダム・コポリマーであり、
【化５】
0006720154.tif 000067
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
各Ｔ’は、炭素数が１〜６の独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、炭素数が１〜３０のアルキル基及び炭素数が６〜３０のアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化６】
0006720154.tif 000068
からなる群から選択される、
請求項６に記載のポリマー。
【請求項８】
前記ポリマーは、構造Ｉ’−Ｏ−＊を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した１本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、第２のブロックに結合した第１のブロックを含むジブロック・コポリマーであり、前記第１のブロックは、前記カルボナート繰り返し単位を含み、前記第２のブロックは、非荷電疎水性の第２の繰り返し単位を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項９】
前記ポリマーは、式（３）の構造を有するジブロック・コポリマーであり、
【化７】
0006720154.tif 000069
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ’は、炭素数が１〜３０のアルキル基及び炭素数が６〜３０のアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化８】
0006720154.tif 000070
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項８に記載のポリマー。
【請求項１０】
前記ポリマーは、２本のポリマー分枝を含み、前記２本のポリマー分枝は、それぞれの末端繰り返し単位によって、構造＊−Ｏ−Ｉ”−Ｏ−＊を有する二価の連結基に結合し、Ｉ”は、炭素数が２〜２０の二価の連結基であり、前記２本のポリマー分枝の各々は、前記カルボナート繰り返し単位を含む、請求項１に記載のポリマー。
【請求項１１】
前記ポリマーは、式（４）の構造を有し、
【化９】
0006720154.tif 000071
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ”は、炭素数が２〜２０の二価の連結基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化１０】
0006720154.tif 000072
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項１０に記載のポリマー。
【請求項１２】
請求項１に記載のポリマーと、
遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬と
を含む組成物であって、
上記式（１）中、Ｒ’は、ヒドロキシ基の数が１である、炭素数が４の一価の基を除くものであり、
前記ポリマーと前記治療薬とが、非共有結合性相互作用によって結合し、
前記組成物は、平均円直径約１０ｎｍ〜約５００ｎｍの粒子として水中に分散可能であり、
前記組成物の水性混合物は、静脈内注射に適している、
組成物。
【請求項１３】
前記ポリマーは、式（４）の構造を有し、
【化１１】
0006720154.tif 000073
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ”は、炭素数が２〜２０の二価の連結基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化１２】
0006720154.tif 000074
からなる群から選択される独立した一価の基であり、
前記ポリマーは、水に可溶性である、
請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリマーは、式（３）の構造を有するジブロック・コポリマーであり、
【化１３】
0006720154.tif 000075
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ’は、炭素数が１〜３０のアルキル基及び炭素数が６〜３０のアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化１４】
0006720154.tif 000076
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
水と、式（１）のカルボナートの第１の繰り返し単位を含むポリマーとを含む第１の混合物を形成すること
【化１５】
0006720154.tif 000077
［上式で、ｉ）Ｒ’は、ヒドロキシ基を有する、炭素数が２〜４の一価の基であり、前記Ｒ’のヒドロキシ基の数は、１〜２個であり、ｉｉ）Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択され、ｉｉｉ）前記ポリマーは、前記水に可溶である］、
ｉ）有機溶媒、水、及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒と、ｉｉ）遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬とを含む、第２の混合物を形成すること、
前記第１の混合物と前記第２の混合物とを組み合わせ、それによって第３の混合物を形成すること、及び
前記第３の混合物から有機溶媒を除去し、それによって、非共有結合性相互作用によって結合した前記ポリマーと前記治療薬とを含む粒子を形成し、前記粒子は、水中に分散可能であること
を含む方法。
【請求項１６】
Ｒ’は、
【化１６】
0006720154.tif 000078
である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ポリマーは、式（４）の構造を有し、
【化１７】
0006720154.tif 000079
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ”は、炭素数が２〜２０の二価の連結基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化１８】
0006720154.tif 000080
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ポリマーは、式（３）の構造を有するジブロック・ポリマーであり、
【化１９】
0006720154.tif 000081
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、炭素数が１〜２０の一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ’は、炭素数が１〜３０のアルキル基及び炭素数が６〜３０のアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【化２０】
0006720154.tif 000082
からなる群から選択される独立した一価の基である、
請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用水溶性ポリカルボナートに関し、より具体的には、薬物などの治療薬の徐放デリバリ用水溶性ポリカルボナートに関する。
【背景技術】
【０００２】
【化１】
0006720154.tif 000002
【０００３】
の構造を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は、治療デリバリに使用される合成水溶性ポリマーの標準である。ＰＥＧは、エチレンオキシドの開環重合によって合成される。一般に、ＰＥＧは、広範囲の分子量及び狭い多分散指数（ＰＤＩ：ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）を有し得る。ＰＥＧは、種々の有機溶媒及び水に可溶である。さらに、反応性官能基をＰＥＧ巨大分子中に容易に導入することができ、それゆえ生物学的に重要な材料の官能基化のための優れた候補となっている。
【０００４】
本明細書では、材料が生理的環境（例えば、血流）の生物学的材料（例えば、オプソニン）と相互作用する傾向があまり見られない場合、その材料は「ステルス性」を有する。ＰＥＧが血流中に存在する際には、水素結合した水分子の保護性の覆いがＰＥＧ鎖を包囲する。水和ＰＥＧ鎖は、優れたステルス性を示すことができる。例えば、ＰＥＧで安定化された薬物組成物は、酵素分解が少なく、細網内皮系による取り込みが少なく、腎臓濾過が少なく、その結果、血液循環半減期が長く、生物学的利用能が高いという特徴を有する。治療上有用な材料（例えば、薬物）にＰＥＧを付加すると、材料の毒性をかなり減少させることもできる。
【０００５】
本明細書では、「ＰＥＧ化」という用語は、ＰＥＧポリマー鎖を含むことを意味する。ＰＥＧは、共有結合的に、若しくは非共有結合的に、又はその両方で結合することができる。ＰＥＧ化製品は、約２０年市販されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＰＥＧの欠点は、その非生分解性である。腎クリアランスに必要な分子量を決定することは困難である。一般に、数平均分子量が約２０ｋＤａ未満のＰＥＧは、尿中に排出することができる。数平均分子量（Ｍｎ）が４０〜６０ｋＤａを超えるＰＥＧは、肝臓に蓄積しやすい。より高分子量のＰＥＧは、依然として不明である機序によって、別の身体部位にも蓄積し得る。ＰＥＧの蓄積は、短期使用の時にはさほど懸念されないが、慢性疾患治療などの繰り返し投与では、高分子量ＰＥＧの使用は懸念される。数平均分子量（Ｍｎ）約４０ｋＤａのＰＥＧが、生物活性分子のＰＥＧ化に一般に使用される。
【０００７】
ＰＥＧが非生分解性であることに加えて、ＰＥＧ合成中に形成される副生物（例えば、１，４−ジオキサン）及び残留未反応エチレンオキシドモノマーは有毒である。これらの副生物は、公知の発癌物質であり、医薬品等級ＰＥＧでは規制されている。
【０００８】
免疫応答もＰＥＧに関連している。ＰＥＧはステルス・ポリマーではあるが、一部の処方では、ＰＥＧは、静脈内、経口若しくは経皮又はその組合せで投与したときに免疫応答を誘導する。
【０００９】
ＰＥＧに付随する欠点は、治療薬（例えば、疎水性薬物）の治療デリバリのための代替ポリマーを開発する動機となっている。かなりの研究がこの領域で成されているが、同じレベルの合成制御で調製することができる、同じステルス性を示す合成代替品はほとんどない。望ましいＰＥＧ代用品は、無毒の副生物へと生物分解するであろう。スキーム１は、現行の幾つかのポリ（アミノ酸）系生分解性ＰＥＧ代用品の例を示し、各添字ｍは、独立に、平均値が１を超える数である。示した３種のポリマーのうち、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）のみが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ：Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって認可されている。
【００１０】
【化２】
0006720154.tif 000003
【００１１】
他の非生分解性ポリマーもＰＥＧ代替品として興味深い（スキーム２、各添字ｍは、独立に、平均値が１を超える数である）。これらのポリマーの多くが、低分子量ポリマーのみを必要とする用途のＰＥＧ代替品として有望である。高分子量では、生物濃縮が問題になり得る。ポリ（Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド）及びポリ（グリセロール）は、臨床試験に至っている。
【００１２】
【化３】
0006720154.tif 000004
【００１３】
少数の生分解性水溶性ポリカルボナートがＰＥＧの代替品として調製されている。それらをスキーム３に示す。各例において、添字ｍは、独立に、平均値が１を超える数である。
【００１４】
【化４】
0006720154.tif 000005
【００１５】
糖含有ポリマーは、身体の受容体が糖に結合し得ることから、制限がある。例えば、ガラクトースは、肝細胞を標的にする使用ができる。短いＰＥＧ側基を含むポリカルボナートは、ＰＥＧの代替品として使用することができる。しかし、それらは、環鎖平衡のために合成が困難である。側鎖が嵩高くなるほど、高重合度を得ることが困難になる。残りのポリカルボナートは、負に帯電し、それゆえ有機溶媒への溶解性が制限される。
【００１６】
したがって、医学的処置用治療薬のデリバリに適した親水性ポリマーが引き続き求められている。その親水性ポリマーは、生分解性であり、無毒であり、有機溶媒及び水に可溶性であるべきである。親水性ポリマーは、望ましくない免疫応答を誘導するべきではない。親水性ポリマーは、ＰＤＩの狭い分子量の範囲で利用できるべきであり、無毒の副生物に分解すべきである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
したがって、式（１）のカルボナート繰り返し単位を含むポリマーを開示する。
【００１８】
【化５】
0006720154.tif 000006
【００１９】
式中、
Ｒ’は、２〜４個の炭素及び１〜２個のヒドロキシ基を含む一価の基であり、
Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される一価の基であり、
ポリマーは非荷電であり、
ポリマーは水に可溶性である。
【００２０】
上記ポリマーと、
遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬と
を含む組成物であって、
ポリマーと治療薬が非共有結合性相互作用によって結合し、
組成物が平均円直径約１０ｎｍ〜約５００ｎｍの粒子として水中に分散可能であり、
組成物の水性混合物が静脈内注射に適している、
組成物も開示する。
【００２１】
水と式（１）のカルボナートの第１の繰り返し単位を含むポリマーとを含む第１の混合物を形成すること
【００２２】
【化６】
0006720154.tif 000007
【００２３】
［上式で、ｉ）Ｒ’は２〜４個の炭素及び１〜２個のヒドロキシ基を含む一価の基であり、ｉｉ）Ｒ”は水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択され、ｉｉｉ）ポリマーは水に可溶である］、
ｉ）有機溶媒、水及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒と、ｉｉ）遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬とを含む、第２の混合物を形成すること、
第１の混合物と第２の混合物とを組み合わせ、それによって第３の混合物を形成すること、及び
有機溶媒を第３の混合物から除去し、それによって、非共有結合性相互作用によって結合したポリマーと治療薬とを含む粒子を形成すること
を含み、
粒子が水中に分散可能であり、粒子の水性混合物が静脈内注射に適している、
方法も開示する。
【００２４】
本発明の上記及び他の特徴及び利点が、以下の詳細な説明、図面、及び添付の特許請求の範囲から当業者に認識され、理解されよう。
【００２５】
以下、本発明の実施形態を、添付図面を参照して、単なる例として記述する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１で形成されたＰ−１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図２】実施例７で形成されたＡ−３の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。
【図３】０．５％ＬｉＢｒを含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中における表８のＰ−１、Ａ−１からＡ−３、及びＡ−５の一連のゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ：ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）の線である。
【図４】Ａ−１共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図５】Ａ−２共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図６】Ａ−３共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図７】Ａ−５共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図８】Ａ−４共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図９】Ａ−６共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図１０】ＰＥＧ  ５ｋＤａ共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図１１】ＰＥＧ  １０ｋＤａ共存下で４８時間インキュベーション後のＨＥＫ２９３細胞の細胞生存率を示す棒グラフである。
【図１２】表１０のポリマーＡ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０及びＡ−１１をそれぞれ含む１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ：ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）の時間の関数としての粒径挙動を示すグラフである。ＰＥＧ  ２ｋＤａ及び１０％血清を対照として使用した。
【図１３】表９のジブロック・ポリマーＤ−３（３−アミノプロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−４（３−アミノプロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）、Ｄ−５（１−アミノ−２−プロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−７（セリノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）及びＤ−８（セリノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）をそれぞれ含む１０％ＦＢＳの時間の関数としての（動的光散乱によって測定された）粒径挙動を示すグラフである。
【図１４】表９のジブロック・ポリマーＤ−１（２−アミノエタノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−２（２−アミノエタノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）、Ｄ−６（１−アミノ−２−プロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−９（（±）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）及びＤ−１０（（±）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）をそれぞれ含む１０％ＦＢＳの時間の関数としての（動的光散乱によって測定された）粒径挙動を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
開示する親水性ポリマーは、式（１）のカルボナート繰り返し単位を含む。
【００２８】
【化７】
0006720154.tif 000008
【００２９】
式中、
Ｒ’は、２〜４個の炭素及び１〜２個のヒドロキシ基を含む一価の基であり、
Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される一価の基である。
【００３０】
本明細書では、星印のついた結合は、結合点を示し、メチル基ではない。
【００３１】
親水性ポリマーは、本質的に非荷電繰り返し単位からなり得る。親水性ポリマーは、好ましくは、血清溶液の凝集を４８時間にわたってほとんど又は全く誘発しない。親水性ポリマーを含むリン酸緩衝血清混合物は、最初の血清混合物に比べて、４８時間後に、約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、より具体的には約１０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、更に具体的には約１０ｎｍ〜約６０ｎｍの範囲の（動的光散乱によって決定された平均円直径に基づく）平均粒径を有することができる。
【００３２】
親水性ポリマーは、１又は２本のポリマー分枝を含むことができる。各ポリマー分枝は、ポリカルボナート骨格（すなわち、カルボナート繰り返し単位で構成される）又はポリエステルカルボナート骨格（すなわち、エステル繰り返し単位とカルボナート繰り返し単位で構成される）を含むことができる。各ポリマー分枝は、式（１）のカルボナート繰り返し単位を含むホモポリマー、ランダム・コポリマー又はブロック・コポリマーとすることができる。
【００３３】
より具体的な親水性ホモポリマーは、式（１ａ）の構造を有する。
【００３４】
【化８】
0006720154.tif 000009
【００３５】
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、１〜２０個の炭素を含む一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【００３６】
【化９】
0006720154.tif 000010
【００３７】
からなる群から選択される独立した一価の基である。
【００３８】
式（１ａ）の親水性ポリマーは、ポリマー鎖末端基Ｉ’−Ｏ−＊から発する１本のポリマー分枝を含み、ポリマー分枝は、上記したカルボナート繰り返し単位のホモポリマーである。一実施形態においては、断片Ｉ’−Ｏ−＊は、親水性ポリマーの調製に使用される開環重合（ＲＯＰ：ｒｉｎｇ  ｏｐｅｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ）用モノオール開始剤の残基である。
【００３９】
より具体的な親水性ランダム・コポリマーは、式（２）の構造を有する。
【００４０】
【化１０】
0006720154.tif 000011
【００４１】
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
各Ｔ’は、１〜６個の炭素を含む独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、１〜３０個の炭素を含むアルキル基及び６〜３０個の炭素を含むアリール基からなる群から独立に選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
Ｉ’は、１〜２０個の炭素を含む一価の基であり、
各Ｒ’は、
【００４２】
【化１１】
0006720154.tif 000012
【００４３】
からなる群から選択される。
【００４４】
角括弧内の繰り返し単位の縦方向の積み重ねは、示した２種のカルボナート繰り返し単位の不規則分布を示す。第１のカルボナート繰り返し単位は、親水性アミド側鎖＊−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’を有する式（１）のものである。第２のカルボナート繰り返し単位は、非荷電疎水性エステル側鎖＊−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｔ’を有する。この場合、親水性ポリマーは、ポリマー鎖末端基Ｉ’−Ｏ−＊から発する１本のポリマー分枝を含み、ポリマー分枝は、示した２種の繰り返し単位のランダム・コポリマーである。式（３）の一方の繰り返し単位は、末端基Ｉ’−Ｏ−＊と結合することができ、一方の繰り返し単位は、ポリマー鎖の反対側端部の末端繰り返し単位とすることができる。この場合、ポリマー鎖は、ＲＯＰを開始することが可能な末端ヒドロキシ基を含む。添字ｍ及びｎは、コポリマー鎖中のそれぞれの繰り返し単位の平均数である。
【００４５】
より具体的な親水性ジブロック・ポリマーは、式（３）の構造を有する。
【００４６】
【化１２】
0006720154.tif 000013
【００４７】
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
ｎは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ’は、１〜２０個の炭素を含む一価の基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｔ’は、１〜３０個の炭素を含むアルキル基及び６〜３０個の炭素を含むアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【００４８】
【化１３】
0006720154.tif 000014
【００４９】
からなる群から選択される独立した一価の基である。
【００５０】
式（３）の親水性ポリマーは、ポリマー鎖末端基Ｉ’−Ｏ−＊から発する１本のポリマー分枝を含み、ポリマー分枝は、示した２種のカルボナート繰り返し単位のジブロック・コポリマーである。第１のカルボナート繰り返し単位は、親水性アミド側鎖＊−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’を有する式（１）のものである。第２のカルボナート繰り返し単位は、非荷電疎水性エステル側鎖＊−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｔ’を有する。第１のブロックは、第１のカルボナート繰り返し単位のホモポリマーを含み、第２のブロックは、第２のカルボナート繰り返し単位のホモポリマーを含む。一実施形態においては、断片Ｉ’−Ｏ−＊は、親水性ポリマーの調製に使用される開環重合（ＲＯＰ）用モノオール開始剤の残基である。
【００５１】
より具体的な他の親水性ポリマーは、２本のポリマー分枝を有し、ポリマー分枝の各々は、式（４）の構造にあるように、二価の連結基＊−Ｏ−Ｉ”−Ｏ−＊と結合する。
【００５２】
【化１４】
0006720154.tif 000015
【００５３】
式中、
ｍは、平均値が１を超える数であり、
Ｉ”は、２〜２０個の炭素を含む二価の連結基であり、
各Ｒ”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各Ｒ’は、
【００５４】
【化１５】
0006720154.tif 000016
【００５５】
からなる群から選択される独立した一価の基である。
【００５６】
式（４）の親水性ポリマーは、中心断片＊−Ｏ−Ｉ”−Ｏ−＊から発する２本のポリマー分枝を含み、ポリマー分枝の各々は、式（１）のカルボナート繰り返し単位のホモポリマーである。一実施形態においては、断片＊−Ｏ−Ｉ”−Ｏ−＊は、親水性ポリマーの調製に使用される開環重合（ＲＯＰ）用ジオール開始剤の残基である。別の一実施形態においては、ｍの平均値は約１０〜約１００である。別の一実施形態においては、側鎖＊−Ｃ＝Ｏ（ＮＨ−Ｒ’）は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール（セリノール）のアミドであり、Ｒ’は、
【００５７】
【化１６】
0006720154.tif 000017
【００５８】
である。
【００５９】
好ましくは、上記構造においては、ｍは平均値が約１０〜約１００であり、ｎは、存在する際には、平均値が約０．２０ｍ〜約０．４ｍである。
【００６０】
ある場合には、親水性ポリマーは、水中で５００ｍｇ／Ｌ未満の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ：ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｍｉｃｅｌｌｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を示さない。
【００６１】
親水性ポリマーは、生分解性若しくは生体適合性又はその両方とすることができる。「生分解性」という用語は、米国材料試験協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）によって、材料の化学構造の著しい変化をもたらす生物活性、特に酵素作用に起因する分解として定義される。本明細書では、材料は、ＡＳＴＭ  Ｄ６４００に従って１８０日以内に６０％が生分解される場合に「生分解性」である。本明細書では、材料は、酵素によって触媒される反応によって分解（例えば、解重合）し得る場合に「酵素的に生分解性」である。
【００６２】
「生体適合性」材料は、本明細書では、特定の用途において適切な宿主反応で機能し得る材料として定義される。
【００６３】
本明細書では「制限された金属」としては、イオン及び非イオン形態のベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ヒ素、アンチモン、ビスマス、テルル、ポロニウム、及び周期表３〜１２族の金属が挙げられる。周期表３〜１２族の金属としては、スカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユウロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、アクチニウム、トリウム、プロトアクチニウム、ウラン、ネプツニウム、プルトニウム、アメリシウム、キュリウム、バークリウム、カリホルニウム、アインスタイニウム、フェルミウム、メンデレビウム、ノーベリウム、ローレンシウム、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ダームスタチウム、レントゲニウム及びコペルニシウムが挙げられる。上記制限された金属の各々は、親水性ポリマー中の濃度を０〜１００ｐｐｍ（百万分率）、０〜１００ｐｐｂ（十億分率）、又は０〜１００ｐｐｔ（一兆分率）とすることができる。好ましくは、上記制限された金属の各々は、親水性ポリマー中の濃度が０部である（すなわち、濃度が検出限界未満である）。一実施形態においては、環状モノマー、開環重合（ＲＯＰ）開始剤、開環重合用触媒、溶媒、及び任意の塩基促進剤を含めて、開環重合（ＲＯＰ）に使用される成分の化学式は、上記制限された金属のいずれも含まない。治療薬は、制限された金属を含むことができる。
【００６４】
開示するポリマー若しくはその組成物又はその両方におけるホウ素、ケイ素又は任意の個々のアルカリ金属の濃度に制限はない。
【００６５】
親水性ポリマーは無毒とすることができる。好ましくは、ポリマーは、静脈内ＬＤ５０値が５００ｍｇ／ｋｇ以上である。本明細書では、物質の静脈内ＬＤ５０とは、指定時間内に試験哺乳動物（例えば、マウス）集団の５０％が死亡する試験哺乳動物の体重１キログラム当たりの物質のミリグラム単位の致死静脈内投与量中央値を指す。
【００６６】
親水性ポリマーを形成する方法
以下の記述においては、「環状カルボニルモノマー」という用語は、開環重合において重合することができる環状カルボナートモノマー、環状エステルモノマー及びそれらの組合せを含む。
【００６７】
親水性ポリマーは、好ましくは、有機触媒開環重合（ＲＯＰ）によって形成される。２種以上のＲＯＰを順次実施してブロック・コポリマーを形成することができる。
【００６８】
ＲＯＰ反応混合物は、ペンダント活性エステル側鎖を有する第１の環状カルボナートモノマーを含む。非限定的な活性エステルの例としては、ペンタフルオロフェニルエステル（ＰＦＰ）、ペンタクロロフェニルエステル、パラ−ニトロフェニルエステル及びＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステルが挙げられる。好ましくは、第１の環状カルボナートモノマーは、ペンダント・ペンタフルオロフェニルエステル（ＰＦＰ）基を含む。ＲＯＰ反応は、ペンダント活性エステル基を含む複数の繰り返し単位を含むリビング開始ポリマーを形成する。開始ポリマーは、別のＲＯＰを開始することが可能なリビング末端基（ヒドロキシ基）を有し、そのＲＯＰは、場合によっては末端キャッピングすることができる。開始ポリマー又は末端キャッピングされた開始ポリマーをアミノ−アルコール化合物で処理すると、式（１）のカルボナート繰り返し単位を含む開示された親水性ポリマーが生成する。活性エステルは、好ましくは、開始ポリマー骨格のアミノ分解をさほど起こさずに、アミノ−アルコールのアミン基と選択的に反応する。
【００６９】
活性エステル基を含む第１の環状カルボナートモノマーの非限定的な例は、ペンダント・ペンタフルオロフェニルエステル（ＰＦＰ）基を有するＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５である。
【００７０】
【化１７】
0006720154.tif 000018
【００７１】
活性エステル側鎖を含む環状カルボナートモノマーは、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【００７２】
ＲＯＰ触媒
ＲＯＰ反応混合物は、有機触媒を含み、当該有機触媒の化学構造は、好ましくは、上で更に記載した制限された金属のいずれをも含まない。
【００７３】
有機触媒は、好ましくは、有機酸である。例示的な有機酸としては、リン酸ジフェニル、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック酸）が挙げられる。一実施形態においては、有機触媒はトリフルオロメタンスルホン酸である。
【００７４】
他の開環重合用有機触媒としては、トリアリルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、及びベンジルジメチルアミンなどの第三級アミン、４−ジメチルアミノピリジン、ホスフィン、Ｎ−複素環式カルベン（ＮＨＣ）、二官能性アミノチオ尿素、ホスファゼン、アミジン、並びにグアニジンが挙げられる。
【００７５】
より具体的な有機触媒は、Ｎ−ビス（３，５−トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シクロヘキシルチオ尿素（ＴＵ）である。
【００７６】
【化１８】
0006720154.tif 000019
【００７７】
他のＲＯＰ有機触媒は、少なくとも１個の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール−２−イル（ＨＦＰ）基を含む。単一供与性（Ｓｉｎｇｌｙ−ｄｏｎａｔｉｎｇ）水素結合触媒は式（５）を有する。
Ｒ２−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ      （５）
式中、Ｒ２は、水素、又は１〜２０個の炭素を有する一価の基、例えば、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｌｙｌ）基、アリール基、置換アリール基又はそれらの組合せである。例示的な単一供与性水素結合触媒を表１に示す。
【００７８】
【表１】
0006720154.tif 000020
【００７９】
二重供与性（Ｄｏｕｂｌｙ−ｄｏｎａｔｉｎｇ）水素結合触媒は、式（６）で表される２個のＨＦＰ基を有する。
【００８０】
【化１９】
0006720154.tif 000021
【００８１】
式中、Ｒ３は、アルキレン基、置換アルキレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、置換ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、置換アリーレン基、それらの組合せなどの１〜２０個の炭素を含む二価のラジカル架橋基（ｒａｄｉｃａｌ  ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）である。式（６）の代表的な二重水素結合触媒（ｄｏｕｂｌｅ  Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｏｎｄｉｎｇ  ｃａｔａｌｙｓｔ）としては、表２に示したものが挙げられる。特定の一実施形態においては、Ｒ２は、アリーレン又は置換アリーレン基であり、ＨＦＰ基は、芳香環上の互いにメタの位置を占める。
【００８２】
【表２】
0006720154.tif 000022
【００８３】
一実施形態においては、触媒は、４−ＨＦＡ−Ｓｔ、４−ＨＦＡ−Ｔｏｌ、ＨＦＴＢ、ＮＦＴＢ、ＨＰＩＰ、３，５−ＨＦＡ−ＭＡ、３，５−ＨＦＡ−Ｓｔ、１，３−ＨＦＡＢ、１，４−ＨＦＡＢ及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００８４】
担体に結合したＨＦＰ含有基を含む触媒も企図される。一実施形態においては、担体は、ポリマー、架橋ポリマー・ビーズ、無機粒子又は金属粒子を含む。ＨＦＰ含有ポリマーは、ＨＦＰ含有モノマー（例えば、メタクリラートモノマー（３，５−ＨＦＡ−ＭＡ）又はスチリルモノマー（３，５−ＨＦＡ−Ｓｔ））の直接重合を含む公知の方法によって形成することができる。直接重合（又はコモノマーとの重合）を行うことができるＨＦＰ含有モノマーにおける官能基としては、アクリラート、メタクリラート、アルファ，アルファ，アルファ−トリフルオロメタクリラート、アルファ−ハロメタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ノルボルネン、ビニル、ビニルエーテル、及び当該技術分野で公知の他の基が挙げられる。連結基の例としては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、エステル基、アミド基又はそれらの組合せが挙げられる。ポリマー又は担体表面の逆荷電部位にイオン会合によって結合した荷電ＨＦＰ含有基を含む触媒も企図される。
【００８５】
ＲＯＰ反応混合物は、少なくとも１種の有機触媒及び、適切な際には、いくつかの有機触媒を共に含む。ＲＯＰ触媒は、環状カルボニルモノマーに対して１／２０〜１／４０，０００モルの割合で、好ましくは環状カルボニルモノマーに対して１／１，０００〜１／２０，０００モルの割合で、添加することができる。
【００８６】
ＲＯＰ開始剤
ＲＯＰ反応混合物は開始剤を含む。ＲＯＰ開始剤は、アルコール、アミン、チオール及びそれらの組合せからなる群から選択される１個以上の求核基を有することができる。最も好ましくは、ＲＯＰ開始剤は、１〜２０個の炭素を含むモノオール若しくはジオール又はその両方の開始剤である。開始剤は、例えば、ハライド、エステル、アミド、エーテル、尿素、若しくは保護されたチオール、保護されたアミン、保護されたアルコールなどの保護された求核基、又はその組合せなどの別の官能基を含むことができる。
【００８７】
例示的なモノ求核性開始剤としては、メタノール、エタノール、プロパノール、プロパルギルアルコール、ブタノール、３−ブチン−１−オール、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、ペンタノール、アミルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデシルアルコール、ピレンブタノール及び他の脂肪族飽和アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロオクタノール及び他の脂肪族環状アルコール；フェノール、置換フェノール、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコールなどのモノアルコールが挙げられる。
【００８８】
例示的な二求核性開始剤としては、ベンゼンジメタノール、ヒドロキノン、レソルシノール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール及び１，６−ヘキサンジオールが挙げられる。更に具体的な二求核性開始剤は、環状カルボナートモノマーの調製に使用される前駆体ＢｎＭＰＡである。
【００８９】
【化２０】
0006720154.tif 000023
【００９０】
モノオール開始剤を用いて調製すると、開始剤は、上で更に示した式（２）にあるような断片Ｉ’−Ｏ−＊になる。ジオール開始剤を用いて調製すると、開始剤は、上で更に示した式（３）にあるような断片＊−Ｏ−Ｉ’−Ｏ−＊になる。
希釈剤モノマー
【００９１】
ＲＯＰ反応混合物は、環状カルボナート、環状エステル及びそれらの組合せからなる群から選択される第２の疎水性環状カルボニルモノマーを含むことができ、このカルボニルモノマーは、開環して、それぞれ疎水性カルボナート若しくはエステル又はその両方の第２の繰り返し単位を形成することができる。第２の繰り返し単位は、親水性ポリマーの親水性／疎水性バランスを調節する希釈剤として作用することができる。すなわち、親水性ポリマーの両親媒性は、第１の環状カルボナートモノマーの量及び構造、若しくは希釈剤である第２の環状カルボニルモノマーの量及び構造、又はその両方を調節することによって制御することができる。
【００９２】
より具体的な希釈剤環状カルボナートモノマーは、式（７）の構造を有する。
【００９３】
【化２１】
0006720154.tif 000024
【００９４】
式中、各Ｑ２は、水素、及び１〜５個の炭素を含むアルキル基からなる群から独立に選択される一価の基であり、Ｒ３は、１〜３０個の炭素を含むアルキル基及び６〜３０個の炭素を含むアリール基からなる群から独立に選択される一価の基である。
【００９５】
式（７）の希釈剤モノマーの開環重合によって形成される第２の繰り返し単位は、式（８）を有する。
【００９６】
【化２２】
0006720154.tif 000025
【００９７】
式中、Ｑ２及びＲ３は上記に定義されており、骨格炭素及び酸素は、示したように付番される。この第２の繰り返し単位は、骨格カルボナート基を含む。一実施形態においては、Ｒ３は、１〜６個の炭素を含む基であり、Ｑ２はメチル又はエチルである。
【００９８】
希釈剤環状カルボナートモノマーのより具体的な他の例を表３に示す。
【００９９】
【表３】
0006720154.tif 000026
【０１００】
0006720154.tif 000027
【０１０１】
例示的な環状エステルモノマー（例えば、ラクトン）としては、式（９）の化合物が挙げられる。
【０１０２】
【化２３】
0006720154.tif 000028
【０１０３】
式中、ｖは１〜８の整数であり、各Ｑ３は、水素、１〜３０個の炭素を含むアルキル基、及び６〜３０個の炭素原子を含むアリール基からなる群から独立に選択される一価の基である。環状エステル環は、場合によっては炭素−炭素二重結合を含むことができ、すなわち、場合によっては、式（９）の
【０１０４】
【化２４】
0006720154.tif 000029
【０１０５】
基は、独立に
【０１０６】
【化２５】
0006720154.tif 000030
【０１０７】
基である。環状エステル環は、酸素、窒素、硫黄、又はそれらの組合せなどのヘテロ原子も含むことができ、すなわち、場合によっては、式（９）の
【０１０８】
【化２６】
0006720154.tif 000031
【０１０９】
基は、独立に＊−Ｏ−＊、＊−Ｓ−＊、＊−Ｎ（Ｈ）−＊、又は＊−Ｎ（Ｒ１）−＊基であり、式中、Ｒ１は、１〜３０個の炭素を含むアルキル基及び６〜３０個の炭素を含むアリール基からなる群から独立に選択される一価の基である。式（９）の環状エステルモノマーは、立体特異的でも、非立体特異的でもよい。
【０１１０】
式（９）の希釈剤モノマーの開環重合によって形成される第２の繰り返し単位は、式（１０）を有する。
【０１１１】
【化２７】
0006720154.tif 000032
【０１１２】
式中、Ｑ３及びｖは、上の式（９）において定義されている。第２の繰り返し単位は、骨格エステル基を含む。
【０１１３】
希釈剤環状エステルモノマーの他の非限定的な例としては、表４の化合物、及び適していればその立体特異体が挙げられる。
【０１１４】
【表４】
0006720154.tif 000033
【０１１５】
0006720154.tif 000034
【０１１６】
別の希釈剤環状エステルモノマーは、式（１１）のジオキサンジカルボニルモノマーである。
【０１１７】
【化２８】
0006720154.tif 000035
【０１１８】
式中、ｗ及びｗ’は、１〜３の値の独立した整数であり、各Ｑ４及び各Ｑ５は、水素、１〜３０個の炭素を含むアルキル基、及び６〜３０個の炭素原子を含むアリール基からなる群から独立に選択される一価の基である。式（１１）の化合物は、立体特異的でも、非立体特異的でもよい。一実施形態においては、ｗ及びｗ’は各々１であり、各Ｑ４は水素であり、各Ｑ５は、１〜６個の炭素を含むアルキル基である。別の一実施形態においては、希釈剤モノマーは、Ｄ−ラクチド又はＬ−ラクチドである。
【０１１９】
式（１１）の希釈剤モノマーの開環重合によって形成される第２の繰り返し単位は、式（１２）を有する。
【０１２０】
【化２９】
0006720154.tif 000036
【０１２１】
式中、Ｑ４、Ｑ５、ｗ及びｗ’は、上の式（１１）において定義されており、骨格炭素及び酸素は、示したように付番されている。この第２の繰り返し単位は、２個の骨格エステル基を有する。
【０１２２】
式（１１）の希釈剤モノマーの例としては、表５の化合物が挙げられる。
【０１２３】
【表５】
0006720154.tif 000037
【０１２４】
上記環状カルボニルモノマーは、モノマーからできるだけ多くの水を除去するように特に注意しながら、酢酸エチルなどの溶媒からの再結晶によって、又は別の公知の精製方法によって、精製することができる。モノマー含水量は、モノマーの１〜１０，０００重量ｐｐｍ、１〜１，０００重量ｐｐｍ、１〜５００重量ｐｐｍ、最も具体的には１〜１００重量ｐｐｍの値とすることができる。
【０１２５】
ＲＯＰに使用される環状カルボニルモノマー、第１の繰り返し単位、若しくは第２の繰り返し単位、又はその組合せは、立体特異的でも、非立体特異的でもよい。立体特異的モノマー若しくは立体特異的繰り返し単位又はその両方は、ｉ）重ね合わせ不可能な鏡像を有し、ｉｉ）１個以上の不斉な四価の炭素（すなわち、四面体ｓｐ３炭素）を含む。四価の不斉炭素の各々には、カーン−インゴールド−プレローグ（ＣＩＰ：Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）対称則に基づくＲ又はＳ対称性が割り当てられる。例えば、立体特異的繰り返し単位が１個の不斉な四価の炭素を有する場合、立体特異的繰り返し単位は、実質的にＲ立体異性体として、又は実質的にＳ立体異性体として、存在することができ、立体異性体が立体異性純度９０％〜１００％、９４％以上、又はより具体的には９８％〜１００％で存在できることを意味する。別の一例においては、立体特異的繰り返し単位が２個の四価の不斉炭素を有する場合、立体特異的繰り返し単位は、実質的にＲ，Ｒ立体異性体として、実質的にＲ，Ｓ立体異性体として、実質的にＳ，Ｓ立体異性体として、又は実質的にＳ，Ｒ立体異性体として存在することができる。
【０１２６】
ＲＯＰ促進剤
ＲＯＰ重合は、任意に選択できる促進剤、特に窒素塩基の存在下で行うことができる。例示的な窒素塩基促進剤を以下に列挙するが、そのようなものとしては、表６に示すように、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキサン（Ｍｅ２ＮＣｙ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トランス１，２−ビス（ジメチルアミノ）シクロヘキサン（ＴＭＣＨＤ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＴＢＤ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、（−）−スパルテイン、（Ｓｐ）１，３−ビス（２−プロピル）−４，５−ジメチルイミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−１）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−２）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル（イミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−３）、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−４）、１，３−ジ−ｉ−プロピルイミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−５）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−６）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−７）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イリデン（Ｉｍ−８）又はそれらの組合せが挙げられる。
【０１２７】
【表６】
0006720154.tif 000038
【０１２８】
0006720154.tif 000039
【０１２９】
一実施形態においては、促進剤は、例えば、構造（−）−スパルテインに見られるように、２又は３個の窒素を有し、各々がルイス塩基として関与することが可能である。強い塩基ほど一般に重合速度を改善する。
【０１３０】
ＲＯＰ条件
開環重合は、好ましくは、約１５℃〜約５０℃、更に具体的には２０℃〜３０℃の温度で行われる。反応時間は、溶媒、温度、撹拌速度、圧力及び装置に応じて変わる。一般に、重合は、１〜１００時間以内に完了する。
【０１３１】
ＲＯＰ反応は、好ましくは、溶媒を用いて行われる。例示的な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、石油エーテル、アセトニトリル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又は上記溶媒の１種を含む組合せが挙げられる。適切なモノマー濃度は、約０．１〜５モル／リットル、より具体的には約０．２〜４モル／リットルである。
【０１３２】
ＲＯＰ重合は、乾燥した不活性雰囲気、例えば窒素、アルゴンなどを用いて、圧力１００ＭＰａ〜５００ＭＰａ（１ａｔｍ〜５ａｔｍ）、より典型的には圧力１００ＭＰａ〜２００ＭＰａ（１ａｔｍ〜２ａｔｍ）で行われる。反応完了時、溶媒を減圧除去することができる。
【０１３３】
触媒と促進剤は同じ材料とすることができる。例えば、一部の開環重合は、別の触媒や促進剤を用いることなく、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）単独で行うことができる。
【０１３４】
触媒は、好ましくは、環状カルボニルモノマーの総モルに基づいて、約０．２〜２０ｍｏｌ％、０．５〜１０ｍｏｌ％、１〜５ｍｏｌ％、又は１〜２．５ｍｏｌ％の量で存在する。
【０１３５】
窒素塩基促進剤は、使用する際には、好ましくは、環状カルボニルモノマーの総モルに基づいて、０．１〜５．０ｍｏｌ％、０．１〜２．５ｍｏｌ％、０．１〜１．０ｍｏｌ％、又は０．２〜０．５ｍｏｌ％の量で存在する。上述したように、ある場合には、触媒と窒素塩基促進剤は、特定の環状カルボニルモノマーに応じて、同じ化合物とすることができる。
【０１３６】
開始剤の量は、求核性開始剤基１個当たりの換算分子量に基づいて計算される。開始剤基は、好ましくは、環状カルボニルモノマーの総モルに基づいて、０．００１〜１０．０ｍｏｌ％、０．１〜２．５ｍｏｌ％、０．１〜１．０ｍｏｌ％、及び０．２〜０．５ｍｏｌ％の量で存在する。例えば、開始剤の分子量が１００ｇ／モルであり、開始剤が２個のヒドロキシル基を有する場合、ヒドロキシル基１個当たりの換算分子量は５０ｇ／モルである。重合が、環状カルボニルモノマー１モル当たり５ｍｏｌ％のヒドロキシル基を必要とする場合、開始剤の量は、環状カルボニルモノマー１モル当たり、０．０５×５０＝２．５ｇである。
【０１３７】
触媒は、選択的沈殿によって除去することができ、又は固体担持触媒の場合には、単に濾過によって除去することができる。ブロック・コポリマーは、親水性ポリマー及び残留触媒の総重量に基づいて、０ｗｔ％（重量パーセント）以上の量の残留触媒を含むことができる。
【０１３８】
アミノ−アルコール
ＲＯＰによって形成される開始ポリマー、又は末端キャッピングされた開始ポリマーを、アミノ−アルコールを用いて処理し、それによって親水性ポリマーを形成する。アミノ−アルコールは、１〜４個の炭素及び１個以上のヒドロキシル基を含む。特に好ましいアミノ−アルコールとしては、
【０１３９】
【化３０】
0006720154.tif 000040
【０１４０】
が挙げられる。アミノ−アルコールは、立体特異的でも、非立体特異的でもよい。アミノ−アルコールは、単独で又は組み合わせて使用することができる。一実施形態においては、アミノ−アルコールはセリノール（２−アミノ−１，３−プロパンジオール）である。
【０１４１】
平均分子量
親水性ポリマーは、好ましくは、数平均分子量Ｍｎが約１５００以上、より好ましくは約１５００〜約５０，０００、最も好ましくは約５０００〜約２０，０００である。一実施形態においては、親水性ポリマーは、数平均分子量Ｍｎが約５０００〜約１０，０００である。
【０１４２】
親水性ポリマーは、多分散指数（ＰＤＩ）が１．０１〜２．０、より好ましくは１．０１〜１．３０、更に好ましくは１．０１〜１．２５とすることができる。
【０１４３】
エンドキャップ剤
開始ポリマー若しくは親水性ポリマー又はその両方は、更に、エンドキャップ剤で処理して、更なる鎖成長を防止し、鎖切断などの望ましくない副反応に対して反応性末端基を安定化することができる。エンドキャップ剤としては、例えば、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、反応性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル）など、末端ヒドロキシル基をエステルに変換する材料が挙げられる。一実施形態においては、エンドキャップ剤は、反応性ヒドロキシ末端基を酢酸エステル基に変換する無水酢酸である。エンドキャップ剤は、生物活性部分を含むことがあり、この部分は、開環ポリマー鎖の末端基に結合される。
【０１４４】
一実施形態においては、親水性ポリマーは、リビング末端基を有し（すなわち、末端キャッピングされていない）、この末端基は、開環重合を開始することができる。
【０１４５】
細胞毒性
親水性ポリマー単体は、一般に細胞毒性がない。例えば、ヒト胎児腎細胞ＨＥＫ２９３の細胞生存率は、２００ｍｇ／Ｌまでのポリマー濃度で８０％〜１００％の範囲とし得る。
【０１４６】
充填ポリマー（Ｌｏａｄｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）
開示したポリマー及び治療薬を含む医学的処置用組成物（本明細書では「充填ポリマー」とも称する）も開示する。親水性ポリマーは、治療薬の担体として働くことができ、この治療薬は、非共有結合性相互作用（例えば、水素結合、疎水性相互作用）若しくは共有結合又はその両方によって親水性ポリマーに結合することができる。親水性ポリマーは、水性混合物における治療薬の分散助剤として働くことができる。
【０１４７】
組成物は、治療薬を血流中若しくは細胞内又はその両方に放出することができる。
【０１４８】
組成物は、水分散性粒子の形とすることができる。粒子は、動的光散乱によって測定された平均粒径が約１０ｎｍ〜約５００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ〜約２００ｎｍとすることができる。粒子は、更に水を含むことができる。
【０１４９】
組成物は、組成物の総乾燥重量に基づいて、０重量パーセント（ｗｔ％）を超える量、より具体的には約０．１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％の量の治療薬を含むことができる。
【０１５０】
治療薬は、開示する親水性ポリマーを用いて、可逆的な複合体（すなわち、非共有結合性相互作用による）若しくは付加体（すなわち、共有結合性相互作用による）又はその両方を形成可能な任意の適切な治療薬とすることができ、複合体若しくは付加体又はその両方は、治療薬の徐放が可能である。非限定的な治療薬としては、ＤＮＡ、遺伝子、ペプチド、タンパク質、酵素、脂質、リン脂質、及びヌクレオチド）、天然又は合成の有機化合物（例えば、薬物、染料、合成ポリマー、オリゴマー及びアミノ酸）、無機材料（例えば、金属及び金属酸化物）、上記の放射性変異体、並びに上記の組合せが挙げられる。一実施形態においては、治療薬は、薬物若しくは遺伝子又はその両方である。
【０１５１】
治療薬は、望ましい医学的応答を誘導する際に有効である。非限定的な望ましい医学的応答としては、ある細胞型の別の細胞型に対する化学構造若しくは活性又はその両方の選択的変化が挙げられる。一例として、化学構造における一つの望ましい変化は、細胞のＤＮＡへの遺伝子の組み込みとし得る。活性における望ましい変化は、導入された遺伝子の細胞による発現とし得る。細胞活性における別の望ましい変化は、所望のホルモン又は酵素の誘導産生とし得る。あるいは、活性における望ましい変化は、ある細胞型の他の細胞型よりも選択的な死とし得る。例えば、治療薬は、細菌の選択的な死滅、ウイルスの不活性化、若しくは腫瘍細胞の死滅、又はそれらの組み合わせを成すことができる。治療薬に起因する細胞活性の相対変化は、その変化が望ましく有用であるならば制限がない。さらに、治療薬が医学的に有用な応答を誘導するならば、治療薬には制限がない。
【０１５２】
非限定的な市販薬物の例としては、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、６−チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン（登録商標）、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン（登録商標）、アドルシル（登録商標）、アフィニトール（登録商標）、アグリリン（登録商標）、アラ−コート（登録商標）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ（登録商標）、アルケラン（登録商標）、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン（登録商標）、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、アラ−Ｃ、アラネスプ（登録商標）、アレディア（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、アロマシン（登録商標）、アラノン（登録商標）、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン（登録商標）、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ベクサール（登録商標）、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン（登録商標）、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス（登録商標）、Ｃ２２５、カルシウムロイコボリン、キャンパス（登録商標）、カンプトサー（登録商標）、カンプトセシン−１１、カペシタビン、カラック（商標）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハ、カソデックス（登録商標）、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、シーヌ、セルビジン（登録商標）、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン（登録商標）、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シクロスポリン（通常は臓器移植後に患者に終生投与される免疫抑制剤）、シタドレン（登録商標）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール−Ｕ（登録商標）、シトキサン（登録商標）、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム（登録商標）、デカドロン、デシタビン、デルタ−コルテフ（登録商標）、デルタソン（登録商標）、デニロイキンジフチトックス、デポサイト（商標）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウムデキサソン、デクスラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス、ドセタキセル、ドキシル（登録商標）、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシア（商標）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−ドーム（登録商標）、デュラロン（登録商標）、エフデックス（登録商標）、エリガード（商標）、エレンセ（商標）、エロキサチン（商標）、エルスパル（登録商標）、エムサイト（登録商標）、エピルビシン、エポエチンアルファ、アービタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル、エトポホス（登録商標）、エトポシド、エトポシドリン酸、オイレキシン（登録商標）、エベロリムス、エビスタ（登録商標）、エクセメスタン、フェアストン（登録商標）、ファスロデックス（登録商標）、フェマーラ（登録商標）、フィルグラスチム、フィナステリド（発毛用）、フロクスウリジン、フルダラ（登録商標）、フルダラビン、フルオロプレックス（登録商標）、フルオロウラシル、フルオロウラシル（クリーム）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ（登録商標）、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、ゲムザール、グリベック（商標）、グリアデル（登録商標）ウエハ、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、ヘキサドロール、ヘキサレン（登録商標）、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン（登録商標）、ハイドレア（登録商標）、酢酸ヒドロコート（登録商標）、ヒドロコルチゾン、リン酸ナトリウムヒドロコルチゾン、コハク酸ナトリウムヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルトン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタンイダマイシン（登録商標）、イダルビシン、イフェックス（登録商標）、ＩＦＮ−アルファイホスファミド、ＩＬ−１１  ＩＬ−２イマチニブメシレート、イミダゾールカルボキサミドインターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート）、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イレッサ（登録商標）、イリノテカン、イソトレチノイン、イキサベピロン、イクセンプラ（商標）、Ｋキドロラーゼ（ｔ）、ラナコート（登録商標）、ラバチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リューケラン、リューカイン（商標）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン（商標）、リポソームアラ−Ｃ、液体プレッド（登録商標）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、ループロン（登録商標）、ループロンデポ（登録商標）、マチュレーン（登録商標）、マキシデックス、メクロレタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン（登録商標）、メドロール（登録商標）、メガース（登録商標）、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（商標）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン（登録商標）、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニゾル（登録商標）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、マスタージェン（登録商標）、ムスチンムタマイシン（登録商標）、マイルラン（登録商標）、マイロセル（商標）、マイロターグ（登録商標）、ナベルビン（登録商標）、ネララビン、ネオサール（登録商標）、ニューラスタ（商標）、ニューメガ（登録商標）、ニューポジェン（登録商標）、ネクサバール（登録商標）、ニランドロン（登録商標）、ニルタミド、ニペント（登録商標）、ナイトロジェンマスタード、ノルバデックス（登録商標）、ノバントロン（登録商標）、オクトレオチド、酢酸オクトレオチド、オンコスパー（登録商標）、オンコビン（登録商標）、オン���ック（登録商標）、オンキサル（商標）、オプレベルキン、オラプレッド（登録商標）、オラソン（登録商標）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク質結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン（登録商標）、パラプラチン（登録商標）、ペディアプレッド（登録商標）、ＰＥＧインターフェロン、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−イントロン（商標）、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール（登録商標）、プラチノール−ＡＱ（登録商標）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン（登録商標）、プロカルバジン、プロクリット（登録商標）、プロリュウキン（登録商標）、カルムスチンインプラントを有するプロリフェプロスパン２０、プリナピュリネソール（登録商標）、ラロキシフェン、レブラミド（登録商標）、リウマトレックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（登録商標）（インターフェロンアルファ−２ａ）ルベックス（登録商標）、塩酸ルビドマイシン、サンドスタチン（登録商標）、サンドスタチンＬＡＲ（登録商標）、サルグラモスチム、ソル−コルテフ（登録商標）、ソル−メドロール（登録商標）、ソラフェニブ、スプリセル（商標）、スピロノラクトン、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント（登録商標）、タモキシフェン、タルセバ（登録商標）、タルグレチン（登録商標）、タキソール（登録商標）、タキソテール（登録商標）、テモダール（登録商標）、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テスパ、サリドマイド、サロミド（登録商標）、セラシス（登録商標）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド（登録商標）、チオホスホアミド、チオプレックス（登録商標）、チオテパ、ＴＩＣＥ（登録商標）、トポサール（登録商標）、トポテカン、トレミフェン、トーリセル（登録商標）、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレアンダ（登録商標）、トレチノイン、トレックサール（商標）、トリセノックス（登録商標）、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＶＣＲ、ベクティビックス（商標）、ベルバン（登録商標）、ベルケード（登録商標）、ベペシド（登録商標）、ベサノイド（登録商標）、ビアヅール（商標）、ビダーザ（登録商標）、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ（登録商標）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ＶＰ−１６、ブモン（登録商標）、キセローダ（登録商標）、ザノサー（登録商標）、ゼバリン（商標）、ザインカード（登録商標）、ゾラデックス（登録商標）、ゾレドロン酸、ゾリンザおよびゾメタが挙げられる。
【０１５３】
（示した立体化学を有する）剛直な疎水性薬物の非限定的な例としては、抗腫瘍薬パクリタキセル（ＰＴＸ）：
【０１５４】
【化３１】
0006720154.tif 000041
【０１５５】
抗腫瘍薬ドキソルビシン（ＤＯＸ）：
【０１５６】
【化３２】
0006720154.tif 000042
【０１５７】
免疫抑制薬シクロスポリンＡ（ＣＹＣ）：
【０１５８】
【化３３】
0006720154.tif 000043
【０１５９】
及び発毛薬スピロノラクトン（ＳＰＬ）：
【０１６０】
【化３４】
0006720154.tif 000044
【０１６１】
ＳＰＬが挙げられる。
【０１６２】
治療薬は、単独で又は組み合わせて使用することができる。
【０１６３】
また開示するのは、充填ポリマーを形成する方法であって、ｉ）水及び開示する親水性ポリマーを含む第１の混合物を形成すること、ｉｉ）治療薬と、有機溶媒、水及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒とを含む第２の混合物を形成すること、ｉｉｉ）第１の混合物と第２の混合物を組み合わせ、それによって第３の混合物を形成すること、並びにｉｖ）有機溶媒（単数又は複数）を第３の混合物から除去し、それによって、親水性ポリマーと、非共有結合性相互作用若しくは共有結合性相互作用又はその両方によって結合した治療薬とを含む分散粒子として、充填ポリマーを形成することを含む方法である。
【０１６４】
第３の混合物は、透析膜システムを用いて脱イオン水に対して透析して、有機溶媒を除去することができる。
【０１６５】
例示的な有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブチルアルコール、アセトン、２−ブタノン、ジメトキシエタン、ジグリム、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、エチレングリコール、グリセリン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、酢酸、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジオキサンが挙げられる。
【０１６６】
充填ポリマーは、各々充填ポリマーの総乾燥重量に基づいて、約５０．０ｗｔ％〜約９９．９ｗｔ％の量の親水性ポリマー、及び約５０．０ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の量の治療薬を含むことができる。
【０１６７】
充填ポリマーの粒子は、平均粒径（円形断面直径）が、動的光散乱によって測定して、１０ｎｍ〜５００ｎｍ、より好ましくは１０ｎｍ〜２５０ｎｍ、最も好ましくは２５ｎｍ〜２００ｎｍとすることができる。上記粒径の場合、水溶液は、ｐＨが４．５〜８．０、より具体的には５．０〜８．０、又は更に具体的には７．０〜８．０とすることができる。
産業上の利用可能性
【０１６８】
開示の親水性ポリマー及び治療薬を含む充填ポリマー組成物は、ヒト若しくは非ヒト又はその両方の医学的処置に使用することができる。組成物は、散剤、丸剤、液剤、ペースト剤若しくはゲル剤又はその組合せの形で投与することができる。組成物は、薬物として使用することができる。組成物は、局所的に、経口的に、坐剤として、若しくは静脈内注射を含めた注射によって、又はそれらの組合せで投与することができる。組成物は、更に水を含むことができ、安定な水性分散体の形を有することができる。
【０１６９】
方法は、細胞を充填ポリマーに接触させ、それによって細胞を死滅させることを含む。一実施形態においては、細胞は微生物である。別の一実施形態においては、細胞はがん細胞である。
【０１７０】
抗菌組成物は、開示の親水性ポリマーと抗菌剤とを含む充填ポリマーを含む。抗菌組成物は、ヒト組織若しくは非ヒト動物組織又はその両方に適用することができ、非ヒト動物組織には、哺乳動物組織若しくは非哺乳動物組織又はその両方が含まれる。一般用語「動物組織」は、創傷組織、火傷組織、皮膚、内臓組織、血液、骨、軟骨、歯、毛、眼、鼻表面、口腔表面、他の体腔表面、及び任意の細胞膜表面を含む。一実施形態においては、方法は、動物組織を充填ポリマーに接触させ、それによって細菌を死滅させることを含む。細菌は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、酵母若しくは真菌又はそれらの組合せであり得る。
【０１７１】
抗菌組成物は、散剤、丸剤若しくは水性混合物又はそれらの組合せの形で使用することができ、水性混合物は、易流動性液体、噴霧剤、クリーム、注射用混合物若しくはゲル又はその組合せとして適用される。用途としては、消毒薬があり、手、皮膚、毛、骨、耳、眼、鼻、咽喉、内部組織、創傷、及び歯（例えば、洗口剤として）に用いるものが挙げられる。更に他の用途としては、医療機器などの物品の消毒薬が挙げられる。医療機器としては、綿棒、カテーテル、縫合糸、ステント、便器、手袋、顔面マスク、吸収パッド、吸収性衣服、内部吸収装置、及び挿入可能な機械装置が挙げられる。
【０１７２】
抗菌組成物は、家の表面、事業所の表面、及び特に動物組織若しくは動物体液又はその両方に接触する病院の表面の消毒用にも魅力がある。家及び商業建築物の表面の例としては、床、ドア表面、ベッド表面、空調表面、浴室表面、手すり表面、台所表面、及び壁面が挙げられる。他の物品としては、医療機器、布、衣服、及び非医療機器が挙げられる。物品の表面は、木、紙、金属、布地、プラスチック、ゴム、ガラス、塗料、革、又はそれらの組合せなどの材料を含むことができる。一実施形態においては、方法は、物品の表面を充填ポリマー組成物に接触させ、それによって表面を消毒することを含む。別の一実施形態においては、方法は、物品の表面を組成物の水性混合物に接触させることを含む。
【０１７３】
以下の実施例は、親水性ポリマーの調製を示すものである。
【実施例】
【０１７４】
以下の実施例に使用する材料を表７に示す。
【０１７５】
【表７】
0006720154.tif 000045
【０１７６】
本明細書では、Ｍｎは数平均分子量であり、Ｍｗは重量平均分子量であり、ＭＷは１分子の分子量である。
【０１７７】
モノマー合成
ＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５は、以下の構造を有する。
【０１７８】
【化３５】
0006720154.tif 000046
【０１７９】
Ｓａｎｄｅｒｓら、「万能なペンタフルオロフェニルエステル中間体を用いた官能性環状カルボナートモノマーの簡単で効率的な合成（Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｍｏｎｏｍｅｒｓ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ  Ｅｓｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、２０１０、１３２、１４７２４〜１４７２６ページに記述された手順によってＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５を製造した。
【０１８０】
ＢｎＭＰＡは、以下の構造を有する。
【０１８１】
【化３６】
0006720154.tif 000047
【０１８２】
ＢｎＭＰＡ及び他の環状カルボナートモノマーを、２，２−ビス（メチロール）プロピオン酸（ＢｉｓＭＰＡ）からスキーム４に従って調製することができる。
【０１８３】
【化３７】
0006720154.tif 000048
【０１８４】
ＢｉｓＭＰＡを公知の方法によって（ｉ）ベンジルエステルＢｎＭＰＡに変換することができる。ＢｎＭＰＡとトリホスゲンの反応によって（ｉｉ）環状カルボニルモノマーＭＴＣＯＢｎが生成する。ＭＴＣＯＢｎの脱ベンジル化によって（ｉｉｉ）５−メチル−５−カルボキシル−１，３−ジオキサン−２−オン（ＭＴＣＯＨ）が生成する。ＭＴＣＯＨからエステルを形成する２つの経路を示す。第１の経路（ｉｖ）においては、ＲＯＨと反応してＭＴＣＯＲを一段階で形成する適切なカルボキシ活性化剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などを用いて、ＭＴＣＯＨを処理する。あるいは、ＭＴＣＯＨを、まず、（ｖ）酸塩化物ＭＴＣＣｌに変換し、続いて（ｖｉ）ＭＴＣＣｌを塩基の存在下でＲＯＨで処理して、ＭＴＣＯＲを形成することができる。どちらの経路も説明のためのものであって、限定することを意図したものではない。以下の条件はスキーム４に示す反応に用いる典型的なものである：（ｉ）臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）、ＫＯＨ、ＤＭＦ、１００℃、１５時間、ＢｎＭＰＡ収率６２％；（ｉｉ）トリホスゲン、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２、−７８℃〜０℃、ＭＴＣＯＢｎ収率９５％；（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％）、Ｈ２（３ａｔｍ）、ＥｔＯＡｃ、室温、２４時間、ＭＴＣＯＨ収率９９％；（ｉｖ）ＲＯＨ、ＤＣＣ、ＴＨＦ、室温、１〜２４時間；（ｖ）（ＣＯＣｌ）２、ＴＨＦ、室温、１時間、ＭＴＣＣｌ収率９９％；（ｖｉ）ＲＯＨ、ＮＥｔ３、室温、３時間でＭＴＣＯＲを生成。
【０１８５】
ＭＴＣＯＥｔ（ＭＷ１８８．２）は、構造
【０１８６】
【化３８】
0006720154.tif 000049
【０１８７】
を有する。
【０１８８】
ＭＴＣＯＥｔ
上記スキーム４によって、ＭＴＣＣｌをエタノールで処理してＭＴＣＯＥｔを形成した。ＭＴＣＯＥｔを、希釈効果用の非官能性の相当物として、また、疎水性ブロックをブロック・ポリマーに導入するために、使用した。
【０１８９】
重合
実施例１  ジオール開始剤ＢｎＭＰＡを用いたペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーＰ−１の調製
【０１９０】
【化３９】
0006720154.tif 000050
【０１９１】
窒素充填グローブ・ボックスにおいて、ベンジル２，２−ビス（メチロール）プロピオナート開始剤（ＢｎＭＰＡ、０．０２０４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５モノマー（０．５９ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた。触媒のトリフリック酸（０．０６９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗ポリマー溶液をヘキサン中に沈殿させ、白色固体を得た。ＴＨＦを溶離液として用いたＧＰＣから、Ｍｎ＝６２００、ＰＤＩ＝１．１５、重合度（ＤＰ）＝２０（上記反応においてｍ＝２０）であった。図１は、Ｐ−１の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。開始剤断片のベンジルのピーク（図示せず）は、これらの材料に伴うＣＤＣｌ３ピークと同じ領域にある。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：デルタ４．４８（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．５１（３Ｈ、ＣＨ３）。
【０１９２】
Ｐ−１は、ジオール開始剤由来の鎖断片（開始剤断片）から発する２本のポリマー分枝を有する。ポリマー分枝の各々は、ＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５のＲＯＰによって形成される繰り返し単位のホモポリマー鎖から本質的になる。各ホモポリマー鎖の第１の末端繰り返し単位は、開始剤断片に結合する。各ホモポリマー鎖の第２の末端繰り返し単位は、別のＲＯＰを開始することが可能なヒドロキシ基を有する。
【０１９３】
実施例２  モノオール開始剤３−ブチン−１−オールからのジブロック・ペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーＰ−３の調製
【０１９４】
【化４０】
0006720154.tif 000051
【０１９５】
この反応を単一の容器中で実施した。窒素充填グローブ・ボックスにおいて、３−ブチン−１−オール開始剤（０．０８５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５モノマー（１．９８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させた。触媒のトリフリック酸（０．０４５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応変換率を１Ｈ−ＮＭＲによって調べたところ、ほぼ完全な変換率であった。ＭＴＣＯＥｔモノマー（０．５７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を室温で撹拌し、変換率７３％で停止した。粗ポリマーをヘキサン中に沈殿させ、白色固体Ｐ−３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：デルタ４．４８（ｓ、ＣＨ２ポリ（ＭＴＣ−ＯＣ６Ｆ５）、４Ｈ）、４．２６（ｍ、ＣＨ２ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、４Ｈ）、４．２０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、２Ｈ）、１．５１（ｓ、ＣＨ３、３Ｈ）ポリ（ＭＴＣ−ＯＣ６Ｆ５）、１．２６（ｍ、ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、３Ｈ）、１．２６（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、３Ｈ）。
【０１９６】
単離されない中間体ポリマーＰ−２は、モノオール開始剤３−ブチン−１−オール由来の開始剤断片に結合した１本のポリマー分枝を有する。ポリマー分枝は、ＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５のＲＯＰによって形成される繰り返し単位のホモポリマー鎖から本質的になる。ホモポリマー鎖の第１の末端繰り返し単位は、開始剤断片に結合する。ホモポリマー鎖の第２の末端繰り返し単位は、別のＲＯＰを開始することが可能なヒドロキシ基を有する。開始剤断片は、ポリマー分枝末端基でもある。
【０１９７】
単離されたポリマーＰ−３も、モノオール開始剤３−ブチン−１−オール由来の開始剤断片に結合した１本のポリマー分枝を有する。開始剤断片は、ポリマー分枝の末端基でもある。ポリマー分枝は、ＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５の第１のＲＯＰとそれに続くＭＴＣＯＥｔの第２のＲＯＰによって形成されるジブロック・コポリマー鎖から本質的になる。ジブロック・コポリマー鎖は、ＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５由来の第１の親水性ブロック、及びＭＴＣＯＥｔ由来の疎水性の第２のブロックを含む。第１のブロックの第１の末端繰り返し単位は、開始剤断片に結合する。第１のブロックの第２の末端繰り返し単位は、第２のブロックの第１の末端繰り返し単位に結合する。第２のブロックの第２の末端繰り返し単位は、別のＲＯＰを開始することが可能なヒドロキシ基を含む。
【０１９８】
実施例３  ジブロック・ペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーＰ−４の調製
【０１９９】
【化４１】
0006720154.tif 000052
【０２００】
ＭＴＣＯＥｔから誘導されるブロックのサイズを変えて、実施例２の手順に従ってＰ−４を調製した。使用量は以下の通りであった：３−ブチン−１−オール開始剤（０．００８５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５モノマー（１．９８ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、触媒をトリフリック酸（０．０４６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とし、ＭＴＣ−ＯＥｔモノマー（０．３４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。ＭＴＣ−ＯＥｔ重合を変換率６６．５％で停止した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：デルタ４．４８（ｓ、ＣＨ２ポリ（ＭＴＣ−ＯＣ６Ｆ５）、４Ｈ）、４．２６（ｍ、ＣＨ２ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、４Ｈ）、４．２０（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、２Ｈ）、１．５１（ｓ、ＣＨ３、３Ｈ）ポリ（ＭＴＣ−ＯＣ６Ｆ５）、１．２６（ｍ、ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、３Ｈ）、１．２６（ｍ、ＣＨ２ＣＨ３ポリ（ＭＴＣ−Ｏエチル）、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例４  モノオール開始剤ベンジルアルコールを用いたペンタフルオロフェニルエステル・ホモポリマーＰ−５の調製
【０２０２】
【化４２】
0006720154.tif 000053
【０２０３】
窒素充填グローブ・ボックスにおいて、ベンジルアルコール（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＭＴＣ−Ｃ６Ｆ５モノマー（３．０２ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。触媒のトリフリック酸（０．０６９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。粗ポリマー溶液をヘキサン中に沈殿させ、白色固体Ｐ−５を得た。ＴＨＦを溶離液として用いたＧＰＣから、Ｍｎ＝６２００、ＰＤＩ＝１．１５、ＤＰ＝２０（上記反応においてｍ＝２０）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：デルタ４．４８（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、１．５１（３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２０４】
アミド官能基化
実施例５  アミド・ポリマーＡ−１の調製
【０２０５】
【化４３】
0006720154.tif 000054
【０２０６】
Ｐ−１（２００ｍｇ、０．６１３２ｍｍｏｌ繰り返し単位）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた。２−アミノエタノール（０．０３９３ｇ、０．６４３８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６５１ｇ、０．６４３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させ、ポリマー溶液に滴下した。白色沈殿物が形成し始めた。ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加して、透明溶液を作製した。反応物を更に２時間撹拌し、粗Ａ−１をジエチルエーテル中に沈殿させた。白色固体を回収し、ＤＭＦを溶離液として用いたＧＰＣによって分析した（下表８参照）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：デルタ４．２３（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．５３（２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、３．２６（ｔ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２０７】
実施例６〜１０  アミド・ポリマーＡ−２〜Ａ−６の調製。これらのポリマーを実施例５の一般的手順及び下表８に列挙したアミノ−アルコールを用いてＰ−１から調製した。図２は、Ａ−３（実施例７）の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルである。以下は、Ｄ２Ｏ中で得られた実施例６〜９の４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲピーク帰属である。
実施例６：デルタ４．２０（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．５１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、３．２０（ｔ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．６２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．１８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、
実施例７：デルタ４．２２（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．８（ｑ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．１５（ｄ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０３（ｔ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３）、
実施例８：デルタ４．５７（ｍ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、４．１９（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６４、３．２３（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、１．５８、１．２８（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ３）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０３（ｔ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３）、及び
実施例９：デルタ４．２３（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．９４（ｄ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、３．５６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、１．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２０８】
表８に、ペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーＰ−１及びアミド・ポリマーＡ−１〜Ａ−６の構造及び性質を要約する。表８のＲ’基は、下式（１３）の構造のＲ’を指す。
【０２０９】
【化４４】
0006720154.tif 000055
【０２１０】
表８のＲ’基の星印のついた結合は、アミド窒素に結合する。重合度ｍも表８に示す。
【０２１１】
【表８】
0006720154.tif 000056
【０２１２】
表８のポリマーＰ−１並びにアミド含有ポリマーＡ−１〜Ａ−３及びＡ−５もゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって分析し、アミド形成中に骨格の分解がなかったか否かを判定した。図３のＤＭＦのＧＰＣトレースで示されたように、ピークの広幅化もポリマー分子量の著しい低下もなかった。
【０２１３】
ポリマーの水溶性を判定するために、精製ポリマーを小さなバイアルに入れ、水を添加してアミド含有ポリマーを溶解させた。２−アミノブタノールを用いて調製したＡ−４（実施例７）は、水溶性が限られていたが、他のアミド含有ポリマー（Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−５及びＡ−６）はすべて十分な水溶性であった。
【０２１４】
実施例１１〜２０  ジブロック・ポリマーＤ−１〜Ｄ−１０の調製。これらのポリマーを実施例４の一般的手順及び下表９に列挙したアミノ−アルコールを用いてＰ−３（実施例２）又はＰ−４（実施例３）から調製した。
【０２１５】
表９に、ジブロック・コポリマーＤ−１〜Ｄ−１０並びに前駆体ポリマーＰ−３及びＰ−４の性質を要約する。表９の添字ｍ及びｎ並びに表９のＲ’基は、式（１４）の構造のそれぞれｍ、ｎ及びＲ’を指す。
【０２１６】
【化４５】
0006720154.tif 000057
【０２１７】
表９のＲ’基の星印のついた結合は、アミド窒素に結合する。
【０２１８】
【表９】
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【０２１９】
0006720154.tif 000059
【０２２０】
実施例２１〜２５  アミド・ホモポリマーＡ−７〜Ａ−１１の調製。これらのポリマーを、実施例５の一般的手順及び下表１０に列挙したアミノ−アルコールを用いて、Ｐ−５から調製した。以下は、Ｄ２Ｏ中で得られた実施例２１〜２５の４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲのピークの帰属である。
実施例２１：デルタ４．２３（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．５３（２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、３．２６（ｔ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、
実施例２２：デルタ４．２０（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．５１（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、３．２０（ｔ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．６２（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、１．１８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、
実施例２３：デルタ４．２２（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．８（ｑ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．１５（ｄ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０３（ｔ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３）、
実施例２４：デルタ４．２３（ｓ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．９４（ｄ、１Ｈ、ＮＨＣＨ）、３．５６（ｔ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＨ）、１．２１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、及び
実施例２５：デルタ４．１９（ｍ、４Ｈ、ＣＨ２）、３．６６（ｍ、１Ｈ、ＣＨＯＨ）、３．３７（ｄｍ、２Ｈ、ＮＨＣＨ２）、１．１９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．０３（ｔ、２Ｈ、ＣＨＣＨ３）。
【０２２１】
表１０に、ペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーＰ−５及びアミド・ポリマーＡ−７〜Ａ−１１の構造及び性質を要約する。表１０のＲ’基は、式（１５）のＲ’基を指す。
【０２２２】
【化４６】
0006720154.tif 000060
【０２２３】
表１０のＲ’基の星印のついた結合は、アミド窒素に結合する。重合度ｍも表１０に示す。
【０２２４】
【表１０】
0006720154.tif 000061
【０２２５】
細胞生存率
細胞生存率試験を表８のアミド含有ポリマー及びＨＥＫ２９３細胞を用いて行った。５，０００Ｄａ及び１０，０００Ｄａの２種のＰＥＧホモポリマーを対照として使用した。
【０２２６】
ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。ＨＥＫ２９３細胞を９６ウェルプレート上に密度１０，０００細胞／ウェルで播種した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２４時間後、培地を、様々な濃度のポリマーを含む新鮮な培地と交換した。４８時間のインキュベーション後、新鮮な培地１００マイクロリットル及び５ｍｇ／ｍＬ  ＭＴＴ溶液２０マイクロリットルを使用して、試料培地を交換した。４時間のインキュベーション後、培地を除去し、ＤＭＳＯ（１５０マイクロリットル）を各ウェルに添加して、ホルマザン結晶を溶解させた。マイクロプレート・リーダ（Ｐｏｗｅｒ−Ｗａｖｅ  Ｘ、Ｂｉｏ−ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、米国）を用いて、各ウェルの吸光度を、６９０ｎｍの吸光度を差し引いた５５０ｎｍの吸光度として測定した。結果をブランク対照の吸光度の割合として示した。
【０２２７】
図４〜９（それぞれＡ−１、Ａ−３、Ａ−２、Ａ−４、Ａ−５及びＡ−６）に示すように、２−アミノ−１−ブタノール（Ａ−４）で置換されたポリマーのみ、細胞生存率が８０％未満に低下した。他のポリマーはすべて無毒であり、ＰＥＧ５ｋＤａ（図１０）及びＰＥＧ１０ｋＤａ（図１１）と類似した毒性プロファイルを示した。
【０２２８】
マウス静脈内ＬＤ５０試験
雌のＢａｌｂ／ｃマウス（１９〜２１ｇ）を無作為に選択し、ケージ中で少なくとも５日間保持して、検査室条件に順化させた。マウスを試験前に１２時間絶食させた。ポリマーの用量を５００ｍｇ／ｋｇとした。ポリマーを滅菌食塩水に５０ｍｇ／ｍＬの注射用濃度で溶解させ、静脈内注射によって投与した。ポリマー溶液を最初に１匹のマウスに投与した。最初のマウスが４８時間後に生存していた場合、更に２匹のマウスを試験に使用した。注射後、すべての動物を、最初の４時間は３０分毎に、その後は毎日、計１４日間にわたって観察した。
【０２２９】
セリノールで置換された表８のアミド含有ポリマーＡ−５（実施例８）の予備的な動物データによって、ポリマーが濃度＞５００ｍｇ／ｋｇで無毒であることが示された。
【０２３０】
ポリマーのステルス性
ポリマー系がステルス特性を有するかどうかを判定する１つの方法は、ポリマーを含有する血清溶液の安定性を調べることである。動的光散乱を用いて、血清中で形成される粒子のサイズを経時的に測定することができる。最初の粒径がある期間にわたって変わらない（すなわち、血清溶液が、容認できない凝集を経時的に示さない）場合、ポリマーはステルス特性を有すると考えることができる。合成高分子若しくは血清成分又はその両方は、凝集し得る。
【０２３１】
表８及び表９のアミド含有ポリマーを、１０％ＦＢＳを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に溶解させた。各ポリマーの濃度は５００ｍｇ／Ｌであった。血清溶液の時間依存的な粒径を、Ｈｅ−Ｎｅレーザ光線を備えたＺｅｔａｓｉｚｅｒ３０００ＨＡＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｌｔｄ．、モールバン、イギリス）を用いた動的光散乱によって６５８ｎｍ（散乱角：９０°）で２４時間又は４８時間分析した。各試料を３回測定し、平均粒径を得た。粒径をナノメートル単位の平均円直径として報告する。
【０２３２】
図１２は、ＰＢＳ／１０％ＦＢＳ中の表１０の幾つかのポリマーの粒径挙動を時間の関数として示したグラフである。ＰＥＧ  ２ｋＤａ及び１０％血清を対照として使用した。粒径は、各試料で２４時間一定であり、このことは、ポリマーＡ−７、Ａ−８、Ａ−９、Ａ−１０及びＡ−１１によって凝集が生じないことを示している。各試料で観察された平均粒径は１０ｎｍ〜１５ｎｍの範囲であった。
【０２３３】
図１３は、表９の以下のジブロック・ポリマーのＰＢＳ／１０％ＦＢＳ中の時間の関数としての粒径挙動を示すグラフである：Ｄ−３（３−アミノプロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−４（３−アミノプロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）、Ｄ−５（１−アミノ−２−プロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−７（セリノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）及びＤ−８（セリノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）。８時間未満の著しい凝集は、これらのポリマーでは観察されなかった。Ｄ−３及びＤ−７を用いて得られた平均粒径は、最初の２４時間にわたって約１０ｎｍ〜２０ｎｍの範囲であり、その後、４８時間では、それぞれ約１１０ｎｍ及び約３０ｎｍに増加した。Ｄ−８を用いて得られた平均粒径は、８時間にわたって約１０ｎｍ〜２０ｎｍの範囲であり、その後、４８時間では、約１７０ｎｍに増加した。Ｄ−４を用いて得られた平均粒径は、最初の２４時間では、７５ｎｍから約３０ｎｍの間で変動し、その後、４８時間では、約１３０ｎｍに増加した。Ｄ−５を用いて得られた平均粒径は、最初の３時間では、７０ｎｍから約２０ｎｍの間で変動し、その後、４８時間まで３０ｎｍ未満のままであった。
【０２３４】
図１４は、表９の以下のジブロック・ポリマーのＰＢＳ／１０％ＦＢＳ中の時間の関数としての粒径挙動を示すグラフである：Ｄ−１（２−アミノエタノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−２（２−アミノエタノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）、Ｄ−６（１−アミノ−２−プロパノールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）、Ｄ−９（（±）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝２０）及びＤ−１０（（±）−３−アミノ−１，２−プロパンジオールから誘導される、ｍ＝５０、ｎ＝１０）。Ｄ−１を用いて得られた平均粒径は、最初の３時間で約１００ｎｍのプラトーまで増加し、それは４８時間続いた。Ｄ−２を用いて得られた平均粒径は、約１７５ｎｍのピークまで増加し、４８時間では約１５０ｎｍに減少した。Ｄ−６を用いて得られた平均粒径は、１時間で約３２５ｎｍのピークまで増加し、その後、４８時間では、約２０ｎｍに減少した。Ｄ−９を用いて得られた平均粒径は、最初の３時間で約１２０ｎｍのプラトーまで増加し、それは４８時間続いた。Ｄ−１０を用いて得られた平均粒径は、最初の２時間で約１５０ｎｍのピークまで増加し、４８時間では約１３０ｎｍに減少した。
【０２３５】
表８の一連のポリマーの粒径データによれば、１又は２個のヒドロキシ基を有する非荷電の親水性繰り返し単位の大部分を含むポリカルボナートは、無毒であり、血清中でステルス性を有し、これらのポリマーを疎水性治療薬用の分散剤として魅力的なものにしている。モノオール、ジオール又はそれらの混合物は、開環重合の開始剤として利用することができる。親水性カルボナート繰り返し単位の各々は、アミドカルボニルがポリマー骨格に結合するアミド側鎖を有する。アミド側鎖は、３〜５個の炭素、１個のアミド基、及び１〜２個のヒドロキシ基を含むことができる。好ましくは、アミド側鎖は、２個のヒドロキシメチレン基（＊−ＣＨ２−ＯＨ）を含む。
【０２３６】
非荷電の疎水性の第２のポリマー・ブロックを含む、表９の一連のポリマーの粒径データによれば、これらのポリマーも血清成分に対してステルス性を有することができる。Ｄ−７及びＤ−８は、Ｄ−９及びＤ−１０に比べて観察される凝集が少なく、このことは、２個のヒドロキシメチレン基を含む側鎖が、１個のヒドロキシメチレン基及び１個のヒドロキシメチン基を含むジオール側鎖よりも血清成分と適合し得ることを示している。
【０２３７】
【化４７】
0006720154.tif 000062
【０２３８】
したがって、表９のポリマーも疎水性治療薬（例えば、遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物及びそれらの組合せ）用の分散剤として魅力がある。親水性繰り返し単位は、併用することができる。疎水性繰り返し単位も併用することもできる。
【０２３９】
本明細書で使用する用語は、具体的な実施形態を記述するためのものにすぎず、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される際に、単数形「ａ）、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特段に明確に示すのでない限り、複数形も含むものとする。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」若しくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又はその両方の用語を本明細書で使用する際には、示した特徴、整数、ステップ、操作、要素若しくは成分又はそれらの組合せの存在を明示するが、１つ若しくは複数の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分又はそれらのグループ又はそれらの組合せの存在又は追加を排除しないことを理解されたい。２つの数値限界Ｘ及びＹを用いて、可能な値を表現するために範囲を使用する際には（例えば、濃度Ｘｐｐｍ〜Ｙｐｐｍ）、別段の記載がない限り、値は、Ｘ、Ｙ、又はＸとＹの間の任意の数とすることができる。
【０２４０】
本発明の記述は、例示及び説明のために提示されてきたが、網羅すること、又は開示された形態での本発明に限定することを意図するものではない。多数の改変及び変形が本発明の範囲から逸脱することなく当業者に明白になろう。実施形態は、本発明の原理、及びその実際の適用を最も良く説明し、他の当業者が本発明を理解できるように、選択され、記述されたものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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