(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．０１〜０．２５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、４〜６重量％の塩化ナトリウム、０．０５〜０．５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｐＨを６〜７に調整するための緩衝剤、および水を含んでなり、１５００〜２０００ミリオスモル／ｌのオスモル濃度を有し、かつ、１５〜１００センチポアズの範囲の粘度を有することを特徴とする、高浸透圧眼科用組成物（ただし、Ｌ−カルニチンを含まない）。
【請求項２】
ヒアルロン酸ナトリウムが、１．４〜１．９ｍ３／ｋｇの範囲の固有粘度を有するものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
角膜浮腫の治療に用いられる、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
角膜浮腫が、慢性角膜浮腫（ＣＣＥ）である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
治療が、角膜浮腫を有する対象者の眼に、適切な用量で初回の適用がされ、続いて、初回の適用から３０分〜９０分後に、適切な用量で２回目の適用がされることで行われる、請求項３または４に記載の組成物。
【請求項６】
前記角膜浮腫がＣＣＥである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記２回目の適用から３０分〜９０分後に、適切な用量で３回目の適用がされる、請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
治療が、角膜浮腫を有する対象者の眼に、適切な用量で、３０分〜９０分の間隔をおいて一日３回、好ましくは４回繰り返し行われる、請求項３〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記角膜浮腫がＣＣＥである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
１回目の適用が、患者が朝目覚めたときまたはその後すぐに行われる、請求項３〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
治療が、少なくとも２週間の期間、少なくとも４週間の期間にわたって実施される、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角膜浮腫の治療に用いられる新規の高浸透圧ヒアルロン酸組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜浮腫は、角膜層への水分の侵入に起因する。それは角膜の透明性の損失を伴う角膜の肥厚として現れ、この疾患に冒された患者の視力を低下させる。従来の角膜浮腫治療は、抗炎症および抗浮腫点眼薬、特に高浸透圧塩化ナトリウム溶液の局所適用によりなされる。しかしながら、これらの治療は角膜浮腫患者の症状を一時的に和らげるものの、新たな水分の侵入を防ぐことができず、そのため慢性浮腫の場合にはほとんど効果がないとされる。
【０００３】
最も深刻な場合には、例えば角膜移植またはレーザー治療などの外科的治療に頼る必要がある。従って、これらの浮腫を効果的な方法で治療することが重要であり、それにより最終的には外科的治療が必要となる再発と合併症を避けることができる。
【０００４】
従来技術として、ヒアルロン酸を含む塩組成物が知られている。しかし、それは「人工涙液」であり、すなわちそれは等張またはわずかに高浸透圧であるが、涙の浸透圧に非常に近いものである。例えば、ＥＰ３２３５２２は、ヒアルロン酸と塩化ナトリウムとを含む人工涙液とされた、等張食塩水に対してオスモル比として１乃至１．１の組成物をいくつか記載している。これらの人工涙液は、ドライアイを治療するために使用される。ＷＯ２０１３／０４３８３２もまた、再発性角膜びらん（ＲＣＥ）の治療のための、特にヒアルロン酸と塩化ナトリウムを含む眼科用組成物を記載する。この組成物は高浸透として提示されているが、３２０〜３５０ミリオスモル／ｋｇの浸透圧で、ＥＰ３２３５２２に記載された例と同種の等浸透圧食塩水に非常に近い圧力である。これらのヒアルロン酸の生理食塩水はいずれも角膜、角膜浮腫の治療のための十分な浸透圧を持っておらず、角膜浮腫の治療のための高浸透圧溶液にヒアルロン酸を用いようとは考えない。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ヒアルロン酸またはその許容可能な塩、および高浸透圧剤を含んでなり、６５０〜２０００ミリオスモル／ｌのオスモル濃度を有する高浸透圧眼科用組成物に関する。
【０００６】
また、本発明は、角膜浮腫の治療、特に慢性角膜浮腫（ＣＣＥ）の治療に用いられるヒアルロン酸またはその許容可能な塩、および高浸透圧剤を含んでなる高浸透圧眼科用組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明の対象は眼科用組成物、すなわちヒトまたは動物被験体の眼、特にヒト被験者に使用されることを意図した組成物である。従って、眼科用組成物は、眼科用組成物としての特定の技術的特性、特にその成分の選択においてその特性を満たしている必要がある。これらの「眼科的に許容可能な」成分は、組成物やその活性成分に求められる効能に加え、それぞれにおいて、あるいは組成物中で組み合わされても、目に副反応を引き起こしてはならない。眼は環境ストレスに特に敏感な器官であるため、当該組成物は求められる効能を損なう寄生炎症またはアレルギー型反応を起こしてはならず、とりわけ眼疾患を治療するための眼科用組成物においてはそうである。組成物の成分の選択は、従って非常に重要であり、この点において眼科用組成物は、眼科使用に適さない単純な組成物と区別される。当業者はこれら成分を選択し、眼科用組成物と、別の用途のための単純な組成物を区別することができる。
【０００８】
眼科用組成物の好ましいｐＨは６〜７の間である。それは、従って、通常、当業者に周知の眼科使用に適した緩衝剤を含む。単独でまたは混合して使用されるクエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物が特に挙げられる。
【０００９】
眼科用組成物はまた、繁殖し、眼科合併症を引き起こす可能性がある病原体をもたらさない無菌でなければならない。「無菌」という用語は、本発明にあっては、欧州薬局方第８
版（2014年）の意味において細菌が存在しないことと理解される。
【００１０】
多くの眼科用組成物は、細菌による汚染を防止するために特に塩化ベンザルコニウム、アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セタルコニウムのような四級アンモニウム化合物、硝酸／酢酸／ホウ酸フェニル水銀、チメロサールのような水銀防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール防腐剤、ソルビン酸のようなカルボン酸、特にメチル／プロピルパラベンのようなフェノール類、例えばクロルヘキシジンジグルコネートのようなアミジン、および／またはＥＤＴＡなどのキレート剤などの防腐剤を、単独または少なくとも他の一つの防腐剤と組み合わせて含む。
【００１１】
本発明による組成物は、「防腐剤を含まない」表示の条件を満たすために実質的にそのような防腐剤を含まない。 防腐剤含有量は、１０ｐｐｍあるいはそれ未満、特に１ｐｐｍあるいはそれ未満であり、特に優先的には０ｐｐｍ、つまりその組成は防腐剤を含まない。
【００１２】
防腐剤を含まない場合、眼科用組成物は、病原体による汚染を回避し、防止するために、その製造の際に特定の処理を経なければならない。この意味では、防腐剤を含まない眼科用組成物は、特別な予防措置を示さず、あるいは眼科用組成物のこの無菌特性を得ることを可能にする方法を経ずして得られた、ヒアルロン酸を含む単純な組成物とは異なる。
【００１３】
眼科用組成物は一般的には溶液の形態であるが、ゲルまたは軟膏の形態をとってもよい。本発明による組成物は、好ましくは、１滴あるいは複数滴点眼することによって用いられる溶液である。溶液の粘度は、それが効能を発揮するのに十分な時間、目上、特に角膜の上にとどまることができるように選択される。
【００１４】
本発明による眼科用組成物は、好ましくは、１５〜１００センチポアズの範囲の粘度を有する。この粘度は、２５℃、１００ｓ−１で、回転粘度計を用いて、欧州薬局方２．２．１０の推奨法に従って測定される。溶液の粘度を測定するのに適した他の測定装置および方法は当業者に知られており、同様の結果を得ることができる。
【００１５】
本発明の眼科用組成物の粘度は、まずヒアルロン酸の存在量による。次いで、粘度は「眼科的に許容可能な」増粘剤を添加することによって適合化される。当業者は、眼科用組成物の調製のために使用され得る増粘剤および求める粘度を得るために使用されるべき量を理解している。特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、寒天ゲル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールが挙げられる。
【００１６】
好ましくは、本発明による眼科用組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含んでなり、その量は、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量で０．０５〜０．５％、有利には０．１〜０．４％、より有利には０．２〜０．３重量％、特に約０．２５重量％である。
【００１７】
特に断らない限り、百分率は組成物の全重量に対する重量基準である。
【００１８】
本発明による組成物は、高浸透圧組成物である。この高浸透圧は、涙液に相当する生理的食塩水の値である標準値を基準に定義される。「高浸透圧」組成物は、また「高張」と呼ばれる。欧州薬局方のパラグラフ２．２．３５に記述されている方法によって浸透圧計で測定された生理食塩水は、３００ミリオスモル／ｌの浸透圧を有している。本発明による眼科用組成物は、６５０〜２０００ミリオスモル／ｌの範囲の浸透圧を有している。好ましくは、組成物は、１５００ミリオスモル／ｌよりも高い、より好ましくは１６００〜１９００ミリオスモル／ｌの間の、有利には約１７５０ミリオスモル／ｌの浸透圧を有する。
【００１９】
当業者には、眼科用の浸透圧剤は周知である。特に、塩化ナトリウム、塩化カリウムのようなナトリウム塩またはカリウム塩、およびグリセロールのようなポリオールが挙げられる。これらの浸透圧剤は、単独でまたは混合して使用することができる。例えば、ナトリウムとカリウム塩の混合物、例えば、ＮａＣｌ＋ＫＣｌ、または１種あるいは複数の塩および１種あるいは複数のポリオールの混合物、例えばＮａＣｌ＋グリセロール、ＫＣｌ＋グリセロールあるいはＮａＣｌ＋ＫＣｌ+グリセロールのような混合物などが挙げられる。当業者であれば、本発明による眼科用組成物のオスモル濃度を得るために、特に求められるその粘度のために、これらの浸透圧剤をどのように使用するか、その量を理解する。
【００２０】
本発明の好ましい態様によれば、浸透圧剤は塩化ナトリウムである。眼科用組成物は、好ましくは塩化ナトリウムを２〜１０重量％、有利には４〜６重量％、より有利には約５重量％含有する。
【００２１】
本発明による眼科用組成物は、ヒアルロン酸、またはその生理学的に許容される塩を含有する。有利には、ヒアルロン酸は、ヒアルロン酸ナトリウムの形態で組成物中に存在する。
【００２２】
本発明による眼科用組成物は、防腐剤を含まない組成物であり、その製造中、病原体による汚染を回避し、防止するように扱う必要がある。これらの手順は、組成物にその混濁またはその経時安定性に対し負の影響を与える可能性がある。好ましくは防腐剤を含まないヒアルロン酸の高浸透圧組成物を調製するという本発明の目的を達成するために、１．４〜１．９ｍ３／ｋｇの固有粘度を有するヒアルロン酸を使用することが有利である。
【００２３】
本発明による組成物は、ヒアルロン酸を特にヒアルロン酸ナトリウムの形で好ましくは０．０１〜０．０２５重量％、有利には０．１〜０．２重量％、特に０．１５重量％含有する。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、組成物は、
―  ０．０１〜０．２５％、詳細には０．１〜０．２重量％、より詳細には約０．１５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、
―  ２〜１０％、詳細には４〜６重量％の、より詳細には約５重量％の塩化ナトリウム、および
―  水
を含んでなる。
【００２５】
本発明の特定の態様によれば、眼科用組成物は 
―  ヒアルロン酸または生理学的に許容可能なその塩、
―  １種または複数の浸透圧剤、
―  ６〜７の間のｐＨを維持するための緩衝剤、および
―  水、
を含んでなり、
それらの成分および量は６５０〜２０００ミリオスモル／ｋｇ、有利には１５００ミリオスモル／ｌより大きく、好ましくは１６００〜１９００ミリオスモル／ｌの間、さらに好ましくは１７５０ミリオスモル／ｌの浸透圧と１５〜１００センチポアズの粘度を得るために、当業者により有利に選択される。
【００２６】
本発明のより好ましい態様によれば、眼科用組成物は
―  ０．０１〜０．２５％、詳細には０．１〜０．２重量％、より詳細には約０．１５重量％のヒアルロン酸ナトリウム、
―  ２〜１０％、詳細には４〜６重量％、より詳細には約５重量％の塩化ナトリウム、
―  ０．０５〜０．５％、詳細には０．１〜０．４重量％、より詳細には０．２〜０．３重量％、さらにより詳細には約０．２５重量％のＨＰＭＣ、
―  ６〜７の間のｐＨの緩衝剤、および 
―  水
からなる。 
【００２７】
本発明はまた、上記および実施例に規定される眼科用組成物の製造方法に関するものである。本発明による眼科用組成物は、その製造に関してはいくつかの困難を併せ持ち、その理由はその溶液が、
―  ヒアルロン酸を含有し、
―  高濃度の浸透圧剤であり、かつ
―  防腐剤を有しない
からである。 
【００２８】
本発明による方法は、有利には以下の手順：
―  高浸透圧剤を含んでなる第１の水溶液を調製し、必要なら１種または複数の増粘剤および／または１種または複数種の緩衝液を含有する液（溶液Ｂ）の調製し、
―  ヒアルロン酸またはその許容可能な塩を含む第２の水溶液（溶液Ａ）を調製し、
―  溶液Ａを溶液Ｂへ移し、
―  場合によってｐＨを調整し、
―  溶液の均質化および場合によっては最終ｐＨを調整し、
―  滅菌濾過すること
を含んでなる。
【００２９】
溶液調製の様々な段階、均質化および滅菌濾過は、当該技術分野で周知である。得られた組成物は、好ましくは無菌包装で、有利にはその保存と使用に適した装置で、包装される。
【００３０】
本発明による組成物は、病原体汚染を防いで保存ができ、目、好ましくは下結膜嚢に使用される時に組成物の適切な量の点眼できる適当な装置に包装される。
【００３１】
点眼は液滴の形態で行われる。好ましくは、本発明による組成物を包装および滴下するための装置は、０．０３〜０．１５グラムの重量の液滴を点眼することができる。
【００３２】
本発明はまた、角膜浮腫の治療、特に慢性角膜浮腫（ＣＣＥ）の治療に使用するための上記および実施例で定義された眼科用組成物に関する。
【００３３】
治療は通常、角膜浮腫患者、特にＣＣＥ罹患の患者に、好ましくは患者の朝の目覚めから始めて１日４回まで、本発明に係る組成物を１から２滴点眼することである。
【００３４】
適用の間隔は、１５分から３時間の間、好ましくは３０分、なるべくなら１から２時間の間の範囲で、適用の間は平均して９０分、より優先的には約３０分である。
【００３５】
有利には、治療は、角膜浮腫、特にＣＣＥの患者の眼に、最初に組成物を適切な用量を適用し、続いて適切な用量で２回目の適用を行うことからなる。
【００３６】
2回目の適用は、最初の適用から１〜２時間後に行うことができる。それはまた、好ましくは最初の適用から３０分後に行うことができる。
【００３７】
適切な用量は、組成物の１または２滴に相当する。
【００３８】
治療は有利には、３回目の適用を２回目の適用の３０分後、なるべくなら１〜２時間の間の後に行い、続いて場合により、４回目の適用を３回目の適用の３０分後、なるべくなら１〜３時間の間の後に行う。
【００３９】
本発明の特定の態様において、治療は、角膜浮腫患者、さらに特にＣＣＥ患者である被験者の眼に、適切な用量の組成物を、一日あたり少なくとも３回繰り返し、好ましくは１日４回、適用間隔は１５分〜３時間の間、好ましくは約３０分、なるべくなら１〜２時間の間、それぞれの適用の間隔は平均して９０分、より優先的には約３０分の間隔で適用することからなる 。
【００４０】
好ましくは、最初の適用は、患者が朝目覚めた時またはその直後に行われる。
【００４１】
本発明はまた、角膜浮腫に罹患している患者において、角膜浮腫特に慢性角膜浮腫を治療する方法に関するものであり、この方法は、前記患者の眼に前記上述の治療レジメンに従って、本発明による組成物を１滴あるいは複数の液滴を使用することからなる。
【００４２】
特に、本発明は、角膜浮腫患者の角膜浮腫を治療する方法に関するものであり、その方法は、角膜浮腫、より詳細には慢性角膜浮腫に罹患している患者の眼に適切な用量の本発明の組成物を、一日あたり少なくとも３回、好ましくは一日４回繰り返し適用することからなる。
【００４３】
適用間隔は、好ましくは約３０分であり、なるべくなら１〜２時間の間の範囲で、それぞれの適用の間は平均して９０分である。
【００４４】
有利には、最初の適用は、朝患者が目覚めた時またはその直後に行われる。
【００４５】
組成物の適用は、好ましくは、患者が上向きに見て、目蓋を少し下に引っ張っている間に、眼の下結膜嚢に液滴の点眼をすることによってなされる。点眼後、１〜２分間、眼を閉じたままでいることが推奨される。
【００４６】
CCEに罹患している被験者に、治療は、有利には少なくとも２週間、４週間あるいはそれ以上までの期間にわたって行われる。本発明による組成物は、長期治療、すなわち数ヶ月までの治療に特に適している。
【実施例】
【００４７】
実施例１−組成 
以下の成分を含む眼科用組成物が調製される。
【表１】
0006770436.tif 000002
【００４８】
組成物は、以下の手順に従って調製される。
原料の溶解： 
溶液Ｂの調製 
ＨＰＭＣを、加熱した精製水に攪拌しながら添加する。次いで溶液を室温に冷却する。その後、攪拌しながら完全に溶解するまでクエン酸、その後、完全に溶解するまで塩化ナトリウム、その後、完全に溶解するまでクエン酸三ナトリウム二水和物を添加する。
【００４９】
溶液Ａの調製 
精製水にヒアルロン酸ナトリウムをゆっくりとそして撹拌しながら添加する。攪拌はヒアルロン酸ナトリウムが完全に溶解するまで数時間継続される。
【００５０】
―  溶液Ａを溶液Ｂに移し、
―  ６．２〜６．８の間にｐＨを調整し、
―  最終的な均質化と最終的なｐＨ調整を行い、
―  ０．２２μｍの親水性でカートリッジを備えた滅菌フィルターを用いた減菌濾過を行い
―  減菌容器に充填する。
得られた溶液の浸透圧は１７５０ミリオスモル／ｋｇ（＋１５０）である。これは、滅菌容器内に保存される。それは、室温で少なくとも２４ヶ月まで、開封後１ヶ月まで安定である。
【００５１】
実施例２−ＣＣＥの治療
内皮機能不全につながる角膜浮腫と診断された２０人の患者を対象とする臨床試験を、２８日間にわたって行った。午前８時１５分に最初の点眼を開始し、９０分間隔で１日４回１〜２滴が患者の目に点眼された。患者の平均年齢は７２．２歳であった。
【００５２】
視力（EDTRSスケールで測定）および角膜の厚さ（超音波厚度計により測定）の進行は治験来院（開始7日前）とフォローアップ来院（最初の治療日から7日後および28日後）の間の値を比較することにより評価した。
【００５３】
７日目の治療の日、視力は、平均して５文字分大幅に改善した（ｐ＜0.001ウィルコクソン検定）。角膜の厚さも大きく減少した（ｐ＝0.033ウィルコクソン検定）。２８日間の点眼で機能改善が認められた。いかなる有害作用も、研究中観察されなかった。２８日間の治療後、防腐剤を含まずヒアルロン酸ナトリウムを含む高浸透圧溶液は、患者の視力を大きく改善し、忍容性が良好であった。