(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（Ａ）及び（Ｂ）を含む組成物であって、
（Ａ）は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態１、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態２、および、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質よりなる群から選択され、そして、
（Ｂ）は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの等級Ｍであり、
ここで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質は、（ｉ）Ｘ線回折は、結晶性ピークを欠き、（ｉｉ）１３３℃における溶解吸収を欠き、そして（ｉｉｉ）ＤＳＣサーモグラムは、約１１０℃における吸熱転移を有することを特徴とし、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２は、粉末Ｘ線回折において、１２．７８、１８．８９、２０．４１および２０．７６の２θ値を有することを特徴とし、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１は、粉末Ｘ線回折において、３．９９、１６．００、１７．７８および１８．８１の２θ値を有することを特徴とし、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態１は、粉末Ｘ線回折において、１７．３１、１９．４１、２０．２１および２２．５８の２θ値を有することを特徴とし、そして、
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態２は、粉末Ｘ線回折において、１７．５９、１８．３１、２０．２０および２２．０１の２θ値を有することを特徴とする、
前記組成物。
【請求項２】
（Ａ）の（Ｂ）に対する重量比は、約１：１から１：５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記重量比は約１：３である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
（Ａ）が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
（Ａ）が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
（Ａ）が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
（Ａ）が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
（Ａ）が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態２である、請求項１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際公開第２００９／１０５５００号は、ＥＲＫ阻害剤を記載しており、ＥＲＫ阻害剤を製造する手順、およびＥＲＫ阻害剤を含む医薬組成物を調製する手順が挙げられている。記載される医薬組成物として、患者への直接投与用の、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を含む固体形態の調製物；患者への直接投与用の、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む液体形態の調製物；吸入に適したエアロゾル調製物；患者への続いて起こる投与用の、使用直前に溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物；ならびに患者への直接塗布用または経皮パッチを介した投与用のクリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンを含む経皮組成物が挙げられる。
【０００２】
国際公開第２００９／１０５５００号に記載される具体的なＥＲＫ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドは、結晶水和物形態２で最も安定している。当該形態は溶解度が低く、安全かつ有効な経口投与に適した錠剤およびカプセルを含む患者に投与するための特定の医薬組成物を効率的に調製するために、非晶質分散系を作製して溶解度を向上させることが非常に所望され、薬物の非晶質形態は、その結晶性の対応物と比較して見掛けの溶解度がより高くなるであろう。
【０００３】
本発明は、溶解度が向上した（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの分散物を提供し、これにより患者への安全かつ有効な経口投与に適した錠剤およびカプセルの効率的な調製が可能となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０５５００号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む組成物、当該組成物を調製する方法、ならびに患者への投与用の、カプセル調製物を含む医薬調製物を調製するための組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２に関連する粉末Ｘ線回折データのグラフである。
【図２】（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１に関連する粉末Ｘ線回折データのグラフである。
【図３】（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態１に関連する粉末Ｘ線回折データのグラフである。
【図４】（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ水和物形態２に関連する粉末Ｘ線回折データのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含む組成物である。
【０００８】
一実施形態において、組成物は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを含み、ここで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに対する重量比は、約１：１から１：５である。別の実施形態において、重量比は約１：３である。
【０００９】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む硬ゼラチンカプセルの調製用のフィルムキャストプロセスであり、当該プロセスは、
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを溶媒中に溶解させて溶液を形成する工程と、
ｂ）溶液から溶媒を蒸発させて、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質形態を含むフィルムキャストを形成する工程と、
ｃ）フィルムキャストを粉砕して、粉砕産物を形成する工程と、を含む。
【００１０】
次に、粉砕産物は、硬ゼラチンカプセルまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルに充填するために用いられ、又は、従来の錠剤化手順を用いて錠剤に製剤化されてもよい。
【００１１】
フィルムキャストプロセスの一実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに対する重量比は、約１：１から１：５である。フィルムキャストプロセスの別の実施形態において、当該比は約１：３である。フィルムキャストプロセスの別の実施形態において、溶媒はアセトンである。
【００１２】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む硬ゼラチンカプセルの調製用の熱溶融押出プロセスであり、当該プロセスは、
ａ）（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基水和物形態２およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを混合して混合物を形成する工程と、
ｂ）混合物を二軸スクリュー熱溶融押出機に通して押し出して、押出物を形成する工程と、
ｃ）空冷コンベヤーベルト上でまたは冷却ローラを用いて、押出物を急冷して、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質形態を含む急冷された押出物を形成する工程と、
ｄ）押出物をペレット化してペレットを形成し、そして、続いてペレットを粉砕して粉砕産物を形成する工程と、を含む。
【００１３】
次に、粉砕産物は、超崩壊剤と混合されてから、硬ゼラチンカプセル中に充填されてよい。あるいは、急冷された押出物は、ペレット化され、粉砕され、篩分けされ、従来の錠剤化手順を用いて錠剤を形成するために用いられる。
【００１４】
熱溶融押出プロセスの一実施形態において、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルに対する重量比は、約１：１から１：５である。別の実施形態において、当該比は約１：３である。
【００１５】
先のプロセスにおいて用いられるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルは、粒状形態または微粉末であり得る。様々な等級が適しており、ｐＨ感度が≧６．０である等級Ｍ；ｐＨ感度が≧５．５である等級Ｌ、およびｐＨ感度が≧６．８である等級Ｈが挙げられる。超崩壊剤は、クロスポビドンであってよい。
【００１６】
本発明はまた、遊離塩基水和物形態２、ＨＣｌ形態１、ＨＣｌ水和物形態１、およびＨＣｌ水和物形態２から選択される、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの化合物形態である。本発明の一実施形態において、当該形態は、遊離塩基水和物形態２である。本発明の一実施形態において、当該形態は、ＨＣｌ形態１である。本発明の一実施形態において、当該形態は、ＨＣｌ水和物形態１である。本発明の一実施形態において、当該形態は、ＨＣｌ水和物形態２である。
【００１７】
以下の構造Ｉの、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド：
【化１】
0006657223.tif 000002
【００１８】
およびその調製方法が、国際公開第２００９／１０５５００号（化合物Ａ６）に記載されている。（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドはまた、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＣＡＴ＃Ａ−１１９１から入手可能である。ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する化合物は、広範囲の癌、例えばメラノーマ、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌の治療に有用であり得る。
【００１９】
調製：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基の合成は、１９工程である。化合物調製物が、３つの中間体調製物Ａ、Ｂ、およびＣに分かれ、中間体のカップリングに続く。全ての中間体が、市販の化合物から出発する。化合物５が、市販のブロモ−４−シアノベンゼンのメチルヒドラジンとの酸性条件下での反応によって調製され、ヒドラジノイミデート２が適度な収率で形成される。２工程におけるギ酸との反応後、ブロモフェニル−Ｎ−メチルトリアゾール中間体３が得られる。テトラヒドロピリジン環は、市販のＢｏｃ保護テトラヒドロピリジン−ボロネートの鈴木反応によって導入され、三環系４が得られる。脱保護された４のクロロアセチルクロライドとの反応により、クロロアセトアミド５が優れた収率で得られる。ピロリジンコア１０ａは、市販の６から出発して５工程で良好な収率で得られる。塩化チオニルとの反応により、チオメチルオレフィン７が得られた。付加環化（２＋３）により８が得られ、続いてベンジル保護基が除去されて９が得られた。ピロリジン核のＬ−酒石酸分割により、メタノールからの濾過後に純粋な（Ｓ）エナンチオマー９が得られる。Ｂｏｃ誘導体としての保護およびメチルエステルの加水分解の後、全体で５０％の収率で１０が得られる。化合物１７が、市販のインダゾール１１から得られる。インダゾール１１の３位での臭素化がクロマトグラフィなしで優れた収率で進行し、１２が得られた。ブロモ化合物１２の１４との鈴木反応により、クロマトグラフィ後にニトロインダゾール１６が得られた。１６の還元により、アニリン１７が油として定量的な収率でクロマトグラフィなしで得られた。中間体の最終カップリングは、１７を１０ａとカップリングさせることによって進行し、１８が良好な収率で得られた。Ｂｏｃ基およびトリチル基の脱保護後、５との最終カップリングにより、クロマトグラフィ後に、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドが得られた。メタノール／ジエチルエーテルからの結晶化によって、最終精製が実行された。この合成経路は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基（化合物Ｉ）をもたらしたスケールで行われた。
【００２０】
主要な中間体５，１０および１７からの合成
調製Ａ：
【化２】
0006657223.tif 000003
【００２１】
調製Ｂ：
【化３】
0006657223.tif 000004
【００２２】
調製Ｃ：
【化４】
0006657223.tif 000005
【００２３】
最終カップリング：
【化５】
0006657223.tif 000006
【００２４】
遊離塩基水和物形態２の調製
化合物Ｉを周囲温度にて純水中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（遊離塩基水和物形態２）を得た。
【００２５】
ＨＣｌ形態１の調製
ＨＣｌ水和物形態１またはＨＣｌ水和物形態２を、周囲温度にて、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、アセトンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（ＨＣｌ形態１）を得た。
【００２６】
ＨＣｌ水和物形態１の調製
化合物Ｉを、水性イソプロパノール混合液中に懸濁させてから、塩酸を添加した。混合物を周囲温度にて少なくとも１日成熟させ、結晶塩（ＨＣｌ水和物形態１）を得た。
【００２７】
ＨＣｌ水和物形態２の調製
化合物Ｉを、水性アセトン混合液中に懸濁させてから、塩酸を添加した。混合物を周囲温度にて少なくとも１日成熟させ、結晶塩（ＨＣｌ水和物形態２）を得た。
【００２８】
ＨＣｌ形態１を周囲温度にて純水中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（ＨＣｌ水和物形態２）を得た。
【００２９】
遊離塩基水和物形態２の粉末Ｘ線回折データ
【表１】
0006657223.tif 000007
【００３０】
ＨＣｌ形態１の粉末Ｘ線回折データ
【表２】
0006657223.tif 000008
【００３１】
ＨＣｌ水和物形態１の粉末Ｘ線回折データ
【表３】
0006657223.tif 000009
【００３２】
ＨＣｌ水和物形態２の粉末Ｘ線回折データ
【表４】
0006657223.tif 000010
【００３３】
フィルムキャストプロセス
フィルムキャスティング法は、分子的に分散された薬物を与えることができる薬物−ポリマーまたは可塑剤組合せの正確な量を決定するための予備的スクリーニング技術として用いられ得る。簡潔には、薬物およびポリマーは、薬物ポリマー溶解度が適切な一般的な溶媒／溶媒混合液中で様々な比率で溶解し、続いて２４℃にて２４時間の溶媒の蒸発によって、ガラス表面上にフィルム形成させ、普通なら固体分散系の安定性に影響を及ぼす虞があるフィルムキャスト内の残留溶媒を除去する。水または高沸点溶媒よりも揮発性溶媒が好ましく、なぜなら、溶媒は、蒸発するのにより長い時間がかかることとなりフィルムの乾燥が不完全になる虞があるからである。その後、フィルムは、乳鉢および乳棒を用いて粉砕されて、適切なサイズの固体分散系を得るために篩分けされてから、カプセル中に充填される。粉砕されたフィルムは、ＤＳＣ、ＸＲＤおよび他の分析ツールを介して、その非晶質性について分析される。
【００３４】
熱溶融押出プロセス
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの固体分散物が、押出プロセス、例えば熱溶融押出プロセスを用いて製造され得る。簡潔には、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド水和物形態２（ＤＳ）、およびポリマー例えばヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルが、混合機、例えばＴｕｒｂｕｌａ混合機内で、約１：１から１：５のＤＳ：ポリマー重量比で混合され、続いて、バイブレーションフィーダを用い、粉末混合物が、押出機例えばＬｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｎａｎｏ  １６ｍｍ二軸スクリュー押出機にフィードされる。薬物ポリマー混合物は押し出され、生じた押出物が例えば液体窒素中で急冷され、その後、粉砕機を用いて粉砕される。粉砕された押出物は、篩分けされ、そして混合機例えばＴｕｒｂｕｌａ混合機を用いて、押出物の１０ｗ／ｗ％の超崩壊剤例えばクロスポビドンと、５分間混合され、そして、押出物／崩壊剤混合物は、カプセルに充填することによって、医薬調製物例えば硬ゼラチンカプセルを調製するために用いられる。
【００３５】
フィルムキャスト法または熱溶融押出しを介して調製された固体分散組成物は、非晶質形態を形成し、これは粉砕後にカプセル中に充填され、それは、薬物生物学的利用能を向上させるために可溶化を高める所望の形態である。
【００３６】
フィルムキャスティングまたは熱溶融押出しを介して調製される（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質形態を含む錠剤が、従来の錠剤化手順を用いて形成され得、そして、製剤の化学的安定性を向上させるためのビヒクルおよび他の賦形剤として、希釈剤（例えば、ラクトース、アビセル、マンニトール、リン酸水素カルシウム）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）、塩崩壊剤（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＫＣｌ）、結合剤（例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、滑剤／流動促進剤（例えば二酸化ケイ素）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム）、および抗酸化剤（例えば、ＢＨＴ、ＢＨＡ、没食子酸プロピル）が挙げられる。
【００３７】
ＸＲＤ分析によって証明される結晶性ピークの不在は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドが固体分散製剤中で非晶質であることを示した。固体分散製剤のＤＳＣサーモグラムは、物理的安定性を意味する１１０℃のＴｇを示した。また、１３３℃（（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド水和物形態２の融点は１３３℃である）での溶融吸熱の不在は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドが固体分散製剤中で非晶質であることを示した。
【００３８】
［実施例］
［実施例１］
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの固体分散物
［実施例１ａ］フィルムキャストプロセス
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとの、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド固体分散物のフィルムを、以下の手順に従う溶媒キャスティング技術を介して調製した。
【００３９】
工程１：（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２（ＨＦ−２）および粒状ポリマーヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等級Ｍを、アセトン中１：３（ｗ／ｗ％）の比（薬物負荷２５％）で溶解させ、溶媒を蒸発させた後に、更にあらゆる残留溶媒を除去するためにフィルムキャストを真空乾燥した。
【００４０】
工程２：フィルムキャストを破砕／粉砕し、＃１６メッシュに通して篩分けした。
【００４１】
その後、破砕した分散物を、サイズ００の硬ゼラチンカプセル中に充填した。１００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドおよび３００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを、カプセル中にロードした。
【００４２】
ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルとの固体分散物は、約５０ｍｇ用量の結晶性ＨＦ−２と比較して、２段階溶出研究において、約１０倍の暴露増加により溶出を有意に高めた。さらに、ＤＳＣデータは、固体分散物の良好な物理的安定性を示し、Ｔｇが約１２０℃であった。
【００４３】
前臨床イヌ薬物動態研究は、フィルムキャスティングを介して調製した固体分散物が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド水和物形態２の他の懸濁液ベースの製剤よりも性能が優れていることを示している。
【００４４】
表１ａ
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド実施例１ａ（５０ｍｇ用量）の前臨床イヌ薬物動態研究の結果
【表５】
0006657223.tif 000011
【００４５】
「ＨＦ−２」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２である。「ＡＦ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質形態である。「ＨＰＭＣＡＳ」はヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。「ｈｇ」は手粉砕である。「ｎｐ」はナノ粒子である。
【００４６】
［実施例１ｂ］熱溶融押出プロセス
以下のプロセス条件（約１２０〜１３０℃のバレル温度）；スクリュー速度：−２５０ｒｐｍ、および、バレルについて、２５：１  Ｌ／Ｄ構成、を用いる共回転スクリューによる１６ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ二軸スクリュー押出機を用いて、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド（薬物）の、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ｐＨ感度がそれぞれ５．５および６．０であるＬ等級およびＭ等級）との熱溶融押出製剤を、２５％の薬物負荷にて調製した。
【００４７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２およびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機内で、１：３の比率（２５％の薬物負荷）で混合し、続いてバイブレーションフィーダを用いて、粉末混合物を、Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ  Ｎａｎｏ  １６ｍｍ二軸スクリュー押出機にフィードした。先に述べた押出条件を用いて、薬物ポリマー混合物を押し出した。押出しに続いて、押出物を液体窒素中で急冷し、粉砕機を用いて粉砕した。破砕した押出物を、サイズ３０のメッシュに通した。篩分けした押出物を、Ｔｕｒｂｕｌａ混合機を用いて５分間、押出物の１０ｗ／ｗ％の超崩壊剤クロスポビドンと顆粒外に混合した。
【００４８】
その後、押出物および崩壊剤の混合物を、サイズ００の硬ゼラチンカプセル中に充填した。１００ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド、３００ｍｇのヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、および４０ｍｇのクロスポビドンを、カプセル中にロードした。
【００４９】
押出しによって調製した製剤は、薬物の溶出を有意に高めた。２段階溶出試験において、Ｍ等級はＬ等級よりも優れていた。押出物のＤＳＣ分析は、約１１０℃のＴｇを示す良好な物理的安定性を示した。ＸＲＤ分析は、結晶性ピークの欠如を示し、このことは、薬物がヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルＭおよびヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルＬの押出物の双方について非晶質であることを示した。
【００５０】
５０ｍｇ／ｋｇ用量での様々な（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド製剤のイヌＰＫ研究の結果
熱溶融押出しによって調製した製剤は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２よりも２５〜４０倍高い暴露をもたらした。熱溶融押出しによって調製した製剤はまた、薬物の非晶質懸濁液製剤よりも１．６倍高い暴露をもたらした。熱溶融押出製剤の製剤性能は、混合物／懸濁液形態として存在する薬物の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２ＨＣＬ塩に匹敵した。
【００５１】
表１ｂ
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド実施例１ｂ（５０ｍｇ用量）の前臨床イヌ薬物動態研究の結果
【表６】
0006657223.tif 000012
【００５２】
「ＨＦ−２」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶水和物形態２である。「ＡＦ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質形態である。「ＨＰＭＣＡＳ  Ｌ」は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等級Ｌである。「ＨＰＭＣＡＳ  Ｍ」は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル等級Ｍである。「ＣＶ（％）」は、変動係数である。
【図１】
0006657223.tif 000013
【図２】
0006657223.tif 000014
【図３】
0006657223.tif 000015
【図４】
0006657223.tif 000016