(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学療法を受けている患者の脱毛を軽減するための医薬組成物であって、化学療法の経過中に患者の毛包に局所適用され、有効量のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項２】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が酒石酸ブリモニジンである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
フォーム、コンディショナー、ヘアスプレー、シャンプー、ゲル、クリーム、エマルジョンおよび溶液からなる群から選択される医薬用担体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬用担体がフォーム、コンディショナーまたはヘアスプレーである、請求項3に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の約0.05質量％〜約5質量％の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の約0.05質量％〜約2質量％の量で存在する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化学療法を受ける予定の患者の脱毛を減少させるための医薬組成物であって、化学療法を受ける前に患者の毛包に局所適用され、有効量のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が酒石酸ブリモニジンである、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
フォーム、コンディショナー、ヘアスプレー、シャンプー、ゲル、クリーム、エマルジョンおよび溶液からなる群から選択される医薬用担体を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬用担体がフォーム、コンディショナーまたはヘアスプレーである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の約0.05質量％〜約5質量％の量で存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩が、前記組成物の約0.05質量％〜約2質量％の量で存在する、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
患者が化学療法を受けることが予定される3~4時間前に適用される、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ブリモニジンを唯一の有効成分として含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、米国仮出願シリアル番号62/190,342（2015年7月9日出願）に記載されている。
【背景技術】
【０００２】
癌治療は、手術、放射線、ホルモン療法、化学療法、および免疫療法を含む様々な療法の発展とともに、過去1世紀を通して大きく改善されてきた。化学療法は、依然として癌の最も一般的な治療の1つである。効力を増強し、副作用を軽減するために、新しい化学療法薬および併用化学療法薬レジメンが絶えずに開発され、試験されている。しかし、脱毛（alopecia）は、従来の化学療法を受けている人々にとって重要な関心事として残っている。
【０００３】
脱毛症は化学療法を受けている患者に一般的に起こり、その理由は、化学療法薬物が急速に増殖する癌細胞を標的とする同時に、該薬物は毛包の細胞などの他の急速に増殖する細胞にも影響を与えることである。結果として、化学療法は、しばしば、患者の毛髪を個々におよび/または塊状に落下させる。
【０００４】
頭皮の低体温（Scalp hypothermia）または凍結療法は、脱毛を減少させるために様々な程度の成功を収めて使用されてきた。化学療法中、頭皮への血流を遅くするために、氷パックまたは冷却パックが患者の頭に適用される。しかし、アイスパックは不快で、頭痛を引き起こす可能性がある。
【０００５】
従来の化学療法を受けている患者では、氷や冷却パックよりも投与が容易であり、副作用が少なく、より効果的である、脱毛軽減の新しい方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国仮出願シリアル番号62/190,342
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一実施形態において、本発明は、化学療法を受けている患者の脱毛を軽減する方法に関する。 この方法は、化学療法の経過中に、有効量のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者の毛包に局所適用することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
医薬組成物は、フォーム、コンディショナー、ヘアスプレー、シャンプー、ゲル、クリーム、エマルジョン、または溶液から選択される医薬用担体を含む。好ましくは、医薬組成物は、フォーム、コンディショナーまたはヘアスプレーである。
【０００９】
ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩は、好ましくは、組成物の約0.05質量％〜約5質量％の量で存在する。より好ましくは、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩は、組成物の約0.05質量％〜約2質量％の量で存在する。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、化学療法を受ける予定の患者の脱毛を軽減させる方法に関する。この方法は、化学療法を受ける前に、有効量のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、患者の毛包に局所適用することに関する。
【００１１】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、患者が化学療法を受けることが予定される3~4時間前に適用される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実験の9日目のエピネフリンおよびシクロホスファミド処置後のマウス体重（body mice weight）の平均±SEM（平均の標準誤差）を示す。エピネフリン1000mMはマウスに毒性であり（マウスを11日目に人道的に安楽死させた）、450mMの用量は一時的にマウスの体重を減少させた。
【図２】実験の9日目のブリモニジンまたはシクロスポリンおよびシクロホスファミド（CYP）処置後のマウス体重の平均±SEMを示す。ブリモニジンについて35mMでの毒性効果は観察されなかった。
【図３】成長誘導（anagen induction）後15日目およびCYP注射後6日目における、脱毛症±SEM％対対照（対照=ビヒクルによる局所的処置および9日目の滅菌水のi.p.（腹腔内）注射）を示す。15日目は、化学的損傷に対する最初の毛包反応段階（initial follicle response phase）に対応する。35mM（1％）のブリモニジン処理は、それを悪化させるエピネフリン450mM（N = 9）とは対照的に、マウス（N = 8）の脱毛症を予防する。この実験では、シクロスポリンを対照として用いた。有意性のレベルは、不対サンプル（unpaired samples）のノンパラメトリックMann- Whitney testによって計算した。
【図４】滅菌水（対照）のi.p.注射またはシクロホスファミド（CYP）注射したマウス、および局所的にブリモニジンまたはビヒクル処理したマウスの背側脱毛領域の代表的な写真である。脱毛後15日目に、ブリモニジン処理したマウスにはより多くの毛髪が脱落しなかった。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、化学療法を受ける予定の患者、または化学療法を受けている患者において、化学療法の経過の前、最中および/または後に、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を患者の毛包へ局所的投与することに関与する、毛髪損失を減少させる方法に関する。
【化１】
0006659819.tif 000002
【００１４】
薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。薬学的に許容される塩は、哺乳動物における局所使用に安全かつ有効であり、かつ所望の生物学的活性を有するブリモニジンの塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する酸性または塩基性基の塩が含まれる。
【００１５】
薬学的に許容される酸付加塩は、以下のものに限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、1,1'-メチレン-ビス-（2-ヒドロキシ-3-ナフトエート）塩）を含む。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸と、薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩は、以下のものに限定されないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩およびジエタノールアミン塩を含む。薬学的に許容される塩は、参照により本明細書に組み込まれるBERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1- 19 (1977)において議論されている。
【００１６】
ブリモニジンの最も好ましい薬学的に許容される塩は、酒石酸ブリモニジンである。
【００１７】
医薬組成物は、本発明の化合物の局所送達のために薬学的に許容される任意の製剤を含む。局所製剤の選択は、本発明の特定の化合物および存在する他の賦形剤（excipients）の生理化学的特性、製剤中のそれらの安定性、利用可能な製造装置、およびコストの制約を含むいくつかの要因に依存する。
【００１８】
薬学的に許容される組成物は、当該技術分野において周知の任意の慣用方法で、患者の毛包の部位に局所的に適用される。例えば、組成物は、泡（ムース）組成物中において頭皮に適用されてもよい。
【００１９】
皮膚に適用されるブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩の量は、化学療法による脱毛の低減に有効な任意の量である。一般に、患部の皮膚領域に適用される本発明の局所製剤中のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩の最小量は、皮膚表面積において約0.0001g/cm2、好ましくは約0.001g/cm2である。患部の皮膚領域に適用される本発明の局所製剤中のブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩の最大量は、皮膚表面積において約0.05〜0.008g/cm2である。典型的には、治療期間中、1日あたり1〜4回の投与が推奨される。
【００２０】
投薬量および投薬頻度は、本発明の化合物の活性、特定の局所製剤の特徴、および処置される人の一般的な身体状態に依存して、訓練された医療専門家によって決定される。
【００２１】
例えば、医薬組成物は、化学療法の経過の前、最中および/または後に適用され得る。化学療法の経過の前後の適切な時間は、訓練された医療専門家によって決定され得る。例えば、医師は、化学療法の投与の3〜4時間前、化学療法の経過中、および化学療法の投与後5日以内に組成物の適用を処方することができる。別の例では、医師は、化学療法の投与の1日前に組成物の投与を処方することができる。
【００２２】
一般に、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩は、製剤の全質量の約0.05パーセント、約0.1パーセントまたは約0.15パーセントの最小量で本発明の製剤中に存在する。好ましくは、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩は、製剤の総質量の約5パーセント、約2パーセント、約1パーセントまたは約0.5パーセントの最大量で本発明の製剤中に存在する。
【００２３】
本発明は、全ての実現可能な範囲を作り出すために各最小値が各最大値と組み合わされる実施形態を企図することが理解されるべきである。例えば、ブリモニジンまたはその薬学的に許容される塩は、本発明の組成物中に、組成物の総質量に基づいて約0.05％〜約1％、または同様に組成物の総質量に基づいて約0.1％〜約1％の量で存在することができる。 
【００２４】
一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的に許容される局所用担体中の皮膚で患部に送達される。本明細書中で使用される場合、薬学的に許容される局所用担体は、調剤（pharmaceutical）または医薬品の局所または経皮送達のために皮膚表面に適用され得る任意の薬学的に許容される製剤である。薬学的に許容される局所用担体と本発明の化合物との組み合わせは、本発明の医薬組成物と呼ばれる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、当該技術分野における周知の方法、例えば、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K.; et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)のような標準参照文献に記載される方法によって、局所用担体と混合することで調製される。前記２つの文献に記載される方法は参照することで本明細書に組み込まれる。米国特許第7,439,241号に記載される、αアドレナリン作動性受容体アゴニストを含有する医薬組成物の考察は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
本発明の化合物の局所送達に有用な局所用担体は、医薬品を局所投与するための当該分野で公知の任意の担体であることができ、以下のものに限定されないが、例えば、ポリアルコールまたは水などの薬学的に許容される溶媒; クリームまたはローションなどのエマルション（水中油型または油中水型エマルジョンのいずれか）; マイクロエマルジョン; ゲル; 軟膏; リポソーム; 粉剤; および水溶液または懸濁液が、挙げられる。好ましい担体は、フォーム（ムース）、コンディショナー、ヘアスプレー、シャンプー、ゲル、クリーム、エマルジョンおよび溶液である。
【００２６】
実施例
実施例１
フォーム（ムース）組成物
【表１】
0006659819.tif 000003
【００２７】
実施例2  
ヘアスプレー
【表２】
0006659819.tif 000004
【００２８】
実施例3  
ゲル組成
【表３】
0006659819.tif 000005
【００２９】
実施例4
クリーム組成
【表４】
0006659819.tif 000006
【００３０】
実施例5
0.20質量％の酒石酸ブリモニジンを含有するムースを、化学療法を受ける患者の頭皮に投与する。患者は、化学療法を受ける予定の前の夜にシャンプーした後、1つのゴルフボールサイズの用量のムースを彼女の頭皮に塗布する。彼女はまた、化学療法を受けた日に毎日のシャンプーをした後に彼女の頭皮に類似な用量を適用する。彼女は、脱毛を防ぐために、彼女の化学療法の過程を通してこの投与ルーチンを続ける。
【００３１】
実施例6
患者は化学療法を受ける4時間前に0.33質量％の酒石酸ブリモニジンを含むゴルフボールサイズの用量のムースを彼女の頭皮に塗布する。彼女は、化学療法期間中、および化学療法終了後の4日間、1日1回、ムースを彼女の頭皮に塗布し続ける。
【００３２】
実施例7
実験は、背中の一部を剃毛した、すなわち脱毛したマウスで行った。この実験は、CYP（副作用として脱毛症を伴う化学療法薬であるシクロホスファミド）およびブリモニジンのビヒクル対照、CYPおよびブリモニジン、並びに対照を投与したマウスの発毛における効果を比較した。図4を参照されたい。また、処置の毒性の予備的な決定を行うために、マウスの平均体重を、CYPおよびエピネフリンのビヒクル対照、CYPおよびエピネフリンの2回投与、CYPおよびブリモニジンのビヒクル対照、CYPおよびブリモニジン、CYPおよびシクロスポリンのビヒクル対照、CYPおよびシクロスポリンによる処置後に、比較した。図1および2を参照されたい。また、脱毛から15日後の脱毛症のパーセンテージを決定した。図3を参照されたい。
【００３３】
材料と方法
使用した動物は、Janvier labs（L'Arbresle、France）から入手した5週齢の雌のC57BL6マウスであり、12時間の明/暗サイクルで維持し、適宜な水と実験室食を提供した。全ての動物の処置は、フランスの規則およびAAALACの認定に合致したサノフィの倫理委員会（CEPAL）が承認した記載の手順に従って実施した。
【００３４】
100mg//mLの滅菌水、塩酸エピネフリン（LOPAC（登録商標）> 98％純度、E4642）の溶液中のシクロホスファミド（Cytoxan、＃C7397）をSIGMAから入手した。酒石酸ブリモニジンは、Galdermaによって供給された。ブリモニジンおよびエピネフリンのビヒクル対照は、PEG400/EtOH100/NaCl0.9％（30/20/50）であり、シクロスポリンののビヒクル対照はエタノールであった。
【００３５】
1日目に、マウスの体重を測定し、背中の10cm2の皮膚領域を剃毛した。2日目から24日目まで、マウスを毎日観察し、脱毛領域観察に加えて2〜3日ごとにマウス体重をモニターした。 脱毛後9日目に、滅菌水の溶液中のシクロホスファミド（CYP）を対照群マウスを除く全ての動物に対して120mg/kg（10mL/kg）の最終投薬量で腹腔内注射した。
【００３６】
脱毛による成長促進誘発の9日後、ビヒクル（9日目）、ブリモニジン35mM（1％）、エピネフリン450mM（10.5％）もしくは1000mM（21.9％）、またはサイクロスポリン0.5％件、それぞれ100μLをこれらのスケジュール処理後のマウスの背部に投与した：
【００３７】
ブリモニジン処理：マウス皮膚におけるブリモニジン浸透の予備的薬物動態学的データに基づいて、ビヒクルまたはブリモニジンを最初に投与し（t-2時間）、この投与の2時間後に、シクロホスファミド120mg/kgを腹腔内注射した。マウスのシクロホスファミドの血漿半減期をカバーするためである、皮膚の良好な曝露を可能にするために、ブリモニジンまたはビヒクルの局所適用を最初の適用の2時間後に繰り返した(Said et al., "Cyclophosphamine Pharmokinetics in Mice: A Comparison Between Retro Orbital Sampling Versus Serial Tail Vein Bleeding" The Open Pharmacology Journal, Vol. 1, pgs. 30-37, 2007)。
【００３８】
エピネフリン処理：Sorefらの論文（「A new strategy to prevent chemotherapy and radiotherapy-induced alopecia using topically applied vasoconstrictor」 Int. J. Cancer, Vol. 136, pgs. 195-203, 2015）からの局所適用スケジュールに基づき、マウスにおけるシクロホスファミドの血漿半減期をカバーするため、ビヒクルまたはエピネフリン溶液を、シクロホスファミド120mg/kg腹腔内投与の20分前（t-20分）、および次いで10,40および60分後に適用し(Said et al., The Open Pharmacology Journal, Vol. 1, pgs. 30-37, 2007)。
【００３９】
シクロスポリン処理：Maurerらの論文「Hair Growth Modulation by Topical Immunophilin Ligands" American Journal of Pathology, Vo. 150, No. 4, pgs. 1433-1441, 1997」からの局所適用スケジュールに基づき、脱毛による成長促進誘発後の7日目から10日目まで、対照としてのエタノールまたはシクロスポリン溶液の毎日の局所適用で動物を処置した。
【００４０】
9日目の処置後、脱毛、毛の再成長、皮膚色素沈着の徴候および毛幹色素沈着の品質について、12日間においてマウスの背部皮膚を毎日検査した。除毛された背部皮膚領域におけるコート回復のスコアリングを、独立した2人の観察者によって分析し、対照に対する%脱毛を15日目に計算した。第15日は、化学的損傷に対する最初の反応段階（initial response phase）に対応する。有意性のレベルは、不対サンプルのノンパラメトリックMann- Whitney testによって計算した。P値<0.05は有意として受け入れた（*はp <0.05、**はp <0.01、***はp <0.001とされる）。
【００４１】
結論：
局所投与したブリモニジンは、シクロホスファミド投与後にC57BL6マウスにおける脱毛を予防した。
【００４２】
脱毛による同調成長誘発後、C57BL6マウスにおいて、シクロホスファミド誘発性脱毛症のモデルは、文献に広く記載されており、患者で観察された毛包損傷の臨床的に適切な表示であることが示された(Hendrix et al., 2005, Yoon et al., 2015)。同様に、ブリモニジンを用いた本研究も適切である。
【００４３】
15日目のデータ（化学的傷害に対する最初の毛包反応期に対応する）は、35mM（1％）のブリモニジンがマウスの脱毛症を予防することを明らかに示している。対照的に、エピネフリン450mMは脱毛症を悪化させ、シクロスポリン（対照）またはブリモニジンのビヒクル対照のいずれかは、誘発された脱毛症に対する改変を示さなかった。
【図１】
0006659819.tif 000007
【図２】
0006659819.tif 000008
【図３】
0006659819.tif 000009
【図４】
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