(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
睡眠障害の治療のための、ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス、任意の成分である担体、スクラロース、人工バニラ着香料、人工蜂蜜着香料、人工シナモン着香料、人工ブラックベリー着香料及び人工チョコレート着香料から選択される一種以上の着香料、任意の成分である酸性化剤、水並びにラクトース一水和物及び／又は無水コロイドシリカを含む迅速溶解性顆粒であって、前記顆粒が水又は水性飲料中に溶解され、就寝時間の直前に投与されることを特徴とする迅速溶解性顆粒。
【請求項２】
ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性エキスがメタノール40-60 ％ (m/m)による抽出により得られ、4-8 :1の薬物抽出物比(DER, Drug Extract Ratio)を有し、またワレリアナ根の噴霧乾燥エタノール性エキスがエタノール50-80 ％ (v/v)による抽出により得られ、4-7 :1のDER を有する、請求項１に記載の顆粒。
【請求項３】
ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性エキスがメタノール45-51 ％ (m/m)による抽出により得られ、4-8:1のDERを有し、またワレリアナ根の噴霧乾燥エタノール性エキスがエタノール約70％ (v/v)による抽出により得られ、4-7 :1のDER を有する、請求項１に記載の顆粒。
【請求項４】
ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキスがメタノール35-60 ％ (m/m)による抽出により得られ、3-10:1のDER を有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の顆粒。
【請求項５】
ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキスがメタノール40-51 ％ (m/m)による抽出により得られ、3-10:1のDER を有する、請求項1から3のいずれか1項に記載の顆粒。
【請求項６】
酸性化剤がクエン酸及びアスコルビン酸からなる群から選ばれる、請求項１から５のいずれか1項に記載の顆粒。
【請求項７】
請求項１から６に記載の顆粒の調製方法であって、その方法が
(i) a)ワレリアナ根の乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、ホップ球花の乾燥メタノール性エキス、任意の成分である担体、スクラロース、人工バニラ着香料、人工蜂蜜着香料、人工シナモン着香料、人工ブラックベリー着香料及び人工チョコレート着香料から選択される一種以上の着香料、任意の成分である酸性化剤並びにラクトース一水和物及び／又は無水コロイドシリカを含む組成物を水で湿潤させ、そしてb)前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥顆粒を得、又は
(ii) ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキスをホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス及び任意の成分である担体と合わせ、そしてスクラロース、人工バニラ着香料、人工蜂蜜着香料、人工シナモン着香料、人工ブラックベリー着香料及び人工チョコレート着香料から選択される一種以上の着香料、任意の成分である酸性化剤並びにラクトース一水和物及び／又は無水コロイドシリカを水、前記噴霧乾燥顆粒と混合することを含むことを特徴とする前記方法。
【請求項８】
工程b)における噴霧乾燥を約80〜110 ℃の噴霧乾燥機の出口空気温度で行なう、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
4-8:1のDER を有するワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、3-10:1のDER を有するホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス、任意の成分である担体、スクラロース、チョコレート、バニラ、シナモン、ブラックベリー及び蜂蜜からなる群から選ばれた一種以上の着香料、クエン酸及びアスコルビン酸からなる群から選ばれた任意の成分である酸性化剤、水並びにラクトース一水和物及び／又は無水コロイドシリカを含むことを特徴とする迅速溶解性顆粒。
【請求項１０】
実質的に
(A) それぞれ同じ又は異なる着香料とともに請求項９記載の迅速溶解性顆粒を含むパッケージ中の１個以上のサッシェ；
(B) サッシェの開放が説明され、顆粒 (A)が溶解される、水又は水性飲料の量が示され、かつ異なる患者についてのその投与に最良のタイミングが推奨されている、パッケージリーフレット
からなるパーツのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は睡眠障害の治療のための、ワレリアナ根（valerian rootセイヨウカノコソウ根）の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、ホップ球花（hop strobilesセイヨウカラハナソウ）の噴霧乾燥メタノール性エキス、一種以上の人工甘味料、一種以上の着香料を含む迅速溶解性顆粒に関する。
【背景技術】
【０００２】
ワレリアナエキス及びホップエキスは天然活性成分であり、睡眠障害の治療に広く使用される。欧州医薬品庁 (EMA)の“セイヨウカノコソウの根及びセイヨウカラハナソウの花(flos)”についての評価論文（2010年５月６日のEMA/HMPC/215214/2008）は睡眠障害及び／又は神経性睡眠の軽度の形態の治療のためのワレリアナ根の乾燥メタノール性又はエタノール性エキス及びホップ球花の乾燥メタノール性エキスを含む被覆錠剤の良く確立された使用を確認している。
睡眠障害の軽度の形態を患っている多くの患者はピルを服用する代わりに睡眠障害を改善する飲料を飲むことを好む。
1960年１月14日のドイツ公開広報（“Auslegeschrift”）DE 1 073 153 はワレリアナ根及びホップのエキスの非吸湿性顆粒の調製方法を記載している。この方法は水性アルコール中の粉乳の存在下のワレリアナ根及びホップのエキスの粉末の造粒続いて高温における溶媒の蒸発を伴なう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、このような顆粒は蒸発のための必須エーテル油の損失並びにいやな臭い及び味を問題としている。
本発明の基礎となる課題は既知のものの欠点を示さない、ワレリアナ根及びホップ球花の組み合わされたエキスの迅速溶解性顆粒を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
驚くことに、この課題が睡眠障害の治療のためのワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス、任意の担体、一種以上の人工甘味料、一種以上の着香料、任意の酸性化剤及び水を含む迅速溶解性顆粒の提供により解決され、前記顆粒は就寝時間の直前に水又は水性飲料中の溶解後に投与されるべきである。
本発明の別の局面は本発明の顆粒の調製方法であり、その方法は
(i) a) ワレリアナ根の乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、ホップ球花の乾燥メタノール性エキス、任意の担体、一種以上の人工甘味料、一種以上の着香料及び任意の酸性化剤を含む組成物を水で湿潤させ、そしてb)前記水溶液を噴霧乾燥して噴霧乾燥顆粒を得、又は
(ii) ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキスをホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス及び任意の担体と合わせ、そして一種以上の人工甘味料、一種以上の着香料及び任意の酸性化剤を水、前記噴霧顆粒と混合することを含む。
本発明の別の局面は4-8 :1 の天然DER を有するワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、3-10:1の天然DER を有するホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス、任意の担体、スクラロース、チョコレート、バニラ、シナモン、ブラックベリー及び蜂蜜からなる群から選ばれた一種以上の着香料、クエン酸及びアスコルビン酸からなる群から選ばれた任意の酸性化剤及び水を含む迅速溶解性顆粒である。
更に、本発明は実質的に
(A) それぞれ同じ又は異なる着香料とともに請求項９記載の迅速溶解性顆粒を含むパッケージ中の１個以上のサッシェ；
(B) サッシェの開放が説明され、顆粒 (A)が溶解される、水又は水性飲料の量が示され、かつ異なる患者についてのその投与に最良のタイミングが推奨されている、パッケージリーフレット
からなるパーツのキットに関する。
【０００５】
本発明の別の局面は睡眠障害の治療方法であり、その方法はそれを要するヒトへの就寝時間の直前の
・○ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス、
○ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス、
○任意の担体、
○一種以上の人工甘味料、
○一種以上の着香料、及び
任意の酸性化剤
を含む迅速溶解性顆粒を
・水又は水性飲料
と混合することにより得られる飲料水溶液の投与を含む。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本明細書に先に、また以下に使用される“噴霧乾燥”という用語は乾燥粉末又は顆粒をワレリアナ根及び／又はホップ球花の生エキスと水及び任意のその他の成分、例えば、担体、人工甘味料、着香料、任意の酸性化剤から得られる液体又はスラリーから熱いガスで迅速に乾燥させることにより生成する方法に関する。ワレリアナ根のエキス及びホップ球花のエキスは一緒に、又はそれぞれそれ自体で噴霧乾燥されてもよい。一般に、空気が加熱された乾燥媒体として使用される。アトマイザー又は噴霧ノズルを有する全ての通常の噴霧乾燥機が液体又はスラリーを制御された液滴サイズのスプレーに分散させるのに使用されてもよい。これらの最も普通のものは回転ディスク及び単一流体高圧うず巻きノズルである。また、２流体ノズル又は超音波ノズルが使用されてもよい。10μｍから500 μｍまでの液滴サイズが得られ、最も普通の適用は100 〜200 μｍの直径範囲である。
本明細書に先に、また以下に使用される“ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性又はエタノール性エキス”、及び“ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキス”という用語は2010年５月６日のEMA/HMPC/215214/2008に言及されたような良く確立された使用のためのこれらの植物部分のエキスに関する。
好ましくは、ワレリアナ根の噴霧乾燥メタノール性エキスはメタノール40-60 ％ (m/m)、特に45-51 ％ (m/m)による抽出により得られ、4-8 :1の薬物天然エキス関係 (DER)を有し、またワレリアナ根の噴霧乾燥エタノール性エキスはエタノール50-80 ％ (v/v)、特に約70％ (v/v)による抽出により得られ、4-7 :1の天然DER を有する。
好ましくは、ホップ球花の噴霧乾燥メタノール性エキスはメタノール35-60 ％ (m/m)、特に40-51 ％ (m/m)による抽出により得られ、3-10 :1の天然DER を有する。
下記の合わされたエキス(A) 及び(B) が最も好ましい。
(A) ワレリアナ根（DER 4-8 :1、メタノール45-51 ％ (m/m)）とホップ球花（DER 3-10 :1、メタノール40-51 ％ (m/m)）、及び
(B) ワレリアナ根（DER 4-7 :1、エタノール70％ (v/v)）とホップ球花（DER 4-8 :1、メタノール40％ (v/v)）。
上記単一エキスは草の医療製品の活性成分として医薬エキスを製造すると認められる草エキス製造業者（例えば、Finzelberg GmbH & Co. KG, Koblenzer Strase 48 - 56, D-56626 Andernach ）から市販されている。
ワレリアナ根のエキスとホップ球花のエキスの質量比は10:1から4:1 まで、好ましくは8:1から5:1 までの範囲である。
本明細書に先に、また以下に使用される“担体”という用語は最終顆粒の物理的性質及び外観を改良するために活性成分のエキス、甘味料、着香料、及び任意の酸性化剤に添加し得るあらゆる不活性物質である。それらはその後の噴霧乾燥加工機の前に添加されてもよい。噴霧乾燥助剤、例えば、ラクトース、マルトデキストリン、又はシリカ、（最も好ましくは）ラクトース一水和物及び／又は無水コロイドシリカである、これらの担体が好ましい。
【０００７】
本明細書に先に、また以下に使用される“甘味料”という用語は天然甘味料及び人工甘味料の両方を含む。天然甘味料、例えば、蔗糖、ソルビトール及びステビア並びに人工高甘味度甘味料、例えば、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、アセスルフェームカリウム、及びサッカリンが好ましい。スクラロース、蔗糖及びソルビトール、特にスクラロースが最も好ましい。
本明細書に先に、また以下に使用される“着香料”という用語は天然着香料、ネイチャーアイデンティカル着香料及び人工着香料を含む。一般に、着香料の型は重要ではない。しかしながら、多くの果実味又はハーブ味の着香料はワレリアナエキスの特有の臭い及び味をマスクするのに充分ではない。人工着香料、例えば、バニラ、蜂蜜、シナモン、ブラックベリー及びチョコレートが好ましい。
このような着香料は食事サプリメント又は医療品のための着香料を製造すると認められている製造業者（例えば、Givaudan International AG, Uberlandstrasse 138, CH-8600 Dubendorf, Symrise AG, Muhlenfeldstrase 1, D-37603 Holzminden 又はDohlerGroup, Riedstrase, D-64295 Darmstadt ）から市販されている。
ワレリアナ根のエキスと着香料の質量比は5:1 から1:1 まで、好ましくは3.5:1 から2.5:1 までの範囲である。
【０００８】
或る場合には、使用者の期待により特別な風味を有する得られる飲料の外観とマッチするために、着色剤を添加することがまた望ましいかもしれない。バニラ味、蜂蜜味及びシナモン味について、明黄色〜赤色の着色剤が添加されてもよく、バラックベリー味及びチョコレート味について、紫色、褐色又は黒色の着色剤又はココアが添加されてもよい。このような着色剤は飲料、食事サプリメント又は医療品のための着色剤を製造すると認められる製造業者（例えば、DohlerGroup, Riedstrase, D-64295 Darmstadt）から市販されている。
本明細書に先に、また以下に使用される“睡眠障害の治療”という用語は大きな消耗もしくは疲労にもかかわらずに睡眠するという課題又は夜間中に睡眠し続けるという課題又はリフレッシュした睡眠を見つけることを含む睡眠障害のあらゆる形態に関する。本発明の迅速溶解性顆粒はこのような睡眠障害の軽減を与え、かつ睡眠潜在性及び睡眠の質を改善する。
本明細書に先に、また以下に使用される“就寝時間の直前”という用語は床に就く前の15〜120 分、好ましくは30〜90分の時間間隔に関する。一般に、患者は夕食の直後に、好ましくは食後10〜120 分、特に20〜60分以内に本発明の迅速溶解性顆粒を水又は水性飲料中で混合することにより得られる飲み液を服用するであろう。
本明細書に先に、また以下に使用される“有効量”という用語はそれを必要とするヒトの睡眠障害を回復するのに必要とされる合わされたエキスの量に関する。好ましくは、投薬単位は200 〜700 mg、特に300 〜600 mg、最も好ましくは約350 又は500 mgのワレリアナ根の噴霧乾燥エキス（DER 4-8:1、メタノール45-51 ％ (m/m)）及び20〜100 mg、特に50〜80 mg 、最も好ましくは約65又は70 mg のホップ球花の噴霧乾燥エキス（DER 3-10:1、メタノール40-51 ％ (m/m)）を含む。
１単位投薬当り下記の組成を示す顆粒が最も好ましい。
【０００９】
【表１】
0006730935.tif 000002
【００１０】
得られる迅速溶解性顆粒は高度に吸湿性であり、それ故、シールされたコンパウンドアルミニウム箔サッシュに充填されることが好ましい。
以下に、本発明が例示の製剤の形態で説明されるべきである。しかしながら、本発明は記載された製剤に限定されないが、その他の剤形及び添加剤が可能である。
【実施例】
【００１１】
実施例Ａ１
【表２】
0006730935.tif 000003
【００１２】
実施例Ａ２
【表３】
0006730935.tif 000004
【００１３】
実施例Ａ３
【表４】
0006730935.tif 000005
【００１４】
実施例Ａ４
【表５】
0006730935.tif 000006
【００１５】
実施例Ａ５
【表６】
0006730935.tif 000007
【００１６】
実施例Ｂ１
【表７】
0006730935.tif 000008
【００１７】
実施例Ｂ２
【表８】
0006730935.tif 000009
【００１８】
実施例Ｂ３
【表９】
0006730935.tif 000010
【００１９】
実施例Ｂ４
【表１０】
0006730935.tif 000011
【００２０】
実施例Ｂ５
【表１１】
0006730935.tif 000012
【００２１】
実施例Ｃ
実施例Ａ１〜Ａ５及びＢ１〜Ｂ５の製剤をコンパウンド−アルミニウム箔サッシェに少しずつ充填して水150 〜250 ml（実施例Ａ１〜Ａ４及びＢ１〜Ｂ４）又は熱いミルク150 〜250 ml（実施例Ａ５及びＢ５）に溶解する。本実施例の迅速溶解性顆粒は水性飲料又はミルク中の溶解後にそれを要するヒトの心臓睡眠障害の治療に直接使用し得る。
得られる飲料の風味を10人のランダムに選ばれたボランティア（Ｖ１〜Ｖ１０）により試験した。彼らは下記のスキームに従って結果を評価した。
0006730935.tif 000013
この味評価の結果が下記の表Ｉに見られる。
【００２２】
表Ｉ：味評価
【表１２】
0006730935.tif 000014
【００２３】
種々の変更及び変化が本開示の精神及び範囲から逸脱しないで本開示になし得ることが当業者に明らかであろう。こうして、本開示は変更及び変化が特許請求の範囲及びそれらの均等物内に入ることを条件としてこの開示の変更及び変化をカバーすることが意図されている。