(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造により表される化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせを含む、それを必要とする対象における糖尿病の治療に用いるための、又はそれを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、又は膵臓のベータ細胞質量を促進又は増加させるために用いるための医薬：
【化１】
0006657101.tif 000039
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、又はリンであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ４−Ｃ１２）アリール（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ４−Ｃ１２）ヘテロアリール（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８は、同一又は異なって、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚが、窒素、又はリンである時は、Ｒ１０は、存在しない、かつ、Ｚが、炭素である時は、Ｒ１０は、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］。
【請求項２】
Ｚが炭素である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
上記化合物が式ＩＩの構造により表される請求項２に記載の医薬：
【化２】
0006657101.tif 000040
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（式中、ｎは１〜６である。）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、ｎは１〜６である。）であり、及び、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］。
【請求項４】
上記化合物が、式ＶＩの構造により表される請求項３に記載の医薬：
【化３】
0006657101.tif 000041
［式中、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノを含む同一又は異なるものであり；Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］。
【請求項５】
上記化合物が、式ＶＩＩの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化４】
0006657101.tif 000042
【請求項６】
上記化合物が、式ＶＩＩＩの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化５】
0006657101.tif 000043
【請求項７】
上記化合物が、式ＩＸの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化６】
0006657101.tif 000044
【請求項８】
上記化合物が、式Ｘの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化７】
0006657101.tif 000045
【請求項９】
上記化合物が、式ＸＩの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化８】
0006657101.tif 000046
【請求項１０】
上記化合物が、式ＸＩＩの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化９】
0006657101.tif 000047
【請求項１１】
上記化合物が、式ＸＩＩＩの構造により表される請求項４に記載の医薬。
【化１０】
0006657101.tif 000048
【請求項１２】
上記化合物が、式ＸＩＶの構造により表される請求項３に記載の医薬。
【化１１】
0006657101.tif 000049
【請求項１３】
上記化合物が、式ＸＶの構造により表される請求項３に記載の医薬。
【化１２】
0006657101.tif 000050
【請求項１４】
上記化合物が、式ＸＶＩの構造により表される請求項１に記載の医薬。
【化１３】
0006657101.tif 000051
【請求項１５】
糖尿病の治療に有用な、又は対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を含む請求項１に記載の医薬。
【請求項１６】
補助治療として糖尿病の治療に有用な、又は対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を与えられる対象に投与するために用いるための請求項１に記載の医薬。
【請求項１７】
対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を含む請求項１に記載の医薬。
【請求項１８】
補助治療として、循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を与えられる対象に投与するために用いるための請求項１に記載の医薬。
【請求項１９】
式Ｉの構造により表される化合物又はその異性体、その医薬上許容される塩、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせの使用であって、それを必要とする対象における糖尿病の治療に用いるための、又はそれを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、又は膵臓のベータ細胞質量を促進又は増加させるために用いるための医薬の製造における使用：
【化１４】
0006657101.tif 000052
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、又はリンであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ４−Ｃ１２）アリール（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ４−Ｃ１２）ヘテロアリール（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−シクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、（Ｃ４−Ｃ１２）アリール、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、モノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、又は（Ｃ４−Ｃ１２）アリールアミノであり；
Ｒ２、Ｒ５、及びＲ８は、同一又は異なって、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり；
Ｚが、窒素、又はリンである時は、Ｒ１０は、存在しない、かつ、Ｚが、炭素である時は、Ｒ１０は、ＯＨ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］。
【請求項２０】
Ｚが炭素である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
上記医薬が、糖尿病の治療に有用な、又は対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を含む請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
上記医薬を、補助治療として糖尿病の治療に有用な、又は対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を与えられる対象に提供する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
上記医薬が、対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を含む請求項１９に記載の使用。
【請求項２４】
上記医薬を、補助治療として、対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、又は膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加に有用な第二の薬剤を与えられる対象に提供する、請求項１９に記載の使用。
【請求項２５】
上記化合物が、式ＩＩの構造により表される請求項２０に記載の使用：
【化１５】
0006657101.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル（式中、ｎは１〜６である。）、−（ＣＨ２）ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（式中、ｎは１〜６である。）、又は−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（式中、ｎは１〜６である。）であり、及び、
Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。］。
【請求項２６】
上記化合物が、式ＶＩの構造により表される請求項２５に記載の使用：
【化１６】
0006657101.tif 000054
［式中、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ヘテロシクロ（Ｃ３−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノを含む同一又は異なるものであり；Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。]。
【請求項２７】
上記化合物が、式ＶＩＩの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化１７】
0006657101.tif 000055
【請求項２８】
上記化合物が、式ＶＩＩＩの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化１８】
0006657101.tif 000056
【請求項２９】
上記化合物が、式ＩＸの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化１９】
0006657101.tif 000057
【請求項３０】
上記化合物が、式Ｘの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化２０】
0006657101.tif 000058
【請求項３１】
上記化合物が、式ＸＩの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化２１】
0006657101.tif 000059
【請求項３２】
上記化合物が、式ＸＩＩの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化２２】
0006657101.tif 000060
【請求項３３】
上記化合物が、式ＸＩＩＩの構造により表される請求項２６に記載の使用。
【化２３】
0006657101.tif 000061
【請求項３４】
上記化合物が、式ＸＩＶの構造により表される請求項２５に記載の使用。
【化２４】
0006657101.tif 000062
【請求項３５】
上記化合物が、式ＸＶの構造により表される請求項２５に記載の使用。
【化２５】
0006657101.tif 000063
【請求項３６】
上記化合物が、式ＸＶＩの構造により表される請求項１９に記載の使用。
【化２６】
0006657101.tif 000064
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病及びその疾患関連合併症の治療のための一連の化合物及びそれを含む組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、世界的で最も一般的な代謝障害の一つである。小児及び青年の間で最も一般的な１型糖尿病は、全ての糖尿病症例のおよそ１０％を占める。成人人口の７％以上が２型糖尿病を患っている。
【０００３】
１型糖尿病は、膵臓ベータ細胞の重度の自己免疫破壊による絶対的インスリン欠乏状態としてよく認識されている。２型糖尿病は、ベータ細胞機能障害及びベータ細胞減少並びに末梢インスリン抵抗性を含むいくつかの代謝欠陥によって特徴付けられる。
【０００４】
糖尿病を改善する多くの利用可能な薬剤が存在する一方で、これまで、その疾患の治療法は存在しなかった。
【発明の概要】
【０００５】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００６】
【化１】
0006657101.tif 000002
【０００７】
［式中
Ｚは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり；
Ｒ１ないしＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか；或いはＲ３、Ｒ４、又はＲ７が、メインの芳香環と共に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。］
の構造により表される化合物又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象における糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療方法を提供する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化２】
0006657101.tif 000003
【００１０】
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり；
Ｒ１ないしＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか；或いはＲ３、Ｒ４、又はＲ７が、メインの芳香環と共に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。］
の構造により表される化合物又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせを対象に投与することを含む、それを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、膵臓のベータ細胞質量を促進又は増加させるか、又はクレアチニンクリアランスを促進又は増加させるか、或いはそれを必要とする糖尿病の対象において腎障害を予防又は減少させる方法を提供する。
【００１１】
一実施形態では、式Ｉの構造が、式ＩＶ：
【００１２】
【化３】
0006657101.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、上記の通りである。］
の構造により表される。
【００１４】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＶＩ：
【００１５】
【化４】
0006657101.tif 000005
【００１６】
［式中、
Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノを含む同一又は異なるものであり；
Ｒ１０は、上記の通りである。］
の構造により表される。
【００１７】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＶＩＩ：
【００１８】
【化５】
0006657101.tif 000006
【００１９】
の構造により表される。
【００２０】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＶＩＩＩ：
【００２１】
【化６】
0006657101.tif 000007
【００２２】
の構造により表される。
【００２３】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＩＸ：
【００２４】
【化７】
0006657101.tif 000008
【００２５】
の構造により表される。
【００２６】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式Ｘ：
【００２７】
【化８】
0006657101.tif 000009
【００２８】
の構造により表される。
【００２９】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＩ：
【００３０】
【化９】
0006657101.tif 000010
【００３１】
の構造により表される。
【００３２】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＩＩ：
【００３３】
【化１０】
0006657101.tif 000011
【００３４】
の構造により表される。
【００３５】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＩＩＩ：
【００３６】
【化１１】
0006657101.tif 000012
【００３７】
の構造により表される。
【００３８】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＩＶ：
【００３９】
【化１２】
0006657101.tif 000013
【００４０】
の構造により表される。
【００４１】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＶ：
【００４２】
【化１３】
0006657101.tif 000014
【００４３】
の構造により表される。
【００４４】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＶＩ：
【００４５】
【化１４】
0006657101.tif 000015
【００４６】
の構造により表される。
【００４７】
他の実施形態では、本発明は、上記対象に、糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な第二の薬剤を投与する、本明細書に記載の方法を提供する。
【００４８】
この形態に従って、いくつかの実施形態では、対象に、対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加、又はクレアチニンクリアランスの促進又は増加、或いは上記対象における腎疾患の予防又は減少に有用である第二の薬剤を投与する。
【００４９】
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、膵臓のベータ細胞質量を促進又は増加させるか、又はクレアチニンクリアランスを促進又は増加させるか、或いはそれを必要とする糖尿病の対象において、腎障害を予防又は減少させるのに用いられる医薬の製造のための、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、その医薬は、糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な第二の薬剤をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、その使用は、糖尿病の対象によるこのような使用、及び糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な代替の薬剤での治療を受けることを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
本発明としてみなされる主題は、明細書の結論部分において、特に示され、且つ明確に特許請求される。しかしながら、本発明は、その目的、その特徴及びその利点と共に、構成及び操作方法両方に関して、添付の図面と共に読む際に以下の詳細な説明を参照することによって最適に理解されるであろう。
【００５１】
【図１】［図１Ａ］ＡＧＳ−５００で処置されたラットの１２時間進行後の血糖値の減少。８週齢のＷｉｓｔａｒ雌ラットに、０日目及び１５日目にＳＴＺ（３５ｍｇ／ｋｇ）又はクエン酸バッファーを２回注射した。ラットのＡＧＳ−５００又はＤＭＳＯでの処置を４日目に開始した。血糖値を数日ごとに測定した。［図１Ｂ］ＡＧＳ−５００で処置されたラットの１２時間進行後の血糖値の減少。８週齢のＷｉｓｔａｒ雌ラットに、０日目及び１５日目にＳＴＺ（３５ｍｇ／ｋｇ）又はクエン酸バッファーを２回注射した。ラットのＡＧＳ−５００又はＤＭＳＯでの処置を４日目に開始した。血糖値を、１２時間進行後の犠牲の前に測定した（Ｂ）。結果は、平均±Ｓ．Ｅ．；ｎ＝４．＊＊ｐ＜０．０１である。
【図２】［図２Ａ−図２Ｆ］示されたレジメン及び指摘したインスリン注射を与えた動物における、時間にわたる、対照に対してのＡＧＳで処置されたマウスの循環ブドウ糖濃度。［図２Ｇ−１及び図２Ｇ−２］図２Ｇ−１及び図２Ｇ−２は、インスリン存在下で又は存在しない場合の示されたレジメンでの処置後の対象における空腹時循環ブドウ糖濃度を示す。
【図３】［図３Ａ−３Ｅ］動物における時間の関数としての平均循環ブドウ糖濃度を示す２か月後に行われたＧＴＴ試験の結果は、示されたレジメンを提供した。ＧＴＴ試験での有意な改善がＡＧＳで処置されたマウスで観察された。
【図４】［図４Ａ−４Ｅ］動物における時間の関数としての平均循環ブドウ糖濃度を示す５か月後に行ったＧＴＴ試験の結果が示されたレジメンを提供した。ＧＴＴ試験の有意な改善が、ＡＧＳ−５００処置でのＡＧＳで処置されたマウスで観察された（４８時間ごと）。血糖濃度は依然として非常に高いものの、ＧＴＴは非糖尿病マウスにおけるＧＴＴとよく似ている。
【図５】［図５Ａ１−５Ａ−４］ＡＧＳ−５００処置がＳＴＺを注射したラットのβ細胞質量を保持した。殺した後すぐに膵臓を除去し、４％ホルマリンに固定し、特異的な抗インスリン抗体を用いて免疫組織化学的及び免疫蛍光染色のためにパラフィンに包埋した。免疫染色は、非糖尿病の動物における最大のβ細胞質量を示し、その一方で、劇的な減少が糖尿病の動物で見られ、ＡＧＳで処置した対象で回復した。［図５Ｂ−１−５Ｂ−４及び図５Ｃ−１−５Ｃ−６］免疫の蛍光研究が、同様に、ＡＧＳ−５００処置がＳＴＺを注射したラット（５Ｂ）及びマウス（５Ｃ）でβ細胞質量を保持したことを示す。薄灰色（もともと赤色）がインスリン産生細胞を染色し、濃灰色（もともと青色）がＤＡＰＩ染色に関する。面積あたりのインスリン染色密度を、「Ｉｍａｇｅ  Ｊ」ソフトウエアを用いて測定した（Ｄ〜Ｅ）。結果は平均±Ｓ．Ｅ．である；ｎ＝４。＊＊＊ｐ＜０．００５。倍率：×１０。［図５Ｄ（ラット）及び５Ｅ（マウス）］示されるように処置したグループの面積あたりのβ細胞質量密度及び膵島面積あたりのインスリン産生面積をプロットする。
【図６】［図６Ａ−１−６Ａ−５］ＡＧＳ−５００処置は、ＳＴＺで処理した単離された膵島細胞でγ−Ｈ２ＡＸ染色を減少させた。膵島を８〜１０週齢のＩＣＲマウスから単離した。各グループにおいて３０の膵島を、様々な濃度（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ）のＳＴＺ（１．５ｍＭ）及びＤＭＳＯ又はＡＧＳ−５００で４時間処理した。４時間のインキュベーションの後、膵島を単一の細胞に酵素的に分離し、サイトスピンし、γ−Ｈ２ＡＸ特異的抗体で染色した（Ａ；代表的画像−γ−Ｈ２ＡＸ（ライトグレー）、Ｄａｐｉ（ダークグレー））。倍率：×６０。
【図７】［図７Ａ］定量化された図６の全細胞に対する染色され細胞の数をプロットする。結果は３つの異なる実験の平均±ＳＥである。＊ｐ＜０．０５。［図７Ｂ］膵臓ベータ細胞生存率に対するＡＧＳ−５００の処置効果をプロットする。
【図８】［図８−１−８−５］ＡＧＳ処置がＳＴＺに誘導される糖尿病の後に生じる腎臓ダメージを低減する。腎臓切片のＰＡＳ染色が、ＡＧＳ処置を伴う及び伴わない糖尿病の動物（指定のＳＴＺ又はＳＴＺ−ＤＭＳＯ）に由来する糸球体を示す。代表的な切片を示す。
【図９】［図９］対照と比較して、ＡＧＳで処置された糖尿病の動物で糸球体の病理組織学的分析で評価したパラメーターをプロットする。
【図１０】［図１０］対照と比較して、ＡＧＳ化合物で処置した糖尿病のマウスにおける通常のレベルに減少するクレアチニンクリアランス率の関数としてＳＴＺで誘導される糖尿病における腎機能の改善をプロットする。
【図１１】［図１１−１−１１−６］短い時間経過（２週間）でのＡＧＳ化合物を投与した対象における平均循環ブドウ糖濃度に関する耐糖試験の結果をプロットし、ビヒクルで処置した糖尿病のマウスと比較して化合物を投与した糖尿病のマウスにおける向上した結果を示す。
【図１２】［図１２−１−１２−６］短い時間経過（２週間）でのＡＧＳ化合物及びインスリン（糖尿病の確立後に加えられた）を投与された対象の平均循環ブドウ糖濃度に関する耐糖試験の結果をプロットする。ＡＧＳ化合物単独での処置は、ＡＧＳ＋インスリンと同様の結果を示す。
【図１３】［図１３−１−１３−２］短期のＡＧＳ処置を対照と比較した場合（図１３−１）、及びさらにインスリンの同時投与と比較した場合（図１３−２）の、対照と比較しての糖尿病の状態における平均循環ブドウ糖濃度をプロットする。
【発明の詳細な説明】
【００５２】
以下の詳細な説明において、本発明の理解をもたらすために非常に多くの具体的な詳細が示されている。しかしながら、これらの具体的な詳細がないとしても本発明が実施できることは当業者に理解されるであろう。他の例では、周知の方法、手順及び成分は、本発明を曖昧にしないようするために詳細には記載されていない。
【００５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、とりわけ、糖尿病及び糖尿病に関連する病状の治療のための新規トリ−フェニル化合物群及びそれを含む組成物の使用に関する。
【００５４】
いくつかの実施形態では、このような疾患合併症は、特に、腎疾患に関し、又はいくつかの実施形態では、糖尿病性神経障害に関し、又はいくつかの実施形態では、糖尿病性網膜症に関する。しかしながら、本出願の目的に関して、糖尿病に関連する病状は、糖尿病性皮膚疾患／潰瘍には関連しない。
【００５５】
（本発明の化合物）
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｉ：
【００５６】
【化１５】
0006657101.tif 000016
【００５７】
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり；
Ｒ１ないしＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか；或いはＲ３、Ｒ４、又はＲ７が、メインの芳香環と共に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。］
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００５８】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩ：
【００５９】
【化１６】
0006657101.tif 000017
【００６０】
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか；或いはＲ３、Ｒ４、又はＲ７が、メインの芳香環と共に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。］
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００６１】
一実施形態では、Ｚが炭素である。他の実施形態では、Ｒ１０がメチル基である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−アミノアルキル基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−ジアルキルアミノ基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ３）２基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｅｔ）２基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−アリール基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−ハロアルキル基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−アルコキシ基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−エトキシ基（式中、ｎは１〜６である。）である。他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル基（式中、ｎは１〜６である。）である。
【００６２】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＩＩ：
【００６３】
【化１７】
0006657101.tif 000018
【００６４】
［式中、
Ｚは、炭素、窒素、リン、ヒ素、ケイ素又はゲルマニウムであり；
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、フェニル、ベンジル、アルカニロイル（ａｌｋａｎｙｌｏｙｌ）、アセチル又はベンゾイルを含む同一又は異なるもの；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、同一又は異なって、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキル、ハロアリール、アリールオキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールであるか；或いはＲ３、Ｒ４、又はＲ７、は、メインの芳香環と共に縮合したシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香環又は芳香族複素環を形成し；
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、ニトロ、ＣＮ、ニトリルアミド、アミドスルフィド、アミノ、アルデヒド、置換ケトン、−ＣＯＯＨ、エステル、トリフルオロメチル、アミド、置換又は無置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールスルホニル、アリールアルキレンスルホニル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリールオキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアミド、アリールアミノ、アリールアミド、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールである。］
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００６５】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＶ：
【００６６】
【化１８】
0006657101.tif 000019
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９及びＲ１０は、上記定義の通りである。］
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００６８】
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｖ：
【００６９】
【化１９】
0006657101.tif 000020
【００７０】
［式中、
Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、フェニル、ベンジル、アルカニロイル、アセチル又はベンゾイルを含む同一又は異なるものであり；
Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノ基を含む同一又は異なるものであり；Ｒ７は、上記の通りである。］
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ジアルキルアミノ基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ジメチルアミノ基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ジエチルアミノ基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、Ｎ−ピペリジン基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、Ｎ−ピロリジン基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、Ｎ−ピペラジン基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、Ｎ−ピペラジン−４−メチル基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、Ｎ−モルホリン基である。他の実施形態では、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、エトキシ基である。
【００７２】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩ：
【００７３】
【化２０】
0006657101.tif 000021
【００７４】
［式中、Ｒ１’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ６’、Ｒ７’、及びＲ９’は、ハロゲン、アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアリールアミノ基を含む同一又は異なるものであり；Ｒ１０は、上記の通りである。］
の構造で表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００７５】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩ：
【００７６】
【化２１】
0006657101.tif 000022
【００７７】
の構造で表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００７８】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＶＩＩＩ：
【００７９】
【化２２】
0006657101.tif 000023
【００８０】
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００８１】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＩＸ：
【００８２】
【化２３】
0006657101.tif 000024
【００８３】
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００８４】
一実施形態では、本発明の方法は、式Ｘ：
【００８５】
【化２４】
0006657101.tif 000025
【００８６】
の構造で表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００８７】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩ：
【００８８】
【化２５】
0006657101.tif 000026
【００８９】
の構造で表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００９０】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩ：
【００９１】
【化２６】
0006657101.tif 000027
【００９２】
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００９３】
一実施形態では、本発明の方法は、式ＸＩＩＩ：
【００９４】
【化２７】
0006657101.tif 000028
【００９５】
の構造により表されるトリ−フェニル化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物の使用を含む。
【００９６】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＩＶ：
【００９７】
【化２８】
0006657101.tif 000029
【００９８】
の構造により表されるか、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物である。
【００９９】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＶ：
【０１００】
【化２９】
0006657101.tif 000030
【０１０１】
の構造により表されるか、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物である。
【０１０２】
他の実施形態では、式Ｉの構造が、式ＸＶＩ：
【０１０３】
【化３０】
0006657101.tif 000031
【０１０４】
の構造により表されるか、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その結晶若しくはそれらの任意の組み合わせ、及びそれを含む組成物である。
【０１０５】
用語「アルキル」とは、一実施形態では、直鎖、分枝鎖及び環状アルキル基を含む飽和の脂肪族炭化水素をいう。一実施形態では、アルキル基は１〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は１〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は２〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は１〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は２〜８個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は３〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は３〜７個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキル基は１〜４個の炭素を有する。他の実施形態では、分枝鎖アルキルは１ないし５個の炭素のアルキル側鎖により置換されたアルキルである。他の実施形態では、分枝鎖アルキルは１ないし５個の炭素のハロアルキル側鎖により置換されたアルキルである。アルキル基は、無置換であっても、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルにより置換されていてもよい。
【０１０６】
一実施形態では、「アルケニル」基とは、１個以上の二重結合を有する直鎖、分枝鎖及び環状の基を含む不飽和炭化水素をいう。アルケニル基は１個の二重結合、２個の二重結合、３個の二重結合等を有していてもよい。他の実施形態では、アルケニル基は２〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルケニル基は２〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素を有する。他の実施形態では、アルケニル基は、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）である。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロぺニル、ブテニル、シクロヘキセニル等である。アルケニル基は、無置換であっても、或いはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルで置換されていてもよい。
【０１０７】
一実施形態では、「アルキニル」基とは、１以上の三重結合を有する直鎖、分枝鎖及び環状の基を含む不飽和炭化水素をいう。アルキニル基は１個の三重結合、２個の三重結合、三重の二重結合等を有していてもよい。他の実施形態では、アルキニル基は２〜１２個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキニル基は２〜６個の炭素を有する。他の実施形態では、アルケニル基は２〜４個の炭素を有する。他の実施形態では、アルキニル基はエチニル（−ＣＨ≡ＣＨ２）である。アルキニル基は、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロヘキシニル等である。アルキニル基は、無置換であっても、或いはハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルで置換されていてもよい。
【０１０８】
他の実施形態では、「アルコキシ」基とは、酸素に結合した上記定義のアルキル基をいう。アルコキシ基は、例えば、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
【０１０９】
一実施形態では、「ハロアルキル」基とは、１個以上のハロゲン原子により、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩにより置換された上記定義のアルキル基をいう。
【０１１０】
他の実施形態では「アリール」基とは、無置換であってもよく、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はチオ又はチオアルキルから選ばれる１以上の基で置換されていてもよい少なくとも１個の芳香族炭素環基又は芳香族複素環基を有する芳香族基をいう。他の実施形態では、アリール基は４〜１２員の環である。他の実施形態では、アリール基は６〜１８員の環である。他の実施形態では、アリール基は４〜８員の環である。他の実施形態では、アリール基は６員の環である。他の実施形態では、アリール基は、２〜３環からなる縮合環系である。アリール環の非限定的な例は、フェニル、ナフチル、ピラニル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル等である。
【０１１１】
他の実施形態では、「ヘテロアリール」基とは、無置換であってもよく、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はチオ又はチオアルキルから選ばれる１以上の基により置換されていてもよい少なくとも１個の複素環状芳香族基を有する芳香族基をいう。他の実施形態では、ヘテロアリール基は４〜１２員の環である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は６〜１８員の環である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は４〜８員の環である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は６員の環である。他の実施形態では、ヘテロアリール基は、２〜３環からなる縮合環系である。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピロリル、チエニル、チアゾリル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル（ｎａｐｈｔｈｏｔｈｉｅｎｙｌ）、プリニル、イソチアゾリル、フリル、フラザニル、イソベンゾンゾフラニル（ｉｓｏｂｅｎｚｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ピラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチイニル（ｐｈｅｎｏｘｙｘａｎｔｈｉｉｎｙｌ）、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリジニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等である。
【０１１２】
一実施形態では、「ヒドロキシル」基とは、ＯＨ基をいう。いくつかの実施形態では、本発明の化合物のＲ１、Ｒ２又はＲ３がＯＲの場合、ＲはＯＨではない。
【０１１３】
一実施形態では、用語「ハロ」とは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）をいう。
【０１１４】
他の実施形態では、成句「フェノール」とは、ベンゼンのアルコール（ＯＨ）誘導体をいう。
【０１１５】
一実施形態では、「アミノ」基とは、水素原子、上記のようなアルキル基、アルケニル基又はアリール基、又はその組み合わせに単結合により結合した窒素原子をいう。アミノ基の非限定的な例は、ＮＨ２、Ｎ（Ｍｅ）２、Ｎ（Ｅｔ）２、Ｎ（Ｐｈ）２等である。
【０１１６】
一実施形態では、「シクロアルキル」基とは、炭素炭素及び水素原子を含む非芳香族の単環式又は多環式の環をいう。シクロアルキル基は、環において１以上の炭素−炭素二重結合を、その存在により環が芳香族にならない限り有してもよい。シクロアルキル基の例としては、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル）、及び飽和環二環式テルペン及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルケニル基（例えば、シクロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）、及び不飽和環二環式テルペンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、シクロアルキル基は、炭素原子に加えて、環の一部として、硫黄、酸素、窒素又はそれらの任意の組み合わせを含む環構造の単環又は二環である。他の実施形態では、シクロアルキルは３〜１２員環である。他の実施形態では、シクロアルキルは６員環である。他の実施形態では、シクロアルキルは５〜７員の環である。他の実施形態では、シクロアルキルは４〜８員環である。他の実施形態では、シクロアルキル基は、無置換であってもよく、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルで置換されていてもよい。
【０１１７】
一実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」基とは、炭素、及び炭素に加えて、環の一部として、硫黄、リン、酸素又は窒素を含む非芳香族の単環式又は多環式の環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環において１以上の二重結合を、それらの存在により環が芳香族にならない限り有していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピラン、モルホリンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、環の一部として硫黄、酸素、窒素又はそれらの任意の組み合わせを含む環構造の単環又は二環である。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３〜１２員環である。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは６員環である。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５〜７員環である。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは４〜８員環である。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、無置換であってもよく、或いはハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオ及び／又はチオアルキルで置換されていてもよい。他の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環状尿素、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリドニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｙｌ）、イソオキサゾリドニル（ｉｓｏｘａｚｏｌｉｄｏｎｙｌ）、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、ピペラジン、モルホリニルである。
【０１１８】
一実施形態では、用語「アルキルアルコキシ」、「アルキルハロアルキル」、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」、「アルキルヘテロシクロアルキル」、「アルキルヘテロアリール」及び「アルキルアミノ」は、それぞれ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアミノ基に結合した上記定義のアルキル基をいう。アルコキシ、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアミノ基は本明細書上文で定義された通りである。例としては、ＣＨ２−ＯＥｔ、ＣＨ２−Ｎ−ピペリジン、ＣＨ２−Ｎ−ピペラジン、ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
他の実施形態では、メインの芳香環と共に縮合した式Ｉ−ＩＶのヘテロシクロアルキルは、フェニルピロリドン基を形成する。他の実施形態では、メインの芳香環と共に縮合した式Ｉ−ＩＶのアリールは、ナフタレン基を形成する。他の実施形態では、メインの芳香環と共に縮合した式Ｉ−ＩＶのヘテロアリールは、キノリン又はイソキノリン基を形成する。
【０１２０】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、及び／又はその類似体、誘導体、異性体、代謝物、医薬上許容される塩、医薬品、水和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、多形体、混入物若しくは結晶又はそれらの組み合わせの使用を提供する。
【０１２１】
一実施形態では、用語「異性体」としては、光学異性体及び類似体、構造異性体及び類似体、配座異性体及び類似体等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
一実施形態では、用語「異性体」 は、トリ−フェニル化合物の光学異性体を包含することを意味する。本発明が、本明細書に記載のテロメラーゼ発現及び／又は活性状態の治療に有用な性質を有する任意のラセミ体、光学活性体、多形体、又は立体異性体、又はその混合物を包含するということが理解されるべきである。一実施形態では、トリ−フェニル化合物は純粋な（Ｒ）−異性体である。他の実施形態では、トリ−フェニル化合物は純粋な（Ｓ）−異性体である。他の実施形態では、トリ−フェニル化合物は（Ｒ）及び（Ｓ）異性体の混合物である。他の実施形態では、トリ−フェニル化合物が、等量の（Ｒ）と（Ｓ）の異性体を含むラセミ混合物である。光学的活性体を調製する方法は当技術分野でよく知られている（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割によるもの、光学活性出発原料からの合成によるもの、キラル合成によるもの、又はキラル固定相を用いるクロマトグラフ分離によるもの）。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、アルカリ金属塩を形成するように、遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するように製造され得る本発明の化合物の「医薬上許容される塩」を含む。本発明の化合物の適切な薬学上許容される酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製することができる。一実施形態では、無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸である。一実施形態では、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の有機酸群から選択することができる。その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エチルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸である。一実施形態では、本発明の化合物の適切な薬学上許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作り出される金属塩、又はＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、コリン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作り出される有機塩を含む。これらの塩は全て、対応する化合物から従来の手段により調製することができる。
【０１２４】
他の実施形態では、医薬上許容される塩は、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム）で処理することによりフェノール化合物から調製することができる。他の実施形態では、フェノール化合物のエステル類（例えば、酢酸エステル及び安息香酸エステル）は、脂肪族カルボン酸及び芳香族カルボン酸を用いて調製することができる。
【０１２５】
また、本発明は、本明細書に記載の化合物のアミノ置換基のＮ−オキシドの使用も含む。
【０１２６】
本発明は、本明細書に記載の化合物の誘導体の使用を提供する。一実施形態では、「誘導体」として、エーテル誘導体、酸誘導体、アミド誘導体、エステル誘導体等が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物の使用を含む。一実施形態では、「水和物」として、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
本発明の化合物は、例えば、米国特許出願番号１２／６０２，６３２、又は米国特許出願番号１２／６０２，９５６、又はＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００８／１４９３４６（それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような任意の既知の方法により調製することができる。
【０１２８】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の代謝物の使用を提供する。一実施形態では、「代謝物」は、代謝又は代謝プロセスにより他の物質から製造される任意の物質を意味する。
【０１２９】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の医薬品の使用を提供する。他の実施形態では、用語「医薬品」とは、例えば、本明細書に記載の医薬用途に適している組成物（医薬組成物）をいう。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、糖尿病又は糖尿病により生じる疾患合併症の治療のための、本発明の化合物を含む組成物又は本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物又はそれを含む組成物を用いる治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、示された疾患、障害又は病態の治療のための本発明の化合物の使用方法を提供し、それには、それを含む組成物の使用が含まれる。
【０１３２】
一実施形態では、用語「治療すること」又は「治療」には、予防及び障害の軽減（ｒｅｍｉｔｔｉｖｅ）治療が含まれる。用語「減少させること」、「抑制すること」及び「阻害すること」は、疾患、障害又は病態の発生、重症度又は発病を、他の実施形態では緩和すること又は減少させること、又は他の実施形態では遅延させること、又は他の実施形態では抑制することのそれらの一般的に理解される意味を有する。実施形態において、用語の治療とは、疾患、障害又は病態と関連がある症状の進行の遅延、寛解の持続、発生の減少、又は改善をいう。一実施形態では、用語「治療すること」、「減少させること」、「抑制すること」又は「阻害すること」とは、示された疾患、障害又は病態に関連する罹患率、死亡率、又はその組み合わせを減少させることをいう。一実施形態では、用語「進行」とは、範囲又は重症度の増加、進展、成長又は悪化をいう。他の実施形態では、用語「再発」とは、寛解後の疾患の再発を意味する。一実施形態では、本発明の治療方法は、疾患の重症度を低減し、又は他の実施形態では、疾患と関連がある症状を低減し、又は他の実施形態では、疾患中に発現するバイオマーカーの数を低減する。
【０１３３】
一実施形態では、用語「治療すること」及びその包含される形態とは、示された疾患、障害又は病態を患う対象、或いはいくつかの実施形態では、示された疾患、障害又は病態に罹患しやすい対象に投与することをいう。用語「罹患しやすい」が、とりわけ、示された疾患の発生、重症度等の傾向や統計的増加と関連がある遺伝子のプロファイル又は家族関係に言及しているということを考慮するべきである。いくつかの実施形態では、用語「罹患しやすい」が、とりわけ、示された疾患のリスクの増加に関係あるライフスタイルに言及しているということを考慮するべきである。いくつかの実施形態では、用語「罹患しやすい」が、とりわけ、示された疾患（例えば癌におけるもの）と関連があるバイオマーカーの存在に言及しているということを考慮するべきである。癌における用語「罹患しやすい」には、示された癌の前癌性前駆物質の存在が含まれ得る。 
【０１３４】
いくつかの実施形態では、用語「発病を減少させること」には、特定の疾患、障害又は病態と関連がある組織の損傷、又は臓器障害を減少させることが包含されると理解するべきである。他の実施形態では、用語「発病を減少させること」には、問題になっている関連する疾患、障害又は病態の発生又は重症度を減少させることが包含されると理解するべきである。他の実施形態では、用語「発病を減少させること」には、示された関連する疾患、障害又は病態、又はそれに関連する症状の数を減少させることが包含されると理解するべきである。
【０１３５】
他の実施形態では、用語 「投与すること」とは、対象を本発明の化合物に接触させることをいう。投与は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（即ち、試験管内）、又はｉｎ  ｖｉｖｏ（即ち生体（例えばヒト）の細胞又は組織内）で達成することができる。一実施形態では、本発明は、対象に本発明の化合物を投与することを包含する。
【０１３６】
（医薬組成物）
いくつかの実施形態では、本発明は、記載化合物を含む組成物を投与することを含む使用方法を提供する。本明細書で用いられる、「医薬組成物」とは、医薬上許容される担体又は希釈剤を伴う「治療有効量」の活性成分、即ち、本発明の化合物を意味する。本明細書で用いられる「治療有効量」とは、所定の状態及び投与レジメンに対する治療効果をもたらす量をいう。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、本発明は、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で少なくとも１つの本発明の化合物を含んでいてもよい組成物を提供する。いくつかの実施形態では、用語「ａ」は、単一又は多数の示された物質を包含していると理解されるべきである。いくつかの実施形態では、用語「ａ」又は「ａｎ」とは、少なくとも一つをいう。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物の何れかは、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で本発明の化合物からなり得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で基本的に本発明の化合物からなり得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、用語「含む」とは、本発明の化合物のような示される活性剤の包含、並びに製薬工業で知られているような、その他の活性剤、及び医薬上許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤等の包含をいう。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の何れかは、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で式Ｉ−ＸＶＩの化合物を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物の何れかは、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で式Ｉ−ＸＶＩの化合物からなり得る。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、任意の形態又は本明細書に記載の実施形態で基本的に本発明の化合物からなり得る。いくつかの実施形態では、用語「含む」とは、本発明の化合物のような示された活性剤の包含、並びに製薬工業で知られるような、その他の活性剤、及び医薬上許容される担体、賦形剤、皮膚軟化剤、安定剤等の包含をいう。いくつかの実施形態では、用語「基本的に〜からなる」とは、唯一の活性成分が、示された活性成分であるが、製剤の安定化、保存等のためのものであって、示された活性成分の治療効果に直接関連しない他の化合物が含まれていてもよい組成物をいう。いくつかの実施形態では、用語「基本的に〜からなる」とは、同等の作用機構又は同等の分子標的を伴う唯一の活性成分が、示された活性成分であるが、他の活性成分が、異なる標的に作用するか又は緩和能を伴う第二の活性成分と共に組み込まれていてもよい組成物を言う。いくつかの実施形態では、用語「基本的に〜からなる」は、活性成分の放出を促進する成分について言及し得る。いくつかの実施形態では、用語「からなる」は、唯一の活性成分としての本明細書に記載の化合物及び医薬上許容される担体又は賦形剤を含む組成物について言及し得る。
【０１４０】
他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物、又はそのプロドラッグ、類似体、異性体、代謝物、誘導体、医薬上許容される塩、医薬品、多形体、結晶、混入物、Ｎ−オキシド、エステル、水和物又はそれらの任意の組み合わせ及び適切な担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。
【０１４１】
活性成分は、中和された医薬上許容される塩の形態として組成物に製剤化することができる。医薬上許容される塩には、例えば、塩酸又はリン酸類のような無機酸類、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸のような有機酸類等と形成する酸付加塩が含まれる。また、遊離カルボキシル基から形成される塩は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、又は水酸化第二鉄のような無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカイン等のような有機塩基から誘導することができる。
【０１４２】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口投与、非経口投与、経脈管投与、癌近傍投与、経粘膜投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、舌下投与、腹腔内投与、脳室内投与、頭蓋内投与、膣内投与、吸入による投与、経直腸投与、腫瘍内投与のような当業者に知られた任意の方法により、又は組換ウイルス／組成物を組織に送達させることができる任意の手段（例えば、針又はカテーテル）により対象に投与することができる。別の方法として、局所投与が、粘膜細胞への適用、皮膚又は眼適用のために望まれ得る。投与の他の方法は、吸収又はエアロゾル製剤を介する。
【０１４３】
一実施形態では、本発明の組成物は、経口送達用に製剤化される。活性化合物は、賦形剤と共に組み込まれて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ剤等の形態で使用されてもよい。また、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及びスクロース、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤（加えてもよい）又はペパーミント、ウインターグリーン油、又はチェリー香料のような香味剤を含んでいてもよい。単位用量形態がカプセルである場合、上記形態の物質に加えて、液体担体を含んでいてもよい。様々な他の物質が、コーティング剤として、或いはそうでなければ単位用量の物理形態を調製するために存在していてもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、セラック、糖、又は両方でコートされていてもよい。エリキシルのシロップ剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチル及びプロピルパラベン、着色剤及び香味剤（例えば、チェリー香料又はオレンジ香料）を含んでいてもよい。さらに、活性化合物は、持続放出、パルス放出、制御放出又は遅延放出医薬品及び製剤に組み込まれていてもよい。
【０１４４】
他の実施形態では、本発明の組成物は、１以上の医薬上許容される担体物質を含む。
【０１４５】
一実施形態では、組成物で使用される担体は、生体適合性であり、他の実施形態では、生分解性である。他の実施形態では、製剤は、１つの活性成分の放出を比較的一定レベルにすることができる。しかしながら、他の実施形態では、投与直後のより急速な放出が望まれ得る。他の実施形態では、活性化合物の放出は、事象誘導であり得る。活性化合物の放出を誘導する事象は、一実施形態では同じであってもよく、他の実施形態では異なっていてもよい。活性成分の放出を誘導する事象は、一実施形態では、水分への曝露、他の実施形態では、低いｐＨへの曝露、他の実施形態では、温度閾値への曝露であり得る。このような組成物の製剤は、十分、公知技術を使用する当業者の水準内ある。この点において有用な実例となる担体は、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）、ポリアクリレート、ラテックス、デンプン、セルロース、デキストラン等のマイクロ粒子を含む。他の実例となる遅延放出担体には、非液性親水性コア（例えば、架橋多糖又はオリゴ糖）、及び任意で両親媒性化合物（例えば、リン脂質）を含む外層を含む超分子バイオベクターが含まれる。一実施形態では、徐放製剤に含まれる活性化合物の量は、投与部位、放出速度及び放出持続時間及び治療、抑制又は阻害する病態の性質に依存する。
【０１４６】
一実施形態では、本明細書で開示された組成物を、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、又はさらに腹腔内に送達することが望まれ得る。そのようなアプローチは、当業者によく知られており、それらのいくつかは、さらに、例えば、米国特許番号５，５４３，１５８；米国特許番号５，６４１，５１５及び米国特許番号５，３９９，３６３（それらの全てが参照により完全に組み込まれる）に記載されている。ある実施形態では、遊離塩基又は薬学上許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合された水中で調製することができる。また、分散体は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及びその混合物中、並びに油中で調製することができる。それは、製造及び保存の条件下で安定していなければならず、微生物（例えば細菌類及び菌類）の汚染作用に対して保護されていなければならない。
【０１４７】
他の実施形態では、等張剤（例えば、糖類又は塩化ナトリウム）を含むことが好ましいであろう。他の実施形態では、注射可能な組成物の長期吸収が、望まれるであろう。注射可能な組成物の長期吸収は、組成物における吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
【０１４８】
ある実施形態では、非経口のビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンガー液及び不揮発性油が含まれる。静脈内のビヒクルには、液体及び栄養素補充剤、電解質補充剤（例えば、リンガーデキストロース等に基づくもの）が含まれる。例えば、抗菌性、酸化防止剤、対照剤、不活性ガス等のような保存剤及び他の添加剤が存在していてもよい。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、対象（一実施形態では、ヒト対象）に、様々な用量で投与されてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり０．１〜２００ｍｇの用量で投与される。本発明の化合物は、一実施形態では、０．１〜１０ｍｇ、又は他の実施形態では０．１〜２５ｍｇ、又は他の実施形態では０．１〜５０ｍｇ、又は他の実施形態では０．３〜１５ｍｇ、又は他の実施形態では０．３〜３０ｍｇ、又は他の実施形態では０．５〜２５ｍｇ、又は他の実施形態では０．５〜５０ｍｇ、又は他の実施形態では、０．７５〜１５ｍｇ、又は他の実施形態では、０．７５〜６０ｍｇ、又は他の実施形態では、１〜５ｍｇ、又は他の実施形態では、１〜２０ｍｇ、又は他の実施形態では、３〜１５ｍｇ、又は他の実施形態では、１〜３０ｍｇ、又は他の実施形態では、３０〜５０ｍｇ、又は他の実施形態では、３０〜７５ｍｇ、又は他の実施形態では、１００〜２０００ｍｇの投与量で投与される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当業者により理解され得る時間の関数、又は疾患／症状／病態の重症度、又は年齢、又はその他の要素に応じて、異なる用量で投与されてもよい。
【０１５０】
本発明の化合物は、様々な用量で投与され得る。一実施形態では、本発明の化合物は、１ｍｇの用量で投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、５ｍｇ、又は他の実施形態では３ｍｇ、又は他の実施形態では１０ｍｇ、又は他の実施形態では１５ｍｇ、又は他の実施形態では２０ｍｇ、又は他の実施形態では２５ｍｇ、又は他の実施形態では３０ｍｇ、又は他の実施形態では３５ｍｇ、又は他の実施形態では４０ｍｇ、又は他の実施形態では４５ｍｇ、又は他の実施形態では５０ｍｇ、又は他の実施形態では５５ｍｇ、又は他の実施形態では６０ｍｇ、又は他の実施形態では６５ｍｇ、又は他の実施形態では７０ｍｇ、又は他の実施形態では７５ｍｇ、又は他の実施形態では８０ｍｇ、又は他の実施形態では８５ｍｇ、又は他の実施形態では９０ｍｇ、又は他の実施形態では９５ｍｇ又は他の実施形態では１００ｍｇの用量で投与される。
【０１５１】
本発明の化合物が、唯一の活性医薬剤として投与することができる一方で、それらは、１以上の他の化合物と組み合わせて、及び／又は当業者により理解され得る疾患、障害及び／又は病態の治療及び／又は予防において使用される他の薬剤と組み合わせて使用することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、１以上のこのような薬剤と順次投与することにより、持続する治療及び予防効果をもたらすことができる。他の実施形態では、化合物は、異なる経路、異なる時間、又はその組み合わせにより投与され得る。
【０１５２】
さらに、本発明の化合物は、単独で、或いは病態、疾患又は障害の予防又は治療のための他の様式と組み合わせての使用することができる。いくつかの実施形態では、このような他の治療様式には、治療する病態に適切であり得る、手術、放射線照射、ホルモン補給、食事制限、創面切除等が含まれ得るが、限定されるものではない。これらは、順次（例えば、手術又は放射線照射の後の本発明の化合物での治療）又は組み合わせ（例えば、食事療法に加えて）で行うことができる。
【０１５３】
追加の活性剤は、一般的に、「ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  （ＰＤＲ）  ５３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）」で示されているような治療量、又は当業者に知られているような治療上有用な量を使用することができる。本発明の化合物及び他の治療活性剤は、推奨される最大の臨床用量又はより少ない用量で投与することができる。本発明の組成物における活性化合物の用量水準は、投与経路、疾患の重症度及び患者の反応に応じて、所望の治療反応を得るために多様であり得る。組み合わせは、別々の組成物として又は両方の薬剤を含む単一用量形態として投与することができる。組み合わせとして投与する場合、治療剤は、同時に又は異なる時に与えられる別々の組成物として製剤化することができ、また、治療剤は、単一の組成物として与えることもできる。
【０１５４】
医薬組成物には、本発明の化合物のみが含まれ得るか、或いはさらに医薬上許容される担体が含まれ得る。それは、錠剤、散剤、カプセル剤、ペレット剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、又は坐剤（直腸坐剤及び尿道坐剤を含む）のような固体又は液体の形態であり得る。医薬上許容される担体には、ガム、デンプン、糖類、セルロース系物質、及びそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物を含む医薬品は、例えば、ペレットの皮下移植により対象に投与することができる；さらなる実施形態では、ペレットは、ある時間にわたる本発明の化合物の制御放出を提供する。医薬品は、液体製剤の静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射、液体又は固体製剤の経口投与によって、或いは局所適用によって投与することもできる。また、投与は、直腸坐剤又は尿道坐剤を使用することによっても行うことができる。また、医薬組成物は非経口製剤であってもよい；一実施形態では、製剤は、本発明の化合物の複合体を含むリポソームを含む。
【０１５５】
本発明の医薬組成物は、既知の溶解プロセス、混合プロセス、造粒プロセス、又は錠剤形成プロセスにより調製することができる。経口投与のために、本発明の化合物又はそれらの生理的に許容される誘導体（例えば、塩、エステル、Ｎ−オキシド等）を、本目的において慣習的な添加剤（例えば、ビヒクル、安定剤、又は不活性な希釈剤）と混合し、慣習的な方法により投与に適した形態（例えば、錠剤、コーティング錠剤、ハード又はソフトゼラチンカプセル剤、水性液剤、アルコール性液剤又は油性液剤）に変換する。適切な不活性なビヒクルの例は、アカシア、トウモロコシデンプン、ゼラチンのような結合剤と組み合わせた、又はトウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸のような崩壊剤と組み合わせた、又はステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と組み合わせたラクトース、スクロース、又はトウモロコシデンプンのような従来の錠剤ベースである。適切な油状ビヒクル又は溶媒の例は、ヒマワリ油又は魚肝油のような植物油又は動物油である。調製は、乾式及び湿式顆粒剤の両方として行うことができる。非経口投与（皮下注射、静脈内注射、動脈内注射、又は筋肉内注射）のために、本発明の化合物又はそれらの生理的に許容される誘導体（例えば、塩、エステル、Ｎ−オキシド等）を、必要に応じて、この目的において慣習的及び適切な物質（例えば、可溶化剤又はその他の助剤）を用いて、溶液、懸濁液、又は乳液に変換する。例えば：界面活性剤及びその他の医薬上許容されるアジュバントを添加した或いは添加していない水及び油のような滅菌液である。実例となる油は、石油、動物、植物、又は合成由来のもの（例えば、ピーナッツ油、大豆油、又は鉱油）である。一般的に、水、食塩水、水性デキストロース及び関連する糖溶液、及びグリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）が、好ましい液体担体（特に注射可能な溶液）である。
【０１５６】
活性成分を含む医薬組成物の調製は、当技術分野で十分に理解されている。通常、このような組成物は、鼻咽頭に送達されるポリペプチドのエアロゾルとして又は注射可能な液剤又は懸濁剤の何れかとして調製される。しかしながら、注射の前に液体中の溶液又は懸濁液に適した固体形態を調製することもできる。調製は乳化であってもよい。活性治療成分は、多くの場合、医薬上許容され且つ活性成分と混合可能である賦形剤と混合される。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等及びそれらの組み合わせである。さらに、必要に応じて、組成物は、活性成分の有効性を高める湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤のような微量の補助剤を含んでいてもよい。
【０１５７】
例えば、クリーム剤、ゲル剤、点滴剤等を用いる体表面への局所投与については、本発明の化合物又はそれらの生理的に許容される誘導体（例えば、塩、エステル、Ｎ−オキシド等）は、医薬担体を伴って或いは伴わずに生理的に許容される希釈剤中の液剤、懸濁剤、又は乳剤として調製され且つ適用される。
【０１５８】
他の実施形態では、活性化合物は、小胞、特に、リポソームに送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３  （１９９０）；  Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｎ  Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｆｉｄｌｅｒ  （ｅｄｓ．），  Ｌｉｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ｐｐ．  ３５３−３６５  （１９８９）；  Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，  ｉｂｉｄ．，  ｐｐ．  ３１７−３２７；  ｓｅｅ  ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ｉｂｉｄ参照）。
【０１５９】
一実施形態では、本発明は複合製剤を提供する。一実施形態では、用語「複合製剤」は、上記定義の通り組み合わせパターンを、区別される量の組み合わせパターンで、独立して或いは異なる一定の組み合わせを用いて（即ち、一気に、同時に、別々に又は順次）投与できるという意味において、特に「キットオブパーツ」を意味する。いくつかの実施形態では、キットオブパーツのパーツは、その場合、例えば、同時に投与又は経時的にずらして、即ち、キットオブパーツの任意のパーツについて異なる時点で且つ等しい又は異なる時間間隔で投与することができる。いくつかの実施形態では、組み合わせパターンの総量の比は、複合製剤で投与することができる。一実施形態では、複合製剤は、例えば、当業者により容易に作られるように、治療する患者の亜集団のニーズ又は単一の患者のニーズに対処するために多用であり得る。これらのニーズは、特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性別、又は体重により異なり得る。
【０１６０】
本発明は、当業者に認識されるように必要に応じて、任意の疾患、障害又は病態に対する本明細書に記載の組成物及び併用療法に関するものと理解されるべきである。このような組成物及び併用療法の特定の用途は、特定の疾患、障害及び病態について上に記載され、本発明の実施形態を示す。単独で又は併用療法の一部として本明細書に記載の化合物を投与することによる、或いは本発明の組成物を使用することによる対象のこのような疾患、障害及び病態の治療方法は、さらなる本発明の実施形態を示す。
【０１６１】
（糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療）
テロメア短縮は、順に膵臓ベータ膵島細胞死、糖尿病で観察される現象に起因し得る一部の糖尿病患者のサンプルで生じることが分かった。テロメラーゼは、抗アポトーシス活性を有することを示唆し、酸化ストレス及びダメージからの細胞保護因子として作用することを示唆した。しかしながら、成体細胞におけるテロメラーゼ発現は、健康な組織において、せいぜい最小限であると報告されている。
【０１６２】
式Ｉの化合物は、テロメラーゼ発現又は活性を活性化又は増大することができる。
【０１６３】
本発明は、式Ｉの構造により表される化合物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、膵臓ベータ細胞質量を促進又は増加させるか、又はクレアチニンクリアランスを促進又は増加させるか、或いはそれを必要とする糖尿病の対象において、腎障害を予防又は減少させる方法を提供する。それには、いくつかの実施形態では、式Ｉに含まれる特定の一部の化合物の選択が含まれる。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、この一部の化合物は、対象の組織及び細胞におけるテロメラーゼ酵素との相互作用、及びテロメラーゼ発現及び／又は活性の促進及び／又は増加に加えて、それを必要とする対象において、循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、膵臓のベータ細胞質量を促進又は増加させるか、又はクレアチニンクリアランスを促進又は増加させるか、或いは糖尿病の対象において、腎障害を予防又は減少させる優れた能力がある。
【０１６５】
特に、いくつかの形態では、本発明の方法の使用のための化合物は、基本的に
【０１６６】
【化３１】
0006657101.tif 000032
【０１６７】
からなる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法の使用のための化合物は、基本的に、式：
【０１６９】
【化３２】
0006657101.tif 000033
【０１７０】
［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９は、同一又は異なって、ハロゲン、ＣＮ、ニトリルアミド、トリフルオロメチル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、ハロアルキル、アルキルハロアルキルであり、
Ｒ１０は、存在しないか、Ｈ、Ｄ、ＯＨ、ハロゲン、オキソ、置換又は無置換アルキル、アルコキシ、ハロアルキルである。］
の化合物、又はその異性体、その医薬上許容される塩、その医薬品、その水和物、そのＮ−オキシド、その多形体、その結晶又はそれらの任意の組み合わせからなる。
【０１７１】
本明細書に例示されるように、式Ｉの化合物、特に、式ＩＩの化合物、特に、式ＸＩ、ＸＩＩＩ及びＸＩＶの化合物の使用は、糖尿病の動物における循環ブドウ糖濃度の低下を促進し、膵臓ベータ細胞質量を増大させ、糖尿病の対象における腎臓ダメージを減少させた。
【０１７２】
他の実施形態では、本発明は、上記の対象に糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な第二の薬剤を投与する本明細書に記載の方法を提供する。当該形態によれば、いくつかの実施形態では、対象に、対象における循環ブドウ糖濃度の低下、インスリン抵抗性の減少、インスリン感受性の促進又は増加、膵臓のベータ細胞質量の促進又は増加、又はクレアチニンクリアランスの促進又は増加、或いは上記対象における腎疾患の予防又は減少に有用である第二の薬剤を投与する。
【０１７３】
２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物の非限定的な例としては、以下のリストのものが挙げられる：
・インスリン及びインスリン類似体
・グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体作動薬
・スルホニルウレア剤
・ビグアナイド剤
・アルファグルコシダーゼ阻害剤
・ＰＰＡＲ作動薬
・メグリチニド剤
・ジペプチジルペプチダーゼ（ＤＰＰ）ＩＶ阻害剤
・ＰＤＥ１、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１阻害剤
・アミリン作動薬
・シナモン
・グルカゴン受容体拮抗薬
・グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤
・フルクトース−１，６−ビスホスフェート阻害剤
・カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬
・食欲抑制剤、満腹感増大物質、及びエネルギー消費増加薬のような抗肥満薬
及びそれらの医薬上許容される塩。
【０１７４】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、インスリンである。インスリンの具体的な例としては、Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）［ヒトインスリン（ｒＤＮＡ起源）］、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）［ヒトインスリン（ｒＤＮＡ起源）］、Ｖｅｌｏｓｕｌｉｎ（登録商標）ＢＲ［ヒト緩衝レギュラーインスリン（ｒＤＮＡ起源）］及びＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）［ヒトインスリン、吸入］が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、インスリン類似体又はその医薬上許容される塩である。インスリン類似体の具体的な例としては、ノバラピド、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、インスリン亜鉛懸濁液及びＬｙｓ−Ｐｒｏインスリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬又はその医薬上許容される塩である。グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬の具体的な例としては、ＢＩＭ−５１０７７（ＣＡＳ−Ｎｏ．２７５３７１−９４−３）、ＥＸＥＮＡＴＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１４１７５８−７４−９）、ＬＩＲＡＧＬＵＴＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２０６５６−２０−２）、ＡＬＢＩＧＬＵＴＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．７８２５００−７５−８）及びＺＰ−１０（ＣＡＳ−Ｎｏ．３２０３６７−１３−３）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいグルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬はＥＸＥＮＡＴＩＤＥである。
【０１７７】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、スルホニルウレア剤又はその医薬上許容される塩である。スルホニルウレア剤の具体的な例としては、ＴＯＬＢＵＴＡＭＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．００００６４−７７−７）、ＴＯＬＡＺＡＭＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．００１１５６−１９−０）、ＧＬＩＰＩＺＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０２９０９４−６１−９）、ＣＡＲＢＵＴＡＭＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０００３３９−４３−５）、ＧＬＩＳＯＸＥＰＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０２５０４６−７９−１）、ＧＬＩＳＥＮＴＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０３２７９７−９２−５）、ＧＬＩＢＯＲＮＵＲＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０２６９４４−４８−９）、ＧＬＩＢＥＮＣＬＡＭＩＤＥ（ＣＡＳ−ＮＯ．０１０２３８−２１−８）、ＧＬＩＱＵＩＤＯＮＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０３３３４２−０５−１）、ＧＬＩＭＥＰＩＲＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０９３４７９−９７−１）及びＧＬＩＣＬＡＺＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０２１１８７−９８−４）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明の他の実施形態では、ＴＯＬＢＵＴＡＭＩＤＥの医薬上許容される塩は、ＴＯＬＢＵＴＡＭＩＤＥのナトリウム塩である。本発明の他の実施形態では、ＧＬＩＱＵＩＤＯＮＥの医薬上許容される塩は、ＧＬＩＱＵＩＤＯＮＥのナトリウム塩である。
【０１７９】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、ビグアナイド剤又はその医薬上許容される塩である。ビグアナイド剤の具体例としては、ＭＥＴＦＯＲＭＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０００６５７−２４−９）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１８０】
本発明の他の実施形態では、ＭＥＴＦＯＲＭＩＮの医薬上許容される塩は、ＭＥＴＦＯＲＭＩＮの塩酸塩である。
【０１８１】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物としては、アルファグルコシダーゼ阻害剤又はその医薬上許容される塩である。アルファグルコシダーゼ阻害剤の具体的な例としては、ＡＣＡＲＢＯＳＥ（Ｃａｓ−Ｎｏ．０５６１８０−９４−０）、ＭＩＧＬＩＴＯＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０７２４３２−０３−２）及びＶＯＧＬＩＢＯＳＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．０８３４８０−２９−９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８２】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、ＰＰＡＲ作動薬又はその医薬上許容される塩である。ＰＰＡＲ作動薬の具体的な例としては、ＭＵＲＡＧＬＩＴＡＺＡＲ（ＣＡＳ−Ｎｏ．３３１７４１−９４−７）、ＲＯＳＩＧＬＩＴＡＺＯＮＥ（ＣＡＳ−ＮＯ．１２２３２０−７３−４）、ＰＩＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１１１０２５−４６−８）、ＦＡＲＧＬＩＴＡＺＡＲ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１９６８０８−４５−４）、ＮＡＶＥＧＬＩＴＡＺＡＲ（ＣＡＳ−Ｎｏ．４７６４３６−６８−７）、ＮＥＴＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥ（ＣＡＳ−ＮＯ．１６１６００−０１−７）、ＲＩＶＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１８５４２８−１８−６）、Ｋ−１１１（ＣＡＳ−Ｎｏ．２２１５６４−９７−２）、ＳＯＤＥＬＧＬＩＴＡＺＡＲ（＝ＧＷ−６７７９５４；ＣＡＳ−Ｎｏ．６２２４０２−２４−８）及び（−）−ハロフェナート（ＣＡＳ−Ｎｏ．０２４１３６−２３−０）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＰＰＡＲ作動薬は、ＲＯＳＧＬＩＴＡＺＯＮＥ及びＰＩＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥである。
【０１８３】
本発明の他の実施形態では、ＲＯＳＩＧＬＩＴＡＺＯＮＥの医薬上許容される塩は、ＲＯＳＩＧＬＩＴＡＺＯＮＥのマレイン酸塩である。本発明の他の実施形態では、ＲＩＶＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥの医薬上許容される塩は、ＲＩＶＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥの塩酸塩である。本発明の他の実施形態では、Ｋ−１１１の医薬上許容される塩は、Ｋ−１１１のナトリウム塩である。本発明の他の実施形態では、ＰＩＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥの医薬上許容される塩は、ＰＩＯＧＬＩＴＡＺＯＮＥの二塩酸塩である。
【０１８４】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、メグリチニド剤又はその医薬上許容される塩である。メグリチニド剤の具体的な例としては、ＲＥＰＡＧＬＩＮＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１３５０６２−０２−１）、ＮＡＴＥＧＬＩＮＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１０５８１６−０４−４）及びＭＩＴＩＧＬＩＮＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１４５３７５−４３−５）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８５】
本発明の他の実施形態では、ＭＩＴＩＧＬＩＮＩＤＥの医薬上許容される塩は、ＭＩＴＩＧＬＩＮＩＤＥの一カリウム塩又はカルシウム塩である。
【０１８６】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤又はその医薬上許容される塩である。ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の具体的な例としては、ＳＩＴＡＧＬＩＰＴＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．４８６４６０−３２−６）、ＳＡＸＡＧＬＩＰＴＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．３６１４４２−０４−８）、ＶＩＬＤＡＧＬＩＰＴＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２７４９０１−１６−５）、ＤＥＮＡＧＬＩＰＴＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．４８３３６９−５８−０）、ＡＬＯＧＬＩＰＴＩＮ（ＣＡＳ−Ｎｏ．８５０６４９−６１−５）及びＰ３２／９８（ＣＡＳ−Ｎｏ．２５１５７２−７０−０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
本発明の他の実施形態では、ＳＩＴＡＧＬＩＰＴＩＮの医薬上許容される塩は、ＳＩＴＡＧＬＩＰＴＩＮのリン酸塩である。本発明の他の実施形態では、ＡＬＯＧＬＩＰＴＩＮの医薬上許容される塩は、ＡＬＯＧＬＩＰＴＩＮの安息香酸塩である。本発明の他の実施形態では、Ｐ３２／９８の医薬上許容される塩は、Ｐ３２／９８のフマル酸塩又は塩酸塩である。
【０１８８】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、ＰＤＥ５阻害剤又はその医薬上許容される塩である。ＰＤＥ５阻害剤の具体的な例としては、ＳＩＬＤＥＮＡＦＩＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１３９７５５−８３−２）、ＶＡＲＤＥＮＡＦＩＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２２４７８５−９０−４）、ＴＡＤＡＬＡＦＩＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１７１５９６−２９−５）、ＵＤＥＮＡＦＩＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２６８２０３−９３−６）及びＡＶＡＮＡＦＩＬ（ＣＡＳ−Ｎｏ．３３０７８４−４７−９）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
本発明の他の実施形態では、ＳＩＬＤＥＮＡＦＩＬの医薬上許容される塩は、ＳＩＬＤＥＮＡＦＩＬのヘミクエン酸塩、クエン酸塩又はメシル酸塩である；特に好ましくは、ＳＩＬＤＥＮＡＦＩＬのクエン酸塩である。本発明の他の実施形態では、ＶＡＲＤＥＮＡＦＩＬの医薬上許容される塩は、ＶＡＲＤＥＮＡＦＩＬの一塩酸塩又はＶＡＲＤＥＮＡＦＩＬの二塩酸塩である。本発明の他の実施形態では、ＡＶＡＮＡＦＩＬの医薬上許容される塩は、ＡＶＡＮＡＦＩＬのベシル酸塩である。
【０１９０】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１阻害剤又はその医薬上許容される塩である。本発明に基づき用いてもよい有用なＰＤＥ１、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０又はＰＤＥ１１阻害剤は、例えば、
・ＵＳ２００２０１６０９３９、
・ＷＯ０３０３７４３２、
・ＵＳ２００４２２０１８６、
・ＷＯ２００５００３１２９、
・ＷＯ２００５０１２４８５、
・ＷＯ２００５１２０５１４及び
・ＷＯ０３０７７９４９
で見出される。
【０１９１】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、アミリン作動薬又はその医薬上許容される塩である。アミリン作動薬の具体例としては、ＰＲＡＭＬＩＮＩＴＩＤＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１５１１２６−３２−８）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９２】
本発明の他の実施形態では、ＰＲＡＭＬＩＮＩＴＩＤＥの医薬上許容される塩は、ＰＲＡＭＬＩＮＩＴＩＤＥの酢酸塩である。
【０１９３】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、シナモンである。
【０１９４】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、グルカゴン受容体拮抗薬又はその医薬上許容される塩である。グルカゴン受容体拮抗薬の具体例としては、ＢＡＹ−２７−９９５５（ＣＡＳ−Ｎｏ．２０２８５５−５６−９）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９５】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤又はその医薬上許容される塩である。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の例としては、ＩＮＧＬＩＦＯＲＩＢ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１８６３９２−６５−４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１９６】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、フルクトース−１，６−ビスホスフェート阻害剤又はその医薬上許容される塩である。フルクトース−１，６−ビスホスフェート阻害剤の例としては、ＭＡＮＡＧＬＩＮＡＴ  ＤＩＡＬＡＮＥＴＩＬ（＝ＭＢ−０６３２２；ＣＡＳ−Ｎｏ．２８０７８２−９７−０）及びＭＢ−０５０３２（Ｃａｓ−Ｎｏ．２６１３６５−１１−１）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本発明の他の実施形態では、ＭＢ−０５０３２の医薬上許容される塩は、ＭＢ−０５０３２の臭化水素酸塩である。
【０１９８】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬又はその医薬上許容される塩である。カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬の具体的な例としては、ＡＶＥ−１６２５（ＣＡＳ−Ｎｏ．２６１９２２−４６−７）、ＲＩＭＯＮＡＢＡＮＴ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１６８２７３−０６−１）及びＳＵＲＩＮＡＢＡＮＴ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２８８１０４−７９−０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
本発明の他の実施形態では、ＲＩＭＯＮＡＢＡＮＴの医薬上許容される塩は、ＲＩＭＯＮＡＢＡＮＴの塩酸塩である。
【０２００】
本発明の他の実施形態では、２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる他の活性化合物は、抗肥満薬又はその医薬上許容される塩である。抗肥満薬の具体的な例としては、ＨＭＲ−１４２６（ＣＡＳ−Ｎｏ．２６２３７６−７５−０）、ＣＥＴＩＬＩＳＴＡＴ（ＣＡＳ−Ｎｏ．２８２５２６−９８−１）及びＳＩＢＵＴＲＡＭＩＮＥ（ＣＡＳ−Ｎｏ．１０６６５０−５６−０）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
本発明の他の実施形態では、ＨＭＲ−１４２６の医薬上許容される塩は、ＨＭＲ−１４２６の塩酸塩である。本発明の他の実施形態では、ＳＩＢＵＴＲＡＭＩＮＥの医薬上許容される塩は、ＳＩＢＵＴＲＡＭＩＮＥの塩酸塩である。
【０２０２】
表１にリストされたグルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、以下の特許／特許出願：
・ＷＯ０３３４３３１、
・ＥＰ０９８１６１１、
・ＷＯ９８０８８７１、
・ＷＯ０１０４１５６、及び
・Ｗ００３０５９９３４
で見出される。
【０２０３】
スルホニルウレア剤ＴＯＬＢＵＴＡＭＩＤＥ、ＴＯＬＡＺＡＭＩＤＥ、ＧＬＩＰＩＺＩＤＥ、ＣＡＲＢＵＴＡＭＩＤＥ、ＧＬＩＳＯＸＥＰＩＤＥ；ＧＬＩＳＥＮＴＩＤＥ、ＧＬＩＢＯＲＮＵＲＩＤＥ、ＧＬＩＢＥＮＣＬＡＭＩＤＥ、ＧＬＩＱＵＩＤＯＮＥ、ＧＬＩＭＥＰＩＲＩＤＥ及びＧＬＩＣＬＡＺＩＤＥは、市販されている。当業者は、これらの化合物の適切な製剤及び用量範囲を熟知している。
【０２０４】
ビグアナイド剤ＭＥＴＦＯＲＭＩＮは市販されている。当業者は、この化合物の適切な製剤及び用量範囲を熟知している。
【０２０５】
表１にリストされたアルファグルコシダーゼ阻害剤ＡＣＡＲＢＯＳＥ、ＭＩＧＬＩＴＯＬ及びＶＯＧＬＩＢＯＳＥは、市販されている。当業者は、この化合物の適切な製剤及び用量範囲を熟知している。
【０２０６】
ＰＰＡＲ作動薬の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、以下の特許／特許出願：
・ＷＯ０１２１６０２、
・ＥＰ０３３０６２２８、
・ＥＰ０６５８１６１、
・ＥＰ０１９３２５６、
・Ｗ０９７３１９０７、
・ＷＯ０１４０１６９、
・Ｗ００２１００８１３、
・ＥＰ０６０４９８３、
・ＥＰ０７４５６００、
・ＷＯ９６１５７８４、
・ＷＯ０２５９０９８、及び
・ＥＰ１１８３０２０
で見出される。
【０２０７】
ミチグリニド剤ＲＥＰＡＧＬＩＮＩＤＥ、ＮＡＴＥＧＬＩＮＩＤＥ及びＭＩＴＩＧＬＩＮＩＤＥは、市販されている。当業者は、この化合物の適切な製剤及び用量範囲を熟知している。
【０２０８】
ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、以下の特許／特許出願：
・ＷＯ０３００４４９８、
・Ｗ００１６８６０３、
・ＷＯ００３４２４１、
・ＷＯ０３０２５３１、
・ＷＯ９９６１４３１、及び
・ＷＯ２００５０９５３８１
で見出される。
【０２０９】
ＰＤＥ５阻害剤の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、以下の特許／特許出願：
・ＷＯ０２１３７９８、
・ＷＯ０２６０４２２、
・ＷＯ２００４０８２６６７、
・ＷＯ００２７８４８、及び
・ＥＰ１２１９６０９
で見出される。
【０２１０】
表１にリストされたアミリン類似体ＰＲＡＭＬＩＮＴＩＤＥの調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、ＥＰ０５６７６２６で見出される。
【０２１１】
グルカゴン受容体拮抗薬の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、ＷＯ９８０４５２８で見出される。
【０２１２】
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、ＷＯ９６３９３８５で見出される。
【０２１３】
フルクトース−１，６−ビスホスフェート阻害剤の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、
・ＷＯ０００１４９５及び
・ＷＯ０１４７９３５
で見出される。
【０２１４】
カンナビノイド（ＣＢ１）受容体拮抗薬の調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、
・ＥＰ１１１２２５１、
・ＥＰ０５７６３５７及び
・ＷＯ００４６２０９
で見出される。
【０２１５】
ＨＭＲ−１４２６、ＣＥＴＩＬＩＳＴＡＴ及びＳＩＢＵＴＲＡＭＩＮＥの調製、適切な剤形及び用量範囲に関する追加情報は、以下の特許／特許出願：
・ＷＯ００１８７４９、
・ＥＰ１１４４３９５及び
・ＥＰ０３９７８３１
で見出される。
【０２１６】
２型及び／又は１型糖尿病の治療に用いられる化合物Ａ又は他の活性化合物の「医薬上許容される塩」は、上記で与えられた具体例に限定されない。その用語は、これらの化合物の非毒性の塩を言及する。これらの医薬上許容される塩は、遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより、或いは酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることにより一般的に調製される。特定の言及は、薬剤に習慣的に用いられる医薬上許容される無機及び有機酸類を形成してもよい。それらの適切なものは、特に、酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又は１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）との水溶解性及び水不溶解性の酸付加塩である。塩基との医薬上許容される塩の例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウム塩が言及され得る。
【０２１７】
他の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において循環ブドウ糖濃度を低下させるか、インスリン抵抗性を減少させるか、インスリン感受性を促進又は増加させるか、膵臓ベータ細胞質量を促進又は増加させるか、又はクレアチニンクリアランスを促進又は増加させるか、或いはそれを必要とする糖尿病の対象において腎障害を予防又は減少させるのに使用するための医薬の調製のための本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、医薬は、糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な第二の薬剤をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、使用には、糖尿病であり、糖尿病又は糖尿病関連合併症の治療に有用な代替の薬剤での治療を受けている対象によるそのような使用が含まれていてもよい。
【０２１８】
以下の実施例を、好ましい本発明の実施形態をより十分に説明するために示す。しかしながら、それらは、本発明の広い範囲を限定するものとして解釈するべきではない。 
【実施例】
【０２１９】
（実施例１）
本発明の化合物は絶食後に血糖値を低下させる 
糖尿病自体、及び糖尿病の結果として生じる疾患合併症に対する本発明の化合物の効果を評価した。マウス及びラットのストレプトゾトシン治療は、ｉｎ  ｖｉｖｏ糖尿病モデルで知られている。減少したＳＴＺ濃度（３５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射を、モデルにおいて膵島β−細胞への部分的なダメージのみをもたらすがどうか、本発明の化合物が有用であるかどうかを決定するためにマウス及びラットで評価した。
【０２２０】
化合物ＡＧＳ−５００での処置をこのコンテキストで評価した。
【０２２１】
【化３３】
0006657101.tif 000034
【０２２２】
本明細書に含まれる実施例及び説明において使用のために本発明で言及される任意の化合物は、例えば、米国特許出願番号１２／６０２，６３２、又は米国特許出願番号１２／６０２，９５６、又はＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ／２００８／１４９３４６（それぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されているような任意の既知の方法で調製してもよい。
【０２２３】
８週齢のＷｉｓｔａｒ雌ラットにＳＴＺを腹腔内投与で２回投与し（６０又は３５ｍｇ／ｋｇ（０．１Ｍクエン酸バッファー中）、５日間隔で）、全ての動物で糖尿病を誘導した。それは、このモデルでは、ＳＴＺを単回注射したラットすべてが糖尿病にならなかったためである。次いで、これらの動物を、Ｉ型糖尿病表現型が生じる２〜５週間、化合物ＡＧＳ−５００（６ｍｇ／ｋｇ）の皮下注射で３日ごとに処置した。
【０２２４】
そのラットで血糖値を３日ごとにモニターした。この研究の開始後１０週間、各マウスグループを２つのサブグループに分割し、非糖尿病のサブグループを除いて、それぞれの１匹に、２日ごとにインスリン（４Ｕ／Ｋｇ）を与えた。ビヒクル対照として酢酸（１％）を与えた。非空腹時血糖値が２００ｍｇ／ｄｌを超えていたときに糖尿病と診断した。
【０２２５】
耐糖試験：動物を、１２時間絶食させ、水へは自由に出入りさせた。絶食後血糖値を測定し、次いで、動物にブドウ糖（１．５ｇ／ｋｇ）を腹腔内注射した。２時間、２００ｍｇ／ｄｌを超える血糖値が確認され糖尿病であると診断した場合に、いくらかの間隔（２時間の期間）で血液サンプルを採取した。
【０２２６】
クレアチニンクリアランス及び尿中の総タンパク質濃度：尿を採取するために、ケージあたり１匹の動物で２４時間、動物を代謝ケージに収容した。尿クレアチニン値を評価し、標準ヤッフェ反応を用いて糸球体濾過量（ＧＦＲ）の指標としてクレアチニンクリアランス（ＣｒＣｌ）を計算した。尿中の総タンパク質濃度は、マイクロプロテインＰＲ法を用いて試験した。また、体重を３日ごとに平均して測定した。
【０２２７】
記載されているようにラットのＡＧＳ−５００の処置は、ラットの高血糖状態に対しては効果がなかった。処置動物の血糖値は、対照（クエン酸塩：７９．５±１．５ｍｇ／ｄｌ；ＳＴＺ：２８９±７ｍｇ／ｄｌ；ＳＴＺ＋ＤＭＳＯ：３３３±２１ｍｇ／ｄｌ；ＳＴＺ＋ＡＧＳ−５００：２７５±１８ｍｇ／ｄｌ）と比較してＡＧＳ−５００投与群で同等であった。
【０２２８】
これらの研究の延長には、４つのグループに分割されたラットの処置が含まれた。それは以下の通りである：糖尿病群として、３グループに、０日目及び１５日目にＳＴＺ（３５ｍｇ／ｋｇ）を２回注射した。その一方で、非糖尿病群に、明記したスケジュールに従ってクエン酸バッファーを２回注射した。１つの糖尿病群に、４日目から開始して１２時間（１２ｈ）ごとにＡＧＳ−５００（６ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。２つ目の糖尿病群に、４日目から開始して１２時間ごとにＤＭＳＯを与えた。そして、３つ目の糖尿病群には、ＡＧＳ−５００又はＤＭＳＯの何れも注射しなかった。
【０２２９】
実験を通して測定された非絶食動物の血糖値の低下は、糖尿病群の何れにおいても観察されなかった（図１Ａ）。空腹時血糖値を評価した時（１２時間絶食後）に、１２時間ごとにＡＧＳ−５００を投与した糖尿病群においてのみ血糖値の正常への有意な低下が見られた（図１Ｂ）。
【０２３０】
７週齢の雌ＩＣＲマウスに、５日間連続ＳＴＺ（４０ｍｇ／Ｋｇ）を腹腔内注射した。非糖尿病マウスに、この研究のためのビヒクル対照として、クエン酸バッファー（ｐＨ４．３，冷たい）を与えた。次いで、ＡＧＳ−５００（６ｍｇ／Ｋｇ）を、ＳＴＺ投与の後の最初の日から２日ごとに５か月間皮下投与した。ＤＭＳＯをこのレジメンに従って投与したさらなる対照群が含まれた。マウスを、以下の６つのグループに分割した（ＳＴＺのみ５匹のマウスであることを除いてグループあたり１０匹のマウス）：
・ＳＴＺのみ
・ＳＴＺ＋ＤＭＳＯ
・クエン酸塩＋ＤＭＳＯ１％毎日
・ＳＴＺ＋ＡＧＳ−４９９（６ｍｇ／ｋｇ）毎日皮下注射
・ＳＴＺ＋ＡＧＳ−５００（６ｍｇ／ｋｇ）毎日皮下注射
・ＳＴＺ＋ＡＧＳ−５００（６ｍｇ／ｋｇ）一日おきに皮下注射
【０２３１】
マウスの重さを量り、血糖値を、フリースタイルグルコメーターを用いて測定した。また、摂餌量をＳＴＺ注射より２４時間前に測定した。ＳＴＺの注射濃度を計算した。４０ｍｇ／ｋｇのＳＴＺを５日間連続で腹腔内注射した。最後にＳＴＺ注射して１日後にＡＧＳの処置を投与した。
【０２３２】
糖尿病の確立は、血糖値の評価により確認した。それを、３日ごとに（最初は）、そして実験の開始から５９日後に一週間に一度行った。２００ｍｇ／ｄｌを超える血糖値（３回連続測定）は、糖尿病の状態を示した。
【０２３３】
マウスを３日ごとに重さを量り、用量を、必要に応じて、得られた重さの値を考慮して調整した。糖尿病発症後３６日目、７７日目及び１２６日目に、摂餌量の測定を行った。
【０２３４】
耐糖試験（ＧＴＴ）を、実験の開始から２．５か月及び５か月行った。マウスを１２時間絶食させ（水は与える）、重さを量り、血糖値を測定し、１００μｌ以下の１．５ｇｒ／ｋｇのブドウ糖を腹腔内注射した。血糖値を、ブドウ糖注射の１０、２０、３０、６０、９０及び１２０分後に測定した。耐糖試験。
【０２３５】
尿を採取し、尿量を測定した。尿ケトン濃度を評価した。尿ブドウ糖濃度を測定し、尿ｐＨ、尿ビリルビン、血、白血球、ウロビリノーゲン、及び亜硝酸の存在、並びに尿比重を測定した。データの分析は現在進行中である。
【０２３６】
実験開始から８０日目に、各グループを、２つのサブグループに分割し、インスリン（４ｕｎｉｔｓ／ｋｇ）又は酢酸（０．０１５％）（共にＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ７．４５）中）の何れかを４８時間ごとに注射した。実験開始から５か月後にマウスを殺した。
【０２３７】
血糖値を３日ごとにモニターした。この研究の開始から１０週間後に、各グループを２つのサブグループに分割した。また、非糖尿病サブグループを除いて、各１匹に２日ごとにインスリン（４Ｕ／Ｋｇ）を与えた。酢酸（１％）をビヒクル対照として与えた。
【０２３８】
５回目のＳＴＺの注射の後、即ち、膵臓のベータ細胞の大部分を破壊した後、化合物ＡＧＳ４９９及び５００を投与した。経時的な血糖値の増加が全ての処置群で観察された。しかしながら、ＡＧＳ化合物の処置では頭打ちになった。その一方で、ブドウ糖濃度は、対照群で上昇し続けた（図２Ａ）。４８時間ごとのＡＧＳ５００での処置は、経時的に血糖値を低下させるのに最も効果を示した。同じように、初めのＡＧＳ−５００の注射の１０週間後の血糖値、対照に対して２日ごとにインスリン（４Ｕ／Ｋｇ）を与えたマウス群（図２Ｂ〜Ｅ）。予想通り、インスリンは、対照群における循環ブドウ糖濃度を低下させた（図２Ｃ、唯一の処置群としてのＳＴＺ誘導糖尿病のマウスのインスリン処置を分離）。
【０２３９】
ＡＧＳ−４９９及びインスリン複合処置は、インスリン単独処置と比較して２０％以上の長い時間にわたって血糖値を低下させた（図２Ｄ）。同じように、ＡＧＳ−５００及びインスリン複合処置は、インスリン単独処置と比較して２０％以上の長い時間にわたって血糖値を低下させた（図２Ｅ）。実際にＡＧＳ−５００及びインスリン複合処置がＳＴＺ処置動物における循環ブドウ糖濃度を低下させた一方で、ＡＧＳ−５００単独処置は、最大の治療効果を示した（図２Ｆ）。
【０２４０】
空腹時ブドウ糖濃度を評価したところ、ＡＧＳ化合物での処置は循環ブドウ糖濃度を低下（２０％で）させるが、ＡＧＳ化合物及びインスリン複合療法は、そのような濃度の低下において相加効果を示さないことが見出された（図２Ｇ、ｐ＜０，０５、ｎ＞４）。
【０２４１】
また、耐糖試験によりＡＧＳ−化合物処置の治療効果が明らかとなった（図３）。２か月後に行われた耐糖試験（ＧＴＴ）においては、ＧＴＴ試験での有意な改善が、対照と比較して（図３Ａ〜３Ｂ）、ＡＧＳで処置されたマウス（図３Ｃ〜３Ｅ）で観察された。４８時間ごとのＡＧＳ又はプラシーボ処置の５か月後に行われた耐糖試験（ＧＴＴ）においては、循環ブドウ糖濃度が依然として高いにもかかわらず、ＧＴＴ試験での有意な改善が、対照と比較して（図４Ａ〜４Ｂ）、ＡＧＳで処置されたマウス（図４Ｃ〜４Ｅ）で観察され、非糖尿病のマウスと似ていた。
【０２４２】
１２時間の絶食後のＡＧＳで処置した糖尿病のマウスの血糖値の有意な低下（２０−３２％）が、１４２日目に観察される（表１）。
【０２４３】
【表１】
0006657101.tif 000035
【０２４４】
４３％の血糖値の有意な低下が、ＡＧＳで処置した糖尿病のマウスで処置の１１１日後に観察される。ＡＧＳ化合物の単独処置は、インスリン＋ＡＧＳを用いた場合と同じ値に血糖値を低下させた（表２）。
【０２４５】
【表２】
0006657101.tif 000036
【０２４６】
ＡＧＳで処置した糖尿病のマウスは、高いグルコース負荷に対処する膵臓の能力の有意な改善を示す（表３）。
【０２４７】
【表３】
0006657101.tif 000037
【０２４８】
ＡＧＳは糖尿病のマウスにおいてベータ膵島の質量を保ち或いは増加させた（１６５〜２１５％）。
様々なもので処置されたマウス由来の膵臓切片の免疫蛍光分析；抗インスリン抗体での染色は、インスリン処置なしでＡＧＳ処置した糖尿病のマウスでインスリンを発現する膵島の数を有意に増加させることを明らかにした。インスリン単独では、１２５％の増加を示し、ＡＧＳ化合物の有益な効果を妨げた（表４）。
【０２４９】
【表４】
0006657101.tif 000038
【０２５０】
（実施例２）
本発明の化合物は膵臓のベータ細胞質量を増加させる
ラットを実施例１に記載されたようにして処置し、膵臓を４％ホルマリンに除去固定し、特異的な抗インスリン抗体を用いて免疫組織化学的及び免疫蛍光染色のためにパラフィンに包埋し、病理組織学的な連続切片を調製した。
【０２５１】
免疫組織化学的及び免疫蛍光インスリン染色は、未処理又はビヒクル処置ラットと比較して、ＡＧＳ５００処置ラットの膵臓の有意により大きなβ細胞質量の存在を示し、β細胞の有意な破壊が観察された（図５）。図５Ａの褐色染色は、免疫組織化学によるインスリン染色陽性を示す。赤色染色（図５Ｂ及び５Ｃ）は、免疫蛍光によるインスリン染色陽性を示す。青色細胞染色はＤａｐｉで行った。「Ｉｍａｇｅ  Ｊ」ソフトウエアを用いて面積当たりの細胞密度及びインスリン染色密度を測定した（図５Ｄ及び５Ｅ）。結果を平均±Ｓ．Ｅ．として示す；ｎ＝４．＊＊＊ｐ＜０．００５。
【０２５２】
ＡＧＳ化合物でのラットの処置は、ＳＴＺ処置ラットの大きなβ細胞質量を維持した。β細胞質量の維持がＳＴＺ誘導ＤＮＡ損傷からの膵島細胞保護の結果であるかどうかを決定するために、γ−Ｈ２ＡＸ染色を評価した。リン酸化ガンマＨ２ＡＸ（γ−Ｈ２ＡＸ）は、ＤＮＡ二重鎖切断の認識及び修復に不可欠である。Ｈ２ＡＸヒストンは、そのカルボキシル末端で急速にリン酸化され、二重鎖切断部位でいわゆるγ−Ｈ２ＡＸを形成する。
【０２５３】
膵島を８〜１０週齢のＩＣＲマウスから単離し、ＳＴＺ（１．５ｍＭ）及び様々な濃度（５０ｎＭ、１００ｎＭ、２５０ｎＭ）のＤＭＳＯ又はＡＧＳ−５００で４時間処置した。４時間のインキュベーションの後、膵島を単一の細胞に分離し、サイトスピンし、ＤＮＡ二重鎖切断の検出のために抗γ−Ｈ２ＡＸ特異的抗体で染色した（図６）。対照サンプルと比較して、２５０ｎＭのＡＧＳ−５００での処置の後に、γ−Ｈ２ＡＸで染色された細胞の数が用量依存的に減少した。
【０２５４】
様々な濃度のＳＴＺ及びＡＧＳ化合物で処置したラットの膵臓から単離したベータ細胞膵島は、ＯＤで測定されるように生存率の増加を示す（図７）。
【０２５５】
（実施例３）
本発明の化合物は糖尿病の結果として生じる病状を治療する：改善した腎臓機能
マウスを上文に記載されたようにして処置した。処置の１か月後に、マウスをを殺し、腎臓の病理組織学的な試験を行った。
【０２５６】
腎臓切片の過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色により、糖尿病の動物（指定のＳＴＺ又はＳＴＺ−ＤＭＳＯ）に由来する糸球体が損傷表現型を示し、その一方でＡＧＳ処置の糖尿病の動物に由来する糸球体が非糖尿病の動物と同様に正常表現型を示すことが示された（図８）。ＡＧＳ処置糖尿病マウスの正常な糸球体の総数は、糖尿病の未処置マウスと比べて有意により高かった。
【０２５７】
また、ＡＧＳ処置は求心性血管（ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｅｌ）内の炭水化物の沈殿を減少させた。図８−６は正常なマウス（非糖尿病、矢印参照）における求心性血管を示す。一方で、未処置の糖尿病マウスには有意な炭水化物の沈澱が存在する（図８−８及び８−９、矢印参照）。図８−７は、ＡＧＳ処置マウスの求心性血管内の炭水化物の沈澱の減少を示す（矢印）。
【０２５８】
図９は、病理組織学的分析により評価された多くのパラメーターの評価をプロットする。組織の損傷を示す糸球体の数に対する正常な糸球体の数を、肥大、増殖、沈殿物又は線維症を含めて定めた（Ｎ＝２、３）。
【０２５９】
ＡＧＳ処置は、対照と比較して各パラメーターを有意に改善した。
【０２６０】
ＡＧＳ化合物での処置後の糖尿病マウスの糸球体濾過量を、腎機能の指標として評価した。各グループあたり少なくとも４匹のＳＴＺ誘導糖尿病のＩＣＲマウスに、各グループの尿及び血清サンプル中のクレアチニンレベルを測定することによるクレアチニンクリアランスの評価のために５か月間ＡＧＳ化合物（６ｍｇ／ｋｇ）又はＤＭＳＯ（対照として）を注射した。結果を平均±ＳＥとして示す。＊ｐ＜０．０５．ｎ≧４。
【０２６１】
ＳＴＺ誘導糖尿病の腎機能改善は、対照と比較してＡＧＳ処置マウスの改善した糸球体濾過量により示された（図１０）。
【０２６２】
（実施例４）
本発明の化合物は経時的に低い循環ブドウ糖濃度の維持を助ける
８週齢の雌ＩＣＲマウスに、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を４０ｍｇ／Ｋｇの用量で５日間連続腹腔内注射（ＩＰ）した。翌日以降、マウスに、６  ｍｇ／Ｋｇの用量でＡＧＳ化合物（示された４９９又は５００）を一日おきに皮下投与或いは経口投与した。血糖値を毎日モニターした。
【０２６３】
糖尿病の確立後（即ち、三回連続の血糖測定で＞２００ｍｇ／ｄＬ）、マウスグループを、さらに２つのサブグループにサブ分割し、各一匹に一日おきにインスリンを皮下投与した（０．５〜６ｕｎｉｔｓ／Ｋｇの段階投与、２週間）。血糖値を毎日モニターした。
【０２６４】
耐糖試験を以下の通り行った：２週間後、マウスを１２時間絶食させ、次いでＤ−グルコース（１．５ｇ／Ｋｇ、ＩＰ）を注射し、血糖値を０、１０、２０、３０、６０、９０及び１２０分の時点で調べ、膵臓機能を評価した。
【０２６５】
同時のインスリン処置を伴う及び伴わないＡＧＳ処置は、耐糖試験において平均血糖値を低下させた（図１１、１１−２に対して１１−３及び１１−５及び１１−４及び１１−６を比較する。例えば、それぞれ皮下又は経口的に与えた場合に循環ブドウ糖濃度を低下させるＡＧＳ４９９及びＡＧＳ５００の効果を示す。）。
【０２６６】
対象が実際にインスリン投与を減らすか或いは控えることができるかどうか、即ち、ＡＧＳ４９９又はＡＧＳ５００化合物が単独で十分であるかどうかを決定することは興味深いことであった。図１２は、耐糖試験の設定における化合物単独又はインスリン投与との組み合わせの何れかのブドウ糖低下能の複合効果をプロットする。図１２−４に対して図１２−２、１２−３及び１２−５（例えば、皮下に与えた場合のＡＧＳ４９９及びＡＧＳ５００の耐糖試験における循環ブドウ糖濃度の低下の効果、経口的に与えた場合のＡＧＳ５００の場合の効果を示している）でわかるように、インスリンを加えることによっては、循環レベルが有意に低下しなかった。
【０２６７】
図１３は、経時的に循環ブドウ糖濃度を低下させる併用療法の結果を示す（短い処置時間後）。図１３−１は、１５日以上が経過した場合でさえＡＧＳ−４９９又はＡＧＳ−５００が循環ブドウ糖濃度を有意に低下させる効能を示す。図１３−２は、ＡＧＳ−４９９又はＡＧＳ−５００両方がインスリン療法と組み合わさった場合の相乗的寄与を示す。
【０２６８】
一意的に、これらの形態では、２週間のみのＡＧＳ化合物での処置は、ＳＴＺの注射後の１日目に血糖値の顕著な低下を示す。前記実施例は、同様に、処置対象における高血糖値の発症後の長期療法の設定でのＡＧＳ化合物の効果を示す。
【０２６９】
まとめると、本明細書に記載及び例示される本発明は、糖尿病の対象における循環ブドウ糖濃度を低下させ、糖尿病の結果として生じる臓器障害を回復させ、且つ疾患の進行及び全体的な発病の両方に影響を与える膵島ベータ細胞質量を向上させるなど糖尿病の対象で短期及び長期療法のポテンシャルを提供する一連の化合物を示す。
【０２７０】
本発明のある特徴を本明細書に説明及び記載したが、当業者であればすぐに多くの修飾、置換、変更、及び均等物を思いつくであろう。したがって、本発明の真の精神の範囲内にあるような全ての改良及び変更を包含することを意図していると理解されるべきである。
【図１Ａ】
0006657101.tif 000065
【図１Ｂ】
0006657101.tif 000066
【図２Ａ】
0006657101.tif 000067
【図２Ｂ】
0006657101.tif 000068
【図２Ｃ】
0006657101.tif 000069
【図２Ｄ】
0006657101.tif 000070
【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ−１】
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【図２Ｇ−２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１１−５】
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【図１１−６】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【図１２−３】
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【図１２−４】
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【図１２−５】
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【図１２−６】
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【図１３−１】
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【図１３−２】
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