(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法であって、前記結晶型Ａは、ＣｕＫα線照射により測定される２θの値が、５．２°±０．２°、１７．６°±０．２°、２２．１°±０．２°、１９．３°±０．２°、２２．４°±０．２°および２０．８°±０．２°を含み、
１）固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基を、メタノールまたはメタノールを含む混合溶媒である良溶媒に溶解させることにより、ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基溶液を調製する第１ステップと、
２）前記第１ステップにより生成された溶液を、水である貧溶媒に滴下し、滴下が完了した後０〜２０℃の温度条件下で攪拌するとともに、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶を加える、または、第１ステップにより生成された溶液を、０〜２０℃の温度条件下でＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶を含む水懸濁液に滴下する、第２ステップと、
３）前記第２ステップにより得られた溶液体系をコントロールしながら連続的に攪拌し、完全に結晶になるよう熟成させ、結晶スラリーを生成する第３ステップと、
４）前記第３ステップにより生成された前記結晶スラリーを濾過、洗浄、乾燥し、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの粉末を生成する第４ステップと、
を含むことを特徴とする、調製方法。
【請求項２】
前記混合溶媒は、体積比が１：０．８〜１．２であるメタノールとジメチルスルホキシドの混合溶媒であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項３】
前記第１ステップにおいて、１０〜５０℃の条件下で前記ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基溶液を調製することを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項４】
前記第２ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶の投入質量と、前記第１ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、０．０１〜０．１：１であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
前記第１ステップにおいて、前記良溶媒の投入体積と前記ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、１０〜４０ｍＬ／ｇであることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の調製方法。
【請求項６】
前記第２ステップにおける貧溶媒の投入体積と、前記第１ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、３０〜８０ｍＬ／ｇであることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項７】
前記第２ステップにおいて、前記第１ステップにより生成された溶液を前記貧溶媒または前記懸濁液に滴下する速度は、１〜３０ｍＬ／ｍｉｎであることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項８】
前記第２ステップにおける温度条件は、０〜１０℃であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項９】
前記第２ステップにおける温度条件は、０〜５℃であることを特徴とする請求項８に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記第３ステップにおける熟成の温度は、０〜４０℃であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記第３ステップにおける熟成の温度は、０〜３０℃であることを特徴とする請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記第３ステップにおける熟成の温度は、０〜２０℃であることを特徴とする請求項１１に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記第３ステップの具体的な方法は、
前記第２ステップにより得られた溶液体系をコントロールしながら連続的に攪拌し、その後０〜５℃の恒温条件下で１５〜２４時間熟成させて結晶スラリーを生成する方法、
または前記第２ステップにより得られた溶液体系を０〜５℃の条件下で１〜３時間維持し、その後１０〜２０℃まで昇温させ、１０〜２０℃の条件下で１０〜１５時間維持して結晶スラリーを生成する方法であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記第４ステップにおいて使用される洗浄用の溶媒は、純水であることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【請求項１５】
前記第４ステップにおける乾燥条件は、洗浄された試料を３０〜５０℃の真空乾燥箱で質量が一定になるまで乾燥するようにコントロールすることを特徴とする請求項１に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬化学分野に関し、特にＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＣＩ―３２７６５（式（Ｉ）で示した化合物）は、米国生物製薬会社Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓにより開発され、２０１３年１１月１３日に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、マントル細胞リンパ腫の単独治療薬として承認され、別名がイブルチニブ（Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ）である。イブルチニブにより生成された標的ドラッグデリバリーシステムは、少なくとも三種類の肝心なＢ細胞生存メカニズムに重要なメディエーターであるブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を選択的に阻害することができる。ブルトン型チロシンキナーゼの多重作用により、Ｂ細胞悪性腫瘍をリンパ組織に進入させ、腫瘍細胞を必要な微小環境に接触させて生存させることができる。この化合物（イブルチニブ）は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により画期的新薬として承認され、二種類のＢ細胞悪性腫瘍の治療に使用されている。この化合物は、１―［（３Ｒ）―３―［４―アミノ―３―（４―フェノキシフェニル）―１Ｈ―ピラゾロ［３，４―Ｄ］ピリミジン―１―イル］―１―ピペリジニル］―２―プロペン―１―オンの化学名を有し、以下のような構造を有する。
【０００３】
【化１】
0006657269.tif 000002
【０００４】
特許ＣＮ１０４３２７０８５Ａには、薬学に適用でき且つ結晶型Ａと称するＰＣＩ―３２７６５の新たな結晶型が開示されているとともに、結晶型Ａの調製方法も開示されている。しかし、この調整方法は、調製のテスト方法に関するものであり、結晶型Ａを安定且つ確実に大量に調製する方法については、現在見つかっていない。
従来の技術問題を解決し、工業的生産に適するＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製プロセスを提供することが求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を提供することを目的とする。本発明の調製プロセスは、従来のプロセスに対して、コントロールでき、安定且つ確実に大量調製でき、工業的生産に適するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記技術問題を解決するため、本発明は以下のような技術案を採用する。
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法は、
１）固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基を良溶媒に溶解させることにより、ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基溶液を調製する第１ステップと、
２）第１ステップにより生成された溶液を貧溶媒に滴下し、滴下が完了した後０〜２０℃の温度条件下で攪拌するとともに、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶を加える、または、第１ステップにより生成された溶液を、０〜２０℃の温度条件下でＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶を含む懸濁液に滴下する、第２ステップと、
３）第２ステップから得られた溶液体系をコントロールしながら連続的に攪拌し、完全に結晶になるように熟成させ、結晶スラリーを生成する第３ステップと、
４）第３ステップにより生成された前記結晶スラリーを濾過、洗浄、乾燥し、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの粉末を生成する第４ステップとを含む。
【０００７】
用語「良溶媒」とは、単独溶媒、または混合溶媒であり、本発明においては、ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基に対して、溶解性が良好な単独溶媒、または混合溶媒を指している。
前記良溶媒は、メタノールまたはメタノールを含む混合溶媒であることが好ましい。
本発明において、前記混合溶媒は、体積比が１：０．８〜１．２のメタノール及びジメチルスルホキシドの混合溶媒である。
第１ステップにおいて、ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基溶液の調製は、１０〜５０℃の条件下で行うことが好ましい。
用語「貧溶媒」とは、当該技術分野における一般的な意味を差し、本発明においては、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａを溶媒に加えて沈殿させ、析出を引き起こす溶媒を指している。
前記貧溶媒は純水であることが好ましい。
第２ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶の投入質量と第１ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、０．０１〜０．１：１であることが好ましい。
第１ステップにおいて、前記良溶媒の投入体積と前記ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、１０〜４０ｍＬ／ｇであることが好ましい。
第２ステップにおける貧溶媒の投入体積と第１ステップにおけるＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の投入質量との比は、３０〜８０ｍＬ／ｇであることが好ましい。
第２ステップにおいて、前記第１ステップにより生成された溶液を前記貧溶媒または前記懸濁液に滴下する速度は１〜３０ｍＬ／ｍｉｎであることが好ましい。
第２ステップにおける温度条件は０〜１０℃であることが好ましい。
さらに、第２ステップにおける温度条件は０〜５℃であることがより好ましい。
第３ステップにおける熟成の温度は０〜４０℃であることが好ましい。
さらに、第３ステップにおける熟成の温度は０〜３０℃であることがより好ましい。
更にまた、前記熟成の温度は０〜２０℃であることが特に好ましい。
第３ステップにおける熟成の時間は５〜４８時間であることが好ましい。
さらに、第３ステップにおける熟成の時間は５〜２４時間であることがより好ましい。
更にまた、第３ステップにおける熟成の時間は１４〜２０時間であることが特に好ましい。
本発明における第３ステップの具体的な方法は、第２ステップにより得られた溶液体系をコントロールしながら連続的に攪拌し、その後０〜５℃の恒温条件下で１５〜２４時間熟成させ、結晶スラリーを生成する方法、または第２ステップにより得られた溶液体系を０〜５℃の条件下で１〜３時間維持した後、１０〜２０℃まで昇温させ、１０〜２０℃の条件下で１０〜１５時間維持し、結晶スラリーを生成する方法である。
第４ステップにおいて使用される洗浄用の溶媒は純水であることが好ましい。
第４ステップにおける乾燥条件は、洗浄された試料を３０〜５０℃の真空乾燥箱で質量が一定になるまで乾燥するようにコントロールすることが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明が提供する結晶型Ａの調製方法は、プロセスの操作が容易であり、安定したプロセスでコントロールが可能であり、収率が高く、環境に優しく、不純物を除去する能力が優れるという特徴を有する。調製により得られた結晶型Ａは、安定に貯蔵することができ、医薬用途として要求される吸湿性、溶解度を満足する。
本発明が提供する結晶型Ａの調製方法は、従来技術では大量生産が難しいというボルトネックを突破し、工業的生産上の問題を解決する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ＰＣＩ―３２７６５の結晶型ＡのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す図である。
【図３】ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの熱重量分析サーモグラムを示す図である。
【図４】比較例３において調製された結晶型のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本願の発明者は、研究開発、プロセスの最適化を実施することにより、工業的生産に適した結晶型Ａの調製方法を発見した。すなわち、従来技術では大量生産が困難とされたボトルネックを突破し、工業的生産上の問題を解決した。
本発明が提供する結晶型Ａの調製方法は、プロセスの操作が容易であり、安定したプロセスでコントロールが可能であり、収率が高く、環境に優しく、不純物を除去する能力が優れるという特徴を有する。調製により得られた結晶型Ａは、安定に貯蔵することができ、医薬用途として要求される吸湿性、溶解度を満足する。
【００１１】
以下、具体的な実施例を用いて本発明をさらに説明する。ただし、以下の説明は本発明の保護範囲を制限するものではない。当業者が本願特許請求の範囲内で調製方法及び使用される機器等を適宜変更することは、本発明の保護範囲に該当するものとみなすべきである。したがって、本発明の保護範囲は、本願の特許請求の範囲に準ずる。
【００１２】
本発明において使用される原材料は、ＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の粗精製物であり、市販のものが入手可能である。上記の実験方法は、通常、従来の条件、または製造メーカーが推薦する条件下で実施される。室温は通常２５℃である。
【００１３】
本発明において使用される略称の解釈は、以下の通りである。
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
【００１４】
本発明におけるＸ線粉末回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ  Ｘ線粉末回折装置により取得される。本発明におけるＸ線粉末回折のパラメータは、以下の通りである。
Ｘ線反射のパラメータ：ＣｕＫα
Ｋα１Å：１．５４０５９８；  Ｋα２Å：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０度〜４０．０度
【００１５】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｑ２０００により取得される。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のパラメータは、以下の通りである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【００１６】
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムは、ＴＡ  Ｑ５０００により取得される。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）のパラメータは、以下の通りである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
保護ガス：窒素ガス
【実施例】
【００１７】
実施例１
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を以下に示す。また、容量の異なる第１バッチから第３バッチで生産されるＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａも、以下の調製方法により生産される。
【００１８】
第１ステップは、固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基３５．０ｇを、室温条件下で１２６０ｍＬのメタノールに加えてから、予備濾過を行い、その後に澄んだ溶液を２５〜４０℃の条件下で密封貯蔵する。
第２ステップは、１０Ｌのジャケット型結晶釜内に純水１０００ｍＬを加えて、攪拌して温度降下の工程を実行して、体系温度を約０℃にコントロールする。そしてＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶３．５ｇを、結晶釜に投入してから、結晶釜に純水を２５２０ｍＬまで添加し、攪拌によって結晶型Ａの種結晶を含む懸濁液を生成する。
第３ステップは、第１ステップにより生成されたＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の溶液を、第２ステップにより生成された懸濁液に、約１時間かけて等速で滴下する。滴下が完了した後、０℃の条件下で２時間維持してから、４時間以内に結晶体系を２０℃まで昇温させ、１４時間熟成させて結晶スラリーを生成する。このようにして得られた生成物をサンプルリングし、ＸＲＰＤにより結晶型を検測した結果、完全に結晶型Ａになっていることが確認された。
第４ステップは、第３ステップにより生成された結晶スラリーを濾過し、ウェットケーキを形成してから、７０ｍＬの純水を散布してウェットケーキを洗浄し、そしてウェットケーキを４５℃の真空乾燥箱で約２０時間かけて質量が一定になるまで乾燥する。
【００１９】
第１バッチは、容量が３５ｇである。第１バッチで生成された固体生成物を計量した結果、質量は３５．４ｇ、収率は９１．１％、純度は１００．０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
第２バッチは、容量が５０ｇである。プロセス方法は第１バッチと同様である。第２バッチで生成された固体生成物を計量した結果、質量は５０．７５ｇ、収率は９１．５％、純度は９９．８％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
第３バッチは、容量が７５ｇである。プロセス方法は第１バッチと同様である。第３バッチで生成された固体生成物を計量した結果、質量は７５．２ｇ、収率は９０．３％、純度は９９．７％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
【００２０】
本実施例により得られた結晶型のＸ線粉末回折データを表１に示す。そのＸＲＰＤパターンを図１に示す。また、そのＤＳＣサーモグラムを図２に示す。さらにそのＴＧＡサーモグラムを図３に示す。
【００２１】
【表１】
0006657269.tif 000003
【００２２】
実施例２
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を以下に示す。容量の異なる第１バッチから第３バッチで生産されるＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａも、以下の調製方法により生産される。
【００２３】
第１ステップは、固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基５０．１ｇを、室温条件下で１８００ｍＬのメタノールに加えてから、予備濾過を行い、その後に澄んだ溶液を２５〜４０℃の条件下で密封貯蔵する。
第２ステップは、１０Ｌのジャケット型結晶釜内に純水１０００ｍＬを加えて、攪拌しながら温度降下の工程を実行して、体系温度を約０℃にコントロールする。そしてＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶５．０ｇを、結晶釜に投入してから、結晶釜に純水を２６００ｍＬまで添加し、攪拌によって結晶型Ａの種結晶を含む懸濁液を生成する。
第３ステップは、第１ステップにより生成されたＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の溶液を、第２ステップにより生成された懸濁液に、約１時間かけて等速で滴下する。滴下が完了した後、０℃の条件下で２０時間維持し、結晶スラリーを生成する。このようにして得られた生成物をサンプルリングし、ＸＲＰＤにより結晶型を検測した結果、完全に結晶型Ａになっていることが確認された。
第４ステップは、第３ステップにより生成された結晶スラリーを濾過し、ウェットケーキを形成してから、１００ｍＬの純水を散布することによりウェットケーキを洗浄し、そしてウェットケーキを４５℃の真空乾燥箱で約２０時間かけて質量が一定になるまで乾燥する。
【００２４】
第１バッチは、容量が５０ｇである。生成された固体生成物を計量した結果、質量は４８．４ｇ、収率は８６．８％、純度は９９．９％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
第２バッチは、容量が５ｇである。そのプロセス方法は第１バッチと同様である。生成された固体生成物を計量した結果、質量は４．８ｇ、収率は８６．０％、純度は１００．０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
第３バッチは、容量が５ｇである。そのプロセス方法は第１バッチと同様である。生成された固体生成物を計量した結果、質量は４．４ｇ、収率は７８．０％、純度は１００．０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
【００２５】
本実施例により得られた結晶型のＸ線粉末回折データを表２に示す。
【００２６】
【表２】
0006657269.tif 000004
【００２７】
実施例３
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を、以下に示す。
【００２８】
第１ステップは、固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基１０．０ｇを、５０℃の条件下で１６０ｍＬのメタノールに加えてから、予備濾過を行い、その後に澄んだ溶液を５０℃の条件下で密封貯蔵する。
第２ステップは、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶０．９９ｇを、３２０ｍＬの純水に加えて懸濁液を生成するとともに、体系温度を約２℃にコントロールする。
第３ステップは、第１ステップにより生成されたＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の溶液を、第２ステップにより生成された懸濁液に、約１時間かけて等速で滴下する。滴下が完了した後、２℃で１時間維持してから、１時間以内に結晶体系を４０℃まで昇温させ、１６時間熟成させて結晶スラリーを生成する。このようにして得られた生成物をサンプルリングし、ＸＲＰＤにより結晶型を検測した結果、完全に結晶型Ａになっていることが確認された。
第４ステップは、第３ステップにより生成された結晶スラリーを濾過しウェットケーキを形成してから、２０ｍＬの純水を散布することによりウェットケーキを洗浄し、そしてウェットケーキを５０℃の真空乾燥箱で約２０時間かけて質量が一定になるまで乾燥する。
【００２９】
このバッチにより得られた固体生産物を計量した結果、質量は１０．１ｇ、収率は９１．１％、純度は９９．５３％であった。この生産物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
本実施例により得られた結晶型のＸ線粉末回折データを表３に示す。
【００３０】
【表３】
0006657269.tif 000005
【００３１】
実施例４
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を、以下に示す。
【００３２】
第１ステップは、固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基９．９９ｇを、５０℃の条件下で１６０ｍＬのメタノールに加えてから、予備濾過を行い、その後に澄んだ溶液を５０℃の条件下で密封貯蔵する。
第２ステップは、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶１０１．２ｍｇを、３２０ｍＬの純水に加えて懸濁液を生成するとともに、体系温度を約５℃にコントロールする。
第３ステップは、第１ステップにより生成されたＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の溶液を、第２ステップにより生成された懸濁液に、約１時間かけて等速で滴下する。滴下が完了した後、５℃の条件下で１時間維持してから、１時間以内に結晶体系を４０℃まで昇温させ、１６時間熟成させて結晶スラリーを生成する。このようにして得られた生成物をサンプルリングし、ＸＲＰＤにより結晶型を検測した結果、完全に結晶型Ａになっていることが確認された。
第４ステップは、第３ステップにより生成された結晶スラリーを濾過してウェットケーキを形成してから、２０ｍＬの純水を散布することによってウェットケーキを洗浄し、そしてウェットケーキを５０℃の真空乾燥箱で約２０時間かけて質量が一定になるまで乾燥する。
【００３３】
このバッチにより得られた固体生産物を計量した結果、質量は９．５ｇ、収率は９４．９％、純度は９９．９０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
本実施例により得られた結晶型のＸ線粉末回折データを表４に示す。
【００３４】
【表４】
0006657269.tif 000006
【００３５】
実施例５
ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの調製方法を、以下に示す。また、容量の異なる第１バッチと第２バッチで生産されるＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａも、以下の調製方法により生産される。
【００３６】
第１ステップは、固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基１．０３ｇを、室温条件下で体積比が１：１である１０ｍＬのメタノール・ジメチルスルホキシド混合溶媒に加えてから、予備濾過を行い、その後に澄んだ溶液を２５〜４０℃の条件下で密封貯蔵する。
第２ステップは、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａの種結晶１００ｍｇに、３０ｍＬの純水を加えて懸濁液を生成するとともに、体系温度を約０℃にコントロールする。
第３ステップは、第１ステップにより生成されたＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基の溶液を、第２ステップにより生成された懸濁液に、約１０分間かけて等速で滴下する。滴下が完了した後、０℃の条件下で２０時間維持し、結晶スラリーを生成する。このようにして得られた生成物をサンプルリングし、ＸＲＰＤにより結晶型を検測した結果、完全に結晶型Ａになっていることが確認された。
第４ステップは、第３ステップにより生成された結晶スラリーを濾過してウェットケーキを形成してから、２ｍＬの純水を散布することによってウェットケーキを洗浄し、そしてウェットケーキを４５℃の真空乾燥箱で約２０時間かけて重量が一定になるまで乾燥する。
【００３７】
第１バッチは、容量が１ｇである。生成された固体生産物を計量した結果、質量は０．８９ｇ、収率は７９．０％、純度は１００．０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
第２バッチは、容量が０．３ｇである。そのプロセス方法は第１バッチと同様である。生成された固体生産物を計量した結果、質量は０．２７ｇ、収率は８０．０％、純度は１００．０％であった。この生成物は、ＸＲＰＤ検測により、ＰＣＩ―３２７６５の結晶型Ａであることが確認された。
本実施例から得られた結晶型のＸ線粉末回折データを表５に示す。
【００３８】
【表５】
0006657269.tif 000007
【００３９】
比較例１
固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基粉末５．０ｇを、１５０ｍＬのイソプロパノールとｎ−ヘプタンとの体積比が２：３である混合溶媒に加えて、室温条件下で１２ｈ攪拌したが、澄んだ溶液は得られなかった。
【００４０】
比較例２
固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基粉末４９１ｍｇを、１６ｍＬのイソプロパノールとｎ−ヘプタンとの体積比が１：５である混合溶媒に加えて、５０℃条件下で１２ｈ攪拌したが、澄んだ溶液は得られなかった。
【００４１】
比較例３
固体状のＰＣＩ―３２７６５の遊離塩基粉末１０２．４ｍｇを、室温条件下で４ｍＬのアセトンに溶解させ、この溶液に対して予備濾過を行う。そして、その中にゆっくりとｎ−ヘプタン１６ｍＬを加えて一晩攪拌し、製品を生成した。そして得られた製品をＸ線粉末回折検測したところ、先行技術である特許ＷＯ２０１３１８４５７２Ａ１に開示された結晶型Ａになっていることが確認された。
本比較例により得られた生成物のＸ線粉末回折パターンを図４に示す。
【図１】
0006657269.tif 000008
【図２】
0006657269.tif 000009
【図３】
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【図４】
0006657269.tif 000011