(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症代謝物の分泌を阻害し、炎症収束性脂質メディエーターの放出を刺激するための単位用量パッケージであって、
前記単位用量パッケージは、少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物を含有し、
前記炎症収束性経路刺激剤は、レスベラトロールサリチレート及びビフィズス菌発酵溶解物から選択される、単位用量パッケージ。
【請求項２】
カプセル又はフェイシャルトリートメントマスクである、請求項１記載の単位用量パッケージ。
【請求項３】
前記カプセルが、アンプルである、請求項２記載の単位用量パッケージ。
【請求項４】
前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である、請求項１記載の単位用量パッケージ。
【請求項５】
前記カプセルが、ゼラチンから製造される、請求項２記載の単位用量パッケージ。
【請求項６】
前記ゼラチンが、植物由来ゼラチンである、請求項５記載の単位用量パッケージ。
【請求項７】
前記植物由来ゼラチンが、カラゲナン、海藻、又はこれらの混合物から選択される親水コロイドである、請求項６記載の単位用量パッケージ。
【請求項８】
前記ゼラチンが、1〜25％のゼラチン、1〜60％のデンプン、及び1〜30％の可塑剤を含む、請求項６記載の単位用量パッケージ。
【請求項９】
不連続の炎症領域を有する皮膚を処置するための、又は皮膚の炎症を阻害するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の単位用量パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炎症性皮膚状態を正常化することができるように、角質表面の細胞の正常な炎症収束性経路を刺激する活性物質を送達するための方法、処置レジメン、及び送達システムの分野に属する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、最も大きな体器官であり、かつ最も複雑な体器官の1つである。皮膚は、全体重の約15〜20%を構成し、環境毒及び攻撃に対する保護障壁として働く。良い健康状態にある皮膚は、正常化されていると言われる。過度の日光曝露、寒冷気候、風、又はタバコの煙等の環境条件に対する皮膚の免疫応答は、皮膚が刺激され、又は炎症を起こす、言い換えれば、皮膚がもはや正常化されていない状態をもたらす場合がある。長年にわたり、化粧品製造業者は、抗炎症又は抗刺激特性を有すると考えられる成分を含む、皮膚を正常化するための製品を販売してきた。しかしながら、皮膚の炎症に寄与する無数の生物学的反応経路があり、これらの製品は多くの場合これらの反応経路のいずれにもまったく影響しない成分を含んでいたため、そのような製品は、想定された程の有効性がないことが多かった。言い換えれば、刺激され、又は炎症を起こした皮膚を有効に処置するために、開始する状況に寄与する生物学的経路を理解することが重要である。それから、炎症経路をブロックすること又は炎症状態の消散を促進する経路を刺激することに正の効果を発揮する活性成分を、局所製品に配合することができる。
【０００３】
炎症は、生物における防御機構である。炎症の3つの明確な相、開始相、増幅相、及び消散相がある。炎症プロセスは酸化多不飽和脂肪酸(PUFA)を発生させ、これは、炎症収束性脂質メディエーターとも呼ばれる、炎症の消散を援助する脂質メディエーターの放出を刺激する役割を有する。そのような炎症収束性脂質メディエーターの例として、レゾルビン、マレシン、リポキシン、及びプロテクチンが挙げられる。
【０００４】
いくつかの場合、皮膚の炎症は、皮膚等の角質表面上の不連続の領域で現れる。それらの場合、皮膚表面全体よりむしろ、特定の領域を処置することが望ましい場合がある。また、清浄化、調整、及び保湿を含むレジメンとの組合せで不連続の領域を処置することが望ましい場合がある。
【０００５】
局所適用された場合、皮膚の天然の炎症収束性経路を刺激する組成物を含有する単位用量パッケージを提供することが本発明の目的である。
【０００６】
単位用量パッケージ中に皮膚の天然の炎症収束性経路を刺激する成分を含有する組成物を提供することにより、角質表面の不連続の炎症を起こした領域を処置するための方法を提供することが本発明の更なる目的である。
【０００７】
(a)皮膚の天然の炎症収束性経路を刺激する組成物を充填した単位用量パッケージ、及び(b)皮膚表面全体の処置のための皮膚クリーム又はローション組成物を有する、皮膚を処置するためのキット又はシステムを有することが本発明の更なる目的である。
【０００８】
少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物、及び清浄化剤、調整剤、又は皮膚ケア製品から選択される少なくとも1つの組成物で不連続の炎症領域を処置することにより、炎症を起こした皮膚を処置するための方法を提供することが本発明の更なる目的である。
【０００９】
細胞からの炎症メディエーター放出の阻害、又は細胞の炎症収束性脂質メディエーター放出の増大を示す活性成分を選択し、組成物中のこの活性物質を包装して単位用量パッケージ中に包装することにより、少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する活性成分組成物を充填した単位用量パッケージを製造することが本発明の更なる目的である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を組成物全体の0.1〜100重量%の濃度で含有する組成物を含有する単位用量パッケージを対象とする。
【００１１】
また、本発明は、不連続の炎症領域を有する皮膚を局所処置するための方法であって、
(a)少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物を配合すること、
(b)この組成物の単位用量を単位用量パッケージに入れること、
(c)この単位用量パッケージの内容物をそのような処置を必要とする皮膚上の不連続の炎症領域に適用すること
によってなされる、方法を対象とする。
【００１２】
また、本発明は、少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物を充填した単位用量パッケージを製造するための方法であって、
(a)活性成分を選択する工程、
(b)(i)この活性物質が曝露される細胞からの、1つ以上の炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の阻害、及び/又は
(ii)この活性物質に曝露される細胞における、1つ以上の炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の増大
を定量する工程、
(c)(i)炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の個々の若しくは組合せの減少、及び/又は
(ii)炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の個々の若しくは組合せの増大
を示す活性物質を選択する工程、
(d)この活性物質を組成物に配合する工程、並びに
(e)この組成物の単位用量を単位用量パッケージ中に包装する工程
を含む、方法を対象とする。
【００１３】
また、本発明は、
(a)少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物を配合すること、
(b)(a)の組成物の単位用量を単位用量パッケージに入れること、
(c)この単位用量パッケージの内容物をそのような処置を必要とする皮膚上の不連続の炎症領域に適用すること
により、必要とする人において不連続の炎症領域を有する皮膚を局所処置するための方法を対象とする。
【００１４】
また、本発明は、
(a)単位用量パッケージ中に含有される少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物で皮膚の不連続の炎症を起こした領域を局所処置する工程、及び
(b)皮膚表面を皮膚ケア組成物で処置する工程
を、工程(a)又は(b)をいずれかの順序で含む、角質表面を処置するためのレジメンを対象とする。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１Ａ】最も好適な活性物質試験濃度を決定するための活性物質の濃度の試験結果を示す。
【図１Ｂ】図１Ａの続きである。
【図１Ｃ】図１Ｂの続きである。
【図１Ｄ】図１Ｃの続きである。
【図２】炎症代謝物を阻害する能力について又は炎症収束性アクチベーター活性についての様々な活性物質の試験結果を示す。
【図３】炎症代謝物を阻害する能力について又は炎症収束性アクチベーター活性についての様々な活性物質の試験結果を示す。
【図４】炎症代謝物及び炎症代謝物マーカー、並びに炎症代謝物阻害剤及び/又は炎症収束性アクチベーターである活性物質の指標である炎症収束性脂質メディエーターマーカーの測定の統計を示す。網掛けした区画は、許容される炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターである活性物質及び濃度を示す。
【図５】図５Ａ、Ｂ、及びＣ：本発明の組成物を含有するために使用され得る様々な種類の単位用量パッケージを示す。図５Ｄ：容器中のアンプル形態の単位用量パッケージを示す。
【図６】アンプルである単位用量パッケージ、及び皮膚の不連続の炎症を起こした領域への組成物の適用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
A.定義
本明細書で参照される全ての文書は、それら全体が参照により組み込まれる。
【００１７】
全ての用語について、単数形は複数形を含み、その逆もまた同様である。
【００１８】
本明細書で挙げられる全ての百分率は、別に示されない限り、重量百分率である。
【００１９】
「アンプル」という用語は、折断除去ネックを有し、注ぎ可能な液体形態の処置組成物の単位用量を保持するために十分な大きさ及び体積の、密閉単位用量容器の形態のカプセルの1つの型を意味する。
【００２０】
「カプセル」という用語は、注ぎ可能な液体又は半固体の塗り広げ可能な形態の処置組成物の単位用量を封入及び含有するために好適な単位用量容器を意味する。カプセルの内容物は、ピンで突き出す、指でカプセルを圧搾する等により放出することができる。
【００２１】
「細胞」という用語は、ケラチノサイト、線維芽細胞、好中球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、リンパ球、筋細胞、神経系細胞等を含むが、これらに限定されない、哺乳類の皮膚又は身体で見られる細胞を意味する。
【００２２】
「14-HDOHE」という用語は、14-ヒドロキシドコサヘキサエン酸を意味する。
【００２３】
「17-HDOHE」という用語は、17-ヒドロキシドコヘキサエン酸を意味する。
【００２４】
「18-HEPE」という用語は、18-ヒドロキシエイコサペンタエン酸を意味する。
【００２５】
「5-HETE」という用語は、5-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２６】
「12-HETE」という用語は、12-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２７】
「15-HETE」という用語は、15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸を意味する。
【００２８】
「H-HPETE」という用語は、(5-ヒドロキシペルオキシエイコサテトラエン酸)を意味する。
【００２９】
「炎症を起こした」という用語は、皮膚について、皮膚が、赤み、痛み、又はほてりである炎症の指標の1つ以上を示すことを意味する。
【００３０】
「炎症増悪条件」という用語は、皮膚細胞等の細胞で炎症を増悪し、赤み、痛み、又はほてりを示すことにより皮膚で現れる条件を意味する。そのような条件の例として、風、冷気、アレルゲン、塵、煙霧、汚染、化学物質、熱、擦過傷、日光、虫刺され等が挙げられるが、これらに限定されない。また、炎症増悪条件は、5-(メチルアミノ)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-トリメチル-8-[(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)エチル]-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデク-2-イル}メチル)-1,3-ベンゾキサゾール-4-カルボン酸若しくはPMA(ホルボールミリステートアセテート)又はこれらの両方等の、炎症を増悪することが知られる剤に細胞を曝露することにより誘発することができる。
【００３１】
「炎症代謝物」という用語は、炎症増悪条件に応答して細胞により分泌され、炎症を促進する代謝物を意味する。炎症代謝物の例として、アラキドン酸若しくはプロスタグランジンに由来する環状エンドペルオキシド、例えばPGI2(プロスタサイクリンI2)、PGE2(プロスタグランジンE2)、PGF2アルファ(プロスタグランジンF2アルファ)、PGA2(プロスタグランジンA2)、PGD2(プロスタグランジンD2)、又はロイコトリエン、例えばLTA4(ロイコトリエンA4)、LTB4(ロイコトリエンB4)、LTC4(ロイコトリエンC4)、LTD4(ロイコトリエンD4)、又は血小板活性化因子(PAF)が挙げられる。他の炎症代謝物は、サイトカイン及びケモカインの形態のペプチド、例えばIL-1アルファ(インターロイキン-1アルファ)、IL-1ベータ(インターロイキン-1ベータ)、IL-6(インターロイキン-6)、IL-8(インターロイキン-8)、TNFアルファ(腫瘍壊死因子)、及びMCP-1(単球走化性タンパク質-1)を含む。
【００３２】
「炎症代謝物阻害剤」という用語は、皮膚細胞に適用されると、細胞が炎症代謝物の分泌を阻害することをもたらす活性成分を意味する。
【００３３】
「炎症代謝物マーカー」という用語は、最終的に炎症代謝物を産生する反応スキーム中の代謝物、一般的には前駆体又は中間体を意味する。この反応スキームは、炎症増悪条件への細胞の曝露に際して開始し、炎症代謝物の存在についてのマーカーとして働く。炎症代謝物マーカーの例として、5-HETE、H-HPETE、及び他のヒドロペルオキシド、例えばLTA4、LTC4、LTD、LTE4が挙げられる。また、炎症代謝物阻害剤として好適なものは、PGG2、PGH2、PGE2のエンドペルオキシド前駆体、及びPGH2の他の誘導体、例えばPGD2、PGJ2、PGI2、PGF2アルファ、及び6-ケトPGF1アルファである。
【００３４】
「リポキシン」という用語は、アラキドン酸由来の炎症収束性脂質メディエーターであり、オメガ-3又はオメガ-6脂肪酸の酸化に由来するシグナル分子のクラスであるエイコサノイドである「リポキシゲナーゼ相互作用生成物」を意味する。一般的に、炎症カスケードにおけるリポキシンの出現は、炎症状態が消散されたことを示す。リポキシンの1例は、以下の構造、
【００３５】
【化１】
0006730311.tif 000002
を有する。
【００３６】
「LT」という用語は、ロイコトリエンを意味し、「LT」の後の名称はタイプを指す。例えば、LTA4はロイコトリエンA4を意味し、LTB4はロイコトリエンB4を意味し、LTDはロイコトリエンDを意味する等である。
【００３７】
「マレシン」という用語は、身体が必須脂肪酸ドコサヘキサエン酸から生成する「炎症の消散におけるマクロファージメディエーター」を意味する。マレシンは、レゾルビンと同様に、非常に強い抗炎症及び炎症収束活性を有する。マレシンは、炎症収束性脂質メディエーターである。マレシンの1例は、式、
【００３８】
【化２】
0006730311.tif 000003
を有する7-Sマレシンである。
【００３９】
「正常化」又は「正常化した」という用語は、皮膚について、皮膚が正常な健康状態を示し、炎症を起こした皮膚と関連付けられる指標を有さないことを意味する。
【００４０】
「PG」という用語は、「プロスタグランジン」を意味し、PGの後の名称(通常英数字)はタイプを指す。例えば、PGE2はプロスタグランジンE2を意味し、PGG2はプロスタグランジンG2を意味し、PGI2はプロスタグランジンI2を意味する等である。
【００４１】
「炎症収束性アクチベーター」という用語は、炎症増悪条件に曝露されても、曝露されていなくてもよい細胞からの炎症収束性脂質メディエーター(例えばレゾルビン、プロテクチン、リポキシン、及びマレシン)の放出を刺激する活性成分を意味する。
【００４２】
「炎症収束性脂質メディエーター」という用語は、炎症収束活性、すなわち、炎症状態の消散を促進する活性を有する、皮膚細胞から分泌された代謝物を意味する。一般的に、細胞の炎症収束性脂質メディエーター濃度の増大は、炎症状態の消散と正に相関する。炎症収束性脂質メディエーターの例として、レゾルビン、プロテクチン、リポキシン、及びマレシンが挙げられる。
【００４３】
「炎症収束性脂質メディエーターマーカー」という用語は、炎症収束性脂質メディエーターを産生する反応スキーム中の代謝物、一般的には前駆体又は中間体を意味する。炎症を増悪する事象への曝露に際して、シクロオキシゲナーゼ(COX)、リポキシゲナーゼ(LOX)、シトクロムエポキシゲナーゼ(CYPe)、及びシトクロムヒドロラーゼ(CYP)等の酵素は、その部位で見られる脂肪酸(例えばアラキドン酸(「AA」)又はエイコサペンタエン酸(「EPA」))を、反応スキーム中の様々な前駆体を通って最終的に炎症収束性脂質メディエーターを発生する反応スキームにおいて代謝する。炎症収束性脂質メディエーターマーカー、及び炎症収束性脂質メディエーターを産生する反応スキーム中の前駆体の例として、15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、又は17-HDOHEが挙げられる。炎症収束性脂質メディエーターマーカーの測定は、細胞により放出される炎症収束性脂質メディエーターの濃度の指標及び定量である。
【００４４】
「炎症収束性経路刺激剤」という用語は、(a)炎症代謝物阻害剤若しくは(b)炎症収束性アクチベーター、又はこれらの両方である活性成分を意味する。
【００４５】
「プロテクチン」という用語は、オータコイドである、特にプロテクチンD1又はニューロプロテクチンD1を意味する。プロテクチンは、非常に強い抗炎症活性を有し、体内でオメガ-3脂肪酸の酸化により生成される。オータコイドは、それらの合成部位の近くで働く短期生物学的活性物質である。プロテクチンは、炎症収束性脂質メディエーターである。プロテクチンの1例は、以下の式、
【００４６】
【化３】
0006730311.tif 000004
を有する。
【００４７】
「レゾルビン」という用語は、身体がオメガ-3脂肪酸、エイコサペンタエン酸、及びドコサヘキサエン酸から生成する「消散相相互作用生成物」を意味する。それらは、COX-2(シクロオキシゲナーゼ-2)又は他の酵素経路により生成される。レゾルビンは、炎症収束性脂質メディエーターである。レゾルビンの例として、以下の式、
【００４８】
【化４】
0006730311.tif 000005
を有するものが挙げられる。
【００４９】
「単位用量」という用語は、1回の処置に十分な組成物の量を意味する。
【００５０】
「単位用量パッケージ」という用語は、処置組成物の単位用量を含有するのに好適なパッケージを意味する。単位用量パッケージは、カプセル、カプセルのタイプのアンプル、裏打ちシートを除去することにより開放される単位用量チャンバーを有するブリスターカード等の形態であってもよい。
【００５１】
B.単位用量パッケージ
少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する本発明の処置組成物は、カプセル、好ましくは図1Aで最も良く示されるアンプルである単位用量パッケージ中に含有される。アンプル1は折断除去ネック2を有し、これは指でねじることにより容易に除去されて、アンプルの底部容器部分3を開放し、処置組成物4をアンプルから注ぐことを可能にする。アンプルに、色、灰色、青、緑、赤、又は任意の他の望ましい色を付けてもよい。アンプルは、処置組成物の1つの単位用量を含有するのに十分な大きさ及び形状のものである。一般的に、1つの単位用量は、約0.1〜10mlに及んでもよく、又は固体形態の場合、0.1〜10グラムに及んでもよい。より好ましいものは、単位用量が約0.1〜0.5mlの配合を含有する場合である。
【００５２】
また、好適なものは、図5Bで示されるカプセル5である。カプセルは一般的に、圧搾すること、ピンで突き出すこと、又はカプセルを穿孔することができる場合には穿孔を通してカプセルを開放して単に内容物に触れることにより、内容物を抽出することができる不連続の単位である。
【００５３】
単位用量パッケージの別のタイプは、図5Cで見られ、通常ブリスターパック6と呼ばれる形態である。この場合、ブリスターパックは、処置組成物8を含有するための格納区分7を有する。組成物は、ブリスターパックのバックパネル9を除去することにより触れることができる。
【００５４】
単位用量パッケージの様々なタイプは、個々に、又は単位用量パッケージがアンプル1である図5Dで最も良く示されるように多くの単位用量パッケージを充填した容器10で販売することができる。
【００５５】
単位用量パッケージは、ガラス、ゼラチン、熱可塑性材料、又は本明細書で見られる処置組成物と適合性の任意の他の材料から製造することができる。単位用量パッケージがアンプルである場合、折断除去ネック2が除去されたとき、皮膚の不連続の領域、特に炎症を起こしたか、又はそうでなければ処置の必要のある局所上に処置組成物を塗りつけるためにアンプル11の開放ネックがアプリケーターとして使用することができるように、アンプルが軟性ゼラチンから製造されることは有利である。
【００５６】
最も好ましいものは、単位用量パッケージがカプセル、及びより具体的にはゼラチン、及び特に非動物(例えば非ウシ)源のゼラチンから製造されるアンプルの形態である場合である。例えば、海藻等の植物から得られるゼラチンは最も好ましい。1つの特に好ましいゼラチン源は、米国特許第5,164,217号、同第4,804,542号、及びRE39,079で開示されており、それらの全ては、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。最も好ましいものは、RE39,079で示されるゼラチンアンプルであり、それらはカラゲナン、より特に、イオタカラゲナンから製造される。ゼラチンは生分解性であることが最も望ましい。カプセル又はアンプル形態の単位用量パッケージの組成物に好ましい配合は、乾燥重量で組成物全体の約10〜35重量%のイオタカラゲナン、25〜75重量%のデンプン、5〜75重量%の可塑剤、及び任意選択で0.1〜8重量%の緩衝剤又は保存剤の1つ以上である。乾燥前にアンプル組成物を調製するために使用される配合は、水が蒸発される前に、上記に列挙される成分の対応するそれ未満のものを含有すると予想される。アンプル組成物湿潤フィルムに好ましい配合は、約2〜20%のイオタカラゲナン、5〜40%のデンプン、1〜45%の可塑剤、及び任意選択で0.1〜5%緩衝剤又は0〜5%保存剤の1つ以上に及ぶ場合がある。好適な植物系ゼラチンは、商品名Viscarin、Gelcarin、又はSeaspenでFMC Corporationにより販売されるイオタ、カッパ、又はラムダカラゲナンであってもよい。より具体的には、好適なゼラチンは、商品名Viscarin GP-109 NF若しくは209 NF、Gelcarin GP-379 NF、Gelcarin-GP812 NF、若しくはGelcarin GP811 NF、又はSeaspen PFでFMC Corporationにより販売される紅海藻由来のイオタ、カッパ、又はラムダカラゲナンであってもよい。
【００５７】
好適なデンプンは、商品名Pure-Cote(登録商標)、Pure-Dent(登録商標)、Pure-Gel(登録商標)、又はInscosity(登録商標)でGrain Processing Corporationにより販売される食品又は修飾食品デンプンであってもよい。特に好ましいものは、トウモロコシ由来の修飾低粘度食品デンプンであるPure-Coteであり、トウモロコシデンプンと呼ばれる。また好適なものは、米、小麦、トウモロコシ、ジャガイモ、及びキャッサバの根(タピオカ)に由来するデンプンである。デンプンという用語は、デンプン及び修飾食品デンプンを含み、国際番号付与体系に従って1400〜1451の範囲の数字によりEコード化され得るデンプンを含む。そのようなデンプンは、デキストリン、酸処理デンプン、漂白デンプン、酸化デンプン、酵素処理デンプン、リン酸化デンプン、リン酸架橋デンプン、リン酸モノエステル化リン酸架橋デンプン、アセチル化リン酸架橋デンプン、酢酸デンプン、アセチル化アジピン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、ヒドロキシプロピルデンプンジホスフェート、ヒドロキシプロピル化リン酸架橋デンプン、ヒドロキシプロピル化エピ架橋デンプン、オクテニルコハク酸デンプンナトリウム、アセチル化酸化デンプン等を含む。
【００５８】
アンプルに好適な組成の様々な好ましい実施形態を、全ての百分率を湿重量に基づいて以下に示す。
【００５９】
1つの好適なアンプル組成は、5〜55%のデンプン、5〜35%のカラゲナン、10〜50%の可塑剤、2〜75%の水、及び任意選択で1〜10%の保存剤を含む。
【００６０】
別の好ましいアンプル組成は、5〜45%のデンプン、5〜35%のイオタカラゲナン、10〜50%の好ましくはグリセリンである可塑剤、及び5〜65%の水を含む。
【００６１】
別の好ましいアンプル組成(乾燥重量百分率)は、20〜30%のデンプン、5〜25%のカラゲナン、及び10〜25%の可塑剤、好ましくはグリセリンを含む。
【００６２】
別の好ましいアンプル組成(乾燥重量百分率)は、15〜40%のデンプン、2〜40%のカラゲナン、及び5〜40%の可塑剤を含む。
【００６３】
アンプルは好ましくは、R.P. Scherer、Sanco、Pharmagel等の製造業者からの回転ダイ封入機を用いて回転ダイプロセスに従って製造される。
【００６４】
最も好ましいものは、湿重量で5〜45%のデンプン、5〜35%のイオタカラゲナン、10〜50%の可塑剤、及び10〜75%の水からなる、イオタカラゲナン軟性ゲルアンプルである。
【００６５】
また単位用量パッケージとして好適なものは、フェイシャルトリートメントマスク等の形式である。この場合、処置組成物は、フェイシャルトリートメントマスクに含浸され、皮膚に適用される。処置組成物は、フェイシャルトリートメントマスクのある特定の領域に局所処理してもよい。或いは、処置組成物は、フェイシャルトリートメントマスク全体に含浸してもよい。
【００６６】
C.炎症収束性経路刺激剤を充填した単位用量パッケージを製造するための方法
また、本発明は、少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物を含有する単位用量パッケージを製造するための方法であって、
(a)活性成分を選択する工程、
(b)(i)この活性物質が曝露される細胞からの、1つ以上の炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の阻害、及び/又は
(ii)この活性物質に曝露される細胞における、1つ以上の炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の増大
を定量する工程、
(c)(i)炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の個々の若しくは組合せの減少、及び/又は
(ii)炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の個々の若しくは組合せの増大
を示す活性物質を選択する工程、
(d)(c)で選択した活性物質を組成物に配合する工程、並びに
(e)この組成物を単位用量容器に包装する工程
を含む、方法を対象とする。
【００６７】
試験される活性成分の量は、試験のために選択された細胞を用いて細胞毒性試験を行うことにより決定される。そのような細胞毒性試験は、培養培地、DMSO、又は不活性溶媒等の希釈剤中の細胞を、これもまた適切な不活性溶媒中に希釈され得る活性物質の連続希釈物に曝露することを含む。細胞毒性が明らかになり始める濃度の前の活性物質濃度は、試験に最適である。
【００６８】
プロスタグランジン又はロイコトリエンファミリーからの炎症代謝物(例えばPGE2及びLTB4)は、炎症と正に相関し、炎症代謝物マーカー5-HETEも同様である。したがって、PGE2、LTB4、5-HETEの細胞濃度の増大は、炎症の増大と相関する。PGE2、LTB4の炎症代謝物阻害剤である活性物質は、炎症増悪条件に曝露された細胞と接触させた場合、炎症代謝物又はそれらのマーカーの細胞濃度を減少させると予想される。他方で、炎症収束性脂質メディエーター及び炎症収束性脂質メディエーターマーカーは、炎症の消散と関連付けられる。したがって、炎症収束性脂質メディエーター又はそれらのマーカーのレベルの増大は、マレシン、リポキシン、レゾルビン、又はプロテクチン等の炎症収束性脂質メディエーターの分泌を増大させることによる、細胞の炎症の低減及び炎症の消散の増大と相関する。
【００６９】
加えて、また、単位用量パッケージ組成物への配合のための炎症代謝物阻害剤及び/又は炎症収束性アクチベーターは、各パラメータについて別々に活性物質をスクリーニングすることにより特定することができる。
【００７０】
例えば、組成物を配合するための方法は、
(a)活性成分を選択すること、
(b)この活性物質に曝露される細胞における、1つ以上の炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の増大を定量すること、
(d)(i)炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の個々の又は組合せの正味の正の増大
を示す活性物質を選択すること、
(e)(d)で選択した活性物質を組成物に配合すること、及び
(f)この組成物を単位用量容器に包装すること
により、炎症収束性アクチベーターを特定することにより開始することができる。
【００７１】
好適な炎症収束性アクチベーターであり得る活性物質の例は、節D.「炎症収束性経路刺激剤組成物」で以下に示すとおりである。
【００７２】
また、単位用量容器に取り込むための組成物は、
(a)試験する細胞を選択すること、
(b)(a)の細胞を炎症増悪条件に供すること、
(c)炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度を測定すること、
(d)この細胞を活性物質に曝露すること、
(e)炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度を測定すること、
(f)この活性物質がこの活性物質への曝露後に炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度の正味の減少を示す場合、炎症代謝物阻害剤としてこの活性物質を選択すること、
(g)選択した活性物質を組成物に配合すること、及び
(h)この組成物を単位用量容器に包装すること
により、炎症代謝物阻害剤についてスクリーニングすることにより調製することができる。
【００７３】
活性物質で処理した細胞における炎症代謝物又はマーカーの細胞濃度の百分率減少、及び好適な活性物質は、上記に示すとおりである。
【００７４】
D.炎症収束性経路刺激剤組成物
少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物が、単位用量パッケージ内に含有される。この組成物は好ましくは、組成物全体の約0.001〜100重量%、好ましくは約0.005〜85重量%、より好ましくは約0.01〜75重量%の炎症収束性経路刺激剤を含有する。特に炎症を起こした皮膚の不連続の領域を局所処置するために単位用量組成物を使用することが所望される場合、単位用量パッケージ中の組成物はより高い濃度の炎症収束性経路刺激剤を有することが好ましい。そのような不連続の炎症領域は、虫刺され、ざ瘡病変、接触性皮膚炎、アレルギー等で起こる場合がある。しわ及び線のような皮膚状態は、皮膚の特定の領域への長期間の炎症又は損傷の結果であると考えられている。また、本発明の単位用量組成物は、しわ、線、加齢によるしみ、又は他の皮膚状態を局所処置するために使用することができる。
【００７５】
炎症収束性経路刺激剤は、炎症代謝物阻害剤及び/又は炎症収束性アクチベーターであってもよい。好ましいものは、活性成分が炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である場合である。また好ましいものは、組成物が2つの異なる活性物質、炎症代謝物阻害剤である1つ及び炎症収束性アクチベーターである他方を含有する場合である。
【００７６】
本発明の一実施形態では、炎症収束性アクチベーターは、炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーではない。言い換えれば、炎症収束性アクチベーターは、処理された皮膚細胞が炎症収束性脂質メディエーターを分泌することを促進し、むしろ炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーを皮膚に直接適用して、皮膚が既に分泌している炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーを補完することにより炎症消散状態を促進することにより、所望の活性を示す。
【００７７】
炎症代謝物阻害剤は、炎症増悪事象に曝露された細胞からの炎症代謝物の放出を阻害するそれらの能力について活性物質をスクリーニングすることにより特定することができる。炎症代謝物の放出を阻害する能力は、炎症代謝物それ自体の細胞濃度を測定すること、又は炎症代謝物の存在のマーカーである炎症代謝物マーカーを測定することにより査定することができる。炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの測定は、基線読取りを得るために非処理細胞について行ってもよい。細胞は、活性成分への曝露前又は後のいずれかに炎症増悪条件に曝露される場合がある。一実施形態では、細胞を炎症増悪条件に曝露し、炎症代謝物及び/又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度を測定する。好ましいものは、測定される炎症代謝物がプロスタグランジン、ロイコトリエン、若しくはこれらの両方、特にPGE2若しくはLBT4を含む場合、又は測定される炎症代謝物マーカーが5-HETEである場合である。プロスタグランジン、ロイコトリエン、若しくはPGE2、LBT4、又は5-HETEの細胞濃度を、非処理細胞、炎症増悪条件に曝露した細胞、及び炎症増悪条件への曝露前又は後のいずれかに活性物質で処理した細胞で測定する。PGE2、LBT4、又は5-HETEの細胞濃度を測定する。活性物質に曝露されたとき、PGE2、LBT4、又は5-HETEの個々の又は組合せいずれかの細胞濃度の正味の減少をもたらす活性成分は、好適な炎症代謝物阻害剤である。
【００７８】
より具体的には、好適な炎症代謝物阻害剤は、以下の、
(a)試験する細胞を選択すること、
(b)(a)の細胞を炎症増悪条件に供すること、
(c)(炎症代謝物濃度それ自体を測定することにより)炎症代謝物の細胞濃度を測定すること、又は(炎症代謝物の存在の指標である)炎症代謝物マーカーを測定すること、
(d)この細胞を活性物質に曝露すること、
(e)炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度を測定すること、
(f)この活性物質がこの活性物質への曝露後に炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度の正味の減少を示す場合、炎症代謝物阻害剤としてこの活性物質を選択すること
のように活性成分をスクリーニングすることにより特定することができる。
【００７９】
或いは、細胞を活性成分で事前処理し、炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度を測定することができる。対照細胞及び活性物質処理細胞をその後、炎症増悪条件に曝露し、炎症代謝物及び/又は炎症代謝物マーカーの濃度を再び測定する。好適な炎症代謝物阻害剤である活性物質は、炎症増悪条件にのみ供された非処理対照細胞と比較すると、活性物質への細胞の曝露に応答して炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度の正味の減少があるものである。
【００８０】
より好ましいものは、炎症増悪条件にのみ曝露された同じ細胞の細胞濃度と比較した百分率として表すと、炎症代謝物及び/又は炎症代謝物マーカーの細胞濃度の減少が1〜1000%、より好ましくは10〜600%、より好ましくは20〜300%、又は25〜250%、又は更に50〜200%に及ぶときであり、全てのそのような範囲は、間の全ての整数を含む。
【００８１】
炎症収束性アクチベーターは、炎症収束性脂質メディエーターの細胞濃度又は分泌を増大するそれらの能力について活性物質をスクリーニングすることにより特定することができる。炎症収束性脂質メディエーターの存在は、炎症収束性脂質メディエーターそれ自体又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定することにより査定することができる。
【００８２】
好適な炎症収束性アクチベーターは、以下の、
(a)試験する細胞を選択すること、
(b)(a)の細胞を炎症増悪条件に供すること、
(c)炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定すること、
(d)活性物質がこの活性物質への曝露後に炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の正味の増大を示す場合、炎症収束性アクチベーターとしてこの活性物質を選択すること
のように、活性成分をスクリーニングすることにより特定することができる。
【００８３】
或いは、細胞を活性成分で事前処理し、炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度を測定することができる。対照細胞及び活性物質処理細胞をその後、炎症増悪条件に曝露し、炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの濃度を再び測定する。炎症増悪条件にのみ供された非処理対照細胞と比較すると、活性物質が活性物質への細胞の曝露に応答して炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の正味の増大を示す場合、この活性物質は、好適な炎症収束性アクチベーターである。
【００８４】
炎症収束性脂質メディエーターマーカーの例として、15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、又は17-HDOHEの1つ以上が挙げられる。より好ましいものは、炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増大が、単独で又は総計で測定すると、炎症増悪条件にのみ処理された細胞と比較したときの細胞濃度の百分率増大として表した場合、1〜1000%、好ましくは5〜600%、より好ましくは10〜550%、又は更に5〜550%の範囲の増大を示す場合である。この範囲は、この範囲内の全ての整数を含む。
【００８５】
炎症収束性経路刺激剤の例
活性成分は、化学化合物、組成物、植物抽出物、又は任意の所望の成分若しくは成分の組合せを含むことができる。炎症収束性経路刺激剤は、炎症代謝物阻害剤、炎症収束性アクチベーター、又はこれらの両方であってもよい。いくつかの場合、活性物質は、炎症代謝物阻害剤のみ又は炎症収束性アクチベーターのみであってもよいが、これらの両方でなくてもよい。最も好ましいものは、活性物質が炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である場合、及び炎症代謝物阻害剤が炎症増悪条件に供された細胞に曝露されたとき、炎症代謝物又はマーカーの放出の1%超から最大1000%の減少を示す場合であり、この範囲は、全ての下位範囲及び間の整数を含む。より具体的には、この百分率減少は、炎症増悪条件にのみ曝露された対照細胞の測定と比較すると、1〜600%、好ましくは10〜500%、より好ましくは20〜300%、更に50〜250%に及ぶ場合がある。
【００８６】
好適な炎症収束性アクチベーターは、それゆえ、炎症増悪条件でのみ処理された細胞と比較すると、炎症収束性脂質メディエーター又はマーカーの細胞濃度の1%超から最大1000%の増大を示すものである。より具体的には、炎症収束性脂質メディエーター又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の百分率増大は、1〜600%、好ましくは約5〜550%、より好ましくは10〜550%、より好ましくは20〜550%、又は更に100〜550%に及ぶ場合がある。
【００８７】
炎症代謝物阻害剤及び/又は炎症収束性アクチベーターの更なる特定の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
ビフィズス菌(Bifidobacterium)の不活性化培養物
ビフィズス菌の不活性化培養物は、米国特許第4,464,362号で示される方法に従って製造することができる。ビフィズス菌は、様々な種から生じることができる。好ましくは、この種は、「プロバイオティクス」の名称を与える種である。最も好ましいものは、種が、ビフィドバクテリウム・ロンガム(Bifidobacterium longum)である場合である。ビフィズス菌のより特定の例は、それらのINCI名称、例えばビフィズス菌溶解物、ビフィズス菌発酵溶解物、ビフィズス菌濾過物等により言及される。また好適なものは、ビフィドバクテリウム・ロンガムの発酵から得られた抽出物であるビフィズス菌抽出物、及びビフィズス菌の発酵により得られた生成物の濾過物であるビフィズス菌発酵濾過物である。最も好ましいものは、ビフィズス菌の発酵により得られた生成物であるビフィズス菌発酵溶解物である。また好適なものは、ビフィズス菌の不活性化培養物又はその発酵物を含有する混合物である。
【００８９】
ラクトバチルス(Lactobacillus)
また好適なものは、多くの場合「プロバイオティクス」と呼ばれる別の微生物であるラクトバチルスの様々な種からの様々な活性物質又は不活性化培養物である。ラクトバチルスは、単独又は他の成分との組合せいずれかの、発酵物、溶解物、又は濾過物の形態であってもよい。好ましいものは、ラクトバチルスの発酵生成物である。また、ラクトバチルスは、他のプロバイオティクス成分、発酵物、濾過物等との混合物の部分であってもよい。
【００９０】
アルファ又はベータヒドロキシ酸又はエステル
アルファ又はベータヒドロキシ酸又はそのエステルは、好適な炎症代謝物阻害剤及び/又は炎症収束性アクチベーターの例である。好適なアルファ又はベータヒドロキシ酸は、米国特許第5,422,370号で開示されるものを含み、これはグリコール酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、酒石酸、又はそのC1〜30、好ましくはC6〜22、より好ましくはC16〜20直鎖若しくは分岐鎖脂肪族若しくは芳香族エステル、例えばサリチル酸オクチル、パルミトイルラクテート、ステアリルラクテート等を含む場合がある。また好適なものは、アルファ又はベータヒドロキシ酸の誘導体、例えばアミド、アミン等である。特に好ましいものは、サリチル酸である。
【００９１】
レスベラトロールエステル
また、好適なものは、米国特許第8,084,496号及び米国特許出願第2010/0215755号で開示されるものを含むレスベラトロールエステルである。より具体的には、これらのレスベラトロールエステルは、一般式、
【００９２】
【化５】
0006730311.tif 000006
を有し、式中、X、Y、及びZは各々独立して、X、Y、及びZは水素又は保護基のいずれかであり、X、Y、及びZの少なくとも1つは保護基である。より好ましいものは、X、Y、及びZの1つ以上がカルボン酸エステル、好ましくはカルボン酸脂肪酸エステル、例えば6〜30個、好ましくは12〜22個の炭素原子を有するものである場合であり、カルボン酸脂肪酸エステルは飽和であっても、不飽和であってもよい。
【００９３】
特に好ましいレスベラトロールエステルは、レスベラトロールフェルレート、レスベラトロールアスコルベート、及びレスベラトロールサリチレートである。レスベラトロールフェルレート、レスベラトロールアスコルベート、及びレスベラトロールサリチレートは、上記特許又は特許出願で示される方法により製造することができる。
【００９４】
植物抽出物及び油
活性物質の更なる例は、アナタケ属(Poria)、韓国産ツバキ(Dongbaek)、アマナズナ属(Camelina)、アブラギリ属(Aleurites)、シソ属(Perilla)、ヘンカクボク(Dhatelo)等の属からの植物抽出物及び油である。より具体的には、植物抽出物及び油は、マツホド(Poria cocos)油及び抽出物、韓国産ツバキ(Dongbaek(Tsubaki))油、ナガミノアマナズナ(Camelina sativa)、ククイ(Aleurites Moluccana(Kukui))種子油、エゴマ(Perilla ocymoides)抽出物、ヘンカクボク油、藻類抽出物、ラミナリア・ディギタータ(Laminaria digitata)等から選択することができる。また、オメガ-3脂肪酸又はオメガ-6脂肪酸を含有する任意の植物成分抽出物も好適と予想される。そのような植物抽出物は、水、短鎖アルコール、例えばメタノール若しくはエタノールでの抽出により、又は水及びアルコールの混合物により得ることができる。
【００９５】
本発明の一実施形態では、炎症収束性経路刺激剤は、オメガ-3若しくはオメガ-6脂肪酸又はそれらの誘導体であってもよい。オメガ-3脂肪酸は、ヘキサデカトリエン酸、α-リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンタエン酸、又はテトラコサヘキサエン酸を含む。オメガ-6脂肪酸は、リノール酸、ガンマ-リノール酸、カレンジン酸、エイコサジエン酸、ジホモ-ガンマ-ガンマ-リノレン酸、アラキドン酸、ドコサジエン酸、アドレン酸、ドコサペンタエン酸、テトラコサテトラエン酸、テトラコサペンタエン酸を含む。
【００９６】
炎症収束性経路刺激剤の推奨される濃度は、組成物全体の0.0001〜15重量%、好ましくは0.005〜10重量%、より好ましくは0.01〜5重量%、又は0.1〜2重量%に及ぶ。或いは、局所組成物中の濃度は、μg/mlとして表すことができ、活性物質の好適な濃度は、0.1〜250μg/ml、好ましくは0.5〜200μg/ml、より好ましくは1〜150μg/mlに及ぶ。
【００９７】
炎症代謝物阻害剤の例として、上記に示されるものが挙げられる。炎症代謝物阻害剤の推奨される濃度範囲は、0.00001〜10%、より好ましくは0.0005〜8%、より好ましくは0.0001〜5%に及ぶ場合がある。
【００９８】
組成物は、皮膚、毛髪、又は爪への適用のための製品の形態であってもよく、無水物、エマルション若しくは水溶液、又は懸濁液形態であってもよい。組成物は、液体、固体、又は半固体であってもよく、このような軟度は、室温(25℃)の場合として述べられる。
【００９９】
本発明の組成物は、エマルション、水溶液若しくは分散物、ゲル、又は無水組成物の形態であってもよい。エマルションの形態である場合、それは油中水エマルションであっても、水中油エマルションであってもよい。エマルションの形態である場合、組成物は、約1〜99%、好ましくは約5〜90%、より好ましくは約10〜85%の水、及び約1〜99%、好ましくは約5〜90%、より好ましくは約5〜75%の油を含有することができる。水性懸濁液又は分散物の形態である場合、組成物は一般的に、約1〜99.9%、好ましくは約5〜95%、より好ましくは約10〜90%の水を含有する場合があり、残りの成分は、活性成分又は他の配合成分である。
【０１００】
組成物は任意選択で、以下の成分を含有する場合がある。
【０１０１】
オートファジーアクチベーター
本発明の組成物は、正常な細胞オートファジープロセスを活性化するように作動することができる少なくとも1つの成分を含有することができる。存在する場合、オートファジーアクチベーターは、約0.00001〜20%、好ましくは0.0001〜5%、より好ましくは約0.001〜1%に及ぶ場合がある。一般的に、細胞オートファジープロセスは、4つの大まかなステップを含む。ステップ1は、空胞形成の開始であり、ステップ2は、初期空胞又はオートファゴソームの形成であり、これは分解するべき細胞質物質を隔離する。ステップ3は、オートファゴソームの分解可能な空胞への成熟である。ステップ4は、隔離した物質の実際の分解である。
【０１０２】
オートファジー活性化活性を有する成分は、様々な細胞代謝経路を刺激又は阻害するそれらの能力により特定することができる。例えば、MAP-LC3、ATG5〜12、タンパク質p53、AMPK、又はDRAMの発現を刺激する成分は、好適なオートファジーアクチベーターである。また、mTORの発現を阻害する成分は、好適なオートファジーアクチベーターである。
【０１０３】
遺伝子MAP-LC3は、オートファゴソームの形成を開始するタンパク質である、微小管関連タンパク質1軽鎖3をコードする。また、ATG5〜12は、オートファゴソームの形成を刺激する。また、mTORは、哺乳類におけるラパマイシンの標的としても知られ、ラパマイシン又はFK506結合タンパク質12-ラパマイシン関連タンパク質1(FRAP1)の機構標的として知られる。FRAP1は、FRAP遺伝子によりコードされる。オートファゴソーム創出に関連するmTORの発現を阻害する任意の成分は、オートファジー活性化特性を有すると予想される。またオートファジーアクチベーターとして好適なものは、ケラチノサイトにおいてタンパク質p53、AMPK、及び/又はDRAM(損傷治癒オートファジーモジュレータータンパク質)の発現を刺激する成分である。タンパク質p53は、腫瘍サプレッサータンパク質としても知られ、p53遺伝子によりコードされる。AMPKはAMP活性化タンパク質キナーゼを意味し、DRAMは損傷関連オートファジーモジュレーターを意味する。これらの両方は、ケラチノサイトにおいてオートファジー活性化を刺激することが知られている。
【０１０４】
したがって、遺伝子に対して上記に挙げた効果を有する任意の成分は、好適なオートファジーアクチベーターであり得る。自己貪食プロセス中、酸化タンパク質及び過酸化脂質等の細胞片は分解される。そのような細胞片は多くの場合、正常な代謝機能に影響を及ぼす。細胞の、好ましくはケラチノサイトの上記に挙げた遺伝子及び/又はタンパク質を刺激又は阻害する能力による有効性を決定するための成分のスクリーニングは、米国特許公開第2011/0243983号に示される方法又は本分野で既知の他の方法に従って行うことができる。
【０１０５】
例えば、オートファジーアクチベーターであり得る成分を特定するための1つの一般的な方法は、最初にケラチノサイト等の培養細胞において栄養ストレスを誘発することによる。例えば、細胞を、最初に増殖因子を含む完全培養培地で約24時間培養する。培養培地をその後、除去し、非栄養培養培地、例えば増殖因子を含有さない培養培地で置換する。細胞を栄養ストレス状態で約30分間〜約25時間培養する。その後、非栄養培養培地を除去し、完全培養培地で置換して、細胞回復を促進する。その後、それらの細胞中のMAP-LC3、ATGS-12、リン酸化mTOR、リン酸化p53、DRAM、又はリン酸化AMPKの1つ以上の発現を測定することにより、細胞を自己貪食活性について評価する。そのような発現の測定は、免疫蛍光測定により行うことができる。加えて、発現は、発現した遺伝子と関連付けられるリン酸化タンパク質のウェスタンブロット分析により確認することができる。
【０１０６】
上記に挙げた遺伝子に対して刺激性又は阻害性効果のいずれかを発揮し、今度はオートファジーを刺激することが知られる成分の例は、酵母抽出物であり、イシモ属(Lithothamnium)、メリロート(Melilot)、柑橘類(Citrus)、カンジダ菌(Candida)、レンズマメ属(Lens)、イラクサ(Urtica)、五れん子(Carambola)、ニガウリ属(Momordica)、ヤロウイア属(Yarrowia)、ルリマツリ属(Plumbago)等の属からの抽出物を含むが、これらに限定されない。更なる特定の例として、アッケシイシモ属(Lithothamniumn calcareum)、メリロートソウ(Melilotus officinalis)、レモン(Citrus limonum)、カンジダ・サイトアナ(Candida saitoana)、レンズマメ(Lens culinaris)、セイヨウイラクサ(Urtica dioica)、五れん子(Averrhoa carambola)、ニガウリ(Momordica charantia)、ヤロウイア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)、セイロンマツリ(Plumbago zeylanica)等が挙げられる。
【０１０７】
また好適なものは、(3-(N-[ジメチルアミノ]プロピル-3-インドリル)-4-(3-インドリル)マレイミド3-[1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]1H-インドール-3-イル]-4-(1Hインドール-3-イル)1H-ピロール-2,5ジオンビスインドリルマレイミドIとも呼ばれるアミオダロン塩酸塩、GF109203X;N-ヘキサノイル-D-スフィンゴシン;ニクロサミド;ストレプトミセス・ハイグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)からのラパマイシン;(1-[6-[(3-アセチル-2,4,6-トリヒドロキシ-5-メチルフェニル)メチル]-5,7-ジヒドロキシ-2,2-ジメチル-2H-1-ベンゾピラン-8-イル]-3-フェニル-2-プロペン-1-オン、マロトキシン)とも呼ばれるロットレリン;5-ピリジン-4-イル-チアゾール-2-イル-m-トリル-アミンとしても知られるSTF-62247;タモキシフェン;42-[3-ヒドロキシ-2-メチルプロパノエート]、CCI-779、ラパマイシンとしても知られるテムシロリムス;ATG1オートファジー関連1ホモログ;ATG1、セリン/スレオニン-タンパク質キナーゼULK1、UNC-51様キナーゼ;又は((Z)-5-フルオロ-1-(3'-ジメチルアミノ)プロピル-3-[(5'-メトキシインドール-3-イリデン)メチル]-インドリン-2-オンとも呼ばれるZ36;又は1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-3-[(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチレン]-2H-インドール-2-オン);3β,14-ジヒドロキシ-5β,20(22)-ブファジエノリド、5β,20(22)-ブファジエノリド-3β,14-ジオールとも呼ばれるブファリン等の成分である。そのような成分は、Sigma-Aldrich Chemical Companyから購入することができる。
【０１０８】
プロテアソームアクチベーター
また、組成物は、約0.0001〜65%、好ましくは約0.0005〜50%、より好ましくは約0.001〜40%の範囲の量でプロテアソームアクチベーターを含有することができる。
【０１０９】
好適なプロテアソームアクチベーターは、角質表面の細胞においてプロテアソーム活性を刺激する任意の化合物、分子、又は活性成分である。
【０１１０】
好適なプロテアソームアクチベーターの例として、アルギン、アルギン酸塩、加水分解アルギン、糖蜜抽出物、カワラタケ(Trametes versicolor)からの抽出物を含むホウロクタケ属(Trametes)抽出物、オリーブ属(olea)のヒドロキシオールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
CLOCK、PER1遺伝子アクチベーター
本発明の組成物は、CLOCK又はPER1細胞遺伝子アクチベーターを含有することができる。示唆される範囲は、約0.000001〜約40%、好ましくは約0.000005〜35%、より好ましくは約0.00001〜25%である。好適なCLOCK又はPER1アクチベーターは、植物抽出物、ポリペプチド、ペプチド、アミノ酸等の形態で存在することができる。
【０１１２】
1.ペプチドCLOCK又はPER1遺伝子アクチベーター
特に好ましいCLOCK及び/又はPER1遺伝子アクチベーターは、式(I)、
R1-(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)p-R2
のペプチドを含み、ここで、(AA)n-X1-S-T-P-X2-(AA)pは配列番号1であり、
X1は、スレオニン、セリンを表すか、又は0に等しく、
X2は、イソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン、アラニン、グリシンを表すか、又は0に等しく、
AAは、任意のアミノ酸又はその誘導体を表し、n及びpは0〜4の整数であり、
R1は、N-末端アミノ酸の第一級アミン機能を表し、遊離、又はアセチル基、ベンゾイル基、トシル基、若しくはベンジルオキシカルボニル基のいずれかから選択され得る保護基により置換され、
R2は、C-末端アミノ酸のカルボキシル機能のヒドロキシル基を表し、C1〜C20アルキル鎖又はNH2、NHY、若しくはNYY基のいずれかから選択され得る保護基により置換され、YはC1〜C4アルキル鎖を表し、
一般式(I)の配列は、約3〜13個のアミノ酸残基を含み、上記一般式(I)の配列は、アミノ酸X1及びX2の他の化学的に同等なアミノ酸での置換をおそらく含有し、このアミノ酸は、アラニン(A)、アルギニン(R)、アスパラギン(N)、アスパラギン酸(D)、システイン(C)、グルタミン酸(E)、グルタミン(Q)、グリシン(G)、ヒスチジン(H)、イソロイシン(I)、ロイシン(L)、リジン(K)、メチオニン(M)、フェニルアラニン(F)、プロリン(P)、セリン(S)、スレオニン(T)、トリプトファン(W)、チロシン(Y)、バリン(V)である。より好ましいものは、以下のような、上記の式のペプチドである。
S-T-P-NH2
Ser-Thr-Pro-NH2
(配列番号2)Y-V-S-T-P-Y-N-NH2
Tyr-Val-Ser-Thr-Pro-Tyr-Asn-NH2
(配列番号3)NH2-V-S-T-P-E-NH2
NH2-Val-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
(配列番号4)NH2-L-H-S-T-P-P-NH2
NH2-Leu-His-Ser-Thr-Pro-Pro-NH2
(配列番号5)CH3NH-R-H-S-T-P-E-NH2
CH3-NH-Arg-His-Ser-Thr-Pro-Glu-NH2
(配列番号6)CH3NH-H-S-T-P-E-CH3NH
CH3-NH-His-Ser-Thr-Pro-Glu-CH3-NH
(配列番号7)S-P-L-Q-NH2
Ser-Pro-Leu-Gln-NH2
【０１１３】
最も好ましいものは、商標Chronolux(登録商標)でISP-Vinscienceにより製造され、INCI名称トリペプチド-32を有するS-T-P-NH2ペプチド、又は商標Chronogen(登録商標)でISP-Vinscienceにより製造され、INCI名称テトラペプチド-26を有するS-P-L-Q-NH2ペプチド(配列番号7)である。
【０１１４】
2.植物抽出物
また、CLOCK又はPER1遺伝子アクチベーターとして好適なものは、チコリ酸、又はその異性体若しくは誘導体である。チコリ酸は、合成であっても、天然由来であってもよい。合成チコリ酸は、Sigma Aldrichを含むいくつかの商業的製造業者から購入することができる。また、チコリ酸は、エキナセア属(Echinacea)、チコリー属(Cichorium)、タンポポ属(Taraxacum)、オシマム属(Ocimum)、セイヨウヤマハッカ属(Melissa)等のチコリ酸を含有することが知られている植物源から、又は藻類若しくは海草から抽出することができる。より具体的には、エキナセア・プルプレア(Echinacea purpurea)、キクニガナ(Cichorium intybus)、セイヨウタンポポ(Taraxacum officinale)、スイートバジル(Ocimum basilicum)、又はセイヨウヤマハッカ(Melissa officinalis)等の植物抽出物である。また、「チコリ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、皮膚細胞においてPER1遺伝子発現を増大させるように作動することができるその任意の異性体を含む。
【０１１５】
植物抽出物の1例は、商品名Symfinity(商標)1298でSymriseにより販売されるエキナセア・プルプレアであり、これは抽出組成物全体の約3重量%のチコリ酸を含有するように、抽出プロセス中に標準化したエキナセア・プルプレアの抽出物である。様々な供給源からのエキナセア属抽出物は、チコリ酸含有量が変動し、そしてそれ自体、PER1遺伝子発現の誘発において可変性の結果をもたらすと予想される。例えば、エキナセア属の抽出物で通常見られる別の構成成分、具体的にはカフタル酸は、皮膚細胞においてPER1遺伝子発現を増大しないことが知られている。更に、エキナセア属の各種は、フェノール酸及びチコリ酸の含有量が異なると予想される。エキナセア・プルプレアの根のエタノール抽出物は、エキナセア・アングスティフォリア(Echineacea angustifolia)又はエキナセア・パリダ(Echinacea pallida)のエタノール抽出物より多くのチコリ酸を提供すると予想される。また、任意の抽出物中の活性成分の含有量は、抽出方法に非常に依存する。例えば、多くの場合、抽出プロセス中の酵素的褐変は、得られる抽出物のフェノール酸含有量を低減させることが知られている。
【０１１６】
DNA修復酵素
また、本組成物は、1つ以上のDNA修復酵素を含有することができる。示唆される範囲は、約0.00001〜約35%、好ましくは約0.00005〜約30%、より好ましくは約0.0001〜約25%の1つ以上のDNA修復酵素である。
【０１１７】
米国特許第5,077,211号、同第5,190,762号、同第5,272,079号、及び同第5,296,231号は、これらの全てがそれら全体として参照により本明細書に組み込まれ、これらで開示されるDNA修復酵素は、本発明の組成物及び方法における使用に好適である。そのようなDNA修復酵素の1例は、商品名Roxisomes(登録商標)でAGI/Dermaticsから購入することができ、INCI名称Arabidopsis Thaliana抽出物を有する。それは、単独で又はレシチン及び水との混合物中で存在することができる。このDNA修復酵素は、8-オキソ-グアニン塩基損傷の修復において有効であることが知られている。
【０１１８】
使用され得る別の種類のDNA修復酵素は、06-メチルグアニン塩基損傷の修復において有効であることが知られているものである。それは、商品名Adasomes(登録商標)でAGI/Dermaticsにより販売されており、INCI名称ラクトバチルス発酵物を有し、これはそれ自体で、又はレシチン及び水との混合物中で本発明の組成物に添加することができる。
【０１１９】
使用され得る別の種類のDNA修復酵素は、T-Tダイマーの修復において有効であることが知られているものである。この酵素は、生物学的材料又は植物材料の混合物中に存在する。そのような成分の例は、商品名Ultrasomes(登録商標)又はPhotosomes(登録商標)でAGI/Dermaticsにより販売されている。Ultrasomes(登録商標)は、ミクロコッカス属(Micrococcus)溶解物(様々な種のミクロコッカスの制御溶解の最終生成物)、レシチン、及び水の混合物を含む。Photosomes(登録商標)は、プランクトン抽出物(以下の生物、海洋プランクトン、緑色微細藻類、珪藻類、青緑色窒素固定海藻の1つ以上を含む海洋バイオマスの抽出物である)、水、及びレシチンの混合物を含む。
【０１２０】
他の好適なDNA修復酵素は、バクテリオファージT4のdenV遺伝子により生成され得るエンドヌクレアーゼVを含む。また好適なものは、T4エンドヌクレアーゼ;O6-メチルグアニン-DNAメチルトランスフェラーゼ;ウラシル-及びヒポキサンチン-DNAグリコシラーゼ等の光回復酵素;脱ピリミジン/脱プリンエンドヌクレアーゼ;DNAエキソヌクレアーゼ、損傷塩基グリコシラーゼ(例えば3-メチルアデニン-DNAグリコシラーゼ);単独又は複合体のコルエンドヌクレアーゼ(例えば、大腸菌(E.coli)uvrA/uvrB/uvrCエンドヌクレアーゼ複合体);多くの場合「APE」と呼ばれる多機能DNA修復酵素であるAPEXヌクレアーゼ;ジヒドロ葉酸還元酵素;末端転移酵素;トポイソメラーゼ;O6ベンジルグアニン;DNAグリコシラーゼである。
【０１２１】
他の種類の好適なDNA修復酵素は、促進される修復の種類によって分類することができ、BER(塩基除去修復)又はBER因子酵素、例えばウラシル-DNAグリコシラーゼ(UNG);一本鎖選択的単機能性ウラシルDNAグリコシラーゼ(SMUG1);3,N(4)-エテノシトシングリコシラーゼ(MBD4);チミンDNA-グリコシラーゼ(TDG);A/G-特異的アデニンDNAグリコシラーゼ(MUTYH);8-オキソグアニンDNAグリコシラーゼ(OGG1);エンドヌクレアーゼIII様(NTHL1);3-メチルアデニンDNAグリコシラーゼ(MPG);DNAグリコシラーゼ/APリアーゼ(NEIL1又は2);APエンドヌクレアーゼ(APEX1及び2)、DNAリガーゼ(LIG3)、リガーゼアクセサリー因子(XRCC1);DNA5'-キナーゼ/3'-ホスファターゼ(PNKP);ADP-リボシルトランスフェラーゼ(PARP1又は2)を含む。
【０１２２】
DNA修復酵素の別のカテゴリーは、O6-MeGアルキルトランスフェラーゼ(MGMT);1-meAジオキシゲナーゼ(ALKBH2又はALKBH3)等の損傷を直接元に戻すと考えられるDNA修復酵素を含む。
【０１２３】
DNA/タンパク質架橋を修復するように作動することができる酵素の更に別のカテゴリーは、Tyr-DNAホスホジエステラーゼ(TDP1)を含む。
【０１２４】
また好適なものは、MMR(ミスマッチ除去修復)DNA修復酵素、例えばMutSタンパク質ホモログ(MSH2);ミスマッチ修復タンパク質(MSH3);mutSホモログ4(MSH4);MutSホモログ5(MSH5);又はG/Tミスマッチ結合タンパク質(MSH6);DNAミスマッチ修復タンパク質(PMS1、PMS2、MLH1、MLH3);減数分裂後分離増加型2様タンパク質(PMS2L3);又は減数分裂後分離増加型2様4偽遺伝子(PMS2L4)である。
【０１２５】
また好適なものは、ヌクレオチド除去修復(NER)酵素として知られるDNA修復酵素であり、色素性乾皮症相補群Cタンパク質(XPC);RAD23(出芽酵母(S. cerevisiae))ホモログ(RAD23B);カルトラクチンイソ型(CETN2);RFAタンパク質1、2、又は3(RPA1、2、又は3);3'〜5'DNAヘリカーゼ(ERCC3);5'〜3'DNAヘリカーゼ(ERCC2);塩基性転写因子(GTF2H1、GTF2H2、GTF2H3、GTF2H4、GTF2H5);CDK活性化キナーゼ(CDK7、CCNH);サイクリンG1相互作用タンパク質(MNAT1);DNA除去修復タンパク質ERCC-51;除去修復交差相補1(ERCC1);DNAリガーゼ1(LIG1);ATP依存性ヘリカーゼ(ERCC6)等のDNA修復酵素を含む。
【０１２６】
また好適なものは、相同組換えを促進するカテゴリー内のDNA修復酵素である場合があり、DNA修復タンパク質RAD51ホモログ(RAD51、RAD51L1、RAD51B等);DNA修復タンパク質XRCC2;DNA修復タンパク質XRCC3;DNA修復タンパク質RAD52;ATPアーゼ(RAD50);3'エキソヌクレアーゼ(MRE11A)等を含むが、これらに限定されない。
【０１２７】
また、DNAポリメラーゼであるDNA修復酵素は、好適であり、DNAポリメラーゼベータサブユニット(POLB);DNAポリメラーゼガンマ(POLG);DNAポリメラーゼサブユニットデルタ(POLD1);DNAポリメラーゼIIサブユニットA(POLE);DNAポリメラーゼデルタ補助タンパク質(PCNA);DNAポリメラーゼゼータ(POLZ);MAD2ホモログ(REV7);DNAポリメラーゼイータ(POLH);DNAポリメラーゼカッパ(POLK)等を含む。
【０１２８】
多くの場合「編集プロセッシングヌクレアーゼ」と呼ばれる様々な種類のDNA修復酵素は、3'-ヌクレアーゼ、3'-エキソヌクレアーゼ、5'-エキソヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ等を含む。
【０１２９】
DNA修復酵素の他の例は、ATP DNAヘリカーゼ等を含むDNAヘリカーゼを含む。
【０１３０】
DNA修復酵素は、植物抽出物、細菌溶解物、生物学的材料等の構成成分として存在する場合がある。例えば、植物抽出物は、DNA修復酵素を含有する場合がある。
【０１３１】
本発明の組成物は、1つ以上のDNA修復酵素を含有してもよい。
【０１３２】
保水剤
本組成物は、1つ以上の保水剤を含有することができる。存在する場合、それらは、約0.01〜75%、好ましくは約0.5〜70%、より好ましくは約0.5〜40%に及ぶ場合がある。好適な保水剤の例として、グリコール、糖等が挙げられる。好適なグリコールは、モノマー又はポリマー形態であり、ポリエチレン及びポリプロピレングリコール、例えば4〜10個の繰返しエチレンオキシド単位を有するポリエチレングリコールであるPEG4〜10;及びC1〜6アルキレングリコール、例えばプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール等を含む。また、好適な糖は、そのうちのいくつかは、また、多価アルコールであり、好適な保水剤である。そのような糖の例として、ブドウ糖、果糖、蜂蜜、水素化蜂蜜、イノシトール、麦芽糖、マンニトール、マルチトール、ソルビトール、ショ糖、キシリトール、キシロース等が挙げられる。また好適なものは、尿素である。好ましくは、本発明の組成物中で使用される保水剤は、C1〜6、好ましくはC2〜4アルキレングリコール、最も特にブチレングリコールである。
【０１３３】
日焼け止め
また、本発明の組成物中に1つ以上の日焼け止めを含めることが望ましい場合がある。そのような日焼け止めは、化学物質UVA又はUVB日焼け止め又は微粒子形態の物理的日焼け止めを含む。美白活性成分を含有する組成物中に日焼け止めを含めることは、昼光時間中の更なる皮膚の保護を提供し、皮膚に対する美白活性成分の有効性を促進すると予想される。存在する場合、日焼け止めは、約0.1〜50%、好ましくは約0.5〜40%、より好ましくは約1〜35%に及ぶ場合がある。
【０１３４】
1.UVA化学物質日焼け止め
所望の場合、本組成物は、1つ以上のUVA日焼け止めを含むことができる。「UVA日焼け止め」という用語は、約320〜400nmの波長範囲のUV照射をブロックする化学的化合物を意味する。好ましいUVA日焼け止めは、式、
【０１３５】
【化６】
0006730311.tif 000007
のジベンゾイルメタン化合物であり、式中、R1はH、OR、及びNRRであり、各Rは独立して、H、C1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルであり、R2はH又はOHであり、R3はH、C1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルである。
【０１３６】
好ましいものは、R1がORであり、RがC1〜20直鎖又は分岐鎖アルキル、好ましくはメチルであり、R2がHであり、R3がC1〜20直鎖又は分岐鎖アルキル、より好ましくはブチルである場合である。
【０１３７】
この一般式の好適なUVA日焼け止め化合物の例として、4-メチルジベンゾイルメタン、2-メチルジベンゾイルメタン、4-イソプロピルジベンゾイルメタン、4-tert-ブチルジベンゾイルメタン、2,4-ジメチルジベンゾイルメタン、2,5-ジメチルジベンゾイルメタン、4,4'-ジイソプロピルベンゾイルメタン、4-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、4,4'-ジイソプロピルベンゾイルメタン、2-メチル-5-イソプロピル-4'-メトキシジベンゾイルメタン、2-メチル-5-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタン等が挙げられる。特に好ましいものは、アボベンゾンとも呼ばれる、4-tert-ブチル-4'-メトキシジベンゾイルメタンである。アボベンゾンは、商標Parsol(登録商標)1789でGivaudan-Roureから、及び商品名Eusolex(登録商標)9020でMerck & Co.から市販されている。
【０１３８】
他の種類のUVA日焼け止めは、ジカンファースルホン酸誘導体、例えば商品名Mexoryl(登録商標)で販売される日焼け止めであるエカムスルを含み、これは、式、
【０１３９】
【化７】
0006730311.tif 000008
を有するテレフタリリデンジカンファースルホン酸である。
【０１４０】
本組成物は、組成物の約0.001〜20重量%、好ましくは0.005〜5重量%、より好ましくは約0.005〜3重量%のUVA日焼け止めを含有する場合がある。本発明の好ましい実施形態では、UVA日焼け止めは、アボベンゾンであり、それは組成物全体の約3重量%以下で存在する。
【０１４１】
2.UVB化学物質日焼け止め
「UVB日焼け止め」という用語は、約290〜320nmの波長範囲のUV照射をブロックする化合物を意味する。様々なUVB化学物質日焼け止めが存在し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,215,724号で示されるアルファ-シアノ-ベータ,ベータ-ジフェニルアクリル酸エステルを含む。アルファ-シアノ-ベータ,ベータ-ジフェニルアクリル酸エステルの1つの特定の例は、2-エチルヘキシル2-シアノ-3,3-ジフェニルアクリレートであるオクトクリレンである。ある特定の場合、本組成物は、組成物全体の約10重量%以下のオクトクリレンを含有する場合がある。好適な量は、約0.001〜10重量%に及ぶ。オクトクリレンは、商品名Uvinul(登録商標)N-539でBASFから購入することができる。
【０１４２】
他の好適な日焼け止めは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,781,417号で示されるベンジリデンカンファー誘導体を含む。そのようなベンジリデンカンファー誘導体は、一般式、
【０１４３】
【化８】
0006730311.tif 000009
を有し、式中、Rは、p-トリル又はスチリル、好ましくはスチリルである。特に好ましいものは、4-メチルベンジリデンカンファーであり、これは、Merckにより商品名Eusolex 6300で販売される脂溶性UVB日焼け止め化合物である。
【０１４４】
また好適なものは、一般式、
【０１４５】
【化９】
0006730311.tif 000010
を有するシンナメート誘導体であり、式中、R及びR1は各々独立して、C1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルである。好ましいものは、Rがメチルであり、R1が分岐鎖C1〜10、好ましくはC8アルキルである場合である。好ましい化合物は、オクトキシネート又はオクチルメトキシシンナメートとも呼ばれる、エチルヘキシルメトキシシンナメートである。この化合物は、商品名Parsol(登録商標)MCXでGivaudan Corporationから、又は商品名Uvinul(登録商標)MC 80でBASFから購入することができる。
【０１４６】
また好適なものは、そのようなメトキシシンナメートのモノ、ジ、及びトリエタノールアミン誘導体であり、ジエタノールアミンメトキシシンナメートを含む。また、上記化合物の芳香族エーテル誘導体であるシノキセートは、許容される。存在する場合、シノキセートは、組成物全体の約3重量%以下で存在するべきである。
【０１４７】
またUVBスクリーニング剤として好適なものは、一般式、
【０１４８】
【化１０】
0006730311.tif 000011
を有する様々なベンゾフェノン誘導体であり、式中、R〜R9は各々独立して、H、OH、NaO3S、SO3H、SO3Na、Cl、R''、OR''であり、R''はC1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルである。そのような化合物の例として、ベンゾフェノン1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、及び12が挙げられる。特に好ましいものは、ベンゾフェノン誘導体がベンゾフェノン3(オキシベンゾンとも呼ばれる)、ベンゾフェノン4(スルイソベンゾンとも呼ばれる)、ベンゾフェノン5(スルイソベンゾンナトリウム)等である場合である。最も好ましいものは、ベンゾフェノン3である。
【０１４９】
また好適なものは、一般式、
【０１５０】
【化１１】
0006730311.tif 000012
を有する、ある特定のメンチルサリチレート誘導体であり、式中、R1、R2、R3、及びR4は各々独立して、H、OH、NH2、又はC1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルである。特に好ましいものは、R1、R2、及びR3がメチルであり、R4がヒドロキシル又はNH2である場合であり、この化合物はホモメンチルサリチレート(ホモサレートとしても知られる)又はメンチルアントラニレートという名称を有する。ホモサレートは、商標Eusolex(登録商標)HMSでMerckから市販されており、メンチルアントラニレートは、商標Heliopan(登録商標)でHaarmann & Reimerから市販されている。存在する場合、ホモサレートは、組成物全体の約15重量%以下で存在するべきである。
【０１５１】
様々なアミノ安息香酸誘導体は、好適なUVB吸収剤であり、一般式、
【０１５２】
【化１２】
0006730311.tif 000013
を有するものを含み、式中、R1、R2、及びR3は各々独立して、H、C1〜20直鎖又は分岐鎖アルキルであり、これは1つ以上のヒドロキシ基で置換することができる。特に好ましいものは、R1がH又はC1〜8直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり、R2及びR3がH又はC1〜8直鎖若しくは分岐鎖アルキルである場合である。特に好ましいものは、PABA、エチルヘキシルジメチルPABA(パジメートO)、エチルジヒドロキシプロピルPABA等である。存在する場合、パジメートOは、組成物全体の約8重量%以下で存在するべきである。
【０１５３】
また、サリチレート誘導体は、許容されるUVB吸収剤である。特に好ましいものは、オクチルサリチレート、TEA-サリチレート、DEA-サリチレート、及びこれらの混合物である。
【０１５４】
一般的に、存在するUVB化学物質日焼け止めの量は、組成物全体の約0.001〜45重量%、好ましくは0.005〜40重量%、より好ましくは約0.01〜35重量%に及ぶ場合がある。
【０１５５】
所望の場合、本発明の組成物は、約1〜50、好ましくは約2〜45、最も好ましくは約5〜30の範囲の、ある特定のSPF(日焼け止め指数)値を有するように配合することができる。SPF値の計算は、本分野で周知である。
【０１５６】
界面活性剤
本組成物は、特にエマルション形態の場合、もう1つの界面活性剤を含有することが望ましい場合がある。しかしながら、そのような界面活性剤は、本組成物が溶液、懸濁液、又は無水物である場合も、使用することができ、極性を有する成分、例えば色素を分散させることを補助すると予想される。そのような界面活性剤は、シリコーン系であっても、有機系であってもよい。また、界面活性剤は、油中水又は水中油形態のいずれかの安定なエマルションの形成を補助すると予想される。存在する場合、界面活性剤は、組成物全体の約0.001〜30重量%、好ましくは約0.005〜25重量%、より好ましくは約0.1〜20重量%に及ぶ場合がある。
【０１５７】
1.有機非イオン性界面活性剤
本組成物は、1つ以上の非イオン性有機界面活性剤を含む場合がある。好適な非イオン性界面活性剤は、アルコールとアルキレンオキシド、通常エチレン又はプロピレンオキシドとの反応により形成される、アルコキシル化アルコール又はエーテルを含む。好適なアルコールは、一価、二価、又は多価短鎖(C1〜6)アルコール;コレステロールの、芳香族又は脂肪族飽和又は不飽和脂肪(C12〜40)アルコール等を含む。
【０１５８】
一実施形態では、アルコールは、コレステロール、又は6〜40個、好ましくは約10〜30個、より好ましくは約12〜22個の炭素原子を有し得る芳香族若しくは脂肪族飽和若しくは不飽和脂肪アルコールである。例として、オレイルアルコール、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等が挙げられる。そのような成分の例として、オレス2〜100、ステアレス2〜100、ベヘネス5〜30、セテアレス2〜100、セテス2〜100、コレス2〜100が挙げられ、数値範囲は、繰返しエチレンオキシド単位の数を意味し、例えばセテス2〜100は、繰返しエチレンオキシド単位の数が2〜100個に及ぶセテスを意味する。また、アルコキシル化アルコールの誘導体、例えばそのリン酸エステルは、好適である。
【０１５９】
いくつかの好ましい有機非イオン性界面活性剤は、オレス-3、オレス-5、オレス-3ホスフェート、コレス-24、セテス-24等を含む。
【０１６０】
また好適なものは、一価、二価、又は多価短鎖アルコールで形成されるアルコキシル化アルコール、例えば約1〜6個の炭素原子を有するものである。例として、ブドウ糖、グリセリン、又はこれらのアルキル化誘導体が挙げられる。例として、グリセレス2〜100、グルセス2〜100、メチルグルセス2〜100等が挙げられる。より好ましいものは、メチルグルセス-20、グリセレス-26等である。
【０１６１】
一般的にPEG12〜200と呼ばれる変動する数の繰返しEO基を有するエチレンオキシドポリマーを含む、他の種類のアルコキシル化アルコールは、好適な界面活性剤である。より好ましいものは、PEG-75であり、これは商品名Carbowax PEG-3350でDow Chemicalから購入することができる。
【０１６２】
他の好適な非イオン性界面活性剤は、アルコキシル化ソルビタン及びアルコキシル化ソルビタン誘導体を含む。例えば、ソルビタンのアルコキシル化、特にエトキシル化は、ポリアルコキシル化ソルビタン誘導体を与える。ポリアルコキシル化ソルビタンのエステル化は、ソルビタンエステル、例えばポリソルベートを与える。例えば、ポリアルコキシル化ソルビタンは、C6〜30、好ましくはC12〜22脂肪酸でエステル化することができる。そのような成分の例として、ポリソルベート20〜85、ソルビタンオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンセスキイソステアレート、ソルビタンステアレート等が挙げられる。
【０１６３】
2.シリコーン又はシラン界面活性剤
また好適なものは、様々な種類のシリコーン又はシラン系界面活性剤である。例として、エチレンオキシド又はプロピレンオキシド基で置換されたオルガノシロキサン、例えばポリエチレングリコールで置換されたジメチコンであるPEGジメチコンが挙げられ、INCI名称PEG-1ジメチコン、PEG-4ジメチコン、PEG-8ジメチコン、PEG-12ジメチコン、PEG-20ジメチコン等を有するものを含む。
【０１６４】
また好適なものは、エトキシ基若しくはプロポキシ基又はこれらの両方で置換されたシラン、例えば様々な種類のPEGメチルエーテルシラン、例えばビス-PEG-18メチルエーテルジメチルシラン等である。
【０１６５】
シリコーン系界面活性剤の更なる例として、一般名ジメチコンコポリオール、セチルジメチコンコポリオール等を有するものが挙げられる。
【０１６６】
植物抽出物
本組成物にもう1つの追加の植物抽出物が取り込まれていることが望ましい場合がある。存在する場合、示唆される範囲は、約0.0001〜20%、好ましくは約0.0005〜15%、より好ましくは約0.001〜10%である。好適な植物抽出物は、植物(薬草、根、花、果実、種子)、例えば花、果実、野菜等からの抽出物を含み、酵母発酵抽出物、パディナ・パボニカ(Padina Pavonica)抽出物、高度好熱菌(Thermus Thermophilus)発酵抽出物、ナガミノアマナズナ種子油、ボスウェリア・セラータ(Boswellia Serrata)抽出物、オリーブ抽出物、フサアカシア(Acacia Dealbata)抽出物、ギンヨウカエデ(Acer Saccharinum(サトウカエデ))、乳酸菌(Acidophilus)、ショウブ属(Acorus)、トチノキ属(Aesculus)、ハラタケ属(Agaricus)、リュウゼツラン属(Agave)、キンミズヒキ属(Agrimonia)、藻類、アロエ、柑橘類、アブラナ属(Brassica)、シナモン、オレンジ、リンゴ、ブルーベリー、クランベリー、モモ、ナシ、レモン、ライム、マメ、海藻、カフェイン、緑茶、カモミール、ウィローバーク、クワ、ケシ、及び「CTFA Cosmetic Ingredient Handbook」第8版、第2巻の1646〜1660頁で示されるものを含む。更なる特定の例として、カンゾウ(Glycyrrhiza Glabra)、クロヤナギ(Salix Nigra)、オオウキモ(Macrocystis Pyrifera)、ナシ属(Pyrus)、リンゴ属(Malus)、ユキノシタ(Saxifraga Sarmentosa)、ブドウ(Vitis Vinifera)、クロミグワ(Morus Nigra)、コガネバナ(Scutellaria Baicalensis)、ローマカミツレ(Anthemis Nobilis)、クラリセージ(Salvia Sclarea)、ローズマリー(Rosmarinus Officianalis)、レモン(Citrus Medica Limonum)、オタネニンジン(Panax Ginseng)、メナモミ(Siegesbeckia Orientalis)、烏梅(Fructus Mume)、アスコフィラム・ノドサム(Ascophyllum Nodosum)、ツルマメ(Glycine Soja)抽出物、サトウダイコン(Beta Vulgaris)、ハベルレア・ロドペンシス(Haberlea Rhodopensis)、イタドリ(Polygonum Cuspidatum)、スイートオレンジ(Citrus Aurantium Dulcis)、ブドウ、イワヒバ(Selaginella Tamariscina)、ホップ(Humulus Lupulus)、ポンカン(Citrus Reticulata)の皮(陳皮)、ザクロ(Punica Granatum)、アスパラゴプシス属(Asparagopsis)、ウコン(Curcuma Longa)、ミツガシワ(Menyanthes Trifoliata)、ヒマワリ(Helianthus Annuus)、オオムギ(Hordeum Vulgare)、キュウリ(Cucumis Sativus)、ツノマタゴケ(Evernia Prunastri)、エベルニア・フルフラセア(Evernia Furfuracea)、ヒメコラ(Kola Acuminata)、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。所望の場合、そのような植物抽出物は、強さ又は活性を増大させるために発酵させることができる。発酵は、細菌又は酵母を用いた標準の発酵技術により達成することができる。
【０１６７】
生物学的材料
また好適なものは、様々な種類の生物学的材料、例えば細胞、発酵した材料等に由来する材料である。存在する場合、そのような材料は、約0.001〜30%、好ましくは約0.005〜25%、より好ましくは約0.01〜20%に及ぶ場合がある。例として、細胞RNA又はDNAの断片、プロバイオティクス微生物、又は微生物の発酵物、及び葉、種子、抽出物、花等の植物からの有機材料等が挙げられる。特に好ましいものは、RNA断片である。
【０１６８】
油
本発明の組成物がエマルション形態である事象では、本組成物は、油相を含む場合がある。油性成分は、皮膚の保湿及び保護特性のために望ましい。好適な油は、シリコーン、エステル、植物油、合成油を含み、本明細書中で示されるものを含むが、これらに限定されない。油は、揮発性であっても、不揮発性であってもよく、好ましくは室温で注ぎ可能な液体の形態である。「揮発性」という用語は、油が測定可能な蒸気圧、又は20℃で少なくとも水銀柱約2mmの蒸気圧を有することを意味する。「不揮発性」という用語は、油が20℃で水銀柱約2mm未満の蒸気圧しか有さないことを意味する。存在する場合、そのような油は、約0.01〜85%、好ましくは約0.05〜80%、より好ましくは約0.1〜50%に及ぶ場合がある。
【０１６９】
1.揮発性油
好適な揮発性油は一般的に、25℃で約0.5〜5センチストークに及ぶ粘度を有し、直鎖シリコーン、環状シリコーン、パラフィン系炭化水素、又はこれらの混合物を含む。
【０１７０】
(a)揮発性シリコーン
環状シリコーンは、本組成物中で使用され得る揮発性シリコーンの1種である。そのようなシリコーンは、一般式、
【０１７１】
【化１３】
0006730311.tif 000014
を有し、式中、n=3〜6、好ましくは4、5、又は6である。
【０１７２】
また好適なものは、直鎖揮発性シリコーン、例えば一般式、
(CH3)3Si-O-[Si(CH3)2-O]n-Si(CH3)3
を有するシリコーンであり、式中、n=0、1、2、3、4、又は5、好ましくは0、1、2、3、又は4である。
【０１７３】
環状及び直鎖揮発性シリコーンは、Dow Corning Corporation及びGeneral Electricを含む様々な商業的供給業者から入手可能である。Dow Corningの直鎖揮発性シリコーンは、商品名Dow Corning244、245、344、及び200流体で販売されている。これらの流体は、ヘキサメチルジシロキサン(粘度0.65センチストーク(略語cst))、オクタメチルトリシロキサン(1.0cst)、デカメチルテトラシロキサン(1.5cst)、ドデカメチルペンタシロキサン(2cst)、及びこれらの混合物を含み、全ての粘度測定は、25℃で行われる。
【０１７４】
好適な分岐鎖揮発性シリコーンは、アルキルトリメチコン、例えば一般式、
【０１７５】
【化１４】
0006730311.tif 000015
を有するメチルトリメチコンを含む。メチルトリメチコンは、商品名TMF-1.5でShin-Etsu Siliconesから購入することができ、25℃で1.5センチストークの粘度を有する。
【０１７６】
(b).揮発性パラフィン系炭化水素
揮発性油としてまた好適なものは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20個の炭素原子、より好ましくは8〜16個の炭素原子を有する様々な直鎖又は分岐鎖パラフィン系炭化水素である。好適な炭化水素は、両方とも参照により本明細書に組み込まれる米国特許第3,439,088号及び同第3,818,105号で開示されるペンタン、ヘキサン、ヘプタン、デカン、ドデカン、テトラデカン、トリデカン、及びC8〜20イソパラフィンを含む。好ましい揮発性パラフィン系炭化水素は、70〜225、好ましくは160〜190の分子量、及び30〜320、好ましくは60〜260℃の沸点範囲、並びに25℃で約10cst未満の粘度を有する。そのようなパラフィン系炭化水素は、ISOPARS商標でEXXONから、及びPermethyl Corporationから入手可能である。好適なC12イソパラフィンは、商品名Permethyl 99AでPermethyl Corporationにより製造されている。また、市販されている様々なC16イソパラフィン、例えばイソヘキサデカン(商品名Permethyl Rを有する)は、好適である。
【０１７７】
2.不揮発性油
また、様々な不揮発性油は、本発明の組成物中での使用に好適である。不揮発性油は一般的に、25℃で約5〜10センチストークを超える粘度を有し、25℃で最大約1,000,000センチポアズの粘度に及ぶ場合がある。不揮発性油の例として、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
(a).エステル
好適なエステルは、モノ、ジ、及びトリエステルである。本組成物は、以下の群から選択される1つ以上のエステル又はこれらの混合物を含む場合がある。
【０１７９】
(i)モノエステル
モノエステルは、式R-COOHを有するモノカルボン酸(式中、Rは、2〜45個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖、飽和若しくは不飽和アルキル、又はフェニルである)と、式R-OHを有するアルコール(式中、Rは2〜30個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖、飽和若しくは不飽和アルキル、又はフェニルである)との反応により形成されるエステルとして定義される。アルコール及び酸の両方は、1つ以上のヒドロキシル基で置換することができる。酸又はアルコールのいずれか1つ又は両方は、「脂肪」酸又はアルコールであってもよく、直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和形態で約6〜30個の炭素原子、より好ましくは12、14、16、18、又は22個の炭素原子を有してもよい。本発明の組成物中で使用され得るモノエステル油の例として、ヘキシルラウレート、ブチルイソステアレート、ヘキサデシルイソステアレート、セチルパルミテート、イソステアリルネオペンタノエート、ステアリルヘプタノエート、イソステアリルイソノナノエート、ステアリルラクテート、ステアリルオクタノエート、ステアリルステアレート、イソノニルイソノナノエート等が挙げられる。
【０１８０】
(ii).ジエステル
好適なジエステルは、ジカルボン酸と、脂肪族若しくは芳香族アルコール又は少なくとも2つの置換ヒドロキシル基及びモノカルボン酸を有する脂肪族若しくは芳香族アルコールとの反応生成物である。ジカルボン酸は、2〜30個の炭素原子を含有してもよく、直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和形態であってもよい。ジカルボン酸は、1つ以上のヒドロキシル基で置換することができる。また、脂肪族又は芳香族アルコールは、2〜30個の炭素原子を含有してもよく、直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和形態であってもよい。好ましくは、酸又はアルコールの1つ以上は、脂肪酸又はアルコールである、すなわち、12〜22個の炭素原子を含有する。また、ジカルボン酸は、アルファヒドロキシ酸であってもよい。エステルは、ダイマー又はトリマー形態であってもよい。本発明の組成物中で使用され得るジエステル油の例として、ジイソステアリルマレート、ネオペンチルグリコールジオクタノエート、ジブチルセバケート、ジセテアリルダイマージリノレート、ジセチルアジペート、ジイソセチルアジペート、ジイソノニルアジペート、ジイソステアリルダイマージリノレート、ジイソステアリルフマレート、ジイソステアリルマレート、ジオクチルマレート等が挙げられる。
【０１８１】
(iii).トリエステル
好適なトリエステルは、トリカルボン酸と脂肪族若しくは芳香族アルコールとの反応生成物、又は或いは3つ以上の置換ヒドロキシル基を有する脂肪族若しくは芳香族アルコールとモノカルボン酸との反応生成物を含む。上記に挙げたモノ及びジエステルと同様に、酸及びアルコールは、2〜30個の炭素原子を含有し、飽和又は不飽和、直鎖又は分岐鎖であってもよく、1つ以上のヒドロキシル基で置換することができる。好ましくは、酸又はアルコールの1つ以上は、12〜22個の炭素原子を含有する脂肪酸又はアルコールである。トリエステルの例として、アラキドン酸、クエン酸、又はベヘン酸のエステル、例えばトリアラキジン、トリブチルシトレート、トリイソステアリルシトレート、トリC12〜13アルキルシトレート、トリカプリリン、トリカプリリルシトレート、トリデシルベヘネート、トリオクチルドデシルシトレート、トリデシルベヘネート、又はトリデシルココエート、トリデシルイソノナノエート等が挙げられる。
【０１８２】
本組成物中での使用に好適なエステルは、「C.T.F.A. Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook」第11版、2006年の「エステル」の分類で更に説明されており、その本文は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１８３】
(b).炭化水素油
1つ以上の不揮発性炭化水素油が本組成物に取り込まれていることが望ましい場合がある。好適な不揮発性炭化水素油は、パラフィン系炭化水素及びオレフィン、好ましくは約20個を超える炭素原子を有するものを含む。そのような炭化水素油の例として、C24〜28オレフィン、C30〜45オレフィン、C20〜40イソパラフィン、水素化ポリイソブテン、ポリイソブテン、ポリデセン、水素化ポリデセン、鉱油、ペンタヒドロスクワレン、スクワレン、スクワラン、及びこれらの混合物が挙げられる。好ましい一実施形態では、そのような炭化水素は、約300〜1000ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０１８４】
(c).脂肪酸のグリセリルエステル
また、合成又は天然の脂肪酸グリセリルエステル又はトリグリセリドは、本組成物中での使用に好適である。植物及び動物源の両方を使用することができる。そのような油の例として、ヒマシ油、ラノリン油、C10〜18トリグリセリド、カプリル/カプリン/トリグリセリド、スイートアーモンド油、杏仁油、胡麻油、ナガミノアマナズナ油、タマヌ種子油、ココナッツ油、トウモロコシ油、綿実油、亜麻仁油、インク油、オリーブ油、パーム油、イリッペ脂、菜種油、大豆油、ブドウ種子油、ヒマワリ種子油、クルミ油等が挙げられる。
【０１８５】
また好適なものは、合成又は半合成グリセリルエステル、例えば修飾された天然脂肪又は油である脂肪酸モノ、ジ、及びトリグリセリド、例えばポリオールのモノ、ジ、又はトリエステル、例えばグリセリンである。例では、脂肪性(C12〜22)カルボン酸を、1つ以上の繰返しグリセリル基と反応させる。グリセリルステアレート、ジグリセリルジイソステアレート、ポリグリセリル-3イソステアレート、ポリグリセリル-4イソステアレート、ポリグリセリル-6リシノレート、グリセリルジオレエート、グリセリルジイソステアレート、グリセリルテトライソステアレート、グリセリルトリオクタノエート、ジグリセリルジステアレート、グリセリルリノレート、グリセリルミリステート、グリセリルイソステアレート、PEGヒマシ油、PEGグリセリルオレエート、PEGグリセリルステアレート、PEGグリセリルタロウェート等。
【０１８６】
(d).不揮発性シリコーン
また、水溶性及び水不溶性両方の不揮発性シリコーン油は、本組成物中での使用に好適である。そのようなシリコーンは好ましくは、25℃で約5cst超から800,000cst、好ましくは20〜200,000cstの範囲の粘度を有する。好適な水不溶性シリコーンは、アミン官能性シリコーン、例えばアモジメチコンを含む。
【０１８７】
例えば、そのような不揮発性シリコーンは、以下の一般式、
【０１８８】
【化１５】
0006730311.tif 000016
を有する場合があり、式中、R及びR'は各々独立して、C1〜30直鎖又は分岐鎖、飽和又は不飽和アルキル、フェニル、又はアリール、トリアルキルシロキシであり、x及びyは各々独立して、1〜1,000,000であり、x又はyいずれかの少なくとも1つが存在し、Aはアルキルシロキシエンドキャップユニットである。好ましいものは、Aがメチルシロキシエンドキャップユニット、特にトリメチルシロキシであり、R及びR'が各々独立して、C1〜30直鎖若しくは分岐鎖アルキル、フェニル、又はトリメチルシロキシ、より好ましくはC1〜22アルキル、フェニル、又はトリメチルシロキシ、最も好ましくはメチル、フェニル、又はトリメチルシロキシである場合であり、得られるシリコーンは、ジメチコン、フェニルジメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルトリメチコン、又はトリメチルシロキシフェニルジメチコンである。他の例として、アルキルジメチコン、例えばセチルジメチコン等が挙げられ、ここで、少なくとも1つのRは脂肪アルキル(C12、C14、C16、C18、C20、又はC22)であり、他のRはメチルであり、Aはトリメチルシロキシエンドキャップユニットであり、そのようなアルキルジメチコンは、室温で注ぎ可能な液体である。フェニルトリメチコンは、商品名556 FluidでDow Corning Corporationから購入することができる。トリメチルシロキシフェニルジメチコンは、商品名PDM-1000でWacker-Chemieから購入することができる。セチルジメチコンは、液体シリコーン蝋とも呼ばれ、Fluid 2502としてDow Corningから、又は商品名Abil Wax 9801若しくは9814でDeGussa Care & Surface Specialtiesから購入することができる。
【０１８９】
ビタミン及び抗酸化物質
1つ以上のビタミン又は抗酸化物質が本組成物中に取り込まれていることが望ましい場合がある。存在する場合、示唆される範囲は、約0.001〜20%、好ましくは約0.005〜15%、より好ましくは約0.010〜10%である。好ましくは、そのようなビタミン、ビタミン誘導体、及び/又は抗酸化物質は、一重項酸素の形態のフリーラジカルを除去するように作動することができる。そのようなビタミンは、トコフェロール若しくはその誘導体、例えばトコフェロールアセテート、トコフェロールフェルレート;アスコルビン酸若しくはその誘導体、例えばアスコルビルパルミテート、マグネシウムアスコルビルホスフェート;ビタミンA若しくはその誘導体、例えばレチニルパルミテート;又はビタミンD、K、B、若しくはこれらの誘導体を含む場合がある。
【０１９０】
好ましい組成物
本単位用量パッケージへの取り込みに好ましい組成物は、水溶液又はエマルション形態であり、少なくとも1つの炎症収束性アクチベーター及び/若しくは少なくとも1つの炎症代謝物阻害剤、又はこれらの両方を本明細書で示される量で含有する。
【０１９１】
本組成物の更なる実施形態は、以下のものを含むが、これらに限定されず、そのような成分の百分率範囲は、上記に示されるとおりである。
【０１９２】
炎症収束性アクチベーター、
炎症代謝物阻害剤、
DNA修復酵素
を含む組成物。
【０１９３】
別の実施形態は、
炎症収束性アクチベーター、
オートファジーアクチベーター、
及び任意選択で、炎症代謝物阻害剤
を含む組成物である。
【０１９４】
別の実施形態は、
炎症収束性アクチベーター、
プロテアソームアクチベーター、
及び任意選択で、炎症代謝物阻害剤
を含む組成物である。
【０１９５】
別の実施形態は、
炎症収束性アクチベーター、
炎症代謝物阻害剤
を含む組成物であって、
水溶液又は懸濁液の形態
である。
【０１９６】
E.皮膚を局所処置するための方法
また、本発明は、
(a)少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物を配合すること、
(b)この組成物を単位用量パッケージ中に包装すること、
(c)この単位用量パッケージの内容物をそのような処置を必要とする皮膚上の不連続の炎症領域に適用すること
により不連続の炎症領域を有する皮膚を局所処置するための方法を対象とする。
【０１９７】
加えて、炎症収束性経路刺激組成物は、フェイシャルトリートメントマスクに取り入れてもよく、マスク全体又はある特定の処置領域のみのいずれかに含浸させてもよい。
【実施例】
【０１９８】
本発明を以下の実施例と関連して更に説明し、これらの実施例は例示の目的のためにのみ示される。
【０１９９】
[実施例1]
成分を試験して、ヒト好中球で炎症収束性経路刺激剤を促進する能力を査定した。以下の炎症代謝物、PGE2及びLTB4を測定した。炎症代謝物マーカー、5-HETEを測定した。また、炎症収束性脂質メディエーターマーカー、15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、及び17-HDOHEを測定した。PGE2、LTB4、及び5-HETEは炎症の指標である。PGE2、LTB4、又は5-HETEの細胞分泌の増大は、炎症増悪条件に応答して見られる。PGE2、LTB4、又は5-HETEの細胞濃度の低減をもたらす活性成分は、本質的に抗炎症性である。炎症収束性脂質メディエーターの細胞分泌は、炎症消散相で起こる。炎症収束性脂質メディエーターの細胞分泌(炎症収束性脂質メディエーターマーカーを測定することにより測定される)を刺激する活性成分は、炎症の消散を促進することを助ける。
【０２００】
以下の活性成分、サリチル酸、レスベラトロールサリチレート、レスベラトロール、エゴマ種子油、ツバキ(Camellia japonica)抽出物、マツホド抽出物、ククイ種子油、ナガミノアマナズナ種子油、韓国産ツバキ油、ビフィズス菌発酵溶解物、ラクトバチルス、及びヘンカクボク油を試験した。
【０２０１】
試験目的に適切な上記活性成分の各々の濃度は、各々の活性物質の連続希釈を8つの異なる濃度で三重にて行い、Almar Blue Cell Viability Assayプロトコール(Life Technologies)を用いて製造業者の教示に従って好中球に対する細胞毒性濃度を査定することにより決定した。
【０２０２】
好中球を、96ウェルプレート中に5×105細胞(100μl)の濃度で播種した。プレートの最初の列を、バックグラウンド測定のために空のままにし、培地のみを含有するウェルを非処理対照として使用した。37℃で24時間のインキュベーション後、試験試料を各ウェルに、図1で示されるように決定した量で三重にて添加した。プレートを37℃で一晩インキュベートした。翌朝、処理培地を除去し、ウェルを200μlのリン酸緩衝塩水(「PBS」)で洗浄し、続いて100μlの10% Almar Blue溶液を添加した。プレートを37℃で24時間インキュベートした。Spectra Max Geminiリーダーを用いて24時間で560nm/EM 590nmにて蛍光を測定した。観察された細胞毒性に基づいて、更なる試験のために適切な濃度、すなわち、細胞にとって細胞毒性であることが示された濃度範囲未満の濃度範囲を選択した。非毒性濃度は、10%以下しか細胞毒性を誘発しない濃度として定義した。各活性物質について適切な試験濃度を示す細胞毒性研究の結果を、図1A、1B、及び1Cで示す。
【０２０３】
好中球を、上記のように96ウェルプレート中に5×105細胞(100μl)の濃度で播種し、図1で示される細胞毒性試験で決定した濃度範囲の活性物質で24時間事前処理した。その後、炎症応答を炎症増悪成分、特に5-(メチルアミノ)-2-({(2R,3R,6S,8S,9R,11R)-3,9,11-トリメチル-8-[(1S)-1-メチル-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)エチル]-1,7-ジオキサスピロ[5.5]ウンデク-2-イル}メチル)-1,3-ベンゾキサゾール-4-カルボン酸及びPMA(ホルボールミリステートアセテート)の、それぞれ0.05μm及び1μmの濃度の混合物であるPMA/A21387を各ウェルに添加することにより開始させた。1時間後、上清を回収し、アッセイするまで-80℃で保存した。
【０２０４】
細胞上清を、炎症代謝物(PGE2、LBT4)、炎症代謝物マーカー(5-HETE)、並びに炎症収束性脂質メディエーターマーカー15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、及び17-HDOHEについてアッセイした。より具体的には、Oasis HLB 96ウェルプレート(Waters)を用いて製造業者の教示に従って抽出することにより分析を行った。
【０２０５】
その後、Agilent 1290 Infinity UHPLCを用いて製造業者の教示に従って、抽出した試料についてLC-Ms/MS(液体クロマトグラフィータンデムマススペクトロメトリー)分析を行った。
【０２０６】
炎症代謝物又は炎症代謝物マーカー及び炎症収束性脂質メディエーターマーカーを測定して得られた結果を、対照(PMA/A23187処理細胞)について得られた数値と比較した%変化で表した。結果を図2に示す。炎症代謝物阻害剤である活性成分は、炎症代謝物又は炎症代謝物マーカーを測定することにより確認することができ、その値は、炎症増悪条件に応答して細胞から分泌された炎症代謝物を阻害することにおいて活性を有する活性物質で細胞を処理した場合に減少する。これは、活性物質で処理した対照細胞を、炎症増悪成分であるPMA/23187で処理した細胞と比較した場合に、負の数により示される。好適な炎症代謝物阻害剤は、活性物質での処理前又は後のいずれかに炎症増悪条件に曝露した細胞においてPGE2、LTB4、及び5-HETEの細胞濃度を測定した場合の、正味の負の数に基づいて選択され、又は百分率減少として表すことができる。好適な炎症収束性アクチベーターは、細胞を活性物質への曝露前又は後のいずれかに炎症増悪条件に曝露した場合に、炎症収束性脂質メディエーターマーカー15-HETE、12-HETE、14-HDOHE、18-HEPE、及び17-HDOHEの単独又は組合せの細胞濃度の増大を示す、成分である。
【０２０７】
結果は、炎症増悪条件に曝露された細胞が0.33〜33μg/mlの範囲の濃度のサリチル酸に曝露された場合、炎症増悪条件にのみ供された対照細胞と比較して、炎症代謝物及び炎症代謝物マーカーの細胞濃度がそれぞれ29%、58%、及び46%の正味の減少(-29、-58、及び-46)を示したことを示す。より具体的には、33μg/mlの濃度で炎症代謝物PGE2及びLTB4の細胞濃度は、それぞれ19%及び17%に減少し;3.3μg/mlの濃度でPGE2及びLTB4の濃度は、それぞれ28%及び12%に減少し;0.33μg/mlでPGE2及びLTB4の濃度は、それぞれ19%及び1%に減少した。炎症代謝物マーカーである5-HETEの細胞濃度は、33、3.3、及び0.33μg/mlの濃度のサリチル酸に曝露された場合、それぞれ27%、20%、及び15%減少した。したがって、サリチル酸は、好適な炎症代謝物阻害剤である。
【０２０８】
しかしながら、試験した濃度のサリチル酸に曝露した細胞は、総計では、炎症収束性脂質メディエーター及び/又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の減少を示し、サリチル酸が炎症収束性アクチベーターとしては特に有効でないことを示した。例えば、33μg/mlの濃度にてサリチル酸で処理した細胞は、炎症収束性脂質メディエーターマーカー15-HETEの細胞濃度の減少を示し、総計での全ての炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度は、33及び3.3μg/mlの濃度で対照細胞と比較して減少した。したがって、サリチル酸及び炎症増悪条件に曝露した細胞は、3.3〜33μg/mlの範囲のより高い濃度では、炎症収束性脂質メディエーター及び/又は炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度の増大を示さない。しかしながら、0.33μg/mlのより低い濃度では、炎症収束性脂質メディエーターの細胞濃度の小さな増大があった。サリチル酸は有効な炎症代謝物阻害剤であり得る一方で、炎症収束性アクチベーターとしては有効でなく、0.33μg/mlの非常に低い濃度でのみ対照細胞に対して正の%変化を示す。
【０２０９】
10μg/ml、1μg/ml、及び0.1μg/mlの濃度のレスベラトロールで処理した細胞は、炎症増悪条件に曝露した対照細胞と比較して、炎症代謝物阻害剤及び炎症代謝物阻害剤マーカーの細胞での減少が106%、59%、及び45%減少(-106、-59、及び-45)を示して、炎症代謝物の顕著な阻害を示した。しかしながら、サリチル酸と同様に、炎症収束性脂質メディエーターマーカーの細胞濃度は、総計で、レスベラトロールへの曝露後に減少した。具体的には、細胞を10、1、及び0.1μg/mlのレスベラトロール濃度に曝露した場合、対照と比較して炎症収束性脂質メディエーターマーカーは減少した(-10、-16、及び-27)。したがって、レスベラトロールは、優れた炎症収束性アクチベーターではない。
【０２１０】
レスベラトロールサリチレートは、炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である。結果は、細胞を43、4.3、及び0.43μg/mlの範囲の濃度のレスベラトロールサリチレートに曝露した場合、炎症代謝物及び炎症代謝物マーカーの細胞濃度は、総計で減少し(-257、-163、及び-87)、したがって、対照より優れて、それぞれ257%、163%、及び87%の炎症代謝物阻害剤としての活性を示したことを示す。同様に、レスベラトロールサリチレートで処理した細胞は、4.3〜43μg/mlの濃度範囲で炎症収束性脂質メディエーターマーカーの総計での細胞濃度の37%、4%の増大を示し、最も低い0.43μg/mlの濃度範囲は有効ではなかった。しかしながら、レスベラトロールサリチレートは、炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である。
【０２１１】
炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方として最も有効なものは、ビフィズス菌の不活性化培養物である。ビフィズス菌発酵溶解物の試験は、対照と比較して、炎症代謝物及び炎症代謝物阻害剤の細胞濃度の107%減少、並びに炎症収束性アクチベーターの細胞濃度の546%増大を示した。したがって、ビフィズス菌発酵溶解物は、優れた炎症収束性経路刺激剤である。
【０２１２】
[実施例2]
炎症収束性経路刺激剤活性を有する配合を以下のように調製した。
【０２１３】
【表１】
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【０２１４】
成分を組合せ、十分に混合することにより、組成物を調製した。
【０２１５】
本発明を、好ましい実施形態に関連して説明したが、本発明の範囲を示される特定の形態に限定することは意図されず、反対に、付属の特許請求の範囲により定義される本発明の趣旨及び範囲内に含まれ得るそのような代替物、改変、及び均等物を包含することが意図される。
本発明は以下の態様も提供する。
[１]少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物を含有する、単位用量パッケージ。
[２]カプセル又はフェイシャルトリートメントマスクである、[１]記載の単位用量パッケージ。
[３]前記カプセルが、アンプルである、[２]記載の単位用量パッケージ。
[４]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症代謝物阻害剤、炎症収束性アクチベーター、又はこれらの混合物である、[１]記載の単位用量パッケージ。
[５]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症収束性アクチベーターである、[４]記載の単位用量パッケージ。
[６]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症代謝物阻害剤及び炎症収束性アクチベーターの両方である、[４]記載の単位用量パッケージ。
[７]前記カプセルが、ゼラチンから製造される、[２]記載の単位用量パッケージ。
[８]前記ゼラチンが、植物由来ゼラチンである、[７]記載の単位用量パッケージ。
[９]前記植物由来ゼラチンが、カラゲナン、海藻、又はこれらの混合物から選択される親水コロイドである、[８]記載の単位用量パッケージ。
[１０]前記ゼラチンが、1〜25％のゼラチン、1〜60％のデンプン、及び1〜30％の可塑剤を含む、[８]記載の単位用量パッケージ。
[１１]少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含む組成物を含有する単位用量パッケージを製造するための方法であって、
(a)活性成分を選択する工程、
(b)(i)前記活性物質が曝露される細胞からの、1つ以上の炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の阻害、及び/又は
(ii)前記活性物質に曝露される細胞における、1つ以上の炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の増大
を定量する工程、
(c)(i)炎症代謝物若しくは炎症代謝物マーカーの放出の個々の若しくは組合せの減少、及び/又は
(ii)炎症収束性脂質メディエーター若しくは炎症収束性脂質メディエーターマーカーの放出の個々の若しくは組合せの増大
を示す前記活性物質を選択する工程、
(d)(c)で選択した前記活性物質を組成物に配合する工程、並びに
(e)(e)の前記組成物を単位用量パッケージ中に包装する工程
を含む、前記方法。
[１２]前記単位用量パッケージが、カプセルである、[１１]記載の方法。
[１３]前記カプセルが、アンプルである、[１１]記載の方法。
[１４]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症代謝物阻害剤、炎症収束性アクチベーター、又はこれらの両方である、[１１]記載の方法。
[１５]前記アンプルが、ゼラチンから製造される、[１３]記載の方法。
[１６]前記ゼラチンが、植物由来である、[１５]記載の方法。
[１７]前記ゼラチンが、カラゲナン、海藻、又はこれらの混合物である親水コロイドである、[１６]記載の方法。
[１８]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症代謝物の細胞濃度の減少をもたらす炎症代謝物阻害剤である、[１４]記載の方法。
[１９]前記炎症収束性経路刺激剤が、炎症収束性アクチベーターである、[１８]記載の方法。
[２０]前記炎症収束性アクチベーターが、炎症収束性脂質メディエーターの細胞濃度の増大を刺激する、[１９]記載の方法。
[２１]前記炎症収束性脂質メディエーターが、レゾルビン、プロテクチン、リポキシン、又はマレシンである、[２０]記載の方法。
[２２]不連続の炎症領域を有する皮膚を処置するための、又は皮膚の炎症を阻害するための方法であって、
(a)少なくとも1つの炎症収束性経路刺激剤を含有する組成物を配合すること、
(b)前記組成物をパッケージ中に包装すること、
(c)前記パッケージの内容物をそのような処置を必要とする皮膚上の不連続の炎症領域に適用すること
によってなされる、前記方法。
[２３]前記皮膚が、前記皮膚上の前記不連続の炎症領域を処置する前に、皮膚ケア製品で処置される、[２１]記載の方法。
[２４]前記皮膚上の前記不連続の炎症領域が、最初にアンプル組成物で処置され、続いて皮膚クリーム又はローションが、皮膚表面全体に適用される、[２２]記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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