(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
間質性膀胱炎の疼痛の治療剤又は予防剤であって、下記化学構造式：
【化１】
0006775699.tif 000010
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、治療剤又は予防剤。
【請求項２】
疼痛が中程度の痛み、中程度から重度の痛み又は重度の痛みである、請求項１に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項３】
製薬上許容される塩が、一塩酸塩である、請求項１又は２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項４】
化合物又はその製薬上許容される塩を経口で投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項５】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項６】
化合物又はその製薬上許容される塩を５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量で経口投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項７】
化合物又はその製薬上許容される塩を化合物の５０〜４００ｍｇに相当する用量で経口投与する、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項８】
化合物又はその製薬上許容される塩を化合物の５０〜２００ｍｇに相当する用量で経口投与する、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項９】
化合物又はその製薬上許容される塩を化合物の７５〜２００ｍｇに相当する用量で経口投与する、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
化合物又はその製薬上許容される塩を化合物の７５〜１５０ｍｇに相当する用量で経口投与する、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１１】
化合物又はその製薬上許容される塩を化合物の７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ又は１５０ｍｇに相当する用量で経口投与する、請求項６に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１２】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与し、少なくとも１２週間の間、１００ｎｇ／ｍＬ〜５５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１３】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与し、少なくとも１２週間の間、１００ｎｇ／ｍＬ〜１５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１４】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与し、少なくとも１２週間の間、１５０ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１５】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与し、少なくとも１２週間の間、２５０ｎｇ／ｍＬ〜３５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１６】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与し、少なくとも１２週間の間、３００ｎｇ／ｍＬ〜５５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす、請求項１２に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１７】
間質性膀胱炎の治療剤又は予防剤であって、下記化学構造式：
【化２】
0006775699.tif 000011
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
間質性膀胱炎が頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、過敏性膀胱、膀胱不快感、膀胱痛及び膀胱の炎症からなる群から選択される少なくとも一つの間質性膀胱炎の症状を特徴とする請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
間質性膀胱炎が、ハンナ型及び非ハンナ型の間質性膀胱炎からなる群から選択される、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
製薬上許容される塩が、一塩酸塩である、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
化合物又はその製薬上許容される塩を経口で投与する、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２２】
化合物又はその製薬上許容される塩を１日１回投与する、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２３】
有痛性膀胱症候群、膀胱痛症候群及び慢性骨盤痛症候群からなる群から選択される少なくともひとつの疾患の治療剤又は予防剤であって、下記化学構造式：
【化３】
0006775699.tif 000012
で示される化合物又はその製薬上許容される塩を含む、治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
製薬上許容される塩が、一塩酸塩である、請求項２３に記載の治療剤又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１８年５月２５日出願の日本出願番号特願２０１８−１００６７１、２０１８年１２月２８日出願の日本出願番号特願２０１８−２４６３９２及び２０１９年４月１８日出願の米国仮出願番号６２／８３５，６７５号に対する優先権を主張する。先行出願の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、疼痛又は間質性膀胱炎の治療剤又は予防剤としての、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド又はその製薬上許容される塩の医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
痛みのシグナルは、生理学的には、生体の警告系として重要な役割を担っているが、「病的な」痛みは生体に悪影響を及ぼし、生活の質を低下させる。疼痛の治療には、オピオイド（モルヒネなどの麻薬性鎮痛薬）、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、アセトアミノフェン及びデュロキセチンやプレガバリンなどの他の薬剤が用いられる。しかし、現在の鎮痛剤による痛みの管理は十分ではない。またオピオイドは、最も効果的な鎮痛剤であると考えられているが、多くの国で、濫用、依存性及び過剰摂取の蔓延の拡大に関わっている。
【０００４】
間質性膀胱炎は、膀胱の非特異的な慢性炎症を伴い、頻尿、尿意亢進、尿意切迫感及び／又は膀胱痛などの症状を呈する疾患であり、生活の質の著しい低下をもたらす。痛みを伴う間質性膀胱炎又は間質性膀胱炎の疑いのある状態は、有痛性膀胱症候群、膀胱痛症候群、慢性骨盤痛症候群などに含まれることもある。間質性膀胱炎の一つの診断基準としては、（１）頻尿、過知覚膀胱及び／又は膀胱痛のような下部尿路症状を有すること、（２）内視鏡下でハンナ潰瘍及び／又は膀胱拡張術後の出血により膀胱の病変が確認できること及び（３）感染、悪性腫瘍又は尿路結石のような他の疾患が排除されること、の３条件が挙げられる。間質性膀胱炎は、ハンナ潰瘍を有するハンナ型と有しない非ハンナ型に大別される。
【発明の概要】
【０００５】
要約
本発明は、本発明者らが、少なくとも一部において、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミド（本願では「化合物Ａ」と称する）が痛覚過敏性を軽減することを発見したことに基づく。この発見に基づき、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、疼痛を治療又は予防するための有効な薬剤として使用しうる。
【０００６】
また本発明は、本発明者らが、少なくとも一部において、化合物Ａが間質性膀胱炎の重症度を軽減することを発見したことに基づく。この発見に基づき、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、間質性膀胱炎を治療又は予防するための有効な薬剤として使用しうる。
【０００７】
一態様では、本発明は、以下の化学構造式で表される化合物：
【０００８】
【化１】
0006775699.tif 000002
【０００９】
又はその製薬上許容される塩の治療有効量を疼痛の治療又は予防を必要とするヒト対象に投与することにより、ヒト対象の疼痛を治療又は予防する方法を特徴とする。
【００１０】
また本発明としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、疼痛の治療又は予防用医薬組成物が挙げられる。
【００１１】
また本発明としては、疼痛の治療剤又は予防剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
【００１２】
また本発明としては、疼痛の治療又は予防に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００１３】
また本発明としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、疼痛の治療剤又は予防剤が挙げられる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、疼痛は神経障害性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は侵害受容性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は混合疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は炎症性疼痛、筋骨格痛又は癌性疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は変形性関節症の疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は腰痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は間質性膀胱炎の疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は糖尿病性末梢神経障害の疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は関節リウマチの疼痛である。
いくつかの実施形態では、疼痛は関節リウマチの疼痛ではない。
いくつかの実施形態では、疼痛は間質性膀胱炎の疼痛ではない。
いくつかの実施形態では、疼痛は関節リウマチ又は間質性膀胱炎の疼痛ではない。
いくつかの実施形態では、疼痛は、有痛性膀胱症候群、膀胱痛症候群又は慢性骨盤痛症候群である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、疼痛は、炎症、膵炎、腎臓結石、頭痛、月経困難症、筋骨格痛、捻挫、内臓痛、卵巣嚢胞、前立腺炎、膀胱炎、炎症性腸疾患、術後痛、片頭痛、三叉神経痛、火傷、傷、外傷、ヘルペス後神経痛、筋骨格疾患、強直性脊椎炎、関節周囲病変、癌、骨転移、ＨＩＶ、心筋梗塞、骨折、痛風、関節、坐骨神経痛、鎌状赤血球クライシス、子宮内膜症、線維筋痛症、切開痛、紅痛症、悪性黒色腫、シェーグレン症候群、喘息、慢性非細菌性前立腺炎、子宮筋腫、外陰部痛、幻肢痛、歯根剥離、糖尿病性神経障害性疼痛、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発性神経障害、中枢性疼痛、反復運動の痛み、筋筋膜痛、周術期痛、慢性痛、狭心症、原発性痛覚過敏症、続発性痛覚過敏症、原発性異痛症、続発性異痛症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、歯髄炎、皮膚の挫傷、腱炎、仙痛、虫垂炎、消化性潰瘍疾患、膀胱膨満、打撲傷、腱周囲炎、五十肩、脊椎圧迫骨折、脊椎狭窄、脊柱管狭窄症、椎間板ヘルニア、頸腕症候群、脊椎破裂骨折、抜歯後の痛み、急性動脈閉塞又は紅痛症を伴う。
【００１６】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回経口投与される。
【００１７】
いくつかの実施形態では、疼痛は中程度の痛みである。
いくつかの実施形態では、疼痛は中程度から重度の痛みである。
いくつかの実施形態では、疼痛は重度の痛みである。
【００１８】
いくつかの実施形態では、製薬上許容される塩は一塩酸塩である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は経口投与され、疼痛は中程度の痛みである。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は経口投与され、疼痛は中程度から重度の痛みである。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は経口投与され、疼痛は重度の痛みである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、化合物の一塩酸塩が経口投与され、疼痛は中程度の痛みである。
いくつかの実施形態では、化合物の一塩酸塩が経口投与され、疼痛は中程度から重度の痛みである。
いくつかの実施形態では、化合物の一塩酸塩が経口投与され、疼痛は重度の痛みである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約５０〜４００ｍｇに相当する用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約５０〜２００ｍｇに相当する用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約７５〜２００ｍｇに相当する用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約７５〜１５０ｍｇに相当する用量で経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ又は約１５０ｍｇに相当する用量で経口投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与され（例えば、化合物の約５０〜２００ｍｇに相当する用量で）、少なくとも約１２週間の間、約１００ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与され（例えば、化合物約５０ｍｇに相当する用量で）、少なくとも約１２週間の間、約１００ｎｇ／ｍＬから約１５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与され（例えば、化合物約１００ｍｇに相当する用量で）、少なくとも約１２週間の間、約１５０ｎｇ／ｍＬから約２５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与され（例えば、化合物の約１５０ｍｇに相当する用量で）、少なくとも約１２週間の間、約２５０ｎｇ／ｍＬから３５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与され（例えば、化合物約２００ｍｇに相当する用量で）、少なくとも約１２週間の間、約３００ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）をもたらす。
【００２３】
別の態様では、本発明は、以下の化学構造式で表される化合物：
【００２４】
【化２】
0006775699.tif 000003
【００２５】
又はその製薬上許容される塩の治療有効量を間質性膀胱炎の治療又は予防を必要とするヒト対象に投与することにより、ヒト対象の間質性膀胱炎を治療又は予防する方法を特徴とする。
また本発明は、以下の化学構造式で表される化合物：
【００２６】
【化３】
0006775699.tif 000004
【００２７】
又はその製薬上許容される塩の治療有効量を尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎の治療又は予防を必要とするヒト対象に投与することにより、ヒト対象の尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎を治療又は予防する方法を特徴とする。
【００２８】
また本発明としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療又は予防用医薬組成物が挙げられる。
【００２９】
また本発明としては、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療剤又は予防剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
【００３０】
また本発明としては、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療又は予防に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。
【００３１】
また本発明としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療剤又は予防剤が挙げられる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、間質性膀胱炎は、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、過敏性膀胱、膀胱不快感、膀胱痛及び膀胱の炎症からなる群から選択される少なくとも一つの症状を特徴とする。
【００３３】
いくつかの実施形態では、間質性膀胱炎は、ハンナ型間質性膀胱炎又は非ハンナ型間質性膀胱炎である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回投与される。
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、１日１回経口投与される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、製薬上許容される塩は一塩酸塩である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、化合物の一塩酸塩は、経口投与される。
いくつかの実施形態では、化合物の一塩酸塩は、１日１回経口投与される。
【００３７】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量で経口投与される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、化合物の約５０〜４００ｍｇに相当する用量で経口投与される。例えば、いくつかの実施形態では、化合物又はその製薬上許容される塩は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ又は約４００ｍｇの化合物に相当する用量で経口投与される。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】図１は、ビヒクル又は化合物Ａの１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇに相当する量の一塩酸塩を経口投与したＣＩＡモデルラット及びビヒクルを経口投与した通常ラットの痛覚閾値を示す。
【図２】図２Ａ−２Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、治療終了時（ＥＯＴ；図２Ａ）、２週間（図２Ｂ）後及び１２週間（図２Ｃ）における数値的評価スケール（ＮＲＳ）疼痛のベースラインからの変化量を示すグラフである。
【図３】図３Ａ−３Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ＥＯＴ（図３Ａ）、２週間（図３Ｂ）及び１２週間（図３Ｃ）における、少なくとも３０％の疼痛改善を達成した患者の割合を示すグラフである。
【図４】図４Ａ−４Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ＥＯＴ（図４Ａ）、２週間（図４Ｂ）及び１２週間（図４Ｃ）における、少なくとも５０％の疼痛改善を達成した患者の割合を示すグラフである。
【図５】図５Ａ−５Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ＥＯＴ（図５Ａ）、２週間（図５Ｂ）及び１２週間（図５Ｃ）における、少なくとも７０％の疼痛改善を達成した患者の割合を示すグラフである。
【図６】図６Ａ−６Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ＥＯＴ（図６Ａ）、２週間（図６Ｂ）及び１２週間（図６Ｃ）における、健康評価質問票の機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）スコアのベースラインからの変化量を示すグラフである。
【図７】図７Ａ−７Ｃは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ＥＯＴ（図７Ａ）、２週間（図７Ｂ）及び１２週間（図７Ｃ）における被験者の圧痛関節数（ＴＪＣ）のベースラインからの変化量を示すグラフである。
【図８】図８Ａ−８Ｂは、プラセボ又は化合物Ａの一塩酸塩による処置後の、ベースライン疼痛レベルが低い患者（図８Ａ）又はベースライン疼痛レベルが高い患者（図８Ｂ）における、疼痛ＮＲＳのベースラインからの変化を示すグラフである。
【図９】図９は、１日１回５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇの化合物Ａを投与された患者から、２、４、８及び１２週目に投与前に採取された血液サンプル中の測定された化合物Ａのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を示すグラフである。
【図１０】図１０Ａ−１０Ｂは、インビトロでのＴｒｋＡ阻害に対するヒト曝露の倍数（図１０Ａ）及びラットにおけるＮＧＦ誘発痛覚過敏の阻害に対するヒト曝露の倍数（図１０Ｂ）を示すグラフである。
【図１１】図１１は、ビヒクル、化合物Ａの一塩酸塩又はａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体を投与したＣＹＰ誘発性膀胱炎モデルマウスの下腹部Ｌｉｃｋｉｎｇ時間を示す。
【図１２】図１２Ａは、ＣＹＰ誘発性膀胱炎のラットの単回排尿量に対する化合物Ａの効果を示す。図１２Ｂは、ＣＹＰ誘発性膀胱炎のラットの排尿間隔に対する化合物Ａの効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
詳細な説明
化合物Ａ及び製薬上許容される塩
「化合物Ａ」は、Ｎ−［２−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−Ｎ−メチル−（２Ｓ）−２−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドであり、下記化学構造式：
【００４１】
【化４】
0006775699.tif 000005
【００４２】
で表される。
【００４３】
「製薬上許容される塩」とは、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩などが挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている：
(a) Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, p1-19(1977)、
(b) Stahlら, 「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)、
(c) Paulekuhnら, J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。
【００４４】
自体公知の方法に従って化合物Ａと、無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。化合物Ａの製薬上許容される塩は、化合物Ａの半分の数、同じ数、もしくは少なくとも２倍の数の酸又は塩基と形成されていてもよい。
【００４５】
無機酸との塩としては、フッ化水素酸、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸又は硫酸との塩が例示される。
【００４６】
有機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、４−アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ−１０−スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドロキシ−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−１−エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス（サリチル酸）、ガラクタル酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−ナフトエ酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸との塩が例示される。
【００４７】
無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、バリウム、アルミニウム、亜鉛、ビスマス又はアンモニウムとの塩が例示される。
【００４８】
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、アルギニン又はリジンとの塩が例示される。
【００４９】
「製薬上許容される塩」の好ましい態様は以下の通りである。
無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸との塩が例示される。
【００５０】
有機酸との塩としては、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又は２−ヒドロキシ−１−エタンスルホン酸との塩が例示される。
【００５１】
無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム又は亜鉛との塩が例示される。
【００５２】
有機塩基との塩としては、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン又はリジンとの塩が例示される。
【００５３】
なかでも好ましい化合物Ａの製薬上許容される塩は化合物Ａの一塩酸塩であり、下記化学構造式：
【００５４】
【化５】
0006775699.tif 000006
【００５５】
で表される。
化合物Ａ及びその製薬上許容される塩は公知の方法、例えば国際公開第２０１１／０６５４０２号又は国際公開第２０１６／００２９１８号に記載の方法で製造することができる。
【００５６】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。
「溶媒和物」とは、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、化合物Ａ又はその医薬上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物、ジメチルスルホキシド溶媒和物などが挙げられる。
具体的には、化合物Ａの半水和物、１水和物、２水和物又は１エタノール溶媒和物、或いは化合物Ａのナトリウム塩の１水和物又は２塩酸塩の２／３エタノール溶媒和物などが挙げられる。公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩である。
【００５７】
本発明の疼痛又は間質性膀胱炎の治療剤又は予防剤は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該製剤中の化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量などにより異なるが、例えば、剤全体の０．１から１００重量％である。
【００５８】
本発明の治療剤又は予防剤は、経口的又は非経口的に投与することができる。投与形態としては、経口投与又は静脈内、筋肉内、皮下、経皮、局所、直腸投与等の非経口投与が挙げられる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、非経口投与に適した剤形としては外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤、経鼻剤、経肺剤等が挙げられる。これらは、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、調製することができる。
【００５９】
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機又は無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、ｐＨ調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いてもよい。
【００６０】
「賦形剤」としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
【００６１】
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースなどが挙げられる。
【００６２】
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴムなどが挙げられる。
【００６３】
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【００６４】
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
【００６５】
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【００６６】
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００６７】
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
【００６８】
「等張化剤」としては、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００６９】
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００７０】
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００７１】
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油など）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、フェノールなど）、高級脂肪酸及びそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィンなど）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール２００〜６００など）及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
【００７２】
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸などが挙げられる。
【００７３】
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００７４】
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色２号又は３号、食用黄色４号又は５号など）、β−カロテンなどが挙げられる。
【００７５】
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテームなどが挙げられる。
【００７６】
本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれらの製剤例によって限定されるものではない。
【００７７】
製剤例１：カプセルの製造
１）化合物Ａの一塩酸塩                ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース                  １０ｍｇ
３）乳糖                              １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム            １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【００７８】
製剤例２：錠剤の製造
１）化合物Ａの一塩酸塩                １０ｇ
２）乳糖                              ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン              １５ｇ
４）カルメロースカルシウム            ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム            １ｇ
１）、２）及び３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり化合物Ａの一塩酸塩を１０ｍｇ含有する錠剤１０００錠を得る。
【００７９】
疼痛の治療又は予防
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、疼痛の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。
【００８０】
本明細書において「治療」とは、疼痛の改善、重症化の防止又は遅延、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
【００８１】
本明細書において「予防」とは、疼痛の発症を抑制することを意味する。
【００８２】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１又は複数の他の薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）と組み合わせて使用（以下、「併用」ともいう）することができる。
【００８３】
併用薬の例としては、鎮痛薬及び補助鎮痛薬が挙げられる。鎮痛薬としては、オピオイド受容体作動薬、オピオイド受容体部分作動薬、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害剤、イオンチャネル調節薬、中枢作用薬、神経障害性疼痛用薬剤、癌性疼痛用薬及び他の鎮痛薬が挙げられる。補助鎮痛薬には、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、中枢性筋弛緩薬、コルチコステロイド、抗不安薬、骨修飾薬、抗ヒスタミン薬、神経弛緩薬及び他の補助鎮痛薬が挙げられる。
【００８４】
オピオイド受容体作動薬の例としては、モルヒネ、オキシコドン、ペチジン、メタドン、レボルファノール、オキシモルホン、フェンタニル、ペンタゾシン、トラマドール、ヒドロモルホン、フェンタニル、レミフェンタニル、タペンタドール、ヒドロコドン、スフェンタニル、ベンズヒドロコドン、オキシコデゴルコデイン及びジヒドロコデインが挙げられる。
【００８５】
オピオイド受容体部分作動薬の例としては、デキストロモラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、メプタジノール、エプタゾシン及びジナルブフィンが挙げられる。
【００８６】
ＮＳＡＩＤの例としては、アセチルサリチル酸、パラセタモール、インドメタシン、メフェナム酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、スリンダク、フルルビプロフェン、ジフルニサル、ピロキシカム、アセメタシン、メクロフェナメート、プロパセタモール、ケトロラック、アセクロフェナク、ザルトプロフェン、モフェゾラック、デクスケトプロフェン、ロルノキシカム、メロキシカム及びペルビプロフェンが挙げられる。
【００８７】
ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、ロフェコキシブ、セレコキシブ、パレコキシブ及びルミラコキシブが挙げられる。
【００８８】
イオンチャネル調節薬の例としては、ジコノチド、ブピバカイン及びプリラルフィナミドが挙げられる。
【００８９】
中枢作用薬の例としては、ネフォパム及びフルピルチンが挙げられる。
【００９０】
神経障害性疼痛用薬剤の例としては、カルバマゼピン、リドカイン、クロニジン、ガバペンチン、デュロキセチン、プレガバリン、カプサイシン及びミロガバリンが挙げられる。
【００９１】
癌性疼痛用薬の例としては、カルシトニン、クロドロネート、パミドロネート、ストロンチウム及びレキシドロナムが挙げられる。
【００９２】
他の鎮痛薬の例としては、エプチネズマブ、ラスミディタン、ウブロゲパント、アトゲパント、オリセリジン、セブラノパドール、ファシヌマブ、ルセラスタット、ネリドロン酸、レルゴリクス、リメゲパント、タネズマブ、ゾレドロン酸及びズカプサイシンが挙げられる。
【００９３】
抗うつ薬の例には、アミトリプチリン、アモキサピン、ノルトリプチリン、デュロキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、デシプラミン、トラゾドン、ブプロピオン、ドキセピン及びベンラファキシンが挙げられる。
【００９４】
抗てんかん薬の例としては、プレガバリン、ガバペンチン、バルプロ酸、フェニトイン、クロナゼパム及びカルバマゼピンが挙げられる。
【００９５】
抗不整脈薬の例としては、メキシレチン及びリドカインが挙げられる。
【００９６】
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬の例としては、ケタミンが挙げられる。
【００９７】
中枢性筋弛緩薬の例としては、バクロフェン、オルフェナドリン、カリソプロドール、メトカルバモール、クロルゾキサゾン及びシクロベンザプリンが挙げられる。
【００９８】
コルチコステロイドの例としては、ベタメタゾン及びデキサメタゾンが挙げられる。
【００９９】
抗不安薬の例としては、ジアゼパム及びロラゼパムが挙げられる。
【０１００】
骨修飾薬の例としては、ゾレドロン酸、デノスマブ、カルシトニン及びストロンチウム８９が挙げられる。
【０１０１】
抗ヒスタミン薬の例としては、ヒロキシジン及びジフェンヒドラミンが挙げられる。
【０１０２】
神経弛緩薬の例としては、メトトリメプラジン及びフルフェナジンが挙げられる。
【０１０３】
他の補助鎮痛薬の例としては、オクトレオチド、スコポラミン、グリコピロレート、クロニジン及びカプサイシンが挙げられる。
【０１０４】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の治療剤又は予防剤及び併用薬剤とからなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【０１０５】
本発明の一実施態様としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の治療上有効量をヒトに投与することを含んでなる、疼痛を治療又は予防する方法が挙げられる。
【０１０６】
本明細書において「有効量」とは、例えば、組織、系若しくはヒトの生物学的若しくは医学的反応を惹起する、医薬又は薬剤の量を意味する。また、「治療上有効量」とは、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、疼痛若しくは副作用の改善された、治療、治癒、予防若しくは改善をもたらす任意の量を意味する。
【０１０７】
本発明の治療剤又は予防剤の投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分である化合物Ａに換算すると通常０．１ｍｇから１ｇ、好ましくは１０ｍｇから８００ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。痛みを生じた場合に頓服的に、例えば１日１回又は数回程度服用してもよい。投与期間は特に限定されない。
【０１０８】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の用量としては、５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量、例えば約５０〜４００ｍｇの化合物に相当する用量、約５０〜２００ｍｇの化合物に相当する用量、約７５〜２００ｍｇの化合物に相当する用量又は約７５〜１５０ｍｇの化合物に相当する用量を経口投与することが挙げられる。
【０１０９】
化合物Ａの一塩酸塩の用量範囲としては、５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量、例えば約５０〜４００ｍｇの化合物に相当する用量、約５０〜２００ｍｇの化合物に相当する用量、約７５〜２００ｍｇの化合物に相当する用量又は約７５〜１５０ｍｇの化合物に相当する用量を経口投与することが挙げられる。別段の指定がない限り、化合物は化合物の遊離体を意味する。
【０１１０】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の用量としては、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ又は約１５０ｍｇの化合物に相当する用量での経口投与が挙げられる。
【０１１１】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を対象に１日１回投与して、少なくとも約１２週間、約１００ｎｇ／ｍＬから約６００ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を提供することができる。例えば、化合物の約５０〜２００ｍｇに相当する用量を１日１回ヒト対象に投与すると、少なくとも約１２週間、約１００ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬの化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）となりうる。用語「トラフ濃度」及び「Ｃｔｒｏｕｇｈ」は、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の次の用量が投与される前のヒト対象の血漿中の化合物Ａの最低濃度を指す。平均Ｃｔｒｏｕｇｈは約１２０ｎｇ／ｍＬから約５２０ｎｇ／ｍＬでありうる。
【０１１２】
約５０ｍｇの化合物に相当する用量を１日１回ヒト対象に投与すると、少なくとも約１２週間、化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、約１００ｎｇ／ｍＬから約１５０ｎｇ／ｍＬとなりうる。例えば、平均Ｃｔｒｏｕｇｈは、約１２０ｎｇ／ｍＬから約１４０ｎｇ／ｍＬになりうる。
【０１１３】
約１００ｍｇの化合物に相当する用量を１日１回ヒト対象に投与すると、少なくとも約１２週間、化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、約１５０ｎｇ／ｍＬから約２５０ｎｇ／ｍＬとなりうる。例えば、平均Ｃｔｒｏｕｇｈは約１８０ｎｇ／ｍＬから約２３０ｎｇ／ｍＬになりうる。
【０１１４】
約１５０ｍｇの化合物に相当する用量を１日１回ヒト対象に投与すると、少なくとも約１２週間、化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、約２５０ｎｇ／ｍＬから約３５０ｎｇ／ｍＬとなりうる。例えば、平均Ｃｔｒｏｕｇｈは約２７０ｎｇ／ｍＬから約３４０ｎｇ／ｍＬになりうる。
【０１１５】
約２００ｍｇの化合物に相当する用量を１日１回ヒト対象に投与すると、少なくとも約１２週間、化合物の平均トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）は、約３００ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬとなりうる。例えば、平均Ｃｔｒｏｕｇｈは約３５０ｎｇ／ｍＬから約５５０ｎｇ／ｍＬになりうる。例えば、平均Ｃｔｒｏｕｇｈは約３５０ｎｇ／ｍＬから約４５０ｎｇ／ｍＬになりうる。
【０１１６】
数値的評価スケール（ＮＲＳ）を使用し、疼痛を定量化し、疼痛管理の進捗を測定しうる。０−１０スケールを使用すると、５以下のＮＲＳスコアは一般に軽度の痛みに相当すると考えられ、６−７のスコアは一般に中程度の痛みに相当すると考えられ、８以上のスコアは一般に重度の痛みに対応すると考えられる。実施例に記載されているように、化合物Ａは、ＮＲＳスケールで８以上の痛みを有する対象者の痛みを軽減することが見出され、重度の痛みを有する対象の治療に使用できることを示している。
【０１１７】
視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して、疼痛を定量化し、疼痛管理の進捗を測定することもできる。ＶＡＳは、「痛みなし」や「最悪の痛み」などの極端な制限を定義するエンドポイントを持つ直線で構成される。対象者は、２つのエンドポイント間のラインに自分の痛みレベルをマークするよう求められる。「痛みなし」とマークの間の距離が、対象者の痛みを定義する。
【０１１８】
本発明の一実施態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、疼痛の治療又は予防用医薬組成物が挙げられる。
【０１１９】
本発明の一実施態様として、疼痛の治療剤又は予防剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
【０１２０】
本発明の一実施態様として、疼痛の治療又は予防に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。
【０１２１】
本発明の一実施態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、疼痛の治療剤又は予防剤が挙げられる。
【０１２２】
間質性膀胱炎の治療又は予防
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、間質性膀胱炎の治療剤又は予防剤の有効成分として用いることができる。また化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿意亢進、過敏性膀胱、膀胱不快感、膀胱痛、膀胱の炎症などの間質性膀胱炎の症状の治療又は予防に使用することができる。
【０１２３】
間質性膀胱炎は、ハンナ潰瘍を有するハンナ型と有しない非ハンナ型に大別される。化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、いずれのタイプの間質性膀胱炎の治療剤又は予防剤の有効成分としても使用することができる。
【０１２４】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩は、尿路感染症の過活動膀胱又は膀胱炎の治療薬又は予防薬の有効成分としても使用できる。尿路感染症における過活動膀胱及び膀胱炎は、間質性膀胱炎と共通の症状である頻尿（すなわち、頻尿症）を示す疾患である。いくつかの例では、過活動膀胱は、膀胱に顕微鏡的所見がないため、間質性膀胱炎とは異なる疾患として診断される。しかし、場合によっては、過活動膀胱対象者の集団には、そのような顕微鏡診断のない間質性膀胱炎対象者が含まれることがある。
【０１２５】
本明細書において「治療」とは、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の改善、重症化の防止又は遅延、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の発症を抑制することを意味する。
【０１２６】
本発明の治療剤又は予防剤を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１又は複数の他の薬剤（以下、「併用薬剤」ともいう）と組み合わせて使用（以下、「併用」ともいう）することができる。
【０１２７】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、両製剤を同時に又は一定の間隔をおいて投与してもよい。また、該薬剤及び併用薬剤からなるキットであることを特徴とする医薬として用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む薬剤と併用薬剤とが組み合わされていればよい。併用薬剤としては、ヒドロキシジン、アミトリプチリン、スプラタストトシル酸塩、シメチジン、コルチコステロイド、シクロスポリン、抗生剤及びオキシブチニンが挙げられる。
【０１２８】
本発明の一実施態様としては、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の治療上有効量をヒトに投与することを含んでなる、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）を治療又は予防する方法が挙げられる。
【０１２９】
本明細書において「有効量」とは、例えば、組織、系若しくはヒトの生物学的若しくは医学的反応を惹起する、医薬又は薬剤の量を意味する。また、「治療上有効量」とは、かかる量を受容していない対応する対象と比較して、間質性膀胱炎又は副作用の改善された、治療、治癒、予防若しくは改善をもたらす任意の量を意味する。
【０１３０】
本発明の治療剤又は予防剤の投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分である化合物Ａに換算すると通常０．１ｍｇから１ｇ、好ましくは１０ｍｇから８００ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。痛みを生じた場合に頓服的に、例えば１日１回又は数回程度服用してもよい。投与期間は特に限定されない。
【０１３１】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の用量の範囲としては、５０ｍｇ以上の化合物に相当する用量、例えば約５０〜４００ｍｇの化合物に相当する用量、約５０〜２００ｍｇの化合物に相当する用量、約７５〜２００ｍｇの化合物に相当する用量又は約７５〜１５０ｍｇの化合物に相当する用量を経口投与することが挙げられる。
【０１３２】
化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の用量としては、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ又は約４００ｍｇの化合物に相当する用量を経口投与することが挙げられる。
【０１３３】
本発明の一実施態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療又は予防用医薬組成物が挙げられる。
【０１３４】
本発明の一実施態様として、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療剤又は予防剤の製造のための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩の使用が挙げられる。
【０１３５】
本発明の一実施態様として、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療又は予防に使用されるための化合物Ａ又はその製薬上許容される塩が挙げられる。
【０１３６】
本発明の一実施態様として、化合物Ａ又はその製薬上許容される塩を含む、間質性膀胱炎（又は尿路感染症における過活動膀胱又は膀胱炎）の治療剤又は予防剤が挙げられる。
【０１３７】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１３８】
以下の実施例は、特許請求される本発明をより良く説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。特定の材料が言及されている限り、それは単に例示の目的のためであり、本発明を限定することを意図していない。当業者は、発明能力を行使することなく、また本発明の範囲から逸脱することなく、同等の手段又は反応物を開発することができる。
【実施例】
【０１３９】
実施例１：ラットコラーゲン誘発関節炎（ＣＩＡ）モデルにおける、化合物Ａの一塩酸塩の経口投与による鎮痛効果
ラットＣＩＡモデルの関節炎発症の痛覚過敏性に対する化合物Ａの鎮痛効果を評価した。痛覚過敏性はランダル−セリット法を用いた機械刺激に対する疼痛閾値（Ｐａｗ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，ＰＷＴ）により評価した。
【０１４０】
実験動物として雌性のＬＥＷ／ＣｒｌＣｒｌｊラット（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。化合物Ａの一塩酸塩を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に溶解し、６ｍｇ／ｍＬ及び２ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を調製した。ウシ関節軟骨由来ＩＩ型コラーゲン（コラーゲンリサーチセンター）を酢酸に溶解し、２ｍｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲン溶液を調製した。等量の２ｍｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲン溶液とフロイント不完全アジュバントを混合し、１ｍｇ／ｍＬのＩＩ型コラーゲンエマルジョンを調製した。
【０１４１】
１日目にビヒクル群、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群及び化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群にＩＩ型コラーゲンエマルジョンを皮内注射した。８日目にビヒクル群、化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群及び化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群にＩＩ型コラーゲンエマルジョンを皮内注射した。２２日目から２８日目にビヒクル群には０．５％ＭＣ溶液を５ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回経口投与した。同じ期間に化合物Ａ１０ｍｇ／ｋｇ投与群及び化合物Ａ３０ｍｇ／ｋｇ投与群にはそれぞれ２ｍｇ／ｍＬ又は６ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を５ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回経口投与した。２８日目にランダル−セリット式鎮痛効果計測器（ＴＫ−２０１、ＵＮＩＣＯＭ）を用いて、鎮痛効果を測定した。各群のＰＷＴ値について平均値及び標準偏差を算出した。その結果を図１に示す。化合物ＡはＣＩＡのラットにおける痛覚過敏性を軽減した。
【０１４２】
実施例２：ラット神経成長因子（ＮＧＦ）誘発痛覚過敏に対する化合物Ａの効果
化合物Ａは、ＮＧＦの受容体であるＴｒｋＡに対して阻害効果がある。本研究の目的は、ラットのＮＧＦ誘発痛覚過敏に対する化合物Ａの効果を調査することである。
【０１４３】
疼痛関連行動（逃避行動）を誘発するために、ラットの左後足の足底部にＮＧＦを注射し、熱潜時／機械的閾値を測定した。これらの逃避行動に対する化合物Ａの効果を調べた。
【０１４４】
ＮＧＦ注射の２日前に、実験環境への馴化について熱潜時又は機械的閾値を測定した。ＮＧＦ注射の前日に、体重及び熱潜時又は機械的閾値の値を得た。
【０１４５】
５０μＬのＮＧＦ溶液をラット左後足の足底内に注射した。０．５μｇ／部位のＮＧＦを熱刺激の評価に選択し、１μｇ／部位を機械刺激の評価に選択した。化合物Ａの一塩酸塩（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ）をＮＧＦ注射と同時に経口投与した。
【０１４６】
熱刺激に対する反応潜時をＮＧＦ溶液の注射後３時間及び６時間で測定し、機械刺激に対する閾値はＮＧＦ溶液の注射後１時間、３時間及び６時間で測定した。評価は、各グループのブラインドテストとして実施した。
【０１４７】
熱潜時は、プランターテスト装置を用いて測定した。赤外線熱刺激は後足の足底部に伝達され、熱源から足を引っ込める時間が熱潜時として自動的に記録された。測定は各動物の両後足について５回実施し、各後足の最後の３つの値の平均を各動物の熱潜時とみなした。馴化のための測定は３回だけ行った。
【０１４８】
機械的閾値は、圧力式鎮痛効果測定装置（pressure analgesy-meter）を用いて測定した。一定の割合で増加した機械刺激（圧力）を後肢に加え、動物が後肢を引っ込めるか発声するまでの負荷下の圧力を機械的閾値（ｍｍＨｇ）として記録した。
【０１４９】
化合物Ａは、ビヒクルと比較して、用量相関的に、ＮＧＦにより誘発される熱潜時の減少を抑制した。表１を参照。ＮＧＦ注射後６時間で、３ｍｇ／ｋｇの用量から化合物Ａの有意な効果が観察された。
【０１５０】
【表１】
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【０１５１】
化合物Ａは、ビヒクルと比較して、用量相関的に、ＮＧＦにより誘発される機械的閾値の低下を抑制した。表２を参照。ＮＧＦ注射後６時間で、３ｍｇ／ｋｇの用量から化合物Ａの有意な効果が観察された。
【０１５２】
【表２】
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【０１５３】
実施例３：ヒト関節リウマチ臨床試験における疼痛評価
化合物Ａを、活動性関節リウマチの被験者において、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験で評価した。被験者は、１２週間にわたって１日１回、経口投与でプラセボ又はフリー体の化合物Ａ５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ又は２００ｍｇを提供するのに十分な量の化合物Ａの一塩酸塩を摂取するように無作為化された。
【０１５４】
痛みは、被験者が数値的評価スケール（ＮＲＳ）を使用して評価した。痛みＮＲＳは、０（痛みなし）から１０（最大の痛み）までの１１点スケールを使用して、過去３日間の関節炎の痛みの重症度を表す。薬物投与後にベースラインＮＲＳからＮＲＳがどれだけ減少したかを評価した。
【０１５５】
ＥＯＴ（治療終了）、２週間及び１２週間でのデータを取得した。ＥＯＴは、臨床研究において一般的に使用される測定点である。１２週間の研究では、１２週間の時点でのすべての分析を指す。ただし、一部の被験者は研究を途中で中止したため、中止時のデータはこれらの被験者のＥＯＴとして扱われる（たとえば、８週目のデータは８週目に中止した被験者のＥＯＴとして使用される）。２週間（２週間を完全に完了した被験者）及び１２週間（１２週間を完全に完了した被験者）データも表示される。
【０１５６】
プラセボ又は化合物Ａの投与量のいずれかの用量での治療後にＮＲＳにおけるベースラインの痛みからの変化量を図２Ａ（ＥＯＴ）、図２Ｂ（２週間）及び図２Ｃ（１２週間）に示す。
【０１５７】
達成率（痛みの改善を示す被験者の割合）も臨床的改善の測定に使用された。プラセボ又は化合物Ａの投与量の一つで治療した後、痛みが少なくとも３０％改善した患者の割合を図３Ａ（ＥＯＴ）、図３Ｂ（２週間）及び図３Ｃ（１２週間）に示す。プラセボ又は化合物Ａの投与量のいずれかで治療した後、痛みが少なくとも５０％改善した患者の割合を図４Ａ（ＥＯＴ）、図４Ｂ（２週間）及び図４Ｃ（１２週間）に示す。プラセボ又は化合物Ａの投与量のいずれかで治療した後、痛みが少なくとも７０％改善した患者の割合を図５Ａ（ＥＯＴ）、図５Ｂ（２週間）及び図５Ｃ（１２週間）に示す。
【０１５８】
ＨＡＱ−ＤＩ（健康評価質問票の機能障害指数）質問票を使用して、治療を受けた患者の生活の質の改善を評価した。ＨＡＱ−ＤＩは、８つのカテゴリの日常生活活動：着衣と身繕い、起立、食事、歩行、衛生、動作、握力、一般的な日常活動において、被験者が過去１週間に経験した難易度を評価することにより、対象者の機能的能力の程度を評価する。ＨＡＱ−ＤＩスコアが高いほど、被験者の機能が悪化していることを示す。プラセボ又は化合物Ａの投与量のいずれかで治療した後のＨＡＱ−ＤＩスコアのベースラインからの変化量を図６Ａ（ＥＯＴ）、図６Ｂ（２週間）及び図６Ｃ（１２週間）に示す。
【０１５９】
圧痛関節数（ＴＪＣ；６８の関節のうちの押したときに痛みを伴う関節の数）を評価して、圧痛又は痛みを伴うと考えられる関節の数を決定した。プラセボ又は化合物Ａのどれかの用量での治療後のベースラインからのＴＪＣの変化量を、図７Ａ（ＥＯＴ）、図７Ｂ（２週間）及び図７Ｃ（１２週間）に示す。
【０１６０】
痛みＮＲＳの変化は、ベースラインの痛みレベルが高い方（平均ベースライン痛みＮＲＳ≧８．０）及びベースラインの痛みレベルが低い方（平均ベースライン痛みＮＲＳ＜８．０）の２つのサブグループの患者で評価した。ベースラインの痛みレベルがより高い状態で治療を開始した被験者では、痛みＮＲＳのより大きな減少が観察された。図８Ａ及び８Ｂを参照。痛みＮＲＳの減少の大きさは、ベースラインの痛みＮＲＳの低い方及び高い方のサブグループで異なったが、両方のサブグループは最終的に痛みＮＲＳスコア約４を達成した。
【０１６１】
臨床研究では、化合物Ａによる治療後に急速（２週間以内）及び長期持続（１２週間）の鎮痛効果が観察されたことが示された。抗炎症効果のみから生じる改善は、有益な効果を示すまでにより長い時間を必要とするであろうことから、化合物Ａによる治療から２週間以内の疼痛スコアの改善は、化合物が鎮痛効果を有することを示す。
【０１６２】
臨床研究での重篤な有害事象（ＳＡＥ）及び重度の治療で発生する有害事象（ＴＥＡＥ）の発生率は、臨床研究で化合物Ａのいずれかの用量で治療を受けた被験者では低かった（それぞれ、３．４％及び２．９％）。化合物Ａは、１２週間の治療にわたり２００ｍｇまでの用量では安全で許容された。
【０１６３】
実施例４：薬物動態評価
実施例３に記載のヒト臨床研究では、化合物Ａの血漿レベルの定量化のために、２、４、８及び１２週目に投与前に被験者から血液サンプルを採取した。化合物Ａのトラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を図９に示す。平均トラフ濃度は、用量が５０ｍｇから２００ｍｇに増加するにつれて増加し、研究中トラフ濃度は維持された。表３を参照。
【０１６４】
【表３】
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【０１６５】
前臨床薬理結果に対するヒトＣｔｒｏｕｇｈ値の倍数が決定された。倍数は、ヒト曝露（１２週での平均Ｃｔｒｏｕｇｈ）を前臨床ＩＣ５０又はＩＣ９０値で除算することにより算出された。図１０Ａは、インビトロでのＴｒｋＡ阻害に対するヒト曝露の倍数を示す。図１０Ｂは、ラットにおけるＮＧＦ誘発痛覚過敏の阻害に対するヒト曝露の倍数を示す。
【０１６６】
実施例５：マウスシクロフォスファミド（ＣＹＰ）誘発膀胱炎モデルにおける化合物Ａの経口投与の効果
マウスＣＹＰ誘発膀胱炎モデルにおいて、化合物Ａによる下腹部Ｌｉｃｋｉｎｇ時間の抑制作用を評価した。評価は、Ｍ．Ｆｕｊｉｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０（２０１６）７９−９１を参考に実施した。実験動物は、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊの雄性マウス（日本チャールス・リバー株式会社）を用いた。
【０１６７】
１日１回４日間（Ｄａｙ１〜４）、ビヒクル群、化合物Ａ投与群及びａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体群に生理食塩液に溶解した２０ｍｇ／ｍＬのＣＹＰ（シグマ社）を１０ｍＬ／ｋｇの容量で、シャム群に生理食塩液を１０ｍＬ／ｋｇの容量で腹腔内投与した。化合物Ａの一塩酸塩を０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に溶解して、化合物Ａの３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
【０１６８】
１日１回３日間（Ｄａｙ７〜９）、０．５％（ｗ／ｖ）（ＭＣ）をシャム群、ビヒクル群及びａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体投与群に、０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣに溶解した３ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ又は１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａの一塩酸塩を化合物Ａ投与群に、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。また、単回で（Ｄａｙ７）、シャム群、ビヒクル群及び化合物Ａ投与群にアイソタイプコントロールＢＥ００８３（Ｂｉｏ  Ｘ  Ｃｅｌｌ社）を、ａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体投与群にモノクローナルａｎｔｉ−神経成長因子−β（ＮＧＦ）抗体（シグマ社）を１５０μｇ／ｈｅａｄの容量で腹腔内投与した。
【０１６９】
ＣＹＰ初回投与前（Ｐｒｅ）、Ｄａｙ７、Ｄａｙ８及びＤａｙ１０に、マウスの行動を９０分間ビデオカメラで撮影し、下腹部Ｌｉｃｋｉｎｇ時間（ｓｅｃ）を計測した。Ｄａｙ７及びＤａｙ８は、マウスの行動を撮影後にシャム群、ビヒクル群及びａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体投与群に０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣを、化合物Ａ投与群に化合物Ａの一塩酸塩を経口投与した。また、Ｄａｙ７には、マウスの行動を撮影後にシャム群、ビヒクル群及び化合物Ａ投与群にアイソタイプコントロールＢＥ００８３を、ａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体投与群にａｎｔｉ−ＮＧＦ抗体を腹腔内投与した。各個体のＬｉｃｋｉｎｇ時間について群毎に平均値を算出し、その結果を図１１に示した。化合物Ａは、この膀胱炎動物モデルにおいて、下腹部Ｌｉｃｋｉｎｇ時間を減少させた。
【０１７０】
実施例６：ラットＣＹＰ誘発膀胱炎モデルにおける頻尿に対する化合物Ａの経口投与の効果
単回排尿量及び排尿間隔によって算出される頻尿に対する化合物Ａの効果を、ラットＣＹＰ誘発膀胱炎モデルを使用して評価した。評価はGM. Herrera et al., PLoS ONE 5(8): e12298に従って実施した。雌性のＣＤ（ＳＤ）ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を実験動物として使用した。化合物Ａの一塩酸塩を０．５％ＭＣに溶解して、化合物Ａの２ｍｇ／ｍＬ及び６ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。
【０１７１】
生理食塩水に溶解した３０ｍｇ／ｍＬのＣＹＰ（シグマ社）をビヒクル群及び化合物Ａ群に、生理食塩水をシャム群に、５ｍＬ／ｋｇで腹腔内投与した（Ｄａｙ１）。
【０１７２】
０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣをシャム群及びビヒクル群に５ｍＬ／ｋｇで１日１回２日間（Ｄａｙ１−２）経口投与し、化合物Ａの２ｍｇ／ｍＬ又は６ｍｇ／ｍＬ溶液を、化合物Ａ投与群に５ｍＬ／ｋｇで１日に２回（Ｄａｙ１−２）経口投与した。
【０１７３】
Ｄａｙ３に膀胱内圧及び排尿量を膀胱内圧測定法で測定し、単回排尿量及び排尿間隔を計算した。個々の単回排尿量及び排尿間隔から各グループの平均値を計算し、結果をそれぞれ図１２Ａ及び図１２Ｂに示した。化合物Ａは、この膀胱炎動物モデルにおける頻尿を抑制した。
【０１７４】
その他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明したが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示するものであり限定するものではない。他の態様、利点及び修正は、添付の特許請求の範囲内にある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
0006775699.tif 000022
【図１１】
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【図１２】
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