(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６６】
0006670832.tif 000072
［式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１６は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１４は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−を形成するか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し、そして、Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１５は、Ｈであり、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｎは、１であり、
ｍは、１である］
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がＨである、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、他方がハロゲンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ４がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１６がＨ又はアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１７がＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７がＨである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１０が、アルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１０が、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下：
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−イソプロピルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［２−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１６】
以下：
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
から選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での式（ＩＩ）で示される化合物の反応；
【化６７】
0006670832.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、ｎ及びｍは、請求項１〜１４のいずれか一項に従って定義され、そして、Ｘは、ハロゲン又はヒドロキシである］
を含む方法。
【請求項１８】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１５のいずれか一項又は請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか一項又は請求項１６に記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか一項又は請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜１５のいずれか一項又は請求項１６に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防に有用な有機化合物、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
0006670832.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル及びハロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１７及びＲ１６は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ１０は、アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルファニル、ハロアルキルスルファニル、アルキルスルホニル及びハロアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１及びＲ１４は、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）−を形成するか；
又はＲ１１及びＲ１２は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し、そして、Ｒ１３及びＲ１４は、一緒になって、−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり、
ｍは、１である］
で示される新規化合物及びその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００３】
本明細書において、本発明者らは、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素の阻害剤を記載する。先進国において成人人口の約２０％が高血圧を罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器損傷に直接的に起因している経路である。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストを用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、更に良好な防御を提供すると期待されている。
【０００４】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼす可能性がある。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器損傷の一因になり得る酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能損傷ラット（高い塩分処理又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される、糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンのような炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎損傷に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００５】
ＭＲアンタゴニスト（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００６】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００７】
原発性アルドステロン症の患者への活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の経口投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の不良な選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００８】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、ＣＹＰＢ１１Ｂ２の強力な阻害剤であり、そして、改善された代謝安定性と合わせて、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対する改善された選択性を提示する。
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造方法、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、うっ血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、式Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、及びtert−ブトキシを含む。特定のアルコキシ基は、メトキシを含む。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖状又は分岐状飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチル及びエチルである。
【００１２】
用語「アルキルスルファニル」は、式Ｒ’−Ｓ−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルキルスルファニルの例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルファニルは、Ｒ’がメチルである基である。
【００１３】
用語「アルキルスルホニル」は、式Ｒ’−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で示される基を示す。アルキルスルホニルの例は、Ｒ’がメチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルである基である。特定のアルキルスルホニルは、Ｒ’がメチルである基である。
【００１４】
用語「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含む、一価の芳香族炭素環式の単環式又は二環式環系を示す。アリール部分の例は、フェニル及びナフチルを含む。特定のアリール基は、フェニルである。
【００１５】
用語「アリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に置き換わっているアルキル基を示す。特定のアリールアルキル基は、フェニルメチルである。
【００１６】
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を示す。
【００１７】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１８】
用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のうちの少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。用語「ペルハロアルコキシ」は、アルコキシ基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子によって置き換えられている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ、及びペンタフルオロエトキシを含む。
【００１９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じであるか異なるハロゲン原子と置き換えられている、アルキル基を示す。用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が同じ又は異なるハロゲン原子に置き換えられている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル及びペンタフルオロエチルを含む。具体的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００２０】
用語「ハロアルキルスルファニル」は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、ハロアルキル基である）で示される基を示す。ハロアルキルスルファニル基の例は、式−Ｓ−Ｒ’（式中、Ｒ’はトリフルオロメチルである）で示される基を含む。
【００２１】
用語「ハロアルキルスルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’はハロアルキル基である）で示される基を示す。ハロアルキルスルホニル基の例は、式−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’（式中、Ｒ’は、トリフルオロメチルである）で示される基を含む。
【００２２】
用語「ハロシクロアルキル」は、シクロアルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子、特定するとフルオロ原子に置き換えられている、シクロアルキル基を示す。ハロシクロアルキルの例は、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル及びジフルオロシクロブチルを含む。
【００２３】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、フルオロである。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価の芳香族複素環の単環式又は二環式環系を示す。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル及びキノキサリニルを含む。特定のヘテロアリールは、イミダゾリル、ピリジニル及びピラゾリルである。
【００２５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基の水素原子の１個がアリール基に置き換わっているアルキル基を示す。特定のヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールメチルである。
【００２６】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製し得る。無機塩基から生成される塩には、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを包含する。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２７】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が含まれる。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００２８】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において慣用的にそれに関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去されることができる。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００２９】
略語ｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【００３０】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個以上に天然に存在しない割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ以上の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素のすべての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）による更なる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ以上のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００３２】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００３３】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３４】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１がアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３５】
また、本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１がメチルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
また、本発明のある実施態様は、Ｒ３及びＲ４の一方がＨであり、他方がハロゲンである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３９】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ３及びＲ４がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４０】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１６がＨ又はアルキルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４１】
また、本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１７がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１６及びＲ１７がＨである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１１及びＲ１４が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ３）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＣＨ２（ＣＨ３）−を形成する、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４４】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１１及びＲ１４が、一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２を形成する、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキルであるか、又はアルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４７】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルスルファニル及びアルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４８】
本発明のより特定の実施態様は、Ｒ１０が、アルキル又は置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００４９】
本発明の更なるより特定の実施態様は、Ｒ１０が、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換ピラゾリル、置換イミダゾリル及び置換ピリジニルが、１個のアルキル又は１個のハロゲンで置換されている、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５０】
本発明の更により特定の実施態様は、Ｒ１０が、メチルピラゾリル、メチルイミダゾリル又はクロロピリジニルである、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００５１】
本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物の特定の例は、以下及びその薬学的に許容し得る塩から選択される：
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−イソプロピルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［２−（４−メチルピリジン−３−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［（２−アセチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
８−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルイミダゾール−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン；
６−［４−［［２−（３−クロロピリジン−２−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン。
【００５２】
本明細書に記載される式（Ｉ）で表される化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施し得る。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。エナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が反応の間に生成される場合、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載されている方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００５４】
以下の略称を本文において使用する：
【００５５】
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロ−ピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ｅｑ＝当量、ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール、ヒューニッヒ塩基（Huenig's base）＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝プロセス制御下、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Ｒｅｄ−Ａｌ＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【００５６】
【化２】
0006670832.tif 000003
【００５７】
適切な保護基（例えば、メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシのような）を有するハロ−ピラゾールエステル化合物５１（スキーム２）は、例えば、テトラヒドロフランのような溶媒中、約−７８℃〜室温の間の温度範囲で、水素化リチウムジイソブチルアルミニウムを使用することによって、対応する第一級アルコール５２（Ｒ１６、Ｒ１７＝Ｈ）へと還元され得る。あるいは、ハロ−ピラゾールエステル化合物５１は、以下の反応シーケンスによって第二級又は第三級アルコール５２へと変換され得る：ｉ）鹸化；ｉｉ）メトキシ−Ｎ−メチル−アミド（ワインレブアミド）への変換；ｉｉｉ）ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度範囲でのグリニャール試薬Ｒ１６ＭｇＸ又はリチウム試薬Ｒ１６Ｌｉとの反応によるケトンへの変換；ｉｖ）ＴＨＦのような溶媒中、−７８℃〜室温の間の温度範囲での水素化リチウムジイソブチルアルミニウム若しくは水素化ホウ素ナトリウムでの還元又はグリニャール試薬Ｒ１７ＭｇＸ若しくはリチウム試薬Ｒ１７Ｌｉとの反応（工程ａ）。
【００５８】
ハロアルキル化合物５３は、ヒドロキシ−アルキル化合物５２から、例えば、ＤＣＭのような溶媒中、室温前後での塩化チオニル又は三臭化リンでの処理によって、塩化メタンスルホニル、Ｅｔ３Ｎ又は２，４，６−トリメチルピリジン、ＤＣＭ又はＤＭＦ、及び場合によりＬｉＣｌを用いた反応によって、又は、ＣＨ３ＣＮ中、トリフェニルホスフィン／ＣＣｌ４との反応によって、ＯＨを例えばクロロ又はブロモ官能基へ変換することによって得られ得るが、両手順は、好ましくは０℃〜室温の間で実施される（工程ｂ）。ハロ−アルキル誘導体５３は、第一級又は第二級アミン化合物と、ジクロロメタンのような溶媒中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンのような）の存在下、好ましくは室温前後で反応して、アミン結合ハロ−ピラゾール化合物６０を与える（工程ｆ）。あるいは、ハロ−ピラゾール化合物６０は、ヒドロキシ化合物５２から、例えばスワン条件を使用したＯＨ官能基の酸化、続く、アミノ化合物５９を用いた、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びＥｔ３Ｎと、ＣＨＣｌ３中、室温前後で反応させることによる還元的アミノ化によって形成され得る（工程ｇ、ｈ）。アミン結合ハロ−ピラゾール化合物６０とボロン酸又はエステル化合物５６（当技術分野において公知であるか又はスキーム５及び６に記載されるように調製される）との縮合は、鈴木条件を使用して、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィン／酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド又はジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（場合により、ジクロロメタン錯体（１：１）の形態）などの触媒の存在下及び水性又は非水性のリン酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムなど塩基の存在下、ジメチルスルホキシド、トルエン、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中及びアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気中、好ましくは室温〜約１３０℃の間の温度範囲で実施され、ピラゾール６１へと導くことができる（工程ｄ）。次いで、ピラゾール６１中の保護基の除去は、ピラゾール６２へと導く（例えば、ｐ−メトキシ−ベンジル保護基の除去には、マイクロ波条件下、１００℃前後の温度でのトリフルオロ酢酸を用いた処理を使用することができ、ＴＨＰ保護基の除去には、室温前後でのＭｅＯＨ中のジオキサン中４M ＨＣｌを用いた処理を使用することができる）（工程ｅ）。
【００５９】
【化３】
0006670832.tif 000004
【００６０】
クロロプロピオン酸アニリド２０１（スキーム５）は、クロロプロピオン酸塩化物及びアニリン２００から、ＤＣＭのような溶媒中、ピリジンのような塩基の存在下、好ましくは室温前後での反応によって調製され得る（工程ａ）。クロロプロピオン酸アニリド２０１は、ＡｌＣｌ３を用いて、好ましくは無溶媒で、例えば１００〜１５０℃の高温で処理した場合に、閉環を経て、ラクタム化合物２０２になる（工程ｂ）。ラクタム化合物２０２は、ＤＭＦ又はＴＨＦのような溶媒中、好ましくは０℃〜約８０℃の間の温度範囲で、水素化ナトリウム又はナトリウム若しくはカリウムtert−ブトキシドのような塩基を使用し、続いて、式Ｒ１−Ｙ（式中、Ｙは、ハロゲン、トシラート又はメシラートである）で示されるアルキル化剤を付加することで窒素上がアルキル化され、Ｎ−アルキル化ラクタム２０３を与えることができる（工程ｃ）。Ｎ−アルキル化ラクタム２０３の任意のハロゲン化は、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、好ましくは室温前後で、Ｎ−ブロモ又はＮ−クロロスクシンイミドを使用することによって実施され、ハロラクタム化合物２０４（式中、Ｘ＝それぞれ臭素又は塩素）を与えることができる（工程ｄ）。ラクタム２０４と、例えば４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）との、ジメチルスルホキシド又はジオキサンのような溶媒中、酢酸カリウム及び（１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム−（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタンとの１：１錯体）のような触媒の存在下、約１００℃以下の温度での反応は、ボロン酸エステル化合物５６を与える（工程ｅ）。
【００６１】
【化４】
0006670832.tif 000005
【００６２】
ニトロ−ベンゼン誘導体２５０を、例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）を用いて、ＣＣｌ４のような溶媒中、好ましくは還流下で処理すると、ブロモ−メチル化合物２５１を与える（スキーム６、工程ａ）。ブロモ−メチル化合物２５１と適切なマロン酸エステル誘導体との、好ましくは炭酸セシウムの存在下、ＤＭＦのような溶媒中、０℃〜室温での反応は、マロン酸エステル付加体２５２を与える（工程ｂ）。ニトロマロン酸エステル誘導体２５２を、例えば、塩化スズ二水和物を用いて、６M ＨＣｌ水溶液中、高温（例えば、１３０℃）で還元すると、ラクタム化合物２５３へと直接導く（工程ｃ）。ラクタム化合物２５３は、化合物５６の調製について記載したとおり（スキーム５）、窒素上がアルキル化され、ハロゲン化され、そしてボロン酸エステル化合物２５６へと変換され得る（工程ｄ、ｅ、ｆ）。
【００６３】
また、本発明のある実施態様は、上に定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を調製するための方法であって、式（ＩＩＩ）で示される化合物の存在下での式（ＩＩ）で示される化合物の反応を含む方法である；
【００６４】
【化５】
0006670832.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びｍは、本明細書に記載され、そして、Ｘは、ハロゲン又はヒドロキシである］
【００６５】
特に、塩基、特にトリエチルアミンの存在下、溶媒中、特にジクロロメタン中、場合によりカップリング剤、特にＨＡＴＵの存在下、そして、約−２０℃〜室温の間の温度。
【００６６】
また、本発明の目的は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６７】
同様に、本発明の目的は、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物と治療上不活性な担体とを含む医薬組成物である。
【００６８】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７２】
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７３】
本発明はまた、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７６】
また、本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
また、本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７９】
また、本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８０】
また、本発明の特定の実施態様は、高血圧の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８１】
また、本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物である。
【００８２】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８３】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８４】
本発明はまた、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８５】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８６】
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８７】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８８】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための医薬の調製のための、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８９】
また、本発明の目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９０】
また、本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９１】
また、本発明の目的は、腎臓又は心臓線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９２】
また、本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９３】
また、本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９４】
また、本発明のある実施態様は、高血圧の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９５】
また、本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９６】
また、本発明のある実施態様は、記載した方法のいずれか１つに従って製造される、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ）で示される化合物である。
【００９７】
アッセイ手順
本明細書において、本発明者らは、ＣＹＰ１１ファミリーの酵素を異所的に発現する（一過性に又は安定的に）宿主細胞としてＧ−４０２細胞株が使用できるかを確認した。具体的には、本発明者らは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ１、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２、ヒトＣＹＰ１１Ａ１、カニクイザル（cynomolgus）ＣＹＰ１１Ｂ１又はカニクイザルＣＹＰ１１Ｂ２酵素活性を異所的に発現する安定なＧ−４０２細胞を開発した。重要なことに、確認した細胞株Ｇ−４０２は、ＣＹＰ１１ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、そして、ＣＹＰ１１ファミリーの無関係な酵素活性（Ｈ２９５Ｒ細胞と比較して）がこれらの細胞で検出された。したがって、Ｇ−４０２細胞株は、ＣＹＰ１１ファミリー由来の酵素の異所的発現の宿主細胞として独自に適する。
【００９８】
Ｇ−４０２細胞は、ＡＴＣＣ（ＣＲＬ−１４４０）から得ることができ、これは腎平滑筋芽腫由来のものであった。
【００９９】
発現プラスミドは、好適なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び好適な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にあるヒト／カニクイザルＣＹＰ１１Ｂ１又はＣＹＰ１１Ｂ２のいずれかのＯＲＦを含有する。標準的な技術を用いて、発現プラスミドをＧ−４０２細胞にトランスフェクトし、次に、これらの細胞において所与の耐性マーカーを発現するものを選択する。次に、所望の酵素活性を示す個々の細胞クローンを、１１−デオキシコルチコステロン（Ｃｙｐ１１Ｂ２）又は１１−デオキシコルチゾール（Ｃｙｐ１１Ｂ１）を基質として使用して選択及び評価した。
【０１００】
ＣＹＰ１１構築物を発現するＧ−４０２細胞を上述したように構築し、これを、１０％ＦＣＳ及び４００μg/ml G418（Geneticin）を含有するMcCoy's 5a改変培地（ATCC Catalog No.30-2007）中、５％ＣＯ２／９５％大気の雰囲気下、３７℃で維持した。細胞酵素アッセイを、２．５％活性炭で処理したＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０uM１１−デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施した。酵素活性をアッセイするために、細胞を９６ウェルプレート上にプレーティングし、１６時間インキュベートした。次に、上清のアリコートを移し、目的の生成物（ＣＹＰ１１Ｂ２の場合アルドステロン；ＣＹＰ１１Ｂ１の場合コルチゾール）の濃度を分析した。これらのステロイドの濃度は、アルドステロン又はコルチゾールを分析するCisBio社のＨＴＲＦアッセイを用いて決定することができる。
【０１０１】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞酵素アッセイ中に加えられる試験化合物による各酵素の阻害の指標として使用することができる。化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、加えられた阻害剤の濃度（ｘ軸）と測定されたステロイド／生成物レベル（ｙ軸）をプロットすることによって計算する。次に、最小二乗法を使用して、下記の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を生のデータの点にフィッティングすることによって阻害を計算する：
【数１】
0006670832.tif 000007
（式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、ＸＬＦｉｔを使用して決定されるＥＣ５０因子であり、Ｃは、最少ｙ値であり、そして、Ｄは、傾斜値である）
【０１０２】
最大Ａ値は、阻害剤の非存在下で生成したステロイドの量に対応し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されたときに検出されるステロイドの量に対応する。
【０１０３】
本明細書において請求される化合物のＥＣ５０値は、記載されるＧ４０２ベースアッセイ系を用いて試験した。Ｃｙｐ１１Ｂ２酵素活性は、１μMデオキシコルチコステロン及び可変量の阻害剤の存在下で試験し；Ｃｙｐ１１Ｂ１酵素活性は、１μMデオキシコルチゾールン及び可変量の阻害剤の存在下で試験した。
【表１】
0006670832.tif 000008
【０１０４】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、更なる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１０５】
式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬調製物の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射液剤の剤形で）達成することができる。
【０１０６】
式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０９】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１１０】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１１１】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【０１１２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本願明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１３】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１１４】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害剤である。また、本明細書における式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、ＣＹＰ１１Ｂ１の変動阻害を示すが、ＣＹＰ１１Ｂ１に比べてＣＹＰ１１Ｂ２に対して改善された選択性を提示する。そのような化合物は、過剰なコルチゾール生成／レベル、又は過剰なコルチゾールレベルとアルドステロンレベルとの両方を示す状態（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病（Morbus Cushing））の治療又は予防のために使用してもよい。
【０１１５】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類及びエステル類は、心血管疾患（高血圧及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能不全、圧受容器機能不全、腎疾患、肝疾患、線維症、炎症性疾患、網膜症、ニューロパシー（例えば、末梢性ニューロパシー）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病などを治療又は予防するために用いることができる。
【０１１６】
心血管疾患には、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率の低下、拡張期及び収縮期心機能不全、冠動脈の線維素様壊死、心臓の線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンスの障害、拡張期充満の障害、虚血、左室肥大、心筋及び血管の線維症、心筋梗塞、心筋壊疽病変、心不整脈、突然心臓死の予防、再狭窄、発作、血管損傷が挙げられる。
【０１１７】
腎疾患には、急性及び慢性の腎不全、腎症、末期腎疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランスの低下、糸球体濾過率の低下、著しい細胞過形成を伴う又は伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細血管の局所性血栓症、全身性線維素様壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（例えば、虚血性収縮、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流量低下、腎動脈症、毛細血管内細胞（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細血管外細胞（半月）の膨潤及び増殖が挙げられる。
【０１１８】
また、腎疾患には、糸球体腎炎（例えば、びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（例えば、アルポート症候群）、腎線維症及び糸球体硬化症（例えば、結節性、又は全身性及び巣状分節状糸球体硬化症）が挙げられる。
【０１１９】
肝疾患には、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝腹水、肝うっ血などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（例えば、壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症）、増殖性動脈症（例えば、粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（例えば、剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下）、内皮機能不全などが含まれる。
【０１２１】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０１２２】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０１２３】
水腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
【０１２４】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれる。
【０１２５】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０１２６】
更に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、また、高血圧、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管病態の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２７】
別の実施態様において、心血管病態は、高血圧である。
【０１２８】
特定の実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧である。
【０１２９】
別の実施態様において、心血管病態は、心不全である。
【０１３０】
別の実施態様において、心血管病態は、左室肥大である。
【０１３１】
別の実施態様において、心血管状態はうっ血性心不全であり、より特定には保存された左室駆出分画を有する患者である。
【０１３２】
別の実施態様において、心血管病態は、卒中である。
【０１３３】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３４】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１３５】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１３６】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１３７】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３９】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４０】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１４１】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１４２】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１４３】
実施例
すべての実施例及び中間体は、特に指定のない限り、アルゴン雰囲気下で調製された。
【０１４４】
２個の窒素原子のいずれかに水素置換基を有しかつ３個の炭素原子に対称的な置換基を有さないピラゾールは、常に２種の互変異性形態で存在する。式及び名称は、２種の形態のいずれかを記載する。
【０１４５】
中間体Ａ−３
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６】
0006670832.tif 000009
【０１４６】
［Ａ］  ６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化７】
0006670832.tif 000010
０℃に冷却したＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（５ｇ、２２．１mmol）の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（４．９６ｇ、４４．２mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（４．０８ｇ、２８．８mmol）を加え、反応混合物を室温に温めて、撹拌を一晩続けた。更にヨウ化メチル（１．２５ｇ、８．８６mmol）を加え、反応が完了するまで反応混合物を４０℃に加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ １００mLに注ぎ、水相をＥｔＯＡｃ（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物を、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（４．２３ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２４０．０、２４２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４７】
［Ｂ］  １−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化８】
0006670832.tif 000011
フラスコに、６−ブロモ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（３ｇ、１２．５mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８１ｇ、１５．０mmol）、酢酸カリウム（３．６８ｇ、３７．５mmol）及びジオキサン（４８mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）ジクロロメタン付加物］（４５７mg、０．５６０mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０mL）で洗浄した。得られた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（２．６３ｇ、７３％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
中間体Ａ−４
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化９】
0006670832.tif 000012
【０１４９】
［Ａ］  ３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド
【化１０】
0006670832.tif 000013
ＤＣＭ（１００mL）中の３−フルオロアニリン（１０mL、１０４．０２mmol）の溶液に、ピリジン（２１mL、２６０．２mmol）及び３−クロロプロピオニルクロリド（１２mL、１２４．４mmol）を加えた。すべての出発物質がＬＣ−ＭＳ分析で示すように消失するまで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物を固体として与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５０】
［Ｂ］  ７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１１】
0006670832.tif 000014
磁気撹拌子を備えた５０mLの火力乾燥フラスコに、３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミド（１０ｇ、４９．６mmol）及びＡｌＣｌ３（２３．１ｇ、１７３．６mmol）を入れた。予熱した油浴で、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで、フラスコを１２０〜１２５℃で２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷水でゆっくり処理した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機物を水及びブラインで順に洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体を与えた（７．６３ｇ、９３．２％）。
【０１５１】
［Ｃ］  ７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１２】
0006670832.tif 000015
ＤＭＦ（２００mL）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．５ｇ、０．１mol）の氷冷溶液に、カリウムtert−ブトキシド（２２．４ｇ、０．２mol）を２回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（２５．４ｇ、０．１８mol）を加えた。添加後、反応混合物をゆっくり室温に温め、室温で一晩撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈し、１N ＨＣｌ水溶液２００mLに注いだ。ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した後、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を油状物として与えた（１６．０ｇ、８９％）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１５２】
［Ｄ］  ６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１３】
0006670832.tif 000016
ＤＭＦ（３０mL）中の７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２．５６ｇ、０．０１４mol）及びＮＢＳ（３．０ｇ、０．０１７mol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏ（８０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物（１．５ｇ、４２％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：２５８．０、２５９．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
［Ｅ］  ７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１４】
0006670832.tif 000017
中間体Ａ−３［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを、酢酸カリウム及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２の存在下での４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させて、標記化合物を白色の固体として与えた。ＭＳ：３０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
中間体Ａ−５
８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化１５】
0006670832.tif 000018
【０１５５】
［Ａ］  Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド
【化１６】
0006670832.tif 000019
ＤＣＭ（２００mL）中の４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミン（３２ｇ、０．１５mol）及びピリジン（１３．４５ｇ、０．１７mol）の溶液に、３−クロロプロピオニルクロリド（２１．６５ｇ、０．１７mol）を１５℃で滴下した。室温で１時間撹拌後、混合物を水、次に２N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物（１０．９ｇ、９０％）を白色の固体として与えた。
【０１５６】
［Ｂ］  ６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１７】
0006670832.tif 000020
磁気撹拌子を備えた５００mLの火力乾燥フラスコに、Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−３−クロロ−プロピオンアミド（２９．７ｇ、０．１mol）及び塩化アルミニウム（５３．３ｇ、０．４mol）を入れた。予熱した油浴中で、フラスコを１４０℃に１時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を氷水でゆっくりと処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して、標記化合物（７．０ｇ、２７％）を白色の固体として与えた。
【０１５７】
［Ｃ］  ６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１８】
0006670832.tif 000021
ＤＭＦ（１００mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７．０ｇ、２６．９mmol）の溶液を、０℃でカリウムtert−ブトキシド（６．０ｇ、５３．８mmol）で少量ずつ処理した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（５．０ｇ、３５．０mmol）を加えた。１２時間撹拌後、反応混合物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで順に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粗生成物（３．３ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
【０１５８】
［Ｄ］  ８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化１９】
0006670832.tif 000022
ジオキサン（５mL）中の６−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．２３ｇ、０．８４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５５ｇ、１．０１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１：１）（３０．７mg、０．０４mmol）及び酢酸カリウム（０．２４７ｇ、２．５２mmol）の混合物を、マイクロ波中で８０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．１７ｇ、６３％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
中間体Ａ−６
５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２０】
0006670832.tif 000023
【０１６０】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化２１】
0006670832.tif 000024
ＣＣｌ４（１５００mL）中の１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（１００ｇ、０．６４mol）及び過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）（１５ｇ、６４mmol）の撹拌した溶液に、ＮＢＳ（１２７ｇ、０．７３mmol）を加えた。得られた反応混合物を、８０℃で１２時間加熱還流した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）が反応の完了を示した後、反応混合物を濃縮して、ＣＣｌ４を除去した。残留物をＤＣＭ（５００mL）で希釈して、ブライン（２×３００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物（１６０ｇ、８０％）を与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６１】
［Ｂ］  ジエチル ２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化２２】
0006670832.tif 000025
ＤＭＦ（５００mL）中のＮａＨ（２６ｇ、０．６５mol）の撹拌した溶液に、ＤＭＦ（２００mL）中のマロン酸ジエチル（１０６ｇ、０．６６mol）を０℃で加えた。それを０℃で３０分間撹拌し、その後ＤＭＦ（６００mL）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロ−ベンゼン（１２８ｇ、０．５５mol）の溶液を加えた。次に、混合物を室温に温め、撹拌を３時間続け、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００mL）の添加によりクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×８００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物（１８０ｇ、７０％）を与えた。これを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６２】
［Ｃ］  エチル ５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート
【化２３】
0006670832.tif 000026
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２００mL）中のジエチル ２−［（２−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（１２６ｇ、０．４mol）及びＮＨ４Ｃｌ（１０３ｇ、２．４mol）の撹拌した溶液に、鉄粉末（６７ｇ、１．２mol）を８０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を、８０℃で２時間還流した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗標記生成物（９２ｇ、５０％）を与えた。ＭＳ：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６３】
［Ｄ］  ５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２４】
0006670832.tif 000027
ＡｃＯＨ（３００mL）及びＨＣｌ（１５０mL）中のエチル ５−フルオロ−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−カルボキシラート（４６ｇ、０．１９mol）の溶液を、９０℃に１時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５００mL）を残留物に注意深く加え、次に追加のＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記生成物（２８ｇ、８９．３％）を与えた。ＭＳ：１６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６４】
［Ｅ］  ５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２５】
0006670832.tif 000028
ＤＭＦ（２００mL）中のＮａＨ（８．１ｇ、０．２０mol）の溶液に、ＤＭＦ（１００mL）中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（２８ｇ、０．１７mol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後ヨウ化メチル（３０ｇ、０．２１mmol）を加えた。添加後、室温に温め、１時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）の添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記化合物（３２ｇ、８０％）を与えた。ＭＳ：１８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６５】
［Ｆ］  ６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２６】
0006670832.tif 000029
ＤＭＦ（３００mL）中の５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２５．６ｇ、０．１４mol）の溶液に、ＮＢＳ（３０ｇ、０．１７mol）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それをＨ２Ｏ（８００mL）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×３００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗標記化合物（１５ｇ、４２％）を与えた。ＭＳ：２５６．１及び２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
［Ｇ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化２７】
0006670832.tif 000030
フラスコに、６−ブロモ−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１４．５ｇ、５６mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２８ｇ、１１３mmol）、酢酸カリウム（１１ｇ、１１３mmol）及びＤＭＳＯ（３００mL）を入れた。混合物をＡｒでパージし、次にジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）［ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物］（２．２ｇ、２．８mmol）を加え、得られた混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物（７．９ｇ、４６．５％）をオフホワイトの固体として与えた。ＭＳ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
中間体Ａ−７
５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化２８】
0006670832.tif 000031
【０１６８】
［Ａ］  ２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン
【化２９】
0006670832.tif 000032
四塩化炭素（３００mL）中の１−クロロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（２５．０ｇ、１４５．７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０．０ｇ、１６．８mmol）及び過酸化ベンゾイル（２．５ｇ、１０．４mmol）の溶液を、１００℃に１０時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として与えた（４０．０ｇ、１００％）。ＭＳ：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１６９】
［Ｂ］  ジエチル ２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート
【化３０】
0006670832.tif 000033
ＤＭＦ（５５０mL）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン（５０．０ｇ、１９９．６mmol）、マロン酸ジエチル（４０．０ｇ、２６０．０mmol）及び炭酸セシウム（９７．５ｇ、３００．０mmol）の溶液を、０℃で１０分間、次に室温で更に２時間撹拌した。反応物を１N ＨＣｌ水溶液（３００mL）でクエンチし、水層をジエチルエーテル（３×５００mL）で抽出した。濾過した後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗化合物を黄色の油状物として与えた（６８．０ｇ、１００％）。ＭＳ：３３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１７０】
［Ｃ］  ５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３１】
0006670832.tif 000034
６N ＨＣｌ水溶液（４００mL）中のジエチル ２−［（２−クロロ−６−ニトロ−フェニル）メチル］プロパンジオアート（２０ｇ、６１．９mmol）、塩化第一スズ無水物（１００ｇ、４４３．０mmol）の溶液を、１３０℃に５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（４×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固体として与えた（１８．０ｇ、８０％）。ＭＳ：１８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
［Ｄ］  ５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３２】
0006670832.tif 000035
ＴＨＦ（２００mL）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１６．０ｇ、８８．４mmol）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１６．０ｇ、１６６．７mmol）の溶液に、ヨウ化メチル（１６．０ｇ、１４０．４mmol）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次に、飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（２００mL×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１６．０ｇ、８２％）。ＭＳ：１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
［Ｅ］  ６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３３】
0006670832.tif 000036
ＤＭＦ（２５０mL）中の５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１５．２ｇ、７７．６mmol）の溶液に、ブロモスクシンイミド（１５．２ｇ、８５．４mmol）を０℃で少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応物を水（５００mL）で希釈し、ジエチルエーテル（４×２００mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空下で濃縮した。次に、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を褐色の固体として与えた（１６．０ｇ、７５％）。ＭＳ：２７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
［Ｆ］  ５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
【化３４】
0006670832.tif 000037
脱ガスしたジオキサン（１００mL）及びＤＭＳＯ（１０mL）中の６−ブロモ−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（５．０ｇ、１８．２mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．５ｇ、２９．５mmol）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．２３mmol）、ＫＯＡｃ（６．０ｇ、６１．２mmol）の撹拌した溶液を、９０℃に一晩加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液をジエチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、次にこれをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標記化合物を白色の固体として与えた（２．８ｇ、４７％）。ＭＳ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例４２
５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３５】
0006670832.tif 000038
【０１７５】
［Ａ］  tert−ブチル ４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【化３６】
0006670832.tif 000039
ＤＣＭ（３０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３mmol）、ＥＤＣＩ（１．２ｇ、６．４mmol）及びＨＯＢＴ（８６４mg、６．４mmol）の撹拌した溶液に、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６６８mg、５．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１０．７mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた（９００mg、５７％）。ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
［Ｂ］  （１−メチルピラゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【化３７】
0006670832.tif 000040
ＥｔＯＡｃ（１０mL）中のtert−ブチル ４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．９ｇ、３mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＡｃ（２０mL）中の４N ＨＣｌを加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×５mL）で洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（６００mg、８７％）を与えた。ＭＳ：１９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１７７】
［Ｃ］  ［４−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノン
【化３８】
0006670832.tif 000041
ＤＣＭ（２０mL）中の２−［［４−（ブロモメチル）−３−ヨード−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（１ｇ、２．６mmol、実施例６５［Ａ］）の撹拌した溶液に、（１−メチルピラゾール−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（６００mg、３mmol）及びＤＩＰＥＡ（３８０mg、３mmol）を加えた。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた（０．８ｇ、６３％）．ＭＳ：５３１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
［Ｄ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化３９】
0006670832.tif 000042
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５：１、３２mL）中の［４−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−ピペラジン−１−イル］−（１−メチルピラゾール−４−イル）メタノン（８００mg、１．５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７０mg、３mmol）及び５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４５０mg、１．５mmol）（中間体Ａ−６）の撹拌した溶液に、Ｎ２下、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１０mg、０．１５mmol）を加えた。次に、反応混合物を８０℃に５時間加熱し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた（２６０mg、２９％）。ＭＳ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
［Ｅ］  ５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４０】
0006670832.tif 000043
ＴＦＡ（１０mL）中の５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（２５０mg、０．４３mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００mL）の添加によりクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物を黄色の油状物として与えた（６０mg、３０％）。ＭＳ：４５２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例４３
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４１】
0006670832.tif 000044
実施例４２の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−７）を、工程４２［Ｄ］で用いて、所望の標記化合物（４．２mg、３．５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例４４
８−クロロ−１−メチル−６−［４−［［４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４２】
0006670832.tif 000045
実施例４２の合成について記載した手順と同様にして、８−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−５）を、工程４２［Ｄ］で用いて、所望の標記化合物（６．２mg、４．２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例４５
（−）−６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４３】
0006670832.tif 000046
【０１８３】
［Ａ］  ２−［［４−（クロロメチル）−３−ヨード−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン
【化４４】
0006670832.tif 000047
ＤＣＭ（２０mL）中の［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール（１．０ｇ、２．８mmol、実施例５３［Ｃ］）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｇ、１５．５mmol）の撹拌した溶液に、ＭｓＣｌ（４５０mg、３．９mmol）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させて、粗生成物（３．０ｇ粗、収率１００％）を与えた。ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１８４】
［Ｂ］  （−）−tert−ブチル （２Ｒ）−４−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４５】
0006670832.tif 000048
ＤＭＦ（１５mL）中の２−［［４−（クロロメチル）−３−ヨード−ピラゾール−１−イル］メトキシ］エチル−トリメチル−シラン（３．０ｇ粗、２．８mmol）、（−）−tert−ブチル （２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（９００mg、４．５mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、１０mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、水（２０mL）の添加によりクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の標記化合物（１．３ｇ、収率８６％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
［Ｃ］  （−）−tert−ブチル （２Ｒ）−４−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート
【化４６】
0006670832.tif 000049
ジオキサン（２５mL）及び水（２．５mL）中の（−）−tert−ブチル （２Ｒ）−４−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（４００mg、０．７５mmol）、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−６、３００mg、０．９８mmol）、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５０mg）及びＮａ２ＣＯ３（２１２mg、２．０mmol）の撹拌した溶液を、１１０℃で４５分間加熱した。次に、混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×２０mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、所望の標記化合物（５００mg、収率７９％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ：５８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
［Ｄ］  （−）−５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４７】
0006670832.tif 000050
ＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、１０mL）中の（−）−tert−ブチル （２Ｒ）−４−［［３−（５−フルオロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（３５０mg、０．５９mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌し、その後溶媒を蒸発乾固して、粗生成物（３６０mg、１００％）を褐色の油状物として与えた。ＭＳ：３５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１８７】
［Ｅ］  （−）−６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−フルオロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４８】
0006670832.tif 000051
ＤＣＭ（３mL）中の（−）−５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン、粗０．４３mmol）及びＡｃ２Ｏ（５６mg、０．５mmol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０mg、２．０mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を分取ＨＰＬＣ分離に付して、所望の標記化合物（１０mg、６％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４００．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例４６
（−）−５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化４９】
0006670832.tif 000052
ＤＣＭ（４mL）中の（−）−５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例４５［Ｄ］、粗０．４３mmol）、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６３mg、０．５０mmol）、及びＨＡＴＵ（２２８mg、０．６０mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０mmol）を０℃で滴下した。次に、得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣで精製して、所望の標記化合物（９mg、収率５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
実施例４７
（−）−６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−５−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５０】
0006670832.tif 000053
実施例４５の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−７）を、工程４５［Ｃ］で用いて、所望の標記化合物（６mg、９．１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９０】
実施例４８
（−）−５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５１】
0006670832.tif 000054
実施例４５及び４６の合成について記載した手順と同様にして、５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−７）及び１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物（５mg、６．８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例４９
（−）−６−［４−［［（３Ｒ）−４−アセチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５２】
0006670832.tif 000055
実施例４５の合成について記載した手順と同様にして、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−３）を、工程４５［Ｃ］で用いて、所望の標記化合物（８mg、７．８％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９２】
実施例５０
（−）−１−メチル−６−［４−［［（３Ｒ）−３−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５３】
0006670832.tif 000056
実施例４５及び実施例４６の合成について記載した手順と同様にして、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−３）及び１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物（９mg、６．１％）を白色の固体として与えた（９mg、６．１％）。ＭＳ：４４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９３】
実施例５１
（＋）−５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５４】
0006670832.tif 000057
実施例４５及び実施例４６の合成について記載した手順と同様にして、（＋）−tert−ブチル （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−７）及び１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物（４．５mg、４．５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例５２
（＋）−５−フルオロ−１−メチル−６−［４−［［（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５５】
0006670832.tif 000058
実施例４５及び４６の合成について記載した手順と同様にして、（＋）−tert−ブチル （３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、５−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（中間体Ａ−６）及び１−メチルピラゾール−４−カルボン酸を、それぞれ用いて、所望の標記化合物（５．３mg、５．１％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９５】
実施例５３
５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化５６】
0006670832.tif 000059
【０１９６】
［Ａ］  エチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化５７】
0006670832.tif 000060
ＭｅＣＮ（４０mL）中のエチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４０ｇ、０．２５８mol）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（３６ｇ、０．３１mol）及びＣＨ２Ｉ２（２０７ｇ、０．７７４mol）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に１００℃に１２時間加熱した。室温に冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（４０ｇ、５８％）を黄色の固体として与えた。ＭＳ：２６７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
［Ｂ］  エチル ３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキシラート
【化５８】
0006670832.tif 000061
ＴＨＦ（５００mL）中のエチル ３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４０ｇ、１５０mmol）の溶液に、ＮａＨ（７．２ｇ、１８０mmol）を０℃で少量ずつ加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後ＳＥＭＣｌ（３０ｇ、１８０mmol）を滴下した。次に、混合物を室温に温め、３時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（５０ｇ、８４％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３９７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
［Ｃ］  ［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール
【化５９】
0006670832.tif 000062
ＴＨＦ（６００mL）中のエチル ３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボキシラート（５０ｇ、１２６mmol）の撹拌した溶液に、ＤＩＢＡＬ（３７９mL、３７９mmol）を−７８℃で加え、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後室温に温め、飽和セニエット塩溶液（６００mL）の添加によりクエンチした。Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した後、水層をＥｔＯＡｃ（３×３００mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（２８ｇ、６３％）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
［Ｄ］  ３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化６０】
0006670832.tif 000063
ＤＣＭ（１００mL）中の［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メタノール（７ｇ、１７．７mmol）の溶液に、ＤＭＰ（デス・マーチン・ペルヨージナン）（１９ｇ、３５．４mmol）を室温で加え、混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油／ＥｔＯＡｃ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）が反応の完了を示した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、所望の標記化合物（６．５ｇ、９２％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３５３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
［Ｅ］  tert−ブチル ６−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化６１】
0006670832.tif 000064
ＣＨＣｌ３（５００mL）中の３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−カルボアルデヒド（６．５ｇ、１８．５mmol）、tert−ブチル ２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（３．６ｇ、１８．５mmol）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．８ｇ、３７mmol）及びＥｔ３Ｎ（３．７ｇ、３７mmol）の溶液を、室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．５）が反応の完了を示した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の粗化合物（５．６ｇ、５７％）を黄色の油状物として与えた。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０１】
［Ｆ］  tert−ブチル ６−［［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート
【化６２】
0006670832.tif 000065
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、４mL）中のtert−ブチル ６−［［３−ヨード−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（１００mg、０．１８７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１００mg、０．３１mmol）及び５−クロロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（６６mg、０．２０５mmol）（中間体Ａ−７）の溶液に、Ｎ２下でＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２０mg）を加えた。得られた溶液を１００℃に１時間加熱した。室温に冷やした後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物（８０mg、７１．４％）を黄色を帯びた油状物として与えた。ＭＳ：６０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０２】
［Ｇ］  ５−クロロ−６−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６３】
0006670832.tif 000066
ＤＣＭ（２．０mL）中のtert−ブチル ６−［［３−（５−クロロ−１−メチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾール−４−イル］メチル］−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシラート（８０mg、０．１３２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL）を室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、その後真空下で濃縮して、粗生成物（１００mg）を黄色の油状物として与えた。ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。それを、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
［Ｈ］  ５−クロロ−１−メチル−６−［４−［［２−（１−メチルピラゾール−４−カルボニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６４】
0006670832.tif 000067
ＤＣＭ（５mL）中の５−クロロ−６−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（１００mg、０．１３３mmol）及びＨＡＴＵ（２０mg、０．１４５mmol）の撹拌した溶液に、１−メチルピラゾール−４−カルボン酸（６７mg、０．４３mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．９mL）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、所望の標記化合物（２０mg、３１．７％）を無色の油状物として与えた。ＭＳ：４８０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
実施例５４
５−クロロ−６−［４−［（２−エチルスルホニル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン
【化６５】
0006670832.tif 000068
ＤＣＭ（５mL）中の５−クロロ−６−［４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−オン（実施例５３［Ｇ］、１００mg、０．１３３mmol）の溶液に、エタンスルホニルクロリド（１９mg、０．１４３mmol）及びＤＩＰＥＡ（１mL）を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０mL）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（５０mL）で希釈して、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の標記化合物（１５mg、２４．４％）を明黄色を帯びた油状物として与えた。ＭＳ：４６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
表３に列挙される以下の化合物は、適切な出発物質を使用して、実施例５３又は５４の調製について記載した手順と同様にして調製された。
【０２０６】
【表２】
0006670832.tif 000069
0006670832.tif 000070
0006670832.tif 000071
【０２０７】
実施例Ａ
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の組成の錠剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【０２０８】
１錠当たり
活性成分                              ２００ｍｇ
微結晶セルロース                      １５５ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ２５ｍｇ
タルク                                ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【０２０９】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で示される化合物は、以下の組成のカプセル剤の製造のための活性成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
【０２１０】
１カプセル当たり
活性成分                              １００．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  ２０．０ｍｇ
乳糖                                  ９５．０ｍｇ
タルク                                ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ