(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
体腔に活性剤を送達するための泡沫形成医薬組成物であって、
水；
３７℃未満且つ２５℃より上の結晶状態における融点を有している、水中に懸濁された固形脂質結晶；及び
組成物を吹き付け且つ泡沫を形成するための噴射剤；
薬学的に有効な量の活性剤
を含み、ここで、
活性剤は、医薬成分として過酸化水素を含み、
固形脂質結晶は、１−モノラウリン酸グリセリルおよび１−モノミリスチン酸グリセリルの組み合わせであり、
固形脂質結晶は、組成物が噴射剤により吹き付けられる時に泡沫を支持する量で存在し、組成物は、泡沫が体腔により暖められると、泡沫が融点で分解して、含有される泡沫を体腔中の組織へ放出するように、吹き付けられた時に、体腔への適用に適している
ことを特徴とする泡沫形成医薬組成物。
【請求項２】
固形脂質結晶は、組成物の重量に基づき少なくとも０．５重量％、多くとも２８重量％の量で存在する、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項３】
活性剤は、体腔内の感染症の処置のための過酸化水素、あるいは、尿失禁の処置に適切な抗コリン薬又は膀胱緩和化合物、あるいは、体腔中の炎症の処置のための抗炎症化合物を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項４】
前記噴射剤は、プロパン、ブタン、イソプロパン、イソブタン、酸素、窒素、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、及び二酸化炭素から成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項５】
前記噴射剤は組成物の１から２０重量％の量で存在する、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物は、単一又は二重の区画容器に包装される、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項７】
前記脂質は、１０から１６の炭素原子の炭素連鎖長を有しているモノアシルグリセリドから成る群から選択された少なくとも１つの化合物を含み、モノアシルグリセリド間の関係は１：２０から２０：１である、ことを特徴とする請求項１に記載の泡沫形成医薬組成物。
【請求項８】
体腔中の疾患の処置のための泡沫形成組成物であって、
活性剤としての薬学的に有効な量の過酸化水素；
泡沫を形成するための量のモノグリセリド結晶であって、Ｃ１２及びＣ１４の平均鎖長を有している少なくとも２つのモノグリセリドを含む、モノグリセリド結晶；
体腔内に３〜５のｐＨを提供する量で存在する少なくとも１つの酸及び／又は緩衝液であって、好ましくは、前記緩衝液は乳酸であり、１０回の希釈後、ｐＨは３から５の範囲にとどまる、少なくとも１つの酸及び／又は緩衝液；
泡沫形成組成物を吹き付け且つ泡沫を形成する量の噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）であって、好ましくは、泡沫形成組成物は噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）により加圧される、噴射剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）；及び、
水
を含み、ここで、泡沫形成組成物は、泡沫を形成するために吹き付けられた時に体腔への適用に適しており、泡沫は体温で分解して、３から５のｐＨで体腔中の組織に過酸化水素を放出し、好ましくは、泡沫形成組成物は、過酸化水素のための少なくとも１つの安定剤を含む、ことを特徴とする泡沫形成組成物。
【請求項９】
前記泡沫形成組成物は３７℃より下の融点を有している泡沫を提供するように処方される、ことを特徴とする請求項８に記載の泡沫形成組成物。
【請求項１０】
前記泡沫形成組成物は保存安定性である、ことを特徴とする請求項８に記載の泡沫形成組成物。
【請求項１１】
前記泡沫形成組成物は、膣、口、肛門、尿道、鼻、及び耳の感染症の処置のための使用説明書と共に包装され、前記使用説明書は、好ましくは、性行為感染症の局所処置のための使用を含む、ことを特徴とする請求項８に記載の泡沫形成組成物。
【請求項１２】
前記泡沫形成組成物は、性行為感染症の局所処置のための使用説明書と共に包装される、ことを特徴とする請求項１１に記載の泡沫形成組成物。
【請求項１３】
体腔中の感染症又は疾患を処置するための薬物の製造における、水、活性剤、及び泡沫を形成するために水中に懸濁された固形脂質結晶を含む泡沫形成医薬組成物の使用であって、
該固形脂質結晶は、３７℃未満且つ２５℃より上の結晶状態における融点を有しており、
該固形脂質結晶は、１−モノラウリン酸グリセリルおよび１−モノミリスチン酸グリセリルの組み合わせであり；
処置は、
泡沫形成医薬組成物を吹き付ける工程、
体腔に泡沫を適用する工程であって、前記体腔は、好ましくは、膣腔、尿道腔、肛門腔、口腔、鼻腔、又は耳腔である、工程、及び、
泡沫を分解させ且つ体腔中の組織へと活性剤を放出するために、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖めることを可能にする工程、
を含む、使用。
【請求項１４】
体腔中の感染症又は疾患を処置するための薬物の製造における、泡沫を形成するための、水、過酸化水素、１−モノラウリン酸グリセリルおよび１−モノミリスチン酸グリセリルの組み合わせ、並びに酸及び／又は緩衝液を含む泡沫形成医薬組成物の使用であって、
処置は、
泡沫形成医薬組成物を吹き付ける工程；
体腔に泡沫を適用する工程；及び、
泡沫を分解させ、且つ、３から５のｐＨで体腔内の組織に過酸化水素を放出させるために、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖めることを可能にする工程、
を含み、ここで、酸及び／又は緩衝液は、体腔内に３から５のｐＨをもたらす量で存在する、
ことを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、泡沫形成組成物、及び活性剤を体腔に送達するための方法に関する。本発明はまた、新規の泡沫送達システム、及び送達方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
性行為感染症（ＳＴＩ）の処置に関連する、様々な問題が存在する。抗生物質などの活性剤による全身処置の濫用は、耐性の発達及び疾患の多様性へと通じ、これは、酷使の危険性を増大させる異なる活性剤による様々な処置に必要とされることになる。診断における難問には、更に、治療が非能率的に行われかねないという問題がある。これまで局所処置は非能率的であった。局所処置が無効果である理由は、有効な局所薬剤が不足しているということである。利用可能な殺菌剤が数多く存在するが、抗菌効果を生み出すための濃度は、毒性濃度とほぼ同じである。低レベルで内因性であり且つ無毒である過酸化水素が、１つの例外である。これまで、過酸化水素により膣感染症を治療するという試みは、カタラーゼなどの酵素を分解する過酸化物の効果により失敗に終わっている。資源が少なく且つ医療提供者が少数である途上国においてＳＴＩが非常に常習的であるため、低コスト且つ短期間での処置の必要性も存在する。新たな抗生物質の開発と製造は高価である一方で、本発明は、妥当なコストで局所的に実施することができる。
【０００３】
過酸化物、特に過酸化水素は、限定されないがＧ．ｖａｇｉｎｏｓｉｓ、Ｎ． ｇｏｎｏｒｒｈｅａと提示される、膣及び尿管の感染症に関与する嫌気性細菌に対して活性であると、文献中で記載されている。活性は急速なものであり、Ｂｌｏｃｋ， Ｓ． Ｌｅａ ＆ Ｆｅｂｉｇｅｒ １９８３の２４３頁には、７秒で２の対数減少が主張されている。しかし、これは研究室条件にしか有効ではない。臨床的状態では、過酸化水素を分解するカタラーゼなどの酵素が存在する。カタラーゼは、感染領域において利用可能な形質細胞だけでなく、Ｇ．ｖａｇｉｎａｌｉｓ及びＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａなどの病原微生物により、部分的に生成されるものである。カタラーゼは、例えばｐＨ４未満といった低ｐＨでは活性でなく、ｐＨ４と５の間では活性がほとんどない。健全な膣のｐＨは、約４．５以下であり、感染した膣ではｐＨ５より上である。男性において、感染症は尿道の粘膜に位置付けられる。このｐＨは幾分高いものであり、約５から８である。本発明は、処置段階中に４．５より下のｐＨを提供して、過酸化水素による病原微生物の撲滅を可能にすることにより、この問題を解決する。病原微生物が死滅するとすぐに、乳酸菌（ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｉａ）がその領域で確立され、ｐＨは本発明により低く保たれることになる。
【０００４】
膣感染症の処置のために、過酸化水素を含む生成物を開発しようという試みがあった。体腔などにおける臨床的使用において、活性は、過酸化水素を分解する酵素、例えばカタラーゼにより急速に破壊される。カタラーゼはｐＨが４より下の場合には活性でなく、且つ４から５のｐＨ範囲において活性をかなり減少させるので、ｐＨを低下させるポリアクリル酸を含めることによる膣感染症の処置のために、過酸化水素を含む過酸化物ソースを含有している生成物を開発するという試みがなされてきた（ＵＳ５，７４１，５２５）。しかし、そのような生成物は、過酸化水素に関してはおそらく保存安定性が不十分であり、有効な自己投与における障害に関連し、及び、投与後に腔全体に満たず、よって領域が未処置のまま残って感染症が広がりかねない。更に、不安定な過酸化水素が有機物に晒されると、自己酸化プロセスが始まり、数秒又は数分で水及び酸素に対する過酸化水素の含有量が低下する。これにより、過酸化水素の効果の有効性及び期間が低減されてしまう。本発明は、安定化によりこのような問題を解決するものであり、自己酸化は生じにくくなるか、又はかなりの低速度で生じる。
【０００５】
Ｂｏｌｏｇｎａらによる米国特許第７，７０９，０２６号は、過酸化物の放出の調節のためにポリマーと組み合わせた「過酸化水素ソース」の使用を説明している。先の特許に関して、過酸化水素の安定化についての記録がない。抗菌効果に関するデータは明らかにされていないが、過酸化水素の放出が少ないために効果は低く、２６ｍＭのみが主張されており、膣液中で希釈される場合には、過酸化水素の濃度は更に低下されねばならない。様々な種の阻害には２０ｍＭ以上が必要とされるため、低ｐＨでさえも生成物は有効ではない。Ａｔｔａｓｓｉ Ｆ．， Ｓｅｒｖｉｎ， Ａ．， “Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ａｎｄ ｃｏ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ…．”ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｌｅｔｔｅｒ ３９４ （２０１０） ２９−３８。本発明は、カタラーゼが有効でない５未満のｐＨで８８ｍＭもの過酸化水素を即座に放出することにより、この問題を解決する。ＵＳ７７０９０２６の生成物は、有効な自己投与における障害にも関連し、投与後に腔全体に満たず、それにより領域が未処置のまま残り、感染症が広がりかねない。
【０００６】
膣、尿道、耳、肛門、及び鼻腔などの体腔における疾患の局所処置は通常、体腔の全領域の処置を必要とする。領域の一部だけが処置される場合、局所感染症と炎症が、部分的に未処置のまま残りかねない。ゲル剤、軟膏剤、膣坐剤（ｖａｇｉｔｏｒｉｅｓ）／坐剤、及び錠剤などの腔内用の調製物には、表面の小規模な部分しか処置されないという欠点がある。体腔における投与による活性化合物の全身送達の場合、表面被覆率の不足は、小さく且つ時に異なる領域しか晒されないことを意味している。このことは、予測不能な薬物の摂取、生体応答及び医療効果の変化、及び耐性の発達の危険性につながる。対照的に、本発明の新規な送達システムは、機械的に安定した泡沫を提供するように選択された組成物におけるその固形結晶構造により、体腔の全表面を処置することができる。体腔は、創傷又は手術により作られる、天然又は人工の体腔であり得る。
【０００７】
泡沫を体腔の処置に使用することの有用性は周知であり、Ａｒｚｈａｖｉｔｉｎａ Ａ，Ｓｔｅｃｋｅｌ Ｈ． “Ｆｏａｍｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”． Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ． ２０１０ Ｊｕｌ １５； ３９４（１−２）：１−１７． ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｉｊｐｈａｒｍ．２０１０．０４．０２８． Ｅｐｕｂ ２０１０ Ａｐｒ ２９に記載されている。モノアシルグリセリドを含有する泡沫は一般的ではない。ＵＳ４，６８４，４７９において、泡沫中のアシルモノグリセリドの使用、及びマイクロバブルの形成が記載されている。融点に関する情報はなく、アシルモノグリセリドは結晶形態ではない。ＵＳ５，５５４，３１５において、界面活性剤をベースとする泡沫、ポリオキシアルキレンエーテルの物理的性質を改善するためのアシルモノグリセリドの使用が記載されている。ＵＳ５，６９３，２５８において、泡沫のためのアシルモノグリセリド・ポリオキシエチレン誘導体の使用が記載されている。アシルモノグリセリドのみ、又はそれらの結晶の使用は言及されていない。ＵＳ７，１４１，２３７とＵＳ７，３７４，７４７において、温度感受性の泡沫を生成するための、高級アルコール（Ｃ１４からＣ２２）、低級アルコール（Ｃ１からＣ６）、水、及び界面活性剤の使用が、記載されている。この発明の提示において、アシルモノグリセリドは言及されておらず、製剤は、ラウリンモノグリセリドのエステルをベースとする界面活性剤を含んでいる。ＵＳ７，７４９，４８８において、エタノール、水、界面活性剤、ｐＨ調製化合物、及び噴射剤から成る泡沫が、最初の請求項に記載されている。界面活性剤は、ブロックコポリマー、脂肪酸、及び／又は脂肪族アルコールエトキシレート、ポリソルベート、及びグリセロールエステルエトキシレートの群からの化合物として定義されている。当業者は、物理的性質を改善する目的でこれらの群の界面活性剤の１以上を本発明の組成物に添加してもよいが、本発明は、この特許によって教示されていない、結晶脂質の使用、及び３７℃より下の温度での溶融に基づくものである。ＵＳ８，１９３，２４４において、長鎖二塩基性アミノ酸アルキルエステル塩と組み合わせたＣ１２モノアシルグリセロールの使用が、泡沫の適用には関連しない、相乗的な抗菌剤の併用として主張されている。耳炎の処置用のＣ１２アシルモノグリセリドの使用は、ＵＳ８，４７６，３１９に記載されているが、結晶形態でのアシルモノグリセリドの使用も、その融点も教示されていない。
【０００８】
ＵＳ８，５１２，７２３において、Ｃ１２アシルモノグリセリドの使用が記載されている。しかし、この特許において、生成物は疎水性化合物の少なくとも５０％を含有しなければならず、結晶形態でのアシルモノグリセリドの使用も、その融点も教示されていない。ＵＳ８，５８６，００８において、様々な薬剤を含有する、局所目的での泡沫が提供されている。この特許は、エタノールの存在によりこの泡沫の融点が調節され得ることを教示している。本発明の製剤において、融解温度は、アシルモノグリセリドの混合比率により調節される。エタノールの存在は、アシルモノグリセリドの可溶性を増大させ、それにより、泡沫の特性に重要な結晶の形成を阻害する。この特許の教示は、製剤中での結晶の使用から逸脱している。
【０００９】
過酸化水素を含むモノグリセリド脂質結晶は、クリーム剤の形態であり、例えば皮膚上での外部投与用のものとして知られている。過酸化水素は、カタラーゼの存在下で活性となるように処方されず、生成物は例えば腟といった体腔への投与に適しておらず、製剤は体腔を適切に満たすことができない。
【００１０】
（Ｔａｍａｒｋｉｎ）ＷＯ２０１１０３９６３７において、この特許出願における主要な請求項は、「実質的に界面活性剤の無い発泡性組成物」であり、該組成物は、ａ）約６０重量％から約９５重量％の疎水性溶媒、又は約１重量％から約８０重量％のワセリン、及び約１５重量％から約９４重量％の疎水性溶媒を含んでおり、組み合わされる場合、疎水性溶媒とワセリンの総量は約６０重量％である。この特許出願は、泡沫を形成するための水性ベースでの結晶脂質の使用を教示していない。
【００１１】
特に従来の抗生物質が有効でない及び／又は耐性の発達の危険性が存在するという条件下で、体腔の感染症の処置における改善が必要とされている。感染因子の抗生物質耐性を生じさせる危険性が何もなく、及び、例えば細菌、ウィルス、真菌、及び鞭毛虫といった感染因子の性質に関係なく効果的な処置の確率が高い感染症の発見直後に投与され得る生成物が、必要とされる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、刺激特性が低く、且つ耐性の発達の危険性が非常に低い又は豊富である、局所用途のための通常の消毒生成物、過酸化水素（ＨＰ）を提供することにより以前に言及された問題を解決する。ＨＰは、細菌、ウィルス、真菌、及び鞭毛虫を含む全ての微生物に対して有効であり、処置は単回投与により行われ得る。ＨＰは、カタラーゼの存在に敏感であり、それは、この活性剤が完全利用されないという理由の１つである。カタラーゼは、関係する病原微生物、及び様々な起原の内因性の細胞により生成される。本発明において、カタラーゼは、カタラーゼを阻害するのに十分に低くｐＨを維持する、酸及び／又は緩衝システムの存在により不活性化される。
【００１３】
本発明は、投与時に泡沫を形成するために噴射剤（発泡剤）により加圧される、結晶モノグリセリドを含有する懸濁液又は半固形調製物を含む。泡沫の形態で生成物を投与することにより、腔の全容積が満たされ得る。泡沫は、体温で分解、例えば溶解するように構築されており、それにより腔の全表面が処置される。生成物は、過酸化水素に敏感な微生物により引き起こされた感染症の局所処置に適切である。本発明は、酵素には好ましくないｐＨの使用によりＨＰを分解する酵素の問題を回避する。
【００１４】
本発明はまた、体温で分解（溶解）する、脂質の固形結晶を含んでいる新規な泡沫形成送達システムに関するものである。泡沫は、サブ（ｓｕｂ）分解（溶解）温度で強力であり且つ安定しており、故に、体腔の内容積の最も狭い部分でさえも覆うことができる。一旦容積が泡沫により覆われると、泡沫が分解温度に到達するまで、泡沫は身体により暖められ、結晶は溶解して、泡沫は体温により分解する。分解された泡沫の溶解された残り、即ち低粘性流体が、体腔の組織を覆う。そのような泡沫は、体腔の内部への医学的に活性な薬剤の送達、特に体腔を介した全身送達に有用である。
【００１５】
脂質結晶は、体温（９８．６°Ｆ又は３７℃）より下の温度で泡沫構造を維持するのに十分な固形形態を有している。脂質結晶及び少なくとも１つの活性剤を含む泡沫成形組成物は保存され、そして、噴射剤が、泡沫形成組成物を吹き付け且つ腔への適用中に泡沫を形成するために使用される。一旦泡沫が腔内の適所にあれば、泡沫は身体により暖められる。泡沫が分解温度（分解温度は体温以下である）に到達すると、脂質結晶は溶解し、泡沫は分解して、泡沫から捕捉された吹き付けガス（ｂｌｏｗｉｎｇ ｇａｓ）と活性剤を放出して、腔内の露出した組織上に活性剤の層を形成する。
【００１６】
本発明は更に、活性剤を体腔内の組織に局所又は全身投与する方法に関する。前述のように、腔内の薬物投与に関連する様々な問題が存在する。これらの問題に対する解決策は、体温で溶解する結晶脂質の泡沫の形態で医学的に活性な薬剤を送達することである。泡沫は、融解温度より下で、泡沫が腔の全容積に分布されると同時に、一旦溶解した全表面に付着することを可能にするほど、十分に強力な構造を有している。
【００１７】
本発明は更に、組成物の泡沫を生成するとともに、体腔への泡沫の送達を提供するのに適している泡沫誘導用導管を含むことができる送達装置と組み合わせた、本明細書に開示される泡沫形成組成物に関する。
【００１８】
本発明の目的は、体腔中の疾患を処置するのに適している泡沫形成組成物によって達成することができ、該泡沫形成組成物は：
薬学的に有効な量の過酸化水素；
泡沫を形成するための量のモノグリセリド結晶；
体腔内に３から５のｐＨを提供する量で存在する少なくとも１つの酸及び／又は緩衝液；
泡沫形成組成物を吹き付け且つ泡沫を形成する量の発泡剤；及び
水を含み、ここで、泡沫形成組成物は体腔への適用に適しており、吹き付けられると泡沫を形成し、泡沫は体温で分解して、３から５のｐＨで体腔中の組織に過酸化水素を放出する。
【００１９】
本発明の目的はまた、活性剤を送達するための泡沫形成医薬組成物によって達成することができ、該泡沫形成医薬組成物は：
水；
３７℃未満又は２５℃より上の結晶状態における融点を有している、水中に懸濁された固形脂質結晶；及び
組成物を吹き付け且つ泡沫を形成するための噴射剤を含み、ここで、固形脂質結晶は、組成物が噴射剤により吹き付けられる時に泡沫を支持する量で存在し、組成物は、泡沫が体腔により暖められると、泡沫が融点で分解して、含有される泡沫を体腔中の組織へ放出するように、吹き付けられた時に、体腔への適用に適している。
【００２０】
本発明の目的はまた、溶解後に、例えば過酸化水素を送達させるために泡沫の組成物を腔の表面に接触させて、接触した形態が膣液の流動による除去に耐性を持つように、泡沫の組成物を適応させることによって達成され得る。
【００２１】
本発明の目的は、全体腔への送達を提供するのに適している泡沫誘導用導管により、泡沫形成組成物から形成された泡沫の送達を体腔へと誘導することによって、達成され得る。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】典型的な容器を示す。
【図２】典型的な保存バッグを示す。
【図３】典型的なバルブと導管を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２３】
他に明言されない限り、％は全て組成物の総重量である。
【００２４】
＜過酸化水素の効果＞
淋病の処置における１つの問題は、抗生物質への耐性の発達である。抗生物質は、それらの作用において特異的であり、細菌細胞膜に対して作用し、細胞壁合成における小さな変化は、抗生物質の不活性化につながりかねない。フェノール化合物及び窒素化合物と同様に、過酸化物、塩素及びヨウ素などのハロゲン、フェノール、及びアルコールなどの、特異的作用が少ない防腐剤は、それらの一般的な殺菌効果により耐性を生成することはほとんどない。しかし、より低い特異性は、通常、毒性に関するより大きな危険性へとつながる。列挙された防腐剤のうち、大半が体腔への投与に適していない。適切なものは過酸化水素（ＨＰ）である。
【００２５】
過酸化物、特にＨＰは有効な消毒化合物であり、大抵の微生物はＨＰに敏感であることが、知られている。我々は、本発明が、薬学的に有効な量で存在する時に関連する細菌を撲滅可能であることを見出した。好ましい量のＨＰは、０．０５から１％、より好ましくは０．０５から０．５％、最も好ましくは０．１から０．５％を含む。本出願において、成分の含有量は、組成物の全重量に基づいて重量％で与えられる。
【００２６】
ＨＰは、１００年以上にもわたりヒトに投与されており、ＨＰの使用を制限した１つの問題は、過酸化水素の自己酸化であった。この現象は、ＨＰが反応的な事象に晒されるとすぐに、ＨＰの急速分解へとつながる。急速な反応は、沸騰、酸素の発達、ＨＰの生成物の分解につながり、ＨＰは数分又は数秒で消耗される。好ましくはＣ１２からＣ１４の、結晶アシルモノグリセリドの存在により、作用部位におけるＨＰの分解速度は、最大の効果のために調節且つ最適化され得る。この手順は、より高濃度のＨＰでの皮膚に対する使用について、文献中に記載されている。しかし、この手順は、０．５％以下などの少量のＨＰでの体腔における使用についても、実証されていない。
【００２７】
ＨＰは、例えばカタラーゼにより酵素学的に分解され得、膣及び尿道の感染症にはカタラーゼの少なくとも２つのソースが存在しており、一方は真核細胞から自然に発生するカタラーゼであり、他方は病原微生物、即ちＮ． ｇｏｎｏｒｒｈｅａとＧ． ｖａｇｉｎａｌｉｓにより生成されたカタラーゼである。カタラーゼは５より上のｐＨで有効であり、この効果を回避するために、生成物は、３と５の間、好ましくは３．５と４．５の間にｐＨを維持するのに十分な量でアルファヒドロキシル酸を都合良く含有している。体腔への適用に適している任意の酸又は緩衝システムが利用され得る。膣の場合、好ましい酸は乳酸であり、なぜならば、乳酸は既に膣の中に存在しているためである。他の好ましい酸性化剤は、乳酸、グリコール酸、及びアクリル酸、又はそれらの組み合わせのポリマー及びオリゴマーである。
【００２８】
組成物中のアルファヒドロキシル酸、存在するモノマー及び／又はオリゴマー及び／又はポリマーの組み合わせの量は、好ましくは１から１０％、より好ましくは２から７％、及び最も好ましくは３から６％である。より低いｐＨ範囲内で作用させるために、酸の幾つかは、酸の塩、又は塩基により置換されて、緩衝液を作り出し得る。最終的なｐＨは、膣液の１から１０の部分に晒された時、好ましくは３と６の間、より好ましくは３．５と５の間、最も好ましくは３．５と４．５の間でなければならない。
【００２９】
＜乳酸＞
本発明の別の重要な特性は、適用部位においてｐＨを調節する能力である。健全な膣におけるｐＨは約４であり、一方で男性に関する淋病感染の主な部位、尿管のｐＨは、カタラーゼ活性に優れた機会により８と５の間である。本発明は、カタラーゼを阻害するのに十分に低く膣内ｐＨを維持する目的で、アルファヒドロキシル酸を含有している。好ましくは、酸の量は、局所的又は血漿からの病原微生物又は侵入する細胞により、生成されるカタラーゼ活性を阻害するために、５未満のｐＨを提供するのに十分なものである。３と５の間のｐＨを提供するために、アルファヒドロキシル酸をベースとする少なくとも１つの緩衝液の使用が、好ましい。好ましい緩衝液は乳酸緩衝液である。好ましいｐＨは、３から５、より好ましくは３．５から４．５のｐＨである。緩衝液は、膣又は尿道の流体中で希釈された時に、ｐＨを５より下に維持することができる量で存在するのが好ましい。
【００３０】
＜過酸化水素のための安定剤＞
本発明は、自己酸化を回避するために、ＨＰのための少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、より好ましくは複数の安定剤を含んでいる。ＨＰのための安定剤は周知であり、任意の適切な安定剤が利用され得る。
【００３１】
２から６の炭素原子の鎖長を有しているポリカルボン酸、好ましくはシュウ酸は、ＨＰに対する安定化効果を示した。酸は、塩又は酸として製剤に添加され得る。この種の最も好ましい酸はシュウ酸である。酸は、好ましくは０．０５と０．５％の間、より好ましくは０．１と０．３％の間の濃度で添加される。
【００３２】
ナトリウム塩又はピロリン酸塩として、塩の形態であるスズは、０．００５から０．０５％の量、又は好ましくは、スズの量に相当する０．０１から０．０３％の量で存在し得る。
【００３３】
サリチル酸は、０．０２から０．５％、好ましくは０．０５から０．２％の量で添加され得る。サリチル酸はまた、サリチル酸の塩として添加され得る。０．５％より上のサリチル酸の濃度は、このレベルより上のサリチル酸の薬理効果が期待され得るため、回避されることが好ましい。
【００３４】
更に、本発明は、１から３５％の量で、モノグリセリドなどの、結晶脂質の形態である追加の安定剤を含み得る。モノグリセリドは、１−モノラウリン酸グリセロールであるＣ１２、及び１−モノミリスチン酸グリセロールであるＣ１４である。Ｃ１２とＣ１４の量と比率は、最終生成物の必要とされる粘度に依存して変更され得る。Ｃ１２対Ｃ１４の比率は、クリーム生成物については１対３から１対１まで、粘度が更に低いローション／噴霧形態の生成物については１対３から１対０にまで変動し得る。クリーム中の脂質の量は１５と３５％の間で変動し、一方でローションと噴霧は１から１５％の望ましい脂質含有量を有している。モノグリセリドは、最終的な製剤において結晶形態である。モノグリセリド結晶分散液の製造は、全ての構成成分を例えば７０℃に加熱し、及び結晶化が３０から３９℃で開始するまで毎分０．５から５℃の一定の速さで冷却することにより、行われる。
【００３５】
本発明は、ＨＰの安定性に関するｐＨに調整され得る。この安定剤の組み合わせにおいて、保存中の好ましいｐＨは、３．５から４．５であると見出され、これは、例えばＳｃｈｕｍｂら及び背景技術のセクションで言及した他の著者の教示といった、先行技術における教示を考慮して予期されるものではない。緩衝化されない場合、本発明のｐＨは典型的に製造後に上昇し、例えば、製造直後に４．５のｐＨを有する製剤が典型的に、保存して数週後にｐＨ５まで上昇し、保存期間の残りの間はｐＨ５．３より下にとどまる。
【００３６】
ピロリン酸塩などの追加の安定剤、及び、限定されないがサリチル酸と同様にＥＤＴＡ及びホスホン酸などの隔離剤も、製剤に組み込むことが出来る。２０より上のＨＬＢを持つ極性界面活性剤などの脂質の沈降に対する物理的な安定剤、及び、ポリアクリル酸誘導体などの増粘剤も、泡沫形成組成物の保存特性を改善するために製剤に添加され得る。グリセロール及びプロピレングリコールなどの従来の皮膚用保水剤は、粘膜組織及び／又は皮膚に接する泡沫組成物の保水特性を増強させるための量で添加され得る。
【００３７】
＜泡沫製剤＞
本発明は、投与時に吹き付けガスにより加圧された時に泡沫を形成する形態、都合が良い場合には懸濁液又は低粘性半固形物であり得、投与時に泡沫を形成するために吹き付けガスにより加圧され得る。本発明の製剤において、我々は、２つのモノグリセリド、即ちＣ１２モノラウリン及びＣ１４モノミリスチンの好ましい組み合わせが、３３℃より上の温度に晒された時に分解する泡沫を作り出すことができることを見出した。この実施形態は、この泡沫の好ましい使用を説明する。しかし、前記製剤は、人体の温度に晒された時に分解する任意の泡沫を利用することができ、本明細書に記載される新規の泡沫送達システム、及び従来の泡沫（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ  ｆｏａｍｓ）を含んでいる。故に、任意の適切な泡沫成形組成物が使用され得、本発明は、本明細書に開示される好ましい例に限定されるものではない。
【００３８】
抗菌効果を及ぼすために、前記製剤は、罹患組織と物理的に接触しなければならない。流体及び半固形物の形態である局所製剤は、粘膜組織の小規模の部分にのみに接触し、故にその完全な効果を行使することができない。本発明の製剤において、泡沫は最初に、腔全体を満たし、次に泡沫は、腔の中のモノグリセリドの溶解により分解する。これにより、処置された体腔の内表面全体が覆われ、泡沫が分解すると製剤により処置される。
【００３９】
泡沫は、プロパン及び／又はブタンと例示されるがこれらに限定されない、ヒトへの使用に適した噴射剤（発泡剤）の添加により生成され得る（吹き付けられ得る）。任意の所望される適切な発泡剤は、体腔への適用中に泡沫を提供するのに十分な量で使用され得る。噴射剤の典型的な量は１から２０重量％である。噴射剤の量は、泡沫の所望の構造に依存し得る。
＜膣又は他の体腔への製剤の使用＞
本発明の製剤は、嫌気性細菌により引き起こされた感染症の処置のために、体腔における使用に適応され得る。適切な体腔の例は、膣、尿管、肛門、及び口腔である。また、鼻及び耳における感染症も、この製剤により処置され得る。
【００４０】
＜ＨＰにより処置され得る感染症の例＞
活性剤（ａｃｔｉｖｅ）であるＨＰは、大抵の微生物に対して活性である。微生物が、例えばカタラーゼ又は同様の酵素によりＨＰを分解し得る場合に限り、抗菌の能力が損なわれる。本発明の製剤はこのカタラーゼの効果を回避するため、該製剤は広く使用され得る。細菌性腟症及びトリコモナス症と同様に淋病及びカンジダなどの性行為感染症（ＳＴＩ）は、本発明により上手く処置することが可能な場合がある。過酸化水素に敏感な細菌により引き起こされた、膣、尿道、肛門、口腔、及び鼻部、同様に耳に位置する他の感染症は、本発明により処置可能でなければならない。
【００４１】
体腔は、膣、口及び喉部、鼻部、耳、尿道、及び直腸などの周囲に接する自然の腔だけではなく、外科的介入、透析、人工器官又は創傷の導入などの間に形成された腔などの人工体腔を含む。しかし、この腔は、上部胃腸のチャネルと同様に、脳、心臓、及び脊椎における腔を除く外傷を引き起こすことなく、外部からアクセスされることが可能でなければならない。
【００４２】
＜新規の泡沫送達システム＞
本明細書に開示された新規のＨＰ泡沫形成組成物は、新規の泡沫送達システムには限定されず、従来の泡沫送達システムと同様に本明細書に開示される新規の泡沫送達システムを利用することができる。
【００４３】
新規の泡沫送達システムの１つの実施形態において、我々は、水中では難溶性のガスなどの噴射剤（発泡剤）の存在下で、液体を形成するための圧力下で（固形）脂質結晶を含む泡沫を形成することができる製剤を、発明した。そのような結晶は、単一の脂質又は脂質の混合物を含み得る。適切な脂質は、リン脂質、モノアシルグリセリド及びジアシルグリセリド、Ｎ−アセチルエタノールアミド、及び、乳酸並びに脂肪酸のエステルである。脂質は結晶状態であるため、泡沫は体腔を満たしつつその構造を維持する。脂質は少なくとも部分的に結晶状態で存在しなければならず、熱量測定の走査により判定されるように、より好ましくは５０％、更により好ましくは７０％、最も好ましくは８０％である。
【００４４】
結晶脂質は、３次元で連続的な繰り返し構造により画定されるが、反復の性質は、全方向で同じでなくてもよい。結晶は、水と脂質の二重層を含み得、１つの方向では水と脂質の層の繰り返し構造、２つの方向では脂質結晶を作り出す。結晶化度を検出するのに容易な方法は、顕微鏡において複屈折を研究することである。例えば、脂質の層状結晶の定義は、二次元で同じ繰り返しの細胞を有している、３次元の連続性を持つ固形結晶であるが、広角Ｘ線反射により確立され得る、Ｓｍａｌｌ， Ｔｈｅ ｌｉｐｉｄ ｈａｎｄｂｏｏｋからの三次元で異なるものである。組成物中のモノグリセリドの結晶化度は、示差走査熱量測定法、ＤＳＣにより判定され得る。固形から液体への結晶の推移は発熱性であり、エネルギーの放出を生じさせる。これは、走査熱量計により判定され得る。
【００４５】
（固形）脂質結晶の使用に関連する、様々な利点が存在する。結晶状態は一般的に最低のエネルギー状態であるため、ほんの少ししか保存中に構造には生じない。乳剤、及び、結晶化、沈降、又は癒着により経時的に変化する液体結晶とは対照的に、固形脂質結晶構造は、製薬の観点において経時的に変化しない。安定した構成物が、医薬品の開発において大きな利点であると見なされている。
【００４６】
本発明の別の重要な実施形態は、泡沫が体温で又は体腔において分解（溶解）する能力である。脂質結晶が溶解すると、気体が放出され、泡沫は分解して、体腔中の組織を覆うことができる溶液を形成する。含有される泡沫、活性剤、ｐＨ調節剤などは、組織へと放出され、生成物がその効果を及ぼすことができる。そのような泡沫は、好ましくは２５から３７℃、より好ましくは３０から３７℃、最も好ましくは３２から３７℃で溶解しなければならない。
【００４７】
本発明のまた別の実施形態は、投与部位での粘膜との優れた接触をもたらすために医学的に活性な薬剤が製剤中に存在することを可能にするように、体腔の内容積を満たすと共に、一旦溶解された表面を覆う能力である。
【００４８】
本発明に係る泡沫送達製剤は、溶媒又は分散媒体、好都合な場合には水を含み得る。水は、組成物の平衡を構築することができる。固形脂質結晶は、例えば０．５から２５％といった、泡沫を形成するのに適切な量で存在する。前記組成物はまた、ｐＨ及び浸透圧を調節する化合物、並びに薬学的に活性な薬剤を含み得る。製剤はまた、泡沫の特性を改善するための薬剤を含み得、限定されない例は、高ＨＬＢの非イオン性界面活性剤である。そのような界面活性剤の例は、極性の性質の脂肪酸、アルコール、又はサッカライドのエステルである。
【００４９】
典型的であるが限定されない手順において、固形脂質結晶は、脂質を溶かすために水中の脂質を７０から７５℃に加熱し、その後、室温に冷却して層状結晶を凝固させることにより製造される。医学的に活性な薬剤は、加熱前、加熱中、又は加熱後、及び冷却後にさえも添加され得る。その後、結晶の冷却された分散液は、必要な場合に希釈され得、加圧容器に包装する前に他の薬剤と混合することができる。そのような薬剤の限定されない例は、ｐＨ調節剤、溶媒、粘度増強剤、化学的及び物理的安定剤、並びに防腐剤である。
【００５０】
本発明の更なる実施形態において、生成物は、適切な噴射剤（発泡剤）を含有する加圧容器において提供され得る。適切な噴射剤の限定されない例は、プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、及びプロパンである。他の適切な噴射剤は、ジメチルエーテル、メチルエチルエーテル、酸素、窒素、窒素酸化物、及び二酸化炭素を含む。噴射剤の量は、泡沫を形成するのに十分な量である。
【００５１】
本発明に係る加圧容器の限定されない例は、開口部（６）を有する容器（２）を示している、図１−３に示される。容器（２）には、所望量の噴射剤を充填することができる。バッグ（４）は、容器（２）の開口部（６）の内部に適合する蓋（８）に付けられる、ラミネートバッグ（１０）、例えばアルミニウムとポリマーの組み合わせを含む。缶（２）へと蓋（８）を挿入した後、バッグには、泡沫形成組成物と、所望量の噴射剤を充填することができる。蓋（８）は容器（２）に圧着され得、バルブ（１４）と導管（１６）を含むスプレー上部（１２）を取り付けることができる。充填操作は圧力下で行われ得る。導管（１６）は、最初に、例えば適切な長さＬを有している、入口から最も遠く離れている体腔の部分への投与、その後、例えば制御され且つ予め定めた様式で体腔から導管（１６）を引き抜きながら外部への投与を可能にするように、大きさを合わせ且つ調整され得る。膣内投与用の導管に適切な大きさは、直径Ｄにおいては３ｍｍから３０ｍｍ、好ましくは５ｍｍから２０ｍｍであり、長さＬにおいては２０ｍｍから２００ｍｍ、好ましくは３０ｍｍから１５０ｍｍである。図３に示されるように、膣内投与用の導管に適切な大きさの限定されない好ましい例は、直径Ｄにおいては６．５ｍｍ、長さＬにおいては１２１ｍｍである。
【００５２】
更なる実施形態において、泡沫送達システムは、加圧包装の形態で提供され得る。図１と２に示されるように、これは、噴射剤が全て生成物と混合される開口内部にて、又は、生成物が容器内部の小さなポリマー／サンドイッチメンブレンバッグに含有され、故に噴射剤の大部分から分離されるバルブ容器上のバッグの形態で可能である。異なる噴射剤が、泡沫の特性と生成物の安定性を最適化するために、このバッグの内部及び外部で使用され得る。
【００５３】
好ましい実施形態において、泡沫送達システムは加圧容器やパッケージなどにおいて提供され、処置される体腔の全領域への適切な送達を提供するのに適している泡沫誘導用導管を含んでいる。本開示の教示に基づき、導管の選択は当業者により行われ得る。加圧容器の好ましい例は、限定されないが図１−３に示されるものである。
【００５４】
通常、泡沫誘導用導管は、導管無しで達成可能なものよりも大きな、内腔表面の被覆率、好都合な場合には完全な被覆率を結果としてもたらすように適応される。代替的な実施形態において、被覆率は、体腔における露出組織の５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％の何れかよりも大きなものから選択される。
【００５５】
体腔における疾病、疾患、感染症、又はその他を処置及び／又は予防するために利用される任意の所望の医学的に活性な薬剤は、それらの薬学的に有効な量で本発明において使用され得る。医学的に活性な薬剤は、本明細書に記載されるもの、例えば、ＨＰ、抗生物質、抗真菌剤、抗炎症剤、ステロイド、抗コリン薬、及び他の所望の医学的に活性な薬剤を含む。
【００５６】
別の実施形態において、泡沫は、細菌、真菌、ウィルス、寄生虫、又は他の微生物による感染症などの風土病の処置のために使用され得る。そのような感染の限定されない例は、細菌又は真菌による膣疾患、及び、淋病、梅毒、及びクラミジアなどの性行為感染症である。他の例は、手術の後の感染症又は炎症に対する予防的処置と同様に、耳炎及び鼻の感染症である。
【００５７】
本発明の生成物による処置に適している他の医学的指標は、外陰部膣炎と例証されるがこれに制限されない局所炎症過程である。適切な化合物は、ステロイド及び非ステロイド性抗炎症剤である。
【００５８】
また他の医学的指標は、手術又は他の原因により生成された潰瘍の後の潰瘍の処置、又は瘢痕形成の減少のための調製物である。適切な化合物の限定されない例は、成長因子、又は成長因子に対する効果を持つ化合物の群から集められる。
【００５９】
本発明の製剤により処置され得る別の病状は尿失禁である。適切な物質の限定されない例は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、及びＭｙｒｂｅｔｒｉｑなどの膀胱緩和化合物などの、抗コリン（ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｒｉｃ）化合物である。
【００６０】
体腔への泡沫の投与は、全身性疾患を処置するために使用され得る。体腔への泡沫の適用は、大きな適用領域、及び、粘膜を介する又は粘膜への浸透のための好ましい状態をもたらすことができる。
【００６１】
本発明のまた他の実施形態において、我々は、界面活性剤が組成物において有用であり得ることを見出した。このような薬剤は、泡沫の特性を改善するだけでなく、耳の中のろう質の表面と生成物との接触を増大させることができる。
【００６２】
本発明はまた、体腔中の疾病を処置する方法に関し、該方法は、泡沫形成組成物から泡沫を形成する工程を含み、該泡沫形成組成物は、ＨＰ、過酸化水素、泡沫を形成するための量のモノグリセリド結晶、体腔内で３から５にｐＨをもたらすための量で存在する少なくとも１つの酸及び／又は緩衝液、及び水を含み、前記方法は更に、泡沫形成組成物を吹き付け且つ泡沫を形成するための量で発泡剤と共に泡沫を吹き付ける工程を含む。前記方法は、発泡剤を含む泡沫組成物で体腔中の組織を覆うために泡沫を体腔に適用する工程、及び、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖めることを可能にする工程を含み、ここで、泡沫は分解し、３から５のｐＨで体腔中の組織へＨＰを放出する。泡沫は、泡沫誘導用導管により誘導され得る。
【００６３】
本発明はまた、活性剤を体腔中の組織へと送達する方法に関し、該方法は、発泡剤を含む泡沫形成組成物を吹き付けることにより、活性剤を体腔に送達するために泡沫形成医薬組成物から泡沫を形成する工程を含み、該泡沫形成医薬組成物は、水、活性剤、水中で懸濁される固形脂質結晶、３７℃未満且つ２５℃より上の結晶状態における融点を有する固形脂質結晶を含む。前記方法は、発泡剤を含む泡沫形成組成物で体腔中の組織を覆うために体腔に泡沫を適用する工程を含む。前記方法は更に、身体が泡沫の分解温度にまで泡沫を暖める工程を含み、ここで泡沫は分解し、体腔中の組織へと活性剤を放出する。泡沫は、泡沫誘導用導管により誘導され得る。
【実施例】
【００６４】
＜実施例１：ＨＰ／モノグリセリド／乳酸の安定した製剤の変形物＞
表１における製剤を製造し、過マンガン酸塩滴定法、ＵＳＰ、ＨＰのためのアッセイにより、ＨＰの含有量について試験した。下記手順に従い製造を行った。ＥＤＴＡ、スズ酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、及びシュウ酸ナトリウムを水中に溶かした。適用可能な場合、増粘剤をこの時点で含ませる。乳酸と水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを調整した。モノグリセリドを加え、混合物を７０から７５℃に加熱し、撹拌しながら１５分間温度を維持した。１５分後、毎分５℃未満で、結晶化が生じる約３５℃にまでゆっくりと冷却を行い、その後温度が上昇した。結晶化が完了した後、過酸化水素を加えた。生成物をガラス製アンプルに包装し、３０、５０、及び７０℃で保存した。サンプルを、７０℃で保存された生成物については２、４、及び７日目に、５０℃で保存されたサンプルについては７、１４、及び３０日目に、そして３０℃で保存された生成物については３０及び９０日目に採取した。ＨＰの含有量の分析を、酢酸中の組成物の溶解を含む滴定法、及び過マンガン酸カリウムによる色ずれに対する滴定法により行った。
【００６５】
【表１−１】
0006659674.tif 000002
【００６６】
【表１−２】
0006659674.tif 000003
【００６７】
＜実施例２：泡沫成形＞
我々は、泡沫を形成する能力、及びＨＰの安定性に対する脂質の量の効果を研究した。製剤を実施例１に従い製造し、圧力下で、医薬品等級のプロパンとブタンの５０／５０の混合物の８％を、中にある金属物質に対して生成物を保護するポリマー製の内部容器を持つエアロゾル容器へと添加することにより、エアロゾルを生成した。
【００６８】
【表２】
0006659674.tif 000004
【００６９】
肉眼により観察された時に、３つのバッチは全て、缶から放出されると白色の固形泡沫を生成した。
【００７０】
＜実施例３：エアロゾル中で安定剤を使用する効果＞
３つのバッチを実施例１に従い製造し、実施例１の方法を用いてＨＰの安定性に関して試験した。最初に表２に従い製剤１、２、及び３を製造し、次に圧力下で、医薬品等級のプロパンとブタンの５０／５０の混合物の８％を、中にある金属物質に対して生成物を保護するポリマー製の内部容器を持つエアロゾル圧力容器へと添加することにより、エアロゾルを生成した。加圧容器、及び大気圧でポリエチレン容器に保存された生成物の両方に関して、安定性を試験した。
【００７１】
【表３−１】
0006659674.tif 000005
【００７２】
【表３−２】
0006659674.tif 000006
【００７３】
この実施例により、塩の導入がＨＰの安定性を増大させ、界面活性剤の導入は安定性に影響を及ぼさなかったという結論が下される。
【００７４】
＜実施例４：本発明の製剤における２から８℃でのＨＰの安定性＞
【００７５】
【表４−１】
0006659674.tif 000007
【００７６】
【表４−２】
0006659674.tif 000008
【００７７】
製造を実施例１に従って行い、アルミニウム／ポリマーの積層物で作られる内部バッグを備えたアルミニウム容器に組成物を包装した。表４に明記される噴射剤（発泡剤）の量は、組成物に接する噴射剤の量を指す。生成物は、２５℃で僅かな分解を実証したが、２から８℃では安定している。
【００７８】
＜実施例５：Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａに対する効果＞
表５に係る生成物を、ヒツジの血液及び病原体自体からのカタラーゼ産生細胞を含有する培地において、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａに対する効果に関して試験した。生成物を実施例１に従い製造した。
【００７９】
【表５】
0006659674.tif 000009
【００８０】
ヒツジ血液の有無にかかわらず、１：１、１：１０、及び１：１５の比率でミュラー・ヒントン寒天培地により生成物を希釈し、新たに作られたＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａの懸濁液を含むペトリ皿の上で播種させる。
【００８１】
＜結果＞
１：１、１：１０、及び１：１５全ての希釈において、Ｎ．ｇｏｎｏｒｒｈｅａを撲滅した。プラセボが含まれるものでは、ペトリ皿上で強力な増殖を確認した（ｓｅｅｍ）。製剤を１：１０００でも希釈して、これらの皿の上で強力な増殖を検出した。
【００８２】
この実施例は、カタラーゼの存在にもかかわらず強力な抗菌効果を実証する。
【００８３】
＜実施例６：Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓに対する効果＞
この実施例において、我々は、活性なモノグリセリド及び乳酸を含有する製剤を含めた。この製剤を実施例１に従い製造した。我々は、病原体を含有するブロスに、低下量の活性剤を加えることにより、最小発育阻止濃度を試験した。
【００８４】
【表６】
0006659674.tif 000010
【００８５】
【表７】
0006659674.tif 000011
【００８６】
結果は、結晶モノグリセリドが存在する場合の過酸化水素の強力な効果を示す一方で、乳酸と組み合わせた過酸化水素はあまり有効でなく、乳酸自体は、約５回の希釈後に効果が無い。
【００８７】
＜実施例７：泡沫の特性＞
泡沫の融点を判定した。
【００８８】
表８に係る製剤を実施例１に従って製造した。
【００８９】
【表８】
0006659674.tif 000012
【００９０】
試験方法及び結果：製剤の溶解を、示差走査熱量測定法、ＤＳＣにより試験した。ＤＳＣ ７を使用し、５ｍｇの各製剤の重さを量り、アルミニウム容器に入れた。調製物の溶解ピークを、最初に約０℃に冷却し、次に毎分５℃の比率で５０℃にまで加熱することにより判定した。
【００９１】
結果は、２つのモノグリセリドの組み合わせが、体温にまで加熱された時に組成物を溶解させ、体腔中の罹患組織への活性剤の適用さえも提供することを示している。
【００９２】
＜実施例８：製剤の製造及び脂質の含有量＞
【００９３】
【表９】
0006659674.tif 000013
【００９４】
水を７５℃に加熱し、この水の中で塩と乳酸を溶かし、成分表の最初の５つの品目を溶かし、及びモノグリセリドの添加により、製剤を製造した。１５分後、７５℃でモノグリセリドを溶解し、混合物を約３０℃にゆっくり冷却して、結晶化を達成して、冷却を止めた。結晶化の後、組成物からの光の反射の増加を確認し、＜２５℃の周囲温度までの冷却を行った。ｐＨを水酸化ナトリウムにより調整し、過酸化水素を添加した。製造した組成物をバルク容器に包装した。
【００９５】
生成物、即ち、実施例１に従い且つ表１０に係る組成物により製造された水中の結晶脂質の懸濁液を、圧力下で２種の圧力容器、即ち二重区画包装であるバルブ上のバッグ、及び単一区画包装装置に包装した。バルブ上のバッグ、ＢＯＶに包装して、手動充填装置を用いて圧力パックを作った。最初に、組成物を充填し、次にガスをバルブ上のバッグの外部に詰めて、最後にガスをバルブ上のバッグの内部に入れた（組成物に接触させる）。組成物に接触させて使用されるガスはブタンだけである一方で、バッグの外部のガスはブタンとプロパンの混合物であった。
【００９６】
【表１０】
0006659674.tif 000014
【００９７】
【表１１】
0006659674.tif 000015
【００９８】
エアロゾル包装の視点から、約３５℃で溶ける固形の白色泡沫が生成されたため、両方の種類のパッケージを使用することが可能である。
【００９９】
＜実施例９：泡沫安定性＞
２つの泡沫生成物、一方は商用のもの、他方は本発明に係るものを製造し且つ圧力包装して、泡沫安定性を試験するＥＰ方法の修飾により泡沫安定性を試験する。
【０１００】
【表１２】
0006659674.tif 000016
【０１０１】
【表１３】
0006659674.tif 000017
【０１０２】
＜泡沫安定性及び付着試験＞
６０ｍｌの容積、直径２６ｍｍのガラス管を、湯煎において３７℃に加熱した。ガラス管を取り除き、上下逆さまにした。制御された手順により泡沫が満ちるまで、泡沫を、泡沫誘導用導管を介してガラス管に入れ、前記手順は、最初に開口部から最も遠く離れた腔同容積の容量を満たす工程、及び次に泡沫の送達を最適化するために導管を引き抜く工程を含む。その後、チューブを湯煎に戻した。伸張性、溶解、及びチューブ表面への付着性を調べた。
【０１０３】
＜結果＞
本発明の泡沫は、ガラス管の容積を完全且つ素早く満たした。湯煎において約３０秒後、泡沫は溶け始め、表面に付着した。ガラス管の全内表面を、肉眼により観察されるように、溶解した泡沫で覆った。先行技術の泡沫は、表面との接触時に壊れて容積を満たさず、管の内表面の一部のみが先行技術の泡沫で覆われていた。
【０１０４】
＜実施例１０：膣感染症の局所処置のために意図される製剤＞
【０１０５】
【表１４】
0006659674.tif 000018
【０１０６】
膣感染症の処置に有用な製剤を表８に提示する。この製剤は、過酸化水素に敏感な微生物により引き起こされた感染症の処置に有用である。そのような細菌の限定されない例は、細菌性腟症、真菌性感染症、淋病、梅毒、及びクラミジアに関連する。それはまた、ウィルスに対し局所的に有効である。
【０１０７】
＜実施例１１：耳腔又は鼻腔における感染症の局所処置のために意図される製剤＞
【０１０８】
【表１５】
0006659674.tif 000019
【０１０９】
＜実施例１２：体腔における炎症過程の局所処置のために意図される製剤＞
適切な化合物は、非ステロイド系抗炎症薬、及び／又はコルチコステロイドを含む。表１７において、泡沫ステロイド製剤の例を記載する。ステロイドは噴射剤中で溶解し、生成物中で均質に分布する。
【０１１０】
【表１６】
0006659674.tif 000020
【０１１１】
＜実施例１３：尿失禁の全身処置のための腟への投与のために意図される製剤＞
適切な物質の例は、オキシブチニン、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、及びＭｙｒｂｅｔｒｉｑなどの膀胱緩和化合物などの、抗コリン化合物である。
【０１１２】
＜組成物＞
【０１１３】
【表１７】
0006659674.tif 000021
【０１１４】
＜実施例１４：付着試験＞
本発明の泡沫が表面に付着する能力を調査するために、以下の実験を行った。実施例９の表１３に係る約０．４ｇの生成物を、４ｍｌのポリプロピレン試験管に充填した。試験管を湯煎において３７℃に加熱して、泡沫を溶かし、試験管を上下逆さまにすることにより試験管から泡沫を注いだ。その後、試験管を、７．２のｐＨを持つ０．５ｍｌの人工膣液で繰り返し洗浄した。＞２５ｍｇ／ｌ及び定量的に２５と０．５ｍｇ／ｌの間を検出することができる、過酸化物試験（ＭＱｖａｎｔ）を用いて、過酸化水素の存在に関して洗浄液を試験した。人工膣液の組成物を表ＭＭに示し、Ｍａｒｉａ Ｓ．Ｊ． ＴｏｍａｓとＭａｒｉａ Ｅ．Ｎａｄｅｒ−Ｍａｃｉａｓによる論文“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｅｄｉｕｍ ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ…” ｉｎ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ ｅｄｕｃａｔｉｏｎａｌ ｔｏｐｉｃｓ ａｎｄ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ａｐｐｌｉｅｄ ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ， ｐｐ． ７３２−７３９， ２００７から得た。
【０１１５】
【表１８】
0006659674.tif 000022
【０１１６】
人工膣液のｐＨを、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、及び水酸化カリウムにより７．２に調整した。結果は、洗浄液で希釈されるが過酸化水素が表面上に残存していることを示し、このことは、試験管への生成物の付着を示唆している。
【０１１７】
【表１９】
0006659674.tif 000023
【０１１８】
本明細書に記載される実験結果は、驚くことにモノグリセリドが、加圧された泡沫形成製剤において過酸化水素を安定させる一方で、他の泡沫形成製剤は過酸化水素を安定させないことを実証している。任意の理論に縛られることなく、モノグリセリドは泡沫形成製剤における過酸化水素の自己酸化を阻害すると考えられる。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態が示され且つ記載された一方で、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、他の様々な他の変更及び修正を行うことが可能であることは、当業者に明白である。それ故、添付の請求項において、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更及び修正を包含することが意図される。
【図１】
0006659674.tif 000024
【図２】
0006659674.tif 000025
【図３】
0006659674.tif 000026