(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物。
【化１】
0006731917.tif 000053
（式中において、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
Aは、さらに、1〜4の置換基を有する窒素または硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和複素環から選ばれてもよく、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ボロン酸基から選ばれる。
Aの複素環は以下の構造から選ばれる。
【化２】
0006731917.tif 000054
RはH、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基または1〜5個のFを有するC1〜6アルコキシ基で、n=1〜2である。
環Bは芳香族ベンゼン環、芳香族複素環、飽和または不飽和の5員または6員環、窒素、酸素および硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和の複素環から選ばれ、その置換基R1は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、二置換OCH2CH2OおよびOCH2O基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、NR2R3、C1〜5アルキルカルボキサミド基、C3〜5アルキルラクタム基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、C3〜5アルキルスルタム基、メルカプト基、C1〜5アルキルメルカプト基、C1〜5アルキルスルホニル基、C3〜5シクロアルキルスルホニル基、C1〜5アルキルスルフィニル基から選ばれ、m=1〜4である。
R2、R3は独立にC1〜6アルキル基から選ばれるか、あるいはR2、R3はいっしょにN、Oを含有する置換または無置換の5員または6員の複素環基を形成する。）
【請求項２】
C1〜6アルキル基がＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基がＦによって置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項３】
C1〜6アルキル基が１〜５個のＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基が１〜５個のＦによって置換されている、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は一般式（II）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化３】
0006731917.tif 000055
（ただし、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基、F、シアノ基から選ばれる。
R5はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピラニルカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、C1〜6アルキルチオ基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリルニル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基で、q=1〜4である。）
【請求項５】
C1〜6アルキル基がＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基がＦによって置換されている、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項６】
C1〜6アルキル基が１〜５個のＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基が１〜５個のＦによって置換されている、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は一般式（II）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化４】
0006731917.tif 000056
（ただし、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲンで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基、F、シアノ基から選ばれる。
R5はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピラニルカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、C1〜6アルキルチオ基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリニル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジニル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基で、q=1〜4である。）
【請求項８】
C1〜6アルキル基がＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基がＦによって置換されている、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項９】
C1〜6アルキル基が１〜５個のＦによって置換され、およびC1〜6アルコキシ基が１〜５個のＦによって置換されている、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体または溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は一般式（III）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化５】
0006731917.tif 000057
（ただし、
XはO、S、NHから選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基から選ばれる。
R6、R7は独立に水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜2アルコキシ基、C1〜2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜2アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピラニルカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、アセトアミノ基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基から選ばれる。
R8、R9およびR10は独立に水素、Cl、F、シアノ基から選ばれる。）
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物であって、前記化合物は一般式（III）で表される化合物であることを特徴とする化合物。
【化６】
0006731917.tif 000058
（ただし、
XはO、S、NHから選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基から選ばれる。
R6、R7は独立に水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜2アルコキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜2アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピランカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、アセトアミド基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリニル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基から選ばれる。
R8、R9およびR10は独立に水素、Cl、F、シアノ基から選ばれる。）
【請求項１２】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化７】
0006731917.tif 000059
【請求項１３】
以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化８】
0006731917.tif 000060
【請求項１４】
請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含むことを特徴とする薬物組成物。
【請求項１５】
前記薬物組成物は経口投与の剤形に適し、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉剤を含むが、これらに限定されない剤形であることを特徴とする請求項１４に記載の薬物組成物。
【請求項１６】
請求項1〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩がDPP-4を阻害する薬物、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）関連疾患を治療または予防する薬物、あるいは利尿剤としての薬物または炎症を治療・予防する薬物の製造における使用。
【請求項１７】
前記ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）関連疾患は、糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満または代謝症候群であることを特徴とする請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記糖尿病は、インスリン非依存の2型糖尿病であることを特徴とする請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法。
【化９】
0006731917.tif 000061
（ここで、X、A、R、B、R1の定義は請求項１〜１２の通りである。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物化学の分野に関する。具体的に、本発明は、新規なベンゼン縮合6員環誘導体、その合成方法ならびに2型糖尿病および関連疾患の治療薬の製造におけるその使用に関する。
【０００２】
背景技術
糖尿病(Diabetes Mellitus、DM)は、血液中ブドウ糖（血糖）のレベルの上昇を特徴とする代謝疾患で、遺伝要素と環境要素の共同作用による緩徐進行性疾患である。生活水準の向上に伴い、糖尿病患者の人数が急速に増加している。国際糖尿病連合の統計によると、2012年では世界中に約3.71億人の糖尿病患者がいたが、中国では糖尿病の人数は9000万人に達し、全世界で罹患者数が一番多い国になった (Wild, S.; Roglic, G.; Green, A.; Sicree, R.; King, H. Diabetes Care. 2004, 27, 1047-1053)。毎年全世界で約380万人が糖尿病で死亡し、エイズと並んで腫瘍、心血管疾患に次いで第3位である。
【０００３】
発症機序によって、糖尿病は1型と2型に分かれる。1型糖尿病は主に自己免疫によって膵島β細胞が破壊されて内在性インスリンの分泌が不足し、すなわち、インスリンが絶対的に欠乏し、患者はインスリンで治療する必要がある。2型糖尿病は膵島β細胞の機能障害などの原因によってインスリンの分泌の減少またはインスリン抵抗性(Insulin Resistance)が生じ、すなわち、インスリンの相対的な欠乏によって糖質、タンパク質および脂肪の代謝異常が生じる。
【０００４】
糖尿病に対する治療は、臨床で主に数種類の経口投与の血糖降下薬およびインスリンの補充によって糖尿病の進行を遅延させる。しかし、これらの方法は予期される治療効果が得られない場合もあり、かつ低血糖、心血管疾患などを誘発する副作用が存在し、損傷された膵島細胞にも保護作用がない。糖尿病の発症機序に対する理解が深まるにつれ、発症の重要な標的の作用機序に基づいて有効な血糖降下薬を探すのが研究の焦点になってきた。
【０００５】
ジペプチジルペプチダーゼ-4(Dipeptidyl peptidase-4、DPP-4)は、2型糖尿病の治療に有効な標的であることが証明され、グルカゴン様ペプチド-1(glucagon-like peptide 1、GLP-1)およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(glucose-dependent insulinotropic polypeptide、GIP)などの数種類の重要なインクレチン(Incretin)を素早く分解することができるため、インスリンの分泌不足につながる。そのため、DPP-4阻害剤はGLP-1およびGIPの活性を上げ、インスリンの分泌を促進し、血糖を低下させることができる。
【０００６】
臨床試験では、DPP-4阻害剤は血糖のレベルを低下させ、耐糖能を増加させることができ、かつ体重の増加や低血糖などの副作用が現れないことが示された。現在、既に臨床に使用されているDPP-4阻害剤は、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、ビルダグリプチン(Vildagliptin)、アログリプチン(Alogliptin)やリナグリプチン(Linagliptin)がある(Havale, S. H.; Pal, M. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 1783-1802；Gupta, R.; Walunj, S. S.; Tokala, R. K.; Parsa, K. V.; Singh, S. K.; Pal, M. Curr. Drug. Targets, 2009, 10, 71-87.)。DPP-4阻害剤の血糖降下薬は、すでに血糖降下薬市場の主流で、たとえばメルク社のシタグリプチンは2009年の売上げが131億ドルに達し、唯一の百億ドルを突破した血糖降下薬である。
【０００７】
しかし、現在市販のDPP-4阻害剤はいずれも特許保護期間内で、また多くの新規なDPP-4阻害剤は臨床研究の段階にある。そのため、本分野では効率的で低毒性の新規なDPP-4阻害剤の研究・開発が切望されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、まったく新しい構造の効率的で低毒性の新規なDPP-4阻害剤として有用な化合物を提供し、前記化合物を含む薬物組成物、前記化合物の製造方法およびDPP-4関連疾患を予防または治療する薬物の製造における前記化合物の使用を含む。
【０００９】
第一の側面では、本発明は一般式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【化１】
0006731917.tif 000002
（式中において、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
【００１０】
Aは無置換のベンゼン環または1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
Aは、さらに、1〜4の置換基を有する窒素、硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和複素環から選ばれてもよく、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ボロン酸基から選ばれる。
【００１１】
Aの複素環は以下の構造から選ばれる。
【化２】
0006731917.tif 000003
RはH、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基または1〜5個のFを有するC1〜6アルコキシ基で、n=1〜2である。
【００１２】
環Bは存在しないか、あるいは芳香族ベンゼン環、芳香族複素環、飽和または不飽和の5員または6員環、窒素、酸素および硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和の複素環から選ばれ、その置換基R1は独立にカルボニル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜10アルコキシ基 (好ましくはC1〜6アルコキシ基)、アルケン結合もしくはアルキン結合含有C2〜10アルコキシ基、任意に置換されたベンジルオキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、二置換OCH2CH2OおよびOCH2O基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、NR2R3、C1〜5アルキルホルムアミド基、C3〜5アルキルラクタム基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、C3〜5アルキルスルタム基、メルコプト基、C1〜5アルキルメルカプト基、C1〜5アルキルスルホニル基、C3〜5シクロアルキルスルホニル基、C1〜5アルキルスルフィニル基から選ばれ、m=1〜4である。
【００１３】
R2、R3は独立にC1〜6アルキル基から選ばれるか、あるいはR2、R3はいっしょに置換または無置換の5員または6員のシクロアルキル基、またはN、Oを含有する置換または無置換の5員または6員の複素環基を形成する。）
【００１４】
好適な実施形態において、本発明は一般式（II）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【化３】
0006731917.tif 000004
（ただし、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
【００１５】
R4は独立にH、ヒドロキシ基、F、シアノ基から選ばれる。
R5はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、ヒドロキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピラニルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、C1〜6アルキルチオ基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジニル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基で、q=1〜4である。）
【００１６】
好適な実施形態において、本発明は一般式（III）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物を提供する。
【化４】
0006731917.tif 000005
（ただし、
XはO、S、NHから選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基から選ばれる。
【００１７】
R6、R7は独立に水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜2アルコキシ基、C1〜2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜2アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピランカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、アセトアミド基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジル基、3-メチルスルホニルピペラジル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基から選ばれる。
R8、R9およびR10は独立に水素、Cl、F、シアノ基から選ばれる。）
【００１８】
もう一つの好適な実施形態において、本発明は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【化５】
0006731917.tif 000006
【００１９】
ほかの好適な実施形態において、本発明は、以下の群から選ばれる化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
【化６】
0006731917.tif 000007
【００２０】
第二の側面では、本発明は、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
好適な実施形態において、前記薬物組成物は経口投与の剤形に適し、錠剤、溶液剤、懸濁液、カプセル剤、顆粒剤、粉剤を含むが、これらに限定されない。
【００２１】
第三の側面では、本発明は、本発明の第一の側面に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記化合物またはその薬学的に許容される塩がDPP-4を阻害する薬物、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）関連疾患を治療または予防する薬物、あるいは利尿剤としての薬物または炎症を治療および予防する薬物の製造における使用を提供する。
好適な実施形態において、前記ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）関連疾患は、糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満または代謝症候群である。
さらに好適な実施形態において、前記糖尿病はインスリン非依存の2型糖尿病である。
【００２２】
第四の側面では、本発明は、本発明の第一の側面に記載の化合物の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
【化７】
0006731917.tif 000008
（ここで、X、A、R、B、R1は上記で定義された通りである。）
【００２３】
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明者は、幅広く深く研究したところ、意外にも、一連のDPP-4阻害活性を有する新規なベンゼン縮合6員環誘導体を見出し、分子レベルの活性評価では、本発明の化合物のDPP-4に対する阻害活性IC50値はnM級に達することで、新しい構造で活性が優れた新規なDPP-4阻害剤が得られ、動物実験の研究では、本発明の化合物は既存技術における類似の活性を有する化合物と比べてさらに非常に有益な生体内効果、たとえば優れた長期有効性を有することが見出された。これに基づき、本発明を完成させた。
【００２５】
用語の定義
本明細書に記載された一部の基の定義は以下の通りである。
本明細書において、「アルキル基」とは、炭素鎖の長さが炭素原子1〜10個の飽和の分枝鎖または直鎖のアルキル基で、好適なアルキル基は、長さが炭素原子2〜8個、炭素原子1〜6個、炭素原子1〜4個、炭素原子3〜8個、炭素原子1〜3個など、炭素原子の異なるアルキル基を含む。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、ヘプチル基などを含む。
アルキル基は、1個または複数（たとえば2、3、4または5個）の置換基で置換され、たとえばハロゲンまたはハロアルキル基で置換されている。たとえば、アルキル基は、1〜5個のフッ素原子で置換されたアルキル基でもよく、或いはフルオロアルキル基で置換されたアルキル基でもよい。
【００２６】
本明細書において、「アルコキシ基」とは、アルキル基で置換されたオキシ基である。好適なアルコキシ基は、炭素原子1〜6個のアルコキシ基で、より好ましくは炭素原子1〜4個のアルコキシ基である。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書において、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。
「アリール基」とは、6〜14個の炭素原子を含有する単環、二環または三環の芳香族基で、フェニル基、ナフチル基、フェナントレニル基、アントリル基、インデニル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基などを含む。アリール基は、任意にハロゲン、C1-4アルデヒド基、C1-6アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲンで置換されたアルキル基（たとえばトリフルオロメチル基）、カルボキシ基、C1-4アルコキシ基、エトキシホルミル基、N(CH3)およびC1-4アシル基など、複素環基またはヘテロアリール基などから選ばれる1〜4個（たとえば、1、2、3または4個）の置換基で置換されてもよい。
【００２７】
本明細書において、「アラルキル基」とは、アリール基で置換されたアルキル基、たとえばフェニル基で置換されたC1-6アルキル基である。アラルキル基の例は、アリールメチル基、アリールエチル基など、たとえばベンジル基、フェネチル基などを含むが、これらに限定されない。
たとえば、アリール基は、ハロゲン、-OH、C1-4アルコキシ基、C1-4アルキル基、-NO2、-NH2、-N（CH3）2、カルボキシ基、およびエトキシホルミル基などから選ばれる1〜3個の基で置換されてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「5員または6員の飽和または不飽和の複素環」は、O、SおよびNから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する脂肪族複素環または芳香族複素環を含むが、これらに限定されない。フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピロリジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、オキサゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピペリジニル基、モルホリル基などを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「芳香族複素環」または「ヘテロアリール基」とは、5〜14個の環原子を含有し、且つ環系に6個、10個または14個の電子を共有する。そして、含有される環原子は、炭素原子および酸素、窒素、硫黄から任意に選ばれる1〜3個のヘテロ原子である。使用できるヘテロアリール基は、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、チエニル基、フリル基、ピラニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基を含み、2-ピリジル基、3-ピリジル基および4-ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基などを含む。
【００２９】
5員または6員の複素環は、任意にハロゲン、C1-5アルデヒド基、C1-6直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲンで置換されたアルキル基（たとえばトリフルオロメチル基）、カルボキシ基、C1-4アルコキシ基、エトキシホルミル基、N(CH3)およびC1-4アシル基から選ばれる1〜5個（たとえば、1、2、3、4または5個）の置換基で置換されてもよい。
本明細書において、「任意に置換される」とは、その修飾される置換基は任意にハロゲン、C1-5アルデヒド基、C1-6直鎖または分岐鎖アルキル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ハロゲンで置換されたアルキル基（たとえばトリフルオロメチル基）、カルボキシ基、C1-4アルコキシ基、エトキシホルミル基、N(CH3)およびC1-4アシル基から選ばれる1〜5個（たとえば、1、2、3、4または5個）の置換基で置換されてもよい。
【００３０】
本発明に係るベンゼン縮合6員環誘導体は一般式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物である。
【化８】
0006731917.tif 000009
（式中において、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは無置換のベンゼン環または1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
【００３１】
Aは、さらに、1〜4の置換基を有する窒素または硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和複素環から選ばれてもよく、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ボロン酸基から選ばれる。
【００３２】
Aの複素環は以下の構造から選ばれる。
【化９】
0006731917.tif 000010
RはH、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基または1〜5個のFを有するC1〜6アルコキシ基で、n=1〜2である。
【００３３】
環Bは存在しないか、あるいは芳香族ベンゼン環、芳香族複素環、飽和または不飽和の5員または6員環、または窒素、酸素および硫黄を含有する5員または6員の飽和または不飽和の複素環から選ばれ、その置換基R1は独立にカルボニル基、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基、C1〜10アルコキシ基 (好ましくはC1〜6アルコキシ基)、アルケン結合もしくはアルキン結合含有C2〜10アルコキシ基、任意に置換されたベンジルオキシ基、C1〜10アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、二置換OCH2CH2OおよびOCH2O基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、NR2R3、C1〜5アルキルカルボキサミド基、C3〜5アルキルラクタム基、C1〜6アルキルスルホンアミド基、C3〜5アルキルスルタム基、メルカプト基、C1〜5アルキルメルカプト基、C1〜5アルキルスルホニル基、C3〜5シクロアルキルスルホニル基、C1〜5アルキルスルフィニル基から選ばれ、m=1〜4である。
R2、R3は独立にC1〜6アルキル基から選ばれるか、あるいはR2、R3はいっしょに置換または無置換の5員または6員のシクロアルキル基、またはN、Oを含有する置換または無置換の5員または6員の複素環基を形成する。）
【００３４】
具体的な実施例において、本発明の化合物は一般式（II）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物である。
【化１０】
0006731917.tif 000011
（ただし、
XはCH2、O、S、NHから選ばれる。
Aは1〜5個の置換基を有するベンゼン環で、各置換基は独立にハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1〜6アルキル基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基またはハロゲン、好ましくはF、より好ましくは1〜5個のFで置換されたC1〜6アルコキシ基から選ばれる。
【００３５】
R4は独立にH、ヒドロキシ基、F、シアノ基から選ばれる。
R5はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜6アルキル基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキル基、C1〜6アルコキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、ヒドロキシ基、COOH、C1〜6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピラニルカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、C1〜6アルキルチオ基または1〜5個のF原子を含有するC1〜6アルキルチオ基、C1〜6アルキルスルフィニル基、C1〜6アルキルスルホニル基、アミノ基、アセチルアミノ基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホリニルラクタム基、4-モルホリニル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジニル基、3-メチルスルホニルピペラジニル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基で、q=1〜4である。）
【００３６】
構造一般式(II)において、化学的配置はIIaおよびIIbで示されるように、AおよびNH2はトランスの配置で、飽和6員環における二つのキラル炭素は*で標識されている。
【化１１】
0006731917.tif 000012
【００３７】
好適な実施形態において、絶対配置はIIaである。
具体的な実施形態において、本発明の化合物は一般式（III）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその光学活性異性体もしくは溶媒和物である。
【化１２】
0006731917.tif 000013
（ただし、
XはO、S、NHから選ばれる。
R4は独立にH、ヒドロキシ基から選ばれる。
R6、R7は独立に水素、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜2アルコキシ基、C1〜2アルキルカルボニルオキシ基、C1〜3アルコキシメトキシ基、COOH、C1〜2アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノメチルカルボニル基、アセトアミドメチルカルボニル基、2-ピロールカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、4-ピランカルボニル基、4-モルホリンカルボニル基、1-ピペラジンカルボニル基、メチルチオ基、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、アミノ基、アセトアミド基、メタンスルホンアミド基、メチルカルバミド基、N-プロパンスルホニルラクタム基、N-ブタンスルホニルラクタム基、4-モルホリル基、N-メチルピペラジン-4-イル、ピペラジル基、3-メチルスルホニルピペラジル基、3,3-ジフルオロテトラヒドロピロリル基、2-アミノホルミルピペリジル基、3-ピラゾリルアミノ基から選ばれる。
R8、R9およびR10は独立に水素、Cl、F、シアノ基から選ばれる。）
【００３８】
本発明の化合物の通常の製造方法は以下の通りである。
【化１３】
0006731917.tif 000014
【００３９】
好適な実施様態において、本発明の化合物は以下の通りである。
【化１４】
0006731917.tif 000015
【００４０】
ほかの好適な実施様態において、本発明はさらに以下に示される化合物を提供する。
【化１５】
0006731917.tif 000016
【００４１】
化合物はいずれも1個以上のキラル炭素を含有し、光学的に単一の異性体およびエナンチオマーの様態で存在しても良いが、本発明は、すべての様態を含む。
当業者は、本発明の掲示および既存技術の知識に基づき、本発明の化合物の官能基から誘導することによって、体内で母体化合物に転化できる誘導体を得ることができることがわかる。
【００４２】
本発明は前記一般式（I）〜（III）で表される化合物の製造方法にも関するが、（III）の製造方法で説明する。
【化１６】
0006731917.tif 000017
【００４３】
アミノ化合物（III）の還元は、通常の還元プロセス、たとえばメタノール、エタノールのような溶媒における接触水素化還元反応を使用し、触媒はラネーニッケル、金属Pdまたは金属白金などを使用し、通常の金属と酸および酸性塩還元条件でもよく、通常の金属はZn、Feを含み、使用される酸は塩酸、硫酸、酢酸を含み、酸性塩は塩化アンモニウムが挙げられる。還元反応温度は20〜80℃である。
【化１７】
0006731917.tif 000018
【００４４】
ニトロ化合物（IV）はニトロ二重結合化合物（III）から還元して製造され、水素化ホウ素ナトリウムで混合溶媒において行われ、混合溶媒はTHFとメタノールで、比率は20:1〜1:1で、還元反応の温度は20〜80℃である。
【化１８】
0006731917.tif 000019
【００４５】
ニトロ二重結合化合物（III）（X=S、O、NH、CH2）の製造は、マイケル付加と類似の方法を使用し、中性〜塩基性の条件でニトロビニルベンゼン(VI)および対応する隣接位置が電子供与性基Xであるホルミル化合物(VII)から縮合して得られる。塩基性触媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリビニルジアミンのような有機塩基、グリニャール試薬、ブチルリチウム、LDAなどを含む金属塩基を含む。反応温度は-80℃〜80℃である。
【化１９】
0006731917.tif 000020
【００４６】
ニトロビニルベンゼン(VI)は置換ベンズアルデヒドおよびニトロメタンから縮合して製造し、使用される塩基はNaOH、KOHのような無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリビニルジアミンを含む有機塩基を含む。
【００４７】
本発明の新しい構造の化合物に基づき、本発明は、さらに治療有効量の本発明の式I、IIまたはIIIで表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む薬物組成物を提供する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例は、無機酸および有機酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩及びシュウ酸塩、並びに塩基、例えばナトリウム、ヒドロキシ基、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン（TRIS、トロメタモール）及びN-メチルグルカミンで形成された無機酸および有機酸の塩を含むが、これらに限定されない。
個人の必要によるが、本発明の薬物組成物におけるすべての活性成分の最適使用量は、本分野の技術者によって決めることができる。
【００４８】
本発明の薬物組成物は、各種の投与経路に適する製剤様態に調製してDPP-4関連疾患の治療に使用してもよく、経口投与、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、鞘内、頭蓋内、鼻腔または外用経路によって投与する様態を含むが、これらに限定されない。好適な実施形態において、本発明の化合物は経口投与の様態に調製される。投与量は、有効に一つまたは複数の病症を改善・解消する薬物の量である。特定の疾患の治療に対し、有効量は、疾患に関連する症状を改善、またはある方式で軽減する薬物の量である。このような薬物の量は、単一の製剤で使用しても、或いは有効な治療方案で投与してもよい。投与量は、疾患を完治できるかもしれないが、投与は通常疾患の症状を改善するためである。通常、必要な症状の改善を実現するために、投与を繰り返す必要がある。薬物の投与量は、患者の年齢、健康および体重、併用する治療の種類、治療の頻度、および必要な治療効果によって決まる。
【００４９】
本発明の薬物製剤は、本発明の化合物の治療効果が得られる限り、任意の哺乳動物に投与することができる。具体的な実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物またはその薬物組成物は、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）に関連する疾患の治療および予防に有用である。具体的な実施形態において、前記DPP-4に関連する疾患は、糖尿病、特にインスリン非依存の2型糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満または代謝症候群を含む。また、本発明の化合物は、利尿剤または炎症の予防および治療にも有用である。
【００５０】
本発明の薬物製剤は、既知の方法で製造することができる。たとえば、伝統の混合、造粒、製錠、溶解または冷凍乾燥の過程で製造される。経口投与製造を製造する場合、固形補助材と活性化合物を合わせ、必要によって混合物を研磨してもよい。必要によって適量の補助材を入れた後、顆粒混合物を加工し、タブレット剤または錠剤コアを得る。
【００５１】
適切な補助材は、特にフィラー、たとえば乳糖やショ糖のような糖類、マンニトールやソルビトール、セルロース製剤またはリン酸カルシウム塩、たとえばリン酸三カルシウムやリン酸水素カルシウム、および粘着剤、たとえばコーンスターチ、小麦澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉を含む澱粉糊、ゼラチン、タラカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドンである。必要があれば、崩壊剤、たとえば上記のデンプン、およびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸またはその塩を入れてもよい。補助剤は、特に流動調節剤および潤滑剤、たとえば、シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸塩類、ステアリン酸またはポリエチレングリコールである。必要があれば、錠剤コアに胃液に抵抗する適切なコーディングを与えてもよい。そのために、濃縮糖類溶液を使用してもよい。この溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、漆溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。胃液に耐性のコーティングを製造するため、適切なセルロース溶液、たとえば酢酸フタル酸セルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用してもよい。タブレットまたは錠剤コアのコーティングに染料または色素を入れてもよい。たとえば、活性成分の使用量の組合わせを識別または特徴付けるためである。  
【００５２】
本発明の化合物に基づき、当業者に知られる本発明の化合物のプロドラッグも本発明の範囲に含まれる。本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は当業者に通常理解されるのと同様の意味を持ち、すなわち、薬理学的活性を有する化合物が化学構造的修飾を経て得られる、体外で活性がないか活性が低いが、体内で酵素による転化または非酵素の転化を経て活性薬物を放出して薬物効果を発揮する化合物である。プロドラッグ自身は生物活性がないか活性が低く、体内代謝を経て活性を有する物質になることで、薬物の生物的利用能を上げ、標的性を向上させ、薬物の毒性と副作用を低下させることができる。具体的な実施形態において、本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を化学修飾して得られるエステル、アミドなどの誘導体を含む。
【００５３】
本発明の化合物および薬物組成物に基づき、本発明は、さらに、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）に関連する疾患を治療または予防する方法を提供し、前記疾患は、糖尿病、特にインスリン非依存の2型糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満または代謝症候群を含むが、これらに限定されない。当該方法は、必要な対象に本発明の式I、IIまたはIIIで表される化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいは本発明の薬物組成物を投与することを含む。
【００５４】
投与方法は、本分野で周知の各種の投与方法を含むが、これらに限定されず、患者の実情によって決まる。これらの方法は、腸管外、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔、鞘内、頭蓋内、鼻腔または外用経路による投与を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
さらに、本発明は、本発明の式I、IIまたはIIIで表される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）に関連する疾患を治療または予防する薬物の製造における使用、DPP-4を阻害する薬物の製造における使用、ならびに利尿剤としての薬物および炎症を治療・予防する薬物の製造における使用を含み、前記DPP-4に関連する疾患は、糖尿病、特にインスリン非依存の2型糖尿病、耐糖能異常、腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満または代謝症候群を含むが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の利点
1．本発明の化合物は、新しい構造のDPP-4阻害剤である。
2．本発明の化合物のDPP-4に対する阻害活性が優れている。
3．本発明の化合物は既存の血糖降下薬に代わることができ、極大な産業化および商品化の将来性および市場価値を持ち、経済効果が明らかである。
【００５７】
以下、具体的な実施例を合わせて本発明の技術方案をさらに説明するが、以下の実施例は本発明の制限にならず、本発明の原理および技術手段に基づいて使用される様々な施用方法は全部本発明の範囲に含まれる。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算される。
【００５８】
実施例
1、トランス- (2RS, 3RS)-3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)クロマン-5-オール(化合物-1)
【化２０】
0006731917.tif 000021
【００５９】
中間体1-1の合成： 
2,4,5-トリフルオロベンズアルデヒド(10 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液に調製した。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液に調製し、温度を5℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度はずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後、上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に温度を0〜10 ℃に維持しながら滴下し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物9.8 gを得、収率は77 ％であった。GC-MS ：203. 
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.95(d, J=14.0Hz, 1H),7.65(d, J=14.0Hz, 1H),7.36(d, J=7.2Hz, J=16.0Hz, 1H),7.09 (d, J=6.4 Hz, J=16.0Hz, 1H)。
【００６０】
中間体1-2の合成：
AlCl3(82.9g，600mmol)を量って1 Lの丸底フラスコに置き、500mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、室温の条件で撹拌した。2,6-ジメトキシベンズアルデヒド(19.92g，120mmol)を200mlのジクロロメタンに溶解させ、ゆっくり上記丸底フラスコに滴下し(滴下1h)、滴下完了後続いて12h撹拌し、TLCでモニタリングし、反応が終わったら希塩酸(2mol/L,600mL)を入れてクエンチングし、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=9:1)、12.5gの黄色固体を得、収率は78.3％であった。GC-MS , 138. 
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.37(s, 1H),7.32(t, J=8.4Hz, 1H),7.26(s,  1H),6.41(d, J=8.0 Hz, 1H).
【００６１】
中間体1-3の合成：
中間体1-1(0.88g，4mmol)および中間体1-2(0.5g，3.6mmol)を量って50mlの丸底フラスコに置き、ジオキサン(15mL)を入れて溶解させた後DABCO(0.2g,1.8mmol)を入れ、アルゴンガスで保護した。室温の条件で24h撹拌し、原料化合物5が完全に反応するまでTLCでモニタリングし、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)で反応クエンチングした後、酢酸エチル(3×30ml)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、粗製品をそのままフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=4：1)、濃黄色の油状液体230mgを得、収率は19.6％であった。GC-MS , 323.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.94(s, 1H),8.36(s, 1H),7.70(m, 1H),6.46 (m, 1H)，7.21(t，J=8.4Hz，1H),6.80(s，1H),6.54(d，J=8.4Hz，1H),6,.32(d，J=8.0Hz，1H)。
【００６２】
中間体1-4の合成：
中間体1-3(3.2 g，10 mmol)を量って500 mLの丸底フラスコに置き、THF/CH3OH ( 10:1 )220 ml混合溶液を入れて溶解させ、磁気撹拌を行った。水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)(490 mg， 13 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後10mlの水を入れて反応をクエンチングし、回転乾燥で溶媒を除去した後100mlの水を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=10：1)、1.4gの淡黄色固体を得、収率は43.7％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.89(s, 1H),7.73-7.64(m,  2H),7.00(t, J=8.0Hz， 1H),6.51 (d, J=7.6Hz， 1H)，6.40(t，J=8.0Hz，1H),5.71 (d， J=8.0Hz， 1H), 5.64-5.59(m， 1H),3.31(dd，J=8.8 Hz,  J=16.8Hz，1H) , 3.22 (dd，J=5.6 Hz,  J=16.8Hz，1H)。
【００６３】
(2RS, 3RS)-3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)クロマン-5-オール(化合物-1)の合成：
化合物6(325mg，1mmol)および亜鉛粉末(780mg，12mmol)を量って10mLのエタノール溶液に入れ、6Nの塩酸溶液3.2mLを入れて1時間反応させた。反応完了後ろ過し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウムでpH=8まで中和し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2:1)、230mgの白色の固体粉末を得、収率は77.9％であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H),7.61-7.53(m,  2H),6.88(t, J=8.0Hz， 1H),6.40 (d, J=8.0Hz，1H)，6.26(t，J=8.0Hz，1H),4.74 (d，J=9.2Hz，1H), 3.23-3.17(m， 1H) ,2.93(dd，J=5.2 Hz, J=16.4Hz，1H)，2.36(dd，J=10.4 Hz, J=16.4Hz，1H).  LCMS (M+1)+  296.06。
【００６４】
2、トランス- (8RS, 9RS)-9-アミノ-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-9,10-ジヒドロピラノ[2,3-f]クロマン-2(8H)-オン(化合物-2)
【化２１】
0006731917.tif 000022
化合物7(177mg，0.6 mmol)を量ってトリフルオロ酢酸(1mL)に入れ、Pd(OAc)2(1.68 mg，0.0075 mmol)およびプロピオール酸エチル(117mg，1.8mmol)を入れ、氷浴で5min撹拌した後、続いて室温で22h撹拌し、反応完了後10％の炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離して35mgの白色の固体粉末を得、収率は18.5％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.00(d, J=9.2 Hz，1H),7.69-7.60(m, 2H),7.49(d，J=8.4Hz，1H),6.86(d, J=8.4Hz，1H)，6.31(d，J=9.2Hz，1H),4.96 (d，J=9.2Hz，1H), 3.30(m，1H) , 3.17 (dd，J=5.6Hz, J=16.8Hz，1H)，2.65(dd，J=10.4 Hz, J=16.8Hz，1H)，1.72(m，2H)。LCMS (M+1)+  348.18。
【００６５】
3、(8R, 9S)-9-アミノ-4-メチル-8-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-9,10-ジヒドロピラン[2,3-f]クロマン-2(8H)-オン(化合物-3)
【化２２】
0006731917.tif 000023
化合物7(1.7 g，5.26 mmol)を量って100mlの丸底不ロスコに入れ、50 mlの60％硫酸溶液で溶解させ、アセト酢酸エチル(2.55 g，23.67 mmol)を入れた後55℃の条件で続いて24時間撹拌し、反応完了後40mLの氷水混合物を入れ、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(CH3OH:CH2Cl2=1:8)、1.02 gの白色の粉末固体を得、収率は54％であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ7.68-7.59(m,  2H),7.55(d，J=8.8Hz，1H),6.88 (d, J=8.8Hz，1H)，6.23(s, 1H),4.96(d，J=9.2Hz，1H), 3.39-3.34(m， 1H) , 3.17 (dd，J=5.6Hz, J=16.8Hz，1H)，2.67(dd，J=10.0 Hz, J=16.8Hz，1H)。LCMS (M+1)+  362.04。
キラルカラムで分割して化合物-3を得た。
【００６６】
4、トランス-(2RS, 3RS)-3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)クロマン-6-オール(化合物-4)
【化２３】
0006731917.tif 000024
中間体4-1の合成：
化合物2,5-ジヒドロキシベンズアルデヒド(1.38 g，10 mmol)、中間体1-1(6.09 g，30 mmol)、DABCO (0.56 g，5 mmol)を量って25mlの丸底フラスコに入れ、アルゴンガス保護の60℃条件で一晩撹拌し、2.4gの赤色の固体を得、収率は74％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.14(s, 1H),7.72-7.65(m, 2H),7.76-6.74(m,  2H),6.61-6.60(m,2H)，5.66(d, J=7.6 Hz,1H),5.63-5.58(m,1H), 3.51( dd, J=8.4 Hz, J=12.4 Hz,1H), 3.3(d, J=5.6Hz,1H)。
【００６７】
中間体4-2の合成：
中間体4-1(167 mg，0.5 mmol)を量って25 mLの丸底フラスコに置き、THF/CH3OH(10:1)を27.5 ml入れて溶解させた後室温で撹拌し、水素化ホウ素ナトリウムを分けて入れて続いて20 min撹拌した。反応完了後、0.1 mlの水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥で溶媒を除去し、水を残した後2mlの飽和塩化アンモニウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=5：1)、50mgの赤色の固体を得、収率は31％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.14(s, 1H),7.72-7.65(m, 2H),7.76-6.74(m,  2H),6.61-6.60 (m,2H)，5.66(d, J=7.6Hz,1H),5.63-5.58(m,1H), 3.51( dd, J=8.4Hz, J=12.4Hz，1H), 3.3(d， J=5.6Hz，1H)。
【００６８】
(2RS, 3RS)-3-アミノ-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)クロマン-6-オール(化合物-4)の合成：
中間体4-2(975mg，3mmol)およびZn粉末(2.34g，36mmol)を量って11mlのエタノール溶液に入れ、撹拌して6NのHCl溶液11mlを入れ、1h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、439mgの産物を得、収率は49.6％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H),7.61-7.53(m,  2H)，6.88(t, J=8.0Hz， 1H),6.40 (d, J=8.0Hz，1H)，6.26(t，J=8.0Hz，1H),4.74 (d，J=9.2Hz，1H), 3.23-3.17(m， 1H) ,2.93(dd，J=5.2 Hz, J=16.4Hz，1H)，2.36(dd，J=10.4 Hz, J=16.4Hz，1H)。LCMS (M+1)+  296.11。
【００６９】
5、(2S, 3R)-9-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-5)
【化２４】
0006731917.tif 000025
中間体5-1の合成：
化合物2,7-ジメトキシナフタレン(870 mg,4.62 mmol)を量って2 mLのDMF溶媒に入れ、POCl3(796 mg，5.2 mmol)を入れた後60℃の条件で一晩撹拌し、褐色の溶液ができた。反応完了後20 mlの氷水を入れ、混合物を室温の条件で続いて一晩撹拌し、反応完了後ろ過し、ケーキをメタノールで再結晶させた。690 mgの灰色の結晶を得た。収率は75.5％であった。LC-MS: 217.10 (M+1)+。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.76(s, 1H),8.69(d, J=2.0 Hz ,1H),8.22(d, J=8.8 Hz， 1H), 7.87 (d, J=9.2Hz， 1H), 7.40 (d, J=9.2 Hz，1H), 7.12(d, J=9.2 Hz，J=1.6 Hz 1H),4.04(s, 3H),3.88(s, 3H).
【００７０】
中間体5-2の合成：
2,7-ジメトキシ-1-ナフトアルデヒド(6.0g，27.9mmol)を量って45mlの無水ジクロロメタンに入れた。AlCl3(11.1g,83.4mmol)を分けて入れて室温の条件で16h撹拌し、反応完了後反応液を150mlの食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し(2*150ml)、有機相を食塩水で続いて2回洗浄し(2*150ml)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転して固体を乾燥させ、エタノールで再結晶させて3.2gの淡黄色の結晶を得た。収率は61.3％であった。LC-MS: 203.05 (M+1)+, 201.05 (M-1)-。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.93(s, 1H), 10.81(s, 1H)，8.46(d, J=2.0 Hz ,1H),8.04(d, J=8.8 Hz，1H), 7.79(d, J=8.8Hz，1H), 7.09-7.04 (m，2H), 3.89(s, 3H),4.04(s, 3H),3.88(s, 3H)。
【００７１】
中間体5-3の合成：
化合物7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(101mg，0.5mmol)、中間体1-1(506mg，2.5mmol，5eq)、DABCO(56mg，0.5mmol)を量って50mlの丸底フラスコに入れ、アルゴンガス保護の条件で80℃に加熱して一晩撹拌し、反応完了後20 mlのジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=6：1)、51mgの淡黄色固体を得、収率は26.4％であった。LC-MS: 388.10 (M+1)+。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.82(s, 1H),7.78(d, J=8.8 Hz ,1H),7.69(d, J=8.8 Hz ,1H),7.34 (d, J=2.0 Hz，1H)，7.12(dd, J=2.4 Hz, J=8.8Hz, 1H), 7.07-6.99(m, 2H),6.98(s,1H), 6.90(d, J=9.2Hz, 1H),4.04(s, 3H)。
【００７２】
中間体5-4の合成：
化合物5-3(38.7mg，0.1mmol)を量って10mLの丸底フラスコに入れ、THF/CH3OH(10:1)の混合液5.5mlをいれて溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム(10mg，0.26mmol)を入れた後磁気で撹拌して室温の条件で20 min撹拌した。反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングした。回転乾燥で溶媒を除去し、飽和塩化アンモニウム溶液10 mlを入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、20mgの灰白色固体を得、収率は51.4％であった。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.73(d, J=9.2 Hz ,1H),7.66(d, J=9.6Hz ,1H),7.31-7.25(m,1H),7.10 (dd, J=2.4 Hz，J=8.8 Hz，1H)，7.05-6.98(m,3H), 5.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.31-5.26(m, 1H),3.94 (s.3H), 3.85(dd, J=8.4 Hz，J=16.4Hz，1H), 3.55(d, J=6.0Hz, J=16.4 Hz，1H).
【００７３】
(2S, 3R)-9-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-5)の合成：
中間体5-4(233.4 mg，0.6 mmol)およびZn粉末(468 mg，7.2 mmol)を量って3.4mlのエタノール溶液に入れ、撹拌して6NのHCl溶液2mlを入れ、50℃の条件で1h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、49 mgの産物を得、収率は22.8％であった。 キラルカラムで分割して化合物5を得た。LC-MS ：360.10(M+1)+。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.91-7.84(m, 1H),7.80(d, J = 8.8Hz, 1H),7.68(d, J=8.4Hz ,1H),7.64-7.62(m,1H),7.17 (dd, J=4.0 Hz，J=1.6 Hz，1H)，7.07 (dd, J=2.4 Hz，J=6.4 Hz，1H)，6.95(d,  J=8.8Hz , 1H), 5.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.08-5.01(m, 1H), 3.77 (dd, J=16.4 Hz，J=10.8Hz，1H), 3.55(d, J=5.6 Hz, J=16.4 Hz，1H).
【００７４】
6、(2S, 3R)-8-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-6)
【化２５】
0006731917.tif 000026
中間体6-1の合成：
2,6-ジヒドロキシナフタレン(5g，31.2mmol)およびジベンゾホルムアミジン(8.7g，44.35mmol)を量って130℃の条件でアルゴン保護で5h撹拌し、TLC板でモニタリングし、反応物が室温に冷却した後30mlのアセトンを入れ、沈殿をろ過して乾燥し、赤色の粉末を得た。5.5 gの赤色の固体粉末を得、収率は70％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 15.37(d，J=3.2 Hz,1H), 8.46(d, J=2.0 Hz ,1H),9.60(d, J=2.8 Hz， 1H), 9.53(s, 1H), 8.37(d, J=10.0Hz， 1H), 7.78 (d,J=7.2Hz ,1H), 7.59(d,J=7.6Hz, 2H),7.49(t, J=7.6Hz , J=8.0Hz ,2H),7.31(t, J=7.6Hz , J=7.2Hz ,1H), 7.11(m, 2H),6.98(d, J=10.2Hz ,1H)。
【００７５】
以上の化合物(6g，22.8mmol)を量って5mlの水、4mlの濃硫酸に入れ、80mlのエーテルを入れて室温で4日間撹拌し、分離して上層のエーテル層を得、エーテルで数回抽出し、有機相を合併し、回転乾燥で溶媒を除去し、1.5gの黄色固体を得た。収率は35％であった。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.76(s, 1H), 8.78(d, J=8.8 Hz， 1H), 7.94(d, J=9.2Hz，1H), 7.19-7.13 (m，3H)。
【００７６】
中間体6-2の合成：
2,6-ジヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(564mg，3mmol)、K2CO3(1.34g，9mmol)を量って6mlのDMF溶媒に入れ、室温で1h撹拌し、ヨードメタン(1.28g，9mmol)を入れた後室温で一晩撹拌し、反応完了後チオ硫酸ナトリウムを入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、回転乾燥で溶媒を除去した後エタノールで再結晶して430mgの固体を得、収率は66.4％であった。LC-MS: 217.10 (M+1)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.74(s, 1H), 9.02(d, J=9.2 Hz ,1H),8.23(d, J=9.2 Hz， 1H), 7.58 (d, J=9.2Hz， 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31(d, J=9.6 Hz， 1H),4.03(s, 3H),3.86(s, 3H).
【００７７】
中間体6-3の合成：
2,6-ジメトキシ-1-ナフトアルデヒド(11.50 g，0.0532 mol)を量って250mlの無水ジクロロメタンに入れ、AlCl3(21.3 g, 0.1597 mol)を分けて入れ、40℃の条件で36h撹拌し、反応完了後、反応液を食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で続いて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転して固体を乾燥させ、エタノールで再結晶させて淡黄色の固体を得た。LC-MS: 203.10 (M+1)+, 201.10 (M-1)-。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.78 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 9.2, 1H) , 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H ) , 7.35(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 8.8, 1H) , 3.86 (s, 3H)
【００７８】
中間体6-4の合成：
化合物7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(101mg，0.5mmol)、化合物1-1(506mg，2.5mmol，1.5eq)、DABCO(56mg，0.5mmol)を量って50mlの丸底フラスコに入れ、適量のDCMを入れ、70℃で一晩撹拌し、反応完了後ジクロロメタン:石油エーテル＝1:2のカラムクロマトグラフィーにかけ、赤色の固体産物を得た。LC-MS: 388.10 (M+1)+.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.82(s, 1H), 8.01(d, J=9.2 Hz ,1H), 7.77(d, J=8.8 Hz ,1H), 7.34 (dd, J=9.2 Hz,J=2.4 Hz,1H)，7.12( dd, J=2.8 Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.97(s,1H), 3.93(s, 3H)
【００７９】
中間体6-5の合成：
化合物42(500mg，1.292 mmol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液55 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(100 mg, 2.642 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【００８０】
(2S, 3R)-8-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-6)の合成：
上記で得られた化合物を100mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(835mg，12.85mmol)を入れ、6 NのHCl溶液6 mlを入れ、50℃の条件で2h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物6-6(175 mg, 37.8％)を得た。HPLCキラルカラムで分割して化合物6を得た。LC-MS (M+1)+ ：360.15。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.34 (dd, J1 = 16.2 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J1 = 17.2 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 1.76 (s, 2H).
【００８１】
7、(2S, 3R)-8-ブロモ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-7)
【化２６】
0006731917.tif 000027
中間体7-1の合成：
TiCl4(7.97 g，42 mmol)および1,1-ジクロロメチルエーテル(2.53 g，22 mmol)を量って20 mlのジクロロメタンに入れ、0℃の条件で15  min撹拌した。6-ブロモ-2-ヒドロキシナフタレン(4.46g，20mmol)を量って60mlのジクロロメタンに入れ、1滴ずつ上記反応液に入れて室温で12 h撹拌し、反応完了後200mlの1N塩酸を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥して直接産物3.4gを得、収率は67.7％であった。 LC-MS: 250.95 (M-1)-.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.91(s, 1H), 10.77(s, 1H),8.93(d, J=8.8Hz，1H), 8.17(d, J=2.0Hz，1H), 8.11(d, J=9.2Hz，1H), 7.73(dd, J=8.8Hz，J=2.0Hz，1H),7.31(d, J=8.8Hz，1H)。
【００８２】
中間体7-2の合成：
化合物6-ブロモ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(40 mg，0.16 mmol)、化合物1-1(162.4 mg，0.8 mmol)、DABCO(9 mg，0.08 mmol)を量って10 mlの丸底フラスコに入れ、アルゴンガス保護の条件で60℃に加熱して一晩撹拌し、反応完了後10mlのジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、28mgの淡黄色固体を得、収率は40％であった。LC-MS: 437.95 (M+1)+, 436.05 (M-1)-. 
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H).
【００８３】
中間体7-3の合成：
中間体7-2(217mg,0.5mmol)を量って50mlの反応瓶に入れ、THF：CH3OH=(10：1，11ml)を入れて溶解させ、磁気で撹拌しながらゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(76 mg，2 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、10 mlの水を入れ、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を合併し、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、60 mgの淡黄色の固体産物を得、収率は27.5％であった。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.99(s, 1H),7.67-7.64(m, 3H),7.28-7.22(m, 1H),7.16(d, J=9.2Hz,1H)，7.06-7.00(m, 1H),5.78(d, J=7.6Hz,1H),5.31-5.26( m, 1H),3.90(dd, J=8.4Hz, J=16 .8Hz,1H), 3.59(dd, J=6.0 Hz, J=16 .8Hz,1H).
【００８４】
(2S, 3R)-8-ブロモ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-7)の合成：
中間体7-3(44 mg，0.1 mmol)および亜鉛粉末(78 mg，1.2 mmol)を量って6mlのエタノール溶液に入れ、数滴のDMFを入れ、溶解させ、室温で撹拌して6Nの塩酸溶液1.5mlを入れ、温度を50℃に上げて一晩反応させ、反応完了後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、17mgの産物を得、収率は41.5％であった。キラル分割して化合物7を得た。LC-MS：408.05 (M+1)+。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.94(d, J=2.0Hz,1H),7.67(d, J=8.8Hz ,1H),7.59-7.56(m,  2H),7.38-7.32(m,1H), 7.12 (d, J=8.8Hz,1H)，7.05-6.98(m, 1H),5.03(d, J=8.0Hz,1H),3.44-3.36( m, 2H), 2.96-2.88(m, 1H), 1.45(s, 2H)。
【００８５】
8、トランス-(2RS, 3RS)-9-ブロモ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-8)
【化２７】
0006731917.tif 000028
中間体8-1の合成：
TiCl4(797 mg，4.2 mmol)および1,1-ジクロロメチルエーテル(253 mg，2.2 mmol)を量って2 mlのジクロロメタンに入れ、0℃の条件で15 min撹拌した。7-ブロモ-2-ヒドロキシナフタレン(446 mg，2 mmol)を量って6mlのジクロロメタンに入れ、1滴ずつ上記反応液に入れて室温で12 h撹拌し、反応完了後20mlの1N塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、直接産物440 mgを得、収率は87.6％であった。LC-MS: 253.00 (M+1)+, 251.00 (M-1)-.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.94(s, 1H), 10.74(s, 1H),8.93(d, J =2.0 Hz，1H), 8.14(d, J=8.8 Hz，1H), 7.85(d, J=8.4 Hz，1H), 7.73(dd, J=8.8 Hz，J=2.0Hz，1H),7.29(d, J=9.2 Hz，1H)。
【００８６】
中間体8-2の合成：
化合物7-ブロモ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(300 mg，1.2 mmol)、化合物1-1(1.22 mg，6 mmol)、DABCO(134.4 mg，1.2 mmol)を量って25 mlの丸底フラスコに入れ、アルゴンガス保護の条件で70℃に加熱して一晩撹拌し、反応完了後50mlのジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、212 mgの淡黄色固体を得、収率は40.6 ％であった。LC-MS: 438.00 (M+1)+.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.77(s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.83 (d, J=8.8Hz, 1H, 7.76(d,J=8.4Hz, 1H),7.57 (dd, J=6.0 Hz，J=8.8 Hz，1H)，7.07-6.99(m, 4H)。
【００８７】
中間体8-3の合成：
中間体8-2(261 mg, 0.6 mmol)を量って50mlの反応瓶に入れ、THF：CH3OH=(10：1，22ml)を入れて溶解させ、磁気で撹拌しながらゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(45.6 mg，1.2 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、10 mlの水を入れ、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を合併し、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、65mgの淡黄色の固体産物を得、収率は24.8％であった。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 7.92(s, 1H),7.72-7.68(m, 2H),7.52(dd,J=1.6, J=8.8,1H),7.15(d, J= 8.8,1H),7.06-6.95(m, 2H),5.80 (d, J=7.2Hz,1H)，5.31-5.26(m, 1H), 3.87(dd, J=16.4 Hz, J=8.0 Hz,1H), 3.54(dd, J=5.6 Hz, J=16 .4Hz,1H).
【００８８】
化合物-8の合成：
中間体8-2(44 mg，0.1 mmol)および亜鉛粉末(78 mg，1.2 mmol)を量って6mlのエタノール溶液に入れ、数滴のDMFを入れ、溶解させ、室温で撹拌して6Nの塩酸溶液1.5mlを入れ、温度を50℃に上げて一晩反応させ、反応完了後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、20mgの産物を得、収率は48.8％であった。LC-MS (M+1)+ ：408.00。
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.00(s, 1H),7.84(d, J=8.4Hz ,1H),7.76(d,J=8.8 Hz,1H), 7.71-7.59(m, 2H), 7.52(d, J=8.8Hz, J=2.0Hz,1H),7.13 (d, J=8.8 Hz,1H), 4.96(d, J=9.2 Hz,1H),  3.49-3.43(m, 1H), 3.36( m, 1H), 2.86(d, J=10.0Hz, J=10.8Hz,1H),1.45(s, 2H).
【００８９】
9、トランス-(2RS, 3RS)-8-シアノ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-9)
【化２８】
0006731917.tif 000029
中間体9-1の合成：
TiCl4(398.5 mg，2.1mmol)および1,1-ジクロロジメチルエーテル(126.5 mg，1.1 mmol)を量って2 mlのジクロロメタンに入れ、0℃の条件で15  min撹拌した。6-シアノ-2-ナフトール(169 mg，1 mmol)を量って6mlのジクロロメタンに入れ、1滴ずつ上記反応液に入れて室温で12 h撹拌し、反応完了後20mlの1N塩酸を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥して直接産物350mgを得、収率は75.4％であった。 LC-MS: 196.05 (M-1)-.
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.22(s, 1H), 10.76(s, 1H),9.11(d, J=9.2Hz， 1H), 8.50(d, J=2.0Hz， 1H), 8.22(d, J=8.8Hz， 1H), 7.88(dd, J=9.2Hz，J=2.4Hz， 1H),7.39(d, J=9.2Hz， 1H)
【００９０】
中間体9-2の合成：
化合物6-シアノ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(197 mg，1 mmol)、化合物1-1(609 mg，3 mmol)、DABCO(112 mg，1 mmol)を量ってマイクロ波反応器に入れて11℃に加熱して25 min撹拌し、反応完了後10mlのジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、102mgの淡黄色固体を得、収率は26.7％であった。LC-MS: 381.05 (M-1)-.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 8.80(s, 1H),8.19(m, 2H), 7.93(d, J=8.8Hz,1H),7.82 (dd, J=9.2Hz, J=1.6 Hz, 1H)，7.19( d, J=9.2Hz, 1H), 7.09-7.00(m, 3H)。
【００９１】
中間体9-3の合成：
中間体9-2(176 mg, 0.5 mmol)を量って50mlの反応瓶に入れ、THF：CH3OH (10：1，22ml)を入れて溶解させ、磁気で撹拌しながらゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(76 mg，2 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、10 mlの水を入れ、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を合併し、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、57mgの淡黄色の固体産物を得、収率は32.2 ％であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.57(d, J=1.6Hz ,1H), 8.09(d, J=8.8Hz ,1H), 7.98(d, J=9.2 Hz ,1H), 7.87(d, J=8.8Hz , J=1.6Hz ,1H),7.80-7.70(m, 2H),7.36(s, J=9.2 Hz ,1H),5.96 (d, J=8.0Hz,1H)，5.85(dd, J=6.8Hz, J=14.8Hz, 1H),3.85 (d, J=7.2Hz,2H).
【００９２】
化合物-9の合成：
中間体9-3(38.4mg，0.1mmol)および亜鉛粉末(78mg，1.2mmol)を量って10mlのエタノール溶液に入れ、室温で撹拌した後6Nの塩酸溶液1.5mlを入れ、温度を50℃に上げて一晩反応させ、反応完了後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1:1)、17mgの産物を得、収率は48％であった。LC-MS (M+1)+ ：355.10。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.50(d, J=1.6Hz,1H),8.00(d, J=8.8Hz ,1H),7.88(d,  J=8.8Hz ,1H), 7.81(d, J=8.8Hz , J=1.6Hz ,1H),7.72-7.59 (m,2H), 7.25(d, J=8.8Hz,1H), 5.00(d, J=9.2Hz,1H),3.45-3.36( m, 2H), 2.90(d, J=8.8Hz , J=16Hz ,1H)。
【００９３】
10、トランス-(2RS, 3RS)-8-ヒドロキシホルミル-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-10)
【化２９】
0006731917.tif 000030
化合物9(35.4 mg，0.1 mmol)を量って45％硫酸溶液(1.8 mL)に入れ、還流させて一晩撹拌した。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(DCM：CH3OH=10:1)、8 mgの白色の粉末を得、収率は22％であった。LC-MS (M+1)+ ：374.10
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.49(d, J=1.6Hz,1H),8.13(dd, J=8.8Hz , J=1.6 Hz ,1H),7.87(d,  J=8.8Hz ,1H), 7.79(d, J=9.2Hz ,1H),7.49-7.43 (m, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.15(d, J=8.8Hz, 1H), 5.17(d, J=8.4Hz,1H),4.6( s, 1H), 3.64(m,1H), 3.44(dd, J=8.8Hz , J=16.4 Hz , J=5.6Hz ,1H, 3.05(dd, J=16.4 Hz , J=9.2Hz ,1H)。
【００９４】
11、トランス-(2RS, 3RS)-9-シアノ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-11)
【化３０】
0006731917.tif 000031
中間体11-1の合成：
7-ブロモ-2-ナフトール(2.22 g，10 mmol)、CuCN(1.08 g，12 mmol)を量って3 mlのDMFに溶解させた。アルゴンガス保護の条件で160℃に加熱して3h還流させ、反応をモニタリングし、反応完了後室温に冷却し、20 mlの水を入れ、酢酸エチルで抽出した。エタノール-水系で再結晶し、1.4 gの褐色の粉末を得、収率は83％であった。
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.18(s, 1H), 8.35(s, 1H),7.97(d, J=8.0Hz，1H),,7.91(d, J=8.4Hz,1H), 7.52(dd, J=8.4Hz，J=1.6Hz， 1H),7.29-7.27(m, 2H)
【００９５】
中間体11-2の合成：
TiCl4(3.99 mg，21mmol)および1,1-ジクロロジメチルエーテル(1.265 mg，11 mmol)を量って20mlのジクロロメタンに入れ、0℃の条件で15  min撹拌した。7-シアノ-2-ナフトール(1.69 mg，10mmol)を量って40mlのジクロロメタンに入れ、1滴ずつ上記反応液に入れて室温で12 h撹拌し、反応完了後20mlの1N塩酸を入れ、ジクロロメタンで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥して直接産物500mgを得、収率は25.3%であった。LC-MS: 196.10 (M-1)-。 
1HNMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.11(s, 1H), 10.77(s, 1H), 8.25(d, J=9.2Hz, 1H), 8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 8.10(d, J=8.4Hz, 1H), 7.74(dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz,1H), 7.45(d, J=9.2Hz, 1H)
【００９６】
中間体11-3の合成：
化合物7-シアノ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(197 mg，1 mmol)、中間体1-1(609 mg，3 mmol)、DABCO(112 mg，1 mmol)を量ってマイクロ波反応器に入れて11℃に加熱して25 min撹拌し、反応完了後10mlのジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、112mgの淡黄色固体を得、収率は29.3％であった。LC-MS: 383.15 (M+1)+, 381.00 (M-1)-.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (s, 3H).
【００９７】
中間体11-4の合成：
中間体11-3(176 mg, 0.5 mmol)を量って50mlの反応瓶に入れ、THF：CH3OH (10：1，22ml)を入れて溶解させ、磁気で撹拌しながらゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(76 mg，2 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、10 mlの水を入れ、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を合併し、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、57mgの淡黄色の固体産物を得、収率は32.2 ％であった。
【００９８】
化合物11の合成：
中間体11-4(38.4mg，0.1mmol)および亜鉛粉末(78mg，1.2mmol)を量って10mlのエタノール溶液に入れ、室温で撹拌した後6Nの塩酸溶液1.5mlを入れ、温度を50℃に上げて一晩反応させ、反応完了後飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1:1)、17mgの産物を得、収率は48％であった。LC-MS (M+1)+ ：355.10。
【００９９】
12、(2S, 3R)-8,9-ジメトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-12)
【化３１】
0006731917.tif 000032
中間体12-1の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(0.62 g, 0.0054 mol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、適量のジクロロメタンに溶解させ、0 ℃の条件において、四塩化チタン(2.0 g, 0.0102 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。6,7-ジメトキシ-2-ナフトール(1 g, 0.0049 mol)を適量のジクロロメタン溶液に溶解させ、それを1滴ずつ上記の溶液に入れ、溶液が淡黄色から赤色になり、滴下終了後、溶液を室温の条件で一晩反応させた。反応完了後、溶液を50 mLの1 N塩酸溶液に注ぎ、常温で1 h撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し、製品を得た。LC-MS: 233.10 (M+1)+, 231.10 (M-1)-.
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.85 (s, 1H) , 10.75 (s, 1H) , 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H ) , 7.64 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 6.99 (d, J = 8.8, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H)
【０１００】
中間体12-2の合成：
6,7-ジメトキシ-2-シアノ-1-ナフトアルデヒド(200 mg, 0.8618 mmol)、化合物1-1(875 mg, 4.3103 mmol)、DABCO(97 mg, 0.8661 mmol)を量って耐圧管に入れ、外界の条件で均一に撹拌して圧密し、マイクロ波の条件において、120 ℃で30 min反応させた。反応完了後、ジクロロメタンを入れて固体を溶解させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し(DCM : PE = 1 : 2)、製品を得た。LC-MS: 418.10(M+1)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
【０１０１】
中間体12-3の合成：
化合物47(50 mg，0.1200 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液5 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(10 mg, 0.2642 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１０２】
中間体12-4の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(8.35 mg，1.285 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液2 mlを入れ、50℃の条件で2h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物を得た。LC-MS (M+1)+ ：390.15。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.70-7.57 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.32 (dd, J1 = 15.0 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H).
化合物12：トランス型化合物12-4をキラルカラムで分割して化合物12を得た。
【０１０３】
13、トランス-(2RS, 3RS)-9-(4-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-13)
【化３２】
0006731917.tif 000033
中間体13-1の合成：
中間体8-2(300 mg, 0.69 mmol)、4-メチルスルホニルフェニルボロン酸(276 mg, 1.38 mmol)をトルエン(2.8 mL)に溶解させた。溶液に5％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(39.9 mg)を入れ、アルゴンガスを15 min導入した。アルゴンの保護において、80 ℃で1h反応させた。注射器でNaHCO3溶液(2 M, 1.4 mL)、エタノール(1.4 mL)を入れ、続いて24 h反応させた。反応完了後、溶液に適量の水を入れ、酢酸エチルで抽出し、水で有機相を数回洗浄し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2CO3で乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル =  2 ：1のビヒクルでカラムクロマトグラフィーにかけ、産物274 mgを得、収率は77.7 ％であった。LC-MS: 512.10 (M+1)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H) , 8.75 (s, 1H) , 8.25(d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H ) , 8.06(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H) , 7.73-7.67 (m, 1H), 7.71-7.54 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.03 (s, 1H), 3.30 (s, 3H)
【０１０４】
中間体13-2の合成：
化合物7(250 mg, 0.4892 mmol)溶液を3 mLの無水メタノールに溶解させ、さらに30 mLの無水テトラヒドロフランを入れ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(74 mg, 1.955 mmol)を入れ、常温で約20 min撹拌し、反応完了後、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応を行った。
【０１０５】
化合物13の合成：
化合物8(250 mg, 0.5175 mmol)を5 mLのエタノール溶液に溶解させ、溶液に12 mLの6 N塩酸および亜鉛粉末(406.1 mg, 6.210 mmol)を入れ、反応溶液が清澄で透明なものになるまで、55 ℃で加熱して一晩反応させた。反応完了後、溶液に飽和のNaHCO3を入れ、溶液が中性になるように中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。酢酸エチル：石油エーテル = 1：2でマラムクロマトグラフィーにかけ、産物を得た。LC-MS (M+1)+ ：484.20。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.15 (s, 1H) , 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 8.05(d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H ) , 7.08-7.77(m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.01-2.95(m, 1H)
【０１０６】
14、(2S, 3R)-9-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-14)
【化３３】
0006731917.tif 000034
中間体14-1の合成：
中間体8-2(500 mg, 1.15 mmol)、3-メチルスルホニルフェニルホウ酸(459.8 mg, 2.30 mmol)をトルエン(4.6 mL)に溶解させた。溶液に5％のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(66.4 mg)を入れ、アルゴンガスを15 min導入した。アルゴンの保護において、80 ℃で1h反応させた。注射器でNaHCO3溶液(2 M, 2.3 mL)、エタノール(2.3 mL)を入れ、続いて24 h反応させた。反応完了後、溶液に適量の水を入れ、酢酸エチルで抽出し、水で有機相を数回洗浄し、飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2CO3で乾燥し、石油エーテル：酢酸エチル =  2 ：1のビヒクルでカラムクロマトグラフィーにかけ、産物を得た。LC-MS: 512.10 (M+1)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H) , 8.73 (s, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.80 Hz, 1H ) , 8.09(d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.07 ( d, J = 8.8 Hz, 1H) , 8.01 ( d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.92 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H) , 7.84 ( t, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.77-7.67 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.03 (s, 1H), 3.36 (s, 3H)
【０１０７】
中間体14-2の合成：
中間体14-1(250 mg, 0.4892 mmol)溶液を3 mLの無水メタノールに溶解させ、さらに30 mLの無水テトラヒドロフランを入れ、数回に分けて水素化ホウ素ナトリウム(74 mg, 1.955 mmol)を入れ、常温で約20 min撹拌し、反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、回転乾燥で溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出し、無水Na2CO3で乾燥し、回転乾燥し、そのまま次の反応を行った。
【０１０８】
化合物14の合成：
中間体14-2(250 mg, 0.5175 mmol)を5 mLのエタノール溶液に溶解させ、溶液に12 mLの6 N塩酸および亜鉛粉末(406.1 mg, 6.210 mmol)を入れ、反応溶液が清澄で透明なものになるまで、55 ℃で加熱して一晩反応させた。反応完了後、溶液に飽和のNaHCO3を入れ、溶液が中性になるように中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。酢酸エチル：石油エーテル = 1：2でマラムクロマトグラフィーにかけ、白色の産物を得た。LC-MS ：484.10 (M+1)+。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8.32 (s, 1H) , 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 8.14(s, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H ) , 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.50-3.44(m, 1H)，3.35 (s, 3H), 2.98 (dd, J1 = 16.2 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H )
得られたトランス型の産物をキラルカラムで分割して化合物14を得た。
【０１０９】
15、トランス-(2RS, 3RS)-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-15)
【化３４】
0006731917.tif 000035
中間体15-1の合成：
化合物2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(6 g，34.87 mmol)、化合物1-1(6.37 g，31.32 mmol)、DABCO(3.9 g，34.87 mmol)を量って250 mlの丸底フラスコに入れ、100 mLの酢酸エチルを入れ、アルゴンガス保護の条件で70℃に加熱して一晩撹拌し、反応完了後、回転乾燥で酢酸エチルを除去し、適量のジクロロメタンを入れて溶解させ、そのままカラムクロマトグラフィーによって分離し、1.5 gの赤色固体を得、収率は13％であった。LC-MS: 358.10 (M+1)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.02 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H).
【０１１０】
中間体15-2の合成：
中間体15-1(1.2g, 3.4 mmol)を量って100 mlの反応瓶に入れ、THF：CH3OH (10：1，55ml)を入れて溶解させ、磁気で撹拌しながらゆっくり水素化ホウ素ナトリウム(0.38 g，10.1 mmol)を入れて室温で20 min撹拌し、反応完了後、少量の水を入れて反応をクエンチングし、減圧で回転乾燥して溶媒を除去し、10 mlの水を入れ、酢酸エチル(10ml×3)で抽出し、有機相を合併し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の工程に使用した。
【０１１１】
化合物15の合成：
上記で得られた粗製品の化合物15-2を10 mLのエタノール溶液に溶解させ、溶液に6 mLの6 N塩酸および亜鉛粉末(1.10 g, 1.70 mmol)を入れ、反応溶液が清澄で透明なものになるまで、常温常圧で一晩反応させた。反応完了後、溶液に飽和のNaHCO3を入れ、溶液が中性になるように中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。酢酸エチル：石油エーテル = 1：2でマラムクロマトグラフィーにかけ、920 mgの白色の産物を得、二つの工程の収率は84％であった。LC-MS: 330.10 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.87 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.45-3.34 (m, 2H), 2.88 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 2H).
【０１１２】
16、N-((2S, 3R)-2-アミノ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-8-イル)-メタンスルホンアミド(化合物-16)
【化３５】
0006731917.tif 000036
中間体16-1の合成：
化合物6-メトキシ-2-ナフチルアミン(7 g，0.04044mol)、トリエチルアミン(6 g，0.06067 mol)を量って100 mLの反応瓶に入れ、反応瓶に15 mLのジクロロメタン溶液を入れ、0 ℃の条件で15 min反応させた。1滴ずつメタンスルホニルクロリド(7 g，0.06067 mol)を入れ、0 ℃の条件で30 min反応させ、TLC板でモニタリングし、反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE : EA = 2：1)、紫色の固体5.6 gを得、収率は55.2％であった。LC-MS: 252.10 (M+1)+, 250.10 (M-1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H ), 7.35 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.29 ( d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 3.86 ( s, 3H) , 3.00 (s, 3H).
【０１１３】
中間体16-2の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(1.374 g, 0.0118 mol)を量って250 mLのナスフラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、溶液にTiCl4 (2.2 mL, 0.0199 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。化合物16-1(2 g，0.0080 mol)を量って適量のジクロロメタンに溶解させ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で36 h撹拌し、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（PE：EA=2:1）、白色の固体1.515 gを得、収率は68.2 ％であった。LC-MS: 280.10 (M+1)+, 278.05 (M-1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.06 (d, J = 9.2, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
【０１１４】
中間体16-3の合成：
化合物16-2(1.5 g，0.0054 mol)を量って250 mLの反応瓶に入れ、基質が完全に溶解するまで反応瓶に適量の無水ジクロロメタンを入れた。反応液に三塩化アルミニウム(4.869 g，0.03652 mol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で36 h反応させた。反応完了後、反応液に適量の水を入れ、一定の時間で撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE : EA = 1：1)、サフラン色の固体1.021 gを得、収率は71.6 ％であった。LC-MS: 266.10 (M+1)+, 264.00 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H).
【０１１５】
中間体16-4の合成：
化合物2-ヒドロキシ-6-メタンスルホンアミド-1-ナフトアルデヒド(900 mg，3.3957 mmol)、化合物1-1(1.032 g，5.0936 mmol)、DABCO(380 mg，3.3957 mmol)を量って50mlの丸底フラスコに入れ、適量のEAを入れ、70℃で一晩撹拌し、反応完了後ジクロロメタン:石油エーテル＝2:1のカラムクロマトグラフィーによって分離し、深赤色の固体850 mgを得、収率は52.7％であった。LC-MS: 449.00 (M-1)-.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.07 (s, 1H).
【０１１６】
中間体16-5の合成：
化合物16-4(800 mg，1.777 mmol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液55 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(673 mg, 17.77 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応液が深赤色から淡黄色になった。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１１７】
化合物16の合成：
上記で得られた化合物を40 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(1150 mg，17.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液10 mlを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：2)、白色の産物170 mgを得、二つの工程の収率は22.7％であった。LC-MS: 423.10 (M+1)+。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.34 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 10.5 Hz, 1H).
得られたトランス型の産物をキラルカラムで分割して化合物16を得た。
【０１１８】
17、(2S, 3R)-8-メチルスルホニル-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-17)
【化３６】
0006731917.tif 000037
中間体17-1の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(4.8 g, 0.04224 mol)を量って500 mLのナスフラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、0℃の条件で溶液にTiCl4 (14 g, 0.07040 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。6-メトキシ-2-メチルスルホニルナフタレン(4 g，0.01693 mol)を量って適量のジクロロメタンに完全に溶解させ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で36 h撹拌し、TLC板でモニタリングし、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れて反応液を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによる分離か再結晶を行い、白色（やや微赤色）の産物3.275 gを得、収率は73.5 ％であった。
【０１１９】
中間体17-2の合成：
2-メトキシ-6-メチルスルホニルナフチル-1-ナフトアルデヒド(3.2 g，0.01211 mol)を量って250mlの乾燥したジクロロメタンに入れ、AlCl3(18.2529 g, 0.1369 mol)を分けて入れ、常温常圧の条件で36h撹拌し、反応完了後、反応液を食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で続いて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転して固体を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し（PE：EA＝3：1）、白色の固体1.250 gを得、収率は41.25％であった。
【０１２０】
中間体17-3の合成：
化合物6-メチルスルホニルナフチル-1-ホルミル-2-ナフトール(1.250 g, 0.0062 mol)、化合物1-1(1.851 g, 0.0074 mol)、DABCO(652mg, 6.2 mmol)を量って50 mLのナスフラスコに入れ、適量の酢酸エチルを入れて固体を溶解させ、加熱して還流させ、反応完了後カラムクロマトグラフィーによって分離し(DCM：PE = 1：1)、赤色の産物0.5 gを得、収率は18.6 ％であった。
【０１２１】
中間体17-4の合成：
化合物(0.5 g，0.0012 mol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液150 mLを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(459 mg, 0.0121 mol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、反応液がすぐに明るい赤オレンジ色から淡黄色になり、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、白色の固体を得、そのまま次の反応に使用した。
【０１２２】
化合物17の合成：
上記で得られた化合物を30 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(1.388 g，21.353 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液6 mlを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、TLC板でモニタリングし、反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、白色の産物450 mg（粗製品）を得た。
得られたトランス型の産物をキラルカラムで分割して化合物17を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.42 (dd, J1 = 17.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.93 (dd, J1 = 15.8 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H).
【０１２３】
18、トランス-(2RS, 3RS)-8-モルホリル-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-18)
【化３７】
0006731917.tif 000038
中間体18-1の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(3.65 g, 0.0318 mol)を量って500 mLのナスフラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、溶液にTiCl4 (5.8 mL, 0.0530 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。6-ブロモ-2-メトキシナフタレン(5 g，0.0212 mol)を量って適量のジクロロメタンに入れ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で36 h撹拌し、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し（PE：EA=4:1）、淡黄色の産物3.145 gを得、収率は56.2 ％であった。LC-MS: 265.00 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.83 (s, 1H), 9.15 (d, J = 9.2, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H).
【０１２４】
中間体18-2の合成：
化合物6-ブロモ-2-メトキシ-1-ナフトアルデヒド18-1(3.145 g，0.0119 mol)、エチレングリコール(4.437 g，0.0715 mol)、p-トルエンスルホン酸(123 mg，0.0007 mol)を量って100 mLの反応瓶に入れ、瓶に適量のトルエンを入れ、ディーンスターク装置をつけ、150 ℃の条件で還流させて一晩反応させ、反応完了後、溶液に水酸化ナトリウム水溶液を入れて溶液を塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE : EA = 6：1)、淡黄色の固体2.275 gを得、収率は67 ％であった。LC-MS: 309.05 (M+1)+.
【０１２５】
中間体18-3の合成：
化合物18-2(2.28 g，0.0074 mol)、キサントホス(0.214 g，0.0004 mol)、酢酸パラジウム(0.083 g，0.0004 mol)、炭酸セシウム(4.824 g，0.0148 mol)を量って100 mLの二口フラスコに入れ、アルゴンガスで空気を置換し、吸引しながら、注射器で10 mLのトルエンを入れ、さらにモルホリン(0.967 g，0.0111 mol)を注入し、続いて吸引し、30 minをかけてアルゴンガスで空気を置換し、アルゴンガス保護の条件において、80 ℃で一晩反応させた。TLC板でモニタリングし、反応完了後、適量の水を入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE : EA = 2：1)によって分離し、黄色の固体を得、そのまま次の工程に使用した。
【０１２６】
中間体18-4の合成：
化合物27-3を量って反応瓶に入れ、適量のエタノールを入れ、反応液に適量の1Nの塩酸溶液を入れ、60 ℃の条件において、加熱して2〜3 h還流させ、反応完了後、適量の水酸化ナトリウム水溶液を入れ、山吹色の固体が析出し、吸引ろ過し、ケーキをカラムクロマトグラフィーによって分離し(PE ：EA = 2 : 1)、山吹色の固体1.6 gを得、二つの工程の収率は80 ％であった。LC-MS: 272.20 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 9.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.24 ( d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 ( s, 3H) , 3.91 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.24 (t, J = 4.8 Hz, 4H).
【０１２７】
中間体18-5の合成：
2-メトキシ-6-ホルモリル-1-ナフタレン−ホルムアルデヒド18-4(1.6 g，0.0059 mol)を量って250 mLの反応瓶に入れ、基質が完全に溶解するまで反応瓶に適量の無水ジクロロメタンを入れた。反応液に三塩化アルミニウム(4.869 g，0.03652 mol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で36 h反応させた。反応完了後、反応液に適量の水を入れ、一定の時間で撹拌し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE : EA = 1：1)、黄色の固体720 mgを得、収率は47 ％であった。LC-MS: 258.10 (M+1)+, 256.15 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.66 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 =2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H).
【０１２８】
中間体18-6の合成：
化合物2-ヒドロキシ-6-ホルモリル-1-ナフトアルデヒド(720 mg，2.800 mmol)、化合物1-1(568 mg，2.798 mmol)、DABCO(313 mg，2.795 mmol)を量って50mlの丸底フラスコに入れ、適量のEAを入れ、70℃で一晩撹拌し、反応完了後ジクロロメタン:石油エーテル＝1:1のカラムクロマトグラフィーによって分離し、深赤色の固体350 mgを得、収率は28.3 ％であった。LC-MS: 443.10 (M+1)+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.96 (s, 1H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.80 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.22 (t, J = 4.4 Hz, 4H).
【０１２９】
中間体18-7の合成：
化合物18-6(350 mg，0.7917 mmol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液33 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(200 mg, 5.284 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応液が深赤色から淡黄色になった。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１３０】
化合物18の合成：
上記で得られた化合物を30 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(835 mg，12.85 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液6 mlを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：2)、淡黄色の産物80 mgを得、二つの工程の収率は26.7 ％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70-7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.18 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.83 (dd, J1 = 16.4 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 1.74 (s, 2H).
【０１３１】
19、(2S, 3R)-9-メトキシ-8-メチルスルホニル-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-19)
【化３８】
0006731917.tif 000039
中間体19-1の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(4.8 g, 0.04224 mol)を量って500 mLのナスフラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、0℃の条件で溶液にTiCl4 (14 g, 0.07040 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。2,7-メトキシ-6-メチルスルホニルナフタレン(4 g，0.01693 mol)を量って適量のジクロロメタンに完全に溶解させ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で36 h撹拌し、TLC板でモニタリングし、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れて反応液を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによる分離か再結晶を行い、白色（やや微赤色）の産物3.275 gを得、収率は73.5 ％であった。
【０１３２】
中間体19-2の合成：
化合物19-1(3.2 g，0.01211 mol)を量って250mlの無水ジクロロメタンに入れ、AlCl3(18.2529 g, 0.1369 mol)を分けて入れ、常温常圧の条件で36h撹拌し、反応完了後、反応液を食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で続いて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転して固体を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し（PE：EA＝3：1）、白色の固体1.250 gを得、収率は41.25％であった。
【０１３３】
中間体19-3の合成：
化合物19-2(1.250 g, 0.0062 mol)、化合物1-1(1.851 g, 0.0074 mol)、DABCO(652mg, 6.2 mmol)を量って50 mLのナスフラスコに入れ、適量の酢酸エチルを入れて固体を溶解させ、加熱して還流させ、反応完了後カラムクロマトグラフィーによって分離し(DCM：PE = 1：1)、赤色の産物0.5 gを得、収率は18.6 ％であった。
【０１３４】
中間体19-4の合成：
化合物19-3(0.5 g，0.0012 mol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液150 mLを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(459 mg, 0.0121 mol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、反応液がすぐに明るい赤オレンジ色から淡黄色になり、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、白色の固体を得、そのまま次の反応に使用した。
【０１３５】
化合物19の合成：
上記で得られた化合物を30 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(1.388 g，21.353 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液6 mlを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、TLC板でモニタリングし、反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、白色の産物450 mg（粗製品）を得た。
得られたトランス型の産物をキラルカラムで分割して化合物19を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.39 (dd, J1 = 16.3 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.86 (dd, J1 = 16.0 Hz, J2 = 9.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H).
【０１３６】
20、N-((2RS, 3RS)-2-アミノ-9-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-8-イル)-メタンスルホンアミド(化合物-20)
【化３９】
0006731917.tif 000040
中間体20-1の合成：
化合物2-ブロモ-3,6-ジメトキシナフタレン(3 g，0.0113 mol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.509 g，0.00565 mol)、ヨウ化第一銅(0.215 g，0.0011 mol)、リン酸カリウム(4.68 g，0.03384 mol)、メタンスルホンアミド(1.61 g，0.0169 mol)を量って250 mLの二口フラスコに入れ、アルゴンガスで空気を置換し、吸引しながら、注射器で95 mLのアセトニトリルを入れ、続いて吸引し、30 minをかけてアルゴンガスで空気を置換し、アルゴンガス保護の条件において、80 ℃で36 h反応させた。TLC板でモニタリングし、反応完了後、水を入れて反応をクエンチングし、EAで抽出し、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(PE : EA = 3：1)によって分離し、1.89 gの白色の固体を得、収率は59.6％であった。LC-MS: 282.10 (M+1)+, 280.05 (M-1)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H ), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.94 ( s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.90 ( s, 3H), 2.97 (s, 3H).
【０１３７】
中間体20-2の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(1.10 g, 0.0096 mol)を量って100 mLのナスフラスコに入れ、15 mLのジクロロメタンを入れて希釈し、0℃の条件で溶液にTiCl4 (3.02 g, 0.0159 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。N-(3,6-ジメトキシナフタレン-2-イル)メタンスルホンアミド62(1.79 g，0.0064 mol)を量って適量のジクロロメタンに完全に溶解させ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で一晩撹拌し、TLC板でモニタリングし、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れて反応液を酸性pH=5〜6にし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離し、サフラン色の産物1.5 gを得、収率は76.1 ％であった。LC-MS: 310.10 (M+1)+, 308.10 (M-1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.75 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
【０１３８】
中間体20-3の合成：
無水AlCl3 (4 g，0.0299 mol)を量って250 mLのナスフラスコに入れ、冷却の条件において、フラスコに60 mLのDCMを入れ、固体が溶解したら、常温常圧の条件において、フラスコにN-(5-ホルミル-3,6-ジメトキシナフタレン-2-イル)メタンスルホンアミド20-2(1.85 g，0.0060 mol)を入れ、常温常圧の条件で反応させた。TLC板でモニタリングし、反応完了後、反応液に適量の1 N HClを入れ、EAで抽出し、カラムクロマトグラフィーによって分離し、白色の固体1.3 gを得、収率は73 ％であった。LC-MS: 296.10 (M+1)+, 294.10 (M-1)-.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.03 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.50 (s, 3H).
【０１３９】
中間体20-4の合成：
N-(5-ホルミル-3-ジメトキシ-6-ヒドロキシナフタレン-2-)メタンスルホンアミド20-3(1 g, 0.0034 mol)、(E)-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-ニトロエチレン1-1(688 mg, 0.0034 mol)、DABCO(88 mg, 0.007 mmol)を量って100 mLのナスフラスコに入れ、フラスコに35 mLのEAを入れ、90℃の条件で一晩反応させ、TLC板でモニタリングし、反応完了後、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE：DCM = 1:3)、赤色の固体420 mgを得、収率は25.8 ％であった。LC-MS: 481.15 (M+1)+, 479.10 (M-1)-.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.68 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H).
【０１４０】
中間体20-5の合成：
N-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ニトロ-6-メトキシ-2H-ベンゾ[f]クロマン-7-イル]メタンスルホンアミド65(420 mg，0.8749 mmol)を量って100 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液35 mLを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(132 mg, 3.4996 mmol)を分けて入れ、反応液がすぐにサフラン色から淡黄色の溶液になり、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、そのまま次の反応に使用した。
【０１４１】
化合物20の合成：
上記で得られたN-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ニトロ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]クロマン-7-イル]メタンスルホンアミド66を20 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(2.6 g，0.040 mol)を入れ、6 NのHCl溶液2.6 mLを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、TLC板でモニタリングし、反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離した(PE:EA=1：2)。
【０１４２】
21、(2S, 3R)-2-アミノ-9-メトキシ-3-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-8-カルボニトリル(化合物-21)
【化４０】
0006731917.tif 000041
中間体21-1の合成：
1,1-ジクロロメチルエーテル(4.8 g, 0.04224 mol)を量って500 mLのナスフラスコに入れ、30 mLのジクロロメタンを入れて溶解させ、0℃の条件で溶液にTiCl4 (14 g, 0.07040 mol)を入れ、0 ℃の条件で15 min撹拌した。3,6-ジメトキシナフトニトリル(4 g，0.02816 mol)を量って適量のジクロロメタンに完全に溶解させ、1滴ずつ上記反応液に入れ、室温で36 h撹拌し、TLC板でモニタリングし、反応完了後適量の1 N塩酸溶液を入れて反応液を酸性にし、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィーによる分離か再結晶を行い、白色の産物4.275 gを得、収率は94.5 ％であった。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)。
【０１４３】
中間体21-2の合成：
6-シアノ-2,7-ジメトキシ-1-ナフタレンホルムアルデヒド21-1(3.3 g，0.01369 mol)を量って250mLの反応瓶に入れ、瓶に150 mLの無水ジクロロメタンに入れた。AlCl3(18.2529 g, 0.1369 mol)を分けて入れ、常温常圧の条件で36h撹拌し、反応完了後、反応液を食塩水に入れ、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で続いて2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で回転して固体を乾燥させ、カラムクロマトグラフィーによって分離し（PE：EA＝3：1）、淡いピンク色の固体1.250 gを得、収率は40.2 ％であった。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.14 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。
【０１４４】
中間体21-3の合成：
化合物6-シアノ-2-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-ナフトアルデヒド21-2(1.250 g, 0.0055 mol)、(E)-1-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-2-ニトロエチレン1-1(1.341 g, 0.0066 mol)、DABCO(616 mg, 5.5 mmol)を量って50 mLのナスフラスコに入れ、適量の酢酸エチルを入れて固体を溶解させ、90℃で一晩反応させ、反応完了後カラムクロマトグラフィーによって分離し(DCM：PE = 1：1)、サフラン色の産物1 gを得、収率は44.1 ％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s , 1H), 8.48 (s , 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.92 (s , 1H), 7.76-7.70 (m, 1H ), 7.62-7.55 (m, 1H ), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.04 (s, 1H), 4.16 (s , 1H)。
【０１４５】
中間体21-4の合成：
2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ニトロ-6-メトキシ-3H-ベンゾ[f]クロマン-7-ニトリル21-3(2.2 g，0.0053 mol)を量って250 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液150 mLを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(606 mg, 0.0160 mol)を分けて入れ、反応液がすぐに明るい赤オレンジ色から淡黄色になり、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件で20 min反応させ、反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、白色の固体を得、そのまま次の反応に使用した。
【０１４６】
化合物21の合成：
上記方法1で得られた2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-3-ニトロ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[f]クロマン-7-カルボニトリル59の粗製品を80 mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(3.45 g，0.053 mol)を入れ、6 NのHCl溶液16 mlを入れ、常温常圧の条件で2〜3 h反応させた後、TLC板でモニタリングし、反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=1：1)、白色の産物670 mgを得、収率は32.7％であった。
得られたトランス型の産物をキラルカラムで分割して化合物21を得た。LCMS (M+1)+, 384.21。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.35 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J1 = 16.5 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 2H).
【０１４７】
22、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(2-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-22)
【化４１】
0006731917.tif 000042
中間体22-1の合成：
2-フルオロベンズアルデヒド(7.747 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、淡黄色の産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS ：167.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, J = 14.0, 1H), 7.74 (d, J = 14.0, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 9.6 Hz, 1H)。
【０１４８】
中間体22-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド5-2(4.85 g, 24.003 mmol)、化合物22-1(6 g, 35.928 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(2.7 g, 24.107 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物2.38 gを得、収率は28％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.18 (s , 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7. 78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.36 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.11 (m, 1H ), 7.03 (s , 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.02 (s , 3H), 2.88 (s , 1H)。
【０１４９】
中間体22-3の合成：
化合物6(2.38 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１５０】
化合物22の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物150 mgを得た。LC-MS: 324.15 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H ), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.90 (s , 3H), 2.85 (m, 1H), 1.79 (d, J = 3.2 Hz, 2H ).
【０１５１】
23、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-23)
【化４２】
0006731917.tif 000043
中間体23-1の合成：
4-フルオロベンズアルデヒド(7.747 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS：167。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 13.6, 1H), 8.16 (d, J = 13.6, 1H), 7.96 (m, 2H ), 7.35 (t, J = 8.8 Hz, 2H)。
【０１５２】
中間体23-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(4.85 g, 24.003 mmol)、化合物5-2(6 g, 35.928 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(2.7 g, 24.107 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物2.38 gを得、収率は28％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s , 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7. 74 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J1 = 9.2 Hz,J2 = 2.0 Hz, 1H ), 6.98 (d,  J = 8.8 Hz,1H ), 6.80 (s , 1H), 4.01 (s , 3H)。
【０１５３】
中間体23-3の合成：
化合物23-2(2.38 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１５４】
化合物23の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物150 mgを得た。LC-MS: 324.15 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.52 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H ), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.90 (s , 3H), 2.78 (m, 1H), 1.54 (s, 2H )。
【０１５５】
24、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-24)
【化４３】
0006731917.tif 000044
中間体24-1の合成：
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(8.871 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS：185。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (d, J = 13.6, 1H), 8.09 (d, J = 4.8, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H ), 7.49 (m, 1H), 7.25 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H)。
【０１５６】
中間体24-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(2.7 g, 13.362 mmol)、化合物5-2(3.7 g, 19.997 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(1.5 g, 13.393 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物1.5 gを得、収率は30.4%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s , 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7. 77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s , 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.02 (s , 3H), 2.81 (s , 1H)。
【０１５７】
中間体24-3の合成：
化合物24-2(2.50 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１５８】
化合物24の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物160 mgを得た。LC-MS: 342.20 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.05 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.91 (s , 3H), 2.90 (m, 1H)。
【０１５９】
25、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(2,5-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-25)
【化４４】
0006731917.tif 000045
中間体25-1の合成：
2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(8.871 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS：185。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 13.6, 1H), 8.04 (d, J = 13.6, 1H), 7.92 (m, 1H ), 7.47 (m, 2H)。
【０１６０】
中間体25-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(2.7 g, 13.362 mmol)、化合物5-2(3.7 g, 19.997 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(1.5 g, 13.393 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物1.5 gを得、収率は30.4%であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s , 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7. 77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.13 (dd, J1 = 9.2 Hz，J2= 2.4 Hz, 1H), 6.99 (s , 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.02 (s , 3H), 2.78 (s , 1H)。
【０１６１】
中間体25-3の合成：
化合物25-2(2.50 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１６２】
化合物25の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物170 mgを得た。LC-MS: 342.20 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.30 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.82 (s , 3H), 3.21 (m, 1H), 2.76 (m, 1H)。
【０１６３】
26、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(2-クロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-26)
【化４５】
0006731917.tif 000046
中間体26-1の合成：
2-クロロベンズアルデヒド(8.744 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS：183。
【０１６４】
中間体26-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(2.7 g, 13.362 mmol)、化合物5-2(3.7 g, 19.997 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(1.5 g, 13.393 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物1.5 gを得、収率は30.6％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s , 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7. 62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 2.0 Hz, 1H),7.08 (s, 1H ), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 4.03 (s , 3H), 2.83 (s , 1H)。
【０１６５】
中間体26-3の合成：
化合物26-2(2.49 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１６６】
化合物26の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物170 mgを得た。LC-MS: 340.10 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 4.0 Hz,2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 1.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 3.82 (s , 3H), 3.17 (m, 2H), 2.80 (m, 1H)。
【０１６７】
27、トランス-(2RS, 3RS)-9-メトキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-27)
【化４６】
0006731917.tif 000047
中間体27-1の合成：
2,4-ジクロロベンズアルデヒド(10.866 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物8.1 gを得、収率は77.7％であった。GC-MS：217。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.31 (d, J = 13.6, 1H), 8.18 (d, J = 8.4, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H ),7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.58 (m, 1H)。
【０１６８】
中間体27-2の合成：
7-メトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(4.0 g, 19.802 mmol)、化合物5-2(6.5 g, 29.954 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(2.2 g, 19.802 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物3.0 gを得、収率は37.8%であった。
【０１６９】
中間体27-3の合成：
化合物27-2(2.72 g，6.779 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液20 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(317 mg, 11.391 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１７０】
化合物27の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(4.53 g，69.692 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液8 mlを入れ、50℃の条件で2 h反応させた後、珪藻土で亜鉛粉末を吸引ろ過し、回転乾燥で溶媒を除去し、飽和の水酸化ナトリウム溶液に溶解させ、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物170 mgを得た。LC-MS: 374.15 (M+1)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.51 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H ), 7.05 (dd, J1 = 8.8 Hz，J2= 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.90 (s , 3H), 3.015 (s, 2H), 2.88 (m, 1H)。
【０１７１】
28、トランス-(2RS, 3RS)-8,9-ジメトキシ-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-28)
【化４７】
0006731917.tif 000048
中間体28-1の合成：
6,7-ジメトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(200 mg, 0.862 mmol)、化合物2(319 mg, 1.724 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(97 mg, 0.862 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物150 mgを得、収率は44％であった。
【０１７２】
中間体28-2の合成：
化合物8(48 mg，0.120 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液5 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9.08 mg, 0.240 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１７３】
化合物28の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(78 mg，1.2 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液2 mlを入れ、50℃の条件で2h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=2：1)、白色の産物15 mgを得た。LC-MS: 272.20 (M+1)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (m, 2H), 7.31 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H ), 7.10 (s, 1H ), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H ), 3.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H ), 2.83 (q, J = 9.6 Hz, 1H )。 
【０１７４】
29、トランス-(2RS, 3RS)-8,9-ジメトキシ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-29)
【化４８】
0006731917.tif 000049
中間体29-1の合成：
ベンズアルデヒド(6.620 g, 62.46 mmol)、ニトロメタン(4 mL)、メタノール(10 mL)を溶液にした。メタノール(60 mL)、水(30 mL)、水酸化ナトリウム(2.5 N, 30 mL)を溶液にし、温度を5 ℃に維持した。前者の溶液を1滴ずつ後者の溶液に約30〜60 minをかけて滴下し、溶液の温度をずっと5〜10 ℃に維持した。滴下完了後上記溶液を塩化亜鉛(42.6 g, 31.25 mmol)、濃塩酸(13 mL)、水(17 mL)の混合溶液に滴下し、滴下時は温度を0〜10 ℃に維持し、滴下完了後常温で2〜4 h反応させた。反応完了後、減圧で吸引ろ過し、40 ％のメタノール溶液でケーキを数回洗浄し、産物6.8 gを得、収率は73％であった。GC-MS：149。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H)。
【０１７５】
中間体29-2の合成：
6,7-ジメトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(200 mg, 0.862 mmol)、化合物2(257 mg, 1.724 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(97 mg, 0.862 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物150 mgを得、収率は44％であった。
【０１７６】
中間体29-3の合成：
化合物8(43.57 mg，0.120 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液5 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9.08 mg, 0.240 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１７７】
化合物29の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(78 mg，1.2 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液2 mlを入れ、50℃の条件で2h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=4：1)、白色の産物14 mgを得た。
【０１７８】
30、トランス-(2RS, 3RS)-8,9-ジメトキシ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[f]クロマン-2-アミン(化合物-30)
【化４９】
0006731917.tif 000050
中間体30-1の合成：
6,7-ジメトキシ-2-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(200 mg, 0.862 mmol)、化合物12-1(374 mg, 1.724 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、酢酸エチル20 mLを入れ、加熱して溶解させた後DABCO(97 mg, 0.862 mmol)を入れ、80 ℃で加熱して12 h還流させ、溶液がオレンジ色になり、吸引ろ過して酢酸エチルで洗浄し、産物150 mgを得、収率は44％であった。
【０１７９】
中間体30-2の合成：
化合物30-1(52 mg，0.120 mmol)を量って50 mLの丸底フラスコに入れ、それにTHF/CH3OH(10:1)の混合液5 mlを入れ、固体を溶解させ、溶液に水素化ホウ素ナトリウム(9.08 mg, 0.240 mmol)を分けて入れ、口に乾燥管をつけ、常温常圧の条件において、溶液が清澄になるまで20 min反応させた。反応完了後、反応液に水を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、そのまま次の反応に使用した。
【０１８０】
化合物30の合成：
上記で得られた化合物を50mlのエタノール溶液に溶解させ、Zn粉末(78 mg，1.2 mmol)を入れ、6 NのHCl溶液2 mlを入れ、50℃の条件で2h反応させた後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによって分離し(PE:EA=4：1)、白色の産物16 mgを得た。LC-MS: 404.05 (M+1)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H ), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.28 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 5.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H ), 3.91 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.47 (q, J = 7.6 Hz, 1H ), 3.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H ), 2.87 (q, J = 9.2 Hz, 1H )。
【０１８１】
実施例31．本発明の化合物のDPP4阻害活性
発明者は以下の実験を通して酵素のレベルで本発明の化合物のDPP4に対する阻害活性を検出した。
酵素レベルの活性評価：
名称: DPP4 (ジペプチジルペプチダーゼ4)、別名: CD26; ADABP; ADCP2; DPPIV; TP103、英語フルネーム: dipeptidyl-peptidase 4 (CD26, adenosine deaminase complexing protein（アデノシン・ デアミナーゼ複合蛋白））。
選別方法：
方法の名称： DPP4活性測定、蛍光。
装置：マイクロプレートリーダー、Envision（PerkinElmer, USA）。
材料：ヒト由来DPP4、本実験ではバキュロウイルス発現システムによって昆虫細胞において発現して得たもの。基質はGly-Pro-AMCである。
【０１８２】
過程：
DPP4は特異的に基質であるGly-Pro-AMCを加水分解して産物であるAMCを生成し、AMCは355nmの紫外線によって励起されて460nmの発光が生じ、単位時間内の波長460nmにおける蛍光値の線形変化を動的に測量し、DPP4活性を算出した。実験では、MERK-0431をコントロール化合物として使用した。
サンプルの処理：
サンプルをDMSOで溶解させ、低温で保存し、DMSOの体系内の最終濃度を活性測定に影響を与えない範囲内にした。
【０１８３】
データの処理および結果の説明：
最初のスクリーニングにおいて、単一の濃度条件、例えば20 μg/mlで、サンプルの活性を測定した。一定の条件で活性を表したサンプルに対し、例えば抑制率が50超の場合、活性と投与量の依存関係、即ちIC50/EC50値を測定し、サンプルの活性をサンプルの濃度に対して非線形フィットを行って得られ、計算用のソフトウエアはGraphpad Prism 4で、フィット用のモデルはsigmoidal dose-response (varible slope)で、多くの阻害剤のスクリーニングモデルでは、フィット曲線の底部と頂部を0と100とした。一般的に、各サンプルは測定においていずれも複数の穴（n≧2）を設け、結果では標準偏差(Standard Deviation、SD)または標準誤差(Standard Error、SE)で示す。
【０１８４】
活性のデータ結果では、本発明の化合物のDPP-4に対する阻害IC50値はnM級に達し、約50 nM程度、コントロール化合物に相当するが、一部の化合物は10 nM以下のレベルにも達したことが示された（下記表を参照）。
【表１−１】
0006731917.tif 000051
【表１−２】
0006731917.tif 000052
【０１８５】
そのため、酵素レベルの活性評価では、本発明の化合物の活性は、既存の薬物と同等か、それ以上であることが示された。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。