(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する容器であって、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分が、シアノ基、水酸基、及びエステル基からなる群より選ばれる少なくとも１種の極性基を分子内に有する樹脂で形成されていることを特徴とする結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の保存容器。
【請求項２】
前記樹脂が、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタラート、またはエチレン−ビニルアルコール共重合体であることを特徴とする請求項１に記載の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の保存容器。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の保存容器を使用して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する新規な保存容器、及び該保存容器を使用した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の新規な保存方法に関する。詳しくは、賦形剤等の添加物を含まない、原薬である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する新規な保存容器、及び該保存容器を使用した新規な保存方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、医薬品に限らず、包装用の材料として、ガラス、陶器、ステンレス、樹脂、紙等が使用されている。中でも、医薬品原薬の場合には、ポリエチレンに代表されるポリオレフィンを一次容器として使用することが一般的である。そして、このオレフィンとしては、コンタミネーションの問題から、酸化防止剤、塩素補足剤等の添加剤を極力低減したもの、または前記添加剤を含まない高純度のものが使用されている。加えて、医薬品の中にはポリオレフィン中の低炭素数の物質（低分子量ポリマー）が何らかの原因で不純物として混在することがあり、それらを極力防ぐ方法として、特に抗生物質に対する包装用ポリオレフィンとして、該低炭素数の物質を極力低減したポリオレフィンが開発されている（特許文献１参照）。
【０００３】
一方、医薬品原薬である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体（一般名ポラプレジンク、以下単に「ポラプラジンク」とする場合もある）は、
下記式（１）
【０００４】
【化１】
0006659442.tif 000002
【０００５】
（式中、ｎは、繰り返し単位を示す整数である。）
で示される化合物であり、副作用の少ない消化性潰瘍治療薬（特許文献２）として優れ、また、味覚障害治療薬（特許文献３）にも優れていることが知られている。このポラプレジンクは、賦形剤と混合され、顆粒状物の製剤としても市販されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許２８２６６４３号
【特許文献２】特公平７−１１６１６０号公報
【特許文献３】特開２００２−６８９８１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当然のことながら、医薬原薬である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する場合にも、コンタミネーションの問題等から添加剤、及び低炭素数の物質等が極力低減された包装用フィルムを使用することが好ましいと考えられる。
【０００８】
しかしながら、本発明者等の検討によれば、特許文献１に記載されたポリオレフィンと同等の樹脂からなる保存容器に結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存すると、保存後の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の溶解液が白濁する場合があることが分かった。即ち、該ポリオレフィン製の保存容器に、製造した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体（賦形剤を含まない結晶性L−カルノシン亜鉛錯体）を入れて保存した後、保存後の結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を希塩酸に溶解すると、保存前には見られない濁り成分が発生することが判明した（以下、この濁り成分が発生することを、単に「濁りの問題」とする場合もある。）。このような現象は、特許文献１に記載されているように、通常のポリエチレン及びポリプロピレン容器に抗生物質を保存した場合に見られるものと同じであり、当初、この白濁物は、低分子量のポリオレフィンであると想定された。
【０００９】
しかしながら、本発明者等の検討によると、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の場合は、特許文献１に記載の方法によっても効果が得られないことが分かった。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、医薬品原薬として有用である結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を、何ら変化させることなく、安定して簡便に保存することができる保存容器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意研究を行った。先ず、オレフィン類を用いた場合の原因について考察した。オレフィン類は、不活性ではあるが非晶質部分の運動性は非常に高いため、低分量ポリマーが動き易い（移動し易い）。一方、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、例えば、特許文献１で例示されているセファゾリンナトリウム塩等と比較して、分子量の大きい高分子量物である。そのため、非常に運動性の高い低分子量ポリマーが容器表面に移動してきた際に、高分子量物である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体に取り込まれ易くなり、その結果、少量の低分子量ポリマーであっても、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の保存に影響を与えたるものと推定した。
【００１２】
この推定に基づいた結果、分子の運動性が低いものであれば、上記課題を解決できるのではないかと考えた。そして、様々な樹脂を用いて検討を行ったところ、分子運動性が低い樹脂の中でも、特定の極性基を有する樹脂、すなわち、シアノ基、水酸基、及びエステル基からなる群より選ばれる少なくとも１種の極性基を分子内に有する樹脂を使用することで、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する容器であって、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分が、シアノ基、水酸基、及びエステル基からなる群より選ばれる少なくとも１つの極性基を分子内に有する樹脂で形成されていることを特徴とする結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体の保存容器である。
【００１４】
本発明においては、保存容器の加工性等を考慮すると、前記樹脂が、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタラート、またはエチレンビニルアルコールであることが好ましい。
【００１５】
また、その他の本発明は、前記保存容器を使用して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、高分子量物である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存しても、その態様を変化させることがない。そのため、医薬品原薬として有用である結晶性L−カルノシン亜鉛錯体を、長期間保存することができるため、工業的利用価値は高い。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する保存容器に関するものである。なお、本発明において、上記結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存するとは、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を製造後、製造または精製に使用した容器から取り出した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存することを指す。また、本発明の保存容器とは、少なくとも数分から数ヶ月間、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を入れておくための容器である。下記の実施例、比較例においては、効果の差をより顕著にするため、４５℃、７５％ＲＨ雰囲気下で１ヶ月保存したものを評価した。ただし、本発明の保存容器は、使用期限１ヶ月に限定されるものではない（１ヶ月以上の使用も可能であるし、１ヶ月未満の使用も可能である。）。
【００１８】
（保存の対象物；結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体）
本発明において、保存の対象となる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、製造されたそのもの、つまり原薬である。本発明者の検討によれば、理由は明らかではないが、賦形剤を含まない原薬である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体をポリオレフィン製等の容器に保存した場合にのみ、濁りの問題が生じることが分かった。そのため、該結晶性L−カルノシン亜鉛錯体と賦形剤とが混合された錠剤や顆粒状物の製剤は、本条件の保存容器に保存する対象物とはならない。ただし、錠剤、及び顆粒状の製剤を本本発明の保存容器に保存することもできる。
【００１９】
本発明において、保存の対象となる結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、上記の通り、賦形剤を含まないものであるが、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を製造する際に存在する不純物を含むものであってもよい。この場合、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、純度が９９．５０質量％以上、好ましくは９９．７０質量％以上、さらに好ましくは９９．８５質量％以上のものが本発明の保存の対象となる。なお、当然のことながら、純度が１００質量％のものも対象となる。
【００２０】
このような結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、公知の方法により製造することができる。具体的には、特公平７−１１６１６０号公報に記載された方法で製造することができる。
【００２１】
（保存容器）
本発明は、上記結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存する容器において、該結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の材質が、特定の樹脂を使用したものである。
【００２２】
本発明においては、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂としては、シアノ基、水酸基、及びエステル基からなる群より選ばれる少なくとも１つの極性基を分子内に有する樹脂でなければならない。このような樹脂を使用することの効果は明らかではないが、以下のように推定している。すなわち、極性基を有する樹脂を使用することにより、移動し易い低分子量ポリマー（推定ではあるがこの低分子量ポリマーも極性基を有するものと考えられる）が、容器表面に移動し難くなり、樹脂中に留まり易くなるのではないかと推定している。
【００２３】
また、極性基を有する樹脂は、比較的ガラス転位点が高く、分子の運動性が低い。そのため、低分子量ポリマーの移動も少ないと考えられ、高分子量物である結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接触したとしても、該低分子量ポリマーが結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体に取り込まれ難くなるのではないかと考えられる。
【００２４】
以上のことから、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂は、ポリアクリロニトリル、ポリエチレンテレフタラート、エチレン−ビニルアルコール共重合体であることが好ましい。
【００２５】
また、前記の通り、保存容器は袋状のものを使用することが好ましいが、この袋状物は、市販のフィルムから構成することができる。具体的には、日本マタイ社製ハイトロンＢＸフィルム（ポリアクリロニトリル製フィルム）、タマポリ社製ハイトロンＰＧフィルム（ポリエチレンテレフタラート製フィルム）、藤森工業社製ＰＥＴ／β−１２３０フィルム（ポリエチレンテレフタラート製フィルム）、藤森工業社製ＰＥＴ／γ−１２３０フィルム（エチレン−ビニルアルコール共重合体製フィルム）を挙げることができる。
【００２６】
（保存方法）
本発明においては、上記構成の保存容器を使用すれば、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を保存容器内で保存する方法は、特に制限されるものではない。例えば、樹脂からなる袋状の保存容器を使用する場合には、袋状の保存容器内に結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を入れ、ヒートシール、インシュロック等の手段により開口口を閉じてやればよい。この際、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体は、窒素ガス、アルゴンガスのような不活性ガス下で保存されるようにすることもできるし、気体が存在しないような減圧下で保存されるようにすることもできる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００２８】
保存安定性の評価
製造した結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体を実施例、比較例に示す保存容器に入れ、４５℃、７５％ＲＨ雰囲気下で１ヶ月保存した後、保存後の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体１ｇを希塩酸１０ｍｌに溶解させて、溶解液の光透過率（７００ｎｍ）の測定により濁りを確認した。
【００２９】
実施例１
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体１０ｇを、接触面積４００ｃｍ２の市販のポリアクリルニトリルフィルム袋に保存し、４５℃、７５％ＲＨで１ヶ月保存した。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂がポリアクリルニトリルであるこの袋は、日本マタイ社製のフィルム「ハイトロンＢＸ」；外層が厚み１２μｍのポリエチレンテレフタラート、内層が厚み３０μｍのポリアクリルニトリルからなる積層体を袋状に加工したものである。保存後の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体１ｇを希塩酸１０ｍｌに溶解し保存安定性の評価をしたところ、無色澄明の液体であった。この溶解液の光透過率は９９．９９％であった。
【００３０】
実施例２
実施例１のポリアクリルニトリルフィルムに代えて、ポリエチレンテレフタラートフィルム袋を使用した以外は、実施例１と同様の評価を行った。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂がポリエチレンテレフタラートであるこの袋は、タマポリ社製のフィルム「ハイトロンＰＧ」；外層が厚み１２μｍ、内層が厚み３０μｍの２種類のポリエチレンテレフタラートからなる積層体を袋状に加工したものである。保存安定性の評価結果は、無色澄明の液体であった。この保存容器の結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分は、この溶解液の光透過率は９９．９５％であった。
【００３１】
実施例３
実施例２において、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂であるポリエチレンテレフタラートを、他社製のポリエチレンテレフタラートフィルムとした以外は、実施例２と同様の操作を行い、溶解液の光透過率を評価した。結果を表１に示した。
【００３２】
実施例４
実施例２において、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分の樹脂であるポリエチレンテレフタラートを、エチレン−ビニルアルコール共重合体（内層の樹脂）とした以外は、実施例２と同様の操作を行い、溶解液の光透過率を評価した。結果を表１に示した。
【００３３】
【表１】
0006659442.tif 000003
【００３４】
比較例１〜３
実施例１において、ポリアクリルニトリル袋に代えて、炭素数１２〜２６の低分子量物の含量（ｎ−ヘキサン抽出分に含まれる量）が違う種々のポリオレフィンを使用した。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛錯体と接する部分のポリオレフィンにおける炭素数１２〜２６の低分子量物の含量を表２に示した。また、保存後の溶解液の透過率の結果を表２に示した  
【００３５】
【表２】
0006659442.tif 000004
【００３６】
これらポリオレフィンは、ｎ−ヘキサン抽出物中の低分子量物の量は少ないものであるが、ポラプレジンクへの溶出物は多く、光透過率が低下した。