(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
0006673939.tif 000126
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
環Ａは、ピリジンジイルまたはピラジン−２,６−ジイルであり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
ここで、アリールは、単環または２個の縮合環を含有することができ、少なくとも１個の環が芳香環である、６〜１０個の炭素原子を含有する環系であり；ヘテロアリールは、単環、２個の縮合環または３個の縮合環を含んでいてよく、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、５〜１０個の環原子を含有する環系である］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される化合物。
【請求項２】
環Ａが
【化２】
0006673939.tif 000127
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａが
【化３】
0006673939.tif 000128
である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが
【化４】
0006673939.tif 000129
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが
【化５】
0006673939.tif 000130
である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが、式：
【化６】
0006673939.tif 000131
で示されるピラジン−２,６−ジイルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1がＨまたはメチルである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＨである、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2がＨまたはフルオロである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2がＨである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであるか；または
Ｒ3が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールであるか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択されるか；または
Ｒ3が、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および４−メトキシ−３−メチルフェニルから選択されるか；または
Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択される、
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルである、
請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基が、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ5が、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
Ｒ5が、Ｈ、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエチル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、ピリジン−４−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択されるか；または
Ｒ5が、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される、
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ5が、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基が、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
式（Ｉｍ）：
【化７】
0006673939.tif 000132
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
式（Ｉｏ）：
【化８】
0006673939.tif 000133
［式中、
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
式（Ｉｏ）：
【化９】
0006673939.tif 000134
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉｑ）：
【化１０】
0006673939.tif 000135
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
式（Ｉｓ）：
【化１１】
0006673939.tif 000136
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−アセチルフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および３−フルオロ−４−メトキシフェニルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−フルオロエチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
式（Ｉｕ）：
【化１２】
0006673939.tif 000137
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈおよびヘテロシクリルから選択されるか；または
式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラニルから選択されるか；または
式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉｗ）：
【化１３】
0006673939.tif 000138
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびエチルから選択され；エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよいか；または
式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
以下の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、請求項１記載の化合物：
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−３−(４−(テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル)インドリン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン１−オキシド；
３−(４−カルバモイルインドリン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン１−オキシド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルインドリン−４−カルボキサミド；
１−(６−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−(６−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−シアノエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(シアノメチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−((５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５,６−ジフルオロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−アセチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−シアノ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−シアノ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−メトキシピリミジン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−クロロピリミジン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−アセチル−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−シアノピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−シアノ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−モルホリノエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ピロリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−メトキシ−３−メチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
３−((２−(４−カルバモイルインドリン−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)フェニルアセテート；
１−(４−(フラン−２−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(フラン−３−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−エトキシ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(キノリン−３−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(キノリン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−クロロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,４−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−２−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(６−オキソピペリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジメトキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−フルオロエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(３−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−アセチルベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−フルオロエチル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；および
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド。
【請求項２３】
請求項１〜２２いずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２いずれか１項記載の化合物および薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２５】
個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防のための；または
個体における精神病性障害の治療または予防のための；または
個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療または予防のための；または
個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療または予防のための；または
個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防のための；または
個体における神経認知障害の治療または予防のための；または
個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療または予防のための；または
個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療または予防のための；または
個体における前頭葉機能低下の治療または予防のための；または
個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防のための；または
個体における線条体の活性を増加させるための；または
個体における皮質機能を向上させるための；または
個体における神経認知機能を向上させるための
請求項２３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
錐体外路障害または運動障害が、アカシジア、関連運動、アテトーシス、運動失調、バリスムス、ヘミバリスムス、舞踏病、ハンチントン病、舞踏アテトーシス、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘導性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動症、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、常同症、チック症、トゥレット症候群、振戦、およびウイルソン病から選択されるか；または
錐体外路障害または運動障害が運動性障害であるか；または
錐体外路障害または運動障害が運動過剰性運動障害であるか；または
錐体外路障害または運動障害の治療または予防が錐体外路症候群の治療または予防を含むか；または
精神病性障害が、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、および物質または医薬品誘発性精神病性障害から選択されるか；または
精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陽性症状の治療または予防を含むか；または
精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陰性症状の治療または予防を含むか；または
精神病性障害が、妄想、幻覚、解体型思考、著しく解体した運動行動または異常な運動行動、および陰性症状から選択される統合失調症スペクトラムドメインを含むか；または
精神病性障害がカタトニアによって特徴付けられるか；または
うつ病性障害が大うつ病性障害であるか；または
双極性または関連障害が、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、物質または医薬品誘発性双極性および関連障害、および別の医学的症状に起因する双極性および関連障害から選択されるか；または
不安症が、分離不安症、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安症、パニック症、広場恐怖症、全般不安症、物質または医薬品誘発性不安症、および別の医学的症状に起因する不安症から選択されるか；または
プロラクチン関連障害が高プロラクチン血症であるか；または
神経認知障害が、譫妄、大神経認知障害、および小神経認知障害から選択されるか；または
神経認知障害が、健忘症、認知症、および譫妄から選択されるか；または
外傷またはストレッサー関連障害が心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）であるか；または
物質が、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、刺激薬、およびタバコから選択されるか；または
前頭葉機能低下が、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される少なくとも１つの障害に関連するか；または
皮質機能が、実行機能、注意力、および記憶から選択されるか；または
神経認知機能が、複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、および社会的認知から選択される少なくとも１つのドメインである、
請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
運動性障害が、発達性協調運動症、常同運動症、およびチック症から選択されるか；または
運動過剰性運動障害が、ハンチントン病、ウイルソン病、下肢静止不能症候群、脳卒中後作用、および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択されるか；または
陽性症状が、妄想、幻覚、解体型思考、および著しく解体した運動行動または異常な運動行動から選択されるか；または
陰性症状が、感情表出の低下、意欲消失、アロギー、快感消失、および反社会性から選択される、
請求項２６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２０１５年４月２９日に出願した米国仮出願台６２／１５４,５２３号の利益を主張する。前記出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉａ）で示される化合物、およびＧＰＲ５２の活性を調節するその医薬組成物に関する。本発明の化合物およびその医薬組成物は、ＧＰＲ５２媒介障害（例えば、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）またはトゥレット症候群）；錐体外路障害または運動障害（extrapyramidal or movement disorder）；運動性障害（motor disorder）；運動過剰性運動障害（hyperkinetic movement disorder）；精神病性障害（psychotic disorder）；カタトニア；気分障害；うつ病性障害；不安症；強迫性障害（ＯＣＤ）；自閉症スペクトラム症；プロラクチン関連障害（例えば、高プロラクチン血症）；神経認知障害；外傷またはストレッサー関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ））；秩序破壊的・衝動制御・素行症；睡眠覚醒障害；物質関連障害；嗜癖性障害；行動障害；前頭葉機能低下（hypofrontality）；隆起漏斗系、中脳辺縁系、中間皮質系または黒質線条体系経路の異常；線条体の活性低下；皮質機能障害；神経認知機能障害；およびそれらに関連する状態の治療に有用な方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
ドーパミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）に存在する生体アミンであり、神経伝達物質として作用する。ドーパミンは、Ｄ１（Ｄ１およびＤ５）およびＤ２（Ｄ２、Ｄ３およびＤ４）と称される２つの主要なグループに分けられる５つの異なるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介して作用することによってその効果を発揮する。Ｄ１受容体は、線条体、側坐核、黒質、嗅球、扁桃体および前頭皮質において高レベルで発現し、海馬、小脳、視床領域および視床下部領域において低レベルで発現する。Ｄ２受容体の最高レベルは線条体、側坐核および嗅結節で見られ、黒質、腹側被蓋野、視床下部、皮質領、中隔野、扁桃体および海馬においてやや低い発現を有する。Ｄ１受容体は一般にＧｓ共役型であり、したがって、セカンドメッセンジャーｃＡＭＰの産生およびＰＫＡの活性を刺激する。対照的に、Ｄ２受容体は一般にＧｉ共役であり、したがって、ｃＡＭＰの産生を負に調節し、ＰＫＡ活性の低下をもたらす。
【０００４】
ドーパミンは、随意運動および報酬からホルモン調節に至るまでの多種多様な生物学的過程に関与している。ドーパミンは、また、ＣＮＳの疾患状態に関連する病理過程に関与している。ドーパミン作動性神経伝達を標的とする薬理学的薬剤は、パーキンソン病、統合失調症、双極性障害、ハンチントン病、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）およびトゥレット症候群を含むいくつかの神経障害および精神障害（psychiatric disorder）の臨床管理に用いられている。例えば、ハロペリドールは、急性統合失調性症状の治療のために広く処方されている強力なＤ２受容体アンタゴニストである。
【０００５】
本明細書には、ＣＮＳ−Ｇタンパク質共役受容体５２（ＧＰＲ５２）（NCBI Reference Sequence: NP_005675.3）における高レベルの発現を有する別のＧＰＣＲが記載されている。ＧＰＲ５２は、脊椎動物において高度に保存されており、ヒトのアミノ酸配列はチンパンジー、ウシ、マウス、ラットおよびニワトリのオルソログと９０％以上の同一性を共有する。本明細書に記載の研究で見られるように、ヒトＣＮＳ内の最も高い発現レベルは線条体に見出される（図１７を参照）。より低いが有意な発現レベルは、皮質を含むＣＮＳの他の多くの構造において見出される（図１７を参照）。ＧＰＲ５２は、ヒトおよび齧歯類の線条体のＤ２受容体と、ならびにヒトおよびげっ歯類の皮質のＤ１受容体と、ほとんど排他的に共局在する（図１８を参照）。
【０００６】
いくつかの化合物は、皮質においてＤ１アゴニストとして機能することが知られており、皮質機能を増大させ、前頭葉機能低下を回復させる。本明細書で考察されるように、ＧＰＲ５２は、皮質においてＤ１受容体と共局在する。ＧＰＲ５２およびＤ１受容体はともにＧｓ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは、機能的にＤ１アゴニストに似ており、したがって皮質機能および前頭葉機能低下に影響を及ぼす。
【０００７】
抗精神病薬の有効性は、線条体の中型有棘ニューロン（ＭＳＮ）に対するＤ２アンタゴニスト活性によって媒介されることが報告されている。しかしながら、Ｄ２アンタゴニストは、運動症状および高プロラクチン血症などの副作用を生じる。本明細書で考察されるように、ＧＰＲ５２は、線条体においてＤ２受容体とほとんど排他的に共局在する。ＧＰＲ５２はＧｓ共役型であり、Ｄ２はＧｉ共役型であるため、ＧＰＲ５２アゴニストは機能的にＤ２アンタゴニストに似ており、したがって、抗精神病効果を示す。さらに、Ｄ２アンタゴニストに関連する副作用の多くはＤ２受容体によって媒介されるため、ＧＰＲ５２アゴニストは既存のＤ２アンタゴニストに関連する副作用を回避することができる。
【０００８】
本明細書において、ＧＰＲ５２アゴニストが、ニューロン内の細胞内シグナル伝達および前初期遺伝子を活性化すること、（ハロペリドールおよびいくつかの既存の抗精神病薬と同様の）ニューロンの電気的活動に影響を及ぼすこと、（高ドーパミン作動性状態を模倣する）アンフェタミン刺激性自発運動活性（locomotor activity）をブロックすること、感覚情報を選別する能力を改善すること、ならびに物体認識を増加させることが見出された実験を記載する。さらに、本明細書において、錐体外路系副作用およびプロラクチン放出を含む、既存の抗精神病薬に関連する望ましくない活動が回避された実験を記載する。本明細書に記載される発現レベル、共局在、細胞内シグナル伝達および機能的特性は、ＧＰＲ５２が、以下に記載されるものを含むいくつかの神経障害および精神障害の治療に関連する脳機能の重要なモジュレーターであることを示唆する。
【０００９】
前頭葉機能低下
前頭前皮質における血流の減少（前頭葉機能低下）は、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、双極性障害および大うつ病性障害を含むいくつかの神経学的状態の症状である。前頭前皮質におけるドーパミン作動性伝達は主にＤ１受容体によって媒介され、Ｄ１機能障害は統合失調症における認知障害および陰性症状と関連している（非特許文献１）。したがって、ＧＰＲ５２アゴニストを用いた前頭前皮質における機能の増加は、前頭葉機能低下に関連する症状の治療に有用である。
【００１０】
運動障害
線条体は、運動の制御に関与している。線条体の病理は、過度の異常な不随意運動（運動過多として知られている）を特徴とする運動過剰性運動障害を含む、多くの運動障害に関連する。運動過剰性運動障害の例としては、振戦、ジストニア、舞踏病、バリズム、アテトーシス、チック／トゥレット症候群、ハンチントン病、ミオクローヌスおよび驚愕症候群、常同症およびアカシジアが挙げられる。
【００１１】
線条体では、ＧＰＲ５２は、間接的線条体経路のニューロン上でほぼ排他的に発現される。運動過多は、この経路の阻害性Ｄ２発現ニューロンの機能不全と関連している。この機能不全は、運動阻害能の喪失をもたらし、結果として、チック、舞踏会、発声、振戦、および他の運動過多性症状（hyperkinetic symptoms）をもたらす。例えば、ハンチントン病における初期の運動過多性運動性症状（hyperkinetic motor symptoms）は、間接的なＤ２含有経路への選択的損傷の結果である（非特許文献２）。さらに、線条体におけるＤ２受容体結合はトゥレット症候群症状の重症度と関連している（非特許文献３）。
【００１２】
アゴニストを用いたＧＰＲ５２の刺激は、間接的線条体経路を活性化して、運動に対するより抑制的な制御および運動過多性症状の解消を導く。したがって、本明細書に記載のＧＰＲ５２アゴニストは、このような症状の治療に有用である。
【００１３】
精神病性障害
統合失調症の精神病症状は、線条体における過剰なシナプス前ドーパミン活性に起因する（非特許文献４）。精神病症状を治療するための既存の抗精神病薬の臨床効果は、Ｄ２受容体の遮断に依存する。精神病の治療に有効な既知の抗精神病薬はすべて、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニストまたは部分アゴニストである（非特許文献５）。これらの抗精神病薬は、統合失調症の陽性（または精神病）症状を治療することができるが、陰性症状または認知障害などの統合失調症の他の局面を治療しない。これらの抗精神病薬はまた、体重増加、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血糖症、インスリン抵抗性、錐体外路症状、高プロラクチン血症および遅発性ジスキネジアを含む重大な副作用プロファイルと関連している。ＧＰＲ５２アゴニストは機能的にＤ２アンタゴニストに似ているため、本明細書に記載されるＧＰＲ５２アゴニストは精神病性障害の治療に有用である。
【００１４】
他のＤ１関連障害
Ａ−８６９２９、ジナプソリン（dinapsoline）、ドキサントリン（doxanthrine）、ＳＫＦ−８１２９７、ＳＫＦ−８２９５８、ＳＫＦ−３８３９３、フェノルドパム、６−Ｂｒ−ＡＰＢおよびステホロイジン（stepholoidine）を含むいくつかの神経学的および精神医学的薬物は、Ｄ１アゴニストとして機能することが知られている。ＧＰＲ５２アゴニストは機能的にＤ１アゴニストに似ている（および共局在化されている）ため、本明細書に記載されるＧＰＲ５２アゴニストは、嗜癖（例えば、コカイン嗜癖）、統合失調症および統合失調型障害における認知欠損および作業記憶欠損、精神病性障害、高血圧症、下肢静止不能症候群、パーキンソン病、ならびにうつ病を包含するがこれらに限定されない、Ｄ１アゴニストにより治療可能な障害の治療に有用である。
【００１５】
他のＤ２関連障害
非定型抗精神病薬（例えば、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピンおよびジプラシドン）、ドンペリドン、エチクロプリド、ファリプリド、デスメトキシファリプリド、Ｌ−７４１,６２６、ラクロプリド、ヒドロキシジン、イトプリド、ＳＶ２９３、定型抗精神病薬、ヨヒミビン（yohimibine）、アミスルプリドおよびＵＨ−２３２を含むいくつかの神経学的および精神医学的薬物は、Ｄ２アンタゴニストとして機能することが知られている。ＧＰＲ５２アゴニストは機能的にＤ２アンタゴニストに似ているため、本明細書に記載されるＧＰＲ５２アゴニストは、精神病性障害、解離（detachment）、不安、精神神経症に関連する不安／緊張、急性躁病、激越（agitation）、双極性障害における躁病、気分変調症、悪心、嘔吐、消化器状態、ディスペプシアおよび嗜癖（例えば、コカイン嗜癖、アンフェタミン嗜癖など）を包含するがこれらに限定されない、Ｄ２アンタゴニストによって治療可能な障害の治療に有用である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Goldman-Rakic PS, Castner SA, Svensson TH, Siever LJ, Williams GV (2004) Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction. Psychopharmacology 174, 3-16
【非特許文献２】Albin RL, Reiner A, Anderson KD, Penney JB, Young AB. (1990) Striatal and nigral neuron subpopulations in rigid Huntington's disease: implications for the functional anatomy of chorea and rigidity-akinesia. Ann Neurol. 27, 357-365
【非特許文献３】Wolf SS, Jones DW, Knable MB, Gorey JG, Lee KS, Hyde TM, Coppola R, Weinberger DR (1996) Tourette syndrome: prediction of phenotypic variation in monozygotic twins by caudate nucleus D2 receptor binding. Science273, 1225-1227
【非特許文献４】Howes OD, Kapur S (2009) The dopamine hypothesis of schizophrenia: version III--the final common pathway. Schizophr Bull. 35, 549-562
【非特許文献５】Remington G, Kapur S (2010) Antipsychotic dosing: how much but also how often? Schizophr Bull. 36, 900-903
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
神経障害および精神障害の治療のための代替化合物が必要とされている。本明細書に記載の化合物は、この必要性を満たし、関連する利点も提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の一の態様は、式（Ｉａ）：
【化１】
0006673939.tif 000002
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
環Ａは、ピリジンジイルまたはピラジン−２,６−ジイルであり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される特定の１−ヘテロアリール−インドリン−４−カルボキサミド誘導体を包含する。
【００１９】
本発明の一の態様は、本発明の化合物を含む、医薬組成物、製剤、単位投与剤形、およびキットから選択される医薬品に関する。
【００２０】
本発明の一の態様は、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の一の態様は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法に関する。
【００２２】
本発明の一の態様は、個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２３】
本発明の一の態様は、個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２４】
本発明の一の態様は、個体における精神病性障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２５】
本発明の一の態様は、個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害（bipolar or related disorder）の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２６】
本発明の一の態様は、個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２７】
本発明の一の態様は、個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２８】
本発明の一の態様は、個体における神経認知障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００２９】
本発明の一の態様は、個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３０】
本発明の一の態様は、個体における物質関連障害、嗜癖性障害、または行動障害の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３１】
本発明の一の態様は、個体における前頭葉機能低下の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３２】
本発明の一の態様は、個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３３】
本発明の一の態様は、個体における線条体の活性の治療または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３４】
本発明の一の態様は、個体における皮質機能の改善方法であって、該改善を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３５】
本発明の一の態様は、個体における神経認知機能の改善方法であって、該改善を必要とする個体に治療上有効量の本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００３６】
本発明の一の態様は、個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００３７】
本発明の一の態様は、個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００３８】
本発明の一の態様は、個体における精神病性障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００３９】
本発明の一の態様は、個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４０】
本発明の一の態様は、個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４１】
本発明の一の態様は、個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４２】
本発明の一の態様は、個体における神経認知障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４３】
本発明の一の態様は、個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４４】
本発明の一の態様は、個体における物質関連障害、嗜癖性障害、または行動障害の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４５】
本発明の一の態様は、個体における前頭葉機能低下の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明の一の態様は、個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４７】
本発明の一の態様は、個体における線条体の活性の増加のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４８】
本発明の一の態様は、個体における皮質機能の改善のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００４９】
本発明の一の態様は、個体における神経認知機能の改善のための医薬の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【００５０】
本発明の一の態様は、治療によるヒトまたは動物の体の治療方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明の一の態様は、個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５２】
本発明の一の態様は、個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明の一の態様は、個体における精神病性障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明の一の態様は、個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明の一の態様は、個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５６】
本発明の一の態様は、個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５７】
本発明の一の態様は、個体における神経認知障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５８】
本発明の一の態様は、個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００５９】
本発明の一の態様は、個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明の一の態様は、個体における前頭葉機能低下の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６１】
本発明の一の態様は、個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の一の態様は、個体における線条体の活性の増加方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６３】
本発明の一の態様は、個体における皮質機能の改善方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６４】
本発明の一の態様は、個体における神経認知機能の改善方法に用いるための本発明の化合物；本発明の医薬品；または本発明の医薬組成物に関する。
【００６５】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、およびトゥレット症候群から選択される。
【００６６】
いくつかの実施態様において、錐体外路障害または運動障害は、アカシジア、関連運動（associated movements）、アテトーシス、運動失調、バリスムス、ヘミバリスムス、舞踏病、ハンチントン病、舞踏アテトーシス、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘導性ジスキネジア（neuroleptic-induced dyskinesia）、ミオクローヌス、鏡像運動症、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、常同症、チック症、トゥレット症候群、振戦およびウイルソン病から選択される。
【００６７】
いくつかの実施態様において、錐体外路障害または運動障害は運動性障害である。いくつかの実施態様において、運動性障害は、発達性協調運動症、常同運動症およびチック症から選択される。
【００６８】
いくつかの実施態様において、錐体外路障害または運動障害は運動過剰性運動障害である。いくつかの実施態様において、運動過剰性運動障害は、ハンチントン病、ウイルソン病、下肢静止不能症候群、脳卒中後作用（post-stroke effect）および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択される。
【００６９】
いくつかの実施態様において、錐体外路障害または運動障害の治療または予防は、錐体外路症候群の治療または予防を含む。
【００７０】
いくつかの実施態様において、精神病性障害は、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、および物質または医薬品誘発性精神病性障害から選択される。
【００７１】
いくつかの実施態様において、精神病性障害の治療または予防は、統合失調症の陽性症状の治療または予防を含む。いくつかの実施態様において、統合失調症の陽性症状は、妄想、幻覚、解体型思考（disorganized thinking）、および、著しく解体した運動行動または異常な運動行動（grossly disorganized or abnormal motor behavior）から選択される。
【００７２】
いくつかの実施態様において、精神病性障害の治療または予防は、統合失調症の陰性症状の治療または予防を含む。いくつかの実施態様において、統合失調症の陰性症状は、感情表出の低下、意欲消失、アロギー、快感消失、および反社会性（asociality）から選択される。
【００７３】
いくつかの実施態様において、精神病性障害は、妄想、幻覚、解体型思考、著しく解体した運動行動または異常な運動行動、および陰性症状から選択される統合失調症スペクトラムドメイン（schizophrenia spectrum domain）を含む。
【００７４】
いくつかの実施態様において、精神病性障害はカタトニアによって特徴付けられる。
【００７５】
いくつかの実施態様において、うつ病性障害は大うつ病性障害である。
【００７６】
いくつかの実施態様において、双極性または関連障害は、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、物質または医薬品誘発性双極性および関連障害（bipolar and related disorder）、ならびに別の医学的症状（medical condition）に起因する双極性および関連障害から選択される。
【００７７】
いくつかの実施態様において、不安症は、分離不安症、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安症、パニック症、広場恐怖症、全般不安症、物質または医薬品誘発性不安症、および別の医学的症状に起因する不安症から選択される。
【００７８】
いくつかの実施態様において、プロラクチン関連障害は高プロラクチン血症である。
【００７９】
いくつかの実施態様において、神経認知障害は、譫妄、大神経認知障害（major neurocognitive disorder）、および小神経認知障害（minor neurocognitive disorder）から選択される。
【００８０】
いくつかの実施態様において、神経認知障害は、健忘症、認知症、および譫妄から選択される。
【００８１】
いくつかの実施態様において、外傷またはストレッサー関連障害は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である。
【００８２】
いくつかの実施態様において、物質は、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、刺激薬およびタバコから選択される。
【００８３】
いくつかの実施態様において、前頭葉機能低下は、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、双極性障害および大うつ病性障害から選択される少なくとも１つの障害に関連する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、皮質機能は、実行機能、注意力および記憶から選択される。
【００８５】
いくつかの実施態様において、神経認知機能は、複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、ならびに社会的認知から選択される少なくとも１つのドメインである。
【００８６】
いくつかの実施態様において、治療を必要とする個体は成人である。いくつかの実施態様において、治療を必要とする個体は青年である。いくつかの実施態様において、治療を要とする個体は小児である。いくつかの実施態様において、治療を必要とする個体は１３〜１７歳である。いくつかの実施態様において、治療を必要とする個体は１０〜１７歳である。いくつかの実施態様において、治療を必要とする個体は５〜１６歳である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、認知症関連精神病を有する個体には投与されない。特定の実施態様において、認知症関連精神病を有する個体は高齢患者である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物を投与される個体は自殺念慮および行動についてモニターされる。いくつかの実施態様において、抗うつ薬および本明細書に記載の化合物を投与される個体は自殺念慮および行動についてモニターされる。特定の実施態様において、モニターされている個体は小児、青年または若年成人である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は急性治療に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は短期治療に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は長期治療に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は初発（first）エピソードの治療に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は再発（reccurent）エピソードの治療に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は維持治療に用いるためのものである。
【００８９】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は単独療法に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は併用療法に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は補助療法として用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は抗精神病薬と併用するためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は抗うつ薬と併用するためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は気分安定薬または抗うつ薬と併用するためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物はリチウムまたはバルプロ酸と併用するためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は統合失調症の治療または予防のためのハロペリドールと併用するためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は抗精神病薬の補助剤として用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は抗うつ薬の補助剤として用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は気分安定薬または抗うつ薬の補助剤として用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物はリチウムまたはバルプロ酸の補助剤として用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は大うつ病性障害の治療または予防のための補助剤として用いられる。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は統合失調症の治療または予防のためのハロペリドールの補助剤として用いられる。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は第１の適応症のための単独療法として、および第２の適応症のための補助療法として用いられる。例えば、特定の実施態様において、第１の適応症は統合失調症であり、第２の適応症は双極性障害である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物はＤ１アゴニストによって治療されることが知られている障害の治療または予防に用いるためのものである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物はＤ２アンタゴニストによって治療されることが知られている障害の治療または予防に用いるためのものである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は統合失調症、双極性障害、大うつ病性障害、認知症に関連する激越、不安症、自閉症スペクトラム症、または強迫性障害の治療に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、抗精神病薬によって治療されることが知られている障害の治療または予防、例えばＦＤＡによって抗精神病薬が承認されている障害の治療または予防に用いるためのものである。特定の実施態様において、該障害は、統合失調症、統合失調感情障害、自閉症性障害に関連する易刺激性、双極性障害Ｉ型、双極性躁病、双極性障害Ｉ型に関連する躁病エピソードまたは混合型エピソード、双極性うつ病、双極性障害に関連するうつ病エピソード、双極性障害Ｉ型に関連するうつ病エピソード、大うつ病性障害、統合失調症または双極性障害Ｉ型に関連する激越、または治療抵抗性うつ病である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、既存の抗精神病薬と比べて副作用が低減した、例えばＦＤＡによって承認されている抗精神病薬と比べて副作用が低減した治療に有用である。特定の実施態様において、該副作用は、プロラクチン分泌過多、錐体外路症状、または遅発性ジスキネジアである。
【００９１】
本明細書に記載された本発明のこれらおよび他の態様は、特許開示が進むにつれてより詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００９２】
【図１】図１は、式（Ｉａ）で示される化合物の製造に有用な中間体の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙ、環Ａ、Ｒ1およびＲ3は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。様々なＹおよびＲ3基を導入するための４つの異なる方法が示されている。
【図２】図２は、式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙ、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。様々なＲ4およびＲ5基をカップリング反応によって導入することができる。
【図３】図３は、本明細書において方法Ａと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは、−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.６を参照。
【図４】図４は、本明細書において方法Ｂと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.７を参照。
【図５】図５は、本明細書において方法Ｃと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.８を参照。
【図６】図６は、本明細書において方法Ｄと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.９を参照。
【図７】図７は、本明細書において方法Ｅと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１０を参照。
【図８】図８は、本明細書において方法Ｆと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造に有用な中間体の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1およびＲ2は、本明細書の全体にわたって使用されるのと同じ定義を有し、ＰＧ1は、ベンジルアルコールの保護基を表し、一例として、ｔ−ＢＤＭＳ（すなわち、tert−ブチルジメチルシリル）基の使用が挙げられる）。例示のために実施例１.５を参照。
【図９】図９は、本明細書において方法ＦＡと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１１を参照。
【図１０】図１０は、本明細書において方法ＦＢと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１２を参照。
【図１１】図１１は、本明細書において方法ＦＣと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１３を参照。
【図１２】図１２は、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−ＣＨ2−であり、環Ａはピラジン−２,６−ジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。
【図１３】図１３は、本明細書において方法Ｇと称される、特定の式（Ｉａ）で示される化合物の製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−であり、環Ａはピリジンジイルであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１４を参照。
【図１４】図１４は、本明細書において方法Ｈと称される、式（Ｉａ）で示される化合物のＮ−オキシドの製造のための一般的な合成スキームを示す（ここで、Ｙ、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。例示のために実施例１.１５を参照。
【図１５−１】図１５Ａは、ラットの脳の大脳皮質および線条体の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡの分布および相対的発現レベルを示す。
【図１５−２】図１５Ｂは、ラットの脳の海馬、中隔野、視床および分界条床核の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡの分布および相対的発現レベルを示す。
【図１５−３】図１５Ｃは、ラットの脳の視床下部および扁桃体の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡの分布および相対的発現レベルを示す。
【図１５−４】図１５Ｄは、ラットの脳の中脳、脳橋、延髄および小脳の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡの分布および相対的発現レベルを示す。
【図１６−１】図１６Ａは、ラットおよびマウスの脳の大脳皮質、線条体、海馬、中隔野、視床および分界条床核の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡ発現レベルの比較を示す。
【図１６−２】図１６Ｂは、ラットおよびマウスの脳の視床下部、扁桃体、中脳、脳橋、延髄および小脳の領域におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡ発現レベルの比較を示す。
【図１７】図１７は、ヒトの脳におけるＧＰＲ５２  ｍＲＮＡの相対的発現レベルを示す。
【図１８】図１８は、ラットおよびヒトの脳におけるＧＰＲ５２と、ＧＡＤ１、ｖＧｌｕｔ１、ＤＲＤ１またはＤＲＤ２のいずれかを共発現するニューロンのパーセンテージを示す。
【図１９】図１９は、マウスへの化合物１３の投与後の皮質および線条体における細胞内シグナル伝達マーカーを示す。
【図２０】図２０は、マウスへの化合物１３の投与後の理論的なシグナル伝達カスケードを示す。
【図２１】図２１は、化合物１３の投与後のラットの脳における前初期遺伝子の活性化を示す。
【図２２】図２２は、ＧＰＲ５２ＷＴ、ＨＥＴおよびＫＯノックアウトマウスにおける平均驚愕反応を示す。
【図２３−１】図２３Ａ〜Ｂは、化合物１３の投与後のＧＰＲ５２ＷＴ、ＨＥＴおよびＫＯマウスにおける遺伝子型依存性自発運動活性を示す。
【図２３−２】図２３Ｃは、化合物１３の投与後のＧＰＲ５２ＷＴ、ＨＥＴおよびＫＯマウスにおける遺伝子型依存性自発運動活性を示す。
【図２４】図２４は、ラットにおけるアンフェタミン刺激性自発運動（locomotion）に対する化合物１３の効果を示す。
【図２５】図２５Ａ〜Ｂは、ビヒクル、ハロペリドール、ＭＫ−８０１および／または化合物１３の投与後の相対的に低い（図２５Ａ）または高い（図２５Ｂ）プレパルス抑制を有するマウスにおけるプレパルス抑制を示す。
【図２６】図２６Ａ〜Ｂは、ビヒクル、アンフェタミン、ＭＫ−８０１および／または化合物１３の投与後のラットにおけるプレパルス抑制を示す。
【図２７】図２７Ａ〜Ｂは、ビヒクル、ハロペリドールまたは化合物１３の投与後のラットにおけるカタレプシーの測定値を示す。
【図２８】図２８Ａ〜Ｂは、ビヒクル、ハロペリドールおよび／または化合物１３の投与後のラットにおけるプロラクチンレベルを示す。
【図２９】図２９は、化合物１３の経口投与（ＰＯ）１回当たり５ｍｇ／ｋｇの単回投与後の８時間にわたる雄性ＣＤ−１マウスにおける血漿中および脳内濃度プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００９３】
定義
明瞭性および一貫性のために、以下の定義が本明細書全体を通して使用される。
【００９４】
本明細書で用いられる場合、用語「投与すること」とは、化合物または他の療法（therapy）、治療法（remedy）、または治療（treatment）を提供することを意味する。例えば、医療提供者（health care provider）は、サンプルの形態で個体に化合物を直接提供することができるか、または化合物についての口頭または書面による処方箋を提供することによって間接的に個体に化合物を提供することができる。また、例えば、個体は、医療提供者の関与なしに、自分自身で化合物を得ることができる。化合物の投与は、化合物を実際に内在化している個体を関わらせても関わらせなくてもよい。
【００９５】
用語「アゴニスト」とは、Ｇタンパク質共役受容体、例えばＧＰＲ５２受容体と相互作用して活性化し、それによってその受容体の生理学的または薬理学的応答特性を開始させることができる部分をいう。例えば、アゴニストは、受容体に結合すると細胞内応答を活性化し得るか、または膜へのＧＴＰ結合を増強し得る。
【００９６】
用語「組成物」とは、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されない化合物またはその結晶体（crystalline form）を少なくとも１つのさらなる成分と合わせたものであり、例えば、合成、前処方、インプロセス試験（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＮＭＲサンプル）などの間に得られる／調製される組成物である。
【００９７】
用語「水和物」とは、本明細書で用いられる場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００９８】
用語「治療を必要とする」および用語「それを必要とする」とは、治療に言及される場合には、介護者（例えば、ヒトの場合は医師、看護師、特定看護師等；非ヒト哺乳動物を含む動物の場合は獣医師）によって行われる、個体または動物が治療を必要とするかまたは治療で恩恵を受けるであろうという判断を意味するために区別しないで用いられる。この判断は、介護者の専門知識の領域にあるさまざまな要因に基づいて行われるが、それは、本発明の化合物によって治療可能な疾患、状態または障害の結果として、個体または動物が病気であるか、または病気になるという知識を含む。したがって、本発明の化合物は、保護的または予防的に使用することができるか、または本発明の化合物は、疾患、状態または障害を緩和するか、阻害するかまたは寛解させるために使用することができる。
【００９９】
用語「個体」とは、マウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類およびヒトのような哺乳動物を含む動物をいう。いくつかの実施態様において、「個体」とはヒトをいう。
【０１００】
用語「医薬組成物」とは、本発明の化合物の塩、溶媒和物および水和物を含むがこれらに限定されるものではない少なくとも１つの活性成分を含む特定の組成物をいい；これにより、該組成物は、哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）において特定された有効な結果について研究するのに適している。当業者は、活性成分が当業者の要求に基づいて所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解し、認識する。
【０１０１】
語句「薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物」とは、本明細書に記載される化合物（単数／複数）に言及する場合、化合物（単数／複数）の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物、化合物（単数／複数）の薬学的に許容される塩、ならびに化合物（単数／複数）の薬学的に許容される塩の溶媒和物および／または水和物を包含する。語句「薬学的に許容される溶媒和物および水和物」または語句「薬学的に許容される溶媒和物または水和物」が塩である本明細書に記載の化合物（単数／複数）に言及する場合に用いられる場合、それは該塩の薬学的に許容される溶媒和物および／または水和物を包含することも理解される。水和物が溶媒和物の亜属であることも当業者には理解される。
【０１０２】
用語「処方すること」とは、医薬品、他の療法、治療法、または治療の使用を指図、認可または推奨することをいう。いくつかの実施形態では、医療提供者は、個体への化合物、投与計画、または他の治療の使用を口頭でアドバイス、推奨、または認可する。医療提供者は、化合物、投与計画または治療についての書面による処方箋を提供しても提供しなくてもよい。さらに、医療提供者は、個体に化合物または治療を提供しても提供しなくてもよい。例えば、医療提供者は、化合物を提供することなく、化合物を入手する場所を個体にアドバイスすることができる。いくつかの実施形態では、医療提供者は、化合物、投与計画、または治療についての書面による処方箋を個体に提供することができる。処方箋は紙に書かれていたり電子媒体に記録されたりすることができます。さらに、処方箋は、（口頭で）呼び出すことができるか、または薬局または調剤薬局に書面でファックスすることもできる。いくつかの実施形態では、化合物または治療のサンプルが個体に提供される。本明細書で用いられる場合、化合物のサンプルの提供は、化合物の間接的処方箋を構成する。世界中の異なる医療制度は、化合物または治療を処方および投与するために異なる方法を使用しており、これらの方法は本明細書の記載に包含される。
【０１０３】
医療提供者は、例えば、医師、看護師、特定看護師、または本明細書に記載される障害のための化合物（薬物）を処方または投与することができる他の医療従事者を含むことができる。さらに、医療提供者は、例えば、保険会社を含む、個体が化合物または薬物を受けることを推奨、処方、投与または予防することができる者を含むことができる。
【０１０４】
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」とは、特定の障害に関連する１つ以上の症状の発生または発症の排除または軽減をいう。例えば、「予防する」、「予防すること」、および「予防」という用語は、障害の少なくとも１つの症状を最終的に発現し得るが、まだ発現していない個体に対する予防的（prophylactic）または予防的（preventative）な治療の実施をいうことができる。そのような個体は、バイオマーカーの存在のような、疾患のその後の発生と相関することが知られている危険因子に基づいて同定することができる。あるいは、危険因子を事前に特定することなく、予防療法（prevention therapy）を予防手段（prophylactic measure）として実施することができる。障害の少なくとも１つのエピソードおよび／または症状の発現の遅延を、予防（prevention）または予防（prophylaxis）と考えることもできる。
【０１０５】
用語「溶媒和物」とは、本明細書で用いられる場合、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む本発明の化合物またはその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性であり、無毒性であり、および／または微量のヒトへの投与に許容されるものである。
【０１０６】
用語「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、疾患、障害、状態、依存または行動の少なくとも１つの症状を既に示しているかまたは以前に示していた個体への治療の実施をいう。例えば、「治療すること」には、疾患、障害、状態、依存または行動に関して以下のいずれかを含むことができる：緩和、軽減、改善、寛解、阻害（例えば、発症の停止）、緩和、または退行を引き起こすこと。「治療すること」には、症状の治療、さらなる症状の予防、症状の根底にある生理学的原因の予防、または疾患、障害、状態、依存または行動の症状の（予防的および／または治療的）停止も含まれる。例えば、障害に関して、用語「治療すること」とは、特定の障害に関連する１つ以上の症状の重症度の軽減を意味する。したがって、障害の治療は、必ずしも障害に関連するすべての症状の重症度の軽減を意味するものではなく、また、必ずしも障害に関連する１つ以上の症状の重篤度の完全な軽減を意味するものではない。
【０１０７】
用語「治療上有効量」という用語は、以下の１つ以上を含むことができる、個体、研究者、獣医、医師、または他の臨床医もしくは介護者が求めている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいう：
（１）障害を予防すること、例えば、疾患、状態または障害にかかりやすい素因を持っている可能性があるが、関連する病理または症状をまだ経験していないかまたは呈していない個体において該疾患、状態または障害を予防すること；
（２）障害を阻害すること、例えば、関連する病理または症状を経験しているかまたは呈している個体において疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、病理および／または症状のさらなる発症を停止すること）；および
（３）障害を寛解させること、例えば、関連する病理または症状を経験しているかまたは呈している個体において疾患、状態または障害を寛解させること（すなわち、病理および／または症状を逆転させること）。
【０１０８】
化学的な基、部分またはラジカル
用語「Ｃ1〜Ｃ6アシル」とは、カルボニル基の炭素に結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ」とは、酸素に結合したＣ1〜Ｃ6アシル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アシルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシは、下記式を有する：
【化２】
0006673939.tif 000003
を有する。Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシの例としては、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１０】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ2基をいう。
【０１１１】
用語「アリール」とは、単環または２個の縮合環を含有することができ、少なくとも１個の環が芳香環である、６〜１０個の炭素原子を含有する環系をいう。例としては、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフタレンおよびナフチルが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、酸素原子に直接結合したＣ1〜Ｃ6アルキル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの実施態様は、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ5アルコキシである）。いくつかの実施態様は、１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシである）。いくつかの実施態様は、１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシである）。いくつかの実施態様は、１または２個の炭素を含有する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１３】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、１〜６個の炭素を含有する直鎖または分枝鎖炭素ラジカルをいう。いくつかの実施態様は、１〜５個の炭素であり（すなわち、Ｃ1〜Ｃ5アルキルであり）、いくつかの実施態様は、１〜４個の炭素であり（すなわち、Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり）、いくつかの実施態様は、１〜３個の炭素であり（すなわち、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり）、また、いくつかの実施態様は、１または２個の炭素である。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル、neo−ペンチル、１−メチルブチル［すなわち、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3］、２−メチルブチル［すなわち、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3］、ｎ−ヘキシルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１４】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ」とは、ＮＨ基と結合した１個のＣ1〜Ｃ4アルキル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ意味を有する。いくつかの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、n−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様は、「Ｃ1〜Ｃ2アルキルアミノ」である。
【０１１５】
用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド」とは、アミド基の炭素または窒素と結合した単一のＣ1〜Ｃ6アルキル基をいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド基は、下記式：
【化３】
0006673939.tif 000004
によって示され得る。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキサミド、Ｎ−イソプロピルカルボキサミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−ｓ−ブチルカルボキサミド、Ｎ−イソブチルカルボキサミド、Ｎ−ｔ−ブチルカルボキサミドおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１６】
用語「シアノ」とは、−ＣＮ基をいう。
【０１１７】
用語「Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ」とは、同一または異なる２個のＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されたアミノ基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ3アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、プロピルイソプロピルアミノおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様は、Ｃ2〜Ｃ4ジアルキルアミノである。
【０１１８】
用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ」とは、酸素原子と直接結合したＣ1〜Ｃ6ハロアルキル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１９】
用語「Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル基を含むラジカルをいい、ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書に記載されているものと同じ定義を有する。Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルは完全に置換されることができ、この場合、式ＣnＬ2n+1（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は１、２、３、４、５または６である）によって表すことができる。２個以上のハロゲンが存在する場合、それらは同一であっても異なってもよく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、１〜５個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ5ハロアルキルである）。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは１〜４個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルである）。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは１〜３個の炭素を含有する（すなわち、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキルである）。いくつかの実施態様において、ハロアルキルは、１または２個の炭素を含有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２０】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいう。
【０１２１】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１０個の環原子を含有する環系であって、単環、２個の縮合環または３個の縮合環を含んでいてよく、少なくとも１個の環が芳香環であり、少なくとも１個の環原子が、例えばＯ、ＳおよびＮから選択される、ヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アシル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはオキシドで置換されていてもよい（すなわち、芳香環窒素とオキシドはＮ−オキシドを形成する）、環系をいう。いくつかの実施態様は、５〜６個の環原子を含有し、例えば、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよび同類のものである。いくつかの実施態様は、８〜１０個の環原子を含有し、例えば、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,３]ジオキシニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、１,４,６,７−テトラヒドロ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、７,８−ジヒドロ−５Ｈ−[１,６]ナフチリジニル、５,６−ジヒドロ−８Ｈ−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピラジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルおよび同類のものである。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、「ヘテロアリール」は、下記の群から選択される：ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリル、ベンゾフラニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびキノリニル。いくつかの実施態様において、「ヘテロアリール」は、下記の群から選択される：１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イル。
【０１２３】
用語「ヘテロシクリル」は、３〜８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルであって、環原子のうち１、２または３個は、例えばＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子であり、ここで、Ｎは、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アシルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルで置換されていてもよく、Ｓは、１または２個の酸素で置換されていてもよい、非芳香環ラジカルをいう。いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル」とは、３〜８個の環原子を含有する非芳香環ラジカルであって、環原子のうち１または２個は、例えばＯ、ＳおよびＮＨから選択されるヘテロ原子である、非芳香環ラジカルをいう。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、[１,４]オキサゼパニル、１,１−ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル」は、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される。いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル」は、下記の群から選択される：オキセタン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルおよびテトラヒドロフラン−３−イル。
【０１２５】
用語「ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカルと結合したヘテロシクリル基からなるラジカルをいい、ここで、ヘテロシクリルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書において記載される定義と同じ定義を有する。ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例としては、(オキセタニル)メチル、(オキセタニル)エチル、(イミダゾリジニル)メチル、(イミダゾリジニル)エチル、(ピロリジニル)メチル、(ピロリジニル)エチル、(ピペリジニル)メチル、(ピペリジニル)エチル、(テトラヒドロフラニル)メチルおよび(テトラヒドロフラニル)エチルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、下記の群から選択される：(オキセタニル)メチル、２−(イミダゾリジニル)エチルおよび２−(ピロリジニル)エチル。いくつかの実施態様において、「ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、下記の群から選択される：(オキセタン−３−イル)メチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチルおよび２−(ピロリジン−１−イル)エチル。
【０１２６】
用語「ヒドロキシル」とは−ＯＨ基をいう。
【０１２７】
用語「ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシラジカルと結合したヒドロキシル基からなるラジカルをいい、ここで、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ6アルコキシは、本明細書において記載される定義と同じ定義を有する。例としては、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシブトキシ、３−ヒドロキシブトキシ、４−ヒドロキシブトキシおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２８】
用語「ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル」とは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルラジカルと結合したヒドロキシル基からなるラジカルをいい、ここで、ヒドロキシルおよびＣ1〜Ｃ6アルキルは、本明細書において記載される定義と同じ定義を有する。例としては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２９】
用語「オキソ」とは、ジラジカル＝Ｏをいう。
【０１３０】
用語「ピリジンジイル」とは、ピリジンのジ−ラジカルをいう。
【０１３１】
用語「ピラジン−２,６−ジイル」とは、ピラジンの２,６−ジ−ラジカルをいう。
【０１３２】
本発明の化合物
本発明の一の態様は、とりわけ、式（Ｉａ）：
【化４】
0006673939.tif 000005
［式中、環Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される特定の１−ヘテロアリール−インドリン−４−カルボキサミド誘導体を包含する。明確にするために、別個の実施態様の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施態様において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔に表現するために、単一の実施態様の文脈で説明した本発明の様々な特徴は、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書に記載されている一般化学式、例えば式（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）、（Ｉｇ）、（Ｉｉ）、（Ｉｋ）、（Ｉｍ）、（Ｉｏ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）、（Ｉｕ）、（Ｉｗ）、および図面に記載された式に含まれる変数（例えば、環Ａ、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5）によって表される化学基に関する実施態様の全ての組み合わせは、組み合わせが安定な化合物（単離され、特性決定され、生物学的活性について試験され得る化合物）をもたらす化合物を包含する限りは、あらゆる組み合わせが個別におよび明示的に列挙されているかのように、本発明に具体的に採用される。加えて、そのような変数を記載する実施態様に列挙される化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書に記載される使用および医学的適応症のすべてのサブコンビネーションもまた、化学基のあらゆるサブコンビネーションおよび使用および医学的適応症のサブコンビネーションが本明細書において個々にかつ明確に列挙されているかのように、本発明に具体的に採用される。
【０１３３】
本明細書で用いられる場合、「置換されている」とは、化学基の少なくとも１個のハロゲン原子が非ハロゲン置換基または基と置き換えられていることを示し、該非ハロゲン置換基または基は一価または二価であり得る。該置換基または基が二価である場合、この基はさらに別の置換基または基で置換されると解される。本明細書における化学基が「置換されている」場合、完全な原子価まで置換を有することができる；例えば、メチル基は１、２または３個の置換基によって置換され得、メチレン基は１または２個の置換基によって置換され得、フェニル基は１、２、３、４または５個の置換基によって置換され得、ナフチル基は１、２、３、４、５、６または７個の置換基によって置換され得るなどである。同様に、「１個以上の置換基で置換されている」とは、基を、１個の置換基から、その基によって物理的に許容される総置換基数までで置換することをいう。また、基が２個以上の基で置換されている場合、それらは、同一であっても異なっていてもよい。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、ケト−エノール互変異性体および同類のものなどの互変異性体を含むこともできる。互変異性体は、平衡状態であるか、または適切な置換によって立体的に１つの形態に固定され得る。種々の互変異性体は、本発明の化合物の範囲内にあると解される。
【０１３５】
式（Ｉａ）およびそれに関連する式で示される化合物は、１個以上のキラル中心を有することができ、したがって、エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体として存在することができると解され、認識される。本発明は、そのようなエナンチオマー、ジアステレオ異性体、およびラセミ化合物を含むがこれに限定されないそれらの混合物のすべてに及び、これらを包含すると解される。式（Ｉａ）および本明細書の全体を通じて使用される式で示される化合物は、別途、具体的に記載されるかまたは示されない限り、すべての個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物を表すと解される。
【０１３６】
Ｙ基
いくつかの実施態様において、Ｙは−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択される。
いくつかの実施態様において、Ｙは−ＣＨ2−である。
いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
いくつかの実施態様において、Ｙは−Ｓ−である。
【０１３７】
環Ａ
いくつかの実施態様において、環Ａはピリジンジイルまたはピラジン−２,６−ジイルである。
いくつかの実施態様において、環Ａはピリジンジイルである。
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化５】
0006673939.tif 000006
である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化６】
0006673939.tif 000007
である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化７】
0006673939.tif 000008
である。
いくつかの実施態様において、環Ａは
【化８】
0006673939.tif 000009
である。
いくつかの実施態様において、環Ａは式：
【化９】
0006673939.tif 000010
で示されるピラジン−２,６−ジイルである。
【０１３８】
Ｒ1基
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＨまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ1はメチルである。
【０１３９】
Ｒ2基
いくつかの実施態様において、Ｒ2はＨまたはハロゲンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2はＨまたはフルオロである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2はＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2はハロゲンである。
いくつかの実施態様において、Ｒ2はフルオロである。
【０１４０】
Ｒ3基
いくつかの実施態様において、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；Ｃ1〜Ｃ6アルキルはＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、Ｒ3はアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールである。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルである。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択される。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および４−メトキシ−３−メチルフェニルから選択される。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択される。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、Ｒ3は１Ｈ−インドール−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は２−クロロピリミジン−５−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は２−メトキシピリミジン−５−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−(トリフルオロメトキシ)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−(トリフルオロメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,４,５−トリフルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,４−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,５−ジフルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−アセトキシフェニル。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−アセチル−４−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−アセチルフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−クロロ−４−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−クロロ−４−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−クロロ−５−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−クロロ−５−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−シアノ−４−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−シアノ−５−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−フルオロ−４−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−フルオロ−５−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は３−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−アセチル−３−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−アセチルフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−クロロ−３−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−クロロ−３−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−シアノ−３−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−エトキシ−３−フルオロフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニルで���る。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−フルオロ−３−メトキシフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は４−メトキシ−３−メチルフェニルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５,６−ジフルオロピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５−クロロピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は６−シアノピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3は６−メトキシピリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はベンゾフラン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はベンゾフラン−５−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はフラン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はフラン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はキノリン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ3はキノリン−５−イルである。
【０１５４】
Ｒ4基
いくつかの実施態様において、Ｒ4はＨである。
【０１５５】
Ｒ5基
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエチル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、ピリジン−４−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される。
【０１６１】
いくつかの実施態様において、Ｒ5はＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は（２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は（３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は（ジメチルアミノ)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１,３−ジヒドロキシブタン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１,３−ジメトキシプロパン−２−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は１−メチルピペリジン−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−(ピロリジン−１−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２,３−ジヒドロキシプ���ピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−アセトアミドエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−シアノエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−フルオロエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−モルホリノエチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−オキソピロリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は３−ヒドロキシプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5は６−オキソピペリジン−３−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5はシアノメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5はメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5はピリジン−４−イルである。いくつかの実施態様において、Ｒ5はテトラヒドロフラン−３−イルである。
【０１６２】
立体化学命名
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は１個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(Ｓ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は１個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(Ｒ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、この１個のキラル炭素はＲ3基中に存在する。いくつかの実施態様において、この１個のキラル炭素はＲ5基中に存在する。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は２個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(Ｒ,Ｒ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は２個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は、(Ｒ,Ｓ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は２個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(Ｓ,Ｓ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は２個のキラル炭素を有し、該キラル炭素は(Ｓ,Ｒ)立体化学命名を有する。いくつかの実施態様において、この２個のキラル炭素はＲ3基中に存在する。いくつかの実施態様において、この２個のキラル炭素はＲ5基中に存在する。
【０１６４】
(Ｒ)または(Ｓ)で表される各キラル炭素は、置換基がそれぞれＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則（すなわち、ＣＩＰ）により定義された原子番号に基づく優先順位が割り当てられる方式に従って決定されると解される。
【０１６５】
特定の組み合わせ
本発明の一の態様は、式（Ｉｃ）：
【化１０】
0006673939.tif 000011
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１６６】
本発明の一の態様は、式（Ｉｍ）：
【化１１】
0006673939.tif 000012
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１６７】
本発明の一の態様は、式（Ｉｍ）：
【化１２】
0006673939.tif 000013
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基を有していてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１６８】
本発明の一の態様は、式（Ｉｍ）：
【化１３】
0006673939.tif 000014
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１６９】
本発明の一の態様は、式（Ｉｍ）：
【化１４】
0006673939.tif 000015
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７０】
本発明の一の態様は、式（Ｉｏ）：
【化１５】
0006673939.tif 000016
［式中、
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７１】
本発明の一の態様は、式（Ｉｏ）：
【化１６】
0006673939.tif 000017
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基を有していてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７２】
本発明の一の態様は、式（Ｉｏ）：
【化１７】
0006673939.tif 000018
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７３】
本発明の一の態様は、式（Ｉｏ）：
【化１８】
0006673939.tif 000019
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７４】
本発明の一の態様は、式（Ｉｅ）：
【化１９】
0006673939.tif 000020
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７５】
本発明の一の態様は、式（Ｉｑ）：
【化２０】
0006673939.tif 000021
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７６】
本発明の一の態様は、式（Ｉｑ）：
【化２１】
0006673939.tif 000022
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルはヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７７】
本発明の一の態様は、式（Ｉｑ）：
【化２２】
0006673939.tif 000023
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７８】
本発明の一の態様は、式（Ｉｇ）：
【化２３】
0006673939.tif 000024
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１７９】
本発明の一の態様は、式（Ｉｓ）：
【化２４】
0006673939.tif 000025
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８０】
本発明の一の態様は、式（Ｉｓ）：
【化２５】
0006673939.tif 000026
［式中、
Ｒ3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８１】
本発明の一の態様は、式（Ｉｓ）：
【化２６】
0006673939.tif 000027
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−アセチルフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および３−フルオロ−４−メトキシフェニルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−フルオロエチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８２】
本発明の一の態様は、式（Ｉｉ）：
【化２７】
0006673939.tif 000028
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８３】
本発明の一の態様は、式（Ｉｕ）：
【化２８】
0006673939.tif 000029
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈおよびヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８４】
本発明の一の態様は、式（Ｉｕ）：
【化２９】
0006673939.tif 000030
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラニルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８５】
本発明の一の態様は、式（Ｉｕ）：
【化３０】
0006673939.tif 000031
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８６】
本発明の一の態様は、式（Ｉｋ）：
【化３１】
0006673939.tif 000032
［式中、Ｙ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、本明細書における上記または下記の定義と同じ定義を有する］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８７】
本発明の一の態様は、式（Ｉｗ）：
【化３２】
0006673939.tif 000033
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８８】
本発明の一の態様は、式（Ｉｗ）：
【化３３】
0006673939.tif 000034
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびエチルから選択され；エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１８９】
本発明の一の態様は、式（Ｉｗ）：
【化３４】
0006673939.tif 000035
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドに関する。
【０１９０】
本発明のいくつかの実施態様は、下記の表Ａに示される群から選択される１つ以上の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドのあらゆる組み合わせを含む。
【０１９１】
【表１−１】
0006673939.tif 000036
【表１−２】
0006673939.tif 000037
【表１−３】
0006673939.tif 000038
【表１−４】
0006673939.tif 000039
【表１−５】
0006673939.tif 000040
【表１−６】
0006673939.tif 000041
【表１−７】
0006673939.tif 000042
【表１−８】
0006673939.tif 000043
【表１−９】
0006673939.tif 000044
【表１−１０】
0006673939.tif 000045
【表１−１１】
0006673939.tif 000046
【表１−１２】
0006673939.tif 000047
【表１−１３】
0006673939.tif 000048
【表１−１４】
0006673939.tif 000049
【表１−１５】
0006673939.tif 000050
【表１−１６】
0006673939.tif 000051
【表１−１７】
0006673939.tif 000052
【表１−１８】
0006673939.tif 000053
【表１−１９】
0006673939.tif 000054
【表１−２０】
0006673939.tif 000055
【表１−２１】
0006673939.tif 000056
【表１−２２】
0006673939.tif 000057
【表１−２３】
0006673939.tif 000058
【表１−２４】
0006673939.tif 000059
【表１−２５】
0006673939.tif 000060
【表１−２６】
0006673939.tif 000061
【表１−２７】
0006673939.tif 000062
【表１−２８】
0006673939.tif 000063
【表１−２９】
0006673939.tif 000064
【０１９２】
さらに、本発明の個々の化合物および化学的な属、例えば表Ａ中に見られるこれらの化合物（それらの異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）は、そのすべての薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドを包含する。
【０１９３】
本発明の式（Ｉａ）で示される化合物は、当業者が使用する関連する公表された文献の手順に従って調製することができる。これらの反応の例示的な試薬および手順は、以下の実施例に示される。保護および脱保護は、当該技術分野で一般的に知られている手順によって行うことができる（例えば、Greene, T. W. and Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照）。
【０１９４】
本発明は、本明細書に記載される化合物および一般式の各々の各異性体、各ジアステレオ異性体、各エナンチオマーおよびそれらの混合物を、それらが各キラル炭素についての特定の立体化学的命名で個々に記載されているかのように包含すると解される。個々の異性体およびエナンチオマーの分離（例えば、ＨＰＬＣ（順相、逆相およびキラルを含む）、ジアステレオ異性体混合物の再結晶、および同類のものによる）、または個々の異性体の選択的合成（例えば、エナンチオマー選択的合成、および同類のものによる）は、当業者に周知の種々の方法の適用によって達成することができる。
【０１９５】
障害および治療方法
本明細書に記載の化合物は、いくつかの疾患、障害、状態および／または適応症（本明細書では「障害」と総称される）の治療または予防に有用である。当業者は、障害、または治療もしくは予防方法が本明細書に記載される場合、そのような記載は、第２医薬用途（例えば、障害の治療に用いるための化合物、障害の治療のための化合物の使用、および／または障害の治療のための医薬の製造における化合物の使用）を包含すると認識する。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、障害のサブタイプの治療または予防に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、障害の症状の治療または予防に有用である。
【０１９７】
ＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防方法が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＧＰＲ５２媒介障害の予防に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防に有用である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は脳障害である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は精神障害（mental disorder）である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は神経障害である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は精神障害（psychiatric disorder）である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は治療抵抗性障害である。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、皮質機能の改善に有用である。特定の実施態様において、皮質機能は前頭前皮質機能である。特定の実施態様において、皮質機能は、実行機能、注意力および記憶から選択される。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は前頭葉機能低下である。特定の実施態様において、前頭葉機能低下は、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、双極性障害および大うつ病性障害のうち少なくとも１つから選択される状態に関連する。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、記憶欠損の改善に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、実行機能の改善に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、前頭前皮質内の脳血流量を増加させる。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、前頭前皮質内のグルコースの利用を増加させる。当業者は、多くの画像化技術を用いて前頭葉機能低下を決定することができることを認識する。例えば、前頭葉機能低下は、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）を用いて決定することができる。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、錐体外路障害または運動障害である。特定の実施態様において、錐体外路障害または運動障害は、アカシジア、関連運動、アテトーシス、運動失調、バリスムス（ヘミバリスムスを包含する）、舞踏病（例えば、ハンチントン病）、舞踏アテトーシス、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジアまたは神経遮断薬誘導性ジスキネジア）、ミオクローヌス、鏡像運動症、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、常同症、チック症（例えば、トゥレット症候群）、振戦、およびウイルソン病から選択される。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害はパーキンソン病である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は錐体外路症候群である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は運動性障害である。特定の実施態様において、運動性障害は、発達性協調運動症、常同運動症およびチック症から選択される。特定の実施態様において、運動性障害は、トゥレット症、持続性（慢性）の運動性障害または音声性チック障害、および一時的なチック症から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は薬剤誘発運動障害である。特定の実施態様において、薬剤誘発運動障害は、パーキンソン病用薬剤によって誘発される。特定の実施態様において、薬剤誘発運動障害は、抗精神病薬によって誘発される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は運動過剰性運動障害である。特定の実施態様において、運動過剰性運動障害は、ハンチントン病、ウイルソン病、下肢静止不能症候群、脳卒中後作用、および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症のうち少なくとも１つに関連する。特定の実施態様において、運動過剰性運動障害はハンチントン病である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、運動失調、アテトーシス、舞踏病、ジストニア、ヘミバリスムス、片側顔面痙攣、ミオクローヌス、常同症、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、チック、振戦、および随意運動過多のうち少なくとも１つの治療または予防に有用である。
【０２００】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は精神病性障害である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、統合失調型（パーソナリティ）障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、および物質または医薬品誘発性精神病性障害から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は統合失調症である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、統合失調症の陽性症状である。特定の実施態様において、該陽性症状は、妄想、幻覚、解体型思考、および、著しく解体した運動行動または異常な運動行動から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は統合失調症の陰性症状である。特定の実施態様において、該陰性症状は、抗精神病薬の投与によって誘発される。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、統合失調症の少なくとも１つの陽性症状の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、統合失調症の少なくとも１つの陰性症状の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、該陰性症状は、感情表出の低下、意欲消失、アロギー、快感消失、および反社会性から選択される。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、妄想、幻覚、解体型思考、著しく解体した運動行動または異常な運動行動、または陰性症状から選択される少なくとも１つの統合失調症スペクトラムドメインの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、解体型思考は、個体の発言から推定される。特定の実施態様において、精神病性障害は、カタトニアによって特徴付けられる。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害はカタトニアである。特定の実施態様において、著しく解体した運動行動または異常な運動行動はカタトニアを包含する。特定の実施態様において、カタトニアは、別の精神障害に関連する。特定の実施態様において、精神病性障害は、別の医学的症状に起因する。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、統合失調感情障害の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、恋愛妄想タイプ、誇大妄想タイプ、嫉妬妄想タイプ、被害妄想タイプ、身体的妄想タイプ、および混合タイプのうち少なくとも１つから選択される妄想性障害サブタイプの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、物質誘発性精神病性障害は、アルコール；大麻；フェンシクリジン；別の幻覚薬；吸入剤；鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬；アンフェタミンまたは別の刺激薬；またはコカインの使用を伴う。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、妄想型、解体型、緊張型、未分化型、および残遺型から選択される統合失調症サブタイプである。特定の実施態様において、精神病性障害は、精神病によって特徴付けられる。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は精神病である。特定の実施態様において、精神病は興奮性精神病（excitative psychosis）である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は心身症である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療抵抗性精神病性障害に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、���神病性障害の初発エピソードの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、精神病性障害の次発（second）もしくは続発（subsequent）エピソードの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、持続性精神病性障害の治療または予防に有用である。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は気分障害である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害はうつ病性障害である。特定の実施態様において、うつ病性障害は、重篤気分調節症（disruptive mood dysregulation disorder）、大うつ病性障害、持続性うつ病性障害（気分変調症）、月経前不快気分障害、物質または医薬品誘発性うつ病性障害、および別の医学的症状に起因するうつ病性障害から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は大うつ病性障害である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、双極性および関連障害から選択される。特定の実施態様において、双極性または関連障害は、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、物質または医薬品誘発性双極性および関連障害、および別の医学的症状に起因する双極性および関連障害から選択される。特定の実施態様において、物質誘発性双極性または関連障害は、アルコール；フェンシクリジン；別の幻覚薬；鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬；アンフェタミンまたは別の刺激薬；またはコカインの使用を伴う。特定の実施態様において、双極性障害は双極性障害Ｉ型である。特定の実施態様において、双極性障害は双極性障害ＩＩ型である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性躁病の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性軽躁病の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性うつ病の治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、大うつ病エピソードの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性障害Ｉ型に関連するうつ病エピソードの治療または予防に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性障害Ｉ型に関連する躁病エピソードまたは混合型エピソードの急性治療に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、治療抵抗性双極性障害に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、双極性障害Ｉ型の維持療法に有用である。
【０２０２】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、ＡＤＨＡ不注意優勢型（predominantly inattentive presentation）、ＡＤＨＡ過活動／衝動優勢型（predominantly hyperactive/impulsive presentation）、およびＡＤＨＡ混合型（combined presentation）から選択されるＡＤＨＡのサブタイプの治療または予防に有用である。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は不安症である。特定の実施態様において、不安症は、分離不安症、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安症（social phobia）、パニック症、広場恐怖症、全般不安症、物質または医薬品誘発性不安症、および別の医学的症状に起因する不安症から選択される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、悪心の治療または予防に有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、嘔吐の治療または予防に有用である。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害はプロラクチン関連障害である。特定の実施態様において、プロラクチン関連障害は高プロラクチン血症または低プロラクチン血症である。特定の実施態様において、高プロラクチン血症は、下垂体腫瘍、甲状腺機能低下症、または薬物療法によって引き起こされる。特定の実施態様において、高プロラクチン血症は、薬物療法誘発性である。特定の実施態様において、プロラクチン関連障害は、低エストロゲン症、無排卵不妊症、希発月経、無月経、乳汁漏出症、卵巣または子宮萎縮症、不妊症（sterility）、性欲喪失、および勃起不全から選択される。特定の実施態様において、低プロラクチン血症は、薬物療法誘発性である。特定の実施態様において、プロラクチン関連障害は、卵巣機能障害、閉経期症状、メタボリックシンドローム、不安、動脈原性勃起不全、早漏症、精子減少症、精子無力症、精嚢の機能低下、および低アンドロゲン症（hypoandrogenism）から選択される。特定の実施態様において、プロラクチン関連障害は、ストレスに関連する。特定の実施態様において、プロラクチン関連障害は、睡眠障害に関連する。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は神経認知障害である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、ならびに社会的認知から選択される神経認知ドメインの改善に有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、持続的注意、選択的注意、分割的注意、計画、意思決定、作業記憶、フィードバック／エラー活用（feedback/error utilization）、最優先の習慣／抑制（overriding habits/inhibition）、精神的／認知的柔軟性、直接記憶範囲、近時記憶、表現言語、文法および統語法（grammar and syntax）、受容言語、視覚認知、視覚構成（visuoconstructional）、知覚運動、実行（praxis）、覚知（gnosis）、感情の認知、ならびに心の理論のうち少なくとも１つのアセスメントを改善する。特定の実施態様において、神経認知障害は、譫妄、大神経認知障害、および小神経認知障害から選択される。特定の実施態様において、譫妄は、物質中毒譫妄、薬物離脱譫妄、薬剤誘発譫妄、および別の医学的症状に起因する譫妄から選択される。いくつかの実施態様において、神経認知障害は、下記のうち少なくとも１つに起因する：アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症、レビー小体病、血管性疾患、外傷性脳損傷、物質／薬剤使用、ＨＩＶ感染症、プリオン病、パーキンソン病、およびハンチントン病。特定の実施態様において、神経認知障害は、大または小前頭側頭型神経認知障害である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、健忘症、認知症、および譫妄から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は認知症である。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は外傷またはストレッサー関連障害である。特定の実施態様において、外傷またはストレッサー関連障害は、反応性アッタチメント障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、急性ストレス障害、および適応障害から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害はＰＴＳＤである。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、強迫性（ＯＣＤ）または関連障害である。特定の実施態様において、強迫性または関連障害は、強迫性障害、醜形恐怖症、ためこみ症、抜毛癖、および皮膚むしり症から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は強迫性障害である。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は秩序破壊的・衝動制御・素行症である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、反抗挑戦性障害、間欠爆発症、素行症、反社会的パーソナリティ障害、放火症、および窃盗症から選択される。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は攻撃性である。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、物質関連または嗜癖性障害である。特定の実施態様において、物質関連障害は物質使用障害または物質誘発性障害である。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、アルコール関連障害；カフェイン関連障害；大麻関連障害；幻覚薬関連障害；吸入剤関連障害；オピオイド関連障害；鎮静薬−、睡眠薬−、または抗不安薬関連障害；刺激薬関連障害、およびタバコ関連障害から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は、物質使用障害、中毒、および離脱から選択される。特定の実施態様において、物質関連障害は、アルコール使用障害；大麻使用障害；幻覚薬使用障害；フェンシクリジン使用障害；吸入剤使用障害；オピオイド使用障害；鎮静薬、睡眠薬、または抗不安薬使用障害；刺激薬使用障害；およびタバコ使用障害から選択される。特定の実施態様において、物質使用障害は、軽度物質使用障害である。特定の実施態様において、物質使用障害は中等度物質使用障害である。特定の実施態様において、物質使用障害は重度物質使用障害である。特定の実施態様において、物質誘発性障害は、物質中毒、物質離脱、および物質／薬剤誘発精神障害から選択される。特定の実施態様において、物質関連障害は、アルコール乱用、アルコール嗜癖、アルコール依存、アルコール誤用、薬物乱用、薬物嗜癖、薬物依存、薬物誤用、非合法薬物乱用、非合法薬物嗜癖、非合法薬物依存、非合法薬物誤用、ニコチン乱用、ニコチン嗜癖、ニコチン依存、ニコチン誤用、処方薬乱用、処方薬嗜癖、処方薬依存、処方薬誤用、物質乱用、物質嗜癖、物質依存、および物質誤用から選択される。特定の実施態様において、物質は、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、刺激薬、およびタバコから選択される。特定の実施態様において、物質はフェンシクリジンである。特定の実施態様において、物質はアンフェタミンである。特定の実施態様において、物質はコカインである。特定の実施態様において、物質はニコチンである。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は禁煙に有用である。特定の実施態様において、物質は処方薬である。特定の実施態様において、物質は乱用薬物である。特定の実施態様において、物質関連または嗜癖性障害は、２種類以上の物質の使用を伴う。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は行動障害または嗜癖である。特定の実施態様において、行動障害はギャンブル障害である。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は線条体障害である。特定の実施態様において、線条体障害は、前頭線条体障害（frontostriatal disorder）である。特定の実施態様において、前頭線条体障害は、統合失調症、ＯＣＤ、ＡＤＨＡ、自閉症スペクトラム症、トゥレット症候群、およびうつ病から選択される。特定の実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は自閉症である。特定の実施態様において、線条体障害は、眼窩前頭−線条体障害である。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は隆起漏斗系経路の異常である。特定の実施態様において、隆起漏斗系経路の異常はプロラクチン関連障害に関連している。特定の実施態様において、隆起漏斗系経路の異常は、クッシング症候群の先端巨大症から選択される。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障は中脳線条体経路の異常である。特定の実施態様において、中脳線条体経路の異常は高プロラクチン血症に関連している。特定の実施態様において、中脳線条体経路の異常はパーキンソン病に関連している。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は中脳辺縁系経路の異常である。特定の実施態様において、中脳辺縁系経路の異常は嗜癖または統合失調症の陽性症状に関連している。特定の実施態様において、中脳辺縁系経路の異常は統合失調症の陽性症状に関連している。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は中間皮質系経路の異常である。特定の実施態様において、中間皮質系経路の異常は統合失調症の陰性症状に関連している。特定の実施態様において、中間皮質系経路の異常は認知症状に関連している。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は黒質線条体系経路の異常である。特定の実施態様において、黒質線条体系経路の異常はパーキンソン病または遅発性ジスキネジアに関連している。特定の実施態様において、黒質線条体系経路の異常は錐体外路系症状に関連している。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は線条体の活性を増大させるのに有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は脳の背内側領における活性を増大させるのに有用である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は、脳の背外側領における活性を増大させずに脳の背内側領における活性を増大させるのに有用である。特定の実施態様において、本明細書に記載の化合物は脳の腹内側領における活性を増大させるのに有用である。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は睡眠覚醒障害である。特定の実施態様において、睡眠覚醒障害は、不眠障害、過眠障害、ナレコルプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠覚醒障害、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠覚醒障害、悪夢障害、レム（ＲＥＭ）睡眠行動障害、下肢静止不能症候群、および物質／薬剤誘発睡眠障害から選択される。特定の実施態様において、呼吸関連睡眠障害は、閉塞性睡眠時無呼吸低呼吸、中枢睡眠時無呼吸、および睡眠関連低換気から選択される。特定の実施態様において、睡眠覚醒障害は過眠障害である。いくつかの実施態様において、ＧＰＲ５２媒介障害は睡眠時随伴症である。特定の実施態様において、睡眠時随伴症は、ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠覚醒障害およびレム（ＲＥＭ）睡眠行動障害から選択される。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される障害は、精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）（ＤＳＭ）の記載に従って定義され、限定されないがＤＳＭ第５版（ＤＳＭ−５）[American Psychiatric Association, The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (2013)、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する］に従って分類された障害を含むか、または疾病及び関連保健問題の国際統計分類（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems）（ＩＣＤ）の記載に従って定義され、限定されないがＩＣＤ第１０版［World Health Organization, International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, Tenth Edition (1992)、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する］に従って分類された障害を含む。
【０２１４】
多形および偽多形
多型は、物質が結晶格子中の分子の異なる配置および／または立体配座を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多形体は液体状態または気体状態で同じ性質を示すが、固体状態では異なる挙動を示す。
【０２１５】
薬物は、単一成分の多形体に加えて、塩および他の多成分結晶相として存在することもできる。例えば、溶媒和物および水和物は、それぞれＡＰＩホストおよび溶媒または水分子のいずれかをゲストとして含むことができる。類似して、ゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、同様に、多型を示すことができる。同じＡＰＩホストを共有するが、ゲストに関して異なる結晶相は、互いの偽多形体と称することができる。
【０２１６】
溶媒和物は、明確な結晶格子内に結晶化溶媒の分子を含む。結晶化溶媒が水である溶媒和物は水和物と称される。水は大気の構成成分であるため、薬物の水和物はかなり容易に形成される。
【０２１７】
一例として、Stahlyは、約９０％が複数の固体形態を示すことを明らかにした「多種多様な構造型」からなる２４５種類の化合物の多形体スクリーニングを発表した。全体として、化合物の約半分が多形であり、しばしば１〜３種類の形態を有していた。化合物の約３分の１は水和物を形成し、約３分の１は形成された溶媒和物を形成した。６４種類の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が水和物または溶媒和物以外の共結晶を形成したことを示した。（G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026）。
【０２１８】
同位体
本明細書は、本明細書で提供される化合物中に生じる原子の全ての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の特定の特徴は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子で置き換えられた、本明細書で提供される化合物中の１個以上の原子のあらゆる組み合わせを含むと解される。このような一例は、本明細書で提供される化合物の１つに見られる最も自然に豊富な同位体である原子、例えば1Ｈまたは12Ｃなどの原子の、最も自然に豊富な同位体ではない異なる原子、例えば2Ｈまたは3Ｈ（1Ｈの置き換え）、または11Ｃ、13Ｃまたは14Ｃ（12Ｃの置き換え）との置き換えである。そのような置き換えが行われた化合物は、一般に、同位体標識されていると称される。本発明の化合物の同位体標識は、当業者に知られている様々な異なる合成方法のいずれか１つを用いて達成することができ、当業者は、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解することができる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としては、2Ｈ（重水素）および3Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、13Ｎおよび15Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏが挙げられる。フッ素の同位体としては、18Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、35Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、36Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒが挙げられる。ヨウ素同位体としては、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられる。本明細書ではまた、本発明の化合物の１つ以上を含む、組成物、例えば合成、予備処方および同類のものの間に調製される組成物、および医薬組成物、例えば本明細書に記載の障害のうち１種以上の障害の治療のために哺乳動物で使用するために調製される医薬組成物であって、組成物中の同位体の自然に存在する分布が摂動される、組成物および医薬組成物も提供される。本明細書ではまた、塩が１つ以上の位置で最も自然に豊富な同位体以外の同位体で富化されている、本明細書に記載の本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物も提供される。そのような同位体の摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法が容易に利用可能であり、また、ラジオアイソトープである同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと関連して使用される放射能検出器などのさらなる方法が利用可能である。
【０２１９】
薬物開発における１つの課題は、所望の薬理学的プロフィールを維持しながら、吸収、分布、代謝、排泄および毒性（ＡＤＭＥＴ）特性を改善することである。ＡＤＭＥＴ特性を改善するための構造的変化は、しばしば、リード化合物の薬理を変える。ＡＤＭＥＴ特性に対する重水素置換の影響は予測できないが、選択された場合には、重水素は、その薬理学の摂動を最小限に抑えて、化合物のＡＤＭＥＴ特性を改善することができる。重水素が治療実体の改善を可能にしている２つの例は、ＣＴＰ−３４７およびＣＴＰ−３５４である。ＣＴＰ−３４７は、パロキセチンを用いて臨床的に観察されるＣＹＰ２Ｄ６のメカニズムに基づく不活性化に対する責任を軽減したパロキセチンの重水素化バージョンである。ＣＴＰ−３５４は、弱い薬物動態（ＰＫ）特性が原因で開発されなかった有望な前臨床γアミノ酪酸Ａ受容体（ＧＡＢＡＡ）モジュレーター（Ｌ−８３８４１７）の重水素化バージョンである。両方の場合において、重水素置換は、全水素化合物に対する生化学的効力および選択性を有意に変えることなく、安全性、有効性および／または許容性の向上の可能性をもたらすＡＤＭＥＴプロファイルの向上をもたらした。対応する全水素化合物に対して向上したＡＤＭＥＴプロファイルおよび実質的に類似の生化学的効力および選択性を有する本発明の重水素置換化合物が提供される。
【０２２０】
他の有用性
本発明の別の目的は、ヒトを含む組織試料中のＧＰＲ５２受容体を局在化し定量するために、また、放射性標識化合物の阻害結合によってＧＰＲ５２受容体リガンドを同定するために、放射性画像診断におけるだけでなくインビトロおよびインビボの両方のアッセイにおいても有用な本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射性標識化合物を含む新規なＧＰＲ５２受容体アッセイを開発することである。
【０２２１】
本開示は、本発明の化合物、その中間体、塩および結晶体で生じる原子のすべての同位体を含む。同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。本発明の一の態様は、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子で置き換えられた、本発明の化合物、その中間体、塩および結晶体における１個以上の原子のあらゆる組み合わせを含む。このような一例は、本発明の化合物、その中間体、塩および結晶体の１つに見られる最も自然に豊富な同位体である原子、例えば1Ｈまたは12Ｃなどの原子の、最も自然に豊富な同位体ではない異なる原子、例えば2Ｈまたは3Ｈ（1Ｈの置き換え）、または11Ｃ、13Ｃまたは14Ｃ（12Ｃの置き換え）との置き換えである。そのような置き換えが行われた化合物は、一般に、同位体標識されていると称される。本発明の化合物、その中間体、塩および結晶体の同位体標識は、当業者に知られている様々な異なる合成方法のいずれか１つを用いて達成することができ、当業者は、そのような同位体標識を行うのに必要な合成方法および利用可能な試薬を容易に理解することができる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体としては、2Ｈ（重水素）および3Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、13Ｎおよび15Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏが挙げられる。フッ素の同位体としては、18Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、35Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、36Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒおよび82Ｂｒが挙げられる。ヨウ素同位体としては、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられる。本発明の別の態様は、本発明の化合物、その中間体、塩および結晶体の１つ以上を含む、組成物、例えば合成、予備処方および同類のものの間に調製される組成物、および医薬組成物、例えば本明細書に記載の障害のうち１種以上の障害の治療のために哺乳動物で使用するために調製される医薬組成物であって、組成物中の同位体の自然に存在する分布が摂動される、組成物および医薬組成物を含む。本発明の別の態様は、化合物１つ以上の位置で最も自然に豊富な同位体以外の同位体で富化されている、本明細書に記載の本発明の化合物を含む組成物および医薬組成物を含む。そのような同位体の摂動または富化を測定する方法、例えば質量分析法が容易に利用可能であり、また、ラジオアイソトープである同位体については、ＨＰＬＣまたはＧＣと関連して使用される放射能検出器などのさらなる方法が利用可能である。
【０２２２】
本発明の特定の同位体標識化合物は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。いくつかの実施態様において、放射性核種3Ｈおよび／または14Ｃ同位体は、これらの研究において有用である。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少）に起因する特定の治療上の利点をもたらし、したがって、場合によっては好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬に代えて同位体標識試薬を用いることによって、以下の図面および実施例に開示されている手順と類似の手順に従って調製することができる。有用な他の合成方法は以下に記載される。さらにまた、本発明の化合物中に表される原子の全ては、そのような原子の最も一般的に存在する同位体、またはより低い放射性の同位体もしくは非放射性同位体であってもよいと解すべきである。
【０２２３】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当該技術分野において周知である。これらの合成方法、例えば、活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むことは、以下の通りである：
【０２２４】
Ａ．トリチウムガスを用いる触媒還元：  この手順は、通常、高い比活性生成物を生じ、ハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
【０２２５】
Ｂ．ホウ素化水素ナトリウム[3Ｈ]を用いる還元：  この手順はかなり安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルおよび同類のものなどの還元可能な官能基を含む前駆体を必要とする。
【０２２６】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム[3Ｈ]を用いる還元：  この手順は、生成物にほぼ理論的な比活性を提供する。また、アルデヒド、ケトン、ラクトン、エステルおよび同類のものなどの還元可能な官能基を含む前駆体が必要である。
【０２２７】
Ｄ．トリチウムガス曝露標識：  この手順は、適切な触媒の存在下で交換可能なプロトンを含む前駆体をトリチウムガスに曝露する工程を含む。
【０２２８】
Ｅ．ヨウ化メチル[3Ｈ]を使用するＮ−メチル化：  この手順は、高比活性ヨウ化メチル(3Ｈ)で適切な前駆体を処理することによって、Ｏ−メチルまたはＮ−メチル(3Ｈ)生成物を調製するために利用される。この方法は、一般的には、例えば約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなどの、より高い比活性を可能にする。
【０２２９】
活性レベルの125Ｉを標的分子に取り込むための合成方法には以下が含まれる：
【０２３０】
Ａ．Sandmeyerおよび同様の反応：  この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンを、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウムなどのジアゾニウム塩に転換し、続いて、Ｎａ125Ｉを用いて125Ｉ標識化合物に転換する。代表的な手順はZhu, G-D. および共同研究者によってJ. Org. Chem., 2002, 67, 943-948において報告された。
【０２３１】
Ｂ．フェノールのオルト125ヨウ素化：  この手順は、Collier, T. L. および共同研究者によってJ. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266において報告されたように、フェノールのオルト位における125Ｉの取り込みを可能にする。
【０２３２】
Ｃ．125Ｉとのアリールおよびヘテロアリールブロミド交換：  この方法は、一般的に、２段階法である。第１段階は、トリ−アルキルスズハライドまたはヘキサアルキルジスズ［例えば、(ＣＨ3)3ＳｎＳｎ(ＣＨ3)3］の存在下、例えばＰｄ触媒反応［すなわち、Ｐｄ(Ｐｈ3Ｐ)4］を用いるかまたはアリールもしくはヘテロアリールリチウムを通しての、アリールまたはヘテロアリールブロミドの対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Le Bas, M.-D. および共同研究者によってJ. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282おいて報告された。
【０２３３】
式（Ｉａ）で示される放射性標識ＧＰＲ５２受容体化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。一般論として、新たに合成または同定された化合物（すなわち、試験化合物）は、ＧＰＲ５２受容体への「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」の結合を低下させる能力について評価することができる。したがって、試験化合物がＧＰＲ５２受容体への結合について「放射性標識された式（Ｉａ）の化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０２３４】
本発明の特定の標識化合物は、特定のＧＰＲ５２受容体に結合する。一の実施態様では、標識化合物は約５００μＭ未満のＥＣ50を有し、別の実施態様では標識化合物は約１００μＭ未満のＥＣ50を有し、さらに別の実施形態では標識化合物は約１０μＭ未満のＥＣ50を有し、さらに別の実施態様では標識化合物は約１μＭ未満のＥＣ50を有し、さらに別の実施形態では標識化合物は約０.１μＭ未満のＥＣ50を有する。
【０２３５】
組成物および製剤
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には活性化合物を液体担体もしくは微細固体担体またはその両方と均一に混合し、次いで必要に応じて得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０２３６】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤において、結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤用滑沢剤および崩壊剤などの従来の賦形剤を使用することができる。経口投与用液体製剤は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の剤形であり得る。あるいは、経口製剤は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥散剤の剤形であってもよい。懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香味剤および着色剤のようなさらなる添加剤を液体製剤に添加することができる。非経口投与剤形は、本明細書で提供される化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、溶液をろ過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルを充填し密閉することによって調製することができる。これらは、投与剤形を調製するための当該技術分野において周知の多くの適切な方法のほんのいくつかの例に過ぎない。
【０２３７】
本明細書で提供される本発明の化合物は、当業者に周知の技術を用いて医薬組成物に製剤化することができる。本明細書に記載されているものの外に、適切な薬学的に許容される担体は当該分野で公知である；例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.)を参照。
【０２３８】
予防または治療における使用のために、本明細書で提供される化合物は、別の用途において、原料化学物質または純粋な化学物質として投与することが可能であるが、しかしながら、化合物または活性成分を、さらに薬学的に許容される担体を含む医薬製剤または組成物として提供することが好ましい。
【０２３９】
医薬製剤には、経口、直腸、鼻、局所（口腔内および舌下を含む）、膣または非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与に適したもの、または吸入、吹送または経皮パッチによる投与に適した剤形のものが包含される。経皮パッチは、薬物の分解を最小限に抑えて効率的に吸収するために薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を投与する。典型的には、経皮パッチは、不浸透性バッキング層、単一感圧接着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の要求に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するために適切な技術を理解し、認識する。
【０２４０】
したがって、本明細書で提供される化合物は、慣用のアジュバント、担体または希釈剤と一緒に、医薬製剤およびその単位用量の形態にしてもよく、そのような形態で、経口使用のために、固体として、例えば錠剤もしくは充填カプセルとして、または液体として、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤、またはこれを充填したカプセル剤として；または直腸投与用坐剤の剤形で；または非経口（皮下を含む）用滅菌注射液剤の剤形で、用いることができる。そのような医薬組成物およびその単位投与剤形は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物または素（principles）の有無にかかわらず含むことができ、そのような単位投与剤形は、使用される意図された１日用量範囲に相応する適切な有効量の活性成分を含むことができる。
【０２４１】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤またはリキッド剤の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定量の活性成分を含有する投与単位の形態で製造される。このような投与単位の例は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンのような慣用の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。活性成分はまた、例えば生理食塩水、デキストロースまたは水が適切な薬学的に許容される担体として使用され得る組成物として注射によって投与され得る。
【０２４２】
本明細書で提供される化合物またはその溶媒和物、水和物または生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物において活性成分として、具体的にはＧＰＲ５２受容体モジュレーターとして使用することができる。「医薬組成物」の文脈で定義される用語「活性成分」とは、一般的に医薬的利益を提供しないと認識される「不活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分をいう。
【０２４３】
本明細書で提供される化合物を使用する場合の用量は、広い範囲内で変動可能であり、慣例としてかつ医師または他の臨床医に知られているので、各々の個別の場合における個別の条件に合わせて調整される。それは、例えば、治療される病気の性質および重篤度、患者の状態、使用される化合物、または急性もしくは慢性疾患状態が治療されるかまたは予防が実施されるか、またはさらなる活性化合物が本明細書で提供される化合物に加えて投与されるかに依存する。代表的な用量としては、約０.００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０.００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０.００１ｍｇ〜約２５ｍｇが挙げられるがこれらに限定されない。特に比較的大量が必要とみなされる場合には、日中に、複数回の投与、例えば、２、３または４回の投与が施され得る。個体に依存して、また、医療提供者から適当とみなされる場合、本明細書に記載の用量から上方にまたは下方に逸脱することが必要であり得る。
【０２４４】
治療に用いるために必要とされる活性成分またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩に伴って変化するのみならず、投与の経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態に伴っても変化し、この量は、最終的には、担当医または臨床医の裁量による。一般に、当業者は、モデルの系、典型的には動物モデルにおいて得られたインビボデータをどのようにしてヒトなどの別の系に外挿するかを理解している。いくつかの状況において、これらの外挿は、単に、他の動物、例えば、哺乳動物、好ましくは、ヒトと比較して、動物モデルの重量に基づいているに過ぎないが、より多くの場合、これらの外挿は、単に重量に基づくのではなく、種々の因子を取り込む。代表的な因子としては、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、利用される特定の化合物の活性、効力、薬物動態学的および毒物学的プロファイルなどの薬理学的な考慮、薬物送達系が利用されるか、急性もしくは慢性の疾患状態が処置されるかもしくは予防が実施されるか、または本明細書で提供される化合物に加えてかつ薬物組合せの一部としてさらなる活性化合物が投与されるかが挙げられる。本明細書で提供される化合物および／または組成物を用いて疾患状態を処置するための投与計画は、上記に引用される種々の因子に従って選択される。従って、利用される実際の投与計画は広範に変動してもよく、それゆえに、好ましい投与計画から逸脱してもよく、当業者は、これらの典型的な範囲の外側にある投与量および投与計画が試験可能であり、必要に応じて、本明細書で提供される方法において使用され得ることを認識する。
【０２４５】
所望の用量は、単回用量で、または、適切な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２回、３回、４回もしくはそれ以上の下位用量として、好都合に提示されてもよい。下位用量自体は、例えば多数の個別の大まかに間隔の空いた投与に、さらに分割されてもよい。日用量は、特に比較的大量が適切と見なされて投与される場合、数部、例えば、２部、３部または４部の投与に分割可能である。必要に応じて、個々の挙動に依存して、示される日用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０２４６】
本明細書で提供される化合物は、広範な種々の経口および非経口剤形で投与可能である。以下の剤形は、活性成分として、本明細書で提供される化合物、または本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物のいずれかを含み得ることは当業者には明白である。
【０２４７】
本明細書で提供される化合物から医薬組成物を調製するために、適切な薬学的に許容される担体の選択は、固体、液体、または両者の混合物のいずれかであり得る。固体製剤としては、散剤、錠剤、丸薬、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としてもまた作用し得る１種以上の物質であり得る。
【０２４８】
散剤において、担体は、微細活性成分と混合している微細固体である。
【０２４９】
錠剤において、活性成分は、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに打錠される。
【０２５０】
散剤および錠剤は、様々な割合の量の活性化合物を含んでもよい。散剤または錠剤中の代表的な量は、０.５〜約９０パーセントの活性化合物を含み得る；しかしながら、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を知っている。散剤および錠剤のための適切な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターおよび同類のものである。用語「製剤」という用語は、担体を伴うか伴わない活性成分が担体によって取り囲まれ、したがって該活性成分が担体に付随している、カプセル剤を提供する担体としての封入材料を有する活性化合物の製剤をいう。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤が挙げられる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸薬、カシェ剤およびロゼンジ剤は、経口投与のために適切な固体剤形として使用され得る。
【０２５１】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターのような低融点ワックスを最初に溶融させ、活性成分を、例えば撹拌によって、その中に均質に分散させる。次いで、溶融した均質混合物を便利なサイズの型に注ぎ、冷却させて凝固させる。
【０２５２】
膣投与に適切な製剤は、活性成分に加えて、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤として提示されてもよい。
【０２５３】
液体製剤としては、液剤、懸濁剤および乳剤、例えば、水または水−プロピレングリコール液剤が含まれる。例えば、非経口注射製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化され得る。注射用製剤、例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の当該技術に従って製剤化されてもよい。滅菌注射用製剤はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオール中の溶液としてであり得る。利用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水がある。加えて、溶媒または懸濁化媒体として滅菌固定油が慣用的に用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意のブランド固定油（bland fixed oil）を用いることもできる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射液の調製における利用を見い出す。
【０２５４】
したがって、本明細書で提供される化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射または持続点滴による）のために製剤化されてもよく、アンプル剤、あらかじめ充填された注射器、少量の輸液などの単位剤形で、または保存料を加えた複数回投与容器中にて提供されてもよい。医薬組成物は、油性ビヒクルもしくは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの剤形を取ってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでもよい。別法としては、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質不含水での構成のために、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末の形態であってもよい。
【０２５５】
経口使用に適切な水性製剤は、水に活性成分を溶解または懸濁し、必要に応じて、適切な着色剤、香味剤、安定剤および増粘剤を加えることによって調製できる。
【０２５６】
経口使用のために適切な水性懸濁液は、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤などの粘性材料を用いて微細活性成分を水中に分散させることによって調製できる。
【０２５７】
使用直前に経口投与用の液体製剤に変換されることが意図される固体製剤もまた、含まれる。このような液体剤形としては、液剤、懸濁液剤および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤および同類のものを含んでもよい。
【０２５８】
表皮への局所投与のために、本明細書で提供される化合物は、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化されてもよい。
【０２５９】
軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って、水性または油性基剤を用いて製剤化されてもよい。ローション剤は、水性または油性基剤を用いて製剤化されてもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤もまた含む。
【０２６０】
口中での局所投与に適切な製剤としては、風味付基剤、通常、シュークロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュが挙げられる。
【０２６１】
液剤または懸濁剤は、慣用手段によって、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接的に適用される。製剤は、単回または複数回投与形態で提供されてもよい。スポイトまたはピペットの後者の場合において、これは、患者が適切な所定の量の溶液または懸濁液を投与することによって達成され得る。スプレーの場合において、これは、例えば定量噴霧ポンプによって達成され得る。
【０２６２】
気道への投与もまた、活性成分が適切な噴射剤とともに加圧パック中に提供されるエアゾール製剤によって達成され得る。本明細書で提供される化合物またはこれらを含む医薬組成物がエアゾール剤として、例えば鼻エアゾール剤として、または吸入によって投与される場合、これは、例えば、スプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器またはドライパウダー吸入器を使用して実行できる。本明細書で提供される化合物のエアゾールとしての投与のための医薬剤形は、当業者に周知のプロセスによって調製できる。これらの調製のために、例えば、水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩水中の本明細書で提供される化合物の溶液または分散液を、慣用の添加剤、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を向上させるための吸収促進剤、可溶化剤、分散剤およびその他を使用して用いることができ、そして、必要に応じて、慣用の噴射剤としては、二酸化炭素、ＣＦＣ、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、および同類のものが挙げられる。エアゾール剤はまた、好都合には、レシチンなどの界面活性剤を便利に含み得る。薬物の用量は、計量バルブの提供によって制御され得る。
【０２６３】
鼻腔内製剤を含む気道への投与が意図される製剤において、化合物は、一般に、例えば１０ミクロン以下のオーダーの、小さな粒径を有する。このような粒径は、当該分野において公知である手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。必要に応じて、活性成分の持続放出を与えるために適合された製剤を使用することができる。
【０２６４】
別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。好都合には、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ中、または粉末を吸入器によって投与し得るブリスターパック中の単位投与剤形で提供され得る。
【０２６５】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤形中にある。このような剤形において、製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、パッケージ化された製剤であり得、該パッケージは、バイアルまたはアンプル中のパック入り錠剤、カプセル剤および散剤のような製剤の個別の量を含有する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくはロゼンジ剤そのものであり得るか、または適切な数の、パッケージ化された剤形中のこれらのいずれかであり得る。
【０２６６】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤および静脈内投与用の液剤は好ましい組成物である。
【０２６７】
本明細書で提供される化合物は、無機酸および有機酸を包含する薬学的に許容される無毒性酸から調製される薬学的に許容される酸付加塩を包含する薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸（sulfiric）、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸および同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。カルボン酸官能基を含有する特定の本明細書で提供される化合物は、無毒性の薬学的に許容される金属カチオンおよび有機塩基から誘導されたカチオンを含有する薬学的に許容される塩として任意に存在し得る。代表的な金属としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される金属はナトリウムである。代表的な有機塩基としては、ベンザチン（Ｎ１,Ｎ２−ジベンジルエタン−１,２−ジアミン）、クロロプロカイン（４−(クロロアミノ)安息香酸２−(ジエチルアミノ)エチル）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（(２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ)−６−(メチルアミノ)ヘキサン−１,２,３,４,５−ペンタオール）、プロカイン（４−アミノ安息香酸２−(ジエチルアミノ)エチル）および同類のものが挙げられるがこれらに限定されない。特定の薬学的に許容される塩は、Berge, et. al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)に挙げられている。
【０２６８】
酸付加塩は、化合物合成の直接的生成物として得られ得る。別法として、遊離塩基は、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解され得、溶媒を蒸発させることによって、またはさもなくば、塩および溶媒を分離することによって、該塩が単離され得る。本明細書で提供される化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成してもよい。
【０２６９】
本明細書で提供される化合物は、「プロドラッグ」に転換させることができる。用語「プロドラッグ」とは、当該分野で公知である特定の化学基で修飾されている化合物をいい、個体に投与されたときに、これらの基は生体内変換を受けて親化合物を与える。したがって、プロドラッグは、化合物の特性を変化させるためまたは除去するために一時的に使用される１種以上の特化された無毒性保護基を含有する本明細書で提供される化合物と見なすことができる。１つの一般的な態様において、「プロドラッグ」アプローチは、経口吸収を容易にするために用いられる。徹底的な議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series；およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供される。
【０２７０】
いくつかの実施態様は、本明細書に記載される少なくとも１つの公知の医薬品および薬学的に許容される担体と一緒に、本明細書に開示される化合物の実施態様のいずれかによる少なくとも１つの化合物を混合することを含む、「併用療法」のための医薬組成物を製造する方法を含む。
【０２７１】
ＧＰＲ５２受容体モジュレーターが医薬組成物の活性成分として用いられる場合、これらはヒトにおける使用だけではなく非ヒト哺乳動物における使用も意図されていることに留意されたい。動物ヘルスケアの分野における最近の進歩は、コンパニオンシップ動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウマ、ウシなど）におけるＧＰＲ５２受容体関連疾患または障害の治療のためのＧＰＲ５２受容体モジュレーターのような活性薬剤の使用を考慮すべきであると命じている。当業者は、このような設定におけるこのような化合物の有用性を理解していると容易に考えられる。
【０２７２】
記載された受容体および方法の他の用途は、とりわけ、本明細書の記載のリビューに基づいて当業者に明らかになる。
【０２７３】
認識されるように、本発明の方法の工程は、特定の回数または特定の順序で実施される必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新たな特徴は、以下の実施例を検討することによって当業者に明らかになるが、これらは例示を意図したものであり、限定を意図するものではない。
【実施例】
【０２７４】
実施例１：本発明の化合物の合成
本発明の化合物の例示的合成を図１〜図１４に示す（ここで、可変記号（例えば、Ｙ、環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5）は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する。
【０２７５】
本明細書に記載の化合物およびそれらの合成は、さらに、以下の実施例によって例示される。さらに例示される本発明の化合物の合成を図１〜１４に示す（ここで、記号は、本明細書の全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する）。以下の実施例は、本発明をさらに定義するために提供されるが、本発明はこれらの実施例に詳細されたものに限定されない。本明細書における上記または下記の化合物は、AutoNom version 2.2, CS ChemDraw Ultra Version 9.0.7、またはChemBioDraw Ultra 12.0.2.1076に従って命名される。特定の場合、一般名称が使用され、これらの一般名称は当業者によって認識されていると解される。
【０２７６】
化学：プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、５ｍｍ  ＢＢＦＯプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ−４００で記録した。化学シフトは、参照として用いられる残留溶媒シグナルを用いて１００万分の１（ｐｐｍ）で与えられる。ＮＭＲの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｓ＝幅広い一重線、ｓｘｔ＝六重線。マイクロ波照射は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ＋TM（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０  Ｆ254（Merck）上で実施し、分取薄層クロマトグラフィー（ｐｒｅｐＴＬＣ）は、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Å１ｍｍプレート（Whatman）上に実施し、カラムクロマトグラフィーは、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、０.０６３〜０.２００ｍｍ（Merck）を使用してシリカゲルカラム上で実施した。蒸発は、Ｂｕｅｃｈｉロータリーエバポレーターにて加圧下にて行った。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５をパラジウムの濾過に用いた。反応は、他に明記しない限り撹拌しながら行った。
【０２７７】
ＬＣＭＳの仕様：ＨＰＬＣ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００；ポンプ：Ｇ１３１２Ａ；ＡＤ：Ｇ１３１５Ｂ；オートサンプラー：Ｇ１３６７Ｂ；質量分析装置−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ１９５６Ａ；イオン化源：ＥＳＩ；乾燥ガス流：１０Ｌ／分；ネブライザー圧：４０ｐｓｉｇ；乾燥ガス温度：３５０℃；キャピラリー電圧：２５００Ｖ）ソフトウェア：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖ.Ｂ.０４.０３。
【０２７８】
実施例１.１：(Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの製造
工程Ａ：(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの製造
(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（３ｇ、２８.５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（２.０８２ｍＬ、２８.５５ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。該混合物を還流下にて７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮して、粗(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Ｂに移した。LCMS m/z = 120.2 [M+1]+。
【０２７９】
工程Ｂ：(Ｒ)−２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパン酸メチルの製造。
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に懸濁した粗(Ｒ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸メチルに重炭酸ナトリウム（２３.９８ｇ、２８５.５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１６.９８ｍＬ、１４２.７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を３時間加熱還流した（８５℃）。室温に冷却した後、固体を濾過し、溶液を濃縮した。次いで、残留物を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、粗(Ｒ)−２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Ｃに移した。LCMS m/z = 300.4 [M+1]+。
【０２８０】
工程Ｃ：(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸メチルの製造
粗(Ｒ)−２−(ジベンジルアミノ)−３−ヒドロキシプロパン酸メチルのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にＤＡＳＴ（４.１４９ｍＬ、３１.４０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で２０分間撹拌し、氷でクエンチし、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を濃縮して、粗(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸メチルを得、さらに精製することなく工程Ｄに移した。LCMS m/z = 302.4 [M+1]+。
【０２８１】
工程Ｄ：(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オールの製造
粗(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン酸メチルのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液にＬｉＢＨ4の２.０Ｍ溶液（１７.８４ｍＬ、３５.６８ｍｍｏｌ）を−７８℃でにて添加した。次いで、該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（３０ｍＬ）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗残留物を２Ｍ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を８０％水酸化アンモニウムで塩基性化し、ブライン（５ｍＬ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オール（３.０３ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ、工程Ａから工程Ｄまで３８.８％）を得、工程Ｅに移した。LCMS m/z = 274.4 [M+1]+。
【０２８２】
工程Ｅ：(Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの製造
(Ｓ)−３−(ジベンジルアミノ)−２−フルオロプロパン−１−オール（３.０３ｇ、１１.０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に２０重量％Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２.５ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８５ｐｓｉまでＨ2をチャージしたＰａｒｒシェーカー上に置き、該反応を一夜進行させた。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮し、Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ（２.５ｇ、３.５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ2をチャージしたＰａｒｒシェーカー上に一夜放置した。該混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮して、(Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オール（９２３.３ｍｇ、９.９１７ｍｍｏｌ、８９.５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.81 (brs, 3H), 2.97-3.14 (m, 2H), 3.79-3.93 (m, 2H), 4.46-4.63 (dp, J = 9.04 Hz, 47.89 Hz, 1H)。
【０２８３】
実施例１.２：(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールの製造
上記の方法（実施例１.１）を用いて、(Ｓ)−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸から(Ｒ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.88 (brs, 3H), 2.97-3.13 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.47-4.62 (dp, J = 9.04 Hz, 47.89 Hz, 1H)。
【０２８４】
実施例１.３：(Ｒ)−１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
工程Ａ：(Ｒ)−２−(フルオロメチル)オキシランの製造
(Ｓ,Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(ＩＩ)（３９.６８ｍｇ、６５.７３μｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中溶液を酢酸（４０μｌ、０.６９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌し、次いで、濃縮した。次いで、該混合物に(±)−２−(フルオロメチル)オキシラン（１ｇ、１３.１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、該混合物を０℃に冷却した。水（１３０μｌ、７.２１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。藩王混合物を冷（−７８℃）フラスコに真空供給して、(Ｒ)−２−(フルオロメチル)オキシラン（３８１ｍｇ、５.００９ｍｍｏｌ、３８.１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.63-2.65 (m, 1H), 2.81-2.84 (q, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.12-4.28 (ddd, J = 6.60 Hz, 10.88 Hz, 47.60 Hz, 1H), 4.69-4.84 (ddd, J = 2.18 Hz, 10.92 Hz, 47.75 Hz, 1H)。
【０２８５】
工程Ｂ：(Ｒ)−１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
(Ｒ)−２−(フルオロメチル)オキシラン（３８１ｍｇ、５.００９ｍｍｏｌ）をアンモニアのＭｅＯＨ中７.０Ｍ溶液（３７.５６ｍＬ、２６２.９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。次いで、該混合物を濃縮して、(Ｒ)−１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オール（３５８.１ｍｇ、３.８４６ｍｍｏｌ、７７.８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.47-2.59 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 4.20-4.45 (m, 2H)。
【０２８６】
実施例１.４：(Ｓ)−１−アミノ−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
上記の方法（実施例１.３）を使用することによって、(Ｓ,Ｓ)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(ＩＩ)の代わりに(Ｒ,Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−tert−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(ＩＩ)酸を用いて、(±)−２−(フルオロメチル)オキシランから(Ｓ)−３−アミノ−２−フルオロプロパン−１−オールを製造した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.48-2.60 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 1H), 4.21-4.44 (m, 2H)。
【０２８７】
実施例１.５：１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造。
工程Ａ：２−ブロモ−４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジンの製造（方法Ｆ）
(２−ブロモピリジン−４−イル)メタノール（３.０５ｇ、１６.２２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１.２８ｇ、１８.８０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2  ６０ｍＬ中溶液にtert−ブチルクロロジメチルシラン（２.７ｇ、１７.９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、溶液を１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配液）によって精製して、２−ブロモ−４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン（４.２７ｇ、８７.１％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 302.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.12 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 4.71, s, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H)。
【０２８８】
工程Ｂ：１−(４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
２−ブロモ−４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン（２.０２ｇ、６.６８２ｍｍｏｌ）、インドリン−４−カルボン酸メチル（１.１８ｇ、６.６５９ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（３２７ｍｇ、０.６９２ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（８０ｍｇ、０.３５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５.４ｇ、１６.５７ｍｍｏｌ）のジオキサン４０ｍＬ中混合物を１２０℃で（油浴）１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって精製して、１−(４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（２.１ｇ、７９.１％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 399.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 0.13 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 3.59 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H)。
【０２８９】
工程Ｃ：１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
１−(４−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（２.１ｇ、５.２６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １００ｍＬ中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（６ｍＬ、６.０００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一夜撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ勾配液）によって精製して、１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（１.４５ｇ、９６.８％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 285.0 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.42 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.41 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.60-8.62 (m, 1H)。
【０２９０】
実施例１.６：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１３）の製造（方法Ａ）
工程Ａ：２−クロロ−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
４−ブロモ−２−クロロピリジン（０.７６９ｍＬ、６.２３６ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ2（６３.８９ｍｇ、９３.５４μｍｏｌ）にＴＨＦ中０.５Ｍ(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(ＩＩ)クロライド（１２.４７ｍＬ、６.２３６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波にて１００℃で７０分間加熱した。該反応混合物にさらに(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(ＩＩ)クロライド（２.５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０.５Ｍ）５ｍＬを添加し、慣用の加熱を用いて１００℃で３０分間加熱した。該混合物を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、３２％ＥｔＯＡｃで溶離）によって精製して、標記化合物（１.７３３ｇ、６.１２４ｍｍｏｌ、９８.２％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 272.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 4.11 (s, 2H), 7.31 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.08 Hz, 1H)。
【０２９１】
工程Ｂ：１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
インドリン−４−カルボン酸メチル（０.６２６ｇ、３.５３４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン（１.００ｇ、３.５３４ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（０.１８５ｇ、０.３８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)（３９.６７ｍｇ、０.１７７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１.７２７ｇ、５.３０１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて１３５℃で２時間加熱した。該混合物にさらなる酢酸パラジウム(ＩＩ)（２０ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−フェロセン（９２ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）を添加し、１３５℃でさらに３時間加熱し、続いて慣用の加熱を用いて１３５℃で一夜加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で抽出した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（２０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、次いで、２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標記化合物（３５１ｍｇ、０.８５１ｍｍｏｌ、２４.１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 413.3 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88-4.04 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 1.14, 5.10 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 7.33-7.53 (m, 5H), 8.26 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.89 Hz, 1H)。
【０２９２】
工程Ｃ：１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（３５１ｍｇ、０.８５１ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０.２０４ｇ、５.１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）／水（６ｍＬ）／ＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物を６５℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（３４２ｍｇ、０.８５８ｍｍｏｌ、１００.９％）を薄橙色の固体として得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.61 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.08 (t, J = 8.24 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.65 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.38-7.54 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.45 (sb, 1H)。
【０２９３】
工程Ｄ：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０.２５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０.１９１ｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６.９７μｌ、０.５５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に２−アミノエタノール（６５.６５μｌ、１.１３０ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を室温で２０分間撹拌した。水を添加し、濾過により固体を回収し、水／アセトニトリル（９５／５）で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（１００.５ｍｇ、０.２２８ｍｍｏｌ、９０.７％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 442.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (t, J = 9.06 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.04 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 4.68 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 4.08 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 1.04, 7.89 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.83 Hz, 1H), 7.53-7.64 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.15 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 0.92, 8.08 Hz, 1H)。
【０２９４】
実施例１.７：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１８４）の製造（方法Ｂ）
工程Ａ：４−クロロ−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
２−ブロモ−４−クロロピリジン（２.００ｇ、１０.３９ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ2（１０６ｍｇ、０.１５６ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ厚肉マイクロ波容器に入れた。ＴＨＦ中０.５Ｍ(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(ＩＩ)クロライド（２０.７９ｍＬ、１０.３９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、窒素でパージし、１００℃で２時間慣用的に加熱した。反応混合物を濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜４０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標記化合物（２.２８ｇ、８.３９６ｍｍｏｌ、８０.８％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 272 [M+1, 35Cl]+, 274 [M+1, 37Cl]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.18 (s, 2H), 7.12-7.14 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 5.34,1.98 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 8.46 (d, J = 5.36 Hz, 1H)。
【０２９５】
工程Ｂ：１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
インドリン−４−カルボン酸メチル（０.２７３ｇ、１.５４２ｍｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（０.１４７ｇ、０.３０８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(ＩＩ)（３４.６３ｍｇ、０.１５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０.７５４ｇ、２.３１４ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン（０.４１９ｇ、１.５４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０.０００ｍＬ）に溶解した。該反応を１３０℃で３時間（密閉した厚肉フラスコ中にて）加熱した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標記化合物（０.４９８４ｇ、１.２０９ｍｍｏｌ、６２.７％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 413.2 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.51 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (t, J = 8.46 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 6.94-6.96 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 5.86, 2.38 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.84 Hz, 1H)。
【０２９６】
工程Ｃ：１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（０.４８５ｇ、１.１７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６.００ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２.００ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（２.００ｍＬ）に溶解した。固体水酸化ナトリウム（０.２１４ｇ、５.３４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化して、生成物を沈殿させた。濾過により固体を回収し、氷冷水で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（０.４２５ｇ、１.０６７ｍｍｏｌ、９０.７％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 399.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.07 Hz, 2H), 4.20 (t, J = 8.13 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.37-7.43 (m, 2H),7.55-7.58 (m, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.13 Hz, 1H)。
【０２９７】
工程Ｄ：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボン酸（０.０５０ｇ、０.１２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９.６５ｍｇ、０.１５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５.５８μｌ、０.３７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２.０００ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて２−アミノエタノール（３８.３３ｍｇ、０.６２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、ＮａＨＣＯ3で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（４３.３ｍｇ、９８.０９μｍｏｌ、７８.２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 442.4 [M+1]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.27-3.34 (m, 4H), 3.51 (q, J = 6.04 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 8.45 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.69 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.80, 2.40 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.19 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.80 Hz, 1H)。
【０２９８】
実施例１.８：１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１）の製造（方法Ｃ）
工程Ａ：２−クロロ−６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
２,６−ジクロロピリジン（４５０ｍｇ、３.０４１ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ2（６１.９５ｍｇ、９１.２２μｍｏｌ）にＴＨＦ中０.５Ｍ(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(ＩＩ)クロライド（６.０８１ｍＬ、３.０４１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を数週間放置した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 272.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.16 (s, 2H), 7.00 (d, J = 8 HZ, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.59 (m, 5H)。
【０２９９】
工程Ｂ：１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
インドリン−４−カルボン酸メチル（１９.５７ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン（３０ｍｇ、０.１１０ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（５.７８７ｍｇ、１２.１５μｍｏｌ）のジオキサン（０.６ｍＬ）中混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)（１.２４０ｍｇ、５.５μｍｏｌ）および炭酸セシウム（５３.９７ｍｇ、０.１６６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて１３５℃で２時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で抽出した。有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 413.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.02 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8 HZ, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.58 (m, 5H), 7.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8 Hz, 1H)。
【０３００】
工程Ｃ：１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、７２.７４μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０.６ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（２９.１０μＬ、０.１４５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を６５℃で１５時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（３６.３７μｌ、０.１４５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を濃縮して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+。
【０３０１】
工程Ｄ：１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（１４ｍｇ、３５.１４μｍｏｌ）、メタノール中７Ｍアンモニア（７５.３１μｌ、０.５２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２.２５μｌ、８７.８６μｍｏｌ）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（１６.７０ｍｇ、４３.９３μｍｏｌ）を添加した。該反応を２３℃で１時間撹拌した。該反応をＡＣＮ（０.２ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（０.２ｍＬ）で希釈した。濾過により沈殿物を回収した。該固体をＭＴＢＥで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得た。LCMS m/z = 398.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.53 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 10 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 5.56 (bs, 1H), 5.92 (bs, 1H), 6.53 (d, J = 6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.57 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H)。
【０３０２】
実施例１.９：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物８）の製造（方法Ｄ）
工程Ａ：３−クロロ−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
３,５−ジクロロピリジン（１.２ｇ、８.１０９ｍｍｏｌ）およびＰＯＰｄ2（０.１１０ｇ、０.１６２ｍｍｏｌ）にＴＨＦ中０.５Ｍ(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)亜鉛(ＩＩ)クロライド（１６.２２ｍＬ、８.１０９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を１００℃で１５時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 272.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.03 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H)。
【０３０３】
工程Ｂ：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
インドリン−４−カルボン酸メチル（０.１３０ｇ、０.７３６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン（２００ｍｇ、０.７３６ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（３８.５８ｍｇ、８０.９８μｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)（８.２６４ｍｇ、３６.８１μｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.３６０ｇ、１.１０４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて１３５℃で２時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 413.4 [M+1]+。
【０３０４】
工程Ｃ：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（１３１ｍｇ、０.３１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１.２ｍＬ）中溶液に水酸化ナトリウム（０.１２７ｍＬ、０.６３５ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を６５℃で３時間加熱した。該混合物を濃縮した。残留物を塩化水素の４Ｍジオキサン溶液（０.１５９ｍＬ、０.６３５ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を濃縮して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 399.2 [M+1]+。
【０３０５】
工程Ｄ：１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボン酸（２０ｍｇ、５０.２０μｍｏｌ）、メタノール中７Ｍアンモニア（０.１０８ｍＬ、０.７５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７.４９μｌ、０.１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.１ｍＬ）中溶液にＨＡＴＵ（２３.８６ｍｇ、６２.７５μｍｏｌ）を添加した。該反応を２３℃で１時間撹拌した。該反応をＡＣＮ（０.２ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（０.３ｍＬ）で希釈した。該混合物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 398.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.57 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 6.15 (bs, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H)。
【０３０６】
実施例１.１０：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２８）の製造（方法Ｅ）
工程Ａ：２−クロロ−４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジンの製造
１−(ブロモメチル)−３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンゼン（１.３０７ｇ、５.０８４ｍｍｏｌ）、(２−クロロピリジン−４−イル)ボロン酸（２.００ｇ、１２.７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)2ＤＣＭ（０.６２７ｇ、０.７６３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.４０５ｇ、１０.１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射下にて２０ｍＬ厚肉密閉管中にて１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離）によって精製した。適切な画分を濃縮して、標記化合物（４３２.６ｍｇ、１.４９３ｍｍｏｌ、２９.４％）を油状物として得た。LCMS m/z = 290.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.03 (s, 2H), 7.04 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 5.22 Hz, 1H)。
【０３０７】
工程Ｂ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
インドリン−４−カルボン酸メチル（０.２６４ｇ、１.４９１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン（４３２ｍｇ、１.４９１ｍｍｏｌ）および１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（０.１１７ｇ、０.２４６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物に酢酸パラジウム(ＩＩ)（３３.４８ｍｇ、０.１４９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０.９７２ｇ、２.９８３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて１５０℃で３時間加熱した。粗反応混合物を濾過し、濃縮した。得られた残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）クロマトグラフィー（２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、標記化合物（２１ｍｇ、４８.７９μｍｏｌ、３.３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 431.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.58 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 1.20, 5.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 0.8, 8.40 Hz, 1H)。
【０３０８】
工程Ｃ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（２１ｍｇ、４８.７９μｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（２３.４２ｍｇ、０.５８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）／ＴＨＦ（０.５ｍＬ）／水（０.５ｍＬ）中混合物を６５℃で３.５時間撹拌した。溶媒を濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（２２.１ｍｇ、５３.０８μｍｏｌ）を橙色の固体として得た。LCMS m/z = 417.4 [M+1]+。
【０３０９】
工程Ｄ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（２２.１ｍｇ、５３.０８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０.２７ｍｇ、７９.６２μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６.２８μｌ、０.１１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍＬ）中混合物に２−アミノエタノール（１３.８８μｌ、０.２３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配液＋０.１％ＴＦＡ）によって精製した。適切な画分を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（２２ｍｇ、４７.８８μｍｏｌ、９０.２％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.54 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.00 Hz, 2H), 3.82-3.87 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 4.01-4.05 (m, 2H), 6.47 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 1.20, 5.20 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
【０３１０】
実施例１.１１：１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物５４）の製造（方法ＦＡ）
工程Ａ：１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（２.００ｇ、７.０３５ｍｍｏｌ、製造については実施例１.５を参照）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝３：１：１（３０ｍＬ）中懸濁液に水酸化ナトリウム（０.６４７ｇ、１６.１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。該スラリーを０℃に冷却し、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した（約ｐＨ４）。固体を冷濾過し、冷水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物（１.６６ｇ、６.１４２ｍｍｏｌ、８７.３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 271.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.50 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 3.44 Hz, 2H), 5.39 (t, J = 5.58 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.95 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.91 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.72 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.98 Hz, 1H), 12.82 (s,1 H)。
【０３１１】
工程Ｂ：１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（１.６０ｇ、５.９２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１.８００ｇ、１３.０２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ）（１.８６０ｍＬ、１３.０２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０.００ｍＬ）中懸濁液にＨＡＴＵ（２.４７６ｇ、６.５１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによれば、反応は約５０％のみ完了している。反応物を濾過し、固体を２０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、水層を２０％ＩＰＡ：ＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層または水層に溶解しなかった若干の固体を濾過し、真空オーブン中にて乾燥させて、１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（０.３７８６ｇ、１.４０６ｍｍｏｌ、２３.７％）をオフホワイト色の固体として得た。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。固体をＭｅＣＮでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、ＭｅＣＮ（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空オーブン）、１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（０.２１１８ｇ、０.７８６ｍｍｏｌ、１３.３％）をオフホワイト色の固体として得た。濾液をもう一度濃縮し、固体をＭｅＣＮでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、ＭｅＣＮ（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空オーブン）、１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（０.１９２３ｇ、０.７１４ｍｍｏｌ、１２.１％）を黄色がかった固体として得た。３個のバッチ全てを合わせて、標記化合物（０.７８３ｇ、２.９０８ｍｍｏｌ、４９.１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 270.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.42 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.27 (bs,1H), 7.72 (bs,1H), 8.23 (d, J = 5.68 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.94 Hz, 1 H)。
【０３１２】
工程Ｃ：１−(４−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（１.９５ｇ、７.２４１ｍｍｏｌ）の室温でのＴＨＦ（２０.００ｍＬ）中懸濁液にトリブロモホスフィン（１.３９０ｍＬ、１４.８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、わずかに発熱した。該混合物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3を用いて塩基性にした。水層をＤＣＭで希釈し、若干の固体を濾過し、水およびＤＣＭで洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥させて、生成物を含有する黄褐色の固体１.０２４ｇを得た。有機層を分取し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、湿った固体を得た。この湿った固体をＭＴＢＥでトリチュレートした。得られた沈殿物を真空濾過によって回収して、黄褐色の固体０.３７８７ｇを得た。両沈殿物を合わせ、分取ＨＰＬＣ（５％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。同様の画分を合わせ、凍結乾燥させ（凍結乾燥器）、標記化合物（０.５４８ｇ、１.６５０ｍｍｏｌ、２２.８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 332.2, 334.2 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.43 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 4.65 (s,2H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.27 (bs,1H), 7.73 (bs,1H), 8.29 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 1.64, 7.37 Hz, 1 H)。
【０３１３】
工程Ｄ：１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(ブロモメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（５０.０ｍｇ、０.１５１ｍｍｏｌ）、(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ボロン酸（３０.７０ｍｇ、０.１８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３５.１０ｍｇ、０.３３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０.５０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０.１０ｍＬ）中懸濁液を窒素雰囲気下にて５分間撹拌した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)2、ＤＣＭ（１２.３８ｍｇ、１５.０５μｍｏｌ）を添加し、該反応を密閉管中にて９０℃に４時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）による真空濾過によって濾過し、ＤＭＳＯ（３×１ｍＬ）で洗浄した。濾液を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、セミ分取ＨＰＬＣ（５％〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。同様の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、揮発性溶媒を減圧除去した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、Ｈ2Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（真空オーブン）、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 378.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.57 Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 3.88 (s,2H), 3.98 (t, J = 8.55 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 6.76 (s,1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 7.26 (s,1H), 7.72 (s,1H), 8.18 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.09 Hz, 1 H)。
【０３１４】
実施例１.１２：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物９２）の製造（方法ＦＢ）
工程Ａ：１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（３.０ｇ、１０.５５ｍｍｏｌ、製造については実施例１.５を参照）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝３：１：１（２５ｍＬ）中懸濁液に水酸化ナトリウム（０.９７１ｇ、２４.２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。該スラリーを０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化した。固体を濾過し、氷冷水（３×５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（２.７８６３ｇ、１０.３１ｍｍｏｌ、９７.７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z = 271.1 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ ppm 3.53 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.82 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.92 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.92, 7.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.70, 7.98 Hz, 1H)。
【０３１５】
工程Ｂ：１−(４−(クロロメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（１.７８６ｇ、６.６０８ｍｍｏｌ）に室温で塩化チオニル（１.９２８ｍＬ、２６.４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。該反応を氷−Ｈ2Ｏでクエンチした。得られた固体を濾過し、氷冷水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（１.７９４ｇ、６.２１３ｍｍｏｌ、９４.０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 289.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.51 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 0.98, 7.78 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 5.40 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 0.66, 8.03 Hz, 1H)。
【０３１６】
工程Ｃ：１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(クロロメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１.０３９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液にＰｄ(ｄｐｐｆ)2ＤＣＭ（８５.４８ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１０分間撹拌した。該反応混合物に炭酸ナトリウム（０.２４２ｇ、２.２８６ｍｍｏｌ）、(３,４,５−トリフルオロフェニル)ボロン酸（０.３１１ｇ、１.７６６ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１.０００ｍＬ）を添加し、次いで、１００℃で４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過し、ＤＭＳＯで洗浄した。濾液を分取−分取ＨＰＬＣによって精製し、濃縮し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（２４１ｍｇ、０.６２７ｍｍｏｌ、６０.３％）を茶色の固体として得た。LCMS m/z = 385.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.49 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.04 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 1.04, 5.20 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 1.00, 7.80 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 0.83, 8.07 Hz, 1H)。
【０３１７】
工程Ｄ：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（９５ｍｇ、０.１４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６.６４ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７３.３１ｍｇ、０.１９３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１.５ｍＬ）中混合物に２−アミノエタノール（１３.５９ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を２１℃で１時間撹拌した。粗混合物をセミ分取ＨＰＬＣによって精製し、適切な画分を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、アセトニトリルを減圧除去し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（２３.３ｍｇ、５４.５１μｍｏｌ、３６.８％）を固体として得た。LCMS m/z = 428.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.07 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.73 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.03, 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.95, 7.73 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 8.16 (t, J = 5.68 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.83, 8.05 Hz, 1H)。
【０３１８】
実施例１.１３：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１７４）の製造（方法ＦＣ）
工程Ａ：１−(４−(クロロメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
１−(４−(ヒドロキシメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（１.９０ｇ、６.６８３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中溶液に室温で塩化チオニル（１.９５０ｍＬ、２６.７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１.５時間撹拌した。該混合物を氷−Ｈ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、緩衝させて（真空オーブン）、標記化合物（２.０２ｇ、６.６７８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z = 303.2, 305.0 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.60 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.12 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.81 (bs, 1H), 6.82 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.98 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.82, 7.86 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.64 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.80 Hz, 1H)。
【０３１９】
工程Ｂ：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
１−(４−(クロロメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（１.００ｇ、３.３０３ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−５−イルボロン酸（０.６４２ｇ、３.９６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０.７７０ｇ、７.２６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０.００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（２.０００ｍＬ）中懸濁液を窒素雰囲気下にて５分間撹拌した。Ｐｄ(ｄｐｐｆ)2、ＤＣＭ（０.２７２ｇ、０.３３０ｍｍｏｌ）を添加し、該反応を密閉管中にて９０℃に１６時間加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）による真空濾過によって濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）カラムクロマトグラフィー（５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、シリカ；５０ｇ  ｕｌｔｒａ  ｓｎａｐカラム）によって精製して、１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（０.７８２６ｇ、２.０３６ｍｍｏｌ、６１.６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 385.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.84 (s,3H), 3.98-4.07 (m, 4H), 6.76 (dd, J = 2.05 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (dd, J = 1.03 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 2.94 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.99 Hz, 1 H)。
【０３２０】
工程Ｃ：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸の製造
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（０.７８３ｇ、２.０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝３：１：１（１０.００ｍＬ）中懸濁液に水酸化ナトリウム（０.１８７ｇ、４.６８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１.５時間撹拌したが、この時点では該反応は完了していなかった。さらなる量の水酸化ナトリウム（０.１８７ｇ、４.６８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間継続した。ＬＣ／ＭＳによって、該反応が完了したと決定した。粗混合物を０℃に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて約ｐＨ４に酸性化した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、Ｈ2Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させて（真空オーブン）、１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（０.６９１ｇ、１.８６６ｍｍｏｌ、９１.６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 371.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.47 (t, J = 8.69 Hz, 3H), 3.97 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.72 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.78 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.42 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.88 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.89 Hz, 1 H)。
【０３２１】
工程Ｄ：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（５０.０ｍｇ、０.１２１ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（１１.１３ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１.８３ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１.００ｍＬ）中懸濁液にＨＡＴＵ（６０.０５ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を２３℃で１６時間撹拌した。次いで、該反応をＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）で酸性化し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）による真空濾過によって濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をＤＭＳＯ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物をセミ分取ＨＰＬＣ（５％〜５０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ）によって精製した。適切な画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、揮発性溶媒を減圧除去した。得られた沈殿物を真空濾過によって回収し、Ｈ2Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥させて（真空オーブン）、１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（３２.４ｍｇ、７８.３６μｍｏｌ、６４.５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z = 414.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.31 (q, J = 6.06 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.29 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (dd, J = 1.99 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.84 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.39 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.28 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.12-8.21 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.53 Hz, 1 H)。
【０３２２】
実施例１.１４：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミドおよび１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２３）の製造（方法Ｇ）
工程Ａ：２−ブロモ−４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジンの製造
２−ブロモ−４−クロロピリジン（３５４ｍｇ、１.８４０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノール（３３０ｍｇ、１.８３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６３０ｍｇ、１.９３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １０ｍＬ中混合物を６０℃で終末にわたって撹拌した。該混合物を水で希釈し、水およびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配液＋０.１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ブロモ−４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン（１９６ｍｇ、３１.８％）を無色の油状物として得た。LCMS m/z = 336.2 [M+1]+. ]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.87 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 8.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
【０３２３】
工程Ｂ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチルの製造
２−ブロモ−４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン（９９.６ｍｇ、０.２９６ｍｍｏｌ）、インドリン−４−カルボン酸メチル（５８ｍｇ、０.３２７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７.６ｍｇ、３３.８５μｍｏｌ）、１,１'−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン（３２７ｍｇ、０.６９２ｍｍｏｌ）（１４.６ｍｇ、３０.９１μｍｏｌ）および炭酸セシウム（２６０ｍｇ、０.７９８ｍｍｏｌ）のジオキサン３ｍＬ中混合物を１２０℃で（油浴）一夜撹拌した。該混合物をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配液＋０.１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ3およびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（６４.７ｍｇ、４５.７％）を固体として得た。LCMS m/z = 433.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.59 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.54 (dd, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1H)。
【０３２４】
工程Ｃ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸リチウムの製造
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸メチル（６０.９ｍｇ、０.１４１ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム・水和物（２０ｍｇ、０.４７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（３：１：１）１.５ｍＬ中混合物を６０℃で（油浴）２時間撹拌した。該混合物を濃縮し、高真空下にて乾燥させて、１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸リチウム（純度８０％、７５ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。
【０３２５】
工程Ｄ：１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸リチウム（純度８０％、３０ｍｇ、５６.５７μｍｏｌ）および２−アミノエタノール（５０μｌ、０.８４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １ｍＬ中溶液にＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０.１５８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、該混合物をＨＰＬＣ（ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配液＋０.１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を部分的に濃縮し、残留物を１Ｍ  ＮａＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（１４.７ｍｇ、５６.３％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 462.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 1H), 3.53 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 2H), 3.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J1 = 5.7 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.06-7.08 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 3H), 8.29 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 1H)。
【０３２６】
実施例１.１５：３−(４−カルバモイルインドリン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン１−オキシド（化合物１２）の製造（方法Ｈ）
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド（８.２ｍｇ、２０.６３μｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（０.１ｍＬ）中混合物に３−クロロ過安息香酸（９.２４９ｍｇ、４１.２７μｍｏｌ）を添加した。該反応をマイクロ波照射下にて７５℃で２時間加熱した。該反応をＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。LCMS m/z = 414.2 [M+1]+。
【０３２７】
実施例１.１６：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物３８）の製造
標記化合物を方法Ａに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 443.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.58 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 4.80 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 4.60 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 8.60 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.46 (bs, 1H), 7.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.43-7.47(m, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.02 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
【０３２８】
実施例１.１７：１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物４３）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 426.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.28-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 5.43 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.85 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.12 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.04, 5.12 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.96, 7.78 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.74 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 5.56 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.79, 7.96 Hz, 1H)。
【０３２９】
実施例１.１８：１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物６９）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 422.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.25-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.02 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 1.06, 5.10 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 3H), 7.14-7.20 (m, 2H), 8.15 (t, J = 5.61 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.99, 8.04 Hz, 1H)。
【０３３０】
実施例１.１９：１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物７０）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 426.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.25-3.33 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.76 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.02 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.54 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.84, 7.74 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.84 Hz, 1H ), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 1.62, 7.52 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 5.62 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
【０３３１】
実施例１.２０：１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物７６）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 416.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (t, J = 8.70 Hz, 2H ), 3.26-3.33 (m, 2H), 3.37 (t, J = 8.66 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 6.07 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.98 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.16 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 1.64, 8.12 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.90, 7.72 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (t, J = 7.85 Hz, 1H ), 8.15 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.00 Hz, 1H)。
【０３３２】
実施例１.２１：１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物９０）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 509.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.86-2.08 (m, 4H), 3.05-3.19 (m, 4H), 3.37 (t, J = 8.50 Hz, 2H), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.78 (t, J = 5.17 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.90-4.07 (bs, 2H), 6.80 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.37 Hz, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.29 (d, J = 1.73 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.18 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.44 Hz, 1H)。
【０３３３】
実施例１.２２：(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１３７）の製造
工程Ａ：(Ｒ)−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールの製造
(Ｒ)−２−(メトキシメチル)オキシラン（２.００ｇ、２２.７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（６４.８６ｍＬ、４５４.０ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた黄色油状物を乾燥させて（真空オーブン）、(Ｒ)−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（２.００５５ｇ、１９.０８ｍｍｏｌ、８４.０％）を黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 106.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.67-2.73 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 4.04, 12.86 Hz, 1H), 3.33-3.44 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H)。
【０３３４】
工程Ｂ：(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０.１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３.３７ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４.３０ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１.５ｍＬ）中混合物に(Ｒ)−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オール（１７.７８ｍｇ、０.１６９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応を２１℃で３０分間撹拌した。粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣによって精製し、適切な画分を飽和ＮａＨＣＯ3で処理し、アセトニトリルを減圧除去し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、乾燥させて、標記化合物（３２.５ｍｇ、６８.９３μｍｏｌ、５３.０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z = 472.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14-3.21 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.38 (t, J = 8.64 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 5.25 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.00 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.04, 5.04 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.92, 7.74 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.81, 7.96 Hz, 1H)。
【０３３５】
実施例１.２３：(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１３８）の製造
工程Ａ：(Ｓ)−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールの製造
(Ｓ)−２−(メトキシメチル)オキシラン（２.００ｇ、２２.７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中７Ｍアンモニア（６４.８６ｍＬ、４５４.０ｍｍｏｌ）中混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物を真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物（１.８７９６ｇ、１７.８８ｍｍｏｌ、７８.８％）を薄黄色の油状物として得た。LCMS m/z = 106.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.64-2.74 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 4.06, 12.89 Hz, 1H), 3.33-3.45 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1H)。
【０３３６】
工程Ｂ：(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
標記化合物を、(Ｓ)−１−アミノ−３−メトキシプロパン−２−オールを用いて方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。
LC/MS m/z = 472.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.14-3.21 (m,1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.38 (t, J = 8.78 Hz, 2H), 3.78 (qun, J = 5.77 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.95 (bs, 1H), 6.76 (dd, J = 1.06, 5.10 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 0.94, 7.68 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H), 8.12 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.82, 8.05 Hz, 1H)。
【０３３７】
実施例１.２４：(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１６６）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.38 (t, J = 8.56 Hz, 2H), 3.44-3.69 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.54 Hz, 2H), 4.54-4.71 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.74 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.61 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.85 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.74 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.04 Hz, 2H)。
【０３３８】
実施例１.２５：(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１８２）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.6 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.37 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 3.48-3.69 (m, 3H), 3.99 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.55-4.72 (m, 1H), 4.96 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 0.95, 5.08 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 0.95, 2.24 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 0.92, 7.79 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.76, 8.48 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.39-8.43 (m, 2H)。
【０３３９】
実施例１.２６：(Ｒ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２０１）の製造
標記化合物を方法ＦＢに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.24-3.35 (m, 2H), 3.38 (t, J = 8.62 Hz, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 4.01 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 4.25-4.49 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.05, 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 0.94, 7.72 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.20 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.78 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 0.80, 8.00 Hz, 1H)。
【０３４０】
実施例１.２７：５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１０８）の製造
工程Ａ：５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドールの製造
５−フルオロ−１Ｈ−インドール（２.５ｇ、１８.５０ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（４.３５５ｍＬ、２０.３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４.００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。該混合物にブチルリチウム（１０.１７ｍＬ、２０.３５ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール（４.４３ｇ、１５.２０ｍｍｏｌ、８２.２％）を得た。LCMS m/z = 292.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.13-1.15 (d, J = 7.53 Hz, 18H), 1.62-1.73 (m, 3H), 6.57-6.58 (dd, J = 0.78, 3.12 Hz, 1H), 6.85-6.90 (td, J = 2.63 Hz, 9.06 Hz, 1H), 7.23-7.26 (dd, J = 2.83 Hz, 9.39 Hz, 1H), 7.27-7.28 (d, J = 3.10 Hz, 1H), 7.38-7.42 (dd, J = 4.36 Hz, 9.02 Hz, 1H)。
【０３４１】
工程Ｂ：５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸の製造
ブチルリチウム（１０.４３ｍＬ、２６.０７ｍｍｏｌ）の−７８℃でのＴＨＦ中溶液に２,２,６,６−テトラメチルピペリジン（４.４３７ｍＬ、２６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−メチルプロパン−２−オール酸カリウム（２.９２６ｇ、２６.０７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール（３.８ｇ、１３.０４ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、該反応物を、新しく破砕したドライアイスを入れたビーカーに注ぎ、４５分間撹拌し、水４０ｍＬでクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３.６９ｇ、１１.００ｍｍｏｌ、８４.４％）を得た。LCMS m/z = 336.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.07-1.09 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 6.99-7.04 (m, 2H), 7.55-7.56 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.70-7.73 (dd, J = 3.87 Hz, 9.03 Hz, 1H), 12.95 (brs, 1H)。
【０３４２】
工程Ｃ：５−フルオロインドリン−４−カルボン酸メチルの製造。
ＤＣＭ（１７.７１ｍＬ）中の５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（５９４ｍｇ、１.７７１ｍｍｏｌ）にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０.３３９ｍＬ、１.９４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（０.２８８ｇ、１.９４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、該混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルを得た。次いで、直ちに粗５−フルオロ−１−(トリイソプロピルシリル)−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルをトリエチルシラン（２ｍＬ、１２.５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ、５２.２３ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、塩基性ｐＨに達するまで該混合物をＮａＨＣＯ3飽和水溶液中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロインドリン−４−カルボン酸メチル（２６５ｍｇ、１.３５８ｍｍｏｌ、７６.７％）を得た。LCMS m/z = 196.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.09-3.13 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 3.43-3.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.64-6.67 (dd, J = 4.00 Hz, 8.50 Hz, 1H), 6.84-6.89 (t, J = 8.54 Hz, 11.21 Hz 1H)。
【０３４３】
工程Ｄ：５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドの製造
標記化合物を、５−フルオロインドリン−４−カルボン酸メチルを用いて方法Ａに記載の方法と同様の方法で製造した：LCMS m/z = 460.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20-3.24 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.29-3.33 (q, J = 6.12 Hz, 2H), 3.49-3.52 (t, J = 6.33 Hz, 2H), 3.99-4.04 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 6.73-6.75 (dd, J = 1.06 Hz, 5.14 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.97-7.01 (dd, J = 9.12 Hz, 9.89 Hz, 1H), 7.53-7.63 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 8.18-8.19 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H)。
【０３４４】
実施例１.２８：５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１４０）の製造
標記化合物を、５−フルオロインドリン−４−カルボン酸メチルを用いて方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した：LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.20-3.24 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.30-3.34 (t, J = 6.04 Hz, 2H), 3.48-3.51 (q, J = 5.72 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 4.00-4.05 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.67-4.70 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 6.74-6.75 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.97-7.02 (t, J = 9.49 Hz, 1H), 7.29-7.33 (dd, J = 6.82 Hz, 8.92 Hz, 2H), 8.18-8.19 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H)。
【０３４５】
実施例１.２９：(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２０２）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した：LCMS m/z = 454.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.35-3.40 (t, J = 9.48 Hz, 2H), 3.44-3.66 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.97-4.02 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 4.54-4.72 (m, 1H), 4.95-4.98 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 8.18-8.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.40-8. 42 (m, 2H)。
【０３４６】
実施例１.３０：Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−((３−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)−ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミドおよび１−(４−((３−(トリフルオロメチル)フェニル)チオ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２９）の製造
標記化合物を、３−(トリフルオロメチル)ベンゼンチオールで開始して方法Ｇに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 460.2 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.93 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.44-6.53 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H)。
【０３４７】
実施例１.３１：Ｎ−(２−フルオロエチル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１９０）の製造
標記化合物を方法Ｂに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 430.4 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.33 (t, J = 8.25 Hz, 2H), 3.54 (dq, J = 26.95,5.31 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 8.47 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.54 (dt, J = 47.30, 5.15 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 5.84, 2.40 Hz, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.69 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 5.84 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.52 Hz, 1H)。
【０３４８】
実施例１.３２：１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物５８）の製造
標記化合物を方法ＦＡに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 382.4, 384.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.93-4.02 (m, 4H), 6.74 (dd, J = 2.00 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (s,1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 2.95 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 3.02 Hz, 1 H)。
【０３４９】
実施例１.３３：１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物６５）の製造
標記化合物を方法ＦＡに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 384.4 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.41 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 3.94 (s,2H), 4.00 (t, J = 8.77 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.26 (s,1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.72 (s,1H), 8.20 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 3.00 Hz, 1 H)。
【０３５０】
実施例１.３４：１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物６６）の製造
標記化合物を方法ＦＡに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 372.2 [M+1]+, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.13 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.85 (s,2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 6.69 (t, J = 7.57 Hz, 2H), 6.75 (s,1H), 7.00 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.26 (s,1H), 7.71 (s,1H), 8.17 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.91 Hz, 1 H)。
【０３５１】
実施例１.３５：１−(４−(３−アセチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物７８）の製造
標記化合物を方法ＦＡに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 372.0 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.57 (s,3H), 3.41 (t, J = 8.65 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.27 (s,1H), 7.47 (t, J = 7.65 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.72 (s,1H), 7.83 (d, J = 2.10 Hz, 1H), 7.89 (s,1H), 8.19 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.00 Hz, 1 H)。
【０３５２】
実施例１.３６：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１０６）の製造
標記化合物を方法ＦＡに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 370.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.40 (t, J = 8.67 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.69 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 6.74 (dd, J = 2.03 Hz, 1H), 6.79 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.45 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.71 (s,1H), 7.95 (d, J = 2.16 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 3.02 Hz, 1 H)。
【０３５３】
実施例１.３７：(Ｒ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１７６）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.37 (t, J = 8.68 Hz, 2H), 3.43-3.71 (m, J = 8.31 Hz, 4H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.53-4.73 (m, J = 6.34 Hz, 1H), 4.96 (s,1H), 6.74 (dd, J = 2.01 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 2.84 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.38-8.45 (m, 2 H)。
【０３５４】
実施例１.３８：１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１７７）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21-3.29 (m, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.80-3.93 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.71 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.25-4.50 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 5.96 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.03 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.86 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.91 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.40 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.49 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.70 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.90 Hz, 1 H)。
【０３５５】
実施例１.３９：(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１７９）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 442.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.08 (d, J = 6.24 Hz, 3H), 3.19 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 8.72 Hz, 2H), 3.78 (q, J = 6.07 Hz, 1H), 3.94 (s,2H), 4.00 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.71 (s,1H), 6.76 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 6.81 (s,1H), 7.11 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 8.13 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.44 Hz, 1 H)。
【０３５６】
実施例１.４０：(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物１９９）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した。LCMS m/z = 446.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.21-3.33 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.81-3.93 (m, 1H), 3.99 (t, J = 8.70 Hz, 2H), 4.04 (s,2H), 4.24-4.49 (m, 2H), 5.26 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.05 Hz, 1H), 6.80 (s,1H), 6.91 (q, J = 1.04 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 2.89 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.41 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.36 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.20 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 8.24 (t, J = 5.76 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.93 Hz, 1 H)。
【０３５７】
実施例１.４１：(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド（化合物２０２）の製造
標記化合物を方法ＦＣに記載の方法と同様の方法で製造した：LCMS m/z = 454.4 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.35-3.40 (t, J = 9.48 Hz, 2H), 3.44-3.66 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.97-4.02 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 4.54-4.72 (m, 1H), 4.95-4.98 (t, J = 5.67 Hz, 1H), 6.71-6.73 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.05-7.21 (m, 5H), 8.18-8.19 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.40-8. 42 (m, 2H)。
【０３５８】
実施例２：さらなる本発明の化合物の製造の分析データおよび方法
本明細書に記載の方法と同様に本発明の化合物を製造した。これらの化合物の一般的な合成方法および分析データを以下に示す。
【０３５９】
以下の化合物を方法Ａに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物の直後に示す：
化合物番号４、４６８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号５、３９８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１３、４４２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４、４１０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５、３６６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６、３８０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１７、４１２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１８、４２６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１９、４３６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２０、４５１.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２１、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２２、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２５、４５６[Ｍ＋１]+；化合物番号２６、４５６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２７、４３７[Ｍ＋１]+；化合物番号３６、４６９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号３７、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号３８、４４３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号３９、３９９.２[Ｍ＋１]+；化合物番号５３、４９５.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１０８、４６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１０９、５４３.６[Ｍ＋１]+；および化合物番号１２２、４１６.２[Ｍ＋１]+。
【０３６０】
以下の化合物を方法Ｂに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号３、４６８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号６、３９８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１８４、４４２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１８６、４２８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１８９、４７２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９０、４３０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９１、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１９２、４６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９３、４６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９４、４６７.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９５、４４２.４[Ｍ＋１]+；および化合物番号１９６、４４２.４[Ｍ＋１]+。
【０３６１】
以下の化合物を方法Ｃに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号１、３９８.２[Ｍ＋１]+および化合物番号２、４６８.２[Ｍ＋１]+。
【０３６２】
以下の化合物を方法Ｄに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号７、４６８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号８、３９８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号９、４１２.４[Ｍ＋１]+；および化合物番号１０、４４２.４[Ｍ＋１]+。
【０３６３】
以下の化合物を方法Ｄおよび方法Ｈに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号１１、４８４.２[Ｍ＋１]+および化合物番号１２、４１４.２[Ｍ＋１]+。
【０３６４】
以下の化合物を方法Ｅに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号２８、４６０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号３１、４９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号３２、４９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号３３、４１６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号３４、４８７.４[Ｍ＋１]+；化合物番号３５、４９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号４０、４４３.４[Ｍ＋１]+；および化合物番号４１、３９９.２[Ｍ＋１]+。
【０３６５】
以下の化合物を方法ＦＡに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号４６、３６５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号４７、３９９.２[Ｍ＋１]+；化合物番号４９、３６７.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５０、３６３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５１、３９９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５２、３８３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５４、３７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５５、３７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号５６、４２８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号５７、３８２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号５８、３８２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号５９、４０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６０、３７３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６１、４１６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６２、３９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６３、３７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６４、４１４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６５、３８４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６６、３７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号６７、３７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号６８、３７３.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７１、３７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号７２、３６２.６[Ｍ＋１]+；化合物番号７３、３６６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７８、３７２[Ｍ＋１]+；化合物番号８１、３８７.２[Ｍ＋１]+；化合物番号８２、３９０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号８３、３７９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号８４、３９５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号８５、３６１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号８６、３５６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号８７、３７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号８８、３７３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９６、４０２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号９７、３６４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９８、３６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９９、３７４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１００、３９４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１０１、３７４.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１０２、３８８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１０３、３２０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１０４、３４９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１０５、３２０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１０６、３７０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１０７、３９４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１０、３９２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１１１、３８１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１２、３８１.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１１４、３６４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１５、３９４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１６、３６６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１１９、３７０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１２０、３６９.２[Ｍ＋１]+；および化合物番号１２１、３９６.２[Ｍ＋１]+。
【０３６６】
以下の化合物を方法ＦＢに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号４８、４４３.６[Ｍ＋１]+；化合物番号６９、４２２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７０、４２６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７４、４２２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７５、４６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号７６、４１６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号７７、４３４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号７９、４９９.８[Ｍ＋１]+；化合物番号８０、５１７.６[Ｍ＋１]+；化合物番号８９、５２５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９０、５０９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９１、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９２、４２８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９３、５１１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９４、５１１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号９５、４９５.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１１３、４５８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１７、４６４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１１８、４９４.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１２３、４５８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１２４、４５８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１２５、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１２６、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１２７、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１２８、４８１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１２９、４６９.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１３０、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１３１、４８６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１３２、４９５.５[Ｍ＋１]+；化合物番号１３３、４９６.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１３４、４７２.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１３５、４６８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１３６、４６８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１３７、４７２.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１３８、４７２.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１３９、４７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４８、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４９、５０５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５１、４６７.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１５２、４６７.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５３、４７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５４、４８４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５６、４６６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５７、４６１.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５８、４８５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５９、４４２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１６０、４９６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１６１、４３０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６５、４６０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６６、４６０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１７２、４６９.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１８１、４６０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１８３、４６０.４[Ｍ＋１]+；および化合物番号２０１、４６０.２[Ｍ＋１]+。
【０３６７】
以下の化合物を方法ＦＣに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号４２、３８２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号４３、４２６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号４４、４５３.２[Ｍ＋１]+；化合物番号４５、４５９.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１４０、４４６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１４１、４７６[Ｍ＋１]+；化合物番号１４２、４７６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１４３、５２３.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４４、４９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４５、４８７.１[Ｍ＋１]+；化合物番号１４６、４８５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１４７、４８５.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５０、４９０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１５５、５０２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６２、４４０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１６３、４４２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１６４、４８１.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６７、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１６８、４７０.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１６９、４５６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１７０、４５８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１７１、４６５.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１７３、４５８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１７４、４１４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１７５、４５３[Ｍ＋１]+；化合物番号１７６、４４６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１７７、４４６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１７８、４５８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１７９、４４２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１８０、４４２.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１８２、４４６.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１８５、４１６.６[Ｍ＋１]+；化合物番号１８７、４２６.２および４２８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１８８、４６０.２[Ｍ＋１]+；化合物番号１９７、４５４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９８、４５４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号１９９、４４６.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２００、４４６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号２０２、４５４.４[Ｍ＋１]+；化合物番号２０３、４２４.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２０４、４７８.４[Ｍ＋１]+；化合物番号２０５、４６６.４[Ｍ＋１]+；化合物番号２０６、４７２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２０７、４５８.２[Ｍ＋１]+；および化合物番号２０８、４１６.４[Ｍ＋１]+。
【０３６８】
以下の化合物を方法Ｇに記載の方法と類似の方法で製造し、各化合物のＭＳ  ｍ／ｚ  [Ｍ＋１]+データを各化合物番号の直後に示す：
化合物番号２３、４６２.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２４、４１８.２[Ｍ＋１]+；化合物番号２９、４６０.２[Ｍ＋１]+；および化合物番号３０、４１６.２[Ｍ＋１]+。
【０３６９】
本発明の化合物をさらにＬＣＭＳ分析に付した。ＭＳ  ｍ／ｚ[Ｍ＋１]+データおよび保持時間を以下の表に示す：
【表２−１】
0006673939.tif 000065
【表２−２】
0006673939.tif 000066
【表２−３】
0006673939.tif 000067
【表２−４】
0006673939.tif 000068
【表２−５】
0006673939.tif 000069
【表２−６】
0006673939.tif 000070
【表２−７】
0006673939.tif 000071
【表２−８】
0006673939.tif 000072
【表２−９】
0006673939.tif 000073
【表２−１０】
0006673939.tif 000074
【表２−１１】
0006673939.tif 000075
【表２−１２】
0006673939.tif 000076
【表２−１３】
0006673939.tif 000077
【表２−１４】
0006673939.tif 000078
【表２−１５】
0006673939.tif 000079
【表２−１６】
0006673939.tif 000080
【表２−１７】
0006673939.tif 000081
【表２−１８】
0006673939.tif 000082
【表２−１９】
0006673939.tif 000083
【表２−２０】
0006673939.tif 000084
【表２−２１】
0006673939.tif 000085
【表２−２２】
0006673939.tif 000086
【表２−２３】
0006673939.tif 000087
【表２−２４】
0006673939.tif 000088
【表２−２５】
0006673939.tif 000089
【表２−２６】
0006673939.tif 000090
【表２−２７】
0006673939.tif 000091
【表２−２８】
0006673939.tif 000092
【表２−２９】
0006673939.tif 000093
【表２−３０】
0006673939.tif 000094
【０３７０】
ＬＣＭＳデバイス情報：
統合システム        Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ  ＳＣＬ１０Ａｖｐ，
ＲＯＭ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５.４０
ポンプ              Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ，  ＲＯＭ  Ｖｅｒｓｉｏｎ
５.２７
オートサンプラー    ＣＴＣ  ＰＡＬ，  Ｖｅｎｄｏｒ  Ｄｒｉｖｅｒ  Ｖｅｒ  
１.３.０.４０，  Ｄｅｖｉｃｅ  ＦＷ  Ｖｅｒ  ２.３.６
ＵＶ検出器          Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ１０Ａｖｐ，  ＲＯＭ  Ｖｅｒｓｉｏｎ
５.２３
質量分析計          ＡＰＩ  １５０  ＥＸ，Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  
Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
製造元              ＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
【０３７１】
ＬＣＭＳカラム情報：
カラムのブランド    ＧＲＡＣＥ  Ｐｒｅｖａｉｌ
相                  Ｃ１８
粒度                ５μｍ
内径×長さ          ４.６ｍｍ×５０ｍｍ
【０３７２】
ＬＣ方法パラメータ：
１）検出器
モデル：ＳＰＤ−１０Ａｖｐ
実行時間：６.００
アクイジション遅延：０.００
サンプリング周波数：１０Ｈｚ
波長（Ｃｈ１）：２１４ｎｍ
波長（Ｃｈ２）：２５４ｎｍ
ランプ：Ｄ２
極性：陽極
【０３７３】
２）ポンプ
ポンプＡモデル：ＬＣ−１０ＡＤｖｐ
ポンプＢモデル：ＬＣ−１０ＡＤｖｐ
二成分勾配液全流量：２.０ｍＬ／分または３.５ｍＬ／分
ポンプＢパーセント：５.０
圧力範囲：１００〜３０００ｐｓｉ
【０３７４】
３）勾配液
移動相Ａ（ポンプＡ）：Ｈ２Ｏ中０.０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ（ポンプＢ）：アセトニトリル中０.０５％ＴＦＡ
開始勾配：０分目に５％ポンプＢ
最終勾配：５.００分目に９５％ポンプＢ
【０３７５】
４）ＣＴＣ  ＰＡＬオートサンプラー特性
ループ容量１（μｌ）：１００
ループ容量２（μｌ）：１００
注入容量（μｌ）：    １０.０００
【０３７６】
ＡＰＩ  １５０  ＥＸ質量分析計パラメータ：
スキャンタイプ：  Ｑ１  ＭＳ（Ｑ１）
極性：            陽極
スキャンモード：  プロファイル
イオン源：        ターボスプレー
【０３７７】
データ分析ソフトウェアバージョン：
Ａｎａｌｙｓｔ  １.４.１
【０３７８】
実施例３：ｃＡＭＰ直接測定のための均一性時間分解蛍光（ＨＴＲＦ（登録商標））アッセイ
製造元の説明書に従って市販のアッセイキットを用いてＨＴＲＦ  ｃＡＭＰアッセイを行った（ｃＡＭＰ  Ｄｙｎａｍｉｃ  ２  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ；＃６２ＡＭ４ＰＥＪ、Cisbio Bioassays, Bedford, MA）。組換えＧＰＲ５２を安定に発現しているＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞を収集し、アッセイ緩衝液（０.５ｍＭ  ＩＢＭＸおよび０.１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ）に１.２×１０6細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。この細胞懸濁液を３８４ウェルアッセイプレート（ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ＃６００８２８０、PerkinElmer, Waltham, MA）に５μＬ／ウェルで分注した。プレート上のカラム２３および２４は細胞を受けず、ｃＡＭＰ標準曲線のために保存した。試験化合物を可溶化し、５倍希釈液を用いてＤＭＳＯで段階希釈して、１０点用量反応曲線を作成した。次いで、これらの段階希釈試料をＰＢＳでさらに希釈して、２倍貯蔵液とした。希釈した化合物をトリプリケートアッセイプレートに移した（５μＬ／ウェルで、１Ｘ最終アッセイ濃度を達成した）。各アッセイランは陽性対照を含んだ。室温で１時間のインキューベーションの後、溶解緩衝液で希釈したｃＡＭＰ  Ｄ２試薬５μＬを各ウェルに添加し、次いで、クリプテート試薬５μＬを添加した。次いで、プレートを室温で１時間インキュベートした後、読み取った。時間分解蛍光測定値をＨＴＲＦ可能なプレートリーダー（例えば、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（PerkinElmer, Waltham, MA）またはＰＨＥＲＡｓｔａｒ（BMG LABTECH, Cary, NC））で収集した。プレートリーダーからのカウントを各プレートに含まれるｃＡＭＰ標準曲線にフィットさせて、各試験ウェル中のｃＡＭＰの量を測定した。ｃＡＭＰデータから用量反応曲線を作成し、非線形最小二乗曲線フィッティングプログラムを用いて分析して、ＥＣ50値を得た。平均ｌｏｇＥＣ50値から平均ＥＣ50値を算出した。これを表Ｂに示す。
【０３７９】
【表３】
0006673939.tif 000095
【０３８０】
表Ａの各化合物は、約１.１ｎＭ〜約６.１μＭの範囲のＧＰＲ５２  ＥＣ50値を有することが観察された。
【０３８１】
実施例４：齧歯類およびヒトの組織におけるＧＰＲ５２発現
ａ）齧歯類の組織標本
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Harlan, Livermore, CA）および雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Jackson Laboratories, Sacramento, CA）から脳を回収し、直ちに２−メチルブタン（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）に浸して凍結させ、薄片作成前にプラスチックバッグ中にて−８０℃で貯蔵した。ラットおよびマウスの脳アトラス（G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press；G. Paxinos and K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. 2001, Academic Press）に従って冠状面に沿ってクリオスタットで脳の薄片を作成し（−２０℃で、１４〜２０ミクロン厚）、前嗅核から脊髄の頸部まで１：１０等列をデュプリケートで作成した。ＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔTM  Ｐｌｕｓ  Ｓｌｉｄｅｓ（VWR, West Chester, PA）で薄片を回収し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０３８２】
ｂ）ヒトの組織標本
既知の病歴を持っていない個体（男性２名、女性１名）からの３つのヒト全脳を、２４時間を超えない死後間隔で採取した（Asterand Bioscience, Detroit, MI）。脳を回収し、直ちに密閉プラスチックバッグ中の氷冷輸送培地（ダルベッコ変法イーグル培地、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）またはヒスチジン−トリプトファン−ケトグルタレートまたはUniversity of Wisconsin緩衝液）に浸し、湿った氷の上で輸送した。到着時に脳をバッグから取り出し、解剖ナイフおよび１〜３ｃｍの間隔をもつカスタムメイドのスライスガイドボードを用いて冠状面を通して手でスライスした。冠状脳スラブをプラスチックバッグに密封し、直ちに、ドライアイスで−３０℃に冷却した２−メチルブタンに浸して凍結させた。次いで、回転鋸または銅鋸を用いて、標準的な顕微鏡スライド（２５×６０ｍｍ）にフィットさせるためにヒトの脳のアトラス（J. K. Mai, J. Assheuer and G. Paxinos, Atlas of the Human Brain, 2nd ed., 2004, Academic Press）に従って冠状脳スラブを数個の断片に解体した。クリオスタットで各脳スラブ片を薄片化して２０μｍ厚の薄片を作成し、さらなる処理まで−８０℃で貯蔵した。
【０３８３】
ｃ）齧歯類の放射能in situハイブリダイゼーション組織化学
ＧＰＲ５２  ｃＲＮＡプローブを作成するために、ラットＧＰＲ５２またはマウスＧＰＲ５２の全コード領域のＰＣＲ断片を作製し、ｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔ  ＤＮＡ発現ベクター（Agilent Technologies, Santa Clara, CA）に挿入した。ＰＣＲフラグメントを配列決定して配向を確認した。プラスミドを適切な酵素で線状化し、精製し、続いてインビトロ転写に使用した。インビトロ転写を使用して、ＲＮａｓｉｎ（４０単位）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ＡＴＰ、ＣＴＰおよびＧＴＰ（０.３３ｍＭ）、[α−33Ｐ]−ＵＴＰ（５０ｍＣｉ、ＮＥＧ３０７  Ｈ００１ＭＣ、PerkinElmer, Waltham, MA）ならびに適切なポリメラーゼ（Ｔ７、Ｓｐ６  ５０単位またはＴ３、２０単位）を含有する転写緩衝液中にて線状プラスミドをインキュベートすることによって、センスおよびアンチセンス33Ｐ放射性標識プローブを作成した。プローブをＤＮａｓｅ処理し、エタノール沈殿により精製し、２×ハイブリダイゼーションミックス（８Ｘ  ＳＥＴ、２Ｘ  デンハート、０.４％ＳＤＳ、２００ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、５００ｕｇ／ｍＬ  ｔＲＮＡ、５０ｍｇ／ｍＬ  ポリＡ、および５０ｍｇ／ｍＬ  ポリＣ）に再懸濁した。
【０３８４】
組織薄片を冷凍庫から取り出し、３０分間風乾させた。次に、薄片をリン酸緩衝液（０.１Ｍ、ｐＨ７.４）中４％パラホルムアルデヒド中にて室温で３０分間固定し、１Ｘ  ＰＢＳで３回リンスし、０.１Ｍトリエタノールアミン、ｐＨ８.０（ＴＥＡ、Sigma-Aldrich, St-Louis, MO）で２分間アセチル化し、次いで０.２５％無水酢酸を含有する同緩衝液中で短時間アセチル化した。次いで、スライドを１Ｘ  ＰＢＳで５分間すすぎ、段階的アルコール濃度により脱水し、風乾した。放射性標識したプローブを２Ｘハイブリダイゼーション緩衝液で希釈して、おおよそ１スライドあたり８〜１０×１０6ｃｐｍの濃度を得た。デキストラン硫酸／ホルムアミド（２０％）を添加して、２Ｘハイブリダイゼーション緩衝液と１：１の比を得た。希釈したプローブをスライド上に置き、カバーグラスで覆い、１Ｘ  ＰＢＳで湿らせたプラスチックトレイ中で５５℃で１６〜１８時間インキュベートした。カバーグラスを１ｍＭ  ＤＴＴ／４Ｘ  ＳＳＣ（６００ｍＭ塩化ナトリウムおよび６０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ７.２）で浮かせ、次いで薄片を４Ｘ  ＳＳＣ中で１０分間１回洗浄し、ロッカー上にて３７℃で６０分間リボヌクレアーゼＡ（２００μｇ／ｍＬ）中でインキュベートし、次いで、２Ｘ、１Ｘ、および０.５Ｘ  ＳＳＣでそれぞれ５分間すすいだ。薄片を０.１Ｘ  ＳＳＣの最終ストリンジェンシーまで６５℃で１時間洗浄し、次いで、０.１Ｘ  ＳＳＣで２回洗浄して、室温まで冷却した。次いで、スライドを、３００ｍＭ酢酸アンモニウムを含有する段階的アルコール（７０％および９５％）、次いで、１００％エタノールを通して脱水し、２〜７日間Ｘ線感受性フィルム（Ｋｏｄａｋ  ＢｉｏＭａｘ（登録商標）、Eastman Kodak Co., Rochester, NY）に暴露し、写真乳剤（ＩＢ１６５４４３３、Kodak）に浸漬し、乾燥させ、乾燥剤と一緒にスライドボックスに４℃で２〜４週間（発現レベルに応じて）貯蔵した。製造元の推奨（Ｋｏｄａｋ  Ｄ１９）に従って浸漬スライドを現像した後、薄片を水で広範囲に洗浄し、チオニン染色し、アルコールで脱水し、顕微鏡検査のためにキシレンベースの封入剤にマウントした。
【０３８５】
ｄ）齧歯類およびヒトの非放射能in situハイブリダイゼーション組織化学
in situハイブリダイゼーションにより細胞レベルでｍＲＮＡを検出するために、ＲＮＡｓｃｏｐｅ（登録商標）２−ｐｌｅｘ（Advanced Cell Diagnostics, Inc., Hayward, CA）またはＶｉｅｗＲＮＡ（登録商標）ＩＳＨ組織２−ｐｌｅｘアッセイ（Affymetrix Panomics Solutions, Santa Clara, CA）分岐ＤＮＡ検出技術（例えば、Wang F, Flanagan J, Su N, Wang L-C, Bui S, Nielson A, Wu x, Vo H-T, Ma X-J and Luo Y. RNAscopeR: a Novel In situ RNA analysis Platform for formalin-fixed paraffin-Embedded Tissues. J. Mol. Diagnostics, 2012, 14:22-2を参照）を使用して切片を処理した。脳薄片をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定し、脱水し、プロテイナーゼで処理し、オリゴヌクレオチドプローブのカクテルとハイブリダイズさせた（表Ｃを参照）。プローブは、Advanced Cell Diagnostics, Inc.およびAffymetrixによって設計および製造され、複数段階の増幅による発色検出によって視覚化された。次いで、スライドをGillのＩＩヘマトキシリン（American MasterTech Scientific, Lodi, CA）で対比染色し、乾燥させ、顕微鏡検査前にＥｃｏＭｏｕｎｔ（Biocare Medical, Concord, CA）またはＵｌｔｒａｍｏｕｎｔ（Dako, Carpinteria, CA）封入剤でマウントした。
【０３８６】
【表４】
0006673939.tif 000096
【０３８７】
ｅ）単一標識細胞の顕微鏡評価
顕微鏡検査は、Ｓｔｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウェア（ｖ１１．０５、MBF Biosciences, Williston, VT）によって制御されるデジタルカメラＣＸ９０００（MBF Biosciences, Williston, VT）に接続されたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１上で行った。１０倍および４０倍対物レンズで画像を取得し、Ｄａｒｋｌｉｔｅ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｏｒ（Micro Video Instruments, Inc., Avon, MA）を用いた同時明視野および外側暗視野照明の下で４０倍対物レンズを使用して解剖学的地図を作成した。細胞体上に蓄積した銀粒子の数が背景（脳梁のような細胞を欠く領域）の少なくとも５倍であった場合、齧歯類の脳細胞をＧＰＲ５２  ｍＲＮＡ（放射性ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション）に対して陽性としてカウントした。脳の構造体および核を明視野照明下で視覚化し、ラットおよびマウスの脳のアトラス（G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press；G. Paxinos and K. B. J. Franklin, The Mouse Brain in Stereotaxic Coordinates, 2nd ed. 2001, Academic Press）に従って同定した。
【０３８８】
齧歯類およびヒトの脳の発色性単一標識細胞を、細胞体上のシグナル（ヘマトキシリン染色で同定された）が細胞あたり少なくとも３ドットからなっていた場合に２０倍または４０倍の倍率で定量した。細胞が明確な細胞形態を示し、そのサイズがその領域内の細胞体の平均サイズの範囲内にあった場合にのみ、細胞を計数した。細胞のクラスターに遭遇した場合には、明確に可視化された核を有する細胞のみがスコア化された。関心領域を、Ｓｔｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウェア（MBF Biosciences, Williston, VT）と一緒にトレースプローブを用いて低倍率で描写し、これらの境界内で単一標識細胞を定量した。特定の関心領域について、単一標識細胞の数を、定量された細胞の総数の百分率として算出した。ヒトの腹側および背側の線条体について定量された関心領域（ＲＯＩ）は、５００μｍ2×５００μｍ2の正方形からなっていた。ヒト皮質については、層Ｉ〜ＶＩを同定し、ＲＯＩを各層内に描いて、単一標識細胞の数を決定した。
【０３８９】
ラットの脳におけるＧＰＲ５２の分布および相対的発現レベルの概要を図１５に示す。ラットおよびマウスの脳におけるＧＰＲ５２発現レベルの比較を図１６に示す。ヒトの脳における選択構造におけるＧＰＲ５２の相対発現レベルの要約を図１７に示す。ラットおよびマウスの脳における発現レベルは非常に類似していた。ヒトの脳の最も高い発現レベルが線条体で見出された。より低いが有意な発現レベルは、皮質を含むヒトの脳の他のいくつかの構造において見出された。
【０３９０】
実施例５：ラットおよびヒトの組織におけるＧＰＲ５２共発現
実施例４に記載されるように非放射性in situハイブリダイゼーション組織化学のためのラットおよびヒトの組織試料を調製した。
【０３９１】
二重標識細胞の顕微鏡評価
顕微鏡検査は、Ｓｔｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウェア（ｖ１１．０５、MBF Biosciences, Williston, VT）によって制御されるデジタルカメラＣＸ９０００（MBF Biosciences, Williston, VT）に接続されたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１上で行った。１０倍および４０倍の対物レンズで画像を取得し、明視野照明下で２０倍または４０倍対物レンズを使用して解剖学的地図を作成した。
【０３９２】
ラットおよびヒトの脳の発色性二重標識細胞を、細胞体上のシグナル（ヘマトキシリン染色によって同定された）が細胞あたり少なくとも３ドットからなっていた場合に２０倍または４０倍の倍率で定量した。細胞が明確な細胞形態を示し、そのサイズがその領域内の細胞体の平均サイズの範囲内にあった場合にのみ、細胞を計数した。細胞のクラスターに遭遇した場合には、明確に可視化された核を有する細胞のみがスコア化された。関心領域を、Ｓｔｅｒｅｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒソフトウェア（MBF Biosciences, Williston, VT）と一緒にトレースプローブを用いて低倍率で描写し、これらの境界内で二重標識細胞を定量した。特定の関心領域について、二重標識細胞の数を、定量された細胞の総数の百分率として算出した。ヒトの腹側および背側の線条体について定量されたＲＯＩは、５００μｍ2×５００μｍ2の正方形からなっていた。ヒト皮質については、層Ｉ〜ＶＩを同定し、ＲＯＩを各層内に描いて、二重標識細胞の数を決定した。
【０３９３】
ＧＰＲ５２は、ラットの線条体においてはＤ２との、ラットの皮質においてはＤ１およびｖＧｌｕｔ１との、強い共発現を示した。ＧＰＲ５２は、ヒトの線条体においてはＤ２との強い共発現を示し、ヒトの皮質においてはＤ１との中等度の発現を示した。ＧＰＲ５２はまた、ヒトの皮質においてはｖＧｌｕｔ１との強い共発現を示し、Ｄ２およびＧＡＤ１との低レベルの共発現を示した（図１８を参照）。
【０３９４】
実施例６：細胞内イベント
マウスの研究
急性および亜慢性のＧＰＲ５２アゴニスト投与後に細胞内シグナル伝達が活性化されたことを立証するために、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにビヒクルまたは５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇの化合物１３を９日間経口で（Ｐ.Ｏ.）投与した。１０日目に、予めビヒクルを投与したマウスに５、１０もしくは２０ｍｇ／ｋｇの化合物１３（「急性」投与）またはビヒクルをＰ.Ｏ.投与した。最初の９日間化合物１３を投与したマウスに１０日目も同用量の化合物１３を投与し続けた（「亜慢性」投与）。１０日目に投与後２時間で組織を回収し、ｑＰＣＲ、ＷｅｓｔｅｒｎブロットまたはＥＬIＳＡによって分析した。
【０３９５】
Jackson Laboratories（Sacramento, CA）からの９週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに化合物１３（５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ、各々、ｎ＝１０）またはビヒクル（０.５％メチルセルロース、ｎ＝４０）を９日間経口で（Ｐ.Ｏ.、経口投与）投与した。１０日目に、予めビヒクルを投与したマウスに化合物１３（５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ.Ｏ.、各々、ｎ＝１０）（「急性」投与）またはビヒクル（０.５％メチルセルロース、ｎ＝１０）をＰ.Ｏ.投与した。最初の９日間化合物１３を投与したマウスに１０日目も同用量の化合物１３を投与し続けた（「亜慢性」投与）。１０日目に投与後２時間でマウスを屠殺し、マウスの脳マトリックスを用いて、皮質および線条体を解体した。組織を溶解マトリックスＤ管（MP Biomedicals, Santa Ana, CA）中に入れ、液体窒素で急速凍結させた。試料を、後のＲＮＡ単離の準備のために−７０℃に置いた。
【０３９６】
ＭＰ  ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）ホモジナイズ装置（速度４、３０秒均質化）を用いてＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬（カタログ番号１５５９６０１８；Life Technologies, Carlsbad, CA）１ｍＬ中でホモジナイズすることによって、皮質および線条体試料からＲＮＡを単離した。直ちに、超高純度フェノール：クロロホルム：イソアミルアルコール（２００μＬ；カタログ番号１５５９３−０３１；Life Technologies, Carlsbad, CA）を添加し、試料を室温で１０分間インキュベートした後、１５,０００ｒｐｍで遠心分離した（４℃で１５分間）。上部の透明な相を取り出し、イソプロパノール５００μＬを含有する新しい管に入れた。管を室温で１０分間インキュベートし、次いで、１０,０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、ＲＮＡペレットを氷冷７０％エタノールで２回洗浄し、１０,０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。次いで、ＲＮＡペレットを滅菌ＲＮａｓｅ／ＤＮａｓｅ不含水に溶解し、ＮａｎｏＤｒｏｐTM  Ｌｉｔｅ（Thermo Scientific, Waltham, MA）を用いて定量した。次いで、線条体および皮質のＲＮＡ試料をＤＮａｓｅ（ＤＮａｓｅ  Ｉ；カタログ番号１８０６８−０１５、Life Technologies, Carlsbad, CA）で処理し、定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）のための製造者の説明書に従ってｑＳｃｒｉｐｔTM  ｃＤＮＡ合成キット（Quanta Biosciences Inc., Gaithersburg, MD）を用いて逆転写を行った。定量ＰＣＲを、マウスのＦｏｓ（Ｍｍ００４８７４２５＿ｍ１；Life Technologies, Carlsbad, CA）、マウスのニューロテンシン（Ｍｍ００４８１１４０＿ｍ１；Life Technologies, Carlsbad, CA）およびマウスのＺｉｆ２６８（ＥＧＲ１；Ｍｍ００６５６７２４＿ｍ１；Life Technologies, Carlsbad, CA）プライマー／プローブセットを用いてトリプリケートで行い、マウスβアクチンプライマー／プローブセットを用いて同じウェル内で標準化した。ｉＴａｑTM  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（カタログ番号１７２−５１３２；Bio-Rad Laboratories, Inc., Philadelphia, PA）および試料に対してＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏTM  ６  ＦｌｅｘＲｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ（Life Technologies, Carlsbad, CA）を実行した。ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏTM  ６  ａｎｄ  ７  Ｆｌｅｘソフトウェアを用いてデータを分析した。
【０３９７】
オルトバナジウム酸ナトリウム（カタログ番号Ｓ６５０８；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）、プロテアーゼ（カタログ番号８７７８５；Life Technologies, Carlsbad, CA）およびホスファターゼ（カタログ番号７８４２０；Life Technologies, Carlsbad, CA）阻害剤カクテルを含有するＲＩＰＡ溶解および抽出緩衝液５００μＬ中で皮質および線条体試料から全タンパク質を単離した。ハンドヘルドペッスルホモジナイザー（hand-held pestle homogenizer）を用いて組織を破壊した。タンパク質分解を最小限に抑えるために、すべての工程を４℃で実施した。４℃で２時間混合した後、ホモジネートを４℃で２０分間、１２,０００ｒｐｍで遠心分離した。ペレットを捨て、上清をアリコートに分け、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ（カタログ番号２３２５２；Life Technologies, Carlsbad, CA）を用いてタンパク質について定量した。タンパク質試料（２０μｇ）をＬＤＳ試料緩衝液（ＮＰ０００７；Life Technologies, Carlsbad, CA）および還元剤（カタログ番号ＮＰ０００９；Life Technologies Corporation）中で変性させ、７０℃で１０分間放置した。酸化防止剤（カタログ番号ＮＰ０００５；Life Technologies, Carlsbad, CA）を含むＭＥＳ  ＳＤＳ緩衝液（カタログ番号ＮＰ０００２；Life Technologies, Carlsbad, CA）中の４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（カタログ番号ＮＰ０３２２；Life Technologies, Carlsbad, CA）上で試料を２００Ｖで３０分間負荷した。次いで、分離したタンパク質を、ｘ−セルＳｕｒｅＬｏｃｋ（登録商標）Ｂｌｏｔ  Ｍｏｄｕｌｅ（Life Technologies, Carlsbad, CA）を用いて、３０Ｖで１時間、トランスファー緩衝液中のプレカットＰＶＤＦブロッティング膜（ＬＣ２００２；Life Technologies, Carlsbad, CA）上に移した。膜を５％ミルク（カタログ番号１７０−６４０４ＥＤＵ；Bio-Rad Laboratories, Inc., Philadelphia, PA）中で１時間ブロックした後、５％ウシ血清アルブミン（カタログ番号０５４７０；Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）中においてＤＡＲＰＰ−３２（ＬＳ−Ｃ１５０１２７；LifeSpan BioSciences Inc., Seattle, WA）、リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２（Ｔｈｒ３４）（ｓｃ−２１６０１；Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX）またはアクチン（ｓｃ−１３０６５６；Santa Cruz Biotechnology, Dallas, TX）に対する一次抗体と共に４℃で一夜インキュベートした。膜を、５％ミルク中において二次抗体ヤギ抗ウサギＨＲＰ（ＡＰ１８７Ｐ；EMD Millipore, Billerica, MA）またはウサギ抗ヤギＨＲＰ（Ｒ２１４５９；Life Technologies, Carlsbad, CA）と共に１時間インキュベートした。膜をＥＣＬ基質（カタログ番号３２１０６；Life Technologies, Carlsbad, CA）中でインキュベートし、ＡＦＰ  Ｍｉｎｉ−Ｍｅｄ  ９０自動フィルムプロセッサー（AFP Imaging Corporation, Mount Kisco, NY）を用いてＢｉｏＭａｘ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ−１  Ｆｉｌｍ（Eastman Kodak Co., Rochester, NY）上で展開した。ＵＶＰ  ＶｉｓｉｏｎＷｏｒｋｓ（登録商標）ＬＳ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（UVP,LLC, Upland, CA）を用いてデンシトメトリーを行い、全ＤＡＲＰＰおよびリン酸化ＤＡＲＰＰ−３２（Ｔｈｒ３４）レベルをアクチンに対して正規化した後にリン酸化ＤＡＲＰＰ−３２（Ｔｈｒ３４）対全ＤＡＲＰＰレベルを計算した。皮質および線条体タンパク質試料について、プロテインキナーゼＡ（カタログ番号ａｂ１３９４３５；abcam, Cambridge, MA）お���びリン酸化されたＣｒｅｂ（ｐＳ１３３；カタログ番号ａｂ１７６６５９；abcam, Cambridge, MA）を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を介して測定した。
【０３９８】
ａ）ＰＫＡ、ＰＰ２Ａ、ＤＡＲＰＰ−３２およびＣＲＥＢ
ＰＫＡは、線条体および皮質において活性化され、プロテインホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）は、線条体においてリン酸化された。また、ＤＡＲＰＰ−３２（抗精神病薬によって活性化されりことが示されており、線条体機能を調節することが知られている）は、線条体において活性化された。さらに、ＣＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）は、空間記憶の形成に関与するｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）に結合する核転写因子である。ＣＲＥＢは、急性投与後に線条体および皮質においてリン酸化された（図１９を参照）。
【０３９９】
ｂ）ＩＥＧおよびニューロテンシン
前初期遺伝子（ＩＥＧ）ｃ−ｆｏｓおよびｚｉｆ２６８は、線条体および皮質においてアップレギュレートされた。これらの直前の前初期遺伝子は、抗精神病薬によって誘導され、線条体ニューロンにおける機能的可塑性に関与する。増加したニューロテンシン（統合失調症の病態生理学に関与し、統合失調症を有する個体のＣＳＦにおいてダウンレギュレートされたニューロペプチド（抗精神病薬の投与によって回復することができる）も線条体において観察された（図１９を参照）。
【０４００】
ラットの研究
４０匹の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０−３５０g、Harlan, Livermore, CA）を１週間管理し、研究前に３日間水（２.５ｍｌ、経口）を投与した。ラットに２０％（２−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）または化合物１３（５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）を投与し、ホームケージに戻した。６０分後、これらのラットをＣＯ2吸入で安楽死させ、脳を回収し、直ちに、−３０℃で冷却した２−メチルブタン（Sigma-Aldrich, St-Louis, MO）に浸して凍結させ、−８０℃で貯蔵した。ラットの脳におけるアトラス（G. Paxinos and C. Watson, The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates, 6th ed., 2007, Academic Press）に従って冠状面に沿ってクリオスタットで脳の薄片を作成し（−２０℃、２０マイクロメーター厚）、前嗅核から脊髄の頸部まで１：１０等列を作成した。ＳｕｐｅｒｆｒｏｓｔTM  Ｐｌｕｓ  Ｓｌｉｄｅｓ（VWR, West Chester, PA）で薄片を回収し、使用するまで−８０℃で貯蔵した。
【０４０１】
７７ｂｐの３’非翻訳領域および７７０ｂｐの３’コード領域を含むＰＣＲ断片をｐＢｌｕｅＳｃｒｉｐｔ発現ベクター（Agilent Technologies, Santa Clara, CA）に挿入することによりラットｃ−ｆｏｓ  ｃＲＮＡプローブを作成した。ＰＣＲフラグメントを配列決定して配向を確認した。ジチオスレイトール（８ｍＭ）、ＲＮａｓｅ阻害剤（４０単位）、ＡＴＰおよびＧＴＰ（０.４ｍＭ）、Ｔ７またはＴ３  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（４０単位）および[α−35Ｓ]−ＣＴＰおよび[α−35Ｓ]−ＵＴＰ（１２０μＣｉ、PerkinElmer, Waltham, MA）を含有する転写緩衝液中で線形化したプラスミドを３７℃で９０分間インキュベートすることによって、センスおよびアンチセンス３５Ｓ標識プローブをインビトロで合成した。次いで、プローブをＤＮａｓｅ処理し、ＰｒｏｂｅＱｕａｎｔＴＭ  Ｇ−５０  Ｍｉｃｒｏｃｏｌｕｍｎ（＃２８９０  ３４０８、GE Healthcare, Little Chalfont, UK）を用いて浄化し、２×ハイブリダイゼーションミックス（８Ｘ  ＳＥＴ、２Ｘ  デンハート、０.４％ＳＤＳ、２００ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）、５００ｕｇ／ｍＬ  ｔＲＮＡ、５０ｍｇ／ｍＬ  ポリＡ、および５０ｍｇ／ｍＬ  ポリＣ）に再懸濁した。本明細書の実施例４の記載に従って、in situハイブリダイゼーション組織化学を行った。
【０４０２】
乾燥スライドをＸ線感受性フィルム（Ｋｏｄａｋ  ＢｉｏＭａｘ（登録商標）、Eastman Kodak Co., Rochester, NY）に５〜１０日間暴露し、光学密度を測定して、転写レベルを評価した。全ての群（ｎ＝８〜１０）について動物１匹あたり１つの薄片が、Ｐａｘｉｎｏｓ  ａｎｄ  Ｗａｔｓｏｎアトラス（ブレグマ：２.０４ｍｍ）に従って解剖学的に一致し、同じ領域内で直接比較することができるように同時に処理した。半定量分析は、ＮＩＨ画像に基づくＳｃｉｏｎ  Ｉｍａｇｅソフトウェア（Scion Corporation, Frederick, MD）を用いて行った。Ｎｉｋｋｏｒ  ５５ｍｍレンズを備えたＣＣＤカメラ（ＣＣＤ７２、DAGE MTI, Michigan City, IN）を備えたＮｏｒｔｈｅｒｎ  Ｌｉｇｈｔ  Ｄｅｓｋｔｏｐ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｏｒ（Imaging Research Inc, St Catherine, Canada）によって照らされたＸ線フィルムからグレイレベルの線形範囲でデジタル画像を捕捉した。関心領域の信号ピクセルは、背景として設定された白質（脳梁）の平均グレイ値より上の３.５標準偏差のグレイ値を有するものとして定義された。各関心領域についてのピクセル数および設定されたバックグラウンドより上の平均グレイ値を掛け合わせて相対集積光学密度を得た。各側からの側坐核（コアおよびシェル）ならびに背内側および背外側線条体を分析し、各動物について平均した。
【０４０３】
脳の内側領域は既存の抗精神病薬の有効性と関連しているが、外側領域は副作用と関連している。ラットの脳における背内側領においてＩＥＧが活性化されることが判明した。これは、既存の抗精神病薬の有効性と関連する線条体の領域がＧＰＲ５２アゴニストの投与によって影響を受けることを実証している（図２１を参照）。
【０４０４】
ＧＰＲ５２アゴニスト投与は、マウスのニューロンにおける細胞内シグナル伝達マーカーの測定可能な変化、およびマウスおよびラットのニューロンにおける前初期遺伝子の活性化を引き起こした。理論的なシグナル伝達カスケードの描写を図２０に示す。
【０４０５】
実施例７：ＧＰＲ５２ノックアウトマウス
Ｇｐｒ５２対立遺伝子（Jackson Labs, Sacramento, CA）の構成的ノックアウトの標的ストラテジーを用いてＧＰＲ５２ノックアウト（ＫＯ）マウスを作製した。Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ  ＲＰＣＩＢ−７３１ＢＡＣライブラリー由来のクローンを用いてターゲティングベクターを作成した。Ｇｐｒ５２エクソン１は、完全なオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む。エクソン１および約１.５ｋｂの近位プロモーター領域を、真核生物プロモーターの制御下で発現し、ポリアデニル化シグナルを含んでいるＦ３隣接陽性選択カセット（ピューロマイシン耐性）に置き換えた。陽性（ピューロマイシン耐性）および陰性（チミジンキナーゼ）選択を用いて相同組換えクローンを単離した。近位プロモーターおよびエクソン１の陽性選択カセットへの置き換え、ならびに陽性選択カセットのＦｌｐ媒介性除去は、完全ＯＲＦの欠失をもたらした。次いで、ターゲティングベクターを、ＴａｃｏｎｉｃＡｒｔｅｍｉｓ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｔａｃ  ＥＳ細胞株に電気穿孔した。正確に標的化したＥＳ細胞を胚盤胞にマイクロインジェクトし、代理雌性Ｃ５７ＢＬ／６に移した。雄性キメラを雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊと交配して、ＫＯ対立遺伝子の生殖系列伝達を有するＦ１マウスを作成し、次いで、これを同腹仔と交配させてホモ接合体ＫＯマウスを作成した。
【０４０６】
ＧＰＲ５２  ＫＯマウスは、改変オープンフィールドにおける立ち上がりの増加および鼻の突き出し（nose-poking）の増加を含む、自発運動活性の軽度の増加を示した。ＫＯマウスはまた、驚愕反応の増加（図２２を参照）、オペラント課題の獲得の増加、甘味溶液の嗜好の増加、および体重の遅発性減少を示した。
【０４０７】
実施例８：自発運動活性
自発運動活性をフォトセルモニタリングケージングシステム（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＭｏｔｏｒＭｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ, Kinder Scientific, Poway, CA）で評価した。各ケージは、ステンレス鋼製フレーム内に置かれた標準的なプラスチック製齧歯類ケージ（２４×４５.５ｃｍ）からなっている。赤外線フォトセルビームは、フレームの長軸を横切って配置された。ビームの前での動物の運動に起因するフォトセルビームの遮断を記録し、歩行活動の尺度として使用した。フォトセルビーム遮断は、コンピュータシステムによって自動的に記録された。試験中、有孔ケージトップを試験エンクロージャーの上に置いた。
【０４０８】
基礎自発運動活性を測定するために、雄性Ｃ５７／ＢＬ６マウス（８〜１６週）（Jackson Laboratories, Sacramento, CA）を試験の約６０分前に試験室に移した。試験室に到着して約１５分後、照明を消し、実験者が視認できるように赤外光をつけ、暗サイクルを開始した。照明を消して３０分後、動物を個別に計量し、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、化合物１３（１、２、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）または別のＧＰＲ５２アゴニスト（１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）を投与し、ホームケージに戻した。１５分後、マウスを自発運動ケージに入れ、活動を６０分間記録した。化合物１３のＥＤ50値を表Ｄに示す。
【０４０９】
【表５】
0006673939.tif 000097
【０４１０】
マウスの基礎自発運動活性における化合物の阻害率値を表Ｅに示す。
【０４１１】
【表６】
0006673939.tif 000098
【０４１２】
遺伝子型依存性自発運動活性
次いで、野生型（ＷＴ）マウス、ＧＰＲ５２ヘテロ接合体（ＨＥＴ）マウスおよびＧＰＲ５２ノックアウト（ＫＯ）マウスにおける自発運動活性を測定するために同じ実験を行った。データは、各群の総自発運動活性カウントとして、およびビヒクルスコアのパーセンテージ（％阻害＝[((ビヒクル処置)／処置)×１００]として表される（図２３Ａ〜Ｃを参照）。自発運動活性の遺伝子型依存性喪失が観察され（図２３Ｃを参照）、これは化合物１３に関連する活動性低下がＧＰＲ５２媒介性であり、ＧＰＲ５２機能に対する運動成分が存在することを示している。
【０４１３】
アンフェタミン刺激性自発運動活性
基礎自発運動活性を測定するために、ホームケージ内で雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３８０ｇ）に化合物１３を注入し（３ｍＬ／ｋｇの容量で、０.５、１、２、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）、３０分後に自発運動活性試験ケージに入れた。次いで、次の３０分間活性を測定した。動物は、試験を行う前に試験装置に対してナイーブであった。活性は、自発運動試験の３０分間（すなわち、注射後３０〜６０分間）にわたる歩行の総数として表される。
【０４１４】
化合物１３のアンフェタミン誘発性自発運動に対する効果を調べるために、ラットを自発運動活性試験ケージに６０分間馴化させ、その時点で化合物１３をを注入した（３ｍＬ／ｋｇの容量で、０.５、１、２、５、１０および２０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）。１５分後、ラットにアンフェタミンを注入した（１ｍＬ／ｋｇの容量で、０.５ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）。次いで、活性を９０分間測定した。
活性は、自発運動試験の１５〜４５分（すなわち、化合物１３投与後３０〜６０分およびアンフェタミン投与後１５〜４５分）からの歩行の総数として、およびビヒクルスコアのパーセンテージ（％阻害＝[((ビヒクル処置)／処置)×１００]）として表される。
【０４１５】
アンフェタミン刺激活性は、高ドーパミン作動状態（例えば、精神病において見られるような）を表し、一方、基礎活性の遮断は潜在的な副作用を表す。化合物１３は、いくつかの用量でアンフェタミン刺激性自発運動を遮断した（図２４を参照）。対照的に、基礎自発運動活性の有意な低下は、化合物１３の最高用量でのみ見られた。
【０４１６】
実施例９：プレパルス抑制
驚愕反応のプレパルス抑制（ＰＰＩ）を試験して、抗精神病薬との相互作用および類似性を評価した。ＰＰＩは、感覚情報を選別する前意識的能力を測定し、クロスモーダルおよび異種間のものである。ＰＰＩは、統合失調症、ＯＣＤおよびトゥレット症候群患者の集団を含む特定の臨床集団において破壊される。さらに、ＰＰＩは、精神異常発現薬（例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト）によって薬理学的に破壊され、抗精神病薬によって改善されることが示されている。
【０４１７】
プレパルス抑制試験は、驚愕感知プレート上に固定した拘束装置に動物を入れた密閉驚愕チャンバー（Ｋｉｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＳｔａｒｔｌｅＭｏｎｉｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ, Kinder Scientific, Poway, CA）で行った。６５ｄＢの一定のバックグラウンド白色雑音が、試験中にチャンバー内で聞こえる。試験セッションは、５分間の順応期間、続いて驚愕刺激（１２０ｄＢ）に対する１０（マウス）または２０（ラット）の馴化試験、続いて疑似ランダム順序で提供された以下の３５の試験からなっていた：１２０ｄＢ驚愕刺激（６の試験）、バックグラウンドを４ｄＢ上回るプレパルスが先行する１２０ｄＢ驚愕刺激（６の試験）、バックグラウンドを８ｄＢ上回るプレパルスが先行する１２０ｄＢ驚愕刺激（６の試験）、バックグラウンドを１２ｄＢ上回るプレパルスが先行する１２０ｄＢ驚愕刺激（６の試験）、バックグラウンドを１６ｄＢ上回るプレパルスが先行する１２０ｄＢ驚愕刺激（６の試験）、刺激なし（５の試験）。試験セッション中の試験の間隔は５〜１５秒の範囲であり、擬似ランダム順序で示された。
【０４１８】
各動物について、３５の試験ブロック中の各試験タイプの平均驚愕振幅を計算し、各プレパルス強度に対するプレパルス抑制率（ＰＰＩ％）を、１２０ｄＢ驚愕刺激のみに応答した平均驚愕振幅に対する所定のプレパルスおよび１２０ｄＢ驚愕刺激に応答した平均驚愕振幅の減少率として計算した。次いで、４つのプレパルス強度全てにわたる平均ＰＰＩ％として各動物についてＰＰＩ％を計算した。
【０４１９】
ベースライン試験セッションを実施し、動物を、それぞれベースラインＰＰＩ％が比較的高いまたは低い「良好なパフォーマー」および「低いパフォーマー」のグループに分けた。ベースライン試験中に低い平均驚愕（＜０.２Ｎ）を示すマウスまたはラットは、さらなる研究に使用されなかった。
【０４２０】
マウスの研究
比較的低いＰＰＩを有する雄性１２９Ｓｖ／Ｅｖマウス（２０〜２６ｇ）における化合物の効果を調べる研究のために、化合物または組み合わせ（化合物１３  １０ｍＬ／ｋｇの容量で１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.、ハロペリドール  １０ｍＬ／ｋｇの容量で３ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.、クロザピン  １０ｍＬ／ｋｇの容量で１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.、またはカクテルとして注入した化合物１３とハロペリドールの組み合わせ  １０ｍＬ／ｋｇの容量でＰ.Ｏ.）を投与し、直ちにマウスをホームケージに戻した。３０分後、マウスを驚愕チャンバーに入れ、試験を開始した。
【０４２１】
ＭＫ−８０１は、精神病を模倣するために使用されているＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。比較的高いＰＰＩを有するマウスにおけるＰＰＩのＭＫ−８０１誘導性破壊に対する化合物の効果を調べる研究のために、化合物または組み合わせ（ビヒクル、化合物１３  １０ｍＬ／ｋｇの容量で１０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.、ハロペリドール  １０ｍＬ／ｋｇの容量で３ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.、およびカクテルとして注入した化合物１３とハロペリドールの組み合わせ  １０ｍＬ／ｋｇの容量でＰ.Ｏ.）を投与し、直ちにマウスをホームケージに戻した。１５分後、マウスにビヒクルまたはＭＫ−８０１（１０ｍＬ／ｋｇの容量で０.３ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）を投与し、再びホームケージに戻した。１５分後、マウスを驚愕チャンバーに入れ、試験を開始した。
【０４２２】
ラットの研究
比較的高いＰＰＩを有する雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３８０ｇ）にビヒクルまたは化合物１３（３ｍＬ／ｋｇの容量で５または２０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）を投与し、ホームケージに戻した。１５分後、ラットにビヒクル、アンフェタミン（１ｍＬ／ｋｇの容量で０.５ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）またはＭＫ−８０１（１ｍＬ／ｋｇの容量で０.３ｍｇ／ｋｇ  ＳＣ）を投与し、再びホームケージに戻した。１５分後、ラットを驚愕チャンバーに入れ、試験を開始した。
【０４２３】
マウスにおける化合物１３の投与は、「低いパフォーマー」における基礎ＰＰＩ％を上昇させ（図２５Ａを参照）、化合物１３とハロペリドールの組み合わせは、「良好なパフォーマー」におけるＰＰＩ％のＭＫ−８０１誘発性破壊を逆転させた（図２５Ｂを参照）。ラットにおける化合物１３の投与は、「良好なパフォーマー」におけるＰＰＩ％のアンフェタミン誘発性およびＭＫ−８０１誘発性破壊を逆転させた（図２６Ａ〜Ｂを参照）。これらの知見は、感覚情報を選別する能力の改善、およびＧＰＲ５２アゴニストの投与後の精神異常発現薬によって引き起こされる効果の逆転を示している。
【０４２４】
実施例１０：カタレプシー
カタレプシーは、抗精神病薬の錐体外路系副作用を検出するためのモデルとして使用される。ＧＰＲ５２アゴニスト投与後のカタレプシーを調べるために、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０〜３８０ｇ）にビヒクルもしくは化合物１３（３ｍＬ／ｋｇの容量で５、１０、２０、３０または１００ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）（図２７Ａを参照）、またはビヒクルもしくはハロペリドール（０.１、０.３または１ｍｇ／ｋｇ  皮下（Ｓ.Ｃ.））（図２７Ｂを参照）、ホームケージに戻した。４５分後にラットをホームケージから取り出し、ステンレス鋼製鉛直格子上に置き、両方の前足をその開始位置から動かすまでの潜伏時間を最大３０秒間測定した。試験を３回連続して繰り返した。
【０４２５】
カタレプシーは、３回の試験にわたって両方の前足を動かすための平均潜伏時間として表される。ハロペリドールを投与したラットでは潜伏時間が増加したが（図２７Ｂを参照）、化合物１３を投与したラットでは変化しなかった（図２７Ａを参照）。
【０４２６】
実施例１１：プロラクチン
特定の抗精神病薬の別の望ましくない副作用は、高プロラクチン血症である。ＧＰＲ５２アゴニストの投与後のプロラクチンレベルを調べるために、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Harlan Laboratories, San Diego, CA）を試験の１週間前に、１匹で収容し、取り扱い、専用飼育室に移動させた。試験前の４日間、ラットを個別に取り扱い、経口で偽投与した。基礎プロラクチン放出に対するハロペリドール（０.１および１ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）および化合物１３（１、１０および１００ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）の評価のために、収集の６０分前に飼育室で、ラットに酸性２０％ＨＰ−β−シクロデキストリン（ＨＢＣＤ）または化合物を３ｍＬ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.で投与した。相互作用研究のために、収集の９０分前に２０％ＨＢＣＤまたは化合物１３（１０ｍｇ／  ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）を投与し、収集の６０分前に２０％ＨＢＣＤビヒクルまたはハロペリドール（０.３および１ｍｇ／ｋｇ  Ｐ.Ｏ.）を投与した。ラットを個々に収集室に連れて行き、生体断頭の後、体躯血液を４ｍＬ  ＥＤＴＡチューブに集めた。回収が完了するまで試料を湿った氷の上で貯蔵し、次いで、冷却遠心分離器にて２４００ｒｐｍで２０分間回転させた。血漿を回収し、Ｒａｔ  Ｐｒｏｌａｃｔｉｎ  ＥＬＩＳＡキット（ALPCO Diagnostics：カタログ番号５５−ＰＲＬＲＴ−Ｅ０１）を用いるその後の分析のために凍結させた。
【０４２７】
手短に言えば、凍結血漿を氷上で解凍し、ＥＬＩＳＡの開始前に混合した。ＥＬＩＳＡキットを備えた９６ウェルプレートに、試料血漿２５μｌを段階希釈標準（ラットプロラクチンキャリブレーター／試料希釈液で希釈した凍結乾燥精製ラットプロラクチン）およびブランクとして使用したキャリブレーター／試料希釈液とともに入れた。試料、ブランクおよび標準をデュプリケートで測定した。各ウェルに試料緩衝液（５０μＬ）も添加し、プレートをプレートシェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ：型番４６２５、Conquer Scientific, San Diego, CA）にて９００ｒｐｍ以上で振盪しながら室温で２時間インキュベートした。次いで、プレートを希釈した１Ｘ洗浄緩衝液３００μＬで４回洗浄した。次いで、すべてのウェルに酵素標識ラットプロラクチン抗体（２００μＬ；西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ポリクローナル抗ラットプロラクチン抗体）を添加し、プレートを９００ｒｐｍ以上でプレートシェーカーにて１時間インキュベートした。次いで、プレートを１Ｘ洗浄緩衝液３００μＬで４回洗浄した後、すべてのウェルに液体ＴＭＢ−基質溶液（緩衝過酸化物溶液中の３,３',５'−テトラメチルベンジジン、Life Technologies, Carlsbad, CA）２００μＬを移す。次いで、プレートを暗所にて室温で３０分間インキュベートした。停止溶液（２Ｍ塩酸）５０μｌをウェルに添加した後、９６ウェルプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ（登録商標）３４０ＰＣ；Molecular Devices, Sunnyvale, CA）にて４５０ｎＭで読み取った。標準曲線を用いて、各試料中のプロラクチン量を算出した。
【０４２８】
ハロペリドールの投与後にプロラクチンレベルが増加した。対照的に、化合物１３の投与後にプロラクチンレベルが減少した（図２８Ａを参照）。さらに、化合物１３は、低用量のハロペリドールでのプロラクチンレベルのハロペリドール誘発性増加を逆転させた（図２８Ｂを参照）。
【０４２９】
実施例１２：脳内浸透
本明細書に記載の化合物の脳内浸透を判定するために血漿および脳の暴露を評価した。雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスに、０.９％ＮａＣｌ中２０％ＨＰＣＤ中に製剤化した３または１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基として）単回経口（ＰＯ）用量の化合物を投与した。投与の６０分後に血液および脳試料を収集した（ｎ＝３〜６匹の動物）。心臓穿刺によって血液を採取し、氷上で保存した後、遠心分離によって血漿を分離した。頭蓋から脳を抽出し、ドライアイス上で凍結させた。組織試料を約−８０℃で保存した後、生化学分析を行った。
【０４３０】
検体血漿および脳濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。各化合物についての脳濃度対血漿濃度の平均比を表Ｆに示す。
【０４３１】
【表７】
0006673939.tif 000099
【０４３２】
実施例１３：血漿および脳の濃度
雄性ＣＤ−１マウスにおける化合物１３の５ｍｇ／ｋｇ単回経口（ＰＯ）投与量の投与後、血漿および脳の濃度プロファイルを８時間評価した。各時点からの試料を収集し、調製し、実施例１２に記載したのと同様のプロトコールを用いて分析した。
【０４３３】
化合物１３についての血漿および脳の濃度プロファイルを図２９に示す。
【０４３４】
以下の方法によって本発明のＧＰＲ５２アゴニストの効果を決定することができる。
【０４３５】
ＭＥＡニューロチップ
一次皮質培養物における電気的活動のパターンに対するＧＰＲ５２アゴニストの効果を調べるために、化合物をニューロチップで試験することができ、ハロペリドール（NeuroProof GmbH, Rostock, Germany）のような市販されているいくつかの薬剤の「フィンガープリント」および表現型効果と比較することができる。
【０４３６】
次の工程が実行される。胎齢１５〜１６日のＮＲＭＩマウスからの前頭皮質組織を、５×５ｃｍ2ガラスニューロチップ（Center for Network Neuroscience, University of North Texas, Denton, TX）で増殖させる。各ニューロチップは、デュアルレコーディングマトリックス（マトリックスあたり３２個の不活性電極を有する）およびインジウム・スズ酸化物導体を有する多電極アレイ（ＭＥＡ）を含む。４週間にわたり安定な活性パターンを確立した後、ＭＥＡニューロチップを滅菌した定常浴記録チャンバー（sterilized constant-bath recording chambers）に入れ、天然の活性について試験する。次いで、ＭＥＡニューロチップを、漸増濃度の試験化合物および比較化合物（１ｐＭ〜１ｍＭ）で処理し、濃度／応答プロファイルを作成するために記録する。
【０４３７】
ＭＥＡニューロチップは、同時に最大１２８個のニューロンからの活動電位（「スパイク」）の細胞外記録を可能にする。スパイクはスパイク列に記録され、「バースト」（短いスパイクの始まりと終わりで定義される）でクラスター化される。ＮｅｕｒｏＥＸｐｌｏｒｅｒ（Plexon Inc., Dallas, TX）プログラムおよびＮＰＷａｖｅＸ（NeuroProof GmbH, Rostock, Germany）プログラムを用いた直接的なスパイク列解析により、バーストを定量的に特徴づける。一般的な活性（例えば、スパイク速度、バースト速度、バースト期間、およびイベント速度）；バースト構造（例えば、バースト持続時間、バースト領域、バーストスパイク数、およびバーストにおける最大スパイク速度）；振動挙動（例えば、スパイク速度の標準偏差、バースト内のスパイクのパーセンテージの標準偏差、バースト間の距離の標準偏差、および最大振幅）；および同期性（例えば、スパイク速度のＣＶｎｅｔ、バースト領域のＣＶｎｅｔ、母集団内のバーストの平均距離、および母集団バーストに関与するユニットの平均数）を含むいくつかのパラメータをテストすることができる。合計２００の活動記述スパイク列パラメータがデータセットごとに分析され、市販薬のデータベースに対して分類されます。データは、クロス確認、相似解析が行われ、パラメータによって特徴付けられる。
【０４３８】
物体認識
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを２日間連続して５分間オープンフィールド（５１ｃｍ×３８ｃｍ×２５ｃｍ）に馴化させる。訓練の日（３日目）には、２つの同一の物体がオープンフィールドの隣接するコーナーに配置され、被験者は１０分間自由に探索することができる。訓練直後に、ビヒクル（２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）、試験化合物（例えば、２、５または１０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）または比較化合物（例えば、２０ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ）をマウスに注入し、ホームケージに戻す。２４時間後にマウスは親しみのある（以前に探索した）物体と新しい物体の両方の存在下に置かれ、物体とアリーナを５分間探検することができる。物体の探索はビデオカメラによって記録され、続いてスコア化され、試験セッション中に各物体を探索するのに費やされる時間の差を用いて、以前に探索した物体の認識を示す。この差は、両方の物体を探索するのに費やされた合計時間の割合（ｄ(Ｎ−Ｆ／Ｎ＋Ｆ)、ここで、Ｎは新しい物体であり、Ｆは親しみのある物体である）として表される。
【０４３９】
最後に、本発明の一態様は、以下の好ましい実施形態に関する。
【０４４０】
ｉ）式（Ｉａ）：
【化３５】
0006673939.tif 000100
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
環Ａは、ピリジンジイルまたはピラジン−２,６−ジイルであり；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ4は、Ｈであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される化合物。
【０４４１】
ｉｉ）Ｙが−ＣＨ2−である、ｉ）に記載の化合物。
【０４４２】
ｉｉｉ）Ｙが−Ｏ−である、ｉ）に記載の化合物。
【０４４３】
ｉｖ）Ｙが−Ｓ−である、ｉ）に記載の化合物。
【０４４４】
ｖ）環Ａがピリジンジイルである、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４５】
ｖｉ）環Ａが
【化３６】
0006673939.tif 000101
である、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４６】
ｖｉｉ）環Ａが
【化３７】
0006673939.tif 000102
である、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４７】
ｖｉｉｉ）環Ａが
【化３８】
0006673939.tif 000103
である、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４８】
ｉｘ）環Ａが
【化３９】
0006673939.tif 000104
である、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４４９】
ｘ）環Ａが式：
【化４０】
0006673939.tif 000105
で示されるピラジン−２,６−ジイルである、ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５０】
ｘｉ）Ｒ1がＨまたはメチルである、ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５１】
ｘｉｉ）Ｒ1がＨである、ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５２】
ｘｉｉｉ）Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキルである、ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５３】
ｘｉｖ）Ｒ1がメチルである、ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５４】
ｘｖ）Ｒ2がＨまたはフルオロである、ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５５】
ｘｖｉ）Ｒ2がＨである、ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５６】
ｘｖｉｉ）Ｒ2がハロゲンである、ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５７】
ｘｖｉｉｉ）Ｒ2がフルオロである、ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５８】
ｘｉｘ）Ｒ3がアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４５９】
ｘｘ）Ｒ3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールである、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６０】
ｘｘｉ）Ｒ3が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいヘテロアリールである、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６１】
ｘｘｉｉ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；該Ｃ1〜Ｃ6アルキルがＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６２】
ｘｘｉｉｉ）Ｒ3が、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルがＣ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６３】
ｘｘｉｖ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６４】
ｘｘｖ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６５】
ｘｘｖｉ）Ｒ3が、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルである、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６６】
ｘｘｖｉｉ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環が、クロロ、シアノ、フルオロ、メトキシ、メチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６７】
ｘｘｖｉｉｉ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択される、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６８】
ｘｘｉｘ）Ｒ3が、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および４−メトキシ−３−メチルフェニルから選択される、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４６９】
ｘｘｘ）Ｒ3が、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択される、ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７０】
ｘｘｘｉ）Ｒ5が、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基が、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｘｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７１】
ｘｘｘｉｉ）Ｒ5が、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基が、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｘｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７２】
ｘｘｘｉｉｉ）Ｒ5が、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基が、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい、ｉ）〜ｘｘｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７３】
ｘｘｘｉｖ）Ｒ5が、Ｈ、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２,３−ジヒドロキシプロピル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−モルホリノエチル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、ピリジン−４−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、ｉ）〜ｘｘｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７４】
ｘｘｘｖ）Ｒ5が、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される、ｉ）〜ｘｘｘ）のいずれか１つに記載の化合物。
【０４７５】
ｘｘｘｖｉ）式（Ｉｍ）：
【化４１】
0006673939.tif 000106
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４７６】
ｘｘｘｖｉｉ）式（Ｉｍ）：
【化４２】
0006673939.tif 000107
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ2は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４７７】
ｘｘｘｖｉｉｉ）式（Ｉｍ）：
【化４３】
0006673939.tif 000108
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４７８】
ｘｘｘｉｘ）式（Ｉｍ）：
【化４４】
0006673939.tif 000109
［式中、
Ｙは、−ＣＨ2−、−Ｏ−および−Ｓ−から選択され；
Ｒ1はＨまたはメチルであり；
Ｒ2はＨまたはフルオロであり；
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４７９】
ｘｌ）式（Ｉｏ）：
【化４５】
0006673939.tif 000110
［式中、
Ｒ3は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８０】
ｘｌｉ）式（Ｉｏ）：
【化４６】
0006673939.tif 000111
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アシルオキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；ここで、該Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボキサミド、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、シアノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、Ｃ2〜Ｃ6ジアルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８１】
ｘｌｉｉ）式（Ｉｏ）：
【化４７】
0006673939.tif 000112
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；ここで、各環は、アセトキシ、アセチル、クロロ、シアノ、(ジメチルアミノ)メチル、エトキシ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルカルバモイル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ5は、Ｈ、(オキセタン−３−イル)メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ヒドロキシブタン−２−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(イミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−(ピリジン−３−イル)エチル、２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、エチル、２−ヒドロキシエチル、メチル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、プロパン−２−イル、プロピル、ピリジン−４−イル、ピロリジン−３−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択され；各基は、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキシエチル、アセトアミド、シアノ、ジメチルアミノ、フルオロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルアミノ、オキソ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８２】
ｘｌｉｉｉ）式（Ｉｏ）：
【化４８】
0006673939.tif 000113
［式中、
Ｒ3は、１Ｈ−インドール−４−イル、２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２−クロロピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、３−((ジメチルアミノ)メチル)フェニル、３−(トリフルオロメトキシ)フェニル、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル、３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、３−アセトキシフェニル、３−アセチル−４−フルオロフェニル、３−アセチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、３−クロロ−５−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)フェニル、３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル、３−フルオロ−５−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−アセチル−３−フルオロフェニル、４−アセチルフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、４−エトキシ−３−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)フェニル、４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)フェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル、５,６−ジフルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル、５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル、５−クロロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル、６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル、６−シアノピリジン−３−イル、６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イル、ベンゾフラン−２−イル、ベンゾフラン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、キノリン−３−イル、およびキノリン−５−イルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、(２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル、(３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル、(ジメチルアミノ)エチル、(Ｒ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｒ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｒ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｒ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−２,３−ジヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル、(Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、(Ｓ)−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−２−オキソピロリジン−３−イル、(Ｓ)−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル、(Ｓ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル、１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、１,３−ジメトキシプロパン−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル、２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル、２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル、２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル、２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル、２−(ピロリジン−１−イル)エチル、２−アセトアミドエチル、２−シアノエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル、２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル、２−ヒドロキシエチル、２−モルホリノエチル、３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル、３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、６−オキソピペリジン−３−イル、シアノメチル、メチル、およびピリジン−４−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８３】
ｘｌｉｖ）式（Ｉｑ）：
【化４９】
0006673939.tif 000114
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８４】
ｘｌｖ）式（Ｉｑ）：
【化５０】
0006673939.tif 000115
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、エチル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８５】
ｘｌｖｉ）式（Ｉｑ）：
【化５１】
0006673939.tif 000116
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、メチル、２−ヒドロキシエチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８６】
ｘｌｖｉｉ）式（Ｉｓ）：
【化５２】
0006673939.tif 000117
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6アシル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、およびヘテロシクリルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８７】
ｘｌｖｉｉｉ）式（Ｉｓ）：
【化５３】
0006673939.tif 000118
［式中、
Ｒ3は、アセチル、メトキシ、トリフルオロメチル、クロロ、およびフルオロから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈ、エチル、ピロリジニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され；エチルおよびピロリジニルは、各々、メトキシ、フルオロ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される１個以上の基で置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８８】
ｘｌｉｘ）式（Ｉｓ）：
【化５４】
0006673939.tif 000119
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニル、３−アセチルフェニル、３,４,５−トリフルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)フェニル、および３−フルオロ−４−メトキシフェニルから選択され；
Ｒ5は、Ｈ、２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル、２−オキソピロリジン−３−イル、２−ヒドロキシプロピル、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル、２−フルオロエチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４８９】
ｌ）式（Ｉｕ）：
【化５５】
0006673939.tif 000120
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、Ｈおよびヘテロシクリルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９０】
ｌｉ）式（Ｉｕ）：
【化５６】
0006673939.tif 000121
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラニルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９１】
ｌｉｉ）式（Ｉｕ）：
【化５７】
0006673939.tif 000122
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびテトラヒドロフラン−３−イルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９２】
ｌｉｉｉ）式（Ｉｗ）：
【化５８】
0006673939.tif 000123
［式中、
Ｒ3は、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルで置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ5は、ＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９３】
ｌｉｖ）式（Ｉｗ）：
【化５９】
0006673939.tif 000124
［式中、
Ｒ3は、トリフルオロメチルで置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよびエチルから選択され；エチルは、ヒドロキシルで置換されていてもよい］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９４】
ｌｖ）式（Ｉｗ）：
【化６０】
0006673939.tif 000125
［式中、
Ｒ3は、３−(トリフルオロメチル)フェニルであり；
Ｒ5は、Ｈおよび２−ヒドロキシエチルから選択される］
で示される化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物およびＮ−オキシドから選択される、ｉ）に記載の化合物。
【０４９５】
ｌｖｉ）下記の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物および水和物から選択される、ｉ）に記載の化合物：
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−３−(４−(テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル)インドリン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン１−オキシド；
３−(４−カルバモイルインドリン−１−イル)−５−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン１−オキシド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−メチルインドリン−４−カルボキサミド；
１−(６−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−１−(６−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３,５−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(テトラヒドロフラン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−シアノエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(シアノメチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメチル)フェニルチオ)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(６−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピラジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−((５−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５,６−ジフルオロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−(トリフルオロメチル)ピリジン−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−アセチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−メトキシ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−クロロ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(メチルカルバモイル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−シアノ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−シアノ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−５−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−メトキシピリミジン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２−クロロピリミジン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル)メチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−アセチル−４−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−((ジメチルアミノ)メチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−アセチル−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−メトキシピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((６−シアノピリジン−３−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−シアノ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−モルホリノエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ピロリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン−７−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−ヒドロキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−メトキシ−３−メチルベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
酢酸３−((２−(４−カルバモイルインドリン−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)フェニル；
１−(４−(フラン−２−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(フラン−３−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン−４−イル)−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−エトキシ−３−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(キノリン−３−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(キノリン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−フルオロ−３−ヒドロキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(４−クロロ−３−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,４−ジフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−２−イルメチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−２−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−４−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(６−オキソピペリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジメトキシプロパン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−オキソピロリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−オキソイミダゾリジン−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((２Ｒ,３Ｓ)−１,３−ジヒドロキシブタン−２−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(１,３−ジヒドロキシプロパン−２−イル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−５−フルオロ−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−２−(ピリジン−３−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−フルオロエチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−アセトアミドエチル)−５−フルオロ−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−５−フルオロ−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(３−メチル−４−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−(メチルアミノ)−３−オキソプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−アセチルベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(３−クロロ−５−フルオロベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(２−(４−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピリジン−４−イル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−フルオロエチル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−オキソピロリジン−３−イル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(２−ヒドロキシプロピル)−１−(２−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−４−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｓ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
(Ｒ)−Ｎ−(２−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル)−１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−((３−(ヒドロキシメチル)オキセタン−３−イル)メチル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(３−フルオロ−４−メトキシベンジル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)−１−(４−(３,４,５−トリフルオロベンジル)ピリジン−２−イル)インドリン−４−カルボキサミド；
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)エチル)インドリン−４−カルボキサミド；および
１−(４−(ベンゾフラン−５−イルメチル)ピリジン−２−イル)−Ｎ−(２−フルオロエチル)インドリン−４−カルボキサミド。
【０４９６】
ｌｖｉｉ）ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物を含む、医薬組成物、製剤、単位投与剤形およびキットから選択される医薬品（pharmaceutical product）。
【０４９７】
ｌｖｉｉｉ）ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０４９８】
ｌｉｘ）ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物、および薬学的に許容される担体を混合物する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【０４９９】
ｌｘ）個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５００】
ｌｘｉ）個体における錐体外路障害または運動障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０１】
ｌｘｉｉ）個体における精神病性障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０２】
ｌｘｉｉｉ）個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０３】
ｌｘｉｖ）個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０４】
ｌｘｖ）個体におけるプロラクチン関連障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０５】
ｌｘｖｉ）個体における神経認知障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０６】
ｌｘｖｉｉ）個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０７】
ｌｘｖｉｉｉ）個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０８】
ｌｘｉｘ）個体における前頭葉機能低下の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５０９】
ｌｘｘ）個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療方法または予防方法であって、該治療または予防を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５１０】
ｌｘｘｉ）個体における線条体の活性を増加させる方法であって、該増加を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５１１】
ｌｘｘｉｉ）個体における皮質機能を向上させる方法であって、該向上を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５１２】
ｌｘｘｉｉｉ）個体における神経認知機能を向上させる方法であって、該向上を必要とする個体に、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の治療上有効量；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【０５１３】
ｌｘｘｉｖ）個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１４】
ｌｘｘｖ）個体における錐体外路障害または運動障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１５】
ｌｘｘｖｉ）個体における精神病性障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１６】
ｌｘｘｖｉｉ）個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１７】
ｌｘｘｖｉｉｉ）個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１８】
ｌｘｘｉｘ）個体におけるプロラクチン関連障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５１９】
ｌｘｘｘ）個体における神経認知障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２０】
ｌｘｘｘｉ）個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２１】
ｌｘｘｘｉｉ）個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２２】
ｌｘｘｘｉｉｉ）個体における前頭葉機能低下の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２３】
ｌｘｘｘｉｖ）個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療用または予防用医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２４】
ｌｘｘｘｖ）個体における線条体の活性を増加させる医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２５】
ｌｘｘｘｖｉ）個体における皮質機能を向上させる医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２６】
ｌｘｘｘｖｉｉ）個体における神経認知機能の向上させる医薬の製造におけるｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０５２７】
ｌｘｘｘｖｉｉｉ）治療によるヒトまたは動物の体の治療方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５２８】
ｌｘｘｘｉｘ）個体におけるＧＰＲ５２媒介障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５２９】
ｘｃ）個体における錐体外路障害または運動障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３０】
ｘｃｉ）個体における精神病性障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３１】
ｘｃｉｉ）個体における気分障害、うつ病性障害、または、双極性または関連障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３２】
ｘｃｉｉｉ）個体における注意欠陥障害（ＡＤＨＡ）、不安症、強迫性障害（ＯＣＤ）、または自閉症スペクトラム症の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３３】
ｘｃｉｖ）個体におけるプロラクチン関連障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３４】
ｘｃｖ）個体における神経認知障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３５】
ｘｃｖｉ）個体における外傷またはストレッサー関連障害；秩序破壊的・衝動制御・素行症；または睡眠覚醒障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３６】
ｘｃｖｉｉ）個体における物質関連障害、嗜癖性障害または行動障害の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３７】
ｘｃｖｉｉｉ）個体における前頭葉機能低下の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３８】
ｘｃｉｘ）個体における隆起漏斗系経路、中脳辺縁系経路、中間皮質系経路または黒質線条体系経路の異常の治療または予防方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５３９】
ｃ）個体における線条体の活性を増加させる方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５４０】
ｃｉ）個体における皮質機能を向上させる方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５４１】
ｃｉｉ）個体における神経認知機能を向上させる方法における使用のための、ｉ）〜ｌｖｉ）のいずれか１つに記載の化合物；ｌｖｉｉ）に記載の医薬品；またはｌｖｉｉｉ）に記載の医薬組成物。
【０５４２】
ｃｉｉｉ）ＧＰＲ５２媒介障害が、ハンチントン病、統合失調症、双極性障害、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、およびトゥレット症候群から選択される、ｌｘ）に記載の方法；ｌｘｘｉｖ）に記載の使用；またはｌｘｘｘｉｘ）に記載の化合物。
【０５４３】
ｃｉｖ）錐体外路障害または運動障害が、アカシジア、関連運動、アテトーシス、運動失調、バリスムス、ヘミバリスムス、舞踏病、ハンチントン病、舞踏アテトーシス、ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘導性ジスキネジア、ミオクローヌス、鏡像運動症、発作性運動誘発性ジスキネジア、下肢静止不能症候群、攣縮、常同運動症、常同症、チック症、トゥレット症候群、振戦、およびウイルソン病から選択される、ｌｘｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖ）に記載の使用；またはｘｃ）に記載の化合物。
【０５４４】
ｃｖ）錐体外路障害または運動障害が運動性障害である、ｌｘｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖ）に記載の使用；またはｘｃ）に記載の化合物。
【０５４５】
ｃｖｉ）運動性障害が、発達性協調運動症、常同運動症、およびチック症から選択される、ｃｖ）に記載の方法；ｃｖ）に記載の使用；またはｃｖ）に記載の化合物。
【０５４６】
ｃｖｉｉ）錐体外路障害または運動障害が運動過剰性運動障害である、ｌｘｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖ）に記載の使用；またはｘｃ）に記載の化合物。
【０５４７】
ｃｖｉｉｉ）運動過剰性運動障害は、ハンチントン病、ウイルソン病、下肢静止不能症候群、脳卒中後作用、および歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症から選択される、ｃｖｉｉ）に記載の方法；ｃｖｉｉ）に記載の使用；またはｃｖｉｉ）に記載の化合物。
【０５４８】
ｃｉｘ）錐体外路障害または運動障害の治療または予防が錐体外路症候群の治療または予防を含む、ｌｘｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖ）に記載の使用；またはｘｃ）に記載の化合物。
【０５４９】
ｃｘ）精神病性障害が、統合失調型パーソナリティ障害、妄想性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調症、統合失調感情障害、および物質または医薬品誘発性精神病性障害から選択される、ｌｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｘｃｉ）に記載の化合物。
【０５５０】
ｃｘｉ）精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陽性症状の治療または予防を含む、ｌｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｘｃｉ）に記載の化合物。
【０５５１】
ｃｘｉｉ）陽性症状が、妄想、幻覚、解体型思考、および著しく解体した運動行動または異常な運動行動から選択される、ｃｘｉ）に記載の方法；ｃｘｉ）に記載の使用；またはｃｘｉ）に記載の化合物。
【０５５２】
ｃｘｉｉｉ）精神病性障害の治療または予防が統合失調症の陰性症状の治療または予防を含む、ｌｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｘｃｉ）に記載の化合物。
【０５５３】
ｃｘｉｖ）陰性症状が、感情表出の低下、意欲消失、アロギー、快感消失、および反社会性から選択される、ｃｘｉｉｉ）に記載の方法；ｃｘｉｉｉ）に記載の使用；またはｃｘｉｉｉ）に記載の化合物。
【０５５４】
ｃｘｖ）精神病性障害が、妄想、幻覚、解体型思考、著しく解体した運動行動または異常な運動行動、および陰性症状から選択される統合失調症スペクトラムドメインを含む、ｌｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｘｃｉ）に記載の化合物。
【０５５５】
ｃｘｖｉ）精神病性障害がカタトニアによって特徴付けられる、ｌｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｘｃｉ）に記載の化合物。
【０５５６】
ｃｘｖｉｉ）うつ病性障害が大うつ病性障害である、ｌｘｉｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉｉ）に記載の使用；またはｘｃｉｉ）に記載の化合物。
【０５５７】
ｃｘｖｉｉｉ）双極性または関連障害が、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、気分循環性障害、物質または医薬品誘発性双極性および関連障害、および別の医学的症状に起因する双極性および関連障害から選択される、ｌｘｉｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉｉ）に記載の使用；またはｘｃｉｉ）に記載の化合物。
【０５５８】
ｃｘｉｘ）不安症が、分離不安症、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安症、パニック症、広場恐怖症、全般不安症、物質または医薬品誘発性不安症、および別の医学的症状に起因する不安症から選択される、ｌｘｉｖ）に記載の方法；ｌｘｘｖｉｉｉ）に記載の使用；またはｘｃｉｉｉ）に記載の化合物。
【０５５９】
ｃｘｘ）プロラクチン関連障害が高プロラクチン血症である、ｌｘｖ）に記載の方法；ｌｘｘｉｘ）に記載の使用；またはｘｃｉｖ）に記載の化合物。
【０５６０】
ｃｘｘｉ）神経認知障害が、譫妄、大神経認知障害、および小神経認知障害から選択される、ｌｘｖｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘ）に記載の使用；またはｘｃｖ）に記載の化合物。
【０５６１】
ｃｘｘｉｉ）神経認知障害は、健忘症、認知症、および譫妄から選択される、ｌｘｖｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘ）に記載の使用；またはｘｃｖ）に記載の化合物。
【０５６２】
ｃｘｘｉｉｉ）外傷またはストレッサー関連障害が心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、ｌｘｖｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘｉ）に記載の使用；またはｘｃｖｉ）に記載の化合物。
【０５６３】
ｃｘｘｉｖ）物質が、アルコール、カフェイン、大麻、幻覚薬、吸入剤、オピオイド、鎮静薬、睡眠薬、抗不安薬、刺激薬、およびタバコから選択される、ｌｘｖｉｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘｉｉ）に記載の使用；またはｘｃｖｉｉ）に記載の化合物。
【０５６４】
ｃｘｘｖ）前頭葉機能低下が、統合失調症、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＡ）、双極性障害、および大うつ病性障害から選択される少なくとも１つの障害に関連する、ｌｘｉｘ）に記載の方法；ｌｘｘｘｉｉｉ）に記載の使用；またはｘｃｖｉｉｉ）に記載の化合物。
【０５６５】
ｃｘｘｖｉ）皮質機能が、実行機能、注意力、および記憶から選択される、ｌｘｘｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘｖｉ）に記載の使用；またはｃｉ）に記載の化合物。
【０５６６】
ｃｘｘｖｉｉ）神経認知機能が、複雑性注意、実行機能、学習および記憶、言語、知覚運動、および社会的認知から選択される少なくとも１つのドメインである、ｌｘｘｉｉｉ）に記載の方法；ｌｘｘｘｖｉｉ）に記載の使用；またはｃｉｉ）に記載の化合物。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３−１】
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【図２３−２】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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