(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（４）で表される化合物を開環する工程を含むことを特徴とする下記式（１）で表される化合物の製造方法。
【化１】
0006766432.tif 000019
〔式（４）中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は有機基を示し、
Ｙは、電子吸引性基を示し、
ｍは、０〜５の整数を示す。〕
【化２】
0006766432.tif 000020
〔式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びｍは前記と同義である。〕
【請求項２】
請求項１に記載の方法で前記式（１）で表される化合物を得て、当該式（１）で表される化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法。
【請求項３】
前記重縮合を塩基性化合物の存在下で行う請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩基性化合物が１級又は２級アミン化合物であり、前記ポリアミノ酸が下記式（５−２）で表されるものである請求項３に記載の製造方法。
【化３】
0006766432.tif 000021
〔式（５−２）中、
Ｒ3は、２級又は３級アミノ基を示し、
ｎは、２以上の整数を示し、
Ｒ1及びＲ2は前記と同義である。〕
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリアミノ酸の製造方法に関する。より詳細には、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸の製造方法及びその合成中間体、並びに当該合成中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ置換ペプチド（ペプトイド）は、アミド間での水素結合を形成せず、ヘリックス構造やシート構造等の高次構造をペプチドよりもとりやすいことから、ペプチド医薬、防汚性材料、細胞培養基材、薬物輸送担体等の分野で新たな機能性材料として注目されており、Ｎ置換ペプチド合成の効率化が望まれている。
【０００３】
一方、ポリアミノ酸の合成法として、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物を得てこれを開環重合させる方法や、溶融塩化合物存在下でアミノ酸を重縮合させる方法（特許文献１）等が知られているものの、いずれも、反応工程が多い、有毒なホスゲンを必要とする、高温で加熱する必要がありラセミ化を引き起こしやすい、或いは工業的生産には向かない等という問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００４−３０７５５８号公報
【特許文献２】特開２００９−７４０３５号公報
【特許文献３】特開２０１５−１２０８７８号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｙａｍａｄａ，Ｓ．；Ｋｏｇａ，Ｋ．；Ｓｕｄｏ，Ａ．；Ｇｏｔｏ，Ｍ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．  Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．ＰＡＲＴ  Ａ：Ｐｏｌｍ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５１，３７２６−３７３１
【非特許文献２】Ｙａｍａｄａ，Ｓ．；Ｓｕｄｏ，Ａ．；Ｇｏｔｏ，Ｍ．；Ｅｎｄｏ，Ｔ．  ＲＳＣ  Ａｄｖ．，２０１４，４，２９８９０−２９８９６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため近年では、ホスゲンを使用せずにポリアミノ酸を製造する方法として、アミノ酸とフェノール誘導体から合成されるアミノ酸カーバメート化合物を重縮合させる方法が提案されている（特許文献２、３、非特許文献１、２）。この方法で用いるカーバメート化合物は、アミノ酸のＮ−カルボキシ無水物と異なり大気中での安定性が高く、この方法によればポリアミノ酸を簡便に製造できるが、この方法のＮ置換ペプチドの製造への応用は未だ検討されていない。
【０００７】
上記のような背景の下、本発明は、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく製造できる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは鋭意検討した結果、Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物を重縮合させることによって、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の＜１＞〜＜７＞を提供するものである。
【００１０】
＜１＞  Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするポリアミノ酸の製造方法（以下、本発明のポリアミノ酸の製造方法とも称する）。
＜２＞  前記Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物が、Ｎ−［（アリールオキシ）カルボニル］−Ｎ−置換アミノ酸である＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞  前記Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物が、下記式（１）で表される化合物である＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
【００１１】
【化１】
0006766432.tif 000002
【００１２】
〔式（１）中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は有機基を示し、
Ｙは、電子吸引性基を示し、
ｍは、０〜５の整数を示す。〕
【００１３】
＜４＞  前記重縮合を塩基性化合物の存在下で行う＜３＞に記載の製造方法。
＜５＞  前記塩基性化合物が１級又は２級アミン化合物であり、前記ポリアミノ酸が下記式（５−２）で表されるものである＜４＞に記載の製造方法。
【００１４】
【化２】
0006766432.tif 000003
【００１５】
〔式（５−２）中、
Ｒ3は、２級又は３級アミノ基を示し、
ｎは、２以上の整数を示し、
Ｒ1及びＲ2は前記と同義である。〕
【００１６】
＜６＞  下記式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも称する）。
【００１７】
【化３】
0006766432.tif 000004
【００１８】
〔式（１）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びｍは前記と同義である。〕
【００１９】
＜７＞  下記式（４）で表される化合物を開環する工程を含むことを特徴とする化合物（１）の製造方法。
【００２０】
【化４】
0006766432.tif 000005
【００２１】
〔式（４）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｙ及びｍは前記と同義である。〕
【発明の効果】
【００２２】
本発明のポリアミノ酸の製造方法によれば、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸を簡便に且つ収率よく製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】ポリ（Ｎ−メチルアラニン）のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳスペクトルを示す図である。
【図２】ポリ（Ｎ−メチルアラニン）のＣＤスペクトルを示す図である。
【図３】６０℃で重合させた場合のモノマーとＮＣＡの転化率を示す図である。
【図４】８０℃で重合させた場合のモノマーとＮＣＡの転化率を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
＜ポリアミノ酸の製造方法＞
本発明のポリアミノ酸の製造方法は、Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物を重縮合させる工程を含むことを特徴とするものである。本明細書において、「ポリアミノ酸」は、Ｎ置換ペプチドや、ペプチドとＮ置換ペプチドの共重合物等を包含する概念である。本発明によればＮ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸を製造できる。
【００２５】
本明細書において、「Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物」とは、アミノ酸カーバメート化合物のウレタン結合中の窒素原子に置換基を有するものを意味する。なお、Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物に光学異性体が存在する場合はいずれの光学異性体であってもよく、また、１種の光学異性体を単独で用いても、複数の光学異性体を組み合わせて用いてもよい。
Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物としては、反応効率の観点から、Ｎ−［（アリールオキシ）カルボニル］−Ｎ−置換アミノ酸が好ましい。また、この化合物において、カルボニル基と結合している「アリールオキシ基」としては、反応効率の観点から、下記式（Ａ）で表される基が好ましい。
Ｎ−置換アミノ酸カーバメート化合物の中では、反応効率の観点から、下記式（１）で表される化合物が特に好ましい。
【００２６】
【化５】
0006766432.tif 000006
【００２７】
〔式（Ａ）中、
Ｙは、電子吸引性基を示し、
ｍは、０〜５の整数を示し、
＊は、結合手を示す。〕
【００２８】
【化６】
0006766432.tif 000007
【００２９】
〔式（１）中、
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は有機基を示し、
Ｙ及びｍは、前記と同義である。〕
【００３０】
式（Ａ）及び式（１）中、Ｙで示される電子吸引性基としては、例えば、ニトロ基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；パーフルオロアルキル基、パークロロアルキル基等のハロアルキル基（ここで、アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝状又は環状の飽和又は不飽和アルキル基等が挙げられる。）；アセチル基；シアノ基；ベンゾイル基等が挙げられる。これらの中では、ニトロ基が好ましい。なお、ｍが２〜５の整数の場合、ｍ個のＹは同一でも異なっていてもよい。
また、式（Ａ）及び式（１）中、ｍは０〜５の整数を示すが、０〜２の整数が好ましく、０がより好ましい。
【００３１】
式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又は有機基を示す。
Ｒ1及びＲ2で示される有機基としては、置換又は非置換の炭化水素基、置換又は非置換のヘテロ環基等が挙げられる。
【００３２】
Ｒ1及びＲ2で示される炭化水素基は、直鎖状、分岐鎖状、環状のいずれでもよく、また、飽和炭化水素基、不飽和炭化水素基のいずれでもよい。炭化水素基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基が好ましい。
Ｒ1及びＲ2で示されるアルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。当該アルキル基の炭素数は、好ましくは１〜２０であり、より好ましくは１〜１２であり、特に好ましくは１〜６である。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。シクロアルキル基の炭素数は、好ましくは３〜１２であり、より好ましくは３〜６である。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。アリール基の炭素数は、好ましくは６〜１０である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。アラルキル基としては、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基、ジＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキル基が好ましく、Ｃ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル基、ジＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキル基がより好ましい。アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００３３】
また、炭化水素基に置換し得る基としては、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルバモイル基、アミノ基、これら置換基が保護された基が挙げられる。当該保護された基としては、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基、トリアリールアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキルオキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボキシアミノ基等が挙げられる。
上記アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基等のＣ1-6アルコキシ基が挙げられる。アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルオキシ基が挙げられる。アルキルチオ基としては、メチルチオ基等のＣ1-6アルキルチオ基が挙げられる。アラルキルチオ基としては、ベンジルチオ基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルチオ基が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等のＣ1-6アルコキシカルボニル基が挙げられる。アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基等のＣ1-6アルキルスルフィニル基が挙げられる。アラルキルスルフィニル基としては、ベンジルスルフィニル基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルスルフィニル基が挙げられる。アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基等のＣ1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。アラルキルスルホニル基としては、ベンジルスルホニル基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルスルホニル基が挙げられる。トリアリールアルキルカルバモイル基としては、トリチルカルバモイル基等のトリＣ6-10アリール−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基が挙げられる。アルコキシカルボニルアミノ基としては、ブトキシカルボニルアミノ基等のＣ1-6アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。アラルキルオキシカルボニルアミノ基としては、ベンジルオキシカルボニルアミノ基等のＣ6-10アリール−Ｃ1-3アルキルオキシカルボニルアミノ基が挙げられる。アルカノイルアミノ基としては、アセチルアミノ基等のＣ2-7アルカノイルアミノ基が挙げられる。アリールカルボキシアミノ基としては、ベンゾイルアミノ基等のＣ6-10アリールカルボキシアミノ基が挙げられる。
【００３４】
Ｒ1及びＲ2で示されるヘテロ環基としては、インドリル基、ピロリジニル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ジヒドロキノリニル基等が挙げられる。ヘテロ環基に置換し得る基としては、上記炭化水素基に置換し得る基の他、アルキル基が挙げられる。当該アルキル基としては炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。
【００３５】
なお、Ｒ1及びＲ2における置換基の置換位置及び個数は任意であるが、その個数は、好ましくは１又は２である。また、Ｒ1及びＲ2がアミノ基を含む場合に当該アミノ基を保護せずポリアミノ酸を製造したときは、デンドロン構造やハイパーブランチ構造のポリアミノ酸を製造することも可能である。
【００３６】
Ｒ1としては、水素原子、置換又は非置換の炭化水素基が好ましく、水素原子、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアリール基、置換又は非置換のアラルキル基がより好ましく、水素原子、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基が更に好ましく、水素原子、メチル基、ヒドロキシジフェニルメチル基（−Ｃ（ＯＨ）（Ｃ6Ｈ5）2）が更に好ましく、水素原子が特に好ましい。
Ｒ2としては、水素原子、置換又は非置換の炭化水素基が好ましく、水素原子、置換又は非置換のアルキル基、置換又は非置換のアラルキル基がより好ましい。Ｒ2で示されるアルキル基に置換し得る基としては、アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アラルキルオキシカルボニル基、トリアリールアルキルカルバモイル基、アルキルスルフィニル基、アラルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アラルキルスルホニル基が好ましく、また、Ｒ2で示されるアラルキル基に置換し得る基としては、アラルキルオキシ基が好ましい。このようなＲ2の中でも、水素原子、下記式（ｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）で表される基が更に好ましく、水素原子、下記式（ｉ）〜（ｘｉｖ）で表される基が更に好ましく、水素原子、下記式（ｉ）〜（ｉｘ）で表される基が更に好ましく、水素原子、下記式（ｉ）〜（ｖ）で表される基が特に好ましい。なお、式（ｉ）〜（ｘｖｉｉｉ）中、＊は結合手を示す。
【００３７】
【化７】
0006766432.tif 000008
【００３８】
本発明のポリアミノ酸の製造方法としては、反応効率の観点から、以下の工程３を含む方法が好ましく、工程２及び３を含む方法がより好ましく、工程１〜３を含む方法が特に好ましい。
【００３９】
【化８】
0006766432.tif 000009
【００４０】
〔式中、ｎは、２以上の整数を示し、その他の各記号は前記と同義である。〕
【００４１】
＜工程１＞
工程１は、アミノ酸カーバメート化合物（２）とアルデヒド（３）を反応させ、オキサゾリジノン誘導体（４）を得る工程である。
【００４２】
アミノ酸カーバメート化合物（２）としては、天然アミノ酸のカーバメート化合物でも非天然アミノ酸のカーバメート化合物でもよく、また、活性水素置換アミノ酸のカーバメート化合物等であってもよい。非天然アミノ酸としては、天然アミノ酸のＤ−異性体が挙げられる。
アミノ酸カーバメート化合物（２）としては、具体的には、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−イソロイシン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−グリシン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−フェニルアラニン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−チロシン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−γ−ベンジル−グルタメート、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−β−ベンジル−アスパルテート、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−メチオニン、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−ロイシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−アラニン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−イソロイシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−グリシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−バリン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−フェニルアラニン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−チロシン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−γ−ベンジル−グルタメート、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−β−ベンジル−アスパルテート、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−メチオニン、Ｎ−（４−ニトロフェノキシカルボニル）−ロイシン等が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
アミノ酸カーバメート化合物（２）は、Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．ＰＡＲＴ  Ａ：Ｐｏｌｍ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，５１，３７２６−３７３１、ＲＳＣ  Ａｄｖ．，２０１４，４，２９８９０−２９８９６、国際公開第１０／０２３８９２号パンフレット、特開２００９−７４０３５号公報、特開２０１５−１２０８７８号公報等を参考にして合成することができる。
【００４３】
アルデヒド（３）としては、ホルムアルデヒドやその重合物、アセトアルデヒド、ベンジルアルデヒド等が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
アルデヒド（３）の使用量は、アミノ酸カーバメート化合物（２）１モルに対し、通常１〜５モル程度であり、好ましくは２〜３モルである。
【００４４】
また、工程１は、酸触媒の存在下で行うのが好ましい。酸触媒としては、ブレンステッド酸が好ましく、具体的には、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
酸触媒の使用量は、アミノ酸カーバメート化合物（２）１モルに対し、通常０．００１〜１モル程度であり、好ましくは０．０１〜０．１モルである。
【００４５】
また、工程１は、通常、溶媒の存在下で行われる。斯かる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族アルカン系溶媒；シクロヘキサン、シクロヘプタン等のシクロアルカン系溶媒が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、アミノ酸カーバメート化合物（２）とアルデヒド（３）の合計量１００質量部に対し、通常１００〜１００００質量部であり、好ましくは５００〜２０００質量部である。
【００４６】
また、工程１の反応温度は、溶媒の沸点以下で適宜選択すればよいが、好ましくは１００〜１３０℃である。また、反応時間は、好ましくは１０〜２０時間である。
【００４７】
＜工程２＞
工程２は、オキサゾリジノン誘導体（４）を開環し、化合物（１）を得る工程である。
【００４８】
工程２は、還元剤の存在下で行うのが好ましい。還元剤としては、トリエチルシラン等のトリアルキルシランが挙げられる。
還元剤の使用量は、オキサゾリジノン誘導体（４）１モルに対し、通常１〜１０モル程度であり、好ましくは１〜３モルである。
また、工程２は、上記還元剤とともに酸触媒を用いるのが好ましい。酸触媒としては、上記工程１で使用される酸触媒と同様のものが挙げられる。
酸触媒の使用量は、オキサゾリジノン誘導体（４）１モルに対し、通常１〜５０モル程度であり、好ましくは１０〜２０モルである。
【００４９】
また、工程２は、通常、溶媒の存在下で行われる。斯かる溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロアルカン系溶媒；ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；メチルエチルケトン、アセトン等のケトン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；テトラヒドロフラン、シクロペンタンモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒が挙げられる。これらは１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、オキサゾリジノン誘導体（４）１００質量部に対し、通常１００〜１００００質量部であり、好ましくは５００〜１０００質量部である。
【００５０】
また、工程２の反応温度は、溶媒の沸点以下で適宜選択すればよいが、好ましくは２０〜３０℃である。また、反応時間は、好ましくは１０〜２０時間である。
【００５１】
また、斯かる工程２で得られる化合物（１）は新規化合物である。斯かる化合物（１）は、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸の合成中間体として有用である。また、工程２（好ましくは工程１及び２）を含む化合物（１）の製造方法によれば、Ｎ置換ペプチド鎖を有するポリアミノ酸の製造に有用な合成中間体を簡便に且つ収率よく得ることができる。
【００５２】
＜工程３＞
工程３は、化合物（１）を重縮合させ、ポリアミノ酸（５）を得る工程である。化合物（１）に加熱処理等を行うことにより、フェノール類（６）と二酸化炭素が脱離して、アミド結合が形成され、ポリアミノ酸（５）が生成する。
【００５３】
ここで、式（５）中、ｎは２以上の整数を示すが、重合体は通常、分子量分布を有しているため、ポリアミノ酸（５）はｎ＝２〜５０００００程度の整数を有する成分の集合体である。
ポリアミノ酸（５）の数平均分子量（Ｍn）としては、１００〜５０００００が好ましく、３００〜５００００がより好ましく、５００〜１００００が更に好ましく、８００〜５０００が特に好ましい。ポリアミノ酸（５）の分子量分布（Ｍw／Ｍn）としては、１．０〜５．０が好ましく、１．０５〜２．０がより好ましい。
なお、上記数平均分子量（Ｍn）、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）等により測定することができる。
【００５４】
また、工程３においては、化合物（１）とともに、化合物（１）以外のモノマーを共重合させてもよい。当該モノマーとしては、例えば、アミノ酸カーバメート化合物（２）が挙げられる。これにより、ペプチドとＮ置換ペプチドの共重合物を得ることができる。
【００５５】
また、工程３は溶媒存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒存在下で行うのが好ましい。斯かる溶媒は、工程２で使用される溶媒と同様のものを用いればよいが、高い収率を得る観点及び十分な分子量を与える観点から、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒が好ましく、アミド系溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、高い収率を得る観点及び十分な分子量を与える観点から、溶媒に対する化合物（１）の濃度が、０．０１〜２０ｍｏｌ／Ｌとなる量が好ましく、０．１〜１０ｍｏｌ／Ｌとなる量がより好ましく、０．５〜５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、１〜５ｍｏｌ／Ｌとなる量が更に好ましく、１．５〜５ｍｏｌ／Ｌとなる量が特に好ましい。
【００５６】
また、工程３は、反応効率の観点から、塩基性化合物存在下で行うのが好ましい。
上記塩基性化合物としては、例えば、モレキュラーシーブ等のゼオライト類；炭酸水素ナトリウム等の塩基性アルカリ金属塩類；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の３級アミン化合物；ピリジン等の芳香族アミン化合物；メチルピロリドン、ポリビニルピロリドン等のピロリドン化合物；１級又は２級アミン化合物；塩基性基含有高分子化合物等が挙げられる。
これらの中でも、１級又は２級アミン化合物、塩基性基含有高分子化合物が好ましく、１級又は２級アミン化合物が特に好ましい。１級又は２級アミン化合物や塩基性基含有高分子化合物は開始剤としても作用し、１級又は２級アミン化合物や塩基性基含有高分子化合物を塩基性化合物として用いた場合には、温和な条件下短時間で収率よく目的化合物を得ることができる。
【００５７】
（１級又は２級アミン化合物）
１級又は２級アミン化合物としては、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミン；環状アミン；アニリン等の芳香族アミン等が挙げられ、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンが好ましい。斯かる炭化水素基の炭素数は、好ましくは１〜１２であり、より好ましくは１〜６である。炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を有する１級又は２級アミンの好適な具体例としては、Ｃ1-24アルキルアミン、ＮＨ2−（ＲaＮＨ）t−Ｈで表されるアミンが挙げられる（Ｒaは、炭素数１〜２４の直鎖状又は分岐鎖状のアルカンジイル基を示し、ｔは、１〜１０の整数を示す。なお、ｔが２〜１０の整数の場合、ｔ個のＲaは同一でも異なっていてもよい。）。Ｃ1-24アルキルアミンとしては、Ｃ1-12アルキルアミンが好ましく、Ｃ1-6アルキルアミンがより好ましい。Ｃ1-24アルキルアミンとしては、具体的には、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン等が挙げられる。また、Ｒaで示されるアルカンジイル基の炭素数は、好ましくは１〜１２であり、より好ましくは１〜６であり、特に好ましくは１〜３である。ＮＨ2−（ＲaＮＨ）t−Ｈで表されるアミンとしては、具体的には、トリエチレンテトラミン等が挙げられる。
【００５８】
また、上記１級又は２級アミン化合物として、重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いてもよい。重合性不飽和結合としては、ビニル基、アリル基、（メタ）アクリロイル基等が挙げられるが、好ましくはビニル基、アリル基である。
重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物としては、Ｎ−ビニルアニリン、Ｎ−アリルアニリン、４−アミノスチレン、４−ビニルベンジルアミン、２−イソプロペニルアニリン等の重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物の他、アリルアミン、アリルシクロペンチルアミン、アリルシクロヘキシルアミン等が挙げられる。これらの中では、重合性不飽和結合と芳香環とを有する１級又は２級アミン化合物が好ましく、重合性不飽和結合とベンゼン環とを有する１級又は２級アミン化合物がより好ましい。
【００５９】
そして、塩基性化合物として、１級又は２級アミン化合物を用いた場合、下記式に示されるように、１級又は２級アミン化合物に由来する２級又は３級アミノ基を末端に有するポリアミノ酸（５−２）が得られる。斯かるポリアミノ酸（５−２）はＣ末端にアミド結合を有する。
【００６０】
【化９】
0006766432.tif 000010
【００６１】
〔式中、Ｒ3は、２級又は３級アミノ基を示す（なお、１級又は２級アミン化合物として重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いた場合、Ｒ3は、重合性不飽和結合を有する２級又は３級アミノ基である）。その他の各記号は前記と同義である。〕
【００６２】
なお、上記１級又は２級アミン化合物として重合性不飽和結合を有する１級又は２級アミン化合物を用いた場合に得られるポリアミノ酸（以下、重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸ともいう）は、重合性不飽和結合を有するため、マクロモノマーとして用いることもできる。重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸の重合は、アゾ系開始剤等の重合開始剤を用いて常法に従い行えばよい。重合性不飽和結合含有ポリアミノ酸の重合反応に使用される溶媒としては、工程２で使用できるものと同様のものが挙げられ、反応時間は通常１〜９６時間程度であり、反応温度は通常２０〜１００℃程度である。斯かる重合反応により、ポリアミノ酸系グラフト共重合体を得ることができる。
【００６３】
（塩基性基含有高分子化合物）
また、上記塩基性基含有高分子化合物としては、塩基性基を末端又は側鎖に有する高分子化合物が好ましい。斯かる塩基性基としては、アミノ基が好ましく、１級又は２級アミノ基がより好ましい。塩基性基含有高分子化合物としては、例えば、下記式（７）で表されるものが挙げられる。
【００６４】
【化１０】
0006766432.tif 000011
【００６５】
〔式（７）中、Ｒ4は、アミン化合物のアミノ基が結合した骨格部分の有機連鎖セグメントを示し、Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、アミノ基の窒素原子に結合した水素原子又は有機基を示し、ｐは、有機連鎖セグメントに結合したアミノ基の数を示す。〕
【００６６】
上記塩基性基を末端に有する高分子化合物としては、末端アミノ基置換ポリエチレングリコール、末端アミノ基置換ポリプロピレングリコール、末端アミノ基置換液状ゴム類等の片末端又は両末端にアミノ基を有する高分子化合物が好適な具体例として挙げられる。
また、上記塩基性基を側鎖に有する高分子化合物としては、キトサン等のアミノ基を側鎖に有する高分子化合物が好適な具体例として挙げられる。
【００６７】
塩基性基含有高分子化合物を塩基性化合物として用いた場合、ポリアミノ酸系共重合体が得られる。特に、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、また、塩基性基含有高分子化合物として塩基性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
【００６８】
また、工程３は、上記塩基性化合物に換えて有機酸化合物の存在下で行うこともできる。下記式で例示されるように、有機酸化合物（例えばカルボン酸類）は化合物（１）と反応し、脱炭酸反応の後、新たなアミド結合とカルボキシ基、更にフェノール類を生成する。ここで新たに生成したカルボキシ基は、他のカーバメート化合物を攻撃し、重合を継続する。新たに生成した重合体中の酸無水物結合は脱炭酸反応によってアミド結合に変換される。
【００６９】
【化１１】
0006766432.tif 000012
【００７０】
〔式中、Ｒ7は、有機酸化合物のカルボキシ基が結合した骨格部分の有機基又は有機連鎖セグメントを示し、その他の各記号は前記と同義である。〕
【００７１】
上記有機酸化合物は、カルボキシ基、リン酸基、スルホ基等を分子内に有する有機酸化合物であればよいが、カルボキシ基を少なくとも１つ以上有する脂肪族カルボン酸や芳香族カルボン酸；酸性基含有高分子化合物等が挙げられる。
【００７２】
上記酸性基含有高分子化合物としては、酸性基を末端又は側鎖に有する高分子化合物が好ましい。斯かる酸性基としては、カルボキシ基、リン酸基、スルホ基が好ましい。酸性基含有高分子化合物としては、例えば、下記式（８）で表されるものが挙げられる。
【００７３】
【化１２】
0006766432.tif 000013
【００７４】
〔式（８）中、Ｒ8は、有機酸化合物のカルボキシ基が結合した骨格部分の有機連鎖セグメントを示し、ｑは、有機連鎖セグメントに結合したカルボキシ基の数を示す。〕
【００７５】
上記酸性基を末端に有する高分子化合物としては、末端カルボキシ基ポリエチレングリコール、末端カルボキシ基ポリエステル等の片末端又は両末端にカルボキシ基を有するポリカルボン酸が好適な具体例として挙げられる。
また、上記酸性基を側鎖に有する高分子化合物としては、ポリ（メタ）アクリル酸等のカルボキシ基を側鎖に有するポリカルボン酸が好適な具体例として挙げられる。
【００７６】
酸性基含有高分子化合物を有機酸化合物として用いた場合、ポリアミノ酸系共重合体が得られる。特に、酸性基含有高分子化合物として酸性基を末端に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系ブロック共重合体が得られ、酸性基含有高分子化合物として酸性基を側鎖に有する高分子化合物を用いた場合は、有機連鎖セグメントを有する、ポリアミノ酸系グラフト共重合体が得られる。
【００７７】
上記塩基性化合物又は有機酸化合物の使用量は、化合物（１）１モルに対し、０．００１〜１モルが好ましく、０．０１〜０．１モルがより好ましい。
なお、塩基性基含有高分子化合物又は酸性基含有高分子化合物を使用する場合、これらの数平均分子量（Ｍn）は、好ましくは１０００〜１００００であり、分子量分布（Ｍw／Ｍn）は好ましくは１．０〜２．０である。
【００７８】
また、工程３の重合温度は、好ましくは１０℃以上、より好ましくは４０℃以上、更に好ましくは５０℃以上、特に好ましくは５５℃以上であり、また、高い収率を得る観点及び十分な分子量を与える観点から、好ましくは１２０℃以下、より好ましくは９０℃以下、更に好ましくは８０℃以下、更に好ましくは７５℃以下、特に好ましくは６５℃以下である。本発明の製造方法によれば、斯様な温和な条件下で、目的とする化合物を収率よく得ることができる。
また、工程３の反応時間は、好ましくは１時間以上、より好ましくは３時間以上、更に好ましくは１２時間以上、特に好ましくは１８時間以上であり、また、高い収率を得る観点及び十分な分子量を与える観点から、好ましくは２００時間以下、より好ましくは１００時間以下、更に好ましくは５０時間以下、更に好ましくは４０時間以下、特に好ましくは３２時間以下である。本発明の製造方法によれば、斯様な短時間で、目的とする化合物を収率よく得ることができる。
【００７９】
なお、上記各工程において、各反応生成物の単離は、必要に応じて、ろ過、洗浄、乾燥、再結晶、再沈殿、透析、遠心分離、各種溶媒による抽出、中和、クロマトグラフィー等の通常の手段を適宜組み合わせて行えばよい。
【００８０】
そして、本発明の製造方法により得られるポリアミノ酸は、ヘリックス構造やシート構造等の高次構造をペプチドよりもとりやすく、また、水溶性が高い。また、当該ポリアミノ酸は、ペプチド医薬、防汚性材料、細胞培養基材、薬物輸送担体等の分野における機能性材料として有用である。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８２】
合成例１  Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−アラニンの合成
以下の合成経路にしたがって、Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−アラニンを合成した。
【００８３】
【化１３】
0006766432.tif 000014
【００８４】
Ｌ−アラニン（１７．８ｇ）と水酸化テトラブチルアンモニウム（１５４．１ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮後、ジフェニルカーボナート（４２．８ｇ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを２〜３に調整し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。この溶液を減圧下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３→１／０）により精製後、酢酸エチルとヘキサンを用いた再結晶により標題化合物（２６．０ｇ）を得た（収率６２％）。融点は１１２−１１３℃。
得られたＮ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−アラニンについて、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００）、及びＩＲ（測定装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｎｉｃｏｌｅｔ製ｉＳ１０）を測定した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm) : 1.50-1.60 (m, 3H), 4.42-4.54 (m,1H),5.66 (d,1H,J = 7.6 Hz),7.08-7.15 (m,2H),7.16-7.24 (m,1H),7.31-7.39 (m,2H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 18.47, 49.76, 121.67, 125.71, 129.46, 150.78, 154.27, 177.73
IR(neat, cm-1):3297,2995,1696,1524,1491,1240,1211,1175,1157,687
【００８５】
合成例２  Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンの合成
以下の合成経路にしたがって、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンを合成した。
【００８６】
【化１４】
0006766432.tif 000015
【００８７】
（１）Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（１０ｇ）、パラホルムアルデヒド（３．２ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（９１ｍｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、共沸蒸留により生成する水を取り除きながら１２時間還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を一度濾過して減圧濃縮後、酢酸エチルとヘキサンを用いて再結晶した。目的化合物は白色結晶として８．７ｇ得られた（収率８２％）。融点は７６℃。
得られた化合物について、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００）、及びＩＲ（測定装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ１０）を測定した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm) :1.50-1.80(s, 3H), 4.30-4.60(m, 1H), 5.25-5.75 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.35-7.44(m, 2H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3, δ, ppm): 16.30, 17.24, 51.05, 121.50, 126.28, 129.69, 150.31, 172.61
IR(neat, cm-1):1801, 1722, 1386, 1372, 1241, 1196, 1172, 1030, 987, 777, 753, 731, 691
（２）上記で得たＮ−（フェノキシカルボニル）−４−メチルオキサゾリジノン（２．０ｇ）とトリエチルシラン（１．４４ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、室温で１５時間撹拌した。溶液を減圧濃縮後、シリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）により精製後、酢酸エチルとヘキサンを用いた再結晶により標題化合物（１．８ｇ）を得た（収率９０％）。融点は１０８−１１２℃。
得られたＮ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンについて、1Ｈ  ＮＭＲ、13Ｃ  ＮＭＲ（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００）、及びＩＲ（測定装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ１０）を測定した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, mixture of rotamers, δ, ppm) : 1.52/1.57 (d, total 3H, J = 7.6/7.2 Hz, ratio 63:37), 3.00/3.08 (s, total 3H, ratio 37:63), 4.85-4.95 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 7.16-7.7.23 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H)
13C NMR(100 MHz, CDCl3, mixture of rotamers, δ, ppm), 14.69, 15.31, 31.22, 31.41, 54.63, 54.87, 121.82, 125.62, 129.41, 151.24, 151.36, 154.78, 155.54, 177.21, 177.25
IR(neat, cm-1):3167, 1737, 1678, 1593, 1457, 1394, 1365, 1318, 1189, 1165, 1096, 824, 754, 693
【００８８】
合成例３  ポリ（Ｎ−メチルアラニン）の合成
以下の合成経路にしたがって、ポリ（Ｎ−メチルアラニン）を合成した。
【００８９】
【化１５】
0006766432.tif 000016
【００９０】
Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニン（２２４ｍｇ、モノマー濃度０．５Ｍ）とｎ−ブチルアミン（５μＬ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した後、系内をアルゴンに置換後に６０℃で４８時間撹拌した。重合終了後、溶液を、再生セルロース膜（ＭＷＣＯ：５００）を用いて水で洗浄後、凍結乾燥することにより、標題化合物を回収した。この反応の転化率、収率、得られたポリマーのＭｎ、Ｍｗ／Ｍｎを表１に示す。転化率、Ｍｎ、Ｍｗ／Ｍｎの測定条件は以下に示すとおりである。
【００９１】
＜転化率＞
重合終了時に反応溶液をサンプリングし、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにより以下の条件で算出した。
測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００
内部標準物質：ＴＭＳ
溶媒：ＣＤＣｌ3
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm) : 1.10-1.60 (br, 3H), 2.60-3.30 (br, 3H), 4.10-6.20 (br, 1H)
【００９２】
＜Ｍｎ（数平均分子量）及びＭｗ／Ｍｎ（分子量分布）＞
数平均分子量（Ｍn）及び分子量分布（Ｍw／Ｍn）は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を用いて測定した。
具体的には、ポリマーを、１０ｍＭのＬｉＢｒを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ・温度４０℃のＳＥＣに充填し、溶出時間を測定した後、ポリスチレンスタンダードの検量線を元にＭn及びＭw／Ｍnを求めた。容離液には１０ｍＭのＬｉＢｒを含むＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いた。
測定装置：ＴＯＳＯＨ製ＨＬＣ−８２２０
カラム：ＳｕｐｅｒＡＷ４０００（φ＝６μｍ），Ｓｕｐｅｒ−ＡＷ３０００（φ＝４μｍ），Ｓｕｐｅｒ−ＡＷ２５００（φ＝４μｍ）
【００９３】
また、得られたポリ（Ｎ−メチルアラニン）について、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳスペクトル、ＣＤスペクトル、ＩＲスペクトルを以下の条件で測定した。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳスペクトルを図１に示し、ＣＤスペクトルを図２に示す。
【００９４】
＜ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳスペクトル＞
以下の条件で測定した。
測定装置：ＡＸＩＭＡ  Ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ製）
マトリックス試薬：ＣＨＣＡ
＜ＣＤスペクトル＞
濃度が０．０２ｍｇ／ｍＬとなるように試料と水を混合し、この溶液を光路長１０ｍｍのセルに注入し、Ｊ−１５００（ＪＡＳＣＯ製）を使用して、温度２０℃、分解能０．２ｎｍ、走査速度５０ｎｍ／ｍｉｎ、積分回数１回にて測定した。
＜ＩＲスペクトル＞
Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ１０（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を用いて６００ｃｍ-1から４０００ｃｍ-1の領域で測定した。
IR (cm-1): 3477, 2981, 2936, 2427, 1625, 1575, 1480, 1398, 1271, 1074
【００９５】
合成例４〜合成例７  ポリ（Ｎ−メチルアラニン）の合成
Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンの使用量、重合温度、重合時間を表１に示したものに変更した以外は合成例３と同様にして、ポリ（Ｎ−メチルアラニン）を合成した。
また、この反応の転化率、収率、得られたポリマーのＭｎ、Ｍｗ／Ｍｎを合成例３と同様にして測定した。測定結果を表１に示す。
【００９６】
【表１】
0006766432.tif 000017
【００９７】
試験例１  転化率の追跡
合成例３と同様にして重合反応を行い、この反応中、反応開始から０分経過後、３０分経過後、１時間経過後、２時間経過後、３時間経過後、４時間経過後、５時間経過後、６時間経過後、９時間経過後に反応溶液をサンプリングし、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００、内部標準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）によりＮ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンの転化率とＮＣＡの転化率を追跡した。結果を図３（重合温度：６０℃）に示す。
【００９８】
試験例２  転化率の追跡
合成例５と同様にして重合反応を行い、この反応中、反応開始から０分経過後、３０分経過後、６０分経過後、９０分経過後、２時間経過後、３時間経過後、４時間経過後、５時間経過後、６時間経過後、９時間経過後に反応溶液をサンプリングし、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００、内部標準物質：ＴＭＳ、溶媒：ＣＤＣｌ3）によりＮ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニンの転化率とＮＣＡの転化率を追跡した。結果を図４（重合温度：８０℃）に示す。
【００９９】
試験例３  溶解性試験
合成例６で得たポリ（Ｎ−メチルアラニン）１ｍｇと各種溶媒１ｍＬを混合し、溶解性を確認した。水及びジメチルスルホキシドでは完全に溶解した。メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランでは一部溶け残りが生じたが、水１ｍＬを更に加えた混合溶媒では完全に溶解した。この結果から、合成例６で得たポリ（Ｎ−メチルアラニン）は水溶性が高いことがわかった。
【０１００】
合成例８  Ｌ−アラニンとＮ−メチルアラニンの共重合体の合成
以下の合成経路にしたがって、Ｌ−アラニンとＮ−メチルアラニンの共重合体を合成した。
【０１０１】
【化１６】
0006766432.tif 000018
【０１０２】
Ｎ−（フェノキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２０９．２ｍｇ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（フェノキシカルボニル）−アラニン（２２３．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解した後、ｎ−ブチルアミン（１０μＬ）を加え、系内をアルゴンに置換後に６０℃で４８時間撹拌した。重合終了後、ジエチルエーテルを用いて再沈殿を行い、ジエチルエーテル不溶部を回収した。ジエチルエーテル可溶部はシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→メタノール）によりフェノールを分離して回収した。
得られた共重合体について、1Ｈ  ＮＭＲ（測定装置：ＪＥＯＬ製ＥＣＳ−４００）、ＩＲ（測定装置：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製Ｎｉｃｏｌｅｔ  ｉＳ１０）を測定した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3, δ, ppm, composition ratio: 47/53, アラニン/Ｎ−メチルアラニン) : 1.20-1.80 (br, 13H), 2.80-3.60 (br, 7H), 4.10-5.50 (br, 4H)
IR(neat, cm-1): 3274, 2936, 1624, 1533, 1455, 1077
【図１】
0006766432.tif 000022
【図２】
0006766432.tif 000023
【図３】
0006766432.tif 000024
【図４】
0006766432.tif 000025