(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の安定な医薬製剤であって、
約８〜約３２％の、９８％より高い純度を有するカンナビジオール、
約３〜約２４％のポリエチレングリコール、
約７．５〜約３９％のプロピレングリコール、
場合により、約０．１〜約３１％の水、
約０．１〜約５０％のアルコール、ならびに
約０．００１〜約１％の、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビルおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される酸化防止剤
を含み、約５〜約８のｐＨを有し、経口投与される液体である、製剤。
【請求項２】
ｐＨが約６〜約７である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療するための請求項１に記載の製剤であって、疾患又は疾病が、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症からなる群から選択される、製剤。
【請求項４】
オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン又はニコチンからの離脱を補助するための請求項１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１４年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／００４，４９５号、及び２０１５年４月２９日に出願された同第６２／１５４，６６０号の優先権を主張する。各出願の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は一般に、実質的に純粋なカンナビジオール、安定なカンナビノイド医薬製剤、及びそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カンナビノイドは大麻の花により生産される化学物質である。カンナビノイドはヒトの内因性化合物に似ている。
【０００４】
カンナビノイドには、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド（ａｍａｎｄａｍｉｄｅ）、ナビロン、並びにこれらの酸及びアナログがある。今では、多くのカンナビノイドを研究室で合成することが可能であり、それによりこれらの化合物の抽出のために大麻を育てる必要性が排除される。
【０００５】
１つのカンナビノイドであるカンナビジオール、すなわち（−）−トランス−２−ｐ−メンタ−１，８−ジエン−３−イル−５−ペンチルレゾルシノールは非精神活性薬であり、数多くの疾患及び疾病を治療する上で有望である。合成のカンナビジオールは天然のカンナビジオールと同一の構造を有する。
【０００６】
【化１】
0006659933.tif 000002
【０００７】
市販のカンナビジオールは通常デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが混入している。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの存在は重要である可能性がある。これは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが米国麻薬取締局によりスケジュールＩ薬物として規制されているからである。より高いスケジュール数の薬物は、患者がカンナビジオール治療のためにより容易に利用できよう。さらに、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールは幻覚剤であり、カンナビジオールを受ける患者はデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール夾雑物のこの望ましくない副作用を回避したいと願う。従って、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有しない実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールに対するニーズがある。
【０００８】
カンナビジオールを始めとするカンナビノイドは、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、難治性幼児けいれん、幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症（ｃａｎｎａｂｉｓ  ｕｓｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病（ｅａｒｌｙ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、アルツハイマー病  自閉症、並びにオピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン、及びニコチンからの離脱のような疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状の治療に適している可能性がある。
【０００９】
従って、新しい安定なカンナビノイド製剤に対するニーズがある。また、実質的に純粋なカンナビジオールに対するニーズもある。
【発明の概要】
【００１０】
１つの局面において、本発明は、約０．１〜約５０％のカンナビノイド、約０．１〜約４０％のポリエチレングリコール、約０．１〜約５０％のプロピレングリコール、及び約０．１〜約２０％の水を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、この製剤はアルコールを含有せず、またこの製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００１１】
別の局面において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド、約０．１〜約２５％のポリエチレングリコール、約０．１〜約４０％のプロピレングリコール、場合により約０．１〜約５０％の水、及び約０．１〜約７０％のアルコールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、この製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００１２】
さらにもう１つ別の局面において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド及び約１０〜約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関する。
【００１３】
もう１つ別の局面において、本発明は、カンナビノイド又は実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールを使用する方法、ドラベ症候群、レノックス・ガストー症候群、ミオクローヌス発作、若年性ミオクローヌスてんかん、難治性てんかん、統合失調症、若年性てんかん、ウェスト症候群、幼児けいれん、難治性幼児けいれん、結節性硬化症、脳腫瘍、神経因性疼痛、大麻依存症、心的外傷後ストレス障害、不安症、初期精神病、アルツハイマー病、及び自閉症のような疾患若しくは疾病、又は疾患若しくは疾病の症状を治療する方法、オピオイド、コカイン、ヘロイン、アンフェタミン及びニコチンからの離脱を補助する方法、並びに鎮痛剤として、又は有害な情緒的刺激の対処を補助する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、実施例７に詳述する研究の結果を示し、神経因性疼痛の治療に対する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例証している。
【図２】図２は、実施例９に詳述する研究の結果を示し、多形性膠芽腫の治療に対する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオール製剤の投与の利点を例証している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
出願人は、予想外なことに、カンナビノイドを含有する新しい保存安定性の製剤を創成した。出願人は、この製剤が安定なままであるためには約５〜約８、好ましくは約６〜約７のｐＨが重大であることを究明した。例えば、後記実施例２に見られるように、アルコールを含まない製剤＃ＡＦ３及び＃ＡＦ４は、温度及び湿度条件に関わらず４週間優れた安定性を示した。さらに、実施例４で、出願人は、予想外なことに、アルコールを含有する製剤＃Ａ７及び＃Ａ８が、温度及び湿度条件に関わらず少なくとも１２ヶ月優れた安定性を示すことを見出した。出願人は、また、長期保存の間安定性を維持するには酸化防止剤が重要であることも究明した。これらの結果は予期されなかった。なぜなら、製剤科学は信じられないほど予測が困難であり、多くの他の点では製剤学的用途に適切である製剤が保存中安定ではないからである。
【００１６】
前述の通り、出願人は、アルコールを含む、又は含まない安定な製剤を創成した（実施例１及び３参照）。アルコールを含有しない製剤は殊に小児への投与に適している。さらに、アルコールを含まない製剤は殊に薬物及びアルコール依存からの回復中の患者に適している。
【００１７】
さらに、出願人は、安定な脂質製剤を創成した（実施例５参照）。これらの製剤もまた保存中予想外に安定であった（実施例６参照）。
【００１８】
さらに、出願人は、予想外に、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が、てんかん（実施例６、８、１０及び１１参照）、神経因性疼痛（実施例７及び図１参照）、及び多形性膠芽腫（実施例９及び図２参照）の治療に殊に適切であることを見出した。
【００１９】
＜アルコールを含まない製剤＞
１つの実施形態において、本発明は、約０．１〜約５０％のカンナビノイド、約０．１〜約４０％のポリエチレングリコール、約０．１〜約５０％のプロピレングリコール、及び約０．１〜約２０％の水を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤はアルコールを含有せず、また本製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００２０】
好ましい実施形態において、製剤は約１〜約４０％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５〜約３５％、約２０〜約３５％又は約３０〜３５％のカンナビノイドを含有する。
【００２１】
さらに別の実施形態において、製剤はカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００２２】
好ましい実施形態において、製剤は約１〜約４０％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５〜約３５％、約２０〜約３５％又は約３０〜３５％のカンナビジオールを含有する。
【００２３】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤は実質的に純粋であり、人工的に合成された、９８％より高い純度を有するカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００２４】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約０．００１〜約１％の酸化防止剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約０．０１〜約１％の酸化防止剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０２〜約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００２５】
適切な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、モノチオグリセロール及びこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００２６】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約４０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約３５％、約５〜約３５％、約２０〜約３０％、又は約２５〜約３０％のポリエチレングリコールを含有する。
【００２７】
適切なポリエチレングリコールには、平均分子量が２００〜１０，０００の低分子量ポリエチレングリコールがある。使用することができる１つの好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【００２８】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約４０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約３５％、約５〜約３５％、約２０〜約３０％、又は約２５〜約３０％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００２９】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約４０％、約５〜約３５％、約２０〜約３５％、又は約３０〜約３５％のプロピレングリコールを含有する。
【００３０】
さらなる実施形態において、製剤は水を含有する。製剤は０％の水を含有することができる。製剤が水を含有する場合、約１〜約１５％の水、約１〜約１０％の水、又は約４〜約８％の水を含むことができる。
【００３１】
製剤のｐＨは任意の医薬として許容できる手段により変更することができる。好ましくは、製剤のｐＨは約５〜約８である。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６〜約７である。最も好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２〜約６．７である。
【００３２】
また、本発明の製剤は、甘味料、甘味増強剤、保存剤、ｐＨ調整剤、及び着香料も含有し得る。
【００３３】
適切な甘味料には、限定されることはないが、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、及びこれらの組合せがある。
【００３４】
製剤が甘味料を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の甘味料を含有するのが好ましい。
【００３５】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００３６】
適切な甘味増強剤には、限定されることはないが、アンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸がある。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまた純粋な誘導体としてナトリウム及びカリウム塩形態でも入手可能である。
【００３７】
適切なｐＨ調整剤には、限定されることはないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、及びこれらの組合せがある。
【００３８】
適切な保存剤には、限定されることはないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びこれらの組合せがある。
【００３９】
適切な着香料には、限定されることはないが、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー（ｇｒａｐｅ  ｆｌａｖｏｒ）、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー（ｃｈｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｒ）、ラズベリーフレーバー（ｒａｓｐｂｅｒｒｙ  ｆｌａｖｏｒ）、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー（ｌｅｍｏｎ  ｍｉｎｔ  ｆｌａｖｏｒ）、フルーツポンチフレーバー（ｆｒｕｉｔ  ｐｕｎｃｈ  ｆｌａｖｏｒ）、及びこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はイチゴフレーバーを含有する。
【００４０】
製剤が着香料を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の着香料を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５〜約０．５％の着香料を含有する。
【００４１】
製剤は経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。
【００４２】
＜アルコールを含有する製剤＞
別の実施形態において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド、約０．１〜約２５％のポリエチレングリコール、約０．１〜約４０％のプロピレングリコール、場合により約０．１〜約５０％の水、及び約０．１〜約７０％のアルコールを含む経口投与用の安定な医薬製剤に関し、ここで本製剤は約５〜約８のｐＨを有する。
【００４３】
好ましい実施形態において、製剤は約１〜約３５％のカンナビノイドを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１〜約１５％、約５〜約１２％又は約７〜約１１％のカンナビノイドを含有する。或いは、製剤は約２０〜約３５％又は約３０〜約３５％のカンナビノイドを含有し得る。
【００４４】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤は、カンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００４５】
好ましい実施形態において、製剤は約１〜約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１〜約１５％、約５〜約１２％又は約７〜約１１％のカンナビジオールを含有する。或いは、製剤は約２０〜約３５％又は約３０〜約３５％のカンナビジオールを含有し得る。
【００４６】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋であり人工的に合成されたカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００４７】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約０．００１〜約１％の酸化防止剤を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約０．０１〜約１％の酸化防止剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０２〜約０．５％の酸化防止剤を含有する。
【００４８】
適切な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、及びこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００４９】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約２０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約１５％又は約５〜約１０％のプロピレングリコールを含有する。
【００５０】
代わりの実施形態において、製剤は約２０〜約５０％のプロピレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約３０〜約４０％又は約３０〜約３５％のプロピレングリコールを含有する。
【００５１】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約２０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約１０％又は約１〜約５％のポリエチレングリコールを含有する。
【００５２】
代わりの実施形態において、製剤は約１０〜約２０％のポリエチレングリコールを含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１５〜約２０％のポリエチレングリコールを含有する。
【００５３】
適切なポリエチレングリコールには、２００〜１０，０００の平均分子量を有する低分子量ポリエチレングリコールがある。使用することができる１つの好ましいポリエチレングリコールはポリエチレングリコール４００である。
【００５４】
もう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１〜約１０％又は約１〜約５％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００５５】
代わりの実施形態において、製剤は約１０〜約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１５〜約２０％のポリエチレングリコール４００を含有する。
【００５６】
さらなる実施形態において、製剤は水を含有する。製剤は０％の水を含有することができる。製剤が水を含有する場合、約１〜約４０％の水、約５〜約４０％の水、約１０〜約３５％の水又は約２５〜約３５％の水を含むことができる。
【００５７】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤は約１〜約６５％のアルコールを含有する。好ましい実施形態において、製剤は約１０〜約６５％、約１５〜約６０％、又は約３０〜５５％のアルコールを含有する。
【００５８】
代わりの実施形態において、製剤は約１〜約２０％のアルコールを含有する。好ましい代わりの実施形態において、製剤は約１〜約１０％又は約３〜約７％のアルコールを含有する。
【００５９】
製剤のｐＨは任意の医薬として許容できる手段を用いて変更することができる。製剤のｐＨは約６〜約７であるのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤のｐＨは約６．２〜約６．７である。
【００６０】
本発明の製剤は甘味料、甘味増強剤、ｐＨ調整剤、保存剤、及び着香料も含有し得る。
【００６１】
適切な甘味料には、限定されることはないが、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、及びこれらの組合せがある。
【００６２】
製剤が甘味料を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の甘味料を含有するのが好ましい。
【００６３】
適切な甘味増強剤には、限定されることはないが、アンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸がある。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまたナトリウム及びカリウム塩形態で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００６４】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００６５】
適切なｐＨ調整剤には、限定されることはないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、及びこれらの組合せがある。
【００６６】
適切な保存剤には、限定されることはないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びこれらの組合せがある。
【００６７】
適切な着香料には、限定されることはないが、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー、フルーツポンチフレーバー、及びこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はフルーツポンチフレーバー、ラズベリーフレーバー、グレープフレーバー、又はレモンミントフレーバーを含有する。
【００６８】
製剤が着香料を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の着香料を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５〜約０．５％の着香料を含有する。
【００６９】
製剤は経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内  投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。
【００７０】
＜脂質を含有する製剤＞
もう１つ別の実施形態において、本発明は、約０．１〜約４０％のカンナビノイド及び約１０〜約９５％の脂質を含む経口投与用の安定な医薬製剤に関する。
【００７１】
好ましい実施形態において、脂質は、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、サフラワー油、アマニ油、アーモンド油、ピーナッツ油、クルミ油、カシューオイル、ヒマシ油、ヤシ油、パーム油、ダイズ油、カノーラ油、植物油、ぬか油、中鎖グリセリド、デカノイルグリセリド、オクタノイルグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、オレオイルポリオキシル−６グリセリド、リノレオイルポリオキシル−６グリセリド、ポリグリセリル−３ジオレエート、モノリノール酸グリセリル、カプリル酸モノグリセリド、オレイン酸、及びこれらの組合せからなる群から選択される。好ましい実施形態において、脂質はゴマ油、ヒマワリ油、ダイズ油、トウモロコシ油、デカノイルグリセリドとオクタノイルグリセリドの混合物、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【００７２】
脂質のための適切な商業的供給源としては、デカノイル及びオクタノイルグリセリド（脂肪酸エステル）の専売混合物を含有するＭｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８１２Ｎ、及び同様にヤシ油由来のデカノイル及びオクタノイル脂肪酸の専売混合物を含有するＭｉｇｌｙｏｌ（Ｒ）８１０Ｎがある（ＭｉｇｌｙｏｌはＣｒｅｍｅｒ  Ｏｌｅｏ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．から入手可能であり、その登録商標である）。
【００７３】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤はカンナビノール、カンナビジオール、ドロナビノール（デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール）、デルタ−８−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−テトラヒドロカンナビノール、１１−ヒドロキシ−デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、レボナントラドール、デルタ−１１−テトラヒドロカンナビノール、テトラヒドロカンナビバリン、アマンダミド、ナビロン、これらの酸、アナログ、及び合成誘導体からなる群から選択されるカンナビノイドを含有する。好ましい実施形態において、カンナビノイドはカンナビジオールである。
【００７４】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤は、９８％より高い純度を有する、実質的に純粋で人工的に合成されたカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９％より高い純度である。さらにより好ましい実施形態において、カンナビジオールは９９．５％より高い純度である。最も好ましい実施形態において、カンナビジオール製剤は０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【００７５】
好ましい実施形態において、製剤は約１〜約３５％のカンナビジオールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約１０〜約３２％のカンナビジオールを含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約１７〜約２９％のカンナビジオールを含有する。
【００７６】
好ましい実施形態において、製剤は約２０〜約９０％の脂質を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５０〜約９０％の脂質を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約６０〜約８５％の脂質を含有する。
【００７７】
さらにもう１つ別の実施形態において、製剤はアルコールを含有する。製剤は０％のアルコールを含有することができる。製剤がアルコールを含有する場合、約０．１〜約２０％のアルコールを含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は約３〜約１７％のアルコールを含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約５〜約１５％のアルコールを含有する。
【００７８】
もう１つ別の実施形態において、製剤は酸化防止剤を含有する。製剤は０％の酸化防止剤を含有することができる。製剤が酸化防止剤を含有する場合、約０．０１〜約１％の酸化防止剤を含むことができる。好ましい実施形態において、製剤は約０．０２〜約０．５％の酸化防止剤を含有する。より好ましい実施形態において、製剤は約０．０３〜約０．１％の酸化防止剤を含有する。
【００７９】
適切な酸化防止剤には、ブチル化ヒドロキシルトルエン、ブチル化ヒドロキシルアニソール、アルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、エチレンジアミノ四酢酸、システイン塩酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、レシチン、没食子酸プロピル、硫酸ナトリウム、及びこれらの組合せがある。好ましい実施形態において、製剤はアルファ−トコフェロール（ビタミンＥ）、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル又はこれらの組合せを含有する。
【００８０】
適切な甘味料には、限定されることはないが、ショ糖、アスパルテーム、サッカリン、ブドウ糖、マンニトール、キシリトール、及びこれらの組合せがある。
【００８１】
製剤が甘味料を含有する場合、製剤は約０．１〜約２％の甘味料を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．１〜約０．８％の甘味料を含有する。最も好ましい実施形態において、製剤は約０．２〜約０．５％の甘味料を含有する。
【００８２】
適切な甘味増強剤には、限定されることはないが、アンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸がある。Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（Ｒ）製品（Ｍａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能、ＭａｇｎａｓｗｅｅｔはＭａｆｃｏ  Ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）はアンモニウム塩形態の粗製及び精製グリチルリチン酸を使用している。グリチルリチン酸はまた、ナトリウム及びカリウム塩で純粋な誘導体としても入手可能である。
【００８３】
製剤が甘味増強剤を含有する場合、製剤は約０．００１〜約１％の甘味増強剤を含有するのが好ましい。
【００８４】
適切なｐＨ調整剤には、限定されることはないが、塩酸、アスコルビン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、フマル酸、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、及びこれらの組合せがある。
【００８５】
適切な保存剤には、限定されることはないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、及びこれらの組合せがある。
【００８６】
適切な着香料には、限定されることはないが、ラズベリー、ペパーミント油、グレープフレーバー、メントール、スペアミント油、柑橘油、桂皮油、イチゴフレーバー、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、オレンジ油、レモン油、レモンミントフレーバー、フルーツポンチフレーバー、及びこれらの組合せがある。
【００８７】
製剤が着香料を含有する場合、製剤は約０．０１〜約１％の着香料を含有するのが好ましい。より好ましい実施形態において、製剤は約０．００５〜約０．５％の着香料を含有する。
【００８８】
製剤は経口、頬側、舌下、吸入又は静脈内／筋肉内投与に適している。好ましくは、製剤は経口投与される液体である。
【００８９】
＜本発明の製剤（アルコールを含有する、アルコールを含まない、及び脂質）及び人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールの代表的な使用＞
本発明の製剤は多くの疾患若しくは疾病又は疾患及び疾病の症状の治療に殊に適している。さらに、人工的に合成され、実質的に純粋なカンナビジオールは疾患又はこれらの疾患の症状の治療により一層有効で適切である。
【００９０】
米国特許出願第６２／００４，４９５号で最初に説明されているように、出願人は、予想外なことに、カンナビジオールを創成するための新しい合成経路を創出した。この新しい方法は、カンナビジオールを抽出するために大麻を栽培する必要性を排除する。本出願人のカンナビジオールは高い純度レベルを有しており、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを始めとするスケジュールＩ薬物を実質的に含まない。
【００９１】
出願人は、ｐ−メンタジエノールとオリベトールをトルエン又はジクロロメタン又はヘキサン中でｐ−トルエンスルホン酸触媒と合わせてカンナビジオールを生成させることにより（下図参照）カンナビジオールを化学的に合成した。
【００９２】
【化２】
0006659933.tif 000003
【００９３】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む脳腫瘍を治療する方法に関する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む脳腫瘍を治療する方法に関する。
【００９５】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む神経膠腫を治療する方法に関する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む神経膠腫を治療する方法に関する。
【００９７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む多形性膠芽腫を治療する方法に関する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む多形性膠芽腫を治療する方法に関する。
【００９９】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むドラベ症候群を治療する方法に関する。
【０１００】
別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むドラベ症候群を治療する方法に関する。
【０１０１】
さらにもう１つ別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むレノックス・ガストー症候群を治療する方法に関する。
【０１０２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むレノックス・ガストー症候群を治療する方法に関する。
【０１０３】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むミオクローヌス発作を治療する方法に関する。より好ましい実施形態において、アルコールを含まない製剤は実質的に純粋なカンナビジオールを含有する。
【０１０４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むミオクローヌス発作を治療する方法に関する。
【０１０５】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む若年性ミオクローヌスてんかんを治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１０６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む若年性ミオクローヌスてんかんを治療する方法に関する。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む難治性てんかんを治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１０８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む難治性てんかんを治療する方法に関する。
【０１０９】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む若年性てんかんを治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１１０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む若年性てんかんを治療する方法に関する。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むウェスト症候群を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１１２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むウェスト症候群を治療する方法に関する。
【０１１３】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む幼児けいれんを治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１１４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む幼児けいれんを治療する方法に関する。
【０１１５】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む難治性幼児けいれんを治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１１６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む難治性幼児けいれんを治療する方法に関する。
【０１１７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む結節性硬化症を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする若年患者に投与する。
【０１１８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む結節性硬化症を治療する方法に関する。
【０１１９】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、神経因性疼痛は、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル、イフォスアミド、シクロフォスアミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン、及びロムスチンのような神経毒性化学療法剤により引き起こされる。さらにもう１つ別の実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセルにより引き起こされ、患者は乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌の診断に起因してパクリタキセルを受容する。さらなる実施形態において、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌は白金抵抗性である。もう１つ別の実施形態において、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌は再発性である。
【０１２０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む神経因性疼痛を治療する方法に関する。さらなる実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ビンクリスチン、メトトレキサート、シタラビン、フルオロウラシル、イフォスアミド、シクロフォスアミド、プロカルバジン、エトポシド、カルムスチン、及びロムスチンのような神経毒性化学療法剤により引き起こされる。さらにもう１つ別の実施形態において、神経因性疼痛はパクリタキセルにより引き起こされ、患者は乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌の診断に起因してパクリタキセルを受容する。さらなる実施形態において、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌は白金抵抗性である。もう１つ別の実施形態において、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌及び／又は卵巣癌は再発性である。
【０１２１】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、カンナビジオールを鎮痛剤として使用する方法に関する。
【０１２２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むカンナビジオールを鎮痛剤として使用する方法に関する。
【０１２３】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むオピオイド依存離脱を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１２４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むオピオイド依存離脱を治療する方法に関する。
【０１２５】
さらにもう１つ別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むコカイン依存離脱を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１２６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むコカイン依存離脱を治療する方法に関する。
【０１２７】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むヘロイン依存離脱を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１２８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むヘロイン依存離脱を治療する方法に関する。
【０１２９】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むニコチン依存離脱を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１３０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むニコチン依存離脱を治療する方法に関する。
【０１３１】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むアンフェタミン依存離脱を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１３２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むアンフェタミン依存離脱を治療する方法に関する。
【０１３３】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むニキビを治療する方法に関する。
【０１３４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むニキビを治療する方法に関する。
【０１３５】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むパーキンソン病を治療する方法に関する。
【０１３６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むパーキンソン病を治療する方法に関する。
【０１３７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む統合失調症を治療する方法に関する。
【０１３８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む統合失調症を治療する方法に関する。
【０１３９】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む社交不安障害を治療する方法に関する。
【０１４０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む社交不安障害を治療する方法に関する。
【０１４１】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むうつ病を治療する方法に関する。
【０１４２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むうつ病を治療する方法に関する。
【０１４３】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む有害な情緒的刺激に直面する患者を治療する方法に関する。
【０１４４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む有害な情緒的刺激に直面する患者を治療する方法に関する。
【０１４５】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む吐き気を治療する方法に関する。
【０１４６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む吐き気を治療する方法に関する。
【０１４７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む多発性硬化症を治療する方法に関する。
【０１４８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む多発性硬化症を治療する方法に関する。
【０１４９】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む大麻依存症の症状を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１５０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む大麻依存症の症状を治療する方法に関する。
【０１５１】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む初期精神病の症状を治療する方法に関する。
【０１５２】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む初期精神病の症状を治療する方法に関する。
【０１５３】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病の症状を治療する方法に関する。
【０１５４】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含むアルツハイマー病の症状を治療する方法に関する。
【０１５５】
さらにもう１つ別の実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む心的外傷後ストレス障害（「ＰＴＳＤ」）の症状を治療する方法に関する。
【０１５６】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む心的外傷後ストレス障害ＰＴＳＤの症状を治療する方法に関する。
【０１５７】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む不安症の症状を治療する方法に関する。
【０１５８】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む不安症を治療する方法に関する。
【０１５９】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明の製剤を、それを必要とする患者に投与することを含む自閉症の症状を治療する方法に関する。好ましい実施形態においては、本発明のアルコールを含まない製剤を、治療を必要とする患者に投与する。
【０１６０】
もう１つ別の実施形態において、本発明は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールを、それを必要とする患者に投与することを含む自閉症の症状を治療する方法に関する。
【０１６１】
＜定義＞
本明細書中で使用されるとき、「患者」とは一人の患者を指し、患者の集団ではない。
【０１６２】
本明細書中で使用されるとき、「合成」とはカンナビジオールの化学的合成をいい、大麻植物材料から抽出されるカンナビジオールではない。
【０１６３】
本明細書中で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、９８％より高い、好ましくは９８．５％より高い、より好ましくは９９．０％より高い、最も好ましくは９９．５％より高いカンナビジオールのクロマトグラフ純度を有する調製物をいう。
【０１６４】
本明細書中で使用されるとき、「デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを実質的に含まない」とは、ＨＰＬＣで決定して０．３％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを有するカンナビジオールの調製物をいう。好ましくは、調製物は０．２５％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、より好ましくは０．２％、最も好ましくは０．１％未満のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールを含有する。
【０１６５】
本明細書中で使用されるとき、各々の特定の値に「約」を付けて規定されている量、重量、などに関する全ての数値はプラス又はマイナス１０％を意味する。例えば、「約１０％ｗ／ｗ」という表現は「９％ｗ／ｗ〜１１％ｗ／ｗ」と理解されたい。従って、特許請求の範囲に記載の値の１０％以内の量は特許請求の範囲内に包含される。
【０１６６】
本明細書中で使用されるとき、「液体」とは、流動性の流体医薬製剤を指す。この種の製剤は粉末でも固体でもない。
【０１６７】
本明細書中の全ての重量は製剤全体の％ｗ／ｗすなわち重量パーセントをいう。
【０１６８】
本明細書中で使用されるとき、「有効な量」という用語は治療を必要とする患者を治療するのに必要な量を意味する。
【０１６９】
本明細書中で使用されるとき、「医薬として許容できる」という用語は、経口剤形中の生物学的又はその他の意味で望ましくないことのない成分をいう。
【０１７０】
本明細書中で使用されるとき、「ｑｓ」は所望の容積又は濃度に到達するのに充分な当該成分の量を意味する。
【０１７１】
開示されている実施形態は本明細書に開示されている本発明の概念の単なる代表的な実施形態であり、特許請求の範囲で明確にされない限り限定的に考えるべきではない。
【０１７２】
以下の実施例は、本発明を例証し、本発明の製剤の使用の仕方を当業者に教示するためのものであって、いかなる意味でも限定することを意図したものではない。
【０１７３】
特許請求の範囲、本発明の全ての局面及び実施形態、並びにその全ての具体的な実施例はその等価物を包含することが意図されている。
【実施例】
【０１７４】
＜実施例１．アルコールを含まない製剤＞
下記表１の製剤を以下のようにして調製した。全ての溶媒は製造に使用する前に窒素でパージする。ビタミンＥ、メチルパラベン、プロピルパラベンをプロピレングリコールに溶解した。ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）及び着香料をプロピレングリコール溶液に加え、十分に混合した。スクラロース及びアスコルビン酸ナトリウムを水に溶解することにより水相を調製した。次に、溶液を合わせ、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、溶解するまで混合した。
【０１７５】
人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。
【０１７６】
イチゴフレーバーを着香料として使用した。
【０１７７】
【表１】
0006659933.tif 000004
【０１７８】
＜実施例２．アルコールを含まない製剤の安定性＞
表１に掲げた製剤を５５℃±２℃、４０℃±２℃及び相対湿度７５％±５％、並びに２５℃±２℃及び相対湿度６０％±５％で安定性試験に付した。製剤の安定性は、規定の時点でその能力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は、紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量を、各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表２〜１３に掲げる。各々の不純物について相対保持時間（ＲＲＴ）を示す。
【０１７９】
【表２】
0006659933.tif 000005
0006659933.tif 000006
【０１８０】
【表３】
0006659933.tif 000007
【０１８１】
【表４】
0006659933.tif 000008
【０１８２】
【表５】
0006659933.tif 000009
【０１８３】
【表６】
0006659933.tif 000010
【０１８４】
【表７】
0006659933.tif 000011
【０１８５】
【表８】
0006659933.tif 000012
【０１８６】
【表９】
0006659933.tif 000013
【０１８７】
【表１０】
0006659933.tif 000014
【０１８８】
【表１１】
0006659933.tif 000015
【０１８９】
【表１２】
0006659933.tif 000016
【０１９０】
【表１３】
0006659933.tif 000017
【０１９１】
コントロール製剤（＃ＡＦ１）は全不純物のレベルの有意な上昇及びアッセイ値の低下を示した。製剤（＃ＡＦ２）のｐＨを約６〜約７の範囲に調節するとコントロール製剤と比較して製剤の安定性が増大した。これは、カンナビノイド製剤の安定性においてｐＨが奏する重大な役割を示している。本出願人は、最適の安定性のためにｐＨは約６〜約７にするべきであることを究明した。ｐＨの調節と共に酸化防止剤を添加すると、カンナビノイド製剤の安定性がさらに増大した。例えば、酸化防止剤及びｐＨ調整剤を含有する製剤＃ＡＦ３及び＃ＡＦ４は、温度及び湿度条件に関わりなく４週間優れた安定性を示した。
【０１９２】
＜実施例３．アルコール製剤＞
下記表１４及び１５の製剤を次のようにして調製した。全ての溶媒は、製造に使用する前に窒素でパージした。ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、メチルパラベン、プロピルパラベン、スクラロースをエタノールに溶解した。プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４００、グリセロール、着香料、及び水を溶液に加え、十分に混合した。次いで、妥当な場合は、ｐＨ調整剤を用いて溶液のｐＨを調節した。カンナビノイドを賦形剤溶液に加え、完全に溶解するまで混合した。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイドとして使用した。イチゴフレーバーを着香料として使用した。
【０１９３】
【表１４】
0006659933.tif 000018
【０１９４】
【表１５】
0006659933.tif 000019
【０１９５】
＜実施例４．アルコールを含む製剤の安定性＞
表１４及び表１５に掲げた製剤を、２５℃±２℃、相対湿度６０％±５％及び４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で安定性試験に付した。製剤の安定性は、規定の時点でその能力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は、紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表１６〜２２に掲げる。各々の不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）も示す。
【０１９６】
【表１６】
0006659933.tif 000020
0006659933.tif 000021
【０１９７】
【表１７】
0006659933.tif 000022
0006659933.tif 000023
【０１９８】
【表１８】
0006659933.tif 000024
【０１９９】
【表１９】
0006659933.tif 000025
【０２００】
【表２０】
0006659933.tif 000026
【０２０１】
【表２１】
0006659933.tif 000027
【０２０２】
【表２２】
0006659933.tif 000028
【０２０３】
【表２３】
0006659933.tif 000029
【０２０４】
コントロール製剤（＃Ａ５）は全不純物のレベルの有意な上昇及びアッセイ値の低下を示した。酸化防止剤のビタミンＥ及びパルミチン酸アスコルビルを添加すると（＃Ａ６参照）製剤の安定性が顕著に増大した。これらの結果は、カンナビノイド製剤を安定化する際の酸化防止剤の重大な役割を例証している。酸化防止剤のビタミンＥとアスコルビン酸（又はその塩）は、アスコルビン酸（又はその塩）がビタミンＥを再生することによりその枯渇を強力に抑制するので優れた相乗作用を示す。酸化防止剤と共にｐＨ調整剤を添加してｐＨを６〜７の範囲に調節すると、並外れて安定な製剤（＃Ａ７及び＃Ａ８）が得られた。安定性試験のデータは約６〜約７のｐＨ範囲が重大であることを示している。製剤＃Ａ９及び＃Ａ１０も４週後良好な安定性を示した。
【０２０５】
＜実施例５：脂質製剤＞
表２４の製剤を、全ての固体及び液体賦形剤を脂質中で混合することによって作成した。その後カンナビジオールを溶解した。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをカンナビノイド源として使用した。イチゴを香味料源として使用した。
【０２０６】
【表２４】
0006659933.tif 000030
【０２０７】
＜実施例６：脂質を含む製剤の安定性＞
製剤＃ＬＦ１を、２５℃±２℃、相対湿度６０％±５％及び４０℃±２℃、相対湿度７５％±５％で安定性試験に付した。製剤の安定性は規定の時点で能力（アッセイ値）及び不純物レベルを評価することにより分析した。アッセイ及び不純物は紫外検出器を備えた高性能クロマトグラフィーを用いて検出した。アッセイは２２８ｎｍで行い、初期濃度の％として示した。全ての不純物について、分析は２２８ｎｍで行い、％面積として表した。特定の不純物の量を各々の製剤の面積の割合（％）として全不純物の量と共に表２５に掲げる。各々の不純物の相対保持時間（ＲＲＴ）を示す。
【０２０８】
【表２５】
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【０２０９】
上記表２５に見られるように、ゴマ油を含む製剤＃ＬＦ１は、２５℃±２℃／６０％±５％相対湿度及び４０℃±２℃／７５％±５％相対湿度の両方の保存条件で３ヶ月後良好な安定性を示した。
【０２１０】
＜実施例７．パクリタキセルに誘発された神経因性疼痛研究＞
パクリタキセルは卵巣癌、乳癌、肺癌及び頭頚部癌を始めとする幾つかの種類の癌に対して活性を有する抗腫瘍薬である。パクリタキセルは微小管集合を促進することによって作用し、結果として毒性の副作用として神経障害を起こす。末梢感覚神経障害はパクリタキセルの報告されている最も一般的な神経毒性副作用であり、単独で、又はシスプラチンのような他の神経毒性抗腫瘍薬と併用して投与される場合高及び累積投与量のパクリタキセルによる治療が制限されている。現在、この種の疼痛に対する極めて効果的な治療はない。従って、パクリタキセルに誘発された神経障害の症状を緩和するための極めて効果的な治療に対するニーズがある。
【０２１１】
カンナビジオール、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール、及びカンナビジオール＋デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの組合せの、化学療法により誘発された末梢神経障害によって引き起こされた神経因性疼痛を軽減する効果を決定するために、マウスを用いた研究を行った。マウスに投与したカンナビジオールは９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。
【０２１２】
図１の詳細な説明は次の通り。Ｙ−軸は、ベースライン感度のパーセントとして表した、機械的な刺激に対する限界感度を示す。Ｘ−軸は、腹腔内に投与された薬物の用量を示す（ｍｇ／ｋｇ）。点線は生理食塩水コントロールの機械的な刺激に対する離脱閾値レベルを表し、破線はパクリタキセルで処置された動物を表す。破線に沿った点は神経因性疼痛を示し、点線に沿った点は神経因性疼痛からの保護を示す。示されているデータは処置後２１日に測定された感度の平均＋ＳＥＭである。＊一元配置分散分析で決定された生理食塩水コントロールからのｐ＜０．０５。
【０２１３】
一緒に添加されたとき同様な顕性行動効果を生じる薬剤の特定の用量は相加効果レベルを生じるはずである。
例：
１）１．２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールが疼痛効果を１００％軽減し、１．２５ｍｇ／ｋｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％の効果を生じるのであれば、一緒に添加されるこれらの用量は（２．５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール＋２．５ｍｇ／ｋｇのデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールと同様に）十分に効果的なはずである。
２）０．６２５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール及び０．６２５のデルタ−９−テトラヒドロカンナビノールが０％の効果を生じるのであれば、これらの併せた用量は効果がないはずである。
【０２１４】
本出願人は、（図１に示されているように）単独で投与したときのカンナビジオールは、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールと比較して、化学療法により誘発された神経因性疼痛を軽減する上で最も効果的なレベルを提供することを見出した。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの存在は、その濃度に依存して、カンナビジオールの神経因性疼痛を軽減する能力を阻害する可能性がある。デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールがカンナビジオールの疼痛軽減活性をブロックする能力はまた、カンナビジオールの濃度にも依存する。この試験は、実質的に純粋なカンナビジオール製剤が極めて望ましいことを示している。
【０２１５】
＜実施例８．抗けいれん研究＞
この研究は、最大電気ショック試験（「ＭＥＳ」）、最小間代性発作（「６Ｈｚ」）試験及び毒性の評価（「ＴＯＸ」）を含む抗けいれんスクリーニングのための標準的なモデルに従って次のようにして行った。データは試験した動物の数（Ｆ）のうちの保護された動物の数（Ｎ）として記録した（下記表２６〜２９参照）。試験は一回繰り返した。マウス及びラットに投与したカンナビジオールは、９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールは０．５％メチルセルロース又は１：１：１８の比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：リン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）に溶解した。
【０２１６】
最大電気ショック試験は全身性強直間代発作のモデルであり、脳の全神経回路が最大限に活性であるとき発作拡散を化合物の予防する能力の指標を提供する。これらの発作は極めて再現性であり、ヒトの発作と電気生理学的に一致している。最大電気ショックけいれんに基づく全ての試験で、麻酔薬（０．５％テトラカインＨＣｌ）を含有する電解質溶液でプライミング処理した角膜電極により６０Ｈｚの交流電流（マウスで５０ｍＡ、ラットで１５０）を０．２ｓ間供給した。容積０．０１ｍＬ／ｇの腹腔内注射により１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇのカンナビジオールを投与した後様々な間隔でマウスを試験した。動物は、発作の後肢強直性伸筋成分の全廃の際に最大電気ショックにより誘発された発作から「保護された」と考えた。
【０２１７】
最小運動障害試験を使用して化合物の望ましくない副作用または毒性を決定した。この試験中、動物の障害を受けた神経又は筋肉機能の明白な兆候を監視した。ローターロッド（ｒｏｔｏｒｏｄ）手順を用いて最小の筋肉又は神経障害を明らかにした。コントロールマウスを６ｒｐｍのスピードで回転するロッド上に乗せたとき、動物は長時間にわたってその平衡を維持することができる。動物が、この回転するロッドから６０秒の間に三回落ちたら毒性であると考えた。最小の運動障害に加えて、動物は旋回又はジグザグ歩行、異常な体位及び股開き（ｓｐｒｅａｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｇｓ）、震え、活動亢進、探索行動の欠如、眠気、昏睡、強硬症、踏み直し反応（ｐｌａｃｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）の消失及び筋緊張の変化を示したことがある。
【０２１８】
第３の試験は最小間代性発作（６Ｈｚ）試験であった。最大電気ショック試験と同様に、最小間代性発作（６Ｈｚ）試験は、電気的に誘発された発作に対する化合物の有効性を評価するために使用されるが、より低い周波数（６Ｈｚ）及びより長い刺激持続時間（３ｓ）を使用する。カンナビジオールは腹腔内注射により前もってマウスに投与した。様々な時点で、個々のマウス（１時点に付き４匹）に角膜電極を介して、９７％の動物に精神運動発作を引き起こすのに充分な電流を供給した（３２ｍＡ、３ｓ）。未処置のマウスは最小の間代期によって特徴付けられる発作を示した後、部分発作を示すヒト患者の前兆に類似していると最初に説明された自動症的常同行動（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｉｓｔｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）をとる。この行動を示さない動物は保護されたと考えられる。
【０２１９】
【表２６】
0006659933.tif 000032
【０２２０】
【表２７】
0006659933.tif 000033
【０２２１】
【表２８】
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【０２２２】
【表２９】
0006659933.tif 000035
【０２２３】
上記表２６〜２９に見られるように、本出願人は、カンナビジオールがマウス及びラットをてんかんから保護することを見出した。
【０２２４】
＜実施例９．多形性膠芽腫研究＞
カンナビジオール又はカンナビジオール＋デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（カンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール１：１）の全身性投与が、多形性膠芽腫の進行を抑制して、Ｕ８７細胞を利用する多形性膠芽腫の同所性マウスモデルにおいて化学療法薬物であるテモゾロミドの活性を増強することができる程度を決定するために研究を行った。先に示唆されたように、カンナビジオール＋デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの組合せは、Ｕ８７血清由来の多形性膠芽腫細胞に由来する腫瘍を標的とするための最も効果的な処置である。
【０２２５】
この研究は次のように行った。ヒトＵ８７ルシフェラーゼ標識細胞を、１０％ウシ胎児血清を含むロズウェルパーク記念研究所培地で増殖させた後、培養中その指数増殖期にあるうちに０．１％トリプシン／エチレンジアミン四酢酸を用いて皿から採取し、血清を含まないロズウェルパーク記念研究所培地で二回洗浄した。頭蓋内モデルのために、４μｌのロズウェルパーク記念研究所培地中０．３×１０６のＵ８７細胞の頭蓋内注射により雌の無胸腺ｎｕ／ｎｕマウスに腫瘍を生成させた。このモデルを使用すると、同一群の動物において薬物の有効性（インビボイメージング）及び生存率を評価することができる。生存率研究は実験用新生組織形成を含む米国国立衛生研究所のガイドライン及び我々の承認された動物実験委員会プロトコルに従って行った。全ての群の動物は、猫背、持続する低下した一般活動性、又は重量の顕著な減少を含む有意な腫瘍負荷発達を示すいずれか１つの兆候を示したときに研究から外す。腫瘍が頭蓋内空間から脱出することができた限られた場合には、外部腫瘍がキャリパーにより評価して５ｍｍより大きくなったときマウスを安楽死させた。さらに、腫瘍が＞５００×１０６の放射輝度になったマウスは症状が観察されなくても研究から外して、発作に関連した自然死が大きな頭蓋内腫瘍の存在に起因して起こったのではないことを保証した。
【０２２６】
カンナビノイドを３％エタノール、３％界面活性剤及び９４％生理食塩水の混合物に溶解し、テモゾロミドを３０％ジメチルスルホキシド及び７０％生理食塩水に溶解した。人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールをこの研究に使用した。処置は腫瘍細胞の注射後９日目に開始した。最初の注射前の朝マウスを撮像して初期腫瘍サイズを決定した後、最初の注射の開始前に腫瘍サイズの同等の分布を有するように動物群を編成した。マウスを一日一回５日間テモゾロミドで処置した。研究の第１週には週末の間ずっとマウスに注射したことを除き、研究の完了まで、マウスを一日一回、一週間に５日（月曜日〜金曜日）カンナビノイドで処置した。全てのマウスは腹腔内注射によって投与処置した。１群１２匹のマウス、全部で７２匹のマウスを使用した。処置ラットには、カンナビジオール（１５ｍｇ／ｋｇ）、カンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１、１５ｍｇ／ｋｇずつ一緒に）、及びテモゾロミド（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。
【０２２７】
有意差は一元配置分散分析を用いて決定した。適当なときにはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ−Ｄｕｎｎ事後解析を行った。群間の生存率はログランク（ｌｏｎｇ−ｒａｎｋ）Ｍａｎｔｅｌ−Ｃｏｘ試験を用いて比較した。Ｐ値＜０．０５は統計学的有意性を定める。
【０２２８】
図２の詳細な説明は次の通り。Ｘ−軸は処置後の日数を現し、Ｙ−軸は生存率を現す。
【０２２９】
図２に見られるように、１５ｍｇ／ｋｇのカンナビジオール単独又はカンナビジオール／デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（１：１）は、多形性膠芽腫の進行を抑制しなかったが、最適未満の用量のテモゾロミドの抗腫瘍活性を増強し、生存率を有意に上昇させた。さらに、実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールは腫瘍の２０％の完全な退縮を生じた。この効果は、１：１のカンナビジオール：デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールの処置後には観察されなかった。実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールがこれらの効果を有するということは予想外のことであった。すなわち、以前には、１：１の比のカンナビジオール（大麻から抽出されたもので、実質的に純粋ではない）：デルタ−９−テトラヒドロカンナビノールはカンナビジオール単独よりも良好な効果を生じると考えられていたからである。しかし、この研究は、本出願人の実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールの優位性を再度例証している。
【０２３０】
＜実施例１０．６Ｈｚ精神運動発作試験＞
この研究は、人工的に合成された実質的に純粋なカンナビジオールが、長時間周波数（６Ｈｚ）刺激により誘発された精神運動発作をブロックする能力を決定するために行った。これは抗治療性部分発作の研究モデルである。
【０２３１】
成体雄性ＣＦ１マウス（体重１８〜２５ｇ）は、１００ｍｇ／ｋｇの用量のカンナビジオールを予め腹腔内に処置した。マウスに投与したカンナビジオールは９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールは０．５％のメチルセルロース又は１：１：１８の比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳに溶解した。
【０２３２】
カンナビジオールで処置した後５つの時点（１／４、１／２、１、２、及び４時間）の１つで各処置群（ｎ＝４匹のマウス／群）の抗けいれん性効果を検査した。予処置の後各マウスの両目に、一滴の０．５％テトラカイン塩酸塩を付けた。その後、マウスに、低周波数（６Ｈｚ）の刺激を３秒間角膜電極を通して与えた。最初は低周波数長時間の刺激を３２ｍＡの強度で与えた。動物を手作業で拘束し、刺激直後に放し、発作の機能活動を観察した。試験化合物が３２ｍＡのスクリーニングで有効であったならば、刺激電流を４４ｍＡに増大した追加のアッセイを、上記と同じプロトコルを用いて行った。さらに、特定の刺激強度におけるピーク効果の時点（ＴＰＥ）で用量反応曲線を作成した。
【０２３３】
通例、６Ｈｚの刺激の結果、最小の間代期とそれに続く鼻毛の単収縮、及びストラウブ挙尾(Ｓｔｒａｕｂ−ｔａｉｌ)を含む自動症的常同行動によって特徴付けられる発作が起こる。かかる行動を示さない動物は保護されていると考えた。データはＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験で解析し、ｐ＜０．０５は統計学的に有意であると決定された。
【０２３４】
各々の時間群について、結果を、時間にわたり試験した動物の数のうち保護された動物の総数として表す（すなわち、２／４は、試験した４匹のマウスのうち２匹が保護されたことを意味する）。
【０２３５】
【表３０】
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【０２３６】
【表３１】
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【０２３７】
【表３２】
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【０２３８】
【表３３】
0006659933.tif 000039
【０２３９】
表３０〜３３に見られるように、両溶媒中のカンナビジオールが、１００ｍｇ／ｋｇの範囲で５０％の動物の発作を抑制する同程度の５０％有効量（ＥＤ５０）を示した。メチルセルロース溶媒に溶解したカンナビジオールは１０３．７５ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を有していたが（９５％信頼区間５３．８９ｍｇ／ｋｇ〜１６３．８４ｍｇ／ｋｇ）、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶解したときには１２１．５２ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０を示した（９５％信頼区間８７．８３ｍｇ／ｋｇ〜１５２．９６ｍｇ／ｋｇ）。メチルセルロース溶媒中のカンナビジオールの毒性データに基づいて、５０％の動物で毒性が観察される５０％毒性用量（「ＴＤ５０」）は投与後０．５時間で５００ｍｇ／ｋｇを超えると決定された。試験した最も高い用量の５００ｍｇ／ｋｇで、２４時間での下痢及び２４時間での１件の死亡が報告された。
【０２４０】
１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶解したカンナビジオールでＴＤ５０は２６２．３７ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間２３２．６４〜３０１．７８）と決定された。１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒の場合、３００ｍｇ／ｋｇにおいて２４時間で、また５００ｍｇ／ｋｇにおいて６及び２４時間で死亡が報告された。
【０２４１】
これらの結果は、カンナビジオールがてんかん及び他の症状の治療のためにヒトに有効であり得ることをさらに例証している。さらに、人工的に合成されたカンナビジオールは、植物に由来し、実質的に純粋ではないカンナビジオールより毒性が低い可能性が高い。
【０２４２】
＜実施例１１．最大電気ショック発作及び皮下メトラゾール＞
最大電気ショック発作（「ＭＥＳ」）及び皮下メトラゾール（「ｓｃＭｅｔ」）試験は、早期発見及び抗けいれん性治験薬の高スループットスクリーニングのために２つの最も広く使用されている前臨床発作モデルである。これらの試験は、ヒトの全身性強直間代発作及び全身性ミオクローヌス発作の治療に有用であり得る新しい抗けいれん薬を確認する際に極めて有効である。ＭＥＳ試験は、脳内の全神経回路が最大限に活性であるとき発作拡散を予防するＣＢＤの能力の指標を提供する。ｓ．ｃ．Ｍｅｔ試験は、動物の化学けいれん薬誘発発作閾値を上昇させ、従って、間代性前脳発作を示すことから動物を保護するＣＢＤの能力を検出する。
【０２４３】
ＭＥＳ試験では、６０Ｈｚの交流電流を角膜電極により０．２秒間供給する。過最大の発作は、閾値の強直性伸展発作を引き起こすのに必要な電流強度の５倍の電流強度、すなわち、マウスで５０ｍＡ及びラットで１５０ｍＡで引き起こされる。一滴の麻酔薬溶液０．５％テトラカイン塩酸塩を、電気刺激を引き起こすために角膜電極を目に付ける直前に各動物の目にさす。動物を手で拘束し、刺激の直後に放して全体の発作の観察を可能にする。後肢強直性伸筋成分の抑制をＭＥＳ試験の終点とする。
【０２４４】
ある用量のメトラゾール（マウスで８５ｍｇ／ｋｇ）は９７％のマウスでけいれんを誘発する（ＣＤ９７）。ＣＤ９７用量のメトラゾールを首の正中線上の皮膚のたるみ（ｌｏｏｓｅ  ｆｏｌｄ  ｏｆ  ｓｋｉｎ）に注射する。メトラゾールのＣＤ９７用量は毎年マウスで確認される。体重１ｇに付き０．０１ｍｌの容積でマウスに投与する。その後動物を隔離かごに入れてストレスを最小にし、次の３０分間発作の存否を連続的に監視する。前肢及び／又は後肢、顎、または鼻毛のおよそ３〜５秒の間代性けいれんの発症を終点とする。前肢及び／又は後肢クローヌス、ジョーチョンピング（ｊａｗ  ｃｈｏｍｐｉｎｇ）、又は鼻毛単収縮を示さない動物は保護されていると考えられる。
【０２４５】
全ての定量的インビボ抗けいれん／行動障害研究は通例前もって決定されたＴＰＥで行われる。少なくとも８匹のマウスの群を、１００％の保護又は最小の毒性と０％の保護又は最小の毒性との限界間に少なくとも２つの点が確立されるまで様々な用量のカンナビジオールで試験した。次いで、各々の試験において５０％の動物で所望の終点を生成するのに必要とされる薬物の用量（ＥＤ５０又はＴＤ５０）、９５％信頼区間、回帰線の傾き、及び傾きの平均の標準誤差（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）をプロビット解析で計算する。
【０２４６】
マウスに投与したカンナビジオールは９８％より高い純度を有する実質的に純粋な人工的に合成されたカンナビジオールであった。カンナビジオールは０．５％メチルセルロース又は１：１：１８の比のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳに溶解した。最大電気ショック（ＭＥＳ）及び皮下（ｓｕｂｓｕｃａｎｔｅｏｕｓ）メトラゾール（「ｓｃＭＥＴ」）は早期発見及び新しい抗てんかん薬のスクリーニングのための最も広く使われている前臨床発作モデルである。
【０２４７】
【表３４】
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【０２４８】
【表３５】
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【０２４９】
【表３６】
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【０２５０】
【表３７】
0006659933.tif 000043
【０２５１】
メチルセルロース溶媒に溶解したカンナビジオールのＭＥＳモデルにおけるＥＤ５０はＵ形状の用量反応（０．５ｈｒで１／４の保護、１ｈｒで１／４、２ｈｒで４／８、４ｈｒで２／４）のために計算できなかった。しかし、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶解したカンナビジオールのＥＤ５０は９２．２１ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間７８．４ｍｇ／ｋｇ〜１０４．６３ｍｇ／ｋｇ）である。
【０２５２】
ＭＥＴモデルの場合、ＥＤ５０は、メチルセルロース溶媒に溶解したカンナビジオールで２４１．０３ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間１８２．２３〜３１１．８７）、１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶解したカンナビジオールで１９８．５１ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間１６７．７６ｍｇ／ｋｇ〜２３２．５８ｍｇ／ｋｇ）であった。メチルセルロース溶媒に溶解したカンナビジオールの毒性データに基づいてＴＤ５０は試験した最も高い用量である５００ｍｇ／ｋｇを超えると決定された。
【０２５３】
ミオクローヌス反射は２００ｍｇ／ｋｇの用量で１時間、３６０ｍｇ／ｋｇの用量で２時間と報告されている。ＴＤ５０は１：１：１８のエタノール：ポリエトキシル化ヒマシ油：ＰＢＳ溶媒に溶解したカンナビジオールで２６６．７６ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間２２２．２８ｍｇ／ｋｇ〜３１７．４２ｍｇ／ｋｇ）と決定された。
【０２５４】
これらの結果は、カンナビジオールがてんかん及び他の症状の治療のためにヒトで有効である可能性があることをさらに例証している。さらに、人工的に合成されたカンナビジオールは植物に由来し、実質的に純粋ではないカンナビジオールより毒性が低い可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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