(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0006670310.tif 000024
のラセミ化合物またはその塩を調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
0006670310.tif 000025
に従う４−アミノベンゾトリフルオリドと、
式ＩＩＩ：
【化３】
0006670310.tif 000026
に従うアルデヒド及び、式ＩＶ：
【化４】
0006670310.tif 000027
に従う化合物とを、溶剤及び任意に１種以上の触媒の存在下で同時に反応させて、式Ｖ：
【化５】
0006670310.tif 000028
の化合物（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは
【化６】
0006670310.tif 000029
である。）を形成する工程と、
（ｂ）式Ｖの化合物を加水分解して式（Ｉ）の化合物を形成する工程と、
を含み、前記工程（ｂ）の前に、式（Ｖ）の化合物を工程（ａ）の反応混合物から分離する、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記使用される溶剤がジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、またはこれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ａ）で使用される触媒が酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記工程ａ）で使用される触媒がブレンステッド酸またはルイス酸である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が４−トルエンスルホン酸である、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記式Ｖの化合物を、沈殿及び／または濾過により前記工程ａ）の反応混合物から分離し、前記沈殿が、非極性溶剤を前記反応混合物に添加することにより実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記非極性溶剤がヘプタン、シクロヘキサン、またはこれらの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂ）において、前記式Ｖの化合物を、水溶性酸の存在下、前記化合物を含む混合物を４５℃〜８０℃で１〜３時間温めることにより加水分解する、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記式Ｖの化合物が、水溶性酸及びアルコールの存在下で加水分解される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸が塩酸である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記アルコールがエタノールである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
さらなる工程ｃ）において、式Ｉ−ａ：
【化７】
0006670310.tif 000030
（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。）
に従う、前記ラセミ化合物の２Ｒ，４Ｓ−エナンチオマーを分離する、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記式Ｉ−ａに従うエナンチオマーの分離を、キラル分割剤で分割することにより行う、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記キラル分割剤が、Ｌ−酒石酸、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉ−ａに従う化合物またはその塩が、下記式の化合物Ａ：
【化８】
0006670310.tif 000031
の調製に使用される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステリル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）に対して阻害活性を有し、ＨＤＬコレステロールレベルを増加させ、ＬＤＬコレステロールレベルを減少させる効果を示し、動脈硬化性疾患、高脂血症、脂質異常症等の疾患の処置及び／または予防に使用することができるテトラヒドロキノリン誘導体の調製に使用することができる合成中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有望な疫学的試験では、低密度リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルと心血管疾患（ＣＶＤ）リスクとの間に強い関連性があることが示されている［１］。これらの動脈硬化性ＬＤＬ−Ｃレベルを減少させるために、後続のスタチン療法を適用することにより、ＣＶＤ−関連罹患率及び死亡率が顕著に低下する。すなわち、ＬＤＬ−Ｃが１ｍｍｏｌ／Ｌ低下するごとに、ＣＶＤ事象が２２％減少し、かつ全死因死亡率が１０％減少すると推定される［２］。これらの優れた利益にもかかわらず、個々の患者及び広範な医療コストの両方に対して大きな影響を及ぼす大きな疾病負担が残存している［３］。患者のこの残存ＣＶＤリスクをさらに減少させるために、新しい治療法が求められている。
【０００３】
ＬＤＬ−Ｃを減少させ、高密度リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベルを上昇させる新たな１つのアプローチは、コレステロールエステル転移タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害することである。ＣＥＴＰは、肝臓及び脂肪組織から主として分泌される血漿タンパク質である。ＣＥＴＰは、トリグリセリドとの交換において、コレステリルエステルのＨＤＬからアポリポタンパク質Ｂ（Ａｐｏ  Ｂ）含有粒子（主にＬＤＬ及び極めて低密度のリポタンパク質ＶＬＤＬ）への転移を仲介し、これにより（Ｖ）ＬＤＬの含有量に有利になるようにＨＤＬ中のコレステロール含有量を低下させている。したがって、ＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬ−Ｃ中のコレステリルエステルを保持し、かつ動脈硬化性Ａｐｏ  Ｂ画分のコレステロール含有量を減少させると仮定されている。
【０００４】
心血管疾患の罹患率の減少におけるＣＥＴＰ阻害の潜在力を支持する証拠があるにもかかわらず、ＣＥＴＰ阻害剤の臨床開発は容易ではない。第ＩＩＩ相臨床試験へ進行する最初の化合物はトルセトラピブであり、これは有効性を示したが、アトルバスタチンと組み合わせた時に、アトルバスタチン単独と比較して心血管系事象及び死亡が予期できないこと等の安全性への懸念があるために、開発されなかった［４］。
【０００５】
第ＩＩｂ相臨床試験に入った別のＣＥＴＰ阻害剤、ダルセトラピブは、ＬＤＬ−Ｃ濃度に対して最小限の影響しか与えずにＨＤＬ−Ｃを３０〜４０％増加させたが、トルセトラピブのオフターゲット効果を提示することが認められなかった弱い阻害剤であることが示された［１１−１３］。近年、ダルセトラピブ開発もまた、この化合物を用いて行われた第ＩＩＩ相試験が無益であったために終結された。
【０００６】
さらに２種のＣＥＴＰ阻害剤、アナセトラピブ及びエバセトラピブは、近年、第ＩＩＩ相臨床試験の段階にある。しかしながら、これらのＣＥＴＰ阻害剤の使用には、ＣＥＴＰ阻害を得るために使用しなければならない用量が比較的多い、より強い副作用がより多く発生し得るという欠点がある。このことは、患者の肉体的健康及び患者のコンプライアンスの両方に悪影響を及ぼし得る。
【０００７】
本発明者は、強力な効能がありかつ忍容性が良好なＣＥＴＰ−阻害剤及びその医薬組成物を提供することにより、前述の欠点を首尾良く克服した。このＣＥＴＰ−阻害剤は、化合物Ａと称されるテトラヒドロキノリン誘導体であり、下記の構造式：
【０００８】
【化１】
0006670310.tif 000002
を有する。
【０００９】
臨床試験は、化合物Ａ（またはその塩）は強力な効能のあるＣＥＴＰ−阻害剤であることを示している。他の公知のＣＥＴＰ−阻害剤に比較して、化合物Ａは、ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害に到達するために、比較的少ない用量しか必要としない。典型的には、化合物Ａを２．５ｍｇの低い投与量での１日１回投与することを繰り返すことは、ほぼ完全なＣＥＴＰ阻害に到達するのに十分であることが既に証明されている。これらは、他のＣＥＴＰ−阻害剤に使用されるべき用量より、かなり低い用量である。さらに、臨床試験はまた、化合物Ａの忍容性が良好でありであり、深刻な副作用をもたらさないことも示している。
【００１０】
化合物Ａ等のテトラヒドロキノリン誘導体の調製では、式Ｉ：
【００１１】
【化２】
0006670310.tif 000003
に従う中間体が使用されている。
【００１２】
これらの種類の中間体は、化合物Ａ等のテトラヒドロキノリン誘導体の調製に極めて有用であるが、ＷＯ２００７／１１６９２２に記載されているようなこれらの種類の中間体の現在の調製方法を用いた場合、全体的な収率は比較的低いものとなる。さらに、比較的高価な出発材料及び触媒、例えば、それぞれ（Ｒ）−３−アミノバレリアン酸及びパラジウムを使用しなければならない。さらに、現在の調製方法では、残存フッ素による製造器具の腐食の問題がある。
【００１３】
従って、化合物Ａ等の、ＣＥＴＰ阻害特性を有するテトラヒドロキノリン誘導体のさらに調製するために使用することができる、式Ｉに従う中間体を調製するための効率的かつ費用効率が良い方法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の第１の態様は、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
0006670310.tif 000004
の化合物またはその塩の調製方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【００１６】
【化４】
0006670310.tif 000005
に従う４−アミノベンゾトリフルオリドと、
式ＩＩＩ：
【００１７】
【化５】
0006670310.tif 000006
に従うアルデヒド、及び式ＩＶ：
【００１８】
【化６】
0006670310.tif 000007
に従う化合物とを、溶剤及び任意に１種以上の触媒の存在下で反応させて、式Ｖ：
【００１９】
【化７】
0006670310.tif 000008
に従う化合物
（式中、Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは
【００２０】
【化８】
0006670310.tif 000009
である。）を形成する工程と、
（ｂ）式Ｖの化合物を加水分解して式Ｉの化合物を形成する工程と、を含む、方法に関する。
【００２１】
本発明の方法を用いることにより、現在、比較的安価な出発材料で、副産物をほとんど生成することなく、かつ良好な収率で、式Ｉに従う中間化合物を効率的に調製することが可能である。前述のように、これらの化合物は、化合物Ａ等のテトラヒドロキノリン誘導体のさらなる調製に使用することができる。
【００２２】
本発明に従う方法において、いわゆる三成分ポヴァロフ反応が使用される。この方法の重要な工程は、式Ｖ：
【００２３】
【化９】
0006670310.tif 000010
に従ういわゆるポヴァロフ生成物の形成である。この中間体は比較的安価な出発材料を用いて調製することができ、かつ効率的に加水分解して式Ｉに従う化合物を形成することができる。
【００２４】
従って、本発明の第２の態様は、式Ｖに従う中間体に関する。この中間体は以前に調製されたことはなかった。
【００２５】
本発明の第３の態様は、式Ｉに従う化合物の調製、特に式Ｉ−ａに従う２Ｒ，４Ｓエナンチオマーの調製における、式Ｖに従う中間体の使用に関する。エナンチオマーは化合物Ａの調製に使用することができる。
【００２６】
【化１０】
0006670310.tif 000011
【００２７】
従って、本発明の最後の態様は、化合物Ａの調製における式Ｖに従う化合物の使用に関する。
【００２８】
定義
本明細書に使用される用語「薬学的に許容可能な」は、その従来の意味を有し、過度の毒性、炎症、アレルギー反応なしで、かつ合理的な利益／リスク比に相応する他の問題を複雑化することなく、哺乳動物、特にヒトの組織との接触に適した正しい医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、及び／または投与形態を指す。
【００２９】
本明細書に使用される用語「塩」は、その従来の意味を有し、酸付加体及び塩基塩（ｂａｓｅ  ｓａｌｔ）を含む。
【００３０】
本明細書に使用される用語「処置」は、その従来の意味を有し、治療処置、苦痛緩和処置、及び予防処置を指す。
【００３１】
用語「心血管疾患」は、その従来の意味を有し、動脈硬化、末梢血管疾患、高脂血症、混合型脂質異常症βリポタンパク血症、低αリポタンパク血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、狭心症、局所貧血、心虚血、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術後の再狭窄、高血圧症、脳梗塞及び脳卒中を含む。
【００３２】
用語「ハロ」、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３３】
本明細書に使用される用語「アルキル」または「アルキル基」は、その従来の意味を有し、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖のまたは分岐の飽和炭化水素鎖及び３〜１０個の炭素原子を有する環状の飽和炭化水素鎖を指す。
【００３４】
本明細書に使用される用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、その従来の意味を有し、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指す。このようなアルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
テトラヒドロキノリン誘導体の調製方法は、ＷＯ２００７／１１６９２２に記載されている。化合物Ａ等のテトラヒドロキノリン誘導体は上記の方法で調製することができるが、この方法は低収率のものであり、不要な副産物を高レベルで生成するものであった。さらに、（Ｒ）−３−アミノバレリアン酸等の高価な出発材料が、この方法では使用された。式Ｉに従う化合物（上記方法におけるＤＩＡＭ等）の調製が特に煩雑で費用がかかることが分かった。
【００３６】
これらの問題を解決するため、式Ｉに従う化合物を調製するための改良方法が本発明者により開発された。驚くべきことに、式Ｉに従う化合物を、いわゆる三成分ポヴァロフ反応を用いて調製することができることが見出された。
【００３７】
ポヴァロフ反応は、ｃｉｓ−２−アルキル−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノンがアニリン、アルデヒド、及びエナミンの１つの立体選択的工程で形成される三成分反応である（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００９，６５，２７２１）。この反応の使用はこの文献で報告されているが、薬学的活性成分の調製におけるその適用は貯蔵安定性及び生成物純度に関して懸念があるために制限されている。
【００３８】
従って、本発明の第１の態様は、
式Ｉ：
【００３９】
【化１１】
0006670310.tif 000012
の化合物またはその塩の調製する方法であって、
（ａ）式ＩＩ：
【００４０】
【化１２】
0006670310.tif 000013
に従う４−アミノベンゾトリフルオリドと、
式ＩＩＩ：
【００４１】
【化１３】
0006670310.tif 000014
に従うアルデヒド及び、式ＩＶ：
【００４２】
【化１４】
0006670310.tif 000015
に従う化合物とを、溶剤及び任意に１種以上の触媒の存在下に反応させて、式Ｖ：
【００４３】
【化１５】
0006670310.tif 000016
に従う化合物（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル、好ましくはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは
【００４４】
【化１６】
0006670310.tif 000017
である。）を形成する工程と、
（ｂ）式Ｖの化合物を加水分解して式Ｉの化合物を形成する工程と、を含む、方法に関する。
【００４５】
本発明の方法を用いて、現在、比較的安価な出発材料で、多くの不要な副産物を生成することなく、かつ良好な収率で、式Ｉの化合物を効率的に調製することが可能である。
【００４６】
化合物Ａの調製では、その方法において本発明の化合物（式中、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＨである）の使用が好ましい。このような場合、式ＩＩＩに従うアルデヒドはプロピオンアルデヒドであり、式ＩＶに従う化合物はＮ−ビニルホルムアミドである。
【００４７】
本発明の方法の工程ａ）及びｂ）が行われた後、式Ｉに従う重要な中間体が得られ、これを化合物Ａ等のテトラヒドロキノリン誘導体のさらなる調製に使用することができる。
【００４８】
式Ｉに従う化合物はキラルであるため、式Ｉの化合物の異なるエナンチオマーを少なくとも部分的に分離または精製することが望ましい。このような分離または精製は当該技術においては周知であり、当業者は、複数の方法を容易に利用して、このような分離または精製を行うことができる。
【００４９】
異なるエナンチオマーを少なくとも部分的に分離または精製する１つの好ましい方法は、Ｌ−酒石酸、またはその誘導体（ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸等）等のキラル分割剤の使用である。
【００５０】
ＣＥＴＰ阻害特性を有するテトラヒドロキノリン誘導体（例えば化合物Ａ）の調製では、式Ｉに従う化合物の２Ｒ，４Ｓエナンチオマーの使用が必要とされる場合が最も多い。従って、本発明の方法のさらなる工程ｃ）においては、式Ｉ−ａ：
【００５１】
【化１７】
0006670310.tif 000018
に従う２Ｒ，４Ｓエナンチオマーが他の立体異性体から分離されることが好ましい。
【００５２】
化合物Ａの調製に関して、他の立体異性体から化合物Ｂ（ＷＯ２００７／１１６９２２で（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−トリフルオロエチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルアミンとも称される）：。
【００５３】
【化１８】
0006670310.tif 000019
を分離することが好ましい。
【００５４】
式Ｉに従う化合物の分離または精製によって、式Ｉ−ａに従う化合物または化合物Ｂが少なくとも９９％鏡像体過剰率（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ  ｅｘｃｅｓｓ）（ｅ．ｅ．）、好ましくは少なくとも９９．６％鏡像体過剰率、さらに好ましくは少なくとも９９．７％鏡像体過剰率で得られることが好ましい。
【００５５】
これらの化合物を得た後、これらを、ＷＯ２００７／１１６９２２に記載されるものと同様の方法を用いることにより反応させて、ＣＥＴＰ阻害特性を有するテトラヒドロキノリン誘導体（例えば化合物Ａ）とすることができる。
【００５６】
本発明の１つの好ましい実施形態において、式ＩＩＩを有するアルデヒドと式ＩＶを有するアミド化合物と式ＩＩを有する４−アミノベンゾトリフルオリドとの間の反応の化学量論は、それぞれ０．５〜５（：）１（：）０．５〜１の範囲にある。
【００５７】
式Ｉに従う化合物の収率は、工程ａ）で使用される溶剤にも依存し得る。使用される溶剤がジクロロメタン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、またはこれらの混合物であることが好ましい。Ｒ１がＣＨ２ＣＨ３であり、かつＲ２がＨである場合、工程ａ）の反応は、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはトルエンとジクロロメタンとの混合物で行うことが好ましい。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の工程ａ）で使用される触媒が酸、好ましくはブレンステッド酸、またはルイス酸である。
【００５９】
本発明のさらに好ましい実施態様において、式ＩＩＩを有するアルデヒドと式ＩＶを有するアミド化合物と式ＩＩを有する４−アミノベンゾトリフルオリドとの間の反応が、酸触媒の４−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。所望の生成物を首尾良くもたらすことができる多くの添加モードがある。同時添加のモードが好ましく、これにより除去が困難な生成物関連不純物の形成を防止することができる。
【００６０】
本発明の方法の工程ａ）において、式ＩＩに従う４−アミノベンゾトリフルオリドと触媒との混合物を、式ＩＶに従う化合物の添加と同時に、式ＩＩＩに従うアルデヒドに添加することが好ましい。
【００６１】
代替として、式ＩＩＩに従うアルデヒド、式ＩＶに従う化合物、及び式ＩＩに従う４−アミノベンゾトリフルオリドを、まず本発明の溶剤中で混合し、その後化合物と触媒とを接触させる。
【００６２】
代替として、式ＩＩＩに従うアルデヒドと式ＩＩに従う４−アミノベンゾトリフルオリドとを、まず本発明の溶剤中で混合し、その後これらと式ＩＶに従う化合物及び本発明の触媒とを接触させる。
【００６３】
式Ｉに従う化合物の収率及び純度をさらに改善するために、本発明者は、工程ａ）で形成される式Ｖの化合物（すなわち、ポヴァロフ生成物）を反応混合物から分離した後に、後続の工程ｂ）を行うことが有益であることを見出した。
【００６４】
式Ｖの化合物は、工程ｂ）の前に、沈殿及び／または濾過手順により分離されることが好ましい。式Ｖの化合物の反応生成物からの沈殿は、非極性溶剤を該反応混合物に添加することにより行うことができる。非極性溶剤は、ヘプタン、シクロヘキサン、またはこれらの混合物であることが好ましい。
【００６５】
必要に応じて、式Ｖの化合物を用いて２段階の沈殿方法により精製を行う。このために、式Ｖを有する化合物は、第１段階でヘプタン、またはシクロヘキサン、またはこれらの混合物で沈殿され、次いで第２沈殿段階でアセトン、イソプロパノール、酢酸エチル、またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで再結晶されることが好ましい。さらに、沈殿及び／または再結晶は、式Ｖを有する化合物の純度をさらに高めるために行うことができる。
【００６６】
本発明の方法の工程ｂ）において、式Ｖを有する化合物は加水分解され、式Ｉの化合物が形成される。このような加水分解は、式Ｖの化合物を含む混合物を、水溶性酸、好ましくは塩酸の存在下、４５〜８０℃の温度で１〜３時間温めることにより行われることが好ましい。
【００６７】
本発明の方法の好ましい実施形態において、式Ｖに従う化合物はアルコール、好ましくはエタノール、及び水溶性酸の存在下で加水分解される。
【００６８】
式Ｉ−ａに従う化合物、特に化合物Ｂは、ＷＯ２００７／１１６９２２に記載されるものと同種の方法を用いることにより、ＣＥＴＰ阻害特性を有するテトラヒドロキノリン誘導体（例えば化合物Ａ）の調製にさらに使用されることが好ましい。
【００６９】
本発明の第２の態様は、式Ｖ：
【００７０】
【化１９】
0006670310.tif 000020
（式中、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または
【００７１】
【化２０】
0006670310.tif 000021
である。）
に従う化合物に関する。
【００７２】
式Ｖの化合物はいわゆるポヴァロフ化合物であり、以前に合成されたことはない。式Ｖに従う化合物（式中、Ｒ１はＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ２はＨである）は、化合物Ａの調製において使用するのに極めて効率的であるため、特に好ましい。
【００７３】
本発明の第３の態様は、式Ｉ−ａに従う化合物の調製、特に化合物Ｂの調製における、これらの化合物の使用に関する。
【００７４】
本発明の最後の態様は、化合物Ａの調製における、式Ｖの化合物の使用に関する。
【００７５】
本発明は、以下の非限定実施例によりさらに説明されるが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００７６】
実施例１：ラセミｃｉｓ−Ｎ−（２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）ホルムアミド（ポヴァロフ生成物）の調製
【００７７】
【化２１】
0006670310.tif 000022
実施例１ａ）同時添加を用いた、３ｍｏｌ％のトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）触媒三成分ポヴァロフ反応（５０ｇスケール）
反応器Ａに、プロピオンアルデヒド（９０ｇ、５当量（ｅｑ））及びアセトニトリル（５０ｍｌ）を添加し、反応器Ｂにｐ−トルエンスルホン酸（１．７７ｇ、３ｍｏｌ％）、４−トリフルオロメチルアニリン（５０ｇ、１当量）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を添加し、反応器Ｃに、Ｎ−ビニルホルムアミド（２６．５ｇ、１．２当量）及びアセトニトリル（１００ｍＬ、２容量（ｖｏｌｓ））を添加した。
【００７８】
反応器Ｂ及び反応器Ｃの内容物を約４時間にわたって反応器Ａに同時に添加し、その間反応器Ａの内容物の温度を２０〜３０℃に維持した。添加後、反応器Ａの反応混合物を２０〜２５℃にて１６時間撹拌した。その後、混合物を０〜５℃に冷却し、３時間撹拌した。沈殿を濾過し、冷アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄した。その後、その固体を４０℃にて１６時間真空下で乾燥させ、３１ｇのポヴァロフ生成物（収率３７％）を得た。
【００７９】
実施例１ｂ）ジクロロメタン中で一晩かけた、２ｍｏｌ％のトルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）触媒三成分ポヴァロフ反応（１００ｇスケール）
４−アミノベンゾトリフルオリド（１００ｇ、７８ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した。プロピオンアルデヒド（４４．７ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加した。その透明な溶液を室温で１時間撹拌し、イミンの淡黄色溶液を得た。反応混合物をさらにＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、氷上で冷却した。Ｎ−ビニルホルムアミド（８６．８ｍＬ、１．２４ｍｏｌ、２．０当量）を上述のように、インサイチュ調製イミン溶液に一度に添加した。ＴｓＯＨ（２．３６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を反応混合物に添加し、この反応混合物を氷上で０℃〜室温にて一晩撹拌した。ヘプタン（７００ｍＬ）をその懸濁液に添加した。５分後、スラリーをガラスフィルタで吸引濾過した。オフホワイトの結晶を、フィルタ上にてヘプタン（２×２００ｍＬ）で吸引洗浄した。得られた固体を、ロータリーエバポレータを用いて減圧下５０℃で乾燥し、生成物（９９ｇ、収率５９％）をオフホワイトの固体として得た。液体クロマトグラフィ−質量分析（ＬＣＭＳ）及び１Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）により、生成物を確認した。次に、粗固体を高温アセトンから再結晶した。溶解しなかった固体は、濾過により高温アセトン溶液から除去した。得られた透明溶液を５℃で一晩保存した。得られた濃いスラッシュをガラスフィルタで濾過し、ヘプタン（２×２００ｍＬ）で洗浄した。これにより、５２．５ｇの白色固体が得られた（収率３２％）。母液を蒸発させ、イソプロパノール（ＩＰＡ）（±１００ｍＬ）から再結晶させ、１３．５ｇの白色固体を得た。両方のバッチを合わせ、６６ｇの収量が得られた（収率３９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  １  Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ５．８８  −  ５．５４  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５２  −  ５．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８５  −  ４．６７  （ｍ，  Ｊ  ＝  １６．３，  １０．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．５８  −  ３．３１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４５  −  ２．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．８０  −  １．３６（ｍ，  ４Ｈ），  １．０３  （ｔ，  ３  Ｈ）。
【００８０】
実施例２：化合物Ｂの調製
実施例２ａ）ラセミ２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（ラセミ−化合物Ｂ）
ポヴァロフ生成物（２０ｇ、７３．５ｍｍｍｏｌ）と、濃ＨＣｌ（２２．３ｍＬ）と、エタノール（６０ｍＬ）との混合物を５０℃で５時間加熱した。３０〜４０℃に冷却した後、混合物を蒸発させて総容量を６０ｍＬとした。その後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（１６０ｍＬ）を添加し、次いで６ＭのＮａＯＨ（６０ｍＬ）で塩基性化しｐＨ１２〜１３とした。層を分離し、液相をジクロロメタン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、１７．６ｇのラセミ化合物Ｂを得た（収率９５％）。
【００８１】
実施例２ｂ）ラセミ２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（ラセミ−化合物Ｂ）（アセトニトリル中で、次いで硫酸加水分解が続く）
４−アミノベンゾトリフルオリド（６．３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に室温（ＲＴ）で溶解した。プロピオンアルデヒド（４．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．２当量、４℃で保存）を一度に添加した。温度を２５℃に上昇させた。その透明溶液を室温（冷却するため水浴内で）５分間撹拌し、イミンの淡黄色溶液を得た。Ｎ−ビニルホルムアミド（４．４ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、１．２５当量、４℃で保存）をインサイチュ調製イミン溶液に一度で添加し、次いでＴｓＯＨ（１６０ｍｇ、０．０１７当量）を添加した。温度を２７℃に上昇させた。５分後、沈殿が生成した。混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。ＮＭＲ分析により、成分がポヴァロフ生成物に完全に転化されたことを示した。混合物に水（１４０ｍＬ）を添加し、次いでＨ２ＳＯ４（１４ｍＬ）を添加し、その混合物を６０℃に温めた。０．５時間後、ＮＭＲにより、ポヴァロフ生成物がラセミ化合物Ｂに完全に転化されたことを明らかにした。混合物をトルエン（５０ｍＬ）で抽出した。水層は、濃ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化された。塩基性の水層をトルエン（２００ｍＬ）で抽出し、トルエン層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、７．３ｇ（６０％）の粗２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（ラセミ化合物Ｂ）をＮＭＲによる８０〜９０％の純度の褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．４８  −  ３．２８  （ｍ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ２．２７  −  ２．０８  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６７  −  １．３２  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．００  （ｔ，  ３Ｈ  ）。
【００８２】
実施例２ｃ）分割によるエナンチオピュアな（２Ｒ，４Ｓ）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−アミン（化合物Ｂ）
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸１水和物（１３４．７ｇ、０．３３ｍｏｌ、０．７５当量）を粗ラセミ化合物Ｂ（１０８．４ｇ）のメタノール（１Ｌ、９Ｖ）溶液に添加し、結晶が形成するまで撹拌した。得られたスラッシュを加熱還流し、室温まで冷却させ、その後氷上で冷却した。結晶が生成し、これを濾過により採取し、乾燥させた（９９．９ｇ固体）。この材料をメタノール（７５０ｍＬ、７Ｖ）から再び結晶化させ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２００ｍＬ、２Ｖ）で洗浄し、９９．５％鏡像体過剰率を有する、８１．６ｇの化合物Ｂジトルオイル酒石酸（Ｂ−ＤＴＴＡ）塩（収率２７％）を得た。
【００８３】
実施例２ｄ）化合物Ｂジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩のメタンスルホン酸塩への転化
１０ｇの化合物Ｂ−ＤＴＴＡ塩（９４％鏡像体過剰率）に、トルエン（１００ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後層を分離した。水相をトルエン（２×１００ｍＬ）で抽出した。次に、合わせたトルエン層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して乾燥した。これにより褐色油を得、これに３Ｖのイソプロパノールを添加した。メタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）（１ｍＬ）を得られた懸濁液に滴下した。まず懸濁液が透明混合液になった。数分後、固体を形成し始めた。これらの固体を採取し、ＴＢＭＥ（２×）で洗浄し、乾燥させた。これにより４ｇ（化合物Ｂ−ＴＡ塩から７５％の収率）の化合物ＢＭｓＯＨ塩を９８．６％の鏡像体過剰率で得た。
【００８４】
１０Ｖのイソプロパノール（ＩＰＡ）（４０ｍＬ）を添加し、得られた懸濁液を５分間加熱還流し、その後室温まで冷却させた。固体が形成され、これを濾過により採取してＴＢＭＥで洗浄した。これにより、２．５８ｇ（４８％の収率）の化合物ＢＭｓＯＨ塩を９９．７％の鏡像体過剰率で得た。
【００８５】
実施例２ｅ）化合物Ｂメタンスルホン酸塩の化合物Ａへの転化
化合物Ｂメタンスルホン酸塩を化合物Ａに転化するために、ＷＯ２００７／１１６９２２に記載のものと類似の方法を用いた。
【００８６】
化合物Ａの化学名及び式
【００８７】
【化２２】
0006670310.tif 000023
｛４−［（２−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］［（２Ｒ，４Ｓ）−１―（エトキシカルボニル）−２−エチル−６−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］アミノ｝ピリジン−５−イル）オキシ］ブタン酸｝
【００８８】
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２１．Ｄａｍｏｎ  ＤＢ，  Ｄｕｇｇｅｒ  ＲＷ，  Ｍａｇｎｕｓ−Ａｒｙｉｔｅｙ  Ｇ，  Ｒｕｇｇｅｒｉ  ＲＢ，  Ｗｅｓｔｅｒ  ＲＴ，  Ｔｕ  Ｍ，  Ａｂｒａｍｏｖ  Ｙ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＣＥＴＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ：  Ｔｈｅ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｒｏｕｔｅ  ａｎｄ  Ｏｒｉｇｉｎ  ｏｆ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｍｉｎｉｕｍ  Ｉｏｎ  Ｃｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｏｒｇ  Ｐｒｏｃ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ．  ２００６；１０：４６４−４７１．
２２．Ｌｉｕ  Ｈ，  Ｄａｇｏｕｓｓｅｔ  Ｇ，  Ｍａｓｓｏｎ  Ｇ，  Ｒｅｔａｉｌｌｅａｕ  Ｐ，  Ｚｈｕ  Ｊ．Ｃｈｉｒａｌ  Ｂｒｏｎｓｔｅｄ  Ａｃｉｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｅ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｐｏｖａｒｏｖ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００９；１３１：４５９８−４５９９．
２３．Ｄａｇｏｕｓｓｅｔ  Ｇ，  Ｚｈｕ  Ｊ，  Ｍａｓｓｏｎ  Ｇ．  Ｃｈｉｒａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  Ａｃｉｄ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｒｅｅ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｐｏｖａｒｏｖ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  Ｅｎｅｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ａｓ  Ｄｉｅｎｏｐｈｉｌｅｓ：  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏ−  ａｎｄ  Ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４−Ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２０１１；１３３：１４８０４−１４８１３．
２４．Ｈｕａｎｇ  Ｄ，  Ｘｕ  Ｆ，  Ｃｈｅｎ  Ｔ，  Ｗａｎｇ  Ｙ，  Ｌｉｎ  Ｘ．  Ｈｉｇｈｌｙ  ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｔｈｒｅｅ−ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  Ｐｏｖａｒｏｖ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｂｙ  ＳＰＩＮＯＬ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄｓ．  ＲＳＣ  Ａｄｖａｎｃｅｓ．  ２０１３；３：５７３．