(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔質部分と、緻密部分と、を有し、
前記多孔質部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ以上２０μｍ以下であり、
前記緻密部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ未満であることを特徴とする歯科用補綴物。
【請求項２】
前記多孔質部分が、細胞及び成長因子の少なくともいずれかを含む請求項１に記載の歯科用補綴物。
【請求項３】
積層造形物である請求項１から２のいずれかに記載の歯科用補綴物。
【請求項４】
前記積層造形物が、セラミックスである請求項３に記載の歯科用補綴物。
【請求項５】
前記セラミックスが、ジルコニア、アルミナ、及び二ケイ酸リチウムから選択される少なくとも１種を含む請求項４に記載の歯科用補綴物。
【請求項６】
体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する層形成工程と、
前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する硬化液付与工程と、を複数回繰り返し、
請求項１から５のいずれかに記載の歯科用補綴物を製造することを特徴とする歯科用補綴物の製造方法。
【請求項７】
細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する工程をさらに含む請求項６に記載の歯科用補綴物の製造方法。
【請求項８】
体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する層形成手段と、
前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する硬化液付与手段と、を有し、
請求項１から５のいずれかに記載の歯科用補綴物を製造することを特徴とする歯科用補綴物の製造装置。
【請求項９】
細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する付与手段をさらに有する請求項８に記載の歯科用補綴物の製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用デバイス、医療用デバイスの製造方法、及び医療用デバイスの製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、整形外科や口腔外科等で使われる欠損部を補う骨プレートや歯科用補綴物等の医療用デバイスの材料には、チタン、チタン合金、コバルトクロム合金等の金属材料、アルミナ、ジルコニア、リン酸カルシウム等のセラミックスなどが使われている。
【０００３】
前記医療用デバイスは、力学的強度や変色等の点から、緻密体であることが多い。しかし、前記緻密体には、特に、高侵襲性を有する場合に、前記緻密体と軟組織との接着に莫大な時間を要するという問題がある。
【０００４】
この問題を解決するために、前記医療用デバイスの作製では、緻密体である医療用デバイスの表面を粗くし、前記表面に軟組織の接着を促進することや、前記医療用デバイスの表面のみを多孔質にし、前記多孔質の孔部に軟組織が入り込みやすくなることによって接着を促進することなどが行われている。しかし、前記医療用デバイスの表面を意図的に粗くするには、まず所望形状に加工後、エッチング等の表面処理する必要があり、また、前記表面を多孔質にするには、複雑な作業が必要になり、工数の増加により生産が遅れるという問題がある。前記問題は、患者の硬組織欠損状態を長引かせることにも繋がる。
前記硬組織欠損状態の長期化には、軟組織が欠損部に侵入することを助長し、場合によっては再手術が必要になるリスクもあり、患者の体力的負担も大きくなる。そのため、前記医療用デバイスの作製には、できれば一つの工程のみによって、表面性状を含めた所望形状への加工ができ、素早く患者の元へ届けられることが望まれる。
【０００５】
そこで、近年では、３Ｄプリンターの発展により、たくさんの種類の造形プロセスが生まれており、粉末積層造形法により表面が粗い造形物を作製する方法が提案されている（例えば、特許文献１及び２参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、簡便かつ効率よく製造することができ、寸法精度が良好であり、軟組織との接着性に優れる医療用デバイスを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段としての本発明の医療用デバイスは、多孔質部分と、緻密部分と、を有し、前記多孔質部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ以上２０μｍ以下であり、前記緻密部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ未満である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によると、簡便かつ効率よく製造することができ、寸法精度が良好であり、軟組織との接着性に優れる医療用デバイスを提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、本発明の医療用デバイスの製造装置の一例を示す概略図である。
【図２】図２は、本発明の医療用デバイスの製造装置の他の一例を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（医療用デバイス）
本発明の医療用デバイスは、多孔質部分と、緻密部分と、を有し、前記多孔質部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ以上２０μｍ以下であり、前記緻密部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ未満であり、更に必要に応じてその他の部分を有する。
本発明の医療用デバイスは、従来の粉末積層造形法により作製される造形物では、前記造形物の表面は粗くできるものの、非制御に表面粗さを上げても良好な軟組織の接着は起こりにくく、ある程度所望の表面粗さに制御する必要があるという問題に基づくものである。
なお、前記軟組織とは、腱、靭帯、筋膜、皮膚、歯肉、脂肪組織等の結合組織（骨組織を除く）、血管、横紋筋、平滑筋、末梢神経組織（神経節及び神経線維）、軟骨を意味する。
【００１１】
また、本発明者らは、以下のことを知見した。
前記医療用デバイスの材料が金属粒子やセラミックス粒子である場合、その粒子の特性から粉末積層造形方式が採用されることが多い。前記粉末積層造形方式の場合、前記粒子は、ある程度の粒径を有していないと、粒子間相互作用等の影響により粉体の流動性が損なわれ、粉体搬送ができなくなることがある。また、ある程度の粒径を有しているため、その粒径以下での制御が不可能となる。一方、細胞が接着しやすいとされるサブミクロンオーダーの表面粗さ（Ｒａ）となる医療用デバイスを作製するためには、積層する粒子の粒径が小さくなければならないため、粒径と流動性とのトレードオフの関係を解決できるプロセスの構築が好ましいということを知見した。
【００１２】
＜多孔質部分＞
前記多孔質部分は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、医療用デバイスの一部分であっても、大部分であってもよい。これらの中でも、前記軟組織と接する表面部分が好ましい。なお、前記多孔質部分とは、空隙率が５％以上である部分を意味する。前記空隙率は、下記式により求めることができる。
空隙率（％）＝［（真密度−タップ密度）／真密度］×１００
前記式中の前記真密度、及びタップ密度は、例えば、粉体特性評価装置（装置名：パウダテスタ（登録商標）ＰＴ−Ｘ、ホソカワミクロン株式会社製）を用いて測定することができる。
【００１３】
前記多孔質部分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜、空隙率、空隙部の直径等を選択することができる。
前記多孔質部分の空隙率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５％以上８０％以下が好ましく、１０％以上５０％以下がより好ましい。
前記多孔質部分の空隙部の直径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５μｍ以上１，０００μｍ以下が好ましく、１０μｍ以上１００μｍ以下がより好ましい。
【００１４】
前記多孔質部分の表面の算術平均粗さ（Ｒａ）としては、２μｍ以上２０μｍ以下であり、２μｍ以上１０μｍ以下が好ましい。前記算術平均粗さ（Ｒａ）が、２μｍ以上２０μｍ以下であると、細胞が十分に接着し、また、軟組織との絡み合いが起きやすくなる。なお、算術平均粗さ（Ｒａ）は、ＪＩＳ  Ｂ  ０６０１：２０１３に基づいて測定することができる。
【００１５】
前記多孔質部分としては、細胞及び成長因子の少なくともいずれかを含むことが好ましい。
【００１６】
＜＜細胞及び成長因子＞＞
前記細胞及び前記成長因子は、前記医療用デバイスと前記軟組織との接着を促進させる。
一般的に、前記細胞は、接着因子の存在により、接着が促進されることがあり、例えば、フィブロネクチン等の細胞接着因子上に細胞が付与されると、細胞はその場で接着し留まりやすくなる。また、前記細胞は、例えば、骨形成因子を付与すれば骨芽細胞や破骨細胞が活性化し、骨形成が促進されることがある。つまり、これらの細胞と成長因子とを特定の場所へ付与することにより、人工物である医療用デバイス表面が軟組織とより素早く接着することができると推測される。
また、歯科用インプラントを埋植するほどの厚みを有した顎堤が無い患者においては、例えば、顎堤挙上を目的に籠型のデバイスを装着することなどが考えられる。この場合、造形物全体を３Ｄ造形時の制御により粗くし、かつ、別途インクジェット用ノズルを使って骨形成因子ＢＭＰと骨芽細胞等を特定部位に吐出付与し、移植することにより、より早く顎骨形成が進み、インプラント埋植までの時間を短縮化できると推測される。
さらに、差し歯においては、例えば、表に露出している部分は緻密にし、歯肉と接触する部位のみ表面を粗くし、かつ、粗い部分に歯肉繊維芽細胞と細胞接着因子とを付与すれば、早期に歯周ポケットが埋まり、感染症にかかりにくくなると推測される。
【００１７】
前記細胞としては、前記医療用デバイスを埋植する箇所に適していれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記医療用デバイスを差し歯として使用する場合は、例えば、歯肉繊維芽細胞、歯肉上皮前駆細胞などが挙げられ、骨プレートとして使用する場合は、例えば、骨芽細胞、破骨細胞などが挙げられる。
【００１８】
前記成長因子としては、前記医療用デバイスを埋植する箇所に適していれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、顎堤挙上を目的とする造形物である場合は、例えば、骨形成因子（ＢＭＰ）などが挙げられ、細胞との接着を促進させることを目的とする造形物である場合は、カドヘリン、フィブロネクチン、ラミニン、ビトロネクチン等の細胞接着因子などが挙げられる。
【００１９】
前記細胞及び成長因子の少なくともいずれかは、細胞を分散させた細胞分散液及び成長因子を含有する成長因子含有液の少なくともいずれかをインクジェット用ヘッドから吐出して、医療用デバイス表面に含有させることが好ましい。
前記細胞及び成長因子の含有部位としては、前記医療用デバイスの多孔質部分が好ましい。
【００２０】
＜緻密部分＞
前記緻密部分は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、医療用デバイスの一部分であっても、大部分であってもよい。これらの中でも、前記軟組織と接しない部分が好ましい。なお、前記緻密部分とは、空隙率が５％未満である部分を意味する。前記空隙率は、下記式により求めることができる。
空隙率（％）＝［（真密度−タップ密度）／真密度］×１００
前記式中の前記真密度、及びタップ密度は、粉体特性評価装置（装置名：パウダテスタ（登録商標）ＰＴ−Ｘ、ホソカワミクロン株式会社製）を用いて測定することができる。
【００２１】
前記緻密部分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜空隙率等を選択することができる。
前記緻密部分の空隙率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５％未満が好ましく、３％以下がより好ましい。
【００２２】
前記緻密部分の表面の算術平均粗さ（Ｒａ）が、２μｍ未満であり、１μｍ未満が好ましい。前記算術平均粗さ（Ｒａ）が、２μｍ未満であると、前記細胞の接着が起こりにくく、バイオフィルム形成を抑制でき、前記軟組織との絡み合いが起きにくくなる。また、人工歯の露出部として用いる場合、変色することを防止できる。なお、算術平均粗さ（Ｒａ）は、ＪＩＳ  Ｂ  ０６０１：２０１３に基づいて測定することができる。
【００２３】
前記医療用デバイスとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、積層造形物が好ましい。
前記積層造形物としては、後述する本発明の医療用デバイスの製造方法、本発明の医療用デバイスの製造装置などを用いて製造することができる。
前記積層造形物としては、積層造形されれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、セラミックスなどが挙げられる。
【００２４】
前記セラミックスとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、ジルコニア、アルミナ、二ケイ酸リチウムから選択される少なくとも１種を含むことが好ましい。
【００２５】
前記医療用デバイスとは、硬組織欠損部を補う人工物全般を意味する。
前記医療用デバイスとしては、医療用に用いられるものであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、歯科用補綴物、骨プレート、人工骨、人工関節などが挙げられる。
前記歯科用補綴物としては、う蝕、外傷、歯周病等により失った天然歯の代わりに、その機能を回復するために作られた人工歯であって、例えば、インプラント、有床義歯、差し歯などが挙げられる。
【００２６】
（医療用デバイスの製造方法、及び医療用デバイスの製造装置）
本発明の医療用デバイスの製造方法は、層形成工程と、硬化液付与工程と、を含み、更に必要に応じて、除去工程、焼結工程、細胞及び成長因子の少なくともいずれかを付与する工程、その他の工程を含む。
本発明の医療用デバイスの製造装置は、層形成手段と、硬化液付与手段と、を有し、更に必要に応じて、除去手段、焼結手段、細胞及び成長因子の少なくともいずれかを付与する手段、その他の手段を有する。
【００２７】
前記医療用デバイスは、１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体（以下、「スラリー」とも称することがある）と、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液から作られる。前記多孔質部分と前記緻密部分としては、例えば、多孔質部分はヘッドからの吐出チャンネル数を減らすことにより硬化し、緻密質部分は全チャンネルからの吐出により硬化するプロセス条件等により制御することができる。レーザーや電子線を用いた従来の造形方法においては粉末の搬送をしなければならず、ジルコニア粒子のような焼結を必要とするセラミックス粒子においては、焼結性を担保させるために小粒径化した場合に、セラミックス粒子の流動性が著しく悪化してしまい、搬送できなくなることがある。また、レーザーや電子線を用いた従来の方法では、熱の拡散により周囲の粒子も溶融してしまい、精度が悪化してしまうことがある。しかし、インクジェット方式を用いた造形方法では、ピコリットルオーダーでの精密吐出が可能であり、より繊細な造形が可能となる。したがって、吐出条件といったプロセス条件を最適化することにより、多孔質部分と緻密部分との双方を造り分けることが可能である。
【００２８】
＜層形成工程、層形成手段＞
前記層形成工程は、体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する工程である。
前記層形成手段は、体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する手段である。
前記層形成工程は、前記層形成手段により好適に実施することができる。
【００２９】
−液体−
前記液体は、セラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含み、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００３０】
−−セラミックス粒子−−
前記セラミックス粒子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ジルコニア粒子、アルミナ粒子、シリカ粒子、二ケイ酸リチウム粒子などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、ジルコニア粒子が好ましい。前記セラミックス粒子としてジルコニア粒子を用いる場合は、安定化剤としてのイットリアやセリア等を含有してもよい。
【００３１】
前記セラミックス粒子の体積平均粒径としては、前記液体中において、１μｍ未満である。前記体積平均粒径が１μｍ未満であると、グリンシート又はグリン体の密度が低くなることを防止し、良好に焼結することができ、力学的強度を向上できる。前記セラミックス粒子の体積平均粒子径は、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知の粒径測定装置を選択することができ、例えば、マルチサイザーＩＩＩ（コールターカウンター社製）やＦＰＩＡ−３０００（シスメックス株式会社製）などを用いて、公知の方法に従って測定することができる。なお、前記グリンシート又はグリン体は、スラリーとバインダーの混錬物であるコンパウンドを射出成型したシート又は成型体である。
【００３２】
前記ジルコニア粒子は、極めて高い融点を持つことから、体積平均粒径を小さくしないと焼結できないことがある。理想とする体積平均粒径は数十ｎｍオーダーであり、１μｍ以上になると粒子間隙が多く残存するため、焼結することが困難となることがある。通常の積層造形を行う上では、ジルコニア粒子を含む材料を供給槽から印字槽へ搬送することが好ましいが、前記材料を構成する粒子のサイズが小さいと、粒子間力が強く働き、流動性が著しく悪化してしまう傾向にある。したがって、焼結性を保持しつつ流動性を向上させるためには、体積平均粒径を数百ｎｍオーダー以下で維持しながらスラリー化し、ハンドリングできるようにすることが好ましい。
【００３３】
前記セラミックス粒子の含有量としては、前記液体（スラリー）１００質量部に対して、２０質量部以上７０質量部以下が好ましい。前記含有量が、２０質量部以上であると、揮発する溶媒量が相対的に少なくでき、グリンシート又はグリン体の密度を高くすることができ、７０質量部以下であると、スラリーとしての流動性を向上でき、ドクターブレード等によるスラリー搬送を良好に行うことができる。
【００３４】
−−有機化合物Ａ−−
前記有機化合物Ａとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性樹脂などが挙げられる。前記水溶性樹脂における水溶性とは、室温（２５℃）において、水に対して１０質量％以上溶解することを意味する。
【００３５】
前記有機化合物Ａとしては、塩基性官能基と反応性を有する酸性官能基を有することが好ましい。
前記酸性官能基としては、例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基などが挙げられる。
【００３６】
前記酸性官能基を有する有機化合物Ａとしては、例えば、変性ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、塩基性官能基との反応性が高い点から、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）が好ましい。
【００３７】
前記有機化合物Ａの重量平均分子量（Ｍｗ）としては、４００，０００以上が好ましく、４００，０００以上１，０００，０００以下がより好ましく、６００，０００以上８００，０００以下が特に好ましい。前記重量平均分子量（Ｍｗ）が、４００，０００以上であると、前記硬化液中の有機化合物Ｂとの架橋構造の構築が容易であり、医療用デバイスの硬化時間が適切となる。一方、前記重量平均分子量（Ｍｗ）が、１，０００，０００以下であると、スラリーの粘度が適切であり、得られるスラリー中でのセラミックス粒子のバラツキが生じないため好ましい。なお、前記重量平均分子量（Ｍｗ）は、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって、単離した有機化合物Ａの分子量分布を求めて、これを基に重量平均分子量を算出することができる。
【００３８】
前記有機化合物Ａの含有量としては、セラミックス粒子１００質量部に対して、５質量部以上３０質量部以下が好ましい。前記含有量が、５質量部以上であると、結着効果を十分に得ることができ、スラリー中でのセラミックス粒子の分散状態が良好になり、分散安定性を向上できる。一方、前記含有量が、３０質量部以下であると、スラリーの粘度を低くでき、ドクターブレード等によるスラリーの搬送を良好に行うことができる。前記有機化合物Ａの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知の熱分析装置を選択することができ、例えば、ＤＳＣ−２００（セイコーインスツル株式会社製）などを用いて、公知の方法に従って測定することができる。
【００３９】
−−その他の成分−−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、溶媒、分散剤、可塑剤、焼結助剤などが挙げられる。
【００４０】
−−−溶媒−−−
前記溶媒としては、前記有機化合物Ａを溶解することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、メタノール、エタノール、トルエン（沸点：１１０．６℃）等の極性溶媒などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、グリンシート又はグリン体造形の生産性を向上の点から、沸点が低い有機溶剤が好ましく、沸点が８０℃以下である有機溶剤がより好ましい。
前記沸点が８０℃以下である有機溶剤としては、例えば、エタノール（沸点：７８．３７℃）、メタノール（沸点：６４．７℃）、酢酸エチル（沸点：７７．１℃）、アセトン（沸点：５６℃）、塩化メチレン（沸点：３９．６℃）などが挙げられる。
【００４１】
前記液体が、前記分散剤を含むと、前記セラミックス粒子の分散性を改善し、静止時の沈降を抑制することができる点から好ましく、グリンシート又はグリン体を造形する際に無機粒子が連続して存在しやすくなる。また、前記可塑剤を含むと、前記液体からなるグリンシート又はグリン体前駆体が乾燥した際に亀裂が入りにくくなる点から好ましい。前記焼結助剤を含むと、得られた積層造形物につき焼結処理を行う場合において、より低温での焼結が可能となる点から好ましい。
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フタル酸ベンジルブチルなどが挙げられる。
【００４２】
［液体層の形成］
前記液体を前記支持体上に配置させる方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、液体（スラリー材料）を薄層に配置させる方法としては、特許第３６０７３００号公報に記載の選択的レーザー焼結方法に用いられる、公知のカウンター回転機構（カウンターローラ）などを用いる方法、前記スラリー材料をブラシ、ローラ、ブレード等の部材を用いて薄層に拡げる方法、前記スラリー材料層の表面を押圧部材を用いて押圧して薄層に拡げる方法、公知の粉末積層造形装置を用いる方法などが好適に挙げられる。
【００４３】
前記カウンター回転機構（カウンターローラ）、前記ブラシ乃至ブレード、前記押圧部材などを用いて、前記支持体上に前記スラリー材料を載置させるには、例えば、以下のようにして行うことができる。即ち、例えば、外枠（「型」、「中空シリンダー」、「筒状構造体」などと称されることもある）内に、前記外枠の内壁に摺動しながら昇降可能に配置された前記支持体上に前記スラリー材料を、前記カウンター回転機構（カウンターローラ）、前記ブラシ、ローラ又はブレード、前記押圧部材などを用いて載置させる。このとき、前記支持体として、前記外枠内を昇降可能なものを用いる場合には、前記支持体を前記外枠の上端開口部よりも少しだけ下方の位置に配し、即ち、前記液体層（スラリー材料層）の厚み分だけ下方に位置させておき、前記支持体上に前記スラリー材料を載置させる。以上により、前記スラリー材料を前記支持体上に薄層に載置させることができる。
【００４４】
なお、このようにして薄層に載置させた前記スラリー材料に対し、硬化液を作用させると硬化が生ずる。ここで得られた薄層の硬化物上に、上記と同様にして、前記スラリー材料を薄層に載置させ、この薄層に載置された前記スラリー材料（層）に対し、硬化液を作用させると硬化が生ずる。このときの硬化は、前記薄層に載置された前記スラリー材料（層）においてのみならず、その下に存在する、先に硬化して得られた前記薄層の硬化物との間でも生ずる。その結果、前記薄層に載置された前記スラリー材料（層）の約２層分の厚みを有する硬化物（医療用デバイス）が得られる。
【００４５】
また、前記液体を前記支持体上に薄層に載置させるには、前記公知の粉末積層造形装置を用いて自動的にかつ簡便に行うこともできる。前記粉末積層造形装置は、一般に、前記スラリー材料を積層するためのリコーターと、前記スラリー材料を前記支持体上に供給するための可動式供給槽と、前記スラリー材料を薄層に載置し、積層するための可動式成形槽とを備える。前記粉末積層造形装置においては、前記供給槽を上昇させるか、前記成形槽を下降させるか、又はその両方によって、常に前記供給槽の表面は前記成形槽の表面よりもわずかに上昇させることができ、前記供給槽側から前記リコーターを用いて前記スラリー材料を薄層に配置させることができ、前記リコーターを繰り返し移動させることにより、薄層の前記スラリー材料を積層させることができる。この粉末積層造形装置をそのままスラリー積層用に置き換えてもよいし、リコーター部分をシート成形用のドクターブレードに変えてもよい。
【００４６】
前記液体層の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、一層当たりの平均厚みで、３μｍ以上２００μｍ以下が好ましく、１０μｍ以上１００μｍ以下がより好ましい。前記平均厚みが、３μｍ以上であると、医療用デバイスが得られるまでの時間が適正であり、焼結等の処理乃至取扱い時に型崩れ等の問題が生じることがない。一方、前記平均厚みが、２００μｍ以下であると、医療用デバイスの寸法精度が充分に得られる。なお、前記平均厚みは、公知の方法に従って測定することができる。
【００４７】
−支持体−
前記支持体（液体材料層保持手段）としては、前記液体を載置することができれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記液体の載置面を有する台、特開２０００−３２８１０６号公報の図１に記載の装置におけるベースプレートなどが挙げられる。前記支持体の表面、即ち、前記液体を載置する載置面としては、例えば、平滑面であってもよいし、粗面であってもよく、また、平面であってもよいし、曲面であってもよい。
【００４８】
＜硬化液付与工程、及び硬化液付与手段＞
前記硬化液付与工程は、前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する工程である。
前記硬化液付与手段は、前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する手段である。
前記硬化液付与工程は、前記硬化液付与手段により好適に実施することができる。
【００４９】
−硬化液−
前記硬化液は、前記有機化合物Ａに対して反応性を示す有機化合物Ｂを含み、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００５０】
−−有機化合物Ｂ−−
前記有機化合物Ｂとしては、前記有機化合物Ａと架橋反応を示せば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水溶性樹脂などが挙げられる。前記水溶性樹脂における水溶性とは、室温（２５℃）において、水に対して１０質量％以上溶解することを意味する。
【００５１】
前記有機化合物Ｂとしては、酸性官能基と反応性を有する塩基性官能基を有することが好ましい。
前記塩基性官能基としては、例えば、アミノ基などが挙げられる。
前記アミノ基を有する有機化合物Ｂとしては、例えば、ポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、酸性官能基との反応性の点から、カチオン密度が高いポリエチレンイミンが好ましい。
【００５２】
前記有機化合物Ｂの重量平均分子量（Ｍｗ）としては、１，８００以上が好ましく、１，８００以上７０，０００以下がより好ましく、３，０００以上２０，０００以下が特に好ましい。前記重量平均分子量（Ｍｗ）が、１，８００以上であると、酸性官能基を持つ前記液体中の有機化合物Ａとの架橋構造の構築が容易であり、医療用デバイスの硬化時間が適切となる。一方、前記重量平均分子量（Ｍｗ）が、７０，０００以下であると、硬化液の粘度が適切であり、安定した吐出が実現できるため好ましい。なお、前記重量平均分子量（Ｍｗ）は、例えば、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって測定することができる。
【００５３】
前記有機化合物Ｂの含有量としては、前記硬化液１００質量部に対して、３質量部以上２０質量部以下が好ましい。前記含有量が、３質量部以上であると、前記液体中の有機化合物Ａとの架橋構造を十分に構築でき、得られるグリンシート又はグリン体の強度を向上できる。一方、前記含有量が、２０質量部以下であると、硬化液の粘度を低くでき、吐出安定性を向上できる。
前記有機化合物Ｂの含有量は、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知の熱分析装置を選択することができ、例えば、ＤＳＣ−２００（セイコーインスツル株式会社製）などを用いて、公知の方法に従って測定することができる。
【００５４】
前記硬化液は、各種の医療用デバイスの簡便かつ効率的な製造に好適に用いることができる。
【００５５】
−−その他の成分−−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水性媒体、界面活性剤、保存剤、防腐剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００５６】
−−−水性媒体−−−
前記水性媒体としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール、エーテル、ケトンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、水が好ましい。なお、前記水性媒体は、前記水が前記アルコール等の水以外の成分を若干量含有するものであってもよい。
前記水としては、例えば、イオン交換水、限外濾過水、逆浸透水、蒸留水等の純水、超純水などが挙げられる。
【００５７】
前記硬化液の前記液体層への付与の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ディスペンサ方式、スプレー方式、インクジェット方式などで用いられている液体吐出手段などが挙げられる。本発明においては、複雑な立体形状を精度良くかつ効率よく形成し得る点から、前記インクジェット方式で用いられる液体吐出手段（圧電アクチュエーター等の振動素子を用い、複数ノズルから液滴を吐出するもの）が好ましい。
【００５８】
＜除去工程及び除去手段＞
前記除去工程は、前記層形成工程と前記硬化液付与工程とを順次繰り返して形成した医療用デバイスを溶媒に浸漬して未反応のスラリー材料を除去する工程である。
前記除去手段は、前記層形成手段と前記硬化液付与手段とを順次繰り返して形成した医療用デバイスを溶媒に浸漬して未反応のスラリー材料を除去する手段である。
前記溶媒としては、例えば、水酸化ナトリウム水溶液などが挙げられる。
【００５９】
＜焼結工程及び焼結手段＞
前記焼結工程は、前記層形成工程と前記硬化液付与工程とを順次繰り返して形成した医療用デバイス（積層造形物）を焼結する工程であり、焼結手段により行われる。前記焼結工程を行うことにより、前記硬化物を一体化された成形体（焼結体）とすることができる。
前記焼結手段としては、例えば、公知の焼結炉などが挙げられる。
【００６０】
＜細胞及び成長因子の少なくともいずれかを付与する付与工程、及び付与する付与手段＞
前記細胞及び前記成長因子の少なくともいずれかを付与する工程は、細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する付与工程である。
前記細胞及び前記成長因子の少なくともいずれかを付与する手段は、細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する付与手段である。
前記細胞及び前記成長因子の少なくともいずれかを付与する工程は、前記細胞及び前記成長因子の少なくともいずれかを付与する手段により好適に実施することができる。
前記付与工程を行うことにより、前記焼結体と細胞又は成長因子が一体化した医療用デバイスを製造することができる。
ここで、前記所定領域とは、前記成形体（焼結体）における所定領域を意味する。
前記成形体（焼結体）における所定領域としては、医療用デバイスの多孔質部分が好ましい。
【００６１】
−−細胞及び成長因子−−
前記細胞としては、本発明の医療用デバイスにおける細胞と同様のものを用いることができる。
【００６２】
前記細胞としては、水性媒体に分散させた細胞分散液として付与することができる。
前記細胞分散液としては、前記細胞、前記水性媒体を含み、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。前記細胞分散液は、前記医療用デバイスの表面に付与されることにより好適に機能を付与することができる。
【００６３】
−水性媒体−
前記水性媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、擬似体液、ＴＥ緩衝液、培地などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００６４】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、界面活性剤、分散剤、抗生物質、キレート剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。
【００６５】
前記成長因子としては、本発明の医療用デバイスにおける成長因子と同様のものを用いることができる。
【００６６】
前記成長因子としては、水性媒体に含有させた成長因子含有液として付与することができる。
前記成長因子含有液としては、前記細胞、前記水性媒体を含み、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
【００６７】
−水性媒体−
前記水性媒体としては、細胞分散液における水性媒体と同様のものを用いることができる
【００６８】
−その他の成分−
前記その他の成分としては、細胞分散液におけるその他の成分と同様のものを用いることができる
【００６９】
＜その他の工程及びその他の手段＞
前記その他の工程としては、例えば、表面保護工程、塗装工程などが挙げられる。前記その他の手段としては、例えば、表面保護手段、塗装手段などが挙げられる。
【００７０】
−表面保護工程及び表面保護手段−
前記表面保護工程は、前記硬化液付与工程、又は前記焼結工程において形成した医療用デバイスに保護層を形成する工程である。前記表面保護工程を行うことにより、前記医療用デバイスを、例えば、そのまま使用等することができる耐久性等を前記医療用デバイスの表面に与えることができる。
前記保護層としては、例えば、耐水性層、耐候性層、耐光性層、断熱性層、光沢層などが挙げられる。
前記表面保護手段としては、公知の表面保護処理装置、例えば、スプレー装置、コーティング装置などが挙げられる。
【００７１】
−塗装工程及び塗装手段−
前記塗装工程は、前記医療用デバイスに塗装を行う工程である。この塗装工程を行うことにより、前記医療用デバイスに所望の色に着色させることができる。前記塗装手段としては、公知の塗装装置、例えば、スプレー、ローラ、刷毛等による塗装装置などが挙げられる。
【００７２】
ここで、図１に本発明で用いられる医療用デバイスの製造装置の一例を示す。この図１の医療用デバイスの製造装置は、造形側スラリー貯留槽１と供給側スラリー貯留槽２とを有し、これらのスラリー貯留槽は、それぞれ上下に移動可能なステージ３を有し、該ステージ上にスラリー材料からなる層を形成する。
造形側スラリー貯留槽１の上には、該スラリー貯留槽内の液体（スラリー材料）に向けて硬化液４を吐出するインクジェットヘッド５を有し、更に、供給側スラリー貯留槽２から造形側スラリー貯留槽１にスラリー材料を供給すると共に、造形側スラリー貯留槽１のスラリー材料層表面を均す、均し機構６（以下、リコーターということがある）を有する。
【００７３】
造形側スラリー貯留槽１のスラリー材料上にインクジェットヘッド５から硬化液４を滴下する。このとき、硬化液４を滴下する位置は、最終的に造形したい立体形状を複数の平面層にスライスした二次元画像データ(スライスデータ)により決定される。
一層分の描画が終了した後、供給側スラリー貯留槽２のステージ３を上げ、造形側スラリー貯留槽１のステージ３を下げる。その差分のスラリー材料を、均し機構６によって、造形側スラリー貯留槽１へと移動させる。
【００７４】
このようにして、先に描画したスラリー材料層面上に、新たなスラリー材料層が一層形成される。このときのスラリー材料層一層の厚みは、数十μｍ以上１００μｍ以下程度である。前記新たに形成されたスラリー材料層上に、更に二層目のスライスデータに基づく描画を行い、この一連のプロセスを繰り返して医療用デバイスを得、図示しない加熱手段で加熱乾燥させることで造形物が得られる。
【００７５】
図２に、本発明で用いられるスラリー積層造形装置の他の一例を示す。図２の医療用デバイスの製造方法は、原理的には図１と同じものであるが、液体（スラリー材料）の供給機構が異なる。即ち、供給側スラリー貯留槽２は、造形側スラリー貯留槽１の上方に配されている。一層目の描画が終了すると、造形側スラリー貯留槽１のステージ３が所定量降下し、供給側スラリー貯留槽２が移動しながら、所定量のスラリー材料を造形側スラリー貯留槽１に落下させ、新たなスラリー材料層を形成する。その後、均し機構６で、液体（スラリー材料）層を圧縮し、かさ密度を上げると共に、スラリー材料層の高さを均一に均す。
図２に示す構成の医療用デバイスの製造装置によれば、２つのスラリー貯留槽を平面的に並べる図１の構成に比べて、装置をコンパクトにできる。
【００７６】
本発明の医療用デバイスの製造方法及び本発明の医療用デバイスの製造装置によれば、複雑な立体形状の医療用デバイスを、本発明の前記液体および硬化液等を用いて、簡便かつ効率良く製造することができる。こうして得られた医療用デバイスは、生体（軟）組織との接着性が良好であるのみならず、所望の表面性状を有し、寸法精度に優れ、微細な凹凸、曲面なども再現できるので、美的外観にも優れ、高品質であり、各種用途に好適に使用される。
【００７７】
前記医療用デバイスの細胞毒性としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏ検定を選択することができ、例えば、（ｉ）テトラゾリウム塩３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドを用いたミトコンドリア還元酵素の活性を測定する、比色活性である、ＭＴＴ検定；（ｉｉ）ＸＴＴ及びＷＳＴ検定のような他のテトラゾリウム塩及びホルマザン色素を用いる同様な検定；（ｉｉｉ）トリパンブルー（ＴＢ）検定；（ｉｖ）スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）検定；及び（ｖ）クローン原性検定などが挙げられる。
更に、細胞のネクローシス及びアポトーシスのレベルを測定するための、当業者に既知の方法を、カチオン性脂質又は薬剤が細胞毒性活性を持つかどうか決定するために用いることができる。
なお、前記アポトーシスを測定するためのこのような方法としては、例えば、ＴＵＮＥＬ検定、カスパーゼ活性の測定、ＤＮＡ断片化、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）活性化、ミトコンドリアチトクロームＣ流出、アポトーシス誘発性因子（ＡＩＦ）移行、及びＡｎｎｅｘｉｎ−Ｖ染色が含まれるが、これらに制限されない。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
以下の実施例及び比較例では、立体造形（積層造形）を用い、型を用いずに積層造形物を製造した例を示したが、これらに制限されるものではない。
なお、医療用デバイスの空隙率は、下記式を用いて求めた。
空隙率（％）＝［（真密度−タップ密度）／真密度］×１００
前記式中の前記真密度、及びタップ密度は、粉体特性評価装置（装置名：パウダテスタ（登録商標）ＰＴ−Ｘ、ホソカワミクロン株式会社製）を用いて測定した。
【００７９】
（液体（スラリー材料）の調製例１）
＜セラミックス粒子１の合成＞
２０質量％のオキシ塩化ジルコニウム水溶液に、イットリア及びジルコニアの換算モル比（イットリア：ジルコニア）が２．８：９７．２となるように、１８質量％の塩化イットリウム水溶液を混合した。これに、塩化ナトリウムをオキシ塩化ジルコニウム全量に対して、０．５質量％添加して溶解した。
次いで、得られた水溶液に塩化アルミニウムをジルコニア全量に対して、アルミナとして０．４質量％となるように添加し溶解した。この水溶液を２００℃の温度の空気内で噴霧乾燥し、乾燥粉末を得た。得られた乾燥粉末を、空気中で１，０００℃の温度で焼成し、仮焼粉末を合成した。得られた仮焼粉末の単斜晶相率は８．２％であった。この仮焼粉末を、湿式アトライターで粉砕して３０質量％スラリーを得た。次に、得られたスラリーを、目開き０．５μｍのメンブレンフィルターにて希釈及びろ過濃縮を繰り返し、ろ過水の電気伝導度が２０μＳ以下になるまで繰り返し洗浄して、セラミックス粒子１（ジルコニア粒子）を合成した。
【００８０】
＜液体（スラリー材料）１の調製＞
セラミックス粒子１（ジルコニア粒子）１３０．０質量部、ポリアクリル酸（ＰＡＡ、株式会社日本触媒製、ＡＳ−５８）５．０質量部、可塑剤としてのフタル酸ベンジルブチル（和光純薬工業株式会社製）１０．０質量部、セラミックス分散剤（マリアリム、日油株式会社製、ＡＫＭ−０５３１）１．５質量部、及びエタノール６０質量部を混合し、直径３ｍｍのジルコニアビーズにて３時間ビーズミル分散することで液体（スラリー材料）１を得た。
【００８１】
得られた液体（スラリー材料）１中のセラミックス粒子の体積平均粒径について、以下のように測定した。
−セラミックス粒子の体積平均粒径−
前記液体（スラリー材料）１中における前記セラミックス粒子の体積平均粒径は、装置名：ＬＡ−９２０（株式会社堀場製作所製）を用いて測定した。ＬＡ−９２０の測定の際にＬＡ−９２０専用アプリケーション（Ｖｅｒ．３．３２）（株式会社堀場製作所製）を用いて解析を行った。具体的にはクロロホルムで光軸調整した後、バックグラウンドを測定した。その後、循環を開始し前記液体（スラリー材料）を滴下した。透過率が安定したことを確認した後に超音波を下記条件で照射した。照射した後に透過率の値が７０％以上９５％以下の範囲となる条件で体積平均粒径を測定した。体積平均粒径の測定再現性の点から、前記ＬＡ−９２０の透過率の値が７０％以上９５％以下となる条件で測定した。また、超音波照射後に透過率が前記値から外れた場合は再度測定を行った。前記透過率の値を得るために前記液体（スラリー材料）の滴下量を調節した。なお、測定及び解析条件は、以下のように設定した。
［測定及び解析条件］
・データ取り込み回数：１５回
・相対屈折率：１．２０
・循環：５
・超音波強度：７
【００８２】
（液体（スラリー材料）の調製例２〜５）
＜液体（スラリー材料）２〜５の調製＞
液体（スラリー材料）の調製例１において、下記表１の組成に変更した以外は、液体（スラリー材料）の調製例１と同様にして、液体（スラリー材料）２〜５を得た。また、前記セラミックス粒子の体積平均粒径を、液体（スラリー材料）の調製例１と同様にして測定した。
【００８３】
前記液体（スラリー材料）１〜５の組成、及びセラミックス粒子の体積平均粒径を下記表１に示す。
【００８４】
【表１】
0006642135.tif 000002
【００８５】
なお、前記表１において、成分の商品名、及び製造会社名については下記の通りである。
・二ケイ酸リチウム粒子：合成品
・アルミナ粒子：日本軽金属株式会社製、商品名：ＭＭ−２２
・ポリアクリル酸：株式会社日本触媒製、商品名：ＡＳ−５８
・変性ポリビニルアルコール：日本酢ビ・ポバール株式会社製、商品名：ＡＨＦ−１７
・フタル酸ベンジルブチル：和光純薬工業株式会社製
・セラミックス分散剤：日油株式会社製、商品名：マリアリム（登録商標）ＡＫＭ−０５３１）
【００８６】
（硬化液の調製例１）
＜硬化液１の調製＞
水８８．０質量部と、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ、株式会社日本触媒製、ＳＰ−２００）１２．０質量部と、界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０（東京化成工業株式会社製）０．５質量部とを、ホモミキサーを用いて３０分間分散させて、硬化液１を調製した。
【００８７】
（硬化液の調製例２）
＜硬化液２の調製＞
硬化液の調製例１において、下記表２の組成に変更した以外は、硬化液の調製例１と同様にして、硬化液２を得た。
【００８８】
前記硬化液１〜２の組成を下記表２に示す。
【００８９】
【表２】
0006642135.tif 000003
【００９０】
なお、前記表２において、成分の商品名、及び製造会社名については下記の通りである。
・ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）：株式会社日本触媒製、商品名：ＳＰ−２００、重量平均分子量（Ｍｗ）：１０，０００
・ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：株式会社日本触媒製、商品名：Ｋ−３０、重量平均分子量（Ｍｗ）：１０，０００
・Ｔｗｅｅｎ２０：東京化成工業株式会社製
【００９１】
（実施例１）
得られた液体（スラリー材料）１と、前記硬化液１とを用いて、サイズ（長さ７０ｍｍ×巾１２ｍｍ）の形状印刷パターンにより、医療用デバイス（積層造形物）１を以下（１）〜（３）のようにして作製した。
【００９２】
（１）まず、図１に示したような医療用デバイスの製造装置を用いて、供給側粉末貯留槽から造形側粉末貯留槽に前記スラリー材料１を移送させ、前記支持体上に平均厚みが１００μｍのスラリー材料１からなる薄層を形成した。
【００９３】
（２）次に、形成したスラリー材料１からなる薄層の表面に、前記硬化液１を、インクジェットプリンター（株式会社リコー製、ＳＧ７１００）を用いてノズルから付与（吐出）し、前記スラリー材料１を硬化させた。このとき、多孔質部分はヘッドからの吐出チャンネル数を減らすことにより硬化し、緻密質部分は全チャンネルからの吐出により硬化するプロセス条件により制御して、前記硬化液１の付与量を調節した。
【００９４】
（３）次に、前記（１）及び前記（２）の操作を所定の３ｍｍの総平均厚みになるまで繰返し、硬化した前記スラリー材料１からなる薄層を順次積層して硬化物を得た。得られた硬化物を常温放置にて乾燥し、溶媒を揮発させて、医療用デバイスを製造した。得られた医療用デバイスに対し、医療用デバイスを水中に浸漬することにより、硬化していないスラリー材料成分を除去したところ、型崩れを生ずることはなかった。また、前記医療用デバイスの表面は、多孔質部分はヘッドからの吐出チャンネル数を減らすことにより硬化し、緻密質部分は全チャンネルからの吐出により硬化するプロセス条件により制御することにより、多孔質部分（空隙率：５％以上）と、緻密部分（空隙率：５％未満）を有していた。
【００９５】
（実施例２〜１２、及び比較例１〜３）
実施例１において、下記表３に示すように液体と硬化液とを組み合わせた以外は、実施例１と同様にして、医療用デバイスを作製した。作製した医療用デバイスの表面は、前記プロセス条件により制御することにより、多孔質部分（空隙率：５％以上）と、緻密部分（空隙率：５％未満）を有していた。
【００９６】
＜寸法精度＞
次に、得られた医療用デバイスについて、目視にて観察し、下記評価基準に基づいて、寸法精度を評価した。結果を下記表３に示した。
［評価基準］
○：得られた医療用デバイスの表面が滑らかで美麗であり、反りも生じていない状態
△：得られた医療用デバイスの表面に若干の歪みと僅かに反りが生じている状態
×：得られた医療用デバイスの表面に歪みが生じており、激しく反りが生じている状態
【００９７】
前記（３）で得られた医療用デバイスについて、前記寸法精度を評価した後、以下（４）のようにして焼結処理を行い、焼結後の医療用デバイスの焼結体を作製した。
（４）セラミックス粒子としてジルコニア粒子を用いた医療用デバイスは、焼結炉内で空気環境下、１，５００℃での焼結処理を行った。
セラミックス粒子として二ケイ酸リチウム粒子を用いた医療用デバイスは、空気環境下、９００℃での焼結処理を行った。
セラミックス粒子としてアルミナ粒子を用いた医療用デバイスは、空気環境下、１，２００℃での焼結処理を行った。
これらの医療用デバイスの焼結体は完全に一体化された構造体であり、硬質の床に叩きつけても破損等が生じなかった。
【００９８】
前記（４）の焼結後の医療用デバイスの表面の算術平均粗さ（Ｒａ）は、ＪＩＳ  Ｂ  ０６０１：２０１３に基づいて測定した。
【００９９】
＜細胞分散液の調製＞
マウス頭蓋冠由来細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１細胞株  凍結細胞（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製、細胞濃度：１．０×１０５個／ｍＬ）１０ｍＬ、Ａｌｐｈａ・ＭＥＭ＋ＦＢＳ１０質量％水性媒体（ＤＳファーマバイオメディカル株式会社製）１０ｍＬを混合して、細胞分散液を得た。
【０１００】
＜成長因子含有液の調製＞
成長因子であるフィブロネクチン（細胞接着因子、商品名：フィブロネクチン溶液、ヒト血漿由来、和光純薬工業株式会社製）１０ｍＬを２０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−ＨＣｌ＋４５０ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ＋１２質量％グリセロール水溶液で１０倍希釈して、成長因子含有液を得た。
【０１０１】
次に、前記（４）で得られた焼結後の医療用デバイスの表面に、下記表３に示すように前記細胞分散液、又は成長因子含有液を、インクジェットプリンター（株式会社リコー製、ＳＧ７１００）を用いてノズルから付着量３０μｇ／ｃｍ２となるように付与（吐出）し、前記医療用デバイス表面に細胞又は成長因子を固定化させた。
【０１０２】
＜医療用デバイスの細胞接着性＞
ウェルに収容した細胞の培養液（５質量％牛胎仔血清添加ＭＥＭ培地）に約３×１０４個のＶ７９細胞（チャイニーズハムスター肺由来繊維芽細胞）を播種して、３７℃にて４時間静置したのち、医療用デバイス１をウェルに入れた。その状態にて隔日にて培地交換し２週間培養した後、医療用デバイスにおける多孔質部分上及び緻密部分上の細胞数を自動セルカウンター（商品名：Ｃｏｕｎｔｅｓｓ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｕｎｔｅｒ、ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）を用いて測定した。その後、得られた細胞数から、下記式により細胞増殖率（％）を算出した。得られた細胞増殖率（％）の値から、下記評価基準に基づいて、細胞の「接着性」を評価した。
細胞増殖率（％）＝（２週間培養後の医療用デバイス上の細胞数）／（培養前の医療用デバイス上の細胞数）×１００
［多孔質部分の評価基準］
○：細胞増殖率が３００％以上
△：細胞増殖率が１００％以上３００％未満
×：細胞増殖率が１００％未満
［緻密部分の評価基準］
○：細胞増殖率が１００％未満
△：細胞増殖率が１００％以上３００％未満
×：細胞増殖率が３００％以上
【０１０３】
＜多孔質部分の組織接着性＞
医療用デバイスの多孔質部分のみを１２週齢ＩＣＲ雄性マウス（三協ラボサービス株式会社から購入）の歯肉組織に埋め込み、目視にて状態を確認し、下記評価基準に基づいて、「組織接着性」を評価した。
［評価基準］
○：医療用デバイスの多孔質部分が３０日以下にて周辺組織と接着し、かつ、歯肉と多孔質部分との間の隙間において炎症が起こっていない状態
△：医療用デバイスの多孔質部分が３０日超９０日以下にて周辺組織と接着し、かつ、歯肉と多孔質部分との間の隙間において炎症が起こっていない状態
×：医療用デバイスの多孔質部分が９０日超でも周辺組織と接着せず、歯肉と多孔質部分との間の隙間において炎症が起きている状態
【０１０４】
＜緻密部分の組織接着性＞
医療用デバイスの緻密部分のみを１２週齢ＩＣＲ雄性マウス（三協ラボサービス株式会社から購入）の背中を切開して皮下に埋め込み、その後、切開部を縫合した。下記評価基準に基づいて、「組織接着性」を評価した。
［評価基準］
○：得られた医療用デバイスが９０日経っても周辺組織とほとんど接着せず、再切開して容易に取り除ける状態
△：得られた医療用デバイスが９０日で周辺組織と接着したが、３０日では周辺組織と殆ど接着せず、再切開して容易に取り除ける状態
×：得られた医療用デバイス３０日で周辺組織と強固に接着し、周辺組織をメスで切除しないと取り除けない状態
【０１０５】
【表３】
0006642135.tif 000004
【０１０６】
本発明の態様としては、例えば、以下のとおりである。
＜１＞  多孔質部分と、緻密部分と、を有し、
前記多孔質部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ以上２０μｍ以下であり、
前記緻密部分の表面の算術平均粗さが、２．０μｍ未満であることを特徴とする医療用デバイスである。
＜２＞  前記多孔質部分の表面の算術平均粗さが、２μｍ以上１０μｍ以下である前記＜１＞に記載の医療用デバイスである。
＜３＞  前記緻密部分の表面の算術平均粗さが、１．０μｍ未満である前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の医療用デバイスである。
＜４＞  積層造形物である前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の医療用デバイスである。
＜５＞  前記積層造形物が、セラミックスである前記＜４＞に記載の医療用デバイスである。
＜６＞  前記セラミックスが、ジルコニア、アルミナ、及び二ケイ酸リチウムから選択される少なくとも１種を含む前記＜５＞に記載の医療用デバイスである。
＜７＞  前記多孔質部分が、細胞及び成長因子の少なくともいずれかを含む前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の医療用デバイスである。
＜８＞  前記細胞が、歯肉繊維芽細胞、歯肉上皮前駆細胞、骨芽細胞、及び破骨細胞から選択される少なくとも１種である前記＜７＞に記載の医療用デバイスである。
＜９＞  前記成長因子が、骨形成因子、及び細胞接着因子の少なくともいずれかである前記＜７＞から＜８＞のいずれかに記載の医療用デバイスである。
＜１０＞  歯科用補綴物である前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の医療用デバイスである。
＜１１＞  前記歯科用補綴物が、人工歯である前記＜１０＞に記載の医療用デバイスである。
＜１２＞  前記人工歯が、インプラント、有床義歯、及び差し歯から選択される少なくとも１種である前記＜１１＞に記載の医療用デバイスである。
＜１３＞  体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する層形成工程と、
前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する硬化液付与工程と、を複数回繰り返し、
前記＜１＞から＜１２＞のいずれかに記載の医療用デバイスを製造することを特徴とする医療用デバイスの製造方法である。
＜１４＞  細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する工程をさらに含む前記＜１３＞に記載の医療用デバイスの製造方法である。
＜１５＞  前記有機化合物Ａが、変性ポリビニルアルコール、及びポリアクリル酸の少なくともいずれかである前記＜１３＞から＜１４＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造方法である。
＜１６＞  前記有機化合物Ｂが、ポリエチレンイミン、及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかである前記＜１３＞から＜１５＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造方法である。
＜１７＞  体積平均粒径が１μｍ未満であるセラミックス粒子、及び有機化合物Ａを含む液体を用いて液体層を形成する層形成手段と、
前記液体層の所定領域に、前記有機化合物Ａと架橋反応を示す有機化合物Ｂを含む硬化液を付与する硬化液付与手段と、を有し、
前記＜１＞から＜１２＞のいずれかに記載の医療用デバイスを製造することを特徴とする医療用デバイスの製造装置である。
＜１８＞  細胞及び成長因子の少なくともいずれかをインクジェット用ノズルから吐出し、所定領域に付与する付与手段をさらに有する前記＜１７＞に記載の医療用デバイスの製造装置である。
＜１９＞  前記有機化合物Ａが、変性ポリビニルアルコール、及びポリアクリル酸の少なくともいずれかである前記＜１７＞から＜１８＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造方法である。
＜２０＞  前記有機化合物Ｂが、ポリエチレンイミン、及びポリビニルピロリドンの少なくともいずれかである前記＜１７＞から＜１９＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造方法である。
【０１０７】
前記＜１＞から＜１２＞のいずれかに記載の医療用デバイス、前記＜１３＞から＜１６＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造方法、及び前記＜１７＞から＜２０＞のいずれかに記載の医療用デバイスの製造装置は、従来における前記諸問題を解決し、前記本発明の目的を達成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１０８】
【特許文献１】特表２００３−５３１０３４号公報
【特許文献２】特開２０１１−２１２１８号公報
【符号の説明】
【０１０９】
４      硬化液
【図１】
0006642135.tif 000005
【図２】
0006642135.tif 000006