(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態にある、一般式（ＩＩ）の化合物
【化１】
0006673850.tif 000166
（式中、
Ｙは、結合および−Ｃ（Ｒ３）２−からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択され；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘは、０、１または２であり、ｙは、０または１であり、ｚは、０または１であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ４は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成するか、または２個のＲ４は、それらを連結している２個の隣接するＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ５）およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ５は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ５は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ６）およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ６は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ６は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されており、
Ａｒ２は、０または１または２または３個の置換基Ｒ８で置換されているヘテロアリールを表し、
ここで、各Ｒ７および各Ｒ８は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−アリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表し；
各々の場合において、前記Ｃ１〜６−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも；非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく；
各々の場合において、前記Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく；
前記アリールは、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）と縮合されていてもよく；
前記ヘテロアリールは、最大１０個の環員を有する二環または多環系の一部であってもよく、ここで、前記ヘテロアリールは、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）と縮合されていてもよく；
前記Ｃ３〜１０−シクロアルキルは、飽和、（部分）不飽和の、（ヘテロ）環式、芳香族またはヘテロ芳香族環系（各々の場合において非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）と縮合されていてもよく；
前記の３〜７員のヘテロシクリルは、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（各々の場合において非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）と縮合されていてもよい）。
【請求項２】
前記一般式（ＩＩ）の化合物が、一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物
【化２】
0006673850.tif 000167
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＬはそれぞれ、請求項１において定義されている）であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、１種のジアステレオマーであることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記一般式（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、１種の鏡像異性体であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各Ｒ７が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキルおよびＯ−（３〜７員のヘテロシクリル）からなる群から独立に選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、部分式ＳＦ−Ｉ
【化３】
0006673850.tif 000168
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０は、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される）で表されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが、結合、ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）；ＣＨ２ＣＨ２；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２；ＣＨ２Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ；ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ；
【化４】
0006673850.tif 000169
であり、好ましくは、Ｌが、結合またはＣＨ２Ｏであることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、各々０、１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルを表し、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、各々０、１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
【請求項１２】
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の形態にある、
【表１】
0006673850.tif 000170
0006673850.tif 000171
0006673850.tif 000172
0006673850.tif 000173
0006673850.tif 000174
からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症および神経変性障害からなる群から選択される１種または複数種の障害の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも１種の化合物。
【請求項１５】
急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓疼痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および／または予防のための、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、電位開口型Ｃａチャネル（ＣａＶ）遮断薬としてのヘテロアリール置換されたヘテロシクリルスルホンに、これらの化合物を含有する医薬組成物に、また疼痛およびさらなる疾患および／または障害の治療および／または予防に使用するためのこれらの化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イオンチャネルは、生体細胞の膜中に孔を形成し、電気化学的勾配下にあるイオンの流れを制御するタンパク質である。これらは、興奮性および非興奮性細胞の両方における広範な細胞機能の調節に関与し、様々な疾患の治療のための魅力的な治療標的を提供する。
【０００３】
体性感覚に関連して、電位開口型カルシウムチャネル（ＶＧＣＣ）の多様なスーパーファミリーに属する特定の細胞原形質膜カルシウムチャネルであるＣａＶ２．２チャネルは、脊髄の侵害受容プロセシングにおいて重要な役割を果たすことが示された。
【０００４】
疼痛プロセシングにおけるＣａＶ２．２の重要な役割が、鞘内送達された選択的ＣａＶ２．２チャネルアンタゴニストであるジコノチド（ＳＮＸ−１１１；Ｐｒｉａｌｔ（商標））（ω−（オメガ）−コノトキシンペプチドに由来する合成ペプチド）の臨床効果によって明確に示された（Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４年、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁（非特許文献１）；Ｓｔａａｔｓら、２００４年、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁（非特許文献２））。脊髄における感覚ニューロンのシナプス前終末におけるイオンチャネルに到達するために、ジコノチドの鞘内投与が必要である。ジコノチドの通常の副作用には、記憶障害、眩暈、眼振、言語障害、神経過敏、傾眠、および異常歩行があり（Ｒａｕｃｋら、２００９年、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁（非特許文献３））、これらはジコノチドによる脳内のＣａＶ２．２チャネルの阻害に起因している。
【０００５】
したがって、所望の特性を示し、侵害受容のシグナル経路においてＣａＶ２．２カルシウムチャネルを効果的に遮断する、経口的に利用可能なＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断薬の開発に対する需要が依然として存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｉｌｊａｎｉｃｈ、２００４年、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１１（２３）、３０２９〜４０頁
【非特許文献２】Ｓｔａａｔｓら、２００４年、ＪＡＭＡ、２９１（１）、６３〜７０頁
【非特許文献３】Ｒａｕｃｋら、２００９年、Ｐａｉｎ  Ｐｒａｃｔ．、９、３２７〜３７頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、小分子ＣａＶ２．２チャネル遮断薬を記載している。スルホンアミドベースのＣａＶ２．２チャネルモジュレーターは、国際公開第２００７／１２５３９８号から既知である。
【０００８】
したがって、本発明の目的は、新規化合物、好ましくは従来技術の化合物よりも有利な点を有する新規化合物を提供することであった。この化合物は、特に、医薬組成物における、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネルが少なくとも部分的に介在する障害または疾患の治療および／または予防用の医薬組成物における薬理学的に有効な成分として適しているべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、本明細書に記載の主題によって達成される。
【００１０】
したがって、本発明は、場合により個々の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にある、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩および／または生理学的に許容可能なその溶媒和物の形態にある、一般式（Ｉ）の化合物に関する
【００１１】
【化１】
0006673850.tif 000002
（式中、
ｍは、０、１、または２を表し；
ｎは、０または１を示し；
Ｙは、結合および−Ｃ（Ｒ３）２−からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ３は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘは、０、１、または２であり、ｙは、０または１であり、ｚは、０または１であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ４は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成するか、または２個のＲ４は、それらを連結している２個の隣接するＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ５）；およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ５は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ５は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ６）；およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ６は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ６は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されており、
Ａｒ２は、０または１または２または３個の置換基Ｒ８で置換されているヘテロアリールを表し、
ここで、各Ｒ７および各Ｒ８は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−アリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表し；
各々の場合において、前記Ｃ１〜６−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも；非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよく；
各々の場合において、前記Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換でもよい）。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
用語「単一の立体異性体」は、好ましくは、本発明の意味において、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。用語「立体異性体の混合物」は、本発明の意味において、ラセミ体、ならびに任意の混合比での鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物を意味する。
【００１３】
一般式（Ｉ）による化合物は、少なくとも２個の立体中心炭素原子：Ｒ１を有する炭素原子およびＲ２を有する炭素原子を有する。
【００１４】
式（Ｉ）による化合物は、それらの相対的な構造配向に応じて立体化学的に区別することができる。残基Ｒ１およびＲ２が同じ相対配向を有する化合物、例えば、両方とも手前向き（太線くさび）または両方とも奥向き（破線くさび）である化合物は、「シス」ジアステレオマーとして本発明の範囲内にある（スキーム１）。残基Ｒ１およびＲ２が異なる相対配向を有する化合物、例えば、Ｒ１が手前向き（太線くさび）およびＲ２が奥向き（破線くさび）またはその逆である化合物は、「トランス」ジアステレオマーとして本発明の範囲内にある（スキーム２）。
【００１５】
ジアステレオ異性体は、それらの物理的および化学的性質に関して異なる。ジアステレオマー比（ｄｒ）を決定する方法は当業者に周知であり、それにはＮＭＲ法があるが、これだけに限らない。
【００１６】
本発明によるジアステレオマー的に純粋な化合物またはジアステレオマーは、ジアステレオマー比が＞９０：１０、特に＞９２：８、好ましくは＞９５：５、より好ましくは＞９８：２、さらにより好ましくは＞９９：１である立体異性体を指す。
【００１７】
両方のジアステレオマーに関して、２種の鏡像異性体が可能である。
【００１８】
本発明による鏡像異性体的に純粋な化合物または鏡像異性体は、鏡像異性体過剰率が＞９０％ｅｅ、特に＞９２％ｅｅ、好ましくは＞９５％ｅｅ、より好ましくは＞９８％ｅｅ、さらにより好ましくは＞９８％ｅｅである立体異性体を指す。ラセミ混合物またはラセミ体は、２種の対応する鏡像異性体の等量混合物を指す。
【００１９】
鏡像異性体過剰率を決定する方法は当業者に周知であり、それには、旋光分散、円偏光二色性、キラル補助基（「シフト試薬」）を使用するＮＭＲ法、またはキラルＨＰＬＣ（キラル固定相を使用する高速液体クロマトグラフィー）、キラルＧＬＣ（キラル固定相を使用する気−液クロマトグラフィー）、もしくはキラルＳＦＣ（キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィー）による分離があるが、これらだけに限らない。
【００２０】
絶対立体化学構造の決定は当業者に周知であり、それにはＸ線回折法があるが、これだけに限らない。
【００２１】
本発明の化合物の立体中心情報を、以下に詳述するようにそれらの相対化学構造に従って記載する。
【００２２】
１）シスラセミ化合物（ｃｉｓ−ｒａｃ）は、スキーム１に示すような２種の鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２３】
【化２】
0006673850.tif 000003
【００２４】
２）トランスラセミ化合物（ｔｒａｎｓ−ｒａｃ）は、スキーム２に示すような２種の鏡像異性体のラセミ混合物を指す。
【００２５】
【化３】
0006673850.tif 000004
【００２６】
３）シス鏡像異性体１化合物（ｃｉｓ−ＥＮ１）は、スキーム３に示すような１種の単一の鏡像異性体を指す。
【００２７】
【化４】
0006673850.tif 000005
【００２８】
４）シス鏡像異性体２化合物（ｃｉｓ−ＥＮ２）は、スキーム３に示したｃｉｓ−ＥＮ１とは別の単一の鏡像異性体を指す。
【００２９】
【化５】
0006673850.tif 000006
【００３０】
５）トランス鏡像異性体１化合物（ｔｒａｎｓ−ＥＮ１）は、スキーム４に示すような１種の単一鏡像異性体を指す。
【００３１】
【化６】
0006673850.tif 000007
【００３２】
６）トランス鏡像異性体２化合物（ｔｒａｎｓ−ＥＮ２）は、スキーム４に示したｔｒａｎｓ−ＥＮ１とは別の単一の鏡像異性体を指す。
【００３３】
【化７】
0006673850.tif 000008
【００３４】
用語「生理学的に許容可能な塩」は、好ましくは、本発明の意味において、少なくとも１種の本発明による化合物と、少なくとも１種の生理学的に許容可能な酸または塩基との塩を含む。
【００３５】
用語「生理学的に許容可能な溶媒和物」は、好ましくは、本発明の意味において、本発明による１種の化合物および／または本発明による少なくとも１種の化合物の生理学的に許容可能な塩と、異なる分子当量の１種の溶媒または複数の溶媒との付加物を含む。
【００３６】
用語「Ｃ１〜６−アルキル」は、本発明の意味において、それぞれ分岐状でも非分岐状でもよく、かつ非置換でもよく、または一置換もしくは多置換、例えば、一置換、二置換、もしくは三置換されていてもよく、かつ１〜６個の炭素原子、すなわち、１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子を含有する、非環式の飽和脂肪族炭化水素残基を含む。好ましいＣ１〜６−アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルからなる群から選択される。
【００３７】
用語「Ｃ１〜６−アルキル」に関して、用語「一置換」、または二置換もしくは三置換などの「多置換」は、本発明の意味において、対応する基について、少なくとも１個の置換基による、それぞれ互いに独立の、１個または複数個の水素原子の単一置換または多重置換、例えば、二置換もしくは三置換を指す。二置換または三置換された基などの多置換された基に関する用語「多置換」、例えば、二置換または三置換などには、異なる原子上または同じ原子上でのこれらの基の多置換、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合におけるように同じ炭素原子上での、またはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣｌ２の場合におけるように様々な点での三置換が含まれる。多重置換は、同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して実施することができる。
【００３８】
用語「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」は、本発明の目的に関して、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する環式脂肪族炭化水素をそれぞれ意味し、ここで、各々の場合における炭化水素は、飽和もしくは不飽和でもよく（しかし芳香族ではない）、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい。シクロアルキル基は、シクロアルキル基の任意の望ましくかつ考えられる環員を介してそれぞれの上位の一般構造と結合することができる。シクロアルキル基はまた、飽和、（部分）不飽和の、（ヘテロ）環、芳香族またはヘテロ芳香族環系、すなわち、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール残基（各々の場合において同様に非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）とさらに縮合されていてもよい。Ｃ３〜１０−シクロアルキルはさらに、例えば、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、またはビシクロ［２．２．２］オクチルの場合などでは、単架橋または多重架橋されていてもよい。好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、
【００３９】
【化８】
0006673850.tif 000009
からなる群から選択される。特に好ましいＣ３〜１０−シクロアルキル基は、Ｃ３〜６−シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなど、特にシクロプロピルである。
【００４０】
用語「３〜７員のヘテロシクリル」は、本発明の目的に関して、３〜７個、すなわち、３、４、５、６、または７個の環員を有するヘテロ脂環式の飽和または不飽和（しかし芳香族ではない）残基をそれぞれ意味し、ここで、各々の場合において、少なくとも１個、適切ならばまた２個または３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ、ＮＨ、およびＮ（ＣＨ３）などのＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群からそれぞれ互いに独立に選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基によって置き換えられており、これらの環員は、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい。シクロアルキル基はまた、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（各々の場合において同様に非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）とさらに縮合されていてもよい。ヘテロシクリル基は、別段の指示がない限り、ヘテロ脂環式残基の任意の望ましくかつ考えられる環員を介して上位の一般構造と結合することができる。
【００４１】
用語「アリール」は、本発明の目的に関して、６〜１４個、すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環員を有する、好ましくは、６〜１０個、すなわち、６、７、８、９、または１０個の環員を有する芳香族炭化水素を意味し、これにはフェニルおよびナフチルがある。各アリール残基は、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい。アリールは、アリール残基の任意の望ましくかつ考えられる環員を介して上位の一般構造と結合することができる。アリール残基はまた、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（同様に非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）とさらに縮合されていてもよい。縮合されたアリール残基の例は、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサニルである。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、およびアントラセニルからなる群から選択され、これらの各々は、それぞれ非置換でも、一置換もしくは多置換されていてもよい。特に好ましいアリールは、非置換の、または一置換もしくは多置換されているフェニルである。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」は、本発明の目的に関して、少なくとも１個、適切ならばまた２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する、５、６、８、９、または１０員の環式芳香族残基を表し、ここで、ヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ、およびＯの群からそれぞれ互いに独立に選択され、ヘテロアリール残基は、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく；ヘテロアリール上での置換の場合、置換基は、同じでも異なっていてもよく、ヘテロアリールの任意の望ましくかつ考えられる位置にあり得る。上位の一般構造との結合は、別段の指示がない限り、ヘテロアリール残基の任意の望ましくかつ考えられる環員を介して行われ得る。ヘテロアリールはまた、最大１０個の環員を有する二環または多環系の一部であり得、ここで、環系は、飽和または（部分）不飽和のシクロアルキルまたはヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族環系（同様に非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）でさらに形成され得る。ヘテロアリール残基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾイル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルおよびトリアジニルからなる群から選択されることが好ましい。
【００４３】
用語「Ｃ１〜６−アルキル」、「Ｃ３〜１０−シクロアルキル」、「３〜７員のヘテロシクリル」、および「３〜１０員のヘテロシクリル」に関して、用語「一置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基について、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；＝Ｏ；＝ＮＨ；＝Ｎ（ＯＨ）；＝Ｎ（Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１個の置換基による、それぞれ互いに独立の、１個または複数個の水素原子の単一置換または多重置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換を指す。多置換されている残基および基に関する用語「多置換されている」には、異なる原子上または同じ原子上でのこれらの残基および基の多置換、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、もしくは１，１−ジフルオロシクロヘキシルの場合のように同じ炭素原子上で、またはＣＨ（ＯＨ）−ＣＨＣｌ２もしくは１−クロロ−３−フルオロシクロヘキシルの場合のように種々の点で三置換されていることが含まれる。置換基は、その部分に適切ならば、同様に一置換または多置換されていてよい。多重置換は、同じ置換基を使用して、または異なる置換基を使用して実施することができる。
【００４４】
「Ｃ１〜６−アルキル」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリル；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２  ；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２  Ｃ１〜６−アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から選択される。
【００４５】
「Ｃ３〜６−シクロアルキル」および「３〜７員のヘテロシクリル」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＦ３；ＣＮ；＝Ｏ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＣＦ３；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２  ；ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜６−アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルからなる群から選択される。
【００４６】
用語「アリール」および「ヘテロアリール」に関して、用語「一置換または多置換されている」は、本発明の意味において、対応する残基または基について、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜６−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；各々Ｃ１〜８−アルキレンを介して連結されている、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜６−シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクリル；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（ヘテロアリール）；ＯＨ；＝Ｏ；Ｏ−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−（アリール）；Ｏ−（ヘテロアリール）；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（アリール）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（ヘテロアリール）；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）  （アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ���−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜４−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）  （ヘテロアリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；��（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（アリール）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）ヘテロアリール）；ＳＨ；Ｓ−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ−（アリール）；Ｓ−（ヘテロアリール）；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（Ｃ３〜６−シクロアルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（アリール）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリール、（ここで、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表す）からなる群から選択される少なくとも１個の置換基による、それぞれ互いに独立の、１個または複数個の水素原子の単一置換または多重置換、例えば、二置換、三置換、四置換、もしくは五置換を指す。
【００４７】
「アリール」および「ヘテロアリール」の好ましい置換基は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＣＯ−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＣＦ３；ＯＣＨＦ２；ＯＣＨ２Ｆ；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜６−アルキルおよびＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２からなる群から選択される。
【００４８】
本発明による化合物は、置換基によって、例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３（第一世代置換基）（これらは適宜それらの一部自体が置換されている（第二世代置換基））によって定義される。定義に応じて、前記置換基のこれらの置換基は、それらの部分も再置換されていてよい（第三世代置換基）。例えば、Ｒ１がＣ１〜６−アルキル（第一世代置換基）である場合、Ｃ１〜６−アルキルは、その一部が例えばＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル（第二世代置換基）で置換されていてよい。これにより、官能基Ｒ１＝（Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキル）が生成される。次いで、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルは、その一部が例えばＣｌ（第三世代置換基）で再置換されていてよい。概して、これにより、ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルのＣ１〜６−アルキルがＣｌによって置換されている官能基Ｒ１＝Ｃ１〜６−アルキル−ＮＨ−Ｃ１〜６−アルキルが生成される。しかし、好ましい一実施形態では、第三世代置換基は再置換されない場合があり、すなわち、次の第四世代置換基はない。残基が分子内に複数生じる場合、この残基は種々の置換基についてそれぞれ異なる意味を有することがあり、例えば、Ｒ１およびＲ２が両方とも３〜１０員のヘテロシクリルを示す場合、３〜１０員のヘテロシクリルは、例えば、Ｒ１についてモルホリニルを表し得、Ｒ２についてピペラジニルを表し得る。
【００４９】
本発明の範囲内では、式において使用される記号
【００５０】
【化９】
0006673850.tif 000010
は、対応する残基とそれぞれの上位の一般構造との結合を示す。
【００５１】
本発明の第１態様の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが０または１を表すことを特徴とする。好ましくは、ｍは１を表す。
【００５２】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｎが０を表すことを特徴とする。
【００５３】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、したがって、化合物は一般式（ＩＩ）によって表されることを特徴とする。
【００５４】
【化１０】
0006673850.tif 000011
【００５５】
本発明の第１態様の好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合、ＣＨ２、またはＣ（ＣＨ３）２であることを特徴とする。
【００５６】
本発明の第１態様の特に好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、ＹがＣＨ２であり、したがって、化合物は一般式（ＩＩａ）によって表されることを特徴とする。
【００５７】
【化１１】
0006673850.tif 000012
【００５８】
本発明の第１態様の別の特に好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合であり、したがって、化合物は一般式（ＩＩｂ）によって表されることを特徴とする。
【００５９】
【化１２】
0006673850.tif 000013
【００６０】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、本発明による化合物は、１種のジアステレオマーである。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマーである。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマーである。
【００６１】
したがって、本発明の第１態様の好ましい一実施形態は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物が１種のジアステレオマーであることを特徴とする。
【００６２】
シス−ジアステレオマーまたはトランス−ジアステレオマーは、単一の鏡像異性体の形態でも、鏡像異性体混合物、好ましくはラセミ体の形態でもよい。
【００６３】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、本発明による化合物は、１種のみの鏡像異性体形態にある。好ましくは、本発明による化合物は、シス−ジアステレオマーのラセミ体（ｃｉｓ−ｒａｃ）またはシス−ジアステレオマーの単一の鏡像異性体（ｃｉｓ−ＥＮ１もしくはｃｉｓ−ＥＮ２）である。さらに好ましくは、本発明による化合物は、トランス−ジアステレオマーのラセミ体（ｔｒａｎｓ−ｒａｃ）またはトランス−ジアステレオマーの単一の鏡像異性体（ｔｒａｎｓ−ＥＮ１またはｔｒａｎｓ−ＥＮ２）である。
【００６４】
したがって、本発明の第１態様の好ましい一実施形態は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物が１種の鏡像異性体であることを特徴とする。
【００６５】
本発明の第１態様の好ましい一実施形態は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物が、室温および波長５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄ線）でジクロロメタンまたはメタノール中において正の旋光度を示す鏡像異性体であることを特徴とする。
【００６６】
本発明の第１態様の別の好ましい一実施形態は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物が、室温および波長５８９ｎｍ（Ｎａ−Ｄ線）でジクロロメタンまたはメタノール中において負の旋光度を示す鏡像異性体であることを特徴とする。
【００６７】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。
【００６８】
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表す。
【００６９】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表すことを特徴とする。
【００７０】
別の好ましい一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合であり、Ｒ２がＨ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表すことを特徴とする。
【００７１】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする。
【００７２】
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表す。Ｒ１がＣＨ３を表す化合物が特に好ましい。
【００７３】
好ましい一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、ＹがＣＨ２であり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表すことを特徴とする。
【００７４】
別の好ましい一実施形態では、式（Ｉ）による化合物は、ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合であり、Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表すことを特徴とする。
【００７５】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ１が、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されているフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とする。
【００７６】
本発明の第１態様の好ましい実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ１が、１または２個の置換基Ｒ７で置換されているフェニルまたはピリジニルを表すことを特徴とする。
【００７７】
好ましくは、Ｒ７は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキルおよびＯ−（３〜７員のヘテロシクリル）からなる群から独立に選択される。
【００７８】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ１が、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各Ｒ７が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキルおよびＯ−（３〜７員のヘテロシクリル）からなる群から独立に選択されることを特徴とする。
【００７９】
好ましくは、Ａｒ１は、フェニルまたは２−ピリジニルを表す。
【００８０】
本発明の第１態様の別の好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ１が部分式ＳＦ−Ｉを表し、
【００８１】
【化１３】
0006673850.tif 000014
式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；シクロプロピル；Ｏ−シクロプロピル；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；およびＯＣ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択されることを特徴とする。
【００８２】
より好ましくは、Ｒ１０は、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；またはＯＣＦＨ２である。さらにより好ましくは、Ｒ１０は、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
【００８３】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｌが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘが、０、１、または２であり、ｙが、０または１であり、ｚが、０であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、
あるいは２個のＲ４が、それらを連結しているＣ原子を一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成するか、または２個のＲ４が、それらを連結している２個の隣接するＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）、またはＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から選択されることを特徴とする。
【００８４】
本発明の第１態様の好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ｌが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｚが０であり、和（ｘ＋ｙ）が０または２であることを特徴とする。
【００８５】
好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｌが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘが、０、１、または２であり、ｙが、０または１であり、ｚが、０であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ４が、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルを形成し、
ＸがＯであることを特徴とする。
【００８６】
より好ましくは、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｌが、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘが、０または１であり、ｙが、０または１であり、ｚが、０であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４が、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ４が、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルを形成し、
ＸがＯであることを特徴とする。
【００８７】
本発明の第１態様の好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、
Ｌが、結合（ｘ＝ｙ＝ｚ＝０）；ＣＨ２（ｘ＝１；各Ｒ４＝Ｈ；ｙ＝ｚ＝０）；ＣＨ２ＣＨ２（ｘ＝２；各Ｒ４＝Ｈ；ｙ＝ｚ＝０）；Ｃ（ＣＨ３）２（ｘ＝２；Ｒ４＝Ｈ、およびＲ４＝ＣＨ３；ｙ＝ｚ＝０）；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２（ｘ＝２；Ｒ４＝Ｈ、およびＲ４＝ＣＨ３；ｙ＝ｚ＝０）；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２（ｘ＝１；各Ｒ４＝ＣＨ３；ｙ＝ｚ＝０）；ＣＨ（ＣＨ３）（ｘ＝１；Ｒ４＝Ｈ、およびＲ４＝ＣＨ３；ｙ＝ｚ＝０）；ＣＨ２Ｏ（ｘ＝１；各Ｒ４＝Ｈ；ｙ＝１；Ｘ＝Ｏ；ｚ＝０）；Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ（ｘ＝１；各Ｒ４＝ＣＨ３；ｙ＝１；Ｘ＝Ｏ；ｚ＝０）；ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ（ｘ＝１；Ｒ４＝Ｈ、およびＲ４＝ＣＨ３；ｙ＝１；Ｘ＝Ｏ；ｚ＝０）；
【００８８】
【化１４】
0006673850.tif 000015
（ｘ＝１；２個のＲ４は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３−シクロアルキルを形成；ｙ＝ｚ＝０）；または
【００８９】
【化１５】
0006673850.tif 000016
（ｘ＝１；２個のＲ４は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３−シクロアルキルを形成、ｙ＝１；Ｘ＝Ｏ；ｚ＝０）であることを特徴とする。
【００９０】
Ｌが酸素原子を含有している場合、本発明による化合物は、酸素原子がＡｒ２に直接結合していることを特徴とする。したがって、構造要素−Ｌ−Ａｒ２は、−Ａｒ２（Ｌ＝結合）；−ＣＨ２−Ａｒ２；−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｒ２；−ＣＨ（ＣＨ３）−Ａｒ２；−ＣＨ２Ｏ−Ａｒ２；−Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−Ａｒ２；−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−Ａｒ２；または
【００９１】
【化１６】
0006673850.tif 000017
で表される。
【００９２】
好ましくは、Ｌは、結合、ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ２ＣＨ２；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２；ＣＨ２Ｏ、またはＣ（ＣＨ３）２Ｏであり、より好ましくは、Ｌは、結合またはＣＨ２Ｏである。
【００９３】
驚くべきことに、Ａｒ２がヘテロアリール部である化合物が、特にそれらの薬物動態学的および薬力学的性質に関して有利な性質を有することが分かった。
【００９４】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ２が、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００９５】
好ましくは、Ａｒ２は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾイル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イルおよび１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００９６】
好ましくは、Ａｒ２は、２−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピラジニル、５−ピリミジニル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択される。
【００９７】
本発明の第１態様の別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ２が、各々０または１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すことを特徴とする。
【００９８】
好ましくは、Ｒ８は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピル；Ｏ−シクロプロピル；オキセタニル；１，１−ジオキシドチエタニル；（オキセタニル）オキシ；（１，１−ジオキシドチエタニル）オキシ；２−オキソピロリジン−１−イル；２−オキソピペリジン−１−イル；アゼチジン−１−カルボニル；ピロリジン−１−カルボニル；ピペリジン−１−カルボニル；ピリジニル、ピリミジニル；（ピリジニル）オキシ、（ピリミジニル）オキシ；イミダゾリル；トリアジニル；ピラゾリル；Ｎ−メチル−ピラゾリル；メトキシピリジニル；ヒドロキシピリジニル；２−オキソピリジニル；３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルからなる群から選択される。
【００９９】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ２が、各々０、１、または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
【０１００】
本発明の第１態様のさらに別の一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、Ａｒ２が、各々０、１、または２個の置換基Ｒ８で置換されている、２−ピリジニル、３−ピリジニル、３−ピラジニル、４−ピリミジニル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３−オキサゾール−４−イル、１，３−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル、１，２−オキサゾール−４−イル、１，２−オキサゾイル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、および１，３，４−オキサジアゾール−２−イルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０１】
本発明の第１態様の別の特に好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、
ｍが１を表し、ｎが０を表し、ＹがＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表し；
Ａｒ１が、部分式ＳＦ−Ｉを表し、
【０１０２】
【化１７】
0006673850.tif 000018
式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；およびＯＣＦＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌが結合であり；
Ａｒ２が、各々０または１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すことを特徴とする。
【０１０３】
本発明の第１態様の別の特に好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、
ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合であり；
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表し；
Ａｒ１が、部分式ＳＦ−Ｉを表し、
【０１０４】
【化１８】
0006673850.tif 000019
式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；およびＯＣＦＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌが結合であり；
Ａｒ２が、各々０または１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すことを特徴とする。
【０１０５】
本発明の第１態様のさらに別の特に好ましい一実施形態では、一般式（Ｉ）による化合物は、
ｍが１を表し、ｎが０を表し、Ｙが結合またはＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、またはＣＨ２ＯＣＨ３を表し；
Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、またはＣ２Ｈ５を表し；
Ａｒ１が、部分式ＳＦ−Ｉを表し、
【０１０６】
【化１９】
0006673850.tif 000020
式中、Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０が、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；およびＯＣＦＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１１が、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｌが結合であり；
Ａｒ２が、各々０、１、または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする。
【０１０７】
本発明による特に好ましい化合物は、場合により単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にある、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の形態にある、
【０１０８】
【表１】
0006673850.tif 000021
0006673850.tif 000022
0006673850.tif 000023
0006673850.tif 000024
0006673850.tif 000025
【０１０９】
からなる群から選択される。
【０１１０】
本発明の第１態様のさらに好ましい化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物であり、
【０１１１】
【化２０】
0006673850.tif 000026
式中、Ｒ１、Ａｒ１、およびＡｒ２は、上記で定義した通りである。Ｒ１、Ａｒ１、およびＡｒ２に関する好ましい諸実施形態は、準用して適用する。
【０１１２】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（ＩＩｃ）を有し、式中、Ｒ１、Ａｒ１、およびＡｒ２は、以下の表として表される。
【０１１３】
【表２】
0006673850.tif 000027
0006673850.tif 000028
0006673850.tif 000029
【０１１４】
本発明の範囲内において、前述のリストによる化合物が単一の立体異性体の形態でも立体異性体の任意の混合物の形態でもよいことを理解されたい。
【０１１５】
例えば、所与の化合物３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例１）は、
【０１１６】
【化２１】
0006673850.tif 000030
ｃｉｓ−ｒａｃ−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン、
【０１１７】
【化２２】
0006673850.tif 000031
［（２Ｒ，４Ｓ）および（２Ｓ，４Ｒ）−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン］、
ならびに
ｔｒａｎｓ−ｒａｃ−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン、
【０１１８】
【化２３】
0006673850.tif 000032
［（２Ｓ，４Ｓ）および（２Ｒ，４Ｒ）−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン］、ならびに個々の立体異性体またはそれらの任意の他の混合物を表す。
【０１１９】
さらに、ヒトＣａＶ２．２チャネルが３μＭ未満、好ましくは１０００ｎＭ未満、特に好ましくは３００ｎＭ未満、最も特に好ましくは１００ｎＭ未満、さらにより好ましくは７５ｎＭ未満、さらに好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは１０ｎＭの濃度で安定に発現したＨＥＫ２９３細胞を用いるＣａＶ２．２チャネルの蛍光アッセイにおいて、３μＭの濃度で存在し、少なくとも５０％阻害を引き起こす本発明による化合物が好ましくあり得る。
【０１２０】
このプロセスにおいて、下記に記載するように、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）においてＣａ２＋感受性色素（ｔｙｐｅ  Ｆｌｕｏ−４、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いるＦＬＩＰＲアッセイにおいて、Ｃａ２＋の流入を測定する。
【０１２１】
本発明はさらに、ＣａＶ２．２カルシウムチャネル調節のための、好ましくはＣａＶ２．２カルシウムチャネル遮断に使用するための、本発明による化合物に関する。したがって、本発明はさらに、ＣａＶ２．２チャネルが少なくとも部分的に介在する障害および／または疾患の予防および／または治療のための本発明による化合物に関する。用語「ＣａＶ２．２チャネルが少なくとも部分的に介在する障害および／または疾患」は、疾患状態の各々またはすべてを含むことを意図している。
【０１２２】
したがって、本発明の別の一態様では、本発明はまた、本発明による少なくとも１種の化合物および場合により１種もしくは複数種の適切な薬学的に適合性のある助剤および／または、必要に応じて、１種もしくは複数種のさらなる薬理学的に有効な化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２３】
本発明による医薬組成物は、液体、半固体、または固体の医薬形態として、例えば、注射液、点滴剤、ジュース、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、硬膏剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態で、または多微粒子形態で、例えばペレット剤もしくは顆粒剤の形態で見られ得、適切ならば、錠剤にプレス加工し、カプセル中にデカントし、または液体に懸濁させることができ、そのまま投与してもよい。
【０１２４】
適宜、その純粋な立体異性体、特に鏡像異性体またはジアステレオマー、そのラセミ体の形態にあるか、または立体異性体、特に鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物の形態（任意の所望の混合比にある）にあるか、あるいは、適宜、対応の塩の形態にあるかまたはそれぞれ対応の溶媒和物の形態にある、本発明による少なくとも１種の化合物に加えて、本発明による医薬組成物は、慣例的に、例えば賦形剤、増量剤、溶媒、希釈剤、界面活性物質、色素、保存剤、ブラスチング剤、スリップ剤、滑沢剤、香料、および結合剤からなる群から選択され得る生理学的に適合性のある医薬助剤をさらに含有する。
【０１２５】
使用される生理学的に適合性のある助剤およびまたその量の選択は、医薬組成物が、経口的に、皮下に、非経口的に、静脈内に、腹腔内に、皮内に、筋肉内に、鼻腔内に、頬側に、直腸内に、または例えば皮膚、粘膜および目の感染部へ局所的に、のいずれで適用されるかによって決まる。錠剤、糖剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、点滴剤、ジュース、およびシロップ剤の形態の製剤は、好ましくは経口施用に適しており；液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤、およびまたスプレー剤は、好ましくは非経口、局所、および吸入施用に適している。保管中における、溶解形態のまたは硬膏剤中の、本発明による医薬組成物中に使用される本発明による化合物、適宜添加される皮膚浸透を促進する薬剤は、適切な経皮施用製剤である。経口的にまたは経皮的に適用可能な製剤形態は、本発明によるそれぞれの化合物を遅延方式で放出することもできる。
【０１２６】
本発明による医薬組成物は、当技術分野において既知の従来の手段、デバイス、方法、およびプロセスを用いて製造される。上記で示した一般式Ｉの本発明によるそれぞれの化合物の、患者に投与される量は変動し得、例えば、患者の体重または年齢、ならびに施用の種類、障害の兆候および重症度にも依存する。慣例的に、患者の体重１ｋｇ当たり、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０．０５〜５０ｍｇの、少なくとも１種の本発明によるそのような化合物が施用される。
【０１２７】
ＣａＶ２．２チャネルは、ヒトなどの哺乳動物における種々の疾患または障害に関与していると考えられている。これらには、疼痛（例えば、急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、頭痛、炎症性疼痛、混合性疼痛）、脳卒中（頭部外傷に起因するニューロン損傷）、癲癇、気分障害、統合失調症、神経変性障害が挙げられる。
【０１２８】
本発明の別の一実施形態は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、頭痛、炎症性疼痛、および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中（頭部損傷に起因するニューロン損傷）；気分障害；癲癇；統合失調症、および神経変性障害からなる群から選択される１種または複数種の障害の治療および／または予防のための、本発明による少なくとも１種の化合物である。
【０１２９】
本発明の別の一実施形態は、疼痛、特に急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓疼痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛の治療および／または予防のための、本発明による少なくとも１種の化合物である。本発明の急性疼痛には、侵害受容性疼痛および術後または外科性疼痛が含まれ得る。本発明の慢性疼痛には、末梢神経障害性疼痛、例えば、ヘルペス後神経痛、外傷性神経損傷、神経圧迫もしくは神経絞扼、小径線維神経障害、糖尿病性神経障害、神経障害性癌性疼痛、腰椎術後疼痛症候群、三叉神経痛、幻肢痛など；神経腫疼痛、複合性局所疼痛症候群、慢性関節痛および関連の神経痛、ならびに癌、化学療法、ＨＩＶに関連する疼痛およびＨＩＶの治療が誘発する神経障害；中枢神経障害性疼痛、例えば、多発性硬化症に関連する疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、脳卒中後疼痛、外傷後脊髄損傷による疼痛、および認知症における疼痛など；筋骨格系疼痛、例えば、骨関節炎性疼痛および線維筋痛症候群などが含まれ得る。骨関節炎性疼痛の治療において、内在する慢性疼痛が軽減するので、関節可動性も改善するであろう。したがって、骨関節炎性疼痛の治療のための少なくとも１種の化合物は、骨関節炎を患っている患者における関節可動性も本質的に改善するであろう。本発明の内臓疼痛には、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群、クローン病、および慢性骨盤痛症候群が含まれ得る。本発明の炎症性疼痛には、リウマチ性関節炎および子宮内膜症が含まれ得る。本発明の頭痛には、片頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛症候群、顔面痛、および他の疾患により引き起こされる頭痛が含まれ得る。本発明の混合性疼痛には、腰痛、首および肩痛、口腔灼熱感症候群、ならびに複合性局所疼痛症候群が含まれ得る。
【０１３０】
本発明の別の一実施形態では、本発明による少なくとも１種の化合物は、気分障害の治療および／または予防に特に適している。本発明の気分障害には、不安障害、社会不安障害、パニック障害、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、広場恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、依存症（オピオイドを含む投薬、また薬物、例えば、コカイン、オピオイド、アルコール、およびニコチンの依存、禁断症状、および／または再発を含む）、全般性不安障害、突発性もしくは再発性の大うつ病性障害および気分変調性障害または双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、および気分循環障害が含まれ得る。
【０１３１】
本発明の別の一実施形態では、本発明による少なくとも１種の化合物は、癲癇の治療および／または予防に特に適している。本発明の癲癇には、部分発作、例えば、側頭葉癲癇、欠神発作、全般発作、および強直性／間代性発作などが含まれ得る。
【０１３２】
本発明のさらに別の一実施形態では、本発明による少なくとも１種の化合物は、神経変性障害の治療および／または予防に特に適している。本発明の神経変性障害には、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経障害、ハンチントン病、老年性難聴、および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が含まれ得る。
【０１３３】
特に好ましくは、本発明による少なくとも１種の化合物は、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、頭痛、炎症性疼痛、および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；片頭痛；うつ病；神経変性疾患、好ましくは多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患；認知機能障害、好ましくは認知不全状態、特に好ましくは記憶障害；投薬依存；投薬乱用；投薬依存の禁断症状；投薬に対する耐性の発生、好ましくは天然または合成オピオイドに対する耐性の発生；薬物依存；薬物乱用；薬物依存の禁断症状；アルコール依存；アルコール乱用およびアルコール依存の禁断症状からなる群から選択される１種または複数種の障害および／または疾患の治療および／または予防に適している。
【０１３４】
したがって、本発明の別の一実施形態は、１種または複数種の障害または疾患、特に、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、頭痛、炎症性疼痛、および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される１種または複数種の障害または疾患の治療および／または予防のための医薬組成物の製造のための、本発明による少なくとも１種の化合物の使用に関する。
【０１３５】
本発明の別の一態様は、有効量の本発明による少なくとも１種の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物における障害および／または疾患の、好ましくは、疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、内臓疼痛、頭痛、炎症性疼痛、および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症；ならびに神経変性障害からなる群から選択される障害および／または疾患の治療および／または予防の方法である。
【０１３６】
本発明の第１態様の好ましい実施形態はすべて、他の態様および実施形態に関しても同様に好ましい。
【０１３７】
疼痛に関する有効性は、例えば、ＢｅｎｎｅｔｔまたはＣｈｕｎｇモデル（Ｂｅｎｎｅｔｔ，  Ｇ．Ｊ．およびＸｉｅ，  Ｙ．Ｋ．、Ａ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｒａｔ  ｔｈａｔ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ  ｌｉｋｅ  ｔｈｏｓｅ  ｓｅｅｎ  ｉｎ  ｍａｎ、Ｐａｉｎ、１９８８年、３３（１）、８７〜１０７頁；Ｋｉｍ，  Ｓ．Ｈ．およびＣｈｕｎｇ，  Ｊ．Ｍ．、Ａｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ｐｒｏｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｌ  ｓｐｉｎａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ、Ｐａｉｎ、１９９２年、５０（３）、３５５〜３６３頁）において、テイルフリック実験（例えば、Ｄ’ＡｍｏｕｒおよびＳｍｉｔｈ（Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、７２、７４〜７９頁（１９４１年）による）により、またはホルマリン試験（例えば、Ｄ．  Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎら、Ｐａｉｎ、１９７７年、４、１６１〜１７４頁による）により示すことができる。
【実施例】
【０１３８】
例
本発明による化合物は、下記の手段で調製できる。以下の例は、本発明をさらに例示するが、その範囲を限定するとは解釈されない。
【０１３９】
明確に記載されていない出発材料はすべて、いずれも、市販（供給業者、例えばＡｃｒｏｓ、Ａｖｏｃａｄｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｐｏｌｌｏ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｆｌｕｋａ、ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｒｏｖａｔｈｉｎ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄの詳細は、例えばＭＤＬ、Ｓａｎ  Ｒａｍｏｎ、ＵＳのＳｙｍｙｘ（登録商標）Ａｖａｉｌａｂｌｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＤａｔａｂａｓｅもしくはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）Ｄａｔａｂａｓｅでそれぞれ見出すことができる）、または、専門文献に既に正確に記載されているそれらの合成（実験指針は、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、ＮＬのＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベース、もしくはＡＣＳ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ、ＵＳのＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースでそれぞれ見出すことができる）であった、あるいは当業者に公知の従来の方法を使用して調製できる。
【０１４０】
反応は、必要に応じて、不活性雰囲気（普通はＮ２）下で実行した。用いられる試薬の当量の数値および溶媒の量、ならびに反応温度および時間は、類似した方法で実行される異なる反応の間でわずかに変化させてよい。仕上げおよび精製方法は、各化合物の固有性に従って適合され、類似した方法に対して、わずかに変化させてよい。調製された化合物の収率は、最適化されていない。
【０１４１】
すべての中間産物および模範的な化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ分光法により、分析で特徴づけた。さらに、模範的な化合物および選択された中間産物すべてに、質量分析試験（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ）を実行した。
【０１４２】
「当量」（「ｅｑ．」または「ｅｑ」または「ｅｑｕｉｖ．」）という指示は、モル当量を意味し、「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温Ｔ（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」は、ｍｏｌ／ｌでの濃度の指示であり、「ａｑ．」は、水性を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し、「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を意味し、「ａｎｈｙｄｒ．」は無水を意味する。溶媒の混合比は、通常、体積／体積比と規定される。
【０１４３】
さらなる略語：
ＣＣ＝カラムクロマトグラフィー；ＣＯＳＹ＝相関分光法；ｄ＝日（複数可）；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ｅｅ＝鏡像異性体過剰率；Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間（複数可）；ＨＭＢＣ＝異核多結合相関分光法；ＨＭＱＣ＝異核間多量子相関分光法；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＫＯｔ−Ｂｕ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；ｍｉｎ＝分（複数可）；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＳ＝メタンスルホニル；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；ＮＯＥＳＹ＝核オーバーハウザー効果分光法；ＰＥ＝石油エーテル；ＲＭ＝反応混合物；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１４４】
機器：
１Ｈ−ＮＭＲ−スペクトル（ＮＯＥＳＹを含む）は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００分光計またはＡｇｉｌｅｎｔ  ３００＆４００ＭＨｚ分光計により４００ＭＨｚで記録した。
分析用キラルＨＰＬＣは：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｑｕａｒｔ．Ｐｕｍｐ：Ｇ１３１１Ｃ、ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ４２１２ＢまたはＷａｔｅｒｓ  ２６９５  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２９９６＆Ｇ  １３１５Ｂ  ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ
により測定した。
分取ＨＰＬＣは：
Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ２７０７を備えたＷａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｏｄｕｌｅ＆Ｍａｎｕａｌ  ｍｏｄｅのＷａｔｅｒｓ２５４５  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ｍｏｄｕｌｅ
で行った。
分析用ＳＦＣは、Ｔｈａｒ  ＳＦＣ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌで行った。
分取ＳＦＣは、ＴＨＡＲ−ＳＦＣ  ８０で行った。
キラル分離に用いられる機器：フラクションコレクター：Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ；ＨＰＬＣ機器モジュール：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ８−Ａ分取ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａｖｐシステムコントローラ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０ＡｖｐＵＶ−ＶＩＳ検出器。
【０１４５】
例の化合物の合成
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例４）
【０１４６】
【化２４】
0006673850.tif 000033
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中のブタ−３−エン−１−オール（１．２ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＦＡ（２４ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ、１８ｅｑ）の撹拌した溶液に５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（３．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を７２時間撹拌した。反応の完了後、これを氷水でクエンチし、ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色油状物を得た。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、室温でＬｉＯＨ（１．２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を、エステルが残っている形跡がなくなるまで２時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させ、ＤＣＭに溶解し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、粗生成物を得て、これをＣＣによりさらに精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．５ｇ、３６％）を得た。
【０１４７】
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＴＥＡ（５．０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の氷冷した溶液にメタンスルホニルクロリド（１．７６ｍｌＬ、１８．２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、ＲＭを同一の温度で２時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＣＣにより精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３．０ｇ、７６％）を得た。
【０１４８】
５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。ＲＭを６０℃で１２時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、次いで氷でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、次いで、これをＣＣにより精製して、５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．０ｇ、８０％）を得た。
【０１４９】
５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）中の５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の氷冷し撹拌した溶液にオキソン（１３．５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、ＲＭを４時間室温で撹拌した。反応の完了後、これを水で希釈し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをＣＣによりさらに精製して、５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．０ｇ、９２％）を白色固体として得た）。
【０１５０】
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、−７８℃でＡｒ下にてＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）（４．５５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した。同一の温度でヨウ化エチル（０．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＲＭを１時間室温で撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをＣＣによりさらに精製して、シス（０．５ｇ、４７％、黄色固体）およびトランス異性体（０．４５ｇ、４２％、オフホワイト固体）を２つのジアステレオマーとして得た。相対配置（シスまたはトランス）を、１Ｈ−ＮＭＲおよびＮＯＥ実験により決定した。
シス異性体（ＳＣ−１０６、ＳＣ−１０８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０１〜１．０６（３Ｈ）、１．６４〜１．６８（１Ｈ）、１．７９〜１．８５（１Ｈ）、１．９９〜２．０９（３Ｈ）、２．１６〜２．２０（１Ｈ）、３．７４〜３．８０（１Ｈ）、４．０６〜４．１０（１Ｈ）、４．６９〜４．７２（１Ｈ）、７．６３〜７．６５（１Ｈ）、７．９２〜７．９６（１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．１４〜８．１６（１Ｈ）、８．２１〜８．２３（１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
ＯＣＨプロトンに照射すると、エチルプロトン−ＣＨ２ＣＨ３でＮＯＥは「正」と観察された。
トランス異性体（ＳＣ−１０７、ＳＣ−１０９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．７９〜０．８５（３Ｈ）、１．４３〜１．４９（２Ｈ）、１．７１〜１．７７（１Ｈ）、１．９５〜１．９９（１Ｈ）、２．０４〜２．０８（１Ｈ）、２．４２〜２．４９（１Ｈ）、４．０６〜４．１０（１Ｈ）、４．２８〜４．３３（１Ｈ）、５．２６〜５．２９（１Ｈ）、７．７０〜７．７２（１Ｈ）、７．９７〜８．０１（１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．２３〜２６（３Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５２】
ＯＣＨプロトンに照射すると、エチルプロトン−ＣＨ２ＣＨ３でＮＯＥは「なし」と観察された。
【０１５３】
キラルパックＡＤ−Ｈカラムおよび移動相としてエタノール／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスおよびトランスジアステレオマーの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１０６およびＳＣ−１０８）ならびに２つのトランス鏡像異性体（ＳＣ−１０７およびＳＣ−１０９）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−１０６：（０．１８６ｇ、１７．５％、オフホワイト固体、シス−ＥＮ１）
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−１０８：（０．１６４ｇ、１５．４％、黄色固体、シス−ＥＮ２）
［トランス−ＥＮ１］ＳＣ−１０７：（０．０７９ｇ、７．５％、粘着性の液体、トランス−ＥＮ１）
［トランス−ＥＮ２］ＳＣ−１０９：（０．１４８ｇ、１４．０％、粘着性の液体、トランス−ＥＮ２）
【０１５４】
３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例１）
【０１５５】
【化２５】
0006673850.tif 000034
キラルパック１Ａカラムおよび移動相としてメタノール／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスラセミ体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１００およびＳＣ−１０１）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−１００：最初に溶出した鏡像異性体
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−１０１：２番目に溶出した鏡像異性体
【０１５６】
５−シクロプロピル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例２）
【０１５７】
【化２６】
0006673850.tif 000035
キラルパックＯＪ−Ｈカラムを使用したＳＦＣにより、シスラセミ体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１０２およびＳＣ−１０３）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−１０２：最初に溶出した鏡像異性体
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−１０３：２番目に溶出した鏡像異性体
【０１５８】
５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例３）
【０１５９】
【化２７】
0006673850.tif 000036
キラルパック−１Ａカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／エタノール／ＤＥＡ：（５０／２５／２５／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスラセミ体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１０４およびＳＣ−１０５）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−１０４：最初に溶出した鏡像異性体
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−１０５：２番目に溶出した鏡像異性体
【０１６０】
４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
【０１６１】
【化２８】
0006673850.tif 000037
ステップ１：４−オキソ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
コマン酸（５０ｇ、０．３５７ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に溶解し、＜１０℃に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を滴下添加し、次いで、全体を終夜還流した。揮発物を真空で濃縮し、残渣を過剰の氷水に注ぎ入れた。混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、粗製物を得て、これをヘキサンで粉砕して、４−オキソ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（５０ｇ、９７％）を固体として得た。
【０１６２】
ステップ２：４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の４−オキソ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（２５ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ−Ｃ（８ｇ）で終夜、４０〜５０ｐｓｉで水素化した。濾過および真空での濃縮により残渣を得た。これを、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで（非極性不純物を除去するために）、次いで、ＣＨＣｌ３中３〜５％ＭｅＯＨで溶出することによるフラッシュＣＣ（シリカゲル）により精製して、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（１２．５ｇ、４８％）を油状物として得た。
【０１６３】
ステップ３：４−メチルスルホニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＣＭ（２４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（２４ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（６４ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）を０℃で加え、ＭＳＣｌ（１７．２７ｇ、０．２２ｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温め、終夜撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、氷水、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、粗４−メチルスルホニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｇ）を得て、これを、次のステップにそのまま利用した。
【０１６４】
ステップ４：４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル
ＤＭＦ（３４０ｍＬ）中の４−メチルスルホニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（３４ｇ、０．１４７ｍｏｌ）の溶液を、０℃で、３−トリフルオロメチルベンゼンチオール（４０ｍＬ、０．２９４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４０ｇ、０．２９４ｍｏｌ）で処理した。次いで、全体を６時間５０〜５５℃に加熱した。混合物を氷水中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた濾液をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。粗製物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ（１０〜２０％）で溶出することによるフラッシュＣＣ（シリカゲル）で精製して、４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（２ステップで２１ｇ、４２．８％）を得た。
【０１６５】
ステップ５：［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．４７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の懸濁液を＜１０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸メチルエステル（４ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。混合物を同一の温度で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。次いで、混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール（３．３ｇ、９０．４％）を油状物として得た。
【０１６６】
ステップ６：２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン
乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）中の、得られた［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール（３．３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中に６０％；０．９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の懸濁液に滴下添加し、０℃で乾燥ＴＨＦ（３３ｍＬ）に加え、同一の温度で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１．３４ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を加え、全体を４時間還流させながら加熱した。混合物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して粗製物を得た。ヘキサン中１０〜１５％ＥｔＯＡｃを使用した精製（シリカゲル）により、２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン（４．５ｇ、９６％）を油状物として得た。
【０１６７】
ステップ７：２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン
ＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）中の２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルファニル］−テトラヒドロ−ピラン（４．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、水（１１０ｍＬ）中のオキソン（２１．７ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液を＜１０℃で滴下添加し、終夜室温で撹拌した。ＲＭを濃縮してＭｅＯＨを除去し、氷水で希釈した。ＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）；合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物を精製（シリカゲル）し、ヘキサン中１８〜２２％ＥｔＯＡｃで化合物を溶出した。蒸発により、２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン（３．７ｇ、７８％）を油状物として得た。
【０１６８】
ステップ８：４−エチル−２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン
乾燥ＴＨＦ（７４ｍＬ）中の２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン（３．７ｇ、０．００９ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．８ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加し、同一の温度で１５分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．７８ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を加え、ＲＭを２４時間室温で撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で粗製物へと濃縮した。ヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃで溶出することによる精製（シリカゲル）で、４−エチル−２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン（１．２ｇ、３０％）を油状物として得た。
【０１６９】
ステップ９：［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の４−エチル−２−（フェニルメトキシ−メチル）−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン（１．２ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３の溶液（ＤＣＭ中１Ｍ；０．００５４ｍｏｌ、５．４ｍＬ）を−７８℃で滴下添加し、３時間同一の温度で撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、氷水に注ぎ入れた。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で粗製物へと濃縮した。ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃで溶出することによる精製（シリカゲル）で、［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール（７５０ｍｇ、７９％）を油状物として得た。
【０１７０】
ステップ１０：４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
アセトン（１３ｍＬ）中の［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール（７５０ｍｇ、０．００２１ｍｏｌ）の溶液にジョーンズ試薬［Ｈ２ＳＯ４（１．７２ｍＬ）および水（５．６ｍＬ）中に０．６３ｇ（０．００６３ｍｏｌ）のＣｒＯ３］を加え、全体を０〜５℃で６〜７時間撹拌した。過剰の試薬をイソプロパノール（３ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空で濃縮し、残渣を氷水に加えた。ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、６Ｎ  ＨＣｌで水性層をｐＨ約２に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（５×２５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、５１％）を油状物として得た。
【０１７１】
５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（例５）
【０１７２】
【化２９】
0006673850.tif 000038
ステップ１：４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌し、ＴＥＡ（０．７６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、続いて２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミド（０．３５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じたＲＭを室温に温め、１６時間撹拌した。ＲＭを冷水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシイミノ）エチル）４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（１．２ｇ、粗製物）を濃厚な液体として得た。粗製物は、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０１７３】
ステップ２：５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）および水（９．５ｍＬ）の混合物中の４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−１−（ヒドロキシルイミノ）エチル）４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（１．２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（０．５６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。ＲＭ物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜１３％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、５−（４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（ラセミ体）（０．５０ｇ）が白色固体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２４〜８．２５（１Ｈ）、８．１９〜８．２０（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、５．１６〜５．１９（１Ｈ）、４．０２〜４．０６（１Ｈ）、３．７６〜３．８１（１Ｈ）、２．１６〜２．２７（２Ｈ）、１．９４〜２．０７（３Ｈ）、１．６８〜１．７２（１Ｈ）、１．００〜１．０２（３Ｈ）ｐｐｍ。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆エチル＝ｃｉｓ
【０１７４】
［シス−ｒａｃ］５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］オキサジアゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］オキサジアゾール（５００ｍｇ）を、分取キラルＬＣ（ＯＪ−Ｈ−カラム、ヘキサン／ＥｔＯＨ、９：１中０．１％ジエチルアミン）にかけた。生成物を乾燥させて、１０５ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２００および９６ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０１を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２００  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、室温、ヘキサン／ＥｔＯＨ  ７０／３０中０．１％イソプロピルアミン、保持時間６．０８；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０１  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、室温、ヘキサン／ＥｔＯＨ  ７０／３０中０．１％イソプロピルアミン、保持時間７．３１；ｅｅ＞９５％
【０１７５】
３−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（例６）
【０１７６】
【化３０】
0006673850.tif 000039
ステップ１：Ｎ−（シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル）４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．０４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．７３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌し、ＴＥＡ（０．７６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）、続いて（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（０．２７ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温にし、１６時間撹拌した。ＲＭを冷水（４０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗Ｎ−（シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル）４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．９ｇ、粗製物）を濃厚な液体として得た。
【０１７７】
ステップ２：３−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中のＮ−（シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル）−４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．９ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸ナトリウム（０．３２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜９％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（０．３８ｇ、４４％）が濃厚な液体として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２３〜８．２５（１Ｈ）、８．１８〜８．１９（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、７．９６〜７．９８（１Ｈ）、４．９３〜４．９５（１Ｈ）、３．９６〜３．９８（１Ｈ）、３．６９〜３．７３（１Ｈ）、２．０３〜２．１６（３Ｈ）、１．９４〜２．０２（３Ｈ）、１．６６〜１．６９（１Ｈ）、１．０５〜１．０９（２Ｈ）、０．９７〜１．００（３Ｈ）、０．８７〜０．９０（２Ｈ）ｐｐｍ。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆エチル＝ｃｉｓ
【０１７８】
［シス−ｒａｃ］３−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（３８０ｍｇ）を、分取キラルＳＦＣにかけた。生成物を乾燥させて、８６ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０２および９４ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０３を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０２  −  分析用キラルＳＦＣ：ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、１００ｂａｒ、室温、共溶媒：ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン２０％、保持時間２．１２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０３  −  分析用キラルＳＦＣ：ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、１００ｂａｒ、室温、共溶媒：ＭｅＯＨ中０．５％ジエチルアミン２０％、保持時間２．７２；ｅｅ＞９５％
【０１７９】
２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン（例７）
【０１８０】
【化３１】
0006673850.tif 000040
ステップ１：Ｎ，Ｎ’−（２−（１−ジメチルアミノ）メチリジン）−プロパン−１，３−ジイリデン）−ビス−（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビステトラフルオロボレート
ＤＭＦ（１２２ｍＬ、１．５７ｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（２７ｍＬ、３４５ｍｍｏｌ）を０℃で９０分間かけて滴下添加し、次いで、ブロモ酢酸（１５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、６時間９０℃に加熱した。ＤＭＦを真空で留去し、残渣に砕氷を加えた。次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）中のＮａＢＦ４（２３．７ｇ、２１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物に加え、２時間−４０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、温ＭｅＣＮ（３体積）中で３回再結晶化し、生じた固体を吸引しながら乾燥させて、粗Ｎ，Ｎ’−（２−（１−ジメチルアミノ）メチリジン）−プロパン−１，３−ジイリデン）−ビス−（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビステトラフルオロボレート（１４ｇ、３６％）を得た。
【０１８１】
ステップ２：２−シクロプロピルピリミジン−５−カルバルデヒド
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキサミジンＨＣｌ（１２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（１６．７４ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ’−（２−（１−ジメチルアミノ）メチリジン）−プロパン−１，３−ジイリデン）−ビス−（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ビステトラフルオロボレート（２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を同一の温度で加え、次いで、室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を冷水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、粗製物を得た。ＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルバルデヒド（３ｇ；２９％）を固体として得た。
【０１８２】
ステップ３：２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４−クロロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルバルデヒド（８ｇ、５４．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１６０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（６４ｍＬ）、続いて３−ブテノール（４．６８ｍＬ、５４．０５ｍｍｏｌ）を加え、７２時間室温で撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、６Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（６．６４ｇ、１５８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１６時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、粗製物を得た。ＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４−クロロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８ｇ；６７％）を固体として得た。
【０１８３】
ステップ４：２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４−クロロ−２−メチルフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（８ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５．９７ｍＬ、９１．３０ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（４．２６ｍＬ、５４．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温にし、１６時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１０ｇ）を濃厚な液体として得た。
【０１８４】
ステップ５：２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）ピリミジン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９．２５ｇ、６７．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−トリフルオロメチルチオフェノール（１３．７９ｍＬ、１００．６７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５時間５０℃に加熱し、続いて１６時間室温にした。反応の完了後、ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、ＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）ピリミジン（６ｇ、４４％）を固体として得た。
【０１８５】
ステップ６：２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン
２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２イル）ピリミジン（４ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）中のオキソン（９．６９ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１６時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨを真空で濃縮し；残渣を水で希釈し（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。ＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により粗化合物を精製して、２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（３ｇ、６９％）を固体として得た。
【０１８６】
ステップ７：２−シクロプロピル−５−−４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液；９．７０ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２．１２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温にし、１６時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。ＣＣ（中性アルミナ、ＰＥ中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）により粗化合物を精製して、２−シクロプロピル−５−−４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（１ｇ、４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５６（２Ｈ）、８．１７〜８．２２（２Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、７．９２〜７．９６（１Ｈ）、４．５９〜４．６２（１Ｈ）、４．０４〜４．０７（１Ｈ）、３．６９〜３．７３（１Ｈ）、２．１０〜２．２２（２Ｈ）、１．９４〜１．９７（１Ｈ）、１．７６〜１．７７（１Ｈ）、１．４８〜１．５２（４Ｈ）、０．９６〜１．０５（４Ｈ）ｐｐｍ。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０１８７】
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−−４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（９００ｍｇ）を、分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘキサン／ＥｔＯＨ、７：３）にかけた。生成物を乾燥させて、１１３ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０４および１１３ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０４  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、室温、ヘキサン／ＥｔＯＨ  ６０／４０中０．１％ジエチルアミン、保持時間６．６４；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０５  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、室温、ヘキサン／ＥｔＯＨ  ６０／４０中０．１％ジエチルアミン、保持時間８．２０；ｅｅ＞９５％
【０１８８】
２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール（例８）
【０１８９】
【化３２】
0006673850.tif 000041
［シスラセミ体］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾールを、分取キラルＳＦＣ（ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−カラム、３５％ＭｅＯＨ、１００ｂａｒ、１００ｇ／分）にかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０６および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０７を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０６  −  分析用キラルＳＦＣ：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ３０％、保持時間２．５６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０７  −  分析用キラルＳＦＣ：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ３０％、保持時間３．４２；ｅｅ＞９５％
【０１９０】
例９から１８を調製するための一般的な反応スキーム：
【０１９１】
【化３３】
0006673850.tif 000042
２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例９）
【０１９２】
【化３４】
0006673850.tif 000043
ステップ１：２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６−イソプロポキシニコチンアルデヒド（４．８８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（２．５４ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ，）の冷却した（０℃）溶液に、ＭｓＯＨ（１９．１８ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加した。ＲＭを０℃で３時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、激しく撹拌しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油状物を得た。生成物をヒドロマトリックスにコーティングし、ＣＣ（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１）を使用して精製して、８．０２ｇ（８２％）の所望の生成物を淡黄色油状物として得た。
【０１９３】
ステップ２：２−イソプロポキシ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＮ２で脱気した溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．４０３ｍＬ、１８．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４９８ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３時間５０℃で撹拌し、さらなる３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（１．２０２ｍＬ、９．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２４９ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を加え、ＲＭを５０℃で６４時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、１：０〜２：１）を使用して精製して、３．１６ｇ（８８％）の所望の生成物を黄色油状物として得た。
【０１９４】
ステップ３：２−イソプロポキシ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．１６ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、５℃未満の内部温度を維持しながら、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）中のオキソン（９．７８ｇ、最小限２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。ＲＭを０℃で１時間撹拌し、引き続き、室温で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を得、これは徐々に部分的に結晶化した。生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜３：１）を使用して精製して、無色油状物を得て、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）で共蒸発させた。生じた油状物は、７２時間かけて、白色固体へと徐々に固化した。固体を減圧下でさらに乾燥させて、３．２２ｇ（９４％）の所望の生成物を、白色固体として得た。
【０１９５】
ステップ４：２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
ヒートガンを使用して、ガラス器具をＮ２下で乾燥させた。乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−イソプロポキシ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、２．３２９ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に、ＴＨＦ（３．４９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕをシリンジで滴下添加した。ＲＭを−７８℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．７２８ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加し、ＲＭを−７８℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、ＲＭをクエンチし、溶媒の大半を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配した。水性層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０〜７：３）を使用してこれを精製して、８９２ｍｇ（８６％）の［シス−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを無色油状物として得、これは白色固体へと徐々に結晶化した。［トランス−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンＳＣ−３０２も得て、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）を使用して凍結乾燥して、１０１ｍｇ（１０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン：δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０９〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２７（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５６〜１．５１（ｍ，５Ｈ）［Ｈ２Ｏシグナルと重複］、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンＳＣ−３０２：δ＝８．１９〜８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．２９（七重線，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３〜２．２４（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０１９７】
［シス−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（３００ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を、分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９：１）にかけて、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）を使用して生成物を凍結乾燥して、１３１ｍｇ（４４％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３００および１２８ｍｇ（４３％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０１を白色固体として得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３００  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ、８０／２０、保持時間８．３３７；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２３．４Ｄ−１４．１°（ｃ  ０．９４；ＤＣＭ）。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０１  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ、８０／２０、保持時間１２．０６４；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２３．５Ｄ＋１２．７°（ｃ  ０．８７；ＤＣＭ）。
【０１９８】
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−メチル−ピリジン（例１０）
【０１９９】
【化３５】
0006673850.tif 000044
２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（ステップ１〜３）の合成と同様に、最初の３ステップを実行した。
【０２００】
ステップ４：２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−メチル−ピリジン
ＴＨＦ（１１．６８ｍｍｏｌ、１１．６８ｍＬ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕを、Ｎ２下で乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．５ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に１時間かけてシリンジで滴下添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後で、ＥｔＩ（１．５７３ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加し、ＲＭを、Ｎ２下にて−７８℃で１時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、−２０℃で１８時間保存した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から２：１）にかけた。不純［シス−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  Ｋ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から２：１）をさらに使用して生成物を精製して、０．７６ｇ（４７％）の［シス−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンを無色油状物として得た。最初のＣＣから得た不純［トランス−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン  ＳＣ−３０３を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）にも溶解し、１Ｍ  Ｋ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。次いで、この生成物を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１、ｖ／ｖ、３ｍＬ）を使用して凍結乾燥して、０．５５ｇ（３４％）の純粋［トランス−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン  ＳＣ−３０３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８４〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンＳＣ−３０３：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．４０〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２７〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄｑ，Ｊ＝１４．８，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄｑ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２０１】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２０２】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（例１１）
【０２０３】
【化３６】
0006673850.tif 000045
ステップ１：２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５．２ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（８６０ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（０．４２０ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。ＭｓＯＨ（３．１７ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＭを室温で９０分間撹拌した。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を慎重に加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から１：１）により精製して、１．２４ｇ（７８％）の所望の生成物を得た。
【０２０４】
ステップ２：２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン
この反応は、Ａｒ下で、三口フラスコで行った。乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを、Ａｒ／真空下に、およそ１０分間で５回置き、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．５６ｍＬ、１８．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＡｒで１時間パージした。ＲＭを５０℃で終夜撹拌した（ホットスタート）。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から３：１）により精製して、１．３８ｇ（９０％）の所望の生成物を得た。
【０２０５】
ステップ３：２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（１．３３ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオキソン（２．８９ｇ、最小限８．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭを室温で終夜撹拌した。さらなるＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加え、続いて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオキソン（２．８９ｇ、最小限８．１４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温での撹拌を終夜続けた。混合物を濃縮して、ＭｅＯＨの大半を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から１：１）により精製して、１．３３ｇ（９３％）の所望の生成物を得た。
【０２０６】
ステップ４は、以下に記載するように３バッチで実行した：使用前に反応バイアルを乾燥させた（ヒートガン）。
【０２０７】
ステップ４（バッチ１）：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（２５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．８５２ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕを、滴下添加し、１０分後、ＭｅＩ（０．１７７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭを−７８℃で３．５時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（およそ５滴）を加え、２分後に冷却浴から取り出した。室温で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。
【０２０８】
ステップ４（バッチ２）：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
乾燥ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（２５０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（０．８５２ｍＬ、０．８５２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕを滴下添加し、１０分後、ＭｅＩ（０．１７７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭを−７８℃で３．５時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（およそ５滴）を加え、２分後に冷却浴から取り出した。室温で、ＤＣＭ（２５ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。
【０２０９】
ステップ４（バッチ３）：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリミジン（３８４ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１．３０８ｍＬ、１．３０８ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕを滴下添加し、１０分後、ＭｅＩ（０．２７３ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭを−７８℃で３．５時間撹拌した。半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（およそ５滴）を加え、２分後に冷却浴から取り出した。室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。
【０２１０】
バッチを合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から２：１）により精製して、３８０ｍｇ（４２％）の［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン：δ＝８．８５（ｓ，２Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６０（ｓ，３Ｈ）、１．６２〜１．５３（ｍ，１．６Ｈ）［Ｈ２Ｏシグナルと重複］。
【０２１１】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２１２】
［シスラセミ体］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（４４４ｍｇ）を、Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１；ＣＯ２）で分離して、１６０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３０４および１４５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３０４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃、２ｍｌ／分、ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）、保持時間４．５２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃、２ｍｌ／分、ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ（１：１）、保持時間５．１９；ｅｅ＞９５％
【０２１３】
２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例１２）
【０２１４】
【化３７】
0006673850.tif 000046
ステップ１：２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（３．８２ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、続いて、氷／水浴を施し、メタンスルホン酸（１４．１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。続いて、３−ブテン−１−オール（２．２５ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌し、１０％Ｋ３ＰＯ４水溶液（３００ｍＬ）に注いだ。いくらかの氷およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えることにより２つの透明な相系を得た。相を分離し、水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥させ（ブライン＆Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（２００ｍＬ）を加え、続いてＤＣＭを真空で蒸発させた。粉砕、続いて空気乾燥により、５．２５ｇ（５９％、純度８０％）の所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０２１５】
ステップ２：５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（５．１０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）に溶解し、３０分間にわたるＮ２パージにより、溶液を脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４．３３ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（４．１７ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で終夜激しく撹拌した。続いて、ＲＭをＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）およびシリカ（５ｇ）と混合した。綿栓で濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて真空で濃縮した。濃縮物の残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と混合した。シリカ（２０ｇ）を加え、混合物を真空で濃縮した。残渣をシリカカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７：３）に使用して、４．９８ｇ（９７％）の所望の生成物を透明な油状物として得た。
【０２１６】
ステップ３：５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（４．９０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した。水浴を施した。オキソン（１８．５ｇ、最小限５２．０ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。ＲＭを室温で３時間激しく撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のオキソン（４．５５ｇ、最小限１２．８ｍｍｏｌ）の濁った溶液を調製し、ＲＭに加え、続いて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加えた。ＲＭを室温で１時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を回転蒸発によりＲＭから除去した。生じた懸濁液を、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と混合して、２つの透明な相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、続いてヘプタン（１００ｍＬ）で粉砕した。濾過し、空気乾燥させ、続いて温ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）から結晶化させて、３．０４ｇ（５７％）の所望の生成物を白色固体として得た。
【０２１７】
ステップ４：２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、温度を−７８℃に低下させた。ＴＨＦ（６．８３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液を滴下添加し、ＲＭを−７８℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．５６９ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ＲＭを−７８℃で１時間撹拌した。ＲＭを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−７８℃で数時間維持し、続いて、温度を室温へと、終夜徐々に上昇させた。続いて、ＲＭを１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（１５０ｍＬ）、いくらかの氷およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と合わせて、２つの相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）。真空で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から３：１）にかけて、１．５５ｇ（７５％）の［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンおよび０．４ｇ（１９％）の［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン：δ＝８．８０〜８．７２（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン：δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｑ，Ｊ＝１５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
２Ｄ−ＮＭＲにより相対立体化学を割り当てた。［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンに対して、Ｈ４ａｘでＭｅ基のＮＯＥを観察した。［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンに対して、Ｈ４ａｘでスルホンアロメートのＮＯＥを観察した。
【０２１９】
［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（６００ｍｇ、１．３２３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ、９：１）にかけた。生成物を乾燥させて、２２５ｍｇ（３８％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３０８および２１５ｍｇ（３６％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３０８  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間１４．８４７；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２７．６Ｄ−３５．５°（ｃ  ０．９６；ＭｅＯＨ）。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３０９  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間２６．６３０；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２７．７Ｄ＋３４．８°（ｃ  ０．９１；ＭｅＯＨ）。
【０２２０】
［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（０．４ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ｉ−ＰｒＯＨ、９：１）にかけて、１４２ｍｇ（３６％）の［トランス−ＥＮ１］ＳＣ−３１０および１４４ｍｇ（３６％）の［トランス−ＥＮ２］ＳＣ−３１１を得た。
［トランス−ＥＮ１］ＳＣ−３１０  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間８．７７６；ｅｅ＞９５％
［トランス−ＥＮ２］ＳＣ−３１１  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間１３．６３９；ｅｅ＞９５％
【０２２１】
３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジン（例１３）
【０２２２】
【化３８】
0006673850.tif 000047
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−メチル−ピリジン（上記を参照されたい）と同様に合成を実行した。
【０２２３】
最後のステップで得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８４：１６から０：１）にかけて、［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジン（１７２ｍｇ、１７％）を得た。［トランス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジン  ＳＣ−３１４（１２６ｍｇ、１２％）も得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジン：δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜１．９５（ｍ，５Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジンＳＣ−３１４：δ＝８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．４１（ｍ，３Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２２４】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２２５】
［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−メチル−ピリジン（１７２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９０：１０）にかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１２（６７ｍｇ、３９％）および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１３（６３ｍｇ、３７％）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１２  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１６．３３２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１３  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間２１．８４６；ｅｅ＞９５％
【０２２６】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例１４）
【０２２７】
【化３９】
0006673850.tif 000048
ステップ１：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（１．７２ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸（１３．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を、氷浴中で冷却しながら滴下添加した。ＲＭを室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、フェーズセパレーターで分離した。有機層をＤＣＭでさらに希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣の結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、生成物（３．４８ｇ、５４％）が白色結晶として得られた。母液の濃縮および残渣の結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ）により、生成物の別の産出物（１．７３ｇ、２７％）が白色結晶として得られた。結晶を合わせて、所望の生成物（５．２１ｇ、８０％）を得た。
【０２２８】
ステップ２：２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（４．１９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２バブリングにより溶液を１時間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（４．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３．４３ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で終夜激しく撹拌し、氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、続いてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）と混合し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から７：３）に使用して、所望の生成物（５．１９ｇ、９９％）を透明な油状物として得た。
【０２２９】
ステップ３：２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（５．１９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に溶解した。水浴を施した。オキソン（１９．６ｇ、最小限５５．１ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。加えている間に、温度の上昇を観察し、温度を２５℃未満で維持した。ＲＭを室温で４時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を真空で除去した。生じた懸濁液をＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）と混合して、２つの透明な相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。ヘプタン（１００ｍＬ）で粉砕し、空気乾燥させることにより、所望の生成物（４．９９ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ステップ４は、以下に記載するように２バッチで実行した：
【０２３０】
ステップ４（バッチ１）：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下でアセトン／ドライアイス浴で冷却しながら、ＫＯｔ−Ｂｕ（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。ＲＭを５分間撹拌した後で、まだアセトン／ドライアイス浴で冷却しながら、ＭｅＩ（０．１７１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）をＲＭに加えた。まだアセトン／ドライアイス浴で冷却しながら、ＲＭを３０分間撹拌した。ＲＭを室温に温め、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５→１：１）にかけた。残渣の結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、不純生成物が得られた。結晶および母液を合わせ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９４：６→３４：６６）により精製し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から１：１）により、［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３０６（９５ｍｇ、１５％）を得た。次いで、同じく得られた不純生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５〜１：１）によりさらに精製し、ＭｅＯＨおよびペンタンと同時に蒸発させて、［トランス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３０７（１７３ｍｇ、２８％）を得た。
【０２３１】
ステップ４（バッチ２）：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、温度を−７８℃に低下させた。ＴＨＦ（３．４１ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕの溶液を滴下添加し、ＲＭを−７８℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．２８５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ＲＭを−７８℃で１時間撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−７８℃で数時間維持し、続いて、温度を室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。ＲＭを、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（７５ｍＬ）、いくらかの氷およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と合わせて、２つの相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５〜６：４）に使用した。生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、溶液を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、続いてヘプタン（１５ｍＬ）を加え、真空で濃縮した。残渣をペンタン（２０ｍＬ）中で粉砕した。濾過および乾燥により、５６６ｍｇ（５４％）の［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３０６を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジンＳＣ−３０６：δ＝８．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．８０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジンＳＣ−３０７：δ＝８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．５，１２．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０２３２】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２３３】
［シスラセミ体］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３０６のキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３０６（５５６ｍｇ）を、Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ  １：１；ＣＯ２）で分離して、２２０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１５および２１４ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１６を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃、２ｍｌ／分、ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ  １：１、保持時間３．５６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｊａｓｃｏ  ＳＦＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、４０℃、２ｍｌ／分、ＣＯ２／１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ  １：１、保持時間４．３４；ｅｅ＞９５％
【０２３４】
３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン（例１５）
【０２３５】
【化４０】
0006673850.tif 000049
ステップ１：２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の２，６−ジメチルニコチンアルデヒド（４．８７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（３．１０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＣｌ／氷浴中で−１６℃に冷却した。ＭｓＯＨ（２３．４ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）をシリンジで２０分間かけて徐々に加え、温度を−１０℃未満に維持した。ＲＭを、Ｈ２Ｏ（約３００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（３８．２ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／アセトン、７：３から４：６）を使用して生成物を精製して、所望の生成物（５．８６ｇ、５７％）を褐色油状物として得た。
【０２３６】
ステップ２：２，６−ジメチル−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−（２，６−ジメチルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３ｇ、１０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１分間真空にすることにより脱気し、次いでフラスコをＡｒで再度満たした。この手順を５回繰り返し、その後Ｃｓ２ＣＯ３（８．５６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３．４９ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。脱気の手順を２回行い、アルゴン下にて８０℃で、混合物を引き続き２時間撹拌した。加熱を止め、撹拌を室温で１６時間続けた。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から４：６）を使用して生成物を精製して、所望の生成物（２．８９ｇ、７４％）を薄黄色油状物として得た。
【０２３７】
ステップ３：２，６−ジメチル−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ（１１５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２．８９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のオキソン（４．８４ｇ、最小限１３．６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１、ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（２．９５ｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０２３８】
ステップ４：３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，６−ジメチル−３−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下にて−７８℃でＴＨＦ（１５．０２ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯ−ｔＢｕを１０分間かけて滴下添加した。混合物を、３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（２．０ｍＬ、２５．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を−７８℃で４時間続けた。ＴＨＦ（１５．０２ｍＬ、１５．０２ｍｍｏｌ）中のさらなる１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕをシリンジで徐々に加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．６ｍＬ、２０．０３ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下添加し、撹拌を続け、室温まで徐々に７２時間温めた。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→３：７）を使用して生成物を精製して、不純［トランス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン  ＳＣ−３１９および９０５ｍｇ（４２％）の［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジンを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→３：７）をさらに使用して、不純［トランス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン  ＳＣ−３１９を精製して、（３８３ｍｇ、１７％）の純粋［トランス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン  ＳＣ−３１９を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン：δ＝８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，６Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７〜１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジンＳＣ−３１９：δ＝８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０６〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２３９】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２４０】
［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２，６−ジメチル−ピリジン（３００ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）を、分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９：１）にかけて、１３１ｍｇ（４３％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１７および１２６ｍｇ（４２％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１８を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３１７  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１３．２１９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３１８  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１６．４９５；ｅｅ＞９５％
【０２４１】
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−メチル−ピリジン（例１６）
【０２４２】
【化４１】
0006673850.tif 000050
［シスｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンのキラル分割
［シスｒａｃ］２−メチル−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、分取キラルＬＣ（ＯＤ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９５：５）にかけ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）を使用して生成物を凍結乾燥して、１３０ｍｇ（３７％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３２３および１２７ｍｇ（３６％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３２４を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３２３  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０／１０、保持時間６．６７０；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３２４  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０／１０、保持時間９．３４０；ｅｅ＞９５％
【０２４３】
３−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例１７）
【０２４４】
【化４２】
0006673850.tif 000051
キラルパックＯＪ−Ｈカラムを使用したＳＦＣにより、シスラセミ体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−３２５およびＳＣ−３２６）を得た。
ＳＣ−３２５：最初に溶出した鏡像異性体：［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３２５
ＳＣ−３２６：２番目に溶出した鏡像異性体：［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３２６
【０２４５】
２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（例１８）
【０２４６】
【化４３】
0006673850.tif 000052
ステップ１：２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−シクロプロピルピラジン−２−カルバルデヒド（４．８０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、続いて、氷／水浴を施し、ＭｓＯＨ（２１．０４ｍＬ、３２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。引き続き、３−ブテン−１−オール（３．３５ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭを０℃で１．５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を氷／水浴に浸した。ＲＭを分液漏斗に移し、撹拌し冷やしたＮａ２ＣＯ３溶液に滴下添加した。温度を１５℃未満に維持した。続いて、ＤＣＭ（１２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、引き続き、相を分離した。水性層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブライン２回＆Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して９．５９ｇ（９９％）の所望の生成物を褐色油状物として得た。
【０２４７】
ステップ２：２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン
乾燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の２−（５−シクロプロピルピラジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（９．５９ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間Ｎ２バブリングすることにより脱気した。Ｋ２ＣＯ３（７．５５ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（７．２７ｍＬ、５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびシリカ（１０ｇ）を加え、続いて、綿栓で濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせたものを濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）と混合した。シリカ（４０ｇ）を加え、混合物を濃縮した。残渣をシリカカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０から７：３）に使用して、７．６２ｇ（６２％）の所望の生成物を無色油状物として得た。
【０２４８】
ステップ３：２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン
２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン（７．６０ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解した。氷／水浴を施した。オキソン（３０．７ｇ、最小限８６．３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）にほぼ完全に溶解し、濁った溶液を一部ずつ加えた。加えている間に、温度の上昇を観察し、温度を１５℃未満に維持した。反応混合物を、室温で２時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨの大部分を回転蒸発によりＲＭから除去した。生じた懸濁液を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と混合して、白色固体の２つの相系を得た。層をデカントし、分離した。水性層を、白色固体と合わせ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と混合した。層をデカントし、分離した。有機層を合わせたものを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続いてＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣を、加熱することによりＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。室温へと冷却して結晶化を始めた。濾過し、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、吸引することにより乾燥させると、５．７２ｇ（６９％）の所望の生成物が白い粉末として得られた。
【０２４９】
ステップ４：２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン（１．５０ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。温度を−７８℃に低下させ、ＴＨＦ（５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕを滴下添加し、ＲＭを１０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．４５５ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて、ＲＭを−７８℃で数時間撹拌し、続いて、温度を室温へと徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。ＲＭを、１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と合わせて、２つの相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、続いて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から６５：３５）に使用した。これにより、２つの分画を得て、第１の分画は、この実験でさらなる精製に使用した。第２の分画は、収集して、０．９０ｇ（５８％）の［シスｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンを白色固体として得た。上記第１の分画をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から４：１）に使用した。生成物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、続いて濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、続いて、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、凍結乾燥して、１１７ｍｇ（７％）の［トランスｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン  ＳＣ−３２８を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓラセミ体］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン：δ８．５２〜８．４６（ｍ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０６（ｐ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５〜１．５５（ｍ，９．６Ｈ）［＋Ｈ２Ｏ］、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ  ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンＳＣ−３２８：δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９８〜１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２５０】
［シスｒａｃ］および［トランスｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０２５１】
［シスラセミ体］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンのキラル分割
［シスｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（３００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を、分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９：１）にかけた。２つの生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（３０ｍＬ）に加え、続いて濃縮した。残渣をヘプタン（１０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、吸引することにより乾燥させると、１１４ｍｇ（３８％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３２７および１０１ｍｇ（３４％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３２９が得られた。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３２７  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間８．０５７；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３２９  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１１．１７４；ｅｅ＞９５％
【０２５２】
５−シクロプロピル−３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（例１９）
【０２５３】
【化４４】
0006673850.tif 000053
ステップ１：４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１３０ｍＬ）中の４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の脱気した溶液に、パラジウム／炭素（０．７００ｇ，１０重量％）を加え、混合物をＡｒで再度完全に脱気し、Ｈ２下でｐａａｒ振とう機で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをセライトベッドで濾過し、有機部分を減圧下で濃縮して、粗４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３．８ｇ、５３％）を白色固体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２５４】
ステップ２：２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（３ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃で、ボランジメチルスルホキシド（１８．２４ｇ、２４０ｍｍｏｌ、１２ｅｑ）を徐々に加え、混合物を６時間還流させながら撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを０℃で徐々に水でクエンチし、セライトベッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を固体として得た。この固体を３０％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３でさらに洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、粗２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２ｇ、７４％）を薄褐色液体として得た。
【０２５５】
ステップ３：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
ＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（７．０ｇ、５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（８．８ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＤＭＡＰ（０．２５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を加え、続いて、０℃で第三級ブチルシリルクロリド（６．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、０．８ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣＣにより精製して、純粋２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（３．５ｇ、２７％）を薄黄色液体として得た。
【０２５６】
ステップ４：２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、続いて、０℃でメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを同一の温度で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．８ｇ、８２％）を黄色液体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０２５７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を、１２時間７０℃に加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）および飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーｎｔ（ｆｌａｓｈ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｎｔ）により精製して、純粋ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（２ｇ、４７％）を薄黄色液体として得た。
【０２５８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン
ＭｅＣＮ（７２ｍＬ）および水（２４ｍＬ）の（３：１）混合物中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（２．２ｇ、５．４１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いて、０℃で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加えた。ＲＭを室温で１０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧させて濃縮して、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、純粋ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（１．７ｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。
【０２５９】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（２．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１１．４ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いて、−７８℃で１５−クラウン−５（２．５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。反応を２０分間続けた。ＭｅＩを加え、ＲＭを−７８℃で４５分間保ち、次いで、室温まで温め、１２時間さらに撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、純粋ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（１．３ｇ、５２％）を、薄黄色固体として得た。
【０２６０】
ステップ８：（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）シラン（０．８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の冷却し（０℃）、撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ溶液（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、純粋（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（０．５８ｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０２６１】
ステップ９：４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
Ｈ２Ｏ（１４．２ｍＬ）中のＣｒＯ３（７．３９ｇ、７３．９６ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（７．７ｍＬ）を、激しく撹拌しながら滴下添加した。この新しく調製した溶液（ジョーンズ試薬）を、０℃で、アセトン中の（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールに徐々に加え、次いで、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機部分をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、純粋４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４．０ｇ、７７％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６２】
ステップ１０＆１１：４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
乾燥ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（４．０ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４．７４ｍＬ、３４．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の溶液に、−１０℃でＴＨＦ（５１ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（２．１６ｍＬ、２２．７２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を加えた。ＲＭを０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。次いでアンモニアガスをＲＭに３０分間パージした。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、固体残渣を濾別した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をヘキサンで粉砕して、十分に純粋な所望の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（３．０ｇ、７５％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６３】
ステップ１２：４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル
乾燥ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化シアヌル（０．７８８ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、次いで、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＣにより精製して、４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（０．６ｇ、４２％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６４】
ステップ１３：（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（０．３７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＴＥＡ（１．０ｍｌ、７．２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）の十分に撹拌した溶液に加え、次いで、ＲＭを加熱して、３時間還流させた。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＣＣにより精製して、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（１．０ｇ、７６％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６５】
ステップ１４：（Ｚ）−Ｎ’−（（シクロプロパンカルボニル）オキシ）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（０．６ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下にて０℃でＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。次いで、０℃で、塩化シクロプロピルカルボニル（０．１３４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ［１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解した］）を滴下添加し、生じたＲＭを０℃で２時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し（５０ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をＣＣにより精製して、（Ｚ）−Ｎ’−（（シクロプロパンカルボニル）オキシ）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（０．６ｇ、８４％）をオフホワイト固体として得た。
【０２６６】
ステップ１５：５−シクロプロピル−３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール
乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（（シクロプロパンカルボニル）オキシ）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して、４８時間還流させた。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、ジアステレオマー（０．８ｇ、８３％、オフホワイト固体として）の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ法により、ジアステレオマーの分離を行った。主要な異性体を、シスジアステレオマーとして特徴づけた。
シス異性体（ＳＣ−１１０、ＳＣ−１１１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．０７〜１．１０（２Ｈ）、１．２３〜１．２６（２Ｈ）、１．４５〜１．４７（４Ｈ）、１．７１〜１．７５（１Ｈ）、２．０４〜２．１０（１Ｈ）、２．１８〜２．２４（１Ｈ）、２．３０〜２．３４（１Ｈ）、３．６７〜３．７２（１Ｈ）、３．６７〜３．７２（１Ｈ）、３．９４〜３．９９（１Ｈ）、４．７４〜４．７８（１Ｈ）、７．９４〜７．９９（１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．１９（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）。
【０２６７】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．１）を使用したキラル分取ＨＰＬＣにより、この単一のジアステレオマーの２つの鏡像異性体を分離して、２つのシス鏡像異性体ＳＣ−１１０およびＳＣ−１１１を得た。
ＳＣ−１１０：（０．１６２ｇ、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１１１（０．１１９ｇ、オフホワイト固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２６８】
２−メチル−５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−ピリジン（例２０）
ステップ１：（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＴＥＡ（１．９ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、続いて、０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．６４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを同一の温度で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．２８ｇ、８２％）を黄色液体として得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２６９】
ステップ２：２−メチル−５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−メチル−ピリジン−３−オール（０．５１８ｇ、４．７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｎ２下にて０℃でＮａＨ（ミネラル油中６０％）（０．２５９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を一部ずつ加え、室温で３０分間撹拌した。ＲＭを再度０℃に冷却し、（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（１．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）（１０ｍＬのＤＭＦに溶解した）を加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、これを砕氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、冷水（３×２０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、純粋２−メチル−５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−ピリジン（０．４５ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０２７０】
逆相分取ＨＰＬＣ法を使用して、ジアステレオ異性体の分離を行った。主要な異性体を、シスジアステレオマー（ＳＣ−１１２、ＳＣ−１１３）として、および少量の異性体をトランスジアステレオマー（ＳＣ−１１４、０．０２３ｇ）として特徴づけた。
トランス異性体（ＳＣ−１１４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５７〜１．６３（１Ｈ）、１．７１〜１．８０（１Ｈ）、２．０７〜２．０９（１Ｈ）、２．１３〜２．１９（１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８３〜３．８７（１Ｈ）、３．９８〜４．０６（３Ｈ）、４．３４〜４．３７（１Ｈ）、７．１６〜７．１９（１Ｈ）、７．２８〜７．３１（１Ｈ）、７．９４〜７．９８（１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１５〜８．１６（１Ｈ）、８．２０〜８．２４（２Ｈ）。
シス異性体（ＳＣ−１１２、ＳＣ−１１３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．３８〜１．４２（４Ｈ）、１．５８〜１．６２（１Ｈ）、１．８４〜１．９１（１Ｈ）、１．９６〜２．０４（１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．５２〜３．５８（１Ｈ）、３．８０〜３．８５（１Ｈ）、３．８６〜３．９３（１Ｈ）、３．９５〜４．０４（２Ｈ）、７．１３〜７．１６（１Ｈ）、７．２５〜７．２８（１Ｈ）、７．９４〜７．９９（１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．１１〜８．１２（１Ｈ）、８．１６〜８．１８（１Ｈ）、８．２２〜８．２５（１Ｈ）。
【０２７１】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ（１００／０．１）を使用したキラル分取ＨＰＬＣにより、シスジアステレオマーの２つの鏡像異性体を分離して、２つのシス鏡像異性体ＳＣ−１１２およびＳＣ−１１３を得た。
ＳＣ−１１２：（０．１２３ｇ、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１１３（０．１０５ｇ、オフホワイト固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２７２】
３−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例２１）
【０２７３】
【化４５】
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ステップ１：（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール
ベンゼン（２０ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、続いて室温でクロロギ酸エチル（０．２８ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、１時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、濾液を濃縮して、混合無水物を得た。これを次のステップですぐ使用した。
【０２７４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬＡＨ（０．１０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）の撹拌した溶液に、−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記混合無水物を徐々に加え、混合物を、１時間同一の温度で撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、３０分間撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をフラッシュＣＣにより精製して、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．２５ｇ、５４％）を黄色油状物として得た。
【０２７５】
ステップ２：５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタノール（０．２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＣＣ（０．３６４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。次いで、反応物をセライトベッドで濾過し、濾液体積をＮ２で約１０％に低下させて（アルデヒドは揮発性であった）、５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１５０ｍｇ）を得た。この粗製物材料は、さらに精製せずに次のステップで使用した。
【０２７６】
ステップ３：２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−ブテン−１−オール（１．６ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の氷冷した混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．７ｍＬ）を滴下添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。次いで、ＲＭを氷に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．５ｇ、２４％）を黄色液体として得た。
【０２７７】
ステップ４：２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド（０．２１ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の氷冷した溶液に加え、ＲＭを同一の温度で２時間撹拌した。次いで、ＲＭをＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．６５ｇ）を褐色液体として得た。この粗生成物を、一切精製せずに次のステップで使用した。
【０２７８】
ステップ５：３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．６５ｇ、２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−トリフルオロメチルチオール（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、反応物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、氷でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、次いで、これをフラッシュＣＣにより精製して、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．５５ｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。
【０２７９】
ステップ６：３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）（２０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン（３．３１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。次いで、ＲＭをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュＣＣによりさらに精製して、３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．５５ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０２８０】
ステップ７：３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６１２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、１８−クラウン−６（０．６８６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いて、−７８℃で、ＭｅＩ（０．４１ｍｍｏｌ、６．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加えた。反応物を徐々に室温にし、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュＣＣによりさらに精製して、３−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５ｇ）を単一のジアステレオ異性体として得、これをＮＭＲによりシスジアステレオマーと同定した。
シス異性体（ＳＣ−１１５、ＳＣ−１１６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．４８〜１．５１（４Ｈ）、１．８７〜１．９８（２Ｈ）、２．１２〜２．１７（１Ｈ）、３．７１〜３．７７（１Ｈ）、４．０８〜４．１２（１Ｈ）、４．７４〜４．７８（１Ｈ）、７．９２〜７．９６（１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．１７〜８．２２（２Ｈ）。
【０２８１】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ（５０／２５／２５）を使用したキラル分取ＨＰＬＣにより、シスジアステレオマーの２つの鏡像異性体を分離して、２つのシス鏡像異性体ＳＣ−１１５およびＳＣ−１１６を得た。
ＳＣ−１１５：（０．１４６ｇ、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１１６：（０．１８８ｇ、オフホワイト固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２８２】
２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−ピリジン（例２２）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルメタンスルホネート（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、６−シクロプロピル−ピリジン−３−オール（０．１６２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた、この混合物を８０℃まで１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋２−シクロプロピル−５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピリジン（０．６０ｇ）を単一のジアステレオ異性体（シス）として得た。
シス異性体（ＳＣ−１１７、ＳＣ−１１８）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．７９〜０．８０（２Ｈ）、０．８４〜０．８７（２Ｈ）、１．３８〜１．４２（４Ｈ）、１．５８〜１．６１（１Ｈ）、１．８４〜１．９０（１Ｈ）、１．９６〜２．０３（２Ｈ）、３．５１〜３．５８（１Ｈ）、３．８０〜３．８３（１Ｈ）、３．８８〜３．９３（１Ｈ）、３．９５〜４．０４（２Ｈ）、７．１７〜７．１９（１Ｈ）、７．２３〜７．２６（１Ｈ）、７．９４〜７．９９（１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８−０９（１Ｈ）、８．１５〜８．１８（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）。
【０２８３】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスラセミ体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１１７およびＳＣ−１１７）を得た。
ＳＣ−１１７：（０．０４５ｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１１８：（０．０３５ｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２８４】
３−フルオロ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例２３）
ステップ１：５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸（１０．０ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温でＥＤＣ・ＨＣｌ（１２．６８ｇ、８１．７０ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）、ＨＯＢＴ（９．８２ｇ、７２．６８ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）およびＴＥＡ（１６．８８ｍＬ、１１７．０２ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を加えた。ＲＭを室温で１０分間撹拌した後で、ＭｅＮＨ（ＯＭｅ）（５．６６ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを水で希釈し（１５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（６．０ｇ、５０％）を深褐色液体として得た。
【０２８５】
ステップ２：５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（８．０ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、−７０℃で１５分間、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１５．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加えた。反応を同一の温度でさらに２時間続けた。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。粗製物をＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（５．５ｇ、８８．７０％）を褐色ガムとして得た。
【０２８６】
ステップ３：２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
３−ブテン−１−オール（４．７５ｍＬ、５２．８４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および５−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（５．５ｇ、２６．９６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の氷冷した混合物に、濃Ｈ２ＳＯ４（２．７ｍＬ）を滴下添加した。ＲＭを徐々に室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、ＲＭを氷Ｈ２Ｏに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．４ｇ、２０％）を深褐色液体として得た。
【０２８７】
ステップ４：２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．３２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．６２ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、ＲＭを同一の温度で２時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．５ｇ、８３％）を無色油状物として得た。
【０２８８】
ステップ５：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．５ｇ、４．２３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）ヨウ化リチウム（０．５６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルチオール（０．９ｍＬ、６．３５２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。ＲＭを８０℃で２時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いで、これをＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．３ｇ、７２％）を淡黄色油状物として得た。
【０２８９】
ステップ６：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン（７．８ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。完了後、ＲＭを蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、８８％）を白色固体として得た。
【０２９０】
ステップ６：５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．３５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ａｒ下にて−７８℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３３ｇ、２．９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）および１８−クラウン−６（０．７８ｇ、２．９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、５分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．５３ｇ、３．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を同一の温度で加え、混合物を１時間撹拌した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．６８ｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。
【０２９１】
ステップ７：３−フルオロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．６８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、Ｌ−プロリンナトリウム塩（０．０３８ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。ＲＭを１０分間脱気し、次いで、ＣｕＩ（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、ＲＭを、封管中で１００℃に１６時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュＣＣによりさらに精製して、３−フルオロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを単一のジアステレオマーとして得て、これをシスとみなした（ＮＭＲ実験により決定した）。
シス異性体（ＳＣ−１１９、ＳＣ−１２０）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２２〜１．２６（１Ｈ）、１．５９〜１．６３（４Ｈ）、１．７９〜１．８２（１Ｈ）、２．３１〜２．３９（１Ｈ）、２．４７〜２．５３（１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．７４〜３．８０（１Ｈ）、４．１７〜４．２２（１Ｈ）、４．９４〜４．９７（１Ｈ）、７．７２〜７．７４（１Ｈ）、７．９２〜７．９４（２Ｈ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９２】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラムおよびＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用した順相キラル分取ＨＰＬＣで、シスジアステレオマーの鏡像異性体を直接分離して、２つのシス鏡像異性体（ＳＣ−１１９およびＳＣ−１２０）を得た。
ＳＣ−１１９：（０．０２２ｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１２０：（０．０４１ｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２９３】
２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール（例２４）
ステップ１：エチル４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させた。次いで、ＲＭを濃縮し、粗生成物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮してエチル４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（４．５ｇ）をオフホワイト固体として得た。この粗製物材料を、一切精製せずに次のステップに使用した。
【０２９４】
ステップ２：４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
トルエン（６０ｍＬ）中のエチル４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート（６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ヒドラジン水和物溶液（１．１８ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を加熱して、１６時間還流させた。次いで、ＥｔＯＨを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（５．３ｇ、９１％）を白色固体として得た。
【０２９５】
ステップ３：４−メチル−Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．１４ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、触媒量のＤＭＡＰを加え、続いて、０℃で無水トリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（７００ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２９６】
ステップ４：２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール
トルエン（２０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加え、加熱して１６時間還流させた。次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、ジアステレオマーの混合物（３００ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。逆相分取ＨＰＬＣにより、このジアステレオマー混合物を分離して、シスジアステレオマー（ＳＣ−１２１、ＳＣ−１２２）を得た。
シス異性体（ＳＣ−１２１、ＳＣ−１２２）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｔ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝２２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）。
【０２９７】
ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（９０／１０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスジアステレオ異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１２１およびＳＣ−１２２）を得た。
ＳＣ−１２１：（６１ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１２２：（４３ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０２９８】
２−（ジフルオロ−メチル）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール（例２５）
ステップ１：Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、触媒量のＤＭＡＰを加え、続いて０℃で無水ジフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、Ｎ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（６５０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０２９９】
ステップ２：２−（ジフルオロメチル）−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
トルエン（２２ｍＬ）中のＮ’−（２，２−ジフルオロアセチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３．５ｍＬ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させた。次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、ジアステレオマーの混合物（２７０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、主要な１種類のジアステレオマーを得て、これをシス異性体と決定した。
シス異性体（ＳＣ−１２３、ＳＣ−１２４）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝２５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｔ，Ｊ＝１５．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，Ｊ＝２４．６４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝１３．０４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）。
【０３００】
ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（９０／１０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスジアステレオ異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１２３およびＳＣ−１２４）を得た。
ＳＣ−１２３：（３１．８ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１２４：（３４．２ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３０１】
２−イソプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール（例２６）
ステップ１：Ｎ’−イソブチリル−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＴＥＡ（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、続いて、０℃で塩化イソブチリル（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、Ｎ’−イソブチリル−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（６７０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０３０２】
ステップ２：２−イソプロピル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ’−イソブチリル−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）を加え、加熱して１６時間還流させた。次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、粗製物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、ジアステレオマーの混合物（２６０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、主要な１種類のジアステレオマーを得、これをＮＭＲによりシス異性体と決定した。
シス異性体（ＳＣ−１２５、ＳＣ−１２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２（ｄ，Ｊ＝７．８８，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝１５．７６Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝２２．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，４Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３０３】
ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（８０／２０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シスジアステレオ異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１２５およびＳＣ−１２６）を得た。
ＳＣ−１２５：（３６ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１２６：（３６ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３０４】
２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール（例２７）
ステップ１：Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（２ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（２．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、続いてシクロプロピルカルボン酸（０．５６ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を３時間撹拌した。次いで、ＲＭを氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（１．４ｇ、６０％）をオフホワイト固体として得た。
【０３０５】
ステップ２：２−シクロプロピル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール
トルエン（６０ｍＬ）中のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（３．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（１４ｍＬ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させた。次いで、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、ジアステレオマーの混合物（２ｇ）をオフホワイト固体として得た。このジアステレオマーを、逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、１つのシスジアステレオマーおよび１つのトランスジアステレオマー（２３３ｍｇ）を得た。両方の異性体の相対立体化学を、ＮＯＥ実験により確認した。
トランス異性体（ＳＣ−１２７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｍ，２Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｔ，Ｊ＝１５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝２０．４８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）  １．８３（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，５Ｈ）、１．０７（ｍ，２Ｈ）。
シス異性体（ＳＣ−１２８、ＳＣ−１２９）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０（ｄｄ，Ｊ＝１６．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝２３．２４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，４Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０６】
キラルパック１Ａカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（８０／２０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１２８およびＳＣ−１２９）を得た。
ＳＣ−１２８：（５５２ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１２９：（５５０ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３０７】
３−クロロ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例２８）
ステップ１：５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロピコリン酸（１５．０ｇ、６３．４２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１７．７２ｇ、１１４．１６ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）、ＨＯＢＴ（１３．７１ｇ、１０１．４７ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２３．０ｍＬ、１６４．９ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を室温で加えた。ＲＭを室温で１０分間撹拌した後で、ＭｅＮＨ（ＯＭｅ）（７．９５ｇ、８２．４５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（９．０ｇ、５１％）を白色固体として得た。
【０３０８】
ステップ２：５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（９．０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１６．１２ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を−７０℃で１５分間加えた。反応を、同一の温度でさらに２時間続けた。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（５．０ｇ、７１％）を褐色ガムとして得た。
【０３０９】
ステップ３：２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−ブテン−１−オール（４．１ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の氷冷した（０℃）混合物に、濃硫酸（５．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を砕氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加えることにより中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した、有機層をブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、次いでこれをコンビフラッシュＣＣより精製して、２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１ｇ、１７％）を無色油状物として得た。
【０３１０】
ステップ４：２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．５５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを同一の温度で３時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをコンビフラッシュＣＣにより精製して、２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．６ｇ、９０％）を無色油状物として得た。
【０３１１】
ステップ５：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロメチルベンゼンチオール（１．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。ＲＭを６０℃で２時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、冷水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得、次いで、これをコンビフラッシュＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．２ｇ、６１．５％）を白色固体として得た。
【０３１２】
ステップ６：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン（５．９７ｇ、９．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応の完了後、これを水（５０ｍＬ）で希釈したし、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをコンビフラッシュＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３１３】
ステップ７：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．９３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、１８−クラウン−６（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、続いて−７８℃でＭｅＩ（０．６４６ｍｌ、１０．３３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、同一の温度で１時間撹拌した。次いで、反応物を徐々に室温にし、室温でさらに１時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．７５ｇ、７４％）をオフホワイト固体として得た。
【０３１４】
ステップ８：３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．７５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）およびＬ−プロリンナトリウム塩（０．０４１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加えた。ＲＭを１０分間脱気し、次いでＣｕＩ（２８．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、ＲＭを封管中で１００℃に１６時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュＣＣによりさらに精製して、３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンをジアステレオマーの混合物（９５：５のジアステレオマー比、４６０ｍｇ）として得た。主要なジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより単離し、これをシスとみなした（ＮＭＲ実験により決定した）。
シス異性体（ＳＣ−１３０、ＳＣ−１３１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４５〜１．５０（４Ｈ）、１．７１〜１．７５（１Ｈ）、２．１０〜２．１７（１Ｈ）、２．５８〜２．６７（１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７３〜３．７９（１Ｈ）、４．００〜４．０４（１Ｈ）、５．０２〜５．０４（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．１８〜８．２０（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）、８．４６〜８．４７（１Ｈ）、９．００〜９．０１（１Ｈ）。
【０３１５】
ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−ＨカラムおよびＭｅＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用した順相キラル分取ＨＰＬＣで、シスジアステレオマーの鏡像異性体を直接分離して、２つのシス鏡像異性体（ＳＣ−１３０およびＳＣ−１３１）を得た。
ＳＣ−１３０：（０．１０５ｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）／比旋光度［α］２４．０Ｄ−２６．６°（ｃ  ０．７０；ＤＣＭ）。
ＳＣ−１３１：（０．１１０ｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）／比旋光度［α］２４．３Ｄ＋３４．９°（ｃ  ０．５８；ＤＣＭ）。
【０３１６】
２−シクロプロピル−５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−ピラジン（例２９）
ステップ１：２−クロロ−５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピラジン
トルエン（２０ｍＬ）中の（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、２，５−ジクロロ−ピラジン（０．３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を加熱して４８時間還流させた。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をＣＣにより精製して、２−クロロ−５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピラジン（０．７ｇ、５３％）を黄色ガムとして得た。
【０３１７】
ステップ２：２−シクロプロピル−５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピラジン
トルエン／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ）ピラジン（１．６ｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．５２６ｇ、３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、Ａｒで溶液を１０分間脱気した。次いで、ジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（０．０３２ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ．）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０．２ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを封管中で１２０℃に１６時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭをセライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で洗浄し、濾液をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋シスジアステレオマー（０．３０ｇ）を得た。
シス異性体（ＳＣ−１３２、ＳＣ−１３３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．９０〜０．９７（４Ｈ）、１．４９〜１．５４（４Ｈ）、１．６２〜１．６６（１Ｈ）、１．９４〜２．０６（２Ｈ）、２．１８〜２．２６（１Ｈ）、３．５５〜３．６１（１Ｈ）、３．８０〜３．８４（１Ｈ）、４．０３〜４．０７（１Ｈ）、４．２５〜４．３３（２Ｈ）、７．７１〜７．７５（１Ｈ）、７．９２〜７．９５（１Ｈ）、８．０３〜８．０６（１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３１８】
キラルパック−ＩＣカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１３２およびＳＣ−１３３）を得た。
ＳＣ−１３２：（０．０７５ｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１３３：（０．０５５ｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３１９】
３−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例１７）
ステップ１：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
５−ブロモニコチンアルデヒド（５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および３−ブテン−１−オール（４．６ｍＬ、５３．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の氷冷した（０℃）混合物に濃硫酸（３．８ｍＬ）を加え、混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応物を砕氷に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３を加えることにより中和し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いでこれをＣＣにより精製して、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．６ｇ、６７％）を無色油状物として得た。
【０３２０】
ステップ２：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（４．６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（７．５ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．７ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、ＲＭを同一の温度で、かつ２時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏでクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをＣＣにより精製して、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（０．６ｇ、９２％）を無色油状物として得た。
【０３２１】
ステップ３：３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（４．７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロメチルベンゼンチオール（２．５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、冷水およびブラインで繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗製物を得、次いで、これをＣＣにより精製して、３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．３ｇ、５７％）を白色固体として得た。
【０３２２】
ステップ４：３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）中の３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌し、氷冷した溶液に、オキソン（１９．４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２．７ｇ、６６％）を白色固体として得た。
【０３２３】
ステップ５：３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、１８−クラウン−６（１．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、続いて−７８℃でＭｅＩ（１．５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、同一の温度で１時間撹拌した。次いで、反応物を徐々に室温にし、さらに１時間撹拌した。次いで、ＲＭをＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．６５ｇ、６５％）をオフホワイト固体として得た。
【０３２４】
ステップ６：３−シクロプロピル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
トルエン（４５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、封管中でＮａＢｒ（０．３３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＫＦ（０．７５ｇ、１２．９６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、続いてシクロプロピルボリン酸（０．４２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。次いで、混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．１５６ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加えた。ＲＭを再度１０分間脱気し、その後、封管に厳重に封をした。混合物を９０℃に１６時間加熱した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、３−シクロプロピル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンをジアステレオマーの混合物（０．４５ｇ）として得た。ジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、純粋シス異性体（０．３１０ｇ）を得た。
シス異性体（ＳＣ−３２５、ＳＣ−３２６）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．７０〜０．７３（２Ｈ）、０．９６〜１．０２（２Ｈ）、１．４６〜１．４９（４Ｈ）、１．７１〜１．７５（１Ｈ）、１．８７１．９７（２Ｈ）、２．０７〜２．１１（１Ｈ）、３．６９〜３．７２（１Ｈ）、４．０３〜４．０７（１Ｈ）、４．５５〜４．５８（１Ｈ）、７．９２〜９．９６（１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１６〜８．２２（２Ｈ）、８．２８〜８．３１（２Ｈ）。
【０３２５】
ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡカラムを使用したＳＦＣにより、シス異性体の鏡像異性体を分離して、ＳＣ−３２５およびＳＣ−３２６を得た。
ＳＣ−３２５：（０．１１５ｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−３２６：（０．１２４ｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３２６】
３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例３０）
【０３２７】
【化４６】
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ステップ１：１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（８．５ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、臭化アリル（５．０ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、続いて亜鉛粉末（５．０ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。添加が完了した後で、ＲＭを室温で２時間撹拌した。次いで、ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール（４．５ｇ、４４％）をオフホワイト固体として得た。
【０３２８】
ステップ２：４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオール
アセトン（３８ｍＬ）および水（１６ｍＬ）の混合物中の１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタ−３−エン−１−オール（１．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃でＮＭＯ（１．０８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、続いてＯｓＯ４（０．０１７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．０１２ｅｑ）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を黒色油状物として得、これをＣＣにより精製して、４−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオール（１．４ｇ、７０％）をオフホワイト固体として得た。
【０３２９】
ステップ３：５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）ブタン−１，２，４−トリオール（７．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、トリフリン酸（６ｍＬ）を加え、混合物を加熱して１６時間還流させた。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して薄黄色油状物を得、これをＣＣにより精製して、５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（２．５ｇ、３６％）をオフホワイト固体として得た。
【０３３０】
ステップ４：５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−オール（２．５ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＴＥＡ（４ｍＬ、２６．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の氷冷した溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを同一の温度で、かつ２時間撹拌した。ＲＭをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（２．５ｇ。４２％）を無色油状物として得た。
【０３３１】
ステップ５：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の５−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−３−イルメタンスルホネート（４．８ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびトリフルオロメチルベンゼンチオール（３．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＲＭを室温に冷却し、次いで、氷でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、冷水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍＬ）で繰り返し洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得、次いで、これをＣＣにより精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（５．２ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
【０３３２】
ステップ６：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３：１）（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（６．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、オキソン（３３．６ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（２．５ｇ、３９％）を白色固体として得た。
【０３３３】
ステップ７：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（１．６ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ；５．１ｍＬ；５．１０ｍｍｏｌ中の１Ｍ、１．５ｅｑ）、１８−クラウン−６（１．３７ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、続いて−１００℃でＭｅＩ（０．４２ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、混合物を同一の温度で５分撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（１．２ｇ、７３％）をオフホワイト固体として得た。
【０３３４】
ステップ８：３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリジン（１．６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４０４ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、Ｌ−プロリンナトリウム塩（９０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、混合物をＮ２で１０分間脱気した。ＣｕＩ（６２ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、封管中で、ＲＭを１００℃に１６時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによりモニターした）後、反応物をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣＣによりさらに精製して、３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを、ジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオマーを逆相分取ＨＰＬＣにより分離して、トランス異性体（６００ｍｇ）およびシス異性体（１００ｍｇ）を得、両方の異性体の相対配置をＮＯＥ実験により確認した。
シス異性体（ＳＣ−１５０、ＳＣ−１５１）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｔ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｄ，Ｊ＝９．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３５】
キラルパック１Ａカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１５０およびＳＣ−１５１）を得た。
ＳＣ−１５０：（２７ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１５１：（２４ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
トランス異性体（ＳＣ−１５２、ＳＣ−１５３）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｔ，Ｊ＝１４．４４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３３（ｔ，Ｊ＝１４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｓ，３Ｈ）。
【０３３６】
キラルパック１Ｃカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（８０／２０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、トランス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１５２およびＳＣ−１５３）を得た。
ＳＣ−１５２：（２２０ｍｇ、白色固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１５３：（２１０ｍｇ、白色固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３３７】
３−メチル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例３１）
５−ブロモ−３−メチルピコリンアルデヒド、３−メチル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンから開始すると、３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例ＸＸ）について記載されているプロトコルと同様に合成される。３−メチル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンのジアステレオマー混合物を逆相分取ＨＰＬＣ精製により分離して、シス（１２０ｍｇ）およびトランスジアステレオマー（５６０ｍｇ）を得た。
シス異性体（ＳＣ−１５４、ＳＣ−１５５）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１〜８．１７（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２〜５．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｔ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１７〜２．２１（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）。
【０３３８】
キラルパック１Ａカラムおよび移動相としてＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（１００／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、シス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１５４およびＳＣ−１５５）を得た。
ＳＣ−１５４：（３２ｍｇ、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１５５：（２５ｍｇ、オフホワイト固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
トランス異性体（ＳＣ−１５６、ＳＣ−１５７）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ  １Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９５〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０３３９】
キラルパック１Ｃカラムおよび移動相としてヘキサン／ＥｔＯＨ／ＤＥＡ：（８０／２０／０．１）を使用したキラルＨＰＬＣにより、トランス異性体の２つの鏡像異性体を分離して、２つの所望のシス鏡像異性体（ＳＣ−１５６およびＳＣ−１５７）を得た。
ＳＣ−１５６：（２１３ｍｇ、オフホワイト固体、最初に溶出した鏡像異性体）。
ＳＣ−１５７：（１４６ｍｇ、オフホワイト固体、２番目に溶出した鏡像異性体）。
【０３４０】
４−シクロプロピル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−オキサゾール（例３２）
【０３４１】
【化４７】
0006673850.tif 000056
ステップ１：メチル２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）アセテート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸メチル（０．０７２ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の冷却し、撹拌した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを室温で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（０．３１９ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）および４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃でＲＭに加え、最後にＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、純粋メチル２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）アセテート（０．１５ｇ、５７％）を黄色液体として得た。
【０３４２】
ステップ２：２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）酢酸
（２：１：１）比のＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）アセテート（０．１１ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）、ＬｉＯＨ（０．０２４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを減圧下で濃縮し、水で希釈し（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液で酸性化し、所望の生成物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、メチル２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）アセテート（０．０８ｇ、７５％）を白色固体として得た。
【０３４３】
ステップ３：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）の冷却し、撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを室温で１０分間撹拌した。次いで、ＨＡＴＵ（０．３０５ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）および化合物５の２−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド）酢酸（０．３３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を、０℃でＲＭに加え、最後にＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（５×１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し、Ｎａ２ＳＯ４減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、純粋Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．２３０ｇ、６４％）を黄色液体として得た。
【０３４４】
ステップ４：Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＬＡＨ（０．５５ｍｌ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、−７８℃でＮ−（１−シクロプロピル−２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．２７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。ＲＭを０℃で２０分間に撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。完了後、ＲＭを−７８℃に冷却し、これをＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。ＲＭをＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗Ｎ−（１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．１６ｇ、７０％）を薄黄色液体として得た。
【０３４５】
ステップ５：４−シクロプロピル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−オキサゾール
トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（１−シクロプロピル−２−オキソエチル）−４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（０．６５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＰＯＣｌ３（４．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを６５℃で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、溶媒を蒸発させ、ＲＭをＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＣＣにより精製して、純粋４−シクロプロピル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−オキサゾール（０．０５５ｇ、９％）を黄色液体として得た。
ＳＣ−１５８：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．７３〜０．７６（２Ｈ）、０．８２〜０．８７（２Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．７６（１Ｈ）、１．８７〜１．９０（１Ｈ）、２．２５〜２．３２（１Ｈ）、２．３９〜２．４５（１Ｈ）、３．６４〜３．７１（１Ｈ）、４．１１〜４．１５（１Ｈ）、４．５５〜４．５８（１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．７５（１Ｈ）、７．９３〜７．９５（１Ｈ）、８．０６〜８．０８（１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０３４６】
５−シクロプロピル−３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール（例４６）
【０３４７】
【化４８】
0006673850.tif 000057
ステップ１：４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（２．５ｇ、６．８３ｍｍｏＬ）の撹拌した溶液に、０℃でＥＤＣ．ＨＣｌ（２．０９３ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１．８４ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、ＴＥＡ（４．７７ｍＬ、３４．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮＨ４Ｃｌ（１．１０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を冷水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテルで粉砕して、１．７ｇ（６８％）の４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミドをオフホワイト固体として得た。粗製物を、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０３４８】
ステップ２：４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル
乾燥ピリジン（３．４ｍＬ）中の４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキサミド（１．７、４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、７０℃でＰＯＣｌ３（０．６５ｍＬ，６．９８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。生じた混合物を室温に冷却し、１６時間撹拌した。次いで、これを冷水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕して、１．１ｇ（６８％）の４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリルを固体として得た。
【０３４９】
ステップ３：４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド
ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中の４−エチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（１．７，４．６５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＴＥＡ（０．８８ｍＬ，６．３４ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．３３ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣を冷水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗製物をＥｔ２Ｏで粉砕して、４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（１．０ｇ，８３％）を得た。
【０３５０】
ステップ４：４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）（ヒドロキシアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシイミドアミド（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏＬ）およびＴＥＡ（０．７３ｍＬ，５．２６ｍｍｏＬ）の撹拌した溶液に、０℃でシクロプロパンカルボニルクロリド（０．２７ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。生じた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗製物をｎ−ペンタンで粉砕して、１．０ｇの４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル−スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）（ヒドロキシアミノ）−メチル）シクロプロパンカルボキサミドを得た。粗製物を、精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０３５１】
ステップ５：５−シクロプロピル−３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、水（８ｍＬ）中の４−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−（３−（トリフルオロ−メチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）（ヒドロキシアミノ）メチル）シクロプロパンカルボキサミド（１．０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（０．３６ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣＣ（ＣＨＣｌ３中０〜２％ＭｅＯＨ）により精製して、６００ｍｇ（６３％）の５−シクロプロピル−３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾールを粘性油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２３〜８．２４（１Ｈ）、８．１７〜８．１８（１Ｈ）、８．０３（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、４．７３〜４．７５（１Ｈ）、３．９３〜３．９６（１Ｈ）、３．６７〜３．７１（１Ｈ）、２．３１〜２．３５（１Ｈ）、２．０９〜２．１４（１Ｈ）、１．９１〜２．０１（４Ｈ）、１．６５〜１．６７（１Ｈ）、１．２３〜１．２５（２Ｈ）、１．０８〜１．０９（２Ｈ）、０．９７〜１．００（３Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆エチル＝ｃｉｓ
【０３５２】
［シス−ｒａｃ］５−シクロプロピル−３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−シクロプロピル−３−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾールを、分取キラルＳＦＣ（ＩＣ−カラム、ＭｅＯＨ、９０％）にかけた。生成物を乾燥させて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２３８および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２３９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２３８  −  分析用キラルＳＦＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２０％、保持時間２．０２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２３９  −  分析用キラルＳＦＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２０％、保持時間２．４２；ｅｅ＞９５％
【０３５３】
５−［［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メトキシ］−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例３３）
【０３５４】
【化４９】
0006673850.tif 000058
ステップ１：４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸
ＥｔＯＡｃ（１３０ｍｌ）中の４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−カルボン酸（７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、パラジウム炭素（０．７００ｇ，１０重量％）を加え、混合物をＡｒで再度完全に脱気し、水素雰囲気下にて、ｐａａｒ振とう機で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをセライトベッドで濾過し、有機部分を減圧下で濃縮して、粗４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（３．８ｇ、５２％）を白色固体として得て、これを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０３５５】
ステップ２：２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の４−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（３ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でボランジメチルスルホキシド溶液（１８．２４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、８０℃で６時間還流させた。反応をＴＬＣによりモニターし、ＲＭを０℃にて水で徐々にクエンチし、セライトベッドで濾過し、有機層を減圧下で濃縮して固体を得た。さらにこの固体を３０％ＩＰＡ−ＣＨＣｌ３で洗浄した。有機部分を減圧下で蒸発させて、粗２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（２ｇ、７４％）を薄褐色液体として得た。
【０３５６】
ステップ３：２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール
ＤＣＭ（１３０ｍｌ）中の２−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（７．０ｇ、５３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８．８ｍｌ、６３．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でｔｅｒｔ−ブチルシリルクロリド（６．３ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、水（３×１００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物を、溶出液として２５％ＥＡ−ヘキサンを使用したＣＣにより精製して、純粋２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（３．５ｇ、２６％）を薄黄色液体として得た。
【０３５７】
ステップ４：メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−オール（２．６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．３ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて０℃でメタンスルホニルクロリド（１．５５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＲＭを同一の温度で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗メタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（２．８ｇ、８２％）を黄色液体として得、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。
【０３５８】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中のメタンスルホン酸２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、化合物６（２．８ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に１２時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×２）、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、有機部分を減圧下で蒸発させて、粗製物を得、これを、溶出液として２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用した（２３０〜４００メッシュのシリカゲル）により精製して、純粋ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（２ｇ、４６％）を薄黄色液体として得た。
【０３５９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン
（３：１）比のＭｅＣＮ（７２ｍｌ）、水（２４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（２．２ｇ，５．４１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３．４７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、０℃で塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（０．０２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１０分間続けた。反応をＴＬＣによりモニターし、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×２）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧させて濃縮して、粗製物材料を得た。粗製物を、溶出液として１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したＣＣ（１００〜２００メッシュのシリカゲル）により精製して、純粋ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（１．７ｇ、７３．９１％）をオフホワイト固体として得た。
【０３６０】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（２．５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１１．４ｍｌ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、−７８℃で１５−クラウン−５（２．５ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２０分間続けた。ＭｅＩを加え、−７８℃で４５分間保ち、最後にＲＭを室温で１２時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×２）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させて粗製物を得、これを、溶出液として８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したＣＣ（シリカゲル２３０〜４００）によりさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（１．３ｇ、５２．０％）を薄黄色固体として得た。
【０３６１】
ステップ８：［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−シラン（０．８３０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の冷却し、撹拌した溶液に、ＴＢＡＦ溶液（４．５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗製物を、溶出液として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したＣＣ（シリカゲル２３０〜４００）により精製して、純粋［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−メタノール（０．５８０ｇ、９３．５％）を白色固体として得た。
【０３６２】
ステップ９：５−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン）
１０ｍｌのＴＨＦ中の［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］メタノール（０．３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−オール（０．１４３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．３４５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱して還流させた。次いで、ＤＥＡＤ（０．２０８ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を１６時間続けた。次いで、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋シスジアステレオマー（０．２０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．４３（１Ｈ）、８．２３〜８．２４（１Ｈ）、８．１８〜８．１９（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、７．８３〜７．８４（１Ｈ）、７．６０〜７．６２（１Ｈ）、４．１５〜４．２２（２Ｈ）、３．８７〜３．９２（２Ｈ）、３．５５〜３．６０（１Ｈ）、２．００〜２．０５（１Ｈ）、１．９０〜１．９４（１Ｈ）、１．６２〜１．６５（１Ｈ）、１．４１〜１．４４（４Ｈ）。
【０３６３】
［シスラセミ体］：５−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン）のキラル分割
［シス−ｒａｃ］：５−［４−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ］−２−トリフルオロメチル−ピリジン）を、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｌ  ＩＡ、ＭｅＯＨ中０．１％ＤＥＡ、１００ｂａｒにかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０８および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２０８  −  分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、０．５ｍＬ／分、室温、ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡ  １００％、保持時間９．９９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２０９  −  分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、０．５ｍＬ／分、室温、ＥｔＯＨ中０．１％ＤＥＡ  １００％、保持時間１１．８５；ｅｅ＞９５％
【０３６４】
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール（例４７）
【０３６５】
【化５０】
0006673850.tif 000059
ステップ１：メチル４−エチル−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−カルボン酸（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で濃硫酸（０．１ｍＬ）を加え、還流させながら４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を冷水（２０ｍｌ）中でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物を、ｎ−ペンタン（１０ｍＬ）で粉砕して、８００ｍｇのメチル４−エチル−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレートを固体として得た。
【０３６６】
ステップ２：４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２カルボヒドラジド
ＥｔＯＨ（３４ｍＬ、２０ｖｏｌ）中のステップ１の生成物（１．７ｇ、４．４７ｍｍｏＬ）の溶液にヒドラジン水和物（０．２８６ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、純度９９％）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕して、１．２ｇ（７０％）の４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジドをオフホワイト固体として得た。
【０３６７】
ステップ３：４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボヒドラジド（１．２ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．５３ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを氷冷した水（２０ｍＬ）中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕して、１．１ｇ（７３％）の４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２カルボヒドラジドをオフホワイト固体として得た。
【０３６８】
ステップ４：２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール
ＭｅＣＮ（２４ｍＬ）中の４−エチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−４−エチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２カルボヒドラジド（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏＬ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を氷水（５０ｍＬ）中でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＣ（シリカゲル、１００〜２００メッシュ）、ＣＨＣｌ３中０〜０．６％ＭｅＯＨにより精製して０．９ｇを得た。分取ＴＬＣ（ＧＦ２５４シリカ、溶出液としてＣＨＣｌ３中３％ＭｅＯＨ）によりさらに精製して、６００ｍｇの２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール（ＳＣ−２４２）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２４〜８．２６（１Ｈ）、８．１９〜８．２１（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、７．９９〜８．０１（１Ｈ）、５．０８〜５．１０（１Ｈ）、４．００〜４．０４（１Ｈ）、３．７６〜３．８０（１Ｈ）、２．２３〜２．２８（１Ｈ）、２．１６〜２．１９（１Ｈ）、１．９６〜２．０７（４Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、０．９９〜１．０１（３Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆エチル＝ｃｉｓ
【０３６９】
２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］オキサジアゾール（ＳＣ−２４２）のキラル分割
シス−ｒａｃ２−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−［１，３，４］−オキサジアゾールを、分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、ヘキサン：ＥｔＯＨ、７５：２５）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２４０およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２４１を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２４０  −  分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ヘキサン：ＭｅＯＨ、７５：２５中０．２％ＤＥＡ、１ｍＬ／分、保持時間７．５５；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２４１  −  分析用キラルＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ヘキサン：ＭｅＯＨ、７５：２５中０．２％ＤＥＡ、１ｍＬ／分、保持時間９．８８；ｅｅ＞９５％
【０３７０】
５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４８）
【０３７１】
【化５１】
0006673850.tif 000060
ステップ１：２−（５−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の５−クロロピコリンアルデヒド（３ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（２．２ｇ、３１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２０．３ｇ、２１２．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃〜１５℃で３時間撹拌した。ＲＭを氷水中でクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗２−（５−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６．２ｇの粗製物）を褐色油状物として得た。これを、さらに精製せずに次のステップに利用した。
【０３７２】
ステップ２：５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６．２ｇ、２１．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（７．６ｇ、４２．６１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６０℃に５時間加熱し、室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５．５ｇ（７０％）の５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンを濃厚な油状液体として得た。
【０３７３】
ステップ３：５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（５．５ｇ、１４．７４ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１０ｍＬ）に溶解し、水（５５ｍＬ）中のオキソン（２７ｇ、４４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全体の反応物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、５１％）を固体として得た。
【０３７４】
ステップ４：５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；１０ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、同一の温度で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（０．６５ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して１．１ｇの５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンをオフホワイト固体として得た。化合物を分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍｏｓｉｌ  Ｃ１７、２５０×２５ｍｍ、５ｍ、７０％ＭｅＯＨ）によりさらに精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５５（１Ｈ）、８．２０〜８．２２（１Ｈ）、８．１５〜８．１７（１Ｈ）、８．０４（１Ｈ）、７．９３〜７．９７（２Ｈ）、７．４６〜７．４８（１Ｈ）、４．６１〜４．６４（１Ｈ）、４．０７〜４．１０（１Ｈ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．９３〜１．９７（１Ｈ）、１．８５〜１．８８（１Ｈ）、１．４７〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０３７５】
５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、２０％ＭｅＯＨ）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２４３およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２４４を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２４３  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間２．６２；ｅｅ＞９５％。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２４４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間３．０７；ｅｅ＞９５％。
【０３７６】
ヘテロアリール−アルデヒドの合成：
４，６−ジメトキシニコチンアルデヒド
【０３７７】
【化５２】
0006673850.tif 000061
ステップ１：４，６−ジメトキシニコチン酸
乾燥ＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）に室温でナトリウム（８．２３ｇ、３５８．２０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４，６−ジクロロニコチン酸メチル（９．０ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ）室温で加えた。反応物を還流させながら１８時間加熱し、順次真空で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液でｐＨ２．０まで酸性化した。固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で２時間乾燥させて、４，６−ジメトキシニコチン酸（６．５ｇ、８０％）を白色固体として得た。
【０３７８】
ステップ２：４，６−ジメトキシニコチン酸メチル
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，６−ジメトキシニコチン酸（６．５ｇ、３５．５１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．３５ｍｍｏｌ、３５．５１）の懸濁液に、室温で硫酸ジメチル（５．０ｍＬ、５３．２７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、４，６−ジメトキシニコチン酸メチル（６．０ｇ、８６％）を白色固体として得た。
【０３７９】
ステップ３：（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，６−ジメトキシニコチン酸メチル（６．０ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．７３ｇ、４５．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。全体の反応物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを０℃にて飽和Ｎａ２ＳＯ４でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、次いで反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（４．８ｇ、９４％）を白色固体として得た。
【０３８０】
ステップ４：４，６−ジメトキシニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（４，６−ジメトキシピリジン−３−イル）メタノール（４．８ｇ、２８．５７ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、０℃でＤＭＰ（１８．１ｇ、４２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。全体のＲＭを徐々に室温に温め、１２時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。全体の有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下で濃縮して、４，６−ジメトキシニコチンアルデヒド（４．０ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３８１】
６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド
【０３８２】
【化５３】
0006673850.tif 000062
ステップ１：５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチルピリジン５４−５−１（５．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３．５４ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｂｒ２（１．５２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間かけて滴下添加した。ＲＭを５０℃で１８時間撹拌した。全体の反応物を冷却し、水で希釈後、ｐＨをＮａＯＨ水溶液で８に調整した。有機層を分離し水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル１００〜２００メッシュ、ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（２．８２ｇ、４０％）を液体として得た。
【０３８３】
ステップ２：６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルピリジン（４．６ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）に、ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ；１５．６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下にて−７５℃で２０分間加えた。ＲＭを−７５℃で１時間撹拌し、次いで無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ＲＭを室温に温め、１２時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して６−メトキシ−４−メチルニコチンアルデヒド（４．０ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３８４】
５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド
【０３８５】
【化５４】
0006673850.tif 000063
ステップ１：５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メトキシピリジン（２０ｇ、１５７．４８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２５．７４ｇ、３１４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０℃でＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中のＢｒ２（２０．３２ｍＬ、３９３．７０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを氷水（２００ｍＬ）中でクエンチし、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ約９に塩基性化し、固体を濾過した。固体をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（２０ｇ、６１％）を白色固体として得た。
【０３８６】
ステップ２：５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル
鋼鉄製ボンベ中で、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５４−９−２（５ｇ、２４．２７ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ複合体（１．９８ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１０．２１ｍＬ、７２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。鋼鉄製ボンベをＣＯガス（１２０ｐｓｉ）で満たし、１２０℃で２０時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル（２ｇ、４４．５％）を白色固体として得た。
【０３８７】
ステップ３：（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル（８ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−２０℃でＬｉＡｌＨ４（１．６４ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、−２０℃から−１５℃で２時間撹拌した。ＲＭを徐々に、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。沈殿した塩をセライトベッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（６．８ｇ、粗製物）を液体として得た。
【０３８８】
ステップ４：５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（６．８ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（２７．３７ｇ、６４．４１ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣＣ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、５−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド（６．０ｇ、８９％）を白色固体として得た。
【０３８９】
４−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド
【０３９０】
【化５５】
0006673850.tif 000064
ステップ１：５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシピリジン
酢酸ナトリウム（３．５４ｇ、４３．２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および２−メトキシ−４−フルオロピリジン（５．０ｇ）を丸底フラスコ中で混合した。Ｂｒ２（１．５２ｍＬ、０．０５８ｍｏｌ）を、０℃でこの溶液に２０分間かけて滴下添加した。ＲＭを５０℃で１８時間撹拌した。全体のＲＭを冷却し、水をＲＭに加えた。ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８まで滴下添加した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（２．８２ｇ、３５％）を液体として得た。
【０３９１】
ステップ２：４−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル
鋼鉄製ボンベ中で、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−２−メトキシピリジン（８ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．７４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびジクロロ（１，１’−ビス（ｄｐｐｆ）パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭ複合体（３．６０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１７．９ｍＬ、０．１３２３ｍｏｌ）を加え、ＣＯガス（１２０ｐｓｉ）を充満させ、１２０℃に２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル（４．０８ｇ、５６％）が白色固体として得られた。
【０３９２】
ステップ３：（４−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の４−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチル（４ｇ、４３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−２０℃でＬｉＡｌＨ４（０．９８５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、−２０℃から−１５℃で２時間撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（５０ｍＬ）で徐々にクエンチした。沈殿した塩をセライトで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗（４−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（３．０ｇ、粗製物、８８％）を液体として得た。
【０３９３】
ステップ４：４−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（４−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（３ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（１２．１ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して反応粗生成物を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、４−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド（１．６ｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０３９４】
４−フルオロ−６−メトキシニコチンアルデヒド
【０３９５】
【化５６】
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ステップ１：（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール
乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロピコリン酸メチル（２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１８．２４ｇ、４８０．０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で６時間撹拌した。ＲＭを水（５００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１６ｇ，粗製物）を濃厚な液体として得た。粗製物を次のステップ内で利用した。
【０３９６】
ステップ２：５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド
ＤＣＭ（３２０ｍＬ）中の（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１６ｇ、７２．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（４５．８３ｇ、１０２．１０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で１６時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（１０ｇ、６６％）を薄黄色固体として得た。
【０３９７】
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【０３９８】
【化５７】
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ステップ１：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル
オートクレーブ中で、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ複合体（１３．４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸ナトリウム（１５．３ｇ、１８６．９ｍｍｏｌ）を加えた。オートクレーブをＣＯガス（２２０ｐｓｉ）で満たし、９０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、反応物をセライトベッドで濾過した。これをＥｔＯＡｃで洗浄し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋分画を４０℃未満で濃縮して、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（４０ｇ、８５％）を白色固体として得た。
【０３９９】
ステップ２：（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸エチル（４０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で４時間撹拌した。ＲＭを徐々に水（５００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製し、純粋分画を４０℃未満で濃縮して（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（２０ｇ、６０％）を濃厚な液体として得た。
【０４００】
ステップ３：（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（１５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（６０．２ｇ、１４２．１０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で３時間撹拌した。ＲＭをセライトベッドで濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（８ｇ、５７％）を液体として得た。
【０４０１】
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【０４０２】
【化５８】
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ステップ１：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
ＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１９ｇ、１１７．２８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（２０．８３ｇ、１１７．２８ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。ＲＭを室温で４時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ約８）でクエンチし、次いで濾過した。固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５ｇ、８８％）を固体として得た。
【０４０３】
ステップ２：２，５−ジブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
水（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２５ｇ、１０４．１ｍｍｏｌ）および４７％ＨＢｒの撹拌した溶液に、−１５℃でＢｒ２（８．６０ｍＬ、１６６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭに亜硝酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬの水中に１９．４ｇ、２８１．２４ｍｍｏｌ）を同一の温度で３時間滴下添加した。ＲＭを室温で４時間撹拌した。ＲＭを−１５℃に冷却し、３Ｎ  ＫＯＨ溶液（ｐＨ約９）で塩基性化し、次いで濾過した。固体を水（３００ｍＬ）で洗浄し、固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して２，５−ジブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２０ｇ、６３％）を固体として得た。
【０４０４】
ステップ３：５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１８ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃でヘキサン（４．１ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ  ｎＢｕＬｉを滴下添加した。ＲＭを同一の温度で２０分間撹拌した。ＲＭに、Ｎ−ホルミルモルホリン（５．３８ｍＬ、５３．２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。ＲＭを−７８℃で１時間撹拌した。ＲＭを、−７８℃にてＮＨ４Ｃｌ水溶液中でクエンチし、有機化合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した；有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２Ｏ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（７．５ｇ、５０％）を固体として得た。
【０４０５】
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【０４０６】
【化５９】
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ステップ１：５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃で０．５Ｍ  ナトリウムメトキシド（４０ｍＬ）を加え、ＲＭを加熱して還流させ、８時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリルを得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製し、４５℃未満で濃縮して、５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル（３．４ｇ、７０％）を固体として得た。
【０４０７】
ステップ２：５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸塩酸塩
５−ブロモ−３−メトキシピコリノニトリル（７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を、０℃で１２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解した。ＲＭを加熱して還流させ、８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを減圧下で濃縮して、粗５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸塩酸塩を得、これを次のステップに固体として直接使用した（７．８ｇ、９７％）。
【０４０８】
ステップ３：５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル
５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸塩酸塩（８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を、０℃に冷却したＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解し、次いで、塩化チオニル（２４ｍＬ、０．３４７ｍｏｌ）を入れた。ＲＭを加熱して還流させ、８時間撹拌した。反応の完了後、ＲＭを減圧下で濃縮した。ＲＭを氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を蒸発させて粗５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチルを得た。残渣をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製し、４５℃未満で濃縮して、５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル（６ｇ、８１％）を濃厚な液体として得た。
【０４０９】
ステップ４：（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メトキシピコリン酸メチル６１−１９−４（７ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＢＨ４（３．２６ｇ、０．０８５ｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で４時間撹拌した。ＲＭを徐々に水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノールを得た。残渣をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製し、４０℃未満で濃縮して、（５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（５．８ｇ、９２％）を濃厚な液体として得た。
【０４１０】
ステップ５：５−ブロモ−３−メトキシピコリンアルデヒド
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６１−１９−５（５ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（１４．５ｇ、０．０３４ｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で３時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，５−ジブロモ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．６ｇ、５３％）を固体として得た。
【０４１１】
３−ブロモ−５−クロロピコリンアルデヒド
【０４１２】
【化６０】
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ステップ１：３−ブロモ−５−クロロピコリンアルデヒド
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（２０ｇ、７３．７１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、−７８℃でｎ−Ｂｕｌｉ（４６．０ｍｌ、７３．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、３０分間撹拌した。ＲＭに−７８℃でＤＭＦ（６．９ｍｌ、８８．４５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ブロモ−５−クロロピコリンアルデヒド（３．４ｇ、２６％）を濃厚な液体として得た。
【０４１３】
３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド
【０４１４】
【化６１】
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ステップ１：３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸エチル
オートクレーブ中で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−オール（８ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ複合体（５．２３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物に酢酸ナトリウム（４．０ｇ、４９．３８ｍｍｏｌ）を加えた。オートクレーブをＣＯガス（２２０ｐｓｉ）で満たし、９０℃で６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、反応物をセライトベッドで濾過した。これをＥｔＯＡｃで洗浄し、透明な濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、純粋分画を濃縮して、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸エチル（９．２ｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０４１５】
ステップ２：３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸エチル（９．２ｇ、４５．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１８．９ｇ、１３７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃に加熱し、フロンガスを２時間パージした。ＲＭを水（２５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２Ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、化合物３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（９．０ｇ、粗製物）を黄色液体として得た。粗製物を次のステップにそのまま利用した。
【０４１６】
ステップ３：（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（９．０ｇ、３５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＢＨ４（５．４２ｇ、１４３．４３ｍｍｏｌ）を一部ずつ加え、室温で４時間撹拌した。ＲＭを徐々に水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製し、純粋分画を４０℃未満で濃縮して、（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（７．０ｇ、９２％（２ステップで）を濃厚な液体として得た。
【０４１７】
ステップ４：３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（７．０ｇ、３３．９８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（２１．６ｇ、５０．９７ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた、室温で１６時間撹拌した。ＲＭをセライトベッドで濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。透明な濾液をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗製物をＣＣにより精製して（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド（５．８ｇ、８５％）を液体として得た。
【０４１８】
３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
【０４１９】
【化６２】
0006673850.tif 000071
ステップ１：５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチン酸（１２．５ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７ｍＬ、１３０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、０℃でＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．９２ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１７．９５ｇ、１３０，２ｍｍｏｌ）を順次加え、同一の温度で３０分間撹拌した。ＲＭにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（１２．７ｇ、１３０．２ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に温めた。ＲＭを室温で１７時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（９．３ｇ、６０％）を濃厚な液体として得た。
【０４２０】
ステップ２：５，６−ジクロロニコチンアルデヒド
ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２２ｇ、７６．５９ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ（１９．２ｍＬ、３８．２９ｍｍｏｌ）中のＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液を加え、同一の温度で３０分間撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液でクエンチし、セライトベッドで塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を濃厚な液体として得た。粗製物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１２ｇ（７５％）の５，６−ジクロロニコチンアルデヒドを液体として得た。
【０４２１】
ステップ３：２，３−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン
ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の５，６−ジクロロニコチンアルデヒド（１１ｇ、６２．５９ｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（３２．８ｍＬ、３８．２９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、徐々に室温に温め、１７時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重にクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをＣＣ（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０ｇ（８１％）の２，３−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジンを得た。
【０４２２】
ステップ４：エチル３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリネート
鋼鉄製ボンベ中で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（１０ｇ，５１．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ複合体（３．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ３ＣＯＯＮａ（４．２ｇ、５１．１０ｍｍｏｌ）を加え、ＣＯガス（２２０ｐｓｉ）で充満させ、９０℃に６〜８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、過剰なガスを真空で排出し、ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＣＣ（ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０ｇ（８０％）のエチル３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリネートを濃厚な液体として得た。
【０４２３】
ステップ５：（３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール
エチル３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）−ピコリネート（１０ｇ，４２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（２．４１ｇ、６３．９０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、徐々に室温に温め、４時間撹拌した。ＲＭを蒸発させ、残渣を水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて７ｇ（８６％）の（３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノールを濃厚な液体として得た。
【０４２４】
ステップ６：３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒド
（３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタノール（７ｇ、３６．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＭＰ（７ｇ、７２．６０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、徐々に室温に温め、１７時間撹拌した。ＲＭをセライトベッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液は飽和ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）であり、次いで、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗製物をＣＣ（６ＰＥ中６０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して７ｇ（８６％）の３−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒドを油状物として得た。
【０４２５】
以下の化合物（例４９〜５５）を、上記のアルデヒドから、または市販アルデヒドから、または５−クロロ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４８）と同様に、本出願内で記載されている中間体から調製した。
【０４２６】
２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４９）
【０４２７】
【化６３】
0006673850.tif 000072
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−５−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．８ｇ、４．１７６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液（８．５ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。全体の反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．７ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラム（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃにより精製して、２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１．１ｇ、６１％ＬＣＭＳ  ９０％＆８％）を得た。異性体を分取ＨＰＬＣ（逆相）により分離して、シス（０．７ｇ、３９％）およびトランス（３０ｍｇ）を白色固体として得た。
トランス−ｒａｃ２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−２４７
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２２〜８．２３（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．００〜８．０２（１Ｈ）、７．９７（１Ｈ）、６．４（１Ｈ）、５．２５〜５．２７（１Ｈ）、４．１１〜４．１５（１Ｈ）、３．９７〜４．００（１Ｈ）、３．９２（３Ｈ）、３．８２（３Ｈ）、２．２９〜２．３１（１Ｈ）、２．１６〜２．１９（１Ｈ）、１．８５〜１．９０（１Ｈ）、１．５５〜１．５９（１Ｈ）、１．１４（３Ｈ）。
シス−ｒａｃ２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２０〜８．２２（１Ｈ）、８．１７〜８．１８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、７．９１（１Ｈ）、６．３７（１Ｈ）、４．６３〜４．６６（１Ｈ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ）、３．８２（３Ｈ）、３．７７（３Ｈ）、３．６５〜３．７０（１Ｈ）、２．０７〜２．１３（１Ｈ）、１．８９〜１．９３（１Ｈ）、１．７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４４〜１．４７（４Ｈ）。
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【０４２８】
２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２４５およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２４６を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２４５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間２．０９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２４６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間２．７７；ｅｅ＞９５％
【０４２９】
２−メトキシ−４−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５０）
【０４３０】
【化６４】
0006673850.tif 000073
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２０〜８．２２（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、８．０３（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、６．６２（１Ｈ）、４．６４〜４．６６（１Ｈ）、４．０２〜４．０５（１Ｈ）、３．８２（３Ｈ）、３．７０〜３．７４（１Ｈ）、２．２３（３Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、２．０１〜２．０７（１Ｈ）、１．６５〜１．６８（１Ｈ）、１．４８〜１．５２（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
２−メトキシ−４−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ２−メトキシ−４−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、１５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２４８およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２４９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２４８  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １０％、３ｇ／分、保持時間２．６６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２４９  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １０％、３ｇ／分、保持時間３．４２；ｅｅ＞９５％
［トランス］−ｒａｃ２−メトキシ−４−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−２５２
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２２〜８．２４（２Ｈ）、８．１０（２Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、６．６４（１Ｈ）、５．１８〜５．２０（１Ｈ）、４．１７〜４．２２（１Ｈ）、３．９７〜４．０１（１Ｈ）、３．８１（３Ｈ）、２．２８〜２．３５（４Ｈ）、２．１４〜２．１８（１Ｈ）、１．８４〜１．９０（１Ｈ）、１．７５〜１．７９（１Ｈ）、１．１６（３Ｈ）。
【０４３１】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オール（例５１）
【０４３２】
【化６５】
0006673850.tif 000074
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でナトリウムチオメトキシド（０．４ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、１１０℃で９０分間マイクロ波照射にかけた。ＲＭを冷水に注ぎ、希釈ＨＣｌ溶液でｐＨ−７．０まで酸性化した。固体を沈殿させた。固体を濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥させて、２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オール（０．７５ｇ、６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２１〜８．２２（１Ｈ）、８．１６〜８．１８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、７．８７（１Ｈ）、６．１３（１Ｈ）、４．６２〜４．６４（１Ｈ）、４．０２〜４．０６（１Ｈ）、３．７７（３Ｈ）、３．６６〜３．７０（１Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、１．８７〜１．９２（１Ｈ）、１．７３〜１．７５（１Ｈ）、１．４４〜１．４７（４Ｈ）。
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【０４３３】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オールのキラル分割
シス−ｒａｃ２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オールを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２５０およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２５１を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２５０  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間１．１９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２５１  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間１．４６；ｅｅ＞９５％
【０４３４】
［シス−ＥＮ１］−４−（ジフルオロ−メトキシ）−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５２）
【０４３５】
【化６６】
0006673850.tif 000075
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２５０（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。全体の反応物を９０℃に加熱し、フロンガス（ＣＨＦ２Ｃｌ）で３０分間パージした。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［シス−ＥＮ１］−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オール（０．１４ｇ、２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．１８〜８．２２（２Ｈ）、８．１４（１Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、７．９４〜７．９６（１Ｈ）、７．２６〜７．５１（１Ｈ）、６．５８（１Ｈ）、４．６６〜４．６９（１Ｈ）、４．０５〜４．０８（１Ｈ）、３．８７（３Ｈ）、３．７０〜３．７５（１Ｈ）、２．１０〜２．１６（１Ｈ）、１．９５〜１．９９（１Ｈ）、１．７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４８〜１．５１（４Ｈ）。
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［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２５３  −  分析用キラルＳＦＣ：Ａｍｙｌｏｓｅ  Ｃ−Ｓ−５μ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３５％、３ｇ／分、保持時間２．１８；ｅｅ＞９５％
【０４３６】
［シス−ＥＮ２］−４−（ジフルオロ−メトキシ）−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５２）
【０４３７】
【化６７】
0006673850.tif 000076
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２５１（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．３２ｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。全体の反応物を９０℃に加熱し、次いで、フロンガスで３０分間パージした。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［シス−ＥＮ２］−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オール（０．１６ｇ、２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．１８〜８．２２（２Ｈ）、８．１４（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、７．９３〜７．９６（１Ｈ）、７．２６〜７．５１（１Ｈ）、６．５９（１Ｈ）、４．６６〜４．６９（１Ｈ）、４．０５〜４．０８（１Ｈ）、３．８６（３Ｈ）、３．７０〜３．７５（１Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、１．９５〜１．９９（１Ｈ）、１．７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４７〜１．５１（４Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２５４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ａｍｙｌｏｓｅ  Ｃ−Ｓ−５μ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３５％、３ｇ／分、保持時間３．１；ｅｅ＞９５％
【０４３８】
３−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５３）
【０４３９】
【化６８】
0006673850.tif 000077
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．１７〜８．２１（２Ｈ）、８．０６（１Ｈ）、７．９４〜７．９６（２Ｈ）、７．６０〜７．６３（１Ｈ）、４．５８〜４．６０（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．９３（３Ｈ）、３．６８〜３．７２（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．９２〜１．９６（１Ｈ）、１．７１〜１．７４（１Ｈ）、１．４７〜１．５０（４Ｈ）。
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３−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（ＬＵＸ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２カラム、ＭｅＯＨ、３０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２５５およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２５６を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２５５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ｉＰｒＯＨ  ２０％、３ｇ／分、保持時間３．５２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２５６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ｉＰｒＯＨ  ２０％、３ｇ／分、保持時間４．４２；ｅｅ＞９５％
【０４４０】
４−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５４）
【０４４１】
【化６９】
0006673850.tif 000078
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．１７〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、６．７３〜６．７５（１Ｈ）、４．７０〜４．７３（１Ｈ）、４．０２〜４．０５（１Ｈ）、３．８７（３Ｈ）、３．６９〜３．７４（１Ｈ）、２．１０〜２．１６（２Ｈ）、１．６５〜１．６８（１Ｈ）、１．４８〜１．５１（４Ｈ）。
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４−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ４−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２５７およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２５８を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２５７  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％、３ｇ／分、保持時間２．５６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２５８  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％、３ｇ／分、保持時間３．２；ｅｅ＞９５％
［トランス］−ｒａｃ４−フルオロ−２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−２５９
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．２２〜８．２５（３Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、６．７５〜６．７７（１Ｈ）、５．２７〜５．２９（１Ｈ）、４．１８〜４．２２（１Ｈ）、４．００〜４．０３（１Ｈ）、３．８７（３Ｈ）、２．１８〜２．２６（１Ｈ）、１．７９〜１．９２（２Ｈ）、１．１８（３Ｈ）。
【０４４２】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−イソニコチンニトリル（例５５）
【０４４３】
【化７０】
0006673850.tif 000079
ステップ１：２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート
ジクロロメタン中の２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−４−オール（１．５ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１．４６ｍＬ，１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、同一の温度でトリフルオロメタンスルホン無水物（１．２ｍＬ，６．９６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下添加した。添加の完了後、反応物を室温に温め、この温度で５時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．９ｇ、９８％）を暗褐色固体として得た。
【０４４４】
ステップ２：２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−イソニコチンニトリル
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした溶液に、シアン化亜鉛（６２５ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いでｄｐｐｆ（１５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃に１２時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−イソニコチンニトリル（０．８ｇ、５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．３６〜８．３７（１Ｈ）、８．２１〜８．２２（１Ｈ）、８．０９（１Ｈ）、７．９４〜７．９７（１Ｈ）、７．３９（１Ｈ）、４．７４〜４．７６（１Ｈ）、４．０７〜４．１０（１Ｈ）、３．９１（３Ｈ）、３．７３〜３．７８（１Ｈ）、２．１１〜２．１７（２Ｈ）、１．７８〜１．８１（１Ｈ）、１．５２〜１．５５（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０４４５】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−イソニコチンニトリルのキラル分割
シス−ｒａｃ２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−イソニコチノ−ニトリルを、分取キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラム、ＭｅＯＨ、２０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２６０およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２６１を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２６０  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間２．３３；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２６１  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、３ｇ／分、保持時間２．６３；ｅｅ＞９５％
【０４４６】
３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５６）
【０４４７】
【化７１】
0006673850.tif 000080
ステップ１：５−ブロモ−３メチルピコリンアルデヒド
乾燥ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（１５．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）に、Ａｒ下にて−７８℃でＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ；３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間かけて加えた。ＲＭを−７８℃で３０分間撹拌し、次いで乾燥ＤＭＦ（５．７ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ＲＭを徐々に０℃に温め、ＲＭを０℃で２０分間保った。反応の完了後、ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３メチルピコリンアルデヒド（３．０ｇ、２８％）を薄黄色固体として得た。
【０４４８】
ステップ２：２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３メチルピコリンアルデヒド（２．８ｇ、０．０１８ｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（４．６ｍＬ、４５．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２０ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して、ｐＨ８．０に塩基性化した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６．５ｇ，６２％）を褐色固体として得た。粗製物材料を、さらに精製せずに次のステップに直接使用した。
【０４４９】
ステップ３：５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（６．０ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−トリフルオロメチルチオフェノール（４．５ｍＬ、３４．３８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃に５時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル１００〜２００メッシュ、ＰＥ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６．０ｇ、８１％）を粘着性の薄褐色液体として得た。
【０４５０】
ステップ４：５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６．０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）に溶解し、水（１５０ｍＬ）中のオキソン（１７．０ｇ、２７．８４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全体の反応物を、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０４５１】
ステップ５：５−ブロモ−３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（１５ｍＬ、１５．１１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。全体の反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．２ｍＬ、１８．８９ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．６ｇ、４５％）を白色固体として得た。
【０４５２】
ステップ６：３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン
トルエン（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、２１．９７ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、キサントホス（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（２０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分間脱気した。ナトリウムチオメトキシド（１．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。生じた混合物を、Ａｒ下で１２０℃にて１６時間加熱した。反応物をセライトベッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（１．３ｇ、９３％）をオフホワイト固体として得た。
【０４５３】
ステップ７：３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（１．５ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、水（３７．５ｍＬ）中のオキソン（４．１ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１．０ｇ、６３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８６（１Ｈ）、８．２３〜８．２４（１Ｈ）、８．２０〜８．２１（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、４．８７〜４．８９（１Ｈ）、３．９８〜４．０１（１Ｈ）、３．７６〜３．８０（１Ｈ）、３．３０（３Ｈ）、２．６０〜２．６４（１Ｈ）、２．４６（３Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１．５２（３Ｈ）、１．４５〜１．４８（１Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０４５４】
３−メチル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２６２およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２６３を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２６２  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、３ｇ／分、保持時間４．３；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２６３  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、３ｇ／分、保持時間６．７；ｅｅ＞９５％
【０４５５】
以下の化合物（例３５から４５および５７から６０）を、上記のアルデヒドから、または市販アルデヒドから、または、３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例５６）と同様に、本出願内で記載されている中間体から調製した。
【０４５６】
２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例３５）
【０４５７】
【化７２】
0006673850.tif 000081
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３２（１Ｈ）、８．５５（１Ｈ）、８．０２〜８．０５（３Ｈ）、７．８６〜７．８９（１Ｈ）、７．１２〜７．３１（１Ｈ）、５．４０〜５．４２（１Ｈ）、４．０５〜４．０８（１Ｈ）、３．７４〜３．７９（１Ｈ）、３．４３（３Ｈ）、２．５３〜２．５７（１Ｈ）、２．１３〜２．１８（１Ｈ）、１．８３〜１．８６（１Ｈ）、１．４６〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを、分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、２０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２１２およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２１３を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２１２  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、１０％、３ｇ／分、保持時間３．１９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２１３  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、１０％、３ｇ／分、保持時間４．９３；ｅｅ＞９５％
【０４５８】
２−［４−メチル−４−［（３−メチルスルホニル−フェニル）スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
【０４５９】
【化７３】
0006673850.tif 000082
ステップ１：２−（４−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
ピリジン（３０ｍＬ）中の３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（１．５１ｇ、１６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で６０℃にて１６時間加熱した。ＲＭを水（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをＣＣ（溶出液としてＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、粗２−（４−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７ｇ）を得た。粗製物を、下記条件を使用したＳＦＣにより精製し、分画を蒸発させて２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２３％）を白色固体として得、９００ｍｇの２−（４−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７０（１Ｈ）、８．００（１Ｈ）、７．６７〜７．６９（１Ｈ）、７．５９〜７．６４（３Ｈ）、４．８１〜４．８３（１Ｈ）、３．９８〜４．０１（１Ｈ）、３．６９〜３．７４（１Ｈ）、２．５６（６Ｈ）、２．０７〜２．１２（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１．４５〜１．５０（４Ｈ）。
【０４６０】
ステップ２：２−［４−メチル−４−［（３−メチルスルホニル−フェニル）スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
２−（４−メチル−４−（（３−（メチルチオ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）中のオキソン（１．３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＲＭを４０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを真空で濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をＣＣ（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＰＥ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［４−メチル−４−［（３−メチルスルホニル−フェニル）スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチルスルホニル−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１３５ｍｇ）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３２（１Ｈ）、８．５６（１Ｈ）、８．３７〜８．３９（１Ｈ）、８．２８（１Ｈ）、８．２１〜８．２２（１Ｈ）、７．９９〜８．０２（１Ｈ）、５．４２〜５．４４（１Ｈ）、４．０６〜４．０９（１Ｈ）、３．７５〜３．８０（１Ｈ）、３．４４（３Ｈ）、２．５４〜２．５６（１Ｈ）、２．１３〜２．１９（１Ｈ）、１．８７〜１．９２（１Ｈ）、１．４８〜１．５２（４Ｈ）。
【０４６１】
３−クロロ−２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例３６）
【０４６２】
【化７４】
0006673850.tif 000083
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０〜９．０２（１Ｈ）、８．４６〜８．４７（１Ｈ）  ８．２５〜８．２７（１Ｈ）、８．０７〜８．０９  １（Ｈ）、７．９３（１Ｈ）、５．０３〜５．０６（１Ｈ）、４．０２〜４．０５（１Ｈ）、３．７４〜３．７９（１Ｈ）、３．３８（３Ｈ）  ２．５２〜２．５７（１Ｈ）、２．１４〜２．２０（１Ｈ）、１．７５〜１．７９  １（Ｈ）、１．４８〜１．５２（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−クロロ−２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−クロロ−２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、ＭｅＯＨ、５０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２１４およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２１５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２１４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、３ｇ／分、保持時間２．０２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２１５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、３ｇ／分、保持時間４．３３；ｅｅ＞９５％
【０４６３】
３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例３７）
【０４６４】
【化７５】
0006673850.tif 000084
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０２〜９．０３（１Ｈ）、８．４６〜８．４７（１Ｈ）、７．９５〜７．９７（１Ｈ）、７．８９〜７．９１（２Ｈ）、７．１２〜７．３１（１Ｈ）、５．０４〜５．０６（１Ｈ）、４．０２〜４．０５（１Ｈ）、３．７５〜３．７９（１Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、２．５２〜２．５７（１Ｈ）、２．１３〜２．１９（１Ｈ）、１．７４〜１．７７（１Ｈ）、１．４８〜１．５２（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２１６およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２１７を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２１６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、２０％、３ｇ／分、保持時間３．１５；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２１７  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、２０％、３ｇ／分、保持時間３．７；ｅｅ＞９５％
【０４６５】
３−クロロ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例３８）
【０４６６】
【化７６】
0006673850.tif 000085
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．００〜９．０１（１Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、７．９０〜７．９２（１Ｈ）、７．８５〜７．８７（２Ｈ）、７．７６〜７．７７（１Ｈ）、５．０１〜５．０４（１Ｈ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ）、３．７４〜３．７９（１Ｈ）、３．３８（３Ｈ）、２．４７〜２．５２（１Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１４７〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−クロロ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−クロロ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２１８およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２１９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２１８  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、３５％、３ｇ／分、保持時間４．４９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２１９  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、３５％、３ｇ／分、保持時間５．１２；ｅｅ＞９５％
【０４６７】
３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例３９）
【０４６８】
【化７７】
0006673850.tif 000086
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３２（１Ｈ）、８．５６（１Ｈ）、７．８９〜７．９２（１Ｈ）、７．８４〜７．８７（２Ｈ）、７．７７（１Ｈ）、５．４０〜５．４２（１Ｈ）、４．０６〜４．０８（１Ｈ）、３．７５〜３．７９（１Ｈ）、３．４２（３Ｈ）、２．５０〜２．５４（１Ｈ）、２．１１〜２．１８（１Ｈ）、１．８３〜１．８６（１Ｈ）、１．４７〜１．５１（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥカラム、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２２０およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２２１を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２２０  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％、３ｇ／分、保持時間１．６２；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２２１  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、２５％、３ｇ／分、保持時間１．９５；ｅｅ＞９５％
【０４６９】
５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例４０）
【０４７０】
【化７８】
0006673850.tif 000087
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．３５（１Ｈ）、８．６０〜８．６１（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）、８．１８〜８．２０（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９７（１Ｈ）、４．９０〜４．９２（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．７３〜３．７６（１Ｈ）、３．４４（３Ｈ）、２．５７〜２．６１（１Ｈ）、２．１４〜２．２０（１Ｈ）、１．７２〜１．７５（１Ｈ）、１．４７〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、３５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２２２およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２２３を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２２２  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、３０％、３ｇ／分、保持時間１．６１；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２２３  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、３０％、３ｇ／分、保持時間２．０８；ｅｅ＞９５％
【０４７１】
３−メトキシ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４１）
【０４７２】
【化７９】
0006673850.tif 000088
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．６２（１Ｈ）、８．２１〜８．２３（１Ｈ）、８．１７〜８．１８（１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、７．９５〜７．９８（１Ｈ）、７．８６（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、３．９７〜４．００（１Ｈ）、３．９３（３Ｈ）、３．６８〜３．７２（１Ｈ）、３．３４（３Ｈ）、２．５０〜２．５４（１Ｈ）、２．０９〜２．１４（１Ｈ）、１．５７〜１．６０（１Ｈ）、１．４５〜１．４９（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−メトキシ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−メトキシ−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、ＭｅＯＨ、４０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２２４およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２２５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２２４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、４ｇ／分、保持時間２．８６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２２５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、４ｇ／分、保持時間９．４７；ｅｅ＞９５％
【０４７３】
５−クロロ−３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４２）
【０４７４】
【化８０】
0006673850.tif 000089
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．９７（１Ｈ）、８．３５〜８．３６（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）、８．１８〜８．２０（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９９（１Ｈ）、５．３３〜５．３５（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．７１〜３．７５（１Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、２．５５〜２．５９（１Ｈ）、１．１３〜２．１８（１Ｈ）、１．７９〜１．８２（１Ｈ）、１．４６〜１．４９（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
５−クロロ−３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ５−クロロ−３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、３０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２２６およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２２７を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２２６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、３０％、３ｇ／分、保持時間３．４５；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２２７  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、３０％、３ｇ／分、保持時間５．０１；ｅｅ＞９５％
【０４７５】
３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例４３）
【０４７６】
【化８１】
0006673850.tif 000090
２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％））にかけて、［シス−ＥＮ１］−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンおよび［シス−ＥＮ２］−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。
【０４７７】
［シス−ＥＮ１］−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（７７０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で４７時間撹拌した。ＲＭを真空で濃縮した；生じた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エピマー混合物［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］の３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７５０ｍｇ、８０％）を固体として得た。
【０４７８】
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンの精製
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ））にかけて、［ＥＮ１］ＳＣ−２２９および［ＥＮ２］ＳＣ−２３０を得た。
［ＥＮ１］ＳＣ−２２９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間１．９１；ｅｅ＞９５；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝＋９７．４°；ＮＯＥ：Ｃ−２  プロトン＆メチル＝シス；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０４（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１８〜８．２２（２Ｈ，８．０８（１Ｈ）、７．９３〜７．９６（１Ｈ）、４．９６〜４．９８（１Ｈ）、４．１０〜４．１３（１Ｈ）、３．７３〜３．７８（１Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、２．２８〜２．３２（１Ｈ）、２．１７〜２．２２（１Ｈ）、１．８５〜１．８９（１Ｈ）、１．５０〜１．５４（４Ｈ）。
［ＥＮ２］ＳＣ−２３０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間７．９２；ｅｅ＞９５％；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝−６３．６°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．１０〜９．１１（１Ｈ）、８．６１（１Ｈ）、８．２０〜８．２４（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、４．９３〜４．９５（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．７５〜３．７９（１Ｈ）、２．８２（３Ｈ）、２．４２〜２．４６（１Ｈ）、２．０７〜２．１２（２Ｈ）、１．４７〜１．４９（４Ｈ）。
【０４７９】
［シス−ＥＮ２］−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（７５０ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）に溶解した。全体の反応物を室温で４７時間撹拌した。ＲＭを真空で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（７５０ｍｇ、８０％）を固体として得た。
【０４８０】
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンの精製
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンを分取ＨＰＬＣ（Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０ｍＭ  酢酸アンモニウム／ＭｅＣＮ））にかけて、［ＥＮ３］ＳＣ−２３１および［ＥＮ４］ＳＣ−２２８を得た。
［ＥＮ３］ＳＣ−２３１  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間４．２４；ｅｅ＞９５；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝−１３７，７°；ＮＯＥ：Ｃ−２  プロトン＆メチル＝シス；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０４（１Ｈ）、８．６４（１Ｈ）、８．１８〜８．２２（２Ｈ，８．０８（１Ｈ）、７．９３〜７．９６（１Ｈ）、４．９６〜４．９８（１Ｈ）、４．１０〜４．１３（１Ｈ）、３．７３〜３．７８（１Ｈ）、３．０７（３Ｈ）、２．２８〜２．３２（１Ｈ）、２．１７〜２．２２（１Ｈ）、１．８５〜１．８９（１Ｈ）、１．５０〜１．５４（４Ｈ）。
［ＥＮ４］ＳＣ−２２８  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間２．３；ｅｅ＞９５％；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝＋６１．０°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．１０〜９．１１（１Ｈ）、８．６１（１Ｈ）、８．２０〜８．２４（１Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、７．９７〜８．００（１Ｈ）、４．９３〜４．９５（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．７５〜３．７９（１Ｈ）、２．８２（３Ｈ）、２．４２〜２．４６（１Ｈ）、２．０７〜２．１２（２Ｈ）、１．４７〜１．４９（４Ｈ）。
【０４８１】
３−クロロ−５−（メチルスルフィニル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４４）
【０４８２】
【化８２】
0006673850.tif 000091
３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ−ＯＤ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、４０％））にかけて、［シス−ＥＮ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンおよび［シス−ＥＮ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンを得た。
ＮＯＥ：Ｃ−２  プロトン＆メチル＝シス
【０４８３】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の、［シス−ＥＮ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。水性層を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、粗製物を得、これをＣＣ（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）により精製して、［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（０．３５ｇ、６８％）をオフホワイト固体として得た。
【０４８４】
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンのキラル分割
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンを分取キラル  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ、２５％）にかけて、［ＥＮ１］ＳＣ−２３２および［ＥＮ２］ＳＣ−２３３を得た。
［ＥＮ１］ＳＣ−２３２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％、保持時間３．２８；ｅｅ＞９５；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝−８０．０°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８０（１Ｈ）、８．１８〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９８（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、４．００〜４．０３（１Ｈ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、２．５３〜２．６０（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１．４５〜１．５０（４Ｈ）。
［ＥＮ２］ＳＣ−２３３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％、保持時間３．６５；ｅｅ＞９５％；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝−２３．６°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７９（１Ｈ）、８．１８〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９９（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、４．００〜４．０３（１Ｈ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、２．５６〜２．６０（１Ｈ）、２．１０〜２．１６（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１．４６〜１．５０（４Ｈ）。
【０４８５】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）中の［シス−ＥＮ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性層を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得、これをＣＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジン（０．３９ｇ、７６％）をオフホワイト固体として得た。
【０４８６】
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンのキラル分割
［Ｅｐｉ−Ｍｉｘ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルフィニル）ピリジンを分取キラル  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、ＭｅＯＨ、４５％）にかけて、［ＥＮ３］ＳＣ−２３４および［ＥＮ４］ＳＣ−２３５を得た。
［ＥＮ３］ＳＣ−２３４  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間４．０８；ｅｅ＞９５；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝＋１０４°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８０（１Ｈ）、８．１８〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９８（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、４．００〜４．０３（１Ｈ）、３．７１〜３．７６（１Ｈ）、２．８６（３Ｈ）、２．５３〜２．６０（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．６９〜１．７２（１Ｈ）、１．４５〜１．５２（４Ｈ）。
［ＥＮ４］ＳＣ−２３５  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３ｇ／分、室温、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、１５％、保持時間５．２３；ｅｅ＞９５％；［α］２５５８９（ｃ＝１．０、ＣＨＣｌ３）＝＋１８．０°；１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８０（１Ｈ）、８．１８〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９９（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、４．００〜４．０３（１Ｈ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ）、２．９０（３Ｈ）、２．５６〜２．６０（１Ｈ）、２．１０〜２．１５（１Ｈ）、１．６９〜１．７１（１Ｈ）、１．４６〜１．５０（４Ｈ）。
【０４８７】
３−クロロ−５−（ジフルオロ−メチル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例４５）
【０４８８】
【化８３】
0006673850.tif 000092
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．７６〜８．７７（１Ｈ）、８．１８〜８．２３（３Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９２〜７．９８（１Ｈ）、７．０６〜７．２６（１Ｈ）、４．９８〜５．００（１Ｈ）、４．００〜４．０９（１Ｈ）、３．７２〜３．７７（１Ｈ）、３．４１（３Ｈ）、２．５５〜２．６０（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．６８〜１．７１（１Ｈ）、１．４６〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−クロロ−５−（ジフルオロ−メチル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−クロロ−５−（ジフルオロ−メチル）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２３６およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２３７を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２３６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、３ｇ／分、保持時間１．７３；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２３７  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、３ｇ／分、保持時間４．４３；ｅｅ＞９５％
【０４８９】
３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例５７）
【０４９０】
【化８４】
0006673850.tif 000093
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝９．０１（１Ｈ）、８．４５（１Ｈ）、８．０２〜８．０５（３Ｈ）、７．８６〜７．８８（１Ｈ）、７．１２−．７．３１（１Ｈ）、５．０２〜５．０４（１Ｈ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ）、３．７４〜３．７８（１Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、２．４９〜２．５３（１Ｈ）、２．０６〜２．１５（１Ｈ）、１．７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４１〜１．５６（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２カラム、ＭｅＯＨ、４５％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２６４およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２６５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２６４  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％、３ｇ／分、保持時間５．７；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２６５  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ、４０％、３ｇ／分、保持時間７．０２；ｅｅ＞９５％
【０４９１】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン（例５８）
【０４９２】
【化８５】
0006673850.tif 000094
ステップ１：２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール
ピリジン（５０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．７ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）およびＮａＳＭｅ（０．６４ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で６０℃にて１２時間加熱した。ＲＭを水（２０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて粗製物を得た。粗生成物をＳＦＣにかけて、５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジンおよび３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジンの１．２ｇの混合物を得た。混合物をさらに精製せずに次のステップに直接利用した。
【０４９３】
ステップ２：５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン
５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）ピリジンおよび３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジンの混合物（１．２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）中のオキソン（３．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で濃縮した；残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジン（０．４ｇ、３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８２（１Ｈ）、８．２３〜８．２４（１Ｈ）、８．１９〜８．２０（１Ｈ）、８．１０（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９９（１Ｈ）、５．３３〜５．３６（１Ｈ）、４．０３〜４．０６（１Ｈ）、３．７１〜３．７５（１Ｈ）、３．３４（３Ｈ）、２．５９〜２．６３（１Ｈ）、２．１３〜２．１８（１Ｈ）、１．７７〜１．８０（１Ｈ）、１．４７〜１．５０（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０４９４】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ５−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルスルホニル）ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、ＭｅＯＨ、２０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２６６およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２６７を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２６６  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、２０％、３ｇ／分、保持時間１．９７；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２６７  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、２０％、３ｇ／分、保持時間２．６４；ｅｅ＞９５％
【０４９５】
３−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例５９）
【０４９６】
【化８６】
0006673850.tif 000095
ステップ１：２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール
マイクロ波管中で、乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−メトキシ−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．５００ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温でナトリウムチオメトキシド（０．２８３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物に１２０℃で９０分間マイクロ波を照射した。反応物を冷水に注ぎ、希釈ＨＣｌ溶液でｐＨ７．０まで酸性化した。固体生成物を析出して、これを濾過し、水で洗浄し、真空で２時間乾燥させて、２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール（０．２９０ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。
【０４９７】
ステップ２：３−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−オール（０．７００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（０．４０３ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃に加熱し、フロンガス（ＣＦ２ＣｌＨ）で３０分間パージした。ＲＭを水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ラセミ体３−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．３６０ｇ、５０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．９６（１Ｈ）、８．２２〜８．２４（１Ｈ）、８．１８〜８．２０（１Ｈ）、８．１３（１Ｈ）、８．０７（１Ｈ）、７．９６〜７．９８（１Ｈ）、７．２３〜７．４６（１Ｈ）、４．９５〜４．９８（１Ｈ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ）、３．７１〜３．７６（１Ｈ）、３．３９（３Ｈ）、２．５０〜２．５２（１Ｈ）、２．１１〜２．１６（１Ｈ）、１．６６〜１．６９（１Ｈ）、１．４７〜１．５３（４Ｈ）。
ＮＯＥ：Ｃ−２プロトン＆メチル＝ｃｉｓ
【０４９８】
３−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンのキラル分割
シス−ｒａｃ３−（ジフルオロメトキシ）−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジンを分取キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム、ＭｅＯＨ、４０％）にかけて、シス−ＥＮ１  ＳＣ−２６８およびシス−ＥＮ２  ＳＣ−２６９を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２６８  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、４ｇ／分、保持時間１．４８；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２６９  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ、４０％、４ｇ／分、保持時間２．４９；ｅｅ＞９５％
【０４９９】
［シス−ＥＮ１］−３−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例６０）
【０５００】
【化８７】
0006673850.tif 000096
トルエン（１８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の［シス−ＥＮ１］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン中の２０％トリシクロヘキシルホスフィン（０．４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。ＲＭにシクロプロピルボロン酸（９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、再度１０分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。Ａｒ下で、生じた混合物を加熱して１６時間還流させた。反応物をセライトで濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［シス−ＥＮ１］−３−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１７０ｍｇ、６８％）を液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８２〜８．８４（１Ｈ）、８．１９〜８．２４（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、５．１３〜５．１６（１Ｈ）、４．００〜４．０４（１Ｈ）、３．７７〜３．８２（１Ｈ）、３．３１（３Ｈ）、２．６２〜２．６７（１Ｈ）、２．２６〜２．３１（１Ｈ）、２．１３〜２．１８（１Ｈ）、１〜７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４９〜１．５３（４Ｈ）、１．００〜１．０７（２Ｈ）、０．８６〜０．９１（１Ｈ）、０．７２〜０．７６（１Ｈ）。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−２７０  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＨ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １０％、３ｇ／分、保持時間５．０５；ｅｅ＞９５％
【０５０１】
［シス−ＥＮ２］−３−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（例６０）
【０５０２】
【化８８】
0006673850.tif 000097
トルエン（１８ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の［シス−ＥＮ２］−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．２６ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン中の２０％トリシクロヘキシルホスフィン（０．４９ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。ＲＭにシクロプロピルボロン酸（９８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、再度１０分間脱気した。触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間脱気した。生じた混合物を加熱して、Ａｒ下で１６時間還流させた。反応物をセライトで濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗製物を得た。粗生成物をＣＣ（ＰＥ中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、［シス−ＥＮ２］−３−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン（１８０ｍｇ、７２％）を液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，［ｄ６］−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８３〜８．８４（１Ｈ）、８．１９〜８．２４（２Ｈ）、８．０８（１Ｈ）、７．９７〜７．９９（１Ｈ）、７．７９（１Ｈ）、５．１３〜５．１６（１Ｈ）、４．０１〜４．０４（１Ｈ）、３．７８〜３．８２（１Ｈ）、３．３１（３Ｈ）、２．６２〜２．６７（１Ｈ）、２．２６〜２．３１（１Ｈ）、２．１３〜２．１８（１Ｈ）、１〜７０〜１．７３（１Ｈ）、１．４８〜１．５３（４Ｈ）、１．０１〜１．０７（２Ｈ）、０．８６〜０．９１（１Ｈ）、０．７２〜０．７６（１Ｈ）。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−２７１  −  分析用キラルＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＨ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １０％、３ｇ／分、保持時間５．６；ｅｅ＞９５％
【０５０３】
チオフェノールの合成
３−（ジフルオロメチル）ベンゼンチオール
【０５０４】
【化８９】
0006673850.tif 000098
ステップ１：１−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゼン
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−ヨードベンズアルデヒド（１０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＡＳＴ（２７ｍＬ、１７２．４１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。ＲＭを室温に温め、１９時間撹拌した。ＲＭを氷水中で慎重にクエンチし、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、９．０ｇ（８２．５％）の１−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゼンを黄色油状物として得た。
【０５０５】
ステップ２：１，２−ビス（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ジスルファン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（ジフルオロメチル）−３−ヨードベンゼン（１０ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化（Ｉ）銅（７５０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．２９ｇ，１１８．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、硫黄粉末（３．８ｇ、１１８．１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で９時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して１，２−ビス（３−（ジフルオロメチル）フェニル）ジスルファンの８ｇの粗製物を得た。粗製物を、精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０５０６】
ステップ３：３−（ジフルオロメチル）ベンゼンチオール
トルエン（７０ｍＬ）中の６１−１−Ｂ（７ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１７．３６ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）を加え、５ｍＬの濃ＨＣｌを加え、７００℃〜８００℃で１２時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、単離せずに次のステップに利用した。
【０５０７】
３−（ジフルオロメチル）ベンゼンチオール
【０５０８】
【化９０】
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ステップ１：１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（３９ｍＬ、２９５．５６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。ＲＭを室温に温め、１９時間撹拌した。ＲＭを慎重に氷水中でクエンチし、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１０．０ｇ（６０．６％）の１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンを低沸点の薄黄色油状物として得た。
【０５０９】
ステップ２：（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）スルファン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．１７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ），（４−メトキシフェニル）メタンチオール（６．７ｍＬ、４６．８６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（９．５ｇ、４２．６０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（１５．２ｍＬ、８５．２０ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした溶液に加えた。反応物を９０℃に２時間加熱した。ＲＭを室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をＣＣ（ＰＥ中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、９．０ｇ（７４％）の（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）スルファンを薄黄色油状物として得た。
【０５１０】
ステップ３：３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンチオール
アニソール（１８．０ｍＬ）中の（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）（４−メトキシベンジル）スルファン（９．０ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）の透明な溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３６．０ｍＬ）を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱して、次いでＲＭを室温に冷却し、氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層を２Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ＝２．０まで酸性化し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｍＬ）で洗浄し、続いてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して５．０ｇ（８６．２％）の３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンチオールを無色油状物として得た。
【０５１１】
例６１から７７（ＳＣ−３３０からＳＣ−３５６）の合成：
例ＳＣ−３３０、ＳＣ−３３１、ＳＣ−３３６からＳＣ−３３８、ＳＣ−３５３＆ＳＣ−３５４の一般的な反応スキーム
【０５１２】
【化９１】
0006673850.tif 000100
ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（例６１）
【０５１３】
【化９２】
0006673850.tif 000101
ステップ５：ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン
ＴＨＦ（９６９μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）中の２Ｍ  ＨＮＭｅ２および［シス−ｒａｃ］２−ブロモ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−３３７（３００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）［例６４、ステップ４を参照されたい］の懸濁液を密閉容器で１００℃にて、週末にかけて撹拌した。ＲＭを濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から０：１）により精製すると、［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（１２５ｍｇ、４５％）が得られた。この反応を同一の規模で繰り返し、追加の［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（４５ｍｇ、１６％）が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７〜４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ，５Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５１４】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５１５】
［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（１７０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、７０：３０）にかけた。生成物をＭｅＯＨに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをペンタン（２×）で洗浄し、フィルタで２時間乾燥させて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３０（６２ｍｇ、３６％）および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３１（７３ｍｇ、４２％）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３０  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０／３０、保持時間９．７３９；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３１  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０／３０、保持時間２０．４７１；ｅｅ＞９５％
【０５１６】
２，６−ジメチル−３−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例６３）
【０５１７】
【化９３】
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例１５、ステップ３を参照されたい。シス／トランス混合物（１：４）。
【０５１８】
２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例６４）および２−ブロモ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例６５）
【０５１９】
【化９４】
0006673850.tif 000103
ステップ１：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６−ブロモニコチンアルデヒド（５．３２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液にＭｓＯＨ（１８．６ｍＬ、２８６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて３−ブテン−１−オール（２．４６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ）で塩基性化した。ＲＭをＤＣＭで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタンからの結晶化により、所望の生成物の第１の産出物（４．７８７ｇ）が得られた。母液を濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから結晶化して、所望の生成物の第２の産出物（２．５７５ｇ）を得た。すべての結晶を合わせて、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（７．３６２ｇ、７７％）を得た。
【０５２０】
ステップ２：２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
無水ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（６．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３．３９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および２−（６−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（７．１４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＣＮで溶出した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９７：３から７：３）にかけ、５．０ｇの不純表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０５２１】
ステップ３：２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の粗２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（４．９３ｇ、最大限１１．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、オキソン（１２．５６ｇ、最小限３５．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で終夜撹拌し、次いで少し濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１／１、ｖ／ｖ）を塩基性になるまで加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、８５：１５→１：１）により精製して、所望の化合物（２ステップで４．５６ｇ、４６％（残りの溶媒に対して修正））を得た。
【０５２２】
ステップ４：２−ブロモ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
【０５２３】
【化９５】
0006673850.tif 000104
ＴＨＦ（６．６３ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕの溶液を、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（４．２３ｇ、８．９２ｍｍｏｌ（残りの溶媒に対して修正））の溶液に、アセトン／ドライアイス浴で冷却しながら滴下添加し、ＲＭを１５分間撹拌した。冷却した溶液にＭｅＩ（１．７６ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＭを１．５時間撹拌した。冷却浴から取り出し、氷冷したＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、１５分間撹拌し、濾過した。残渣をＨ２Ｏで洗浄し、フィルタで３０分間乾燥させた。ＭｅＯＨからの結晶化により、所望の［シス−ｒａｃ］２−ブロモ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−３３７（２．５２ｇ、６１％）が得られた。
【０５２４】
ステップ５：５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン
［シス−ｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン  ＳＣ−３３７（７５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５．２ｍＬ）中のＮａＳＭｅ（４５３ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、ＲＭを６０℃で終夜撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨからの結晶化により、表題化合物（４４３ｍｇ）の第１の産出物が得られた。母液を濃縮し、この残渣のＭｅＯＨからの結晶化により、表題化合物の第２の産出物（１２７ｍｇ）が得られた。結晶を合わせて、［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（５７０ｍｇ、８２％）を得た。
【０５２５】
ステップ６：２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の［シス−ｒａｃ］５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−２−（メチルチオ）ピリジン（３００ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（７４２ｍｇ、最小限２．０９ｍｍｏｌ）を加え、生じたＲＭを室温で終夜撹拌し、次いで、少し濃縮した。Ｈ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾別し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルタで終夜乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→０：１）により精製して、［シス−ｒａｃ］２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１８７ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン：δ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．２Ｈ，ＥｔＯＡｃ）、３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，０．３Ｈ，ＥｔＯＡｃ）、１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．５９〜１．５６（ｍ，３Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．３Ｈ，ＥｔＯＡｃ）。
【０５２６】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５２７】
［シス−ｒａｃ］２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１８７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０：３０）にかけた。生成物をＭｅＯＨに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをＭｅＯＨ（２×）で洗浄し、フィルタで２時間乾燥させて［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３６（６２ｍｇ、３３％）および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３８（６０ｍｇ、３２％）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３６  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０／３０、保持時間３８．８３４；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３８  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０／３０、保持時間４４．２３４；ｅｅ＞９５％
【０５２８】
２−イソプロポキシ−５−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例６７）
【０５２９】
【化９６】
0006673850.tif 000105
例９、ステップ３を参照されたい。シス／トランス混合物（１：９）。
【０５３０】
［トランス−ｒａｃ］２−メチル−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例６９）
【０５３１】
【化９７】
0006673850.tif 000106
例１５、ステップ３を参照されたい。
【０５３２】
２−（トリフルオロメチル）−５−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例７０）
【０５３３】
【化９８】
0006673850.tif 000107
例１４、ステップ３を参照されたい。シス／トランス混合物（３：７）。
【０５３４】
例６２、７１から７５（ＳＣ−３３２からＳＣ−３３４、ＳＣ−３４３からＳＣ−３４８からＳＣ−３５２）の一般的な反応スキーム：
【０５３５】
【化９９】
0006673850.tif 000108
２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（例６２）
【０５３６】
【化１００】
0006673850.tif 000109
ステップ４：２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン
乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピラジン（例１８、ステップ３）（３．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、温度を−７８℃に低下させ、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（２１．８２ｍＬ、２１．８２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＭを１０分間撹拌した。ＥｔＩ（２．９１ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いてＲＭを−７８℃で１時間撹拌した。フラスコを冷却浴中で放置した。結果として、温度を−７８℃で数時間維持し、続いて室温へと温度を徐々に上昇させ、室温で終夜撹拌した。ＲＭを１Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と合わせて、２つの相系を得た。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ブラインおよびＮａ２ＳＯ４）、続いて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ｉ−ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）を加え、続いて濃縮した。温ｉ−ＰｒＯＨから、残渣をいくつかの結晶化サイクルに使用した。結晶を濾別し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、吸引することにより乾燥させて、［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（１．０１ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン：δ８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８〜１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１〜１．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０５３７】
上記の結晶化サイクルの濾液を濃縮し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９５：５から９：１）に使用した。生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、濃縮した。残渣を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、続いて凍結乾燥して、［トランス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン  ＳＣ−３３３（４５ｍｇ、１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンＳＣ−３３３：δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１２〜１．９０（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜１．５４（ｍ，６Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、１．５３〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｓ，０．１Ｈ（不純物））、１．２３〜１．１７（ｍ，０．２Ｈ（不純物））、１．１３〜１．０３（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３８】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５３９】
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−エチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（５００ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８５：１５）にかけた。２つの生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、続いてシリカ（１ｇ）を加え、濃縮した。残渣をシリカ（３ｇ）の栓に置き、ヘプタン（３０ｍＬ）で溶出し、濾液を廃棄した。引き続きＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）での溶出により、２つの濾液を得て、これを濃縮した。生成物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、濃縮した。残渣をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を加え、続いて凍結乾燥して、２０６ｍｇ（４１％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３２および２０４ｍｇ（４０％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３４を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３３２  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１０．７０６；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３３４  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１７．７４３；ｅｅ＞９５％
【０５４０】
１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（例７１）
【０５４１】
【化１０１】
0006673850.tif 000110
ステップ１：２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（２ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、純度９５％）およびブタ−３−エン−１−オール（０．９３６ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＣｌ／氷浴を使用して−１６℃に冷却した。ＭｓＯＨ（６．９３ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を緩やかな速度で加え、温度−１０℃未満に維持した。混合物を−１６℃で３０分間撹拌した。ＲＭを、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（５．７７ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に徐々に注いだ。ＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１から０：１）を使用して生成物を精製して、無色油状物を得た。生成物をＥｔ２Ｏで粉砕して、所望の生成物（１．６７ｇ、４７％）を白色固体として得た。母液を真空で濃縮して、所望の生成物（１．０８ｇ、３０％）の別のバッチを、無色油状物として得た；全体収率２．７５ｇ（７８％）。
【０５４２】
ステップ２：１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の２−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．７５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空およびＡｒを１分間隔で５回交互させることにより脱気した。Ｃｓ２ＣＯ３（６．８２ｇ、２０．９４ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．７８ｍＬ、２０．９４ｍｍｏｌ）を加え、脱気する手順を３回繰り返した。Ａｒ下にて２時間予熱した油浴中で混合物を８０℃で撹拌した。加熱を止め、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏ（１／１、ｖ／ｖ、２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１→６：４）を使用して生成物を精製して、所望の生成物（２．９５ｇ、８５％）を得た。
【０５４３】
ステップ３：１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のオキソン（６．４０ｇ、最小限１８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生じた白色懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空で留去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。生成物をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１、ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１、次いでＥｔＯＡｃでフラッシュ）を使用して生成物を精製して、所望の生成物（１．４ｇ、４５％）を無色油状物として得た。不純バッチ（１．４７ｇ）も得、これをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のオキソン（２２９ｍｇ、最小限０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、白色懸濁液を得た。混合物を室温で３時間撹拌した。さらなるオキソン（５００ｍｇ、最小限１．４０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１６時間続けた。ＭｅＯＨを真空で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望の生成物（１．３３ｇ、４３％）の別のバッチをロウ状固体として得た；全体収率２．７３ｇ（８９％）。
【０５４４】
ステップ４：１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下にて−７８℃でＴＨＦ（７．９６ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ  ＫＯｔＢｕを滴下手段で加え、温度を−７０℃未満で維持した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．５３１ｍＬ、２４．５９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を−７０℃未満で維持した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。冷却浴から取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）をまだ冷たいうちに加えた。混合物は、放置して解凍し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２５ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物をＤＣＭに溶解し、室温で１６時間放置した。固体を濾別し、空気で乾燥させて、［シス−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６５ｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール：δ８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８〜１．５１（ｍ，４．５Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５４５】
ペンタンで粉砕し、真空で乾燥させた後に、母液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から１：１）を使用して精製して［トランス−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール  ＳＣ−３４４（１９７ｍｇ、７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールＳＣ−３４４：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９６（ｍ，４Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．９７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０５４６】
［シス−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３４０ｍｇ、１２％）の別のバッチも得た。
【０５４７】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５４８】
［シス−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９５：５）にかけて、１１２ｍｇ（２２％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３４３および１３２ｍｇ（２６％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３４５を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３４３  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間１２．４２０；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３４５  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ｉＰｒＯＨ  ９５／５、保持時間１５．９３７；ｅｅ＞９５％
【０５４９】
２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例７２）
【０５５０】
【化１０２】
0006673850.tif 000111
ステップ１：２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−シクロプロピルニコチンアルデヒド（０．９８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（０．５７３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、ＭｓＯＨ（４．３２ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で７２時間撹拌した。ＲＭを、２０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の６−シクロプロピルニコチンアルデヒドから、同一の手段で調製したＲＭと合わせた。合わせたＲＭをＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１００ｍＬ）を使用して、塩基性になるまで塩基性化した。水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント  ＤＣＭ／（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）、１：０から１：１）を使用して生成物を精製して、２．６ｇ（「１２９％」）の所望の生成物を得た。
【０５５１】
ステップ２：２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の２−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２．６ｇ、最大限６．６６ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．３２５ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（２．４１７ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で１８時間撹拌した。さらなる３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．３２５ｍＬ、１７．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４１７ｇ、１７．４９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５０℃で５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に分配した。水性相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。生成物をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ｉ−Ｐｒ２Ｏ、１：０から０：１）を使用して精製して、所望の生成物の純粋および不純バッチを得た。不純バッチを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／アセトン、１：０から７：３）をさらに使用して精製した。両方のバッチを合わせて、表題化合物（２ステップで１．０３ｇ、４０％）を得た。
【０５５２】
ステップ３：２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（９７０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のオキソン（１．５７ｇ、最小限４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。淡黄色懸濁液を室温で２時間撹拌した。さらなるオキソン（２３６ｍｇ、最小限０．６６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭを、６１ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンおよびＨ２Ｏを除く溶媒から、同一の手段で調製したＲＭと合わせ、減圧下で除去した。残渣を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から１：１）を使用して生成物を精製し、ヘプタン（５０ｍＬ）と同時に蒸発させて、０．９５ｇ（８５％）の所望の生成物を得た。
【０５５３】
ステップ４：２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（９００ｍｇ、２．１８７ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃、アセトン／ドライアイス）溶液に、Ｎ２下でＴＨＦ（１．９３０ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）中の１．７Ｍ  ＫＯｔＢｕをシリンジで滴下添加すると、オレンジ色溶液が生じた。−７８℃で３０分間撹拌した後で、ＭｅＩ（０．６８４ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下添加し、ＲＭを３０分間撹拌した。ＲＭを半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンから開始する同一の手段で調製したＲＭと合わせた。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から１：１）を使用して生成物を精製して、０．８２ｇ（８３％）の［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンおよび９４ｍｇ（１０％）の［トランス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−３４７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン：δ８．３１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１〜４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．７５〜１．５０（ｍ，５Ｈ）、１．３０〜１．２３（ｍ，０．３Ｈ（ヘプタン））、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．１Ｈ（ヘプタン））。
【０５５４】
［トランス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−３４７を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１、ｖ／ｖ、２ｍＬ）を使用して凍結乾燥して、残った溶媒を除去した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンＳＣ−３４７：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜４．００（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）、１．０３〜０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０５５５】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５５６】
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−シクロプロピル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（３００ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９：１）にかけた。生成物を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を使用してシップメントバイアル（ｓｈｉｐｍｅｎｔ  ｖｉａｌ）に移し、ヘプタン（３×２ｍＬ）と同時に蒸発させて、１３５ｍｇ（４５％）の［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３４６および１３５ｍｇ（４５％）の［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３４８を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３４６  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０／１０、保持時間１６．５１１；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３４８  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０／１０、保持時間２３．５７４；ｅｅ＞９５％
【０５５７】
２−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例７４）および２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例７５）
【０５５８】
【化１０３】
0006673850.tif 000112
ステップ１：２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５．２６ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（２．５８ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ＭｓＯＨ（１９．５１ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を慎重に加えた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させて、９．１３ｇ（９３％）の所望の生成物を得た。
【０５５９】
ステップ２：２−（トリフルオロメチル）−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（５．０４ｇ、１５．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で３０分間フラッシュした。Ｋ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３−トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．２５ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２下で、ＲＭを５０℃で終夜撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させた。生成物をシリカにコーティングし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から３：１）により精製して、４．５８ｇ（７３％）の純粋表題化合物、および１．５８ｇの不純表題化合物を得た。不純バッチをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から４：１）によりさらに精製して、別の０．８２ｇ（１３％）の純粋表題化合物を得た。全体収率：５．４０ｇ（８６％）。
【０５６０】
ステップ３：２−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
【０５６１】
【化１０４】
0006673850.tif 000113
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）をオキソン（１１．５６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（５．３０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に生じた懸濁液を加えた。ＲＭを室温で終夜撹拌した。さらなるＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加え、続いて、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のオキソン（２．３１３ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で終夜続けた。ＭｅＯＨの大半を減圧下で除去した。ＤＣＭ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：０から２：１）により精製して、５．３７ｇ（９４％）の所望の生成物ＳＣ−３５０（シス／トランス混合物（１：４））を得た。
【０５６２】
ステップ４：２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン
この反応をＡｒ下で実行した。反応バイアルは、使用する前に乾燥させた（ヒートガン）。乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）−６−［４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−３５０（１．１９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（４．０６ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳを滴下添加し、１０分後、ＭｅＩ（０．３３９ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、撹拌を−７８℃で６時間続け、ＲＭをごく徐々に室温に終夜温めた。半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から２：１）により精製して、０．７９ｇ（６４％）の［シス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３５１および１５６ｍｇ（１３％）の［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン  ＳＣ−３５２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジンＳＣ−３５１：δ８．１２（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１５〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６４〜１．５２（ｍ，７．６Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｔｒａｎｓ−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリジンＳＣ−３５２：δ８．２４〜８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５〜４．０４（ｍ，１．１Ｈ＋ＥｔＯＡｃ）、２．６７〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，０．１Ｈ（ＥｔＯＡｃ））、１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．３，１２．５，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２８〜１．２５（ｍ，０．４Ｈ（不純物））、１．２３（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，０．１Ｈ（ＥｔＯＡｃ））。
【０５６３】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５６４】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例７６）
【０５６５】
【化１０５】
0006673850.tif 000114
ステップ５：２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
［シス−ｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン  ＳＣ−３３７（３００ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）［例６４、ステップ４を参照されたい］を、ＭｅＯＨ（２３９μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０５ｍＬ）中の５．４Ｍ  ＮａＯＭｅの溶液に加えた。ＲＭを６０℃で週末にかけて撹拌し、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加えた後で、有機層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨからの結晶化により、表題化合物（１５４ｍｇ）が得られた。母液を濃縮し、この残渣の結晶化（ＭｅＯＨ）により、追加の表題化合物（１８ｍｇ）が得られた。結晶を合わせて、全量１７２ｍｇ（６４％）の［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン：δ８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０８〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．１Ｈ（ＭｅＯＨ））、２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．５９〜１．５０（ｍ，５．３Ｈ＋Ｈ２Ｏ）。
【０５６６】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５６７】
［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１７０ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ、９０：１０）にかけた。生成物をＭｅＯＨに溶解し、徐々に空気により蒸発させて、結晶を形成し、これをＭｅＯＨ（２×）で洗浄し、フィルタで２時間乾燥させて［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３５３（６１ｍｇ、３５％）および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３５４（５６ｍｇ、３３％）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３５３  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ９０／１０、保持時間１２．８７８；ｅｅ＞９５％
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３５４  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ７０／３０、保持時間１７．３８９；ｅｅ＞９５％
【０５６８】
例６８および７７（ＳＣ−３４０、ＳＣ−３５５＆３５６）の一般的な反応スキーム
【０５６９】
【化１０６】
0006673850.tif 000115
３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（例６８）および３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（例７７）
【０５７０】
【化１０７】
0006673850.tif 000116
ステップ１：２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（４．６４ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＯＨ（１４．４ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブテン−１−オール（１．９１ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃で終夜撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９７：３から３：７）により精製し、表題化合物（５．２７ｇ、６６％）を得た。
【０５７１】
ステップ２：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（４．７７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（５．２７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２で５分間バブリングし続け、３−トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２．３４ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃で終夜撹拌した。ＲＭを室温に到達させ、セライトで濾過し、ＭｅＣＮで溶出し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９７：３から７０：３０）により精製して、所望の生成物（４．９７ｇ、７７％）を得た。
【０５７２】
ステップ３：３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（４．９７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の乳状懸濁液に、オキソン（９．６０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で終夜撹拌し、少し濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の溶液（１／１、ｖ／ｖ）をＲＭに加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２回）と同時に蒸発させて、所望の生成物（４．８４ｇ、９１％）を得た。
【０５７３】
ステップ４：３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（４．１１ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳの溶液を、アセトン／ドライアイス浴で冷却しながら滴下添加した。ＲＭを−７８℃で１５分間撹拌し、ＭｅＩ（１．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＲＭをごく徐々に室温に終夜温めた。ＲＭを氷水に注ぎ、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄した。残渣を、ＤＣＭに溶解し、有機層をフェーズセパレーターで分離し、濃縮した。ＭｅＯＨからの残渣の結晶化により、［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  ＳＣ−３４０（例６８、１．６２３ｇ、３５％）が得られた。
【０５７４】
ステップ５：２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン  ＳＣ−３４０（７５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５ｍＬ）中のＭｅＳＮａ（４３１ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。ＲＭを６０℃で終夜撹拌し、次いで、室温に到達させた。ＲＭを氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨからの残渣の結晶化により、所望の生成物（６０９ｍｇ、８０％）が得られた。
【０５７５】
ステップ６：３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の溶液にオキソン（６４１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加え、生じたＲＭを４０℃で終夜撹拌し、次いで少し濃縮した。ＲＭにＨ２Ｏを加え、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄し、フィルタで終夜乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、グラジエント、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１から０：１）により精製して、［シス−ｒａｃ］３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２０７ｍｇ、７０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン：δ９．０６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．８３〜２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，０．１Ｈ（不純物））、１．９６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．２９〜１．２０（ｍ，０．２Ｈ（脂肪族不純物）。
【０５７６】
［シス−ｒａｃ］および［トランス−ｒａｃ］２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのスペクトルに対する１Ｈ−ＮＭＲで中心環のシグナルを比較することにより、相対立体化学を割り当てた。
【０５７７】
［シス−ｒａｃ］３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２０２ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を分取キラルＬＣ（ＩＣ−カラム、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０：２０）にかけた。生成物をＭｅＯＨに溶解し、徐々に空気で蒸発させて、結晶を形成し、これをＭｅＯＨ（２×）で洗浄し、フィルタで２時間乾燥させて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３５５（６８ｍｇ、３４％）および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３５６（７３ｍｇ、３６％）を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−３５５  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間９．７０５；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２７．３Ｄ−０．２６°（ｃ  ０．７８；ＤＣＭ）。
【０５７８】
相対立体化学を２Ｄ−ＮＭＲにより確認した。Ｈ１ａｘおよびＨ５ａｘでスルホンアロメートのＮＯＥを観察し、Ｈ４ａｘ  Ｅｎｔ１でＭｅ基のＮＯＥも観察した。
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−３５６  −  分析用キラルＨＰＬＣ：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、１ｍｌ／分、３５℃、ヘプタン／ＥｔＯＨ  ８０／２０、保持時間１５．６４３；ｅｅ＞９５％／比旋光度［α］２７．６Ｄ＋１．３４°（ｃ  ０．８２；ＤＣＭ）。
【０５７９】
例７８から９６（ＳＣ−４００からＳＣ−４５４）の合成：
ＳＣ−４００からＳＣ−４５４のシス／トランス割り当て
ＣＣまたは分取ＨＰＬＣを使用したメチル化ステップの後で、シスラセミ体［シス−ｒａｃ］およびトランスラセミ体［トランス−ｒａｃ］化合物を分離した。シスラセミ体［シス−ｒａｃ］対トランスラセミ体［トランス−ｒａｃ］の割り当てをＮＯＥ試験により実行した。一部のケースでは、この段階（メチル化ステップの後）で、シスラセミ体［シス−ｒａｃ］化合物のみをＮＯＥ試験により割り当てた。こうしたケースでは、トランスラセミ体［トランス−ｒａｃ］化合物を、最後のトランスラセミ体［トランス−ｒａｃ］標的分子で、ＮＯＥ試験により確認した。シスラセミ体［シス−ｒａｃ］異性体の形成は、一般的に、トランスラセミ体［トランス−ｒａｃ］異性体の形成（全般的な収率＜１０％）よりも優先される。
【０５８０】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン（例７８）
【０５８１】
【化１０８】
0006673850.tif 000117
ステップ１：２−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の６−クロロニコチンアルデヒド（８ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（３６．７ｍｌ、５６７ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）を加え、ＲＭを１０分間撹拌した。次いで、３−ブテン−１−オール（４．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを氷水（１００ｍｌ）でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ＝１０に塩基性化した。水性層をＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（１２ｇ、７２％）を得た。
【０５８２】
ステップ２：２−クロロ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（８．８ｇ、４９．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液に、ＤＭＦ（１２ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）中のＫ２ＣＯ３（１７．０６ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）および２−（６−クロロピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネートを加え、ＲＭを５０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５０ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、粗化合物を得、これをＣＣ（シリカゲル；ＰＥ中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１０ｇ、６５％）を得た。
【０５８３】
ステップ３：２−クロロ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１０ｇ、２６．８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温で水（５０ｍｌ）中のオキソン（４９．３８ｇ、８０．４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、ＲＭを１４時間撹拌した。反応の完了後、ＥｔＯＨを減圧下で留去した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７．５ｇ、７１％）を得た。
【０５８４】
ステップ４：２−クロロ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２−クロロ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（７．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）（３７．０ｍｌ、３７．０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加した。混合物を、３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（１．７ｍｌ、２７．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、生じたＲＭを室温に温め、１４時間撹拌した。ＲＭを冷水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＣＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ）により精製すると、［シスｒａｃ］２−クロロ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、４６％）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．５０］。
【０５８５】
ステップ５：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］２−クロロ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．９４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液に、ピロリジン（０．６７ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。生じた混合物を１００℃に２４時間加熱した。ＲＭをセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［シスｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン（０．５ｇ、２４％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−１００％；Ｒｆ：０．４］。
【０５８６】
［シスｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジンのキラル分割
［シスｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１０２ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４００および１０５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０１を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２５３ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４００  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間１．９４分／比旋光度［α］２４．４Ｄ−１０．３°（ｃ  ０．７７；ＤＣＭ）
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０１  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間２．４０分／比旋光度［α］２４．５Ｄ＋１０．２°（ｃ  ０．７８；ＤＣＭ）
【０５８７】
［トランスｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（例８０、ステップ４を参照されたい）から開始するステップ５と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ピリジン  ＳＣ−４０６（４０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−１００％；Ｒｆ：０．４］。
【０５８８】
５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン（例７９）
【０５８９】
【化１０９】
0006673850.tif 000118
ステップ５：５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン
［シスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（例８０、ステップ４を参照されたい）（０．９５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のＣｓ２ＣＯ３（１．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、ＣｕＩ（１９３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）および１，２，４−トリアゾール（４２３ｍｇ、６．１４２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の混合物を、封管中で１２０℃に１４時間加熱した。ＲＭをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン（０．５ｇ、３７％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．２］。
【０５９０】
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１１４ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０２および９９ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０３を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：５０％；共溶媒：５０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２３８ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、保持時間２．６９分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、保持時間４．７３分
【０５９１】
［トランスｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（例８０、ステップ４を参照されたい）から開始するステップ５と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−２−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−ピリジン  ＳＣ−４０７（４０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：６；Ｒｆ：０．２］。
【０５９２】
２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例８０）
【０５９３】
【化１１０】
0006673850.tif 000119
ステップ１：２−（６−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の６−ブロモニコチンアルデヒド（１０ｇ、５３．７６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃でメタンスルホン酸（３４．８７ｍｌ、５３７．６３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を滴下添加し、続いて３−ブテン−１−オール（４．６ｍｌ、５３．７６３、１ｅｑ）を滴下添加した。ＲＭを室温に温め、４時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和し、ＤＣＭ（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍｌ））で洗浄した、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して所望の生成物（１６ｇ、８８％）を得た。
【０５９４】
ステップ２：２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルチオフェノール（１５．９ｇ、８９．２８５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃でＫ２ＣＯ３（１２．３２ｇ、８９．２８５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、続いて２−（６−ブロモピリジン−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１５ｇ、４４．６４２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。次いで、ＲＭを５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを氷水（５０ｍｌ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈した。次いで、これを水（３×３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより残渣を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、所望の生成物（１６．７ｇ、９０％）を得た。
【０５９５】
ステップ３：２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１６．７ｇ、４０．０４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、室温でオキソン（３６．８８４ｇ、１２０．１４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物（１５．７ｇ、８８％）を得た。
【０５９６】
ステップ４：２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−ブロモ−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１６ｇ、３５．６３４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、ＴＨＦ（７１ｍｌ、７１．２６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕを−７８℃で加え、続いてＭｅＩ（３．３ｍｌ、５３．４５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを徐々に室温に温め、次いで、１２時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で抽出した。有機層を、水（２×３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して［シスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６．８ｇ、４１％）および［トランスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２０５ｍｇ）を得た。
【０５９７】
ステップ５：２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１ｇ、２．１５９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃でＮａＨ（０．２５９ｇ、６．４７７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌し、引き続き、２−メトキシ−エタノールを加えた。続いて、混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを室温に冷却し、氷水でクエンチした。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、水（３×３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、［シスｒａｃ］２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（５００ｍｇ、５０％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．３５］。
【０５９８】
［シスｒａｃ］２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シスｒａｃ］２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて９５ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０４および１５５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０５を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１５ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０４  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、５ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間１．５５分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０５  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、５ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間１．８９分
【０５９９】
［トランスｒａｃ］２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（ステップ４を参照されたい）から開始するステップ５と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−４２０（３０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．４５］。
【０６００】
メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（例８１）
【０６０１】
【化１１１】
0006673850.tif 000120
ステップ５：メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン
封管中で、［シスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（例８０、ステップ４を参照されたい）（１．５ｇ、４．３１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１．７８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、ＣｕＩ（４１０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ、２１．５９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）中のメチルアミン溶液の混合物を１２０℃に２４時間加熱した。ＲＭをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して［シスｒａｃ］メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン（０．５ｇ、３７％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．２］。
【０６０２】
［シス−ｒａｃ］メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１０６ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０８および９７ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０９を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２４５ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４０８  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間３．２２分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４０９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間３．９５分
【０６０３】
［トランスｒａｃ］メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（例８０、ステップ４を参照されたい）から開始するステップ５と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］メチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン−２−イル］−アミン  ＳＣ−４１２（５０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．３］。
【０６０４】
２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例８５）
【０６０５】
【化１１２】
0006673850.tif 000121
ステップ１から４を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、分取ＨＰＬＣによる精製の後で［シスｒａｃ］２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６．１ｇ、ステップ４：４２％）および［トランスｒａｃ］２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（６００ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（３：７）；Ｒｆ：０．４５］。
【０６０６】
ステップ５：５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−オール
ＨＢｒ（４７％水溶液）中の［シスｒａｃ］２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３．５ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液を１５０℃に２時間加熱した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ８に塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、収集した有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。Ｅｔ２Ｏで粉砕することにより精製して、［シスｒａｃ］５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１．９ｇ、５６％）を得た。
【０６０７】
ステップ６：２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］５−（（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン−２−オール（１．９ｇ、４．７３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、フロンガスで２時間パージした。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを室温に冷却し、氷水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（３×３００ｍｌ）およびブライン溶液（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で粉砕して、［シスｒａｃ］２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１ｇ、４６％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（３：７）；ＲＦ：０．３５］。
【０６０８】
［シスｒａｃ］２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１３５ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１８および１９５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１９を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ；ＣＯ２：８５％；共溶媒：１５％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１２ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１８  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、保持時間２．１２分／比旋光度［α］２４．７Ｄ−２０．１°（ｃ  ０．８５；ＤＣＭ）
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、保持時間２．６３分／比旋光度［α］２４．７Ｄ＋２１．３°（ｃ  ０．８１；ＤＣＭ）
【０６０９】
［トランスｒａｃ］２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］２−メトキシ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンから開始するステップ５＆６と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］２−（ジフルオロ−メトキシ）−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−４１７（６０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．４５］。
【０６１０】
出発材料６−メトキシニコチンアルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の６−メトキシニコチン酸メチル（１４ｇ、８３．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、室温でＮａＢＨ４（４７．７ｇ、１．２５７ｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、続いてＭｅＯＨ（３００ｍｌ）を加えた。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）でクエンチし、水で希釈し（１００ｍｌ）、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中４０％ＥｔＯＡｃにかけると、（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（１０ｇ、８６％）が得られた。
【０６１１】
（Ｂ）ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（９．３ｇ、６６．９０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、０℃でＤＭＰ（４２．５５ｇ、１００．３５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加えた。混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを氷水（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６−メトキシニコチンアルデヒド（６ｇ、６１％）を得た。
【０６１２】
例８２、８３、８４、８６、８７、８９（ＳＣ−４１０、ＳＣ−４１１、ＳＣ−４１３からＳＣ−４１６、ＳＣ−４２１からＳＣ−４２４、ＳＣ−４２７、ＳＣ−４２８＆ＳＣ−４３８）の一般的な反応スキーム
【０６１３】
【化１１３】
0006673850.tif 000122
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン（例８２）
【０６１４】
【化１１４】
0006673850.tif 000123
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、［シスｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンを得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；Ｒｆ：０．２６］。
【０６１５】
［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１０および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１１を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｌｕｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１０ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１０  −  分析用ＳＦＣ：Ｌｕｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間２．６９分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１１  −  分析用ＳＦＣ：Ｌｕｘ−Ａｍｙｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間４．３６分
【０６１６】
出発材料２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸（４０ｇ、２８９．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（１０６ｍｌ）を滴下添加し、ＲＭを１０５℃で８時間撹拌した。ＲＭを、０℃にてＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）で滴下クエンチし、続いてＴＨＦ（８００ｍｌ）で滴下クエンチした。ＲＭを０℃で２時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、（２０％ＥｔＯＨ−ＴＨＦ）で洗浄し、真空下で乾燥した。
【０６１７】
（Ｂ）ｉＰｒＯＡｃ（２００ｍｌ）中のメチルカルバムイミデートスルフェート（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびステップ（Ａ）からの生成物（４１．３０ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、室温で、水（１００ｍｌ）中のＫＨＣＯ３（２４．３９ｇ、２４３．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を一部加えた。ＲＭを室温で４８時間撹拌した。これを水（１００ｍｌ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２−メトキシピリミジン−５−カルバルデヒド（１０ｇ、８８％；２ステップで）を得た。
【０６１８】
ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミン（例８３）
【０６１９】
【化１１５】
0006673850.tif 000124
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、［シスｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミンを得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．２４］。
【０６２０】
［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン−２−イル］−アミンをキラル分取ＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）にかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１３および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１４を得た。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間３．５２分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１４  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間５．１５分
【０６２１】
出発材料２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸（４０ｇ、２８９．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（１０６ｍｌ）を滴下添加し、ＲＭを１０５℃で８時間撹拌した。ＲＭを、０℃で、ＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）で滴下クエンチし、続いてＴＨＦ（８００ｍｌ）で滴下クエンチした。ＲＭを０℃で２時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、（２０％ＥｔＯＨ−ＴＨＦ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。
【０６２２】
（Ｂ）ｉ−ＰｒＯＡｃ（２００ｍｌ）中の１，１−ジメチルグアニジン塩酸塩（１０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および（Ａ）からの生成物（４１．３０ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、室温で水（１００ｍｌ）中のＫＨＣＯ３（２４．３９ｇ、２４３．９ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を一部加えた。ＲＭを室温で４８時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍｌ）で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（４．８ｇ、３９％；２ステップで）を得た。
【０６２３】
２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン（例８４）
【０６２４】
【化１１６】
0006673850.tif 000125
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、［シスｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンを得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．４８］。
【０６２５】
［シスｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−メトキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１１０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１５および７０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１６を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７５％；共溶媒：２５％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１６ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１５  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ２５％、保持時間２．７９分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１６  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ２５％、保持時間３．２３分
【０６２６】
出発材料５−メトキシピラジン−２−カルバルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（３×５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（４ｇ、７２．４５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、ＲＭを６０℃で１８時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを水（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（１２ｇ、８２％）を得た。
【０６２７】
（Ｂ）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の５−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（５ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（１７ｇ、４４６．０３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を一部ずつ加え、続いてＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を滴下添加した。ＲＭを室温で３時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを、０℃にて、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。溶媒を留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で希釈した。有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（４．５ｇ、５４％）を得た。
【０６２８】
（Ｃ）ＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）中の（５−メトキシピラジン−２−イル）メタノール（２ｇ、１０．７０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温でＭｎＯ２（９．３ｇ、１０７．０３ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。ＲＭを１８時間還流させた。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを室温に冷却し、セライトで濾過し、ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して、５−メトキシピラジン−２−カルバルデヒド（１ｇ、５１％）を得た。
【０６２９】
ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン−２−イル］−アミン（例８６）
【０６３０】
【化１１７】
0006673850.tif 000126
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、［シスｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン−２−イル］−アミンを得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４：６；Ｒｆ：０．３８］。
【０６３１】
［シスｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン−２−イル］−アミンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］ジメチル−［５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピラジン−２−イル］−アミンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１２０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２１および９２ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２２を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：６０％；共溶媒：ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２５４ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２１  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間２．９１分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、２６℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間３．７５分
【０６３２】
出発材料５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルバルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（５ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、８６．９４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、続いてＭｅ２ＮＨ．ＨＣｌを加えた。ＲＭの混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応の進展をＴＬＣによりモニターした。ＲＭを水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）およびブライン溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３ｇ、５７％）を得た。
【０６３３】
（Ｂ）（５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−イル）メタノールを、例８４、ステップ（Ｂ）と同様に調製した。
【０６３４】
（Ｃ）５−（ジメチルアミノ）ピラジン−２−カルバルデヒドを、例８４、ステップ（Ｃ）と同様に調製した。
【０６３５】
５−メトキシ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジン（例８７）
【０６３６】
【化１１８】
0006673850.tif 000127
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、［シスｒａｃ］５−メトキシ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンを得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．２６］。
【０６３７】
［シスｒａｃ］５−メトキシ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］５−メトキシ−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリミジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１００ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２３および６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２４を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：６０％；共溶媒：４０％ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１７ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２３  −  分析用ＳＦＣ：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、保持時間２．９７分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２４  −  分析用ＳＦＣ：ＬｕｘＣｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３０％、保持時間５．２８分
【０６３８】
出発材料５−メトキシピリミジン−２−カルバルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）オートクレーブ中で、２−クロロ−５−メトキシピリミジン（１０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＭｅＯＨ−ＣＨ３ＣＮ  ４：１（１６０ｍｌ−４０ｍｌ）、ＴＥＡ（２０ｍｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＤＣＭ（６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）の混合物を、ＣＯガス雰囲気下にて１００℃で１８時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をＣＣ（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７）により精製すると、５−メトキシピリミジン−２−カルボン酸メチル（６ｇ、５２％）が得られた。
【０６３９】
（Ｂ）（５−メトキシピリミジン−２−イル）メタノールを、例８４、ステップ（Ｂ）と同様に調製した。
【０６４０】
（Ｃ）５−メトキシピリミジン−２−カルバルデヒドを、例８４、ステップ（Ｃ）と同様に調製した。この生成物の濾過したＣＨＣｌ３溶液を、さらに精製せずに次のステップに使用した。
【０６４１】
３−クロロ−５−（ジフルオロ−メトキシ）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例８９）
【０６４２】
【化１１９】
0006673850.tif 000128
合成を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、［シスｒａｃ］３−クロロ−５−（ジフルオロ−メトキシ）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（０．６ｇ、ステップ４：２０％）［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．４］および［トランスｒａｃ］３−クロロ−５−（ジフルオロ−メトキシ）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン  ＳＣ−４３８（２６ｍｇ）を得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．５］。
【０６４３】
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−５−（ジフルオロ−メトキシ）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−５−（ジフルオロ−メトキシ）−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２７および［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２８を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：８５％；共溶媒：１５％ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１２ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４１０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、保持時間１．９２分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４１１  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  １５％、保持時間２．３５分
【０６４４】
出発材料３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒドを以下のように調製した：
（Ａ）ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の５，６−ジクロロピリジン−３−オール（８．５ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．２５ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１６ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（４．２７ｇ、５２．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。ＲＭを、ＣＯガス（２５０ｐｓｉ）で満たした鋼鉄製ボンベ中で、９０℃にて１４時間撹拌した。完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭをセライトで濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸エチル（８．５ｇ、８１％）を得た。
【０６４５】
（Ｂ）ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸エチル（７．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．２ｇ、７４．６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物を９０℃で撹拌し、次いでフロンガスで１時間バブリングし続けた。完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを氷冷した水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（５．６ｇ、６２％）を得た。
【０６４６】
（Ｃ）ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（５．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＮａＢＨ４（４．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、ＲＭを室温で４時間撹拌した。完了（ＴＬＣによりモニターした）後、ＲＭを氷水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＭｅＯＨを留去し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（４．３ｇ）を得た。
【０６４７】
（Ｄ）ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（４．３ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でＤＭＰ（１３ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を、室温で１６時間撹拌した。完了（ＴＬＣによりモニターした）後、混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をＣＣ（シリカゲル、ＰＥ中１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）ピコリンアルデヒド（３．１ｇ、６７％、２ステップで）を得た。
【０６４８】
例８８、９３〜９９（ＳＣ−４２５、ＳＣ−４２６、ＳＣ−４３５、ＳＣ−４３９からＳＣ−４５０、ＳＣ−４５２からＳＣ−４５４）の一般的な反応スキーム
【０６４９】
【化１２０】
0006673850.tif 000129
３−クロロ−５−シクロプロピル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例８８）
【０６５０】
【化１２１】
0006673850.tif 000130
ステップ１から４を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、ＰＥ中５０％エーテルでの粉砕後に、［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（３ｇ、ステップ４：７３％）を得た。濾液を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、［トランスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．２５ｇ）を得た。［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（２：８）；Ｒｆ：０．３７］
【０６５１】
ステップ５：３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
トルエン（５０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（２ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびシクロプロピルボロン酸（０．５２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加えた。混合物をＡｒで１０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を加え、これを再度Ａｒで１０分間パージした。ＲＭを９０℃に１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトを通過させた。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをＣＣ（シリカゲル）により精製して、［シスｒａｃ］３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（０．６ｇ、３３％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ、３：７；ＲＦ：０．１２］。
【０６５２】
［シスｒａｃ］３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１６０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２５および１７５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２６を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：６０％；共溶媒：４０％ＭｅＯＨ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２２０ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２５  −  分析用ＳＦＣ：Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間２．６２分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４２６  −  分析用ＳＦＣ：Ｌｕｘ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ４０％、保持時間３．７７分
【０６５３】
［トランスｒａｃ］３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンから開始するステップ５と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］３−クロロ−５−シクロプロピル−２−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン  ＳＣ−４３５（４５ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．４５］。
【０６５４】
出発材料５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒドを以下のように調製した：
５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒドを、５−ブロモ−３−クロロピコリン酸メチルから２ステップで調製した。合成を、例８５の出発材料６−メトキシニコチンアルデヒドの調製について記載されている方法と同様に実行した。
【０６５５】
３−クロロ−２−［４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例９３）
【０６５６】
【化１２２】
0006673850.tif 000131
ステップ１から４を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行して、分取ＨＰＬＣによる精製後に、［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（７５０ｍｇ、ステップ４：１４％）を得た。［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ（４：６）；Ｒｆ：０．６８］
【０６５７】
ステップ５：３−クロロ−２−（４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン
トルエン（５０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（７５０ｍｇ、１．６１９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ、４．８５９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）の溶液に、ＮａＳＭｅ（１７０ｍｇ、２．４２９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、キサントホス（６６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１０４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。混合物を再度１０分間脱気した。ＲＭを、Ａｒ下で１１０℃に１８時間加熱した。反応をＴＬＣによりモニターし、完了後、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［シスｒａｃ］３−クロロ−２−（４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（４００ｍｇ、５７％）を得た。
【０６５８】
ステップ６：３−クロロ−２−［４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン
ＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の［シスｒａｃ］３−クロロ−２−（４−（（３−クロロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（４００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温で水（１５ｍｌ）中のオキソン（１．７ｇ、２．７８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、１８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。ＥｔＯＨを減圧下で留去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（３００ｍｇ、７０％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；７：３；ＲＦ：０．４８］。
【０６５９】
［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１３０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３９および１６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４０を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１７ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間３．４分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間４．２分
【０６６０】
出発材料５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒドを以下のように調製した：
５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒドを、５−ブロモ−３−クロロピコリン酸メチルから２ステップで調製した。合成を、例８５の出発材料６−メトキシニコチンアルデヒドの調製について記載されている方法と同様に実行した。
【０６６１】
３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例９４）
【０６６２】
【化１２３】
0006673850.tif 000132
合成を、例９５と同様に実行して、［トランスｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（１０５ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：２；ＲＦ：０．３４］。
【０６６３】
２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン（例９５）
【０６６４】
【化１２４】
0006673850.tif 000133
ステップ１から４を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行した。仕上げの後、粗生成物を５０％Ｅｔ２Ｏ−ＰＥで洗浄し、濾過し、真空下で乾燥させて、［シスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジン（１．３ｇ；ステップ４：７０％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．５３］。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、［トランスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジン（１４０ｍｇ）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．５４］。
【０６６５】
ステップ５＆６を、例９３と同様に実行して、［シスｒａｃ］２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン（７００ｍｇ、７０％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；６：４；ＲＦ：０．３８］。
【０６６６】
［シスｒａｃ］２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、２３５ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４２および２３０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４３を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１３ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、２０％ＭｅＯＨ、保持時間３．１８分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、２０％ＭｅＯＨ、保持時間４．３２分
【０６６７】
［トランスｒａｃ］２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジンから開始するステップ５＆６と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］２−［４−［［３−（ジフルオロ−メチル）−５−フルオロ−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン  ＳＣ−４４８（２０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；６：４；Ｒｆ：０．４１］。
【０６６８】
出発材料５−ブロモ−３−メチルピコリンアルデヒドを以下のように調製した：
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中の２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（３０ｇ、１１９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中の２．５Ｍ、４７．８ｍｌ、１１９．５２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下添加した。３０分後、ＤＭＦ（１１．１ｍｌ、１４３．４２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を同一の温度で加えた。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５−ブロモ−３−メチルピコリンアルデヒド（９．５ｇ、４０％）を得た。
【０６６９】
出発材料３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンチオールを以下のように調製した：
（Ａ）ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（１５ｇ、７３．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、−７８℃でＤＡＳＴ（３９ｍｌ、２９５．５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を滴下添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷した水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出し、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（１０ｇ、６０％）を得た。
【０６７０】
（Ｂ）１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（８．６ｇ、３８．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１３．４４ｍｌ、７７．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、ＰＭＢ−ＳＨ（５．８９ｍｌ、４２．４２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加えた。混合物を１０分間脱気し、キサントホス（１．５６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加えた。混合物を再度１０分間脱気した。生じたＲＭを９０℃に加熱し、Ａｒ下で２時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにかけると、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（１０ｇ、８７％）が得られた。
【０６７１】
（Ｃ）アニソール（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（１０ｇ、３３．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温でＴＦＡ（２０ｍｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼンチオール（３．３ｇ、５５％）を得た。
【０６７２】
２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン（例９６）
【０６７３】
【化１２５】
0006673850.tif 000134
ステップ１から４を、例７８（ステップ１から４）と同様に実行した。仕上げ後の粗生成物を、フラッシュＣＣ（ＰＥ中ＥｔＯＡｃ０〜１５％）により精製して、［シスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジン（８００ｍｇ；ステップ４：８２％）および［トランスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジン（４００ｍｇ）を得た。［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；Ｒｆ：０．２８］。
【０６７４】
ステップ５＆６を、例９３と同様に実行して［シスｒａｃ］２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン（２８０ｍｇ、７５％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；ＲＦ：０．２６］。
【０６７５】
［シスｒａｃ］２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１００ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４４および１１２ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４５を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：８０％；共溶媒：２０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１３ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４４  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、１０％ＭｅＯＨ、保持時間３．３１分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４５  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、１０％ＭｅＯＨ、保持時間４．７２分
【０６７６】
［トランスｒａｃ］２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］５−ブロモ−２−（４−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−メチルピリジンから開始するステップ５＆６と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］２−［４−［［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−３−メチル−５−メチルスルホニル−ピリジン  ＳＣ−４５４（２８ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．２７］。
【０６７７】
出発材料５−ブロモ−３−メチルピコリンアルデヒドを以下のように調製した：
上で記載されている合成（例９５を参照されたい）。
【０６７８】
３−クロロ−２−［４−［（３−イソプロピル−フェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例９７）
【０６７９】
【化１２６】
0006673850.tif 000135
合成を例９３と同様に実行して、［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−イソプロピル−フェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（６００ｍｇ、ステップ６：５６％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；ＲＦ：０．４０］。
【０６８０】
［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−イソプロピル−フェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［（３−イソプロピル−フェニル）スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１９０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４６および１９５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４７を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：５０％；共溶媒：５０％ＭｅＯＨ；全流量：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１６ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４６  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、４ｇ／分、１００ｂａｒ、４０％ＭｅＯＨ、保持時間３．５７分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４４７  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、４ｇ／分、１００ｂａｒ、４０％ＭｅＯＨ、保持時間４．４８分
【０６８１】
３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（例９８）
【０６８２】
【化１２７】
0006673850.tif 000136
合成を、例９５と同様に実行して、［シスｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（６９０ｍｇ、ステップ６：６５％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；ＲＦ：０．２０］。
【０６８３】
［シスｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１９０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４９および２２０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４５０を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ；ＣＯ２：５０％；共溶媒：５０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１４ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４４９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間２．０６分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４５０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間２．６５分
【０６８４】
［トランスｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン
合成を、例９５と同様に実行して、［トランスｒａｃ］３−メチル−５−メチルスルホニル−２−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチルオキシ）−フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジン（８０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；ＲＦ：０．２１］。
【０６８５】
３−［［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］スルホニル］−ベンゾニトリル（例９９）
【０６８６】
【化１２８】
0006673850.tif 000137
合成を、例９３と同様に実行して、［シスｒａｃ］３−［［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］スルホニル］−ベンゾニトリル（７７０ｍｇ、ステップ６：８０％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；７：３；ＲＦ：０．３８］。
【０６８７】
［シスｒａｃ］３−［［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］スルホニル］−ベンゾニトリルのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−［［２−（３−クロロ−５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］スルホニル］−ベンゾニトリルをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１４９ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４５２および１３５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４５３を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：６０％；共溶媒：４０％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１８ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４５２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間３．８４分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４５３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間４．７７分
【０６８８】
出発材料３−メルカプトベンゾニトリルを以下のように調製した：
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の３−ヨードベンゾニトリル（２０ｇ、８７．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ、１７４．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、ＣｕＩ（１．６５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）および硫黄粉末（８．３８ｇ、２６１．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を順次加えた。生じたＲＭを９０℃に加熱し、１４時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、Ａｒでフラッシュした。トリフェニルホスフィン（１３．１ｇ、５０．３７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、続いて濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。ＲＭを１１０℃に加熱し、この温度で１４時間撹拌した。３−メルカプトベンゾニトリルを、さらなる精製を一切せずに次のステップの反応でそのまま使用した。
【０６８９】
例９２（ＳＣ−４３６＆ＳＣ−４３７）の反応スキーム
【０６９０】
【化１２９】
0006673850.tif 000138
３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン（例９２）
【０６９１】
【化１３０】
0006673850.tif 000139
ステップ１：２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（例８８を参照されたい）（１２ｇ、５５．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（３５．７ｍｌ、５５０．４５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加えた。ブタ−３−エン−１−オール（４．５ｍｌ、５５．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で留去して、所望の生成物（１８ｇ）を得た。
【０６９２】
ステップ２：３−（（２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）フェノール
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の３−ヒドロキシチオフェノール（４．４６ｍｌ、４３．４７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．９９ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ、２ｅｑ）および２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（８ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加えた。ＲＭを５０℃に６時間加熱し、次いで、室温で１０時間撹拌した。ＲＭを冷水（３００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；０：１００から１５：８５）により精製して、所望の生成物（５ｇ、４５％）を得た。
【０６９３】
ステップ３：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の３−（（２−（５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオ）フェノール（５．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．４５ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、ＲＭを９０℃に加熱した。同一の温度にて、混合物をフロンガスで２時間パージした。ＲＭを冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ；０：１００から４：９６）により精製すると、所望の生成物（３ステップで１．３ｇ、１２％）が得られた。
【０６９４】
ステップ４：５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．３ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温で水（２５ｍｌ）中のオキソン（２．６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ；０：１００から１７：８３）により精製すると、所望の生成物（１．０ｇ、７１％）が得られた。
【０６９５】
ステップ５：５−ブロモ−３−クロロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１．０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を、−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ；４．１５ｍｌ、４．１５ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を滴下添加した。混合物を、３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．１９ｍｌ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、生じた混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、０：１００から１４：８６）により精製すると、［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（８４０ｍｇ、８４％）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；３：７；Ｒｆ：０．５１］。
【０６９６】
ステップ５：３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン
トルエン（３０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］５−ブロモ−３−クロロ−２−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（９５０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍｌ、５．７５ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を、ＮａＳＭｅ（２０１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。混合物をＡｒで１０分間脱気し、キサントホス（１１０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１２３ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。ＲＭを再度１０分間脱気した。生じた混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＲＭをセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ；０：１００から１８：８２）により精製すると、［シスｒａｃ］３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（６００ｍｇ、６７％）が得られた。
【０６９７】
ステップ６：３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］３−クロロ−２−（４−（（３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）スルホニル）−４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（メチルチオ）ピリジン（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、室温で水（１０ｍｌ）中のオキソン（１．１９ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）の溶液を加え、混合物を１８時間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で留去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ＰＥ；０：１００から２８：７２）により精製して、［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンを得た（５００ｍｇ、７８％）［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．３８］。
【０６９８】
［シスｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンのキラル分割
［シス−ｒａｃ］３−クロロ−２−［４−［［３−（ジフルオロ−メトキシ）−フェニル］スルホニル］−４−メチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−５−メチルスルホニル−ピリジンをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１８０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３６および１６０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３７を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×２１）ｍｍ；ＣＯ２：７０％；共溶媒：３０％ＭｅＯＨ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１５ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３６  −  最初に溶出する鏡像異性体
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３７  −  ２番目に溶出する鏡像異性体
【０６９９】
例９０〜９１（ＳＣ−４２９からＳＣ−４３４）＋新たな化合物の一般的な反応スキーム
【０７００】
【化１３１】
0006673850.tif 000140
１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（例９０）
【０７０１】
【化１３２】
0006673850.tif 000141
ステップ１：３，５−ビブロモ−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、８２．０ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を３０分間かけて加え、ＲＭをこの温度で１時間撹拌した。ＲＭを、−７８℃でＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：３；１５０ｍｌ）を滴下添加することによりクエンチし、混合物をさらに２時間撹拌し、徐々に室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（６００ｍｌ）で希釈し、希釈したＨＣｌ（０．５Ｎ、６０ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１２．５ｇ、６７％）を得た。
【０７０２】
ステップ２：３，５−ビブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ、１１１．６０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のＮａＨ（６０％；１３．３０ｇ、３３４．８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の懸濁液に加えた。混合物を１時間撹拌し、その後、ＭｅＩ（１８．０ｍｌ、２７９．０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。ＲＭを０℃で３時間撹拌し、次いで室温にし、さらに１２時間撹拌した。ＲＭを冷水（５００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）およびブライン溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１５ｇ、５７％）を得た。
【０７０３】
ステップ３：３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液を、−７８℃でｉＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、５６．５ｍｌ、１１２．５ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）で処理した。混合物を３０分間撹拌し、ＤＭＦ（１４．７ｍｌ、１８７．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。ＲＭを徐々に室温に温め、５時間撹拌した。ＲＭをＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１１．０ｇ）を得た。
【０７０４】
ステップ４：２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド（１１．０ｇ、５８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液を、０℃で、ＭｓＯＨ（３６．４ｍｌ、５８５．１ｍｍｏｌ、１０．０ｅｑ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、ブタ−３−エン−１−オール（４．８ｍｌ、５８．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加えた。ＲＭを室温に温め、１８時間撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２０：８０から５０：５０）により精製すると、所望の生成物（２ステップで１３．５ｇ、７８％）が得られた。
【０７０５】
ステップ５：３−ブロモ−１−メチル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（２７．３ｇ、１９９．７０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）の撹拌した溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３３．０ｇ、２３９．６５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）で処理した。混合物を、室温で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の２−（３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（３７．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を加えた。生じたＲＭを５０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いで室温にし、さらに１０時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１０：９０から２０：８０）により精製すると、所望の生成物（２７．０ｇ、８０％）が得られた。
【０７０６】
ステップ６：３−ブロモ−１−メチル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（３５０ｍｌ）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１３．５ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、室温で水（１５０ｍｌ）中のオキソン（４９．３３ｇ、１６０．７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、１８時間撹拌した。反応の完了後、ＭｅＯＨを減圧下で留去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）を加えることにより、残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１５０ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１０：９０から３０：７０）により精製すると、所望の生成物（９．０ｇ、７１％）が得られた。
【０７０７】
ステップ７：３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ＴＨＦ（４００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１８．０ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中の１Ｍ、８０．０ｍｌ、７９．６５ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を滴下添加した。混合物を、３０分間撹拌し、ＭｅＩ（６．４５ｍｌ、９９．６０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。生じた混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１５：８５から３０：７０）により精製すると、［シスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８．５ｇ、４５％）［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．５０］および［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．６０］。
【０７０８】
ステップ８：１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１５ｍｌ）中の［シスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ、０．６４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）およびナトリウムチオメトキシド（３０ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌した溶液を１０分間脱気し、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２１４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加えた。混合物を再度５分間脱気した。生じた混合物を１１０℃に加熱し、Ａｒ下で１６時間撹拌した。ＲＭを水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ中ＥｔＯＡｃ；５０：５０から６０：４０）により精製すると、［シスｒａｃ］１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（６０ｍｇ、６４％）が得られた。別のバッチでは、［シスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ）を、［シスｒａｃ］１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ；６４％）に変換した。
【０７０９】
ステップ９：１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、室温で水（２０ｍｌ）中のオキソン（３．２０ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加え、混合物を１８時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍｌ）を加えることにより、残渣をアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；６０：７０から７０：３０）により精製すると、［シスｒａｃ］１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（７００ｍｇ、７２％）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１、Ｒｆ：０．３０］。
【０７１０】
［シスｒａｃ］１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールのキラル分割
［シス−ｒａｃ］１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１８０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２９および１９０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３０を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：５０％；共溶媒：４５０％ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ；ＵＶ：２１４ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４２９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、４ｇ／分、１００ｂａｒ、４０％ＭｅＯＨ、保持時間１．４６分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、３０％ＭｅＯＨ、保持時間３．６５分
【０７１１】
［トランスｒａｃ］１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始するステップ８＆９と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］１−メチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール  ＳＣ−４３３（４８ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；Ｒｆ：０．４０］。
【０７１２】
３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（例９１）
【０７１３】
【化１３３】
0006673850.tif 000142
ステップ１から７については、例９０を参照されたい。
【０７１４】
ステップ８：３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
トルエン（１００ｍｌ）中の［シスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびシクロプロピルボロン酸（８３０ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１７６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）を加えた。これを再度１０分間脱気した。生じた混合物を１１０℃に加熱し、Ａｒ下で１６時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液を水（６０ｍｌ）およびブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＰＥ中ＥｔＯＡｃ；５０：５０から６０：４０）により精製すると、［シスｒａｃ］３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（６００ｍｇ、４３％）が得られた［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；１：１；Ｒｆ：０．４０］。
【０７１５】
［シスｒａｃ］３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールのキラル分割
［シスｒａｃ］３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１７０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３１および１７０ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３２を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：５５％；共溶媒：４５％ＭｅＯＨ；全流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−４３１  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３５％、保持時間２．０９分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−４３２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ中０．５％ＤＥＡ  ３５％、保持時間３．０３分
【０７１６】
［トランスｒａｃ］３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始するステップ８と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］３−シクロプロピル−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール  ＳＣ−４３４（５０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；２：３；Ｒｆ：０．４０］。
【０７１７】
例１００から１０７（ＳＣ−５００からＳＣ−５０８）を調製するための一般的な反応スキーム
【０７１８】
【化１３４】
0006673850.tif 000143
２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
【０７１９】
【化１３５】
0006673850.tif 000144
ステップ１：２−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート
第１のステップを、２−イソプロポキシ−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−ピリジンの合成と同様に実行した。
【０７２０】
ステップ２：２−ブロモ−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（６−ブロモピリジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（１５ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、室温でＣｓ２ＣＯ３（１４．５ｇ、４４．７７ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（６．８ｍＬ、５３．７３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、冷水（２×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で蒸発させた。粗製物を、溶出液としてＰＥ中５％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）ＣＣにより精製して、生成物（２ステップで１２ｇ、約５３％）を液体として得た。
【０７２１】
ステップ３：２−ブロモ−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（１２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水（１００ｍＬ）中のオキソン（２６．５ｇ、８６．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを真空下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で蒸発させた。粗製物を、溶出液としてＰＥ中１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）ＣＣにより精製して、化合物４（１２ｇ、約９３％）を液体として得た。
【０７２２】
ステップ４：２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
乾燥雰囲気下で−７８℃にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（５ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１Ｍ  ＫＯｔ−Ｂｕ（２２．２６ｍＬ、２２．２６ｍｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（１．７ｍＬ、２７．８２ｍｍｏｌ）を加え、加えた後で徐々に室温にし、１６時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）中に抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、溶出液としてＰＥ中２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）ＣＣにより精製して、生成物（５．０ｇ、約９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１３〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．４７〜１．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０７２３】
２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン
【０７２４】
【化１３６】
0006673850.tif 000145
ステップ１から４を、２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジンの合成と同様に実行した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）、［ｃｉｓ−ｒａｃ］２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２〜８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、１．４８〜１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０７２５】
２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（Ａ）および２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（Ｂ）を、アミンとカップリングするための一般的な手順
アミン（０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．０２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０１ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、蓋付きのガラス容器で混合した。２−ブロモ−６−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（Ａ）、または２−ブロモ−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ピリジン（Ｂ）（０．４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを水（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）中に抽出した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。
【０７２６】
【表３】
0006673850.tif 000146
【０７２７】
１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（例１０９）
【０７２８】
【化１３７】
0006673850.tif 000147
合成を、例９０について記載されている方法と同様に実行して、［シスｒａｃ］１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（８００ｍｇ、ステップ９：７４％）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ｐｅｔ−エーテル；１：１；Ｒｆ：０．３０］。
【０７２９】
［シスｒａｃ］１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールのキラル分割
［シスｒａｃ］１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、２０００ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−５０９および２０５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−５１０を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：７５％；共溶媒：２５％ＭｅＯＨ；全流量：１００ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ、ＵＶ：２１６ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−５０９  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ１５％、保持時間２．８３分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−５１０  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、３ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ１５％、保持時間３．８５分
【０７３０】
［トランスｒａｃ］１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
ＳＣ−４３３について記載されている方法に従って、［トランスｒａｃ］１−エチル−３−メチルスルホニル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール  ＳＣ−５１１（５５ｍｇ）を調製した［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ｐｅｔ−エーテル；１：１；Ｒｆ：０．３５］。
【０７３１】
３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（例１１０）
【０７３２】
【化１３８】
0006673850.tif 000148
ステップ１から７については、例９０を参照されたい。
【０７３３】
ステップ８＆９：１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、４．２８２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、ビス−ピナコラトジボロン（４．３５ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）およびＫＯＡｃ（１．２５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）の撹拌した溶液を、１５分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２  ＣＨ２Ｃｌ２（２４４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０７ｅｑ）を加え、これを、さらに１０分間、再度脱気した。生じた混合物を１２０℃に加熱し、Ａｒ下で３６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解した粗生成物（４．０ｇ）に、１０℃で、水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．５５ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を加えた。続いてこれに３０％過酸化水素水溶液（４．５ｍｌ、３８．９１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を滴下添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約３〜４に酸性化した。これをＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０：１００から５：９５）により精製し、続いて、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）で粉砕および濾過すると、［シスｒａｃ］１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（８５０ｍｇ、４９％；２ステップで）が得られた。
【０７３４】
ステップ１０：３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の［シスｒａｃ］１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（１．７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加えた。ＲＭを９０℃に加熱し、この温度にてフロンガス（バルーン圧）で２時間かけて処理した。次いで、ＲＭを９０℃でさらに４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍｌ）およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；４０：６０から６０：４０）により精製すると、［シスｒａｃ］３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール（５５０ｍｇ、２８％）から得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；７：３；Ｒｆ：０．６０］。
【０７３５】
［シスｒａｃ］３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールのキラル分割
［シスｒａｃ］３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾールをキラル分取ＳＦＣ精製にかけて、１７０ｍｇの［シス−ＥＮ１］ＳＣ−５１２および１７５ｍｇの［シス−ＥＮ２］ＳＣ−５１３を得た。分取ＳＦＣ条件：カラム／寸法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×３０）ｍｍ；ＣＯ２：５０％；共溶媒：５０％ＭｅＯＨ；全流量：９０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒ、ＵＶ：２７１ｎｍ。
［シス−ＥＮ１］ＳＣ−５１２  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、５ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ４０％、保持時間１．３１分
［シス−ＥＮ２］ＳＣ−５１３  −  分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μ）、３０℃、５ｇ／分、１００ｂａｒ、ＭｅＯＨ４０％、保持時間５．５２分
【０７３６】
［トランスｒａｃ］３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール
対応する［トランスｒａｃ］異性体を、［トランスｒａｃ］３−ブロモ−１−メチル−５−（４−メチル−４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから開始するステップ８から１０と同様に調製して、［トランス−ｒａｃ］３−（ジフルオロ−メトキシ）−１−メチル−５−［４−メチル−４−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−テトラヒドロ−ピラン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール  ＳＣ−５１４（２０ｍｇ）を得た［ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−ＰＥ；７：３；Ｒｆ：０．６５］。
【０７３７】
分析用データ：
ＬＣ／ＭＳ分析の材料および方法：ハードウェア：Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＵＨＰＬＣ−ＴＯＦ  Ｓｙｓｔｅｍ；ＬＣモジュール：ＭＴＰ−  Ｈａｎｄｌｅｒ：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ  ＢｅｎｃｈＣｅｌ  ２Ｒ；  自動調温制御オートインジェクタ：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ  Ｇ４２２６Ａ；カラムオーブン：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ  Ｇ１３１６Ｃ；ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ  Ｇ４２１２Ａ；バイナリポンプ：Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｍｏｄｅｌ  Ｇ４２２０Ａ；  飛行時間質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２２４；イオン源：Ｄｕａｌ  ＥＳＩ；カラム：供給業者：Ｗａｔｅｒｓ；型：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ（部品番号１８６００３５３８）；寸法：２．１×５０ｍｍ；溶出液：溶出液Ａ：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  ｗａｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍの水：Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｉｎｔｅｇｒａｌ  ３＋０．１％ギ酸；溶出液  Ｂ：アセトニトリル、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：ＬＣ−ＭＳ用ＬｉＣｈｒｏｓｏｌｖ  Ｈｙｐｅｒｇｒａｄｅ（１．０００２９．９０１０）＋０．１％ギ酸；ギ酸：Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ：Ｓｕｐｒａｐｕｒｅ  ９８〜１００％（１．１１６７０．１０００）；ＬＣ法：流量：２．５ｍＬ／分；運転時間：１．２分；グラジエント：開始２％  Ｂ、１分  １００％  Ｂ、１．０９分  １００％  Ｂ、１．１１分  ２％  Ｂ、１．２分  ２％  Ｂ  停止；カラム温度：８０℃；ＵＶ：１９０〜４００ｎｍ；ＭＳ法：イオンの極性：正；ガス温度：３２５℃；ガス流：１０ｍＬ／分
【０７３８】
以下の表はＬＣ−ＭＳ分析用データを要約している。
【０７３９】
【表４】
0006673850.tif 000149
【０７４０】
【表５】
0006673850.tif 000150
【０７４１】
【表６】
0006673850.tif 000151
【０７４２】
【表７】
0006673850.tif 000152
【０７４３】
２．アッセイの説明および生物学的データ：
２．１  チャネル開口を誘導するためのカリウム脱分極を使用するＣａＶ２．２チャネルの蛍光アッセイ
ヒトＣａＶ２．２チャネルを、電位開口型カルシウムチャネルのアルファ２−デルタおよびベータサブユニットと一緒に、ＨＥＫ２９３細胞で安定に発現させた。さらに、細胞外カリウムイオンの濃度によって細胞膜電位の制御を増大させるために、内向き整流カリウムチャネル（Ｋｉｒ２．３）をこれらの細胞に安定に発現させた。細胞外カリウム濃度の上昇は膜電位の脱分極をもたらすことから、ＣａＶ２．２チャネルの電位依存性状態を制御する。調製のために、細胞を、黒色のポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｂｉｏｃｏａｔ４６４０）において、１００μＬの培地［５００ｍｌのＤＭＥＭ／Ｆ−１２＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ３１３３１−０９３）＋５．５ｍＬのＭＥＭ  ＮＥＡＡ  １００ｘ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１１１４０−０３５）＋５０ｍＬの補体除去されたＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０２７０−１０６）＋２００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０１３１−０２７）＋５０μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ１０６８７−０１０）＋２μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（抗−ｂｌ５ｂ  Ｉｎｖｉｖｏ−Ｇｅｎ）＋０．２μｇ／ｍＬのＰｕｒｏｍｙｃｉｎ（Ａ１１１３８−０３）］に、１ウェルあたり３０，０００細胞の細胞密度で播種した。プレートを３７℃（５％ＣＯ２）で２０〜２３時間インキュベートした。実験の日に培地を廃棄し、２μＭのＦｌｕｏ４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｆ−１４２０１）、０．０１％プルロニック酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ−６８６６）、および２．５ｍＭのプロベネシド（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ；Ｐ３６４００）を含有する１００μＬの塩基性アッセイ緩衝液（１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＫＣｌ、１４９ｍＭのＮａＣｌ、０．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．７ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのグルコース、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）を添加して、Ｆｌｕｏ４を細胞に付加した。細胞を暗所において２５℃で６０分間インキュベートした。次いで、色素含有緩衝液を廃棄し、１００μＬの塩基性（１ｍＭのＫＣｌ）または代替（３０ｍＭのＫＣｌ）アッセイ緩衝液を添加した。代替アッセイ緩衝液は、濃度を変更したＫＣｌ（３０ｍＭ）およびＮａＣｌ（１２０ｍＭ）を含有し、不活性化チャネル状態を促進するためにこれを使用した。試験化合物を含むまたは含まない２５μＬの塩基性または代替アッセイ緩衝液を添加した後、細胞を再び暗所において２５℃で１５分間インキュベートした。蛍光強度をＦＬＩＰＲ３装置（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて４８０ｎｍの励起および５３５ｎｍの発光で測定した。蛍光を３０秒間連続して読み取った後、２１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０μＬの塩基性アッセイ緩衝液（ＮａＣｌを除いた）を脱分極のために添加した。ピークの蛍光シグナル強度を測定し、ベースラインに対して標準化したピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
【０７４４】
以下の表に、本発明による例示化合物の阻害活性をまとめる。
【０７４５】
【表８】
0006673850.tif 000153
【０７４６】
【表９】
0006673850.tif 000154
【０７４７】
【表１０】
0006673850.tif 000155
【０７４８】
２．２  カルシウムチャネル活性の電気生理学的評価
ヒトＣａｖ２．２を安定に発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して、パッチクランプ記録を実施した。細胞をＴ１５０フラスコに播種し、加湿インキュベーターにおいて３７℃および５％ＣＯ２下でおよそ５０〜６０％集密度まで培養した。記録前に細胞を３０℃で４８時間維持した。実験の日に、細胞を、リン酸緩衝生理食塩水で２５％まで希釈したＴｒｙｐＬＥ細胞分離溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて採取し、実験開始の数時間前まで５０％細胞培養培地、５０％ＮａＣｌベースの外部生理食塩水（１４０ｍＭのＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）において維持した。
【０７４９】
電流をＰａｔｃｈｌｉｎｅｒ平面アレイ型技術（Ｎａｎｉｏｎ）を使用して、室温（２１〜２３℃）で記録した。Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒは、完全集積流路を用いて非同期的に稼働するマルチウェルホールセル全自動パッチクランプ装置である。容量および直列抵抗の補正は自動で行い、液間電位の補正は行わなかった。リークはオンラインで減算した。ホールセルパッチクランプ記録は、以下からなる細胞外生理食塩水を使用して得た：１４５ｍＭのＴＥＡ−Ｃｌ、１０ｍＭのＢａＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース。ｐＨをＮａＯＨで７．３５に調整し、浸透圧モル濃度を、ショ糖を用いて３１０ｍＯｓｍに調整した。細胞内液は以下からなるものであった：５０ｍＭのＣｓＣｌ、６０ｍＭのＣｓＦ、１０ｍＭのＮａＣｌ、２０ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのＢＡＰＴＡ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ。実験前に、５ｍＭのＭｇＡＴＰおよび０．３のＮａＧＴＰを添加し、ｐＨをＣｓＯＨで７．２に調整し、浸透圧モル濃度を、ショ糖を用いて２９０ｍＯｓｍに調整した。
【０７５０】
化合物の阻害を評価するために、電圧パルスプロトコルを利用した。細胞を−６０ｍＶの保持電位で保持し、１０ｍｓの試験パルスを使用してチャネルを活性化して、＋３０ｍＶへ１０秒毎に活性化した（０．１Ｈｚ）。各試験濃度において５分で個々の細胞に対して化合物の濃度を増加させた。化合物を１０ｍＭのストック溶液としてＤＭＳＯにおいて調製し、続いて、１：３で段階希釈を行った。外液における１：１０００の最終希釈により、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度が得られた。各細胞について、濃度−応答曲線を作成するために、電流応答をジメチルスルホキシドビヒクル対照に対して標準化した。細胞ごとに多回用量を実施した場合、データのＨｉｌｌ式へのフィッティングからＩＣ５０値を計算した。使用したＨｉｌｌ式の形は以下の通りであった：相対電流＝（１００／（１＋（ＩＣ５０／濃度）＾傾き））。上記例示化合物から選択したものをこれらの条件下で試験した：いくつかの化合物は強力な阻害薬であり（ＩＣ５０＜５μＭ）、または非常に強力な阻害薬でさえあった（ＩＣ５０＜２μＭ）。
なお、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
１．任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／またはその生理学的に許容可能な塩および／または生理学的に許容可能な溶媒和物の形態にある、一般式（Ｉ）の化合物
【化１３９】
0006673850.tif 000156
（式中、
ｍは、０、１または２を表し；
ｎは、０または１を示し；
Ｙは、結合および−Ｃ（Ｒ３）２−からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ３は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ３は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｌは、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｘ−（Ｘ）ｙ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｚ−であり、
ここで、ｘは、０、１または２であり、ｙは、０または１であり、ｚは、０または１であり、但し、ｘ≧ｙであり；
各Ｒ４は、ＨおよびＣ１〜６−アルキルからなる群から独立に選択されるか、または２個のＲ４は、それらを連結しているＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルもしくは３〜７員のヘテロシクリルを形成するか、または２個のＲ４は、それらを連結している２個の隣接するＣ原子と一緒にＣ３〜１０−シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）またはＮ（Ｃ１〜６−アルキル）からなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ５）およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ５）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ５は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ５は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ１〜６−アルキル−Ｏ（Ｒ６）およびＣ１〜６−アルキル−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され；
ここで、各Ｒ６は、ＨもしくはＣ１〜６−アルキルから独立に選択されるか、または２個のＲ６は、それらを連結しているＮ原子と一緒に３〜７員のヘテロシクリルを形成し；
Ａｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、ここで、前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されており、
Ａｒ２は、０または１または２または３個の置換基Ｒ８で置換されているヘテロアリールを表し、
ここで、各Ｒ７および各Ｒ８は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＣＦ２Ｃｌ；ＣＦＣｌ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｈ；Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ１〜６−アルキル；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＣＦ２Ｈ；ＳＣＦＨ２；ＳＣＦ２Ｃｌ；ＳＣＦＣｌ２；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｎ（Ｈ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｈ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｈ）−アリール；Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−アリール；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表し；
各々の場合において、前記Ｃ１〜６−アルキルは、分岐状もしくは非分岐状でも；非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよく；
各々の場合において、前記Ｃ３〜１０−シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクリルアリールおよびヘテロアリールは、非置換でも、または一置換もしくは多置換されていてもよい）。
２．前記一般式（Ｉ）の化合物が、一般式（ＩＩ）による化合物、
【化１４０】
0006673850.tif 000157
特に一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物
【化１４１】
0006673850.tif 000158
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＬはそれぞれ、上記１において定義されている）であることを特徴とする、上記１に記載の化合物。
３．前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、１種のジアステレオマーであることを特徴とする、上記１または２に記載の化合物。
４．前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物が、１種の鏡像異性体であることを特徴とする、上記３に記載の化合物。
５．Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、上記１〜４のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
６．Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３またはＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２を表すことを特徴とする、上記１〜５のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
７．Ａｒ１が、０または１または２または３個の置換基Ｒ７で置換されているフェニルまたはピリジニルを表し、
ここで、各Ｒ７が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（ＯＨ）；Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；ＯＨ；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＦ２Ｃｌ；ＯＣＦＣｌ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；ＮＨ２；Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｎ（Ｈ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜６−アルキル）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｃ１〜６−アルキル）２；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキルおよびＯ−（３〜７員のヘテロシクリル）からなる群から独立に選択されることを特徴とする、上記１〜６のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
８．Ａｒ１が、部分式ＳＦ−Ｉ
【化１４２】
0006673850.tif 000159
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１０は、ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２ＨおよびＯＣＦＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）３；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３およびＳ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群から選択される）で表されることを特徴とする、上記１〜７のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
９．Ｌが、結合、ＣＨ２；Ｃ（ＣＨ３）２；ＣＨ（ＣＨ３）；ＣＨ２ＣＨ２；ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２；Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２；ＣＨ２Ｏ；Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ；ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ；
【化１４３】
0006673850.tif 000160
であり、好ましくは、Ｌが、結合またはＣＨ２Ｏであることを特徴とする、上記１〜８のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
１０．Ａｒ２が、各々０、１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルを表し、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；Ｃ１〜６−アルキル；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；Ｏ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜６−アルキル；Ｃ３〜１０−シクロアルキル；３〜７員のヘテロシクリル；アリール；ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｏ−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｃ（＝Ｏ）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）２−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−Ｃ３〜１０−シクロアルキル；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−（３〜７員のヘテロシクリル）；Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−アリールおよびＳ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１３）−ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ１３が、ＨまたはＣ１〜６−アルキルを表すことを特徴とする、上記１〜９のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
１１．Ａｒ２が、各々０、１または２個の置換基Ｒ８で置換されている、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルおよびオキサジアゾリルからなる群から選択され、
ここで、各Ｒ８が、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；ＣＨ（ＣＨ３）２；ＣＦ３；ＣＦ２Ｈ；ＣＦＨ２；ＯＣＦ３；ＯＣＦ２Ｈ；ＯＣＦＨ２；ＯＣＨ３；ＯＣＨ２ＣＨ３；ＯＣＨ（ＣＨ３）２；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３；シクロプロピルおよびＯ−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、上記１〜１０のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
１２．任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態にあり、遊離化合物および／または生理学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物の形態にある、
【表１１】
0006673850.tif 000161
0006673850.tif 000162
0006673850.tif 000163
0006673850.tif 000164
0006673850.tif 000165
からなる群から選択される、上記１〜１１のいずれか一つまたは複数に記載の化合物。
１３．上記１〜１２のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物。
１４．疼痛；脳卒中；気分障害；癲癇；統合失調症および神経変性障害からなる群から選択される１種または複数種の障害の治療および／または予防のための、上記１〜１２のいずれか一つまたは複数に記載の少なくとも１種の化合物。
１５．急性疼痛および／または慢性疼痛および／または内臓疼痛および／または頭痛および／または炎症性疼痛および／または混合性疼痛からなる群から選択される疼痛の治療および／または予防のための、上記１〜１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物。