(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．メトプロロールおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の徐放性（ＥＲ）組成物を含む第１組成物、
ｂ．テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）を含む第２組成物、及び
ｃ．メトプロロールおよびその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の即放性（ＩＲ）組成物を含む第３組成物
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記メトプロロールの製薬上許容される塩は、コハク酸メトプロロール及び酒石酸メトプロロールから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記テソフェンシンは、遊離塩基、クエン酸塩、及び酒石酸塩から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第２組成物は、前記第１組成物に塗布される第１コーティングである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第３組成物は、前記第１コーティングに塗布される第２コーティングである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記第１組成物は、前記第２及び第３組成物を含むコーティングで被覆される錠剤核を構成している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記第１組成物は、
ａ．不活性ペレット核；
ｂ．前記不活性ペレット核を覆う、前記徐放性組成物における前記有効活性成分を含む薬剤層；及び
ｃ．前記薬剤層の上の制御放出性層
を含むペレットを含んでいる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記不活性ペレット核は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコートで被覆された砂糖球を含み；前記薬剤層は、ＡＰＩ及び結合剤を含み；前記制御放出性層は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコートを含んでおり、前記ペレットは、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤及び／または滑沢剤のうちの１つ以上の粉末混合物を含む最終錠剤ブレンドと混合される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記疎水性フィルムコーティングポリマーはエチルセルロースを含み、前記親水性可塑剤はポリエチレングリコールを含み、前記疎水性可塑剤はセバシン酸ジブチルを含み、前記ＡＰＩはコハク酸メトプロロールであり、前記結合剤はポビドンを含み、前記粉末混合物はｓｔａｒｌａｃ、二酸化ケイ素、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含み、ｓｔａｒｌａｃはアルファラクトース一水和物８５％と白トウモロコシデンプン１５％の賦形剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記第１組成物は、成分：
ａ．アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマー、
ｂ．界面活性剤、及び
ｃ．フマル酸ステアリルナトリウム
の混合物を含む制御放出性層を含んでおり、
前記制御放出性層中の前記アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマーの量は、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
医薬剤形である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
錠剤またはカプセルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
一剤形に含まれる前記第１組成物のＡＰＩの量は２５〜２００ｍｇである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
一剤形に含まれる前記第２組成物のＡＰＩの量は０．１〜１ｍｇである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
一剤形に含まれる前記第３組成物のＡＰＩの量は５〜１００ｍｇである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
徐放性メトプロロールと即放性メトプロロールの重量比率は７５〜９５：２５〜５である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
２５〜２００ｍｇのＥＲメトプロロール、５〜５０ｍｇのＩＲメトプロロール、及び０．１〜１．５ｍｇのテソフェンシンを含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
医薬組成物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
糖尿病、肥満症または肥満関連の障害の治療用である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記糖尿病は２型糖尿病である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記糖尿病は糖尿病前症である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
肥満関連の障害は、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選択される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記メトプロロールは、テソフェンシンによる心血管の副作用を予防または軽減する、請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）と、メトプロロールまたはカルベジロールまたはその製薬上許容される塩などのベータブロッカーとを含む新規の制御放出性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
この数十年で、肥満症は、ほぼすべての民族、人種、社会経済的状況において、性別や年齢群を問わず広がっている。肥満症は、２型糖尿病、冠動脈心疾患、高血圧症、その他の主要な諸疾患の高リスク、及び様々な原因による全体的死亡率と関連付けられている。したがって、肥満症患者にとって減量が重要である。そこで、肥満症を管理するための既存のものに代わる新規の治療法を考案する必要がある。
【０００３】
テソフェンシン、すなわち［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（エトキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］は、肥満症の治療の開発における３種モノアミン再取り込み阻害剤であり、ＷＯ９７／３０９９７で初めて記載された。
【０００４】
肥満症の人の減量について、現在市販されている抗肥満薬と比べて、テソフェンシンには約２倍の効果がある。また、テソフェンシンを使った臨床試験の結果、この化合物の良好な安全性プロファイルと耐容性も示されている。しかし、血圧にも脈拍数にも臨床的な心血管有害事象や変化は見られなかったものの、心拍数のわずかな増加や血圧の傾向などの心血管作用は測定された。そのような微小な作用は患者にとって即危険というわけではないが、観察研究に基づき、心血管パラメータの些細な変化でも患者の利益／リスク評価に長期的な関連があるかもしれないという医学上及び規制上の懸念がいくらか生じている。
【０００５】
前臨床及び臨床データが示すところでは、食欲抑制は、テソフェンシンがその堅固な減量効果を発揮する重要な機構である。なお、テソフェンシン治療に対する強い食欲不振の応答（すなわち食欲がなくなり食べる量が減る）は、ノルアドレナリン及びドーパミンの神経伝達の中枢刺激との関連が実証されている。しかし、テソフェンシンの作用の交感神経刺激モードは、臨床的に観察された心拍数や血圧の上昇との関連もあり得る。
【０００６】
ベータブロッカー、（βブロッカー、ベータアドレナリン遮断薬、ベータアンタゴニスト、ベータアドレナリンアンタゴニスト、ベータアドレナリン受容体アンタゴニスト、またはベータアドレナリン受容体アンタゴニスト）は、一般には不整脈の管理や、初回の心臓発作の後、２回目の心臓発作（心筋梗塞）から心臓を保護するのに使用される（再発予防）が、場合によっては高血圧症にも使用される薬剤のクラスである。ベータブロッカーは、心拍数減少効果があることでも知られている。
【０００７】
メトプロロール、すなわち１−（イソプロピルアミノ）−３−［４−（２−メトキシエチル）−フェノキシ］−プロパン−２−オールは、様々な商品名で販売されている選択的β１（アドレナリン）受容体ブロッカーであり、通常は様々な心血管系疾患、特に高血圧症の治療に使用される。
【０００８】
カルベジロール（（±）−［３−（９Ｈ−カルバゾール−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル］［２−（２−メトキシフェノキシ）エチル］アミン）は、非選択的アルファブロッカーとベータブロッカーの混合体である。様々な商品名で販売されており、従来から中等度〜重度のうっ血性心不全（ＣＨＦ）及び高血圧症の治療に使用されている。
【０００９】
ＷＯ２０１３／１２０９３５では、薬剤性の血圧上昇や心拍数増加を緩和するためのテソフェンシンとメトプロロールの同時投与による、肥満症治療について説明している。
【００１０】
テソフェンシンの血清半減期は、９日である（Ｂａｒａ−Ｊｉｍｅｎｅｚ  Ｗ，  Ｄｉｍｉｔｒｏｖａ  Ｔ，  Ｓｈｅｒｚａｉ  Ａ，  Ｆａｖｉｔ  Ａ，  Ｍｏｕｒａｄｉａｎ  ＭＭ，  Ｃｈａｓｅ  ＴＮ  （２００４）．  “Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＮＳ  ２３３０  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ”．  Ｍｏｖ  Ｄｉｓｏｒｄ  １９  （１０）：  １１８３−６．）。それに比べてベータブロッカーの半減期は非常に短く、メトプロロールはおよそ３〜４時間であり、カルベジロールは約７〜１０時間である。したがって、これらの２種の薬剤を毎日同時投与するとなると、ベータブロッカーの血清レベルが大きく上下することになり、ベータブロッカーの治療効果が周期的に失われる可能性もある。
【発明の概要】
【００１１】
本特許出願は、
ａ．ベータブロッカーまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の徐放性組成物を含む第１組成物、
ｂ．テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）を含む第２組成物、及び
ｃ．ベータブロッカーまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）の即放性組成物を含む第３組成物
を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
この医薬組成物は、テソフェンシン単剤での治療で観察されるような望ましくない心拍数及び血圧の上昇を招くことなく有効に肥満症を治療する。この医薬組成物の３つの成分の放出プロファイルは、テソフェンシンの治療効果を維持しながらも副作用が抑えられるように慎重に選択されている。
【００１３】
ベータブロッカーは、たとえばメトプロロール、カルベジロールまたはそれらの製薬上許容される塩から選択され得る。
【００１４】
第２組成物は、第１組成物に塗布される第１コーティングであり得る。
【００１５】
第３組成物は、第１コーティングに塗布される第２コーティングであり得る。
【００１６】
第１組成物は、第２及び第３組成物を含むコーティングで被覆され得る。
【００１７】
第１組成物は、第２及び第３組成物を含むコーティングで被覆された錠剤核を構成し得る。あるいは、第１組成物は、第２組成物を含む第１コーティングで被覆された錠剤核を含み得、第１層が、第２組成物を含む第２コーティングで被覆されている。
【００１８】
いくつかの実施形態では、第１組成物は、
ａ．不活性ペレット核；
ｂ．上記不活性核を覆う、有効活性成分を含む薬剤層；及び
ｃ．上記薬剤層の上の制御放出性層
を含むペレットを含んでいる。
【００１９】
不活性核は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムサブコートで被覆された砂糖球を含み得；薬剤層は、ＡＰＩ及び結合剤を含み；制御放出性層は、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤で可塑化された疎水性フィルムコーティングポリマーの可塑化フィルムコートを含んでおり、ペレットは、たとえば賦形剤、崩壊剤、潤滑剤及び／または滑沢剤のうちの１つ以上の粉末混合物を含む最終錠剤ブレンドと混合される。
【００２０】
一実施形態では、疎水性フィルムコーティングポリマーはエチルセルロースを含み、親水性可塑剤はポリエチレングリコールを含み、疎水性可塑剤はセバシン酸ジブチルを含み、ＡＰＩはコハク酸メトロプロロールであり、結合剤はポビドンを含み、粉末混合物はＳＴＡＲＬＡＣ（アルファラクトース一水和物８５％と白トウモロコシデンプン１５％の賦形剤）（独国ＭＥＧＧＬＥ  Ｇｒｏｕｐ社）、ＳＹＬＯＩＤ（ケイ素）（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ社）、クロスポビドン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２１】
別の実施形態では、徐放性層は、成分：
ａ．アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマー、
ｂ．界面活性剤、及び
ｃ．フマル酸ステアリルナトリウム
の混合物を含んでおり、
制御放出性層は水含有液から堆積されており、フィルムコート中のアクリル酸エチル／メタクリル酸メチルのコポリマーの量は、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００２２】
組成物は、錠剤またはカプセルなどの医薬剤形であり得る。錠剤は、外層化粧フィルムコートを含み得る。
【００２３】
別の態様では、組成物は、肥満症または肥満関連の障害を治療、予防または軽減する方法に使用されるものである。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、肥満症または肥満関連の障害を治療する医薬の製造における、本明細書で説明する組成物の使用に関する。
【００２５】
肥満関連の障害は、２型糖尿病、糖尿病前症、１型糖尿病（真性糖尿病）、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選択される障害または状態であり得る。
【００２６】
一実施形態では、肥満関連の障害または状態は、２型糖尿病である。
【００２７】
一実施形態では、肥満関連の障害または状態は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【００２８】
別の態様では、組成物は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病を治療、予防または軽減する方法に使用されるものである。
【００２９】
別の態様では、組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療、予防または軽減する方法に使用されるものである。
【００３０】
別の態様では、組成物は、肝脂肪及び／または内臓脂肪蓄積を減じる方法に使用されるものである。
【００３１】
好ましくは、組成物は１日１回投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】ＵＳＰタイプＩＩ装置（回転パドル法、ｐＨ７．４、３７℃の９００ｍｌのリン酸緩衝液を使用、回転速度は７５ｒｐｍに設定）を用いて計算した、２５ｍｇのＩＲメトプロロールと１００ｍｇのＥＲメトプロロールとを有するメトプロロール錠剤の２４時間の溶出プロファイルを表す図である。
【図１Ｂ】ＵＳＰタイプＩＩ装置（回転パドル法、ｐＨ７．４、３７℃の９００ｍｌのリン酸緩衝液を使用、回転速度は７５ｒｐｍに設定）を用いて計算した、１０ｍｇのＩＲメトプロロールと１００ｍｇのＥＲメトプロロールとを有するメトプロロール錠剤の２４時間の溶出プロファイルを表す図である。
【図２Ａ】ベータブロッカーＥＲ（Ａ）、ベータブロッカーＩＲ（Ｂ）及びテソフェンシン（Ｃ）の各相を有する錠剤であって、ベータブロッカーＥＲの核と、ベータブロッカーＩＲとテソフェンシンの２つのコーティングとを有する３層錠剤の概略的断面図である。
【図２Ｂ】ベータブロッカーＥＲ（Ａ）、ベータブロッカーＩＲ（Ｂ）及びテソフェンシン（Ｃ）の各相を有する錠剤であって、図２Ａと同様であるが、ただしコーティングの順序が逆である３層錠剤の概略的断面図である。
【図２Ｃ】ベータブロッカーＥＲ（Ａ）、ベータブロッカーＩＲ（Ｂ）及びテソフェンシン（Ｃ）の各相を有する錠剤であって、ベータブロッカーＥＲの核と、ベータブロッカーＩＲとテソフェンシンの一体のコーティングとを有する２層錠剤の概略的断面図である。
【図２Ｄ】ベータブロッカーＥＲ（Ａ）、ベータブロッカーＩＲ（Ｂ）及びテソフェンシン（Ｃ）の各相を有する錠剤であって、ベータブロッカーＩＲとテソフェンシンとを含む結合マトリックス中にベータブロッカーＥＲ球体／顆粒を有する単層錠剤の概略的断面図である。
【図３】一体のテソフェンシン／メトプロロールフィルムが塗布されたメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ錠剤（実施例７）と、別々のテソフェンシンフィルムとメトプロロールＩＲフィルムとが塗布されたメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ錠剤（実施例６）からのメトプロロール放出を表す図である。
【図４】８０ｍｇの徐放性カルベジロールと２０ｍｇの即放性カルベジロールとを含む医薬製品におけるカルベジロールの予測溶出プロファイルを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
徐放（ＥＲ）とは、持続性放出［ＳＲ］、徐放［ＥＲ、ＸＲ、ＸＬ］、及び制御放出［ＣＲ］としても知られ、薬剤が血流中にゆっくりと確実に放出されるように時間をかけて溶出させるための、丸剤やカプセルなどに使用される機構である。
【００３４】
即放性（ＩＲ）の場合、薬剤は消化直後に放出される（溶出する）。
【００３５】
本明細書で開示するのは、ベータブロッカーの２種の異なる相及び１つのテソフェンシン相を含む医薬組成物である。一方のベータブロッカー相は徐放性相であり、他方のベータブロッカー相は即放性相である。
【００３６】
ベータブロッカーは、たとえばメトプロロールまたはカルベジロールまたはそれらの製薬上許容される塩であり得る。そのような塩としては、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、グルタル酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。
【００３７】
ベータブロッカーのインビトロの生体溶出プロファイル（回転パドル法、ｐＨ７．４、３７℃の５００ｍｌのリン酸緩衝液を使用、回転速度は５０ｒｐｍに設定したＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて決定）は、好ましくは以下のとおりである。
【表１】
0006772430.tif 000002
【００３８】
たとえば、メトプロロールの組合せのインビトロの生体溶出プロファイルは、好ましくは、以下の様々な時点における異なるメトロプロロールＩＲ：ＥＲ比率の溶出範囲のうちの１つ以上に該当する溶出プロファイル（回転パドル法、ｐＨ７．４、３７℃の９００ｍｌのリン酸緩衝液を使用、回転速度は７５ｒｐｍに設定したＵＳＰタイプＩＩ装置を用いて決定）を有する。
【表２】
0006772430.tif 000003
【表３】
0006772430.tif 000004
【００３９】
一般に、組成物中のテソフェンシンは３０分〜１時間で溶出する。上の条件下のテソフェンシンのインビトロの溶出プロファイルは、少なくともＡＰＩの８０％が４５分以内である。
【００４０】
多くの生理的因子が、消化器官通過時間及び制御放出性剤形からの薬剤放出の両方に影響するので、全身循環中への薬剤取り込みにも影響する。持続性放出剤形は、症状の治療に体内で使われるベータブロッカーの活性成分の量が長時間にわたり比較的一定レベルに保たれるように、ベータブロッカーを制御されたペースで放出するものである。制御放出性剤形からの活性成分の放出は、一般に、コーティングを通しての拡散により制御される。
【００４１】
同様に重要なのは、ベータブロッカーの一部は、ベータブロッカーが速やかに治療有効レベルに達するように、速やかに放出されることである。
【００４２】
テソフェンシン
本明細書で説明する医薬組成物は、テソフェンシンまたはその製薬上許容される塩から選択される有効活性成分（ＡＰＩ）を含んでいる。
【００４３】
テソフェンシン［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（エトキシメチル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン］は、ノルアドレナリン、セロトニン及びドーパミントランスポーター機能に対する内在的阻害活性を有する、中枢作用する３種モノアミン再取り込み阻害剤（ＭＲＩ）である。プラセボ効果や食事効果を補正すると、長期テソフェンシン治療により肥満患者において約１０％の減量が得られるが、これは現在市販されている抗肥満薬で得られる効果の２倍にもなる。
【００４４】
テソフェンシンの構造式を以下に示す。
【化１】
0006772430.tif 000005
【００４５】
前臨床及び臨床データが示すところでは、食欲抑制は、テソフェンシンがその堅固な減量効果を発揮する重要な機構である。それに加えて、テソフェンシンは、ヒト対象において夜間性エネルギー消費が増加することが実証されてもいる。これらの知見は最近前臨床設定でも立証され広まっており、テソフェンシンは食事性肥満（ＤＩＯ）のラットモデルで堅固な持続性のある減量をもたらすこと、またこの減量の持続性は、エネルギー消費が漸増しつつ食欲が抑制されるためであることが実証されている。なお、ＤＩＯラットのテソフェンシンの食欲減退効果は、刺激を受けたα１アドレナリン受容体の活性に大きく依存しており、また、それほどではないがドーパミンＤ１受容体の機能にも依存しており、ノルアドレナリンとドーパミンの中枢神経伝達が、テソフェンシンの堅固な食用抑制効果の根底となる重要な機構を構成していることを示している。
【００４６】
総合的に、長期間のテソフェンシン治療に伴うのが軽微な有害事象や最小限の心血管作用であることから、テソフェンシンは概ね耐容性のよい長期使用の肥満治療薬になり得ることが示唆されている。しかし、肥満症患者で心拍数が用量依存的に増加し、血圧がかなり上昇したとの報告もある。こういったテソフェンシンによる心血管作用が長期的に意味するところは未知であり、テソフェンシンで治療された患者の利益／リスク評価に何らかの役割を果たす可能性もある。
【００４７】
ベータブロッカー
本発明には、ベータブロッカーの使用が含まれる。ベータブロッカーは、当業界で既知のあらゆる一般的なベータブロッカーであり得る。好ましくは、ベータ遮断薬は、以下に記載する化合物群から選択される。その化合物群は、当業界では既知であり、別の商品名で販売される場合もあれば、記載通りの商品名として入手できる場合もある。
【００４８】
非選択的ベータブロッカー
一実施形態では、ベータブロッカーは非選択的ベータブロッカーである。非選択的ベータブロッカーの例としては、アルプレノロール、アモスラロール、ブシンドロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール及びチモロールが挙げられる。
【００４９】
一実施形態では、ベータブロッカーは、アルプレノロール、アモスラロール、ブシンドロール、カルテオロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、ナドロール、オクスプレノール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール及びそれらの製薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００５０】
ベータ１選択的ベータブロッカー
別の実施形態では、ベータブロッカーは、ベータ１選択的ベータブロッカーである。
【００５１】
ベータ１選択的ベータブロッカーの例としては、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ランジオロール、メトプロロール及びネビボロールが挙げられる。
【００５２】
一実施形態では、ベータブロッカーは、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、エスモロール、ランジオロール、メトプロロール、ネビボロール及びそれらの製薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００５３】
特定の実施形態では、ベータブロッカーは、メトプロロールまたはその製薬上許容される塩である。
【００５４】
アルファブロッカーとベータブロッカーの混合
さらなる実施形態では、ベータブロッカーは、アルファブロッカーとベータブロッカーの混合である。
【００５５】
アルファブロッカーとベータブロッカーの混合の例としては、カルベジロール、セリプロロール及びラベタロールが挙げられる。
【００５６】
一実施形態では、ベータブロッカーは、カルベジロール、セリプロロール、ラベタロール及びそれらの製薬上許容される塩からなる群より選択される。
【００５７】
特定の実施形態では、ベータブロッカーは、カルベジロールまたはその製薬上許容される塩である。
【００５８】
ベータ２選択的ベータブロッカー
さらなる実施形態では、ベータブロッカーは、ベータ２選択的ベータブロッカーである。
【００５９】
ベータ２選択的ベータブロッカーの一例は、ブタキサミンである。
【００６０】
一実施形態では、ベータブロッカーは、ブタキサミンまたはその製薬上許容される塩である。
【００６１】
製薬上許容される塩
製薬上許容される塩の例としては、限定ではないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、ａｃｏｎａｔｅ、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、ｅｍｂｏｎａｔｅ、ｅｎａｎｔａｔｅ、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は、当業界でよく記載され周知である製法により生産され得る。
【００６２】
製薬上許容される、ＡＰＩのカチオン性塩の例としては、限定ではないが、アニオン基を含むＡＰＩのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、リチウム塩、コリン塩、ｌｙｓｉｎｉｕｍ塩、及びアンモニウム塩などが挙げられる。そのようなカチオン性塩は、当業界でよく記載され周知である製法により生産され得る。
【００６３】
本開示の文脈では、Ｎ含有化合物の「ｏｎｉｕｍ  ｓａｌｔｓ（オニウム塩）」はまた、製薬上許容される塩とする。好ましい「オニウム塩」としては、アルキル−オニウム塩、シクロアルキル−オニウム塩、及びシクロアルキルアルキル−オニウム塩が挙げられる。
【００６４】
本開示の一実施形態では、テソフェンシンは、遊離塩基、クエン酸塩及び酒石酸塩から選択される。
【００６５】
メトプロロールの好適な製薬上許容される塩としては、本明細書に記載するあらゆる塩、好ましくは酒石酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩または安息香酸塩が挙げられ、特にコハク酸塩が好ましい。メトプロロールまたはその塩、具体的には安息香酸塩またはソルビン酸塩のＳ−エナンチオマーも使用され得る。
【００６６】
類似性因子
類似性因子（ｆ２）は、基準化合物と試験化合物の溶出プロファイルの類似性を決定する方法として知られている。類似性因子（ｆ２）は、二乗誤差の和の対数変換である。基準化合物と試験化合物のプロファイルが同一であれば、類似性因子（ｆ２）は１００であり、相違性が増大するとゼロに近づく。類似性因子はまた、本明細書で例示するような改変された放出製剤に関する基準化合物と試験化合物の溶出プロファイルの類似性決定にも使えるように応用されている。
【００６７】
このｆ２類似性因子は、ＳＵＰ  ＡＣガイドラインでも、ＦＤＡの即放性剤形の溶出試験ガイダンスでも採用されている（ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  ＦＤＡ，  （ＣＤＥＲ），  １９９７年８月（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈ．  ４，  １５−２２，  １９９７））。
【００６８】
好ましくは、医薬組成物は、本明細書で説明するＵＳＰタイプＩＩ装置の回転パドル法により作成されたベータブロッカーのインビトロ溶出プロファイルを有し、図１または図３の例のうちの１つを基準プロファイルとして計算した場合の類似性因子（ｆ２）は、５０〜１００である。
【００６９】
ＡＰＩの量と比率
メトプロロールなどの徐放性ベータブロッカーと即放性ベータブロッカーの比率は、７５〜９５：２５〜５であり得る。好適には、剤形中のメトプロロールなどのベータブロッカーの徐放性量と即放性量の比率は、およそ８０：２０である。別の実施形態では、メトプロロールなどのベータブロッカーの徐放性量と即放性量の比率は、およそ９０：１０または１００：１０である。さらに別の実施形態では、この比率はおよそ８０：２０または７５：２５である。違う言い方をすれば、メトプロロールなどのベータブロッカーを１２５ｍｇ含む錠剤などの単位剤形では、約１００ｍｇが徐放性相として、約２５ｍｇが即放性相として存在し得る。メトプロロールなどのベータブロッカーを１１０ｍｇ含む単位剤形では、ベータブロッカーＥＲは１００ｍｇ、ベータブロッカーＩＲは１０ｍｇ存在し得る。たとえば、一実施形態では、徐放性相と即放性相の比率は、２層剤形の各層の量の割合を示している。別の実施形態では、比率は、単層剤形の徐放性顆粒内成分と即放性顆粒外成分のメトプロロール量の比率を示している。この段落でいう比率や量は、ベータブロッカーとしてのメトプロロールに良好に適用される。
【００７０】
好ましくは、一剤形に含まれるメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲの量は、ＡＰＩの２５〜２００ｍｇ、たとえばＡＰＩの５０〜２００ｍｇ、好ましくは５０〜１５０、たとえば７５〜１２５、たとえば約８０ｍｇまたは約１００ｍｇである。
【００７１】
他のベータブロッカーはより低用量を要し得る。その場合、一剤形に含まれるカルベジロールなどのベータブロッカーのＥＲの量は、ＡＰＩの１０〜１００ｍｇ、たとえばＡＰＩの２０〜１００ｍｇ、好ましくは３０〜８０、たとえば約２０ｍｇ、４０ｍｇまたは約８０ｍｇである。
【００７２】
剤形当たりのテソフェンシンの量（第２組成物中）は、一般に、０．１〜１ｍｇ  ＡＰＩであり、好ましくは０．２〜０．８ｍｇ、たとえば０．２５〜０．７５ｍｇ、たとえば０．４〜０．６ｍｇなどの、たとえば約０．２５ｍｇ、０．５ｍｇまたは０．７５ｍｇである。
【００７３】
剤形当たりのメトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲの量は、５〜１００ｍｇ  ＡＰＩ、たとえば５０〜８０ｍｇ、好ましくは１０〜７５ｍｇ、１０〜５０ｍｇなどや２０〜３０ｍｇまたは１０〜２０ｍｇなど、たとえば約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、または約２５ｍｇであり得る。
【００７４】
したがって、一剤形にはメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲが５０〜２００ｍｇ、メトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲが５〜５０ｍｇ、及びテソフェンシンが０．１〜１．５ｍｇ；たとえばメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲが７５〜１２５ｍｇ、メトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲが１０〜２５ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５ｍｇ；たとえばメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲが７５〜８０ｍｇ、メトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲが１０〜１５ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５；たとえばメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲが７５〜８５ｍｇ、メトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲが１５〜２５ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５；たとえばメトプロロールなどのベータブロッカーのＥＲが９０〜１１０ｍｇ、メトプロロールなどのベータブロッカーのＩＲが２０〜３０ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５含まれ得る。
【００７５】
したがって、一剤形には、カルベジロールなどのベータブロッカーのＥＲが２０〜１００ｍｇ、カルベジロールなどのベータブロッカーのＩＲが５〜４０ｍｇ、及びテソフェンシンが０．１〜１．５ｍｇ；たとえばカルベジロールなどのベータブロッカーのＥＲが３０〜８０ｍｇ、カルベジロールなどのベータブロッカーのＩＲが５〜２０ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５ｍｇ；たとえばカルベジロールなどのベータブロッカーのＥＲが４０〜８０ｍｇ、カルベジロールなどのベータブロッカーのＩＲが１０〜２０ｍｇ、及びテソフェンシンが０．２５〜０．７５含まれ得る。
【００７６】
一実施形態では、ベータブロッカーはメトプロロールであり、本剤形の３つの相の２種のＡＰＩの量は、以下の絶対量で存在する。
【表４】
0006772430.tif 000006
【００７７】
一実施形態では、ベータブロッカーはカルベジロールであり、本剤形の３つの相の２種のＡＰＩの量は、以下の絶対量で存在する。
【表５】
0006772430.tif 000007
【００７８】
多層剤形
徐放性相は、２層または３層剤形などの多層錠剤の一部であり得る。
【００７９】
一実施形態では、剤形は、メトプロロールまたはカルベジロールなどのベータブロッカーを有する徐放性（ＥＲ）相の層と、メトプロロールまたはカルベジロールなどのベータブロッカーを有する即放性相の層と、テソフェンシンを有する別の即放性層とを有する３層用量単位を含んでいる。ＥＲ相には、治療有効量のメトプロロールまたはカルベジロールなどのベータブロッカーが、好適には顆粒体として、含まれる。
【００８０】
他の実施形態では、剤形は、メトプロロールまたはカルベジロールなどのベータブロッカーを有するＥＲ相の層と、ベータブロッカー（メトプロロールまたはカルベジロールなど）とテソフェンシンの両方を有する１つの即放性層とを有する２層錠剤である。
【００８１】
徐放性相
メトプロロールまたはメトプロロールの製薬上許容される塩などのベータブロッカーの徐放性組成物は、当業界で知られている。そのような組成物の開示の非限定的例は、ＷＯ２０１５／００４６１７、ＷＯ２０１３／０８４０８９、ＷＯ２０１３／０３０７２５、ＷＯ２０１２／０５２８３４、ＷＯ２０１１／１４３４２０、ＷＯ２００７／０９７７０、ＷＯ２００４／０６９２３４、ＷＯ２００７／１１０７５３、ＷＯ２００７／０２９０７０、ＷＯ２００８／０１２３４６、及びＷＯ２００７／０４８２３３に見られる。そのような徐放性組成物には、一般に、ＡＰＩ溶出の零次近似速度を提供する徐放性層でＡＰＩを被覆することが関与している。
【００８２】
一実施形態では、メトプロロールなどの徐放性ベータブロッカーは、たとえば結合剤、フィルムコーティングポリマー、可塑剤、デンプン、潤滑剤、及び崩壊剤などの製薬上許容される賦形剤といっしょにペレットとして製剤される。
【００８３】
カルベジロールの徐放性製剤は、米国特許第８，１０１，２０９号（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）にも記載されている。
【００８４】
不活性核
いくつかの実施形態では、ペレットは、メトプロロールまたはメトプロロール塩などのベータブロッカーの層で被覆され、さらに徐放性層で被覆される、原核（不活性核）を含んでいる。
【００８５】
本明細書では、原核（ｉｎｉｔｉａｌ  ｃｏｒｅ）という用語は、医薬調剤に使用される、製薬上許容される不活性の核を指す。
【００８６】
一実施形態では、メトプロロールまたはメトプロロール塩などのベータブロッカーで被覆されたペレットを含む徐放性の医薬組成物が提供され、被覆された各ペレットは、ａ）少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の可溶性物質を含む不活性核；ｂ）該不活性核を覆う、メトプロロールなどのベータブロッカーを含む薬剤層；及びｃ）該薬剤層の上の制御放出性層を含んでいる。
【００８７】
別の実施形態では、医薬組成物が提供され、ここで複数のペレットの錠剤化されたまたはカプセルに充填された組成物を含む該医薬組成物のペレット部からの薬剤放出速度は、ペレットの原核／球体の量または割合により制御される。好ましくは、原核の量は、錠剤化またはカプセル充填前の制御放出性被覆ペレットの約１５％〜約３５重量％、たとえば２０〜３０％である。
【００８８】
別の実施形態では、不活性核は、原核／球体にサブコートを塗布することにより強化される。薬剤を含むペレットを圧縮して錠剤化する医薬組成物では、薬剤ペレットを粉末の賦形剤と混合して錠剤ブレンドを形成する。しかし、薬剤被覆ペレットのサイズは粉末の賦形剤の粒径よりも大きいことが多く、錠剤ブレンドの均一性を損なう可能性がある。錠剤ブレンドの好ましい均一性は、それぞれ錠剤１個分の重量に相当する錠剤ブレンド試料の平均アッセイが表示用量の９０〜１１０％の範囲に収まり、個々のアッセイの相対的標準偏差が５％以内となるようなものである。したがって薬剤ペレットのサイズは、好ましくは小さい。小さな原核に大量の薬剤を積層する場合、原核には高応力がかかる。この応力により、特に不活性核が砂糖球を含む場合、摩擦が生じ得る。薬剤被覆ペレットの溶出速度を変化させることなく不活性核の物理的強度を高めるために、原核／球体にサブコートを塗布することができる。好ましくは、サブコートの量は、サブコートされる不活性核の全重量の約１０％〜約４０％であり、より好ましくはサブコートの量は、サブコートされる不活性核の全重量の約１５％〜約３０％であり、最も好ましくはサブコートの量は、サブコートされる不活性核の全重量の約１６％〜約２０％である。
【００８９】
医薬組成物中の各ペレットの不活性核は、約５０％〜約１００％（重量）の可溶性物質を含み得る。好ましくは、不活性核は、約７０％〜約９０％（重量）の可溶性物質を含んでいる。好ましい原核は、砂糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）を含んでいる。砂糖球は、製薬業界で賦形剤として用いられている。医薬組成物に用いられるそのような砂糖球は一般に、乾燥状態で計算して９２％以下のスクロースを含み、残りはトウモロコシデンプンからなる。核のサイズが５００μｍよりも大きい砂糖球が広く使用されている。不活性核、好ましくは砂糖球のサイズは、約５０μｍ〜約５００μｍ、好ましくは約１００μｍ〜約４００μｍ、より好ましくは約２５０μｍ〜約３５０μｍである。
【００９０】
不活性核は、可塑化フィルムコーティングポリマーの層でサブコートされた原核／球体を含み得る。この原核／球体のサブコーティングにより、不活性核に物理的強度が付与される。このフィルムコーティングポリマーは、疎水性ポリマーでも親水性ポリマーでも、またはその２種の組合せでもよい。好適なフィルムコーティングポリマーは、セルロース誘導体ポリマーまたはポリメタクリル酸ポリマーであり得る。さらに、疎水性ポリマーまたは親水性可塑剤、あるいはいくつかの可塑剤の組合せが、フィルムコーティングポリマーの可塑化に使用され得る。これらの高分子サブコートの化合物は、溶媒と混合されてから、原核／球体に塗布される。高分子サブコーティング化合物の混合に使用される好適な溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン及び精製水から選択される。たとえばエタノールとアセトンと水の混合物を、好ましいサブコーティング化合物のエチルセルロース（フィルムコーティングポリマーとして）と可塑剤のセバシン酸ジブチルとポリエチレングリコール（ＥＣ、ＤＢＳ及びＰＥＧ）の混合物の混合に使用するのが好ましい。
【００９１】
好ましくは、原核／球体は、たとえば、エチルセルロースやクエン酸トリエチルなどのセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、及びフタル酸ジブチルなどのポリマーの混合物でサブコートされた砂糖球であり、ここで原核／球体のサブコーティング層は医薬組成物の薬剤放出速度を変化させることはない。砂糖球の好ましいサブコートは、疎水性フィルムコーティングポリマーとしてのエチルセルロースと、２種以上の可塑剤、つまり少なくとも１種の親水性可塑剤と少なくとも１種の疎水性可塑剤の組合せを含んでいる。好適な可塑剤としては、たとえばポリエチレングリコール、クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、及びトリアセチンが挙げられ得る。好ましい可塑剤としては、親水性可塑剤としてはポリエチレングリコール、疎水性可塑剤としてはセバシン酸ジブチルである。好ましくは、サブコートには、サブコートの重量の約７５％〜約８５％のエチルセルロース、約１０％〜約２０％のポリエチレングリコール及び約３％〜約７％のセバシン酸ジブチルが含まれる。より好ましくは、サブコートには、サブコートの重量の８０％のエチルセルロース、１５％のポリエチレングリコール及び５％のセバシン酸ジブチルが含まれる。
【００９２】
あるいは、核は、たとえばスプレーなどで活性成分が堆積されている不溶性の核であり得る。これは、二酸化ケイ素、ガラスまたはプラスチック樹脂粒子から作製され得る。好適な種類のプラスチック材料は、ポリプロピレンやポリエチレンなどの製薬上許容されるプラスチックであり、好ましくはポリプロピレンである。そのような不溶性核の直径は、０．０１〜２ｍｍの範囲、好ましくは０．０５〜１．０ｍｍの範囲、より好ましくは０．１〜０．７ｍｍの範囲であり得る。
【００９３】
徐放用ベータブロッカー
一実施形態では、メトプロロールまたはその許容される製薬上の塩などのベータブロッカーは、不活性核に塗布され得る。有効活性成分（ＡＰＩ）や薬剤を不活性核に塗布して薬剤被覆ペレットを形成するのに「クラス２」溶媒（ＦＤＡの定義による）は使用しない。ＦＤＡの定義では、「クラス２」溶媒は本来毒性を有する。活性成分は、たとえば限定ではないがポリビニルピロリドン、セルロース誘導体ポリマー、またはデンプンなどの許容される結合賦形剤と好ましくは一緒に水中に分散される。
【００９４】
メトプロロールなどのベータブロッカーは、溶液としてではなく、分散液として塗布され得る。したがって、好ましくは、原体は、薬剤被覆ペレットの調製において高収量を可能にするような物理特性を有している。したがって、原体は、好ましくは、ｄ（０．９）値が約８０μｍ未満となるような粒径分布を有している。好ましくは、原体の粒径分布のｄ（０．９）値は、約５０μｍ未満であり、より好ましくは約３０μｍ未満である。その結果、製造時間を短縮できるような塗布用の濃縮分散液が生産され得る。
【００９５】
薬剤被覆ペレットは、約４０％〜約９０％（重量）の薬剤層、好ましくは約５０％〜約８０％（重量）、より好ましくは約５５％〜約７５％（重量）の薬剤層を含み得る。
【００９６】
カルベジロールまたはその塩などの他のベータブロッカーも、メトプロロールについて記載したのと同様にして塗布できる。
【００９７】
制御放出性層
ペレットに最後に塗布される層は、有効活性成分の放出を制御する層である。制御放出性層で被覆されたペレットのサイズは、約２００μｍ〜約８００μｍであり得る。好ましくは、制御放出性層で被覆されたペレットのサイズは、約３００μｍ〜約７００μｍ、より好ましくは約４００μｍ〜約６００μｍの範囲である。それに加えて、制御放出性層は、水溶性成分や非水溶性成分を含み得る。そのような成分は、フィルム形成ポリマーや可塑剤であり得る。たとえば、高分子層を構成するフィルムを薬剤被覆ペレットに塗布できる。
【００９８】
次に、３種の異なる徐放性コーティングについて説明する。
【００９９】
第１徐放性コーティング。
【０１００】
一実施形態では、徐放性フィルムコートには、ｉ）アクリルポリマー、ｉｉ）界面活性剤、及びｉｉｉ）フマル酸ステアリルナトリウムが含まれ、該フィルムコートは水含有液から堆積されている。
【０１０１】
一般に、フィルムコーティング組成物には、
ａ）２５〜３５重量％の分散アクリルポリマー、
ｂ）０．１〜４重量％の界面活性剤
ｃ）０．１〜４％のフマル酸ステアリルナトリウム、及び
ｄ）１００％になるように水含有液
が含まれる。
【０１０２】
一実施形態では、徐放性を付与するのに好適なフィルムコーティングが提供される。好適には、この場合に使用されるアクリルポリマーは均質な粒子で構成され、該ポリマーまたはコポリマーは、分散水溶液中ではＴｇ＜室温だが、乾燥状態ではＴｇ＞室温である。好適なポリマーとしては、アクリル酸及びそのエステル、具体的にはメチル、エチル、プロピル及びブチルエステル；及びメタクリル酸及びそのエステル、具体的にはメチル、エチル、プロピル及びブチルエステルが含まれる。特に好ましいポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社）またはＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社）などの商品名で提供されるものである。任意選択で、さらに粘着防止剤を要する場合もある。
【０１０３】
好適には、フィルムコーティング組成物中のアクリルポリマーの量は、１５〜５０重量％の範囲である。好ましくは、フィルムコーティング組成物中のアクリルポリマーの量は、２０〜４０重量％の範囲である。より好ましくは、フィルムコーティング組成物中のアクリルポリマーの量は、２５〜３５重量％の範囲である。
【０１０４】
好適には、界面活性剤は以下のうちの１つである：ソルビタンエステル（Ｓｐａｎシリーズ）のような非イオン性界面活性剤；ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎシリーズ）；（Ｂｒｉｊシリーズのような）ポリオキシエチル化グリコールモノエーテル；（ＴｒｉｔｏｎシリーズやＩｇｅｐａｌシリーズのような）ポリオキシエチル化アルキルフェノール；アルキルグルコシド（たとえばドデシルマルトシド）；糖脂肪酸エステル（たとえばラウリン酸スクロース）；サポニン；その他：またはその混合物；ベタインのような両性電解質の界面活性剤；硫酸化脂肪アルコールのようなアニオン性界面活性剤、たとえばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；硫酸化ポリオキシエチル化アルコール；その他ジオクチルコハク酸ナトリウムなど；胆汁酸塩（たとえばデオキシコール酸ナトリウムのようなジヒドロキシ胆汁酸塩、グリコール酸ナトリウムのようなトリヒドロキシ胆汁酸塩、その他）；フシジン酸（たとえばジヒドロフシジン酸ナトリウム）；その他アンモニウム化合物のようなカチオン性界面活性剤；石鹸、脂肪酸、及び脂質及びそれらの塩、たとえばアルカノン酸；（たとえばオクタン酸、オレイン酸）；モノグリセリド（たとえばモノレイン）、天然のまたは正もしくは負の電荷のあるリン脂質（たとえばジルアルキルホスファチジルコリン、ジアルキルホスファチジルセリン他）；その他。より好ましくは、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。最も好ましくは、界面活性剤はノノキシノール１００である。
【０１０５】
好適には、フィルムコーティング組成物中の界面活性剤の量は、０．０５〜８重量％の範囲である。好ましくは、フィルムコーティング組成物中の界面活性剤の量は、０．１〜６重量％の範囲である。より好ましくは、フィルムコーティング組成物中の界面活性剤の量は、０．５〜４重量％の範囲である。
【０１０６】
最も好ましい実施形態では、アクリルポリマーと界面活性剤は、上で定義した組成物、フィルムコートまたは製剤中のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄにより提供される。
【０１０７】
好適には、フィルムコーティング組成物中のフマル酸ステアリルナトリウムの量は、０．０５〜８重量％の範囲である。好ましくは、フィルムコーティング組成物中のフマル酸ステアリルナトリウムの量は、０．１〜６重量％の範囲である。より好ましくは、フィルムコーティング組成物中のフマル酸ステアリルナトリウムの量は、０．５〜４重量％の範囲である。
【０１０８】
好適には、水含有液には、水と、水と混和する有機液体とが含まれ、後者はたとえば低級アルカノール、たとえばエタノール、プロパノールまたはイソプロパノールである。安全性の見地から、好ましくは、有機液体の割合は最低限に抑えられるが、少量であれば、たとえば０〜２０体積％の範囲ならば耐容可能である。好ましくは、液体は水である。
【０１０９】
フィルムコーティング組成物は、水溶液としての使用に特に適しており、該フィルムコートは、水を液体として、塗布される。液体が水である場合、ラテックスは好ましくはポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）コポリマー、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ社）である。この方法がとりわけ有利なのは、環境的に許容されない有機溶媒を使う必要がない（そのような有機溶媒には引火性により処理上の問題があるものもある）ことと、上述したコーティング水溶液で生じる多くの問題点も排除できることである。
【０１１０】
第２徐放性コーティング
あるいは、フィルムは、少なくとも１種のフィルムコーティングポリマーを含み得、１種以上の可塑剤で可塑化され得る。そのような可塑剤は、溶出度が互いに異なり得る（疎水性／親水性）。可塑剤とフィルムコーティングポリマーの比率、または異なる種類の可塑剤（２種以上を使用する場合）の比率を変えることで、ペレットからの薬剤放出速度を制御することができる。ベータブロッカーＥＲの制御放出性層は、たとえばエチルセルロースなどの疎水性フィルムコーティングポリマーと、少なくとも２種の可塑剤、つまり少なくとも１種の親水性可塑剤と少なくとも１種の疎水性可塑剤の組合せ、たとえばポリエチレングリコールとセバシン酸ジブチルとを含み得る。好ましくは、医薬組成物の制御放出性層中の疎水性可塑剤と親水性可塑剤の比率は、３：１から１：３であり、より好ましくは１：１である。
【０１１１】
さらには、制御放出性層は、（制御放出性層の重量の）少なくとも約７０％の非水溶性化合物を含み得る。好ましくは、制御放出性層は、（制御放出性層の重量の）少なくとも約８０％の、より好ましくは少なくとも約９０％の非水溶性化合物を含んでいる。好適な非水溶性化合物は、たとえばセルロース誘導ポリマーである。そのような制御放出性層化合物は、溶媒と混合の後、薬剤被覆ペレットに塗布される。制御放出性層化合物の混合に適した溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン及び精製水から選択される。制御放出性層化合物の混合には、特に制御放出性層化合物がエチルセルロースとセバシン酸ジブチルとポリエチレングリコールの混合物である場合は、エタノールとアセトンと水の混合物が好ましい。
【０１１２】
ベータブロッカーＥＲ成分を調製する方法には、原核／球体をサブコートして不活性核を形成することが含まれ得る。原核／球体をサブコートすることには、フィルムコーティングポリマーを１種以上の可塑剤と溶媒中で混合してコーティング混合物を形成することが含まれる。そのような混合物は、コーティング層を表面に塗布するための溶液、懸濁液またはスラリーであり得る。コーティング混合物を原核／球体に塗布して、サブコートされた原核／球体とし、これを不活性核として使用する。フィルムコーティングポリマーは、疎水性ポリマーでも親水性ポリマーでも、またはその２種の組合せでもよい。好適なフィルムコーティングポリマーは、セルロース誘導体ポリマーまたはポリメタクリル酸ポリマー、好ましくはエチルセルロースであり得る。エチルセルロースの量は、好ましくはサブコートの全重量の約７５％〜約８５％、より好ましくは約８０％である。さらに、疎水性ポリマーもしくは親水性可塑剤、または数種の可塑剤の組合せが、フィルムコーティングポリマーの可塑化に使用され得る。そのような高分子サブコートの化合物は、溶媒と混合の後、原核／球体に塗布される。高分子サブコーティング化合物の混合に適した溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン及び精製水から選択される。高分子サブコーティング化合物の混合には、エタノールとアセトンと水の混合物が好ましい。
【０１１３】
原核／球体のサブコートに適した可塑剤は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、及びフタル酸ジブチルから選択される。好ましい可塑剤は、親水性可塑剤としてはポリエチレングリコール、疎水性可塑剤としてはセバシン酸ジブチルである。この方法で使用する可塑剤の好ましい量は、サブコートの重量の約１０％〜約２０％のポリエチレングリコール、及び３％〜約７％のセバシン酸ジブチルである。より好ましくは、可塑剤として、約１５％のポリエチレングリコールと５％のセバシン酸ジブチルである。
【０１１４】
徐放性コートでは、エチルセルロースの量は、好ましくはコートの全重量の約７５％〜約８５％、より好ましくは約８０％である。ＥＲコーティングに使用される好適な可塑剤は、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、及びフタル酸ジブチルから選択される。好ましい可塑剤は、親水性可塑剤としてはポリエチレングリコール、疎水性可塑剤としてはセバシン酸ジブチルである。この方法で使用する可塑剤の好ましい量は、ＥＲコートの重量の約５％〜約２０％のポリエチレングリコール及びセバシン酸ジブチルである。より好ましくは、可塑剤として、約１０％のポリエチレングリコールと１０％のセバシン酸ジブチルである。
【０１１５】
一実施形態では、メトプロロールＥＲ錠剤には以下が含まれる。
【表６】
0006772430.tif 000008
【０１１６】
組成物のベータブロッカーＥＲ部を調製する好ましい方法には、以下のステップが含まれる。ａ）原核として砂糖球を準備するステップ；ｂ）砂糖球をサブコートで被覆するステップであって、疎水性ポリマーフィルム、可溶性（親水性）可塑剤、及び不溶性（疎水性）可塑剤をたとえばアセトンとエタノール９５％と水の溶媒混合物と混合し、この混合物を砂糖球にスプレーして砂糖球にサブコートを形成し不活性核とすることを含むステップ；ｃ）サブコートされた砂糖球（不活性核）を薬剤層でコーティングするステップであって、コハク酸メトロプロロールなどの薬剤と、結合剤、好ましくはポビドン（ＰＶＰＫ−３０）を好ましくは水と混合して分散水溶液を形成し、この分散液をサブコートされたペレット（不活性核）に塗布して、薬剤被覆ペレットを形成することを含むステップ；ｄ）第３層を薬剤被覆ペレットに塗布するステップであって、疎水性フィルムコーティングポリマー、親水性可塑剤及び疎水性可塑剤をたとえばアセトンとエタノール９５％と水の溶媒混合物中に溶かして混合物を形成し、この混合物を薬剤被覆ペレットにスプレーして制御放出性薬剤被覆ペレットを形成することを含むステップ；ｅ）制御放出性薬剤被覆ペレットを１種以上の賦形剤の粉末混合物と混合して、最終ブレンドを形成するステップ；ｆ）最終ブレンドを圧縮して錠剤するかまたは最終ブレンドをカプセルに充填するステップ；及びｇ）任意選択により、見栄えをよくするフィルムコーティングを錠剤に施すステップ。
【０１１７】
この方法では、疎水性ポリマーは好ましくはエチルセルロース（ＥＣ）であり、可溶性／親水性可塑剤は好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり、不溶性／疎水性可塑剤は好ましくはセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。さらに、砂糖球をサブコートで被覆するための、及び薬剤被覆ペレットを制御放出性層で被覆するための混合物の調製において、好ましくは最初にエチルセルロースがアセトンとエタノール９５％中溶解され、次いでＰＥＧとＤＢＳが加えられ、それから水が加えられ、均質化するまでこの溶液が混合される。好ましくは、該方法で溶液または分散液を砂糖球または薬剤被覆ペレットにスプレーする際は、Ｗｕｒｓｔｅｒを挿入した流動床コーターを用いる。さらには、サブコートされた砂糖球に薬剤層を被覆する際に用いられる結合剤により、サブコートされた砂糖球の不活性核に薬剤が結合しやすくなる。さらには、この方法では、制御放出性薬剤被覆ペレットに対する最終錠剤ブレンド中の粉末混合物の比率は、好ましくは約２０％〜約６０％（重量）、より好ましくは約３０％〜約５０％（重量）、最も好ましくは約３５％〜約４５％（重量）である。その結果、均一な最終錠剤ブレンド及び錠剤が生産される。
【０１１８】
第３徐放性コーティング
徐放性相には、少なくとも１種の高粘性ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）成分が含まれ得る。ＨＰＭＣは、メトプロロールの徐放性効果を提供するために使用される、水溶性のマトリックス形成ポリマーである。ＥＲ相で使用されるＨＰＭＣの粘性は、最高１００，０００センチポワズで、約３５００〜６０００ｃｐｓの範囲などであり得る。
【０１１９】
治療有効量のメトプロロールまたはカルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｏｌ）などのベータブロッカーを有する徐放性層は、高粘性ヒプロメロースのみで作製することができる。
【０１２０】
他の実施形態では、徐放性層は、治療有効量のメトプロロールまたはカルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｏｌ）などのベータブロッカー、少なくとも１種の高粘性ヒプロメロース、少なくとも１種の結合剤、低粘性ヒプロメロース、少なくとも１種の加工デンプン、及び任意選択により１種以上の他の製薬上許容される顆粒内成分を含んでおり、該任意選択の顆粒内成分としては、限定ではないが、第２の製薬上許容される活性成分、他の製薬上許容される賦形剤及び／またはアジュバントが挙げられる。一実施形態では、高粘性ヒプロメロースと低粘性ヒプロメロースの比率は、約３．３：約０．８５である。別の実施形態では、高粘性ヒプロメロースと低粘性ヒプロメロースの比率は約３：１である。
【０１２１】
好適には、低粘性ヒプロメロースの粘性は、約１０〜３０センチポワズの範囲である。別の実施形態では、低粘性は約１５センチポワズである。
【０１２２】
２層錠剤の徐放性相の少なくとも１種の結合剤の量は、約０．５％〜約３％ｗ／ｗである。一実施形態では、ＥＲ相には少なくとも２種の結合剤が存在する。好適には、２層錠剤の徐放性相の少なくとも１種の加工デンプンの量は、約０．５％〜約３％ｗ／ｗである。一実施形態では、加工デンプンの量は、ＥＲ相の約１％ｗ／ｗである。一実施形態では、ＥＲ相には少なくとも２種の加工デンプンが存在する。好適には、加工デンプンは予めゼラチン化されている。
【０１２３】
好適には、徐放性相に存在する高粘性ヒプロメロースの量は、徐放性相の製剤重量の約３％＞から約７％＞である。別の実施形態では、高粘性ヒプロメロースの量は、約４％〜約６％である。さらに別の実施形態では、＞２０％の量のヒプロメロースが徐放性相に使用されている。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、高粘性ＨＰＭＣは、徐放性相の製剤重量の約５％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１２５】
好適には、徐放性相に存在する低粘性ヒプロメロースの量は、徐放性相の製剤重量の約０．５％〜約３％である。別の実施形態では、低粘性ヒプロメロースの量は、徐放性相の製剤重量の約１％〜約２％である。
【０１２６】
あるいは、ＥＲ顆粒体中に存在するＨＰＭＣのセルロース誘導体の全体量は、徐放性成分の全体量の約３重量％〜約１０重量％の範囲である。このことは、高粘性ＨＰＭＣと低粘性ＨＰＭＣの両方に当てはまる。
【０１２７】
一実施形態では、ＥＲ相には、メトプロロール、ポビドン、予めゼラチン化したコーンスターチ、高粘性ＨＰＭＣ、及び低粘性ＨＰＭＣが含まれる。
【０１２８】
一実施形態では、ＥＲ相には、カルベジロール、ポビドン、予めゼラチン化したコーンスターチ、高粘性ＨＰＭＣ、及び低粘性ＨＰＭＣが含まれる。
【０１２９】
錠剤及びカプセル
フィルムコートされたビーズまたは球体は、小袋に入れられるか、カプセル、たとえばハードゼラチンカプセルとして製剤されるか、既知の方法により、任意選択で本明細書で説明した他の製薬上許容される添加剤や追加のベータブロッカーＩＲやテソフェンシン成分を加えて、圧縮されて錠剤にされ得る。圧縮されて錠剤にされる被覆ビーズは、当業者には既知の一般的な方法により得られる。
【０１３０】
また、この方法の途中で好適な他の剤を加えることができる。たとえば、錠剤化ステップの間に、好適な賦形剤、たとえば微結晶セルロース、ラクトース一水和物、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムなどを使って、製剤の許容される圧縮特徴、たとえば錠剤の硬度を付与することができる。
【０１３１】
このような添加剤は、一般的な造粒法のうちのひとつで顆粒化することができる。しかし、好ましくは、たとえば直接圧縮して錠剤にできるような粉末混合物などの添加剤セットが準備される。そのような粉末混合物は、賦形剤、緩衝剤、崩壊剤、潤滑剤、及び滑沢剤混合物の働きをする。さらには、この医薬組成物の制御放出性薬剤被覆ペレットと最終（たとえば錠剤）ブレンドの添加剤の比率は、均一な製品たとえば錠剤を調製するために特に重要である。
【０１３２】
均一な製品を調製するために、好ましくは、少なくとも５０％（重量）の粉末混合物の粒径が約３０μｍ〜約８００μｍ、好ましくは約８０μｍ〜約６００μｍ、より好ましくは約１００μｍ〜約３００μｍである。より好ましくは、少なくとも６５％（重量）の粉末混合物の粒径が約３０μｍ〜約８００μｍ、好ましくは約８０μｍ〜約６００μｍ、より好ましくは約１００μｍ〜約３００μｍである。最も好ましくは、少なくとも８０％（重量）の粉末混合物の粒径が約３０μｍ〜約８００μｍ、好ましくは約８０μｍ〜約６００μｍ、最も好ましくは約１００μｍ〜約３００μｍである。
【０１３３】
さらには、最終錠剤ブレンド中の制御放出性薬剤被覆ペレットの量は、そのような均一な製品を調製するために、好ましくは約２０％〜約６０％（重量）である。より好ましくは、最終錠剤ブレンド中の制御放出性薬剤被覆ペレットの量は、約３０％〜約５０％（重量）、最も好ましくは約３５％〜約４５％（重量）である。
【０１３４】
好適な粉末混合物には、限定ではないが、Ｓｔａｒｌａｃ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ社が販売する、８５％のアルファ−ラクトース一水和物と１５％のトウモロコシデンプンの乾燥体からなる吹き付け乾燥化合物）、Ｃｅｌｌａｃｔｏｓｅ（登録商標）（Ｍｅｇｇｌｅ社が販売する、７５％のアルファ−ラクトース一水和物と２５％のセルロース粉末の乾燥体からなる吹き付け乾燥化合物）、Ｐａｒｔｅｃｋ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ社が販売する直接圧縮可能なソルビトール）、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムセルロース誘導体、微結晶セルロース及びラクトース一水和物の化合物のうちの２種以上の混合物が含まれる。
【０１３５】
剤形が２層または３層錠剤の場合、即放性層（複数可）を、既に部分的に圧縮されている徐放性層の上から直接圧縮することができ、あるいは、徐放性層を、既に部分的に圧縮されている即放性層（複数可）の上から圧縮することができる。
【０１３６】
組成物は、造粒、ブレンド、充填、及び圧縮などの一般的な混合法により製剤することができる。たとえば、錠剤は、湿式造粒法により、即放性相と徐放性相とを別々に調製することができる。好適には、即放性相も徐放性相も、活性原体と賦形剤は、高せん断ミキサー造粒機または流動床乾燥機でスクリーニングされ混合される。ブレンドは、顆粒化液（一般には精製水、崩壊剤を溶解／分散させた精製水、または薬剤を溶解／分散させた精製水もしくは好適な溶媒）を高せん断ミキサー造粒機または流動床乾燥機内にスプレーして加えることにより顆粒体にされる。所望により、湿潤剤、たとえば界面活性剤を加えることができる。生じた顆粒（任意選択によりペレット化される）は、トレイ、流動床または電磁波乾燥法により、普通は残留水分が１〜５％となるように乾燥される。乾燥された顆粒は均一な粒径を出すためにミルにかけられ、必要に応じて顆粒外賦形剤、一般には滑沢剤や潤滑剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素）とブレンドされる。別々に調製された即放性顆粒と徐放性顆粒は次に、所望により（２層錠剤打錠機などの）ロータリー打錠機により一緒に圧縮され得る。剤形が単層錠剤の場合は、徐放性顆粒は即放性顆粒外成分と混合され、ロータリー打錠機などで一緒に圧縮される。このようにしてできた錠剤はすべて、一般には１〜５％フィルムコート水溶液をパンコーター内で被覆されてから、ワックス研磨され得る。
【０１３７】
あるいは、錠剤は、直接圧縮法により生産され得る。好適には、即放性相及び徐放性相の活性原体及び賦形剤は、別々にスクリーニングされ、好適なブレンダー、たとえばコーン、キューブ、またはＶブレンダーで混合される。他の賦形剤が必要に応じて加えられ、さらにブレンドされる。別々に調製された即放性相と徐放性相が合わせられ、本明細書で既に説明したようなロータリー打錠機により一緒に圧縮され得る。このようにしてできた錠剤は、パンコーター内で被覆され得る。
【０１３８】
錠剤はまた、湿式造粒法と直接圧縮法の両方を用いて調製することができる。たとえば徐放性相は、本明細書で説明するような湿式造粒法で調製することができ、即放性相は、賦形剤をブレンドして直接圧縮法で調製できる。次にこの２つの相を合わせて、本明細書で既に説明したようにして一緒に圧縮することができる。
【０１３９】
即放性相（複数可）
即放性相（複数可）は、直接圧縮可能な市販されている等級のメトプロロールなどのベータブロッカーとテソフェンシンを滑沢剤、及び必要性または所望により１種以上の崩壊剤と組み合わせることにより調製され得る。結合剤及び他の賦形剤及び／またはアジュバントも、必要性または所望により即放性層（複数可）に含まれ得る。即放性層中のベータブロッカーとテソフェンシンは、予めゼラチン化したデンプンなどの加工デンプン、たとえばコーンスターチ、ポリエチレングリコール、及び崩壊剤、またはクロスカルメロースナトリウムやＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などの超崩壊剤、メチルセルロースやヒプロメロースポリマーなどの結合剤、可塑剤、色素及び滑沢剤と組み合わせてもよい。
【０１４０】
即放性相は、ベータブロッカーとテソフェンシンの２つの異なる層を含み得る。あるいは、即放性相は１つの層にまとめられる場合もある。即放性相はまた、錠剤の顆粒外相とされるか、または１種もしくは異なる２種の即放性顆粒にされ得る。テソフェンシンの場合は、用量が比較的低いため、製剤法は直接圧縮法よりも造粒法のほうが好ましい。
【０１４１】
モノリス剤形
一実施形態では、１つの徐放性顆粒内相と２つの即放性顆粒外相を有する単層錠剤しかない。この徐放性相は、上述したようなベータブロッカーの顆粒内成分と賦形剤とで構成されることになる。これらの成分はＥＲ顆粒体を形成する。ＥＲブレンドは、ペレット化され、顆粒外即放性ブレンドと一緒に圧縮され得る。
【０１４２】
好適な顆粒外成分または相、すなわち即放性相は、直接圧縮可能な市販されている等級のメトプロロールなどのベータブロッカーとクエン酸テソフェンシンを滑沢剤、及び必要性または所望により１種以上の崩壊剤と組み合わせることにより調製され得る。テソフェンシンについて上述したように、好ましい方法は、テソフェンシンの顆粒体を調製してから圧縮することである。結合剤及び他の賦形剤及び／またはアジュバントも、必要性または所望により顆粒外相に含まれ得る。あるいは、顆粒外成分は、メトプロロールなどのベータブロッカーとテソフェンシンを予めゼラチン化したデンプンなどの加工デンプン、たとえばコーンスターチ、崩壊剤またはクロスカルメロースナトリウムなどの超崩壊剤、結合剤、及び滑沢剤と組み合わせることにより調製することもできる。
【０１４３】
賦形剤
本組成物は、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）または結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）として機能する成分を含み得る。好適には、結合剤には、第１結合剤及び第２結合剤が含まれ得る。本明細書での使用に好適な結合剤としては、当業界で一般的に使用される結合剤、たとえばゼラチン、デンプン、ポビドン、ポリマー及びセルロース誘導体またはその組合せなどが挙げられる。
【０１４４】
好適には、デンプンは植物由来であり、たとえばコーン（またはトウモロコシ）デンプン、加工コーンスターチ、小麦デンプン、加工小麦デンプン、ジャガイモデンプン、または予めゼラチン化したデンプンたとえばＳｔａｒｃｈ  １５００  ＧまたはＰｒｅｊｅｌとして市販されているデンプン；またはこれらの２種以上の組合せである。
【０１４５】
結合剤に、（低〜中程度の粘性の）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などのセルロース誘導体が含まれる場合、たとえばＨｅｒｃｕｌｅｓ社Ａｑｕａｌｏｎ部門のＫｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ社のたとえばＫｌｕｃｅｌ  ＧＦ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＪＦ、Ｋｌｕｃｅｌ  ＬＦ及びＫｌｕｃｅｌ  ＥＦといった商品名で販売されているＨＰＣ；微結晶セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルエチルセルロース；またはそれらの２種以上の組合せ。セルロース誘導体と上述した他の結合剤との組合せも考えられる。一般に、顆粒体に存在するセルロース誘導体の全体量は、徐放性成分の重量の約３％〜約１０％の範囲である。当業界では、ヒプロメロースなどの特定のセルロース誘導体は、使用量に応じて、製剤において様々な役割を果たすことがわかっている。たとえば（低〜中程度の粘性の）ヒプロメロースは、結合剤、コーティング剤、またはマトリックス形成剤として機能し得る。
【０１４６】
結合剤は、顆粒内成分として存在する一方で、適量の追加の結合剤、たとえば組成物に含有される顆粒内結合剤の重量の３．０％から最高１０．０％が、顆粒外にも存在できるとされている。
【０１４７】
一実施形態では、好適には、デンプンは予めゼラチン化したデンプンである。予めゼラチン化したデンプンは、化学的及び／または機械的に加工されたデンプンである。一般に、予めゼラチン化したデンプンには、５％の遊離アミラーゼ、１５％の遊離アミロペクチン、及び８０％の未加工デンプンが含まれる。予めゼラチン化したデンプンは、コーン（またはトウモロコシ）、ジャガイモ、または米デンプンから得られ得る。
【０１４８】
顆粒体は、組み合わせた諸成分の密な混合物を提供し、次いで組成物の１種以上の製薬上許容される顆粒外成分と、すなわち任意の製薬上許容される成分と、たとえば希釈剤、香料、甘味料、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、滑沢剤、接着防止剤、帯電防止剤、酸化防止剤、乾燥剤、または第２の製薬上許容される活性剤と、混合され得る。これらの成分は、同じものが顆粒内成分としても顆粒外成分としても存在できるとされている。
【０１４９】
上述したように、任意選択により比較的少量で使用できる、滑沢剤、流動剤、結合剤などの他の不活性成分もあり、それらによって圧縮が容易になる。
【０１５０】
好適な崩壊剤としては、非超崩壊剤、超崩壊剤またはそれらの組合せが挙げられる。好適な非超崩壊剤としては、一般的な崩壊剤、たとえばデンプン（コーンまたはトウモロコシ）、予めゼラチン化したデンプン、たとえばＳｔａｒｃｈ  １５００  Ｇ、クレイ（たとえばＶＥＥＧＵＭ（Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ社）や、ベントナイト（主としてモンモリロナイトで構成される吸着能のあるアルミニウムフィロシリケートのクレイ））、微結晶セルロース、セルロースもしくは粉末セルロースなどが挙げられる。当業界では、一部の賦形剤は所与の医薬製剤において２つ以上の役割を果たし得るとされている。たとえば特定の賦形剤、たとえば予めゼラチン化したデンプンなどのデンプンや、微結晶セルロース（結合剤として上述した）には、結合剤と崩壊剤の両方の役割がある。
【０１５１】
「ｓｕｐｅｒ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ（超崩壊剤）」とは、医薬調製物において一般的な崩壊剤よりも概して低量で使用され得るクラスの崩壊剤である。超崩壊剤の例としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、修飾セルロース及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。グリコール酸ナトリウムデンプンは、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（Ｅｄｗａｒｄ  Ｍｅｎｄｅｌｌ社、ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社）、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（登録商標）（Ｇｅｎｅｒｉｃｈｅｍ  Ｃｏｒｐ社；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社）及びＴａｂｌｏ（登録商標）（ブラジル国Ｂｌａｎｖｅｒ社）といった商品名で販売されている。修飾セルロースの例としては、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩が挙げられる。クロスカルメロースナトリウムは、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ社）、Ｎｙｍｃｅｌ  ＺＳＸ（登録商標）（オランダ国Ｎｙｍａ社）、Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）（オランダ国Ａｖｅｂｅ社）、Ｓｏｌｕｔａｂ（登録商標）（ブラジル国Ｂｌａｎｖｅｒ社）といった商品名で販売されている。架橋ポリビニルピロリドンの例としては、クロスポビドンがあり、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ（登録商標）またはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｍ（Ｂａｓｆ  Ｃｏｒｐ社）及びＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（登録商標）（米国アシュランドのＩＳＰ  Ｃｏｒｐ社）といった商品名で販売されている。好適な超崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウムまたはグリコール酸ナトリウムデンプン（たとえばＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ社））またはその組合せが挙げられる。超崩壊剤は、組成物の重量の約０．５％〜約５．０％の範囲の量で顆粒外に使用され得る。使用される好適な保存剤または抗菌剤としては、ソルビン酸カリウムやパラベン、すなわち１種以上のヒドロキシ安息香酸エステル、たとえば、メチル、エチル、プロピルまたはブチルが挙げられ、好適には単体かまたは混合物である。パラベンは、Ｎｉｐａ（登録商標）という商品名で、たとえば、Ｎｉｐａｓｅｐｔ（登録商標）ナトリウム（Ａａｋｏ  ＢＶ社）として販売されている。
【０１５２】
好適な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸またはタルクが挙げられ、好適な量を加えることができる。一実施形態では、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１５３】
好適な流動剤としては、二酸化ケイ素（たとえばＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社）、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ＆Ｃｏ社））及びコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ社））が挙げられ、約０．５重量％〜約１重量％の量を加えることができる。
【０１５４】
圧縮後の錠剤はさらに、フィルムコート、たとえばヒプロメロースまたはポリビニルアルコール−部．ｈｙｄｒｏｌｉｓｅｄ（ＰＶＡ）を含み得る。好適には、フィルムコートは、たとえば染料などの透明なフィルムコートであるが、たとえば乳白剤または二酸化チタンやレーキなどの色素とともにフィルムコートを使用する場合に得られるような、不透明なフィルムコートも使用され得る。たとえば、ある市販のフィルムコートは、カラコン社のオパドライ（登録商標）コーティングシステムである。
【０１５５】
医療用途
本明細書で説明する組成物は、たとえば肥満症及び／または肥満関連の障害の治療、予防または軽減のための医薬として有用である。
【０１５６】
本明細書で説明するように、ベータブロッカーの徐放性形態と即放性形態という特定の組合せをテソフェンシンと組み合わせることにより、本開示の組成物は、テソフェンシンの治療効果を維持しながらも、テソフェンシンによる心血管の副作用を有効に軽減する。
【０１５７】
一実施形態では、本開示の組成物は、医薬として使用されるものである。
【０１５８】
一実施形態では、本開示の組成物は、肥満症の治療に使用されるものである。
【０１５９】
肥満症は、本明細書では、健康に悪影響があるほどに過剰な体脂肪が蓄積し、寿命の短縮及び／または全般的な健康問題の増加を招きかねない医学的状態と定義される。したがって、一実施形態では、本開示の組成物で治療されるべき対象は、肥満症である。
【０１６０】
肥満度指数（ＢＭＩ）は、体重と身長を比較した測定値である。一般には、ＢＭＩが２５〜３０の人は太り過ぎまたは前肥満症とされ、ＢＭＩが３０を超えると肥満症とされる。病的肥満症患者のＢＭＩは３５を超える。
【０１６１】
一実施形態では、対象のＢＭＩは２５ｋｇ／ｍ２よりも高く、たとえば３０ｋｇ／ｍ２よりも高く、たとえば３５ｋｇ／ｍ２よりも高く、４０ｋｇ／ｍ２よりも高いなどである。
【０１６２】
一実施形態では、対象のＢＭＩは３０ｋｇ／ｍ２よりも高い。
【０１６３】
一実施形態では、対象のＢＭＩは３５ｋｇ／ｍ２よりも高い。
【０１６４】
一実施形態では、本開示の組成物は、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選択される疾患または障害などの肥満関連の障害の治療に使用されるものである。
【０１６５】
一実施形態では、本開示の組成物は、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病前症及び妊娠糖尿病などの糖尿病の治療に使用されるものである。好ましくは、糖尿病患者は肥満症である。
【０１６６】
一実施形態では、本開示の組成物は、１型糖尿病の治療に使用されるものである。
【０１６７】
一実施形態では、本開示の組成物は、２型糖尿病の治療に使用されるものである。
【０１６８】
一実施形態では、本開示の組成物は、糖尿病前症の治療に使用されるものである。
【０１６９】
一実施形態では、本明細書で説明する組成物は、糖尿病の合併症の軽減や改善をもたらす。
【０１７０】
１型糖尿病（真性１型糖尿病）は、糖尿病の一形態であり、膵臓のインスリン産生β細胞の自己免疫破壊を原因とする。１型糖尿病では、高血圧症が糖尿病腎障害の発症を反映することがある。
【０１７１】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性と相対的なインスリン不足とに関連しての高血糖症を特徴とする代謝障害である。２型糖尿病は糖尿病事例の約９０％を占め、残りの１０％は主として真性１型糖尿病と妊娠糖尿病による。肥満症は、遺伝的に糖尿病の素因がある人の２型糖尿病の主要な原因と考えられている。
【０１７２】
本明細書では、糖尿病前症を中等度高血糖症と互換的に使用する。中等度高血糖症は、個人のグルコースレベルが正常範囲を超えているが、糖尿病と診断される水準にはまだ達していない生化学的状態である。中等度高血糖症を管理する主目的は、悪化して糖尿病にならないように予防することである。
【０１７３】
糖尿病前症患者は、空腹時高血糖（ＩＦＧ）レベル及び／または耐糖能障害（ＩＧＴ）レベル及び／または高糖ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）レベルのうちの１つ以上を有し得る。
【０１７４】
減量により、糖尿病前症から糖尿病へと悪化するのを予防でき、また、２型糖尿病の臨床症状を大きく改善することもできる。したがって、糖尿病前症や２型糖尿病の患者にとって、減量は魅力的な治療戦略である。
【０１７５】
一実施形態では、対象は、肥満症の糖尿病前症のヒトである。一実施形態では、対象は、肥満症の２型糖尿病患者である。
【０１７６】
妊娠糖尿病は、過去に糖尿病と診断されたことのない女性が妊娠中（特に妊娠第３期）に高血糖値を示す状態である。妊娠糖尿病は、インスリン受容体が適切に機能しない場合に生じる。
【０１７７】
ＷＨＯの糖尿病診断基準を以下の表に示す。
【表７】
0006772430.tif 000009
【０１７８】
本開示の組成物での治療の恩恵を受ける対象はまた、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、粥状硬化症、薬剤性肥満症、過食症、神経性過食症、過食性障害、心因性過食症、食欲抑制不能、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群より選択されるような肥満関連障害または状態に罹患している対象であり得る。
【０１７９】
一実施形態では、本開示の組成物は、メタボリック症候群の治療、たとえばメタボリック症候群に罹患している肥満症患者の治療に使用されるものである。
【０１８０】
一実施形態では、本開示の組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの脂肪性肝疾患の治療に使用されるものである。ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨに罹患している対象は、好ましくは肥満症である。
【０１８１】
一実施形態では、本開示の組成物は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に使用されるものである。
【０１８２】
一実施形態では、本開示の組成物は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療に使用されるものである。
【０１８３】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、過剰なアルコール摂取以外の理由で肝臓に脂肪が蓄積した場合（脂肪症）に生じる、脂肪肝の原因である。ＮＡＦＬＤは、欧米先進諸国で最も多い肝臓障害である。ＮＡＦＬＤは、インスリン抵抗性及びメタボリック症候群（高脂血症、真性糖尿病（２型）及び高血圧を伴う肥満症）との関連がある。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、ＮＡＦＬＤの最も激しい形態で、肝硬変の主因である。ＮＡＳＨは、脂肪肝と炎症と線維症が一緒になった状態（脂肪性肝炎）である。
【０１８４】
一実施形態では、本開示の組成物は、肝脂肪及び／または内臓脂肪蓄積を減じる方法に使用されるものである。肝脂肪及び／または内臓脂肪蓄積の減少は、脂肪肝性障害の治療に効果があることが示されている。テソフェンシンによりウエスト周り及び腹部直径がかなり減少する（Ａｓｔｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｌａｎｃｅｔ  ３７２：  １９０６−１３）ので、テソフェンシンは内臓脂肪蓄積を減じることができる。
【０１８５】
本開示の組成物は、それを必要とする対象に、好ましくは１日１回投与される。しかし、特定の実施形態では、組成物は、具体的な製剤と組成物の個々の成分の濃度に応じて、１日１回よりも多く、たとえば１日２回、あるいは１日１回よりも少なく、たとえば２、３日おきに投与され得る。治療される対象は、好ましくはヒトであり、たとえば１８歳以上の成人である。
【０１８６】
一実施形態では、本開示は、本明細書で開示する組成物の、糖尿病、肥満症または肥満関連の障害を治療する医薬の製造における使用に関する。
【０１８７】
以下の非限定的な実施例は、本組成物の有利な特性を例示するものである。
【実施例】
【０１８８】
実施例１：
ＷＯ２００７／０９７７７０で説明されるようにして、力価５１．１９％のコハク酸メトロプロロール（５３．８８％の酒石酸メトプロロールに相当）を用いて生産した制御放出性コハク酸メトロプロロールのペレットを、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物をロータリー打錠機で圧縮して錠剤にする。錠剤はそれぞれ、重量４００ｍｇ、サイズ７ｘ１４ｍｍであり、１００ｍｇの酒石酸メトプロロール均等物を有する。錠剤は零次放出速度で薬剤を放出する。
【表８】
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【０１８９】
メトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ錠剤（９５ｍｇのコハク酸メトロプロロールを含有）を多孔ドラムコーター内でクエン酸テソフェンシン含有フィルム水溶液でフィルム被覆する。フィルム組成物を表に示す。１２５ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ２．２％増に相当する。スプレー条件は排気温度４０〜４５℃となるように制御する。
【表９】
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【０１９０】
サブコートされたメトプロロール錠剤をさらに最終コーティング溶液（下の表に記載）で被覆する。２５０ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ１６．０％増に相当する。スプレー条件は排気温度４３〜４８℃となるように制御する。最終産物には１００ｍｇのＥＲメトプロロールと２５ｍｇのＩＲメトプロロールとが含まれる。
【表１０】
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【０１９１】
実施例２：
実施例１と同様だが、ただしメトプロロールフィルムをサブコーティングとし、テソフェンシンコーティングを最終コーティングとする。
【０１９２】
実施例３：
実施例１と同様だが、ただしＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社に付与された米国特許第７，９５９，９４７号の実施例３で説明されているメトプロロール制御放出性ペレットを使用する。
【０１９３】
実施例４：
メトプロロールのペレットは、高せん断ミキサーでコハク酸メトロプロロールを微結晶セルロースと混合し、適切な湿度が得られるまで水を加えて調製する。この湿潤塊をＢｅｐｅｘ押出機で細長く押し出したものを、スフェロナイザーで丸めて角状にする。こうしてできた直径約１ｍｍのペレットを流動床で６０℃の給気温度で乾燥させる。放出パターンを制御するために、メトプロロールのペレットに流動床で下方からフィルムをスプレーしてフィルム被覆する。およそ５％の重量増が見込まれる。
【表１１】
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【表１２】
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【０１９４】
核錠は、実施例１のバッチ組成物から、重量４００ｍｇの核錠として生産される。サブコーティングと最終コーティングは、実施例１で説明したようにして塗布される。最終産物は、１００ｍｇのＥＲメトプロロールと２５ｍｇのＩＲメトプロロールとを有する錠剤である。
【０１９５】
実施例５：
クエン酸テソフェンシンと微結晶セルロースを２０分混合する。コハク酸メトロプロロール、残りの微結晶セルロース及びコロイド状二酸化ケイ素を加えてさらに２０分混合する。実施例１で説明した制御放出性メトプロロールペレットをこのブレンドに加えて２０分混合する。できたブレンドをハードゼラチンカプセル（１号サイズ）に充填する。
【表１３】
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【０１９６】
最終産物は、１００ｍｇのＥＲメトプロロールと２５ｍｇのＩＲメトプロロールとを有するゼラチンカプセルである。
【０１９７】
実施例６：
テソフェンシンとメトプロロールＩＲの別々のフィルムコーティングを有するメトプロロールＥＲ錠剤
【０１９８】
実施例１のメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ錠剤（９５ｍｇのコハク酸メトロプロロールを含有）を多孔ドラムコーター内でクエン酸テソフェンシン含有フィルム水溶液でフィルム被覆した。フィルム組成物を表に示す。３７０．４ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ４．２％増に相当した。スプレー条件は排気温度４５〜５０℃となるように制御した。
【表１４】
0006772430.tif 000016
【０１９９】
サブコートされたメトプロロール錠剤をさらに最終コーティング溶液（下の表に記載）で被覆した。３１２．５ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ１５．７％増に相当した。スプレー条件は排気温度４６〜４９℃となるように制御した。
【表１５】
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【０２００】
ＵＳＰモノグラフのＭｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｔｅｓｔ  １（米国薬局方協会、Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ２０１２年８月１日）にしたがいメトプロロールの放出を試験した。結果を以下に示す。
【表１６】
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【０２０１】
テソフェンシンの放出は１時間の時点で試験し、完全に放出されていたことが見出された。
【０２０２】
別々のテソフェンシンフィルムとメトプロロールＩＲフィルムが塗布されたメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ、２５ｍｇ  ＩＲ錠剤からのメトプロロールの放出プロファイルを図３に示す。
【０２０３】
実施例７：
テソフェンシンとメトプロロールＩＲの両方を含有するフィルムコーティングを有するメトプロロールＥＲ錠剤
【０２０４】
実施例１のメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ錠剤（９５ｍｇのコハク酸メトロプロロールを含有）を多孔ドラムコーター内でクエン酸テソフェンシンとコハク酸メトロプロロールとを含有するフィルム水溶液でフィルム被覆した。フィルム組成物を表に示す。３１２．５ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ１６．５％増に相当した。スプレー条件は排気温度４５〜５０℃となるように制御した。
【表１７】
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【０２０５】
ＵＳＰモノグラフのＭｅｔｏｐｒｏｌｏｌ  Ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｔｅｓｔ  １（米国薬局方協会、Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ２０１２年８月１日）にしたがいメトプロロールの放出を試験した。結果を以下に示す。
【表１８】
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【０２０６】
テソフェンシンの放出は１時間の時点で試験し、完全に放出されていたことが見出された。
【０２０７】
テソフェンシンフィルムとメトプロロールフィルムが一緒に塗布されたメトプロロール１００ｍｇ  ＥＲ及び２５ｍｇ  ＩＲ錠剤からのメトプロロールの放出プロファイルを図３に示す。
【０２０８】
実施例８：
テソフェンシンとカルベジロールＩＲの別々のコーティングを有するカルベジロール８０ｍｇ  ＥＲ錠剤
【０２０９】
この錠剤は０．５ｍｇのＩＲテソフェンシン、８０ｍｇのＥＲカルベジロール及び２０ｍｇのＩＲカルベジロールを含有しており、すなわちＥＲ：ＩＲ比率は８０：２０である。
【０２１０】
カルベジロール４００ｍｇ／ｇペレットは、高せん断ミキサーでカルベジロールを微結晶セルロースと混合し、適切な湿度が得られるまで水を加えて調製する。この湿潤塊をＢｅｐｅｘ押出機で細長く押し出したものを、スフェロナイザーで丸めて角状にする。こうしてできた直径約１ｍｍのペレットを流動床で６０℃の給気温度で乾燥させる。放出パターンを制御するために、カルベジロールのペレットに流動床で下方からフィルムをスプレーしてフィルム被覆する。およそ５％の重量増が見込まれる。
【表１９】
0006772430.tif 000021
【表２０】
0006772430.tif 000022
【０２１１】
カルベジロール８０ｍｇ  ＥＲ錠剤は、カルベジロール４００ｍｇ／ｇペレットを微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合することにより生産される。この混合物をロータリー打錠機で圧縮して錠剤にする。錠剤はそれぞれ、重量４００ｍｇ、サイズ７ｘ１４ｍｍであり、８０ｍｇのカルベジロールを有する。錠剤は零次放出速度で薬剤を放出する。
【表２１】
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【０２１２】
カルベジロール８０ｍｇ  ＥＲ錠剤を多孔ドラムコーター内でクエン酸テソフェンシン含有フィルム水溶液でフィルム被覆する。フィルム組成物を表に示す。３７０．４ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ４．２％増に相当する。スプレー条件は排気温度４５〜５０℃となるように制御する。
【表２２】
0006772430.tif 000024
【０２１３】
サブコートされたカルベジロール／テソフェンシン錠剤をさらに最終コーティング分散液（下の表に記載）で被覆する。３１３．６ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ１４．８％増に相当する。スプレー条件は排気温度４６〜４９℃となるように制御する。ＩＲフィルムコーティング中のカルベジロールの量は、２０ｍｇのカルベジロールに相当する。
【表２３】
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【０２１４】
８０ｍｇの徐放性カルベジロールと２０ｍｇの即放性カルベジロールとを含む医薬製品におけるカルベジロールの予測溶出プロファイルを図４に示す。この溶出プロファイルは、ＵＳＰタイプ１溶出装置により、５００ｍｌ  ｐＨ１．４５で２時間、その後ｐＨを７に上げ、体積を９００ｍｌに増加させて測定する。この試験は、３７℃、５０ｒｐｍで、２０時間撹拌して実施する。
【０２１５】
実施例９：
テソフェンシンとカルベジロールＩＲの別々のコーティングを有するカルベジロール４０ｍｇ  ＥＲ錠剤
【０２１６】
この錠剤は、０．５ｍｇのＩＲテソフェンシン、４０ｍｇのＥＲカルベジロール及び１０ｍｇのＩＲカルベジロールを含有しており、すなわちＥＲ：ＩＲ比率は８０：２０である。
【０２１７】
カルベジロール４０ｍｇ  ＥＲ錠剤は、カルベジロール４００ｍｇ／ｇペレット（実施例８より）を微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合することにより生産される。この混合物をロータリー打錠機で圧縮して錠剤にする。錠剤はそれぞれ、重量４００ｍｇ、サイズ７ｘ１４ｍｍであり、４０ｍｇのカルベジロールを有する。錠剤は零次放出速度で薬剤を放出する。
【表２４】
0006772430.tif 000026
【０２１８】
カルベジロール４０ｍｇ  ＥＲ錠剤を多孔ドラムコーター内でクエン酸テソフェンシン含有フィルム水溶液でフィルム被覆する。フィルム組成物を表に示す。３７０．４ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ４．２％増に相当する。スプレー条件は排気温度４５〜５０℃となるように制御する。
【表２５】
0006772430.tif 000027
【０２１９】
サブコートされたカルベジロール４０ｍｇ  ＥＲ／テソフェンシン錠剤をさらに最終コーティング分散液（下の表に記載）で被覆する。３１３．６ｍｇのフィルム液を各錠剤に塗布し、これは錠剤重量のおよそ１２．４％増に相当する。スプレー条件は排気温度４６〜４９℃となるように制御する。ＩＲフィルムコーティング中のカルベジロールの量は、１０ｍｇのカルベジロールに相当する。
【表２６】
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【０２２０】
４０ｍｇの徐放性カルベジロールと１０ｍｇの即放性カルベジロールとを含む医薬製品におけるカルベジロールの予測溶出プロファイルを図４に示す。この溶出プロファイルは、ＵＳＰタイプ１溶出装置により、５００ｍｌ  ｐＨ１．４５で２時間、その後ｐＨを７に上げ、体積を９００ｍｌに増加させて測定する。この試験は、３７℃、５０ｒｐｍで、２０時間撹拌して実施する。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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