(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化８２】
0006770534.tif 000093
式中、
Ｒ１は（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、但し、いずれのＲ２ａ及びＲ２ｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３は−Ｏカルボシクリルであり、但し、いずれのＲ３の−Ｏカルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
各Ｒａ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１または複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または二つのＲｂ１基は、該二つのＲｂ１基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、二つのＲｂ２基は、該二つのＲｂ２基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、且つ
各Ｒｂ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、二つのＲｂ３基は、該二つのＲｂ３基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３または−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、但し、いずれのＲ２ａ及びＲ２ｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、該Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、該Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に３〜７員ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
−ＮＲ２ａＲ２ｂが
【化８３】
0006770534.tif 000094
である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれの−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が
【化８４】
0006770534.tif 000095
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物の１または複数の炭素が重水素化された、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化８５】
0006770534.tif 000096
であり、
式中、＊を付した炭素は重水素化されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
−ＮＲ２ａＲ２ｂが
【化８６】
0006770534.tif 000097
であり、
式中、＊を付した炭素は重水素化されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
【化８７】
0006770534.tif 000098
である請求項１の化合物またはその塩であって、式中、＊を付した炭素は重水素化されている、前記化合物またはその塩。
【請求項１６】
前記重水素化された炭素または重水素化された複数の炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記＊を付した炭素が１の重水素原子で重水素化され、前記＊を付した炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記＊を付した炭素が完全に重水素化された、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
【化８８】
0006770534.tif 000099
である請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項２０】
化合物：
【化８９−１】
0006770534.tif 000100
【化８９−２】
0006770534.tif 000101
またはその塩。
【請求項２１】
前記重水素（Ｄ）を有する前記炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
動物におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療のための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項２４】
前記ミトコンドリア病が、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または毛細血管拡張性運動失調症である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記中枢神経系疾患または障害が神経変性疾患である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病またはハンチントン病である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記中枢神経系疾患または障害が統合失調症または双極性障害である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記心疾患がアテローム性動脈硬化症、心不全または心筋梗塞である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
動物におけるフリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、肥満、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療のための組成物であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３０】
薬物療法に用いるための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３１】
ミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群もしくは慢性疲労症候群の予防処置または治療処置のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
【請求項３２】
動物におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の優先権
本出願は２０１５年２月１７日出願の米国仮特許出願第６２／１１７，３６５号の優先権を主張し、該出願はその全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアは、多数の異なる代謝経路及びシグナル伝達経路を調節する中心的且つ重要なオルガネラであり、計画的細胞死においても重要な役割を果たす（（ＭｃＢｒｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．１６：Ｒ５５１；  Ｇｒａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ４５５，  ３７５）。ミトコンドリアの主な機能は、酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）の過程を通じてＡＴＰを産生することであり、該過程は、全てミトコンドリア内膜中に位置する４種の呼吸鎖複合体（複合体Ｉ〜ＩＶ）及びＡＴＰシンターゼ（複合体Ｖ）によって行われる（Ｓａｒａｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８３，  １４８８；  Ｈｅｎｚｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎａｔｕｒｅ，  ４２６，  １２７）。ミトコンドリアにおいては、電子伝達系（ＥＴＣ）内のいくつかの部位でスーパーオキシド（Ｏ２・−）が産生され、該ＥＴＣは生体エネルギー論的機能と関連している。しかしながら、上記電子伝達系のいずれかの点における不完全な電子伝達は、ミトコンドリアの共役（ＡＴＰ合成）及び活性酸素種の産生に大きな影響を及ぼす（Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４１７，  １；  Ｔｕｒｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５５２，３３５）。通常、ミトコンドリアは、ＲＯＳの正味のソースではなく正味のシンクとして機能する可能性が高い（Ｍａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２，  ５９５；  Ｇａｅｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｂｌｏｏｄ．  ７３，  ３３４）。細胞は、活性酸素種の正常な産生に対処するために、ミトコンドリア及び細胞基質中に、抗酸化酵素及びグルタチオン酸化還元循環とそれに関連する構成的酵素ならびにグルタチオンそれ自体を含む多数の効率的なスカベンジャー系を発達させてきた。スーパーオキシドは、ミトコンドリアマトリクス（ＭｎＳＯＤ）及び膜間腔（ＩＭＳ）及び細胞基質（ＣｕＺｎＳＯＤ）中のスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）を用いた自発的不均化によって、速やかに過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）へと転化される。ペルオキシダーゼ及びカタラーゼもまた活性酸素種の水への転化に関与する。酸化的リン酸化（ＯＸＰＨＯＳ）の機能不全が起こるとＲＯＳが更に産生されることとなり、これが内因性抗酸化系に更に大きな打撃を与え、細胞高分子を酸化的損傷にさらす。ミトコンドリア病は、ミトコンドリア呼吸鎖の機能不全の結果として生じる、臨床的に異種性の一群の疾患である。ミトコンドリア病は核ＤＮＡまたはミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）のいずれかによってコードされる遺伝子の突然変異によって起こり得る。一部のミトコンドリア障害は単一の器官のみを冒すが（例えば、レーベル遺伝性視神経症［ＬＨＯＮ］における眼）、多くは複数の器官系が関与し、多くの場合、顕著な神経学的及び筋障害性の特徴を示す。これらの疾患の根底にある生化学はかなり類似する傾向がある。これらの生化学としては乳酸産生の増加、呼吸及びＡＴＰ産生の低下が挙げられ、これらの生化学は酸化的ストレスの結果を反映する。
したがって、ミトコンドリアの障害と関連する疾患の治療または抑制に有用な治療薬に対するニーズが存在する。ＡＴＰレベルを上昇させる及び／または酸化的ストレス及び／または脂質過酸化を抑制する薬剤に対するニーズも存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ＭｃＢｒｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｃｕｒｒ  Ｂｉｏｌ．１６：Ｒ５５１
【非特許文献２】Ｇｒａｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ４５５，  ３７５
【非特許文献３】Ｓａｒａｓｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８３，  １４８８
【非特許文献４】Ｈｅｎｚｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｎａｔｕｒｅ，  ４２６，  １２７
【非特許文献５】Ｍｕｒｐｈｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２００９）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ４１７，  １
【非特許文献６】Ｔｕｒｒｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５５２，３３５
【非特許文献７】Ｍａｔｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  Ｃｌｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３２，  ５９５
【非特許文献８】Ｇａｅｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  Ｂｌｏｏｄ．  ７３，  ３３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態は、式Ｉ：
【化１】
0006770534.tif 000002
式中、
Ｒ１は（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、但し、いずれのＲ２ａ及びＲ２ｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）を形成し、
Ｒ３はカルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）または−Ｏカルボシクリルであり、但し、いずれのＲ３のカルボシクリルまたは−Ｏカルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
各Ｒａ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１または複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または２のＲｂ１基は、該２のＲｂ１基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、２のＲｂ２基は、該２のＲｂ２基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、且つ
各Ｒｂ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、２のＲｂ３基は、該２のＲｂ３基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する
の化合物またはその塩を提供する。
【０００５】
一実施形態は、式Ｉの化合物の１または複数の炭素が重水素化された、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
一実施形態は、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療方法であって、それを必要とする上記動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上記治療方法を提供する。
【０００８】
一実施形態は、薬物療法に用いるための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００９】
一実施形態は、ミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群もしくは慢性疲労症候群の予防処置または治療処置のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療のための薬剤を調製するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００１１】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩の調製に有用な、本明細書に開示される製造方法及び中間体を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】０．１、１及び２．５μＭの濃度の被験化合物で１６時間前処理し、続いてマレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で１時間処理してＲＯＳの産生を誘導した後に、ジクロロフルオレセインジアセタート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）で２０分間染色したＦＲＤＡリンパ球のフローサイトメトリー分析を示す図である。細胞内酸化及びＲＯＳ産生の尺度であるＤＣＦ蛍光の増加は、ＤＥＭで処理した対照に対するＤＣＦ蛍光の蛍光強度の中央値の百分率としてプロットした。
【図２】グルタチオンが枯渇したＦＲＤＡリンパ球における脂質過酸化を、フローサイトメトリーを用い、酸化感受性脂肪酸プローブＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１を利用することによって検出した図である。細胞内脂質過酸化の尺度であるＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ−緑色蛍光（酸化形態）の増加を、未処理の対照に対するＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ−緑色の蛍光強度の中央値を増加させることによって測定した。Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ−緑色蛍光の蛍光強度の中央値の、処理した対照に対する百分率を表す棒グラフを示す。
【図３】２５０ｎＭのＴＭＲＭで染色し、実験項に記載のＦＬ２−Ｈチャネルを用いて分析した、ＦＲＤＡリンパ球のミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の分析の図である。各試料について合計１０，０００の事象を記録し、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて解析を行った。図３は、ＦＡＣＳ（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）によって記録されたΔΨｍが未変化である細胞の百分率の平均値の棒グラフを示す。
【図４】グルコース不含培地（２５ｍＭのガラクトース）中で４８時間被験化合物とインキュベートした後の、ＦＲＤＡリンパ球における総ＡＴＰレベルを示す図である。結果は、未処理の対照に対する全ＡＴＰの百分率として表される。
【図５】被験化合物により１６時間前処理し、次いでＤＥＭ（５ｍＭ）で６時間処理して酸化的ストレスを誘導した後の、フリードライヒ運動失調症リンパ球細胞の生存率を示す図である。生細胞及び死細胞の染色としてカルセインアセトキシメチルエステル及びエチジウムホモダイマー−１（ＥｔｈＤ−１）を用いた蛍光標識による、フローサイトメトリーでの細胞生存率の測定が用いられた。
【図６】活性化されたミクロソームとのインキュベーションの後に回収された化合物の％として表される、調製された化合物のミクロソーム安定性を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ＡＴＰ産生の減少及び／または酸化的ストレス及び／または脂質過酸化の増加をもたらすミトコンドリアの機能不全に関連する疾患の治療または抑制に有用な化合物（例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩）が本明細書で提供される。上記化合物は、代謝安定性及び生物学的利用能の特性を含むように設計されている。
【００１４】
本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩）は、１または複数の同位体濃縮された原子の存在のみが異なる化合物を包含する。例えば、１もしくは複数の水素が重水素もしくは三重水素によって、１もしくは複数の炭素が１３Ｃもしくは１４Ｃ炭素によって、１もしくは複数の窒素が１５Ｎ窒素によって、１もしくは複数のイオウが３３Ｓ、３４Ｓもしくは３６Ｓイオウによって、または１もしくは複数の酸素が１７Ｏもしくは１８Ｏ酸素によって、独立に置換されているかまたは濃縮されている化合物が包含される。かかる化合物は、例えば、治療薬、分析ツールとして、または生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩の１もしくは複数の水素が重水素で置換される。一実施形態において、式Ｉの化合物またはその塩の１または複数の炭素が重水素化される。
【００１５】
別段の記載がない限り、以下の定義が用いられる。
【００１６】
用語「重水素化された」とは、化合物の１または複数の位置において、重水素がその天然の存在率を超えて濃縮されていることを意味する。特定の位置、例えば炭素原子が重水素化されている場合、当該の位置における重水素の存在率は重水素の天然の存在率よりも実質的に大きいと理解され、該天然の存在率は０．０１５％である。重水素化された位置は、一般に、少なくとも３０００の同位体濃縮係数（４５％の重水素の組み入れ）を有する。
【００１７】
本明細書では、用語「同位体濃縮係数」とは、特定の同位体の同位体存在率と天然の存在率との間の比を意味する。特定の実施形態において、化合物は、所与の重水素化された原子において、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み入れ）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み入れ）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み入れ）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み入れ）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み入れ）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み入れ）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み入れ）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み入れ）の同位体濃縮係数を有する。いくつかの実施形態において、１００％の重水素の組み入れが達成される。
【００１８】
重水素化された化合物は１または複数の重水素原子を含有していてもよいことが理解される必要がある。例えば、重水素化された化合物は１のみの重水素を含有していてもよい。いくつかの実施形態において、重水素化された化合物は２のみの重水素を含有する。いくつかの実施形態において、重水素化化合物は、３のみの重水素を含有する。いくつかの実施形態において、重水素化化合物は４の重水素を含有する。いくつかの実施形態において、重水素化化合物は、１、２、３または４の重水素を含有する。いくつかの実施形態において、重水素化化合物は、１、２、３もしくは４またはそれを越える重水素、あるいは該化合物中に導出可能な任意の範囲を含む。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の炭素原子は、単一の重水素で重水素化されていてもよい。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の炭素原子は完全に重水素化されていてもよい。用語完全に重水素化されたとは、別の原子によって占められていない当該炭素の各原子価が重水素によって占められており、該重水素が、重水素に関して、その天然の存在率を超えて濃縮されている炭素をいう。本明細書において構造が「Ｄ」で示される場合、この「Ｄ」は、重水素に関して天然の存在率を超えて濃縮されている当該位置の重水素原子であることが理解される必要がある。
【００１９】
重水素は、種々の公知の反応剤及び合成技法を用いて式Ｉの化合物中に組み入れることができる。例えば、重水素は、重水素化アルキル化剤または重水素基（ジューテリオ）源を用いて式Ｉの化合物中に組み入れることができる。重水素はまた、重水素化物、Ｄ２及びＤ２Ｏなどの適宜の重水素化試薬を用いた還元、接触重水素化または同位体交換などの他の方法によって式Ｉの化合物に組み入れることもできる。
【００２０】
本明細書において提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物またはそれらの塩）はまた、所与の構造の鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何（または立体配座）異性体を包含する。例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、Ｚ及びＥ立体配座異性体、単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体の、ジアステレオマーの、及び幾何（または立体配座）の混合物が包含される。別段の記載がない限り、本明細書に記載される構造の全ての互変異性体が包含される。
【００２１】
本明細書では、用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４の炭素原子を有していてもよい。
【００２２】
本明細書では、用語「アルケニル」とは、１または複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有していてもよい。好適なアルケニル基の例としては、エチレンすなわちビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本明細書では、用語「アルキニル」とは、１または複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）、または２〜６の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有していてもよい。好適なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本明細書では、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードをいう。
【００２５】
用語「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、３〜７の炭素原子を有する、単環の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単環の部分的に不飽和（すなわち、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）の、全ての炭素環（ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ）（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）をいう。用語「炭素環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）または「カルボシクリル」はまた、多環の縮合した、飽和の及び部分的に不飽和の、全ての炭素環（ｃａｒｂｏｎ  ｒｉｎｇ）系（例えば、２または３の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇｓ）を含む環系）を包含する。従って、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）は、二環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなどの約６〜１２の炭素原子を有する二環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ））、及び多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）（例えば、最大で約２０の炭素原子を有する三環式及び四環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ））を包含する。上記多環の縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して互いに連結していてもよい。例えば、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅｓ）は、スピロ結合（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）を形成する単一の炭素原子を介して、縮合結合（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランなどの炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ））を形成する２の隣接する炭素原子を介してまたは架橋結合（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）を形成する２の隣接しない炭素原子を介して、互いに連結していてもよい。「炭素環」（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）または「カルボシクリル」はまた、任意選択で、１または複数（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されていてもよい。単環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル及び１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００２６】
本明細書では、用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」または「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」とは、環内に、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、少なくとも１の炭素以外の原子を有する、単環の飽和または部分的に不飽和の環をいい、該用語はまた、少なくとも１のかかる飽和または部分的に不飽和の環を有する多環の縮合環系も包含し、該多環の縮合環系は以下に更に説明する。従って、該用語は、環中の約１〜６の炭素原子及び酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜３のヘテロ原子の、単環の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６または７員環）を包含する。この環は、１または複数（例えば、１、２または３）のオキソ基で置換されていてもよく、上記イオウ及び窒素原子は、それらの酸化された形態で存在していてもよい。かかる環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。用語「ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」はまた、多環縮合環系（例えば、２または３の環を含む環系）であって、単環のヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｒｉｎｇ）（上記に定義）が、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（例えば、デカヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｓ）（例えば、デカヒドロキノリルを形成する）及びアリールから選択される１または複数の基と縮合して該多環縮合環系を形成してもよい、上記多環縮合環系も包含する。したがって、ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）（単環の飽和のもしくは単環の部分的に不飽和の環または多環縮合環系）は、当該ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ  ｒｉｎｇ）内に約２〜２０の炭素原子及び１〜６のヘテロ原子を有する。かかる多環縮合環系は、任意選択で、当該多環縮合環の炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）部分またはヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）部分上で、１または複数（例えば、１、２、３もしくは４）のオキソ基で置換されていてもよい。上記多環縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して互いに連結していてもよい。上記多環縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で連結され得ることが理解される必要がある。上記多環縮合環系（ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）については上記に定義した）の結合点は、当該環のヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）部分、アリール部分及び炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）部分を含む上記多環縮合環系の任意の位置にあってよいことも理解される必要がある。ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロ環式多環縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含む当該ヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）またはヘテロ環式多環縮合環系の任意且つ適宜の原子であってよいことも理解される必要がある。例示的なヘテロ環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ��ノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン及びピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２７】
本明細書では、用語「アリール」とは、単環の全てが炭素の芳香環、または多環の縮合した全てが炭素の環系であって、該環の少なくとも１が芳香族である上記環系をいう。例えば、アリール基は、６〜２０の炭素原子、６〜１４の炭素原子、６〜１２の炭素原子または６〜１０の炭素原子を有していてもよい。アリールはフェニルラジカルを包含する。アリールはまた、少なくとも１の環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくても（すなわち、炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）であっても）よい、約９〜２０の炭素原子を有する多環縮合環系（例えば、２、３または４環を含む環系）を包含する。かかる多環縮合環系は、該多環縮合環系のいずれかの炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ部分上において、１または複数（例えば１、２または３）のオキソ基によって任意選択で置換されていてもよい。上記多環縮合環系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して互いに連結していてもよい。上記に定義された多環縮合環系の結合点は、当該の環の芳香族部分または炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）部分を含む該環系の任意の位置にあってよいことが理解される必要がある。一般的なアリール基としては、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【００２８】
用語「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、疾患または疾病に関する範囲で、当該疾患または疾病の抑制、当該疾患または疾病の排除、及び／または当該疾患または疾病の１または複数の症状の緩和を包含する。
【００２９】
本明細書では、用語「患者」とは、ヒト、高等な非ヒト霊長類動物、飼育されたげっ歯動物、及びウシ、ウマ、イヌ及びネコなどの家畜などの哺乳動物を含む任意の動物をいう。一実施形態において、上記患者はヒトの患者である。
【００３０】
語句「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、疾病もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、疾病もしくは障害の１または複数の症状を減弱、改善または排除する、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、疾病もしくは障害の１または複数の症状の発症を予防するまたは遅延させる、本明細書に記載の化合物の量を意味する。
【００３１】
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性な及びラセミ体で存在しても、また単離されてもよいことが当業者には理解されよう。いくつかの化合物は多形を示してもよい。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体、またはそれらの混合物を包含することが理解されるべきであり、（例えば、再結晶技法によるラセミ体の分割による、光学活性な出発物質からの合成による、キラル合成による、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）光学活性体の調製方法は、本技術分野において周知である。
【００３２】
本明細書における化合物の式中の結合が非立体化学的様式（例えば、平面的な）で描かれる場合、当該の結合が結合する原子は、全ての立体化学的可能性を包含する。本明細書における化合物の式中の結合が限定された立体化学的様式（例えば、太字、太字−くさび型、破線または破線のくさび型）で描かれる場合、別段の特記がない限り、当該の立体化学的結合が結合する原子は、描かれた絶対立体異性体に関して濃縮されていることが理解される必要がある。一実施形態において、上記化合物の少なくとも５１％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態において、上記化合物の少なくとも６０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態において、上記化合物の少なくとも８０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態において、上記化合物の少なくとも９０％が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態において、上記化合物の少なくとも９５が描かれた絶対立体異性体であってよい。別の実施形態において、上記化合物の少なくとも９９％が描かれた絶対立体異性体であってよい。
【００３３】
ラジカル、置換基、及び範囲について以下に列挙する特定の実施形態は例証のみを目的とするものであり、他の限定された実施形態もしくは値または上記ラジカル及び置換基の限定された範囲内の他の値を排除しない。２以上の実施形態を組み合わせてもよいことが理解される必要がある。
【００３４】
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、Ｒ１のいずれの（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される。
【００３５】
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、Ｒ１のいずれの（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される。
【００３６】
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルであり、但し、Ｒ１のいずれの（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルである。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は−（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３または−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、但し、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのいずれの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、該Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に３〜７員ヘテロシクリルを形成する。
【００４１】
一実施形態において、−ＮＲ２ａＲ２ｂは
【化２】
0006770534.tif 000003
である。
【００４２】
一実施形態において、Ｒ３はカルボシクリルまたは−Ｏカルボシクリルである
【００４３】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｏカルボシクリルであり、但し、いずれのＲ３の−Ｏカルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ３は−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれの−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ３は
【化３】
0006770534.tif 000004
である。
【００４６】
一実施形態において、式Ｉの化合物の１または複数の炭素は重水素化されている。
【００４７】
一実施形態において、Ｒ１は
【化４】
0006770534.tif 000005
であり、式中、＊を付した炭素は重水素化されている。
【００４８】
一実施形態において、−ＮＲ２ａＲ２ｂは
【化５】
0006770534.tif 000006
であり、式中、＊を付した炭素は重水素化されている。
【００４９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は
【化６】
0006770534.tif 000007
またはその塩であり、式中、＊を付した炭素は重水素化されている。
【００５０】
一実施形態において、上記重水素化された炭素または重水素化された複数の炭素の重水素は、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮されている。
【００５１】
一実施形態において、上記＊を付した炭素は１の重水素原子で重水素化され、上記＊を付した炭素の重水素は、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮されている。
【００５２】
一実施形態において、上記重水素化された炭素または重水素化された複数の炭素の重水素は、重水素に関して、相当する重水素化されていない炭素または複数の炭素に関する天然の存在率に対して濃縮されている。
【００５３】
一実施形態において、上記＊を付した炭素は１の重水素原子で重水素化され、上記＊を付した炭素の重水素は、重水素に関して、相当する重水素化されていない炭素に関する天然の存在率を超えて濃縮されている。
【００５４】
一実施形態において、上記＊を付した炭素は完全に重水素化されている。
【００５５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化７】
0006770534.tif 000008
またはその塩である。
【００５６】
一実施形態は、
【化８】
0006770534.tif 000009
である化合物、またはその塩を提供する。
【００５７】
一実施形態において、上記重水素を有する炭素の重水素のレベルは、相当する重水素化されていない炭素に関する重水素の天然の存在率よりも高い。
【００５８】
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用な場合がある。また、式Ｉの化合物を、薬学的に許容される酸または塩基の塩として投与することが適切である場合がある。薬学的に許容される塩の例としては、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸によって形成される有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、及びα−グリセロリン酸塩が挙げられる。好適な無機酸付加塩もまた形成することができ、これらの塩は生理学的に許容されるアニオンを含み、例えば塩化物塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩である。
【００５９】
薬学的に許容される塩は、本技術分野で周知の標準的な手法、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを与える適宜の酸と反応させることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も製造することができる。
【００６０】
式Ｉの化合物は医薬組成物として製剤化され、選択される投与経路、すなわち、経口のもしくは非経口の、静脈内の、筋肉内の、局所のまたは皮下の経路に適合した種々の形態で、ヒトの患者などの哺乳動物の受容者に投与することができる。
【００６１】
したがって、本化合物は、不活性希釈剤または吸収性の可食担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて、例えば経口的に、全身投与してもよい。本化合物は、硬質殻または軟質殻のゼラチンカプセルに封入されてもよく、錠剤へと圧縮成型されてもよく、または患者の食事の食物と直接組み合わせられてもよい。経口の治療目的の投与については、上記活性化合物を１種または複数種の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤などの形態で用いてもよい。かかる組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する必要がある。上記組成物及び製剤の百分率は当然変えてもよく、便宜上、所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間であってよい。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるような量である。
【００６２】
上記錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなどの甘味料またはペパーミント、ウィンターグリーン油、もしくはチェリーフレーバーなどの香味料も含有してよい。上記単位剤形がカプセル剤である場合、該カプセル剤は、上記種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。剤皮として、または他の形態で上記固形単位剤形の物理的形態を改変するために、様々な他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などで被覆されてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素及びチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含有してもよい。当然、いずれの単位剤形の調製に用いられるいずれの物質も、薬学的に許容され、使用される量において実質的に非毒性である必要がある。また、上記活性化合物は、徐放性製剤及びデバイスに組み込まれてもよい。
【００６３】
上記活性化合物はまた、注入または注射によって静脈内または腹腔内投与してもよい。上記活性化合物またはその塩の溶液剤を、任意選択で非毒性の界面活性剤と混合した水中で製剤化してもよい。分散液剤もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、及びそれらの混合物中、ならびに油中で製剤化してもよい。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【００６４】
注射または注入に好適な医薬剤形としては、無菌の水溶液剤もしくは水性分散液剤または、任意選択でリポソーム中に封入された、無菌の注射用もしくは注入用溶液剤または分散液剤の即時製剤に適合した、上記活性成分を含む無菌粉末剤を挙げることができる。全ての場合において、最終的な剤形は、製造及び貯蔵の条件下において無菌であり、流動性であり、且つ安定である必要がある。上記液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、非毒性のグリセリルエステル、及びそれらの適宜の混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であってよい。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合には必要とされる粒子径の維持によって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動阻止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むことが好ましいこととなる。上記注射用組成物の長期にわたる吸収は、当該組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを用いることによって実現することができる。
【００６５】
無菌注射溶液剤は、上記活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した種々の他の成分と共に適宜の溶媒中に必要量加え、その後ろ過滅菌することによって製剤化される。無菌注射溶液剤の製剤用の無菌粉末剤の場合、好ましい製剤化方法は真空乾燥及び凍結乾燥技法であり、これらによって予め滅菌ろ過された溶液中に存在する、活性成分及びそれに加えてのいずれかの追加の所望の成分の粉末が得られる。
【００６６】
局所投与に関しては、本発明の化合物は純粋な形態で、すなわち本発明の化合物が液体である場合には、適用してもよい。但し、一般には、該化合物を、固体または液体であってよい皮膚科学的に許容される担体と組みあわせた組成物または製剤として、皮膚に投与することが望ましいこととなる。
【００６７】
有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化した固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコール配合物が挙げられ、これらに、任意選択で非毒性の界面活性剤の助けを借りて、有効なレベルで本化合物を溶解または分散させることができる。所与の用途に対して特性を最適化するために、芳香剤及び追加の抗菌剤などのアジュバントを添加してもよい。得られる液体組成物を吸収剤パッドから適用してもよく、該組成物を用いて包帯及び他の患部被覆材に含浸してもよく、またはポンプ型噴霧器もしくはエアロゾル噴霧器を用いて該組成物を患部上に噴霧してもよい。
【００６８】
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物性物質などの増粘剤もまた、液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための展着性のペースト、ゲル、軟膏、石けんなどを形成してもよい。
【００６９】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために用いることができる有用な皮膚科学的組成物の例は本技術分野で公知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００７０】
式Ｉの化合物の有用な投薬量は、それらのイン・ビトロでの活性、及び動物モデルにおけるイン・ビボでの活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効投薬量をヒトに外挿する方法は本技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００７１】
治療における使用に必要な、本化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与経路、治療を受ける疾病の性質及び患者の年齢及び状態によっても変化することとなり、最終的には主治医または臨床医の裁量に依ることとなる。
【００７２】
但し、一般には、好適な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば１日当たり約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ−体重、１日当たり受容者の体重キログラム当たり３〜約５０ｍｇなどの範囲、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲ということとなる。
【００７３】
本化合物は、使い勝手よく単位剤形で製剤化され、該単位剤形は、例えば、単位剤形当たり５〜１０００ｍｇ、使い勝手よくは１０〜７５０ｍｇ、最も使い勝手よくは５０〜５００ｍｇの活性成分を含有する。一実施形態において、本発明は、かかる単位剤形で製剤化された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【００７４】
所望の用量を、単回投与でまたは適宜の間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回もしくはそれを超える回数の下位用量として投与される、分割投与として使い勝手よく提供することもできる。下位用量それ自体を、例えば、複数回の吸入器からの吸入または複数回の眼内への液滴の適用などの、何回かの別個の大まかに間隔を空けた投与に更に分割してもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態において、１種または複数種の本明細書に開示される化合物は、１種または複数種の他の活性治療剤と併用される。本明細書中に開示される化合物の１種または複数種の他の活性治療剤との併用とは、概括的に、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び１種または複数種の他の活性治療剤が共に当該患者の体内に存在するような、本明細書に開示される化合物及び１種または複数種の他の活性治療剤の同時投与または逐次投与をいう。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される１種または複数種の化合物は、患者への同時投与または逐次投与のための一体の剤形中で、本明細書に開示される化合物を他の治療剤と組み合わせることによって、１種または複数種の活性治療剤と併用される。したがって、この併用療法は、同時または逐次レジメンとして施されてもよい。逐次投与される場合、その組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
【００７７】
治療用途
本明細書で開示される化合物は、例えば、ＡＴＰ産生及び／または酸化的ストレス及び／または脂質過酸化の減少をもたらすミトコンドリアの機能不全に関連する疾患の治療または抑制に有用である。本開示は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるフリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症（例えば、乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作を伴う）及びリー症候群を含む、但しこれらに限定されない、ミトコンドリア病の治療方法を提供する。
【００７８】
本明細書で開示される化合物はまた、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における肥満、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、がん、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群及び慢性疲労症候群を含む、但しこれらに限定されない疾病の治療にも有効である。
【００７９】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療方法であって、それを必要とする上記動物に、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【００８０】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）におけるミトコンドリア病の治療方法であって、それを必要とする上記動物に、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【００８１】
一実施形態において、上記ミトコンドリア病は、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症またはリー症候群である。
【００８２】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における中枢神経系疾患の治療方法であって、それを必要とする上記動物に、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【００８３】
一実施形態において、上記中枢神経系疾患は神経変性疾患である。
【００８４】
一実施形態において、上記神経変性疾患は、パーキンソン病、アルツハイマー病またはハンチントン病である。
【００８５】
一実施形態において、上記中枢神経系疾患は統合失調症または双極性障害である。
【００８６】
一実施形態は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）における心疾患の治療方法であって、それを必要とする上記動物に、本明細書に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩を投与することを含む、上記治療方法を提供する。
【００８７】
一実施形態において、上記心疾患は、アテローム性動脈硬化症、心不全または心筋梗塞である。
【００８８】
フリードライヒ運動失調症は、重度の神経変性及び心変性疾病である。フリードライヒ運動失調症は、手足の進行性運動失調、筋力低下、構音障害、骨格変形及び心筋症を特徴とする。この疾患の生化学的根幹は未だ研究中であるが、フラタキシンの不足と強く関連している（Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １６，  ３５２−３５７；  Ｗｉｌｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２０７，  １０３−１０５）。大多数の患者において、上記フラタキシンの不足は、フラタキシンに関する遺伝子中のイントロンＧＡＡトリプレットリピート伸長の結果であり、これによりそのｍＲＮＡレベルが、最終的にはタンパク質レベルも同様に著しく低下する(Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７１，  １４２３−１４２７；  Ｃａｍｐｕｚａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ６，  １７７１−１７８０）。フラタキシンは、ヘム生合成に際して鉄シャペロンとして作用し（Ｂｅｎｃｚｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ．Ｃ．Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７９８−１８００）、ヘム及びＦｅ−Ｓクラスタのイン・ビトロでの構築を刺激する能力を有することが明らかになっている（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８，  ３１３４０−３１３５１；  Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ａｍ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２５，  ６０７８−６０８４；  Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９，  ２５９４３−２５９４６）。フラタキシンは、ミトコンドリア電子伝達系タンパク質ならびにミトコンドリアアコニターゼ（Ｆｅ−Ｓクラスタを含む）と物理的に相互作用することができる（Ｂｕｌｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０５，  ２４２−２４５；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  １４，  ２０９１−２０９８）。したがって、フラタキシンの欠乏によって、ミトコンドリアにおける進行性の鉄蓄積、ならびにヘム及びＦｅ−Ｓクラスタの欠乏を伴って細胞の鉄恒常性が破壊される。
【００８９】
フラタキシンの欠乏によって、１種または複数種のＦｅ利用タンパク質を構築することができずに、ミトコンドリア呼吸鎖の機能が損なわれると考えられ、ミトコンドリア呼吸鎖複合体中の１種または複数種のＦｅ−Ｓクラスタが、重要な部位の役目を果たす可能性が高い。実際、フリードライヒ運動失調症患者において、これらの複合体の機能低下が認められている（Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．  ９，  ２７５−２８２）。上記ミトコンドリア呼吸鎖の機能喪失はＡＴＰ産生の減少につながり得る一方、ミトコンドリア中のＦｅの蓄積は、このオルガネラを活性酸素種による酸化的損傷に対して非常に感受性にし、該活性酸素種の濃度は呼吸鎖の機能低下と同時に上昇する。酸化的損傷はフリードライヒ運動失調症の主要な病変ではない一方で、酸化的ストレスは疾患の進行を余儀なく助長するという説得力のある証拠がある。したがって、酸化的ストレスを克服する戦略は、疾患の進行を鈍らせ、有効な治療法を提供する必要がある。
【００９０】
レーベル遺伝性視神経症は網膜神経節細胞の変性を伴い、進行性の視力低下を引き起こし、結果として様々な程度の失明に至る。レーベル遺伝性視神経症は主に２０歳を超えた男性が罹患し、ミトコンドリアの（核ではない）ゲノムの突然変異に起因して、母系で遺伝する。
【００９１】
カーンズ−セイヤー症候群は、一般的には、通常２０歳より前に発症する稀有な神経筋障害である。カーンズ−セイヤー症候群は進行性の外眼筋麻痺（眼の筋肉の麻痺）ならびに軽度の骨格筋力低下、難聴、協調運動障害、心障害及び認知遅延を特徴とする。カーンズ−セイヤー症候群に対しては、筋疾患を伴う慢性進行性外眼筋麻痺ＣＰＥＯ；赤色ぼろ線維を伴うＣＰＥＯ；ＫＳＳ；ミトコンドリア細胞病、カーンズ−セイヤー型；眼−頭蓋−体性（Ｏｃｕｌｏｃｒａｎｉｏｓｏｍａｔｉｃ）症候群；眼筋麻痺プラス症候群；筋疾患を伴う眼筋麻痺；及び赤色ぼろ線維を伴う眼筋麻痺を含む他の多くの名称がある。
【００９２】
乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症は、中枢神経系、心筋、骨格筋及び胃腸系を含む多臓器系が関与する進行性ミトコンドリア病である。症状としては、筋力低下、脳卒中様事象、眼筋麻痺、及び認知障害が挙げられる。リー症候群は、通常若年時（例えば、２歳よりも前）に診断される変性性脳障害である。多くの場合悪化が急であり、発作、認知症、摂食及び言語障害、呼吸機能不全、心障害、及び筋力低下などの症状を伴う。予後は不良であり、一般的には診断の数年以内に死亡する。
【００９３】
ミトコンドリアのエネルギー産生
ミトコンドリアマトリクス中のクエン酸（クレブス）回路から放出されるエネルギーは、ＮＡＤＨ（複合体Ｉ）及びＦＡＤＨ２（複合体ＩＩ）としてミトコンドリア電子伝達系に入る。これらは、ＡＴＰ産生に関与する５種のタンパク質複合体の内の最初の２種であり、上記５種のタンパク質複合体の全てがミトコンドリア内膜中に存在する。ＮＡＤＨ由来の電子（ＮＡＤＨ特異的デヒドロゲナーゼによる酸化による）及びＦＡＤＨ２由来の電子（コハク酸デヒドロゲナーゼによる酸化による）は、ミトコンドリアマトリクスから膜間腔への（すなわち、ミトコンドリア内膜を通しての）プロトンの能動輸送を駆動することによって、個々のステップで該電子のエネルギーを放出しながら、呼吸鎖を移動する。呼吸鎖中の電子キャリアとしては、フラビン、タンパク質結合鉄−イオウ中心、キノン、シトクロム及び銅が挙げられる。複合体間で電子を伝達する２種の分子、すなわち、補酵素Ｑ（複合体Ｉ→ＩＩＩ、及び複合体ＩＩ→ＩＩＩ）とシトクロムｃ（複合体ＩＩＩ→ＩＶ）とがある。上記呼吸鎖の最終的な電子受容体はＯ２であり、Ｏ２は複合体ＩＶ中でＨ２Ｏに転化される。正常に機能するミトコンドリアにおいては、複合体Ｉを介した２電子の伝達により４Ｈ＋が膜間腔へ伝達される。更なる２Ｈ＋の膜間腔への移動は複合体ＩＩＩを介した電子伝達に由来し、更なる４Ｈ＋の移動は複合体ＩＶを介した電子伝達に由来する。膜間腔へ伝達された１０のプロトンはプロトンの電気化学的勾配を生み出し、これらのプロトンは複合体Ｖを介して（ＡＴＰシンターゼ）ミトコンドリアマトリクスに戻ることができ、同時にＡＤＰのＡＴＰへの転化も起こる。複合体ＩＩを介した電子の伝達の結果として、Ｈ＋が膜間腔に移動しないことは興味深い。したがって、ＦＡＤＨ２からの２ｅ−の移動（複合体ＩＩ→複合体ＩＩＩ→複合体ＩＶ）によっては、ＮＡＤＨからの２ｅ−の移動（複合体Ｉ→複合体ＩＩＩ→複合体ＩＶ）に由来する１０のプロトンと比較して、僅か６のプロトンしか伝達されず、それに対応して産生されるＡＴＰも少なくなる。解糖によって代謝される各グルコース分子は１２の電子を生成し、これらは、ミトコンドリアマトリクス中のクレブス回路を介して５のＮＡＤＨ分子及び１のＦＡＤＨ２に転化される。ミトコンドリアの電子伝達に用いられる上記５のＮＡＤＨ分子は約２５のＡＴＰを産生する一方、上記単一のＦＡＤＨ２は約３のＡＴＰ分子しか産生しない。（グルコース代謝に由来する別の４分子のＡＴＰが存在し、２分子は解糖中に、２分子はクレブス回路に存在する）。この分析は、複合体Ｉの正常なＡＴＰ産生への関与の重要性を強調する一方で、治療的介入に関して重要な機会を提供する可能性のある特定の代謝に関する事実／不確実性を不明瞭にする傾向もある。代謝に関する１つの事実は、複合体Ｉは、正常なミトコンドリアにおけるＡＴＰ産生にとって定量的に重要ではあるが、全てのミトコンドリアのＡＴＰ産生にとって必須ではないということである。電子は、補酵素Ｑのレベルで（複合体ＩＩまたは脂肪酸酸化のいずれかから）電子伝達系に入り、複合体Ｉで電子伝達系に入った場合に生じたであろうＡＴＰの約６０％のＡＴＰを産生する）。通常個々のミトコンドリア複合体に入り、最終的に補酵素Ｑを通過する電子の流れは、おそらくＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２及び脂肪酸酸化に由来する電子の利用可能性によって大きく左右されるであろうが、実際の個々の経路の固有の能力が慎重に検討されているとは思われない。
【００９４】
正常に機能するミトコンドリアにおいては、ミトコンドリア呼吸を反映するいくつかの実験パラメータを容易に測定することができる。これらのパラメータとしては、ＮＡＤＨ及びＯ２消費、ならびにＡＴＰ産生が挙げられる。電子伝達系を流れ、それによって酸素を消費し、Ｈ２Ｏ及びＡＴＰを産生する電子は、それほど容易には測定されない。ミトコンドリア内の電子は、実際には、補酵素Ｑなどのミトコンドリア電子キャリアの１種に結合している場合にのみ測定することができる。ヒトにおいては、このミトコンドリア補酵素は補酵素Ｑ１０として存在し、該補酵素Ｑ１０は５０の炭素のＣ置換基を有し、これにより当該分子は水に実質的に不溶となる（計算上のオクタノール−水分配係数＞１０２０）（Ｊａｍｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  （２００５）  Ｊ  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８０，  ２１２９５−２１３１２）。
【００９５】
機能不全のミトコンドリアにおいては、正常に機能するミトコンドリアに関して上述したものと同一の種類の測定を行うことができる。複合体Ｉを介した電子の流れが分断された場合、いくつかの測定パラメータが変化するはずである。該パラメータとしては、ＮＡＤＨ消費の減少（ピルビン酸の還元による乳酸の増加として測定される）及びＡＴＰ産生の減少が挙げられる。電子が複合体Ｉから補酵素Ｑへ効率的に流れないこととなるため、この還元された補酵素の濃度が減少することとなる。興味深いことに、酸素消費のための新たな経路が生み出される。酸素は複合体ＩＶにおいて効率的に水に転化（各酸素分子の全体で４電子の還元）されないが、欠陥のある複合体Ｉへの電子の流れの多くは酸素へと方向が変えられ、スーパーオキシドを産生（各酸素の１電子還元）する。したがって、酸素利用の化学量論は変化する。ミトコンドリアによるスーパーオキシドの産生は、実際には正常なミトコンドリアでもある程度起こるが、呼吸鎖に欠陥を含むミトコンドリアにおいてはるかに頻度の高い事象である。スーパーオキシドは活性酸素種（ＲＯＳ）の一形態である。スーパーオキシド自体は、脂質膜、タンパク質及びＤＮＡなどの生物学的分子と容易に反応するとは考えられておらず、実際には特定の細胞過程の調節のためのシグナル伝達分子として機能する。生物学的には、スーパーオキシド（Ｏ２・−）の主たる最期はスーパーオキシド自体との不均化反応であり、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）及び酸素を生成する。すなわち、
２Ｏ２  ＋  ２Ｈ＋  →  Ｈ２Ｏ２  ＋  Ｏ２
である。
【００９６】
この反応は自発的に起こり、スーパーオキシドジスムターゼによって触媒もされ得る。スーパーオキシドはまた、一価の過程で過酸化物に還元される場合もある。スーパーオキシドと同様に、過酸化水素もまた細胞高分子に対して本質的には有害ではなく、実際には多くの酵素の機能に対して必須である。但し、鉄及び銅などの金属イオンの存在下では、過酸化水素はフェントン反応、すなわち
ＨＯＯＨ  ＋  Ｆｅ２＋  →  Ｆｅ３＋  ＋  ＨＯ・  ＋  ＯＨ−
に従って、ヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）及び水酸化物イオン（ＯＨ−）に転化される。
【００９７】
ヒドロキシルラジカルは非常に反応性が高く、ＤＮＡ、タンパク質及び脂質を含む事実上いずれの生体分子とも反応する能力を有する。ヒドロキシルラジカルはまた、細胞を通して容易に拡散することもでき、細胞を損傷するその能力は、ヒドロキシルラジカルが反応するまでに移動する距離によってのみ制限される。ヒドロキシルラジカルはまた、スーパーオキシドと反応して、細胞高分子及び集合体に損傷を与える、ＲＯＳの別の非常に反応性の形態である一重項酸素（（１Ｏ２）  ＋  −ＯＨ）を産生し得る。ヒドロキシルラジカルによって媒介される特に有害でよく研究された反応の１つは、膜脂質からの水素原子（Ｈ・）の引き抜きであり、炭素中心ラジカル（Ｒ・）を形成する。このラジカルは、
ＨＯ・  ＋  ＲＨ（脂質）  →  Ｒ・  ＋  Ｈ２Ｏ
Ｒ・  ＋  Ｏ２  →  ＲＯＯ・
ＲＯＯ・  ＋  ＲＨ  →  ＲＯＯＨ  ＋  Ｒ・
酸素と容易に反応して、ヒドロペルオキシラジカル（ＲＯＯ・）を形成し得る。このヒドロペルオキシラジカルも非常に反応性であり、膜脂質から別の水素原子を引き抜き、（厳密に同一の化学反応を受けることができる）別の炭素中心ラジカルを生成し、最終的には、膜脂質に多くの酸化的損傷を与える、単一のヒドロキシルラジカル由来の連鎖反応（脂質過酸化）を生起し得る。この理由から、脂質過酸化は、（部分的に）機能不全のミトコンドリアを含む細胞において、細胞膜及びミトコンドリア膜が劣化する主要な過程を代表する可能性が高い。フリードライヒ運動失調症患者において観察されるリポフスチンの蓄積は、脂質過酸化が疾患の進行を駆動する中心的な過程であるとの論文（Ｌａ  Ｍａｒｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８０）  Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ７，  ３８９−３９６；  Ｙｉｎ，  Ｄ．  （１９９６）  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２１，  ８７１−８８８；  Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  Ｊ．  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．  ４２，  １１８７−１１９６）と完全に一致する。ミトコンドリアの機能不全に影響するミトコンドリア電子伝達系中の全ての損傷はスーパーオキシドレベルの上昇をもたらすこととなる一方で、いくつかのタイプの損傷はより機能的な損傷を生じると予想され得ることに留意されたい。後者はフリードライヒ運動失調症を確実に含むこととなり、フリードライヒ運動失調症においては、最適以下のレベルの（細胞の鉄恒常性を担う；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７８，  ３１３４０−３１３５１；  Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２５，  ６０７８−６０８４；  Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９，  ２５９４３−２５９４６；  Ｂｅｎｃｚｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００７）  Ｊ．Ｃ．Ｓ．  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １７９８−１８００）タンパク質フラタキシンがミトコンドリア内にＦｅ２＋／３＋の蓄積を生じさせ、代わりに上述のフェントン化学に寄与する。同様に、筋萎縮性側索硬化症などの障害は解毒酵素スーパーオキシドジスムターゼの欠損と関連し、該障害では上述のＲＯＳの濃度が大幅に高まることとなる。
【００９８】
ミトコンドリアの電子伝達のあまり研究されていない１パラメータは、該過程が１電子移動または２電子移動を含むことを最大の特徴とするかどうかである。ＮＡＤＨが必須の２電子供与体であり、補酵素Ｑ及びシトクロムｃがＦＡＤＨ２と同様に２電子酸化還元サイクルに関与することから、このことは重要である。事実上全ての刊行物は、これらの種が関与する過程を、正味の２電子変化を伴うものとしている。しかしながら、ＦＡＤＨ２は、その還元当量を単一の電子として移動させる可能性がある（概括的には移動させる）。更に、複合体ＩＩＩにおけるＱサイクルは明らかに一電子移動を伴う。還元されたシトクロムｃは、一回に１電子を、呼吸の最終ステップを担う酵素であるシトクロムｃオキシダーゼに移動させることが知られている。最終的に、機能不全のミトコンドリア内の電子の蓄積（還元的ストレスを生じる）は、酸素のスーパーオキシドへの（１電子）還元によって実質的に緩和される（上記参照）。したがって、電子伝達系は、該過程に関与する種の大部分の酸化還元サイクルによって２電子を移動させる能力を有するが、該過程が機能するためには必ずそうする必要があるかは明らかになっていない。
【００９９】
ミトコンドリアの機能不全において最初に直面する還元的ストレス（電子の蓄積）が脂質過酸化のように１電子過程であるとすれば、還元的ストレスへの対処において、単一電子のキャリア、例えば、１電子還元中間体が双極子相互作用、置換基効果、共鳴効果またはキャプトデイティブ（ｃａｐｔｏｄａｔｉｖｅ）効果によって安定化された分子に有用性がある可能性がある。単一の電子を伝達するために設計され、（ｉ）スーパーオキシドから電子を受容すること、（ｉｉ）電子を複合体ＩＩＩに供与すること及び（ｉｉｉ）炭素中心の脂質ラジカルを消去することができる分子が特に有用である。本発明の多機能ラジカル消去剤（ＭＲＱ）は、ミトコンドリア、細胞及び有機体を酸化的ストレスから効果的に保護することができる。
【０１００】
本開示の化合物及び方法は以下の実施例によって更に例証され、該実施例は例証目的のために提示され、本開示を、範囲または趣旨において、該実施例に記載される特定の化合物及び方法に限定するものと理解されることは意図しない。
【０１０１】
合成方法
本開示の化合物の合成に有用な公知の化学合成スキーム及び条件を提供する多くの概括的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，  Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ２００１；またはＶｏｇｅｌ，  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｌｏｎｇｍａｎ，  １９７８を参照のこと）。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、本技術分野で公知の任意の手段によって精製することができる。順相及び逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意且つ適宜の固定相を用いることができる。最も一般的には、本開示の化合物は、シリカゲル及び／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄ．  Ｌ．  Ｒ．  Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｊ．  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９７９；及びＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  ｅｄ  Ｅ．  Ｓｔａｈｌ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９６９を参照されたい。
【０１０３】
主題の化合物の調製のためのいずれかの過程の間には、いずれかの関係する分子上の感受性基または反応性基を保護することが必要及び／または望ましい場合がある。この保護は、Ｊ．  Ｆ．  Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３，  ｉｎ  Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，  Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９，  ｉｎ  “Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；  Ｖｏｌｕｍｅ  ３  （ｅｄｉｔｏｒｓ：  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１，  ｉｎ  “Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，  ４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ．  １５／ｌ，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４，  ｉｎ  Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  “Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２，  ａｎｄ／ｏｒ  ｉｎ  Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  “Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの、標準的な著述に記載される従来の保護基を用いて達成することができる。上記保護基は、本技術分野で公知の方法を用いて、都合のよい後の段階で除去することができる。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、クロロホルム−ｄを用い、バリアン社イノーバ５００ＭＨｚ及び４００ＭＨｚで記録した。１Ｈ−ＮＭＲ化学シフトは、７．２４ｐｐｍである残留ＣＨＣｌ３を基準として報告した。全ての溶媒は分析グレードであり、更に精製することなく使用した。全ての化学物質はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから購入し、更に精製することなく使用した。別段の指定がない限り、反応はアルゴン雰囲気下で行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｒ１００３０Ｂ、粒径６０、２３０〜２４０メッシュ）を用いて実施した。分析薄層クロマトグラフィー分離はシリカゲル（６０、粒径Ｆ２５４、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ  ５６０８／７）で被覆したガラス板上で実施した。ＴＬＣクロマトグラムは、ＵＶ（短波）ランプ照射を用いて、または上記板を２．５％過マンガン酸カリウムのエタノール溶液または２％アニスアルデヒド＋５％硫酸＋１．５％の氷酢酸のエタノール溶液に浸漬することによって展開し、その後加熱（ヒートガン）した。
【０１０５】
化合物１をＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２５６１３に記載の方法によって調製した。
【化９】
0006770534.tif 000010
【０１０６】
実施例１：２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｄ６）−４−（１−ヘキサデシル−ｄ１）−６−（メトキシ−ｄ３）−ピリミジン−５−オール（２）の調製
【化１０】
0006770534.tif 000011
【０１０７】
４−クロロ−６−メチル−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン−ｄ６）（１６）
【化１１】
0006770534.tif 000012
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に５００ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−クロロ−６−メチルピリミジン及び４３５μＬ（６．９６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチル−（ｄ３）を含有する撹拌下の溶液に、暗所、０℃で、４１７ｍｇ（１７．４ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％懸濁液）を２回に分けて添加した。この反応混合物をゆっくりと２３℃に加温し、暗所で５時間撹拌し、次いで１００ｍＬの水にゆっくりと注ぎ込んだ。粗製物をそれぞれ２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、黄色味を帯びた固体として１６を得た：収量５３３ｍｇ（８６％）；融点２９〜３０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５１（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ） δ２．１９（ｓ，３Ｈ）及び６．２３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ） δ ２３．９， ３６．０，１０７．２， １６０．５， １６１．９及び１６８．８；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ １７８．１０１７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ７Ｈ５Ｎ３２Ｈ６Ｃｌの計算値１７８．１０１８）。
【０１０８】
４−（メトキシ−ｄ３）−６−（メチル−ｄ１）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン−ｄ６）（１７）
【化１２】
0006770534.tif 000013
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に５３０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の１６を含有する撹拌下の溶液に、４３０ｍｇ（１７．９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％懸濁液）及び２４４μＬ（５．９６ｍｍｏｌ）のＣＤ３ＯＤを添加した。この反応混合物を還流下で２０時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。この混合物を２００ｍＬの水にゆっくりと注ぎ込み、それぞれ３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサンに続いて９７：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色油状物として１７を得た：収量３５０ｍｇ（６６％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２５（７：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ２．２３（ｍ，２Ｈ）及び５．７７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ ２４．２， ３６．０，５２．０， ９３．８， １６２．４， １６７．８及び１７０．３；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）,ｍ／ｚ １７８．１７６２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ８Ｈ４Ｎ３Ｏ２Ｈ１０の計算値１７８．１７６５）。
【０１０９】
４−（メトキシ−ｄ３）−６−（１−ヘキサデシル−ｄ１）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン−ｄ６）（１８）
【化１３】
0006770534.tif 000014
１５ｍＬの無水ＴＨＦ中に２４０ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の１７を含有する−７８℃の撹拌下の溶液に、８１７μＬ（２．０４ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで３５５μＬ（１．２２ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で更に３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（３０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。１９：１のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、無色固体として１８を得た：収量２５０ｍｇ（４７％）；融点４５〜４６℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５８（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．１９−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．６４（ｍ，２Ｈ）， ２．４８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）及び５．７９（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ) δ １４．２， ２２．８， ２８．６， ２９．４， ２９．５，２９．５２， ２９．７， ２９．７３， ２９．８， ２９．９， ３２．１， ３６．０， ３７．６， ３８．０， ５２．０， ９３．２， １６２．５， １７０．４及び１７１．９；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ３８８．４１１７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３２Ｈ１０Ｏの計算値３８８．４１１２）。
【０１１０】
３−ブロモ−４−（メトキシ−ｄ３）−６−（１−ヘキサデシル−ｄ１）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン−ｄ６）（１９）
【化１４】
0006770534.tif 000015
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に３２０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の１８を含有する撹拌下の溶液に、暗所で１５４ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン、続いて１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として１９を得た：収量１５９ｍｇ（９０％）；融点６３〜６４℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３１（１９：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）;１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１９−１．４０（ｍ，２６Ｈ）， １．６６ （ｍ，２Ｈ）及び２．６９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．３， ２２．８， ２７．７， ２９．５， ２９．６， ２９．６３， ２９．７， ２９．８，２９．９， ３２．１， ３６．５， ３６．９， ５３．３， ９１．３， １６０．３， １６５．２及び１６９．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４６８．３２０８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｈ１０８１Ｂｒの計算値４６８．３１９７）。
【０１１１】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｄ６）−４−（１−ヘキサデシル−ｄ１）−６−（メトキシ−ｄ３）−ピリミジン−５−オール（２）
【化１５】
0006770534.tif 000016
−５℃の、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に２７６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の１９を含有する撹拌下の溶液に、４７３μＬ（１．１８ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び１９７μＬ（１．７７ｍｍｏｌ）のトリメトキシボランを添加した。この反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した後、８８３μＬ（１２．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（５０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３中に注ぎ込み、次いで１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。９５：５のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色粉末として２を得た：収量１５０ｍｇ（６３％）；融点７５〜７６℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３８（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１９−１．３９（ｍ，２６Ｈ）， １．６５（ｍ，２Ｈ）， ２．６０（ｍ，１Ｈ）及び４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．３， ２２．８， ２７．９， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．７２， ２９．８，２９．８２， ２９．９， ３２．１， ５４．４， １２７．１， １５５．１， １５６．１及び１５８．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４０４．４０６７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ２２Ｈ１０の計算値４０４．４０６１）。
【０１１２】
実施例２：４−シクロブトキシ−２−（ジメチルアミノ）−６−テトラデシルピリミジン−５−オール（３）の調製
【化１６】
0006770534.tif 000017
【０１１３】
２−クロロ−４−シクロブトキシ−６−メチルピリミジン（２０）
【化１７】
0006770534.tif 000018
アルゴン下で、１００ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中１．４ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）のシクロブタノールの撹拌下の溶液に、１．５５ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（パラフィン中６０％）をゆっくり添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃で冷却し、１０ｍＬの蒸留したＴＨＦ中の溶液中の３ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを滴下により添加した。この反応混合物を室温まで加温し、アルゴン下で４時間保持した。反応が完了した後、この混合物を１００ｍＬの脱イオン水にゆっくりと注ぎ込んだ。水層をそれぞれ１００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発乾固させた。黄色味を帯びた油状物として粗混合物を回収し、次のステップに直接使用した。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ），ｍ／ｚ１９９．０８１６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ９Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの計算値ｍ／ｚ １９８．０５６）。
【０１１４】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン（２１）
【化１８】
0006770534.tif 000019
２ｍＬのＤＭＦ中４００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の粗製２０の溶液に、１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１０．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のジメチルアミンＨＣｌ塩１３７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３６４１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を氷中で添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ２ｍＬのジクロロメタンで７回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色油状物として２１を得た：収量１２５ｍｇ（４０％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）， ５．０６−５．０９（ｍ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．０， ２３．８， ２３．９， ２４．１， ３２．７， ３２．８， ３２．８， ３６．８， ９４．５， １６４．６， １６７．５及び１６９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ２２２．１９８７（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ２２２．１９８７）。
【０１１５】
４−シクロブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−テトラデシルピリミジン−２−アミン（２２）
【化１９】
0006770534.tif 000020
４ｍＬの脱水ＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の４−シクロブトキシ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチルピリミジン−２−アミン  ２１を含有する溶液に、−７８℃で１．２２ｍＬ（１．６Ｍヘキサン溶液、２．１７ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムを滴下によりゆっくりと添加した。この反応混合物を２時間かけて０℃に加温し、０．７ｍＬ（０．７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の精製した１−ブロモトリデカンを添加し、この反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬのジエチルエーテルで５回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：９の酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて、無色固体として２２を得た：収量１３５ｍｇ（６５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．２８（ｍ，２３Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ）， ２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．４０（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４．１， １４．５， ２３．１， ２８．９， ２９．７， ２９．８， ２９．９， ３０．０， ３０．１， ３０．１，３１．１， ３２．３， ３７．２， ３８．３， ７０．２， ９３．６， １６２．６， １６９．５及び１７２．４；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ３９０．３４８６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ３９０．３４８４）。
【０１１６】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−テトラデシルピリミジン（２３）
【化２０】
0006770534.tif 000021
５．００ｍＬの新たに蒸留したジクロロメタン中に１５０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の２２を含有する溶液に、０℃で、７１．０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドをゆっくりと添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：２０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として２３を得た：収量１６５ｍｇ（９２％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（１：１０ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｍ，２３Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．６， ２４．９， ２７．６， ２９．１， ２９．３， ２９．３， ２９．３， ２９．４， ２９．４， ２９．５， ２９．５， ２９．６， ２９．６，２９．７， ２９．８， ２９．８， ２９．８， ３０．５， ３０．５， ３０．６， ３１．８， ３５．９， ３６．７， ３６．７， ３６．７， ３６．８， ３６．８，３６．９， ３６．９， ３６．９， ５１．１， ７０．９， ９０．５， １６０．１， １６４．９及び１６８．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４６８．５２６５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４３ＢｒＮ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４６８．５２５９）。
【０１１７】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−テトラデシルピリミジン−５−オール（３）
【化２１】
0006770534.tif 000022
３．００ｍＬの脱水ＴＨＦ中に−５℃で１２０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の２３を含有する撹拌下の溶液に、３９０μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）のＮ−ブチルリチウムを５分間かけて滴下により添加した。この混合物を２０分間撹拌した。この混合物に、８４．０μＬ（７８．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に０．５５ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液を添加した。次いで、この反応混合物を３０分間撹拌し、水に注ぎ込んだ。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この粗残渣をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として３を得た：収量２２ｍｇ（２２％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｍ，２４Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．５， １４．１， ２２．６， ２８．４， ２９．３， ２９．３， ２９．４， ２９．５， ２９．６， ２９．６， ２９．７， ２９．７， ２９．７，３０．６， ３１．９， ３７．０７， ３８．７， ６８．１， １２８．７， １５６．６， １５６．９及び１５７．１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４０６．３４５４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４０６．３４３４）。
【０１１８】
実施例３：４−シクロブトキシ−２−（ジメチルアミノ）−６−ペンタデシルピリミジン−５−オール（４）の調製
【化２２】
0006770534.tif 000023
【０１１９】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ペンタデシルピリミジン（２４）
【化２３】
0006770534.tif 000024
４．００ｍＬの脱水ＴＨＦ中に１４８ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の２１を含有する溶液に、−７８℃で、０．８０ｍＬ（１．６Ｍヘキサン溶液、１．０８ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムを滴下により添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間保持し、次いで０．４０ｍＬ（０．４７ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の精製した１−ブロモテトラデカンを添加し、この反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬのジエチルエーテルで５回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：９の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として２４を得た：収量１５８ｍｇ（５５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ０．４５（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｍ，２５Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．４０（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４．０， １４．５， ２３．１， ２８．９， ２９．７， ２９．８， ２９．９， ３０．０１， ３０．１， ３０．１，３１．１， ３２．３， ３７．２， ３８．３， ７０．２， ９３．６， １６２．６， １６９．５及び１７２．４；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４０４．５１５８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４６Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４０４．５１５５）。
【０１２０】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ペンタデシルピリミジン（２５）
【化２４】
0006770534.tif 000025
５．００ｍＬの新たに蒸留したジクロロメタン中に１２０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ペンタデシルピリミジン  ２４を含有する溶液に、０℃で、５３．３ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドをゆっくりと添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬのジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で続けてに洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：２０の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として２５を得た：収量１１６ｍｇ（８２％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（１：１０ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｍ，２５Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１， ２２．７， ２７．６， ２９．３， ２９．４， ２９．４， ２９．５， ２９．６， ３０．６， ３１．９， ３６．８， ３６．９， ７１．０，９１．２， １６０．０， １６４．１及び１６９．０； 質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４８２．２７４６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４５ＢｒＮ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４８２．２７４６）。
【０１２１】
４−シクロブトキシ−２−（ジメチルアミノ）−６−ペンタデシルピリミジン−５−オール（４）
【化２５】
0006770534.tif 000026
３．００ｍＬの脱水ＴＨＦ中に−５℃で１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の化合物２５を含有する撹拌下の溶液に、３９０μＬ（１．６Ｍヘキサン溶液、０．６２ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムを５分間かけて滴下により添加した。この混合物を２０分間撹拌した。この混合物に８４．０μＬ（７８．０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、１時間撹拌した。この反応混合物に０．５５ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液を添加した。次いで、この反応混合物を３０分間撹拌し、水に注ぎ込んだ。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、それぞれ１０ｍＬの酢酸エチルで５回抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）にアプライした。１：４の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として４を得た：収量２１ｍｇ（２５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８４−０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２８（ｍ，２５Ｈ）， １．６０−１．７６（ｍ，２Ｈ）， １．７８−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．３６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ３．１２（ｓ，６Ｈ）， ５．０７−５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ６．４０（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．５， １４．０， １４．１， ２２．７， ２２．９， ２３．７， ２７．７， ２８．９， ２９．３， ２９．５，２９．５， ２９．６， ２９．６， ２９．７， ２９．８， ３０．３， ３０．８， ３１．９， ３７．３， ３７．３， ３８．７， ６８．１， １２６．８， １５３．９，１５４．６， １５６．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４２０．４４１３，（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４６Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４２０．４４１０）。
【０１２２】
実施例４：４−シクロブトキシ−２−（ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（５）の調製
【化２６】
0006770534.tif 000027
【０１２３】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン（２６）
【化２７】
0006770534.tif 000028
不活性雰囲気下、−７８℃の、１０．０ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に９３３ｍｇ（５．５８ｍｍｏｌ）の２１を含有する撹拌下の溶液に、５．２３ｍＬ（８．３７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。０．５５ｍＬ（０．５７ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の精製した１−ブロモペンタデカンを添加し、この反応混合物を室温まで加温し、次いで拌撹下で更に３０分間保持した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、１００ｍＬの水に注ぎ込んだ。この化合物をそれぞれ８０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を８０ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。９：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離させて、無色固体として化合物２６を得た：収量９０２ｍｇ（４８％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（９：１ ヘキサン−酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２７Ｈ）， １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）， ５．０６−５．０９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．９， １４．５， ２３．１， ２８．９， ２９．７， ２９．８， ２９．９， ３０．０， ３０．１， ３０．１， ３１．１， ３２．３， ３７．２，３８．３， ７０．２， ９３．６， １６２．６， １６９．５及び１７２．４；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４１８．３８００（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４８ＣｌＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４１８．３７９７）。
【０１２４】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン（２７）
【化２８】
0006770534.tif 000029
３．００ｍＬの新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２中の６０．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の化合物２６の溶液に、０℃で４３．６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ１０ｍＬのジクロロメタンでｔｒｉｃｅ抽出した。有機層を水、飽和食塩水で続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として２７を得た：収量６８ｍｇ（９５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２７Ｈ）， １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，２Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ１３．５， １４．０， ２２．６，２７．４， ２７．６， ２９．０， ２９．２， ２９．３， ２９．３， ２９．４， ２９．５， ２９．６， ２９．６， ３０．６， ３１．９， ３５．９， ３６．７，３６．９， ７０．９， ９１．２７ １６０．０， １６４．１及び１６８．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４９６．２９１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４７ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４９６．２９０２）。
【０１２５】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（５）
【化２９】
0006770534.tif 000030
３．００ｍＬの無水ＴＨＦ中に８１．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の化合物２７を含有する−５℃の撹拌下の溶液に、３００μＬ（０．４７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−５℃で２０分間撹拌した。この混合物に６４．０μＬ（６０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に０．４２ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液、続いて０．１３ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、１５ｍＬの水に注ぎ込んだ。この水性混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、それぞれ５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機溶液を８ｍＬの飽和食塩水及び蒸留水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離させて、無色固体として化合物２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オール  ５を得た：収量１９ｍｇ（２８％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）  １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２５Ｈ）， １．５１（ｓ，３Ｈ）， １．６２−１．７４（ｍ，２Ｈ）， １．７２−１．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）， ２．０７−２．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．３４−２．３９（ｍ，２Ｈ）， ２．４４−２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ３．１０（ｓ，６Ｈ）， ４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．５， １４．１， ２２．６， ２８．４， ２９．３， ２９．５， ２９．５， ２９．６， ２９．６， ３０．７，３０．８， ３１．９， ３７．２， ７０．５， １２６．８， １５１．２， １５４．８及び１５８．５；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４３４．３７３９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４８Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４３４．３７４７）。
【０１２６】
実施例５：２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オール（６）の調製
【化３０−１】
0006770534.tif 000031
【化３０−２】
0006770534.tif 000032
【０１２７】
２−クロロ−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）−ピリミジン（２８）
【化３１】
0006770534.tif 000033
６ｍＬのＴＨＦ中の６９９ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の１−ペンタデカノール及び１４７ｍｇ（６．１２ｍｍｏｌ）のＮａＨの溶液に、５００ｍｇ（３．０７ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを氷中で添加した。この反応混合物を室温で２７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水５ｍＬで希釈し、それぞれ１０ｍＬのジクロロメタンで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して、黄色の油状物として粗残渣２８を得た。この粗製物（２８）を次のステップに直接使用した。
【０１２８】
４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン（２９）
【化３２】
0006770534.tif 000034
０℃の、２ｍＬのＤＭＦ中の２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の粗製２８の溶液に、１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１１．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、３７（１．６９ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩、及び６４１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ２ｍＬのジクロロメタンで７回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて、無色固体として２９を得た：収量６３３ｍｇ（５６％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２６Ｈ）， １．５１（ｓ，３Ｈ）， ２．０１（ｓ，６Ｈ）， ４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）及び５．２５（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ１４．２， ２２．７， ２４．５， ２６．０， ２８．７， ２８．８， ２９．４， ２９．４， ２９．５． ２９．５，２９．５， ２９．６， ２９．６， ２９．７， ２９．７， ２９．８， ２９．８， ２９．９， ２９．９， ２９．９， ３０．０， ３０．０， ３２．０， ３２．７，３７．１， ３７．１， ６７．１， ９４．９， １６２．８， １６６．６及び１６９．８；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ３６４．５５１０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ３６４．５５０８）。
【０１２９】
５−ブロモ−４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン（３０）
【化３３】
0006770534.tif 000035
３．００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の６０．０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）の２９の溶液に、０℃で、４４．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ１０ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この残渣をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル−ヘキサンで溶離させて、無色固体として３０を得た：収量６５ｍｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２６Ｈ）， １．５１（ｓ，３Ｈ）， ２．０１（ｓ，６Ｈ）， ４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２， ２２．７， ２４．５， ２６．０， ２８．７， ２８．８， ２９．４， ２９．４， ２９．５． ２９．５， ２９．５， ２９．６， ２９．６，２９．７， ２９．７， ２９．８， ２９．８， ２９．９， ２９．９， ２９．９， ３０．０， ３０．０， ３２．０， ３２．７， ３７．１， ３７．１， ６７．１，９１．９， １５９．９， １６４．９及び１６５．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４４２．５００２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ４１ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４４２．５００２）。
【０１３０】
４−メチル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オ−ル（６）
【化３４】
0006770534.tif 000036
−５℃の、３．０ｍＬの無水ＴＨＦ中に９３．０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の化合物３０を含有する撹拌下の溶液に、３６２μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−５℃で２０分間撹拌した。この反応混合物に８１．０μＬ（７２．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に０．５１ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、５０ｍＬの水に注ぎ込んだ。この水性混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、それぞれ５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機溶液を８０ｍＬの飽和食塩水及び１２５の蒸留水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離させて、無色固体として化合物６を得た：収量７．９ｍｇ（１０％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３（１：１ エチルエーテル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２−１．３２（ｍ，２６Ｈ）， １．５１（ｓ，３Ｈ）， ２．０１（ｓ，６Ｈ）， ４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ５．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４．７， ２２．６， ２４．５， ２６．２， ２８．７， ２８．８， ２９．４， ２９．４， ２９．５． ２９．５，２９．５， ２９．６， ２９．６， ２９．７， ２９．７， ２９．８， ２９．８， ２９．９， ２９．９， ２９．９， ３０．０， ３０．０， ３２．０， ３２．７，３７．１， ３７．１， ６５．１， １２９．９， １５５．３， １５４．８及び１５７．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ３８０．４９４４（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｃ２２Ｈ４２Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ３８０．４９４０）。
【０１３１】
実施例６：４−（シクロペンチルオキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−
ヘキサデシルピリミジン−５−オール（７）の調製
【化３５】
0006770534.tif 000037
【０１３２】
２−クロロ−４−（シクロペンチルオキシ）−６−メチルピリミジン（３１）
【化３６】
0006770534.tif 000038
アルゴン下、１００ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中のシクロペンタノール１．６７ｇ（１９．４ｍｍｏｌ）の撹拌下の溶液に、１．５５ｇ（３８．８ｍｍｏｌ）のＮａＨを（パラフィン中６０％）をゆっくりと添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を０℃に冷却し、１０ｍＬの蒸留したＴＨＦ中の３ｇ（１８．４８ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンの溶液を滴下により添加した。この反応混合物を５０℃に加温し、アルゴン下で１２時間保持した。反応が完結した後、この混合物をゆっくりと１００ｍＬの脱イオン水に注ぎ込んだ。水層をそれぞれ１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で蒸発乾固させた。黄色味を帯びた油状物として粗製３１を回収し、直接次のステップに使用した。
【０１３３】
４−（シクロペンチルオキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン（３２）
【化３７】
0006770534.tif 000039
０℃の、２ｍＬのＤＭＦ中の４００ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の粗製混合物３１の溶液に、１３．０ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン、１１ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１３７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）のジメチルアミン塩酸塩、及び６４１ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ２ｍＬのジクロロメタンで７回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色油状物として３２を得た：収量１２５ｍｇ（４０％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）， ５．０６−５．０９（ｍ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４．０， ２３．８， ２３．９， ２４．１， ３２．７， ３２．８， ３２．８， ３６．８， ９４．５， １６４．６，１６７．５及び１６９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ２２２．１９８７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ２２２．１９８７）。
【０１３４】
４−（シクロペンチルオキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン（３３）
【化３８】
0006770534.tif 000040
−７８℃の、６．００ｍＬの無水ＴＨＦ中に６３３ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の化合物３２を含有する撹拌下の溶液に、１．７９ｍＬ（８．３７ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。１．２０ｍＬ（４．１０ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンをこの混合物に添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１００ｍＬの水に注ぎ込んだ。この化合物をそれぞれ８０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機層を８０ｍＬの飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×５ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。９：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離させて、無色の固体として化合物３３を得た：収量７３５ｍｇ（５９％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（９：１ ヘキサン−酢酸エチル）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２７Ｈ）， １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）， ５．０６−５．０９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１， ２２．６， ２４．０， ２８．４， ２９．３， ２９．４， ２９．５， ２９．６， ２９．６， ２９．７， ３１．９， ３２．８， ３６．８，５０．２５， ９３．８， １６３．３， １６９．６及び１７２．７；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４３２．３９５５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２７Ｈ５０ＣｌＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４３２．３９５４）。
【０１３５】
５−ブロモ−４−（シクロペンチルオキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン（３４）
【化３９】
0006770534.tif 000041
３．００ｍＬの脱水ＣＨ２Ｃｌ２中の６４．０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の化合物３３の溶液に、０℃で、４６．０ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬの水で希釈し、それぞれ２ｍＬのジクロロメタンで７回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮して粗製物を得た。残渣をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。１：５の酢酸エチル／ヘキサンで溶離させて、無色固体として３４を得た：収量６２ｍｇ（８２％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３０（１：２ 酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．３２（ｍ，２７Ｈ）， １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ）， ２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １４．３， ２２．８， ２３．７，２４．０９， ２４．１， ２４．２， ２５．１， ２７．６， ２７．８， ２９．０， ２９．２， ２９．４， ２９．５， ２９．５， ２９．５， ２９．６， ２９．６，２９．７， ２９．７， ２９．８， ２９．８， ３２．１， ３２．４， ３２．９， ３２．９， ３４．８， ３６．１， ３６．２， ３６．９， ３７．１， ３７．１，７９．９， ９１．４， １６０．３， １６４．８及び１６８．９；質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ），ｍ／ｚ ５１０．３０５９ （Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２７Ｈ４９ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ５１０．３０５９）。
【０１３６】
４−（シクロペンチルオキシ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（７）
【化４０】
0006770534.tif 000042
３．００ｍＬの無水ＴＨＦ中に８４．０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の化合物３４を含有する撹拌下の溶液に、２１０μＬ（０．３３ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−５℃で２０分間撹拌した。この混合物に、４０．０μＬ（３６．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルを添加し、この反応混合物を１時間撹拌した。この反応混合物に０．４６ｍＬの３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液、続いて０．１５ｍＬの３Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、５０ｍＬの水に注ぎ込んだ。この水性混合物を希ＨＣｌ水溶液で中和し、それぞれ５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一つにまとめた有機溶液を８０ｍＬの飽和食塩水及び蒸留水で続けて洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。２：１のヘキサン−酢酸エチルで溶離させて、無色の固体として化合物２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オール  ７を得た：収量１３ｍｇ（１８％）；シリカゲルＴＬＣＲf ０．３（１：１ エチルエーテル／ヘキサン）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．２５−１．３２（ｍ，２８Ｈ）， １．６３−１．６５（ｍ，１Ｈ）， １．６６−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１４（ｍ，４Ｈ） ２．１４（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４３（ｍ，３Ｈ）， ３．１１（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．７， １４．３， ２２．６， ２８．４， ２９．３， ２９．５， ２９．５， ２９．８， ２９．６， ３０．７， ３０．８， ３１．９， ３７．１，４７．２， ７０．５， １２８．８， １５１．４， １５４．２及び１５７．５；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４４８．３９０３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２７Ｈ５０Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４４８．３９０３）。
【０１３７】
実施例７：２−（アゼチジン−１−イル）−４−メトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（８）の調製
【化４１】
0006770534.tif 000043
【０１３８】
２−ヨード−４−メトキシ−６−メチルピリミジン（３５）
【化４２】
0006770534.tif 000044
１２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に３．００ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン、５．４６ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）のヨウ素、４．３１ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）のＣｕＩ及び２．５ｍＬ（３０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｉ２を含有する撹拌下の溶液に、１０．５ｍＬ（７８．２ｍｍｏｌ）の亜硝酸イソアミルを添加した。この反応混合物を還流下で３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、次いで、セライトを通してろ過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一つにまとめた有機相を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×５ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９５：５のヘキサン−Ｅｔ２Ｏ、次いで８０：２０のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、黄色味を帯びた固体として３５を得た：収量２．０１ｇ（３７％）；融点４３〜４４℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３５（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ２．３７（ｓ，３Ｈ）， ３．９３（ｓ，３Ｈ）及び６．５０（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ ２３．７， ５４．６， １０６．５， １２７．４， １６９．０及び１６９．１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ２５０．９６７５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ６Ｈ８Ｎ２ＯＩの計算値２５０．９６８２）。
【０１３９】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−メトキシ−６−メチルピリミジン（３６）
【化４３】
0006770534.tif 000045
１０ｍＬの脱水、脱気したＤＭＦ中に５６０ｍｇ（５．９８ｍｍｏｌ）のアゼチジン塩酸塩、７６．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、及び３．９０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を含有する撹拌下の溶液に、１．００ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の３５及び９５．０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンを逐次的に添加した。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この混合物を室温まで自然に加温し、次いでセライトを通してろ過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一つにまとめた有機相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９５：５のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いで８５：１５のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、黄色味を帯びた油状物として３６を得た：収量５１５ｍｇ（７２％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２６（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ２．２５（ｓ，３Ｈ）， ２．３０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， ４．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び５．８３（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １６．３， ２４．１， ５０．２， ５３．０， ９５．０， １６３．２， １６８．０及び１７０．７；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ１８０．１１３６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ９Ｈ１４Ｎ３Ｏの計算値１８０．１１３７）。
【０１４０】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−メトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（３７）
【化４４】
0006770534.tif 000046
−７８℃の、７ｍＬの無水ＴＨＦ中に２６１ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）の３６を含有する撹拌下の溶液に、８７０μＬ（２．１７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで３００μＬ（１．０３ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを添加した。この反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９５：５のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、黄色味を帯びた固体として３７を得た：収量１４２ｍｇ（２５％）、且つ８７ｍｇ（３３％）の出発物質を回収；融点４５〜４６℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３２（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８−１．３５（ｍ，２６Ｈ），１．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び５．８３（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ１４．２，１６．３，２２．８，２８．７，２９．４６，２９．５，２９．６，２９．７，２９．７８，２９．８，３２．０，３７．９，５０．２，５２．９，９４．３，１６３．３，１７０．７及び１７２．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ３９０．３４８１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏの計算値３９０．３４８４）。
【０１４１】
２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−４−メトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（３８）
【化４５】
0006770534.tif 000047
４ｍＬの（１：１）ＣＨ２Ｃｌ２−アセトニトリル中に１０６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の３７を含有する撹拌下の溶液に、暗所で５８．０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いで、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９５：５のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、無色固体として３８を得た：収量１２１ｍｇ（９６％）；融点８２〜８３℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５５（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１９−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．６４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．３２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ３．９３（ｓ，３Ｈ）及び４．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．３， １６．３， ２２．８， ２８．０， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８， ２９．９， ３２．１， ３７．０， ５０．５， ５４．３，９２．７， １６１．２， １６５．７及び１６９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４６８．２５８９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３ＯＢｒの計算値４６８．２５８９）。
【０１４２】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−メトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（８）
【化４６】
0006770534.tif 000048
−５℃の、２ｍＬの無水ＴＨＦ中に９３．０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の３８を含有する撹拌下の溶液に、３０μＬ（０．１９ｍｍｏｌ）のＴＭＥＤＡ及び１９８μＬ（０．４９ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−５℃で１５分間撹拌し、次いで６６μＬ（０．５９ｍｍｏｌ）のトリメトキシボランを添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて４２６μＬ（４．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（３５％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬの水に注ぎ込み、希ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９０：１０のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、黄色味を帯びた固体として８を得た：収量２７．０ｍｇ（３４％）；融点５９〜６０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２２（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１９−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．６４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．２７（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ３．９２（ｓ，３Ｈ）， ４．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．３， １６．３， ２２．８， ２８．１， ２９．５， ２９．７， ２９．７２， ２９．８，２９．８２， ２９．９， ３１．５， ３２．１， ５１．０， ５３．６， １２８．３， １５５．２， １５７．６及び１５８．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ４０６．３４３６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏ２の計算値４０６．３４３４）。
【０１４３】
実施例８：２−（アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（９）の調製
【化４７】
0006770534.tif 000049
【０１４４】
２−クロロ−４−エトキシ−６−メチルピリミジン（３９）
【化４８】
0006770534.tif 000050
４０ｍＬの無水ＴＨＦ中に２．０１ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを含有する撹拌下の溶液に、９２７ｍｇ（３８．６ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％の懸濁液）及び３９２μＬ（１２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨを添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでゆっくりと２００ｍＬの水に注ぎ込んだ。粗製物をそれぞれ３００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×６ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として３９を得た：収量２．１６ｇ（５１％）；融点３７〜３８℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４１（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．４２（ｓ，３Ｈ）， ４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び６．４６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．４， ２３．８， ６３．５， １０５．７， １５９．８， １６９．８及び１７０．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ １７３．０４７７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ７Ｈ１０Ｎ２ＯＣｌの計算値１７３．０４８２）。
【０１４５】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−６−メチルピリミジン（４０）
【化４９】
0006770534.tif 000051
６００ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の３９、４８９ｍｇ（５．２２ｍｍｏｌ）のアゼチジン塩酸塩、１３１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、１６４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン及び２．８３ｇ（８．７０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３が入った丸底フラスコに、１５ｍＬの脱水、脱気したＤＭＦを加えた。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、次いでセライトを通してろ過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一つにまとめた有機相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いて９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４０を得た：収量５６５ｍｇ（８４％）；融点４２〜４３℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２９（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．１６（ｓ，３Ｈ）， ２．２０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．７３（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．４， １６．１， ２３．９， ４９．９， ６１．２， ９５．０， １６３．０， １６７．７及び１７０．１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ１９４．１２８９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ３Ｏの計算値１９４．１２９３）。
【０１４６】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（４１）
【化５０】
0006770534.tif 000052
−７８℃の、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に４５０ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の４０を含有する撹拌下の溶液に、１．０２ｍＬ（２．５６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで４７５μＬ（１．６３ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを添加した。この反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４１を得た：収量４２１ｍｇ（４５％）；融点４０〜４１℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４２（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３３（ｍ，２９Ｈ）， １．６０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．２４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．７８（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．１， １４．５， １６．２， ２２．７， ２８．６， ２９．３９， ２９．４２， ２９．５５，２９．６１， ２９．７， ２９．８， ３２．０， ３７．８， ５０．１， ６１．３， ９４．４， １６３．２， １７０．２１及び１７２．０；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ４０４．３６３２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４６Ｎ３Ｏの計算値４０４．３６４１）。
【０１４７】
２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−４−エトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（４２）
【化５１】
0006770534.tif 000053
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に４６４ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の４１を含有する撹拌下の溶液に、暗所で（丸底フラスコをアルミホイルで包んだ）２０９ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９６：４のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４２を得た：収量５２２ｍｇ（９４％）；融点６９〜７０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５６（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１８−１．４０（ｍ，２９Ｈ）， １．６４（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．２９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．２， １４．５， １６．２， ２２．８， ２７．９， ２９．５， ２９．５６， ２９．５８， ２９．７， ２９．７８， ２９．８３， ３２．１， ３７．０，５０．３， ６２．８， ９２．９， １６１．１， １６５．２及び１６９．４；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４８２．２７５３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４５Ｎ３ＯＢｒの計算値４８２．２７４６）。
【０１４８】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−エトキシ−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（９）
【化５２】
0006770534.tif 000054
−５℃の、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に４００ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の４２を含有する撹拌下の溶液に、６６３μＬ（１．６６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び２７８μＬ（２．４９ｍｍｏｌ）のトリメトキシボランを添加した。この反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、続いて１．２ｍＬ（１８．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（５０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、次いで１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。９５：５のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色粉末として９を得た：収量２５０ｍｇ（７２％）；融点７９〜８０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３３（４：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１９−１．３９（ｍ，２９Ｈ）， １．６３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．２６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １４．３， １４．７， １６．３， ２２．８， ２８．１， ２９．５， ２９．７１， ２９．７３，２９．７７， ２９．８１， ２９．８５， ３１．５， ３２．１， ５０．９， ６２．３， １２８．３， １５５．１， １５７．６及び１５８．３；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ４２０．３５７８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４６Ｎ３Ｏ２の計算値４２０．３５９０）。
【０１４９】
実施例９：２−（アゼチジン−１−イル）−４−ヘキサデシル−６−メチルピリミジン−５−オール（１０）の調製
【化５３】
0006770534.tif 000055
【０１５０】
２−（アゼチジン−１−イル）−４，６−ジメチルピリミジン（４３）
【化５４】
0006770534.tif 000056
１０ｍＬの脱水、脱気したＤＭＦ中に６５５ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のアゼチジン塩酸塩、１３３ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、及び３．４２ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を含有する撹拌下の溶液に、５００ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン及び１６５ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリンを逐次的に添加した。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温まで自然に加温し、次いでセライトを通してろ過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一つにまとめた有機相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いで１：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、黄色味を帯びた固体として４３を得た：収量３７２ｍｇ（６５％）；融点５１〜５２℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２２（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ２．２０（ｓ，６Ｈ）， ２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び６．１９（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １６．２， ２３．９， ５０．１， １０９．１， １６３．２及び１６７．０；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ １６４．１１９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ９Ｈ１４Ｎ３の計算値１６４．１１８８）。
【０１５１】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−ヘキサデシル−６−メチルピリミジン（４４）
【化５５】
0006770534.tif 000057
−７８℃の、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に３２１ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の４３を含有する撹拌下の溶液に、１．０２ｍＬ（２．５６ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで３９８μＬ（１．３７ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを添加した。この反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９６：４のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、次いで９０：１０のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４４を得た：収量３０７ｍｇ（４２％）；融点６３〜６４℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．１８−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．６２（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び６．２４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．２， １６．４， ２２．８， ２４．２， ２８．８， ２９．４６， ２９．５， ２９．６， ２９．６４， ２９．７５， ２９．８， ３２．０， ３７．９，５０．３， １０８．６， １６３．４， １６７．０及び１７１．２；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ３７４．３５４５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３の計算値３７４．３５３５）。
【０１５２】
２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−４−ヘキサデシル−６−メチルピリミジン（４５）
【化５６】
0006770534.tif 000058
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に２９０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の４４を含有する撹拌下の溶液に、暗所で１５２ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いで２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９６：４のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４５を得た：収量３３８ｍｇ（９７％）；融点７４〜７５℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１８−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．６５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．３１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）， ２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び４．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．２， １６．３， ２２．８， ２５．３， ２７．８， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８， ２９．８４， ３２．１， ３７．４， ５０．５，１０８．６， １６１．３， １６５．７及び１６８．８；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４５４．２６１１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４３Ｎ３Ｏ８１Ｂｒの計算値４５４．２６２０）。
【０１５３】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−ヘキサデシル−６−メチルピリミジン−５−オール（１０）
【化５７】
0006770534.tif 000059
−５℃の、２ｍＬの無水ＴＨＦ中に５７．０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の４５を含有する撹拌下の溶液に、８４μＬ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリメトキシボラン及び１５６μＬ（０．３９ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、続いて２２１μＬ（３．２５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（５０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬの水に注ぎ込み、希ＨＣｌ水溶液で中和し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。９５：５のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いて８０：２０のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、黄色味を帯びた油状物として１０を得た：収量２８．０ｍｇ（５５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２７（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２７−１．３２（ｍ，２６Ｈ）， １．６４（ｍ，２Ｈ）， ２．２５−２．３４（ｍ，５Ｈ）， ２．６５（ｍ，２Ｈ）， ４．０４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び４．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，１００ＭＨｚ） δ １４．５， １７．０， １８．６， ２３．８， ２９．１，３０．５， ３０．６， ３０．７， ３０．８， ３０．８１， ３０．８３， ３２．８， ３３．１， ５２．２， １４０．７， １５７．６， １５９．９及び１６１．６；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ３９０．３４８０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４４Ｎ３Ｏの計算値３９０．３４８４）。
【０１５４】
実施例１０：２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オール（１１）の調製
【化５８】
0006770534.tif 000060
【０１５５】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン（４６）
【化５９】
0006770534.tif 000061
２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に１．０１ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）の２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを含有する撹拌下の溶液に、６２０ｍｇ（２５．８ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％の懸濁液）及び１．４７ｇ（６．４４ｍｍｏｌ）の１−ペンタデカノールを添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでゆっくりと１００ｍＬの水に注ぎ込んだ。粗製物をそれぞれ２００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、７９０ｍｇの粗製２−クロロ−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジンを得た。３５０ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）の粗製２−クロロ−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン、１３９ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）のアゼチジン塩酸塩、１９．０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のＣｕＩ、２３．０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン及び８０６ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３が入った丸底フラスコに、１５ｍＬの脱水、脱気したＤＭＦを加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。この混合物を室温まで放冷し、次いでセライトを通してろ過し、セライトパッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。一つにまとめた有機相を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。１９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ、続いて９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４６を得た：収量２８２ｍｇ（７６％）；融点４０〜４１℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２７（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２１−１．３８（ｍ，２４Ｈ）， １．７０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）及び５．８１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．３， １６．４， ２２．９， ２４．２， ２６．２， ２９．１， ２９．５， ２９．７， ２９．７６， ２９．８， ２９．９， ３２．１， ５０．３，６５．９， ９５．３， １６３．２， １６８．０及び１７０．６；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ３７６．３３１７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ４２Ｎ３Ｏの計算値３７６．３３２８）。
【０１５６】
２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン（４７）
【化６０】
0006770534.tif 000062
４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に１４５ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の４６を含有する撹拌下の溶液に、暗所で７２．０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン、続いて９６：４のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４７を得た：収量１５９ｍｇ（９０％）；融点７１〜７２℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５３（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４７（ｍ，２４Ｈ）， １．７５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ２．３０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４０（ｓ，３Ｈ）， ４．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）及び４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １４．２， １６．２， ２２．８， ２４．５， ２６．１， ２８．９， ２９．４５， ２９．５， ２９．７， ２９．７２， ２９．８， ２９．８３， ３２．１，５０．４， ６７．１， ９３．３， １６１．０， １６５．３及び１６６．０；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ４５４．２４２１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ４１Ｎ３ＯＢｒの計算値４５４．２４３３）。
【０１５７】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−メチル−６−（ペンタデシルオキシ）ピリミジン−５−オール（１１）
【化６１】
0006770534.tif 000063
−５℃の、３ｍＬの無水ＴＨＦ中に１３０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４７を含有する撹拌下の溶液に、２２９μＬ（０．５７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び９４μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）のトリメトキシボランを添加した。この反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、続いて４１９μＬ（６．１６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（５０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、次いで１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。９５：５のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色粉末として１１を得た：収量６６．０ｍｇ（６０％）；融点８３〜８５℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２１（３：２ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．０５−１．４１（ｍ，２４Ｈ）， １．７０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， ２．１５−２．３２（ｍ，５Ｈ）， ４．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）及び５．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ１４．２， １６．３， １７．８， ２２．８， ２６．１， ２９．０， ２９．５， ２９．７， ２９．７４， ２９．８， ２９．８３， ３２．１， ５０．９，６６．６， １２８．６， １５１．１， １５７．３及び１５８．５； 質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ３９２．３２８６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ４２Ｎ３Ｏ２の計算値３９２．３２７７）。
【０１５８】
実施例１１：２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロブチル−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（１２）の調製
【化６２】
0006770534.tif 000064
【０１５９】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロブタノキシ−６−メチルピリミジン（４８）
【化６３】
0006770534.tif 000065
３ｍＬの予め脱水及び脱気したＤＭＦ中に１ｇ（５ｍｍｏｌ）の粗製混合物２０を含有する撹拌下の溶液に、３．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３及び９３６ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のアゼチジン塩酸塩を添加した。この懸濁液をアルゴン下、室温で１０分間撹拌し、この混合物に、１１８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン及び９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を逐次添加した。次いで、この反応混合物を５０℃に加温し、アルゴン下で１２時間保持した。反応が完結した後、この反応混合物を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。得られたろ液を濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲルカラム（１５×４ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として４８を得た：収量３９０ｍｇ（３５％）；融点６０〜６１℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２２（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，１Ｈ）， ２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．２９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ２．３８（ｍ，２Ｈ）， ４．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０４（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ５．７７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．６， １６．３，２４．２， ３０．８， ５０．２， ７０．１， ９５．０， １６３．２， １６８．２， １６９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ２２０．１１４５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ２２０．１４５０）。
【０１６０】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロブタノキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（４９）
【化６４】
0006770534.tif 000066
６ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に２４２ｍｇ（１．０７５ｍｍｏｌ）の４８を含有する撹拌下の溶液を、アルゴン下、−７８℃で冷却し、アルゴン下で１５分間保持した。７３９μＬ（１．１８３ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下によりゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌下で１時間、−７８℃で保持した。次いで、５００μＬの蒸留したＴＨＦ中の溶液中の３１９ｍｇ（１．０７５ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを滴下により添加し、この反応混合物を０℃に加温し、１時間撹拌した。３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によって反応を停止し、それぞれ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２〜９５：５のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物４９を得た：収量３８９ｍｇ（８４％）；融点３９〜４０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５（９：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ）， １．７６−１．８５（ｍ，１Ｈ）， ２．０７−２．１８（ｍ，２Ｈ）， ２．２５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）， ４．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．０６（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ５．７８（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， １４．２， １６．３， ２２．８， ２８．８， ２９．５， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８，２９．８， ２９．８， ３０．８， ３２．１， ３８．０， ５０．２， ７０．１， ９４．３， １６３．４， １６９．６及び１７２．５；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ４３０．３７８６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４８Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ４３０．３７９７）。
【０１６１】
２−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−４−シクロブタノキシ−６−ヘキサデシルピリミジン（５０）
【化６５】
0006770534.tif 000067
暗所、室温の、８ｍＬの新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した３４０ｍｇ（０．７９１ｍｍｏｌ）の４９を含有する撹拌下の溶液に、１４７ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の再結晶したＮＢＳを添加した。この反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物５０を得た：収量３８９ｍｇ（９６％）；融点７１〜７３℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．５８−１．７０（ｍ，３Ｈ）， １．７８−１．８６（ｍ，１Ｈ）， ２．１３−２．２２（ｍ，２Ｈ）， ２．２５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４６（ｍ，２Ｈ）， ２．６７−２．７１（ｍ，２Ｈ）， ４．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）， ５．１３（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， １４．２， １６．２， ２２．８， ２８．０， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８， ２９．８，２９．８１， ２９．９， ３０．８， ３２．１， ３７．０， ５０．３， ７１．３， ９２．７， １６１．１， １６４．７， １６９．５；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ５０８．２８９７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４７ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ５０８．２９０２）。
【０１６２】
２−（アゼチジン−１−イル）−４−シクロブタノキシ−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（１２）
【化６６】
0006770534.tif 000068
６ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に３４０ｍｇ（０．６６６ｍｍｏｌ）の５０を含有する撹拌下の溶液を−１０℃に冷却し、アルゴン下で１０分間保持した。得られた懸濁液に４５８μＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．７３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌下、−１０℃で１時間保持したところ、透明な黄色味を帯びた溶液を生成した。１２０μＬ（１．３３２ｍｍｏｌ）のホウ酸トリエチルをゆっくり添加し、この反応混合物を−１０℃で更に１時間保持した。次いで６００μＬのＨ２Ｏ２（３０％ｖ／ｖ）を添加し、この反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌した。この混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により希釈し、それぞれ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２〜９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物１２を得た：収量２４８ｍｇ（８４％）；融点９５〜９７℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４２（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ）， １．６３（ｍ，３Ｈ）， １．８３（ｍ，１Ｈ）， ２．０６−２．１６（ｍ，２Ｈ）， ２．２６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３７−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．６１（ｍ，２Ｈ）， ４．０１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， ４．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び５．１７（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．６， １４．３， １６．３， ２２．８， ２８．２， ２９．５， ２９．７１， ２９．７３， ２９．８，２９．８１， ２９．８６， ２９．９， ３０．９， ３１．５， ３２．１， ５０．９， ７０．８， １２８．１， １５５．２， １５７．６， １５７．８；質量スペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ４４６．３７４２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４８Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４４６．３７４７）。
【０１６３】
実施例１２：４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ｄ６）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（１３）の調製
【化６７】
0006770534.tif 000069
【０１６４】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−メチルピリミジン−ｄ６（５１）
【化６８】
0006770534.tif 000070
１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に５００ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の１６を含有する撹拌下の溶液に、４０５ｍｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のＮａＨ（油中６０％懸濁液）及び３４３μＬ（４．３８ｍｍｏｌ）の１−シクロブタノールを添加した。この反応混合物を還流下で４８時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。この混合物を１００ｍＬの水にゆっくり注ぎ込み、それぞれ１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。１９：１のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、無色油状物として５１を得た：収量３９１ｍｇ（６５％）；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３６（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ １．６２（ｍ，１Ｈ）， １．７８（ｍ，１Ｈ）， ２．１０（ｍ，２Ｈ）， ２．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．３８（ｍ，２Ｈ）， ５．０８（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．７１（ｓ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ １３．６， ２４．２， ３０．７， ３６．０， ６９．８， ９３．９， １６２．４， １６７．９及び１６９．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ２１４．１８３２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ３Ｏ２Ｈ６の計算値２１４．１８２７）。
【０１６５】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−ｄ６（５２）
【化６９】
0006770534.tif 000071
−７８℃の、２０ｍＬの無水ＴＨＦ中に３９１ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の５１を含有する撹拌下の溶液に、１．０９ｍＬ（２．７４ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を添加した。この反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで４７７μＬ（１．６４ｍｍｏｌ）の１−ブロモペンタデカンを添加した。この反応混合物を０℃で１５分間、次いで室温で更に３０分間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。１９：１のヘキサン−Ｅｔ２Ｏで溶離させて、無色固体として５２を得た：収量４３４ｍｇ（５６％）；融点３９〜４０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５８（４：１ ヘキサン−Ｅｔ２Ｏ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ０．８８ （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）， １．１５−１．３９（ｍ，２６Ｈ）， １．６５（ｍ，３Ｈ）， １．８１（ｍ，１Ｈ）， ２．１４（ｍ，２Ｈ）， ２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ）， ５．１２（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）及び５．７４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １３．７， １４．２， ２２．８， ２８．６， ２９．４８， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８， ２９．８３， ３０．８， ３２．１， ３６．０，３８．０， ６９．８， ９３．３， １６２．４， １６９．２及び１７２．０；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４２４．４１８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４２Ｎ３Ｏ２Ｈ６の計算値４２４．４１７４）。
【０１６６】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−ｄ６（５３）
【化７０】
0006770534.tif 000072
５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に２８６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）の５２を含有する撹拌下の溶液に、暗所で１２６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のＮＢＳを添加した。この反応混合物を暗所、室温で３０分間撹拌し、次いで５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン、続いて９８：２のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として５３を得た：収量３０６ｍｇ（９１％）；融点５７〜５９℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．６６（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．２１−１．４１（ｍ，２６Ｈ）， １．６８（ｍ，３Ｈ）， １．８４（ｍ，１Ｈ）， ２．２２（ｍ，２Ｈ）， ２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ）及び５．１６（ｑｕｉｎｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ） δ１３．７， １４．３， ２２．９， ２７．８， ２９．５， ２９．６， ２９．６４， ２９．８， ２９．９， ３０．８， ３２．１， ３６．２， ３７．０， ７１．１，９１．４， １６０．３， １６４．３及び１６９．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ５０２．３２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３ＯＢｒ２Ｈ６の計算値５０２．３２７９）。
【０１６７】
４−シクロブトキシ−２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール−ｄ６（１３）
【化７１】
0006770534.tif 000073
−５℃の、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中に２７０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の５３を含有する撹拌下の溶液に、４２９μＬ（１．０７ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液及び１８１μＬ（１．６２ｍｍｏｌ）のトリメトキシボランを添加した。この反応混合物を２３℃で３０分間撹拌し、続いて８０８μＬ（１１．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ２（５０％ｖ／ｖ）を添加した。この反応混合物を更に３０分間撹拌し、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、次いで１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×３ｃｍ）上でのクロマトグラフィーにより精製した。９７：３のヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色粉末として１３を得た：収量１６０ｍｇ（６７％）；融点７２〜７３℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５３（４：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）， １．１４−１．４４（ｍ，２６Ｈ）， １．６８（ｍ，３Ｈ）， １．８３（ｍ，１Ｈ）， ２．１４（ｍ，２Ｈ）， ２．４３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）， ４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）及び５．１９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １３．７， １４．３， ２２．８， ２７．９， ２９．５， ２９．７， ２９．７２， ２９．８， ２９．８２， ２９．９， ３１．０， ３１．５， ３２．１，７０．６， １２７．０， １５５．２， １５６．２及び１５７．２；質量スペクトル（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４４０．４１１９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４２Ｎ３Ｏ２２Ｈ６の計算値４４０．４１２３）。
【０１６８】
実施例１３：４−シクロブトキシ−６−ヘキサデシル−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−オール（１４）の調製
【化７２】
0006770534.tif 000074
【０１６９】
４−シクロブトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン（５４）
【化７３】
0006770534.tif 000075
３０ｍＬの予め脱水及び脱気したＤＭＦに、１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）の粗製２０、３．２５ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３及び８１６μＬ（１０．０ｍｍｏｌ）のピロリジンを添加した。この懸濁液をアルゴン下、室温で１０分間撹拌し、１１８ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン及び９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を添加した。次いで、この反応混合物を５０℃に加温し、アルゴン下で２４時間保持した。反応が完結した後、この反応混合物を３０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、セライトを通してろ過した。得られたろ液を濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９５：５〜９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として５４を得た：収量５４０ｍｇ（４６％）；融点４７〜４８℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５８−１．７（ｍ，１Ｈ，１．７５−１．８３（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｍ，４Ｈ）， ２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ３．５３（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７４（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， ２４．３，２５．６， ３０．９， ４６．６， ６９．９， ９４．０， １６０．６， １６８．０， １６９．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ２３４．１６０５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１３Ｈ２０Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ２３４．１６０６）。
【０１７０】
４−シクロブトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン（５５）
【化７４】
0006770534.tif 000076
８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．８５８ｍｍｏｌ）の５４を含有する撹拌下の溶液を、アルゴン下、−７８℃で冷却し、アルゴン下で１５分間保持した。５６２μＬ（０．９ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を滴下によりゆっくり添加し、得られた混合物を撹拌下、−７８℃で１時間保持した。次に、１ｍＬの蒸留したＴＨＦ中の溶液中の２６２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の１−ブロモヘキサデカンを滴下により添加し、次いでこの反応混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応を停止し、それぞれ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２〜９５：５のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物５５を得た：収量２８９ｍｇ（７７％）；融点５７〜５８℃、シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（９５：５ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．５８−１．７（ｍ，３Ｈ）， １．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）， １．９２（ｍ，４Ｈ）， ２．０８−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ２．４５−２．５２（ｍ，２Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ３．５４（ｍ，４Ｈ）， ５．１０（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， １４．２， ２２．８， ２５．６， ２８．７，２９．５， ２９．６６， ２９．７０， ２９．８０， ２９．８４， ３０．９， ３２．１， ３８．０２， ４６．６， ６９．９， ９３．２， １６０．６， １６９．２，１７２．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ／ｚ ４４４．３９６３（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｃ２８Ｈ５０Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４４４．３９４８）。
【０１７１】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン（５６）
【化７５】
0006770534.tif 000077
暗所、室温の、８ｍＬの新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２中に２８０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の５５を含有する撹拌下の溶液に、１１３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９９：１〜９８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物５６を得た：収量３１３ｍｇ（９５％）；融点７０〜７１℃シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．５５（９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１８−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．５９−１．７（ｍ，３Ｈ）， １．８３（ｍ，１Ｈ）， １．９４（ｍ，４Ｈ）， ２．１５−２．２６（ｍ，２Ｈ）， ２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，４Ｈ）， ３．５０（ｍ，４Ｈ）， ５．１６（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．７， １４．３， ２２．８， ２５．７， ２７．９， ２９．５， ２９．５９， ２９．６４， ２９．７４， ２９．８１， ２９．８３， ２９．８６，３０．９， ３２．１， ３７．０， ４６．８， ７１．２， ９１．３， １５８．４， １６４．３， １６９．３；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ５２２．３０４６（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｃ２８Ｈ４９ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ５２２．３０５９）。
【０１７２】
４−シクロブトキシ−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（１４）
【化７６】
0006770534.tif 000078
４ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に１５０ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）の５６を含有する撹拌下の溶液を−１０℃に冷却し、アルゴン下で１０分間保持した。得られた懸濁液に２００μＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌下、−１０℃で１時間保持したところ、透明な黄色溶液が生成した。７０μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルをゆっくり添加し、この反応混合物を−１０℃で更に１時間保持した。次いで５００μＬのＨ２Ｏ２（３０％ｖ／ｖ）を添加し、この反応混合物を室温まで加温し、４５分間撹拌した。この反応混合物を３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを加えることによって希釈し、それぞれ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機相を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×１ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２〜９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物１４を得た：収量８２ｍｇ（６３％）；融点７４〜７６℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．２（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）， １．１８−１．３５（ｍ，２６Ｈ）， １．６０−１．７３（ｍ，３Ｈ）， １．８３（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ）， ２．０７−２．２０（ｍ，２Ｈ）， ２．３８−２．４９（ｍ，２Ｈ）， ２．６２（ｍ，４Ｈ）， ３．４８（ｍ，４Ｈ）， ４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．１９（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ １３．７， １４．３， ２２．８，２５．８， ２７．８， ２８．１， ２９．５， ２９．７３， ２９．７８， ２９．８１， ２９．８６， ３１．０， ３１．５， ３２．１， ３７．０， ４６．９，７０．６， １２６．９， １５４．５， １５５．３， １５７．４；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ４６０．６１７６（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｃ２８Ｈ５０Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４６０．６１７６）。
【０１７３】
実施例１４：４−シクロブトキシ−６−ヘキサデシル−２−（ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−オール（１５）の調製
【化７７】
0006770534.tif 000079
【０１７４】
４−シクロブトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−メチルピリミジン（５７）
【化７８】
0006770534.tif 000080
３０ｍＬの予め脱水及び脱気したＤＭＦに、１．０ｇ（５．０ｍｍｏｌ）の２０の粗製混合物及び３．２５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。９９０μＬ（１０ｍｍｏｌ）のピペリジン、続いて１１８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン及び９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を添加した。次いで、この反応混合物を６０℃に加温し、アルゴン下で２４時間保持した。反応が完結した後、この混合物を３０ｍＬの酢酸エチル中で希釈し、セライトを通してろ過した。得られたろ液を濃縮乾固した。粗残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９９：１〜９８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として５７を得た：収量５４２ｍｇ（４４％）（２ステップに対して）；融点４９〜５０℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．４５（９５：５ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５２−１．７（ｍ，７Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｍ，４Ｈ）， ２．０６−２．１８（ｍ，２Ｈ）， ２．２３（ｓ，３Ｈ）， ２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）， ３．７４（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， ２４．３，２５．１， ３０．８， ４４．９， ６９．８， ９４．２， １６１．８， １６８．１， １６９．４；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ２４８．１７６６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ２４８．１７６３）。
【０１７５】
４−シクロブトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン（５８）
【化７９】
0006770534.tif 000081
８ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に２００ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の５７を含有する撹拌下の溶液を、アルゴン下、−７８℃で冷却し、アルゴン下で１５分間保持した。５３０μＬ（０．８４ｍｍｏｌ）の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下によりゆっくり添加し、得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。１ｍＬの蒸留したＴＨＦ中の２４５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の１−ブロモヘキサデカンを滴下により添加し、この反応混合物を０℃まで加温し、１時間撹拌した。２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによって反応を停止し、それぞれ２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色油状物として化合物５８を得た：収量２９８ｍｇ（８１％）；融点４２〜４３℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．６５（９５：５ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８ （ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２−１．３７（ｍ，２６Ｈ）， １．５３−１．７（ｍ，９Ｈ）， １．７５−１．８６（ｍ，１Ｈ）， １．９１（ｍ，４Ｈ）， ２．０８−２．１９（ｍ，２Ｈ）， ２．３７−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ）， ３．７５（ｍ，４Ｈ）， ５．０９（ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．７３（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．７， １４．２， ２２．８， ２５．１， ２５．９， ２８．６， ２９．５， ２９．６， ２９．７， ２９．８２， ２９．８５， ３０．８， ３２．１，３８．０， ４４．９， ６９．８， ９３．６， １６１．９， １６９．４， １７２．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ４５８．４１１０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５２Ｎ３Ｏの計算値ｍ／ｚ４５８．１１０）。
【０１７６】
５−ブロモ−４−シクロブトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン（５９）
【化８０】
0006770534.tif 000082
暗所、室温の、８ｍＬの新たに蒸留したＣＨ２Ｃｌ２中に２９０ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）の５８を含有する撹拌下の溶液に、１１４ｍｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）の再結晶したＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。この反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラム（１５×２ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９９：１〜９８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物５９を得た：収量２８８ｍｇ（８５％）；融点６０〜６１℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．７（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．２２−１．３９（ｍ，２６Ｈ）， １．５３−１．５９（ｍ，４Ｈ）， １．６０−１．７１（ｍ，５Ｈ）， １．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）， ２．１５−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ）， ２．４３−２．５１（ｍ，２Ｈ）， ２．６８（ｍ，２Ｈ）， ３．７１（ｍ，４Ｈ）， ５．１４（ｑｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １３．７， １４．３， ２２．８， ２５．０， ２５．８， ２７．７， ２９．５７， ２９．６３， ２９．７６，２９．８６， ３０．８， ３２．１， ３７．０， ４５．１， ７１．１， ９１．３， １５９．６， １６４．４， １６９．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ５３６．３２１６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５１ＢｒＮ３Ｏの計算値ｍ／ｚ ５３６．３２１５）。
【０１７７】
４−シクロブトキシ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ヘキサデシルピリミジン−５−オール（１５）
【化８１】
0006770534.tif 000083
４ｍＬの新たに蒸留したＴＨＦ中に１５０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の５９を含有する撹拌下の溶液を−１０℃に冷却し、アルゴン下で１０分間保持した。得られた懸濁液に、１９３μＬの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を−１０℃で１時間撹拌したところ、透明な黄色溶液を生成した。６７μＬ（０．６ｍｍｏｌ）のホウ酸トリメチルをゆっくり添加し、この反応混合物を−１０℃で更に１時間保持した。５００μＬのＨ２Ｏ２（３０％ｖ／ｖ）を添加し、この反応混合物を室温まで加温し、４５分間撹拌した。３０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってこの混合物を希釈し、それぞれ２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一つにまとめた有機相をＭｇＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（１５×１ｃｍ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８：２〜９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離させて、無色固体として化合物１５を得た：収量８３ｍｇ（５８％）；融点７８〜７９℃；シリカゲルＴＬＣＲｆ ０．３５（９５：５ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．３９（ｍ，２６Ｈ）， １．５２−１．７０（ｍ，９Ｈ）， １．７９−１．８８（ｍ，１Ｈ）， ２．０９−２．２０（ｍ，２Ｈ）， ２．３９−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ）， ３．６３（ｍ，４Ｈ）， ４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）， ５．１８（ｑｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．６， １４．３， ２２．８， ２５．１， ２５．８， ２７．８， ２９．５２， ２９．６８， ２９．７０， ２９．７８， ２９．８２， ２９．８６，３０．９， ３１．５， ３２．１， ４５．６， ７０．６， １２７．３， １５５．０， １５５．６， １５７．２；ＨＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋），ｍ／ｚ ４７４．４０３９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５２Ｎ３Ｏ２の計算値ｍ／ｚ４７４．４０６０）。
【０１７８】
生化学的及び生物学的評価
細胞株及び培養条件
ヒトミトコンドリア病細胞株、フリードライヒ運動失調症リンパ球（ＧＭ１５８５０）を、Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（ニュージャージー州カムデン）から入手した。リンパ球を、１５％のウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ社、ユタ州サウスローガン）及び１％のペニシリン−ストレプトマイシン抗生物質補給剤（Ｃｅｌｌｇｒｏ社、バージニア州マナサス）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、ニューヨーク州グランドアイランド）中で培養した。細胞を対数増殖期に維持するために一日おきに継代し、５〜１０×１０５細胞／ｍＬの公称濃度に維持した。ＣｏＱ１０欠損リンパ球細胞株（ＧＭ１７９３２）をＣｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓから入手した。ガラクトース含有培地中でＣｏＱ１０欠損リンパ球またはＦＲＤＡリンパ球を増殖させて、解糖ではなく主として酸化的リン酸化を介してエネルギーを産生させることによって、ミトコンドリア呼吸鎖内で機能するＣｏＱ１０類似体を特定するための栄養素感作スクリーニング法を用いた。上記リンパ球を、２５ｍＭのガラクトース、２ｍＭのグルタミン及び１％のペニシリン−ストレプトマイシン、ならびに１０％の透析ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（＜０．５μｇ／ｍＬ）（ＧｅｍｉｎｉＢｉｏ−Ｐｒｏｄｕｃｔ社、カリフォルニア州ウェストサクラメント）を添加したＲＰＭＩ  １６４０グルコース不含培地（Ｇｉｂｃｏ、ニューヨーク州グランドアイランド）中で培養した。
【０１７９】
実施例１５：脂質過酸化の阻害
マレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）による処理によってグルタチオンが枯渇したＦＲＤＡリンパ球において、本明細書に開示される化合物（例えば、ピリミジノール類似体）の脂質過酸化を消去する能力を検討した。膜中に優先的に挿入される、疎水性脂肪酸フルオロフォアであるＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１は、生細胞における脂肪酸の酸化及び抗酸化活性の定量を可能にすることが以前から明らかになっている。上記色素の多価不飽和ブタジエニル部分の酸化によって、蛍光発光ピークが赤色から緑色へシフトする。既報（Ｐｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ４５３，  ２７８；  Ａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２０，  ５１８８）のように、フローサイトメトリーを用いて、プローブの酸化の程度を追跡した。４９０／５１０ｎｍの励起／発光波長で、細胞の赤色から緑色への蛍光発光ピークのシフトを分析した。更なる分析には平均蛍光値の中央値を用いた。緑色の蛍光強度の増加は脂質過酸化を示した。簡単に説明すると、ＦＲＤＡリンパ球（５×１０５細胞／ｍＬ）を播種し（２４ウェルプレート中に１ｍＬ）、被験化合物で処理し、空気中に５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で１６時間インキュベートした。翌日、細胞を、フェノールレッド不含培地中、１μＭのＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１プローブで処理し、暗所、３７℃で３０分間インキュベートした。フェノールレッド不含ＲＰＭＩ−１６４０培地中、５ｍＭのＤＥＭで酸化的ストレスを１２０分間誘導した。３００×ｇで３分間の遠心分離により細胞を回収し、次いでリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。細胞をリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁し、４８８ｎｍ励起レーザー及びＦＬ１−Ｈチャネル  ５３０±１５ｎｍ発光フィルタを用いたＦＡＣＳ（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）によって直ちに分析した。上記色素の多価不飽和ブタジエニル部分の酸化の結果としての脂質過酸化物の生成が検出され、その結果蛍光発光ピークが赤色から緑色にシフトした。各分析において、細胞片が電気的にゲートアウトされた後に１０，０００事象を記録した。結果を脂質過酸化消去活性の百分率として表した。
【０１８０】
実施例１６：活性酸素種の抑制
上記ピリジノール類似体及びピリミジノール類似体の、グルタチオンの枯渇によって誘導されたＲＯＳを抑制する能力をＦＲＤＡリンパ球において評価した。ＲＯＳに誘導される、非蛍光色素２’，７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセタート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）からの高蛍光生成物２’，７’−ジクロロフルオレセイン（ＤＣＦ）の形成に基づいて、細胞内ＲＯＳレベルを測定した。簡単に説明すると、１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球（５×１０５細胞）を２４ウェルプレートに播種し、被験化合物で処理し、空気中に５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を５ｍＭのマレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）で８０分間処理し、３００×ｇで３分間の遠心分離により回収し、次いでリン酸緩衝生理食塩水（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で洗浄した。細胞を２０ｍＭのグルコースを含有するＰＢＳに再懸濁し、１０μＭのＤＣＦＨ−ＤＡと共に暗所、３７℃で２５分間インキュベートした。細胞を３００×ｇで３分間の遠心分離により回収し、ＰＢＳで洗浄した。この試料を、４８８ｎｍ励起レーザー及びＦＬ１−Ｈチャネル  ５３０±１５ｎｍ発光フィルタを用いたフローサイトメトリー（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）によって直ちに分析した。ＤＣＦＨの酸化の結果としてのＲＯＳ、主として過酸化物の生成が検出された。各分析において、細胞片が電気的にゲートアウトされた後に１０，０００事象を記録した。得られた結果は、二連測定すること及び３回の独立した操作の繰返し測定によって検証した。結果をＲＯＳ除去活性の百分率として表した。
【０１８１】
実施例１７：ミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の維持
被験化合物の、酸化的ストレスの条件下でミトコンドリア内膜電位（ΔΨｍ）を維持する能力を既報のようにして検討した。分極したミトコンドリア内に選択的に蓄積する親油性カチオンであるテトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）を用いてΔΨｍを測定した。細胞ＴＭＲＭ赤色蛍光の強度によって測定されるＴＭＲＭの取り込みの程度はミトコンドリアの機能に比例する（Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．  （１９８８）  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  ５３，  ７８５）。したがって、ミトコンドリアにおける色素の蓄積及び上記シグナルの強度は、ミトコンドリア電位の直接の関数である。そして、ミトコンドリアの脱分極はミトコンドリアから細胞基質への色素の再分布を引き起こし、シグナル強度の変化が起こる。ＴＭＲＭを用いたミトコンドリアの脱分極の検出を、既報（Ａｒｃｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１２）  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２０，  ５１８８）のように、フローサイトメトリーによって実施した。簡単に説明すると、ＦＲＤＡリンパ球（５×１０５細胞）を被験化合物でまたは被験化合物なしで１６時間前処理した。この細胞を５ｍＭのＤＥＭで１２０分間処理し、３００×ｇで３分間の遠心分離によって回収し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。この細胞を２０ｍＭのグルコースを含有するＰＢＳに再懸濁し、２５０ｎＭのＴＭＲＭと共に暗所、３７℃で１５分間インキュベートした。３００×ｇで３分間の遠心分離によって細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２０ｍＭのグルコースを添加したリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁し、４８８ｎｍ励起レーザー及びＦＬ２−Ｈチャネルを用いたＦＡＣＳ（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）によって直ちに分析した。各分析について１０，０００事象を記録し、正常なミトコンドリア膜電位を反映する高レベルのＴＭＲＭの取り込みを示す細胞の百分率を測定し、Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて解析した。ミトコンドリア脱共役剤であるＦＣＣＰ（カルボニルシアニド  ｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン）を用いて陰性対照を作製した。
【０１８２】
実施例１８：細胞のＡＴＰレベル
ミトコンドリア呼吸鎖内で機能し、ＡＴＰを増加させるＣｏＱ１０類似体を特定するための栄養素感作スクリーニング法を、既報（Ｋｈｄｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  ＡＣＳ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ４，  ７２４）のようにして用いた。グルコース不含培地中で細胞内ＡＴＰレベルを測定した。上記細胞をガラクトース含有培地中で増殖させて、酸化的リン酸化を介したＡＴＰ産生を最大化したが、該細胞はグルコース培地中で増殖させた細胞よりもミトコンドリア呼吸鎖阻害剤に対してより感受性になる。簡単に説明すると、ガラクトースを添加したグルコース不含培地中にＣｏＱ１０欠損リンパ球（２×１０５細胞／ｍＬ）を播種し（２４ウェルプレート中１ｍＬ）、最終濃度５、１０、２５μＭの被験化合物で処理し、次いで空気中に５％のＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３７℃で４８時間インキュベートした。ウェルを混合し、各ウェル中の細胞を９６ウェルマイクロタイター黒色壁細胞培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ、Ｃｏｒｎｉｎｇ社、ニューヨーク）に移した（１００μＬ）。総細胞内ＡＴＰレベルを、発光測定装置（Ｃｌａｒｉｔｙ（商標）発光マイクロプレート・リーダー）中で、ＡＴＰバイオルミネッセンス・アッセイ・キット（ＶｉａＬｉｇｈｔ−Ｐｌｕｓ  ＡＴＰモニタリング試薬キット、Ｌｏｎｚａ社、メリーランド州ウォーカーズビル）を用いて、製造元のプロトコルに従って測定した。上記総ＡＴＰレベルを未処理の対照の百分率として表した。
【０１８３】
実施例１９：細胞保護
トリパンブルー色素排除アッセイ
本明細書中に開示され化合物によって与えられる細胞保護を、トリパンブルー色素排除法を用いてＦＲＤＡリンパ球において測定した。この方法は、細胞懸濁液中に存在する生細胞の数を測定するために用いられる。同法は、生細胞はトリパンブルーを排除する完全な細胞膜を有する一方、死細胞はトリパンブルーを排除する能力をもたないとの原理に基づいている。簡単に説明すると、リンパ球をｍＬ当たり５×１０５細胞の密度で播種し、異なる濃度の被験化合物で処理した。細胞を空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で１６時間インキュベートした。次いで、６時間の、５ｍＭのマレイン酸ジエチル（ＤＥＭ）処理により酸化的ストレスを誘導した。細胞生存率を、血球計数器を用いることによって顕微鏡観察で評価した。上記色素を吸収した細胞の数と該色素を排除した細胞の数を数え、これらの数から総細胞数に対する非生細胞数の百分率を算出した。被験化合物による細胞保護を未処理の対照に対して評価した。ＤＥＭで処理しなかった細胞は＞９０％の細胞生存率を有していた一方、ＤＥＭ処理は細胞生存率を＜２０％まで低下させた。細胞生存率はビヒクル対照（ＤＭＳＯのみ）群に対して表した（ｎ＝３）。
【０１８４】
ＦＡＣＳ分析Ｌｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）生存率／細胞毒性アッセイ
ＤＥＭ処理したＦＲＤＡリンパ球の生存率を、２色蛍光アッセイであるＬｉｖｅ／Ｄｅａｄ（登録商標）生存率／細胞毒性キット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社）による同時染色を用いることによって測定した。このアッセイは、細胞生存率の２種の認知されるパラメータ、細胞内エステラーゼ活性及び血漿完全性を測定するために用いられる。膜不透過性ＤＮＡ色素であるエチジウムホモダイマー−１（ＥｔｈＤ−１）を用いて、原形質膜の完全性が破壊された死細胞を特定した。膜透過性色素カルセイン−ＡＭを用いて生細胞を標識した。カルセイン−ＡＭは細胞内に浸透し、そこで細胞質エステラーゼによって代謝され、生細胞内では保持される蛍光性であるが膜不透過性のプローブとなる。簡単に説明すると、ＦＲＤＡリンパ球を５×１０５細胞／ｍＬの密度で播種し、種々の濃度の被験化合物で処理した。細胞を空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で１６時間インキュベートした。次いで５ｍＭのＤＥＭでの６時間のインキュベーションにより酸化的ストレスを誘導し、次に細胞保護を評価した。３００×ｇで３分間の遠心分離によって細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。細胞を、２５ｍＭのガラクトースを含有するリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁した。細胞懸濁液を０．１μＭのカルセインＡＭ及び０．２μＭのＥｔｈＤ−１で染色し、暗所、３７℃で１５分間インキュベートした。３００×ｇで３分間の遠心分離により細胞を回収し、次いでＰＢＳで洗浄した。この試料を、４８８ｎｍ励起レーザー及びＦＬ１−Ｈチャネル  ５３０±１５ｎｍ及びＦＬ２−Ｈチャネル  ５８５±１５ｎｍを用いたフローサイトメトリー（Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カリフォルニア州サンノゼ）によって直ちに分析した。各分析について１０，０００事象を記録し、Ｃ６  Ａｃｃｕｒｉソフトウェア（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を用いて解析した。
【０１８５】
実施例２０：ミクロソーム酵素の調製
ウシの肝ミクロソームを、新たに屠殺された動物の肝臓から、既報のようにして、但しいくつかの改変を伴って（Ｍｏｕｂａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２７４，  ７４６）調製した。簡単に説明すると、肝臓組織を小片に切断し、次いで等張性スクロース緩衝液（０．２５Ｍのスクロース、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．８）で洗浄した。上記切断した組織を予め冷却した肉挽き機に通し、プロテアーゼ阻害剤の混合物を添加した３倍量の氷冷スクロース緩衝液と混合した。この懸濁液をワーリングブレンダー中、高速で２５秒間で均一化した。この段階で、１Ｍのトリス塩基で懸濁液のｐＨを７．４に調整した。この均一化した懸濁液を１２００×ｇで２０分間遠心分離し、細胞片を除去した。上清の懸濁液を締り嵌め式テフロン（登録商標）−ガラスＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザで均一化し、次いで１００００×ｇで２０分間、２回遠心分離し、それぞれの回に上清を回収してミトコンドリアを除去した。この上清を寒冷紗の層を通してろ過することによって、浮遊した脂肪層を慎重に除去した。この上清を１５００００×ｇで３０分間遠心分離した（ベックマン・コールター社超遠心分離機、ＸＬ−１００Ｋ−０１、ＳＷ５５  Ｔｉローター）。このペレット（ミクロソーム画分）を、２０％（ｖ／ｖ）のグリセロールを含む、１０ｍＭのトリス−ＨＣｌを含有するｐＨ７．４の０．２５Ｍのスクロース緩衝液中に懸濁し、１５００００×ｇで再度遠心分離した。このペレットを２０％（Ｖ／Ｖ）のグリセロールを含むスクロース緩衝液に再懸濁した。標準品としてウシ血清アルブミンを用いたＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）によって測定した再懸濁後のタンパク質濃度は約２０ｍｇ／ｍＬであった。ミクロソーム懸濁液のアリコートを−８０℃で保存した。
【０１８６】
実施例２１：ミクロソーム安定性アッセイ
潜在的な薬物候補は、妥当な生物学的利用能と整合した薬物動態パラメータを示すことが予期される。創薬時のイン・ビトロでの薬物代謝の検討が、先導的な最適化の重要な一部となり得る。多くの経口投与される薬物の代謝の最期は、多くの場合、肝臓におけるクリアランスの関数である。したがって、ウシの肝ミクロソームを用いてイン・ビトロでのミクロソームの検討を行い、ピリジノール類似体及びピリミジノール類似体の代謝不安定性を特定した。０．５ｍＬの最終的なインキュベーション容量で、５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する、ｐＨ７．４の５０ｍＭのリン酸緩衝液混合物中、１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度にて、ウシの肝ミクロソーム中でイン・ビトロでの代謝安定性を判定した。各被験化合物を２５μΜの最終濃度で添加した。この混合物を３７℃に予備加温した後、β−ＮＡＤＰＨを１ｍＭの最終濃度で添加して反応を開始した。３７℃で３０分間のインキュベーションの後、１ｍＬのプロパノールの添加により反応を停止し、２分間ボルテックスで撹拌し、１５０００×ｇで１０分間遠心分離し、沈殿したタンパク質をペレット化した。得られた上清をピペットで取り出し、次いで減圧下で濃縮した。平行して行ったβ−ＮＡＤＰＨ非存在下での、被験化合物の、失活させたミクロソーム（プロパノールで直ちに失活）とのインキュベーションは対照としての役割を果たし、各被験化合物に関して、ミクロソームに依存しない劣化を検出するために実施した。上記試料を１３０μＬのＭｅＯＨ中で再構成し、１５０００×ｇで３分間再度遠心分離した。上清を取り出し、４μΜのフルオレンを内部標準として添加した後ＨＰＬＣ分析を行った。ＨＰＬＣ分析は、逆相Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ逆相分析（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）ＨＰＬＣカラム上で、メタノール／Ｈ２Ｏからなる移動相を用いて実施した。（５０：５０のメタノール／Ｈ２Ｏ→１００：０のメタノール／Ｈ２Ｏ）の直線的な勾配を１４分間にわたって、１ｍＬ／分の流速で用いた。代謝安定性は、残存する対照のパーセントとして表した。実験は、結果を検証するために二連で行った。
【０１８７】
実施例２２：動物試験情報
生物学的利用能は多くの治療薬の重要な特性である。したがって、本明細書に開示される特定の化合物の生物学的利用能を、マウスモデルにおいて試験した。
【０１８８】
被験化合物は、適切な濃度に達するように、適宜の量の被験物質をオリーブ油に溶解することによって、投与の当日に調製した。
【０１８９】
試験には、１００ｍｇ／ｋｇ−体重の用量（投与の総容量は＜１２０μＬ）を用いた。例えば、体重が２０ｇであるマウスは、強制経口投与で、２ｍｇの被験物質を必要とする。マウスを一晩絶食とした。実験の当日、投薬量の情報を得るためにマウスを計量した後、強制経口投与を行った。強制経口投与後の所望の投与後の時点で、血液及び脳の試料を採取した。脳試料を灌流し、生物学的利用能の分析における因子として、血液を排除した。強制経口投与から６時間後の血液試料において、ＨＰＬＣによって化合物１２を定量し、化合物１２が約４μΜの濃度で存在することが判明した。
【０１９０】
実施例２３：以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬剤形を、例を示して説明する。
（ｉ）錠剤１                        ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝                          １００．０
ラクトース                          ７７．５
ポビドン                            １５．０
クロスカルメロースナトリウム        １２．０
微結晶セルロース                    ９２．５
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２                      ｍｇ／錠
化合物Ｘ＝                          ２０．０
微結晶セルロース                    ４１０．０
デンプン                            ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム      １５．０
ステアリン酸マグネシウム            ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル                  ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝                          １０．０
コロイド状二酸化ケイ素              １．５
ラクトース                          ４６５．５
アルファー化デンプン                １２０．０
ステアリン酸マグネシウム            ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射剤１（１ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸の形態）          １．０
リン酸水素ナトリウム                １２．０
リン酸二水素ナトリウム              ０．７
塩化ナトリウム                      ４．５
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨを調整）      適量
注射のための水                      適量  １ｍＬを添加
（ｖ）注射剤２（１０ｍｇ／ｍｌ）    ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸の形態）          １０．０
リン酸二水素ナトリウム              ０．３
リン酸水素ナトリウム                １．１
ポリエチレングリコール４００        ２００．０
１．０Ｎ  水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５にｐＨを調整）      適量
注射のための水                      適量  １ｍＬを添加
（ｖｉ）エアゾール                  ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝                          ２０．０
オレイン酸                          １０．０
トリクロロモノフルオロメタン        ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン            １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン        ５，０００．０
上記製剤は医薬技術分野において周知の従来の手順によって得ることができる。
【０１９１】
全ての刊行物、特許、及び特許文献は、個別に参照により援用されているのと同様に、参照により本明細書に援用される。本発明を、様々な具体的かつ好ましい実施形態及び技術を参照して説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内に留まりながら多くの変形及び改変がなされ得ることが理解される必要がある。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化８２】
0006770534.tif 000084
式中、
Ｒ１は（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニル、（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキル、−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルケニルもしくは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂはそれぞれ独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、但し、いずれのＲ２ａ及びＲ２ｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３はカルボシクリルまたは−Ｏカルボシクリルであり、但し、いずれのＲ３のカルボシクリルまたは−Ｏカルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換され、
各Ｒａ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１または複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ１は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または二つのＲｂ１基は、該二つのＲｂ１基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、
各Ｒｂ２は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ２の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、二つのＲｂ２基は、該二つのＲｂ２基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒａ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれのＲａ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換され、且つ
各Ｒｂ３は独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリル、但し、いずれのＲｂ３の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換される、であるか、または、二つのＲｂ３基は、該二つのＲｂ３基が結合する窒素と共に、任意選択で１もしくは複数のハロゲンによって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する
の化合物またはその塩。
（項２）
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルまたは−Ｏ（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１が（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ６〜Ｃ２６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルであり、但し、いずれのＲ１の（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ１、−Ｎ（Ｒｂ１）２、−ＣＯ２Ｒａ１及び−ＣＯＮ（Ｒｂ１）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、上記項１に記載の化合物。
（項５）
Ｒ１が（Ｃ１２〜Ｃ２０）アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項６）
Ｒ１が−（ＣＨ２）１３ＣＨ３、−（ＣＨ２）１４ＣＨ３または−（ＣＨ２）１５ＣＨ３である、上記項１に記載の化合物。
（項７）
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、但し、いずれのＲ２ａ及びＲ２ｂの（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換される、であるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、該Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に、任意選択で、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ２、−Ｎ（Ｒｂ２）２、−ＣＯ２Ｒａ２及び−ＣＯＮ（Ｒｂ２）２から独立に選択される１もしくは複数の基によって置換された３〜７員ヘテロシクリルを形成する、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ２ａ及びＲ２ｂがそれぞれ独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであるか、または、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、該Ｒ２ａ及びＲ２ｂが結合する窒素と共に３〜７員ヘテロシクリルを形成する、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項９）
−ＮＲ２ａＲ２ｂが
【化８３】
0006770534.tif 000085
である、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ３がカルボシクリルまたは−Ｏカルボシクリルである、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ３が−Ｏカルボシクリルであり、但し、いずれのＲ３の−Ｏカルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ３が−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルであり、但し、いずれの−Ｏ（Ｃ３〜Ｃ７）カルボシクリルも、任意選択で、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲａ３、−Ｎ（Ｒｂ３）２、−ＣＯ２Ｒａ３及び−ＣＯＮ（Ｒｂ３）２から独立に選択される１または複数の基によって置換される、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ３が
【化８４】
0006770534.tif 000086
である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１４）
前記式Ｉの化合物の１または複数の炭素が重水素化された、上記項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ１が
【化８５】
0006770534.tif 000087
であり、
式中、＊を付した炭素は重水素化されている、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
−ＮＲ２ａＲ２ｂが
【化８６】
0006770534.tif 000088
であり、
式中、＊を付した炭素は重水素化されている、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項１７）
【化８７】
0006770534.tif 000089
である上記項１の化合物またはその塩であって、式中、＊を付した炭素は重水素化されている、前記化合物またはその塩。
（項１８）
前記重水素化された炭素または重水素化された複数の炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、上記項１４〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項１９）
前記＊を付した炭素が１の重水素原子で重水素化され、前記＊を付した炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、上記項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項２０）
前記＊を付した炭素が完全に重水素化された、上記項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項２１）
【化８８】
0006770534.tif 000090
である上記項１に記載の化合物、またはその塩。
（項２２）
化合物：
【化８９−１】
0006770534.tif 000091
【化８９−２】
0006770534.tif 000092
またはその塩。
（項２３）
前記重水素（Ｄ）を有する前記炭素の前記重水素が、重水素に関して、少なくとも３０００の最小同位体濃縮係数で濃縮された、上記項２１または２２に記載の化合物。
（項２４）
上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項２５）
動物におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療方法であって、それを必要とする前記動物に、上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記治療方法。
（項２６）
前記ミトコンドリア病が、フリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または毛細血管拡張性運動失調症である、上記項２５に記載の方法。
（項２７）
前記中枢神経系疾患または障害が神経変性疾患である、上記項２５に記載の方法。
（項２８）
前記神経変性疾患がパーキンソン病、アルツハイマー病またはハンチントン病である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
前記中枢神経系疾患または障害が統合失調症または双極性障害である、上記項２５に記載の方法。
（項３０）
前記心疾患がアテローム性動脈硬化症、心不全または心筋梗塞である、上記項２５に記載の方法。
（項３１）
動物におけるフリードライヒ運動失調症、レーベル遺伝性視神経症、カーンズ−セイヤー症候群、ミトコンドリア脳筋症、リー症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、毛細血管拡張性運動失調症、肥満、アテローム性動脈硬化症、心不全、心筋梗塞、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療方法であって、それを必要とする前記動物に、上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む前記治療方法。
（項３２）
薬物療法に用いるための、上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項３３）
ミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群もしくは慢性疲労症候群の予防処置または治療処置のための、上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項３４）
動物におけるミトコンドリア病、肥満、心疾患、中枢神経系障害、がん、脆弱Ｘ症候群または慢性疲労症候群の治療のための薬剤を調製するための、上記項１〜２３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【図１】
0006770534.tif 000102
【図２】
0006770534.tif 000103
【図３】
0006770534.tif 000104
【図４】
0006770534.tif 000105
【図５】
0006770534.tif 000106
【図６】
0006770534.tif 000107