(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【化１】
0006650552.tif 000071
[ただし、X1、X2、X3の少なくとも一つはNであり、残りはCHであり；
nは0または1から選択され;
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで任意に置換されていてもよい：C1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロアリールから選択されるものであり；
R2は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり；
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり；
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい：C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1-3アルキルから選択されるものであり；
前記C1−4ヘテロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立に-NH-、N、-O-、-S-から選択され；
以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立に1、2または3から選択される。]
【請求項２】
前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい：Me、
【化２】
0006650552.tif 000072
から選択されるものであることを特徴とする請求項1に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項３】
前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
【化３】
0006650552.tif 000073
から選択されるものであることを特徴とする請求項２に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項４】
前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい：C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピリジル基から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項５】
前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい：Me、
【化４】
0006650552.tif 000074
から選択されるものであることを特徴とする請求項4に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項６】
前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
【化５】
0006650552.tif 000075
から選択されるものであることを特徴とする請求項5に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項７】
前記構造単位
【化６】
0006650552.tif 000076
から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項８】
前記構造単位
【化７】
0006650552.tif 000077
から選択されるものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【請求項９】
以下の化合物から選択される請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【化８】
0006650552.tif 000078
[ただし、X1、X2、X3、R2及びR3は請求項１で定義した通りであり、R1は請求項1、4〜6のいずれかに定義した通りである。]
【請求項１０】
以下の化合物から選択される請求項9に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【化９】
0006650552.tif 000079
[ただし、R2及びR3は請求項１で定義した通りであり、R1は請求項1、4〜6のいずれかに定義した通りである。]
【請求項１１】
下式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその互変異性体。
【化１０】
0006650552.tif 000080
【請求項１２】
有効成分として治療上有効量の請求項1〜11のいずれかに記載の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の応用。
【請求項１４】
ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における請求項12に記載の医薬組成物の応用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、2017年1月22日に出願された中国特許出願であるCN201710054224.4の優先権を主張する。この内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、式（II）で表される化合物、その互変異性体またはその薬学的に許容される塩に関し、さらにASK1関連疾患を治療するための医薬の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1（apotosissignal-regulatingkinase1,ASK1）は、マイトジェン活性タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase,MAP3K）ファミリーメンバーの1つである。ASK1は、酸化ストレス、活性酸素種（ROS）、LPS、TNF-α、FasL、小胞体ストレス、細胞内カルシウム濃度の上昇など、さまざまな刺激によって活性化される。ASK1は、JNK（c-JunN-terminalkinase）およびp38MAPK(p38mitogen-activatedproteinkinases)を活性化することによりこの一連の刺激に応答し、ミトコンドリア細胞死経路に係わるシグナルを介して様々なアポトーシスを誘導する。ASK1の活性化およびシグナル伝達は、神経変性疾患、心血管疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、および代謝障害を含む多くの疾患において重要な役割を果たす。したがって、患者が神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患、および代謝性疾患を患っている場合、治療薬としてのASK1阻害剤の使用は患者の生活を改善することができる。
［発明内容］
本発明は、式（II）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、およびその互変異性体を提供する。
【０００４】
【化１】
0006650552.tif 000002
【０００５】
ただし、X1、X2、X3の少なくとも一つはNであり、残りはCHであり；
nは0または1から選択され;
R1はH、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、Rで任意に置換されていてもよい：C1−4アルキル、C1−4ヘテロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリール、から選択されるものであり；
R2は、H、F、Cl、Br、Iから選択されるものであり；
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり；
Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい：C1-3アルキル、C1-3アルコキシおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択されるものであり;
R'は、F、Cl、Br、I、OH、NH2およびC1-3アルキルから選択されるものであり；
前記C1−4ヘテロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、3〜6員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は、それぞれ独立に：-NH-、N、-O-、-S-から選択され；以上のいずれかの場合には、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数は、それぞれに独立に、1、2または3から選択される。
【０００６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のR'で任意に置換されていてもよい：Me、
【０００７】
【化２】
0006650552.tif 000003
【０００８】
から選択されるものである。
【０００９】
本発明のいくつかの実施態様において、前記Rは、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
【００１０】
【化３】
0006650552.tif 000004
【００１１】
から選択されるものである。
【００１２】
本発明のいくつかの実施態様において、前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい：C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノ、モルホリニル、ピリジル基から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2から選択されるものであり、あるいは、1、2または3個のRで置換されていてもよい：Me、
【００１４】
【化４】
0006650552.tif 000005
【００１５】
から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記R1は、H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、
【００１７】
【化５】
0006650552.tif 000006
【００１８】
から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００２０】
【化６】
0006650552.tif 000007
【００２１】
から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００２３】
【化７】
0006650552.tif 000008
【００２４】
から選択されるものであり、他の変数は本明細書で定義した通りである。
【００２５】
本発明において、またいくつかの実施形態は、前記変数を任意に組み合わせることにより得るものである。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、
【００２７】
【化８】
0006650552.tif 000009
【００２８】
から選択されるものであり、
ただし、X1、X2、X3、R1、R2及びR3は本明細書で定義した通りである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、
【００３０】
【化９】
0006650552.tif 000010
【００３１】
から選択されるものであり、ただし、R1、R2及びR3は本明細書で定義した通りである。
【００３２】
また、本発明は、式（I）で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する。
【００３３】
【化１０】
0006650552.tif 000011
【００３４】
ただし、X1、X2、X3の少なくとも一つはNであり、残りはCHであり；
nは0または1から選択され;
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００３５】
【化１１】
0006650552.tif 000012
【００３６】
から選択されるものである。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００３８】
【化１２】
0006650552.tif 000013
【００３９】
から選択されるものである。
【００４０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００４１】
【化１３】
0006650552.tif 000014
【００４２】
から選択されるものであり、他の変数は上述で定義した通りである。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の構造単位
【００４４】
【化１４】
0006650552.tif 000015
【００４５】
から選択されるものであり、他の変数は上述で定義した通りである。
【００４６】
本発明において、またいくつかの実施形態は、前記変数を任意に組み合わせることにより得るものである。
【００４７】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、
【００４８】
【化１５】
0006650552.tif 000016
【００４９】
から選択されるものであり、ただし、X1、X2、X3は上述で定義した通りである。
【００５０】
本発明のいくつかの実施形態において、前記の化合物、その薬学的に許容される塩およびその互変異性体は、
【００５１】
【化１６】
0006650552.tif 000017
【００５２】
から選択されるものであり、nは上述で定義した通りである。
【００５３】
また、本発明は下式で表される化合物、その薬学的に許容される塩及びその互変異性体を提供する。
【００５４】
【化１７】
0006650552.tif 000018
【００５５】
また、本発明は有効成分として治療上有効量の上記化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【００５６】
本発明はまた、ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における上記化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【００５７】
本発明はまた、ASK1関連障害を治療するための医薬の製造における上記組成物の使用を提供する。
【００５８】
［技術的効果］
新規のASK1阻害剤として、本発明の化合物はASK1に対して有意な阻害作用を有する。同時に、本発明の化合物は、溶解性、透過性などが良く、ターゲティングが強く、および代謝が安定であるために、良好な薬物形成特性を有する。
【００５９】
［定義と説明］
別に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語およびフレーズは、以下の意味を有する。特定の用語またはフレーズは、特定の定義がない限り、未定義または不明瞭であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それに対応する商品またはその有効成分を指すことを意図する。本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対する言うことであり、信用できる医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応または他の問題または合併症が起きずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用することに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うものを意味する。
【００６０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で見出される特定の置換基を有する化合物および比較的非毒性の酸または塩基から調製される本発明の化合物の塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基が含まれる場合には、純粋な溶液または適当な不活性溶媒中で、十分な量の塩基をこのような化合物の中性形態と接触させることにより塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウム塩または類似な塩が含まれる。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中で、十分な量の酸を、このような化合物の中性形態と接触させることにより酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩；及び、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの類似の酸と、アルギニンなどのアミノ酸とグルクロン酸などを含む有機酸の塩 （Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19（1977）を参照）を含む。本発明のある特定の化合物は、塩基性および酸性官能基の両方を含むため、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換することができる。
【００６１】
好ましくは、塩を常法により塩基または酸と接触させ、親化合物を分離することによって、化合物の中性形態を再生する。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性で、その様々な塩の形態と異なる。
【００６２】
本明細書中で使用される「薬学的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基と塩を形成することによって、修飾される本発明の化合物の誘導体に属する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基がある無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸基があるアルカリ金属塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、通常の非毒性塩または親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される塩が含まれる。通常の非毒性塩としては、無機酸または有機酸から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。前記無機酸または有機酸は2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトース、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシ、ヒドロキシナフタレン、イセチオン酸、乳酸、ラクトース、ドデシルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸。
【００６３】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基を含む親化合物から通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、水または有機溶媒またはこれらの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と、遊離酸または塩基形態にあるこれらの化合物を反応させることによって調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
【００６４】
塩の形態に加えて、本明細書で提供される化合物は、さらにプロドラッグの形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化し、本発明の化合物に変換する。さらに、プロドラッグは、体内環境で化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００６５】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれる。
【００６６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有していてもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体およびそれぞれの異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６７】
別に説明しない限り、くさび形のキーと破線のキー
【００６８】
【化１８】
0006650552.tif 000019
【００６９】
で、ステレオセンターの絶対的な配置を示し、波線
【００７０】
【化１９】
0006650552.tif 000020
【００７１】
でくさび形のキーまたは破線のキー
【００７２】
【化２０】
0006650552.tif 000021
【００７３】
を示し，
【００７４】
【化２１】
0006650552.tif 000022
【００７５】
でステレオセンターの相対的な配置を表す。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的非対称中心を含む場合、特に断らない限り、それらはEおよびZ幾何異性体を含む。同様に、全ての互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物は、特定の幾何学的形態または立体異性形態で存在し得る。シス及びトランス異性体、（-）-及び（+）-エナンチオマー、（R）-及び（S）-エナンチオマー、ジアステレオマー、（D）-異性体、（L）-異性体、およびそのラセミ混合物、ならびに例えばエナンチオマーまたはジアステレオマーに富む混合物のような他の混合物が含まれる本発明で想定されるすべての化合物は、本発明の範囲内にある。他の不斉炭素原子がアルキル基などのような置換基に存在してもよい。これらの全ての異性体、及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７７】
光学活性な（R）-および（S）-異性体ならびにDおよびL異性体は、キラル合成またはキラル試薬または他の従来の技術によって調製することができる。本発明のある化合物の一種のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によって、または不斉補助剤を具備する誘導体化することによって調製することができ、それにおいて、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断して純粋な所望のエナンチオマーを得る。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えばカルボキシル基）を含む場合、適切な光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を形成し、続いて当該分野では周知の通常方法でジアステレオマーの分割を行い、純粋なエナンチオマーを回収する。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、一般に、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーの使用によって完成する。上記クロマトグラフィーにおいて、キラル固定相が用いられるが、任意に化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの形成）相と組み合わせをしてもよい。
【００７８】
本発明の化合物は、化合物を構成する原子の1以上に不自然な割合の原子同位体を含むことができる。例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）またはC-14（14C）などの放射性同位元素で化合物を標識することができる。放射性に関わらず、本発明の化合物の全ての同位体組成変化は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
「薬学的に許容される担体」という用語は、有効量の本発明の活性物質を送達することができ、活性物質の生物学的活性を妨げず、ホストまたは患者に対して毒・副作用を有さないあらゆる製剤または担体媒体を指す。代表的な担体として、水、油、野菜およびミネラル、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などを含む。これらの基剤は、懸濁剤、粘着付与剤、経皮増強剤などを含む。それらの製剤は、化粧品または局所医薬品分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報については、Remington：The  Science  and  Practice  of  Pharmacy, 21st  Ed., Lippincott, Williams ＆ Wilkins（2005）を参照することができ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００８０】
「賦形剤」という用語は、通常に、有効な医薬組成物を調整することに必要とされる担体、希釈剤および/または媒体を指す。
【００８１】
薬学的または薬理学的に活性な薬剤について、「有効量」または「治療有効量」という用語は、毒性がならず所望の効果を達成するには薬物または薬剤の十分な量を指す。本発明の経口剤形について、組成物における一種の活性物質の「有効量」は、組成物における別の活性物質と組み合わせて使用する場合に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の確定は、人によって異なり、レシピエントの年齢および一般的な状態に依存し、また特定の活性物質にも応じており、具体的な場合に、適切な有効量は、当業者によって通常実験で確定することができる。
【００８２】
「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」という用語は、標的障害、疾患または状態の治療に有効な化学実体を指す。
【００８３】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状態が発生する可能性があるが、必ずしも起こらないことを意味し、当該記載は、その事象または状態が生じる例および事象または状態が生じない例を含むことを意味する。
【００８４】
「置換された」という用語は、特定の原子の原子価が正常であって置換された化合物が安定である限り、特定の原子上のいずれの1つまたは複数の水素原子が重水素および水素の変種を含む置換基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト基（すなわち、=O）である場合は、2つの水素原子が置換されていることを意味する。ケトン置換はアリール基上には起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、別に規定しない限り、化学上に実現することが可能であれば、置換基の種類および数は任意である。
【００８５】
変数のいずれか（例えば、R）が化合物の組成または構造中に1回以上現れる場合、それぞれの場合にその定義は独立している。したがって、例えば、基が0〜2個のRで置換されている場合、その基は、多くとも2個のRで任意に置換されていてもよく、且つ、それぞれの場合にRが独立する選択肢を有する。さらに、置換基および/またはその変異体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００８６】
結合基の数が0である場合、例えば、-（CRR）0-の場合、当該結合基が単結合であることを示す。
【００８７】
変数の1つが単結合から選択される場合、それにより結合する2つの基が直接結合していることを意味する。例えば、A-L-Zにおいて、Lが単結合を表す場合、その構造は実際にはA-Zである。
【００８８】
一つの置換基が空きである場合、置換基が存在しないことを意味する。例えば、A-Xにおいて、Xが空きである場合、その構造は実際にAである。一つの置換基が一つの環における一つ以上の原子に結合する場合、当該置換基は当該環の原子のいずれに結合することができる。例えば、構造単位
【００８９】
【化２２】
0006650552.tif 000023
【００９０】
は、シクロヘキシルまたはシクロヘキサジエンがいずれか1つ位置で、置換基Rにより置換され得ることを示す。列挙された置換基がどの原子を介して置換される基と結合しているかを明示していない場合、そのような置換基はその原子のいずれかを介して結合していてもよい。例えば、置換基としてのピリジル基は、ピリジン環上のいずれかの炭素原子を介して置換される基に結合していてもよい。列挙された連結基についてその結合方向を示さない場合、その結合方向は任意であり、例えば、
【００９１】
【化２３】
0006650552.tif 000024
【００９２】
における結合基Lは−Ｍ-Ｗ−であり、−Ｍ-Ｗ−は左から右への読み順と同じ方向で環Ａと環Ｂを結んで
【００９３】
【化２４】
0006650552.tif 000025
【００９４】
を構成してもよく、左から右へ読み順と逆の方向で、環Ａと環Ｂを結んで
【００９５】
【化２５】
0006650552.tif 000026
【００９６】
を構成してもよい。上記連結基、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
【００９７】
別に規定しない限り、「ヘテロ」という用語は、ヘテロ原子またはヘテロ原子団（即ち、ヘテロ原子を含む原子団）を指し、炭素（C）および水素（H）以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、例えば、酸素（O）、窒素（N）、硫黄（S）、シリコン（Si）、ゲルマニウム（Ge）、アルミニウム（Al）、ホウ素（B）、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-、及び、任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-または-S(=O)N(H)-が含まれる。
【００９８】
別に規定しない限り、「環」は、置換または非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、アリールまたはヘテロアリールを意味する。いわゆる環には、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環がある。環における原子数は、通常、環員数として定義され、例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子が環状配置されていることを意味する。別に規定しない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。したがって、「5〜7員環」には、例えば、フェニル基、ピリジル基、およびピペリジニル基が含まれ、一方、「5〜7員ヘテロシクロアルキル環」には、ピリジル基およびピペリジニル基が含まれるが、フェニルは含まれない。「環」という用語は、さらに少なくとも1つの環を含有する環系を含み、ここで、それぞれの環は、上記定義に独立的に適合する。
【００９９】
別に規定しない限り、「複素環」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）であってもよい、ヘテロ原子またはヘテロ原子団を含む単環式、二環式または三環式環を意味し、それらは炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子とを含み、前記複素環のいずれかは一つのフェニル環に縮合して二環式環を形成してもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）p、ｐは1または2である）。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。当該複素環は、いずれのヘテロ原子または炭素原子のペンダント基に結合し安定な構造を形成することができる。得られる化合物が安定である場合、本明細書に記載の複素環は、炭素または窒素部位で置換されることができる。複素環中の窒素原子は、任意に四級化されてもよい。好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超える場合、これらのヘテロ原子が互いに隣接しないことである。別の好ましい実施形態は、複素環中のSおよびO原子の総数が1を超えないことである。本明細書で使用する「芳香族複素環基」または「ヘテロアリール」という用語は、安定な5、6または7員単環式または二環式複素環基の芳香環或いは7、8、9または10員二環式複素環基の芳香環を意味し、これは、炭素原子と、N、OおよびSから独立して選択される1、2、3または4個の環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されても置換されなくてもよい（すなわち、NまたはNR、ここでRは、Hまたは本明細書で既に定義した他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（すなわち、NOおよびS（O）p、pは1または2である）。芳香族複素環におけるSおよびO原子の総数が1を超えないことは留意すべきである。架橋環も複素環の定義に含まれる。1つまたは複数の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子に結合すると、架橋環が形成される。好ましい架橋環には、1個の炭素原子、2個の炭素原子、1個の窒素原子、2個の窒素原子、および1個の炭素-窒素基が含まれるが、これらに限定されない。一つのブリッジが常に単一の環を3つの環に変換することは留意すべきである。架橋環において、環における置換基もブリッジに存在することができる。
【０１００】
複素環式化合物の例には、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾメルカプトフリル、ベンゾメルカプトフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメン、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H、6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インド-ルアルケニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、インドキシル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジン、ベンゾキサンチル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、 6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリルチエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリスアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限らなく、縮合環化合物およびスピロ化合物も含まれる。
【０１０１】
別に規定しない限り、用語である「炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニルなど）は、それ自体または別の置換基の一部として直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、完全飽和（例えば、アルキル）、一価または多価不飽和（例えば、アルケニル、アルキニル、アリールなど）であってもよく、一置換または多置換されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えば、メチレン）または多価（例えば、メチン）であってもよく、二価または多価原子団を含んでもよく、特定数量の炭素原子（例えば、C1〜C12が1乃至12個炭素原子を表し、C1-C12は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択され、C3-12は、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11およびC12から選択される）を有する。「炭化水素基」として、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が含まれるが、これらに限らない。前記脂肪族炭化水素基として、鎖状と環状であるものが含まれ、具体的にはアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれるが、これらに限らない。前記芳香族炭化水素基として、6〜12員の芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、ナフタレン等）が含まれるが、これらに限らない、ある実施例において、「アルキル」という用語は、完全飽和、一価または多価不飽和であってもよく、二価および多価原子団を含んでもよい、直鎖または分枝鎖の原子またはそれらの組み合わせを指す。飽和炭化水素基の例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、イソブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの原子団の同族体または異性体が含まれるが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は、1つまたは複数の二重または三重結合を有し、例として、例えば、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-（ブタジエニル基）、2,4-ペンタジエニル、3-（1,4-ペンタジエニル）、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、および更なる高次の同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１０２】
特に規定しない限り、用語である「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリールなど）は、それ自体、または別の用語と組み合わせて安定な直鎖状、分枝状または環状炭化水素原子団またはそれらの組み合わせを意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。ある実施例において、「ヘテロ炭化水素基」という用語は、それ自体または別の用語と組み合わせて直鎖状、分枝鎖状炭化水素原子団またはその組成物を意味し、一定の数目の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子から構成される。一つの典型的な実施例では、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子またはヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の内部位置のいずれ（炭化水素基における分子と繋がった位置の他の位置を含む）に位置することができるが、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は慣用表現に該当し、一つの酸素原子、アミノ基または硫黄原子を介して分子の残り部分にそれぞれ結合しているアルキルを意味する。例としては、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3および−CH=CH-N(CH3)-CH3が挙げられるが、これらに限らない。-CH2-NH-OCH3のように、多くとも2個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【０１０３】
別に規定しない限り、用語である「環式炭化水素基」、「複素環式炭化水素基」またはその下位概念（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル等）は、それ自体、または他の用語と組み合わせて、環化された「炭化水素基」または「ヘテロ炭化水素基」をそれぞれ意味する。さらに、ヘテロ炭化水素基または複素環式炭化水素基（例えば、ヘテロアルキルまたは複素環式炭化水素基）の場合、ヘテロ原子は、当該ヘテロ環における分子と繋がった位置の他の位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。複素環式基の非限定的な例には、1-（1,2,5,6-テトラヒドロピリジル）、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフランインドール-3-イル、テトラヒドロチオフェン-2-イル、テトラヒドロチオフェン-3-イル、1-ピペラジニルおよび2-ピペラジニルが含まれる。
【０１０４】
別に規定しない限り、「アルキル」という用語は、一置換（例えば、-CH2F）または多置換（例えば-CF3）されていてもよく、一価（例えば、メチル）、二価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。アルキルの例には、メチル（Me）、エチル（Et）、プロピル（例えば、n-プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）、ペンチル（例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが含まれる。
【０１０５】
別に規定しない限り、「アルケニル」は、鎖の位置のいずれに、1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルケニルの例としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基等が挙げられる。
【０１０６】
別に規定しない限り、「アルキニル」は、鎖の位置のいずれに、1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を有するアルキルを指し、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられる。
【０１０７】
別に規定しない限り、シクロアルキルは、安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含み、炭素原子のいずれも飽和であり、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい。このようなシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、ノルボルニル、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロノナンなどが挙げられるが、これらに限らない。
【０１０８】
別に規定しない限り、シクロアルケニルは、環の位置のいずれに一つまたは複数の不飽和炭素-炭素二重結合を含み、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含む。そのようなシクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
別に規定しない限り、シクロアルキニルは、環の位置のいずれに1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含み、一置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい安定な環式または多環式炭化水素基のいずれを含む。
【０１１０】
別に規定しない限り、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体または別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルの両方を含むことが意図される。例えば、「ハロ（C1〜C4）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むことが意図される。別に規定しない限り、ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルおよびペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定数量の炭素原子数を有する前記アルキルを表し、別に規定しない限り、C1〜C6のアルコキシにはC1、C2、C3、C4、C5、C6のアルコキシが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシおよびS-ペンチルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
別に規定しない限り、「アリール」という用語は、一置換、二置換または多置換されていてもよく、一価、二価または多価であってもよい多価不飽和芳香族炭化水素置換基を示し、単環式または多環式（例えば、1乃至3個環、そのうち少なく一つは芳香族環である）を意味し、これらは一緒に縮合しているかまたは共有結合している。「ヘテロアリール」という用語は、1〜4個のヘテロ原子を含むアリール（または環）を指す。例示的な例では、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選択され、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りに結合することができる。アリールまたはヘテロアリールの非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、フェニル-オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリニル、5-イソキノリニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリニルおよび6-キノリニルが含まれる。前記のアリールおよびヘテロアリール環系のいずれかの置換基は、下記する受け入れられる置換基の群から選択される。
【０１１３】
別に規定しない限り、アリールは、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオ、アラルキル）と共に使用される場合、前記に定義したアリールおよびヘテロアリール環を含む。したがって、「アラルキル」という用語は、アリールがアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン）が例えば酸素原子で置換されたアルキル基を含み、例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-（1-ナフチルオキシ）プロピルなどである。
【０１１４】
「脱離基」という用語は、置換反応（例えば、親和性置換反応）によって別の官能基または原子で置換されることができる官能基または原子を意味する。例えば、代表的な脱離基としては、トリフルオロメタンスルホネート;塩素、臭素、ヨウ素;メシラート、トシラート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-トルエンスルホネートなどのスルホネート基;アセトキシ、トリフルオロアセトキシ基などのアシルオキシ基等が挙げられる。
【０１１５】
「保護基」という用語には、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「チオール保護基」が含まれるが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基の窒素位での副反応を防止することに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基としては、限定されないが、ホルミル;アルカノイル（例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）のようなアシル;tert-ブトキシカルボニル（Boc）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Cbz）および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）のようなアリールメトキシカルボニル;ベンジル（Bn）、トリチル（Tr）、1,1-ジ-（4'-メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル;トリメチルシリル（TMS）およびtert-ブチルジメチルシリル（TBS）のようなシリル基などが挙げられる。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシル基の副反応を防止することに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、限定されないが、メチル基、エチル基およびtert-ブチル基のようなアルキル基;アルカノイル基（例えば、アセチル）のようなアシル基;ベンジル（Bn）、p-メトキシベンジル基（PMB）、9-フルオレニルメチル（Fm）およびジフェニルメチル（ジフェニルメチル、DPM）のようなアリールメチル基;トリメチルシリル（TMS）およびtert-ブチルジメチルシリル（TBS）のようなシリル基などが挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、それらと他の化学合成方法と組み合わせにより得た実施形態、および当業者に周知のものに同等する置換形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これに限定されない。
【０１１７】
本発明に用いられる溶媒は市販で購入できる。本発明は、以下の略語を用いる。aqは水；HATUはO-（7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N、N、N'、N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩;m-CPBAは3-クロロペルオキシ安息香酸；eqは等価物、当量；CDIはカルボニルジイミダゾール；DCMはジクロロメタン；PEは石油エーテル；DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピル；DMFはN、N-ジメチルホルムアミド；DMSOはジメチルスルホキシド；EtOAcは酢酸エステル；EtOHはエタノール;MeOHはメタノール; CBzはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニル；BOCはアミン保護基であるt-ブチルカルボニル; HOAcは酢酸;NaCNBH3はシアノ水素化ホウ素ナトリウム;r.tは室温；O/Nは一晩過ごす；THFはテトラヒドロフラン;Boc2Oはジ-tert-ブチルジカーボネート;TFAはトリフルオロ酢酸；DIPEAはジイソプロピルエチルアミン；SOCl2は塩化チオニル；CS2は二硫化炭素；TsOHはp-トルエンスルホン酸；NFSIは、N-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド;NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオン；n-Bu4NFはテトラブチルアンモニウムフルオライド；iPrOHは2-プロパノール；mpは融点；LDAはリチウムジイソプロピルアミド；DMPはフタル酸ジメチル；Xantphosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン；Pd2(dba)3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Xant−Phosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン；EGTAはエチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸；DIEAはN,N−ジイソプロピルエチルアミン；Xantphosは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン；AIBNはアゾビスイソブチロニトリル；Pd2(dba)3はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Pd(dppf)Cl2は［1,1'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム；BnBrはベンジルブロミド；DMAPは4-ジメチルアミノピリジン；EGTAはエチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸；TMSN3はアジドトリメチルシラン；(Bpin)2はビス(ピナコラート)ジボロン；BnBrはベンジルブロミド；Tf2Oはトリフルオロメタンスルホン酸無水物；トリフルオロメタンスルホン酸無水物。Hepesは4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸；EGTAはエチレングリコールビス（2−アミノエチルエーテル）四酢酸を表す。
【０１１８】
化合物は、手作業またはChemDraw（登録商標）ソフトウェアによって命名され、市販の化合物について、サプライヤのカタログ名を用いる。
【０１１９】
［具体的な実施形態］
本発明は、以下の実施例により詳細に記載されるが、本発明の範囲をこれらに限定することを意図するものではない。以上、本発明を詳細に説明し、本発明の実施形態も開示したが、当業者にとって、本発明の実施形態に対して本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で種々の変形、変更を行ることは明らかである。
【０１２０】
フラグメントWXBB-1
【０１２１】
【化２６】
0006650552.tif 000027
【０１２２】
合成経路：
【０１２３】
【化２７】
0006650552.tif 000028
【０１２４】
ステップ1.化合物WXBB−1−3の合成
WXBB−1−1（50.00g、127.48mmol、1.00当量）をアセトニトリル（500.00mL）に溶解し、続いてWXBB−1−2（12.87g、152.98mmol、15.14mL、1.20当量）を加え、窒素ガスの保護で、70℃で２時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、40℃にウォーターポンプで回転乾燥させた後、ジクロロメタン（150mL）に溶解した。水（75mL×2）で洗浄した後、有機相を約90mLまで濃縮した後、ｎ−ヘキサン75mL×3（残留したジクロロメタンを除去）を有機相に加え、有機相を回転させ白色の固体を得た。白色の固体をろ過し、ろ過ケーキをｎ−ヘキサン180mLで洗浄し、ろ過ケーキを乾燥まで回転させた。白色の固体としてWXBB−1−3（27.00g、106.17mmol、収率83.29%）が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 0.86 (m, 2 H) 0.88 - 0.97 (m, 2 H) 1.99 - 2.10 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 7.49 (d, J=8.16 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.28 Hz, 2 H) ，m/z= 255.1(M+1)
ステップ2.化合物WXBB−1−4の合成
WXBB−1−4ａ（20.00g、98.02mmol、1.00当量）をN−メチルピロリドン（100.00mL）に溶解し、シアン化第一銅（17.56g、196.04mmol、42.83mL、2.00当量）を加え、180℃で3時間反応させた。反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液に水（300mL）およびアンモニア水（300mL）を加え、室温で30分間撹拌した後、酢酸エチル（200mL×3）で抽出を行い、有機相を飽和食塩水（200mL）で洗浄し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで吸引ろ過し回転乾燥させることにより、茶色がかった黒色の固体である粗生成物を得た、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=20:1-3:1)により分離し、黄色の固体としてWXBB-1-4(12.00 g, 79.92 mmol, 収率81.53%)を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 3.68 (br s, 2 H) 6.80 (d, J=5.40 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=9.29 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WXBB−1−5の合成
WXBB−1−3（6.00g、39.96mmol、1.00当量）、WXBB−1−4を一口フラスコに加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（10.85g、83.92mmol、14.66mL、2.10当量）を加え、窒素ガスの保護で、100℃で18時間反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、水50mLを加え、分液した後、有機相を順に塩化アンモニウム水溶液（27%）50mL、炭酸水素ナトリウム溶液（9%）50mLと飽和食塩水45mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、40℃にウォーターポンプで回転乾燥させた〜約30mLのトルエンが残った。有機相にｎ−ヘキサン60mLを加えた後、固体を沈殿させ、ろ過を行い、そしてイソプロパノール（10分間氷浴）60mLでろ過ケーキを洗浄し、ろ過ケーキ（白色の固体）を40℃にウォーターポンプで回転乾燥させ、そして粗生成物をクロマトグラフィーカラム（SiO2、100〜200メッシュ、PE:EA=10:1〜3:1）を用いて精製し、黄色の固体としてWXBB−1−5（1.80g、7.75mmol、収率19.39%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.86 (m, 2 H) 0.87 - 0.90 (m, 2 H) 2.42 (s, 3 H) 4.98 (s, 2 H) 5.20 - 5.28 (m, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 6.67 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=5.77 Hz, 1 H)
ステップ4.化合物WXBB−1−6の合成
WXBB−1−5（1.25g、5.38mmol、1.00当量）を、酢酸（20.00mL）を入れた100mLの一口フラスコに加え、固体チオシアン酸カリウム（1.05g、10.76mmol、1.05mL、2.00当量）を反応溶液に加え、雰囲気を窒素ガスで3回置き換え、窒素ガスの保護で、110℃で5時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、オイルポンプで60℃に回転乾燥させた後、ジクロロメタン10mLに溶解し、有機相を水（5mL×2）で洗浄し、水相を10mL×2のジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転乾燥させたことにより、茶色がかった黒色の固体を得た。固体を酢酸エチル5mLで溶解し、ｎ−ヘキサン15mLを加え、溶液を分層させた。褐色の上層に、磁力撹拌子を加え撹拌を行ったが、固体が沈殿することが見つけなかった。混合物を回転乾燥して茶色の油状物質を得た。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2,100〜200メッシュ，PE:EA=10:1-3:1)で精製し、黄色の固体状WXBB-1-6(390.00mg,756.23umol,収率14.06%,純度53%)を得た。m/z= 274.0(M+1)
ステップ5.化合物WXBB−1−7の合成
予め乾燥させた100mL三口フラスコに、酢酸（8.00mL）、水（1.60mL）および過酸化水素（487.96mg、4.30mmol、413.53μL、30%純度、3.01当量）を加えた。窒素ガスの保護で45℃（内温）まで加熱した後、WXBB-1-6（390.00mg、1.43mmol、1.00当量）を固体として加えた（内温は55℃以下に保った）た後、反応溶液を45℃で30min反応させた。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し、20%亜硫酸ナトリウム溶液4mLを加え、室温で0.5時間攪拌した後、オイルポンプで回転乾燥させ、白色の固体を得た。白色の固体に水4ｍLを加え、4Nのアンモニア水でpHを約10に調整した。水相を塩化メチレン（6mL×3）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後回転乾燥させ、黄色固体状のWXBB-1-7 (200.00 mg, 828.98 μmol, 収率57.97%)を得た。m/z= 242.2(M+1)。
【０１２５】
ステップ6.化合物WXBB−1の合成
乾燥した100mL一口フラスコに、WXBB−1−7（200.00mg、828.98μmol、1.00当量）および塩酸（6.00mL、純度38%）を加え、反応溶液を100℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転乾燥させた後、トルエン5mL×2を加入し、回転乾燥により得た茶色固体状WXBB-1 (200.00 mg, 768.46 μmol, 収率92.70%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 2 H) 1.96 - 2.05 (m, 1 H) 2.24 (s, 3 H) 7.54 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 8.00 (d, J=6.78 Hz, 1 H) 9.28 (s, 1 H)，m/z= 261.1(M+1)
フラグメントWXBB-2
【０１２６】
【化２８】
0006650552.tif 000029
【０１２７】
合成経路：
【０１２８】
【化２９】
0006650552.tif 000030
【０１２９】
ステップ1：化合物WXBB−2−2の合成
五硫化二リン（52.24g、235.02mmol、24.99mL、2.00当量）をテトラヒドロフラン（300.00mL）に溶解し、炭酸ナトリウム（12.45g、117.51mmol、1.00当量）をゆっくり加え、反応系を20℃で1時間攪拌した。化合物WXBB−2−1を反応系に添加し、反応系を60℃まで加熱し、48時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ろ過し、そして濾液を減圧で回転乾燥させ、粗生成物を得た。カラム(0〜60% EA/PE)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB−2−2（6.20g、61.28mmol、収率52.15%）が白色の固体である。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.166-2.249 (m, 2 H) 2.896-2.936(m, 2 H) 3.664-3.699 (m, 2 H) 8.676 (s, 1 H)。
【０１３０】
ステップ2：化合物WXBB−2の合成
化合物WXBB−2−2（200.00mg、1.98mmol、1.00当量）および化合物WXBB−4（360.00mg、2.37mmol、1.19当量）をシクロヘキサノール（4.00mL）に溶解し、窒素ガスの保護で、反応系を170℃で24時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（80mL）を加え希釈した後、酢酸エチル（30mL×6）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。カラム(0〜10%MeOH/DCM)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB−2（180.00mg、831.88μmol、収率42.01%、純度93%）が黄色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71-2.64(m, 2H) 2.86(d, J=7.2 Hz, 2 H) 4.32(t, J=7.2 Hz, 2 H) 6.13(br.s, 2H) 6.48 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.22(d, J=7.2 Hz, 1 H) 7.52-7.47(m,1H)。m/z=202.0[M+H]+.
フラグメントWXBB-3
【０１３１】
【化３０】
0006650552.tif 000031
【０１３２】
合成経路：
【０１３３】
【化３１】
0006650552.tif 000032
【０１３４】
ステップ1：化合物WXBB−3−2の合成
五硫化二リン（56.06g、252.19mmol、26.82mL、1.00当量）をアセトニトリル（500.00mL）に添加し懸濁液を形成し、トリエチルアミン（25.52g、252.19mmol、34.96mL、1.00当量）をゆっくりと添加した。反応系を室温で1時間撹拌し、WXBB−3−1（25.00g、252.19mmol、1.00当量）を添加し、反応系を60℃で19時間撹拌した。反応溶液を次亜塩素酸ナトリウム（200mL）中に注ぎ入れ、減圧濃縮によりアセトニトリルを除去し、反応溶液をジクロロメタン（200mL×3）で抽出し、有機相を合わせて後順に水(400mL)および飽和食塩水(400mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。カラム(0〜10%MeOH/DCM)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB-3-2(10.00 g, 86.81 mmol, 収率34.42%)が黄色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 - 1.71 (m, 4 H) 2.57 - 2.67 (m, 2 H) 3.13 (br s, 1 H) 3.18 (td, J=5.77, 2.51 Hz, 1 H)。
【０１３５】
ステップ2：化合物WXBB−3の合成
化合物WXBB−3−2（6.00g、52.08mmol、1.00当量）および化合物WXBB−4（8.72g、57.29mmol、1.10当量）をシクロヘキサノール（100.00mL）に溶解し、反応系を窒素ガスの保護で、170℃で6時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、水（200mL）で希釈し、塩酸（2N、100mL）でpHを5に調整し、そして酢酸エチル（200mL）で抽出した。水酸化ナトリウム(2N、100mL)で水相をpH9に調整し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出し、有機相を順に水(200mL)および飽和食塩水（200mL）で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物を得た。カラム(0〜10%DCM/MeOH)を経って粗生成物を精製した。得られた化合物WXBB-3 (5.00 g, 17.50 mmol, 収率33.60%, 純度75.32%)が茶色の固体である。m/z=216.0[M+H]+.
フラグメントWXBB-4
【０１３６】
【化３２】
0006650552.tif 000033
【０１３７】
合成経路：
【０１３８】
【化３３】
0006650552.tif 000034
【０１３９】
ステップ1：化合物WXBB−4の合成
化合物WXBB−4−1（20.00g、131.45mmol、1.00当量）をメタノール（200.00mL）に溶解し得られた薄い黄色の溶液にヒドラジン水和物（19.74g、394.35mmol、19.17mL、3.00当量）をゆっくり加え、反応系をを75℃で1.5時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、ろ過し、そしてろ過ケーキを酢酸エチル（50mL×2）で洗浄し、ろ過ケーキを減圧で回転乾燥させた。得られた化合物WXBB−4（20.00g、131.45mmol、収率100.00%）が白色の固体である。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.48 (br s, 2 H) 6.09 (s, 2 H) 6.60 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.51 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 9.19 (br s, 1 H)。
【０１４０】
実施例001：WX001
【０１４１】
【化３４】
0006650552.tif 000035
【０１４２】
合成経路：
【０１４３】
【化３５】
0006650552.tif 000036
【０１４４】
ステップ1.化合物WX001の合成
WXBB−1（100.00mg、337.02μmol、1.00当量、HCl）およびWXBB−2（80.00mg、369.73μmol、1.10当量）（93%純度）をピリジン（5.00mL）に溶解し、オキシ塩化リン（50.00mg、326.09μmol、30.30μL、0.97当量）をゆっくり加えた。反応系を50℃で1時間撹拌した。反応溶液を水でクエンチし、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。粗生成物をprep-HPLC(中性体系)により分離純化し、WX001を得た。1HNMR: 0.63 - 0.71 (m, 2 H) 0.74 - 0.83 (m, 2 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 2.67 (quin, J=7.34 Hz, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.47 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 7.68 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.90 (s, 1 H)，m/z=444.2(M+1)。
【０１４５】
実施例002：WX002
【０１４６】
【化３６】
0006650552.tif 000037
【０１４７】
合成経路：
【０１４８】
【化３７】
0006650552.tif 000038
【０１４９】
ステップ1.化合物WX002の合成
WXBB−1（100.00mg、337.02μmol、1.21当量、HCl）をジクロロメタン（5.00mL）に溶解し、塩化オキサリル（70.76mg、557.49μmol、48.80μL、2.00当量）およびN,N-ジメチルホルムアミド（20.37mg、278.75μmol、21.45μL、1.00当量）を窒素下で添加した。反応系を0℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させ、順にジクロロメタン（5mL）、WXBB-3 (60.00 mg, 278.75 μmol, 1.00 当量)及びDMAP (136.22 mg, 1.12 mmol, 4.00 当量)を加え、反応系を0℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転蒸発させ、粗生成物を得、粗生成物をprep-TLC (DCM: MeOH=20:1)プレートにより分離しWX002を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) ppm 9.17 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.27 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (br. s., 2H), 2.15 - 2.04 (m, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 0.98 - 0.89 (m, 2H)
実施例003：WX003
【０１５０】
【化３８】
0006650552.tif 000039
【０１５１】
合成経路：
【０１５２】
【化３９】
0006650552.tif 000040
【０１５３】
ステップ1.化合物WX003−3の合成
WX003−1（1.50g、9.99mmol、1.00当量）をアセトニトリル（60.00mL）に溶解し、0℃に冷却し、次いで亜硝酸イソアミル（1.76g、14.99mmol、2.02mL、1.50当量）を加えた。反応溶液に、TMSN3（1.73g、14.99mmol、1.96mL、1.50当量））を滴下した。25分後、氷浴を取り外し、温度を室温である25℃に温め、2時間反応させ、次いでWX003-2（1.98g、29.97mmol、2.48mL、3.00当量）およびCu2O（142.95mg、999.00μmol、102.11μL、0.10当量）を反応混合物に加え、窒素ガスの保護で、50℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温に冷却し、回転乾燥させ、塩化メチレン（50mL）で希釈し、順に飽和塩化アンモニウム30mLおよび飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（SiO2、PE:EA=10:1〜4:1）を用いて精製した。WX003−3が得られ、m/z=242.9[M+1]。
【０１５４】
ステップ2.化合物WX003−4の合成
WX003−3（380.00mg、1.57mmol、1.00当量）を38%塩酸（15.00mL）に入れ、100℃で18時間還流させた。炭酸ナトリウム固体を反応溶液に添加してpHを約9に調整し、酢酸エチル10mL×3で抽出し、水相を保持し、水相のpHを2N HClで約2に調整し、酢酸エチル30mL×3で抽出し、有機相を保持し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、次いでろ液を回転乾燥させ、WX003−4が得られ、m/z=261.9[M+1]。
【０１５５】
工程3：化合物WX003−5の合成
WX003−4（300.00mg、1.15mmol、1.00当量）を無水ジクロロメタン（10.00mL）に溶解し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、塩化オキサリル（248.15mg、1.95mmol、171.14μL、1.70当量）を加えてエマルジョンになり、そして無水N、N−ジメチルホルムアミド（8.41mg、115.00μmol、8.85μL、0.10当量）を添加した後、混合物を窒素ガスの保護で25℃で2時間反応させた。反応溶液に無水ジクロロメタン5mLを加え、35℃で無水ジクロロメタン5mLの残りまで減圧濃縮することを4回繰り返したことにより得られた製品を、無水DCM中でそのまま次の反応に用いた。得られたWX003-5を5mLのジクロロメタンに溶解した。m/z=276.1 [メチルエステルMS]。
【０１５６】
ステップ4.化合物WX003の合成
WX003-5(285.29 mg, 1.02 mmol, 1.00 eq)の無水ジクロロメタン(6mL)溶液中、窒素ガスの保護で、ジイソプロピルエチルアミン（131.82mg、1.02mmol、178.14μL、1.00当量）を加え、次いでWXBB−3（220.00mg、1.02mmol、1.00当量）を加え、窒素ガスの保護で、25℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液に飽和食塩水5mLを加え、分液して得られた有機相を回転乾燥(40℃ウォーターポンプで回転乾燥)させ、得られた粗生成物をprep-HPLC（カラム：水Xbridge 150×25 5ｕ；移動相：［水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%: 12%-52%,10.5min）により精製し、化合物WX003を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 - 1.00 (m, 2 H) 1.03 - 1.10 (m, 2 H) 1.95 - 2.02 (m, 2 H) 2.04 - 2.12 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.10 (t, J=6.34 Hz, 2 H) 4.51 (t, J=6.09 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.90 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.12 (dd, J=15.37, 7.34 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.02 (br d, J=14.30 Hz, 1 H).
実施例004：WX004
【０１５７】
【化４０】
0006650552.tif 000041
【０１５８】
合成経路：
【０１５９】
【化４１】
0006650552.tif 000042
【０１６０】
ステップ1.化合物WX004−2の合成
N−ブロモスクシンイミド（22.97g、129.75mmol、1.00当量）をWX004−1（20.00g、129.75mmol、1.00当量）および濃硫酸（200.00mL）の混合液に加え、20℃で20分間撹拌した。反応溶液を撹拌している氷水（1000mL）に注ぎ入れ、白色の固体を形成した。ろ過して得られたろ過ケーキをジクロロメタン（500mL）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして回転乾燥させた。WX004-2が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 7.07 (d, J=11.17 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX004−3の合成
材料WX004−2（27.00g、115.86mmol、1.00当量）をメタノール（200.00mL）に溶解し、濃硫酸（11.36g、115.86mmol、6.18mL、1.00当量）を加えて90℃で18時間反応させた。反応溶液を回転乾燥させ、ジクロロメタン250mLに溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（150mL）を加え、抽出してから回転乾固してWX004−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.04 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=6.90 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WX004−4の合成
WX004−3（5.00g、20.24mmol、1.00当量）をジオキサン（60.00mL）に溶解し、次いで(Bpin)2（7.71g、30.36mmol、1.50当量）、酢酸カリウム（5.96g、60.72 mmol, 3.00 当量)およびPd(dppf)Cl2（2.96g、4.05mmol、0.20当量）を添加し、雰囲気を窒素ガスで置換し、窒素ガスの保護で、90℃で18時間反応させた。反応完了後、セライトでろ過し、ろ液を回転乾燥した。粗生成物をクロマトグラフィーカラム(SiO2,PE:EA=20:1 - 7:1 )により精製した。WX004-4が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 - 1.37 (m, 12 H) 2.53 - 2.58 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 6.92 (d, J=12.17 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=8.53 Hz, 1 H)
ステップ4.化合物WX004−5の合成
WX004−4をテトラヒドロフラン（35.00mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（5.09g、23.80mmol、1.32mL、2.00当量）および1N塩酸溶液（10.00mL）を加え、反応溶液を25℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液をを回転乾燥させ、酢酸エチル（60mL）を加えて希釈し、有機相を順に水40mLおよび飽和食塩水40mLで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（SiO2、PE:EA=5:1〜EA）を精製して、WX004−5を得た。
【０１６１】
ステップ5.化合物WX004−6の合成
アジ化ナトリウム（9.69g、149.05mmol、2.50当量）および塩化トリブチルスズ（48.52g、149.05mmol、40.10mL、2.50当量）をWX004−6a（4.00g、59.62mmol、4.40mL、1.00当量）のo−キシレン（50.00mL）溶液に加え、窒素ガスの保護で、160℃で6時間反応させた。（反応キットを次亜塩素酸ナトリウムでクエンチした）。反応溶液を室温まで冷却した後、20%水酸化ナトリウムでpHを9に調整し、室温で1時間攪拌した後、分液した。水相のpHを2N塩酸で2に調整し、酢酸エチル100mL×3で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、バッフルを置いて、回転乾燥してWX004−6を得た。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.01 - 1.09 (m, 2 H) 1.19 - 1.25 (m, 2 H) 2.17 - 2.25 (m, 1 H)
ステップ6.化合物WX004−7の合成
順にWX004−6（800.00mg、7.26mmol、1.00当量）、WX004−5（1.54g、7.26mmol、1.00当量）およびCu 2O（51.98mg、363.00μmol、37.13μL、0.05当量）をジメチルスルホキシド（24.00mL）に入れた。溶液をO2の保護下110℃で18時間反応させた。反応完了後、反応溶液を室温まで冷却し、ジクロロメタン80mLで希釈し、順に1M塩酸水溶液60mLおよび飽和食塩水（60mL）で洗浄し、分液したから無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を回転乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（SiO2、石油エーテル：酢酸エチル＝ 1：0〜50：1〜20：1）により精製した。WX004-7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.1 (m, 2 H) 1.2 (m, 2 H) 2.2 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 3.94 (m, 3 H) 7.19 (d, J=10.67 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
ステップ7.化合物WX004−8の合成
WX004−7（500.00mg、1.81mmol、1.00当量）をテトラヒドロフラン（5.00mL）および水（5.00mL）に溶解した。LiOH(130.04mg、5.43mmol、3.00当量）を加え、反応溶液を25℃で2時間反応させ、10mLのメチルtert−ブチルエーテルで抽出してから得られた水相に対して、2N塩酸でpHを2に調整し、酢酸エチル20mL×3で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転乾燥させた。WX004-8が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (d, J=6.78 Hz, 4 H) 2.26 - 2.36 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 7.23 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=6.65 Hz, 1 H)
ステップ8.化合物WX004−9の合成
WX004−8（150.00mg、572.00μmol、1.00当量）を無水ジクロロメタン（7.00mL）を入れた親指瓶に入れた。雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、塩化オキサリル（123.43mg、972.40μmol、85.12μL、1.70当量）を加えた後、エマルジョンとなり、次いでN、N−ジメチルホルムアミド（4.18mg、57.20μmol、4.40μL、0.10当量）を加え、窒素ガスの保護下で25℃で1時間攪拌した。反応液に５mLの無水ジクロロメタンを添加し、室温で〜2mLの無水ジクロロメタンの残りまで回転乾燥させたことを4回繰り返して、2mLの無水ジクロロメタンに溶解したWX004−9gが得られた。m/z=277.1(M+1)(メチルエステルMS)
ステップ9.化合物WX004の合成
親指瓶に、WX004−9（130.40mg、464.58μmol、1.00当量）を、無水ジクロロメタン（3.00mL）に溶解し、そしてWXBB−3（100.00mg、464.58μmol、1.00当量）およびジイソプロピルエチルアミン（60.04mg、464.58μmol、81.14μL、1.00当量）を添加し、窒素ガスの保護で25℃で18時間反応させた。反応溶液を飽和食塩水10mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、回転蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をprep-HPLC(カラム: Waters Xbridge 150*25mm 5μm;移動相: [水(10mM NH4HCO3)-ACN];B%:25%〜60%, 10.5min)によって精製して、WX004を得た。m/z= 460.2 [M+1]。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.19 (d, J=6.65 Hz, 4 H) 1.94 - 2.13 (m, 4 H) 2.32 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 2.49 (s, 3 H) 3.11 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.52 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.26 (br s, 1 H) 7.91 (t, J=8.03 Hz, 1 H) 8.11 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.35 - 8.40 (m, 1 H) 8.45 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 9.01 (br d, J=15.06 Hz, 1 H)
実施例005：WX005
【０１６２】
【化４２】
0006650552.tif 000043
【０１６３】
合成経路：
【０１６４】
【化４３】
0006650552.tif 000044
【０１６５】
ステップ1.化合物WX005−3の合成
WX005−3ａ（2.28g、33.91mmol、2.50mL、1.00当量）を予め乾燥した100mL三口フラスコに添加し、続いて雰囲気を窒素で3回置換した後、10mLの塩酸（ジオキサン中4.87N）を添加した。続いて窒素ガスの保護で、反応系に無水エタノール（1.56g、33.91mmol、1.98mL、1.00当量）を滴下し、添加終了後、混合物を25℃で3時間反応させた。反応溶液をろ過、回転乾燥してWX005−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 4 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.30 - 2.41 (m, 1 H) 4.54 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 11.15 (br s, 1 H) 12.24 (br s, 1 H).
ステップ2.化合物WX005−2の合成
WX005−1（1.72g、11.46mmol、1.00当量）を塩酸（63.00mL）に溶解し、0℃に冷却し、その溶液に亜硝酸ナトリウム（948.49mg、13.75mmol、746.84μL、1.20当量）の水（6.00mL）溶液を滴下した。滴下終了後、0〜5℃で0.5時間反応させた。この反応溶液に塩化スズ二水和物（7.76g、34.38mmol、2.86mL、3.00当量）の塩酸(4 mL, 37%)溶液を滴下した。25℃で3時間反応させて大量の灰色沈殿物を生成させた。反応完了後、反応溶液をろ過し、メタノール（20mL）をろ過ケーキに加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で濾液のpHを8に調整した。酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。有機層を合わせた後飽和食塩水（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し暗黄色の固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：100〜200メッシュ；DCM:MeOH:20:1）により暗黄色の固体を単離して、生成物WX005−2を得た。m/z=166.3 [M+1].
ステップ3.化合物WX005−5の合成
WX005−2（3.00g、14.88mmol、1.00当量）およびWX005−3（2.23g、14.88mmol、1.00当量）を、予め乾燥したバイアルに入れて、続いて無水エタノール（45.00mL）を加え、続いてトリエチルアミン(3.01 g, 29.76 mmol, 4.12 mL, 2.00 当量)を加え、20℃で30分間反応させた。溶媒を回転蒸留により留去した。次いで、粗生成物にWX005−4（15.79g、148.80mmol、16.28mL、10.00当量）およびカルバミン酸（1.88g、29.76mmol、2.00当量）を別々に加え、温度を０℃に上昇してから15.5時間反応させた。反応系を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム50mLおよび酢酸エチル50mLで希釈した。分液した後有機相を集め、水相を酢酸エチル（20mLx3）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮してから黄色の固体である残渣を得た。粗生成物を酢酸エチル/石油エーテル＝1/5(30mL)により再結晶して生成物WX005−5を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.01 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 3H), 2.05 (quin, J=6.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 4H)
ステップ4.化合物WX005−6の合成
WX005−5（500.00mg、2.06mmol、1.00当量）を予め乾燥した100mLフラスコに添加し、塩酸（10.20g、279.76mmol、10.00mL、135.81当量）に溶解した。100℃で16時間撹拌しながら反応させた。反応系を室温まで冷却した後、大量の固体が析出し、5穴漏斗を用いたろ過によりろ過ケーキを集めてWX005−6を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ=9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)
ステップ5.化合物WX005−7の合成
WX005−6（300.00mg、1.15mmol、1.00当量）を予め乾燥した40mLバイアルに添加し、無水ジクロロメタン（5.00mL）を添加し、雰囲気を窒素ガスで置換した後、塩化オキサリル（291.51mg、2.30mmol、201.04μL、2.00当量）と無水N、N−ジメチルホルムアミド（8.39mg、114.83μmol、8.83μL、0.10当量）を0℃でゆっくり滴下した。滴下完了後20℃で1時間反応させた。反応系を減圧濃縮し、且つ無水ジクロロメタンで繰り返し溶解してから3回回転乾燥して、WX005−7を得た。
【０１６６】
ステップ6.化合物WX005の合成
原料WX005−7（300.00mg、1.07mmol、1.00当量）を予め乾燥した40ｍLバイアルに加え、続いてジクロロメタン（3mL）を加えた。雰囲気を窒素ガスで置換した後、水浴で0℃まで冷却し、次いで原料WXBB−3（230.32mg、1.07mmol、1.00当量）を添加し、そして0℃でジイソプロピルエチルアミン（138.29mg、1.07mmol、186.88uL, 1.00eq)のジクロロメタン（2mL）溶液ををゆっくり加え、温度を自然に室温に上げ、20℃で16時間撹拌しながら反応させた。反応系に水10mL/ジクロロメタン10mLを添加することにより反応系を希釈し、分液した後、有機相を合わせて、水相をジクロロメタン（5ｍL×3）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、残渣を得た。粗生成物をPrep-HPLC（中性）で分離し、精製して純粋な生成物WX005を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=9.02 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.10 - 1.00 (m, 4H)
実施例006：WX006
【０１６７】
【化４４】
0006650552.tif 000045
【０１６８】
合成経路：
【０１６９】
【化４５】
0006650552.tif 000046
【０１７０】
ステップ1.化合物WX006−2の合成
WX006−1（100.00g、455.48mmol、1.00当量）およびEtOH（700.00mL）を予め乾燥した250mL三口フラスコに添加し、そして反応液にH2SO4（223.37g、2.28mol、121.40mL、5.00当量）を滴下して、80℃で5時間還流した。反応系を室温に冷却し、EA200mLを添加し希釈し、分液した後有機相を集め、水相をEA（2×100mL）で抽出した。有機相を合わせ、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×100mL）、水（2×100mL）、飽和食塩水（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して残渣を得た。WX006-2が得られた。
【０１７１】
ステップ2.化合物WX006−3の合成
WX006−2（117.00g、472.52mmol、1.00当量）、Fe（65.98g、1.18mol、2.50当量）NH4Cl（27.80g、519.77mmol、18.17mL、1.10当量）溶媒H2O（345.00mL）およびEtOH（1.10L）を予め乾燥した2L丸底フラスコに加え、この反応液を80℃で6時間還流した。反応溶液を室温に冷却し、次いで珪藻土を敷いているブフナー漏斗を通じて、ジクロロメタン（300mL）でろ過ケーキを洗浄し、ろ液をジクロロメタン（2×400 mL）でろ過した。有機相を合わせて、飽和食塩水（2×300 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し残渣を得た。WX006-3が得られた。
【０１７２】
ステップ3.化合物WX006−4の合成
WX006−3（37.00g、170.02mmol、1.00当量）、WXBB−1−3（47.56g、187.02mmol、1.10当量）およびDIEA（65.92g、510.06mmol、89.08mL、3.00当量））を予め乾燥した500mL丸底フラスコに添加し、次いでキシレン（300.00mL）を加え、且つ140℃で10時間撹拌を続けた。反応系を室温まで冷却し、150mLの水を加え希釈し、分液した後有機相を集め、水相をEA（2×150mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム（2×150mL）、飽和食塩水（2×100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮しWX006−4を得た。
【０１７３】
ステップ4.化合物WX006−5の合成
WX006−4（47.80g、159.48mmol、1.00当量）およびAcOH（250.00mL）を予め乾燥した500mLフラスコに加え、続いてチオシアン酸カリウム（31.00g、318.96mmol、31.00mL、2.00当量）を加えた。110℃で4時間撹拌を続けた。反応完了後、反応溶液をそのまま減圧で回転乾燥させ、回転乾燥された残渣を再びDCM(150 mL)に溶解し、水(150 mL)を添加し、水相をDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧で回転乾燥させた。残渣をEA(15mL)から再結晶し、WX006−5が得られた。
【０１７４】
ステップ5.化合物WX006−6の合成
酢酸（53.19mL）、水（10.00mL）および過酸化水素（4.49g、39.61mmol、3.81mL、30%純度、3.00当量）を予め乾燥した250mL三口フラスコに添加し、そして内部温度計を加えることによって反応温度を45℃に制御し、次いで、WX006−5（4.5g、13.20mmol、1.00当量）をバッチに添加して温度を55℃以下に制御し、この温度で30分間反応させた。30分間反応させた後、室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLを加え、且つヨウ化カリウム澱粉試験紙を用いて青色を検出しなかった。減圧で回転蒸発した後100mLの水に溶解した。アンモニア水でpHを10に調整し、次いでジクロロメタン（2×150mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧で回転蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラム（EA:PE=1:10〜1:2)に通じて、WX006−6が得られた。
【０１７５】
ステップ6.化合物WX006−7の合成
WX006−6（3.85g、12.47mmol、1.00当量）、水酸化リチウム（895.97mg、37.41mmol、3.00当量）およびテトラヒドロフラン（38.00mL）、水（38.00mL）を予め乾燥した250mL丸底フラスコに加えた。この透明な溶液を25℃で2時間撹拌した。2N塩酸でpHを4〜5に調整した後、クロロホルム：イソプロピルアルコール（3：1、5×50mL）で抽出を行い、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し減圧で回転蒸発させ、WX006-7が得られた。m/z=281.1 [M+1].
ステップ7.化合物WX006−8の合成
WX006−7（2.06g、7.34mmol、1.00当量）を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、ジクロロメタン（54.00mL）を加え、続いて窒素ガスの保護で、塩化オキサリル（1.86g、14.68mmol、1.29mL、2.00当量）およびN、N−ジメチルホルムアミド（53.65mg、734.00μmol、56.47μL、0.10当量）をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、10mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けて得られたWX006−8のジクロロメタン溶液がそのまま次のステップにおける反応に使用される。m/z=295.1 [M+14]
ステップ8.化合物WX006−9の合成
WX006−8（1.08g、3.61mmol、1.00当量）を入れた100mL丸底フラスコの雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、ジクロロメタン（30mL）およびジイソプロピルエチルアミン（699.93mg、5.42mmol、943.30μL、1.5当量）を入れ、WXBB−3（816.03mg、3.79mmol、1.05当量）を窒素ガスの保護で加え、この透明な溶液を25℃で0.5時間反応させた。生成物をジクロロメタン（20mL）で再溶解し、pH＝2の水（3×30mL）で抽出し、次いで水相をpH=10に調整し、次いでジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、吸引ろ過し、回転乾燥してWX006−9が得られた。m/z=478.2 [M+1]
ステップ9.化合物WX006の合成
WX006−9（0.3g、627.72μmol、1.00当量）、3−ピリジルボロン酸（154.32mg、1.26mmol、2.00当量）、酢酸パラジウム（14.09mg、62.77μmol、0.10当量）、ｎ−ブチルビス（1−アダマンチル）ホスフィン（22.51mg、62.77μmol、0.10当量）および炭酸カリウム（260.27mg、1.88mmol、3.00当量）を予め乾燥した10mL親指瓶に加えた。雰囲気を窒素ガスで3回置換してから、水（0.5mL）とジオキサン（5mL）を加え、反応容器を、窒素ガスの保護で90℃のオイルバスに入れ、2時間攪拌した。反応溶液を直接に回転乾燥させた後、それを短いシリカゲルカラム（100〜200メッシュ）に素早く通過させ、精製を行い、WX006が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.59 - 0.67 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 1.73 (ddd, J=13.34, 8.38, 4.96 Hz, 1 H) 1.86 - 2.07 (m, 4 H) 3.03 (br t, J=6.28 Hz, 2 H) 4.44 (br t, J=5.95 Hz, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.32 (d, J=11.91 Hz, 1 H) 7.85 (t, J=8.05 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.06 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.38 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.57 (dd, J=4.52, 1.65 Hz, 1 H) 8.99 (br d, J=13.89 Hz, 1 H)
実施例007：WX007
【０１７６】
【化４６】
0006650552.tif 000047
【０１７７】
合成経路：
【０１７８】
【化４７】
0006650552.tif 000048
【０１７９】
ステップ1.化合物WX007−2の合成
2−ブロモ−1−メトキシエタン（20g、84.75mmol、1当量）およびN、N−ジメチルホルムアミド（150mL）を予め乾燥した250mL丸底フラスコに添加し、次いでWX007−1（14.13g、101.70mmol、9.55mL、1.2当量）および炭酸カリウム（23.43g、169.49mmol、2当量）を加え、反応系を50℃で20時間反応させた。反応溶液を回転乾燥した後、酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に再溶解し、有機相と水相を分離した後、水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過した後、粗生成物が得られた。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム(EA:PE=1:10〜1:4)に通過させ、WX007−2を精製した。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 4.14 - 4.28 (m, 1 H) 6.93 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=7.28 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX007−3の合成
WX007−2（22.3g、75.83mmol、1.00当量）、鉄粉（12.71g、227.49mmol、3当量）、塩化アンモニウム（4.46g、83.41mmol、2.92mL、1.10当量）、水（130mL）およびエタノール（400mL）を予め乾燥した1000mLナス型フラスコに加え、当該反応溶液を80℃で6時間還流した。反応溶液をセライトに通じてから、回転乾燥させた後、ジクロロメタン（100 mL）と水（80 mL）に溶解し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(2×100 mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過濃縮してから粗生成物を得た。フラッシュシリカゲルカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝1:8〜1:1）によりWX007−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 4 H) 4.06 - 4.10 (m, 2 H) 6.62 (d, J=9.92 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=6.84 Hz, 1 H)。
【０１８０】
ステップ3.化合物WX007−4の合成
WX007−3（12.64g、47.86mmol、1.00当量）、WXBB−10（13.39g、52.65mmol、1.10当量）およびトルエン（120mL）を予め乾燥した500mL反応フラスコに加えた。反応温度を100℃まで加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（12.37g、95.72mmol、16.67mL、2.00当量）を100℃で10時間反応させた。回転乾燥後、クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝0〜1：10）で精製し、WX007−4を得た。m/z=346.1,348.1 [M+1].
ステップ4.化合物WX007−5の合成
WX007−4（14.85g、42.90mmol、1.00当量）および氷酢酸（200mL）を予め乾燥した500mL丸底フラスコに加え、続いてチオシアン酸カリウム（8.34g、85.79mmol、8.34mL、2.00当量）を加えた。反応温度を110℃に上昇させ、3時間反応させた。反応完了後、反応溶液を直接に減圧で回転乾燥させ、回転乾燥させた後の残渣をジクロロメタン（60mL）に再溶解し、水(60mL)を添加し、水層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（2×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し減圧で回転乾燥させた。クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝ 1：10〜1：1）により精製し、WX007−5を得た。m/z=387.1,389.1 [M+1].
ステップ5.化合物WX007−6の合成
氷酢酸（100mL）、水（18mL）および過酸化水素（9.39g、82.80mmol、7.95mL、30%純度、3.00当量）を予め乾燥させた250mL三口フラスコに加えた。内部温度計を加えることによって反応温度を45℃に制御し、WX007-5(10.69g, 27.60mmol, 1.00eq)を分けて添加し、温度を55℃以下に制御し、この温度で30分間反応させた後、室温まで冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液20mLを加え、且つヨウ化カリウム澱粉試験紙を用いて青色を検出しなかった。減圧で回転蒸発した後100mLの水に溶解した。アンモニア水でpHを10に調整し、次いでジクロロメタン（2×150mL）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧で回転蒸発させ、WX007−6が得られた。m/z=355.1,357.1 [M+1].
ステップ6.化合物WX007−7の合成
WX007−6（7.1g、19.99mmol、1.00当量）およびトリエチルアミン（4.05g、39.98mmol、5.56mL、2.00当量）を250 mL水素化ボトルに加え、続いてメタノール（100mL）およびPd(dppf)Cl2（2.19g、3.00mmol、0.15当量）を添加した。雰囲気を一酸化炭素で3回置換し、且つ50psiに加圧した。反応容器を70℃の油浴（外部温度）に入れ10時間撹拌した。反応溶液を回転乾燥させた後、クロマトグラフィーカラム（酢酸エチル：石油エーテル＝ 1：10〜1：1）で分離して、WX007−7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70 - 0.78 (m, 2 H) 0.81 - 0.89 (m, 2 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 3.36 (s, 3 H) 3.66 - 3.73 (m, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.14 - 4.21 (m, 2 H) 6.78 (d, J=11.69 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.50 Hz, 1 H)
ステップ7.化合物WX007−8の合成
WX007−7（0.6g、1.79mmol、1.00当量）、水酸化リチウム（128.94mg、5.38mmol、3.00当量）、テトラヒドロフラン（12mL）および水（12mL）を予め乾燥した100mLフラスコに加えた。この透明な溶液を25℃で1時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接にウォーターポンプで回転乾燥させた後。トルエン（2×10mL）を加えて未抽出水を除去し、WX007−8が得られた。m/z=321.2 [M+1]
ステップ8.化合物WX007−9の合成
WX007−8（574.83mg、1.79mmol、1.00当量）を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、雰囲気を窒素ガスで置換した後、ジクロロメタン（20mL）を加え、続いて窒素ガスの保護で、塩化オキサリル（455.57mg、3.59mmol、314.19μL、2.00当量）及びN、N−ジメチルホルムアミド（13.12mg、179.46μmol、13.81μL、0.10当量）をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応完了後、反応溶液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、20mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けて得られたWX007−9のジクロロメタン溶液をそのまま次のステップで使用される。m/z=335.2 [M+14]
ステップ9.化合物WX007の合成
WX007−9（721.80mg、2.13mmol、1.05当量）を入れた100mL丸底フラスコに対して、雰囲気を窒素ガスを3回置換し、続いてジクロロメタン（30mL）およびジイソプロピルエチルアミン（393.39mg、3.04mmol、530.17μL、1.5当量））を入れた。窒素ガスの保護で、WXBB−3（687.43mg、2.03mmol、1.00当量）を添加し、この透明な溶液を25℃で10時間反応させた。それをpH=2の水（3×30mL）で抽出し、次いで水相をpH=10に調整し、次いでジクロロメタン（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、回転乾燥させ粗生成物を得た。フラッシュ分取分離によりWX007（42.7mg、82.50μmol、4.07%収率）が得られた。1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 0.78 - 0.91 (m, 2 H) 1.02 - 1.10 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 5 H) 3.05 (t, J=6.40 Hz, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=5.14, 3.39 Hz, 2 H) 4.34 - 4.42 (m, 2 H) 4.59 (t, J=5.96 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=12.42 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.91 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2 H) 8.34 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 
実施例008：WX008
【０１８１】
【化４８】
0006650552.tif 000049
【０１８２】
合成経路：
【０１８３】
【化４９】
0006650552.tif 000050
【０１８４】
ステップ1：化合物WX008−2の合成
WX008−1（28g、118.65mmol、1当量）を無水DMF（200mL）に溶解した。K2CO3（32.80g、237.29mmol、2当量）およびBnBr（24.35g、142.38mmol、16.91mL、1.2当量）を入れ、混合物を20℃で16時間撹拌した。反応溶液を水（600mL）に注ぎ込み、EA(300mL×2)で抽出し、有機相を水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をPE/EA=5/1(120mL)で20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そして濾過ケーキを減圧乾燥させた。WX008-2が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=8.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 5H), 6.94 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)
ステップ2：化合物WX008−3の合成
WX008−2（26.5g、81.26mmol、1当量）をMeOH（500mL）に溶解し、NiCl2.6H2O (69.53 g, 292.53 mmol, 3.6当量)をバッチに入れ、0℃で、NaBH4 (15.37 g, 406.26 mmol, 5当量）をバッチに添加し、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（500mL）を加え、メタノールを回転により除去し、そしてEA（500mL）を加え、混合物を10分間撹拌し、不溶性固体を濾別し、ろ液を分液して有機相を得て、水相をEA（250mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（250mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ、WX008-3が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.43 (br s, 5H), 6.87 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 6.70 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 5.07 (br s, 2H), 3.75 (br s, 2H)
ステップ3：化合物WX008−4の合成
WX008−3（22g、63.81mmol、1当量）（純度：85.59%）を無水トルエン（200mL）に添加し、そしてWXBB−1−3（17.04g、67.00mmol、1.05当量）およびDIEA（16.49g、127.62mmol、22.23mL、2当量）、を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応溶液を回転乾燥させ、水(200 mL)を添加し、EA(200mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水（100ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物にPE/EA=5/1(60mL)を入れ、20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そして濾過ケーキを減圧乾燥させ、WX008-4が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.38 - 7.23 (m, 5H), 6.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.02 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.06 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.08 (quin, J=3.8 Hz, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H)
ステップ4：化合物WX008−5の合成
WX008−4（15g、35.58mmol、1当量）（純度：89.71%）をAcOH（120mL）に加え、KSCN（6.91g、71.15mmol、6.91mL、2当量）を加え、窒素ガスの保護で混合物を110℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（300mL）に注ぎ入れ、15分間撹拌し、そして固体を沈殿させ、ろ過し、濾過ケーキを減圧乾燥させ、WX008−5が得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 11.56 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 6.79 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.61 - 0.53 (m, 2H)
ステップ5：化合物WX008−6の合成
WX008−5をAcOH（150mL）とH2O（15mL）の混合溶液に溶解し、H2O2（12.97g、114.42mmol、10.99mL、純度30%、3.22当量）を滴下し、反応系を45℃で0.5時間撹拌した。温度を室温に冷却し、反応溶液を亜硫酸ナトリウム(30g)の水溶液(300mL)にゆっくり加え、EA(300mL×2)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をカラム（EA/ＰＥ=0〜10%〜20%）で精製してWX008−6を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 0.92 - 0.86 (m, 2H), 0.83 - 0.77 (m, 2H)
ステップ6：化合物WX008−7の合成
WX008−6（6g、14.56mmol、1当量）（純度93.95%）を無水MeOH（100mL）に溶解した。Pd(dppf)Cl2（1.07g、1.46mmol、0.1当量）、Et3N（2.95g、29.11mmol、4.05mL、2当量）を加え、反応系をCO(50psi)の条件下80℃で4時間撹拌した。反応溶液をろ過し、濾液を減圧で回転乾燥させた。粗生成物をカラム（EA/PE=0〜10%〜20%〜40%)で精製してWX008−7を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.93 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 0.93 - 0.86 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m, 2H)
ステップ7：化合物WX008−8の合成
WX008−7（2.7g、7.37mmol、1当量）を無水THF(20mL)に溶解し、LiOH（530mg、22.13mmol、3当量）がH2O（10mL）に溶解された溶液を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を（DCM:MeOH=10:1,44mL）で20℃で0.5時間スラリー化し、濾過し、そしてろ液を減圧回転乾燥させ、WX008-8が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 - 0.65 (m, 2 H) 0.69 - 0.78 (m, 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.99 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.33 (br dd, J=7.78, 4.77 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.37 (br s, 2 H) 7.57 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H)
ステップ8：化合物WX008−9の合成
化合物WX008−8（690mg、1.96mmol、1当量）を予め乾燥した50mL丸底フラスコに添加し、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後ジクロロメタン（50mL）を添加し、続いて窒素ガスの保護で、25℃で塩化オキサリルを（497.12mg、3.92mmol、342.84μL、2当量）およびN、N−ジメチルホルムアミド（14.31mg、195.82μmol、15.07μL、0.1当量）をゆっくり滴下した。滴下終了後、25℃で1時間反応させた。反応溶液をそのままウォーターポンプで回転蒸発させ、溶液の体積が約3分の1まで減少したとき、50mLの無水ジクロロメタンを添加する操作を3回続けた後、そのまま次のステップにおける反応に使用した。WX008−9（0.726g）のジクロロメタン溶液が得られた。MS: m/z= 367[メチルエステルM+1].
ステップ9：化合物WX008−10の合成
化合物WX008−9（0.726g、1.96mmol、1当量）を入れた丸底フラスコにジクロロメタン（30mL）を加え、次いで化合物WXBB−3（442.52mg、2.06mmol、1.05当量20mL）のジクロロメタン（20mL）溶液を反応フラスコに素早く滴下し、最後に窒素ガスの保護でジイソプロピルエチルアミン（278.34mg、2.15mmol、375.13μL、1.1当量）を加え、この透明な溶液を25℃で1時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、生成物をジクロロメタン（100mL）に再溶解し、1M塩酸水溶液を加え、pH=2〜3に調整し、十分に撹拌した後、放置して分液した。水相を分離し、そして水相を炭酸水素ナトリウムでpHを8〜9に調整した後、固体を沈殿させ、ろ過により得られた固体をジクロロで溶解させた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を濃縮してWX008−10が得られた（0.8g、1.30mmol、66.17%収率、純度89%）。
【０１８５】
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.89 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.84 (d, J=13.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.41 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (br dd, J=4.1, 9.2 Hz, 1H), 0.87 - 0.79 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H)。
【０１８６】
ステップ10：化合物WX008の合成
化合物WX008−9（0.8g、1.46mmol、1当量）をメタノール（50mL）に溶解し、パラジウム炭素（0.8g、50%純度）を添加し、混合物を水素ガス（50 Psi）下で25℃で2時間撹拌した。反応溶液をセライトでろ過し、ろ過ケーキを順にメタノール(500mL)、ジクロロメタン(500mL)、テトラヒドロフラン(500mL)およびメタノール(500mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール(10mL)でスラリー化し、濾過し、そしてろ液を濃縮してから、WX008（0.15g、319.93μmol、21.98%収率、98%純度)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.66 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.47 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.92 (br d, J=4.6 Hz, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 3H), 0.82 - 0.75 (m, 2H), 0.71 - 0.64 (m, 2H)。
【０１８７】
実施例009：WX009
【０１８８】
【化５０】
0006650552.tif 000051
【０１８９】
合成経路：
【０１９０】
【化５１】
0006650552.tif 000052
【０１９１】
ステップ1：化合物WX009の合成
化合物WX008（200mg、435.28μmol、1当量）、炭酸カリウム（120.32mg、870.56μmol、2当量）、アセトン（50mL）および2−ブロモエタノール（81.59mg、652.92μmol、46.36μL、1.5当量）を順に予め乾燥した40mLバイアルに加えた。反応溶液を75℃で16時間攪拌した。反応溶液をオイルポンプで減圧濃縮して粗固体を得た。粗固体をN、N−ジメチルホルムアミド（8mL）に溶解した後、フラッシュ分取分離（水（10mＭ NH4HCO3)−CAN）により精製し、化合物WX009を得た。1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.32 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.02-7.88 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.57 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.90 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 2H), 2.06 (br d, J=4.2 Hz, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.89 (br s, 1H), 0.87 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 0.75 (br s, 2H)。
【０１９２】
実施例010：WX010
【０１９３】
【化５２】
0006650552.tif 000053
【０１９４】
合成経路：
【０１９５】
【化５３】
0006650552.tif 000054
【０１９６】
ステップ1：化合物WX010−2の合成
化合物WX010−1（200mg、1.96mmol、194.17μL、1当量）およびジクロロメタン（5mL）を予め乾燥した40mLフラスコに加え、続いて順にトリエチルアミン（297.24mg、2.94mmol、408.85μL、1.5当量）、ジメチルアミノピリジン（23.92mg、195.83μmol、0.1当量）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（448.01mg、2.35mmol、1.2当量）を加えた。反応溶液を25℃で3時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウムの飽和水溶液（10mL）を添加し、そしてジクロロメタン（10mL×3）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してから粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）を通じて精製して、WX010−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 4.12 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。
【０１９７】
ステップ2：化合物WX010の合成
順に化合物WX008（100mg、217.64μmol、1当量）、炭酸カリウム（45.12mg、326.46μmol、1.5当量）、N、N−ジメチルホルムアミド（4mL）および化合物WX010−2（66.94mg、261.17μmol、1.2当量）を、予め乾燥した40mL反応フラスコに添加した。反応溶液を80℃で16時間攪拌した。反応溶液をフラッシュ分取分離（水（10mＭ NH4HCO3)−ACN）により精製してWX010を得た。
【０１９８】
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.99 (d, J=14.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.91 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 4.54 - 4.49 (m, 2H), 4.48 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 3.11 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.09 - 2.08 (m, 2H), 2.06 − 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 0.90 - 0.88 (m, 2H), 0.82 - 0.79 (m, 2H)。
【０１９９】
実施例011：WX011
【０２００】
【化５４】
0006650552.tif 000055
【０２０１】
合成経路：
【０２０２】
【化５５】
0006650552.tif 000056
【０２０３】
ステップ1：化合物WX011−2の合成
化合物WX011−1（200mg、2.27mmol、1当量）およびジクロロメタン（5mL）を予め乾燥した40mL反応フラスコに加え、続いて順にトリエチルアミン（344.56mg、3.41mmol、473.94μL、1.5当量）、メチルアミノピリジン（27.73mg、227.00μmol、0.1当量）および塩化ｐ−トルエンスルホニル1（519.34mg、2.72mmol、1.2当量）に加えた。反応溶液を25℃で16時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウムの飽和水溶液（20mL）を添加し、そしてジクロロ（20mL×3）で抽出し、併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮してから粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝3：1）を通じて精製して、WX011−2を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.70(dd, J=7.6, 6.4 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J=76.8 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 1H), 2.43 (s, 3H) 
ステップ2：化合物WX011の合成
化合物WX008（100mg、217.64μmol、1当量）およびN、N−ジメチルホルムアミド（4mL）を予め乾燥した40mL反応フラスコに加え、続いて炭酸カリウム（45.12mg、326.46μmol、1.5当量）、ヨウ化カリウム（18.06mg、108.82μmol、0.5当量）および化合物WX011−2（63.28mg、261.17μmol、2.32μL、1.2当量）を加えた。反応溶液を80℃で16時間攪拌した。反応溶液をろ過し、フラッシュ分取分離により精製したことによってWX011を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.83 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.40 (d, J=12.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=6.2, 7.9 Hz, 2H), 4.47 (br t, J=5.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.37 (m, 4H), 3.44 - 3.36 (m, 1H), 2.92 (t, J=6.3 Hz, 2H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.84 (br dd, J=5.2, 8.5 Hz, 3H), 0.81 - 0.75 (m, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H)
実施例012：WX012
【０２０４】
【化５６】
0006650552.tif 000057
【０２０５】
合成経路：
【０２０６】
【化５７】
0006650552.tif 000058
【０２０７】
ステップ1：化合物WX012の合成
順に化合物WX008（150mg、221.99μmol、1当量）、炭酸カリウム（61.36mg、443.99μmol、2当量）、N、N−ジメチルホルムアミド（4mL）および1−ブロモ-2−フルオロ-エタン（56.37mg、443.99μmol、30.91μL、2当量）を予め乾燥した40mL反応フラスコに加えた。反応溶液を100℃で5時間攪拌した。反応溶液をフィルターでろ過して透明な溶液を得、これをフラッシュ分取分離により精製してWX012を得た。
【０２０８】
1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.98 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=0.9, 7.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.50 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.94 - 0.87 (m, 2H), 0.87 - 0.81 (m, 2H).
実施例013：WX013
【０２０９】
【化５８】
0006650552.tif 000059
【０２１０】
合成経路：
【０２１１】
【化５９】
0006650552.tif 000060
【０２１２】
ステップ1：化合物WX013の合成
順に化合物WX008（100mg、148.00μmol、1当量）、炭酸カリウム（40.91mg、295.99μmol、2当量）、N、N−ジメチルホルムアミド（1mL）および1−ブロモ-3−フルオロ-プロパン（41.73mg、295.99μmol、30.91μL、2当量）を予め乾燥した40mL反応フラスコに加えた。反応溶液を90℃で2時間攪拌した。反応溶液をフィルターでろ過して透明な溶液を得た。この清澄な溶液をフラッシュ分取分離により精製して、WX013を得た。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.99 (br d, J=15.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 4.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 4.25 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.18 (t, J=5.7 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 2H), 0.85 - 0.79 (m, 2H)
実施例014：WX014
【０２１３】
【化６０】
0006650552.tif 000061
【０２１４】
合成経路：
【０２１５】
【化６１】
0006650552.tif 000062
【０２１６】
ステップ1：化合物WX014−2の合成
化合物WX014−1（24g、101.70mmol、1当量）を無水ジクロロメタン（200mL）に溶解し、そしてジメチルアミノピリジン（0.65g、5.32mmol、0.05当量）、ジイソプロピルエチルアミン（26.29g、203.39mmol、35.43mL、2当量）を加えた。反応系の温度を0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸（43.04g、152.55mmol、25.17mL、1.5当量）を0℃でゆっくり加え、次に20℃に温め2時間撹拌した。撹拌しながら反応混合物に水（200mL）を添加し、有機相を減圧回転乾燥させ粗生成物を得た。組成物をカラム（酢酸エチル/石油エーテル＝0〜5%）を経って精製して化合物WX014−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.29 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.52 Hz, 1 H)。
【０２１７】
ステップ2：化合物WX014−3の合成
化合物WX014−2（24g、65.21mmol、1当量）を無水トルエン（200mL）に溶解し、雰囲気を窒素ガスで3回置換し、ジメチルアミン(4.80g、58.86mmol、5.39mL、0.9当量、HCl)、ナトリウムtert−ブトキシド(9.36g、97.39mmol、1.49当量)およびPd2(dba)3(4.80g、5.24mmol、0.08当量)を加え、混合物を窒素雰囲気下で105℃で12時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した。水(400mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ過液を減圧で回転乾燥させた。カラム（酢酸エチル/石油エーテル＝0〜5%）を経って粗生成物を精製して化合物WX014−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 6.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 8.02 - 8.07 (m, 1 H)。
【０２１８】
ステップ3：化合物WX014−4の合成
化合物WX014−3（9g、28.59mmol、1当量）（純度：83.568%）を酢酸（80mL）に溶解し、鉄粉（6.39g、114.36mmol、4当量）をバッチに加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaOH(100mL)に滴下し、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。有機相を塩化ナトリウム(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ過液を減圧で回転乾燥させた。カラム（酢酸エチル/石油エーテル＝0〜25%）を経って粗生成物を精製し化合物WX014-4を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 6 H) 6.80 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=6.78 Hz, 1 H)。
【０２１９】
ステップ4：化合物WX014−5の合成
化合物WX014−4（1.1g、3.42mmol、1当量）（純度72.474%）を無水トルエン（10mL）に溶解し、化合物WXBB−1−3（3g、11.80mmol、3.45当量）、ジイソプロピルエチルアミン（928.29mg、7.18mmol、1.25mL、2.1当量）を加え、混合物をマイクロ波環境下で140℃で0.5時間反応させた。反応溶液を室温に冷却し、次いで水(50mL)を加え、酢酸エチル（50mL×3）で抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。カラム（酢酸エチル/石油エーテル＝0〜10%）を経って粗生成物を精製して化合物WX014−5を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dq, J=7.47, 3.70 Hz, 2 H) 1.09 (quin, J=3.83 Hz, 2 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.56 (s, 6 H) 4.07 (d, J=3.51 Hz, 2 H) 6.49 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=10.04 Hz, 1 H)。
【０２２０】
工程5：化合物WX014−6の合成
化合物WX014−5（750mg、2.38mmol、1当量）を酢酸（8mL）に溶解し、雰囲気を窒素ガスで3回置換した後、チオシアン酸カリウム(463mg、4.76mmol、463.00μL、2当量)を加え、混合物を窒素雰囲気下110℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を加えてpH=8に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、ろ液を減圧回転乾燥した。次の反応に直接使用することに精製を必要としなかった生成物である化合物WX014−6を得る。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 - 0.71 (m, 2 H) 0.78 - 0.89 (m, 2 H) 1.67 - 1.76 (m, 1 H) 2.57 (s, 6 H) 6.75 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 12.28 (br s, 1 H)。
【０２２１】
ステップ6：化合物WX014−7の合成
化合物WX014−6（500mg、1.40mmol、1当量）を酢酸（5mL）に溶解し、水（1mL）および過酸化水素（477mg、4.21mmol、404.24μL、30%純度、3当量）を加え、混合物を45℃で1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、ヨウ化カリウム澱粉試験紙が青色に変わらなくなるまで飽和亜硫酸ナトリウムを添加し、溶媒の一部を回転除去させ、ヨウ化カリウム澱粉試験紙で過酸化水素を検出しなかった。飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）でpHを8に調整し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させた。次の反応に直接使用することに精製を必要としなかった生成物である化合物WX014−7を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2 H) 0.77 - 0.82 (m, 2 H) 2.32 - 2.34 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 7.08 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H)。
【０２２２】
ステップ7：化合物WX014−8の合成
化合物WXO14−7（400mg、1.09mmol、1当量）（純度：88.522%）をメタノール（4mL）に溶解し、Pd(dppf)Cl2（120mg、164.00μmol、0.15当量）、トリエチルアミン（221mg、 2.18mmol、303.99μL、2当量）を加え、一酸化炭素（50psi）を通過させ、混合物を70℃で16時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥させた。カラム（酢酸エチル/石油エーテル＝0〜30%）を経って粗生成物を精製した。prep-TLC（酢酸エチル）で生成物ををさらに精製して、化合物WX014−8を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 0.83 (m, 2 H) 0.85 - 0.92 (m, 2 H) 1.86 - 1.95 (m, 1 H) 2.61 (s, 6 H) 3.89 (s, 3 H) 6.63 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H)。
【０２２３】
ステップ8：化合物WX014−9の合成
化合物WX014−8（200mg、566.13μmol、1当量）（純度85.863%）をテトラヒドロフラン（1mL）と水（1mL）（体積比1：1）の混合物に溶解し、水酸化リチウム（41mg、1.71mmol、3.02当量）を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を直接に乾燥させた。化合物WX014−9が得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.65 - 0.71 (m, 2 H) 0.75 - 0.81 (m, 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 2.41 (s, 6 H) 6.67 (d, J=12.30 Hz, 1 H) 7.06 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H)。
【０２２４】
工程9：化合物WX014の合成
化合物WX014−9（160mg、553.05μmol、1当量）をジクロロメタン（2mL）に溶解し、N、N−ジメチルホルムアミド（4mg、54.72μmol、4.21μL、0.1当量）、塩化オキサリル（120mg、945.43μmol、82.76μL、1.71当量））を加え、混合物を20℃で2時間撹拌した。混合物が粘稠になるまで溶媒を減圧下で回転除去し、次いで5mLの無水ジクロロメタンを添加した操作を3回繰り返した。化合物WXBB−3（119mg、552.84μmol、1当量）、ジイソプロピルエチルアミン（72mg、557.09μmol、97.04μL、1.01当量）を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。反応溶液に水（50mL）を添加し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、ろ液を減圧回転乾燥した。回転乾燥された粗生成物をprep-TLC（ジクロロメタン/メタノール＝ 10/1）により精製した後、フラッシュ調製分離によりWX014を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.69 (br s, 2 H) 0.79 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.24 (br s, 1 H) 1.80 - 2.00 (m, 6 H) 2.53 (br s, 6 H) 4.43 - 4.51 (m, 2 H) 6.97 (br d, J=13.05 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.85 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 10.61 (s, 1 H)。
【０２２５】
実施例015：WX015
【０２２６】
【化６２】
0006650552.tif 000063
【０２２７】
合成経路：
【０２２８】
【化６３】
0006650552.tif 000064
【０２２９】
ステップ1.化合物WX015−2の合成
WX015−1（24g、101.70mmol、1当量）を無水ジクロロメタン（200mL）に溶解し、DMAP(0.65g、5.32mmol、0.05当量)、ジイソプロピルエチルアミン(26.29g、203.39mmol、35.43mL、2当量)を添加した。反応系の温度を0℃に冷却し、Tf2O（43.04g、152.55mmol、25.17mL、1.5当量）を0℃でゆっくり加えた。次いで反応系を徐々に20℃に温め、且つ2時間撹拌した。撹拌しながら反応溶液に水(200mL)を添加し、有機相を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜5%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−2を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=6.53 Hz, 1 H)
ステップ2.化合物WX015−3の合成
WX015−2（13g、35.32mmol、1当量）を無水トルエン（130mL）に溶解し、ナトリウムtert−ブトキシド（5.20g、54.11mmol、1.53当量）、Pd2(dba)3（2.60g、2.84mmol、0.08当量）を加え、反応系を窒素下で105℃で20時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、水（200mL）に注ぎ入れ、ジクロロメタン(200mL×2)で抽出し、有機相を順に水(300mL)および飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を0〜20%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−3を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 - 3.09 (m, 4 H) 3.84 - 3.87 (m, 4 H) 6.86 (d, J=10.04 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.03 Hz, 1 H)
ステップ3.化合物WX015−4の合成
WX015−3（8g、26.22mmol、1当量）を氷酢酸（80mL）に溶解し、攪拌しながら鉄粉（5.86g、104.88mmol、4当量）をゆっくりバッチに加えた。反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。粗生成物に水(200mL)を加え希釈し、溶液のpHが8〜9になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)を添加し、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。有機相を水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−4を得た。
【０２３０】
ステップ4.化合物WX015−5の合成
WXBB−1−3（6.98g、27.47mmol、3当量）を無水トルエン（30mL）に溶解し、WX015−4（3g、9.16mmol、1当量）（純度：83.959%）、ジイソプロピルエチルアミン（2.49g、19.27mmol、3.36mL、2.1当量）を加えた。反応系をマイクロ波条件下で140℃に加熱し1時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（50mL）を加え、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜12%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って粗生成物を精製して生成物WX015−5を得た。
【０２３１】
ステップ5.化合物WX015−6の合成
WX015−5（1.2g、2.71mmol、1当量）（純度80.641%）を氷酢酸（20mL）に溶解し、チオシアン酸カリウム（0.36g、3.70mmol、360.00μL、1.37当量）を加え、反応系を110℃で3時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（100mL）を加え希釈し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、有機相を合わせ、そして有機相に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200mL）を加え、5分間撹拌し、pH試験紙で有機相のpHを測定した結果7〜8であった。有機相を分離し、有機相を水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−6を得た。
【０２３２】
ステップ6.化合物WX015−7の合成
WX015−6（1.2g、2.62mmol、1当量）（純度87.114）を氷酢酸（12mL）と水（2.5mL）の混合溶液に溶解し、攪拌しながら、過酸化水素（0.9g、7.94mmol、762.71μL、30%純度、3.02当量）を加えた。反応系を45℃で0.5時間撹拌しながら、反応溶液を室温に冷却し、水（100mL）を加え希釈し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を合わせ、有機相に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（50mL）を加え、5分間撹拌し、そしてヨウ化カリウム澱粉試験紙を使って青色を検出しなかった。次に飽和Na2CO3溶液（200mL）を加え、5分間撹拌し、pH試験紙で有機相のpHを測定した結果7〜8であった。有機相を分離し、有機相を水（200mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させて、生成物WX015−7が得られた。
【０２３３】
ステップ7.化合物WX015−8の合成
WX015−7（1g、1.78mmol、1当量）（純度65.303%）をメタノール（10mL）に溶解し、Pd(dppf)Cl2（0.04g、54.67μmol、0.15当量）、トリエチルアミン（400.00mg、3.95mmol、550.21μL、2.22当量）を加え、反応系をCO（50psi）下で70℃で16時間撹拌した。反応溶液を減圧回転乾燥させて粗生成物を得た。0〜40%酢酸エチル/石油エーテルによりカラムを経って精製し、生成物WX015−8を得る。
【０２３４】
ステップ8.化合物WX015−9の合成
WX015−8（0.6g、1.55mmol、1当量）（純度：89.457%）を無水テトラヒドロフラン（5mL）に溶解し、水酸化リチウム（0.112g、4.68mmol、3.01当量）の水（5mL）における溶液を加え、反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液を減圧で回転乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物にジクロロメタン/メタノール＝10/1の混合溶液（15mL）を加え、15分間撹拌した後、静置し、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥して生成物WX015−9を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (br d, J=3.01 Hz, 2 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H) 1.77 - 1.91 (m, 1 H) 2.58 (br s, 4 H) 3.55 (br s, 4 H) 6.74 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.50 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)
ステップ9.化合物WX015の合成
WX015−9（0.1g、301.80μmol、1当量）を無水ジクロロメタン（2mL）に溶解し、N、N−ジメチルホルムアミド（5mg、68.41μmol、5.26μL、2.27ｅ−1当量）を加え。N2の条件下で、塩化オキサリル（0.08g、630.29μmol、55.17μL、2.09当量）を加え、反応系を20℃で0.5時間撹拌し、反応溶液を減圧下で粘稠になるまで回転させた後、無水ジクロロメタン（2mL）を加え、再び粘稠になるまで回転させた操作を3回繰り返した。順に無水ジクロロメタン（2mL）、WXBB−3（0.065g、301.97μmol、1.00当量）、ジイソプロピルエチルアミン（0.08g、618.99μmol、107.82μL、2.05当量）を加え、反応系を20℃で1時間撹拌した。反応溶液に水（20mL）を加え希釈し、ジクロロメタン（20mL×2）で抽出し、有機相を水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ粗生成物を得た。フラッシュ調製分離により粗生成物を精製してWX015を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80 (br d, J=3.26 Hz, 2 H) 0.91 (br d, J=8.03 Hz, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.96 - 2.09 (m, 4 H) 2.79 (br d, J=4.02 Hz, 4 H) 3.10 (br t, J=6.27 Hz, 2 H) 3.73 (br s, 4 H) 4.50 (br t, J=6.02 Hz, 2 H) 6.81 (d, J=13.80 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.84 - 7.96 (m, 1 H) 8.05 (dd, J=15.69, 7.91 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 9.00 (br d, J=15.56 Hz, 1 H)
実施例016：WX016
【０２３５】
【化６４】
0006650552.tif 000065
【０２３６】
合成経路：
【０２３７】
【化６５】
0006650552.tif 000066
【０２３８】
ステップ1．化合物WX016−2の合成
WX016−1（20g、201.75mmol、1当量）を予め乾燥した100mL丸底フラスコに加え、且つCHCl3（200mL）に溶解させた。反応系を0℃に下げた後、PCl5（84.03g、403.51mmol、2当量）をバッチに加えた。反応系を0℃で30分間反応させた後、ZnCl2（1.37g、10.09mmol、472.48μL、0.05当量）およびBr2（64.48g、403.51mmol、20.80mL、2当量）を反応系に添加した。その後、反応温度を0−25℃に上げ反応を5時間続けた。反応混合液を撹拌しながら、pH=8〜9になるまで飽和亜硫酸ナトリウム溶液をゆっくり加えた。分離後、有機相を集め、水相をジクロロメタン（3×100ｍL）で抽出し、併せた有機相を飽和食塩水（1×100ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させWX016-2を得た。
【０２３９】
ステップ2：化合物WX016−3の合成
原料であるWX016-2（10g、38.92mmol、1当量）を予め乾燥した250ｍL丸底フラスコに加え、そしてH2O（5mL）とMeOH（45mL）の混合物を加えた。40℃でPPh3（10.21g、38.92mmol、1当量）を反応系にゆっくり加え、撹拌を3時間続けた。反応系の溶媒を約半分になるまで真空で濃縮し、固形物が析出しなくなるまで水をゆっくり加えた。固体を濾別し、ろ液をジクロロメタン（3×30ｍL）で抽出し、そして有機相を飽和食塩水（2×40ｍL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮してWX016-3。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.73 - 1.87 (m, 2 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.23 - 2.31 (m, 3 H) 3.37 - 3.49 (m, 2 H) 4.51 (t, J=4.39 Hz, 1 H)，m/z = 178.09 [M+1].
ステップ3：化合物WX016−4の合成
WX016−3（7.2g、28.31mmol、1当量）を乾燥した丸底フラスコに添加し、ACN（20mL）を添加し、次いでKOAc（11.11g、113.24mmol、4当量）および18−クラウン−6（2.24g、8.49mmol、0.3当量）を添加し、撹拌し続け、85℃で1時間加熱還流した。反応系を室温に冷却した後、まず1Ｍ塩酸で反応液のpHを3〜4に調整し、次にジクロロメタン（3×20ｍL）で抽出した。あわせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムで溶解してpHを8〜9に調整し、ジクロロメタン（3×30ｍL）で抽出し、そして有機相を飽和食塩水（2×40ｍL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（DCM:MeOH=100:0から40:1から20:1）で精製して、WX016を得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.79 - 1.96 (m, 4 H) 2.01 - 2.08 (m, 1 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.25 - 3.37 (m, 3 H) 5.17 - 5.25 (m, 1 H)，m/z = 158.1 [M+1]
ステップ4.化合物WX016−6の合成
化合物WX016−4（20.00g、127.25mmol、1当量）および化合物WX016−5（14.52g、38.18mmol、0.3当量）を乾燥した丸底フラスコに加え、そしてアセトニトリル（250mL）を反応フラスコに加えた。反応系を60℃に昇温し4時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、次いで回転乾燥させ、そして水（250mL）およびジクロロメタン（250mL）を反応フラスコに添加した。有機相と水相を分層した後、水相をジクロロメタン（200mL×2）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧で回転乾燥させてWX016-6を得た。1HNMR(1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.86 - 1.93 (m, 2 H) 1.96 - 2.07 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 3.28 - 3.35 (m, 2 H) 5.41 - 5.47 (m, 1 H)。
【０２４０】
ステップ5：化合物WX016−7の合成
乾燥した丸底フラスコに化合物WX016−6（12.00g、67.29mmol、1当量）を添加し、反応フラスコに化合物WXBB−4（10.54g、69.27mmol、1当量）およびシクロヘキサノール（200mL）を順次添加した。反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、反応系を135℃に昇温し12時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（250mL）を加え、1M塩酸でpH4〜5に調整した後、水相を酢酸エチル（200mL×3）で洗浄した。得られた水相を1M水酸化ナトリウムでPH=9に調整し、ジクロロメタン（250mL×3）で抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水（250mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧で回転乾燥させ（ウォーターポンプ、50℃）、粗生成物を得、prep-HPLC(水(0.04%NH3.H2O+10mMNH4HCO3)-CAN)により粗生成物を分離精製し、化合物WX016-7が得られた。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.99 - 2.09 (m, 2 H) 2.11 (s, 3 H) 2.14 - 2.26 (m, 2 H) 4.21 - 4.37 (m, 1 H) 4.56 (br s, 2 H) 4.75 (dt, J=13.93, 4.83 Hz, 1 H) 6.24 (t, J=4.02 Hz, 1 H) 6.51 - 6.58 (m, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H)。MS m/z: 274 [M+H]+。
【０２４１】
ステップ6：化合物WX016−8の合成
化合物WXBB−1（3.50g、13.39mmol、1当量）を乾燥した丸底フラスコに添加し、ジクロロメタン（35mL）を反応フラスコに添加し、反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、窒素雰囲気でN、N−ジメチルホルムアミド（0.1mL、1.3mmol、0.1当量）および塩化オキサリル（2mL、22.85mmol、1.7当量）を加え、反応系を室温（20℃）で反応溶液が清澄になるまで3時間撹拌し、反応溶液を15mLまで濃縮し、無水ジクロロメタン（20mL）を加え、再び15mLまで濃縮し、これを3回繰り返した。その後、無水ジクロロメタン（20mL）を加え、反応系内の空気を窒素バルーンで置換させた操作を2回繰り返した後、窒素雰囲気下で化合物WX016−7（3.50g、12.03mmol、0.9当量）およびN、N−ジイソプロピルエチルアミン（2.4mL、13.78mmol、1当量）をを加えた。室温（20℃）で反応系を1時間撹拌した。反応溶液に水（50mL）を加えた後、固体である炭酸カリウムでpH=9に調整し、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、あわせた有機相を飽和食塩水（50mL）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させてWX016-8を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)。MS m/z: 516.4 [M+H]+。
【０２４２】
ステップ7：化合物WX016の合成
乾燥した丸底フラスコに化合物WX016−8（3.00g、4.23mmol、1当量）（純度72.65%）を加え、テトラヒドロフラン（15mL）と水（5mL）の混合物を反応フラスコに加えた。次に反応フラスコに水酸化リチウム一水和物（532mg、12.68mmol、3当量）を加え、反応系を室温（24℃）で2時間撹拌した。水（50mL）を反応溶液に加え、そしてジクロロメタン（50mL×3）で抽出し、あわせた有機相を飽和食塩水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧で回転乾燥させてWX016を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.99 - 2.08 (m, 4 H) 2.09 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 4.28 - 4.36 (m, 1 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 8.04 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.03 (s, 1 H)。MS m/z: 516.4 [M+H]+。
【０２４３】
実施例017：WX017WX018
【０２４４】
【化６６】
0006650552.tif 000067
【０２４５】
ステップ1：化合物WX017、WX018の合成
SFC（カラム：YMC CHIRAL Amylose−C(250mm×30mm、10μm）：移動相：［0.1%NH3H2O ［EtOH］：B：55%〜55%min）を経って化合物WX016を分離して、保持時間がそれぞれ0.921minおよび1.459minであったWX017およびWX018を得た。
【０２４６】
WX017は保持時間が0.921minであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.73 (m, 2 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 4 H) 2.14 (br dd, J=9.16, 5.65 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.68 (br d, J=13.80 Hz, 1 H) 4.90 (br d, J=4.77 Hz, 1 H) 5.81 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.25 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 10.99 (s, 1 H)。MS m/z: 474.5 [M+H]+。
【０２４７】
WX018は保持時間が1.459 minであった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.68 - 0.73 (m, 2 H) 0.77 - 0.84 (m, 2 H) 1.81 - 1.98 (m, 4 H) 2.14 (br dd, J=8.91, 5.40 Hz, 1 H) 2.25 (s, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.68 (br d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.87 - 4.93 (m, 1 H) 5.82 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=6.53 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.00 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 11.00 (s, 1 H)。MS m/z: 474.2 [M+H]+。
【０２４８】
生物活性テスト：
実験例1：酵素活性
試薬：
基礎反応緩衝液：20mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO
化合物処理：
試験化合物をDMSOで10mＭ貯蔵液に調製し、3倍ずつ希釈し10個濃度を希釈し、そしてこれを384ウェルプレート(Cyclic Olefin Copolymer LDV Echo（登録商標）)に置いた。
【０２４９】
キナーゼ：ASK1/MAP3K5（Invitrogen、Carlsbad、CA）
タイプ：組換えヒト完全長タンパク質、GST-tagged
酵素の最終反応濃度：20nM
基質：ミエリン塩基性タンパク質、MBP（Active Motif、Carlsbad、CA）
基質の最終反応濃度：20μM
実験操作
1.基質を新たに調製した基礎反応緩衝液に溶解した。
【０２５０】
2.上記基質溶液に所望の補酵素を添加した。
【０２５１】
3.基質溶液にキナーゼを添加し、ゆっくり混合した。
【０２５２】
4.試験化合物のDMSO溶液をキナーゼ反応溶液に添加し、室温で20分間インキュベートした。
【０２５３】
5.33P-ATP（比放射能10μCi/μL）を反応液に加えて反応を開始させた。
【０２５４】
6.室温で2時間インキュベートした。
【０２５５】
7.少量の反応物をP-81イオン交換濾紙の上に置いた。
【０２５６】
8.0.75%リン酸緩衝液でろ紙を3回洗浄して未結合のリン酸塩を洗い流した後、ろ紙を乾燥させた。
【０２５７】
9．濾紙上に残っている放射能を測定した。
【０２５８】
10.キナーゼ活性データは、ビヒクル（DMSO）におけるキナーゼ活性に対して、試験試料における残存キナーゼ活性の比値として表された。
【０２５９】
11.Prism(GraphPadソフトウェア）を用いてIC50値および曲線適合を得た。実験結果を表１および表2に示した。
【０２６０】
【表１】
0006650552.tif 000068
【０２６１】
【表２】
0006650552.tif 000069
【０２６２】
結論：本発明の化合物はASK1に対して有意な阻害効果を有する。
【０２６３】
実験例2：薬物動態学的性質に関する研究
実験方法：
この試験では、C57BL/6雄性マウスを用いて、試験化合物の静脈内または経口投与する場合、異なる時点でマウスの血漿中薬物濃度を、LC/MS/MS法により定量的測定したことにより、マウス体内薬物代謝動態学の特徴を研究した。
【０２６４】
試験化合物の透明な溶液を尾静脈を介してC57BL/6マウス（一晩絶食、7〜10週齢）体内に注射し、そして試験化合物をC57BL/6マウス（一晩絶食、7〜10週）。年齢）に胃内投与した。動物を投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間で頸静脈または尾静脈から約30μLの血液を採取した。この血液をEDTA-K2を加えた抗凝固チューブに入れ、4℃、3000gで15分間遠心分離によって血漿を採取した。血漿における薬物濃度をLC−MS/MS法により測定しWinNonlin Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA)であり薬物動態学ソフトウェアを用いてノンコンパートメントモデル線形対数台形法により、薬物動態学的パラメーターを計算した。
【０２６５】
実験結果を表3に示した。
【０２６６】
【表３】
0006650552.tif 000070
【０２６７】
実験的結論：本発明の化合物はマウスにおいて高い曝露量および生物学的利用能を有する。