(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式（ＩＸ）：
【化１】
0006786398.tif 000138
で表されるベラプロストエステルジオール化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）パラジウム触媒の存在下、置換されたハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス‐２‐エンと反応させて、構造式（ＩＩＩ）で表されるエーテル化合物を形成させ、
【化２】
0006786398.tif 000139
（ｉｉ）構造式（ＩＩＩ）の化合物を、ラジカル開始剤の存在下、アリル化試薬とアリル化して、アリル化生成物（ＶＡ）を形成させ、
【化３】
0006786398.tif 000140
（ｉｉｉ）構造式（ＶＡ）末端アルケン化合物を、末端オレフィン異性化に供して、構造式（ＶＩＡ）の化合物を形成させ、及び
【化４】
0006786398.tif 000141
（ｉｖ）構造式（ＶＩＡ）の化合物をオゾン分解し、そして還元して、構造式（ＩＸ）のジオールを得る
【化５】
0006786398.tif 000142
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；及び
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基である）
ことを含む、方法。
【請求項２】
以下の構造式（Ｉ）：
【化６】
0006786398.tif 000143
で表される化合物、及びその塩の調製方法であって、以下の工程：
（ｉ）パラジウム触媒の存在下、置換されたハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス‐２‐エンと反応させて、構造式（ＩＩＩ）で表されるエーテル化合物を形成させ、
【化７】
0006786398.tif 000144
（ｉｉ）構造式（ＩＩＩ）の化合物を、ラジカル開始剤の存在下、アリル化試薬とアリル化して、アリル化生成物（ＶＡ）を形成させ、
【化８】
0006786398.tif 000145
（ｉｉｉ）構造式（ＶＡ）末端アルケン化合物を、末端オレフィン異性化に供して、構造式（ＶＩＡ）の化合物を形成させ、
【化９】
0006786398.tif 000146
（ｉｖ）構造式（ＶＩＡ）の化合物をオゾン分解し、そして還元して、構造式（ＩＸ）のジオールを得、
【化１０】
0006786398.tif 000147
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；及び
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基である）
（ｖ）構造式（ＩＸ）のジオールを、構造式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドに変換し、及び
【化１１】
0006786398.tif 000148
（ｖｉ）式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドを、構造式（Ｘ）のホスフェートと反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を得る
【化１２】
0006786398.tif 000149
（式中、
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；
Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基であり；
Ｒ6は、アルコール保護基である）
ことを含む、方法。
【請求項３】
以下の構造式（Ｉ）：
【化１３】
0006786398.tif 000150
で表される化合物、及びその塩の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）パラジウム触媒の存在下、置換されたハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３．１．０］ヘクス‐２‐エンと反応させて、以下の構造式（ＩＩＩ）で表されるエーテル化合物を形成させ、
【化１４】
0006786398.tif 000151
（ｂ）構造式（ＩＩＩ）のエーテル化合物をアセチル化して、構造式（ＩＶ）の化合物を形成させ、
【化１５】
0006786398.tif 000152
（ｃ）構造式（ＩＶ）の化合物を、ラジカル開始剤の存在下、アリル化試薬でアリル化して、アリル化生成物（Ｖ）を形成させ、
【化１６】
0006786398.tif 000153
（ｄ）構造式（Ｖ）の末端アルケン化合物を、分子間アリルアセトキシル化に供して、構造式（ＶＩ）の化合物を形成させ、
【化１７】
0006786398.tif 000154
（ｅ）構造式（ＶＩ）の化合物を、ジヒドロキシル化に供して、構造式（ＶＩＩ）の化合物を形成させ、
【化１８】
0006786398.tif 000155
（ｆ）ジヒドロキシ化合物（ＶＩＩ）を、酸化させて、構造式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を形成させ、
【化１９】
0006786398.tif 000156
（ｇ）構造式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を、還元し、そしてアセチル基を除去して、構造式（ＩＸ）のジオール化合物を得、
【化２０】
0006786398.tif 000157
（ｈ）構造式（ＩＸ）のジオール化合物を、構造式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドに変換し、及び
【化２１】
0006786398.tif 000158
（ｉ）構造式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドを、構造式（Ｘ）のホスホネートと反応させて、構造式（Ｉ）の化合物を得る
【化２２】
0006786398.tif 000159
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基であり；
Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基であり；及び
Ｒ6は、アルコール保護基である）
ことを含む、方法。
【請求項４】
Ｒ1が、メチル、又はエチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記アリルアセトキシル化反応が、酢酸、及びＰｄＣｌ2触媒の存在下、行われる、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ジヒドロキシル化が、Ｎ‐メチルモルホリン Ｎ‐オキシド（ＮＭＯ）酸化剤、及び触媒量のＯｓＯ4の存在下行われる触媒ジヒドロキシル化である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記ジヒドロキシ化合物（ＶＩＩ）が、過ヨウ素酸化合物の存在下、酸化される、請求項３に記載の方法。
【請求項９】
前記過ヨウ素酸化合物が、メタ過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記末端オレフィン異性化反応が、遷移金属触媒の存在下で実施される、請求項１又は２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記遷移金属触媒が、ルテニウム、イリジウム、コバルト、ロジウム、オスミウム、プラチナ、ニッケル、鉄若しくはそれらの組み合わせの水素化物錯体、又はルテニウム、イリジウム、コバルト、ロジウム、オスミウム、プラチナ、ニッケル、鉄若しくはそれらの組み合わせのカルボニル水素化物錯体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記遷移金属触媒が、ルテニウムの水素化物錯体である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記遷移金属触媒が、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記パラジウム触媒が、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（Ｐｈ3）4、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記アリル化試薬が、アリルトリブチルスズ（アリル‐Ｂｕ3Ｓｎ）、臭化アリルマグネシウム（アリル‐ＭｇＢｒ）；ハロゲン化アリル；アリルトリハロシラン；カルボン酸アリル；アリルカーボネート；カルボン酸ジアリル；硫化ジアリル、又は金属アリル試薬、又はそれらの組み合わせである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記アリル化試薬がアリルトリブチルスズである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記アリル化が、ケック（Ｋｅｃｋ）ラジカルアリル化である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ラジカル開始剤が、アゾビス‐イソ‐ブチロニトリル、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル、ジラウロイル、又はジベンゾイル過酸化物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記アリル化試薬がアリルトリブチルスズであり、前記ラジカル開始剤がアゾビス‐イソ‐ブチロニトリルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＸがＢｒ又はＩ、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキル、及びＲ２がＨである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＸがＢｒ、Ｒ１がメチル、及びＲ２がＨである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
以下の構造式（ＸＶＡ）：
【化２３】
0006786398.tif 000160
（式中、Ｒ1は、メチル、又はエチル基である）
を有する化合物。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルである、請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年５月２０日に提出された米国特許仮出願第６２／０００，８００号、及び２０１４年６月２日に提出された米国特許仮出願第６２／００６，３６０号に対する利益を主張し、その内容は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本願発明は、プロスタサイクリン化合物の合成のための方法、及び本方法において有用である新規中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
トレプロスチニル、ベラプロスト、イロプロスト、及びエポプロステロールを含む、プロスタサイクリン誘導体は、血小板凝集阻害、胃液分泌低下、病変抑制、及び気管支拡張などの活性を有する、有用な医薬化合物である。それらは、種々の疾患、及び病理学的状態を予防し、制御し、そして治療するために有用である。
【０００４】
ベラプロストは、現在、北米、及びヨーロッパにおいて、肺高血圧症、及び血管疾患（腎疾患を除く）の治療のための臨床試験中の天然プロスタサイクリンの合成ベンゾプロスタサイクリン類似体である。ベラプロストおよびその異性体は、以下の構造：
【０００５】
【化１】
0006786398.tif 000002
【０００６】
を有する。
【０００７】
ベラプロスト、及び関連するベンゾプロスタサイクリン類似体は、米国特許第５，２０２，４４７号、及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１，４４９３（１９９０）において開示されている。さらに、米国特許第７，３４５，１８１号に記載されるように、ベンゾプロスタサイクリン類似体を製造するための、いくつかの合成方法が知られている。ベラプロスト、及び関連する化合物を生成するための方法が、例えば、米国特許出願公開第２０１２／０３２３０２５号、及び国際公開第２０１３／０４００６８号に開示されている。これらの文献の教示全体は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。しかしながら、これらの特許文献に記載された方法は、例えば、高価な試薬、及び面倒なクロマトグラフィー精製技術の使用を必要とするので、立体化学的に純粋なベラプロストを生成するための実行可能な製造方法が記載されていない。従って、商業的生産のためにスケールアップすることができる、ベラプロスト、及びその合成中間体を調製するための経済的、効率的、且つ単純化された方法の必要性が、当該分野において存在する。
【発明の概要】
【０００８】
一態様では、ラジカル環化経路を介して、一般式（I）で表される医薬化合物を製造するための方法が提供される。本方法は、公知の合成方法よりも少ない工程で完了し、そして商業的に有用な量を調製するために、行われてもよい。他の態様では、立体選択的、効率的、拡張可能、及び経済的である、ベラプロスト、及びその誘導体を製造するための合成方法が、提供される。他の態様では、実質的に、異性体的に純粋な化合物、及び中間体は、上記方法によって製造される。また、本発明は、それを必要とする対象に、本化合物を投与することを含む、肺高血圧症を治療するための方法を含む。
【０００９】
様々な実施態様では、以下の構造式（Ｉ）：
【００１０】
【化２】
0006786398.tif 000003
【００１１】
で表される化合物、及びその塩の調製方法が提供される。
【００１２】
以下に記載の方法において、他に言及しない限り、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＲ1であり；Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；Ｒ2は、独立して、Ｈ、アセチル基、又はアルコール保護基である。本方法は、以下の工程：
（ａ）適切な触媒、好ましくはパラジウム触媒の存在下で、置換されたハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３.１．０］ヘキサ‐２‐エンと反応させて、構造式ＩＩＩで表されるエーテル化合物を形成させ、
【００１３】
【化３】
0006786398.tif 000004
【００１４】
（ｂ）式（ＩＩＩ）のエーテル化合物をアセチル化して、式（ＩＶ）の化合物を形成させ、
【００１５】
【化４】
0006786398.tif 000005
【００１６】
（ｃ）ＡＩＢＮの存在下で、好ましくはアリルトリブチルスタンナンを用いて、式（ＩＶ）の化合物をアリル化して、アリル化生成物（Ｖ）を形成させ、
【００１７】
【化５】
0006786398.tif 000006
【００１８】
（ｄ）式（Ｖ）の末端アルケン化合物を、分子間アリルアセトキシル化に供して、式（ＶＩ）の化合物を形成させ、
【００１９】
【化６】
0006786398.tif 000007
【００２０】
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を、ジヒドロキシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させ、
【００２１】
【化７】
0006786398.tif 000008
【００２２】
（ｆ）ジヒドロキシ化合物（ＶＩＩ）を酸化させて、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を生成させ、
【００２３】
【化８】
0006786398.tif 000009
【００２４】
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を還元し、そしてアセチル基を除去して、式（ＩＸ）のジオール化合物を得て、
【００２５】
【化９】
0006786398.tif 000010
【００２６】
（ｈ）式（ＩＸ）のジオールを、式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドに変換し（式中、Ｒ6は、アルコール保護基である）、
【００２７】
【化１０】
0006786398.tif 000011
【００２８】
（ｉ）式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドを、式（Ｘ）のホスホネートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
【００２９】
【化１１】
0006786398.tif 000012
【００３０】
ことを含む。
【００３１】
式（Ｘ）のホスホネートは、以下のスキームＩＩ：
【００３２】
【化１２】
0006786398.tif 000013
【００３３】
に従って、調製することができる。
【００３４】
本発明の一実施態様は、以下の式（ＸＶ）：
【００３５】
【化１３】
0006786398.tif 000014
【００３６】
（式中、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；及び
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基である）
【００３７】
によって表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらを調製するための方法に関する。
【００３８】
本発明の他の実施態様は、以下の構造式（ＸＶＩ）：
【００３９】
【化１４】
0006786398.tif 000015
【００４０】
（式中、
Ｒ1は、メチル、又はエチルであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基であり；及び
Ｒ4は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ＝ＣＨ2である）
【００４１】
で表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらを調製するための方法に関する。
【００４２】
本発明のさらなる他の実施態様は、以下の構造式（ＸＶＩＩ）：
【００４３】
【化１５】
0006786398.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｒ5は、Ｈ、又はアセチル基である）
【００４５】
で表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらを調製するための方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
以下に、様々な実施態様について説明する。特定の実施態様は、包括的な説明として、又は本明細書で論じられるより広い態様への限定として意図されないことに留意されたい。特定の実施態様に関連して説明される一態様は、その実施態様に必ずしも限定されず、任意の他の実施態様で実施することができる。
【００４７】
要素を説明する文脈（特に、添付の特許請求の範囲の文脈において）における用語「ある（ａ）」、及び「ある（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」、並びに同様の指示対象の使用は、本明細書で別段の指示がない限り、又は文脈によって明確に矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書中の値の範囲の列挙は、本明細書中に別段の指示がない限り、範囲内の各別個の値を個別に指す簡略方法としての役目を果たすことを意図しており、そしてそれぞれの個別の値は、あたかも本明細書中に個別に列挙されているかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意の及びすべての例、又は例示的な用語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ」）の使用は、単に実施態様をよりよく示すことを意図しており、特に断らない限り、特許請求の範囲を限定するものではない。明細書中の言語は、主張されていない要素を必須として示すものと解釈されるべきではない。
【００４８】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という表現は、「含むが、これに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ, ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」を意味する。従って、他の記載されていない物質、添加剤、担体、又は工程が存在してもよい。特に、明記しない限り、「ある（ａ）」、又は「ある（ａｎ）」は一つ以上を意味する。
【００４９】
他に示されない限り、明細書、及び特許請求の範囲で使用される成分の量、反応条件などを表す、すべての数字は、すべての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」という用語によって修飾されると理解されるべきである。従って、以下の明細書、及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは近似値である。各数値パラメータは、報告された有効数字の数と、通常の丸め技法を適用することによって、少なくとも解釈されるべきである。温度、時間、量、及び濃度（範囲を含む）などの数値指定の前に使用される場合の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％、変化し得る近似を示す。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、基の前に使用される場合、Ｃ1‐12、Ｃ1‐8、又はＣ1‐6などのＣm‐nは、ｍ〜ｎ個の炭素原子を含む基を意味する。
【００５１】
用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、‐Ｏ‐アルキルを意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ハロ（ｈａｌｏ）」、「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」、又は「ハロゲン化物（ｈａｌｉｄｅ）」さえも、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味することができる。
【００５３】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ1‐Ｃ12アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ1‐Ｃ8アルキル）、又は１〜４個の炭素原子を有する、一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、例えば、直鎖及び分岐のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ3‐）、エチル（ＣＨ3ＣＨ2‐）、ｎ‐プロピル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2‐）、イソプロピル（（ＣＨ3）2ＣＨ‐）、ｎ‐ブチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、イソブチル（（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2‐）、ｓｅｃ‐ブチル（（ＣＨ3）（ＣＨ3ＣＨ2）ＣＨ‐）、ｔ‐ブチル（（ＣＨ3）3Ｃ‐）、ｎ‐ペンチル（ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2‐）、及びネオペンチル（（ＣＨ3）3ＣＣＨ2‐）を含む。アルキル基は、ハロゲン（例えば、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、又は‐Ｉ）、アルコキシ、シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル）、又はヘテロアリール基で、任意に置換される。
【００５４】
フェニル基、又はフェノキシ基は、‐ＮＯ2、‐ＣＮ、ハロゲン（例えば、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、又は‐Ｉ）、（Ｃ1‐Ｃ3）アルキル、ハロ（Ｃ1‐Ｃ3）アルキル、（Ｃ1‐Ｃ3）アルコキシ、及びハロ（Ｃ1‐Ｃ3）アルコキシからなる群から独立して選択される１個以上（例えば、２、３、４、又は５）の置換基で、任意に置換される。
【００５５】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、１個以上の二重結合を任意に含む、飽和脂肪族環状炭化水素基を意味する。これは、単環式、二環式、多環式（例えば、三環式）、縮合、架橋、又はスピロであり得る。例えば、単環式（Ｃ3‐Ｃ6）シクロアルキルは、単環式環に配置された３〜６個の炭素原子を有する基を意味する。（Ｃ3‐Ｃ6）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルは、ハロゲン（例えば、‐Ｆ、‐Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、アルキル、アルコキシ、アリール（例えば、フェニル）、及びヘテロアリール基から独立して選択される１個以上（例えば、１、２、３、４、又は５）の置換基で、任意に置換される。
【００５６】
「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、‐Ｏ‐アルキルで表される、酸素結合原子を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「（Ｃ1‐Ｃ3）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが含まれる。
【００５７】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」は、１個以上（例えば、２、３、４、５、又は６）のハロゲン（‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒ、又は‐Ｉ）で置換されたアルキル基を意味する。
【００５８】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、炭素、及び少なくとも１個（典型的には１〜４、より典型的には、１、又は２）のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、又は硫黄）から選択される、５〜１４個の環原子を有する芳香環基を意味する。「ヘテロアリール」は、単環式複素芳香環が１個以上の他の芳香環、又は複素芳香環に縮合している、単環式環、及び多環式環を含む。
【００５９】
５〜６員の単環式ヘテロアリール基の例は、フラニル（例えば、２‐フラニル、３‐フラニル）、イミダゾリル（例えば、Ｎ‐イミダゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、５‐イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、２‐オキサジアゾリル、５‐オキサジアゾリル）、オキサゾリル（例えば、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル）、ピラゾリル（例えば、３‐ピラゾリル、４‐ピラゾリル）、ピロリル（例えば、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル）、ピリジル（例えば、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル）、ピリミジニル（例えば、２‐ピリミジニル、４‐ピリミジニル、５‐ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３‐ピリダジニル）、チアゾリル（例えば、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル）、トリアゾリル（例えば、２‐トリアゾリル、５‐トリアゾリル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾリル）、チエニル（例えば、２‐チエニル、３‐チエニル）、ピリミジニル、ピリジニル、及びピリダジニルが挙げられる。多環式芳香族ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニル、又はベンゾイソオキサゾリルが含まれる。
【００６０】
用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、６〜１０個の環炭素原子を有する、一価の芳香単環、又は二環を意味する。アリールの例としては、フェニル、及びナフチルが挙げられる。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子であるならば、芳香族であっても、なくてもよい。
【００６１】
置換基、及び変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用される用語「安定な（ｓｔａｂｌｅ）」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書に詳述される目的のために有用であるのに十分な期間、化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
【００６２】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」は、生物学的条件下（インビトロ、又はインビボ）で、加水分解、酸化、又は反応して、活性化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性カーボネート、生体加水分解性ウレイド、及び生体加水分解性リン酸アナログ（例えば、一リン酸塩、二リン酸塩、又は三リン酸塩）などの生体加水分解性基を含む化合物の誘導体が、挙げられる。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」は、水分子が、化合物の構造複合体の不可欠な部分として、特定の比で結合される化合物の形態である。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、溶媒分子が、化合物の構造複合体の不可欠な部分として、特定の比で結合している化合物の形態である。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」とは、一般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製するのに有用であることを意味し、そして獣医学的用途、及びヒト医薬用途に有用であることを含む。
【００６６】
「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔｓ）」、又は「その塩（ｓａｌｔｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）」は、上記で定義したように医薬的に許容され、そして所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩には、有機酸、及び無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸などと形成される酸付加塩が挙げられる。塩基付加塩は、有機塩基、及び無機塩基、例えば、ナトリウム、アンモニア、カリウム、カルシウム、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ‐メチルグルカミン、コリンなどで形成されてもよい。医薬的に許容される塩、又は本明細書の式のいずれかの化合物が含まれる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｓａｌｔ）」は、構造に応じて、化合物の医薬的に許容される有機酸塩、無機酸塩、又は塩基塩を意味する。代表的な医薬的に許容される塩には、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、水溶性、及び不水溶性の塩、例えば、酢酸塩、アムソナート（４，４‐ジアミノスチルベン‐２,２‐ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ‐メチルグルカミンアンモニウム塩、３‐ヒドロキシ‐２‐ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１‐メテン‐ビス‐２‐ヒドロキシ‐３‐ナフトエ酸、エンボナート（ｅｉｎｂｏｎａｔｅ））、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ｐ‐トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」、又は「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」は、当該技術分野で公知であり、そしてＧｒｅｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに示されるように使用される。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」、「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」、又は「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）に記載されているような、アルコール、又はヒドロキシル保護基の一般的に理解されている定義を意味する。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「酸保護基（ａｃｉｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」、「酸保護基（ａｃｉｄ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」、又は「カルボン酸保護基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）に定義されるような、カルボン酸基のための保護の一般的に理解されている定義を意味する。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、「アミン保護基（ａｍｉｎｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」、又は「アミン保護基（amine protecting group）」は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１（以下、「Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」）に定義されるような、アミノ基のための保護の一般的に理解されている定義を意味する。
【００７２】
本明細書で使用される場合、「アルコール保護基（ａｌｃｏｈｏｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」、又は「アルコール保護基（ａｌｃｏｈｏｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」は、アルコール基が、分子の他の部分で起こっている反応に関与するのを防ぐ官能基である。適切なアルコール保護基は、当業者に周知であり、そして、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅの、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載されており、その全教示は、参照により本明細書に組み込まれる。例示的なアルコール保護基は、限定されないが、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ‐メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ‐メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＭＤＳ）、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、又はトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテル、及びエトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられる。いくつかの実施態様では、用語「ヒドロキシル保護基（ｈｙｄｒｏｘｙｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」、及び「アルコール保護基（ａｌｃｏｈｏｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、交換可能に使用される。
【００７３】
本明細書で使用される場合、実質的に純粋な化合物、又は異性体は、得られる異性体混合物の９０％、好ましくは、得られる異性体混合物の９５％、又はより好ましくは、得られる異性体混合物の９８％、更により好ましくは、得られる異性体混合物の９９％、そして最も好ましくは、得られる異性体混合物の９９％超である。
【００７４】
一態様では、プロスタサイクリン誘導体を調製するための方法が提供される。そのような誘導体は、いくつかの実施態様において、トレプロスチニル、及びベラプロストの誘導体を含んでもよい。本方法は、また、プロスタサイクリン誘導体の調製に有用な多くの中間体化合物の調製を含む。一態様では、本方法は、実質的に、異性体的に純粋な形態で、一般式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、及び式（ＩＶ）によって表される医薬化合物を生成することを提供する。本方法は、公知の合成方法よりも少ない工程で完了し、そして商業的に有用な量を調製するために行われてもよい。他の態様では、立体選択的、効率的、拡張可能、及び経済的である、プロスタサイクリン誘導体、例えば、ベラプロストの類似体を製造するための合成方法が提供される。他の態様では、実質的に異性体的に純粋な化合物、及び中間体は、上記方法によって製造される。ベラプロスト、及びその塩、例えば、ナトリウム塩は、肺高血圧症、慢性末梢血管疾患、及び動脈血栓症などの様々な状態の治療に効果的に使用される。従って、一態様では、本発明は、化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、これらの状態を治療する方法を含む。
【００７５】
一実施態様では、本発明は、新規中間体を使用して、ベラプロストを調製するための新規方法に関する。本方法は、標的化合物を製造するための、はるかに効率的で商業的に実行可能な方法である。他の実施態様では、ベラプロスト、及び他のプロスタサイクリン誘導体の合成に有用な新規合成中間体化合物が提供される。
【００７６】
一実施態様では、以下の式（Ｉ）：
【００７７】
【化１６】
0006786398.tif 000017
【００７８】
の化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、又は医薬的に許容される塩の調製方法を提供し、本方法は、以下の工程：
（ａ）式（II）の置換ハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３.１．０］ヘキサ‐２‐エンと反応させて、構造式（III）で表されるエーテル化合物を生成させ、
【００７９】
【化１７】
0006786398.tif 000018
【００８０】
式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；そしてＲ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基である。
【００８１】
反応は、適切な触媒、及び溶媒の存在下で行われる。適切な触媒は、限定されないが、金属触媒、例えば、パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（Ｐｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3などが挙げられる。一実施態様では、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である。
【００８２】
適切な溶媒は、限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、二塩化エチレン、クロロホルム、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ‐プロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、水;又はそれらの混合物が挙げられる。一実施態様では、溶媒は、ＴＨＦである。
【００８３】
上記反応で使用される、６‐オキサビシクロ［３.１．０］ヘキサ‐２‐エンは、以下のスキームに示すように、ジシクロペンタジエンから出発して得ることができる。
【００８４】
【化１８】
0006786398.tif 000019
【００８５】
ジシクロペンタジエンダイマーを、適切な温度に加温し、そして蒸留して、ペンタジエンモノマーを得て、その後、これを過酢酸エポキシ化に供して、６‐オキサビシクロ［３.１．０］ヘキサ‐２‐エンを得る。
（ｂ）式（III）のエーテル化合物を、アセチル化して、式（ＩＶ）の化合物を形成させ、
【００８６】
【化１９】
0006786398.tif 000020
【００８７】
式中、Ｘ、Ｒ1は、上で定義された通りであり；そしてＲ2は、アセチル基である。
【００８８】
適切なアセチル化方法は、当該技術分野で公知である。例えば、式（III）の化合物は、場合により適切な触媒の存在下で、適切なアセチル化剤、例えば、カルボン酸、又はカルボン酸無水物、例えば、プロピオン酸無水物、又は無水酢酸で処理することができる。本反応に適した触媒は、限定されないが、４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、４‐ピロリジノピリジントリフルオロ酢酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、フッ化アルキルスルホン酸、酢酸、クエン酸、アスコルビン酸、テトラブチルアンモニウム炭酸水素ナトリウム、４‐（ジメチルアミノ）ピリジン、炭酸ナトリウム、ピリジン、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化コリン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸亜鉛、酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
【００８９】
エーテル化合物（ＩＩＩ）は、アセチル化の前に、適切な溶媒に溶解してもよい。適切な溶媒は、限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、二塩化エチレン、クロロホルム、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ‐プロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、水;またはそれらの混合物が挙げられる。一実施態様では、溶媒は、ＤＣＭである。
【００９０】
（Ｃ）ＡＩＢＮの存在下で、式（ＩＶ）の化合物を、アリルトリブチルスタンナンで、アリル化して、アリル化生成物（Ｖ）を生成させ、
【００９１】
【化２０】
0006786398.tif 000021
【００９２】
式中、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義された通りである。
【００９３】
アリル化反応は、当技術分野で公知の適切なアリル化試薬、例えば、アリルトリブチルスズ（アリル‐Ｂｕ3Ｓｎ）、臭化アリルマグネシウム（アリル‐ＭｇＢｒ）；ハロゲン化アリル、例えば、塩化アリル、臭化アリル、又はヨウ化アリル；アリルトリハロシラン、例えば、アリルトリクロロシラン、アリルトリブロモシラン；カルボン酸アリル；アリルカーボネート；カルボン酸ジアリル；硫化ジアリル、又は金属アリル試薬など、又はそれらの組み合わせを使用して行うことができる。一実施態様では、アリル化剤は、アリルトリブチルスズである。一実施態様では、式（ＩＶ）のハロ化合物は、アリルトリブチルスズ、及びラジカル開始剤を使用して、ケック（Ｋｅｃｋ）ラジカルアリル化に供される。適切なラジカル開始剤は、当該分野で公知であり、限定されないが、アゾビス‐イソ‐ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、又は過酸化物、例えば、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル、ジラウロイル、又はジベンゾイル過酸化物が挙げられる。アリル化反応には、本明細書に列挙されているような適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、炭化水素溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、エチルベンゼン、又はハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、ハロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが、アリル化反応のために使用される。
【００９４】
（ｄ）式（Ｖ）の末端アルケン化合物を、分子間アリルアセトキシル化に供して、式（ＶＩ）の化合物を形成させ、
【００９５】
【化２１】
0006786398.tif 000022
【００９６】
式中、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義された通りである。
【００９７】
分子間アリルアセトキシル化反応は、Ｐｄ（ＩＩ）触媒のような金属触媒の存在下、酢酸などのカルボン酸を用いて行うことができる。適切な金属触媒は、当該技術分野において公知であり、そしてＰｄＣｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ（ＯＯＣＣＦ3）2、Ｐｄ（ｄｂａ）2、ＰｄＢｒ2、Ｐｄ（ＯＴｆ）2など、又はそれらの組み合わせが挙げられる。アリル化反応には、本明細書に列挙されているような適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）である。
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物を、ジヒドロキシル化して、式（ＶＩＩ）の化合物を生成させ、
【００９８】
【化２２】
0006786398.tif 000023
【００９９】
式中、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義された通りである。
【０１００】
化合物（ＶＩ）の酢酸ブテニル側鎖は、酸化剤を用いて、触媒ジヒドロキシル化に供される。本方法で使用される触媒は、オスミウム触媒である。当該技術分野で公知の適切な酸化剤、又は酸素源は、ジヒドロキシル化過程で使用することができる。適切な酸化剤は、限定されないが、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（ＮＭＯ）、アミンオキシド（例えば、トリメチルアミンオキシド）、ｔｅｒｔ‐ブチルヒドロペルオキシド、過酸化水素、及び酸素＋金属触媒（例えば、銅（Ｃｕ+‐Ｃｕ++／Ｏ2）、白金（Ｐｔ／Ｏ2）、パラジウム（Ｐｄ／Ｏ2）など、又はそれらの組む合わせが挙げられる。一実施態様では、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（ＮＭＯ）が、酸化剤として使用される。オスミウムは、他の供給源（例えば、三塩化オスミウム、三塩化オスミウム水和物）が使用し得るが、一般的に、オスミウム四酸化物（ＯｓＯ4）の形態で、提供される。ＯｓＯ4は、固体、又は溶液として添加することができる。一実施態様では、化合物（ＶＩ）は、Ｎ‐メチルモルホリンＮ‐オキシド（ＮＭＯ）酸化剤、及びＯｓＯ4の触媒量を使用して、触媒ジヒドロキシル化に供される。ジヒドロキシル化反応には、本明細書に列挙されているような適切な溶媒を使用することができる。一実施形態では、溶媒は、アルコール、水、及び不活性溶媒の組み合わせである。一実施態様では、溶媒は、ブタノール、水、及びＴＨＦの混合物を含む。
（ｆ）ジヒドロキシ化合物（ＶＩＩ）を酸化させて、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を生成させ、
【０１０１】
【化２３】
0006786398.tif 000024
【０１０２】
式中、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義された通りである。
【０１０３】
ジヒドロキシ化合物（ＶＩＩ）を酸化に供して、式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を生成させる。この酸化反応には、当該技術分野で公知の適切な酸化条件、及び試薬を用いることができる。一実施態様では、ジヒドロキシ化合物は、過ヨウ素酸塩酸化に供される。酸化反応に使用される適切な過ヨウ素酸塩は、限定されないが、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸三ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、パラ過ヨウ素酸ナトリウムなど、及びこれらの組み合わせが挙げられる。一実施態様では、ジヒドロキシ化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムを用いて酸化される。本明細書に列挙したもののような適切な溶媒が、酸化反応に用いられてもよい。一実施態様では、溶媒は、水と有機溶媒との組み合わせである。一実施態様では、溶媒は、水とジクロロエタンとの混合物を含む。
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）のアルデヒド化合物を還元し、そしてアセチル基を除去して、式（ＩＸ）のジオール化合物を得て、
【０１０４】
【化２４】
0006786398.tif 000025
【０１０５】
式中、Ｒ1は、上で定義した通りである。
【０１０６】
アルデヒド化合物（ＶＩＩＩ）の式（ＩＸ）のアルコールへの還元には、任意のアルカリ金属水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化ホウ素リチウムを使用することができる。本明細書に列挙したもののような適切な溶媒を、酸化反応に用いることができる。一実施態様では、溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの組み合わせが挙げられる。一実施態様では、溶媒は、メタノールである。
【０１０７】
アセチル基は、酸性、又は塩基性条件下で除去される。一実施態様では、式（ＩＸ）の化合物は、酸性条件下で脱アセチル化される。本目的のために任意の酸が使用されてもよい。例示的な酸は、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、硝酸、及び過塩素酸が挙げられる。一実施態様では、酸は、硫酸である。得られたエステルジオール化合物（ＩＸ）は、ベラプロストの製造に使用できる重要な中間体である。
（ｈ）式（ＩＸ）のジオールを、式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドに変換し、
【０１０８】
【化２５】
0006786398.tif 000026
【０１０９】
式中、Ｒ6は、アルコール保護基である。
【０１１０】
ジオールは、第１級アルコールにおいて、適切な保護基、例えば、トリチルエーテルで選択的に保護され、続いて、第２級アルコール基を、本明細書で定義される適切なアルコール保護基で保護され得る。一実施態様では、第２級アルコール保護基は、ＴＢＤＭＳである。二重アルコールで保護された化合物は、次に、Ｅｔ2ＡｌＣｌのような適切な脱保護剤で、トリチル基の選択的脱保護に供して、アルコール中間体を得、これをさらに、スワーン酸化に供して、式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒド中間体を得る。
（ｉ）式（ＶＩＩＩＡ）の保護されたアルデヒドを、式（Ｘ）のホスホネートと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得、
【０１１１】
【化２６】
0006786398.tif 000027
【０１１２】
式中、Ｒ3は、１〜４の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基であり；Ｒ6は、アルコール保護基であり、そしてＲ1は、上で定義された通りである。
【０１１３】
式（ＶＩＩＩＡ）のアルデヒド化合物、及び式（Ｘ）のホスホネートを、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，ｖｏｌｕｍｅ７４，ｐａｇｅ８７（１９７４）に記載されたような、ウィッティヒ‐ホーナー‐エモンズ反応において反応させて、ベラプロストを得る。ケト‐ホスホネート側鎖（Ｘ）を、コアベラプロストアルデヒド類似体（ＶＩＩＩＡ）にカップリングする方法は、本発明の譲受人に譲渡されたＷＯ２０１２／１７４４０７に記載されており、その内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１４】
一実施態様では、ベラプロストを調製する方法は、以下のスキームＩに示される通りである。
【０１１５】
【化２７】
0006786398.tif 000028
【０１１６】
ジオールエステル（ＩＸ）から出発して、ベラプロストは、以下のスキームにより調製することができる。
【０１１７】
【化２８】
0006786398.tif 000029
【０１１８】
上記スキームに示されるように、ジオール（１）は、トリチルエーテル（２）で、第一級アルコールで、位置選択的に保護され、続いて、第二級アルコール（３）で、ＴＢＤＭＳエーテルで、保護される。トリチルエーテル（３）の化学選択的脱保護は、Ｅｔ2ＡｌＣｌを用いて達成され、アルコール中間体（４）を得る。アルコール中間体（４）は、スワーン酸化して、アルデヒド中間体（５）を得、これを、純粋なホスホネート側鎖と、弱塩基ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏの存在下、ホーナー‐ワズワース‐エモンス（ＨＷＥ）カップリングして、エノン中間体（６）を提供する。
【０１１９】
次に、以下のスキームを用いて、エノン中間体（６）は、ベラプロストに変換することができる。
【０１２０】
【化２９】
0006786398.tif 000030
【０１２１】
上記スキームに示されるように、ベラプロストは、２つの可能な経路を介して、エナン中間体（６）から調製することができる。１つの経路は、エナン（６）のＴＢＤＭＳ基を開裂し、ケト‐アルコールを得、そしてそれは、結晶化されて、ジアステレオマーとして純粋なケト‐アルコール（８）を得ることを含む。これは、不斉ＣＢＳ還元に供されて（工程８→９）、エステル（９）としてのベラプロストの最後から2番目の中間体を得る。他の実施態様では、エノン中間体（６）の還元工程は、最初に実施されて（工程６→７）、中間体（７）を得て、そしてそれは、続いて、ＴＢＤＭＳ基の開裂に供して、エステル（９）としてベラプロストの最後から２番目の中間体を得て、そしてそれは、結晶化により精製される。ケトン（６、及び８）は、コーリー試薬、すなわち、ＣＢＳ還元を用いて、不斉還元に供される。最後に、エステル（９）は、塩基を用いて加水分解され、続いて、カリウム塩を形成させて、カリウム塩の形態の単一異性体として、ベラプロストを得る。
【０１２２】
式（Ｘ）のホスホネート化合物は、以下のスキームIIに示されるように、（１Ｓ，２Ｓ）‐プソイドエフェドリン、又は（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリンから出発して、調製することができる。スキームIIにおいて、Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基である。
【０１２３】
【化３０】
0006786398.tif 000031
【０１２４】
スキームＩＩに示されるように、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリン（ＸＩ）は、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下、塩化プロピオニルで処理され、Ｎ‐メチルプロピオンアミド化合物（ＸＩＩ）を形成し、そしてそれは、次に、ハロブチン（ｈａｌｏｂｕｔｙｎｅ）、例えば、１‐クロロ‐２‐ブチン、１‐ブロモ‐２‐ブチン、１‐ヨード‐２‐ブチンで、アルカリ金属アミド塩基、例えば、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2など、又はそれらの組み合わせの存在下、処理され、共役生成物（ＸＩＩＩ）を得る。ジアステレオマー共役生成物（ＸＩＩＩ）は、触媒、例えば、４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、無水酢酸で処理され、アセチル化生成物（ＸＩＶ）を得る。アセチル化生成物（ＸＶＩ）は、酸、例えば、硫酸で処理され、アミン生成物（ＸＶＩ）、及び酸生成物（ＸＶＩＩ）を得、これらは、塩化オキサリル機構を用いて、酸塩化物（ＸＶＩＩＩ）に変換される。酸塩化物は、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理され、対応する、Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルアミン化合物（ＸＩＶ）を得、ジメチルメチルホスホネートリチウム塩でさらに処理され、ジメチルメチルホスホネートと、アルキルリチウム、例えば、ｎ‐ブチルリチウム、又はメチルリチウムとを反応させることにより、生成され得、ホスホネート化合物（Ｘ）の生成をもたらす。
【０１２５】
あるいは、式（Ｘ）のホスホネート化合物は、一般的に、以下のスキームIIIに示されるように、調製することができる。スキームIIIにおいて、Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基である。
【０１２６】
【化３１】
0006786398.tif 000032
【０１２７】
スキームＩＩＩに示されるように、ジエチルメチルマロン酸塩（ＸＸＩ）は、ハロブチン、例えば、１‐クロロ‐２‐ブチン、１‐ブロモ‐２‐ブチン、１‐ヨード‐２‐ブチンで、アルカリ金属アミド塩基、例えば、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ3）2、ＮａＮ（ＳｉＭｅ3）2、ＫＮ（ＳｉＭｅ3）2など、又はそれらの組み合わせの存在下、処理され、共役生成物（ＸＸＩＩ）を得る。共役生成物（ＸＸＩＩ）は、塩化リチウムで処理され、エチル２‐メチルヘキサ‐４‐イノエート（ＸＸＩＩＩ）を得る。化合物（ＸＸＩＩＩ）は、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、対応する、Ｎ‐メトキシ‐Ｎ‐メチルアミン化合物（ＸＩＸ）を得、ジメチルメチルホスホネートリチウム塩でさらに処理され、ジメチルメチルホスホネートと、アルキルリチウム、例えば、ｎ‐ブチルリチウム、又はメチルリチウムとを反応させることにより生成し得、ホスホネート化合物（Ｘ）の生成をもたらす。
【０１２８】
一実施態様では、ホスホネート化合物（Ｘ）、例えば、（Ｓ）‐ジメチル‐（3‐メチル‐２‐オキソヘプタ‐５‐イン‐１‐イル）ホスホネート（８）は、以下のスキームＩＶに従って、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリンから出発することで調製することができる。
【０１２９】
【化３２】
0006786398.tif 000033
【０１３０】
スキーム（ＩＶ）に示されるように、ジクロロメタン中のトリエチルアミンの存在下、０℃で、塩化プロピオニル（２）で、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリン（１）のプロピオニル化を行って、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリンプロピオンアミドを、高収率で得ることができる。アミド（３）は、また、商業的にも入手可能であるが、少量である。−７８℃のテトラヒドロフラン中の添加剤としてのリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、及び無水塩化リチウムの存在下、１‐ブロモ‐２‐ブチン、及びヨウ化ナトリウムからのインサイチュ生成１‐ヨード-２-ブチンを用いたアミド（３）のジアステレオ選択的アルキル化は、９２％収率、及び97.6％（ｄｅ）で、（１Ｒ，２Ｒ）-プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミド（ｍｅｔｈｙｌｈｅｘｙｎａｍｉｄｅ）を得た。キラル純度を高めるための種々の溶媒によるメチルヘキシンアミドの結晶化は、成功しなかった。結晶性メチルヘキシンアミドを得るために、室温で、高収率で、無水酢酸、及び４-（ジメチルアミノ）ピリジンを、ジクロロメタン中で用いて、対応するアセテート（５）に誘導体化する。アセテート（５）は、ヘプタンから、白色の四角い結晶として結晶化される。結晶性アセテート（５）のジアステレオマー純度は、９９．４％（ｄｅ）である。酢酸エステル（５）は、１，４‐ジオキサン中の９Ｎの硫酸で加水分解して、キラルカルボン酸（６）、及びプソイドエフェドリン（７）を、再生キラル補助剤として得、これらは、単純な抽出単離法により、回収することができる。ジクロロメタン中のピリジンの存在下、０℃で、酸（６）は、塩化オキサリル、及びＮ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、ワインレブアミド（７）に変換される。キラルＨＰＬＣで測定したところ、アミド（７）のキラル純度は、９９．９％であった。アミド（７）は、テトラヒドロフラン中のジメチルメチルホスホネートのリチウム塩で、−７８℃で処理され、９９．８％のキラル純度を有する、キラルケトホスホネート（８）を得る。（参考文献：Ｄ Ｌｕｃｅｔ，Ｔ．Ｌ．Ｇａｌｌ，Ｃ．Ｍｉｏｓｋｏｗｓｋｉ，Ｏ．Ｐｌｏｕｘ，及びＡ．Ｍａｒｑｕｅｔ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９６，７，９８５‐９８８）。
【０１３１】
あるいは、ホスホネート化合物（Ｘ）、例えば、（Ｓ）‐ジメチル‐（３‐メチル‐２‐オキソヘプタ‐５‐イン‐１‐イル）ホスホネート（８）は、以下のスキームＶに従って、（１Ｓ，２Ｓ）‐プソイドエフェドリンから開始して調製することができる。
【０１３２】
【化３３】
0006786398.tif 000034
【０１３３】
（Ｓ）‐３‐メチル‐２‐オキソヘプタ‐５‐イニルホスホン酸ジメチルエステル（８）は、参考文献：Ａ．ＧＭｙｅｒｓ，Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇ，Ｈ．Ｃｈｅｎ，Ｌ．ＭｃＫｉｎｓｔｒｙ，Ｄ．Ｊ．Ｋｏｐｅｃｋｙ及びＪ．Ｌ．Ｇｌｅａｓｏｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６４９６‐６５１１に示されたように、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリン（１）のエナンチオマー、（１Ｓ，２Ｓ）‐プソイドエフェドリン（９）を用いて、合成することができる。トリエチルアミンの存在下、（１Ｓ，２Ｓ）‐プソイドエフェドリン（９）の、４‐ヘキシノイルクロリドでのアシル化により、カルボキシアミド（１１）が得られる。ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、及び無水塩化リチウムの存在下での、テトラヒドロフラン中のカルボキシイミド（１１）ヨウ化メチルのジアステレオ選択的メチル化により、（１Ｓ，２Ｓ）プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミド（１２）が得られる。４‐（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下での、無水酢酸によるアミド（１２）のアセチル化、続いての酸加水分解により、同じカルボン酸、（Ｓ）‐２‐メチル‐４‐ヘクス‐４‐イン酸（６）が得られる。Ｎ‐アシル基、ハロゲン化アルキル、及びプソイドエフェドリン補助（１Ｒ，２Ｒ、又は１Ｓ，２Ｓ）の立体配置を適切に選択することにより、（Ｓ）‐２‐メチル‐ヘクス-４-イン酸（６）を合成することができる。キラルに富んだ酸（６）は、ベラプロスト（３１４ｄ）の単一異性体の合成のために、所望のケトホスホネート側鎖に変換される。
【０１３４】
（Ｓ）-ジメチル‐（３‐メチル‐２‐オキソヘプタ‐５‐イン‐１‐イル）‐ホスホネート（８）のキラル純度を決定するために、対応するラセミケトホスホネート、すなわち、ラセミジメチル‐（３‐メチル‐２‐オキソヘプト‐５‐イン‐１‐イル）ホスホネート（２０）を、下記スキームＶＩに示されるように合成する。
【０１３５】
【化３４】
0006786398.tif 000035
【０１３６】
室温で、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムの存在下、又は室温で、テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシドの存在下、１‐ブロモ‐２‐ブチン（１５）を用いた、ジエチルメチルマロン酸塩（１４）のアルキル化により、ジエチルメチル‐（２‐ブチニル）マロン酸塩（１６）を、定量的収率で得た。ジメチルスルホキシド中の塩化リチウムを用いた、マロン酸塩（１６）の１８０℃での脱カルボエトキシル化は、ラセミエチル２‐メチル‐ヘキサ‐４‐イノエート（１７）を、良好な収率で与えた。ラセミエステル（１７）は、−７８℃で、イソプロピルマグネシウムクロリド、及びＮ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、テトラヒドロフラン中で用いて、ワインレブアミド（１８）に変換される。ラセミアミド（１８）は、−７８℃で、テトラヒドロフラン中のジメチルメチルホスホネートのリチウム誘導体で処理され、ラセミジメチル‐（３‐メチル‐２‐オキソヘプタ‐５‐イン‐１‐イル）‐ホスホネート（２０）を得る。ケトホスホネート（２０）は、また、テトラヒドロフラン中の、対応するマロン酸（１９）、及び１，１’‐カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジメチルメチルホスホネートのリチウム塩を介して、ジエチルメチル‐（２‐ブチニル）マロン酸塩（１８）から得られる。
【０１３７】
（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミドアセテート（５）のジアステレオマー純度を決定するために、対応するラセミアセテート（２３）を、以下のスキームVIIに示すように合成する。
【０１３８】
【化３５】
0006786398.tif 000036
【０１３９】
ラセミエチル２‐メチル‐ヘキサ‐４‐イノエート（１７）は、エタノール水溶液中で、水酸化カリウムで加水分解して、ラセミ２‐メチルヘクス‐４‐イン酸（２１）を得る。カルボン酸（２１）は、塩化オキサリルを用いて、酸塩化物に変換され、続いて、（１Ｒ，２Ｒ）‐プソイドエフェドリン（１）をアシル化して、プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミド（２２）のジアステレオマー混合物を良好な収率で得る。４‐（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下での、無水酢酸によるアミド（２２）のアセチル化は、プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミドアセテート（２３）のジアステレオマー混合物を、非常に良好な収率で与えた。
【０１４０】
本明細書に記載の反応では、適切な溶媒は、限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、二塩化エチレン、クロロホルム、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ‐プロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、水;又はそれらの混合物が挙げられる。一実施態様では、溶媒は、ＴＨＦである。
【０１４１】
本明細書に記載の反応では、反応に適した温度は、約５００℃未満、約３００℃未満、約２００℃未満、約１００℃未満、約８０℃未満、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、約０℃未満、約−１０℃未満、又は任意の他の適切な温度である。いくつかの実施態様では、反応温度は室温である。適切な反応時間は、温度、及び他の条件に依存し、そして約３０時間未満、約２０時間未満、約１０時間未満、約５時間未満、約２時間未満、約１時間未満、又は任意の他の適切な時間であってもよい。より長い時間も適切であり得る。
【０１４２】
本発明の一実施態様は、以下の構造式（ＸＶ）：
【０１４３】
【化３６】
0006786398.tif 000037
【０１４４】
（式中、
Ｘは、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ。又はＢｒであり；
Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；及び
Ｒ2は、独立して、Ｈ又はアルコール保護基である）
【０１４５】
で表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらの調製方法に関する。
【０１４６】
いくつかの実施態様では、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、メチル、又はエチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｈ、ＴＨＰ、又はＴＢＤＭＳである。
【０１４７】
いくつかの実施態様では、式（ＸＶ）の化合物は、以下の式（ＸＶＡ）：
【０１４８】
【化３７】
0006786398.tif 000038
【０１４９】
（式中、Ｒ1は、メチル、又はエチル基である）
【０１５０】
を有する。
【０１５１】
本発明の他の実施態様は、以下の構造式（ＸＶＩ）：
【０１５２】
【化３８】
0006786398.tif 000039
【０１５３】
（式中、
Ｒ1は、メチル、又はエチルであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基であり；及び
Ｒ4は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ＝ＣＨ2である）
【０１５４】
によって表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらの調製方法に関する。
【０１５５】
本発明のさらに他の実施態様は、下記の構造式（ＸＶＩＩ）：
【０１５６】
【化３９】
0006786398.tif 000040
【０１５７】
（式中、Ｒ５は、Ｈ、又はアセチル基である）
【０１５８】
で表されるベラプロストの新規合成中間体、及びそれらの調製方法に関する。
【０１５９】
式（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、又は（ＸＶＩＩ）の新規化合物を製造するための適切な方法は、本明細書に記載の通りである。
【０１６０】
上記の化合物、及び方法では、Ｘは、ハロゲンを表す。いくつかの実施態様では、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。いくつかの実施態様では、Ｘは、Ｆである。いくつかの実施態様では、ＸはＣｌである。いくつかの実施態様では、Ｘは、Ｂｒである。いくつかの実施態様では、Ｘは、Ｉである。
【０１６１】
いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、アルキル基である。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基である。他の実施態様では、Ｒ1は、酸保護基である。適切なカルボン酸保護基Ｒ1は、当該技術分野において公知であり、そしてカルボン酸基をブロック、又は保護するために、一般的に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体を含み、一方、反応は、化合物上の他の官能基で行われる。カルボキシレート基の保護のための例示的な基は、アリル、メチル、エチル、ニトロベンジル、ジニトロベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシベンジル、ジメトキシベンジル、トリメトキシベンジル、トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’ジメトキシベンズヒドリル、２，２’４，４’‐テトラメトキシベンズヒドリル、ｔ‐ブチル、ｔ‐アミル、トリチル、４メトキシトリチル、４，４’‐ジメトキシトリチル、４，４’，４’’‐トリメトキシトリチル、２‐フェニル‐プロパ‐２‐イル、トリメチルシリル、ｔ‐ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２‐トリクロロエチル、ｂ‐（トリ‐メチルシリル）エチル、ｂ（ジ（ｎ‐ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ‐トルエンスルホニルエチル、４‐ニトロベンジルスルホニルエチル、シンナミル、１‐（トリメチルシリルメチル）プロパ‐１‐エン‐３‐イルなどの部分が挙げられる。いくつかの実施態様では、Ｒ1は、ベンジル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ジメトキシベンジル、ニトロベンジル、又はジニトロベンジル基である。
【０１６２】
いくつかの実施態様では、Ｒ2は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ2は、アセチル基である。他の実施態様では、Ｒ2は、アルコール保護基である。ヒドロキシル基の保護のための適切な基は、当該技術分野において公知であり、限定されないが、メチル、ｔ‐ブチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、メトキシベンジル、ニトロベンジル、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ‐メチルジメチルシリル基、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、アリル、トリチル、エトキシエチル、１‐メチル‐１‐メトキシエチル、テトラヒドロピラニル、又はテトラヒドロチオピラニル基が挙げられる。一実施態様では、アルコール保護基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。一実施態様では、アルコール保護基は、ｔｅｒｔ‐ブチルジオメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である。
【０１６３】
いくつかの実施態様では、Ｒ3は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ3は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、又は分岐のアルキル基である。いくつかの実施態様では、Ｒ3は、メチル、エチル、又はイソプロピル基である。いくつかの実施態様では、Ｒ3は、メチル基である。
【０１６４】
いくつかの実施態様では、Ｒ4は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、又はＣＨ＝ＣＨ2である。いくつかの実施態様では、Ｒ4は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨである。他の実施態様では、Ｒ4は、ＣＨ＝ＣＨ2である。
【０１６５】
いくつかの実施態様では、Ｒ5は、Ｈである。いくつかの実施態様では、Ｒ5は、アセチル基である。他の実施態様では、Ｒ5は、ヒドロキシル保護基である。
【０１６６】
他の実施態様は、式ＩＸ：
【０１６７】
【化４０】
0006786398.tif 000041
【０１６８】
のラセミベラプロストエステルジオールの代替的な調製方法を提供し、そして以下の工程：
（ｉ）式（ＩＩ）の置換されたハロフェノールを、６‐オキサビシクロ［３.１．０］ヘキサ‐２‐エンと反応させて、構造式（ＩＩＩ）で表されるエーテル化合物を形成させる
【０１６９】
【化４１】
0006786398.tif 000042
【０１７０】
（式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；Ｒ1は、アルキル、シクロアルキル、又はＴＢＤＭＳであり；そしてＲ2は、独立して、Ｈ、又はアルコール保護基である）
【０１７１】
ことを含む。
【０１７２】
本反応は、適切な触媒、及び溶媒の存在下、行われる。適切な触媒は、限定されないが、金属触媒、例えば、パラジウム触媒、例えば、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（Ｐｈ3）4、及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐｄ2（ｄｂａ）3が挙げられる。一実施態様では、パラジウム触媒は、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2である。
【０１７３】
適切な溶媒は、限定されないが、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１‐プロパノール、１‐ブタノール、２‐ブタノール、ケトン、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、炭化水素、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、二塩化エチレン、クロロホルム、エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ‐プロピル、酢酸ｎ‐ブチル、酢酸ｔ‐ブチル、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ‐メチルピロリドン、ニトリル、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、水;又はそれらの混合物が挙げられる。一実施態様では、溶媒は、ＴＨＦである。
【０１７４】
（ｉｉ）ＡＩＢＮの存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物を、アリルトリブチルスタンナンでアリル化して、アリル化生成物（ＶＡ）を生成させ、
【０１７５】
【化４２】
0006786398.tif 000043
【０１７６】
式中、Ｘ、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義される通りである。
【０１７７】
アリル化反応は、例えば、当該技術分野において公知の適切なアリル化試薬、例えば、アリルトリブチルスズ（アリル‐Ｂｕ3Ｓｎ）、臭化アリルマグネシウム（アリル‐ＭｇＢｒ）；ハロゲン化アリル、例えば、塩化アリル、臭化アリル、又はヨウ化アリル；アリルトリハロシラン、例えば、アリルトリクロロシラン、アリルトリブロモシラン；カルボン酸アリル；アリルカーボネート；カルボン酸ジアリル；硫化ジアリル、又は金属アリル試薬など、又はそれらの組み合わせを使用して行うことができる。一実施態様では、アリル化剤は、アリルトリブチルスズである。一実施態様では、式（ＩＶ）のハロ化合物は、アリルトリブチルスズ、及びラジカル開始剤を使用して、ケック（Ｋｅｃｋ）ラジカルアリル化に供される。適切なラジカル開始剤は、当該技術分野で公知であり、限定されないが、アゾビス‐イソ‐ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、又は過酸化物、例えば、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチル、ジラウロイル、又はジベンゾイル過酸化物が挙げられる。アリル化反応には、本明細書に列挙されているような適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、炭化水素溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、エチルベンゼン、又はハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、ハロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが、アリル化反応のために使用される。一実施態様では、溶媒は、トルエンである。
【０１７８】
（ｉｉｉ）式（ＶＡ）の末端アルケン化合物を、末端オレフィン異性化に供して、式（ＶＩＡ）の化合物を形成させ、
【０１７９】
【化４３】
0006786398.tif 000044
【０１８０】
式中、Ｒ1、及びＲ2は、上で定義された通りである。
【０１８１】
末端オレフィン異性化反応は、遷移金属触媒、例えば、ルテニウム、イリジウム、コバルト、ロジウム、オスミウム、白金、ニッケル、鉄など、又はそれらの組み合わせの水素化物、及びカルボニル水素化物錯体を使用して、穏やかな条件下で行うことができる。一実施態様では、触媒は、水素化ルテニウム錯体である。一実施態様では、遷移金属触媒は、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）である。異性化反応には、本明細書に列挙したような適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、炭化水素溶媒、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、エチルベンゼン、又はハロゲン化炭化水素溶媒、例えば、ハロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムなどが、アリル化反応に使用される。一実施態様では、溶媒は、トルエンである。
【０１８２】
（ｉｖ）式（ＶＩＡ）の化合物を、オゾン分解し、そして還元して、式（ＩＸ）のジオールを提供し、
【０１８３】
【化４４】
0006786398.tif 000045
【０１８４】
式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。
【０１８５】
アルケニルヒドロキシ化合物（ＶＩＡ）は、オゾン分解され、アルデヒド中間体を形成し、これをさらに、インサイチュで、還元して、ジオール化合物（ＩＸ）を得る。適切なオゾン分解条件、及び当該技術分野で公知の試薬を、反応に使用することができる。一実施態様では、オゾンガスは、アルケニルヒドロキシ化合物を含有する溶液に、吹き込まれる。オゾン分解反応のために、本明細書に列挙されているような適切な溶媒を使用することができる。一実施態様では、溶媒は、1つ以上の有機溶媒の組み合わせである。一実施態様では、溶媒は、無水メタノールとジクロロメタンの混合物を含む。いくつかの実施態様では、溶液は、適切な温度で、オゾンガスをバブリングする前に、冷却される。一実施態様では、溶液は、オゾンガスを適切な温度でバブリングする前に、−７８℃に冷却される。
【０１８６】
当該技術分野において公知の適切な還元反応条件、及び試薬は、オゾニド中間体のジオール化合物（ＩＸ）への、インサイチュでの還元のために、使用することができる。任意のアルカリ金属水素化ホウ素、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化ホウ素リチウムは、還元反応に使用することができる。本明細書に列挙されているような適切な溶媒を、還元反応に使用することができる。
【０１８７】
得られたジオール（ＩＸ）は、本明細書に記載の方法を用いて、式Iのベラプロストに変換することができる。一実施態様では、ラジカル環化によるラセミベラプロストエステルジオールの代替的な合成方法は、以下のスキームＩＸに示される通りである。
【０１８８】
【化４５】
0006786398.tif 000046
【０１８９】
スキームＩ、及びスキームＩＸで説明したように、ベラプロストは、２‐ハロフェノール‐６‐カルボアルコキシ‐プロパンを、シクロペンタジエンモノエポキシド、又は４‐ヒドロキシシクロペンテノンとカップリングさせて、ベラプロストのコア三環式化合物を得ることによって、合成することができる。従って、一実施態様は、以下の式ＩＩ：
【０１９０】
【化４６】
0006786398.tif 000047
【０１９１】
の化合物の調製方法を提供し、以下の工程：
（ｉ）式（ＸＸＶ）のα‐テトラロンを酸化して、構造式（ＸＸＶＩ）で表されるベンゾラクトンを形成させる。
【０１９２】
【化４７】
0006786398.tif 000048
【０１９３】
適切な酸化反応条件、及び当該技術分野において公知の試薬は、α‐テトラロン化合物を、ベンゾラクトン（ＸＸＶＩ）に酸化するために、使用することができる。一実施態様では、酸化は、適切な過酸での、α‐テトラロン化合物のバイヤービリガー酸化を含む。一実施態様では、過酸は、３‐ハロペル安息香酸である。本明細書に列挙したもののような好適な溶媒を酸化反応に用いることができる。
【０１９４】
（ｉｉ）式（ＸＸＶＩ）のベンゾラクトンを加水分解して、構造式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を得る。
【０１９５】
【化４８】
0006786398.tif 000049
【０１９６】
ベンゾールラクトンは、当技術分野で公知の触媒、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムアルコキシド、又はカリウムアルコキシドのような塩基触媒の存在下で、適切な試薬を用いて加水分解することができる。一実施態様では、塩基は、ナトリウムメトキシドである。本明細書に列挙したもののような適切な溶媒を、酸化反応に用いることができる。一実施態様では、溶媒は、アルコール溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど、又はそれらの組み合わせが挙げられる。一実施態様では、溶媒は、メタノールである。
（ｉｉｉ）式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をハロゲン化して、構造式（ＩＩ）で表される化合物を得、式中、Ｘ、及びＲ1は、上で定義された通りである。
【０１９７】
【化４９】
0006786398.tif 000050
【０１９８】
化合物（ＸＸＶＩＩ）の位置選択的ｏ‐ハロゲン化は、適切なハロゲン化試薬、及び条件を用いて行うことができる。一実施態様では、オルトハロゲン化は、Ｎ‐ハロスクシンイミド、例えば、Ｎ‐クロロスクシンイミド、又はＮ‐ブロモスクシンイミドを、第二級アミンの存在下で使用して、実施することができる。適切な第二級アミンには、例えば、ジアルキルアミンが含まれる。いくつかの実施態様では、第二級アミンは、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、モルホリン、及びピペリジンなど、又はそれらの２つ以上の組み合わせから選択される。本明細書に列挙したもののような適切な溶媒を、ハロゲン化反応に使用することができる。
【０１９９】
ハロ化合物、例えば、ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシ‐プロパンは、以下のスキームＸに示されるように、３つの工程で、α‐テトラロンから合成されてもよい。
【０２００】
【化５０】
0006786398.tif 000051
【０２０１】
室温で、ジクロロメタン中の３‐クロロ過安息香酸を用いた、α‐テトラロン（１）のバイヤービリガー酸化は、良好な収率で、ベンゾラクトン（３）を生成することができる。室温で、メタノール中のナトリウムメトキシド（４）を用いた、ベンゾラクトン（３）の開環は、メチル４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）を、定量的収率で得ることができる。
【０２０２】
ジイソプロピルアミンの存在下での、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた、４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の位置選択的オルト‐臭素化（オルト‐臭素化のための参照：Ｍ．Ｄｉｎｄａｒｏｕｇｌｕ，Ａ．Ｆａｌｋ及びＨ．Ｇ．Ｓｃｈｍａｌｚ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１３，４５，５２７‐５３５）は、分離できない２，４‐ジブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１１）（７〜１０％）と共に、所望の２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（８）（９０〜９３％）を生成した（スキームＩＸ）。２‐ブロモ化合物の純度を向上させるために、種々の溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＣＣｌ4、トルエン、ＣＨ2Ｃｌ2、及びＤＭＥ）、及び温度（−７８℃〜室温）での、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、及び臭素による、４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の位置選択的臭素化は、以下のスキームＸＩに従って、検討した。
【０２０３】
【化５１】
0006786398.tif 000052
【０２０４】
ＴＨＦ中のＮＢＳを用いた、４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化は、２‐ブロモ、２，４‐ジブロモ置換生成物、及び未知の不純物の混合物（1Ｈ ＮＭＲによる）を生じ、ＤＭＦにおいて、所望する生成物を生成せず、出発物質のみである（ＴＬＣによる）。１，２‐ジメトキシエタン（ＤＭＥ）における、化合物（５）のＮＢＳ反応は、２‐ブロモ、４‐ブロモ、２，４‐ジブロモ置換副産物、及び出発物質の混合物を生じる。０℃〜室温で、ＣＣｌ4、トルエン中で反応を行う場合、２‐ブロモ化合物（８）が、主生成物であり（８５〜８９％）、そして４‐ブロモ（１０）（５〜７％）、及び２，４‐ブロモ（１１）（５〜７％）が、副生成物である。ジクロロメタン中で、０℃で、２‐ブロモ（７２．１％）、４‐ブロモ（６．８％）、及び２，４‐ジブロモ化合物（２１．１％）の混合物は形成され、そして室温で、反応が行われる場合、さらに多くの４‐ブロモ、及び２，４‐ブロモ化合物が観察される（エントリー６、表１）。しかしながら、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）の存在下、トルエン、ＣＣｌ4、及びＣＨ2Ｃｌ2中で、０℃で、臭素化が行われる場合、２‐ブロモの収率は、９２〜９７％に改善される。ＣＨ2Ｃｌ2、及びＣＣｌ4における、より低い温度（−７８℃、及び−１８℃〜０℃）での、化合物（５）の臭素化は、所望の２‐ブロモ化合物の収率（８４〜８５％）を改善せず、２，４‐ジブロモ化合物（１４から１５％）が、形成された（表１）。フェノール化合物（５）の臭素化反応は、２，４‐ジブロモ化合物の形成を避けるために、数滴のシクロヘキセン（エントリー１８）、及び１．０ｍＬのシクロヘキセン（エントリー１９）を用いて行う。結果を以下の表１に示す。
【０２０５】
表1：様々な溶媒中のＮ‐ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いた４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化
【表１】
0006786398.tif 000053
【０２０６】
注：２‐ブロモ、４‐ブロモ、及び２，４‐ジブロモ化合物のパーセント比は、未反応の出発物質（すべての場合において３〜８％、エントリー２２における１７％を除く）を用いずに、再計算した。２．０当量のＮＢＳを用いて、出発物質が残っていなかった（エントリー１１）。
ｃ＝水性ワークアップを伴う、又は伴わない粗生成物；
ｐ＝酢酸エチル、及びヘキサンの勾配を用いる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製；
ｒ＝−４０℃で、シクロペンタン、及び酢酸エチル（比率：１００：１）から再結晶化。
【０２０７】
メチル４‐（２‐ヒドロキシプルテニル（ｈｙｄｒｏｘｙｐｌｔｅｎｙｌ））ブタノエート（５）の臭素化は、臭素を用いて行うこともできる。０℃で、様々な溶媒（ＣＣｌ4、及びＣＨ2Ｃｌ2）中で、臭素分子を有する化合物（５）の臭素化は、所望しない４‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１０）（９１〜９７％）、及び非常に少ない２‐ブロモ化合物（３〜８％）のみを生成する（エントリー１及び３、表２）。２当量の臭素を用いて、４‐ブロモ、及び２，４‐ジブロモ化合物の混合物（それぞれ、２６．４、及び７３．６％）が、観察される（エントリー２）。ジエチルエーテル中で反応が行われる場合、２‐ブロモ、４‐ブロモ化合物、及び大量の未反応出発物質の混合物が、得られる（エントリー４）。
【０２０８】
表２：様々な溶媒中の臭素を用いたメチル４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化
【表２】
0006786398.tif 000054
【０２０９】
注：２‐ブロモ、４‐ブロモ、及び２，４‐ジブロモ化合物のパーセント比は、未反応出発物質（５％、エントリー１、及び２８％、エントリー４）なしで再計算した。２．０当量のＮＢＳを用いて、出発物質が残っていなかった（エントリー２）。
【０２１０】
ジイソプロピルアミンの存在下での、ＮＢＳによる、４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化は、所望の２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（８）を提供するが、臭素を用いると、所望しない４‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１０）のみである。これらの結果に基づいて、化合物（５）の臭素化を、ジイソプロピルアミンの存在下、ジクロロメタン中０℃で、ＮＢＳを用いて、７．１ｇスケールで実施し、８６．８％の２‐ブロモ化合物（８）を生成した。カラムクロマトグラフィーによる２‐ブロモ、及び２，４‐ジブロモ化合物の分離は、これらの化合物のＴＬＣにおける近いＲｆに起因して、困難であり得る。シクロペンタン／酢酸エチル（比率：１００：１）による、粗ブロモ化合物の結晶化は、純度を、９４％に改善し、そして６１．１％を得た（エントリー１、表３）。同様の反応条件下で、粗フェノール化合物（５）（３７．９４ｇ）を、ＮＢＳ臭素化すると、６７．０％の２‐ブロモ、及び２１．１％の２，４‐ジブロモ化合物が、得られるのみである（エントリー２）。粗ブロモ化合物を、−４０℃で、シクロペンタン／酢酸エチル（比率：１００：１）から再結晶して、所望の２‐ブロモ化合物（８）を、純度９５．１％、及び収率２２．５％で得る（エントリー２）。同様の反応条件下で、純粋なフェノール化合物（５）（３０．０ｇ）を、ＮＢＳ‐臭素化に使用して、８８．７％の２‐ブロモ、及び６．９％の２，４‐ジブロモ化合物を得る（エントリー３）。粗ブロモ化合物の再結晶により、２‐ブロモ化合物（８）が、９４．７５％の純度で得られる。化合物のさらなる再結晶により、純粋な２‐ブロモ化合物（８）が、９７．１％、及び６１．４％の収率で得られる（エントリー３）。
【０２１１】
表３：２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパンのＨＰＬＣ
【表３】
0006786398.tif 000055
【０２１２】
上記の手順に従って、２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（８）は、９６〜９７％の純度で、３工程で、α‐テトラロン（１）から合成され、そして２％未満の２，４‐ジブロモ‐６‐カルボメトキシプロパン（１１）を有する。
【０２１３】
２，４‐ジブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１１）は、下記スキームＸＩＩに従って、ベラプロストのラジカル環化合成のための基準不純物マーカーとして、合成することができる。
【０２１４】
【化５２】
0006786398.tif 000056
【０２１５】
２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（８）（純度９０％）は、ジクロロメタン中の臭素を用いて、０℃で、室温で、臭素化して、２，４‐ジブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１１）を得る。粗ジブロモ化合物は、ヘキサン、及び酢酸エチルから再結晶して、４７．１％の収率で、ＨＰＬＣで９３．７％の純度を有する、２，４‐ジブロモ化合物を得る。
【０２１６】
本明細書に記載される方法により調製されたベラプロストは、当業界において公知の方法を用いて、その医薬的に許容できる塩に転換され得る。塩は、ベラプロストの単離の前又は後、生成され得る。従って、１つの実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物の塩は、その化合物と種々の塩基との反応により調製され得る。例えば、ベラプロストのナトリウム塩は、それと水酸化ナトリウムとを反応することにより調製され得る。本明細書において使用される場合、「医薬的に許容できる塩（pharmaceutically acceptable salt）」とは、医薬組成物の調製において有用であり、そして一般的に、安全で、非毒性であり、そして生物学的にも、又は他方では、所望しない医薬用途でもない塩を言及する。
【０２１７】
酸性基、例えばカルボン酸を有する化合物は、医薬的に許容できる塩基と共に医薬的に許容できる塩を形成できる。適切な医薬的に許容できる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム及びカルシウム塩）、及びアミン含有化合物、例えばトリエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、グルコサミン、エチレンジアミン、Ｌ−リシン及びＬ−アルギニンにより形成される塩を包含する。
【０２１８】
１つの実施形態によれば、本明細書に記載される方法に従って調製されたベラプロストは、少なくとも７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、 ９９．９％又は１００％のキラル純度を有する。
【０２１９】
本明細書に記載される方法により調製されたベラプロストは、対象、例えばその必要なヒトへの投与によって、多くの状態を治療するための医薬製剤に使用され得る。例えば、ベラプロストは、そのベラプロストが効果的であることが知られている状態の治療のために使用され得る。ベラプロストが効果的であることが知られている状態は、肺高血圧（例えば、原発性及び続発性肺高血圧、及び肺動脈性高血圧）、末梢血管疾患、重度の間欠性跛行、致命的な四肢虚血、虚血性病変、喘息、肺線維症、糖尿病性神経障害性足潰瘍、間質性肺疾患を包含するが、但しそれらだけには制限されない。
【０２２０】
本発明はまた、本明細書に記載される方法により調製されたベラプロストを含む医薬製剤も包含する。医薬製剤は、ベラプロスト、及び医薬的に許容できる担体又は賦形剤を含むことができる。用語「医薬（pharmaceutical）」とは、形容詞として本明細書において使用される場合、受容哺乳類に対して実質的に非毒性であることを意味する。「医薬製剤（pharmaceutical formulation）」とは、担体、希釈剤、賦形剤及び活性成分が製剤中の他の成分と適合でき、そしてその受容体に対して非毒性であるべきであることを意味する。
【０２２１】
本明細書に記載される方法により調製されたベラプロストは、投与の前、処方され得る。処方の選択は、有効量の決定に関与する同じ要因を考慮して、主治医により決定されるべきである。
【０２２２】
ベラプロストの経口投与のための液体剤形は、投与の前、処方され得る、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。
【０２２３】
そのような製剤中の全活性成分は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％である。ベラプロストは、１又は２以上の追加の活性成分と共に、又は単一の活性成分として配合され得る。
【０２２４】
本発明の医薬製剤は、良く知られ、且つ容易に入手できる成分を用いて、当業界において公知の方法により調製される。例えば、単独で、又は他の活性成分と組合してのペラプロストは、一般的な賦形剤、希釈剤又は担体と共に製剤化され、そして錠剤、カプセル、懸濁液、溶液、注射剤、エアロゾル、粉末、等に形成される。
【０２２５】
非経口投与のための本発明の医薬製剤は、減菌水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、並びに、使用の直前、減菌溶液又は懸濁液中に再構成される減菌粉末を含む。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又はビークルの例は、水、生理食塩水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）及び同様のもの）、及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブオイル）、及び注入用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを包含する。適切な流動性は、例えば被覆材料、例えばレシチンの使用により、分散液及び懸濁液の場合、適切な粒度の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持される。
【０２２６】
非経口製剤はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、例えば分散剤を含むことができる。微生物の作用の防止は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェニルソルビン酸、等の包含により保証される。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、等を含むこともまた、所望される。注入可能製剤は、例えば細菌保持フィルターを用いての濾過により、又は製造時点で、又は投与直前で、それらの混合の前、混合物中の成分の事前減菌（デュアルチャンバーシリンジパッケージの例におけるように）により、減菌される。
【０２２７】
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、ピル、粉末及び顆粒を包含する。そのような固体剤形の場合、ベラプロストは、少なくとも１つの不活性医薬担体、例えばクエン酸ナトリウム、又はリン酸二カルシウム、及び／又は（ａ）充填剤又は増量剤、例えば澱粉、糖、例えばラクトース及びグルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチル−セルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリ（ビニルピロリジン）、スクロース及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ポテト又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、（ｅ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｆ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、（ｇ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｈ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセリンモノステアレート、（ｉ）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、及び（ｊ）湿潤剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリ（エチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と共に混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、剤形はまた、緩衝剤も含むことができる。
【０２２８】
類似型の固体製剤はまた、賦形剤、例えばラクトース、及び高分子量ポリ（エチレングリコール）、等を用いる充填ソフト又はハードゼラチンカプセルも含むことができる。固体剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒はまた、被膜又はシェル、例えば腸溶性被膜、又は医薬品製剤業界において良く知られている他の被膜により調製され得る。被膜は、乳化剤、又は消化管の特定部分で活性成分を放出する剤を、例えば胃において活性成分を放出するための酸可溶性被膜、又は腸管において活性成分の放出のための塩基可溶性被膜として含むことができる。活性成分はまた、徐放性被膜中にマイクロカプセル化され得、そしてそのマイクロカプセルは、カプセル製剤のピルの一部を構成する。
【０２２９】
ベラプロストの経口投与のための液体剤形は、投与前に特定の多形形態から製剤化され得る、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性成分の他に、液体製剤は、当業界において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の医薬溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、挽いたナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリ（エチレングリコール）、ソルビトールの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を包含する。不活性希釈剤の他に、液体経口製剤はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、及び甘味剤、着香剤、及び芳香剤を含むことができる。液体懸濁液は、活性成分の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト粘土、寒天、トラガント、及びそれらの混合物を含むことができる。
【０２３０】
本発明は上記実施形態に関して記載されて来たが、前述の記載及び実施例は単なる例示を意図し、そして本発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。本発明の範囲内の他の側面、利点及び修飾は、本発明に関連する当業者に明らかであろう。
【０２３１】
本明細書に引用される全ての特許、特許出現、出版物及び参考文献は、あたかも個々に参照により組込まれているかのように、その全体が参照に組み込まれる。本発明はさらに、次の実施例により説明されるが、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【０２３２】
実施例１．ホスホネート化合物（Ｘ）の調製
ケトホスホネート中間体（Ｘ）、すなわち（Ｓ）−ジメチル−（３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−１−イル）ホスホネート（８）を、次の通りに合成することができる。
【０２３３】
（Ａ）Ｎ−((１Ｒ,２Ｒ)−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−フェニルプロパン−２−イル)− Ｎ− メチルプロピオンアミド (３) の合成
【化５３】
0006786398.tif 000057
【０２３４】
【表４】
0006786398.tif 000058
【０２３５】
無水ジクロロメタン（７０ｍｌ）中、（１Ｒ、２Ｒ）−２−（メチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オール[（１Ｒ、２Ｒ）−プソイドエフェドリン]（１０．１９ｇ、１６．６７ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（８．７４ｇ、８６．３７ｍモル）を、室温で添加した。その透明な溶液を、０℃に冷却し、そして次に、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中、塩化プロピオニル（６．８５ｇ、７４．０３ｍモル）の溶液を、アルゴン下で１０分間にわたって添加した。その反応混合物を、０℃で２時間、攪拌した。その反応混合物を、水により急冷し、そして次に、真空化でジクロロメタンを除去した。水性残渣を、tert−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合された有機抽出物を、水、１０％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥し、そして真空下で濃縮し、プロピオンアミド（３）を、白色固形物（１３．５２ｇ、９９％）として得た。（１Ｒ、２Ｒ）−プソイドエフェドリンプロピオンアミド、又はＮ−((１Ｒ,２Ｒ)−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−フェニルプロパン−２−イル)− Ｎ− メチルプロピオンアミド (３)はまた、少量で商業的にも入手可能である。
【０２３６】
（Ｂ）(５)− Ｎ−(７Ｒ，２Ｒ)−ｌ−ヒドロキシ−ｌ−フェニルプロパン−２−イル)− Ｎ,２−ジメチルヘキサ−４−インアミド (４) の合成
【化５４】
0006786398.tif 000059
【０２３７】
【表５】
0006786398.tif 000060
【０２３８】
−７８℃で、アルゴン下での無水塩化リチウム（１８．０９ｇ、４２６．７５ｍモル）及びジイソプロピルアミン（１６．１８ｇ、１５９．９０ｍモル）の懸濁液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）（９３．３ｍｌ、１４９．２６ｍモル）を添加した。得られる懸濁液を、−７８℃で１５分、０℃で５分、攪拌し、そして次に、−７８℃に冷却した。次に、無水テトラビドロフラン（１００ｍｌ）中、プロピオンアミド（３）（１５．７３ｇ、７１．０８ｍモル）の氷冷却溶液を、前記懸濁液に、１５分間にわたって添加した。完全な添加の後、反応混合物を、−７８℃で２時間、０℃に冷却した。別のフラスコにおいて、テトラヒドロフラン中、１−ヨード−２−ブチンを、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、１−プロモ−２−ブチン（１８．９０ｇ、１４２．１１ｍモル）及びヨウ化ナトリウム（２１．３１ｇ、４２．１７ｍモル）の混合物を、周囲温度で、アルゴン下で２時間、攪拌することにより、その場で調製した。その混合物を濾過し、そして濾液を、反応混合物に、０℃で１５分間にわたって、ゆっくり添加した。完全な添加の後、反応混合物を、０℃で１時間、攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムにより、０℃で急冷した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粘性の液体を得た。ヘキサン中、酢酸エチル（１０−５０％）の混合物を用いての粗生成物のクロマトグラフィー処理により、純粋なメチルヘキシンアミド（４）を、淡黄色の粘性液体として得た（１２．３６ｇ、６３．６％及びキラル純度、９７．６％）。FT-IR (ATR) v, 3436 (w), 1636 (s), 1063 (s) cm-1; 1H NMR, (3:2回転異性体比, (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.38 (m, 5H), 4.91, 4.57, 4.58 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.13, 3.98 (two m, 1H), 3.70, 3.66 (two m, 1H), 2.93, 2.86 (two s, 3H), 1.02, 1.00 (two d, J= 7.4 Hz, 3H), 0.96, 0.86 (two d, J= 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (アセトン-d6, 75 MHz): δ 173.06, 172.79, 139.54, 139.24, 128.63, 128.42, 128.37, 128.12, 127.98, 82.12, 81.85, 80.78, 80.69, 75.20, 74.92, 56.30, 55.61, 55.53, 26.67, 26.03, 15.14, 13.80, 9.15, 8.84, 2.44; MS (ESI, 75 eV) m/z: 296.27 (M+Na)+; C17H23N2についての計算値: C, 74.69; H, 8.56, N, 5.12; 実測値: C, 74.38; H, 8.56; N, 5.09。
【０２３９】
（Ｃ）(７Ｒ，２Ｒ)−２−((Ｓ)− Ｎ,２−ジメチルヘキサ−４−インアミド)−ｌ−フェニルプロピルアセテート (５) の合成
【化５５】
0006786398.tif 000061
【０２４０】
【表６】
0006786398.tif 000062
【０２４１】
無水ジクロロメタン（３００ｍｌ）中、メチルヘキシンアミド（４）（２１．８ｇ、７９．７５ｍモル）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１９．４９ｇ、１５９．５３ｍモル）、続いて無水酢酸（１６．２８ｇ、１５９．３１ｍモル）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。その反応混合物を、周囲温度で一晩、攪拌した。その混合物を真空下で蒸発し、ジクロロメタンを除去し、そして残渣を水及び酢酸エチルにより処理した。有機層を分離し、そして水性層を、酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、０．１Ｎの塩酸、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の粘性液体を得た。粗生成物を、ヘプタンにより２度、結晶化し、純粋なメチルヘキシンアミドアセテート（５）を、白色結晶として得た（１８．１４ｇ、７２．１％、キラル純度。９９．７％）(mp 78-79 ℃; HPLC,キラル純度, 99.71% (99.13% de); FT-IR (ATR) v, 1734 (s), 1627 (s), 1244 (s), 1023 (s) cm-1; 1H NMR, (2: 1回転異性体比, (アセトン-d6, 300 MHz): δ 7.37 (m, 5H), 5.82 (two merged d, 1H), 5.17, 4.38 (two m, 1H), 2.99, 2.77 (two s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.37-2.09 (m, 2H), 2.01, 2.97 (two s,3H), 1.74, 1.70 (two t, J = 2.5 Hz, 3H), 1.11, 1.03 (two d, J = 3.3 Hz, J = 6.9 Hz, 3H), 1.08, 0.92 (two d, J= 3.0 Hz, J= 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (acetone-d6, 75 MHz): δ 174.98, 174.91, 169.25, 169.03, 138.83, 138.38, 128.66, 128.47, 128.22, 127.55, 127.42, 77.72, 77.34, 75.84, 55.29, 51.37, 35.97, 35.79, 26.74, 23.12, 22.92, 20.22, 20.09, 17.21, 16.76, 14.92, 13.73, 2.62, 2.40; MS (ESI, 75 eV) m/z: 338.0 (M+Na)+; Ci9H25N203についての計算値: C, 72.35; H, 7.99, N, 4.44; 実測値: C, 72.51; H, 7.88; N, 4.55。
【０２４２】
（Ｄ）(Ｓ)−２−メチルヘキサ−４−イノシン酸 (６) の合成
【化５６】
0006786398.tif 000063
【０２４３】
【表７】
0006786398.tif 000064
【０２４４】
１、４−ジオキサン（８０ｍｌ）中、（１Ｒ、２Ｒ）−プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミドアセテート（５）（１８．０ｇ、５７．０７ｍモル）の溶液に、９Ｎの硫酸（８０ｍｌ）を、周囲温度で添加した。その反応混合物を、２時間、加熱還流した。反応混合物を、室温に冷却し、そして水を添加した。その混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。ＭＴＢＥ抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、（Ｓ）−２−メチルヘキシ−４−イノシン酸（６）を、透明無色の液体として得た（７．２ｇ、定量的、キラル純度、９８．６３％）。FT-IR (ATR) v, 1702 (s) cm-1; 1H NMR, (CDC13, 300 MHz): δ 11.36 (br s, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.52-2.26 (m, 2H), 1.76 (t, J = 2.7 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz): 5 181.56, 76.75, 75.83, 39.05, 22.72, 16.16, 3.44。
【０２４５】
（Ｅ）(Ｓ)− Ｎ−メトキシ− Ｎ,２−ジメチルヘキサ−４−インアミド (７) の合成
【化５７】
0006786398.tif 000065
【０２４６】
【表８】
0006786398.tif 000066
【０２４７】
無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中、（Ｓ）−２−メチルヘキシ−４−イノシン酸（６）（７．１ｇ、５６．２８ｍモル）の溶液に、ジクロロメタン中、塩化オキサリル（２．０Ｍ）（３４．０ｍｌ、６８．００ｍモル）、続けて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２１ｇ、０．２９ｍモル）を添加した。反応混合物を、周囲温度で２時間、アルゴン下で攪拌し、そして次に、０℃に冷却した。この冷溶液を、カニューレを通して、無水ジクロロメタン（９０ｍｌ）中、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２３ｇ、８４．３８ｍモル）及びピリジン（１３．３５ｇ、１３．６５ｍモル）の透明溶液中に、０℃で、アルゴン下でトランスファーした。反応混合物を、０℃で１時間、攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウムにより、０℃で急冷し、そして次に、真空下でジクロロメタンを除去した。残渣を、水及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）と共に攪拌した。有機層を分離し、そして水性層をＭＴＢＥにより抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体（９．３５ｇ）を得た。ヘキサン中、酢酸エチル（５−３０％）の混合物を用いての粗生成物のクロマトグラフィー処理により、純粋な（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルヘキシ−４−インアミド（７）を、淡黄色の液体として得た（７．９０ｇ、８２．９％及びキラル純度、９９．７％）。FT-IR (ATR) v, 1659 (s) cm-1; 1H NMR, CDCI3, 300 MHz): δ 3.69, (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.01 (m, 1H), 2.42, 2.18 (two m, 2H), 1.73 (t, J= 2.5 Hz, 3H), 1.14 (d, J= 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ 176.52, 77.23, 76.72, 61.62, 35.61, 32.26, 23.06. 17.06, 3.57; MS (ESI, 75 eV) m/z: 170.15 (M+H)+, 192.16 (M+Na)+。
【０２４８】
（Ｆ）(Ｓ)−ジメチル (３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−l−イル) ホスホネート(８) の合成
【化５８】
0006786398.tif 000067
【０２４９】
【表９】
0006786398.tif 000068
【０２５０】
アルゴン下で、−７８℃での無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）中、ジメチルエチルホスホネート（１４．３０ｇ、１１５．２５ｍモル）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（５８ｍｌ、９２．８０ｍモル）を、２０分間にわたって添加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間、攪拌し、そして次に、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、（Ｓ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルヘキシ−４−インアミド（７）（７．８０、４０．０９ｍモル）の溶液を、３０分間にわたって添加した。反応を−７８℃で３時間、攪拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１２０ｍｌ）により−７８℃で急冷し、そして次に、その混合物を室温に温めた。その混合物を真空下で蒸発し、テトラヒドロフランを除去した。残渣を水により処理し、そして次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、液体（１２．７８ｇ）を得た。ヘキサン中、酢酸エチル（２０−９０％）の混合物を用いての粗生成物のクロマトグラフィー処理により、純粋な（Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−ヘプト−５−イニルホスホン酸ジメチルエステル（８）を、淡黄色の液体として得た（９．５５ｇ、９８．２％、キラル純度、９９．１４％）。FT-IR (ATR) v, 1711 (m), 1252 (m), 1016 (s) cm-1; 1H NMR, CDC13, 300 MHz): δ 3.78, 3.75 (two s, 2 x 3H), 3.21, 3.13 (dd, J= 7.1 Hz, J = 22.3 Hz, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.41-2.21 (m, 2H), 1.73 (t, J= 2.5 Hz, 3H), 1.15 (d, 3H); 13C NMR (CDC13, 75 MHz): δ 204.48, 204.39, 77.74, 76.07, 53.18, 53.13, 53.09, 53.05, 46.56, 40.97, 39.25, 22.30, 15.85, 3.53; MS (ESI, 75 eV) m/z: 232.9 (M+H)+, 254.9 (M+Na)+。
【０２５１】
（Ｇ）ジエチル メチル−(２−ブチニル)マロネート (１６) の合成
【０２５２】
方法Ａ：
【化５９】
0006786398.tif 000069
【０２５３】
【表１０】
0006786398.tif 000070
【０２５４】
水性Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）中、ジエチルメチルマロネート（１４）（１０．１５ｇ、５８．２７ｍモル）の溶液に、粉末化された炭酸カリウム（１２．０８ｇ、８７．４０モル）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、１−ブロモ−２−ブチン（１５）（８．５２ｇ、６４．０６ｍモル）を添加した。反応混合物を、室温で一晩、窒素下で攪拌した。２１時間後、反応混合物を、ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。反応は完全ではなく、追加の粉末炭酸カリウム（４．０３ｇ、２９．１６ｍモル）（合計量は、１６．１１ｇ、１１６．５６ｍモルであった）及び１−ブロモ−２−ブチン（１５）（２．３３ｇ、１７．５２ｍモル）（合計量は、１０．８５、８１．５８ｍモルであった）を添加した。反応混合物を、室温で３時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＵＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べ、そしていくらかの出発材料が残存した。反応を室温で攪拌し続けた。６８時間後、反応をtｌｃにより調べ、そして完結したことを見出した。反応混合物を、氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、そして１５分間、攪拌した。混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、飽和塩化アンモニウム、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、ジエチルメチル−（２−ブチニル）マロネート（１６）を、淡黄色の液体として得た（１３．６６ｇ、１０４％）。粗生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ）により特徴づけ、そしてさらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２５５】
方法Ｂ：
【化６０】
0006786398.tif 000071
【０２５６】
【表１１】
0006786398.tif 000072
【０２５７】
０℃で（氷／水浴）、アルゴン下での無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、ジエチルメチルマロネート（１４）（１．０４ｇ、５．９７ｍモル）の溶液に、粉末ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８１ｇ、７．２２ｍモル）を添加し、続いて無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、１−ブロモ−２−ブチン（１５）（０．９５ｇ、７．１４ｍモル）を滴下した。完全な添加の後、反応混合物を、０℃で３０分間、攪拌した。反応混合物を、ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べ、そして完全であることを見出した。混合物を、ブライン（１５ｍｌ）により急冷し、そして層を分離した。水性層を、酢酸エチルにより抽出した。組合された有機層を、ブライン（１×１０ｍｌ）により洗浄し、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、ジエチルメチル−（２−ブチニル）マロネート（１６）を、無色の液体として得た（１．３６ｇ、１００％）。生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ  ＮＭＲ）により特徴づけ、そしてさらなる精製なしで、工程に使用した。
【０２５８】
結論として、方法Ｂは、方法Ａよりも良好であった。方法Ｂにおいては、１−ブロモ−２−ブチン（１５）によるジエチルメチルマロネート（１４）のＣ−アルキル化が、方法Ａにおいてよりも早く、そして単純な水性後処理により、純粋なジエチルメチル−（２−ブチニル）マロネート（１６）を得た。
【０２５９】
（Ｈ）ラセミ 性 エチル ２−メチルヘキサ−４−イノエート (１７) の合成
【化６１】
0006786398.tif 000073
【０２６０】
【表１２】
0006786398.tif 000074
【０２６１】
無水ジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中、ジエチルメチル−（２−ブチニル）マロネート（１６）（粗、１３．６５ｇ、１３．１ｇとして計算された、５７．９０ｍモル）の溶液に、塩化リチウム（２．９４ｇ、６９．３５ｍモル）及び水（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下で２．５時間、１８０℃に添加した。２．５時間後、反応混合物を、ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べ、そして完全であることを見出した。混合物を、氷／水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、そして次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮し、暗黄色の液体（６．３０ｇ）を得た。ヘキサン中、酢酸エチル（５−１５％）を用いて、シリカゲル中の粗生成物（２１０ｇ）のクロマトグラフィー処理により、ラセミ性エチル２−メチルヘキシ−４−イノエート（１７）を、淡黄色の液体（５．７６ｇ、６４．５％）として得た。純粋な生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ−ＮＭＲ）により特徴づけた。
【０２６２】
（Ｉ）ラセミ 性 Ｎ−メトキシ− Ｎ，２−ジメチルヘキサ−４−インアミド (１８) の合成
【化６２】
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【０２６３】
【表１３】
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【０２６４】
無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、ラセミ性エチル２−メチル−ヘキシ−４−イノエート（１７）（１．０９ｇ、７．０７ｍモル）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０７ｇ、１０．９７ｍモル）を、アルゴン下で添加した。この混合物の懸濁液に、テトラヒドロフラン中、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０Ｍ、１１．０ｍｌ、２２．０ｍモル）を、−２０℃で、アルゴン下で、３０分にわたって添加した。完全な添加の後、反応混合物を、−２０℃で３０分間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯａｃ／ヘキサン、１：１）により調べた。反応混合物を、室温に暖め、そして飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）により急冷した。その混合物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチルを、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の液体（１．２０ｇ）を得た。粗生成物（１８）を、スペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ）により特徴づけ、そしてさらに精製しないで、次の工程に使用した。
【０２６５】
（Ｊ）ラセミ 性 ジメチル−(３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−ｌ−イル)−ホスホネート(２０) の合成
【化６３】
0006786398.tif 000077
【０２６６】
【表１４】
0006786398.tif 000078
【０２６７】
アルゴン下で−７８℃での無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中、ジメチルメチルホスホネート（２．２０ｇ、１７．７３ｍモル）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ）（８．９ｍｌ、１４．２４ｍモル）を、２０分間にわたって、ゆっくり添加した。反応混合物を、−７８℃で１５分間、攪拌し、そして次に、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中、ラセミ性Ｎ−メトキシ−Ｎ、２−ジメチルヘキシ−４−インアミド（１８）（１．２０ｇ、７．０９ｍモル）の溶液を、１５分間にわたって添加した。反応を−７８℃で２時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７：３）により調べた。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム（１０ｍｌ）により、−７８℃で急冷し、そして次に、その混合物を室温に暖めた。その混合物を分離し、そして水性層を酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の液体（２．１６ｇ）を得た。ヘキサン中、酢酸エチルの混合物（２０−９０％）を用いて、シリカゲル（９０．８ｇ）における粗生成物のクロマトグラフィー処理により、純粋なラセミ 性 ジメチル−(３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−ｌ−イル)−ホスホネート(２０)を、淡黄色の液体として得た（１．２４ｇ、７５．１％）。純粋な生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ）により特徴づけ、そして純度をＨＰＬＣにより特徴づけた。
【０２６８】
（Ｋ）メチル−（２−ブチニル）マロン酸（１９）の合成
【化６４】
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【０２６９】
【表１５】
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【０２７０】
エチルアルコール（２．５ｍｌ）中、ジエチルメチル−（２−ブチニル）マロネート（１６）（０．７６ｇ、３．３６ｍモル）の溶液に、水（５ｍｌ）中、水酸化カリウム（０．４８ｇ、８．５５ｍモル）の溶液を、室温でゆっくり添加した。その反応混合物を、２．５時間、軽く加熱還流し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４及びＥｔＯＡｃ、１００％）により調べた。反応が完結し、そしてその混合物を室温に冷却した。エチルアルコールを、混合物から真空下で除去し、そして残渣を水（５ｍｌ）により処理し、そして次に、希塩酸によりｐＨ１−２まで酸性化した。その混合物を塩化ナトリウムにより飽和化し、そして次に、ｔｅｒｔ−ブチルエチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合されてＭＴＢＥ抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、白色固形物（０．４２ｇ、７９．２％）を得た。生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ）により特徴づけ、そして精製しないで次の工程に使用した。
【０２７１】
（Ｌ）ラセミ 性 ジメチル−(３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−ｌ−イル)−ホスホネート(２０) の合成
【化６５】
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【０２７２】
【表１６】
0006786398.tif 000082
【０２７３】
無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中、メチル−（２−ブチニル）マロン酸（１９）（０．４１ｇ、２．５９ｍモル）の溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．４４ｇ、２．７１ｍモル）を、室温で、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温で３０分間、攪拌した。その間、ジメチルメチルホスホネートのリチウム誘導体を、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中、ジメチルメチルホスホネート（０．８０ｇ、６．４５ｍモル）の溶液に、ヘキサン中、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６ｍモル）（３．２ｍｌ、５．１２ｍモル）を、７８℃で、１５分間にわたって添加することにより調製し、そして−７８℃で１５分間、その混合物を攪拌した。この溶液に、上記混合物を、−７８℃で５分間にわたって添加した。反応混合物を、この温度で３０分間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ、１００％）により調べた。混合物を、室温に一晩、温めた。混合物を、飽和塩化アンモニウム（１５ｍｌ）により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、黄色の液体（０．５６ｇ）を得た。粗生成物ンスペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ）は、所望のラセミ 性 ジメチル−(３−メチル−２−オキソヘプト−５−イン−ｌ−イル)−ホスホネート(２０)及びいくらかのジメチルメチルホスホネートを示した。
【０２７４】
（Ｍ）ラセミ 性 ２−メチルヘキサ−４−イノシン酸 (２１) の合成
【化６６】
0006786398.tif 000083
【０２７５】
【表１７】
0006786398.tif 000084
【０２７６】
エタノール（５０ｍｌ）中、ラセミ性エチル２−メトキシ−ヘキサ−４−イノエート（１７）（５．６２ｇ、３６．４４ｍモル）の溶液に、水（１０ｍｌ）中、水酸化カリウム（４．１０ｇ、７３．０７ｍモル）の溶液を添加した。その反応混合物を軽く、３時間、加熱還流し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１−９及び３：７）により調べた。反応混合物を、室温に１時間にわたって冷却した。混合物を真空下で蒸発し、エタノールを除去した。水性残渣を、水（５０ｍｌ）により希釈し、そして２Ｎの塩酸によりｐＨ１−２に酸性化した。その混合物を、塩化ナトリウムにより飽和化し、そして次に、ＭＴＢＥにより抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、ラセミ性２−メチルヘキシ−４−イノシン酸（２１）を、淡黄色の液体として得た（４．４８、９６．５％）。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、構造と一致し、そしてさらなる精製を伴わないで次の工程に使用した。
【０２７７】
（Ｎ）プソイドエフェドリンメチルヘキシンアミドのジアステレオマー混合物(２２)の合成
【化６７】
0006786398.tif 000085
【０２７８】
【表１８】
0006786398.tif 000086
【０２７９】
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、（１Ｒ、２Ｒ）−プソイドエフェドリン（１）（０．３３ｇ、２．００ｍモル）の溶液に、トリエチルアミン（０．２９ｇ、２．８６ｍモル）を室温で添加した。その透明な溶液を０℃に冷却し、そして次に、新しく調製されたラセミ性２−メチルヘキサ−４−イノシン酸塩化物（ジクロロメタン（５ｍｌ）中、ラセミ性２−メチルヘキサ−４−イノシン酸（２１）（０．３０ｇ、２．３８ｍモル）及び塩化オキサリンジクロロメタン（２．０Ｍ、１．２０ｍｌ、２．４０モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）から（室温で１時間））の溶液をアルゴン下で５分間にわたって添加した。反応混合物を、０℃で３０分間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、７：３）により調べた。反応を完結し、そしてその混合物を水（５ｍｌ）により急冷し、そしてジクロロメタンを真空下で除去した。水性残渣を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）により抽出した。組合されたＭＴＢＥ抽出物を、水、１０％塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の粘性液体（０．５９ｇ）を得た。粗生成物を、スペクトルデータ（ＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ）に特徴づけられた。種々の溶媒中、粗生成物の試みられた結晶化は、成功しなかった。ヘキサン中、酢酸エチルの混合物（１０−４０％）を用いての、シリカゲル（２２．９ｇ）中、粗生成物のクロマトグラフィー処理により、プソイドエフェドリンメチル−ヘキシンアミドの純粋ジアステレオマー混合物（２２）を、無色の粘性液体（０．３４ｇ）として得た。その純粋な生成物を、スペクトルデータ（1Ｈ ＮＭＲ）により、そしてジアステレオマー純度をＨＰＬＣにより特徴づけた。
【０２８０】
（Ｏ）プソイドエフェドリン メチルヘキシンアミド アセテートのジアステレオマー混合物(２３)の合成
【化６８】
0006786398.tif 000087
【０２８１】
【表１９】
0006786398.tif 000088
【０２８２】
無水ジクロロメタン（３ｍｌ）中、プソイドエフェドリンメチル−ヘキシンアミドのジアステレオマー混合物（２２）（０．０９ｇ、０．３２９ｍモル）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０６ｇ、０．４９１ｍモル）、続いて無水酢酸（０．０５ｇ、０４９ｍモル）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温で２時間、攪拌した。２時間後、反応は完結した（ｔｌｃ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）。その混合物を真空下で蒸発し、ジクロロメタンを除去し、そして残渣を、水（５ｍｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０ｍｌ）により処理した。有機層を分離し、そして水性層をＭＴＢＥにより抽出した。組合された有機抽出物を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水、０．１Ｎの塩酸、水、ブラインにより洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、プソイドエフェドリン メチルヘキシンアミド アセテートのジアステレオマー混合物(２３)の合成を、無色の粘性液体（０．８ｇ、７７％）として得た。生成物を、スペクトルデータにより、及びジアステレオマーの純度をＨＰＬＣにより特徴づけた。
【０２８３】
実施例２．ベラプロスト（Ｉ）の調製
ベラプロストを、次のスキームVIIIに従って、１，３−シクロペンタジエンから出発して調製することができる。
【０２８４】
【化６９】
0006786398.tif 000089
【０２８５】
（Ａ）シクロペンタジエンモノエポキシド（２）の合成：
【化７０】
0006786398.tif 000090
【０２８６】
【表２０】
0006786398.tif 000091
【０２８７】
ジクロロメタン（４５ｍｌ）中、乾燥された炭酸ナトリウム（８．１９ｇ、７７．１ｍモル）の懸濁液に、１，３−シクロペンタジエン（３，４ｇ、５１．４ｍモル）を添加し、そして−５℃で攪拌した。この混合物に、酢酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．１ｍモル）及び過酢酸（酢酸中、３９％）（１０ｍｌ）の溶液を、０．５時間にわたってゆっくり添加し、そして室温で攪拌した。１．５時間後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液を、４４℃で６００ｍｍＨｇの圧力下で、回転蒸発器上で蒸発し、最大量のジクロロメタンを除去し、シクロペンタジエンモノエポキシド（２）（２．９５ｇ、７０％、ＮＭＲに基づいて計算された）を得た。その粗生成物を、次の工程のために、そのまま使用した。
【０２８８】
（Ｂ）プロモフェニルヒドロキシシクロペンテニルエーテル（４）の合成：
【化７１】
0006786398.tif 000092
【０２８９】
【表２１】
0006786398.tif 000093
【０２９０】
無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中、メチル４−（３−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（３）（０．５ｇ、１．８３ｍモル）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．０５ｍモル）を添加し、そして０℃で、アルゴン下で攪拌した。この混合物に、シクロペンタジエンモノエポキシド（２）（０．５２ｇ、５．４９ｍモル）を、注射器を用いて、ゆっくり添加した。添加の後、反応混合物を、周囲温度にした。反応を４時間、攪拌し、そして反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１；１）によりモニターした。反応が完結すると、それを飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍｌ）により処理し、そして酢酸エチル（２×３０ｍｌ）により抽出し。組合された酢酸エチル抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（１×３０ｍｌ）により洗浄し、無水酢酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物（４）（０．８ｇ）を、粘性液体として得た。粗生成物を、別の２つの類似するバッチ（２×０．５ｇ）と共に組合し、そして２３０−４００のメッシュシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチル勾配溶媒（０−５０％）により溶出した。所望する化合物（ＴＬＣによる）を含む画分を、真空下で蒸発し、純粋なブロモフェニルヒドロキシシクロペンテニルエーテル（４）（１．２ｇ、６１．５％）を得た。その化合物を、13Ｃ ＮＭＲ、1Ｈ ＮＭＲ及びＭＳにより特徴づけた。
【０２９１】
（Ｃ）アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）の合成：
【化７２】
0006786398.tif 000094
【０２９２】
【表２２】
0006786398.tif 000095
【０２９３】
無水トルエン（１２ｍｌ）中、ブロモフェニルヒドロキシシクロペンテニルエーテル（４）（１．０５ｇ、２．９５ｍモル）の溶液に、アリルトリブチルスタンナン（１．８９ｇ、５．９０ｍモル）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．２９ｍモル）を、周囲温度で添加した。この反応混合物を、３時間、加熱還流し、この間、アゾビスイソブチロニトリル（０．３ｇ、１．７６ｍモル）を、３回に分けて添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によりモニターした。この段階で、反応は完結し、そして反応混合物を、真空化で蒸発し、粗生成物を、粘性液体（３．１ｇ）として得た。粗生成物を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチル勾配溶媒（０−５０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ｔｌｃによる）を、真空下で蒸発し、アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）（０．２４ｇ、２６．２％）を得た。化合物を、1Ｈ  ＮＭＲにより特徴づけた。
【０２９４】
（Ｄ）アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）の合成：
【化７３】
0006786398.tif 000096
【０２９５】
【表２３】
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【０２９６】
無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）（０．２４ｇ、０．７７ｍモル）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．１４ｇ、１．１５ｍモル）及び無水酢酸（０．１２ｇ、１．１５ｍモル）を、０℃で添加した。反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：４）によりモニターした。１時間後、反応は完結し、そしてその混合物を真空下で蒸発し、粗生成物（０．４ｇ）を、粘性液体として得た。その粗生成物を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−２２％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を、真空下で蒸発し、アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）（０．２５ｇ、９２．６％）を得た。化合物を、キラルＨＰＬＣ及び1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０２９７】
（Ｅ）ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルケン (７) の合成：
【化７４】
0006786398.tif 000098
【０２９８】
【表２４】
0006786398.tif 000099
【０２９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４８ｍｌ）中、アリルアセトキシシクロペンタベンゾフラン（６）（２．８ｇ、７．８１ｍモル）の溶液に、高圧反応容器において、塩化パラジウム（II）（０．０３ｇ、０．１５ｍモル）、無水酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．５６ｍモル）、酢酸（９ｍｌ）及びモレキュラーシーブ３Ａ°（１．８ｇ）を添加した。この混合物を真空脱気し、そして酸素により置換した。この操作を、５度、実施し、システムからの大気の完全な除去を確かめ、そして次に、温度を、酸素圧を６０ｐｓｉで維持しながら、８０℃に高めた。反応温度が８０℃に達した後、酸素圧を９０ｐｉに高めた。反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、２：３）によりモニターした。４８時間後、いくらかの出発材料が、ＴＬＣに基づいて観察され、主要は生成物であった。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（７０ｍｌ）により０℃で処理し、そしてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍｌ）により抽出した。組合されたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（１×５０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物（４．１ｇ）を、粘性液体として得た。粗生成物を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−３０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を、真空下で蒸発し、ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルケン (７)（１．０７ｇ、３３．０％）を得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３００】
（Ｆ）ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン ジオール (８) の合成：
【化７５】
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【０３０１】
【表２５】
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【０３０２】
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）及び水（１ｍｌ）の混合液中、ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルケン (７)（０．２５ｇ、０．６０ｍモル）の溶液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．０７ｇ、０．６１ｍモル）及び四酸化オスミウム（０．０１ｇ、０．０６ｍモル）を、室温で、アルゴン下で添加した。反応フラスコを、アルミニウム箔により被覆し、光から保護した。この反応混合物を、２．５時間、攪拌し、そして反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によりモニターした。２．５時間後、四酸化オスミウムの別の一部（０．０１ｇ、０．０６ｍモル）を添加し、そしてさらに２時間、攪拌し、そして反応を完結した。この段階で、反応混合物を、１０％チオ硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）により処理し、そして真空下で蒸発し、有機揮発物を除去した。残る残渣を、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で蒸発し、粗生成物（０．３ｇ）を、粘性液体として得た。粗生成物を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−１００％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を、真空下で蒸発し、ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン ジオール (８)（０．２２ｇ、８１．４％）を得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３０３】
（Ｇ）アセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルデヒド (９) の合成：
【化７６】
0006786398.tif 000102
【０３０４】
【表２６】
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【０３０５】
１、２−ジクロロエタン（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）の混合液中、ジアセトキシ シクロペンタベンゾフラン ジオール (８)（０．１８ｇ、０．４２ｍモル）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１７ｇ、０．８３ｍモル）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。その混合物を、一晩、攪拌し、そして反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１）によりモニターした。２４時間後、反応は完結した。反応混合物を、ジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗アセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルデヒド (９)（０．１５ｇ）を、粘性液体として得た。その粗生成物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけ、そしてさらに精製しないで、次の工程にそのまま使用した。
【０３０６】
アセトキシシクロベンゾフランアルコール（１０）の合成：
【化７７】
0006786398.tif 000104
【０３０７】
【表２７】
0006786398.tif 000105
【０３０８】
無水メタノール（１０ｍｌ）中、アセトキシ シクロペンタベンゾフラン アルデヒド (９)（０．１５ｇ、０．４３ｍモル）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２ｇ、０．４３ｍモル）を、−１０℃で、アルゴン下で添加した。反応を１．５時間、攪拌し、そして反応の進行を、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン、７：３）によりモニターした。１．５時間後、反応は完結した。反応混合物を、１０％ＨＣｌ溶液により処理し、そして有機揮発物を真空下で蒸発し、残渣をジクロロメタン（２×２０ｍｌ）により抽出した。組合されたジクロロメタン抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物（０．２ｇ）を、粘性液体として得た。粗生成物（１．６ｇ）を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−８０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を、真空下で蒸発し、アセトキシシクロペンタベンゾフランアルコール（１０）（０．０８ｇ、３．２％）を、粘性液体として得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３０９】
（Ｈ）ベラプロストメチルエステルジオール（１１）の合成：
【化７８】
0006786398.tif 000106
【０３１０】
【表２８】
0006786398.tif 000107
【０３１１】
無水エタノール（５ｍｌ）中、アセトキシシクロペンタベンゾフランアルコール（１０）（０．０８ｇ、０．２３ｍモル）の溶液に、無水メタノール（５ｍｌ）中、濃硫酸（０．１ｍｌ）の溶液を、アルゴン下で添加した。その反応混合物を一晩、攪拌し、そして反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、９：１）によりモニターした。２４時間後、反応は完結した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により処理し、そして有機揮発物を真空下で蒸発した。残渣を、ジクロロメタン（１×２０ｍｌ）により抽出し、そして有機抽出物を、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗ラセミ性ベラプロストジオール（１１）（０．６ｇ）を、白色粉末として得た。粗生成物を、２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−１００％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を、真空下で蒸発し、ベラプロストメチルエステルジオール（１１）（０．０５ｇ、７２．２％）を、白色粉末として得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣにより特徴づけた。
【０３１２】
前記ジオール（１１）を、次の手順に従って、ベラプロストに転換することができる：
（Ｉ）トリチルエーテル（２）の合成：
【化７９】
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【０３１３】
【表２９】
0006786398.tif 000109
【０３１４】
磁気攪拌棒及びアルゴン出入口アダプターを備えた、５００ｍｌの二口丸底フラスコを、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中、エステルジオール（１１）（１０．００ｇ）の溶液により充填した。この溶液に、トリエチルアミン（１３．２１ｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．０ｇ）及びＤＭＦ（２０ｍｌ）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。この混合物に、塩化トリチル（２７．３０ｇ）を添加した。この混合物を、透明な溶液を得るまで、攪拌した。反応を、周囲温度で約３１時間、攪拌した。約３１時間後、反応の進行をＴＬＣによりモニターした。混合物を、飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）により洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗生成物（２）を、粘性油状物として得た。別の１０ｇバッチからの粗生成物を組合し、そして２３０−４００メッシュシリカゲルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（５−５０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣによる）を真空下で蒸発し、トリチルエーテル（２）（２つの１０ｇバッチから、３３．８２ｇ、９４．６％）を得た。化合物をスペクトルデータにより特徴づけた。
【０３１５】
（Ｊ）ＴＢＤＭＳエーテル（３）の合成：
【化８０】
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【０３１６】
【表３０】
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【０３１７】
磁気攪拌棒及びアルゴン出入口アダプターを備えた、１０００ｍｌの二口丸底フラスコを、無水ジクロロメタン（６００ｍｌ）中、トリチルエーテル（２）（３９．５０ｇ）の溶液により充填した。この溶液に、２，６−ルチジン（１８．５１ｇ）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。その混合物を−１５℃に冷却し、そしてＴＢＤＭＳトリフレート（２２．８４ｇ）を、温度を−１０℃以下に維持しながら、少しずつ添加した。反応を約１時間、攪拌し、そして反応の進行をＴＬＣによりモニターした。この段階で、反応は完結した。この反応混合物に、ヘキサン（６００ｍｌ）を添加し、そして温度を周囲温度に上げた。この混合物を、２３０−４００メッシュシリカゲル（３８４ｇ）のパッドに通し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（５−１５％）により溶出した。所望する化合物を含む画分を、真空下で蒸発し、シリルエーテル（３）（４７．７０ｇ、９９．６％）を得た。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３１８】
（Ｋ）トリチルエーテル（３）の選択的脱保護を通してのアルコール（４）の合成：
【化８１】
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【０３１９】
【表３１】
0006786398.tif 000113
【０３２０】
磁気攪拌棒及びアルゴン出入口アダプターを備えた、5００ｍｌのニロ丸底フラスコを、無水ジクロロメタン（175ｍｌ）中、トリチルオキシ−ＴＢＤＭＳエーテル（３）（14.58ｇ）の溶液により充填した。この溶液に、塩化ジエチルアルミニウム（２２．００ｍｌ、ジクロロメタン中、１Ｍ、１．０当量）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。反応を約３時間、攪拌し、そして反応の進行をＴＬＣによりモニターした。この段階で、反応は完全ではなく、そして追加の１当量の塩化ジエチルアルミニウム（２２．００ｍｌ、ジクロロメタン中、１Ｍ、１．０当量）を、周囲温度で添加し、そして反応混合物を、さらに３時間、攪拌し、この間、進行をＴＬＣによりモニターした。合計６時間後、反応混合物ha、いくらかの出発材料の存在を示し、そして別の０．５当量の塩化ジエチルアルミニウム（１１．００ｍｌ、ヘプタン中、１Ｍ、０．５当量）を、周囲温度で添加し、そして反応混合物をさらに１時間、攪拌し、そして反応の進行をＴＬＣによりモニターした。この段階で、反応は完結であり、そして反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム（２４０ｍｌ）を添加した。温度が周囲温度に上昇した場合、化合物をジクロロメタンにより抽出した。組合されたジクロロメタン抽出物を、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発し、粗生成物を、粘性油状物（１４．０１ｇ）として得た。この粗化合物を、２３０−４００メッシュシリカゲル（１９７ｇ）のパッドに通し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（１０−５０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分を、真空下で蒸発し、ヒドロキシ−シリルエーテル（４）（８．５４ｇ、９２．３％）を得た。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３２１】
（Ｌ）アルデヒド（５）の介在を通してのエノン６の側鎖カップリング合成：
【化８２】
0006786398.tif 000114
【０３２２】
【表３２】
0006786398.tif 000115
【０３２３】
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、塩化オキサリル（２３．００ｍｌ）の冷却され（−７８℃）、そして攪拌された溶液に、ジクロロメタン（３５ｍｌ）中、ジメチルスルホキシド（４．３３ｍｌ）の溶液を、アルゴン下でゆっくり添加した。−７８〜−７０℃での４５分間の攪拌の後、ジクロロメタン（６０ｍｌ）中、アルコール（４）（８．５４ｇ）の溶液を、−６５℃以下の温度を維持しながら、この反応混合物に添加した。−６５℃での６０分間の攪拌の後、反応混合物の温度を、−４５℃〜−４０℃に上げ、そしてこの温度で６０分間、攪拌した。この反応混合物を−６５℃に冷却し、そしてトリエチルアミン（１４．１５ｍｌ）のゆっくりした添加により急冷した。反応混合物を−６５℃で、さらに３０分間、攪拌し、そして反応の完結をＴＬＣにより調べた。反応混合物の温度を周囲に上げ、そして水（６０ｍｌ）を添加した。その二相混合物を、室温で５分間、攪拌し、この後、有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）により抽出し、有機相への生成物の完全な抽出を確かめた。組合された有機抽出物を、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発し、粗アルデヒド（９．７７ｇ）を得た。別の磁気攪拌棒及びアルゴン出入口アダプターを備えた、5００ｍｌのニロ丸底フラスコにおいて、ＭＴＢＥ（１７５ｍｌ）中、ホスホネート側鎖（８．５０ｇ）の溶液を充填した。これに、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．８６ｇ）を添加し、そしてその混合物を約１時間、攪拌した。約１時間後、ＭＴＢＥ（１７５ｍｌ）中、粗アルデヒド（５）の溶液を、１０分間にわたってゆっくり添加し、そして反応の完結まで、攪拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応の完結の後、反応混合物を、水（１７５ｍｌ）の添加により急冷し、そしてその混合物を１５分間、攪拌した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３×７０ｍｌ）により抽出した。組合された有機抽出物を、水（７０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発し、エノン中間体（６）（１１．２２ｇ）の粗粘性液体を得た。この粗エノン中間体（６）を、２３０−４００メッシュシリカゲル（３２８ｇ）のパッドに通し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（２−２０％）により溶出した。所望する化合物を含む画分を真空下で蒸発し、エノン（６）（組合された２つのバッチから、１９．４２ｇ、８０％）を得た。純粋な化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３２４】
（Ｍ）エノン（６）のキラル還元：
【化８３】
0006786398.tif 000116
【０３２５】
【表３３】
0006786398.tif 000117
【０３２６】
磁気攪拌棒、熱電対及びアルゴン出入口アダプターを備えた、１００ｍｌの三ロ丸底フラスコを、エノン化合物（６）（０．１１ｇ）及び無水トルエン（５．０ｍｌ）により充填した。（Ｒ）−（＋）−２−メチルＣＢＳオキサザボロリジンの溶液（トルエン中、１．０Ｍ）（０．４３ｍｌ）を、周囲温度で、アルゴン下で添加した。その混合物を、−４０℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、そしてボラン−メチルスルフィド錯体（０．３２ｍｌ）を、温度を−４０〜−３０℃に維持しながら、ゆっくり添加した。添加の完結の後、反応混合物を、−３０℃〜−２５℃で１〜２時間、攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、−１５℃〜−１０℃の温度を維持しながら、２〜３分間にわたってのメタノール（２．０ｍｌ）のゆっくりした添加により、注意して急冷した。反応混合物を室温に暖め、そして攪拌をさらに２０〜３０分間、続けた。この段階で、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍｌ）を、攪拌下で添加し、有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×１５ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、ブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗アルコール（７）（０．２７ｇ）を得た。この粗アルコール（７）を、２３０−４００メッシュシリカゲル（２２．５ｇ）のパッドに通し、そしてヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−１２％）により溶出した。所望する化合物を含む画分を真空下で蒸発し、純粋アルコール（７）（０．０９６ｇ、８７．２％）を得た。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３２７】
（Ｎ）ベラプロストエステルジオール（９）を得るためのＴＢＤＭＳ脱保護：
【化８４】
0006786398.tif 000118
【０３２８】
【表３４】
0006786398.tif 000119
【０３２９】
メタノール（５０ｍｌ）中、ＴＢＤＭＳ保護エーテル（７）（２．６７ｇ）の溶液に、１０％水性ＨＣｌ（１０．００ｍｌ）を、室温で添加した。反応混合物を、反応完結まで、周囲温度で攪拌した。約１時間後、反応混合物を、その完結について、ＴＬＣにより調べた。この段階で、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍｌ）により、ｐＨ７−８まで中和し、そして真空下で濃縮し、メタノールを除去した。反応混合物を、水（１０ｍｌ）により希釈し、そして次に、その混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、ブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、ベラプロストエステル（９）を、粗淡黄色の粘性液体（２．３１ｇ）として得た。その粗生成物を、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−９０％）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する化合物を含む画分を真空下で濃縮し、ベラプロストエステル（９）（０．２６ｇ）を得、これを酢酸エチル及びシクロペンタン混合物を用いて結晶化し、９６．２４％のキラル純度（ＨＰＬＣによる）を有するエステルを得た；ｍｐ８２−８３℃（分解）；計算値：Ｃ＝７２．７９；Ｈ−７．８２：実測値：Ｃ＝７２．８６；Ｈ＝７．４１。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３３０】
（Ｏ）ケト−アルコール（８）を得るためにエノン６のＴＢＤＭＳ脱保護
【０３３１】
【表３５】
0006786398.tif 000120
【０３３２】
メタノール（１０ｍｌ）中、エノン（６）（０．４５０ｇ）の溶液に、１０％水性ＨＣｌ（０．９０ｍｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を、反応完結まで、周囲温度で攪拌した。約３時間後、反応混合物を、その完結についてＴＬＣにより調べた。この段階で、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムによりｐＨ７−８まで中和し、そして真空下で濃縮し、メタノールを除去した。反応塊状物を、水（１０ｍｌ）により希釈し、そしてその混合物を、酢酸エチル（２×１５ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、ブライン（10ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、ケトアルコール（８）を、粗淡黄色の粘性液体（０．４００ｇ）として得た。粗生成物を、酢酸エチル及びヘキサン混合物を用いて結晶化し、純粋な結晶性ケト−アルコール（８）（０．２１０ｇ、６０％；ｍｐ７５−７６℃）を得；この化合物をスペクトルデータにより特徴づけた。
【０３３３】
（Ｐ）ベラプロストエステル（９）へのケト−アルコール（８）のキラル還元：
【化８５】
0006786398.tif 000121
【０３３４】
【表３６】
0006786398.tif 000122
【０３３５】
磁気攪拌棒、熱電対及びアルゴン出入口アダプターを備えた、１００ｍｌの三ロ丸底フラスコを、ケト−アルコール（８）（３．２５ｇ）及び無水トルエン（１００ｍｌ）により充填した。（Ｒ）−（＋）−２−ブチルＣＢＳオキサザボロリジンの溶液（トルエン中、１．０Ｍ）（２３．８ｍｌ）を、室温で、アルゴン下で添加した。その混合物を、−１５℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、そしてカテコールボラン（２３．８ｍｌ）を、温度を−１５℃〜−１０℃に維持しながら、ゆっくり添加した。完全な添加の後、反応混合物を、温度をゆっくり周囲温度に上げながら、１〜２時間、攪拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物を、温度を−１５℃〜−１０℃に維持しながら、１０分間にわたってメタノール（５０ｍｌ）をゆっくり添加することにより、注意して急冷した。反応混合物を室温に暖め、そして攪拌をさらに２０〜３０分、続けた。この段階で、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を、攪拌下で添加した。有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。組合された有機層を、ブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗ベラプロストエステル（９）を得た。粗生成物を、ヘキサン中、酢酸エチルの勾配溶媒（０−９０％）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望する化合物を含む画分を真空下で蒸発し、ベラプロストエステル（９）（２．５３ｇ、７７％）を得た。小サンプルを、酢酸エチル及びヘキサン混合物を用いて結晶化し、分析的に純粋なベラプロストエステルジオール(ｍｐ６５−７６℃）を得た。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３３６】
（Ｑ）ベラプロストの合成：
【化８６】
0006786398.tif 000123
【０３３７】
【表３７】
0006786398.tif 000124
【０３３８】
メタノール（１０ｍｌ）中、ベラプロストエステル（９）（０．７００ｇ）の溶液に、水酸化ナトリウムの溶液（２．０ｍｌの水中、０．８１５ｇ）を室温で添加した。反応混合物を室温で約１６時間、攪拌し、そして反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮し、メタノールを除去し、そして水（１０ｍｌ）により希釈した。この混合物を、１０％塩酸溶液により、ｐＨ２−３に酸性化した。この混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル抽出物を、ブライン（１×１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、ベラプロスト（３１４ｄ）の所望する立体異性体を、泡状固体（０．７００ｇ）として得た。この酸を、カリウム塩形成のために、そのまま使用した。
【０３３９】
（Ｒ）ベラプロスト（３１４ｄ）（１０）のカリウム塩の合成：
【化８７】
0006786398.tif 000125
【０３４０】
【表３８】
0006786398.tif 000126
【０３４１】
手順Ａ：
磁気攪拌棒及び温度計を備えた、１００ｍｌの二口丸底フラスコを、ベラプロスト（３１４ｄ）（０．５００ｇ）及び酢酸エチル（１５ｍｌ）により充填した。この混合物を７５−８０℃に暖め、透明な溶液を得た。この透明な溶液に、エタノール（３．０ｍｌ）中、水酸化カリウム（０．０６６ｇ）を添加し、そして７５−８０℃で数分間、攪拌し、そしてその混合物を、周囲温度に、約２時間にわたって冷却した。周囲温度で、沈殿した生成物を、濾過により単離し、そしてエタノールにより洗浄した。生成物を、ブフナー漏斗からガラス皿に、ヒュームフード下での一晩の空気乾燥のために移し、ベラプロスト（０．４２０ｇ）の自由流動性白色固体塩を得；固体をエタノール及び水から結晶化し、ベラプロストカリウム塩の純粋な立体異性体を得；キラルＨＰＬＣによりキラル純度９９．６％；mp ２７０−２７２℃ (分解); 計算値: C ＝ ６６．０３; Ｈ ＝ ６．７０; 実測値ｃ ＝ ６５．８２; Ｈ ＝=６．６７。化合物を、スペクトルデータにより特徴づけた。
【０３４２】
手順Ｂ：
磁気攪拌棒及び温度計を備えた、１００ｍｌの二ロ丸底フラスコを、ベラプロスト（３１４ｄ）（０．４９０ｇ）及びエチルアルコール（１８ｍｌ）により充填した。この透明な溶液に、水（０．５ｍｌ）中、水酸化カリウム（０．０６４ｇ）を添加し、そしてその混合物を７８−８０℃に暖め、透明な液体を得た。これを７８−８０℃で数分間、攪拌し、次にその混合物を、周囲温度に、約２時間にわたって冷却した。周囲温度で、沈殿した生成物を、濾過により単離し、そしてエタノールにより洗浄した。生成物を、ブフナー漏斗からガラス皿に、ヒュームフード下での一晩の空気乾燥のために移し、ベラプロスト（０．３１４ｇ）の自由流動性白色固体塩を得た。
【０３４３】
実施例３．ラジカル環化によるラセミ性ベラプロストエステルジオール（１１）の合成
（Ａ）アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）の合成
【化８８】
0006786398.tif 000127
【０３４４】
コンデンサー、滴下漏斗及び隔膜を備えた、２５０ｍｌの三口丸底フラスコを、無水トルエン（７ｍｌ）中、ブロモフェニルヒドロキシシクロペンテニルエーテル（４）（４．３ｇ、１２．１０ｍモル）の溶液により充填した。これに、アリルトリブチルスタンナン（２４．４ｇ、７２．６３ｍモル）を添加し、そしてアルゴン下で１１０℃に加熱した。トルエン（１４ｍｌ）中、ＡＩＢＮ（１．０ｇ、６．０５ｍモル）の溶液を、２０分間にわたって滴下し、そして加熱を還流温度で続けた。ＡＩＢＮ溶液の完全な添加の後、反応混合物を１０分間、加熱還流した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニターした。この段階で、反応は完結し、そして反応混合物を周囲温度に冷却した。この反応混合物を、精製のために、シリカ充填カラム上に直接的に負荷した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣにより調べられた）を組合し、そして真空下で蒸発し、アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）（２．２７ｇ、５９．５％）を得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３４５】
（Ｂ）アルケニルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（６）の合成：
【化８９】
0006786398.tif 000128
【０３４６】
コンデンサーを備えた、１００ｍｌの単口丸底フラスコを、無水トルエン（３０ｍｌ）中、アリルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（５）（２．２ｇ、６．９５ｍモル）の溶液により充填した。これに、カルボニルクロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）（０．３３ｇ、０．３４ｍモル）を添加し、そしてアルゴン下で１１０℃で加熱還流した。反応の進行を、1Ｈ ＮＭＲによりモニターした。２．５時間後、反応は完結し、次に反応混合物を周囲温度に冷却し、そして精製のために、シリカ充填カラム上に直接的に負荷した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣにより調べられた、４５％酢酸エチル：ヘキサン）を組合し、そして真空下で蒸発し、アルケニルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（６）（１．８３６ｇ、８３．５％）を得た。化合物を、1Ｈ ＮＭＲにより特徴づけた。
【０３４７】
（Ｃ）アルケニルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（６）の合成：
【化９０】
0006786398.tif 000129
【０３４８】
オゾンバブラーを備えた、１００ｍｌの一口丸底フラスコを、無水メタノール（３０ｍｌ）及び無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、アルケニルヒドロキシシクロペンタベンゾフラン（６）（１．８ｇ、５．６９ｍモル）の溶液により充填し、そしてこれを、−７８℃に冷却した。次に、オゾンガスを、Ｗｅｄｅｃｏ ＧＳＯ １０シリーズのオゾン発生器を用いて、１５分間、前記溶液中に吹き込んだ。出発材料の完全な転換を示すＴＬＣにより、反応の進行をモニターした。この段階で、反応混合物の温度を、−２０℃に高め、そしてアルゴンガスにより５分間、フラッシュした。
【０３４９】
オゾニド中間体に、−２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、１１．３８ｍモル）を添加し、そして２時間アルゴン下で攪拌し、この間、反応混合物は周囲温度に維持された。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応の完結後、それを氷酢酸（３ｍｌ）により冷却し、そして有機揮発物を真空下で蒸発した。残渣をエチル（２×３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間に分けた。組合された有機層を、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で蒸発し、粗生成物を得た。これを、精製のために、シリカ充填カラム上に負荷した。所望する化合物を含む画分（ＴＬＣにより調べられた）を、組合し、そして真空下で蒸発し、ベラプロストエステルジオール（１．５ｇ、８６．２％）を得た。この化合物を、1Ｈ ＮＭＲ及びキラルＨＰＬＣにより特徴づけた。
【０３５０】
実施例４．２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（８）の合成：
（Ａ）ベンゾラクトン（３）の合成
【化９１】
0006786398.tif 000130
【０３５１】
ジクロロメタン（５００ｍｌ）中、α−テトラロン（１）（３０．６９ｇ、２０９．９３ｍモル）の溶液に、室温で、アルゴン下で３−クロロ過安息香酸（２）（約７７％、５７．５ｇ、２５２．１５ｍモル）を添加した。その反応混合物を室温で攪拌した。反応を、ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）によりモニターした。９３時間後、反応混合物を濾過し、３−クロロ安息香酸（固体）を除き、そして固形物をジクロロメタンにより洗浄した。ジクロロメタン濾液を、亜硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１×１００ｍｌ）、炭酸ナトリウムの１０％水溶液（３×１００ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗ベンゾラクトン（３）を、淡黄色の液体（３３．８０ｇ）として得た。粗化合物は、いくらかの出発材料を含み（1Ｈ ＮＭＲ及びｔｌｃによれば、約１０％）、そしてさらなる精製のために次の工程で使用した。
【０３５２】
（Ｂ）メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の合成：
【化９２】
0006786398.tif 000131
【０３５３】
メタノール（３５０ｍｌ）中、粗ベンゾラクトン（３）（３３．８０ｇ、２０８．４１ｍモル）の溶液に、固形ナトリウムメトキシド（４）（１３．５１ｇ、２５０．０９ｍモル）を、周囲温度で、アルゴン下で、少しずつ添加した。反応混合物を、１時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。その混合物を、３Ｎの塩酸（１００ｍｌ）により、ｐＨ１−２まで酸性化した。混合物を真空下で蒸発し、メタノールを除去し、そして水性残渣を水（１００ｍｌ）により希釈した。その混合物を、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチル混合物を、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３０ｍｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）を、淡褐色の液体（３６．３４ｇ）として得た。粗生成物を、二段階で、ヘキサン中、酢酸エチルを用いて、シリカゲル（３９２．４ｇ）上でクロマトグラフィー処理し、純粋化合物を、淡琥珀色の液体（３０．６ｇ、７５．１％）として得た、スペクトルデータ（ＩＲ、1Ｈ ＮＭＲ、13Ｃ ＮＭＲ、ＭＳ）により特徴づけた。
【０３５４】
（Ｃ）種々の溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）及び臭素によるメチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の位置選択的臭素化：
【化９３】
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【０３５５】
（ｉ）種々の溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド及びジイソプロピルアミンによるメチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化：
【０３５６】
溶媒（３．０−１０．０ｍｌ）中、メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）（０．５０−２．５ｍモル、１．０当量）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．５０−２．５ｍモル、１．０当量又は未満、及びいくらかの場合は、ジイソポウロピルアミンを伴わない）を添加した。この透明な溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．５０−２．ｍモル、０．９０−１．０当量）を、０℃で、室温又は−７８℃で、アルゴン下で、一度に添加した。反応混合物を、適切な温度で３０分〜３時間、攪拌し、そして反応をｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）によりモニターした。反応混合物を、真空下で水性処理することなく、直接的に蒸発し、粗生成物を得るか、又は水性処理を伴って蒸発し、粗生成物を得た。粗生成物の1Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣを取り、そして結果を集計した（表１を参照のこと）。
【０３５７】
（ｉｉ）種々の溶媒中、臭素によるメチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の臭素化：
【０３５８】
溶媒ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＣｌ4又はＥｔ2Ｏ（１．０−５．０ｍｌ）中、メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）（０．２５−３．７ｍモル、１．０当量）の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＣｌ4又はＥｔ2Ｏ中、臭素（０．２５−７．４ｍモル）の溶液を、０℃〜５℃（氷／水浴）で、アルゴン下で、添加した。反応混合物（赤褐色〜淡黄色）を３０分間、攪拌した。そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。反応混合物を、水性処理を伴わないで、真空下で、蒸発し、粗ブロモ化合物を淡黄色の粘性液体として得た。粗生成物の1Ｈ ＮＭＲ及びＨＰＬＣを行い、そして結果を集計した（表２を参照のこと）。
【０３５９】
（Ｄ）２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（８）の合成：
【化９４】
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【０３６０】
無水ジクロロメタン（７５０ｍｌ）中、メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）（３０．０ｇ、１５４．４６ｍモル）の溶液に、ジイソプロピルアミン（７）（１５．６３ｇ、１５４．４６ｍモル）を、室温で、アルゴン下で添加した。透明な溶液を、５℃（内部反応温度）（氷／水浴）に冷却し、そして次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（６）（２７．４ｇ、１５４．４５ｍモル）を、一度に添加した（わずかな発熱性、内部温度は１０℃に高められた）。明るい黄色の反応混合物を、５℃で２時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。反応混合物はほとんど無色に、又はわずかな淡黄色になった。混合物を、水（２００ｍｌ）により急冷した。
【０３６１】
有機層（ジクロロメタン）を分離し、そして真空下で蒸発し、ジクロロメタンを除去した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍｌ）に溶解し、そして次に、水（２×１５０ｍｌ）、２Ｈの塩酸（１×２５ｍｌ）、水（２×１５０ｍｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で蒸発し、＃＃上＃＃を、淡黄色の粘性液体（４１．５０ｇ）として得た。粗生成物のＨＰＬＣは、それぞれ、８８．７％、０．１％、０．１％、６．９％及び３．７％で、２−ブロモ、４−ブロモ、２，４−ジブロモ化合物、及び出発材料を示した。シクロペンタンからの粗生成物の結晶化により、９４．７％の純度の２−ブロモ化合物と共に、オフホワイト結晶を得た。さらなる結晶化により、９７．１％の純粋２−ブロモ化合物（８）を、白色結晶（ｍｐ３１−３２℃）（１５．９１ｇ、６１．４％の収率）として得、そしてスペクトルデータ（ＩＲ、１Ｈ ＮＭＲ、１３Ｃ ＮＭＲ，ＭＳ）により特徴づけた。
【０３６２】
（Ｅ）２，４−ジブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（１１）の合成：
【化９５】
0006786398.tif 000134
【０３６３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（８）（４．６８ｇ、１７．１３ｍモル）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中、臭素（４．１ｇ、２５．６５ｍモル）の溶液を、０℃〜５℃（氷／水浴）で、アルゴン下で添加した。反応混合物（淡臭素色）を、この温度で２時間、及び室温で一晩攪拌した。１６時間後、反応混合物を、ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム５％溶液（５０ｍｌ）により処理し、そして次に、層を分離した。ジクロロメタン層を、水（１×５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１×３０ｍｌ）、水（１×５０ｍｌ）、ブライン（１×１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、淡黄色の粘性液体（５．７８ｇ）を得た。粗生成物を、ヘキサン及び酢酸エチルから−１８℃で再結晶化し、純粋な２，４‐ジブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（１１）を、オフホワイト色の固体（２．８４ｇ、４７．１％、ｍｐ ５５−５７℃、純度９３．７％（ＨＰＬＣによる）として得、そしてスペクトルデータ（１Ｒ、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲ）により特徴づけた。
【０３６４】
実施例５．２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（８）の大規模合成：
（Ａ）ベンゾラクトン（３）の合成：
【化９６】
0006786398.tif 000135
【０３６５】
ジクロロメタン（１７００ｍｌ）中、α−テトラロン（１）（１０２．５８ｇ、７０１．６９ｍモル）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（２）（約７７％、１９２．０ｇ、８４２．０６ｍモル）を、室温で、アルゴン下で、添加した（わずかな吸熱反応が、３−クロロ過安息香酸の添加の間、観察された）。反応混合物を、室温で染色し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）によりモニターした。１４０時間後、非常にわずかな出発材料が残存した。反応混合物を濾過し、３−クロロ−安息香酸（固体）を除去し、そしてジクロロメタンにより洗浄した。ジクロロメタン濾液を、亜硫酸水素ナトリウムの１０％水溶液（１×３００ｍｌ）、炭酸ナトリウムの１０％水溶液（１×１０００ｍｌ）、ブライン（１×５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、粗ベンゾラクトン（３）を、淡黄色の液体（１２２．６ｇ）として得た。いくらかの出発材料（１Ｈ ＮＭＲ及びｔｌｃによれば、約５％）を含む粗化合物を、さらに精製しないで、次の工程で使用した。
【０３６６】
（Ｂ）メチル４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）の合成
【化９７】
0006786398.tif 000136
【０３６７】
メタノール（１０００ｍｌ）中、粗ベンゾラクトン（３）（１２２．６ｇ、粗生成物は１１３．８０ｇ、７０１．６９ｍモルとして計算された）の溶液に、固形ナトリウムメトキシド（４）（４５．５ｇ、８４２．２８ｍモル）を少しずつ（わずかに発熱性）、室温で、アルゴン下で添加した。反応混合物を、室温で１時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。その混合物を、３Ｎの塩酸（３０ｍｌ）により、ｐＨ１−２に酸性化した。その混合物を真空下で蒸発し、メタノールを除去し、そして水性残渣を水（３００ｍｌ）により希釈した。混合物を、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）により抽出した。組合された酢酸エチルを、水（２×１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×４０ｍｌ、ブライン（１×３０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した、そして真空下で濃縮し、粗メチル４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）を、淡褐色の液体（１２６．１１ｇ）として得た。ヘキサン中、酢酸エチル（２−１５％）を用いてのシリカゲル（３９８．１１ｇ）上での粗生成物の濾過型クロマトグラフィー処理により、メチル４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）を、淡琥珀色の液体（２工程で、１１９．３ｇ、８７．３％）（ＨＰＬＣによる純度９５．４４％）として得、そしてこれを、1Ｈ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけた。
【０３６８】
（Ｃ）２−ブロモフェノール−６−カルボメトキシプロパン（８）の合成
【化９８】
0006786398.tif 000137
【０３６９】
無水ジクロロメタン（２９５５ｍｌ）中、メチル４‐（２‐ヒドロキシフェニル）ブタノエート（５）（１１８．２ｇ、６０８．５９ｍモル）の溶液に、ジメソプロピルアミン（７）（６１．５８ｇ、６０８．５６ｍモル）を、室温で、アルゴン下で添加した。その透明な溶液を、５℃（内部反応温度）（ドライアイス／アセトン、制御された浴温度）に冷却し、そして次に、Ｎ−プロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（６）（１０８．３２ｇ、６０８．５７ｍモル）を、一度に添加した（わずかに発熱性、内部温度を１０℃に高めた）。淡黄色の反応混合物を、５〜１０℃で２時間、攪拌し、そしてｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により調べた。反応混合物はほとんど無色か又はわずかに薄い黄色になった。混合物を、水（１０００ｍｌ）により急冷した。有機層（ジクロロメタン）を分離し、そして真空下で蒸発し、ジクロロメタンを除去した。有機化合物を含む残渣（ジクロロメタン蒸発後に得られた）を、ＭＴＢＥ（７５０ｍｌ）に溶解し、そして水（２×１５０ｍｌ）、２Ｎの塩酸（１×３０ｍｌ）、水（２×１５０ｍｌ）、ブライン（１×２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパンを、薄い黄色の粘性液体（１６２．８ｇ）として得た。粗生成物は、９０％の２−ブロモ化合物及び１０％の２．４−ジブロモ化合物（ＨＰＬＣによれば）を含んだ。−４０℃でのシクロペンタン（１６００ｍｌ）及び酢酸エチル（１６ｍｌ）からの粗生成物の再結晶化により、オフホワイト色の結晶（８１．６８％）を得、ここで２−ブロモ化合物は９７．４％の純度及び２，４−ジブロモ化合物は１．９４％の純度を有した。母液残渣（８５．４ｇ）を、−４０℃でシクロペンタン及び酢酸エチルにより３度、再結晶化し、オフホワイト色の結晶（２６．８９ｇ）を得た。（２−ブロモ化合物は９６．６％の純度及び２，４−ジブロモ化合物は１．９９％の純度を有した）。２‐ブロモフェノール‐６‐カルボメトキシプロパン（８）の組合された総重量は、１０８．６ｇであった（三段階で５６．６％）。化合物を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにより特徴づけた。
【０３７０】
本明細書に例示的に記載される実施形態は、本明細書に特異的に開示されない、何れかの要素または複数の要素、制限又は複数の制限の不在下では適切に実施され得る。従って、例えば、用語「含む（comprising）」、「含む（including）」、「含む（containing）」等は、広範に且つ制限なく読まれるであろう。さらに、本明細書に使用される用語及び表現は、説明のためであって、制限のための用語として使用され、そしてそのような用語及び表現の使用には、示される特徴又はその一部の任意の等価物を排除する意図はないが、しかし請求される技術の範囲内で種々の修飾が可能であることが認識される。さらに、語句「〜から実質的に成る（consisting essentially of ）」とは、特別に引用されるそれらの要素、及び請求される技術の基本的且つ新規の特性に実質的に影響を及ぼさないそれらの追加の要素を含むことが理解されるであろう。語句「〜から成る（consisting of）」とは、指定されていない何れの要素も除去する。
【０３７１】
本開示は、本出願に記載される特定の実施形態に関して限定されるものではない。多くの修飾及び変更は、当業者に明らかであるように、その精神及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙されるそれらの方法の他に、本開示の範囲内の機能的に等価の方法及び組成物は、上記の記載から当業者に明らかであろう。そのような修飾及び変更は、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲と、そのような特許請求の範囲が権利を与えられている同等物の全範囲とによってのみ限定されるものである。この開示は、もちろん変化し得る。特定の方法、試薬化合物、組成物又は生物学的にシステムに限定されないことが理解されるべきである。本明細書に使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解される。
【０３７２】
さらに、本開示の特徴又は側面がマーカッシュ群に関して記載されている場合、当業者は、本開示がまた、マーアッシュ群のメンバーの任意の個々のメンバー又はサブグループに関しても記載されることを認識するであろう。
【０３７３】
当業者により理解されるように、任意の目的及びすべての目的のために、特に表面による説明を提供する観点から、本明細書に開示されるすべての範囲はまた、任意の及びすべての部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも包含する。列挙された範囲は、十分に記載され、同じ範囲を少なくとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１、等に分解できると用意に認識され得る。非制限的な例として、本明細書に論じられる各範囲は、下３分の１、中３分の１、及び上３分の１、等に分解され得る。津業者に理解されるであろうように、すべての用語、例えば「〜まで（up to）」、「少なくとも（at least）」、「〜より大きな（greater than）」、「〜より小さな（less than）」等は、引用される数を包含し、そして続いて上述されたように、部分範囲に分解され得る範囲を言及する。最終的に、当業者により理解されるであろうように、範囲は各個々のメンバーを包含する。
【０３７４】
全ての出版物、特許出願、発行された特許及び本明細書に言及される他の文書は、各個々の出版物、特許出願、発行された特許又は文書が、その全体が参照により組込まれるように具体的且つ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。参照により組込まれるテキストに含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲で除外される。
【０３７５】
特定の実施形態が例示され、そして記載されて来たが、変更及び修飾が、添付の特許請求の範囲に定義されるような範囲な側面において技術から逸脱することなく、当業者により行われ得ることが理解されるべきである。