(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤であって、前記治療有効量が、ヒト対象者への投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘを達成する１日１回２．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の投与量であり、前記化合物Ａが、以下の式
【化１】
0006659681.tif 000016
によって表される（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドである、経口製剤。
【請求項２】
前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回５ｍｇの投与量が、２３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均Ｃｍａｘを達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回１０ｍｇの投与量が、３６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均Ｃｍａｘを達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記治療有効量が、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する１日１回の投与量である、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回５ｍｇの投与量が、９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回１０ｍｇの投与量が、１５９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記治療有効量が、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する１日１回の投与量である、請求項１に記載の製剤。
【請求項８】
前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回５ｍｇの投与量が、１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回１０ｍｇの投与量が、２８４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
前記治療有効量が、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する１日１回の投与量である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回５ｍｇの投与量が、１４９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回１０ｍｇの投与量が、３１１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への単回投与の８〜１０時間後に約２０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿中化合物Ａ濃度となる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従い、装置  ２（パドル装置、パドル速度；７５ｒｐｍ）を使用する溶出試験の開始から３０分以内に、溶媒（０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８５％以上の溶出率となる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従い、装置  ２（パドル装置、パドル速度；５０ｒｐｍ）を使用する溶出試験の開始から１５分以内に、溶解媒体（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８５％以上の溶出率となる、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
薬剤学的に許容される賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、不眠症を治療するための組成物および方法に関する。本出願は、２０１４年１０月２３日に米国で出願された米国特許出願第６２／０６７，４４３号明細書に基づく優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン受容体は、主に脳において見出されるＧタンパク質共役受容体である。それらの内在性リガンド、オレキシン−Ａおよびオレキシン−Ｂは、視床下部に局在化するニューロンによって発現される。オレキシン−Ａは、３３アミノ酸ペプチドであり、オレキシン−Ｂは、２８アミノ酸からなる（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９８，９２  ５７３−５８５）。オレキシン受容体の２つのサブタイプ、オレキシン受容体１（以下、ＯＸ１と呼ぶ）およびオレキシン受容体２（以下、ＯＸ２と呼ぶ）があり、ＯＸ１は、オレキシン−Ａに優先的に結合するが、ＯＸ２は、オレキシン−Ａおよびオレキシン−Ｂの両方に結合する。オレキシンは、ラットにおいて食物の摂取を刺激し、オレキシンシグナル伝達が、摂食行動を制御するための中心的なフィードバック機構において役割を果たし得ることが示唆された（Ｓａｋｕｒａｉ  ｅｔ  ａｌ．、前掲）。オレキシンが覚醒−睡眠状態をコントロールすることも観察された（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９９９，９８，４３７−４５１）。オレキシンはまた、オピオイド依存症およびニコチン依存症（Ｓ．Ｌ．Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，２００６，４９，５９８−６０１；Ｃ．Ｊ．Ｗｉｎｒｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，５８，１８５−１９４）ならびにエタノール依存症（Ｊ．Ｒ．Ｓｈｏｂｌｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，２１５，１９１−２０３）に関連する脳変化においても役割を果たし得る。オレキシンは、更に、いくつかのストレス反応において役割を果たすことが示唆された（Ｔ．Ｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，２７０，３１８−３２３）。（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド（以下、化合物Ａと呼ぶ）などの化合物は、強力なオレキシン受容体アンタゴニストであることが分かっており、不眠症などの睡眠障害の治療および他の治療上の用途に用いることができる。
【０００３】
化合物Ａの式
【化１】
0006659681.tif 000002
【０００４】
催眠剤に関して、毎夜１回で服用される医薬製剤中の有効活性成分（以下、ＡＰＩと呼ぶ）の投与量が高すぎる場合、翌日に眠気が残存する可能性があるが、１回の投与量が不十分であると、たとえ患者が催眠剤により眠りに落ちることができたとしても、通常の睡眠時間中に患者に覚醒を引き起こし得る。そのため、副作用と効能との間のバランスのみを考慮するのと比較して、睡眠開始の容易さと残存眠気の回避との間の微妙なバランスを考慮して適切な投与量を設定するのは難しい。さらに、たとえ、不眠症のための特定の薬剤の投与量、ＡＰＩの生理化学的特性、および薬剤の投与後の薬物動態学的（以下、ＰＫと呼ぶ）プロファイルが知られていたとしても、そのような情報は、それぞれのＡＰＩの作用メカニズム、投与ルート、吸収速度、血漿中での溶解度および安定性などの生理化学的特性、または他の因子を含む多くの因子によって影響を及ぼされる可能性が高いため、不眠症のための他のＡＰＩに適用可能ではないであろう。実際に、残存眠気と催眠剤の特徴との関係は必ずしも一貫しているとは限らない（ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４；１８（５）：２９７−３２８）。ＰＫプロファイルと睡眠開始または残存眠気などの眠気効果との関係は、化合物Ａについて依然として知られていない。
【０００５】
催眠剤の固体製剤を経口で投与することを含む、急速な睡眠開始および睡眠時間の全体にわたる睡眠の維持を達成するが、残存眠気および／または翌日の障害を回避するために不眠症を治療するためのより有効な方法の必要性が当技術分野に存在する。さらに、急速な睡眠開始および睡眠時間の全体にわたる睡眠の維持を達成するが、残存眠気および／または翌日の障害を回避するための、不眠症を治療するための医薬組成物であって、催眠剤および少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物の必要性が当技術分野に存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、薬剤化合物Ａの固形製剤を経口で投与することを含む、不眠症を治療する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
さらに、治療有効量の化合物Ａを含む医薬組成物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日１回の投与量である。
【０００９】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、約２ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日１回の投与量である。
【００１０】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、約２ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の１日１回の投与量である。
【００１１】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、約２、２．５、４、５、８、１０、または１５ｍｇから選択される１日１回の投与量である。
【００１２】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる１日１回の投与量である。
【００１３】
ある実施形態において、不眠症の治療方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日１回の投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００１４】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与後に、５．３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００１５】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与後に、１６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００１６】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与後に、２３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を実現する。
【００１７】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇ量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与後に、３６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を実現する。
【００１８】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する１日１回量である。
【００１９】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回の投与量の投与後に、１７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００２０】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を実現する。
【００２１】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００２２】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１５９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００２３】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する１日１回の投与量である。
【００２４】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００２５】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００２６】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００２７】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、２８４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００２８】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、化合物Ａの１ｍｇ当たり約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を実現する１日１回量である。
【００２９】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００３０】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００３１】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１４９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を実現する。
【００３２】
さらなる実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、３１１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００３３】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲にわたる１日１回の投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与の８〜１０時間後に約２０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿中化合物Ａ濃度となる。
【００３４】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１日１回の投与量である。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、薬剤の１ｍｇ当たり約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成するための１日１回の投与量である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、５．３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００３７】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、２３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、３６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成する。
【００４０】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、薬剤の１ｍｇ当たり約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる１日１回の投与量である。
【００４１】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００４２】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００４３】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００４４】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１５９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）を達成する。
【００４５】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、薬剤の１ｍｇ当たり約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）をもたらす１日１回の投与量である。
【００４６】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００４７】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００４８】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００４９】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、２８４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）を達成する。
【００５０】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、薬剤の１ｍｇ当たり約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる１日１回の投与量である。
【００５１】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００５２】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００５３】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、１４９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００５４】
さらなる実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与後に、３１１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００５５】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲にわたる１日１回の投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与の８〜１０時間後に約２０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿中化合物Ａ濃度となる。
（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００５６】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤および不眠症を治療するための有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置、パドル速度；７５ｒｐｍ）を使用する溶出試験の開始から３０分以内に、溶媒（０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８５％以上の溶出率となる。
【００５７】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤および不眠症を治療するための有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置、パドル速度；５０ｒｐｍ）を使用する溶出試験の開始から１５分以内に、溶媒（０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８５％以上の溶出率となる。
【００５８】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースを含む経口医薬製剤に関する。
【００５９】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む経口医薬製剤に関する。
【００６０】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む経口医薬製剤に関する。
【００６１】
本発明による方法は、入眠が容易であるが、残存眠気および／または翌日の障害を回避する、不眠症の治療のための潜在的用途を有する。
【００６２】
本発明による医薬組成物は、不眠症の治療のための経口固形製剤の潜在的用途を有する。
【００６３】
Ｉ．定義
本明細書において記載される本発明がより十分に理解されるために、以下の定義が本開示のために提供される。
【００６４】
用語「有効量」は、その必要性のあるヒト対象者において治療効果を達成することができる化合物Ａの薬剤量を意味する。
【００６５】
用語「化合物Ａの薬剤」は、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（（（２，４−ジメチルピリミジン−５−イル）オキシ）メチル）−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミドまたは薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、多形体、遊離塩基、もしくはその任意の組み合わせを意味するものとする。
【００６６】
用語「ヒト対象者」は、正常で健康な男性もしくは女性のボランティア、および／または、不眠症又は不眠症を引き起こす任意の疾患もしくは障害の臨床上の徴候および症状を示す任意の個人を意味するものとする。
【００６７】
本明細書において使用される用語「不眠症」は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎによって発行されたＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１３）（以下ＤＳＭ−Ｖと呼ぶ）において定められるすべての記載を意味するものとする。ＤＳＭ−Ｖは、以下のように不眠症の診断基準を列挙している。
Ａ．主な訴えが、以下の症状の１つ（またはそれ以上）に関連する睡眠の量または質についての不満である。
１．入眠困難（小児では、介護者の介在がないと入眠困難の症状を呈する）。
２．頻繁な覚醒または覚醒後再入眠困難によって特徴付けられる睡眠維持障害（小児では、介護者の介在がないと再入眠困難の症状を呈する）。
３．再入眠することができない早朝覚醒。
Ｂ．睡眠障害が、社会、職業、教育、学業、行動、または他の重要な機能領域において臨床的に著しい苦痛または障害を引き起こす。
Ｃ．睡眠困難が１週間当たり少なくとも３夜起こる。
Ｄ．睡眠困難が少なくとも３か月間続く。
Ｅ．睡眠困難が十分な睡眠の機会にもかかわらず起こる。
Ｆ．不眠症が別の睡眠覚醒障害（たとえばナルコレプシー、呼吸関連睡眠障害、概日リズム睡眠覚醒障害、睡眠時随伴症）によってより適切に説明されるとは言えず、かつその過程中にのみ起こるものではない。
Ｇ．不眠症が、物質（たとえば乱用薬物、医薬）の生理学的作用に起因しない。
Ｈ．共存する精神障害および医学的状態が、不眠症の主な訴えを十分に説明するものではない。
【００６８】
不眠症は、入眠困難、睡眠維持困難、間欠的な覚醒状態、および／または早期覚醒を含む症状によって特徴付けられる睡眠障害を意味するが、これらには限定されない。この用語はまた、眠気、不安、集中力の低下、記憶障害、および過敏性などの日中症状を包含する。本発明の組成物による治療に適した不眠症のタイプは、短期間の不眠症および慢性不眠症を含むが、これらには限定されない。用語「短期間の不眠症」は、約２〜約４週間続く不眠症を指す。用語「慢性不眠症」は、少なくとも１か月以上にわたって続く不眠症を指す。
【００６９】
「生物学的同等性の」または「生物学的同等性」という表現は、当技術分野の用語であり、Ｕ．Ｓ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓによって発行され、「オレンジブック」として一般に知られているＡｐｐｒｏｖｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ，３４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎに従って定義されるものとする。同じ原薬の異なる製剤の生物学的同等性は、薬剤吸収の速度および程度に関しての同等性に関する。試験製剤の吸収の程度および速度は、２つの製剤が生物学的同等性であるかどうかを決定するための基準製剤と比較される。標準的な生物学的同等性試験は、多くのボランティア、通常１２〜２４人の健康で正常な大人に、試験薬剤および基準薬剤の１回量を投与し、次いで薬剤の血液または血漿レベルをある期間にわたって測定することを含む、集中的な試験によるクロスオーバー形式で行われる。基準製剤との製剤の生物学的同等性を確立するための詳細なガイドラインは、ＦＤＡ、ジェネリック医薬品部、生物学的同等性部門によって発行されている。
【００７０】
Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、またはＴｍａｘなどのＰＫパラメーターに−２０％／＋２５％以下の差異がある２つの製剤は、一般に「生物学的同等性である」と考えられる。標準的生物学的同等性に関する別のアプローチで、試験製品および基準製品に関する測定値の平均（母集団幾何平均値）の比について、９０％信頼区間を計算する。ＢＥを確立するために、計算した信頼区間は、製品平均の比について通常８０〜１２５％の範囲内に入らなければならない。この一般的なアプローチに加えて、（１）薬物動態学的データの対数変換、（２）順序効果を評価する方法、および（３）外れ値データを評価する方法を含む他のアプローチが、生物学的同等性の確立に有用な場合がある。たとえば、上記（１）では、信頼区間は、対数変換ＰＫパラメーターの平均値の差異について通常８０〜１２５％の範囲内に入らなければならない。
【００７１】
用語「睡眠時間」は、被験者が睡眠にかける時間を指す。睡眠時間は、連続的であっても非連続的なものであってもよい。
【００７２】
「睡眠効率」は、被験者が就床時間中に得る睡眠時間の合計を指す。睡眠効率は、以下の式によって測定される：１００＊（睡眠時間の合計（ＴＳＴ）／就床時間の合計）。
【００７３】
語句「残存眠気」は、通常前夜の催眠剤の投与後の翌朝に、起床に際して患者が眠気または覚醒中鎮静を感じることを指す。「翌日の障害」は、運転を含む注意力を必要とする活動を害する患者の行動を指し、これは、翌朝に覚醒しているが、血液中の催眠剤のレベルが十分に高いままである場合に起こる。カロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）は、自覚的な眠気を評価するために使用される、多くのツールのうちの１つである。ＫＳＳは、もともと、眠気の一次元尺度を構成するように開発されたものであり、アルファおよびシータ脳波（ＥＥＧ）活動ならびに緩徐眼球運動電気眼振（ＥＯＧ）活動に対して検証された（Åｋｅｒｓｔｅｄｔ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｂｅｒｇ，１９９０）。残存眠気または翌日の障害の影響を評価するための他の自覚的試験は、エプワース眠気尺度（ＥＳＳ）、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）、および睡眠−覚醒活性目録（ＳＷＡＩ）が含まれる。それらの効果はまた、患者の記憶、患者の注意、情報処理、および精神運動機能を調査するための、当業者によるヒト対象者に対する多くの試験のうちの１つ以上を使用して評価することもでき、たとえば、数字符号置換検査（ＤＳＳＴ）、精神運動覚醒検査（ＰＶＴ）、選択反応時間検査（ＣＲＴ）、睡眠潜時検査（ＳＬＴ）、視覚アナログ検査（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇ  Ｔｅｓｔ）（ＶＡＴ）、符号コピー検査（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｃｏｐｙｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（ＳＣＴ）、臨界フリッカー融合閾値検査（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｉｃｋｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ  ｔｅｓｔ）（ＣＦＦ）、単純反応時間検査（視覚または聴覚；ＳＲＴ）、言語学習検査（Ｗｏｒｄ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（ＷＬＴ）、臨界トラッキング検査（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｔｒａｃｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（ＣＴＴ）、注意分割検査（Ｄｉｖｉｄｅｄ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）（ＤＡＴ）、数字または文字末梢検査（ｄｉｇｉｔ  ｏｒ  ｌｅｔｔｅｒ  ｃａｎｃｅｌｌａｔｉｏｎ  ｔｅｓｔ）、睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）測定による睡眠判定、持続的遂行能検査（ＣＰＴ）、多発性睡眠潜時検査（ＭＳＬＴ）、迅速視覚情報処理検査（ＲＶＩＰ）、および他を含む。
【００７４】
用語「製剤」または「医薬製剤」は、患者および他の哺乳動物に対して原薬（有効活性成分（ＡＰＩ））を投与するためのまたは投薬、投与、および薬の送達を容易にするための手段を意味するものとする。製剤は、投与ルートおよび適用部位の点から分類され、たとえば経口、局所、直腸、膣、静脈内、皮下、筋肉内、眼、鼻、耳、および吸入投与を含む。また、製剤は、固体、半固体、または液体などの物理的な形態の点から分類される。さらに、製剤は、第十六改正日本薬局方（ＪＰ１６）の各条またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜１１５１＞Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ−ＮＦ（３７）（ＵＳＰ３７）において記載されるように、それらの形態、機能、および特徴に基づいて細分され、錠剤、カプセル、または注入液を含むが、これらに限定されない。
【００７５】
用語「賦形剤」は、ビヒクル（たとえば水、カプセルシェルなど）、希釈剤、または治療剤などの薬剤を含む製剤もしくは医薬組成物を構成する構成成分として使用される、典型的に不活性の成分を意味するものとする。用語はまた、粘着性の機能（すなわち、バインダー）、崩壊させる機能（すなわち、崩壊剤）、潤滑機能（潤滑剤）、および／または他の機能（すなわち、溶媒、界面活性剤など）を組成物に与える一般的に不活性の成分を包含する。
【００７６】
用語「平均」は、幾何平均を指す。「平均Ｃｍａｘ」または「平均ＡＵＣ」などの薬物動態学的パラメーターは、ＣｍａｘまたはＡＵＣの幾何平均値を指す。
【００７７】
本出願において使用される用語の略語および定義のリストを以下に示す。
ＡＵＣ：血漿濃度時間曲線下の面積
ＡＵＣ（０−ｘ）：投薬後ゼロ時間からｘ時間後までの血漿濃度時間曲線下の面積
ＡＵＣ（０−ｔ）：０時間から最終の定量化可能濃度の時間までの血漿濃度時間曲線下の面積
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）：ゼロ時間から無限大までの血漿濃度時間曲線下の面積
ＡＮＣＯＶＡ：共分散分析
ＣＩ：信頼区間
Ｃｍａｘ：最大薬剤濃度
Ｃｘ：投薬のｘ時間後の血漿濃度
ＣＶ：変動係数
ＤＳＳＴ：精神運動機能検査
ＥＣＧ：心電図
ＥＥＧ：脳波図
ＥＭＧ：筋電図
ＥＯＧ：電気眼球図
ＫＳＳ：カロリンスカ眠気尺度
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ：脂質クロマトグラフィー質量分析法／質量分析法
ＬＰＳ：持続睡眠潜時、消灯から非覚醒の２０連続エポックのＰＳＧ記録（エポック）の最初の３０秒間まで測定した時間
ＬＳ：最小二乗
ＭＡＤ：複数用量漸増
ＭＴＤ：最大耐性量
ＰＤ：薬力学
ＰＫ：薬物動態
ＰＳＧ：睡眠ポリグラフ、ポリソムノグラフィ
ＰＶＴ：精神運動覚醒検査
ＲＥＭ：急速眼球運動
ＲＴ：反応時間
ＳＥ：睡眠効率、就床時間（分）で除したＴＳＴに１００を乗じる
ＳＡＤ：単一用量漸増
ＳＤ：標準偏差
ｔ１／２：最終排出半減期
ｔｍａｘ：薬剤投与後に最大（ピーク）濃度に達する時間
ＴＳＴ：睡眠時間の合計、就床時間（ＴＩＢ）の急速眼球運動（ＲＥＭ）＋ノンレム（ＮＲＥＭ）睡眠の時間
ＷＡＳＯ：睡眠開始後の覚醒、持続睡眠（ＬＰＳ）の開始から点灯までの覚醒状態の時間
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】化合物Ａの１ｍｇカプセルおよび５０ｍｇカプセルの溶出プロファイルを示す。
【図２】化合物Ａの１ｍｇ錠剤、２．５ｍｇ錠剤、５ｍｇ錠剤、１０ｍｇ錠剤、および２５ｍｇ錠剤の溶出プロファイルを示す。
【図３】条件Ｉで得られた化合物Ａカプセルと錠剤との間の比較溶出プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療する方法であって、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの量の化合物Ａの１日１回量を経口投与することを含み、前記１回量が、容易な睡眠開始をもたらすが、残存眠気および／または翌日の障害を回避する方法に関する。
【００８０】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療する方法であって、約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約１０８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を実現するために約１ｍｇ〜約１５ｍｇの量の化合物Ａの１日１回量を経口投与することを含む方法に関する。１日１回量の投与は、約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３５６．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７６６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）；約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７９６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１２．７〜約６０時間の平均ｔ１／２を実現し、約１〜約３．２５時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８１】
別の実施形態では、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口投与することを含み、前記治療有効量が、化合物Ａの１ｍｇ毎に約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を実現するための１日１回の投与量である。１日１回量の投与は、化合物Ａの１ｍｇ毎に約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；化合物Ａの１ｍｇ毎に約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）を実現し、化合物Ａの１ｍｇ毎に約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）を達成する。
【００８２】
１日１回１ｍｇ量の化合物Ａがヒト対象者に投与されたときに、約５．３ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約１７．２ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）；約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約１２．７時間の平均ｔ１／２；および約１時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８３】
１日１回２．５ｍｇ量の化合物Ａがヒト対象者に投与されたときに、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）；約８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１０３ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約３０〜約３７時間の平均ｔ１／２；および約１〜２時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８４】
１日１回５ｍｇ量の化合物Ａがヒト対象者に投与されたときに、約１９ｎｇ／ｍｌ〜約２３ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）；約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約３１時間の平均ｔ１／２；および約１〜約２の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８５】
１日１回１０ｍｇ量の化合物Ａがヒト対象者に投与されたときに、約３０ｎｇ／ｍｌ〜約５８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約２８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）；約３１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；約５６〜約６０時間の平均ｔ１／２；および約１〜約３．２５時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８６】
ある実施形態において、化合物Ａの１日１回１ｍｇ量がヒト対象者に投与されたときに、（１）５．３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）１７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８７】
別の実施形態では、化合物Ａの１日１回２．５ｍｇ量がヒト対象者に投与されたときに、（１）１６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８８】
別の実施形態では、化合物Ａの１日１回５ｍｇ量がヒト対象者に投与されたときに、（１）２３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）１４９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．６時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００８９】
別の実施形態では、化合物Ａの１日１回１０ｍｇ量がヒト対象者に投与されたときに、（１）３６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）１５９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）２８４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）３１１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００９０】
ある実施形態において、１日１回２．５ｍｇ量が約１４日間の期間にわたって投与されたときに、約１５ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；約１２０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約４４時間の平均ｔ１／２；および約２時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００９１】
ある実施形態において、１日１回５ｍｇ量が約１４日間の期間にわたって投与されたときに、約２４ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約４６時間の平均ｔ１／２；および約１時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００９２】
ある実施形態において、１日１回１０ｍｇ量が約１４日間の期間にわたって投与されたときに、約４７ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；約３６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；約５５時間の平均ｔ１／２；および約２時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）が達成される。
【００９３】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与の８〜１０時間後に約２０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿中化合物Ａ濃度をもたらす１日１回の投与量である。
【００９４】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量の投与の８〜１０時間後に約１８ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度をもたらす１日１回の投与量である。
【００９５】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約１５ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿中化合物Ａ濃度をもたらす１日１回の投与量である。
【００９６】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約９．０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度をもたらす１日１回の投与量である。
【００９７】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約０．４ｎｇ／ｍｌ〜約９．０ｎｇ／ｍｌの平均血漿化合物Ａ濃度を達成する１日１回の投与量である。
【００９８】
ある実施形態において、不眠症を治療する方法を提供する本発明は、治療有効量の化合物Ａを有する製剤を経口で投与することを含み、前記治療有効量が、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の１日１回の投与量であり、前記１日１回の投与量が、ヒト対象者への１回量の投与から８時間で約１．８ｎｇ／ｍｌ〜約９．０ｎｇ／ｍｌまたは９時間で約１．５ｎｇ／ｍｌ〜約５．０ｎｇ／ｍｌまたは１０時間で約２．０ｎｇ／ｍｌ〜約８．０ｎｇ／ｍｌの平均血漿中化合物Ａ濃度を達成する。
【００９９】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が、約１ｍｇ〜約１５ｍｇの範囲の１回の投与量であり、前記１回の投与量が、容易な睡眠開始をもたらすが、残存眠気および／または翌日の障害を回避する。
【０１００】
本発明の製剤が、ヒト対象者への１回量投与後に１）約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約１０８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；２）約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約３５６．４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）；３）約１２．７〜約６０時間の平均ｔ１／２；および４）約１〜約３．２５時間の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）を達成する。
【０１０１】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後、化合物Ａの１ｍｇ毎に約３．０ｎｇ／ｍｌ〜約７．２ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる。
【０１０２】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約５．３ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる。
【０１０３】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる。
【０１０４】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１９ｎｇ／ｍｌ〜約２３ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる。
【０１０５】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約３０ｎｇ／ｍｌ〜約５８ｎｇ／ｍｌの平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）となる。
【０１０６】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後化合物Ａの１ｍｇ毎に約１５．９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約２３．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる。
【０１０７】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる。
【０１０８】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量の投与後に約５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる。
【０１０９】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる。
【０１１０】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１６０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１９０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−２４）となる。
【０１１１】
さらなる実施形態では、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後に約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７６６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１２】
さらなる実施形態では、前記製剤が１ｍｇ〜１５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７６６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１３】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後化合物Ａの１ｍｇ毎に約１９．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１４】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１５】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１６】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１７】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約２８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｔ）となる。
【０１１８】
さらなる実施形態では、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後に約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７９６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１１９】
ある実施形態において、前記製剤が約１ｍｇ〜約１５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約７９６．５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２０】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与後化合物Ａの１ｍｇ毎に約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３．１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２１】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１９．８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２２】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約１０３ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２３】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２４】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約３１０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌ〜約５３０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）となる。
【０１２５】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約２０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度となる。
【０１２６】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約１８ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度となる。
【０１２７】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約１５ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度となる。
【０１２８】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約９．０ｎｇ／ｍｌ以下の平均血漿化合物Ａ濃度となる。
【０１２９】
ある実施形態において、前記製剤が、ヒト対象者への１回量投与の８〜１０時間後に約０．４ｎｇ／ｍｌ〜約９．０ｎｇ／ｍｌの平均血漿化合物Ａ濃度となる。
【０１３０】
さらなる実施形態では、前記製剤が治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容されるキャリヤまたは賦形剤を含み、前記治療有効量が、約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲の１日１回の投与量であり、前記１回の投与量が、ヒト対象者への１回量投与から８時間で約１．８ｎｇ／ｍｌ〜約９．０ｎｇ／ｍｌまたは９時間で約１．５ｎｇ／ｍｌ〜約５．０ｎｇ／ｍｌまたは１０時間で約２．０ｎｇ／ｍｌ〜約８．０ｎｇ／ｍｌの平均血漿中化合物Ａ濃度を達成する。
【０１３１】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１２．７時間の排出半減期（ｔ１／２）となる。
【０１３２】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約３０〜３７時間の排出半減期（ｔ１／２）となる。
【０１３３】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約３１時間の排出半減期（ｔ１／２）となる。
【０１３４】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約５６〜６０時間の排出半減期（ｔ１／２）となる。
【０１３５】
ある実施形態において、前記製剤が１ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１時間の最大血漿濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）となる。
【０１３６】
ある実施形態において、前記製剤が２．５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１〜約２時間の最大血漿濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）となる。
【０１３７】
ある実施形態において、前記製剤が５ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１〜約２時間の最大血漿濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）となる。
【０１３８】
ある実施形態において、前記製剤が１０ｍｇの化合物Ａを含み、ヒト対象者への１回量投与後に約１〜約３．２５時間の最大血漿濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）となる。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療上有効量が１日１回１ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、（１）５．３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）１７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）１９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）を達成する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療有効量が１日１回２．５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、（１）１６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）５７ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）８０ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）を達成する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療上有効量が１日１回５ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、（１）２３ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）；（２）９５ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）１２８ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）１４９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．６時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）を達成する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の化合物Ａおよび少なくとも１つの薬剤学的に許容される賦形剤を含む、不眠症を治療するための経口製剤を提供し、前記治療上有効量が１日１回１０ｍｇの投与量であり、前記１日１回の投与量が、（１）３６ｎｇ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）；（２）１５９ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−２４）；（３）２８４ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｔ）；（４）３１１ｎｇ＊ｈｒ／ｍｌの約８０％〜約１２５％の範囲内の平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）；および／または（５）１．０時間の約８０％〜約１２５％の範囲内の最大血漿中濃度到達平均時間（ｔｍａｘ）を達成する。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療するための薬剤学的に許容される賦形剤および有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置）を使用する溶出試験の開始から４５分以内に、８５％以上の溶出率をもたらす。溶媒（９００ｍＬ、３７±０．５℃）は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸から選択される。パドル速度は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍから選択される。
【０１４４】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療するための医薬として許容される賦形剤および有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従うＡｐｐａｒａｔｕｓ  ２（Ｐａｄｄｌｅ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を使用する溶出試験の開始から３０分以内に、８５％以上の溶出率をもたらす。溶媒（９００ｍＬ、３７±０．５℃）は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸から選択される。パドル速度は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍから選択される。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療するための薬剤学的に許容される賦形剤および有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶解試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置）を使用する溶出試験の開始から１５分以内に、８５％以上の溶出率をもたらす。溶媒（９００ｍＬ、３７±０．５℃）は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸から選択される。パドル速度は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍから選択される。
【０１４６】
ある実施形態において、本発明は、不眠症を治療するための薬剤学的に許容される賦形剤および有効量の化合物Ａを含む経口医薬製剤に関し、製剤が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置、パドル速度；５０ｒｐｍ）を使用する溶解試験の開始から１５分以内に、溶媒（ｐＨ１．２、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８５％以上の溶出率をもたらす。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースを含む経口医薬製剤に関する。
【０１４８】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む経口医薬製剤に関する。
【０１４９】
ある実施形態において、本発明は、薬剤学的に許容される賦形剤としてラクトースおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む経口医薬製剤に関する。
【０１５０】
本発明では、化合物Ａは、遊離塩基、薬剤学的に許容される塩、水和物、溶媒和化合物、多形体、またはこれらの任意の組み合わせの形態であってもよい。
【０１５１】
薬剤学的に許容される塩は、無機酸塩（たとえば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ヒドロフルオリド、ヒドロクロリド、臭化水素酸塩、ヒドロヨージド（ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ））；有機カルボン酸塩（たとえば酢酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩）；有機スルホン酸塩（たとえばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩）；アミノ酸塩（たとえばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩）；第四級アミン塩；アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩）；およびアルカリ土類金属塩（たとえばマグネシウム塩、カルシウム塩）を含んでいてもよいが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の不眠症を治療する方法は、本発明の教示に従って投与される場合の不眠症の治療のための治療有効量の化合物Ａを含有する。有効量は、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇ、または２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲の１日１回の投与量である。
【０１５３】
製剤
本発明の製剤は、本発明の教示に従って投与される場合の不眠症の治療のための治療上有効量の化合物Ａを含有する。製剤中の有効量の単位投与量は、０．５ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、２ｍｇ〜１５ｍｇであるか、または２ｍｇ、２．５ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、もしくは１５ｍｇから選択される。単位投与量は、製剤のタイプまたは１回の投与量に対する製剤の数によって限定されない。
【０１５４】
本発明における製剤は、薬剤学的に許容される賦形剤と一緒に化合物Ａを含む１つ以上の医薬組成物であってもよい。
【０１５５】
本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製造物または特定の量の特定の成分の組み合わせによって直接もしくは間接的にもたらされた任意の製造物を含む。医薬組成物に関するそのような用語は、活性成分およびキャリヤからなる不活性成分を含む製造物を含み、任意の２つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成、もしくは凝集または解離、１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用によって直接または間接的にもたらされるすべての製造物を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、薬剤学的に許容されるキャリヤと本発明の化合物とを混合することによって調製されるすべての組成物を含む。用語「薬剤学的に許容される」は、キャリヤ、希釈剤、またはビヒクルが、調製物の他の成分と互換性がなければならないことおよび服用者に対して無毒でなければならないことを意味するために使用される。
【０１５６】
製剤は、前述のものに限定されず、好ましくは固体製剤；より好ましくは経口固体製剤；さらに好ましくは即放性経口製剤である。
【０１５７】
製剤からの化合物Ａの溶出率は、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置、パドル速度）を使用する溶出試験の開始から４５分以内に、好ましくは３０分以内に、より好ましくは１５分以内に８５％を超える。溶媒（９００ｍＬ、３７±０．５℃）は、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸から選択される。パドル速度は、５０ｒｐｍまたは７５ｒｐｍから選択される。
【０１５８】
本発明における用語「即放性」は、製剤からの化合物Ａの溶出率が、ＪＰ１６の６．１０溶出試験法またはＵＳＰ３７の＜７１１＞溶出における即放性製剤についての手順に従う装置  ２（パドル装置、パドル速度；５０ｒｐｍ）を使用する溶出試験の開始から１５分以内に、溶媒（ｐＨ１．２、９００ｍＬ、３７±０．５℃）中で８０％を超える、好ましくは８５％を超える溶出プロファイルを意味するものとする。
【０１５９】
固体製剤は、カプセル、顆粒剤、ロゼンジ、ペレット剤、丸剤、粉剤、懸濁剤、錠剤、好ましくはカプセル、顆粒剤、ペレット剤、丸剤、錠剤を含む。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、当技術分野において一般に知られている標準的な技術および製造プロセスを使用して調製されてもよい。たとえば第十六改正日本薬局方の各条またはＧｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ＜１１５１＞Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ−ＮＦ（３７）を参照されたい。
【０１６１】
本発明の固体製剤のための医薬組成物が調製されてもよく、たとえば、粉剤は、構成成分を乾式混合することによって調製される。たとえば、化合物Ａ、１つ以上の希釈剤、１つ以上の任意選択の賦形剤（たとえば、結合剤および／または崩壊剤、ならびに他のさらなる任意選択の賦形剤）は、互いに混合される。混合前の混合物の構成成分または混合物自体を、メッシュのふるい、たとえば４００〜７００μｍメッシュのふるいに通過させてもよい。潤滑剤は、これもふるいにかけられてよいが、次いで、混合物に追加され、混合は、均一な混合物が顆粒剤として得られるまで継続される。次いで、混合物は、圧縮されて錠剤になる。あるいは、湿式造粒技術を用いることができる。たとえば、活性成分および賦形剤は、たとえば造粒機を使用することによって互いに混合され、粉体混合物は少量の精製水により造粒される。結果として生じた湿性顆粒を乾燥させ、顆粒剤として得るために製粉機を通過させる。さらに、崩壊剤および潤滑剤を製粉された顆粒に追加し、混合後、結果として生じた均一な混合物は圧縮されて錠剤になる。あるいは、カプセルシェルなどのビヒクルは、カプセルとして得るために粉剤または顆粒剤が充填される。構成成分の追加の順序と、錠剤への圧縮前のそれらのふるい分けおよび混合等の、乾式混合技術および湿式造粒技術の変更は、当技術分野においてよく知られている原則に従って実施されてもよいことが理解されよう。
【０１６２】
錠剤または顆粒剤を製造する場合、必要に応じて、それは水性のフィルムで、たとえばスプレーコーティングによってコーティングされてもよい。
【０１６３】
本明細書において使用される希釈剤の例は、ラクトース、コーンスターチ、および結晶セルロースなどを含む。本明細書において使用される結合剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを含む。本明細書において使用される崩壊剤の例は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどを含む。本明細書において使用される潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどを含む。本明細書において使用される着色料の例は、酸化チタンなどを含む。本明細書において使用されるコーティング剤の例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロースなどを含む。しかしながら、言うまでもなく、上記の薬剤の例はそれらに限定されない。
【実施例】
【０１６４】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を具体的に例示する。それらは、請求項を限定するようには決して解釈されないものとする。
【０１６５】
実施例１
１回量治験（００１治験）
これは、ランダム二重盲検プラセボおよびアクティブコントロールの逐次単回投与治験であった。治験は、２つのパート、パートＡ（健常者）およびパートＢ（原発性不眠症を有する以外は健康な被験者）からなった。
【０１６６】
この治験の主目的は、１０ｍｇゾルピデムおよびプラセボと比較して、健常者に対して午前中に投与した化合物Ａの１回の経口投与量の安全性および忍容性を評価することと、睡眠時間のおよそ３０分前の夜に化合物Ａの１回の経口投与後に原発性不眠症を有する被験者における用量反応に関して選択した薬力学的（ＰＤ）パラメーター（たとえば睡眠ポリグラフで定められた睡眠測定値）を評価することとであった。
【０１６７】
第２の目的は、原発性不眠症を有する以外は健康な被験者における化合物Ａの１回の経口投与量の安全性および忍容性を評価することと、健常者および原発性不眠症を有する被験者における単回経口投与後の化合物Ａの薬物動態（ＰＫ）を判断することとであった。
【０１６８】
治験の両方のパートは、２つの相、プレランダム化相およびランダム化相を有した。プレランダム化相は２１日間続き、スクリーニング期間（−２１日目〜−３日目）およびベースライン期間（−２日目〜−１日目）からなり、この間にそれぞれの被験者の治験適格性を決定し、ベースライン評価を−２日目に行った。ランダム化相では、被験者は、化合物Ａの単回経口投与もしくは化合物Ａに対応するプラセボ（パートＡ）および／またはゾルピデムもしくはゾルピデムに対応するプラセボ（パートＢ）を受けるようにランダム化した。
【０１６９】
特にそれぞれパートＡおよびパートＢについて６４人および６０人の被験者を登録するために、およそ１６０人の健常者および２５０人の原発性不眠症を有する以外は健康な被験者をスクリーニングすることを計画した。１６０人の健常者および２８１人の原発性不眠症を有する以外は健康な被験者を実際にスクリーニングし、それぞれパートＡおよびＢに６４人および５８人の被験者を登録した。
【０１７０】
パートＡについては、６４人の健常者を、化合物Ａまたはプラセボを受けるように段階的用量増加方式で逐次コホートに登録し、性別によって層別化した。それぞれのコホートは、６人の化合物Ａ治療被験者および２人のプラセボ治療被験者を含んでいた。治験薬はすべて、試験投与に従って、１つ以上の化合物Ａのカプセルまたは化合物Ａの対応プラセボカプセルを使用し、単回投与した。スクリーニング後、被験者は、−２日目にベースライン工程およびランダム化を受けた。被験者は、１日目に、一晩の絶食後の午前中、点灯の１時間後に投与した。ＰＫ血液サンプルは、事前に指定された時点に収集し、ＰＤ評価を実施した。被験者は、１日目投薬前および投薬後の２〜１２時間にかけて２時間ごと、および２〜６日目の毎朝、評価を行った。
【０１７１】
これらの評価は、日中の眠気、注意力のレベル、および集中能力を判断するためにカロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、精神運動機能検査（ＤＳＳＴ）、および精神運動覚醒検査（ＰＶＴ）を含んでいた。起床時間アンケートは、１日目〜６日目の毎朝、ＰＤ評価後に行った。昼寝の時刻および時間は１日目および２日目に記録した。安全性は、治験の全体にわたってモニターした。
【０１７２】
パートＡの投与量は、化合物Ａ１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、および２００ｍｇとした。次のより高い投与量レベルへの増量は、１）最新の完了コホートからの安全性、忍容性（検査室および心電図［ＥＣＧ］を含む）、および利用可能なＰＫデータを盲検方式で調査し、かつ２）利用可能なデータが次の投与量への増量を支持するまでは行わなかった。
【０１７３】
パートＢについては、５８人の原発性不眠症を有する以外は健康な被験者を３つのコホートにランダム化し、性別によって層別化した。パートＢもアクティブコントロール（ゾルピデム）および対応プラセボを含んでいた。それぞれのコホートに、化合物Ａ／ゾルピデム対応プラセボ群におよそ１２人の被験者、ゾルピデム／化合物Ａ対応プラセボ群におよそ４人の被験者、および化合物Ａ対応プラセボ／ゾルピデム対応プラセボ群におよそ４人の被験者がいた。パートＢの投与は、睡眠時間の３０分前の夜に行った。パートＢの開始投与量は、パートＡで安全であり、かつ十分に忍容性があることが決定された３つの投与量レベルとした。パートＢにおけるその次の投与量レベルは、パートＢにおける第１のコホートのＰＤの結果と、パートＡにおける少なくとも３つの完了した、より高い投与量のコホートからのＰＤおよび安全性の結果とに基づいて決定した。パートＢにおける各コホートは、少なくとも２つの群に分割し、各群の投与は最低２日間ずらした。
【０１７４】
最初のスクリーニング検査後、適格な被験者は、スクリーニング／ベースラインＰＳＧを行うためにスクリーニング期間中に２日間、外来診療所に戻るようにスケジュール化した。これらの２日間は、最初のスクリーニング検査の少なくとも３日後、かつ−７日目〜−６日目（±２日間）の期間内に行った。第１のＰＳＧは、睡眠時無呼吸および睡眠時周期性四肢運動（ＰＬＭＳ）をスクリーニングするために使用し、第１のベースラインＰＳＧとする。第２のＰＳＧは、第２のベースラインＰＳＧとして使用した。特定のＰＳＧ変数は、被験者がＰＳＧ組み入れ基準を満たすかどうかを決定するために使用し、これらの２つのＰＳＧ由来のＰＳＧ変数の平均をこのＰＤ測定のベースラインとして使用した。ＰＳＧ組み入れ基準を満たした被験者は、さらなるベースライン工程およびランダム化のために−１日目に外来診療所に戻った。被験者は１日目には昼寝をさせなかった。１日目の夜、最低３時間の絶食後、試験薬を、スクリーニング期間中の第１のＰＳＧに関する睡眠日誌から計算される被験者の習慣的な就寝時刻（消灯時刻）の３０分前に投与した。ＰＫ血液サンプルは、事前に指定された時点で収集し、ＰＤ評価を実施した。ＰＳＧは、１日目の投与後に記録した。被験者は、１日目〜６日目の毎朝、さらなるＰＤ評価を行った。これらの評価は、日中の眠気、注意力のレベル、および集中力を判断するためにＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴを含んでいた。ＫＳＳおよびＤＳＳＴはまた、１日目の投薬の５分前および投薬の２５分後、消灯時刻の直前にも行った。起床時間アンケートは、１日目〜６日目に、点灯の１５分以内のＰＤ評価後に行った。昼寝の時刻および時間を２日目に記録した。
【０１７５】
薬物動態：
パートＡの被験者について、化合物Ａの血漿中濃度の決定のための血液サンプルは、１日目投与前および化合物Ａの経口投与の０．２５（１５分）、０．５（３０分）、１、２、３、４、５、６、９、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１６８、および２４０時間後に収集したが、最初の３つのコホート（１、２．５、および５ｍｇ化合物Ａ群）においては７２時間まで収集した。ＰＫサンプルは、最初の１２時間は留置静脈カテーテルを介して優先的に、その後、直接静脈穿刺によって収集した。
【０１７６】
パートＢの被験者について、化合物Ａの血漿濃度の測定のための血液サンプルは、１日目投与前および投与の０．５、９、１２、２４、３６、６０、８４、１０８、１５６、および２２８時間後に直接静脈穿刺によって得た。
【０１７７】
化合物Ａについて計算したノンコンパートメント血漿ＰＫパラメーター（許可されるデータとして）は、Ｃｍａｘ（最大薬剤濃度）；ｔｍａｘ（薬剤投与後に最大（ピーク）濃度に達する時間）；ＡＵＣ（０−２４ｈ）（ゼロ時間から２４時間までの濃度×時間曲線下面積）；ＡＵＣ（０−ｔ）（０時間から最終の測定可能濃度の時間までの濃度×時間曲線下面積）；ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）（ゼロ時間から無限大までの濃度×時間曲線下面積）；ｔ１／２（最終排出半減期）；ＣＬ／Ｆ（血管外投与後の薬剤の見かけ上の全身クリアランス）；およびＶ／Ｆ（見かけ上の分布容積）を含んでいたが、これらに限定されない。
【０１７８】
化合物Ａの血漿濃度は、検証した液体クロマトグラフィー質量分析／質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して測定した。
【０１７９】
パートＡの被験者に関する化合物ＡのＰＫパラメーターを表１に要約した。パートＢにおいて、濃度−時間プロファイルは、パートＡにおけるそれらの対応する投与群にほぼ類似した。
【０１８０】
【表１】
0006659681.tif 000003
【０１８１】
薬力学：
パートＡ被験者は、１日目投与の３０分前から開始して、次いで投与後の１２時間に２時間ごと、および２〜６日目に点灯の３０分後から開始して、ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴを行った。起床時間アンケートは、ＰＤ評価後の１〜６日目の午前中に行った。
【０１８２】
パートＡでは、眠気の測定値（ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、ＰＶＴ）は、一般的な用量反応相関を示した。これらの測定値に対する薬力学的応答は、Ｃｍａｘと一致して、投与の２時間後に全般的に最大であった。効果の時間は投与量と相関した、すなわち、効果は投与量が高いほど長かった。
【０１８３】
パートＢ被験者は、ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴを、点灯から１５分以内に、具体的にはその順序で１日目〜６日目まで毎朝行い、その後は起床時間アンケートを行った。ＫＳＳおよびＤＳＳＴはまた、１日目の投与の５分前および投与の２５分後（消灯時刻の直前）に行った。
【０１８４】
更に、ＰＳＧは、スクリーニング期間中、−７および−６日目（±２日間）ならびに１日目の投与後に実施した。脳波図（ＥＥＧ）、電気眼球図（ＥＯＧ）、筋電図（ＥＭＧ）、ＥＣＧ、脚電極、および呼吸器機能（気流、呼吸努力、および酸素飽和度）の測定値からなる８時間診断ＰＳＧを、−７日目（±２日間）の第１のＰＳＧの直前の３夜の睡眠日誌から決定される被験者の習慣的な就寝時刻から開始して実施した。この夜間のＰＳＧ変数は、睡眠時無呼吸およびＰＬＭＳをスクリーニングするために使用した。−６日目（±２）および１日目の投与後、標準的なＰＳＧ（すなわち、脚電極も酸素飽和度以外の呼吸器機能の測定値も含まない）を実施した。スクリーニング期間中に行ったこれら２回のＰＳＧからの特定のＰＳＧ変数は、被験者がＰＳＧ組み入れ基準を満たすかどうかを決定するために使用した。スクリーニング期間中に行ったこれら２回のＰＳＧ由来のＰＳＧ変数の平均は、ベースラインＰＳＧ値として使用した。ＰＳＧ  ＬＰＳ、ＴＳＴ、ＳＥ、およびＷＡＳＯなどの重要なＰＤパラメーターは、すべてのＰＳＧ記録から得た。
【０１８５】
ポリソムノグラフィーの結果は、化合物Ａの暫定的な効能を示した。２．５および１０ｍｇ投与量では、ＬＰＳはベースラインと比較して約３０分間低下し、２５ｍｇでは、ＬＰＳはベースラインと比較しておよそ４５分間低下した。２．５および１０ｍｇ投与量では、ＷＡＳＯは、ベースラインと比較しておよそ３０分間低下し、２５ｍｇでは、ＷＡＳＯは、ベースラインと比較して４５分間超低下した。ゾルピデムと比較して、化合物Ａの２．５および１０ｍｇ投与は、ＬＰＳおよびＷＡＳＯに対して同様の程度の効果を示した。ベースラインと比較して、ＳＥは、化合物Ａの２．５ｍｇ投与について１１％、１０ｍｇ投与について１３％、および２５ｍｇ投与について１８％改善した。これは、プラセボ治療について３％およびゾルピデムについて１３％のＳＥにおけるベースラインからの変化と同等であった。２５ｍｇの化合物Ａの単回投与後、ＳＥはおよそ９０％まで増加した。しかしながら、ＰＤ評価は、この投与を受けた何人かの個人が翌日の残存眠気の測定でベースラインから増加していることを示していた。
【０１８６】
化合物Ａ、ゾルピデム、またはプラセボのいずれの投与でもＫＳＳ、ＤＳＳＴ、またはＰＶＴにおいて臨床的に有意な翌日効果はなかった。
【０１８７】
実施例２
反復漸増投与治験（００２治験）
これは、単一施設でのランダム化二重盲検プラセボコントロールの逐次反復投与治験とした。
【０１８８】
この治験の主目的は、健康な成人の被験者において１４日間、毎日１回夜に反復経口投与した後の化合物Ａの安全性、忍容性、および薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。更に、この治験の目的は、予想される治療量と比較した、安全域を提供するための化合物Ａの最大耐性量（ＭＴＤ）または十分に高い忍容性のある投与量を同定することである。
【０１８９】
合計４８人の健康な成人の被験者（１８〜５５歳）を、段階的用量増加方式で逐次６つのコホートのうちの１つに登録することとし、１４日間、習慣的な就寝時刻の３０分前かつ３時間の絶食後の夜に化合物Ａまたは化合物Ａ対応プラセボを投与されるようにランダム化した。それぞれのコホートは、６人の化合物Ａ治療被験者および２人のプラセボ治療被験者を含むようにした。血液サンプルは、事前に指定された時間でＰＫ分析のために収集し、ＰＤ評価を行った。
【０１９０】
治験は、２つの相、即ち、プレランダム化相およびランダム化相を有していた。プレランダム化相は最長２１日間続き、スクリーニング期間（−２１日目〜−３日目）およびベースライン期間（−２日目〜−１日目）からなり、この間にそれぞれの被験者の治験適格性を決定し、ベースライン評価を−２日目に行った。ランダム化相（１〜２８日目）は３つの期間からなっていた：被験者がランダム化され、化合物Ａまたは化合物Ａ対応プラセボを毎日経口投与された治療期間（１〜１４日目）、入院患者経過観察期間（１５〜１９日目）、及びＰＫおよび安全性評価を行った外来患者経過観察期間（２０〜２８日目）。
【０１９１】
被験者はすべて、投薬と就寝時刻間の急性の眠気、ならびに翌日の残存眠気と注意力および集中力のレベルとを判断するためのカロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）、精神運動機能検査（ＤＳＳＴ）、および精神運動覚醒検査（ＰＶＴ）を含むＰＤ評価を行った。更に、起床時間アンケートは、前夜の睡眠の質を判断するために毎日行った。
【０１９２】
この治験の開始投与量は、実施例１の治験の結果に基づくものとした。次のより高い投与量レベルへの増量は、最新の完了コホートからの安全性と、忍容性（検査室および心電図［ＥＣＧ］を含む）と、利用可能なＰＫデータと、利用可能なデータが次の投与量への増量を支持するまでは行わなかった。
【０１９３】
化合物Ａの血漿濃度の決定のための血液サンプルは、１日目の投与前および投与の０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、および１２時間後；２〜１３日：投与前；１４日目：投与前および投与の０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１０、および１２時間後；１５日目：１４日目の投与の２４時間後；１６〜１９日目：１４日目の投与の３６、６０、８４、および１０８時間後；２１、２４、２６、２８日目：１４日目の投与の１５６、２２８、２７６、および３２４時間後のできるだけ近い時間、に収集した。化合物Ａの血漿中濃度は、実施例１に記載された方法と同じ方法で測定し、上記のノンコンパートメント血漿ＰＫパラメーターを化合物Ａについて算出した。
【０１９４】
ＰＤ効果は、ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴに対する投与後および翌日の作用を評価することによって、かつ起床時間アンケートでの睡眠の質に関する自己報告によって判断した。ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴは、習慣的な就寝時刻の１５分前に−１日目から開始して実施した；１〜１５日目は習慣的な起床時間の１５分後以内および習慣的な起床時間の１、２、４、８、および１２時間後、ならびに１〜１４日目は投与の１５分前および投与の１５分後とした。２４時間のホルター心電図の記録は、−２日目の就寝時刻の３０分前および１４日目の投与の直前に開始した。これらの記録からの抽出を使って、ＨＰＱＴ分析を含むＥＣＧ分析を行った。起床時間アンケートは、１日目〜１９日目に行った。
【０１９５】
ＫＳＳ、ＰＶＴ、およびＤＳＳＴは、眠気に対する化合物Ａの急性の効果を判断するため、各治療日において投与前および投与後の夜に行った。この間、毎日投与の１５分前のＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＰＶＴの値を、その日の投与の１５分後の値に対するベースラインとした（毎日のベースライン）。ＫＳＳ、ＰＶＴ、およびＤＳＳＴはまた、翌日の残存眠気に対する化合物Ａの効果を判断するために、昼間時間から続く夜の各投与の間を通して行った。この間、１日目に習慣的な起床時間の１５分ならびに１、２、４、８、および１２時間後に取った評価は、２日目〜１５日目の習慣的な起床時間後の対応する時刻に取った評価のベースラインとした（時間対応ベースライン）。起床時間アンケートは、１日目〜１９日目の午前中に行った。１日目の投与前の値は、ベースラインとして使用した。それぞれの時点のベースラインからの変化におけるプラセボと化合物Ａの各投与のとの間の差異を９５％の信頼区間（ＣＩ）で計算した。潜在的用量反応および時間的傾向を、許容されるデータとして調査した。
【０１９６】
化合物Ａカプセルおよび化合物Ａ対応プラセボカプセルは、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および５０ｍｇの強度で有効であった。全ての治験薬は、試験投与に従って、１つ以上の化合物Ａのカプセルまたは化合物Ａの対応プラセボカプセルを使用し、１日量として投与した。
【０１９７】
薬物動態
１日目および１４日目のＰＫパラメーターをそれぞれ表２および表３に要約した。
【０１９８】
【表２】
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【０１９９】
【表３】
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【０２００】
投与量で標準化したデータのグラフによる評価に基づいて、Ｃｍａｘは、１日目および１４日目の評価の両方について投与量に比例してとは言えないまでも増加した。投与量で標準化したデータに基づいて、ＡＵＣ（０−２４ｈ）は、１日目の投与量に比例してとは言えないまでも増加したが、１４日目の評価に基づいて投与量にほぼ比例して増加した。２．５および５ｍｇ投与量の終末相半減期は、類似しており、平均しておよそ４５時間であった。１０ｍｇ以上の投与量では、平均終末相半減期は、１４日目の投薬の最終日からおよそ５５時間であった。蓄積は、終末相半減期によって予測されたものよりも低かった。蓄積に基づいて、有効半減期は、２．５〜２５ｍｇの範囲の投与量について１６．９〜２４．７時間の範囲であり、５０および７５ｍｇ投与量についてそれぞれ２８．０および３９．３時間であった。
【０２０１】
薬力学
翌日の残存眠気に対する影響：ＫＳＳ、ＰＶＴ、およびＤＳＳＴによって測定されるように翌日の残存眠気の深さおよび時間の両方において用量相関の増加があった。２．５ｍｇおよび５ｍｇ投与群では、プラセボとの有意な差異はなく、いずれの治療日の起床時間に関するいずれの時刻で、いずれの評価でも翌日の残存眠気群において増加を示した。プラセボとのわずかな差異が、２日目〜４日目にＫＳＳで起床時間後の２時間以内の時点で１０ｍｇ投与群において観察された。２５ｍｇ投与群では、翌日の残存眠気の増加はより一貫しており、１０ｍｇ投与群よりもわずかに大きかった。影響は、さらに、起床時間後の２時間以内の時点に限られたが、ＫＳＳで、また、ＰＶＴ  ＬａｐｓｅおよびＰＶＴ  Ｍｅａｎ  ＲＲＴである程度まで観察された。プラセボとの差異は最も一貫しており、すべての他の治療と比較して２日目および１５日目でより大きかった。５０ｍｇおよび７５ｍｇ投与群では、眠気のすべての評価で一貫しており、プラセボと比較的大きい差異があった。これらの差異は、起床時間後の２時間以内の時点でより大きかったが、起床時間の４時間および８時間後に、特にＰＶＴ  Ｍｅａｎ  ＲＲＴで観察された。起床時間から１２時間では、いずれの日、いずれの投与群の、眠気のいずれの測定値についてもプラセボとの差異はなかった。翌日の残存眠気が観察された投与群（すなわち、１０ｍｇ以上）について、眠気は、５〜１５日目に対して２〜４日目で比較的より大きかった。治療日にわたって眠気が低減するこのパターンは、血漿中の化合物Ａの蓄積にもかかわらず全般的に観察された。
【０２０２】
睡眠の質の尺度が、プラセボおよび化合物Ａ群の両方において、他日と比較して２日目、とりわけ１５日目に「安眠できない」または「非常に安眠できない」睡眠を報告する被験者がより多い傾向を示したことを除いて、起床時間アンケートの項目のいずれも、いずれの投与群またはプラセボ群においても、夜間の睡眠において規則正しい変化のパターンを示さなかった。
【０２０３】
薬物動態  −  薬力学
翌日の残存眠気のＰＫ−ＰＤの調査分析については、１日目の夜の投与の８、９、および１０時間後の母集団ＰＫモデル由来の化合物Ａの血漿中濃度は、それぞれ２日目の朝の起床時間の１５分、１時間、および２時間後のＫＳＳ、ＰＶＴ  Ｌａｐｓｅ、およびＤＳＳＴのベースラインからの変化に関係していた。すべての時点で、ＫＳＳおよびＰＶＴ  Ｌａｐｓｅの両方が、化合物Ａの濃度の増加と共にベースラインから一層増加することが観察された。午前の覚醒の１〜２時間後に相当する、投与９〜１０時間後の３０ｎｇ／ｍＬ未満の濃度（２５ｍｇ未満の投与量で発生する）は、ＫＳＳ、ＰＶＴ  Ｌａｐｓｅ、またはＤＳＳＴでベースラインからの最小限の変化または変化なしと相関していた。
【０２０４】
実施例３
錠剤対カプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティのクロスオーバー治験（００５治験）
単一施設オープンラベルランダム化クロスオーバー治験を、２．５、１０、および２５ｍｇのカプセル製剤中の化合物Ａの単回経口投与と比較した錠剤中の化合物Ａの単回固体経口投与のバイオアベイラビリティを健康な成人の被験者において評価するために行った。治験の別の目的は、健康な成人の被験者における２．５、１０、および２５ｍｇの化合物Ａの錠剤の安全性および忍容性を評価することであった。およそ３６人の被験者が、３つのコホートのうちの１つ（コホート当たりおよそ１２人の被験者）に無作為に割り当てられ、１：１の比で、無作為な順序で、カプセル製剤としての化合物Ａの単回投与および錠剤としての化合物Ａの単回投与の両方を受けた。投与量は、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２５ｍｇとした。
【０２０５】
治験は、２つの相、即ちプレランダム化相およびランダム化相を有していた。プレランダム化相は最長２１日間続き、スクリーニング期間およびベースライン期間Ａを含み、この間に適格性を確認し、第１の製剤の投与前のベースライン評価を行った。ランダム化相は、ベースライン期間Ｂによって隔てられる２つの治療期間（ＡおよびＢ）からなっていた。治療期間Ａの第１日に、被験者は、第１の製剤の単回経口投与を受けた。第１の製剤投与後、薬物動態（ＰＫ）および安全性評価を、治療期間Ａを通じて得、被験者は、２０日間のウォッシュアウトを完了した。第２の製剤の投与前に、被験者はベースライン期間Ｂ評価を完了した。次いで、被験者は、治療期間Ｂに移り、第２の製剤の単回経口投与を受けた。薬物動態および安全性評価は、治療期間Ｂを通じて得た。
【０２０６】
化合物Ａの血漿中濃度の決定のための血液サンプルは、以下の時間に収集した：治療期間Ａ（１日目〜１５日目）：投与前および投与後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２４０、および３３６時間後；治療期間Ｂ（２２日目〜３６日目）：投与前および投与後０．５（３０分）、１、１．５、２、３、４、５、６、８、１２、２４、４８、７２、１２０、１６８、２４０、および３３６時間後。
【０２０７】
化合物Ａの血漿中濃度は、検証した液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して測定した。
【０２０８】
化合物Ａについて以下の血漿ＰＫパラメーターを計算するためにノンコンパートメント法を用いた：投与後ゼロ時間から８時間後までの血漿中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−８））、投与後ゼロ時間から７２時間後までの血漿中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−７２））、０時間から最終定量化可能濃度の時間までの血漿中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−ｔ））、０時間から無限時間までの血漿中濃度時間曲線下の面積（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））、最高観測血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最終排出相半減期（ｔ１／２）、吸収ラグタイム（ｔｌａｇ）、および薬剤投与後の最大（ピーク）血漿濃度到達時間（ｔｍａｘ）。主要なＰＫパラメーターは、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＣｍａｘとした。化合物Ａの個々のＰＫパラメーターは、製剤（錠剤またはカプセル）および投与量（２．５、１０、または２５ｍｇ）ごとにデータリストに示した。ｔｍａｘおよびｔｌａｇ以外のＰＫパラメーターは、次の記述統計、即ち、被験者の数、平均、ＳＤ、変動係数、幾何平均、中央値、最小値、および最大値を用いて製剤および投与量ごとに要約した。パラメーターｔｍａｘおよびｔｌａｇは、次の記述統計、即ち、中央値、最小値、最大値、および中央値点推定の９０％信頼区間（ＣＩ）を用いて製剤および投与量ごとに要約した。化合物Ａの自然対数（ｌｎ）変換ＰＫパラメーター（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−８）、ＡＵＣ（０−７２）、およびＡＵＣ（０−ｔ））は、固定効果として順序、治療期間、および製剤ならびに変量効果として順序内にネストされた被験者を用いる混合効果モデルにより、投与量ごとに別々に比較した。最小二乗幾何（ＬＳ）平均値の比（試験として錠剤／基準としてカプセル製剤）および対応する９０％ＣＩは、ＬＳ平均差の累乗および対応する９０％ＣＩによって計算した。
【０２０９】
化合物ＡのＰＫパラメーターを表４に要約した。
【０２１０】
【表４】
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【０２１１】
すべての投与量レベルにわたるＡＵＣ（０−８）、ＡＵＣ（０−７２）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）における製剤間の差異（治療Ｂ［カプセル］と比較した治療Ａ［錠剤］）はそれぞれ１３％未満であった。すべての投与量レベルにわたるＣｍａｘにおける錠剤とカプセル製剤との間の差異は、それぞれ１６％未満であった。中央値ｔｍａｘは、すべての投与量レベルにわたって錠剤およびカプセル製剤の両方の投与の１〜１．５時間後に観察された。錠剤（治療Ａ）と比較したカプセル製剤（治療Ｂ）の中央値ｔｍａｘにおける３０分間の遅れの傾向は、より高い投与量で観察された。いずれの投与量レベル、いずれの製剤でも吸収ラグは観察されなかった。
【０２１２】
全体として、結果は、錠剤投与後の化合物Ａの吸収の速度およびその程度の両方が、試験したすべての強度について基準カプセルと同等であることを示している。導き出されたＰＫパラメーターにおけるばらつきも、カプセル治療と比較して錠剤について類似していた。これらの結果は、２．５、１０、および２５ｍｇの強度の錠剤の相対的バイオアベイラビリティが、カプセルの対応する強度に類似するという結論を支持する。したがって、錠剤への臨床的な移行は、カプセルに関する投与量調節を伴うことなくなすことができる。
【０２１３】
実施例４（２０１治験）
これは、不眠症を有する被験者における多施設ランダム化二重盲検アダプティブデザイン用量−反応治験とした。被験者は、化合物Ａ（１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、および２５ｍｇ）の６つの投与量のうちの１つまたはプラセボにランダム化した。
【０２１４】
治験の主目的は以下のとおりとした：
１．２日目および３日目の投与後の睡眠効率（ＳＥ）のベースラインからの変化および午前の起床時間の１時間後のカロリンスカ眠気尺度（ＫＳＳ）でのベースラインからの変化を組み込む複合効用関数を使用し、化合物Ａの６つの投与量の効果をプラセボと比較することによって、治療の初期の慢性不眠症を有する被験者における効能を最大限にし、かつ翌日の残存眠気を最小限にする化合物Ａの投与量を同定すること。
２．治療の初期の効能を最大限にし、かつ翌日の残存眠気を最小限にする投与量が、治療の終了時に、治療を容認できないレベルの翌日の残存眠気と相関しないことを確認するために、慢性不眠症を有する被験者において、１５日目および１６日目の午前の起床時間の１時間後のＫＳＳについて、化合物Ａの６つの投与量の効果をプラセボと比較すること。
【０２１５】
治験のさらなる目的は、以下を評価することであった：
１．治療の初期の効能：
全般的：１日目および２日目の投与後の平均ＳＥに対するベースライン時の平均ＳＥからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発：１日目および２日目の投与後の平均ＬＰＳに対するベースライン時の平均持続睡眠潜時（ＬＰＳ）からの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持：１日目および２日目の投与後の平均ＷＡＳＯに対するベースライン時の平均睡眠開始後覚醒（ＷＡＳＯ）からの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
２．治療の終了時の効能：全般的：１４日目および１５日目の投与後の平均ＳＥに対するベースライン時の平均ＳＥからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発：１４日目および１５日目の投薬後の平均ＬＰＳに対するベースライン時の平均ＬＰＳからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持：１４日目および１５日目の投薬後の平均ＷＡＳＯに対するベースライン時の平均ＷＡＳＯからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
３．治療の初期〜終了までの効能の潜在的慣れ：
全般的：１日目および２日目の投与後の平均ＳＥに対するベースライン時の平均ＳＥからの変化  対  １４日目および１５日目の投与後の平均ＳＥに対するベースライン時の平均ＳＥからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠誘発：１日目および２日目の投与後の平均ＬＰＳに対するベースライン時の平均ＬＰＳからの変化  対  １４日目および１５日目の投与後の平均ＬＰＳに対するベースライン時の平均ＬＰＳからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
睡眠の維持：１日目および２日目の投与後の平均ＷＡＳＯに対するベースライン時の平均ＷＡＳＯからの変化  対  １４日目および１５日目の投薬後の平均ＷＡＳＯに対するベースライン時の平均ＷＡＳＯからの変化についてプラセボと化合物Ａの各投与レベルとを比較する。
【０２１６】
合計６１６人の被験者をスクリーニングし、これらの被験者のうちの２９１人を治験のためにランダム化した；プラセボに５６人、１ｍｇに３２人、２．５ｍｇに２７人、５ｍｇに３８人、１０ｍｇに３２人、１５ｍｇに５６人、および２５ｍｇに５０人。２９１人の被験者は、最大の解析被験者集団、安全性解析被験者集団、およびＰＤ解析被験者集団に含めた。計画された治療レジメンを完了した被験者は、有効成分投与群（すべての投与量にわたりほぼ等しい、９０〜１００％）に２２２人およびプラセボ群に５１人（９１．１％）であった。
【０２１７】
治験は、２つの相、即ち、プレランダム化相およびランダム化相を有した。プレランダム相は最長２１日間続き、スクリーニング期間（−２１〜−２日目）およびベースライン期間（−１日目）からなっていた。ベースライン期間後、適格な被験者はすべて、治療期間（１〜１５日目）中の１５夜にわたり、化合物Ａまたはプラセボを受けるように二重盲検方式でランダム化した。次いで、被験者はすべて、反跳性不眠症評価期間（１６〜１８日目）中の２夜（１６〜１７日目）にわたり、単純盲検方式でプラセボを受けた。被験者は、経過観察期間（１９〜３０日目）中に治験薬を受けなかった。被験者はすべて、スクリーニング工程のために外来診療所に来た。スクリーニング期間中、被験者は、毎日睡眠日誌を記入した。睡眠ポリグラフによる睡眠は、−９日目〜−３日目に２夜連続にわたり、スクリーニング期間中に測定した。８時間睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）は、第１のＰＳＧの夜の前に７日間記入された睡眠日誌での返答から計算した習慣的な就寝時刻の中央値で開始した。これらの記録は、適格性スクリーニングＰＳＧおよびベースラインＰＳＧの両方として供した。被験者は、スクリーニング／ベースラインＰＳＧの夜の間に外来診療所を出ることができた。
【０２１８】
被験者はすべて、ベースライン期間工程のために−１日目に外来診療所に戻った。被験者は３日目まで外来診療所に残った。１日目の午前の評価により、ＫＳＳ、精神運動機能検査（ＤＳＳＴ）、および反応時間指標（ＲＴＩ）のベースライン値が与えられたた。起床時間の６時間後の評価により、覚醒時機能検査（Ｗａｋｉｎｇ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＷＦＢ）および情緒状態短縮版（Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｍｏｏｄ  Ｓｔａｔｅｓ−Ｂｒｉｅｆ）（ＰＯＭＳ−Ｂ）のベースライン値が与えられた。次いで、被験者は、それからの１５日間にわたり、化合物Ａの６つの投与量のうちの１つまたはプラセボを受けるようにランダム化された。治験薬は、化合物Ａ対応プラセボまたは化合物Ａの１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、もしくは１０ｍｇを含有し、かつスクリーニング期間中に被験者の睡眠日誌の返答から計算された習慣的な就寝時刻の中央値の３０分前に摂取されることとする錠剤とした。スクリーニングおよびベースラインＰＳＧの夜に使用されるのと同じ就寝時刻で開始する８時間ＰＳＧは、最初の２回の治療の夜（１および２日目）に記録した。睡眠日誌は、継続して外来診療所で毎日記入され、不眠症重症度（ＩＳＩ）、翌日に残る影響（ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＲＴＩ）の評価は、被験者が外来診療所に滞在している間に行った。外来診療所滞在中、特定の治験日において、被験者が覚醒後の午前中かつ投与の直前のトラフ値であるときに化合物Ａの血漿中濃度を評価した。
【０２１９】
被験者は、その予想される自らが選択した就寝時刻の３０分前に継続して化合物Ａまたはプラセボを服用し、治療期間中、在宅時に毎日睡眠日誌を継続して記入した。治療期間の１４日目に被験者は外来診療所に戻った。被験者は、１８日目までの４夜およびその間の日中、外来診療所に残った。８時間ＰＳＧは、外来診療所で毎晩記録し、３〜１３日目に記入された睡眠日誌での返答から計算した習慣的な就寝時刻の中央値で開始した。睡眠日誌は、継続して外来診療所で毎日記入され、ＩＳＩ、ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、ＲＴＩは、昼間の時間に事前に指定された時刻で行った。
【０２２０】
治療期間が終了した後、被験者はすべて、外来診療所で過ごした最後の２夜に単純盲検方式でプラセボを受けた（１６および１７日目）。これらの２夜に、反跳性不眠症を判断するため、１４および１５日目と同じ就寝時刻で開始する８時間ＰＳＧを記録した（反跳性不眠症評価期間）。
【０２２１】
治療期間中、化合物Ａの血漿中濃度のための血液サンプルは、外来診療所での各晩（１日目以外）の投与前の３０分以内に、および外来診療所で過ごす各晩後の午前の起床時間から１時間以内に得た。化合物Ａの血漿中濃度は、検証された液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）アッセイを使用して測定した。
【０２２２】
ＫＳＳは、事前に指定された時刻で翌日に残る影響を測定するために使用した。この試験で、被験者は、ＫＳＳ、９ポイント口頭アンカー尺度（９−ｐｏｉｎｔ  ｖｅｒｂａｌｌｙ  ａｎｃｈｏｒｅｄ  ｓｃａｌｅ）を使用して被験者の眠気を評価する。分類およびスコアは、「非常に機敏」（スコア＝１）から、「機敏」（３）、「機敏でもなく眠くもない」（５）、「眠いが、起き続けていることに問題はない」（７）、「非常に眠い  −  眠気に抵抗している」（９）までの範囲である。ＫＳＳについての重要な評価パラメーターは、１〜９のスコアとした。
【０２２３】
統計的検定はすべて、プライマリーエンドポイントに使用するベイズ法を除いて５％の有意水準に基づくものとした。統計的手法および分析の詳細は、統計解析計画書（ＳＡＰ）および治験総括報告書の本文に明示した。
【０２２４】
安全性解析対象集団は、少なくとも単回試験薬を受け、かつ少なくとも１回の投与後の安全性評価を行った被験者群とした。最大解析対象集団（ＦＡＳ）は、少なくとも単回試験薬を受け、かつ少なくとも単回投与後の主要な効能測定を行った、ランダム化された被験者群とした。ＰＫ解析対象集団は、少なくとも化合物Ａの単回投与を受け、かつ少なくとも１つの定量化可能な化合物Ａ濃度を有したランダム化された被験者群とした。ＰＤ解析対象集団は、少なくとも１つのＰＤパラメーターを導き出すのに十分なＰＤデータを有する被験者群とした。ＰＫ／ＰＤ解析対象集団は、少なくとも化合物Ａの単回またはプラセボを受け、かつ少なくとも１つの定量化可能濃度の化合物Ａ濃度を有するランダム化された被験者群（有効成分被験者）であって、少なくとも１回の投与後のＰＤ評価を有する被験者群とした。
【０２２５】
１日目および２日目の平均ＳＥのベースラインからの変化における少なくとも６％のプラセボとの差異は、臨床的に有意な最小の差異（ＣＳＤ）と考えられた。
【０２２６】
各投与量は、ＫＳＳを使用して翌日の残存眠気について判断した。４単位未満の２日目および３日目の起床時間の１時間後のＫＳＳにおけるベースラインからの変化の平均差を効用関数に組み込んだ。プラセボと比較したこの投与量での１５日目および１６日目の起床時間の１時間後のＫＳＳにおけるベースラインからの変化の平均差が４単位未満であった場合、化合物Ａの投与量は、１５日目および１６日目に許容され得るＫＳＳを有すると考えられた。運用上、１５日目および１６日目について許容され得るＫＳＳは、４単位未満（プラセボと比較したこの投与量での起床時間の１時間後のＫＳＳにおけるベースラインからの変化の平均差のもの）である９０％信頼区間（ＣＩ）の下方の境界として定義した。
【０２２７】
効用関数：投与量での効用は、ＳＥおよびＫＳＳの両方の関数であり、各エンドポイントについて１次元成分を指定し、次いでそれらを乗算することによって構成された。十分な効用はＰｒ（効用＞１）として定義した。
【０２２８】
最大効用用量（ｄＵｍａｘ）：最大効用スコア、すなわち、上記の効用で判断される効能および残存眠気の最良の組み合わせをもたらした投与量である。
【０２２９】
ＰＫ／ＰＤ解析対象集団は、化合物Ａ濃度と選択されたＰＤパラメーターとの関係を評価するために使用した。化合物Ａへの暴露と選択したＰＤエンドポイント（たとえばＫＳＳ、ＤＳＳＴ、ＲＴＩ）との関係をグラフで調査し、母集団ＰＫ／ＰＤモデリングを続けることができた。投与前（トラフ値）および午前の起床時間から１時間以内の化合物Ａの血漿中濃度と選択したＰＤパラメーターとの関係は、Ｎｏｎｍｅｍバージョン７．２以降を使用して分析した。
【０２３０】
結果
ＳＥにおけるベースラインからの変化について要約した統計を表５に示す。すべての化合物のすべての投与量が、１／２日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。化合物Ａ  ２．５ｍｇ以上の投与量は、１４／１５日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。１４／１５日目と比較した１／２日目の平均のベースラインからの変化に関し、ＳＥにおける増加または減少の統計的な証拠はなく、治療の効果が失われていないことを示した。
【０２３１】
表５において、「ベースライン」は、ランダム化の−９〜−３日以内のスクリーニングＰＳＧ１および２の平均として定義した。「ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆ」は、プラセボと各化合物Ａ投与量との間のＬＳ平均間の差異を指し、「９５％ＣＩ」は、ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆの９５％ＣＩを意味する。「ｐ値」は、共変数としてベースラインを用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。
【０２３２】
【表５】
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【０２３３】
起床時間の１時間後のＫＳＳにおけるベースラインからの変化について要約した統計を表６に示す。プラセボと化合物Ａ  １ｍｇ〜１５ｍｇとの間のＬＳ平均差は、２／３日目の平均で統計的に有意ではなかった。プラセボと化合物Ａの２５ｍｇとの間のＬＳ平均差のみが、２／３日目の平均で統計的に有意であり（ＬＳ平均差０．４７；Ｐ＝０．０３９３）、被験者が、自らをプラセボ被験者よりも悪化していると評価したことを示した。起床時間の１時間後の１５／１６日目の平均についても同様であった。２／３日目の両方の平均に関する起床時間の２時間後の評価は、化合物Ａ  １５ｍｇおよび２５ｍｇについて統計的有意性を示し、１５／１６日目の平均は、化合物Ａの２５ｍｇについて統計的に有意であった。統計的有意差は、起床時間の１５分後の時点で見られなかった。
【０２３４】
表６において、「ベースライン」は、１日目の対応時刻値（ｔｉｍｅ−ｍａｔｃｈｅｄ  ｖａｌｕｅ）として定義した。「ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆ」は、プラセボと各化合物Ａ投与量との間のＬＳ平均間の差異を指し、「９５％ＣＩ」は、ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆの９５％ＣＩを意味する。「ｐ値」は、共変数としてベースラインを用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。
【０２３５】
【表６】
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【０２３６】
ＬＰＳにおけるベースラインからの変化について要約した統計を表７に示す。非正規分布の結果として、データは、対数変換し、事前に指定されるようにＡＮＣＯＶＡを使用して分析した。プラセボと化合物Ａの１ｍｇとの間の幾何平均比は、１／２日目の平均のベースラインからの変化について統計的に有意ではなかった。プラセボと他のすべての活性化合物Ａとの間の幾何平均比は、１／２日目の平均のベースラインからの変化について統計的有意性の証拠を示した。１４／１５日目の平均のベースラインからの変化についても類似する結果が示された。化合物Ａ  １０ｍｇは、１４／１５日目と比較して、１／２日目の平均のベースラインからの変化の統計的な差異を示し、長期間にわたりＬＰＳがさらに改善されたことを示した。化合物Ａ  １０ｍｇ以外の他のすべての投与量で、１４／１５日目と比較した１／２日目の平均のベースラインからの変化において、ＬＰＳにおける増加または減少の他の統計的な証拠はなかった。
【０２３７】
表７において、「ベースライン」は、ランダム化の−９〜−３日以内のスクリーニングＰＳＧ１および２の平均として定義した。「ｐ値」は、共変数としてベースラインを用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。
【０２３８】
【表７】
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【０２３９】
ＷＡＳＯにおけるベースラインからの変化について要約した統計を表８に示す。１０ｍｇ以上のすべての化合物Ａの投与量は、１／２日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。化合物Ａの１５ｍｇ以上の投与量は、１４／１５日目の平均のベースラインからの変化についてプラセボに対して統計的に有意であった。１４／１５日目と比較した１／２日目の平均のベースラインからの変化間のＷＡＳＯにおける増加または減少の統計的な証拠はなかった。
【０２４０】
表８において、「ベースライン」は、ランダム化の−９〜−３日以内のスクリーニングＰＳＧ１および２の平均として定義した。「ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆ」は、プラセボと各化合物Ａの投与量との間のＬＳ平均間の差異を指し、「９５％ＣＩ」は、ＬＳ  Ｍｅａｎｓ  Ｄｉｆｆの９５％ＣＩを意味する。「ｐ値」は、共変数としてベースラインを用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析した。
【０２４１】
【表８】
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【０２４２】
化合物ＡのＰＫは、中心コンパートメントからの排除を有する２コンパートメントモデルによって最も良く説明された。化合物Ａの見かけ上のクリアランスは、投与量および時間に依存せず、ＰＫにおいて線形性を示した。化合物ＡのＰＤ効果の尺度は、ＫＳＳ、ＲＴＩ、ＤＳＳＴ、ＷＦＢ（ＲＴＩ、高速視覚処理［ＲＶＰ］、および空間スパン［ＳＳＰ］）、ＰＯＭＳ、メラトニンレベル、ならびにＤＬＭＯを含んでいた。ＬＰＳのベースラインからの変化における高いばらつきおよび非正規分布により、化合物ＡのＰＫパラメーターとＬＰＳとの間の濃度−反応相関を確実にモデル化することが可能ではなかった。それにもかかわらず、より高い血漿中濃度の化合物Ａは、およそ１０ｎｇ／ｍＬまでのＬＰＳにおける、より大きい減少と相関した。この知見は、効能の結果と一致し、ＬＰＳは２．５ｍｇ以上の投与量で減少した。この濃度を超えると、相関は、漸近線に達するように思われ、睡眠開始に関して、化合物Ａのより高い濃度が明確なさらなる有益性はないことを示した。モデル化した場合、ＷＡＳＯデータは、最大観察濃度（Ｃｍａｘ）との対数線形関係によって最も良く説明された。ＷＡＳＯの暴露−反応相関は、Ｃｍａｘでの化合物Ａのより高い濃度がＷＡＳＯにおけるより大きい減少と相関するといった、Ｃｍａｘと対数線形相関を示した。翌日の残存眠気評価（ＫＳＳ、ＤＳＳＴ、およびＲＴＩ）に関するＰＫ／ＰＤ分析は、対応時刻の化合物Ａの血漿中濃度とのいかなる明確な相関を示さなかった。しかしながら、化合物Ａの血漿中濃度が覚醒から１時間後に２０ｎｇ／ｍＬよりも大きかった被験者は、ＫＳＳでのわずかに大きい増加および眠気のＡＥのより高い発生率を有した。この濃度は、１０ｍｇを超える投与量を受けるほとんどの被験者で達すると予測される。
【０２４３】
実施例５（製剤）
実施例１、２、および３に使用したカプセルは、化合物Ａ原薬のそれぞれ１ｍｇ、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、または５０ｍｇを含有するサイズ２のヒプロメロースカプセルからなる。２５ｍｇの化合物Ａ原薬を含有するサイズ２のヒプロメロースカプセルからなる化合物Ａ  ２５ｍｇカプセルも溶出評価のためにのみ調製する。プラセボは、１０ｍｇの結晶セルロースを含有するサイズ２のヒプロメロースカプセルからなる。
【０２４４】
実施例３および４に使用した錠剤の構成成分および組成を表９に示す。
【０２４５】
【表９】
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【０２４６】
通常の湿式造粒方法を化合物Ａフィルムコーティング錠剤の製造に使用した。化合物Ａフィルムコーティング錠剤は、混合、湿式造粒、乾燥、篩過、潤滑、錠剤化、およびフィルムコーティング工程によって製造した。化合物Ａ、ラクトース一水和物、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはミキサーを使用して混合した。混合物は、ミキサーを使用して、適切な量のヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を徐々に添加することにより湿式で造粒した。湿性顆粒は、ドライヤーを使用して乾燥させた。乾燥顆粒は、ふるい分け製粉機を使用して、１．０ｍｍのふるいを通過させる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムは、顆粒剤の収率に応じて秤量した。顆粒、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムは、ミキサー中で互いに滑沢化する。１錠の錠剤と等価な滑沢化顆粒は、打錠機を使用して圧縮し、両凸の錠剤にした。素錠は、Ｏｐａｄｒｙ  ＲＥＤの水性懸濁剤を噴霧することによりコーティング機を使用してコーティングした。
【０２４７】
試験例
実施例５において調製した化合物Ａカプセルおよび錠剤の溶出試験は、ＪＰ  ６．１０、ＵＳＰ＜７１１＞、およびＰｈ．Ｅｕｒ２．９．３に従って装置  ２（パドル装置）を使用して実行した。カプセルおよび錠剤は、７５ｒｐｍのパドル回転速度で０．５％ポリソルベート８０を含有する０．１ｍｏｌ／Ｌの９００ｍＬの塩酸中で試験した（条件Ｉ）。さらに、錠剤は、５０ｒｐｍのパドル回転速度で０．１ｍｏｌ／Ｌの９００ｍＬの塩酸中で試験した（条件ＩＩ）。螺旋状のワイヤーのおもりをカプセルの試験で使用した。一定分量の媒体を、サンプル溶液を作製するために決められた時点でフィルター（ポアサイズ：０．４５μｍ）を通して取り出した。標準溶液は、標準濃度レベルのサンプル溶液に対応する化合物Ａ濃度を有するように調製した。放出される化合物Ａの量は、クロマトグラフィーで決定し、標準溶液と比較した。溶出条件およびＨＰＬＣ条件を表１０に示す。試験は６つのカプセル／錠剤で実施し、それらの平均値をそれぞれの場合で示した。条件Ｉで得られた化合物Ａの１ｍｇおよび５０ｍｇカプセルの溶出プロファイルを図１および表１１に示す。条件ＩＩで得られた化合物Ａ  １ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２５ｍｇ錠剤の溶出プロファイルを図２および表１２に示す。条件Ｉで得られた化合物Ａカプセルと錠剤との間の比較溶出プロファイルを図３および表１３に示す。カプセルと錠剤との間の差異は溶出プロファイルで観察され、これはカプセルの分解のためのラグタイムによるものであった。
【０２４８】
【表１０】
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【０２４９】
【表１１】
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【０２５０】
【表１２】
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【０２５１】
【表１３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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