(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホモアリル化合物２をシクロプロピルビニル前駆体１からブレンステッド酸ＨＱの存在下で生成する方法であって、
【化１】
0006733992.tif 000035
ここで、ブレンステッド酸ＨＱは、Ｒ’ＣＯ２Ｈおよび／またはＨＣｌ、ＨＢｒもしくはＨＩから選択されたハロゲン化水素から選択され、ここでＲは、飽和または不飽和、分枝状または直鎖状、および置換または非置換であってもよいＣ１〜３０環状、多環式もしくは非環式アルキル残基、あるいは飽和または不飽和、および置換または非置換であってもよいアリールもしくはポリアリール残基であり；Ｒ’は、直鎖状または分枝状であってもよく、および置換または非置換であってもよいＣ１〜３０アルキルあるいは置換または非置換であってもよいアリール残基であり、かつここでＱは、Ｒ’ＣＯ２および／またはハロゲン原子である、
前記方法。
【請求項２】
【化２】
0006733992.tif 000036
請求項１に記載の方法によりホモアリル化合物２を得て、次いでホモアリル化合物２の加水分解によりホモアリルアルコール３を得る、ホモアリルアルコール３を生成する方法。
【請求項３】
Ｅ／Ｚ比率が７０：３０より大きい、請求項２に記載のホモアリルアルコールを生成する方法。
【請求項４】
残基Ｒが炭素−炭素不飽和を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
基質１がポリプレノイド
【化３】
0006733992.tif 000037
式中、ｎは１、２または３である、
である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
基質１がシクロプロパン化ファルネセンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ambrox 
【化４】
0006733992.tif 000038
を生成する方法であって、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法に従ってＥ，Ｅ−ホモファルネソールを生成し、このようにして生成したＥ，Ｅ−ホモファルネソールを、細菌酵素スクワレンホペンシクラーゼを使用して環化するステップを含む、前記方法。
【請求項８】
シクロプロピル前駆体１
【化５】
0006733992.tif 000039
Ｒは請求項１に記載の通りである、
から転位生成物２’
【化６】
0006733992.tif 000040
式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒは請求項１に記載の通りである、を得て
転位生成物２’のエステル交換および／または求核置換により、ホモアリル化合物２のエステル 
【化７】
0006733992.tif 000041
式中、Ｒ’は請求項１に記載の通りである、 
を得、ホモアリル化合物のエステル２を水性塩基で加水分解してホモアリルアルコール３ 
【化８】
0006733992.tif 000042
を得る、ホモアリルアルコール３を生成する方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホモアリル化合物をシクロプロピルビニル前駆体から製造するプロセスに関する。本発明はまた、フレーバーおよびフレグランス成分の調製における有用な中間体としてのホモアリル化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−置換シクロプロピルビニル前駆体β−１の構造２で表される化合物への、様々な反応条件および試薬を使用した転位反応は、文献中で報告されており、
【化１】
0006733992.tif 000002
Ａｕ（Ｉ）またはトリフリン酸触媒作用の下での置換ベンゼンスルホンアミド(A. Togni et al., Adv. Synth. & Cat. 349, 1619 (2007)；トリエチルシランまたはトリエトキシシランおよびウィルキンソンの触媒(I. P. Beletskaya et al., Tetrahedron Lett. 3, 7901, 1995)；プロピオル酸エチルおよびジフェニルジセレニド(A. Ogawa et al., J. Org. Chem. 65, 7682, 2000)；ジクロロメタンまたはクロロホルム中のウィルキンソンの触媒(R. I. Khusnutdinov et al., Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, 1373, 1991)およびハロゲン化トリメチルシリル(W-D.Z.Li, J-H.Yang, Org.Lett. 6, 1849, 2004)は、この変換のために使用されている。
【０００３】
これらのすべての例において、しかしながら、比較的高価であり、かつ／または有害な反応体が使用され、それは、工業的規模での使用には問題である。さらに、比較的高い量（１０％）の高価な触媒、例えばＡｕ（Ｉ）、Ａｇ（Ｉ）、トリフリン酸、Ｒｈ（Ｉ）または化学量論量の添加剤、例えばジフェニルジセレニドが、必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、驚くべき方式において、転位反応が、比較的単純な試薬を使用して、かつさらなる触媒なしで高いＥ／Ｚ選択性を達成して行われ得ることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、第１の観点において、ホモアリル化合物２をシクロプロピルビニル前駆体１からブレンステッド酸ＨＱの存在下で生成する方法を提供し、
【化２】
0006733992.tif 000003
ここで、ブレンステッド酸ＨＱは、Ｒ’ＣＯ２Ｈおよび／またはＨＣｌ、ＨＢｒもしくはＨＩから選択されたハロゲン化水素から選択され、ここでＲはＣ１〜３０環状、多環式もしくは非環式アルキル残基、またはアリールもしくはポリアリール残基であり、その各々は、飽和または不飽和、分枝状または直鎖状および置換または非置換であってもよく；Ｒ’は、Ｃ１〜３０アルキルまたはアリール残基であり、それは直鎖状または分枝状であってもよく、置換または非置換であってもよく、かつここでＱは、エステル基および／またはハロゲン化物原子である。
【０００６】
化合物２を、文献から知られている条件の下でホモアリルアルコール３に加水分解してもよい。
【化３】
0006733992.tif 000004
【０００７】
ハロゲン化水素（ＨＱ＝ＨＸ）をビニルシクロプロパン１に加える場合、転位生成物は、ホモアリルハロゲン化物２’（Ｑ＝Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、それは、例えば文献(Nefedov et al., Org. Prep. Proc. Int. 22, 215, 1990)においてＸ＝Ｂｒについて記載されているように、カルボン酸カリウムＲ’ＣＯ２−Ｋ＋での求核置換を通じて、一般的構造２で表されるエステル（Ｑ＝Ｒ’ＣＯ２）に、相間移動触媒（ＰＴＣ）の存在下で容易に変換することができる。一般的構造２で表される得られたエステル（Ｑ＝Ｒ’ＣＯ２）を、水性塩基で、一般的構造３で表されるホモアリルアルコールに加水分解することができる。全体的順序（２’〜３）は、Ｅ／Ｚ比率の崩壊なしで進行し、したがって３のＥ／Ｚ比率は、通常の反応条件下で２’におけるのと同一のものである。
【化４】
0006733992.tif 000005
【０００８】
得られた４，４−二置換ホモアリルアルコール３およびエステル２（Ｑ＝Ｒ’ＣＯ２）は、興味深い感覚的特性を有し、かつ／または他のフレーバーおよびフレグランス成分のための前駆体としての役割を果たすことができる。
特に驚くべきことは、本発明の転位反応が、遷移金属触媒、または水および／もしくはアルカン酸ＨＱ以外のいかなる他の試薬もしくは溶媒（特に付加的な無極性有機溶媒、例えばジクロロメタン）をも必要とせずに進行したという発見であった。
【０００９】
有機酸として、タイプＲ’ＣＯ２Ｈ、ビス酸(bis-acid)、例えばマロン酸、三酸、例えばクエン酸およびアミノ酸のＨＱを、使用してもよい。しかしながら、費用効率性の理由のために、低分子量および安価な酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸およびクロロ酢酸を使用するのが、好ましい。
【００１０】
反応体ＨＱの数種は、四置換ビニルシクロプロパンのシクロプロピルカルビニル転位に使用されており、それは、例えばハロゲン化水素(Y.Nagamoto, Y.Takemoto, K.Takasu et al, Synlett 24, 120, 2013)またはトリフルオロ酢酸(A. G. Griesbeck et al., J. Org. Chem. 60, 1952, 1995)である。β−１中のエキソメチレン基が、１，２−二置換二重結合またはアルケン官能性に関するより高い程度の置換等級を有するシクロプロパンアルケンよりも、副反応、例えばオリゴマー化および重合に対してより感受性であることが知られているので、単置換シクロプロピルビニル前駆体β−１の２への転位を伴うβ−１へのＨＸ付加がきれいに進行し得るのは、しかしながら驚くべきであった。さらに、ブレンステッド酸付加および１，２−二置換ビニルシクロプロパンα−１の２へのシクロプロピルカルビニル転位は、本出願人の知る限り現在まで完全に未知であった。
【００１１】
従来技術は、当業者に、シクロプロピルカルビニル転位反応の結果が通常アルケン部分の置換パターンによって影響され、それが部分的に中間体シクロプロピルカルビニルカチオンの立体電子的特性のためであることを教示する(G. A. Olah et al., Chem. Rev. 92, 69 - 95, 1992)。これは、所望のシクロプロピルカルビニル転位生成物を与える反応条件が、異なって置換された基質に関して必ずしも同様の結果をもたらさなかったことを意味する。
【００１２】
ビニルシクロプロパン置換基質１から出発する本発明の転位反応によって、転位した４，４−二置換ホモアリルハロゲン化物および比較的高いＥ／Ｚ選択性を有するエステル２が得られる。これらの選択性は、通常約７５：２５であるが、一般に７０：３０より高く、優先的には８０：２０より高い。
【００１３】
本発明において使用するシクロプロピルアルケン基質は、β異性体（β−１）またはα異性体（α−１）の形態において存在することができる。ブレンステッド酸ＨＱの存在下で、異性体は、２に転位する前に平衡になり得る。したがって、本発明において、αもしくはβ異性体または両方の混合物を、基質として使用することができる。
【化５】
0006733992.tif 000006
【００１４】
本発明の特定の態様において、基質１上のラジカルＲは、不飽和を含み、直鎖状または分枝状、非環式、環式および多環式であり得る。本発明のなおより特定的な態様において、ビニルシクロプロパン基質１は、ポリプレノイド、例えばミルセン、ファルネセンおよび高級ポリプレノイドから構造的に由来し得る。
【化６】
0006733992.tif 000007
式中、ｎ＝１、２または３である。
【００１５】
ポリプレノイドの場合におけるように付加的な不飽和を含むビニルシクロプロパン基質１へのブレンステッド酸付加の酸性条件の下で、ビニルシクロプロパンのアルケン基のみがカルボカチオン性反応を受け、三置換されている遠位の二重結合が転位に関与しないことは、特に驚くべきものであった。
【００１６】
この驚くべき発見は、ポリプレンが通常、完全に異なる方法において強いブレンステッド酸で環化され、すなわち遠位の三置換された二重結合の１つ、優先的には末端の（ウェスタン）ものが先ずプロトン化され、次に二重結合が発生するカルボカチオンに環化されるという従来技術における教示に対して強度に対照的であった。
【化７】
0006733992.tif 000008
【００１７】
文献から知られているこの環化は、化学量論量のブレンステッド酸、例えば
−  ４０℃でのギ酸中の硫酸(G. Lucius, Chem. Ber. 93, 2663, 1960)、
−  −１５℃でのジクロロメタン中のメタンスルホン酸(DE 4301555、Henkel KGaA, 1993)、
−  または０℃でのトルエン中の硫酸(EP 2048139、Kao Corporation, 2006)
の存在下で進行する。
【００１８】
この従来技術の教示の観点から、例えばポリプレノイドの場合におけるさらなる不飽和を含むビニルシクロプロパン基質１において、三置換された二重結合が本発明の条件においてブレンステッド酸の存在下で依然として不活性であることは、完全に驚くべきものであった。従来技術の教示に基づいて、当業者は、本発明のホモアリル化合物２および３を製造することが可能であると考慮していなかっただろう。
【００１９】
本発明の特定の観点に従って、ポリプレン基質１のＥ／Ｚおよびα，β純度に依存して、種々の二重結合異性体または異性体混合物を出発物質として使用して、シクロプロピルカルビニル転位の後に化合物２を与えることができる。
【化８】
0006733992.tif 000009
【００２０】
本発明による方法において製造され得るポリプレンタイプの化合物の例は、ホモファルネシルアセテート２ａおよびホモファルネソール３ａである。ホモファルネソール３ａは、特に、３ａの正確なＥ，Ｅ立体配置によって、当該分野において知られている条件の下での環化の後に、所望の嗅覚的に活性な３ａＲ、５ａＳ、９ａＳ、９ｂＲ異性体の高い含量を有する、Ambroxとして知られている極めて価値のあるフレグランス成分が提供されるので、特に興味深い中間体である。
【化９】
0006733992.tif 000010
【００２１】
したがって、本発明の別の観点において、Ambroxを製造する方法であって、Ｅ，Ｅ−ホモファルネソール３ａを、細菌酵素、例えばスクワレンホペンシクラーゼ(squalene hopene cyclase)を使用して環化するステップを含み、前記Ｅ，Ｅ−ホモファルネソール３ａを、シクロプロパン化されたベータ−ファルネセンβ−１ａから、ブレンステッド酸を使用して、本明細書中で定義したプロセスに従って製造する、前記方法を提供する。
【００２２】
シクロプロパン化されたベータ−ファルネセンβ−１ａを、セスキテルペンベータ−ファルネセン（７，１１−ジメチル−３−メチレン−１，６，１０−ドデカトリエン）から製造してもよい。ベータ−ファルネセンの商業的な形態の例は、Amyrisから商標名BIOFENETMの下で得られる。
【００２３】
ベータ−ファルネセンは、アブラムシおよび精油、例えばハッカ油を含むがそれらに限定されない様々な生物学的源において見出される。数種の植物、例えば野生のジャガイモにおいて、ベータ−ファルネセンは、天然の虫よけとして合成される。生化学的に、ベータ−ファルネセンは、ＦＰＰからベータ−ファルネセンシンターゼによって作成され得る。かかる酵素をコード化する好適なヌクレオチド配列のいくつかの非限定的例は、（ＡＦ０２４６１５；ペパーミント）および（ＡＹ８３５３９８；青蒿）を含む。Picaud et al., Phytochemistry 66(9): 961-967 (2005)を参照。
【００２４】
ベータ−ファルネセンは、任意の源から誘導され得るか、または当業者に知られている任意の方法によって製造することができる。いくつかの態様において、ベータファルネセンは、化学的源（例えば石油もしくは石炭）から誘導されるか、または化学的合成方法によって得られる。他の態様において、それは、石油またはコールタールの分別蒸留によって製造される。さらなる態様において、それは、任意の既知の化学的合成方法によって製造される。好適な化学的合成方法の１つの非限定的例は、ネロリドールをピリジン中の塩化ホスホリルで脱水することを含む。
【００２５】
いくつかの態様において、それは、広範囲の植物、例えばCopaifera langsdorfii、針葉樹およびトウダイグサ；昆虫、例えばアゲハチョウ、ハムシ、シロアリおよびマツハバチ；ならびに海洋生物、例えば藻類、海綿動物、サンゴ、軟体動物および魚類によって産生され得る天然に存在するテルペンから得るかまたは誘導することができる。
【００２６】
Copaifera langsdorfiiまたはCopaifera treeはまた、ディーゼル木および灯油木として知られている。それは、現地語において多くの名称を有し、kupa'y、cabismoおよびcopauvaを含む。Copaifera treeは、その木材および葉において大量のテルペン炭化水素を産生し得る。一般に、１本のCopaifera treeは、１年当たり約３０〜約４０リットルのテルペン油を産生することができる。
【００２７】
テルペン油をまた、針葉樹およびトウダイグサから得ることができる。針葉樹は、植物門球果植物門またはマツ目に属し、一般に維管束組織を有する球果保有種子植物である。大多数の針葉樹は木であるが、数種の針葉樹は低木であり得る。好適な針葉樹のいくつかの非限定的例は、シーダー、糸杉、ダグラスモミ、モミ、ビャクシン、カウリマツ、カラマツ、マツ、アメリカスギ、トウヒおよびイチイを含む。またユーホルビアとして知られているトウダイグサは、トウダイグサ科（トウダイグサ科）に属する、植物の極めて多様な世界的な属である。約２１６０の種からなり、トウダイグサは、植物界において最大の属の１つである。
【００２８】
ベータ−ファルネセンは、セスキテルペンである。セスキテルペンは、テルペンと称されるより大きなクラスの化合物の一部である。大きく、変化したクラスの炭化水素、テルペンは、ヘミテルペン、モノテルペン、セスキテルペン、ジテルペン、セスターテルペン、トリテルペン、テトラテルペンおよびポリテルペンを含む。その結果、ベータファルネセンを、本発明において使用するためにテルペン油から単離するかまたは誘導することができる。
【００２９】
ある態様において、ベータファルネセンは、生物学的源から誘導される。他の態様において、それを、容易に入手でき、再生可能な炭素源から得ることができる。さらなる態様において、それを、ベータファルネセンを作成することが可能である細胞を炭素源と、それを作成するのに適している条件の下で接触させることにより製造する。
【００３０】
１種または２種以上のイソプレノイド化合物に変換することができる任意の炭素源を、ここで使用することができる。いくつかの態様において、炭素源は、糖または非発酵性炭素源である。糖は、当業者に知られているあらゆる糖であり得る。ある態様において、糖は、単糖類、二糖類、多糖類またはその組み合わせである。他の態様において、糖は、単糖（単糖類または二糖類）である。
【００３１】
好適な単糖類のいくつかの非限定的例は、グルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、リボースおよびそれらの組み合わせを含む。好適な二糖類のいくつかの非限定的例は、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、セロビオースおよびそれらの組み合わせを含む。なお別の態様において、単糖は、スクロースである。ある態様において、生物工学によって作られた燃料構成成分を、多糖類から得ることができる。好適な多糖類のいくつかの非限定的例は、デンプン、グリコーゲン、セルロース、キチンおよびそれらの組み合わせを含む。
【００３２】
ベータ−ファルネセンを作成するのに適している糖は、広範囲の作物または源中に見出され得る。好適な作物または源のいくつかの非限定的例は、サトウキビ、バガス、ミスカンサス(miscanthus)、サトウダイコン、モロコシ、穀実用モロコシ、スイッチグラス、オオムギ、大麻、ケナフ麻、ジャガイモ、サツマイモ、キャッサバ、ヒマワリ、果実、糖蜜、乳清またはスキムミルク、トウモロコシ、まぐさ、穀物、小麦、木材、紙、わら、綿、多くのタイプのセルロース廃棄物および他のバイオマスを含む。ある態様において、好適な作物または源は、サトウキビ、サトウダイコンおよびトウモロコシを含む。他の態様において、糖源は、サトウキビ汁または糖蜜である。
【００３３】
非発酵性炭素源は、有機体によってエタノールに変換することができない炭素源である。好適な非発酵性炭素源のいくつかの非限定的例は、酢酸塩およびグリセロールを含む。
【００３４】
ある態様において、ベータファルネセンを、Ｃ１５イソプレノイドの生物学的製造が可能である設備において製造することができる。設備は、微生物を使用してＣ１５イソプレノイド、例えばベータ−ファルネセン、を製造するのに有用であるあらゆる構造を含むことができる。いくつかの態様において、生物学的設備は、本明細書中に開示した細胞の１種または２種以上を含む。他の態様において、生物学的設備は、少なくともＣ１５イソプレノイドを、細胞培養物の合計重量を基準として少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％または少なくとも約３０重量％の量において含む細胞培養物を含む。さらなる態様において、生物学的設備は、１種または２種以上の細胞を含む発酵槽を含む。
【００３５】
細胞または細菌にそれらが成長するかまたは再生することができる安定で、最適な環境を提供することができるあらゆる発酵槽を、ここで使用することができる。いくつかの態様において、発酵槽は、本明細書中に開示した細胞の１種または２種以上を含む培養物を含む。他の態様において、発酵槽は、ファルネシルピロリン酸（ＦＰＰ）を生物学的に製造することが可能である細胞培養物を含む。さらなる態様において、発酵槽は、イソペンテニル二リン酸（ＩＰＰ）を生物学的に製造することが可能である細胞培養物を含む。ある態様において、発酵槽は、少なくともＣ１５イソプレノイドを、細胞培養物の合計重量を基準として少なくとも約１重量％、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％または少なくとも約３０重量％の量において含む細胞培養物を含む。
【００３６】
ベータファルネセンを様々な経路を介して作成するための生合成的アプローチは、US 7,399,323に記載されている。特に、ベータファルネセンの製造は、大腸菌ホスト菌株におけるＭＥＶ経路を介して；大腸菌ホスト菌株におけるＤＸＰ経路を介して；サッカロマイセス・セレビシエホスト菌株を介して；および好気性であり、窒素制限されており、流加の培養における大腸菌ホスト菌株を介して記載されている。他のアプローチは、US 2008/0274523；ならびに国際公開番号WO 2007/140339およびWO 2007/139924に記載されている。
【００３７】
多くが新規な化合物であるビニルシクロプロパン化された基質１は、本発明の別の観点を形成する。
本発明の特定の態様において、式
【化１０】
0006733992.tif 000011
式中、ｎ＝０、１、２または３である、
によるシクロプロパン化イソプレンを、提供する。
【００３８】
特定の化合物は、シクロプロパン化イソプレン、オシメン、ミルセン、ファルネセンを含む。ポリプレンのＥ／Ｚおよびα，β純度に依存して、種々の二重結合異性体または異性体混合物を、シクロプロパン化反応のための出発物質として使用することができる。
【化１１】
0006733992.tif 000012
【００３９】
二重結合をシクロプロパン化してビニルシクロプロパン化された基質１を提供するプロセスは、炭素−炭素多重結合のシクロプロパン化を行うためのあらゆる好都合な試薬、例えばジアゾ化合物、特にジアゾメタンを使用して進行し得る。ジアゾメタンのあらゆる源を使用してもよいが、しかしながらジアゾメタンを取り扱う危険により、ジアゾメタンをin-situで生成する試薬を使用するのが、好ましい。かかる試薬は、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ尿素（ＭＮＵ）、またはより有毒でない化合物Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（Diazald（登録商標））を含む。従来技術の手法による任意のこれらの試薬を使用するシクロプロパン化を、本発明において熟考する。
【００４０】
本発明の別の観点において、ビニルシクロプロパン化された基質１を生成する新規なプロセスを、提供する。
【００４１】
本発明の別の観点に従って、アルケン基質をシクロプロパン化するプロセスを提供し、当該プロセスは、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物の有機溶液を基質と反応させるステップを含み、ここでＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物の溶液を、in-situで、または液相において、かつ単離せずに純粋な形態において、基質に加える前に発生させる。
【００４２】
Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物を、ジアゾメタン（ＤＡＭ）を発生させるのに好適な任意の化合物から選択してもよい。好ましくは、Ｎ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物は、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ化合物（ＭＮＣ）である。特に、化合物を、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素（ＭＮＵ）、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（DiazaldTM）、Ｎ−ニトロソ−ジメチルウレタン、ニトロソ−ＥＭＵおよびＮ−ニトロソ−β−メチルアミノイソブチルメチルケトン（LiquizaldTM）からなる群から選択してもよい。
【００４３】
本発明は、いかなる特定のＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物にも限定されない；しかしながら、さらなる観点を、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−尿素（ＭＮＵ）の例において説明する。
【００４４】
ＭＮＵを、in-situで、またはメチル尿素、ＮａＮＯ２、酸；およびそれが生成した後にＭＮＵを受容するための有機溶媒、を含む水相を含む二相系から液相において、発生させてもよい。あるいはまた、メチル尿素を使用する代わりに、これを、in-situで、または液相において、メチルアミンおよび尿素を使用して発生させることができる。
【００４５】
ＭＮＣが生成した後、それは、当該目的のために提供された有機溶媒中に分配される。変換が完了した後に、続いて、アルケン基質に加える前にＭＮＣを固体形態において単離しなければならないことなく、有機相を水相から相分離ステップにおいて分離することができる。ＭＮＣが有機溶媒中にあるので、それを、アルケン基質を含む反応容器中にきれいにかつ単純に移送することができる。
【００４６】
本発明の特定の態様において、炭素−炭素二重結合をシクロプロパン環に変換するプロセスであって、以下のステップ：
Ｉ）尿素、メチルアミン、ＮａＮＯ２、および酸性の水性混合物を反応させて、ＭＮＵを生成すること、
ＩＩ）ＭＮＵのための有機溶媒を加えて、二相混合物を生成し、ＭＮＵを有機溶媒中に分配すること；ならびに
ＩＩＩ）有機溶媒に溶解したＭＮＵを、アルケン基質、水性塩基および触媒を含む混合物上に移送し、それによってアルケン基質をシクロプロパン化すること
を含む、前記プロセスを提供する。
【００４７】
本発明の特定の態様において、ＭＮＵのための有機溶媒は、それが水相上に浮遊し、下方の水相を相分離ステップにおいて重力の下で効率的に除去することを可能にするために、水相より低い密度である。エーテルは、この点において特に有用な有機溶媒である。
【００４８】
ＭＮＵが有機相中に容易に分配されるために、有機溶媒がやや極性であることが、好ましい。好適な溶媒は、したがって極性エーテル、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−テトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルイソソルビド（ＤＭＩＳ）またはこれらのエーテルと他の共溶媒(co-solvent)との混合物であり、それによって、水相と有機相との間に生じる相分離がなお可能になるだろう。
【００４９】
エーテルは特に好適な有機溶媒であるが、他の溶媒を使用することができる。特に、本出願人は、ＭＮＵをアミドタイプの溶媒、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）中に有効に分配することができることを見出した。しかしながら、ＭＮＵをＮ−アルキルピロリドンまたは同様のアミド溶媒に溶解した溶液は、これらの溶媒の塩基性特性により生得的に不安定である。確かに、ＭＮＵは、塩基性溶媒中でジアゾメタンに分解するだろう。これらの溶媒を使用することになる場合、それらは、溶媒中のＭＮＵの高い定常的な残存が発生しない反応において最良に用いられる。例えば、アミド溶媒は、流動化学において使用するのに特に有効であり得、ここで溶媒中の極めて少量のＭＮＵのみが、それがアルケン基質と反応することにより直ちに消費される前に生成する。
【００５０】
流動条件下でフロー反応器中で行う本明細書中に記載したプロセスは、本発明のさらなる観点を表す。
【００５１】
一方、ＭＮＵをＮａＮＯ２、メチルアミン、尿素および酸（例えば濃硫酸の存在下）から製造することは、当該分野において知られており、反応を特別に行って、ＭＮＵを固体として生成し、それを液相からろ過によって単離する。対照的に、ＭＮＵを本発明において単離する手段は、好適な有機溶媒中への相分離によるものである。相分離は、好適な有機溶媒を水相に加える場合に生じる。酸性化の前の有機溶媒の添加によって、その後溶解しなければならない固体ＭＮＵのあらゆる沈殿の可能性が回避されるが、有機溶媒を、酸（例えば硫酸）の添加の前または後のいずれかに注入してもよい。
【００５２】
ＭＮＵの有機相中への分配を促進するために有機溶媒が極性でなければならないことを考慮して、有機層と水層との間の良好な分離を達成することができ得るのは、驚くべきことであった。良好な分離は、相分離ステップを、効率的に、かつ著しい量のＭＮＵが廃棄物として採集される水相中に残留しないという確実さを伴って行うことになる場合に、重要である。したがって、好ましい態様において、塩を、相分離を受ける前に二相混合物に加える。、相分離およびＭＮＵの有機相中への抽出を増強するために無機および有機塩または塩混合物を加えてもよい。さらに、水、有機溶媒およびイオン液体を加えて、加工中の反応構成成分の所望されない沈殿を回避してもよい。
【００５３】
ＭＮＵは、化学量論量のメチルアミン塩酸塩、尿素、ＮａＮＯ２および硫酸、または任意の他の有機酸もしくは無機酸および酸の混合物から容易に得られる。これらの化合物を、種々の比率において、しかし理想的には１：１：１：＜１〜３：３：１：＜１において混合してもよい。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には２：２：１：＜１であり得る。
【００５４】
代替の態様において、メチルアミン塩酸塩および尿素を使用する代わりにメチル尿素を直接使用する場合、アルキル尿素、ＮａＮＯ２および硫酸の比率は、１：１：＜１〜３：３：＜１であり得る。その後の相分離およびシクロプロパン化の容易さの目的のために、当該比率は、より特定的には２：２：＜１であり得る。
【００５５】
様々な遷移金属触媒を、本発明によるプロセスにおいて使用することができるが、パラジウム触媒が、特に有用である。好適な触媒の例は、Nefedov et al. によってIzvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 8, 1861 - 1869 (1989)中に記載されている。パラジウム触媒、例えばＰｄ（ａｃａｃ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄＣｌ２は、エチレンおよび単置換または二置換アルケン基質をシクロプロパン化するべきである際には特に有用である。単置換または二置換アルケン基質は、任意の所望の置換基で置換されていてもよく、それは、アルキルもしくはアリール（その両方は、置換されているか、分枝状であるかもしくはひずんでいてもよく、ヘテロ原子、例えば窒素、酸素、硫黄もしくはホウ素を含んでいてもよい）またはカルボニル基（例えばエステル、ケトンもしくはアルデヒドにおける）を含むが、それらには限定されない。
【００５６】
本発明によるプロセスにおいて使用する触媒の量は、０．５％未満、０．１ｍｏｌ％未満、０．０５ｍｏｌ％未満および好ましくは０．０２ｍｏｌ％またはそれ以下であり得る。したがって、本発明の特定の態様において、Ｐｄ触媒を、従来技術におけるより低い量において使用し、それは、ひずんだアルケンのin situシクロプロパン化について０．０６ｍｏｌ％のＰｄ（Ｐ（ＯＭｅ）３）４の最低の量を記載する（Nefedov、上記を参照、1992）。
【００５７】
本出願人が高度に効率的な遷移金属触媒シクロプロパン化を行うことができたという事実は、驚くべきものである。相分離によってアミンを含む水層から単離したＭＮＵを使用する潜在的な問題は、いくらかのアンモニウムおよび硫酸塩が有機相中に、ならびにアルケン基質および遷移金属触媒を含む反応容器中に持ち込まれ得ることである。しかしながら、例えばNefedov（上記を参照、1989）によって指摘されているように、かかる不純物が遷移金属触媒反応の効率を悪くし得ることが周知である一方、本出願人は、いかなる悪化にも遭遇しなかった。
【００５８】
図１は、本発明によるプロセスを例示する特定の態様の略図である。第１の反応容器中で、ＭＮＵ前駆体Ｉが、ＮａＮＯ２、メチルアミンおよび尿素の混合物から水性媒体中で生成する。有機溶媒をこの水相に加え、全体を第２の容器中の濃縮した酸上にポンプで注入し、ここで水の除去後、ＭＮＵが生成する。あるいはまた、有機溶媒を、この段階で加えることができる。相分離を、同一の容器（２）中で行う。下方の水性塩溶液相を排出させて廃棄し、一方発生したＭＮＵを含む上方の有機層を、アルケン基質、水性塩基相および触媒を含む第３の容器中にポンプで注入する。シクロプロパン化反応は、２つの相を激しく撹拌しながら混合するに伴って進行し、反応が完了した後、シクロプロパン化されたアルケンを含む有機相を、回収する。
【００５９】
容器２中でのＭＮＵ前駆体Ｉの酸反応停止が高度に発熱的であり、容器３中でのシクロプロパン化がまた温度感受性であるので、冷却を、好ましくはこれらの２つのステップのために使用する。第１の観点において、ＭＮＵの制御されていない分解を回避する必要があり、それは２０℃より高温で起こり、イソシアン酸メチル（ＭＩＣ）を産生し得る。さらに、シクロプロパン化ステップの効率を低下させる低沸点ジアゾメタン（ｂｐ＝−２３℃）の大気中への放出ならびに／またはこの試薬のエチレンおよび窒素への二量化を回避するために、シクロプロパン化を、好ましくはより低い温度で行う。両方のステップを、したがって、好ましくは、冷却下で、例えば−２０〜＋１０℃、より好ましくは約０℃で行う。これらの温度を、しかしながら、ＭＮＵ前駆体Ｉの酸への添加速度（ステップ１）またはＭＮＵのアルケン基質への添加速度によって容易に維持し、制御する。フロー反応器中で、より高い反応温度を使用することが可能であるべきである。
【００６０】
この配置は、比較的複雑でなく、それによって、ＭＮＵが容器２においてのみ発生し、容器３において破壊される（シクロプロパン化によって）ので、固体ＭＮＵの分離および取り扱いが回避され、ＭＮＵおよびジアゾメタンへのヒトの曝露が最小に低減されるという相当な利点を有する。さらに、反応順序のいくつかのステップをフロー反応器、例えばＭＮＵ発生ステップ（容器２）中で行うことができ、相分離ステップを自動化することができる。
【００６１】
すべての未反応のジアゾメタンを、反応が完了した後に、高い反応性を有する犠牲のアルケン（例えばエチレン、スチレン、リモネン、ミルセンもしくはファルネセン）、あるいは代替的に、またはさらに酢酸もしくは他のカルボン酸の添加によって反応停止することができ、それは、強塩基の存在下で酸のメチル化によってすべてのジアゾメタンを分解する。
【００６２】
シクロプロパン化プロセスは、ＭＮＵまたは任意の他の好適なＮ−アルキル−Ｎ−ニトロソ化合物から発生したＤＡＭのあらゆる固定された濃度が０に近く保持されるという利点を有する。これによって、プロセスの安全性が著しく増強され、有毒な副産物の生成が防止される。
【００６３】
上に言及したＭＮＵ媒介化学を使用して生成したシクロプロパン化化合物を介してのホモアリル化合物、例えばホモアリルアルコールの製造は、価値のある化合物、例えばホモファルネソールを高いＥ／Ｚ選択性を伴って得る極めて効率的な手段を表す。特に、本明細書中に記載した方法論は、Ｅ，Ｅ−ホモファルネソールを生成する極めて効率的な方法を表す。Ｅ，Ｅ−ホモファルネソールは、多くの産業のための極めて価値のある化学的中間体である。特に、Ｅ，Ｅ−ホモファルネソールは、正確な数の炭素原子（１６）および正確なＥ，Ｅ−異性体純度を有して、Ambroxとして知られている極めて価値のあるフレグランス成分に容易に変換される。
ここで、さらに本発明を例示する役割を果たす一連の例を後続させる。
【００６４】
一般的な分析的条件:
無極性ＧＣＭＳ：５０℃／２分、２０℃／分  ２００℃、３５℃／分  ２７０℃。HP 7890A Series GCシステムを有するGC/MS Agilent 5975C MSD。無極性カラム：ＳＧＥからのＢＰＸ５、５％フェニル９５％ジメチルポリシロキサン０．２２ｍｍ×０．２５ｍｍ×１２ｍ。キャリアガス：ヘリウム。インジェクタ温度：２３０℃。分割１：５０。流量：１．０ｍｌ／分。移送ライン：２５０℃。ＭＳ−四重極：１０６℃。ＭＳ源：２３０℃。
【００６５】
無極性ＧＣを使用して、Ｅ／Ｚ比率を決定した（それをＮＭＲ分析によって確認した）。無極性ＧＣ：１００℃、２分、１５℃  ｐｒｏ  ｍｉｎ、２４０℃、５分。カラム：ＤＢ５（Agilent）３０ｍ（ｌ）×０．３２（ｄ）ｍｍ×０．２５（厚さ）μｍ。キャリア：ヘリウム（７０ｋＰａ）。インジェクタ：２４０℃。分割：１：５０。検出器（ＦＩＤ）：２７０℃。
【００６６】
例１。（（５Ｅ）−６，１０−ジメチルウンデカ−２，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンα−１ａの製造
【化１２】
0006733992.tif 000013
基質β−１ａの合成のために、Y.Peng, J.-H.Yang, W.-D.Z.Li, Tetrahedron 62, 1209 (2006)およびその中の参考文献を参照。
【００６７】
（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）および水（２５ｍｇ）の均一混合物を、撹拌下で６５℃に加熱する。この温度で５日後、ＧＣによって、１１％のβ異性体（ｔＲ  ８．０分）、６９％のα異性体（ｔＲ  ８．２分）および１３％の酢酸塩２ａ（ｔＲ  ９．７５（Ｚ）および９．９（Ｅ）分、Ｅ／Ｚ  ７９：２１）が明らかになる。均一な混合物を２５℃に冷却し、水（２０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）上に注ぐ。相分離の後、有機相を、濃Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。残留物を、溶離剤ヘキサンでのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋なα−１ａを、ＧＣによる９２：８のα，β比率およびＮＭＲによる３：２のＥ／Ｚ比率を有する無色液体として得る。
【００６８】
α−１ａの分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.1 - 5.2 (s x 3 H), 2.85 (dd, 1 H, 3,4-Z), 2.7 (dd, 1 H, 3,4-E), 1.95 - 2.1 (2 x 4 H), 1.7 (s, 2 x 3 H), 1.6 (2 s, 2 x 6 H), 1.5 (3 H, 3,4-E), 1.4 (3 H, 3,4-Z), 0.4 - 0.6 (5 H) ppm.Ｅ／Ｚ混合物の１３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：135.4 (s), 134.94 (s), 134.89 (s), 134.5 (s), 131.3 (2 s), 124.6 (d), 124.4 (d), 124.3 (d), 123.3 (d), 123.1 (d), 122.0 (d), 39.69 (t), 39.67 (t), 26.9 (t), 26.72 (t), 26.69 (t), 26.5 (t), 25.6 (2 q), 18.9 (d), 18.7 (q), 17.6 (2 q), 16.03 and 16.01 (2 q), 13.8 (q), 12.3 (d), 4.1 and 3.9 (2 t). ppm. GC/MS (E/Z overlap): 203 (3%, [M - 15]+), 175 (8%), 147 (24%), 134 (12%), 133 (14%), 121 (10%), 107 (45%), 105 (11%), 95 (14%), 93 (25%), 91 (20%), 81 (34%), 79 (40%), 69 (100%), 67 (25%), 55 (18%), 53 (24%), 41 (86%), 39 (20%). IR (film): 2967 (s), 2916 (s), 2855 (s), 1443 (s), 1377 (s), 1170 (w), 1105 (m), 1044 (m), 1017 (m), 972 (m), 883 (m), 815 (s), 734 (w).
【００６９】
例２。Ｅ，Ｅ−ホモファルネシルアセテート２ａのΔ−ファルネセンβ−１ａからの製造
【化１３】
0006733992.tif 000014
（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の圧力管中の均一な混合物を、撹拌下で１２５℃に加熱する。５時間後、ＧＣによって、５％の基質β−１ａ、４１％のα異性体および５４％の酢酸塩２ａが明らかになる（Ｅ／Ｚ  ７４：２６）。１２５℃で４２時間後、ＧＣによって、３％のα異性体および９７％の酢酸塩２ａへの完全な変換が明らかになる（Ｅ／Ｚ  ７４：２６）。２５℃に冷却した後、圧力管を開放し、均一な混合物を水（５０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）上に注ぐ。相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、濃Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、橙黄色の透明な液体（１ｇ）を得る。１３０℃／０．１ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ (bulb-to-bulb)蒸留によって、０．９５ｇ（７５％）のホモアリルアセテート２ａが得られる。
【００７０】
ホモファルネソールアセテート２ａの分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H), 4.03 (2 H), 2.35 (2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.95 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 171.1 (2 s, C=O), 138.3 and 138.2 (2 s), 135.4 (Z, s) and 135.1 (E, s), 131.2 (2 s), 124.32, 124.3, 123.9 and 123.8  (2 x 2 d), 119.8 (Z, d), 119.0 (E, d), 64.3 (Z, t), 64.1 (E, t), 39.7 and 39.6 (2 t), 39.1 (Z, t), 27.5, 27.4, 26.72, 26.66, 26.5, 26.4 (2 x 3 t), 25.6, 23.4, 21.0, 17.6, 16.1, 16.0, 15.9 (4 x 2 q) ppm. GC/MS: rT 9.77 (2,3-Z-isomer), 9.91 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 278 (1%, M+), 175 (3%), 149 (6%), 136 (28%), 123 (9%), 121 (13%), 107 (16%), 95 (10%), 94 (10%), 93 (20%), 82 (10%), 81 (67%), 79 (13%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (20%), 43 (42%), 41 (36%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2966 (w), 2915 (w), 2855 (w), 1740 (s), 1442 (w), 1382 (w), 1363 (w), 1230 (s), 1032 (m), 975 (w), 891 (w), 836 (w), 636 (w).
【００７１】
例３。Ｅ，Ｅ−ホモファルネシルアセテート２ａのΔ−ファルネセンα，β−１ａからの製造
【化１４】
0006733992.tif 000015
基質α，β−１ａの製造のために、特許文献（Givaudanに対する優先権、2013）を参照。純度：３９％のα異性体、４６％のβ異性体、１０％のファルネセン。
【００７２】
アセテート２ａを、例４（表１、試行４）に記載して、酢酸（０．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）中のΔ−ファルネセンα，β−１ａ（０．６５ｇ、３ｍｍｏｌ）から製造した。１５０℃で１１時間後、後処理およびバルブ・ツー・バルブ蒸留、０．６４ｇ（８９％）のアセテート２ａが、透明な無色のオイルとして得られた。Ｅ／Ｚ比率７３：２７。
【００７３】
例４。（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａの異なるアルカン酸中での転位
【化１５】
0006733992.tif 000016
【００７４】
【表１】
0006733992.tif 000017
表１：Δ−ファルネセンβ−１ａのアルカン酸での転位。条件：Δ−ファルネセンβ−１ａを、酸ＲＣＯ２Ｈと混合し、撹拌下で圧力管中で示した温度で加熱した。後処理：混合物を、水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル上に注ぎ、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機層を濃Ｎａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。ａ）比率Ｒ＝Ｈ／Ｍｅ  ５６：３０  ｂ）単離、粗製。
【００７５】
例５。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルホルメート
【化１６】
0006733992.tif 000018
例４、表１、試行１に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）から製造した。１０℃で１２時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルホルメート（０．３２ｇ、５７％）が粗製のオイルとして得られた。
【００７６】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 8.05 (1 H, HC=O), 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 2.4 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 9.41 (2,3-Z-isomer), 9.53 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 72:28. MS (E-isomer): 264 (1%, M+), 175 (2%), 149 (4%), 137 (8%), 136 (24%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (13%), 95 (10%), 94 (10%), 93 (13%), 81 (56%), 79 (11%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (16%), 55 (9%), 53 (11%), 41 (43%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。
【００７７】
例６。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルプロピオネート
【化１７】
0006733992.tif 000019
例４（表１、試行５）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびプロピオン酸（１．７ｇ、２３ｍｍｏｌ）から製造した。１５０℃での２０時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルプロピオネート（１．２ｇ、８８％）が粗製の黄色オイルとして得られた。
【００７８】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.05 (2 H, CH2O), 2.3 (4 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.65, 1.6 (4 s, 12 H), 1.15 (3 H) ppm.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 10.2 (2,3-Z-isomer), 10.3 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 292 (1%, M+), 203 (1%), 175 (3%), 149 (6%), 137 (8%), 136 (28%), 123 (7%), 121 (13%), 107 (19%), 95 (12%), 94 (12%), 93 (21%), 82 (15%), 81 (74%), 79 (13%), 69 (100%), 68 (12%), 67 (21%), 57 (33%), 41 (33%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2967 (m), 2919 (m), 1737 (s), 1450 (m), 1380 (m), 1348 (m), 1273 (w), 1179 (s), 1082 (m), 1015 (m), 836 (w), 807 (w).
【００７９】
例７。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルピバレート
【化１８】
0006733992.tif 000020
例４（表１、試行６）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（２．３ｇ、２３ｍｍｏｌ）から製造した。１８０℃で４３時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イルピバレート（１．４６ｇ、９６％）が帯黄色オイルとして得られた。
【００８０】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.03 (2 H, CH2O), 2.3 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.65, 1.6 (4 s, 12 H), 1.24 and 1.2 (s, 9 H) ppm.１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 10.45 (2,3-Z-isomer), 10.63 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 320 (0.5%, M+), 218 (0.5%), 203 (1%), 175 (3%), 149 (8%), 137 (11%), 136 (27%), 123 (8%), 121 (13%), 107 (17%), 95 (12%), 94 (13%), 93 (21%), 82 (15%), 81 (76%), 69 (100%), 68 (12%), 67 (20%), 57 (40%), 41 (38%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2967 (m), 2928 (m), 1729 (s), 1480 (m), 1451 m), 1380 (m), 1397 (m), 1377 (m), 1284 (m), 1150 (s), 1036 (w), 975 (w), 939 (w), 838 (w), 770 (w).
【００８１】
例８。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２−クロロアセテート
【化１９】
0006733992.tif 000021
例４（表１、試行７）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−クロロ酢酸（２．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）から製造した。８０℃で１．５時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２−クロロアセテート（１．４ｇ、９７％）が帯黄色オイルとして得られた。
【００８２】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 4.1 (2 H, CH2Cl),  2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.72, 1,68, 1.63, 1.6 (4 s, 12 H) ppm. １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 10.85 (2,3-Z-isomer), 10.99 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 312 (0.2%, M+), 175 (1%), 149 (4%), 137 (7%), 136 (19%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (12%), 95 (10%), 93 (13%), 82 (10%), 81 (60%), 79 (19%), 77 (15%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (16%), 53 (10%), 41 (34%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2963 (m), 2916 (m), 1737 (s), 1448 (m), 1414 m), 1379 (m), 1308 (m), 1289 (m), 1257 (m), 1167 (s), 989 (m), 929 (w), 836 (w), 788 (w), 697 (w).
【００８３】
例９。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２，２−ジクロロアセテート
【化２０】
0006733992.tif 000022
例４（表１、試行９）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ酢酸（０．７１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から製造した。２５℃での６時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２，２−ジクロロアセテート（１．６ｇ、定量的）が帯黄色オイルとして得られた。
【００８４】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.9 (1 H, CHCl2), 5.1 (3 H, HC=), 4.2 (2 H, CH2O), 2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.7 - 1,6 (4 s, 12 H) ppm. １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 11.18 (2,3-Z-isomer), 11.33 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 75:25. MS (E-isomer): 346 (0.5%, M+), 303 (0.5%), 175 (1%), 149 (4%), 137 (14%), 136 (32%), 123 (17%), 121 (18%), 107 (18%), 95 (15%), 93 (19%), 82 (12%), 81 (80%), 79 (15%), 77 (15%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (24%), 53 (12%), 41 (42%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。
【００８５】
例１０。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２，２，２−トリクロロアセテート
【化２１】
0006733992.tif 000023
例４（表１、試行１０）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロ酢酸（０．９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から製造した。２５℃での４時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２，２，２−トリクロロアセテート（１．６ｇ、定量的）が帯黄色オイルとして得られた。
【００８６】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 4.3 (2 H, CH2O), 2.45 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.85 - 1.55 (4 s, 12 H) ppm. １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 11.49 (2,3-Z-isomer), 11.66 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 75:25. MS (E-isomer): 380 (0.3%, M+), 337 (0.2%), 149 (4%), 137 (10%), 136 (20%), 123 (10%), 121 (11%), 107 (10%), 95 (10%), 93 (10%), 82 (9%), 81 (59%), 69 (100%), 68 (13%), 67 (17%), 41 (31%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。
【００８７】
例１１。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２−シアノアセテート
【化２２】
0006733992.tif 000024
例４（表１、試行１１）に記載したように、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および２−シアノ酢酸（０．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）から製造した。６５℃での５時間後の後処理によって、（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−イル２−シアノアセテート（１．３７ｇ、９８％）が茶色がかった樹脂として得られた。
【００８８】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.1 (3 H, HC=), 4.15 (2 H, CH2O), 3.45 (2 H), 2.4 (2 H), 1.9 - 2.1 (8 H), 1.75 - 1.6 (4 s, 12 H) ppm. １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）データは、整合している。GC/MS: rT 11.3 (2,3-Z-isomer), 11.43 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 73:27. MS (E-isomer): 303 (0.5%, M+), 260 (1%), 149 (4%), 137 (8%), 136 (17%), 123 (14%), 121 (10%), 107 (12%), 95 (10%), 93 (13%), 81 (59%), 79 (10%), 69 (100%), 68 (21%), 67 (18%), 53 (10%), 41 (26%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。
【００８９】
例１２。（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−オール
【化２３】
0006733992.tif 000025
（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ドデカン（０．２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、内部標準）およびＬ−（＋）−酒石酸（１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の圧力管中の混合物を、撹拌下で１５０℃に加熱する。１８時間および完全な変換（ＧＣによる）の後、混合物を、水（５０ｍｌ）およびトルエン（５０ｍｌ）上に注ぐ。相を分離し、水相をトルエン（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を、濃Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）および濃ＮａＣｌ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、茶色がかった樹脂（１．３５ｇ）を得、それを、３０％ＫＯＨ水溶液（４．３ｍｌ）と混合し、２５℃で２時間撹拌する。ＧＣ分析によって、内部標準による９６％の（７Ｅ）−４，８，１２−トリメチルトリデカ−３，７，１１−トリエン−１−オールの生成が明らかになる。Ｅ／Ｚ比率  ６８：２２。Ｅ−異性体の分析的データは、文献からのものと整合している、例えばP. Kocienski, S. Wadman J. Org. Chem. 54, 1215 (1989)を参照。
【００９０】
例１３。（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａのハロゲン化水素での転位
【化２４】
0006733992.tif 000026
【００９１】
【表２】
0006733992.tif 000027
表２：Δ−ファルネセンβ−１ａのハロゲン化水素での転位。定量的変換。ａ）粗生成物のＮＭＲにより純度は高い。ｂ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）。
【００９２】
例１４。（１０Ｅ）−１３−クロロ−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエン
【化２５】
0006733992.tif 000028
３２％のＨＣｌ水溶液（２．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５ｍｌ）中の（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）に、０℃で滴加する。この温度で１時間後、均一な混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次に濃Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍｌ）上に注ぐ。酢酸エチル（１００ｍｌ）の添加および相分離の後、水相を、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、濃ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、５．７５ｇ（９８％）の粗製の帯黄色オイルを得る。
【００９３】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 5.1 (3 H, HC=), 3.45 (2 H, CH2Cl), 2.45 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.75 - 1.6 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.3 and 138.2 (2 s), 135.5 and 135.3 (2 s), 131.3 and 131.2 (2 s), 124.35 and 124.3 (2 d), 123.9 and 123.7 (2 d) 120.6 and 119.8 (2 d), 44.5 and 44.3 (2 t), 39.7 (2 t), 39.6 (2 t), 32.0, 31.5 and 31.4 (4 t), 26.7 and 26.4 (2 t), 25.6 (2 q), 23.4 (q), 17.6 and  16.2 (2 q), 16.0 and 15.95 (3 q) ppm. GC/MS: rT 9.17 (2,3-Z-isomer), 9.29 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 79:21. MS (E-isomer): 254 (0.5%, M+), 211 (1%), 185 (1%), 136 (14%), 123 (11%), 95 (13%), 81 (51%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (17%), 55 (19%), 53 (12%), 41 (41%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2964 (m), 2916 (s), 2854 (m), 1719 (w), 1667 (w), 1443 (s), 1377( m), 1315 (w), 1293 (w), 1239 (w), 1151 (w), 1107 (m), 1047 (w), 983 (w), 888 (w), 832 (m), 718 (m), 657 (m).
【００９４】
例１５。（１０Ｅ）−１３−ブロモ−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエン
【化２６】
0006733992.tif 000029
４８％のＨＢｒ水溶液（３．９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびドデシル硫酸ナトリウム（０．２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で滴加する。この温度で３０分後、均一な混合物を、２５℃で３時間撹拌し、次に水（５０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）上に注ぐ。相分離の後、水相を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、５．８９ｇ（８６％）の粗製の帯黄色オイルを得、それを１４０℃／０．０７ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によってさらに精製して、４．９ｇ（７２％）の（１０Ｅ）−１３−ブロモ−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエンを帯黄色オイルとして得る。主な画分の純度：８９．１％（標準アニスアルデヒドでのＮＭＲ）。
【００９５】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 3.35 (2 H, CH2Br), 2.55 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.55 - 1.7 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.7 and 138.6 (2 s), 135.5 and 135.2 (2 s), 131.3 (2 s), 124.4 and 124.3 (2 d), 123.9 and 123.7 (2 d), 121.6 and 120.9 (2 d), 39.7 and 39.6 (2 t), 32.9 and 32.8 (2 t), 32.0, 31.7 and 31.6 (4 t), 26.8 and 26.7 (2 t), 26.4 (2 t), 25.7 (2 q), 23.4 (q), 17.7 (q), 16.3 and 16.0 (4 q) ppm. GC/MS: rT 9.62 (2,3-Z-isomer), 9.75 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 81:19. MS (E-isomer): 298 and 300 (0.1%, M+), 255 and 257 (0.2%), 229 and 231 (0.5%), 187 and 188 (2%), 137 (10%), 136 (32%), 123 (15%), 121 (10%), 95 (14%), 93 (10%), 81 (53%), 69 (100%), 68 (10%), 67 (20%), 55 (11%), 53 (10%), 41 (39%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2965 (m), 2915 (s), 2854 (m), 1666 (w), 1439 (s), 1377( s), 1302 (m), 1267 (m), 1204 (m), 1151 (w), 1107 (w), 983 (w), 926 (w), 885 (w), 833 (m), 745 (w), 643 (m).
【００９６】
例１６。（１０Ｅ）−１３−ブロモ−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエンからのホモファルネソール
【化２７】
0006733992.tif 000030
Moiseenkov (The New Journal for Organic Synthesis 22, 225 - 226, 1990) らによって記載されている条件の下で、（１０Ｅ）−１３−ブロモ−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエン（１．２８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）および１６−クラウン−６（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、７％）の混合物を、アセトニトリル（１５ｍｌ）中で還流させ、撹拌および窒素の下で３時間還流させる。２５℃で、水（５０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、濃ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、１．１２ｇ（８５％）のホモファルネシルアセテートを粗製のオイルとして得る。この中間体の分析的データは、例２において製造した同一の化合物のものと同一である。
【００９７】
このようにして得られたホモファルネシルアセテートを、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中のＫＯＨ（０．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に加える。赤色溶液を、２５℃で２時間撹拌する。第１のステップ（ＨＯＡｃ添加）について記載した後処理によって、０．８５ｇのホモファルネソール（臭化物を基準として８４％）が透明な帯黄色液体およびＥ／Ｚ  ８２：１８として得られる。分析的データは、例１２において製造した同一の化合物のものと同一である。
【００９８】
例１７。（１０Ｅ）−１３−ヨード−２，６，１０−トリメチルトリデカ−２，６，１０−トリエン
【化２８】
0006733992.tif 000031
６７％のＨＩ水溶液（０．５３ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の（Ｅ）−（６，１０−ジメチルウンデカ−１，５，９−トリエン−２−イル）シクロプロパンβ−１ａ（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）に、０℃で撹拌下で滴加する。この温度で２時間後、完全な変換をＧＣによってチェックし、オレンジ色混合物を濃Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍｌ）上に注ぐ。酢酸エチル（５０ｍｌ）の添加および相分離の後、水相を、酢酸エチル（２５ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、濃ＮａＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、０．７２ｇ（９１％）の粗製の帯黄色オイルを得る。
【００９９】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (3 H, HC=), 3.1 (2 H, CH2I), 2.55 (2 H), 1.95 - 2.15 (8 H), 1.6 - 1.7 (4 s, 12 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.2 and 138.1 (2 s), 135.5 and 135.2 (2 s), 131.3 and 131.2 (2 s), 124.4, 124.3, 123.9, 123.72, 121.7 and 123.0 (6 d), 39.7 and 39.6 (2 t), 32.4, 32.3 and 32.1 (4 t), 26.75 and 26.7 (2 t), 26.4 (2 t), 25.7 (2 q), 17.7 (q), 16.3 and 16.0 (3 q), 6.0 and 5.9 (2 t) ppm. GC/MS: rT 10.14 (2,3-Z-isomer), 10.28 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 77:23. MS (E-isomer): 346 (0.2%, M+), 303 (0.4%), 149 (2%), 137 (8%), 136 (28%), 123 (12%), 121 (8%), 95 (18%), 81 (55%), 69 (100%), 67 (30%), 55 (16%), 53 (12%), 41 (43%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2964 (m), 2914 (s), 2853 (m), 1741 (w), 1664 (w), 1441 (s), 1376( m), 1245 (m), 1210 (w), 1164 (s), 1108 (w), 983 (w), 833 (m), 741 (w).
【０１００】
例１８。Ｅ−ホモゲラニオールアセテートのΔ−ミルセンからの製造
【化２９】
0006733992.tif 000032
基質Δ−ミルセンの製造について、特許文献（Givaudanに対する優先権、2013）を参照。
Δ−ミルセン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を、圧力管中で１５０℃で１２時間加熱する。完全な変換（ＧＣ）の後、均一な混合物を、水（１００ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）上に注ぐ。相分離の後、水相を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機相を、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）および水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させる。粗製の生成物（１．４ｇ）は、６８％のＥ−ホモゲラニオールアセテート、２５％のＺ−ホモゲラニオールアセテートおよび４％のΔ−オシメンを含む。
【０１０１】
ホモゲラニオールアセテートの分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (2 H), 4.0 (2 H), 2.3 (2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.95 - 2.1 (2 H), 1.72, 1,7, 1.61, 1.605, 1.6 (5 s, 9 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 171.1 (2 s, C=O), 138.3 and 138.2 (2 s), 131.7 and 131.5 (2 s), 124.1 and 124.0  (2 d), 119.9 (Z, d), 119.0 (E, d), 64.3 (Z, t), 64.1 (E, t), 39.6 (t), 32.0 (t), 27.5 and 27.4 (2 t), 27.0 (q), 25.6 and 25.5 (2 t), 25.7, 23.4, 21.0, 17.7, 17.6 and 17.1 ( 6 q) ppm. GC/MS: rT 7.2 (2,3-Z-isomer), 7.34 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 74:26. MS (E-isomer): 210 (0.1%, M+), 150 (20%), 135 (12%), 121 (8%), 107 (19%), 82 (18%), 81 (48%), 69 (100%), 67 (21%), 43 (48%), 41 (37%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。IR (film): 2966 (w), 2916 (w), 1739 (s), 1446 (w), 1364 (m), 1230 (s), 1108 (w), 1032 (m), 975 (w), 894 (w), 836 (w), 635 (w).
【０１０２】
例１９。Ｅ−ホモゲラニオールアセテートのΔ−オシメンからの製造
【化３０】
0006733992.tif 000033
基質Δ−オシメンの製造について、特許文献（Givaudanに対する優先権、2013）を参照。
Δ−オシメン（３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｇ、０．１ｍｏｌ）を、圧力管中で３時間１５０℃に加熱する。例１７に記載した後処理によって、ＧＣＭＳによって７３％のＥ−ホモゲラニオールアセテートおよび２７％のＺ−ホモゲラニオールアセテートを含む３．５ｇの暗赤色液体が得られる。１００℃／０．０５ｍｂａｒでのバルブ・ツー・バルブ蒸留によって、２．２ｇ（５２％）のホモゲラニオールアセテートが無色液体として得られ、その分析的データは、例１８において製造したホモゲラニオールアセテートから得られたものと同一である。
【０１０３】
例２０。（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３−エン−１，８−ジオールのΔ−ミルセノールからの製造
【化３１】
0006733992.tif 000034
基質Δ−ヒドロキシミルセノールの製造について、特許文献（Givaudanに対する優先権、2013）を参照。
Δ−ヒドロキシミルセノール（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１０時間加熱する。例１７に記載した後処理によって、ＧＣによって７５％の純度を有する０．６ｇの粗製の酢酸塩（Ｅ／Ｚ  ７２：２８）が得られる。メタノール（６ｍｌ）および３０％ＫＯＨ水溶液（１．７ｍｌ）を、残留物に加える。２５℃で１時間撹拌した後、濃ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加える。相を分離し、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出する。有機相を合わせ、水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させて、０．４４ｇの粗製のジオール（Ｅ／Ｚ  ７２：２８）を得、それを、溶離液ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  １：１でのシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−４，８−ジメチルノナ−３−エン−１，８−ジオール（０．２８ｇ、５０％）を無色オイルとして得る。
【０１０４】
分析的データ：1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : 5.1 (1 H), 3.65 (2 H), 2.3 (2 H), 2.1 (2 H), 1.45 (4 H), 1.23 (s, 6 H), 1.21 (s, 1 H) ppm. 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): 138.3 (s), 120.05 (d), 71.0 (s, tBuOH), 62.5 (t), 43.4 (t), 40.1 (t), 31.5 (t), 29.3 (q), 22.6 (2 t), 16.1 ( q) ppm. GC/MS: rT 7.29 (2,3-Z-isomer), 7.38 (3,4-E-Isomer) min. E/Z = 94: 6. MS (E-isomer): 168 (3%, M+), 153 (4%), 135 (10%), 124 (15%), 112 (37%), 110 (13%), 97 (21%), 82 (18%), 81 (100%), 79 (33%), 69 (38%), 66 (25%), 67 (39%), 59 (53%), 55 (19%), 43 (38%), 41 (29%), 30 (24%).Ｚ異性体のＭＳデータは、ほぼ同一である。