(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧可能な澄明溶液であって、溶液の総重量に対し、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を１から１０重量％の範囲の量、
乳酸ラウリルを１から５重量％の範囲の量、
乳酸を０．５から５重量％の範囲の量、
モノラウリン酸グリセリルを２から５重量％の範囲の量、
プロピレングリコールを５から３０重量％の範囲の量、
ＨＬＢ値が１２以上のアルコキシル化アルコールを０から７％の範囲の量、ならびに
残部として、水およびエタノールの混合物をそれぞれの重量比が０．３：１から２．６：１の範囲で含む噴霧可能な澄明溶液。
【請求項２】
ケトプロフェンを５重量％、
乳酸ラウリルを３重量％、
乳酸を１．５重量％、
モノラウリン酸グリセリルを３重量％、
ＨＬＢ値が約１５．７であり、且つ式ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは平均値２０である）で表される、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを３重量％、
プロピレングリコールを１０重量％、および残部として水−エタノールの混合物をそれぞれの重量比が１．７で含む、請求項１に記載の噴霧可能な澄明溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１４年１１月１０日に出願された米国仮出願第６２／０７７，５８１号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、鎮痛剤組成物に関する。より詳細には、本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する噴霧可能な組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、鎮痛および解熱作用を持つ既知の医薬品である。ＮＳＡＩＤは、肉離れ／捻挫のような疼痛および不快感、発熱、関節リウマチのような炎症、関節痛などを治療するために使用される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、噴霧剤またはエアゾール剤として適用可能なＮＳＡＩＤの局所投与剤形を提供するものである。
【０００５】
噴霧可能な鎮痛製剤は、乳酸ラウリル、乳酸およびモノラウリン酸グリセリルと共に、水およびエタノールの混合物に溶解した非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する。得られたエタノール水溶液は、長時間の鎮痛に有用である。
【０００６】
任意選択的に、該エタノール水溶液は、プロピレングリコール、ＨＬＢ値が１２以上の非イオン性界面活性剤およびセルロースエーテル、架橋アクリル酸アルキルなどのような増粘剤を含有することができる。
【０００７】
好ましいＮＳＡＩＤは、プロピオン酸誘導体であるケトプロフェン、イブプロフェンおよびナプロキセンであり、同様に、酢酸誘導体であるジクロフェナク、インドメタシンおよびエトドラクである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図２】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。
【図３】噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ  ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図４】噴霧用組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性、ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｓｗｉｓｓ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｍｉｋａ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、Ｆｕｇ、スイス、４％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。
【図５】皮膚透過性に対するイブプロフェン含有噴霧用組成物中のプロピレングリコールの影響および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ  ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図６】透過促進剤としてＢｒｉｊ５８を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図７】透過促進剤としてラウリン酸プロピレングリコールを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図８】透過促進剤としてカプリル酸プロピレングリコールを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図９】透過促進剤としてモノラウリン酸ソルビタンを含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図１０】透過促進剤として様々なＢｒｉｊ誘導体を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図１１】２５℃または４０℃で３カ月間保存した後、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるケトプロフェンの皮膚透過性および市販のケトプロフェン含有局所用ゲル（Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ、２．５％ケトプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図１２】５％ナプロキセンナトリウム塩およびＢｒｉｊ５８を使用し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。
【図１３】２．５％ナプロキセンナトリウム塩およびＢｒｉｊ５８を使用し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるナプロキセンの皮膚透過性および市販のナプロキセン含有局所用ゲル（Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）、Ｓｙｎｔｅｘ、１０％ナプロキセン遊離酸）との比較を示す棒グラフである。
【図１４】ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）を含有または非含有にて、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ  ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図１５】ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）およびＢｒｉｊ５８を含有し、噴霧用組成物として適用し、適用後の選択した時間間隔におけるイブプロフェンの皮膚透過性および市販のイブプロフェン含有局所用ゲル（Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）、ＤＤＤ  ｌｔｄ．、５％イブプロフェン）との比較を示す棒グラフである。
【図１６】クリーム状組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。
【図１７】噴霧用組成物として適用したジクロフェナクおよび医薬として許容し得るその塩の皮膚透過性、ならびに市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｓｗｉｓｓ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）、Ｍｉｋａ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、Ｆｕｇ、スイス、４％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。
【図１８】Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な濃度でプロピレングリコールおよび乳酸を含有し、噴霧用組成物として適用したジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性および市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。
【図１９】Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な濃度でプロピレングリコールおよび乳酸を含有し、噴霧用組成物として適用したジクロフェナクジエチルアミンの皮膚透過性および市販のジクロフェナクナトリウムゲル（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ、１％ジクロフェナクナトリウム）との比較を示す棒グラフである。
【図２０】様々な濃度のプロピレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロース系増粘剤を含有するケトプロフェン組成物の皮膚透過性を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の局所用組成物は、澄明で噴霧可能なエタノール水溶液であり、その中に溶解された非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する。好ましいＮＳＡＩＤは、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、トルメチン、ケトロラック、ナブメトン、ジクロフェナクなどのような酢酸誘導体であり、医薬として許容し得るそれらの塩を含み、同様に、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンなどのようなプロピオン酸誘導体であり、医薬として許容し得るそれらの塩を含む。
【００１０】
噴霧用組成物中の活性成分として使用されるのに適当である例示的なＮＳＡＩＤの塩は、前述の酢酸誘導体の医薬として許容し得る塩であり、例えば、インドメタシンナトリウム、インドメタシンメグルミンなどのようなインドメタシンの塩、トルメチンナトリウムなどのようなトルメチンの塩、ケトロラックトロメタミンなどのようなケトロラックの塩、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミンなどのようなジクロフェナクの塩であり、同様に、前述のプロピオン酸誘導体の医薬として許容し得る塩であり、例えば、イブプロフェンリシン、イブプロフェンメチルグルカミンなどのようなイブプロフェンの塩、ナプロキセンピペラジン、ナプロキセンナトリウムなどのようなナプロキセンの塩、フェノプロフェンカルシウムなどのようなフェノプロフェンの塩である。
【００１１】
さらに、適当な例示は、アスピリンのようなＮＳＡＩＤであり、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカムなどのようなエノール酸誘導体、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸などのようなフェナム酸誘導体およびセレコキシブなどのような選択的ＣＯＸ−２阻害剤のようなＮＳＡＩＤであり、医薬として許容し得るそれらの塩を含む。
【００１２】
好ましくは、前記エタノール水溶液は、前記ＮＳＡＩＤを、溶液の総重量に対し、約１から約１０重量％の範囲の量で含有し、好ましくは約５重量％の量で含有する。
【００１３】
また、該溶液中に存在する乳酸ラウリル（Ｃ１５Ｈ３０Ｏ３）は、下記式のラウリルアルコールと乳酸とのエステルである。
【００１４】
【化１】
0006703987.tif 000002
【００１５】
好ましくは、該溶液中の乳酸ラウリルは、溶液の総重量に対し、約１から約５重量％の範囲の量で存在し、より好ましくは約３重量％の量で存在する。
【００１６】
さらに、前記エタノール水溶液は、乳酸（Ｃ３Ｈ６Ｏ３；２−ヒドロキシプロパン酸）を、溶液の総重量に対し、好ましくは約０．５から約５重量％の範囲の量で含有し、より好ましくは約１．５重量％の量で含有し、モノラウリン酸グリセリル（Ｃ１５Ｈ３０Ｏ４；ドデカン酸２，３−ジヒドロキシプロピルエステル）を、溶液の総重量に対し、好ましくは約２から約５重量％の範囲の量で含有し、より好ましくは約３重量％の量で含有する。任意選択的に、プロピレングリコール（Ｃ３Ｈ８Ｏ２；プロパン−１，２−ジオール）が、溶液の総重量に対し、好ましくは約５から約３０重量％の範囲の量で存在してよく、より好ましくは約１０重量％の量で存在してよい。
【００１７】
溶液の残部は、水およびエタノールで構成されており、好ましくはそれぞれの重量比が約０．３：１から約２．６：１で存在し、より好ましくはそれぞれの重量比が約１：１で存在する。
【００１８】
前記エタノール水溶液は、任意の成分として、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値が１２以上の非イオン性界面活性剤を含有してもよい。好ましい非イオン性界面活性剤は、アルコキシル化アルコールである。特に好ましいものは、式：ＣＨ３（ＣＨ２）１４ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（式中、ｎは平均１０である）と表記され、ＨＬＢ値が約１５．７のセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである。
【００１９】
前述の澄明なエタノール水溶液は、最初にＮＳＡＩＤと乳酸ラウリル、乳酸およびモノラウリン酸グリセリルとを混合し、その後、得られた混加物に室温でプロピレングリコールを徐々に加え、続いて水およびエタノールの分割量を交互に加えて溶解させて調製する。所望により、非イオン性界面活性剤は、水およびエタノールを加える前に混合物に加えられる。
【００２０】
本発明を具体化する例示的な組成物の皮膚透過性試験は、ダーマトームで採取したヒト女性（４６歳）死体の背部皮膚片（Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃａｒｅ、Ａｕｒｏｒａ、ＣＯ；厚さ２５０マイクロメートル）を取り付けたＦｒａｎｚセル（体積３．６５ｍＬ、表面積０．５５ｃｍ２）を用い、加熱／撹拌ブロック（ｈｅａｔｉｎｇ／ｓｔｉｒｒｉｎｇ  ｂｌｏｃｋｓ）を使用して３５℃にて実施された。レセプターコンパートメントにはアジ化ナトリウムを添加した生理食塩水（ｐＨ７．４）を満たした。各溶液に対し、２回または３回繰り返し試験を行った（２５μＬおよび対照２５ｍｇ）。試料採取量は３００μＬであった。各試料の除去後、新たな緩衝液と入れ替えた。試料採取は、２、４、６および２４時間の時点で行われた。試料の定量分析は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行われた。
【００２１】
各対照は、ＮＳＡＩＤ含有ゲルであった：Ｐｒｏｆｅｎｉｄ（登録商標）ゲル（２．５％ケトプロフェン；Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ、フランス）、Ｉｂｕｌｅｖｅ（登録商標）ゲル（５％イブプロフェン；ＤＤＤ  Ｌｔｄ．、英国）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）ゲル（１０％ナプロキセン遊離酸；Ｓｙｎｔｅｘ、トルコ）、Ｓｗｉｓｓ  Ｒｅｌｉｅｆ（商標）噴霧用ゲル（４％ジクロフェナクナトリウム；Ｍｉｋａ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、スイス）およびＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）ゲル（１％ジクロフェナクナトリウム；Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒ、ドイツ）。
【００２２】
ケトプロフェン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表１および表２ならびに図１に示されている。
【００２３】
【表１】
0006703987.tif 000003
【００２４】
【表２】
0006703987.tif 000004
【００２５】
上記データによって、噴霧用組成物はケトプロフェン含有ゲル組成物よりもケトプロフェンの皮膚透過性が良好であり、皮膚透過性はＨＬＢ値が１５．７であるアルコキシル化アルコールによってさらに向上し得ることが示されている。
【００２６】
ナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３および表４ならびに図２に示されている。
【００２７】
【表３】
0006703987.tif 000005
【００２８】
【表４】
0006703987.tif 000006
【００２９】
上記データによって、ナプロキセン含有噴霧用組成物はＮａｐｒｏｓｙｎ（登録商標）１０％ナプロキセンゲルよりもナプロキセンの皮膚透過性が良好であることが示されている。水の含有率が増加してもナプロキセン透過性は低下しなかった。
【００３０】
イブプロフェン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表５および表６ならびに図３に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７２歳ヒト男性のものであったことを除き、ケトプロフェン噴霧用組成物およびナプロキセン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００３１】
【表５】
0006703987.tif 000007
【００３２】
【表６】
0006703987.tif 000008
【００３３】
上記データによって、イブプロフェン含有噴霧用組成物はＩｂｕｌｅｖｅ（登録商標）イブプロフェンゲルよりもイブプロフェンの皮膚透過性が良好であることが示されている。
【００３４】
ジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表７および表８ならびに図４に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、ケトプロフェン噴霧用組成物およびナプロキセン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００３５】
【表７】
0006703987.tif 000009
【００３６】
【表８】
0006703987.tif 000010
【００３７】
上記データによって、ジクロフェナク含有噴霧用組成物はジクロフェナクの濃度が比較的高い噴霧用ゲル組成物よりもジクロフェナクの皮膚透過性が良好であることが示されている。
【００３８】
イブプロフェン噴霧用組成物におけるプロピレングリコールの影響は、７２歳ヒト男性の死体の皮膚を用いて検討された。試験結果は、以下の表９および表１０ならびに図５に示されている。
【００３９】
【表９】
0006703987.tif 000011
【００４０】
【表１０】
0006703987.tif 000012
【００４１】
上記データによって、噴霧用組成物中のプロピレングリコールはイブプロフェンの皮膚透過性を向上したことが示されている。
【００４２】
ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤として非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル（Ｂｒｉｊ５８）を用いて得られた試験結果は、以下の表１１および表１２ならびに図６に示されている。
【００４３】
【表１１】
0006703987.tif 000013
【００４４】
【表１２】
0006703987.tif 000014
【００４５】
上記データによって、Ｂｒｉｊ５８の添加は水の含有率の増加に役立つことが示されている。すべての処方において同程度の透過挙動を認めたが、ＫｅＳ７３はわずかに高い透過性を示した。ＫｅＳ７３ａはわずかに濁っていた。
【００４６】
ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてラウリン酸プロピレングリコールを用いて得られた試験結果は、以下の表１３および表１４ならびに図７に示されている。
【００４７】
【表１３】
0006703987.tif 000015
【００４８】
【表１４】
0006703987.tif 000016
【００４９】
ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７４の処方のみ澄明な溶液であった。上記データによって、ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７４の処方においてほぼ同じ透過挙動を認めたことが示されている。
【００５０】
ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてカプリル酸プロピレングリコールを用いて得られた試験結果は、以下の表１５および表１６ならびに図８に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００５１】
【表１５】
0006703987.tif 000017
【００５２】
【表１６】
0006703987.tif 000018
【００５３】
上記データによって、すべての処方において同程度の透過挙動を認めたことが示されている。
【００５４】
ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤としてモノラウリン酸ソルビタンを用いて得られた試験結果は、以下の表１７および表１８ならびに図９に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００５５】
【表１７】
0006703987.tif 000019
【００５６】
【表１８】
0006703987.tif 000020
【００５７】
ＫｅＳ４７およびＫｅＳ７８の処方のみ澄明な溶液であった。上記データによって、ＫｅＳ７８の透過性はＫｅＳ４７よりわずかに低かったことが示されている。
【００５８】
ケトプロフェン噴霧用組成物および透過促進剤として様々なＢｒｉｊ誘導体を用いて得られた試験結果は、以下の表１９および表２０ならびに図１０に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性のものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００５９】
【表１９】
0006703987.tif 000021
【００６０】
【表２０】
0006703987.tif 000022
【００６１】
上記データによって、該非イオン性界面活性剤を含有するすべての処方では、同程度の透過挙動を示しつつ、水の含有率を増加させることが可能であることが示されている。
【００６２】
２５℃または４０℃で３カ月間保存した後のケトプロフェン噴霧用組成物の透過性を示す試験結果は、以下の表２１および表２２ならびに図１１に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記のケトプロフェン噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００６３】
【表２１】
0006703987.tif 000023
【００６４】
【表２２】
0006703987.tif 000024
【００６５】
上記データによって、３カ月保存後、いずれの処方においても同程度の透過挙動を認めたことが示されている。
【００６６】
５％ナプロキセンナトリウムおよびＢｒｉｊ５８を使用したナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表２３および表２４ならびに図１２に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００６７】
【表２３】
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【００６８】
【表２４】
0006703987.tif 000026
【００６９】
上記データによって、水および乳酸の含有率を減少させることで、エタノールの含有率を増加させた処方を調製することが示されている。乳酸の減量およびＢｒｉｊ５８の添加によって、皮膚透過性が低下した。析出物がＮａｐＳ２２ａおよびＮａｐＳ２４で認められた。
【００７０】
２．５％ナプロキセンナトリウムおよびＢｒｉｊ５８を使用したナプロキセン噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表２５および表２６ならびに図１３に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００７１】
【表２５】
0006703987.tif 000027
【００７２】
析出物がＮａｐＳ０５、ＮａｐＳ２５、ＮａｐＳ２６およびＮａｐＳ２８で認められた。
【００７３】
【表２６】
0006703987.tif 000028
【００７４】
上記データによって、ナプロキセン含有率を２．５％に減少させることで、皮膚透過性が著しく低下したことが示されている。
【００７５】
イブプロフェン噴霧用組成物中のミリスチン酸イソプロピルの影響について検討した。試験結果は、以下の表２７および表２８ならびに図１４に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００７６】
【表２７】
0006703987.tif 000029
【００７７】
【表２８】
0006703987.tif 000030
【００７８】
上記データによって、噴霧用組成物へのミリスチン酸イソプロピルの添加は、イブプロフェンの皮膚透過性をさらに向上させることはなかったことが示されている。
【００７９】
イブプロフェン噴霧用組成物中のミリスチン酸イソプロピルおよびＢｒｉｊ５８の影響について検討した。試験結果は、以下の表２９および表３０ならびに図１５に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が４６歳ヒト男性の背部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００８０】
【表２９】
0006703987.tif 000031
【００８１】
【表３０】
0006703987.tif 000032
【００８２】
上記データによって、Ｂｒｉｊ５８の添加が処方中の水の含有率を増加させることに役立つが、噴霧用組成物へのミリスチン酸イソプロピルおよびＢｒｉｊ５８の添加は、イブプロフェンの皮膚透過性をさらに向上させることはなかったことが示されている。
【００８３】
２種類のジクロフェナクの影響を検討した。ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンを使用したジクロフェナククリーム状組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３１および表３２ならびに図１６に示されている。ダーマトームで採取した死体の皮膚は７９歳ヒト男性の背部から得たものであった。
【００８４】
【表３１】
0006703987.tif 000033
【００８５】
【表３２】
0006703987.tif 000034
【００８６】
上記データによって、ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンのクリームの処方における皮膚透過性は同程度であったことが示されている。
【００８７】
ジクロフェナクナトリウムまたはジクロフェナクジエチルアミンを使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３３および表３４ならびに図１７に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の背部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００８８】
【表３３】
0006703987.tif 000035
【００８９】
【表３４】
0006703987.tif 000036
【００９０】
上記データによって、ジクロフェナク含有噴霧用組成物は、ジクロフェナクの濃度が比較的高い噴霧用ゲル組成物よりもジクロフェナクの皮膚透過性が良好であったことが示されている。
【００９１】
ジクロフェナク皮膚透過性に対するプロピレングリコール、Ｂｒｉｊ５８および乳酸の影響を検討した。ジクロフェナクナトリウム、Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な含有率のプロピレングリコールおよび乳酸を使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３５および表３６ならびに図１８に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００９２】
【表３５】
0006703987.tif 000037
【００９３】
組成物ＤｃＳ１２は濁っていた。
【００９４】
【表３６】
0006703987.tif 000038
【００９５】
プロピレングリコールをより高い含有率になるよう添加すると、水の含有率は増加するが、処方ＤｃＳ１２では析出を生じた。上記データによって、乳酸の含有率が低いジクロフェナク噴霧用組成物は、ジクロフェナクの皮膚透過性レベルが低いことが示されている。
【００９６】
ジクロフェナクの皮膚透過性に対するプロピレングリコール、Ｂｒｉｊ５８および乳酸の影響を検討した。ジクロフェナクジエチルアミン、Ｂｒｉｊ５８ならびに様々な含有率のプロピレングリコールおよび乳酸を使用したジクロフェナク噴霧用組成物を用いて得られた試験結果は、以下の表３７および表３８ならびに図１９に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【００９７】
【表３７】
0006703987.tif 000039
【００９８】
組成物ＤｃＳ１３、ＤｃＳ１３ａおよびＤＣＳ１５は濁っていた。
【００９９】
【表３８】
0006703987.tif 000040
【０１００】
処方ＤｃＳ１３、ＤｃＳ１３ａおよびＤｃＳ１５は濁っていた。上記データによって、Ｂｒｉｊ５８を含有することでジクロフェナクの皮膚透過性が低下したことが示された。
【０１０１】
ケトプロフェンの皮膚透過性に対するプロピレングリコールおよび増粘剤の影響を検討した。ケトプロフェン、様々な含有率のプロピレングリコールならびに増粘剤としてヒドロキシプロピルセルロース（１００センチポアズ）およびヒドロキシプロピルセルロース（１５０−４００センチポアズ）を使用したケトプロフェン噴霧用処方を用いて得られた試験結果は、以下の表３９および表４０ならびに図２０に示されている。試験手順は、ダーマトームで採取した死体の皮膚が７９歳ヒト男性の大腿部から得たものであったことを除き、前記の噴霧用組成物の手順と同じであった。
【０１０２】
【表３９】
0006703987.tif 000041
【０１０３】
【表４０】
0006703987.tif 000042
【０１０４】
すべての上記処方では澄明な溶液が得られた。上記データによって、ＫｅＳ８４、ＫｅＳ８５およびＫｅＳ８９のすべては、ＫｅＳ４７と比較して透過性が著しく向上したことが示されている。プロピレングリコールの含有率が低いＫｅＳ８６は、ＫｅＳ４７と同程度の透過性を示した。
【０１０５】
前述の考察および実施例は、例示として受け取られるべきであり、限定するものではない。依然として本発明の精神および範囲に対する他の変更は可能であり、それらの変更は、当業者には容易に思いつくことである。
【図１】
0006703987.tif 000043
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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