(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物を含むＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置に使用するための医薬組成物であって、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されること、そして両方の活性成分が、同時に、別々に又は逐次投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２】
Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物を含むＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置に使用するための医薬組成物であって、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されること、そして両方の活性成分が、同時に、別々に又は逐次投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１又は２記載の医薬組成物であって、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに罹患している患者への、
ａ）有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限１日の投与、及び
ｂ）有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、該４週間の処置サイクルの間に少なくとも１日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画（Ｉ）に従って、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載の医薬組成物であって、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳに罹患している患者への、
ａ）有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限２日の投与、及び
ｂ）有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、該４週間の処置サイクルの間に少なくとも１日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画（Ｉ）に従って、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と併用投与されることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項５】
１日の投与あたり２５０〜５００mgのVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１日の投与あたり４０〜２００mgのQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、４週間の処置サイクルの間の全日に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
４週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が１及び１５日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が２〜１４日目及び１６〜２８日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
４週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が１及び１５日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が３〜１３日目及び１７〜２７日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
４週間の処置サイクルの間において、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が１及び１５日目に投与され、かつQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が１６〜２８日目に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と、有効量のQuizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物とを含む、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用医薬組成物。
【請求項１２】
ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用医薬品として、同時に、別々に又は逐次使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用医薬品として、活性成分を同時に、別々に又は逐次使用するための、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物とを含むことを特徴とする、ＡＭＬ及び／又はＭＤＳの処置用キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）に罹患している患者を処置するための、Volasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物と、Quizartinib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物との併用に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）（ＡＭＬ）は、急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）としても知られており、骨髄に蓄積して正常な血液細胞の産生を妨げる異常白血球の急速な増殖を特徴とする、骨髄系血液細胞の癌である。急性白血病として、ＡＭＬは急速に進行し、未処置のまま放置すると、典型的には数週間〜数ヶ月以内に死に至る。ＡＭＬは、成人急性白血病の、特に高齢者では最も一般的な形態であり、女性よりも男性でわずかに多く見られる。米国ではＡＭＬ ３０，０００症例、ＥＵでは４７，０００症例の推定患者数がある。
【０００３】
ＡＭＬの発生率は、年齢と共に増加し、診断時平均年齢は６７歳である。ＡＭＬの２０１３年までの全世界発生率のＣＡＧＲ（年平均成長率）は１．４％である。高齢化する人口は、現在ＡＭＬ全症例の１０〜２０％を占める、癌生存者における治療関連ＡＭＬ発生率の上昇と連動して、ＡＭＬの発生率を押し上げると予想される。更に、ＡＭＬの発生率には幾らかの地理的変動がある。成人では、北アメリカ、ヨーロッパ、及びオセアニアで最も高い発生率が見られるが、成人ＡＭＬは、アジア及び中南米では診断される頻度がこれより低い。
【０００４】
ＡＭＬは、癌死亡全体の約１．２％を占める。ＡＭＬの５年生存率は、治療の失敗及び患者の再発に駆られて低い。＜６５歳の患者では、５年生存率は３４．４％であり、＞６５歳の患者では５％に過ぎない。
【０００５】
骨髄腫瘍及び急性白血病のＷＨＯ分類は、ＡＭＬの分類のための現行基準であり、遺伝的異常を診断アルゴリズムに組み込む。この分類は、光学顕微鏡下で悪性細胞の出現を検査し、細胞遺伝学及び分子遺伝学を利用して、根底にある染色体異常又は遺伝的変化を特徴付けることによって行われる。サブタイプは、予後、治療への反応、及び治療決定に影響する。
【０００６】
骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、無効造血、末梢血球減少症、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）への進行傾向増大を特徴とする、クローン造血幹細胞障害である。ＭＤＳの年齢調整発生率は、１０万人当たり３．３症例であり、この割合は増加しているようである。ＭＤＳは主に高齢者の疾患であり、ＭＤＳ患者の平均年齢は約７０歳である。この患者集団は、頻繁に他の症状も合併しており、このことがしばしば治療決定に影響を与える。ＭＤＳの処置は、生存期間及びＡＭＬへの進行を予測する予後因子に基づく。現在、ＭＤＳ患者の処置は、International Prognostic Scoring System（ＩＰＳＳ）が指針となっている。このシステムは、患者を血球減少数、骨髄芽球の割合、及び核型に基づいて、低リスク、中リスク−１、中リスク−２、及び高リスクの４群に階層化する。低リスク及び中リスク−１は、通常低位リスク疾患としてグループ化されるが、中リスク−２及び高リスクは、高位リスク疾患としてグループ化される。高位リスクＭＤＳ患者の生存期間は、低位リスクの患者の生存期間と有意に異なる。介入がなければ、高位リスク患者の平均生存期間は１２ヶ月に近い。低位リスク疾患の患者の生存期間は、より多様であり、数ヶ月（予後不良、低位リスク疾患）から１０年以上の範囲に及ぶ。したがって、治療の目的は低位リスクと高位リスクの疾患とで異なる。低位リスクＭＤＳでは、目標は、症状を緩和し、血球減少を管理し、そして輸血の必要性を最小限に抑えること［例えば、赤血球新生促進剤（ＥＳＡ）及び成長因子（ＧＦ）］であるが、高位リスクＭＤＳでは、ＡＭＬへの進行を遅らせ、そして生存期間を改善することに向けられた病態修飾療法が用いられる。このような病態修飾療法は、ＤＮＡメチル化抑制剤（hypomethylating agent）（ＨＭＡ、例えば、アザシチジン）、強化化学療法、及び同種幹細胞移植（ＳＣＴ）を含み、ＳＣＴが現在のところ唯一既知の治癒的方法である。これらの治療選択肢にもかかわらず、高位リスクＭＤＳ患者の予後は、標準的化学療法に基づく治療という期待外れの活動（特に治療関連ＭＤＳ患者）、ＨＭＡに対する反応の最終的消失、及び適切なドナーでの若年患者への同種ＳＣＴの制約のために、非常に不良のままである。
【０００７】
高位リスク患者の処置は、集中治療（例えば、同種ＳＣＴ又は強化化学療法）の候補と考えられるかどうかに依存する。この決定に関連する臨床的特徴は、患者の年齢、全般状態、併存疾患、患者の好み並びに適切なドナー及び介護者の利用可能性を含む。同種ＳＣＴへのアクセスは、高齢、付随する合併症及び／又はドナーの利用可能性のために、ＭＤＳ患者の約８％に制限される。高強度治療の候補ではない高位リスク患者には、ＨＭＡの使用が標準治療と考えられる。
【０００８】
化学療法剤の有効性は、他の化合物との併用療法の利用及び／又は投与計画の改善によって改善することができる。幾つかの治療薬を併用するか又は投与計画の改善という概念が既に提案されているとしても、標準的治療を上回る利点を示す癌疾患の処置のための新しく効率的な治療概念が依然として必要とされている。
【０００９】
Volasertibは、細胞周期の進行の重要な調節因子であるセリン−トレオニン ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）の非常に強力で選択的な阻害剤である。Volasertibは、全く異なる薬物動態（ＰＫ）特性を有する第２世代ジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根底にある問題は、最大活性及び限られた毒性を有する、ＡＭＬ又はＭＤＳにおけるVolasertib及びQuizartinibの併用療法のための併用処置と、併用療法のための改善された投与計画とを開発することであった。
【００１０】
Volasertib（Ｉ）は、下記式：
【００１１】
【化１】
0006708634.tif 000002
で示される化合物Ｎ−［trans−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンズアミドとして知られている。
【００１２】
この化合物は、WO 04/076454に開示されている。更に、その三塩酸塩の形態及び水和物は、WO 07/090844から公知である。これらは、その形態が医薬用途に特に適したものになる特性を有する。上記の特許出願は、過剰か又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患の処置を特に対象とした医薬組成物の調製のための、この化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用を更に開示している。
文献WO 2006/018182は、細胞増殖を伴う疾患の処置のための他の併用を開示している。
【００１３】
Quizartinibは、ＡＭＬの処置に有用な、以下の化学構造：
【００１４】
【化２】
0006708634.tif 000003
で示される受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。この化合物はプロトオンコジーンＣＤ１３５を阻害する。
【００１５】
発明の要約
動物実験では、Volasertib及びQuizartinibによる血液系腫瘍の処置は、その併用治療計画の相乗的な有効性プロファイル（例えば、いずれかの単剤処置と比較した腫瘍増殖の減少）及び良好な忍容性を示すことが見い出されている。
【００１６】
したがって、本発明の第１の目的は、活性成分を同時に、別々に又は逐次使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibと、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibとを含む医薬の併用に言及する。
【００１７】
本発明の別の目的は、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibを含む１つの医薬組成物と、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibを含む別の医薬組成物とを含むキットに関する。
【００１８】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと併用投与されること、そして両方の活性成分を、同時に、別々に又は逐次投与することができることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００１９】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibであって、Quizartinibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibと併用投与されること、そして両方の活性成分を、同時に、別々に又は逐次投与することができることを特徴とする、Quizartinibに関する。
【００２０】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、ＡＭＬ又はＭＤＳに罹患している患者への、
ａ）有効量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物の、４週間の処置サイクルの間に最小限１日、好ましくは２日の投与、及び
ｂ）有効量のQuizartinibの、該４週間の処置サイクルの間に少なくとも１日の投与
を含むか又はこれらからなる投与計画（Ｉ）に従って、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと併用投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（II））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、投与計画（Ｉ）に従って併用投与されること、そしてVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が、４週間の処置サイクルの間に１日目と、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日目のうちの１日とに投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。好ましくは、等用量のVolasertibが両方の投与日に投与される。
【００２２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（III））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）又は（II））に従って併用投与されること、そして１日の投与あたり１つの実施態様では２５０〜５００mg、別の実施態様では２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mg、更に別の実施態様では３００又は３５０mgのVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくはその水和物が投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２３】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（IV））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてQuizartinibが、４週間の処置サイクルの間の全日に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（Ｖ））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてQuizartinibが、４週間の処置サイクルの間のVolasertibが投与される日を除いて全日に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２５】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（VI））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてVolasertibが、４週間の処置サイクルの間の１及び１５日目に投与され、かつQuizartinibが、２〜１４日目及び１６〜２８日目に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２６】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（VII））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてVolasertibが、４週間の処置サイクルの間の１及び１５日目に投与され、かつQuizartinibが、３〜１３日目及び１７〜２７日目に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２７】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（VIII））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてVolasertibが、４週間の処置サイクルの間の１及び１５日目に投与され、かつQuizartinibが、３〜１３日目及び１７〜２７日目に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２８】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（IX））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）又は（III））に従って併用投与されること、そしてVolasertibが、４週間の処置サイクルの間の１及び１５日目に投与され、かつQuizartinibが、１６〜２８日目に投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００２９】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置（投与計画（Ｘ））に使用するための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibであって、Volasertibが、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibと、上記投与計画の１つ（投与計画（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）又は（IX））に従って併用投与されること、そして１日の投与あたり１つの実施態様では４０〜２００mg、別の実施態様では５０〜１５０mg、別の実施態様では６０mg、９０mg又は１３５mgのQuizartinibが投与されることを特徴とする、Volasertibに関する。
【００３０】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳの処置方法であって、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibと、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibとを投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）の１つに従って投与することを特徴とする方法に言及する。
【００３１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳに罹患している患者のＡＭＬ又はＭＤＳの処置用医薬品の製造のための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のVolasertibの使用であって、医薬品が、投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）の１つに従って投与のために調製される使用に言及する。
【００３２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬ又はＭＤＳに罹患している患者のＡＭＬ又はＭＤＳの処置用医薬品の製造のための、場合により薬学的に許容し得るその塩又はその水和物の形態のQuizartinibの使用であって、医薬品が、投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）の１つに従って投与のために調製される使用に言及する。
【００３３】
本発明の別の目的は、有効量のVolasertibと有効量のQuizartinibを含む医薬組成物であって、場合によりＡＭＬ又はＭＤＳに罹患している患者への両方の活性成分の投与に関する使用説明書を伴う医薬組成物であって、該使用説明書に従いVolasertibが、上記投与計画（Ｉ）〜（Ｘ）に従って投与される医薬組成物である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】ヒトＡＭＬ細胞株MV4;11由来のヌードマウス異種移植モデルにおける腫瘍増殖動態を示す。ビヒクル若しくは２０mg/kg Volasertib（BI 6727）を１週間に１回静脈内投与するか、５mg/kg若しくは１０mg/kg Quizartinibを毎日腹腔内投与するか、又はVolasertibとQuizartinibとの併用によるかのいずれかで、腫瘍担持マウスを２週間処置した。腫瘍体積の中央値を経時的にプロットする。１日目は実験の最初の日とし、８７日目が最後の日とした。この異種移植モデルからの有効性結果は、ＡＭＬにもＭＤＳにも妥当であると考えられる。
【００３５】
発明の詳細な説明
Volasertibが４週間の処置サイクルの間に最小限２日に投与される場合に、Volasertibは、４週間の処置サイクルの間に連続しない２日に投与される。
【００３６】
該４週間の処置サイクルの少なくとも１日における有効量のQuizartinibの投与とは、Volasertibが最小限１回投与される４週間の処置サイクルの間に、Quizartinibも少なくとも１日に投与されることを意味する。
【００３７】
好ましくは、Quizartinibは、４週間の処置サイクルの間に毎日投与される。
【００３８】
４週間の処置サイクルの間の１及び１５日目におけるVolasertibの投与とは、４週間の処置サイクル中にＡＭＬ又はＭＤＳを患う患者に、１用量のVolasertib又は薬学的に許容し得るその塩若しくは水和物が１日目に投与され、そして２回目の用量が１５日目に投与されることを意味する。
【００３９】
したがって、上記投与計画の１つに従う完全な４週間の処置サイクルは、以下の投与を含むことができる：
１日目：１用量のVolasertib（例えば、３００又は３５０mg）及び１用量のQuizartinib（例えば、４０〜２００mg）；
２日目〜１４日目（含む）：１日当たり１用量のQuizartinib（例えば、４０〜２００mg）;
１５日目：１用量のVolasertib（例えば、３００又は３５０mg）及び１用量のQuizartinib（例えば、４０〜２００mg）；
１６日目〜２８日目（含む）：１日当たり１用量のQuizartinib（例えば、４０〜２００mg）。
【００４０】
この処置サイクルは、患者が反復サイクルに適格である限り、即ち、再発、疾患の進行まで、そして患者と治験担当者のいずれもが処置中止を要求しない限り、繰り返すことができる。
【００４１】
併用のための使用説明書は、医薬に適した任意の形態であってもよく、例えば、二次包装内に投与剤形に加えられたリーフレットの形態、又は一次若しくは二次包装上の刷り込みであってよい。
【００４２】
用量／Volasertib：
静脈内処置のために、Volasertibをヒト患者に２５０〜５００mg/適用、好ましくは２５０、３００、３５０、４００、４５０又は５００mg/適用、より好ましくは３００又は３５０mg/適用の１日用量で投与することができる。例えば、Volasertibを、数時間にわたる、例えば、約１、２、４、６、１０、１２又は２４時間にわたる、好ましくは約１又は２時間にわたる、低速静脈内注入液として投与することができる。
【００４３】
用量／Quizartinib：
Quizartinibを、４０〜２００mgの１日総用量で、例えば、１日１回４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０又は２００mgの１日総用量で投与することができる。１日総用量を、１日に２〜３回の小用量に分けることもできる。好ましくは、１日用量は、男性患者では１３５mg、そして女性患者では９０mgの単回用量として投与される。
【００４４】
しかしながら、投与方法での体重、薬物療法に対する個人の反応、使用される製剤の性質、及び投与される時間又は間隔に応じて、場合により、Volasertib及びQuizartinibに関する規定用量から逸脱することが必要になることもある。よって、一部の症例では、上記で規定された最少量未満で十分に使用に耐え、一方で他の症例では、規定された上限量を超えなければならないこともある。大量に投与する場合は、それを１日の間に数回の単回用量に分散させることが賢明であろう。
【００４５】
投与剤形及び製剤の態様
Volasertibについての本発明の任意の態様に関して、WO 07/090844に開示されるような、薬学的に許容し得るその塩又は水和物、好ましくはその三塩酸塩の形態及び水和物を使用することができる。本発明の文脈において提供される活性成分の用量又は量とは、いずれの場合にも遊離塩基の均等物、即ち、遊離塩基の形態のVolasertibを指す。
【００４６】
「治療有効量」という用語は、研究者又は臨床医が求める、組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的反応を引き出し、その結果として、症状の改善、末梢血球数の改善、治癒、疾病負担の減少、腫瘍量若しくは白血病細胞数の減少、寿命の延長、又は生活の質の改善のような、少なくとも統計的に有意な割合の患者に対する有益な効果が得られる、薬剤又は製剤の量を意味するものとする。
【００４７】
４週間の処置サイクルの１日目は、Volasertibの初回用量が投与される日として定義される。
【００４８】
本発明において、「ＡＭＬ」という用語は、骨髄腫瘍及び急性白血病の世界保健機関（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版による、急性骨髄性白血病及び関連腫瘍の全ての形態を包含するものと理解されるべきである。これらは以下である：
・再発性の遺伝的異常を伴う急性骨髄性白血病
・t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1を有するＡＭＬ
・inv(16)(p13.1q22)又はt(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11を有するＡＭＬ
・t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLを有するＡＭＬ
・t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214を有するＡＭＬ
・inv(3)(q21q26.2)又はt(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1を有するＡＭＬ
・t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1を有するＡＭＬ（巨核芽球性）
・暫定分類：NPM1変異を有するＡＭＬ
・暫定分類：CEBPA変異を有するＡＭＬ
・骨髄異形成関連の変化を有する急性骨髄性白血病
・治療関連骨髄腫瘍
・特定不能の急性骨髄性白血病
・ＡＭＬ最未分化型
・ＡＭＬ未分化型
・ＡＭＬ分化型
・急性骨髄単球性白血病
・急性単芽球性／単球性白血病
・急性赤白血病
・純粋赤白血病
・赤白血病、赤血球/骨髄
・急性巨核芽球性白血病
・急性好塩基球性白血病
・骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
・骨髄肉腫
・ダウン症候群関連骨髄増殖症
・一過性異常骨髄症
・ダウン症候群関連骨髄性白血病
・芽球形質細胞樹状細胞腫瘍
【００４９】
本発明において、「ＭＤＳ」という用語は、骨髄腫瘍及び急性白血病の世界保健機関（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版による、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）及び骨髄異形成症候群の全ての形態を包含するものと理解されるべきである。これらは以下である：
・骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）
・慢性骨髄単球性白血病
・非定型慢性骨髄性白血病、BCR-ABL1陰性
・若年性骨髄単球性白血病
・骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、分類不能
・暫定分類：環状鉄芽球及び血小板増加を伴う不応性貧血
・骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）
・単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症
・不応性貧血
・不応性好中球減少症
・不応性血小板減少症
・環状鉄芽球を伴う不応性貧血
・多血球系異形成を伴う不応性血球減少症
・芽球増加を伴う不応性貧血
・染色体異常（単独５番染色体長腕の欠失）を伴う骨髄異形成症候群（５ｑ−症候群）
・骨髄異形成症候群、分類不能
・小児骨髄異形成症候群
・暫定分類：小児期の不応性血球減少症
【００５０】
本発明によれば、Volasertibを非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮又は皮下注射）投与することができ、そして各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に、単独か又は一緒に配合することができる。本発明に適した両方の活性成分の投与剤形及び製剤は、当技術分野で公知である。例えば、このような投与剤形及び製剤は、VolasertibについてWO 2006/018221に開示されているものを含む。
【００５１】
本発明によれば、Quizartinibを経口投与経路によって投与することができ、そして各投与経路に適した従来の非毒性の薬学的に許容し得る担体、補助剤及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に、単独か又は一緒に配合することができる。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明する役割を果たす：
細胞
MV4;11（CRL-9591）細胞をＡＴＣＣから入手した。Catalogue of Somatic Mutations in Cancer of the Wellcome Trust Sanger Institute, UKによれば、この細胞株はFLT3遺伝子に変異を有する。細胞をT175組織培養フラスコ中で、３７℃及び５％ ＣＯ２で培養した。用いた培地は、１０％ ウシ胎児血清、１％ ＮＥＡＡ、１％ ピルビン酸ナトリウム及び１％ グルタミンを補足したＩＭＤＭとした。
マウス
マウスは、８週齢の無胸腺のメスBomTac: NMRI-Foxn1ｎｕ（デンマークのTaconicから購入）とした。動物施設に到着後、実験に使用する前に、マウスを少なくとも３日間周囲条件に適応させた。これらを、温度２１．５±１．５℃及び湿度５５±１０％の標準条件下で５群にしてMacrolon（登録商標）II型ケージに収容した。標準飼料（PROVIMI KLIBA）及びオートクレーブ滅菌した水道水を自由に与えた。
腫瘍の確立、ランダム化
皮下腫瘍を確立するために、MV4;11細胞を採取して、ＰＢＳ＋５％ ＦＣＳ中に５×１０７細胞/mlで再懸濁した。次に２．５×１０６個の細胞を含む細胞懸濁液５０μlをマウスの右側腹部に皮下注射した（マウス１匹当たり１部位）。注射前に成長因子低含量BD Matrigel（商標）Matrix（BD Biosciences）を細胞懸濁液に１：１の比率で添加した。腫瘍が確立されて、約１８０mm３の腫瘍体積に達したら、細胞を注射してから１４日後に、処置群とビヒクル対照群とにマウスをランダムに分配した。
試験化合物の投与
Volasertibを塩酸（０．１N）に溶解し、０．９％Ｎ ａＣｌで希釈して尾静脈に静注した。体重１kg当たり１０mlの投与量を使用した。この溶液は各注射日に新しく調製した。
Quizartinibを２２％ ＨＰ−β−ＣＤに溶解して腹腔内投与した。体重１kg当たり１０mlの投与量を使用した。
施用溶液を１週間の処置分で調製して４℃で保持した。
腫瘍増殖及び副作用のモニタリング
腫瘍径は、ノギスで週３回計測した。各腫瘍の体積［mm３］を、式「腫瘍体積＝長さ×直径２×π／６」に従って計算した。処置の副作用をモニターするために、異常がないかマウスを毎日検査して、体重を週に３回測定した。対照の腫瘍が平均約１４００mm３の大きさに達したら、対照動物及びVolasertib単剤処置群の動物を殺処分した。腫瘍が約１４００mm３の大きさに達するか又は試験の最後に、Quizartinib単剤及び併用処置群の動物を殺処分した。
【実施例１】
【００５３】
ヒトＡＭＬ細胞株MV4;11由来のヌードマウス異種移植モデル
マウスにおける異種移植の処置を、毎週１回投与されるVolasertib単独（２０mg/kg）、毎日投与されるQuizartinib単独（５又は１０mg/kg）、及びVolasertib（１週間に１回２０mg/kg）／Quizartinib（毎日５又は１０mg/kg投与）の併用と比較する実験の結果が図１に示される。動物を１４日間処置し、続いて処置なしで８７日目までを観察期間とした。
図１は、Quizartinib単剤を用いた処置群から腫瘍の増殖を示しているが、併用群では試験終了まで腫瘍制御の維持を示している。更に、併用群における体重増加がQuizartinib単剤に匹敵したため、有益な副作用プロファイルが実証された。
【図１】
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