(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0006657182.tif 000197
の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｈｙは式（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、若しくは（ｖ）
【化２】
0006657182.tif 000198
の２環式ヘテロ環であり、
または
Ｈｙは下記構造から選択されるか、
【化３】
0006657182.tif 000199
または
Ｈｙは下記構造であり、
【化４】
0006657182.tif 000200
環Ｂは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲN1、ＲN2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲzから独立に選択される１若しくは２の置換基によって置換されていてもよい５員ヘテロシクロアルキル環または５員ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲN1、ＲN2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲzから独立に選択される１、２、３、若しくは４の置換基によって置換されていてもよい６員アリール環、６員ヘテロアリール環、６員シクロアルキル環、または６員ヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｄは、任意選択で、オキソ、ＲN1、ＲN2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲzから独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換されていてもよい６員ヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｅは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲN1、ＲN2、Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、及びＲzから独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよい、５員シクロアルキル環、５員ヘテロシクロアルキル環、または５員ヘテロアリール環であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲf、またはＣＨ2であり、
ＷはＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｃ1-4ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ7）（ＯＲ8）、または任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基であり、
ＹはＨ、Ｃｙ1、Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9であり、但し、前記Ｃ1-4アルキルは、任意選択で、Ｃｙ1、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa1、ＳＲa1、Ｃ（Ｏ）Ｒb1、Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＯＣ（Ｏ）Ｒb1、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＲc1Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、ＮＲc1Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）Ｒb1、Ｓ（Ｏ）ＮＲc1Ｒd1、Ｓ（Ｏ）2Ｒb1、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒd1から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ10または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ11）（ＯＲ12）であり、
Ｒ1及びＲ2は共にＨであり、
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルであり、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルは、それぞれが任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa2、ＳＲa2、Ｃ（Ｏ）Ｒb2、Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＯＣ（Ｏ）Ｒb2、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＯＲa2、ＮＲc2Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、ＮＲc2Ｓ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）Ｒb2、Ｓ（Ｏ）ＮＲc2Ｒd2、Ｓ（Ｏ）2Ｒb2、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc2Ｒd2から独立に選択される１、２、３または４の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ4及びＲ5はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＮＲAＲB、−ＯＲC、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルから選択され、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルは、それぞれが任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa3、ＳＲa3、Ｃ（Ｏ）Ｒb3、Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＯＣ（Ｏ）Ｒb3、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、ＮＲc3Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、ＮＲc3Ｓ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）Ｒb3、Ｓ（Ｏ）ＮＲc3Ｒd3、Ｓ（Ｏ）2Ｒb3、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc3Ｒd3から独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ6はＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ7及びＲ8はそれぞれ独立に、Ｈ並びに、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＲa4、ＳＲa4、Ｃ（Ｏ）Ｒb4、Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＯＣ（Ｏ）Ｒb4、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＯＲa4、ＮＲc4Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、ＮＲc4Ｓ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）Ｒb4、Ｓ（Ｏ）ＮＲc4Ｒd4、Ｓ（Ｏ）2Ｒb4、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc4Ｒd4から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ9はＨまたはＣ1-4アルキルであり、
Ｒ10は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルであり、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキルは、それぞれが任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa5、ＳＲa5、Ｃ（Ｏ）Ｒb5、Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＯＣ（Ｏ）Ｒb5、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、ＮＲc5Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、ＮＲc5Ｓ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）Ｒb5、Ｓ（Ｏ）ＮＲc5Ｒd5、Ｓ（Ｏ）2Ｒb5、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc5Ｒd5から独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ11及びＲ12はそれぞれ独立に、Ｈ並びに、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＲa6、ＳＲa6、Ｃ（Ｏ）Ｒb6、Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＯＣ（Ｏ）Ｒb6、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＯＲa6、ＮＲc6Ｃ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、ＮＲc6Ｓ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）Ｒb6、Ｓ（Ｏ）ＮＲc6Ｒd6、Ｓ（Ｏ）2Ｒb6、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc6Ｒd6から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されていてもよいＣ1-6アルキルから選択され、
ＲAはＨまたはＣ1-6アルキルであり、
ＲBはＣ1-6アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-6アルキル）であり、
ＲCはＨまたはＣ1-6アルキルであり、
ＲN1は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、または５〜１０のヘテロアリールであり、  ＲN2は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、または５〜１０のヘテロアリールであり、
Ｒaは、Ｃｙ2、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ＮＲc7Ｒd7、またはＮＲc7Ｃ（Ｏ）Ｒb7であり、但し、前記Ｃ1-4アルキルは、任意選択で、Ｃｙ2によって置換されていてもよく
Ｒbは、Ｈまたはハロであり、
Ｒcは、Ｃｙ2、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa7、ＳＲa7、Ｃ（Ｏ）Ｒb7、Ｃ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、Ｃ（Ｏ）ＯＲa7、ＯＣ（Ｏ）Ｒb7、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）Ｒb7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）ＯＲa7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）Ｒb7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）2Ｒb7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）2ＮＲc7Ｒd7、Ｓ（Ｏ）Ｒb7、Ｓ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、Ｓ（Ｏ）2Ｒb7、またはＳ（Ｏ）2ＮＲc7Ｒd7であり、但し、前記Ｃ1-4アルキルは、任意選択で、Ｃｙ2、Ｈ、ハロ、Ｃ1-4ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲa7、ＳＲa7、Ｃ（Ｏ）Ｒb7、Ｃ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、Ｃ（Ｏ）ＯＲa7、ＯＣ（Ｏ）Ｒb7、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）Ｒb7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）ＯＲa7、ＮＲc7Ｃ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）Ｒb7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）2Ｒb7、ＮＲc7Ｓ（Ｏ）2ＮＲc7Ｒd7、Ｓ（Ｏ）Ｒb7、Ｓ（Ｏ）ＮＲc7Ｒd7、Ｓ（Ｏ）2Ｒb7、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc7Ｒd7から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒdは、ハロまたはＣＮであり、
Ｒe及びＲzはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、及びＣ1-4アルキルより選択され、
Ｒfは、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）であり、
各Ｃｙ1及びＣｙ2は、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、それらの基はそれぞれ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲa8、ＳＲa8、Ｃ（Ｏ）Ｒb8、Ｃ（Ｏ）ＮＲc8Ｒd8、Ｃ（Ｏ）ＯＲa8、ＯＣ（Ｏ）Ｒb8、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc8Ｒd8、ＮＲc8Ｒd8、ＮＲc8Ｃ（Ｏ）Ｒb8、ＮＲc8Ｃ（Ｏ）ＯＲa8、ＮＲc8Ｃ（Ｏ）ＮＲc8Ｒd8、ＮＲc8Ｓ（Ｏ）Ｒb8、ＮＲc8Ｓ（Ｏ）2Ｒb8、ＮＲc8Ｓ（Ｏ）2ＮＲc8Ｒd8、Ｓ（Ｏ）Ｒb8、Ｓ（Ｏ）ＮＲc8Ｒd8、Ｓ（Ｏ）2Ｒb8、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc8Ｒd8から独立に選択される１、２、３、若しくは４の置換基によって置換され、
各Ｒa1、Ｒb1、Ｒc1、Ｒd1、Ｒa2、Ｒb2、Ｒc2、Ｒd2、Ｒa3、Ｒb3、Ｒc3、Ｒd3、Ｒa4、Ｒb4、Ｒc4、Ｒd4、Ｒa5、Ｒb5、Ｒc5、Ｒd5、Ｒa6、Ｒb6、Ｒc6、Ｒd6、Ｒa7、Ｒb7、Ｒc7、Ｒd7、Ｒa8、Ｒb8、Ｒc8、及びＲd8は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキル−から独立に選択され、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ3-10シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-4アルキル−、Ｃ3-10シクロアルキル−Ｃ1-4アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ1-4アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ1-4アルキル−は、任意選択で、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、３、４、または５の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc1及びＲd1が、Ｒc1及びＲd1が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc2及びＲd2が、Ｒc2及びＲd2が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは任意のＲc3及びＲd3が、Ｒc3及びＲd3が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc4及びＲd4が、Ｒc4及びＲd4が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc5及びＲd5が、Ｒc5及びＲd5が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc6及びＲd6が、Ｒc6及びＲd6が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc7及びＲd7が、Ｒc7及びＲd7が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは、任意のＲc8及びＲd8が、Ｒc8及びＲd8が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ1-6ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基よって置換されていてもよく、但し、前記Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ6-10アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲa9、ＳＲa9、Ｃ（Ｏ）Ｒb9、Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、ＯＣ（Ｏ）Ｒb9、ＯＣ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）Ｒb9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、ＮＲc9Ｃ（Ｏ）ＯＲa9、Ｓ（Ｏ）Ｒb9、Ｓ（Ｏ）ＮＲc9Ｒd9、Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2Ｒb9、ＮＲc9Ｓ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9、及びＳ（Ｏ）2ＮＲc9Ｒd9から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換されていてもよく、及び
各Ｒa9、Ｒb9、Ｒc9、及びＲd9はＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ2-4アルケニル、及びＣ2-4アルキニルから独立に選択され、但し、前記Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、及びＣ2-4アルキニルは、任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ、Ｃ1-4ハロアルキル、及びＣ1-4ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されていてもよい
前記化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5、−ＣＨ2ＯＲ3、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、または任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1-4アルキル）によって置換されていてもよい５員ヘテロアリール基である、請求項１に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｙが、Ｈまたは、任意選択でＣｙ1、ＯＲa1、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲa1によって置換されていてもよいＣ1-4アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
ＲeがＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
ＲzがＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
（ａ）式Ｉａ
【化５】
0006657182.tif 000201
または
（ｂ）式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、若しくはＩＩｅ
【化６】
0006657182.tif 000202
または
（ｃ）式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、若しくはＩＩＩｅ
【化７】
0006657182.tif 000203
または
（ｄ）式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、若しくはＩＶｅ
【化８】
0006657182.tif 000204
または
（ｅ）式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、若しくはＶｅ
【化９】
0006657182.tif 000205
を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸）、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−フルオロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メトキシメチル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸、
（（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−ホスホン酸、
（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（イソブチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（イソブチルスルホニル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−イソブトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−イソブトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（２−（２−アセチルヒドラジニル）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−シアノベンジル）マロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（（Ｒ）−オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、  （（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（（Ｓ）−オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、  （（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（ヒドロキシアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸、
（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸、
（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸、
（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）マロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−アミノ−５−ブロモ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（Ｒ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−４−オキソ−３−ホスホノブタン酸、
（Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−４−オキソ−３−ホスホノブタン酸、
（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）プロパン酸エチル、
（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）プロパン酸エチル、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルメチル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−２−イルメチル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−フルオロベンジル）マロン酸、
２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（シクロプロピルメチル）マロン酸、
（１−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸、
（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホン酸、及び
（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホン酸
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前記のいずれかの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含み、及び任意に薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の、追加の薬学的に活性な薬剤を更に含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、ＣＤ７３阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なＣＤ７３の阻害剤、それらの調製方法、これらの阻害剤を含有する医薬組成物、並びにＣＤ７３によって媒介される癌及び他の疾患の治療におけるそれらの使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＣＤ７３すなわちエクト−５’−ヌクレオチダーゼ（５’−ＮＴ）は、多くの組織において発現され、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）結合を介して細胞膜に固定され、エクト酵素活性を有し、シグナル伝達の一翼を担っている。ＣＤ７３の主たる機能は、細胞外ヌクレオチド（例えば、５−ＡＭＰ）をそれらの対応するヌクレオシド（例えば、アデノシン）へと転化させることである。ＣＤ７３は細胞外空間において、ヌクレオシド、特にアデノシンを産生し、ニューロンのシグナル伝達、血管灌流、薬物代謝及び免疫応答を調節する、並びに抗炎症能力及び免疫抑制能力を有すると考えられている。
【０００３】
アデノシンは、心血管系（血管拡張因子及び心臓降圧因子として）、中枢神経系（ＣＮＳ）（鎮静、抗不安及び抗てんかん作用を誘導）、呼吸器系（気管支収縮を誘導）、腎臓（低濃度で血管収縮を、高用量で血管拡張を誘導する二相性作用を有する）、脂肪細胞（脂肪分解を阻害する）、血小板（抗凝集因子として）、及び細胞外アデノシンが様々な免疫細胞に作用して抗炎症作用を媒介する免疫系を含む、多様な生理学的機能の内因性調節因子である。アデノシンはまた、様々な組織における線維症（過剰なマトリクス産生）を促進する。
【０００４】
ＣＤ７３は、いくつかの種類の癌細胞並びに、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び骨髄由来制御細胞（ＭＤＳＣ）を含む免疫細胞の表面上で高度に発現される。化学療法または他のストレスのかかる条件に屈しようとしている悪性細胞から多量に放出されたＡＴＰは速やかにアデノシンに転化され、このアデノシンは腫瘍の微小環境中に蓄積する。アデノシン受容体を活性化することにより、腫瘍内アデノシンは、癌細胞が免疫監視機構から逃れることに対して有利に働き、従って腫瘍の進行を促進する。ＣＤ７３を標的とすることは、抗癌療法の有効性を増進させる有望な方法を示し、腫瘍の進行を制限し、様々な癌を治療するための新たな治療方法を提供する。ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、侵襲性、化学療法に対する抵抗性、及び転移、並びに乳癌を始めとする癌における患者のより短い存命期間と関連する。ＣＤ７３阻害剤は、腫瘍の進行及び転移を制御するために用いることができる。
【０００５】
ＣＤ７３の阻害は結果としてアデノシンを低減することから、ＣＤ７３阻害剤は、アデノシン並びに、Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ及びＡ３を含むアデノシン受容体に対するアデノシンの作用によって媒介される疾患または障害の治療に用いることができる。従って、ＣＤ７３阻害剤は、免疫応答を増進させる、免疫を増進させる、及び炎症を増大させるためのみならず、うつ病及びパーキンソン病を含む神経、神経変性、並びにＣＮＳの障害及び疾患、脳及び心臓の虚血疾患、睡眠障害、線維症、免疫及び炎症性疾患、並びに癌を含む、広範囲の疾病の治療に用いることができる。
免疫、炎症及び癌におけるアデノシン及びＣＤ７３の役割に関する総説については、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；及び非特許文献４を参照されたい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｔｏｎｉｏｌｉら，２０１３，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．，１３：８４２−８５７
【非特許文献２】Ｒｅｇａｔｅｉｒｏら，２０１２，Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１：１−７
【非特許文献３】Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏら，２０１３，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌ．，２：ｅ２２４４８，ｄｏｉ：１０．４１６１／ｏｎｃｉ．２２４４８
【非特許文献４】Ａｌｌａｒｄら，２０１２，Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，論文ＩＤ  ４８５１５６，８ページ，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１２／４８５１５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＤ７３が疾患の病因論において果たす役割の観点から、癌を始めとする疾患の治療用の、新規なＣＤ７３の阻害剤に対するニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書に記載の化合物、及び薬学的に許容されるそれらの組成物は、本明細書に更に記載される多様な癌及び他の疾患の治療に有用な、有効なＣＤ７３の阻害剤である。
【０００９】
本明細書においては、ＣＤ７３を阻害する式Ｉ
【化１】
0006657182.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、但し式中、構成する変項は以後の本明細書中で定義される、が提供される。
【００１０】
本明細書においては、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が更に提供される。
【００１１】
本明細書においては、ＣＤ７３を、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含む、ＣＤ７３の阻害方法が更に提供される。
【００１２】
本明細書においては、患者に対して、治療上有効な量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、癌などの疾患の治療方法が更に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ
【化２】
0006657182.tif 000003
の化合物あるいは薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｈｙは式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、若しくは（ｖ）
【化３】
0006657182.tif 000004
の単環式または２環式ヘテロ環であり、
環Ｂは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲＮ１、ＲＮ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｚから独立に選択される１若しくは２の置換基によって置換される５員ヘテロシクロアルキル環または５員ヘテロアリール環であり、
環Ｃは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲＮ１、ＲＮ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｚから独立に選択される１、２、３、若しくは４の置換基によって置換される６員アリール環、６員ヘテロアリール環、６員シクロアルキル環、または６員ヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｄは、任意選択で、オキソ、ＲＮ１、ＲＮ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｚから独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換される６員ヘテロシクロアルキル環であり、
環Ｅは、それぞれが任意選択で、オキソ、ＲＮ１、ＲＮ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｚから独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される５員シクロアルキル環、５員ヘテロシクロアルキル環、または５員ヘテロアリール環であり、
環Ｆは、任意選択で、オキソ、ＲＮ１、ＲＮ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、及びＲｚから独立に選択される１、２、３、４、または５の置換基によって置換される６員ヘテロシクロアルキル環であり、
ＡはＯ、Ｓ、ＮＲｆ、またはＣＨ２であり、
ＷはＯまたはＳであり、
Ｘは、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（ＯＲ８）、または任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、及びＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される５〜６員ヘテロアリール基であり、
ＹはＨ、Ｃｙ１、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、上記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択で、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲa１、ＳＲa１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換され、
Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）であり、
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ｂから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルであり、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルは、それぞれが任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立に選択される１、２、３または４の置換基によって置換され、
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキルから選択され、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルは、それぞれが任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換され、
Ｒ６はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、または（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ並びに、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ９はＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルであり、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキルはそれぞれ、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立に選択される１、２、３、または４の置換基によって置換され、
Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ並びに、任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ６、ＳＲａ６、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＯＲａ６、ＮＲｃ６Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、ＮＲｃ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ６、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ６Ｒｄ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ６、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ６Ｒｄ６から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキルから選択され、
各Ｒ１３ａは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びフェニルから独立に選択され、
各Ｒ１３ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、及びフェニルから独立に選択され、
ＲＡはＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢはＣ１〜６アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）であり、
ＲＣはＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
ＲＮ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０のヘテロアリールであり、
ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、または５〜１０のヘテロアリールであり、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から選択され、但し、上記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択で、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換され、
Ｒｅ及びＲｚはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロ、及びＣ１〜４アルキルより選択され、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）であり、
各Ｃｙ１及びＣｙ２は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、それらのぞれぞれは、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ８、ＳＲａ８、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ８Ｒｄ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ８Ｒｄ８、ＮＲｃ８Ｒｄ８、ＮＲｃ８Ｃ（Ｏ）Ｒｂ８、ＮＲｃ８Ｃ（Ｏ）ＯＲａ８、ＮＲｃ８Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ８Ｒｄ８、ＮＲｃ８Ｓ（Ｏ）Ｒｂ８、ＮＲｃ８Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ８、ＮＲｃ８Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ８Ｒｄ８、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ８Ｒｄ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ８、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ８Ｒｄ８から独立に選択される１、２、３、若しくは４の置換基によって置換され、
各Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、Ｒｄ５、Ｒａ６、Ｒｂ６、Ｒｃ６、Ｒｄ６、Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、Ｒｄ７、Ｒａ８、Ｒｂ８、Ｒｃ８、及びＲｄ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から独立に選択され、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、任意選択で、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、３、４、または５の置換基によって置換されるか、
あるいは、任意のＲｃ１及びＲｄ１が、Ｒｃ１及びＲｄ１が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ２及びＲｄ２が、Ｒｃ２及びＲｄ２が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは任意のＲｃ３及びＲｄ３が、Ｒｃ３及びＲｄ３が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ４及びＲｄ４が、Ｒｃ４及びＲｄ４が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ５及びＲｄ５が、Ｒｃ５及びＲｄ５が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ６及びＲｄ６が、Ｒｃ６及びＲｄ６が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ７及びＲｄ７が、Ｒｃ７及びＲｄ７が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成するか、
あるいは、任意のＲｃ８及びＲｄ８が、Ｒｃ８及びＲｄ８が結合するＮ原子と共に、４、５、６、または７員の、任意選択で、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基よって置換される、但し、上記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、任意選択で、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９から独立に選択される１、２、若しくは３の置換基によって置換される、ヘテロシクロアルキル基を形成し、及び
各Ｒａ９、Ｒｂ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９はＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから独立に選択され、但し、上記Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニル、は任意選択で、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換される、
但し、
【化４】
0006657182.tif 000005
【化５】
0006657182.tif 000006
【化６】
0006657182.tif 000007
【化７】
0006657182.tif 000008
【化８】
0006657182.tif 000009
【化９】
0006657182.tif 000010
【化１０】
0006657182.tif 000011
【化１１】
0006657182.tif 000012
【化１２】
0006657182.tif 000013
【化１３】
0006657182.tif 000014
【化１４】
0006657182.tif 000015
ではない上記化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは式（ｉ）
【化１５】
0006657182.tif 000016
の２環式ヘテロ環である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは、
【化１６】
0006657182.tif 000017
から選択される。
【００１６】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１７】
0006657182.tif 000018
である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１８】
0006657182.tif 000019
である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化１９】
0006657182.tif 000020
である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２０】
0006657182.tif 000021
である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２１】
0006657182.tif 000022
である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２２】
0006657182.tif 000023
である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは式（ｉｉ）
【化２３】
0006657182.tif 000024
の２環式ヘテロ環である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２４】
0006657182.tif 000025
である。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは式（ｉｉｉ）
【化２５】
0006657182.tif 000026
の２環式ヘテロ環である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２６】
0006657182.tif 000027
である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは式（ｉＶ）
【化２７】
0006657182.tif 000028
の２環式ヘテロ環である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２８】
0006657182.tif 000029
である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化２９】
0006657182.tif 000030
である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
式（ｖ）
【化３０】
0006657182.tif 000031
の２環式ヘテロ環である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｈｙは
【化３１】
0006657182.tif 000032
である。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ＡはＯである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ＡはＳである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＡはＮＲｆである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ＡはＣＨ２である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ＷはＯである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、ＷはＳである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は共にＨである。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、または任意選択で、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、若しくはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）によって置換される５員ヘテロアリール基である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３である。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ＸはＣ１〜４ハロアルキルである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｘは−ＣＦ３である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈまたは、任意選択でＣｙ１、ＯＲａ１、若しくはＣ（Ｏ）ＯＲａ１によって置換されるＣ１〜４アルキルである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＹはＨである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｚは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＲＣ、及びＣ１〜６アルキルから選択される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１〜６アルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１１及びＲ１２は共にＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立に、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、任意選択でＣｙ２またはＮＲｃ７Ｒｄ７によって置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、及びＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７から選択される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、任意選択でＣｙ２によって置換されるＣ１〜４アルキル、ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、またはＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、ＲａはＮＲｃ７Ｒｄ７である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、ＲａはＮＨ２である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、ＲｂはＨまたはハロである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、ＲｃはＣｙ２、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７であり、但し、上記Ｃ１〜４アルキルは、任意選択で、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７から独立に選択される１、２、または３の置換基によって置換される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｃｙ２、Ｈ、ハロ、任意選択でＣｙ２若しくはＮＲｃ７Ｒｄ７によって置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、またはＳＲａ７である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒｃは、Ｃｙ２、ハロ、任意選択でＣｙ２若しくはＮＲｃ７Ｒｄ７によって置換されるＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲａ７、またはＳＲａ７である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒｃはハロである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、ＲｃはＣｌである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、ＲｄはハロまたはＣＮである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、ＲｅはＨである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、ＲｚはＨである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｉａ
【化３２】
0006657182.tif 000033
を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅ
【化３３】
0006657182.tif 000034
を有する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、またはＩＩＩｅ
【化３４】
0006657182.tif 000035
を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅ
【化３５】
0006657182.tif 000036
を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、またはＶｅ
【化３６】
0006657182.tif 000037
を有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅ
【化３７】
0006657182.tif 000038
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩａを有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｂを有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｃを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｄを有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｅを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩｆを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆ
【化３８】
0006657182.tif 000039
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩａを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩｂを有する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩｃを有する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩｄを有する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩｅを有する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＩＩｆを有する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆ
【化３９】
0006657182.tif 000040
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶａを有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶｂを有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶｃを有する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶｄを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶｅを有する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＩＶｆを有する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、またはＶｆ
【化４０】
0006657182.tif 000041
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖａを有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖｂを有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖｃを有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖｄを有する。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖｅを有する。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式Ｖｆを有する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩｄ、ＶＩｅ、またはＶＩｆ
【化４１】
0006657182.tif 000042
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩａ、ＶＩｂ、またはＶＩｃを有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩａを有する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩｂを有する。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩｃを有する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩｄを有する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩｅを有する。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩｆを有する。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩｃ、ＶＩＩｄ、ＶＩＩｅ、またはＶＩＩｆ
【化４２】
0006657182.tif 000043
但し、ＲｘはＣ１〜４アルキルである、を有する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、またはＶＩＩｃを有する。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩａを有する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩｂを有する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩｃを有する。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩｄを有する。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩｅを有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は式ＶＩＩｆを有する。
【０１１８】
特定の実施形態において、本発明は化合物（１−（（５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化４３】
0006657182.tif 000044
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１１９】
更なる実施形態において、本発明は化合物（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化４４】
0006657182.tif 000045
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２０】
更なる実施形態において、本発明は化合物（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化４５】
0006657182.tif 000046
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２１】
更なる実施形態において、本発明は化合物（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化４６】
0006657182.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１２２】
明確化のために別個の実施形態の文脈で説明される本発明の複数のある特徴は、単一の実施形態中で組み合わせて提示することもできることが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される様々な本発明の特徴は、別個にまたは任意且つ適宜の部分的組み合わせにおいて提示することもできる。
【０１２３】
本明細書では、語句「任意選択で置換される」とは、未置換または置換されていることを意味する。本明細書では、用語「置換される」とは、水素原子が除去され、置換基に置き換えられることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されることが理解されるべきである。
【０１２４】
定義全体を通して、用語「Ｃｉ〜ｊ」は両端値を含む範囲であり、ｉ及びｊは整数であり、炭素数を示す。例としては、Ｃ１〜４、Ｃ１〜６などが挙げられる。
【０１２５】
用語「ｚ員」（zは整数）は、一般的には、環形成原子の数がzである部分における環形成原子の数を記述する。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
【０１２６】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「Ｃｉ〜ｊアルキル」とは、ｉ〜jの炭素を有する、直鎖状または分枝状であってよい飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子、または１〜３の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「Ｃｉ〜ｊアルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルの基であって、該アルキル基がｉ〜jの炭素を有する上記の基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、１〜３の炭素原子を有する。
【０１２８】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ〜ｊアルケニル」とは、１または複数の炭素−炭素二重結合を有し、ｉ〜jの炭素を有する不飽和炭化水素基をいう。いくつかの実施形態において、上記アルケニル部分は２〜６または２〜４の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ〜ｊアルキニル」とは、１または複数の炭素−炭素三重結合を有し、ｉ〜jの炭素を有する不飽和炭化水素基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記アルキニル部分は２〜６または２〜４の炭素原子を含む。
【０１３０】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「Ｃｉ〜ｊアルキルアミノ」とは、式−ＮＨ（アルキル）の基であって、該アルキル基がｉ〜jの炭素原子を有する上記の基をいう。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、１〜６または１〜４の炭素原子を有する。
【０１３１】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ジ−Ｃｉ〜ｊ−アルキルアミノ」とは、式−Ｎ（アルキル）２の基であって、該２のアルキル基のそれぞれが独立にｉ〜jの炭素原子を有する上記の基をいう。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立に１〜６または１〜４の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、上記ジアルキルアミノ基は、例えば、ジメチルアミノまたはジエチルアミノなどの−Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２である。
【０１３２】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「Ｃｉ〜ｊアルキルチオ」とは、式−Ｓ−アルキルの基であって、該アルキル基がｉ〜jの炭素原子を有する上記の基をいう。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は１〜６または１〜４の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、上記アルキルチオ基は、例えば、メチルチオまたはエチルチオなどのＣ１〜４アルキルチオである。
【０１３３】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アミノ」とは、式−ＮＨ２の基をいう。
【０１３４】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどの、但しこれらに限定されない、単環式または（例えば、２，３若しくは４の縮合環を有する）多環式の芳香族炭化水素をいう。いくつかの実施形態において、アリールはＣ６〜１０アリールである。いくつかの実施形態において、上記アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態において、上記アリール基はフェニルである。
【０１３５】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「Ｃｉ〜Ｊシクロアルキル」とは、ｉ〜ｊの環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分をいい、該部分は、任意選択で、当該環構造の一部として１または複数のアルキレン基を含んでいてもよい。シクロアルキル基は、単環式または（例えば、２，３若しくは４の縮合環を有する）多環式の環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義には、当該のシクロアルキル環に縮合した（すなわち、該シクロアルキル環と共通の結合を有する）１または複数の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体も包含される。シクロアルキル基の１または複数の環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成してもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、またはＣ５〜６シクロアルキルである。例示としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。更なる例示としてのシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３６】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ〜ｊハロアルコキシ」とは、ｉ〜ｊの炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基をいう。ハロアルコキシ基の例はＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基の更なる例はＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、上記ハロアルコキシ基はフッ素化のみされている。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、１〜６または１〜４の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、上記ハロアルコキシ基は、Ｃ１〜４ハロアルコキシである。
【０１３７】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択されるハロゲン原子をいう。いくつかの実施形態において、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子をいう。いくつかの実施形態において、上記ハロ置換基はＦである。
【０１３８】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「Ｃｉ〜ｊハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい、１のハロゲン原子〜２ｓ＋１のハロゲン原子を有するアルキル基をいい、但し「ｓ」は当該アルキル基中の炭素原子の数であり、該アルキル基はｉ〜ｊの炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基はフッ素化のみされている。いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、上記ハロアルキル基はトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、上記アルキル基は、１〜６または１〜４の炭素原子を有する。
【０１３９】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロアリール」とは、窒素、イオウ及び酸素から選択される１または複数のヘテロ原子環員を有する、単環式または（例えば、２，３若しくは４の縮合環を有する）多環式の芳香族ヘテロ環状部分をいう。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、１、２、３、または４のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、１，２、または３のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、１または２のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、１のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は５員である。いくつかの実施形態において、上記ヘテロアリール基は６員である。上記ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子環員を含む場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。上記ヘテロアリール基の環（複数可）中の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成していてもよい。例示的なヘテロアリール基としては、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、アゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイソオキサゾール、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール、プリン、トリアジン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
本明細書では、単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」とは、任意選択で、環構造の一部として１または複数の不飽和を含んでもよく、窒素、イオウ及び酸素から独立に選択される少なくとも１のヘテロ原子環員を有する、非芳香族ヘテロ環式環系をいう。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３、または４のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、１、２、または３のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、１または２のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、上記ヘテロシクロアルキル基は、１のヘテロ原子環員を有する。上記ヘテロシクロアルキル基が環内に複数のヘテロ原子を含有する場合、当該ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよい。環形成員の例としては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、及びＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式またはスピロ系を含む（例えば、２，３若しくは４の縮合環を有する）多環式の環系を包含することができる。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、上記非芳香族環に縮合した（すなわち、該非芳香族環と共通の結合を有する）１または複数の芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフランなども包含される。上記ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニル、若しくはスルホニル基（または他の酸化された結合）を形成してもよく、あるいは窒素原子は四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員、または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、アゼチジン、アゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びピランが挙げられる。
【０１４１】
本明細書に記載の化合物は不斉であることができる（例えば、１または複数の立体中心を有する）。別段の表示がない限りにおいて、鏡像異性体及びジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。化合物名または構造が立体中心の立体化学に関して言及していない場合には、立体中心における全ての可能な配置が意図される。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割による、または立体選択的合成によるなど、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、全てのかかる安定な異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されてもよい。
【０１４２】
本発明の化合物がキラル中心を含む場合、当該化合物は可能な立体異性体のいずれであってもよい。単一のキラル中心を有する化合物においては、当該キラル中心の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であることができる。２のキラル中心を有する化合物においては、当該キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であることができ、従って該キラル中心の配置は（Ｒ）及び（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｒ）、または（Ｓ）及び（Ｓ）であることができる。３のキラル中心を有する化合物においては、当該の３のキラル中心のそれぞれの立体化学は独立に（Ｒ）または（Ｓ）であることができ、従って該３のキラル中心の配置は、（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｒ）；（Ｒ）、（Ｓ）及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｒ）及び（Ｒ）；（Ｓ）、（Ｒ）及び（Ｓ）；（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｒ）；または（Ｓ）、（Ｓ）及び（Ｓ）であることができる。
【０１４３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行うことができる。方法の一例としては、光学活性な塩形成性有機酸であるキラル分割用の酸を用いる分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適した分割剤は、例えば、Ｄ及びＬ体の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはβ−カンファースルホン酸などの種々の光学活性なカンファースルホン酸などの光学活性な酸である。分別晶析法に適したその他の分割剤としては、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、Ｓ及びＲ体、またはジアステレオ異性的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１４４】
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上での溶離によって行うこともできる。好適な溶離溶媒組成は当業者が決定できる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた互変異性体も包含する。互変異性体は、プロトンが同時に移動することを伴う、単結合の隣接する二重結合との交換によって生じる。互変異性体は、同一の実験式及び総電荷を有する異性のプロトン化状態である、プロトン移動互変異性体を含む。プロトン移動互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、及び
例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールなどの、プロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占め得る環状形態が挙げられる。互変異性形態は平衡状態にあるか、または適宜の置換によって一方の形態に立体的に固定することができる。
【０１４６】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子の全ての同位体を含むこともできる。同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。
【０１４７】
本明細書では、用語「化合物」とは、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を包含することを意味する。１の特定の互変異生体としての名称または構造によって特定される本明細書における化合物は、別段の定めがない限りにおいて、他の互変異生体を包含することが意図される（例えば、プリン環の場合において、化合物名または構造が９Ｈ互変異生体を有する際に、別段の指示がない限りにおいて、７Ｈ互変異性体も包含されると解釈される。）。
【０１４８】
全ての化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩は、水及び溶媒などの他の物質と共存することができ（例えば、水和物及び溶媒和物）、または単離することができる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはそれらの塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、当該化合物が、該化合物が形成されたまたは検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離としては、例えば、本発明の化合物に富む組成物を挙げることができる。実質的な分離としては、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはそれらの塩を含む組成物を挙げることができる。化合物及びそれらの塩の単離方法は、本技術分野における常套手段である。
【０１５０】
語句「薬学的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題若しくは合併症を生じることなく、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び動物の組織と接触させる使用に適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指すために、本明細書において用いられる。
【０１５１】
本明細書で用いられる語句「周囲温度」及び「室温」は当技術分野で理解されており、一般的に、例えば反応温度であり、概略当該の反応が行われる部屋の温度である温度をいい、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度である。
【０１５２】
本発明はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も含む。本明細書では、「薬学的に許容される塩」とは、親化合物が、存在する酸または塩基部分をその塩形態に転化することによって修飾された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される、親化合物の従来からの非毒性の塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。概括的には、かかる塩は、水中若しくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、化学量論量の適宜の塩基または酸と反応させることによって調製することができ、上記溶媒は一般には、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、若しくはブタノール）、またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，イーストン，１９８５），１４１８ページ、Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１−１９，及びＳｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）において見られる。
【０１５３】
本明細書では、用語「対象」及び「患者」は同義で用いることができ、治療を必要とする哺乳動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。一般的には、対象は治療を必要とするヒトである。
【０１５４】
開示される化合物のあるものは、種々の立体異性体として存在してもよい。立体異性体は、それらの空間的配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体（複数）は、最も一般的には、それらが、キラル中心として作用する不斉に置換された炭素原子を含むために、それらの鏡像を重ね合わせることができない対の立体異性体である。「鏡像異性体」とは、互いの鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオマー（複数）は、最も一般的には、それらが、２以上の不斉に置換された炭素原子を含むために、鏡像としての関係をもたない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１または複数のキラル炭素原子周りの置換基の配置を表す。従って、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１または複数のキラル炭素原子周りの置換基の相対的な配置を示す。
【０１５５】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２種の鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、かかる混合物は光学活性を示さない、すなわち、該混合物は偏光面を回転させない。
【０１５６】
「幾何異性体」とは、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、または架橋２環系に対する関係において、置換基原子の向きが異なる異性体（複数）を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の（Ｈ以外の）原子（複数）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）配置またはＺ（置換基が同じ側に位置する）配置であってよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」「Ｅ」、「Ｚ」、「ｃｉｓ」、及び「ｔｒａｎｓ」は、核となる分子に対する相対的配置を示す。
【０１５７】
本発明の化合物は、異性体特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかによって、個々の異性体として調製することができる。従来の分割技法としては、光学活性な酸を用いた、異性体の対の各異性体の遊離塩基の塩の形成（その後に分別晶析及び遊離塩基の再生を行う）、光学活性なアミンを用いた、異性体の対の各異性体の酸の形態の塩の形成（その後に分別晶析及び遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを用いた、異性体の対の各異性体のエステル若しくはアミドの形成（その後にクロマトグラフィーによる分離及びキラル補助基の除去を行う）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を用いた、出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割が挙げられる。
【０１５８】
開示される化合物が、１または複数の立体中心の立体化学を示すことなく命名されるまたは図示される場合には、規定されていない立体中心（複数可）における可能な立体化学から生じる立体異性体のそれぞれが包含されることが意図される。例えば、立体中心がＲまたはＳとして指定されていない場合、それらのいずれかまたは両方が意図される。
【０１５９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。薬剤において使用するために、本発明の化合物の塩とは、非毒性の「薬学的に許容される塩」をいう。薬学的に許容される塩の形態としては、薬学的に許容される酸性／アニオン性のまたは塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。
【０１６０】
薬学的に許容される塩基性／カチオン性の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、Ｌ−リシン塩、Ｌ−アルギニン塩、アンモニウム塩、エタノールアミン塩、ピペラジン塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。
【０１６１】
薬学的に許容される酸性／アニオン性の塩としては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、及びトシル酸塩が挙げられる。
【０１６２】
本発明は更に、本発明のホスホン酸化合物のエステル誘導体を包含する。例えば、ホスホン酸部分の水酸基のいずれかまたは両方を、常套手段である合成方法によってエステル化して、本発明の化合物のエステル誘導体を生成させることができる。いくつかの実施形態において、上記ホスホン酸エステルはアルキルエステル（例えば、Ｃ１〜６アルキルエステル基）であってよい。
【０１６３】
本発明の化合物の具体例は実施例に提示される。これらの化合物の中性の形態のみならず、薬学的に許容される塩も本発明に包含される。
【０１６４】
合成
それらの塩を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技法を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０１６５】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる適宜の溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であってよい温度において、出発物質（反応剤）、中間体、または生成物と実質的に非反応性とすることができる。所与の反応は、１種の溶媒または複数の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応ステップに応じて、当業者は、特定の反応ステップに適した溶媒を選択することができる。
【０１６６】
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴うことができる。保護及び脱保護の必要性、及び適当な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学は、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，ニューヨーク（２００６）で見ることができ、該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【化４７】
0006657182.tif 000048
【０１６７】
スキームＩに関して、２位において種々のヘテロ環によって置換された５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール及び５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオールを含む誘導体は文献周知である。これらは市販品として入手可能であり、または、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｂｙ  Ｐｅｄｒｏ  Ｍｅｒｉｎｏ，第１版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２０１３、及び他の刊行物において参照される、文献公知の方法により合成することができる。最も一般的な合成方法は、非プロトン性溶媒中、ルイス酸の存在下での、様々なヘテロ環を有する完全に保護されたリボースの置換を含む。これらの反応は文献中に十分に記載されており、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４（５），６２５−３９；１９８５及びＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１１（６），８９９−９０８；２００３に説明されている。最も一般的な方法は、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエンなどの溶媒中、四塩化スズ、テトラフルオロボロエーテラートなどのルイス酸の存在下での、β−Ｄ−リボフラノース１，２，３，５−テトラアセタートまたはテトラベンゾアートの、２−アミノベンズイミダゾール、置換プリンなどの、種々の保護されたまたは非保護の塩基性ヘテロ環化合物との反応を含む。対応する２−チオメチル類似体は、上記の２−ヒドロキシメチル類似体から多数の方法によって合成することができ、文献中に十分に記載されている。これらのチオメチル類似体を合成する最も一般的な方法は、Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄａｖｉｄ  Ｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，（米国、ニュージャージー州ホーボーケン），４２，１９９２に参照されるように、光延反応を経由する。アルコール、アミン等の種々の官能基を反応順序に適合する保護基によって保護することは、常に賢明なことである。様々な保護基及びそれらの適合性が、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１及びそれ以降の版に十分に記載されている。ｃｉｓ−ジオールに対する最も好ましい保護基は、アセトニドまたはジアセタートまたはジベンゾアート基である。同様に、ヌクレオシド塩基またはヘテロ環化合物のアミンは、反応条件及び反応スキームに適合性がある種々の保護基で保護することができる。最も好ましい保護基は、最適な反応条件に対して、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンゾアート保護基である。
【０１６８】
ステップ１：活性メチレン化合物からのジアゾ化合物の合成は文献周知であり、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｐｌｅｎｕｍ，１９８３に記載される。マロン酸エステルまたはホスホノ酢酸エステルなどの種々の活性メチレン化合物が文献周知であり、市販品として入手可能な出発物質から合成することができる。これらの活性メチレン化合物は、ベンゼン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ等の非プロトン性溶媒中、無機または有機塩基の存在下で、アリールスルホニルアジドなどの種々のジアゾ転移試薬と反応させることができる。次いで、上記ジアゾ試薬は種々の精製技法を用いて単離され、慎重に保存され且つ取り扱われる。上記ジアゾはまた、Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  Ｄｉａｚｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇｅｒｈａｒｄ  Ｍａａｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００９，４８，８１８６に記載のように、アミンからジアゾ化反応によって、またはケトンからヒドラジンとの反応によって合成することもできる。最も好ましい経路は、周囲温度での、トルエン、ベンゼン、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはＮａＨなどの塩基の存在下、ホスホノ酢酸エステルまたはマロン酸ジエチルのベンゼンスルホニルアジドまたはその類似体との反応を含む。
【０１６９】
ステップ２：カルベン挿入反応は文献周知であり、Ｕ．Ｈ．Ｂｒｉｎｋｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｒｂｅｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００１に記載される。これらの反応は多くの場合、不活性雰囲気中で、ベンゼン、トルエン、またはＤＣＭなどの非プロトン性溶媒中、ロジウムまたは銅を含む種々の金属触媒によって触媒されて行われる。かかるカルベン挿入反応に関して、文献において、様々な立体選択的な合成を実現することができ、この合成スキームに利用することができる。あるいは、トリエチルアミン若しくは他のアミン塩基または炭酸銀若しくは他の無機塩基などの適宜の塩基の存在下での、活性メチレン化合物の２−ブロモ誘導体のアルコール、チオール等による求核置換を用いることもできる。最も好ましい経路は、最適な温度での、トルエンまたはジクロロメタン中、酢酸ロジウムまたは銅トリフラートの存在下、保護基によって適宜に保護された２−ジアゾホスホノ酢酸エステルまたはジアゾマロン酸エステルのアルコールとの反応を含む。
【０１７０】
ステップ３：ステップ２からの中間体中の酸性プロトンは、種々のハロゲン化アルキル、アルデヒド、塩化アシル等によって更にアルキル化することができる。上記アルキル化剤は、アルキル、アリール、またはヘテロ環で適宜に置換されたハロアルカンとすることができる。これらのアルキル化剤はまた、脱離基を形成するトシル酸エステル、メシル酸エステル等として修飾された、アルキルアルコールとすることもできる。上記アルキル化は、エーテル系溶媒であるジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、若しくはＴＨＦ、またはＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの非エーテル溶媒などの非プロトン性溶媒中、炭酸セシウムまたはＬＨＭＤＳまたはＮａＨのような種々の塩基の存在下で行われる。塩基及び溶媒の選択は、最適なアルキル化条件を付与するように選択される。活性化されたメチレンのアルキル化は文献に十分に記載され、Ｆ．Ａ．Ｃａｒｅｙ，Ｒ．Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｐｌｅｎｕｍ，１９８３及び後続の版に説明される。これらの実施形態に関するアルキル化の最も好ましい経路は、ＴＨＦ中のＮａＨまたはＤＭＦ中の炭酸セシウムまたはＴＨＦ中のＬＤＡである。
【０１７１】
ステップ４：ヌクレオシド中の様々なヘテロ環及び塩基を、種々の反応によって更につくり込むことができる（Ｒ＝置換基）。かかる転化はＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，第４版，ＶＣＨ社，１９８９及び後続の版に十分に記載されている。アミン及びチオールを用いる求核置換は、適宜の温度で、プロトン性または非プロトン性溶媒中で行うことができる。アルコールによる置換は、多くの場合、ＫＯｔＢｕまたはトリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの無機塩基などの塩基の存在を必要とする。あるいは、鈴木反応、根岸反応、スティレ  Ｓｏｎｉｇｉｓｈａｒａ反応またはヘック反応などの金属媒介カップリングを用いて、ヘテロ環系にアルキル及びアリール基、アミン、アルコール、及びチオールを付与することができる。一般的に、ヘテロ環及びヌクレオシドの塩基中へ置換基を導入するために、鈴木カップリング及び根岸カップリングを用いることができる。あるいは、出発物質に対してこれらの反応を用い、その後、最終化合物への一連のステップを通してそれらをつくり込むことができる。
【０１７２】
ステップ５：ステップ２〜４からの中間体は、種々の脱保護方法によって最終生成物に転化することができる。上記脱保護方法は、当該化合物の完全性を維持するように選択される。非常に多くの場合、最初のステップはリン酸保護基の脱保護を含む。この脱保護は、室温または加温した条件下で、アセトニトリルまたはジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中、トリメチルシリルブロミドを用いることによって実現することができる。他の方法としては、リン酸エステル部分のベンジル基を除去するための水素化条件を用いることを伴ってもよい。それに続いて、非プロトン性すなわちプロトン性でない溶媒中で強酸を用いた酸感受性基の脱保護を行ってもよい。保護基は、キラリティーの完全性及び当該分子の全体的な安定性に対する脱保護条件の感受性を維持するように選択される。マロン酸エステル及びエステルの場合には、酸感受性官能基が最初に除去され、続いて塩基加水分解によってまたは水素化によって酸保護基の除去が行われる。酸及びリン酸エステルに対する種々の保護及び脱保護方法は周知であり、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１及びそれ以降の版に詳細に記載される。
【０１７３】
使用、製剤、及び投与
本発明の化合物はＣＤ７３の阻害剤として有用であり、従って、ＣＤ７３活性がその一翼を担っていると考えられる疾患、障害、及び疾病の治療に有用である。更に、本発明の化合物は、例えば、Ａ２Ａ受容体などのアデノシン受容体の阻害剤として有用である。従って、本発明の化合物は、１種または複数種のアデノシン受容体の活性に関連する疾患、障害、及び疾病の治療に有用である。
【０１７４】
本発明は、ＣＤ７３によって媒介される癌または障害の患者（例えば、ヒト）の治療方法であって、上記患者に対して、有効量の、本明細書に記載のいずれかの化合物を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその組成物を投与するステップを含む、上記治療方法を提供する。
【０１７５】
本発明は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を用いる、ＣＤ７３によって媒介される障害の患者（例えば、ヒト）の治療方法を更に提供する。特定の実施形態において、上記組成物中の化合物の量は、生体試料または患者においてＣＤ７３の阻害剤として有効となるような量である。特定の実施形態において、上記組成物は、かかる組成物を必要とする患者に対する投与向けに製剤される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者に対する経口投与向けに製剤される。
【０１７６】
本発明は、アデノシン受容体（例えば、Ａ２ＡＲ）によって媒介される癌または障害の患者（例えば、ヒト）の治療方法であって、上記患者に対して、有効量の、本明細書に記載のいずれかの化合物を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩またはその組成物を投与するステップを含む、上記治療方法を提供する。
【０１７７】
本発明は、本明細書に開示される化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を用いる、アデノシン受容体（例えば、Ａ２ＡＲ）によって媒介される障害の患者（例えば、ヒト）の治療方法を更に提供する。特定の実施形態において、上記組成物中の化合物の量は、生体試料または患者においてアデノシン受容体（例えば、Ａ２ＡＲ）の阻害剤として有効となるような量である。特定の実施形態において、上記組成物は、かかる組成物を必要とする患者に対する投与向けに製剤される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、患者に対する経口投与向けに製剤される。
【０１７８】
用語「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」とは、共に製剤される本化合物の薬理学的活性を損なわない、非毒性の担体、アジュバント、またはビヒクルをいう。本開示の組成物に用いることができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸エステル、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
本明細書中に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧器により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経頬側的に、経膣的に、または移植したリザーバを介して投与してもよい。本明細書では、用語「非経口的」としては、皮下、静脈内、筋内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技法が挙げられる。
【０１８０】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳化液、ミクロ乳化液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記液体剤形は、活性化合物に加えて、例えば、水あるいは、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの組み合わせなどの他の溶媒、可溶化剤並びに乳化剤などの、当技術分野で一般に用いられる不活性希釈剤を含有してもよい。不活性希釈剤以外に、上記経口投与用組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などのアジュバントを含むことができる。
【０１８１】
注射製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適宜の分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の、非経口投与として許容される希釈剤若しくは溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液または乳化液であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル溶液、ＵＳＰ及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的に対しては、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無菌の不揮発性油を用いることができる。更に、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の製剤に用いられる。
【０１８２】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルタを介したろ過によって、または使用前に無菌水若しくは他の無菌注射用媒体に溶解または分散することができる、無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって無菌化することができる。
【０１８３】
提供される化合物の効果を引き延ばすために、多くの場合に、皮下または筋内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水に対する溶解度が低い結晶性または非晶性の物質の懸濁液を用いることによって実現することができる。ここで、当該化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、該溶解速度は、今度は、結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物の剤形の遅延吸収は、当該化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー剤形は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比率及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、身体組織に適合するリポソームまたはミクロ乳化液中に当該化合物を封入することによっても調製される。
【０１８４】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形においては、上記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体及び／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアラビアガムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形は緩衝剤を含んでもよい。
【０１８５】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻を用いて製剤することができる。これらの固体剤形は、任意選択で不透明化剤を含んでいてもよく、また、これらは、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意選択にて遅延する形態で、活性成分（複数可）を放出する組成物の固体剤形であってもよい。用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤として用いることができる。
【０１８６】
提供される化合物はまた、上記のように１種または複数種の賦形剤を用いてマイクロカプセル化された形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及び外殻を用いて製剤することができる。かかる固体剤形においては、上記活性化合物をスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。かかる剤形はまた、常法通りに、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、当該剤形はまた緩衝剤を含んでいてもよい。これらの固体剤形は、任意選択で不透明化剤を含んでいてもよく、また、これらは、腸管の特定の部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意選択にて遅延する形態で、活性成分（複数可）を放出する組成物の固体剤形であってもよい。用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１８７】
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。本活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体及び任意の必要な防腐剤または必要に応じて緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であることが企図される。更に、本発明は、化合物の身体への制御された送達を提供するという更なる利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。かかる剤形は、適宜の媒体中に本化合物を溶解または調合することによって作製することができる。皮膚を通過する化合物の流動を増大させるために、吸収促進剤を用いることもできる。上記速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリクス若しくはゲル中に当該化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１８８】
本明細書において提供される薬学的に許容される組成物は、経口投与用に製剤することができる。かかる製剤は、食物と共にまたは食物なしで投与することができる。いくつかの実施形態において、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態においては、本開示の薬学的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１８９】
単一の剤形において組成物を製造するために、担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける患者及び特定の投与様式に応じて変化することとなる。
【０１９０】
いずれかの特定の患者に対する特定の投薬及び治療レジメンは、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食生活、投与時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療を行う医師の判断、及び治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む、様々な要因に依存することとなることもまた、理解されるべきである。本組成物中の提供される化合物の量もまた、当該組成物中の特定の化合物に依存することとなる。
【０１９１】
本明細書に記載の化合物及び組成物は、概括的には、ＣＤ７３の阻害に有用である。従って、いくつかの実施形態において、本発明はＣＤ７３の阻害方法を提供する。更なる実施形態において、本発明は、対象における、ＣＤ７３によって媒介される疾患または障害の治療方法であって、上記対象に対して本発明の化合物または組成物を投与することを含む、上記治療方法を提供する。より詳細には、本明細書に記載の化合物及び組成物はＣＤ７３の阻害剤として作用する。より詳細には、本明細書に記載の化合物及び組成物は、ＣＤ７３の抗炎症活性及び／または免疫抑制活性を阻害するように作用する。更なる実施形態において、本発明は、ＣＤ７３の抗炎症活性及び／または免疫抑制活性の阻害方法を提供する。
【０１９２】
本明細書では、用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」とは、本明細書中に記載のように、疾患若しくは障害またはその１若しくは複数の症状を、後戻りさせる、緩和する、その発症を遅延させる、あるいはその進行を抑制することをいう。いくつかの実施形態において、治療は、１または複数の症状を発症した後に施されてもよい。すなわち治癒のための治療である。他の実施形態において、治療は、症状が出ていない状態で施されてもよい。例えば、治療は、感受性の個体に対して、（例えば、症状の履歴に照らして及び／または遺伝的若しくは他の感受性因子に照らして）症状の発症の前に施されてもよい。すなわち、予防的な治療である。治療は、症状が解消した後に、例えば該症状の再発を予防するまたは遅延させるために、継続されてもよい。
【０１９３】
本明細書では、用語「予防」、「予防する」及び「予防すること」とは、疾患、疾病、または障害に対する素因を有する可能性があるが、当該疾患の病理または総体的症状が未だ生じていないまたは表れていない個体において、当該疾患、疾病、または障害の発症を妨げる、阻害する、または遅延させることをいう。
【０１９４】
ＣＤ７３のより高い発現レベルは、腫瘍の血管新生、浸潤、化学療法に対する抵抗性及び転移、並びに乳癌を始めとする、但しそれに限定されない癌における、より短い患者の存命期間と関連する。従って、本発明の化合物は、腫瘍の血管新生、浸潤、化学療法に対する抵抗性及び転移の低減に、並びに乳癌患者を始めとする、但しそれに限定されない癌患者において、患者の存命期間を延ばすことに有用となり得る。従って、本発明のＣＤ７３阻害剤は、腫瘍の血管新生、進行、化学療法に対する抵抗性及び転移を制御するために用いることができる。
【０１９５】
本発明の方法に従って治療可能な疾患及び疾病としては、ＣＤ７３によって媒介される癌及び他の疾患または障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本発明の方法に従って治療可能な疾患及び疾病としては、１種または複数種のアデノシン受容体（例えば、Ａ２ＡＲ）によって媒介される癌及び他の疾患または障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本発明に係る化合物は、膀胱癌、脳癌、乳癌、大腸癌、子宮頚癌、消化管癌、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、及び精巣癌を含む、但しこれらに限定されない、幅広い範囲の癌及び腫瘍の種類に対して有効であると考えられる。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、組成物及び方法によって治療することができる癌としては、以下、すなわち、例えば、例えば血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び脂肪肉腫などの肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫並びに奇形腫を含む心臓癌；例えば、扁平上皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、及び腺癌などの気管支癌；肺胞及び細気管支癌；気管支腺腫；肉腫；リンパ腫；軟骨性過誤腫；並びに中皮腫を含む肺癌；例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫などの食道の癌；例えば細胞腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫などの胃の癌；例えば膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマなどの膵臓の癌；例えば腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫などの小腸の癌；例えば腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫などの大腸または結腸の癌を含む消化管癌；例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、及び白血病などの腎臓の癌；例えば扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌の癌などの膀胱及び尿道の癌；例えば腺癌、及び肉腫などの前立腺の癌；例えば精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫などの精巣の癌を含む泌尿生殖路癌；例えば、肝細胞癌などの肝癌；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；肝細胞腺腫；及び血管腫を含む肝臓癌；例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫、脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫を含む骨癌；例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎などの頭蓋骨の癌；例えば髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症などの髄膜の癌；例えば星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、及び先天性腫瘍などの脳の癌；並びに例えば、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫などの脊髄の癌を含む神経系の癌；例えば、子宮内膜癌などの子宮の癌；例えば子宮頚癌、及び前癌子宮頚部異形成などの子宮頸部の癌；例えば、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒莢膜細胞腫瘍、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、及び悪性奇形腫を含む卵巣癌などの卵巣の癌；例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、及び黒色腫などの外陰部の癌、例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫、及び胎児性横紋筋肉腫などの膣の癌；並びに例えば、癌腫などの卵管の癌を含む婦人科の癌；例えば、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、及び骨髄異形成症候群などの血液の癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）並びにヴァルデンストレームマクログロブリン血症を含む血液癌；例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬を含む皮膚癌；並びに例えば、神経芽細胞腫を含む、副腎癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
癌は転移性であっても転移性でなくてもよい、固形腫瘍であってよい。癌はまた、白血病の場合のように、びまん性組織として発生してもよい。
【０２００】
特定の実施形態において、上記疾患または障害としては、癌、より詳細には乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、白血病及びリンパ腫が挙げられる。ＣＤ７３の阻害剤によって治療することができる更なる癌としては、膀胱癌、肺癌、甲状腺乳頭癌を始めとする甲状腺癌、神経膠腫、肉腫、及び肝臓癌が挙げられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、Ｔ細胞耐性を克服するために用いることができる。
【０２０２】
本発明の化合物はまた、抗原に対する免疫応答を増加させることを含む、免疫応答を増加または強化するために、ワクチンの有効性を増加させることを含む、免疫付与を向上させるために、及び炎症を増加させるために用いることもできる。いくつかの実施形態において、Ｌｉｓｔｅｒｉａワクチン、腫瘍溶解性ウィルスワクチン、及びＧＶＡＸ（登録商標）（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＦ）遺伝子を移入した腫瘍細胞ワクチン）などの癌ワクチンを含む、但しこれらに限定されないワクチンに対する免疫応答を増強するために、本発明の化合物を訴追することができる（ｃａｎ  ｂｅ  ｓｕｅｄ）。
【０２０３】
一実施形態において、本発明の化合物は、免疫不全ウィルス（例えば、ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２）に感染した対象などの、免疫が抑制された対象の免疫応答を強化するために用いられる。別の実施形態において、本発明の化合物は、細菌性、ウィルス性、または真菌性病原体などの病原体に感染した対象の免疫応答を強化して、当該対象における病原体の破壊を容易にするために用いられる。
【０２０４】
免疫不全疾患、免疫抑制治療、急性及び／または慢性感染症、並びに老化に伴う免疫不全を、本明細書に開示の化合物を用いて治療することができる。本発明の化合物は、骨髄移植、化学療法及び／または放射線療法を受けている患者を含む、治療によってすなわち医原的に誘発された免疫抑制を抱える患者の免疫系を刺激するために用いることができる。
【０２０５】
他の実施形態において、本発明の化合物が、アジュバント活性を与えることによって、抗原に対する免疫応答を増加させるまたは強化するために用いられる。一実施形態において、少なくとも1種の抗原またはワクチンが、当該抗原またはワクチンに対する免疫応答を引き延ばすために、少なくとも1種の本発明の化合物と共に対象に投与される。少なくとも1種の、ウィルス、細菌、及び真菌、またはそれらの一部、タンパク質、ペプチド、腫瘍特異的抗原、及び核酸ワクチンを含む、但しこれらに限定されない抗原性薬剤またはワクチン成分を、本発明の化合物との組み合わせで含む治療用組成物もまた提供される。
【０２０６】
本発明の化合物を抗うつ剤として用いて、認知機能を刺激する、及びパーキンソン病などの神経変性疾患に起因する運動障害を改善することができる。
【０２０７】
本発明の化合物は、感染症、特には、アデノシンに富む環境をつくり出して免疫監視を免れるために、エクトヌクレオチダーゼを利用する病原体によって引き起こされる感染症及び炎症に関連する感染症を治療するために用いることができる。本発明の化合物によって治療可能な疾患及び障害としては、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ、Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ、Ｇｉａｒｄｉａ、Ｃａｎｄｉｄａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＡＩＤＳを含む、但しこれらに限定されない、寄生虫性、真菌性、細菌性、及びウィルス性感染症を含む感染症が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、敗血症を治療する、細菌増殖を減少させるまたは阻害する、炎症性サイトカインのレベルを低下させる、及び臓器損傷を減少させるために用いることができる。
【０２０８】
本発明の化合物によって治療可能な更なる疾患及び障害としては、神経の、ＣＮＳの、呼吸器の、神経変性の、炎症性の、心血管の、消化管の、眼科の、結合組織の、及び腎臓の疾患及び障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
本発明の化合物によって治療可能な疾患及び障害としてはまた、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染症、錐体外路症候群（ＥＰＳ）、ジストニア、原発性（特発性）ジストニア、アカシジア、偽振戦麻痺、遅発性ジスキネジー、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む注意欠陥障害、うつ病、不安症、認知機能疾患、認知低下、パーキンソン病、老人性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ウィルソン病、精神障害、ハレルフォルデン・スパッツ病、進行性淡蒼球萎縮症、脳虚血、出血性脳卒中、新生児虚血及び低酸素症、くも膜下出血、外傷性脳損傷、心不全、多発性硬化症、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、真正糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病のリスク、てんかん、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、線維症、皮膚線維症、肝線維症、肝臓線維症、肺線維症、特発性肺線維症、間質性線維症、嚢胞性線維症、気腫、腹膜線維症、心線維症、心筋線維症、心内膜心筋線維症、心房線維症、アルコール性脂肪肝疾患、脂肪肝、肝臓脂肪症、肝硬変、肝硬変、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性肝臓脂肪症（ＮＡＳＨ）、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、肥厚性瘢痕、強皮症、全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、持続勃起症、デュピュイトラン拘縮、癒着性関節包炎、脳卒中、精神病、器質因性精神病、ドライアイ疾患、乾性角結膜炎、乾性角膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜虚血、腎臓病、腎不全、急性腎不全があげられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物によって治療可能な疾患及び障害は、インスリン抵抗性、糖尿病及び糖尿病のリスクである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スタチンを受容する対象において、インスリン抵抗性を低下させるため、糖尿病のリスクを低下させるため、スタチン誘発性のアデノシン産生を減少させる若しくは阻害するため、またはスタチンによって生じる血糖の上昇を低減する、すなわち減少させるために用いられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スタチンを受容する対象において、糖尿病を治療するため、またはスタチンを受容する対象において糖尿病を予防するために用いられる。本発明の方法は、上記対象において、血糖レベルの上昇を減少させる、低減する、阻害する、抑制する、制限するまたは制御することを含む。更なる態様において、本発明の方法は、上記対象において、インスリン感受性を増加させる、刺激する、向上させる、促進する、誘導するまたは活性化することを含む。スタチンとしては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン及びシンバスタチンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
一実施形態において、ヒトの患者が、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルによって治療され、上記化合物は、上述の疾患及び疾病の１または複数を治療または改善する量で存在する。
【０２１２】
本発明は更に、本明細書に記載の疾患若しくは障害を治療または改善するための併用療法に関する。いくつかの実施形態において、上記併用療法は、ＣＤ７３によって媒介される癌または疾患若しく障害を治療あるいは改善するための１種または複数種の薬剤との組み合わせで、少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、上記併用療法は、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、白血病及びリンパ腫を含む癌の治療のための１種または複数種の薬剤との組み合わせで、少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２１３】
本発明に係る化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の治療のための、細胞療法、抗体療法及びサイトカイン療法を含む、但しこれらに限定されない免疫療法との組み合わせで用いることもできる。
【０２１４】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、そのままのモノクローナル抗体薬剤及び抱合型モノクローナル抗体薬剤を含む、但しこれらに限定されない、１種または複数種の受動免疫療法との組み合わせで用いられる。用いることができるそのままのモノクローナル抗体薬剤の例としては、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＣＤ２０抗原に対する抗体、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体、アレムツズマブ（キャンパス）、ＣＤ５２抗原に対する抗体、セツキシマブ（アービタックス（登録商標））、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体、及びＶＥＧＦタンパク質の抗血管新生阻害剤であるベバシズマブ（アバスチン（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１５】
用いることができる抱合型モノクローナル抗体の例としては、放射性標識抗体イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、放射性標識抗体トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、及びカリケアマイシンを含有する免疫毒素ゲムツズマブ・オゾガミシン（マイロターグ（登録商標））、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−免疫毒素抱合体であるＢＬ２２、ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）及びＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）などの放射性標識抗体、ブレンツキシマブ・ベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン（ＴＤＭ−１とも呼ばれるＫａｄｃｙｌａ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１６】
用いることができる治療用抗体の更なる例としては、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体であるレオプロ（登録商標）（アブシキシマブ）、免疫抑制性のヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体であるゼナパックス（登録商標）（ダクリズマブ）、マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体であるパノレックス（商標）、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体であるＢＥＣ２、キメラ抗ＥＧＦＲ  ＩｇＧ抗体であるＩＭＣ−Ｃ２２５、ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体であるビタキシン（商標）、ヒト化抗ＣＤ５２  ＩｇＧ１抗体であるキャンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３、ヒト化抗ＣＤ３３  ＩｇＧ抗体であるスマートＭ１９５、ヒト化抗ＣＤ２２  ＩｇＧ抗体であるリンホシド（商標）、リンホシド（商標）Ｙ−９０、Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ、Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ＣＤ３に対する）、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体であるＣＭ３、ＩＤＥＣ−１１４霊長類化抗ＣＤ８０抗体、ＩＤＥＣ−１３１ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体、ＩＤＥＣ−１５１霊長類化抗ＣＤ４抗体、ＩＤＥＣ−１５２霊長類化抗ＣＤ２３抗体、ヒト化抗ＣＤ３  ＩｇＧであるスマート抗ＣＤ３、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体である５Ｇ１．１、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体であるＤ２Ｅ７、ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＦａｂフラグメントであるＣＤＰ８７０、霊長類化抗ＣＤ４  ＩｇＧ１抗体であるＩＤＥＣ−１５１、ヒト抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるＭＤＸ−ＣＤ４、ＣＤ２０−ストレプトアビジン（＋ビオチン−イットリウム９０）、ヒト化抗ＴＮＦ−α  ＩｇＧ４抗体であるＣＤＰ５７１、ヒト化抗α４β７抗体であるＬＤＰ−０２、ヒト化抗ＣＤ４  ＩｇＧ抗体であるオルソクローンＯＫＴ４Ａ、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ  ＩｇＧ抗体であるＡＮＴＯＶＡ（商標）、ヒト化抗ＶＬＡ−４  ＩｇＧ抗体であるアンテグレン（商標）、及びヒト抗ＴＧＦ−β２抗体であるＣＡＴ−１５２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１７】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、ジフテリア毒素に結合したＩＬ−２であるデニロイキン・ディフティトックス（オンタック（登録商標））を含む、但しこれに限定されない、抗体ではなく毒素を含有する１種または複数種の標的化免疫療法との組み合わせで用いられる。
【０２１８】
本発明に係る化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の治療のためのアジュバント免疫療法との組み合わせで用いてもよい。かかるアジュバント免疫療法としては、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−α、（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、及びＩＬ−２７を含む）インターロイキン、（ＴＮＦ−αを始めとする）腫瘍壊死因子、及び（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びＩＦＮ−γを含む）インターフェロンなどのサイトカイン；水酸化アルミニウム（ミョウバン）;カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）;ＱＳ−２１;デトックス；レバミゾール；及びジニトロフェニル（ＤＮＰ）、並びに、例えばＩＬ−２などのインターロイキンとＩＦＮ−αなどの他のサイトカインとの組み合わせなどのこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１９】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、自己及び同種異系腫瘍細胞ワクチン、（多価抗原ワクチンを含む）抗原ワクチン、樹状細胞ワクチン、並びにウィルスワクチンを含む、但しこれらに限定されないワクチン療法との組み合わせで用いられる。
【０２２０】
別の実施形態において、本開示は、免疫感受性の癌を有する対象に対して、有効量の本発明の化合物及び、手術、抗癌剤／薬物、生物学的療法、放射線療法、抗血管起源療法、免疫療法、エフェクタ細胞の養子移入、遺伝子療法またはホルモン療法から選択される１種または複数種の更なる抗癌療法を施すことを含む。抗癌剤／薬物の例は以下に記載される。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、上記抗癌剤／薬物は、例えば、アドリアマイシン、ａａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン；アコダゾール塩酸塩；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アルボマイシン；アメタントロン酢酸塩；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；ビサントレン塩酸塩；ビスナフィド二メシル酸塩；ビゼレシン；ブレオマイシン硫酸塩；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；アクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸塩；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；クリスナトールメシル酸塩；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシル酸塩；ジアジクオン；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸塩；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸塩；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸塩；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸塩；エルブロゾール；エソルビシン塩酸塩；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；ファドロゾール塩酸塩；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォスキドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イダルビシン塩酸塩；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン塩酸塩；ランレオチド酢酸塩；レトロゾール；ロイプロリド酢酸塩；リアロゾール塩酸塩；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；ロソキサントロン塩酸塩；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸塩；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲステロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスパー；ミトタン；ミトキサントロン塩酸塩；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸塩；ペルフォスファミド（ｐｅｒｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸塩；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；プロカルバジン塩酸塩；ピューロマイシン；ピューロマイシン塩酸塩；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；サフィンゴール塩酸塩；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸塩；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸塩；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トレミフェンクエン酸塩；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸塩；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸塩；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビンデシン硫酸塩；ビネピジン硫酸塩；ビングリシナート硫酸塩；ビンロイロシン硫酸塩；ビノレルビン酒石酸塩；ビンロシジン硫酸塩；ビンゾリジン硫酸塩；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾルビシン塩酸塩；パルボシクリブ；ヤーボイ（登録商標））（イピリムマブ）；メキニスト（商標）（トラメチニブ）；ペグインターフェロンα−２ｂ、組換えインターフェロンα−２ｂ；シラトロン（商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ）；タフィンラー（登録商標）（ダブラフェニブ）；ゼルボラフ（登録商標）（ベムラフェニブ）；またはニボルマブである。
【０２２２】
本発明に係る化合物は、例えば、化学療法、放射線照射、または手術による、既存の癌の治療方法との組み合わせで投与することができる。従って、癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に対して、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の形態を投与することを含み、有効量の少なくとも１種の追加の癌の化学療法剤が上記対象に対して投与される、上記治療方法が更に提供される。好適な癌の化学療法剤の例としては、アバレリクス、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン静脈内用、ブスルファン経口用、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキン・ジフチトクス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェンタニルクエン酸塩、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ（ｆｒｕｑｕｉｎｔｉｎｉｂ）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガミシン、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンα２ａ、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマブ、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ（ｓｕｌｆａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ（ｖｏｌｉｔｉｎｉｂ）、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
【０２２３】
特定の実施形態において、本発明に係る化合物は、乳癌の治療のための、メトトレキサート、パクリタキセルのアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ａｄｏ−トラスツズマブ・エムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、ゴセレリン酢酸塩、トラスツズマブ、イクサベピロン、ラパチニブ二トシル酸塩、酢酸メゲストロール、タモキシフェンクエン酸塩、パミドロン酸二ナトリウム、パルボシクリブ、及びペルツズマブから選択される、１種または複数種の抗癌剤との組み合わせで用いられる。
【０２２４】
他の抗癌剤／薬物としては、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、５−エチニルウラシル、アビラテロン、アクラルビシン、アシルフルベン、アデシペノール、アドゼレシン、アルデスロイキン、ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト、アルトレタミン、アンバムスチン、アミドクス、アミフォスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アンドログラホリド、血管新生阻害剤、アンタゴニストＤ、アンタゴニストＧ、アンタレリクス、抗背側形成タンパク質−１、抗アンドロゲン剤、抗エストロゲン剤、抗新生物薬、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アフィジコリングリシナート、アポトーシス遺伝子モジュレータ、アポトーシス調節因子、アプリン酸、ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ、アルギニンデアミナーゼ、アスラクリン、アタメスタン、アトリムスチン、アキシナスタチン１、アキシナスタチン２、アキシナスタチン３、アザセトロン、アザトキシン、アザチロシン、バッカチンＩＩＩ誘導体、バラノール、バチマスタット、ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト、ベンゾクロリン、ベンゾイルストロスポリン、β−ラクタム誘導体、β−アレチン、β−クラマイシンＢ、ベツリン酸、ｂＦＧＦ阻害剤、ビカルタミド、ビサントレン、ビスアジリジニルスペルミン、ビスナフィド、ビストラテンＡ、ビゼレシン、ブレフレート、ブロピリミン、ブドチタン、ブチオニンスルホキシミン、カルシポトリオール、カルホスチンＣ、カンプトセシン誘導体、カナリポックスＩＬ−２、カペシタビン、カルボキサミド−アミノ−トリアゾール、カルボキシアミドトリアゾール、ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３、ＣＡＲＮ７００、軟骨由来の阻害剤、カルゼレシン、カゼインキナーゼ阻害剤、カスタノスペルミン、セクロピンＢ、セトロレリクス、クロリン、クロロキノキサリンスルホンアミド、シカプロスト、ｃｉｓ−ポルフィリン、クラドリビン、クロミフェン類似体、クロトリマゾール、コリスマイシンＡ、コリスマイシンＢ、コンブレタスタチンＡ４、コンブレタスタチン類似体、コナゲニン、クラムベスシジン（ｃｒａｍｂｅｓｃｉｄｉｎ）８１６、クリスナトール、クリプトフィシン８、クリプトフィシンＡ誘導体、クラシンＡ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、シクロペンタンスラキノン、シクロプラタム、サイペマイシン、シタラビンオクホスファート、細胞溶解因子、サイトスタチン、ダクリキシマブ、デシタビン、デヒドロジデムニンＢ、デスロレリン、デキサメタゾン、デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、デクスラゾキサン、デクスベラパミル、ジアジクオン、ジデムニンＢ、ジドクス（ｄｉｄｏｘ）、ジエチルノルスペルミン、ジヒドロ−５−アザシチジン、９−ジオキサマイシン、ジフェニルスピロムスチン、ドコサノール、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドロロキシフェン、ドロナビノール、デュオカルマイシンＳＡ、エブセレン、エコムスチン、エデルフォシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エレメン、エミテファー、エピルビシン、エプリステリド、エストラムスチン類似体、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、エタニダゾール、リン酸エトポシド、ファドロゾール、ファラザビン、フェンレチニド、フィルグラスチム、���ィナステリド、フラボピリドール、フレゼラスチン、フルアステロン、フルダラビン、フルオロダウノルニシン塩酸塩、フォルフェニメックス、フォルメスタン、フォストリエシン、ホテムスチン、ガドリニウムテキサフィリン、硝酸ガリウム、ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ、ガニレリクス、ゼラチナーゼ阻害剤、ゲムシタビン、グルタチオン阻害剤、ヘプスルファム、ヘレグリン、ヘキサメチレンビスアセトアミド、ヒペリシン、イバンドロン酸,イダルビシン、イドキシフェン、イドラマントン、イルモホシン、イロマタット、イミダゾアクリドン、イミキモド、免疫賦活剤ペプチド、インスリン様成長因子−１受容体阻害剤、ヨーベングアン、ヨードドキソルビシン、イポメアノール，４−、イロプラクト、イルソグラジン、イソベンガゾール、イソホモハリコンドリンＢ、イタセトロン、ジャスプラキノリド、カハラリドＦ、ラメラリン−Ｎ三酢酸塩、ランレオチド、レイナマイシン、レノグラスチム、レンチナン硫酸塩、レプトルスタチン、レトロゾール、白血病阻害因子、ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン、リュープロレリン、レバミゾール、リアロゾール、直鎖状ポリアミン類似体、親油性二糖ペプチド、親油性白金化合物、リソクリナミド７、ロバプラチン、ロンブリシン、ロメトレキソール、ロニダミン、ロソキサントロン、ロバスタチン、ロキソリビン、ルートテカン、ルテチウム・テキサフィリン、リソフィリン、溶解性ペプチド、メイタンシン、マンノスタチンＡ、マリマスタット、マソプロコール、マスピン、マトリライシン阻害剤、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤、メノガリル、メルバロン、メテレリン、メチオニナーゼ、メトクロプラミド、ＭＩＦ阻害剤、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン類似体、ミトナフィド、ミトトキシン線維芽細胞増殖因子−サポリン、ミトキサントロン、モファロテン、モログラモスチム、モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ、モピダモール、多剤耐性遺伝子阻害剤、複数の腫瘍抑制因子１に基づく療法、マスタード抗癌剤、ミカペルオキシドＢ、マイコバクテリア細胞壁抽出物、ミリアポロン、Ｎ−アセチルジナリン、Ｎ−置換ベンズアミド、ナファレリン、ナグレスチップ、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナパビン、ナフテルピン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネモルビシン、ネリドロン酸、中性エンドペプチダーゼ、ニルタミド、ニサマイシン、一酸化窒素モジュレータ、ニトロキシド抗酸化剤、ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）、Ｏ６−ベンジルグアニン、オクトレオチド、オキセノン（ｏｋｉｃｅｎｏｎｅ）、オリゴヌクレオチド、オナプリストン、オンダンセトロン、オラシン（ｏｒａｃｉｎ）、経口サイトカイン誘発剤、オルマプラチン、オサテロン、オキサリプラチン、オキザウノマイシン、パラウアミン、パルミトイルリゾキシン（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｒｈｉｚｏｘｉｎ）、パミドロン酸、パナキシトリオール、パノミフェン、ピラバクチン、パゼリプチン、ペガスパルガーゼ、ペルデシン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）、ペルフルブロン、ペルフォスファミド、ペリリルアルコール、フェナジノマイシン、酢酸フェニル、ホスファターゼ阻害剤、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、ピリトレキシム、プラセチンＡ、プラセチンＢ、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤、白金錯体、白金化合物、白金トリアミン錯体、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プロピルビス−アクリドン、プロスタグランジンＪ２、プロテアソーム阻害剤、タンパク質Ａに基づく免疫モジュレータ、プロテインキナーゼＣ阻害剤、微細藻類、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビン・ポリオキシエチレン抱合体、ｒａｆアンタゴニスト、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤、脱メチル化レテルリプチン（ｒｅｔｅｌｌｉｐｔｉｎｅ  ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ）、レニウムＲｅ１８６エチドロン酸塩（ｒｈｅｎｉｕｍ  Ｒｅ  １８６  ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）、リゾキシン、リボザイム、ＲＩＩレチナミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｉｍｉｄｅ）、ロヒツキン（ｒｏｈｉｔｕｋｉｎｅ）、ロムルチド、ロキニメックス、ルビジノンＢ１、ルボキシル、サフィンゴール；セントピン、ＳａｒＣＮＵ、サルコフィトールＡ、サルグラモスチム、Ｓｄｉ１模倣薬、セムスチン、老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達モジュレータ、単鎖抗原結合タンパク質、シゾフィラン、ソブゾキサン、ボロカプタートナトリウム、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン、スパルフォス酸、スピカマイシンＤ、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンギスタチン１、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞分裂阻害剤、スチピアミド、ストロメリシン阻害剤、スルフィノシン、超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト、スラディスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）、スラミン、スワインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオダイド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム、テガフール、テルラピリリウム、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣物、チマルファシン、サイモポイエチン受容体アゴニスト、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、チタノセン二塩化物、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、ＵＢＣ阻害剤、ウベニメクス、泌尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト、バプレオチド、バリオリンＢ、ベクター系、赤血球遺伝子療法、ベラレゾール（ｖｅｌａｒｅｓｏｌ）、ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）、ベルディン（���ｅｒｄｉｎｓ）、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）、ビタキシン、ザノテロン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、５−フルオロウラシル、及びロイコボリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、上記抗癌剤／薬物は、微小管を安定化させる薬剤である。本明細書では、「微小管安定剤」とは、微小管の安定化に起因するＧ２−Ｍ期において、細胞を制止することにより作用する抗癌剤／薬物を意味する。微小管安定化剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ(登録商標)及びタキソール(登録商標)類似体が挙げられる。微小管安定化剤の更なる例としては、以下の販売中の薬物及び開発中の薬物が挙げられる。すなわち、ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても知られる）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても知られる）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢとも呼ばれる）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても知られる）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦとしても知られる）、２６−フルオロエポチロンなど）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢、ＷＳ−９８８５Ｂとしても知られる）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１及びＬＵ−２２３６５１としても知られる）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３Ａ及びＣＳ−３９・ＨＣｌとしても知られる）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ・ＨＣｌ、及びＲＰＲ−２５８０６２Ａとして知られる）、フィジアノリドＢ（Ｆｉｊｉａｎｏｌｉｄｅ  Ｂ）、ラウリマリド（Ｌａｕｌｉｍａｌｉｄｅ）、カリベオシド、カリベオリン、タカロノリド、エレウテロビン、サルコジクチン、ラウリマリド、ディクチオスタチン−１、ジャトロファンエステル、並びにそれらの類似体及び誘導体であるが、これらに限定されない。
【０２２６】
別の実施形態において、上記抗癌剤／薬物は微小管を阻害する薬剤である。本明細書では、「微小管阻害剤」とは、チューブリン重合または微小管会合を阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。微小管阻害剤の例としては、以下の販売中の薬物及び開発中の薬物が挙げられる。すなわち、エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても知られる）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０及びＮＳＣ−３７６１２８としても知られる）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても知られる）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔ、Ｅ−７０１０としても知られる）；アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸塩（ＬＵ−１０３７９３及びＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても知られる）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても知られる）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても知られる）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（ファルマシア、ＬＳ−４５７７としても知られる）、ＬＳ−４５７８（ファルマシア、ＬＳ−４７７−Ｐとして知られる）、ＬＳ−４４７７（ファルマシア）、ＬＳ−４５５９（ファルマシア）、ＲＰＲ−１１２３７８（アベンティス）、ビンクリスチン硫酸塩、ＤＺ−３３５８（第一）、ＧＳ−１６４（武田）、ＧＳ−１９８（武田）、ＫＡＲ−２（ハンガリー科学アカデミー）、ＳＡＨ−４９９６０（リリー／ノバルティス）、ＳＤＺ−２６８９７０（リリー／ノバルティス）、ＡＭ−９７（アルマド／協和発酵）、ＡＭ−１３２（アルマド）、ＡＭ−１３８（アルマド／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（インデナ）、クリプト５２（ＬＹ−３５５７０３としても知られる）、ビチレブアミド、チューブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても知られる）、Ｔ−１３８０６７（ツラリク社、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７及びＴＩ−１３８０６７としても知られる）、ＣＯＢＲＡ−１（パーカー・ヒューズ研究所、ＤＤＥ−２６１及びＷＨＩ−２６１としても知られる）、Ｈ１０（カンザス州立大学）、Ｈ１６（カンザス州立大学）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６及びＤＩＭＥとしても知られる）、ＤＤＥ−３１３（パーカー・ヒューズ研究所）、ＳＰＡ−２（パーカー・ヒューズ研究所）、ＳＰＡ−１（パーカー・ヒューズ研究所、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても知られる）、３−ＩＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントシナイ医科学校、ＭＦ−５６９としても知られる）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても知られる）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（アスタメディカ）、Ａ−１０５９７２（アボット）、ヘミアスターリン、３−ＢＡＡＢＵ（サイトスケルトン／マウントシナイ医科学校、またＭＦ−１９１としても知られる）、ＴＭＰＮ（アリゾナ州立大学）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ−１３８０２６（ツラリク）、モンサトロール、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても知られる）、３−ＩＡＡＢＥ（サイトスケルトン／マウントシナイ医科学校）、Ａ−２０４１９７（アボット）、Ｔ−６０７（ツラリク、Ｔ−９００６０７としても知られる）、ＲＰＲ−１１５７８１（アベンティス）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビンなど）、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（アスタメディカ）、Ｄ−６８１４４（アスタメディカ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（アボット）、ＮＰＩ−２３５０（ネレウス）、ＴＵＢ−２４５（アベンティス）、Ａ−２５９７５４（アボット）、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても知られる）、Ｄ−６８８３８（アスタメディカ）、Ｄ−６８８３６（アスタメディカ）、マイオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（ゼンタリス、Ｄ−８１８６２としても知られる）、Ａ−２８９０９９（アボット）、Ａ−３１８３１５（アボット）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても知られる）（ワイス）、Ｄ−８２３１７（ゼンタリス）、Ｄ−８２３１８（ゼンタリス）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンリン酸ナトリウム、ＢＰＲ−０Ｙ−００７（国立衛生研究所）、ＳＳＲ−２５０４１１（サノフィ）、コンブレタスタチンＡ４、エリブリン（ハラべン(登録商標)、並びにそれらの類似体及び誘導体であるが、これらに限定されない。
【０２２７】
更なる実施形態において、本発明に係る化合物は、１種または複数種のアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物、またはホルモンとの組み合わせで用いられる。
【０２２８】
本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホン酸塩（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）、またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２９】
本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、及びプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法において有用な天然物の例としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）または酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３０】
癌の治療に有用なホルモン及びアンタゴニストの例としては、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
癌の治療のために、本発明の化合物との組み合わせで用いることができる他の薬剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、及び副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。本発明の化合物との組み合わせで用いることができる他の抗癌剤／薬物としては、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレータであって、ＬＸＲアゴニスト及びＬＸＲ  β選択的アゴニストを含む上記モジュレータ；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤；オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤；セジラニブを含む血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの阻害剤；ニボルマブ（ブリストル・マイヤーズスクイブ社）及びペムブロリズマブ（メルク＆カンパニー社、ＭＫ−３４７５）を含むプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤；コビメチニブを始めとするＭＥＫ阻害剤；ベムラフェニブを始めとするＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤；トレメリムマブを始めとする細胞傷害性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；ＭＥＤＩ４７３６（アストラゼネカ）を始めとするプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；Ｗｎｔ経路の阻害剤；ＡＺＤ９２９１（アストラゼネカ）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブ、及びセツキシマブを含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；及びＷｎｔ経路阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本発明の化合物は、ＰＤ−１及びＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む１または複数の治療方法との組み合わせで用いることができる。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＣＤ７３によって媒介される癌または疾患若しくは障害を治療または改善するための、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）を活性化、増強もしくは刺激する、１種または複数種の薬剤との組み合わせで用いることができる。いくつかの実施形態において、上記併用療法は、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、黒色腫、腎細胞癌、大腸癌、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、白血病及びリンパ腫を含む癌の治療のための、１種または複数種のＲＯＲγアゴニストとの組み合わせで、少なくとも１種の本発明の化合物を投与することを含む。
【０２３４】
本発明の化合物は、ＡＴＬ−４４４、イストラデフィリン（ＫＷ−６００２）、ＭＳＸ−３、プレラデナント（ＳＣＨ−４２０８１４）、ＳＣＨ−５８２６１、ＳＣＨ−４１２３４８、ＳＣＨ−４４２４１６、ＳＴ−１５３５、カフェイン、ＶＥＲ−６６２３、ＶＥＲ−６９４７、ＶＥＲ−７８３５、ビパデナント（ＢＩＩＢ−０１４）、ＺＭ−２４１３８５、ＡＳＰ５８５４、及びトザデナント（ＳＹＮ１１５）などのアデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；ドーパミン；Ｌ−ドパ（レボドパ）；カルビドパなどのＤＯＰＡデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）阻害剤；カルビドパと組み合わせたレボドパ（シネメット(登録商標)、アタメット(登録商標)）；プラミペキソール（ミラペックス(登録商標)）、ロピニロール（レキップ(登録商標)）、ロチゴチン（ニュープロ(登録商標)）、及びアポモルヒネ（アポキン(登録商標)）などのドーパミンアゴニスト；セレギリン（エルデプリル(登録商標)、ゼラパー(登録商標)）及びラサギリン（アジレクト(登録商標)）を含むモノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤；エンタカポン（コムタン(登録商標)）及びトルカポン（タスマール(登録商標)）を含むカテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；ベンズトロピン（コジェンチン(登録商標)）及びトリヘキシフェニジルを含む抗コリン作用薬；アマンタジン；並びに深部脳刺激を含む、但しこれらに限定されない、パーキンソン病の治療のための１種または複数種の他の薬剤または療法との組み合わせで用いることができる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、上記併用療法は、例えば、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）阻害剤；γ−セクレターゼ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えば、ＥＬＮＤ−００５）；直接的または間接的に作用する神経保護及び／または疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥまたはギンコライド）；抗炎症性物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、タクリン）；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）；ＡＭＰＡ受容体アゴニスト；ＡＭＰＡ受容体の正のモジュレータ、アンパカイン、モノアミン受容体再取り込み阻害剤、神経伝達物質の濃度または放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質（例えば、イブタモレンメシル酸塩及びカプロモレリン）；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリンまたはリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡ受容体逆アゴニスト、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニストまたは正のモジュレータ、α４β２ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニストまたは正のモジュレータ、α７ニコチン受容体アゴニスト若しくは部分アゴニストまたは正のモジュレータ；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニストまたは部分アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ１アゴニスト若しくは部分アゴニストまたは正のモジュレータ、ムスカリン受容体Ｍ２アンタゴニスト、ムスカリン受容体Ｍ４アンタゴニスト、代謝調節型グルタミン酸受容体５の正のモジュレータ、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドンなどの抗うつ薬；ロラゼパム及びオキサゼパムなどの抗不安薬；例えばアリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、及びジプラシドンなどの抗精神病薬、並びに、本発明に係る化合物の有効性及び／若しくは安全性を増加するような、及び／または望ましくない副作用を低減するような形態で受容体または酵素を調節する他の物質の群から選択される１種または複数種の化合物との組み合わせで、本発明の少なくとも１種の化合物を投与することを含む。
【０２３６】
併用療法は、例えば、本発明の化合物と１種若しくは複数種の他の薬学的に活性な薬剤との同時投与、本発明の化合物と１種若しくは複数種の他の薬剤との逐次投与、本発明の化合物と１種若しくは複数種の他の薬剤とを含有する組成物の投与、または、本発明の化合物を含有する組成物と１種若しくは複数種の他の薬剤を含有する別個の組成物の同時投与を包含する。
【０２３７】
本発明は更に、上記の障害または疾患の１種に罹患した、ヒトなどの対象の治療方法を提供する。
【０２３８】
本発明は更に、本明細書に述べる疾患及び障害の治療及び／または予防及び／または改善のために用いられる医薬組成物の製造への、提供される化合物の使用に関する。
【０２３９】
本明細書に記載の化合物または組成物は、本明細書に記載の疾患及び疾病の１若しくは複数を治療するまたはそれらの重篤度を軽減するために有効な、任意の量及び任意の投与経路を用いて投与することができる。正確な必要量は、種、年齢、及び一般的な対象の状態、感染症、疾患または障害の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象毎に変化することとなる。提供される化合物は、投与を容易にするため及び投薬量を均一にするために、好ましくは単位剤形に製剤される。本明細書では、表現「単位剤形」とは、治療を受ける患者に対して適当な、物理的に個別の薬剤の単位をいう。但し、本開示の化合物及び組成物の１日の合計の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることとなることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び当該障害の重篤度、用いる具体的な化合物の活性、用いる具体的な組成物、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食生活、投与の時間、投与経路、及び用いる具体的な化合物の排出速度、治療継続期間、用いる具体的な化合物と併用されるまたは偶然に組み合わせられる薬物、並びに医療分野で周知の同様の要因を含む種々の要因に依存することとなる。
【０２４０】
本開示の薬学的に許容される組成物は、ヒト及び他の動物に対して、治療される感染症の重篤度に応じて、経口投与、経直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末剤、軟膏剤、または滴下剤によって）、頬側投与、経口または鼻腔スプレーとしての投与などにより、投与することができる。特定の実施形態において、提供される化合物は、所望の治療効果を得るために、1日当たり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ−対象の体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、１日に１回または複数回、経口投与または非経口投与することができる。
【０２４１】
本明細書では、用語「生物学的試料」は、細胞培養物またはその抽出物、哺乳動物から得た生検物質またはその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、または他の体液若しくはその抽出物を包含するが、これらに限定されない。
【０２４２】
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わされる場合がある本発明の化合物及び、（上記のように、追加の治療薬剤を含む組成物の場合）追加の治療薬剤の両方の量は、治療を受ける受容者及び特定の投与様式に応じて変化することとなる。
【０２４３】
追加の治療薬剤を含む組成物においては、当該の追加の治療薬剤と提供される化合物とが相乗的に作用してもよい。従って、かかる組成物中の追加の治療薬剤の量は、当該の治療薬剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量よりも少ないこととなる。
【０２４４】
本開示の組成物中に存在する追加の治療薬剤の量は、当該の治療薬剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常に投与されるであろう量に対して、それ以下となる。
【実施例】
【０２４５】
以下の実施例に示すように、化合物は次の概括的な手順に従って調製される。これらの概括的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、当該の以下の概括的な方法、及び当業者に公知の他の方法が、本明細書に記載の全ての化合物及びこれらの化合物のそれぞれの下位分類及び種に適用することができることが理解されよう。
【０２４６】
マイクロ波反応はｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＳＰシステムを用いて、ＣＥＭ反応器中で実施した。ＮＭＲデータを提示する場合、スペクトルはバリアン−４００（４００ＭＨｚ）で得た。スペクトルは、テトラメチルシランからの低磁場をｐｐｍとして、プロトンの数、多重度、及び特定の場合には括弧書きの結合定数、並びに重水素化溶媒への言及と共に報告する。化合物はまた、ＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーシステムにより、取扱説明書に記載の標準的な方法を用いて精製した。
【０２４７】
化合物を以下に記載の酸性分取ＨＰＬＣ法によって精製した。
【０２４８】
ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａ
移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含むＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ、カラム：Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）２５０×２１．２０ｍｍカラム、カラム温度：３０℃。
【表１】
0006657182.tif 000049
【０２４９】
ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂ
移動相Ａ：０．１％  ＴＦＡを含む水、移動相Ｂ：０．１％  ＴＦＡを含むＡＣＮ、流速：２５ｍＬ／分、検出：ＵＶ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ、カラム：Ｃ−１８  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｍａｘ−ＲＰ  １５０×３０ｍｍ×４μｍ、カラム温度：３０℃。
【表２】
0006657182.tif 000050
【０２５０】
ＬＣＭＳデータは以下のクロマトグラフィー条件を利用して得た。
【０２５１】
ＬＣＭＳ方法１
ＨＰＬＣシステム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ、カラム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  １．７μΜ、ガードカラム：ウォーターズＡｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２μΜ、２．１ｍｍ、カラム温度：４０℃。
【０２５２】
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）、移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）、流速：０．６５ｍＬ／分、注入容量：２μＬ、データ取得時間：約１．５分間。
【表３】
0006657182.tif 000051
【０２５３】
質量分析計：ウォーターズＳＱＤ、イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（１００〜１４００ｍ／ｚ、０．２秒毎）、ＥＳキャピラリ電圧：３．５ｋＶ、ＥＳコーン電圧：２５ｖ。
【０２５４】
ソース温度：１２０℃、脱溶媒温度：５００℃、脱溶媒ガス流量：窒素、６５０（Ｌ／ｈ）設定、コーンガス流量：窒素、５０（Ｌ／ｈ）設定。
【０２５５】
ＬＣＭＳ方法２
ＨＰＬＣシステム：ＨＰＬＣシステム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ、カラム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）  Ｃ１８  １．７μΜ、ガードカラム：ウォーターズＡｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２μΜ、２．１ｍｍ、カラム温度：４０℃。
【０２５６】
移動相：Ａ−ギ酸：水（１：１０００、ｖ：ｖ）、移動相Ｂ−ギ酸：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）
【表４】
0006657182.tif 000052
【０２５７】
流速：０．６５ｍＬ／分、注入容量：２μＬ、データ取得時間：約５．５分間。
【０２５８】
質量分析計：ウォーターズＳＱＤ、イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、モードスキャン（１００〜１４００ｍ／ｚ、０．２秒毎）、ＥＳキャピラリ電圧：３．５ｋＶ、ＥＳコーン電圧：２５ｖ、ソース温度：１２０℃、脱溶媒温度：５００℃、脱溶媒ガス流量：窒素、６５０（Ｌ／ｈ）設定、コーンガス流量：窒素、５０（Ｌ／ｈ）設定。
【０２５９】
ＬＣＭＳ方法３
ＨＰＬＣシステム：ＨＰＬＣシステム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ、カラム：ウォーターズＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  １．７μＭ、ガードカラム：ウォーターズＡｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２μΜ、２．１ｍｍ、カラム温度：４０℃。
【０２６０】
移動相：Ａ−ギ酸：水（１：１０００、ｖ：ｖ）、移動相Ｂ−ギ酸：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）。
【表５】
0006657182.tif 000053
【０２６１】
流速：０．６５ｍＬ／分、注入容量：２μＬ、データ取得時間：約１５．２分間。
【０２６２】
質量分析計：ウォーターズＳＱＤ、イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、モードスキャン（１００〜１４００ｍ／ｚ、０．２秒毎）、ＥＳキャピラリ電圧：３．５ｋＶ、ＥＳコーン電圧：２５ｖ、ソース温度：１２０℃、脱溶媒温度：５００℃、脱溶媒ガス流量：窒素、６５０（Ｌ／ｈ）設定、コーンガス流量：窒素、５０（Ｌ／ｈ）設定。
【０２６３】
ラセミ化合物は、以下の超臨界流体クロマトグラフィー法により分離した。
【０２６４】
方法Ａ
装置：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０、カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝８０：２０、６０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、ノズル温度：６０℃、蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ。
【０２６５】
方法Ｂ
装置：ＳＦＣ  ＭＧ２、カラム：ＯＪ  ２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ、移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％  ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝９０：１０、７０ｍＬ／分、カラム温度：３８℃、ノズル圧：１００バール、ノズル温度：６０°Ｃ、蒸発器温度：２０℃、トリマー温度：２５℃、波長：２２０ｎｍ。
【０２６６】
本発明は以下の実施例により例証され、該実施例においては以下の略記を用いる場合がある。
【表６−１】
0006657182.tif 000054
【表６−２】
0006657182.tif 000055
【表６−３】
0006657182.tif 000056
【０２６７】
実施例１、異性体１：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１、異性体２：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化４８】
0006657182.tif 000057
【化４９】
0006657182.tif 000058
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（１５．０５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍｓｈｕｔｔｌｅ社，ＵＳＡ、カタログ番号４１７）、２，２−ジメトキシプロパン（６０ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．１６ｇ）のアセトン（４６０ｍＬ）中の混合物を、室温で１６時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１５．５６ｇ）及び水（３００ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０→４％  メタノール／ＤＣＭで６０分かけて溶離する３３０ｇのカラム）によって精製して、１５．９３ｇ（９４％）の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを固体として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．２１分、ｍ／ｚ  ３６１、３６３（ＭＨ＋）。
【０２６８】
ステップ２：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（８．６３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）及び２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（８．５９ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）のベンゼン（４００ｍＬ）溶液に、０．１０３０ｇ（０．２３３ｍｍｏｌ）の酢酸ロジウム二量体を添加した。この反応混合物を脱気し、次いで１００℃に加熱し、窒素下、その温度で１８時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサンで６０分かけて溶離する３３０ｇのカラム）によって精製して、１０．８６ｇ（７８％）の２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルを得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ  ５８３、５８５（ＭＨ＋）。
【０２６９】
ステップ３：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル
２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（４．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、１５０ｍＬの２−プロパノール中２．０Ｍのアンモニアを添加した。この反応混合物を室温で３日間激しく撹拌した。減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５％  メタノール／ＤＣＭで６０分かけて溶離する３３０ｇのカラム）によって精製して、４．１９ｇ（８７％）の２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルを得、これを更に逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍカラム、１０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで１．５分間にわたり、１０％〜９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで１２分間にわたり、次いで９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで４分間にわたり、流速２０ｍＬ／分）によって精製して、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ  ５６４、５６６（ＭＨ＋）。
【０２７０】
ステップ４：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルのＴＦＡ塩（２．５７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）溶液に、８ｍＬのブロモトリメチルシランを添加した。この反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで１２ｍＬの水でクエンチし、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を１２ｍＬの水酸化アンモニウムで処理した。更に２時間後に、減圧下、室温で溶媒を除去し、８．８２ｇの粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣ（フェノメネクス（登録商標）Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）、２５０×２１．２０ｍｍカラム、１０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで３．５分間にわたり、１０％〜５０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで１２分間にわたり、５０％〜９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで０．５分間にわたり、次いで９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＣＦ３ＣＯＯＨで２分間にわたり、流速２０ｍＬ／分）によって精製して、２種のジアステレオマーを分離し、より極性の異性体（Ｒ異性体であると考えられる、異性体１）０．６９ｇ（３１％）及びより極性の低い異性体（Ｓ異性体であると考えられる、異性体２）０．８５ｇ（３８％）を単離した。
【０２７１】
より極性の異性体（異性体１）：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ  ４６８、４７０（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ） δ ９．００（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ９．４８（ｓ）。
【０２７２】
より極性の低い異性体（異性体２）：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ  ４６８、４７０（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ） δ ９．２６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ９．２１（ｓ）。
【０２７３】
実施例２：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸
【化５０】
0006657182.tif 000059
【化５１】
0006657182.tif 000060
ステップ１．２−ジアゾマロン酸ジエチル（２）
マロン酸ジエチル（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液にｐ−ＡＢＳＡ（８９９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４７２ｍｇ、７９．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。その後、この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、２−ジアゾマロン酸ジエチル（２）を黄色の油状物として得た（４００ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ４．２４−４．３４（ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２７４】
ステップ２．２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）マロン酸ジエチル（４）
Ｎ２雰囲気下、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（３）（７４２ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、化合物２（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（８８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下、９５〜１００℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮、乾固し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、化合物４を無色の油状物として得た（５３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２７５】
ステップ３：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸ジエチル（５）
化合物４（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＩ（２７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応物を１６時間撹拌し、その後、水（１０ｍＬ）を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）によって精製して、化合物５を油状物として得た（４５ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），６．２９−６．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０９−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２８（ｍ，６Ｈ）。
【０２７６】
ステップ４：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸ジエチル（６）
化合物５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液にＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３８．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で１６時間撹拌した。これを濃縮し、粗物質を直接、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜２：１）によって精製して、化合物６を油状物として得た（７０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），６．１９−６．２１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９０−６．００（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６３（ｍ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０２７７】
ステップ５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸ジエチル（７）
化合物６（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液にＨ２Ｏ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮、乾固して残渣を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、化合物７を白色固体として得た（２８．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．８１分、ｍ／ｚ  ４８８．０／４９０．０（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），６．０２−６．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．７０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．３９（ｍ５Ｈ），３．８１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．２９（ｍ，６Ｈ）。
【０２７８】
ステップ６：（実施例２）（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸）
粗製の化合物７（２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ））−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−メチルマロン酸ジエチル）（８０ｍｇ、粗製）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．３３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に調整した。この反応混合物を減圧下で濃縮、乾固し、粗生成物を油状物として得た。この残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（１２．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．７１分、ｍ／ｚ＝４３２．１／４３４．１（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），５．９８−６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。
【０２７９】
実施例３：２−（（（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
【化５２】
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【化５３】
0006657182.tif 000062
ステップ１．５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン（９）
アルゴン雰囲気下、０℃で、無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（２２．９ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（５７．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次にＴＢＤＭＳＣｌ（２７．４ｍｍｏｌ）を３０分間かけて分割して添加し、この混合物を０℃で２時間、及び室温で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で留去し、得られた固体を２：１の酢酸エチル／水（３００ｍＬ）中にすくい入れた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、一つにまとめた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。留去によって、化合物９が白色の粘着性固体として得られた（７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：８．２５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝３．２分、ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ２：Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン（１０）
アルゴン雰囲気下、０℃で、化合物９（２３．１ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２．５ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１６０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１０．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、上記溶液に滴下によって添加した。この反応混合物を０℃で１時間、及び室温で終夜撹拌した。減圧下での留去及びその後のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ４：１〜１：１）による精製によって、化合物１０が白色固体として得られた（７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：８．３１（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，Ｈｚ，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），），１．４１（ｓ，１８Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝４．２分：ｍ／ｚ  ６５６．３、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
ステップ３：Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−クロロ−アデノシン（１１）
アルゴン雰囲気下、化合物１０（２１．０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＴＢＡＦ三水和物（３１．５ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を滴下によって添加し、終夜撹拌した。この反応混合物を留去して乾固し、続いてカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２：１〜ヘキサン／酢酸エチル  １：３）によって精製して、化合物１１を白色固体として得た（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：８．１６（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，１８Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ４：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ））−６−（２−クロロ−Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）マロン酸ジエチル（１２）
Ｎ２雰囲気下、化合物１１（７４２．９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、２−ジアゾマロン酸ジエチル（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（８８．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、９５〜１００℃で終夜撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮、乾固した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）によって精製して、化合物１２を無色の油状物として得た（５３０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），６．３１−６．３２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．３０（ｍ，４Ｈ），３．８０−３．９０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．３１（ｍ，６Ｈ）。
【０２８３】
ステップ５：（実施例３）２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
上記の中間体を実施例２のステップ５及び６に供して標題化合物を得、これをＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．３分、ｍ／ｚ＝４０４．１／４０６．１（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），５．９８−６．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
実施例４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−フルオロベンジル）マロン酸
【化５４】
0006657182.tif 000063
この化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ＭｅＩに代えて４−フルオロベンジルブロミドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてアンモニアを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．６５分、ｍ／ｚ＝５１２．５、５１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．２２（ｂｍ，２Ｈ），６．８６（ｂｍ，２Ｈ），５．９７（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｂｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３７６ＭＨｚ） δ ７７．１ｐｐｍ。
【０２８５】
実施例５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メトキシメチル）マロン酸
【化５５】
0006657182.tif 000064
この化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ヨウ化メチルに代えてメトキシメチルクロリドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてアンモニアを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：tＲ＝３．６５分  ｔＲ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４４８．５、４５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８６】
実施例６：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）マロン酸
【化５６】
0006657182.tif 000065
この化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ヨウ化メチルに代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてアンモニアを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：１６分間のクロマトグラフィーにおいてｔＲ＝３．９０分、ｍ／ｚ＝５２４．４、５２６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，５Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｂｓ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８７】
実施例７：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ベンジルマロン酸
【化５７】
0006657182.tif 000066
この化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ヨウ化メチルに代えてベンジルブロミドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてアンモニアを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．４３分、ｍ／ｚ＝４９４．５、４，９６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２８８】
実施例８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
【化５８】
0006657182.tif 000067
この化合物を実施例３に従って合成した。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを出発物質として用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ）。
【０２８９】
実施例９：（（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
及び
実施例９ａ：（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
【化５９】
0006657182.tif 000068
【化６０】
0006657182.tif 000069
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（１８）
窒素下、−７８℃で、化合物１８（０．４９４６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでＭｅＩ（０．５ｍＬ）を添加した。−７８℃で更に１時間後、この反応混合物を氷浴中で３時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（３０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサンで４０分かけて溶離する４０ｇのカラム）によって精製して、化合物１８（０．１１２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝５９７、５９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップ２：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（１９）
化合物１８（０．１１２８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にＮＨ３の２−プロパノール溶液（５ｍＬの２．０Ｍ）を添加し、室温で３時間撹拌した。減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５％  メタノール／ＤＣＭで４０分かけて溶離する４０ｇのカラム）によって精製して、化合物１９（０．０７６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝５７８、５８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
ステップ３：（実施例９及び９ａ）（（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
及び
（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３、４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
標題化合物を、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（０．０７６０ｇ）から、実施例１、ステップ３に従って調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例９に対応する最初に溶離した異性体及び実施例９ａに対応する２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０２９２】
実施例９、ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例９ａ、ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９４】
実施例１０：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
及び
実施例１０ａ：（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
【化６１】
0006657182.tif 000070
【化６２】
0006657182.tif 000071
ステップ１：（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチル（２０）
Ｎ２下、室温で、化合物３（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び（ジアゾ（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチル（２１５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（１９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を９０〜９５℃で終夜撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）によって精製して、化合物２０（１５０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５８９．１／５９１．１（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．３８−８．４９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．４８（ｍ，８Ｈ），３．０４−３．０７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．４０（ｍ，１０Ｈ）。
【０２９５】
ステップ２：（実施例１０）（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸及び（実施例１０ａ）（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
標題化合物を上記中間体２０から実施例１のステップ２及び３を利用して合成した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１０に対応する最初に溶離した異性体及び実施例１０ａに対応する２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０２９６】
実施例１０：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
実施例１０ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例１１：（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
及び
実施例１１ａ：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
【化６３】
0006657182.tif 000072
【化６４】
0006657182.tif 000073
この化合物を実施例１に従って合成した。ステップ１において、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルに代えて（ジアゾ（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルを用いた。（ジアゾ（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルは以下に記載のように合成した。
【０２９９】
ステップ１：Ｓ−（（ジエトキシホスホリル）メチルエタンチオアート（２２）
（ヨードメチル）ホスホン酸ジエチル（１２．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液にエタンチオ酸カリウム（１０．４ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。１４時間後、この反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブライン（３×４５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製のＳ−（（ジエトキシホスホリル）メチル）エタンチオアートを黒色の油状物として得、これを精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ４．１２−４．１６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），３．２１−３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１−１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３００】
ステップ２：（（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチル（２３）
化合物２１（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ、１：１）溶液にオキソン（登録商標）モノ過硫酸塩（８．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で終夜撹拌した。１４時間後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物２３（１．９ｇ、８４％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ４．１９−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０７−１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０１】
ステップ３：（ジアゾ（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチル（２４）
化合物２３（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液にＴｓＮ３（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９１２ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。１６時間後、この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製して、化合物２４を黄色の油状物として得た（８５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ４．１９−４．２７（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５６（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３３（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．０７−１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３０２】
ステップ４．（実施例１１）（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸及び（実施例１１ａ）（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
標題化合物を上記中間体から実施例１に従って合成した。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１１である最初に溶離した異性体及び実施例１１ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３０３】
実施例１１：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例１１ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例１２：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸
及び
実施例１２ａ：（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸
【化６５】
0006657182.tif 000074
これらの化合物を実施例１に従って合成した。ステップ１において、（ジアゾ（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルに代えて（ジアゾ（ｎ−プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルを用いた。（ジアゾ（ｎ−プロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルは、実施例１１における（ジアゾ（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルに関して記載された方法によって合成した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１２である最初に溶離した異性体及び実施例１２ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３０６】
実施例１２：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例１２ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．７９分、ｍ／ｚ＝５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例１３：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（イソブチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
及び
実施例１３ａ：（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（イソブチルスルホニル）メチル）ホスホン酸
【化６６】
0006657182.tif 000075
これらの化合物を実施例１に従って調製した。ステップ１において、（ジアゾ（メチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルに代えて（ジアゾ（イソプロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルを用いた。（ジアゾ（イソプロピルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルは、実施例１１における（ジアゾ（エチルスルホニル）メチル）ホスホン酸ジエチルに関して記載された方法によって合成した。上記化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１３である最初に溶離した異性体及び実施例１３ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３０９】
実施例１３：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．７６分、ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例１３ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例１４：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−イソブトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１４ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−イソブトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化６７】
0006657182.tif 000076
これらの化合物を、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルに代えて２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸イソブチルから出発して、実施例１に記載したようにして調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１４である最初に溶離した異性体及び実施例１４ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３１２】
実施例１４：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １０．１３。
【０３１３】
実施例１４ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １０．３３。
【０３１４】
実施例１５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１５ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化６８】
0006657182.tif 000077
これらの化合物を、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルに代えて２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、実施例１に従って調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１５である最初に溶離した異性体及び実施例１５ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３１５】
実施例１５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６７（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ，１８Ｈｚ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １２．１６。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．３６。
【０３１６】
実施例１５ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸ＴＦＡ塩。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ，１８Ｈｚ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １２．２１。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．５９。
【０３１７】
実施例１６：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１６ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ベンジルオキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化６９】
0006657182.tif 000078
これらの化合物を、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルに代えて２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ベンジルから出発して、実施例１に従って調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１６である最初に溶離した異性体及び実施例１６ａである２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３１８】
実施例１６：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），５．２３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４５。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．５２。
【０３１９】
実施例１６ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝５３０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ），７．０９−６．９９（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４５。
【０３２０】
実施例１７：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１７ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７０】
0006657182.tif 000079
【化７１】
0006657182.tif 000080
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸Ν，Ν−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート−メチル（２６）
化合物２６を、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン）（２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．１５ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）とから、実施例１のステップ１と同様に調製して、無色の油状物（１．５ｇ）を得、これを直接次のステップに用いた。１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．５８−８．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．８７（ｍ，１１Ｈ），１．２８−１．６４（ｍ，２４Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸（２７）
化合物２６（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間を撹拌した。この反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）によってｐＨ＝７．０に調整し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して化合物２７（２８０ｍｇ）を得て、次のステップに直接用いた。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝７０８．０／７１０．１（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。
【０３２２】
ステップ３：（１−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート−ジメチル（２８）
化合物２７（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イソブチルアミン（５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。１４時間後、この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめ、減圧下で濃縮、乾固した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物２８を白色固体としてを得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝７６３．３／７６５．３（（Ｍ＋Ｈ）＋塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．３７−８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１９−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．１０−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，８Ｈ），２．９０−３．１１（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．４８（ｍ，１８Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），０．８１−０．８２（ｍ，６Ｈ）。
【０３２３】
ステップ４：（実施例１７）（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
（実施例１７ａ）（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
これらの化合物を実施例１のステップ３に従って調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１７に対応する最初に溶離した異性体及び実施例１７ａに対応する２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３２４】
実施例１７：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝４９５、４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
実施例１７ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．４２分、ｍ／ｚ＝４９５、４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例１８：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１８ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７２】
0006657182.tif 000081
これらの化合物を実施例１７に従って調製した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてエチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１８に対応する最初に溶離した異性体及び実施例１８ａに対応する２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３２７】
実施例１８：ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５６３、５６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２８】
実施例１８ａ：ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝５６３、５６５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例１９：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例１９ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７３】
0006657182.tif 000082
これらの化合物を実施例１７に従って調製した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例１９に対応する最初に溶離した異性体及び実施例１９ａに対応する２番目に溶離した異性体のＴＦＡ塩を得た。
【０３３０】
実施例１９：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．９４、ｍ／ｚ＝４９５、４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
実施例１９ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．６８分、ｍ／ｚ＝４９５、４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
実施例２０：（２−（２−アセチルヒドラジニル）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７４】
0006657182.tif 000083
標題化合物を実施例１８に従って調製した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてＮ−アセチルヒドラジドを用いた。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物を単離した。
【０３３３】
実施例２０：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例２１：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸
及び
実施例２１ａ：（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸
【化７５】
0006657182.tif 000084
【化７６】
0006657182.tif 000085
ステップ１：（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（２−（２−アセチルヒドラジニル）−１−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−オキソエトキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１）
化合物３１を、化合物１２及び２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−ジアゾ酢酸エチルから、実施例２０に従って合成した。
【０３３５】
ステップ２：（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メトキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）の調製
化合物３１（７２．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（７４μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＣｌ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３２（５２．９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝７９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
ステップ３：（（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸（３３）の調製
Ｎ２雰囲気下、化合物３２（５２．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（５２μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去して、粗生成物を明褐色の発泡物として得た。この粗生成物を更に精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３７】
ステップ４：実施例２１及び２１ａ：（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸及び（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル）ホスホン酸の調製
上記の粗生成物を９０％  ＨＣＯ２Ｈ（１．５ｍＬ）に溶解した。この混合物を室温で３．５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。上記２の画分を減圧下、室温で留去した後、残渣を５０ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、実施例２１に対応する最初に溶離した異性体（６．２ｍｇ）及び実施例２１ａに対応する２番目に溶離した異性体（６．３ｍｇ）のＴＦＡ塩を得た。
【０３３８】
実施例２１：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２０分、４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例２１ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．５０分、４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
実施例２２：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例２２ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７７】
0006657182.tif 000086
【化７８】
0006657182.tif 000087
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３４）
化合物１６を、溶媒としてのイソプロパノール中で、１当量のシクロプロピルアミン及びトリエチルアミンで処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、溶媒としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上で精製した。化合物３４は３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．７９４分、ｍ／ｚ＝６０４．１／６０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４１】
ステップ２：（実施例２２）（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸）及び（実施例２２ａ）（（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
化合物３４（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（１７８ｍｇ、１５３μＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。１４時間後、この反応混合物を２滴の水でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮、乾固した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例２２としての最初に溶離した異性体（９．３ｍｇ）及び実施例２２ａとしての２番目に溶離した異性体（６．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０３４２】
実施例２２：ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ：０．８６分、ｍ／ｚ＝５０８．１、５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．１１−１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４３】
実施例２２ａ：ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ：０．９９分、ｍ／ｚ＝５０８．１、５１０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），５．９８−５．９９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４７（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．１１−１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０３４４】
実施例２３：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び実施例２３ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化７９】
0006657182.tif 000088
これらの化合物を実施例２２に従って調製した。ステップ１において、シクロプロピルメチルアミンに代えてメチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例２３としての最初に溶離した異性体及び実施例２３ａとしての２番目に溶離した異性体を白色固体として得た。
【０３４５】
実施例２３：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
実施例２３ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．４６分、ｍ／ｚ＝４８２、４８４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４７】
実施例２４：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例２４ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（ベンジルアミノ）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８０】
0006657182.tif 000089
これらの化合物を実施例２２に従って調製した。シクロプロピルメチルアミンに代えてベンジルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例２４としての最初に溶離した異性体及び実施例２４ａとしての２番目に溶離した異性体を白色固体として得た。
【０３４８】
実施例２４：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．４２分、ｍ／ｚ＝５５８、５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４９】
実施例２４ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．７９分、ｍ／ｚ＝５５８、５６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
実施例２５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例２５ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８１】
0006657182.tif 000090
これらの化合物を実施例２２に従って調製した。シクロプロピルメチルアミンに代えてベンジルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例２５としての最初に溶離した異性体及び実施例２５ａとしての２番目に溶離した異性体を白色固体として得た。
【０３５１】
実施例２５：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．２０分、ｍ／ｚ＝５３６、５３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
実施例２５ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．６１分、ｍ／ｚ＝５３６、５３８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５３】
実施例２６：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸及び
実施例２６ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８２】
0006657182.tif 000091
【化８３】
0006657182.tif 000092
ステップ１：２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）酢酸エチル（３４）の調製
Ｎ２雰囲気下、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（３、２．０９５ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（５１ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のベンゼン（７２ｍＬ）溶液に、２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−ジアゾ酢酸エチル（２．３８６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流し、冷却して、Ｈ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去し、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物３４（２．９５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．８０分、ｍ／ｚ＝７０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
ステップ２：２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）酢酸エチル（３５）の調製
化合物３４（４８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｉｍ（２３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下でＤＭＦを除去して粗生成物３５を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
【０３５５】
ステップ３：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸及び（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸の調製
粗生成物３５の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を添加し、室温で５分間撹拌した後、減圧下で揮発性成分を除去した。残渣に８０％  ＨＣＯ２Ｈ（１ｍＬ）を添加し、終夜撹拌した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ＴＦＡ塩として単離された、実施例２６としての最初に溶離した異性体（２．７３ｍｇ）及び実施例２６ａとしての２番目に溶離した異性体（２．７１ｍｇ）を、白色固体として得た。
【０３５６】
実施例２６：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例２６ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝５１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
実施例２７：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例２７ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８４】
0006657182.tif 000093
これらの化合物を実施例２０に従って合成した。シクロプロピルメチルアミンに代えてナトリウムエトキシドのエタノール溶液を用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ＴＦＡ塩として単離された、実施例２７としての最初に溶離した異性体及び実施例２７ａとしての２番目に溶離した異性体を得た。
【０３５９】
実施例２７：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １０．０４。１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ −７４．８１。
【０３６０】
実施例２７ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１６分、ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １０．１３。１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ −７４．８０。
【０３６１】
実施例２８：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例２８ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８５】
0006657182.tif 000094
【化８６】
0006657182.tif 000095
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（３５ａ）
化合物３５ａを、化合物３及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチルから出発して、実施例１のステップ１の方法によって合成した。ＬＣＭＳ方法１：５５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
ステップ２：化合物３５ｂ
化合物３５ａ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）溶液に、排気及びＮ２の流し込みを３回行い、続いてＺｎＭｅＣｌ（０．２０μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、８０℃で終夜撹拌した。反応が５０％完了したように思われ、追加のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＺｎＭｅＣｌ（０．２０μＬ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を添加し、８０℃で４時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。この反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブライン、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を留去した。粗物質を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを利用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（３５ｂ、５４ｍｇ）を得た。
【０３６３】
ステップ３：（実施例２８）（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸及び（実施例２８ａ）（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
化合物３５ｂを、実施例１のステップ３に記載したようにして、実施例２８及び２８ａの化合物へと転化させた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ＴＦＡ塩として単離された、実施例２８としての最初に溶離した異性体及び実施例２８ａとしての２番目に溶離した異性体を得た。
【０３６４】
実施例２８：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１，２９（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．３６。
【０３６５】
実施例２８ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．６９。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．５１。
【０３６６】
実施例２９：（（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
及び
実施例２９ａ：（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
【化８７】
0006657182.tif 000096
【化８８】
0006657182.tif 000097
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル（３６）
化合物１６（３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、上記溶液にＭｅＩ（３６５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過及び濃縮して粗生成物３６を得た。この残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：４）によって精製して、化合物３６（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル）を黄色の油状物として得た（２００ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ：１．１７０分、ｍ／ｚ＝５９７．１／５９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）（塩素同位体）。
【０３６７】
ステップ２：（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２−クロロ−６−アミノエチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）プロパン酸エチル）（３７）
この化合物を、化合物３６（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、実施例１のステップ４に従って合成し、化合物３７を無色の油状物として得た。収量：２００ｍｇ（９８％）、ＬＣＭＳ方法２  ｔＲ値：０．８４１分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６．１／６０８．１（塩素同位体）。この混合物を分取ＳＦＣ方法１によって分離して、化合物３７ａ（８７．５ｍｇ）及び化合物３７ｂ（８３ｍｇ）を得た。
【０３６８】
化合物３７ａ：ＬＣ  ＭＳ方法２：ｔＲ：０．８３７分、ｍ／ｚ＝６０６．１／６０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）（塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），６．１４−６．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２６（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．９５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１５Ｈ）。
【０３６９】
化合物３７ｂ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ：０．８４５分、ｍ／ｚ＝６０６．１／６０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）（塩素同位体）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），６．１２−６．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１８（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２７（ｍ，６Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，１５Ｈ）。
【０３７０】
ステップ３：実施例２９：（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸及び実施例２９ａ：（（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）ホスホン酸
実施例２９の化合物（化合物３７ａ由来）及び実施例２９ａの化合物（化合物３７ｂ由来）を、実施例１のステップ３の方法に従って調製した。
【０３７１】
実施例２９：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．２２分、ｍ／ｚ  ５１０．３、５１２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｂ，２Ｈ），１．６３（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ １２．９（ｓ）。
【０３７２】
実施例２９ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．３８分、ｍ／ｚ  ５１０．４、５１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．２２（ｂｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），３．５９（ｂ，２Ｈ），１．６４（ｄ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。；３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ １３．２（ｓ）。
【０３７３】
実施例３０：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３０ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化８９】
0006657182.tif 000098
これらの化合物を、１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメトルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチルから、実施例１に記載のように、但しステップ２を割愛して合成した。最終的な化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体、実施例３０及び２番目に溶離した異性体、実施例３０ａをＴＦＡ塩として得た。
【０３７４】
実施例３０：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ７．９５（ｄ，１Ｈ），５．７４（ｄ，１Ｈ），５．５４（ｄ，１Ｈ），４．１９−３．７７（ｍ，６Ｈ），３．６５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １０．７３。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ −７４．６３。
【０３７５】
実施例３０ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．２１（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６４（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １０．９４。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ −７４．３４。
【０３７６】
実施例３１：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化９０】
0006657182.tif 000099
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン）に代えて１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例１７に従って合成した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてメチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ジアステレオマーの混合物として且つＴＦＡ塩として単離した。
【０３７７】
実施例３１：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．１４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３９（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．００（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ −７４．４３１。
【０３７８】
実施例３２：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化９１】
0006657182.tif 000100
この化合物を、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシラート９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−６−アミン）に代えて１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから出発し、実施例１７に従って合成した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてエチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ジアステレオマーの混合物として且つＴＦＡ塩として単離した。
【０３７９】
実施例３２：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．１３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．７２（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｂｒｍ，１Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，８Ｈ），３．１７（ｓ，６Ｈ），１．０２２（ｓ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １２．２８，１２．０５。１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ −７３．５５。
【０３８０】
実施例３３：（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３３ａ：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化９２】
0006657182.tif 000101
【化９３】
0006657182.tif 000102
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（４５）
化合物３（０．５０７６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＫＯＢｕｔ（１．６１ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５％  メタノール／ＤＣＭで４０分かけて溶離する８０ｇのカラム）によって精製して、化合物４５を発泡物として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ  ３５３（ＭＨ＋）。
【０３８１】
ステップ２：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４６）
化合物４５（０．３３０２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４３９０ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム二量体（０．０１３７ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応物を窒素下、１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３０分かけて溶離する４０ｇのカラム）によって精製して、化合物４６（０．２９２０ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．３４分、ｍ／ｚ  ５７５（ＭＨ＋）。
【０３８２】
ステップ３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸及び（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５７０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液に、２ｍＬのブロモトリメチルシランを添加した。この反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）でクエンチした。室温で９時間撹拌した後、この反応混合物をＮＨ４ＯＨ（３ｍＬ）で処理した。更に１４時間後、減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として２種の生成物を得、これを５ｍＬの蒸留水に溶解し、次いで凍結乾燥して、標題化合物を得た。
【０３８３】
実施例３３（ジアステレオマーの混合物）：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．３１分、ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
実施例３３ａ：（ジアステレオマーの混合物）：（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．６１、ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８５】
実施例３４：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３４ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化９４】
0006657182.tif 000103
【化９５】
0006657182.tif 000104
標題化合物を、化合物１６から、マイクロ波条件下でエチルアミンのＥｔＯＨ溶液により処理することによって合成した。実施例１のステップ３に記載のようにして、得られた粗生成物を更につくり込んだ。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例３４及び２番目に溶離した異性体実施例３４ａをＴＦＡ塩として得た。
【０３８６】
実施例３４  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ａｐｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，１Ｈ），３．６８（ａｐｓ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １１．２。１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ−７５．８２。
【０３８７】
例３４ａ。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，１Ｈ），３．７０（ａｐｓ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ １２．３１。１９Ｆ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ −７４．８。
【０３８８】
実施例３５：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化９６】
0006657182.tif 000105
【化９７】
0006657182.tif 000106
【０３８９】
ステップ１：化合物４７
化合物１３（１５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＮＨ２ＯＨの水溶液（５０％、１ｍＬ）を添加し、室温で終夜撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。粗物質を過剰のＴＦＡで処理し、反応が完結するまで監視した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ジアステレオマーの混合物としてＴＦＡ塩として単離した。（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（４７）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ａｐｄ，２Ｈ），６．１０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．３７（ｍ，４ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１０Ｈ），３．９９−３．８３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，１２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １６．９５，１６．８１。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ７７．６１。
【０３９０】
ステップ２：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
標題化合物を化合物４７から実施例１、ステップ３に従って合成した。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
実施例３６：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３６ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化９８】
0006657182.tif 000107
【化９９】
0006657182.tif 000108
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアートを、実施例１のステップ１に記載されるようにジアゾホスホノ酢酸トリエチルと反応させて、該化合物から標題化合物を合成した。次いで、この粗製の中間体を室温で終夜、ＥｔＯＨ中の１０ｍｏｌ％  Ｋ２ＣＯ３で処理した。この溶液をろ過し、粗物質を、実施例１のステップ３に記載されるように更に処理した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ＴＦＡ塩として単離された、最初に溶離した異性体実施例３６及び２番目に溶離した異性体実施例３６ａを得た。
【０３９２】
実施例３６：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４５。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７６．９７。
【０３９３】
実施例３６ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ４Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７６．９１。
【０３９４】
実施例３７：（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３７ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１００】
0006657182.tif 000109
【化１０１】
0006657182.tif 000110
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（５０）
化合物１７（０．０７８０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２７０ｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）、及びＡｌ（ＣＨ３）３（２．０Ｍヘプタン溶液、１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を７５℃で２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１０％  メタノール／ＤＣＭで４０分かけて溶離する４０ｇのカラム）により精製して、化合物５０（４７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９０分、ｍ／ｚ  ５４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９５】
ステップ２：
（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸を、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（０．０４７４ｇ）から、実施例１のステップ３に記載の方法によって調製した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例３７及び２番目に溶離した異性体実施例３７ａをＴＦＡ塩として得た。
【０３９６】
実施例３７：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
実施例３７Ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ  ４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
実施例３８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１０２】
0006657182.tif 000111
【化１０３】
0006657182.tif 000112
ステップ１：２−（ジメトキシホスホリル）−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１）
化合物５１を、化合物３及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１のステップ１に記載の方法によって合成した。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ  ４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
ステップ２．２−（ジメトキシホスホリル）−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２）
化合物５１（０．１６０５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２８ｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）、及びＡｌ（ＣＨ３）３（２．０Ｍヘプタン溶液、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を７５℃で２１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜１０％  メタノール／ＤＣＭで４０分かけて溶離する４０ｇのカラム）によって精製して、０．０５８２ｇの２−（ジメトキシホスホリル）−２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．０６分、ｍ／ｚ  ５４３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
ステップ３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸。（実施例３８）
化合物５２（０．０５８２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を添加し、室温で２４時間撹拌し、水（２ｍＬ）でクエンチした。室温で３日間撹拌した後、この反応混合物をＮＨ４ＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。更に２時間後に、減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジメチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸を得、これを５ｍＬの蒸留水に溶解し、次いでジアステレオマーの混合物として凍結乾燥した。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４１９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
実施例３９：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例３９ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１０４】
0006657182.tif 000113
【化１０５】
0006657182.tif 000114
ステップ１：（２−ベンジル−９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５４）
Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ヨード−アデノシン（５３、２０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２−ヨード−アデノシンから、Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．，ら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０（３９），９２００ページに記載されるようにして合成した。脱気した化合物５３のＴＨＦ（１．８ｍＬ）溶液に、ベンジル亜鉛ブロミド（１．６３ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、ＬＣＭＳ方法１によって監視して、反応が完結するまで５０℃で加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと０．５Ｍ  ＨＣｌとの間で分配させた。有機相を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。粗物質５４を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５４を無色の油状物として得た（１３９ｍｇ）。
【０４０２】
ステップ２：Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンジル−アデノシン（５５）
この反応を、ＤＭＦ中の化合物５４（１３０ｍｇ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３当量）、ＴＥＡ（１．０当量）を用いて、（上記の）ステップ１に記載のように行い、所望のビス−Ｂｏｃ生成物（５５、１３２ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
ステップ３：Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンジル−アデノシン（５６）
化合物５５（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（０．２８ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で３時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５６（１２０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝５９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
ステップ４：化合物５７
化合物５６（１２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−（ビス（ベンジルオキシ）ホスホリル）−２−ジアゾ酢酸エチル（１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２ｍＬ）溶液に、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を終夜還流した。減圧下で揮発分を除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５７（１３０ｍｇ）を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝７１２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０５】
ステップ５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸及び（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ベンジル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
化合物５７（６５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（７ｍｇ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物をセライト上でろ過し、次いでろ液を濃縮し、粗生成物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解した。室温で２時間後に水（３滴）を添加し、この反応物を室温で更なる時間撹拌した。減圧下で揮発分を除去し、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した実施例３９（７ｍｇ）及び２番目に溶離した実施例３９ａ（７．７ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０４０６】
実施例３９：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｚ＝５２４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｔ，２Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），５．９６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１１−４．２８（ｍ，６Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．７４（ｂｓ）。
【０４０７】
実施例３９ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．１３分、ｍ／ｚ＝５２４．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．４５（ｍ，５Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．１９（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｂｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １０．９９（ｂｓ）。
【０４０８】
実施例４０：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４０ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１０６】
0006657182.tif 000115
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において以下の操作を実施した。脱気した、Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ヨード−アデノシン（１９２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ、４：１）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、この混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色の油状物として得た（８４ｍｇ）。この化合物を、実施例３９のステップ５に記載したように更につくり込んだ。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂにより精製して、最初に溶離した異性体実施例４０及び２番目に溶離した異性体実施例４０ａを得た。
【０４０９】
実施例４０：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．８５分、ｍ／ｚ＝５４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １０．８８（ｂｓ）。
【０４１０】
実施例４０ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．２８分、ｍ／ｚ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １０．４８（ｂｓ）。
【０４１１】
実施例４１：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４１ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１０７】
0006657182.tif 000116
標題化合物を実施例４０に記載の方法によって合成した。ステップ３において、フェニルボロン酸に代えて３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を利用した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４１及び２番目に溶離した異性体実施例４１ａを得た。
【０４１２】
実施例４１：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．８５分、ｍ／ｚ＝５４６．５（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂｓ，１Ｈ），４．５５−４．６７（ｍ，３Ｈ），４．２８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １０．８８（ｂｓ）。
【０４１３】
実施例４１ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝４．２８分、ｍ／ｚ＝５４６．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ） δ ９．７７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １０．４８（ｂｓ）。
【０４１４】
実施例４２：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４２ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１０８】
0006657182.tif 000117
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において以下の操作を利用した。Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ヨード−アデノシン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．１ｍＬ）溶液に、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。この混合物をジエチルエーテルで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。一つにまとめたろ液を０．５Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水した。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２５ｍｇ）を無色の油状物として得た。この化合物を、実施例３９のステップ４及び５に記載したように更につくり込んだ。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４２及び２番目に溶離した異性体実施例４２ａを得た。
【０４１５】
実施例４２：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．２８分、ｍ／ｚ  ５０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ） δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．８９，（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ８．７１（ｓ）。
【０４１６】
実施例４２ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．７５分、ｍ／ｚ  ５０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ） δ ９．０８（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ８．４０（ｂｓ）。
【０４１７】
実施例４３：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１０９】
0006657182.tif 000118
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから、実施例１に記載の方法によって合成した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ジアステレオマーの混合物として且つＴＦＡ塩として単離した。
【０４１８】
実施例４３（ジアステレオマーの混合物）：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．０２（ｓ），６．１１（ｄ），５．９８（ｄ），４．６９（ｔ），４．５（ｔ），４．４（ｄ），４．３３（ｍ），４．２５（ｍ），４．１２（ｍ），３．９８（ｍ），３．８２（ｍ），２．６２（ｓ），２．６０（ｓ），１．２９（ｔ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４５，１０．７０。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．４４。
【０４１９】
実施例４４：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４４ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１０】
0006657182.tif 000119
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−（エチルチオ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから、実施例１に記載の方法によって合成した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４４及び２番目に溶離した異性体実施例４４ａを得た。
【０４２０】
実施例４４：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，１Ｈ，１８Ｈｚ），４．１７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０４２１】
実施例４４ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ９．２２（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ，１８Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），１．３５（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０４２２】
実施例４５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４５ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１１】
0006657182.tif 000120
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において、ベンジル亜鉛ブロミドに代えてＺｎＣＮ２を利用した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４５及び２番目に溶離した異性体実施例４５ａを得た。
【０４２３】
実施例４５  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．５７分、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８２（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，１Ｈ，１８Ｈｚ），４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４５。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．４２。
【０４２４】
実施例４５ａ  ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ １１．４６。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．７４。
【０４２５】
実施例４６：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４６ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−イソブチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１２】
0006657182.tif 000121
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において、ベンジル亜鉛ブロミドに代えてイソブチル亜鉛ブロミドを用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４６及び２番目に溶離した異性体実施例４６ａを、無色の油状物として得た。
【０４２６】
実施例４６：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ８．４５（ｓ）。
【０４２７】
実施例４６ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．６５分、ｍ／ｚ＝４９０．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ８．３６（ｂｓ）。
【０４２８】
実施例４７：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−クロロベンジル）マロン酸
【化１１３】
0006657182.tif 000122
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２において４−クロロベンジルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例４７を得た。
【０４２９】
実施例４７：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７；５２８．２及び５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３０】
実施例４８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−シアノベンジル）マロン酸
【化１１４】
0006657182.tif 000123
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２において４−シアノベンジルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、実施例４８をＴＦＡ塩として得た。
【０４３１】
実施例４８：ＬＣＭＳ方法２：tＲ＝１．１７分；５１９．２及び５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
実施例４９：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例４９ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾール−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１５】
0006657182.tif 000124
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において以下の操作を利用した。脱気したＮ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ヨード−アデノシン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスズ）オキサゾール（０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１００℃で終夜加熱した。減圧下でＤＭＦを除去した。粗生成物をそのまま次の反応に用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例４９及び２番目に溶離した異性体実施例４９ａを得た。
【０４３３】
実施例４９：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），５．００（ｔ，１Ｈ），４．５６（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．６７（ｓ）。
【０４３４】
実施例４９ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｔ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｂｓ）。
【０４３５】
実施例５０：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例５０ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シクロプロピル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１６】
0006657182.tif 000125
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ３において、ベンジル亜鉛ブロミドに代えてシクロプロピル亜鉛ブロミドを用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５０及び２番目に溶離した異性体実施例５０ａを得た。
【０４３６】
実施例５０：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７４．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，４Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．６１（ｓ）。
【０４３７】
実施例５０ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，１Ｈ），４．２３（ｑ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．３５（ｓ）。
【０４３８】
実施例５１：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（（Ｒ）−オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例５１ａ：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（（Ｓ）−オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例例５１ｂ：（（１Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（オキサゾリジン−２−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１７】
0006657182.tif 000126
標題化合物を実施例４９に記載の方法によって合成した。ステップ５において、ＭｅＯＨ中で４時間水素化を行った。最終生成物を、実施例４９に記載のようにして、逆相クロマトグラフィーにより単離した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５１及び２番目に溶離した異性体実施例５１ａ及び３番目に溶離した異性体を実施例５１ｂとして得た。実施例５１ｂはジアステレオマーの混合物であることが判った。
【０４３９】
実施例５１：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．３４（ｑ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．４９（ｓ）。
【０４４０】
実施例５１ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝５０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｔ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．３５（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ８．４９（ｓ）。
【０４４１】
実施例５１ｂ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１２分及び１．９３分、ｍ／ｚ＝５０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．００（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１６，ｑ，２Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｑ，２Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．３９（ｓ）。
【０４４２】
実施例５２：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例５２ａ：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１１８】
0006657182.tif 000127
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから、実施例１に記載したようにして合成した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５２及び２番目に溶離した異性体実施例５２ａを得た。
【０４４３】
実施例５２：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．６６（ｓ）。
【０４４４】
実施例５２ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ９．１１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．５３（ｂｓ）。
【０４４５】
実施例５３：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
及び
実施例５３ａ：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１１９】
0006657182.tif 000128
標題化合物を実施例２０に記載の方法によって合成した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ＴＦＡ塩として単離した。
【０４４６】
実施例５３：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４２４．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．２４−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｄｄ，１Ｈ），）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．６６（ｓ）。
【０４４７】
実施例５３ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｄ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｔ，１Ｈ），４．２７−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ），ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．５３（ｂｓ）。
【０４４８】
実施例５４：（１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例５４ａ：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
例５４ｂ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−シアノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１２０】
0006657182.tif 000129
【化１２１】
0006657182.tif 000130
ステップ１：Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−シアノ−アデノシン（５８）
脱気した、Ｎ６，Ｎ６−ビス−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−２’−３’−Ｏ−イソプロピリデン−２−ヨード−アデノシン（５３、５００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、亜鉛末（２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（４７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．３ｍＬ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（６６７μＬ、（０．０５当量））を添加し、この反応物を８０℃で５分間加熱し、次いで（３０分間）熟成させたＰｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１００ｍｇ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（１７μＬ）のＤＭＡ（５ｍＬ）溶液を上記の混合物に添加した。この反応物を８０℃で終夜加熱した。減圧下で揮発分を除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物５８（２５５ｍｇ）を無色の油状物として得た。この化合物を、実施例３９に記載されたステップ２〜４に従って更につくり込んだ。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５４をジアステレオマーの混合物として、及び２番目に溶離した異性体例５４ｂ及び３番目に溶離した異性体例５４ａを得た。
【０４４９】
実施例５４：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．２０分、ｍ／ｚ＝４３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５０】
実施例５４ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝２．４３分；ｍ／ｚ＝４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．９２（ｓ）。
【０４５１】
実施例５４ｂ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．２０分；ｍ／ｚ＝４８７．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８２（ｓ）。
【０４５２】
実施例５５：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例５５ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−（アミノメチル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１２２】
0006657182.tif 000131
【化１２３】
0006657182.tif 000132
標題化合物を実施例３９に記載の方法によって合成した。ステップ５において、４時間行った水素化にＭｅＯＨを用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５５（２．０ｍｇ）及び２番目に溶離した異性体実施例５５ａ（３．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０４５３】
実施例５５：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ） δ ８．９１（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，１ｈ），４．９１（ｔ，１Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１６２ＭＨｚ） δ ９．０５（ｓ）。
【０４５４】
実施例５５ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝４９１．６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。３１Ｐ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．８６（ｓ）。
【０４５５】
実施例５６：（１−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）−２−メトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１２４】
0006657182.tif 000133
【化１２５】
0006657182.tif 000134
標題化合物を、（２−シアノ−９−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メルカプトメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発して、実施例１に記載の方法によって合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０４５６】
実施例５６（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５７】
実施例５７：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシエチル）ホスホン酸
及び
実施例５７ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシエチル）ホスホン酸
【化１２６】
0006657182.tif 000135
【化１２７】
0006657182.tif 000136
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（１−（ジエトキシホスホリル）−２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（６４）
Ｎ６−ジベンゾイル−アデノシン−２’，３’−ジベンゾアート（６３、５１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（３７９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のベンゼン（２．５ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加して終夜加熱還流した。減圧下で揮発分を除去し、粗生成物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物６４（３７０ｍｇ）を無色の油状物として得た。
【０４５８】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（１−（ジエトキシホスホリル）−２−ヒドロキシエトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（６５）
化合物６４（７７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（４２ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで分配させた。一つにまとめた有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。粗生成物（７７ｍｇ）をそのまま次の反応に用いた。
【０４５９】
ステップ３：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシエチル）ホスホン酸及び（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ヒドロキシエチル）ホスホン酸
化合物６５（７７ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（２００μＬ）を添加した。この混合物を２時間還流し、室温まで放冷した。水（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）を添加した。この反応物を終夜還流した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例５７及び２番目に溶離した異性体実施例５７ａを得た。
【０４６０】
実施例５７：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）;１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｔ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６１】
実施例５７ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３９２．４（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４６２】
実施例５８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１２８】
0006657182.tif 000137
【化１２９】
0006657182.tif 000138
ステップ１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（６７）
化合物６６（２．６０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）、Ｉｍ（１．０３ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）、及びＴＢＤＭＳＣｌ（１．２７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応物を氷水でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を更に精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋）。
【０４６３】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（６８）
氷冷した、化合物６７（６．６２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の混合物に、ベンゾイルクロリド（８ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、その後、追加のベンゾイルクロリド（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で更に６７時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷浴で冷却し、メタノール（２４ｍＬ）でクエンチした。３時間後に、減圧下で溶媒を除去し、残渣に飽和ブラインを加え、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（０〜２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３０分かけて溶離する１２０ｇのカラム）によって精製して、化合物６８を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝２．３９分、ｍ／ｚ  ９２４（ＭＨ＋）。
【０４６４】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（６９）
氷冷した化合物６８のＴＨＦ（６５ｍＬ）溶液に、酸水溶液（ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、１：１、１２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１９時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（６．７０ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２０〜５０％  酢酸エチル／ヘキサンで４０分かけて溶離する３３０ｇのカラム）によって精製して、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（６９）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．９０分、ｍ／ｚ  ８１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６５】
ステップ４：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−（Ｎ−ベンゾイルベンズアミド）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−（ジメトキシホスホリル）−２−オキソエトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジイルジベンゾアート（７０）
化合物６９（０．２８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１０ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム二量体（６０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、次いで窒素下、１００℃で２４時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサンで４０分かけて溶離する４０ｇのカラム）によって精製して、化合物７０（０．２８９ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝２．０２分、ｍ／ｚ  １０３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
ステップ５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−ベンズアミド−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸（７１）
化合物７０（０．１００３ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１．５ｍＬ）でクエンチした。２時間後に、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、ＮＨ４ＯＨ（１．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、実施例５８をジアステレオマーの混合物として得た。
【０４６７】
実施例５８：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝３．００、３．１５分、ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６８】
実施例５９：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
及び
実施例５９ａ：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸及び
実施例５９ｂ：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（ヒドロキシアミノ）−２−ヨード−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３０】
0006657182.tif 000139
【化１３１】
0006657182.tif 000140
粗製の化合物７１をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＮＨ２ＯＨの５０％水（２．５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、以下の順に溶離した３種の生成物を得た。すなわち、実施例５９、実施例５９ａ、及び実施例５９ｂである。これらを５ｍＬの蒸留水に再溶解し、次いで凍結乾燥して、ＴＦＡ塩を白色の綿毛状固体として得た。
【０４６９】
実施例５９：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
実施例５９ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
実施例５９ｂ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
実施例６０：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
及び
実施例６０ａ：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３２】
0006657182.tif 000141
標題化合物を、１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンから出発して、ステップ４〜６に従って、実施例５９に記載の方法によって合成した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、最初に溶離した異性体実施例６０及び２番目に溶離した異性体実施例６０ａを白色固体として得た。
【０４７３】
実施例６０：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７４】
実施例６０ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ ８．２６（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄ，１Ｈ），５．６１（ｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０４７５】
実施例６１：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
及び
実施例６１ａ：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３３】
0006657182.tif 000142
【化１３４】
0006657182.tif 000143
ステップ１：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２）
化合物３（２．４３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及び２−ジアゾ−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍＬ）溶液に、酢酸ロジウム二量体（０．０６２６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２下、１００℃で１７時間撹拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（３０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサンで４０分かけて溶離する８０ｇのカラム）によって精製して、化合物７２（２．１４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝５８３、５８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
ステップ２：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３）
化合物７２（１．０７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、７Ｎ  ＮＨ３／メタノール（１７ｍＬ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（０〜５％  メタノール／ＤＣＭで４０分かけて溶離する１２０ｇのカラム）によって精製して、化合物７３を固体として得た（０．５１ｇ）。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝５６４、５６６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
ステップ３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
化合物７３（０．０９７７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２２時間撹拌し、次いで水（１．５ｍＬ）でクエンチした。その後、これを室温で２４時間撹拌し、次いでＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で処理した。更に２時間後、減圧下、室温で溶媒をで除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例６１に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例６１ａに対応する。
【０４７８】
実施例６１：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４４０、４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７９】
実施例６１ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４４０、４４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８０】
実施例６２：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３５】
0006657182.tif 000144
【化１３６】
0006657182.tif 000145
２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２、０．０９０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１．４ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）でクエンチした。室温で４時間撹拌した後、減圧下、室温で溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸をジアステレオマーの混合物として得た。
【０４８１】
実施例６２：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４５９、４６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８２】
実施例６３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３７】
0006657182.tif 000146
【化１３８】
0006657182.tif 000147
実施例６２に記載のようにして、化合物７４をＴＭＳＢｒで処理した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製し、２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸をジアステレオマーの混合物として得て、これを水（５ｍＬ）に溶解し、次いで凍結乾燥して白色の綿毛状固体を得た。
【０４８３】
実施例６３：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝４５４、４５６（Ｍ＋Ｈ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ ９．１５，８．９０（ｓ，１Ｈ），５．８８−５．８５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０４８４】
実施例６４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（イソプロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１３９】
0006657182.tif 000148
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから出発して、実施例６１に記載の方法によって合成した。ステップ２においてイソプロピルアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０４８５】
実施例６４：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８６】
実施例６５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（フェニルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１４０】
0006657182.tif 000149
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから出発して、実施例６１に記載の方法によって合成した。ステップ２においてアニリンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０４８７】
実施例６５：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７（ａｐ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１３，１１．８８。
【０４８８】
実施例６６：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１４１】
0006657182.tif 000150
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから出発して、実施例６１に記載の方法によって合成した。ステップ２において４−ヒドロキシピペリジンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０４８９】
実施例６６：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０９、１．１３分、ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例６７：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１４２】
0006657182.tif 000151
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから出発して、実施例６１に記載の方法によって合成した。ステップ２においてメチルアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０４９１】
実施例６７：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝４２０（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ａ ｐｓ，１Ｈ），３．７７−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１１，１１．９。
【０４９２】
実施例６８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
【化１４３】
0006657182.tif 000152
標題化合物を実施例２に記載の方法（ステップ２を割愛）によって合成した。ステップ３において（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０４９３】
実施例６８：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４７４．２及び４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９４】
実施例６９：（Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
及び
実施例６９ａ：（Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１４４】
0006657182.tif 000153
標題化合物を、（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−メチル−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから出発して、実施例１に記載の方法によって合成した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例６９に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例６９ａに対応する。
【０４９５】
実施例６９：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
例６９ａを：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９７】
実施例７０：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７０ａ：（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１４５】
0006657182.tif 000154
【化１４６】
0006657182.tif 000155
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（７６）の調製
（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンタン−１，２−ジオール塩酸塩（７５）（４．１０ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（１３．８ｍＬ、１１１．６５ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（３．ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。ＴＥＡ（６．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を更に５分間撹拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。残渣にブラインを加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２回）及びＤＣＭ（８回）で抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物７６（４．４７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９４分  ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ４．４７−４．４９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０４９８】
ステップ２：（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）カルバミン酸ベンジル（７７）の調製
化合物７６（９７８ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＣｂｚＯＳｕ（１．５６３ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．７８８ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。この反応混合物をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して化合物７７（１．３４７ｇ）を得、これを次のステップに直接用いた。
【０４９９】
ステップ３：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（７８）の調製
Ｎ２雰囲気下、化合物７７、Ｒｈ２（ＯＡｃ）４（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のベンゼン（３７ｍＬ）溶液に、２−（ビス（メトキシ）ホスホリル）−２−ジアゾ酢酸エチル（７４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間還流し、室温まで冷却し、次いでＨ２Ｏで洗浄した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去して乾固させた。残渣を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物７８（１．０７７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
ステップ４：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（７９）の調製
化合物７８（１．０７７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気下（風船）で３０分間撹拌した。この反応混合物をろ過及び濃縮して化合物７９（７５９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝０．６２分、ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０１】
ステップ５：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（２−アミノ−６−クロロベンズアミド）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（８０）の調製
化合物７９（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８０（１９６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５．１及び５３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
ステップ６：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（８１）の調製
化合物８０（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）及びオルトギ酸トリエチル（５ｍＬ）の混合物を１３５℃で７日間加熱した。この反応混合物を濃縮、乾固し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８１（３２ｍｇ）を得た。
【０５０３】
ステップ７：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（実施例７０）及び（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸（実施例７０ａ）の調製。
化合物８１（３２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）（０．１１３ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒを添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を更に３０分間撹拌した。これを直接ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７０（９．４ｍｇ）に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例７０ａ（９．２ｍｇ）に対応する。
【０５０４】
実施例７０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）８．７２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑＪ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ，），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０５】
実施例７０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）８．９０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ，），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０６】
実施例７１：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−ホスホノ酢酸
【化１４７】
0006657182.tif 000156
【化１４８】
0006657182.tif 000157
化合物８１（４．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＡＣＮ（１ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．０５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を更に３０分間撹拌し、その後減圧下で濃縮、乾固した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、この溶液に２Ｍ  ＬｉＯＨ（３滴）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、その後５０％  ＨＣＯ２Ｈ（２滴）を添加した。粗反応混合物を分取ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、実施例７１（９．４ｍｇ）をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９１分、ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０７】
実施例７２：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７２ａ：（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１４９】
0006657182.tif 000158
標題化合物を実施例７０に記載の方法によって合成した。ステップ５において、２−アミノ−６−クロロ安息香酸に代えて２−アミノ−６−ブロモ安息香酸を利用した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７２（９．４ｍｇ）に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例７２ａ（９．２ｍｇ）に対応する。
【０５０８】
実施例７２：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０９】
実施例７２ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝４７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
実施例７３：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７３ａ：（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−シアノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１５０】
0006657182.tif 000159
標題化合物を実施例７０に記載の方法によって合成した。ステップ５において、２−アミノ−６−クロロ安息香酸に代えて２−アミノ−６−ブロモ安息香酸を利用した。ステップ６からの中間体を、更に以下の反応に供した。
【０５１１】
【化１５１】
0006657182.tif 000160
５ｍＬのバイアル中に仕込んだ、５０ｍＭ  Ｈ２ＳＯ４／ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気し、且つこれにＮ２を充填した。この混合物を８０℃で３０分間加熱した。２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−ブロモ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（８２）（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ末（０．８ｍｇ）及びＤＭＡ（３ｍＬ）を仕込んだ別なフラスコ中で、この系を５分間脱気し、且つこれにＮ２を充填した。この混合物に、調製した触媒の約半分を、管を通して導入した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。減圧下で溶媒を除去した。ＥＡを加え、セライトの充填物を通してろ過した。ろ液を濃縮、乾固した。粗生成物（８３）（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５−シアノ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル）を、実施例７０のステップ７に記載した方法に用いた。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７３に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例７３ａに対応する。
【０５１２】
実施例７３：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１３】
実施例７３ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１４】
実施例７４：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）マロン酸
【化１５２】
0006657182.tif 000161
【化１５３】
0006657182.tif 000162
ステップ１：２−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ベンズアミド（８４）の調製
化合物７６（１．２２ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（３０ｍＬ）、２−アミノ−６−クロロ安息香酸（１．２４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、続いてＨＢＴＵ（２．７４ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物８４を得た。この混合物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８４（２．２３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝３４１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１５】
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロベンズアミド（８５）の調製
イミダゾール（８９３ｍｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を含む化合物８４（２．２３ｇ、６．０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１．８８ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。これをＤＣＭで希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この混合物を、溶離液としてヘキサン−酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８５（１．１１７ｇ）を灰白色の発泡物として得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝３．９４分、ｍ／ｚ＝５７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１６】
ステップ３：３−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８６）の調製
化合物８５（１．０１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２ｍＬ）及びオルトギ酸トリエチル（１２ｍＬ）の混合物を、１３５℃で７日間加熱した。この反応混合物を濃縮、乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物８６（４１１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．３２分、ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１７】
ステップ４：５−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８７）の調製
化合物８６（４１１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）溶液にＴＭＡＦ（１９５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物にブラインを加え、ＥＡ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これをヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８７（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
ステップ５：２−（（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）マロン酸ジエチル（８８）の調製
Ｎ２雰囲気下、化合物８７（２６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（１２ｍＬ）溶液に、２−ジアゾマロン酸ジエチル（１３８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却し、水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去して乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物８８（１８６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．５４分、ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
ステップ６：２−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）マロン酸
化合物８８（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３滴）の混合物を２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮、乾固して化合物８９を得た。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液（５滴）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、その後５０％  ＨＣＯ２Ｈによって中和した。この混合物を分取ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、実施例７４（１５ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
実施例７５：（２−（エチルアミノ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１５４】
0006657182.tif 000163
【化１５５】
0006657182.tif 000164
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９０）
化合物７６（１．６０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、粗製）のｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン（１．４０ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．５９ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ方法２によって精製して、化合物９０（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．５０分、ｍ／ｚ＝３１４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．７３−６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，），４．６０−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４０−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ）。
【０５２１】
ステップ２：Ｎ４−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（９１）
化合物９０のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（１７６ｍｇ、０６４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ込み、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、次いでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、Ｎ４−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロピリミジン−４，５−ジアミン（９１、１２０ｍｇ）を白色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．６８（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ），４．９９−５．０１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．２９−３．２６（ｍ，Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０５２２】
ステップ３：９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン（９２）
化合物９１（１．４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）溶液を１１０℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、９−（（３ａＳ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−６−クロロ−９Ｈ−プリン（９２、９００ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒt＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．６２−８．６４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，６Ｈ），５．０１−５．１５（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０５２３】
ステップ４：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９３）
化合物９２（８２３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．４６ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗製残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって精製して、化合物９３（３５０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．５９７分、ｍ／ｚ＝３２４．８。（Ｍ＋Ｈの＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），５．０１−５．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０５２４】
ステップ５：（２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル）（９４）
化合物９３（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（５４０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２下、９０℃で終夜撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（９４）（３２０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ方法２：Ｒｔ＝０．７１７分、ｍ／ｚ＝５４６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３）： δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，７Ｈ），３．７０−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．２９−１．３６（ｍ，１２Ｈ）。
【０５２５】
ステップ６：（２−（エチルアミノ）−１−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸ジエチル（９５）の調製
２．０Ｍ  ＥｔＮＨ２／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液中の化合物９４（７５ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＣＥＭ反応器中、９０℃で６０分間加熱した。減圧下で溶媒を除去して粗生成物９５を得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
【０５２６】
ステップ７：（２−（エチルアミノ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸（９６）の調製
粗生成物９５の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．２ｍＬ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。この混合物を更に３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮、乾固した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、実施例７６（５５ｍｇ）をＴＦＡ塩として且つジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２７】
実施例７６：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７６ａ：（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１５６】
0006657182.tif 000165
標題化合物を実施例７５に記載の方法によって合成した。ステップ１において２，４，６−ジクロロピリミジン−５−アミンを利用した。ステップ６においてアンモニアのイソプロパノール溶液を利用し、反応物を室温で２４時間撹拌した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体は実施例７６に対応し、２番目に溶離した異性体は実施例７６ａに対応する。
【０５２８】
実施例７６：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６６．２及び４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
実施例７６ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４６６．２及び４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３０】
実施例７７：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７７ａ：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−アミノ−５−ブロモ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１５７】
0006657182.tif 000166
【化１５８】
0006657182.tif 000167
ステップ１：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（２，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９７）の調製
（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−アミノ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（２３２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、２，４，６−トリクロロ−５−ニトロピリミジン（２８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．１７２ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した。この反応混合物をＥＡ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で希釈し、順次１０％クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜２０％で溶離）によって精製して、化合物９７（２９３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３１】
ステップ２：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（５−アミノ−２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９８）の調製
化合物９７（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、鉄粉（３４６ｍｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｃ（０．３５２ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ））を添加し、６０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をセライトの短いパッドを通してろ過し、固形分をＥＡ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で洗浄した。ろ液をＨ２Ｏで洗浄した。水相をＥＡ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で抽出した。一つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、化合物９８（３０３ｍｇ）を灰白色の発泡物として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
ステップ３：（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール（９９）の調製
Ｎ２雰囲気下、前のステップで得た粗生成物の無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３８μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離させ、化合物９９（２１７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３３】
ステップ４：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（５，７−ジクロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（１００）の調製
Ｎ２雰囲気下、化合物９９（２１７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びＲｈ２（ＯＡｃ）４（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ベンゼン（８ｍＬ）溶液に、２−（ビス（メトキシ）ホスホリル）−２−ジアゾ酢酸エチル（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を室温まで冷却した後、水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、留去、乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１００（２６１ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ方法１：ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝５５４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３４】
ステップ５：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル（１０１）の調製
化合物１００（８７ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に３Ｍ  ＮＨ３／ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で５分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、９６ｍｇの生成物１０１（９６ｍｇ）を得た。この生成物を更に精製することなく次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１８分、５３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
ステップ６：２−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（７−アミノ−５−クロロ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸エチル及び（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（７−アミノ−５−ブロモ−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸の調製
粗生成物１０１の無水ＡＣＮ（３ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（０．１５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加え、更に８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７７（２９ｍｇ）に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例７７ａ（７ｍｇ）に対応する。
【０５３６】
実施例７７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３７】
実施例７７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
実施例７８：（（Ｒ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例７８ａ：（（Ｓ）−１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１５９】
0006657182.tif 000168
標題化合物を実施例７５に記載の方法によって合成した。ステップ１において試薬２，４，６−ジクロロピリミジン−５−アミンを利用した。ステップ５において２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いた。ステップ６においてアンモニアのイソプロパノール溶液を利用し、室温で２４時間撹拌した。最終生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７８に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例７８ａに対応する。
【０５３９】
実施例７８；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４９４．２及び４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
実施例７８ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．３１分、ｍ／ｚ＝４９４．２及び４９６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
実施例７９：（Ｒ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−４−オキソ−３−ホスホノブタン酸
及び
実施例７９ａ：（Ｓ）−３−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−４−エトキシ−４−オキソ−３−ホスホノブタン酸
【化１６０】
0006657182.tif 000169
標題化合物を実施例８及び９に記載の方法によって合成した。（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（６−アミノ−２−フルオロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールを出発物質として利用した。第１のステップは、実施例１のステップ１に記載の操作に従って、２−ジアゾ−２−（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルの使用を含む。この反応の生成物を更に、実施例９のステップ１に記載のように、２−ブロモ酢酸エチルでアルキル化した。実施例９のステップ３によるこの中間体の更なるつくり込みによって所望の最終生成物が得られ、これをＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例７９に対応し、２番目に溶離した異性体が例７９ａに対応する。
【０５４２】
実施例７９：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６６．２及び４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
実施例７９ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５１０．２及び５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
実施例８０：（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）プロパン酸エチル
及び
実施例８０ａ：（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（エチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）プロパン酸エチル
【化１６１】
0006657182.tif 000170
標題化合物を実施例９に記載の方法によって合成した。ステップ２において、アンモニアに代えてエチルアミンを用いた。生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例８０に対応し、２番目に溶離した異性体が例８０ａに対応する。
【０５４５】
実施例８０：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６６．２及び４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
実施例８０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５１０．２及び５１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４７】
実施例８１：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例８１ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１６２】
0006657182.tif 000171
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（アセトキシメチル）シクロペンタン−１，２，３−トリイルトリアセタートから、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４（５），６２５−３９；１９８５に記載の方法によって合成した。アセトニド基は実施例７０のステップ１に記載の方法によって導入した。この反応の生成物を実施例１のステップ２及び４に記載されるようにして更につくり込んだ。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例８１に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例８１ａに対応する。
【０５４８】
実施例８１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４８５．２及び４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４９】
実施例８１ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．７５（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４８５．２及び４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５０】
実施例８２：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例８２ａ：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ジエチルアミノ）−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１６３】
0006657182.tif 000172
標題化合物を実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ３において、イソブチルアミンに代えてジエチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例８２に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例８２ａに対応する。
【０５５１】
実施例８２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．２５。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４９５．２及び４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５２】
実施例８２ａ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ −７７．１１。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４６６．２及び４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５３】
実施例８３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
【化１６４】
0006657182.tif 000173
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２の操作を割愛した。ステップ３において（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５５４】
実施例８３：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４７４．２及び４７６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５５】
実施例８４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）マロン酸
【化１６５】
0006657182.tif 000174
標題化合物を実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ２において２，６−ジフルオロベンジルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５５６】
実施例８４：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝５３０．２及び５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５７】
実施例８５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）マロン酸
【化１６６】
0006657182.tif 000175
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２において２−シアノベンジルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５５８】
実施例８５：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝５１９．２及び５２１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５９】
実施例８６：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）マロン酸
【化１６７】
0006657182.tif 000176
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２において２−メチルスルホンベンジルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５６０】
実施例８６：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５７２．２及び５７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６１】
実施例８７：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
及び
実施例８７ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１６８】
0006657182.tif 000177
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールを、５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（アセトキシメチル）シクロペンタン−１，２，３−トリイルトリアセタートから出発して、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，４（５），６２５−３９；１９８５に記載の方法によって調整した。アセトニド基は実施例７０のステップ１に記載の方法によって導入した。この反応の生成物を実施例１のステップ２及び４に記載されるようにして更につくり込み、ＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例８７に対応し、２番目に溶離した異性体が実施例８７ａに対応する。
【０５６２】
実施例８７：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４５２．１及び４５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６３】
例８７ａ：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４５２．１及び４５４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５６４】
実施例８８：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１６９】
0006657182.tif 000178
標題化合物を実施例７７に記載の方法によって合成した。ステップ５において（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５６５】
実施例８８：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝５５１．２及び５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．６９（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９４−３．５８（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９３（ｍ，１Ｈ）。
【０５６６】
実施例８９：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１７０】
0006657182.tif 000179
標題化合物を実施例７７に記載の方法によって合成した。ステップ５において（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５６７】
実施例８９：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５５１．２及び５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．６５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ）４．３６−４．１６（ｍ，３Ｈ），３．９８−３．５７（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０５６８】
実施例９０：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１７１】
0006657182.tif 000180
標題化合物を実施例７７に記載の方法によって合成した。ステップ５において（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５６９】
実施例９０：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、５３７．２及び５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１３（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．６０（ｍ，６Ｈ），４．２７−３．６７（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２５（ｍ，５Ｈ）。
【０５７０】
実施例９１：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１７２】
0006657182.tif 000181
標題化合物を実施例７７に記載の方法によって合成した。ステップ５において（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５７１】
実施例９１：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝５３７．２及び５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）５．１４（ｍ，１Ｈ），４．９６−４．７９（ｍ，６Ｈ），４．６１−４．１６（ｍ，６Ｈ），２．５３−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０５７２】
実施例９２：（１−（（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（５−クロロ−７−（シクロペンチルアミノ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−３−イル）−２，３−ジヒドロキシシクロペンチル）メトキシ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１７３】
0006657182.tif 000182
標題化合物を実施例７７に記載の方法によって合成した。ステップ５においてシクロペンチルアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５７３】
実施例９２：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５３５．２及び５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：５．１２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．１６（ｍ，５Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，７Ｈ），１．３２−１．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０５７４】
実施例９３：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（ピリジン−２−イルメチル）マロン酸
【化１７４】
0006657182.tif 000183
標題化合物を実施例２に記載の方法によって合成した。ステップ２において２−ピリジルメチルブロミドを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０５７５】
実施例９２：ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４９５．２及び４９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）： δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．０６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．２（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０５７６】
実施例９４：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（チアゾール−２−イルメチル）マロン酸
【化１７５】
0006657182.tif 000184
標題化合物を実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ２において２−ブロモメチルチアゾールを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５７７】
ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝５０１．２及び５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）： δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７３−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．０１−４．０４（ｍ，３Ｈ）。
【０５７８】
実施例９５：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）マロン酸
【化１７６】
0006657182.tif 000185
標題化合物を実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ３を割愛し、ステップ４において（Ｒ）−アミノテトラヒドロフランを利用した。
【０５７９】
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）： δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），６．０６−６．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７０（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝０．８５５分、ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
実施例９６：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）マロン酸
【化１７７】
0006657182.tif 000186
標題化合物を実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ２において３，５−ジフルオロブロモメチルベンゼンを用いた。ステップ３においてアンモニアを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ａによって精製した。
【０５８１】
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）： δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．９７−５．９８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）： δ −１１２．１３３。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０２４分、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８２】
実施例９７：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（４−フルオロベンジル）マロン酸
【化１７８】
0006657182.tif 000187
標題化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ＭｅＩに代えて４−フルオロベンジルブロミドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてシクロペンチルアミンを用いた。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。
【０５８３】
１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）： δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９−６．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３４（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ １９Ｆ）：−１１８．５９３。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．０５５分、ｍ／ｚ＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
実施例９８：２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２−（シクロプロピルメチル）マロン酸
【化１７９】
0006657182.tif 000188
標題化合物を実施例２に従って合成した。ステップ３において、ＭｅＩに代えてシクロプロピルメチルブロミドを用いた。ステップ４において、メチルアミンに代えてアンモニアのメタノール溶液を用いた。最終化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製した。
【０５８５】
１ＨＮＭＲ（メタノール−ｄ４）： δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．０９−６．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．４４−４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４７（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．３３（ｍ，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（メタノール）：−１１７．４８３。ＬＣＭＳ方法２：ｔＲ＝１．１６３分、ｍ／ｚ＝５９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
実施例９９：（１−（（（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−アミノ−２−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル）チオ）−２−エトキシ−２−オキソエチル）ホスホン酸
【化１８０】
0006657182.tif 000189
出発物質（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタンチオールを、（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノールから、Ｐｉｇｎｏｔら、２０００，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３：５４９−５５５に記載の方法によって合成した。標題化合物をこのチオール中間体から実施例１に記載の方法によって合成した。最終化合物を逆相ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ジアステレオマーの混合物として単離した。
【０５８７】
実施例９９（ジアステレオマーの混合物）。ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ  ４８３、４８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５８８】
実施例１００：（（Ｒ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホン酸
及び
実施例１００ａ：（（Ｓ）−１−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−クロロ−６−（メチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホン酸
【化１８１】
0006657182.tif 000190
標題化合物を、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール及び（１−ジアゾ−２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホン酸ジエチルから出発し、実施例１に記載の方法によって合成した。ステップ３において、アンモニアに代えてメチルアミンを利用した。最終化合物をＲＰ  ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、２種のジアステレオマーを分離した。最初に溶離した異性体が実施例１００であり、２番目に溶離した異性体が実施例１００ａであった。
【０５８９】
実施例１００：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２２分、ｍ／ｚ  ４７８、４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９０】
実施例１００ａ：ＬＣＭＳ方法３：ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ  ４７８、４８０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５９１】
生物学的アッセイ
ＣＤ７３の５’−ヌクレオチダーゼ活性の阻害（アッセイ１）
本発明の化合物を、ＣＤ７３の酵素活性を阻害する能力について試験した。被験化合物をＤＭＳＯに溶解し（５０×最終濃度）、３．２μＬのこの溶液を９６穴のポリスチレンプレートに添加した。これらのウェルに、アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、０．００５％  Ｂｒｉｊ−３５）中の１００μＬのヒトＣＤ７３（Ｒ＆Ｄシステムズ社、カタログ番号５７９５−ＥＮ−０１０）及び５７μＬのシチジン−５’−モノリン酸（ＣＭＰ）溶液を添加して、４ｎｇ／ｍｌのＣＤ７３及び５０μΜのＣＭＰのアッセイにおける最終濃度を得た。このアッセイ混合物を室温で２０分間インキュベートした。１０ｍｌの２Ｍ  Ｈ２ＳＯ４、２．５ｍｌの１５％  モリブデン酸アンモニウム及び０．２ｍｌの１１％  Ｔｗｅｅｎ−２０を混合することによって調製したマラカイトグリーン試薬を４０μＬ添加することによって反応を停止させた。この混合物を室温で１０分間激しく撹拌し、６２０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレート分光光度計で測定した。パーセント表記での阻害値は、アッセイウィンドウ（阻害されていない対照と、５μΜのアデノシン５’−（α，β−メチレン）二リン酸（ＡＰＣＰ）（シグマ・アルドリッチ社、カタログ番号Ｍ３７６３）を含有する、完全に阻害された対照インキュベーション物との差分）によって規格化された、阻害されていない対照（３．２μＬのＤＭＳＯでのインキュベーション物）とアッセイウェルとの光学濃度の差分として算出した。非線形４パラメータロジスティックモデル（ＸＬＦｉｔソフトウェア、ＩＤＢＳ社）を用いてＩＣ５０値を導出したが、このＩＣ５０値は用量−応答曲線上の変曲点に相当する。
【０５９２】
Ｕ１３８神経膠腫細胞におけるエクト−５’−ヌクレオチダーゼ活性の阻害（アッセイ２）
細胞ベースのアッセイにおける、本発明の化合物のＣＤ７３の酵素活性を阻害する能力を、その表面上でＣＤ７３を発現するＵ１３８神経膠腫細胞を用いて実証した。Ｕ１３８細胞はアメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）（バージニア州マナサス）から入手し、完全増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００Ｕ  ペニシリン−ストレプトマイシン）中、３７℃、５％  ＣＯ２で培養した。実験日の前日に、細胞を、１００μＬの完全培地中、２，５００細胞／ウェルで９６穴プレートに播種した。細胞を２００μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１．３ｍＭ  ＣａＣｌ２、４．２ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１ｍｇ／ｍｌ  グルコース）で２回洗浄して、残存する無機リン酸を除去した。洗浄後において、アッセイは、２００μＬのアッセイ緩衝液の総容量中に、被験化合物の段階希釈物及び５０μＭのシチジン−５’−モノリン酸（ＣＭＰ）を含有し、最終的なＤＭＳＯ濃度は≦０．１％であった。３７℃、５％  ＣＯ２で２時間後、１００μＬの上清を細胞から取り出し、無機リン酸の濃度を、マラカイトグリーン試薬を用いて測定した。被験化合物に関するＩＣ５０値を、ＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ社）を用いて、データの非線形回帰による当て嵌めから求めた。各実験において、アデノシン−（αβ−メチレン）−二リン酸（ＡＰＣＰ）を標準として用い、ＡＰＣＰに関する一般的なＩＣ５０値は１２〜２５ｎＭの範囲であった。
【０５９３】
アッセイ１及び２の結果を表１に示す（＋は＞１０００ｎＭを意味し、＋＋は１００ｎＭ〜１０００ｎＭを意味し、＋＋＋は＜１００ｎＭを意味する。）。
【表７−１】
0006657182.tif 000191
【表７−２】
0006657182.tif 000192
【表７−３】
0006657182.tif 000193
【表７−４】
0006657182.tif 000194
【表７−５】
0006657182.tif 000195
【表７−６】
0006657182.tif 000196
【０５９４】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本的な実施例を、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するように変更し得ることは明らかである。従って、本発明の範囲は、例として示されてきた特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解されよう。
【０５９５】
本出願を通じて引用される、（参考文献、登録特許、公開特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）全ての参考文献の内容は、本明細書により、それらの全てが参照によって明示的に、本明細書に組み込まれる。別段に定義されない限りにおいて、本明細書で用いられる全ての技術用語及び科学用語には、当業者に一般的に知られている意味が与えられる。