(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）又は以下の群から選択される少なくとも１つの結晶塩であって、
（ｘｉｉｉ）結晶性の塩酸塩（３１ａ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図３Ｃの通りである、塩酸塩、
（ｘｉｖ）結晶性のビス塩酸塩（３１ｂ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図４Ｃの通りである、ビス塩酸塩、
（ｘｖ）結晶性のマロン酸水素塩（３１ｃ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図５Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図５Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図５Ｃの通りである、マロン酸水素塩、
（ｘｖｉ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ（３１ｄ−１）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図６Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図６Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図６Ｃの通りである、マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ、
（ｘｖｉｉ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ（３１ｄ−２）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図７Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図７Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図７Ｃの通りである、マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ、
（ｘｖｉｉｉ）結晶性のフマル酸水素塩（３１ｅ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図８Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図８Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図８Ｃの通りである、フマル酸水素塩、
（ｘｉｘ）結晶性のＬ（＋）酒石酸水素塩（３１ｆ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図９Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図９Ｂの通りであり；ＤＳＣスペクトルは図９Ｃの通りである、Ｌ（＋）酒石酸水素塩、
（ｘｘ）結晶性のＤ，Ｌ−マンデル酸塩（３１ｇ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１０Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１０Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１０Ｃの通りである、Ｄ，Ｌ−マンデル酸塩、
（ｘｘｉ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ（３１ｈ−１）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１１Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１１Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１１Ｃの通りである、トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ、
（ｘｘｉｉ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ（３１ｈ−２）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１２Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１２Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１２Ｃの通りである、トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ、
（ｘｘｉｉｉ）結晶性のメシル酸塩（３１ｉ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１３Ｃの通りである、メシル酸塩、
（ｘｘｉｖ）結晶性のサッカリン酸塩（３１ｊ）であって、ＸＲＰＤスペクトルは図１４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１４Ｃの通りである、サッカリン酸塩；およびそれらのあらゆる混合物からなる群から選択される結晶塩。
（図３Ａ）
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（図３Ｂ）
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（図３Ｃ）
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（図４Ａ）
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（図４Ｂ）
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（図４Ｃ）
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（図５Ａ）
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（図５Ｂ）
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（図５Ｃ）
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（図６Ａ）
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（図６Ｂ）
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（図６Ｃ）
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（図７Ａ）
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（図７Ｂ）
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（図７Ｃ）
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（図８Ａ）
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（図８Ｂ）
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（図８Ｃ）
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（図９Ａ）
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（図９Ｂ）
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（図９Ｃ）
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（図１０Ａ）
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（図１０Ｂ）
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（図１０Ｃ）
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（図１１Ａ）
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（図１１Ｂ）
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（図１１Ｃ）
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（図１２Ａ）
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（図１２Ｂ）
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（図１２Ｃ）
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（図１３Ａ）
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（図１３Ｂ）
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（図１３Ｃ）
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（図１４Ａ）
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（図１４Ｂ）
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（図１４Ｃ）
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【請求項２】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３】
ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容器アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗抑欝剤、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つの更なる剤をさらに含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも１つの更なる剤をさらに含む請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物および前記更なる剤は、前記組成物中で物理的に混合されまたは物理的に分離されている請求項３または５に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、経口投与後の前記化合物の送達の改変を可能にする請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、胃への前記化合物の送達を最小にし、かつ腸への前記化合物の送達を最大にする請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、腸溶コーティングを備える請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、医薬的に適したカプセル内に含有される請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
前記カプセルは、前記化合物の顆粒もしくは粉末または前記化合物の、前記キャリアもしくは前記賦形剤との混合物を含有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、バッファ、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、着色剤または香味料を含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、腸溶的にコーティングされていない請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記カプセル中に入れられる前に、腸溶コーティングでコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末は、前記対象の腸の様々な領域への薬物の送達が実現されるように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物の前記顆粒または前記粉末の少なくとも一部が、腸溶的にコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１８】
前記カプセルは、前記化合物の前記顆粒または前記粉末をコーティングする前記腸溶コーティングと異なる腸溶コーティングでコーティングされている請求項１２に記載の組成物。
【請求項１９】
前記化合物は、ベース粒子上にコーティングされて、コアを形成している請求項２に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ベース粒子は、腸溶的にコーティングされておらず、前記組成物は、腸溶的にコーティングされている医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記コアは、腸溶コーティングでコーティングされることによって、腸溶的にコーティングされたビーズを形成している請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記腸溶的にコーティングされたビーズは、医薬的に許容可能なカプセル内に含有される請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記カプセルにより前記対象の腸の様々な領域への前記化合物の送達が実現するように、前記カプセルは、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを含有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カプセルの内容物は、医薬的に許容可能な液体中に溶解または懸濁して、液体充填カプセルが提供される請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、その中に含有される液体製剤は、腸溶コーティングを含まない請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物の有効な量を含む、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防又は治療用の組成物。
【請求項２７】
前記呼吸制御障害または前記呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される少なくとも１つである請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコールまたは麻酔薬によって引き起こされる請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも１つの剤が併用されるものである請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニルならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つである請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が併用されるものである請求項２６に記載の組成物。
【請求項３４】
少なくとも１つの更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項２６に記載の組成物
【請求項３６】
哺乳類または鳥類用の請求項２６に記載の組成物。
【請求項３７】
前記哺乳類はヒトである請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって投与される形態である請求項２６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記塩は、酸付加塩を含み、前記酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸、ならびにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項２６に記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアおよび請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩、溶媒和物の有効な量を含有する、呼吸リズムの不安定化の予防または呼吸リズムの安定化用の組成物。
【請求項４１】
前記不安定化は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィおよび脳脊髄外傷からなる群から選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患と関連している請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
さらに、前記呼吸障害または前記呼吸疾患を治療するのに有用な少なくとも１つの剤が併用されるものである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４４】
前記剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記化合物および前記剤は、別々に投与される形態である請求項４３に記載の組成物。
【請求項４６】
前記化合物および前記剤は、共投与され、さらに、前記化合物および前記剤は、物理的に混合されまたは物理的に分離される形態である請求項４３に記載の組成物。
【請求項４７】
さらに、前記対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が併用されるものである請求項４０に記載の組成物。
【請求項４８】
前記更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォールおよびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記化合物は、機械換気装置または気道陽圧装置と併用される、投与形態である請求項４０に記載の組成物。
【請求項５０】
哺乳類または鳥類用の請求項４０に記載の組成物。
【請求項５１】
前記化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって投与される形態である請求項４０に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１５年６月３０日出願の米国仮特許出願第６２／１８６，４６８号明細書、および２０１６年４月２７日出願の米国仮特許出願第６２／３２８，２７７号明細書の優先権を主張する。これらの出願は全て、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
呼吸の正常な制御は、複雑なプロセスであり、これは、部分的に、化学的刺激、例えば血液、組織、および脳における二酸化炭素、ｐＨ、および酸素のレベルに対する体の解釈および反応を包含する。正常な呼吸制御はまた、他の要因、例えば、目覚め状況（すなわち、患者が目覚めているか眠っているか）、感情、姿勢、および発声にも影響を受ける。脳髄質内には、呼吸制御中枢が存在し、これは、呼吸行為を実行する筋肉にコマンドを出すことによって、呼吸に作用する種々のフィードフォワードシグナルおよびフィードバックシグナルを解釈する。重要な筋肉群が、腹部、横隔膜、咽頭、および胸部に位置決めされている。中央に、そして周囲に位置決めされているセンサが、脳の中枢呼吸制御領域への入力を実現して、変化する代謝要求への応答を可能にする。
【０００３】
例えば、体の代謝需要を満たすのに十分な換気は、主に、二酸化炭素（ＣＯ２）レベルの変化に対する体の迅速な反応によって維持される。ＣＯ２レベルが高い（高炭酸）と、体に、呼吸速度を高め、かつ呼吸を深めるシグナルを出して、血中酸素レベルを高め、その後、血中ＣＯ２レベルを低下させる。逆に、ＣＯ２レベルが低い（低炭酸）と、低呼吸（呼吸の減少）期間、または極端な症例では無呼吸（呼吸なし）に至る虞がある。というのも、呼吸する刺激作用が減弱するからである。
【０００４】
正常な呼吸制御の喪失が、疾患の一次的特徴または二次的特徴である、多くの疾患が存在する。呼吸制御の一次的喪失がある疾患の例として、睡眠時無呼吸（中枢性、混合性、または閉塞性；呼吸が１０〜６０秒間繰り返して停止する）、および先天性中枢性低換気症候群がある。呼吸制御の二次的喪失は、慢性心肺疾患（例えば、心不全、慢性気管支炎、肺気腫、および切迫した呼吸不全）、過剰な体重（例えば肥満低換気症候群）、特定の薬物（例えば、麻酔薬（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ）、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、および麻酔性鎮痛剤）、および／または神経系に作用する要因（例えば、卒中、腫瘍、外傷、放射線損傷、およびＡＬＳ）に起因し得る。高いレベルの二酸化炭素に体が慢性的に曝される慢性閉塞性肺疾患において、体は、ＣＯ２／ｐＨ呼吸促進作用を部分的に中和する作用を有する重炭酸塩の腎臓介在性の保持によって、呼吸性アシドーシス（低ｐＨ）に適応する。ゆえに、患者は、代謝要求の変化に対する正常な換気反応を開始させることができない。
【０００５】
睡眠呼吸障害は、呼吸の制御の異常が、ヒトにおいて重大かつ一般的な疾患となる例である。睡眠時無呼吸は、無呼吸または部分的呼吸の期間が高頻度であることによって特徴付けられる。これらの無呼吸に寄与する重要な要因として、解剖学的要因（例えば肥満）、高炭酸性換気反応および低酸素性換気反応の低下（例えば、それぞれ、高い二酸化炭素レベルおよび低い酸素レベルに対する反応の低下）、ならびに「目覚め」（睡眠中の咽頭拡張筋に対する呼吸ドライブ）の喪失が挙げられる。無呼吸事象は、断続的な低酸素（および関連する酸化ストレス）および最終的に重篤な心血管系の障害（高血圧、心発症、心臓発作）に終わる。
【０００６】
呼吸制御が損なわれる症状に苦しめられている個人は、米国において、睡眠時無呼吸（１５００万〜２０００万人）；肥満低換気症候群（３００万〜５００万人）；慢性心疾患（５００万人）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）／慢性気管支炎（１０００万人）；薬物誘発性低換気（２００万〜１０００万人）；および人工呼吸器離脱（５０万人）を含むと推定されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＯ２レベルおよび／または酸素レベルの変化に応じて、体の正常な呼吸制御系の全てまたは一部を回復させるのに有用であり、副作用が最小である新規の化合物が、当該技術において必要とされている。さらに、体の正常な呼吸制御系の全てまたは一部を回復させるのに有用であり、適切な薬物動態学的特性、例えば経口での生体利用性を有する新規の化合物が、当該技術において必要とされている。さらに、体の正常な呼吸制御系の全てまたは一部を回復させるのに有用であり、経口投与され得、かつ長期間にわたって、または緊急に用いられ得る新規の化合物が、当該技術において必要とされている。さらに、体の正常な呼吸制御系の全てまたは一部を回復させるのに有用であり、非経口的に（例えば静脈内に）投与され得、かつ緊急に用いられ得る新規の化合物が、当該技術において必要とされている。本発明は、これらの必要に対処して、これらを満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体を含み：
【化１】
0006731427.tif 000002
（Ｉ）の式中：Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、−Ｎ（Ｒ１）−Ｌ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＯＨ、
【化２】
0006731427.tif 000003
からなる群から選択され、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；Ｒ１１の各例は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；環ｂ内の−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−基は、場合によっては、環ｂと縮合している、場合によっては置換されている１，２−フェニレン基によって置換されており；の各存在は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、および４からなる群から、２≦（ｍ＋ｎ）≦４であるように選択され；ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群から、２≦（ｐ＋ｑ）≦４であるように選択され；但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【０００９】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化３】
0006731427.tif 000004
（ＩＩａ）の式中：Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、−Ｌ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＯＨであり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００１０】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化４】
0006731427.tif 000005
（ＩＩｂ）の式中：
Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、
【化５】
0006731427.tif 000006
であり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ１１の各例は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｍ＋ｎ≦４であるように選択され；但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化６】
0006731427.tif 000007
（ＩＩｃ）の式中：Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、
【化７】
0006731427.tif 000008
であり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；Ｒ１１の各例は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；環ｂ内の−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−基は、場合によっては、環ｂと縮合している、場合によっては置換されている１，２−フェニレン基によって置換されており；Ｌの各存在は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｐ＋ｑ≦４であるように選択され；但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００１２】
式（Ｉ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）の化合物の特定の実施形態において、アルキル基の各存在は、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の各存在は、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されており；フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基の各存在は、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されている。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈである。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＣＨ３である。
【００１４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）；２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）；（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）；（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）；２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）；（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）；（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）；２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）；２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）；１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）；１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）；２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）；１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）；１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）；１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）；１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）；１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）；１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）；１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）；２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４８）；２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）；２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）；２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）；２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）；２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）；２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）；２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）；２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）；３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）；３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）；（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）；（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）；（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）；（２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）；（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８３）；（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）；２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）；２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）；２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）；１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）；１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）；１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）；（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）；（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）；１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）；（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）；（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）；１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）；１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）；３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）；（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル
アミノ）−プロパン−２−オール（１１３）；（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）；３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）；（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）；（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２７）；（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）；（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３１）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）；（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）；（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）；（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）；（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）；（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）；１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）；１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）；２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４９）；２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）；（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５５）；（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）；（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）；（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）；２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）；１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）；（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）；（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）；（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）；（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）；（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）；（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）；それらの塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、または互変異性体；およびそれらのあらゆる組合せ。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、塩は、酸付加塩を含み、酸は、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルクロン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、マンデル酸、パモ酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アルギン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸、ならびにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである。
【００１６】
本発明はまた、以下からなる群から選択される１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の少なくとも１つの結晶塩を提供する：
（ｉ）結晶性の塩酸塩（３１ａ）（ＸＲＰＤスペクトルは図３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図３Ｃの通りである）；
（ｉｉ）結晶性のビス塩酸塩（３１ｂ）（ＸＲＰＤスペクトルは図４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図４Ｃの通りである）；
（ｉｉｉ）結晶性のマロン酸水素塩（３１ｃ）（ＸＲＰＤスペクトルは図５Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図５Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図５Ｃの通りである）；
（ｉｖ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ（３１ｄ−１）（ＸＲＰＤスペクトルは図６Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図６Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図６Ｃの通りである）；
（ｖ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ（３１ｄ−２）（ＸＲＰＤスペクトルは図７Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図７Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図７Ｃの通りである）；
（ｖｉ）結晶性のフマル酸水素塩（３１ｅ）（ＸＲＰＤスペクトルは図８Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図８Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図８Ｃの通りである）；
（ｖｉｉ）結晶性のＬ（＋）酒石酸水素塩（３１ｆ）（ＸＲＰＤスペクトルは図９Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図９Ｂの通りであり；ＤＳＣスペクトルは図９Ｃの通りである）；
（ｖｉｉｉ）結晶性のＤ，Ｌ−マンデル酸塩（３１ｇ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１０Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１０Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１０Ｃの通りである）；
（ｉｘ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ（３１ｈ−１）（ＸＲＰＤスペクトルは図１１Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１１Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１１Ｃの通りである）；
（ｘ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ（３１ｈ−２）（ＸＲＰＤスペクトルは図１２Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１２Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１２Ｃの通りである）；
（ｘｉ）結晶性のメシル酸塩（３１ｉ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１３Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１３Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１３Ｃの通りである）；
（ｘｉｉ）結晶性のサッカリン酸塩（３１ｊ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１４Ａの通りであり；ＸＲＰＤピークは図１４Ｂの通りであり；かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１４Ｃの通りである）；
およびそれらのあらゆる混合物。
【００１７】
本発明はさらに、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１８】
特定の実施形態において、医薬組成物はさらに、ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容器アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗抑欝剤、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つの更なる剤を含む。他の実施形態において、化合物および更なる剤は、組成物中で物理的に混合され、または物理的に分離されている。さらに他の実施形態において、医薬組成物は、呼吸制御の変化を引き起こす少なくとも１つの更なる剤を含む。さらに他の実施形態において、更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである。
【００１９】
特定の実施形態において、医薬組成物は、対象への経口投与後の化合物の送達の改変を可能にする。他の実施形態において、組成物は、対象の胃への化合物の送達を最小にし、かつ対象の腸への化合物の送達を最大にする。
【００２０】
特定の実施形態において、組成物は、腸溶コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）を備える。他の実施形態において、化合物は、医薬的に適したカプセル内に含有される。他の実施形態において、カプセルは、化合物の顆粒もしくは粉末、または化合物の、キャリアもしくは賦形剤との混合物を含有する。さらに他の実施形態において、賦形剤は、結合剤、崩壊剤、希釈剤、バッファ、潤滑剤、滑剤、抗酸化剤、抗菌性防腐剤、着色剤、または香味料を含む。さらに他の実施形態において、カプセルは、腸溶的に（ｅｎｔｅｒｉｃａｌｌｙ）コーティングされているが、化合物の顆粒または粉末は、腸溶的にコーティングされていない。さらに他の実施形態において、化合物の顆粒または粉末は、カプセル中に入れられる前に、腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の実施形態において、化合物の顆粒または粉末は、対象の腸の様々な領域への薬物の送達が実現されるように、複数の腸溶コーティングでコーティングされている。さらに他の実施形態において、化合物の顆粒または粉末の少なくとも一部が、腸溶的にコーティングされている。さらに他の実施形態において、カプセルは、化合物の顆粒または粉末をコーティングする腸溶コーティングと異なる腸溶コーティングでコーティングされている。
【００２１】
特定の実施形態において、化合物は、ベース粒子上にコーティングされて、コアを形成する。他の実施形態において、ベース粒子は、腸溶的にコーティングされておらず、組成物は、腸溶的にコーティングされている医薬的に許容可能なカプセル内に含有される。他の実施形態において、コアは、腸溶コーティングでコーティングされることによって、腸溶的にコーティングされたビーズを形成している。さらに他の実施形態において、腸溶的にコーティングされたビーズは、医薬的に許容可能なカプセル内に含有される。さらに他の実施形態において、カプセルにより対象の腸の様々な領域への化合物の送達が実現するように、カプセルは、複数の腸溶コーティングでコーティングされたビーズを含有する。さらに他の実施形態において、カプセルの内容物は、医薬的に許容可能な液体中に溶解または懸濁して、液体充填カプセルが提供される。さらに他の実施形態において、カプセルは、腸溶的にコーティングされているが、その中に含有される液体製剤は、腸溶コーティングを含まない。
【００２２】
本発明はまた、呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防し、または処置することを必要とする対象において、これを実行する方法を提供し、当該方法は、対象に、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を投与することを含む。
【００２３】
特定の実施形態において、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、および脳脊髄外傷からなる群から選択される少なくとも１つである。他の実施形態において、呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬（ｎａｒｃｏｔｉｃ）によって引き起こされる。
【００２４】
特定の実施形態において、対象はさらに、呼吸障害または呼吸疾患を処置するのに有用な少なくとも１つの剤が投与される。他の実施形態において、剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される少なくとも１つである。他の実施形態において、化合物および剤は、対象に別々に投与される。さらに他の実施形態において、化合物および剤は、対象に共投与され、さらに、化合物および剤は、対象に投与される場合に、物理的に混合され、または物理的に分離される。
【００２５】
特定の実施形態において、対象はさらに、対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が投与される。他の実施形態において、少なくとも１つの更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
【００２６】
特定の実施形態において、化合物は、対象上の機械換気装置または気道陽圧装置と併用して、投与される。
【００２７】
特定の実施形態において、対象は、哺乳類または鳥類である。他の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００２８】
特定の実施形態において、化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって、対象に投与される。
【００２９】
本発明はまた、呼吸リズムの不安定化を予防し、または呼吸リズムを安定化させることを必要とする対象において、これを実行する方法を提供し、当該方法は、対象に、少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリア、および本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を投与することを含む。
【００３０】
特定の実施形態において、不安定化は、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、先天性中枢性低換気症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、および脳脊髄外傷からなる群から選択される呼吸制御障害または呼吸制御疾患と関連している。他の実施形態において、呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、対象はさらに、呼吸障害または呼吸疾患を処置するのに有用な少なくとも１つの剤が投与される。さらに他の実施形態において、剤は、ドキサプラム、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、三環系抗鬱薬、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド、オレキシン、メラトニンアゴニスト、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、ならびにアルモダフィニルからなる群から選択される。他の実施形態において、化合物および剤は、対象に別々に投与される。さらに他の実施形態において、化合物および剤は、対象に共投与され、さらに、化合物および剤は、対象に投与される場合に、物理的に混合され、または物理的に分離されている。
【００３１】
特定の実施形態において、対象はさらに、対象において正常な呼吸制御を変える少なくとも１つの更なる治療剤が投与される。他の実施形態において、少なくとも１つの更なる剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、催眠剤、プロポフォール、およびそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される。
【００３２】
特定の実施形態において、化合物は、対象上の機械換気装置または気道陽圧装置と併用して、投与される
【００３３】
特定の実施形態において、対象は、哺乳類または鳥類である。他の実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００３４】
特定の実施形態において、化合物は、経鼻経路、吸入経路、局所経路、経口経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、および静脈内経路からなる群から選択される少なくとも１つの経路によって、対象に投与される。
【００３５】
本発明を具体的に説明する目的で、本発明の特定の実施形態が図面に表されている。しかしながら、本発明は、図面に表される実施形態の厳密な配置および手段に限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１Ａ】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）（ｐＫａ２．３２、５．７９）についての塩フォーマおよび溶媒のスクリーニングの結果を要約する表セットの一部である。
【図１Ｂ】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）（ｐＫａ２．３２、５．７９）についての塩フォーマおよび溶媒のスクリーニングの結果を要約する表セットの一部である。
【図２】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の選択された塩の非限定的なグラムスケールの調製条件、ならびに示差走査熱量測定および質量分析のデータを示す。
【図３Ａ】３１ａ（塩酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図３Ｂ】３１ａ（塩酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図３Ｃ】３１ａ（塩酸塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図４Ａ】３１ｂ（ビス塩酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤを表す。
【図４Ｂ】３１ｂ（ビス塩酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図４Ｃ】３１ｂ（ビス塩酸塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図５Ａ】３１ｃ（マロン酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図５Ｂ】３１ｃ（マロン酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図５Ｃ】３１ｃ（マロン酸水素塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図６Ａ】３１ｄ−１（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図６Ｂ】３１ｄ−１（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図６Ｃ】３１ｄ−１（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図７Ａ】３１ｄ−２（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図７Ｂ】３１ｄ−２（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図７Ｃ】３１ｄ−２（マレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図８Ａ】３１ｅ（フマル酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図８Ｂ】３１ｅ（フマル酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図８Ｃ】３１ｅ（フマル酸水素塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図９Ａ】３１ｆ（Ｌ（＋）−酒石酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図９Ｂ】３１ｆ（Ｌ（＋）−酒石酸水素塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図９Ｃ】３１ｆ（Ｌ（＋）−酒石酸水素塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１０Ａ】３１ｇ（Ｄ，Ｌ−マンデル酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図１０Ｂ】３１ｇ（Ｄ，Ｌ−マンデル酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図１０Ｃ】３１ｇ（Ｄ，Ｌ−マンデル酸塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１１Ａ】３１ｈ−１（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図１１Ｂ】３１ｈ−１（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図１１Ｃ】３１ｈ−１（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１２Ａ】３１ｈ−２（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図１２Ｂ】３１ｈ−２（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図１２Ｃ】３１ｈ−２（トシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１３Ａ】３１ｉ（メシル酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図１３Ｂ】３１ｉ（メシル酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図１３Ｃ】３１ｉ（メシル酸塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１４Ａ】３１ｊ（サッカリン酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤスペクトルを表す。
【図１４Ｂ】３１ｊ（サッカリン酸塩形態）の説明用のＸＲＰＤピークリストを表す。
【図１４Ｃ】３１ｊ（サッカリン酸塩形態）の説明用のＤＳＣスペクトルを表す。
【図１５】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）が、モルヒネ耐性ラット（ＣＳＡモデル）において、分時換気量を有意に増大させることなく、無呼吸−低呼吸指数を引き下げることを示すグラフセットを表す。
【図１６Ａ】ベースライン（薬物無感作）中の、そしてビヒクルおよび１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ）による経口強制飼養後の、各睡眠−目覚め状態（Ａｗａｋｅ）にかけた％時間のグラフを示す。値は、平均±ＳＥＭである。
【図１６Ｂ】ベースライン（薬物無感作）中の、そしてビヒクルおよび１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ）による経口強制飼養後の、各睡眠−目覚め状態（ＲＥＭ）にかけた％時間のグラフを示す。値は、平均±ＳＥＭである。
【図１６Ｃ】ベースライン（薬物無感作）中の、そしてビヒクルおよび１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ）による経口強制飼養後の、各睡眠−目覚め状態（ＮＲＥＭ）にかけた％時間のグラフを示す。値は、平均±ＳＥＭである。
【図１７Ａ】ベースライン（薬物無感作）、ビヒクル、および１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）処置中の絶対力密度（μＶ２／０．２５Ｈｚ）および相対力密度（０．５Ｈｚ〜３０Ｈｚの％総力）を測定することによって評価されるＮＲＥＭおよびＲＥＭ睡眠品質を示すグラフセットを示す。投薬後最初の２時間は、投薬後測定に含めなかった。なぜなら、睡眠にかける時間に及ぶ強い強制飼養作用が、ビヒクルおよび被験物質の投与直後に検出されたからである。値は、平均±ＳＥＭである。
【図１７Ｂ】ベースライン（薬物無感作）、ビヒクル、および１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）処置中の絶対力密度（μＶ２／０．２５Ｈｚ）および相対力密度（０．５Ｈｚ〜３０Ｈｚの％総力）を測定することによって評価されるＮＲＥＭおよびＲＥＭ睡眠品質を示すグラフセットを示す。投薬後最初の２時間は、投薬後測定に含めなかった。なぜなら、睡眠にかける時間に及ぶ強い強制飼養作用が、ビヒクルおよび被験物質の投与直後に検出されたからである。値は、平均±ＳＥＭである。
【図１８】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後のＳｐＯ２脱飽和の低下を示すグラフを表す。
【図１９】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後の閉塞性無呼吸（ＯＡ）の頻度の引下げを示すグラフを表す。
【図２０】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後の動脈の酸素含有量の不足の軽減を示すグラフを表す。
【図２１Ａ】ラットにおける、引き起こされた閉塞症に対する、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後の、気道（オトガイ舌筋、またはＧＧ）反応の増大を示すグラフを表す。赤いバー−ビヒクル；淡青色のバー−中間の用量（ＭＤ）ｃｍｐｄ（３１ａ）注入であり、１５分間０．００８ｍｇ／ｋｇ／分（ローディング相）に続く４５分間０．００２ｍｇ／ｋｇ／分（維持相）の投与を包含する；濃青色のバー−高用量（ＨＤ）ｃｍｐｄ（３１ａ）注入であり、１５分間０．０２４ｍｇ／ｋｇ／分（ローディング相）に続く４５分間０．００６ｍｇ／ｋｇ／分（維持相）の投与を伴った。
【図２１Ｂ】同ラットにおける、引き起こされた閉塞症に対する、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後の、横隔膜（ＤＩＡ）反応の有意でない増大を示すグラフを表す。赤色のバー−ビヒクル；淡青色のバー−中間の用量（ＭＤ）ｃｍｐｄ（３１ａ）注入であり、１５分間０．００８ｍｇ／ｋｇ／分（ローディング相）に続く４５分間０．００２ｍｇ／ｋｇ／分（維持相）の投与を包含する；濃青色のバー−高用量（ＨＤ）ｃｍｐｄ（３１ａ）注入であり、１５分間０．０２４ｍｇ／ｋｇ／分（ローディング相）に続く４５分間０．００６ｍｇ／ｋｇ／分（維持相）の投与を伴った。
【図２２】ラットにおける、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の投与後の自発的閉塞性無呼吸に対する、上気道（総オトガイ舌筋ＥＭＧ振幅）反応の増大を示すグラフを表す。
【図２３】ＩＶ注入によって投与された１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）が、ラットにおける自発的閉塞性無呼吸に対して、上気道反応（オトガイ舌筋活性）を用量依存的に増大させることを示すグラフを表す。
【図２４】１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）が、ラットにおける睡眠構造に影響しないことを示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明は、本発明の化合物が、生物が経口的に利用可能な呼吸制御モジュレータであり、かつ呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置に有用であるという発見に関する。さらに、本発明の化合物は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患の予防または処置に適した呼吸制御モジュレータである。特定の実施形態において、化合物は、生物が経口的に利用可能である。
【００３８】
一態様において、本発明の化合物は、障害および疾患の結果としての、そしてＣＯ２レベルおよび／または酸素レベルの変化に応じた、体の正常な呼吸制御系に対する変化を防止するものであり、副作用は最小である。別の態様において、本発明の化合物は、呼吸制御撹乱、例えば無呼吸の発生率および重篤度を引き下げる。さらに別の態様において、本発明の化合物は、無呼吸事象の発生率を引き下げ、かつ／または無呼吸事象の期間を短くする。さらに別の態様において、本発明の化合物は、代謝安定性および経口での生体利用性が良好である。さらに別の態様において、本発明の化合物は、オピオイド鎮痛等の、呼吸制御に対して変化を生じさせる虞がある療法の有効性を妨害しない。そのような呼吸制御変更療法は、剤の投与から、正常な呼吸機能を補助し、または回復させる利益を得る。
【００３９】
特定の実施形態において、呼吸制御障害または呼吸制御疾患は、以下に限定されないが、呼吸抑制、睡眠時無呼吸、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）からなる群から選択される。他の実施形態において、呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、呼吸抑制は、以下に限定されないが、先天性中枢性低換気症候群において呈されるような遺伝的要因によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、呼吸抑制は、以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、および脳脊髄外傷等の神経学的症状によって引き起こされる。
【００４０】
定義
本明細書中で用いられる以下の用語はそれぞれ、これと関連する意味を本節において有する。
【００４１】
別途定義がない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語および科学用語は概して、本発明が属する技術において通常の知識を有する者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。通常、本明細書中で用いられる命名法、ならびに動物薬理学、医薬科学、分離科学、および有機化学におけるラボ手順は、当該技術において周知であり、かつ一般的に使用されるものである。
【００４２】
非限定的な実施形態において、血中ガス測定値を報告するのに用いられる以下の専門用語は、当業者に周知であり、以下のように定義され得る：分時換気量（ＭＶ）は、単位時間あたりの呼吸容量の尺度であり、本明細書中でｍＬ／ｍｉｎとして与えられる；ｐＣＯ２は、ｍｍＨｇ（Ｈｇのミリメートル）で測定された、（動脈の）血中での二酸化炭素（ガス）の分圧である；ｐＯ２は、ｍｍＨｇ（Ｈｇのミリメートル）で測定された、（動脈の）血中での酸素（ガス）の分圧である；ＳａＯ２は、オキシヘモグロビン飽和（ヘモグロビンに結合した酸素ガス）のパーセンテージであり、これは、酸素によって占有された、血流中のヘモグロビン結合部位のパーセンテージに相関する；呼気終末ＣＯ２は、熱量測定、カプノメトリ、またはカプノグラフィ技術を用いて検出される、吐き出された二酸化炭素ガスの測定値である。
【００４３】
本明細書中で用いられる冠詞「ａ」および「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「約」は、当業者によって理解され、かつそれが用いられる前後関係で、ある程度変化する。量、時間の期間等の測定可能な値を指す場合に本明細書中で用いられる用語「約」は、具体的な値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらに好ましくは±１％、より一層好ましくは±０．１％の変動を包含することを意味する。というのも、そのような変動は、開示される方法を実行するのに適切であるからである。
【００４５】
一態様において、対象に関する用語「共投与された」および「共投与」は、対象に、本発明の化合物またはその塩を、これも呼吸制御障害を処置することができる化合物と共に、かつ／または他の医学的症状を処置するのに有用であるが、それ自体、呼吸制御を変更することができる化合物と共に、投与することを指す。特定の実施形態において、共投与される化合物は、別々に、または単独の治療アプローチの一部としてのあらゆる種類の組合せで、投与される。共投与される化合物は、種々の固体製剤、ゲル製剤、および液体製剤に基づいた固体および液体の混合物として、そして溶液として、あらゆる種類の組合せで配合されてよい。
【００４６】
本明細書中で用いられる、酵素に用いられる用語「ＣＹＰ４５０」は、酵素のシトクロムＰ４５０ファミリを指す。
【００４７】
本明細書中で用いられる「疾患」は、対象がホメオスタシスを維持することができず、そして、疾患が改善されなければ、対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態である。
【００４８】
本明細書中で用いられる、対象の「障害」は、対象がホメオスタシスを維持することができるが、対象の健康状態が、障害の不在の場合よりも良好でない健康状態である。未処置のままにしても、障害が、対象の健康状態の更なる低下を必ずしも引き起こすわけではない。
【００４９】
本明細書中で用いられる用語「ＥＤ５０」は、当該製剤が投与された対象において、最大効果の５０％をもたらす、製剤の有効な用量を指す。
【００５０】
本明細書中で用いられる、化合物の「有効な量」、「治療的に有効な量」、または「医薬的に有効な量」は、化合物が投与される対象に有益な効果を与えるのに十分な、化合物の量である。
【００５１】
本明細書中で用いられる用語「取扱説明書」は、キットにおける本発明の組成物および／または化合物の有用性を伝えるために用いることができる、刊行物、記録、図、または他のあらゆる表示媒体を含む。キットの取扱説明書は、例えば、本発明の化合物および／または組成物を含有するコンテナに添付されてもよいし、化合物および／または組成物を含有するコンテナと一緒に出荷されてもよい。これ以外にも、取扱説明書は、レシピエントが取扱説明書および化合物を協同的に用いることが意図されて、コンテナとは別個に出荷されてもよい。取扱説明書の送達は、例えば、キットの有用性を伝える刊行物または他の表示媒体の物理的送達によってもよいし、代わりに電子伝達によって、例えばコンピュータによって、例えば電子メール、またはウェブサイトからのダウンロードによって達成されてもよい。
【００５２】
本明細書中で用いられる用語「医薬組成物」または「組成物」は、本発明の範囲内で有用な少なくとも１つの化合物の、医薬的に許容可能なキャリアとの混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を容易にする。
【００５３】
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容可能な」は、本発明の範囲内で有用な化合物の生物活性または特性を排除せず、かつ比較的毒性のない材料、例えばキャリアまたは希釈剤を指す。すなわち、材料は、不所望の生物学的作用を引き起こすこともなければ、それが含有される組成物の如何なる構成成分とも、有害に相互作用することもなく、対象に投与され得る。
【００５４】
本明細書中で用いられる用語「医薬的に許容可能なキャリア」は、その意図された機能を実行し得るように、対象内で、または対象に対して、本発明の範囲内で有用な化合物を運び、または輸送するのに関与する、医薬的に許容可能な材料、組成物、またはキャリア、例えば液体または固体の充填剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒、またはカプセル化材を意味する。典型的には、そのような構築体は、ある臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部に運ばれ、または輸送される。各キャリアは、本発明の範囲内で有用な化合物が挙げられる、製剤のその他の成分と適合するという意味において「許容可能」でなければならず、かつ対象に有害であってはならない。医薬的に許容可能なキャリアとして機能し得る材料の一部の例として、以下が挙げられる：糖、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末トラガカントゴム；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；アガー；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；界面活性剤；アルギン酸；発熱性物質フリー水；等張生理食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸バッファ溶液；および医薬製剤において使用される他の非毒性適合物質。本明細書中で用いられる「医薬的に許容可能なキャリア」はまた、あらゆる全てのコーティング剤、抗菌剤、および抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤等が挙げられ、これらは、本発明の範囲内で有用な化合物の活性と適合し、かつ対象にとって生理的に許容可能である。補足的な活性化合物が、組成物中に組み込まれてもよい。「医薬的に許容可能なキャリア」は、本発明の範囲内で有用な化合物の医薬的に許容可能な塩をさらに含んでもよい。本発明の実施において用いられる医薬組成物中に含まれ得る他の更なる成分が、当該技術において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）において記載されており、この文献は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５５】
本明細書中で用いられる文言「医薬的に許容可能な塩」は、無機酸、無機塩基、有機酸、無機塩基、溶媒和物、水和物、およびそれらの包接化合物が挙げられる医薬的に許容可能な非毒性の酸および塩基から調製される、投与される化合物の塩を指す。
【００５６】
本明細書中で用いられる用語「予防する」または「予防」は、疾患または症状と関連した症候の開始を、剤または化合物の投与が始まった時点でそのような症候を呈していなかった対象において回避し、または遅延させること意味する。疾患、症状、および障害は、本明細書中で互換的に用いられる。
【００５７】
本明細書中で用いられる用語「特異的に結合する」が意味するのは、第１の分子が選択的に、第２の分子（例えば、特定の受容体または酵素）に結合するが、必ずしも当該第２の分子にしか結合しないわけではないことである。
【００５８】
本明細書中で用いられる「対象」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳類であってもよいし、鳥類であってもよい。ヒト以外の哺乳類として、例えば、家畜およびペット、例えばヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、およびマウスの哺乳類が挙げられる。好ましくは、対象はヒトである。
【００５９】
本明細書中で用いられる用語「処置する」または「処置」は、疾患または症状の症候が対象によって経験される頻度または重篤度を、剤または化合物を対象に投与することによって引き下げることを意味する。
【００６０】
本明細書中で用いられる用語「アルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する直線状または分枝状の鎖式炭化水素を意味し、直鎖置換基、分枝鎖置換基、または環状置換基が挙げられる。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。最も好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、例えば、以下に限定されないが、エチル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、およびシクロプロピルメチルである。
【００６１】
本明細書中で用いられる用語「アルキレン」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素原子を意味する）を有する直線状または分枝状の炭化水素基を意味し、基が２つの開いた原子価を有する直鎖置換基、分枝鎖置換基、または環状置換基が挙げられる。例として、メチレン、１，２−エチレン、１，１−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、および１，３−プロピレンが挙げられる。
【００６２】
本明細書中で用いられる用語「シクロアルキル」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、指定された炭素原子数を有する環状の鎖式炭化水素を意味し（すなわち、Ｃ３〜Ｃ６は、３〜６個の炭素原子からなる環基を含む環状の基を意味し）、直鎖置換基、分枝鎖置換基、または環状置換基が挙げられる。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。最も好ましいのは、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、例えば、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００６３】
本明細書中で用いられる用語「アルケニル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、特に明記されない限り、明示された炭素原子数を有する安定した一価不飽和または二価不飽和の直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を意味する。例として、ビニル、プロペニル（またはアリル）、クロチル、イソペンテニル、ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられる。アルケンを代表する官能基が、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２によって例示される。
【００６４】
本明細書中で用いられる用語「アルキニル」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、特に明記されない限り、三重の炭素−炭素結合を有し、明示された炭素原子数を有する安定した直鎖炭化水素基または分枝鎖炭化水素基を意味する。非限定的な例として、エチニルおよびプロピニル、ならびにより高次の相同体および異性体が挙げられる。用語「プロパルギル」は、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨによって例示される基を指す。用語「ホモプロパルギル」は、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨによって例示される基を指す。用語「置換されているプロパルギル」は、−ＣＲ２−Ｃ≡ＣＲによって例示される基を指し、式中、Ｒの各存在は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されているアルキル、アルケニル、または置換されているアルケニルであるが、少なくとも１つのＲ基が水素でないことを条件とする。用語「置換されているホモプロパルギル」は、−ＣＲ２ＣＲ２−Ｃ≡ＣＲによって例示される基を指し、式中、Ｒの各存在は、独立して、Ｈ、アルキル、置換されているアルキル、アルケニル、または置換されているアルケニルであるが、少なくとも１つのＲ基が水素でないことを条件とする。
【００６５】
先で定義される、本明細書中で用いられる用語「置換されているアルキル」、「置換されているシクロアルキル」、「置換されているアルケニル」、または「置換されているアルキニル」は、ハロゲン、アルコキシ、テトラヒドロ−２−Ｈ−ピラニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、（１−メチル−イミダゾール−２−イル）、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、トリフルオロメチル、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＯ２からなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基によって置換されている、好ましくは、ハロゲン、−ＯＨ、アルコキシ、−ＮＨ２、トリフルオロメチル、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨから選択される、より好ましくはハロゲン、アルコキシ、および−ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基を含有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニルを意味する。置換されているアルキルの例として、２，２−ジフルオロプロピル、２−カルボキシシクロペンチル、および３−クロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、置換されているアルキルは、ヒドロキシ基で置換されていない。
【００６６】
本明細書中で用いられる用語「アルコキシ」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、特に明記されない限り、先で定義された、指定された炭素原子数を有するアルキル基であって、酸素原子を介して分子の残りに連結されたアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）、ならびにより高次の相同体および異性体がある。好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、例えば、以下に限定されないが、エトキシおよびメトキシである。
【００６７】
本明細書中で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、より好ましくはフッ素または塩素を意味する。
【００６８】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記されない限り、明示された炭素原子数、ならびに、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子からなる安定した直鎖アルキル基または分枝鎖アルキル基を意味し、窒素原子および硫黄原子は、場合によっては酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていてよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の何れの位置に置かれてもよく、当該位置として、ヘテロアルキル基の残りと、ヘテロ原子が結合しているフラグメントとの間が挙げられるが、それだけでなく、ヘテロアルキル基中の最も遠位の炭素原子に結合していてもよい。例として、以下が挙げられる：−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ（＝Ｏ）−ＣＨ３。最大２個のヘテロ原子が連続してよく、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−Ｓ−ＣＨ３がある。
【００６９】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアルケニル」は、それ自体で、または別の用語と組み合わせて、特に明記されない限り、明示された炭素原子数、ならびに、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される１個または２個のヘテロ原子からなる安定した直鎖または分枝鎖の一価不飽和炭化水素基または二価不飽和炭化水素基を意味し、窒素原子および硫黄原子は、場合によっては酸化されていてよく、窒素ヘテロ原子は、場合によっては四級化されていてよい。最大２個のヘテロ原子が、連続的に置かれていてもよい。例として、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＳＨが挙げられる。
【００７０】
本明細書中で用いられる用語「芳香族」は、１つまたは複数の多価不飽和環を有し、そして芳香族の特性を有する、すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（パイ）電子（ｎは整数である）を有する炭素環または複素環を指す。
【００７１】
本明細書中で用いられる用語「アリール」は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、特に明記されない限り、１つまたは複数の環（典型的には１つ、２つ、または３つの環）を含有する炭素環芳香族系を意味し、当該環は、ペンダント式に互いに結合していてもよいし（例えばビフェニル）、縮合していてもよい（例えばナフタレン）。例として、フェニル、アントラシル、およびナフチルが挙げられる。好ましいのはフェニルおよびナフチルであり、最も好ましいのはフェニルである。
【００７２】
本明細書中で用いられる用語「アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１つ〜３つの炭素アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−フェニルまたは−ＣＨ２−フェニル（ベンジル）がある。好ましいのは、アリール−ＣＨ２−およびアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−である。用語「置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、アリール基が置換されているアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、置換されているアリール（ＣＨ２）−である。同様に、用語「ヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、１つ〜３つの炭素アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジルがある。好ましいのは、ヘテロアリール−（ＣＨ２）−である。用語「置換されているヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル官能基を意味する。好ましいのは、置換されているヘテロアリール−（ＣＨ２）−である。
【００７３】
本明細書中で用いられる用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」は、それ自体で、または別の置換基の一部として、特に明記されない限り、炭素原子、ならびに、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子からなる置換されていない、または置換されている、安定した単環式複素環系または多環式複素環系を意味し、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、場合によっては酸化されていてよく、窒素原子は、場合によっては四級化されていてよい。複素環系は、特に明記されない限り、安定した構造を与える何れのヘテロ原子または炭素原子に結合していてもよい。複素環は、本質的に、芳香族であってもよいし、非芳香族であってもよい。特定の実施形態において、複素環はヘテロアリールである。
【００７４】
本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族化合物」は、芳香族の特性を有する複素環を指す。多環式ヘテロアリールは、部分的に飽和している１つまたは複数の環を含んでよい。例として、テトラヒドロキノリンおよび２，３−ジヒドロベンゾフリルが挙げられる。
【００７５】
非芳香族複素環の例として、単環の基、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオファン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４−ジヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、およびヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００７６】
ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル（例えば、以下に限定されないが、２−ピリミジニルおよび４−ピリミジニル）、ピリダジニル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００７７】
多環式複素環の例として、インドリル（例えば、以下に限定されないが、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、および７−インドリル）、インドリニル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル（例えば、以下に限定されないが、１−イソキノリルおよび５−イソキノリル）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル（例えば、以下に限定されないが、２−キノキサリニルおよび５−キノキサリニル）、キナゾリニル、フタラジニル、１，８−ナフチリジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリン、ジヒドロクマリン、１，５−ナフチリジニル、ベンゾフリル（例えば、以下に限定されないが、３−ベンゾフリル、４−ベンゾフリル、５−ベンゾフリル、６−ベンゾフリル、および７−ベンゾフリル）、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、ベンゾチエニル（例えば、以下に限定されないが、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、および７−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル（例えば、以下に限定されないが、２−ベンゾチアゾリルおよび５−ベンゾチアゾリル）、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、およびキノリジジニルが挙げられる。
【００７８】
ヘテロシクリル部分およびヘテロアリール部分の上述のリストは、限定ではなく代表であることが意図される。
【００７９】
本明細書中で用いられる用語「置換されている」は、原子または原子の基が、置換基としての水素を置き換えて、別の基に結合していることを意味する。
【００８０】
アリール基、アリール−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、およびヘテロシクリル基について、これらの基の環に用いられる用語「置換されている」は、あらゆるレベルの置換、すなわち、モノ−置換、ジ−置換、トリ−置換、テトラ−置換、またはペンタ−置換を指すが、そのような置換が認められる場合に限る。置換基は、独立して選択され、そして置換は、化学的にアクセス可能なあらゆる位置にてなされてよい。特定の実施形態において、置換基の数は、１つ〜４つの間で変化する。他の実施形態において、置換基の数は、１つ〜３つの間で変化する。さらに他の実施形態において、置換基の数は、１つ〜２つの間で変化する。さらに他の実施形態において、置換基は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ、アミノ、アセトアミド、およびニトロからなる群から選択される。本明細書中で用いられるように、置換基がアルキル基またはアルコキシ基である場合、炭素鎖は、分枝状であっても、直線状であっても、環状であってもよいが、直線状が好ましい。
【００８１】
以下の略語が、本明細書中で用いられる：
ＡＢＧ：動脈血ガス；ＡｃＯＨ：酢酸；ＡＳＶ：順応性サーボ換気；ＡＵＣ：曲線下面積；ＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＢｉＰＡＰ：二相性気道陽圧；ｎＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール；Ｃ：炭素原子または元素炭素；１３Ｃ  ＮＭＲ：炭素−１３核磁気共鳴；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタンまたは二塩化メチレン；ＣＰＡＰ：持続的気道陽圧；ＣＳＡ：中枢性睡眠時無呼吸；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＭ：ジクロロメタンまたは二塩化メチレン；ＤＩＡ：横隔膜（筋）；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡｃ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ−ｄ６：ジメチルスルホキシド−ｄ６；ＤＳＣ：示差走査熱量測定；ＥＰＡＰ：呼気時気道陽圧；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ２Ｏ：（ジ）エチルエーテル；ｆ：（呼吸の）頻度；Ｆ（％）：生体利用率（パーセント）；ＦＩＤ：フレームイオン化検出器；ＧＧ：オトガイ舌筋；Ｈ：水素原子または元素水素；１Ｈ  ＮＭＲ：プロトンまたは水素−１核磁気共鳴；ＨＣｌ：塩酸または塩酸塩；ＨＤＰＥ：高密度ポリエチレン；ｈＥＲＧ：ヒト遅延整流性カリウムイオンチャンネル遺伝子（ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ）（Ｋｖ１１．１イオンチャネル）；Ｈ２ＳＯ４：硫酸；ＨＬＭ：ヒト肝マイクロソーム；ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィ；ＩＣＵ：集中治療室；ＩＰＡ：イソプロパノール（または２−プロパノール）；ＩＰＡＰ：吸気時気道陽圧；ｋＰａ：キロパスカル；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析；ＬＯＱ：定量限界；ｍ：多重項；ＭＡＰ：平均動脈圧；ｍｂａｒ：ミリバール（０．００１バール）；ＭＢＰ：平均血圧；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＭｅＣＮまたはＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル；ＭＥＫ：メチルエチルケトン；ＭｅＯＨまたはＣＨ３ＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ｍＬ（またはｍｌ）：ミリリットル；ＭＰ：融点；ｍｐｋ：ｍｇ／ｋｇ；ＭＶ：分時換気量（ＶＥと同義）；ｍｓ：ミリ秒；ＭＳ：質量分析；Ｎ：窒素原子または元素窒素；ＮａＣｌ：塩化ナトリウム；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム；ＮＡＶＡ：神経調節補助換気；ＮＩＰＰＶ：非侵襲性陽圧換気；ＮＭＲ：核磁気共鳴；Ｏ：酸素原子または元素酸素；ＯＡ：閉塞性無呼吸；ＰＡ：プロパルギルアミン；ＰＡＶ：比例補助換気；ＰＥまたはｐｅｔエーテル：石油エーテル；ＰＥＧ：ポリエチレングリコール；ＰＥＴ：陽電子放射断層撮影；ｐｐｍ：１００万分の１；ｑ：四重項；ＲＬＭ：ラット肝マイクロソーム；ＲＲ：呼吸数；ｒｔ：室（周囲）温（度）；ｓ：一重項；ＳｐＯ２：動脈酸素飽和；ｓｔｄ：標準；ｔ：三重項；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＶ：一回換気量；ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィ；ＶＥ：分時（呼気）量（ＭＶと同義）；ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折（スペクトル）；δ（デルタ）：デルタ（ｐｐｍ）；μＬ（μｌ）：マイ��ロリットル。
【００８２】
本開示の全体を通して、本発明の種々の態様が、範囲形式内に示され得る。範囲形式での記載は、単に、便利かつ簡潔であることを目的とするだけであり、本発明の範囲に対する不変の限定として解釈されるべきでないと理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示される、可能性がある全ての部分範囲、ならびに当該範囲内の個々の数値、および、適切な場合には、範囲内の数値の部分整数（ｐａｒｔｉａｌ  ｉｎｔｅｇｅｒ）を有するとみなされるべきである。例えば、１〜６等の範囲の記載は、具体的に開示される部分範囲、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６、その他、ならびに当該範囲内の個々の数字、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を有するとみなされるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【００８３】
化合物および組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体を含み：
【化８】
0006731427.tif 000009
（Ｉ）の式中：
Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、−Ｎ（Ｒ１）−Ｌ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＯＨ、
【化９】
0006731427.tif 000010
からなる群から選択され、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１１の各例は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；環ｂ内の−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−基は、場合によっては、環ｂと縮合している、場合によっては置換されている１，２−フェニレン基によって置換されており；
Ｌの各存在は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｍ＋ｎ≦４であるように選択され；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｐ＋ｑ≦４であるように選択され；
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００８４】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化１０】
0006731427.tif 000011
（ＩＩａ）の式中：
Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、−Ｌ−Ｃ（Ｒ９）（Ｒ１０）ＯＨであり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；
Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００８５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化１１】
0006731427.tif 000012
（ＩＩｂ）の式中：
Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、
【化１２】
0006731427.tif 000013
であり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ１１の各例は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；
Ｌは、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｍおよびｎは、独立して、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｍ＋ｎ≦４であるように選択され；
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００８６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩｃ）の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体であり：
【化１３】
0006731427.tif 000014
（ＩＩｃ）の式中：
Ｙ１およびＹ２からなる群から選択される置換基の一方は、
【化１４】
0006731427.tif 000015
であり、他方の置換基は、−Ｎ（Ｒ１）Ｒ２であり；
Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、水素および場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ６およびＲ８は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基は、独立して、場合によっては置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素原子と組み合わされて、場合によっては置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基を形成しており；
Ｒ１１の各例は、独立して、Ｈおよび場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルからなる群から選択され；環ｂ内の−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｃ（Ｒ１１）２−基は、場合によっては、環ｂと縮合している、場合によっては置換されている１，２−フェニレン基によって置換されており；
Ｌの各存在は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３アルキレンであり；
ｐおよびｑは、独立して、０、１、２、３、および４からなる群から、２≦ｐ＋ｑ≦４であるように選択され；
但し、当該アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていないことを条件とする。
【００８７】
特定の実施形態において、アルキル基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００８８】
特定の実施形態において、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００８９】
特定の実施形態において、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアリールアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキニルである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアリールアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、独立して、場合によっては置換されているＣ１〜Ｃ３−アルキルであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキニルである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアリールアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、Ｈであり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキニルである。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアリールアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９およびＲ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキニルである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈであり；Ｒ１０は、ＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈであり；Ｒ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈであり；Ｒ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアリールアルキルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈであり；Ｒ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルケニルである。さらに他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ７は、Ｈであり；Ｒ９は、Ｈであり；Ｒ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ６およびＲ８は、独立して、場合によっては置換されているアルキニルである。
【００９５】
特定の実施形態において、アルキル基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００９６】
特定の実施形態において、シクロアルキル、アルケニル、またはアルキニル基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００９７】
特定の実施形態において、フェニル、フェニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリール基の各存在は、独立して、場合によっては、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）０〜２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から独立して選択される１つまたは複数で置換されている。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、およびプロピルからなる群から選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３、エチル、ＣＨ２ＣＨＦ２、およびＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ５は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３、エチル、プロピル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２（シクロプロピル）、ｓｅｃ−Ｂｕ、ＣＨ２（２−ピリミジン）、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、およびＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２からなる群から選択される。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ７は、ＨおよびＣＨ３からなる群から選択される。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ８は、ＣＨ３、エチル、プロピル、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２（シクロプロピル）、ｓｅｃ−Ｂｕ、ＣＨ２（２−ピリミジン）、ベンジル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびＣＨ２Ｃ≡ＣＨからなる群から選択される。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、エチル、およびＣＦ３からなる群から選択される。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１１は、Ｈおよび縮合フェニレン環からなる群から選択される。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｌは、メチレン、メチル置換メチレン、ジメチル置換メチレン、およびエチレンからなる群から選択される。
【０１０７】
特定の実施形態において、ｍおよびｎは、独立して、１および２からなる群から選択される。
【０１０８】
特定の実施形態において、ｐおよびｑは、独立して、０、３、および４からなる群から選択される。
【０１０９】
特定の実施形態において、Ｙ１は、
【化１５】
0006731427.tif 000016
からなる群から選択される。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｙ２は、
【化１６】
0006731427.tif 000017
からなる群から選択される。
【０１１１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）；２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）；（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）；（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）；２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）；（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）；（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）；３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）；２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）；２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）；１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）；１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）；２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）；１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）；１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）；１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）；１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）；１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）；１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）；１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）；２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４８）；２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）；２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）；２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）；２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）；２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）；２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）；２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）；２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）；３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）；１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）；３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）；１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）；（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）；（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）；（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）；（２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）；（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８３）；（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）；２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）；２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）；２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）；１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）；１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）；１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）；（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）；（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）；１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）；（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）；（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）；１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）；１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）；３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）；（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１３）；（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチル
アミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）；１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）；３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）；（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）；（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）；（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２７）；（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）；（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３１）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）；（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）；（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）；（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）；（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）；（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）；１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）；１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）；２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４９）；２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）；（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５５）；（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）；（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）；（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）；２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）；１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）；（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）；（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）；（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）；（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）；（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）；（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）；それらの塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、または互変異性体；およびそれらのあらゆる組合せ。
【０１１２】
特定の実施形態において、塩は、酸を含み、これは、硫酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、パモ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、アルギン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、およびサッカリン、ならびにそれらのあらゆる組合せからなる群から選択される少なくとも１つである。
【０１１３】
特定の実施形態において、本発明の少なくとも１つの化合物は、少なくとも１つの医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む医薬組成物の構成成分である。
【０１１４】
本発明の化合物は、１つまたは複数の立体中心を有してよく、各立体中心は、独立して、（Ｒ）構成または（Ｓ）構成の何れかで存在し得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で存在する。本明細書中に記載される化合物は、本明細書中に記載される治療的に有用な特性を有するラセミ形態、光学活性形態、位置異性形態、および立体異性形態、またはそれらの組合せを包含する。光学活性形態の調製は、適切なあらゆる方法で達成され、非限定的な例として、再結晶技術によるラセミ形態の分解、光学活性出発材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィ分離によるものが挙げられる。特定の実施形態において、１つまたは複数の異性体の混合物が、本明細書中に記載される治療化合物として利用される。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有する。当該化合物は、立体選択的合成、エナンチオ選択的合成、ならびに／またはエナンチオ異性体および／もしくはジアステレオ異性体の混合物の分離が挙げられるあらゆる手段によって調製される。化合物およびその異性体の分解は、あらゆる手段によって達成され、非限定的な例として、化学プロセス、酵素的プロセス、分別結晶化、蒸留、およびクロマトグラフィによるものが挙げられる。
【０１１５】
本明細書中に記載される方法および製剤は、本発明のあらゆる化合物の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、溶媒和物、非晶質相、および／または医薬的に許容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有する当該化合物の代謝物質および活性代謝物質の使用を含む。溶媒和物として、水、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、またはアルコール（例えばエタノール）の溶媒和物、酢酸塩等が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、医薬的に許容可能な溶媒、例えば水およびエタノールと溶媒和した形態で存在する。他の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、非溶媒和の形態で存在する。
【０１１６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、互変異性体として存在する。全ての互変異性体が、本明細書中で列挙される化合物の範囲内に含まれる。
【０１１７】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される剤である。特定の実施形態において、インビボ投与されて直ぐに、プロドラッグは、化合物の生物学的に、医薬的に、または治療的に活性がある形態に化学的に変換される。他の実施形態において、プロドラッグは、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素により、化合物の生物学的に、医薬的に、または治療的に活性がある形態に代謝される。
【０１１８】
特定の実施形態において、例えば本発明の化合物の芳香環部分上の部位は、種々の代謝反応に感受性である。芳香環構造上に適切な置換基を組み込むと、この代謝経路は低下し、最小にされ、または排除され得る。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を低下させ、または排除するのに適切な置換基として、ジュウテリウム、ハロゲン、またはアルキル基があるが、ほんの一例である。
【０１１９】
また、本明細書中に記載される化合物として、同位体標識化合物が挙げられ、これは、原子番号が同じであるが、原子量または質量数が、自然界で通常見出される原子量または質量数と異なる原子によって、１つまたは複数の原子が置換されているものである。本明細書中に記載される化合物に包含されるのに適した同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、３６Ｃｌ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、および３５Ｓが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究に有用である。他の実施形態において、ジュウテリウム等のより重い同位体による置換であるほど、より大きな代謝安定性が与えられる（例えば、インビボ半減期が延び、または必要な投薬量が引き下げられる）。さらに他の実施形態において、陽電子放出同位体（例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ）による置換が、基質受容体占有率を調査する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識化合物は、あらゆる適切な方法によって、または、通常使用される非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いるプロセスによって、調製される。
【０１２０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用が挙げられるが、これらに限定されない他の手段によって、標識される。
【０１２１】
合成
本明細書中に記載される化合物、および様々な置換基を有する他の関連する化合物は、本明細書中に記載され、そして、例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ＆  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌ．１−５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌ．１−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９），Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ＆  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、およびＧｒｅｅｎ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらの文献は全て、その開示について、参照によって組み込まれる）に記載される技術および材料を用いて、合成される。本明細書中に記載される化合物を調製する一般的な方法は、本明細書中で規定される式中に見出される種々の部分を導入するのに適切な試薬および条件を用いることによって、改変される。
【０１２２】
本明細書中に記載される化合物は、市販の源から入手可能な化合物から始まるあらゆる適切な手順を用いて合成され、または本明細書中に記載される手順を用いて調製される。例えば、Ｎｏｒｔｈｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１０８−１１５；ＤＯＩ：１０．１０３９／Ｂ１０２２２４Ｐ参照。
【０１２３】
非限定的な例において、式（Ｉ）の化合物は、第一アルキルアミンを塩素化ピリミド−ピリミジン中間体（Ａ）に加えることによって調製され得、一アルキルアミンが、ペンダントアルコール部分を含有する（スキーム１〜３）。アミノアルカノールが、種々のステージにて加えられてよい；例えば、テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンと直接反応し（Ａ；スキーム２）、または代わりに、モノ−アルキルアミノ−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンに加えられ（Ｂ；スキーム１）、または代わりに、ビス−アルキルアミノ−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジンに加えられる（Ｆ；スキーム３）。
【０１２４】
類似体もまた、一般的な合成スキームに従って調製され、第１に、アミンがテトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ｉ）に加えられ；第２に、アルコールが、生じたアルキルアミノ−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（ｉｉ）に加えられ；そして最後に、アミンが、アルキル−アミノ−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジニル−アルカノール（ｉｉｉ）との反応直後にビス付加（ｂｉｓ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）を経験する（スキーム４）。
【化１７】
0006731427.tif 000018
【化１８】
0006731427.tif 000019
【０１２５】
特定の実施形態において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、イミノ基、チオ基、またはカルボキシ基は、反応における不所望の関与を回避するために、保護される。保護基が用いられて、保護基が取り除かれるまで、反応性部分の一部または全部がブロックされ、かつそのような基が化学反応に関与するのが妨げられる。他の実施形態において、各保護基は、様々な手段によって除去可能である。全体として異なる反応条件下で切断される保護基は、他と異なる除去の要件を満たすものである。
【０１２６】
特定の実施形態において、保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば水素化分解）、および／または酸化条件によって取り除かれる。基、例えばトリチル、ジメトキシトリチル、アセタール、およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルは、酸に不安定であり、これらは、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基、および塩基に不安定であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシ反応性部分およびヒドロキシ反応性部分を保護するのに用いられる。カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、酸不安定な基、例えばカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルで、または酸および塩基の双方に安定であるが、加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされているアミンの存在下で、塩基不安定な基、例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、およびアセチルでブロックされる。
【０１２７】
特定の実施形態において、カルボン酸反応性部分およびヒドロキシ反応性部分は、加水分解的に除去可能な保護基、例えばベンジル基でブロックされる一方で、酸と水素結合可能なアミン基は、塩基不安定な基、例えばＦｍｏｃでブロックされる。カルボン酸反応性部分は、本明細書中で例示されるように、アルキルエステルへの変換が挙げられる、より単純なエステル化合物への変換によって保護され、または酸化的に除去可能な保護基、例えば２，４−ジメトキシベンジルでブロックされる一方で、共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックされる。
【０１２８】
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定しており、その後、金属またはパイ酸触媒によって取り除かれるからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸不安定カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル保護基または塩基不安定酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム触媒反応により脱保護される。保護基のさらに別の形態が、化合物または中間体が結合する樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされて、反応しない。樹脂から解放されると、官能基は反応に利用可能である。
【０１２９】
典型的には、ブロッキング基／保護基は、以下から選択され得る：
【化１９】
0006731427.tif 000020
【０１３０】
他の保護基、ならびに保護基の作出およびその除去に応用可能な技術の詳細な記載が、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載されており、これらの文献は、そのような開示について、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、先に記載される合成スキームに示される一般的な方法論に従って調製され得る。本明細書中に記載される試薬および条件は、本発明の化合物の調製を可能にするように改変されてよく、そのような改変は当業者に知られている。本明細書中に含まれるスキームは、当業者が本発明の化合物を製造するのに用いてよい化学作用および方法論を示すが、これらを限定しないことが意図される。
【０１３２】
塩
本明細書中に記載される化合物は、酸および／または塩基と塩を形成してよく、そのような塩は本発明に含まれる。特定の実施形態において、塩は、医薬的に許容可能な塩である。用語「塩」は、本発明の方法の範囲内で有用である、遊離酸および／または遊離塩基の付加塩を含む。用語「医薬的に許容可能な塩」は、医薬用途において有用性を与える範囲内で毒性プロフィールを有する塩を指す。医薬的に許容可能でない塩は、それにも拘らず、高い結晶度等の特性を有し得るものであり、当該特性は、本発明の実施における有用性、例えば、本発明の方法の範囲内で有用な化合物の合成、精製、または製剤化のプロセスにおける有用性を有する。
【０１３３】
適切な、医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から調製されてもよいし、有機酸から調製されてもよい。無機酸の例として、硫酸エステル、硫酸水素エステル、ヘミ硫酸エステル、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸（リン酸水素エステルおよびリン酸二水素エステルを含む）が挙げられる。適切な有機酸が、有機酸の脂肪族クラス、脂環クラス、芳香族クラス、芳香脂肪族クラス、複素環クラス、カルボン酸クラス、およびスルホン酸クラスから選択されてよく、これらの例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリセロリン酸、およびサッカリン（例えば、サッカリネート、サッカラート）が挙げられる。塩は、本発明のあらゆる化合物に対して、１モルの何分の１、１モル、または１モルを超えるモル当量の酸または塩基で構成されてよい。
【０１３４】
本発明の化合物の適切な、医薬的に許容可能な塩基付加塩として、例えば、金属塩が挙げられ、これとして、アルカリ金属塩、アルカリ土金属塩、および遷移金属塩、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛の塩が挙げられる。また、医薬的に許容可能な塩基付加塩として、塩基性アミン、例えばＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから形成される有機塩が挙げられる。当該塩は全て、対応する化合物から、例えば、適切な酸または塩基を当該化合物と反応させることによって、調製され得る。
【０１３５】
酸付加塩は、一般に、溶媒中で標的遊離塩基を塩フォーマと組み合わせて、溶液を形成して、塩を固体として収集することによって、形成される。塩フォーマの、遊離塩基に対するモル比は、変化してよい（例えば、１：１、２：１、１：２、その他）。１：１の比率が好ましいかもしれない。溶媒として、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、ヘプタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、イソアミルアルコール、テトラヒドロフラン、およびアセトニトリル、ならびにそれらの混合物が挙げられ得るが、これらに限定されない。溶媒中の遊離塩基および塩フォーマの混合物は、塩を調製するのに用いられる溶媒または溶媒混合液の、約室温から還流温度に及ぶ温度にて澄明な溶液に由来してよい。固体の塩は、塩フォーマおよび遊離塩基の溶解混合物を濃縮することによって、または混合物をしばらくの間放置することによって、または撹拌することによって、場合によっては、遊離塩基および塩フォーマの溶液が最初に調製された温度よりも低い温度に混合物を冷却することを含むことによって、形成され得る。単離された固体の塩は、化学量論について、滴定、元素分析、および／または１Ｈ  ＮＭＲを用いて、そして結晶度について、ＤＳＣおよびＸＲＰＤ、ならびに当該技術内で知られている他の方法論を用いて、特徴付けられてよい。
【０１３６】
特定の実施形態において、本発明の塩は、結晶性である。他の実施形態において、本発明の塩は、非結晶性であり、または非晶質である。さらに他の実施形態において、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル−アミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の結晶塩は、以下からなる群から選択される少なくとも１つである：
（ｉ）結晶性の塩酸塩（３１ａ）（ＸＲＰＤスペクトルは図３Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図３Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣ（示差走査熱量測定）スペクトルは図３Ｃの通りである）；
（ｉｉ）結晶性のビス塩酸塩（３１ｂ）（ＸＲＰＤスペクトルは図４Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図４Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図４Ｃの通りである）；
（ｉｉｉ）結晶性のマロン酸水素塩（３１ｃ）（ＸＲＰＤスペクトルは図５Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図５Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図５Ｃの通りである）；
（ｉｖ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ａ（３１ｄ−１）（ＸＲＰＤスペクトルは図６Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図６Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図６Ｃの通りである）；
（ｖ）結晶性のマレイン酸水素塩形態Ｍａｌ−Ｂ（３１ｄ−２）（ＸＲＰＤスペクトルは図７Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図７Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図７Ｃの通りである）；
（ｖｉ）結晶性のフマル酸水素塩（３１ｅ）（ＸＲＰＤスペクトルは図８Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図８Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図８Ｃの通りである）；
（ｖｉｉ）結晶性のＬ（＋）−酒石酸水素塩（３１ｆ）（ＸＲＰＤスペクトルは図９Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図９Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図９Ｃの通りである）；
（ｖｉｉｉ）結晶性のＤ，Ｌ−マンデル酸塩（３１ｇ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１０Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図１０Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１０Ｃの通りである）；
（ｉｘ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ａ（３１ｈ−１）（ＸＲＰＤスペクトルは図１１Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図１１Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１１Ｃの通りである）；
（ｘ）結晶性のトシル酸塩形態Ｔｏｓ−Ｂ（３１ｈ−２）（ＸＲＰＤスペクトルは図１２Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図１２Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１２Ｃの通りである）；
（ｘｉ）結晶性のメシル酸塩（３１ｉ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１３Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図１３Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１３Ｃの通りである）；
（ｘｉｉ）結晶性のサッカリン酸塩（３１ｊ）（ＸＲＰＤスペクトルは図１４Ａの通りであり、ＸＲＰＤピークは図１４Ｂの通りであり、かつ／またはＤＳＣスペクトルは図１４Ｃの通りである）；
およびそれらのあらゆる混合物。
【０１３７】
併用療法および同時療法
特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を予防し、かつ／または処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物と同時的に用いられる場合に、本発明の方法に有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を予防し、かつ／または処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物と組み合わされて、本発明の方法に有用である。
【０１３８】
当該更なる化合物は、本発明の化合物、または他の化合物、例えば、呼吸障害の症候を処置し、予防し、もしくは軽減することが知られている市販の化合物を含んでよい。特定の実施形態において、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、および、呼吸障害を予防し、かつ／または処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物の組合せは、障害がある呼吸の予防および／または処置において、そして睡眠関連呼吸障害の予防および／または処置において、相加効果、補完的効果、または相乗効果を有する。
【０１３９】
非限定的な例において、本発明の化合物またはその塩は、以下の薬物の１つまたは複数と同時的に用いられてもよいし、併用されてもよい：ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤（例えば、エスゾピクロンおよびゾルピデム）、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、オレキシンアンタゴニスト（例えばスボレキサント）、三環系抗鬱薬（例えばドキセピン）、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド（例えば、以下に限定されないが、ドロナビノール）、オレキシン、メラトニンアゴニスト（例えばラメルテオン）、ならびにアンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、およびアルモダフィニルとして知られている化合物。
【０１４０】
非限定的な例において、本発明の化合物またはその塩は、睡眠呼吸障害の処置に関して、吸入治療薬、例えば、酸素および二酸化炭素と同時的に用いられてもよいし、併用されてもよい。
【０１４１】
アンパカインの非限定的な例として、ピロリジン誘導体ラセタム薬物、例えばピラセタムおよびアニラセタムがある；広範なベンゾイルピペリジン構造およびベンゾイルピロリジン構造を包含する、「ＣＸ−」シリーズの薬物、例えば、ＣＸ  ５１６（６−（ピペリジン−１−イル−カルボニル）キノキサリン）、ＣＸ−５４６（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル−（１−ピペリジル）−メタノン）、ＣＸ−６１４（２Ｈ，３Ｈ，６ａＨ−ピロリジノ（２，１−３’，２’）−１，３−オキサジノ−（６’，５’−５，４）ベンゾ（ｅ）１，４−ジオキサン−１０−オン）、ＣＸ−６９１（２，１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル−ピペリジン−１−イル−メタノン）、ＣＸ−７１７、ＣＸ−７０１、ＣＸ−１７３９、ＣＸ−１７６３、およびＣＸ−１８３７；ベンゾチアジド誘導体、例えばシクロチアジドおよびＩＤＲＡ−２１（７−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド）；ビアリールプロピルスルホンアミド、例えばＬＹ−３９２，０９８、ＬＹ−４０４，１８７（Ｎ−［２−（４’−シアノビフェニル−４−イル）プロピル］プロパン−２−スルホンアミド）、ＬＹ−４５１，６４６、およびＬＹ−５０３，４３０（４’−｛（１Ｓ）−１−フルオロ−２−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］−１−メチルエチル｝−Ｎ−メチルビフェニル−４−カルボキサミド）。
【０１４２】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および以下からなる群から選択される少なくとも１つの剤を含む組成物を含む：ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、睡眠呼吸障害がある患者において覚醒閾値を上昇させる鎮静剤（例えば、エスゾピクロンまたはゾルピデム）、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム）、オレキシンアンタゴニスト（例えばスボレキサント）、三環系抗鬱薬（例えばドキセピン）、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド（例えば、以下に限定されないが、ドロナビノール）、オレキシン、メラトニンアゴニスト（例えばラメルテオン）、アンパカイン、ナトリウムオキシベート、モダフィニル、アルモダフィニルとして知られている化合物、ならびに吸入治療薬、例えば酸素ガスおよび二酸化炭素ガス。
【０１４３】
別の非限定的な例において、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体は、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている以下の薬物および薬物クラスの１つまたは複数と同時的に用いられてもよいし、併用されてもよい：オピオイド麻酔薬（例えば、モルヒネ、フェンタニル、コデイン、ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシモルフォン、オキシコドン、メペリジン、ブトルファノール、カルフェンタニル、ブプレノルフィン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、レミフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、およびタペンタドール）；ベンゾジアゼピン（例えばミダゾラム）；鎮静剤（例えばゾリピデム（ｚｏｌｉｐｉｄｅｍ）およびエスゾピクロン）；ならびにナトリウムオキシベートおよびプロポフォール。特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、および呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている少なくとも１つの剤を含む組成物を含む。特定の実施形態において、当該少なくとも１つの剤は、オピオイド麻酔薬、ベンゾジアゼピン、鎮静剤、睡眠補助剤、およびプロポフォールからなる群から選択される。
【０１４４】
別の非限定的な例において、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体は、睡眠開始を補助し、睡眠を維持し、かつ／または覚醒閾値を変更することが知られている以下の薬物および薬物クラスの１つまたは複数と同時的に用いられてもよいし、併用されてもよい：例えば、ゾリピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ドキセピン、ナトリウムオキシベート、フェノバルビタールおよび他のバルビツール剤、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ならびに関連化合物。睡眠促進／安定化薬物および本発明の化合物の組合せは、睡眠呼吸障害の指数を改善するように、加算的に、または相乗的に作用し得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸パターンを安定化させ（すなわち、呼吸速度の変異および呼気毎の一回換気量を引き下げる）、かつ呼吸ドライブを安定化させ（すなわち、呼吸筋の神経制御の変動を引き下げる）、これらによって、中枢性無呼吸および閉塞性無呼吸の発生率を引き下げる一方、睡眠促進／安定化薬物は、残留性無呼吸が持続するならば、患者の睡眠からの覚醒を妨げる。残留性無呼吸と関連した血液ガス障害が、化学受容体刺激を誘発し、これが今度は、中枢神経系の全身覚醒を誘発し得る。睡眠からの覚醒閾値が低い患者は、早くから、そしてしばしば目覚め（すなわち、睡眠断片化を経験し）、そして当該患者は、化学受容体刺激レベルを超過して、突然の目覚めに起因する換気超過を経験する。睡眠促進／安定化薬物は、大脳皮質の覚醒を遅延させ、かつ、無呼吸によって誘発された化学受容体刺激に対するより適切な換気反応を可能にする。患者は、睡眠からの覚醒が遅延する利益を得る。なぜなら、睡眠断片化が減少し、かつ過換気による中枢性無呼吸が減少するからである。
【０１４５】
本明細書中で用いられる、２つ以上の化合物の組合せは、個々の化合物が物理的に混合されている組成物、または個々の化合物が物理的に分離されている組成物を指し得る。併用療法は、構成成分を別々に投与して、所望の相加効果、補完的効果、または相乗効果をもたらすことを包含する。
【０１４６】
特定の実施形態において、化合物および剤は、組成物中で物理的に混合されている。他の実施形態において、化合物および剤は、組成物中で物理的に分離されている。
【０１４７】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の障害を処置するのに用いられるが、付随的に呼吸制御の喪失または抑制を引き起こす化合物と共投与される。この態様において、本発明の化合物は、共投与される化合物によって引き起こされる、正常な呼吸制御に及ぼす抑制作用を阻止し、またはそうでなければ引き下げる。別の障害を処置するが、呼吸制御を低下させるそのような化合物として、麻酔薬、鎮静剤、睡眠補助剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、および麻酔性鎮痛剤が挙げられるが、これらに限定されない。共投与される化合物は、当業者に知られている方法に従って、個々に投与されてもよいし、固体製剤、ゲル製剤、もしくは液体製剤中の固体および／もしくは液体の混合物として、または溶液として組み合わされた組成物であってもよい。
【０１４８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物と、そして他の障害を処置するのに用いられるが、呼吸制御の喪失を引き起こす少なくとも１つの化合物と、共投与される。この態様において、本発明の化合物は、共投与される呼吸制御剤と相加的に、補完的に、または相乗的に機能して、組み合わされる他の化合物によって引き起こされる、正常な呼吸制御に及ぼす抑制効果を阻止し、またはそうでなければ引き下げる。相乗効果は、例えば、適切な方法、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ  ＆  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３）、Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙの式（Ｌｏｅｗｅ  ＆  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６）、ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ式（Ｃｈｏｕ  ＆  Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５）を用いて、そしてアイソボログラムの使用により（Ｔａｌｌａｒｉｄａ  ＆  Ｒａｆｆａ，１９９６，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５８：２３−２８）、算出され得る。先で言及された各式が、実験データに用いられて、薬物組合せの効果を評価するのを補助するための対応するグラフが生じ得る。先で言及された式と関連する対応するグラフはそれぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線、および併用指数曲線である。
【０１４９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御障害を処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物とパッケージされてよい。他の実施形態において、本発明の化合物は、呼吸制御の変化を引き起こすことが知られている治療剤、例えば、以下に限定されないが、麻酔薬、鎮静剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、および麻酔性鎮痛剤とパッケージされてよい。共パッケージは、以下に限定されないが、投薬量単位に基づいてよい。
【０１５０】
方法
一態様において、本発明は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患を予防し、または処置することを必要とする対象において、これを実行する方法を含む。当該方法は、対象に、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を投与することを含み、これは、場合によっては、少なくとも医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む医薬製剤の一部である。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、呼吸リズムの不安定化を予防し、または呼吸リズムを安定化させることを必要とする対象において、これを実行する方法を含む。当該方法は、対象に、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の有効な量を投与することを含み、これは、場合によっては、少なくとも医薬的に許容可能なキャリアをさらに含む医薬製剤の一部である。
【０１５２】
特定の実施形態において、本発明の製剤を投与するステップは、対象の呼吸リズムを安定化させる。他の実施形態において、本発明の製剤を投与するステップは、対象における分時換気量を増大させる。
【０１５３】
特定の実施形態において、不安定化は、呼吸制御障害または呼吸制御疾患と関連する。
【０１５４】
特定の実施形態において、呼吸障害または呼吸疾患は、麻酔薬起因性呼吸抑制、鎮静剤起因性呼吸抑制、睡眠補助剤起因性呼吸抑制、不安緩解剤起因性呼吸抑制、催眠剤起因性呼吸抑制、アルコール起因性呼吸抑制、鎮痛剤起因性呼吸抑制、睡眠時無呼吸（解剖学的に混合性、中枢性、または閉塞性のものが挙げられるが、これらに限定されない）、早産による無呼吸、肥満低換気症候群、原発性肺胞低換気症候群、呼吸困難、高山病、低酸素症、高炭酸症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乳児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、および脳脊髄外傷からなる群から選択される。他の実施形態において、呼吸抑制は、麻酔薬、鎮静剤、不安緩解剤、催眠剤、アルコール、または麻酔薬によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体は、睡眠開始を補助し、睡眠を維持し、かつ／または覚醒閾値を変更することが知られている以下の薬物および薬物クラスの１つまたは複数と同時的に用いられてもよいし、併用されてもよい：例えば、ゾリピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、ラメルテオン、エスタゾラム、テマゼパム、ナトリウムオキシベート、ドキセピン、フェノバルビタールおよび他のバルビツール剤、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ならびに関連化合物。
【０１５５】
特定の実施形態において、対象はさらに、呼吸障害または呼吸疾患を予防し、または処置するのに有用な少なくとも１つの更なる化合物が投与される。他の実施形態において、少なくとも１つの更なる化合物は、ドキサプラム、ドキサプラムのエナンチオ異性体、アセタゾラミド、アルミトリン、テオフィリン、カフェイン、メチルプロゲステロン、および関連化合物、鎮静剤、例えば、エスゾピクロンおよびゾルピデム、ナトリウムオキシベート、ベンゾジアゼピン受容体アゴニスト（例えば、ゾルピデム、ザレプロン、エスゾピクロン、エスタゾラム、フルラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、トリアゾラム）、オレキシンアンタゴニスト（例えばスボレキサント）、三環系抗鬱薬（例えばドキセピン）、セロトニン作動性モジュレータ、アデノシンおよびアデノシン受容体ならびにヌクレオシドトランスポータモジュレータ、カンナビノイド（例えば、以下に限定されないが、ドロナビノール）、オレキシン、メラトニンアゴニスト（例えばラメルテオン）、ならびにアンパカインとして知られている化合物からなる群から選択される。
【０１５６】
さらに他の実施形態において、製剤は、対象に、機械換気装置または気道陽圧装置と併用して投与される。特定の実施形態において、製剤は、対象に、吸入経路、局所経路、経口経路、経鼻経路、口腔内経路、直腸経路、肋膜経路、腹膜経路、膣経路、筋肉内経路、皮下経路、経皮経路、硬膜外経路、髄腔内経路、または静脈内経路によって投与される。他の実施形態において、対象は、鳥類、または、マウス、ラット、フェレット、モルモット、ヒト以外の霊長目（例えばサル）、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、および他の家畜動物が挙げられるがこれらに限定されない哺乳類である。特定の実施形態において、対象はヒトである。
【０１５７】
医薬組成物および製剤
本発明はまた、本発明の方法を実施するための、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体の医薬組成物の使用を包含する。そのような医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体から、対象への投与に適した形態でなってもよいし、医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその塩、溶媒和物、エナンチオ異性体、ジアステレオ異性体、もしくは互変異性体、および１つもしくは複数の医薬的に許容可能なキャリア、１つもしくは複数の更なる成分、またはこれらのいくつかの組合せを含んでもよい。本発明の少なくとも１つの化合物は、医薬組成物中に、当該技術において周知のように、生理的に許容可能な塩の形態で、例えば、生理的に許容可能なカチオンまたはアニオンと組み合わされて、存在してよい。
【０１５８】
実施形態において、本発明の方法を実施するのに有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与されてよい。他の実施形態において、本発明を実施するのに有用な医薬組成物は、１ｎｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量を送達するように投与されてよい。
【０１５９】
本発明の医薬組成物における活性成分、医薬的に許容可能なキャリア、および更なるあらゆる成分の相対量は、処置される対象の個性、サイズ、および症状に応じて、そしてさらに組成物が投与されることになる経路に応じて、変わることとなる。一例として、組成物は、０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよい。
【０１６０】
本発明の方法に有用である医薬組成物は、経鼻経路、吸入経路、経口経路、直腸経路、膣経路、肋膜経路、腹膜経路、非経口経路、局所経路、経皮経路、肺経路、鼻腔内経路、口腔内経路、眼経路、硬膜外経路、髄腔内経路、静脈内経路、または別の投与経路用に、適切に開発されてよい。本発明の方法の範囲内で有用な組成物は、哺乳類または鳥類の脳、脳幹、または中枢神経系の他のあらゆる部分に直接投与されてよい。他の意図される製剤として、突出型ナノ粒子（ｐｒｏｊｅｃｔｅｄ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロスフェア、リポソーム型調製物、コーティングされた粒子、ポリマー結合体、活性成分を含有する再封された赤血球（ｒｅｓｅａｌｅｄ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）、および免疫学に基づく製剤が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、医薬マトリックスの一部であり、これにより、不溶性物質の操作、およびその生体利用性の向上、放出制御産物または持続放出産物の開発、ならびに均一な組成物の生成が可能となる。一例として、医薬マトリックスは、ホットメルト押出、固溶体、固体分散体、サイズ縮小技術、分子複合体（例えばシクロデキストリン、その他）、ならびに微粒子、粒子、および製剤のコーティングプロセスを用いて調製されてよい。非晶相または結晶相が、そのようなプロセスに用いられてよい。
【０１６２】
投与経路は、当業者であれば容易に明らかであり、処置されることになる疾患のタイプおよび重篤度、処置されることになる動物患者またはヒト患者のタイプおよび年齢等が挙げられるいくつもの要因によって決まることとなる。
【０１６３】
本明細書中に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学および製剤学の技術において知られているあらゆる方法、または今後開発されるあらゆる方法によって、調製され得る。一般に、そのような前置きの方法として、活性成分を、キャリアまたは１つもしくは複数の他の補助成分と組み合わせるステップ、およびその後、必要に応じて、または所望されるならば、産物を所望の単回用量単位または多用量単位に成形し、またはパッケージするステップを含む。
【０１６４】
本明細書中で用いられる「単位用量」は、活性成分の所定の量を含む医薬組成物の不連続量である。活性成分の量は、対象に投与されることになる活性成分の投薬量に、またはそのような投薬量の都合のいい分数、例えば、そのような投薬量の２分の１または３分の１に、概して等しい。単位剤型は、１日単回用量用であってもよいし、１日多回用量（例えば、１日あたり約１〜４回以上）の１つであってもよい。１日多回用量が用いられる場合、単位剤型は、各用量について、同じであっても異なってもよい。
【０１６５】
本明細書中で提供される医薬組成物の記載は主に、ヒトへの倫理的な投与に適した医薬組成物に関するが、当業者であれば、そのような組成物は概して、あらゆる種類の動物への投与に適していることを理解するであろう。ヒトへの投与に適した医薬組成物の、当該組成物を種々の動物への投与に適するようにするための改変は、十分理解されており、普通に熟練した動物薬理学者であれば、そのような改変を、たとえあるとしても、通常の実験だけで設計し、かつ実行することができる。本発明の医薬組成物の投与が意図される対象として、ヒトおよび他の霊長目、商業的に関連する哺乳類、例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、およびイヌが挙げられる哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６６】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能な賦形剤またはキャリアを用いて、製剤化される。特定の実施形態において、本発明の医薬組成物は、本発明の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量、および医薬的に許容可能なキャリアを含む。有用である医薬的に許容可能なキャリアとして、以下に限定されないが、グリセロール、水、生理食塩水、エタノール、組換えヒトアルブミン（例えばＲｅｃｏｍｂｕｍｉｎ（登録商標））、可溶化ゼラチン（例えばＧｅｌｏｆｕｓｉｎｅ（登録商標））、および他の医薬的に許容可能な塩溶液、例えばリン酸塩および有機酸の塩が挙げられる。これらの例および他の医薬的に許容可能なキャリアが、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９１，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）に記載されている。
【０１６７】
キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール液等）、組換えヒトアルブミン、可溶化ゼラチン、それらの適切な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒であってよい。適切な流動性が、例えば、コーティング、例えばレシチンの使用によって、分散系の場合には、必要とされる粒子サイズの維持によって、そして界面活性剤の使用によって、維持されてよい。微生物作用の防止が、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成されてよい。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはポリアルコール、例えば、マンニトールおよびソルビトールを組成物中に含むことが好ましいであろう。注射可能組成物の長期間にわたる吸収が、組成物中に、吸収を遅延させる剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含めることによって、もたらされてよい。
【０１６８】
製剤は、当該技術において知られている、従来の賦形剤、すなわち、医薬的に許容可能な、経口モード、非経口モード、経鼻モード、吸入モード、静脈内モード、皮下モード、経皮モード、経腸モード、または投与の他の適切なあらゆるモードに適した有機キャリア物質または無機キャリア物質との混合物に、使用されてよい。医薬調製物は、滅菌されてよく、そして、所望されるならば、補助剤、例えば、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧バッファに影響を与える塩、着色剤、香料、および／または芳香付与物質等と混合されてよい。医薬調製物はまた、所望される場合に、他の活性剤、例えば、他の鎮痛剤、不安緩解剤、または睡眠補助剤と組み合わされてもよい。本明細書中で用いられる「更なる成分」は、医薬キャリアとして用いられ得る１つまたは複数の成分が挙げられるが、これに限定されない。
【０１６９】
本発明の組成物は、組成物の総重量で、約０．００５％〜２．０％の防腐剤を含んでよい。防腐剤は、環境中で汚染物質に曝された場合の腐敗を防止するのに用いられる。本発明に従う有用な防腐剤の例として、以下に限定されないが、ベンジルアルコール、ソルビン酸、パラベン、イミド尿素、およびそれらの組合せからなる群から選択されるものが挙げられる。特に好ましい防腐剤が、約０．５％〜２．０％のベンジルアルコール、および０．０５％〜０．５％のソルビン酸の組合せである。
【０１７０】
組成物は、好ましくは、化合物の分解を阻害する抗酸化剤およびキレート剤を含む。一部の化合物に好ましい抗酸化剤として、ＢＨＴ、ＢＨＡ、アルファ−トコフェロール、およびアスコルビン酸があり、好ましい範囲は、組成物の総重量で、約０．０１重量％〜０．３重量％であり、より好ましくは、ＢＨＴが０．０３重量％〜０．１重量％の範囲である。好ましくは、キレート剤は、組成物の総重量で、０．０１重量％〜０．５重量％の量で存在する。特に好ましいキレート剤として、組成物の総重量で、約０．０１重量％〜０．２０重量％の重量範囲の、より好ましくは０．０２重量％〜０．１０重量％の範囲のエデト酸塩（例えばエデト酸二ナトリウム）およびクエン酸が挙げられる。キレート剤は、製剤の貯蔵寿命に有害であり得る、組成物中の金属イオンをキレート化するのに有用である。ＢＨＴおよびエデト酸二ナトリウムはそれぞれ、特に好ましい抗酸化剤およびキレート剤である一方で、一部の化合物について、他の適切かつ等価の抗酸化剤およびキレート剤が、当業者に知られているようにして、代用されてもよい。
【０１７１】
活性成分の、水性または油性のビヒクル中懸濁液を提供する従来の方法を用いて、液体懸濁液が調製されてよい。水性ビヒクルとして、例えば、水および等張生理食塩水が挙げられる。油性ビヒクルとして、例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココヤシ油、分留された植物油、および鉱油、例えば流動パラフィンが挙げられる。液体懸濁液はさらに、以下に限定されないが、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤、乳化剤、粘滑剤、防腐剤、バッファ、塩、香料、着色剤、および甘味剤が挙げられる１つまたは複数の更なる成分を含んでよい。油性懸濁液はさらに、増粘剤を含んでよい。知られている懸濁化剤として、ソルビトールシロップ、硬化食用脂、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、およびセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。知られている分散剤または湿潤剤として、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、アルキレンオキシドの、脂肪酸との、長鎖脂肪族アルコールとの、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産物（例えば、それぞれ、ポリオキシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられるが、これらに限定されない。知られている乳化剤として、レシチン、アラビアゴム、およびイオン性界面活性剤または非イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。知られている防腐剤として、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、パラ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはパラ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、アスコルビン酸、およびソルビン酸が挙げられるが、これらに限定されない。知られている甘味剤として、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロース、およびサッカリンが挙げられる。
【０１７２】
活性成分の、水性または油性の溶媒中液体溶液が、液体懸濁液と実質的に同じ方法で調製されてよく、主な差異は、活性成分が溶媒中に懸濁するのではなく溶解することである。本明細書中で用いられる「油性の」液体は、炭素含有液体分子を含み、かつ水よりも極性が低い特性を示すものである。本発明の医薬組成物の液体溶液は、液体懸濁液に関して記載される各成分を含んでもよく、懸濁化剤は、溶媒中の活性成分の溶解を必ずしも補助するわけではないことが理解されるべきである。水性溶媒として、例えば、水および等張生理食塩水が挙げられる。油性溶媒として、例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココヤシ油、分留された植物油、および鉱油、例えば流動パラフィンが挙げられる。
【０１７３】
本発明の医薬調製物の粉末製剤および粒状製剤が、知られている方法を用いて調製されてよい。そのような製剤は、対象に直接投与されてもよいし、例えば、錠剤を形成するのに、カプセルを充填するのに、水性または油性のビヒクルの付加によって水性または油性の懸濁液または溶液を調製するのに用いられてもよい。これらの各製剤はさらに、分散剤または湿潤材、懸濁化剤、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤、ならびに防腐剤の１つまたは複数を含んでよい。更なる賦形剤、例えば充填剤および甘味剤、香料、または着色剤が、当該製剤中に含まれてもよい。
【０１７４】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョンの形態で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの組合せであってよい。そのような組成物はさらに、１つまたは複数の乳化剤、例えば天然に存在するゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えばダイズリン脂質またはレシチンリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物の組合せに由来するエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、ならびにそのような部分エステルの、エチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含んでよい。当該エマルジョンは、例えば、甘味料または香味剤が挙げられる更なる成分を含有してもよい。
【０１７５】
材料に化学組成物を含浸させ、または材料を化学組成物でコーティングする方法が、当該技術において知られており、化学組成物を表面上に堆積させ、または結合させる方法、材料（すなわち、例えば生理的に分解可能な材料）の合成中に、化学組成物を材料の構造中に組み込む方法、および吸収材料中に水性または油性の溶液または懸濁液を吸収させて、その後に乾燥があってもなくてもよい方法が挙げられるが、これらに限定されない。構成成分を混合する方法は、当業者に知られているように、物理的粉砕、固体製剤および懸濁製剤中でのペレットの使用、ならびに経皮パッチ内での混合を含む。
【０１７６】
投与／投薬
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響を及ぼし得る。治療製剤は、呼吸障害事象の開始前に患者に投与されてもよいし、開始後に患者に投与されてもよい。さらに、いくつかに分割された投薬量、および少しずつずらされた投薬量が、毎日、または順番に投与されてもよいし、用量が、連続的に注入されてもよいし、ボーラス注射であってもよい。さらに、治療製剤の投薬量は、治療的状況または予防的状況の緊急性によって示されるのと比例して増大してもよいし、減少してもよい。
【０１７７】
本発明の組成物の、患者、好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトへの投与は、知られている手順を用いて、患者において呼吸制御障害を処置するのに有効な投薬量にて、そしてそうするのに有効な期間、実行されてよい。治療効果を達成するのに必須の治療化合物の有効な量は、使用される特定の化合物の活性；投与の時間；化合物の排泄率；処置の期間；化合物と併用されるその他の薬物、化合物、または材料；疾患または障害の状態、処置されることになる患者の年齢、性別、体重、症状、健康状態、および過去の病歴、ならびに医療技術において周知の要因等の要因に従って変わり得る。投薬量レジメンは、最適な治療反応を実現するように調整されてよい。例えば、いくつかに分割された用量が、毎日投与されてもよいし、用量が、治療状況の緊急性によって示されるのと比例して減少してもよい。本発明の治療化合物についての有効な用量範囲の非限定的な例が、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。当業者であれば、過度に実験することなく、関連する要因を研究して、治療化合物の有効な量を決定することができよう。
【０１７８】
化合物は、動物に、毎日数回の頻繁で投与されてもよいし、より低い頻度で、例えば、１日１回、週１回、２週に１回、月１回投与されてもよいし、さらに低い頻度で、例えば、数ヵ月に１回、または１年に１回投与されてもよいし、それ以下であってもよい。１日あたりに投薬される化合物の量が、非限定的な例において、毎日１回、隔日で１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、または５日に１回投与されてよいことが理解される。例えば、隔日での投与であれば、１日あたり５ｍｇの用量が、月曜日に開始されて、その後水曜日に１日あたり５ｍｇの第１の用量が投与され、その後金曜日に１日あたり５ｍｇの第２の用量が投与され、これが続いてよい。投薬の頻度は、当業者であれば容易に明らかであり、いくつもの要因、例えば、以下に限定されないが、処置されることになる疾患のタイプおよび重篤度、動物のタイプおよび年齢、その他によって決まることとなる。
【０１７９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物、投与モードについて、患者に毒性なく、所望される治療反応を達成するのに有効な活性成分の量を得るように、変えられてよい。
【０１８０】
当該技術において通常の技術を有する医者、例えば、内科医または獣医であれば、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、かつ規定することができる。例えば、内科医または獣医は、医薬組成物に使用される本発明の化合物の投薬を、所望の治療効果を達成するのに必要とされるレベルよりも低いレベルにて始めてよく、かつ所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増やしてよい。
【０１８１】
特定の実施形態において、投与を容易にし、かつ投薬量を均一にするために、化合物を投薬量単位形態で製剤化することが、特に有利である。本明細書中で用いられる投薬量単位形態は、処置されることになる患者にとって、単位投薬量として適した、物理的に不連続な単位を指す；治療化合物の所定の量を含有する各単位が、必要とされる医薬ビヒクルを伴って、所望の治療効果をもたらすように算出される。本発明の投薬量単位形態は、（ａ）治療化合物の特有の特性、および達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者における呼吸障害の処置用のそのような治療化合物を調合する／製剤化する技術において固有の制限によって、そしてこれらに直接依存して、決定される。
【０１８２】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１日あたり１回〜５回以上に及ぶ投薬量で患者に投与される。他の実施形態において、本発明の組成物は、患者に、毎日１回、２日に１回、３日に１回〜１週に１回、そして２週に１回が挙げられるがこれらに限定されない投薬量範囲で投与される。本発明の種々の組合せ組成物の投与頻度は、年齢、処置されることになる疾患または障害、性別、健康全般、および他の要因が挙げられるがこれらに限定されない多くの要因に応じて、対象毎に変わることとなることが、当業者であれば容易に明らかであろう。ゆえに、本発明は、何れかの特定の投薬量レジームに限定されると解釈されるべきでなく、あらゆる患者に投与されることになる正確な投薬量および組成物は、患者について他の全ての要因を考慮する主治医によって決定されることとなる。
【０１８３】
投与用の本発明の化合物は、約１μｇ〜約７，５００ｍｇ、約２０μｇ〜約７，０００ｍｇ、約４０μｇ〜約６，５００ｍｇ、約８０μｇ〜約６，０００ｍｇ、約１００μｇ〜約５，５００ｍｇ、約２００μｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００μｇ〜約４，０００ｍｇ、約８００μｇ〜約３，０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２，５００ｍｇ、約２ｍｇ〜約２，０００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１５０ｍｇの範囲内であってもよいし、それらの間で整数または端数のあらゆる増分（ａｎｙ  ａｎｄ  ａｌｌ  ｗｈｏｌｅ  ｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）があってもよい。
【０１８４】
一部の実施形態において、本発明の化合物の用量は、約０．５μｇ〜約５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、本明細書中に記載される組成物に用いられる本発明の化合物の用量は、約５，０００ｍｇ未満、約４，０００ｍｇ未満、約３，０００ｍｇ未満、約２，０００ｍｇ未満、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、または約５０ｍｇ未満である。同様に、一部の実施形態において、本明細書中に記載される第２の化合物の用量は、約１，０００ｍｇ未満、約８００ｍｇ未満、約６００ｍｇ未満、約５００ｍｇ未満、約４００ｍｇ未満、約３００ｍｇ未満、約２００ｍｇ未満、約１００ｍｇ未満、約５０ｍｇ未満、約４０ｍｇ未満、約３０ｍｇ未満、約２５ｍｇ未満、約２０ｍｇ未満、約１５ｍｇ未満、約１０ｍｇ未満、約５ｍｇ未満、約２ｍｇ未満、約１ｍｇ未満、または約０．５ｍｇ未満であり、そしてそれらの整数または端数のあらゆる増分である。
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を、単独で、または第２の医薬品と組み合わせて保持するコンテナを構成する、パッケージされた医薬組成物；および患者における呼吸障害の１つまたは複数の症候を処置し、予防し、または軽減するように当該化合物を用いるための説明書に関する。
【０１８６】
用語「コンテナ」は、医薬組成物を保持するための、または安定性もしくは水の吸収を管理するための、あらゆる容器を含む。例えば、特定の実施形態において、コンテナは、医薬組成物、例えば液体（溶液および懸濁液）、半固体、凍結乾燥された固体、溶液、および粉末、またはデュアルチャンバ内に存在する凍結乾燥された製剤を含有するパッケージである。他の実施形態において、コンテナは、医薬組成物を含有するパッケージではない。すなわち、コンテナは、パッケージされた医薬組成物またはパッケージされていない医薬組成物、および医薬組成物の使用説明書を含有する容器、例えばボックスまたはバイアルである。さらに、パッケージング技術は、当該技術において周知である。医薬組成物の使用説明書は、医薬組成物を含有するパッケージ上に含有されてよく、したがって説明書は、パッケージされた産物との機能的関係が高まることが理解されるべきである。しかしながら、説明書は、例えば、患者における呼吸障害を処置し、予防し、または軽減するその意図された機能を実行する化合物の能力に関する情報を含有してよいことが理解されるべきである。
【０１８７】
投与
本発明のあらゆる組成物の投与経路として、吸入、経口、経鼻、直腸、非経口、舌下、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌、（経）口腔内、（経）尿道、膣（例えば、経腟的、そして膣周囲）、経鼻（内）、および（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、硬膜外、胸膜内、腹膜内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、および局所投与が挙げられる。
【０１８８】
適切な組成物および剤型として、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ゲルキャップ、トローチ、エマルジョン、分散系、懸濁液、溶液、シロップ、顆粒、ビーズ、経皮パッチ、ゲル、粉末、ペレット、マグマ、ロゼンジ、クリーム、ペースト、絆創膏、ローション、ディスク、坐薬、経鼻投与用または経口投与用の液体スプレー、吸入用の乾燥粉末またはエアロゾル化製剤、膀胱内投与用の組成物および製剤等が挙げられる。本発明に有用であろう製剤および組成物は、本明細書中に記載される特定の製剤および組成物に限定されないことが理解されるべきである。
【０１８９】
経口投与
一実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用の医薬組成物を調製するように製剤化されてよい。更なる実施形態において、経口投与用の組成物は、摂取された場合に、化合物の曝露の位置、程度、および速度が調節されるように、薬物放出の改変を促進するよう設計されてよい。薬物の曝露のための標的ゾーンに影響を及ぼす要因は、薬物のｐＨまたは酵素的安定性、他の薬物（例えば、特定の抗生物質）との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境における薬力学的挙動および薬物動態学的挙動であり得る。一部の薬物は、十二指腸または他の腸内位置において、よりよく吸収される。
【０１９０】
遅延放出は、放出調節の特に有用なモードであり、これは、薬物を、その最も濃縮した形態で、十二指腸または他の腸内位置に送達する。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、十二指腸、および、場合によっては、他の腸内位置への送達を促進するように製剤化される。遅延放出は、腸溶コーティングを備える組成物を用いて達成され得る。腸溶コーティングは、高度に酸性の環境中で不溶性であり、多酸コーティングは、胃のｐＨにてイオン化されず、かつ無傷のままである。しかしながら、十二指腸または他の腸内領域のやや酸性（＞ｐＨ５．５）、中性、またはややアルカリ性（ｐＨ６．５〜７．６）の条件下では、コーティングはイオン化して、膨張して、分解されて、コーティングされた実体が環境に曝される。特定のｐＨにて、またはその近くで、イオン化を可能にするコーティングオプションが存在する（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１１０、イオン化閾値ｐＨ６．０；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、イオン化閾値ｐＨ７．０）。
【０１９１】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、コーティングの前に可塑剤をポリマーに加えることによって改変された腸溶コーティングで製剤化されてよい。可塑剤は、コーティングのチッピングまたはクラッキングに対する耐性を調整する一方でまた、コーティングのガラス転移温度を低くして、塗布中のコーティングの滑らかかつ均一な展延性を可能にするために、加えられてよい。適切な可塑剤として、ポリエチレングリコール８０００（ＰＥＧ  ８０００）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、およびトリアセチンが挙げられ、これらはポリマー腸溶コーティング剤中に組み込まれてよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、種々の剤型で腸溶的に製剤化されてよく、これとして（以下に限定されないが）、カプセル、それ自体活性がある薬物の顆粒、ビーズ、および錠剤が挙げられる。一実施形態において、組成物は、十二指腸または他の腸内環境中で薬物を放出するように腸溶的にコーティングされているカプセル内にカプセル化された薬物を含んでよい。本発明の一態様において、医薬的に許容可能なカプセルとして、硬カプセルが挙げられ、これは、植物由来多糖類、デンプン、およびセルロース、またはゼラチンで構成され得る。別の実施形態において、医薬的に許容可能なカプセルとして、軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。ゼラチンカプセルは、動物由来のコラーゲンで、または、ヒプロメロース、セルロースの改変型から構成されてよく、そして、ゼラチン、水、および可塑剤、例えばソルビトールまたはグリセロールの任意選択の混合物を用いて製造されてよい。
【０１９３】
一実施形態において、本発明の分子は、キャリアも、賦形剤も、他の医薬的に許容可能な添加剤もない純粋な粒状形態または粉末形態でカプセル化されてよい。他の実施形態において、本発明の分子は、１つまたは複数の医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤、抗酸化剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン［ＢＨＴ］）、抗真菌薬（例えば、安息香酸およびアスコルビン酸、ならびにそれらの塩、ならびにフェノール化合物、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（パラベン））、抗菌性防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸）、着色剤、および香味料と一緒にカプセル化されてよい。賦形剤は、カプセル充填挙動、安定性を、そして、カプセルが体内で崩壊したときには、薬物の分配を補助し得る。別の実施形態において、本発明の化合物の顆粒および／または粉末は、カプセル内に入れられる前に、腸溶的にコーティングされてよい。カプセル内に入れられる腸溶的にコーティングされた顆粒および／または粉末は、１つまたはいくつかのタイプの腸溶コーティングを装備してよく、腸の様々な領域への薬物の送達を可能にする。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングとマッチする、または完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０１９４】
更なる実施形態において、本発明の分子は、液体中に、水、種々の医薬的に許容可能な油、または他の分散媒体（例えば、鉱油、ゴマ油、サフラワー油、ココヤシ油）中の溶液または懸濁液の形態で、場合によっては、共溶媒（例えば、プロピレングリコール、グリセロール）、溶解度エンハンサ（例えば、ソルビトール、デキストロース）、湿潤剤（例えば；ポリソルベート［Ｔｗｅｅｎｓ］、ソルビタンエステル［Ｓｐａｎ］、疎水性コロイド［セルロース誘導体］）、増粘剤（例えば、メチルセルロース、微結晶セルロース）、バッファ（例えば、リン酸水素二ナトリウム）、抗酸化剤（例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン［ＢＨＴ］、クエン酸、ソルビン酸カリウム）、抗真菌薬（例えば、安息香酸およびアスコルビン酸、ならびにそれらの塩、ならびにフェノール化合物、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（パラベン））、抗菌性防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸）、着色剤、および香味料等の賦形剤と共に、カプセル化されてよい。一部の実施形態において、本発明の化合物は、液体中の顆粒および／または粉末として純粋な薬物の形態で、液体充填カプセルに製剤化されてよい。関連する実施形態において、薬物を液体中に含有するカプセルは、腸溶的にコーティングされてよい。別の実施形態において、本発明の化合物の顆粒および／または粉末は、液体中に入れられる前に、そして組合せがカプセル内に入れられる前に、腸溶的にコーティングされてよい。腸溶的にコーティングされた顆粒および／または粉末は、１つまたはいくつかのタイプの腸溶コーティングを装備してよく、腸の様々な領域への薬物の送達を可能にする。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングとマッチする、または完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０１９５】
別の実施形態において、本発明の分子は、胃の後に薬物を送達する材料で構成されたカプセル内にカプセル化されてよく、これにより、腸溶コーティング（例えば、Ｅｎｔｅｒｉｃａｒｅ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｓｏｆｔｇｅｌｓ）を別途塗布する必要がなくなる。分子は、賦形剤があってもなくてもよい顆粒または粉末として、そして先に記載される溶液または懸濁液として、カプセル内にカプセル化されてよい。
【０１９６】
一部の実施形態において、種々の粒子サイズおよび粒度分布の、本発明の化合物の固体粒子が、賦形剤、例えば、微結晶セルロースまたはラクトースと混合されてよく、そして腸溶コーティングが塗布されている薬物含有コアを含むビーズとして形成されてよい。一部の実施形態において、本発明の分子は、場合によっては、バッファ（例えば、トリス−ヒドロキシメチル−アミノメタン［ＴＲＩＳ］を有するａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ）および結合剤（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ  Ｃｏａｔ  Ｐｏｗｄｅｒ）を含む懸濁液または溶液として形成されてよく、そしてベース粒子、例えば糖ビーズ（例えば、Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ、ＮＦ粒子）上にコーティングされて、ビーズが形成されてよい。別の実施形態において、ビーズは腸溶的にコーティングされてよい。さらに別の実施形態において、本発明の分子は、先に記載されるように、腸溶的にコーティングされたビーズとして製剤化されてよく、そしてビーズはさらに、カプセル化によって製剤化されてよい。更なる実施形態において、ビーズの、異なるタイプの腸溶コーティングとの組合せがカプセル化されて、カプセルから一旦放出されると、本発明の化合物が、十二指腸から腸の他の部分に及ぶ様々な領域にて、制御されて利用可能となるようにされてよい。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングとマッチする、または完全に異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０１９７】
更なる実施形態において、本発明の化合物は、錠剤またはカプレットとして製剤化されてよく、これは単独で、または他の製剤構成成分と組み合わせて、薬物を、十二指腸または他の腸内領域に送達する。一実施形態において、本発明の化合物は、錠剤またはカプレットとして製剤化され、これは、腸溶的にコーティングされており、かつ投与剤型を構成する。別の実施形態において、適切なサイズおよび形状の錠剤またはカプレットが、カプセル内に入れられてよい。そのような一実施形態において、カプセルは、腸溶的にコーティングされていてよく、そして、腸溶的にはコーティングされていない錠剤またはカプレットを含有してよく、これらは十二指腸または他の腸内領域内でカプセルから放出される。さらに別のそのような実施形態において、カプセルは、胃内で崩壊して、腸溶的にコーティングされた錠剤またはカプレットを放出してから、これらを十二指腸または他の腸内領域に送達するように設計されてよい。さらに別のそのような実施形態において、カプセルおよび中に含有される錠剤またはカプレットは双方とも、カプセルからの錠剤またはカプレットの放出、およびその後の錠剤またはカプレットからの薬物の放出に対する更なる制御を実現するように、腸溶的にコーティングされていてよい。更なる関連の実施形態において、種々の腸溶コーティングを装備する錠剤またはカプレットが組み合わされて、場合によっては同様に腸溶的にコーティングされていてよいカプセル内に入れられてよい。錠剤およびカプレット用の腸溶コーティングに有用な材料として、カプセルへの塗布について先に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９８】
腸溶コーティングは、酸性媒質中での早期薬物放出を可能にし得る。更なる実施形態において、本発明の化合物は、腸溶コーティングが塗布される前にサブコーティングが塗布されるようにして製剤化されてよい。サブコーティングは、可溶性のサブコーティング剤の腸溶基質への塗布を含んでよく、サブコーティング剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、シュードエチルセルロース（ｐｓｅｕｄｏ  ｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、およびアミロペクチンがある。腸溶基質上の薄いサブコーティング層が、カプセル殻上の腸溶コーティングを通る、または活性成分が位置決めされているコア中への水の浸透を妨げて、早期薬物放出を防止する。サブコーティングはまた、コアと腸溶コーティングとの界面の酸性微環境を和らげることによって、塩基性環境における薬物の放出を促進してもよい。一部の実施形態において、本発明の化合物は、有機酸を含有するサブコーティングで製剤化されて、カプセルのより迅速なポリマー溶解を促進することが意図される。というのも、コーティングは、ｐＨが５〜６の環境において分解して、塩基性媒質中での薬物の迅速な放出が促進されるからである。
【０１９９】
経口用途について、特に適しているのは、錠剤、ドラジェ、液体、ドロップ、カプセル、カプレット、およびゲルキャップである。経口投与に適した他の製剤として、以下に限定されないが、粉末製剤または粒状製剤、水性懸濁液または油性懸濁液、水性溶液または油性溶液、ペースト、ゲル、練り歯磨き、マウスウォッシュ、コーティング、オーラルリンス、またはエマルジョンが挙げられる。経口使用が意図される組成物は、当該技術において知られているあらゆる方法に従って調製されてよく、そのような組成物は、不活性の、非毒性の、医薬的に一般に安全と認められている（ＧＲＡＳ）、錠剤の製造に適した賦形剤からなる群から選択される１つまたは複数の剤を含有してよい。そのような賦形剤として、例えば、不活性希釈剤、例えばラクトース；造粒剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ；結合剤、例えばデンプン；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。
【０２００】
錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、知られている方法を用いてコーティングされて、対象の消化管において遅延崩壊を達成することによって、活性成分の持続的な放出および吸収を実現してもよい。一例として、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の材料が、錠剤をコーティングするのに用いられてよい。さらに、一例として、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、米国特許第４，１６０，４５２号明細書、および米国特許第４，２６５，８７４号明細書に記載される方法を用いて、放出が浸透圧的に制御された錠剤を形成するように、錠剤がコーティングされてよい。錠剤はさらに、甘味剤、香味剤、着色剤、防腐剤、またはこれらのいくつかの組合せを含んで、医薬的に上品であり、かつ口に合う調製物を提供してよい。活性成分を含む硬カプセルは、生理的に分解可能な組成物、例えばゼラチンを用いて製造されてよい。カプセルは、活性成分を含み、そしてさらに、更なる成分を含んでよく、例として、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンが挙げられる。
【０２０１】
活性成分を含む硬カプセルは、生理的に分解可能な組成物、例えばゼラチンを用いて製造されてよい。そのような硬カプセルは、活性成分を含み、そしてさらに、更なる成分を含んでよく、例として、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンが挙げられる。
【０２０２】
活性成分を含む軟質ゼラチンカプセルは、生理的に分解可能な組成物、例えば動物由来のコラーゲン由来のゼラチンを用いて、またはヒプロメロース（セルロースの改変型）から製造されてよく、そして、ゼラチン、水、および可塑剤、例えばソルビトールまたはグリセロールの任意選択の混合物を用いて製造されてよい。そのような軟カプセルは、活性成分を含み、これは、水、または油媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されてよい。
【０２０３】
経口投与用に、本発明の化合物は、従来の手段によって、医薬的に許容可能な賦形剤、例えば結合剤；充填剤；潤滑剤；崩壊剤；または湿潤剤と共に調製された、錠剤またはカプセルの形態であってよい。所望される場合、錠剤は、適切な方法を用いて、そしてコーティング材料、例えばＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．から入手可能なＯＰＡＤＲＹ（商標）フィルムコーティング系（例えば、ＯＰＡＤＲＹ（商標）ＯＹ  Ｔｙｐｅ、ＯＹＣ  Ｔｙｐｅ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ＯＹ−Ｐ  Ｔｙｐｅ、Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｅｎｔｅｒｉｃ  ＯＹ−Ａ  Ｔｙｐｅ、ＯＹ−ＰＭ  Ｔｙｐｅ、およびＯＰＡＤＲＹ（商標）Ｗｈｉｔｅ，３２Ｋ１８４００）を用いて、コーティングされてよい。他の企業由来の類似したタイプのフィルムコーティング製品またはポリマー製品が用いられてよいことが理解される。
【０２０４】
活性成分を含む錠剤は、例えば、活性成分を、場合によっては１つまたは複数の更なる成分と共に、圧縮し、または成形することによって、製造されてよい。圧縮錠剤は、適切な装置で、活性成分を、易流動形態、例えば粉末調製物または粒状調製物に圧縮することによって調製されてよく、場合によっては、結合剤、潤滑剤、賦形剤、界面活性剤、および分散剤の１つまたは複数が混合される。成形錠剤は、適切な装置で、活性成分、医薬的に許容可能なキャリア、および少なくとも混合物を湿らせるのに十分な液体の混合物を成形することによって、製造されてよい。錠剤の製造に用いられる医薬的に許容可能な賦形剤として、以下に限定されないが、不活性の希釈剤、造粒剤および崩壊剤、結合剤、ならびに潤滑剤が挙げられる。知られている分散剤として、以下に限定されないが、ジャガイモデンプンおよびグリコール酸デンプンナトリウムが挙げられる。知られている表面活性剤として、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。知られている希釈剤として、以下に限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、およびリン酸ナトリウムが挙げられる。知られている造粒剤および崩壊剤として、以下に限定されないが、コーンスターチおよびアルギン酸が挙げられる。知られている結合剤として、以下に限定されないが、ゼラチン、アラビアゴム、アルファトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。知られている潤滑剤として、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、およびタルクが挙げられる。
【０２０５】
活性成分の出発粉末または他の微粒子材料を改変する造粒技術が、医薬技術において周知である。粉末は、典型的に、結合材料と混合されて、より大きな、永続的な易流動集塊または易流動顆粒にされ、これは「造粒」と呼ばれる。例えば、溶媒を用いた「湿潤」造粒プロセスは、一般に、粉末が、結合剤材料と組み合わされて、水または有機溶媒で湿らされて、湿潤造粒された塊が形成される条件下に置かれて、その後そこから溶媒が蒸発させられなければならないことを特徴とする。
【０２０６】
溶融造粒は、一般に、室温にて固体または半固体である（すなわち、軟化点範囲または融点範囲が比較的低い）材料を用いて、粉末または他の材料の造粒を、本質的には加えられる水溶媒または他の液体溶媒の不在下で、促進することからなる。低融点固体は、融点範囲内の温度に加熱されると、液化して、結合剤または造粒媒質として作用する。固体が液化されると、それ自体が接触する粉末材料の表面上に広がって、冷却すると直ぐに、当初の材料が一緒に結合した固体の造粒塊が形成される。生じた溶融顆粒はその後、経口剤型を調製するために、錠剤プレスにかけられてもよいし、カプセル化されてもよい。溶融造粒は、固体分散体または固溶体を形成することによって、活性物質（すなわち薬物）の溶解速度および生体利用性を向上させる。
【０２０７】
米国特許第５，１６９，６４５号明細書は、フロー特性が向上した、直接的に圧縮可能なワックス含有顆粒を開示している。顆粒は、ワックスが、特定のフロー向上添加剤と共に溶融されて混合されてから、混合物が冷却されて造粒されると、得られる。特定の実施形態において、ワックスは、それ自体のみで溶融して、ワックスおよび添加剤の溶融組合せとなり、その他の場合には、ワックスおよび添加剤の双方が溶融することとなる。
【０２０８】
本発明はまた、本発明の方法の範囲内で有用な１つまたは複数の化合物の遅延放出を実現する層、および本発明の方法の範囲内で有用な１つまたは複数の化合物の即時放出を実現する更なる層を含む多層錠剤を含む。ワックス／ｐＨ感受性ポリマー混合物を用いて、活性成分がトラップされている胃不溶性組成物が得られてよく、これは、その遅延放出を確実にすることができる。
【０２０９】
経口投与用の液体調製物は、溶液、シロップ、または懸濁液の形態であってよい。液体調製物は、医薬的に許容可能な添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油状エステル、またはエチルアルコール）；および防腐剤（例えば、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはパラ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸）による従来の手段によって、調製されてよい。経口投与に適した本発明の医薬組成物の液体製剤は、液体形態で、または使用前に水または別の適切なビヒクルで再構成されることが意図される乾燥産物の形態で調製、パッケージ、そして販売されてよい。
【０２１０】
非経口投与
本明細書中で用いられる、医薬組成物の「非経口投与」として、あらゆる経路が挙げられ、対象の組織を物理的に裂くことによって特徴付けられる投与、および組織中の裂け目を通す医薬組成物の投与がある。ゆえに、非経口投与として、以下に限定されないが、組成物の注射、外科的切開による組成物の付与、組織侵入非外科的創傷を通す組成物の付与等による、医薬組成物の投与が挙げられる。特に、非経口投与として、以下に限定されないが、皮下注射、静脈内注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および腎臓透析注入技術が挙げられることが意図される。
【０２１１】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、医薬的に許容可能なキャリア、例えば滅菌水または滅菌等張生理食塩水と組み合わせた活性成分を含む。そのような製剤は、ボーラス投与に、または連続投与に適した形態で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。注射可能な製剤は、単位剤型で、例えば、アンプルで、または防腐剤を含有する多回用量コンテナで調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。注射可能な製剤はまた、患者管理鎮痛（ＰＣＡ）装置等の装置で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。非経口投与用の製剤として、以下に限定されないが、懸濁液、溶液、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中のエマルジョン、ペースト、および移植可能な持続放出製剤または生物分解性製剤が挙げられる。そのような製剤はさらに、以下に限定されないが、懸濁化剤、安定化剤、または分散剤が挙げられる１つまたは複数の更なる成分を含んでよい。非経口投与用の製剤の一実施形態において、活性成分は、乾いた（すなわち、粉末または粒状の）形態で提供され、これは、適切なビヒクル（例えば、滅菌発熱物質フリー水）で再構成されてから、再構成された組成物が非経口投与される。
【０２１２】
医薬組成物は、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁液または溶液の形態で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。この懸濁液または溶液は、知られている技術に従って製剤化されてよく、そして、活性成分に加えて、更なる成分、例えば、本明細書中に記載される分散剤、湿潤剤、または懸濁化剤を含んでよい。そのような滅菌注射可能な製剤は、例えば、非毒性の、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、水または１，３−ブタンジオールを用いて調製されてよい。他の許容可能な希釈剤および溶媒として、以下に限定されないが、リンガー溶液、生理食塩水、および固定油、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。有用な他の非経口投与可能な製剤として、活性成分を、微結晶形態で、組換えヒトアルブミン、流動ゼラチン、リポソーム調製物中に、または生物分解性ポリマー系の構成成分として含むものが挙げられる。持続放出または移植用の組成物は、医薬的に許容可能なポリマー、または疎水性材料、例えば、エマルジョン、イオン交換樹脂、やや難溶性のポリマー、またはやや難溶性の塩を含んでよい。
【０２１３】
局所投与
医薬の局所投与にとっての障害は、表皮の角質層である。角質層は、タンパク質、コレステロール、スフィンゴ脂質、遊離脂肪酸、および他の種々の脂質で構成される、高度に抵抗性の層であり、角質化された生細胞を含む。角質層を通る化合物の浸透率（流動率）を制限する要因の１つが、皮膚表面上にロードまたは塗布され得る活性物質の量である。皮膚の単位面積あたりに塗布される活性物質の量が多くなるにつれ、皮膚表面と皮膚の下層との間の濃度勾配が大きくなり、そして今度は、皮膚を通る活性物質の拡散力が大きくなる。したがって、製剤が高濃度の活性物質を含有するほど、活性物質が皮膚を通って浸透する見込みが高く、そしてそれ以上に、他の条件が全て同じなら、濃度が低い製剤よりも速度が一定する。
【０２１４】
局所投与に適した製剤として、以下に限定されないが、液体調製物または半液体調製物、例えば、リニメント剤、ローション、水中油エマルジョンまたは油中水エマルジョン、例えば、クリーム、軟膏、またはペースト、および溶液または懸濁液が挙げられる。活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限界と同程度に高くてよいが、局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含むのがよい。局所投与用の製剤は、本明細書中に記載される更なる成分の１つまたは複数をさらに含んでよい。
【０２１５】
浸透エンハンサが用いられてもよい。当該材料は、皮膚を横断する薬物の浸透率を高める。当該技術における典型的なエンハンサとして、エタノール、グリセロールモノラウレート、ＰＧＭＬ（ポリエチレングリコールモノラウレート）、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。他のエンハンサとして、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
【０２１６】
本発明の一部の組成物の局所送達用の許容可能な一ビヒクルは、リポソームを含有してよい。
【０２１７】
代替の実施形態において、局所的に活性がある医薬組成物は、場合によっては、他の成分、例えばアジュバント、抗酸化剤、キレート剤、界面活性剤、起泡剤、湿潤剤、乳化剤、粘着剤、緩衝剤、防腐剤等と組み合わされてよい。他の実施形態において、浸透エンハンサは、組成物中に含まれて、角質層を通って中に入る活性成分の経皮浸透力を、浸透エンハンサを欠く組成物よりも向上させるのに有効である。種々の浸透エンハンサが、当業者に知られており、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、極性脂質、またはＮ−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。別の態様において、組成物はさらに、ハイドロトロピー剤を含んでよく、これは、角質層の構造において乱れ（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）を増大させるように機能するので、角質層を横断する輸送が増大し得る。種々のハイドロトロピー剤、例えば、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、またはキシレンスルホン酸ナトリウムが、当業者に知られている。
【０２１８】
局所的に活性がある医薬組成物は、所望の変化に影響を及ぼすのに有効な量で与えられるべきである。本明細書中で用いられる「有効な量」は、変化が所望される皮膚表面の領域を覆うのに十分な量を意味するものとする。活性化合物は、組成物の重量容量の約０．０００１％〜約１５％の量で存在するべきである。より好ましくは、組成物の約０．０００５％〜約５％の量で存在するべきである；最も好ましくは、組成物の約０．００１％〜約１％の量で存在するべきである。そのような化合物は、合成的に由来してもよいし、天然に由来してもよい。
【０２１９】
口腔内投与
本発明の医薬組成物は、口腔内投与に適した製剤で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。そのような製剤は、例えば、従来の方法を用いて製造される錠剤またはロゼンジの形態であってよく、そして、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有してよく、残部は、経口的に溶解性の、または分解可能な組成物を、そして場合によっては、本明細書中に記載される更なる成分の１つまたは複数を含む。あるいは、口腔内投与に適した製剤は、活性成分を含む粉末、またはエアロゾル化された、もしくは霧状にされた溶液もしくは懸濁液を含んでよい。そのような粉末にされ、エアロゾル化され、または分散された場合にエアロゾル化される製剤は、好ましくは、平均粒子サイズまたは平均小滴サイズが、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲にあり、そしてさらに、本明細書中に記載される更なる成分の１つまたは複数を含んでよい。本明細書中に記載される製剤の例は、包括的でなく、本発明は、これらの更なる改変、および、本明細書中に記載されていないが、当業者に知られている他の製剤を含むことが理解される。
【０２２０】
直腸投与
本発明の医薬組成物は、直腸投与に適した製剤で調製されてもよいし、パッケージされてもよいし、販売されてもよい。そのような組成物は、例えば、坐薬、停留浣腸調製物、および直腸または結腸の洗浄用溶液の形態であってよい。
【０２２１】
坐薬製剤は、活性成分を、通常の室温（すなわち、約２０℃）にて固体であり、かつ対象の直腸温（すなわち、健康的なヒトで約３７℃）にて液体である非刺激性の医薬的に許容可能な賦形剤と組み合わせることによって、製造されてよい。適切な医薬的に許容可能な賦形剤として、以下に限定されないが、カカオバター、ポリエチレングリコール、および種々のグリセリドが挙げられる。坐薬製剤はさらに、抗酸化剤および防腐剤が挙げられるがこれらに限定されない、種々の更なる成分を含んでもよい。
【０２２２】
停留浣腸調製物または直腸もしくは結腸の洗浄用溶液は、活性成分を医薬的に許容可能な液体キャリアと組み合わせることによって、製造されてよい。当該技術において周知なように、浣腸調製物は、対象の直腸解剖学的構造に適した送達装置を用いて投与されてよく、そしてこの送達装置内にパッケージされてよい。浣腸調製物はさらに、抗酸化剤および防腐剤が挙げられるがこれらに限定されない、種々の更なる成分を含んでよい。
【０２２３】
更なる投与形態
本発明の更なる剤型として、米国特許第６，３４０，４７５号明細書、米国特許第６，４８８，９６２号明細書、米国特許第６，４５１，８０８号明細書、米国特許第５，９７２，３８９号明細書、米国特許第５，５８２，８３７号明細書、および米国特許第５，００７，７９０号明細書に記載される剤型が挙げられる。また、本発明の更なる剤型として、米国特許出願公開第２００３０１４７９５２号明細書、米国特許出願公開第２００３０１０４０６２号明細書、米国特許出願公開第２００３０１０４０５３号明細書、米国特許出願公開第２００３００４４４６６号明細書、米国特許出願公開第２００３００３９６８８号明細書、および米国特許出願公開第２００２００５１８２０号明細書に記載される剤型が挙げられる。また、本発明の更なる剤型として、ＰＣＴ出願国際公開第０３／３５０４１号パンフレット、国際公開第０３／３５０４０号パンフレット、国際公開第０３／３５０２９号パンフレット、国際公開第０３／３５１７７号パンフレット、国際公開第０３／３５０３９号パンフレット、国際公開第０２／９６４０４号パンフレット、国際公開第０２／３２４１６号パンフレット、国際公開第０１／９７７８３号パンフレット、国際公開第０１／５６５４４号パンフレット、国際公開第０１／３２２１７号パンフレット、国際公開第９８／５５１０７号パンフレット、国際公開第９８／１１８７９号パンフレット、国際公開第９７／４７２８５号パンフレット、国際公開第９３／１８７５５号パンフレット、および国際公開第９０／１１７５７号パンフレットに記載される剤型が挙げられる。
【０２２４】
放出制御製剤および薬物送達系
特定の実施形態において、組成物は、投与された場合に、化合物の曝露の位置、程度、および速度が調節されるように、薬物の放出制御を促進するよう設計される。経口投与される薬物の曝露のための標的ゾーンに影響を及ぼす要因は、薬物のｐＨおよび酵素的安定性、他の薬物（例えば、特定の抗生物質）との反応性、塩または遊離塩基としての溶解度、イオン化挙動、ならびに特定の環境における薬力学的挙動および薬物動態学的挙動であり得る。
【０２２５】
本発明の医薬組成物の、放出制御製剤、または持続放出製剤は、従来の技術を用いて製造されてよい。場合によっては、用いられることになる剤型は、その中で、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透圧系、多層膜コーティング、微粒子、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組合せを用いて、１つまたは複数の活性成分の徐放、または放出制御が実現されて、様々な割合の所望の放出プロフィールを提供することができる。当業者に知られている適切な放出制御製剤（本明細書中に記載されるものが挙げられる）が、本発明の医薬組成物に用いるのに容易に選択され得る。ゆえに、経口投与に適した単一の単位剤型、例えば錠剤、カプセル、ゲルキャップ、およびカプレットが、放出制御に適しており、本発明によって包含される。
【０２２６】
殆どの放出制御医薬品は、共通の目的が、その制御されていない対応物によって達成されるものに勝る、薬物療法の向上である。理想的には、最適に設計された放出制御製剤の、医学的処置における使用は、最小限の原薬が、最小限の時間で症状を治療または制御するのに使用されることを特徴とする。放出制御製剤の利点として、経口投与直後の消化管内での標的送達、薬物活性の延長、投薬頻度の引下げ、および患者の遵守の高まりが挙げられる。また、放出制御製剤は、作用の開始時間または他の特性、例えば薬物の血中レベルに影響を与えるのに用いられ得るので、副作用の存在に影響を与えることができる。
【０２２７】
殆どの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかにもたらす量の薬物を最初に放出し、そして徐々に、他の薬物量を絶えず放出して、この治療効果レベルを長期間にわたって維持するように設計される。体内でこの薬物の一定レベルを維持するために、薬物は、代謝されて体から排泄されている薬物量に取って代わることとなる速度で、剤型から放出されなければならない。
【０２２８】
活性成分の放出制御は、種々のインデューサ、例えば、水、ｐＨ、温度、酵素、細菌、または他の生理学的条件もしくは化合物によって促進され得る。本発明の文脈における用語「放出制御構成成分」は、本明細書中で、以下に限定されないが、活性成分の放出制御を促進するポリマー、ポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、リポソーム、もしくはマイクロスフェア、またはそれらの組合せが挙げられる化合物として定義される。
【０２２９】
特定の実施形態において、本発明の製剤は、以下に限定されないが、短期間の、相殺が迅速な（ｒａｐｉｄ−ｏｆｆｓｅｔ）、かつ放出が制御された、例えば、持続的な、遅延された、そしてパルス状の製剤であってよい。また、活性がある原薬は、移植可能な医療装置上にコーティングされて、遠隔操作で活性化される系を用いて溶出または放出されてよい。
【０２３０】
用語持続放出は、その従来の意味で、長期間にわたる薬物の緩やかな放出を実現し、そして、必ずしもではないが、長期間にわたる薬物の実質的に一定の血中レベルをもたらし得る薬物製剤を指すのに用いられる。期間は、１ヵ月以上もの長い間であってよく、ボーラス形態で投与される同じ量の剤よりも長い放出となるべきである。
【０２３１】
持続放出について、化合物は、化合物に持続放出特性を付与する適切なポリマーまたは疎水性材料で製剤化されてよい。したがって、本発明の方法に用いられる化合物は、微粒子の形態で、例えば、注射によって、またはウエハーもしくはディスクの形態での移植によって（ポリマーマトリックス中に薬物が包埋されている）、投与されてよい。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、患者に、単独で、または、持続放出製剤を用いて、別の薬剤と組み合わされて、投与される。
【０２３３】
用語遅延放出は、本明細書中で、その従来の意味で、薬物投与後の幾分の遅延後に薬物の初期の放出を実現し、そして、必ずしもではないが、約１０分から最大約２４時間の遅延を含み得る薬物製剤を指すのに用いられる。
【０２３４】
用語パルス状の放出は、本明細書中で、その従来の意味で、薬物投与後の薬物の、パルス化された血漿プロフィールをもたらすように薬物の放出を実現する薬物製剤を指すのに用いられる。
【０２３５】
用語即時放出は、その従来の意味で、薬物投与の直後に薬物の放出を実現する薬物製剤を指すのに用いられる。
【０２３６】
本明細書中で用いられる短期間は、薬物投与後の約２４時間、約１２時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分、およびそれらの整数または端数のあらゆる増分におよび、かつこれらを含むあらゆる期間を指す。
【０２３７】
本明細書中で用いられる迅速な相殺は、薬物投与後の約２４時間、約１２時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、約４０分、約２０分、または約１０分、およびそれらの整数または端数のあらゆる増分におよび、かつこれらを含むあらゆる期間を指す。
【０２３８】
薬物は、十二指腸または他の腸内位置において、よりよく吸収されてよい。放出制御の特に有用なモードは、胃内での薬物の放出を最小限に抑える一方で、十二指腸または他の腸内位置に、その最も濃縮された形態で薬物を送達するものである。特定の実施形態において、本発明の化合物は、十二指腸への、そして場合によっては他の腸内位置への送達を促進するように、製剤化される。十二指腸または他の腸内領域に薬物を送達する放出制御は、腸溶コーティングを備える組成物を用いて達成されてよい。腸溶コーティングは、高度に酸性の環境中で不溶性であり、多くの場合、胃のｐＨにてイオン化されず、かつ無傷のままである多酸コーティングを含む。しかしながら、十二指腸または他の腸内領域のやや酸性（＞ｐＨ５．５）、中性、またはややアルカリ性（ｐＨ６．５〜７．６）の条件下では、コーティングはイオン化して、膨張して、分解されて、コーティングされた実体が環境に曝される。特定のｐＨにて、またはその近くで、イオン化を可能にするコーティングオプションが存在する（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ−１１０、イオン化閾値ｐＨ６．０；Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ−１００、イオン化閾値ｐＨ７．０）。他の企業由来の類似したタイプまたはグレードのフィルムコーティング製品またはポリマー製品が用いられてよいことが理解される。
【０２３９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、コーティングの前に可塑剤をポリマーに加えることによって改変された腸溶コーティングで製剤化される。可塑剤は、コーティングのチッピングまたはクラッキングに対する耐性を調整する一方でまた、コーティングのガラス転移温度を低くして、塗布中のコーティングの平滑性および均一な展延性を可能にするために、加えられてよい。適切な可塑剤として、ポリエチレングリコール８０００（ＰＥＧ  ８０００）、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、およびトリアセチンが挙げられ、これらはポリマー腸溶コーティング剤中に組み込まれてよい。
【０２４０】
本発明の化合物は、種々の剤型で腸溶的に製剤化されてよく、これとして（以下に限定されないが）、カプセル、それ自体活性がある薬物の顆粒、ビーズ、微小球、および錠剤が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、十二指腸または他の腸内環境中で薬物を放出するように腸溶的にコーティングされているカプセル内にカプセル化された薬物を含む。他の実施形態において、医薬的に許容可能なカプセルとして、硬カプセルが挙げられる。さらに他の実施形態において、医薬的に許容可能なカプセルとして、軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。
【０２４１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、キャリアも、賦形剤も、他の医薬的に許容可能な添加剤もない純粋な粒状形態または粉末形態でカプセル化される。他の実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数の医薬的に許容可能なキャリア、賦形剤、抗酸化剤、抗真菌薬（例えば、安息香酸およびアスコルビン酸、ならびにそれらの塩、ならびにフェノール化合物、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸ブチル（パラベン））、抗菌性防腐剤、着色剤、および香味料と一緒にカプセル化される。賦形剤は、カプセル充填挙動、安定性を、そして、カプセルが体内で崩壊したときには、薬物の分配を補助し得る。他の実施形態において、本発明の化合物の顆粒および／または粉末は、カプセル内に入れられる前に、腸溶的にコーティングされる。カプセル内に入れられる腸溶的にコーティングされた顆粒および／または粉末は、１つまたはいくつかのタイプの腸溶コーティングを装備してよく、腸の様々な領域への薬物の送達を可能にする。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングと同じ、または異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０２４２】
特定の実施形態において、本発明の分子は、液体中に、水、種々の医薬的に許容可能な油、または他の分散媒体中の溶液または懸濁液の形態で、場合によっては、共溶媒（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、グリセロール、ｔｗｅｅｎ８０、エタノール）、溶解度エンハンサ（例えば、ソルビトール、デキストロース）、湿潤剤（例えば増粘剤）、バッファ（例えば、リン酸水素二ナトリウム）、抗酸化剤、抗真菌薬、防腐剤、着色剤、および香味料等の賦形剤と共に、カプセル化される。特定の実施形態において、本発明の化合物は、液体中の顆粒および／または粉末として純粋な薬物の形態で、液体充填カプセルに製剤化される。他の実施形態において、化合物を液体中に含有するカプセルは、腸溶的にコーティングされる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物の顆粒および／または粉末は、液体中に入れられる前に、そして組合せがカプセル内に入れられる前に、腸溶的にコーティングされる。腸溶的にコーティングされた顆粒および／または粉末は、１つまたはいくつかのタイプの腸溶コーティングを装備してよく、腸の様々な領域への薬物の送達を可能にする。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングと同じ、または異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０２４３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、胃の後に薬物を送達する材料で構成されたカプセル内にカプセル化され、これにより、腸溶コーティング（例えば、Ｅｎｔｅｒｉｃａｒｅ  ｅｎｔｅｒｉｃ  ｓｏｆｔｇｅｌｓ）を別途塗布する必要がなくなる。化合物は、賦形剤があってもなくてもよい顆粒または粉末として、そして先に記載される溶液または懸濁液として、カプセル内にカプセル化されてよい。
【０２４４】
特定の実施形態において、種々の粒子サイズおよび粒度分布の、本発明の化合物の固体粒子が、賦形剤、例えば、微結晶セルロースまたはラクトースと混合され、そして腸溶コーティングが塗布されている薬物含有コアを含むビーズとして形成される。他の実施形態において、本発明の化合物は、場合によっては、バッファ（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン「ＴＲＩＳ」を有するａｑ．１Ｎ  ＨＣｌ）および結合剤（例えばＯｐａｄｒｙ  Ｃｌｅａｒ  Ｃｏａｔ  Ｐｏｗｄｅｒ）を含む懸濁液または溶液として形成され、そしてベース粒子、例えば糖ビーズ（例えば、Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ、ＮＦ粒子）上にコーティングされて、ビーズが形成される。別の実施形態において、ビーズは腸溶的にコーティングされる。さらに他の実施形態において、ビーズは、腸溶的にコーティングされる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、先に記載されるように、腸溶的にコーティングされたビーズとして製剤化され、そしてビーズはさらに、カプセル化によって製剤化される。さらに他の実施形態において、ビーズの、異なるタイプの腸溶コーティングとの組合せがカプセル化されて、カプセルから一旦放出されると、本発明の化合物が、十二指腸から腸の他の部分に及ぶ様々な領域にて、制御されて利用可能となるようにされる。カプセルは、腸溶コーティングを欠いてもよいし、カプセル内の腸溶的にコーティングされた何れかの材料に塗布されたコーティングと同じ、または異なる腸溶コーティングでコーティングされてもよい。
【０２４５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、錠剤またはカプレットとして製剤化され、これは単独で、または他の製剤構成成分と組み合わせて、薬物を、十二指腸または他の腸内領域に送達する。他の実施形態において、本発明の化合物は、錠剤またはカプレットとして製剤化され、これは、腸溶的にコーティングされており、かつ投与剤型を構成する。さらに他の実施形態において、適切なサイズおよび形状の錠剤またはカプレットが、カプセル内に入れられる。さらに他の実施形態において、カプセルは、腸溶的にコーティングされ、そして、腸溶的にはコーティングされていない錠剤またはカプレットを含有し、これらは十二指腸または他の腸内領域内でカプセルから放出される。さらに他の実施形態において、カプセルは、胃内で崩壊して、腸溶的にコーティングされた錠剤またはカプレットを放出してから、これらを十二指腸または他の腸内領域に送達するように設計される。さらに他の実施形態において、カプセルおよび中に含有される錠剤またはカプレットは双方とも、カプセルからの錠剤またはカプレットの放出、およびその後の錠剤またはカプレットからの薬物の放出に対する更なる制御を実現するように、腸溶的にコーティングされている。さらに他の実施形態において、種々の腸溶コーティングを装備する錠剤またはカプレットが組み合わされて、場合によっては同様に腸溶的にコーティングされていてよいカプセル内に入れられる。錠剤およびカプレット用の腸溶コーティングに有用な材料として、カプセルへの塗布について先に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
腸溶コーティングは、酸性媒質中での早期薬物放出を可能にし得る。特定の実施形態において、本発明の化合物は、腸溶コーティングが塗布される前にサブコーティングが塗布されるようにして製剤化される。サブコーティングは、可溶性のサブコーティング剤の腸溶基質への塗布を含んでよく、サブコーティング剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール３３５０、４５００、８０００、メチルセルロース、シュードエチルセルロース、およびアミロペクチンがある。他の企業由来の類似したタイプの合成ポリマー製品および半合成ポリマー製品が用いられてよいことが理解される。腸溶基質上の薄いサブコーティング層が、カプセル殻上の腸溶コーティングを通る、または活性成分が位置決めされているコア中への水の浸透を妨げて、早期薬物放出を防止する。サブコーティングはまた、コアと腸溶コーティングとの界面の酸性微環境を和らげることによって、塩基性環境における薬物の放出を促進してもよい。特定の実施形態において、本発明の化合物は、有機酸を含有するサブコーティングで製剤化されて、カプセルのより迅速なポリマー溶解を促進することが意図される。というのも、コーティングは、ｐＨが５〜６の環境において分解して、塩基性媒質中での薬物の迅速な放出が促進されるからである。
【０２４７】
機械装置
本発明の一態様において、換気が正常でなく、かつ呼吸制御が正常でない患者を処置する方法は、本明細書中に記載される本発明の範囲内で有用な組成物を投与することと、追加的に、呼吸を補助する装置を用いて患者を処置することとを含む。そのような装置として、以下に限定されないが、換気装置、ＣＰＡＰ装置、およびＢｉＰＡＰ装置が挙げられる。
【０２４８】
機械換気は、自発呼吸を機械的に補助し、またはこれに取って代わる方法である。機械換気は、典型的に、侵襲性の挿管の後に用いられ、これは、気管内チューブまたは気管切開チューブが気道中に挿入される手順である。機械換気は通常、重病中の短期間に、緊急性を要する状況で、例えばＩＣＵ内で用いられる。機械換気はまた、患者の疾病が慢性的で、長期の換気補助が必要ならば、自宅で、または看護施設もしくはリハビリテーション施設で用いられてもよい。機械換気の主な形態は、陽圧換気であり、これは、患者の気道内の圧力を高めることで、肺中に空気を強制的に入れることによって、機能する。今日ではあまり一般的でないが、患者の胸のあたりに陰圧環境を生じさせることで、肺中に空気を吸引する陰圧ベンチレータ（例えば、「鉄の肺」）がある。機械換気は多くの場合、救命処置であるが、気胸症、気道損傷、肺胞損傷、およびベンチレータ関連肺炎が挙げられる多くの潜在的合併症を伴う。この理由で、用いられるガスの圧力および容量は、厳密に制御されて、できるだけ早く中止される。機械換気のタイプは、以下の通りである：従来の陽圧換気、高頻度換気、非侵襲性換気（非侵襲性陽圧換気またはＮＩＰＰＶ）、比例補助換気（ＰＡＶ）、適応サーボ換気（ＡＳＶ）、および神経調節補助換気（ＮＡＶＡ）。
【０２４９】
非侵襲性換気は、気管内チューブを用いずに換気を補助する全ての形式を指す。非侵襲性換気は主に、侵襲性換気と関連する患者の不快感および合併症を最小限に抑えることを目的としており、多くの場合、心臓病、慢性肺疾患の増悪、睡眠時無呼吸、および神経筋疾患に用いられる。非侵襲性換気は、患者インターフェースのみを指し、用いられる換気モードを指さない；モードは、自発モードまたは制御モードが挙げられ得、圧力周期モードであっても容量周期モードであってもよい。ＮＩＰＰＶの一般的に使用される一部のモードとして、以下が挙げられる：
（ａ）持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）：この種類の機械は主に、患者によって、自宅での睡眠時無呼吸の処置に用いられてきたが、現在は、補助換気の形態として、全集中治療室にわたって広範囲に用いられている。ＣＰＡＰ機械は、鼻枕、鼻マスク、またはフルフェイスのマスクにホースを介して圧縮空気流を送達することによって、上気道閉塞を停止させて、気道を開くようにスプリント固定（ｓｐｌｉｎｔｉｎｇ）する（気圧下で開け続ける）ので、閉塞のない呼吸が可能となり、無呼吸および低呼吸が引き下げられ、かつ／または予防される。マスクが頭部に置かれる前に機械がオンにされると、空気の流がマスクを通り抜ける。マスクは、頭部に置かれた後に、顔面に対してシールされて、空気は流れるのを停止する。この点にて、所望の結果を達成するのは空気圧のみである。これは、睡眠時無呼吸に時折付随する極端に大きないびきを軽減し、または除外する更なる利点を有する。
（ｂ）二相性気道陽圧（ＢＩＰＡＰ）：圧力が、患者の努力によってトリガーされて、吸気時気道陽圧（ＩＰＡＰ）と、より低い呼気時気道陽圧（ＥＰＡＰ）との間を行き来する。多くのそのような装置には、バックアップ割合がセットされており、これにより、たとえ患者が呼気を開始することができないとしても、ＩＰＡＰ圧が供給される。
（ｃ）マウスピースまたはマスクを介した、間欠的陽圧換気（ＩＰＰＶ）。
【０２５０】
当業者であれば、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書中に記載される特定の手順、実施形態、特許請求の範囲、および実施例に対する多数の均等物を認識し、または確認することができよう。そのような均等物は、本発明の範囲内にあるとみなされて、本願書に添付される特許請求の範囲によって包含された。例えば、以下に限定されないが、反応時間、反応サイズ／容量、ならびに、実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、大気条件、例えば窒素雰囲気、および還元剤／酸化剤が挙げられる反応条件における、当該技術で認識されている代替物による、そしてルーチンの実験のみを用いた改変は、本出願の範囲内であることが理解されるべきである。
【０２５１】
本明細書中で値および範囲が与えられる場合はいつでも、範囲形式での記載は、単に、便利かつ簡潔であることを目的とするだけであり、本発明の範囲に対する不変の限定として解釈されるべきでないと理解されるべきである。したがって、これらの値および範囲によって包含される全ての値および範囲は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。さらに、これらの範囲に入る全ての値、および値の範囲の上限または下限もまた、本出願によって意図される。範囲の記載は、具体的に開示される、可能性がある全ての部分範囲、ならびに当該範囲内の個々の数値、および、適切な場合には、範囲内の数値の部分整数を有するとみなされるべきである。例えば、１〜６等の範囲の記載は、具体的に開示される部分範囲、例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６、その他、ならびに当該範囲内の個々の数字、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３、および６を有するとみなされるべきである。これは、範囲の広さに関係なく適用される。
【０２５２】
以下の実施例はさらに、本発明の態様を説明する。しかしながら、それらは決して、本明細書中で示される本発明の教示または開示の限定ではない。
【実施例】
【０２５３】
次に、以下の実施例を参照して、本発明を説明する。当該実施例は、説明の目的でのみ提供され、本発明は、当該実施例に限定されず、むしろ、本明細書中に提供される教示の結果として明らかな全ての変形物を包含する。
【０２５４】
材料：
特に明記しない限り、他の全出発材料は、市販の供給会社から得て、精製することなく用いた。最終産物は典型的に、特に明記しない限り、塩として単離される。
【０２５５】
実施例１：２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）および対応する塩酸塩（４ａ）
【化２０】
0006731427.tif 000021
（ａ）プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）
２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（３．００ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁液−７８℃に、ＴＨＦ（７ｍＬ）中プロピルアミン（８８０μＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して加え（約２０分間）、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（２．１２ｍＬ、１２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、−７８℃にてさらに３０分間撹拌してから、室温に至らせた。水（２００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９９：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）の勾配溶離を用いて精製して、プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）が得られた（２．９１ｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．６９−３．６０（２Ｈ，ｍ）１．７８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２，２９４，２９６，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（３）
２−アミノ−エタノール（２．９０ｍＬ、４７．８５ｍｍｏｌ）（１０ｍＬのジクロロメタン中）を、小分けにして、プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（５．６０ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）溶液０℃に加えた。反応混合液を、室温にて１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をクロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。濾過の後、合わせた有機抽出物を水で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）の勾配溶離を用いて精製して、２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（３）が得られた（５．５３ｇ、９１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．９６−３．８８（２Ｈ，ｍ）３．８３−３．７４（２Ｈ，ｍ）３．６１−３．５１（２Ｈ，ｍ）２．６２（１Ｈ．Ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）１．８０−１．６６（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７，３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）
２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（３）（５．５３ｇ、１７．４３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（１５．００ｍＬ）のｎ−ブタノール（５０ｍＬ）混合液を、１１５℃にて７２時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３００ｍＬ）で、その後ブライン（３００ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：３）の勾配溶離を用いて精製して、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）が得られた（３．３９ｇ、６３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．０３−６．８３（１Ｈ，ｍ）６．６１−６．４１（１Ｈ，ｍ）４．８４−４．４８（３Ｈ，ｍ）３．８９−３．８３（２Ｈ，ｍ）３．７２−３．６４（２Ｈ，ｍ）３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（４ａ）
２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（４．６４ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）を、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（４）（２．８４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびメタノール（２５ｍＬ）溶液に加えた。混合液を室温にて１時間撹拌して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（４ａ）が得られた（３．１３ｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｓ）２．９４（３Ｈ，ｓ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０１−２０３℃．
【化２１】
0006731427.tif 000022
【０２５６】
実施例２：２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）および対応する塩酸塩（６ａ）
【化２２】
0006731427.tif 000023
（ａ）２−［（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（５）
２−メチルアミノ−エタノール（７４０μＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液０℃に加えた。反応混合液を、室温にて２時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−［（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（５）が得られた（２３０ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．３９−４．１３（２Ｈ，ｍ）４．０５−３．９８（２Ｈ，ｍ）３．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．５９−３．５０（２Ｈ，ｍ）３．３８（３Ｈ，ｓ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）
２−［（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（５）（２１０ｇ  ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（３３０μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１００℃にて４０時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：４）の勾配溶離を用いて精製して、２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）が得られた（８０ｍｇ、４０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８６−６．７３（１Ｈ，ｍ）６．５−６．２（１Ｈ，ｍ）４．７２−４．５１（２Ｈ，ｍ）４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）３．４９−３．４１（２Ｈ，ｍ）３．２７（３Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７４−１．６４（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール塩酸塩（６ａ）
２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（１１５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール（６）（７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液に加えた。混合液を室温にて３０分間撹拌してから、沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、２−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−エタノール塩酸塩（６ａ）が得られた（８１ｍｇ、９９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４．２−１３．７（１Ｈ，ｍ）８．４−７．７（２Ｈ，ｍ）６．７−６．３（１Ｈ，ｍ）４．２８−３．７７（４Ｈ，ｍ）３．６４−３．４９（２Ｈ，ｍ）３．２８（３Ｈ，ｓ）３．０３−２．９７（６Ｈ，ｍ）１．８３−１．７２（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６５−１６７℃．
【０２５７】
実施例３：３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）および対応する塩酸塩（８ａ）
【化２３】
0006731427.tif 000024
（ａ）３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（７）
３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（７）を、プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−プロパン−１−オールから、ジクロロメタン中で、化合物（５）について記載した手順を用いて調製して、３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（７）が得られた（２６０ｍｇ、７７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）３．７９−３．７３（２Ｈ，ｍ）３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）３．５９−３．５３（２Ｈ，ｍ）３．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）１．９２−１．８４（２Ｈ，ｍ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）
ｎ−ブタノール中３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（７）（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、化合物（６）について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）の勾配溶離を用いて精製して、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）が得られた（２００ｍｇ、８３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７３（１Ｈ，ｓ）６．５２（１Ｈ，ｓ）４．８８（１Ｈ，ｓ）４．６３（１Ｈ，ｓ）４．５７（１Ｈ，ｓ）３．７３−３．６５（２Ｈ，ｍ）３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５）３．５０−３．４３（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．８３−１．７５（２Ｈ，ｍ）１．７５−１．６４（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（８ａ）
ジエチルエーテル中３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（８）（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、所望の生成物が得られた（２０８ｍｇ、９８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７４−３．６６（４Ｈ，ｍ）３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．９７−１．８８（２Ｈ，ｍ）１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７８−１８０℃．
【０２５８】
実施例４：１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）および対応する塩酸塩（１０ａ）
【化２４】
0006731427.tif 000025
（ａ）１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１−アミノ−プロパン−２−オール（１００μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混合液を、室温にて２時間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を除去して、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させて、シリカゲルのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させて、１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９）が得られた（３８０ｍｇ、９６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６，３．１Ｈｚ）３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ）３．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．８，５．５Ｈｚ）２．６７（１Ｈ，ｓ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９）（３７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）が得られた（２３０ｍｇ、６４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９６−６．８１（１Ｈ，ｍ）６．５９−６．４２（１Ｈ，ｍ）４．９０（１Ｈ，ｓ）４．６９−４．５１（２Ｈ，ｍ）４．１１−４．０１（１Ｈ，ｍ）３．６４−３．５６（１Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ）３．４７−３．４２（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７４−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１０ａ）
ジエチルエーテル中１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１０）（１９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１０ａ）が得られた（２００ｍｇ、７５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：４．１８−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．１Ｈｚ）３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．６Ｈｚ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｓ）２．９５（３Ｈ，ｓ）１．７４−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１６−２１９℃．
【０２５９】
実施例５：（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）および対応する塩酸塩（１２ａ）
【化２５】
0006731427.tif 000026
（ａ）（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ジクロロメタン（７ｍｌ）中で、化合物９について記載した手順を用いて反応させて、（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１）が得られた（３３３ｍｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６，３．１Ｈｚ）３．６０−３．４２（３Ｈ，ｍ）２．７４（１Ｈ，ｓ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）
（Ｓ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１）（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）が得られた（１６０ｍｇ、４８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９７−６．８４（１Ｈ，ｍ）６．５８−６．４４（１Ｈ，ｍ）４．９２（１Ｈ，ｓ）４．７４−４．５３（２Ｈ，ｍ）４．１３−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．４，２．４Ｈｚ）３．５３−３．３９（３Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１２ａ）
２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル（２２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１２）（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に加えた。混合液を室温にて３０分間撹拌してから、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で処理して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（３ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、（Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１２ａ）が得られた（１５０ｍｇ、９６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１４−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．０Ｈｚ）３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０６−２０８℃．
【０２６０】
実施例６：（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）および対応する塩酸塩（１４ａ）
【化２６】
0006731427.tif 000027
（ａ）（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１３）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ジクロロメタン中で、化合物９について記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１３）が得られた（３３３ｍｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６，３．１Ｈｚ）３．６０−３．４２（３Ｈ，ｍ）２．７４（１Ｈ，ｓ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）
（Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１３）（３１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）が得られた（１９０ｍｇ、６３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９５−６．８２（１Ｈ，ｍ）６．５７−６．４１（１Ｈ，ｍ）４．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７０−４．５３（２Ｈ，ｍ）４．１３−４．０１（１Ｈ，ｍ）３．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３，２．３）３．５４−３．４１（３Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４ａ）
（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４）（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジクロロメタン中で、化合物（１２ａ）について記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４ａ）が得られた（１７０ｍｇ、８５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１４．２５−１３．６０（１Ｈ，ｍ）８．１１−７．８８（１Ｈ，ｍ）７．６７−７．４６（１Ｈ，ｍ）６．６３−６．２４（１Ｈ，ｍ）４．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．２３−４．１０（１Ｈ，ｍ）３．７９−３．３４（４Ｈ，ｍ）３．０９−２．８６（６Ｈ，ｍ）１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１８−２２０℃．
【０２６１】
実施例７：２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）および対応する塩酸塩（１６ａ）
【化２７】
0006731427.tif 000028
（ａ）２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１５）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オールを、ジクロロメタン中で、化合物５について記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１５）が得られた（２５０ｍｇ、６０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９７（１Ｈ，ｓ）６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４８（６Ｈ，ｓ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５，３４７，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）
２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１５）（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）が得られた（１２０ｍｇ、５０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９６（１Ｈ，ｓ）６．７２（１Ｈ，ｓ）６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）３．７０（２Ｈ，ｓ）３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．４４（６Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩（１６ａ）
２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール（１６）（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、化合物（１２ａ）について記載した手順を用いて処理して、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−１−オール塩酸塩（１６ａ）が得られた（１２５ｍｇ、９９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８２（２Ｈ，ｓ）３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．５３（６Ｈ，ｓ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
実施例８：（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）および対応する塩酸塩（１８ａ）
【化２８】
0006731427.tif 000029
（ａ）（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１７）
（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１７）を、プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オールから、ジクロロメタン中で、化合物５について記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた（２８０ｍｇ、７０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）４．５２−４．３８（１Ｈ，ｍ）３．９０−３．７９（１Ｈ，ｍ）３．７７−３．６７（１Ｈ，ｍ）３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ）２．４８（１Ｈ，ｓ）１．７９−１．６６（２Ｈ，ｍ）１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）
（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）を、（Ｓ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１７）（２８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）から、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた（１６０ｍｇ、５９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６１−６．３９（２Ｈ，ｍ）４．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６９−４．４９（２Ｈ，ｍ）４．３０−４．１５（１Ｈ，ｍ）３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ）３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４Ｈｚ）３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．７６−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（１８ａ）
（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（１８ａ）を、ジエチルエーテル中（Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１８）（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルから、化合物６ａについて記載した手順を用いて調製して、所望の生成物が得られた（１３５ｍｇ、８０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．５１−４．４０（１Ｈ，ｍ）３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．８Ｈｚ）３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．５Ｈｚ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．０３（３Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）１．８１−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
実施例９：（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）および対応する塩酸塩（２０ａ）
【化２９】
0006731427.tif 000030
（ａ）（Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１９）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（２７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを、ジクロロメタン中で、化合物９について記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１９）が得られた（２７５ｍｇ、９０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．５２−４．３８（１Ｈ，ｍ）３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．９Ｈｚ）３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ）３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ）２．３９（１Ｈ，ｓ）１．７９−１．６６（２Ｈ，ｍ）１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１，３３３，３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）
（Ｒ）−２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（１９）（２６９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）が得られた（１８０ｍｇ、６９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６７−６．４３（２Ｈ，ｍ）５．０−４．５（３Ｈ，ｍ）４．３０−４．１３（１Ｈ，ｍ）３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．８Ｈｚ）３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．４Ｈｚ）３．５１−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７７−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（２０ａ）
（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（２０）（１４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、（Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（２０ａ）が得られた（１５０ｍｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．５０−４．３８（１Ｈ，ｍ）３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．９Ｈｚ）３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．４Ｈｚ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．８１−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９７−１９９℃．
【０２６４】
実施例１０：３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）および対応する塩酸塩（２２ａ）
【化３０】
0006731427.tif 000031
（ａ）３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２１）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）混合液を、室温にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９）の勾配溶離を用いて精製して、３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２１）が得られた（２７７ｍｇ、８４％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５，３８７，３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）
３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２１）（２７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２５℃にて、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）が得られた（２５０ｍｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．８７（２Ｈ，ｍ）６．５５−６．４６（１Ｈ，ｍ）４．７３−４．５８（２Ｈ，ｍ）４．２６−４．１４（１Ｈ，ｍ）３．９０−３．７４（２Ｈ，ｍ）３．５１−３．４０（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩（２２ａ）
３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（２２）（２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、化合物１２ａについて記載した手順を用いて処理して、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩（２２ａ）が得られた（１８５ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１３．８９−１３．５７（１Ｈ，ｍ）８．２９−８．０９（１Ｈ，ｍ）７．６０−７．４５（１Ｈ，ｍ）６．３５−６．１５（１Ｈ，ｍ）５．３５−５．１８（１Ｈ，ｍ）４．９９−４．８６（１Ｈ，ｍ）４．４２−４．２７（１Ｈ，ｍ）３．９１−３．６９（２Ｈ，ｍ）３．６８−３．５７（２Ｈ，ｍ）３．１０−３．０２（３Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３０−２３２℃．
【０２６５】
実施例１１：１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）および対応する塩酸塩（２４ａ）
【化３１】
0006731427.tif 000032
（ａ）１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２３）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−ブタン−２−オールを、ブタノール中で、化合物９について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２３）が得られた（３５０ｍｇ、８４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．８９−３．７４（２Ｈ，ｍ）３．６０−３．４５（３Ｈ，ｍ）２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６７−１．５１（２Ｈ，ｍ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５，３４７，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２３）（３５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物４について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物は、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：４）の勾配溶離を用いて精製して、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）が得られた（２７５ｍｇ、８１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９６−６．８０（１Ｈ，ｍ）６．５７−６．４３（１Ｈ，ｍ）４．９２（１Ｈ，ｓ）４．７２−４．５０（２Ｈ，ｍ）３．８４−３．６９（１Ｈ，ｍ）３．６３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３，２．１Ｈｚ）３．５６−３．３８（３Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６０−１．４５（２Ｈ，ｍ）０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（２４ａ）
ジエチルエーテル中１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２４）（２７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（２４ａ）が得られた（２４０ｍｇ、８０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）３．８５−３．７２（２Ｈ，ｍ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．３Ｈｚ）３．００（６Ｈ，ｓ）１．７５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６６−１．４２（２Ｈ，ｍ）１．０２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６６】
実施例１２：３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）および対応する塩酸塩（２６ａ）
【化３２】
0006731427.tif 000033
（ａ）３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２５）
プロピル−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（２）（３６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および３−アミノ−ブタン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、化合物２１について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９５：５）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：９５）の勾配溶離を用いて精製して、３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２５）が得られた（３３０ｍｇ、７８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）４．３８−４．２４（１Ｈ，ｍ）４．０１−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．６１−３．４９（２Ｈ，ｍ）２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）１．７９−１．６５（２Ｈ，ｍ）１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５，３４７，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）
３−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２５）（３３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２０℃にて、化合物４について記載した手順を用いて反応させて、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）が得られた（２０８ｍｇ、６６％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．５４−６．４８（１Ｈ，ｍ）４．６８−４．５４（２Ｈ，ｍ）４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．０（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）３．８２（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）３．４９−３．４３（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（２６ａ）
３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール（２６）（２０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（２６ａ）が得られた（１７０ｍｇ、７４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．４３−４．３５（１Ｈ，ｍ）３．９６−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
実施例１３：２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）および対応する塩酸塩（２７ａ）
【化３３】
0006731427.tif 000034
（ａ）２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）
２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（３）（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）（１．２０ｍＬ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）混合液を、１２０℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）が得られた（２２０ｍｇ、８３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９０（１Ｈ，ｓ）６．４９（１Ｈ，ｓ）４．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．５２（１Ｈ，ｓ）３．８８−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７１−３．６４（２Ｈ，ｍ）３．５０−３．３４（６Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（２７ａ）
２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（２７）（１９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／エタノール（２／１）中で、化合物１２ａについて記載した手順を用いて処理して、２−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（２７ａ）が得られた（１８５ｍｇ、８８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８２−３．７７（２Ｈ，ｍ）３．７６−３．６５（２Ｈ，ｍ）３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．５３−３．４１（４Ｈ，ｍ）１．７９−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．３０−１．１９（６Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９２−１９４℃．
【０２６８】
実施例１４：２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）および対応する塩酸塩（２８ａ）
【化３４】
0006731427.tif 000035
（ａ）２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）
２−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（３）（２４０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（７２６μＬ、９．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）混合液を、１２０℃にて７２時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）が得られた（３１０ｍｇ、９２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．３−７．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．３６−４．１８（４Ｈ，ｍ）３．７２−３．３７（６Ｈ，ｍ，水と重複）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（２８ａ）
２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（２８）（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ＣＨ２Ｃｌ２中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、２−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］エタノール塩酸塩（２８ａ）が得られた（２５０ｍｇ、９２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）３．８３−３．７８（２Ｈ，ｍ）３．７７−３．７２（２Ｈ，ｍ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２５４−２５５℃．
【０２６９】
実施例１５：１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）および対応する塩酸塩（３１ａ）
【化３５】
0006731427.tif 000036
（ａ）２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）
２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（３．５０ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液−７８℃に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１．１７ｍＬ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して加え（約３０分間）、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中ＤＩＰＥＡ（２．９３ｍＬ、１６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、−７８℃にてさらに３０分間撹拌してから、室温に至らせた。水（２５０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１５０ｍＬ）で、その後ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：４）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）が得られた（３．６７ｇ、９２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．７０−７．５８（１Ｈ，ｍ）３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）１．８０（１Ｈ，ｓ）１．３６（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２，３２４，３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）
プロピルアミン（１．０３ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５６ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ）を、２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（３．６７ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液０℃に加えた。反応混合液を室温にて２時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）が得られた（３．１０ｇ、７９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）６．９４−６．８４（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）３．６０−３．５１（２Ｈ，ｍ）２．３６（１Ｈ，ｓ）１．７２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｓ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５，３４７，３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）（３．１０ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（７．７ｍＬ）を、ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中で１１５℃にて７２時間加熱して反応させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１００ｍＬ）で、その後ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、最後に、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）の勾配溶離を用いて精製して、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）が得られた（２．３０ｇ、７７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９８−６．８３（１Ｈ，ｍ）６．５５−６．４５（１Ｈ，ｍ）５．２４−５．０６（１Ｈ，ｍ）４．７０−４．５３（２Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．５０−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７６−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）
２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテル溶液（３．４２ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）（２．３０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）溶液に加えた。混合液を室温にて０．５時間撹拌して、生じた沈殿物を濾過して、ジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄して、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）が得られた（２．３６ｇ、９２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６４（２Ｈ，ｓ）３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ）３．００（６Ｈ，ｓ）１．８２−１．６７（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０５−２０８℃．分析値  Ｃ１５Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏに対する計算値：Ｃ，４８．５８；Ｈ，７．３４；Ｎ，３０．２１．実測値：Ｃ，４８．３３；Ｈ，７．３４；Ｎ，３０．００．
【０２７０】
実施例１６：１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）および対応する塩酸塩（３２ａ）
【化３６】
0006731427.tif 000037
（ａ）１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、エチルアミン（７０％水溶液）と、ｎ−ブタノール中で、化合物（２７）について記載した手順を用いて反応させて、１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）が得られた（２２０ｍｇ、７０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）５．２１（１Ｈ，ｓ）４．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．４９−３．３３（６Ｈ，ｍ）１．７５−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３２ａ）
１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３２）（１７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／メタノール（１／１）中で、化合物１２ａについて記載した手順を用いて処理して、１−（２，６−ビス−エチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３２ａ）が得られた（１７０ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６４（２Ｈ，ｓ）３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．４８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．８３−１．６５（２Ｈ，ｍ）１．３６−１．１４（１２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９９−２０１℃．
【０２７１】
実施例１７：１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）および対応する塩酸塩（３３ａ）
【化３７】
0006731427.tif 000038
（ａ）１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−エチルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）が得られた（２００ｍｇ、５３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）５．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．５，４．３Ｈｚ）５．９４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．５，４．３Ｈｚ）４．９４−４．８０（２Ｈ，ｍ）３．８８−３．６８（５Ｈ，ｍ）３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ）１．７６−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．２９（６Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３３ａ）
１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３３）（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、１−［２，６−ビス−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３３ａ）が得られた（１７０ｍｇ、９２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：６．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５６．５Ｈｚ）３．９８−３．７３（４Ｈ，ｍ）３．６４（２Ｈ，ｓ）３．６２−３．５１（２Ｈ，ｍ）１．８１−１．６６（２Ｈ，ｍ）１．２８（６Ｈ，ｓ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２４５−２４７℃．
【０２７２】
実施例１８：２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）および対応する塩酸塩（３４ａ）
【化３８】
0006731427.tif 000039
（ａ）２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）
１−（２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３０）（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを、ｎ−ブタノール中で、先の手順を用いて反応させて、２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）が得られた（３９０ｍｇ、９５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３４−４．１４（４Ｈ，ｍ）３．６６（２Ｈ，ｓ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．８２−１．６６（２Ｈ，ｍ）１．２８（６Ｈ，ｓ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（３４ａ）
２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール（３４）（３４４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、メタノール中で、化合物１２ａについて記載した手順を用いて処理して、２−メチル−１−［８−プロピルアミノ−２，６−ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（３４ａ）が得られた（２５５ｍｇ、６９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．６−７．８（３Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）７．５３（１Ｈ，ｓ）４．４−３．９（４Ｈ，ｍ，水と重複）３．５８−３．３８（４Ｈ，ｍ）１．７２−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．１７（６Ｈ，ｓ）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ２５７−２５９℃．
【０２７３】
実施例１９：１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）および対応する塩酸塩（３６ａ）
【化３９】
0006731427.tif 000040
（ａ）１−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３５）
ＴＨＦ中２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−エチルアミンを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３５）が得られた（６０９ｍｇ、９７％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７，３６９，３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）
１−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３５）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２５℃にて、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）が得られた（１７２ｍｇ、５９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）６．０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．４，４．４Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｓ）４．６９−４．５６（２Ｈ，ｍ）３．９６−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３６ａ）
１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３６）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中で、化合物（１２ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３６ａ）が得られた（３３５ｍｇ、８２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．１８−７．８５（２Ｈ，ｍ）７．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．６７−６．３８（１Ｈ，ｍ）６．０５（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．２Ｈｚ）４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．１５−３．８５（２Ｈ，ｍ）３．７０−３．５２（２Ｈ，ｍ）３．１０−２．８９（６Ｈ，ｍ）１．３４（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２３−２２５℃．
【０２７４】
実施例２０：１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）および対応する塩酸塩（３８ａ）
【化４０】
0006731427.tif 000041
（ａ）１−｛２，６−ジクロロ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３７）
２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン（１１４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）混合液を、７０℃にて２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却して、沈殿物を濾過して、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）で、その後エタノール（３ｍＬ）で洗浄して、乾燥させて、１−｛２，６−ジクロロ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３７）が得られた（３００ｍｇ、９７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）８．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）７．３３−７．２３（１Ｈ，ｍ）７．２７（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝４．９Ｈｚ）５．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．２８（１Ｈ，ｓ）１．３３（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５，３９７，３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）
１−｛２，６−ジクロロ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３７）（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（１ｍＬ、４０％水溶液）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で１１５℃にて７２時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、純粋な１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）が得られた（１２０ｍｇ、４１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）７．６７−７．５７（１Ｈ，ｍ）７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）６．９６−６．８４（１Ｈ，ｍ）５．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．７１−４．５７（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３８ａ）
１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（３８）（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（５／１）中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−｛２，６−ビス−メチルアミノ−８−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３８ａ）が得られた（１１０ｍｇ、９０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．９９（２Ｈ，ｓ）３．６６（２Ｈ，ｓ）３．０３（３Ｈ，ｓ）２．８６（３Ｈ，ｓ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６９−１７０℃．
【０２７５】
実施例２１：１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）および対応する塩酸塩（４０ａ）
【化４１】
0006731427.tif 000042
（ａ）（Ｒ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３９）
２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ブタン−２−アミン（９３μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）混合液を、室温にて１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液を塩化メチレン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、シリカゲルパッドで、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いて濾過して、回転蒸発の後、（Ｒ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３９）が得られた（２５５ｍｇ、９１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）４．３６−４．２０（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）２．３６（１Ｈ，ｓ）１．７１−１．５８（２Ｈ，ｍ）１．３２（６Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９，３６１，３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）
（Ｒ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３９）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液、７００μＬ）を、ｎ−ブタノール（３ｍＬ）中で１２５℃にて９６時間反応させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（１０：１）からＰＥ／アセトン（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）が得られた（１７６ｍｇ、７３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９５−６．８２（１Ｈ，ｍ）６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）５．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７０−４．４９（２Ｈ，ｍ）４．２２−４．０２（１Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．９８−２．９１（６Ｈ，ｍ）１．７２−１．５０（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４０ａ）
１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４０）（１７６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（５／１）中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４０ａ）が得られた（１７０ｍｇ、８７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｓ）３．１１−２．８６（６Ｈ，ｍ）１．８０−１．５８（２Ｈ，ｍ）１．３５−１．２２（３Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７３−１７５℃．
【０２７６】
実施例２２：１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）および対応する塩酸塩（４２ａ）
【化４２】
0006731427.tif 000043
（ａ）（Ｓ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４１）
ＣＨ２Ｃｌ２中２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ブタン−２−アミンを、化合物（３９）について記載した手順を用いて反応させて、（Ｓ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４１）が得られた（２５３ｍｇ、９０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３１−７．２４（１Ｈ，ｍ）６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）４．３６−４．２０（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）２．３６（１Ｈ，ｓ）１．７１−１．５８（２Ｈ，ｍ）１．３２（６Ｈ，ｓ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９，３６１，３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）
（Ｓ）−１−（８−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４１）（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２５℃にて、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）が得られた（１８０ｍｇ、７４％の収率）。３００  ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９５−６．８２（１Ｈ，ｍ）６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）５．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６６−４．５１（２Ｈ，ｍ）４．２２−４．０２（１Ｈ，ｍ）３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．９８−２．９１（６Ｈ，ｍ）１．７２−１．５０（２Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４２ａ）
１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４２）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（５／１）中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４２ａ）が得られた（１５５ｍｇ、９４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．４０−４．２０（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）１．８０−１．５８（２Ｈ，ｍ）１．３５−１．２２（３Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７０−１７２℃．
【０２７７】
実施例２３：１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）および対応する塩酸塩（４４ａ）
【化４３】
0006731427.tif 000044
（ａ）１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４３）
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１０２μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、室温にて３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４３）が得られた（２９０ｍｇ、９５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４０−７．２８（６Ｈ，ｍ）７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）１．３２（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３，３９５，３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）
１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４３）（２８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液、１，１ｍＬ）を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中で１２０℃にて７２時間反応させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：４）の勾配溶離を用いて精製して、純粋な１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）が得られた（２１２ｍｇ、７８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．２４（５Ｈ，ｍ）６．９８−６．８９（１Ｈ，ｍ）６．８７−６．７９（１Ｈ，ｍ）５．１０（１Ｈ，ｓ）４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６３−４．５５（１Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２７（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４４ａ）
１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（４４）（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（５／１）中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４４ａ）が得られた（１５５ｍｇ、８０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．４４−７．４０（２Ｈ，ｍ）７．３８−７．３２（２Ｈ，ｍ）７．３１−７．２６（１Ｈ，ｍ）４．７９（２Ｈ，ｓ）３．６５（２Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２７−２２８℃．
【０２７８】
実施例２４：１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）および対応する塩酸塩（４６ａ）
【化４４】
0006731427.tif 000045
（ａ）１−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４５）
２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメタンアミン（８０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中で、周囲温度にて３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、１−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４５）が得られた（２００ｍｇ、７２％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７，３５９，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）
１−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４５）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液、８７０μＬ）を、ｎ−ブタノール（６ｍＬ）中で１２０℃にて７２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過、そして溶媒の除去の後、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１：４）の勾配溶離を用いて精製して、１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）が得られた（１８０ｍｇ、９３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６０（２Ｈ，ｓ）３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．４０−３．３２（２Ｈ，ｍ）２．９９−２．９３（６Ｈ，ｍ）１．２８（６Ｈ，ｓ）１．１８−１．０７（１Ｈ，ｍ）０．５９−０．５２（２Ｈ，ｍ）０．３３−０．２８（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４６ａ）
１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４６）（１８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、先の手順を用いて反応させて、１−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４６ａ）が得られた（１４５ｍｇ、７３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６６（２Ｈ，ｓ）３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）１．２８（ｓ，６Ｈ），１．２６−１．１４（１Ｈ，ｍ）０．６３−０．５６（２Ｈ，ｍ）０．３９−０．３３（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１５−２１６℃．
【０２７９】
実施例２５：１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）および対応する塩酸塩（４７ａ）
【化４５】
0006731427.tif 000046
（ａ）１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）
１−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（３５）（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物（３２）について記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）が得られた（２６２ｍｇ、８３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９２−６．８１（１Ｈ，ｍ）６．６６−６．５３（１Ｈ，ｍ）６．０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．４，４．４Ｈｚ）４．８９（１Ｈ，ｓ）４．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．５９−４．５２（１Ｈ，ｍ）３．９５−３．８３（２Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．４６−３．３５（４Ｈ，ｍ）１．２８（６Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４７ａ）
１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（４７）（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（４７ａ）が得られた（１７０ｍｇ、７８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．２４−７．９７（１Ｈ，ｍ）７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．７１−６．４５（１Ｈ，ｍ）６．２０−５．８８（１Ｈ，ｍ）４．９５−４．８５（１Ｈ，ｍ）４．１２−３．８５（２Ｈ，ｍ）３．６９−３．３５（６Ｈ，ｍ）１．３４（６Ｈ，ｓ）１．３０−１．２０（６Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３３−２３５℃．
【０２８０】
実施例２６：２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４８）および対応する塩酸塩（４８ａ）
【化４６】
0006731427.tif 000047
（ａ）２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４８）
２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（１．００ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、室温にて２時間撹拌してから、１２０℃にて９６時間、閉じたバイアル内で加熱した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、最後に固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（５：１）からＰＥ／アセトン（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４８）が得られた（３４５ｍｇ、９１％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．２１（１Ｈ，ｓ）６．２８（１Ｈ，ｓ）６．３６−５．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８７（１Ｈ，ｓ）３．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（４８ａ）
２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（６２）（３１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１／１）中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−メチル−１−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（４８ａ）が得られた（２９０ｍｇ、８４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６５（２Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１３−２１５℃．
【０２８１】
実施例２７：２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）および対応する塩酸塩（４９ａ）
【化４７】
0006731427.tif 000048
（ａ）２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）
２−メチル−１−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（２９）（３００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）を、ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）の勾配溶離を用いて精製して、２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）が得られた（２１０ｍｇ、６５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９２−６．８０（１Ｈ，ｍ）６．４５−６．３４（１Ｈ，ｍ）５．２４−５．１４（１Ｈ，ｍ）４．６４−４．５５（１Ｈ，ｍ）４．５５−４．４６（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．４８（４Ｈ，ｍ）３．４８−３．３３（４Ｈ，ｍ）１．３２−１．１７（９Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（４９ａ）
２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール（４９）（１９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（１／１）中で、先の手順を用いて反応させて、２−メチル−１−（２，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（４９ａ）が得られた（２０５ｍｇ、９７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６９−３．５５（４Ｈ，ｍ）３．５５−３．３８（４Ｈ，ｍ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．３４−１．１９（９Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９２−１９４℃．
【０２８２】
実施例２８：２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）および対応する塩酸塩（５２ａ）
【化４８】
0006731427.tif 000049
（ａ）２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）
２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（１．００ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−アミノ−エタノール（２００μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９００μＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて滴加した。反応混合液を−７８℃にて２時間撹拌してから、室温に至らせた。水（５０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて精製して、２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）が得られた（８６０ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．６１（１Ｈ，ｓ）３．９９−３．９３（２Ｈ，ｍ）３．９１−３．８３（２Ｈ，ｍ）１．９９（１Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４，２９６，２９８，３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ジクロロ−８−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５１）
メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．０４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を、２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液０℃に加えた。反応混合液を、室温にて２時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−（２，６−ジクロロ−８−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５１）が得られた（１８０ｍｇ、６１％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）８．４４（１Ｈ，ｓ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．６１−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．５４−３．４８（２Ｈ，ｍ）２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９，２９１，２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）
２−（２，６−ジクロロ−８−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５１）（１７１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２５℃にて、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）が得られた（１１２ｍｇ、６８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９９−６．８７（１Ｈ，ｍ）６．５４−６．４１（１Ｈ，ｍ）４．７３−４．６５（１Ｈ，ｍ）４．６３−４．５４（１Ｈ，ｍ）３．８９−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７２−３．６５（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（５２ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２中２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５２）（１１２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（５２ａ）が得られた（１１０ｍｇ、８７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．０３（３Ｈ，ｓ）２．９５（３Ｈ，ｓ）２．９０（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２５２−２５４℃．
【０２８３】
実施例２９：２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）および対応する塩酸塩（５４ａ）
【化４９】
0006731427.tif 000050
（ａ）２−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５３）
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミンを、ＴＨＦ中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５３）が得られた（２４４ｍｇ、７３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）８．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．６１−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．５５−３．４８（２Ｈ，ｍ）３．３２−３．２７（２Ｈ，ｍ）１．２０−１．０９（１Ｈ，ｍ）０．４８−０．４０（２Ｈ，ｍ）０．３３−０．２６（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９，３３１，３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）
２−［２，６−ジクロロ−８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５３）（２４４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、１，４−ジオキサン中で１２５℃にて、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）が得られた（８０ｍｇ、３４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９８−６．８７（１Ｈ，ｍ）６．６２−６．５２（１Ｈ，ｍ）４．７６−４．５４（３Ｈ，ｍ）３．８９−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７３−３．６６（２Ｈ，ｍ）３．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．６Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．１８−１．０７（１Ｈ，ｍ）０．６０−０．５２（２Ｈ，ｍ）０．３３−０．２７（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（５４ａ）
２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５４）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−［８−（シクロプロピルメチル−アミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（５４ａ）が得られた（７５ｍｇ、８４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４）３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）２．９３（３Ｈ，ｓ）２．９１（３Ｈ，ｓ）１．２０−１．０６（１Ｈ，ｍ）０．６２−０．５３（２Ｈ，ｍ）０．３４−０．２７（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０６−２０８℃．
【０２８４】
実施例３０：２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）および対応する塩酸塩（５６ａ）
【化５０】
0006731427.tif 000051
（ａ）２−［２，６−ジクロロ−８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５５）
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−エチルアミンを、ＴＨＦ中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−［２，６−ジクロロ−８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５５）が得られた（２４６ｍｇ、７２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）８．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．６４−３．５６（４Ｈ，ｍ）３．５６−３．４８（４Ｈ，ｍ）３．２７（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３，３３５，３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）
２−［２，６−ジクロロ−８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５５）（２４０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で１２５℃にて、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、純粋な２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）が得られた（１１１ｍｇ、４８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９５−６．８７（１Ｈ，ｍ）６．７９−６．７１（１Ｈ，ｍ）４．７０−４．５３（３Ｈ，ｍ）３．８９−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７４−３．６５（４Ｈ，ｍ）３．６４−３．５８（２Ｈ，ｍ）３．４０（３Ｈ，ｓ）２．９８−２．９３（６Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（５６ａ）
２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５６）（１１１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて、ＣＨ２Ｃｌ２中で反応させて、２−［８−（２−メトキシ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（５６ａ）が得られた（１１５ｍｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．７５−３．６０（６Ｈ，ｍ）３．４１（３Ｈ，ｓ）２．９３−２．８５（６Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６０−１６２℃．
【０２８５】
実施例３１：２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）および対応する塩酸塩（５８ａ）
【化５１】
0006731427.tif 000052
（ａ）２−（２，６−ジクロロ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５７）
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびプロプ−２−イニル−アミンを、ＴＨＦ中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６−ジクロロ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５７）が得られた（１００ｍｇ、３１％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：９．０５（１Ｈ，ｓ）８．５５１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．１８（２Ｈ，ｓ）３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．５５−３．４９（２Ｈ，ｍ）３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３，３１５，３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）
２−（２，６−ジクロロ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５７）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（３３０μＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１０５℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）が得られた（３７ｍｇ、３８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．３４−４．２９（２Ｈ，ｍ）３．９０−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７２−３．６６（２Ｈ，ｍ）２．９９−２．９４（６Ｈ，ｍ）２．２７−２．２４（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（５８ａ）
２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５８）（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロパ−２−イニルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（５８ａ）が得られた（４０ｍｇ、９６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：４．３５−４．２７（２Ｈ，ｍ）３．９０−３．８２（２Ｈ，ｍ）３．７８−３．７１（２Ｈ，ｍ）２．９８（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）２．７６−２．７２（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２４０−２４２℃．
【０２８６】
実施例３２：２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）および対応する塩酸塩（６０ａ）
【化５２】
0006731427.tif 000053
（ａ）２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５９）
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（２４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−エチルアミンを、ＴＨＦ中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５９）が得られた（１９０ｍｇ、６９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３１（１Ｈ，ｓ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．０４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５５．５，４．１Ｈｚ）４．０１（２Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．５，４．１Ｈｚ）３．９７−３．８９（２Ｈ，ｍ）３．８４−３．７６（２Ｈ，ｍ）２．３０（１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３９，３４１，３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）
２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（５９）（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）の勾配溶離を用いて精製して、２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）が得られた（１２５ｍｇ、６８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）６．２４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．５，４．３Ｈｚ）６．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．９３−３．７３（２Ｈ，ｍ）３．６３−３．５４（２Ｈ，ｍ）３．５３−３．４４（２Ｈ，ｍ）２．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（６０ａ）
２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６０）（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、２−［８−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（６０ａ）が得られた（１２５ｍｇ、９０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：６．１４（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５６．２，４．０Ｈｚ）３．９８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．９，４．０Ｈｚ）３．８４−３．６９（４Ｈ，ｍ）３．０３（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１３−２１５℃．
【０２８７】
実施例３３：２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）および対応する塩酸塩（６２ａ）
【化５３】
0006731427.tif 000054
（ａ）２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６１）
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（２９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン（１５９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）混合液を、室温にて３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）の勾配溶離を用いて精製して、純粋な２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６１）が得られた（３００ｍｇ、８４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３０（１Ｈ，ｍ）７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．３１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ）３．９６−３．８９（２Ｈ，ｍ）３．８５−３．７７（２Ｈ，ｍ）２．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７，３５９，３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）
２−［２，６−ジクロロ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６１）（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２５）の勾配溶離を用いて精製して、２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）が得られた（２４２ｍｇ、８６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９９−６．８６（１Ｈ，ｍ）６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．７５−４．５８（２Ｈ，ｍ）４．３７（１Ｈ，ｓ）４．２２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．１，６．８Ｈｚ）３．８９−３．８４（２Ｈ，ｍ）３．７３−３．６７（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（６２ａ）
２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（６２）（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１／２）中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−［２，６−ビス−メチルアミノ−８−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（６２ａ）が得られた（２１０ｍｇ、９５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）３．８５−３．６９（４Ｈ，ｍ）３．０４（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２５３−２５４℃．
【０２８８】
実施例３４：２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）および対応する塩酸塩（６４ａ）
（ａ）２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６３）
【化５４】
0006731427.tif 000055
２−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（５０）（４００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミンを、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６３）が得られた（３８０ｍｇ、７７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４１−７．２７（６Ｈ，ｍ）７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．９５−３．８８（２Ｈ，ｍ）３．８２−３．７４（２Ｈ，ｍ）２．４９（１Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５，３６７，３６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）
２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ジクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６３）（３７０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させて、２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）が得られた（２３５ｍｇ、６６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４２−７．２７（５Ｈ，ｍ）６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．９０−３．８３（２Ｈ，ｍ）３．７３−３．６５（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（６４ａ）
２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（６４）（１８０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（５／１）中で、化合物（６ａ）について記載した手順を用いて反応させて、２−（８−ベンジルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（６４ａ）が得られた（１９８ｍｇ、９９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ）７．３８−７．２３（３Ｈ，ｍ）４．７７（２Ｈ，ｓ）３．８３−３．７６（２Ｈ，ｍ）３．７７−３．６６（２Ｈ，ｍ）２．９８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８１−１８３℃．
【０２８９】
実施例３５：３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）および対応する塩酸塩（６７ａ）
【化５５】
0006731427.tif 000056
（ａ）３−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６５）
２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（６００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液−７８℃に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中３−アミノ−プロパン−１−オール（１５８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して（約２０分にわたって）加えた。混合液を、−７８℃にてさらに３０分間撹拌してから、室温に至らせた。水（４０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いて精製して、３−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６５）が得られた（６３０ｍｇ、９７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ，ｓ）３．８９−３．７８（４Ｈ，ｍ）２．３５（１Ｈ，ｓ）２．０２−１．９１（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８，３１０，３１２，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（２，６−ジクロロ−８−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６６）
エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を、３−（２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６５）（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）およびクロロホルム（３ｍＬ）溶液０℃に少量ずつ加えた。混合液を、室温にて２時間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９７：３）の勾配溶離を用いて精製して、３−（２，６−ジクロロ−８−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６６）が得られた（２７５ｍｇ、８９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ）３．７２−３．６６（２Ｈ，ｍ）３．６４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）３．００（１Ｈ，ｓ）１．９３−１．８３（２Ｈ，ｍ）１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ−７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７，３１９，３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）
３−（２，６−ジクロロ−８−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６６）（２７０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で、化合物（４）について記載した手順を用いて反応させて、３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）が得られた（１６５ｍｇ、６３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）５．２−４．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７５−４．６４（１Ｈ，ｍ）４．６３−４．５２（１Ｈ，ｍ）３．７４−３．６６（２Ｈ，ｍ）３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）１．８４−１．７４（２Ｈ，ｍ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（６７ａ）
３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール（６７）（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（４／１）中で、化合物（１４ａ）について記載した手順を用いて反応させて、３−（８−エチルアミノ−２，６−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１−オール塩酸塩（６７ａ）が得られた（１８５ｍｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８０−３．４９（４Ｈ，ｍ）３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．１１−２．８７（６Ｈ，ｍ）１．９８−１．８６（２Ｈ，ｍ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７９−１８１℃．
【０２９０】
実施例３６：１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）および対応する塩酸塩（７１ａ）
【化５６】
0006731427.tif 000057
（ａ）２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６８）
２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（１０．００ｇ、３７．０５ｍｍｏｌ）、水（６０ｍＬ）、およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）の混合液を、室温にて２４時間撹拌した。揮発性物質を、真空内で除去した。水（２００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液を濾過した。収集した固体を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｐ２Ｏ５上で真空内で６０℃にて４８時間乾燥させて、２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６８）が得られた（８．４７ｇ、９１％の収率）。
（ｂ）２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６９）
２，６，８−トリクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６８）（８．４７ｇ、３３．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）懸濁液０℃に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中プロピルアミン（７．２０ｍＬ、１０１．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を室温にて１６時間撹拌した後に、揮発性物質を真空内で除去して、水（２００ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾過して、水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、Ｐ２Ｏ５上で真空内で６０℃にて１６時間乾燥させて、２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６９）が得られた（９．００ｇ、９７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ，ｐｐｍ）：７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．７９−３．６９（２Ｈ，ｍ）１．８１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４，２７６，２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）
２，６−ジクロロ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（６９）（９．００ｇ、３２．８３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（２３．００ｍＬ）を、ｎ−ブタノール（５０ｍＬ）中で１０５℃にて９６時間、閉じたバイアル内で加熱して反応させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＣＨＣｌ３（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３００ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９８：２）からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（１：１）の勾配溶離を用いて精製して、２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）が得られた（６．１８ｇ、７１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：７．１８（１Ｈ，ｓ）６．２３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）６．１０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）３．４８−３．２６（２Ｈ，ｍ，水と重複）３．１６（１Ｈ，ｓ）２．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）２．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）１．６６−１．５２（２Ｈ，ｍ）（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）（５４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２１４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合液を、室温にて１時間撹拌した。ピロリジン−３−オール塩酸塩（３５２ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４２６μＬ、２．８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）混合液を加えて、生じた反応混合液を室温にて１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９９：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９９）の勾配溶離を用いて精製して、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）が得られた（１６１ｍｇ、５１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．５３（１Ｈ，ｍ）４．６５−４．４４（３Ｈ，ｍ）４．３６−３．９８（５Ｈ，ｍ）３．４７−３．３９（２Ｈ，ｍ）２．９５−２．８９（６Ｈ，ｍ）２．０７−１．９８（２Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（７１ａ）
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール（７１）（１４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、化合物（１４ａ）について記載した手順を用いて反応させて、１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（７１ａ）が得られた（１２５ｍｇ、７８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．５９−４．５２（１Ｈ，ｍ）４．３９−４．０４（４Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）２．１６−２．０（２Ｈ，ｍ）１．７５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０２−２０４℃．
【０２９１】
実施例３７：１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）および対応する塩酸塩（７２ａ）
【化５７】
0006731427.tif 000058
（ａ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（５４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２１４μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合液を、室温にて１時間撹拌した。１−アミノメチル−シクロブタノール（２８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を加えて、生じた反応混合液を室温にて１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９９：１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：９９）の勾配溶離を用いて精製して、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）が得られた（１４７ｍｇ、４５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．０３−６．９２（１Ｈ，ｍ）６．５３−６．４４（１Ｈ，ｍ）６．１４−５．９５（１Ｈ，ｍ）４．６７−４．６０（１Ｈ，ｍ）４．６０−４．５２（１Ｈ，ｍ）３．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）３．４９−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．１８−２．０２（４Ｈ，ｍ）１．８０−１．６０（３Ｈ，ｍ）１．５８−１．４１（１Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール塩酸塩（７２ａ）
１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール（７２）（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ＣＨ２Ｃｌ２中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−シクロブタノール塩酸塩（７２ａ）が得られた（９５ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８５（２Ｈ，ｓ）３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｓ）３．０３（３Ｈ，ｓ）２．２２−２．０４（４Ｈ，ｍ）１．８６−１．６０（２Ｈ，ｍ）１．７７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２４８−２５０℃．
【０２９２】
実施例３８：１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）および対応する塩酸塩（７３ａ）
【化５８】
0006731427.tif 000059
（ａ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−メチルアミノ−プロパン−２−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）が得られた（１７０ｍｇ、５４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．０−６．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，９．５Ｈｚ）４．６１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．２４−４．１０（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．３９（２Ｈ，ｍ）３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，２．５Ｈｚ）３．３０（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７６−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（７３ａ）
１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（７３）（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（７３ａ）が得られた（１６０ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３６−４．２４（１Ｈ，ｍ）３．８５−３．６７（１Ｈ，ｍ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．２８−３．１１（１Ｈ，ｍ）３．１８（３Ｈ，ｓ）３．０３（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）１．８３−１．６７（２Ｈ，ｍ）１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２９３】
実施例３９：３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）および対応する塩酸塩（７４ａ）
【化５９】
0006731427.tif 000060
（ａ）３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および３−アミノメチル−ペンタン−３−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）が得られた（１３４ｍｇ、３２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）５．０９−４．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６９−４．５３（２Ｈ，ｍ）３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．４９−３．４２（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．５８−１．５１（４Ｈ，ｍ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール塩酸塩（７４ａ）
３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール（７４）（１３４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、３−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−ペンタン−３−オール塩酸塩（７４ａ）が得られた（１３７ｍｇ、９３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．６９（２Ｈ，ｓ）３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）３．０２（３Ｈ，ｓ）１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．６１−１．５３（４Ｈ，ｍ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１９−２２１℃．
【０２９４】
比較例４０：３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（７５）および対応する塩酸塩（７５ａ）
【化６０】
0006731427.tif 000061
（ａ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（７５）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、純粋な３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（７５）が得られた（１７５ｍｇ、５２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６３−４．５３（１Ｈ，ｍ）３．９８−３．８１（３Ｈ，ｍ）３．７２−３．６５（２Ｈ，ｍ）３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ）３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．５Ｈｚ）３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（７５ａ）
３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（７５）（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（６／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、３−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（７５ａ）が得られた（１３５ｍｇ、７４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．９７−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．１Ｈｚ）３．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．６３−３．５１（３Ｈ，ｍ）３．００（６Ｈ，ｓ）１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６６−１６７℃．
【０２９５】
実施例４１：１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）および対応する塩酸塩（７６ａ）
【化６１】
0006731427.tif 000062
（ａ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−メチルアミノ−プロパン−２−オールを、先で記載した手順を用いて反応させて、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）が得られた（２３５ｍｇ、５９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．６２−４．４９（２Ｈ，ｍ）４．０６（２Ｈ，ｓ）３．４９−３．３９（２Ｈ，ｍ）３．４１（３Ｈ，ｓ）２．９８−２．９２（６Ｈ，ｍ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３０（６Ｈ，ｓ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（７６ａ）
１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（７６）（２３３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、１−［（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（７６ａ）が得られた（１６０ｍｇ、６２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７１−３．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．２９−３．２２（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９７（３Ｈ，ｓ）１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４１（６Ｈ，ｓ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６１−１６３℃．
【０２９６】
実施例４２：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）および対応する塩酸塩（７７ａ）
【化６２】
0006731427.tif 000063
（ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、化合物（７１）について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９８：２）からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９６：４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）が得られた（１８０ｍｇ、４８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．２７（２Ｈ，ｍ）７．２５−７．１９（１Ｈ，ｍ）７．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，５．１Ｈｚ）４．８７−４．５４（２Ｈ，ｍ）４．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１，２．８Ｈｚ）３．５３−３．４３（２Ｈ，ｍ）３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．３Ｈｚ）３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．８Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７７ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７７）（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（６／１）中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７７ａ）が得られた（１５５ｍｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３７−７．１７（４Ｈ，ｍ）５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ）３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．６，５．１Ｈｚ）３．０６−２．９１（１Ｈ，ｍ）３．０１（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．８４−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２８１−２８３℃．
【０２９７】
本明細書中で記載した手順、および容易に入手可能であり、かつ当業者に知られている変形物を用いて、以下のピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジニル−アミノシクロアルカノールを調製した。
【０２９８】
実施例４３：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）および対応する塩酸塩（７８ａ）
【化６３】
0006731427.tif 000064
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、化合物（７１）について記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨＣｌ３からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）が得られた（１４０ｍｇ、３７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ）７．３５−７．２７（３Ｈ，ｍ）７．１２（１Ｈ，ｓ）６．５５（１Ｈ，ｓ）６．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．６６（２Ｈ，ｓ）４．５８−４．４７（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．４４（２Ｈ，ｍ）３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．９Ｈｚ）３．０５−２．９２（１Ｈ，ｍ）２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７８ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７８）（１４０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（６／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７８ａ）が得られた（１２０ｍｇ、８０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３２−７．２５（３Ｈ，ｍ）７．２５−７．１９（１Ｈ，ｍ）５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．６３−４．５４（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．０Ｈｚ）３．０１（３Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９，６．３Ｈｚ）１．８５−１．６９（２Ｈ，ｍ）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２９０−２９２℃．
【０２９９】
実施例４４：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）および対応する塩酸塩（７９ａ）
【化６４】
0006731427.tif 000065
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、先で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）が得られた（３８０ｍｇ、８４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３６−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ）７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）６．５８−６．５１（１Ｈ，ｍ）５．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，５．３Ｈｚ）４．８０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．２，２．６Ｈｚ）４．７５−４．５６（２Ｈ，ｍ）３．５４−３．４０（２Ｈ，ｍ）３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．３Ｈｚ）３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．５Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７９ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（７９）（３１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（７９ａ）が得られた（３００ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．４０−７．１５（４Ｈ，ｍ）５．８７−５．７５（１Ｈ，ｍ）４．７８−４．７０（１Ｈ，ｍ）３．６８−３．５０（２Ｈ，ｍ）３．３３−３．１６（１Ｈ，ｍ）３．１０−２．８５（７Ｈ，ｍ）１．７６（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２８６℃（ｄｅｃ．）．
【０３００】
実施例４５：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）および対応する塩酸塩（８０ａ）
【化６５】
0006731427.tif 000066
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）が得られた（１４４ｍｇ、３８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４２−７．３５（１Ｈ，ｍ）７．３５−７．２６（３Ｈ，ｍ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）６．５７−６．４５（１Ｈ，ｍ）６．２８（１Ｈ，ｓ）５．３３−５．２４（１Ｈ，ｍ）４．７１−４．５８（２Ｈ，ｍ）４．５８−４．４７（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．４３（２Ｈ，ｍ）３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．９Ｈｚ）３．０５−２．９５（１Ｈ，ｍ）２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１）１．７８−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（８０ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール（８０）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（８０ａ）が得られた（１２０ｍｇ、８４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３２−７．２４（３Ｈ，ｍ）７．２４−７．１６（１Ｈ，ｍ）５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．６２−４．５０（１Ｈ，ｍ）３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ）２．９９（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ）１．８４−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０１】
実施例４６：ｒａｃ−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）および対応する塩酸塩（８１ａ）
【化６６】
0006731427.tif 000067
（ａ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−インダン−１−オールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９９：１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９：１）の勾配溶離を用いて精製して、（２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）が得られた（２００ｍｇ、６１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４８−７．３９（１Ｈ，ｍ）７．３４−７．２０（３Ｈ，ｍ）７．００−６．９０（１Ｈ，ｍ）６．８５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）４．７２−４．５５（２Ｈ，ｍ）４．４９−４．３５（１Ｈ，ｍ）３．５６−３．４０（３Ｈ，ｍ）３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１０．２Ｈｚ）２．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール塩酸塩（８１ａ）
２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール（８１）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−４−イルアミノ）−インダン−１−オール塩酸塩（８１ａ）が得られた（２００ｍｇ、９１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．４４−７．３７（１Ｈ，ｍ）７．３３−７．２２（３Ｈ，ｍ）５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．８０−４．６８（１Ｈ，ｍ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．９Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９８（３Ｈ，ｓ）２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．８，７．２Ｈｚ）１．８３−１．６７（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８１−１８３℃．
【０３０２】
実施例４７：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）および対応する塩酸塩（８２ａ）
【化６７】
0006731427.tif 000068
（ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）が得られた（１９０ｍｇ、５６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．７６−４．６３（１Ｈ，ｍ）４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．２５−４．１６（１Ｈ，ｍ）４．０５−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．９５−１．３５（１０Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８２ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８２）（１９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８２ａ）が得られた（１６５ｍｇ、７９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２８−４．２１（１Ｈ，ｍ）４．１３−４．０８（１Ｈ，ｍ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０１（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．９３−１．５８（８Ｈ，ｍ）１．５３−１．３７（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２４９−２５１℃．
【０３０３】
実施例４８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−（８３）および対応するシクロヘキサノール塩酸塩（８３ａ）
【化６８】
0006731427.tif 000069
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８３）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８３）が得られた（２６９ｍｇ、６５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６−６．３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．４２（１Ｈ，ｓ）４．７−４．４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．８４−３．６６（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．３８（３Ｈ，ｍ）３．０６−２．８５（６Ｈ，ｍ）２．１８−２．０２（２Ｈ，ｍ）１．８４−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．５１−１．１７（４Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８３ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８３）（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８３ａ）が得られた（２１５ｍｇ、８５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１５−４．００（１Ｈ，ｍ）３．６９−３．５１（１Ｈ，ｍ）３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）２．２０−２．０３（２Ｈ，ｍ）１．８６−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．７５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４９−１．２９（４Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３６−２３８℃．
【０３０４】
実施例４９：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）および対応する塩酸塩（８４ａ）
【化６９】
0006731427.tif 000070
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）が得られた（１９０ｍｇ、６３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．７２−４．６２（１Ｈ，ｍ）４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．２５（１Ｈ，ｍ）４．０６−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．４１（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）１．９４−１．５８（８Ｈ，ｍ）１．５７−１．３６（２Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８４ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８４）（２１５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８４ａ）が得られた（１８０ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３０−４．１９（１Ｈ，ｍ）４．１３−４．０６（１Ｈ，ｍ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）１．９５−１．５５（８Ｈ，ｍ）１．５４−１．３４（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２４２−２４４℃．
【０３０５】
実施例５０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）および対応する塩酸塩（８５ａ）
【化７０】
0006731427.tif 000071
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールを、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）が得られた（２０５ｍｇ、５５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５９−６．４０（２Ｈ，ｍ）４．７０−４．５３（２Ｈ，ｍ）３．８２−３．７１（１Ｈ，ｍ）３．５７−３．４１（３Ｈ，ｍ）２．９８−２．９１（６Ｈ，ｍ）２．１６−２．０５（２Ｈ，ｍ）１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．５１−１．２４（４Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８５ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール（８５）（１９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（８５ａ）が得られた（２００ｍｇ、９３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１２−４．０１（１Ｈ，ｍ）３．６７−３．５４（１Ｈ，ｍ）３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０２（３Ｈ，ｓ）２．９９（３Ｈ，ｓ）２．１９−２．０６（２Ｈ，ｍ）１．８４−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．７４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４６−１．３２（４Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１２−２１３℃．
【０３０６】
実施例５１：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）および対応する塩酸塩（８６ａ）
【化７１】
0006731427.tif 000072
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、先の手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）が得られた（２７５ｍｇ、７３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６８−６．５９（１Ｈ，ｍ）６．５７−６．４４（１Ｈ，ｍ）６．２−６．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７５−４．４７（２Ｈ，ｍ）４．１３−３．９１（２Ｈ，ｍ）３．５３−３．４０（２Ｈ，ｍ）２．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．３６−２．２２（１Ｈ，ｍ）２．２０−２．０４（１Ｈ，ｍ）１．９４−１．５１（４Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（８６ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８６）（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１５／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（８６ａ）が得られた（２３０ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３８−４．２６（１Ｈ，ｍ）４．２４−４．１３（１Ｈ，ｍ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０３（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）２．３７−２．２２（１Ｈ，ｍ）２．１１−１．９７（１Ｈ，ｍ）１．９２−１．５８（４Ｈ，ｍ）１．７５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２５７−２５９℃．
【０３０７】
実施例５２：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）および対応する塩酸塩（８７ａ）
【化７２】
0006731427.tif 000073
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）
２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−オール（７０）（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、溶離液としてのＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４：１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）が得られた（２１０ｍｇ、５５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６８−６．５７（１Ｈ，ｍ）６．５５−６．４３（１Ｈ，ｍ）６．２−６．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６７−４．４９（２Ｈ，ｍ）４．１２−３．９１（２Ｈ，ｍ）３．５１−３．４２（２Ｈ，ｍ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）２．３６−２．２２（１Ｈ，ｍ）２．２０−２．０４（１Ｈ，ｍ）１．９４−１．５１（４Ｈ，ｍ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（８７ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール（８７）（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルを、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１５／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（８７ａ）が得られた（１６０ｍｇ、８０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．３８−４．２６（１Ｈ，ｍ）４．２４−４．１３（１Ｈ，ｍ）３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．０３（３Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）２．３８−２．２２（１Ｈ，ｍ）２．１１−１．９７（１Ｈ，ｍ）１．９２−１．５６（４Ｈ，ｍ）１．７５（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２５５−２５７℃．
【０３０８】
実施例５３：２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）および対応する塩酸塩（９０ａ）
【化７３】
0006731427.tif 000074
（ａ）２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）
２Ｍメチルアミン／ＴＨＦ（４２ｍＬ、８４．００ｍｍｏｌ）を、２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（５．００ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液０℃に滴加した。反応混合液を室温にて２時間撹拌してから、揮発性物質を除去した。残留物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させて、沈殿物を濾過して、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）が得られた（４．６１ｇ、９６％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９，２６１，２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（８９）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（６００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタノール（７００μＬ、１１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合液を、１００℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）から晶出させて、２−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（８９）が得られた（５００ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６８−６．５４（２Ｈ，ｍ）５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）３．８７−３．８２（２Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，４．６Ｈｚ）３．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４，２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）
２−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（８９）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミン（１７６μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）混合液を、１２５℃にて７２時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ｉ−ＰｒＯＨ（２／１）からＰＥ／ｉ−ＰｒＯＨ（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）が得られた（１５９ｍｇ、５７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．５４（１Ｈ，ｍ）６．２７−６．１９（１Ｈ，ｍ）５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｓ）３．８５−３．８１（２Ｈ，ｍ）３．６０−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．１４−１．０３（１Ｈ，ｍ）０．５５−０．４９（２Ｈ，ｍ）０．２６−０．２２（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（９０ａ）
２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール（９０）（１５９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、２−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−エタノール塩酸塩（９０ａ）が得られた（１７７ｍｇ、８７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）１．１９−１．０８（１Ｈ，ｍ）０．６２−０．５３（２Ｈ，ｍ）０．３４−０．２６（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１４−２１６℃．
【０３０９】
実施例５４：２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）および対応する塩酸塩（９１ａ）
【化７４】
0006731427.tif 000075
（ａ）２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）
２−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（８９）（２５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、化合物（９０）について記載した手順を用いて反応させて、２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）が得られた（１２９ｍｇ、４８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６４−６．５４（１Ｈ，ｍ）６．２６−６．１８（１Ｈ，ｍ）５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．７５−４．６５（１Ｈ，ｍ）４．６４−４．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．８５−３．８１（２Ｈ，ｍ）３．６０−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．３８−３．３２（２Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（９１ａ）
２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９１）（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（９１ａ）が得られた（１２８ｍｇ、９２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｓ）３．０１（３Ｈ，ｓ）１．６４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２４−２２６℃．
【０３１０】
実施例５５：２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）および対応する塩酸塩（９２ａ）
【化７５】
0006731427.tif 000076
（ａ）２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）
２−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（８９）（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（４０％水溶液）（１．００ｍＬ）のｎ−ブタノール（３．０ｍＬ）混合液を、１１０℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）が得られた（２００ｍｇ、６５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，ｐｐｍ）：６．６８−６．５１（１Ｈ，ｍ）６．２２−６．０４（１Ｈ，ｍ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．７５（１Ｈ，ｓ）３．８８−３．７８（２Ｈ，ｍ）３．６２−３．５１（２Ｈ，ｍ）３．１６（６Ｈ，ｓ）３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（９２ａ）
２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（９２）（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（４／１）中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、２−（６−ジメチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（９２ａ）が得られた（１４５ｍｇ、９２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８１−３．７０（２Ｈ，ｍ）３．６８−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．１９（６Ｈ，ｓ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．０７（３Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２６４−２６６℃．
【０３１１】
実施例５６：１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）および対応する塩酸塩（９４ａ）
【化７６】
0006731427.tif 000077
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（４．００ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（５．１ｍＬ、６１．７５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４０ｍＬ）混合液を、９０℃にて２０時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２００ｍＬ）で、その後ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）が得られた（４．３２ｇ、９９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）３．４２−３．３５（２Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６９−１．５９（２Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２，２８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）（２５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（３４０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）混合液を、１２５℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールの第２の部分（３４０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を１００時間加熱した。反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／９９）の勾配溶離を用いて精製して、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）が得られた（２６３ｍｇ、８７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６５−６．５３（１Ｈ，ｍ）６．１９−６．１１（１Ｈ，ｍ）５．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．４３−３．３１（２Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２７−１．２４（６Ｈ，ｍ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９４ａ）
１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（９４）（２０７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、先の手順を用いて処理して、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９４ａ）が得られた（２００ｍｇ、８７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．５２（２Ｈ，ｓ）３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２７（６Ｈ，ｓ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９１−１９３℃．
【０３１２】
実施例５７：１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）および対応する塩酸塩（９５ａ）
【化７７】
0006731427.tif 000078
（ａ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、化合物（９４）について記載した手順を用いて反応させて、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）が得られた（１１０ｍｇ、４８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５７（１Ｈ，ｓ）６．１８（１Ｈ，ｓ）５．１０−４．９０（２Ｈ，ｍ）４．７５−４．６１（１Ｈ，ｍ）４．０８−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．３Ｈｚ）３．４１−３．３０（３Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（９５ａ）
１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（９５）（１０５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（９５ａ）が得られた（１１０ｍｇ、９４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０３−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４８−３．３７（３Ｈ，ｍ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１１（３Ｈ，ｓ）１．７４−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１７−２１９℃．
【０３１３】
実施例５８：１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）および対応する塩酸塩（９６ａ）
【化７８】
0006731427.tif 000079
（ａ）１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）（２８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および２−メチル−１−メチルアミノ−プロパン−２−オール（２３８μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）混合液を、１２５℃にて１２０時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄してから、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／９９）の勾配溶離を用いて精製して、１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）が得られた（２５０ｍｇ、７１％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．８−６．５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５５（１Ｈ，ｓ）６．２７（１Ｈ，ｓ）４．７０−４．６３（１Ｈ，ｍ）３．５６（２Ｈ，ｓ）３．３８−３．３１（２Ｈ，ｍ）３．２２（３Ｈ，ｓ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２７（６Ｈ，ｓ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９６ａ）
１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９６）（１８２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９６ａ）が得られた（１９１ｍｇ、９５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）３．７４（２Ｈ，ｓ）３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．３０（３Ｈ，ｓ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２５（６Ｈ，ｓ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１３−２１５℃．
【０３１４】
実施例５９：１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）および対応する塩酸塩（９７ａ）
【化７９】
0006731427.tif 000080
（ａ）１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９３）（２８０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および１−メチルアミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、化合物（９４）について記載した手順を用いて反応させて、１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）が得られた（２１５ｍｇ、６４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６６（１Ｈ，ｓ）４．１８−４．０７（１Ｈ，ｍ）３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ）３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）３．４１−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．２１（３Ｈ，ｓ）３．１１−３．０１（６Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（９７ａ）
１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（９７）（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、１−［（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（９７ａ）が得られた（１５９ｍｇ、８２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１７−４．０７（１Ｈ，ｍ）３．６４（２Ｈ，ｓ）３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．２５（３Ｈ，ｓ）３．１６（３Ｈ，ｓ）３．０７（３Ｈ，ｓ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３６−２３７℃．分析値  Ｃ１５Ｈ２７ＣｌＮ８Ｏに対する計算値：Ｃ，４８．５８；Ｈ，７．３４；Ｎ，３０．２１．実測値：Ｃ，４８．４７；Ｈ，７．３３；Ｎ，３０．２２．
【０３１５】
実施例６０：１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）および対応する塩酸塩（９９ａ）
【化８０】
0006731427.tif 000081
（ａ）（Ｒ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９８）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−ｓｅｃ−ブチルアミン（２１６μＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ−ジイソプロピルエチルアミン（２３４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、８０℃にて７２時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９８）が得られた（３３０ｍｇ、８３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）６．７７−６．６３（１Ｈ，ｍ）６．５４−６．４１（１Ｈ，ｍ）４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）４．０９−３．９４（１Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６３−１．４９（２Ｈ，ｍ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）
（Ｒ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９８）（３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、化合物（９４）について記載した手順を用いて反応させて、１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）が得られた（１６０ｍｇ、４１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２０−６．０６（１Ｈ，ｍ）５．６−５．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．０４−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６６−１．４３（２Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｓ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９９ａ）
１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（９９）（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（９９ａ）が得られた（１４５ｍｇ、９４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１９−４．０６（１Ｈ，ｍ）３．５１（２Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）１．７０−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋：ＭＰ：１７４−１７６℃．
【０３１６】
実施例６１：（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）および対応する塩酸塩（１００ａ）
【化８１】
0006731427.tif 000082
（ａ）（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）
（Ｒ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９８）（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）が得られた（１０９ｍｇ、６７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６１−６．５１（１Ｈ，ｍ）６．２４−６．１４（１Ｈ，ｍ）５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．０９−３．９０（２Ｈ，ｍ）３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６９−１．４６（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１００ａ）
（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１００）（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、（Ｒ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１００ａ）が得られた（９５ｍｇ、７８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１７−４．０６（１Ｈ，ｍ）４．０２−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１２（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ）１．６２（２Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８６−１８８℃．
【０３１７】
実施例６２：（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）および対応する塩酸塩（１０１ａ）
【化８２】
0006731427.tif 000083
（ａ）（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）
（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（９８）（１６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）が得られた（１００ｍｇ、５２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６１−６．５１（１Ｈ，ｍ）６．２４−６．１４（１Ｈ，ｍ）５．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．０９−３．９０（２Ｈ，ｍ）３．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６９−１．４６（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０１ａ）
（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０１）（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、（Ｓ）−１−［６−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０１ａ）が得られた（８５ｍｇ、８５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１６−４．０６（１Ｈ，ｍ）４．０２−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１２（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ）１．６２（２Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６７−１６９℃．
【０３１８】
実施例６３：１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）および対応する塩酸塩（１０３ａ）
【化８３】
0006731427.tif 000084
（ａ）（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０２）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−ｓｅｃ−ブチルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０２）が得られた（２５０ｍｇ、６３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７７−６．６３（１Ｈ，ｍ）６．５４−６．４１（１Ｈ，ｍ）４．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）４．０９−３．９４（１Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６５−１．４９（２Ｈ，ｍ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６，２９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）
（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０２）（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）が得られた（１８０ｍｇ、６１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２０−６．０６（１Ｈ，ｍ）５．４１（１Ｈ，ｓ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．０４−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６６−１．４３（２Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｓ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０３ａ）
１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０３）（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０３ａ）が得られた（１４０ｍｇ、９１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１９−４．０６（１Ｈ，ｍ）３．５０（２Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）３．１１（３Ｈ，ｓ）１．７０−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋：ＭＰ：１８２−１８４℃．
【０３１９】
実施例６４：（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）および対応する塩酸塩（１０４ａ）
【化８４】
0006731427.tif 000085
（ａ）（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）
（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０２）（１８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）が得られた（９５ｍｇ、４５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５６（１Ｈ，ｓ）６．１８（１Ｈ，ｓ）５．２０−４．８５（２Ｈ，ｍ）４．６３−４．４２（１Ｈ，ｍ）４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．２Ｈｚ）３．０９−３．０２（６Ｈ，ｍ）１．６７−１．４８（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０４ａ）
（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０４）（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、（Ｒ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０４ａ）が得られた（７０ｍｇ、６６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２０−４．０６（１Ｈ，ｍ）４．０５−３．９２（１Ｈ，ｍ）３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）１．６９−１．５６（２Ｈ，ｍ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２０】
実施例６５：（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）および対応する塩酸塩（１０５ａ）
【化８５】
0006731427.tif 000086
（ａ）（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）
（Ｓ）−Ｎ２−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０２）（１８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）が得られた（１１０ｍｇ、５２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５６（１Ｈ，ｓ）６．１８（１Ｈ，ｓ）５．１６−４．９０（２Ｈ，ｍ）４．６０−４．４５（１Ｈ，ｍ）４．１０−３．９０（２Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．３５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６６−１．４５（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０５ａ）
（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１０５）（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で、化合物６ａについて記載した手順を用いて処理して、（Ｓ）−１−［６−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１０５ａ）が得られた（８５ｍｇ、６９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２０−４．０８（１Ｈ，ｍ）４．０５−３．９１（１Ｈ，ｍ）３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）１．６９−１．５６（２Ｈ，ｍ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７８−１８０℃．
【０３２１】
実施例６６：１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）および対応する塩酸塩（１０７ａ）
【化８６】
0006731427.tif 000087
（ａ）６−クロロ−Ｎ２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０６）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロ−エチルアミン（１５７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、１００℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０６）が得られた（１０５ｍｇ、３６％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４，３０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）
６−クロロ−Ｎ２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０６）（１０５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（３４０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）混合液を、１２５℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／９９）の勾配溶離を用いて精製して、１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）が得られた（９５ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５４−６．４３（１Ｈ，ｍ）６．３０−６．２０（１Ｈ，ｍ）５．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５７．０，４．５Ｈｚ）５．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．８６−３．７１（２Ｈ，ｍ）３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．２７（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０７ａ）
１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール（１０７）（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、１−［６−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０７ａ）が得られた（９０ｍｇ、８５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５７．０，４．２Ｈｚ）３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．２Ｈｚ）３．５２（２Ｈ，ｓ）３．１６（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２３−２２５℃．
【０３２２】
実施例６７：１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）および対応する塩酸塩（１０９ａ）
【化８７】
0006731427.tif 000088
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−ピリミジン−２−イルメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０９）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−イルメタンアミン塩酸塩（２１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３５μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、９０℃にて７２時間加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−ピリミジン−２−イルメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０８）が得られた（２６０ｍｇ、７９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，ｐｐｍ）：８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）７．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）７．７７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）７．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８３（２Ｈ，ｓ）２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）２．９０−２．８０（３Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２，３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−ピリミジン−２−イルメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１０８）（１２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１８０μＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）混合液を、１１５℃にて４８時間加熱した。冷却後、反応混合液を冷却して、水（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（４／１）の勾配溶離を用いて精製して、１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）が得られた（７０ｍｇ、４８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）６．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．９５−５．７７（１Ｈ，ｍ）５．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２６（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０９ａ）
１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール（１０９）（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２／１）中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、１−｛４，８−ビス−メチルアミノ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ｝−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１０９ａ）が得られた（６３ｍｇ、８８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．８７（２Ｈ，ｓ）３．５０（２Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．００（３Ｈ，ｓ）１．２７（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１５９−１６０℃．
【０３２３】
実施例６８：３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）および対応する塩酸塩（１１１ａ）
【化８８】
0006731427.tif 000089
（ａ）３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１０）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２４９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）混合液を、９０℃にて１８時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１０）が得られた（１５１ｍｇ、４５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）６．４５（１Ｈ，ｓ）５．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．３９−５．２９（１Ｈ，ｍ）４．２５−４．１７（１Ｈ，ｍ）３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，６．８，２．６Ｈｚ）３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．４，６．０Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２，３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）
ｎ−ブタノール（４．０ｍＬ）中３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１０）（１５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（２１２μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、１２０℃にて１００時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、反応混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／９）の勾配溶離を用いて精製して、３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）が得られた（１５０ｍｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７３−６．６３（１Ｈ，ｍ）６．０９−５．９９（１Ｈ，ｍ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．２２−４．１１（１Ｈ，ｍ）３．７５−３．６９（２Ｈ，ｍ）３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ）３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩（１１１）
３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール（１１１）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オール塩酸塩（１１１ａ）が得られた（１１０ｍｇ、６７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２８−４．１９（１Ｈ，ｍ）３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，１４．３Ｈｚ）３．５６−３．４９（１Ｈ，ｍ）３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．７０（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３６−２４０℃．
【０３２４】
実施例６９：（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１３）および対応する塩酸塩（１１３ａ）
【化８９】
0006731427.tif 000090
（ａ）（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１２）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（１．５０、５．７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（８６９ｍｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）混合液を、１００℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（５／１）からＰＥ／アセトン（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１２）が得られた（１．３３ｇ、７７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．４９（２Ｈ，ｍ）５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．０５（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝７．２，６．３，２．８Ｈｚ）３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５，２．８Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２，６．０Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８，３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１３）
（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１２）（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、先で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させて、（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１３）が得られた（１０８ｍｇ、４７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．５２（１Ｈ，ｍ）６．２３−６．１２（１Ｈ，ｍ）５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）４．０９−３．９６（１Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．４１−３．３０（３Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１１３ａ）
（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１３）（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、（Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１１３ａ）が得られた（９０ｍｇ、７５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０３−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．５９−３．３４（４Ｈ，ｍ）３．２１−２．９３（６Ｈ，ｍ）１．７５−１．５８（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１８−２２０℃．
【０３２５】
実施例７０：（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）および対応する塩酸塩（１１５ａ）
【化９０】
0006731427.tif 000091
（ａ）（Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１４）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、１，４−ジオキサン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、所望の（Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１４）が得られた（２２４ｍｇ、７８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．４９（２Ｈ，ｍ）５．３７−５．２８（１Ｈ，ｍ）４．１１−４．００（１Ｈ，ｍ）３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．５６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．５，２．８Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２，６．０Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８，３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）
（Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１４）（２２４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）が得られた（８８ｍｇ、３７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．０８−４．０（１Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．２，２．４Ｈｚ）３．４０−３．３２（３Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１１５ａ）
（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１１５）（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジクロロメタン中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて処理して、（Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１１５ａ）が得られた（７５ｍｇ、９７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０２−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４７−３．４０（２Ｈ，ｍ）３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１５−２１７℃．
【０３２６】
実施例７１：１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）および対応する塩酸塩（１１７ａ）
【化９１】
0006731427.tif 000092
（ａ）１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１６）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（１．４０、５．４０ｍｍｏｌ）および１−アミノブタン−２−オールを、本明細書中の他の場所で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１６）が得られた（１．４８ｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６７−６．５０（２Ｈ，ｍ）５．３７−５．２７（１Ｈ，ｍ）３．８１−３．７１（１Ｈ，ｍ）３．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．５，２．４Ｈｚ）３．４４−３．３３（１Ｈ，ｍ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６３−１．５０（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）
１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１６）（３２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）が得られた（２３０ｍｇ、６６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５６（１Ｈ，ｓ）６．１８（１Ｈ，ｓ）５．０８−４．９４（１Ｈ，ｍ）４．９４−４．８１（１Ｈ，ｍ）４．７４−４．５８（１Ｈ，ｍ）３．７９−３．６８（１Ｈ，ｍ）３．６２−３．５１（１Ｈ，ｍ）３．４３−３．３０（３Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．７４−１．４３（４Ｈ，ｍ）０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１１７ａ）
１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１７）（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０／１）中で処理して、１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１１７ａ）が得られた（１９０ｍｇ、７８％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７５−３．６６（１Ｈ，ｍ）３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．０Ｈｚ）３．４８−３．４０（２Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１１（３Ｈ，ｓ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．６４−１．５４（１Ｈ，ｍ）１．５４−１．４３（１Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８９−１９０℃．
【０３２７】
実施例７２：３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）および対応する塩酸塩（１１９ａ）
【化９２】
0006731427.tif 000093
（ａ）３−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタン−２−オール（１１８）
２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−ブタン−２−オール（２０６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）混合液を、１００℃にて１２０時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、３−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタン−２−オール（１１８）が得られた（２５１ｍｇ、６９％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６７−６．５３（２Ｈ，ｍ）５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）４．０６−３．９６（１Ｈ，ｍ）３．８０（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）３．４−３．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）
３−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ブタン−２−オール（１１８）（２５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させて、３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）が得られた（８０ｍｇ、３０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）６．２４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．７５−４．６０（２Ｈ，ｍ）４．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．８８（１Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．７３（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２５−１．２０（６Ｈ，ｍ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１１９ａ）
３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１９）（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（２／１）中で処理して、（３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１１９ａ）が得られた（８５ｍｇ、９６％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２１−４．１３（１Ｈ，ｍ）３．８８−３．８２（１Ｈ，ｍ）３．４９−３．４４（２Ｈ，ｍ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．１４（３Ｈ，ｓ）１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７９−１８１℃．
【０３２８】
比較例７３：３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２１）および対応する塩酸塩（１２１ａ）
【化９３】
0006731427.tif 000094
（ａ）３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２０）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および３−アミノプロパン−１，２−ジオールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２０）が得られた（２６０ｍｇ、７１％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．３４−５．２５（１Ｈ，ｍ）３．９５−３．８８（１Ｈ，ｍ）３．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）３．６５−３．６０（２Ｈ，ｍ）３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４，３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２１）
３−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２０）（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２１）が得られた（１１９ｍｇ、４３％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．７８−４．６７（１Ｈ，ｍ）３．８９−３．８３（１Ｈ，ｍ）３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．９Ｈｚ）３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，５．０Ｈｚ）３．６１−３．５６（２Ｈ，ｍ）３．３９−３．３１（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（１２１ａ）
３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール（１２１）（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、３−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール塩酸塩（１２１ａ）が得られた（１２０ｍｇ、９４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８９−３．８１（１Ｈ，ｍ）３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ）３．６０−３．５７（２Ｈ，ｍ）３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．８Ｈｚ）３．４７−３．４１（２Ｈ，ｍ）３．１２（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２３２−２３４℃．
【０３２９】
実施例７４：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）および対応する塩酸塩（１２３ａ）
【化９４】
0006731427.tif 000095
（ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２２）
２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−インダン−２−オール（２１５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６６μＬ、０．９６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１００℃にて７２時間加熱した。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水（２×１０ｍＬ）で洗浄して、固体のＰ２Ｏ５上で乾燥させて、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２２）が得られた（２６０ｍｇ、７３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．３２−７．１８（３Ｈ，ｍ）６．７２−６．５６（２Ｈ，ｍ）５．５８−５．４５（２Ｈ，ｍ）４．８１−４．７３（１Ｈ，ｍ）３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．３Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，２．５Ｈｚ）２．５６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２２）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、本明細書中の他の場所で記載したように、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（５／１）からＰＥ／アセトン（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）が得られた（１４０ｍｇ、５３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ）７．２５−７．１７（１Ｈ，ｍ）６．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．１，０．８Ｈｚ）５．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８４−４．６３（２Ｈ，ｍ）３．４３−３．３３（２Ｈ，ｍ）３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，５．４Ｈｚ）３．０８−３．０１（１Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７２−１．５６（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２３ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２３）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２３ａ）が得られた（１１０ｍｇ、７７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ）７．２６−７．１６（２Ｈ，ｍ）５．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）４．７０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ）３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．９Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）１．７８−１．６３（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３０】
本明細書中で記載した手順、および容易に入手可能であり、かつ当業者に知られている変形物を用いて、以下のピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジニル−アミノシクロアルカノールを調製した。
【０３３１】
実施例７５：（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）および対応する塩酸塩（１２５ａ）
【化９５】
0006731427.tif 000096
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−２−オール（１２４）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−インダン−２−オール（１２４）が得られた（２３０ｍｇ、６４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３５−７．２３（４Ｈ，ｍ）６．７４（１Ｈ，ｓ）６．５１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．７−５．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）５．３９−５．３１（１Ｈ，ｍ）４．５５−４．４５（１Ｈ，ｍ）３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，８．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２４）（２２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（５／１）からＰＥ／アセトン（２／１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）が得られた（１２５ｍｇ、５２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３１（１Ｈ，ｍ）７．３１−７．２２（３Ｈ，ｍ）６．７８−６．６０（１Ｈ，ｍ）６．４９−６．０４（２Ｈ，ｍ）５．３１−５．１９（２Ｈ，ｍ）４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．５３−４．４２（１Ｈ，ｍ）４．４２−３．２７（３Ｈ，ｍ）３．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．９Ｈｚ）１．７２−１．５６（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２５ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２５）（１２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで処理して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２５ａ）が得られた（１１５ｍｇ、８４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．２８−７．１４（４Ｈ，ｍ）５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．５１−４．３８（１Ｈ，ｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．３５−３．２３（１Ｈ，ｍ，メタノールと重複）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．０６（３Ｈ，ｓ）２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ）１．７９−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３２】
実施例７６：（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２７）および対応する塩酸塩（１２７ａ）
【化９６】
0006731427.tif 000097
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２６）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２６）が得られた（３００ｍｇ、７０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３７−７．３１（１Ｈ，ｍ）７．３１−７．１９（３Ｈ，ｍ）６．７３−６．５５（２Ｈ，ｍ）５．５８−５．４９（２Ｈ，ｍ）４．８３−４．７３（１Ｈ，ｓ）３．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．３Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，２．２Ｈｚ）２．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２７）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２６）（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２７）が得られた（１７０ｍｇ、５３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３８−７．３３（１Ｈ，ｍ）７．３０−７．１８（３Ｈ，ｍ）６．６１−６．４７（１Ｈ，ｍ）６．３９−６．２７（１Ｈ，ｍ）５．４９−５．４２（１Ｈ，ｍ）５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．８０−４．６５（１Ｈ，ｍ）４．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝５．２，３．３Ｈｚ）３．４２−３．３２（２Ｈ，ｍ）３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．４Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，３．３Ｈｚ）１．６４（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２７ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１４６）（１６７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０／１）中で処理して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２７ａ）が得られた（１３０ｍｇ、７１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３５−７．１５（４Ｈ，ｍ）５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）４．７３−４．６７（１Ｈ，ｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．５，４．７Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ）１．７１（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．０３（３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１０−２１１℃．
【０３３３】
実施例７７：（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）および対応する塩酸塩（１２９ａ）
【化９７】
0006731427.tif 000098
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２８）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−インダン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２８）が得られた（２３０ｍｇ、６４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．３５−７．２３（４Ｈ，ｍ）６．７４（１Ｈ，ｓ）６．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．６−５．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）５．３９−５．３１（１Ｈ，ｍ）４．５５−４．４５（１Ｈ，ｍ）３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．７Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．７Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２，３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２８）（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（５／１）からＰＥ／アセトン（２／１）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）が得られた（１２０ｍｇ、４９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．４０−７．３２（１Ｈ，ｍ）７．３２−７．２２（３Ｈ，ｍ）６．７４−６．５９（１Ｈ，ｍ）６．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１８−６．０６（１Ｈ，ｍ）５．３１−５．２５（１Ｈ，ｍ）５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）４．４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．７，６．８Ｈｚ）３．４１−３．３３（２Ｈ，ｍ）３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，７．７Ｈｚ）３．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５，９．０Ｈｚ）１．７２−１．５７（２Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２９ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール（１２９）（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチル中で処理して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−インダン−２−オール塩酸塩（１２９ａ）が得られた（１１０ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．３０−７．１４（４Ｈ，ｍ）５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．５０−４．３７（１Ｈ，ｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．３５−３．２４（１Ｈ，ｍ，メタノールと重複）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．０７（３Ｈ，ｓ）２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．７Ｈｚ）１．７９−１．６２（２Ｈ，ｍ）１．０２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３４】
実施例７８：（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３１）および対応する塩酸塩（１３１ａ）
【化９８】
0006731427.tif 000099
（ａ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３０）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１４６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１９μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）混合液を、１１０℃にて１００時間加熱した。混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／９９）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３０）が得られた（１４０ｍｇ、４３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．５２（２Ｈ，ｍ）５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）４．１９−４．０８（１Ｈ，ｍ）４．０６−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．３−３．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．８４−１．５７（６Ｈ，ｍ）１．５７−１．３６（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３０）（１４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させて、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３１）が得られた（１２１ｍｇ、８１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６０−６．５０（１Ｈ，ｍ）６．３６−６．２１（１Ｈ，ｍ）４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）４．１７−４．０９（１Ｈ，ｍ）３．９９−３．９２（１Ｈ，ｍ）３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．８６−１．３４（１０Ｈ，ｍ）０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３１ａ）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３０）（１２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３１ａ）が得られた（８５ｍｇ、６４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．１５−４．０６（１Ｈ，ｍ）４．０３−３．９７（１Ｈ，ｍ）３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．１１（３Ｈ，ｓ）１．９０−１．５７（８Ｈ，ｍ）１．５３−１．３６（２Ｈ，ｍ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３５】
実施例７９：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）および対応する塩酸塩（１３３ａ）
【化９９】
0006731427.tif 000100
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３２）
２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３２）が得られた（２９０ｍｇ、７４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．５９（１Ｈ，ｍ）６．５７−６．４７（１Ｈ，ｍ）４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）４．７６（１Ｈ，ｓ）３．７９−３．６５（１Ｈ，ｍ）３．５２−３．４１（１Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．１６−１．９９（２Ｈ，ｍ）１．８２−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．４８−１．１８（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３２）（２９０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）が得られた（１８０ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６６−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２３−６．０６（１Ｈ，ｍ）５．８９−５．６９（１Ｈ，ｍ）４．７５−４．５７（２Ｈ，ｍ）３．６９−３．５５（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ）３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．１６−１．９５（２Ｈ，ｍ）１．８１−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４３−１．１９（４Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３３ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３３）（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３３ａ）が得られた（１３５ｍｇ、８６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８９−３．７５（１Ｈ，ｍ）３．５６−３．３９（１Ｈ，ｍ）３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）２．１２−１．９８（２Ｈ，ｍ）１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）１．６７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．５２−１．２５（４Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１６３−１６５℃．
【０３３６】
実施例８０：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）および対応する塩酸塩（１３５ａ）
【化１００】
0006731427.tif 000101
（ａ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３４）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、ｎ−ブタノール中で反応させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３４）が得られた（２２１ｍｇ、６８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６４−６．５０（２Ｈ，ｍ）５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）４．１９−４．０９（１Ｈ，ｍ）４．０５−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．３−３．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．８４−１．３６（８Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３４）（２２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）が得られた（１５５ｍｇ、６６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６０−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２８−６．１６（１Ｈ，ｍ）４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．１８−４．１０（１Ｈ，ｍ）３．９９−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．８７−１．３２（８Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３４ａ）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３５）（１３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３５ａ）が得られた（１１０ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）４．１９−４．０９（１Ｈ，ｍ）４．０３−３．９６（１Ｈ，ｍ）３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．１５（６Ｈ，ｓ）１．８８−１．５９（８Ｈ，ｍ）１．５３−１．３７（２Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３３７】
実施例８１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）および対応する塩酸塩（１３７ａ）
【化１０１】
0006731427.tif 000102
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３６）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３６）が得られた（２２５ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６５（１Ｈ，ｓ）６．５３（１Ｈ，ｓ）５．１−４．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．００−４．８８（１Ｈ，ｍ）３．８０−３．６２（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．３８（１Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．１７−１．９８（２Ｈ，ｍ）１．８３−１．７０（２Ｈ，ｍ）１．４５−１．１８（４Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８，３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール（１３６）（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）が得られた（１６５ｍｇ、７０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７４−４．６０（２Ｈ，ｍ）３．６９−３．５５（１Ｈ，ｍ）３．５０−３．４０（１Ｈ，ｍ）３．３９−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．１６−１．９５（２Ｈ，ｍ）１．８１−１．６８（２Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．４７−１．１９（４Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３７ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール（１３７）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２０／１）中で処理して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロヘキサノール塩酸塩（１３７ａ）が得られた（１４０ｍｇ、７９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．８７−３．７５（１Ｈ，ｍ）３．５３−３．３７（１Ｈ，ｍ）３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．１０（３Ｈ，ｓ）２．１１−１．９８（２Ｈ，ｍ）１．８４−１．７２（２Ｈ，ｍ）１．６７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．５０−１．２５（４Ｈ，ｍ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７０−１７１℃．
【０３３８】
実施例８２：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）および対応する塩酸塩（１３９ａ）
【化１０２】
0006731427.tif 000103
（ａ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１３８）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１３８）が得られた（３１０ｍｇ、８３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６−７５−６．６１（１Ｈ，ｍ）６．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）４．１４−３．９５（２Ｈ，ｍ）３．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．２８−２．０２（２Ｈ，ｍ）１．９４−１．６１（３Ｈ，ｍ）１．６１−１．４３（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１３８）（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）が得られた（１３５ｍｇ、４１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．５５（１Ｈ，ｍ）６．４−６．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１３−５．９８（１Ｈ，ｍ）４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）４．０８−３．８６（２Ｈ，ｍ）３．４１−３．２９（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．２４−２．０３（２Ｈ，ｍ）１．９０−１．４４（６Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（１３９ａ）
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１３９）（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（６／１）中で処理して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（１３９ａ）が得られた（８５ｍｇ、５７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）４．２１−４．０４（２Ｈ，ｍ）３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１６（３Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）２．３１−２．１４（１Ｈ，ｍ）２．０７−１．９２（１Ｈ，ｍ）１．９２−１．７４（２Ｈ，ｍ）１．７４−１．５２（４Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１５−２１７℃．
【０３３９】
実施例８３：（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）および対応する塩酸塩（１４１ａ）
【化１０３】
0006731427.tif 000104
（ａ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１４０）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩を、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１４０）が得られた（２７０ｍｇ、７２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６−７６−６．６２（１Ｈ，ｍ）６．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．１７−５．０８（１Ｈ，ｍ）４．１２−３．９５（２Ｈ，ｍ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）２．２８−２．０２（２Ｈ，ｍ）１．９４−１．６２（３Ｈ，ｍ）１．６２−１．４５（１Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４，３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロペンタノール（１４０）（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）が得られた（１６０ｍｇ、５５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．５５（１Ｈ，ｍ）６．３１（１Ｈ，ｓ）６．１４−５．９８（１Ｈ，ｍ）４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）４．０８−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．９８−３．８６（１Ｈ，ｍ）３．４１−３．３０（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．２４−２．０４（２Ｈ，ｍ）１．９２−１．４４（６Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（１４１ａ）
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール（１４１）（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（６／１）中で処理して、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４，８−ビス−メチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−シクロペンタノール塩酸塩（１４１ａ）が得られた（１１５ｍｇ、６５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．２２−４．０３（２Ｈ，ｍ）３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）２．３０−２．１４（１Ｈ，ｍ）２．０７−１．９１（１Ｈ，ｍ）１．９１−１．７４（２Ｈ，ｍ）１．７４−１．５２（４Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０９−２１０℃．
【０３４０】
実施例８４：（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）および対応する塩酸塩（１４２ａ）
【化１０４】
0006731427.tif 000105
（ａ）（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）
（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１２）（２２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）が得られた（１３０ｍｇ、５３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．５１（１Ｈ，ｍ）６．２５−６．１４（１Ｈ，ｍ）５．０８−４．９９（１Ｈ，ｍ）４．８６−４．７６（１Ｈ，ｍ）４．０７−４．０（１Ｈ，ｍ）３．５５−３．４４（１Ｈ，ｍ）３．４１−３．３０（１Ｈ，ｍ）３．２８−３．２１（２Ｈ，ｍ）３．０９−３．０６（６Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１５−１．０１（１Ｈ，ｍ）０．５６−０．４８（２Ｈ，ｍ）０．２９−０．１９（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１４２ａ）
（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４２）（１２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（２／１）中で処理して、（Ｓ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１４２ａ）が得られた（９０ｍｇ、６４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０６−３．９２（１Ｈ，ｍ）３．５６−３．４９（１Ｈ，ｍ）３．４６−３．３７（１Ｈ，ｍ）３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．２２−１．１０（１Ｈ，ｍ）０．６０−０．５１（２Ｈ，ｍ）０．３６−０．２７（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１１−２１３℃．
【０３４１】
実施例８５：（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）および対応する塩酸塩（１４３ａ）
【化１０５】
0006731427.tif 000106
（ａ）（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）
（Ｓ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１２）（１．３３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（２．０ｍＬ、２６．８０ｍｍｏｌ）を、ｎ−ブタノール中で、１０５℃にて８日間加熱した。混合液を冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９９／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）が得られた（８２０ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．４８（１Ｈ，ｍ）６．２６−６．１４（１Ｈ，ｍ）５．９９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，５．５Ｈｚ）５．２５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．１２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．０９−３．９８（３Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．４Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０，６．３Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４３ａ）
（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４３）（８２０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２／１）中で処理して、（Ｓ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４３ａ）が得られた（８７０ｍｇ、９５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：５．９７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．４Ｈｚ）５．２９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．１６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．６，１．６Ｈｚ）４．１３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ）４．００（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝７．０，６．３，４．３Ｈｚ）３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．３Ｈｚ）３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９２−１９３℃．
【０３４２】
実施例８６：（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）および対応する塩酸塩（１４４ａ）
【化１０６】
0006731427.tif 000107
（ａ）（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）
（Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１４）（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（１０／１）からＰＥ／アセトン（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）が得られた（１１０ｍｇ、４７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２４−６．１２（１Ｈ，ｍ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９３（１Ｈ，ｓ）４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）４．０９−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５６−３．４４（１Ｈ，ｍ）３．４２−３．２９（１Ｈ，ｍ）３．２８−３．２１（２Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．１６−１．０２（１Ｈ，ｍ）０．５６−０．４６（２Ｈ，ｍ）０．２８−０．２０（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１４４ａ）
（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１４４）（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２／１）中で処理して、（Ｒ）−１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１４４ａ）が得られた（１２０ｍｇ、９８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０５−３．９１（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．４５（１Ｈ，ｍ）３．４５−３．３４（１Ｈ，ｍ）３．３４−３．２７（２Ｈ，ｍ，メタノールと重複）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）１．１９−１．０７（１Ｈ，ｍ）０．６１−０．４９（２Ｈ，ｍ）０．３５−０．２４（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２４−２２６℃．
【０３４３】
実施例８７：（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）および対応する塩酸塩（１４５ａ）
【化１０７】
0006731427.tif 000108
（ａ）（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）
（Ｒ）−１−（６−クロロ−４，８−ビス（メチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール（１１４）（２１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびアリルアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）が得られた（１２５ｍｇ、５５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．４８（１Ｈ，ｍ）６．２７−６．１３（１Ｈ，ｍ）５．９９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，５．６Ｈｚ）５．２５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．１１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．２，１．６，１．４Ｈｚ）５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９０（１Ｈ，ｓ）４．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．１０−３．９８（３Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．４Ｈｚ）３．４２−３．２９（１Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４５ａ）
（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４５）（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２／１）中で処理して、（Ｒ）−１−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４５ａ）が得られた（１２０ｍｇ、９０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：５．９７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．４Ｈｚ）５．２８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．１５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．６，１．５Ｈｚ）４．１２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．４，１．６Ｈｚ）４．０４−３．９５（１Ｈ，ｍ）３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．４Ｈｚ）３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１２（３Ｈ，ｓ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０５−２０７℃．
【０３４４】
実施例８８：１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）および対応する塩酸塩（１４６ａ）
【化１０８】
0006731427.tif 000109
（ａ）１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）
１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１６）（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルメタンアミンを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）が得られた（２１０ｍｇ、５４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６６−６．５０（１Ｈ，ｍ）６．２８−６．１５（１Ｈ，ｍ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９０（１Ｈ，ｓ）４．８７−４．７７（１Ｈ，ｍ）３．７７−３．６９（１Ｈ，ｍ）３．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．４Ｈｚ）３．４１−３．３２（１Ｈ，ｍ）３．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．６４−１．４７（２Ｈ，ｍ）１．１５−１．０３（１Ｈ，ｍ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．５４−０．４８（２Ｈ，ｍ）０．２７−０．２１（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール塩酸塩（１４６ａ）
１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール（１４６）（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（４／１）中で処理して、１−［６−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ］−ブタン−２−オール塩酸塩（１４６ａ）が得られた（１４５ｍｇ、８７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７５−３．６６（１Ｈ，ｍ）３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．１１（３Ｈ，ｓ）１．６７−１．５４（１Ｈ，ｍ）１．５４−１．４２（１Ｈ，ｍ）１．２１−１．０９（１Ｈ，ｍ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）０．５９−０．５２（２Ｈ，ｍ）０．３４−０．２８（２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０８−２０９℃．
【０３４５】
実施例８９：１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）および対応する塩酸塩（１４７ａ）
【化１０９】
0006731427.tif 000110
（ａ）１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）
１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１１６）（３２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）（０．８ｍＬ）をｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）が得られた（１５０ｍｇ、４５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２（１Ｈ，ｓ）６．２５（１Ｈ，ｓ）５．１４−４．９８（１Ｈ，ｍ）４．９７−４．５３（１Ｈ，ｍ）４．６８（１Ｈ，ｓ）３．７７−３．７０（１Ｈ，ｍ）３．５７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３，２．４Ｈｚ）３．４３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．７Ｈｚ）３．４１−３．３３（１Ｈ，ｍ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．６４−１．４７（２Ｈ，ｍ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１４７ａ）
１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール（１４７）（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（３／１）中で処理して、１−（６−エチルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−ブタン−２−オール塩酸塩（１４７ａ）が得られた（１２０ｍｇ、７７％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７６−３．６４（１Ｈ，ｍ）３．６４−３．３４（４Ｈ，ｍ）３．１１（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．６７−１．５４（１Ｈ，ｍ）１．５４−１．４２（１Ｈ，ｍ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９０−１９１℃．
【０３４６】
実施例９０：２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４８）および対応する塩酸塩（１４８ａ）
【化１１０】
0006731427.tif 000111
（ａ）１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１４８）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（１．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（１．６５ｍＬ、１７．３７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）混合液を、９０℃にて４０時間、閉じたバイアル内で加熱した。水（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１４８）が得られた（１．４７ｇ、８１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９−６．５８（１Ｈ，ｍ）６．５８−６．４６（１Ｈ，ｍ）５．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）４．０２（１Ｈ，ｓ）３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２８（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４９）
１−（６−クロロ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１４８）（３１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４０％水溶液）（２．３０ｍＬ）のｎ−ブタノール（７ｍＬ）混合液を、１２０℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。水（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４９）が得られた（２３０ｍｇ、７５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７１−６．５５（１Ｈ，ｍ）６．２４−６．０９（１Ｈ，ｍ）５．３７（１Ｈ，ｓ）５．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）４．７２−４．６１（１Ｈ，ｍ）３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）２．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２６（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４９ａ）
２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１４９）（１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０／１）中で処理して、２−メチル−１−（４，６，８−トリス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１４９ａ）が得られた（１４５ｍｇ、７２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．５１（２Ｈ，ｓ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｓ）３．０４（３Ｈ，ｓ）１．２６（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１４−２１５℃．
【０３４７】
比較例９１：（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５１）および対応する塩酸塩（１５１ａ）
【化１１１】
0006731427.tif 000112
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５０）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（８００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および水性アンモニア（２５％溶液）（１．００ｍＬ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）混合液を、１００℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。水性アンモニア（２５％溶液）（１．００ｍＬ）をさらに一部加えて、加熱をさらに４８時間続けた。反応混合液を冷却して、沈殿物を濾過して、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、固体のＰ２Ｏ５上で乾燥させて、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５０）が得られた（５９０ｍｇ、８０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６９（１Ｈ，ｓ）６．５９（１Ｈ，ｓ）４．８３（２Ｈ，ｓ）３．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１  Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０，２４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５１）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５０）（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（９８／２）からＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（９６／４）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５１）が得られた（１７０ｍｇ、５２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６１−６．４６（１Ｈ，ｍ）６．３９−６．２１（１Ｈ，ｍ）５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．９−４．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６０（２Ｈ，ｓ）４．０４（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝７．１，６．３，２．５Ｈｚ）３．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３，２．５Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．１，６．１Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５１ａ）
（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５１）（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０／１）中で処理して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５１ａ）が得られた（１５０ｍｇ、７８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０３−３．９０（１Ｈ，ｍ）３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．７Ｈｚ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）３．１４（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２９−２３１℃．
【０３４８】
比較例９２：（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５２）および対応する塩酸塩（１５２ａ）
【化１１２】
0006731427.tif 000113
（ａ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５２）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５０）（２８０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５２）が得られた（１６５ｍｇ、５１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５９−６．４８（１Ｈ，ｍ）６．３８−６．２５（１Ｈ，ｍ）５．１６−５．０４（１Ｈ，ｍ）４．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．５８（２Ｈ，ｓ）４．０９−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１，６．１Ｈｚ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５２ａ）
（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１５２）（１６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１０／１）中で処理して、（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１５２ａ）が得られた（１５０ｍｇ、８０％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．００（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝７．０，６．３，４．３Ｈｚ）３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ）３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ）３．１７（３Ｈ，ｓ）３．１６（３Ｈ，ｓ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２２７−２３０℃．
【０３４９】
実施例９３：２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）および対応する塩酸塩（１５４ａ）
【化１１３】
0006731427.tif 000114
（ａ）Ｎ２−アリル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５３）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（７５０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（４３３μＬ、５．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合液を、１００℃にて１８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、揮発性物質を蒸発させて、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／２）の勾配溶離を用いて精製して、Ｎ２−アリル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５３）が得られた（７６０ｍｇ、９４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７９−６．６５（１Ｈ，ｍ）６．５８−６．４５（１Ｈ，ｍ）５．９７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．４Ｈｚ）５．２６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．６，１．６Ｈｚ）５．１４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．４，１．４Ｈｚ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）４．１１−４．０４（２Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０，２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）
Ｎ２−アリル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５３）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタノールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）が得られた（１２０ｍｇ、４４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．５１（１Ｈ，ｍ）６．３１−６．１７（１Ｈ，ｍ）５．９９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．３，５．７Ｈｚ）５．２５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．７，１．７Ｈｚ）５．１５−５．０５（２Ｈ，ｍ）４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）４．０８−４．０２（２Ｈ，ｍ）３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ）３．６２−３．５４（２Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（１５４ａ）
２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１５４）（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（１／１）中で処理して、２−（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（１５４ａ）が得られた（１１０ｍｇ、８３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．３，５．７Ｈｚ）５．３１−５．２１（１Ｈ，ｍ）５．１７−５．１０（１Ｈ，ｍ）４．１５−４．０４（２Ｈ，ｍ）３．７７−３．７１（２Ｈ，ｍ）３．６３−３．５５（２Ｈ，ｍ）３．０９（６Ｈ，ｓ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５０】
実施例９４：（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５５）および対応する塩酸塩（１５５ａ）
【化１１４】
0006731427.tif 000115
（ａ）（Ｓ）−１−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール
プロピオンアルデヒド（２７４μＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールのＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）溶液０℃に加えて、混合液を０℃にて４５分間撹拌した。この後、ＮａＢＨ４（２５９ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を、小分けにして、０℃にて加えた。反応混合液を、室温にて１８時間撹拌した。水（４ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、（Ｓ）−１−（プロピルアミノ）プロパン−２−オールが得られた（３３６ｍｇ、８４％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：３．７９−３．７０（１Ｈ，ｍ）３．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．２Ｈｚ）２．６５−２．６２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．１Ｈｚ）２．５５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．１Ｈｚ）２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．５Ｈｚ）１．４９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピルアミノ］−プロパン−２−オール（１５５）
Ｎ２−アリル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５３）（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（プロピルアミノ）プロパン−２−オール（３１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９５μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、１２５℃にて１００時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５５）が得られた（１３５ｍｇ、４２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．２１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．０６−５．９０（２Ｈ，ｍ）５．３０−５．２０（１Ｈ，ｍ）５．１５−５．０７（１Ｈ，ｍ）４．７６−４．６６（１Ｈ，ｍ）４．１７−３．９９（３Ｈ，ｍ）３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．９Ｈｚ）３．７３−３．５９（１Ｈ，ｍ）３．５４−３．４２（１Ｈ，ｍ）３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１．２Ｈｚ）３．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．７５−１．６０（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５５ａ）
（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５５）（１２５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イル）−プロピル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５５ａ）が得られた（１２０ｍｇ、８６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．１Ｈｚ）５．２９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．５，１．５Ｈｚ）５．１８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．４，１．５，１．５Ｈｚ）４．２２−４．０８（３Ｈ，ｍ）３．７６−３．５０（４Ｈ，ｍ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．７８−１．６１（２Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９８−２００℃．
【０３５１】
実施例９５：（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）および対応する塩酸塩（１５６ａ）
【化１１５】
0006731427.tif 000116
（ａ）（Ｓ）−エチル２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセテート
（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（４１４μＬ、５．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に、５Ｍ  ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（５６４μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を加えて、混合液を室温にて３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、（Ｓ）−エチル２−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノ）アセテートが得られた（７３４ｍｇ、９５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：５．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．１６−４．０６（２Ｈ，ｍ）３．９６−３．８３（１Ｈ，ｍ）３．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．５，３．１Ｈｚ）３．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５，５．５Ｈｚ）２．７−２．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）１．２８−１．２０（６Ｈ，ｍ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール
ＬｉＡｌＨ４（３７９ｍｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−エチル２−（（２−ヒドロキシプロピル）−アミノ）アセテート（７３４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。混合液を２時間還流させて、冷却した後に、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ）を加えた。生じた沈殿物を濾過して、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、およびジエチルエーテル（各１０ｍＬ）で逐次洗浄した。濾液を蒸発させて、（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールが得られた（２８９ｍｇ、６５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：３．８６−３．７４（１Ｈ，ｍ）２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．１Ｈｚ）２．４４（３Ｈ，ｓ）２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．４Ｈｚ）１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）
Ｎ２−アリル−６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５３）（２５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）（Ｓ）−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）が得られた（１３０ｍｇ、４３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６８−６．４６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．４３−６．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１０．３，５．６Ｈｚ）５．２６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１．７，１．７Ｈｚ）５．１２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．５，１．５Ｈｚ）４．９３−４．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．１７−４．０９（１Ｈ，ｍ）４．０８−４．０３（２Ｈ，ｍ）３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ）３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，２．２Ｈｚ）３．２１（３Ｈ，ｓ）３．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５６ａ）
（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール（１５６）（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／エタノール（５／２）中で処理して、（Ｓ）−１−［（６−アリルアミノ−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−メチル−アミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩が得られた（１５６ａ）（１１０ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．３，５．４Ｈｚ）５．２９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．７，１．７Ｈｚ）５．１８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．５，１．５Ｈｚ）４．１７−４．１０（３Ｈ，ｍ）３．７１−３．６１（２Ｈ，ｍ）３．２８（３Ｈ，ｓ）３．１５（３Ｈ，ｓ）３．０９（３Ｈ，ｓ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２１８−２２０℃．
【０３５２】
実施例９６：（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）および対応する塩酸塩（１５８ａ）
【化１１６】
0006731427.tif 000117
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルアリル）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５７）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（８８）（７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−メチル−アリルアミン（２９４μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６０μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）混合液を、９０℃にて４８時間加熱した。２−メチル−アリルアミン（１００μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をさらに一部加えて、混合液を９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、水（３０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、シリカゲルで、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）を用いて濾過して、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルアリル）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５７）が得られた（６５０ｍｇ、８２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７７−６．６３（１Ｈ，ｍ）６．５８−６．４５（１Ｈ，ｍ）５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９６−４．９１（１Ｈ，ｍ）４．８７−４．８３（１Ｈ，ｍ）４．０３−３．９８（２Ｈ，ｍ）３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）１．８１−１．７８（３Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４，２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルアリル）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５７）（３２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９／１）からＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（９７／３）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）が得られた（１８５ｍｇ、５０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．４８（１Ｈ，ｍ）６．２９−６．１２（１Ｈ，ｍ）５．１１−５．０１（１Ｈ，ｍ）４．９６−４．９１（１Ｈ，ｍ）４．８６−４．８１（１Ｈ，ｍ）４．８１−４．７３（１Ｈ，ｍ）４．０９−３．９５（１Ｈ，ｍ）３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．３，２．５Ｈｚ）３．４１−３．３０（１Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．８０（３Ｈ，ｓ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５８ａ）
（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５８）（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／メタノール（２／１）中で処理して、（Ｒ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５８ａ）が得られた（１７５ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：４．９７−４．９０（２Ｈ，ｍ）４．１４−４．０４（１Ｈ，ｍ）４．０４−３．９９（２Ｈ，ｍ）３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．５Ｈｚ）３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ）３．０８（３Ｈ，ｓ）３．０７（３Ｈ，ｓ）１．８１（３Ｈ，ｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５３】
実施例９７：（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）および対応する塩酸塩（１５９ａ）
【化１１７】
0006731427.tif 000118
（ａ）（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジメチル−Ｎ２−（２−メチルアリル）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１５７）（３２５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９／１）からＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（９７／３）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）が得られた（１８５ｍｇ、５０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６２−６．４７（１Ｈ，ｍ）６．２６−６．１３（１Ｈ，ｍ）５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．９６−４．９１（１Ｈ，ｍ）４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ）４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．０９−３．９５（１Ｈ，ｍ）３．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．５０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．３，２．５Ｈｚ）３．４１−３．３０（１Ｈ，ｍ）３．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）１．８１−１．７８（３Ｈ，ｍ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５９ａ）
（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１５９）（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／メタノール（２／１）中で処理して、（Ｓ）−１−［６−（２−メチル−アリルアミノ）−４，８−ビス−メチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１５９ａ）が得られた（１８５ｍｇ、９３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ）：４．９７−４．９０（２Ｈ，ｓ）４．１３−４．０３（１Ｈ，ｍ）４．０３−３．９５（２Ｈ，ｍ）３．５５−３．３５（２Ｈ，ｍ）３．０５（６Ｈ，ｓ）１．８１（３Ｈ，ｓ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：２０１−２０３℃．
【０３５４】
実施例９８：２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）および対応する塩酸塩（１６２ａ）
【化１１８】
0006731427.tif 000119
（ａ）２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）
２Ｍエチルアミン／ＴＨＦ（２７ｍＬ、５４．００ｍｍｏｌ）を、２，４，６，８−テトラクロロ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（１）（３．００ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液０℃に滴加した。反応混合液を、室温にて２時間撹拌した。揮発性物質を除去して、残留物を水（５０ｍＬ）中に懸濁させた。生じた沈殿物を濾過して、水（２×３０ｍＬ）で洗浄して、固体のＰ２Ｏ５上で乾燥させて、２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）が得られた（２．９３ｇ、９２％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ）：８．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）３．５２−３．４０（４Ｈ，ｍ）１．１６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７，２８９，２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−プロピル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１６１）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）（４２０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（７２０μＬ、８．７６ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で、その後ブライン（３０ｍＬ）溶液で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１６１）が得られた（４５０ｍｇ、９９％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）４．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．６１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）３．５２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）３．３８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，６．０Ｈｚ）１．７１−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０，３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−プロピルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１６１）（２２５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−エタノール（１７６μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１２０℃にて２４時間、閉じたバイアル内で加熱した。２−アミノ−エタノール（１７６μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）をさらに一部加えて、加熱をさらに２４時間続けた。冷却後、水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去して、残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９７／３）の勾配溶離を用いて精製して、２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）が得られた（１６５ｍｇ、６８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．７６−４．４６（２Ｈ，ｍ）３．８６−３．８０（２Ｈ，ｍ）３．６１−３．４６（６Ｈ，ｍ）３．３６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．０，６．１Ｈｚ）１．７０−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｄ）２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（１６２ａ）
２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール（１６２）（１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／エタノール（２／１）中で処理して、２−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−エタノール塩酸塩（１６２ａ）が得られた（１６５ｍｇ、９７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）３．６９−３．５６（６Ｈ，ｍ）３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８３−１８４℃．
【０３５５】
実施例９９：１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）および対応する塩酸塩（１６３ａ）
【化１１９】
0006731427.tif 000120
（ａ）１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−プロピル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１６１）（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２３２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（４ｍＬ）混合液を、１２０℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オール（２３２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をさらに一部加えて、加熱をさらに４８時間続けた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）溶液で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９８／２）の勾配溶離を用いて精製して、１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）が得られた（１８０ｍｇ、７６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５３（１Ｈ，ｓ）６．１５（１Ｈ，ｓ）５．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０９−４．９７（１Ｈ，ｍ）４．７０−４．６０（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．４６（４Ｈ，ｍ）３．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）３．３９−３．３１（２Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３４−１．２３（６Ｈ，ｍ）１．２６（６Ｈ，ｓ）０．９９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１６３ａ）
１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（１６３）（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ（２０／１）中で処理して、１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（１６３ａ）が得られた（１４５ｍｇ、７７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：３．７０−３．５３（４Ｈ，ｍ）３．４８（２Ｈ，ｓ）３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７５−１．６０（２Ｈ，ｍ）１．３５−１．２７（６Ｈ，ｍ）１．２５（６Ｈ，ｓ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８２−１８３℃．
【０３５６】
実施例１００：（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）および対応する塩酸塩（１６５ａ）
【化１２０】
0006731427.tif 000121
（ａ）（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６４）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（２０７ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０１μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、７５℃にて４８時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（９／１）からＰＥ／アセトン（３／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６４）が得られた（３３０ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６３−６．４７（２Ｈ，ｍ）５．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．１１−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．６０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ）３．５９−３．５２（１Ｈ，ｍ）３．５２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２，６．１Ｈｚ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）
（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６４）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）（０．８ｍＬ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１２０℃にて４８時間、閉じたバイアル内で加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（９／１）からＰＥ／アセトン（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）が得られた（９５ｍｇ、５８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６１−６．４３（１Ｈ，ｍ）６．２５−６．１０（１Ｈ，ｍ）５．１０−４．８７（２Ｈ，ｍ）４．６７−４．５３（１Ｈ，ｍ）４．０８−３．９７（１Ｈ，ｍ）３．５９−３．２７（８Ｈ，ｍ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６５ａ）
（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６５）（９５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（１／１）中で処理して、（Ｓ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６５ａ）が得られた（１０５ｍｇ、約１００％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０４−３．９１（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．５．７−３．４６（３Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ）１．３３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９３−１９５℃．
【０３５７】
実施例１０１：（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）および対応する塩酸塩（１６６ａ）
【化１２１】
0006731427.tif 000122
（ａ）（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）
（Ｓ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６４）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（４０３μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１２０℃にて２４時間、閉じたバイアル内で加熱した。プロピルアミン（２００μＬ、２．４５ｍｍｏｌ）をさらに一部加えて、加熱をさらに２４時間続けた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／アセトン（９／１）からＰＥ／アセトン（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）が得られた（１１０ｍｇ、６４％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６０−６．４６（１Ｈ，ｍ）６．２４−６．１２（１Ｈ，ｍ）５．１０−４．９０（２Ｈ，ｍ）４．７２−４．６０（１Ｈ，ｍ）４．１０−３．９６（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．４５（５Ｈ，ｍ）３．４０−３．２５（３Ｈ，ｍ）１．７１−１．５５（２Ｈ，ｍ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６６ａ）
（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６６）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル／ＥｔＯＨ（１／１）中で処理して、（Ｓ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６６ａ）が得られた（１００ｍｇ、９０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０４−３．９０（１Ｈ，ｍ）３．６９−３．５５（４Ｈ，ｍ）３．５５−３．３４（４Ｈ，ｍ）１．７６−１．５９（２Ｈ，ｍ）１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３５８】
実施例１０２：（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）および対応する塩酸塩（１６８ａ）
【化１２２】
0006731427.tif 000123
（ａ）（Ｒ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６７）
２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オール）（１５７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、１００℃にて１８時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６７）が得られた（２２２ｍｇ、６６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）６．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．０５（１Ｈ，ｄｑｄ，Ｊ＝７．２，６．４，２．８Ｈｚ）３．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）３．６０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ）３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ）３．５１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．３，５．８Ｈｚ）３．３６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２，６．０Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２６，３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）
（Ｒ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６７）（２２２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（７０％水溶液）を、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）が得られた（１２８ｍｇ、５６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）６．５７−６．４９（１Ｈ，ｍ）６．２３−６．１４（１Ｈ，ｍ）５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）４．１０−３．９６（１Ｈ，ｍ）３．５８−３．２７（８Ｈ，ｍ）１．３３−１．１９（１２Ｈ，ｍ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６８ａ）
（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６８）（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ＣＨ２Ｃｌ２中で処理して、（Ｒ）−１−（４，６，８−トリス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６８ａ）が得られた（１２２ｍｇ、約１００％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０２−３．９４（１Ｈ，ｍ）３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）３．５５−３．４８（３Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．０Ｈｚ）１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１９４−１９６℃．
【０３５９】
実施例１０３：（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）および対応する塩酸塩（１６９ａ）
【化１２３】
0006731427.tif 000124
（ａ）（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）
（Ｒ）−１−（（６−クロロ−４，８−ビス（エチルアミノ）ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）プロパン−２−オール（１６７）（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびプロピルアミンを、ｎ−ブタノール中で、本明細書中の他の場所で記載した手順を用いて反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／４）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）が得られた（１２３ｍｇ、７２％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）６．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）５．０４−４．９７（１Ｈ，ｍ）４．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．６９−４．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．０７−３．９９（１Ｈ，ｍ）３．５６−３．４７（５Ｈ，ｍ）３．３９−３．２９（３Ｈ，ｍ）１．６３（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６９ａ）
（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１６９）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ＣＨ２Ｃｌ２中で処理して、（Ｒ）−１−（４，８−ビス−エチルアミノ−６−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１６９ａ）が得られた（１０５ｍｇ、９５％の収率）。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０２−３．９３（１Ｈ，ｍ）３．６７−３．５７（４Ｈ，ｍ）３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．６Ｈｚ）３．４６−３．３９（２Ｈ，ｍ）３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９）１．６８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．４）１．３１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）１．０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３６０】
比較例１０４：（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７１）および対応する塩酸塩（１７１ａ）
【化１２４】
0006731427.tif 000125
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７０）
２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（ＮＨ３、２５％水溶液、１．００ｍＬ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）混合液を、９５℃にて７２時間加熱した。水酸化アンモニウム（ＮＨ３、２５％水溶液、１．００ｍＬ）をさらに一部加えて、加熱を９６時間続けた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＣＨＣｌ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９９／１）からＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５／５）の勾配溶離を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７０）が得られた（３８０ｍｇ、５１％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．７０−６．６０（１Ｈ，ｍ）６．６０−６．５０（１Ｈ，ｍ）４．８０（２Ｈ，ｓ）３．５９（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ）３．５３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．８Ｈｚ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８，２７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７１）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７０）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（１７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（３ｍＬ）混合液を、１１０℃にて１２０時間加熱した。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９９／１）からＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ（９／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７１）が得られた（１１５ｍｇ、６７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５５−６．４１（１Ｈ，ｍ）６．３２−６．１９（１Ｈ，ｍ）５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．５４（２Ｈ，ｓ）４．０９−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５９−３．４５（５Ｈ，ｍ）３．３４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．７，６．２Ｈｚ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１７１ａ）
（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７１）（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（Ｒ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１７１ａ）が得られた（１０５ｍｇ、９０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）４．０２−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５２−３．３４（２Ｈ，ｍ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１７８−１８０℃．
【０３６１】
比較例１０５：（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７２）および対応する塩酸塩（１７２ａ）
【化１２５】
0006731427.tif 000126
（ａ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１９３）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７０）（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７２）が得られた（１１５ｍｇ、６７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．４８（１Ｈ，ｓ）６．２７（１Ｈ，ｓ）５．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）４．９−４．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．５４（２Ｈ，ｓ）４．０９−３．９８（１Ｈ，ｍ）３．５９−３．４５（５Ｈ，ｍ）３．４１−３．２５（１Ｈ，ｍ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩（１７２ａ）
（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール（１７２）（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（Ｓ）−１−（６−アミノ−４，８−ビス−エチルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ）−プロパン−２−オール塩酸塩が得られた（１７２ａ）（１００ｍｇ、８６％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．０２−３．８９（１Ｈ，ｍ）３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．７Ｈｚ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１８０−１８２℃．
【０３６２】
実施例１０６：（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）および対応する塩酸塩（１７４ａ）
【化１２６】
0006731427.tif 000127
（ａ）６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−（２−メチル−アリル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７３）
２，６−ジクロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４，８−ジアミン（１６０）（７００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、２−メチル−アリルアミン（２７０μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３４μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（８ｍＬ）混合液を、８０℃にて２４時間加熱した。２−メチル−アリルアミン（１３０μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）をさらに一部加えて、混合液を９０℃にて２４時間加熱した。冷却後、水（３０ｍＬ）を加えて、生じた懸濁液をＣＨＣｌ３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、固体の無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後、溶媒を除去した；残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）の勾配溶離を用いて精製して、６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−（２−メチル−アリル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７３）が得られた（５７０ｍｇ、７３％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）５．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．９６−４．９１（１Ｈ，ｍ）４．８８−４．８３（１Ｈ，ｍ）４．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）３．６０（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．９Ｈｚ）３．５３（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，５．９Ｈｚ）１．８０（３Ｈ，ｓ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２，３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−（２−メチル−アリル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７３）（２８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させて、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）が得られた（１５０ｍｇ、４７％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９５−４．９２（１Ｈ，ｍ）４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ）４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．０７−３．９４（３Ｈ，ｍ）３．５７−３．４５（５Ｈ，ｍ）３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．１）１．８０（３Ｈ，ｓ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｃ）（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１７４ａ）
（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７４）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（Ｒ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１７４ａ）が得られた（１４５ｍｇ、８８％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．９２（１Ｈ，ｓ）４．８５（１Ｈ，ｓ，水と重複）４．０４（２Ｈ，ｓ）４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ）３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）１．７９（３Ｈ，ｓ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１４８−１５０℃．
【０３６３】
実施例１０７：（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）および対応する塩酸塩（１７５ａ）
【化１２７】
0006731427.tif 000128
（ａ）（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）
６−クロロ−Ｎ４，Ｎ８−ジエチル−Ｎ２−（２−メチル−アリル）−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，４，８−トリアミン（１７３）（２８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オールを、ｎ−ブタノール中で反応させた。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィによって、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５／１）からＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）の勾配溶離を用いて精製して、（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）が得られた（１６０ｍｇ、５０％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）５．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）４．９５−４．９２（１Ｈ，ｍ）４．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）４．８５−４．８１（１Ｈ，ｍ）４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）４．０７−３．９４（３Ｈ，ｍ）３．５７−３．４５（５Ｈ，ｍ）３．３３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．９，６．１）１．８０（３Ｈ，ｓ）１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｂ）（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１７５ａ）
（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール（１７５）（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルで、ジエチルエーテル中で処理して、（Ｓ）−１−［４，８−ビス−エチルアミノ−６−（２−メチル−アリルアミノ）−ピリミド［５，４−ｄ］−ピリミジン−２−イルアミノ］−プロパン−２−オール塩酸塩（１７５ａ）が得られた（１５０ｍｇ、８５％の収率）。３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：４．９２（１Ｈ，ｓ）４．８５（１Ｈ，ｓ，水と重複）４．０４（２Ｈ，ｓ）４．０２−３．９２（１Ｈ，ｍ）３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．５Ｈｚ）３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ）１．７９（３Ｈ，ｓ）１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＰ：１５１−１５３℃．
【０３６４】
実施例１０８：塩スクリーニング
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の塩スクリーニングにおいて評価した塩フォーマ（すなわち酸）および溶媒を、図１に示す。１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール遊離塩基（３１）を、種々の溶媒中で、室温にて、塩フォーマの１モル当量または２モル当量と組み合わせて、澄明な溶液の形成に必要なだけ加熱した。溶液を、乾燥するまで濃縮して、生じた固体を、室温での、そして図１において一覧にした溶媒中での５０ｍｇ／ｍＬでの還流下での溶解度について、評価した。形成したあらゆる溶液を、０℃もの低温に冷却して、結晶化を誘導した。固体が形成された混合液に注目した。選択した塩のみを、より大量に調製した（すなわち、固体を形成させた）；しかしながら、所与のあらゆる実験から固体形成がなかったことが、塩が形成されなかったことを意味するのではない。
【０３６５】
実施例１０９：３１の選択した塩のグラム量を調製する一般的な手順（図２）
示した量の１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の遊離塩基を、示した溶媒と混合して、塩フォーマの適切なモル当量を加えた；混合液を、溶液の形成に必要なだけ加熱し、溶液を形成するのに加熱した場合には室温に冷却してから、室温にて一晩撹拌した。晶出した生成物を濾過によって収集して、ジエチルエーテルで（ＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏから形成した塩について）、またはそれ以外では、塩を形成するのに用いたのと同じ溶媒または溶媒混合液でリンスした。リンスした生成物を、フィルタ上で簡単に乾燥させてから、６５℃の空気中に置いた。塩を、融点（ＳＲＳ  ＯｐｔｉＭｅｌｔ）またはＤＳＣ吸熱挙動、ＬＣ／ＭＳ、１Ｈ  ＮＭＲ、元素分析、およびＸＲＰＤによって特徴付けた。元素分析および１Ｈ  ＮＭＲにより、欄Ｃの溶媒または溶媒混合液中で遊離塩基および塩フォーマを組み合わせることによって調製して最初に得られた全ての塩について、化学量論が確認された。
【０３６６】
ＸＲＰＤスペクトル、ＸＲＰＤピークリスト、およびＤＳＣスペクトルについて：３１ａの塩酸塩は、図３Ａ〜図３Ｃ参照；３１ａのビス塩酸塩は、図４Ａ〜図４Ｃ参照；３１ａのマロン酸水素塩は、図５Ａ〜図５Ｃ参照；３１ａのマロン酸水素Ｍａｌｅ−Ａ塩は、図６Ａ〜図６Ｃ参照；３１ａのマレイン酸水素Ｍａｌｅ−Ｂ塩は、図７Ａ〜図７Ｃ参照；３１ａのフマル酸水素塩は、図８Ａ〜図８Ｃ参照；３１ａのＬ（＋）酒石酸水素塩は、図９Ａ〜図９Ｃ参照；３１ａのＤ，Ｌ−マンデル酸塩は、図１０Ａ〜図１０Ｃ参照；３１ａのトシル酸塩は、図１１Ａ〜図１１Ｃおよび図１２Ａ〜図１２Ｃ参照；３１ａのメシル酸塩は、図１３Ａ〜図１３Ｃ参照；３１ａのサッカリン酸塩は、図１４Ａ〜図１４Ｃ参照。
【０３６７】
実施例１１０：湿気への曝露による多形転移
最初に得られた多形相としての固体のおおよそ１０ｍｇを、４ｍＬの開いたバイアル内に入れた。２０ｍＬバイアル内に、約５ｍＬの蒸留水を加えて、約５０℃に加熱してから、バイアルをキャップして、内容物を周囲温度にて約３０分間冷却した。次に、２０ｍＬバイアルのキャップを取って、小さい方のバイアルを大きい方のバイアル内に入れて、大きい方のバイアルを再びキャップして、小さい方のバイアル内のサンプルを、周囲温度にておおよそ８０〜９５％の相対湿度の環境に３日間曝して、エージングを行った。多形転移を、最初に得た多形相に対するＸＲＰＤおよびＤＳＣによって、確認した。
【０３６８】
マレイン酸塩３１ｄは最初に、形態Ｍａｌ−Ａ（３１ｄ−１）として得られ、そして先に記載したように、周囲温度での３日間の＞８０％湿度への曝露後に、形態Ｍａｌ−Ｂ（３１ｄ−２）に変換された。
【０３６９】
トシル酸塩３１ｈは最初に、形態Ｔｏｓ−Ａ（３１ｈ−１）として得られて、周囲温度での３日間の＞８０％湿度への曝露後に、形態Ｔｏｓ−Ｂ（３１ｈ−２）に変換された。
【０３７０】
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の選択した塩のグラムスケール調製の要約について、図２参照。
【０３７１】
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール（３１）の塩のＸＲＰＤスペクトル、ＸＲＰＤピークリスト、およびＤＳＣスペクトルについて、図３Ａ〜図１４Ｃ参照。
【０３７２】
分析特性
Ｃｕ  Ｋα放射線源（λ＝１．５４０６０Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを固定／結合モードで用いて、Ｘ線粉末回折パターンを得た。９位置サンプルチェンジャおよびＬＹＮＸＥＹＥ高速検出器を用いた。サンプルを、ゼロ−バックグラウンド、シリコンプレートホルダ上に置いた。ステップは、０．０５°であった。カウント時間は、１ステップあたり１．３秒であった。
【０３７３】
自動サンプラを備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００  ＤＳＣを用いて、ＤＳＣデータを収集した。典型的には、サンプル（約２〜５ｍｇ）を、アロジン処理した（ａｌｏｄｉｎｅｄ）アルミニウムの密封サンプルパン内に入れて、５０ｍＬ／分の窒素パージ下で、１０℃／分の速度にて３０℃から３００℃までスキャンした。次に、パンを、２０℃／分の速度にて２５℃に冷却した。
【０３７４】
実施例１１１：麻酔ラット肺活量測定スクリーニングアッセイを用いた、呼吸速度（ＲＲ）、一回換気量（ＶＴ）、および積分時換気量（ｐｒｏｄｕｃｔ  ｍｉｎｕｔｅ  ｖｏｌｕｍｅ、ＭＶ）に及ぶ影響
麻酔したラットにより、呼吸および心血管活性に関して化合物をスクリーニングする迅速な方法が提供される。
【０３７５】
方法の概要：
ラットを最初に、３％イソフルランで麻酔して（吸入）、大腿動脈カニューレおよび大腿静脈カニューレを外科的に挿入した。カニューレを挿入して、ラットをウレタン麻酔（１．５ｇ／ｋｇ；ｉ．ｖ．）に移行して、気管切開を実行した。気管カニューレを入れた後に、これを呼吸速度計に連結して、呼吸速度（ＲＲ）、一回換気量（ＶＴ）、およびそれらの積分時換気量（Ｍｖ、ＶＥとも呼ばれる）が由来する呼吸空気流を記録した。外科的準備が終了した後、動物を３０分間安定させながら、呼吸速度、一回換気量、分時換気量、血圧、および心拍数を連続的に記録した。動脈血ガス（ＡＢＧ）を、大腿動脈から収集した動脈血から得た。ＡＢＧ測定を、ビヒクルおよび化合物の各用量の投与前に、そしてその６分後に行った。スクリーニングすることになる化合物を、ボーラス注射を介して、静脈カニューレを通して投与してから、生理食塩水によって洗浄し（投与の合計時間は、おおよそ３０秒である）、動物を、心血管運動の変化について少なくとも６分間監視した。化合物を、最適な溶解度を確実にするように同定した製剤に調製した。したがって、ビヒクルコントロールを、試験した各化合物の製剤にマッチさせた。スクリーニングすることになる化合物の投薬を、０．１ｍｇ／ｋｇおよび／または０．３ｍｇ／ｋｇおよび／または３ｍｇ／ｋｇにて行った。次の用量は、全ての心血管測定値および呼吸測定値がベースラインレベルに戻るまで、投与しなかった。用いたポジティブコントロール化合物は、Ｎ−［４，６−ジ−（ｎ−プロピルアミノ）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンまたはＮ−［２，６−ジ−（ｎ−プロピルアミノ）−［１，３］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンであった（双方を、実験を検証するために、そしてまた、スクリーニングすることになる化合物を比較することができる尺度として機能させるために、各スクリーニング実験の終わりに投与した（０．３ｍｇ／ｋｇの用量））。
【０３７６】
データ分析：
心血管データおよび呼吸データを３０秒の平均で収集することによって（ＢＩＮ）、データを分析した。データを、チャレンジの２分前、そしてチャレンジの６分後でプロットした。
【０３７７】
【表１】
0006731427.tif 000129
【０３７８】
【表２】
0006731427.tif 000130
【０３７９】
【表３】
0006731427.tif 000131
【０３８０】
実施例１１２：長期モルヒネを受けたラットにおける睡眠中の無呼吸低呼吸指数および換気に及ぶ影響
中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）および低呼吸が、とりわけ、長期オピオイド療法中の人々で多く見られる。したがって、人々における症状の多くの特徴を模倣する長期オピオイド起因性睡眠呼吸障害の新規の齧歯類モデルを開発した。
【０３８１】
飲料水中のモルヒネを、モルヒネ耐性を誘発する用量および期間にて、ラットに長期的に投与した。個々に収容したラットの飲料水に、０．１ｍｇ／ｍｌのモルヒネで初めて、初めのモルヒネ曝露の２週以内に０．６ｍｇ／ｍｌの最終濃度が達成されるように徐々に濃度を増大させて、硫酸モルヒネを加えた。モルヒネ投与の開始後の最初の３週間で、ラットを、全身プレチスモグラフチャンバに順応させた。
【０３８２】
呼吸速度（ｆＲ）、一回換気量（ＶＴ）、分時換気量（ＶＥ）、ならびにＣＳＡおよび低呼吸の頻度および長さ（すなわち、各無呼吸の期間）を継続的に測定した。この間、動物を、全身プレチスモグラフチャンバ内で拘束しなかった。動物は、研究期間中、室内空気を呼吸したが、過酸素症検証研究について示す場合を除いた。チャンバを一定流真空源に連結することによって、少なくとも２Ｌ／分のバイアスチャンバ空気流を生じさせた。データ収集を開始する前に少なくとも１時間の期間で、動物は、チャンバに順応することができた。一般に、殆どのラットが、その期間内で正常な睡眠−目覚めサイクルを始めることとなった。時折、ラットが落ち着くまで、より多くの時間が必要であった。
【０３８３】
動物とチャンバとの間で交換された空気の拡張収縮から、呼吸波形を生じさせた。呼吸サイクル中の空気容量の周期的変化により、プレチスモグラフチャンバの壁中の、較正済み呼吸速度計を横断する空気流の往復が誘発された。チャンバ内に動物を入れる前に、各呼吸速度計を各試験日に較正した（５．０ｍＬの容量が３回分送達された）。ＰｏｗｅｒＬａｂおよびＬａｂＣｈａｒｔ  ７．０を用いて、空気流信号を増幅して、継続的に記録した。
【０３８４】
呼吸パターン（一回換気量、呼吸速度）および分時換気量（一回換気量および呼吸速度の積）、中枢性睡眠時無呼吸の数および長さ、ならびに低呼吸の数を、クロスオーバー設計におけるビヒクルまたは試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）の投与前後での全身プレチスモグラフを用いて測定した。呼吸期間についての変動係数、換気不安定性の指数も算出した。プレチスモグラフチャンバの壁に取り付けた呼吸速度計から記録した空気流波形における動きアーチファクトの存在または不在に基づいて、時間のエポックを「睡眠」または「目覚め」と分類した。ＣＳＡおよび低呼吸の総数を、１時間あたりで要約して、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を与えた。
【０３８５】
方法：
全ての外科的研究およびプレチスモグラフィ研究が、Ｇａｌｌｅｏｎ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのＩＡＣＵＣ委員会によって承認された。研究に用いたラットに、二重生体電位電極を移植した。これにより、脳波（ＥＥＧ）および筋電図（ＥＭＧ）の波形の連続的かつ同時の遠隔測定記録が可能となった。睡眠の量、構造、および品質に及ぶ影響について、３つの処置条件を評価した：ベースライン（薬物無感作）、（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）、およびビヒクル（等容量ＰＯ）。ベースラインおよび（３１ａ）の処置試験日を無作為化した。しかしながら、各ラットが、薬物無感作および化合物（３１ａ）の評価を完了した後、ビヒクル単独を評価した。
【０３８６】
ＥＥＧ、ＥＭＧ、および体温用の移植術：
標準的な無菌操作を、全ての外科的手順に用いた。成熟雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、鎮静かつ鎮痛用のデキスメデトミジン（皮下に０．１ｍｇ／ｋｇ）、鎮痛用のカルプロフェン（皮下に５ｍｇ／ｋｇ）、および予防的抗生物質としてのセフトリアキソン（皮下に、または静脈内に３３ｍｇ／ｋｇ）を前投薬した。麻酔を、酸素中イソフルランで誘導かつ維持した。遠隔測定移植体を、正中線開腹を介して壁側腹膜に縫合した。４つの電極リード（各対を一生体電位として用いた）を、正中線切開を介して腹部から出して、頸部の背まで皮下にトンネルを掘った。ＥＥＧリードを配置するために、電極を、頭蓋の厚みに侵入する２つのネジに取り付けて（第１の電極を：尾部から前頂部まで約５ｍｍに、そして正中線の左側まで約５ｍｍに；第２の電極を：尾部から前頂部まで約５ｍｍに、そして正中線の右側まで約２ｍｍに調整）、歯科用セメントで固定した。ＥＭＧリードを配置するために、ナイロン縫合により電極を頸部の筋肉に固定した。外科創傷を、標準的な技術を用いて閉じた。外科手術終了後に、そして麻酔からの回復前に、ブプレノルフィン（皮下に、または静脈内に０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。外科手術終了後にアチパメゾール（皮下に、または静脈内に０．４ｍｇ／ｋｇ）を投与して、デキスメデトミジンを無効にした。必要に応じて、術後３日間、抗生物質および鎮痛剤を続けた。動物を更なる研究に用いる前に、術後に少なくとも１週（７〜１０日）を空けた。
【０３８７】
ＥＥＧ、ＥＭＧ、および体温の遠隔測定データ収集：
テレメータを移植したラットを、データ収集の間、ホームケージ内に留めた。テレメータからの信号を、ホームケージ下に直接置いたレシーバに無線で送信した。ＥＥＧおよびＥＭＧの波形を、各試験日に、午前８時から午後３時の間で記録した。午前１０：００から午後３：００までに収集したデータのみを、最終の分析に用いた。各ラットについて、３つの遠隔測定信号（ＥＥＧ、ＥＭＧ、および体温）を、レシーバからＰｏｗｅｒＬａｂに送って、ＬａｂＣｈａｒｔを用いて記録した。ＥＥＧ／ＥＭＧシグナルコンディショニングを、データ分析部内に記載した。
【０３８８】
データ分析および統計学的方法：
睡眠スコアリング：
ＥＥＧ、ＥＭＧ、および体温の信号を、ＬａｂＣｈａｒｔソフトウェア内で、テレメータメーカの推奨に従って較正した。各信号のサンプリング周波数は、１Ｋ／ｓであった。ＥＥＧ信号を、０．３〜３０Ｈｚの間で、デジタル的に帯域通過フィルタで濾波処理した。ＥＭＧ信号を、２５Ｈｚのハイパスフィルタを用いて濾波処理して、整流して、移動平均をとった（１００ｍｓ）。全ての睡眠スコアリング分析を、Ｓｌｅｅｐ  Ｓｉｇｎ（Ｋｉｓｓｅｉ  Ｃｏｍｔｅｃ）を用いて実行した。このソフトウェアを開発かつ検証し、そしてその、ラットにおける睡眠状態を同定する能力は、以前の研究に基づいている（ｗｗｗ  ｄｏｔ  ｓｌｅｅｐｓｉｇｎ  ｄｏｔ  ｃｏｍ／ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｙ  ｄｏｔ  ｈｔｍｌ）。
【０３８９】
これらの分析の主な態様は、ＥＭＧ信号（すなわち、動物の活性レベル）の大きさ、ならびに各４秒のエポック中のＥＥＧデルタ波（０．５〜４Ｈｚ；ＮＲＥＭ睡眠で優位）およびＥＥＧシータ波（６〜１０Ｈｚ；ＲＥＭ睡眠で優位）の相対密度を定量化することであった。相対波密度により、Ｓｌｅｅｐ  Ｓｉｇｎ分析ソフトウェアにおける各睡眠／目覚め状態（ＮＲＥＭ、ＲＥＭ  ＆  ＡＷＡＫＥ）を、ＡＷＡＫＥ（比較的高い周波数の、そして低い振幅のＥＥＧであり、ＥＭＧ活性は高い）、ＮＲＥＭ（低い周波数の、そして高い振幅のＥＥＧであり、ＥＭＧ活性は低い）、およびＲＥＭ（高い周波数の、そして低い振幅のＥＥＧであり、ＥＭＧ活性はＮＲＥＭ睡眠よりも概して低い）としてテンプレートを定めた（ｔｅｍｐｌａｔｅ）。一旦テンプレートを定めると、ソフトウェアは自動的に、睡眠／目覚め状態を、エポックが各状態にかけた時間の最小パーセンテージに基づいて、各４秒のエポックに割り当てた。自動化分析を完了した後に、最終のデータ分析に用いた各ファイルについての各４秒のエポックを、調査者によって視覚的に評価して、エポックスコアリングの精度を確実にした。Ｓｌｅｅｐ  Ｓｉｇｎによって不正確にスコアされたあらゆるエポックを、同じ調査者によって手動で補正した。次に、ヒプノグラムをＥｘｃｅｌにエクスポートして、１時間あたりのＮＲＥＭ／ＲＥＭ／ＡＷＡＫＥにおける相対時間、目覚め指数、目覚め期間／睡眠時間の数、覚醒／睡眠時間、ＮＲＥＭ／ＲＥＭ期間／時間の数、ＮＲＥＭ／ＲＥＭエポック／時間の数、ＮＲＥＭ／ＲＥＭ期間の長さ、およびＮＲＥＭ／ＲＥＭエポックの長さの分析を可能にした。
【０３９０】
統計分析
睡眠期間を、ＮＲＥＭ睡眠またはＲＥＭ睡眠の３つ以上の連続エポック（４ｓ期間）と定義した。目覚め期間を、１つまたは複数の睡眠期間に先行される目覚めの４つ以上のエポックと定義した。覚醒を、睡眠の少なくとも３つのエポックに先行される目覚めの３つ以下のエポックと定義した。各動物について、睡眠の量、構造、および品質のパラメータを、午前１０：００から午後３：００までの期間で平均して、ビヒクルコントロールと試験化合物処置群との間で、二元配置ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔのポストホック検定（薬物無感作状態との比較）を用いて比較した。
【０３９１】
睡眠構造を、以下を定量化することによって評価した：目覚め、ＮＲＥＭ睡眠、およびＲＥＭ睡眠にかけたパーセント時間、睡眠１時間あたりの目覚め期間の数、睡眠１時間あたりの覚醒の数、目覚め指数（１時間あたりの目覚め期間および覚醒の合計）、１時間あたりのＮＲＥＭ期間の数、１時間あたりのＮＲＥＭエポックの数、ＮＲＥＭ期間の長さ、ＮＲＥＭエポックの長さ、１時間あたりのＲＥＭ期間の数、１時間あたりのＲＥＭエポックの数、ＲＥＭ期間の長さ、およびＲＥＭエポックの長さ。
【０３９２】
睡眠品質を、ＮＲＥＭ睡眠およびＲＥＭ睡眠の間に、ＥＥＧスペクトル力密度（μＶ２／０．２５Ｈｚ）および相対力密度（０．５〜３０Ｈｚのスペクトルにわたる）を測定することによって評価した。図２４参照。
【０３９３】
結果：
ビヒクルおよび（３１ａ）（１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ）の、睡眠構造の指標に及ぶ影響。各動物について、これらのパラメータを、午前１０：００から午後３：００までの期間で平均して、ビヒクル処置群と（３１ａ）処置群とを、Ｓｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｕｍａｎ−Ｋｅｕｌｓのポストホック検定を用いて比較した。睡眠構造における有意差は、ベースラインを（３１ａ）群と比較して、検出されなかった（図２４）。
【０３９４】
１−（２，６−ビス−メチルアミノ−８−プロピルアミノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチル−プロパン−２−オール塩酸塩（３１ａ）の、１０ｍｇ／ｋｇ  ＰＯでの経口投与は、睡眠の量、構造、または品質に及ぶ、統計学的に有意な何らかの影響を伴わなかった。ＲＥＭ睡眠構造に及ぶビヒクルの影響は、処置試験日の非無作為化、および、不都合な刺激としての経口強制飼養のその後の予測性に関係した可能性がある。
【０３９５】
実施例１１３：閉塞性睡眠時無呼吸に及ぶ影響
閉塞性無呼吸の２つの齧歯類モデルを用いた：１つは、経時的に次第に悪くなる自発的閉塞症（自発的閉塞性無呼吸モデル）をモデル化したものであり、もう１つは、閉塞性無呼吸を引き起こし、ＯＳＡ重篤度、例えば無呼吸頻度（ｆＯＡ）および無呼吸期間（ＯＡｔ）を定義する変数に対して調査者が制御保持したモデルであった。
【０３９６】
大部分の研究を、自発的閉塞性無呼吸モデルを用いて行った。その場合、ラットを、背横位（仰向き）の姿勢にさせて、室内空気を自発的に呼吸するのを可能にした。空気流を、全身プレチスモグラフによって継続的に測定した。麻酔して仰向きにした殆どのラットは、正常呼吸パターンを示す。自発的再発性閉塞症を誘発するために、各ラットの頸部を腹側に屈曲（ｖｅｎｔｒｏｆｌｅｘｅｄ）させて、水平面よりも上方２５°〜３０°に維持した。ＯＡを、呼吸しようとする努力（例えば、経胸腔的食道吸気圧の増大）を伴う２回を超える呼吸サイクルについて空気流がない期間と定義した。頸部屈曲の後、正常呼吸は、上気道閉塞のクラスタによって、増々中断された（ｆＯＡ３０±３ｈｒ−１（平均±ＳＥＭ）、範囲：１３〜９４ｈｒ−１；ＯＡｔ１１±３ｓ、範囲：６〜１５ｓ）。ＯＡ重篤度を、閉塞中のヘモグロビン酸素飽和のピーク変化によって、さらに定量化した（ΔＳｐＯ２：−２０±１％、範囲：−１１〜−３１％）。クラスタ化したＯＡは、多くの場合、長期間の正常呼吸によって分けられた。これらは、関連する求心性／エフェクタ反射運動の活性化（例えば、化学受容体の駆動による、オトガイ舌筋へのモータ駆動の増大）が、患者の上気道を再建するのに必須の閾値に達した場合に、復帰したと推測される。
【０３９７】
方法：
全ての動物実験を、Ｇａｌｌｅｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．のＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたプロトコルに従って実行した。全ての実験手順を、全身麻酔下で実行した。全ての実験は非生存手順であり、動物は、実験の最後に、麻酔から回復する前に安楽死させた。閉塞性無呼吸の２つの齧歯類モデルを用いた。１つは、経時的に次第に悪くなる自発的閉塞症をモデル化したもの（自発的閉塞性無呼吸モデル）であり、もう１つは、ＯＳＡ重篤度、例えばｆＯＡおよびＯＡｔを定義するパラメータに対して調査者が制御保持し、かつこれらを制御することによって、直接、オキシ−ヘモグロビン脱飽和の大きさも制御した、閉塞性無呼吸を引き起こしたモデルであった。
【０３９８】
全ての自発的閉塞性無呼吸モデルに共通の麻酔：
ラットを最初に、外科的機械的操作のために、齧歯類麻酔誘導チャンバ内で、９７％酸素（Ｏ２）中３％（ダイヤル設定）イソフルランを用いて、麻酔した。ラットが横臥したときに、チャンバから取り出して、加熱パッド上で背横位（仰向き）の姿勢にさせた。麻酔を、９８％酸素中２％イソフルランで維持して、ラットが室内空気を自発的に呼吸するのを可能にした。機械的操作の後、イソフルランをゆっくり中断して、ウレタン（１．５〜１．８ｇ／ｋｇ、ＩＶ）を、麻酔を維持するために間断なく投与した。酸素の補充は、このときに中断した。
【０３９９】
全てのモデルに共通の機械的操作：
大腿動脈にカニューレを挿入して、動脈圧の継続的記録、ｐＨ分析および血液ガス分析用の血液の断続的なサンプリング、ならびに被験物質血漿濃度の単一時点での定量化を可能にした。大腿静脈にカニューレを挿入して、試験化合物の投与および流体支持を可能にした。動脈カニューレを、ヘパリン処理済み生理食塩水充填圧力トランスデューサに連結した。動脈圧波形を、２Ｋ／秒にてとって、０〜１０００Ｈｚの間で、帯域通過フィルタで濾波処理した。ＬａｂＣｈａｒｔ中のサイクリック測定関数を用いて、心拍数を算出し、重み付けした比率１／３ｍａｘ＋２／３ｍｉｎの平均を用いて、平均動脈圧（ＭＡＰ）を算出した。
【０４００】
自発的閉塞性無呼吸モデル：
大腿血管へのカニューレ挿入後、ラットを、ヘッドアウトプレチスモグラフチャンバ内で背横位の姿勢にさせて、呼吸空気流波形の継続的記録を可能にした。動脈ラインおよび静脈ラインを、それぞれチャンバ中のポートに通すことによって、外に出した。食道の頸部節を、外科的切除によって曝して、周辺組織をそっと切り離した。小切開を食道中に形成して、生理食塩水充填ＰＥ−２０５管の挿入が可能となり、生理食塩水充填圧力トランスデューサに取り付けた。管を、呼吸パターンに影響を及ぼすことのないように、最大吸気圧力変動を検出するレベルにまで、食道の胸部節中に進めた。バイポーラＥＭＧ電極を、オトガイ舌筋中に、頭蓋から舌骨の近くに挿入して、アースリードを、直ぐ近くの皮膚に取り付けた。ＥＭＧＧＧ活性を４Ｋ／ｓにてデジタル化かつサンプリングして、増幅して、濾波処理して（帯域通過：ハイカットオフ周波数：２５００Ｈｚ、ローカットオフ周波数１２０Ｈｚ）、整流して、移動時間平均をとった（ｍｏｖｉｎｇ  ｔｉｍｅ  ａｖｅｒａｇｅｄ）（６０ｍｓ）。５０％Ｈｅｔａｓｔａｒｃｈ／５０％生理食塩水の静注を、流体支持として、５ｍＬ／ｋｇ／分の速度にて施した。
【０４０１】
１時間経過すると、ベースラインデータ記録の期間を開始する前に、生理学的に安定化し得た。麻酔して仰向きにした殆どのラットは、正常呼吸パターンを示す。自発的再発性ＯＡを誘発するために、安定化期間の開始時に、各ラットの頸部を僅かに腹側に屈曲させて、水平面よりも上方２５°〜３０°に維持した。ＯＡを、無呼吸の間に吸気努力（例えば、経食道的吸気圧（ＰＴＰ）およびＥＭＧＧＧ吸気バースト振幅の増大）が生じているという証拠を伴う２回を超える呼吸サイクルについて空気流がない期間と定義した。
【０４０２】
ＯＡ重篤度を定量化する試験パラメータ：
ＯＡ重篤度を、無呼吸と関連する、１時間あたりのＯＡ数（ｆＯＡｈｒ−１）、各無呼吸の平均期間（ＯＡｔ、秒）、およびヘモグロビン酸素飽和度（ΔＳｐＯ２、％）の低下の平均によって定量化した。閉塞に対する反応を、無呼吸中の、移動時間平均した（１００ｍｓ）ＥＭＧＧＧバースト振幅のピーク変化（μＶ．ｓ）を測定することによって、定量化した。
【０４０３】
生理学的状態を評価する試験パラメータ：
ＯＡ重篤度を定量化するためではなく、無呼吸期間中の生理学的状態を評価するために測定した試験パラメータは、動脈圧（ｍｍＨｇ）、呼吸空気流（Ｌ／ｓ）、ＰＴＰ（ｍｍＨｇ）、経皮的ヘモグロビン酸素飽和度（パルスオキシメトリ、ＳｐＯ２、％）であった。これらのパラメータを、各実験の全体を通して、波形として継続的に記録した。これらの波形に由来し、そしてまた「継続的に測定した」とみなした研究変数は、各吸息中のＭＡＰ、ｆＨ、ｆ１Ｒ、ＶＴ、ＶＥ、およびΔＰＴＰであった。断続的に測定した試験パラメータは、直腸温（℃）、および動脈血ガス分析に由来した動脈ｐＨ、ＰａＣＯ２（ｍｍＨｇ）、ＰａＯ２（ｍｍＨｇ）、およびＳｐＯ２（％）であった。
【０４０４】
持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）によるモデル検証：
持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）は、ＯＳＡ患者にとって第１選択の処置である。これを、ポジティブコントロールとしてラットのサブセットに施した。ラットに、口を覆うことなく鼻を覆うように置かれる、カスタムメイドしたマスクを取り付けた。ゆえに、陽圧流の循環路が生じて、強制空気が鼻孔を介して上気道に入って、口を通って抜け出る。一定の陽圧が、呼吸サイクルの全体を通して加わって、定常状態バイアス流が生じ、これにより各ラットは、通常の吸気圧力を用いて換気された。第１の実験の目的は、ｆＯＡの徐々に増える低下を検出するのに十分な感度を有するツールとしてのモデルを検証する一方で、ＣＰＡＰ支持のレベルを逐次増大させることであった。ＣＰＡＰのレベルは、カスタムメイドされたバルブを用いて、±０．１ｃｍＨ２Ｏの分解能で制御した。ＣＰＡＰ圧力をゆっくりと増大させた（０、０．５、１．０、１．５、２．０、および４．０ｃｍＨ２Ｏ）。ラットを各圧力にて３０分間留めた一方で、研究パラメータを記録した。第２の研究において、目的は、ヒトについて記載した、ＯＡ重篤度に及ぼすＣＰＡＰの正の効果が実際に一時的であるかを判定することであった。試験パラメータを、ベースライン条件、４ｃｍＨ２Ｏにて３０分のＣＰＡＰ支持、その後最終の３０分のＣＰＡＰ支持の間に記録した（図１８〜図２５）。
【０４０５】
本明細書中で引用されるあらゆる特許、特許出願、および刊行物の開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本発明は、具体的な実施形態に関して開示されてきたが、本発明の他の実施形態および変形物が、本発明の真の精神および範囲を逸脱しない範囲で、他の当業者によって考案されてよいことは明らかである。添付の特許請求の範囲は、そのような全ての実施形態および等価の変形物を含むものと解釈されることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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