(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む医薬錠剤であって、
ここで、活性成分の総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含み、
ここで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１は、粉末Ｘ線回折において、３．９９、１６．００、１７．７８及び１８．８１の２θ値を有することを特徴とする、医薬錠剤。
【請求項２】
活性成分の前記総量は、約７０〜８５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、約１０〜２５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む、請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
活性成分（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む粒状組成物であって、
ここで、活性成分の総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含み、
ここで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１は、粉末Ｘ線回折において、３．９９、１６．００、１７．７８及び１８．８１の２θ値を有することを特徴とする、粒状組成物。
【請求項４】
活性成分の前記総量は、約７０〜８５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、約１０〜２５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む、請求項３に記載の粒状組成物。
【請求項５】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１の粒状組成物を調製するプロセスであって、
ａ）ラクトース、微晶質セルロース、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１および崩壊剤を、高せん断造粒機内でから練りして乾燥混合物を形成する工程と、
ｂ）水を含むバインダー溶液を、前記高せん断造粒機に加えて、工程ａ）において形成された前記乾燥混合物の湿潤顆粒を形成する工程と、
ｃ）前記湿潤顆粒を乾熱により乾燥させて乾燥顆粒を形成する工程と、
を含み、
ここで、前記顆粒中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含み、
ここで、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ形態１は、粉末Ｘ線回折において、３．９９、１６．００、１７．７８及び１８．８１の２θ値を有することを特徴とする、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
国際公開第２００９／１０５５００号は、ＥＲＫ阻害剤を記載しており、ＥＲＫ阻害剤を製造する手順、およびＥＲＫ阻害剤を含む医薬組成物を調製する手順が挙げられている。記載される医薬組成物として、患者への直接投与用の、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤を含む固体形態の調製物；患者への直接投与用の、溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む液体形態の調製物；吸入に適したエアロゾル調製物；患者への続いて起こる投与用の、使用直前に溶液、懸濁液およびエマルジョンを含む液体形態の調製物に変換されることが意図される固体形態の調製物；ならびに患者への直接塗布用または経皮パッチを介した投与用の、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンを含む経皮組成物が挙げられる。
【０００２】
国際公開第２００９／１０５５００号に記載される具体的なＥＲＫ阻害剤、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドは、いくつかの結晶形態および非晶質形態で存在し得る。製剤化処理中に、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌのようなある形態は、他の形態に変換され得る。プロセス条件に応じて、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌのローラ圧縮により、かなりの量の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基が生じ得、そして、機械的ストレスによりかなりの量の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌが生じ得る。患者への投与にとって安全かつ有効な経口（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの医薬錠剤およびカプセル組成物を効率的に調製するために、結晶形態１ＨＣｌからの非晶質遊離塩基および非晶質ＨＣｌ塩形態への変換を最小限に抑える、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド顆粒を作成することが非常に所望される。
【０００３】
本発明は、患者への安全かつ有効な経口投与に適した（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌを含む錠剤およびカプセルの効率的な調製に用いられる、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの顆粒を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０５５００号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、活性成分（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む粒状組成物を含み、ここで、活性成分の総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ（ＨＣｌ形態１とも呼ぶ）、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】遊離塩基水和物（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態２についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】ＨＣｌ（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】ＨＣｌ水和物（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】ＨＣｌ水和物（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態２についての粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、活性成分（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む医薬錠剤であり、ここで、活性成分の総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。本発明の一実施形態において、活性成分の総量は、約７０〜８５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜２５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【０００８】
本発明はまた、活性成分（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドを含む粒状組成物であり、ここで、活性成分の総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。本発明の一実施形態において、活性成分の総量は、約７０〜８５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜２５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【０００９】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌの粒状組成物を調製するプロセスであり、当該プロセスは：
ａ）ラクトース、微晶質セルロース、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌおよび崩壊剤を、高せん断造粒機内でから練りして乾燥混合物を形成する工程と、
ｂ）水およびポリビニルピロリドンを含むバインダー溶液を、高せん断造粒機に加えて、工程ａ）において形成された乾燥混合物の湿潤顆粒を形成する工程と、
ｃ）湿潤顆粒を乾熱により乾燥させて乾燥顆粒を形成する工程と、
を含み、
ここで、顆粒中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【００１０】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌの粒状組成物を調製するプロセスであり、当該プロセスは：
ａ）ラクトース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌおよび崩壊剤を高せん断造粒機内でから練りして乾燥混合物を形成する工程と、
ｂ）水を含むバインダー溶液を、高せん断造粒機に加えて、工程ａ）において形成された乾燥混合物の湿潤顆粒を形成する工程と、
ｃ）湿潤顆粒を乾熱により乾燥させて乾燥顆粒を形成する工程と、
を含み、
ここで、顆粒中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【００１１】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌの粒状組成物を調製するプロセスであり、当該プロセスは：
ａ）ラクトース、微晶質セルロース、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌおよび崩壊剤を、高せん断造粒機内でから練りして、乾燥混合物を形成する工程と、
ｂ）乾燥混合物を、流動空気により混合温度が５５〜６０℃になるまで加熱する工程と、
ｃ）混合温度を維持し、そして水およびポリビニルピロリドンを含むバインダー溶液を高せん断造粒機に加えて工程ａ）において形成された乾燥混合物の湿潤顆粒を形成する工程と、
ｄ）湿潤顆粒を流動空気により乾燥させて乾燥顆粒を形成する工程と、
を含み、
ここで、顆粒中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【００１２】
本発明はまた、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌの粒状組成物を調製するプロセスであり、当該プロセスは：
ａ）ラクトース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌおよび崩壊剤を、高せん断造粒機内でから練りして乾燥混合物を形成する工程と、
ｂ）乾燥混合物を、流動空気により混合温度が５５〜６０℃になるまで加熱する工程と、
ｃ）混合温度を維持し、そして水を含むバインダー溶液を高せん断造粒機に加えて工程ａ）において形成された乾燥混合物の湿潤顆粒を形成する工程と、
ｄ）湿潤顆粒を流動空気により乾燥させて乾燥顆粒を形成する工程と、
を含み、
ここで、顆粒中の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの総量は、約６０〜９０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド形態１ＨＣｌ、約１０〜３０重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および約０〜５重量％の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基を含む。
【００１３】
以下の構造Ｉ、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド：
【化１】
0006657222.tif 000002
【００１４】
およびその調製方法が、国際公開第２００９／１０５５００号（化合物Ａ６）に記載されている。（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドはまた、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ＣＡＴ＃Ａ−１１９１から入手可能である。ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する化合物は、広範囲の癌、例えばメラノーマ、膵癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌の治療に有用であり得る。
【００１５】
調製：
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基の合成は、１９工程のプロセスである。化合物調製物が、３つの中間体調製物Ａ、Ｂ、およびＣに分かれ、中間体のカップリングに続く。全ての中間体が、市販の化合物から出発する。化合物５が、市販のブロモ−４−シアノベンゼンのメチルヒドラジンとの酸性条件下での反応によって調製され、ヒドラジノイミデート２が適度な収率で形成される。２工程におけるギ酸との反応後、ブロモフェニル−Ｎ−メチルトリアゾール中間体３が得られる。テトラヒドロピリジン環は、市販のＢｏｃ保護テトラヒドロピリジン−ボロネートの鈴木反応によって導入され、三環系４が得られる。脱保護された４のクロロアセチルクロライドとの反応により、クロロアセトアミド５が優れた収率で得られる。ピロリジンコア１０ａは、市販の６から出発して５工程で良好な収率で得られる。塩化チオニルとの反応により、チオメチルオレフィン７が得られた。付加環化（２＋３）により８が得られ、続いてベンジル保護基が除去されて９が得られる。ピロリジン核のＬ−酒石酸分割により、メタノールからの濾過後に純粋な（Ｓ）エナンチオマー９が得られる。Ｂｏｃ誘導体としての保護およびメチルエステルの加水分解の後、全体で５０％の収率で１０が得られる。化合物１７が、市販のインダゾール１１から得られる。インダゾール１１の３位での臭素化がクロマトグラフィなしで優れた収率で進行し、１２が得られる。ブロモ化合物１２の１４との鈴木反応により、クロマトグラフィ後にニトロインダゾール１６が得られる。１６の還元により、アニリン１７が油として定量的な収率でクロマトグラフィなしで得られる。中間体の最終カップリングは、１７を１０ａとカップリングさせることによって進行し、１８が良好な収率で得られた。Ｂｏｃ基およびトリチル基の脱保護後、５との最終カップリングにより、クロマトグラフィ後に、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドが得られた。メタノール／ジエチルエーテルからの結晶化によって、最終精製が実行される。この合成経路は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド遊離塩基（化合物Ｉ）をもたらしたスケールで行われた。
【００１６】
主要な中間体５，１０および１７からの合成
調製Ａ：
【化２】
0006657222.tif 000003
【００１７】
調製Ｂ：
【化３】
0006657222.tif 000004
【００１８】
調製Ｃ：
【化４】
0006657222.tif 000005
【００１９】
最終カップリング：
【化５】
0006657222.tif 000006
【００２０】
遊離塩基水和物形態２の調製
化合物Ｉを周囲温度にて純水中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（遊離塩基水和物形態２）を得た。
【００２１】
ＨＣｌ形態１の調製
ＨＣｌ水和物形態１またはＨＣｌ水和物形態２を、周囲温度にて、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、アセトン、またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（ＨＣｌ形態１）を得た。
【００２２】
ＨＣｌ水和物形態１の調製
化合物Ｉを、水性イソプロパノール混合液中に懸濁させてから、塩酸を添加した。混合物を周囲温度にて少なくとも１日成熟させ、結晶塩（ＨＣｌ水和物形態１）を得た。
【００２３】
ＨＣｌ水和物形態２の調製
化合物Ｉを、水性アセトン混合液中に懸濁させてから、塩酸を添加した。混合物を周囲温度にて少なくとも１日成熟させ、結晶塩（ＨＣｌ水和物形態２）を得た。
【００２４】
ＨＣｌ形態１を周囲温度にて純水中に懸濁させた。混合物を少なくとも１日成熟させ、結晶形態（ＨＣｌ水和物形態２）を得た。
【００２５】
遊離塩基水和物形態２の粉末Ｘ線回折データ（図１）
【表１】
0006657222.tif 000007
【００２６】
ＨＣｌ形態１の粉末Ｘ線回折データ（図２）
【表２】
0006657222.tif 000008
【００２７】
ＨＣｌ水和物形態１の粉末Ｘ線回折データ（図３）
【表３】
0006657222.tif 000009
【００２８】
ＨＣｌ水和物形態２の粉末Ｘ線回折データ（図４）
【表４】
0006657222.tif 000010
【００２９】
造粒
医薬業界において、造粒とは、一次粉末粒子同士を付着させて顆粒と呼ばれるより大きな多粒子体を形成する行為またはプロセスを指す。これは、粒子間に結合を生じさせることによって、粒子を合わせて収集するプロセスである。結合は、圧縮によってまたは結合剤を用いることによって形成される。造粒は、錠剤およびペレット（またはスフェロイド）の製造に広く用いられている。
【００３０】
造粒は、様々な理由のために実行されるが、そのうちの１つは、粉末混合物の構成成分の分離を防ぐためである。分離は、混合物の成分のサイズまたは密度の違いに起因する。通常、より小さなおよび／またはより密度の高い粒子は、容器の基部にて濃縮する傾向にあり、より大きなおよび／またはより密度の低い粒子が上部となる。理想的な顆粒は、各顆粒中に適切な割合で混合物の全構成成分を含有し、顆粒の分離が起こることはない。
【００３１】
造粒プロセスは、１つまたは複数の粉末粒子を組み合わせて顆粒を形成し、錠剤化プロセスまたは球状化プロセスが、必要とされる限度内とされることとなる。このようにして、予測可能かつ反復可能なプロセスが可能となり、高品質の錠剤またはペレットが錠剤化装置または球状化装置を用いて生産され得る。多くの粉末は、その小さなサイズ、不規則な形状または表面特性のために、粘着性がありかつ十分に流動しない。このような凝集系から生産される顆粒は、より大きくかつより等直径となることとなり、双方の因子が流動特性の向上に寄与する。
【００３２】
一部の粉末は、たとえ容易に圧縮可能な接着剤が混合物中に含まれていても圧縮するのが困難であるが、同粉末の顆粒は、多くの場合より容易に圧縮される。これは、顆粒内の接着剤の分布と関連し、顆粒を生産するのに利用される方法の作用である。
【００３３】
例えば、粉末にされた糖に対して、造粒された糖から錠剤を製造しようとするならば、粉末にされた糖は錠剤に圧縮することが困難であろうし、そして、造粒された糖は圧縮しやすいであろう。粉末にされた糖の小さな粒子は、流動特性および圧縮特性が悪い。これらの小さな粒子は、価値のある錠剤を製造するには、長期間非常にゆっくりと圧縮されなければならないであろう。粉末にされた糖が造粒されなければ、良好な錠剤特性、例えば均一な含量または一定の硬度を有する錠剤には効率的に製造され得ない。
【００３４】
湿式造粒においては、インペラ（高せん断造粒機内）、スクリュー（二軸スクリュー造粒機内）または空気（流動層造粒機内）の影響下にある粉末層上への造粒液の添加によって、顆粒が形成される。系において生じる撹拌および製剤内の成分の湿潤により、一次粉末粒子の凝集が生じ、湿潤顆粒が生産される。造粒液（流体）は揮発性でなければならない溶媒を含有するので、乾燥によって除去されて非毒性になり得る。典型的な液体には、水、エタノールおよびイソプロパノールが、単独でまたは組み合わせて含まれる。液体溶液は、水性または溶媒ベースであってよい。水溶液は、溶媒よりも取扱いが安全であるという利点がある。流動層系は、固体粒子の層に粒子を動かすのに十分高い速度で粒子を通って上向きに通過する空気または気体の流れを供給する。空気が粒子層を通って移動するにつれ、固有の特性を層に与える。
【００３５】
例えば、層は、液体として挙動する。波動を伝播させることが可能であり、これは、混合を向上させる可能性がある。気泡流動層において、流動粒子の塊内に温度勾配は存在しない。この等温性は、系における強い粒子活性に起因する。ゆえに、流動層は湿潤産物を乾燥させ、粒子を凝集させ、流動性を向上させ、産物を即座に提供し、または徐放もしくは味マスキングのためにコーティングされた粒子を生産するのに用いられ得る。コンテナの変更のみが実行されることとなるユニット操作のタイプを変更するのに必要とされる複数のプロセスを実行するように設計されたモジュラー系が、流動層プロセッサの全メーカーによって開発されてきた。
【００３６】
粉末中に混合される水は、粉末を全体として固定するのに十分な強度がある結合を粉末粒子間に形成することができる。しかしながら、水が乾燥すると粉末がばらばらになる場合がある。したがって、水は、結合を生じさせて保持するのに十分な強度がない場合がある。そのような場合には、結合剤（医薬接着剤）を含む液体溶液が必要とされる。ポビドンは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、最も一般的に用いられる医薬結合剤の１つである。ＰＶＰは、水または溶媒中に溶解されてプロセスに加えられる。ＰＶＰおよび溶媒／水が粉末と混合されると、ＰＶＰは、プロセス中に粉末との結合を形成し、そして溶媒／水が蒸発する（乾燥する）。溶媒／水が乾燥して粉末がより高密度に保持された塊を形成すると、顆粒に粉砕される。このプロセスにより顆粒が形成される。
【００３７】
当該プロセスは、粉末の特性、錠剤製造の最終目的および利用可能な装置に応じて、非常に単純にもなり得るし非常に複雑にもなり得る。伝統的な湿式造粒法において、湿潤塊が篩に通されて湿潤顆粒が製造され、その後乾燥される。
【００３８】
顆粒を形成するのに液体溶液を用いない乾式造粒が時折用いられ、というのも、造粒された産物は湿気および熱に敏感である場合があるからである。湿気のない顆粒を形成するには、粉末を圧縮して密度を高めることが必要である。このプロセスにおいて、一次粉末粒子は高圧下で凝集する。スウィング造粒機または高せん断混合機−造粒機が、乾式造粒に用いられ得る。
【００３９】
乾式造粒は、２つのプロセス下で行われ得る；大きな錠剤はヘビーデューティ錠剤化プレスにおいて生産され、または、粉末は、材料の連続シートもしくは連続リボンを生産するために２つの逆回転ローラ（ローラ圧縮機、一般にチルソネータと呼ばれる）間で圧搾される。
【００４０】
錠剤プレスが乾式造粒に用いられる場合、粉末は、製品をダイキャビティ中に均一に供給するのに十分な自然流を有しておらず、高密度化の程度が異なる場合がある。ローラ圧縮機（造粒機−圧縮機）は、オーガフィード系を用いて、２つの加圧ローラ間に粉末を供給する。粉末は、ローラ間で圧縮されてリボンまたは小ペレットになって、低せん断ミルを介して粉砕される。産物は、錠剤圧縮前に、ミルおよび最終混合を通過する。
【００４１】
高せん断湿式造粒を介して調製される（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドの顆粒を含む錠剤が、従来の錠剤化手順を用いて形成され得、製剤の化学的安定性を向上させるためのビヒクルおよび他の賦形剤として、希釈剤（例えば、ラクトース、アビセル、マンニトール、リン酸水素カルシウム）、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム）、塩崩壊剤（例えば、ＮａＣｌ、ＮａＨＣＯ３、ＫＨ２ＰＯ４、Ｋ２ＳＯ４、ＫＣｌ）、結合剤（例えば、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）、滑剤／流動促進剤（例えば二酸化ケイ素）、および滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム）が挙げられる。
【００４２】
ローラ圧縮を用いて調製される錠剤
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの錠剤を調製するのに以降で用いられる粒状組成物を生じさせるために、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌを、ローラ圧縮にかけた。
【００４３】
以下の量（重量％）の成分を有する３つの錠剤（ＲＣ−１、ＲＣ−２、およびＲＣ−３）を、ローラ圧縮を用いて調製した。
【表５】
0006657222.tif 000011
0006657222.tif 000012
【００４４】
「Ｆ−１ＨＣｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌである。
【００４５】
以下の手順に従った。
【００４６】
１．コロイド状二酸化ケイ素、および（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌを、混合機内で混合する。
【００４７】
２．スクリーンを用いて混合物を非塊状とする。
【００４８】
３．混合機を用いて、ラクトース一水和物、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  １０２）、および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン）を、工程２由来の非塊状材料と混合する。
【００４９】
４．予めスクリーニングしたステアリン酸マグネシウム滑沢剤を、工程３の混合物に添加して、混合する。
【００５０】
５．工程４に由来する混合物をローラ圧縮する。
【００５１】
６．ローラ圧縮されたリボンを、メッシュを通してスクリーニングして、生じた粉砕顆粒を適切なビンに加える。
【００５２】
７．予めスクリーニングした顆粒外ステアリン酸マグネシウム滑沢剤をビンに加えて、粉砕顆粒と混合する。
【００５３】
８．適切なロータリ錠剤プレスを用いて、工程７に由来する滑沢化された最終混合物を圧縮する。
【００５４】
ローラ圧縮を介して調製された錠剤は、かなりの量の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌ、および（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基をもたらし、これは、５％を超える量の遊離塩基を含んだ。「ＬＯＤ」は、「検出限界」を指し、「＜ＬＯＤ」は、示される材料の量が、あるにしても、検出可能でなかったことを意味する。
【表６】
0006657222.tif 000013
【００５５】
「Ｆ−１ＨＣｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌである。「ＡｍＨＣｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌである。「Ａｍ  ＦＢ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基である。「Ｆ−１  ＦＢ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１遊離塩基である。
【００５６】
［実施例］
［実施例１］
湿式造粒を用いて調製した錠剤
（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの湿式造粒を、高せん断造粒機を用いて達成した。或いは、高せん断湿式造粒を、流動層手順を用いて達成した。湿式造粒プロセシングは、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの不均化をもたらさなかった。
【００５７】
以下の量（重量％）の成分を有する２つの錠剤（１ａおよび１ｂ）を、湿式造粒を用いて調製した。
【表７】
0006657222.tif 000014
0006657222.tif 000015
【００５８】
高せん断湿式造粒：
以下の手順に従った。
【００５９】
１．精製水およびポリビニルピロリドンＫ３０を混合容器に加えることによって２０％バインダー溶液を調製して、完全に溶解するまで撹拌する。
【００６０】
２．ラクトース、微晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  １０２）、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌ、および崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン）を、高せん断造粒機に加える。
【００６１】
３．インペラおよびチョッパを用いて、成分をから練りする。
【００６２】
４．蠕動ポンプおよびフレキシブルチューブを用いて、工程１において調製したバインダー溶液を高せん断造粒機に加える。
【００６３】
５．バインダー溶液をスプレーして、湿潤顆粒を形成する。バインダー溶液を噴霧しない追加の混合（湿式マシング（ｍａｓｓｉｎｇ）としても知られている）を用いてもよい。
【００６４】
６．湿潤顆粒をスクリーンに通す。
【００６５】
７．トレー乾燥機および乾熱を用いて、顆粒を乾燥させる。
【００６６】
８．乾燥した顆粒をスクリーンに通して、ビンに加える。
【００６７】
９．工程８の材料に顆粒外崩壊剤（クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン）を添加して混合する。
【００６８】
１０．予めスクリーニングしたステアリン酸マグネシウム滑沢剤をビンに加えて、混合する。
【００６９】
１１．適切なロータリ錠剤プレスを用いて、工程１０に由来する滑沢化された混合物を圧縮する。
【００７０】
流動層造粒：
１．精製水およびＰＶＰ  Ｋ３０を混合容器に加えることによって、２０％バインダー溶液を調製して、完全に溶解するまで撹拌する。
【００７１】
２．ラクトース一水和物、微晶質セルロース、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌ、およびクロスカルメロースナトリウム崩壊剤またはクロスポビドン崩壊剤を流動層に加えて、混合物を形成する。
【００７２】
３．流動空気を用いて、標的層温度が５５〜６０℃に達するまで工程２の材料を予熱する。
【００７３】
４．工程１において調製したバインダー溶液を、工程２に由来する混合物上にスプレーして、湿潤顆粒を形成する。
【００７４】
５．工程４に由来する湿潤顆粒を流動化させて、乾燥させる。
【００７５】
６．乾燥した顆粒をスクリーンに通して、ビンに加える。
【００７６】
７．顆粒外クロスカルメロースナトリウム崩壊剤または顆粒外クロスポビドン崩壊剤を、乾燥した顆粒に添加して混合する。
【００７７】
８．予めスクリーニングしたステアリン酸マグネシウム滑沢剤を、工程７に由来する混合物に添加して混合する。
【００７８】
９．適切なロータリ錠剤プレスを用いて、滑沢化された最終混合物を圧縮する。
【００７９】
ローラ圧縮プロセスとは対照的に、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌの湿式造粒は、２つの物理種しか生成しなかった。（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ塩の不均化物の不在は、水分の存在が、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミドＨＣｌ塩のより多くの不均化を誘導するはずであるので、完全に予想外でありかつ自明でない。実際には、湿式造粒を介してより多くの不均化物が存在することとなると直感的に思い込むが、この選択肢は追求しないこととする。
【００８０】
湿式造粒を介して調製した錠剤は、相当な（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌをもたらしたが、検出可能な量の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基も、検出可能な量の（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１遊離塩基ももたらさなかった。「ＬＯＤ」は、「検出限界」を指し、「＜ＬＯＤ」は、示される材料の量が、あるにしても、検出可能でなかったことを意味する。
【表８】
0006657222.tif 000016
【００８１】
「Ｆ−１ＨＣｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１ＨＣｌである。「ＡｍＨＣｌ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質ＨＣｌである。「Ａｍ  ＦＢ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド非晶質遊離塩基である。「Ｆ−１  ＦＢ」は、（Ｓ）−Ｎ−（３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）−３−（メチルチオ）ピロリジン−３−カルボキサミド結晶形態１遊離塩基である。
【図１】
0006657222.tif 000017
【図２】
0006657222.tif 000018
【図３】
0006657222.tif 000019
【図４】
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