(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
0006650942.tif 000069
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容され得る担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物及び医薬として許容され得る担体または希釈を混合するステップを含む、組成物の調製方法。
【請求項４】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
関節リウマチの治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、粥状硬化、炎症性腸疾患、または強直性脊椎炎の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはシェーグレン症候群の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
骨量減少と関係する障害の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項９】
関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、またはパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係する骨量減少
の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】
癌の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍癌の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１２】
多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１３】
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、基底細胞エナメル上皮腫、又は黒色腫の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１４】
線維症と関係する障害の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
全身性強皮症または強皮症の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】
稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【請求項１７】
ベーチェット病の治療用の、請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１４年１２月１７日出願の英国特許出願番号第１４２２４６９．５号に関し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
本発明は概して、治療用化合物の分野に関する。より具体的には、本発明は、例えば、炎症及び／または関節破壊及び／または骨量減少、免疫系の過剰な及び／または不適切な及び／または長期間の活性化によって仲介される障害、炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、喘息、粥状硬化、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群；関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、またはパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係する骨量減少のような骨量減少と関係する障害、多発性骨髄腫、白血病、若しくはリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍、または膀胱癌、乳癌（雌性及び／または雄性）、結腸癌、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、基底細胞エナメル上皮腫、若しくは黒色腫のような固形腫瘍癌のような癌、全身性強皮症または強皮症のような、線維症と関係する障害、あるいはベーチェット病のような稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）を含む障害（例えば、疾患）の治療において有用である、ある特定の置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物及びＮ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド化合物（本明細書ではＨＭＣ化合物と集約的に呼ぶ）に関する。本発明は、このような化合物を含む医薬組成物ならびにこのような化合物及び組成物の、例えば療法における使用にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明及び本発明の属する技術分野の状態をより完全に説明および開示するために、いくつかの刊行物を引用する。これらの刊行物の各々は、各個々の刊行物が参照により組み込まれるよう具体的かつここに示されたかの場合と同じ程度まで、当該刊行物の内容が全体として本開示へと参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
後述の特許請求の範囲を含む本明細書のいたるところで、脈絡が別段に必要としない限り、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語ならびに「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変化形は、記載した整数若しくはステップまたは整数若しくはステップの群の包含を暗に意味するが、その他の整数若しくはステップまたは整数若しくはステップの群の排除を暗に意味するものではないよう理解されるであろう。
【０００５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用する場合、別段の明確な記載がない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形には、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「医薬担体」という参照には、２つ以上の当該担体からなる混合物、及びこれに類するものを含む。
【０００６】
範囲はしばしば、「約」ある特定の値から及び／または「約」別の特定の値までとして本明細書で表される。このような範囲を表す場合、別の実施形態には、当該ある特定の値から及び／またはその他の特定の値までを含む。同様に、近似値として値を表す場合、「約」という先行語の使用によって、特定の値が別の実施形態を形成することは理解されるであろう。
【０００７】
本開示には、本発明を理解する上で有用であり得る情報を含む。本明細書に提供する情報はいずれも、先行技術または現に請求される発明に関連しているということを認めることでも、具体的にまたは暗に参照した刊行物がいずれも従来技術であるということを認めることでもない。
【０００８】
（慢性炎症性疾患）
炎症は、身体の損傷による組織の免疫応答である。急性炎症は、物理的損傷または感染後の身体を保護及び治癒する通常の保護応答であり、損傷部位での熱、膨潤及び発赤を特徴とする。しかしながら、炎症が長期間持続する場合、慢性となる。慢性炎症は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び乾癬を含むある範囲の疾患容態の特徴であり、及び当該疾患容態に関与する因子である。
【０００９】
炎症性過程は複雑であり、生理学的応答を変化させる分子レベル及び細胞レベルのシグナルの生物学的カスケードを包含する。損傷部位で、細胞は、血管の拡張、血流の増加、血管透過性の亢進、白血球（ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ）（白血球（ｗｈｉｔｅ  ｂｌｏｏｄ  ｃｅｌｌ））、及び免疫グロブリン（抗体）のようなタンパク質を含有する流体の滲出による浸潤を含む影響を受けた領域においていくつかの変化を生じるサイトカイン及びインターロイキンのような分子レベルのシグナルを放出する。顆粒球、単球、及びリンパ球を含むいくつかの異なるタイプの白血球は、炎症性カスケードに関与する。しかしながら、慢性炎症は主として、単球及び長く生存したマクロファージによって仲介され、これらが一旦血流を出て組織に入ると、単球はマクロファージへと成熟する。マクロファージは、微生物、外来侵入体、及び老細胞を貪食及び消化し、マクロファージは、炎症性応答を永続させる腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３）及びプロスタグランジンを含むいくつかの異なる化学的仲介物質を放出する。より後期において、リンパ球を含む他の細胞は、影響を受けた組織を侵襲する。
【００１０】
したがって、広範な種々の慢性炎症性容態の根底にある共通の病理がある。加えて、慢性炎症の特徴は、癌ならびに肥満及び糖尿病のような代謝性疾患を含む他の疾患においても観察されている。
【００１１】
最も普遍的な慢性炎症容態のうちの１つは、世界人口の最多２％に影響する容態である関節リウマチ（ＲＡ）である。関節リウマチは複雑な疾患であるが、自己免疫の構成要素を有する疾患（例えば、多発性硬化症）、炎症（例えば、粥状硬化及び癌）、骨量減少（例えば、骨粗鬆症）及び増殖（例えば、血液学的悪性腫瘍）を含むある範囲の他の疾患に共通の、ＲＡの進行と関連したいくつかの生理学的、細胞レベルの、及び生化学的因子がある。このことにより、ＲＡに関する理解は、非常により幅広い範囲の疾患に関する研究にとってのみ重要であるだけでなく、これらの共通の過程の修飾を介して作用する医薬剤が、ＲＡ以外にも有用性を有しているかもしれないことも示唆している。後者は、ＲＡ薬が種々の他の容態にわたる広範な有用性を有することがすでに示されている診療によって裏付けられている。
【００１２】
（関節リウマチ及び関連する自己免疫疾患／炎症性疾患）
関節リウマチ（ＲＡ）は、進行性の関節の退化と連関した複数の関節の滑膜表層の慢性炎症を特徴とする自己免疫障害である。ＲＡは通常、手首及び手の関節に影響し、肘、肩、腰、首及び膝にも影響して、重度の疼痛及び能力低下をもたらすことがある（例えば、Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照されたい）。世界保健機構は、２３７０万人の人がＲＡに罹患しており、発生率は当該容態と加齢の間の関係により上昇していると予測している。
【００１３】
ＲＡの実際の原因は、自己免疫障害すべてについてと同様、不明のままだが、考えられる引き金には、自己免疫寛容の低下、環境因子に対する異常な応答、感染性薬剤、及びホルモン刺激を含む（例えば、Ｋｌａｒｅｓｋｏｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６、Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５を参照されたい）。
【００１４】
細胞レベルでは、ＲＡの発症は通常、影響を受けている関節を裏打ちする滑膜にＴ細胞が浸潤することで始まり、次に、このことは、細胞間接触及びその後の種々のサイトカイン（腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）ならびにＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３のような炎症促進性インターロイキンを含む）の放出による単球、マクロファージ及び滑膜線維芽細胞の活性化をもたらす（例えば、Ａｓｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）。これらの炎症促進性サイトカインは次に、炎症性応答を伝播し、また組織の退化を促進する種々の産物をコードする遺伝子の誘導をもたらす、ＮＦκＢ経路、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）経路、トール様受容体（ＴＬＲ）経路、及びＪａｋ／ＳＴＡＴ経路を含むいくつかの複雑なシグナル伝達カスケード（例えば、Ｍａｌｅｍｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照されたい）を編成する上での一助になっている。（例えば、Ｍｃｌｎｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７、Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照されたい）。加えて、これらの細胞はまた、破骨細胞として公知の特化したクラスの細胞及び核因子カッパＢリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）として公知の因子も包含する過程（例えば、Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，２００９を参照されたい）である、細胞外マトリックスの分解及び関節内での軟骨の喪失をもたらすＭＭＰの産生を亢進する（例えば、Ｓｕｎ，２０１０を参照されたい）。
【００１５】
ＲＡＮＫＬは、破骨細胞の産生のための必須因子であり、ＲＡＮＫＬ産生の上方調節は、破骨細胞の分化の亢進及び究極的には骨破壊をもたらす（例えば、Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２を参照されたい）。ＲＡにおける炎症性応答は、すべてがサイトカインならびに、骨破壊に及ぼすＲＡＮＫＬの効果をさらに増強するＴＮＦα及びＩＬ−６のような他の炎症促進性仲介因子を生じるよう局所的に作用するリンパ球、樹状細胞、及びマクロファージの蓄積をもたらす。加えて、炎症性カスケードは、滑膜細胞の過形成をもたらし（例えば、Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，２００９を参照されたい）、このことは順に、滑膜肥厚及び血管新生をもたらして、パンヌスとして公知の破壊性及び攻撃性の組織に至る。このパンヌスは、骨を破壊する破骨細胞と軟骨の破壊に関与するメタロプロテイナーゼの両方を含有する。このようなものとして、ＲＡＮＫＬ軸は、ＲＡの進行及び病理ならびに骨免疫系（免疫系と骨系の間の相互作用）に必須であり、このことは、以下に説明するいくつかの異なる疾患容態の病理にとって中心的である。
【００１６】
（ＲＡにおけるＴＮＦαの役割）
受容体及びリガンドに関するＴＮＦスーパーファミリーは、炎症ならびに関連する局所的及び全身性の骨量減少の因果関係における鍵となる役割を担っている。ＴＮＦαは、マクロファージ機能の多くの面を調節する強力な炎症促進性薬剤である。ＴＮＦαは、外傷、感染、または細菌由来のＬＰＳへの曝露後に迅速に放出され、炎症を起こした組織における最も多量にある早期仲介因子のうちの１つであることがすでに示されている。その種々の機能のうちにあるのは、炎症促進性サイトカインカスケードの作製を編成する上でのＴＮＦαの中心的な役割である。炎症促進性サイトカインに加え、ＴＮＦαは、プロスタグランジンのような脂質シグナル伝達仲介因子も増加させる。これらの役割に基づいて、ＴＮＦαは、炎症性細胞活性化及び動員における中心的な担い手として提唱されてきており、関節リウマチを含む多くの慢性炎症性疾患の発症における決定的な役割を担っていると示唆されている（例えば、Ｌｉｕ，２００５、Ｆｅｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６、Ｂｒｅｎｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２を参照されたい）。ＲＡにおけるＴＮＦαの重要性は、ＴＮＦαを遮断する抗体が、ＲＡの動物モデルにおいて炎症を予防することができ、及び抗ＴＮＦα療法が、ＲＡに対して現に最も有効な治療であるという地検によって強調されている（例えば、Ｐｉｓｅｔｓｋｙ，２０１２及び以下に提供するさらなる詳細を参照されたい）。
【００１７】
ＴＮＦα自体は、転写因子ＮＦκＢ及びＡＰ−１の活性化をもたらすシグナル伝達カスケード反応を引き起こす（例えば、Ｐａｒａｍｅｓｗａｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．２０１０を参照されたい）。ＴＮＦα及びＩＬ−１がこれらの個々の受容体に対して結合することは、ＴＲＡＦと呼ばれる下流のシグナル伝達因子の動員をもたらす。さらなるキナーゼは、ＴＲＡＦによって動員され、結果として生じるキナーゼ複合体は、ＭＡＰキナーゼ経路を活性化させ、究極的には、ＡＰ−１の活性化、及びＩκＢキナーゼのリン酸化をもたらす。ＩκＢは、ＮＦκＢの阻害因子であり、ＮＦκＢの核への移行を防止することによって作用する。ＩκＢキナーゼによるＩκＢのリン酸化は、ＩκＢの分解をもたらす。一旦ＩκＢが分解されると、ＮＦκＢは、核へ移動し、核内でＮＦκＢは、抗アポトーシス性遺伝子の転写を促進し、このことがＴ細胞及びＢ細胞の生存を促進し、それにより免疫応答を長期化する。この炎症応答の長期化は、ＲＡの慢性的な性質にとって中心的である。ＮＦκＢ活性化の重要性は、阻害性ペプチドによるＮＦκＢ活性の阻害が、ＲＡの動物モデルにおける関節炎を予防することができるという事実によって実証されている（例えば、Ｊｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００４を参照されたい）。
【００１８】
（関節リウマチにおける他の鍵となる因子）
先に説明したように、ＴＮＦα及びＮＦκＢに加えていくつかの因子は、ＲＡ及び他の慢性炎症性疾患における炎症を促進するよう作用する。とりわけ、ＩＬ−６及びインターフェロン調節因子（ＩＲＦ）である。
【００１９】
インターロイキン６（ＩＬ−６）は、そのレベルがＲＡにおける炎症中の種々の免疫系、主としてマクロファージ及びＴ細胞の活性化の際に上昇する炎症促進性サイトカインである。ＩＬ−６は、急性相応答における鍵となる役割を介して、疾患における多面的な効果を有し、急性炎症または慢性炎症からの移行を統御することに著しく関与するＩＬ−６は、このことを、炎症性空間における白血球浸潤物の組成を変更し、当該炎症性空間を好中球から単球／マクロファージへと移動させることによって行う（例えば、Ｇａｂａｙを参照されたい）。加えて、ＩＬ−６は、Ｔ細胞及びＢ細胞に及ぼす刺激効果を発揮し、したがって、慢性炎症応答を好み、同様に破骨細胞にも刺激効果を発揮し、したがって骨の代謝回転を促進する。これらの効果は、全身性エリテマトーデス、粥状硬化、乾癬、乾癬性関節炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、シェーグレン症候群、粥状硬化、及び炎症性腸疾患を含む、ＲＡ以外の広範な範囲の自己免疫疾患／炎症性疾患の病理に、ならびに多発性骨髄腫及び前立腺癌のような癌に関与する。加えて、ＩＬ−６は、骨量減少を包含する疾患（例えば、骨粗鬆症）、線維化によって仲介される疾患（例えば、全身性強皮症）、糖尿病、移植片拒絶症、種々の癌（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、前立腺癌を含む）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、精神障害（例えば、うつ病）、及びある特定の稀少血管炎（例えば、ベーチェット病）に関係する。完全な総説については、例えば、Ｒｉｎｃｏｎ，２０１２を参照されたい。
【００２０】
インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）は、健康時及び疾患時の細胞応答の転写調節における多種多様な機能を有する転写因子のファミリーからなる。ＩＲＦは通常、Ｎ末端にＤＮＡ結合ドメインを含有し、たいていのメンバーは、タンパク質間相互作用を仲介するＣ末端ＩＲＦ結合ドメインも含有する。１０のＩＲＦ及びいくつかのウイルスコード型ＩＲＦ相同体は、哺乳類動物においてこれまで同定されている。ＩＲＦは、免疫応答中に内在性の及び微生物の刺激に応じて活性化され、種々の炎症性過程に関与する鍵となるサイトカイン及び転写因子の発現を選択的かつ協調して調節する。例えば、細菌リポ多糖であるＴＬＲ−４についての受容体の刺激は、ＮＦκＢ及びＩＲＦ−５の両方を活性化するシグナル伝達カスケードを活性化するのに対し、ＩＲＦ−７は、転写因子のＳＴＡＴファミリーを包含する過程によって活性化され、このことはまた、しかし独立して、ＩＬ−６によって活性化される。
【００２１】
ＩＲＦの活性化は、マクロファージの運命の具体化（例えば、Ｋｒａｕｓｇｒｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）、Ｔヘルパー細胞の分化（例えば、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２を参照されたい）及びＢ細胞の増殖（例えば、Ｍｉｎａｍｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２を参照されたい）を含むいくつかの下流の効果をもたらす。疾患におけるこれらの多種多様な役割は、例えば、炎症性刺激に応じたＩＬ−６及びＴＮＦαのレベルの低下を示す動物ノックアウトモデルからのデータによって強調される（例えば、Ｔａｋａｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５を参照されたい）。
【００２２】
先に説明したＩＲＦの生物学的役割に加えて、いくつかのＩＲＦファミリーメンバーは、炎症性容態に対する素因と遺伝的に関係づけられてきた。例えば、ＩＲＦ−３及びＩＲＦ−７における多型は、全身性エリテマトーデスに対する罹患率と関係している（例えば、Ａｋａｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．２００８、Ｆｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）。加えて、マクロファージの運命を制御するＩＲＦ−５は、ＲＡ、全身性エリテマトーデス、ウエゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、及び全身性強皮症に対する罹患率と関係している（例えば、Ｓｈａｒｉｆ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）。
【００２３】
（関節リウマチの治療）
ＲＡについての早期療法は、疾患の進行を遅滞させるよりもむしろ、炎症の低下によって、当該疾患の症状を制御することに焦点を当ててきた。これらの薬剤には、アスピリン、ジクロフェナク、及びナプロキセンのようなＮＳＡＩＤを含んだ。炎症はさらに、糖質コルチコイドによって制御され、ＮＳＡＩＤとの併用は、炎症の合理的に有効な短期間の制御を提供した。さらに近年では、ＲＡを治療することに対するより攻撃的なアプローチが、疾患進行を遅延させまたは予防さえするよう作用する、いわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）を用いて、疾患の発症時に開始することを導入されている。ＤＭＡＲＤには、金塩、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア薬、Ｄ−ペニシルアミン、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、タクロリムス及びシロリムスのような免疫抑制薬、ミノサイクリン、レフルノミド、ならびに最も重要なことには、メトトレキサートを含む、いくつかの比較的旧い薬剤を含む（例えば、Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照されたい）。
【００２４】
メトトレキサートは今や、臨床試験比較のための至適基準療法であり、概して、より新しい療法との併用で使用される。たいていの患者において有効だが、先の薬剤すべてと共通して有意な消化管副作用を有しており、結局は治療を中止しなければならない患者のほぼ５０％がもたらされる（例えば、Ｍｏｕｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００５を参照されたい）。これらの比較的古いＤＭＡＲＤのさらなる欠点は、薬剤が作用を開始するのにかかる時間の長さであり、メトトレキサートを用いての数週間から、金塩を用いての数か月間に及ぶ。完全な寛解は、患者の約１／４において生じるに過ぎず、何ら効果を示さない患者に対しては、さらに激烈な疾患の反跳の危険に苦しむことなく、両方を停止することは概してできない（例えば、Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照されたい）。
【００２５】
近年、ＲＡの治療は、特異的炎症経路を標的とする生物学的薬剤の出現によって革命がもたらされた。いくつかの生物学的薬剤は、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））及びアナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））のような抗ＩＬ−６生物製剤及び抗ＩＬ−１生物製剤を含む、ＲＡにおける使用のために現在認可されている（例えば、Ｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照されたい）。しかしながら、生物学的薬剤の最初のかつ最も重要であるのは、抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ）療法である。
【００２６】
抗ＴＮＦα療法は、ＲＡのための市場を先導する治療である。インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標），Ｊ＆Ｊ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ）のような中和抗体、またはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標），Ａｍｇｅｎ及びＷｙｅｔｈ）のようなデコイ受容体を含む種々の抗ＴＮＦα薬が入手可能であり、両者とも、ＲＡならびにクローン病及び乾癬のような他の疾患に対して確証されており、非常に有効な治療である。いくつかの他の炎症性障害及び自己免疫障害はまた、可能性のある標的として研究中である。ＴＮＦαの作用を遮断する他のアプローチには、ペグ化抗ＴＮＦα断片であるセルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標），ＵＣＢ）を含む。これらの療法はすべて、究極的には、ＮＦκＢを含む、先に説明するＴＮＦαの下流のエフェクターの活性化を防止するよう作用する。しかしながら、当該療法の市場での成功にもかかわらず、抗ＴＮＦα療法は、リンパ腫のようなある特定の悪性腫瘍ならびにレジオネラ及びリステリアのような重大な感染の危険性の増大、ならびに心不全、Ｂ型肝炎の再活性化、及び脱髄性疾患の危険性の増大を含む、いくつかの副作用に苦しんでいる。
【００２７】
最後に、最も近年では、ＪＡＫキナーゼ阻害薬であるトファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）がＲＡ治療の範囲を補強してきた。しかしながら、トファシチニブは、ヒトにおける使用を制限しそうな、重大な感染の危険性増大、ならびに消化管穿孔、肝損傷、及びある特定の癌の危険性増大を含む、いくつかの安全性の懸念に悩まされている（例えば、Ｏ’Ｓｈｅａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３を参照されたい）。
【００２８】
このようなものとして、安全性の改善に特定の焦点を当てた、ＲＡ及び他の炎症性疾患のための新たなかつ改善された療法についての需要がなおもある。
【００２９】
（骨免疫系及び骨障害）
骨免疫系は、免疫系と骨格系の間の組み合わされたかつ関連する相互作用についての用語である。
【００３０】
正常な生理学的条件下で、骨格系は、生きた器官のための支持、可動性、保護、ならびにカルシウム及びリン酸塩のための鉱物貯蔵庫を提供する。これらの機能を達成及び適合させるために、骨格は、持続的な破骨細胞仲介性骨吸収及び骨芽細胞仲介性骨沈着を特徴とする動的平衡において存在する（例えば、Ｋａｒｓｅｎｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００２を参照されたい）。この生理学的過程は、骨の「リモデリング」と呼ばれ、先に説明したＲＡＮＫＬを含む、鍵となる破骨細胞分化因子を産生する骨芽細胞、及び骨を分解する際に骨芽細胞仲介因子を産生することによって骨形成を促進する破骨細胞と連結した様式で生じる。
【００３１】
生得的免疫細胞及び適応性免疫細胞は両方とも、種々の細胞表面仲介因子及び分泌型仲介因子を通じて、破骨細胞及び骨芽細胞に効果をもたらす（例えば、Ｔａｋａｙａｎａｇｉ，２００９を参照されたい）。破骨細胞前駆体に及ぼすＲＡＮＫＬ受容体（ＲＡＮＫ）の活性化は、転写の変化に関するカスケードを開始し、当該変化が結果的に、破骨細胞の形成ならびに骨への付着、酸分泌、及びタンパク質分解に必要な分子を含む骨吸収に必要な機械の発現を生じる。破骨細胞分化に重要な転写因子の多くは、ＮＦκＢ及び活性化型Ｔ細胞ｃ１の核因子（ＮＦＡＴｃ１）のような、免疫応答の鍵となる調節因子であり、この過程はまた、ＴＮＦα及びＩＬ−６のような炎症に関与する因子によって増強される。
【００３２】
ＲＡの進行及び病変形成における決定的な役割に加えて、骨免疫系は、骨粗鬆症及び他の骨障害ならびに癌を含むいくつかの他の疾患における決定的な役割を担っている（例えば、Ｄａｌｌａｓ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）。
【００３３】
骨粗鬆症は、骨密度の低下、骨組織の退化、及び骨折の危険性上昇を特徴とする普遍的な疾患である。貧しい食事、運動の欠如、喫煙、及び過剰なアルコール摂取を含む多くの因子が、骨粗鬆症の病変形成に寄与している。骨粗鬆症は、関節リウマチのような炎症性疾患、甲状腺中毒症のような内分泌疾患との、及び糖質コルチコイドを用いた治療のようなある特定の薬剤治療との関係でも生じる。実際、骨粗鬆症関連脆性骨折は、ＲＡ、全身性エリテマトーデス、及び強直性脊椎炎のようなリウマチ疾患患者において生じ得る最も重要な合併症のうちの１つを表す。
【００３４】
骨のパジェット病は、骨の代謝回転の亢進及び骨のリモデリングの混乱を特徴とする未知の原因に関する共通の容態であり、破骨細胞活性及び骨芽細胞活性が亢進する領域を伴う。パゲット病の骨はしばしば、正常よりも高密度であるが、異常なアーキテクチャによって骨は機械的に脆弱であり、結果的に骨の変形、及び病理学的骨折に対する罹患率の上昇を生じる。
【００３５】
ＩＬ−６、ＴＮＦα、及びＲＡＮＫＬのシグナル伝達は、破骨細胞の活動過剰及びその結果としての骨量減少の亢進において主要な役割を担っていることが既に示されている（例えば、Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３、Ｒｏｏｄｍａｎ，２００６を参照されたい）。これらの経路に影響する薬剤の使用は、骨粗鬆症／多発性骨髄腫後用のためのＲＡＮＫＬに対するモノクローナル抗体であるＡＭＧ−１６２（Ｄｅｎｏｓｕｍａｂ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）の臨床試験の完了によって、ならびに抗ＴＮＦα療法及び抗ＩＬ−６療法も関節炎疾患における骨量減少を防止することを示すエビデンスに関する主要部分の増加によって確認されている（例えば、Ｏｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２、Ｂｉｌｌａｕ，２０１０を参照されたい）。
【００３６】
（骨免疫系及び癌）
多くのタイプの癌は骨に影響する。癌関連骨疾患は、高カルシウム血の発生または溶骨性転移及び／若しくは骨硬化性転移の発症によって明白であることができる。溶骨性骨吸収の亢進は、両容態の発病において鍵となる役割を担っている。ほぼいかなる癌も、骨転移によって複雑化することができるが、最も普遍的な源は、多発性骨髄腫、乳癌、及び前立腺癌である。高カルシウム血と関連した最も普遍的な腫瘍は、多発性骨髄腫、乳癌、及び肺癌である。
【００３７】
先に説明したように、ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬシグナル伝達は、骨のリモデリング中に生じる破骨細胞形成及び骨吸収に必須である。ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬシグナル伝達の生理学的レベルが乳房上皮細胞の増殖及び細胞生存を刺激する一方で、これらの組織における異常なＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬシグナル伝達は近年、乳房腫瘍発生の発症に影響することが示されており、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）を用いてＲＡＮＫＬを遮断することは、乳癌患者における病的骨折、及び高カルシウム血症のような、骨転移の二次的合併症を予防する上で有効であることが示されている（例えば、Ｓｔｅｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１を参照されたい）。
【００３８】
ＲＡＮＫ／ＲＡＮＫＬシグナル伝達を遮断する療法はまた、骨栄養性癌が骨へ転移する能力を低下させることがある。ヒト上皮腫瘍細胞及び黒色腫細胞の表面上でのＲＡＮＫを通じてのシグナル伝達は、これらの腫瘍細胞における走化性応答を誘導する一方で、黒色腫転移のネズミモデルにおいて、ＲＡＮＫＬ受容体を中和するオステオプロテゲリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｒｉｎ）を用いたマウスの治療的処置が、骨内での腫瘍量を有意に減少させるが、他の器官ではそうならないことが示されている。
【００３９】
癌におけるＲＡＮＫＬについての役割に加えて、ＴＮＦαのような分枝を介したＮＦκＢの活性化は、骨髄腫及びリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍、ならびに乳癌、前立腺癌、及び肺癌のような固形腫瘍の両方の促進及び進行における主要な役割を担うことができる（例えば、Ｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。癌におけるならびに放射線療法に対する及び化学治療薬に対する耐性の発達における炎症ならびに骨免疫系の役割及び重要性に関する認識も上昇中である。さらに、炎症が実際に、癌の基本的な特徴のうちの１つであることは示唆されている（例えば、Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，２００９を参照されたい）。ＮＦκＢ活性化の予防によって抗癌治療の効能を改善することはそれゆえ、既存の治療投与計画を頬供するための有望な戦略であり、現に、最も顕著には多発性骨髄腫の治療について研究下にある。
【００４０】
正常なアポトーシス経路における欠陥はまた、腫瘍細胞の発達及び進行においてならびに炎症において関係している。アポトーシス（プログラムされた細胞死）は、異常な細胞の除去において鍵となる役割を担っており、通常、誘導をもたらすであろうシグナル伝達カスケードにおける欠陥は、発癌における鍵となる役割を担っている。放射線療法及び多くの化学療法薬は、細胞損傷を生じることによって作用し、このことが通常、アポトーシスを誘導するであろうし、当該経路における欠陥はそれゆえ、このような薬剤の有効性も低下させるであろう。アポトーシスをもたらすシグナル伝達経路における最も重要なエフェクター分子は、ＴＮＦαの受容体に対して結合するＴＮＦαを含む、いくつかの刺激によって惹起され得るカスパーゼとして公知である。当該カスパーゼをコードする遺伝子における突然変異は、胃癌、乳癌、腎細胞癌、及び子宮頸癌を含むいくつかの腫瘍タイプにおいて、ならびに通常、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び基底細胞エナメル上皮腫においてこれまで認められている（例えば、Ｐｈｉｌｃｈｅｎｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００４を参照されたい）。カスパーゼを活性化し、したがって、アポトーシスに対して細胞を増感させる化合物は、単一の薬剤としての、または既存の癌化学療法及び放射線療法の有効性を亢進する上でのいずれかの癌療法として、非常に有効であろう。
【００４１】
（炎症を予防し及び骨免疫系を崩壊させる薬剤）
本発明者らは、例えば、炎症及び／または骨量減少を予防する、したがって例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、粥状硬化、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ぶどう膜炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜症、乾癬及び乾癬性関節炎；例えば、関節リウマチ、骨粗鬆症、骨のパジェット病、及び多発性骨髄腫と関係した骨量減少を含む骨量減少を包含する疾患；ならびに多発性骨髄腫、白血病、Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫、及び他のリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）のような血液学的悪性腫瘍、ならびに膀胱癌、乳癌（雌性及び／または雄性）、結腸癌、腎癌、肺癌、膵癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、及び黒色腫のような固形腫瘍を含む、ＮＦκＢの活性化と、異常なＮＦκＢシグナル伝達と、または炎症若しくはＩＬ−６過剰産生と関係した癌；胃癌、乳癌、腎癌、子宮頸癌、及び基底細胞エナメル上皮腫のような、カスパーゼ仲介性細胞死の不活性化あるいは機能障害と関係した癌；ウエゲナー肉芽腫症ならびに全身性硬化症を含む、ＩＲＦ−５の活性の調節と関係する容態；全身性強皮症または強皮症のようなＩＬ−６の過剰産生と関係した線維症；アルツハイマー病のようなＩＬ−６の過剰産生と関係した神経変性疾患；うつ病のような、ＩＬ−６の過剰産生とも関係する精神障害；加齢黄斑変性及び糖尿病性網膜症のようなＩＬ−６過剰産生と関係した血管新生、キャッスルマン病のようなＩＬ−６と関係する過形成、ならびにベーチェット病のようなＩＬ−６過剰産生と関係するある特定の稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）に関する疾患を含む、を含む炎症性構成要素または自己免疫構成要素を有する疾患の治療において使用され得る、新たな化合物を同定した。
【００４２】
いかなる特定の理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、この作用が、ＴＮＦα及び／またはＲＡＮＫＬシグナル伝達及び／またはＩＲＦ活性を遮断すること、ならびに／あるいはＩＬ−６産生の阻害を包含する機序を介してであり得ると考える。
【００４３】
（公知の化合物）
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０は、明らかに高親和性である及び選択的ドーパミンＤ３受容体完全アゴニストである、ある特定の化合物を説明している。当該文書に示された化合物の例としては、以下が挙げられる（例えば、当該文書の１８〜１９ページ及び４８〜５０ページを参照されたい）。
【化１】
0006650942.tif 000002
【００４４】
Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２は、類似の化合物を説明している。
【００４５】
Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を明らかに示しかつＩＩ型糖尿病及び肥満の治療において明らかに有用なある特定の化合物を説明する。以下の化合物は、当該文書の１９２ページにある実施例８９として示されている。
【化２】
0006650942.tif 000003
【００４６】
Ｈａｄｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（「ＣＦＴＲ」）を含む、ＡＴＰ結合カセット（「ＡＢＣ」）輸送体またはその断片の調節因子として、伝えられるところによると有用なある特定の化合物を説明している。以下の化合物は、当該文書の７７ページにある実施例２０８として示されている。
【化３】
0006650942.tif 000004
【００４７】
Ｒａｌｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５は、破骨細胞の生存、形成、及び／または活性を阻害するための、破骨細胞によって仲介される及び／または骨吸収を特徴とする容態を抑制するための、骨粗鬆症、関節リウマチ、癌関連骨疾患、及びパジェット病のような骨障害の治療における、ならびに炎症とまたは免疫系の活性化と関係する容態の治療における使用のための、ある特定のビフェニル−４−スルホン酸アミドを説明している。当該文書で示されている化合物の例としては、以下が挙げられる。
【化４】
0006650942.tif 000005
【００４８】
Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６は、類似の化合物を説明している。
【００４９】
Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００８は、炎症及び／または関節破壊及び／または骨量減少；免疫系の過剰な及び／または不適切な及び／または長期化した活性化によって仲介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、粥状硬化、炎症性腸疾患、及び強直性脊椎炎；ならびに関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、及びパジェット病のような、骨量減少と関係する障害の治療のための、ある特定のビフェニル−４−スルホン酸アミドを説明している。当該文書において示されている化合物の例としては、以下が挙げられる。
【化５】
0006650942.tif 000006
【００５０】
Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ｂは、炎症及び／または関節破壊及び／または骨量減少；免疫系の過剰な及び／または不適切な及び／または長期化した活性化によって仲介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、粥状硬化、炎症性腸疾患、及び強直性脊椎炎；ならびに関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、及びパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係した骨量減少のような、骨量減少と関係する障害；ならびに血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍のような癌の治療のための、ある特定のビフェニル−４−スルホン酸アミドを説明している。当該文書において示されている化合物の例としては、以下が挙げられる。当該文書に示されている化合物の例としては、以下が挙げられる。
【化６】
0006650942.tif 000007
【００５１】
Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３は、類似の化合物を説明している。
【００５２】
Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ａは、炎症及び／または関節破壊及び／または骨量減少；免疫系の過剰な及び／または不適切な及び／または長期化した活性化によって仲介される障害；炎症性障害及び自己免疫障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、粥状硬化、炎症性腸疾患、及び強直性脊椎炎；関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、及びパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係した骨量減少のような、骨量減少と関係する障害；ならびに血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍のような癌の治療のための、ある特定のビフェニル−４−スルホン酸アミドを説明している。当該文書において示されている化合物の例としては、以下が挙げられる。
【化７】
0006650942.tif 000008
0006650942.tif 000009
【００５３】
（改善された特性を有する新たな化合物）
本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、公知の化合物、特にＧｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ａにおいて示される化合物中に存在するいくつかの毒性傾向に対して保護され、及び疾患のモデルにおいて改善された効能を示す。
【００５４】
いかなる特定の理論によって束縛されることを望まないが、本発明者らは、置換基の特定の組み合わせ及びビアリール環構造上での当該組み合わせの位置が異常な特性を生じると考えている。これらの組み合わせは、当該化合物を、公知の化合物においてみられる一般的な毒性及び心血管系の安全性の易罹病性から保護する。具体的には、本明細書に説明するＨＭＣ化合物は実質的に、主要な心血管系の安全性の易罹病性を表すヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）の阻害に対して保護される。
【００５５】
薬剤が医院において使用されることになる場合、当該薬剤は、適切な安全性及び効能特性を有していなければならない。当該薬剤は、重大な一般的な副作用の期待なく、ヒトに対する投薬を許容するための適切な一過性の安全性を示さなければならない。臨床的に許容され得る薬剤はまた、阻害される場合にＱＴ延長症候群として公知の胎児の心臓の障害を生じる可能性のあるイオンチャネルであるｈＥＲＧを阻害すべきではない。これらの安全性特性とは別に、当該薬剤は、所望の治療効果を付与するための生物学的標的に対して十分強力でなければならず、及び当該薬剤は、生物学的標的に到達するのに十分長く循環中に残存するのに十分な安定性を有していなければならない。
【００５６】
さらに、薬剤は、体内で薬剤を代謝する酵素との最小限の相互作用能力を有して、当該薬剤の頑強な送達を許容するべきであり、当該薬剤が他の薬剤の代謝に影響する可能性、いわゆる薬剤間相互作用を最小限にするべきであり、薬剤間相互作用に起因する可能性のある重大な有害反応を予防するべきである。後者は、薬剤の評価に関する臨床上の構成要素であり、本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、当該ＨＭＣ化合物のインビトロでの代謝特性により、可能性のある薬剤間相互作用を最小限にする上で有意な利点を示している。
【００５７】
薬剤の毒物学的特性（有害作用）の低下は、薬力学（身体に及ぼす薬剤の作用）及び薬物動態（薬剤に及ぼす身体の作用）特性の最適化と比較して等しい誘発及び重要性に関する発展的な関門である。本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、心血管系の安全性を改善すること、及び生物学的標的に対する効力の変化喪失をほとんどまたは全く生じることなく改善された代謝特性を提供することによって、経口治療薬として（公知の化合物と比較して）実質的な利点を提供する。
【００５８】
本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、例えば、慢性炎症性容態、骨量減少、及び癌の治療のために必要とされる薬剤の特徴を組み合わせている。
【発明の概要】
【００５９】
本発明の一態様は、本明細書で説明するような、ある特定の置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物及びＮ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド化合物（本明細書ではＨＭＣ化合物と集約的に呼ぶ）に関する。
【００６０】
本発明の別の態様は、本明細書に説明するＨＭＣ化合物と、医薬として許容され得る担体または希釈剤とを含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００６１】
本発明の別の態様は、本明細書に説明するＨＭＣ化合物と、医薬として許容され得る担体または希釈剤とを混合するステップを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【００６２】
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法を使用するための、本明細書に説明するＨＭＣ化合物に関する。
【００６３】
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療のための薬剤の製造における、本明細書に説明するＨＭＣ化合物の使用に関する。
【００６４】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者へ、本明細書に説明する治療有効量のＨＭＣ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与することを含む、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法に関する。
【００６５】
本発明の別の態様は、（ａ）好ましくは医薬組成物としてかつ適切な容器中に及び／または適切な包装を用いて提供される、本明細書に説明するＨＭＣ化合物、ならびに（ｂ）使用のための説明書、例えば、化合物を投与する方法に関する記載された説明書を含むキットに関する。
【００６６】
本発明の別の態様は、本明細書に説明する合成方法または本明細書に説明する合成方法を含む方法によって得ることのできるＨＭＣ化合物に関する。
【００６７】
本発明の別の態様は、本明細書に説明する合成方法または本明細書に説明する合成方法を含む方法によって得られたＨＭＣ化合物に関する。
【００６８】
本発明の別の態様は、本明細書に説明する合成方法における使用に適した、本明細書に説明する新規の中間体に関する。
【００６９】
本発明の別の態様は、本明細書に説明する合成方法における、本明細書に説明するこのような新規の中間体の使用に関する。
【００７０】
当業者によって認識されるであろうように、本発明の一態様の特徴及び好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】対照（黒丸）、参照化合物ＡＢＤ８９９（１０ｍｇ／ｋｇ／日）（白丸）、及び陽性対照であるエタネルセプト（三角形）についての、時間（投薬日）の関数としての関節炎指数の平均のグラフである。
【図２】対照（黒丸）、化合物ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）（白丸）、及び化合物ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂ（３ｍｇ／ｋｇ／日）（四角形）についての、時間（投薬日）の関数としての関節炎指数の平均のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００７２】
（化合物）
本発明の一態様は、置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド化合物及び置換Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド化合物として簡便に説明され得るある特定の化合物に関する。
【化８】
0006650942.tif 000010
Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−フェニル−ベンゼンスルホンアミド
【化９】
0006650942.tif 000011
Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロへキシル）−４−（２−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
【００７３】
したがって、本発明の一態様は、以下の式の化合物、またはこれらの医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物から選択される化合物（簡便性のため、本明細書では集約的に「ＨＭＣ化合物」と呼ぶ）である。
【化１０】
0006650942.tif 000012
【００７４】
前記シクロへキシル環の片側にある置換基（すなわち、右手側にある−ＯＨ及び−ＣＨ３）は、当該分子の残余に関して（すなわち、当該シクロへキシル環のパラ位で結合した化合物の残余に関して、当該置換基が結合したシクロへキシル環上で）、「トランス」／「シス」または「シス」／「トランス」に配置され得ることに留意されたい。
【化１１】
0006650942.tif 000013
【００７５】
別段の記載がない限り、このような立体配座がすべて、特定の立体配座を明示していない化合物に対する参照によって包含されることは企図される。
【００７６】
一実施形態において、当該化合物は、例えば以下の化合物にあるように、「トランス−ＯＨ」の立体配座にある。
【化１２】
0006650942.tif 000014
【００７７】
一実施形態において、当該化合物は、例えば、以下の化合物にあるように、「シス−ＯＨ」立体配座にある。
【化１３】
0006650942.tif 000015
【００７８】
シクロヘキサン環は、「いす形」、「舟形」、または「ねじれ形」の立体配座をとり得ること、及び当該立体配座間の相互変換は可能であることも留意されたい。別段の記載がない限り、このような立体配座（例えば、「いす形」、「舟形」、「ねじれ形」、「ＯＨはアキシアルである」、「ＯＨはエクアトリアルである」、など）がすべて、特定の立体配座を明示していない化合物に対する参照によって包含されることは企図される。
【００７９】
（実質的に純粋な形態）
本発明の一態様は、実質的に精製された形態における及び／または混入物が実質的にない形態における、本明細書に説明するＨＭＣ化合物に関する。
【００８０】
一実施形態において、実質的に精製された形態とは、少なくとも５０重量％、例えば、少なくとも６０重量％、例えば、少なくとも７０重量％、例えば、少なくとも８０重量％、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％、例えば、少なくとも９７重量％、例えば、少なくとも９８重量％、例えば、少なくとも９９重量％である。
【００８１】
別段の指定がない限り、実質的に精製された形態は、いかなる立体配座形における化合物も指す。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は、すなわち他の化合物に関して精製された、立体配座形の混合物を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、一立体配座形を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、立体配座形の混合物を指す。一実施形態において、実質的に精製された形態は、立体配座形の等モルの混合物を指す。
【００８２】
一実施形態において、混入物は、５０重量％以下、例えば、４０重量％以下、例えば、３０重量％以下、例えば、２０重量％以下、例えば、１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば、３重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１重量％以下を表す。
【００８３】
別段の指定がない限り、混入物は、他の化合物、すなわち、立体配座形以外を指す。一実施形態において、混入物は、他の化合物及び他の立体配座形を指す。
【００８４】
一実施形態において、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％立体配座的に純粋であり（すなわち、モルベースで当該化合物の６０％が所望の立体配座であり、かつ４０％が望ましくない立体配座形（複数可）である）、例えば、少なくとも７０％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも８０％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも９０％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも９５％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも９７％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも９８％立体配座的に純粋であり、例えば、少なくとも９９％立体配座的に純粋である。
【００８５】
（異性体）
ある特定の化合物は、１つ以上の特定の幾何異性形、光学異性形、鏡像異性形、ジアステレオ異性形、エピマー形、アトロプ形、立体異性形、互変異性形、立体配座形、またはアノマー形において存在し得、これには、シス形及びトランス形、Ｅ形及びＺ形、ｃ形、ｔ形、及びｒ形、エンド形及びエキソ形、Ｒ形、Ｓ形、及びメソ形、Ｄ形及びＬ形、ｄ形及びｌ形、（＋）形及び（−）形、ケト形、エノール形、及びエノラート形、舟形、いす形、ねじれ形、エンベロープ形、及び半いす形、ならびに以後集約的に「異性体」（または「異性形」）と呼ぶこれらの組み合わせを含むが、それらに限定しない。
【００８６】
構造のクラスに対する参照には、当該クラス内に収まる構造異性形を十分に含み得る（例えば、Ｃ１〜７アルキルには、ｎ−プロピル及びイソプロピルを含み、ブチルには、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み、メトキシフェニルには、オルト−メトキシフェニル、メタ−メトキシフェニル、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。しかしながら、具体的な基または置換パターンに対する参照は、空間中の位置によるよりもむしろ原子間の結合に関して異なる他の構造異性体（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｉｓｏｍｅｒ）（または構造異性体（ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｉｓｏｍｅｒ））を含むよう企図するものではない。例えば、メトキシ基、すなわち−ＯＣＨ３に対する参照は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、すなわち−ＣＨ２ＯＨに対する参照として解釈されることになってはいない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する参照は、その構造異性体、すなわちメタ−クロロフェニルに対する参照として解釈されることになってはいない。
【００８７】
先の除外は、例えば、以下の互変異性対、すなわちケト／エノール（以下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミドアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／アシ−ニトロにおけるような互変異性形、例えばケト形、エノール形、及びエノラート形に関するものではない。
【化１４】
0006650942.tif 000016
【００８８】
「異性体」という用語に具体的に含まれるのは、１つ以上の同位体置換を有する化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいかなる同位体形でもあり得、Ｃは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいかなる同位体形でもあり得、Ｏは、１５Ｏ、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいかなる同位体形でもあり得、Ｎは、１４Ｎ及び１５Ｎを含むいかなる同位体形でもあり得、Ｆは、１８Ｆ及び１９Ｆを含むいかなる同位体形でもあり得、などである。
【００８９】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、このような異性形をすべて含み、それには当該異性形の混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む。このような異性形の調製方法（例えば、不斉合成）及び分離方法（例えば、分別結晶手段及びクロマトグラフィー手段）は、当該技術分野で公知であるか、本明細書に示す方法、または公知の様式において、公知の方法を採用することによって容易に得られるかのいずれかである。
【００９０】
（塩）
当該化合物の対応する塩、例えば、医薬として許容され得る塩を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便であり得または望ましくあり得る。医薬として許容され得る塩の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７７，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，第６６巻、１〜１９ページにおいて考察されている。
【００９１】
例えば、当該化合物が、陰イオンである場合、または陰イオンであり得る官能基を有する場合（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）、塩は、適切な陽イオンを用いて形成され得る。適切な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋及びＫ＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋のようなアルカリ土類金属イオン、ならびにＡｌ３＋のような他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定しない。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定しない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、ならびにリジン及びアルギニンのようなアミノ酸から誘導されるものを含む。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ３）４＋である。
【００９２】
当該化合物が、陽イオンである場合、または陽イオンであり得る官能基を有する場合（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であり得る）、塩は、適切な陰イオンとともに形成され得る。適切な無機陰イオンの例としては、以下の無機酸、すなわち塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定しない。適切な有機陰イオンの例としては、以下の有機酸、すなわち、２−アセトキシ安息香酸（２−ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルケプトン酸（ｇｌｕｃｈｅｐｔｏｎｉｃ）、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、琥珀酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び吉草酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定しない。適切なポリマー有機陰イオンの例としては、以下のポリマー酸、すなわち、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定しない。
【００９３】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、その塩形態も含む。
【００９４】
（溶媒和物及び水和物）
当該化合物の対応する溶媒和物を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便であり得または所望であり得る。「溶媒和物」という用語は、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）及び溶媒からなる複合体を指すために、従来の意味で本明細書において使用する。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと簡便に呼ぶことがある。
【００９５】
別段の指定がない限り、特定の化合物に対する参照には、その溶媒和物形態及び水和物形態も含む。
【００９６】
（化学的に保護された形態）
化学的に保護された形態における化合物を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便または所望であり得る。「化学的に保護された形態」という用語は本明細書では、従来の化学的な意味で使用し、１つ以上の反応性官能基が具体的な条件（例えば、ｐＨ、温度、放射線、溶媒、及びこれらに類するもの）下で望ましくない化学反応から保護される化合物に関する。実際、周知の化学的方法は、具体的な条件下で、さもなくば反応性である官能基を可逆的に非反応性にするために採用される。化学的に保護された形態において、１つ以上の反応性官能基は、保護された基または保護している基の形態にある（遮蔽された基若しくは遮蔽している基または遮断された基若しくは遮断している基としても公知）。反応性官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性官能基を包含する反応は、保護された基に影響することなく実行することができ、保護している基は、当該分子の残余に実質的に影響することなく、通常その後のステップにおいて除去され得る。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｗｕｔｓ；第４版；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，２００６）を参照されたい。
【００９７】
広範な種々のこのような「保護する」、「遮断する」、または「遮蔽する」方法は、有機合成において広く使用されておりかつ周知である。例えば、両方が具体的な条件下で反応性であろう２つの非等価の反応性官能基を有する化合物は、当該官能基のうちの１つを具体的な条件下で「保護される」よう、それゆえ非反応にするよう誘導体化し得、それにより、保護され、当該化合物は、効果的に唯一の反応性官能基を有する反応体として使用され得る。所望の反応（他の官能基を包含する）が完了した後、保護された基は、その元の官能性へ戻るよう「脱保護され」得る。
【００９８】
例えば、アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）として、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）、ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として、ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）、２−ビフェニル−２−プロキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として、または適切な場合（例えば、環状アミン）において窒素酸化物遊離基（＞Ｎ−Ｏ・）として保護され得る。
【００９９】
（プロドラッグ）
プロドラッグの形態における化合物を調製、精製、及び／または取り扱うことは簡便または所望であり得る。本明細書で使用する「プロドラッグ」という用語は、代謝した場合（例えば、インビボで）に所望の活性化合物を生じる化合物に関する。典型的には、プロドラッグは不活性であり、または所望の活性化合物よりも活性が低いが、有利な取り扱い特性、投与特性、または代謝特性を提供し得る。
【０１００】
（化学合成）
ＨＭＣ化合物の化学合成方法は、本明細書に説明する。これらの方法及び／または他の周知の方法は、本明細書に説明する追加のＨＭＣ化合物の合成を容易にするために、公知の方法において改変及び／または応用され得る。
【０１０１】
（組成物）
本発明の一態様は、本明細書に説明するＨＭＣ化合物及び医薬として許容され得る担体、希釈剤、若しくは賦形剤を含む、組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０１０２】
一実施形態において、当該組成物はさらに、本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬を含む。
【０１０３】
本発明の別の態様は、本明細書に説明するＨＭＣ化合物、及び医薬として許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０１０４】
本発明の別の態様は、本明細書に説明するＨＭＣ化合物、本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬、及び医薬として許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤を混合することを含む、組成物（例えば、医薬組成物）の調製方法に関する。
【０１０５】
（使用）
本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）を含む、例えば、障害（例えば、疾患）の治療において有用である。
【０１０６】
（療法に関する方法における使用）
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、使用、すなわち、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法のための、本明細書に説明するＨＭＣ化合物に関する。
【０１０７】
本発明の別の態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法における使用のための、本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬と併用した、本明細書に説明するＨＭＣ化合物に関する。
【０１０８】
（薬剤の製造における使用）
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療のための薬剤の製造における、本明細書に説明するＨＭＣ化合物の使用に関する。
【０１０９】
一実施形態において、当該薬剤は、ＨＭＣ化合物を含む。
【０１１０】
本発明の別の態様は、治療、例えば、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療のための薬剤の製造における、本明細書に説明するＨＭＣ化合物及び本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬の使用に関する。
【０１１１】
一実施形態において、当該薬剤は、ＨＭＣ化合物及び１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬を含む。
【０１１２】
（治療方法）
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者へ、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に説明する治療有効量のＨＭＣ化合物を投与することを含む、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法に関する。
【０１１３】
本発明の別の態様は、例えば、治療を必要とする患者へ、好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に説明する治療有効量のＨＭＣ化合物、及び好ましくは医薬組成物の形態にある、本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬を投与することを含む、本明細書に説明する障害（例えば、疾患）の治療方法に関する。
【０１１４】
（治療する容態）
一実施形態において、当該治療とは、炎症性障害または自己免疫障害の治療である。
【０１１５】
一実施形態において、当該治療とは、免疫系の炎症及び／または活性化と関係する障害の治療である。
【０１１６】
一実施形態において、当該治療とは、免疫系の過剰な及び／または不適切な及び／または長期化した活性化によって仲介される障害の治療である。
【０１１７】
一実施形態において、当該治療とは、炎症の治療である。
【０１１８】
一実施形態において、当該治療とは、免疫系の炎症または活性化と関係する障害の治療である。
【０１１９】
一実施形態において、当該治療とは、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、粥状硬化、炎症性腸疾患、または強直性脊椎炎の治療である。
【０１２０】
一実施形態において、当該治療とは、関節リウマチの治療である。
【０１２１】
一実施形態において、当該治療とは、乾癬の治療である。
【０１２２】
一実施形態において、当該治療とは、乾癬性関節炎の治療である。
【０１２３】
一実施形態において、当該治療とは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療である。
【０１２４】
一実施形態において、当該治療とは、喘息の治療である。
【０１２５】
一実施形態において、当該治療とは、粥状硬化の治療である。
【０１２６】
一実施形態において、当該治療とは、強直性脊椎炎の治療である。
【０１２７】
一実施形態において、当該治療とは、炎症性腸疾患の治療である。
【０１２８】
一実施形態において、当該治療とは、移植後の器官または移植片の拒絶をもたらす免疫応答の予防である。
【０１２９】
一実施形態において、当該治療とは、ＩＲＦ−５の発現または活性が異常である炎症性容態の予防である。
【０１３０】
一実施形態において、当該治療とは、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＲＡＮＫＬ、及び／またはＮＦκＢを過剰発現する腫瘍の治療である。
【０１３１】
一実施形態において、当該治療とは、ＴＮＦα、ＩＬ−１、ＲＡＮＫＬ、ＮＦκＢ、ＩＲＦ−３、ＩＲＦ−５若しくはＩＲＦ−７のようなＩＲＦ及び／またはＩＬ−６の発現または活性またはシグナル伝達の阻害が、細胞毒性殺腫瘍薬の作用を促進または改善する、腫瘍の治療である。
【０１３２】
一実施形態において、当該治療とは、血液学的悪性腫瘍の治療である。
【０１３３】
一実施形態において、当該治療とは、多発性骨髄腫の治療である。
【０１３４】
一実施形態において、当該治療とは、白血病、例えば急性リンパ芽球性白血病の治療である。
【０１３５】
一実施形態において、当該治療とは、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫（例えば、Ｔリンパ芽球性リンパ腫、節外性Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫）、及びＢ細胞リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、有毛細胞白血病及びバーキットリンパ腫）の治療である。
【０１３６】
一実施形態において、当該治療とは、固形腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雌性及び／または雄性）、結腸癌、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、工場洗顔、基底細胞エナメル上皮腫、または黒色腫の治療である。
【０１３７】
一実施形態において、当該血液学的悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫など）及び当該固形腫瘍癌（例えば、膀胱癌など）は、ＮＦκＢの活性化、異常なＮＦκＢシグナル伝達、または炎症と関係している。
【０１３８】
一実施形態において、当該血液学的悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫など）及び当該固形腫瘍癌（例えば、膀胱癌など）は、カスパーゼ誘導の不活性化若しくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達と関係している。
【０１３９】
一実施形態において、当該治療とは、増殖性障害、例えば、キャッスルマン病の治療である。
【０１４０】
一実施形態において、当該治療とは、喘息、粥状硬化、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、及び過敏性肺炎（ハト飼育者病、農夫肺病、加湿器肺病、麦芽労働者肺病）のようなアレルギー性疾患を含む、炎症性構成要素または自己免疫構成要素を有する疾患；屋内飼育動物、例えばイヌ及びネコのような哺乳類動物におけるノミアレルギー皮膚炎、蚊咬傷アレルギー若しくは他の昆虫刺傷アレルギー、ウルシ、ウルシ属、ウルシ類、または他の皮膚アレルゲンを含む接触アレルゲンを含むアレルギー；Ｉ型糖尿病及び関連する合併症、多発性硬化症、関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性（橋本）甲状腺炎、肝炎及び原発性胆汁性肝硬変のような自己免疫性肝疾患、甲状腺機能亢進症（グレーヴス病；甲状腺中毒症）、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎不全（アジソン病）、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少症、悪性貧血、赤芽球癆、自己免疫性凝固障害、子宮内膜症、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発神経炎、天疱瘡及び他の水疱性疾患、リウマチ性心炎、グッドパスチャー症候群、心臓切開後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、ならびに強皮症を含む自己免疫障害；局所的または全身性のいずれかの不適切な炎症から結果として生じる病態、例えば、過敏性若しくは炎症性腸症候群（Ｍａｚｚｕｃｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）、扁平苔癬のような皮膚疾患、遅延型過敏症、慢性肺炎、例えば、肺胞隔炎及び肺肉芽腫、歯肉炎若しくは他の歯周疾患、ならびに歯内起源の病変と関係する骨炎（Ｖｏｌｅｊｎｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）、過敏性肺炎のような過敏性肺疾患（Ｓｕｇｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）、ならびに枯草熱のような好塩基球からのヒスタミン放出と関連した炎症（Ｄｖｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）、マスト細胞からのヒスタミン放出（Ｇａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）、またはマスト細胞腫瘍、１型過敏性反応に関する複数のタイプ（アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、アレルギー性鼻炎、及びアレルギー性胃腸炎）；あるいは潰瘍性大腸炎またはクローン病；ＴＮＦα誘発性多発性嚢胞腎（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８）；あるいはマックル・ウェルズ症候群を含むクライオピリン関連周期熱症候群から選択される疾患あるいは障害の治療である。
【０１４１】
一実施形態において、当該治療とは、破骨細胞によって仲介される障害の治療である。
【０１４２】
一実施形態において、当該治療とは、過剰な骨吸収を特徴とする障害の治療である。
【０１４３】
一実施形態において、当該治療とは、骨量減少と関連した障害の治療である。
【０１４４】
一実施形態において、当該治療とは、骨量減少の治療である。
【０１４５】
一実施形態において、当該治療とは、炎症と関連した骨量減少の治療である。
【０１４６】
一実施形態において、当該治療とは、炎症と関連していない骨量減少の治療である。
【０１４７】
一実施形態において、当該治療とは、破骨細胞の過剰な活性化と関係した骨量減少の治療である。
【０１４８】
一実施形態において、当該治療とは、関節破壊の治療である。
【０１４９】
一実施形態において、当該治療とは、炎症と関連した関節破壊の治療である。
【０１５０】
一実施形態において、当該治療とは、破骨細胞の過剰な活性化と関係した関節破壊の治療である。
【０１５１】
一実施形態において、当該治療とは、関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、またはパジェット病における破骨細胞の過剰な活性化と関係した骨量減少の治療である。
【０１５２】
一実施形態において、当該治療とは、関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病と関係した骨量減少の治療である。
【０１５３】
一実施形態において、当該治療とは、関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病の治療である。
【０１５４】
一実施形態において、当該治療とは、原発性腫瘍としてであろうと転移としてであろうと、骨肉腫及び骨腫（例えば、Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８を参照されたい）ならびに癌関連骨疾患（例えば、悪性の高カルシウム血、骨転移、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌）を含む、骨の腫瘍の治療である。
【０１５５】
一実施形態において、当該治療とは、ビタミンＤ中毒症、原発性または三次性副甲状腺機能亢進症、不動、及びサルコイドーシスを含む、骨吸収の亢進と関係する容態によって生じる高カルシウム血の治療である。
【０１５６】
一実施形態において、当該治療とは、人工インプラント（例えば、人工関節、例えば、膝、骨盤等は、局所的な炎症によって駆動される破骨細胞活性により緩む可能性がある）の無菌的疎性の治療である（例えば、Ｃｈｉｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００１を参照されたい）。
【０１５７】
一実施形態において、当該治療とは、大理石骨病、骨関節症、または異所的な骨形成の治療である。
【０１５８】
一実施形態において、当該治療とは、全身性硬化症または強皮症のような、線維症と関係する障害の治療である。
【０１５９】
一実施形態において、当該治療とは、ベーチェット病のような、稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）の治療である。
【０１６０】
（治療）
「治療」という用語は、容態を治療する脈絡において本明細書で使用する場合、概して、ヒトであろうと動物（例えば、獣医学的適用における）であろうと、いくつかの所望の治療効果を達成する治療及び療法、例えば、当該容態の進行の抑制に関するものであり、進行速度の低下、進行速度の停止、容態の症状の軽減、容態の緩解、及び容態の治癒を含む。予防的手段としての治療（すなわち、予防）も含む。例えば、容態にかかっていないが容態にかかる危険性のある患者に対する使用は、「治療」という用語によって包含される。
【０１６１】
例えば、炎症の治療には、炎症の予防、炎症の発生率を低下させること、炎症の重症度を低下させること、炎症の症状の軽減などを含む。
【０１６２】
「治療的有効量」という用語は、本明細書で使用する場合、いくつかの所望の治療効果を生じるのに有効であり、所望の治療投与計画に従って投与した場合に合理的な損益比と釣り合っている、化合物、または化合物を含む材料、組成物若しくは剤形の量に関する。
【０１６３】
（併用療法）
「治療」という用語には、２つ以上の治療または療法が連続的にまたは同時に組み合わされた併用治療及び併用療法を含む。例えば、本明細書に説明する化合物は、併用療法においても、例えば、他の薬剤、例えば、抗炎症薬などとともに使用され得る。治療及び療法の例としては、化学療法（活性のある薬剤、例えば、薬剤、抗体（例えば、免疫療法などにおける）、プロドラッグ（例えば、光線力学的療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおける）の投与）、手術、放射線療法、光線力学的療法、遺伝子療法、及び食事制限が挙げられる。
【０１６４】
本発明の一態様は、１つ以上の追加の治療薬と併用する、本明細書に説明する化合物に関する。
【０１６５】
特定の組み合わせは、医師の普遍的な一般的知識を用いた薬用量及び当業者に公知の投薬計画を選択するであろう当該医師の裁量にあるであろう。
【０１６６】
当該薬剤（すなわち、本明細書に説明する化合物、＋１つ以上の他の薬剤）は、同時にまたは連続して投与され得、個々に変更する用量スケジュールにおいて、及び異なる経路を介して投与され得る。例えば、連続的に投与する場合、当該薬剤は、間隔が密に置かれて（例えば、５〜１０分間にわたって）またはより長い間隔で（例えば、１、２、３、４若しくはそれより長い時間離して、または必要な場合はさらにより長い時間離して）投与することができ、精確な投薬計画は、治療薬（複数可）の特性と釣り合っている。
【０１６７】
当該薬剤（すなわち、本明細書に説明する化合物、＋１つ以上の他の薬剤）は、単一剤形で一緒に製剤化され得、またはそれに代わるものとして、個々の薬剤は、別個に製剤化されて、キットの形態で、任意に使用説明書を添付して一緒に提示され得る。
【０１６８】
（他の使用）
本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、例えば、候補宿主が、当該化合物を用いた治療から利益を受けそうであるかどうかを判断するために、インビトロアッセイの一部としても使用され得る。
【０１６９】
本明細書に説明するＨＭＣ化合物は、例えば、アッセイにおいて、他の化合物、他の抗炎症薬などを識別するために、標準物質としても使用され得る。
【０１７０】
（キット）
本発明の一態様は、（ａ）例えば、適切な容器中に及び／または適切な包装を用いて好ましく提供される、本明細書に説明するＨＭＣ化合物または本明細書に説明するＨＭＣ化合物を含む組成物と、（ｂ）使用説明、例えば、当該化合物または組成物を投与する方法に関する説明書とを含む、キットに関する。
【０１７１】
一実施形態において、当該キットはさらに、本明細書に説明する１つ以上（例えば、１、２、３、４）の追加の治療薬を含む。
【０１７２】
当該説明書には、有効成分が適切な治療となる適応症のリストも含み得る。
【０１７３】
（投与経路）
当該ＨＭＣ化合物または当該ＨＭＣ化合物を含む医薬組成物は、全身的／末梢的であろうと局所的（所望の作用部位における）であろうと、任意の簡便な投与経路によって対象へ投与され得る。
【０１７４】
投与経路には、経口（例えば、消化による）、頬側、舌下、経皮（例えば、パッチ剤、軟膏剤などを含む）、鼻内（例えば、鼻内スプレー、点鼻薬によるまたは噴霧器若しくは乾燥粉末送達装置からである）、眼（例えば、点眼薬による）、肺（例えば、エアゾールを、例えば、口腔または鼻を通じて用いる吸入療法または吹送療法による）、直腸（例えば、坐薬または浣腸による）、膣（例えば、ペッサリーによる）；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内を含む注射による；デポー薬または貯蔵器のインプラントによる、例えば、皮下的にまたは筋肉内にである。
【０１７５】
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、経口である（例えば、消化による）。
【０１７６】
１つの好ましい実施形態において、投与経路は、非経口である（例えば、注射による）。
【０１７７】
（対象／患者）
対象／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、有胎盤類、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、齧歯類（モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、トリ）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ（ｐｏｒｃｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ））、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）（例えば、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ））、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長目、サル（ｓｉｍｉａｎ）（例えば、サル（ｍｏｎｋｅｙ）または類人猿）、サル（ｍｏｎｋｅｙ）（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。さらに、対象／患者は、その発達形態のいかなるものでもあり得、例えば、胎仔であり得る。
【０１７８】
１つの好ましい実施形態において、対象／患者は、ヒトである。
【０１７９】
（製剤）
ＨＭＣ化合物は、単独で投与することができるが、本明細書に説明する少なくとも１つのＨＭＣ化合物を、医薬として許容され得る担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存料、抗酸化物質、潤滑剤、安定化剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、隠蔽剤、着色料、着香料、及び甘味料を含む、当業者に周知の１つ以上の他の医薬として許容され得る成分とともに含む、医薬製剤（例えば、組成物、調製物、薬剤）として提示することが好ましい。当該製剤はさらに、他の活性のある薬剤、例えば、他の利用薬または予防薬を含み得る。
【０１８０】
したがって、本発明はさらに、先に定義する医薬組成物、及び本明細書に説明する少なくとも１つのＨＭＣ化合物を、当業者に周知の１つ以上の他の医薬として許容され得る成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。離散した単位（例えば、錠剤など）として製剤化する場合、各単位は、所定の量（薬用量）の化合物を含有する。
【０１８１】
「医薬として許容され得る」という用語は、本明細書で使用する場合、確実な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題若しくは合併症なしで、合理的な損益比と釣り合って、問題の対象の組織と接触させての使用に適している化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、当該製剤の他の成分と適合するという点でも「許容され得」なければならない。
【０１８２】
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な医薬の教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州イーストン市，１９９０、及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第５版，２００５において認めることができる。
【０１８３】
当該製剤は、薬学の分野で周知の何らかの方法によって調製され得る。このような方法には、当該化合物と１つ以上の副成分を構成する担体との会合をもたらすステップを含む。概して、当該製剤は、当該化合物と担体（例えば、液体担体、細かく分けられた固体担体など）との結合を均一かつ緊密にもたらすこと、次に、必要であれば当該生成物を成形することによって調製される。
【０１８４】
当該製剤は、迅速または緩徐な放出、即時の、遅延した、タイミングを計った、または持続的な放出、あるいはこれらの組み合わせを準備するよう調製され得る。
【０１８５】
製剤は適切には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルション（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、ドロップ剤、錠剤（例えば、被覆した錠剤を含む）、顆粒剤、散剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む）、サシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤、坐剤、ペッサリー剤、チンキ剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡沫剤、スプレー剤、ミスト剤、またはエアゾール剤の形態であり得る。
【０１８６】
製剤は適切には、１つ以上の化合物及び、例えば、浸透（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）亢進剤、浸透（ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）亢進剤、及び吸収亢進剤を含む任意に１つ以上の他の医薬として許容され得る成分を含浸したパッチ剤、絆創膏、包帯、被覆材、またはこれらに類するものとして提供され得る。製剤は適切には、デポー剤または貯蔵器の形態でも提供され得る。
【０１８７】
当該化合物は、１つ以上の他の医薬として許容され得る成分の中に溶解され得、当該成分の中に懸濁され得、または当該成分と混合され得る。当該化合物は、当該化合物を例えば血液成分または１つ以上の器官へ標的化するよう設計したリポソームまたは他の微粒子の中に存在し得る。
【０１８８】
経口投与（例えば、消化による）に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルション（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、サシェ剤、丸剤、アンプル剤、ボーラス剤を含む。
【０１８９】
頬側投与に適した製剤には、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及び貯蔵器を含む。ロゼンジ剤は典型的には、着香した基剤、通常、スクロース及びアカシアまたはトラガカントの中に当該化合物を含む。トローチ剤は通常、ゼラチン及びグリセリン、またはスクロース及びアカシアのような、不活性マトリックスの中に当該化合物を含む。洗口剤は典型的には、適切な液体担体の中に化合物を含む。
【０１９０】
舌下投与に適した製剤には、錠剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、カプセル剤、及び丸剤を含む。
【０１９１】
経口経粘膜投与に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルション（例えば、水中油、油中水）、洗口剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及び貯蔵器を含む。
【０１９２】
非経口経粘膜投与に適した製剤には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、エマルション（例えば、水中油、油中水）、坐剤、ペッサリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポー剤、及び貯蔵器を含む。
【０１９３】
経皮投与に適した製剤には、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、及び油剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、包帯、被覆材、デポー剤、及び貯蔵器を含む。
【０１９４】
錠剤は、従来の手段、例えば、任意に１つ以上の副成分とともに圧縮または鋳造によって製造され得る。圧縮錠剤は、１つ以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋したポビドン、架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）、着香料、風味亢進剤、及び甘味料と任意に混合した、粉末または顆粒のような自由流動形態における化合物を適切な機械の中で圧縮することによって調製され得る。鋳造錠剤は、適切な機械の中で、不活性液体希釈剤で湿潤した粉状化合物からなる混合物を鋳造することによって製造され得る。当該錠剤は任意に、被覆またはスコア化され得、例えば、所望の放出特性を提供するために種々の比でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、当該錠剤中の化合物の緩徐な放出または徐放性を提供するよう製剤化され得る。錠剤は任意に、放出に影響するためのコーティング、例えば、腸溶コーティングが提供され、胃以外の腸の部分における放出を提供し得る。
【０１９５】
軟膏剤は典型的には、当該化合物及びパラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤から調製される。
【０１９６】
クリーム剤は典型的には、当該化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望の場合、クリーム基剤の水相には例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコールならびにこれらの混合物のような、少なくとも約３０重量％の多価アルコール、すなわち、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含み得る。局所製剤には望ましくは、皮膚または他の影響される領域を通じての当該化合物の吸収または浸透を亢進する化合物を含み得る。このような皮膚浸透亢進剤の例としては、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体が挙げられる。
【０１９７】
エマルションは典型的には、当該化合物及び油相から調製され、任意に単に乳化剤（さもなくばエマルジェントとしても公知）を含み得、あるいはエマルションは、少なくとも１つの乳化剤と脂肪若しくは油とのまたは脂肪及び油の両方との混合物を含み得る。好ましくは、親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親水性乳化剤とともに含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定化剤（複数可）含有または非含有の乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化蝋を構成し、当該蝋は、油及び／脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、当該基剤は、クリーム製剤の油状分散相を形成する。
【０１９８】
適切なエマルジェント及びエマルション安定化剤には、トゥイーン６０、スパン８０、セトステアリールアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアラート及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための適切な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づいており、その理由は、医薬エマルション製剤中に使用することになっているらしいたいていの油中での当該化合物の溶解度は非常に低いことがあるからである。したがって、当該クリームは好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏逸を回避するために、適切な稠度を有する脂っこくない、染色していないかつ洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはクロダモールＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルの配合物のような直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステルが使用され得、最後の３つは好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性により、単独でまたは組み合わせで使用され得る。あるいは、白色軟質パラフィン及び／若しくは液状パラフィンのような高融点脂質または他の鉱油を使用することができる。
【０１９９】
鼻内投与に適した製剤には、担体が液体である場合、例えば、当該化合物の水性若しくは油性溶液を含む、鼻内スプレー、点鼻薬、または、噴霧器によるエアゾール投与によることを含む。
【０２００】
鼻内投与に適した製剤には、担体が固体である場合、例えば、嗅ぐ様式で、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通じて迅速に吸入することによって投与される、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲である粒径を有する粗い粉末として提示されるものを含む。
【０２０１】
肺投与（例えば、吸入療法または吹送療法による）に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体のような適切な高圧ガスの使用を伴う、圧縮パックからのエアゾールスプレーとして提示されるものを含む。
【０２０２】
眼の投与に適した製剤には、当該化合物が、適切な担体、特に当該化合物のための水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼薬を含む。
【０２０３】
直腸投与に適した製剤には、例えば、天然若しくは硬化した油、蝋、脂肪、半液状若しくは液状のポリオール、例えば、ココアバター若しくはサリチル酸塩を含む適切な基剤を有する坐剤として、または浣腸による治療のための液剤若しくは懸濁剤として提示され得る。
【０２０４】
膣投与に適した製剤は、適切であることが当該技術分野で公知のような担体を、当該化合物に加えて含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡沫剤またはスプレー製剤として提示され得る。
【０２０５】
非経口投与（例えば、注射による）に適した製剤には、当該化合物が溶解、懸濁、またはさもなくば提供される（例えば、リポソームまたは他の微粒子における）、水性または非水性の、等張性の、発熱物質非含有の、滅菌済み液体（例えば、液剤、懸濁剤）を含む。このような液体はさらに、抗酸化物質、緩衝液、保存料、安定化剤、静菌薬（ｂａｃｔｅｒｉｏｓｔａｔ）、懸濁剤、増粘剤、及び企図される受け手の血液（または他の関連する体液）を用いて、当該製剤を等張性にする溶質を含有し得る。賦形剤の例としては、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、及びこれらに類するものが挙げられる。このような製剤における使用に適した等張性担体の例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル溶液、または乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１μｇ／ｍＬである。当該製剤は、単位用量または複数回用量を密封された容器、例えば、アンプル及びバイアルにおいて提示され得、使用直前に、滅菌済みの液体担体、例えば、注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥した（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥した（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））条件で保存され得る。即席注射溶液及び懸濁液は、滅菌済みの散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製され得る。
【０２０６】
（薬用量）
ＨＭＣ化合物、及びＨＭＣ化合物を含む組成物の適切な薬用量が患者によって変化し得ることは当業者によって認識されるであろう。最適な薬用量を判断することは概して、いかなる危険または有害な副作用に対する治療上の有益性のレベルの平衡化も包含するであろう。選択した薬用量レベルは、特定のＨＭＣ化合物の活性、投与経路、投与時刻、ＨＭＣ化合物の排泄率、当該治療の持続期間、併用される他の薬剤、化合物、及び／若しくは材料、容態の重症度、ならびに患者の種別、性別、齢、体重、容態、全身レベルの健康状態、及び先行病歴を含む種々の因子によるであろう。ＨＭＣ化合物の量及び投与経路は究極的には、医師、獣医、または臨床医の裁量であろうが、概して、薬用量は、実質的に有害なまたは有毒な副作用を生じることなく所望の効果を達成する、作用部位での局所濃度に到達するために選択されるであろう。
【０２０７】
投与は、治療の時間経過の間中ずっと、単回用量で、持続的にまたは間欠的に（例えば、適切な間隔での分割された用量において）果たすことができる。投与の最も有効な手段及び薬用量の判断方法は、当業者に周知であり、療法に使用する製剤、療法の目的、治療中の標的細胞（複数可）、及び治療中の対象とともに変わるである。単回投与または複数回投与は、治療する医師、獣医、または臨床医によって用量レベル及びパターンを選択することで実施することができる。
【０２０８】
概して、適切な用量のＨＭＣ化合物は、対象の体重キログラムあたり１日あたり約５０μｇ〜約２０ｍｇ（より典型的には約１００μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲にある。肺の投与（例えば、吸入による）については、適切な薬用量は、対象の体重キログラムあたり、１日あたり約５０ｎｇ〜約１ｍｇの範囲にある。当該化合物が塩、エステル、アミド、プロドラッグ、またはこれらに類するものである場合、投与する量は、親化合物を基に算出され、それゆえ、実際の使用重量は、比例して増加する。
【０２０９】
（化学合成）
ＨＭＣ化合物の化学合成のための方法を、本明細書に説明する。これらの及び／または他の周知の方法（例えば、Ｇｒｅｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０ａ、Ｂａｈｍａｎｙａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０を参照されたい）は、代替的なまたは改善された合成方法を提供するために、公知の方法で改変及び／または応用され得る。
【０２１０】
（合成Ａ）
（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール）
【化１５】
0006650942.tif 000017
水酸化パラジウム（水による５０％湿潤、２．０ｇ）を、３００ｍＬのオートクレーブ中にあるメタノール（１００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（７．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液へ添加した。このオートクレーブに水素（５０気圧、約５ＭＰａ）を負荷し、８０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却し、触媒を濾過した。濾液をオートクレーブに戻し、水酸化パラジウム（水による５０％湿潤、３．０ｇ）を添加した。このオートクレーブに水素（５０気圧、約５０ＭＰａ）を負荷し、８０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物をオフホワイト色のゴム状固体（３．２ｇ、定量的）として与えた。
【０２１１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：２．８６−２．７６（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．１７（５Ｈ，ｍ）。
【０２１２】
（合成Ｂ）
（（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール）
【化１６】
0006650942.tif 000018
（１ｓ，４ｓ）−４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オールの４つの等しいバッチ（各バッチは１５ｇであり、合計６０ｇであった）を次の通り個別に脱ベンジル化した。エタノール（４５０ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−ジベンジルアミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１５ｇ、１９３．９ｍｍｏｌ）へ、１０％水酸化パラジウム（１５ｇ、５０％湿潤触媒）を添加した。この反応混合物に窒素をさっと流した後、水素ガスを水素雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、これを追加の酢酸エチルで洗浄した。４つのバッチ全部からの濾液を組み合わせ、減圧下で蒸発させて、表題化合物（２３ｇ、９１．８％収率）を生じた。この化合物をさらなる精製なしで次のステップにおいて使用した。
【０２１３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．６（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５−１．３（ｍ，７Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
（合成Ｃ）
（４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
【化１７】
0006650942.tif 000019
ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍＬ、１１６．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、この反応混合物を０℃へ冷却した。塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼン−１−スルホニル（６．９８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を固体として添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、この化合物をジクロロメタン中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残基をｎ−ペンタンで洗浄し、濾過し、乾燥させ、表題化合物（７ｇ、８２％）を与えた。
【０２１５】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１６】
（合成Ｄ）
（３−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【化１８】
0006650942.tif 000020
トルエン（５０ｍＬ）、４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクダメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．３３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．２３ｇ、７３．７ｍｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で４時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷却し、セライトで濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１０ｇ、９８％）を与えた。大規模バッチについては、当該化合物は、さらなる精製なしで用いた。この分離をより小規模で実施する場合、残渣はエーテルにとり、濾過し、濾液を濃縮して、所望の生成物を与えた。
【０２１７】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２［Ｍ−Ｈ］。
【０２１８】
（合成Ｅ）
（４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
【化１９】
0006650942.tif 000021
ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、１３７．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（３．６ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、この反応混合物を０℃へ冷却した。塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（７．８３ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を固体として添加し、この反応混合物を室温で４時間撹拌しておいた。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、この化合物をジクロロメタン中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペタンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（７ｇ、７２％）を与えた。
【０２１９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｄ），４．７７−４．６１（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．２３（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．４９−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｓ）。
【０２２０】
ＬＣＭＳ：（実行時間：３．５分）： 保持時間：１．３３分（９７％，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６［Ｍ−Ｈ］。
【０２２１】
（合成Ｆ）
（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２０】
0006650942.tif 000022
トルエン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド（９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクダメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９．８７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７．６ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（９ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で４時間撹拌した。この溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチルへと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（８ｇ、７８％）を与えた。大規模バッチについては、この化合物はさらなる精製なしで使用した。子の生成をより小規模で実施する場合、残渣はエーテル中にとり、濾過し、濾液を濃縮して所望の生成物を与えた。
【０２２２】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４［Ｍ−Ｈ］。
【０２２３】
（合成Ｇ）
（４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２１】
0006650942.tif 000023
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（１．２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（２．９９ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃へ冷却した。塩化４−ブロモ−３−クロロベンゼンスルホニル（２．６１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３〜４時間撹拌しておいた。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、この化合物をジクロロメタン中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（２．１ｇ、５９％）を生じた。
【０２２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３８０［Ｍ−Ｈ］。
【０２２５】
（合成Ｈ）
（３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２２】
0006650942.tif 000024
トルエン（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクダメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．７２９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７６７ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、１００％）を生じた。この化合物は、精製なしで、次のステップにおいて使用した。
【０２２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２８［Ｍ−Ｈ］。
【０２２７】
（合成Ｉ）
（４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２３】
0006650942.tif 000025
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（２ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（５ｇ、３８．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃へ冷却した。塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（４．３５ｇ、１７．０２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３〜４時間攪拌しておいた。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、この化合物をジクロロメタン中で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタンで洗浄し、濾過し、乾燥させて表題化合物（３．６ｇ、６７％）を生じた。
【０２２８】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４６［Ｍ−Ｈ］。
【０２２９】
（合成Ｊ）
（Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２４】
0006650942.tif 000026
トルエン（４５ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド（３．５ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．８ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．７３７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１００℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３．６ｇ、９１％）を生じた。この化合物は、精製なしで次のステップにおいて使用した。
【０２３０】
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９４［Ｍ−Ｈ］。
【０２３１】
（合成Ｋ）
（４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２５】
0006650942.tif 000027
ジクロロメタン（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）中の（１ｓ，４ｓ）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサン−１−オール（１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃へ冷却した。塩化４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニル（２．３３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で３〜４時間撹拌しておいた。この反応混合物を１Ｍ塩酸で中和し、この化合物をジクロロメタン中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣をペンタンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、表題化合物（１．６ｇ、５６％）を生じた。
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０３−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．１４（ｍ，４Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）。
【０２３３】
（合成Ｌ）
（３−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【化２６】
0006650942.tif 000028
トルエン（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド（１．６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキソボロラン）（１．２２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．２８ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈した。溶解していない固体から有機層を濾過によって分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（収量１．５ｇ粗生成物）を生じた。この化合物は、精製なしで次のステップにおいて使用した。
【０２３４】
（合成Ｍ）
（４’−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂ）
【化２７】
0006650942.tif 000029
１，４−ジオキサン：水（３０：３ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１．６３ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９６１ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２６４９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに１０分間脱気して、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルを溶離剤として用いる、２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる残渣をヘキサンに次いでｎ−ペンタンを用いて洗浄して、表題化合物をオフホワイト色の固体（０．２３ｇ、１６％）として生じた。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．０５−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０２３６】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分．実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．３９分 ｍ／ｚ ３８７［Ｍ−Ｈ］。
【０２３７】
（合成Ｎ）
（４’−クロロ−２’−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−０８−Ａ）
【化２８】
0006650942.tif 000030
ジオキサン：水（２０：２ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１．７ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．８３４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２３０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルを溶離剤として用いる１００〜２００メッシュのシリカゲルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる材料をヘキサンに次いでｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物（０．１６ｇ、１２％）を生じた。
【０２３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．８５−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．３５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０２３９】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．３５分 ｍ／ｚ ４２１［Ｍ−Ｈ］。
【０２４０】
（合成Ｏ）
（２’−クロロ−４’−シアノ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−０９−Ａ）
【化２９】
0006650942.tif 000031
ジオキサン：水（２５：３ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾニトリル（１．８５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルを溶離剤として用いる２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる材料をヘキサンに次いでｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物（０．５８ｇ、３３％）を生じた。
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．２６分 ｍ／ｚ ４０３［Ｍ−Ｈ］。
【０２４３】
（合成Ｐ）
（２’，４’，５’−トリフルオロ−Ｎ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−１０−Ｂ）
【化３０】
0006650942.tif 000032
ジオキサン：水（３０：３ｍＬ）中のＮ−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．８ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４，５−トリフルオロベンゼン（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３３３ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％酢酸エチルを溶離剤として用いる２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる材料をヘキサンに次いでｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物（０．６０ｇ、３３％）を生じた。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．００−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．１１（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４５（ｍ，７Ｈ），１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２４５】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．５３分 ｍ／ｚ ３９８［Ｍ−Ｈ］。
【０２４６】
（合成Ｑ）
（２，４’−ジクロロ−２’−シアノ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−１１−Ａ）
【化３１】
0006650942.tif 000033
ジオキサン：水（３０：３ｍＬ）中の３−クロロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．１２２ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（１．４１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．６９１ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１９０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、シリカ−２−エチルピリジンカラム及び液状二酸化炭素：メタノール（メタノールは、１９分の実行時間にわたって、１０％で出発し、４０％まで増加して、１０％へ戻る）の混合物を用いる超臨界液体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製して、表題化合物（０．２８５ｇ、２５％）を生じた。
【０２４７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．６４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２４８】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．４８分 ｍ／ｚ ４３７［Ｍ−Ｈ］。
【０２４９】
（合成Ｒ）
（４’−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−［１，１’−ビフェニル］−４−スルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ａ）
【化３２】
0006650942.tif 000034
ジオキサン：水（２０：２ｍＬ）中の３−フルオロ−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（１．４３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８３４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２３０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％の酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる材料をヘキサンに次いでｎ−ヘプタンで洗浄して、表題化合物（０．２８ｇ、２３％）を生じた。
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６−７．８０（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．７２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．２２分 ｍ／ｚ ３８７［Ｍ−Ｈ］。
【０２５２】
（合成Ｓ）
（４−（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）ベンゼンスルホンアミド）
（ＨＭＣ−Ｎ−０５−Ａ）
【化３３】
0006650942.tif 000035
ジオキサン：水（２５：３ｍＬ）中のＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロへキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、２，５−ジクロロニコチノニトリル（１．８６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液を、アルゴンを用いて１０分間脱気した。［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をさらに１０分間脱気し、１１０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、この化合物を酢酸エチル中へと抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の１０〜６０％の酢酸エチルを用いる２３０〜４００メッシュシリカゲルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。結果として生じる材料をヘキサンに次いでｎ−ヘプタンで洗浄して、表題化合物（０．６３ｇ、３６％）を生じた。
【０２５３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−７．９９（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２５４】
ＬＣＭＳ：移動相Ａ：５ｍＭギ酸アンモニウム水溶液＋０．１％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋５％移動相Ａ＋０．１％アンモニア；カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ，Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ）３ｕｍ；流量：１．４ｍＬ／分。実行時間：４．５分−出発溶媒１０：９０のＢ：Ａは、９５：５のＢ：Ａまで最初の２．５分間にわたって直線的に上昇し、９５：５のＢ：Ａで０．５分間保持し、１０：９０のＢ：Ａへと１分間にわたって直線的に低下し、１０：９０のＢ：Ａで最後の０．５分間保持する。保持時間２．２０分 ｍ／ｚ ４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５５】
（追加の化合物）
以下の化合物も、本明細書に説明する生物学的試験における参照化合物として使用するために調製した。
【化３４】
0006650942.tif 000036
【０２５６】
（生物学的試験）
Ｊ７７４マクロファージ細胞株の生存を基にした生存率アッセイを用いて、効力を評価した。マクロファージは、破骨細胞と密接に関連しており、破骨細胞の生存についてのモデルシステムとして既に使用されている（例えば、Ｌｕｃｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｃａｕｓｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｊ７７４  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ，”Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，第１３巻，１６６８〜１６７８をページを参照されたい）。当該モデルは、骨粗鬆症、骨関節炎及び関節リウマチのような疾患における骨の保護に及ぼす効果、ならびに炎症に及ぼす効果の両方を示しており、その理由は、破骨細胞のように、Ｊ７７４マクロファージは、持続的なＮＦκＢ活性化に関する生存に依存的であるからである。
【０２５７】
抗炎症性効果はさらに、炎症促進性刺激である細菌性のリポ多糖（ＬＰＳ）を用いて刺激したヒトＴｈｐ−１由来マクロファージによるインターロイキン６（ＩＬ−６）の産生を評価することを特徴とした。ＬＰＳは、細胞表面受容体であるＴｏｌｌ様受容体４と作用して、ＮＦκＢ及びＩＲＦのシグナルデンタル経路を活性化して、ＩＬ−６を産生する。この刺激されたアッセイにおけるＩＬ−６の減少は、ＩＬ−６産生が異常である容態の治療における有用性による抗炎症性効果を示す。
【０２５８】
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）として公知の薬剤代謝酵素ファミリーを阻害する化合物の能力は、治療用化合物としての能力の鍵となる決定因子である。化合物は、鍵となるＣＹＰ４５０酵素が過剰発現する組換えバクトソーム系における対照プローブ基質に対して検査した。このアッセイにおけるＣＹＰ４５０活性の低下は、ヒトにおける化合物自体など、ヒトにおける血漿薬剤レベルに影響する当該化合物の能力を示し、毒性の有害な薬剤反応を潜在的にもたらした。
【０２５９】
加えて、潜在的な毒性は、ヒトエーテルアゴーゴー（ｈＥＲＧ）イオンチャネルアッセイにおいて評価した。ｈＥＲＧは、心臓の拍動を協調する電気的活動に寄与し、その阻害は結果的に、ＱＴ延長症候群と呼ばれる潜在的に致命的な障害を生じることができる。このようなものとして、ｈＥＲＧの阻害は、薬剤の開発において回避されることになっている。
【０２６０】
インビボでの試験も実施して、これらの化合物の薬剤としての能力を評価した。
【０２６１】
薬物動態は、ラットにおいて評価した。
【０２６２】
疾患に及ぼす効果は、コラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおいて評価した。
【０２６３】
（生物学的試験その１）
（レサズリンマクロファージＪ７７４生存率アッセイ）
検査化合物のインビトロでの効力は、Ｊ７７４マクロファージとのインキュベーション及びレサズリンを用いたその後の細胞生存率の測定によって判定した。
【０２６４】
レサズリンは、培養細胞における生存率の指標として通常使用される酸化還元色素である（例えば、Ａｎｏｏｐｋｕｍａｒ−Ｄｕｋｉｅ，２００５，“Ｒｅｓａｚｕｒｉｎ  ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｃｅｌｌｓ”，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，第７８巻，９４５〜９４７ページを参照されたい）。レサズリンは、細胞に対して非毒性であり、培地中で安定であり、動的アッセイまたはエンドポイントアッセイのいずれかとしてのインビトロでの細胞増殖の連続的な測定を可能にする。当該アッセイは、生存可能な、代謝活性のある細胞が、レサズリン（青色で非蛍光性である）からレゾルフィン及びジヒドロレゾルフィン（赤色で蛍光性である）へと、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）及びフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤＨ）のような還元種からの電子を用いて還元する能力を基にしている。この酸化型から還元型への変換は、比色でまたは蛍光でのいずれかで測定することができる。細胞の生存率及び増殖を損なう損傷も、レサズリンを還元する細胞の能力に影響し、色素還元率は、存在する生細胞数に正比例している。
【０２６５】
蛍光測定については、５３０〜５６０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長を典型的に使用する。比色測定については、５７０ｎｍ（還元型）及び６００ｎｍ（酸化型）での吸光度を典型的に測定する。単純な計算を実行して、この２つの種の相対量を決定する。高いレゾルフィン（還元型）対レサズリン（酸化型）比は、細胞が増殖中でありかつ生存可能であるという指標である。低い比は、静止状態のまたは生育不能な細胞を示す。
【０２６６】
Ｊ７７４細胞を９６穴プレート中の１００μＬのαＭＥＭ（α変法イーグル培地）中に、１ウェルあたり１０４個で播種し、一晩接着させておいた。翌日、検査化合物をＤＭＳＯ中の１００ｍＭ溶液として調製した。これらのストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈した後、培地（αＭＥＭ）中で１０００倍希釈した後、所望の化合物終濃度を与えるよう、当該穴へ直接添加した。３７℃／５％ＣＯ２での７２時間のインキュベーション後、レサズリン（アラマーブルー，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を各ウェルへ添加した（１：１０（ｖ／ｖ），１０μＬ）。このプレートを次に、３７℃で３時間インキュベートし、蛍光を２５ｎｍの帯域幅を用いて５９０ｎｍで測定した。
【０２６７】
各検査化合物についての平均の結果は、細胞の生存率を反映する平均対照値の百分率（％）として表した。次に、検査した濃度にわたる平均値をプロットし、当該データを４パラメータＩＣ５０等式へ、Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，米国カリフォルニア州サンディエゴ市）またはＧｒａｆｉｔ第５版（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）のいずれかを用いて適合させることによって算出した。各実験は２回反復したので、データは両実験からの平均ＩＣ５０として表す。
【０２６８】
この結果を以下の表に要約する。
【表１】
0006650942.tif 000037
（ａ）実験的複製物の数を丸括弧の中に示しており、例えば、ｎ＝２は、各実験を２回実施したことを示し、示されているＩＣ５０は、両方の結果の平均である。実験的複製物の数が、第一の列に対して第二の列において増加した場合、実験に関する追加の複製物を実施したので、示される新たな結果は、元の実験及び新たな実験の平均値である。
（１）レサズリンマクロファージ生存率アッセイからの結果は、濃度あたりｎ＝３の複製物を用いて３０μＭから１．５ｎＭまでの１０点濃度範囲において実施した。ＩＣ５０は、Ｇｒａｆｉｔ第５版（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて算出した。
（２）レサズリンマクロファージ生存率アッセイからの結果は、濃度あたりｎ＝４の複製物を用いて１０μＭから０．５ｎＭまでの１２点濃度範囲において実施した。ＩＣ５０は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア第５版（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて算出した。
【０２６９】
これらのデータは、本明細書に説明するＨＭＣ化合物が、レサズリンマクロファージＪ７７４生存率アッセイにおける優れた効力、及び参照化合物と比較した効力の非喪失を示すことを実証する。ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂは特に、優れた活性を示す。
【０２７０】
（生物学的試験その２）
（Ｔｈｐ１マクロファージＩＬ−６放出アッセイ）
ヒト細胞における検査化合物のインビトロでの効力を、Ｔｈｐ１マクロファージとのインキュベーション及びその後の炎症性刺激（細菌性リポ多糖（ＬＰＳ））を用いた刺激、それに続く細胞インターロイキン６（ＩＬ−６）放出の測定によって判定した。
【０２７１】
当該アッセイは、炎症に及ぼす効果を強く示す。ＬＰＳは、細胞表面受容体のＴｏｌｌ様受容体ファミリーのメンバーであるＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）に対するリガンドである。この受容体は、自然免疫系の活性化において重要であり、その主要機能とは、
（ａ）ＩＬ−６のようなサイトカインの産生を通じて、免疫細胞を感染部位へ動員すること、
（ｂ）補体カスケードを活性化して、細菌を識別し、細胞を活性化させ、死細胞及び抗体複合体の両方を取り除くこと、
（ｃ）マクロファージ及び樹状細胞のような細胞によって外来物質の除去を活性化すること、ならびに
（ｄ）適応免疫系の一部である抗原提示を活性化すること
である。
【０２７２】
ＴＬＲ４は、ＮＦκＢならびにインターフェロン調節性転写因子（ＩＲＦ）ファミリーのメンバー３、５、及び７（ＩＲＦ−３、ＩＲＦ−５、及びＩＲＦ−７）を含むいくつかの転写因子の活性化を結果的に生じるシグナル伝達カスケードを活性化することによってその効果を発揮する。これらの転写因子、特にＮＦκＢ及びＩＲＦ−５の活性化は、インターロイキン６（ＩＬ−６）のようなサイトカインの合成及び分泌を駆動する。
【０２７３】
ＩＬ−６の過剰産生／過剰発現は、自己免疫、炎症及び癌を含む、ある範囲の障害と関係している。ＩＬ−６は主として、マクロファージ及びＴ細胞によって合成され、球性炎症から慢性炎症への移行を支配することに著しく関与している。ＩＬ−６は、このことを、炎症空間における白血球浸潤の組成を好中球から単球／マクロファージへと移動させて変更することによって行う（例えば、Ｇａｂａｙ，２００６を参照されたい）。加えて、ＩＬ−６は、Ｔ細胞及びＢ細胞に及ぼす（したがって、慢性炎症応答を好む）ならびに破骨細胞に及ぼす（したがって、骨の代謝回転を促進する）刺激効果を発揮する。これらの効果は、骨粗鬆症、関節リウマチ、糖尿病、粥状硬化、うつ、アルツハイマー病、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、多発性骨髄腫、及び前立腺癌を含むいくつかの疾患の病因に関与する。さらに、進行性または転移性の癌に罹患している患者は、正常よりも高い循環レベルのＩＬ−６を有している。マクロファージにおけるＩＬ−６レベルを低下させることはそれゆえ、治療上有益である。
【０２７４】
２４穴プレート中に１％ペニシリン−ストレプトマイシン及び１０％熱失活ウシ胎仔血清を含有する１５０μＬのＲＰＭＩ完全培地中に、１．７×１０５個／ウェルの濃度でＴｈｐ１細胞を播種し、一晩付着させておいた。翌日、細胞を２００ｎＭの終濃度のフォルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）で刺激して、分化誘導し、３日間維持した。検査化合物をＤＭＳＯ中の１００ｎＭ溶液として調製し、次にＤＭＳＯ中で連続希釈した後、培地中に希釈した。希釈した化合物を培養物へ添加した１時間後に１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳで刺激した。化合物は、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１及び０．００１μＭの濃度で９点濃度応答曲線において三つ組で検査した。３７℃／５％ＣＯ２で１８時間インキュベーション後、細胞培地を回収し、ヒトＩＬ−６デュオセットＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ヒトＩＬ−６レベルをアッセイした。各検査化合物についての平均の結果（ｎ＝３）は、平均の対照値の百分率（％）として表した。検査濃度にわたる平均値を次にプロットし、ＩＬ−６の阻害についてのＩＣ５０を、Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，米国カリフォルニア州サンディエゴ市）またはＧｒａｆｉｔ第５版（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて４パラメータＩＣ５０等式へデータを適合させることによって算出した。各実験を２回反復したので、データは両実験からの平均のＩＣ５０として表す。
【０２７５】
本結果は、以下の表に要約する。
【表２】
0006650942.tif 000038
（１）Ｔｈｐ１細胞を３×１０５個／ウェルの濃度で播種した。ＩＣ５０は、Ｇｒａｆｉｔ第５版（Ｅｒｉｈｔａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて算出した。
（２）Ｔｈｐ１細胞を１．７×１０５個／ウェルの濃度で播種した。ＩＣ５０は、Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア第５版（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて算出した。
【０２７６】
これらのデータは、本明細書に説明するＨＭＣ化合物が、ヒトマクロファージからのＩＬ−６放出を阻害する上での優れた効力を示すことを実証し、ＩＬ−６が上方調節される障害の治療における当該ＨＭＣ化合物の有用性を示す。ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂは特に、優れた活性を示す。
【０２７７】
（生物学的試験その３）
（ヒトチトクロムＰ４５０阻害アッセイ）
チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の阻害は、臨床上の使用における薬剤間相互作用についての主要な理由の１つであり、新たな薬剤の開発を複雑にしまたは中止する可能性がある。
【０２７８】
最も関連するチトクロムＰ４５０酵素のうちの５つを阻害する検査化合物の能力を、特異的プローブ基質の存在下で、バクトソーム（Ｃｙｐｅｘ  Ｌｔｄ，ＤＤ２  １ＮＨ  英国スコットランド地方ダンディー市）と呼ばれる組換えチトクロム調製物中のチトクロムＰ４５０酵素の活性の決定によって測定した。バクトソームは、肝ミクロソームのような他の源と比較して、酵素のより高い比活性を有する組換えＣＹＰ４５０の非常に効率的かつ費用効果の高い源である。化合物が酵素活性を阻害する場合、プローブ基質の消失速度は低下する。次のＣＹＰ４５０アイソフォーム、すなわちＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４をアッセイした。バクトソームにおけるＣＹＰ４５０の阻害能力に関する試験は、インビボでの潜在的な薬剤間相互作用の迅速な予測を可能にする価値のあるモデルとして受け入れられている（例えば、Ｗｅａｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照されたい）。
【０２７９】
バクトソームは、市販の源（Ｃｙｐｅｘ，英国スコットランド地方）から得た。検査化合物は、６つの濃度のバクトソームとともにインキュベートした。試料は１０分間インキュベートし、その後、反応を停止させ、基質プローブの存在／量についてのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ多反応モニタリング（ＭＲＭ）によって試料を分析した。
【０２８０】
ＣＹＰ４５０酵素（最終タンパク質  ＣＹＰ１Ａ２についての７５ｐｍｏｌ／ｍＬ、ＣＹＰ２Ｃ１９についての１２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、ならびにＣＹＰ２Ｃ９、２Ｄ６及び３Ａ４についての２５ｐｍｏｌ／ｍＬ）、０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）、プローブ及び検査化合物（終濃度５０、１５．８、５、１．５８、０．５及び０．１５８μＭ；１％のＤＭＳＯ終濃度を与えるために１０ｍＭストック溶液から希釈）を３７℃で５分間プレインキュベートした。この反応は、リン酸緩衝液中の２０μＬの１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨの添加によって開始した。最終インキュベーション容積は２００μＬとした。次の対照阻害薬、すなわちＣＹＰ１Ａ２：α−ナフトフラボン、ＣＹＰ２Ｃ９：スルファフェナゾール、ＣＹＰ２Ｃ１９：トラニルシプロミン、ＣＹＰ２Ｄ６：キニジン、ＣＹＰ３Ａ４：ケトコナゾールを各ＣＹＰ４５０阻害アッセイに使用した。
【０２８１】
各化合物を３７℃で１０分間インキュベートした。反応は、メタノールの添加によって停止した（最終組成１：１の水：メタノール）。インキュベーションプレートを振盪し、２０℃で２時間冷却し、４℃、３５００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。次に、上清をＭＳ／ＭＲＭを使用する分析のためのバイアルへ移し、以下の表に条件を示した。
【表３】
0006650942.tif 000039
【０２８２】
ＩＣ５０値は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ内の線形変換によって決定した。
【０２８３】
本データは、以下の表に要約する。
【表４】
0006650942.tif 000040
【０２８４】
本データは、本明細書に説明するＨＭＣ化合物が参照化合物と比較して低い薬剤間相互作用の傾向を示すことを実証する。ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ａは特に良好な特性を示した。
【０２８５】
（生物学的試験その４）
（ｈＥＲＧイオンチャネルアッセイ）
ヒトエーテルアゴーゴー関連遺伝子（ｈＥＲＧ）イオンチャネルの阻害は、心臓の活動電位における再分極するＩＫｒ電流を仲介し、それによりｈＥＲＧイオンチャネルが心臓の拍動を協調する電気的活動に寄与することを示す。ｈＥＲＧが細胞膜にわたって電流を伝導する能力が阻害または損なわれると、ＱＴ延長症候群と呼ばれる潜在的に致命的な障害を結果的に生じる可能性がある。このｈＥＲＧとＱＴ延長症候群との関係は、ｈＥＲＧ阻害を薬剤開発中に回避されなければならない重要な抗標的としてきた。
【０２８６】
ｈＥＲＧイオンチャネルに対する化合物の活性を検査した。当該アッセイは、自動経路クランプを用いて実施した。使用するＱパッチ法は、チャイニーズハムスター卵巣細胞を安定してトランスフェクトした（ｈＥＲＧ−ＣＨＯ）。ｈＥＲＧ−ＣＨＯ細胞をＦ−１２カイン（Ｋａｉｇｈｎ）栄養混合培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋１０％ＦＢＳ中で３７℃で１〜３日間培養した。細胞を３０℃で２４〜４８時間維持した後、ｈＥＲＧ電流振幅を増大させるためにパッチクランプを行った。その後、細胞は、トリプシン処理によって収集し、Ｑパッチ細胞調製状態における無血清培地（ＳＦＭ）注に室温で最長６時間維持した後、細胞外溶液中で洗浄して再懸濁し、データ記録のためにパッチクランプ部位へ適用した。
【０２８７】
パッチクランプ電圧プロトコル：全細胞遠心分離を達成した後、細胞を−８０ｍＶで保持した。−４０ｍＶまでの５０ミリ秒パルスを送達して、漏れ電流を測定し、これをテール電流からオンラインで減算した。次に、細胞を＋２０ｍＶまで２秒間の後、１秒間−４０ｍＶまで脱分極して、ｈＥＲＧテール電流を明らかにした。このパラダイムは、５秒間に１回送達して、電流振幅をモニターした。
【０２８８】
細胞外溶液：１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、１．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  Ｄ（＋）−グルコース、１０ｍＭ  ＨｅＰＥＳ緩衝液（ｐＨはＮａＯＨで７．４へ調整）。
【０２８９】
全細胞遠心分離を達成した後、細胞外溶液（対照）をまず適用して、細胞を２分間細胞外溶液中で安定化させた。検査化合物を次に低濃度から高濃度へと累積的に適用した。細胞を各検査濃度とともに５分間インキュベートした。各インキュベーションの間、先に説明した電圧プロトコルを用いて細胞を反復して刺激し、テール電流振幅を連続してモニターした。
【０２９０】
許容基準：
（１）ピークテール電流＞対照における１００ｐＡ超
（２）開始ランダウン＜３０％超及び検査化合物の初回適用前のランダウン停止
（３）漏れ電流＜対照ピークテール電流の５０％未満
（４）ｒｓ＜実験中の２０ＭΩ未満
【０２９１】
阻害の程度（％）は、検査化合物とのインキュベーションの前後での、＋２０ｍＶまでの２秒パルス後の−４０ｍＶまでの１秒検査パルスによって誘導された、テール電流振幅を測定することによって得た。電流差は、対照に対して標準化し、１００を乗じて百分率阻害を得た。
【０２９２】
濃度（対数）応答曲線をロジスティック方程式（非常に高い検査化合物濃度で電流の完全な遮断を仮定する３つのパラメータ）へ適合し、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の概算値を生じた。各化合物の濃度−応答関係は、連続的な濃度によって電流振幅の百分率低下から構築した。
【０２９３】
本結果は、以下の表に要約する。
【表５】
0006650942.tif 000041
【０２９４】
本データは、本明細書に説明するＨＭＣ化合物が、蛍光活性のある薬剤に必要とされる心臓の安全性の特性を有することを実証する。
【０２９５】
（生物学的試験その５）
（ヒト初代破骨細胞形成試験）
検査化合物のインビトロでの効力を、当該検査化合物をヒト初代単球とともにインキュベートして、成熟な破骨細胞の形成に及ぼす効果を評価することによって判定した。
【０２９６】
骨のリモデリングは、生涯を通じて生じ、骨格の統合性を維持する。この過程は、それぞれ骨の合成及び吸収の原因となる、骨髄中の細胞である骨芽細胞及び破骨細胞によって実施される。破骨細胞によって仲介される骨吸収と、骨芽細胞によって仲介される骨形成との平衡は、骨のホメオスタシスを維持するために必要とされ、これら２つの活性間のいかなる不均衡も骨格の異常を結果として生じる可能性がある。特に、骨粗鬆症、炎症性骨溶解、及び骨溶解性転移性骨疾患は、破骨細胞活性化の亢進及びその後の骨吸収速度の上昇に由来する。破骨細胞活性の亢進は、関節リウマチの特徴でもある（Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。破骨細胞による骨吸収を阻害する能力を有する新薬は、これらの病因の治療に対する大いなる関心対象である。
【０２９７】
ヒト初代破骨細胞の形成（破骨細胞形成）を低下させる上での当該化合物の活性を、ヒト全血由来の単球を用いて検査した。細胞表面マーカーＣＤ１４に対して陽性である単球は、循環中に認められる自然免疫系の一部である。末梢血単球は、破骨細胞を含むいくつかの細胞タイプを形成するよう分化する。ヒト初代破骨細胞を、ヒト全血からＣＤ１４＋単球を単離して、およそ６日間のマクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）及びＲＡＮＫＬ＋１０％ウシ胎仔血清を含有するαＭＥＭ培地中で６日間培養し、実際の持続時間は細胞の個々のドナーによる。
【０２９８】
先に記載した条件下で単球を培養すると、単球は、大きな多核細胞（破骨細胞）を形成し、これは、酒石酸耐性酸ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）に対して正に染色する。ＴＲＡＰ染色は、個々のドナーによって培養の５〜６日後の間で実施した。破骨細胞は、ＴＲＡＰに対して正に染色する細胞として識別し、３つを超える核を含有している。ＴＲＡＰ陽性細胞の数を減少させる化合物は、破骨細胞の形成を低下させる。骨粗鬆症の治療において使用するビスホスホン酸塩化合物であるアレンドロナートは、本アッセイにおいて破骨細胞形成を低下させるための陽性対照として使用する。
【０２９９】
破骨形成に及ぼす効果は、ＴＲＡＰに対して染色すること、及び顕微鏡下で各ウェル中に３個を超える核を含有する細胞を計数することによって評価した。このことは、処理した各ウェルにおける細胞数の絶対的な決定を可能にする。
【０３００】
（破骨細胞形成及び化合物の影響の評価）
ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）は、健常なドナーから収集し、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｐａｑｕｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，英国）の層の上での遠心分離によって単離した。次に、単球は、ＰＢＭＣの細胞表面上に存在するマーカーにより単球を選別する自動ＭＡＣＳ  Ｐｒｏ  Ｓｅｐａｒａｔｏｒ（ＭｉｌｔｅｎｙｉＢｉｏｔｅｃ）を用いてＰＢＭＣから選別した。結果として生じるＣＤ１４＋単球は、１０％ＦＣＳ、２５ｎｇ／ｍＬ  Ｍ−ＣＳＦ及び１００ｎｇ／ｍｌ  ＲＡＮＫＬを補充したαＭＥＭ中で再懸濁し、４８穴プレートへ添加し、これを次に３７℃／５％ＣＯ２で最長６日間インキュベートした。細胞には、ウェルへ播種した日からビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または検査化合物を補充した。培地は２日ごとに交換した。
【０３０１】
培養期間の終了時に、培地を細胞から除去し、細胞を室温で固定した後、リン酸緩衝塩類溶液で洗浄した。次に、ＴＲＡＰ染色溶液を添加し、細胞を３７℃で、赤色が発色するまでインキュベートし、その後、反応を水ですすぐことによって停止した。染色した細胞を空気乾燥させた後、従来の顕微鏡を用いて撮影し、ＴＲＡＰ陽性多核化破骨細胞を２名の独立した観察者によって計数した。
【０３０２】
検査化合物の各濃度についての平均の結果（ｎ＝６）は、２名の観察者間で平均化した後、倍数変化対平均対照値として表した。次に、Ｇｒａｆｉｔ（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）からソフトウェアを用いて、データを図としてプロットした。
【０３０３】
本結果は、以下の表に要約する。
【表６】
0006650942.tif 000042
（＊）化合物は、成熟破骨細胞が既に観察された、単球分化の４日後に添加した。
【０３０４】
本データは、ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂが、当該圧政における陽性対照、アレンドロナート、または参照化合物であるＡＢＤ９００のいずれかよりも破骨細胞形成を低下させる上で大きな効力を示すことを示す。
【０３０５】
（生物学的試験その６）
（齧歯類薬物動態試験）
吸収及び代謝の安定性を、インビボでの薬物動態アッセイを用いて試験した。
【０３０６】
８〜１２週齢の３匹の雄ハン・ウィスター系ラットに検査化合物を経口投与または静脈内投与のいずれかで投与した（静脈内では１ｍｇ／体重ｋｇの、または経口では５ｍｇ／体重ｋｇの用量レベル）。検査化合物は、経口経路を介した投与については０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．１％トゥイーン８０において、または静脈内経路を介した投与については５％ＤＭＳＯ／１０％ソルトール塩類溶液において調合した。化合物ＨＭＣ−Ｃ−０１−Ａについては、経口投与は、２％ジメチルアセトアミド／２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン水溶液中で調合した。試験中、食餌に対する自由アクセスを動物に与えたが、例外は、一晩の絶食及び投薬当日の投与２時間後までの絶食であった。
【０３０７】
血液試料は、以下の時点で眼窩後部叢から採取し、２０％Ｋ２ＥＤＴＡ溶液を含有するマイクロチューブ中に入れた。
【０３０８】
経口投与：投与前、投与０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時時間後、６時間後、８時間後、及び２４時間後。
静脈内投与：投与前、投与０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、及び２４時間後。
【０３０９】
血液試料は、遠心分離して血漿から得、これを別個の容器へ移し、−２０℃で凍結した。
【０３１０】
分析用に、試料は室温で解凍し、血漿と１：４の比で内部標準（５００ｎｇ／ｍＬグリピジド）により刺激したアセトニトリルを用いたタンパク質沈降によって調製した。試料を次に５分間ボルテックスし、２０，６００×ｇで４℃で１０分間遠心分離した。１００μＬの上清を分析用に収集した。１０μＬの分析物によるブランクのラット血漿試料を刺激した後、標準物質試料を同様に調製した。
【０３１１】
ラット血漿試料中の検査化合物の濃度は、以下の表に示す条件により、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いて測定した。
【表７】
0006650942.tif 000043
【０３１２】
検査化合物についての薬物動態パラメータは、標準的な非区画法を用いたＰｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ第６．３版（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ，カリフォルニア州）によって算出した。ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びピーク血漿濃度時間（Ｔｍａｘ）は、観察値とした。血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、最後に測定可能な濃度（ＡＵＣ最後）までの線形台形則の使用によって、及びその後、無限（ＡＵＣ無限）までの終末除去相の外挿によって決定した。終末除去速度定数（ｋ除去）は、対数血漿濃度−時間曲線の線形終末部分の回帰分析によって決定した。除去相半減期（ｔ１／２）は０．６９３／ｋ除去として算出した。仮の経口生物学的利用率（Ｆ）は、経口投与後のＡＵＣ（０〜２４時間）を、静脈投与後の調整したＡＵＣ（０〜８時間）によって除することによって算出し（すなわち、Ｆ＝ＡＵＣ（経口）×用量（静脈内）／ＡＵＣ（静脈内）×用量（経口））、百分率（％）として報告した。
【０３１３】
薬物動態データは、以下の表に要約する。
【表８】
0006650942.tif 000044
（１）化合物は、蛍光経路及び静脈経路の両方を介した投与について、５％ＤＭＳＯ／１０％ソルトール塩類溶液中で投薬した。
（２）試料は、静脈内投与前、投与０．０８時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２３時間後、及び２４時間後、ならびに経口投与前、投与０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２３時間後、及び２４時間後に収集した。
（３）試料は、静脈内投与前、投与０．０３時間後、０．１時間後、０．１６７時間後、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、及び２４時間後に収集した。
（４）５ｍｇ／ｋｇで経口投与した。
（５）１０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。
【０３１４】
これらのデータは、本明細書に説明するＨＭＣ化合物が参照化合物の傾向薬物動態特性に匹敵する優れた経口薬物動態特性を有することを実証する。このことは、これらの化合物が、蛍光薬剤としての使用に適しているようであることを示す。
【０３１５】
（生物学的試験その７）
（マウスコラーゲン誘発性関節炎）
７〜８週齢の雄ＤＢＡ／１ｊ系マウスをすべての手順に対して用いた。動物は、１０個体からなる群で飼育し、２１℃±２℃で１２時間の明暗周期で、食餌及び水は自由摂取で維持した。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）は、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）（０．８５ｍＬのパラフィン油及び０．１５ｍＬのマンニドモノオレアート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ））中で１：１の容積比で４ｍｇ／ｍＬのウシＩＩ型コラーゲンを結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｈ３７Ｒａの４ｍｇ／ｍＬの懸濁液を用いて乳化することによって調製した。マウスはすべて、ＣＦＡ中の２００μｇのウシＩＩ型コラーゲンを皮下的に接種した。２１日後、マウスはすべて、ＩＦＡ中の１００μｇのウシＩＩ型コラーゲンを皮下的に接種した。マウスは、「追加」免疫後に関節炎の徴候及び症状を発症し始めた。
【０３１６】
関節炎の肉眼での評価については、次の徴候を各マウスの各足において１週間につき３回モニターし、関節炎指数（ＡＩ）を生じるよう合計した（１個体についての最大ＡＩは、１６とする）。
０＝関節炎に関する可視的な効果なし
１＝１本の指の浮腫及び／または紅斑
２＝２本の指の浮腫及び／または紅斑
３＝２本を超える指の浮腫及び／または紅斑
４＝足全体及び全指に関する重度の関節炎
【０３１７】
動物は、２．５の平均関節炎指数を有する処置群へと選別された後、検査化合物用経口ゾンデによって化合物を、または陽性対照であるエタネルセプトについて１０ｍｇ／ｋｇの用量で皮下注射によって、毎日１回１４日間投与した。本実験完了後、マウスは屠殺した。
【０３１８】
データは、各処置群にわたる関節炎指数の平均を生じることによって分析した。次に、平均関節炎指数を、以下の式を用いて対照（未処置）動物の関節炎指数と比較して、疾患の百分率抑制を生じた。
【数１】
0006650942.tif 000045
【０３１９】
本データは、以下の表に要約する。
【表９】
0006650942.tif 000046
【０３２０】
図１は、対照（黒丸）、参照化合物ＡＢＤ８９９（１０ｍｇ／ｋｇ／日）（白丸）、及び陽性対照エタネルセプト（三角形）についての時間（投薬日数）の関数としての平均関節炎指数のグラフである。
【０３２１】
図２は、対照（黒丸）、参照化合物ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ／日）（白丸）、及び化合物ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂ（３ｍｇ／ｋｇ／日）（四角形）についての時間（投薬日数）の関数としての平均関節炎指数のグラフである。
【０３２２】
本データは、ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂが、臨床上利用される治療であるエタネルセプトと類似の程度まで、コラーゲン誘発性関節炎マウスにおける疾患の徴候及び症状を低下させることができることを示す。しかしながら、重要なことに、ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂは、参照化合物ＡＢＤ８９９に必要とされるよりも低用量でこの効果を達成する。
【０３２３】
（生物学的試験その８）
（ＤｏＨＨ２リンパ腫細胞株の増殖）
検査化合物のインビトロでの効力は、ＤｏＨＨ２  Ｂ細胞リンパ腫細胞とのインキュベーション及びその後のフローサイトメトリーを用いた細胞数の判定によって決定される。
【０３２４】
フローサイトメトリーは、流体流中で細胞を懸濁し、当該細胞を電子検出装置によって通過させることによって、細胞計数、細胞選別、及びバイオマーカー検出において採用するレーザー系生物物理学的技術である。フローサイトメトリーは、１秒間あたり最多数千個の粒子の物理的及び化学的特徴に関する同時多重パラメータ分析を可能にする。細胞数を定量化するために、計数ビーズを内部標準物質として使用する。計数ビーズは、ビーズあたりの試料体積が公知であるので、公知の容積の試料へ添加されるミクロビーズの較正された懸濁液である。このことによって、試料中の細胞数の絶対数測定が可能となる。細胞増殖は、細胞増殖色素（ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）４５０）として公知の色素を用いて測定する。ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）４５０は、細胞特異的マーカーへ共役できる有機色素である。ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）４５０は、当該共役体によって結合した細胞の数に比例する様式でレーザーによって励起した場合に蛍光を発する。それゆえ、そのシグナルは、具体的な細胞タイプの増殖の表示を提供する。
【０３２５】
ＤｏＨＨ２細胞を、９６穴プレートにおける１０％ＦＣＳ、２ｍＭ  ｌ型グルタミン、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充した１００μＬ  ＲＰＭＩ培地中に１０５個で播種し、一晩付着させておいた。翌日、検査化合物をＤＭＳＯ中の１００ｍＭ溶液として調製した。これらのストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈した後、培地中に１０００倍希釈した後、ウェルへ直接添加し、所望の最終化合物濃度を与えた。次に、細胞増殖色素も細胞へ添加した。３７℃／５％ＣＯ２で７２時間のインキュベーション後、細胞を固定し、計数ビーズの実際の体積を用いてフローサイトメトリーで実行した。ｅＦｌｕｏｒ４５０が低い細胞は、増殖していたとみなした。
【０３２６】
各検査化合物についての平均の結果は、細胞の生存率を反映する平均対照値の百分率（％）として表した。次に、検査した濃度にわたる平均値をプロットし、ＩＣ５０を、データを４パラメータＩＣ５０式へ、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウェア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，米国ペンシルバニア州レディング市）を用いて適合させることによって算出した。
【０３２７】
本結果は、以下の表に要約する。
【表１０】
0006650942.tif 000047
【０３２８】
これらのデータは、ＨＭＣ−Ｃ−０７−Ｂが、参照化合物ＡＢＤ８９９に匹敵する、ＤｏＨＨ２  Ｂ細胞リンパ腫増殖アッセイにおいて優れた効力を示すことを実証する。
【０３２９】
上記は、本発明の原理、好ましい実施形態、及び走査モードを説明してきた。しかしながら、本発明は、論議した特定の実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではない。代わりに、上記の実施形態は、制限するものであるよりも説明するものであるとみなすべきである。変更は、本発明の範囲から逸脱することなく、当業者によって当該実施形態においてなされることがあることは認識されるべきである。
本発明は以下の実施形態を含む。
［項１］
以下の式
【化３５】
0006650942.tif 000048
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物から選択される、化合物。
［項２］
以下の式
【化３６】
0006650942.tif 000049
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項３］
以下の式
【化３７】
0006650942.tif 000050
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項４］
以下の式
【化３８】
0006650942.tif 000051
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項５］
以下の式
【化３９】
0006650942.tif 000052
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項６］
以下の式
【化４０】
0006650942.tif 000053
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項７］
以下の式
【化４１】
0006650942.tif 000054
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１に記載の化合物。
［項８］
以下の式
【化４２】
0006650942.tif 000055
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物から選択される化合物である、項１に記載の化合物。
［項９］
以下の式
【化４３】
0006650942.tif 000056
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１０］
以下の式
【化４４】
0006650942.tif 000057
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１１］
以下の式
【化４５】
0006650942.tif 000058
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１２］
以下の式
【化４６】
0006650942.tif 000059
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１３］
以下の式
【化４７】
0006650942.tif 000060
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１４］
以下の式
【化４８】
0006650942.tif 000061
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項８に記載の化合物。
［項１５］
以下の式
【化４９】
0006650942.tif 000062
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物から選択される化合物である、項１に記載の化合物。
［項１６］
以下の式
【化５０】
0006650942.tif 000063
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項１７］
以下の式
【化５１】
0006650942.tif 000064
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項１８］
以下の式
【化５２】
0006650942.tif 000065
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項１９］
以下の式
【化５３】
0006650942.tif 000066
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項２０］
以下の式
【化５４】
0006650942.tif 000067
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項２１］
以下の式
【化５５】
0006650942.tif 000068
の化合物、またはその医薬として許容され得る塩、水和物、若しくは溶媒和物である、項１５に記載の化合物。
［項２２］
項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物及び医薬として許容され得る担体または希釈剤を含む、組成物。
［項２３］
項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物及び医薬として許容され得る担体または希釈を混合するステップを含む、組成物の調製方法。
［項２４］
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法における使用のための、項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
［項２５］
障害の治療方法における使用のための、項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
［項２６］
障害の治療のための薬剤の製造における、項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［項２７］
治療を必要とする患者へ治療有効量の項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、障害の治療方法。
［項２８］
前記治療は、
関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、粥状硬化、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、
多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、
関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、またはパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係する骨量減少のような骨量減少と関係する障害、
多発性骨髄腫、白血病、若しくはリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍、または膀胱癌、乳癌（雌性及び／または雄性）、結腸癌、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、基底細胞エナメル上皮腫、若しくは黒色腫のような固形腫瘍癌のような癌、
全身性強皮症または強皮症のような、線維症と関係する障害、あるいは
ベーチェット病のような稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）
の治療である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、あるいは項２７に記載の方法。
［項２９］
前記治療は、
関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、粥状硬化、炎症性腸疾患、または強直性脊椎炎
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
［項３０］
前記治療は、
多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、またはシェーグレン症候群
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
［項３１］
前記治療は、
関節リウマチ、骨粗鬆症、癌関連骨疾患、またはパジェット病における過剰な破骨細胞活性と関係する骨量減少のような骨量減少と関係する障害
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
［項３２］
前記治療は、
多発性骨髄腫、白血病、若しくはリンパ腫のような血液学的悪性腫瘍、または膀胱癌、乳癌（雌性及び／または雄性）、結腸癌、腎細胞癌、腎癌、肺癌、膵癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、基底細胞エナメル上皮腫、若しくは黒色腫のような固形腫瘍癌のような癌、
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
［項３３］
前記治療は、
全身性強皮症または強皮症のような、線維症と関係する障害
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
［項３４］
前記治療は、
ベーチェット病のような稀少血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｄｅ）
である、項２５に記載の使用のための化合物、項２６に記載の使用、または項２７に記載の方法。
【０３３０】
（参考文献）
本発明及び本発明の属する技術分野の状態をより完全に説明および開示するために、多くの刊行物が本明細書で引用されている。これらの刊行物についての完全な列挙を以下に提供する。これらの刊行物の各々はそれらの内容が全体として、各個々の刊行物が参照により組み込まれるよう具体的かつ個々に記載されたかのような場合と同程度まで、本開示へと参照により本明細書に組み込まれる。
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Ｐａｔｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４，“Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４−ｐｈｅｎｙｌ−ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ａｎｄ  Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｙｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ）−４−（２−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｕｓｅ”，２０１４年１２月３１日公開の国際特許公開第ＷＯ  ２０１４／２０７４４５  Ａ１号。
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Ｒａｌｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，“Ａｒｙｌ  ａｌｋｙｌ  ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  フォｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ”，２００５年１２月１５日公開の国際特許公開第ＷＯ  ２００５／１１８５２８  Ａ２号。
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Ｒｏｏｄｍａｎ，２００６，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，第１０６８巻，１００〜１０９ページ。
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Ｓｕｇｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，“Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ  ｉｎ  ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ  ｌａｖａｇｅ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎ  ｓｕｍｍｅｒ−ｔｙｐｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｐｎｅｕｍｏｎｉｔｉｓ”，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，第８巻，１０８４〜１０９０ページ。
Ｓｕｎ，２０１０，“Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｌｏａｄｉｎｇ，ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ”，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１２１１巻，３７〜５０ページ。
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Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ”，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｍｅｔａｂ．，第２１巻，１２３〜１３３ページ。
Ｔｓｕｔｓｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，“Ｄｉｐｅｐｔｉｄｙｌ  ｐｅｐｔｉｄａｓｅ  ＩＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，２００５年３月２４日公開の国際特許公開第ＷＯ  ２００５／０２５５５４  Ａ２号。
ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｊｏｉｎｔ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ａ  ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−Ｉ”，Ｂａｉｌｌｉｅｒｅｓ  Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔ．Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，第１３巻，５７７〜５９７ページ。
ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｅｒｇ，２００２，“Ｉｓ  ｔｈｅｒｅ  ａ  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ＴＮＦ  ａｎｄ  ＩＬ−１  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｉｎ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ？”，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，第２０巻，Ｓ２１〜Ｓ２５ページ。
Ｖｏｌｅｊｎｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，“Ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ａｒｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｉｎ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｂｏｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ”，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，第１５０巻，第５号，１７１１〜１７２１ページ。
Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ３  （Ｄ３）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｕｓｉｎｇ  ｓａｍｅ”，２０１０年３月４日公開の国際特許公開第ＷＯ  ２０１０／０２５２３５  Ａ１号。
Ｗｅａｖｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，２００３，“Ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ  ｐ４５０  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ／ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ａ  ｃａｓｓｅｔｔｅ  ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ”，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，第３１巻，第７号，９５５〜９６６ページ。
Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２  “Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔ  ｈｅｌｐｅｒ  ｃｅｌｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｆａｃｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ”，Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｒｅｓ．，第５４巻１６９〜１７６ページ。
Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，“Ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  ｉｎ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｏｍａ：  Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ＣＤ６８＋  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｌｉｋｅ  ｃｅｌｌ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第７０巻，第１号，１２１〜１２９ページ。
【図１】
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【図２】
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