(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006772186.tif 000071
の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
請求項１に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜少なくとも１つの賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項３】
当該結合体、またはその薬学的に許容可能な塩が、炎症細胞によって引き起こされる疾患状態を治療するのに有効な分量において含まれる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、炎症によって引き起こされる疾患および疾患状態の治療剤。
【請求項５】
炎症によって引き起こされる疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症から成る群から選択される、請求項４に記載の治療剤。
【請求項６】
炎症の治療剤の製造における、請求項１に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項７】
炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態の治療剤の製造における、請求項１に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項８】
炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症から成る群から選択される、請求項７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）の下において、米国仮出願第６２／１５５，８０５号（２０１５年３月１日出願）の優先権を主張し、この全体が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
本発明は、標的薬物送達において用いるための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、病原性細胞集団によって引き起こされる疾患状態の治療において用いるための、親水性スペーサーリンカーを含む、細胞表面受容体結合性結合体、およびこのような結合体を用い、含む方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の免疫系は、外来の病原体の認識および除去のための手段を提供する。免疫系は、通常、外来の病原体に対する防衛手段を提供するが、免疫応答そのものが疾患の進行に関与する多くの例が存在する。免疫応答によって引き起こされる、または悪化する疾患の例としては、自己免疫性疾患および免疫応答が病因に関与する他の疾患が挙げられる。例えば、マクロファージは一般に、外来の病原体に接触する初めの細胞であり、そのため、免疫応答において重要な役割を持つが、活性化マクロファージはまた、いくつかの例において、疾患の病態生理にも関与しうる。
【０００４】
葉酸受容体は、葉酸ビタミンに高い親和性（＜１ｎＭ）で結合する、３８ＫＤのＧＰＩアンカー型タンパク質である。受容体結合の後、迅速なエンドサイトーシスによってビタミンが細胞に到達され、低ｐＨにおいてエンドソーム区画内に放出される。重要なことであるが、小分子、タンパク質、およびリポソームまでもが葉酸に共有結合しても、ビタミンが葉酸受容体に結合する能力を阻害することなく、そのため、葉酸−薬物結合体は細胞に容易に送達され、受容体介在エンドサイトーシスによって導入されうる。
【０００５】
ほとんどの細胞は、無関係の還元された葉酸担体を用いて必要な葉酸を得るので、葉酸受容体の発現はいくつかの細胞型に限定される。腎臓、脈絡叢、および胎盤を除いて、正常細胞は低い、または検出不能レベルの葉酸受容体を発現する。葉酸受容体の非上皮性アイソフォームである、葉酸受容体βは、活性化された（しかし休止していない）滑膜マクロファージ上に発現することが報告されている。このように、葉酸受容体は、マクロファージの一部（すなわち、活性化マクロファージ）上に発現する。βアイソフォームの葉酸受容体は、活性化単球上にもまた存在する。
【０００６】
このように、本発明は、炎症を治療するための葉酸標的療法などの、ビタミン標的療法に関する。本明細書に記載の葉酸結合体は、葉酸受容体が過剰発現している標的炎症細胞による、炎症性疾患を治療するために用いることができる。
【発明の概要】
【０００７】
ある局面において、本開示は、式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体を提示し、ここで、Ｂは結合性リガンドであり、Ｌは脱離可能なリンカー（Ｌ１）、少なくとも１つのＡＡ、少なくとも１つのＬ１を含むリンカーであり、Ｄ１は薬物であり；ここで、Ｂ、Ｄ１、Ｌ１、Ｌ２およびＡＡは様々な実施態様および実施例において本明細書に記述されるように定義されるもの、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００８】
別の局面において、本開示は、式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体を提示し、ここで、Ｂは本明細書に記載の結合性リガンドであり、Ｌは本明細書に記載の少なくとも１つのＡＡ、本明細書に記載の少なくとも１つのＬ１、および本明細書に記載のＬ２を含むリンカー、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施態様において、本開示は、式Ｂ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−Ｄ１、Ｂ−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１、またはＢ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１の結合体を提示し、ここで、Ｂ、ＡＡ、Ｌ１、Ｌ２およびＤ１は本明細書に記述される通りであるか、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０００９】
いくつかの実施態様において、本開示は式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、Ｂは、式：
【化１】
0006772186.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’によって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３または−ＳＲ１３であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であるか、あるいは、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］
の結合性リガンドであり、
【００１０】
Ｌは少なくとも１つのＡＡ、少なくとも１つのＬ１およびＬ２から成るリンカーであり、ここで、ＡＡはそれぞれアミノ酸であり、Ｌ１はそれぞれ式：
【化２】
0006772186.tif 000003
［式中、
Ｒ１６はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１７およびＲ１７’は、結合して、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２３’、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５である］
であり、
【００１１】
Ｌ２は式：
【化３】
0006772186.tif 000004
［式中、
Ｘ８は−ＮＲ５０−または−Ｏ−であり；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＳＲ４８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４９Ｒ４９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’によって置換されていてもよく；
Ｒ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’によって置換されていてもよく；
Ｒ４２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＳＲ４３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’によって置換されていてもよく；
Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、Ｒ４８’、Ｒ４９、Ｒ４９’およびＲ５０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択されていてもよく；
ｕは１、２、３または４である］
であり、
【００１２】
Ｄ１は式：
【化４】
0006772186.tif 000005
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａおよび−ＮＲ７ａＲ７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１ａは−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−であり；
Ｘ２ａは−ＮＲ１１ａ’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３ａは−ＮＲ１１ａ’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝であり；
Ｘ４ａは−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５ａは−ＮＲ１２ａ−または−ＣＲ１２ａＲ１２ａ’−であり；
Ｘ１ａが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝である場合、Ｙ１ａは−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’であるか、あるいは、Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−である場合、Ｙ１ａは＝ＮＲ１３ａであり；
Ｘ４ａが−Ｃ＝である場合、Ｙ２ａはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’であるか、あるいは、Ｘ４ａが−Ｎ＝である場合、Ｙ２ａは存在せず；
Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ’、Ｒ１１ａ’’、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ａ’、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され；
Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’の一方がＡＡ、Ｌ１またはＬ２に対する共有結合である場合、Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’から成る群から選択され；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ１は１、２、３または４であり；
＊はそれぞれ共有結合である］
の薬物である。
【００１３】
いくつかの実施態様において、本開示は式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を提示し、ここで、Ｂは式：
【化５】
0006772186.tif 000006
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’によって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３または−ＳＲ１３であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であるか、あるいは、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］
の結合性リガンドであり、
【００１４】
Ｌは少なくとも１つのＡＡ、少なくとも１つのＬ１、およびＬ２を含むリンカーであり、ここで、ＡＡはそれぞれアミノ酸であり、Ｌ１はそれぞれ、式：
【化６】
0006772186.tif 000007
［式中、
Ｒ１６はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１７およびＲ１７’は結合して、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２３’、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５である］
であり、
【００１５】
Ｌ２は式：
【化７】
0006772186.tif 000008
［式中、
Ｘ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換されていてもよく；
Ｘ７はそれぞれ−ＮＲ３１ａ−または−Ｏ−であり、Ｘ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘ７が−Ｏ−である場合には、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換され；
Ｒ３１およびＲ３１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’によって置換されていてもよく；
Ｒ３１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−ＳＲ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ａ’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ５１およびＲ５３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５５Ｒ５５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’によって置換されていてもよく；
Ｒ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５６、−ＳＲ５６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’によって置換されていてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５４’、Ｒ５５、Ｒ５５’、Ｒ５６およびＲ５６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、
ｖは１、２、３、４、５または６である］
であり、
【００１６】
Ｄ１は式Ｉ：
【化８】
0006772186.tif 000009
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａおよび−ＮＲ７ａＲ７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１ａは−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−であり；
Ｘ２ａは−ＮＲ１１ａ’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３ａは−ＮＲ１１ａ’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝であり；
Ｘ４ａは−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５ａは−ＮＲ１２ａ−または−ＣＲ１２ａＲ１２ａ’−であり；
Ｘ１ａが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝である場合、Ｙ１ａはＨ、Ｄ、−ＯＲ１３ａ、−ＳＲ１３ａまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’であるか、あるいは、Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−である場合、Ｙ１ａは＝ＮＲ１３ａであり；
Ｘ４ａが−Ｃ＝である場合、Ｙ２ａはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’であるか、あるいは、Ｘ４ａが−Ｎ＝である場合、Ｙ２ａは存在せず；
Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ’、Ｒ１１ａ’’、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ａ’、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され；
Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’の一方が、ＡＡ、Ｌ１またはＬ２に対する共有結合である場合、Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’から成る群から選択され；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ１は１、２、３または４であり；
＊はそれぞれ共有結合である］
の薬物である。
【００１７】
いくつかの実施態様において、本開示は
【化９】
0006772186.tif 000010
【化１０】
0006772186.tif 000011
【化１１】
0006772186.tif 000012
【化１２】
0006772186.tif 000013
から成る群から選択される結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を提示する。
【００１８】
別の局面において、本開示は本明細書に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの賦形剤を含む医薬組成物を提示する。ある実施態様において、本明細書に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩は、炎症細胞などの細胞の病原性集団によって引き起こされる病状を治療するのに有効な分量で含まれる。
【００１９】
別の局面において、本開示は、治療が必要な患者に、治療上の有効量の本明細書に記載の結合体を投与することを特徴とする、炎症細胞などの細胞の病原性集団によって引き起こされる疾患および病状を治療するための方法を提示する。
別の局面において、本開示は、炎症の治療剤の製造における、本明細書に記載の結合体の使用を提示する。
別の局面において、本開示は、炎症の治療のための、本明細書に記載の結合体の使用を提示する。
【００２０】
本開示の結合体は、以下に列挙される項のいずれかにおいて、実施態様として記述することができる。当然のことながら、本明細書に記載の実施態様のいずれも、当該実施態様が互いに矛盾しない限り、本明細書に記載の他の実施態様のいずれかと関連して用いることができる。
【００２１】
１．式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、Ｂは式：
【化１３】
0006772186.tif 000014
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’によって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３または−ＳＲ１３であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であるか、あるいは、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され、
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］
の結合性リガンドであり、
【００２２】
Ｌは少なくとも１つのＡＡ、少なくとも１つのＬ１、およびＬ２を含むリンカーであり、ここで、ＡＡはそれぞれアミノ酸であり、Ｌ１はそれぞれ式：
【化１４】
0006772186.tif 000015
［式中、
Ｒ１６はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１７およびＲ１７’は結合して、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２３’、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５である］
であり、
【００２３】
Ｌ２は式：
【化１５】
0006772186.tif 000016
［式中、
Ｘ８は−ＮＲ５０−または−Ｏ−であり；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＳＲ４８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４９Ｒ４９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’によって置換されていてもよく；
Ｒ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’によって置換されていてもよく；
Ｒ４２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＳＲ４３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’によって置換されていてもよく；
Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、Ｒ４８’、Ｒ４９、Ｒ４９’およびＲ５０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
ｕは１、２、３または４である］
であり、
【００２４】
Ｄ１は、式：
【化１６】
0006772186.tif 000017
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａおよび−ＮＲ７ａＲ７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１ａは−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−であり；
Ｘ２ａは−ＮＲ１１ａ’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３ａは−ＮＲ１１ａ’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝であり；
Ｘ４ａは−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５ａは−ＮＲ１２ａ−または−ＣＲ１２ａＲ１２ａ’−であり；
Ｘ１ａが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝である場合、Ｙ１ａは−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’であるか、あるいは、Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−である場合、Ｙ１ａは＝ＮＲ１３ａであり；
Ｘ４ａが−Ｃ＝である場合、Ｙ２ａはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’であるか、あるいは、Ｘ４ａが−Ｎ＝である場合、Ｙ２ａは存在せず；
Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ’、Ｒ１１ａ’’、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ａ’、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され；
Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’の一方が、ＡＡ、Ｌ１またはＬ２に対する共有結合である場合、Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’から成る群から選択され；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ１は１、２、３または４であり；
＊はそれぞれ共有結合である］
の薬物である、結合体。
【００２５】
２．式Ｂ−Ｌ−Ｄ１の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩であって、ここで、Ｂは式：
【化１７】
0006772186.tif 000018
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’によって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３または−ＳＲ１３であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であり、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］
の結合性リガンドであり、
【００２６】
Ｌは、少なくとも１つのＡＡ、少なくとも１つのＬ１、および１つのＬ２を含むリンカーであり、ここで、ＡＡはそれぞれアミノ酸であり、Ｌ１はそれぞれ式：
【化１８】
0006772186.tif 000019
［式中、
Ｒ１６はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；あるいは、Ｒ１７およびＲ１７’は、結合して、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２３’、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５である］
であり、
【００２７】
Ｌ２は式：
【化１９】
0006772186.tif 000020
［式中、
Ｘ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換されていてもよく；
Ｘ７はそれぞれ、−ＮＲ３１ａ−または−Ｏ−であり、Ｘ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘ７が−Ｏ−である場合には、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換され；
Ｒ３１およびＲ３１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’によって置換されていてもよく；
Ｒ３１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−ＳＲ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ａ’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ５１およびＲ５３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５５Ｒ５５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’によって置換されていてもよく；
Ｒ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５６、−ＳＲ５６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’によって置換されていてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５４’、Ｒ５５、Ｒ５５’、Ｒ５６およびＲ５６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
ｖは１、２、３、４、５または６である］
であり、
【００２８】
Ｄ１は、式Ｉ：
【化２０】
0006772186.tif 000021
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａおよび−ＮＲ７ａＲ７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１ａは−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−であり；
Ｘ２ａは−ＮＲ１１ａ’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３ａは−ＮＲ１１ａ’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝であり；
Ｘ４ａは−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５ａは−ＮＲ１２ａ−または−ＣＲ１２ａＲ１２ａ’−であり；
Ｘ１ａが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝である場合、Ｙ１ａはＨ、Ｄ、−ＯＲ１３ａ、−ＳＲ１３ａまたは−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’であるか、あるいは、Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−である場合、Ｙ１ａは＝ＮＲ１３ａであり；
Ｘ４ａが−Ｃ＝である場合、Ｙ２ａはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’であるか、あるいは、Ｘ４ａが−Ｎ＝である場合、Ｙ２ａは存在せず；
Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ’、Ｒ１１ａ’’、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ａ’、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され；
Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’の一方が、ＡＡ、Ｌ１またはＬ２に対する共有結合である場合、Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’から成る群から選択され；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ１は１、２、３または４であり；
＊はそれぞれ共有結合である］
の薬物である、結合体。
【００２９】
３．式Ｂ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−Ｄ１、Ｂ−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１、またはＢ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１、を有する、項１または２に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４．ｍが１である、項１から３に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５．Ｘ１が−ＮＲ１１−である、項１または４に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６．Ｘ２が＝Ｎ−である、項１から５のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
７．Ｙ１が＝Ｏである、項１から６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
８．Ｘ１が−ＮＲ１１−であり、Ｒ１１がＨである、項１から７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
９．Ｘ３が−Ｃ（Ｒ１１’）＝である、項１から８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１０．Ｒ１１’がＨである、項９に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１１．Ｘ４が−Ｃ＝である、項１から１０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１２．Ｙ２がＨである、項１から１１のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１３．Ｘ３が−Ｎ＝である、項１から８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１４．Ｘ４が−Ｎ＝である、項１から８、または１３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１５．Ｘ５が−ＮＲ１２−である、項１から１４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１６．Ｒ１２がＨである、項１から１５のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３０】
１７．Ｒ１’およびＲ２’がＨである、項１から１６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１８．Ｒ３’がＨである、項１から１７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
１９．Ｒ４’がＨである、項１から１８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２０．Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨである、項１から１９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２１．Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がＨである、項１から２０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２２．ｍ１が１である、項１から２１のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２３．Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−である、項１から２２のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２４．Ｘ２ａが＝Ｎ−である、項１から２３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３１】
２５．Ｙ１ａが＝ＮＲ１３ａである、項１から２４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２６．Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−であり、Ｒ１１ａがＨである、項１から２５のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２７．Ｘ３ａが−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝である、項１から２６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２８．Ｒ１１ａ’がＨである、項２７に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
２９．Ｘ４ａが−Ｃ＝である、項１から２８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３０．Ｙ２ａがＨである、項１から２９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３１．Ｘ３ａが−Ｎ＝である、項１から２６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３２．Ｘ４ａが−Ｎ＝である、項１から２６、または３１のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３３．Ｘ５ａが−ＮＲ１２ａ−である、項１から３２のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３２】
３４．Ｒ１２ａがＨである、項１から３３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３５．Ｒ１ａ’およびＲ２ａ’がＨである、項１から３４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３６．Ｒ３ａ’がＨである、項１から３５のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３７．Ｒ４ａ’がＨである、項１から３６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３８．Ｒ１ａおよびＲ２ａがそれぞれＨである、項１から３７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
３９．Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａがＨである、項１から３８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４０．Ｘ８が−ＮＲ５０−である、項１から３９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４１．Ｒ５０がＨである、項４０に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３３】
４２．Ｘ８が−Ｏ−である、項１から３９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４３．ｕが２である、項１から４２のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４４．Ｒ４２がＣ１−Ｃ６アルキルである、項１から４３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４５．Ｒ４２がＨである、項１から４３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４６．Ｒ４１がＨである、項１から４５のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４７．Ｒ４０およびＲ４０’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８から選択される、項１から４６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４８．Ｒ４０およびＲ４０’がＣ１−Ｃ６アルキルである、項１から４７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
４９．Ｒ４０およびＲ４０’がメチルである、項４８に記載の結合体。
５０．Ｒ４０およびＲ４０’がＨである、項１から４７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５１．Ｒ４８がＨである、項５０に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３４】
５２．Ｌ２が、以下：
【化２１】
0006772186.tif 000022
から選択される、項１または２から３９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５３．Ｌ２が式：
【化２２】
0006772186.tif 000023
である、項５２に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５４．Ｘ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける水素原子は、それぞれ、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、項２から３９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３５】
５５．Ｘ７が−ＮＲ３１ａ−である、項２から３９または５４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５６．Ｒ３１ａがＨである、項５５に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５７．Ｘ７が−Ｏ−である、項２から３９、または５４から５６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５８．Ｒ３１がＨである、項２から３９、または５４から５７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
５９．Ｒ３１’がＨである、項２から３９、または５４から５８のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６０．ｖが４である、項２から３９のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６１．Ｒ５１がＨである、項２から３９、または６０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６２．Ｒ５２がＣ１−Ｃ６アルキルである、項２から３９、６０または６１のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６３．Ｒ５２がメチルである、項６２に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６４．Ｒ５３がＨである、項２から３９、または６０から６３のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３６】
６５．少なくとも１つのＡＡがＤ配置である、項１から６４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６６．少なくとも２つのＡＡがＤ配置である、項１から６４のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６７．ＡＡがＬ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−シトルリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−システイン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシンおよびＤ−シトルリンから成る群から選択される、項１から６６のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
６８．ＡＡがＬ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸およびＤ−グルタミン酸から成る群から選択される、項１から６７のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３７】
６９．
【化２３】
0006772186.tif 000024
【化２４】
0006772186.tif 000025
から成る群から選択される、項１に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【００３８】
７０．
【化２５】
0006772186.tif 000026
から成る群から選択される、項２に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩。
７１．項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜、少なくとも１つの賦形剤を含む、医薬組成物。
【００３９】
７２．当該結合体、またはその薬学的に許容可能な塩が、炎症細胞によって引き起こされる疾患状態を治療するのに有効な分量において含まれる、項７１に記載の医薬組成物。
７３．治療上の有効量の、項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、炎症によって引き起こされる、疾患および疾患状態を治療するための方法。
７４．炎症によって引き起こされる疾患が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症から成る群から選択される、項７３に記載の方法。
７５．炎症の治療剤の製造における、項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
７６．炎症の治療のための、項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００４０】
７７．炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態の治療剤の製造における、項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
７８．炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症から成る群から選択される、項７７に記載の使用。
７９．炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態の治療のための、項１から７０のいずれか１項に記載の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
８０．炎症細胞によって引き起こされる疾患または疾患状態が、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症から成る群から選択される、項７９に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１はＫＢ細胞を用いて測定した、ＥＣ２３１９の相対的な親和性を示す。ＥＣ２３１９は、ＦＡの１に対して標準化した０．４９３の値の、高い相対的親和性を示した。
【図２Ａ】図２Ａは、抗増殖性活性についての、マウスのＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞に対するＥＣ２３１９の評価を示す。ＸＴＴアッセイによって測定されるように、ＥＣ２３１９は、相対的なＩＣ５０値が〜２．９ｎＭであり、用量依存的な細胞増殖の阻害を示した。
【図２Ｂ】図２Ｂは、抗増殖性活性についての、ヒトＴＨＰ−１−ＦＲβ細胞に対するＥＣ２３１９の評価を示す。ＸＴＴアッセイによって測定されるように、ＥＣ２３１９は、ＴＨＰ−１−ＦＲβ細胞において、相対的なＩＣ５０値が〜８．７ｎＭであり、用量依存的な細胞増殖の阻害を示した。
【図３Ａ】図３Ａは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、関節炎のスコアの比較を示す；（●）コントロール、（◇）ＥＣ１６６９、（▲）ＥＣ２２８５、（▼）ＥＣ２３１８、および（◆）ＥＣ２３１９。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、足の重さの増加量の、コントロール、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２３１８およびＥＣ２３１９間での比較を示す。
【図３Ｃ】図３Ｃは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、脾臓の重さの増加量の、コントロール、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２３１８およびＥＣ２３１９間での比較を示す。
【図３Ｄ】図３Ｄは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、体重の変化の比較を示す；（●）コントロール、（◇）ＥＣ１６６９、（▲）ＥＣ２２８５、（▼）ＥＣ２３１８および（◆）ＥＣ２３１９。
【００４２】
【図４Ａ】図４Ａは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、関節炎のスコアの比較を示す；（●）コントロール、（○）ＥＣ１６６９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（▲）ＥＣ２２８５（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（△）ＥＣ２２８５（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３、（◆）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）および（◇）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３。
【図４Ｂ】図４Ｂは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、足の重さの増加量の、コントロール、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２２８５＋ＥＣ０９２３、ＥＣ２３１９およびＥＣ２３１９＋ＥＣ０９２３間での比較を示す。
【図４Ｃ】図４Ｃは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、脾臓の重さの増加量の、コントロール、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２２８５＋ＥＣ０９２３、ＥＣ２３１９およびＥＣ２３１９＋ＥＣ０９２３間での比較を示す。
【図４Ｄ】図４Ｄは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、体重の変化の比較を示す；（●）コントロール、（○）ＥＣ１６６９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（▲）ＥＣ２２８５（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（△）ＥＣ２２８５（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３、（◆）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、および（◇）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３。
【図５Ａ】図５Ａは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、関節炎のスコアの比較を示す；（●）コントロール、（○）ＥＣ２４１３（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷ）、（▲）ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（△）ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３、（■）ＥＣ１６６９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）および（◆）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、足の重さの増加量の、コントロール、ＥＣ２４１３（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷ）、ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、ＥＣ２４１３＋ＥＣ０９２３、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９間での比較を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、脾臓の重さの、コントロール、ＥＣ２４１３（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷ）、ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、ＥＣ２４１３＋ＥＣ０９２３、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９間での比較を示す。
【図５Ｄ】図５Ｄは、本明細書に記載の方法によって治療したラットにおける、体重の変化の比較を示す；（●）コントロール、（○）ＥＣ２４１３（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷ）、（▲）ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、（△）ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３、（■）ＥＣ１６６９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）および（◆）ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）。
【００４３】
【図６Ａ】図６Ａは、ラットに皮下投与された場合の、ＥＣ１６６９およびその代謝物（アミノプテリン ガンマ−ヒドラジドおよびアミノプテリン）の血漿中濃度−時間プロファイルを示す；（●）ＥＣ１６６９、（■）アミノプテリン ガンマ−ヒドラジドおよび（▲）アミノプテリン。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ラットに皮下投与された場合の、ＥＣ２３１９およびその代謝物アミノプテリンの、血漿中濃度−時間プロファイルを示す；（●）ＥＣ１６６９および（▲）アミノプテリン。
【図７】図７は、イヌに皮下投与された場合の、ＥＣ１６６９およびその代謝物（アミノプテリン ガンマ−ヒドラジドおよびアミノプテリン）の、血漿中濃度−時間プロファイルを示す；（●）ＥＣ１６６９、（■）アミノプテリン ガンマ−ヒドラジドおよび（▲）アミノプテリン。
【図８Ａ】図８Ａは、イヌに静脈内投与された場合；およびイヌに皮下投与された場合の、ＥＣ２３１９およびその代謝物（アミノプテリンおよびＥＣ２４９６）の、血漿中濃度−時間プロファイルを示す；（●）ＥＣ２３１９、（▲）アミノプテリンおよび（■）ＥＣ２４９６。
【図８Ｂ】図８Ｂは、イヌに静脈内投与された場合；およびイヌに皮下投与された場合の、ＥＣ２３１９およびその代謝物（アミノプテリンおよびＥＣ２４９６）の、血漿中濃度−時間プロファイルを示す；（●）ＥＣ２３１９、（▲）アミノプテリンおよび（■）ＥＣ２４９６。
【図９Ａ】図９Ａは、異なるｐＨにおいて、ラット、イヌ、およびヒトの肝サイトゾル中でインキュベートした後の、ＥＣ１６６９からのアミノプテリンの放出を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、異なるｐＨにおいて、ラット、イヌ、およびヒトの肝サイトゾル中でインキュベートした後の、ＥＣ２３１９からのアミノプテリンの放出を示す。
【図１０】図１０は、ガンマ−グルタミル加水分解酵素による、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９からのアミノプテリンの放出を示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、ラットのＴＧマクロファージ細胞溶解液中でインキュベートした後の、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９からのアミノプリテンの放出を示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、ＲＡＷ２６４．７、ＴＨＰ−１ ＦＲβ、およびＡＩＡラットのマクロファージ細胞溶解液中でインキュベートした後の、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９からのアミノプリテンの放出を示す。
【図１２】図１２は、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９の血漿タンパク結合を示す。試験された全ての種において、ＥＣ２３１９は、ＥＣ１６６９よりも高い血漿タンパク結合を示した。
【図１３Ａ】図１３Ａは、３７℃における、ラットおよびヒトの全血中での、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９の安定性を示す；（●）ＥＣ１６６９ ヒト、（■）ＥＣ２３１９ ヒト、（▲）ＥＣ１６６９ ラットおよび（◆）ＥＣ２３１９ ラット。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、３７℃において、ラットおよびヒトの全血中で、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９をインキュベートした後に、放出されたアミノプリテンを示す；（●）ＥＣ１６６９ ヒト、（■）ＥＣ２３１９ ヒト、（▲）ＥＣ１６６９ ラットおよび（◆）ＥＣ２３１９ ラット。
【００４４】
定義
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、適宜分岐していてもよい、１から２０個の炭素原子を含む、炭素原子の鎖を含む。さらに、当然のことであるが、いくつかの実施態様において、アルキルは有利には、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例えば、特にこのような、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、およびＣ１−Ｃ４などの限定された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と称されうる。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。アルキルは置換または非置換でありうる。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、（＝Ｏ）、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、ニトロ、およびアミノ、または本明細書に提示される様々な実施態様において記述されるものが挙げられる。当然のことながら、「アルキル」は、前記で提示されたものなどの他の基と一緒になって、官能化アルキルを形成してもよい。例として、本明細書に記述される「アルキル」基と「カルボキシ」基の組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称されうる。他の限定されない例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキルなどが挙げられる。
【００４５】
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、適宜分岐していてもよく、２から２０個の炭素原子を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（すなわちＣ＝Ｃ）を含む、炭素原子の鎖を含む。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アルケニルは有利には、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例として、特にこのような、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さのアルケニル基は、低級アルケニルと称されうる。アルケニルは、非置換または、アルキルとして記述されるもの、もしくは本明細書の様々な実施態様において記述されるもので置換されうる。アルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−、または３−ブテニルなどが挙げられる。
【００４６】
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、適宜分岐していてもよく、２から２０個の炭素原子を含み、また少なくとも１つの炭素−炭素三重結合（すなわちＣ≡Ｃ）を含む、炭素原子の鎖を含む。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アルキニルは有利には、Ｃ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さでありうる。例として、特にこのような、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４などの限定された長さのアルキニル基は、低級アルキニルと称されうる。アルケニルは、非置換または、アルキルとして記述されるもの、あるいは本明細書に記載の様々な実施態様において記述されるもので置換されていてもよい。アルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−、または３−ブチニルなどが挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、完全に共役したパイ電子系を有する、６から１２個の炭素原子の、全て炭素の単環式または縮合多環式基をいう。当然のことながら、いくつかの実施態様において、アリールは有利には、Ｃ６−Ｃ１０アリールなどの限定された大きさでありうる。アリール基の例としては、これらに限定はされないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルが挙げられる。アリール基は、非置換または、アルキルとして記述されるもの、もしくは本明細書の様々な実施態様において記述されるもので置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３から１５員の全て炭素の単環式環、全て炭素の５員／６員、または６員／６員縮合二環式環、または縮合多環式環（「縮合」環系とは、系中のそれぞれの環が、系中の他の環とそれぞれ隣接する炭素原子対を共有することを意味する）基をいい、この時、１つ以上の環は、１つ以上の二重結合を含むが、シクロアルキルは完全に共役したパイ電子系を含まない。当然のことながら、いくつかの実施態様において、シクロアルキルは有利には、Ｃ３−Ｃ１３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ６およびＣ４−Ｃ６などの限定された長さでありうる。シクロアルキルは、非置換または、アルキルについて記述されるもの、もしくは本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるもので置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボロニル、ノルボルネニル、９Ｈ−フルオレン−９−イルなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、環に３から１２個の環原子を有する単環式、または縮合環基をいい、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロシクロアルキルは、適宜、１、２、３または４個のヘテロ原子を含みうる。ヘテロシクロアルキルはまた、窒素への二重結合（例えば、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）などの１つ以上の二重結合を含むが、完全に共役したパイ電子系を含まない。当然のことながら、いくつかの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは有利には、３から７員のヘテロシクロアルキル、５から７員のヘテロシクロアルキルなどの限定された大きさでありうる。ヘテロシクロアルキルは、非置換、またはアルキルとして記述されるもの、もしくは本明細書に提示される様々な実施態様において記述されるものなどで置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、オキシラニル、チアナリル（ｔｈｉａｎａｒｙｌ）、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、オキセパニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルなどが挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、また完全に共役したパイ電子系を有する、５から１２個の環原子の単環式または縮合環基をいう。当然のことながら、いくつかの実施態様において、ヘテロアリールは有利には、３から７員のヘテロアリール、５から７員のヘテロアリールなどの限定された大きさでありうる。ヘテロアリールは、非置換または、アルキルについて記述されるもの、もしくは本明細書の様々な実施態様において記述されるものなどで置換されていてもよい。ヘテロアリール−基の例としては、これらに限定はされないが、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、テトラゾリル、トリアジニル、ピラジニル、テトラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルおよびカルバゾロイル（ｃａｒｂａｚｏｌｏｙｌ）などが挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いられる「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基をいう。
本明細書で用いられる「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）または−Ｏ−（非置換シクロアルキル）の両方をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなどが挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられる「メルカプト」は、−ＳＨ基をいう。
本明細書で用いられる「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）または−Ｓ−（非置換シクロアルキル）をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられる。
本明細書で用いられる「アリールチオ」は、−Ｓ−アリールまたは−Ｓ−ヘテロアリール基をいう。代表的な例としては、これらに限定はされないが、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなどが挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
本明細書で用いられる「トリハロメチル」は、トリフルオロメチル基などの、３つのハロ置換基を有するメチル基をいう。
本明細書で用いられる「シアノ」は、−ＣＮ基をいう。
【００５４】
本明細書で用いられる「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基であるか、あるいは、Ｒ’’はヒドロキシ基でありうる。
本明細書で用いられる「スルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基であるか、あるいは、Ｒ’’はヒドロキシル基でありうる。
本明細書で用いられる「Ｓ−スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
【００５５】
本明細書で用いられる「Ｎ−スルホンアミド」は、−ＮＲ’’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「Ｏ−カルバミル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「Ｎ−カルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
【００５６】
本明細書で用いられる「Ｏ−チオカルバミル」は、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「Ｎ−チオカルバミル」は、Ｒ’’ＯＣ（Ｓ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「アミノ」は、−ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
【００５７】
本明細書で用いられる「Ｃ−アミド」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「Ｎ−アミド」は、Ｒ’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’−基をいい、ここで、Ｒ’’は本明細書で提示される様々な実施態様において記述されるいずれかのＲ基である。
本明細書で用いられる「ニトロ」は、−ＮＯ２基をいう。
【００５８】
本明細書で用いられる「結合」は、共有結合をいう。
本明細書で用いられる「適宜」または「任意の」は、後に記載される事象または状況が生じうるが、必ずしも生じなくてもよいこと、並びに当該記載は事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で適宜置換されていてもよいヘテロ環基」は、アルキルは存在していても、存在していなくてもよく、当該記載はヘテロ環基がアルキル基で置換されている場合、およびヘテロ環基がアルキル基で置換されていない場合を含むことを意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる「独立して」は、後に記載される事象または状況が、他の類似の事象または状況に対して、それ自体で読み取られることを意味する。例えば、いくつかの等価な水素基が、その状況において記述される他の基で、適宜置換されていてもよい場合、「適宜、独立して」を用いることは、当該基の水素原子のそれぞれが他の基で置換されていてもよく、この時、それぞれの水素原子が置換されている基は、同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。あるいは、例えば、全て一連の可能性から選択できる複数の基が存在する場合、「独立して」を用いることは、それぞれの基が、他のいずれかの基とは別に、一連の可能性から選択でき、当該事象において選択される基は同じであっても、異なっていてもよいことを意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」は、薬剤において用いられうる対イオンとの塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる：
（１）遊離塩基である親の複合体を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と反応させることによって得ることができる、酸付加塩；あるいは
（２）親の結合体に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属、もしくはアルミニウムイオンによって置換された、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位した時に形成する塩。
薬学的に許容可能な塩は、当業者にとって周知であり、このような薬学的に許容可能な塩のいずれかは、本明細書に記載の実施態様と関連して考えられうる。
【００６１】
本明細書で用いられる「アミノ酸」（別名、「ＡＡ」）は、アミノ基および酸基に共有結合するアルファ炭素原子を含む、いずれかの分子を意味する。酸基はカルボキシル基を含みうる。「アミノ酸」は、式：
【化２６】
0006772186.tif 000027
［式中、
Ｒ’は側鎖であり、Φは少なくとも３つの炭素原子を含む］
のうちの１つを有する分子を含みうる。「アミノ酸」は、Ｄ−アミノ酸およびＬ−アミノ酸などの立体異性体を含む。アミノ酸基の例としては、これらに限定はされないが、リシン（Ｌｙｓ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、セリン（Ｓｅｒ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、プロリン（Ｐｒｏ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、アルギニン（Ａｒｇ）、グリシン（Ｇｌｙ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、チロシン（Ｔｙｒ）、システイン（Ｃｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、ホスホセリン（ＰＳＥＲ）、スルホシステイン、アルギノコハク酸（ＡＳＡ）、ヒドロキシプロリン、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、サルコシン（ＳＡＲＣ）、タウリン（ＴＡＵ）、カルノシン（ＣＡＲＮ）、シトルリン（ＣＩＴ）、アンセリン（ＡＮＳ）、１，３−メチル−ヒスチジン（ＭＥ−ＨＩＳ）、アルファ−アミノ−アジピン酸（ＡＡＡ）、ベータ−アラニン（ＢＡＬＡ）、エタノールアミン（ＥＴＮ）、ガンマ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）、ベータ−アミノ−イソ酪酸（ＢＡＩＡ）、アルファ−アミノ−酪酸（ＢＡＢＡ）、Ｌ−アロ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ａ；ＣＹＳＴＡ−Ａ）、Ｌ−シスタチオニン（シスタチオニン−Ｂ；ＣＹＳＴＡ−Ｂ）、システイン、アロ−イソロイシン（アロ−ＩＬＥ）、ＤＬ−ヒドロキシリシン（ヒドロキシリシン（Ｉ））、ＤＬ−アロ−ヒドロキシリシン（ヒドロキシリシン（２））、オルニチン（ＯＲＮ）、ホモシステイン（ＨＣＹ）、およびそれらの誘導体などの、２０のヒトアミノ酸およびそれらの誘導体が挙げられる。当然のことながら、これらの例のそれぞれはまた、前記のように、Ｄ−配置における本開示とも関連して考えられる。特に、例えば、Ｄ−リシン（Ｄ−Ｌｙｓ）、Ｄ−アスパラギン（Ｄ−Ａｓｎ）、Ｄ−スレオニン（Ｄ−Ｔｈｒ）、Ｄ−セリン（Ｄ−Ｓｅｒ）、Ｄ−イソロイシン（Ｄ−Ｉｌｅ）、Ｄ−メチオニン（Ｄ−Ｍｅｔ）、Ｄ−プロリン（Ｄ−Ｐｒｏ）、Ｄ−ヒスチジン（Ｄ−Ｈｉｓ）、Ｄ−グルタミン（Ｄ−Ｇｌｎ）、Ｄ−アルギニン（Ｄ−Ａｒｇ）、Ｄ−グリシン（Ｄ−Ｇｌｙ）、Ｄ−アスパラギン酸（Ｄ−Ａｓｐ）、Ｄ−グルタミン酸（Ｄ−Ｇｌｕ）、Ｄ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ）、Ｄ−バリン（Ｄ−Ｖａｌ）、Ｄ−フェニルアラニン（Ｄ−Ｐｈｅ）、Ｄ−ロイシン（Ｄ−Ｌｅｕ）、Ｄ−チロシン（Ｄ−Ｔｙｒ）、Ｄ−システイン（Ｄ−Ｃｙｓ）、Ｄ−トリプトファン（Ｄ−Ｔｒｐ）、Ｄ−シトルリン（Ｄ−ＣＩＴ）、Ｄ−カルノシン（Ｄ−ＣＡＲＮ）、などである。本明細書に記載の実施態様と関連して、アミノ酸は、アルファ−アミノおよびカルボキシ官能基（すなわち、ペプチド結合配置）を介して、または側鎖の官能基（グルタミン酸における側鎖のカルボキシ基など）、および他のアルファ−アミノまたはカルボキシ官能基を介して、本明細書に記載の結合体の他の部位に共有結合することができる。当然のことながら、アミノ酸は、本明細書に結合体と関連して用いた場合、導入される結合体において双性イオンとして存在しうる。
【００６２】
本明細書で用いられる「糖」は、単糖、二糖、またはオリゴ糖などの炭水化物をいう。本開示との関連において、単糖が好ましい。糖の限定されない例としては、エリトロース、トレオース、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、リブロース、フルクトース、ソルボース、タガトースなどが挙げられる。当然のことながら、本開示との関連において用いられる場合、糖は、アミノ糖、デオキシ糖、酸性糖、およびそれらの組み合わせの環状異性体を含む。このような糖の限定されない例として、ガラクトサミン、グルコサミン、デオキシリボース、フコース、ラムノース、グルクロン酸、アスコルビン酸などが挙げられる。いくつかの実施態様において、本開示との関連において用いるための糖は、
【化２７】
0006772186.tif 000028
が挙げられる。
【００６３】
本明細書で用いられる「プロドラッグ」は、オキサゾリジンの加水分解などの通常の代謝プロセスを介して薬理学的に活性な形態に変換することができる、薬理学的に不活性な形態において、対象に投与することのできる化合物をいう。当然のことながら、プロドラッグを活性な薬物に変換することのできる代謝プロセスとしては、これらに限定はされないが、１つ以上の自発的な化学反応、酵素触媒化学反応、および／または他の代謝化学反応、またはそれらの組み合わせが挙げられる。当然のことながら、様々な代謝プロセスが当技術分野において既知であり、本明細書に記載のプロドラッグが活性な薬物に変換される代謝プロセスは限定されない。プロドラッグは、対象において治療効果を有する薬物の化学的な前駆体化合物でありうる。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められる、対象における生物学的または医学的応答、例えば、これらに限定はされないが、治療される疾患または障害の症状の軽減を生じさせる薬物または薬剤の分量をいう。ある局面において、治療上の有効量は、化合物が任意の医学的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比で、疾患または疾患の症状を治療または軽減しうる活性な化合物の分量である。別の局面において、治療上の有効量は、通常の代謝プロセスを介して変換された場合に、対象において求められる生物学的または医学的な応答を生じさせることのできる活性な薬物の分量を生じる、不活性なプロドラッグの分量である。
【００６５】
単独療法または併用療法に関わらず、当該用量は有利には、本明細書に記載の１つ以上の結合体の投与中に生じうる、いずれかの毒性、または他の望ましくない副作用を参照して選択されることもまた理解される。さらに、本明細書に記載の併用療法は、このような毒性または他の望ましくない副作用を示す結合体を、用量が毒性の閾値以下の低い用量であり、併用療法でない場合に投与されるであろう治療濃度域よりも低い場合に、そのような低用量で投与することを可能にしうることが理解される。
【００６６】
本明細書で用いられる「投与する」は、これらに限定はされないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋肉内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、バッカル、眼、舌下、膣、直腸などの、患者に本明細書に記載の結合体および組成物を導入する全ての方法を含む。本明細書に記載の結合体および組成物は、通常の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバンド、および／または溶剤を含む、単位剤形および／または製剤において投与されうる。
【００６７】
本明細書で用いられる「医薬組成物」または「組成物」は、本明細書に記載の１つ以上の結合体、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物と、薬学的に許容可能な賦形剤などの他の化学的な成分との混合物をいう。医薬組成物の目的は、対象に対する結合体の投与を容易にすることである。記載される結合体の送達に適切な医薬組成物、およびそれらの合成方法は、当業者にとって容易に明らかである。このような組成物およびそれらの合成方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）」に記載される。
【００６８】
「薬学的に許容可能な賦形剤」は、希釈剤または担体などの、結合体の投与をさらに容易にするために、医薬組成物に加えられる不活性物質をいう。
【発明を実施するための形態】
【００６９】
詳細な説明
前記のそれぞれ、および以下のそれぞれの実施態様において、当然のことながら、製剤は、結合体の薬学的に許容可能な塩の全てを含み、表すだけでなく、結合体製剤の水和物および／または溶媒和物のいずれかおよび全てを含む。ヒドロキシ、アミノなどのいくつかの官能基は、結合体の様々な物理的形態において、水および／または様々な溶媒と、複合体および／または配位結合体を形成することが理解される。そのため、前記の製剤は、これらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、表すと理解される。また、当然のことながら、結合体製剤の非水和物および／または非溶媒和物は、このような製剤、並びに結合体製剤の水和物および／または溶媒和物によって記述される。
【００７０】
本明細書に記載の結合体は、一般的な記述子Ｂ、ＬおよびＤ１によって、例えば、Ｂ−Ｌ−Ｄ１と表すことができ、ここで、Ｂは細胞表面受容体結合性リガンド（別名「結合性リガンド」）であり、Ｌは１つ以上の離脱可能な部位を含みうるリンカー（すなわち、離脱可能なリンカー）であり、Ｌは例えば、１つ以上の本明細書で定義される基ＡＡ、Ｌ１またはＬ２によって記述することができ、Ｄ１は本明細書に記載の結合体に共有結合した薬物を表す。
【００７１】
本明細書に記載の結合体は、これらに限定はされないが、Ｂ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−Ｄ１、Ｂ−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１、またはＢ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−Ｄ１などと、様々な実施態様で記述することができ、ここで、Ｂ、ＡＡ、Ｌ１、Ｌ２およびＤ１は、本明細書に記載の様々な実施態様によって定義されるもの、またはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００７２】
本明細書で用いられる用語、細胞表面受容体結合性リガンド（別名「結合性リガンド」）は、一般に、細胞表面に存在し、特に炎症などの病原性細胞表面上に存在し、過剰発現し、および／もしくは優先的に発現する受容体に結合し、並びに／または、それらの受容体を標的とする化合物をいう。リガンドの例としては、これらに限定はされないが、ビタミン、およびビタミン受容体結合性化合物が挙げられる。
【００７３】
ビタミン部位の例としては、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンＢ１２、並びに脂質可溶性ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫが挙げられる。これらのビタミンおよびこれらの受容体結合性類似体および誘導体は、リンカーに共有結合した標的対象を構成する。ビオチン受容体に結合するビオチン類似体の例としては、これらに限定はされないが、ビオシチン、ビオチンスルホキシド、オキシビオチンなどが挙げられる。
【００７４】
葉酸受容体に結合する葉酸類似体の例としては、これらに限定はされないが、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、および葉酸受容体結合性プテリジン、例えば、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸、並びにそれらのデアザおよびジデアザ類似体が挙げられる。用語「デアザ」および「ジデアザ」類似体は、天然に存在する葉酸の構造、またはその類似体もしくは誘導体中に、１つまたは２つの窒素原子に代えて炭素原子を有する、当技術分野で認められる類似体をいう。例えば、デアザ類似体としては、葉酸、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、並びに、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、およびテトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの、１−デアザ、３−デアザ、５−デアザ、８−デアザ、および１０−デアザ類似体が挙げられる。ジデアザ類似体としては、例えば、葉酸、フォリン酸、プテロポリグルタミン酸、並びに、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、およびテトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの、１，５−ジデアザ、５，１０−ジデアザ、８，１０−ジデアザ、および５，８−ジデアザ類似体が挙げられる。前記の葉酸類似体および／または誘導体は、本明細書に記載の葉酸介在性エンドサイトーシスなどを介して、膜貫通輸送を促進するのに有効な外因性分子に結合された場合、葉酸受容体およびそのようなリガンドに結合することのできる能力を反映して、通常「葉酸塩」と呼ばれる。
【００７５】
いくつかの実施態様において、Ｂは式Ｉ：
【化２８】
0006772186.tif 000029
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７、−ＳＲ７および−ＮＲ７Ｒ７’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−ＮＲ８Ｒ８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８’によって置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−ＮＲ９Ｒ９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０’によって置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０およびＲ１０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１は−ＮＲ１１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１）＝または＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｘ２は−ＮＲ１１’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３は−ＮＲ１１’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１’）＝であり；
Ｘ４は−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５はＮＲ１２またはＣＲ１２Ｒ１２’であり；
Ｘ１が−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１）＝である場合、Ｙ１はＨ、Ｄ、−ＯＲ１３または−ＳＲ１３であるか、あるいは、Ｘ１が−ＮＲ１１−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１）−である場合、Ｙ１は＝Ｏであり；
Ｘ４が−Ｃ＝である場合、Ｙ２はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１４’であるか、あるいは、Ｘ４が−Ｎ＝である場合、Ｙ２は存在せず；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ１１、Ｒ１１’、Ｒ１１’’、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１４’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５’から成る群から選択され；
Ｒ１５およびＲ１５’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは１、２、３または４である］
である。
【００７６】
本明細書で用いられるＬ１は、リンカー部位を結合性リガンドに、リンカー部位を他のリンカー部位に、またはリンカー部位をＤ１に共有結合する、任意の基でありうる。当然のことながら、Ｌ１の構造は、どのような点においても、特に限定されない。さらに当然のことながら、Ｌ１は、リンカー部位を結合性リガンドに、リンカー部位を他のリンカー部位に、またはリンカー部位をＤ１に共有結合する、当技術分野において周知の多数の官能基、例えば、これらに限定されないが、アルキル基、エーテル基、アミド基、カルボキシ基、スルホン酸基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール基などを含みうる。
【００７７】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は式ＩＩ：
【化２９】
0006772186.tif 000030
［式中、
Ｒ１６はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１７およびＲ１７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｒ２２’、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２Ｒ２３、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２３’、−ＮＲ２２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２Ｒ２２’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されてもよく；あるいは、Ｒ１７およびＲ１７’は結合して、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環を形成してもよく、ここで、Ｃ４−Ｃ６シクロアルキルまたは４から６員のヘテロ環の水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２４、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｒ２４’、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２５’、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２５Ｒ２５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２４’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２３’、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である］
のリンカーである。
【００７８】
当然のことながら、Ｌ１が式ＩＩに記載されるものである場合、ＲおよびＳ配置の両方が考慮される。いくつかの実施態様において、Ｌ１は式ＩＩａまたはＩＩｂ：
【化３０】
0006772186.tif 000031
［式中、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、ｎおよび＊はそれぞれ、式ＩＩで定義される通りである］
である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、Ｌ１はそれぞれ独立して、以下：
【化３１】
0006772186.tif 000032
【化３２】
0006772186.tif 000033
【００８０】
［式中、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１９Ｒ１９’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２０、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｒ２０’、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２１’、−ＮＲ２０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２１’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２０’によって置換されていてもよく；
Ｒ１８は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２０’、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である］
、またはこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００８１】
いくつかの実施態様において、Ｌ１はそれぞれ、以下：
【化３３】
0006772186.tif 000034
［式中、
Ｒ１６は本明細書で定義される通りであり、＊は共有結合である］
から成る群から選択される。
【００８２】
いくつかの実施態様において、Ｒ１６はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１８はＨ、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５；
ｐは１、２、３、４または５；
ｑは１、２、３、４または５；
＊は共有結合である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、Ｒ１８はＨ、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−ＯＲ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９および−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９によって置換されていてもよく、
Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’およびＲ２９は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ７アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である。
【００８４】
いくつかの実施態様において、Ｌ１はそれぞれ、以下：
【化３４】
0006772186.tif 000035
【化３５】
0006772186.tif 000036
【００８５】
［式中、
Ｒ１８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２６、−ＳＲ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｒ２６’、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’によって置換されていてもよく；
Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である］
またはこれらの組み合わせから成る群から選択される。
【００８６】
いくつかの実施態様において、Ｒ１８はＨ、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２）ｑＯＲ２８、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＲ２８、−ＯＲ２９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９、−ＳＲ２９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｒ２９’、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ３０、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３０’、−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３０Ｒ３０’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９’から選択され；
Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０およびＲ３０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ９アルキル、Ｃ２−Ｃ９アルケニル、Ｃ２−Ｃ９アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリールまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、Ｒ１８はＨ、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ２６、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２７’、−ＮＲ２６Ｃ（＝ＮＲ２６’’）ＮＲ２７Ｒ２７’、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２６’から成る群から選択され、ここで、５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、−（ＣＨ２）ｐＯＲ２８、−ＯＲ２９、−（ＣＨ２）ｐＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９および−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２９によって置換されていてもよく、
Ｒ２６、Ｒ２６’、Ｒ２６’’およびＲ２９は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ７アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ７アルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２または−ＣＯ２Ｈによって置換されていてもよく；
Ｒ２７およびＲ２７’は、それぞれ独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｐ（糖）、−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）および−（ＣＨ２）ｐ（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｑ（糖）から成る群から選択され；
Ｒ２８はＨまたは糖であり；
ｎは１、２、３、４または５であり；
ｐは１、２、３、４または５であり；
ｑは１、２、３、４または５であり；
＊は共有結合である。
【００８８】
ＡＡは本明細書で記載されるアミノ酸である。いくつかの実施態様において、ＡＡは天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、ＡＡはＬ配置である。いくつかの実施態様において、ＡＡはＤ配置である。いくつかの実施態様において、ＡＡは非天然アミノ酸である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体は、リンカー部位として１つを超えるアミノ酸を含み、アミノ酸は同じであっても異なっていてもよく、アミノ酸の群から選択することができることが理解される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体は、リンカー部位として１つを超えるアミノ酸を含み、アミノ酸は同じであっても異なっていてもよく、ＤまたはＬ配置のアミノ酸の群から選択することができることが理解される。いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＡＡはＬ配置である。いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＡＡはＬ配置である。いくつかの実施態様において、少なくとも１つのＡＡはＤ配置である。いくつかの実施態様において、少なくとも２つのＡＡはＤ配置である。いくつかの実施態様において、ＡＡは、それぞれ独立して、Ｌ−リシン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−セリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−チロシン、Ｌ−システイン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−ホスホセリン、Ｌ−スルホシステイン、Ｌ−アルギノコハク酸、Ｌ−ヒドロキシプロリン、Ｌ−ホスホエタノールアミン、Ｌ−サルコシン、Ｌ−タウリン、Ｌ−カルノシン、Ｌ−シトルリン、Ｌ−アンセリン、Ｌ−１，３−メチル−ヒスチジン、Ｌ−アルファ−アミノ−アジピン酸、Ｄ−リシン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−スレオニン、Ｄ−セリン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−プロリン、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−チロシン、Ｄ−システイン、Ｄ−トリプトファン、Ｄ−シトルリンおよびＤ−カルノシンから成る群から選択される。
【００８９】
いくつかの実施態様において、ＡＡは、それぞれ独立して、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−システイン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−シトルリン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−グリシン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−システイン、Ｄ−アラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−イソロイシンおよびＤ−シトルリンから成る群から選択される。いくつかの実施態様において、ＡＡは、それぞれ独立して、Ｌ−アルギニン、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸およびＤ−グルタミン酸から成る群から選択される。
【００９０】
Ｌ２は離脱可能なリンカーである。本明細書で用いられる用語「離脱可能なリンカー」は、ｐＨ不安定性、酸不安定性、塩基不安定性、酸化的不安定性、代謝的不安定性、生化学的不安定性、または酵素不安定性結合などの生理学的条件下で切断されることができる少なくとも１つの結合を含むリンカーをいう。このように結合の切断を生じさせる生理学的条件は、必ずしも生理学的または代謝的過程を含む必要はなく、代わりに、例えば生理学的ｐＨにおける、または細胞質のｐＨよりも低いｐＨを有するエンドソームなどの細胞小器官へのコンパートメント化の結果としての、加水分解反応などの標準的な化学反応を含んでもよいことが理解される。
【００９１】
当然のことながら、切断可能な結合は、離脱可能なリンカーの末端のいずれかまたは両方において、離脱可能なリンカー中の２つの隣接する原子を結合させる、および／または、本明細書に記載の他のリンカー、ＢまたはＤ１を結合させることができる。切断可能な結合が離脱可能なリンカー中の２つの隣接する原子を結合させ、後に結合が切断される場合、離脱可能なリンカーは２つ以上のフラグメントに分裂される。あるいは、切断可能な結合が離脱可能なリンカーと、別のリンカー、薬物、または結合性リガンドなどの他の基との間にある場合、離脱可能なリンカーは、後に結合の切断が生じる他の基から分離される。
【００９２】
切断可能な結合の不安定性は、例えば、切断可能なジスルフィド結合に隣接するアルファ分岐を加えること、加水分解されうるケイ素−酸素結合を有する部位におけるケイ素上の置換基の疎水性を上昇させること、加水分解されうるケタールまたはアセタールの一部を形成するアルコキシ基をホモロゲートすることなどのように、切断可能な結合における、またはその近くの置換基によって調整することができる。
【００９３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の離脱可能なリンカーは、ジスルフィド、カルボネート、カルバメート、アミド、エステルなどの１つ以上の切断可能な官能基を含む。本明細書に記載の離脱可能なリンカーの例としては、ヘミアセタールおよびその硫黄のバリエーション、アセタールおよびその硫黄のバリエーション、ヘミアセタール、アミナールなどが挙げられ、少なくとも１つのヘテロ原子、１−アルコキシアルキレン、１−アルコキシシクロアルキレン、１−アルコキシアルキレンカルボニル、１−アルコキシシクロアルキレン−カルボニルなどで置換されたメチレンフラグメントから形成することができる。本明細書に記載の離脱可能なリンカーの例としては、カルボニルアリールカルボニル、カルボニル（カルボキシアリール）カルボニル、カルボニル（ビスカルボキシアリール）カルボニル、ハロアルキレンカルボニルなどを含むリンカーが挙げられる。本明細書に記載の離脱可能なリンカーの例としては、アルキレン（ジアルキルシリル）、アルキレン（アルキルアリールシリル）、アルキレン（ジアリールシリル）、（ジアルキルシリル）アリール、（アルキルアリールシリル）アリール、（ジアリールシリル）アリールなどを含むリンカーが挙げられる。本明細書に記載の離脱可能なリンカーは、オキシカルボニルオキシ、オキシカルボニルオキシアルキル、スルホニルオキシ、オキシスルホニルアルキルなどが挙げられる。本明細書に記載の離脱可能なリンカーの例としては、イミノアルキリデニル、カルボニルアルキリデンイミニル（ｃａｒｂｏｎｙｌａｌｋｙｌｉｄｅｎｉｍｉｎｙｌ）、イミノシクロアルキリデニル、カルボニルシクロアルキリデン−イミニルなどを含むリンカーが挙げられる。本明細書に記載の離脱可能なリンカーの例としては、アルキレンチオ、アルキレンアリールチオ、およびカルボニルアルキルチオなどが挙げられる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体は、１つを超える離脱可能なリンカーを含む。本明細書に記載の結合体が１つを超える離脱可能なリンカーを含む場合、離脱可能なリンカーは同じでありうることが理解される。本明細書に記載の結合体が１つを超える離脱可能なリンカーを含む場合、離脱可能なリンカーは異なるものでありうることがさらに理解される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体は、１つを超える離脱可能なリンカーを含み、ここで、当該１つを超える離脱可能なリンカーは、それぞれ、ジスルフィド結合を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体は、ジスルフィド結合を両方に含む２つの離脱可能なリンカーを含む。
【００９５】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は式：
【化３６】
0006772186.tif 000037
［式中、
Ｘ８は−ＮＲ５０−または−Ｏ−であり；
Ｒ３９、Ｒ３９’、Ｒ４０およびＲ４０’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＲ４８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４８、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４８、−ＳＲ４８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４８、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｒ４８’、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＯＲ４９、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２Ｒ４９、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）ＮＲ４９Ｒ４９’、−ＮＲ４８Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４９Ｒ４９’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４８Ｒ４８’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４４、−ＳＲ４４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｒ４４’、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４５、−ＮＲ４４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４５、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４５Ｒ４５’、−ＮＲ４４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４５Ｒ４５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４４Ｒ４４’によって置換されていてもよく；
Ｒ４１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｒ４６’、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＯＲ４７、−ＮＲ４６Ｃ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２Ｒ４７、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）ＮＲ４７Ｒ４７’、−ＮＲ４６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４７Ｒ４７’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４６’によって置換されていてもよく；
Ｒ４２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ４３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４３、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４３、−ＳＲ４３、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４３、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４３Ｒ４３’、−ＮＲ４３Ｒ４３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４３’によって置換されていてもよく；
Ｒ４３、Ｒ４３’、Ｒ４４、Ｒ４４’、Ｒ４５、Ｒ４５’、Ｒ４６、Ｒ４６’、Ｒ４７、Ｒ４７’、Ｒ４８、Ｒ４８’、Ｒ４９、Ｒ４９’およびＲ５０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；ｕは１、２、３または４であり；＊はそれぞれ共有結合である］
である。
【００９６】
いくつかの実施態様において、Ｌ２は式：
【化３７】
0006772186.tif 000038
［式中、
Ｘ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換されていてもよく；
Ｘ７はそれぞれ−ＮＲ３１ａ−または−Ｏ−であり、Ｘ６がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｘ７が−Ｏ−である場合には、Ｃ１−Ｃ６アルキルにおける少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’によって置換され；
Ｒ３１およびＲ３１ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’によって置換されていてもよく；
Ｒ３１’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−ＳＲ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−ＮＲ３２ａＲ３２ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２ａＲ３２ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３２ａ、Ｒ３２ａ’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５およびＲ３５’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
Ｒ５１およびＲ５３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５４、−ＳＲ５４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｒ５４’、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５５、−ＮＲ５４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５５、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）ＮＲ５５Ｒ５５’、−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５５Ｒ５５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５４Ｒ５４’によって置換されていてもよく；
Ｒ５２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から７員のヘテロアリール、−ＯＲ５６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ５６、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５６、−ＳＲ５６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ５６Ｒ５６’、−ＮＲ５６Ｒ５６’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６Ｒ５６’によって置換されていてもよく；
Ｒ５４、Ｒ５４’、Ｒ５５、Ｒ５５’、Ｒ５６およびＲ５６’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３から７員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から７員のヘテロアリールから成る群から選択され；
ｖは１、２、３、４、５または６であり；
＊はそれぞれ、共有結合である］
である。
【００９７】
いくつかの実施態様において、リンカーは、式：
【化３８】
0006772186.tif 000039
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【００９８】
いくつかの実施態様において、リンカーは、式：
【化３９】
0006772186.tif 000040
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【００９９】
いくつかの実施態様において、リンカーは、式：
【化４０】
0006772186.tif 000041
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【０１００】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４１】
0006772186.tif 000042
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４２】
0006772186.tif 000043
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４３】
0006772186.tif 000044
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−ＡＡ−Ｌ１−Ｌ２−である。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４４】
0006772186.tif 000045
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−である。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４５】
0006772186.tif 000046
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−である。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、リンカーは式：
【化４６】
0006772186.tif 000047
［式中、
＊はそれぞれ、ＢまたはＤ１に対する共有結合である］
を有する式−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−ＡＡ−Ｌ２−である。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、Ｄ１は式ＩＩＩ：
【化４７】
0006772186.tif 000048
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ２ａは、それぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａおよび−ＮＲ７ａＲ７ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ８ａ、−ＳＲ８ａ、−ＮＲ８ａＲ８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａＲ８ａ’によって置換されていてもよく；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ９ａ、−ＳＲ９ａ、−ＮＲ９ａＲ９ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９ａＲ９ａ’から成る群から選択され、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して、適宜、ハロゲン、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−ＮＲ１０ａＲ１０ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０ａＲ１０ａ’によって置換され；
Ｒ７ａ、Ｒ７ａ’、Ｒ８ａ、Ｒ８ａ’、Ｒ９ａ、Ｒ９ａ’、Ｒ１０ａおよびＲ１０ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり；
Ｘ１ａは−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝、−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−であり；
Ｘ２ａは−ＮＲ１１ａ’−または＝Ｎ−であり；
Ｘ３ａは−ＮＲ１１ａ’’−、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ’）＝であり；
Ｘ４ａは−Ｎ＝または−Ｃ＝であり；
Ｘ５ａは−ＮＲ１２ａ−または−ＣＲ１２ａＲ１２ａ’−であり；
Ｘ１ａが−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ１１ａ）＝である場合、Ｙ１ａは−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’であるか、あるいは、Ｘ１ａが−ＮＲ１１ａ−、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ１１ａ）−である場合、Ｙ１ａは＝ＮＲ１３ａであり；
Ｘ４ａが−Ｃ＝である場合、Ｙ２ａはＨ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’であるか、あるいはＸ４ａが−Ｎ＝である場合、Ｙ２ａは存在せず；
Ｒ１ａ’、Ｒ２ａ’、Ｒ３ａ’、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ａ’、Ｒ１１ａ’’、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ａ’、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａおよびＲ１４ａ’は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５ａおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１５ａ’から成る群から選択され；
Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’の一方が、ＡＡ、Ｌ１またはＬ２に対する共有結合である場合、Ｒ４ａ’およびＲ５ａ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’から成る群から選択され；
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａおよびＲ１６ａ’は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍ１は１、２、３または４であり；
＊はそれぞれ、共有結合である］
である。
【０１０７】
本明細書に記載の結合体は、ヒト臨床医療および獣医学的応用の両方のために用いることができる。そのため、病原性細胞集団を有し、本明細書に記載の結合体で治療される患者は、ヒトであってもよく、獣医学的応用の場合には、実験動物、農業動物、飼育動物、または野生動物であってもよい。本明細書に記載の結合体は、これらに限定はされないが、ヒト、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、サル、チンパンジーなどの実験動物、イヌ、ネコおよびウサギなどの飼育動物、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの農業動物、並びにクマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカおよびクジラなどの捕獲された野生動物などの対象に用いることができる。
【０１０８】
当該方法は、炎症を引き起こす病原性細胞集団に適用できる。例えば、炎症などの疾患状態を引き起こすことのできる活性化マクロファージまたは活性化単球は、葉酸受容体、または葉酸の類似体もしくは誘導体に結合する受容体が、特異的に発現、優先的に発現、または過剰発現しているため、その数を減少させ、除去し、またはそれらの活性を抑制することができる。例えば、病原性細胞は、移植片対宿主病の原因である免疫系の細胞などのいくつかの状況下では病原性であるが、他の状況下では病原性でない炎症細胞でありうる。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の結合体中に用いることのできる葉酸またはその類似体あるいは誘導体は、活性化マクロファージまたは活性化単球上に特異的に発現する葉酸受容体に結合するものを含む。本明細書に記載の結合体は、患者の疾患状態を引き起こす活性化マクロファージまたは活性化単球を死滅させ、除去し、数を減少させ、または活性を抑制するために用いることができる。理論に縛られないが、本明細書に記載の結合体は、炎症を患っている患者に投与される場合、炎症細胞集団に結合体の薬物を濃縮し、会合させ、それによって炎症細胞を死滅させ、除去し、もしくは数を減少させる、またはそれらの機能を抑制する手段を提供すると考えられる。炎症細胞集団の除去、減少または不活性化によって、治療される疾患状態の病原性特性を停止または軽減することができる。炎症性疾患の例としては、リウマチ性関節炎および骨関節症などの関節炎、糸球体腎炎、増殖性網膜症、再狭窄、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛症、乾癬および他の皮膚炎、ブドウ膜炎および自己免疫性ブドウ膜炎などの眼炎、骨髄炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、エリテマトーデス、サルコイドーシス、全身性硬化症、臓器移植拒絶（ＧＶＨＤ）および慢性炎症が挙げられる。本明細書に記載の結合体の投与は、疾患状態の症状が軽減または除去されるまで継続することができる。
【０１１０】
本明細書に記載される用語、ブドウ膜炎は、一般に、虹彩炎、毛様体炎、汎ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎および前部ブドウ膜炎などの眼内炎症性疾患をいう。虹彩炎は虹彩の炎症である。毛様体炎は、毛様体の炎症である。汎ブドウ膜炎は、眼の（血管性）ブドウ膜層全体の炎症をいう。中部ブドウ膜炎は、末梢ブドウ膜炎とも呼ばれるが、毛様体および毛様体扁平部の領域の虹彩および水晶体の直後の領域に集中し、「毛様体炎」および「毛様体扁平部炎」とも称される。
【０１１１】
自己免疫性ブドウ膜炎は、自己免疫性疾患（リウマチ性関節炎、ベーチェット病、強直性脊椎炎、サルコイドーシスなど）の要素として、個別の免疫介在性眼疾患（毛様体扁平部炎または虹彩毛様体炎など）として、既知の病因と関連のない疾患として発症し、ブドウ膜組織中に堆積する抗体−抗原複合体を生じさせるいくつかの全身性疾患につながる。
【０１１２】
例えば、炎症性細胞を死滅させ、除去し、もしくは数を減少させるか、またはそれらの機能を抑制するために投与される本明細書に記載の結合体は、疾患状態を患っている患者に、薬学的に許容可能な担体との組み合わせで、非経口投与、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、または静脈内投与することができる。別の実施態様において、本明細書に記載の結合体は、他の医学的に有用な方法によって患者に投与することができ、有効な用量は標準または持続放出剤形で投与することができる。別の局面において、本明細書に記載の治療方法は、それのみで、または炎症の治療として認識されている他の治療方法との組み合わせにおいて用いることができる。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、１回以上の用量で投与された場合、患者における炎症細胞などの病原性細胞集団を除去し、数を減少させ、死滅させ、またはその機能を抑制するのに有効な結合体の分量を含む医薬組成物が記述される。そのような実施態様において、結合体を、患者に非経口投与、例えば、皮内、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、または髄液内投与することができる。あるいは、結合体を、経口投与などの他の医学的に有用な方法によって患者に投与することができ、持続放出剤形などの、いずれかの有効な用量および適切な治療剤形を用いることができる。
【０１１４】
例えば、本明細書で用いられる結合体および組成物は、経口投与されうる。経口投与は、結合体または組成物を消化管に導入するために嚥下することを含んでもよく、結合体または組成物を口から直接血流に導入する、バッカルまたは舌下投与が用いられてもよい。
【０１１５】
経口投与に適切な製剤としては、錠剤、粒子、液体または散剤を含むカプセル、ロゼンジ（液体充填を含む）、チュー、多粒子およびナノ粒子などの固体製剤、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、胚珠、スプレー、および液体製剤が挙げられる。
【０１１６】
液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル中に充填剤として用いられてもよく、一般に、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油などの担体、並びに１つ以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、固体の再構成によって、例えば、小袋から調製することもできる。
【０１１７】
本明細書に記載の結合体および組成物はまた、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６，ｂｙ Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ（２００１）において記述される速溶性、速崩壊性剤形中に用いられうる。錠剤剤形の場合、用量に応じて、結合体は剤形の１重量％〜８０重量％、より一般的には、剤形の５重量％から６０重量％のを占めてもよい。本明細書に記載の結合体および組成物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤を含む。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、剤形の１重量％から２５重量％、好ましくは５重量％から２０重量％を含む。
【０１１８】
結合体は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために用いられる。適切な結合剤としては、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含みうる。
【０１１９】
錠剤はまた、適宜、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、並びに、二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含む。存在する場合、界面活性剤は錠剤の０．２重量％から５重量％含まれてもよく、流動促進剤は錠剤の０．２重量％から１重量％含まれうる。
【０１２０】
錠剤は、また、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムとの混合物などの、滑沢剤を含む。滑沢剤は一般に、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％含まれる。
【０１２１】
他の可能性のある成分としては、抗酸化剤、着色剤、風味剤、防腐剤および矯味剤が挙げられる。例として、錠剤は、最大で約８０％の薬物、約１０重量％から２５ 約９０重量％の結合剤、約０重量％から約８５重量％の希釈剤、約２重量％から約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％の滑沢剤を含む。
【０１２２】
混合錠剤は、直接またはローラーによって圧縮することによって錠剤を形成しうる。混合錠剤または一部の混合物は、あるいは、錠剤化の前に、湿式造粒、乾式造粒、または溶融造粒、溶融凝固、または押出されてもよい。最終製剤は、１つ以上の層を含んでもよく、コーティングされても、コーティングされなくてもよく；さらにカプセル化されてもよい。錠剤製剤は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１，ｂｙ Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎ（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８０）において論じられている。
【０１２３】
ヒトまたは獣医学的使用のための、消耗用経口フィルムは、一般に、迅速に溶解または粘膜付着されうる水溶性または水膨潤性の成形しやすい薄膜剤形であり、一般に、本明細書に記載の結合体、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの要素は、１つより多くの機能を発揮しうる。
【０１２４】
経口投与のための固形製剤は、即時放出製剤および／または放出調節製剤となるように製剤化されうる。放出調整製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出製剤が挙げられる。本開示の目的に適切な放出調節製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述される。高エネルギー分散および浸透圧並びにコーティングされた粒子などの、他の適切な放出技術の詳細は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４，ｂｙ Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ （２００１）において記述される。制御放出を達成するためのチューイングガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述される。
【０１２５】
本明細書に記載の結合体は、また、血流、筋肉、または内臓に直接投与することができる。非経口投与のための適切な手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下投与が挙げられる。
【０１２６】
非経口投与のための適切なデバイスとしては、針（マイクロニードルなど）注射器、無針注射器および注入技術が挙げられる。非経口製剤は、一般に、塩、炭水化物、および緩衝剤（好ましくは、ｐＨ３から９）などの賦形剤を含みうる水溶液であるが、いくつかの用途によっては、滅菌非水溶液として、または発熱性物質除去滅菌水などの適切な溶剤との組み合わせにおいて用いられる、乾燥形態として、より適切に製剤化されうる。
【０１２７】
例えば、凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の通常の製剤技術を用いて容易に行われうる。非経口溶液の調製に用いられる本明細書に記載の結合体の溶解度は、溶解促進剤の組み込みなどの、適切な製剤技術を用いることによって上昇しうる。
【０１２８】
非経口投与のための製剤は、即時放出製剤および／または放出調節製剤となるように製剤化されうる。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出製剤が挙げられる。そのため、本明細書に記載の結合体は、活性化合物の放出制御を提供するように埋め込まれたデポーとして投与するための、固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤化することができる。このような製剤の例としては、薬物被覆ステントおよび乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが挙げられる。本明細書に記載の結合体は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚投与または経皮投与されてもよい。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚用パッチ、ウェーハ、インプラント、スポンジ、線維、バンデージおよびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームもまた用いられうる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤もまた、含まれてもよく、例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８ ｂｙ Ｆｉｎｎｉｎ ａｎｄ Ｍｏｒｇａｎ（Ｏｃｔｏｂｅｒ １９９９）を参照されたい。他の局所投与の手段としては、エレクトロポレーション、イオン泳動、フォノフォレシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは無針（例えば、ＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃＴＭなど）注入による送達が挙げられる。
【０１２９】
非経口剤形の例としては、等張食塩水、５％グルコース、または、液体アルコール、グリコール、エステル、およびアミドなどの他の周知の薬学的に許容可能な液体担体中の、本明細書に記載の結合体の水溶液が挙げられる。非経口剤形は、結合体の投与量を含む、再構成可能な凍結乾燥物の形態でありうる。提示される実施態様のある局面において、例えば、米国特許第４，７１３，２４９号；５，２６６，３３３号；および５，４１７，９８２号において記述される、生分解性炭水化物マトリクスなどの、当技術分野において既知のいくつかの持続放出剤形のいずれかを投与することができ、あるいは、低速ポンプ（例えば、浸透圧ポンプ）を用いることができ、これらの開示は引用によって本明細書に援用される。
【０１３０】
ある例示的な局面において、治療因子を含む少なくとも１つのさらなる組成物は、組み合わせにおいて、または炎症細胞などの病原性細胞の集団の結合体を介した除去を促進するためのアジュバンドとして、宿主に投与することができ、あるいは、１つを超える治療因子をさらに投与することができる。治療因子は、投与される結合体の有効性を補うことができる薬剤、または他の因子から選択することができる。
【０１３１】
ある例示的な局面において、これらの因子の治療上の有効な組み合わせを用いることができる。例えば、炎症細胞などの病原性細胞を有する患者の、病原性細胞を除去し、減少させ、機能を抑制し、または中性化するために、治療因子の治療上の有効量は、例えば、１日あたり複数回投与レジメンで、約０．１ＭＩＵ／ｍ２／用量／日から約１５ＭＩＵ／ｍ２／用量／日の範囲の分量において、例えば、１日あたり複数回投与レジメンで、約０．１ＭＩＵ／ｍ２／用量／日から約７．５ＭＩＵ／ｍ２／用量／日の範囲の分量において、本明細書に記載の結合体と共に用いることができる（ＭＩＵ＝ミリオン国際単位；ｍ２＝平均的なヒトの体表面積の近似値）。
【０１３２】
別の例示的な局面において、結合体の投与に有効ないずれかのレジメンを用いることができる。例えば、結合体は単一用量として投与することができ、あるいは分割して、１日あたり複数回投与レジメンとして投与することができる。別の実施態様において、互い違い、例えば、１週間に１から３日のレジメンを、毎日の治療と交互に用いることができ、このような間欠性の、または互い違いの毎日のレジメンは、毎日の治療と等価であり、本明細書に記載の方法の範囲内であると考えられる。ある実施態様において、患者は、炎症細胞などの病原性細胞の集団を除去するために、当該結合体の複数回の注入によって治療される。別の実施態様において、患者は、当該結合体を複数回（好ましくは、約２回から最大で約５０回）、例えば、１２−７２時間の間隔、または４８−７２時間の間隔で注入される。別の実施態様において、結合体のさらなる注入は、最初の注入から数日または数ヶ月の間隔で、患者に投与することができ、さらなる注入は、炎症細胞などの病原性細胞によって引き起こされる疾患状態の再発を予防する。
【０１３３】
局所投与のための製剤は、即時放出製剤および／または放出調節製剤となるように製剤化されうる。放出調節製剤としては、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出、およびプログラム放出製剤が挙げられる。本明細書に記載の結合体はまた、一般に、乾燥粉末吸引器からの乾燥粉末の形態（混合物として単体で、例えば、ラクトースとの乾式混合で、または混合成分粒子として、例えば、ホスファリジルコリンなどのリン脂質との混合で）において、または加圧溶液、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を生成するための電気流体力学を用いたアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態として、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を用いて、または用いずに、鼻腔内投与、または吸引によって投与することもできる。鼻腔内で用いるために、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含みうる。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または、活性化化合物の分散、可溶化または延長放出のための適切な代替薬剤、溶媒としての噴霧剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含む、本開示の結合体の溶液または懸濁液を含む。乾燥粉末または懸濁液製剤において用いる前に、結合体を吸引によって送達するのに適切な大きさ（一般に５ミクロン未満）に微粉化する。これは、スパイラルジェットミル、流動槽ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界液体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの、いずれかの適切な粉砕方法によって達成されうる。吸入器または注入器において用いるための、カプセル（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られるもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書に記載の結合体の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンなど、および性能改変剤、例えば、イソロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含むように製剤化されうる。
【０１３４】
ラクトースは、無水または一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。典型的な製剤は、本開示の結合体、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含みうる。プロピレングリコールの代わりに使用されうる別の溶媒としては、グリセロールおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３５】
本明細書に記載の結合体は、前記の投与方法のいずれかにおいて使用するための、溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコールを含むポリマーなどの、可溶性高分子物質と組み合わせることができる。
【０１３６】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、大半の剤形および投与経路に一般的に有用であることが見出されている。包接複合体および非包接複合体の両方が用いられうる。薬物との直接的な複合体の代わりとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的のために最も一般的に用いられるものは、アルファ、ベータおよびガンマシクロデキストリンであり、これらの例は、国際特許出願第ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号に存在しうる。
【０１３７】
例えば、特定の疾患または病状を治療するために、１つ以上のさらなる化合物と共に、結合体の組み合わせを投与することが望ましいため、少なくとも１つが本明細書に記載の結合体を含む、２つ以上の医薬組成物が、組成物の共投与に適したキットの形態において、好都合に組み合わされうることは、本開示の範囲内である。したがって、本開示のキットは、少なくとも１つが本明細書に記載の結合体を含む、２つ以上の別個の医薬組成物、および前記組成物を別個に保存する、容器、分割ボトル、分割金属小包などの手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に用いられる、よく知られているブリスターパックである。本開示のキットは、異なる剤形、例えば非経口剤形を投与すること、異なる投与間隔で別々の組成物を投与すること、または別個の組成物を互いに滴定することに特に適している。コンプライアンスを守るために、キットは一般に投与の指示書を含み、いわゆるメモリーエイドと共に供給されうる。
【０１３８】
本開示は、１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然中で優位である原子の質量または質量数とは異なる原子の質量または質量数を有する、全ての薬学的に許容可能な同位体標識結合体、およびそれに組み込まれる薬物を含む。
【０１３９】
結合体およびそれに組み込まれる薬物中の含有物として適切な同位体の例としては、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【０１４０】
いくつかの同位体標識結合体、およびその中に組み込まれた薬物、たとえは、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さ、および容易な検出手段の点から、この目的に特に有用である。
【０１４１】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体との置換によって、より大きな代謝安定性、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要用量の減少をもたらす、いくつかの治療上の利点が得られ、それによって、いくつかの状況において好ましいものであってもよい。
【０１４２】
１１Ｃ、１８Ｆ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体との置換は、基質受容体占有率を測定するための、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。同位体標識した結合体およびその中に組み込まれる薬物は、一般に、当業者にとって既知の通常の方法によって、または以前に用いられた非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて、添付の実施例において記述されるものに類似した方法によって、合成することができる。
【０１４３】
当然のことながら、本明細書に記載の結合体、およびその構成成分ＢおよびＤ１は、異なる互変異性形態で存在することができる。本明細書で用いられる用語「互変異性体」は、当業者に既知の通常の意味を有する。互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に変換される、有機化合物の構造異性体である。迅速な変換のため、互変異性体は一般に同じ化合物であると考えることができることが当業者には容易に理解される。互変異性体の例としては、これらに限定はされないが、エノール−ケト互変異性体、アミン−イミン互変異性体などが挙げられる。
【化４８】
0006772186.tif 000049
【実施例】
【０１４４】
化学実施例
物質：Ｎ１０−トリフルオロアセチルプテロイン酸は、Ｉｒｖｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌａｂ（Ａｎａｈｅｉｍ，ＣＡ）から購入することができ、Ｘｕら、米国特許第８，０４４，２００号に従って製造することもできる。ＥＣ０４７５は、Ｌｅａｍｏｎら、米国特許出願第１３／８４１，３４９号（２０１３年３月５日出願）に従って製造することができる。アミノプテロイン酸は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｊｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＷＩ）から購入することができる。ペプチド合成試薬は、Ｈ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ・ＨＣｌ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ−（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ、ＰｙＢＯＰおよびＢｏｃ−Ｓ−３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル−Ｌ−システイン（Ｂｏｃ−ＮＰＳ−Ｃｙｓ）は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ，ＩＬ．）から購入することができる。２−クロロトリチルクロライドポリマー樹脂およびＦｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミン（ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ）は、ＡＡＰＰＴｅｃ（Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ，ＫＹ）から購入することができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＭｅＯＨ、アセトニトリル、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ピペリジン、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、トルエン、Ｎ−メチル ２−ピロリドン（ＮＭＰ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）から購入することができる。
【０１４５】
実施例１：ＥＣ２４５２の合成
【化４９】
0006772186.tif 000050
アミノプテロイン酸（１２ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）−Ｏ−ｔ−Ｂｕ ＨＣｌ塩（１０．８ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）、およびＰｙＢＯＰ（３０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、２００ｍＬのＤＭＦ中に懸濁した。懸濁液に、ＴＥＡ（１９．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた。１時間後、ＬＣ／ＭＳによって、完全な変換が示された。反応混合物を９００ｍＬのＨ２Ｏ中に注ぎ、次いで、ワットマングレード１濾紙を備えたブフナー漏斗で濾過した。濾過ケーキを、さらに９００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。湿った粗製固形物をボトルに移し、凍結させ、数日間凍結乾燥機に設置し、２０ｇの粗製生成物ＥＣ１４４３を得た。
【０１４６】
アミノプテリンジエステルＥＣ１４４３（１０ｇ、約１９．５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＭＦおよび３０ｍＬのＨ２Ｏ中に懸濁した。最小容量のＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．６ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を、アミノプテリンジエステル懸濁液に加えた。３０分後、反応混合物は透明になり、ＬＣ／ＭＳによって、完全な変換が示された。ＤＭＦの大半を、ジエチルエーテル抽出によって除去した。次いで、水溶液のｐＨを、希釈ＨＣｌによって約９に調整した。溶液を３０ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラムに直接ロードし、Ｈ２Ｏ／アセトニトリルによって精製し、凍結乾燥後、黄色の固形物として３ｇのＥＣ２４５２を得た。
ＬＣ／ＭＳ条件：１０から１００％のアセトニトリル、２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ＝７）。LC/MS (ESI) 497.47 [M + H]+
EC2452 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.68 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.35 (s, 9H).
【０１４７】
実施例２：ＥＣ０８０４の合成
【化５０】
0006772186.tif 000051
市販の２−クロロトリチルクロライドポリマー樹脂（９．８０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１２ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００メッシュ）を、固相容器内に充填し、無水ジクロロメタン（１４０ｍＬ）を加えた。溶液をアルゴンでパージし、無水ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中に溶解したＦｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミン（６．６９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ、４当量）と共に加えた。１時間後、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を反応混合物に加え、容器から全ての溶媒を流し出した。残った樹脂ビーズを、順次、ＭｅＯＨ（３×７０ｍＬ）、ＤＭＦ（３×７０ｍＬ）およびＩＰＡ（３×７０ｍｌ）で洗浄し、その後、高真空下で一晩乾燥させ、１２．２０ｇの充填樹脂を得た。
【０１４８】
Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミンが結合した樹脂の充填量（ｍｍｏｌ／ｇ）は、以下のように決定した。市販のＦｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミン（１０．３２ｍｇ、６．２３ｍｇ、２．４０ｍｇ）を含む３つのバイアルを、充填樹脂（２０．７８ｍｇ、２０．５８ｍｇ、２０．３８ｍｇ）を含む別の３つのバイアルと共に用意した。それぞれのバイアルを、２０％ピペリジン／ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）で処理し、反応混合物を１時間攪拌した。各々のバイアルの内容物を、６つの５０ｍＬのメスフラスコのそれぞれに移し、各々のバイアルを順に、ＨＰＬＣ等級のＭｅＯＨ（５×５ｍＬ）で洗浄した。それぞれのフラスコに残っている容量を、ＨＰＬＣ等級のＭｅＯＨで満たし、内容物を完全に混合した。それぞれの溶液の吸光度を、次いで、Ｍ２００ ＵＶ分光光度計を用いて、メタノールブランクに対して測定した。脱保護されたＦｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミンを含む３つの溶液についてのデータを用いて、吸光度対Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミンの質量（ｍｇ）の標準曲線を作成した。傾向線に方程式ｙ＝０．０８９４ｘ−０．００１１を当てはめた。次に、これを用いて、Ｆｍｏｃ−Ｓ−トリチル−Ｌ−ペニシラミン結合樹脂（ｍｍｏｌ／ｇ）の充填量を決定し、充填樹脂（１２．２０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、０．３２ｍｍｏｌ／ｇ）が３６％の収率で得られるように、平均が０．３２ｍｍｏｌ／ｇであると計算された。
【０１４９】
ペニシラミン−２−Ｃｌ−トリチル樹脂を、通常のＦｍｏｃ固相ペプチド合成条件下に置き、ＥＣ０８０４を約５０％の収率で、０．１％ＴＦＡを含むＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラム精製後（０％から２５％から３５％から５０％）、９７％の純度で得た。
【表１】
0006772186.tif 000052
【０１５０】
樹脂をペプチド合成容器に加え、次いで、樹脂をＤＭＦで１０分間膨潤させた。それぞれのアミノ酸カップリングステップの前に、樹脂をＦｍｏｃ脱保護のため、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理し（３×１０分間）、順次、３×ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで洗浄した。ピペリジン処理によるＦｍｏｃ脱保護を２回繰り返し、完全なＦｍｏｃ脱保護を確実にした。それぞれのカップリングステップについて、適切なアミノ酸、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、およびＰｙＢＯＰを反応容器に加えた。アルゴンをバブリングさせながら、反応混合物を攪拌し（最初のＥＣ０４７５カップリングについては一晩、他の全てのカップリングステップについては１時間）、ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで３回洗浄した。続いて、全ての７回のカップリングステップを完了した。次いで、樹脂を、１時間アルゴンをバブリングした、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ／ＥＤＴ（９２．５：２．５：２．５：２．５）の切断溶液で処理することによって、ペプチドを樹脂から切断した。切断溶液をついで、ジエチルエーテルに注ぎ、粗製ペプチドの沈殿を生じさせた。濾過または遠心分離によって、固体を単離した後、粗製ペプチドを、アルゴンのバブリングの下、１時間炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝１０）で処理し、ＴＦＡ保護基を切断した。精製および脱塩後、純粋なＥＣ０８０４（＞９８％の純度、２．７ｇ、収率４０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ条件：５から５０％アセトニトリル、０．１％ギ酸。LC/MS (ESI) 854.93 [M + 2H]2+
EC0804 1H-NMR (500 MHz, D2O): 8.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.26-4.23 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 3H), 3.77-3.71 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.66-3.60 (m, 6H), 3.56-3.49 (m, 6H), 3.33-3.24 (m, 3H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.46-2.36 (m, 3H), 2.36-2.14 (m, 11H), 2.04-1.72 (m, 12H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
【０１５１】
実施例３：ＥＣ２３１７の合成
ステップ１および２：
【化５１】
0006772186.tif 000053
Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ（３．８１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（４５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、室温で、攪拌しながら、ジエチルエーテル中のＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（９ｍＬの２Ｍ溶液、１．８当量）を滴下して加えた。１０分後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）によって、完全な変換が示された。溶媒および過剰な試薬を、次いで、真空で除去し、高真空で数時間乾燥させ、約４ｇの粗製物質を得た。当該物質は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
EC2456 1H-NMR (500 MHz, CD2Cl2, メチル化の粗製物質): 8.94 (br, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.39 (br, 1H), 4.55 (br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (dd, 1H), 3.26 (dd, 1H), 1.45 (s, 9H).
【０１５２】
Ｂｏｃ脱保護は、標準的なＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ切断溶液（９５：２．５：２．５）によって行われた。１．３ｇのメチルエステルを切断溶液（１２ｍＬ）で４５分間処理した。ＵＰＬＣによって、反応が完了したことが示された。切断溶液を真空で除去し、得られた残留物を高真空下に、少なくとも２時間設置した。この物質（ＥＣ２４５６）は、さらに精製することなく次の反応に用いた。LC/MS (ESI) 290.24 [M + H]+.
【０１５３】
ステップ３および４：
【化５２】
0006772186.tif 000054
アミノプテリンα−ｔ−ブチルエステルＥＣ２４５２（１．５３ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中に懸濁した。この懸濁液に、ＴＥＡ（２．３６ｍＬ、５．５当量）、ＰｙＢＯＰ（３．５ｇ、２．２当量）、およびＮＰＳ−Ｃｙｓ−ＯＭｅ ＥＣ２４５６（１．３ｇのＢｏｃ保護前駆体からの前記の反応による粗製残留物、５ｍＬのＮＭＰ中で再構成、１．１当量）を加えた。反応混合物は透明になった。４５分後、ＵＰＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を、９００ｍＬの冷却Ｅｔ２Ｏによって沈殿させた。沈殿を、遠心分離／溶媒の除去によって回収した。固体をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、遠心分離／溶媒の除去によって分離した。ＥＣ２４５７を含む粗製生成物を、さらに精製することなく用いた。LC/MS (ESI) 768.70 [M + H]+.
【０１５４】
ＥＣ２４５７を含む粗製生成物を、１２ｍＬのＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）中に溶解させ、室温で攪拌した。ＬＣ／ＭＳを用いて反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を冷却Ｅｔ２Ｏで沈殿させた。沈殿を遠心分離／溶媒の除去によって回収した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、遠心分離／溶媒の除去によって分離した。固体を真空で２時間乾燥させ、約３ｇの粗製の黄色の固形物を得た。ＥＣ２３１７を含む粗製生成物を、次いで、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラムによって精製し（重炭酸アンモニウム（ｐＨ７）およびアセトニトリルを溶出液として）、１．６ｇの精製されたＥＣ２３１７（２ステップにわたり、収率６８％、９０−９５％の純度）、並びに、１７５ｍｇの部分的に精製された物質（８５％の純度）を得た。
ＬＣ／ＭＳ条件：１０から１００％アセトニトリル、２０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ＝７）。
LC/MS (ESI) 712.45 [M + H]+
EC2317 1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 8.80 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.60 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
【０１５５】
実施例４：ＥＣ２３１９の合成
【化５３】
0006772186.tif 000055
ＥＣ０８０４（１．６７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンを１０分間パージした。この溶液に、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、１０当量）、次いで、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＮＰＳ−Ｃｙｓ−ＯＭｅ−ＡＭＴ ＥＣ２３１７（７００ｍｇ、１当量）を加えた。アルゴンのバブリングを継続させながら溶液を、２０分間攪拌した。ＵＰＬＣによって反応が完了したことが示された。反応混合物を攪拌しながら、２００ｍＬの冷却Ｈ２Ｏ中に注ぎ、次いで、４００ｇのＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラム（ＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ＝７）／アセトニトリルを溶出液として）によって精製した。９８％より高い純度の高い画分を回収した。中程度の純度の画分を回収して、実践どおり、再精製した。凍結乾燥の後、純粋なＥＣ２３１９（＞９８％）を、黄色の固形物（１．４ｇ、収率６４％）として回収した。
ＬＣ／ＭＳ条件：０から３０％のアセトニトリル、２０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ＝７）。
LC/MS (ESI) 1133.46 [M + 2H]2+
EC2319 1H−NMR (500 MHz, D2O): 8.63 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 (dd, 4H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.45 (br, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.16−4.07 (m, 7H), 4.07−4.01 (m, 2H), 3.65−3.46 (m, 15H), 3.42−3.35 (m, 6H), 3.26−3.14 (m, 3H), 3.08−2.92 (m, 4H), 2.96−2.88 (m, 1H), 2.20−2.00 (m, 14H), 2.00−1.70 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.14 (s, 3H).
【０１５６】
実施例５：ＥＣ２４１３の合成
【化５４】
0006772186.tif 000056
【化５５】
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【０１５７】
ステップ１：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ］−ＯＢｚｌの合成
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ ＨＣｌ塩（２．５０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（〜１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯＢｚｌ（２．２１ｇ、１．１当量）、ＰｙＢＯＰ（４．６５ｇ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、３当量）を加えた。この溶液を、３０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを用いて、反応をモニターした。反応が完了した後、反応混合物を直接、シリカカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶出液として用いて精製した。４．９ｇの生成物を回収した。1H−NMR (500 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40−7.26 (m, 9 H), 5.16 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.2 Hz, 1 H), 4.34 (m, 3 H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.14 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.05 (t, br, 2 H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.80−1.75 (m, 2H), 1.72−1.63 (m, 1H), 1.51−1.45 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38−1.30 (m, 3H).
【０１５８】
ステップ２：Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ］−ＯＨの合成
ステップ１からのＢｏｃ−Ｇｌｕ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ］−ＯＢｚｌ（２．７４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１９２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＨ２（バルーン）下、室温で攪拌した。２０分後、ＬＣ／ＭＳによって、反応が完了したことが示された。触媒をセライトを介した濾過によって除去した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨを溶出液として用いて、シリカカラムで精製し、１．７０ｇのＢｏｃ−Ｇｌｕ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ］−ＯＨ（収率７１％）を得た。
1H-NMR (500 MHz, CD3OD): 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.34 (m, 3 H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.08 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.09 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.35 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.15 (m, 1 H), 1.94-1.86 (m, 3H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)、１．３０はＤＩＰＥＡ不純物と重なる範囲であった。
【０１５９】
ステップ３：クロロトリチル樹脂の充填
２−クロロトリチルクロライド樹脂（０．９５８ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、樹脂の充填量は１．０２ｍｍｏｌ／ｇである）を、固相容器に入れた。ステップ２からのＢｏｃ−Ｇｌｕ−［Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＭｅ］−ＯＨ（５９９ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭ中に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（８５０μＬ、５当量）をジペプチド溶液に加え、この溶液をアルゴンでパージして樹脂に加えた。５分後、さらに２５５μＬのＤＩＰＥＡ（１．５当量）を加えた。反応混合物を１時間アルゴンパージした。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて、反応混合物を１５分間アルゴンでパージした。溶液を排出し、樹脂をＤＭＦ、ＩＰＡおよびＭｅＯＨで洗浄した。樹脂を真空で乾燥させた。樹脂の重量は３０ｍｇ増加し、充填量は０．４５ｍｍｏｌ／ｇであると推定された。
【０１６０】
ステップ４：葉酸スペーサー−リンカー単位の合成
ステップ３からの２２２ｍｇの充填樹脂（０．１０ｍｍｏｌ）を、ＰｙＢＯＰ（それぞれのアミノ酸カップリングステップについて１０４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をカップリング剤として用いる、通常のＦｍｏｃ固相ペプチド合成法によって、アミノ酸を結合させた。アミノ酸配列は、ＥＣ０４７５（１２３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＣ０４７５（１２３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ（Ｏ−ｔ−Ｂｕ）−ＯＨ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＣ０４７５（１２３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−Ｏ−ｔ−Ｂｕ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＮ１０−ＴＦＡ−プテロイン酸（１０５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）である。葉酸スペーサー−リンカー単位を、５当量のＥＤＴと共に、ＴＦＡ／ＴＩＰＳ／Ｈ２Ｏ（９５：２．５：２．５）溶液を用いて、樹脂から切断し、溶出液として０．１％ＴＦＡ水溶液およびアセトニトリルを用いて、Ｃ１８カラムで精製した。アセトニトリルを除去した後、水溶液を凍結し、凍結乾燥して、１１３ｍｇの生成物（収率５８％）を得た。LC/MS (ESI) 973.32 [M + 2H]2+
選択したシグナル：1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.57 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.08 (s, 2 H), 4.35-4.28 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 5H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.62-3.55 (m, 5H), 3.54 (d, 1H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.47-3.42 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 6H), 3.26-3.18 (m, 3H), 3.08-2.90 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 9H), 2.15-2.03 (m, 7H), 2.03-1.90 (m, 3 H), 1.90-1.78 (m, 6H), 1.78-1.50 (m, 8H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.26-1.16 (m, 2H).
【０１６１】
ステップ５：アミノプテリンＨＯＢｔ活性化酸の合成
アミノ−プテロイルＨＯＢｔ活性化エステルは、１２０ｍｇ（３８５μｍｏｌ）のアミノ−プテロイン酸を、０．１９ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２．７ｍＬのＤＭＦの存在下で、２４１ｍｇ（４６３μｍｏｌ）のＰｙＢＯＰと反応させることによって合成した。１時間後、反応混合物を濾過し、固体を除去した。放置すると、濾液からさらに固体が析出した。さらなる析出物を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄した。両方の固体の生成物を真空で乾燥させた。乾燥された固形物は、６７ｍｇ（最初の生成物）および７２ｍｇ（さらに得られた生成物）の重量であった。ＨＰＬＣ解析によって、最初の生成物は、７７．８％のピーク面積純度を有し、さらに得られたの生成物は９３．０％のピーク面積純度を有することが明らかになった。
【０１６２】
ステップ６：ＥＣ２４１３の合成
ステップ５からのアミノプテロイン酸ＨＯＢｔ活性化エステル（５７．４ｍｇ、１．６当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＭＳＯ（１．８ｍＬ）、およびＴＥＡ（１１２μＬ、１０当量）中に懸濁させた。この混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３００μＬ）中のステップ４からのペプチド（１５４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌した。反応液を０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．３）中に注ぎ入れた。この溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラムに充填し、精製した（２０ｍＭの重炭酸アンモニウム／アセトニトリルの溶出液）。凍結乾燥後、残留物を水／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中に溶解させ、５％炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを１０まで上昇させた。反応液を９０分間攪拌した。酢酸を加えて水溶液を中性ｐＨに調整した後、ＭｅＯＨを真空で除去した。溶液を水で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ カラム（２０ｍＭの重炭酸アンモニウム／アセトニトリルの溶出液）に充填し、精製して、ＥＣ２４１３を黄色の固形物（６４ｍｇ、収率３８％）として得た。LC/MS (ESI) 1071.82 [M + 2H]2+ 選択されたシグナル：1H−NMR (500 MHz, DMSO−d6): 8.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.55 (dd, 4H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.46 (br, 4 H), 4.10−4.00 (m, 7H), 3.65−3.57 (m, 3H), 3.56−3.51 (m, 6 H), 3.50 (s, 3H), 3.49−3.45 (m, 3H), 3.40−3.35 (m, 6H), 3.25−3.15 (m, 3H), 3.06−2.86 (m, 5H), 2.20−2.00 (m, 15H), 2.00−1.70 (m, 17H), 1.60−1.45 (m, 2H), 1.35−1.25 (m, 2H), 1.20−1.10 (m, 2H).
【０１６３】
以下の結合体はまた、前記の方法と同様の方法を用いて合成した。当業者は容易に、以下の結合体の合成に必要な変更および試薬を理解し、想定することができる。
【化５６】
0006772186.tif 000058
【化５７】
0006772186.tif 000059
【化５８】
0006772186.tif 000060
【化５９】
0006772186.tif 000061
【０１６４】
比較実施例１（ＥＣ１６６９）
【化６０】
0006772186.tif 000062
ＥＣ１６６９は、ＷＯ２０１４／０６２６９７、およびＷＯ２０１２／０２５８９０５に記述される方法によって合成できる。
【０１６５】
比較実施例２（ＥＣ２４９６）
【化６１】
0006772186.tif 000063
ＡＭＴ−ｃｙｓ（ＯＭｅ）メルカプトピリジンの合成
【化６２】
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ＡＭＴ（ｔＢｕ）−ｃｙｓ（ＯＭｅ）メルカプトピリジン（６０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１当量）を、９５％／２．５％Ｈ２Ｏ／２．５％ＴＩＰＳ切断溶液（１．６ｍＬ）で処理した。２０分後、ＵＰＬＣ（０−３０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ ｐＨ２）によって、出発物質の９０％が、目的の生成物に変換したことが示された。溶媒を真空で除去し、残留物を高真空で一晩乾燥した。粗生成物を赤色の固形物（６３ｍｇ）として回収し、さらに精製を行うことなく次のステップに用いた。
MS (ESI): m/z 667.38amu (M+H); C28H31N10O6S2の計算値: 667.18amu．
【０１６６】
ＥＣ２４９６の合成
【化６３】
0006772186.tif 000065
粗製ＡＭＴ−ｃｙｓ（ＯＭｅ）メルカプトピリジン（３３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）およびジチオスレイトール（７．６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＳＯ（０．７ｍＬ）中に溶解させ、溶液にアルゴンをバブリングさせた。反応の進行をＵＰＬＣ（０−３０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ ｐＨ２）でモニターし、１０分後に反応が完了したことが示された。市販のＮ−マレオイル−Ｂ−アラニン（２２．９ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、２．７当量）をＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２７．６μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ、４当量）を、次いで、反応混合物に加えた。ＵＰＬＣ（０−３０％ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ ｐＨ２）によって、目的の生成物に対応する単一のピークの出現が示された。１時間後、反応混合物を、溶出液として１０−３０％ＡＣＮ／５０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ ｐＨ７緩衝液を用いて、逆相クロマトグラフィーによって精製した。目的の生成物を含む画分を回収し、凍結乾燥して、ＥＣ２４９６を黄色の粉末として得た（１７ｍｇ、４７％）。
MS (ESI): m/z 727.18amu (M+H); C30H35N10O10Sの計算値: 727.22amu．
【０１６７】
比較実施例３（ＥＣ１５７６）
【化６４】
0006772186.tif 000066
【表２】
0006772186.tif 000067
樹脂をペプチド合成容器に加え、次いで、樹脂をＤＭＦで１０分間膨潤させた。それぞれのアミノ酸カップリングステップの前に、樹脂をＦｍｏｃ脱保護のために、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理し（３×２０分）、順次、３×ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで洗浄した。それぞれのカップリングステップについて、適切なアミノ酸、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、およびＰｙＢＯＰを反応器に加えた。アルゴンをバブリングさせながら、反応混合物を１時間攪拌し、ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで３回洗浄した。続いて、最初の７回のカップリングステップを完了した。反応容器に次いで、３％ＴＦＡ／ジクロロメタン（３×１０分）を加え、３×ＤＭＦで洗浄した。
【０１６８】
Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、ＤＭＦ、ＤＩＰＥＡ、およびＰｙＢＯＰを反応器に加えた。アルゴンをバブリングさせながら、反応混合物を１時間攪拌し、ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで３回洗浄した。樹脂を、Ｆｍｏｃ脱保護（３×２０分）のために、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンで処理し（３×２０分）、順次、ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで３回洗浄した。ＨＯＢｔ−アミノプテロイン酸エステル、ＤＭＳＯ、ＤＩＰＥＡ、およびＰｙＢＯＰを反応器に加えた。アルゴンをバブリングさせながら、反応混合物を１時間攪拌し、ＤＭＦ、ＩＰＡ、および再びＤＭＦで３回洗浄した。次いで、アルゴンをバブリングさせながら、樹脂をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）の切断溶液で３×２０分、処理することによって、ペプチドを樹脂から切断した。切断溶液を次いで、冷却ジエチルエーテル中に注ぎ、粗製ペプチドの沈殿を生じた。遠心分離によって固体を単離した後、粗製ペプチドを、アルゴンのバブリングの下、炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ＝１０）で１時間処理し、ＴＦＡ保護基を切断した。ペプチドを、０−１０％アセトニトリル／５０ｍＭ 重炭酸アンモニウム ｐＨ７緩衝液中で、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製後、純粋なＥＣ１５７６（純度＞９８％、２．２ｇ、収率５２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ条件：０から１０％アセトニトリル、２０ｍＭ 重炭酸アンモニウム ｐＨ７。
LC/MS (ESI) [M+2H]2+ 1064.60
【０１６９】
生物学的実施例
１．インビトロアッセイ
細胞株
インビトロ試験においてＥＣ２３１９の評価に用いられた細胞株は、以下であった：ヒト葉酸受容体（ＦＲ）−αを発現するＫＢヒトＨｅＬａ癌夾雑物、マウスＦＲを発現するＲＡＷ２６４．７マウスマクロファージ由来腫瘍細胞、ヒトＦＲ−βを発現するように改変されたＴＨＰ−１−ＦＲβヒト単球性白血病。全ての細胞を１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＨＩＦＣＳ）および抗生物質を含む葉酸を含まないＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ）（ＦＦＲＰＭＩ）中で増殖させ、標準的な細胞培養技術を用いて５％ＣＯ２雰囲気で維持した。
【０１７０】
相対親和性アッセイ
ＦＲ源としてＫＢ細胞を用いた相対親和性アッセイにおいて、ＥＣ２３１９ＦＲ結合親和性を決定した。簡潔には、ＫＢ細胞（１×１０５細胞／ウェル）を、使用前１８から２４時間に、２４ウェルプレートに播種した。細胞を次いで、１時間、３７℃で、１００ｎＭの３Ｈ−葉酸（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｉｎｃ．）と、０．０１−３１．６μＭのＥＣ２３１９またはＦＡの３．１６倍連続希釈物と共に、３回インキュベートした。インキュベートの終わりに、細胞をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、０．５ｍＬの０．２５Ｎ ＮａＯＨ中で、室温で５分間溶解させた。０．４５ｍＬの細胞溶解液をそれぞれのウェルから回収し、シンチレーションカウンターで計数した。相対親和性値は、ＫＢ細胞上のＦＲに結合する３Ｈ−葉酸（ＦＡ）の５０％を置換するのに必要な化合物または結合体のモル比の逆数として定義され、ＦＲに対するＦＡの相対親和性を１とした；すなわち、値＜１は、ＦＡよりも弱い親和性を反映し、値＞１は強い親和性を反映する。図１の結果を参照されたい。
【０１７１】
細胞生存アッセイ
９６ウェルプレート中のＲＡＷ２６４．７細胞およびＴＨＰ−ＦＲβ（それぞれ１６，０００細胞／ウェルまたは７５，０００細胞／ウェル）を、１００倍過剰量のＦＡを含まないおよび含む、ＦＦＲＰＭ培地Ｉ中のＥＣ２３１９の１０倍連続希釈物（＜１０μＭ）で処理した。２時間曝露した後、薬剤を含む培地を取り替えて、細胞をさらに７２時間インキュベートした。製造元の説明書に従い、培地にＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキサニリド）を３時間加えることによって、細胞の生存率を評価した。全ての結果を、未処理のコントロール細胞に対する％吸光度（マイナスバックグラウンド）として表した。図２Ａおよび図２Ｂの結果を参照されたい。
【０１７２】
ＥＣ２３１９を、マウスＲＡＷ２６４．７マクロファージ細胞およびヒトＴＨＰ−１−ＦＲβ細胞に対する抗増殖性活性について評価した。両方の細胞株を、１００倍過剰量のＦＡを含まない、または含む、ＥＣ２３１９の１０倍連続希釈物（０．１ｎＭ−１０μＭ）に２時間、次いで、薬物を含まない培地中に７２時間曝露した。ＸＴＴアッセイによって決定されたように、ＥＣ２３１９は、それぞれ、ＲＡＷ２６４．７（図２Ａ）およびＴＨＰ−１−ＦＲβ（図２Ｂ）細胞における〜２．９ｎＭおよび〜８．７ｎＭの相対ＩＣ５０値と共に、用量依存的な細胞増殖の阻害を示した。重要なことに、観測された抗増殖性効果は、過剰量のＦＡの存在下で１００％許容可能（ｃｏｍｐｅｔａｂｌｅ）であり、これはＦＲ特異的な作用様式を表す。さらに、ＥＣ２３１９は、それぞれ、濃度が＞１０ｎＭ（図２Ａ）および＞１００ｎＭ（図２Ｂ）の、ＲＡＷ２６４．７およびＴＨＰ−１−ＦＲβ細胞における細胞増殖抑制効果を有すると考えられる。まとめると、これらのデータは、ＥＣ２３１９が、ＦＲ依存性様式で、ＲＡＷ２６４．７およびＴＨＰ−１−ＦＲβ細胞の増殖を停止させることを実証した。
【０１７３】
２．インビボ試験
ラット
メスのルイスラット（１７５−２００ｇ）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から購入し、１週間順化させた。一般に、ラットには関節炎誘導の前に、９−１０日間、葉酸欠乏食（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ）を与えた。
【０１７４】
ラットアジュバント関節炎の誘導および評価
ラットアジュバント関節炎（ＡＩＡ）を、１００μＬの軽油（Ｓｉｇｍａ）中の、０．４５−０．４６ｍｇの加熱殺菌したマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）（ＢＤ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｐａｒｋｓ、ＭＤ）を（尾の付け根に）皮内接種することによって誘導した。関節炎の発症は、通常、誘導後９−１１日に生じ、足の狭い範囲での、特徴的な軽度の発赤および／または腫脹を伴う。疾患の進行の過程で、動物を、少なくとも週に３回秤量した。足浮腫（関節炎の程度）を、以下のように、週３回記録した：０＝浮腫または関節炎がない；１＝１種類の関節の腫脹；２＝２種類の関節の腫脹；３＝３種類の関節の腫脹；４＝足全体の腫脹。それぞれのラットの合計スコアは、４つの足のそれぞれについてのスコアを合計することで計算し、１匹の動物につき最大１６が与えられる。
【０１７５】
ＡＩＡラットの治療
治療の最初の日に、目的の関節炎スコアを有するラットを、コントロール群および治療群（ｎ＝５）に均一に分配した。一般に、同じ群から２匹のラットは関節炎が誘導されず、健康なコントロールとして用いられた。関節炎を誘導した９日後から、連続した２週間にわたって、隔週（ＢＩＷ、月曜日および木曜日）または１週間に１回（ＱＷ、月曜日）の投与によって、全ての化合物および結合体を皮下投与（ｓ．ｃ．）した。それぞれの試験の終了時に（最後の治療の〜４日後）、足ラットをＣＯ２窒息によって安楽死させ、足の重量（生え際で切断）および脾臓の重量について処理した。５００ｎｏｍｏｌ／ｋｇ（ＱＷ）および／または１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）の投与レジメンを用いて、ＥＣ２３１９を、代替リンカー化合物（ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２３１８、およびＥＣ２４１３）との一連の小分子葉酸−アミノプテリン結合体と比較した。ＥＣ２３１９のインビボでのＦＲ特異的な抗炎症性機能を決定するために、治療に無関係な葉酸含有競合剤（ＥＣ０９２３、ＭＷ６７２）を５００倍過剰量で用いて、５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）のＥＣ２３１９の活性を抑制した。
【０１７６】
試験１：
ラットＡＩＡモデルは、ヒトリウマチ性関節炎の多くの特徴に類似しており、非常に進攻性である。本試験において、進行性のＡＩＡを有するラット（誘導後９日）を、関節炎スコアに応じて５つの群に分配した：（１）未治療のＡＩＡコントロール（ｎ＝６）、（２）ＥＣ１６６９（ｎ＝５）、（３）ＥＣ２２８５（ｎ＝５）、（４）ＥＣ２３１８（ｎ＝５）、および（５）ＥＣ２３１９（ｎ＝５）。ＡＩＡコントロール群の動物を未治療で放置した。指定群の動物は、連続した２週間にわたり、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、ＥＣ２３１８、またはＥＣ２３１９を当モル用量（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＱＷ）投与された。上昇した関節炎スコア（図３Ａ）、足の重量（図３Ｂ）、および脾臓の重量（図３Ｃ）などのＡＩＡの症状の軽減に、ＥＣ２３１９は、ＥＣ１６６９、ＥＣ２２８５、およびＥＣ２３１８と同様に有効であることが判明した。注目すべきことに、１匹のラットは、ＥＣ２２８５群において脾臓が肥大しており、これは日和見感染が原因の可能性が高い（図３Ｃ）。さらに、このモデルの進攻性度およびまれなＱＷ投与（図３Ｄ）によって、全ての治療動物において体重減少のわずかな改善しか見られなかった。
【０１７７】
試験２：
本試験において、連続した２週間にわたり、ＥＣ２３１９を５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）において、ＥＣ１６６９およびＥＣ２２８５と比較した。さらに、インビボでのＦＲ結合能力を阻害するために、良性の葉酸含有競合剤であるＥＣ０９２３を、ＥＣ２３１９およびＥＣ２２８５と共に用いた。ＦＡの高用量が腎臓に沈殿することによって腎臓の損傷を生じうるため、ＥＣ０９２３（プテロイル−γＧｌｕ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｄ−Ａｓｐ）はＦＡよりもインビボの競合実験に用いられる、高親和性の水溶性ＦＡ−ペプチド結合体である。そこで、ＡＩＡラットを、関節炎スコアに応じて６つの群に分配した：（１）未治療のＡＩＡコントロール（ｎ＝７）、（２）ＥＣ１６６９（ｎ＝５）、（３）ＥＣ２２８５（ｎ＝５）、（４）ＥＣ２２８５＋ＥＣ０９２３（ｎ＝５）、（５）ＥＣ２３１９（ｎ＝５）、および（６）ＥＣ２３１９＋ＥＣ０９２３（ｎ＝５）。ＥＣ２２８５＋ＥＣ０９２３群、およびＥＣ２３１９＋ＥＣ０９２３群の動物のみが、ＥＣ０９２３の現用量の５００倍過剰量（２５０μｍｏｌ／ｋｇ）を受けた。ＥＣ２３１９は、ＥＣ１６６９と同等の有効性であるが、関節炎スコア（図４Ａ）および足の重量（図４Ｂ）を減少させるのに、ＥＣ２２８５よりも著しく有効であった。重要なことに、関節炎スコア（図４Ａ）、足の重量（図４Ｂ）、脾臓の重量（図４Ｃ）、および体重（図４Ｄ）に基づいて、ＥＣ２３１９およびＥＣ２２８５の抗関節炎活性は、ＥＣ０９２３によって完全に阻害された。ＢＩＷ投与レジメンを用いて、ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９で治療した動物は、最小の後遺症を有し、そのため、ＥＣ２２８５よりも健康な体重を維持した（図４Ｄ）。
【０１７８】
試験３：
その後の試験では、連続した２週間にわたって、ＥＣ２３１９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）を、ＥＣ１６６９（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、ＥＣ２４１３（５００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＢＩＷ）、およびＥＣ２４１３（１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、ＳＩＷ）に対して比較した。ここで、ＡＩＡラットを関節炎スコアに応じて６つの群に分配した：（１）未治療のＡＩＡコントロール（ｎ＝６）、（２）１０００ｎｍｏｌ／ｋｇのＥＣ２４１３（ＱＷ、ｎ＝５）、（３）５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＥＣ２４１３（ＢＩＷ、ｎ＝５）、（４）５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＥＣ２２８５＋５００倍過剰量のＥＣ０９２３（ＢＩＷ、ｎ＝５）、（５）５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＥＣ１６６９（ＢＩＷ、ｎ＝５）、および（６）５００ｎｍｏｌ／ｋｇのＥＣ２３１９（ＢＩＷ、ｎ＝５）。ＥＣ０９２３を用いて、インビボで、５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）のＥＣ２４１３のＦＲ特異的活性を阻害した。５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）で投与した場合、ＥＣ２３１９は関節炎スコア（図５Ａ）、足の重量（図５Ｂ）、および脾臓の重量（図５Ｃ）を減少させるのに、ＥＣ１６６９と同様に有効であった。同じ条件下で、ＥＣ２４１３は、ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９のいずれにも劣るが、３つの結合体の全てが顕著な抗関節炎活性を有し、動物が良好な体重を維持した（図５Ｄ）ことが判明した。評価された全てのパラメーターにおいて、１０００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＱＷ）でのまれなＥＣ２４１３投与は、５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（ＢＩＷ）でのＥＣ２４１３の投与よりも低い有効性であった。したがって、この進攻性の動物モデルの疾患の進行の制御において、より頻繁な投与が必要である。
【０１７９】
３．薬物動態試験
ａ．ラットにおける薬物動態：
ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９を、５００ｎｍｏｌ／ｋｇ（１．１１８ｍｇ／ｋｇのＥＣ１６６９および１．１３２ｍｇ／ｋｇのＥＣ２３１９）の用量で、丸みを帯びた先端の頸静脈カテーテル（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を有するメスのルイスラットにそれぞれ皮下投与した。それぞれのラットを、最大で４時点で、血液サンプルを回収するために用いた。血液サンプルは、ＥＣ１６６９の投与後の１、１０、および３０分、１、２、３、４、８、および１２時間後、並びに、ＥＣ２３１９の投与後の１、１０、および３０分、１、２、３、４、８、１２、および１９時間後に、１．７ｍｇ／ｍＬ Ｋ３ＥＤＴＡ、０．４２５ｍｇ／ｍＬ Ｎ−マレオイル−β−アラニン、１ｍｇ／ｍＬ マンニトール、および０．００３７５％酢酸を含むチューブに回収した。サンプルを３分間２０００×ｇで遠心分離し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ５４１７Ｒ遠心分離器）、血漿を得た。血漿サンプルを−８０℃でＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析まで保存した。
【０１８０】
結果：ラットに５００ｎｍｏｌ／ｋｇで皮下投与された、血漿中のＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９についての薬物動態パラメーターを、表１に示し、それぞれ図６Ａおよび図６Ｂにプロットした。両方の結合体および放出されたアミノプテリン（ＥＣ１８８６）についての血漿中濃度−時間プロファイルは、同一であるように思われた（図６Ａおよび図６Ｂ）。両方の結合体について、結合体の血漿中量は、最大で投与後４時間まで定量可能であった。観測された最大の血漿濃度の時間（Ｔｍａｘ）は、両方の結合体について０．５時間であった。終末相半減期の推定値（ｔ１／２）は、ＥＣ１６６９（０．４６４時間）およびＥＣ２３１９（０．４６３時間）の両方について、類似していた。ＥＣ２３１９についての最大の血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣ値は、ＥＣ１６６９についての値よりもわずかに高いように思われた。同様に、両方の結合体から放出されたアミノプテリンについてのＰＫパラメーターは、類似しているように思われた。
【表３】
0006772186.tif 000068
【０１８１】
ｂ．イヌにおける薬物動態：
イヌにおけるＥＣ１６６９の薬物動態は、ＢＡＳｉ（Ｍｔ．Ｖｅｒｎｏｎ，ＩＮ；研究番号０１５７−１３１１７）で行われたビーグル犬における、２８日間の皮下の範囲設定試験の一部として決定された。ＥＣ１６６９を、表Ｘにおいて示されるデータの、２．４ｍｇ／ｋｇの用量などの様々な用量において皮下投与した。Ｎ−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸で強化したＫ３ＥＤＴＡを含むチューブに、前投与量における投与後、１５、３０、および４５分、１、２、３、４、８、および２４時間に、末端静脈から、血液サンプルを回収した。サンプルを少なくとも１０分間３０００ｒｐｍで冷蔵下、遠心分離し、得られた血漿を−２０℃でＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析まで保管した。
【０１８２】
ＥＣ２３１９を、ＢＡＳｉ（Ｍｔ．Ｖｅｒｎｏｎ，ＩＮ）で行われた研究０１５７−１４０５９の一部として、オスのビーグルに、それぞれ１ｍｇ／ｋｇおよび２．４３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内および皮下投与した。Ｎ−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸で強化したＫ３ＥＤＴＡを含むチューブに、前投与量における静脈内投与について投与後、２、５、１５、および３０分、１、２、４、８、および１２時間、並びに、前投与量における皮下投与について投与後、１５、３０、および４５分、１、２、３、４、８、および２４時間に、末端静脈から、血液サンプルを回収した。サンプルを少なくとも１０分間、３０００ｒｐｍで冷蔵下、遠心分離し、得られた血漿を−２０℃でＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析まで保管した。
【０１８３】
結果：イヌへの皮下投与における血漿中ＥＣ１６６９、および皮下および静脈内投与におけるＥＣ２３１９についての薬物動態パラメーターを、表２に示し、ぞれぞれ図７および８Ａおよび８Ｂにプロットした。皮下投与における、観測された最大の血漿中濃度の時間（Ｔｍａｘ）は、ＥＣ１６６９について１．１９時間、ＥＣ２３１９について１．００時間であった。推定終末相半減期（ｔ１／２）は、ＥＣ１６６９（０．９９４時間）およびＥＣ２３１９（１．２１時間）の両方について類似していた。ＥＣ２３１９についての最大の血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣ値は、ＥＣ１６６９についての値よりもわずかに高いように見えた。しかしながら、放出されるアミノプテリンについてのＣｍａｘ値は、ＥＣ２３１９についての値は、ＥＣ１６６９よりも約２．６倍高く、ＡＵＣｌａｓｔは約３．８倍高かった。
【表４】
0006772186.tif 000069
【０１８４】
ｃ．炎症性ラット腹腔マクロファージによって誘導された、葉酸受容体陽性チオグリコレートからの全細胞溶解液の調製：
約２００グラムのサイズのメスのルイスラット（Ｈａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に、０．５Ｍ Ｄ−グルコースの存在下、６ヶ月以上熟成させた１２．５％ＢＳＡを補充した、７．５％チオグリコール酸滅菌溶液（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を、３７℃の暗闇で、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９７）２０１：１８３−１８８）の手順に従い、体重で２０ｍＬ／ｋｇで腹腔内に注入した。３日後、これらのラットをＣＯ２窒息によって人道的に安楽死させ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＬの滅菌リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）で腹腔内灌流によって全腹膜細胞を単離した。赤血球を、１×ＲＢＣ溶解緩衝液（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて５分間インキュベートして溶解した。細胞をＰＢＳで洗浄し、次いで、葉酸欠乏ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を含む１０％ウシ胎児血清中で、１２５０万個の全生存細胞の密度（トリパンブルー排除によって決定される）で、Ｔ−１７５組織培養処理プレートに播種した。細胞を５％ＣＯ２中で２時間インキュベートした。２時間後、浮遊細胞／デブリを除去し、接着細胞を薬物を含まない培地で１度洗浄した。正常増殖培地（１０％ ＦＣＳ ＲＰＭＩ１６４０）を細胞の各プレートに添加し、次いで、細胞培養インキュベーター中で１、２および３日間インキュベートした。接着細胞を、細胞を緩めるために８分間のトリプシン消化を用いて回収して、次いで、プレートから穏やかにこすり落とした。重要なことに、細胞の大部分は、細胞のトリパンブルー排除によって見られるように損傷はなかった。生細胞を計測し、次いで、冷却ＰＢＳで１度洗浄した。細胞を次いで、プロテアーゼ阻害剤を含まない２００μＬの冷却ＰＢＳ中に再懸濁させ、次いで、Ｂｒａｎｓｏｎ ｍｏｄｅｌ ４５０ ｄｉｇｉｔａｌ ｓｏｎｉｆｉｅｒを用いて、２０％増幅における５秒パルスを３回で超音波処理した。細胞を溶解するための超音波処理の後、溶解物をＰＢＳに再懸濁させ、１１１０万細胞／ｍＬに相当する濃度のＰＢＳの細胞溶解液を調製した。
【０１８５】
ｄ．関節炎誘導性アジュバンドを有するラットに由来する、ＦＲ＋腹膜のマクロファージからの全細胞溶解液の調製：
アジュバンドで免疫化を行う前に、メスのルイスラットを葉酸欠損食（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を約１０日間供給して、高葉酸含有定期齧歯類試料からの血清中の葉酸の競合を軽減させた。次いで、１００μＬの軽油（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）中の０．５ｍｇの熱殺菌したＭ．ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ（ＢＤ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）をラットに皮内接種した（尾の付け根に）。ラットは、その後、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１１，１３：Ｒ５６）に記述されるように、３〜４の間の関節炎スコアを発症した。ラットが重度の関節炎を発症した後、ＡＩＡラットの胸膜細胞を単離し、播種し、全細胞溶解液を、溶解液を０．１Ｍ 酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中に再懸濁させた以外は前記のとおり調製し、１０００万細胞／ｍＬに相当する濃度の０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５の細胞溶解液を調製した。
【０１８６】
ｅ．葉酸受容体陽性ＲＡＷ２６４．７細胞からの全細胞溶解液の調製：
以前葉酸受容体を高発現してきることが示された、マウスのマクロファージ様ＲＡＷ２６４．７細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む葉酸欠乏ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）中で生育し、回収し、細胞溶解液を、溶解液を０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中に再懸濁させた以外は前記のとおりに調製し、１０００万細胞／ｍＬに相当する濃度の０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５の細胞溶液を調製した。
【０１８７】
ｆ．葉酸受容体陽性ＴＨＰ１−ＦＲβ細胞からの全細胞溶解液の調製
ヒト葉酸受容体βが安定的に遺伝子導入された、ヒト単球様ＴＨＰ１細胞を、１０％ウシ胎児血清を含む、葉酸欠損ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）中で生育し、回収し、細胞溶解液を、溶解液を０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５中に再懸濁させた変更点を加えた以外は前記のとおりに調製し、１０００万細胞／ｍＬに相当する濃度の０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５の細胞溶解液を調製した。
【０１８８】
ｇ．ラット、イヌ、およびヒトの肝サイトゾルでの、ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９のインキュベート：
ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９を、異なるｐＨで５％ラット、イヌ、およびヒト肝サイトゾル中でインキュベートして、これらの結合体からのアミノプテリンの放出を調べた。オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ロット番号１１１０４２８）、オスのビーグル犬（ロット番号１３１００２４）、およびオスのヒト（ロット番号０７１０４９３）からの、全て１０ｍｇ／ｍＬのタンパク質を含む肝サイトゾルを、Ｘｅｎｏｔｅｃｈ ＬＬＣ（Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）から購入した。これらを、０．５Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５、０．５Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液、６．０、または０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４のいずれかに、最終容量が５００μＬになるように、２０×に希釈した。１μＬのＥＣ２３１９またはＥＣ１６６９のいずれかを添加することによって反応を開始し、反応混合物を３７℃で１時間インキュベートした。インキュベートの終了時に、１００μＬの分取量をクラスターチューブに取り出し、５μＬの安定剤溶液（８．５ｍｇ／ｍｌ Ｎ−マレオイル−β−アラニン、２０ｍｇ／ｍＬ マンニトールおよび０．０７５％酢酸を含む）、およびｄ５−アミノプテリンを含む、１００μＬのアセトニトリルを加えることによって反応を終了させた。チューブをボルテックスし、次いで、４０００ｒｐｍで１０分間遠心した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５８１０Ｒ）。１５０μＬの上清を９６ウェルプレートに移し、アセトニトリルを、窒素下、３５℃で５分間蒸発させた。抽出物を５０μＬの移動相Ａで希釈した。プレートをＶＸ−２５００ ｍｕｌｔｉ−ｔｕｂｅ ｖｏｒｔｅｘｅｒ（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）でボルテックスし、抽出物をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで解析した。
【０１８９】
結果：ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９からのアミノプテリンの放出は、ｐＨ４．５、６．０、および７．４において、５％のラット、イヌ、およびヒトの肝サイトゾルにおいて、結合体をインキュベートすることによって評価した。図９Ａおよび９Ｂに示されるように、両方の結合体からのアミノプテリンの全体的な放出プロファイルは類似していたが、ＥＣ２３１９からの放出量はＥＣ１６６９からのものよりも低く見えた。結合体からのアミノプテリンの放出には種差があるように見えた。イヌおよびヒト肝サイトゾルにおいて、結合体からのアミノプテリンの放出は、ｐＨ４．５で最大で、ｐＨ６．０または７．４で大きく減少した。一方で、ラットの肝サイトゾルにおける両方の結合体からのアミノプテリンの放出は、広ｐＨ特異性であった。
【０１９０】
ｈ．ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の、ガンマ−グルタミル加水分解酵素とのインキュベート：
０．１Ｍ 酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５、２０ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１μＭ ＥＣ２３１９またはＥＣ１６６９および０．０９ｎｇ 組み換えガンマ−グルタミル加水分解酵素（Ａｂｎｏｖａ、Ｔａｉｐｅｉ、Ｔａｉｗａｎ、Ｌｏｔ Ｅ８２９１）を含む１００μＬのインキュベート混合物を調製した。２時間にわたり３７℃でインキュベートした後、５μＬの安定剤溶液、およびｄ５−アミノプテリン（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ、Ｉｎｃ．）を含む１００μＬのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
【０１９１】
結果：ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９を組み換えヒトガンマ−グルタミル加水分解酵素（ｒＧＧＨ）と共にインキュベートし、結合体からのアミノプテリンの放出に関係しうるという仮説を検証した。図１０から分かるように、同様のアミノプテリンの分量がｒＧＧＨによって両方の結合体から放出され、これは酵素の１つがアミノプテリンの放出に関係することを示す。
【０１９２】
ｉ．ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の、ラットＴＧマクロファージ細胞溶解液、ＡＩＡラットマクロファージ、ＲＡＷ２６４．７またはＴＨＰ−１ ＦＲβ細胞溶解液とのインキュベート
Ａ．ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の、ラットＴＧマクロファージ細胞溶解液とのインキュベート
５０μＬのラットＴＧマクロファージ溶解液（１１１０万細胞／ｍＬ ＰＢＳ）を、９７μＬの０．５Ｍ 酢酸ナトリウム、ｐＨ４．５に加えた。これにＥＣ２３１９またはＥＣ１６６９（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ、Ｉｎｃ．）の５０μＭ溶液を３μＬ加えた。溶液を３７℃の加熱ブロック（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）において、１時間インキュベートした。インキュベートの終わりに、５μＬの安定剤溶液、およびｄ５−アミノプテリン（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ、Ｉｎｃ．）を含む１００μＬのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
【０１９３】
Ｂ．ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の、ＡＩＡラットマクロファージ、ＲＡＷ２６４．７またはＴＨＰ−１ ＦＲβ細胞溶解液とのインキュベート
１００μＬのＡＩＡラットマクロファージ、ＲＡＷ２６４．７またはＴＨＰ−１ ＦＲβ細胞溶解液（それぞれ１０００万細胞／ｍＬ ０．１Ｍ 酢酸ナトリウム、Ｐｈ４．５を含む）に、ＥＣ２３１９またはＥＣ１６６９（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ、Ｉｎｃ．）の５０μＭ溶液を２μＬ加えた。溶液を３７℃の加熱ブロック（ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｒａｄｎｏｒ、ＰＡ）において、２時間インキュベートした。５μＬの安定剤溶液、およびｄ５−アミノプテリン（Ｅｎｄｏｃｙｔｅ、Ｉｎｃ．）を含む１００μＬのアセトニトリルを加えて、反応を終了させた。残りの作業は前記の通りである。
【０１９４】
結果：これは、異なる種からの炎症細胞、およびマクロファージ様細胞において、ＥＣ１６６９およびＥＣ２３１９からアミノプテリンが放出されるかを評価するために行った。ＲＡＷ２６４．７細胞（葉酸受容体を発現するＢａｌｂ／ｃマウスからのマクロファージ様細胞）、ラットからのチオグリコレート（ＴＧ）誘導マクロファージ、アジュバント誘導性関節炎（ＡＩＡ）ラットからのマクロファージ、および葉酸受容体過剰発現ＴＨＰ−１細胞（ヒト単核球細胞）からの細胞溶解液を用いた。図１１Ａおよび１１Ｂから分かるように、放出されたアミノプテリンは、全ての細胞溶解液において両方の結合体から観測されたが、放出はＥＣ１６６９の方がＥＣ２３１９よりも大きかった。
【０１９５】
ｊ．血漿タンパク結合の決定：
ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の血漿タンパク結合は、ＶＷＲ ３０Ｋ ＭＷＣＯ修飾ＰＥＳフィルターを用いた限外濾過によって評価した。３７℃でインキュベートしたＫ３ＥＤＴＡ血漿中の５００ｎＭ ＥＣ２３１９またはＥＣ１６６９の２５０μＬを上部フィルター容器に加えた。５０μＬをドナー血漿サンプルとして速やかに取り出し、無菌の１．２ｍＬプレートに等分した。次いで、フィルター装置を２０００×ｇで１０分間遠心し、血漿限外濾液を生成した。血漿限外濾液の５０μＬの分取量を、次いで、レシーバーサンプルとして１．２ｍＬプレートに加えた。それぞれの血漿サンプルに、５０μＬの血漿限外濾液を加え、それぞれの限外濾過サンプルに５０μＬの血漿を加え、マトリックス効果を緩和した。Ｎ−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸をそれぞれの実験の終了時に加えて、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析の前にサンプルを安定化させた。
【０１９６】
結果：ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の血漿タンパク結合は、ヒト、ラットおよびイヌの血漿中で、５００ｎＭの濃度において決定した。図１２に示すように、全ての種の試験において、いずれの結合体も高い血漿タンパク質結合を示したが、ＥＣ２３１９はＥＣ１６６９よりも高い血漿タンパク結合を示した。
【０１９７】
ｋ．全血安定性の決定：
ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の安定性を、ラットおよびヒトＫ３ＥＤＴＡ血液において評価した。分析物を２．５ｍＬの血液に５００ｎＭで添加する前に、血液サンプルを３７℃で３０分維持した。２時間にわたり、時間０および３０分ごとに、血液サンプルを取り出し、２０００×ｇで１０分間遠心分離し、血漿を生成させた。得られた血漿の５０μＬの等量を、次いで、Ｎ−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸を含む、無菌の１．２ｍＬプレートに移した。サンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析のために解凍するまで、−８０℃で保管した。
【０１９８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析は、ＥＳＩポジティブモードで作動するＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｐｒｅｍｉｅｒ ＸＥ タンデム四重極質量分析計と対になった、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムを用いた。注入の前に、Ｋ３ＥＤＴＡ血漿サンプルを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｔｒａｔａ Ｘ−Ａ 固相抽出（ＳＰＥ）プレートを用いて処理した。すべての血漿サンプルを、Ｎ−マレオイル−β−アラニン、マンニトール、および酢酸で強化した。手短には、５０μＬの内部標準溶液で希釈した５０μＬの血漿と、５００μＬの１０００：４：１．５ 水：水酸化アンモニウム：ギ酸を混合し、前処理したＳｔｒａｔａ Ｘ−Ａ ＳＰＥプレート上にロードした。次いで、水性洗浄および有機性洗浄を行い、その後、３００：２００：７．５ メタノール：水：ギ酸で全ての検体を溶出させた。全てのウェルに約３０μＬが残るまでサンプルを蒸発させ、次いで、９：１ 水：水酸化アンモニウムを３０μＬ加えた。最後に、プレートを密封し、混合し、遠心分離してから、２−８℃ Ａｃｑｕｉｔｙ ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒに移した。注：ＥＣ１６６９の分析の間、ＥＣ０４７０を生物分析のためにヒドラゾン生成物に変換した。最初の蒸発ステップの後、アセトン（５００μＬ）を全てのサンプルに加えて、全てのウェルを密閉し、５０℃で１時間加熱した。この工程の後、アセトンを蒸発させ、前記のように抽出を完了した。
【０１９９】
１０μＬのサンプル体積を、Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １００×２．１ｍｍ、１．７μｍ ＵＰＬＣカラムに加え、０．４ｍＬ／分の流速で、４５℃を維持しながら作動させた。移動相Ａ（１０００：４：１．５ 水：水酸化アンモニウム：ギ酸）および移動相Ｂ（アセトニトリル）の間の勾配を用いて、分析物を分離した。勾配をクロマトグラフィー操作の最初の３０秒間は２％Ｂで保持し、次いで、２．５分間かけて２０％Ｂまで上昇させた。次いで、６０−９０％Ｂの急な勾配を用いてカラムを洗浄し、その後、２％Ｂで平衡化して４分間の運転サイクルを完了した。
【０２００】
ＥＣ１６６９のＭＳ／ＭＳ分析のために、ＥＣ１６６９およびその既知の主要代謝産物、ＥＣ１８８６並びにＥＣ０７４０を最適化し、モニターした。ＥＣ２３１９のＭＳ／ＭＳ分析のために、ＥＣ２３１９およびその主要代謝産物、ＥＣ１８８６並びにＥＣ２４９６を最適化し、モニターした。全ての場合において、内部標準応答を用いて、それぞれの分析物についての応答比を算出した。較正すると、データはＭａｓｓＬｙｎｘ ４．１ソフトウェアを用いて回帰した。以下の表は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳの生物分析のためにモニターした分析物および内部標準を列挙する。
【表５】
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【０２０１】
結果：ＥＣ２３１９およびＥＣ１６６９の全血の安定性を、２時間にわたる未変化の化合物の消失および主要な代謝物ＥＣ１８８６の生成をモニターすることによって、新鮮なラットおよびヒト血液において評価した。図１３Ａおよび１３Ｂに示されるように、両方の種において、未変化の結合体の残留率並びにＥＣ１８８６の形成率に基づき、ＥＣ２３１９はＥＣ１６６９よりも優れた安定性プロファイルを示した。
【図１】
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【図２Ａ】
0006772186.tif 000073
【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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