(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子の外表面上にあるコーティング
を各粒子が含有する粘液浸透性の複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に適用するための医薬組成物であって、
コーティングが、
ａ）ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）を含むトリブロックコポリマーであって、前記ポリ（プロピレンオキシド）のブロックが少なくとも約３ｋＤａの分子量を有し、前記ポリ（エチレンオキシド）のブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約３０重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量と、少なくとも約３０％かつ約８９％以下の加水分解度とを有する、ポリ（ビニルアルコール）、および
ｃ）ポリソルベート
から選択される表面改変剤を含み、
複数の被覆された粒子が、表面改変剤を、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の平均密度で有し、
表面改変剤が、医薬組成物中に合計で約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均サイズを有し、
複数の被覆された粒子が、コーティングを含有しない粒子と比較して、粘液バリア中での増大された輸送性を有する、
医薬組成物。
【請求項２】
表面改変剤が、前記トリブロックコポリマーである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
表面改変剤が、ポリ（ビニルアルコール）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ポリ（ビニルアルコール）の加水分解度が、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ポリ（ビニルアルコール）の加水分解度が、約８５％以下、または約８０％以下である、請求項３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
表面改変剤がポリソルベートであり、当該ポリソルベートがＰＥＧ化ソルビタンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
表面改変剤が、芯粒子に共有結合で結合している、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
表面改変剤が、芯粒子に非共有結合で吸着している、請求項１から６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子に非共有結合的に吸着された表面改変剤を含むコーティング
を各粒子が含有するナノ粒子である粘液浸透性の複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に適用するための医薬組成物であって、
表面改変剤が、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）を含むトリブロックコポリマーであって、前記ポリ（プロピレンオキシド）のブロックが少なくとも約３ｋＤａの分子量を有し、前記ポリ（エチレンオキシド）のブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約３０重量％を構成するトリブロックコポリマーであり、
医薬組成物が、合計で約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
医薬組成物が、懸濁液であり、エタボン酸ロテプレドノールの総重量対懸濁液に含まれる前記トリブロックコポリマーの総重量の割合が、約１：１から約３：１の範囲である、
医薬組成物。
【請求項１０】
トリブロックコポリマーのポリ（エチレンオキシド）のブロックが、トリブロックコポリマーの少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％、かつ／またはトリブロックコポリマーの約８０重量％以下を構成する、請求項１、２、又は９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
トリブロックコポリマーのポリ（プロピレンオキシド）のブロックが、少なくとも約４ｋＤａ、または少なくとも約６ｋＤａ、かつ／または約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、または約８ｋＤａ以下の分子量を有する、請求項１、２、９、又は１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ポリ（エチレンオキシド）のブロックが、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、または少なくとも約４ｋＤａの分子量を有する、請求項１、２、９、１０、又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリ（プロピレンオキシド）のブロックが、少なくとも約４ｋＤａ、または少なくとも約５ｋＤａの分子量を有する、請求項１、２、９、１０、１１、又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
トリブロックコポリマーが、ポロキサマーである、請求項１、２、９、１０、１１、１２、又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポロキサマーが、ポロキサマー４０７である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
表面改変剤が、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、または少なくとも約１２０ｋＤａの分子量を有する、請求項１から１５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子に非共有結合的に吸着された表面改変剤を含むコーティング
を各粒子が含有するナノ粒子である粘液浸透性の複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に適用するための医薬組成物であって、
表面改変剤が、ポロキサマー４０７であり、
医薬組成物が、合計で約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
医薬組成物が、懸濁液であり、エタボン酸ロテプレドノールの総重量対懸濁液に含まれるポロキサマー４０７の総重量の割合が、約１：１から約３：１の範囲である、
医薬組成物。
【請求項１８】
エタボン酸ロテプレドノールのナノ結晶の芯粒子、および
芯粒子に非共有結合的に吸着された表面改変剤を含むコーティング
を各粒子が含有するナノ粒子である粘液浸透性の複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に適用するための医薬組成物であって、
表面改変剤が、ポロキサマー４０７であり、
医薬組成物が、合計で約０．１％ｗ／ｖから約２％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールを含み、
医薬組成物が、懸濁液であり、エタボン酸ロテプレドノールの総重量対懸濁液に含まれるポロキサマー４０７の総重量の割合が、約１：１から約３：１の範囲である、
医薬組成物。
【請求項１９】
エタボン酸ロテプレドノールのナノ結晶の芯粒子、および
芯粒子に非共有結合的に吸着された表面改変剤を含むコーティング
を各粒子が含有するナノ粒子である粘液浸透性の複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に適用するための医薬組成物であって、
表面改変剤が、ポロキサマー４０７であり、
医薬組成物が、局所懸濁液であり、局所懸濁液が、合計で約１％ｗ／ｖのエタボン酸ロテプレドノールと約０．５％ｗ／ｖのポロキサマー４０７とを含む、
医薬組成物。
【請求項２０】
エタボン酸ロテプレドノールが、芯粒子の少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％を構成する、請求項１、９、又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
芯粒子が、エタボン酸ロテプレドノールのナノ粒子である、請求項１、９、又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
被覆された粒子が、芯粒子の外表面上に、１平方ナノメートルにつき、少なくとも約０．０２分子、少なくとも約０．０５分子、少なくとも約０．１分子、少なくとも約０．２分子、少なくとも約０．５分子、少なくとも約１分子、少なくとも約２分子、少なくとも約５分子、少なくとも約１０分子、または少なくとも約２０分子の平均密度で、表面改変剤を有する、請求項１から２１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
被覆された粒子が、少なくとも約１０ｎｍかつ１μｍ以下の平均サイズを有する、請求項１から２２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
被覆された粒子の前記平均サイズが、動的光散乱で測定される、請求項１から８および２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
被覆された粒子の前記平均サイズが、動的光散乱でＺ−平均直径として測定される、請求項１から８および２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
被覆された粒子が、粘液中で０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０を超える相対速度を有する、請求項１から２５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
粘液が、子宮頸膣粘液である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
医薬組成物の多分散性指数が、０．５以下である、請求項１から２７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
医薬組成物の多分散性指数が、０．０１以上かつ０．４以下である、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
多分散性指数が、動的光散乱で測定される、請求項２８又は２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
芯粒子上のコーティングが、投与された場合に対象の目の組織中のエタボン酸ロテプレドノール又は医薬分子濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中の当該濃度に比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％増加させるのに十分な量で組成物中に存在する、請求項１から３０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤が、イオン性等張化剤を含む、請求項１から３１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
イオン性等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤が、グリセリンを含む、請求項１から３３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、エタボン酸ロテプレドノール又は医薬分子の１種または複数の分解物を含み、かつ分解物のそれぞれまたは少なくとも１種の濃度が、エタボン酸ロテプレドノール又は医薬分子の重量に対して約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、約０．６重量％以下、約０．４重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１重量％以下である、請求項１から３４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
医薬組成物が、眼への局所投与に適している、請求項１から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
医薬組成物が、眼中への直接注入に適している、請求項１から３５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
対象における眼の炎症の治療、診断、予防、または管理用である、請求項１、９、１７、１８、又は１９に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
医薬組成物は、対象の眼に２回以上投与され、連続する投与間の期間が、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間であり、
眼組織に送達されるエタボン酸ロテプレドノールの量が、対象における眼の炎症を治療するのに有効である、
請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
芯粒子上のコーティングが、眼に投与された場合に、投与の３０分後に角膜または眼房水からなる群から選択される眼前部の構成要素中のエタボン酸ロテプレドノールの濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中の当該濃度と比較して、少なくとも５０％増加させるのに十分な量で存在する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
対象の眼の前部又は後部の組織にエタボン酸ロテプレドノールが送達される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、粘液中での粒子輸送を助ける粒子、組成物、および方法に関する。粒子、組成物、および方法は、眼および／またはその他へ適用する際に使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
眼、鼻、肺、消化管、および女性生殖器系をはじめとする種々の身体侵入箇所に存在する粘液層は、本質的に粘着性であり、病原体、アレルゲン、および壊死組織片を効果的に捕捉し、粘液の入れ代わりにより速やかに除去することによって、身体をそれらから保護するのに役立つ。粘液膜を介して治療、診断または造影用粒子を効果的に送達するために、粒子は、粘液への粘着および粘液による急速な排除を回避するために、粘液層に容易に浸透できなければならない。医薬品を組み入れた粒子（ミクロ粒子およびナノ粒子を含む）は、眼への適用のためにとりわけ有用である。しかし、急速な排除および／またはその他の理由により、しばしば、投与された粒子を眼組織に有効量で送達することが困難である。したがって、医薬品を眼に投与（例えば、局所適用または直接注射）するための新規な方法および組成物は、有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本説明は、一般に、粘液中での粒子輸送を助ける粒子、組成物、および方法、特に、眼および／またはその他へ適用するための粒子、組成物、ならびに方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
以下で詳細に説明するように、一部の実施形態において、組成物は、眼の疾患または状態を治療するためのエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）などのコルチコステロイドを含有する複数の粒子を含む。粒子は、粒子の粘液への粘着を低減し、かつ／または粒子の生理学的粘液中への浸透を容易にする、表面改変剤を含む。本明細書に記載の組成物は、眼組織の粘液層により容易に浸透して粘液への粘着および／または粘液による急速排除を回避または最小化することができるので、このような組成物は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）またはＡｌｒｅｘ（登録商標）などの市販製剤に比較して有利である。したがって、組成物を、標的組織により効果的に送達し、その中により長く保持することができる。結果として、本明細書に記載の組成物を、市販製剤よりも低用量かつ／または低頻度で投与して、類似の、またはより優れた暴露を達成することができる。さらに、本明細書に記載の組成物の比較的低用量かつ／または低頻度の投与は、より少数のまたはより重症でない副作用、より望ましい毒性プロフィール、および／または患者の応諾性の改善をもたらす可能性がある。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、眼の疾患または状態を治療するために、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、およびアキシチニブなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬を含有する複数の粒子を含むことができる。このような粒子を含む組成物は、また、眼に局所で投与できる組成物を含めて提供される。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤（例えば、このような医薬品の水性懸濁剤）に比較して特定の利点を有する可能性がある。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、眼の疾患または状態を治療するために、ブロムフェナクの二価もしくは三価の金属塩（例えば、ブロモフェナクカルシウム）、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸またはその二価もしくは三価の金属塩）、あるいはケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸またはその二価もしくは三価の金属塩）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含有する複数の粒子を含むことができる。このような粒子を含む組成物は、また、眼に局所で投与できる組成物を含めて提供される。本明細書に記載の理由により、このような組成物は、従来の製剤（例えば、対応する医薬品の水性溶液剤）に比較して利点を有する可能性がある。
【０００５】
一組の実施形態において、眼へ投与するのに適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【０００６】
別の組の実施形態において、眼への局所投与に適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および１種または複数の表面改変剤を含むコーティングであって、１種または複数の表面改変剤がポロキサマー、ポリ（ビニルアルコールコーティング、またはポリソルベートの少なくとも１種を含む）を含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【０００７】
別の組の実施形態において、一連の方法が提供される。一実施形態において、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、および／またはその他の障害を治療する方法が提供される。方法は、患者の眼に、複数の被覆された粒子を含む医薬組成物を投与することを含む。複数の被覆された粒子は、エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【０００８】
別の組の実施形態において、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、および／またはその他の障害を治療する方法が提供される。方法は、患者の眼に、エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、およびポロキサマー、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリソルベートの少なくとも１種を含む表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む医薬組成物を投与することを含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
別の組の実施形態において、眼に投与するのに適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、医薬品またはその塩を含む芯粒子を含有する複数の被覆された粒子を含む。医薬品またはその塩は、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬を含む。複数の被覆された粒子は、また、芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを備え、１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【０００９】
別の組の実施形態において、患者の眼における黄斑変性、黄斑浮腫、および／またはその他の障害を治療する方法が提供される。方法は、患者の眼に、医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＰ）阻害薬を含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む医薬組成物を投与することを含む。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【００１０】
別の組の実施形態において、眼に投与するのに適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、またはケトロラク遊離酸を含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【００１１】
別の組の実施形態において、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、緑内障、および／またはその他の障害を治療する方法が提供される。方法は、患者の眼に、医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、またはケトロラク遊離酸を含む芯粒子を含有する複数の被覆された粒子を含む医薬組成物を投与することを含む。複数の被覆された粒子は、また、芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを備え、１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【００１２】
別の組の実施形態において、眼に投与するのに適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子を含有する複数の被覆された粒子を含む。複数の被覆された粒子は、また、芯粒子を取り囲む表面改変剤を含むコーティングを備え、１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成し、疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、親水性ブロックが、被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にするトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤を含む。
【００１３】
別の組の実施形態において、対象における眼の状態を治療、診断、予防または管理する方法が提供される。方法は、対象の眼に組成物を投与することを含み、組成物は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成し、疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、親水性ブロックが、被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にするトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。この方法は、医薬品を対象の眼組織に送達することを含む。
別の組の実施形態において、対象における医薬品の眼での生物学的利用能を改善する方法が提供される。この方法は、対象の眼に、複数の被覆された粒子を含む組成物を投与することを含む。被覆された粒子は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む表面改変剤を含むコーティングを含有する。芯粒子上のコーティングは、投与された場合に、組成物中の医薬品の眼での生物学的利用能を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の医薬品の眼での生物学的利用能に比較して、向上させるのに十分な量で存在する。
【００１４】
別の組の実施形態において、対象の組織中での医薬品濃度を向上させる方法が提供される。この方法は、対象の眼に、複数の被覆された粒子を含む組成物を投与することを含む。被覆された粒子は、コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む表面改変剤を含むコーティングを含有する。組織は、網膜、黄斑、強膜、または脈絡膜からなる群から選択される。芯粒子上のコーティングは、投与された場合に、組成物中の医薬品の組織中濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の医薬品の組織中濃度と比較して、少なくとも１０％まで増加させるのに十分な量で存在する。
別の組の実施形態において、対象における眼の状態を医薬組成物の反復投与によって治療する方法が提供される。この方法は、対象の眼に、エタボン酸ロテプレドノールを含む医薬組成物を２回以上投与することを含み、連続する投与間の期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間であり、眼組織に送達されるエタボン酸ロテプレドノールの量は、対象における眼の状態を治療するのに有効である。
【００１５】
別の組の実施形態において、対象における眼の状態を医薬組成物の反復投与によって治療する方法が提供される。この方法は、対象の眼に１種または複数の医薬品を含む医薬組成物を２回以上投与することを含み、連続する投与間の期間は、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間である。１種または複数の医薬品は、エタボン酸ロテプレドノール、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、ケトロラク遊離酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される。眼組織に送達される医薬品の量は、対象における眼の状態を治療するのに有効である。
【００１６】
別の組の実施形態において、眼に投与することによって前方眼障害を治療するのに適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、コルチコステロイドを含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。芯粒子上のコーティングは、眼に投与された場合に、投与の３０分後に、角膜または眼房水からなる群から選択される眼の前方要素中のコルチコステロイド濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中コルチコステロイド濃度に比較して、少なくとも５０％まで増加させるのに十分な量で存在する。
【００１７】
別の組の実施形態において、眼に投与することによって前方眼障害を治療する方法が提供される。この方法は、対象の眼に、複数の被覆された粒子を含む組成物を投与することを含む。複数の被覆された粒子は、コルチコステロイドを含む芯粒子、および芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティングを含有する。１種または複数の表面改変剤は、ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、当該合成ポリマー、またはｃ）ポリソルベートの少なくとも１種を含む。この方法は、眼瞼結膜、眼球結膜、または角膜からなる群から選択される前方眼組織中でのコルチコステロイドの眼で効果的なレベルを、投与後に少なくとも１２時間維持することを含む。
【００１８】
本発明のその他の利点および新規な特徴は、添付の図面と一緒にして考慮すると、本発明の種々の非限定的実施形態に関する以下の詳細な説明から明らかになるであろう。本明細書と参照により組み込まれた文献とが矛盾かつ／または相反する開示を含む場合、本明細書が優先するものとする。参照により組み込まれる２つ以上の文献が、互いに矛盾かつ／または相反する開示を含む場合、より最新の有効日を有する文献が優先するものとする。
本発明の非限定的実施形態は、添付の図を例として参照して説明されることになるが、これらの図は概略であり、一定の縮尺で描かれるように意図されていない。図において、例示されたそれぞれの同一またはほぼ同一の成分は通常、単一の数値で表される。明瞭さの目的のため、すべての成分がすべての図の中で標識されているわけではなく、また、当業者が本発明を理解できるようにするために、例示が必要でない場合には、本発明の各実施形態のすべての成分が示されているわけでもない。図では以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】一組の実施形態に従いコーティングおよび芯を有する粘液浸透粒子の略図である。
【図２Ａ】一組の実施形態に従い、微粉砕により作製され、異なる表面改変剤でコーティングした、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子（陰性対照）、２００ｎｍのペグ化ポリスチレン粒子（陽性対照）、およびナノ結晶粒子（試料）に対する、ヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）中の集合体の平均速度＜Ｖmean＞を示すプロットである。
【図２Ｂ】一組の実施形態に従い、微粉砕により作製され、異なる表面改変剤でコーティングしたナノ結晶粒子に対する、ＣＶＭ中の相対的速度＜Ｖmean＞relを示すプロットである。
【図３Ａ】一組の実施形態に従い異なる表面改変剤でコーティングしたナノ結晶粒子の集合体内での、ＣＶＭ中の軌跡平均速度Ｖmeanの分布を示すヒストグラムである。
【図３Ｂ】一組の実施形態に従い異なる表面改変剤でコーティングしたナノ結晶粒子の集合体内での、ＣＶＭ中の軌跡平均速度Ｖmeanの分布を示すヒストグラムである。
【図３Ｃ】一組の実施形態に従い異なる表面改変剤でコーティングしたナノ結晶粒子の集合体内での、ＣＶＭ中の軌跡平均速度Ｖmeanの分布を示すヒストグラムである。
【図３Ｄ】一組の実施形態に従い異なる表面改変剤でコーティングしたナノ結晶粒子の集合体内での、ＣＶＭ中の軌跡平均速度Ｖmeanの分布を示すヒストグラムである。
【図４】一組の実施形態に従い、異なるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）トリブロックコポリマーをコーティングしたＣＶＭ中の＜Ｖmean＞relを示すプロットであり、ＰＰＯブロックおよびＰＥＯ重量含有量（％）の分子量に関してマッピングされている。
【図５】一組の実施形態に従い、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＭＰＰ、粘液浸透粒子）またはドデシル硫酸ナトリウム（ＣＰ、従来の粒子、陰性対照）のいずれかをコーティングした異なる芯材を有する固体粒子に対して、ＣＶＭを介する輸送の質量を示すプロットである。
【図６Ａ−６Ｃ】エタボン酸ロテプレドノールの市販の処方薬、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与後、または一組の実施形態に従い、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたエタボン酸ロテプレドノールの粒子の投与後の、ニュージーランド白ウサギの眼瞼結膜（図６Ａ）、眼球結膜（図６Ｂ）、および角膜（図６Ｃ）中のエタボン酸ロテプレドノールの薬物レベルを示している。
【図６Ａ】エタボン酸ロテプレドノールの市販の処方薬、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与後、または一組の実施形態に従い、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたエタボン酸ロテプレドノールの粒子の投与後の、ニュージーランド白ウサギの眼瞼結膜（図６Ａ）中のエタボン酸ロテプレドノールの薬物レベルを示している。
【図６Ｂ】エタボン酸ロテプレドノールの市販の処方薬、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を投与後、または一組の実施形態に従い、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたエタボン酸ロテプレドノールの粒子の投与後の、ニュージーランド白ウサギの眼球結膜（図６Ｂ）中のエタボン酸ロテプレドノールの薬物レベルを示している。
【図７Ａ】一組の実施形態に従い様々なポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）をコーティングしたＰＳＣＯＯ-粒子に対して、ヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）中の集合体の平均速度＜Ｖmean＞を示すプロットである。
【図７Ｂ】一組の実施形態に従い様々なＰＶＡをコーティングしたＰＳＣＯＯ-粒子に対して、ＣＶＭ中の相対速度＜Ｖmean＞relを示すプロットである。
【図８】一組の実施形態に従い、様々なＰＶＡと共にインキュベートしたＰＳＣＯＯ-粒子に対して、ＣＶＭ中の相対速度＜Ｖmean＞relを示すプロットであり、ＰＶＡの分子量および加水分解の程度によりマッピングされている。各データポイントは、特定のＰＶＡで安定化させた粒子に対する＜Ｖmean＞relを表す。
【図９Ａ】一組の実施形態に従い様々なＰＶＡでコーティングしたＰＳＣＯＯナノ粒子のインビトロの、インビトロでのＣＶＭ中のバルク輸送を示すプロットである。陰性対照は、２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子でコーティングしていない；陽性対照は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングした２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子である。図９Ａ〜図９Ｂは、２種の異なるＣＶＭ試料で得たデータを表している。
【図９Ｂ】一組の実施形態に従い様々なＰＶＡでコーティングしたＰＳＣＯＯナノ粒子のインビトロの、インビトロでのＣＶＭ中のバルク輸送を示すプロットである。陰性対照は、２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子でコーティングしていない；陽性対照は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングした２００ｎｍのＰＳＣＯＯ粒子である。図９Ａ〜図９Ｂは、２種の異なるＣＶＭ試料で得たデータを表している。
【図１０Ａ】ＣＶＭ中での複数粒子トラッキングで測定した場合、一組の実施形態に従い、様々なＰＶＡを用いた乳化により調製したポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ナノ粒子（試料）に関して、集合体の平均速度＜Ｖmean＞（図１０Ａ）を示すプロットである。
【図１０Ｂ】ＣＶＭ中での複数粒子トラッキングで測定した場合、一組の実施形態に従い、様々なＰＶＡを用いた乳化により調製したポリ（乳酸）（ＰＬＡ）ナノ粒子（試料）に関して、試料相対速度＜Ｖmean＞rel（図１０Ｂ）を示すプロットである。
【図１１】一組の実施形態に従い、様々なＰＶＡを用いた乳化により調製したＰＬＡナノ粒子に関して、ＣＶＭ中の相対速度＜Ｖmean＞relを示すプロットであり、ＰＶＡの分子量および加水分解の程度によりマッピングされている。各データポイントは、特定のＰＶＡで安定化した粒子の＜Ｖmean＞relを表している。
【図１２Ａ】一組の実施形態に従いＣＶＭ中の複数粒子トラッキングで測定した場合の、ピレンナノ粒子（試料）および対照に対する、集合体の平均速度＜Ｖmean＞（図１２Ａ）を示すプロットである。
【図１２Ｂ】一組の実施形態に従いＣＶＭ中の複数粒子トラッキングで測定した場合の、ピレンナノ粒子（試料）および対照に対する、試料相対速度＜Ｖmean＞rel（図１２Ｂ）を示すプロットである。
【図１３Ａ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１３Ｂ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１３Ｃ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１３Ｄ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１３Ｅ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１３Ｆ】一組の実施形態に従い、様々な表面改変剤（試料＝ピレンナノ粒子、陽性＝２００ｎｍＰＳ−ＰＥＧ５Ｋ、陰性＝２００ｎｍＰＳ−ＣＯＯ）を用いて得たピレン／ナノ結晶に対する、代表的ＣＶＭ速度（Ｖmean）分布ヒストグラムである。
【図１４】一組の実施形態に従い、ＣＶＭ中のＰＶＡでコーティングしたピレンナノ結晶に対する相対速度＜Ｖmean＞relのプロットであり、ＰＶＡの分子量および加水分解の程度によりマッピングされている。
【図１５Ａ】一組の実施形態に従い、眼の粘液層（図１５Ｂ）を含めた、構成成分の部位（図１５Ａ）を示す略図である。
【図１５Ｂ】一組の実施形態に従い、眼の粘液層（図１５Ｂ）を含めた、構成成分の部位（図１５Ａ）を示す略図である。
【図１５Ｃ】一組の実施形態に従い、点眼後の眼の粘液層におけるＭＰＰおよびＣＰを示す略図である。ＣＰが粘液の外層において固定化され得るのに対して、ＭＰＰはグリコカリックスに向かって外側の粘液層を容易に浸透することができる。身体の自然のクリアランス機序による外層のクリアランスは、ＣＰ除去を伴うこともあるのに対して、ＭＰＰはあまり急速に排除されないグリコカリックス中に保持され、眼の表面での長期の滞留をもたらす。
【図１６】一組の実施形態に従い、局所的に適用した薬物がこれらを介して眼の後方に輸送され得る３つの主要経路を例示する略図である。
【図１７Ａ】一組の実施形態による眼のＰＫ実験において、ＬＥ  ＭＰＰ配合物の投与後の角膜におけるエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）のレベルは、市販の配合物の投与後のＬＥのレベルより高いことを示すプロットである。相当する薬物用量が、ｔ＝０において、ＮＺＷウサギの眼に局所的に投与された。
【図１７Ｂ】一組の実施形態による眼のＰＫ実験において、ＬＥ  ＭＰＰ配合物の投与後の角膜におけるエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）のレベルは、市販の配合物の投与後のＬＥのレベルより高いことを示すプロットである。相当する薬物用量が、ｔ＝０において、ＮＺＷウサギの眼に局所的に投与された。
【図１８】一組の実施形態に従い、点眼剤の滴下後インビボにおいて３０分間の、眼組織におけるＭＰＰ（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたエタボン酸ロテプレドノールナノ結晶）の分布を示すプロットである。ウサギは、０．５％エタボン酸ロテプレドノールＭＰＰ配合物または市販のドロップ剤、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の１用量５０μＬを各眼に投与された。ヒト網膜黄斑が位置することになる、網膜、脈絡膜、および強膜をサンプリングした。誤差棒は、平均の標準的な誤差を示している（ＳＥＭ、ｎ＝６）。
【図１９】一組の実施形態に従い、プロピオン酸フルチカゾンおよびエタボン酸ロテプレドノールナノ結晶の表面上のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の密度を示す棒グラフである。
【図２０】一組の実施形態に従い、異なるＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）トリブロックコポリマーの存在下で、微粉砕により得たエタボン酸ロテプレドノールナノ粒子に対するＣＶＭ移動性スコアを示すプロットであり、ＰＰＯブロックの分子量およびＰＥＯ重量含有量（％）に対してマッピングされている。採点法の判定基準は以下の通りである：０〜０．５移動性がない；０．５１〜１．５わずか移動性；１．５１〜２．５適度に移動性；および２．５１〜３．０極めて移動性。安定なナノ懸濁液を生成することができなかった試料は＊で区別され、移動性がないと考えられる（移動性スコア＜０．５）。
【図２１】以下の配合物の粘液への輸送質量のデータを示すプロットである：粘液浸透粒子は、エタボン酸ロテプレドノールおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＬＥ  Ｆ１２７）を含み、粒子は、エタボン酸ロテプレドノールおよびドデシル硫酸ナトリウム（ＬＥ  ＳＤＳ）、ならびに市販の配合物Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を含む。エタボン酸ロテプレドノールとＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７との比が１：１重量％であるのに対して、エタボン酸ロテプレドノールとＳＤＳとの比は５０：１重量％である。未処置の２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン球およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で処置した２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン球を、それぞれ陰性対照および陽性対照として利用した。
【図２２】エタボン酸ロテプレドノールのある分解物の化学構造を示している。
【図２３Ａ】インビボでの眼組織内のＬＥの薬動学（ＰＫ）を示すプロットである。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。図２３Ａ：ウサギには、０．５％ＬＥ  ＭＰＰまたはＬＥ  ＳＤＳの１用量５０μＬを各眼に投与した。図２３Ｂ：ウサギには、１回の５０μＬの用量の０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）またはＬＥ  ＳＤＳを各眼に投与した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）に対するデータは、同じ施設で同じ技法を使用して実施した前の実験から得た。
【図２３Ｂ】インビボでの眼組織内のＬＥの薬動学（ＰＫ）を示すプロットである。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。図２３Ａ：ウサギには、０．５％ＬＥ  ＭＰＰまたはＬＥ  ＳＤＳの１用量５０μＬを各眼に投与した。図２３Ｂ：ウサギには、１回の５０μＬの用量の０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）またはＬＥ  ＳＤＳを各眼に投与した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）に対するデータは、同じ施設で同じ技法を使用して実施した前の実験から得た。
【図２４】インビボでの眼組織内のＬＥの薬動学を示すプロットである。ウサギには、０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７、またはＬＥ  ＭＰＰの１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）に対するデータは、同じ施設で同じ技法を使用して実施した前の実験から得た。
【図２５】インビボでの眼組織内のＬＥの薬動学を示すプロットである。ウサギには、０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）または０．４％ＬＥ  ＭＰＰの１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図２６Ａ−Ｒ】インビボでの、眼組織（例えば、結膜、角膜、房水、虹彩および毛様体の身体（ＩＣＢ）、および中枢性網膜）および血漿中のＬＥおよびその２つの主要代謝物、ＰＪ−９１およびＰＪ−９０の薬動学を示すプロットである。ウサギには、０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）または０．４％ＬＥ  ＭＰＰの１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図２７】フルチカゾンに載せた様々なペグ化ＭＰＰに対する、インビトロでの放出プロファイルを示すプロットである。放出条件：３７℃、０．５％のＴｗｅｅｎ８０を有するＰＢＳ。
【図２８Ａ】ヒト頸膣部粘液中での、従来のナノ粒子（図２８Ａ）および本明細書に記載されているＭＰＰ（図２８Ｂ）の代表的な１５秒の軌線を示している。ＭＰＰは、取込みを回避し、粘液を介して拡散することができた。
【図２８Ｂ】ヒト頸膣部粘液中での、従来のナノ粒子（図２８Ａ）および本明細書に記載されているＭＰＰ（図２８Ｂ）の代表的な１５秒の軌線を示している。ＭＰＰは、取込みを回避し、粘液を介して拡散することができた。
【図２９Ａ】ソラフェニブのＭＰＰ（例えば、ＭＰＰ１およびＭＰＰ２）および非ＭＰＰの比較の基準（例えば、ソラフェニブの水性懸濁剤）の単回の点眼後のニュージーランド白ウサギの角膜（図２９Ａ）および網膜（図２９Ｂ）中のソラフェニブレベルを示すプロットである。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図２９Ｂ】ソラフェニブのＭＰＰ（例えば、ＭＰＰ１およびＭＰＰ２）および非ＭＰＰの比較の基準（例えば、ソラフェニブの水性懸濁剤）の単回の点眼後のニュージーランド白ウサギの角膜（図２９Ａ）および網膜（図２９Ｂ）中のソラフェニブレベルを示すプロットである。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３０】インビボでの、房水中のＬＥの薬動学（ＰＫ）を示すプロットである。ウサギには、０．５％Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤または０．４％ＬＥ  ＭＰＰの１用量３５μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３１Ａ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの房水中のＬＥの薬動学を示すプロットである。ウサギには、異なるパーセンテージのＬＥ  ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３１Ｂ】インビボでの、ＮＺＷウサギの房水中のＬＥのＡＵＣ0-6を示すプロットである。ウサギには、異なるパーセンテージのＬＥ  ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼に投与した。
【図３２】イオン性成分、例えば、塩化ナトリウムなどの存在下での、ＬＥ  ＭＰＰの安定性を示すプロットである。三角形：０．４５％塩化ナトリウム。正方形：０．９％塩化ナトリウム。ＬＥ  ＭＰＰを動的光散乱（ＤＬＳ）でモニターした。第１週のサイズは、微粉砕直後、およびＬＥ  ＭＰＰが第０週に最終濃度まで希釈される前のＬＥ  ＭＰＰの粒径を表している。図３２は、塩化ナトリウムの存在下でのＬＥ  ＭＰＰが安定していたことを示している。
【図３３Ａ】ＬＥ  ＭＰＰの粒子安定性を示すプロットである。ＬＥ  ＭＰＰの２種の試料を動的光散乱（ＤＬＳ）でモニターした。一方の試料は２５ｋＧｙのガンマ線照射に曝露し、他方の試料はガンマ線照射に曝露しなかった。
【図３３Ｂ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの角膜中のＬＥの薬動学を示すプロットである。ウサギには、０．４％ＬＥを含む、ＬＥ  ＭＰＰ、１用量５０μＬをウサギの各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３４】ＭＰＰを含有する配合物中のブロムフェナクカルシウムＭＰＰの例示的粒径分布を示すプロットである。ブロムフェナクカルシウムを、水、１２５ｍＭのＣａＣｌ2、または５０ｍＭのトリス緩衝液中で微粉砕した。粒径を動的光散乱で測定した。すべての３種の配合物は、約２００ｎｍのＺ−平均直径および多分散指数＜０．２を有した。
【図３５Ａ−Ｄ】ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰは、室温で保存した場合、長期間にわたり安定していることを示すプロットである。図３５Ａ：０．０９％ｗ／ｖのブロムフェナク−Ｃａおよび０．０９％ｗ／ｖのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）の濃度に希釈し、室温で２３日間保存した、ブロムフェナクカルシウム（ブロムフェナク−Ｃａ）ＭＰＰの粒子Ｚ−平均サイズ。図３５Ｂ：０．０９％ｗ／ｖのブロムフェナク−Ｃａおよび０．０９％ｗ／ｖのＦ１２７の濃度に希釈し、室温で２３日間保存したブロムフェナク−Ｃａ  ＭＰＰの多分散指数。図３５Ｃ：０．０９％ｗ／ｖのブロムフェナク−Ｃａおよび０．５％ｗ／ｖのＦ１２７の濃度に希釈し、７または１２日間室温で保存したブロムフェナク−ＣａＭＰＰの粒子Ｚ−平均サイズ。図３５Ｄ：０．０９％ｗ／ｖのブロムフェナク−Ｃａおよび０．５％ｗ／ｖのＦ１２７の濃度に希釈し、７または１２日間室温で保存したブロムフェナク−Ｃａ  ＭＰＰの多分散指数。
【図３６Ａ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの、中心に穴を開けた網膜中のソラフェニブおよびリニファニブの薬動学を示すプロットである。図３６Ａ：ウサギには、０．５％ソラフェニブ−ＭＰＰまたは０．５％ソラフェニブ非ＭＰＰ対照、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。図３６Ｂ：ウサギには、２％リニファニブ−ＭＰＰまたは２％リニファニブ非ＭＰＰ対照、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的な誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３６Ｂ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの、中心に穴を開けた網膜中のソラフェニブおよびリニファニブの薬動学を示すプロットである。図３６Ａ：ウサギには、０．５％ソラフェニブ−ＭＰＰまたは０．５％ソラフェニブ非ＭＰＰ対照、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。図３６Ｂ：ウサギには、２％リニファニブ−ＭＰＰまたは２％リニファニブ非ＭＰＰ対照、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的な誤差を示す（ｎ＝６）。
【図３７Ａ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの中心に穴を開けた網膜中のパゾパニブおよびＭＧＣＤ−２６５の薬動学を示すプロットである。図３７Ａ：ウサギには、０．５％パゾパニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。図３７Ｂ：ウサギには、２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図３７Ｂ】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの中心に穴を開けた網膜中のパゾパニブおよびＭＧＣＤ−２６５の薬動学を示すプロットである。図３７Ａ：ウサギには、０．５％パゾパニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。図３７Ｂ：ウサギには、２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰ、１用量５０μＬを各眼の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図３８Ａ】インビボでの、着色された、ＨＹ７９ｂウサギの眼組織内のセジラニブの薬動学を示すプロットである。図３８Ａ：ウサギには、２％セジラニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを脈絡膜の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。図３８Ｂ：ウサギには、２％セジラニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを網膜の中に投与した。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図３８Ｂ】インビボでの、着色された、ＨＹ７９ｂウサギの眼組織内のセジラニブの薬動学を示すプロットである。図３８Ａ：ウサギには、２％セジラニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを脈絡膜の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。図３８Ｂ：ウサギには、２％セジラニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを網膜の中に投与した。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図３９Ａ】インビボでの、オランダベルトウサギの眼組織中のアキシチニブの薬動学を示すプロットである。図３９Ａ：ウサギには、２％アキシチニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを脈絡膜の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞性ＩＣ50もまた参照用に示されている。図３９Ｂ：ウサギには、２％アキシチニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを網膜の中に投与した。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図３９Ｂ】インビボでの、オランダベルトウサギの眼組織中のアキシチニブの薬動学を示すプロットである。図３９Ａ：ウサギには、２％アキシチニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを脈絡膜の中に投与した。誤差棒は、平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞性ＩＣ50もまた参照用に示されている。図３９Ｂ：ウサギには、２％アキシチニブ−ＭＰＰ、１用量５０μＬを網膜の中に投与した。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。細胞のＩＣ50もまた参照用に示されている。
【図４０Ａ−Ｃ】ウサギＶＥＧＦ（血管内皮成長因子受容体）チャレンジモデルにおけるアキシチニブ−ＭＰＰの有効性を示す画像である。第１〜６日において、４時間ごとに、オランダベルトウサギに、５０μＬの５％アキシチニブ−ＭＰＰを投薬した。第３日目、ウサギにＶＥＧＦの硝子体内注射を施した。第６日目、フルオレセイン血管造影を介して漏出についてウサギを調べた。ビヒクル（陰性対照）グループのウサギには、第１〜６日において、４時間ごとにビヒクルを与えた。Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（陽性対照）グループのウサギには、第１日目にＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）の１回の硝子体内注射を施した（図４０Ａ〜図４０Ｃ）。
【図４１】ジクロフェナクを含有する粒子の、ヒト頸膣部粘液へのバルク輸送を示す棒グラフである。表面改変剤（ＰＳ）を含有しないポリスチレン粒子を陰性対照、非ＭＰＰ対照として使用した。芯の中にポリスチレンおよび表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＰＳ  Ｆ１２７）を含有する粒子を陽性対照、ＭＰＰ対照として使用した。ジクロフェナクＦ１２７は、芯の中にジクロフェナクおよび表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含有する粒子を表す。ジクロフェナクＳＤＳは、芯の中にジクロフェナクおよび表面改変剤としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する粒子を表す。
【図４２】インビボでの、ニュージーランド白ウサギの角膜中のエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）の薬動学を示すプロットである。ウサギには、３種のＬＥ−ＭＰＰ（すなわち、ＬＥ−Ｆ１２７、ＬＥ−Ｔｗｅｅｎ８０、およびＬＥ−ＰＶＡ）またはＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）のうちのそれぞれ１種の１用量５０μＬを各眼に投与した。ＰＶＡは、分子量約２ｋＤａを有し、約７５％加水分解した。ＬＥの用量はすべての場合０．５％であった。誤差棒は平均の標準的誤差を示す（ｎ＝６）。
【図４３】ある表面改変剤コーティングを含むエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）粒子の粘液移動性を、分子量（ＭＷ（Ｄａ））および疎水性−親水性バランス（ＨＬＢ）値の関数として示すプロットである。標的範囲内に粒子を形成しない試料は「配合しない」と表示されている。
【図４４】様々なＰＶＡでコーティングしたエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）粒子の粘液移動性を、ＰＶＡの分子量（ＭＷ（ｋＤａ））および加水分解程度（％加水分解）の関数として示すプロットである。標的範囲内に粒子を形成しない試料は、「配合しない」と表示されている。
【図４５】インビボでの、網膜中のアキシチニブのＰＫを示すプロットである。ウサギには、０．５％アキシチニブ−ＭＰＰまたは０．５％アキシチニブ非ＭＰＰ対照、１用量５０μＬをそれぞれの眼に投与した。誤差棒はＳＥＭである（ｎ＝６）。
【図４６】着色されたＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットへの粒子の単回の局所投与後の、従来の粒子（ＣＰ）と粘液浸透粒子（ＭＰＰ）との眼の滞留時間の差を示す一組の画像である。
【図４７】粘液中のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたポリスチレン粒子の相対速度と、粒子表面上のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７分子の密度との間の関係を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
粘液中での粒子輸送を助ける粒子、組成物および方法が提供される。粒子、組成物、および方法は、一部の例で、眼および／またはその他への適用のために使用することができる。一部の実施形態において、組成物および方法は、低水溶性を有する医薬品粒子などの粒子の表面コーティングを改変することを含むことができる。このような組成物および方法を使用して、薬物送達、造影および診断での適用を含む広範な範囲の適用のために、身体中の粘液バリア中での医薬品粒子の効率的な輸送を達成することができる。特定の実施形態において、このような粒子を含む医薬組成物は、眼に適用するのに適しており、かつ医薬品を眼の前部、中間部および／または後部に送達するために使用することができる。
粘液バリア中で効率的に輸送される粒子は、本明細書中で粘液浸透性粒子（ＭＰＰ）と呼ばれることがある。このような粒子は、従来の粒子または非ＭＰＰ、すなわちこのような表面改変剤を含まない粒子に比較して、粘液への粒子の粘着を低減するか、さもなければ粘液バリア中での粒子の輸送を増大させる１種または複数の表面改変剤で改変された表面を含むことができる。
【００２１】
一部の実施形態において、粒子は、眼の疾患または状態を治療するために、エタボン酸ロテプレドノールなどのコルチコステロイドを含む。コルチコステロイドは、例えば、粒子の芯中に存在することができる。粒子は、粘液への粒子の粘着を低減し、かつ／または生理学的粘液中への粒子の浸透を容易にするように粒子の表面を改変する表面改変剤を含む。このような粒子を含む組成物は、また、眼に局所で投与できる組成物を含めて提供される。本明細書に記載の組成物は眼組織の粘液層により容易に浸透して、粘液への粘着および／または粘液による急速排除を回避または最小化できるので、このような組成物は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）またはＡｌｒｅｘ（登録商標）などの市販製剤に比較して有利である。したがって、組成物を、標的組織により効果的に送達し、かつ組織中により長く保持することができる。結果として、本明細書に記載の組成物を、市販の製剤に比べてより低用量および／またはより低頻度で投与して、類似のまたはより優れた暴露を達成することができる。さらに、組成物の比較的低用量および／または低頻度での投与は、より少ないまたは重症度のより低い副作用、より望ましい毒性プロフィール、および／または患者の応諾性の改善をもたらす可能性がある。その他の利点は後記で示す。
【００２２】
一部の実施形態において、粒子は、眼の疾患または状態を治療するために、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、またはこれらの組合せなどの１種または複数の受容体チロシンキナーゼ阻害薬（ＲＴＫｉ）を含む。１種または複数のＲＴＫｉは、例えば、粒子の芯中に存在することができる。このような粒子を含む組成物は、また、眼に局所で投与できる組成物を含めて提供される。本明細書に記載の理由のため、このような組成物は、特定の従来の製剤（例えば、各ＲＴＫｉの水性懸濁液）に優る利点を有する可能性がある。
一部の実施形態において、粒子は、眼の疾患または状態を治療するために、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウムなどのブロムフェナクの二価金属塩）、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸またはその二価もしくは三価金属塩、例えば、ジクロフェナクのアルカリ土類金属塩）、またはケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸またはその二価もしくは三価金属塩、例えばケトロラクのアルカリ土類金属塩）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。ＮＳＡＩＤは、例えば、粒子の芯中に存在することができる。このような粒子を含む組成物は、また、眼に局所で投与できる組成物を含めて提供される。本明細書に記載の理由のため、このような組成物は、特定の従来の製剤（例えば、ブロムフェナクナトリウムの水溶液）に優る利点を有する可能性がある。
【００２３】
後記でより詳細に説明するように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物および／または製剤は、網膜、黄斑、脈絡膜、強膜、および／もしくはぶどう膜などの後眼部の疾患もしくは状態、ならびに／または角膜、結膜（眼瞼および眼球結膜を含む）、虹彩および毛様体などの前眼部および／もしくは中間眼部での疾患もしくは状態を診断、予防、治療または管理するのに使用することができる。一部の実施形態において、粒子、組成物、および／または製剤は、眼に局所で投与されるように設計される。他の実施形態において、粒子、組成物、および／または製剤は、眼中への直接注射によって投与されるように設計される。
【００２４】
角膜および強膜（点眼薬に暴露される組織）の限られた浸透性および眼の自然な排除機構のため、眼へ薬物を局所で送達することは難題であり；従来の点眼溶液中などの薬物溶液は、排液および流涙によって極めて急速に眼の表面から洗い流され；従来の点眼懸濁液中などの薬物粒子は、急速に排除される眼の粘液層によって典型的には捕捉され、そのため急速に排除される。したがって、前眼部の状態を治療するのに現在使用される従来の点眼溶液および懸濁液は、効力を達成および維持するために、高投与量かつ高頻度で典型的には投与される。このような頻繁で高い投与量は、患者の応諾性を著しく低下させ、かつ局所有害作用のリスクを増大させる。薬物を後眼部に局所で送達することは、局所点眼薬への直接暴露の欠如のため、および眼のこの部分に付随する解剖学的および生理学的バリアのため、さらにより難題である。したがって、従来の局所点眼溶液または懸濁液として投与した場合、後眼部に達する薬物はあったとしてもわずかである。したがって、現在、後眼部の状態に対して、硝子体内または眼周囲注射などの侵襲性送達技法が使用される。
【００２５】
一部の例で、粘液浸透性である本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、前眼部（例えば、投与頻度）および後眼部（例えば、十分な送達）への送達に伴うこれらの問題に対処することができる。なぜなら、粒子は、粘液層への粘着を回避することができ、かつ／または眼表面の全域により均等に拡がり、それによって眼の自然な排除機構を回避し、かつ眼表面でのそれら粒子の滞留を延長することができる。一部の実施形態において、粒子は、後でより詳細に説明するように、生理学的粘液中へ効果的に浸透して、下にある組織への直接的な持続性薬物放出を容易にすることができる。
【００２６】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、芯−殻型の配置を有する。芯は、比較的水溶性の低い固形医薬品またはその塩、ポリマー性担体、脂質、および／またはタンパク質などの任意の適切な材料を含むことができる。芯は、また、一部の実施形態において、ゲルまたは液体を含むことができる。芯を、粘液中での粒子の移動を容易にする表面改変剤を含むコーティングまたは殻で被覆することができる。後でより詳細に説明するように、一部の実施形態において、表面改変剤は、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有するポリマー（例えば、合成または天然ポリマー）を含むことができる。ポリマーの分子量および／または加水分解度は、粒子に特定の輸送特性、例えば粘液中での輸送の増加を付与するように選択することができる。特定の実施形態において、表面改変剤は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含有するトリブロックコポリマーを含むことができる。各ブロックの分子量は、粒子に特定の輸送特性、例えば粘液中での輸送の増加を付与するように選択することができる。
【００２７】
これより、粒子の非限定的例を提供する。図１の例示的実施形態に示すように、粒子（１０）は、芯（１６）（粒子の形態でよく、本明細書中で芯粒子と呼ばれる）およびその芯を取り囲むコーティング（２０）を含む。一組の実施形態において、芯の実質的部分は、特定の有益かつ／または治療上の効果をもたらすことのできる１種または複数の固形医薬品（例えば、薬物、治療用薬剤、診断用薬剤、造影用薬剤）から構成される。芯は、例えば、医薬品のナノ結晶（すなわち、ナノ結晶性粒子）でよい。他の実施形態において、芯は、任意選択で、封入された、そうでなければ芯と会合した１種または複数の医薬品と共に、ポリマー性担体を含むことができる。さらに他の事例において、芯は、脂質、タンパク質、ゲル、液体、および／または対象に送達するのに適した別の材料を含むことができる。芯は、１種または複数の表面改変剤を付着させることのできる表面（２４）を含む。例えば、一部の事例で、芯（１６）は、内側表面（２８）および外側表面（３２）を含有するコーティング（２０）で取り囲まれる。コーティングは、芯の表面（２４）と結び付くことのできるポリマー（例えば、ブロックコポリマーおよび／またはペンダントヒドロキシル基を有するポリマー）などの１種または複数の表面改変剤（３４）から少なくとも部分的には形成することができる。表面改変剤（３４）は、例えば、芯粒子に共有結合で結合されること、芯粒子に非共有結合で結合されること、芯に吸着されること、またはイオン相互作用、疎水性および／または親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルヴァールス相互作用、またはこれらの組合せを介して芯に結合されることによって、芯粒子と会合することができる。一組の実施形態において、表面改変剤またはその一部は、粘液バリア（例えば、粘液または粘膜）中での粒子の輸送を容易にするように選択される。本明細書に記載の特定の実施形態において、１種または複数の表面改変剤（３４）は、粒子のコーティング中に特定の配置で配向される。例えば、表面改変剤が、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を有するトリブロックコポリマーなどのトリブロックコポリマーである一部の実施形態では、疎水性ブロックを、芯の表面に向かって配向し、親水性ブロックを、芯の表面から離して（例えば、粒子の外に向かって）配向することができる。親水性ブロックは、後でより詳細に説明するように、粘膜バリア中での粒子の輸送を容易にする特性を有することができる。
【００２８】
粒子（１０）は、粒子に特異性を任意選択で付与することのできる標的指向部分、タンパク質、核酸、および生物活性剤などの１種または複数の成分（４０）を任意選択で含むことができる。例えば、標的指向性の薬剤または分子（例えば、タンパク質、核酸、核酸類似体、炭水化物、または小分子）は、存在するなら、粒子を対象の身体中の特定位置に案内するのを助けることができる。位置は、例えば、組織、特定の細胞型、または細胞内区画であり得る。１種または複数の成分（４０）は、存在するなら、芯、コーティング、またはその双方と会合することができ、例えば、それらの成分は、芯の表面（２４）、コーティングの内側表面（２８）、コーティングの外側表面（３２）と会合し、かつ／またはコーティング中に包埋されることができる。１種または複数の成分（４０）は、共有結合、吸収を介して会合すること、あるいはイオン相互作用、疎水性および／または親水性相互作用、静電相互作用、ファンデルヴァールス相互作用、またはそれらの組合せを介して付着することができる。一部の実施形態において、成分は、当業者に公知の方法を使用して、被覆された粒子の１種または複数の表面改変剤に付着（例えば、共有結合で）できる。
図１に示したまたは本明細書に記載したもの以外の成分および配置が、特定の粒子および組成物に適している可能性があること、および図１に示した成分のすべてが、一部の実施形態において必ず存在するわけではないことを理解されたい。
【００２９】
一組の実施形態において、粒子（１０）は、対象中に導入されると、対象中の１種または複数の構成要素、例えば、粘液、細胞、組織、臓器、粒子、体液（例えば、血液）、これらの部分、およびこれらの組合せと相互に作用することができる。一部のこのような実施形態において、粒子（１０）のコーティングを、対象からの１種または複数の材料との好ましい相互作用（例えば、輸送、結合、吸着）を可能にする特性を含有する表面改変剤またはその他の成分を含むように設計することができる。例えば、コーティングは、対象中での特定の相互作用を促進または低下させるために、特定の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合特異性、および／または密度を有する表面改変剤またはその他の成分を含むことができる。１つの特定の例は、粘液中での粒子の移動を高めるために、粒子と対象の粘液との間の物理的および／または化学的相互作用を低下させるように１種または複数の表面改変剤の特定の親水性、疎水性、表面電荷、官能基、結合特異性、および／または密度を選択することを含む。その他の例を、後でより詳細に説明する。
一部の実施形態において、粒子が、対象中の粘膜バリア（例えば、粘液または粘膜）を横切って成功裡に輸送されると、対象中での粒子間のさらなる相互作用が起こる可能性がある。相互作用は、一部の事例で、コーティングおよび／または芯を介して起こることがあり、例えば、対象の１種または複数の構成要素から粒子（１０）への、かつ／または粒子（１０）から対象の１種または複数の構成要素への材料（例えば、医薬品、治療薬、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸、栄養素など）の交換を含むことができる。例えば、芯が、医薬品から形成されるか、医薬品を含む一部の実施形態において、粒子からの医薬品の崩壊、放出および／または輸送は、対象における特定の有益な効果および／または治療効果につながることがある。かくして、本明細書に記載の粒子を、特定の疾患または身体状態の診断、予防、治療または管理のために使用することができる。
【００３０】
本明細書に記載の粒子の使用に関する具体例を、後に、対象中の粘膜バリア（例えば、粘液または粘膜）に投与するのに適していることの文脈中で提供する。本明細書中の多くの実施形態は、この文脈中、および材料の粘膜バリアを横切る輸送を必要とする疾患および状態に対して利益を提供することの文脈中で説明されるが、本発明は、このように限定されるものではなく、本明細書に記載の粒子、組成物、キット、および方法を使用して、その他の疾患または身体状態を予防、治療、または管理することができることを認識されたい。
【００３１】
粘液は、眼、鼻、肺、消化管、および女性生殖器系をはじめとする身体中への種々の侵入箇所で、病原体、毒素、および壊死組織片から保護する粘着性の粘弾性ゲルである。多くの合成ナノ粒子は、粘液に対して強粘液粘着性であり、急速に排除される末梢粘液層中に効果的に捕捉され、粘膜全体へのそれら粒子の分布および下にある組織に向かう浸透を大きく制約する。捕捉されたこれらの粒子の滞留時間は、器官に応じて、数秒から数時間の範囲に及ぶ末梢粘液層の入れ代わり速度によって制約される。医薬品（例えば、治療、診断および／または造影用薬剤）を含む粒子の粘液膜を介する有効な送達を確実にするため、このような粒子は、粘液バリア中で容易に拡散し、粘液への付着を回避できなければならない。後でより詳細に説明するように、眼粘液中での粒子の送達は、とりわけ難題である。
ポリマー性ナノ粒子の表面を粘液浸透性コーティングで修飾することによって、粘液への粘着を最小化し、それによって粘液バリアを横切る急速な粒子浸透を可能にすることができる。これらの改善にもかかわらず、少数の表面コーティングのみが、粒子の粘液浸透を容易にすることが示された。したがって、医薬品を送達するための粘液浸透性粒子を含む組成物および方法の改善は有益であろう。
【００３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、いかなるポリマー性担体も含まないか、または最小限のポリマー性担体の使用を含む粘液浸透性粒子を含む。ポリマーをベースにした粘液浸透性粒子は、一部の実施形態において、１種または複数の固有の制約を有する可能性がある。とりわけ、薬物送達への応用を考慮すると、これらの制約は、次のものの１つまたは複数を含む可能性がある：Ａ）低い薬物封入効率および少ない薬物装填量：製造中に粒子中に封入されるのは、使用された薬物の全量の一般には１０％未満であるので、ポリマー性粒子中への薬物封入は、しばしば効率が悪い。さらに、５０％を超える薬物装填は、めったに達成されない。Ｂ）使用の簡便性：一般に、薬物を装填したポリマー性粒子をベースにした製剤は、早すぎる薬物放出を回避するために乾燥粉末として貯蔵することを典型的には必要とし、したがって、使用時点での再構成または複雑な投与デバイスのいずれかを必要とする。Ｃ）生体適合性：反復投与に続いて徐々に分解するポリマー性担体の蓄積および長期にわたるそれらの毒性は、ポリマー性薬物担体に対して重大な懸念を呈示する。Ｄ）化学的および物理的安定性：ポリマーの分解は、封入された薬物の安定性を危うくする可能性がある。多くの封入工程において、薬物は、溶液相から固体相への移行を経験し、この移行は、出現する固体相の物理的形態（例えば、非晶性／結晶性／結晶性多形）に関して十分に制御されない。このことは、物理的および化学的安定性、ならびに放出速度論をはじめとする多様な態様の製剤性能にとっての懸念である。Ｅ）製造の複雑さ：薬物を装填されたポリマー性ＭＰＰの製造、特に大規模に実現できる可能性は、多数のステップおよび相当の量の毒性有機溶媒を含むことのあるかなり複雑な工程である。
【００３３】
本明細書に記載の一部の実施形態において、組成物、および粒子の調製方法、たとえば、特定の組成物、および粘膜バリア中での輸送が増強された粒子を調製するための方法は、前記の懸念の１つまたは複数、あるいは全部に対処する。具体的には、一部の実施形態において、組成物および方法は、ポリマー性担体中への封入を必要としないか、必要としても最小限である。有利には、医薬品（例えば、薬物、造影または診断用薬剤）をポリマー性担体中へ封入する必要性を回避または最小化することによって、薬物装填、使用の簡便性、生体適合性、安定性、および／または製造の複雑性に関するポリマー性ＭＰＰの特定の制約に対処することができる。本明細書に記載の方法および組成物は、粘液浸透性粒子技術の臨床的開発を促進する可能性がある。
しかし、他の実施形態において、医薬品を、封入またはその他の方法によってポリマー性担体と会合させることができることを認識されたい。したがって、本明細書中で呈示される説明は、この点に限定されるものではない。例えば、ポリマー性担体を含む特定の粘液浸透性粒子の上述の欠点にもかかわらず、特定の実施形態では、このような粒子が好ましいこともある。例えば、放出を制御する目的で、および／または粒子に製剤化するのが困難である特定の医薬品を封入するために、ポリマー性担体を使用するのが好ましいこともある。かくして、本明細書に記載の一部の実施形態では、ポリマー性担体を含む粒子について説明される。
【００３４】
後でより詳細に説明するように、一部の実施形態において、組成物および方法は、粘液中での粒子輸送を助けるＰＶＡの使用を含む。組成物および方法は、例えば、特定のＰＶＡの存在下での乳化処理によって、粘液浸透性粒子（ＭＰＰ）を調製することを含みうる。特定の実施形態において、組成物および方法は、前以て作り上げられた粒子から、特定のＰＶＡでの非共有結合性コーティングによってＭＰＰを調製することを含む。他の実施形態において、組成物および方法は、ポリマー性担体を全く用いないか、または最小限のポリマー性担体を用い、特定のＰＶＡの存在下でＭＰＰを調製することを含む。しかし、他の実施形態では、ポリマー性担体を使用できることを認識されたい。
ＰＶＡは、水溶性の非イオン性合成ポリマーである。その界面活性特性のため、ＰＶＡは、食品および薬品工業において、乳液用安定剤として、とりわけ、乳化技術による広範な種類の化合物の封入を可能にするため広く使用される。ＰＶＡは、「一般に安全と認識された」または食品医薬品庁（ＦＤＡ）の「ＧＲＡＳ」資格を有し、耳、筋内、眼内、硝子体内、イオン泳動、眼、経口、局所、および経皮用の薬品および／または薬物送達システムで使用されている。
【００３５】
特定の以前の研究において、多くの研究が、ＰＶＡを粘液粘着性ポリマーと記述しており、粒子の製剤化工程中にＰＶＡを組み込むことは、強く粘液粘着性である粒子をもたらすことを示唆または報告している。驚くべきことに、およびＰＶＡは粘液粘着性ポリマーであるとの確立された見解に反して、本発明者らは、本発明の文脈内で、特定グレードのＰＶＡを利用する組成物および方法が、粘液中での粒子輸送を助け、本明細書に記載の特定の応用において粘液粘着性でないことを発見した。具体的にはＰＶＡの加水分解度および／または分子量を目的に合わせて調製することによって、以前には知られていなかった粘液浸透性粒子を調製することができる。この発見は、ＭＰＰを製造するのに応用できる技術および材料の集積を相当に拡大する。
【００３６】
本明細書に記載の一部の実施形態において、組成物、および粒子の調製方法、例えば、特定の組成物、および粘膜バリア中での輸送が増強された粒子の調製方法は、前記の懸念の１つまたは複数、あるいは全部に対処する。
本明細書中のいくつかの説明は、コーティング中でのＰＶＡの使用に関するが、他の実施形態で、ＰＶＡは使用されないか、他のポリマーと一緒に使用されることを認識されたい。例えば、一部の実施形態で、ＰＥＧ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、および／またはその他の界面活性剤（例えば、ポリソルベート、例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））を、本明細書に記載の組成物および方法中に（ＰＶＡに代えてまたは付加して）含めることができる。他の実施形態では、本明細書中でより詳細に説明されるようなその他のポリマーを、本明細書に記載のコーティング中で使用することができる。
後でより詳細に説明するように、一部の実施形態において、組成物および方法は、粘液中での粒子輸送を助けるポロキサマーの使用を含む。ポロキサマーは、中央が疎水性ブロック（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）ブロック）であり、その両側に２つの親水性ブロック（例えば、ポリ（エチレンオキシド）ブロック）が配置されている典型的な非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名を有し、その例は後で呈示される。
後でより詳細に説明するように、特定の実施形態において、組成物および方法は、粘液中での粒子輸送を助けるポリソルベートの使用を含む。ポリソルベートは、脂肪酸でエステル化されたＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体）から典型的には誘導される。ポリソルベートの一般的な商標名としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ａｌｋｅｓｔ（登録商標）、Ｃａｎａｒｃｅｌ（登録商標）が挙げられる。ポリソルベートの例には、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ６０（登録商標））、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ４０（登録商標））、およびモノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））が含まれる。
【００３７】
芯粒子
図１に関して前に説明したように、粒子（１０）は芯（１６）を含みうる。芯は、有機材料、無機材料、ポリマー、脂質、タンパク質、またはこれらの組合せなどの任意の適切な材料から形成することができる。一組の実施形態において、芯は固体を含む。固体は、例えば、結晶性もしくは非晶性の固体、例えば、結晶性もしくは非晶性の固形医薬品（例えば、治療用薬剤、診断用薬剤、および／または造影用薬剤）またはその塩でよい。他の実施形態において、芯は、ゲルまたは液体（例えば、水中油型または油中水型乳液）を含むことができる。一部の実施形態において、芯中には１種を超える医薬品が存在できる。医薬品の具体例は、後でより詳細に呈示される。
【００３８】
医薬品は、芯中に任意の適切な量で、例えば、芯の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％の量で存在することができる。一実施形態において、芯は、１００重量％の医薬品から形成される。一部の事例で、医薬品は、芯中に、約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約８０重量％で約１００重量％以下の量で存在する）も可能である。その他の範囲も可能である。
芯粒子が比較的多量（例えば、芯粒子の少なくとも約５０重量％）の医薬品を含む実施形態において、芯粒子は、薬剤をポリマー性担体中に封入することによって形成される粒子に比較して、増大した医薬品装填量を一般には有する。薬物装填量がより多いことは、ポリマー性担体を含む粒子の使用に比較して、所望の効果を達成するのに必要とされる粒子の数がより少ないことを意味するので、このことは、薬物送達への応用にとって好都合である。
本明細書に記載のように、比較的多量のポリマーまたはその他の材料が芯を形成する他の実施形態では、芯中に存在できる医薬品の量がより少ない。
【００３９】
芯は、種々の水溶性（すなわち、場合によっては１種または複数の緩衝液を含む水への溶解性）、および／または固体材料を表面改変剤で被覆する際の溶液への種々の溶解性を有する固体材料から形成することができる。例えば、固体材料は、２５℃で、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、、または約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下の水溶性（または被覆用溶液への溶解性）を有することができる。一部の実施形態において、固体材料は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶性（または被覆用溶液への溶解性）を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶性または被覆用溶液への溶解性）も可能である。その他の範囲も可能である。固体材料は、ｐＨ範囲（ｐＨ１からｐＨ１４まで）の間の任意の箇所で、これらのまたはその他の範囲の水溶性を有することができる。
【００４０】
一部の実施形態において、芯は、米国薬局方の慣行によって分類される溶解性の範囲：例えば、極めて溶けやすい：＞１，０００ｍｇ／ｍＬ、溶けやすい：１００〜１，０００ｍｇ／ｍＬ、やや溶けやすい：３３〜１００ｍｇ／ｍＬ、やや溶けにくい：１０〜３３ｍｇ／ｍＬ、溶けにくい：１〜１０ｍｇ／ｍＬ、極めて溶けにくい：０．１〜１ｍｇ／ｍＬ、およびほとんど溶けない：＜０．１ｍｇ／ｍＬの１つに包含される材料から形成することができる。
芯は、疎水性または親水性でよいが、本明細書に記載の多くの実施形態において、芯は、実質上疎水性である。「疎水性」および「親水性」には、当業者によって理解されるような当技術分野で通常的な意味が付与され、本明細書中の多くの例で、相対的な用語である。材料の相対的な疎水性および親水性は、測定すべき物質からなる平面上での水滴の接触角を、例えば接触角測定器などの装置および押し固めた芯材料の粉末を使用して測定することによって求めることができる。
【００４１】
一部の実施形態において、材料（例えば、粒子の芯を形成する材料）は、少なくとも約２０°、少なくとも約３０°、少なくとも約４０°、少なくとも約５０°、少なくとも約６０°、少なくとも約７０°、少なくとも約８０°、少なくとも約９０°、少なくとも約１００°、少なくとも約１１０°、少なくとも約１２０°、または少なくとも約１３０°の接触角を有する。一部の実施形態において、材料は、約１６０°以下、約１５０°以下、約１４０°以下、約１３０°以下、約１２０°以下、約１１０°以下、約１００°以下、約９０°以下、約８０°以下、または約７０°以下の接触角を有する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約３０°かつ約１２０°以下の接触角）も可能である。その他の範囲を可能である。
【００４２】
接触角の測定は、種々の技法を使用して行うことができ、ここでは、芯を形成するのに使用される出発材料のペレットと水の玉との間の静止接触角の測定について言及する。芯を形成するのに使用される材料は、微細粉末として受け入れるか、さもなければ乳鉢および乳棒を使用して微細粉末に粉砕した。その上で測定を行うための表面を形成するため、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｌａｂｓからの７ｍｍペレット金型セットを使用して、粉末を押し固めた。金型に材料を詰め、ペレットプレスまたは高圧を使用せず、手で圧力を印加して粉末を押し固めてペレットとした。次いで、ペレットを、試験のため、ペレットの頂面および底面（それぞれ、水が添えられる表面および平行な反対側の表面として定義される）がどんな表面とも接触しないように浮かした。これは、金型セットのカラーからペレットを完全には取り出さないことによって行われた。したがって、ペレットは、側面でカラーに接触し、頂面および底面で接触しない。接触角を測定する場合、水は、ペレットの表面に３０秒以上安定な接触角を有する水の球が得られるまで加えられた。水は、水の玉中に、水の玉に追加するのに使用されるピペットまたはシリンジの先端を水の玉に挿入するか接触させることによって追加された。一旦、安定な水の玉が得られたら、画像を撮影し、標準的な手段を使用して接触角を測定した。
【００４３】
芯が無機材料（例えば、造影用薬剤として使用するための）を含む実施形態において、無機材料としては、例えば、金属（例えば、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、およびその他の遷移金属）、半導体（例えば、ケイ素、ケイ素化合物および合金、セレン化カドミウム、硫化カドミウム、ヒ化インジウム、およびリン化インジウム）、または絶縁材（例えば、酸化ケイ素などのセラミック）を挙げることができる。無機材料は、芯中に、任意の適切な量で、例えば、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９９重量％の量で存在することができる。一実施形態において、芯は、１００重量％の無機材料から形成される。一部の事例で、無機材料は、芯中に、約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１重量％かつ約２０重量％以下で存在）も可能である。その他の範囲も可能である。
芯は、一部の事例で、量子ドット、炭素ナノチューブ、炭素ナノワイヤ、または炭素ナノロッドの形態でありうる。一部の事例で、芯は、生物学的起源でない材料を含むか、材料から形成される。
【００４４】
一部の実施形態において、芯は、合成ポリマーおよび／または天然ポリマーなどの１種または複数の有機材料を含む。合成ポリマーの例には、ポリメタクリレートなどの非分解性ポリマー、およびポリ乳酸、ポリグリコール酸およびこれらのコポリマーなどの分解性ポリマーが含まれる。天然ポリマーの例には、ヒアルロン酸、キトサン、およびコラーゲンが含まれる。芯の部分に適している可能性のあるポリマーのその他の例には、粒子上のコーティングを形成するのに適した後記のようなものが含まれる。一部の事例では、芯中に存在する１種または複数のポリマーを利用して、１種または複数の医薬品を封入または吸着することができる。
特定の実施形態において、芯は、脂質および／またはタンパク質を含む医薬品を含むことができる。その他の材料も可能である。
【００４５】
芯中にポリマーが存在するなら、ポリマーは、芯中に、任意の適切な量で、例えば、約１００重量％以下、約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下の量で存在することができる。一部の事例で、ポリマーは、芯の少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約７５重量％、少なくとも約９０重量％、または少なくとも約９９重量％の量で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１重量％かつ約２０重量％以下の量で存在）も可能である。その他の範囲も可能である。一組の実施形態において、芯は、ポリマー成分から形成されるか、ポリマー成分を実質上含まない。
【００４６】
本明細書に記載の粒子の芯は、１種を超えるポリマーの混合物を含むことができる。一部の実施形態において、芯、または芯の少なくとも一部は、第１ポリマーと第２ポリマーとの混合物を含む。特定の実施形態において、第１ポリマーは、本明細書に記載のポリマーである。特定の実施形態において、第１ポリマーは、比較的疎水性のポリマーである（例えば、第２ポリマーに比べてより大きな疎水性を有するポリマー）。特定の実施形態において、第１ポリマーは、ポリアルキルエーテルではない。特定の実施形態において、第１ポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、例えば、１００ＤＬ７Ａ  ＭＷ１０８Ｋである。特定の実施形態において、第１ポリマーは、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、例えば、ＰＬＧＡ１Ａ  ＭＷ４Ｋである。しかし、他の実施形態において、第１ポリマーは、比較的親水性のポリマー（例えば、第２ポリマーに比べてより大きな親水性を有するポリマー）でもよい。
【００４７】
特定の実施形態において、第２ポリマーは、本明細書に記載のブロックコポリマー（例えば、ジブロックコポリマーまたはトリブロックコポリマー）である。特定の実施形態において、第２ポリマーは、比較的親水性のブロック（たとえば、ポリアルキルエーテルブロック）および比較的疎水性のブロック（例えば、非（ポリアルキルエーテル）ブロック）を含むジブロックコポリマーである。特定の実施形態において、第２ポリマーのポリアルキルエーテルブロックは、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２ＫまたはＰＥＧ５Ｋ）である。特定の実施形態において、第２ポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＡ（例えば、１００ＤＬ９Ｋ、１００ＤＬ３０、または１００ＤＬ９５）である。特定の実施形態において、第２ポリマーの非（ポリアルキルエーテル）ブロックは、ＰＬＧＡ（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ、７５２５ＰＬＧＡ１５Ｋ、または５０５０ＰＬＧＡ１８Ｋ）である。特定の実施形態において、第２ポリマーは、１００ＤＬ９Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。特定の実施形態において、第２ポリマーは、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ｃｏ−ＰＥＧ２Ｋである。
【００４８】
「第１」および「第２」ポリマーと記載されるとはいえ、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子または芯は、たった１種のこのようなポリマーを含むことができることを認識されたい。さらに、第１および第２ポリマーの具体例を呈示しているが、本明細書中に挙げたポリマーなどのその他のポリマーを、第１または第２ポリマーとして使用できることを認識されたい。
第１ポリマー、および第２ポリマーの比較的疎水性のブロックは、同一であるか、または異なるポリマーでよい。一部の事例で、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックは、第１および第２ポリマーを含む芯にまたは芯の表面上に主として存在する。例えば、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、本明細書に記載のような表面改変剤として作用することができる。一部の事例で、第２ポリマーおよび第１ポリマーの比較的疎水性のブロックは、第１および第２ポリマーを含む芯の表面の内側に主として存在する。さらなる詳細は、例１９で呈示される。
【００４９】
第２ポリマーの比較的親水性のブロックは（例えば、ＰＥＧブロックなどのポリアルキルエーテルブロック）は、任意の適切な分子量を有することができる。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．２ｋＤａ、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約１．５ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、または少なくとも約３００ｋＤａである。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、少なくとも約５ｋＤａ、約４ｋＤａ以下、約３ｋＤａ以下、約２．５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、約１．５ｋＤａ以下、約１ｋＤａ以下、約０．５ｋＤａ以下、約０．２ｋＤａ以下、または約０．１ｋＤａ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａかつ約１０ｋＤａ以下）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、約２ｋＤａである。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックの分子量は、約５ｋＤａである。
【００５０】
第２ポリマーの比較的疎水性のブロック（例えば、ＰＬＧＡまたはＰＬＡブロックなどの非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、任意の適切な分子量を有することができる。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックは、長さが比較的短くかつ／または分子量が小さい。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約３００ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ以下、約５４ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、または約１ｋＤａ以下である。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＬＧＡまたはＰＬＡブロックの分子量は、少なくとも約０．１ｋＤａ、少なくとも約０．３ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約７ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、または少なくとも約１００ｋＤａである。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約２０ｋＤａ以下かつ少なくとも１ｋＤａ）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的疎水性のブロックの分子量は、約９ｋＤａである。
【００５１】
第２ポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックなどのポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載の芯にまたはその表面上に任意の適切な量または密度で存在することができる。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥＧブロックは、芯にまたは芯の表面上に、芯の表面積（ｎｍ2）当たりのＰＥＧ鎖として、少なくとも約０．００１、少なくとも約０．００３、少なくとも約０．０３、少なくとも約０．１、少なくとも約０．１５、少なくとも約０．１８、少なくとも約０．２、少なくとも約０．３、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約３、少なくとも約３０、または少なくとも約１００本で存在する。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥブロックは、芯にまたは芯の表面上に、芯の表面積（ｎｍ2）当たりのＰＥＧとして、約１００本以下、約３０本以下、約１０本以下、約３本以下、約１本以下、約０．５本以下、約０．３本以下、約０．２本以下、約０．１８本以下、約０．１５本以下、約０．１本以下、約０．０３本以下、約０．０１本以下、約０．００３本以下、または約０．００１本以下で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、芯の表面積（ｎｍ2）当たりのＰＥＧ鎖として少なくとも約０．０３本かつ約１本以下）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーのＰＥＧブロックは、芯にまたは芯の表面上に、芯の表面積（ｎｍ2）当たりのＰＥＧ鎖として、少なくとも約０．１８本で存在する。
【００５２】
第２ポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックなどのポリアルキルエーテルブロック）は、本明細書に記載の粒子または芯中に任意の適切な量で存在することができる。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、芯中に、粒子または芯の約９０重量％以下、約８０重量％以下、約７０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、約４０重量％以下、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０２重量％以下、または約０．０１重量％以下で存在する。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、芯中に、粒子または芯の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．０２重量％、少なくとも約０．０５重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約０．２重量％、少なくとも約０．５重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約２重量％、少なくとも約３重量％、少なくとも約４重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、または少なくとも約９０重量％で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、粒子または芯の約１０重量％以下かつ少なくとも約０．５重量％）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックは、粒子または芯の約３重量％以下で存在する。
【００５３】
第２ポリマーの比較的親水性のブロック（例えば、ＰＥＧブロックなどのポリアルキルエーテルブロック）および比較的疎水性のブロック（例えば、ＰＬＧＡまたはＰＬＡブロックなどの非（ポリアルキルエーテル）ブロック）は、芯中に任意の適切な比率で存在することができる。特定の実施形態において、第２ポリマーの比較的親水性のブロックの比較的疎水性のブロックに対する比率は、重量：重量で、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約７０：３０、少なくとも約８０：２０、少なくとも約９０：１０、または少なくとも約９９：１である。特定の実施形態において、比較的親水性のブロックの比較的疎水性のブロックに対する比率は、重量：重量で、約９９：１以下、約９０：１０以下、約８０：２０以下、約７０：３０以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、または約１：９９以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、重量：重量で約７０：３０を超え、かつ約９０：１０以下）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、比較的親水性のブロックの比較的疎水性のブロックに対する比率は、重量：重量で約２０：８０である。
【００５４】
第１ポリマー（例えば、ＰＬＡまたはＰＬＧＡ）および第２ポリマー（例えば、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、またはＰＬＧＡ−ｃｏ−ＰＥＧ）は、粒子または芯中に任意の適切な比率で存在することができる。特定の実施形態において、粒子または芯中の第１ポリマーの第２ポリマーに対する比率は、重量：重量で、少なくとも約１：９９、少なくとも約１０：９０、少なくとも約２０：８０、少なくとも約３０：７０、少なくとも約４０：６０、少なくとも約５０：５０、少なくとも約６０：４０、少なくとも約６５：３５、少なくとも約７０：３０、少なくとも約７５：２５、少なくとも約８０：２０、少なくとも約８５：１５、少なくとも約９０：１０、少なくとも約９５：５、または少なくとも約９９：１である。特定の実施形態において、粒子または芯中の第１ポリマーの第２ポリマーに対する比率は、重量：重量で、約９９：１以下、約９５：５以下、約９０：１０以下、約８５：１５以下、約８０：２０以下、約７５：２５以下、約７０：３０以下、約６５：３５以下、約６０：４０以下、約５０：５０以下、約４０：６０以下、約３０：７０以下、約２０：８０以下、約１０：９０以下、または約１：９９以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、重量：重量で約７０：３０を超え、かつ約９０：１０以下）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、粒子または芯中の第１ポリマーの第２ポリマーに対する比率は、重量：重量で約７０：３０である。特定の実施形態において、粒子または芯中の第１ポリマーの第２ポリマーに対する比率は、重量：重量で約８０：２０である。
【００５５】
本明細書に記載の第１ポリマーと第２ポリマーとの混合物を含む粒子または芯は、さらに、本明細書に記載のコーティングを含むことができる。コーティングは、粒子にまたは粒子の表面（例えば、第１ポリマーおよび／または第２ポリマーの表面）上に存在することができる。一部の実施形態において、コーティングは、親水性材料を含む。コーティングは、１種または複数の本明細書に記載の表面改変剤、例えば、ポリマー、安定剤、および／または界面活性剤（例えば、ＰＶＡ、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）））を含むことができる。
【００５６】
芯は、任意の適切な形状および／または大きさを有することができる。例えば、芯は、実質的には球状、非球状、卵状、棒形状、ピラミッド状、立方体状、円板形状、ワイヤ状、または不規則形状でよい。芯は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、または約５ｎｍ以下の最大または最少断面寸法を有することができる。一部の事例で、芯は、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、または少なくとも約５μｍの最大または最少断面寸法を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約５０ｎｍかつ約５００ｎｍ以下の最大または最少断面寸法）も可能である。その他の範囲も可能である。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法で形成される芯の大きさは、ガウス型分布を有する。特記しない限り、本明細書の粒子／芯の大きさの測定値は、最小断面寸法を指す。
当業者は、粒子の大きさ（例えば、最小または最大断面寸法）を測定するための技法に精通している。適切な技法の例には、（ＤＬＳ）、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、電気抵抗計数、およびレーザー回折が含まれる、その他の適切な技法も当業者にとって公知である。粒子の大きさを測定するための多くの方法が知られているが、本明細書に記載の大きさ（例えば、平均粒径、厚さ）は、動的光散乱によって測定された大きさである。
【００５７】
芯粒子および被覆された粒子の形成方法
本明細書に記載の芯粒子は、任意の適切な方法で形成することができる。適切な方法としては、例えば、いわゆるトップ−ダウン技法、すなわち、比較的大きな粒子からより小さな粒子への大きさの縮小に基づく技法（例えば、粉砕または均一化）、またはいわゆるボトム−アップ技法、すなわち、より小さな粒子または個々の分子からの粒子の成長に基づく技法（例えば、液体中への沈降または噴霧凍結）を挙げることができる。
一部の実施形態において、芯粒子を、コーティングで被覆することができる。例えば、第１ステップで芯粒子を準備または形成し、第２ステップで粒子を被覆して被覆された粒子を形成することができる。他の実施形態では、芯粒子を、実質上同時的に（例えば、単一ステップで）形成し被覆することができる。これらのおよびその他の方法の例を後で呈示する。
【００５８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の被覆された粒子は、製剤化工程、粉砕工程、および／または希釈工程を利用することを含む方法によって形成される。特定の実施形態において、粒子を形成する方法は、粉砕工程を含み、製剤化工程および／または希釈工程を伴ってもよい。製剤化工程を利用して、芯材料、１種または複数の表面改変剤、およびその他の成分、例えば、そのそれぞれが本明細書中に記載のような、溶媒、等張化剤、キレート化剤、塩類、抗微生物剤、および／または緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸緩衝剤）を含む懸濁液または溶液を形成することができる。製剤化工程は、製剤化用容器を使用して実施することができる。芯材料およびその他の成分は、製剤化用容器中に同時にまたは異なる時点で添加することができる。芯材料および／または１種または複数のその他の成分の混合物を、容器中で撹拌および／または振盪、さもなければかき混ぜて、成分を懸濁および／または溶解することを促進することができる。芯材料、その他の成分、および／または混合物を含む流体の温度および／または圧力を、個別的に高めるか低下させて、懸濁および／または溶解の過程を促進することができる。一部の実施形態において、芯材料およびその他の成分は、製剤化用容器中で不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下に、および／または光から保護して、本明細書に記載のように処理される。製剤化用容器から得られる懸濁液または溶液を、次いで粉砕工程にかけることができ、それに続いて希釈工程にかけることもできる。
【００５９】
固体材料を含む芯に関連する一部の実施形態では、粉砕工程を利用して固体材料の大きさを縮小して、大きさの範囲がマイクロメートルからナノメートルの粒子を形成することができる。粉砕工程は、粉砕機またはその他の適切な装置を使用して実施することができる。ジェット粉砕、凍結粉砕、ボール粉砕、媒体粉砕、超音波処理、および均質化などの乾式および湿式粉砕法は、公知であり、本明細書に記載の方法で使用することができる。一般に、湿式粉砕法では、芯として使用される予定の材料の懸濁液を、賦形剤と一緒に、または賦形剤なしでかき混ぜて、粒径を小さくする。乾式粉砕は、芯として使用される予定の材料を、粉砕媒体と共に、賦形剤と一緒に、または賦形剤なしで混合して、粒径を小さくする方法である。凍結粉砕法では、芯として使用される予定の材料の懸濁液を、粉砕媒体と共に、賦形剤と一緒にまたは賦形剤なしで冷却された温度下で混合する。
【００６０】
芯材料の大きさを小さくするための粉砕またはその他の適切な工程の後に、懸濁液から被覆された粒子を形成および／または修飾するのに、希釈工程を利用することができる。被覆された粒子は、芯材料、１種または複数の表面改変剤、およびその他の成分、例えば、溶媒、等張化剤、キレート化剤、塩類、抗微生物剤、および緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウムおよびクエン酸緩衝剤）を含むことができる。希釈工程を利用して、粉砕ステップの際にさらなる表面改変剤および／またはその他の成分で被覆された、または被覆されなかった粒子の溶液または懸濁液を希釈することによって、目標の投与濃度を達成することができる。特定の実施形態において、希釈工程を利用して、本明細書に記載のような粒子の表面から、第１表面改変剤を第２表面改変剤で交換することができる。
【００６１】
希釈工程は、製品容器または任意のその他の適切な装置を使用して実施することができる。特定の実施形態において、懸濁液は、製品容器中で希釈剤を用いて希釈される、すなわち希釈剤と混合されるか、さもなければ希釈剤で処理される。希釈剤は、本明細書に記載のような溶媒、表面改変剤、等張化剤、キレート化剤、塩類、または抗微生物剤、またはこれらの組合せを含むことができる。懸濁液および希釈剤を、製品容器中に同時にまたは異なる時点で添加することができる。特定の実施形態において、懸濁液が、粉砕媒体を必要とする粉砕工程から得られる場合、粉砕媒体を懸濁液から分離した後に、懸濁液を製品容器中に加えることができる。懸濁液、希釈剤、または懸濁液と希釈剤との混合物を、撹拌および／または振盪、さもなければかき混ぜて、本明細書に記載の被覆された粒子を形成することができる。懸濁液、希釈剤、または混合物の温度および／または圧力を、個別的に上昇または降下させて、被覆された粒子を形成することもできる。一部の実施形態において、懸濁液および希釈剤は、製品容器中で不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）下に、かつ／または光から保護して処理される。
一部の実施形態において、本明細書に記載の芯粒子は、固体材料（例えば、医薬品）を１種または複数の表面改変剤の存在下で粉砕することによって製造することができる。粒子の懸濁液を液体中で凝集または集成なしに安定させるために、固体材料の小さな粒子は、一部の実施形態において安定剤として機能できる１種または複数の表面改変剤の存在を必要とすることがある。一部のこのような実施形態において、安定剤は、粒子上にコーティングを形成する表面改変剤として作用することができる。
【００６２】
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、芯粒子を形成する方法は、粉砕および粒子上へコーティングを形成することの双方に適した表面改変剤を選択すること、および粒子を粘液浸透性にすることを含む。例えば、後でより詳細に説明するように、特定のＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ポリマーの存在下でピレンを粉砕することによって製造されたモデル化合物ピレンの２００〜５００ｎｍのナノ粒子は、生理学的粘液サンプルに十分に確立されたＰＥＧ化ポリマー性ＭＰＰと同一速度で浸透できる粒子をもたらすことが立証された。興味あることに、後でより詳細に説明するように、試験されたＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ポリマーの部分集合のみが、粉砕および粒子上へ粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成することの双方に適することの判定基準に適合することが観察された。
【００６３】
湿式粉砕法において、粉砕は、１種または複数の表面改変剤、粉砕媒体、粉砕される予定の固体（例えば、固形医薬品）、および溶媒を含む分散液（例えば、水性分散液）中で実施することができる。任意の適切な量の表面改変剤を、溶媒中に含めることができる。一部の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に、重量％または重量対容積％（重量：容積）で、溶媒の少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％の量で存在することができる。一部の事例において、表面改変剤は、溶媒中に約１００％の量で存在することができる（例えば、表面改変剤が溶媒である事例で）。他の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に、溶媒の約１００％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、溶媒の約５％以下かつ少なくとも約１％）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約０．０１〜２％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約０．２〜２０％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約０．１％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約０．４％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約１％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約２％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約５％の量で存在する。特定の実施形態において、表面改変剤は、溶媒中に溶媒の約１０％の量で存在する。
【００６４】
選択された特定の範囲は、粒子が粘液に浸透する能力に影響を及ぼす可能性のある因子、例えば、粒子表面上の表面改変剤からなるコーティングの安定性、粒子上の表面改変剤からなるコーティングの平均厚さ、粒子上の表面改変剤の配向、粒子上の表面改変剤の密度、表面改変剤：薬物の比率、薬物濃度、形成される粒子の大きさ、分散性および多分散性、ならびに形成される粒子の形態に影響を及ぼす可能性がある。
【００６５】
医薬品（またはその塩）は、溶媒中に任意の適切な量で存在することができる。一部の実施形態において、医薬品（またはその塩）は、重量％または重量対容積％（重量：容積）で、溶媒の少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％の量で存在する。一部の事例で、医薬品（またはその塩）は、溶媒中に溶媒の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約６０％以下、約４０％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１２％以下、約１０％以下、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、または約１％以下の量で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、溶媒の約２０％以下かつ少なくとも約１％）も可能である。一部の実施形態において、医薬品は、上記範囲（但し、重量：容積）で存在する。
【００６６】
溶媒中での表面改変剤の医薬品（またはその塩）に対する比率は、変更することもできる。一部の実施形態において、表面改変剤の医薬品（またはその塩）に対する比率は、重量比、モル比、または重量：容積比で、少なくとも０．００１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも０．０１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、または少なくとも５００：１でよい。一部の事例で、表面改変剤の医薬品（またはその塩）に対する比率は、重量比またはモル比で、１０００：１以下、５００：１以下、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、または０．１：１以下でよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも５：１かつ５０：１以下の比率）も可能である。その他の範囲も可能である。
表面改変剤の例は、後で呈示され、例えば、ポリマー、安定剤、および界面活性剤を挙げることができる。本明細書に記載のように、一部の実施形態において、表面改変剤は、粒子形成の際に、安定剤、界面活性剤、および／または乳化剤として作用することができる。一部の実施形態において、表面改変剤は、粘液中での粒子輸送を助けることができる。
【００６７】
一部の実施形態において、粉砕のために使用される安定剤は、粒子表面上に粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成するが、他の実施形態では、安定剤を、粒子が形成された後に、１種または複数の他の表面改変剤で取り代えることができる。例えば、一組の方法において、粉砕工程中で第１安定剤／表面改変剤を使用して、芯粒子の表面を被覆することができ、次いで、第１安定剤／表面改変剤の全部または一部を、第２安定剤／表面改変剤で取り代えて、芯粒子の表面の全部または一部を被覆することができる。一部の事例で、第２安定剤／表面改変剤は、第１安定剤／表面改変剤に比べて、粒子をより粘液浸透性にすることができる。一部の実施形態において、多様な表面改変剤を含むコーティングを有する芯粒子を形成することができる。
粉砕には、任意の適切な粉砕媒体を使用することができる。一部の実施形態において、セラミックおよび／またはポリマー性材料および／または金属を使用することができる。適切な材料の例には、酸化ジルコニウム、炭化ケイ素、酸化ケイ素、窒化ケイ素、ケイ酸ジルコニウム、酸化イットリウム、ガラス、アルミナ、α−アルミナ、酸化アルミニウム、ポリスチレン、ポリ（メタクリル酸メチル）、チタン、鋼鉄が含まれる。粉砕媒体は、任意の適切な大きさを有することができる。例えば、粉砕媒体は、少なくとも約０．１ｍｍ、少なくとも約０．２ｍｍ、少なくとも約０．５ｍｍ、少なくとも約０．８ｍｍ、少なくとも約１ｍｍ、少なくとも約２ｍｍ、または少なくとも約５ｍｍの平均直径を有することができる。一部の事例で、粉砕媒体は、約５ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、約１ｍｍ以下、約０．８ｍｍ以下、約０．５ｍｍ以下、または約０．２ｍｍ以下の平均直径を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．５ｍｍかつ約１ｍｍ以下の平均直径）も可能である。その他の範囲も可能である。
【００６８】
粉砕には任意の適切な溶媒を使用することができる。溶媒の選択は、数ある因子の中でも、粉砕される固体材料（例えば、医薬品）、使用される安定剤／表面改変剤の個々の種類（例えば、粒子を粘液浸透性にすることのできるもの）、使用される粉砕材料などの因子に依存する可能性がある。適切な溶媒は、固体材料または粉砕材料を実質上溶解しないが、安定剤／表面改変剤を適切な程度まで溶解するものでよい。溶媒の非限定的例としては、医薬用賦形剤、ポリマー、医薬品、塩類、保存剤、粘度調整剤、等張性調整剤、風味マスキング剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、およびその他の医薬用賦形剤などのその他の成分を任意選択で含んでいてもよい、水、緩衝溶液、その他の水性溶液、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、ブタノール）、およびこれらの混合物を挙げることができる。他の実施形態では、有機溶媒を使用することができる。医薬品は、これらのまたはその他の溶媒に対して任意の適切な溶解度を、例えば、水溶性に関して、または被覆用溶液に対する溶解性に関して前記の１種または複数の範囲の溶解度を有することができる。
表面改変剤の存在下で、水に対して相対的に不溶性である固体材料（例えば、薬物）の粉砕を利用して粒子（例えば、ナノ粒子）を製造することができる。特定の表面改変剤は、粉砕中に粒径縮小を助けることに加えて、本明細書中でより詳細に説明するように、粒子の粘液成分との相互作用を最小化し、かつ粘液粘着を防止および／または低減し、それによって粒子を粘液浸透性にする方式で、生じる粒子の表面を改変することができる。
【００６９】
他の実施形態において、芯粒子は、乳化技法（乳化）によって形成することができる。一般に、乳化技法は、芯として使用される予定の材料を溶媒中に溶解または分散させることを含むことができ；次いで、この溶液または分散液を第２の非混和性溶媒中で乳化し、それによって材料を含む複数の粒子を形成する。適切な乳化技法は、例えば蒸発または抽出による後に続く溶媒除去を伴うか、または伴わない、水中油型乳液、油中水型乳液、水−油−水型乳液、油−水−油型乳液、水中油中固体型乳液、および油中水中固体型乳液などの形成を含むことができる。乳化技法は、汎用性があり、比較的低い水溶性を有する医薬品および比較的高い水溶性を有する医薬品を含む芯粒子を調製するのに有用である可能性がある。
【００７０】
一部の実施形態において、本明細書に記載の芯粒子は、１種または複数の表面改変剤の存在下での乳化によって製造することができる。一部のこのような実施形態において、安定剤は、粒子上にコーティングを形成する表面改変剤として作用することができる（すなわち、乳化および被覆ステップを、実質上同時に実施することができる）。
一部の実施形態において、乳化によって芯粒子を形成する方法は、乳化および粒子上へコーティングを形成することの双方に適し、かつ粒子を粘液浸透性にする安定剤を選択することを含む。例えば、後でより詳細に説明するように、特定のＰＶＡポリマーの存在下で乳化によって製造されたモデルポリマーＰＬＡの２００〜５００ｎｍのナノ粒子は、確立されたＰＥＧ化されたポリマー性ＭＰＰと同様の速度で、生理学的粘液サンプルに浸透できる粒子をもたらすことが立証された。興味あることに、後でより詳細に説明するように、試験されたＰＶＡポリマーの部分集合のみが、乳化、および粒子上に粒子を粘液浸透性にするコーティングを形成することの双方に適することの判定基準に適合することが観察された。
他の実施形態において、粒子は、まず乳化技法を使用して形成され、続いて表面改変剤で被覆される。
【００７１】
乳化には、任意の適切な溶媒および溶媒の組合せを使用することができる。油相として役立つことのできる溶媒の一部の例が、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、エチルエーテル、石油エーテル（ヘキサン、ヘプタン）などの有機溶媒、およびピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、ダイズ油、シリコーン油などのオイルである。水相として役立つことのできる溶媒の一部の例が、水および緩衝水溶液である。その他の溶媒も可能である。
【００７２】
他の実施形態において、芯粒子は、沈降技法により形成することができる。沈降技法（例えば、ミクロ沈降技法、ナノ沈降技法、結晶化技法、制御結晶化技法）は、芯として使用される、溶媒に実質上可溶性である材料（例えば、医薬品）および溶媒を含む第１溶液を形成することを含むことができる。この溶液を、材料が実質上不溶性である別の溶媒（すなわち、反溶媒）を含む第２溶液に添加し、それによって材料を含む複数の粒子を形成することができる。一部の事例で、１種または複数の表面改変剤、界面活性剤、材料、および／または生物活性薬剤は、第１および／または第２溶液中に存在することができる。コーティングは、芯を沈降させる工程中で形成することができる（例えば、沈降および被覆ステップは実質上同時に実施することができる）。他の実施形態では、粒子を、まず沈降技法を使用して形成し、続いて粒子を表面改変剤で被覆する。
【００７３】
一部の実施形態では、沈降技法を利用して、医薬品を含むか、または含まないポリマー性芯粒子を形成することができる。一般に、沈降技法は、芯として使用される予定のポリマーを溶媒（存在させる医薬品を含むか、または含まない）に溶解することを含み、次いで、この溶液を混和性反溶媒（存在させる賦形剤を含むか、または含まない）に添加して、芯粒子を形成する。一部の実施形態において、この技法は、例えば、水性溶液に溶けにくい（１〜１０ｍｇ／Ｌ）、極めて溶けにくい（０．１〜１ｍｇ／ｍＬ）、またはほとんど溶けない（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）医薬品（例えば、比較的低い水溶性を有する医薬品）を含むポリマー性芯を調製するのに有用である可能性がある。
沈降には、任意の適切な溶媒を使用することができる。一部の実施形態において、沈降に適した溶媒としては、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、テトラヒドロフランを挙げることができる。その他の有機溶媒および非有機溶媒も使用できる。
沈降には、粉砕に使用することのできる本明細書に記載の溶媒をはじめとする任意の適切な反溶媒を使用することができる。一組の実施形態では、医薬用賦形剤、ポリマー、および医薬品などのその他の成分を任意選択で含んでいてもよい水性溶液（例えば、水、緩衝液、その他の水性溶液）、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、ブタノール）、およびこれらの混合物が使用される。
【００７４】
乳化および沈降のための表面改変剤は、ポリマー、安定剤、または界面活性剤でよく、粉砕に使用できる本明細書に記載の表面改変剤を包含する。
乳化または沈降によって芯の全部または一部を形成するのに適した適切なポリマーの非限定的例としては、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン（ｐｏｌｙｅｔｈｙｅｎｅｉｍｉｎｅｓ）、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、ポリアリレート、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、および多糖を挙げることができる。具体的なポリマーの非限定的例には、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＰＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ポリエチレンおよびポリプロピレンなど）、ポリアルキレングリコール（ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）など）、ポリアルキレンテレフタレート（ポリ（エチレンテレフタレート）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル（ポリ（酢酸ビニル）など）、ポリビニルハライド（ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）など）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化されたセルロース（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、アクリル酸のポリマー（ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）など）（本明細書中では、一緒にして「ポリアクリル酸」と呼ばれる）、およびこれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカン酸エステル、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、およびトリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドン、ウシ血清アルブミン、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、カルボキシメチルセルロース、キトサン、デキストランを挙げることができる。
【００７５】
芯および／または表面改変剤の全部または一部を形成するのに適したポリマーとしては、また、ポリ（エチレングリコール）−ビタミンＥコンジュゲート（以後、「ＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲート」）を挙げることができる。ＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートを含む粒子、組成物、および／または製剤、ならびに粒子、組成物、および／または製剤を調製および使用する方法は、すべての目的で参照によりその全体で本明細書に組み込まれるＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１２／０６１７０３号中により詳細に呈示されている。一部の事例で、ＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートのＰＥＧ部分の分子量は、約２ｋＤａを超える。ＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートのＰＥＧ部分の分子量は、本明細書に記載のような粒子の形成および／または粘膜バリアを横切る粒子輸送を助けるように選択することができる。一部の実施形態において、約２ｋＤａを超える分子量を有するＰＥＧ部分を含むＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートの使用は、約２ｋＤａ未満の分子量を有するＰＥＧ部分を含むＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートの使用に比較して、粘膜バリア中での粒子のより大きな浸透を可能にすることができる。さらに、特定の実施形態において、より大きな分子量のＰＥＧ部分は、薬物封入を容易にする可能性がある。界面活性剤として作用する能力および粘液粘着を低減する能力が組み合わされると、薬物封入のために一般的に使用されるその他の界面活性剤に比較して、重要な利点が提供される。一部の事例で、ＰＥＧ−ＶｉｔＥコンジュゲートのＰＥＧ部分の分子量は、約２ｋＤａ〜約８ｋＤａ、約３ｋＤａ〜約７ｋＤａ、約４ｋＤａ〜約６ｋＤａ、または約４．５ｋＤａ〜約６．５ｋＤａ、あるいは約５ｋＤａである。
【００７６】
一部の実施形態では、沈降技法を使用して、主として医薬品からなる粒子（例えば、ナノ結晶）を形成することができる。一般に、このような沈降技法は、芯として使用される予定の医薬品を溶媒に溶解し、次いで、この溶液を、賦形剤を含むか、または含まない混和性反溶媒に添加して、芯粒子を形成することを含む。一部の実施形態において、この技法は、例えば、水性溶液に溶けにくい（１〜１０ｍｇ／Ｌ）、極めて溶けにくい（０．１〜１ｍｇ／ｍＬ）、またはほとんど溶けない（＜０．１ｍｇ／ｍＬ）医薬品（例えば、比較的低い水溶性を有する医薬品）の粒子を調製するのに有用である可能性がある。
【００７７】
一部の実施形態において、塩（または錯体）の形成による沈降を利用して、医薬品の塩からなる粒子（例えば、ナノ結晶）を形成することができる。一般に、塩形成による沈降は、芯として使用される予定の材料を賦形剤を含むか、または含まない溶媒に溶解し、続いて医薬品との不溶性塩または錯体を形成する対イオンまたは錯化剤を添加して、芯粒子を形成することを含む。この技法は、水性溶液に溶ける医薬品（例えば、比較的高い水溶性を有する医薬品）の粒子を調製するのに有用である可能性がある。一部の実施形態において、１つまたは複数の帯電したまたはイオン化可能な基を有する医薬品は、対イオン（例えば、カチオンまたはアニオン）と相互に作用して、塩錯体を形成することができる。
種々の対イオンを使用して、金属（例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属）を含む塩錯体を形成することができる。カチオン性対イオンの非限定的例には、亜鉛、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、バリウム、およびマグネシウムが含まれる。アニオン性対イオンの非限定的例には、リン酸イオン、炭酸イオン、および脂肪酸が含まれる。対イオンは、例えば、一価、二価、または三価でよい。その他の対イオンも当技術分野で公知であり、本明細書に記載の実施形態で使用することができる。その他のイオン性および非イオン性錯化剤も可能である。
【００７８】
沈降法では、種々の様々な酸を使用することができる。一部の実施形態において、適切な酸としては、デカン酸（deconic acid）、ヘキサン酸、粘液酸、オクタン酸を挙げることができる。他の実施形態において、適切な酸としては、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、カプリン酸（デカン酸）、炭酸、クエン酸、フマル酸、ガラクタル酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、塩酸、ＤＬ−乳酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、パルミチン酸、リン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、またはチオシアン酸を挙げることができる。他の実施形態において、適切な酸としては、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、（＋）−樟脳酸、カプリル酸（オクタン酸）、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ゲンチシン酸、２−オキソグルタル酸、イソ酪酸、ラクトビオン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パモン酸（エンボン酸）、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。さらに他の実施形態において、適切な酸としては、２，２−ジクロロ酢酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、カプロン酸（ヘキサン酸）、桂皮酸、ギ酸、臭化水素酸、ＤＬ−マンデル酸、硝酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、またはウンデシル酸（ウンデカ−１０−エン酸）を挙げることができる。１種または複数のこのような酸の混合物も使用することができる。
【００７９】
沈降法では、種々の様々な塩基を使用することができる。一部の実施形態において、適切な塩基としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、水酸化カルシウム、コリン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムが挙げられる。別の実施形態において、適切な塩基としては、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、デアノール、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、ヒドラバビン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、またはトロメタミンを挙げることができる。他の実施形態において、適切な塩基としては、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、エタノールアミン（２−アミノエタノール）、エチレンジアミン、１Ｈ−イミダゾール、ピペラジン、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール））、または水酸化亜鉛を挙げることができる。１種または複数のこのような塩基の混合物も使用することができる。
【００８０】
塩の形成による沈降には、粉砕に使用できる本明細書に記載の溶媒をはじめとする任意の適切な溶媒を使用することができる。一組の実施形態では、医薬用賦形剤、ポリマー、および医薬品などのその他の成分を任意選択で含んでいてもよい水性溶液（例えば、水、緩衝液、その他の水性溶液）、アルコール（例えば、エタノール、メタノール、ブタノール）、およびこれらの混合物が使用される。
沈降法において、塩は、非塩形態の医薬品に比べて、より低い水溶性（または、塩を含む溶媒への溶解性）を有することができる。塩の水溶性（または溶媒への溶解性）は、２５℃で、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ以下、約２ｍｇ／ｍＬ以下、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．５ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．０５ｍｇ／ｍＬ以下、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０１μｇ／ｍＬ以下、約１ｎｇ／ｍＬ以下、約０．１ｎｇ／ｍＬ以下、または約０．０１ｎｇ／ｍＬ以下でよい。一部の実施形態において、塩は、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約１０ｎｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１μｇ／ｍＬ、少なくとも約１μｇ／ｍＬ、少なくとも約５μｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．０５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１．０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約２ｍｇ／ｍＬの水溶性（または溶媒への溶解性）を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶性（または溶媒への溶解性））も可能である。その他の範囲も可能である。塩は、ｐＨ範囲（例えば、ｐＨ１〜ｐＨ１４）の任意の箇所でこれらのまたはその他の範囲の水溶性を有することができる。
【００８１】
一部の実施形態において、沈降のために使用される溶媒は、本明細書に記載の１種または複数の表面改変剤を含み、粒子が溶液から沈降するにつれて、１種または複数の表面改変剤からなるコーティングを粒子の周りに形成することができる。表面改変剤は、溶媒中に任意の適切な濃度で、例えば、水性溶液中に、重量／容積％で、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、または少なくとも約５％の濃度で存在することができる。一部の事例で、表面改変剤は、溶媒中に、重量／容積％で、約５％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．１％以下、約０．０５％以下、約０．０１％以下、または約０．００５％以下の濃度で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．０１（重量／容積）％かつ約１（重量／容積）％以下の濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。
芯粒子の別の典型的な形成方法は、凍結乾燥技法を含む。この技法では、医薬品またはその塩を、表面改変剤を含んでいてもよい水性溶液に溶解することができる。この溶液に対イオンを添加し、溶液を直ちに急速凍結し、凍結乾燥することができる。乾燥粉末を、適切な溶媒（例えば、水などの水性溶液）中で所望の濃度で再構成することができる。
【００８２】
対イオンを、凍結乾燥用溶媒に任意の適切な範囲で添加することができる。一部の事例で、対イオンの医薬品（例えば、塩）に対する比率は、重量比またはモル比で、少なくとも０．１：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、または少なくとも１００：１でよい。一部の事例で、対イオンの医薬品（例えば、塩）に対する比率は、重量比またはモル比で、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、２５：１以下、１０：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、１：１以下、または０．１：１以下でよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも５：１かつ５０：１以下の比率）も可能である。その他の範囲も可能である。
【００８３】
表面改変剤が凍結乾燥前の溶媒中に存在するなら、表面改変剤は、任意の適切な濃度で、例えば、水性溶液中に重量／容積％で、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００５％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、または少なくとも約５％の濃度で存在することができる。一部の例で、表面改変剤は、溶媒中に、重量／容積％で、約５％以下、約１％以下、約０．５％以下、約０．１％以下、約０．０５％以下、約０．０１％以下、または約０．００５％以下の濃度で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．０１（重量／容積）％かつ約１（重量／容積）％以下の濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。
溶媒中に存在する表面改変剤の濃度は、表面改変剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）を超えても超えなくてもよく、使用される個々の表面改変剤に依存する。他の実施形態において、安定な粒子は、医薬品を含む溶液に過剰な対イオンを添加することによって形成することができる。次いで、沈降物を、遠心などの種々の方法で洗浄することができる。生じたスラリーを超音波で処理することができる。１種または複数の表面改変剤を添加して、生じる粒子を安定化することができる。
【００８４】
芯粒子を形成するその他の方法もあり得る。芯粒子を形成するための技法としては、例えば、コアセルベーション−相分離、溶融分散、界面沈積、インサイチュでの重合、マクロ分子の自己集合（例えば、高分子電解質複合体または高分子電解質−界面活性剤複合体の形成）、噴霧乾燥および噴霧凝結、エレクトロスプレー、空気懸濁コーティング、パンおよび噴霧コーティング、凍結乾燥、通風乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、沈降（例えば、ナノ沈降、ミクロ沈降）、臨界流体抽出、ならびにリソグラフィー法（例えば、軟質リソグラフィー、ステップおよび急速インプリントリソグラフィー、干渉リソグラフィー、フォトリソグラフィー）を挙げることができる。
本明細書に記載の方法とその他の方法との組合せもあり得る。例えば、一部の実施形態で、まず、医薬品からなる芯を沈降によってまず形成し、次いで、芯の大きさを、粉砕工程でさらに縮小する。
【００８５】
医薬品からなる粒子の形成に続いて、粒子を、粒子と結びつく、かつ／または粒子を被覆することのできる（第２）表面改変剤を含む溶液に任意選択で暴露することができる。医薬品が第１表面改変剤からなるコーティングを既に含む実施形態では、第２表面改変剤の全部または一部を第２安定剤／表面改変剤で取り代えて、粒子表面の全部または一部を被覆することができる。一部の事例で、第２表面改変剤は、第１表面改変剤に比べて、粒子をより粘液浸透性にすることができる。他の実施形態では、多様な表面改変剤を含むコーティング（例えば、単層または複層の状態で）を有する粒子を形成することができる。他の実施形態では、多様なコーティング（例えば、各コーティングは、異なる表面改変剤を任意選択で含む）を有する粒子を形成することができる。一部の事例で、コーティングは、表面改変剤からなる単層の形態で存在する。その他の配置も可能である。
本明細書に記載の方法のいずれにおいても、粒子を、溶液中で表面改変剤と共に少なくとも約１分間、少なくとも約２分間、少なくとも約５分間、少なくとも約１０分間、少なくとも約１５分間、少なくとも約２０分間、少なくとも約３０分間、少なくとも約６０分間、またはそれ以上インキュベートすることによって、粒子を被覆することができる。一部の事例で、インキュベーションは、約１０時間以下、約５時間以下、または約６０分以下で行うことができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、６０分以下かつ少なくとも２分のインキュベーション時間）も可能である。
【００８６】
粒子のコーティング
図１に図示した実施形態で示すように、芯（１６）を、１種または複数の表面改変剤を含むコーティング（２０）で取り囲むことができる。一部の実施形態において、コーティングは、芯の表面上に配置される１種または複数の表面改変剤、またはその他の分子で形成される。コーティングおよび表面改変剤の個々の化学的構成および／または成分は、粒子に特定の機能性、例えば、粘膜バリア中での増強された輸送を付与するように選択することができる。
芯を取り囲むコーティングは、芯を完全に取り囲むような実施形態もあり得るが、必ずしも完全に取り囲む必要はないことを理解されたい。例えば、コーティングは、芯の表面積の少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％を取り囲むことができる。一部の事例で、コーティングは、芯を実質的に取り囲む。他の事例で、コーティングは、芯を完全に取り囲む。他の実施形態において、コーティングは、芯の表面積の約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、または約５０％以下を取り囲む。上で言及した範囲の組合せ（例えば、芯の表面積の８０％を超えかつ１００％未満を取り囲む）も可能である。
【００８７】
コーティングの成分を、一部の事例では、芯の表面の全域に均一に、他の事例では非均一に分布させることができる。例えば、コーティングは、一部の事例において、材料を全く含まない部分（例えば、孔）を含むことができる。所望なら、コーティング中へのまたはコーティングからの特定の分子および成分の浸透および／または輸送を可能にするが、コーティング中へのまたはコーティングからのその他の分子または成分の浸透および／または輸送を防止するように、コーティングを設計することができる。特定の分子がコーティング中におよび／またはコーティングを横切って浸透および／または輸送される能力は、例えば、コーティングを形成する表面改変剤の充填密度、およびコーティングを形成する成分の化学的および物理的特性に依存する可能性がある。本明細書に記載のように、コーティングは、１つの材料層（例えば、単層）を、または一部の実施形態では複数の材料層を含むことができる。単一種の表面改変剤、または複数種の表面改変剤が存在できる。
【００８８】
粒子のコーティングは、任意の適切な厚さを有することができる。例えば、コーティングは、少なくとも約１ｎｍ、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約３０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、または少なくとも約５μｍの平均厚さを有することができる。一部の事例で、コーティングの平均厚さは、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約５００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下、または約５ｎｍ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１ｎｍかつ約１００ｎｍ以下の平均厚さ）も可能である。その他の範囲も可能である。複数のコーティングを有する粒子の場合、各コーティング層は、上記の厚さの１つを有することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物および方法は、芯表面に対する表面改変部分の共有結合での連結を必要としないで、芯粒子を親水性表面改変部分で被覆することを可能にすることができる。一部のこのような実施形態では、疎水性表面を有する芯を、本明細書に記載のポリマーで被覆し、それによって、芯自体の特性を実質上改変することなしに、芯表面上に複数の表面改変部分を存在させることができる。例えば、表面改変剤を、芯粒子の外側表面に吸着させることができる。しかし、他の実施形態において、表面改変剤は、芯粒子に共有結合で連結される。
【００８９】
表面改変剤が芯の表面上に吸着される特定の実施形態において、表面改変剤は、溶液中の表面改変剤の他の分子と、任意選択でその他の成分（例えば、組成物／製剤中の）と共に平衡状態で存在することができる。一部の事例で、吸着された表面改変剤は、芯の表面上に本明細書に記載の密度で存在することができる。表面改変剤は溶液中の他の成分と平衡状態で存在するので、密度は、平均密度でよい。
【００９０】
コーティング中で使用するのに適した表面改変剤としては、例えば、ポリマー、安定剤、および界面活性剤を挙げることができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の表面改変剤は、ポリマーである。コーティング中で表面改変剤として使用するのに適したポリマーの非限定的例には、後で詳細に説明するように、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ、例えば、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ９８、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ９９、ＰＶＡ９５Ｋ９５、およびＰＶＡ１３０Ｋ８７（ここで、「Ｋ」の前後の数字は、それぞれＰＶＡの分子量（ｋＤａ）および加水分解度（％）を示す））；ポリビニルピロリドン（ポビドン、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０、およびＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ）；アルキルアリールポリエーテルアルコール（例えば、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８、およびＢｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００）；ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０およびＴｗｅｅｎ８０）；およびポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）など（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ４４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ８１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１０１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ６５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１２３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７））など）が含まれる。上記ポリマーの誘導体もあり得る。上記ポリマーと本明細書に記載のその他のものとの組合せも、本発明の粒子中の表面改変剤として使用することができる。
【００９１】
本明細書に記載の粒子のコーティングおよび／または表面改変剤は、例えば、疎水性材料、親水性材料、および／または両親媒性材料を含むか、それらから形成されることができる。一部の実施形態において、コーティングは、ポリマー、例えば、合成ポリマー（すなわち、天然では産生されないポリマー）を含む。他の実施形態において、ポリマーは天然ポリマー（例えば、タンパク質、多糖、ゴム）である。特定の実施形態において、ポリマーは表面活性を有するポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは非イオン性ポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは直鎖状の合成非イオン性ポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは非イオン性ブロックコポリマーである。一部の実施形態において、ポリマーはコポリマーでよく、例えば、ここで、１つの反復単位は比較的疎水性であり、もう１つの反復単位は比較的親水性である。コポリマーは、例えば、ジブロック、トリブロック、交互、またはランダムコポリマーでよい。ポリマーは、帯電性、または非帯電性でよい。
【００９２】
一部の実施形態において、コーティングは、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含む。例えば、特定の実施形態において、ポリマーとしては、ポリ（ビニルアルコール）、部分加水分解ポリ（酢酸ビニル）、またはビニルアルコールと酢酸ビニルとのコポリマーを挙げることができる。特定の実施形態において、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーとしては、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（酢酸ビニル）−ポリ（ビニルアルコール）コポリマー、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（ビニルアルコール）コポリマー、ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（ビニルアルコール）コポリマー、およびポリ（ビニルアルコール）−ポリ（アクリルアミド）コポリマーを挙げることができる。理論に拘泥するものではないが、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含むコーティングを含有する粒子は、粒子表面上へ複数のヒドロキシル基を少なくとも部分的には露呈しているので、対照粒子に比較して低減された粘液粘着性を有する可能性がある。低減された粘液粘着性についての１つの考え得る機構は、ヒドロキシル基が、例えば、粒子／粘液環境中で水およびその他の分子を配列することによって粒子の微視的環境を改変することである。付加的または代わりの考え得る機構は、ヒドロキシル基が、ムチン繊維の粘着性領域を遮蔽し、それによって粒子の粘着性を低減し、かつ粒子輸送を加速することである。
【００９３】
さらに、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーで被覆された粒子が粘液浸透性である能力は、また、ポリマーの加水分解度に少なくとも部分的には依存する可能性がある。一部の実施形態において、ポリマーの疎水性部分（例えば、加水分解されていないポリマー部分）は、ポリマーが芯の表面に粘着することを可能にし（例えば、芯表面が疎水性である事例で）、かくして、芯とポリマーの間での強力な会合を可能にする可能性がある。驚くべきことに、表面改変剤を含む一部の実施形態において、あまりにも高い加水分解度のＰＶＡは、ＰＶＡと芯との間での十分な粘着を可能にせず（例えば、芯が疎水性である事例で）、かくして、このようなポリマーで被覆された粒子は、一般に、十分な粘液粘着の低減を示さないことが見出された。一部の実施形態において、あまりにも低い加水分解度は、おそらくは粒子の微視的環境を改変するのに、および／またはムチン繊維の粘着性領域を遮蔽するのに利用できるヒドロキシル基の量がより少ないため、粘液中での粒子輸送を増進しない。
【００９４】
ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーは、任意の適切な加水分解度（および、結果的には様々な量のヒドロキシル基）を有することができる。適切な加水分解レベルは、ポリマーの分子量、芯の組成、芯の疎水性などのさらなる因子に依存する可能性がある。一部の実施形態において、合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ、部分的に加水分解されたポリ（酢酸ビニル）、またはビニルアルコールと酢酸ビニルとのコポリマー）は、その少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約８７％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％が加水分解されていてもよい。一部の実施形態において、合成ポリマーは、その約１００％以下、約９９％以下、約９８％以下、約９７％以下、約９６％以下、約９５％以下、約９４％以下、約９３％以下、約９２％以下、約９１％以下、約９０％以下、約８７％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、または約６０％以下が加水分解されていてもよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、その少なくとも約８０％かつ約９５％以下が加水分解されたポリマー）も可能である。その他の範囲も可能である。
【００９５】
本明細書に記載の合成ポリマー（例えば、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有するもの）の分子量は、芯の粘液粘着性を低減するように、かつポリマーと芯との十分な会合を確実にするように選択することができる。特定の実施形態において、合成ポリマーの分子量は、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約９ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約２５ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、または少なくとも約１０００ｋＤａである。一部の実施形態において、合成ポリマーの分子量は、約１０００ｋＤａ以下、約５００ｋＤａ以下、約２００ｋＤａ以下、約１８０ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１２０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８５ｋＤａ以下、約７０ｋＤａ以下、約６５ｋＤａ以下、約６０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、または約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、または約１０ｋＤａ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１０ｋＤａかつ約３０ｋＤａ以下の分子量）も可能である。上で言及した分子量範囲を上で言及した加水分解範囲と組み合わせて、適切なポリマーを形成することもできる。
【００９６】
一部の実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーは、ＰＶＡであるか、ＰＶＡを含む。ＰＶＡは、界面活性特性を含有する非イオン性ポリマーである。それは、ポリ（酢酸ビニル）の加水分解によって典型的には製造される。部分的に加水分解されたＰＶＡは、２種の反復単位：すなわち、ビニルアルコール単位および残留酢酸ビニル単位から構成される。ビニルアルコール単位は、比較的親水性であり、酢酸ビニル単位は、比較的疎水性である。一部の事例で、ビニルアルコール単位および酢酸ビニル単位の配列分布は、ブロック状である。例えば、一連のビニルアルコール単位には、一連の酢酸ビニル単位、さらにビニルアルコール単位が続き、ブロック状方式で分布された単位を含有する混合ブロックコポリマー型配列を有するポリマーを形成する。特定の実施形態において、反復単位は、コポリマー、例えば、ジブロック、トリブロック、交互、またはランダムコポリマーを形成する。ＰＶＡ以外のポリマーは、親水性単位および疎水性単位からなるこれらの配置を有することもできる。
【００９７】
特定の実施形態において、表面改変剤は、その約９８％以下が加水分解され、かつ約７５ｋＤａ以下の分子量を有するＰＶＡ、またはその約９５％未満が加水分解されたＰＶＡである。一部の実施形態において、表面改変剤は、９５％を超える加水分解度および３１ｋＤａを超える分子量の双方の特性を有さないＰＶＡである。特定の実施形態において、このような表面改変剤を使用して、コルチコステロイド（例えば、ＬＥ）などの特定に医薬品および／または本明細書に記載のその他の化合物を被覆することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の合成ポリマーの親水性単位は、実質上、粒子の外側表面に存在することができる。例えば、親水性単位は、コーティングの外側表面の大部分を形成することができ、粒子を含む水性溶液中で粒子を安定化するのを助けることができる。疎水性単位は、実質上、コーティングの内部および／または芯粒子の表面に存在して、例えば、コーティングが芯へ付着するのを容易にすることができる。
【００９８】
合成ポリマーの比較的親水性の単位の比較的疎水性の単位に対するモル分率は、芯の粘液粘着性を低減するように、かつポリマーと芯との十分な会合を確実にするようにそれぞれ選択することができる。本明細書に記載のように、ポリマーの疎水性単位のモル分率は、ポリマーと芯との十分な会合が起こり、それによってポリマーが芯に粘着したままである確率を高めるように選択することができる。合成ポリマーの比較的親水性の単位の比較的疎水性の単位に対するモル分率は、例えば、少なくとも０．５：１、少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも５：１、少なくとも７：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも３０：１、少なくとも４０：１、少なくとも５０：１、少なくとも７５：１、または少なくとも１００：１でよい。一部の実施形態において、合成ポリマーの比較的親水性の単位の比較的疎水性の単位に対するモル分率は、例えば、１００：１以下、７５：１以下、５０：１以下、４０：１以下、３０：１以下、２５：１以下、２０：１以下、１５：１以下、１０：１以下、７：１以下、５：１以下、３：１以下、２：１以下、または１：１以下でよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも１：１かつ５０：１以下の比率）も可能である。その他の範囲も可能である。
【００９９】
ＰＶＡポリマーの分子量は、また、粒子を粘液浸透性にするポリマーの有効性を増大させるように仕立てることができる。種々の分子量および加水分解度を有するＰＶＡポリマーの例を、表１に示す。
0006720443.tif 000002
【０１００】
特定の実施形態において、合成ポリマーは、式：
【化１】
0006720443.tif 000003
で表され、式中、ｎは０〜２２７３０（両端を含む）の整数であり、ｍは０〜１１６３０（両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｎは２５〜２０６００（両端を含む）の整数である。一部の実施形態において、ｍは５〜１１００（両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｍは、０〜４００（両端を含む）または１〜４００（両端を含む）の整数である。ｎおよびｍは、ブロックの長さではなく、それぞれ、ポリマー中のビニルアルコールおよび酢酸ビニル反復単位の全含有量を表す。
【０１０１】
ｎの値は可変である。特定の実施形態において、ｎは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも１００、少なくとも２００、少なくとも３００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、少なくとも１５０００、少なくとも２００００、または少なくとも２５０００である。一部の事例で、ｎは、３００００以下、２５０００以下、２００００以下、２５０００以下、２００００以下、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、３００以下、２００以下、１００以下、または５０以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、ｎは、少なくとも５０かつ２０００以下である）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１０２】
同様に、ｍの値は可変である。例えば、特定の実施形態において、ｍは、少なくとも５、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも５０、少なくとも７０、少なくとも１００、少なくとも１５０、少なくとも２００、少なくとも２５０、少なくとも３００、少なくとも３５０、少なくとも４００、少なくとも５００、少なくとも８００、少なくとも１０００、少なくとも１２００、少なくとも１５００、少なくとも１８００、少なくとも２０００、少なくとも２２００、少なくとも２４００、少なくとも２６００、少なくとも３０００、少なくとも５０００、少なくとも１００００、または少なくとも１５０００である。一部の事例で、ｍは、１５０００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２８００以下、２４００以下、２０００以下、１８００以下、１５００以下、１２００以下、１０００以下、８００以下、５００以下、４００以下、３５０以下、３００以下、２５０以下、２００以下、１５０以下、１００以下、７０以下、５０以下、３０以下、２０以下、または１０以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、ｍは、少なくとも５かつ２００以下である）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１０３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、比較的親水性のブロックおよび比較的疎水性のブロックを有するブロックコポリマーを含むコーティングを含有する。一部の事例で、親水性ブロックは、実質上、粒子の外側表面に存在することができる。例えば、親水性ブロックは、コーティングの外側表面の大部分を形成することができ、粒子を含む水性溶液中で粒子を安定化するのを助けることができる。実質上、コーティングの内部および／または芯粒子の表面に存在して、例えば、コーティングが芯へ付着するのを容易にすることができる。一部の事例で、コーティングは、トリブロックコポリマーを含む表面改変剤を含み、ここで、トリブロックコポリマーは、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含む。親水性ブロック−疎水性ブロックの配置を有するジブロックコポリマーもあり得る。ブロックコポリマーとコーティングとして使用するのに適したその他のポリマーとの組合せもあり得る。櫛状、ブラシ状、または星状コポリマーなどの非直鎖状ブロック配置もあり得る。一部の実施形態において、比較的親水性のブロックは、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）を含む。
ブロックコポリマーの親水性ブロックおよび疎水性ブロックの分子量は、芯の粘液粘着性を低減し、かつブロックコポリマーと芯との十分な会合を確実にするようにそれぞれ選択することができる。ブロックコポリマーの疎水性ブロックの分子量は、ブロックコポリマーと芯との十分な会合が起こり、それによってブロックコポリマーが芯に粘着したままである確率を高めるように選択することができる。
【０１０４】
特定の実施形態において、ブロックコポリマーの（１種または複数の）比較的疎水性のブロックまたは反復単位の分子量は、合わせて、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、または少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、または少なくとも約１０００ｋＤａである。一部の実施形態において、（１種または複数の）比較的疎水性のブロックまたは反復単位の分子量は、合わせて、約１０００ｋＤａ以下、約５００ｋＤａ以下、約２００ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１４０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１２０ｋＤａ以下、約１１０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約９０ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１３ｋＤａ以下、約１２ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、または約６ｋＤａ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約３ｋＤａかつ約１５ｋＤａ以下）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１０５】
一部の実施形態において、ブロックコポリマーの（１種または複数の）比較的親水性のブロックまたは反復単位は、合わせて、ブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約５５重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約６５重量％、または少なくとも約７０重量％を構成する。一部の実施形態において、ブロックコポリマーの（１種または複数の）比較的親水性のブロックまたは反復単位は、合わせて、ブロックコポリマーの約９０重量％以下、約８０重量％以下、約６０重量％以下、約５０重量％以下、または約４０重量％以下を構成する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約３０重量％かつ約８０重量％以下）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１０６】
一部の実施形態において、ブロックコポリマーの（１種または複数の）比較的親水性のブロックまたは反復単位の分子量は、合わせて、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、または少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約６０ｋＤａ、少なくとも約７０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約９０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、少なくとも約１１０ｋＤａ、少なくとも約１２０ｋＤａ、少なくとも約１３０ｋＤａ、少なくとも約１４０ｋＤａ、少なくとも約１５０ｋＤａ、少なくとも約２００ｋＤａ、少なくとも約５００ｋＤａ、または少なくとも約１０００ｋＤａである。特定の実施形態において、（１種または複数の）比較的親水性のブロックまたは反復単位の分子量は、合わせて、約１０００ｋＤａ以下、約５００ｋＤａ以下、約２００ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１４０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１２０ｋＤａ以下、約１１０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約９０ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１５ｋＤａ以下、約１３ｋＤａ以下、約１２ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、約３ｋＤａ以下、約２ｋＤａ以下、または約１ｋＤａ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．５ｋＤａかつ約３ｋＤａ以下）も可能である。その他の範囲も可能である。２つの親水性ブロックが疎水性ブロックの両側に位置する実施形態において、２つの親水性ブロックの分子量は、実質上同一であるか、異なってもよい。
【０１０７】
特定の実施形態において、表面改変剤のポリマーはポリエーテル部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーはポリアルキルエーテル部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールである尾部を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコールである中心部分を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリブチレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリペンチレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、中心部分としてポリヘキシレングリコールを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーの１種からなるジブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、本明細書に記載のポリマーの１種からなるトリブロックコポリマーである。本明細書中で開示されるように、ＰＥＧのいかなる列挙も、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）で置き換えることができ、ＰＥＯのいかなる列挙もＰＥＧで置き換えることができる。一部の実施形態において、ジブロックまたはトリブロックコポリマーは、１種または複数のブロックとして、ポリマー（例えば、ＰＶＡ）の主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（本明細書に記載のような種々の加水分解度および種々の分子量を有する）を含む。合成ポリマーのブロックは、ブロックコポリマーの中心部分または末端部分を形成することができる。
【０１０８】
特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテル（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール）および別のポリマー（例えば、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ））からなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテルおよび別のポリアルキルエーテルからなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコールおよび別のポリアルキルエーテルからなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコールおよび別のポリアルキルエーテルからなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリアルキルエーテルの少なくとも１種の単位を含むトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、２種の異なるポリアルキルエーテルからなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、ポリプロピレングリコール単位を含むトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、ポリマーは、両側に２つのより親水性の単位が位置するより疎水性の単位からなるトリブロックコポリマーである。特定の実施形態において、親水性単位は、同一種のポリマーである。一部の実施形態において、親水性単位としては、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）が挙げられる。特定の実施形態において、ポリマーは、両側に２つのより親水性の単位が位置するポリプロピレングリコール単位を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、より疎水性の単位が両側に位置する２つのポリエチレングリコール単位を含む。特定の実施形態において、ポリマーは、２つのポリエチレングリコール単位が両側に位置するポリプロピレングリコール単位を有するトリブロックコポリマーである。中心ブロックの両側に位置する２つのブロックの分子量は、実質上同一であるか、異なりうる。
【０１０９】
特定の実施形態において、ポリマーは、式：
【化２】
0006720443.tif 000004
を有し、式中、ｎは、２〜１１４０（両端を含む）の整数であり、ｍは、２〜１７３０（両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｎは、１０〜１７０（両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｍは、５〜７０（両端を含む）の整数である。特定の実施形態において、ｎは、少なくともｍの２倍、ｍの３倍、またはｍの４倍である。
【０１１０】
特定の実施形態において、コーティングは、コーティング中に単独で、またはポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（例えば、ＰＶＡ）などの別のポリマーと組み合わせて存在する、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）のトリブロックコポリマー（以後、「ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー」）を含む表面改変剤を含む。本明細書に記載のように、一部の実施形態では、ＰＥＧブロックをＰＥＯブロックで相互に交換することができる。ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーのＰＥＧ（またはＰＥＯ）およびＰＰＯ部分の分子量は、本明細書に記載のように、粒子の粘液粘着を低減するように選択することができる。理論に拘泥するものではないが、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーを含むコーティングを有する粒子は、少なくとも部分的には粒子表面上に複数のＰＥＧ（またはＰＥＯ）部分が露呈されているので、対照粒子に比較して粘液粘着を低減することができる。ＰＰＯ部分は、芯表面に粘着することができ（例えば、芯表面が疎水性である場合）、そのため芯とトリブロックコポリマーとの間の強力な会合を可能にする。一部の事例で、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーは、非共有結合性相互作用を介して芯と会合する。比較が目的の場合、対照粒子は、例えば、被覆された粒子と類似の大きさのカルボキシレート修飾ポリスチレン粒子でよい。
【０１１１】
特定の実施形態において、表面改変剤としては、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）を有するポロキサマーを含むポリマーが挙げられる。本明細書に記載の実施形態で有用である可能性のあるＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーとしては、限定はされないが、Ｆ１２７、Ｆ３８、Ｆ１０８、Ｆ６８、Ｆ７７、Ｆ８７、Ｆ８８、Ｆ９８、Ｌ１０１、Ｌ１２１、Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４３、Ｌ４４、Ｌ６１、Ｌ６２、Ｌ６４、Ｌ８１、Ｌ９２、Ｎ３、Ｐ１０３、Ｐ１０４、Ｐ１０５、Ｐ１２３、Ｐ６５、Ｐ８４およびＰ８５が挙げられる。
【０１１２】
特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）分子の分子量の例を表２に示す。
0006720443.tif 000005
【０１１３】
その他の範囲も、可能であり、本明細書に記載の特定の実施形態において有用である可能性があるが、一部の実施形態において、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマーの疎水性ブロックは、前記分子量の１つ（例えば、少なくとも約３ｋＤａかつ約１５ｋＤａ以下）を有し、親水性ブロックは、合わせて、ポリマーに対して前記範囲の１つの重量パーセント（例えば、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％少なくとも約２５重量％、または少なくとも約３０重量％、かつ約８０重量％以下）を有する。これらの基準内に包含される特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーとしては、例えば、Ｆ１２７、Ｆ１０８、Ｐ１０５およびＰ１０３が挙げられる。驚くべきことに、例中でより詳細に説明するように、これらの特定のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーは、この基準内に包含されないその他の被試験Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーを超えて、特定の粒子を粘液浸透性にすることが見出された。さらに、粒子（一部の特定の粒子芯について）を粘液浸透性にしなかったその他の薬剤としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ／Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）などの特定のポリマー；ソルトールＨＳ１５、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、チロキサポール、クレモホールＲＨ４０；Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０、オクチルグルコシド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）などの小分子が挙げられる。
【０１１４】
表面改変剤が粒子または芯を粘液浸透性にする能力は、表面改変剤が芯に付着する能力および／または芯／粒子表面上の表面改変剤の密度を含む、個々の芯／表面改変剤の組合せに少なくとも部分的には依存することを認識されたい。かくして、一部の実施形態において、個々の表面改変剤は、１種の粒子または芯の移動度を増強することができるが、別の種類の粒子または芯の移動度を増強しない可能性がある。
本明細書中の説明の多くは、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置（例えば、ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧトリブロックコポリマー）を含むコーティング、またはペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーを含むコーティングに関係する可能性があるが、コーティングは、これらの配置および材料に限定されるものではないこと、およびその他の配置および材料もあり得ることを認識されたい。
さらに、本明細書に記載の実施形態の多くは、単一のコーティングに関係するが、他の実施形態において、粒子は単一のコーティングを含むが、他の実施形態において、粒子は、１つを超えるコーティング（例えば、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上のコーティング）を含むことができ、各コーティングは、必ずしも、粘液浸透性材料から形成される、または粘液浸透性材料を含む必要はない。一部の事例で、中間コーティング（すなわち、芯表面と外側コーティングとの間のコーティング）は、芯表面への外側コーティングの付着を容易にするポリマーを含むことができる。多くの実施形態において、粒子の外側コーティングは、粘液中での粒子の輸送を容易にする材料を含むポリマーを含む。
【０１１５】
かくして、コーティング（例えば、内側コーティング、中間コーティング、および／または外側コーティング）は、任意の適切なポリマーを含むことができる。一部の事例で、ポリマーは、生体適合性および／または生分解性でよい。一部の事例で、ポリマー性材料は、１種を超えるポリマー（例えば、少なくとも２、３、４、５種またはそれ以上のポリマー）を含むことができる。一部の事例で、ポリマーは、ランダムコポリマーまたは本明細書に記載のようなブロックコポリマー（例えば、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー）でよい。
適切なポリマーの非限定的例としては、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーバメート、ポリウレア、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートを挙げることができる。具体的なポリマーの非限定的例には、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＰＯ−ｃｏ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リシン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリアンヒドリド、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ポリエチレンおよびポリプロピレンなど）、ポリアルキレングリコール（ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）など）、ポリアルキレンテレフタレート（ポリ（エチレンテレフタレート）など）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル（ポリ（酢酸ビニル）など）、ポリビニルハライド（ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）など）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化されたセルロース（アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、アクリル酸のポリマー（ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）など）（本明細書中では、一緒にして「ポリアクリル酸」と呼ばれる）、およびこれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカン酸エステル、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、およびトリメチレンカーボネート、ポリビニルピロリドンを挙げることができる。
【０１１６】
ポリマーの分子量は、様々でよい。一部の実施形態において、分子量は、少なくとも約０．５ｋＤａ、少なくとも約１ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約６ｋＤａ、少なくとも約８ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約１２ｋＤａ、少なくとも約１５ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約３０ｋＤａ、少なくとも約４０ｋＤａ、または少なくとも約５０ｋＤａでよい。一部の実施形態において、分子量は、約５０ｋＤａ以下、約４０ｋＤａ以下、約３０ｋＤａ以下、約２０ｋＤａ以下、約１２ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、約８ｋＤａ以下、約６ｋＤａ以下、約５ｋＤａ以下、または約４ｋＤａ以下でよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約２ｋＤａかつ約１５ｋＤａ以下の分子量）も可能である。その他の範囲も可能である。分子量は、光散乱、ゲル浸透クロマトグラフィーなどの任意の公知の技法を使用して測定することができる。その他の方法も当技術分野で公知である。
【０１１７】
特定の実施形態において、ポリマーは生体適合性である、すなわち、ポリマーは、生存対象中に挿入または注入された場合に、有害な応答を典型的には誘導せず；例えば、それは、重大な炎症、および／または免疫系による、例えば、Ｔ細胞介在性応答を介する、ポリマーの急性拒絶を含まない。もちろん、「生体適合性」は、相対的な用語であり、生体組織と高度に適合性であるポリマーについてさえ、若干程度の免疫応答が予想されることが認識されるであろう。しかし、本明細書中で使用する場合、「生体適合性」は、免疫系の少なくとも一部による材料の急性拒絶に関連し、すなわち、対象中に埋め込まれた非生体適合性材料は、免疫系による材料の拒絶を十分に制御できないほど重症で、かつしばしば材料を対象から除去しなければならないほどの程度である対象における免疫応答を誘導する。生体適合性を測定するための１つの簡単な試験は、ポリマーをインビトロで細胞に暴露することであり：生体適合性ポリマーは、中度の濃度、例えば約５０μｇ／１０6細胞の濃度で有意な細胞死を典型的にはもたらさないポリマーである。例えば、生体適合性ポリマーは、繊維芽細胞または上皮細胞などの細胞に暴露された場合に、このような細胞によって貪食、さもなければ取り込まれた場合でさえ、細胞死を引き起こす可能性は約２０％未満である。一部の実施形態において、物質は、それをインビトロで細胞に添加することによってもたらされる細胞死が２０％以下であり、かつそれらをインビボで投与することが、望ましくない炎症またはその他のこのような有害作用を誘導しないなら、「生体適合性」である。
【０１１８】
特定の実施形態において、生体適合性ポリマーは、生分解性でよく、すなわち、ポリマーは、体内でまたは細胞に導入された場合などの生理学的環境内で、化学的および／または生物学的に（例えば、細胞機構によってまたは加水分解によって）分解することができる。例えば、ポリマーは、水（例えば、対象内の）への暴露で自発的に加水分解するものでよく、かつ／またはポリマーは、熱（例えば約３７℃の温度）への暴露で分解することができる。ポリマーの分解は、使用されるポリマーまたはコポリマーに応じて、様々な速度で起こり得る。例えば、ポリマーの半減期（ポリマーの５０％がモノマーおよび／またはその他の非ポリマー性部分に分解される時間）は、ポリマーに応じて、数日、数週間、数か月、または数年の桁でよい。ポリマーは、例えば、酵素活性または細胞機構によって、一部の事例では、例えばリソチーム（例えば、比較的低いｐＨを有する）への暴露を介して、生物学的に分解される可能性がある。一部の事例で、ポリマーは、モノマー、および／または細胞が細胞に対する重大な毒性効果なしに再使用または処理できる（すなわち、成分を細胞にインビトロで添加した場合に、死滅する細胞は約２０％未満である）その他の非ポリマー性部分に分解される可能性がある。例えば、ポリラクチドは加水分解されて乳酸を形成し、ポリグリコリドは加水分解されてグリコール酸を形成する可能性がある、等々。
生分解性ポリマーの例には、限定はされないが、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）トリブロックコポリマー、ポリ（ラクチド）（またはポリ（乳酸））、ポリ（グリコリド）、（またはポリ（グリコール酸））、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）、ポリリシン、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（アンヒドリド）、ポリ（エステル）、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（エチレンイミン）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（ウレタン）、ポリ（β−アミノエステル）など、およびこれらのおよび／またはその他のポリマーのコポリマーまたは誘導体、例えば、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）が含まれる。
【０１１９】
特定の実施形態において、ポリマーは、所望の適用で許容される期間内で生分解性であればよい。インビボ療法などの特定の実施形態において、このような分解は、通常、温度が２５〜３７℃でｐＨが６〜８の生理学的溶液への暴露で、約５年、１年、６か月、３か月、１か月、１５日、５日、３日、またはさらには１日未満（例えば、１〜４時間、４〜８時間、４〜２４時間、１〜２４時間）の期間で起こる。他の実施形態において、ポリマーは、所望の適用に応じて、約１時間〜数週間の期間で分解する。
【０１２０】
本明細書に記載のコーティングおよび粒子は、ポリマーを含むことができるが、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、ポリマーでなく（例えば、非ポリマー）かつ医薬品でない疎水性材料を含む。例えば、一部の実施形態において、粒子の全部または一部を、不動態化層で被覆することができる。非ポリマー性材料の非限定的例としては、特定の金属、ワックス、および有機材料（例えば、有機シラン、過フッ化またはフッ化有機材料）を挙げることができる。
【０１２１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の表面改変剤は、界面活性剤である。界面活性剤は、比較的疎水性の相と比較的親水性の相との間の界面に吸着され、ミセルを形成することができる。コーティング中で表面改変剤として使用するのに適した界面活性剤の非限定的例には、リン脂質（例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ））、ＤＳＰＣ、ＤＭＰＣ、ＰＥＧに関して本明細書に記載の分子量ような種々の分子量を有するＰＥＧ化リン脂質（例えば、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ（２０００）アミン）、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシレンソルビタン脂肪酸エステル（Ｔｗｅｅｎ（登録商標））／モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ６０（登録商標））、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ４０（登録商標））、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標））などのポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０およびＳｐａｎ（登録商標）８５）、オクチルフェノールエトキシレート界面活性剤（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００）、イオン性界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレン１５（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５）、コハク酸ポリエチレングリコール（例えば、コハク酸トコフェリルポリエチレングリコール（ＴＰＧＳ、例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ））、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシレンアルキルエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシエチレンヒマシ油およびそれらの誘導体（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、ビタミン−ＰＥＧおよびそれらの誘導体、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、コーン油、綿実油、およびヒマワリ種子油が含まれる。上で言及した化合物の誘導体もあり得る。上で言及した化合物と本明細書に記載のその他のものとの組合せも、本発明の粒子中で表面改変剤として使用することができる。
【０１２２】
界面活性剤などの表面改変剤は、親水性−親油性バランス指数（ＨＬＢ）によって特徴付けることができる。ＨＬＢ値は、Ｇｒｉｆｆｉｎ法（Griffin WC: "Classification of Surface-Active Agents by 'HLB,'" Journal of the Society of Cosmetic Chemists 1(1949):311;Griffin WC: "Calculation of HLB Values of Non-Ionic Surfactants," Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5(1954):249）を使用し、等式２に示すように計算することができる。
【数１】
0006720443.tif 000006
【０１２３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の界面活性剤のＨＬＢ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約５、約７以下、少なくとも約８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、少なくとも約１２、少なくとも約１３、少なくとも約１４、少なくとも約１５、少なくとも約１６、少なくとも約１７、少なくとも約１８、少なくとも約１９、または少なくとも約２０である。特定の実施形態において、本明細書に記載の界面活性剤のＨＬＢ値は、約２０以下、約１９以下、約１８以下、約１７以下、約１６以下、約１５以下、約１４以下、約１３以下、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下、約５以下、約３以下、約２以下、または約１以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約８かつ約１９以下のＨＬＢ値）も可能である。その他の範囲も可能である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の表面改変剤は安定剤（すなわち、安定化剤）である。安定剤は、典型的にはポリマーであり、明瞭な疎水性−親水性領域を有さなくてもよい。安定剤は、表面および界面上に非共有結合で吸着することができる。例えば、ＰＶＡは、水溶性非イオン性合成ポリマーであり、食品および薬品産業で安定剤として広く使用されている。ＰＶＡの親水性の度合は、その加水分解度を変えることによって改変することができ、ＰＶＡの化学構造および合成経路による。コーティング中で表面改変剤として使用するのに適した安定剤のその他の非限定的例には、ポリビニルピロリドン（本明細書に記載のような）が含まれる。上で言及した安定剤の誘導体もあり得る。上で言及した安定剤と本明細書に記載のその他のものとの組合せも、本発明の粒子中で表面改変剤として使用することができる。上で言及したポリマー、界面活性剤と本明細書に記載の安定剤との組合せも、表面改変剤として使用することができる。
【０１２４】
粘膜粘着性が低減された粒子
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、方法は、その粘膜粘着性を低減することが望まれる粒子などの材料を突き止めることを含む。粘液中での拡散性の増加を必要とする材料は、例えば、疎水性であり、多くの水素結合の供与体または受容体を有し、かつ／または高度に帯電性である可能性がある。一部の事例では、材料として、結晶性または非晶性の固体材料を挙げることができる。芯として役立つ可能性のある材料は、本明細書に記載の適切なポリマーで被覆されていてもよく、それによって表面上に複数の表面改変部分を伴う粒子を形成し、粘液粘着性の低減をもたらすことができる。低減された粘液粘着性を有すると記載される本明細書中の粒子は、別法として、粘液中での輸送を増加させること、粘液中で移動性があるか、または粘液浸透性（すなわち、粘液浸透性粒子）であることとして特徴付けられ、粒子は、（陰性）対照粒子に比べて、より速く粘液中で輸送されることを意味する。（陰性）対照粒子は、粘液粘着性であることが知られている粒子、例えば、本明細書に記載のコーティングで被覆されていない非修飾粒子または芯、例えば２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子でよい。
【０１２５】
特定の実施形態において、本発明の方法は、修飾された物質からなる医薬組成物または製剤を、例えば、対象の粘液または粘膜表面に送達（例えば、局所送達）するために構成された製剤の状態で調製することを含む。表面改変部分を有する医薬組成物は、例えば、粘液粘着性が低減されているため、対象の粘膜表面に送達することができ、対象中の粘膜バリアを通過することができ、かつ／または粘膜表面での粒子の滞留を延長し、かつ／または均一な分布を増加させることができる。当業者にとって公知であるように、粘液は、ほとんどの外来粒子を捕捉する粘弾性のある粘着性物質である。捕捉された粒子は、下にある上皮に到達することができず、かつ／または粘液排除機構によって急速に排除される。粒子が下にある上皮に到達するため、および／または粒子が粘膜組織中に長く滞留するためには、粒子は、粘液分泌液に急速に浸透し、かつ／または粘液排除機構を回避しなければならない。粒子が粘液に実質的に粘着しないなら、粒子は、ムチン繊維間の間隙流体中に拡散し、下にある上皮に到達することができ、かつ／または粘液排除機構によって排除されない。したがって、粘液粘着性材料（例えば、疎水性である医薬品）を粒子の粘液粘着性を低減するための材料で修飾することは、下にある上皮への粒子の効率的な送達および／または粘膜表面での粒子の長い滞留を可能にすることができる。
【０１２６】
さらに、一部の実施形態において、粘液粘着性が低減された本明細書に記載の粒子は、より粘液粘着性である粒子に比較して、組織表面での粒子のより良好な分布を促進し、かつ／または組織表面での存在を延長する。例えば、一部の事例で、胃腸管などの管腔空間は、粘液で被覆された表面で取り囲まれている。このような空間に送達された粘液粘着性粒子は、身体の自然な排除機構によって、管腔空間および粘液で被覆された表面から典型的には除去される。粘液粘着性が低減された本明細書に記載の粒子は、粘液粘着性粒子に比較して、管腔空間に比較的より長期間留まることができる。この長い存在が、粒子の排除を防止または低減することができ、かつ／または組織表面上への粒子のより良好な分布を可能にすることができる。長い存在は、また、管腔空間中での粒子輸送に影響を及ぼすことができ、例えば、粒子は、粘液層中に分布することができ、かつ下にある上皮に到達することができる。
【０１２７】
特定の実施形態において、本明細書に記載のポリマーで被覆された材料（例えば、芯）は、対象中の粘液または粘膜バリアを通過し、かつ／または粘膜表面で粒子の長い滞留を呈示し、かつ／または粒子の均一な分布を増大させることができ、例えば、このような物質は、（陰性）対照粒子に比較して、対象の身体からより徐々に（少なくとも２倍、５倍、１０倍、さらには少なくとも２０倍より徐々に）排除される。（陰性）対照粒子は、粘液粘着性であることが知られている粒子、例えば、本明細書に記載のコーティングで被覆されていない非修飾粒子または芯、例えば、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子でよい。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、次の通り定義される特定の相対速度＜Ｖmean＞relを有する：
【数２】
0006720443.tif 000007
式中、＜Ｖmean＞は、全平均軌跡平均速度であり、Ｖmeanは、その軌跡にわたって平均化された個々の粒子の速度であり、サンプルは、注目の粒子であり、陰性対照は、２００ｎｍのカルボキシル化ポリスチレン粒子であり、陽性対照は、２ｋＤａ〜５ｋＤａのＰＥＧで密にＰＥＧ化された２００ｎｍのポリスチレン粒子である。
【０１２８】
相対速度は、試験サンプルの速度を陽性対照および陰性対照の双方の速度と比較するのに使用することができる。したがって、それは、速度データを、異なる供与者からの粘液サンプルにおける通常的な変動性に関して正規化し、粘液中の粒子の移動性を定義するための厳密な方式であると考えられる。相対速度は、多様な粒子追跡技法によって測定することができる。例えば、ＣＣＤカメラを具備した蛍光顕微鏡を使用して、各サンプル内のいくつかの領域から１００Ｘの倍率下に、粒子、すなわちサンプル、陰性対照、および陽性対照のそれぞれの種類について、６６．７ｍｓの時間分解能で１５の動画（１５コマ／秒）を記録することができる。サンプル、陰性および陽性対照は、軌跡を観察するための蛍光性粒子でよい。別法として、非蛍光性粒子を、蛍光性分子、蛍光性タグを付けた表面薬剤、または蛍光性タグを付けたポリマーで被覆することができる。最新の画像処理ソフトウェア（例えば、Ｉｍａｇｅ  ＰｒｏまたはＭｅｔａＭｏｒｐｈ）を使用して、多様な粒子の少なくとも３．３３５秒の時間尺度にわたる個々の軌跡（５０コマ）を測定することができる。
【０１２９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液中で、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、約１．０以上、約１．１以上、約１．２以上、約１．３以上、約１．４以上、約１．５以上、約１．６以上、約１．７以上、約１．８以上、約１．９以上または約２．０以上の相対速度を有する。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液中で、約１０．０以下、約８．０以下、約６．０以下、約４．０以下、約３．０以下、約２．０以下、約１．９以下、約１．８以下、約１．７以下、約１．６以下、約１．５以下、約１．４以下、約１．３以下、約１．２以下、約１．１以下、約１．０以下、約０．９以下、約０．８以下、または約１．７以下の相対速度を有する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約０．５以上かつ約６．０以下の相対速度）も可能である。その他の範囲も可能である。粘液は、例えば、ヒト頸膣粘液でよい。
【０１３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粘液または粘膜バリア中で、対照粒子または対応粒子（例えば、非修飾であるおよび／または本明細書に記載のコーティングで被覆されていない対応粒子）に比べて、より大きな速度または拡散率で拡散することができる。一部の事例で、本明細書に記載の粒子は、粘液または粘膜バリアを、対照粒子または対応粒子に比べて、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１００００倍、またはそれ以上である速度または拡散率で通過することができる。一部の事例で、本明細書に記載の粒子は、粘液または粘膜バリアを、対照粒子または対応粒子に比べて、約１００００倍以下、約５０００倍以下、約２０００倍以下、約１０００倍以下、約５００倍以下、約２００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約３０倍以下、約２０倍以下、または約１０倍以下である速度または拡散率で通過することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、対照粒子または対応粒子に比べて少なくとも約１０倍かつ約１０００倍以下）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１３１】
本明細書に記載の比較の目的に関して、対応粒子は、試験粒子とほぼ同一の大きさ、形状、および／または密度であるが、試験粒子を粘液中で移動性にするコーティングを欠いている。一部の事例で、測定は、約１秒、約０．５秒、約２秒、約５秒、または約１０秒の時間尺度をベースにする。当業者は、二乗幾何平均変位および速度または拡散率を測定する方法を承知であろう。
さらに、本明細書に記載の粒子は、対応粒子または対照粒子に比べて、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍、２０００倍、５０００倍、１００００倍、またはそれ以上である二乗幾何平均変位で、粘液または粘膜バリアを通過できる。一部の事例で、本明細書に記載の粒子は、対照粒子または対応粒子に比べて、約１００００倍以下、約５０００倍以下、約２０００倍以下、約１０００倍以下、約５００倍以下、約２００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約３０倍以下、約２０倍以下、または約１０倍以下である二乗幾何平均変位で粘液または粘膜バリアを通過することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、対照粒子または対応粒子に比べて、少なくとも約１０倍かつ約１０００倍以下）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、前記粒子が水中を拡散できる速度または拡散率にほぼ等しい速度で粘膜バリア中を拡散する。一部の事例で、本明細書に記載の粒子は、粒子が同一条件下で水中を拡散する拡散率の約１／１００以下、約１／２００以下、約１／３００以下、約１／４００以下、約１／５００以下、約１／６００以下、約１／７００以下、約１／８００以下、約１／９００以下、約１／１０００以下、約１／２０００以下、約１／５０００以下、約１／１０，０００以下である速度または拡散率で、粘膜バリアを通過することができる。一部の事例で、本明細書に記載の粒子は、粒子が同一条件下で水中を拡散する拡散率の約１／１０，０００以上、約１／５０００以上、約１／２０００以上、約１／１０００以上、約１／９００以上、約１／８００以上、約１／７００以上、約１／６００以上、約１／５００以上、約１／４００以上、約１／３００以上、約１／２００以上、または約１／１００以上である速度または拡散率で、粘膜バリアを通過することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、粒子が同一条件下で水中を拡散する拡散率の約１／５０００以上かつ１／５００未満）も可能である。その他の範囲も可能である。測定は、約１秒、約０．５秒、約２秒、約５秒、または約１０秒の時間尺度をベースにすることができる。
【０１３３】
個々の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粒子が水中を拡散する拡散率の約１／５００未満である拡散率で、ヒト頸膣粘液中を拡散することができる。一部の事例で、測定は、約１秒、約０．５秒、約２秒、約５秒、または約１０秒の時間尺度をベースにすることができる。
特定の実施形態において、本発明は、ヒト頸膣粘液などの粘液中を、特定の絶対拡散率で移動する粒子を提供する。例えば、本明細書に記載の粒子は、少なくとも約１×１０-4μｍ／秒、２×１０-4μｍ／秒、５×１０-4μｍ／秒、１×１０-3μｍ／秒、２×１０-3μｍ／秒、５×１０-3μｍ／秒、１×１０-2μｍ／秒、２×１０-2μｍ／秒、４×１０-2μｍ／秒、５×１０-2μｍ／秒、６×１０-2μｍ／秒、８×１０-2μｍ／秒、１×１０-1μｍ／秒、２×１０-1μｍ／秒、５×１０-1μｍ／秒、１μｍ／秒、または２μｍ／秒の拡散率で移動できる。一部の事例で、粒子は、約２μｍ／秒以下、約１μｍ／秒以下、約５×１０-1μｍ／秒以下、約２×１０-1μｍ／秒以下、約１×１０-1μｍ／秒以下、約８×１０-2μｍ／秒以下、約６×１０-2μｍ／秒以下、約５×１０-2μｍ／秒以下、約４×１０-2μｍ／秒以下、約２×１０-2μｍ／秒以下、約１×１０-2μｍ／秒以下、約５×１０-3μｍ／秒以下、約２×１０-3μｍ／秒以下、約１×１０-3μｍ／秒以下、約５×１０-4μｍ／秒以下、約２×１０-4μｍ／秒以下、または約１×１０-4μｍ／秒以下の拡散率で移動できる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約２×１０-4μｍ／秒以上かつ約１×１０-1μｍ／秒以下）も可能である。その他の範囲も可能である。一部の事例で、測定は、約１秒、約０．５秒、約２秒、約５秒、または約１０秒の時間尺度をベースにしている。
【０１３４】
本明細書に記載の移動度（例えば、相対速度、拡散率）の多くは、ヒト頸膣粘液中で測定できるが、それらの移動度は、その他の種類の粘液中でも同様に測定できることを理解されたい。
【０１３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、表面改変部分を所定の密度で含む。表面改変部分は、例えば、粒子を含む溶媒に暴露される表面改変剤の一部でよい。例として、ＰＶＡの加水分解された単位／ブロックは、表面改変剤ＰＶＡの表面改変部分であり得る。別の例で、ＰＥＧ部分は、表面改変剤ＰＥＧ−ＰＰＯ−ＰＥＧの表面改変部分であり得る。一部の事例で、表面改変部分および／または表面改変剤は、ｎｍ2当たりの単位または分子数で、少なくとも約０．００１、少なくとも約０．００２、少なくとも約０．００５、少なくとも約０．０１、少なくとも約０．０２、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約５、少なくとも約１０、少なくとも約２０、少なくとも約５０、少なくとも約１００個、またはそれ以上の密度で存在する。一部の事例で、表面改変部分および／または表面改変剤は、ｎｍ2当たりの単位または分子数で、約１００以下、約５０以下、約２０以下、約１０以下、約５以下、約２以下、約１以下、約０．５以下、約０．２以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０２以下、または約０．０１以下の密度で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、ｎｍ2当たりの単位または分子数で少なくとも約０．０１かつ約１以下）も可能である。その他の範囲も可能である。一部の実施形態において、上記の密度値は、表面改変剤が溶液中で他の成分と平衡状態で存在する場合の平均密度でよい。
【０１３６】
当業者は、表面改変部分の平均密度を推定する方法を承知しているであろう（例えば、そのそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれる、S.J. Budijono et al., Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 360(2020)105-110、およびJoshi, et al., Anal. Chim. Acta 104 (1979)153-160を参照されたい）。例えば、本明細書に記載のように、表面改変部分の平均密度は、ＨＰＬＣ定量およびＤＬＳ分析を使用して測定することができる。表面密度の測定が課題となる粒子の懸濁液を、まずＤＬＳを使用して大きさで分類する：少量を適切な濃度（例えば、約１００μｇ／ｍＬ）まで希釈し、ｚ平均直径を粒径の代表測定値と見なす。次いで、残りの懸濁液を２つのアリコートに分割する。ＨＰＬＣを使用して、第１アリコートを、芯材量の全濃度について、および表面改変部分の全濃度についてアッセイする。再度ＨＰＬＣを使用して、第２アリコートを、遊離または非拘束の表面改変部分の濃度についてアッセイする。第２アリコートから遊離または非拘束の表面改変部分のみを得るため、粒子、それゆえ任意の拘束された表面改変部分を、超遠心によって除去する。表面改変部分の全濃度から非拘束の表面改変部分の濃度を差し引くことによって、拘束された表面改変部分の濃度を求めることができる。芯材料の全濃度も、第１アリコートから求めたので、芯材料と表面改変部分との間の質量比率を求めることができる。表面改変部分の分子量を利用して、芯材料の質量に対する表面改変部分の数を計算することができる。この数を表面密度の測定に転用するために、芯材料の質量当たりの表面積を計算する必要がある。粒子の体積は、芯材料の質量当たりの表面積の計算を可能にするＤＬＳから得られる直径を有する球のそれとして近似される。この方式で、表面積当たりの表面改変部分の数を求めることができる。
【０１３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子は、粒子のゼータ電位に影響を及ぼす表面改変部分および／または表面改変剤を含む。被覆された粒子のゼータ電位は、例えば、少なくとも約−１００ｍＶ、少なくとも約−７５ｍＶ、少なくとも約−５０ｍＶ、少なくとも約−４０ｍＶ、少なくとも約−３０ｍＶ、少なくとも約−２０ｍＶ、少なくとも約−１０ｍＶ、少なくとも約−５ｍＶ、少なくとも約５ｍＶ、少なくとも約１０ｍＶ、少なくとも約２０ｍＶ、少なくとも約３０ｍＶ、少なくとも約４０ｍＶ、少なくとも約５０ｍＶ、少なくとも約７５ｍＶ、または少なくとも約１００ｍＶでよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約−５０ｍＶかつ約５０ｍＶ以下のゼータ電位）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１３８】
本明細書に記載の被覆された粒子は、任意の適切な形状および／または大きさを有することができる。一部の実施形態において、被覆された粒子は、芯の形状に実質上類似した形状を有する。一部の事例で、本明細書に記載の被覆された粒子は、ナノ粒子でよい、すなわち、粒子は、約１μｍ未満の特徴的な寸法を有し、粒子の特徴的な寸法は、粒子と同一の体積を有する完全球の直径である。他の実施形態において、より大きな大きさもあり得る（例えば、約１〜１０μｍ）。複数の粒子は、一部の実施形態において、平均サイズで特徴づけることもできる（例えば、複数の粒子についての平均最大断面寸法、または平均最小断面寸法）。複数の粒子は、例えば、約１０μｍ以下、約５μｍ以下、約１μｍ以下、約８００ｎｍ以下、約７００ｎｍ以下、約５００ｎｍ以下、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、約２００ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約７５ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約４０ｎｍ以下、約３５ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、約２５ｎｍ以下、約２０ｎｍ以下、約１５ｎｍ以下、または約５ｎｍ以下の平均サイズを有することができる。一部の事例で、複数の粒子は、例えば、少なくとも約５ｎｍ、少なくとも約２０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、少なくとも約１００ｎｍ、少なくとも約２００ｎｍ、少なくとも約３００ｎｍ、少なくとも約４００ｎｍ、少なくとも約５００ｎｍ、少なくとも約１μｍ、または少なくとも約５μｍの平均サイズを有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約５０ｎｍかつ約５００ｎ以下の平均サイズ）も可能である。その他の範囲も可能である。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法で形成される芯の大きさは、ガウス型分布を有する。
【０１３９】
医薬品
一部の実施形態において、被覆された粒子は、少なくとも１種の医薬品を含む。医薬品は、粒子の芯中に、および／または粒子のコーティング中に存在することができる（例えば、芯および／またはコーティングの全体に分散されて）。一部の事例で、医薬品は、粒子の表面上に（例えば、コーティングの外側表面上、コーティングの内側表面、芯の表面上に）配置することができる。医薬品は、一般に公知である技法（例えば、コーティング、吸着、共有結合、封入、またはその他の方法）を使用して、粒子内に含められ、かつ／または粒子の一部に配置されることができる。一部の事例で、医薬品は、粒子を被覆する前または間に、粒子の芯中に存在することができる。一部の事例で、医薬品は、本明細書に記載のように、粒子の芯を形成する際に存在する。
医薬品の非限定的例には、造影用薬剤、診断用薬剤、治療用薬剤、検出可能な標識を有する薬剤、核酸、核酸類似体、小分子、ペプチド模倣体、タンパク質、ペプチド、脂質、ワクチン、ウイルスベクター、ウイルス、および界面活性剤が含まれる。
【０１４０】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に含められる医薬品は、標的とされる予定の粘膜組織中で治療、診断、または造影効果を有する。粘膜組織の非限定的例には、口腔（例えば、口内および食道膜および扁桃表面を含む）、眼、消化管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻、呼吸器（例えば、鼻、咽頭、気管および気管支の膜）、および生殖器（例えば、膣、頸管および尿道の膜）の組織が含まれる。
任意の適切な数の医薬品が、本明細書に記載の粒子中に存在することができる。例えば、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、またはそれ以上であるが、一般には１０種未満の医薬品が、本明細書に記載の粒子中に存在することができる。
【０１４１】
粘液粘着性である多くの薬物が、当技術分野で公知であり、本明細書に記載の粒子中で医薬品として使用することができる（例えば、Khanvilkar K, Donovan MD, Flanagen DR, Drug transfer through mucus, Advanced Drug Delivery Reviews 48 (2001) 173-193；Bhat PG, Flanagan DR, Donovan MD. Drug diffusion through cystic fibrotic mucus: steady-state permeation, rheologic properties, and glycoprotein morphology, J Pharm Sci, 1996 Jun;85(6):624-30を参照されたい）。医薬品のさらなる非限定的例には、造影および診断用薬剤（放射線不透過剤、標識化抗体、標識化核酸プローブ、着色または蛍光色素などの色素、等々）、ならびに補助薬（放射線増感剤、トランスフェクション増強剤、走化性薬剤および走化性誘引剤、細胞粘着および／または細胞移動性を調節するペプチド、細胞浸透化剤、ワクチン増強剤、多剤耐性抑制剤および／または流出ポンプ阻害剤、等々）が含まれる。
【０１４２】
医薬品のさらなる非限定的例には、パゾパニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、フルオシノロンアセトニド、セマキサニブ、アキシチニブ、チボザニブ、セジラニブ、リニファニブ、レゴラフェニブ、テラチニブ、バタラニブ、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、ＫＲＮ−６３３、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、アロキシプリン、アウラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム（calcim）、フルルビプロフェン、フロセミド、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、エタボン酸ロテプレドノール、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクカルシウム、ブロムフェナクストロンチウム、ブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、ブロムフェナク銅（ＩＩ）、ジクロフェナク遊離酸、ジクロフェナクベリリウム、ジクロフェナクマグネシウム、ジクロフェナクカルシウム、ジクロフェナクストロンチウム、ジクロフェナクバリウム、ジクロフェナク亜鉛、ジクロフェナク銅（ＩＩ）、ケトロラク遊離酸、ケトロラクベリリウム、ケトロラクマグネシウム、ケトロラクカルシウム、ケトロラクストロンチウム、ケトロラクバリウム、ケトロラク亜鉛、ケトロラク銅（ＩＩ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、アルベンダゾール、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、エンボン酸オキサンテル、プラジカンテル、エンボン酸ピランテル、チアベンダゾール、アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンが含まれる。抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルフアセトアミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム、ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン、アモキサピン、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド、ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メススキシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスキシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸、アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸、アロプリノール、プロベネシド、スルフィン−ピラゾン、アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンズアミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ、アモジアキン、クロロキン、クロルプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、ログアニルＨＣｌ、プリメタミン、硫酸キニン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒオスシアミン、メペンゾレートブロミド、オキシフェンシルシミンＨＣｌ、トロピカミド、アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロランブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン、ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド、ジニトルミド、フルゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール、カルビマゾール、プロピルチオウラシル、アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルナニゾン、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、デカン酸フルペンチキソル、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジンピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン、アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デゾキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、オメプラゾール、オンダンセルトンＨＣｌ、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジエン（cyproheptadie）ＨＣｌ、ジメンヒドリネート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール、硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール、β−カロテン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン、クエン酸クロミフェン、ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、結合型エストロゲン（oestrogens）、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベストロール（stibestrol）、テストステロン、チボロン、アンフェンタミン、デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、およびマジンドールが含まれる。
【０１４３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、グルココルチコイド受容体作動薬、プロスタグランジン類似体、β−遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害薬、カルシニューリン阻害薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬、ビタミン、ミネラル、抗ヒスタミン薬、肥満細胞安定剤、免疫抑制薬、免疫調節薬、α−遮断薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、コリン作動薬、抗コリンエステラーゼ薬、ムスカリン拮抗薬、交感神経興奮薬、およびこれらの組合せでよい。
【０１４４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、コルチコステロイドである。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するコルチコステロイドは、エタボン酸ロテプレドノール、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、プレドニカルベート、クロベタゾン、クロベタゾール、フルプレドニデン、グルココルチコイド、ミネラロコルチコイド、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、デソキシメタゾン、フルチカゾン、フルランドレノリド、アルクロメタゾン、ジフルコルトロン、フルニソリド、ベクロメタゾン、ジフルプレドネート、酢酸プレドニゾロン、リメキソロン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、またはこれらの組合せから選択される。
【０１４５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、ＮＳＡＩＤである。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するＮＳＡＩＤは、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、フルルビプロフェン、ネパフェナク、スプロフェン、これらの塩（例えば、これらのアルカリ土類金属塩）、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するＲＴＫ阻害薬は、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ＴＡＫ−２８５（武田）、ＴＡＫ−５９３（武田）、ＡＧＮ−１９９６５９（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、レスタウルチニブ、チバンチニブ、ラパチニブ、パニツムマブ、イマチニブ、ニロチニブ、アファチニブ、ベバシズマブ、レゴラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するＣＯＸ阻害薬は、ブロムフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、スプロフェン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１４６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、血管新生阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する血管新生阻害薬は、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、スクアラミン、乳酸スクアラミン、チボザニブ、セマキサニブ、ラパチニブ、レゴラフェニブ、テラチニブ、バタラニブ、ＯＳＩ−９３０（Ａｓｔｅｌｌａｓ）、ＫＲＮ−６３３（キリンビール）、ＮＲＰ−１、アンジオポイエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレチクリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン、アンチトロンビンＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、レスチン、ＴＡＫ−２８５（武田）、ＴＡＫ−５９３（武田）、ＡＧＮ−１９９６５９（Ａｌｌｅｒｇａｎ）、ｉＳＯＮＥＰ（Ｌｐａｔｈ）、ＭＣ−１１０１（ＭａｃｕＣＬＥＡＲ）、ＥＳＢＡ１００８（Ａｌｃｏｎ）、Ｘ−８２およびラニビズマブ、ベバシズマブ、バンデタニブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペガプタニブ、セツキシマブ、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、グルココルチコイド受容体作動薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するグルココルチコイド受容体作動薬は、マプラコラト、リメキソロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、メドリゾン、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、プロスタグランジン類似体である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するプロスタグランジン類似体は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、ビマトプロスト、およびこれらの組合せから選択される。
【０１４７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、β−遮断薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するβ−遮断薬は、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、杜仲樹皮、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、ネビボロール、ブタキサミン、ＩＣＩ−１１８，５５１（Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＳＲ５９２３０Ａ（Ｓａｎｏｆｉ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、レボブノロール、メチプラノロール、カルテオロール、ベタキソロール、およびこれらの組合せから選択される。
【０１４８】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、炭酸脱水酵素阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する炭酸脱水酵素阻害薬は、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、ドルゾラミド＋チモロール、メタゾラミド、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するｍＴＯＲ阻害薬は、タクロリムス、シロリムス、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、カルシニューリン阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するカウシニューリン阻害薬は、ボクロスポリン、シクロスポリン、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、Ｒｈｏキナーゼ阻害薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するＲｈｏキナーゼ阻害薬は、ＳＮＪ−１６５６（千寿製薬）、ＡＲ−１２２８６（Ａｅｒｉｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＲ−１３３２４（Ａｅｒｉｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびこれらの組合せから選択される。
【０１４９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、ビタミンである。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するビタミンは、ビタミンＡ、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2（リボフラビン）、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12、ビタミンＣ、ビタミンＥ、葉酸、ビタミンＫ、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、ミネラルである。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するミネラルは、亜鉛である。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、抗ヒスタミン薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する抗ヒスタミン薬は、二フマル酸エメダスチン、塩酸レボカバスチン、クロモリンナトリウム、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、肥満細胞安定剤である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する肥満細胞安定剤は、ロドキサミドトロメタミン、ペミロラスト、ネドクロミル、塩酸オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、免疫抑制薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する免疫抑制薬は、フルオロウラシル、マイトマイシン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、免疫調節薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する免疫調節薬は、シクロスポリンである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、α−遮断薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するα−遮断薬は、ダピプラゾールである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、抗菌薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する抗菌薬は、バシトラシン亜鉛、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ガチフロキサシン、硫酸ゲンタマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、スルファセタミドナトリウム、ポリミキシンＢ合剤、硫酸トブラマイシン、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５１】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、抗ウイルス薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する抗ウイルス薬は、トリフルリジン、ビダラビン、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、フォスカルネット、ガンシクロビル、フォルミビルセン、シドフォビル、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、抗真菌薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する抗真菌薬は、アンホテリシンＢ、ナタマイシン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、コリン作動薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するコリン作動薬は、アセチルコリン、カルバコール、ピロカルピン、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、抗コリンエステラーゼ薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する抗コリンエステラーゼ薬は、フィソスチグミン、エコチオフェート、およびこれらの組合せから選択される。
【０１５２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、ムスカリン拮抗薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在するムスカリン拮抗薬は、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、シクロペントレート、トロピカミド、およびこれらの組合せから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、交感神経興奮薬である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する交感神経興奮薬は、ジピベフリン、エピネフリン、フェニレフリン、アプラクロニジン、ブリモニジン、コカイン、ヒドロキシアンフェタミン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン、およびこれらの組合せから選択される。
本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、また、本明細書に記載の、または当技術分野で公知のその他の化合物を含むことができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子中に存在する医薬品は、ミクロプラスミンまたはＣＬＧ５６１（Ａｌｃｏｎ）である。
【０１５３】
用途および医薬組成物
本明細書に記載の粒子は、任意の適切な適用分野で採用することができる。一部の事例で、粒子は、医薬組成物（例えば、本明細書に記載のような）、例えば、医薬品（例えば、薬物、治療用薬剤、診断用薬剤、造影用薬剤）を粘液または粘膜表面を通って、またはそれらに送達するのに使用される医薬組成物の一部である。医薬組成物は、少なくとも１種の本明細書に記載の粒子、および１種または複数の薬学上許容される賦形剤または担体を含むことができる。組成物は、対象の状態を治療、予防、および／または診断する際に使用することができ、方法は、対象に医薬組成物を投与することを含む。本明細書に記載の物品および方法によって治療される予定の対象または患者は、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物など、ヒトまたは非ヒト動物を意味することができる。
【０１５４】
対象を治療することに関連する方法は、疾患、障害および／または状態にかかりやすい可能性はあるが、それらを有するとは診断されなかった対象における疾患、障害または状態の発症を予防すること；疾患、障害または状態を抑制すること、例えば、その進行を遅らせること；ならびに疾患、障害または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害および／または状態の退縮をもたらすことを含むことができる。疾患または状態を治療することは、たとえ根底にある病態生理学に影響を及ぼさなくても、個々の疾患または状態の少なくとも１種の症状を改善すること（例えば、このような薬剤が疼痛の原因を治療することはないにしても鎮痛薬を投与することによって対象の疼痛を治療するような）を含む。
一部の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、例えば低減された粘液粘着性のため、対象中の粘膜表面に送達され、対象中の粘膜バリア（例えば、粘液）を通過することができ、かつ／または粘膜表面で粒子の長い滞留および／または均一分布の増加を呈示することができる。粘膜組織の非限定的例には、口腔（例えば、頬側および食道の膜、ならびに扁桃表面を含む）、眼、消化管（例えば、胃、小腸、大腸、結腸、直腸を含む）、鼻腔、呼吸器（例えば、鼻腔、咽頭、気管および気管支の膜を含む）、生殖器（例えば、膣、頸管および尿道の膜を含む）が含まれる。
【０１５５】
本明細書に記載され、かつ本明細書に記載の物品および方法により使用するための医薬組成物は、薬学上許容される賦形剤または担体を含むことができる。薬学上許容される賦形剤または薬学上許容される担体としては、任意の適切な種類の非毒性で不活性な固体、半固体または液体状充填剤、希釈剤、封入用材料または製剤用補助剤を挙げることができる。薬学上許容される担体として役立つことのできる材料の若干の例が、糖（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）、デンプン（コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンなど）、セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）、粉末トラガカントゴム、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤、油（ピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油など）、グリコール（プロピレングリコールなど）、エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、寒天、界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ８０など）、緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、アルギン酸、パイロジェン不含水、等張生理食塩水、Ｒｉｎｇｅｒ溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝溶液であり、その他の非毒性で適合性のある滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、着色剤、放出剤、被覆剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も、製剤業者の判断により組成物中に存在することができる。当業者に認識されているように、賦形剤は、後で説明するような投与経路、送達される医薬品、薬剤送達のタイムコース、等々に基づいて選択することがでる。
【０１５６】
本明細書に記載の粒子を含む医薬組成物は、当技術分野で公知の任意の経路を経て対象に投与することができる。これらの経路としては、限定はされないが、経口、舌下、経鼻、皮内、皮下、筋内、経直腸、経膣、静脈内、動脈内、槽内、腹腔内、硝子体内、眼周囲、局所（散剤、クリーム剤、軟膏剤、または点滴剤として）、頬側、および吸入投与が挙げられる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、注射剤（静脈内、筋内または皮下）、点滴輸液調合物、または坐剤のように非経口で投与することができる。当業者に認識されているように、所望の生物学的効果を達成するための投与経路および有効投与量は、投与される薬剤、標的器官、投与される調合物、投与のタイムコース、治療される疾患、意図した用途、等々によって決めることができる。
例として、粒子を、経鼻スプレーとして製剤化される予定の医薬組成物中に、医薬組成物が鼻腔粘液層を横切って送達されるように含めることができる。別の例として、粒子を、吸入剤として製剤化される予定の医薬組成物中に、医薬組成物が肺粘液層を横切って送達されるように含めることができる。別の例として、組成物を経口で投与する予定なら、組成物を、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、またはシロップ剤として製剤化することができる。同様に、粒子を、眼、消化管、鼻腔、呼吸器、直腸、尿道および／または膣組織を経て送達する予定の医薬組成物中に含めることができる。
【０１５７】
眼粘液膜経路によって適用するため、対象組成物を、点眼薬または眼用軟膏として製剤化することができる。これらの製剤は、従来の手段で調製することができ、所望なら、対象組成物を、緩衝またはｐＨ調整剤、張性調節剤、粘度調整剤、懸濁安定化剤、保存剤、およびその他の医薬用賦形剤などの、任意の従来の添加物と混合することができる。さらに、特定の実施形態において、本明細書に記載の対象組成物を、凍結乾燥するか、または噴霧乾燥などの別の適切な乾燥技法にかけることができる。
一部の実施形態において、吸入薬またはエアロゾル製剤の状態で投与できる本明細書に記載の粒子は、吸入療法で有用な補助薬、診断用薬剤、造影用薬剤、または治療用薬剤などの１種または複数の医薬品を含む。粒子状薬剤の粒径は、エアロゾル製剤の投与により、実質上すべての薬剤の肺中への吸入を可能にするようでなければならず、例えば、約２０μｍ未満、例えば、約１〜約１０μｍ、例えば、約１〜約５μｍでよいが、その他の範囲もあり得る。薬剤の粒径は、従来の手段で、例えば粉砕またはミクロ化によって縮小することができる。別法として、粒子状薬剤を、懸濁液の霧化により肺へ投与することができる。最終的なエアロゾル製剤は、製剤の総重量に対して重量／重量％で、例えば、０．００５〜９０％、０．００５〜５０％、０．００５〜１０％、約０．００５〜５％、または０．０１〜１．０％の薬剤を含むことができる。その他の範囲も可能である。
【０１５８】
本明細書に記載の製剤は、成層圏のオゾンの分解を誘発する可能性のある成分を含まないことが望ましいが、必須ではない。とりわけ、一部の実施形態において、ＣＣｌ3Ｆ、ＣＣｌ2Ｆ2、およびＣＦ3ＣＣｌ3などのクロロフルオロカーボンを含まないか、本質的にそれらから構成されることはない噴射剤が、選択される。
【０１５９】
エアロゾルは、噴射剤を含むことができる。噴射剤は、噴射剤よりもより高い極性および／またはより高い沸点を有する補助薬を含んでいてもよい。使用できる極性補助薬としては、（例えば、Ｃ2-6）脂肪族アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノールおよびプロピレングリコール、好ましくはエタノールが挙げられる。一般に、ほんの少量（例えば、０．０５〜３．０重量／重量％）極性補助薬が、分散液の安定性を改善するに必要とされる可能性があり、５重量／重量％の過剰量で使用すると、薬剤を溶解してしまう傾向があり得る。本明細書に記載の実施形態による製剤は、約１重量／重量％未満、例えば、約０．１重量／重量％の極性補助薬を含むことができる。しかし、本明細書に記載の製剤は、極性補助薬、特にエタノールを実質上含まなくてもよい。適切な揮発性補助薬としては、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ペンタンおよびイソペンタンなどの飽和炭化水素、ならびにジメチルエーテルなどのアルキルエーテルが挙げられる。一般に、噴射剤の５０重量／重量％までの揮発性補助薬、例えば、３０重量／重量％までの揮発性飽和Ｃ1−Ｃ6炭化水素を含むことができる。任意選択で、本発明によるエアロゾル製剤は、さらに、１種または複数の界面活性剤を含むことができる。界面活性剤は、吸入による投与に生理学上許容されることがある。この範疇に含まれる界面活性剤としては、例えば、Ｌ−α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、天然レシチン、オレイルポリオキシエチレンエーテル、ステアリルポリオキシエチレンエーテル、ラウリルポリオキシエチレンエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロックコポリマー、合成レシチン、ジオレイン酸ジエチレングリコール、オレイン酸テトラヒドロフルフリル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、モノリシノール酸グリセリル、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール４００、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、オリーブ油、モノラウリン酸グリセリル、コーン油、綿実油、およびヒマワリ種子油が含まれる。
【０１６０】
本明細書に記載の製剤は、適切な容器中の選択された噴射剤および／または噴射助剤中に、例えば、超音波処理の助けを借りて、粒子を分散させることによって調製することができる。粒子を、噴射助剤中に懸濁し、適切な容器中に充填することができる。次いで、容器のバルブを所定の位置に取り付け、噴射剤を加圧し、バルブを通して従来の方式で充填することにより導入する。かくして、粒子を、液化された噴射剤中に懸濁または溶解し、定量バルブを備え作動装置に適合した容器中に密閉する。このような定用量吸入器は、当技術分野で周知である。計量バルブは、１０〜５００μＬ、好ましくは２５〜１５０μＬを計量して供給することができる。特定の実施形態において、分散は、粒子（乾燥粉末として留まる）のための乾燥粉末吸入器（例えば、回転吸入器）を使用して達成することができる。他の実施形態では、ナノ球を水性流体中に懸濁させ、肺中でエアロゾル化される予定の微細小滴に霧化することができる。
粒子の分解をもたらす可能性のある剪断に薬剤を暴露することを最小化するので、音波式ネブライザーを使用することもできる。通常、水性エアロゾルは、粒子の水性溶液または懸濁液を薬学上許容される従来の担体および安定剤と一緒にして製剤化することによって調製される。担体および安定剤は、個々の組成物の要件により相違するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、またはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖、または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般に、等張溶液から調製される。
【０１６１】
経口投与用の液状剤形としては、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。活性成分（すなわち、ミクロ粒子、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、ポリヌクレオチド／脂質複合体）に加えて、液状剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒；可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（とりわけ、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコールと脂肪酸とのエステル、およびこれらの組合せを含むことができる。不活性希釈剤の他にも、経口組成物は、湿潤化剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤、ならびに芳香剤などの補助薬を含むこともできる。
【０１６２】
注射可能な調合物、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、適切な分散または湿潤化剤および懸濁剤を使用し、公知の技術により製剤化することができる。注射可能な滅菌調合物は、また、非経口で許容される非毒性の希釈剤または溶媒中の溶液注射可能な溶液、懸濁液、または乳液、例えば１，３−ブタンジオール中溶液でよい。採用できる許容される媒体および溶媒としては、数ある中でも、水、リンガー溶液、米国薬局方溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌した不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として通常的に採用される。この目的の場合、合成のモノまたはジグリセリドをはじめとする任意の刺激の強くない不揮発性油を採用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物質の調合物中で使用される。特定の実施形態において、粒子は、１（重量／容積）％のカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１（容積／容積）％のＴｗｅｅｎ８０を含む担体流体中に懸濁される。
【０１６３】
注射可能な製剤を、例えば、細菌保持性フィルターを通す濾過によって、あるいは使用前に滅菌水またはその他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散させることのできる滅菌固体組成物の形態中に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
経直腸または経膣投与のための組成物は、外界温度で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ直腸腔または膣腔中で融解し粒子を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と粒子を混合することによって調製できる坐剤でよい。
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、粒子は、少なくとも１種の不活性で薬学上許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カリウムと、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯またはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなど野嶋溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤化剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含むこともできる。
【０１６４】
類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することもできる。
固形剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤は、医薬製剤の技術分野で周知の腸溶性コーティングおよびその他のコーティングなどのコーティングおよび殻を備えて調製することができる。それらは、任意選択で不透明化剤を含むことができ、かつ腸管の特定部分で活性成分のみを、またはそれらを優先的に遅延方式で放出する組成を有することもできる。使用できる包埋用組成物の例が、ポリマー性物質およびワックスである。
類似タイプの固形組成物を、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として採用することもできる。
本発明の医薬組成物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入剤、または貼付剤が挙げられる。粒子は、滅菌条件下で、薬学上許容される担体、および必要なら任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内で考えられる。
【０１６５】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本明細書に記載の粒子に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
散剤および噴霧剤は、本明細書に記載の粒子に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。噴霧剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素などの通例的噴射剤を含むことができる。
経皮貼付剤は、身体への化合物の制御送達を提供する付加的利点を有する。このような剤形は、適当な媒体中にミクロ粒子またはナノ粒子を溶解または分散させることによって調製することができる。吸収増強剤を使用して、皮膚を横切る化合物の流れを増大させることができる。速度は、速度調製膜を準備することによって、あるいは粒子をポリマーマトリックスまたはゲル中に分散させることによって調節することができる。
【０１６６】
医薬品を含む本明細書に記載の粒子を、送達すべき対象に、診断、予防または治療処置の一部として、治療有効量の組み込まれた医薬品を対象に送達するのに十分な量で、投与することができる。一般に、医薬品または成分の有効量は、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な量を指す。粒子中の医薬品の所望濃度は、限定はされないが、薬物の吸収、不活化、および排泄速度、ならびに対象組成物からの化合物の送達速度、所望の生物学的最終目標、送達されるべき薬剤、標的組織などをはじめとする多くの因子に依存する。投与値は、また、軽減されるべき状態の重症度によって変わることに留意されたい。さらに、任意の特定の対象に対して、個体の必要性および組成物の投与を管理または監督する者の専門的判断により、具体的な投与レジメンを長期にわたって調節すべきであることを理解されたい。典型的には、投与は、当業者に公知の技法を使用して決定される。
対象に投与すべき医薬品の濃度および／または量は、いずれも、当業者が容易に決めることができる。また、既知の方法を、局所組織中での濃度、粒子からの拡散速度、ならびに治療用製剤の投与の前および後の局所血流をアッセイするために利用可能である。
【０１６７】
本明細書に記載の組成物および／または製剤は、任意の適切な容量オスマル濃度を有することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくと約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスマル濃度を有することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下の容量オスマル濃度を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌかつ約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下の容量オスマル濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。組成物および／または製剤の容量オスマル濃度は、例えば、組成物および／または製剤の溶媒中に存在する塩の濃度を変更することによって変えることができる。
【０１６８】
一組の実施形態において、組成物および／または製剤は、芯材料を含み、エタボン酸ロテプレドノール、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸またはその二価もしくは三価の金属塩）、ケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸またはその二価もしくは三価の金属塩）などの薬物、あるいは本明細書に記載のその他の適切な薬物を含む。一部の実施形態において、組成物および／または製剤中に存在する薬物の重量の１種または複数の表面改変剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）に対する重量比率は、約１：１００以上、約１：３０以上、約１：１０以上、約１：３以上、約１：１以上、約３：１以上、約１０：１以上、約３０：１以上、または約１００：１以上である。一部の実施形態において、組成物および／または製剤中に存在する薬物の重量の１種または複数の表面改変剤に対する重量比率は、約１００：１以下、約３０：１以下、約１０：１以下、約３：１以下、約１：１以下、約１：３以下、約１：１０以下、約１：３０以下、または約１：１００以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約１：１以上かつ約１０：１以下の比率）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、比率は約１：１である。特定の実施形態において、比率は約２：１である。特定の実施形態において、比率は約１０：１である。
【０１６９】
一部の実施形態において、組成物および／または製剤は、本明細書に記載の形成工程および／または希釈工程中の薬物の重量の１種または複数の表面改変剤の重量に対する比率に関して、上で言及した範囲を含むことができる。特定の実施形態において、組成物および／または製剤は、最終製品中の薬物の重量の１種または複数の表面改変剤の重量に対する比率に関して、上で言及した範囲を含むことができる。
医薬品は、組成物および／または製剤中に、任意の適切な量で、例えば、組成物および／または製剤の少なくとも約０．０１重量％、少なくとも約０．１重量％、少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％の量で存在することができる。一部の事例で、医薬品は、組成物および／または製剤中に、約３０重量％以下、約２０重量％以下、約１０重量％以下、約５重量％以下、約２重量％以下、または約１重量％以下で存在することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．１重量％かつ約１０重量％以下の量で存在）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約０．１〜２重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約２〜２０重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約０．２重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約０．４重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約１重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約２重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約５重量％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、組成物および／または製剤の約１０重量％で存在する。
【０１７０】
一組の実施形態において、組成物および／または製剤は、１種または複数のキレート化剤を含む。本発明で使用されるキレート化剤は、金属イオンと反応して１つまたは複数の結合を介して錯体を形成する能力を有する化学化合物を指す。１つまたは複数の結合は、典型的には、イオン結合または配位結合である。キレート化剤は、無機または有機化合物でよい。特定の化学反応（例えば、酸化反応）を触媒する能力のある金属イオンは、その金属イオンがキレート化剤に結合されて錯体を形成すると、その触媒活性を喪失することがある。したがって、キレート化剤は、それが金属イオンに結合されると、保存性を示す可能性がある。ホスホン酸、アミノカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ポリアミン、アミノアルコール、およびポリマー性キレート化剤などの、保存性を有する任意の適切なキレート化剤を使用することができる。キレート化剤の具体例には、限定はされないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−ヒドロキシエチルエチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、テトラホウ酸塩、トリエチルアミンジアミン、ならびにこれらの塩および誘導体が含まれる。特定の実施形態において、キレート化剤はＥＤＴＡである。特定の実施形態において、キレート化剤はＥＤＴＡの塩である。特定の実施形態において、キレート化剤はＥＤＴＡ二ナトリウムである。
【０１７１】
キレート化剤は、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤中に、適切な濃度で存在することができる。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は、約０．０００３重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．０５重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、または約３重量％以上である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０５重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、または約０．０００３重量％以下である。上で言及された範囲の組合せ（例えば、約０．０１重量％以上かつ約０．３重量％以下の濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は約０．００１〜０．１重量％である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は約０．００５重量％である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は約０．０１重量％である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は約０．０５重量％である。特定の実施形態において、キレート化剤の濃度は約０．１重量％である。
【０１７２】
一部の実施形態において、キレート化剤は、本明細書に記載の形成工程および／または希釈工程中に、組成物および／または製剤中に、１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。特定の実施形態において、キレート化剤は、最終製品において、組成物および／または製剤中に、１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤中に、抗微生物薬を含めることができる。本発明で使用される抗微生物薬は、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、および感染症に一般的に付随するその他の微生物などの微生物から阻害、予防、または保護するのに有効な生物活性薬剤を指す。抗微生物薬の例には、セファロスポリン、クリンダマイシン、クロラムフェニコール（chlorampheanicol）、カルバペネム、ミノサイクリン、リファンピン、ペニシリン、モンバクタム、キノロン、テトラサイクリン、マクロライド、スルファ抗生物質、トリメトプリム、フシジン酸、アミノグリコシド、アンホテリシンＢ、アゾール、フルシトシン、シロフンギン、殺菌性ニトロフラン化合物、金属銀または約２．５重量％の銅を含む銀合金のナノ粒子、クエン酸銀、酢酸銀、安息香酸銀、ビスマスピリチオン、亜鉛ピリチオン、過炭酸亜鉛、過ホウ酸亜鉛、ビスマス塩、パラベン（例えば、安息香酸のメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびオクチルエステル）、クエン酸、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、リファマイシン、および過炭酸ナトリウムが含まれる。
【０１７３】
抗微生物薬は、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤中に、適切な濃度で存在することができる。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は、約０．０００３重量％以上、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、または約３重量％以上でよい。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、約０．００１重量％以下、または約０．０００３重量％以下でよい。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約０．００１重量％以上かつ約０．１重量％以下の濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．００１〜０．０５重量％である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．００２重量％である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．００５重量％である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．０１重量％である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．０２重量％である。特定の実施形態において、抗微生物薬の濃度は約０．０５重量％である。
【０１７４】
一部の実施形態において、抗微生物薬は、本明細書に記載の形成工程および／または希釈工程中に、組成物および／または製剤中に、１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。特定の実施形態において、抗微生物薬は、最終製品中において、組成物および／または製剤中に、１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。
【０１７５】
一部の実施形態において、等張化剤を、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤中に含めることができる。本発明で使用される等張化剤は、製剤の組成を所望の容量オスマル濃度範囲に調節するのに使用できる化合物または物質を指す。特定の実施形態において、所望の容量オスマル濃度範囲は、血液と適合性のある等張範囲である。特定の実施形態において、所望の容量オスマル濃度範囲は低張性である。特定の実施形態において、所望の容量オスマル濃度範囲は高張性である。等張化剤の例には、グリセリン、ラクトース、マンニトール、デキストロース、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ソルビトール、生理食塩水−クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）などが含まれる。特定の実施形態において、１種または複数の等張化剤の組合せを使用することができる。特定の実施形態において、等張化剤はグリセリンである。特定の実施形態において、等張化剤は塩化ナトリウムである。
【０１７６】
等張化剤（本明細書に記載のような）は、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤中に適切な濃度で存在することができる。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、約１０重量％以上、約２０重量％以上、または約３０重量％以上である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は、約３０重量％以下、約１０重量％以下、約３重量％以下、約１重量％以下、約０．３重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、または約０．００３重量％以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約０．１重量％以上かつ約１０重量％以下の濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約０．１〜１％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約０．５〜３％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約０．２５重量％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約０．４５重量％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約０．９重量％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約１．２重量％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約２．４重量％である。特定の実施形態において、等張化剤の濃度は約５重量％である。
【０１７７】
一部の実施形態において、等張化剤は、本明細書に記載の形成工程および／または希釈工程中に、組成物および／または製剤中に１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。特定の実施形態において、等張化剤は、最終製品において、組成物および／または製剤中に１つまたは複数の上で言及した範囲で存在することができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、少なくとも約０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約７５ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、少なくとも約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、または少なくとも約４５０ｍＯｓｍ／Ｌの容量オスマル濃度を有することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、約４５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約１００ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約７５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下、約２５ｍＯｓｍ／Ｌ以下、または約５ｍＯｓｍ／Ｌ以下の容量オスマル濃度を有することができる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０ｍＯｓ／Ｌかつ約５０ｍＯｓｍ／Ｌ以下の容量オスマル濃度）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１７８】
粒子を含む製剤のイオン強度が、粒子の多分散性に影響を及ぼす可能性があることが、当技術分野で認識されている。多分散性は、製剤中の粒子の大きさの不均一性に関する尺度である。粒径の不均一性は、製剤中での個々の粒径の相違および／または凝集の存在のためである可能性がある。粒子を含む製剤は、粒子が本質的に同一の大きさ、形状、および／または質量を有するなら、実質上均一または「単分散性」と考えられる。種々の大きさ、形状、および／または質量の粒子を含む製剤は、不均一または「多分散性」と考えられる。
粒子を含む製剤のイオン強度は、また、粒子コロイドの安定性に影響を及ぼす可能性がある。例えば、製剤の相対的に高いイオン強度は、製剤の粒子に凝集をもたらし、それゆえ製剤を不安定にする可能性がある。一部の実施形態において、粒子を含む製剤は、粒子間反発力によって安定化される。例えば、粒子は、電気的または静電的に帯電されることがある。帯電した２つの粒子は、互いに反発し、衝突および凝集を防止することができる。粒子間反発力が弱まるか引力になると、粒子は凝集し始める可能性がある。例えば、製剤のイオン強度が特定のレベルまで増加すると、粒子の電荷（例えば、負電荷）は、製剤中に存在する反対に帯電したイオン（例えば、溶液中のＮａ+イオン）によって中和されることができる。結果として、粒子は、衝突し、互いに結合して、より大きなサイズの凝集体（例えばクラスターまたはフロック）を形成する可能性がある。形成された粒子凝集体も、大きさを異にする可能性があり、したがって、製剤の多分散性も増大する可能性がある。例えば、大きさが同一の粒子を含む製剤は、製剤のイオン強度を特定のレベルを超えて高めると、（例えば、凝集により）種々の大きさを有する粒子を含む製剤になる可能性がある。凝集の過程で、凝集体は、大きさが成長し、最終的には容器の底部に沈降し、製剤は、コロイドとして不安定であると考えられる。いったん製剤中の粒子が凝集体を形成すると、凝集体を個々の粒子に崩壊させるのは困難であるのが通常である。
【０１７９】
本明細書に記載の特定の製剤は、数ある中でも、製剤中への特定濃度の１種または複数のイオン性等張化剤（例えば、ＮａＣｌなどの塩）の存在が、製剤中に存在する粒子の凝集度を実際に低減または維持し、かつ／または凝集を有意に増加させないという、予想外の特性を示す。例えば、例１４を参照されたい。特定の実施形態において、製剤の多分散性は、１種または複数のイオン性等張化剤を製剤中に添加すると、減少するか、相対的に一定であるか、あるいは感知できる量で変化することはない。
例えば、一部の実施形態において、組成物および／または製剤の多分散性は、付加されたイオン強度の存在下で、および／または組成物および／または製剤の付加されたイオン強度が比較的一定に保持されるか、増加する（例えば、形成工程および／または希釈工程中で）場合に、比較的一定である。特定の実施形態において、イオン強度が少なくとも５０％まで増加すると、多分散性は、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約７５％以下、約５０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％以下、または約１％以下まで増加する。特定の実施形態において、イオン強度を少なくとも５０％まで増加させると、多分散性は、約１％以上、約３％以上、約１０％以上、約３０％以上、または約１００％以上まで増加する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、５０％以下かつ１％以上の多分散性の増加）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１８０】
本明細書に記載の製剤のイオン強度は、製剤に１種または複数のイオン性等張化剤（例えば、ＮａＣｌなどの塩）を添加することなどの種々の手段を介して調節することができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤のイオン強度は、約０．０００５Ｍ以上、約０．００１Ｍ以上、約０．００３Ｍ以上、約０．０１Ｍ以上、約０．０３Ｍ以上、約０．１Ｍ以上、約０．３Ｍ以上、約１Ｍ以上、約３Ｍ以上、または約１０Ｍ以上である。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤のイオン強度は、約１０Ｍ以下、約３Ｍ以下、約１Ｍ以下、約０．３Ｍ以下、約０．１Ｍ以下、約０．０３Ｍ以下、約０．０１Ｍ以下、約０．００３Ｍ以下、約０．００１Ｍ以下、または約０．０００５Ｍ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約０．０１Ｍ以上かつ約１Ｍ以下のイオン強度）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤のイオン強度は約０．１Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤のイオン強度は約０．１５Ｍである。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤のイオン強度は約０．３Ｍである。
【０１８１】
特定の実施形態において、製剤の多分散性は、製剤中に１種または複数のイオン性等張化剤を添加しても変化しない。特定の実施形態において、多分散性は、製剤中に１種または複数のイオン性等張化剤を添加しても有意に増加しない。特定の実施形態において、多分散性は、製剤中に１種または複数のイオン性等張化剤を添加すると本明細書に記載のレベルまで増加する。
【０１８２】
本明細書に記載の製剤の多分散性は、多分散性指数（ＰＤＩ）により測定することができる。ＰＤＩは、粒径分布の幅を記述するのに使用され、強度自動補正機能を用いて測定された動的光散乱（ＤＬＳ）のキュムラント（ｃｕｍｕｌａｎｔ）解析から計算されることが多い。これらのパラメーターに関する計算は、規格ＩＳＯ１３３２１：１９９６ＥおよびＩＳＯ２２４１２：２００８中で規定されている。ＰＤＩは、無次元であり、ＤＬＳで測定する場合、０．０５より小さい値は高度に単分散性のサンプルを示し、０．７を超える値は極めて広範な粒径分布を示すように目盛られている。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤および／または組成物のＰＤＩは、約１以下、約０．９以下、約０．８以下、約０．７以下、約０．６以下、約０．５以下、約０．４以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１以下、約０．０５以下、約０．０１以下、または約０．００５以下である。特定の実施形態において、本明細書に記載の製剤および／または組成物のＰＤＩは、約０．００５以上、約０．０１以上、約０．０５以上、約０．１以上、約０．１５以上、約０．２以上、約０．３以上、約０．４以上、約０．５以上、約０．６以上、約０．７以上、約０．８以上、約０．９以上、または約１以上である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約０．１以上かつ約０．５以下のＰＤＩ）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、製剤のＰＤＩは約０．１である。特定の実施形態において、製剤のＰＤＩは約０．１５である。特定の実施形態において、製剤のＰＤＩは約０．２である。
【０１８３】
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、高度に分散性であることができ、凝集体を形成する傾向がない。粒子が凝集体を形成する場合でさえも、組成物および／または製剤を激しくかき混ぜることなしに、凝集体を容易に個々の粒子に解体することができる。
一般に、製剤は、対象へ投与する前または投与する際に、無菌であることが望ましい。無菌製剤は、細菌、微生物、真菌、ウイルス、胞子、酵母、カビ、および感染症に一般的に付随するその他のものなどの病原性微生物を本質的には含まない。一部の実施形態では、本明細書に記載の被覆された粒子を含む組成物および／または製剤を、無菌化処理および／またはその他の滅菌処理に付すことができる。無菌化処理は、製剤の成分、最終製剤、および／または薬品容器の蓋を、加熱、γ線照射、エチレンオキシド、または濾過などの工程を介して滅菌すること、次いで無菌環境中で合わせることを典型的には含む。一部の事例で、無菌化処理が好ましい。他の実施形態において、最終滅菌が好ましい。
【０１８４】
その他の滅菌方法の例には、放射線滅菌（例えば、γ線、電子線、またはＸ線照射）、加熱滅菌、滅菌濾過、およびエチレンオキシド滅菌が含まれる。用語「放射線」および「照射」は、本明細書中で、互換的に使用される。他の滅菌法と異なり、放射線滅菌は、高度の透過能力および即時的効果という利点を有し、一部の例では、温度、圧力、真空度、または湿度を調整する必要がない。特定の実施形態において、本明細書に記載の被覆された粒子を滅菌するのに使用される放射線は、γ線である。γ線は、被覆された粒子の中または上の、ほとんどまたは実質上すべての微生物を死滅させるのに十分な線量で印加されうる。本明細書に記載の被覆された粒子の温度および放射線量は、全γ線照射期間中、比較的一定でよい。γ線照射は、任意の適切な温度（例えば、外界温度、約４０℃、約３０〜約５０℃）で実施できる。特記しない限り、本明細書に記載のγ線照射の測定値は、約４０℃で実施されたものを指す。
【０１８５】
滅菌処理を利用する実施形態において、処理は、（１）本明細書に記載の被覆された粒子の粒径を有意に変化させないこと、（２）本明細書に記載の被覆された粒子の活性成分（薬物など）の完全性を有意に変化させないこと、および（３）処理中または処理の後に許容されない濃度の不純物を生じさせないことが望まれる可能性がある。特定の実施形態において、処理中または処理の後に生じる不純物は、本明細書に記載の被覆された粒子の活性成分の分解物である。例えば、活性成分がエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）である場合、ＬＥの分解物としては、図２２に示すような、１１β，１７α−ジヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸（ＰＪ−９０）、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸（ＰＪ−９１）、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）、および／または１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−３，１１−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（１１−ケト）を挙げることができる。
【０１８６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤を滅菌するのに使用される方法は、製剤中に、未分解薬物の重量に対比して、約１０重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１重量％以下、約０．０３重量％以下、約０．０１重量％以下、約０．００３重量％以下、または約０．００１重量％以下の１種または複数の分解物の存在をもたらす。一部の実施形態において、方法は、製剤中に、約０．００１重量％以上、約０．００３重量％以上、約０．０１重量％以上、約０．０３重量％以上、約０．１重量％以上、約０．３重量％以上、約１重量％以上、約３重量％以上、または約１０重量％以上の分解物をもたらす。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約１重量％以下かつ約０．０１重量％以上）も可能である。その他の範囲も可能である。
【０１８７】
一部の実施形態において、γ線照射にさらされた組成物および／または製剤は、上で言及した１つまたは複数の範囲の濃度で分解物を含む。一組の実施形態において、薬物はエタボン酸ロテプレドノールであり、分解物は、ＰＪ−９０、ＰＪ−９１、テトラデカ、および／または１１−ケトである。特定の実施形態において、分解物の１種または複数、あるいはそれぞれは、組成物および／または製剤中に上で言及した１つまたは複数の範囲（例えば、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、または約０．１重量％以下）で存在する。その他の範囲も可能である。
【０１８８】
一部の実施形態では、組成物および／または製剤中に１種または複数の添加物を含めて、１種または複数の分解物の量を比較的少なく抑えるのを助ける。例えば、例１３で説明するように、エタボン酸ロテプレドノール製剤中にグリセリンを存在させると、製剤をγ線照射で滅菌した後に生じる分解物テトラデカの量は、グリセリンを含めなかったエタボン酸ロテプレドノール製剤に比較して相対的に少ない。
滅菌処理でγ線照射を利用する場合、γ線の累積線量は可変である。特定の実施形態において、γ線の累積線量は、約０．１ｋＧｙ以上、約０．３ｋＧｙ以上、約１ｋＧｙ以上、約３ｋＧｙ以上、約１０ｋＧｙ以上、約３０ｋＧｙ以上、約１００ｋＧｙ以上、または約３００ｋＧｙ以上である。特定の実施形態において、γ線の累積線量は、約０．１ｋＧｙ以下、約０．３ｋＧｙ以下、約１ｋＧｙ以下、約３ｋＧｙ以下、約１０ｋＧｙ以下、約３０ｋＧｙ以下、約１００ｋＧｙ以下、または約３００ｋＧｙ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約１ｋＧｙ以上かつ約３０ｋＧｙ以下）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、所望の累積放射線量を達成するために、放射線の多回照射が利用される。
【０１８９】
本明細書に記載の組成物および／または製剤は、任意の適切なｐＨ値を有することができる。用語「ｐＨ」は、特記しない限り、外界温度（例えば、約２０℃、約２３℃、または約２５℃）で測定されたｐＨを指す。組成物および／または製剤は、例えば、酸性のｐＨ、中性のｐＨ、または塩基性のｐＨを有し、例えば、組成物および／または製剤が送達される予定である、身体中の場所に依存する可能性がある。特定の実施形態において、組成物および／または製剤は、生理学的ｐＨを有する。特定の実施形態において、組成物および／または製剤のｐＨ値は、少なくとも約１、少なくとも約２、少なくとも約３、少なくとも約４、少なくとも約５、少なくとも約６、少なくとも約６．２、少なくとも約６．４、少なくとも約６．６、少なくとも約６．８、少なくとも約７、少なくとも約７．２、少なくとも約７．４、少なくとも約７．６、少なくとも約７．８、少なくとも約８、少なくとも約８．２、少なくとも約８．４、少なくとも約８．６、少なくとも約８．８、少なくとも約９、少なくとも約１０、少なくとも約１１、または少なくとも約１２である。特定の実施形態において、組成物および／または製剤のｐＨ値は、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８．８以下、約８．６以下、約８．４以下、約８．２以下、約８以下、約７．８以下、約７．６以下、約７．４以下、約７．２以下、約７以下、約６．８以下、約６．６以下、約６．４以下、約６．２以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、または約１以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約５かつ約８．２以下のｐＨ値）も可能である。その他の範囲も可能である。特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤のｐＨ値は、少なくとも約５で、かつ約８以下である。
【０１９０】
眼の状態を治療するための方法、組成物および製剤
哺乳類の眼は、強膜（眼の外側の強靭な白色部分）および角膜（瞳孔および虹彩を覆う澄明な外側部分）を含む外被を含有する複雑な器官である。眼の典型的な概略図を図１５Ａに示す。図１５Ａに前方から後方までを中間断面で図示するように、眼（１００）は、限定なしに、角膜（１０５）、虹彩（１１０）（周囲の光に応答して開閉できる幕状造作物）、結膜（１１５）（強膜を覆い、眼瞼の内側を裏打ちしている薄い重層円柱上皮からなる）、涙膜（１２０）（油層、水層および粘液層を含むことができ、ここで、粘液層は涙膜のための留め具として役立つこと、および涙膜が眼に付着するのを助けることなどのいくつかの機能を有する）、角膜上皮（１２５）（角膜の前方を覆い、角膜を保護し、涙による分泌液の自由流動を阻止し、細菌浸入を防止するためのバリアとして作用するいくつかの細胞層）、前眼房（１３０）（眼房水（１３５）と呼ばれる水様の澄明流体で満たされ、前方の角膜と虹彩とによって閉じ込められた中空造作物）、水晶体（１４０）（角膜と一緒になって光を屈折させて網膜上に焦点を合わせるのを助ける透明の両凸構造体）、毛様体（１４５）（毛様体筋および毛様体突起から構成される周辺組織）、毛様体小帯（１４６）（毛様体を水晶体と連結する繊維ストランドの環）後眼房（１４８）（前方の虹彩、毛様体小帯および後方の毛様体によって閉じ込められ、やはり眼房水を含む狭い空間）、網膜（１５０）、黄斑（１５５）、強膜（１６０）、視神経（１６５）（脳神経としても知られ、視覚情報を網膜から脳に伝達する）、脈絡膜（１７０）、および硝子体眼房（１７５）（硝子体液（１８０）と呼ばれる粘性流体で満たされた）をはじめとする造作物を含む。硝子体眼房は、眼の内部容積のほぼ２／３を構成し、前眼房および後眼房は、眼の内部容積の約１／３を構成する。
【０１９１】
図１５Ｂに図示するように、眼には、いくつかの粘液層があり、眼球結膜（１１６）（強膜上で眼球を覆い、下にある強膜に堅く結合され、眼球運動に伴って動く）、眼瞼結膜（１１７）（眼瞼を裏打ちしている）、結膜円蓋（１１８）（眼球結膜と眼瞼結膜との間の接合を形成し、まぶたと眼球の自由運動を可能にするゆるく柔軟性のある組織）、および角膜に存在する。これらの粘液層は、局所で投与された薬剤が接触する完全表面を形成する。したがって、局所で投与された薬剤は、下にある種々の眼組織に到達するためには、典型的に、これらの粘液層を通って浸透する必要がある。
図１５Ａに図示するように、括弧（１９０）で示された前眼部、または前方眼もしくは前方眼部分は、水晶体包（１４４）（弾性があり、水晶体を一定の伸長状態に保持する澄明な膜様構造体）の後方壁（１４２）に対してその前方に位置する組織または流体を一般には含む。前眼部は、例えば、結膜、角膜、虹彩、涙膜、前眼房、後眼房、水晶体、および水晶体包、ならびに前方眼領域または部位に血液を送り、維持し、賦活する血管、リンパ管および神経を含む。
図１５Ａに図示するように、括弧（１９５）で示される後眼部または後方眼もしくは後方眼部分は、水晶体包の後方壁または毛様体筋に対してその後方に位置する組織または流体を一般には含む。後眼部は、例えば、脈絡膜、強膜（水晶体包の後方壁を通る平面に対して後方の位置の）、硝子体液、硝子体眼房、網膜、黄斑、視神経、ならびに後方眼領域または部位に血液を送るか、賦活する血管および神経を含む。
【０１９２】
後でより詳細に説明するように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物および／または製剤は、網膜、黄斑、脈絡膜、強膜および／またはぶどう膜などの後眼部の疾患または状態を診断、予防、治療または管理するのに使用することができる。
網膜は、１０層をなす眼の繊細な神経組織膜であり、外部物体の像を受け取り、視神経を経由して脳に視覚刺激を伝達する視神経と連続している。網膜は、軟質で半透明であり、ロドプシンを含む。網膜は、外側の色素層、および９層をなす本来の網膜からなる。これらの９層は、最も内側から始まり、内境界膜、視神経層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、ならびに桿体および錐体の層である。網膜の外側表面は脈絡膜と接し、内側表面は硝子体と接する。網膜は、前方でより薄く、ほぼ毛様体まで伸び、焦点が最良である後方表面の正中心の薄い箇所を除けば後方でより厚い。光受容体は、毛様体の鋸歯状鋸状縁の前方で終わるが、網膜の膜は、毛様体突起および虹彩の後部を覆って伸びる。網膜は、直射日光に暴露されると、濁って不透明になる。
【０１９３】
黄斑または黄斑部（macula lutea）は、ヒトの眼の網膜中心近くの卵型形状の高度に着色した黄色斑点である、それは、およそ５ｍｍの直径を有し、組織学的には、神経節細胞の２つ以上の層を有することと規定されることが多い。その中心近傍には、錐体細胞が眼の中で最も多く集中し、高解像度の中心視力の原因である小さな窪みである中心窩が存在する。黄斑は、また、傍中心窩および周囲中心窩を含む。黄斑は黄色なので、それは眼に入ってくる過剰な青色および紫外光を吸収し、この区域の網膜のための天然の日光遮蔽体（サングラスに似た）として作用する。黄色の色彩は、食物に由来する黄色キサントフィルカロテノイドであるルテインおよびゼアキサンチンのその含有量に由来する。ゼアキサンチンは黄斑で圧倒的に多く、ルテインは網膜の他の場所で多い。これらのカロテノイドが、いくつかの種類の黄斑変性から色素領域を保護するという若干の証拠が存在する。黄斑の構造は、高度に鋭敏な視力のために特殊化されている。黄斑内に、高密度で錐体を含む中心窩および小窩（高い鋭敏性を有する光受容体）が存在する。
【０１９４】
脈絡膜（ｃｈｏｒｏｉｄｅａ）または脈絡膜外被としても知られる脈絡膜は、結合組織を含み、かつ網膜と強膜との間に位置する、眼の血管層である。ヒトの脈絡膜は、眼の最後部で最も厚く（０．２ｍｍ）、中心から離れた領域で０．１ｍｍまで薄くなる。脈絡膜は、網膜の外側層に酸素および栄養物を供給する。毛様体および虹彩と一緒になって、脈絡膜はぶどう膜系を形成する。
【０１９５】
強膜は、眼球の後方５／６を覆う強靭で弾性のない不透明な膜を指す。それは、眼球の大きさおよび形状を維持し、眼球を動かす筋肉に結びついている。後方で、それは、視神経によって貫通され、透明な角膜と一緒になって、眼球を覆う３層の中の最外層を構成する。
ぶどう膜は、眼の虹彩、毛様体および脈絡膜を含む、強膜の下の繊維層を指す。
眼の治療は、点眼薬などの組成物を眼の外表面に局所で投与することによって実施することができる。点眼薬の投与は、その簡便性、非侵襲性、局所的作用、および相対的な患者の満足度のため、眼に対する断然に最も望ましい薬物送達経路である。しかし、溶液（例えば、眼用溶液）として眼に局所で投与された薬物は、排液および流涙によって眼表面から急速に排除される可能性がある。粒子として眼に局所で投与された薬物（例えば、眼用懸濁液）は、典型的には、眼中の粘液層または涙膜によって捕捉される。眼の自然な排除機構は、このような層中に捕捉された種を除去し、それゆえ、この層に捕捉された薬物も、急速に排除される。結果として、眼中において、特に眼の後方部分において、例えば、後方強膜、ぶどう膜系（眼の血管中央層中に位置し、虹彩、毛様体および脈絡膜を構成する）、硝子体、脈絡膜、網膜、および視神経頭（ＯＮＨ）、さらには角膜の内部部分において、局所投与経路で所望の薬物レベルを達成することは、困難であることが多い。
【０１９６】
例えば、角膜および結膜は、本来的に、３〜４０μｍの粘液層で覆われている。図１５Ｃに図示するように、外側層は、分泌されたムチン（３１０）（ムチンの入れ代りおよび瞬きによって迅速に排除される）から構成され、ムチンの主な役割は、眼の水性層（３０５）からアレルゲン、病原体、および壊死組織片（薬物粒子を含む）を捕捉し排除することである。内側層（５００ｎｍまでの厚さ）は、上皮（３１５）（細胞外被）に繋ぎ止められたムチンによって形成され、ムチンは、下にある組織を、研磨ストレスから保護し、それほ迅速ではなく排除される。理論に拘泥するものではないが、従来の粒子（ＣＰ；すなわち、非ＭＰＰ）は外側粘液層中に捕捉され、眼表面から容易に排除される。したがって、従来の粒子は、粒子中に含めた薬物を眼の他の部分に（例えば、拡散またはその他の機構で）輸送できる前に、排除される可能性がある。対照的に、本明細書に記載の粒子（例えば、ＭＰＰ）は、分泌されたムチンへの粘着を回避することができ、かくして、外側粘液層に浸透し、徐々に排除される細胞外被に到達し、それによって、粒子の滞留を延長し、薬物放出を維持することができる（図１５Ｃ）。このことは、本明細書に記載の粒子が、外側粘液中に捕捉されたＣＰに比べて、薬物を下にある組織（角膜、結膜など）により一層効率的に送達できることを示唆している。さらに、本明細書に記載の製剤は、粒子および／または医薬品の眼の全表面上への一様な被度を作り出すことができ、ここで、本明細書に記載のコーティングを有さない従来の製剤は、粘液中でのそれらの不動化のため、一様に拡がらない可能性がある。したがって、本明細書に記載の製剤は、より均一な被度によって、効力を高めることができる。このことは、次には、より高い濃度と一緒になって、粘液中への浸透を増強する可能性がある。
【０１９７】
さらに、本明細書に記載の粒子を局所投与に使用すると、眼への他の送達方式、例えば、注射法および局所用ゲルまたは挿入物の使用に付随する難題のいくつかに対処することができる。注射法は、後方眼の部分に薬物を送達するのに効果的である可能性があるが、このような方法は、侵襲性であり、望ましくないことがある。薬物を眼に送達するのを助けることのできるその他の送達方法、例えば、局所用ゲルおよび／または種々の挿入物は、患者の満足の視点からあまり望ましくない。
眼への局所投与に付随するその他の難題が存在する。医薬品の眼中への吸収は、眼の適切な機能を確保するいくつかの保護機構によって；およびその他の随伴因子、例えば、点滴された溶液の排液、流涙および涙の入れ代り、代謝、涙の蒸発、非生産的吸収／吸着、制約された角膜面積および乏しい角膜浸透性、および涙腺タンパク質による拘束によって、厳しく制約される。したがって、眼表面での医薬品の高い濃度を達成し、長期にわたって維持することのできる点眼薬が望ましい。
例えば、投与された投与物の鼻涙系を介する鼻咽腔および消化管中への排液は、眼中の流体容積が７〜１０μＬの正常涙液容積を超える場合に起こる。したがって、点滴された投与物（１〜２滴、５０〜１００μＬに相当）の眼瞼裂からの溢れこぼれにより排除されない部分も、急速に排出される可能性があり、投与物の吸収性表面（角膜および強膜）との接触時間は、例えば、最長で２分までに短縮される可能性がある。
【０１９８】
流涙および涙の生理学的な入れ代り（例えば、正常状態のヒトで１分につき１６％）は、温和な刺激性溶液の点滴によってさえ刺激され、増加することがある。最終的な結果は、適用された薬剤の希釈、および医薬品損失の加速である。
局所で投与される薬物装填ミクロおよびナノ粒子は、ゲル剤、軟膏剤および挿入物などのその他の持続放出性製剤に付随する不快感を引き起こすことなしに、眼への滞留を延長し、薬物の局所での生物学的利用能を増大する可能性を有する。しかし、このような粒子に対する主なバリアは、眼表面の粘液層（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、および角膜の；図１５Ｂ）である。壊死組織片およびアレルゲンを排除することがその本来の目的であるこの粘液は、薬物装填ナノ粒子をはじめとする実質上すべての外来粒子を効果的に捕捉し、眼表面から急速に除去する。眼表面での薬物滞留を延長し、かつ薬物を下に横たわる組織のより近くに送達するには、薬物担体／粒子は、急速に排除される粘液への粘着を回避することを必要とする可能性がある。したがって、粘液への粘着を回避または低減することのできる薬物担体／粒子が望ましいであろう。
眼中に送達される予定の医薬品の有効量に関して、高用量および／または頻繁な投与を採用することができる。しかし、高用量の医薬品は、局所および全身性の副作用のリスクを増大させる。さらに、頻繁な投与は、患者にもたらされるその不都合のため、望ましくなく、不十分な遵守をもたらすことが多い。したがって、本明細書に記載のような適切な製剤を使用することによって医薬品の粘液浸透を改善することは、高用量および／または高頻度での投与を利用することを必要としないで眼中での医薬品の有効濃度を達成できるので、好都合になる。
【０１９９】
さらに、理論に拘泥するものではないが、局所で投与された医薬品は、３つの主要経路：１）角膜を通過し硝子体を通過する拡散、それに続く硝子体中への侵入、およびそれに続く眼組織への分布（図１６、経路２０５）、２）ぶどう膜−強膜経路、すなわち、角膜を通る拡散、前眼房通過、および眼房水によるぶどう膜−強膜組織への後方組織に向かう排液（図１５、経路２１０）、ならびに３）眼周囲経路、すなわち、テノンの眼周囲流体に接近するための結膜を通る浸透、強膜周囲での拡散、それに続く強膜、脈絡膜および網膜を横切る拡散（図１６、経路２１５）の１つまたは複数を通って後眼部へ輸送されることができると思われる（Uday B.Kompella and Henry F.Edelhauser, Drug Product Development for the Back of the Eye, 1st Ed.; Springer; 2011）。解剖学的膜バリア（すなわち、角膜、結膜および強膜）および涙腺排液のため、局所的薬物投与の後に後方眼部分中で治療的薬物濃度を得ることはかなり難題であることがある。後方眼部分に到達することは、眼のこの部分に付随する解剖学的および生理学的バリアのため、さらにより難しい課題である。それらのバリアを、非侵襲的方法で改変することはできないので、眼での生物学的利用能を増加し、眼への局所投与に関するその他の難題に対処する眼用組成物および製剤の改善は、有益であろう。
【０２００】
このような製剤を開発すことに対する緊急性は、視力障害および失明の主な原因が、後方眼の部分に関連した状態であるという事実から推論することができる。これらの状態としては、限定はされないが、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）などの加齢性眼変性疾患、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網膜の眼状態、網膜損傷、黄斑浮腫（例えば、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）または（糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ））、および眼内炎を挙げることができる。眼房水の流れ（従って、眼内圧（ＩＯＰ））に影響を及ぼす前眼房の状態と考えられることの多い緑内障は、後方部分の要素も有する。実際、特定形態の緑内障は、高いＩＯＰを特徴とせず、主として網膜変性のみを特徴とする。
【０２０１】
特定の実施形態では、これらのおよびその他の状態を、本明細書に記載の粘液浸透性の粒子、組成物および製剤を使用して治療、診断、予防、または管理することができる。例えば、粘液浸透性粒子を含む点眼薬の局所投与を使用して、抗ＡＭＤ薬を後眼部に効果的に送達し、患者を硝子体内注射などの侵襲性処置にさらすことなしに、ＡＭＤを治療することができる。あるいは、例えば、抗炎症薬（例えば、コルチコステロイドまたはＮＳＩＡＤ）を装薬した粘液浸透性粒子を含む点眼薬の局所投与を、眼炎症の治療に低減された投与頻度で使用することができる。
【０２０２】
本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、粒子の粘液浸透特性により、前方眼部および／または後方眼部への医薬品の送達に付随する本明細書に記載の難題に少なくとも一部対処することができる。理論に拘泥するものではないが、粘液浸特性を有する本明細書に記載の粒子は、眼を覆う粘液への粘着を回避し、粘液中に効果的に浸透することができる。粒子は、眼組織（眼瞼結膜、眼球結膜、角膜、または涙膜）の粘液層中に浸透するので、それらの粒子は、身体の自然な排除機構による急速な排除を回避し、前眼部での長い滞留を達成する。次いで、粒子は、溶解され、かつ／または粒子として医薬品を放出することができ、かつ／または医薬品は、例えば、図１６で説明した機構の１つにより後眼部に向かって輸送される。対照的に、粘液浸透性でない粒子または薬物は、粘液に粘着する可能性があり、身体の自然な排除機構によって急速に排除され、その結果、投与の少し後の前眼部には不十分な量の粒子または薬物が残る。したがって、後眼部に（例えば、拡散またはその他の機構によって）輸送するのに利用できる粒子または薬物の量は比較的少ない。例えば、例３および８でより詳細に説明するように、医薬品エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）の粘液に効果的に浸透しない粒子を含む市販の眼用懸濁剤Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）を、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７のコーティングを有するＬＥ粒子と比較した。この薬物は、前眼部の組織の炎症を治療するのに典型的に使用される。驚くべきことに、医薬品ＬＥの粒子を、粒子を粘液浸透性にするＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、または特定のＰＶＡのコーティングで被覆した場合、例３および３４で説明するように前眼部（例えば、角膜、虹彩／毛様体、眼房水）の眼表面への送達が著しく増加したのみならず、例８で説明するように眼の中間部および後部（例えば、網膜、脈絡膜、および強膜）への送達も増加した。ＬＥは、点眼薬として局所で投与された場合に後眼部に浸透することはこれまで示されていないので、これらの結果はとりわけ予想外であった。さらに、多くの文献が、ナノサイズの薬物粒子は、それらが含められる溶液に高溶解性であり、それゆえ持続的に放出することのできない従来の溶液剤により類似して挙動すると予想されることを以前に報告しているので、従来の知識は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆されたＬＥ粒子は、流涙によって眼表面から急速に洗い流されることを示唆している。本明細書中の説明の多くは、後方眼部分または後眼部の組織を治療、診断、予防、または管理することに関するが、本明細書に記載の方法、組成物、および製剤は、そのように限定されるものではないこと、および眼の他の部分も、本明細書に記載の方法、組成物、および製剤から利益を得ることができることを認識されたい。
【０２０３】
さらに、例２１および２９〜３３には、後眼部でのＲＴＫ阻害薬の暴露増加を示す、ＲＴＫ阻害薬（例えば、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、およびアキシチニブ）を含む粒子および組成物が記載されている。
本明細書に記載の方法、組成物および製剤によって標的とされるか、または治療されうる眼部分を、ここでより詳細に説明する。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の結膜を標的とし、かつ／または治療するのに使用することができる。結膜は、眼瞼の内側表面および強膜の前方部分を裏打ちする粘液膜を指す。眼瞼結膜は、眼瞼の内側表面を裏打ちし、厚く不透明で、高度に血管に富む。眼球結膜は、ゆるく連結され、薄く、透明であり、強膜または眼の前方３分の１を覆う。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の角膜の全部または一部を標的とし、かつ／または治療するのに使用することができる。角膜は、凸状の透明な前方眼部分であり、眼球の最外層の６分の１を構成する。角膜は、光が角膜を通過して水晶体に至ることを可能にする。角膜は、５層：結膜の上皮と続いた前方角膜上皮、外境界層（ボーマン膜）、実質膜、内境界層（デスメ膜）、および前眼房上皮（角皮）を含有する繊維性構造体である。それは、密で、厚さが均一で、血管がなく、かつ眼の最外層の残りの６分の５を形成する強膜を超えて天蓋のように突き出ている。角膜の湾曲度は、それぞれの個体により、かつ同一人でも年齢により異なり、湾曲は、高齢者に比べて若年者でより著しい。
【０２０４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、網膜、脈絡膜、および／または強膜など、対象の眼の後方眼部分または後眼部を標的にし、かつ／または治療するのに使用することができる。後眼部の３つの主な層は、眼の内側から出発し後部に向かって、神経を含む網膜、血液供給を含む脈絡膜、および眼の白色部である強膜である。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、眼の状態、すなわち、眼もしくは眼の１つまたは複数の部分もしくは領域に影響を及ぼすまたはそれらに関連する疾患、不快感または状態を治療、診断、予防または管理するのに使用することができる。概して、眼は、眼球、眼球を構成する組織および流体、眼周囲筋（斜紋筋および直筋など）、ならびに眼球の内部または近傍にある視神経の一部を含む。
【０２０５】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の前眼部の眼状態を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。一般に、前眼部（または前方または前方部分）の眼状態は、本明細書に記載のような前眼部の組織または流体に影響を及ぼすまたはそれらに関連する疾患、不快感または状態である。前眼部の眼状態としては、例えば、術後炎症、ぶどう膜炎、感染症、無水晶体眼、偽水晶体眼、乱視、眼痙攣、白内障、結膜疾患、結膜炎、角膜疾患、角膜潰瘍、ドライアイ症候群、眼瞼疾患、涙器疾患、涙道閉塞症、近視、老眼、瞳孔障害、角膜血管新生、屈折障害、および斜視などの疾患、不快感、または、状態が挙げられる。緑内障は、緑内障の臨床的目標を、眼の前眼房中の房水の高い圧力を低下させる（すなわち、眼内圧を低下させる）こととすることができるので、一部の実施形態において前眼部の眼状態であると考えることができる。
【０２０６】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の後眼部の眼状態を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。一般に、後眼部または後方眼の状態は、本明細書に記載されているように、主に後眼部の組織または流体に影響を及ぼすまたはそれらに関連する疾患、不快感または状態である。後方眼の状態としては、例えば、眼内メラノーマ、急性黄斑神経網膜障害、ベーチェット病、脈絡膜血管新生、ぶどう膜炎、糖尿病性ぶどう膜炎、ヒストプラズマ症、感染症（真菌またはウイルスに起因する感染症など）、黄斑変性（急性黄斑変性、非滲出性加齢性黄斑変性、および滲出性加齢性黄斑変性など）、浮腫（黄斑浮腫、例えば、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）など）、多病巣性脈絡膜炎、後方眼の部位または場所に影響を及ぼす眼外傷、眼腫瘍、網膜障害（中心網膜静脈閉塞、増殖性糖尿病性網膜症を含む糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、網脈動脈閉塞性疾患、網膜剥離、ぶどう膜網膜疾患など）、交感性眼炎、フォークト・小柳・原田（ＶＫＨ）症候群、ぶどう膜拡散、レーザー眼治療に起因または影響された後方眼状態、光線力学療法、光凝固に起因または影響された後方眼状態、放射線網膜症、網膜前膜障害、枝網膜静脈閉塞、前方虚血性視神経症、非網膜症性糖尿病性網膜機能不全、網膜色素変性症、網膜芽細胞腫、および緑内障などの疾患、不快感または状態を挙げることができる。緑内障は、治療目標が、網膜細胞または視神経細胞への傷害またはそれらの喪失による視力喪失を予防、または視力喪失の発生を低減すること（すなわち、神経保護）にあるので、一部の実施形態において、後方眼の状態と考えることができる。
【０２０７】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象のドライアイを治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。ドライアイは、眼を潤滑し、眼に栄養を与える涙が十分に存在しない状態である。涙は、眼の前部表面の健康を維持するため、かつ明瞭な視力を提供するために必須である。ドライアイの人は、十分な涙を産生しないか、あるいは涙の量が乏しい。ドライアイは、とりわけ老人において、一般的でしばしば慢性的な問題である。眼瞼を瞬きする毎に、涙は、角膜として知られる眼の前部表面の全域に広げられる。涙は、潤滑を提供し、眼感染症のリスクを低減し、眼中の外来物を洗い流し、眼表面を円滑かつ澄明に保持する。眼中の過剰な涙は、眼瞼の内部隅の小さな排液導管中に流れ込み、鼻の後部に流れ出る。涙は、眼瞼中のまたはその周りのいくつかの腺（例えば、涙腺）によって産生される。涙の産生は、年齢と共に、種々の医学的状態と共に、または特定薬剤の副作用として減少する傾向がある。風および乾燥気候などの環境条件も、涙の蒸発を増すことによって涙の量に影響を及ぼすことがある。正常量の涙産生が減少するか、または涙が眼からあまりにも急速に蒸発すると、ドライアイの症状が現れることがある。
【０２０８】
ドライアイの最も通常的な形態は、涙の水層の量が不十分なためである。乾性角結膜炎（ＫＣＳ）と呼ばれるこの状態は、ドライアイ症候群とも呼ばれる。
ドライアイの治療は、眼中で正常量の涙を取り戻すか、または維持して、乾燥および関連した不快感を最小にし、かつ眼の健康を維持することを目指す。これらの目標は、涙腺での涙産生を高めること、結膜のムチン産生を調節すること、および眼組織の炎症を抑制することなどの様々な経路を介して達成することができる。例えば、Ｒｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）（０．０５％シクロスポリン）は、結膜および涙腺中でのＴ細胞の活性を低下させる免疫抑制剤である。ドライアイの新規な治療を開発する際の難題としては、根底にある疾患および原因を確認すること、結果が判明するまでの時間が長いこと（３〜６ヶ月）、および治療はドライアイの集団のわずか１０〜１５％で効力がありうるという事実である。薬物送達も難題である可能性がある。ドライアイの治療で標的とされる眼組織は眼前部に存在するが、局所で投与された医薬品の一部は、やはり結膜、涙膜、および角膜中の粘液によって不動化される可能性がある。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、製剤、および組成物は、医薬品の適切な組織への有効送達を容易にすること、粒子の眼表面の全域にわたるより一様かつ／または広く拡がる被度を促進すること、および／または粒子／医薬品の排除を回避または最少にすることによってこれらの問題に対処することができる。
【０２０９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の眼における炎症を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。炎症は、種々の眼障害に付随する。炎症は、また、白内障手術をはじめとする多くの眼の外科的処置に由来する可能性がある。コルチコステロイドが、眼の抗炎症薬としてしばしば使用されるが、それらは、典型的には頻繁な投与を必要とする。
【０２１０】
術後炎症を予防するために、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を予防的に付与することができる。術後炎症の最近の治療としては、ステロイド（例えば、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（０．５％エタボン酸ロテプレドノール）、Ｄｕｒｅｚｏｌ（登録商標）（０．０５％ジフルプレドネート）、Ｐｒｅｄ  Ｍｉｌｄ（登録商標）（０．１２％酢酸プレドニゾロン）、およびＯｍｎｉｐｒｅｄ（登録商標）（１％酢酸プレドニゾロン）およびＮＳＡＩＤ（例えば、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）（０．０９％ブロムフェナク）、Ｎｅｖｎａｃ（登録商標）（０．１％ネパフェナク）、Ａｃｕｌａｒ  ＬＳ（登録商標）（０．４％ケトロラクトロメタミン）、Ａｃｕｖａｉｌ（登録商標）（０．４５％ケトロラクトロメタミン）、Ｔｏｒａｄｏｌ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン）、Ｓｐｒｉｘ（登録商標）（ケトロラクトロメタミン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）（０．１％ジクロフェナク）、Ａｃｌｏｎａｃ（登録商標）（ジクロフェナク）、およびＣａｔａｆｌａｍ（登録商標）（ジクロフェナク）が挙げられる。眼表面からの点眼薬の急速な排除のため、現在市販されているほとんどのステロイドまたはＮＳＡＩＤ点眼薬は、治療効果を達成し維持するには１日に多数回投与しなければならないので、術後炎症の治療に関する最大の難題の１つは、応諾性である。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、１種または複数のこれらのステロイド系医薬品を含むことができる。例えば、例中でより詳細に説明するように、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の成分であるエタボン酸ロテプレドノールの本明細書に記載の特定のポリマー性コーティングを含む粒子は、ニュージーランド白色ウサギにおいて、適切なポリマー性コーティングを含まない等価投与量の市販製剤に比較して、種々の眼組織中で著しくより高い薬物レベルをもたらした。このデータは、被覆された粒子を、市販製剤に比較して１日当たりより少ない回数で投与して、治療効果を達成し、維持することができることを示唆している。
【０２１１】
いくつかの局所用ＮＳＡＩＤ製剤（例えば、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）（０．０９％ブロムフェナク））が市販されている。表１７に、これらの製剤のリスト、それらのそれぞれの商品名、有効医薬成分（ＡＰＩ）、投与濃度、投与頻度を示す。これらの製剤の大多数（すなわち、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）、およびＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））は、有効成分が完全に溶解された溶液剤として供給される。
ブロムフェナクは、溶液中でのラクタム形成によって、特に中性未満のｐＨで分解しやすい（表１８）。表１８のデータは、ブロモフェナクナトリウムを含む水性溶液のｐＨを低下させると（例えば、７．８から５．８へ）、ブロムフェナクのより多くの分解物が観察されたことを示している。
眼の中央および後部の状態における安全性を向上させるか、または治療力を高めるために順次より低用量に変えることのできる、ブロモフェナクの局所送達を高めるために、ブロムフェナクを、ブロムフェナクの芯を含むＭＰＰの懸濁液として製剤することが望ましい可能性がある。さらに、ブロムフェナクをＭＰＰの懸濁液として製剤することは、分解物の濃度を（例えば、ブロムフェナクの水性溶液と比較して）実質上増加させることなく、製剤中のブロムフェナク濃度の増加を可能にすることができる。しかし、その比較的大きな水溶性のため、ブロムフェナクナトリウムを固体または結晶性粒子として製剤することは困難である。ブロムフェナク遊離酸（ブロムフェナクＦＡ）も、水性Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の存在下でかなり分解するので、一部の実施形態において、貯蔵安定性のあるＭＰＰ懸濁液製剤を開発することは困難である可能性がある（表１９）。
【０２１２】
0006720443.tif 000008
【０２１３】
0006720443.tif 000009
【０２１４】
0006720443.tif 000010
【０２１５】
本明細書に記載のように、ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、またはこれらの塩）を含み、眼への局所投与に適したｐＨで安定である組成物を開発することが望ましい。一部の実施形態において、このような組成物は、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ケトロラク、またはこれらの塩の、粘液に効果的に浸透できる固形または結晶性の粒子を含む。粒子は、粒子の粘液粘着性を低減することのできる本明細書に記載の１種または複数の表面改変剤（例えば、ポロキサマー、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標））、ＰＶＡ）を含むことができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、ブロムフェナクの二価金属塩、例えばブロムフェナクの二価金属塩を含む。例えば、ブロムフェナクの二価金属塩は、比較的非水溶性である可能性があり、例えば、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクカルシウム、ブロムフェナクストロンチウム、ブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、またはブロムフェナク銅（ＩＩ）を挙げることができる。一部の実施形態において、ブロムフェナクの二価金属塩を含む粒子は、本明細書に記載の範囲（例えば、少なくとも約０．００１ｍｇ／ｍＬかつ約１ｍｇ／ｍＬ以下）の水溶性を有する可能性がある。
【０２１６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、ジクロフェナクＦＡを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、ジクロフェナクの金属塩、例えば、ジクロフェナクのアルカリ土類金属塩を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、ケトロラクＦＡを含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、ケトロラクの金属塩、例えば、ケトロラクのアルカリ土類金属塩を含む。このような化合物の三価金属塩もあり得る。
【０２１７】
本明細書に記載のブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、ブロムフェナクナトリウムおよび／またはブロムフェナクのその他の一価塩に比べて、より水溶性が低く、かつより疎水性である。例えば、ブロムフェナクカルシウムの２５℃での水に対する溶解度は、約０．１５ｍｇ／ｍＬである。より水溶性かつ親水性のブロムフェナクナトリウムに比較して、ブロムフェナクの二価金属塩は、本明細書に記載の方法（例えば、粉砕および／または沈降）を利用してＭＰＰに加工処理するのにより適している可能性がある。ブロムフェナクの二価金属塩は、ＭＰＰ中に大部分は固形（例えば、結晶性）形態で存在し、それゆえ、分解する傾向がより少なく、化学的により安定である。さらに、ブロムフェナク二価金属塩のＭＰＰを含む組成物および／または製剤中のブロムフェナク二価金属塩の比較的高い濃度は、ブロムフェナク二価金属塩の分解物の水溶性および／または形成によって制約されない。したがって、ブロムフェナクの二価金属塩を含む本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、溶液中に溶解される遊離酸に比較して、組成物または製剤中でのブロムフェナクのより高い濃度を可能にすることができる。一部の実施形態において、このような粒子、組成物、および／または製剤は、眼に投与した後に、眼組織中でのより高いブロムフェナク濃度を可能にする。
【０２１８】
ブロムフェナクカルシウムおよびブロムフェナクの遊離酸形態に関して本明細書中で考察したと同様の理由により、水溶性および親水性がより小さいジクロフェナクＦＡおよびその金属塩（例えば、二価または三価の金属塩）は、ジクロフェナクナトリウムおよび／またはジクロフェナクのその他の一価塩に比較して、粘液浸透性である粒子、組成物、および／または製剤に加工処理されるのにより適している可能性がある。同様に、ケトロラクトロメタミンおよび／またはケトロラクのその他の一価塩に比べて、水溶性および親水性がより小さいケトロラクＦＡおよびその金属塩（例えば、二価または三価金属塩）を、粘液浸透性の粒子、組成物、およびまたは製剤に形成することができる。さらに、ジクロフェナクＦＡまたはケトロラクＦＡ、あるいはこれらの二価または三価金属塩は、それらの水溶性によって制約されない可能性があり、これらの化合物は、ジクロフェナクナトリウムまたはケトロラクトロメタミンの水性製剤にそれぞれ比較して、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中により高い濃度で存在することができる。
【０２１９】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬品（例えば、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）、ジクロフェナクＦＡ、ジクロフェナクの金属塩（例えば、二価または三価金属塩）、ケトロラクＦＡ、またはケトロラクの金属塩（例えば二価または三価金属塩）などのＮＳＡＩＤ；ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、およびアキシチニブなどの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬；またはＬＥなどのコルチコステロイド）は、本明細書に記載の組成物および／または製剤中に、重量／容積％で、少なくとも約０．００１％、少なくとも約０．００３％、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．８％、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約８％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％で存在する。特定の実施形態において、医薬品は、本明細書に記載の組成物および／または製剤中に、重量／容積％で、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、約１０％以下、約８％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下、約３％以下、約２％以下、約１．５％以下、約１％以下、約０．８％以下、約０．６％以下、約０．５％以下、約０．４％以下、約０．３％以下、約０．２％以下、約０．１％以下、約０．０５％以下、約０．０２％以下、約０．０１％以下、約０．００３％以下、または約０．００１％以下で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約０．５重量／容積％かつ約５重量／容積％以下）もあり得る。その他の範囲もあり得る。
特定の実施形態において、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、本明細書に記載の組成物および／または製剤中に、約０．０９重量／容積％以上で存在する。特定の実施形態において、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）は、本明細書に記載の組成物および／または製剤中に、約０．５重量／容積％以上で存在する。特定の実施形態において、ジクロフェナクのＦＡまたはケトロラクＦＡ、あるいはそれらの金属塩（例えば、二価または三価金属塩）は、本明細書に記載の組成物および／または製剤中に、約０．５重量／容積％以上で存在する。
【０２２０】
一部の実施形態において、ブロムフェナクの二価金属塩または本明細書に記載のその他の医薬品のＭＰＰを含む組成物および／または製剤は、少し塩基性のｐＨ（例えばｐＨ８）などの眼を刺激しないｐＨ、生理学的ｐＨ（すなわち、約ｐＨ７．４）、実質上中性のｐＨ（例えばｐＨ７）、少し酸性のｐＨ（例えば、約ｐＨ５〜６）、またはこれらの範囲（例えば、約ｐＨ５〜７または６〜７）を有することができる。これらのｐＨで、ＭＰＰ、組成物、および／または製剤は、化学的およびコロイド的に安定であることができ、特定の市販製剤に比較して、眼組織中でより長い期間治療上および／または予防上有効な薬物レベルを達成することができる。本明細書に記載の利点は、さらに、特定の市販製剤に比較して、この治療の安全性を向上させるためのより少ない所要投与量、および／または眼の中央部および後部での状態を治療するための高められた局所送達につながる可能性がある。
【０２２１】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象における緑内障を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。緑内障は、視神経が特徴的なパターンで損傷される眼疾患である。これは、冒された眼の視力を永続的に損傷し、治療しないで放置すると失明に至ることがある。それは、通常的には、眼中の流体（房水）圧の増加を伴う。用語「高眼圧症」は、一貫して上昇したＩＯＰを有するが、付随性のなんらかの視神経損傷を有さない者に対して使用される。逆に、用語「正常圧または低圧緑内障」は、視神経損傷および付随する視野欠損を有するが、正常または低ＩＯＰである者に対して使用される。
神経損傷は、網膜神経節細胞の特徴的パターンの欠損を含む。多くの様々な亜種の緑内障が存在するが、それらは、すべて、一種の視神経症であると考えることができる。眼内圧の上昇（例えば、２１ｍｍＨｇまたは２．８ｋＰａを超える）は、緑内障の最も重要かつ唯一の修正可能な危険因子である。しかし、一部は、何年も高い眼圧を有しながら全く損傷を起こさないことがあり、他方では、比較的低い眼圧で神経損傷を起こすこともある。非治療の緑内障は、視神経の永久的損傷および結果としての視野欠損に至ることがあり、やがては失明まで進行することがある。
【０２２２】
緑内障の最新治療は、眼房水流出量を増加させるプロスタグランジン類似体（例えば、Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）（０．００５％ラタノプロスト）、Ｌｕｍｉｇａｎ（登録商標）（０．０３％および０．０１％ビマトプロスト、およびＴｒａｖａｔａｎ  Ｚ（登録商標）（０．００４％トラボプロスト））；眼房水の産生を低下させるβ−遮断薬（例えば、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）（０．５％および０．２５％チモロール））；眼房水の産生を低下させかつ流出量を増加させるα−作動薬（例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）（０．１％および０１５％酒石酸ブリモニジン））；眼房水の産生を低下させる炭酸脱水酵素阻害薬（例えば、Ｔｒｕｓｏｐｔ（登録商標）（２％ドルゾラミド））；および通常の流出量を増加させるコリン作動薬（縮瞳薬））例えば、Ｉｓｏｐｔｏ（登録商標）（１％、２％および４％ピロカルピン））の使用を含むことができる。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、製剤、および組成物は、医薬品の適切な組織への有効な送達を容易にすること、および医薬品の排除を回避または最小にすることによって、上記の問題に対処することができる。例えば、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、これらのまたはその他のプロスタグランジン類似体、β−遮断薬、α−作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、およびコリン作動薬の１種または複数を含むことができ、かつ粘膜中への粒子の浸透を容易にし、かつ医薬品の効果的な送達を可能にする本明細書に記載のコーティングを含むことができる。
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象のぶどう膜炎を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。ぶどう膜炎は、ぶどう膜、網膜と眼の白色部（強膜）との間に挟まれた眼の血管層の炎症である。ぶどう膜は、前眼部に向かって拡がり、虹彩、脈絡膜層および毛様体からなる。最も一般的な種類のぶどう膜炎は、虹彩炎と呼ばれる虹彩の炎症（前ぶどう膜炎）である。ぶどう膜炎は、また、眼の後方部分（例えば、脈絡膜）で起こることもある。ぶどう膜の炎症は、再帰性であることがあり、治療しないで放置すると、失明などの深刻な問題を引き起こすことがある（世界的にみて、失明原因の１０％を占める）。ぶどう膜炎の合併症を予防するには、早期の診断および治療が重要である。
【０２２３】
ぶどう膜炎の最新治療は、点眼薬（例えば、ＴｏｂｒａＤｅｘ（登録商標）（０．１％デキサメタゾン／０．３％トブラマイシン）およびＺｙｌｅｔ（登録商標）（０．５％エタボン酸ロテプレドノール／０．３％トブラマイシン））；ヒアルロン酸ナトリウム中の「ゲル状懸濁液」の硝子体内注射（例えば、Ｔｒｉｖａｒｉｓ（登録商標）（８％トリアムシノロンアセトニド））；カルボキシメチルセルロースおよびＴｗｅｅｎ８０中の「水性懸濁液」の硝子体内注射（例えば、Ｔｒｉｅｓｅｎｃｅ（登録商標）（４％トリアムシノロンアセトニド））；および挿入物（例えば、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標）（０．５９ｍｇフルオシノロンアセトニド）およびＯｚｕｒｄｅｘ（登録商標）（０．７ｍｇデキサメタゾン））を含む。経口のステロイドおよびＮＳＡＩＤも採用される。ぶどう膜炎の新規治療を開発する上での難題は、前ぶどう膜炎のための非侵襲性送達、ぶどう膜の高い血管形成による排除、長期のステロイド使用によるＩＯＰ増加および白内障などの副作用である。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、対象に局所で投与できるこれらの薬物の１種または複数を含むことができる。
【０２２４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象における加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。ＡＭＤは、高齢成人に通常的に影響を及ぼし、網膜への損傷のため、視野の中心（黄斑）の視力喪失をもたらす医学的状態である。それは、「乾性」および「湿性」の形態で発現する。それは、高齢成人（＞５０歳）における失明および視覚障害の主要原因である。黄斑変性は、顔を判断または認識することを困難または不可能にするが、周辺視力は、十分に残存し、日常生活のその他の活動を可能にする。黄斑は、最も詳細な中心視力を提供する網膜中心領域に存在する。乾性（非滲出性）形態において、ドルーゼと呼ばれる壊死細胞片は、網膜と脈絡膜との間に蓄積し、網膜剥離を生じることがある。より深刻である湿性（滲出性）形態において、血管は、網膜背後の脈絡膜から成長し、やはり網膜剥離を生じることがある。それは、レーザー凝固で、および血管の成長を停止し、時には元に戻す薬剤で治療することができる。若齢個体を襲う一部の黄斑ジストロフィーは、時に、黄斑変性と呼ばれるが、用語は、一般に、加齢性黄斑変性（ＡＭＤまたはＡＲＭＤ）を指す。
【０２２５】
加齢性黄斑変性は、黄斑中の網膜色素上皮と下にある脈絡膜との間の特徴的な黄色堆積物（ドルーゼ）で始まる。これらの早期変化（加齢性黄斑症と呼ばれる）を有するほとんどの者は、良好な視力を有する。ドルーゼを有する者は、進行したＡＭＤに進行することがある。リスクは、ドルーゼが大きくかつ多数であり、かつ黄斑下の色素細胞層中に障害を伴う場合に、かなりより高い。最近の研究は、大きく軟らかいドルーゼは、コレステロール堆積の上昇に関連付けられ、コレステロール低下薬に応答する可能性がある。
【０２２６】
ＡＭＤの可能な治療としては、ベルテポルフィン（例えば、Ｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（登録商標））、サリドマイド（例えば、Ａｍｂｉｏｄｒｙ（登録商標）、Ｓｙｎｏｖｉｒ（登録商標）、Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、テラポルフィンナトリウム（例えば、Ａｐｔｏｃｉｎｅ（登録商標）、Ｌａｓｅｒｐｈｙｒｉｎ（登録商標）、Ｌｉｔｘ（登録商標））、ラニビズマブ（例えば、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ペガプタニブ八ナトリウム（例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、Ｍａｃｕｖｅｒｓｅ（登録商標））、イソプロピルウノプロストン（例えば、Ｏｃｕｓｅｖａ（登録商標）、Ｒｅｓｃｕｌａ（登録商標））、インターフェロンβ（例えば、Ｆｅｒｏｎ（登録商標））、フルオシノロンアセトニド（例えば、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＴＤ（登録商標）、Ｒｅｔｉｓｅｒｔ（登録商標））、エベロリムス（例えば、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｃｅｒｔｉｃａｎ（登録商標）、Ｖｏｔｕｂｉａ（登録商標）、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ（登録商標））、エクリズマブ（例えば、Ｓｏｌａｒｉｓ（登録商標）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））、デキサメタゾン（例えば、Ｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｏｚｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｐｏｓｕｒｄｅｘ（登録商標）、Ｓｕｒｏｄｅｘ（登録商標））、カナキヌマブ（例えば、Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、ブロムフェナク（Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標））、眼用薬（例えば、Ｂｒｏｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｎｕｃｋ（登録商標）、Ｘｉｂｒｏｍ（登録商標）、Ｙｅｌｌｏｘ（登録商標））、ブリモニジン（例えば、ＡＬｐｈａｇａｎ（登録商標）、Ｂｒｏｍｏｘｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ｅｎｉｄｉｎ（登録商標））、酢酸アネコルタブ（例えば、Ｒｅｔａａｎｅ（登録商標）、Ｅｄｅｘ（登録商標）、Ｐｒｏｓｔａｖａｓｉｎ（登録商標）、Ｒｉｇｉｄｕｒ（登録商標）、Ｖａｓｏｐｒｏｓｔ（登録商標）、Ｖｉｒｉｄａｌ（登録商標））、アフリベルセプト眼用溶液（例えば、Ｅｙｅｌｅａ（登録商標）、Ｅｙｌｅａ（登録商標）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ−Ｅｙｅ（登録商標））、オクリプラスミン（例えば、Ｉｌｕｖｉｅｎ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ（登録商標）、Ｍｅｄｉｄｕｒ  ＦＡ（登録商標））、シロリムス（例えば、Ｐｅｒｃｅｉｖａ（登録商標））、ＮＴ−５０１、ＫＨ−９０２、フォスブレタブリントロメタミン（例えば、Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ（登録商標））、ＡＬ−８３０９、アガニルセン（例えば、Ｎｏｒｖｅｓｓ（登録商標））、ボロシキマブ（例えば、Ｏｐｈｔｈｏｔｅｃ（登録商標））、トリアムシノロン（例えば、Ｉｃｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＴＲＣ−１０５、Ｂｕｒｉｘａｆｏｒ（例えば、ＴＧ−００５４）、ＴＢ−４０３（例えば、Ｒ−７３３４）、スクアラミン（例えば、Ｅｖｉｚｏｎ（登録商標））、ＳＢ−６２３、Ｓ−６４６２４０、ＲＴＰ−８０１ｉ−１４（例えば、ＰＦ−４５２３６５５）、ＲＧ−７４１７（例えば、ＦＣＦＤ−４５１４Ｓ）、ＡＬ−７８８９８Ａ（例えば、ＰＯＴ−４）、ＰＧ−１１０４７（例えば、ＣＧＣ−１１０４７）、塩酸パゾパニブ、ソネプシズマブ（例えば、Ａｓｏｎｅｐ（登録商標）、Ｓｐｈｉｎｇｏｍａｂ（登録商標））、パデリポルフィン（例え���、Ｓｔａｋｅｌ（登録商標））、ＯＴ−５５１、オンテシズマブ、ＮＯＸ−Ａ１２、ｈＣＮＳ−ＳＣ、Ｎｅｕ−２０００、ＮＡＦＢ００１、ＭＡ０９−ｈＲＰＥ、ＬＦＧ−３１６、ｉＣｏ−００７（例えば、ＩＳＩＳ−１３６５０）、ｈＩ−ｃｏｎ１、ＧＳＫ−９３３７７６Ａ、ＧＳ−６６２４（例えば、ＡＢ−００２４）、ＥＳＢＡ−１００８、エピタロン、Ｅ−１００３０（例えば、ＡＲＣ−１２７）、ダランテルセプト、ＭＰ−０１１２、ＣＮＴＯ−２４７６、ＣＥＲＥ−１２０、ＡＡＶ−ＮＴＮ、ＣＣＸ−１６８、Ｂｒｉｍｏｎｉｄｉｎｅ−ＤＤＳ、ベバシラニブナトリウム（例えば、Ｃａｎｄ５）、ベルチリムマブ、ＡＶＡ−１０１、ＡＬＧ−１００１、ＡＬ−３９３２４、ＡＧＮ−１５０９９８、ＡＣＵ−４４２９、Ａ６（例えば、Ｐａｒａｌｉｔ（登録商標））、ＴＴ−３０、ｓＦＬＴ−０１遺伝子療法、ＲｅｔｉｎｏＳｔａｔ（登録商標）、ＰＲＳ−０５０（例えば、Ａｎｇｉｏｃａｌ（登録商標））、ＰＦ−４３８２９２３、Ｐａｌｏｍｉｄ−５２９、ＭＣ−１１０１、ＧＷ−８２４５７５、Ｄｚ１３（例えば、ＴＲＣ−０９３）、Ｄ９３、ＣＤＸ−１１３５（例えば、ＴＰ１０）、ＡＴＬ−１１０３、ＡＲＣ−１９０５、ＸＶ−６１５、湿りＡＭＤ抗体（例えば、ｐＳｉｖｉｄａ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＡＲ−１０２００、ＶＡＬ−５６６−６２０−ＭＵＬＴＩ、ＴＫＩ、ＴＫ−００１、ＳＴＰ−６０１、乾燥ＡＭＤ幹細胞療法（例えば、ＥｙｅＣｙｔｅ）、ＯｐＲｅｇｅｎ、ＳＭＴ−Ｄ００４、ＳＡＲ−３９７７６９、ＲＴＵ−００７、ＲＳＴ−００１、ＲＧＮＸ−００４、ＲＦＥ−００７−ＣＡＩ、網膜変性プログラム（例えば、Оｒｐｈａｇｅｎ）、網膜細胞（例えば、ＩＳＣＯ）、ＲｅＮ００３、ＰＲＭ−１６７、ＰｒｏＤｅｘ、光スイッチ（例えば、Ｐｈｏｔｏｓｗｉｔｃｈ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、パーキンソン療法、ＯＭＳ−７２１、ＯＣ−１０Ｘ、ＮＶ．ＡＴ．０８、ＮＴ−５０３、ＮＡＦＢ００２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＭＣ−２００２、リシウム抗血管新生プロテオグリカン、ＩＸＳＶＥＧＦ、インテグリン阻害薬、ＧＷ−７７１８０６、ＧＢＳ−００７、Ｅｏｓ−０１３、ＥＣ−４００、乾燥ＡＭＤ療法（例えば、Ｎｅｕｒｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＣＧＥＮ−２５０１７、ＣＥＲＥ−１４０、ＡＰ−２０２、ＡＭＤ療法（例えば、Ｖａｌｅｎｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ療法（例えば、Ａｍａｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭＤ  ＲＮＡｉ療法（例えば、ＲＸｉ）、ＡＬＫ−００１、ＡＭＤ療法（例えば、Ａｃｉｏｎｔ）、ＡＣ−３０１、４−ＩＰＰ、亜鉛−モノシステイン複合体（例えば、Ａｄｅｏｎａ）、バタラニブ、ＴＧ−１００−３４４、プリリノマスタット、ＰＭＸ−５３、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ、メカミラミン、ＪＳＭ−６４２７、ＪＰＥ−１３７５、ＣｅｒｅＣＲＩＢ、ＢＡ−２８５、ＡＴＸ−Ｓ１０、ＡＧ−１３９５８、ベルテポルフィン／ａｌｐｈａｖβコンジュゲート、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ、ＶＥＧＦ−サポリン。ＶＥＧＦ−Ｒ２拮抗薬（例えば、Ａｌｌｏｓｔｅｒａ）、ＶＥＧＦ阻害薬（例えば、Ｓａｎｔｅｎ）、ＶＥＧＦ拮抗薬（例えば、Ａｒｋ）、Ｖａｎｇｉｏｌｕｘ（登録商標）、トリフェニルメタン（例えば、Ａｌｉｍｅｒａ）、ＴＧ−１００−８０１、ＴＧ−１００−５７２、ＴＡ−１０６、Ｔ２−ＴｒｐＲＳ、ＳＵ−０８７９、幹細胞療法（例えば、ＰｆｉｚｅｒおよびＵＣＬ）、ＳＯＤ模擬薬（例えば，Ｉｎｏｔｅｋ）、ＳＨＥＦ−１、ロスタポルフィン（例えば、Ｐｈｏｔｒｅｘ（登録商標）、Ｐｕｒｌｙｔｉｎ（登録商標）、ＳｎＥＴ２）、ＲＮＡ干渉薬（例えば、ＩｄｅｒａおよびＭｅｒｃｋ）、ｒｈＣＦＨｐ（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、網膜−ＮＰＹ、網膜色素変性症療法（例えば、Ｍｉｍｅｔｏｇｅｎ）、ＡＭＤ遺伝子療法（例えば、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、網膜遺伝子療法（例えば、Ｇｅｎｚｙｍｅ）、ＡＭＤ遺伝子療法（例えば、Ｃｏｐｅｒｎｉｃｕｓ）、網膜ジストロフィー療法（例えば、ＦｏｖｅａおよびＧｅｎｚｙｍｅ）、ＲａｍｏｔプロジェクトＮｏ．Ｋ−７３４Ｂ、ＰＲＳ−０５５、ポルシンＲＰＥ細胞（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＭＩ−００２、ＰＬＧ−１０１（例えば、ＢｉＣｅｎｔｉｓ（登録商標））、ＰＪ−３４、ＰＩ３Ｋコンジュゲート（例えば、Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、ＰｈｏｔｏＰｏｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６５２６、ペガプタニブナトリウム（例えば、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ（登録商標））、ＰＥＤＦ  ＺＦＰ  ＴＦ、ＰＥＤＦ遺伝子療法（例えば、ＧｅｎＶｅｃ）、ＰＤＳ−１．０、ＰＡＮ−９０８０６、Ｏｐｔ−２１、ＯＰＫ−ＨＶＢ−０１０、ＯＰＫ−ＨＶＢ−００４、眼科薬（例えば、Ｃｅｌｌ  ＮｅｔｗｏＲｘ）、眼用化合物（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｃａおよびＡｌｃｏｎ）、ＯｃｕＸａｎ、ＮＴＣ−２００、ＮＴ−５０２、ＮＯＶＡ−２１０１２、Ｎｅｕｒｏｓｏｌｖｅ（登録商標）、神経保護薬（例えば、ＢＤＳＩ）、ＭＥＤＩ−５４８、ＭＣＴ−３５５、ＭｃＥｙｅ（登録商標）、ＬｅｎｔｉＶｕｅ（登録商標）、ＬＹＮ−００２、ＬＸ−２１３、ルテチウムタキサフィリン（例えば、Ａｎｔｒｉｎ（登録商標））、ＬＧ−３３９阻害薬（例えば、Ｌｅｘｉｃｏｎ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＩＳＶ−６１６、ＩＮＤＵＳ−８１５Ｃ、ＩＣＡＭ−１アプタマー（例えば、Ｅｙｅｔｅｃｈ）、ハリネスミ拮抗薬（例えば、Ｏｐｔｈａｌｍｏ）、ＧＴｘ−８２２、ＧＳ−１０２、Ｇｒａｎｚｙｍｅ  Ｂ／ＶＥＧＦ（登録商標）、遺伝子療法（例えば、ＥｙｅＧａｔｅ）、ＧＣＳ−１００類似体プログラム、ＦＯＶ−ＲＤ−２７、繊維芽細胞増殖因子（例えば、Ｒａｍｏｔ）、フェンレチニド、Ｆ−２００（例えば、Ｅｏｓ−２００−Ｆ）、Ｐａｎｚｅｍ  ＳＲ（登録商標）、ＥＴＸ−６９９１、ＥＴＸ−６２０１、ＥＧ−３３０６、Ｄｚ−１３、ジスルフィラム（例えば、ＯＲＡ−１０２）、ジクロフェナク（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒｍａ）、ＡＣＵ−０２、ＣＬＴ−０１０、ＣＬＴ−００９、ＣＬＴ−００８、ＣＬＴ−００７、ＣＬＴ−００６、ＣＬＴ−００５、ＣＬＴ−００４、ＣＬＴ−００３（例えば、Ｃｈｉｒｏｖｉｓ（登録商標））、ＣＬＴ−００１、Ｃｅｔｈｒｉｎ（登録商標）（例えば、ＢＡ−２１０）、セレコキシブ、ＣＤ９１拮抗薬（例えば、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｐｈａｒ）、ＣＢ−４２、ＢＮＣ−４、ベストロフィン、バチマスタット、ＢＡ−１０４９、ＡＶＴ−２、ＡＶＴ−１、ａｔｕ０１２、Ａｐｅｌプログラム（例えば、ＡｐｅＸ−２）、抗ＶＥＧＦ（例えば、Ｇｒｙｐｈｏｎ）、ＡＭＤ  ＺＦＰ（例えばＴｏｏｌＧｅｎ）、ＡＭＤ療法（例えば、Ｏｐｔｈｅｒｉｏｎ）、ＡＭＤ療法（例えば、ＩｔｈｅｒＸ）、乾燥ＡＭＤ療法（例えば、Ｏｐｋｏ）、ＡＭＤ療法（例えば、ＣＳＬ）、ＡＭＤ療法（例えば、ＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａおよびＡｌｌｅｒｇａｎ）、ＡＭＤ治療用タンパク質（例えば、ＩｔｈｅＸ）、ＡＭＤ  ＲＮＡｉ療法（例えば、ＢｉｏＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＭ−１１０１、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、ＡＫ−１００３、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＣＵ−ＸＳＰ−００１（例えば、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ（登録商標））、ＡＣＵ−ＨＴＲ−０２８、ＡＣＵ−ＨＨＹ−０１１、ＡＣＴ−ＭＤ（例えば、ＮｅｗＮｅｕｔｒａｌ）、ＡＢＣＡ４モジュレーター（例えば、Ａｃｔｉｖｅ  Ｐａｓｓ）、Ａ３６（例えば、Ａｎｇｓｔｒｏｍ）、２６７２６８（例えば、ＳＢ−２６７２６８）、ベバシズマブ（例えば、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アフリベルセプト（例えば、Ｅｙｌｅａ（登録商標））、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、バンデタニブ（例えば、Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、Ｚａｃｔｉｍａ（登録商標）、Ｚｉｃｔｉｆａ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（例えば、Ｓｕｔｅｎｅ（登録商標）、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、ソラフェニブ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、パゾパニブ（例えば、Ａｒｍａｌａ（登録商標）、Ｐａｔｏｒｍａ（登録商標）、Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、アキシチニブ（例えば、Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、チボザニブ、ＸＬ−６４７、ＲＡＦ−２６５、ペグジネタニブ（例えば、Ａｎｇｉｏｃｅｐｔ（登録商標））、パゾパニブ、ＭＧＣＤ−２６５、イクルクマブ、フォレチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＢＭＳ−６９０５１４、レゴラフェニブ、ラムシルマブ、プリチデプシン（例えば、Ａｐｌｉｄｉｎ（登録商標））、オランチニブ、ニンテダニブ（例えば、Ｖａｒｇａｔｅｆ（登録商標））、モテサニブ、ミドスタウリン、リニファニブ、テラチニブ、レンバチニブ、エルパモチド、ドビチニブ、セジラニブ（例えば、Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、ＪＩ−１０１、カボザンチニブ、ブリバニブ、アパチニブ、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（登録商標）、Ｘ−８２、ＳＳＲ−１０６４６２、レバス
チニブ、ＰＦ−３３７２１０、ＩＭＣ−３Ｃ５、ＣＹＣ１１６、ＡＬ−３８１８、ＶＥＧＦＲ２阻害薬（例えば、ＡＢ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＴＬＫ−６０５９６、ＴＬＫ−６０４０４、Ｒ８４抗体（例えば、Ｐｅｒｅｇｒｉｎｅ）、ＭＧ−５１６、ＦＬＴ４キナーゼ阻害薬（例えば、Ｓａｒｅｕｍ）、ｆｌｔ−４キナーゼ阻害薬、Ｓａｒｅｕｍ、ＤＣＣ−２６１８、ＣＨ−３３０３３１、ＸＬ−９９９、ＸＬ−８２０、バタラニブ、ＳＵ−１４８１３、セマキサニブ、ＫＲＮ−６３３、ＣＥＰ−７０５５、ＣＥＰ−５２１４、ＺＫ−ＣＤＫ、ＺＫ−２６１９９１、ＹＭ−３５９４４５、ＹＭ−２３１１４６、ＶＥＧＦＲ２キナーゼ阻害薬（例えば、武田薬品）、ＶＥＧＦＲ−２キナーゼ阻害薬（例えば、Ｈａｎｍｉ）、ＶＥＧＦＲ−２拮抗薬（例えば、Ａｆｆｙｍａｘ）、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ（例えば、Ｔａｒｇａ）、ＶＥＧＦ−ＴＫ阻害薬（例えば、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔｉｅ−２キナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ）、ＳＵ−０８７９、ＳＰ−５．２、ソラフェニブビーズ（例えば、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）ビーズ）、ＳＡＲ−１３１６７５、Ｒｏ−４３８３５９６、Ｒ−１５３０、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔ  Ｎｏ．６０５９、ＯＳＩ−９３０、ＯＳＩ−８１７、ＯＳＩ−６３２、ＭＥＤ−Ａ３００、Ｌ−００００２１６４９、ＫＭ−２５５０、キナーゼ阻害薬（例えば、ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）、キナーゼ阻害薬（例えば、Ａｍｇｅｎ）、Ｋｉ−８７５１、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ｍｅｒｃｋ）、ＫＤＲキナーゼ阻害薬（例えば、Ａｍｇｅｎ）、ＫＤＲ阻害薬（例えば、Ａｂｂｏｔｔ）、ＫＤＲ阻害薬（例えば、ＬＧＬＳ）、ＪＮＪ−１７０２９２５９、ＩＭＣ−１Ｃ１１、Ｆｌｔ３／４抗がん薬（例えば、Ｓｅｎｔｉｎｅｌ）、ＥＧ−３３０６、ＤＰ−２５１４、ＤＣＣ−２１５７、ＣＤＰ−７９１、ＣＢ−１７３、ｃ−キット阻害薬（例えば、Ｄｅｃｉｐｈｅｒａ）、ＢＩＷ−８５５６、抗がん薬（例えば、ＢｒａｃｃｏおよびＤｙａｘ）、抗Ｆｌｔ−１Ｍ抗体（例えば、ＩｍＣｌｏｎｅ）、ＡＧＮ−２１１７４５、ＡＥＥ−７８８、およびＡＢ−４３４などの医薬品の使用を含む。
【０２２７】
レーザー療法も、湿性ＡＭＤに利用できる、小分子抗ＶＥＧＦ療法は、研究されているが、現在承認されていない。ＡＭＤの新規な治療を開発する際の難題として、硝子体内注射での治療、黄斑への送達、副作用、および患者の応諾性を確認することが挙げられる。
【０２２８】
本明細書に記載のその他の身体状態に加えて、一部の実施形態において、本明細書に記載の方法、粒子、組成物、および／または製剤は、対象における黄斑浮腫（例えば、嚢胞様黄斑浮腫（ＣＭＥ）または糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ））を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。ＣＭＥは、眼の中心網膜または黄斑を襲う障害である。この状態が存在すると、流体の多数の嚢胞のような（嚢胞様）領域が、黄斑中に現れ、網膜の腫脹または浮腫を引き起こす。ＣＭＥは、網膜静脈閉塞、ぶどう膜炎、および／または糖尿病などの各種疾患を伴うことがある。ＣＭＥは、白内障手術の後に、一般的に現われる。
【０２２９】
現在、ＣＭＥの治療は、ＮＳＡＩＤ（ブロムフェナク（例えば、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）など））の投与を含む。ＮＳＡＩＤは、局所または硝子体内で、コルチコステロイドと共投与することができる。ＣＭＥの重症で持続性のある症例は、通常、侵襲性で費用のかさむ処置である、コルチコステロイドの硝子体内注射によって治療される。
ＤＭＥは、糖尿病を患う患者の網膜中の血管が、精密な中心視力に責任を負う眼の部分である黄斑中に漏れ出し始める場合に現われる。これらの漏洩は、黄斑の肥厚および腫脹を引き起こし、鋭敏な視力を進行的に歪ませる。腫脹は、必ずしも失明には至らないが、効果は、中心視力の重篤な欠損を引き起こすことがある。
現在、ＤＭＥの治療は、不便かつ侵襲性であるＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）注射を含む。ＤＭＥのもう１つの治療は、レーザー光凝固である。レーザー光凝固は、レーザーを使用して漏洩しやすい血管を焼灼するか、浮腫を軽減するための焼き模様を付ける網膜処置である。この処置は、周縁および夜間視力の部分的喪失を含む望ましくない副作用を有する。
上記の欠点のため、黄斑浮腫（例えば、ＣＭＥまたはＤＭＥ）を治療および／または予防するための改善された製剤に対する必要性が存在する。ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナクカルシウム）を含む本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、眼への局所投与に適したｐＨで安定であり、黄斑浮腫のための現在の治療方法に関する上記の問題に対処することができる（例えば、例２７〜２８参照）。
【０２３０】
本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、限定はされないが、種々の経路によって、例えば、任意の許容される形態（例えば、錠剤、液剤、カプセル剤、散剤など）による経口によって、任意の許容される形態（例えば、貼付剤、点眼薬、クリーム剤、ゲル剤、霧化、涙点プラグ、薬物溶出性コンタクト、イオン導入、および軟膏剤）による局所によって、任意の許容される形態（例えば、静脈内、腹腔内、筋内、皮下、非経口、および硬膜外）による注射によって、ならびに貯蔵器（例えば、皮下ポンプ、髄腔内ポンプ、坐剤、生分解性送達システム、非生分解性送達システム、およびその他の埋め込み型の長期または徐放出デバイスまたは製剤の埋め込みまたは使用によって、眼中に送達することができる。
部分的には、注射による粒子、組成物、および／または製剤の眼への投与は、侵襲性（患者に対して不快感をもたらし、治療される疾患よりもさらにより深刻である合併症に至ることもある）であり、経口投与は、眼中への粒子、組成物、および／または製剤の少ない分布につながることが多いので、一部の実施形態では、局所送達が、望ましいことがある。局所送達の鍵となる利点としては、非侵襲性、全身暴露の低減を伴う局所化された作用、患者の相対的満足感、および投与の容易さが挙げられる。
応諾性（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）は、広範な種類の因子に由来する、点滴することを憶えておく、点滴を物理的に投与する上で煩わされる、不快な副作用に関する患者の困難に由来する問題である。その他の問題としては、薬物の急速な排除および全身性暴露が挙げられる。
【０２３１】
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、粒子、組成物、および／または製剤は、対象の眼に局所で投与することができ、医薬品は、眼の後方部分（例えば、網膜、脈絡膜、硝子体、および視神経）に送達することができる。粒子、組成物、および／または製剤は、加齢性黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞、網膜動脈閉塞、黄斑浮腫、術後炎症、ぶどう膜炎網膜炎、増殖性硝子体網膜症、および緑内障を治療、診断、予防、または管理するのに使用することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、眼の造影で有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、眼の状態の診断で有用である。
【０２３２】
一部の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物の眼への送達は、眼表面への、涙腺または涙排液系への、眼瞼への、眼の前方部分への、眼の後方部分への、および／または眼周囲空間への送達を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、角膜、虹彩／毛様体、房水、硝子体液、網膜、脈絡膜、および／または強膜へ送達することができる。本明細書に記載の医薬組成物を送達することの治療効果は、本明細書中で粘液浸透性とは認められない粒子を送達することの効果と比較して、改善される可能性がある。
【０２３３】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または方法によって眼中に送達される医薬品は、コルチコステロイドでよい。特定の実施形態において、医薬品は、エタボン酸ロテプレドノールである。特定の実施形態において、医薬品は、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、チクソコルトール、プレドニゾロン、メチルプドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、アクロメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン、クロベタゾール、フルプレドニデン、グルココルチコイド、ミネラロコルチコイド、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ハロベタゾール、ジフロラゾン、デゾキシメタゾン、フルチカゾン、フルランドレノリド、アルクロメタゾン、ジフルコルトロン、フルニソリド、およびベクロメタゾンの１種または複数を含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、眼の炎症を治療するために、上記の１種などのコルチコステロイドを眼中に送達する上で有用である。特定の実施形態において、粒子、組成物、および方法は、黄斑変性、黄斑浮腫、その他の網膜障害、または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、コルチコステロイドを眼中に送達する上で有用である。
【０２３４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法によって眼中に送達される医薬品は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）でよい。特定の実施形態において、医薬品は、ブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）である。特定の実施形態において、医薬品は、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナク遊離酸、あるいはその二価または三価金属塩）である。特定の実施形態において、医薬品は、ケトロラク（例えば、ケトロラク遊離酸、あるいはその二価または三価金属塩）である。特定の実施形態において、医薬品は、サリチル酸塩（例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）、ジフニサール、またはサルサラート）である。特定の実施形態において、医薬品は、プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、およびイオキソプロフェン）である。特定の実施形態において、医薬品は、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、およびナブメトン）である。特定の実施形態において、医薬品は、エノール酸（オキシカム）誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、およびイソキシカム）である。特定の実施形態において、医薬品は、フェナム酸誘導体（フェナマート）（例えば、マフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、およびトルフェナム酸）である。特定の実施形態において、医薬品は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、例えば、ｃｏｘ−１またはｃｏｘ−２阻害薬（例えば、ブロムフェナクカルシウム）である。特定の実施形態において、医薬品は、選択的ｃｏｘ−２阻害薬（コキシブ）（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルダコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、およびフィロコキシブ）である。特定の実施形態において、医薬品は、スルホンアニリド（例えば、ニメスリド）である。特定の実施形態において、医薬品は、リコフェロンである。
【０２３５】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、眼の炎症または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、上記の１種などのＮＳＡＩＤを眼中に送達する上で有用である。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法によって眼中に送達される医薬品は、血管新生阻害薬でよい。特定の実施形態において、医薬品は、内因性血管新生阻害薬（例えば、ＶＥＧＦＲ−１（例えば、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））、セジラニブ（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））、セマキサニブ）、ＨＥＲ２（ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｔｙｖｅｒｂ（登録商標））、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）、ＭＧＣＤ−２６５、およびＫＲＮ−６３３）、ＶＥＧＦＲ−２（例えば、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、ＭＧＣＤ−２６５、ＯＳＩ−９３０、およびＫＲＮ−６３３）、ＮＲＰ−１、アンジオポイエチン２、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、アンジオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、カルレチクリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、Ｍｅｔｈ−１、Ｍｅｔｈ−２、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＣＸＣＬ１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８、プロトロンビン（クリングルドメイン−２）、抗トロンビンＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、およびレスチン）である。特定の実施形態において、医薬品は、内因性血管新生阻害薬（例えば、ベバシズマブ、イタコナゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＰ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＦＮ−α、ＩＬ−１２、血小板因子−４、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦＲ拮抗薬、止血性ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、アンジオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン、テトラチオモリブデート、サリドマイド、トロンボスポンジン、プロラクチン、αvβ3阻害薬、リノミド、およびタスキニモド）である。
【０２３６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、黄斑変性、その他の網膜障害、または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、上記のような血管新生阻害薬を眼中に送達する上で有用である。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法によって眼中に送達される医薬品は、プロスタグランジン類似体でよい。特定の実施形態において、医薬品は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、またはビマトプロストである。
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、ＲＴＫ阻害薬である。特定の実施形態において、医薬品はソラフェニブである。例えば、例２１、２５および２９中でより詳細に説明するように、本明細書に記載の特定の表面改変剤を含むソラフェニブの粒子を投与すると、ウサギにおいて、適切な表面改変剤を含まない等価量のソラフェニブ粒子に比較して、種々の眼組織（例えば、後眼部の組織）中で著しくより高いソラフェニブレベルがもたらされた。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、リニファニブである。例えば、例２９中でより詳細に説明するように、リニファニブを含むＭＰＰを投与すると、ウサギの後眼部でリニファニブへの暴露が高まった。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、ＭＧＣＤ−２６５である。例えば、例３０でより詳細に説明するように、ＭＧＣＤ−２６５を含むＭＰＰを投与すると、ウサギの後眼部でＭＧＣＤ−２６５の治療上意味のあるレベルがもたらされた。
【０２３７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、パゾパニブである。例えば、例３０でより詳細に説明するように、パゾパニブを含むＭＰＰを投与すると、ウサギの後眼部でパゾパニブの治療上意味のあるレベルが生じた。
【０２３８】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、セジラニブである。例えば、例３１でより詳細に説明するように、セジラニブ−ＭＰＰを局所で単回投与すると、ウサギの後眼部でセジラニブの治療上意味のあるレベルが２４時間生じた。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤中の医薬品は、アキシチニブである。例えば、例３２および３３でより詳細に説明するように、アキシチニブ−ＭＰＰを局所で単回投与すると、ウサギの後眼部でアキシチニブの治療上意味のあるレベルが２４時間もたらされ、アキシチニブ−ＭＰＰは、ウサギのＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子受容体）−負荷モデルにおいて血管漏洩を低減した。
【０２３９】
上記の結果は、眼中に注射すべきであるものなどの特定の市販製剤に比較して、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤を局所投与して、ＡＭＤ、その他の網膜障害、または本明細書に記載のその他の状態を治療する上での治療効果を達成し、維持することができることを示唆している。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、緑内障または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、上記の１種などのプロスタグランジン類似体を眼中に送達する上で有用である。
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法によって眼中に送達される医薬品は、β−遮断薬でよい。特定の実施形態において、医薬品は、非選択的β−遮断薬（例えば、アルプレノロール、ブシンドロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、チモロール、および杜仲樹皮）である。特定の実施形態において、医薬品は、β1−選択的遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、エスモロール、メトプロロール、およびネビボロール）である。特定の実施形態において、医薬品は、β2−選択的遮断薬（例えば、ブタキサミンおよびＩＣＩ−１１８，５５１）である。特定の実施形態において、医薬品は、β3−選択的遮断薬（例えば、ＳＲ５９２３０Ａ）である。
特定の実施形態において、緑内障または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、上記の１種などのβ−遮断薬を眼中に送達する上で有用である。
特定の実施形態において、本発明の粒子、組成物、および方法によって眼中に送達される医薬品は、炭酸脱水酵素阻害薬でよい。特定の実施形態において、医薬品は、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、およびチモロール、またはメタゾラミドである。
【０２４０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および方法は、緑内障または本明細書に記載のその他の状態を治療するために、上記のような炭酸脱水酵素阻害薬を眼中に送達する上で有用である。本明細書に記載のように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、注目の眼組織中の薬物濃度の、対象の眼に局所で投与される医薬品の投与後時間に対する曲線下面積（ＡＵＣ）として定義される眼での生物学的利用能を、特定の現存する粒子、組成物、および／または製剤に比べて改善または増加することができる。一部の実施形態において、医薬品の眼での生物学的利用能は、医薬品を含む芯粒子上の粒子を粘液浸透性にするコーティングのため、問題の被覆された粒子と類似した大きさであるが、コーティングを含まない医薬品の粒子と比較して、少なくとも一部は増加する。
一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、医薬品の眼での生物学的利用能を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約５００倍、または少なくとも約１０００倍まで増加させる。本明細書に記載の特定の粒子、組成物、および／または製剤は、医薬品の眼での生物学的利用能を約１０００倍以下、約５００倍以下、約１００倍以下、約５０倍以下、約２０倍以下、約１０倍以下、約５倍以下、約２００％以下、約１５０％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１０％以下まで増加させる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約１０％かつ約１０倍以下の増加）もあり得る。その他の範囲もあり得る。一部の例において、医薬品のＡＵＣは、前眼部の組織および／または体液で増加する。他の例で、医薬品のＡＵＣは、後眼部の組織および／または体液で増加する。
【０２４１】
一般に、眼での生物学的利用能の増加は、注目の眼組織中（例えば、房水中）で測定された、試験組成物と対照組成物との間のＡＵＣの差異を取ること、および差異を対照組成物の生物学的利用能で除算することによって計算することができる。試験組成物は、医薬品を含む粒子を含むことができ、粒子は、粘液浸透性（約０．５を超える粘液中相対速度、または本明細書に記載のもう１つのその他の相対速度を有する）であると特徴付けることができる。対照組成物は、試験組成物中に存在するものと同一の医薬品を含む粒子を含み、粒子は、試験組成物と実質上同様の大きさを有するが、粘液浸透性でない（例えば、約０．５以下の粘液中相対速度、または本明細書に記載のもう１つの他の相対速度を有する）。
医薬品の眼での生物学的利用能は、適切な動物モデル（例えば、ニュージーランド白色ウサギモデル）で測定することができる。該当する眼組織または体液中の医薬品および該当するならその代謝産物の濃度は、投与後の時間の関数として測定される。
医薬品の眼での生物学的利用能のその他の測定方法もあり得る。
【０２４２】
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤を使用して医薬品を送達（例えば、眼への局所投与を介して）すると、眼組織および／または体液中の医薬品濃度は、同一の医薬品を含む特定の既存の粒子、組成物、および／または製剤を使用して医薬品を送達する場合に比較して（あるいは、コーティングを含まないこと以外は、被覆された当該粒子と同一（例えば同一の大きさ）の医薬品の送達と比較して）増加する可能性がある。特定の実施形態において、粒子、組成物、および／または製剤の投与量を投与し、続いて眼の組織および／または体液中の医薬品濃度を測定する。比較の目的で、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の投与量中に含まれる医薬品の量は、既存の粒子、組成物、および／または製剤の投与量中に含まれる医薬品の量に類似または実質上等しくてよい。特定の実施形態において、眼の組織および／または体液中の医薬品濃度は、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の、または既存の粒子、組成物、および／または製剤の投与量の投与に続く特定の時点（投与後時間）で測定される。特定の実施形態において、濃度を測定する時間は、投与後、約１分、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約３６時間、または約４８時間である。
【０２４３】
一部の実施形態において、組織および／または体液中の医薬品濃度は、医薬品を含む芯粒子上に粒子を粘液浸透性にするコーティングのため、コーティングを含まないこと以外は被覆された当該粒子と同一医薬品（例えば、類似の大きさの）の粒子と比較して、少なくとも幾分かは増加する可能性がある。一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、組織および／または体液中の医薬品濃度を、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも５００％、少なくとも約１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約１０００倍、少なくとも約１０4倍、少なくとも約１０5倍、または少なくとも約１０6倍増加させる。一部の事例において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、組織および／または体液中の医薬品濃度を、約１０6倍以下、約１０5倍以下、約１０4倍以下、１０００倍、約１００倍以下、約１０倍以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約９０％以下、約８０％以下、約７０％以下、約６０％以下、約５０％以下、約４０％以下、約３０％以下、約２０％以下、または約１０％以下増加させる。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくと約１０％以上かつ約９０％以下の増加）もあり得る。その他の範囲もあり得る。一部の例で、医薬品濃度は、前眼部の組織および／または体液で増加する。他の例で、医薬品濃度は、後眼部の組織および／または体液で増加する。
【０２４４】
該当する眼体液または組織における医薬品および該当するならその代謝産物の眼内濃度は、適切な動物モデルを使用してインビボで、時間の関数として測定することができる。医薬品の眼内濃度を測定する１つの方法は、注目の組織を分離するために眼を解剖すること（例えば、対象に類似した動物モデルで）である。次いで、注目組織中の医薬品濃度をＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳ分析で測定する。
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子の投与と濃度またはＡＵＣ測定用サンプルを取得することとの間の時間は、約１時間未満、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、または約４８時間以下である。特定の実施形態において、時間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約３時間以上かつ約１２時間以下の連続する投与の間の時間）もあり得る。その他の範囲もあり得る。
【０２４５】
対照または動物モデルの眼中の医薬品濃度を測定するその他の方法もあり得る。一部の実施形態において、医薬品の濃度は、対象の眼中で直接または間接的に（例えば、対象の眼から硝子体液などの体液のサンプルを採取すること）測定することができる。
一般に、眼の部位での医薬品濃度の増加は、試験組成物と対照組成物との間で測定される濃度の差異を把握すること、およびこの差異を対照組成物の濃度で除算することによって計算することができる。試験化合物は、医薬品を含む粒子を含み、粒子は、粘液浸透性（例えば、約０．５を超える相対速度、または本明細書に記載の別のその他の相対速度を有する）であるとして特徴づけることができる。対照組成物は、試験組成物中に存在するのと同一の医薬品を含む粒子を含み、粒子は、粘液浸透性でない（例えば、約０．５未満の相対速度、または本明細書に記載の別のその他の相対速度を有する）ことを除いて、試験組成物のそれと実質上類似した大きさを有する。
【０２４６】
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤、あるいはそれらの構成要素は、眼組織中での医薬品の生物学的利用能および／または濃度を、本明細書に記載の粒子、組成物、および製剤、またはこれらの構成要素の不在下での医薬品の生物学的利用能および／または濃度を高めるのに十分な量で存在する。
眼組織は、前方眼組織（例えば、眼瞼結膜、眼球結膜、または角膜）などの、本明細書に記載の眼組織でよい。医薬品は、コルチコステロイド（例えば、エタボン酸ロテプレドノール）、ＲＴＫ阻害薬（例えば、ソラフィニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５，パゾパニブ、セジラニブ、およびアキシチニブ）、ＮＳＡＩＤ（例えば、ブロムフェナクカルシウム）、またはｃｏｘ阻害薬（例えば、ブロムフェナクカルシウム）などの、本明細書に記載の任意の適切な薬剤でよい。特定の実施形態において、医薬品を含む製剤の芯粒子は、眼組織中の医薬品の生物学的利用能および／または濃度を増加させるのに十分な量で存在する。特定の実施形態において、製剤の医薬品を含む芯粒子上のコーティングは、眼組織中の医薬品の生物学的利用能および／または濃度を増加させるのに十分な量で存在する。特定の実施形態において、製剤の医薬品を含む芯粒子上のコーティングは、眼組織への製剤投与の少なくとも１０分後、少なくとも２０分後、少なくとも３０分後、少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、少なくとも６時間後、少なくとも９時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１８時間後、または少なくとも２４時間後に、眼組織中の医薬品濃度を増加させるのに十分な量で存在する。特定の実施形態において、製剤の医薬品を含む芯粒子上のコーティングは、眼組織へ製剤を投与後の２４時間以下、１８時間以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、３時間以下、２時間以下、１時間以下、３０分以下、２０分以下、または１０分以下で眼組織中の医薬品濃度を増加させるのに十分な量で存在する。上で言及した範囲の組合せ（例えば、医薬品濃度は、少なくとも１０分かつ２時間以下後に増加する）もあり得る。その他の範囲もあり得る。特定の実施形態において、製剤の医薬品を含む芯粒子上のコーティングは、眼組織に製剤を投与して約３０分後に眼組織中の医薬品濃度を増加させるのに十分な量で存在する。
【０２４７】
本明細書に記載のように、一部の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、対象の眼に種々の用量形態で局所投与することができる。例えば、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、単回の単位用量で投与するか、複数の単回単位用量で反復投与することができる。単位用量は、所定量の医薬品を含む本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の個別量である。一部の実施形態において、粘液浸透性のコーティングを有する本明細書に記載の粒子を使用すると、そのようなコーティングを有さない粒子と比較して、必要とされる投与回数はより少ない（例えば、１／２、１／３、または１／４の投与回数）。
【０２４８】
治療または予防上の有効量を達成するのに必要とされる本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の正確な量は、例えば、対象の種、年齢および一般的状態、副作用または障害の重篤度、個々の化合物の個性、投与方式などに応じて、対象毎に相違する。本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、連続する投与間に時間が存在する反復投与を利用して送達することができる。反復投与は、眼が、治療、予防、または管理される予定の眼の状態に対して十分に長い時間の間治療または予防上有効な量の医薬品に暴露されることを可能にするので有利である可能性がある。特定の実施形態において、連続する投与間の期間は、約１時間以下、約２時間以下、約３時間以下、約４時間以下、約６時間以下、約１２時間以下、約３６時間以下、または約４８時間以下である。特定の実施形態において、連続する投与間の期間は、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、約３時間以上かつ約１２時間以下の連続する投与間の期間）もあり得る。その他の範囲もあり得る。
【０２４９】
本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の眼組織への送達は、眼組織における眼科的に有効な薬物レベルを投与後（例えば、局所投与または直接注射による投与）の長い時間にわたりもたらすことができる。眼科的に有効な薬物レベルは、眼組織の所望の生物学的応答を誘発する、すなわち眼疾患を治療するのに十分な量を指す。当業者が認識するように、眼科的に有効な薬物レベルは、所望される生物学的目標、薬物動態、治療されている眼疾患、投与方式、ならびに対象の年齢および健康状態などの因子に応じて相違する。特定の実施形態において、眼科的に有効な薬物レベルは、眼状態の治療において治療的利益を提供する、単独または他の療法と組み合わせた状態での薬物量である。眼科的に有効な薬物レベルは、総合的治療を改善し、眼状態の症状または原因を低減または回避し、あるいは他の治療剤の治療効果を増強するレベルを包含することができる。
【０２５０】
一部の実施形態において、眼科的に有効な薬物レベルは、投与後の眼組織中での最大医薬品濃度（Ｃmax）によって少なくともいくらかは判断することができる。一部の事例で、本明細書に記載のような医薬品を含む粒子、組成物、および／または製剤の眼組織への送達は、同じような投与量の市販の粒子、組成物、および製剤と比較して、投与後の眼組織中で医薬品のより大きなＣmaxをもたらすことができる。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の投与で得られるＣmaxは、市販の粒子、組成物、および／または製剤の投与で得られるＣmaxに比べて、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約３０％、少なくとも約１００％、少なくとも約２００％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、少なくとも約１０００％、または少なくとも約３０００％より大きい。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤の投与で得られるＣmaxは、市販の粒子、組成物、および／または製剤の投与で得られるＣmaxに比べて、約３０００％以下、約１０００％以下、約５００％以下、約４００％以下、約３００％以下、約２００％以下、約１００％以下、約３０％以下、約１０％以下、または約３％以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも約３０％かつ約５００％以下のＣmaxの増加）もあり得る。その他の範囲もあり得る。
一部の実施形態において、眼科的に有効な薬物レベルは、当技術分野で公知であるように、薬物の最少有効濃度、例えば、ＩＣ50またはＩＣ90によって、少なくともいくらかは判断される。
【０２５１】
眼科的に有効な薬物レベルが、投与後長い時間にわたって眼組織中に存在する特定の実施形態において、投与後の長い時間とは、数時間から数日に及ぶことがある。特定の実施形態において、投与後の長い時間とは、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも４時間、少なくとも６時間、少なくとも９時間、少なくとも１２時間、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも１週間である。特定の実施形態において、投与後の長い時間とは、１週間以下、６日間以下、５日間以下、４日間以下、３日間以下、２日間以下、１日間以下、１２時間以下、９時間以下、６時間以下、４時間以下、２時間以下、１時間以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、少なくとも４時間かつ約１週間以下の長い時間）もあり得る。その他の範囲もあり得る。
【０２５２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、所望の治療または予防効果を得るために、対象の眼に有効量の医薬品を送達するのに十分な投与量レベルで存在することができる。特定の実施形態において、適切な眼組織に送達される医薬品の有効量は、組織重量につき、少なくとも約１０-3ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０-2ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０-1ｎｇ／ｇ、少なくとも約１ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０1ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０2ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０3ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０4ｎｇ／ｇ、少なくとも約１０5ｎｇ／ｇ、または少なくとも約１０6ｎｇ／ｇである。特定の実施形態において、眼に送達される医薬品の有効量は、組織重量につき、約１０6ｎｇ／ｇ以下、約１０5ｎｇ／ｇ以下、約１０4ｎｇ／ｇ以下、約１０3ｎｇ／ｇ以下、約１０2ｎｇ／ｇ以下、約１０1ｎｇ／ｇ以下、約１ｎｇ／ｇ以下、約１０-1ｎｇ／ｇ以下、約１０-2ｎｇ／ｇ以下、または約１０-3ｎｇ／ｇ以下である。上で言及した範囲の組合せ（例えば、組織重量につき、少なくとも約１０-2ｎｇ／ｇかつ約１０3ｎｇ／ｇ以下の医薬品の有効量）もあり得る。その他の範囲もあり得る。特定の実施形態において、本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、所望の治療または予防効果を得るために、対象の後眼部に有効量の医薬品を送達するのに十分な投与量レベルで存在することができる。
【０２５３】
本明細書に記載の投与量範囲は、提供される粒子、組成物、および／または製剤を成人に投与するための指針を提供する。例えば、児童、青年への投与量については、医師または当業者が判断することができ、成人に投与される量よりも減らすか同一とすることができる。
本明細書に記載の粒子、組成物、および／または製剤は、例えば、点眼剤、散剤、軟膏剤、またはクリーム剤のような任意の方法により局所で投与することができる。局所投与のその他の方法または形態もあり得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物および／または製剤は、貯蔵安定性のある即用性懸濁剤として包装される。点眼製剤は、点滴瓶（基準点滴容積の液体を施与する）中に、または１単位として使用する点滴瓶（典型的には、保存剤不含点滴に使用され、１回使用され、捨てられる）中に包装できる、伝統的な液状製剤（溶液または懸濁剤）である。これらの製剤は、即用性であり、自己投与ができる。一部の事例では、使用前に瓶を振盪して、製剤の均一性を確実にすべきであるが、その他の準備は必要でない。これは、最も簡便な眼送達法である可能性がある。本明細書に記載の組成物および／または製剤は、伝統的な点眼用製剤と同一の方法で包装することができる。それらは、懸濁状態で貯蔵することができ、かつ粒子が粘液に粘着するのを回避することを可能にする特徴を維持することができる。
【０２５４】
医薬品は、本明細書に記載のそれら医薬品の１種でよい。特定の実施形態において、医薬品は、ＮＳＡＩＤ、ＲＴＫ阻害薬、ｃｏｘ阻害薬、コルチコステロイド、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、β−遮断薬、または炭酸脱水酵素阻害薬である。特定の実施形態において、医薬品はエタボン酸ロテプレドノールである。特定の実施形態において、医薬品はソラフェニブである。特定の実施形態において、医薬品はリニファニブである。特定の実施形態において、医薬品はＭＧＣＤ−２６５である。特定の実施形態において、医薬品はパゾパニブである。特定の実施形態において、医薬品はセジラニブである。特定の実施形態において、医薬品はアキシチニブである。特定の実施形態において、医薬品はブロムフェナクの二価金属塩（例えば、ブロムフェナクカルシウム）である。特定の実施形態において、医薬品は、ブロムフェナクベリリウム、ブロムフェナクマグネシウム、ブロムフェナクストロンチウム、ブロムフェナクバリウム、ブロムフェナク亜鉛、またはブロムフェナク銅（ＩＩ）である。その他の医薬品もあり得る。
【０２５５】
一組の実施形態において、眼への投与に適した医薬組成物が提供される。医薬組成物は、医薬品またはその塩（Ａ）を含むまたはそれらから形成される芯粒子であって、医薬品またはその塩が芯粒子の少なくとも８０重量％を構成する芯粒子、芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤（Ｂ）を含むまたはそれから形成されるコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む。１種または複数の表面改変剤は、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度（Ｃ）で存在する。１種または複数の表面改変剤は、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する。複数の被覆された粒子は、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する。医薬組成物は、また、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加物、および／または希釈剤を含む。このような医薬組成物の眼への使用および投与方法も提供される。
一部の実施形態において、医薬品またはその塩（Ａ）は、コルチコステロイド（Ａ１）、グルココルチコイド受容体作動薬（ＳＥＧＲＡ）（Ａ２）、ＲＴＫ阻害薬（Ａ３）、ＮＳＡＩＤ（Ａ４）、ｍＴＯＲ阻害薬（Ａ５）、カルシニューリン阻害薬（Ａ６）、プロスタノイド（Ａ７）、ｒｈｏキナーゼ阻害薬（Ａ８）、リボフラビン（Ａ９）、Ｃｏｘ−２阻害薬（Ａ１０）、血管新生阻害薬（Ａ１１）、プロスタグランジン類似体（Ａ１２）、β−遮断薬（Ａ１３）、炭酸脱水酵素阻害薬（Ａ１４）、抗ヒスタミン薬（Ａ１５）、肥満細胞安定剤（Ａ１６）、免疫抑制薬（Ａ１７）、α−遮断薬（Ａ１８）、抗生物質（Ａ１９）、およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２５６】
一部の実施形態において、表面改変剤（Ｂ）は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマー（Ｂ１）であって、疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー（例えば、特定のポリキサマー）、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマー（Ｂ２）であって、少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、ポリマーの少なくとも約３０％かつ約９５％未満が加水分解されており、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、部分加水分解ポリ（酢酸ビニル）またはビニルアルコールと酢酸ビニルとのコポリマーであるポリマー、ポリソルベート（Ｂ３）、エトキシル化オクチルフェノール界面活性剤（Ｂ４）、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｂ５）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｂ６）、アルキルアリールポリエーテルアルコール（Ｂ７）、コハク酸ポリエチレングリコール（Ｂ８）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂ９）、およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２５７】
特定の実施形態において、コルチコステロイド（Ａ１）は、エタボン酸ロテプレドノール（Ａ１ａ）、デキサメタゾン（Ａ１ｂ）、トリアムシノロン（Ａ１ｃ）、フルシノリド（Ａ１ｄ）、プレドニゾロン（Ａ１ｅ）、フルオルメタゾン（Ａ１ｆ）、ジフルプレドネート（Ａ１ｇ）、フルチカゾン（Ａ１ｈ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、グルココルチコイド受容体作動薬（Ａ２）は、マプラコラト（Ａ２ａ）、リメキソロン（Ａ２ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、ＲＴＫ阻害薬（Ａ３）は、ソラフェニブ（Ａ３ａ）、リニファニブ（Ａ３ｂ）、ＭＧＣＤ−２６５（ＭｅｔｈｙｌＧｅｎｅ）（Ａ３ｃ）、パゾパニブ（Ａ３ｄ）、セジラニブ（Ａ３ｅ）、アキシチニブ（Ａ３ｆ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、ＮＳＡＩＤ（Ａ４）は、ネパファナク（Ａ４ａ）、ブロムフェナク（Ａ４ｂ）（例えば、ブロムフェナクカルシウム）、ジクロフェナク（Ａ４ｃ）（例えば、ジクロフェナク遊離酸）、ケトロラク（Ａ４ｄ）（例えば、ケトロラク遊離酸）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害薬（Ａ５）は、タクロリムス（Ａ５ａ）、シロリムス（Ａ５ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、カルシニューリン阻害薬（Ａ６）は、シクロスポリン（Ａ６ａ）、ボクロスポリン（Ａ６ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２５８】
特定の実施形態において、プロスタノイド（Ａ７）は、ラタノプロスト（Ａ７ａ）、ビマトプロスト（Ａ７ｂ）、トラボプロスト（Ａ７ｃ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、ｒｈｏキナーゼ阻害薬（Ａ８）は、ＳＮＪ−１６５６（Ａ８ａ）、ＡＲ−１２８６（Ａ８ｂ）、ＡＲ−１３３２４（Ａ８ｃ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、Ｃｏｘ−２阻害薬（Ａ１０）は、セレコキシブ（Ａ１０ａ）、バルデコキシブ（Ａ１０ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマー（Ｂ１）であって、疎水性ブロックが少なくとも２ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマーは、ポロキサマー（Ｂ１ａ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｂ１ｂ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１２３（Ｂ１ｃ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０３（Ｂ１ｄ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ１０５（Ｂ１ｅ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１０８（Ｂ１ｆ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、ポリマーの少なくとも３０％かつ約９５％未満が加水分解されているポリマー（Ｂ２）は、ポリビニルアルコール（Ｂ２ａ）、ＰＶＡ１３Ｋ８７（Ｂ２ｂ）、ＰＶＡ３１Ｋ９８（Ｂ２ｃ）、ＰＶＡ３１Ｋ８７（Ｂ２ｄ）、ＰＶＡ９Ｋ８０（Ｂ２ｅ）、ＰＶＡ２Ｋ７５（Ｂ２ｆ）、ＰＶＡ５７Ｋ８７（Ｂ２ｇ）、ＰＶＡ８５Ｋ８７（Ｂ２ｈ）、ＰＶＡ１０５Ｋ８０（Ｂ２ｉ）、ＰＶＡ１３０Ｋ８７（Ｂ２ｊ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２５９】
特定の実施形態において、ポリソルベート（Ｂ３）は、Ｔｗｅｅｎ２０（Ｂ３ａ）、Ｔｗｅｅｎ８０（Ｂ３ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、エトキシル化オクチルフェノール界面活性剤（Ｂ４）は、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（Ｂ４ａ）でよい。
特定の実施形態において、ヒドロキシステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｂ５）は、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５（Ｂ５ａ）でよい。
特定の実施形態において、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（Ｂ６）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（Ｂ６ａ）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（Ｂ６ｂ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、アルキルアリールポリエーテルアルコール（Ｂ７）は、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ（Ｂ７ａ）でよい。
特定の実施形態において、コハク酸ポリオキシエチレングリコール（Ｂ８）は、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（Ｂ８ａ）でよい。
特定の実施形態において、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（Ｂ９）は、Ｂｒｉｊ３５（Ｂ９ａ）、Ｂｒｉｊ９８（Ｂ９ｂ）、Ｂｒｉｊ  Ｓ１００（Ｂ９ｃ）、およびこれらの組合せから選択することができる。
特定の実施形態において、芯粒子の外表面上に存在する１種または複数の表面改変剤の密度（Ｃ）は、少なくとも０．０１分子／ｎｍ2の密度（Ｃ１）、少なくとも０．０５分子／ｎｍ2の密度（Ｃ２）、少なくとも０．１分子／ｎｍ2の密度（Ｃ３）、少なくとも０．１５分子／ｎｍ2の密度（Ｃ４）、または少なくとも０．２分子／ｎｍ2の密度（Ｃ５）から選択することができる。
【０２６０】
本明細書に記載の組成物および／または製剤中には、本明細書中で開示された医薬品またはその塩（Ａ）（例えば、Ａ１〜Ａ１９および本明細書中で確認されたその種）、表面改変剤（Ｂ）（例えば、Ｂ１〜Ｂ９および本明細書中で確認されたその種）、および／または芯粒子の外表面上に存在する１種または複数の表面改変剤の密度（Ｃ）（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）の任意の組合せが存在できることを認識されたい。さらに、このような組合せは、表面改変剤の重量％、被覆された粒子の平均サイズまたは最小断面寸法、ｐＨ、被覆厚さ、ＰＤＩ、担体および希釈剤の種類などの個々の範囲または値などの、本明細書に記載のパラメーターと一緒になって存在することができる。
【０２６１】
一部の実施形態において、医薬組成物中での医薬品またはその塩（Ａ）と表面改変剤（Ｂ）との組合せは、Ａ１、Ｂ１（すなわち、Ａ１とＢ１）；Ａ１、Ｂ２；Ａ１、Ｂ３；Ａ１、Ｂ４；Ａ１、Ｂ５；Ａ１、Ｂ６；Ａ１、Ｂ７；Ａ１、Ｂ８；Ａ１、Ｂ９；Ａ２、Ｂ１；Ａ２、Ｂ２；Ａ２、Ｂ３；Ａ２、Ｂ４；Ａ２、Ｂ５；Ａ２、Ｂ６；Ａ２、Ｂ７；Ａ２、Ｂ８；Ａ２、Ｂ９；Ａ３、Ｂ１；Ａ３、Ｂ２；Ａ３、Ｂ３；Ａ３、Ｂ４；Ａ３、Ｂ５；Ａ３、Ｂ６；Ａ３、Ｂ７；Ａ３、Ｂ８；Ａ３、Ｂ９；Ａ４、Ｂ１；Ａ４、Ｂ２；Ａ４、Ｂ３；Ａ４、Ｂ４；Ａ４、Ｂ５；Ａ４、Ｂ６；Ａ４、Ｂ７；Ａ４、Ｂ８；Ａ４、Ｂ９；Ａ５、Ｂ１；Ａ５、Ｂ２；Ａ５、Ｂ３；Ａ５、Ｂ４；Ａ５、Ｂ５；Ａ５、Ｂ６；Ａ５、Ｂ７；Ａ５、Ｂ８；Ａ５、Ｂ９；Ａ６、Ｂ１；Ａ６、Ｂ２；Ａ６、Ｂ３；Ａ６、Ｂ４；Ａ６、Ｂ５；Ａ６、Ｂ６；Ａ６、Ｂ７；Ａ６、Ｂ８；Ａ６、Ｂ９；Ａ７、Ｂ１；Ａ７、Ｂ２；Ａ７、Ｂ３；Ａ７、Ｂ４；Ａ７、Ｂ５；Ａ７、Ｂ６；Ａ７、Ｂ７；Ａ７、Ｂ８；Ａ７、Ｂ９；Ａ８、Ｂ１；Ａ８、Ｂ２；Ａ８、Ｂ３；Ａ８、Ｂ４；Ａ８、Ｂ５；Ａ８、Ｂ６；Ａ８、Ｂ７；Ａ８、Ｂ８；Ａ８、Ｂ９；Ａ９、Ｂ１；Ａ９、Ｂ２；Ａ９、Ｂ３；Ａ９、Ｂ４；Ａ９、Ｂ５；Ａ９、Ｂ６；Ａ９、Ｂ７；Ａ９、Ｂ８；Ａ９、Ｂ９；Ａ１０、Ｂ１；Ａ１０、Ｂ２；Ａ１０、Ｂ３；
【０２６２】
Ａ１０、Ｂ４；Ａ１０、Ｂ５；Ａ１０、Ｂ６；Ａ１０、Ｂ７；Ａ１０、Ｂ８；Ａ１０、Ｂ９；Ａ１１、Ｂ１；Ａ１１、Ｂ２；Ａ１１、Ｂ３；Ａ１１、Ｂ４；Ａ１１、Ｂ５；Ａ１１、Ｂ６；Ａ１１、Ｂ７；Ａ１１、Ｂ８；Ａ１１、Ｂ９；Ａ１２、Ｂ１；Ａ１２、Ｂ２；Ａ１２、Ｂ３；Ａ１２、Ｂ４；Ａ１２、Ｂ５；Ａ１２、Ｂ６；Ａ１２、Ｂ７；Ａ１２、Ｂ８；Ａ１２、Ｂ９；Ａ１３、Ｂ１；Ａ１３、Ｂ２；Ａ１３、Ｂ３；Ａ１３、Ｂ４；Ａ１３、Ｂ５；Ａ１３、Ｂ６；Ａ１３、Ｂ７；Ａ１３、Ｂ８；Ａ１３、Ｂ９；Ａ１４、Ｂ１；Ａ１４、Ｂ２；Ａ１４、Ｂ３；Ａ１４、Ｂ４；Ａ１４、Ｂ５；Ａ１４、Ｂ６；Ａ１４、Ｂ７；Ａ１４、Ｂ８；Ａ１４、Ｂ９；Ａ１５、Ｂ１；Ａ１５、Ｂ２；Ａ１５、Ｂ３；Ａ１５、Ｂ４；Ａ１５、Ｂ５；Ａ１５、Ｂ６；Ａ１５、Ｂ７；Ａ１５、Ｂ８；Ａ１５、Ｂ９；Ａ１６、Ｂ１；Ａ１６、Ｂ２；Ａ１６、Ｂ３；Ａ１６、Ｂ４；Ａ１６、Ｂ５；Ａ１６、Ｂ６；Ａ１６、Ｂ７；Ａ１６、Ｂ８；Ａ１６、Ｂ９；Ａ１７、Ｂ１；Ａ１７、Ｂ２；Ａ１７、Ｂ３；Ａ１７、Ｂ４；Ａ１７、Ｂ５；Ａ１７、Ｂ６；Ａ１７、Ｂ７；Ａ１７、Ｂ８；Ａ１７、Ｂ９；Ａ１８、Ｂ１；Ａ１８、Ｂ２；Ａ１８、Ｂ３；Ａ１８、Ｂ４；Ａ１８、Ｂ５；Ａ１８、Ｂ６；Ａ１８、Ｂ７；Ａ１８、Ｂ８；Ａ１８、Ｂ９；Ａ１９、Ｂ１；Ａ１９、Ｂ２；Ａ１９、Ｂ３；Ａ１９、Ｂ４；Ａ１９、Ｂ５；Ａ１９、Ｂ６；Ａ１９、Ｂ７；Ａ１９、Ｂ８；Ａ１９、Ｂ９；およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２６３】
一部の実施形態において、医薬組成物中での医薬品またはその塩（Ａ）と表面改変剤（Ｂ）との組合せは、Ａ１、Ｂ１ａ；Ａ１、Ｂ１ｂ；Ａ１、Ｂ１ｃ；Ａ１、Ｂ１ｄ；Ａ１、Ｂ１ｅ；Ａ１、Ｂ１ｆ；Ａ１、Ｂ２ａ；Ａ１、Ｂ２ｂ；Ａ１、Ｂ２ｃ；Ａ１、Ｂ２ｄ；Ａ１、Ｂ２ｅ；Ａ１、Ｂ２ｆ；Ａ１、Ｂ２ｇ；Ａ１、Ｂ２ｈ；Ａ１、Ｂ２ｉ；Ａ１、Ｂ２ｊ；Ａ１、Ｂ３ａ；Ａ１、Ｂ３ｂ；Ａ１、Ｂ４ａ；Ａ１、Ｂ５ａ；Ａ１、Ｂ６ａ；Ａ１、Ｂ６ｂ；Ａ１、Ｂ７ａ；Ａ１、Ｂ８ａ；Ａ１、Ｂ９ａ；Ａ１、Ｂ９ｂ；Ａ１、Ｂ９ｃ；Ａ２、Ｂ１ａ；Ａ２、Ｂ１ｂ；Ａ２、Ｂ１ｃ；Ａ２、Ｂ１ｄ；Ａ２、Ｂ１ｅ；Ａ２、Ｂ１ｆ；Ａ２、Ｂ２ａ；Ａ２、Ｂ２ｂ；Ａ２、Ｂ２ｃ；Ａ２、Ｂ２ｄ；Ａ２、Ｂ２ｅ；Ａ２、Ｂ２ｆ；Ａ２、Ｂ２ｇ；Ａ２、Ｂ２ｈ；Ａ２、Ｂ２ｉ；Ａ２、Ｂ２ｊ；Ａ２、Ｂ３ａ；Ａ２、Ｂ３ｂ；Ａ２、Ｂ４ａ；Ａ２、Ｂ５ａ；Ａ２、Ｂ６ａ；Ａ２、Ｂ６ｂ；Ａ２、Ｂ７ａ；Ａ２、Ｂ８ａ；Ａ２、Ｂ９ａ；Ａ２、Ｂ９ｂ；Ａ２、Ｂ９ｃ；Ａ３、Ｂ１ａ；Ａ３、Ｂ１ｂ；Ａ３、Ｂ１ｃ；Ａ３、Ｂ１ｄ；Ａ３、Ｂ１ｅ；Ａ３、Ｂ１ｆ；Ａ３、Ｂ２ａ；Ａ３、Ｂ２ｂ；Ａ３、Ｂ２ｃ；Ａ３、Ｂ２ｄ；Ａ３、Ｂ２ｅ；Ａ３、Ｂ２ｆ；Ａ３、Ｂ２ｇ；Ａ３、Ｂ２ｈ；Ａ３、Ｂ２ｉ；Ａ３、Ｂ２ｊ；Ａ３、Ｂ３ａ；Ａ３、Ｂ３ｂ；Ａ３、Ｂ４ａ；Ａ３、Ｂ５ａ；Ａ３、Ｂ６ａ；Ａ３、Ｂ６ｂ；Ａ３、Ｂ７ａ；Ａ３、Ｂ８ａ；Ａ３、Ｂ９ａ；Ａ３、Ｂ９ｂ；Ａ３、Ｂ９ｃ；Ａ４、Ｂ１ａ；Ａ４、Ｂ１ｂ；Ａ４、Ｂ１ｃ；Ａ４、Ｂ１ｄ；
【０２６４】
Ａ４、Ｂ１ｅ；Ａ４、Ｂ１ｆ；Ａ４、Ｂ２ａ；Ａ４、Ｂ２ｂ；Ａ４、Ｂ２ｃ；Ａ４、Ｂ２ｄ；Ａ４、Ｂ２ｅ；Ａ４、Ｂ２ｆ；Ａ４、Ｂ２ｇ；Ａ４、Ｂ２ｈ；Ａ４、Ｂ２ｉ；Ａ４、Ｂ２ｊ；Ａ４、Ｂ３ａ；Ａ４、Ｂ３ｂ；Ａ４、Ｂ４ａ；Ａ４、Ｂ５ａ；Ａ４、Ｂ６ａ；Ａ４、Ｂ６ｂ；Ａ４、Ｂ７ａ；Ａ４、Ｂ８ａ；Ａ４、Ｂ９ａ；Ａ４、Ｂ９ｂ；Ａ４、Ｂ９ｃ；Ａ５、Ｂ１ａ；Ａ５、Ｂ１ｂ；Ａ５、Ｂ１ｃ；Ａ５、Ｂ１ｄ；Ａ５、Ｂ１ｅ；Ａ５、Ｂ１ｆ；Ａ５、Ｂ２ａ；Ａ５、Ｂ２ｂ；Ａ５、Ｂ２ｃ；Ａ５、Ｂ２ｄ；Ａ５、Ｂ２ｅ；Ａ５、Ｂ２ｆ；Ａ５、Ｂ２ｇ；Ａ５、Ｂ２ｈ；Ａ５、Ｂ２ｉ；Ａ５、Ｂ２ｊ；Ａ５、Ｂ３ａ；Ａ５、Ｂ３ｂ；Ａ５、Ｂ４ａ；Ａ５、Ｂ５ａ；Ａ５、Ｂ６ａ；Ａ５、Ｂ６ｂ；Ａ５、Ｂ７ａ；Ａ５、Ｂ８ａ；Ａ５、Ｂ９ａ；Ａ５、Ｂ９ｂ；Ａ５、Ｂ９ｃ；Ａ６、Ｂ１ａ；Ａ６、Ｂ１ｂ；Ａ６、Ｂ１ｃ；Ａ６、Ｂ１ｄ；Ａ６、Ｂ１ｅ；Ａ６、Ｂ１ｆ；Ａ６、Ｂ２ａ；Ａ６、Ｂ２ｂ；Ａ６、Ｂ２ｃ；Ａ６、Ｂ２ｄ；Ａ６、Ｂ２ｅ；Ａ６、Ｂ２ｆ；Ａ６、Ｂ２ｇ；Ａ６、Ｂ２ｈ；Ａ６、Ｂ２ｉ；Ａ６、Ｂ２ｊ；Ａ６、Ｂ３ａ；Ａ６、Ｂ３ｂ；Ａ６、Ｂ４ａ；Ａ６、Ｂ５ａ；Ａ６、Ｂ６ａ；Ａ６、Ｂ６ｂ；Ａ６、Ｂ７ａ；Ａ６、Ｂ８ａ；Ａ６、Ｂ９ａ；Ａ６、Ｂ９ｂ；Ａ６、Ｂ９ｃ；Ａ７、Ｂ１ａ；Ａ７、Ｂ１ｂ；Ａ７、Ｂ１ｃ；Ａ７、Ｂ１ｄ；Ａ７、Ｂ１ｅ；Ａ７、Ｂ１ｆ；Ａ７、Ｂ２ａ；Ａ７、Ｂ２ｂ；Ａ７、Ｂ２ｃ；Ａ７、Ｂ２ｄ；Ａ７、Ｂ２ｅ；Ａ７、Ｂ２ｆ；Ａ７、Ｂ２ｇ；Ａ７、Ｂ２ｈ；Ａ７、Ｂ２ｉ；Ａ７、Ｂ２ｊ；Ａ７、Ｂ３ａ；Ａ７、Ｂ３ｂ；
【０２６５】
Ａ７、Ｂ４ａ；Ａ７、Ｂ５ａ；Ａ７、Ｂ６ａ；Ａ７、Ｂ６ｂ；Ａ７、Ｂ７ａ；Ａ７、Ｂ８ａ；Ａ７、Ｂ９ａ；Ａ７、Ｂ９ｂ；Ａ７、Ｂ９ｃ；Ａ８、Ｂ１ａ；Ａ８、Ｂ１ｂ；Ａ８、Ｂ１ｃ；Ａ８、Ｂ１ｄ；Ａ８、Ｂ１ｅ；Ａ８、Ｂ１ｆ；Ａ８、Ｂ２ａ；Ａ８、Ｂ２ｂ；Ａ８、Ｂ２ｃ；Ａ８、Ｂ２ｄ；Ａ８、Ｂ２ｅ；Ａ８、Ｂ２ｆ；Ａ８、Ｂ２ｇ；Ａ８、Ｂ２ｈ；Ａ８、Ｂ２ｉ；Ａ８、Ｂ２ｊ；Ａ８、Ｂ３ａ；Ａ８、Ｂ３ｂ；Ａ８、Ｂ４ａ；Ａ８、Ｂ５ａ；Ａ８、Ｂ６ａ；Ａ８、Ｂ６ｂ；Ａ８、Ｂ７ａ；Ａ８、Ｂ８ａ；Ａ８、Ｂ９ａ；Ａ８、Ｂ９ｂ；Ａ８、Ｂ９ｃ；Ａ９、Ｂ１ａ；Ａ９、Ｂ１ｂ；Ａ９、Ｂ１ｃ；Ａ９、Ｂ１ｄ；Ａ９、Ｂ１ｅ；Ａ９、Ｂ１ｆ；Ａ９、Ｂ２ａ；Ａ９、Ｂ２ｂ；Ａ９、Ｂ２ｃ；Ａ９、Ｂ２ｄ；Ａ９、Ｂ２ｅ；Ａ９、Ｂ２ｆ；Ａ９、Ｂ２ｇ；Ａ９、Ｂ２ｈ；Ａ９、Ｂ２ｉ；Ａ９、Ｂ２ｊ；Ａ９、Ｂ３ａ；Ａ９、Ｂ３ｂ；Ａ９、Ｂ４ａ；Ａ９、Ｂ５ａ；Ａ９、Ｂ６ａ；Ａ９、Ｂ６ｂ；Ａ９、Ｂ７ａ；Ａ９、Ｂ８ａ；Ａ９、Ｂ９ａ；Ａ９、Ｂ９ｂ；Ａ９、Ｂ９ｃ；Ａ１０、Ｂ１ａ；Ａ１０、Ｂ１ｂ；Ａ１０、Ｂ１ｃ；
【０２６６】
Ａ１０、Ｂ１ｄ；Ａ１０、Ｂ１ｅ；Ａ１０、Ｂ１ｆ；Ａ１０、Ｂ２ａ；Ａ１０、Ｂ２ｂ；Ａ１０、Ｂ２ｃ；Ａ１０、Ｂ２ｄ；Ａ１０、Ｂ２ｅ；Ａ１０、Ｂ２ｆ；Ａ１０、Ｂ２ｇ；Ａ１０、Ｂ２ｈ；Ａ１０、Ｂ２ｉ；Ａ１０、Ｂ２ｊ；Ａ１０、Ｂ３ａ；Ａ１０、Ｂ３ｂ；Ａ１０、Ｂ４ａ；Ａ１０、Ｂ５ａ；Ａ１０、Ｂ６ａ；Ａ１０、Ｂ６ｂ；Ａ１０、Ｂ７ａ；Ａ１０、Ｂ８ａ；Ａ１０、Ｂ９ａ；Ａ１０、Ｂ９ｂ；Ａ１０、Ｂ９ｃ；Ａ１１、Ｂ１ａ；Ａ１１、Ｂ１ｂ；Ａ１１、Ｂ１ｃ；Ａ１１、Ｂ１ｄ；Ａ１１、Ｂ１ｅ；Ａ１１、Ｂ１ｆ；Ａ１１、Ｂ２ａ；Ａ１１、Ｂ２ｂ；Ａ１１、Ｂ２ｃ；Ａ１１、Ｂ２ｄ；Ａ１１、Ｂ２ｅ；Ａ１１、Ｂ２ｆ；Ａ１１、Ｂ２ｇ；Ａ１１、Ｂ２ｈ；Ａ１１、Ｂ２ｉ；Ａ１１、Ｂ２ｊ；Ａ１１、Ｂ３ａ；Ａ１１、Ｂ３ｂ；Ａ１１、Ｂ４ａ；Ａ１１、Ｂ５ａ；Ａ１１、Ｂ６ａ；Ａ１１、Ｂ６ｂ；Ａ１１、Ｂ７ａ；Ａ１１、Ｂ８ａ；Ａ１１、Ｂ９ａ；Ａ１１、Ｂ９ｂ；Ａ１１、Ｂ９ｃ；Ａ１２、Ｂ１ａ；Ａ１２、Ｂ１ｂ；Ａ１２、Ｂ１ｃ；Ａ１２、Ｂ１ｄ；Ａ１２、Ｂ１ｅ；Ａ１２、Ｂ１ｆ；Ａ１２、Ｂ２ａ；Ａ１２、Ｂ２ｂ；Ａ１２、Ｂ２ｃ；Ａ１２、Ｂ２ｄ；Ａ１２、Ｂ２ｅ；Ａ１２、Ｂ２ｆ；Ａ１２、Ｂ２ｇ；Ａ１２、Ｂ２ｈ；Ａ１２、Ｂ２ｉ；Ａ１２、Ｂ２ｊ；Ａ１２、Ｂ３ａ；
【０２６７】
Ａ１２、Ｂ３ｂ；Ａ１２、Ｂ４ａ；Ａ１２、Ｂ５ａ；Ａ１２、Ｂ６ａ；Ａ１２、Ｂ６ｂ；Ａ１２、Ｂ７ａ；Ａ１２、Ｂ８ａ；Ａ１２、Ｂ９ａ；Ａ１２、Ｂ９ｂ；Ａ１２、Ｂ９ｃ；Ａ１３、Ｂ１ａ；Ａ１３、Ｂ１ｂ；Ａ１３、Ｂ１ｃ；Ａ１３、Ｂ１ｄ；Ａ１３、Ｂ１ｅ；Ａ１３、Ｂ１ｆ；Ａ１３、Ｂ２ａ；Ａ１３、Ｂ２ｂ；Ａ１３、Ｂ２ｃ；Ａ１３、Ｂ２ｄ；Ａ１３、Ｂ２ｅ；Ａ１３、Ｂ２ｆ；Ａ１３、Ｂ２ｇ；Ａ１３、Ｂ２ｈ；Ａ１３、Ｂ２ｉ；Ａ１３、Ｂ２ｊ；Ａ１３、Ｂ３ａ；Ａ１３、Ｂ３ｂ；Ａ１３、Ｂ４ａ；Ａ１３、Ｂ５ａ；Ａ１３、Ｂ６ａ；Ａ１３、Ｂ６ｂ；Ａ１３、Ｂ７ａ；Ａ１３、Ｂ８ａ；Ａ１３、Ｂ９ａ；Ａ１３、Ｂ９ｂ；Ａ１３、Ｂ９ｃ；Ａ１４、Ｂ１ａ；Ａ１４、Ｂ１ｂ；Ａ１４、Ｂ１ｃ；Ａ１４、Ｂ１ｄ；Ａ１４、Ｂ１ｅ；Ａ１４、Ｂ１ｆ；Ａ１４、Ｂ２ａ；Ａ１４、Ｂ２ｂ；Ａ１４、Ｂ２ｃ；Ａ１４、Ｂ２ｄ；Ａ１４、Ｂ２ｅ；Ａ１４、Ｂ２ｆ；Ａ１４、Ｂ２ｇ；Ａ１４、Ｂ２ｈ；Ａ１４、Ｂ２ｉ；Ａ１４、Ｂ２ｊ；Ａ１４、Ｂ３ａ；Ａ１４、Ｂ３ｂ；Ａ１４、Ｂ４ａ；Ａ１４、Ｂ５ａ；Ａ１４、Ｂ６ａ；Ａ１４、Ｂ６ｂ；Ａ１４、Ｂ７ａ；Ａ１４、Ｂ８ａ；Ａ１４、Ｂ９ａ；Ａ１４、Ｂ９ｂ；Ａ１４、Ｂ９ｃ；Ａ１５、Ｂ１ａ；Ａ１５、Ｂ１ｂ；Ａ１５、Ｂ１ｃ；Ａ１５、Ｂ１ｄ；Ａ１５、Ｂ１ｅ；Ａ１５、Ｂ１ｆ；Ａ１５、Ｂ２ａ；Ａ１５、Ｂ２ｂ；Ａ１５、Ｂ２ｃ；Ａ１５、Ｂ２ｄ；Ａ１５、Ｂ２ｅ；Ａ１５、Ｂ２ｆ；Ａ１５、Ｂ２ｇ；Ａ１５、Ｂ２ｈ；Ａ１５、Ｂ２ｉ；Ａ１５、Ｂ２ｊ；Ａ１５、Ｂ３ａ；Ａ１５、Ｂ３ｂ；Ａ１５、Ｂ４ａ；Ａ１５、Ｂ５ａ；Ａ１５、Ｂ６ａ；
【０２６８】
Ａ１５、Ｂ６ｂ；Ａ１５、Ｂ７ａ；Ａ１５、Ｂ８ａ；Ａ１５、Ｂ９ａ；Ａ１５、Ｂ９ｂ；Ａ１５、Ｂ９ｃ；Ａ１６、Ｂ１ａ；Ａ１６、Ｂ１ｂ；Ａ１６、Ｂ１ｃ；Ａ１６、Ｂ１ｄ；Ａ１６、Ｂ１ｅ；Ａ１６、Ｂ１ｆ；Ａ１６、Ｂ２ａ；Ａ１６、Ｂ２ｂ；Ａ１６、Ｂ２ｃ；Ａ１６、Ｂ２ｄ；Ａ１６、Ｂ２ｅ；Ａ１６、Ｂ２ｆ；Ａ１６、Ｂ２ｇ；Ａ１６、Ｂ２ｈ；Ａ１６、Ｂ２ｉ；Ａ１６、Ｂ２ｊ；Ａ１６、Ｂ３ａ；Ａ１６、Ｂ３ｂ；Ａ１６、Ｂ４ａ；Ａ１６、Ｂ５ａ；Ａ１６、Ｂ６ａ；Ａ１６、Ｂ６ｂ；Ａ１６、Ｂ７ａ；Ａ１６、Ｂ８ａ；Ａ１６、Ｂ９ａ；Ａ１６、Ｂ９ｂ；Ａ１６、Ｂ９ｃ；Ａ１７、Ｂ１ａ；Ａ１７、Ｂ１ｂ；Ａ１７、Ｂ１ｃ；Ａ１７、Ｂ１ｄ；Ａ１７、Ｂ１ｅ；Ａ１７、Ｂ１ｆ；Ａ１７、Ｂ２ａ；Ａ１７、Ｂ２ｂ；Ａ１７、Ｂ２ｃ；Ａ１７、Ｂ２ｄ；Ａ１７、Ｂ２ｅ；Ａ１７、Ｂ２ｆ；Ａ１７、Ｂ２ｇ；Ａ１７、Ｂ２ｈ；Ａ１７、Ｂ２ｉ；Ａ１７、Ｂ２ｊ；Ａ１７、Ｂ３ａ；Ａ１７、Ｂ３ｂ；Ａ１７、Ｂ４ａ；Ａ１７、Ｂ５ａ；Ａ１７、Ｂ６ａ；Ａ１７、Ｂ６ｂ；Ａ１７、Ｂ７ａ；Ａ１７、Ｂ８ａ；Ａ１７、Ｂ９ａ；Ａ１７、Ｂ９ｂ；Ａ１７、Ｂ９ｃ；Ａ１８、Ｂ１ａ；Ａ１８、Ｂ１ｂ；Ａ１８、Ｂ１ｃ；Ａ１８、Ｂ１ｄ；Ａ１８、Ｂ１ｅ；Ａ１８、Ｂ１ｆ；Ａ１８、Ｂ２ａ；Ａ１８、Ｂ２ｂ；
【０２６９】
Ａ１８、Ｂ２ｃ；Ａ１８、Ｂ２ｄ；Ａ１８、Ｂ２ｅ；Ａ１８、Ｂ２ｆ；Ａ１８、Ｂ２ｇ；Ａ１８、Ｂ２ｈ；Ａ１８、Ｂ２ｉ；Ａ１８、Ｂ２ｊ；Ａ１８、Ｂ３ａ；Ａ１８、Ｂ３ｂ；Ａ１８、Ｂ４ａ；Ａ１８、Ｂ５ａ；Ａ１８、Ｂ６ａ；Ａ１８、Ｂ６ｂ；Ａ１８、Ｂ７ａ；Ａ１８、Ｂ８ａ；Ａ１８、Ｂ９ａ；Ａ１８、Ｂ９ｂ；Ａ１８、Ｂ９ｃ；Ａ１９、Ｂ１ａ；Ａ１９、Ｂ１ｂ；Ａ１９、Ｂ１ｃ；Ａ１９、Ｂ１ｄ；Ａ１９、Ｂ１ｅ；Ａ１９、Ｂ１ｆ；Ａ１９、Ｂ２ａ；Ａ１９、Ｂ２ｂ；Ａ１９、Ｂ２ｃ；Ａ１９、Ｂ２ｄ；Ａ１９、Ｂ２ｅ；Ａ１９、Ｂ２ｆ；Ａ１９、Ｂ２ｇ；Ａ１９、Ｂ２ｈ；Ａ１９、Ｂ２ｉ；Ａ１９、Ｂ２ｊ；Ａ１９、Ｂ３ａ；Ａ１９、Ｂ３ｂ；Ａ１９、Ｂ４ａ；Ａ１９、Ｂ５ａ；Ａ１９、Ｂ６ａ；Ａ１９、Ｂ６ｂ；Ａ１９、Ｂ７ａ；Ａ１９、Ｂ８ａ；Ａ１９、Ｂ９ａ；Ａ１９、Ｂ９ｂ；Ａ１９、Ｂ９ｃ；およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２７０】
一部の実施形態において、医薬組成物中での医薬品またはその塩（Ａ）と表面改変剤（Ｂ）との組合せは、Ａ１ａ、Ｂ１；Ａ１ｂ、Ｂ１；Ａ１ｃ、Ｂ１；Ａ１ｄ、Ｂ１；Ａ１ｅ、Ｂ１；Ａ１ｆ、Ｂ１、Ａ１ｇ、Ｂ１；Ａ１ｈ、Ｂ１；Ａ２ａ、Ｂ１；Ａ２ｂ、Ｂ１；Ａ３ａ、Ｂ１；Ａ３ｂ、Ｂ１；Ａ３ｃ、Ｂ１；Ａ３ｄ、Ｂ１；Ａ３ｅ、Ｂ１、Ａ３ｆ、Ｂ１；Ａ４ａ、Ｂ１；Ａ４ｂ、Ｂ１；Ａ４ｃ、Ｂ１；Ａ４ｄ、Ｂ１；Ａ５ａ、Ｂ１；Ａ５ｂ、Ｂ１；Ａ６ａ、Ｂ１；Ａ６ｂ、Ｂ１；Ａ７ａ、Ｂ１；Ａ７ｂ、Ｂ１；Ａ７ｃ、Ｂ１；Ａ８ａ、Ｂ１；Ａ８ｂ、Ｂ１；Ａ８ｃ、Ｂ１；Ａ１０ａ、Ｂ１；Ａ１０ｂ、Ｂ１；Ａ１ａ、Ｂ２；Ａ１ｂ、Ｂ２；Ａ１ｃ、Ｂ２；Ａ１ｄ、Ｂ２；Ａ１ｅ、Ｂ２；Ａ１ｆ、Ｂ２、Ａ１ｇ、Ｂ２；Ａ１ｈ、Ｂ２；Ａ２ａ、Ｂ２；Ａ２ｂ、Ｂ２；Ａ３ａ、Ｂ２；Ａ３ｂ、Ｂ２；Ａ３ｃ、Ｂ２；Ａ３ｄ、Ｂ２；Ａ３ｅ、Ｂ２、Ａ３ｆ、Ｂ２；Ａ４ａ、Ｂ２；Ａ４ｂ、Ｂ２；Ａ４ｃ、Ｂ２；Ａ４ｄ、Ｂ２；Ａ５ａ、Ｂ２；Ａ５ｂ、Ｂ２；Ａ６ａ、Ｂ２；Ａ６ｂ、Ｂ２；Ａ７ａ、Ｂ２；Ａ７ｂ、Ｂ２；Ａ７ｃ、Ｂ２；Ａ８ａ、Ｂ２；Ａ８ｂ、Ｂ２；Ａ８ｃ、Ｂ２；Ａ１０ａ、Ｂ２；Ａ１０ｂ、Ｂ２；Ａ１ａ、Ｂ３；Ａ１ｂ、Ｂ３；Ａ１ｃ、Ｂ３；Ａ１ｄ、Ｂ３；Ａ１ｅ、Ｂ３；Ａ１ｆ、Ｂ３、Ａ１ｇ、Ｂ３；Ａ１ｈ、Ｂ３；Ａ２ａ、Ｂ３；Ａ２ｂ、Ｂ３；Ａ３ａ、Ｂ３；Ａ３ｂ、Ｂ３；Ａ３ｃ、Ｂ３；Ａ３ｄ、Ｂ３；Ａ３ｅ、Ｂ３、Ａ３ｆ、Ｂ３；Ａ４ａ、Ｂ３；Ａ４ｂ、Ｂ３；Ａ４ｃ、Ｂ３；Ａ４ｄ、Ｂ３；Ａ５ａ、Ｂ３；Ａ５ｂ、Ｂ３；Ａ６ａ、Ｂ３；Ａ６ｂ、Ｂ３；Ａ７ａ、Ｂ３；Ａ７ｂ、Ｂ３；Ａ７ｃ、Ｂ３；Ａ８ａ、Ｂ３；Ａ８ｂ、Ｂ３；Ａ８ｃ、Ｂ３；Ａ１０ａ、Ｂ３；Ａ１０ｂ、Ｂ３；Ａ１ａ、Ｂ４；Ａ１ｂ、Ｂ４；Ａ１ｃ、Ｂ４；Ａ１ｄ、Ｂ４；Ａ１ｅ、Ｂ４；Ａ１ｆ、Ｂ４、Ａ１ｇ、Ｂ４；Ａ１ｈ、Ｂ４；Ａ２ａ、Ｂ４；Ａ２ｂ、Ｂ４；Ａ３ａ、Ｂ４；Ａ３ｂ、Ｂ４；Ａ３ｃ、Ｂ４；Ａ３ｄ、Ｂ４；Ａ３ｅ、Ｂ４、Ａ３ｆ、Ｂ４；Ａ４ａ、Ｂ４；Ａ４ｂ、Ｂ４；Ａ４ｃ、Ｂ４；Ａ４ｄ、Ｂ４；Ａ５ａ、Ｂ４；Ａ５ｂ、Ｂ４；Ａ６ａ、Ｂ４；Ａ６ｂ、Ｂ４；Ａ７ａ、Ｂ４；Ａ７ｂ、Ｂ４；
【０２７１】
Ａ７ｃ、Ｂ４；Ａ８ａ、Ｂ４；Ａ８ｂ、Ｂ４；Ａ８ｃ、Ｂ４；Ａ１０ａ、Ｂ４；Ａ１０ｂ、Ｂ４；Ａ１ａ、Ｂ５；Ａ１ｂ、Ｂ５；Ａ１ｃ、Ｂ５；Ａ１ｄ、Ｂ５；Ａ１ｅ、Ｂ５；Ａ１ｆ、Ｂ５、Ａ１ｇ、Ｂ５；Ａ１ｈ、Ｂ５；Ａ２ａ、Ｂ５；Ａ２ｂ、Ｂ５；Ａ３ａ、Ｂ５；Ａ３ｂ、Ｂ５；Ａ３ｃ、Ｂ５；Ａ３ｄ、Ｂ５；Ａ３ｅ、Ｂ５、Ａ３ｆ、Ｂ５；Ａ４ａ、Ｂ５；Ａ４ｂ、Ｂ５；Ａ４ｃ、Ｂ５；Ａ４ｄ、Ｂ５；Ａ５ａ、Ｂ５；Ａ５ｂ、Ｂ５；Ａ６ａ、Ｂ５；Ａ６ｂ、Ｂ５；Ａ７ａ、Ｂ５；Ａ７ｂ、Ｂ５；Ａ７ｃ、Ｂ５；Ａ８ａ、Ｂ５；Ａ８ｂ、Ｂ５；Ａ８ｃ、Ｂ５；Ａ１０ａ、Ｂ５；Ａ１０ｂ、Ｂ５；Ａ１ａ、Ｂ６；Ａ１ｂ、Ｂ６；Ａ１ｃ、Ｂ６；Ａ１ｄ、Ｂ６；Ａ１ｅ、Ｂ６；Ａ１ｆ、Ｂ６、Ａ１ｇ、Ｂ６；Ａ１ｈ、Ｂ６；Ａ２ａ、Ｂ６；Ａ２ｂ、Ｂ６；Ａ３ａ、Ｂ６；Ａ３ｂ、Ｂ６；Ａ３ｃ、Ｂ６；Ａ３ｄ、Ｂ６；Ａ３ｅ、Ｂ６、Ａ３ｆ、Ｂ６；Ａ４ａ、Ｂ６；Ａ４ｂ、Ｂ６；Ａ４ｃ、Ｂ６；Ａ４ｄ、Ｂ６；Ａ５ａ、Ｂ６；Ａ５ｂ、Ｂ６；Ａ６ａ、Ｂ６；Ａ６ｂ、Ｂ６；Ａ７ａ、Ｂ６；Ａ７ｂ、Ｂ６；Ａ７ｃ、Ｂ６；Ａ８ａ、Ｂ６；Ａ８ｂ、Ｂ６；Ａ８ｃ、Ｂ６；Ａ１０ａ、Ｂ６；Ａ１０ｂ、Ｂ６；Ａ１ａ、Ｂ７；Ａ１ｂ、Ｂ７；Ａ１ｃ、Ｂ７；Ａ１ｄ、Ｂ７；Ａ１ｅ、Ｂ７；Ａ１ｆ、Ｂ７、Ａ１ｇ、Ｂ７；Ａ１ｈ、Ｂ７；Ａ２ａ、Ｂ７；Ａ２ｂ、Ｂ７；Ａ３ａ、Ｂ７；Ａ３ｂ、Ｂ７；Ａ３ｃ、Ｂ７；Ａ３ｄ、Ｂ７；Ａ３ｅ、Ｂ７、Ａ３ｆ、Ｂ７；Ａ４ａ、Ｂ７；Ａ４ｂ、Ｂ７；Ａ４ｃ、Ｂ７；Ａ４ｄ、Ｂ７；Ａ５ａ、Ｂ７；Ａ５ｂ、Ｂ７；Ａ６ａ、Ｂ７；Ａ６ｂ、Ｂ７；
【０２７２】
Ａ７ａ、Ｂ７；Ａ７ｂ、Ｂ７；Ａ７ｃ、Ｂ７；Ａ８ａ、Ｂ７；Ａ８ｂ、Ｂ７；Ａ８ｃ、Ｂ７；Ａ１０ａ、Ｂ７；Ａ１０ｂ、Ｂ７；Ａ１ａ、Ｂ８；Ａ１ｂ、Ｂ８；Ａ１ｃ、Ｂ８；Ａ１ｄ、Ｂ８；Ａ１ｅ、Ｂ８；Ａ１ｆ、Ｂ８、Ａ１ｇ、Ｂ８；Ａ１ｈ、Ｂ８；Ａ２ａ、Ｂ８；Ａ２ｂ、Ｂ８；Ａ３ａ、Ｂ８；Ａ３ｂ、Ｂ８；Ａ３ｃ、Ｂ８；Ａ３ｄ、Ｂ８；Ａ３ｅ、Ｂ８、Ａ３ｆ、Ｂ８；Ａ４ａ、Ｂ８；Ａ４ｂ、Ｂ８；Ａ４ｃ、Ｂ８；Ａ４ｄ、Ｂ８；Ａ５ａ、Ｂ８；Ａ５ｂ、Ｂ８；Ａ６ａ、Ｂ８；Ａ６ｂ、Ｂ８；Ａ７ａ、Ｂ８；Ａ７ｂ、Ｂ８；Ａ７ｃ、Ｂ８；Ａ８ａ、Ｂ８；Ａ８ｂ、Ｂ８；Ａ８ｃ、Ｂ８；Ａ１０ａ、Ｂ８；Ａ１０ｂ、Ｂ８；Ａ１ａ、Ｂ９；Ａ１ｂ、Ｂ９；Ａ１ｃ、Ｂ９；Ａ１ｄ、Ｂ９；Ａ１ｅ、Ｂ９；Ａ１ｆ、Ｂ９、Ａ１ｇ、Ｂ９；Ａ１ｈ、Ｂ９；Ａ２ａ、Ｂ９；Ａ２ｂ、Ｂ９；Ａ３ａ、Ｂ９；Ａ３ｂ、Ｂ９；Ａ３ｃ、Ｂ９；Ａ３ｄ、Ｂ９；Ａ３ｅ、Ｂ９、Ａ３ｆ、Ｂ９；Ａ４ａ、Ｂ９；Ａ４ｂ、Ｂ９；Ａ４ｃ、Ｂ９；Ａ４ｄ、Ｂ９；Ａ５ａ、Ｂ９；Ａ５ｂ、Ｂ９；Ａ６ａ、Ｂ９；Ａ６ｂ、Ｂ９；Ａ７ａ、Ｂ９；Ａ７ｂ、Ｂ９；Ａ７ｃ、Ｂ９；Ａ８ａ、Ｂ９；Ａ８ｂ、Ｂ９；Ａ８ｃ、Ｂ９；Ａ１０ａ、Ｂ９；Ａ１０ｂ、Ｂ９；およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２７３】
一部の実施形態において、医薬組成物中での医薬品またはその塩（Ａ）と表面改変剤（Ｂ）との組合せは、Ａ１ａ、Ｂ１ａ；Ａ１ａ、Ｂ１ｂ；Ａ１ａ、Ｂ１ｃ；Ａ１ａ、Ｂ１ｄ；Ａ１ａ、Ｂ１ｅ；Ａ１ａ、Ｂ１ｆ；Ａ１ａ、Ｂ２ａ；Ａ１ａ、Ｂ２ｂ；Ａ１ａ、Ｂ２ｃ；Ａ１ａ、Ｂ２ｄ；Ａ１ａ、Ｂ２ｅ；Ａ１ａ、Ｂ２ｆ；Ａ１ａ、Ｂ２ｇ；Ａ１ａ、Ｂ２ｈ；Ａ１ａ、Ｂ２ｉ；Ａ１ａ、Ｂ２ｊ；Ａ１ａ、Ｂ３ａ；Ａ１ａ、Ｂ３ｂ；Ａ１ａ、Ｂ４ａ；Ａ１ａ、Ｂ５ａ；Ａ１ａ、Ｂ６ａ；Ａ１ａ、Ｂ６ｂ；Ａ１ａ、Ｂ７ａ；Ａ１ａ、Ｂ８ａ；Ａ１ａ、Ｂ９ａ；Ａ１ａ、Ｂ９ｂ；Ａ１ａ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｂ、Ｂ１ａ；Ａ１ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｂ、Ｂ２ａ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｂ、Ｂ２ｉ；
【０２７４】
Ａ１ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｂ、Ｂ３ａ；Ａ１ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｂ、Ｂ４ａ；Ａ１ｂ、Ｂ５ａ；Ａ１ｂ、Ｂ６ａ；Ａ１ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｂ、Ｂ７ａ；Ａ１ｂ、Ｂ８ａ；Ａ１ｂ、Ｂ９ａ；Ａ１ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｃ、Ｂ１ａ；Ａ１ｃ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｃ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｃ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｃ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｃ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｃ、Ｂ２ａ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｃ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｃ、Ｂ３ａ；Ａ１ｃ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｃ、Ｂ４ａ；Ａ１ｃ、Ｂ５ａ；Ａ１ｃ、Ｂ６ａ；Ａ１ｃ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｃ、Ｂ７ａ；Ａ１ｃ、Ｂ８ａ；Ａ１ｃ、Ｂ９ａ；Ａ１ｃ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｃ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｄ、Ｂ１ａ；Ａ１ｄ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｄ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｄ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｄ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｄ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｄ、Ｂ２ａ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｄ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｄ、Ｂ３ａ；Ａ１ｄ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｄ、Ｂ４ａ；Ａ１ｄ、Ｂ５ａ；Ａ１ｄ、Ｂ６ａ；Ａ１ｄ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｄ、Ｂ７ａ；Ａ１ｄ、Ｂ８ａ；Ａ１ｄ、Ｂ９ａ；Ａ１ｄ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｄ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｅ、Ｂ１ａ；Ａ１ｅ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｅ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｅ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｅ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｅ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｅ、Ｂ２ａ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｅ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｅ、Ｂ３ａ；Ａ１ｅ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｅ、Ｂ４ａ；
【０２７５】
Ａ１ｅ、Ｂ５ａ；Ａ１ｅ、Ｂ６ａ；Ａ１ｅ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｅ、Ｂ７ａ；Ａ１ｅ、Ｂ８ａ；Ａ１ｅ、Ｂ９ａ；Ａ１ｅ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｅ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｆ、Ｂ１ａ；Ａ１ｆ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｆ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｆ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｆ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｆ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｆ、Ｂ２ａ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｆ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｆ、Ｂ３ａ；Ａ１ｆ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｆ、Ｂ４ａ；Ａ１ｆ、Ｂ５ａ；Ａ１ｆ、Ｂ６ａ；Ａ１ｆ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｆ、Ｂ７ａ；Ａ１ｆ、Ｂ８ａ；Ａ１ｆ、Ｂ９ａ；Ａ１ｆ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｆ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｇ、Ｂ１ａ；Ａ１ｇ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｇ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｇ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｇ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｇ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｇ、Ｂ２ａ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｇ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｇ、Ｂ３ａ；Ａ１ｇ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｇ、Ｂ４ａ；Ａ１ｇ、Ｂ５ａ；Ａ１ｇ、Ｂ６ａ；Ａ１ｇ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｇ、Ｂ７ａ；Ａ１ｇ、Ｂ８ａ；Ａ１ｇ、Ｂ９ａ；Ａ１ｇ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｇ、Ｂ９ｃ；Ａ１ｈ、Ｂ１ａ；Ａ１ｈ、Ｂ１ｂ；Ａ１ｈ、Ｂ１ｃ；Ａ１ｈ、Ｂ１ｄ；Ａ１ｈ、Ｂ１ｅ；Ａ１ｈ、Ｂ１ｆ；Ａ１ｈ、Ｂ２ａ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｂ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｃ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｄ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｅ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｆ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｇ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｈ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｉ；Ａ１ｈ、Ｂ２ｊ；Ａ１ｈ、Ｂ３ａ；Ａ１ｈ、Ｂ３ｂ；Ａ１ｈ、Ｂ４ａ；Ａ１ｈ、Ｂ５ａ；Ａ１ｈ、Ｂ６ａ；Ａ１ｈ、Ｂ６ｂ；Ａ１ｈ、Ｂ７ａ；Ａ１ｈ、Ｂ８ａ；Ａ１ｈ、Ｂ９ａ；Ａ１ｈ、Ｂ９ｂ；Ａ１ｈ、Ｂ９ｃ；Ａ２ａ、Ｂ１ａ；Ａ２ａ、Ｂ１ｂ；Ａ２ａ、Ｂ１ｃ；Ａ２ａ、Ｂ１ｄ；Ａ２ａ、Ｂ１ｅ；Ａ２ａ、Ｂ１ｆ；Ａ２ａ、Ｂ２ａ；Ａ２ａ、Ｂ２ｂ；Ａ２ａ、Ｂ２ｃ；Ａ２ａ、Ｂ２ｄ；Ａ２ａ、Ｂ２ｅ；Ａ２ａ、Ｂ２ｆ；Ａ２ａ、Ｂ２ｇ；Ａ２ａ、Ｂ２ｈ；
【０２７６】
Ａ２ａ、Ｂ２ｉ；Ａ２ａ、Ｂ２ｊ；Ａ２ａ、Ｂ３ａ；Ａ２ａ、Ｂ３ｂ；Ａ２ａ、Ｂ４ａ；Ａ２ａ、Ｂ５ａ；Ａ２ａ、Ｂ６ａ；Ａ２ａ、Ｂ６ｂ；Ａ２ａ、Ｂ７ａ；Ａ２ａ、Ｂ８ａ；Ａ２ａ、Ｂ９ａ；Ａ２ａ、Ｂ９ｂ；Ａ２ａ、Ｂ９ｃ；Ａ２ｂ、Ｂ１ａ；Ａ２ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ２ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ２ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ２ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ２ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ２ｂ、Ｂ２ａ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ２ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ２ｂ、Ｂ３ａ；Ａ２ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ２ｂ、Ｂ４ａ；Ａ２ｂ、Ｂ５ａ；Ａ２ｂ、Ｂ６ａ；Ａ２ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ２ｂ、Ｂ７ａ；Ａ２ｂ、Ｂ８ａ；Ａ２ｂ、Ｂ９ａ；Ａ２ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ２ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ３ａ、Ｂ１ａ；Ａ３ａ、Ｂ１ｂ；Ａ３ａ、Ｂ１ｃ；Ａ３ａ、Ｂ１ｄ；Ａ３ａ、Ｂ１ｅ；Ａ３ａ、Ｂ１ｆ；Ａ３ａ、Ｂ２ａ；Ａ３ａ、Ｂ２ｂ；Ａ３ａ、Ｂ２ｃ；Ａ３ａ、Ｂ２ｄ；Ａ３ａ、Ｂ２ｅ；Ａ３ａ、Ｂ２ｆ；Ａ３ａ、Ｂ２ｇ；Ａ３ａ、Ｂ２ｈ；Ａ３ａ、Ｂ２ｉ；Ａ３ａ、Ｂ２ｊ；Ａ３ａ、Ｂ３ａ；Ａ３ａ、Ｂ３ｂ；Ａ３ａ、Ｂ４ａ；Ａ３ａ、Ｂ５ａ；Ａ３ａ、Ｂ６ａ；Ａ３ａ、Ｂ６ｂ；Ａ３ａ、Ｂ７ａ；Ａ３ａ、Ｂ８ａ；Ａ３ａ、Ｂ９ａ；Ａ３ａ、Ｂ９ｂ；Ａ３ａ、Ｂ９ｃ；Ａ３ｂ、Ｂ１ａ；
【０２７７】
Ａ３ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ３ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ３ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ３ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ３ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ３ｂ、Ｂ２ａ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ３ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ３ｂ、Ｂ３ａ；Ａ３ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ３ｂ、Ｂ４ａ；Ａ３ｂ、Ｂ５ａ；Ａ３ｂ、Ｂ６ａ；Ａ３ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ３ｂ、Ｂ７ａ；Ａ３ｂ、Ｂ８ａ；Ａ３ｂ、Ｂ９ａ；Ａ３ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ３ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ３ｃ、Ｂ１ａ；Ａ３ｃ、Ｂ１ｂ；Ａ３ｃ、Ｂ１ｃ；Ａ３ｃ、Ｂ１ｄ；Ａ３ｃ、Ｂ１ｅ；Ａ３ｃ、Ｂ１ｆ；Ａ３ｃ、Ｂ２ａ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｂ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｃ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｄ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｅ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｆ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｇ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｈ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｉ；Ａ３ｃ、Ｂ２ｊ；Ａ３ｃ、Ｂ３ａ；Ａ３ｃ、Ｂ３ｂ；Ａ３ｃ、Ｂ４ａ；Ａ３ｃ、Ｂ５ａ；Ａ３ｃ、Ｂ６ａ；Ａ３ｃ、Ｂ６ｂ；Ａ３ｃ、Ｂ７ａ；Ａ３ｃ、Ｂ８ａ；Ａ３ｃ、Ｂ９ａ；Ａ３ｃ、Ｂ９ｂ；Ａ３ｃ、Ｂ９ｃ；Ａ３ｄ、Ｂ１ａ；Ａ３ｄ、Ｂ１ｂ；Ａ３ｄ、Ｂ１ｃ；Ａ３ｄ、Ｂ１ｄ；Ａ３ｄ、Ｂ１ｅ；Ａ３ｄ、Ｂ１ｆ；Ａ３ｄ、Ｂ２ａ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｂ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｃ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｄ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｅ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｆ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｇ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｈ；Ａ３ｄ、Ｂ２ｉ；
【０２７８】
Ａ３ｄ、Ｂ２ｊ；Ａ３ｄ、Ｂ３ａ；Ａ３ｄ、Ｂ３ｂ；Ａ３ｄ、Ｂ４ａ；Ａ３ｄ、Ｂ５ａ；Ａ３ｄ、Ｂ６ａ；Ａ３ｄ、Ｂ６ｂ；Ａ３ｄ、Ｂ７ａ；Ａ３ｄ、Ｂ８ａ；Ａ３ｄ、Ｂ９ａ；Ａ３ｄ、Ｂ９ｂ；Ａ３ｄ、Ｂ９ｃ；Ａ３ｅ、Ｂ１ａ；Ａ３ｅ、Ｂ１ｂ；Ａ３ｅ、Ｂ１ｃ；Ａ３ｅ、Ｂ１ｄ；Ａ３ｅ、Ｂ１ｅ；Ａ３ｅ、Ｂ１ｆ；Ａ３ｅ、Ｂ２ａ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｂ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｃ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｄ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｅ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｆ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｇ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｈ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｉ；Ａ３ｅ、Ｂ２ｊ；Ａ３ｅ、Ｂ３ａ；Ａ３ｅ、Ｂ３ｂ；Ａ３ｅ、Ｂ４ａ；Ａ３ｅ、Ｂ５ａ；Ａ３ｅ、Ｂ６ａ；Ａ３ｅ、Ｂ６ｂ；Ａ３ｅ、Ｂ７ａ；Ａ３ｅ、Ｂ８ａ；Ａ３ｅ、Ｂ９ａ；Ａ３ｅ、Ｂ９ｂ；Ａ３ｅ、Ｂ９ｃ；Ａ３ｆ、Ｂ１ａ；Ａ３ｆ、Ｂ１ｂ；Ａ３ｆ、Ｂ１ｃ；Ａ３ｆ、Ｂ１ｄ；Ａ３ｆ、Ｂ１ｅ；Ａ３ｆ、Ｂ１ｆ；Ａ３ｆ、Ｂ２ａ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｂ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｃ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｄ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｅ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｆ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｇ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｈ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｉ；Ａ３ｆ、Ｂ２ｊ；Ａ３ｆ、Ｂ３ａ；Ａ３ｆ、Ｂ３ｂ；Ａ３ｆ、Ｂ４ａ；Ａ３ｆ、Ｂ５ａ；Ａ３ｆ、Ｂ６ａ；Ａ３ｆ、Ｂ６ｂ；Ａ３ｆ、Ｂ７ａ；Ａ３ｆ、Ｂ８ａ；Ａ３ｆ、Ｂ９ａ；Ａ３ｆ、Ｂ９ｂ；Ａ３ｆ、Ｂ９ｃ；Ａ４ａ、Ｂ１ａ；Ａ４ａ、Ｂ１ｂ；Ａ４ａ、Ｂ１ｃ；
【０２７９】
Ａ４ａ、Ｂ１ｄ；Ａ４ａ、Ｂ１ｅ；Ａ４ａ、Ｂ１ｆ；Ａ４ａ、Ｂ２ａ；Ａ４ａ、Ｂ２ｂ；Ａ４ａ、Ｂ２ｃ；Ａ４ａ、Ｂ２ｄ；Ａ４ａ、Ｂ２ｅ；Ａ４ａ、Ｂ２ｆ；Ａ４ａ、Ｂ２ｇ；Ａ４ａ、Ｂ２ｈ；Ａ４ａ、Ｂ２ｉ；Ａ４ａ、Ｂ２ｊ；Ａ４ａ、Ｂ３ａ；Ａ４ａ、Ｂ３ｂ；Ａ４ａ、Ｂ４ａ；Ａ４ａ、Ｂ５ａ；Ａ４ａ、Ｂ６ａ；Ａ４ａ、Ｂ６ｂ；Ａ４ａ、Ｂ７ａ；Ａ４ａ、Ｂ８ａ；Ａ４ａ、Ｂ９ａ；Ａ４ａ、Ｂ９ｂ；Ａ４ａ、Ｂ９ｃ；Ａ４ｂ、Ｂ１ａ；Ａ４ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ４ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ４ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ４ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ４ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ４ｂ、Ｂ２ａ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ４ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ４ｂ、Ｂ３ａ；Ａ４ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ４ｂ、Ｂ４ａ；Ａ４ｂ、Ｂ５ａ；Ａ４ｂ、Ｂ６ａ；Ａ４ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ４ｂ、Ｂ７ａ；Ａ４ｂ、Ｂ８ａ；Ａ４ｂ、Ｂ９ａ；Ａ４ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ４ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ４ｃ、Ｂ１ａ；Ａ４ｃ、Ｂ１ｂ；Ａ４ｃ、Ｂ１ｃ；Ａ４ｃ、Ｂ１ｄ；Ａ４ｃ、Ｂ１ｅ；Ａ４ｃ、Ｂ１ｆ；Ａ４ｃ、Ｂ２ａ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｂ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｃ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｄ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｅ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｆ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｇ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｈ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｉ；Ａ４ｃ、Ｂ２ｊ；Ａ４ｃ、Ｂ３ａ；Ａ４ｃ、Ｂ３ｂ；Ａ４ｃ、Ｂ４ａ；Ａ４ｃ、Ｂ５ａ；Ａ４ｃ、Ｂ６ａ；Ａ４ｃ、Ｂ６ｂ；Ａ４ｃ、Ｂ７ａ；Ａ４ｃ、Ｂ８ａ；Ａ４ｃ、Ｂ９ａ；Ａ４ｃ、Ｂ９ｂ；Ａ４ｃ、Ｂ９ｃ；Ａ４ｄ、Ｂ１ａ；Ａ４ｄ、Ｂ１ｂ；Ａ４ｄ、Ｂ１ｃ；Ａ４ｄ、Ｂ１ｄ；Ａ４ｄ、Ｂ１ｅ；Ａ４ｄ、Ｂ１ｆ；Ａ４ｄ、Ｂ２ａ；
【０２８０】
Ａ４ｄ、Ｂ２ｂ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｃ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｄ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｅ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｆ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｇ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｈ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｉ；Ａ４ｄ、Ｂ２ｊ；Ａ４ｄ、Ｂ３ａ；Ａ４ｄ、Ｂ３ｂ；Ａ４ｄ、Ｂ４ａ；Ａ４ｄ、Ｂ５ａ；Ａ４ｄ、Ｂ６ａ；Ａ４ｄ、Ｂ６ｂ；Ａ４ｄ、Ｂ７ａ；Ａ４ｄ、Ｂ８ａ；Ａ４ｄ、Ｂ９ａ；Ａ４ｄ、Ｂ９ｂ；Ａ４ｄ、Ｂ９ｃ；Ａ５ａ、Ｂ１ａ；Ａ５ａ、Ｂ１ｂ；Ａ５ａ、Ｂ１ｃ；Ａ５ａ、Ｂ１ｄ；Ａ５ａ、Ｂ１ｅ；Ａ５ａ、Ｂ１ｆ；Ａ５ａ、Ｂ２ａ；Ａ５ａ、Ｂ２ｂ；Ａ５ａ、Ｂ２ｃ；Ａ５ａ、Ｂ２ｄ；Ａ５ａ、Ｂ２ｅ；Ａ５ａ、Ｂ２ｆ；Ａ５ａ、Ｂ２ｇ；Ａ５ａ、Ｂ２ｈ；Ａ５ａ、Ｂ２ｉ；Ａ５ａ、Ｂ２ｊ；Ａ５ａ、Ｂ３ａ；Ａ５ａ、Ｂ３ｂ；Ａ５ａ、Ｂ４ａ；Ａ５ａ、Ｂ５ａ；Ａ５ａ、Ｂ６ａ；Ａ５ａ、Ｂ６ｂ；Ａ５ａ、Ｂ７ａ；Ａ５ａ、Ｂ８ａ；Ａ５ａ、Ｂ９ａ；Ａ５ａ、Ｂ９ｂ；Ａ５ａ、Ｂ９ｃ；Ａ５ｂ、Ｂ１ａ；Ａ５ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ５ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ５ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ５ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ５ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ５ｂ、Ｂ２ａ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ５ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ５ｂ、Ｂ３ａ；Ａ５ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ５ｂ、Ｂ４ａ；Ａ５ｂ、Ｂ５ａ；Ａ５ｂ、Ｂ６ａ；Ａ５ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ５ｂ、Ｂ７ａ；Ａ５ｂ、Ｂ８ａ；Ａ５ｂ、Ｂ９ａ；Ａ５ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ５ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ６ａ、Ｂ１ａ；Ａ６ａ、Ｂ１ｂ；Ａ６ａ、Ｂ１ｃ；Ａ６ａ、Ｂ１ｄ；Ａ６ａ、Ｂ１ｅ；Ａ６ａ、Ｂ１ｆ；Ａ６ａ、Ｂ２ａ；Ａ６ａ、Ｂ２ｂ；Ａ６ａ、Ｂ２ｃ；Ａ６ａ、Ｂ２ｄ；Ａ６ａ、Ｂ２ｅ；
【０２８１】
Ａ６ａ、Ｂ２ｆ；Ａ６ａ、Ｂ２ｇ；Ａ６ａ、Ｂ２ｈ；Ａ６ａ、Ｂ２ｉ；Ａ６ａ、Ｂ２ｊ；Ａ６ａ、Ｂ３ａ；Ａ６ａ、Ｂ３ｂ；Ａ６ａ、Ｂ４ａ；Ａ６ａ、Ｂ５ａ；Ａ６ａ、Ｂ６ａ；Ａ６ａ、Ｂ６ｂ；Ａ６ａ、Ｂ７ａ；Ａ６ａ、Ｂ８ａ；Ａ６ａ、Ｂ９ａ；Ａ６ａ、Ｂ９ｂ；Ａ６ａ、Ｂ９ｃ；Ａ６ｂ、Ｂ１ａ；Ａ６ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ６ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ６ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ６ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ６ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ６ｂ、Ｂ２ａ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ６ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ６ｂ、Ｂ３ａ；Ａ６ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ６ｂ、Ｂ４ａ；Ａ６ｂ、Ｂ５ａ；Ａ６ｂ、Ｂ６ａ；Ａ６ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ６ｂ、Ｂ７ａ；Ａ６ｂ、Ｂ８ａ；Ａ６ｂ、Ｂ９ａ；Ａ６ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ６ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ７ａ、Ｂ１ａ；Ａ７ａ、Ｂ１ｂ；Ａ７ａ、Ｂ１ｃ；Ａ７ａ、Ｂ１ｄ；Ａ７ａ、Ｂ１ｅ；Ａ７ａ、Ｂ１ｆ；Ａ７ａ、Ｂ２ａ；Ａ７ａ、Ｂ２ｂ；Ａ７ａ、Ｂ２ｃ；Ａ７ａ、Ｂ２ｄ；Ａ７ａ、Ｂ２ｅ；Ａ７ａ、Ｂ２ｆ；Ａ７ａ、Ｂ２ｇ；Ａ７ａ、Ｂ２ｈ；Ａ７ａ、Ｂ２ｉ；Ａ７ａ、Ｂ２ｊ；Ａ７ａ、Ｂ３ａ；Ａ７ａ、Ｂ３ｂ；Ａ７ａ、Ｂ４ａ；Ａ７ａ、Ｂ５ａ；Ａ７ａ、Ｂ６ａ；Ａ７ａ、Ｂ６ｂ；Ａ７ａ、Ｂ７ａ；Ａ７ａ、Ｂ８ａ；Ａ７ａ、Ｂ９ａ；Ａ７ａ、Ｂ９ｂ；Ａ７ａ、Ｂ９ｃ；Ａ７ｂ、Ｂ１ａ；Ａ７ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ７ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ７ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ７ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ７ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ７ｂ、Ｂ２ａ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ７ｂ、Ｂ２ｉ；
【０２８２】
Ａ７ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ７ｂ、Ｂ３ａ；Ａ７ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ７ｂ、Ｂ４ａ；Ａ７ｂ、Ｂ５ａ；Ａ７ｂ、Ｂ６ａ；Ａ７ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ７ｂ、Ｂ７ａ；Ａ７ｂ、Ｂ８ａ；Ａ７ｂ、Ｂ９ａ；Ａ７ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ７ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ７ｃ、Ｂ１ａ；Ａ７ｃ、Ｂ１ｂ；Ａ７ｃ、Ｂ１ｃ；Ａ７ｃ、Ｂ１ｄ；Ａ７ｃ、Ｂ１ｅ；Ａ７ｃ、Ｂ１ｆ；Ａ７ｃ、Ｂ２ａ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｂ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｃ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｄ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｅ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｆ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｇ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｈ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｉ；Ａ７ｃ、Ｂ２ｊ；Ａ７ｃ、Ｂ３ａ；Ａ７ｃ、Ｂ３ｂ；Ａ７ｃ、Ｂ４ａ；Ａ７ｃ、Ｂ５ａ；Ａ７ｃ、Ｂ６ａ；Ａ７ｃ、Ｂ６ｂ；Ａ７ｃ、Ｂ７ａ；Ａ７ｃ、Ｂ８ａ；Ａ７ｃ、Ｂ９ａ；Ａ７ｃ、Ｂ９ｂ；Ａ７ｃ、Ｂ９ｃ；Ａ８ａ、Ｂ１ａ；Ａ８ａ、Ｂ１ｂ；Ａ８ａ、Ｂ１ｃ；Ａ８ａ、Ｂ１ｄ；Ａ８ａ、Ｂ１ｅ；Ａ８ａ、Ｂ１ｆ；Ａ８ａ、Ｂ２ａ；Ａ８ａ、Ｂ２ｂ；Ａ８ａ、Ｂ２ｃ；Ａ８ａ、Ｂ２ｄ；Ａ８ａ、Ｂ２ｅ；Ａ８ａ、Ｂ２ｆ；Ａ８ａ、Ｂ２ｇ；Ａ８ａ、Ｂ２ｈ；Ａ８ａ、Ｂ２ｉ；Ａ８ａ、Ｂ２ｊ；Ａ８ａ、Ｂ３ａ；Ａ８ａ、Ｂ３ｂ；Ａ８ａ、Ｂ４ａ；Ａ８ａ、Ｂ５ａ；Ａ８ａ、Ｂ６ａ；Ａ８ａ、Ｂ６ｂ；Ａ８ａ、Ｂ７ａ；Ａ８ａ、Ｂ８ａ；Ａ８ａ、Ｂ９ａ；Ａ８ａ、Ｂ９ｂ；Ａ８ａ、Ｂ９ｃ；Ａ８ｂ、Ｂ１ａ；Ａ８ｂ、Ｂ１ｂ；
【０２８３】
Ａ８ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ８ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ８ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ８ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ８ｂ、Ｂ２ａ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ８ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ８ｂ、Ｂ３ａ；Ａ８ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ８ｂ、Ｂ４ａ；Ａ８ｂ、Ｂ５ａ；Ａ８ｂ、Ｂ６ａ；Ａ８ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ８ｂ、Ｂ７ａ；Ａ８ｂ、Ｂ８ａ；Ａ８ｂ、Ｂ９ａ；Ａ８ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ８ｂ、Ｂ９ｃ；Ａ８ｃ、Ｂ１ａ；Ａ８ｃ、Ｂ１ｂ；Ａ８ｃ、Ｂ１ｃ；Ａ８ｃ、Ｂ１ｄ；Ａ８ｃ、Ｂ１ｅ；Ａ８ｃ、Ｂ１ｆ；Ａ８ｃ、Ｂ２ａ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｂ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｃ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｄ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｅ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｆ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｇ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｈ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｉ；Ａ８ｃ、Ｂ２ｊ；Ａ８ｃ、Ｂ３ａ；Ａ８ｃ、Ｂ３ｂ；Ａ８ｃ、Ｂ４ａ；Ａ８ｃ、Ｂ５ａ；Ａ８ｃ、Ｂ６ａ；Ａ８ｃ、Ｂ６ｂ；Ａ８ｃ、Ｂ７ａ；Ａ８ｃ、Ｂ８ａ；Ａ８ｃ、Ｂ９ａ；Ａ８ｃ、Ｂ９ｂ；Ａ８ｃ、Ｂ９ｃ；Ａ１０ａ、Ｂ１ａ；Ａ１０ａ、Ｂ１ｂ；Ａ１０ａ、Ｂ１ｃ；Ａ１０ａ、Ｂ１ｄ；Ａ１０ａ、Ｂ１ｅ；Ａ１０ａ、Ｂ１ｆ；Ａ１０ａ、Ｂ２ａ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｂ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｃ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｄ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｅ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｆ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｇ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｈ；
【０２８４】
Ａ１０ａ、Ｂ２ｉ；Ａ１０ａ、Ｂ２ｊ；Ａ１０ａ、Ｂ３ａ；Ａ１０ａ、Ｂ３ｂ；Ａ１０ａ、Ｂ４ａ；Ａ１０ａ、Ｂ５ａ；Ａ１０ａ、Ｂ６ａ；Ａ１０ａ、Ｂ６ｂ；Ａ１０ａ、Ｂ７ａ；Ａ１０ａ、Ｂ８ａ；Ａ１０ａ、Ｂ９ａ；Ａ１０ａ、Ｂ９ｂ；Ａ１０ａ、Ｂ９ｃ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ｂ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ｃ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ｄ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ｅ；Ａ１０ｂ、Ｂ１ｆ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｂ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｃ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｄ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｅ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｆ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｇ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｈ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｉ；Ａ１０ｂ、Ｂ２ｊ；Ａ１０ｂ、Ｂ３ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ３ｂ；Ａ１０ｂ、Ｂ４ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ５ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ６ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ６ｂ；Ａ１０ｂ、Ｂ７ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ８ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ９ａ；Ａ１０ｂ、Ｂ９ｂ；Ａ１０ｂ、Ｂ９ｃ；およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２８５】
一部の実施形態において、医薬組成物中での医薬品またはその塩（Ａ）と、表面改変剤（Ｂ）と、芯粒子の外表面上に存在する１種または複数の表面改変剤の密度（Ｃ）との組合せは、Ａ１、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１、Ｂ９、Ｃ５；Ａ２、Ｂ１、Ｃ１；Ａ２、Ｂ１、Ｃ２；Ａ２、Ｂ１、Ｃ３；Ａ２、Ｂ１、Ｃ４；Ａ２、Ｂ１、Ｃ５；Ａ２、Ｂ２、Ｃ１；Ａ２、Ｂ２、Ｃ２；Ａ２、Ｂ２、Ｃ３；Ａ２、Ｂ２、Ｃ４；Ａ２、Ｂ２、Ｃ５；Ａ２、Ｂ３、Ｃ１；Ａ２、Ｂ３、Ｃ２；Ａ２、Ｂ３、Ｃ３；Ａ２、Ｂ３、Ｃ４；Ａ２、Ｂ３、Ｃ５；Ａ２、Ｂ４、Ｃ１；Ａ２、Ｂ４、Ｃ２；Ａ２、Ｂ４、Ｃ３；Ａ２、Ｂ４、Ｃ４；Ａ２、Ｂ４、Ｃ５；Ａ２、Ｂ５、Ｃ１；Ａ２、Ｂ５、Ｃ２；Ａ２、Ｂ５、Ｃ３；Ａ２、Ｂ５、Ｃ４；Ａ２、Ｂ５、Ｃ５；Ａ２、Ｂ６、Ｃ１；Ａ２、Ｂ６、Ｃ２；Ａ２、Ｂ６、Ｃ３；Ａ２、Ｂ６、Ｃ４；Ａ２、Ｂ６、Ｃ５；Ａ２、Ｂ７、Ｃ１；Ａ２、Ｂ７、Ｃ２；Ａ２、Ｂ７、Ｃ３；Ａ２、Ｂ７、Ｃ４；Ａ２、Ｂ７、Ｃ５；Ａ２、Ｂ８、Ｃ１；Ａ２、Ｂ８、Ｃ２；Ａ２、Ｂ８、Ｃ３；Ａ２、Ｂ８、Ｃ４；Ａ２、Ｂ８、Ｃ５；Ａ２、Ｂ９、Ｃ１；Ａ２、Ｂ９、Ｃ２；Ａ２、Ｂ９、Ｃ３；Ａ２、Ｂ９、Ｃ４；Ａ２、Ｂ９、Ｃ５；Ａ３、Ｂ１、Ｃ１；Ａ３、Ｂ１、Ｃ２；Ａ３、Ｂ１、Ｃ３；Ａ３、Ｂ１、Ｃ４；
【０２８６】
Ａ３、Ｂ１、Ｃ５；Ａ３、Ｂ２、Ｃ１；Ａ３、Ｂ２、Ｃ２；Ａ３、Ｂ２、Ｃ３；Ａ３、Ｂ２、Ｃ４；Ａ３、Ｂ２、Ｃ５；Ａ３、Ｂ３、Ｃ１；Ａ３、Ｂ３、Ｃ２；Ａ３、Ｂ３、Ｃ３；Ａ３、Ｂ３、Ｃ４；Ａ３、Ｂ３、Ｃ５；Ａ３、Ｂ４、Ｃ１；Ａ３、Ｂ４、Ｃ２；Ａ３、Ｂ４、Ｃ３；Ａ３、Ｂ４、Ｃ４；Ａ３、Ｂ４、Ｃ５；Ａ３、Ｂ５、Ｃ１；Ａ３、Ｂ５、Ｃ２；Ａ３、Ｂ５、Ｃ３；Ａ３、Ｂ５、Ｃ４；Ａ３、Ｂ５、Ｃ５；Ａ３、Ｂ６、Ｃ１；Ａ３、Ｂ６、Ｃ２；Ａ３、Ｂ６、Ｃ３；Ａ３、Ｂ６、Ｃ４；Ａ３、Ｂ６、Ｃ５；Ａ３、Ｂ７、Ｃ１；Ａ３、Ｂ７、Ｃ２；Ａ３、Ｂ７、Ｃ３；Ａ３、Ｂ７、Ｃ４；Ａ３、Ｂ７、Ｃ５；Ａ３、Ｂ８、Ｃ１；Ａ３、Ｂ８、Ｃ２；Ａ３、Ｂ８、Ｃ３；Ａ３、Ｂ８、Ｃ４；Ａ３、Ｂ８、Ｃ５；Ａ３、Ｂ９、Ｃ１；Ａ３、Ｂ９、Ｃ２；Ａ３、Ｂ９、Ｃ３；Ａ３、Ｂ９、Ｃ４；Ａ３、Ｂ９、Ｃ５；Ａ４、Ｂ１、Ｃ１；Ａ４、Ｂ１、Ｃ２；Ａ４、Ｂ１、Ｃ３；Ａ４、Ｂ１、Ｃ４；Ａ４、Ｂ１、Ｃ５；Ａ４、Ｂ２、Ｃ１；Ａ４、Ｂ２、Ｃ２；Ａ４、Ｂ２、Ｃ３；Ａ４、Ｂ２、Ｃ４；Ａ４、Ｂ２、Ｃ５；Ａ４、Ｂ３、Ｃ１；Ａ４、Ｂ３、Ｃ２；Ａ４、Ｂ３、Ｃ３；Ａ４、Ｂ３、Ｃ４；Ａ４、Ｂ３、Ｃ５；Ａ４、Ｂ４、Ｃ１；Ａ４、Ｂ４、Ｃ２；Ａ４、Ｂ４、Ｃ３；Ａ４、Ｂ４、Ｃ４；Ａ４、Ｂ４、Ｃ５；Ａ４、Ｂ５、Ｃ１；Ａ４、Ｂ５、Ｃ２；Ａ４、Ｂ５、Ｃ３；Ａ４、Ｂ５、Ｃ４；Ａ４、Ｂ５、Ｃ５；Ａ４、Ｂ６、Ｃ１；Ａ４、Ｂ６、Ｃ２；Ａ４、Ｂ６、Ｃ３；Ａ４、Ｂ６、Ｃ４；Ａ４、Ｂ６、Ｃ５；Ａ４、Ｂ７、Ｃ１；Ａ４、Ｂ７、Ｃ２；Ａ４、Ｂ７、Ｃ３；Ａ４、Ｂ７、Ｃ４；Ａ４、Ｂ７、Ｃ５；Ａ４、Ｂ８、Ｃ１；Ａ４、Ｂ８、Ｃ２；Ａ４、Ｂ８、Ｃ３；Ａ４、Ｂ８、Ｃ４；Ａ４、Ｂ８、Ｃ５；Ａ４、Ｂ９、Ｃ１；Ａ４、Ｂ９、Ｃ２；Ａ４、Ｂ９、Ｃ３；Ａ４、Ｂ９、Ｃ４；Ａ４、Ｂ９、Ｃ５；Ａ５、Ｂ１、Ｃ１；Ａ５、Ｂ１、Ｃ２；
【０２８７】
Ａ５、Ｂ１、Ｃ３；Ａ５、Ｂ１、Ｃ４；Ａ５、Ｂ１、Ｃ５；Ａ５、Ｂ２、Ｃ１；Ａ５、Ｂ２、Ｃ２；Ａ５、Ｂ２、Ｃ３；Ａ５、Ｂ２、Ｃ４；Ａ５、Ｂ２、Ｃ５；Ａ５、Ｂ３、Ｃ１；Ａ５、Ｂ３、Ｃ２；Ａ５、Ｂ３、Ｃ３；Ａ５、Ｂ３、Ｃ４；Ａ５、Ｂ３、Ｃ５；Ａ５、Ｂ４、Ｃ１；Ａ５、Ｂ４、Ｃ２；Ａ５、Ｂ４、Ｃ３；Ａ５、Ｂ４、Ｃ４；Ａ５、Ｂ４、Ｃ５；Ａ５、Ｂ５、Ｃ１；Ａ５、Ｂ５、Ｃ２；Ａ５、Ｂ５、Ｃ３；Ａ５、Ｂ５、Ｃ４；Ａ５、Ｂ５、Ｃ５；Ａ５、Ｂ６、Ｃ１；Ａ５、Ｂ６、Ｃ２；Ａ５、Ｂ６、Ｃ３；Ａ５、Ｂ６、Ｃ４；Ａ５、Ｂ６、Ｃ５；Ａ５、Ｂ７、Ｃ１；Ａ５、Ｂ７、Ｃ２；Ａ５、Ｂ７、Ｃ３；Ａ５、Ｂ７、Ｃ４；Ａ５、Ｂ７、Ｃ５；Ａ５、Ｂ８、Ｃ１；Ａ５、Ｂ８、Ｃ２；Ａ５、Ｂ８、Ｃ３；Ａ５、Ｂ８、Ｃ４；Ａ５、Ｂ８、Ｃ５；Ａ５、Ｂ９、Ｃ１；Ａ５、Ｂ９、Ｃ２；Ａ５、Ｂ９、Ｃ３；Ａ５、Ｂ９、Ｃ４；Ａ５、Ｂ９、Ｃ５；Ａ６、Ｂ１、Ｃ１；Ａ６、Ｂ１、Ｃ２；Ａ６、Ｂ１、Ｃ３；Ａ６、Ｂ１、Ｃ４；Ａ６、Ｂ１、Ｃ５；Ａ６、Ｂ２、Ｃ１；Ａ６、Ｂ２、Ｃ２；Ａ６、Ｂ２、Ｃ３；Ａ６、Ｂ２、Ｃ４；Ａ６、Ｂ２、Ｃ５；Ａ６、Ｂ３、Ｃ１；Ａ６、Ｂ３、Ｃ２；Ａ６、Ｂ３、Ｃ３；Ａ６、Ｂ３、Ｃ４；Ａ６、Ｂ３、Ｃ５；Ａ６、Ｂ４、Ｃ１；Ａ６、Ｂ４、Ｃ２；Ａ６、Ｂ４、Ｃ３；Ａ６、Ｂ４、Ｃ４；Ａ６、Ｂ４、Ｃ５；Ａ６、Ｂ５、Ｃ１；Ａ６、Ｂ５、Ｃ２；Ａ６、Ｂ５、Ｃ３；
【０２８８】
Ａ６、Ｂ５、Ｃ４；Ａ６、Ｂ５、Ｃ５；Ａ６、Ｂ６、Ｃ１；Ａ６、Ｂ６、Ｃ２；Ａ６、Ｂ６、Ｃ３；Ａ６、Ｂ６、Ｃ４；Ａ６、Ｂ６、Ｃ５；Ａ６、Ｂ７、Ｃ１；Ａ６、Ｂ７、Ｃ２；Ａ６、Ｂ７、Ｃ３；Ａ６、Ｂ７、Ｃ４；Ａ６、Ｂ７、Ｃ５；Ａ６、Ｂ８、Ｃ１；Ａ６、Ｂ８、Ｃ２；Ａ６、Ｂ８、Ｃ３；Ａ６、Ｂ８、Ｃ４；Ａ６、Ｂ８、Ｃ５；Ａ６、Ｂ９、Ｃ１；Ａ６、Ｂ９、Ｃ２；Ａ６、Ｂ９、Ｃ３；Ａ６、Ｂ９、Ｃ４；Ａ６、Ｂ９、Ｃ５；Ａ７、Ｂ１、Ｃ１；Ａ７、Ｂ１、Ｃ２；Ａ７、Ｂ１、Ｃ３；Ａ７、Ｂ１、Ｃ４；Ａ７、Ｂ１、Ｃ５；Ａ７、Ｂ２、Ｃ１；Ａ７、Ｂ２、Ｃ２；Ａ７、Ｂ２、Ｃ３；Ａ７、Ｂ２、Ｃ４；Ａ７、Ｂ２、Ｃ５；Ａ７、Ｂ３、Ｃ１；Ａ７、Ｂ３、Ｃ２；Ａ７、Ｂ３、Ｃ３；Ａ７、Ｂ３、Ｃ４；Ａ７、Ｂ３、Ｃ５；Ａ７、Ｂ４、Ｃ１；Ａ７、Ｂ４、Ｃ２；Ａ７、Ｂ４、Ｃ３；Ａ７、Ｂ４、Ｃ４；Ａ７、Ｂ４、Ｃ５；Ａ７、Ｂ５、Ｃ１；Ａ７、Ｂ５、Ｃ２；Ａ７、Ｂ５、Ｃ３；Ａ７、Ｂ５、Ｃ４；Ａ７、Ｂ５、Ｃ５；Ａ７、Ｂ６、Ｃ１；Ａ７、Ｂ６、Ｃ２；Ａ７、Ｂ６、Ｃ３；Ａ７、Ｂ６、Ｃ４；Ａ７、Ｂ６、Ｃ５；Ａ７、Ｂ７、Ｃ１；Ａ７、Ｂ７、Ｃ２；Ａ７、Ｂ７、Ｃ３；Ａ７、Ｂ７、Ｃ４；Ａ７、Ｂ７、Ｃ５；Ａ７、Ｂ８、Ｃ１；Ａ７、Ｂ８、Ｃ２；Ａ７、Ｂ８、Ｃ３；Ａ７、Ｂ８、Ｃ４；Ａ７、Ｂ８、Ｃ５；Ａ７、Ｂ９、Ｃ１；Ａ７、Ｂ９、Ｃ２；Ａ７、Ｂ９、Ｃ３；Ａ７、Ｂ９、Ｃ４；
【０２８９】
Ａ７、Ｂ９、Ｃ５；Ａ８、Ｂ１、Ｃ１；Ａ８、Ｂ１、Ｃ２；Ａ８、Ｂ１、Ｃ３；Ａ８、Ｂ１、Ｃ４；Ａ８、Ｂ１、Ｃ５；Ａ８、Ｂ２、Ｃ１；Ａ８、Ｂ２、Ｃ２；Ａ８、Ｂ２、Ｃ３；Ａ８、Ｂ２、Ｃ４；Ａ８、Ｂ２、Ｃ５；Ａ８、Ｂ３、Ｃ１；Ａ８、Ｂ３、Ｃ２；Ａ８、Ｂ３、Ｃ３；Ａ８、Ｂ３、Ｃ４；Ａ８、Ｂ３、Ｃ５；Ａ８、Ｂ４、Ｃ１；Ａ８、Ｂ４、Ｃ２；Ａ８、Ｂ４、Ｃ３；Ａ８、Ｂ４、Ｃ４；Ａ８、Ｂ４、Ｃ５；Ａ８、Ｂ５、Ｃ１；Ａ８、Ｂ５、Ｃ２；Ａ８、Ｂ５、Ｃ３；Ａ８、Ｂ５、Ｃ４；Ａ８、Ｂ５、Ｃ５；Ａ８、Ｂ６、Ｃ１；Ａ８、Ｂ６、Ｃ２；Ａ８、Ｂ６、Ｃ３；Ａ８、Ｂ６、Ｃ４；Ａ８、Ｂ６、Ｃ５；Ａ８、Ｂ７、Ｃ１；Ａ８、Ｂ７、Ｃ２；Ａ８、Ｂ７、Ｃ３；Ａ８、Ｂ７、Ｃ４；Ａ８、Ｂ７、Ｃ５；Ａ８、Ｂ８、Ｃ１；Ａ８、Ｂ８、Ｃ２；Ａ８、Ｂ８、Ｃ３；Ａ８、Ｂ８、Ｃ４；Ａ８、Ｂ８、Ｃ５；Ａ８、Ｂ９、Ｃ１；Ａ８、Ｂ９、Ｃ２；Ａ８、Ｂ９、Ｃ３；Ａ８、Ｂ９、Ｃ４；Ａ８、Ｂ９、Ｃ５；Ａ９、Ｂ１、Ｃ１；Ａ９、Ｂ１、Ｃ２；Ａ９、Ｂ１、Ｃ３；Ａ９、Ｂ１、Ｃ４；Ａ９、Ｂ１、Ｃ５；Ａ９、Ｂ２、Ｃ１；Ａ９、Ｂ２、Ｃ２；Ａ９、Ｂ２、Ｃ３；Ａ９、Ｂ２、Ｃ４；Ａ９、Ｂ２、Ｃ５；Ａ９、Ｂ３、Ｃ１；Ａ９、Ｂ３、Ｃ２；Ａ９、Ｂ３、Ｃ３；Ａ９、Ｂ３、Ｃ４；Ａ９、Ｂ３、Ｃ５；Ａ９、Ｂ４、Ｃ１；Ａ９、Ｂ４、Ｃ２；Ａ９、Ｂ４、Ｃ３；Ａ９、Ｂ４、Ｃ４；Ａ９、Ｂ４、Ｃ５；
【０２９０】
Ａ９、Ｂ５、Ｃ１；Ａ９、Ｂ５、Ｃ２；Ａ９、Ｂ５、Ｃ３；Ａ９、Ｂ５、Ｃ４；Ａ９、Ｂ５、Ｃ５；Ａ９、Ｂ６、Ｃ１；Ａ９、Ｂ６、Ｃ２；Ａ９、Ｂ６、Ｃ３；Ａ９、Ｂ６、Ｃ４；Ａ９、Ｂ６、Ｃ５；Ａ９、Ｂ７、Ｃ１；Ａ９、Ｂ７、Ｃ２；Ａ９、Ｂ７、Ｃ３；Ａ９、Ｂ７、Ｃ４；Ａ９、Ｂ７、Ｃ５；Ａ９、Ｂ８、Ｃ１；Ａ９、Ｂ８、Ｃ２；Ａ９、Ｂ８、Ｃ３；Ａ９、Ｂ８、Ｃ４；Ａ９、Ｂ８、Ｃ５；Ａ９、Ｂ９、Ｃ１；Ａ９、Ｂ９、Ｃ２；Ａ９、Ｂ９、Ｃ３；Ａ９、Ｂ９、Ｃ４；Ａ９、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１０、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１０、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１０、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１０、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１０、Ｂ９、Ｃ４；
【０２９１】
Ａ１０、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１１、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１１、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１１、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１１、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１１、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ３、Ｃ４；
【０２９２】
Ａ１２、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１２、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１２、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１２、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１２、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１２、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ６、Ｃ４；
【０２９３】
Ａ１３、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１３、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１３、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１３、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１３、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１３、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１４、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１４、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１４、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１４、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１４、Ｂ９、Ｃ４；
【０２９４】
Ａ１４、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１５、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１５、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１５、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１５、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１５、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ３、Ｃ４；
【０２９５】
Ａ１６、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１６、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１６、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１６、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１６、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１６、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ６、Ｃ４；
【０２９６】
Ａ１７、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１７、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１７、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１７、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１７、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１７、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１８、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１８、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１８、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１８、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１８、Ｂ９、Ｃ４；
【０２９７】
Ａ１８、Ｂ９、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ１、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ１、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ１、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ１、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ１、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ２、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ２、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ２、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ２、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ２、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ３、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ３、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ３、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ３、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ３、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ４、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ４、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ４、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ４、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ４、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ５、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ５、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ５、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ５、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ５、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ６、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ６、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ６、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ６、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ６、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ７、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ７、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ７、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ７、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ７、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ８、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ８、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ８、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ８、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ８、Ｃ５；Ａ１９、Ｂ９、Ｃ１；Ａ１９、Ｂ９、Ｃ２；Ａ１９、Ｂ９、Ｃ３；Ａ１９、Ｂ９、Ｃ４；Ａ１９、Ｂ９、Ｃ５；およびこれらの組合せから選択することができる。
【０２９８】
特徴（Ａ）（例えば、Ａ１〜Ａ１９およびそれらと同一と見なされる種）、（Ｂ）（例えば、Ｂ１〜Ｂ９およびそれらと同一と見なされる種）、および（Ｃ）（例えば、Ｃ１〜Ｃ５）の適切な組合せを有する複数の被覆された粒子を含む上記の医薬組成物では、一部の実施形態において、被覆された粒子は、固形医薬品またはその塩を含むか、それらから形成された芯粒子を含み、医薬品またはその塩は、ｐＨ範囲中の任意の点において２５℃で約１ｍｇ／ｍＬ以下（例えば、２５℃で約０．１ｍｇ／ｍＬ以下）の水溶性を有し、芯粒子の少なくとも約８０重量％（例えば、少なくとも９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９９重量％）を構成する。表面改変剤は、芯粒子の表面に吸着される可能性がある。被覆された粒子は、粘液中で０．５を超える相対速度を有することができる。被覆された粒子は、少なくとも約２０ｎｍかつ約１μｍ以下（例えば、約５００ｎｍ以下）の平均的な大きさを有することができる。コーティングの厚さは、例えば、約５０ｎｍ以下（例えば、約３０ｎｍ以下、１０ｎｍ以下）でよい。医薬組成物は、１種または複数の薬学上許容される担体、添加物、および／または希釈剤を含むことができる。任意選択で、１種または複数の眼科的に許容される担体、添加物、および／または希釈剤はグリセリンを含む。一部の実施形態において、複数の被覆された粒子は、組成物中で、溶液（例えば、水性溶液）中に１種または複数の遊離表面改変剤（例えば、粒子に付着していない表面改変剤）と共に存在する。溶液中の遊離表面改変剤および粒子の表面上の表面改変剤（Ｂ）は、同一の表面改変剤でよく、組成物中で互いに平衡状態で存在することができる。組成物中に存在する表面改変剤の総量は、例えば、重量で、約０．００１％〜約５％、（例えば、重量で、約０．０１％〜約５％、または約０．１％〜約５％）でよい。一部の実施形態において、組成物のＰＤＩは、約０．５以下（例えば、約０．３以下、または約０．２以下）かつ任意選択で約０．１以上である。一部の実施形態において、医薬組成物は、医薬品の１種または複数の分解物を含み、組成物中での各分解物の濃度は、医薬品の重量に対して約１重量％以下である。このような組成物の患者または対象への使用および／または送達方法（例えば、眼、粘液、または粘液膜への）も提供される。
【０２９９】
上記の医薬組成物を含む１つの特定の組の実施形態において、表面改変剤（Ｂ）は、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであるか、それを含み、疎水性ブロックは少なくとも約３ｋＤａの分子量を有し、親水性ブロックはトリブロックの少なくとも約３０重量％を構成し、親水性ブロックは、少なくとも約２ｋＤａの分子量を有するポリ（エチレンオキシド）であるか、それを含み、疎水性ブロックは、芯粒子の表面と会合し（例えば、吸着によって）、親水性ブロックは、被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にする。
表面改変剤（Ｂ）がポロキサマーである上記の特定の実施形態において、ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１２３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０３、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０５、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、およびこれらの組合せから選択される。一部の実施形態において、ポロキサマーは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８またはＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８ではない。
【０３００】
前記医薬組成物を含む別の特定の組の実施形態において、表面改変剤（Ｂ）は、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであるか、それを含む。ポリマーは、少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下（例えば、約２００ｋＤａ以下）の分子量を有し、ポリマーの少なくとも約３０％（例えば、少なくとも約７０％）かつ約９８％以下（例えば、約９５％未満）は加水分解されている。合成ポリマーは、例えば、ポリ（ビニルアルコール）、部分的に加水分解されたポリ（酢酸ビニル）、またはビニルアルコールと酢酸ビニルとのコポリマーでよい。特定の実施形態において、ポリマーは、その約９８％以下が加水分解されており、かつ約７５ｋＤａ以下の分子量を有するＰＶＡ、またはその約９５％未満が加水分解されているＰＶＡである。表面改変剤は、芯粒子の表面に吸着されることができる。
表面改変剤（Ｂ）がＰＶＡである前記の特定の実施形態において、ＰＶＡは、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ５７Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ１０５Ｋ８０、ＰＶＡ１３０Ｋ８７、およびこれらの組合せから選択される。
本明細書に記載のように、前記のような医薬組成物は、任意の適切な医薬品（Ａ）、および表面改変剤の密度（Ｃ）を含むことができる。
本発明のこれらのその他の態様は、本発明の特定の個々の実施形態を例示することを意図するが、特許請求の範囲で規定されるようなその範囲を限定することを意図しない以下の例を考慮して、さらに認識されるであろう。
【実施例】
【０３０１】
（例１）
以下に非重合体固体粒子を粘液侵入性粒子に形成する方法の非限定的な例を述べる。疎水性天然蛍光化合物であるピレンを芯粒子として用い、種々の表面改変剤の存在下で粉砕法により調製した。表面改変剤は、芯粒子の周囲のコーティングを形成した。粘液に侵入する被覆粒子の有効性を判定するために種々の表面改変剤を評価した。
ピレンを水性分散液中で種々の表面改変剤の存在下で粉砕して、特定の表面改変剤が１）数百ナノメートルへの粒径の減少を促進し、２）粘液成分と粒子との相互作用を最小限にし、粘液付着を妨げるような粘液不活性コーティングにより得られたナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合により）被覆することができるかどうかを判定した。これらの実験においては、表面改変剤は、芯粒子の周囲のコーティングとしての役割を果たし、得られた粒子を粘液中のそれらの可動性について試験したが、他の実施形態においては、表面改変剤は、粘液中の粒子の可動性を増加させ得る他の表面改変剤と交換することができる。試験した表面改変剤は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）ブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標））、ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）などの薬学的に適切な賦形剤を含む、表２に示す様々なポリマー、オリゴマーおよび小分子を含んでいた。
【０３０２】
0006720443.tif 000011
0006720443.tif 000012
【０３０３】
ピレンおよび上述の表面改変剤のうちの１種を含む水性分散液を粉砕媒体とともに粒径が５００ｎｍ未満に減少するまで粉砕した。表３に様々な表面改変剤の存在下での粉砕により得られたピレン粒子の粒径特性を示す。粒径を動的光散乱法によって測定した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｌ１０１、Ｌ８１、Ｌ４４、Ｌ３１、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０またはオクチルグルコシドを表面改変剤として用いた場合、安定なナノ懸濁液を得ることができなかった。したがって、粒径の減少を効果的に促進できなかったため、これらの表面改変剤をさらなる検討から除外した。
【０３０４】
0006720443.tif 000013
【０３０５】
ヒト子宮頸膣粘液（ＣＶＭ）中の生成したナノ懸濁液由来のピレンナノ粒子の可動性および分布を蛍光顕微鏡および多粒子追跡ソフトウエアを用いて明らかにした。一般的な実験では、≦０．５ｕＬのナノ懸濁液（必要な場合、界面活性剤濃度の約１％に希釈）を２０μＬの新鮮なＣＶＭに対照とともに加えた。通常のナノ粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の２００ｎｍ黄緑色蛍光カルボン酸修飾ポリスチレンマイクロスフェア）を、ＣＶＭ試料のバリア特性を確認するための陰性対照として用いた。ＰＥＧ５ｋＤａを共有結合により被覆した赤色蛍光ポリスチレンナノ粒子を、安定したＭＰＰ挙動を有する陽性対照として用いた。ＣＣＤカメラを装着した蛍光顕微鏡を用いて、各種類の粒子の各試料、すなわち、試料（ピレン）、陰性対照および陽性対照内の数箇所のエリアについて１００倍の倍率のもとに６６．７ｍ秒の時間分解能で１５秒の動画（１５コマ／秒）を記録した（ピレンの天然青色蛍光がピレンナノ粒子を対照と別個に観察することを可能にした）。次に、高度な画像処理ソフトウエアを用いて、複数の粒子の個々の軌跡を少なくとも３．３３５秒（５０コマ）の時間スケールにわたって測定した。得られる輸送データは、軌跡平均速度Ｖmean、すなわち、その軌跡にわたって平均した個々の粒子の速度、および集合体平均速度＜Ｖmean＞、すなわち、粒子の集合体にわたって平均したＶmeanの形でここに示す。異なる試料間の容易な比較を可能にし、ＣＶＭ試料の貫通性の自然変動に関して速度データを標準化するために、式１に示す式により相対試料速度＜Ｖmean＞relを求めた。
【０３０６】
生成したピレンナノ粒子の可動性を定量化する前に、粘液試料中のそれらの空間分布を低倍率（１０ｘ、４０ｘ）での顕微鏡検査により評価した。ピレン／Ｍｅｔｈｏｃｅｌナノ懸濁液は、ＣＶＭ中で均一な分布を達成せず、粘液メッシュサイズよりはるかに大きい領域に著しく凝集した（データは示さず）ことが認められた。そのような凝集は、粘液付着挙動を示唆するものであり、粘液侵入を効果的に妨げる。したがって、粒子の可動性のさらなる定量的解析は、不必要であると考えられた。陽性対照と同様に、すべての他の供試ピレン／安定剤系は、ＣＶＭ中でかなり均一な分布を達成した。複数の粒子の追跡により、すべての供試試料中で陰性対照は、高度に束縛されたが、陽性対照の＜Ｖmean＞が陰性対照のものより有意に大きかったことによって実証された（表４）ように、陽性対照は、高度に可動性であったことが確認された。
【０３０７】
0006720443.tif 000014
【０３０８】
特定（ただし、重要なことに、すべてとは限らない）の表面改変剤の存在下で得られたナノ粒子が陽性対照と同じ速度またはほぼ同じ速度でＣＶＭ中を移動したことが発見された。具体的には、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１２７、Ｆ１０８、Ｐ１２３、Ｐ１０５およびＰ１０３で安定化したピレンナノ粒子は、表４および図２Ａに示すように、陰性対照のものを約１桁超え、陽性対照のものと実験誤差範囲内で区別できなかった＜Ｖmean＞を示した。これらの試料について、＜Ｖmean＞rel値は、図２Ｂに示すように、０．５を超えていた。
他方で、他の表面改変剤を用いて得られたピレンナノ粒子は、０．４以下、ほとんどの表面改変剤について０．１以下のそれぞれの＜Ｖmean＞rel値（表４および図２Ｂ）によって実証されたように大部分はまたは完全に固定化していた。さらに、図３Ａ〜３Ｄは、粒子の集合体内のＶmeanの分布を示すヒストグラムである。これらのヒストグラムは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）８７およびＫｏｌｌｉｄｏｎ２５で安定化した試料（粘液付着性試料の代表として選択）の粘液付着挙動と対照的にＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１０８で安定化した試料の粘液拡散挙動を示している（同様なヒストグラムがＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１２３、Ｐ１０５およびＰ１０３で安定化した試料で得られたが、ここに示さない）。
【０３０９】
ピレンナノ結晶を粘液侵入性にするＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）の特性を確認するために、ピレン／Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）ナノ結晶の＜Ｖmean＞relを、用いたＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）のＰＰＯブロックの分子量およびＰＥＯ重量含有率（％）に対してマッピングした（図４）。少なくとも３ｋＤａのＰＰＯブロックおよび少なくとも約３０重量％のＰＥＯ含有率を有する少なくともそれらのＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）がナノ結晶を粘液侵入性にしたと結論された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＰＯブロックの分子量が十分である（例えば、いくつかの実施形態において少なくとも約３ｋＤａ）場合に疎水性ＰＰＯブロックが芯粒子の表面との有効な結合をもたらすことができ、さらにＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）のＰＥＯ含有率が十分である（例えば、いくつかの実施形態において少なくとも３０重量％）場合に親水性ＰＥＯブロックが被覆粒子の表面に存在し、ムチン線維との付着相互作用から被覆粒子を遮蔽することができると考えられる。本明細書で述べたように、いくつかの実施形態において表面改変剤のＰＥＯ含有率は、１０重量％のＰＥＯポーションが粒子を粘液付着性にすることから、約１０重量％以上（例えば、少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％）となるように選択することができる。
【０３１０】
（例２）
この例では、種々の非重合体固体粒子を用いた粘液侵入性粒子の形成について述べる。
該アプローチの汎用性を示すために、例１で述べた技術を他の非重合体固体粒子に適用した。Ｆ１２７を、芯粒子として用いた種々の活性医薬品を被覆するための表面改変剤として用いた。各薬物を同じ化合物の同様なサイズとしたナノ粒子と比較するようにドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を陰性対照として選択した。医薬品およびＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）Ｆ１２７またはＳＤＳを含む水性分散液を粉砕媒体とともに粒径が３００ｎｍ未満に減少するまで粉砕した。表５にこの方法を用いて粉砕した代表的選択薬の粒径を示す。
【０３１１】
0006720443.tif 000015
【０３１２】
粘液に侵入する薬物ナノ粒子の能力を測定するために、粘液試料中へのナノ粒子の物質移動を測定する新たなアッセイを開発した。ほとんどの薬物は、自然に蛍光を発せず、したがって、粒子追跡顕微鏡法により測定することが困難である。新たに開発したバルク輸送アッセイは、解析される粒子が蛍光を発するものであることまたは色素で標識することを必要としない。この方法において、２０μＬのＣＶＭを毛細管に収集し、一端を粘土で密封する。次いで、毛細管の開放端を０．５重量／容量％の薬物である粒子の２０μＬの水性懸濁液中に浸す。所望の時間、一般的に１８時間後に、毛細管を懸濁液から除去し、外側を拭き取る。粘液試料を含む毛細管を超遠心管に入れる。抽出媒を管に加え、混合しながら１時間インキュベートし、これにより、毛細管から粘液を除去し、粘液から薬物を抽出する。次いで、試料を遠心分離して、ムチンおよび他の不溶性成分を除去する。抽出試料中の薬物の量をＨＰＬＣを用いて定量することができる。これらの実験の結果は、顕微鏡法の結果とよく一致しており、粘液侵入性粒子と通常の粒子との間の輸送の明らかな差別化を示している。代表的選択薬の輸送結果を図５に示す。これらの結果は、ピレンに関する顕微鏡検査／粒子追跡所見を裏付けており、一般的な活性医薬化合物への拡張を実証し、Ｆ１２７による非重合体固体ナノ粒子の被覆は、粘液侵入を増大させる。
【０３１３】
例１〜２、４〜６および１０において、子宮頸膣粘液（ＣＶＭ）試料を１８歳以上の健常女性志願者から得た。ＣＶＭは、Ｓｏｆｔｃｕｐ（登録商標）月経収集カップを製品文献により記載されているように膣管に３０秒〜２分間挿入することにより収集した。除去後、５０ｍＬ遠心管中で約３０ｘＧ〜約１２０ｘＧでの緩やかな遠心分離によりＣＶＭをＳｏｆｔｃｕｐ（登録商標）から収集した。例１では、ＣＶＭを未希釈で、新鮮な状態（冷蔵条件下で７日間以下保存）で用いた。例１で用いたすべてのＣＶＭ試料のバリアおよび輸送は、陰性（２００ｎｍカルボキシル化ポリスチレン粒子）および陽性（ＰＥＧ５Ｋで修飾した２００ｎｍポリスチレン粒子）対照を用いて確認した。例２では、ＣＶＭを凍結乾燥し、再構成した。例２では、粘液を−５０℃で凍結し、次いで、凍結乾燥した。次いで、試料を−５０℃で保存した。使用前に、乳鉢と乳棒を用いて固体を微粉末に粉砕し、その後、最初の容量と等しい最終容量から最初の容量の２倍の最終容量まで水を加えることにより粘液を再構成した。次いで、再構成粘液を４℃で１２時間インキュベートし、例２で述べたように用いた。例２で用いたすべてのＣＶＭ試料のバリアおよび輸送は、陰性（２００ｎｍカルボキシル化ポリスチレン粒子）および陽性（Ｆ１２７被覆２００ｎｍポリスチレン粒子）対照を用いて確認した。
【０３１４】
（例３）
この例では、薬物エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）を含むコアを用いた粘液侵入性粒子の形成を述べる。
非重合体固体粒子の送達における粘液侵入の促進の有用性を実証するために、エタボン酸ロテプレドノールのＭＰＰ製剤（ＬＥ  ＭＰＰ；例２で述べた方法により作製したＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で被覆されたＬＥ粒子）を現在市販されている製剤であるＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）は、眼表面炎症の治療について承認されたステロイド点眼薬である。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）における粒子のような従来の粒子は、眼における末梢急速除去粘液層（peripheral rapidly-cleared mucus layer）に広範に捕捉され、したがって、急速に除去もされる。ＬＥ  ＭＰＰは、粘液に付着することを回避し、粘液中に効果的に侵入して、下にある組織への直接の持続的な薬物放出を促進することができる。標識部位における薬物暴露の向上により、総投与量を減少させ、患者コンプライアンスおよび安全性を高くすることが可能となり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、ニュージーランドホワイトウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回局所点眼によって、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の等価用量と比較して眼瞼結膜、眼球結膜および角膜における有意に高い薬物レベルがもたらされた（図６Ａ〜６Ｃ）。２時間目においてＭＰＰからのＬＥのレベルは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）からの値より６、３および８倍高い（それぞれ眼瞼、眼球および角膜）。特に、ＭＰＰからのＬＥのレベルは、３０分目におけるＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）からのレベルより２時間目において約２倍高い。これらの結果は、ＭＰＰ技術により市販の製剤と比べて暴露の向上が達成できることを実証するものである。
【０３１５】
（例４）
以下に特定のポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の物理的吸着により既製の重合体粒子から粘液侵入性粒子を形成する方法の非限定的な例を述べる。カルボキシル化ポリスチレンナノ粒子（ＰＳＣＯＯ）を、安定した著しい粘液付着挙動を有する既製粒子／芯粒子として用いた。ＰＶＡは、芯粒子の周囲のコーティングを形成する表面改変剤としての役割を果たした。粘液に侵入する被覆粒子の有効性を判定するために種々の分子量（ＭＷ）および加水分解度のＰＶＡを評価した。
ＰＳＣＯＯ粒子を種々のＰＶＡポリマーの存在下で水溶液中でインキュベートして、特定のＰＶＡが粒子と粘液成分との相互作用を最小限にし、粘液中への速やかな粒子の侵入をもたらし得る粘液不活性コーティングにより芯粒子を物理的に（非共有結合により）被覆することができるかどうかを判定した。他の実施形態において、ＰＶＡは、粘液中の粒子の可動性を増加させることができる他の表面改変剤と交換することができるが、これらの実験では、ＰＶＡは、芯粒子の周囲のコーティングとしての役割を果たしており、得られた粒子を粘液中のそれらの可動性について試験した。試験したＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａ〜１３０ｋＤａ、平均加水分解度が７５％〜９９＋％の範囲にあった。試験したＰＶＡを上で示した表１に示す。
【０３１６】
粒子修飾法は、次の通りであった。２００ｎｍカルボキシル化修飾赤色蛍光ポリスチレンナノ粒子（ＰＳＣＯＯ）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。ＰＳＣＯＯ粒子（０．４〜０．５重量％）をＰＶＡ水溶液（０．４〜０．５重量％）中で室温で少なくとも１時間インキュベートした。
【０３１７】
ヒト子宮頸膣粘液（ＣＶＭ）中の修飾ナノ粒子の可動性および分布を蛍光顕微鏡および多粒子追跡ソフトウエアを用いて明らかにした。一般的な実験では、≦０．５μＬのインキュベート済みのナノ懸濁液（対応するＰＶＡの０．５重量％水溶液で約１０倍に希釈）を２０μＬの新鮮なＣＶＭに対照とともに加えた。通常のナノ粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の２００ｎｍ青色蛍光カルボン酸修飾ポリスチレンマイクロスフェア）を、ＣＶＭ試料のバリア特性を確認するための陰性対照として用いた。ＰＥＧ２ｋＤａを共有結合により被覆した黄緑色蛍光ポリスチレンナノ粒子を、安定したＭＰＰ挙動を有する陽性対照として用いた。ＣＣＤカメラを装着した蛍光顕微鏡を用いて、各種類の粒子の各試料、すなわち、試料（テキサスレッドフィルターセットを通して観察）、陰性対照（ＤＡＰＩフィルターセットを通して観察）および陽性対照（ＦＩＴＣフィルターセットを通して観察）内の数箇所のエリアについて１００倍の倍率のもとに６６．７ｍ秒の時間分解能で１５秒の動画（１５コマ／秒）を記録した。次に、高度な画像処理ソフトウエアを用いて、複数の粒子の個々の軌跡を少なくとも３．３３５秒（５０コマ）の時間スケールにわたって測定した。得られる輸送データは、軌跡平均速度Ｖmean、すなわち、その軌跡にわたって平均した個々の粒子の速度、および集合体平均速度＜Ｖmean＞、すなわち、粒子の集合体にわたって平均したＶmeanの形でここに示す。異なる試料間の容易な比較を可能にし、ＣＶＭ試料の貫通性の自然変動に関して速度データを標準化するために、集合体平均（絶対）速度を式１に示す式により相対試料速度＜Ｖmean＞relに変換した。複数の粒子の追跡により、陽性および陰性対照の＜Ｖmean＞の差によって実証されたようにすべての供試ＣＶＭ試料中で陰性対照は、束縛されたが、陽性対照は、可動性であったことが確認された（表６）。
【０３１８】
0006720443.tif 000016
【０３１９】
特定（ただし、興味深いことに、すべてとは限らない）のＰＶＡの存在下でインキュベートしたナノ粒子が陽性対照と同じ速度またはほぼ同じ速度でＣＶＭ中を輸送されたことが発見された。具体的には、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ５７Ｋ８６、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ１０５Ｋ８０およびＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化した粒子は、陰性対照のものを有意に超え、実験誤差の範囲内で、陽性対照のものと区別できなかった＜Ｖmean＞を示した。結果を表６および図７Ａに示す。これらの試料について、＜Ｖmean＞rel値は、図７Ｂに示すように０．５を超えていた。
【０３２０】
他方で、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８およびＰＶＡ８５Ｋ９９とともにインキュベートしたナノ粒子は、０．１以下のそれぞれの＜Ｖmean＞rel値（表６および図７Ｂ）によって実証されたように大部分はまたは完全に固定化していた。
粒子を粘液侵入性にするＰＶＡの特性を確認するために、種々のＰＶＡとのインキュベーションにより調製したナノ粒子の＜Ｖmean＞relを、用いたＰＶＡのＭＷおよび加水分解度に対してマッピングした（図８）。９５％未満の加水分解度を有する少なくともそれらのＰＶＡがナノ結晶を粘液侵入性にしたと結論された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＶＡにおける非加水分解セグメントの含有率が十分である（例えば、いくつかの実施形態において５％を超える）場合に、ＰＶＡの非加水分解（酢酸ビニル）単位が芯粒子の表面との有効な疎水性結合をもたらすことができ、さらに被覆粒子の表面に存在するＰＶＡの親水性（ビニルアルコール）単位がそれらを親水性にし、粘液との付着相互作用から被覆粒子を遮蔽することができると考えられる。
【０３２１】
粘液付着性粒子を物理的吸着により粘液侵入性粒子に転換する特定のＰＶＡグレードの能力をさらに確認するために、種々のＰＶＡとともにインキュベートしたＰＳＣＯＯナノ粒子をバルク輸送アッセイを用いて試験した。この方法において、２０μＬのＣＶＭを毛細管に収集し、一端を粘土で密封する。次いで、毛細管の開放端を０．５重量／容量％の薬物である粒子の２０μＬの水性懸濁液中に浸す。所望の時間、一般的に１８時間後に、毛細管を懸濁液から除去し、外側を拭き取る。粘液試料を含む毛細管を超遠心管に入れる。抽出媒を管に加え、混合しながら１時間インキュベートし、これにより、毛細管から粘液を除去し、粘液から薬物を抽出する。次いで、試料を遠心分離して、ムチンおよび他の不溶性成分を除去する。抽出試料中の薬物の量をＨＰＬＣを用いて定量することができる。これらの実験の結果は、顕微鏡法の結果とよく一致しており、陽性（粘液侵入性粒子）と陰性対照（通常の粒子）との間の輸送の明らかな差別化を示している。種々のＰＶＡとともにインキュベートしたＰＳＣＯＯナノ粒子のバルク輸送結果を図９に示す。これらの結果は、種々のＰＶＡとともにインキュベートしたＰＳＣＯＯナノ粒子に関する顕微鏡検査／粒子追跡所見を裏付けており、ナノ粒子を部分的に加水分解されたＰＶＡとともにインキュベートすることが粘液侵入を向上させることを実証している。
【０３２２】
（例５）
以下に特定のポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の存在下で乳化法により粘液侵入性粒子を形成する方法の非限定的な例を述べる。薬学的に適切な生分解性ポリマーである、ポリラクチド（ＰＬＡ）を水中油型乳化法により芯粒子を形成するための材料として用いた。ＰＶＡは、乳剤表面改変剤としての役割を果たし、表面改変剤は、生成した芯粒子の周囲のコーティングを形成する。粘液に侵入する形成粒子の有効性を判定するために種々の分子量（ＭＷ）および加水分解度のＰＶＡを評価した。
ジクロロメタン中ＰＬＡ溶液を種々のＰＶＡの存在下の水溶液中で乳化して、特定のＰＶＡが粘液中への速やかな粒子の侵入をもたらし得るコーティングで得られたナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合により）被覆することができるかどうかを判定した。これらの実験では、ＰＶＡは、固化により芯粒子を形成する乳化有機相の液滴の周囲の安定化コーティングを形成する界面活性剤としての役割を果たした。他の実施形態において、ＰＶＡは、粘液中の粒子の可動性を増加させることができる他の表面改変剤と交換することができるが、得られた粒子を粘液中のそれらの可動性について試験した。試験したＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａ〜１３０ｋＤａ、平均加水分解度が７５％〜９９＋％の範囲にあった。試験したＰＶＡを上で示した表１に示す。
【０３２３】
乳化溶媒蒸発法は、次の通りであった。ジクロロメタン中ＰＬＡ（グレード１００ＤＬ７Ａポリラクチド、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓから購入）の約０．５ｍＬの２０〜４０ｍｇ／ｍｌ溶液を約４ｍＬのＰＶＡ水溶液（０．５〜２重量％）中で音波処理により乳化して、＜５００ｎｍの目標数平均粒径を有する安定乳剤を得た。得られた乳剤を即時に室温で減圧下での徹底的な回転蒸発にかけて、有機溶剤を除去した。得られた懸濁液を１μｍガラス繊維フィルターによりろ過して、すべての凝集体を除去した。表７に種々のＰＶＡを用いてこの乳化手順によって得られたナノ懸濁液の粒径特性を示す。すべての場合に、蛍光有機色素ナイルレッドを乳化有機相に加えて、得られた粒子を蛍光標識した。
【０３２４】
0006720443.tif 000017
【０３２５】
ヒト子宮頸膣粘液（ＣＶＭ）中の生成したナノ粒子の可動性および分布を蛍光顕微鏡および多粒子追跡ソフトウエアを用いて明らかにした。一般的な実験では、≦０．５ｕＬのナノ懸濁液（必要な場合、ＰＶＡ濃度の約０．５％に希釈）を２０μＬの新鮮なＣＶＭに対照とともに加えた。通常のナノ粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の２００ｎｍ青色蛍光カルボン酸修飾ポリスチレンマイクロスフェア）を、ＣＶＭ試料のバリア特性を確認するための陰性対照として用いた。ＰＥＧ２ｋＤａを共有結合により被覆した黄緑色蛍光ポリスチレンナノ粒子を、安定したＭＰＰ挙動を有する陽性対照として用いた。ＣＣＤカメラを装着した蛍光顕微鏡を用いて、各種類の粒子の各試料、すなわち、試料（テキサスレッドフィルターセットを通して観察、封入ナイルレッドによるもの）、陰性対照（ＤＡＰＩフィルターセットを通して観察）および陽性対照（ＦＩＴＣフィルターセットを通して観察）内の数箇所のエリアについて１００倍の倍率のもとに６６．７ｍ秒の時間分解能で１５秒の動画（１５コマ／秒）を記録した。次に、高度な画像処理ソフトウエアを用いて、複数の粒子の個々の軌跡を少なくとも３．３３５秒（５０コマ）の時間スケールにわたって測定した。得られる輸送データは、軌跡平均速度Ｖmean、すなわち、その軌跡にわたって平均した個々の粒子の速度、および集合体平均速度＜Ｖmean＞、すなわち、粒子の集合体にわたって平均したＶmeanの形でここに示す。異なる試料間の容易な比較を可能にし、ＣＶＭ試料の貫通性の自然変動に関して速度データを標準化するために、集合体平均（絶対）速度を式１に示す式により相対試料速度＜Ｖmean＞relに変換した。複数の粒子の追跡により、すべての供試ＣＶＭ試料中で陰性対照は、束縛されたが、陽性および陰性対照の＜Ｖmean＞の差によって実証されたように、陽性対照は、可動性であったことが確認された（表８）。
【０３２６】
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【０３２７】
特定（ただし、興味深いことに、すべてとは限らない）のＰＶＡの存在下で調製したナノ粒子が陽性対照と同じ速度またはほぼ同じ速度でＣＶＭ中を輸送されたことが発見された。具体的には、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７、ＰＶＡ１０５Ｋ８０およびＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化した粒子は、表８および図１０Ａに示すように、陰性対照のものを有意に超え、陽性対照のものと実験誤差範囲内で区別できなかった＜Ｖmean＞を示した。これらの試料について、＜Ｖmean＞rel値は、図１０Ｂに示すように、０．５を超えていた。
他方で、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８およびＰＶＡ８５Ｋ９９を用いて得られたピレンナノ粒子は、０．４以下のそれぞれの＜Ｖmean＞rel値（表８および図１０Ｂ）によって実証されたように大部分はまたは完全に固定化していた。粒子を粘液侵入性にするＰＶＡの特性を確認するために、種々のＰＶＡを用いて調製したナノ粒子の＜Ｖmean＞relを、用いたＰＶＡのＭＷおよび加水分解度に対してマッピングした（表６および図７Ｂ）。９５％未満の加水分解度を有する少なくともそれらのＰＶＡがナノ結晶を粘液侵入性にしたと結論された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＶＡにおける非加水分解セグメントの含有率が十分である（例えば、いくつかの実施形態において５％を超える）場合にＰＶＡの非加水分解（酢酸ビニル）単位が芯粒子の表面との有効な疎水性結合をもたらすことができ、さらに被覆粒子の表面に存在するＰＶＡの親水性（ビニルアルコール）単位がそれらを親水性にし、粘液との付着相互作用から被覆粒子を遮蔽することができると考えられる。
【０３２８】
（例６）
以下に特定のポリ（ビニルアルコール）ポリマー（ＰＶＡ）の存在下で粉砕により粘液侵入性非重合体固体粒子を形成する方法の非限定的な例を述べる。モデル疎水性化合物であるピレンを粉砕により処理される芯粒子として用いた。ＰＶＡは、芯粒子の粒径の減少を促進する粉砕助剤および芯粒子の周囲のコーティングを形成する表面改変剤としての役割を果たした。粘液に侵入する粉砕粒子の有効性を判定するために種々の分子量（ＭＷ）および加水分解度のＰＶＡを評価した。
ピレンを種々のＰＶＡの存在下で水性分散液中で粉砕して、特定のＭＷおよび加水分解度のＰＶＡが１）数百ナノメートルへの粒径の減少を促進し、２）粘液成分と粒子との相互作用を最小限にし、粘液付着を妨げるような粘液不活性コーティングにより得られたナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合により）被覆することができるかどうかを判定した。これらの実験では、ＰＶＡは、芯粒子の周囲のコーティングとしての役割を果たしており、得られた粒子を粘液中のそれらの可動性について試験した。試験したＰＶＡは、平均分子量が２ｋＤａ〜１３０ｋＤａ、平均加水分解度が７５％〜９９＋％の範囲にあった。試験したＰＶＡを上で示した表１に示す。ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの薬学的に適切な賦形剤を含む、表９（Table）に示す様々な他のポリマー、オリゴマーおよび小分子を同様に試験した。
【０３２９】
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【０３３０】
ピレンおよび上述の表面改変剤のうちの１種を含む水性分散液を、粒径が５００ｎｍ未満に減少するまで（動的光散乱法により測定）粉砕媒体とともに撹拌した。表１０に様々な表面改変剤の存在下で粉砕することにより得られたピレン粒子の粒径特性を示す。Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ８０またはオクチルグルコシドを表面改変剤として用いた場合、安定なナノ懸濁液を得ることができなかった。したがって、これらの表面改変剤は、粒径の減少を効果的に促進することができないため、さらなる検討から除外した。
【０３３１】
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【０３３２】
ヒト子宮頸膣粘液（ＣＶＭ）中の生成したピレンナノ粒子の可動性および分布を蛍光顕微鏡および多粒子追跡ソフトウエアを用いて明らかにした。一般的な実験では、≦０．５ｕＬのナノ懸濁液（必要な場合、界面活性剤濃度の約１％に希釈）を２０μＬの新鮮なＣＶＭに対照とともに加えた。通常のナノ粒子（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製の２００ｎｍ黄緑色蛍光カルボン酸修飾ポリスチレンマイクロスフェア）を、ＣＶＭ試料のバリア特性を確認するための陰性対照として用いた。ＰＥＧ５ｋＤａを共有結合により被覆した赤色蛍光ポリスチレンナノ粒子を、安定したＭＰＰ挙動を有する陽性対照として用いた。ＣＣＤカメラを装着した蛍光顕微鏡を用いて、各種類の粒子の各試料、すなわち、試料（ピレン）、陰性対照および陽性対照内の数箇所のエリアについて１００倍の倍率のもとに６６．７ｍ秒の時間分解能で１５秒の動画（１５コマ／秒）を記録した（ピレンの天然青色蛍光がピレンナノ粒子を対照と別個に観察することを可能にした）。次に、高度な画像処理ソフトウエアを用いて、複数の粒子の個々の軌跡を少なくとも３．３３５秒（５０コマ）の時間スケールにわたって測定した。得られる輸送データは、軌跡平均速度Ｖmean、すなわち、その軌跡にわたって平均した個々の粒子の速度、および集合体平均速度＜Ｖmean＞、すなわち、粒子の集合体にわたって平均したＶmeanの形でここに示す。異なる試料間の容易な比較を可能にし、ＣＶＭ試料の貫通性の自然変動に関して速度データを標準化するために、集合体平均（絶対）速度を式１に示す式により相対試料速度＜Ｖmean＞relに変換した。
【０３３３】
ピレン粒子の可動性を定量化する前に、粘液試料中のそれらの空間分布を視覚的に評価した。ピレン／Ｍｅｔｈｏｃｅｌナノ懸濁液は、ＣＶＭ中で均一な分布を達成せず、粘液メッシュサイズよりはるかに大きい領域に著しく凝集した（データは示さず）ことが認められた。そのような凝集は、粘液付着挙動を示唆するものであり、粘液侵入を効果的に妨げる。したがって、粒子の可動性のさらなる定量的解析は、不必要であると考えられた。陽性対照と同様に、すべての他の供試ピレン／安定剤系は、ＣＶＭ中でかなり均一な分布を達成した。複数の粒子の追跡により、すべての供試ＣＶＭ試料中で陰性対照は、束縛されたが、陽性および陰性対照の＜Ｖmean＞の差によって実証された（表）ように、陽性対照は、可動性であったことが確認された。
【０３３４】
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【０３３５】
特定（ただし、興味深いことに、すべてとは限らない）のＰＶＡの存在下で得られたナノ粒子が陽性対照と同じ速度またはほぼ同じ速度でＣＶＭ中を輸送されたことが発見された。具体的には、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ９Ｋ８０、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７およびＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化したピレンナノ粒子は、表１１および図１２Ａに示すように、陰性対照のものを有意に超え、陽性対照のものと実験誤差範囲内で区別できなった＜Ｖmean＞を示した。これらの試料について、＜Ｖmean＞rel値は、図１２Ｂに示すように、０．５を超えていた。
【０３３６】
他方で、ＰＶＡ９５Ｋ９５、ＰＶＡ１３Ｋ９８、ＰＶＡ３１Ｋ９８およびＰＶＡ８５Ｋ９９を含む他の表面改変剤を用いて得られたピレンナノ粒子は、０．５以下、ほとんどの表面改変剤について０．４以下のそれぞれの＜Ｖmean＞rel値（表１１および図１２Ｂ）によって実証されたように大部分はまたは完全に固定化していた。さらに、図１３Ａ〜１３Ｆは、粒子の集合体内のＶmeanの分布を示すヒストグラムである。これらのヒストグラムは、ＰＶＡ３１Ｋ９８、ＰＶＡ８５Ｋ９９、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ２５およびＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲで安定化した試料（代表的な粘液付着性試料として選択）の粘液付着挙動と対照的に、ＰＶＡ２Ｋ７５およびＰＶＡ９Ｋ８０で安定化した試料の粘液拡散挙動を示している（ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ８５Ｋ８７およびＰＶＡ１３０Ｋ８７で安定化した試料について同様なヒストグラムが得られたが、ここでは示さない）。
ピレンナノ結晶を粘液侵入性にするＰＶＡの特性を確認するために、種々のＰＶＡで安定化したピレンナノ結晶の＜Ｖmean＞relを、用いたＰＶＡのＭＷおよび加水分解度に対してマッピングした（図１４）。９５％未満の加水分解度を有する少なくともそれらのＰＶＡがナノ結晶を粘液侵入性にしたと結論された。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、ＰＶＡにおける非加水分解セグメントの含有率が十分である（例えば、いくつかの実施形態において５％を超える）場合にＰＶＡの非加水分解（酢酸ビニル）セグメントが芯粒子の表面との有効な疎水性結合をもたらすことができ、さらに被覆粒子の表面に存在するＰＶＡの親水性（ビニルアルコール）セグメントがそれらを親水性にし、粘液との付着相互作用から被覆粒子を遮蔽することができると考えられる。
【０３３７】
（例７）
本例は、医薬品を封入しているポリマー芯で構成される粘液浸透粒子、およびいかなるポリマー性担体も有さない薬物芯で構成される粘液浸透粒子からの医薬品の眼への改善された送達を示す。
眼への医薬品の送達における粘液浸透値の向上を実証するために、ニュージーランド白ウサギの角膜中のエタボン酸ロテプレドノールの濃度を、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（現在市販されているエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）の眼用懸濁液であり、ＬＥは眼の炎症の処置に適応されるソフトステロイドである）、ＭＰＰ１（ＬＥを封入しているポリマー芯で構成される粘液浸透粒子）、およびＭＰＰ２（ＬＥ芯で構成される粘液浸透粒子）の単回相当用量の投与後に測定した。ＭＰＰ１粒子は、ポリ（ラクチド）（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ製１００ＤＬ２Ａ）を有するエタボン酸ロテプレドノールの、アセトン中溶液から水溶液へのナノ沈殿により作製した。ＭＰＰ２粒子は、例２に記載されている方法により作製した。ＭＰＰ１およびＭＰＰ２粒子の両方とも、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングした。図１７Ａおよび図１７Ｂに示されているように、ＭＰＰ１およびＭＰＰ２配合物は、ＭＰＰ配合物の濃度と同じ粒子濃度を有する市販のドロップ剤と比較して、角膜中により高い薬物レベルをもたらした。いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、従来の粒子、例えば、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）中の粒子などは、眼の中の急速に排除される周辺の粘液層により大規模にトラップされ、したがって、急速に排除される；その一方で、ＭＰＰ粒子は粘液への接着性を回避することができ、したがって、眼の表面での長期滞留を達成し、根底にある組織へ直接的に持続性薬物放出を促進すると考えられている。
【０３３８】
（例８）
本例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングした粘液浸透粒子から、網膜、脈絡膜および強膜を含めた眼の後方への医薬品の送達の改善を示すが、これは、従来の粒子では起こらない。角膜および虹彩への送達もまた、従来の粒子と比較して、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングした粒子に対して改善された。
【０３３９】
非ポリマー固体粒子の送達において向上した粘液浸透の値を実証するために、エタボン酸ロテプレドノールのＭＰＰ配合物（ＬＥ  ＭＰＰ；例２で記載された方法で作製されたＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたＬＥ粒子）を、現在市販されている配合物、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較した。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）は、眼の炎症の処置に対して認可されたステロイド点眼剤である。従来の粒子、例えば、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）中の粒子などは、眼の中の急速に排除される周辺の粘液層により大規模にトラップされ、したがって、急速に排除される。ＬＥ  ＭＰＰは、接着性を回避することができ、粘液を介して効果的に浸透することによって、根底にある組織へ直接的に持続性薬物放出を促進する。例３に記載されているように眼の表面への送達が向上するばかりでなく、眼の中央および後方への送達も向上する。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、相当する用量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して、角膜、虹彩／毛様体の本体、房水、網膜、脈絡膜、および強膜の中で有意により高い薬物レベルをもたらした（図１８）。現在の市販の点眼剤は眼の前方の障害の処置に使用されるが、薬物が眼の後方に到達しないので、後方の障害の処置には効果的ではない。ここでは、８ｍｍ穿孔機を使用して、ヒト網膜黄斑が位置することになる網膜、脈絡膜および強膜をサンプリングした。眼の後方において、ＬＥレベルは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）に対して検出限界未満であるのに対して、ＬＥ  ＭＰＰは、検出可能なレベルのＬＥを網膜、脈絡膜、および強膜に送達している。これらの結果は、従来の手法よりも非ポリマー固体ＭＰＰ手法が有用であることを実証している。
【０３４０】
（例９）
本例は、医薬品のナノ結晶芯を含む粒子表面上のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の密度の測定について記載する。
医薬品およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含有する水性分散液は、微粉砕媒体で微粉砕し、粒径が３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。微粉砕した懸濁液から取った少量の懸濁液を適当な濃度（例えば、約１００μｇ／ｍＬ）に希釈し、粒径の代表的測定としてｚ−平均直径を測った。次いで、残存する懸濁液を２アリコートに分割した。ＨＰＬＣを使用して、第１のアリコートを、薬物の総濃度（ここでは、エタボン酸ロテプレドノール（ｅｌｔａｂｏｎａｔｅ）またはプロピオン酸フルチカゾン）および表面改変部分の総濃度（ここでは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）についてアッセイした。再びＨＰＬＣを使用して、第２のアリコートを、遊離のまたは未結合の表面改変部分の濃度についてアッセイした。遊離のまたは未結合の表面改変部分のみを第２のアリコートから得るために、粒子、したがってあらゆる結合した表面改変部分を超遠心分離により除去した。未結合の表面改変部分の濃度を、表面改変部分の総濃度から差し引くことによって、結合した表面改変部分の濃度を求めた。薬物の総濃度もまた第１のアリコートから求めたので、コア材と表面改変部分との間の質量比を求めることができる。表面改変部分の分子量を使用して、コア材の質量に対する表面改変部分の数を計算することができる。この数字を表面密度測定値に変えるため、コア材１質量当たりの表面積を計算する必要がある。粒子の量は、コア材１質量当たりの表面積の計算を可能にするＤＬＳから直径を得て、球の量として概算する。このようにして、表面積当たりの表面改変部分の数を求める。図１９は、エタボン酸ロテプレドノールおよびプロピオン酸フルチカゾンに対する表面部分密度の測定の結果を示している。
【０３４１】
（例１０）
以下は、様々なＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）表面改変剤の存在下、微粉砕により薬物のエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）を含む芯を使用して、粘液浸透粒子を形成する方法の非限定的例を記載している。
微粉砕媒体と共に水性懸濁剤として、および安定剤の存在下でＬＥを微粉砕した。様々な等級のＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（表１２に列挙）を表面改変剤として試験することによって、あるＰｌｕｒｏｎｉｃ等級が、１）ＬＥの粒径のサブミクロン範囲への減少を支援することができるかどうか、および２）粘液構成成分との粒子の相互作用を最小限に抑え、粘液接着性を防止する粘液不活性コーティングを用いて、生成されたＬＥナノ粒子の表面を物理的に（非共有結合的に）コーティングすることができるかどうか判定した。これらの実験において、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓは、芯粒子の周りのコーティングとして作用し、生成した粒子を粘液中のこれらの移動性について試験した。ただし、他の実施形態では、表面改変剤を、粘液中の粒子の移動性を増加させることができる他の表面改変剤と交換してもよい。
【０３４２】
微粉砕工程は、ＬＥ粒子が小さくなり、多分散性が低くなるまで（すなわち、動的光散乱で測定した場合、ｚ−平均粒径が５００ｎｍ未満となり、多分散指数が＜０．２０となるまで）行った。表１２は、様々なＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）の存在下で、微粉砕により得たＬＥ粒子の粒径特徴を列挙している。粒径は動的光散乱で測定した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４４またはＬ８１の存在下でのＬＥの微粉砕は、安定したナノ懸濁液を生成できなかった。したがって、これらのＰｌｕｒｏｎｉｃｓは、これらが粒径の減少を効果的に支援することができないことから、さらなる調査から除外した。
新鮮な希釈していないヒト頸膣部粘液（ＣＶＭ）中の、生成されたナノ懸濁液由来のＬＥナノ粒子の移動性を、蛍光性および非蛍光性のナノサイズの対象の可視化を可能にするＣｙｔｏ  Ｖｉｖａ（登録商標）高分解能照明システムを有する暗視野顕微鏡を使用することによって特徴付けた。典型的な実験では、０．５μＬのナノ懸濁液を、顕微鏡スライド上の２０μＬのウェル上に予め堆積させた、２０μＬの希釈していないＣＶＭに加えた。ＣＣＤカメラを使用した、１５秒の動画を、それぞれの試料内のいくつかのランダムに選択した領域から、１００×倍率で、６６．７ｍｓ（１５フレーム／秒）の一時的な解像度で記録した。単独のオブザーバーによる単純盲検実験において、動画の中の粒子の移動性を、移動性の大きいものから０〜３のスケールでスコアした。採点法判定基準は以下の通りである：０〜０．５：移動性がない；０．５１〜１．５：わずかに移動性；１．５１〜２．５：適度に移動性；および２．５１〜３．０：極めて移動性。
【０３４３】
図２０において、各ＬＥ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ試料に対する平均移動性スコアを、ＰＰＯ成分の分子量（ＭＷ  ＰＰＯ）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーのＰＥＯ成分の重量パーセンテージ（％ＰＥＯ）の関数としてプロットした。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ８７、Ｆ１０８、およびＦ１２７の存在下で微粉砕したＬＥは、ＣＶＭにおいて極めて移動性がある（移動性スコア＞２．５１）粒子をもたらしたことが発見された。これは、ＭＷ  ＰＰＯ≧２．３ｋＤａおよび％ＰＥＯ≧７０％の物理的特性を有するＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーに相当する。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ１０３、Ｐ１０５、およびＰ１２３中で微粉砕したＬＥナノ結晶は、適度に移動性がある（移動性スコア１．５１．〜２．５０）。このＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）クラスの対応する物理的特性は、ＭＷＰＰＯ≧３．３ｋＤａおよび３０％≦％ＰＥＯ≦７０％である。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ１２１、Ｐ６５、Ｆ３８、およびＦ６８は、移動性のない（移動性スコア＜０．５０）ＬＥナノ結晶を生成した。このＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）ポリマーのグループは、ＭＷＰＰＯ≦１．９ｋＤａおよび％ＰＥＯ≦１０％を有するものを構成する。これらの物理的特性も前述のＭＷ  ＰＰＯおよび％ＰＥＯカテゴリーに入る、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ３１、Ｌ３５、Ｌ４４、またはＬ８１は、小さなおよび単分散の粒子を生成することができず、分析において、移動性がない（移動性スコア＜０．５０）と考えられる。
【０３４４】
いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、疎水性ＰＰＯブロックは、そのブロックの分子量が十分な場合（例えば、一部の実施形態では少なくとも約２．３ｋＤａ）、芯ＬＥ粒子の表面との効果的な連結を提供することができるが；その一方で、親水性ＰＥＯブロックは、コーティングしたＬＥ粒子の表面に存在し、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）のＰＥＯ含有量が十分な場合（例えば、一部の実施形態では、少なくとも３０重量％）、ムチン線維との接着性相互作用から、コーティングしたＬＥ粒子を遮蔽することができると考えられている。本明細書に記載されているように、一部の実施形態では、表面改変剤のＰＥＯ含有量は、１０重量％のＰＥＯ部分が粒子に粘膜付着性を付与したことから、約１０重量％以上（例えば、少なくとも約１５重量％または少なくとも約２０重量％）であるように選択することができる。
【０３４５】
興味深いことに、ＬＥが芯として使用された場合、高い移動性（移動性スコア＞２．５１）を得るために必要とされるＰＰＯブロックの分子量は、ピレンが芯として使用された場合の３ｋＤａと比較して、少なくとも約２．３ｋＤａであった。このデータは、表面改変剤（例えば、ＰＰＯブロックの分子量）は、コーティングの対象となる芯に応じて、粒子の移動性を調整するために変化させることができることを示唆している。
【０３４６】
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（例１１）
以下は、他の成分、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、グリセリン、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ジナトリウムエチレンジアミン四酢酸（Ｎａ2ＥＤＴＡ）、および塩化ベンズアルコニウム（ＢＡＣ）などの存在下で、薬物のエタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）を含む芯を使用して、粘液浸透粒子（ＭＰＰ）を形成する方法の非限定的例について記載している。
【０３４７】
エタボン酸ロテプレドノール粘液浸透粒子（ＬＥ  ＭＰＰ）を形成する方法は、２つの連続したステップ：微粉砕および希釈を含んだ。微粉砕ステップでは、約２〜２０％エタボン酸ロテプレドノール（粗いまたは微粉化した結晶）、約０．２〜２０％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、および約０．００１〜０．１％のＥＤＴＡを含有する粗い水性懸濁剤を、微粉砕媒体の存在下で微粉砕することによって、２００〜３００ｎｍの範囲内のサイズのエタボン酸ロテプレドノール粒子のナノ懸濁液を生成した。
それに続く希釈ステップにおいて、微粉砕媒体から分離して得たナノ結晶の懸濁液を、微粉砕後希釈剤を用いて、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１％のＥＤＴＡ、および約０．００１〜０．０５％のＢＡＣを含有する生成物容器内で混合した。本方法により、約０．１〜２％のエタボン酸ロテプレドノール、約０．０１〜２％のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、約０．５〜３％のグリセリン、約０．１〜１％の塩化ナトリウム、約０．００１〜０．１％のＥＤＴＡ、および約０．００１〜０．０５％のＢＡＣを含む組成物を生成した。
【０３４８】
（例１２）
以下は、配合物の粘液浸透特性に対するＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の効果の非限定的例について記載する。
例１０に記載されている方法と同様の方法を使用して配合物を形成した。図２１は、以下の配合物の粘液への輸送質量のデータを示す：エタボン酸ロテプレドノールとＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＬＥＦ１２７）とを含む粒子、エタボン酸ロテプレドノールとドデシル硫酸ナトリウムとを含むが、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＬＥＳＤＳ）を含まない粒子、および市販されている配合物Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）。エタボン酸ロテプレドノールとＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７との比は、１：１重量％であり、エタボン酸ロテプレドノールとＳＤＳとの比は５０：１重量％である。例２に記載されている手順に従い輸送質量を測定した。図２１に示されている結果は、ＬＥ  Ｆ１２７の粘液浸透特性は、ＬＥ  ＳＤＳと比較して約２０倍大きく、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して約４０倍大きかったことを示している。エタボン酸ロテプレドノール芯と、Ｆ１２７のコーティングとを含む薬物の眼用製剤は、薬物への眼の曝露を向上することができると考えられる。
【０３４９】
（例１３）
本非限定的例は、ＬＥ  ＭＰＰの粒子安定性、化学的安定性、および薬動学に悪影響を及ぼすことなく、エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）ＭＰＰを最終滅菌のためにガンマ線を照射することができ、グリセリンは、ガンマ線照射からＬＥ  ＭＰＰを化学的保護することを示している。
配合物のガンマ線照射は、化学分解およびフリーラジカルの生成を引き起こす可能性があり、特に水性配合物の懸案事項である。ＬＥは、２つのエステル結合の加水分解性切断または酵素による切断を介してＰＪ−９１およびＰＪ−９０となることで代謝されるように作られたソフトステロイドである。ＬＥがガンマ線照射に曝露された場合、１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−３−オキソアンドロスタ−４−エン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（テトラデカ）および１７α−［（エトキシカルボニル）オキシ］−３，１１−ジオキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボン酸クロロメチルエステル（１１−ケト）が形成される。ＬＥがガンマ線を照射された場合、１１−ケトは少量存在するようにみえるのに対して、テトラデカの量は、急速に増加して１％を超える。
【０３５０】
例１０〜１１に記載されている方法と同様の方法を使用して、ＬＥおよび異なる濃度のグリセリンを含む配合物が形成された。表１３は、配合物がガンマ線照射に曝露された後のＬＥのある分解物の濃度を示す。分解物の濃度は、２５ｋＧｙの線量で、コバルト６０ガンマ線照射供給源を使用して、ガンマ線照射の対象となった直後（「ガンマ線照射初期」）、およびガンマ線照射の対象となってから４週後（「ガンマ線照射後４週間」）に測定した。グリセリンを含まないＬＥ  ＭＰＰにおいて、ＬＥ  ＭＰＰのガンマ線照射後にテトラデカの量は１８倍増加した。対照的に、１．２％または２．４％のグリセリンを有するＬＥ  ＭＰＰでは、ガンマ線照射後、わずかなテトラデカしか形成されなかった。驚くことに、ＰＪ−９１およびＰＪ−９０のレベルは、全ての場合において低減した。ガンマ線照射後、１１−ケトは観察されたが、１１−ケトのレベルは０．２％を超えなかった。この結果は、グリセリンが配合物中に存在する場合、ガンマ線照射により、ずっと少量のテトラデカしか生成されないことを示している。異なる濃度のグリセリンが使用され（例えば、１．２重量％および２．４重量％）、生成した配合物は、ガンマ線照射への曝露後、同様のレベルのテトラデカを生成した。これらの結果は、予期されないもので、一般的に等張化剤として使用されるグリセリンは、ガンマ線照射中に配合物に化学的な保護を付与することができることを示唆している。
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【０３５１】
粒子配合物の化学的安定性に加えて、配合物の物理学的安定性もまた高い重要性がある。図３３Ａに示されているように、塩化ナトリウムおよびグリセリンを含有するＬＥ  ＭＰＰ配合物は、２５ｋＧｙのガンマ線照射への曝露後、１カ月にわたり粒径に何の変化も示さなかった。
【０３５２】
ＬＥ  ＭＰＰの薬動学（ＰＫ）に対するガンマ線照射の効果も試験することによって、ＬＥ  ＭＰＰの性能がガンマ線照射により影響を受けないかどうか調べた。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰ（２５ｋＧｙでガンマ線照射が施された）（配合物１ガンマ、配合物２ガンマ）の単回の点眼は、ガンマ線照射に曝露されていないＬＥ  ＭＰＰ（配合物１、配合物２；図３３Ｂ）が生成したレベルと同じレベルのＬＥをウサギの角膜中に生成した。図３３Ｂにおいて、配合物１（および配合物１ガンマ）は、配合物２（および配合物２ガンマ）よりも高いレベルのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含んでいた。これらの結果は、ＬＥ  ＭＰＰは、粒子安定性、ＡＰＩ（活性医薬成分）化学的安定性、またはＬＥ  ＭＰＰのＰＫに対して副作用を起こすことなく、ガンマ線照射により最終的に滅菌することができることを実証している。
【０３５３】
（例１４）
本非限定的例は、配合物の水での希釈中に、ＮａＣｌが、本明細書に記載されているＬＥ  ＭＰＰ配合物の安定性に有利であることを示している。
【０３５４】
ＬＥおよび１種または複数の等張化剤（例えば、ＮａＣｌ、チロキサポール、グリセリン、およびＳＳＣ（クエン酸ナトリウムおよび約１％ＮａＣｌの水溶液））を含む配合物が、例１０〜１１に記載されている方法と同様の方法を使用して形成された。表１４は、配合物を水で１０倍希釈する前後に、動的光散乱（ＤＬＳ）により測定した、ＬＥ配合物の粒径および多分散指数（ＰＤＩ）を示している。配合物がＮａＣｌを含まないエントリー１、４、および５では、粒径（直径により測定）は、おそらく粒子の凝集により、配合物を水で希釈すると、約２〜３倍増加した。エントリー４および５においても、ＰＤＩはまた約２〜３倍に増加した。対照的に、配合物がＮａＣｌを含むエントリー２、３、６、および７においては、配合物を水で希釈しても、粒径は比較的に一定のままであった。エントリー２、３、および７においてもまた、ＰＤＩの有意な増加はなかった。ＮａＣｌ（等張化剤）の粒子配合物への添加は、配合物のイオン強度を増加させ、粒子の凝集を引き起こすことで粒子配合物を不安定にすることが一般的に知られているので、これらの結果は予期していなかった。反対の効果がここでは観察された。
【０３５５】
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【０３５６】
（例１５）
本非限定的例は、眼に局所的に投与された場合、同様のサイズの非ＭＰＰと比較して、ＬＥ  ＭＰＰが曝露の増加をもたらしたことを示している。
ＬＥ  ＭＰＰを、同様のサイズの非ＭＰＰであるＬＥ  ＳＤＳ粒子と比較した（表１５）。ＬＥ  ＳＤＳ粒子は、粒子をドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）でコーティングしたことを除いて、例１０〜１１に記載されている方法と同様の方法を使用して生成された。従来の粒子、例えば、ＳＤＳでコーティングしたものなどは、眼の中の急速に排除された周辺の粘液層により大規模にトラップされ、急速に排除される。ＬＥ  ＭＰＰは、粘液への接着性を回避し、粘液を介して効果的に浸透することによって、根底にある組織に直接的に持続性薬物放出を促進することができる。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、相当する用量のＬＥ  ＳＤＳと比較して、両方とも同様のサイズのナノ粒子であるにもかかわらず、角膜中のＬＥ濃度のＡＵＣにおいて４．４倍の向上をもたらした（図２３Ａ）。さらに、ＬＥ  ＳＤＳおよびＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）（市販の微小粒子）は粒径が異なるにもかかわらず、ＬＥ  ＳＤＳと共に投薬したウサギから得たＬＥ濃度は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と共に投薬したウサギから得たＬＥ濃度に統計的に相当した（図２３Ｂ）。これらの結果は、ＭＰＰを用いて配合した薬物の、眼内での曝露を向上させるＭＰＰの能力は、単にＭＰＰの小粒子サイズだけによるものではないことを実証している。
【０３５７】
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【０３５８】
（例１６）
本非限定的例は、眼に局所的に投与した場合、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して、ＬＥ  ＭＰＰが曝露の増加をもたらしたことを示している。
ＬＥ  ＭＰＰを、Ｆ１２７（０．５重量％）をＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）に加えた配合物、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７と比較した。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、相当する用量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）またはＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７と比較して、角膜中で有意により高いＬＥの曝露をもたらした（図２４）。ＬＥ  ＭＰＰは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）およびＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７よりも角膜中のＬＥ濃度のＡＵＣをそれぞれ４．４倍および２．３倍、結果として向上させた。Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）＋Ｆ１２７は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）単独と比較して、角膜中のＬＥ濃度のＡＵＣを２倍増加させる結果となるが、これらの結果は、ＭＰＰを用いて配合された薬物の、眼内での曝露を向上させるＭＰＰの能力が、単に配合物中のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の存在によるものだけでないことを実証している。
【０３５９】
（例１７）
本非限定的例は、ＬＥ  ＭＰＰを含む配合物が、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して、眼の前方の腔所におけるＬＥの曝露を向上させることを示している。
ＬＥ  ＭＰＰからのＬＥの曝露の向上は、眼の表面に移動するばかりでなく、眼球内に浸透することを実証するために、ＬＥ  ＭＰＰおよびＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）配合物から得た、房水中のＬＥレベルを比較した。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）の用量と比較して、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）用量は２０％多いという事実にもかかわらず、房水中で有意により高いＬＥレベルをもたらした（図２５）。ＬＥ  ＭＰＰ（０．４％のＬＥを含有）により、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）（０．５％ＬＥを含有）よりもＡＵＣ0-3時間の３倍の向上が結果として生じる。これらの結果は、ＭＰＰ技術を用いて達成可能である曝露の向上は、眼の表面だけに限定されず、前方の腔所にまで拡大されることを実証している。さらに、ＬＥの用量は、ＬＥ  ＭＰＰ配合物では２０％低下させることができ、しかもＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して曝露の向上を達成することができる。
【０３６０】
（例１８）
本非限定的例は、２０％少ないＬＥを含有するＬＥ  ＭＰＰを含む配合物は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して、ウサギの眼および血漿において改善された曝露を示したことを実証する。
【０３６１】
ＬＥ  ＭＰＰからの曝露の向上は、現在市販されている配合物、例えば、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）などよりも低い用量で長持ちさせることができることを実証するため、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）より２０％低い用量でＬＥ  ＭＰＰを投与した。ＬＥ  ＭＰＰおよびＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）由来のＬＥおよびその主要代謝物のうちの２種、ＰＪ−９１およびＰＪ−９０のレベルを求めた。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの０．４重量％のＬＥを含有するＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、０．５重量％のＬＥを含有するＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）の用量と比較して、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）用量がＬＥ  ＭＰＰ用量よりも２０％多いという事実にもかかわらず、試験したすべての組織／流体（例えば、結膜、角膜、房水、虹彩および毛様体の本体（ＩＣＢ）、中枢性網膜、および血漿）において有意により高いレベルのＬＥをもたらした（図２６Ａ〜図２６Ｒ）。薬物動態学的パラメーターを表１６に列挙する。これらの結果は、ＬＥ  ＭＰＰ配合物では、ＬＥの用量を２０％低下させることができ、しかもＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）よりも向上した曝露を達成することができることを実証している。
【０３６２】
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【０３６３】
（例１９）
本非限定的例は、ペグ化コポリマーおよび非ＰＥＧ化芯形成ポリマーを含有する、フルチカゾンを充填したＭＰＰのフルチカゾン放出プロファイルを実証する。
本明細書に記載されている方法と同様の方法（例えば、例２１に記載されている方法）に従い、フルチカゾンと、主要ポリマーとしてＰＬＡ７Ａ（Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ  １００ＤＬＡ７Ａ、ＭＷ＝１０８ＫＤａ）、および２次的ポリマーとしてペグ化コポリマー（例えば、１００ＤＬ９Ｋ−ＰＥＧ２Ｋまたは８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）とを共沈殿させることにより、フルチカゾンを充填したＭＰＰを調製した。試験したポリマー成分の比は１０／９０、２０／８０、および３０／７０（ＰＬＡ７Ａは全ての場合において主成分）であった。生成した粒子の特性に対する、ブロック組成物の影響（すなわち、ＰＥＧブロックのＭＷ対疎水性ブロックのＭＷ）を探究するために様々なペグ化コポリマーを試験した。特に、生成した粒子が、粘液を浸透し、薬物放出を制御し、配合工程全体を通してコロイド安定性を維持する能力を査定した。
【０３６４】
多くの組成物が満足できる薬物放出および粘液浸透をもたらしたが、良好なコロイド安定性は、これらの大部分で達成することができなかったことが判明した（図２７を参照されたい）。現在の配合物工程は遠心分離および再懸濁によるＭＰＰの単離および精製を含むので、コロイド安定性は特に重要である。一つには、遠心分離ステップ後に得た生成物を再懸濁することができないことにより、多くの組成物のコロイド安定性が乏しいことが明白となった。良好なコロイド安定性ならびに薬物放出に対する良好な制御（例えば、この例の場合のように、インビトロにおける、２４時間にわたる連続的放出）を有するＭＰＰを生成した組成物は、比較的低い粒子中のＰＥＧ総含有量（例えば、ポリマー総含有量の約３重量％未満）で、粒子上にＰＥＧの比較的高い表面カバレージ（例えば、１ｎｍ2当たり少なくとも約０．１８のＰＥＧ鎖）を有するようにみえる。言い換えると、ＰＥＧ−コポリマーを有するＰＬＡ７Ａと、比較的短い疎水性ブロック（例えば、１００ＤＬ９Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）との組合せは、比較的長い疎水性ブロック（例えば、８５１５ＰＬＧＡ５４Ｋ−ＰＥＧ２Ｋ）を有するＰＥＧ−コポリマーの同様の組合せよりもさらにコロイド安定したＭＰＰを結果として生じる（図２７を参照されたい）。
【０３６５】
（例２０）
本非限定的例は、ソラフェニブを含むＭＰＰは、ヒト頸膣部粘液中への取込みを回避し、粘液を介して拡散することができたことを実証する。
ソラフェニブを含むＭＰＰは、本明細書に記載されている方法に従い調製することができる（例えば、例２１および２９において記載されている方法）。従来のナノ粒子および本明細書に記載されているＭＰＰの、ヒト頸膣部粘液中での移動性は、例２および１０においてそれぞれ記載されているようなバルク輸送および／または顕微鏡法により特徴付けられていた。結果は図２８Ａ〜図２８Ｂに示されている。従来のナノ粒子がヒト頸膣部粘液中にトラップされているのに対して、本明細書に記載されているＭＰＰは取込みを回避し、粘液を介して拡散することができた。
【０３６６】
（例２１）
本非限定的例は、ＭＰＰとして配合されたソラフェニブ、（小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）の局所用送達が、眼の網膜および脈絡膜中のソラフェニブレベルを大きく向上することを実証する。本例はまた、眼の前眼部組織のソラフェニブレベルは、ＭＰＰ放出速度に依存するので、眼の後方でのソラフェニブレベルに有意に影響を及ぼすことなく減少させることができることを示している。
比較的高速の薬物放出を有する、ソラフェニブを充填したＭＰＰ（ＭＰＰ１）を微粉砕手順により調製した：薬物およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含有する水性分散液を粉砕媒体として酸化ジルコニウムビーズと共に撹拌し、動的光散乱で測定した場合、粒径が３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。本方法は、眼用製品における使用のためのＦＤＡ認可された賦形剤を利用し、ＭＰＰの安定した水性ナノ懸濁液を生成した。
【０３６７】
ソラフェニブを、本明細書に記載されているコーティングで装飾した生分解性のポリマー性ナノ粒子に封入することによって、比較的に遅い薬物放出動態（ＭＰＰ２）を有する、ソラフェニブを充填したＭＰＰを調製した。例えば、ソラフェニブ遊離塩基（ＬＣ  Ｌａｂｓ）、ＰＬＡ（ポリ乳酸、１００ＤＬ７Ａ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）、およびＰＬＡ−ＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）−ｃｏ−ポリ乳酸、１００ＤＬ−ｍＰＥＧ２Ｋ、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ）をテトラヒドロフラン中に含有する溶液を、過剰のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７水溶液に制御された速度で、撹拌しながら加えた。生成された粒子を室温で撹拌することによって揮発物を蒸発させ、封入されていないソラフェニブを結晶化させた。封入されていないソラフェニブの結晶を、適切なサイズのガラス繊維フィルターを介して濾過により除去した。ナノ粒子を遠心分離により濾液から単離し、水性のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７で一度洗浄した。ナノ粒子の最終生成物をＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７中に再懸濁させた。
ＭＰＰ配合物中のソラフェニブ濃度をＨＰＬＣで確認した。ＭＰＰのサイズを、ＺｅｔａｓｉｚｅｒナノＺＳ９０（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、動的光散乱により測定した。３７℃で、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、０．５％Ｔｗｅｅｎ８０の存在下でインビトロの薬物放出を評価することによって、シンク条件、例えば、飽和溶解度よりずっと下である実験条件などを確定した。
ＭＰＰまたは非ＭＰＰの比較対照物の単回の局所用投与後のソラフェニブの薬動学を、契約している研究組織において、ニュージーランド白ウサギ（ＮＺＷ）で評価した。ソラフェニブの水性懸濁剤を非ＭＰＰ比較対照物として使用した。各動物には、両眼（ｎ＝６）に、５ｍｇ／ｍＬソラフェニブを含有する５０μＬ点眼を行った。角膜ならびに眼の後方からの脈絡膜および網膜の８ｍｍ穴を含めた眼の組織を様々な時間点で収集した。ＡＭＤ治療に対する標的であるため、ヒト網膜黄斑が存在することになる眼の後方領域を標的として設定するために穿孔機を使用した。ソラフェニブレベルをＬＣ／ＭＳで求めた。
【０３６８】
上に記載のように配合したＭＰＰ１およびＭＰＰ２は、それぞれ１８７ｎｍ（ＰＤＩ＝０．１７２）および２２２ｎｍ（ＰＤＩ＝０．０５８）のＺ−平均直径を有する安定したナノ懸濁液を形成した。ＭＰＰ１は、本質的に、純粋な薬物ソラフェニブの懸濁液であるため、薬物放出は主として薬物溶解により駆動され、この薬物溶解は比較的急速である。ＭＰＰ２の場合、薬物ソラフェニブはＰＬＡポリマー中に封入され、薬剤充填量は２０％であった。ＰＬＡの分子量、ＰＬＡとＰＬＡ−ＰＥＧとの比、およびＰＬＡ−ＰＥＧの組成を含むＭＰＰ２のポリマー組成は、ＭＰＰ１とは十分に区別された放出速度を達成するために系統的に変化させた。ＭＰＰ２配合物は、インビトロにおいて、約２４時間にわたり連続的な薬物放出を実証した。
【０３６９】
角膜において、単回用量の高速放出ＭＰＰ１配合物は、比較対照物から生成されるものよりも最大１８倍まで高いソラフェニブレベルをもたらし、少なくとも６時間にわたり、比較対照物よりも少なくとも７倍の向上を持続させた。対照的に、遅い放出のＭＰＰ２配合物は、６時間にわたり着実に持続させた比較対照物よりも約３倍の向上のみをもたらした。しかし、後眼部組織において（例えば、網膜および脈絡膜）、ＭＰＰ１およびＭＰＰ２の両方が、比較対照物よりも十分に優れた、同様に高いソラフェニブレベルをもたらした（図２９Ａ〜図２９Ｂ）。実際に、比較的に低い効力の、第１世代ＲＴＫ阻害剤であるソラフェニブに対して、ＭＰＰ配合物により生成された網膜中のソラフェニブレベルは、ＶＥＧＦＲ−２（３７ｎｇ／ｇ）およびＰＤＧＦＲ−β（１４ｎｇ／ｇ）に対して報告された細胞ＩＣ50値に迫るまたはこれを超えるものであった。さらに、両方のＭＰＰ配合物は、Ｄｒａｉｚｅ採点法により査定した場合、十分に許容されるものであった。
【０３７０】
これらの結果は、本明細書に記載されているＭＰＰ、およびその組成物は、局所用投与を介して眼の後方までの医薬品の送達を大きく向上することができるという概念の証拠を実証するばかりでなく、ＭＰＰとして配合された小分子ＲＴＫ阻害剤の局所用送達は、広範囲の眼疾患、例えば、ＡＭＤなどの処置において潜在能力を有し得ることもまた示唆している。
【０３７１】
（例２２）
本非限定的例は、ＬＥ  ＭＰＰを含む配合物が、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤と比較して、ウサギの眼の房水中のＬＥの曝露を改善したことを実証する。
ＬＥ  ＭＰＰ由来のＬＥの曝露の向上が、市販されている懸濁配合物だけではなく、市販されているゲル製剤とも比較して、より低い用量で持続させることができることを実証するために、ＬＥ  ＭＰＰ（０．４％ＬＥで投薬）およびＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤（０．５％ＬＥで投薬）が使用された場合のＬＥのレベルを求めた。ゲル剤および軟膏剤の配合物は、粘性マトリクス中でＬＥを送達することにより、眼の中での曝露の増加を目指して広く使用されている。ゲル剤および軟膏剤配合物は、多くの場合、視野がぼやけ、あまり付け心地が良くなく、液体点眼剤よりも付けるのが難しい。
ＬＥ  ＭＰＰを生成するため、本明細書に記載されている方法に従い微粉砕手順を利用した。例えば、ＬＥおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含有する水性分散液を、粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰ（ＫＰＩ−１２１）の単回の点眼は、Ｌｏｔｅｍａｘゲル剤（登録商標）の用量と比較して、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤の用量が２０％より高く、粘性マトリクス内にあるという事実にもかかわらず、房水中でより高いＬＥレベルをもたらした（図３０）。ＬＥ  ＭＰＰのＡＵＣ0-3は、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤より１．５倍高かった。ＬＥ  ＭＰＰのＣmaxは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤よりも２．４倍高かった。これらの結果は、本明細書に記載されているＭＰＰは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤に使用されている粘性マトリクスより優れており、ＬＥの用量は、ＬＥ  ＭＰＰ配合物を用いて２０％低下させることができ、しかもＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）ゲル剤と比較して同様または向上した曝露を達成することができることを示している。
【０３７２】
（例２３）
本非限定的例は、ニュージーランド白ウサギの房水中でＬＥ  ＭＰＰが用量依存性曝露を示すことを実証する。
ＬＥ  ＭＰＰ配合物からのＬＥの曝露が用量依存性であることを実証するために、用量決定試験を実施した。ＬＥ  ＭＰＰを生成するため、本明細書に記載されている方法による微粉砕工程を利用した。例えば、薬物およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含有する水性分散液を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。希釈を実施して、０．４％、０．５％、０．６％、または１％ＬＥを含むＬＥ  ＭＰＰ懸濁液を得た。インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへのＬＥ  ＭＰＰの単回の点眼は、与えられた用量に依存する、ウサギの房水中のＬＥレベルをもたらした（図３１Ａ〜図３１Ｂ）。これらの結果は、ＬＥ  ＭＰＰが用量依存性薬動学（ＰＫ）を示すことを実証している。
【０３７３】
（例２４）
本非限定的例は、ＬＥ  ＭＰＰが、１種または複数のイオン性成分、例えば、塩化ナトリウムなどの存在下で安定的に配合され得ることを実証する。
ＬＥ  ＭＰＰをイオン性成分、例えば、イオン性の塩などと配合することができ、このような配合物中で物理的に安定したままであることができることを実証するために、ヒトにおける周知の安全性プロファイルを有する等張化剤である塩化ナトリウムをＬＥ  ＭＰＰ中に導入した。イオン性成分は粒子懸濁液を不安定にする傾向にあるため、イオン性成分を粒子懸濁液に加えるべきではないことが一般的に当技術分野で知られている。驚くことに、これはＬＥ  ＭＰＰには当てはまらない。
【０３７４】
オスモル濃度約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの配合物を達成するためには、配合物中の塩化ナトリウムの濃度は通常約０．９％であることが知られている。１．２％グリセリンと０．４５％塩化ナトリウムの組合せはまた一般的に、等張溶液を生成し、異なるレベルの塩化ナトリウムを比較するためにこれを試験した。
ナノ粒子を生成するために、本明細書に記載されている方法による微粉砕工程を利用した。例えば、ＬＥおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含有する水性分散液を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。動的光散乱（ＤＬＳ）を使用して配合物中の粒径をモニタリングすることによって、生成された等張配合物の物理学的安定性を試験した。図３２に示されているように、２つの異なる濃度の塩化ナトリウムを含有する配合物中の粒子はサイズが極めて安定していることが発見された。図３２において、三角形のマーカーと共に描写されているデータは、円形のマーカーと共に描写されているデータよりも配合物中により高いパーセンテージのＮａＣｌを有した。これらの結果は、ＬＥ  ＭＰＰは、イオン性成分、例えば、塩化ナトリウムなどの存在下で、安定した組成物へと配合することができることを実証している。
【０３７５】
（例２５）
本非限定的例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７およびジクロフェナクまたはケトロラックを含有する粒子は、粘液浸透性であり得ることを実証する。
ＮＳＡＩＤを含有する芯を含み、表面改変剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７）を含む粒子が粘液浸透性となり得ることを実証するために、２種のＮＳＡＩＤ、すなわち、ジクロフェナクおよびケトロラックを試験した。
ジクロフェナクまたはケトロラックを含有する粒子を形成するため、本明細書に記載されている方法による微粉砕手順を利用した。一組の実験において、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７と、ケトロラック遊離酸およびジクロフェナク遊離酸のうちの１つとを含有する水性分散液を、粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。同様のサイズの非ＭＰＰ比較対照物を生成するために、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の代わりに面改変剤としてＳＤＳを使用したことを除いて、同様の微粉砕手順を利用した。以前に記述された顕微鏡法に基づき、生成された粒子の粘液移動性をヒト頸膣部粘液中で特徴付けた。ジクロフェナクの場合、以前に記述されたバルク輸送方法により粘液移動性をさらに特徴付けた。結果は図４１に示されている。データは、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７と、ケトロラックおよびジクロフェナクのうちの１種とを含有する粒子は粘液浸透性であるのに対して、ＳＤＳと、ケトロラックおよびジクロフェナクのうちの１種とを含有する粒子は粘液浸透性でないことを実証している。
【０３７６】
（例２６）
本非限定的例は、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰ、ならびにその組成物および／または配合物を形成する方法を実証する。
例２に記載されている方法と同様の方法を使用して、芯としてブロムフェナクカルシウムを、および粘液不活性な表面改変剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（Ｆ１２７）を含むＭＰＰ、ならびにこれらのＭＰＰを含む組成物および／または配合物を調製した。一組の実験において、ブロムフェナクカルシウムおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含有する水性分散液中で、粉砕媒体として酸化ジルコニウムビーズを使用してブロムフェナクカルシウムをナノ微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。生成したナノ微粉砕懸濁液は、所望する場合、より低い濃度に希釈することができる。一部の実験では、ブロムフェナクカルシウムを水、１２５ｍＭのＣａＣｌ2、または５０ｍＭのトリス緩衝液中で微粉砕することによって、３種の配合物を得た。３種の配合物中で得たＭＰＰの粒径を動的光散乱で測定し、結果を図３４に示す。すべての３種の配合物は、約２００ｎｍのＺ−平均直径および多分散指数＜０．２を有した。これらのデータは、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰは、サイズが小さく、均一であり、したがって眼への適用に対して適切であることを実証している。
【０３７７】
（例２７）
本非限定的例は、ブロムフェナクカルシウムを含むＭＰＰ、ならびにその組成物および／または配合物が室温で保存した場合、安定していることを実証する。
ブロムフェナクカルシウム、ならびにその組成物および／または配合物を含むＭＰＰは、例２６の方法により調製することができる。ＭＰＰ、組成物、および／または配合物を室温で数日保存し、ＭＰＰの粒子Ｚ−平均サイズおよび多分散指数を動的光散乱で求めた。結果を図３５Ａ〜図３５Ｄに示す。これらのデータは、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰは、室温で保存した場合、長期間にわたり良好な粒径安定性を維持したことを実証している。
ヒト頸膣部粘液中のブロムフェナクカルシウムＭＰＰの粘液移動性の向上が蛍光性顕微鏡法および高分解能暗視野顕微鏡検査法（データは示されていない）で確認された。
【０３７８】
（例２８）
本非限定的例は、ブロムフェナクカルシウムＭＰＰを含有する組成物および／または配合物中の賦形剤がブロムフェナクカルシウムＭＰＰの化学的安定性を改善し得ることを実証する。
ＭＰＰ中のブロムフェナクカルシウムの化学的安定性を改善するため、微粉砕ステップに対して、および以下のいずれかの最終配合物に対して、異なる賦形剤組成物を探究した（１）ブロムフェナクの溶解度を低下させる、または（２）ブロムフェナクが最も安定するｐＨ範囲を維持する。表２０は、２種の緩衝剤（１２５ｍＭＣａＣｌ2および５０ｍＭトリス）中の、ならびに、比較のため、非緩衝水中でのブロムフェナクカルシウムＭＰＰのｐＨおよび溶解度を示している。１２５ｍＭ  ＣａＣｌ2中でのブロムフェナクカルシウムＭＰＰの化学的安定性は、薬物溶解度を減少させ、５０ｍＭトリス中では、溶液のｐＨを約８で維持したが、これは水中の場合と比較して著しく向上したものであった。
【０３７９】
0006720443.tif 000027
【０３８０】
（例２９）
本非限定的例は、ソラフェニブまたはリニファニブを含有するＭＰＰは、ウサギの眼の後方において、ソラフェニブまたはリニファニブの曝露を向上させたことを実証する。
粘液浸透の向上は、眼の最前部において有用であるばかりでなく、眼の後方においても曝露の向上をもたらすことができることを実証するために、２種の受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ソラフェニブおよびリニファニブをＭＰＰとして配合した。血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）上に作用する小分子ＲＴＫ阻害剤は、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療法としての潜在能力を有する。ＲＴＫ阻害剤の局所用送達が眼の後方において十分なレベルのＲＴＫ阻害剤を提供することができるとすれば、現在の治療法で使用されている反復した硝子体内注射を回避することができる。ＲＴＫ阻害剤の眼の後方への送達は、後眼部組織に影響を及ぼすいくつかの他の疾患においても有利となる。
ＲＴＫ阻害剤（例えば、ソラフェニブおよびリニファニブ）を含有するＭＰＰを生成するため、エタボン酸ロテプレドノールに対して使用された手順と同様の微粉砕手順を利用した：ＲＴＫ阻害剤およびＦ１２７またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する水性分散液を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。ソラフェニブおよびリニファニブは、Ｆ１２７と共に微粉砕した場合、処理してＭＰＰにし、ＳＤＳと共に微粉砕した場合、処理して非ＭＰＰにした。
【０３８１】
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの０．５％ソラフェニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、２時間の時点において、非ＭＰＰ対照からのソラフェニブレベルより４５倍高い、細胞のＩＣ50より９６倍高い、ウサギの網膜中のソラフェニブレベルをもたらした（図３６Ａ）。ヒト網膜黄斑が存在することになる中心の直径８ｍｍの穴を網膜から開けることによって、ＡＭＤ治療法の標的として設定される眼の後方でのソラフェニブレベルを測定した。ソラフェニブ−ＭＰＰは、統計学的に有意な量でソラフェニブ非ＭＰＰよりも優れている。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの２％リニファニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、中心に穴を開けた網膜において、試験した４時間全部にわたり非ＭＰＰ対照からのリニファニブレベルより約２倍高く、４時間の時点において、細胞のＩＣ50より７７７倍高いリニファニブレベルをもたらした（図３６Ｂ）。ＭＰＰと非ＭＰＰとの間の差は再び統計学的に有意であった。
これらの結果は、向上した粘液浸透が眼の後方でのより高い薬物曝露を可能にすることができることを実証している。この技術の適用を使用して、眼の表面または眼の後方に関わらず、眼のあらゆる組織における薬物曝露を改善することができる。
【０３８２】
（例３０）
本非限定的例は、ＭＧＣＤ−２６５またはパゾパニブを含有するＭＰＰが、ウサギの眼の後方において、治療的関連のあるレベルのＭＧＣＤ−２６５またはパゾパニブを生成したことを実証する。
治療的関連のある（例えば、治療に効果的な）レベルで、小分子ＲＴＫ阻害剤を眼の後方へ送達するためのＭＰＰ技術の広い適応性を実証するために、さらなる２種の化合物：ＭＧＣＤ−２６５およびパゾパニブを試験した。
【０３８３】
ＭＰＰを生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに対して使用した手順と同様の微粉砕手順を利用した：ＭＧＣＤ−２６５またはパゾパニブおよびＦ１２７を含有する水性分散液を、粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。ＭＧＣＤ−２６５およびパゾパニブの両方は、Ｆ１２７と共に微粉砕した場合、処理してＭＰＰにした。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの０．５％パゾパニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、４時間の時点で、中心に穴を開けた網膜において、細胞のＩＣ50より９倍高いパゾパニブレベルをもたらした（図３７Ａ）。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの２％ＭＧＣＤ−２６５−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、３０分の時点で、網膜において、細胞のＩＣ50より３７倍高く、４時間の時点で、細胞のＩＣ50より１１６倍高い、ＭＧＣＤ−２６５レベルをもたらした（図３７Ｂ）。
これらの結果は、例２９と共に、様々なＲＴＫ阻害剤をＭＰＰとして配合することができ、局所用投与を用いて眼の後方において達成されたＲＴＫ阻害剤のレベルは、ＲＴＫ阻害剤の活性のある濃度（細胞のＩＣ50）に関連することを実証している。
【０３８４】
（例３１）
本非限定的例は、セジラニブ−ＭＰＰの単回の局所用投与が、２４時間の間、ウサギの眼の後方において治療的関連のある薬物レベルをもたらしたことを実証する。
２４時間にわたりウサギの眼の後方において治療的関連のある薬物レベルを維持するための、薬物を含有するＭＰＰに対する潜在能力を実証するため、ＲＴＫ阻害剤であるセジラニブをＭＰＰとして配合した。薬物の局所用送達が眼の後方において薬物の治療的関連のあるレベルを提供することができるとすれば、現在のＡＭＤ治療法で使用されている反復した硝子体内注射を回避することができる。理想的には、この局所的治療により、眼の後方における薬物レベルが維持されることによって、投薬の常習性が低くなる。
ＭＰＰを生成するために、エタボン酸ロテプレドノールに対して使用した手順と同様の微粉砕手順を利用した：セジラニブおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７を含有する水性分散液を、粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。セジラニブは、Ｆ１２７と共に微粉砕した場合、処理してＭＰＰにした。
インビボにおいて、ＨＹ７９ｂ着色されたウサギへの２％セジラニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、２４時間の時点で、細胞のＩＣ50より４，８００倍上の、ウサギ脈絡膜中のセジラニブレベルをもたらし（図３８Ａ）、２４時間の時点で、細胞のＩＣ50よりも１，０００倍上の、ウサギ網膜中のセジラニブレベルをもたらした（図３８Ｂ）。これらの結果は、ＭＰＰ技術を用いて、眼の後方において達成可能である曝露は、治療的関連のある範囲となることができること、および関連する薬物曝露を長い期間（例えば、少なくとも２４時間）にわたり維持することができることを実証している。
【０３８５】
（例３２）
本非限定的例は、アキシチニブ−ＭＰＰの単回の局所用投与は、２４時間の間、オランダベルトウサギの眼の後方において、治療的関連のあるアキシチニブレベルをもたらしたことを実証する。
２４時間の期間にわたりウサギの眼の後方において、治療的関連のある薬物レベルを維持するための、ＭＰＰに対する潜在能力を実証するため、ＲＴＫ阻害剤であるアキシチニブをＭＰＰとして配合した。薬物の局所用送達が、眼の後方において薬物の治療的関連のあるレベルを提供することができるとすれば、現在のＡＭＤ治療法で使用されている反復した硝子体内注射を回避することができる。理想的には、この局所的治療により、眼の後方における薬物レベルが維持されることによって、投薬の常習性が低くなる。
【０３８６】
ナノ粒子を生成するため、エタボン酸ロテプレドノールに対して使用した手順と同様の微粉砕手順を利用した：アキシチニブおよびＦ１２７を含有する水性分散液を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。アキシチニブは、Ｆ１２７と共に微粉砕した場合、処理してＭＰＰにした。
インビボにおいて、オランダベルトウサギへの２％アキシチニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、２４時間の時点において、細胞のＩＣ50より１，１００倍上の、ウサギ脈絡膜中での治療的関連のある薬物レベル（図３９Ａ）、および２４時間の時点において、細胞のＩＣ50より３７倍上のウサギの網膜中のレベル（図３９Ｂ）をもたらした。これらの結果は、ＭＰＰ技術を用いて眼の後方において達成可能である曝露は、治療的関連のある範囲となることができること、および関連する薬物曝露を長い期間にわたり（例えば、少なくとも２４時間）維持することができることを実証している。
【０３８７】
（例３３）
本非限定的例は、アキシチニブ−ＭＰＰが、ウサギＶＥＧＦ（血管内皮成長因子受容体）チャレンジモデルにおいて、血管漏出を減少させたことを実証する。
眼の後方の眼疾患の処置において、ＭＰＰ技術の治療用潜在能力を実証するために、アキシチニブ−ＭＰＰを急性ＶＥＧＦ−チャレンジモデルにおいて試験した。このモデルにおいて、オランダベルトウサギにＶＥＧＦの硝子体内注射を施し、血管系の増大を刺激した。フルオレセイン血管造影を使用して、ウサギがどの程度異常な血管系および漏出を発症したかを判定した。ビヒクル、アキシチニブ−ＭＰＰ、またはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で処置後のフルオレセイン血管造影からの代表的な画像が図４０Ａ〜図４０Ｃに示されている。ビヒクルを投薬されたウサギは、多量の血管増大、ねじれ、および漏出を示した。ヒトにおけるＡＭＤを処置するためにＦＤＡ認可外として、アキシチニブとは異なる作用機序で一般的に使用されるＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）で処置したウサギは、レチナール脈管構造に何の変化も示さなかった。アキシチニブ−ＭＰＰで処置したウサギは、一部の血管増大を示したが、ビヒクル群よりも有意に少ない漏出を示した。これらの結果は、ＭＰＰ技術を使用して眼の後方において達成可能な曝露は、急性チャレンジモデルにおいて血管漏出を有意に減少させるには十分であり、ＡＭＤおよび他の眼の後方眼疾患の効果的な治療としての潜在能力を有することを実証している。
【０３８８】
（例３４）
本非限定的例は、表面改変剤として、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、またはＰＶＡを含有するＬＥ  ＭＰＰは、Ｌｏｔｅｍａｘ（登録商標）と比較して、ウサギにおけるＬＥの改善された曝露を示したことを実証する。
ＬＥの曝露を向上させるＬＥ  ＭＰＰの能力が、表面改変剤としてのＦ１２７のＬＥ  ＭＰＰ中への包含に限定されないことを実証するために、さらに２種の表面改変剤：Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を試験した。Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）は、頭部基を形成するペグ化ソルビタンと、アルキルテイルとからなるＦＤＡ認可された表面改変剤である。Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）は、とりわけ、オリゴマー性であること、したがって分子量が有意に低いという点で、一連の他の表面改変剤（例えば、Ｆ１２７およびＰＶＡ）とは異なる。ＰＶＡは、例えば、ポリ酢酸ビニルを部分的に加水分解し、ポリ酢酸ビニルおよびポリビニルアルコールのランダムコポリマーを作り出すことによって生成される、ＦＤＡ認可されたポリマーである。ＰＶＡは、とりわけ、ＰＥＧを含有していないという点で、一連の他の表面改変剤（例えば、Ｆ１２７およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標））とは異なる。例４〜６において、一部のＰＶＡは、粘液浸透を可能にするが、他のＰＶＡは可能にしないことが示されている。この区別された粘液浸透挙動は、ＰＶＡの分子量および加水分解の程度により制御し得る。これらの例からの結果に基づき、約２ｋＤａの分子量を有し、約７５％加水分解されたＰＶＡが、ＬＥ  ＭＰＰの粘液浸透特性の実験に対して選択された。
【０３８９】
ＬＥ  ＭＰＰを形成するため、本明細書に記載されているような微粉砕手順を利用した。一組の実験において、ＬＥを含有する水性分散液およびＦ１２７、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、およびＰＶＡ（２ｋＤａ、７５％加水分解）から選択される１種の表面改変剤を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が約３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。すべて３種のＬＥ  ＭＰＰ（すなわち、ＬＥ−Ｆ１２７、ＬＥ−Ｔｗｅｅｎ８０、およびＬＥ−ＰＶＡ）が粘液浸透特性を示した（図４２）。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの、３種のＬＥ  ＭＰＰのうちのそれぞれ１種の単回の点眼は、同様に投与した用量のＬｏｔｅｍａｘ（登録商標）からのＬＥレベルより有意に高い、ウサギ角膜中ＬＥレベルをもたらした（図４２）。これらの結果は、薬物を含有するＭＰＰ、組成物、および／または配合物が、粒子の粘液浸透特性に基づき、薬物の曝露を向上することを実証している。
【０３９０】
（例３５）
以下の非限定的例は、エタボン酸ロテプレドノール（ＬＥ）をコア材として含む粘液浸透粒子の生成において、異なる表面改変剤の査定について記載している。
本例において、比較的疎水性の医薬品であるＬＥは、様々な界面活性剤または安定剤の存在下で、微粉砕媒体と共に水性懸濁剤として微粉砕された。分子量（ＭＷ）、ＨＬＢ値（界面活性剤に対して）および加水分解の程度（ＰＶＡに対して）を含めた、試験した界面活性剤および安定剤の特徴を表２１に列挙する。ＬＥ粒子が均一に小さくなるまで、すなわち、動的光散乱で測定した場合（ＤＬＳ）、Ｚ−平均直径（Ｄ）≦５００ｎｍおよび多分散指数（ＰＤＩ）＜０．２０となるまで微粉砕工程を行った。ＬＥナノ粒子に対する、ＤＬＳで測定した、生成された粒径および多分散指数もまた表２１に列挙されている。
すべての表面改変剤が、微粉砕中に粒径減少を効果的に支援し、安定したＬＥのナノ懸濁液を生成することができるわけではない。Ｓｐａｎ（登録商標）２０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１２ＰＦ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）１７ＰＦが表面改変剤として使用された場合、ＬＥの安定したナノ懸濁液を得ることはできなかった。
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【０３９１】
生成されたナノ懸濁液由来のＬＥナノ粒子粘液浸透能力を、再構成した頸膣部粘液（ＣＶＭ）（例２において記載されている通り）において高分解能暗視野顕微鏡により特徴付けた。典型的な試料調製物中で、２０μＬの再水和されたＣＶＭおよび５％ｗ／ｖのＬＥのナノ粒子濃度での０．５μＬのナノ懸濁液を顕微鏡スライド上に堆積させた。ＤＰＰＣまたはＤＰＰＣ＋２ＰＥＧ−ＰＥ中で微粉砕したＬＥの場合、１％ｗ／ｖのＬＥの濃度での１μＬのナノ懸濁液を使用した。１５秒の長さおよび一時的な解像度６６．７ｍｓ（１５フレーム／秒）で、高い倍率（１００×）での暗視野顕微鏡下、粘液試料内の無作為抽出領域のビデオを撮った。記録したビデオの中で、十分に確立した陽性対照（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７中で微粉砕したＬＥナノ粒子、「移動性」または「粘液浸透性」）および陰性対照（ＳＤＳ中で微粉砕したＬＥナノ粒子、「移動性がない」または「粘液浸透性でない」）に対して、粒子の動きの程度（すなわち、粒子全体の速度および移動性であるようにみえる粒子の量）を目視により比較することによって、ビデオにおけるＬＥナノ粒子の移動性を判定し、それぞれ「移動性」および「移動性がない」に分類した。
【０３９２】
結果は、以下の表面改変剤は、ＬＥナノ粒子に粘液浸透性を付与することを示唆している：Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８、Ｂｒｉｊ（登録商標）Ｓ１００、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、ＴＰＧＳ、Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ、チロキサポール、ＰＶＡ２Ｋ７５、ＰＶＡ１３Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ８７、ＰＶＡ３１Ｋ９８、ＰＶＡ８５Ｋ８７、およびＰＶＡ１３０Ｋ８７。
ＬＥナノ結晶に粘液浸透性を付与する界面活性剤の特徴を特定するために、様々な界面活性剤と共に微粉砕することによって得られたＬＥナノ粒子に対する移動性を、使用した界面活性剤のＭＷおよびＨＬＢ値についてマッピングした（図４３）。いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、この結果は、ＨＬＢ＞１０を有する界面活性剤は、ＣＶＭ中で移動性のＬＥナノ結晶を生成することができるのに対して、ＨＬＢが１０未満の界面活性剤は、ＣＶＭ中で非移動性のナノ結晶（例えば、ＳＤＳ、ＤＰＰＣ、ＤＰＰＣ＋ＰＥＧ２Ｋ−ＰＥ）を生成するか、または安定したナノ結晶懸濁液（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）２０およびＳｐａｎ（登録商標）８５）を形成する能力を有さないことを示唆している。
【０３９３】
ＬＥナノ結晶に粘液浸透性を付与するＰＶＡの特徴を特定するために、様々なＰＶＡと共に微粉砕することによって得られたＬＥナノ粒子に対して移動性を、使用したＰＶＡのＭＷおよび加水分解程度に対してマッピングした（図４４）。加水分解程度＞９５％および分子量＞３１ｋＤａの両方の特性を有するこれらのＰＶＡは、安定したナノ結晶または粘液浸透性であるものを生成することができなかったことが観察された。いかなる理論にも拘束されることを望むことなく、ＰＶＡの非加水分解性セグメント（酢酸ビニル）は、ＰＶＡ中のこれらのセグメントの含有量が十分である場合（例えば、一部の実施形態では２％以上）、芯粒子の表面との効果的な疎水性連結を提供することができる；その一方で、コーティングした粒子表面に存在するＰＶＡの親水性セグメント（ビニルアルコール）は、コーティングした粒子に親水性を付与し、コーティングした粒子を、粘液との接着性の相互作用から遮蔽することができると考えられている。
【０３９４】
（例３６）
粘液浸透性の向上が眼の最前部においてのみ有用であるばかりでなく、眼の後方での曝露の向上ももたらすことができることを実証するため、受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫｉ）であるアキシチニブをＭＰＰとして配合した。血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）に作用する小分子ＲＴＫｉは、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のための治療法として潜在能力を有する。局所用送達が眼の後方において十分なレベル薬物を提供することができるとすれば、現在の治療法で使用されている反復した硝子体内注射を回避することができる。眼の後方への送達は、後眼部組織に影響を及ぼすいくつかの他の疾患においても有利となる。
【０３９５】
ナノ粒子を生成するため、エタボン酸ロテプレドノールに対して使用した手順と同様の微粉砕手順を利用した：薬物およびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７（Ｆ１２７）またはドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する水性分散液を粉砕媒体と共に微粉砕し、動的光散乱で測定した場合、粒径が３００ｎｍ未満に減少するまでこれを続けた。以前に記述された特徴付け方法に基づき、ヒト頸膣部粘液中で粘液移動性を特徴付けた。アキシチニブは、Ｆ１２７と共に微粉砕された場合、粘液浸透性として特徴付け（すなわち、ＭＰＰを生成する）、およびＳＤＳと共に微粉砕された場合、非粘液浸透性として特徴付けた。
インビボにおいて、ニュージーランド白ウサギへの０．５％アキシチニブ−ＭＰＰの単回の５０μＬの点眼は、網膜中で、細胞のＩＣ50よりも１００倍上の治療的関連のある薬物レベルをもたらした（図４５）。これらの結果は、曝露の向上は、ＭＰＰ技術を用いて、眼の後方で達成可能であり、治療的関連のある範囲に到達することを実証している。
【０３９６】
（例３７）
本非限定的例は、着色されたＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラットへの粒子の単回の局所用投与後の、インビボにおける、従来の粒子（ＣＰ）および粘液浸透粒子（ＭＰＰ）の眼の滞留時間における差を例示する画像化データを示す。
ＣＰ（近赤外線蛍光性（７８０ｎｍ／８２０ｎｍ）カルボキシル化ポリスチレン粒子、２００ｎｍ直径）をＰｈｏｓｐｈｏｒｅｘ、Ｉｎｃ．から購入し、さらなる改質なしに使用した（ＤＩ水で０．９％ｗ／ｗの粒子濃度まで希釈したことを除いて）。ＣＰをＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７と組み合わせて、０．９％ｗ／ｗの粒子濃度および０．９％ｗ／ｗのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７濃度を得ることによって、ＭＰＰを上述のＣＰから調製した。インビボでの画像化実験において、着色されたＬｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット（ｎ＝８）に、５μｌの用量のＣＰを左眼に投与し、ＭＰＰを相当する粒子濃度で右眼に投与した。一定の感度で、均一な画像増幅を提供するＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇカメラを使用して、投与後２、４、および６時間の時点で（ｎ＝２／時間点）画像を記録した。
さらに均一の分布およびより大きな角膜の染色が、ＭＰＰを投与した眼において観察され（図４６）、これは、ＭＰＰが眼の表面でより長い滞留を提供することを裏付けている。それほど大きくはないが、結膜の染色による差もまた明らかとなった（データは示されていない）。
【０３９７】
（例３８）
本非限定的例は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたポリスチレン（ＰＳ）粒子の粘液中の相対速度と、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の粒子表面上の密度との間の関係を示す。
一組の実験において、様々な濃度のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の存在下、室温で少なくとも２４時間の間、カルボキシル化ＰＳナノ粒子の水性分散液（２００ｎｍ、０．５％ｗ／ｖ）を平衡化した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７分子の、得たＰＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７ナノ粒子の表面上の密度を以下の通り定量化した。ＰＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７混合物を超遠心分離機することによって、粒子の沈降を完了させた。その結果、ＰＳに結合したＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７が粒子と共に沈殿した；ＰＳに結合していないＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７は、上清中に残留した。得た上清（ＣF127、遊離）中のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の濃度をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定した。この実験では、Ｇ１３６２Ａ屈折率検出器および分析用Ａｇｉｌｅｎｔ  ＰＬｇｅｌ  ５μｍ  Ｍｉｘｅｄ−Ｃカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムを利用した。結合したＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７（ＣF127、結合）の濃度を以下のように計算した：
ＣF127、結合＝ＣF127−ＣF127、遊離
（式中、ＣF127は、混合物中に存在するＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の総濃度である。次いでＰＳ表面積（Ｆ１２７／ｎｍ2）当たりのＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７分子の数を以下のように計算した：
【数３】
0006720443.tif 000030
（式中、ＮAは、アヴォガドロ数であり、ＣF127、結合は、結合したＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７のモル濃度（モル／Ｌ）であり、ＳＡは、製造業者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）仕様から計算したＰＳ粒子の比表面積（ｎｍ2／ｇ）であり、ＣPSは混合物中のＰＳの質量濃度（ｇ／Ｌ）である。製造業者（ＢＡＳＦ）により特定されたＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７の数平均分子量を計算に使用した。
【０３９８】
蛍光顕微鏡法および例１および４〜６に記載されているような複数の粒子トラッキングソフトウエアを使用して、ＰＳ／Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７粒子の粘液浸透能力をヒト頸膣部粘液中の相対速度として測定した。特に、試料は、対象となる粒子であり、陰性対照は、ポリマーコーティングのない、２００ｎｍの蛍光性カルボキシル化−改変されたポリスチレン粒子であり、陽性対照は、２または５ｋＤａのＰＥＧの高密度コーティングを有する２００ｎｍの蛍光性ポリスチレン粒子であった（十分に確立した、より低い粘膜付着挙動を有する）。試料、陰性対照、および陽性対照は、これらの蛍光色により互いに区別した。典型的な実験では、≦０．５μＬの粒子懸濁液を、陽性対照および陰性対照と共に、２０μＬの新鮮な頸膣部粘液に加えた。ＣＣＤカメラを装着した蛍光性顕微鏡を使用して、６６．７ミリ秒（１５フレーム／秒）の一時的解像度で、１００×の倍率下で、各タイプの粒子：試料、陰性対照、および陽性対照に対する各試料内のいくつかの領域から１５秒動画を記録した。次に、最先端の画像プロセシングソフトウエアを使用して、少なくとも３．３３５秒（５０フレーム）タイムスケールにわたり複数の粒子の個々の軌線を測定した。
【０３９９】
図４７に示されている結果は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７でコーティングしたＰＳ粒子の粘液中の相対速度が、粒子表面上のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７分子の密度が増加すると、増加したことを示した。
【０４００】
他の実施形態
本発明のいくつかの実施形態が本明細書中に記載され、例示されてきたが、当業者であれば、機能を実施するための、ならびに／または結果および／もしくは本明細書に記載されている利点のうちの１つもしくは複数を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想定し、このような変形および／または修正のそれぞれは、本発明の範囲内であるとみなされる。さらに一般的には、当業者は、本明細書に記載されているすべてのパラメーター、寸法、物質、および構成は例示的であることが意図されており、実際のパラメーター、寸法、物質、および／または構成は、本発明の教示が使用される特定の適用（複数可）に依存することになることを容易に理解されよう。当業者であれば、慣用的試験だけを使用して、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多くの同等物を認識する、または確かめることができる。したがって、上に列挙した実施形態は、例としてのみ提示され、添付の特許請求の範囲およびこの同等物の範囲内で、具体的に記載され、特許請求されたものとは他のやり方で本発明を実施することができることが理解されるものとする。本発明は、本明細書に記載されているそれぞれ個々の特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２種以上のこのような特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法のあらゆる組合せは、このような特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法が相互に矛盾しない場合、本発明の範囲内に含まれる。
【０４０１】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書の明細書および特許請求の範囲の中で使用する場合、反対であると明らかに示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
「および／または」という句は、本明細書中の明細書および特許請求の範囲において使用する場合、要素の「いずれかまたは両方」がこのように結合したことを意味する、すなわち、ある場合には接続的に存在する要素であり、他の場合には、非接続的に存在すると理解されるべきである。反対であると明らかに示されていない限り、具体的に特定されたような要素と関連しているか、または関連していないかに関わらず、「および／または」節により具体的に特定された要素以外の他の要素が存在してもよい。したがって、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」の言及は、「含む」などの制限のない言語と関連して使用された場合、一実施形態では、Ｂを含まないＡ（Ｂ以外の要素を含んでもよい）；別の実施形態では、Ａを含まないＢ（Ａ以外の要素を含んでもよい）；さらに別の実施形態では、ＡとＢの両方（他の要素を含んでもよい）などを指すことができる。
【０４０２】
明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用する場合、「または」は、上記に定義されたような「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内のアイテムを分離する場合、「または」または「および／または」はすべてを含むと解釈されるものとし、すなわち、数字のうちの、または要素のリストのうちの少なくとも１つを包含するばかりでなく、１つより多くも含み、さらなる列挙されていないアイテムも含んでもよい。明らかに反対を示す唯一の用語、例えば、「〜のうちの１つのみ」または「〜のうちの正確に１つ」または、特許請求の範囲で使用された場合、「からなる」は、数字または要素のリストのうちの正確に１つの要素の包含を指すことになる。一般的に、「または」という用語は、本明細書で使用する場合、排他的用語、例えば、「いずれか」「〜のうちの１つ」「〜のうちの１つのみ」または「正確に１つの」などに先行された場合、排他的代替形態（すなわち「どれか一方であり両方ではない」）を示すように解釈されるものとする。「から基本的になる」が特許請求の範囲内で使用された場合、特許法律の分野で使用されているその通常の意味を有するべきである。
本明細書の明細書および特許請求の範囲で使用する場合、「少なくとも１つの」という句は、必ずしも、要素のリスト内に具体的に列挙されたそれぞれおよびすべての要素の少なくとも１つを含むわけではなく、要素のリストの中の要素のいずれの組合せも除外せずに、１種または複数の要素のリストに関連して、要素のリストの中の要素のうちのいずれか１種または複数から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解すべきである。この定義はまた、具体的に特定されたこれらの要素と関連しているか、または関連していないかに関わらず、「少なくとも１つの」という句が指す要素のリスト内に具体的に特定された要素以外の要素が存在してもよいことを可能にする。したがって、非限定的例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、同等に、「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」または、同等に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂは存在せずに、少なくとも１つのＡ（１つより多くのＡを含んでもよい）を指すことができ（Ｂ以外の要素を含んでもよい）；別の実施形態では、Ａは存在せずに、少なくとも１つのＢ（１つより多くのＢを含んでもよい）を指すことができ（Ａ以外の要素を含んでもよい）；さらに別の実施形態では、少なくとも１つのＡ（１つより多くのＡを含んでもよい）および少なくとも１つのＢ（１つより多くのＢを含んでもよい）を指すことができる（他の要素を含んでもよい）。
【０４０３】
特許請求の範囲、ならびに上記明細書の中で、すべてのつなぎ言葉、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「保持する」、「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」などは制限のない、すなわち、これらを含むが、これらに限定されないことを意味することを理解されたい。唯一のつなぎ言葉「からなる」および「から本質的になる」は、それぞれ閉じられたまたは半ば閉じられたつなぎ言葉であるものとし、United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03に示されている通りである。
［付記］
［付記１］
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に投与するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、医薬組成物。
［付記２］
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
１種または複数の表面改変剤を含むコーティングであって、１種または複数の表面改変剤が、ポロキサマー、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリソルベートの少なくとも１種を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と
を含む、眼に局所投与するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
医薬組成物。
［付記３］
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む医薬組成物を患者の眼に投与すること
を含む、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、および／またはその他の障害の治療方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
治療方法。
［付記４］
エタボン酸ロテプレドノールを含む芯粒子であって、エタボン酸ロテプレドノールが、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成する芯粒子、および
１種または複数の表面改変剤を含むコーティングであって、１種または複数の表面改変剤が、ポロキサマー、ポリ（ビニルアルコール）、またはポリソルベートの少なくとも１種を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む医薬組成物を患者の目に投与すること
を含む、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、および／またはその他の障害の治療方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
治療方法。
［付記５］
医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が、前記芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ前記医薬品またはその塩が受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬を含む、芯粒子および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に投与するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
医薬組成物。
［付記６］
医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が、前記芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつ前記医薬品またはその塩が受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬を含む、芯粒子、および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む医薬組成物を患者の眼に投与すること
を含む、患者の眼における黄斑変性、黄斑浮腫、および／または別の障害の治療方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
治療方法。
［付記７］
医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、またはケトロラク遊離酸を含む芯粒子、および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に投与するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
医薬組成物。
［付記８］
医薬品またはその塩を含む芯粒子であって、医薬品またはその塩が、芯粒子の少なくとも約８０重量％を構成し、かつブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、またはケトロラク遊離酸を含む芯粒子、および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む医薬組成物を患者の目に投与すること
を含む、患者の眼における炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、緑内障、および／またはその他の障害の治療方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在し、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有する、
治療方法。
［付記９］
コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子と；
１種または複数の眼科的に許容される担体、添加剤、および／または希釈剤と、
を含む、眼に投与するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し；前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成し、前記疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、前記親水性ブロックが被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にするトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
１種または複数の表面改変剤が、芯粒子の外表面上に少なくとも０．０１分子／ｎｍ２の密度で存在し、
１種または複数の表面改変剤が、医薬組成物中に約０．００１重量％〜約５重量％の量で存在する、
医薬組成物。
［付記１０］
コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子を含む組成物を対象の眼に投与すること、ならびに
対象の眼組織に医薬品を送達すること
を含む、対象における眼の状態を治療、診断、予防、または管理するための方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し；前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成し、前記疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、前記親水性ブロックが被覆された粒子の表面に存在し、被覆された粒子を親水性にするトリブロックコポリマー、または
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含む、方法。
［付記１１］
コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子および
芯粒子を取り囲む表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子を含む組成物を対象の眼に投与すること
を含む、対象における医薬品の眼での生物学的利用能を改善する方法であって、
芯粒子上のコーティングが、投与された場合の医薬品の眼での生物学的利用能を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の医薬品の眼での生物学的利用能に比較して改善するのに十分な量で組成物中に存在する、方法。
［付記１２］
コルチコステロイド、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬、血管新生阻害薬、プロスタグランジン類似体、ＮＳＡＩＤ、β−遮断薬、および炭酸脱水酵素阻害薬からなる群から選択される医薬品またはその塩を含む芯粒子および芯粒子を取り囲む表面改変剤を含むコーティングを含有する複数の被覆された粒子を含む組成物を対象の眼に投与することを含む、対象の組織中での医薬品濃度を向上させる方法であって、
組織が、網膜、黄斑、強膜、または脈絡膜からなる群から選択され、かつ
芯粒子上のコーティングが、投与された場合に組織中の医薬品濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中の医薬品濃度に比較して少なくとも１０％増加させるのに十分な量で組成物中に存在する、方法。
［付記１３］
医薬組成物の反復投与によって、対象における眼の状態を治療する方法であって、
対象の眼にエタボン酸ロテプレドノールを含む医薬組成物を２回以上投与することを含み、連続する投与間の期間が、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間であり、
眼組織に送達されるエタボン酸ロテプレドノールの量が、対象における眼の状態を治療するのに有効である、方法。
［付記１４］
医薬組成物の反復投与によって、対象における眼の状態を治療する方法であって、
対象の眼に１種または複数の医薬品を含む医薬組成物を２回以上投与することを含み、連続する投与間の期間が、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約３６時間、または少なくとも約４８時間であり、
１種または複数の医薬品が、エタボン酸ロテプレドノール、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、ブロムフェナクカルシウム、ジクロフェナク遊離酸、ケトロラク遊離酸、およびこれらの組合せからなる群から選択され、
眼組織に送達される医薬品の量が、患者における眼の状態を治療するのに有効である、方法。
［付記１５］
コルチコステロイドを含む芯粒子および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子
を含む、眼への投与によって眼前部障害を治療するのに適した医薬組成物であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含み、
複数の被覆された粒子が、約１μｍ未満の平均最小断面寸法を有し、
芯粒子上のコーティングが、眼に投与された場合に、投与の３０分後に角膜または眼房水からなる群から選択される眼前部の構成要素中のコルチコステロイド濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中コルチコステロイド濃度と比較して、少なくとも５０％増加させるのに十分な量で存在する、医薬組成物。
［付記１６］
コルチコステロイドを含む芯粒子および
芯粒子を取り囲む１種または複数の表面改変剤を含むコーティング
を含有する複数の被覆された粒子を含む組成物を対象の眼へ投与すること、ならびに
眼瞼結膜、眼球結膜、または角膜からなる群から選択される眼前部組織におけるコルチコステロイドの眼科上有効なレベルを投与後に少なくとも１２時間維持すること
を含む、眼への投与によって眼前部障害を治療する方法であって、
１種または複数の表面改変剤が、
ａ）親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであって、前記疎水性ブロックが少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックがトリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成するトリブロックコポリマー、
ｂ）ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであって、該ポリマーが少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、該ポリマーが少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、合成ポリマー、または
ｃ）ポリソルベート
の少なくとも１種を含む、方法。
［付記１７］
ポロキサマーが、少なくとも約２ｋＤａの分子量を有する疎水性ブロックを含み、ポロキサマーが、ポロキサマーの少なくとも約１５重量％を構成する親水性ブロックを含む、付記１から１６までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記１８］
表面改変剤が、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーを含み、前記疎水性ブロックは、少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し；前記親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成し、前記疎水性ブロックが芯粒子の表面と会合し、前記親水性ブロックが被覆された粒子の表面上に存在し、被覆された粒子を親水性にする、付記１から１７までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記１９］
対象の眼前部組織に医薬品を送達することを含む、付記１から１８までのいずれか１つに記載の方法。
［付記２０］
対象の眼後部組織に医薬品を送達することを含む、付記１から１９までのいずれか１つに記載の方法。
［付記２１］
表面改変剤が、芯粒子に共有結合で結合している、付記１から２０までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２２］
表面改変剤が、芯粒子に非共有結合で吸着している、付記１から２１までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２３］
表面改変剤が、被覆された粒子の表面上に、１平方ナノメートルにつき、少なくとも約０．０１分子、少なくとも約０．０２分子、少なくとも約０．０５分子、少なくとも約０．１分子、少なくとも約０．２分子、少なくとも約０．５分子、少なくとも約１分子、少なくとも約２分子、少なくとも約５分子、少なくとも約１０分子、または少なくとも約２０分子の密度で存在する、付記１から２２までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２４］
表面改変剤が、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する直鎖ポリマーを含む、付記１から２３までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２５］
トリブロックコポリマーの親水性ブロックが、トリブロックコポリマーの少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、または少なくとも約６０重量％、かつ／またはトリブロックコポリマーの約８０重量％以下を構成する、付記１から２４までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２６］
トリブロックコポリマーの疎水性ブロックが、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、または少なくとも約６ｋＤａ、かつ／または約２０ｋＤａ以下、約１０ｋＤａ以下、または約８ｋＤａ以下の分子量を有する、付記１から２５までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２７］
トリブロックコポリマーが、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）
−ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレングリコール）である、付記１から２６までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２８］
トリブロックコポリマーの親水性ブロックが、ポリ（エチレンオキシド）もしくはポリ（エチレングリコール）、またはこれらの誘導体を含む、付記１から２７までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記２９］
ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（エチレングリコール）ブロックが、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、または少なくとも約４ｋＤａの分子量を有する、付記１から２８までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３０］
トリブロックコポリマーの疎水性ブロックが、ポリ（プロピレンオキシド）である、付記１から２９までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３１］
ポリ（プロピレンオキシド）ブロックが、少なくとも約１．８ｋＤａ、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約２．５ｋＤａ、少なくとも約３ｋＤａ、少なくとも約４ｋＤａ、または少なくとも約５ｋＤａの分子量を有する、付記１から３０までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３２］
表面改変剤および／またはポリマーが、少なくとも約２ｋＤａ、少なくとも約５ｋＤａ、少なくとも約１０ｋＤａ、少なくとも約２０ｋＤａ、少なくとも約５０ｋＤａ、少なくとも約８０ｋＤａ、少なくとも約１００ｋＤａ、または少なくとも約１２０ｋＤａの分子量を有する、付記１から３１までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３３］
ポリマーが、約２００ｋＤａ以下、約１８０ｋＤａ以下、約１５０ｋＤａ以下、約１３０ｋＤａ以下、約１００ｋＤａ以下、約８０ｋＤａ以下、約５０ｋＤａ以下、または約３０ｋＤａ以下の分子量を有する、付記１から３２までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３４］
ポリマーが、少なくとも約４０％加水分解されている、少なくとも約５０％加水分解されている、少なくとも約６０％加水分解されている、少なくとも約７０％加水分解されている、少なくとも約８０％加水分解されている、または少なくとも約９０％加水分解されている、付記１から３３までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３５］
ポリマーが、約９４％以下、約９０％以下、約８５％以下、または約８０％以下加水分解されている、付記１から３４までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３６］
合成ポリマーが、ポリビニルアルコールである、付記１から３５までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３７］
芯粒子のそれぞれが、結晶性医薬品またはその塩を含む、付記１から３６までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３８］
芯粒子のそれぞれが、非晶性医薬品またはその塩を含む、付記１から３７までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記３９］
芯粒子のそれぞれが、固体医薬品の塩を含む、付記１から３８までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４０］
芯粒子のそれぞれが、ポリマー、脂質、タンパク質、またはこれらの組合せ中に封入された医薬品またはその塩を含む、付記１から３９までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４１］
医薬品が、治療用薬剤または診断用薬剤の少なくとも１種である、付記１から４０までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４２］
医薬品が、小分子、ペプチド、ペプチド模倣体、タンパク質、核酸、または脂質の少なくとも１種である、付記１から４１までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４３］
医薬品またはその塩がコルチコステロイドである、付記１から４２までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４４］
医薬品またはその塩が、エタボン酸ロテプレドノールである、付記１から４３までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４５］
医薬品またはその塩が、抗ＶＥＧＦ剤を含む、付記１から４４までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４６］
医薬品またはその塩が、チロシンキナーゼ阻害薬を含む、付記１から４５までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４７］
医薬品またはその塩が、２５℃で、約１ｍｇ／ｍＬ以下、約０．１ｍｇ／ｍＬ以下、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ以下の水溶性を有する、付記１から４６までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４８］
医薬品が、芯粒子の少なくとも約５０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、または少なくとも約９９重量％を構成する、付記１から４７までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記４９］
芯粒子が、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、または少なくとも約１００ｎｍ、かつ１μｍ以下の平均サイズを有する、付記１から４８までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５０］
被覆された粒子が、少なくとも約１０ｎｍ、少なくとも約５０ｎｍ、または少なくとも約１００ｎｍ、かつ１μｍ以下の平均サイズを有する、付記１から４９までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５１］
被覆された粒子が、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０を超える相対速度を有する、付記１から５０までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５２］
付記１から５１までのいずれか１つに記載の組成物および１種または複数の薬学上許容される担体を含む医薬組成物。
［付記５３］
付記１から５２までのいずれか１つに記載の組成物を含む、対象の眼に局所投与するのに適した医薬製剤。
［付記５４］
芯粒子上のコーティングが、投与された場合に組織中の医薬品濃度を、コーティングのない芯粒子として投与された場合の組織中の医薬品濃度に比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％増加させるのに十分な量で組成物中に存在する、付記１から５３までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５５］
眼の状態が、眼後部の状態である、付記１から５４までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５６］
眼の状態が、網膜障害である、付記１から５５までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５７］
眼の状態が、炎症、黄斑変性、黄斑浮腫、ぶどう膜炎、ドライアイ、または緑内障である、付記１から５６までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５８］
対象がヒトである、付記１から５７までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記５９］
組織が、網膜、黄斑、強膜、または脈絡膜である、付記１から５８までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記６０］
組成物が、医薬品の１種または複数の分解物を含み、かつ分解物のそれぞれまたは少なくとも１種の濃度が、医薬品に重量に対して約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、約０．６重量％以下、約０．４重量％以下、約０．２重量％以下、約０．１５重量％以下、または約０．１重量％以下である、付記１から５９までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記６１］
組成物の多分散性指数が、約０．５以下、約０．４以下、約０．３以下、約０．２以下、約０．１５以下、約０．１以下、または約０．０５以下である付記１から６０までのいずれか１つに記載の組成物または方法。
［付記６２］
医薬組成物が、眼への局所投与に適している、付記１から６１までのいずれか１つに記載の組成物。
［付記６３］
医薬組成物が、眼中への直接注入に適している、付記１から６２までのいずれか１つに記載の組成物。
［付記６４］
医薬組成物を眼に局所投与することを含む、付記１から６３までのいずれか１つに記載の方法。
［付記６５］
医薬組成物を眼中に直接注入で投与することを含む、付記１から６４までのいずれか１つに記載の方法。
［付記６６］
眼科上有効なレベルが、ＩＣ５０またはＩＣ９０値である、付記１から６５までのいずれか１つに記載の方法。
［付記６７］
医薬品またはその塩が、コルチコステロイドである、付記１から６６までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記６８］
医薬品またはその塩が、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害薬である、付記１から６７までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記６９］
ＲＴＫ阻害薬が、ソラフェニブ、リニファニブ、ＭＧＣＤ−２６５、パゾパニブ、セジラニブ、アキシチニブ、またはこれらの組合せである、付記１から６８までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７０］
医薬品またはその塩が、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬である、付記１から６９までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７１］
シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬が、ＣＯＸ−２阻害薬である、付記１から７０までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７２］
医薬品またはその塩が、血管新生阻害薬である、付記１から７１までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７３］
医薬品またはその塩が、プロスタグランジン類似体である、付記１から７２までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７４］
医薬品またはその塩が、ＮＳＡＩＤである、付記１から７３までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７５］
医薬品またはその塩が、β−遮断薬である、付記１から７４までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７６］
医薬品またはその塩が、炭酸脱水酵素阻害薬である、付記１から７５までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７７］
医薬品またはその塩が、エタボン酸ロテプレドノールである、付記１から７６までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７８］
医薬品またはその塩が、ブロムフェナクカルシウムである、付記１から７７までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記７９］
表面改変剤が、親水性ブロック−疎水性ブロック−親水性ブロックの配置を含むトリブロックコポリマーであり、前記疎水性ブロックは少なくとも約２ｋＤａの分子量を有し、前記親水性ブロックは、トリブロックコポリマーの少なくとも約１５重量％を構成する、付記１から７８までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８０］
表面改変剤が、ポリマーの主鎖上にペンダントヒドロキシル基を有する合成ポリマーであり、少なくとも約１ｋＤａかつ約１０００ｋＤａ以下の分子量を有し、少なくとも約３０％かつ約９５％未満加水分解されている、付記１から７９までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８１］
表面改変剤がポリソルベートである、付記１から８０までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８２］
表面改変剤がポリ（ビニルアルコール）である、付記１から８１までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８３］
組成物が、約０．５以下、約０．３以下、又は約０．２以下の多分散性指数（ＰＤＩ）を有する、付記１から８２までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８４］
組成物が、約０．１以上かつ約０．５以下、約０．１以上かつ約０．３以下、または約０．１以上かつ約０．２以下のＰＤＩを有する、付記１から８３までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８５］
コーティングが、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約３０ｎｍ以下、または約１０ｎｍ以下の厚さを有する、付記１から８４までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８６］
組成物中に存在する表面改変剤の全量が、約０．００１重量％〜約５重量％、約０．０１重量％〜約５重量％、または約０．１重量％〜約５重量％である、付記１から８５までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８７］
組成物が、１種または複数の遊離した表面改変剤を含み；溶液中の遊離した表面改変剤および粒子表面上の表面改変剤は、同一の表面改変剤でもよく；溶液中の遊離した表面改変剤および粒子表面上の表面改変剤は、組成物中で互いに平衡状態にあってもよい、付記１から８６までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８８］
医薬品またはその塩（Ａ）が、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８もしくはＡ１９、または本明細書中で同定されるＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１２、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１７、Ａ１８もしくはＡ１９の種から選択される、付記１から８７までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記８９］
表面改変剤（Ｂ）が、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８もしくはＢ９、または本明細書中で同定されるＢ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８もしくはＢ９の種から選択される、付記１から８８までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記９０］
１種または複数の眼科上許容される担体、添加物、および／または希釈剤が、グリセリンを含む、付記１から８９までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
［付記９１］
医薬組成物が、医薬品の１種または複数の分解物を含み、各分解物の濃度が、医薬品の重量に対して約１重量％以下である、付記１から９０までのいずれか１つに記載の医薬組成物または方法。
【図１】
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【図２Ａ】
0006720443.tif 000032
【図２Ｂ】
0006720443.tif 000033
【図３Ａ−Ｄ】
0006720443.tif 000034
【図４】
0006720443.tif 000035
【図５】
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【図６Ａ】
0006720443.tif 000037
【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
0006720443.tif 000039
【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
0006720443.tif 000041
【図８】
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【図９Ａ】
0006720443.tif 000043
【図９Ｂ】
0006720443.tif 000044
【図１０Ａ】
0006720443.tif 000045
【図１０Ｂ】
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【図１１】
0006720443.tif 000047
【図１２Ａ】
0006720443.tif 000048
【図１２Ｂ】
0006720443.tif 000049
【図１３Ａ−Ｆ】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
0006720443.tif 000052
【図１５Ｂ】
0006720443.tif 000053
【図１５Ｃ】
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【図１６】
0006720443.tif 000055
【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
0006720443.tif 000059
【図２０】
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【図２１】
0006720443.tif 000061
【図２２】
0006720443.tif 000062
【図２３Ａ】
0006720443.tif 000063
【図２３Ｂ】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
0006720443.tif 000067
【図２６Ｂ】
0006720443.tif 000068
【図２６Ｃ】
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【図２６Ｄ】
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【図２６Ｅ】
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【図２６Ｆ】
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【図２６Ｇ】
0006720443.tif 000073
【図２６Ｈ】
0006720443.tif 000074
【図２６Ｉ】
0006720443.tif 000075
【図２６Ｊ】
0006720443.tif 000076
【図２６Ｋ】
0006720443.tif 000077
【図２６Ｌ】
0006720443.tif 000078
【図２６Ｍ】
0006720443.tif 000079
【図２６Ｎ】
0006720443.tif 000080
【図２６Ｏ】
0006720443.tif 000081
【図２６Ｐ】
0006720443.tif 000082
【図２６Ｑ】
0006720443.tif 000083
【図２６Ｒ】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
0006720443.tif 000089
【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３Ｂ】
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【図３４】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３５Ｃ】
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【図３５Ｄ】
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【図３６Ａ】
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【図３６Ｂ】
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【図３７Ａ】
0006720443.tif 000103
【図３７Ｂ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９Ａ】
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【図３９Ｂ】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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