(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
0006775516.tif 000208
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ７、またはＣ１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ独立に表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ７、またはアルキルＮＲ７Ｒ８であり、
Ｑは、Ｈ、またはＣＯＲ７、またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＮＨ２、（ｉｉｉ）オキソ、アミノ、ＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルの１つもしくは複数から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロ環、または（ｖ）ヘテロ環であり、（ｉｖ）または（ｖ）のヘテロ環は、置換基がオキソ、ＯＨ、ＮＨ２、またはハロゲン、アルキル、ＯＨ、オキソ、もしくはアミノの１つもしくは複数から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、置換されていてもよい５または６員ヘテロ環であり、
Ｒ５は、（ｉ’）Ｈ、（ｉｉ’）オキソ、（ｉｉｉ’）アミノ、または（ｉｖ’）
（ｖ’）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、アリール、またはＣＯ−アルキルの１つまたは複数から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい）、
（ｖｉ’）ヘテロシクリルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、その主鎖に２個のＮ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、Ｆおよび３つのＯＨで置換されているピペリジン、またはアルキルの１つまたは複数から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、またはＣＯＯＨの１つまたは複数から選択される１〜３つの基によって置換されていてもよい）、
（ｖｉｉ’）シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい）
から選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（置換されているとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１、２、または３つの基を有する）、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはアルキルヘテロアリール（置換されているとき、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＣＯ−アルキル、またはアミノの１つまたは複数である３つまでの置換基を有する）から選択される置換されていてもよい基をそれぞれ独立に表し、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９’Ｒ９を含む５員縮合環構造を形成しており、Ｒ９’は、Ｈであるか、またはＲ９’およびＲ９は、それぞれメチルであり、Ｒ９’がＨであるとき、Ｒ９は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはアルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、置換されていてもよい基は、ハロゲン、ＯＨ、オキソ、またはアミノの１つまたは複数から選択される１、２、または３つの置換基を有していてもよい基である］。
【請求項２】
ＱがＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が、独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘ１がＨであり、Ｘ２がＦである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ５が、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９である３つまでの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ９が、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
塩形態である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
塩形態でない、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド、または
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
メチル  ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］−イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート、
（＋）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート、
（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド、
（−）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｓ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
（−）３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド、
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタン−１−スルホンアミド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン、
（＋）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン、
（−）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン、
（＋）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（−）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン、
（＋）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
（−）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−（５Ｓ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン、
（−）−（５Ｒ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン、
（＋）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン、
（＋）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン、
（−）−２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（＋）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−エチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート、
（＋）−エチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎメチルアセトアミド、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（＋）２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（＋）２−（５−（６−フルオロインドリン−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
（−）−２−（５−（６−フルオロインドリン−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン、
（＋）−４−（（Ｓ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン、
（＋）−４−（（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン、
（−）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン、
（＋）４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン、
（−）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
（＋）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド、
（＋）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（＋）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド、および
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶによる慢性ウイルス感染症、うつ病、ならびに肥満の治療および／または予防において使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記がんが、膀胱癌、肝癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、および膵臓癌からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＴＤＯ２阻害剤として使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を含めた、新奇な３−（インドール−３−イル）−ピリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、ＴＤＯ２（トリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ）の阻害剤であり、特にがんの治療および／または予防において、治療用化合物として有用である。
【背景技術】
【０００２】
胎盤の免疫特権の維持にトリプトファン異化が重要であることが発見（Ｍｕｎｎ，Ｄ．Ｈ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８、２８１、１１９１〜１１９３）されてから２０年が過ぎ、その生物学的関連性は、積み重なる証拠によって、非自己に対する免疫寛容を超えて拡大している。一般に受け入れられている概念によれば、必須アミノ酸であるトリプトファンは、腫瘍の局所微小環境、免疫特権のある部位、または炎症部位において異化される（Ｍｅｌｌｏｒ  ＡＬおよびＭｕｎｎ  ＤＨ．、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００８、８、７４〜８０）。これらの組織では、がん細胞、免疫細胞、または特殊化した上皮細胞（たとえば、胎盤中の合胞体栄養細胞）が、トリプトファンの枯渇および免疫抑制性のトリプトファン異化産物の蓄積を通して、Ｔ細胞アネルギーおよびアポトーシスを誘発することにより、腫瘍における免疫抑制性環境を作り出し、これにより、腫瘍および腫瘍排出リンパ節における抗腫瘍免疫応答は停止する（Ｍｕｎｎ  ＤＨら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、１９９９、１８９、１３６３〜１３７２；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ  Ｆら、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ．、２００２、９、１０６９〜１０７７）。
【０００３】
最近では、肝臓において全身のトリプトファンレベルの調節を担うと考えられる、トリプトファン異化における鍵酵素であるトリプトファン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ２）が、多種多様ながん、たとえば、膀胱癌、肝癌、黒色腫、中皮腫、神経芽細胞腫、肉腫、乳癌、白血病、腎細胞癌、結腸直腸癌、頭頸部癌、肺癌、脳腫瘍、神経膠芽腫、星状細胞腫、骨髄腫、および膵臓癌において恒常的に発現されることが発見されている（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。腫瘍細胞におけるＴＤＯ２発現はトリプトファンを局所的に分解することによって、免疫系による腫瘍監視を妨げ、したがって、腫瘍拒絶を妨げる（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。これについての第１の証拠は、低分子によりＴＤＯ２を阻害することにより得られ、これは、予防的ワクチン接種手法によってＰ８１５肥満細胞腫腫瘍モデルにおいて腫瘍成長を阻害した（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。ＴＤＯ２発現Ｐ８１５ｍ腫瘍は、空のベクターを形質移入したＰ８１５腫瘍に比べて拒絶されず、ＴＤＯ２発現腫瘍の成長が有利になっていることが明確に示された。ＴＤＯ２阻害剤で阻害すると、Ｐ８１５ｍＴＤＯ２移植腫瘍における腫瘍成長は、強力に低下した。ＴＤＯ２阻害剤による抗腫瘍活性は、ＴＤＯ２陰性のＰ８１５対照移植腫瘍でも等しく認められ、したがって、動物の免疫系において発現されたＴＤＯ２の影響についての証拠が得られた。これらの実験によって、初めて、がん細胞ならびに免疫コンパートメントにおける発現を介した、腫瘍成長の調節におけるＴＤＯ２の役割についての明確な証拠が得られた。
【０００４】
ＴＤＯ２は、肝臓におけるその発現プロファイルと一致して、大部分が肝細胞癌（ＨＣＣ）において見出された（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。トリプトファン異化の阻害、したがって、トリプトファン濃度の回復および下流代謝産物の産生の減少は、肝臓癌の段階へと進行する肝臓疾患の状況において有益となりうる。より詳細には、（ｉ）いくつかの報告により、補充によってトリプトファンの利用度を増大させると、タンパク質合成におけるトリプトファンの直接の使用が可能になり、たとえば硬変の肝臓にとって有益であることの証拠が示されており（Ｏｈｔａら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、１９９６、１０（４）、３６９〜７８）、（ｉｉ）キノリン酸などの下流の血清トリプトファン代謝産物の増加と、肝硬変の患者における肝機能障害とには相関があり（Ｌａｈｄｏｕら、Ｈｕｍ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１３、７４（１）、６０〜６）、（ｉｉｉ）別のトリプトファン代謝産物であるインドール−３−乳酸の分泌の増加は、マウスにおけるアルコール誘発性肝臓疾患と関連付けられている（Ｍａｎｎａら、Ｊ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｒｅｓ、２０１１、１０（９）、４１２０〜３３）。肝臓癌それ自体との関連では、ＴＤＯ２阻害剤の治療評価で、非常に高いＲＮＡ発現は良好な徴候である（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。したがって、上記は、肝臓腫瘍発生のコントロールにおいてＴＤＯ２活性を調節することの明確な根拠となる。
【０００５】
肝臓における発現に加えて、ＴＤＯ２は、ニューロン、小膠細胞、および星状細胞において発現され、神経膠腫の状況でのＴＤＯ２阻害の潜在的恩恵が、別の動物モデルにおいて示された。Ｐｌａｔｔｅｎおよび共同研究者らは、腫瘍細胞において発現されたＴＤＯによって産生されたトリプトファン異化産物のキヌレニンが、オートクリン／パラクリン方式で、ＡＨＲを介して、抗腫瘍免疫応答を抑制し、腫瘍細胞の生存および運動性を促進することを証明した（Ｏｐｉｔｚ  ＣＡら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１１、４７８（７３６８）、１９７〜２０３）。ＴＤＯ−ＡＨＲ経路は、ヒト脳腫瘍において活発であり、悪性化および不良な生存と関連付けられている。さらなる証拠が、ヒト神経膠腫に蓄積する、下流代謝産物のキノリン酸の蓄積からもたらされ、悪性表現型と関連付けられた（Ｓａｈｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２０１３、７３（１１）、３２２５〜３４）。そこでは、トリプトファン異化が小膠細胞でも起こることが示された。したがって、上記データは、脳に浸透する低分子を用いた、神経膠腫におけるＴＤＯ２ターゲティングについての証拠となる。
【０００６】
ＴＤＯ２ｍＲＮＡが見出された他の腫瘍タイプは、乳癌、膀胱、腎細胞、膵臓、結腸直腸、頭頸部癌、および肺癌、ならびに黒色腫であり、したがって、ＴＤＯ２ターゲティングの範囲は、ＨＣＣおよび神経膠腫を超えて広がる（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２）。
【０００７】
婦人科のがん（卵巣癌、子宮頸がん、子宮内膜がん）の患者において認められるトリプトファン分解の増強は、これらのがんにおけるＴＤＯ２ターゲティングの追加の根拠となる（Ｓｐｅｒｎｅｒ−Ｕｎｔｅｒｗｅｇｅｒ  Ｂら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１１、２１６（３）、２９６〜３０１）。
【０００８】
一部のがんにおけるトリプトファン異化は、腫瘍細胞によるインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）の発現によっても増加する可能性がある（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ，Ｃ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．、２００３、９、１２６９〜１２７４）。
【０００９】
トリプトファン異化は、炎症メディエーター、特にＩＦＮ−γによって誘発されるため、過剰な免疫応答を制限し、それによって免疫病理を妨げる内因性機序に相当すると考えられる。しかし、がんの状況では、前がん性病変および定着したがんにおけるトリプトファン異化による抗腫瘍免疫応答の抑制が腫瘍成長を促進するという強力な証拠が存在し、このため、このような異化は、治療介入の魅力的なターゲットとなる（Ｄｏｌｕｓｉｃ  ＥおよびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｒ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔ．、２０１３、２３（１０）、１３６７〜８１）。したがって、従来の化学療法、免疫チェックポイント（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ  ＲＢら、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．、２０１３、２１０（７）、１３８９〜４０２）、または治療用ワクチンの有効性を高めるための、トリプトファン異化の選択的で有効な阻害剤を特定する相当な努力がなされている。
【００１０】
神経脳障害との関連では、ＴＤＯ２発現は、ニューロン、脳血管系、さらに、統合失調症の場合では星状膠細胞において立証されている（Ｍｉｌｌｅｒ  Ｃら、２００４、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｄｉｓ、１５（３）：６１８〜２９）。キヌレニン経路は、現在、双極性障害またはトゥーレット症候群のような認知疾患、およびアルツハイマーのような神経変性障害、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、またはパーキンソン病のような運動ニューロン疾患において、治療ターゲットと考えられている（Ｓｔｏｎｅ  ＴＷ、２０１３、Ｂｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１６９（６）：１２１１〜２７；Ｗｕら、２０１３、Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ、８（４）：ｅ５９７４９；Ｆｕｖｅｓｉら、２０１２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１１９（２）：２２５〜３４；Ｗｉｄｎｅｒら、２００２、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ、１０９（２）：１８１〜９；Ｃｏｍｉｎｇｓら、１９９６、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、６（４）：３０７〜１８；Ｆｏｒｒｅｓｔ  ２０１０、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１１２（１）：１１２〜２２）。
【００１１】
トリプトファン異化に関連した認知変化は、ＨＩＶ関連神経認知障害（ＨＡＮＤ）と呼ばれる、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ）に感染した患者においても示されている（Ｄａｖｉｅｓら、２０１０、Ｉｎｔ  Ｊ  ｏｆ  Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  Ｒｅｓ、３：１２１〜４０）。加えて、ＨＩＶ感染患者では、Ｔ細胞反応性低下が、トリプトファン異化経路と最近関連付けられており、ことによると、たとえばＣ型肝炎のような他の慢性感染性疾患に拡大される。
【００１２】
いくつかのＴＤＯ２阻害剤が、ＷＯ２０１０／００８４２７において、およびＤｏｌｕｓｉｃ，Ｅ．ら（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３４）によって提案されたが、ターゲットに対するそれらの親和性が限定されているか、またはそれらの薬物動態学的性質が、ヒトに使用する薬物としての開発に適していない。
【００１３】
したがって、がん治療および／または予防の有効性が改善されている新たなＴＤＯ２阻害剤が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、がんと診断された患者、またはがんになるリスクのあるいずれかの対象を限定はせずに含めて、ＴＤＯ２の活性を調節する、特に低下させることが望ましい状態または疾患を有する哺乳動物対象に投与することができる新たなＴＤＯ２阻害剤を提供する。また、これらの化合物を含有する組成物およびその使用も提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
一態様では、Ａ１、Ａ２、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２が本明細書で規定するとおりである、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒、もしくは溶媒和物が提供される。
【００１６】
【化１】
0006775516.tif 000002
【００１７】
別の態様では、式Ｉに従う化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤とを含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
さらに別の態様では、式Ｉに従う化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を含む医薬が提供される。
【００１９】
さらに別の態様では、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、ならびに肥満の治療および／もしくは予防において使用するため、またはＴＤＯ２阻害剤として使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物が提供される。
【００２０】
さらに別の態様では、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、ならびに肥満を治療および／もしくは予防する、またはＴＤＯ２を阻害する方法が提供される。方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む。
【００２１】
別の態様では、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を製造するための方法が提供される。方法は、
【００２２】
【化２】
0006775516.tif 000003
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＱは、式Ｉにおいて規定するとおりである］を含み、
（ａ１）式（ｉ）の化合物
【００２３】
【化３】
0006775516.tif 000004
［式中、Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｚ１は、Ｑ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られているいずれかの脱離基を表す］を、
式（ｉｉ）の化合物
【００２４】
【化４】
0006775516.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成している可能性がある］と反応させて、
式（ｉｉｉ）の化合物
【００２５】
【化５】
0006775516.tif 000006
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ｂ１）Ｚ１がＱでない場合では、式（ｉｉｉ）の化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む。
【００２６】
本発明のさらに他の態様および利点は、以下の本発明の詳細な記述から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
化合物
本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物が提供される。別段指定しない限り、便宜上、式Ｉおよびその使用ならびに製造方法への言及がなされるが、これらの記述の範囲内に、その下位式である式ＩＩが包含されると理解される。式Ｉは、構造：
【００２８】
【化６】
0006775516.tif 000007
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を有し、
式中、
Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ７、またはＣ１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ独立に表し、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ７、またはアルキルＮＲ７Ｒ８であり、
Ｑは、Ｈ、またはＣＯＲ７、またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＮＨ２、（ｉｉｉ）オキソ、アミノ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６分枝状または非分枝状アルキル、（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロ環またはヘテロ環、置換基がオキソ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環であり、
Ａ１およびＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９を含む５員縮合環構造を形成しており、Ｒ９は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立に、（ｉ’）Ｈ、（ｉｉ’）オキソ、（ｉｉｉ’）アミノ、（ｉｖ’）ハロゲン、または
（ｖ’）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、アリール、またはＣＯ−アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基をそれぞれ独立に表す）、
（ｖｉ’）ヘテロシクリルもしくはＣ１〜Ｃ２アルキル−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、またはアルキルである３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基をそれぞれ独立に表す）、
（ｖｉｉ’）シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基をそれぞれ独立に表す）
から選択される置換されていてもよい基である。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｑは、Ｈである。式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、独立に、Ｈ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくはＦである。ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ａ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＯＨ、好ましくはＨである。
【００２９】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ１は、Ｈであり、Ｘ２は、Ｆである。
【００３０】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９を含む５員縮合環構造を形成しており、Ｒ９は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基である。別の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９’を含む５員縮合環構造を形成しており、Ｒ９’は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、またはハロゲンである。
【００３１】
別の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ７、またはＣ１〜Ｃ４アルキルをそれぞれ独立に表し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｒ７、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、ＣＯＮＲ７、Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、ＳＯ２Ｒ７、またはアルキルＮＲ７Ｒ８であり、Ｑは、Ｈ、またはＣＯＲ７、またはＣＯＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ７およびＲ８は、独立に、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＮＨ２、（ｉｉｉ）オキソ、アミノ、ＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルの１つもしくは複数から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロ環、または（ｖ）ヘテロ環であり、（ｉｖ）または（ｖ）のヘテロ環は、置換基がオキソ、ＯＨ、ＮＨ２、またはハロゲン、アルキル、ＯＨ、オキソ、もしくはアミノの１つもしくは複数から選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、置換されていてもよい５または６員ヘテロ環である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９’Ｒ９を含む５員縮合環構造を形成しており、Ｒ９’は、Ｈであるか、またはＲ９’およびＲ９は、それぞれメチルであり、Ｒ９’がＨであるとき、Ｒ９は、水素原子、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはアルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、置換されていてもよい基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、オキソ、またはアミノの１つまたは複数から選択される１、２、または３つの置換基を有する。
【００３３】
ある特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６は、独立に、（ｉ’）Ｈ、（ｉｉ’）オキソ、（ｉｉｉ’）アミノ、（ｉｖ’）ハロゲン、または
（ｖ’）直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯＲ９、アリール、またはＣＯ−アルキルの１つまたは複数から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい）、
（ｖｉ’）ヘテロシクリルもしくはＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリル（ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、その主鎖に２個のＮ原子を有する５もしくは６員ヘテロ環、Ｆおよび３つのＯＨで置換されているピペリジン、またはアルキルの１つまたは複数から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、またはＣＯＯＨの１つまたは複数から選択される１〜３つの基によって置換されていてもよい）、
（ｖｉｉ’）シクロアルキル（ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、アリール、ＣＯ−アルキル、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、もしくはＣＯＯＨから選択される１つもしくは複数の基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される３つまでの置換基で置換されていてもよい）
から選択される置換されていてもよい基であり、
Ｒ９およびＲ１０は、水素原子、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（置換されているとき、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１つまたは複数のハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、またはＣＯＯＨから選択される１、２、または３つの基を有する）、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはアルキルヘテロアリール（置換されているとき、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯ−アルキル、またはアミノの１つまたは複数である３つまでの置換基を有する）から選択される置換されていてもよい基をそれぞれ独立に表す。
【００３４】
他の実施形態では、Ａ１またはＡ２は、一緒になって、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９を含む５員縮合環構造を形成している。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、独立にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、オキソ、ＯＲ９、ＣＯＯＲ９、ＣＯＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＳＯ２Ｒ１０、またはＳＯ２Ｒ９である３つまでの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロシクリルである。
【００３５】
他の実施形態では、ＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９において、Ｒ９は、ＯＨまたはハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３６】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、塩形態である。別の実施形態では、遊離塩基（非塩）形態の式Ｉの化合物が提供される。
【００３７】
本明細書では、式ＩＩの化合物：
【００３８】
【化７】
0006775516.tif 000008
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物がさらに提供され、
式中、
Ｘ２は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＯＲ７、またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）ＮＨ２、（ｉｉｉ）オキソ、アミノ、ＯＨ、ハロゲン、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される１〜３つの置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６分枝状もしくは非分枝状アルキル、（ｉｖ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ヘテロ環、または（ｖ）置換基が、オキソ、ＯＨ、もしくはＮＨ２から選択される基でそれ自体が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルである、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロ環であり、
Ｒ１４およびＲ１５は、独立に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、もしくはアミノから選択される置換されていてもよい基である。ある特定の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＯＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、またはＯＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ１５は、Ｒ５のように規定され、Ｒ１４は、式ＩのＳＯ２ＮＲ５ＣＲ９’Ｒ９を含む５員縮合環構造における式ＩのＲ９Ｒ９’のように規定され、Ｒ９’は、Ｈであるか、またはＲ９’およびＲ９は、それぞれメチルであり、Ｒ９’がＨであるとき、Ｒ９は、水素原子、シクロプロピル、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、もしくはアルキルヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基であり、置換されていてもよい基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、オキソ、またはアミノの１つまたは複数から選択される１、２、または３つの置換基を有する。
【００３９】
ある特定の実施形態では、置換されていてもよい基は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、オキソ、またはアミノの１つまたは複数から選択される１、２、または３つの置換基を有する。
【００４０】
式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｘ２は、ハロゲンである。
【００４１】
式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１４は、ＣＨ３である。
【００４２】
ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物は、塩形態である。別の実施形態では、遊離塩基（非塩）形態の式ＩＩの化合物が提供される。
【００４３】
式Ｉの例示的な化合物は、以下で表１に挙げるもの：
【００４４】
【表１−１】
0006775516.tif 000009
【００４５】
【表１−２】
0006775516.tif 000010
【００４６】
【表１−３】
0006775516.tif 000011
【００４７】
【表１−４】
0006775516.tif 000012
【００４８】
【表１−５】
0006775516.tif 000013
【００４９】
【表１−６】
0006775516.tif 000014
【００５０】
【表１−７】
0006775516.tif 000015
【００５１】
【表１−８】
0006775516.tif 000016
【００５２】
【表１−９】
0006775516.tif 000017
【００５３】
【表１−１０】
0006775516.tif 000018
【００５４】
【表１−１１】
0006775516.tif 000019
【００５５】
【表１−１２】
0006775516.tif 000020
【００５６】
【表１−１３】
0006775516.tif 000021
【００５７】
【表１−１４】
0006775516.tif 000022
【００５８】
【表１−１５】
0006775516.tif 000023
【００５９】
【表１−１６】
0006775516.tif 000024
【００６０】
【表１−１７】
0006775516.tif 000025
【００６１】
【表１−１８】
0006775516.tif 000026
【００６２】
【表１−１９】
0006775516.tif 000027
【００６３】
【表１−２０】
0006775516.tif 000028
【００６４】
【表１−２１】
0006775516.tif 000029
【００６５】
【表１−２２】
0006775516.tif 000030
【００６６】
【表１−２３】
0006775516.tif 000031
【００６７】
【表１−２４】
0006775516.tif 000032
【００６８】
【表１−２５】
0006775516.tif 000033
【００６９】
【表１−２６】
0006775516.tif 000034
【００７０】
【表１−２７】
0006775516.tif 000035
【００７１】
【表１−２８】
0006775516.tif 000036
【００７２】
【表１−２９】
0006775516.tif 000037
【００７３】
【表１−３０】
0006775516.tif 000038
【００７４】
【表１−３１】
0006775516.tif 000039
または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物である。一実施形態では、鏡像異性体である化合物が選択される。別の実施形態では、塩である化合物が選択される。別の実施形態では、溶媒和物である化合物が選択される。さらに別の実施形態では、表１、すなわち遊離塩基（非塩）である式Ｉ（またはその下位式）の化合物が選択される。また、所与の式の塩、鏡像異性体の塩、およびそのような塩の溶媒和物も本明細書に包含される。
【００７５】
表１の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して命名した。
【００７６】
式Ｉおよびその下位式の化合物は、不斉中心を含んでいる場合があり、したがって、異なる立体異性体型として存在する場合がある。それに応じて、本発明は、考えられるすべての立体異性体を包含し、ラセミ化合物だけでなく、個々の鏡像異性体およびその非ラセミ混合物も包含する。化合物が単一鏡像異性体として所望されるとき、単一鏡像異性体は、それぞれ当業界で知られているとおりの立体特異的合成、最終生成物もしくは好都合ないずれかの中間体の分割、またはキラルクロマトグラフィー法によって、取得することができる。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当業界で知られている適切などんな方法によって実施してもよい。
【００７７】
本発明の化合物は、「薬学的に許容できる塩」の形態でよい。式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンダル酸塩（ｍａｎｄａｌａｔｅ）、酒石酸水素塩、メチル臭化物、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、粘液酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、ブチル（Ｎ）オレイン酸塩、エデト酸塩、エストール酸塩、パントテン酸塩、ポリガラクロン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルロソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｏｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、次酢酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフタロ酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈａｌｏａｔｅ）、エトール酸塩（ｅｔｏｌａｔｅ）、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、吉草酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩（２−ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、オルニチン、Ｎ，Ｎ−ジベンジエテレンジアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｂｅｎｚｙｅｔｈｅｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ）、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、メチルグルカミン、アンモニウム塩、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成してもよい。好ましい薬学的に許容できる塩としては、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、硫酸水素塩／硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩が挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物が酸性基および塩基性基を含有しているとき、本発明の化合物は、分子内塩を形成する場合もあり、そのような化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物が、水素供与ヘテロ原子（たとえばＮＨ）を含有しているとき、本発明は、前記水素原子が分子内の塩基性基または原子へと移動することにより形成される塩および／または異性体も包含する。
【００７９】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物を所望の塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸を使用して開環することによる方法、または
（ｉｖ）式Ｉの化合物のある塩を、適切な酸との反応によって、もしくは適切なイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる方法
の１つまたは複数によって、調製することができる。
【００８０】
これらの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。塩は、溶液から沈殿する場合があり、濾過によって収集することができるか、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
【００８１】
本発明の化合物は、上で規定したとおりの薬学的に許容できる塩の形態で投与することができる。これらの塩は、たとえば、遊離酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによる標準手順によって調製することができる。アミノなどの塩基性基が存在する場合では、酸性塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）などを、剤形として使用することができる。
【００８２】
また、アルコール基が存在する場合では、薬学的に許容できるエステル、たとえば、酢酸エステル、マレイン酸エステル、ピバロイルオキシメチルなど、および溶解性または加水分解特性を加減することが当業界で知られているエステルを用いて、持効性またはプロドラッグ製剤として使用することができる。
【００８３】
製造方法
式Ｉの化合物は、当業者に知られている反応を用いた異なる方法によって調製することができる。
【００８４】
本発明はさらに、式Ｉの化合物
【００８５】
【化８】
0006775516.tif 000040
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＱは、式Ｉにおいて規定するとおりである］の製造のための第１の方法であって、
（ａ１）式（ｉ）の化合物
【００８６】
【化９】
0006775516.tif 000041
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｚ１は、Ｑ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られているいずれかの脱離基を表す］を、
式（ｉｉ）の化合物
【００８７】
【化１０】
0006775516.tif 000042
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＡ３は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成している可能性がある］と反応させて、
式（ｉｉｉ）の化合物
【００８８】
【化１１】
0006775516.tif 000043
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ｂ１）Ｚ１がＱでない場合では、式（ｉｉｉ）の化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉの化合物を得るステップと
を含む方法に関する。
【００８９】
一実施形態によれば、ステップ（ａ１）は、これらに限定されないがＸ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、または当業者に知られている適切な他のいずれかのホスフィン配位子などの追加の配位子の存在下または非存在下で、これらに限定されないがＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて、または用いずに実施することができる。
【００９０】
一実施形態によれば、ステップ（ａ１）は、これらに限定されないがＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施することができる。
【００９１】
一実施形態によれば、ステップ（ａ１）は、これらに限定されないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で、好ましくは、ジオキサンまたはＴＨＦと水の混合物中で実施することができる。
【００９２】
一実施形態によれば、ステップ（ａ１）は、マイクロ波照射を用いて、または用いずに、２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で、１０分〜数時間の範囲の期間、たとえば、１０分〜２４時間実施することができる。
【００９３】
一実施形態によれば、脱保護（ｂ１）は、Ｚ１基の性質に応じて、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基での処理によって行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、２０℃〜１００℃の範囲の温度、好ましくは約８５℃で、数時間、たとえば、１時間〜２４時間行うことができる。
【００９４】
代替の実施形態によれば、脱保護（ｂ１）は、Ｚ１基の性質に応じて、これらに限定されないが、ＨＣｌ、ＴＦＡ、ＨＦ、ＨＢｒなどの強酸の存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。一実施形態によれば、脱保護は、約２０℃〜約１００℃の間の温度で、１０分〜数時間の間からなる期間、たとえば、１０分〜２４時間行うことができる。
【００９５】
また、式Ｉの化合物
【００９６】
【化１２】
0006775516.tif 000044
ならびに薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＱは、式Ｉにおいて規定するとおりである］の製造の第２の方法であって、
（ａ２）式（ｉｖ）の化合物
【００９７】
【化１３】
0006775516.tif 000045
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｚ１は、Ｑ、またはアミノ保護基、たとえば、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、ベンジル、もしくは当業者に知られている適切な他のいずれかの保護基を表し、
Ｚ２およびＺ３は、Ｈまたはアルキル基を表し、Ｚ２およびＺ３は、環を形成している可能性がある］を、
式（ｖ）の化合物
【００９８】
【化１４】
0006775516.tif 000046
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、およびＡ２は、式Ｉにおいて規定するとおりであり、
Ｙは、ハロゲン（好ましくは、ヨウ素、臭素、または塩素）、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくは、フェニル−またはｐ−トリルスルホニルオキシ）、または当業者に知られているいずれかの脱離基を表す］と反応させて、
式（ｖｉ）の化合物
【００９９】
【化１５】
0006775516.tif 000047
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、Ａ２、およびＺ１は、上で規定したとおりである］を取得するステップと、
（ｂ２）Ｚ１がＱでない場合では、式（ｘｉｉ）の化合物のインドールアミンを脱保護して、式Ｉ（またはその下位式）の化合物を得るステップと
を含む方法も提供される。
【０１００】
一実施形態によれば、ステップ（ａ２）は、これらに限定されないがＸ−Ｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｐ（ｏＴｏｌ）３、ＰＰｈ３、ＢＩＮＡＰ、Ｐ（ｔＢｕ）３、または当業者に知られている適切な他のいずれかのホスフィン配位子などの追加の配位子の存在下または非存在下で、これらに限定されないがＰｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄ／Ｃなどの触媒を用いて、または用いずに実施することができる。
【０１０１】
一実施形態によれば、ステップ（ａ２）は、これらに限定されないがＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３などの塩基の存在下で実施することができる。
【０１０２】
一実施形態によれば、ステップ（ａ２）は、これらに限定されないが、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、水、またはこれらの混合物などの適切な溶媒の存在下で、好ましくは、ジオキサンまたはＴＨＦと水の混合物中で実施することができる。
【０１０３】
一実施形態によれば、ステップ（ａ２）は、マイクロ波照射を用いて、または用いずに、２０℃〜約１８０℃の範囲の温度で、１０分〜数時間の範囲の期間、たとえば、１０分〜２４時間実施することができる。
【０１０４】
一実施形態によれば、脱保護ステップ（ｂ２）は、脱保護（ｂ１）について上述した条件において実施することができる。
【０１０５】
一般に、個々のいずれかの式（Ｉ）の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基、および必要な中間体の入手しやすさに応じて決まり、このような要素もまた、当業者に認識されている。
【０１０６】
さらなる一般法によれば、式Ｉの化合物は、当業者によく知られている適切な相互変換技術を用いて、式Ｉの代替化合物に変換することができる。
【０１０７】
式Ｉおよび関連式の化合物は、加溶媒分解または水素化分解剤での処理によって、式Ｉの化合物をその官能基誘導体の１つから遊離させることによりさらに取得することができる。
【０１０８】
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１つまたは複数の遊離アミノおよび／またはヒドロキシル基に代えて、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含有する以外は式Ｉおよび関連式と一致するもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子に代えてアミノ保護基を有するもの、特に、ＨＮ基に代えてＲ＊−Ｎ基［式中、Ｒ＊は、アミノ保護基を意味する］を有するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子に代えてヒドロキシル保護基を有するもの、たとえば、−ＣＯＯＨ基に代えて−ＣＯＯＲ＊＊基［式中、Ｒ＊＊は、ヒドロキシル保護基を意味する］を有する以外は式Ｉと一致するものである。
【０１０９】
出発材料の分子中に（同一または異なる）複数の保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が存在することもありうる。存在する保護基が互いに異なっていれば、多くの場合、それらを選択的に切り離すことができる。
【０１１０】
用語「アミノ保護基」は、一般用語で知られており、化学反応に対してアミノ基を保護する（ブロックする）のに適するが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、特に、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチル、またはアラルキル基である。アミノ保護基は、所望の反応（または反応順序）の後に除去されるので、さらに
、その種類および大きさは決定的に重要ではないが、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は、本方法に関連して、最も広い意味で理解される。この用語は、脂肪族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、芳香族、またはヘテロ環式のカルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、とりわけ、アラルコキシカルボニル基を包含する。このようなアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、およびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【０１１１】
用語「ヒドロキシル保護基」は、同じく一般用語で知られており、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、分子中の他の場所で所望の化学反応が実施された後に容易に除去される基に関する。このような基の典型的なものは、上で言及した非置換または置換アリール、アラルキル、またはアシル基、さらにまたアルキル基である。所望の化学反応または反応順序の後にやはり除去されるので、ヒドロキシル保護基の性質および大きさは決定的に重要ではなく、１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、特に、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびアセチルであり、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０１１２】
式Ｉおよび関連式の化合物は、使用した保護基に応じて、たとえば、塩酸、過塩素酸、もしくは硫酸などの強無機酸、トリクロロ酢酸、ＴＦＡなどの強有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能基誘導体から遊離させる。追加の不活性溶媒の存在が考えられるが、必ずしも必要とは限らない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機、たとえば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上で言及した溶媒の混合物はさらに適する。ＴＦＡは、別の溶媒を加えずに過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の比の混合物の形で使用することが好ましい。切断のための反応温度は、約０〜約５０℃の間、好ましくは１５〜３０℃の間（室温）であることが有利である。
【０１１３】
ＢＯＣ、ＯｔＢｕ、およびＭｔｒ基は、たとえば、好ましくは、１５〜３０℃において、ジクロロメタン中ＴＦＡを使用するか、またはジオキサン中およそ３〜５ＮのＨＣｌを使用して切り離すことができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃で、ジメチルアミン、ジエチルアミン、またはピペリジンのおよそ５〜５０％のＤＭＦ中の溶液を使用して切り離すことができる。
【０１１４】
水素化分解によって除去することができる保護基（たとえば、ＣＢＺ、ベンジル、またはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）は、たとえば、触媒（たとえば、炭素などに担持されていることが有利な、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下、水素での処理によって切り離すことができる。ここでの適切な溶媒は、上で示したもの、特に、たとえば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、約０〜１００℃の間の温度、および約１〜２００バールの間の圧力、好ましくは、２０〜３０℃、および１〜１０バールで一般に実施される。ＣＢＺ基の水素化分解は、たとえば、２０〜３０℃において、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃで、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃで（水素の代わりに）ギ酸アンモニウムを使用すると、好結果が得られる。
【０１１５】
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、もしくはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム、もしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、もしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、もしくはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルもしくはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンもしくはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、もしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
【０１１６】
エステルは、たとえば、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノール、または水／ジオキサン中にて、０〜１００℃の間の温度で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４を使用して、またはＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、もしくはＫＯＨを使用して加水分解することができる。
【０１１７】
さらに、遊離アミノ基は、有利にはジクロロメタンもしくはＴＨＦなどの不活性溶媒中にて、かつ／またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０℃〜＋３０℃の間の温度で、アシル塩化物もしくは無水物を使用する従来の方法でアシル化するか、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができる。
【０１１８】
すべての保護および脱保護法について、Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、ニューヨーク、１９９４、ならびにＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版  １９９９を参照されたい。
【０１１９】
実施例の部において記載する反応スキームは、例示にすぎず、決して本発明を限定すると解釈すべきでない。
【０１２０】
適用例
式Ｉ（その下位式、たとえば、式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩＩを含む）の化合物または薬学的に許容できる鏡像異性体、塩、および溶媒和物は、医薬組成物または調製物における活性成分として有用である。一実施形態では、化合物は、ＴＤＯ２阻害剤として使用される。
【０１２１】
したがって、特に好ましい実施形態では、限定はせずに上記表１の化合物を含めて、式Ｉおよび下位式の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を、ＴＤＯ２阻害剤として使用する。
【０１２２】
したがって、別の態様では、これらの化合物またはその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を、ＴＤＯ２阻害剤などの医薬活性成分の合成において使用する。
【０１２３】
一実施形態では、式Ｉおよび下位式の化合物、特に上記表１の化合物、または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を、免疫認識およびがん細胞の破壊を増進するのに使用する。
【０１２４】
式Ｉおよび下位式の化合物は、医薬として、詳細には、がんの予防および／または治療において有用である。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、ならびに肥満の治療および／または予防において使用するためのものである。
【０１２６】
また、がん、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびハンチントン病などの神経変性障害、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症、うつ病、ならびに肥満の治療または予防のための方法であって、治療有効量の本発明による化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物を、それを必要とする哺乳動物種に投与するステップを含む方法も提供される。
【０１２７】
様々ながんが当業界で知られている。がんは、転移性でも非転移性でもよい。がんは、家族性でも散発性でもよい。一部の実施形態では、がんは、白血病および多発性骨髄腫からなる群から選択される。本発明の方法を使用して治療することができるさらなるがんとして、たとえば、良性および悪性の固形腫瘍ならびに良性および悪性の非固形腫瘍が挙げられる。
【０１２８】
固形腫瘍の例としては、これらに限定されないが、胆道がん、脳腫瘍（神経膠芽腫および髄芽細胞腫を含む）、乳がん、子宮頸がん、絨毛癌、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胃がん、上皮内新生物（ボーエン病およびページェット病を含む）、肝臓がん、肺がん、神経芽細胞腫、口腔がん（扁平上皮癌を含む）、卵巣がん（上皮細胞、間質細胞、胚細胞、および間葉細胞から生じるものを含む）、膵臓がん、前立腺がん、直腸がん、腎がん（腺癌およびウィルムス腫瘍を含む）、肉腫（平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、および骨肉腫を含む）、皮膚がん（黒色腫、カポジ肉腫、基底細胞がん、および扁平上皮がんを含む）、胚腫瘍（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｔｕｍｏｒ）を含む精巣がん（精上皮腫、ならびに奇形腫および絨毛癌などの非精上皮腫）、間質性腫瘍、胚細胞腫瘍、および甲状腺がん（甲状腺腺癌および髄様癌を含む）が挙げられる。
【０１２９】
非固形腫瘍の例としては、これに限定されないが、血液腫瘍が挙げられる。本明細書で使用する場合、血液腫瘍とは、リンパ性障害、骨髄性障害、およびＡＩＤＳと関連する白血病を包含する専門用語である。
【０１３０】
リンパ性障害には、これらに限定されないが、急性リンパ球性白血病および慢性リンパ球増殖性障害（たとえば、リンパ腫、骨髄腫、および慢性リンパ性白血病）が含まれる。リンパ腫としては、たとえば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、およびリンパ球性リンパ腫が挙げられる。慢性リンパ性白血病としては、たとえば、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病およびＢ細胞慢性リンパ性白血病が挙げられる。
【０１３１】
本発明はまた、患者においてがんの発症を遅らせるための方法であって、薬学的有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の、それを必要とする患者への投与を含む方法を提供する。
【０１３２】
患者は、温血動物、より好ましくはヒトであることが好ましい。
【０１３３】
本発明の化合物は、がんの治療および／または予防においてとりわけ有用である。
【０１３４】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、がんの治療および／または予防においてとりわけ有用である。
【０１３５】
本発明は、がんを治療および／または予防するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の使用をさらに提供する。
【０１３６】
本発明の別の特色によれば、そのような治療を必要とする患者、好ましくは温血動物、好ましくは哺乳動物、さらにより好ましくはヒトにおいてＴＤＯ２活性を調節するための方法であって、前記患者に有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を投与するステップを含む方法が提供される。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、式Ｉ（またはその下位式）の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態では、がんは、膀胱癌である。別の実施形態では、がんは、肝癌である。別の実施形態では、がんは、黒色腫である。別の実施形態では、がんは、中皮腫である。別の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。別の実施形態では、がんは、肉腫である。別の実施形態では、がんは、乳癌である。さらに別の実施形態では、がんは、白血病である。別の実施形態では、がんは、腎細胞癌である。別の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。さらに別の実施形態では、がんは、頭頸部癌である。別の実施形態では、がんは、肺癌である。さらに別の実施形態では、がんは、脳腫瘍である。別の実施形態では、がんは、神経膠芽腫である。さらに別の実施形態では、がんは、星状細胞腫である。別の実施形態では、がんは、骨髄腫である。さらに別の実施形態では、がんは、膵臓癌である。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、神経変性障害の治療において使用するための、式Ｉ（またはその下位式）の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の使用を提供する。一実施形態では、障害は、パーキンソン病である。別の実施形態では、障害は、アルツハイマー病である。別の実施形態では、障害は、ハンチントン病である。
【０１３９】
さらに別の実施形態では、ＨＣＶおよびＨＩＶなどの慢性ウイルス感染症の治療における式Ｉ（またはその下位式）の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１４０】
別の実施形態では、うつ病の治療における式Ｉ（またはその下位式）の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１４１】
別の実施形態では、肥満の治療における式Ｉ（またはその下位式）の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【０１４２】
このような治療において使用するために、本明細書で提供される化合物は、次のとおりに製剤することができる。
【０１４３】
製剤
本発明は、式Ｉおよび／もしくはその下位式の１種もしくは複数の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤とを含む医薬組成物も提供する。上で指摘したとおり、本発明は、活性成分としての本発明の化合物、薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物に加えて、追加の治療剤および／または活性成分を含有する医薬組成物も包含する。
【０１４４】
本発明の別の目的は、少なくとも１種の本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を活性成分として含む医薬である。
【０１４５】
本発明の別の特色によれば、そのような治療を必要とする患者においてＴＤＯ２活性を調節するための医薬の製造のための式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物の使用であって、前記患者に有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその鏡像異性体、塩、および溶媒和物を投与することを含む使用が提供される。
【０１４６】
一般に、医薬として使用するために、本発明の化合物は、少なくとも１種の本発明の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、および／または佐剤と、場合により、１種または複数の別の薬学的に活性のある化合物とを含む医薬調製物として製剤することができる。
【０１４７】
非限定的な例によって、このような製剤は、経口投与、非経口投与（静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、または静脈内注入によるものなど）、局所投与（眼を含む）、吸入、皮膚パッチ、植込錠、坐剤による投与などに適する形態にすることができる。このような適切な投与形態（投与方式に応じて固体、半固体、または液体の場合がある）、ならびにその調製において使用する方法、ならびに担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者には明白となり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版が参照される。
【０１４８】
このような調製物の一部の好ましいが非限定的な例として、錠剤、丸剤、粉末、口中錠、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、クリーム、ローション、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滴剤、滅菌注射溶液、ならびにボーラスとしての投与および／または継続的な投与のための（通常は使用前に復元される）包装された滅菌粉末が挙げられ、これらは、それ自体がこのような製剤に適する担体、賦形剤、および希釈剤、たとえば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、および鉱油、またはこれらの適切な混合物を用いて製剤することができる。製剤は、医薬製剤中に一般に使用される他の物質、たとえば、滑沢剤、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、保存剤、甘味剤、着香剤、流動性調整剤（ｆｌｏｗ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）、離型剤などを場合により含有してよい。組成物は、その中に含有されている活性化合物の急速、持続、または遅延放出が実現されるように製剤してもよい。
【０１４９】
一実施形態では、式Ｉ、その下位式の少なくとも１種の化合物またはその鏡像異性体、塩、もしくは溶媒和物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇの範囲の量、または約１ｍｇ〜約５００ｍｇの用量で対象に送達される。しかし、たとえば、治療する適応症、ならびに／または患者の年齢および体重などの要素を考慮に入れて、より多いまたは少ない量を選択してもよい。
【０１５０】
本発明の医薬調製物は、単位剤形であることが好ましく、たとえば、箱、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、または適切な他のいずれかの単一用量もしくは多用量保持器もしくは容器（適切にラベルが貼られることがある）に、場合により、製品情報および／または使用説明が収載されている１つまたは複数の折込み印刷物と共に、適切に包装することができる。
【０１５１】
本発明の活性化合物は、予防または治療される状態、および投与経路に応じて、１回の日用量として、日用量を１回もしくは複数に分けて、または、たとえば点滴注入を使用して本質的に継続して投与することができる。
【０１５２】
定義
本明細書で使用する場合、以下の用語は、次の意味を有する。
基が置換されていてもよい場合では、そのような基は、１つまたは複数の置換基、好ましくは、１、２、または３つの置換基で置換されていてもよい。置換基は、これらに限定されないが、たとえば、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ニトロ、アミド、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ、およびハロアルキルを含む群から選択することができる。ある特定の実施形態では、基の同じ原子上に１つを超える置換基があってもよい（たとえば、ＮまたはＣにおけるジメチル置換）。他の実施形態では、実施例において記載および／または例示するものなどの他の置換基を選択してもよい。
【０１５３】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、またはヨード（Ｉ）を意味する。
【０１５４】
以下の定義は、本明細書に記載の化合物に関連して使用される。一般に、所与の基に存在する炭素原子の数は、「Ｃｘ〜Ｃｙ」と示し、ｘおよびｙは、それぞれ下限および上限である。本明細書における定義で使用する炭素数は、炭素主鎖および炭素分枝を指すが、アルコキシ置換などの置換基の炭素原子は含まない。別段指摘しない限り、本明細書で明示的に定義されない置換基の命名は、官能基の末端部に続いて、結合点の方へと、近接する官能基を、左から右に命名することにより決定される。本明細書で使用する場合、「置換されていてもよい」とは、置換されていてもよい基の少なくとも１個の水素原子が置き換えられていることを意味する。
【０１５５】
用語「アルキル」とは、それだけで、または別の置換基の一部として、式ＣｎＨ２ｎ＋１（式中、ｎは、１以上の数である）のヒドロカルビルラジカルを指す。アルキル基は、１〜１０個の炭素（両端の数を含む）を含有する場合がある、すなわち、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、またはＣ１０、すなわちＣ１〜Ｃ１０アルキル。ある特定の実施形態では、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状でも分枝状でもよく、本明細書で示すとおりに置換されていてもよい。適切なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、およびｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル）、ならびにヘキシルおよびその異性体（たとえば、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル）が挙げられる。
【０１５６】
用語「ハロアルキル」とは、単独または複合語で、１個または複数の水素が上で定義したとおりのハロゲンで置き換えられている、上で定義したとおりの意味を有するアルキルラジカルを指す。このようなハロアルキルラジカルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。一例では、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル基である。別の例では、ハロアルキルは、少なくとも１個のハロゲンで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基である。各ハロゲン置換は、独立に選択されていてよい。
【０１５７】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、環状アルキル基、すなわち、１つまたは２つの環状構造を有する一価の飽和または不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルには、単環式または二環式ヒドロカルビル基が含まれる。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含んでよく、一般に、本発明によれば、３〜１０個、より好ましくは３〜８個の炭素原子、さらにより好ましくは３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられ、シクロプロピルが特に好ましい。
【０１５８】
用語「ヘテロ原子」とは、硫黄、窒素、または酸素原子を指す。
【０１５９】
シクロアルキル基の少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、結果として生じる環を、本明細書では「ヘテロシクリル」と呼ぶ。
【０１６０】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」とは、それだけで、または別の基の一部として、少なくとも１つの含炭素原子環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する完全飽和または部分不飽和の非芳香族環式基（たとえば、３〜７員単環式、７〜１１員二環式、または合計３〜１０個の環原子を含有する）を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環式基の各環は、窒素、酸素、および／または硫黄原子から選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する場合があり、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ環は、３〜７個（両端の数を含む）またはその間の整数の炭素原子を含有していてよい。ヘテロ環式基の炭素原子のいずれかが、オキソで置換されている場合がある（たとえば、ピペリドン、ピロリジノン）。ヘテロ環式基は、原子価の点で可能な場合、環または環系のいずれのヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。多環ヘテロ環の環は、縮合し、架橋し、かつ／または１個もしくは複数のスピロ原子を介して連結していてもよい。一実施形態では、ヘテロ環は、４、５、または６員環であり、その主鎖における１、２、または３個のヘテロ原子は、１個または複数のＮまたはＯから選択される。一実施形態では、ヘテロ環は、３個のＮを有する５員環である。本明細書で使用する場合、ヘテロ原子の数が指定されているとき、ヘテロ環主鎖の残りの環員は、Ｃ原子である。非限定的な例示的なヘテロ環式基として、ピペリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、オキセタニル、ピラゾリジニル  イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ピロリジニルが挙げられる。
【０１６１】
本明細書で使用する用語「アリール」とは、単一の環（すなわちフェニル）、または縮合し合った（たとえば、ナフチル）もしくは共有結合によって連結した複数の芳香族環を有し、通常は５〜１２個、好ましくは６〜１０個の原子を含有し、少なくとも１つの環は芳香族である、多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。芳香族環は、それに縮合した１〜２つの追加の環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれか）を場合により含んでもよい。アリールは、本明細書において列挙する炭素環（含炭素環）系の、部分的に水素化された誘導体も包含するものとする。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニルナフタレニル、インデニルを含む。
【０１６２】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、それだけで、または別の基の一部として、これらに限定されないが、５〜１２個の炭素原子の芳香族環、または縮合し合い、もしくは共有結合によって連結している１〜２つの環を含有し、通常は５〜６個の原子を含有し、その少なくとも１つが芳香族である環系であって、これらの環の１つもしくは複数における１個もしくは複数の炭素原子が、酸素、窒素、および／もしくは硫黄原子により置き換えられている環系を指し、窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化していてもよく、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。このような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環に縮合していてもよい。このようなヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリダジニル、ピリジニル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルが挙げられる。
【０１６３】
用語「アリールアルキル」とは、いずれかの−アルキル−アリール基を指す。用語「アルキルアリール」とは、いずれかの−アリール−アルキル基を指す。
【０１６４】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、いずれかの−アルキル−ヘテロアリール基を指す。用語「アルキルヘテロアリール」とは、いずれかの−ヘテロアリール−アルキル基を指す。
【０１６５】
用語「アルコキシ」とは、いずれかのＯ−アルキル基を指す。用語「ハロアルコキシ」とは、いずれかのＯ−ハロアルキル基を指す。
【０１６６】
用語「オキソ」とは、＝Ｏ部分を指す。
【０１６７】
用語「アミノ」とは、−ＮＨ２基、または１個もしくは２個の水素原子が有機脂肪族もしくは芳香族基によって置換されることによりそれから誘導されるいずれかの基を指す。−ＮＨ２から誘導される基は、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む、「アルキルアミノ」基、すなわち、Ｎ−アルキル基であることが好ましい。用語「アミノ」の限定されない例として、ＮＨ２、ＮＨＭｅもしくはＮＭｅ２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＯＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３が挙げられる。
【０１６８】
用語「アミノ保護基」とは、アミン官能基のための保護基を指す。好ましい実施形態によれば、アミノ保護基は、アリールスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、またはベンジルを含む群の中で選択される。
【０１６９】
用語「脱離基」とは、ヘテロリティックな結合開裂において一対の電子と共に離れる分子断片を指す。好ましい実施形態によれば、脱離基は、ハロゲン、好ましくは、ヨウ素、臭素、もしくは塩素；１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ、好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ；または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ、好ましくは、フェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシを含む群の中で選択される。
【０１７０】
用語「溶媒和物」は、本明細書では、化学量論量または化学量論量未満の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールを含有する本発明における化合物を記載するのに使用する。通常、溶媒和物は、化合物の生理活性または毒性を著しくは変化させず、そのため、本明細書で規定するとおりの式Ｉおよびその下位式の非溶媒和物化合物の薬理学的同等物として機能しうる。本明細書で使用する用語「溶媒和物」とは、本発明の化合物の溶媒分子との組合せ、物理的会合、および／または溶媒和である。この物理的会合には、水素結合を始めとする、様々な度合いのイオン結合および共有結合が関与する。ある特定の例では、１種または複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているときなどに、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能の両方の溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は、式Ｉの化合物の塩の溶媒和物を包含する場合がある。
【０１７１】
用語「水和物」とは、溶媒分子が水であり、ｎＨ２Ｏ（式中、ｎは、塩の式単位あたりの水分子の数である）を含有する無機塩となりうる場合を指す。ｎは、１／２、１１／２、または１〜１０の整数でありうる。水を失った水和物
【０１７２】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖を含めた、上で規定したとおりの式Ｉの化合物、そのプロドラッグおよびプロドラッグ、ならびに同位体標識された式Ｉの化合物が含まれる。
【０１７３】
本発明は、一般に、式Ｉの化合物の薬学的に許容できるすべてのプレドラッグおよびプロドラッグも包含する。
【０１７４】
本明細書で使用する用語「プロドラッグ」とは、そのｉｎ  ｖｉｖｏ生体変換産物が生物学的活性薬物を生じる、たとえばエステルなどの、式Ｉの化合物の薬理学的に許容できる誘導体を意味する。プロドラッグは、一般に、向上した生物学的利用能を特徴とし、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的活性化合物へと容易に代謝される。
【０１７５】
本明細書で使用する用語「プレドラッグ」とは、薬物種を形成するように修飾される、いずれかの化合物を意味し、修飾は、身体の内部または外部で、また薬物の投与が指示されている身体領域にプレドラッグが到達する前または後に、起きうる。
【０１７６】
用語「患者」とは、医療を受けるのを待っているもしくは受けている、または医療処置の対象である／となる、温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１７７】
用語「ヒト」とは、両方の性別および発達のいずれかの段階（すなわち、新生児、小児、少年、青年、成人）の対象を指す。
【０１７８】
本明細書で使用する用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状を緩和、軽減、または抑止することを包含するものとする。
【０１７９】
本明細書で使用する用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」とは、状態もしくは疾患および／またはそれに伴う症状の発症を遅らせ、または妨げて、患者が状態もしくは疾患に見舞われないようにするか、または患者が状態もしくは疾患に見舞われるリスクを低減する方法を指す。
【０１８０】
本明細書で使用する用語「治療有効量」（またはより簡潔に「有効量」）とは、活性薬剤または活性成分の、それが投与される患者において所望の治療または予防効果を得るのに十分な量を意味する。
【０１８１】
用語「投与」またはその変形（たとえば「投与すること」）とは、状態、症状、または疾患が治療または予防される患者に、活性薬剤または活性成分を、単独または薬学的に許容できる組成物の一部として提供することを意味する。
【０１８２】
「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の成分が、互いに共存でき、かつその患者にとって有害でないことを意味する。
【０１８３】
本明細書で使用する用語「医薬ビヒクル」とは、薬学的に活性のある薬剤を製剤および／または投与する溶媒または希釈剤として使用される担体または不活性媒体を意味する。医薬ビヒクルの非限定的な例として、クリーム、ゲル、ローション、溶液、およびリポソームが挙げられる。
【０１８４】
語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」、および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」（含む）は、排他的でなく包含的に解釈される。語「ｃｏｎｓｉｓｔ」、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ」（なる）、およびその変形は、包含的でなく排他的に解釈される。
【０１８５】
本明細書で使用する場合、用語「約」とは、別段指定しない限り、言及したものからの１０％の変動性を意味する。
【実施例】
【０１８６】
本発明は、以下の実施例を参照することでより深く理解される。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１８７】
Ｉ．化学実施例
以下に記載する実施例で提供する質量分析（ＭＳ）データは、次のとおりに取得した。質量スペクトル：ＬＣ／ＭＳ  Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０（電子スプレーイオン化、ＥＳＩ）またはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ（ＥＳＩ）。
【０１８８】
以下に記載する実施例において提供するＮＭＲデータは、次のとおりに取得した。Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００  ＰＬＵＳおよびＢｒｕｋｅｒ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  ３００ＭＨｚ。ＴＭＳを内部標準として使用した。
【０１８９】
マイクロ波化学反応は、Ｂｉｏｔａｇｅの単一モードマイクロ波反応器Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＥＵにおいて実施した。
【０１９０】
分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製は、別段報告しない限り、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム  １９×１５０ｍｍ  ５μｍを備えたＷａｔｅｒｓの質量式自動精製Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで実施した。すべてのＨＰＬＣ精製を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ４ＨＣＯ３（５ｍＭ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）、またはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ（０．１％）の勾配で実施した。
【０１９１】
以下の略語が本明細書で使用され、示される定義を有する。ＡＣＮは、アセトニトリルであり、ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、ＥｔＯＨは、エタノールであり、ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウムであり、Ｈｚは、ヘルツであり、ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり、ＭｅＯＨは、メタノールであり、ＭｅＮＨ２は、メチルアミドであり、ＢＨ３ＭｅＳは、ジメチルスルフィドボランである。ＢｕＯＫは、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。ＭｅＩは、ヨウ化メチルである。ＭＨｚは、メガヘルツであり、ｍＭは、ミリモル濃度であり、ｍＬは、ミリリットルであり、ｍｉｎは、分であり、ｍｏｌは、モルであり、Ｍ＋は、分子イオンであり、［Ｍ＋Ｈ］＋は、プロトン化分子イオンであり、Ｎは、規定度であり、ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＥは、石油エーテル（ｐｅｔｒｏｌ  ｅｔｈｅｒ）であり、ＥＡは、酢酸エチルである。ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンであり、ｐｓｉは、重量ポンド毎平方インチであり、ＰＰＭは、百万分率であり、ｑｄ  ｐｏは、経口で毎日を意味し、ｒｔは、室温であり、ＲＴは、保持時間であり、ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、ＴＥＡは、トリメチルアミンであり、ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーである。ＬＣＭＳ（ＬＣ−ＭＳも）は、液体クロマトグラフィー−質量分析である。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。ＴＢＡＦは、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムである。ＡＩＢＮは、アゾビスイソブチロニトリルであり、ＢＮＳは、ベンゼンスルホン酸であり、ＴＢＤＰＳＣｌは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシランである。
【０１９２】
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
６−フルオロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１９．４ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１．２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．８１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１８℃で１８時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７．４ｇの粗生成物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。
【０１９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７．４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１５．８ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で６時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
【０１９４】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５０ｍＬ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１２．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９．３０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で５時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）を加えた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（６．００ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【０１９５】
（実施例１）
（実施例１）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド
【０１９６】
【化１６】
0006775516.tif 000048
ステップ１：４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルアジド
丸底フラスコにおいて４−ブロモ−２−エチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の水／アセトン（１：１、５０ｍｌ）中の溶液を撹拌し、氷浴中で１５〜２０分間かけて０℃に冷却した。塩化スルホニル混合物にアジ化ナトリウム（０．９２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。淡赤色の溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応溶液を真空中にて２５℃で濃縮してアセトンを除去し、粗生成物を、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）を使用して抽出した。次いで、有機相をブライン（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中にて２５℃で濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、９８％）を油状物として得た。
【０１９７】
ステップ２：５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
４−ブロモ−２−エチルベンゼンスルホニルアジド（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびＣｏ（ＴＰＰ）（１１６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のＰｈＣｌ（５ｍＬ）中の溶液をＮ２で３回脱気し、次いで８０〜８５℃で２４時間撹拌した。追加のＣｏ（ＴＰＰ）（１１６ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０〜８５℃で、もう４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５〜１／１）によって精製して、粗５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３８０ｍｇ、収率８４．１％）を赤色のゴム質として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) d =
7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 4.76 (td, J=6.4, 12.3 Hz, 1H), 4.63
(br. s., 1H), 1.63 (d, J=6.5 Hz, 3H).
【０１９８】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の明るい白色の懸濁液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、懸濁液を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０４ｍｇ）を黒色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０１９９】
ステップ４：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．６０４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の黄色の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。加えた後、黒色の溶液を２０℃で２時間撹拌した。黒色の溶液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×５）で抽出し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（０．５ｇ）を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜３／１）によって精製して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド（０．１８ｇ、収率４５％）を黒色の固体として得た。１５０ｍｇのラセミ生成物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド（７０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 11.67
(br. s., 1H), 8.02 - 7.68 (m, 6H), 7.27 (dd, J=2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.02 (dt,
J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.90 - 4.67 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS:m/z
316.9 (M+H)+. [α]20D
+27.0° (c=2 mg/ml, EtOH).
【０２００】
（実施例２）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２０１】
【化１７】
0006775516.tif 000049
表題化合物は、実施例１１１について記載するキラル分離からの２番目の溶出ピークとして得られた（７０ｍｇ、４７％、黄色の固体）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 11.67
(br. s., 1H), 8.05 - 7.69 (m, 6H), 7.27 (dd, J=2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.11 - 6.86
(m, 1H), 4.91 - 4.64 (m, 1H), 1.54 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS:m/z 316.9 (M+H)+.
[α]20D -43.8° (c=1.3 mg/ml, EtOH).
【０２０２】
（実施例３）
（＋）−３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２０３】
【化１８】
0006775516.tif 000050
ステップ１：１−ブロモ−３−プロピルベンゼン
１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（５０００ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．９５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の（ＣＨ２ＯＨ）２（２８ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２Ｈ４−Ｈ２Ｏ（４．１５ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下にて２００℃で４時間、次いで１４０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）（ｐＨ３〜４）で失活させ、次いで石油エーテル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、１−ブロモ−３−プロピルベンゼン（４．０ｇ、８６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 1.69
- 1.61 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２０４】
ステップ２：４−ブロモ−２−プロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド
１００ｍＬの丸底フラスコをＮ２でパージし、１−ブロモ−３−プロピルベンゼン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびクロロホルム（２５ｍＬ）を装入し、次いで氷浴中で０℃に冷却した。クロロスルホン酸（７．０２ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、反応液を０℃で１時間、次いで３０℃で１６時間撹拌した。粗反応液を氷水（６０ｍＬ）中に慎重に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル）によって精製して、４−ブロモ−２−プロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．６ｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J =
2.1, 8.7 Hz, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.3
Hz, 3H).
【０２０５】
ステップ３：４−ブロモ−２−プロピルベンゼンスルホニルアジド
４−ブロモ−２−プロピルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水／アセトン（１６ｍｌ／１６ｍＬ）中の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、アジ化ナトリウム（５２３ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を約１０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、石油エーテル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−プロピルベンゼンスルホニルアジド（１．６ｇ、９８％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J =
2.0, 8.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 1.73 (dd, J = 7.5, 15.6 Hz, 2H), 1.05
(t, J = 7.3 Hz, 3H).
【０２０６】
ステップ４：５−ブロモ−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
４−ブロモ−２−プロピルベンゼンスルホニルアジド（１．６３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５ｍＬ）中の黄色の溶液に、Ｎ２下にて５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンコバルト（ＩＩ）（１８０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２で２分間スパージングし、６４時間８０℃に加熱し、次いで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５−ブロモ−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドと６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン  １，１−ジオキシドの混合物（１．０ｇ、６８％混合物）を黒色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.85 (br s,
1H), 4.71 - 4.56 (m, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.00
- 2.88 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 1H), 1.81 (td, J = 7.5, 14.7
Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 3H).
【０２０７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドと６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン  １，１−ジオキシド（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８７２ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９２２ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ／２ｍＬ）中の黄色の溶液に、Ｎ２下にて２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。赤色の懸濁液を８０℃で２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートとｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの混合物（５７０ｍｇ、６１％混合物）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２０８】
ステップ６：（＋）３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−エチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−６−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の透明な溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ＞７に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４種の生成物の混合物を得た。混合物を分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３８ｍｇ、９％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.66 (br s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.26
(dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.61 (m,
1H), 2.08-1.90 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS:
m/z, 331.2 (M+H)+; [α]20D
+43.8° (c= 0.95 mg/mL, メタノール).
【０２０９】
（実施例４）
（−）−３−エチル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２１０】
【化１９】
0006775516.tif 000051
表題化合物は、実施例３において記載したＳＦＣ精製からの２番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として単離された（３６ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.66 (br s, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 5H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.26
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 2.10 -
1.95 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 330.9
(M+H)+; [α]20D -48° (c = 1.0 mg/mL, メタノール).
【０２１１】
（実施例５）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２１２】
【化２０】
0006775516.tif 000052
実施例３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−ブロモ−３−イソプロピルベンゼンから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.68 (br s, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.75
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.60
(s,6H); LC-MS: m/z 352.9 (M+23)+.
【０２１３】
（実施例６）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２１４】
【化２１】
0006775516.tif 000053
実施例３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−ブロモ−３−ブチルベンゼンから出発して、表題化合物が最初の溶出ピークとして灰色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.16 (dd, J
= 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz,
1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J
= 7.4 Hz, 3H); LC-MS: m/z 344.9 (M+H)+; [α]20D
+34.8° (c=2.3mg/ml, メタノール).
【０２１５】
（実施例７）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−プロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２１６】
【化２２】
0006775516.tif 000054
実施例３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、１−ブロモ−３−ブチルベンゼンから出発して、表題化合物が２番目の溶出ピークとして灰色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.15 (dd, J
= 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 3.4, 8.9 Hz,
1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.01 (t, J
= 7.3 Hz, 3H), LC-MS: m/z 344.9 (M+H)+; [α]20D
-36.4° (c=2.5mg/ml, メタノール).
【０２１７】
（実施例８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２１８】
【化２３】
0006775516.tif 000055
ステップ１：４−ブロモ−２−イソブチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−イソブチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の黄色の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。この反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜３／１）によって精製して、４−ブロモ−２−イソブチルベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、９６％）を褐色の固体として得た。
【０２１９】
ステップ２：４−ブロモ−２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−イソブチルベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）（１４６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、およびアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の黄色の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。この反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜３／１）によって精製して、４−ブロモ−２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、９８）を褐色の固体として得た。
【０２２０】
ステップ３：５−ブロモ−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
４−ブロモ−２−（１−ブロモ−２−メチルプロピル）ベンゼンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ／アセトン（５ｍＬ／１０ｍＬ）中の黄色の溶液を、５０℃で１２時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、５−ブロモ−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、８５％）を黄色のゴム質として得た。
【０２２１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５８６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にて２８℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。赤色の懸濁液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、２４％）を黄色のゴム質として得た。
【０２２２】
ステップ５：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸およびジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を濃縮し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）および分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３０ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ラセミ生成物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１０ｍｇ、４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.95 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (dd, J
= 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 344.9 (M+Na)+; [α]20D
+35.3° (メタノール, 0.001 g/mL).
【０２２３】
（実施例９）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−イソプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２２４】
【化２４】
0006775516.tif 000056
表題化合物は、実施例８において記載した精製からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.18 (dd, J
= 2.4, 9.4 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 3.0 Hz, 1H),
2.44 - 2.32 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 344.9 (M+H)+; [α]20D
-25 o (メタノール, 0.001 g/mL).
【０２２５】
（実施例１０）
（＋）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２２６】
【化２５】
0006775516.tif 000057
ステップ１：５−ブロモ−３−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液の真空排気および窒素再充填を４サイクル行い、次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１５．３ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液を２時間４０℃に加熱し、次いで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）（１５ｍＬ）および２Ｍ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で失活させた。反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、５−ブロモ−３−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２７０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 8.62 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.07 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 1H),
1.47 (qd, J = 3.6, 7.7 Hz, 2H), 1.34 (五重線, J = 3.9 Hz,
2H).
【０２２７】
ステップ２：５−ブロモ−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−シクロプロピルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の透明な溶液に、１５℃でＮａＢＨ４（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１．５時間撹拌し、次いで水（１．５ｍＬ）で失活させ、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、５−ブロモ−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２２２ｍｇ、６４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.16 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.22
(d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 0.71 - 0.60 (m, 2H), 0.48 -
0.35 (m, 2H)
【０２２８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−シクロプロピル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２６７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３５１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５９０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の混合物を、窒素で１分間スパージングし、次いで８５℃で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜６０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、８１％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.76 - 7.68
(m, 1H), 7.26 (dt, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.5, 7.5 Hz, 1H), 1.75 -
1.59 (m, 8H), 1.28 - 1.19 (m, 1H), 0.76 - 0.57 (m, 2H), 0.52 - 0.36 (m, 2H);
LC-MS: m/z 443.1 (M+H)+.
【０２２９】
ステップ４：（＋）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中の黄色の溶液に、１８℃でＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。反応液を３時間撹拌し、次いで濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し直した。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）（１５ｍＬ）で中和し、層を分離した。水層をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ×２）で逆抽出し、合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜６５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、ラセミの３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、７４％）を黄色のゴム質として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５５ｍｇ、２９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.68 (br s, 1H), 8.01 - 7.83 (m, 5H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.0,
7.5 Hz, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.78 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H);
LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+; [α]20D
+39.55° (c= 0.0015 g/mL, MeOH).
【０２３０】
（実施例１１）
（−）−３−シクロプロピル−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２３１】
【化２６】
0006775516.tif 000058
表題化合物は、実施例１０について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（６０ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
[ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 5H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.27 (dd,
J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m,
1H), 0.77 - 0.59 (m, 2H), 0.52 - 0.37 (m, 2H); LC-MS: m/z 343.1 (M+H)+;
[α]20D -33.46° (c= 0.0017 g/mL, MeOH).
【０２３２】
（実施例１２）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２３３】
【化２７】
0006775516.tif 000059
ステップ１：メチル  ２−（２−（アジドスルホニル）−５−ブロモフェニル）アセテート
メチル  ２−（５−ブロモ−２−（クロロスルホニル）フェニル）アセテート（１０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の黄色の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、アジ化ナトリウム（３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＭＴＢＥ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル  ２−（２−（アジドスルホニル）−５−ブロモフェニル）アセテート（６ｇ、５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.89 - 8.01 (m, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 3.75 (s,
3 H).
【０２３４】
ステップ２：メチル  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド
メチル  ２−（２−（アジドスルホニル）−５−ブロモフェニル）アセテート（６ｇ、１９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にて５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィンコバルト（ＩＩ）（６５４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の懸濁液をＮ２で２分間スパージングし、１８時間８０℃に加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（３．５ｇ、５９％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.86 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 5.48 -
5.53 (br, 1 H), 5.26 (d, 1 H), 3.97 (s, 3 H).
【０２３５】
ステップ３：５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド
メチル  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（２．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（８５７ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで濃縮してテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を除去し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド（１．８ｇ、７６％）を淡褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 8.00 (s, 1 H), 7.84 (dd, J = 8.28, 1.00 Hz, 1 H), 7.69 - 7.76 (m, 1
H), 5.38 (s, 1 H).
【０２３６】
ステップ４：５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸  １，１−ジオキシド（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（２．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、氷水（５０ｍＬ）中に慎重に注ぎ（気体放出）、ＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６５０ｍｇ、６８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.88 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 7.75 - 7.82 (m, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1
H), 4.69 (t, J = 5.77 Hz, 1 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H).
【０２３７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９２９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。淡褐色の溶液をＮ２で２分間スパージングし、密閉し、８０℃で２時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４５％の酢酸エチル／石油）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、５９％）を淡黄色のゴム質として得た。
【０２３８】
ステップ６：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）をキラルＳＦＣによって精製して、２種の鏡像異性体を得た。ピーク１（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を周囲温度に温め、２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４５ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.57 - 11.75 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 5 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H),
7.27 (dd, J = 9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 5.25 (t,
J = 5.52 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 5.90 Hz, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H); LC-MS: m/z
(M+Na)+ 354.9;  [α]20D
-40.3° (c = 2.2 mg/ml, DMSO) .
【０２３９】
（実施例１３）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２４０】
【化２８】
0006775516.tif 000060
実施例１２に記載のキラル分離からの２番目のピーク（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を周囲温度に温め、２時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３６ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.57 - 11.75 (m, 1 H), 7.85 - 8.00 (m, 5 H), 7.77 - 7.83 (m, 1 H),
7.27 (dd, J = 9.91, 2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 5.25 (t,
J = 5.52 Hz, 1 H), 4.67 (t, J = 5.90 Hz, 1 H), 3.61 - 3.80 (m, 2 H); LC-MS: m/z
(M+Na)+ 354.9; [α]20D
+37.3° (c=3 mg/ml, DMSO).
【０２４１】
（実施例１４）
メチル  ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド
【０２４２】
【化２９】
0006775516.tif 000061
ステップ１：メチル  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド
バイアルに、メチル  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（実施例１２、ステップ２、２００ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２３６ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２を加えた。混合物に覆いを被せ、次いで、真空排気およびＮ２再充填を２サイクル行った。トルエン（１３ｍＬ）を加えた後、ＣｓＦ（４６９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、水中１Ｍ）を加え、反応液を１７時間７０℃に加熱した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、次いで、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（１８０ｍｇ、６０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ＴＭ［ππμ］ 7.93 - 8.01 (m, 1 H), 7.90 (d, J=8.53 Hz, 2 H), 7.82 - 7.86 (m, 1
H), 7.79 (s, 1 H), 7.65 (dd, J=8.78, 5.27 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.51 Hz, 1 H),
5.48 (d, J=4.02 Hz, 1 H), 5.36 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.67 - 1.77
(m, 9 H)
【０２４３】
ステップ２：メチル  ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド
メチル  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（１８０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミのメチル  ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（１２０ｍｇ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.71 (br s, 1 H), 8.36 - 8.62 (m, 1 H), 7.81 - 8.05 (m, 5 H), 7.29
(dd, J=9.79, 2.26 Hz, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 5.59 (br s, 1 H), 3.78 (s, 3
H).; LC-MS: m/z 383.0 (M+Na)+.
【０２４４】
（実施例１５）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２４５】
【化３０】
0006775516.tif 000062
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−カルバモイル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
メチル  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液を、−３０℃にてＮＨ３ガスで１０分間スパージングした。反応液を密閉し、室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−カルバモイル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、１００％）を淡黄色の固体として得た。
【０２４６】
ステップ２：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−カルバモイル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、４Ｍ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和した。層を分離し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（２４ｍｇ、２１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ＴＭ［ππμ］ 11.71 (br s, 1 H), 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.88 -
7.95 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.26 Hz,
1 H), 7.04 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=5.02 Hz, 1 H),  LC-MS:
m/z 367.9 (M+Na)+; [α]20D
-31.83° (c= 0.004 g/mL, DMSO).
【０２４７】
（実施例１６）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２４８】
【化３１】
0006775516.tif 000063
表題化合物は、実施例１５について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２５ｍｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H),
7.88 - 7.95 (m, 3 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.65 (s, 2 H), 7.29 (dd, J=9.79,
2.26 Hz, 1 H), 7.04 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.19 (d, J=5.02 Hz, 1 H);
LC-MS: m/z 368 (M+Na)+; [α]20D
+33.66° (c= 0.004 g/mL, DMSO).
【０２４９】
（実施例１７）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２５０】
【化３２】
0006775516.tif 000064
メチル  ５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（１２０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５ｍＬ、３０％）中の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（３８ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=4.77
Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 4 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.51
Hz, 1 H), 7.06 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.67 (d,
J=4.52 Hz, 3 H); LC-MS m/z S 381.9 (M+Na)+; [α]20D -59.38° (c=
0.0035 g/mL, DMSO).
【０２５１】
（実施例１８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
【０２５２】
【化３３】
0006775516.tif 000065
表題化合物は、実施例１７について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３５ｍｇ、３７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1 H), 8.37 (d, J=5.52 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=4.77
Hz, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 1 H), 7.80 - 7.96 (m, 4 H), 7.29 (dd, J=9.79, 2.51
Hz, 1 H), 7.06 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.23 (d, J=5.02 Hz, 1 H), 2.67 (d,
J=4.52 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 381.9 (M+Na)+; [α]20D +76.85° (c=
0.0036 g/mL, DMSO).
【０２５３】
（実施例１９）
（＋）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２５４】
【化３４】
0006775516.tif 000066
ステップ１：Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
３−ブロモフェネチルアミン（２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１２．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２４ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、次いで、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＴＢＭＥ）（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−Ｏ−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）ヒドロキシルアミン（３３ｇ、＞１００％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.49 (br s, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.17 (m, 2H),
3.42 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H).
【０２５５】
ステップ２：４−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド
Ｎ−（３−ブロモフェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、クロロスルホン酸（１２１ｇ）を滴下した。反応液をＮ２雰囲気下にて５℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応液を氷水（５００ｍＬ）中に慎重に注ぎ、ＴＢＭＥ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗４−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（３５ｇ、８２％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.68 (br s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 - 7.25 (m, 2H), 3.62 -
3.40 (m, 2H), 3.27 (t, J=6.7 Hz, 2H).
【０２５６】
ステップ３：５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェネチルアセテート
４−ブロモ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−エチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を氷浴の中で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェネチルアセテート（５ｇ、９２％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.45 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.60
(m, 2H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.54 (q, J=6.3 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.7 Hz,
2H), 1.13 (s, 9H).
【０２５７】
ステップ４：Ｎ−（２−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−フェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェネチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１２ｇ、２８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（２．３ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３５０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−フェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．８、２７％）を黄色のゴム質として得、６．９ｇの出発材料を回収した。
【０２５８】
ステップ５：Ｎ−（（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Ｎ−（２−ブロモ−２−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−フェニル）エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の混合物を、２時間８０℃に加熱し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．２ｇ、１００％）を黄色のゴム質として得た。
【０２５９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
Ｎ−（（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６．４ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．７２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下にて８０℃で１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．９ｇ、５１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 9.37 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.94 - 7.88 (m,
2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.25 (dt, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=2.4, 6.4
Hz, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H), 1.66 (s, 9H), 1.51 (s, 9H).
【０２６０】
ステップ７：キラルな３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で９時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０／１：３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ラセミの３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２６２ｍｇ、７９％）を淡黄色のゴム質として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、ピーク１（１１２ｍｇ、３３．１％）およびピーク２（１０５ｍｇ、３１．６％）をそれぞれ黄色のゴム質として得た。
【０２６１】
ステップ８：（＋）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
キラルな３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（ステップ７、ピーク１）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７５ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.98 (dd, J=1.0, 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.84 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 9.2
Hz, 1H), 5.03 (dd, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.28 -
3.21 (m, 1H); LC-MS: m/z 353.9 (M +Na)+; [α]20D
+84.38° (c= 0.0035 g/mL, MeOH).
【０２６２】
（実施例２０）
（−）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２６３】
【化３５】
0006775516.tif 000067
キラル−３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（実施例１９、ステップ７、ピーク２）のＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）−３−（アミノメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７２ｍｇ、８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz,
1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H),
5.03 (dd, J=3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J=3.5, 13.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J=8.8,
13.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z 353.9 (M +H)+; [α]20D
-65.21° (c= 0.0035 g/mL, MeOH).
【０２６４】
（実施例２１）
（−）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート
【０２６５】
【化３６】
0006775516.tif 000068
ステップ１：メチル  （（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート
３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２００ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、５℃でカルボノクロリド酸メチル（８１ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル  （（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２６６】
ステップ２：（−）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート
メチル  （（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（８ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、１００ｍｇのラセミ生成物を得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート（３３ｍｇ、１２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.87
- 4.82 (m, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 3.50 (dd, J=7.0, 14.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z,
411.9 (M+Na)+;  [α]20D
-85° (c= 1 mg/mL, MeOH).
【０２６７】
（実施例２２）
（＋）−メチル  （（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）カルバメート
【０２６８】
【化３７】
0006775516.tif 000069
表題化合物は、実施例２１について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（３７ｍｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85
(d, J=5.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 4H), 3.50 (dd, J=6.9, 14.2 Hz, 1H); LC-MS:
m/z, 411.8 (M+Na)+; [α]20D
+89° (c= 1 mg/mL, MeOH).
【０２６９】
（実施例２３）
（−）−Ｎ−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド
【０２７０】
【化３８】
0006775516.tif 000070
ステップ１：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド
３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）中の冷却した（氷浴）溶液に、塩化アセチル（２２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークの表題化合物（ピーク１、３７ｍｇ、２３％）および２番目の溶出ピーク（ピーク２、２５ｍｇ、収率２３％）を白色のゴム質として得た。
【０２７１】
ステップ２：（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド
キラル−Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（ステップ１、ピーク１、２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（１１ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.68 (m,
1H), 7.16 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 4.91 - 4.88 (m, 1H),
3.81 (dd, J=4.1, 13.9 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=6.7, 13.9 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H)
LC-MS: m/z 373.9 (M +H)+; [α]20D
-67.65° (c= 0.00136 g/mL, MeOH).
【０２７２】
（実施例２４）
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド
【０２７３】
【化３９】
0006775516.tif 000071
キラルなＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（実施例２３、ステップ１、ピーク２、３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を、３０℃で７時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＴＬＣによって精製して、（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）アセトアミド（２７ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.16 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.91 - 4.88 (m,
1H), 3.80 (dd, J=4.1, 13.9 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 1.94 (s, 3H) LC-MS:
m/z 395.9 (M +Na)+; [α]20D
+81.67° (c= 0.0024 g/mL, MeOH).
【０２７４】
（実施例２５）
（−）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２７５】
【化４０】
0006775516.tif 000072
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（２６０ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６５℃で３０時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．１ｇ、８７％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２７６】
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、室温でホルムアルデヒド（水中３７％、２０９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（３１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、９３％）を黄色の油状物として得た。
【０２７７】
ステップ３：（−）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、３０℃で２時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２６ｍｇ、１５％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.90 - 7.83 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),
7.16 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=4.5,
9.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=4.3, 12.8 Hz, 1H), 2.70 (dd, J=9.3, 12.8 Hz, 1H), 2.43
(s, 6H); LC-MS: m/z, 359.9 (M+H)+;  [α]20D
-270.66° (c= 1 mg/mL, MeOH).
【０２７８】
（実施例２６）
（＋）−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２７９】
【化４１】
0006775516.tif 000073
表題化合物は、実施例２５について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２５ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.15 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=4.5,
9.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 1H), 2.66 (dd, J=9.0, 12.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 6H);
LC-MS: m/z, 359.7 (M+H)+; [α]20D
+31° (c= 1 mg/mL, MeOH).
【０２８０】
（実施例２７）
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２８１】
【化４２】
0006775516.tif 000074
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加えた。懸濁液を１０℃で５分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（ＭｅＩ）（５２３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０℃で１６時間継続した。反応液をＮＨ４Ｃｌ（飽和）（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、＞１００％）を黄色の油状物として得た。
【０２８２】
ステップ２：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−３−（（２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（１００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３３０ｍｇ、９８％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２８３】
ステップ３：Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１８０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（３８．７ｍｇ／０．０３５１ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応液を１０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２２０ｍｇ、＞１００％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０２８４】
ステップ４：（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｎ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２２０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）中の溶液を、５０℃で３２時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２００ｍｇ）を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミのＮ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（５４ｍｇ、収率２８％）を無色の油状物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１８ｍｇ、３３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
[ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.20 - 7.76 (m, 6H), 7.34 - 7.21 (m,
1H), 7.02 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.96 (br s, 1H), 4.04 - 3.48 (m, 2H), 3.09 - 2.89
(m, 3H), 2.02 (d, J=3.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 388.1 (M+H)+; [α]20D +35° (c= 2 mg/mL,
DMSO).
【０２８５】
（実施例２８）
（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０２８６】
【化４３】
0006775516.tif 000075
表題化合物は、実施例２７について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１８ｍｇ、３３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.18 - 7.78 (m, 6H), 7.27 (d, J=9.8 Hz,
1H), 7.02 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.05 - 3.48 (m, 2H), 3.08
- 2.91 (m, 3H), 2.02 (d, J=4.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 387.9 (M+H)+; [α]20D -30.5° (c= 2
mg/mL, DMSO).
【０２８７】
（実施例２９）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２８８】
【化４４】
0006775516.tif 000076
ステップ１：３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール
３−（３−ブロモフェニル）プロパン酸（８．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、窒素雰囲気下にて付加漏斗でＢＨ３−ＴＨＦ（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応液を０℃で１時間、次いで還流状態で１６時間撹拌した。反応液をＨＣｌ（３７ｍＬ、２Ｍ）で慎重に失活させ、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。懸濁液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで濾過して固体を除去した。層を分離し、有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（９．８ｇ、＞１００％）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０２８９】
ステップ２：３−（３−ブロモフェニル）プロピルアセテート
３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール（４．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ａｃ２Ｏ（１．９５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６℃で３０分間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で失活させ、層を分離した。有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−（３−ブロモフェニル）プロピルアセテート（４．０ｇ、９８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.43 (s, 1H), 7.38 (td, J=1.9, 7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m,
2H), 3.98 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m,
2H).
【０２９０】
ステップ３：３−（５−ブロモ−２−（クロロスルホニル）フェニル）プロピルアセテート
３−（３−ブロモフェニル）プロピルアセテート（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）中の冷却した溶液に、付加漏斗でクロロスルホン酸（１７．２ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１４℃で３時間撹拌し、次いで氷（２００ｇ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（５−ブロモ−２−（クロロスルホニル）フェニル）プロピルアセテート（２．２ｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。
【０２９１】
ステップ４：３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）プロピルアセテート
３−（５−ブロモ−２−（クロロスルホニル）フェニル）プロピルアセテート（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＮＨ２（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１４℃で３０分間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で失活させ、濃縮してＤＣＭを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）プロピルアセテート（２．４ｇ、８１％）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０２９２】
ステップ５：３−ブロモ−３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）プロピルアセテート
３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）プロピルアセテート（２．４ｇ、６．１１８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（４０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（５０２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下にて８０℃で６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で失活させた。層を分離し、有機相を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）フェニル）プロピルアセテート（３．０ｇ、＞１００％）を褐色の油状物として得た。
【０２９３】
ステップ６：２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート
３−ブロモ−３−（５−ブロモ−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル）−フェニル）プロピルアセテート（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）で失活させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート（５８０ｍｇ、４２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 4.82 (t, J=4.6 Hz,
1H), 4.28 - 4.23 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 1.88 (s,
3H), 1.55 (s, 9H).
【０２９４】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（２−アセトキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２−（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート（５８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４４８ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９４６ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の溶液を、窒素で１分間スパージングし、次いで８０℃で１６時間撹拌した。粗反応液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（２−アセトキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、５７％）を黄色のゴム質として得た。
【０２９５】
ステップ８：２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（２−アセトキシエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（６ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液を、６℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いでＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２０ｍＬ）で中和した。層を分離し、有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート（２８０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。
【０２９６】
ステップ９：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）エチルアセテート（２８０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１５１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で２時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。水相を凍結乾燥し、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４０ｍＬ／４ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を濃縮して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１９０ｍｇ、７６％）を白色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５４ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 4H),
7.26 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.74 (m,
1H), 4.70 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 1.83 -
1.74 (m, 1H); LC-MS: m/z 347.1 (M+H)+; [α]20D
-46.89o (c=1.045 mg/mL, MeOH).
【０２９７】
（実施例３０）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０２９８】
【化４５】
0006775516.tif 000077
ステップ１：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
表題化合物は、実施例２９について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（５８ｍｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.89 - 7.76 (m, 4H),
7.26 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.0,
9.5 Hz, 1H), 4.70 (br s, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 2H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 1.77
(dt, J=5.0, 9.2 Hz, 1H); LC-MS: m/z 346.9 (M+H)+; [α]20D +44.1° (c=1.155 mg/mL, MeOH).
【０２９９】
（実施例３１）
２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３００】
【化４６】
0006775516.tif 000078
ステップ１：４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド
１−ブロモ−３−メチルベンゼン（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）中の無色の溶液に、０℃にて付加漏斗で８０分かけてクロロスルホン酸（１６４ｇ、１４００ｍｍｏｌ）を加えた。得られる褐色の溶液を０℃で４時間撹拌し、次いで氷（４００ｇ）中に注ぎ、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ×２）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４５ｇ、７１％）を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.93 (dd, J = 1.3, 8.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8
Hz, 1H), 2.77 (s, 3H).
【０３０１】
ステップ２：４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４５ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）中の黄色の溶液に、０℃にて付加漏斗でＮＨ４ＯＨ（３５０ｍＬ、２８％ｗ／ｖ）を加えた。反応液を２４℃で１０時間撹拌し、次いで濃縮した。得られる固体を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでエーテルで摩砕した。懸濁液を濾過し、アセトン／石油エーテル（１００ｍＬ／２５０ｍＬ）で再結晶させて、４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（３９ｇ、９４％）を白色の結晶質固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 4.46 (m, 1H),
4.83 (br s, 2H), 2.67 (s, 3H).
【０３０２】
ステップ３：５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド
磁気撹拌棒および内部温度計を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｈ５ＩＯ６（４６．３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）中の溶液を装入した。白色の懸濁液を２３℃で１時間撹拌し、次いで、ＣｒＯ３（２５４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｃ２Ｏ（２０．７ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、０℃で１５分間、次いで室温で１６時間撹拌しながら、４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホンアミド（６．３５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる黄色の懸濁液を濾過し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。白色の固体を乾燥させて、５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（５．６ｇ、８４％）を白色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.23 - 8.01 (m, 3H), 7.08 (br s, 1H).
【０３０３】
ステップ４：５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（７．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）白色の懸濁液に、ＢＨ３．ＭｅＳ（１０Ｍ、１４．３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を７５℃で２時間撹拌し、次いで、氷浴中に保ったまま、ＨＣｌ（２Ｍ、１５０ｍＬ）でゆっくりと失活させた。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６．６ｇ、９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 4.39 (d, J =
5.0 Hz, 2H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.67 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.52
(s, 2H).
【０３０４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート
Ｂｏｃ２Ｏ（２１．８ｇ、０．１ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の無色の溶液に、０℃で、エタノールアミン（６．７１ｇ、０．１１ｍｏｌ）を１５分かけて少量ずつ加えた。反応液を２８℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１７ｇ、１００％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 5.23 (br s, 1H), 3.63 - 3.61 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 1.41
(s, 9H).
【０３０５】
ステップ６：２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−ヒドロキシエチル）カルバメート（１０．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．４８ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＭｓＣｌ（８．５３ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液を３０分かけて滴下した。反応液を０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネート（９．３ｇ、収率６２％）を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 5.03 (br s, 1H), 4.26 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.8
Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
【０３０６】
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の白色の懸濁液を、２７℃で１時間撹拌し、次いで、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチルメタンスルホネート（７２３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応液をＮ２で１分間スパージングし、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（６５６ｍｇ、８３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.49
- 3.43 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
【０３０７】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（８００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２で１分間スパージングし、８０℃で１６時間撹拌した。粗反応液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８３０ｍｇ、７４％）を黄色の油状物として得た。LC-MS: m/z 568.1 (M+Na)+.
【０３０８】
ステップ９：２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の冷却した（氷浴）黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下した。反応液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで水性ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、濃縮した。粗固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２４ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.74 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 5H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.33 -
3.31 (m, 2H), 2.98 (t, J = 5.8 Hz, 2H); LC-MS: m/z 368.0 (M+Na)+.
【０３０９】
（実施例３２）
２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３１０】
【化４７】
0006775516.tif 000079
ステップ１：２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２１０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の白色の溶液に、２７℃でホルムアルデヒド（２４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、水中３７％）を加えた。反応液を２７℃で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４（４６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１１ｍｇ、５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 4H), 7.26
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.30
(t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H); LC-MS: m/z 374.1
(M+H)+.
【０３１１】
（実施例３３）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３１２】
【化４８】
0006775516.tif 000080
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（２２７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３３４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２４９ｍｇ、７０％）を白色の固体として得た。
【０３１３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２４９ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５４３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２で１分間スパージングし、次いで８０℃で１６時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、７６％）を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 447.2 (M+H)+.
【０３１４】
ステップ３：２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｍ、６ｍＬ）をゆっくりと加えた。黄色の溶液を１７℃で１２時間撹拌した。反応液を氷浴中で再冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、反応液を周囲温度で２時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）で失活させ、濃縮し、得られる溶液のｐＨをＮａＨＣＯ３（飽和）（１５ｍＬ）で８に調整した。水溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルアセテート（２５１ｍｇ、＞１００％）が褐色の固体として単離された。LC-MS: m/z 389.1 (M+H)+.
【０３１５】
ステップ４：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルアセテート（２５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加えた。反応液を５０℃で３時間撹拌し、次いで濃縮し、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（８４ｍｇ、４７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 (br s, 1H), 7.96 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.84
(m, 4H), 7.26 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.94 (t, J = 5.1
Hz,1H), 4.59 (s, 2H), 3.71 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H);
LC-MS: m/z 347.1 (M+H)+.
【０３１６】
（実施例３４）
（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３１７】
【化４９】
0006775516.tif 000081
ステップ１：（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（３２８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５０１ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で５０時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。褐色の粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２２０ｍｇ、４２％）を黄色の油状物として得た。
【０３１８】
ステップ２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
（Ｓ）−５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２２０ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（３８７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２で１分間スパージングした。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈインドール−１−カルボキシレート（４１６ｍｇ、＞１００％）を褐色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS: m/z 539.1 (M+H)+.
【０３１９】
ステップ３：（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４１６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を１６℃で１時間撹拌し、次いで濃縮した。ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を加えて粗固体をｐＨ７に中和し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４５ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.97 (dd, J = 5.3, 9.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.85
(m, 4H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.05
(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 - 4.53 (m, 2H), 3.79 - 3.76
(m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 3H), 3.04 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H); LC-MS: m/z 377.0
(M+H)+; [α]20D -4.91° (c=1.0189 mg/ml, メタノール).
【０３２０】
（実施例３５）
（Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３２１】
【化５０】
0006775516.tif 000082
実施例３４で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを使用して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.10 - 7.75 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.07 - 6.95 (m, 1H), 5.06 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 5.5 Hz,
1H), 4.71 - 4.64 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.48 - 3.40
(m, 3H), 3.05 (dd, J = 7.5, 14.1 Hz, 1H); LCMS: m/z  399.0 (M+Na)+;
[α]20D +3.51° (c=1.14 mg/ml, メタノール).
【０３２２】
（実施例３６）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３２３】
【化５１】
0006775516.tif 000083
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、トリエチルアミン（１４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度に温め、１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、収率＞１００％）を淡黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.90 - 4.86 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m,
2H), 3.04 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０３２４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物を、２７℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３回真空排気およびＮ２再充填し、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、収率３４．５％）を白色の固体として得た。LC-MS: m/z 454.8 (M+Na)+.
【０３２５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４９７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（９３．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２で１分間スパージングし、次いで８０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４９８ｍｇ、６８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 -
7.78 (m, 2H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.11 - 7.06 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.24 -
4.18 (m, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.08 (d, J = 13.6 Hz,
2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (s, 9H), 1.48 (m, 9H); LC-MS: m/z 608.0 (M+Na)+.
【０３２６】
ステップ４：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）中の淡黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応液を３２℃で２時間撹拌し、次いでメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７８ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 7.97 - 7.82 (m, 5H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.76 -
3.69 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.987 - 2.81 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m,
4H); LC-MS: m/z 385.9 (M+H)+.
【０３２７】
（実施例３７）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３２８】
【化５２】
0006775516.tif 000084
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１７０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中４０％）（４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＯＯＨ（２滴）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の黄色の溶液を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）中の懸濁液として加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４０ｍｇ、２３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.97 - 7.81 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz,
1H), 2.20 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 4H), 1.23 (br s, 4H); LC-MS: m/z 399.9 (M+H)+.
【０３２９】
（実施例３８）
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３３０】
【化５３】
0006775516.tif 000085
実施例３６で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.80 - 11.56 (m, 1H), 8.00 - 7.83 (m, 5H), 7.27 (dd, J =
2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m,
1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.34 - 2.24
(m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.8 (M+Na)+; [α]20D +21.1° (c = 0.95
mg/mL, DMSO).
【０３３１】
（実施例３９）
（Ｓ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３３２】
【化５４】
0006775516.tif 000086
実施例３６で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｒ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.67 (br s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 2.5,
10.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 2H), 4.31 - 4.23
(m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 6.0, 9.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.66 (m,
1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H); LC-MS: m/z 394.8 (M+Na)+;
[α]20D -27.36° (c = 0.95 mg/mL, DMSO).
【０３３３】
（実施例４０）
２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３３４】
【化５５】
0006775516.tif 000087
実施例３６で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ＯＨ−アゼチジンを使用して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 5H), 7.28
(dd, J = 2.1, 9.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.61
(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (br s, 4H); LC-MS: m/z 357.9 (M+H)+.
【０３３５】
（実施例４１）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３３６】
【化５６】
0006775516.tif 000088
ステップ１：５−（６−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、周囲温度でホルムアルデヒド（水中３７％、１２９ｍｇ、１．５９ｍｏｌ）を加えた。反応液を２７℃で１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をゆっくりと２７℃に温め、１２時間撹拌し、次いで水（４ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−（６−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１３４ｍｇ、＞１００％）を黄色の固体として得た。
【０３３７】
ステップ２：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−（６−フルオロ−１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１２４ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）黄色の溶液に、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液を２７℃で４８時間撹拌し、次いでジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の粗油状物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１０％のジクロロメタン中メタノール）によって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３０ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
4.56 (s, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 2H), 3.55 - 3.51 (m, 2H),
2.44 (s, 3H); LC-MS: m/z 371.9 (M+H)+.
【０３３８】
（実施例４２）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３３９】
【化５７】
0006775516.tif 000089
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１０００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（８９２ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１１０ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、３回真空排気およびＮ２再充填し、次いで８５℃で７時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５−ブロモ−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．３ｇ、４３％）を濃黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (m, 1H), 7.81 - 7.79
(m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.12
(s, 3H).
【０３４０】
ステップ２：５−ブロモ−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１０００ｍｇ、３．１０３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の黄色の溶液に、−２５℃で、ｍｅｔａ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）（６３０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を３０分間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ×３）で洗浄した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、５−ブロモ−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６５２ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 359.7 (M+Na)+.
【０３４１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（８５７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１１００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１８９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１６１０ｍｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の黄色の混合物を、Ｎ２で１分間スパージングした。反応液を８０℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−３−（２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３３ｇ、７９％）を黒色の油状物として得た。LC-MS: m/z 493.0 (M+H)+.
【０３４２】
ステップ４：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（メチルスルフィニル）−エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加えた。黒色の溶液を２６℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で逆抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４５０ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 392.9 (M+H)+, 414.8 (M+Na)+.ラセミ生成物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６８ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 5H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.26 -
3.19 (m,1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: m/z 393.1 (M+H)+;
[α]20D +18.5° (c=1.515 mg/ml, DMSO).
【０３４３】
（実施例４３）
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０３４４】
【化５８】
0006775516.tif 000090
ステップ１：エチル３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート
５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、エチル３−ブロモプロパノエート（４２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、次いで、混合物をＮ２で１分間スパージングし、８０℃で１６時間撹拌した。粗反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、エチル３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（５３０ｍｇ、７９％）を灰色の固体として得た。
【０３４５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
エチル３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（５３０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６４６ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍｌ／４ｍＬ）中の黄色の溶液に、Ｎ２下にて２５℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃に加熱し、１４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、２９％）を黄色のゴム質として、およびエチル３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（３６０ｍｇ、収率６０％）を黄色のゴム質として得た。
【０３４６】
ステップ３：３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０％ｗ／ｗ、１０ｍＬ）中の黄色の溶液を、封管において１００℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）に続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（５８ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.01 - 7.81 (m, 6H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.8
Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (d,
J = 4.5 Hz, 3H), 2.56 - 2.51 (m, 2H); LC-MS: m/z 410.0 (M+Na)+.
【０３４７】
（実施例４４）
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０３４８】
【化５９】
0006775516.tif 000091
実施例４３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、３−（５−ブロモ−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミドを使用して、表題化合物が灰色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 - 7.77 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.26
(d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.10 - 6.88 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz,
2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H); LC-MS: m/z、396.0 (M+Na)+.
【０３４９】
（実施例４５）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０３５０】
【化６０】
0006775516.tif 000092
ステップ１：エチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート：
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、エチル３−ブロモプロパノエート（１．２４ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．５８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の黄色の混合物を、Ｎ２で１分間スパージングし、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、エチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（１．６ｇ、７７％）を黒色の固体として得た。
【０３５１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
エチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８０１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９３８ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の黄色の溶液に、Ｎ２下にて２８℃で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６２１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる赤色の懸濁液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５〜３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、３８％）を黄色のゴム質として得た。
【０３５２】
ステップ３：（＋）−３−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０％ｗ／ｗ、４０ｍＬ）中の黄色の溶液を、封管において５０℃で３時間撹拌した。粗反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１〜３／１）によって精製して、ラセミの３−（５−（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（３００ｍｇ、５８％）を赤色のゴム質として得た。ラセミ材料を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（９０ｍｇ、２７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.63 (br s, 1H), 7.86 - 7.71 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d,
J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz,
1H), 6.07 (br s, 1H), 4.50 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.61 (m, 2H), 2.84 -
2.61 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H)；LC-MS: m/z 401.9
(M+H)+; [α]20D +6.7° (c=0.0015 g/mL, メタノール).
【０３５３】
（実施例４６）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０３５４】
【化６１】
0006775516.tif 000093
表題化合物は、実施例４５について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として単離された（１００ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.61 (br s, 1H), 7.89 - 7.70 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz,
1H), 6.07 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.59 (m, 2H),
2.91 - 2.59 (m, 5H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:  m/z 401.9 (M+H)+;
[α]20D -10.9° (c=0.0011 g/mL, メタノール).
【０３５５】
（実施例４７）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０３５６】
【化６２】
0006775516.tif 000094
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−メチル４−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）ピペラジン−１，２−ジカルボキシレート
ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（９７７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌した０℃の溶液に、４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．０２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜５／１）によって精製して、１．６６ｇ（９０％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89-4.60
(m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.04-3.82 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.61 (m, 1H),
3.35-3.11 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 2.33 (td, J = 11.6, 4.0 Hz,
1H), 1.44 (s, 9H).
【０３５７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（４−ブロモフェニル）スルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．６６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌した０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１３７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）で希釈した。有機混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）によって精製して、９１０ｍｇ（５８％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28-4.20
(m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.91-3.71 (m, 3H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.19-3.09 (m,
1H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.99 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H).
【０３５８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ヒドロキシメチル）−ピペラジン−１−イル）スルホニル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
４−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体１、１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下にて９０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１）によって精製して、１２０ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81-7.74
(m, 3H), 7.74-7.68 (m, 1H), 7.08 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H),
4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.17 (t, J = 12.8 Hz,
1H), 2.49 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.41 (td, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 2.02
(brs, 1H), 1.70 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
【０３５９】
ステップ４：（４−（（４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）スルホニル）ピペラジン−２−イル）メタノール
３−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−６−フルオロ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）を加えた。混合物を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（添加剤としてのＮＨ３Ｈ２Ｏ）によって精製して、３６ｍｇ（４６％）の表題化合物を白色の固体として得た。C19H20FN3O3S+H+[M+H]+についてのLC-MS:計算値:390.1;実測値:390.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
11.67 (brs, 1H), 7.99-7.91 (m, 4H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J =
10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H),
3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.91
(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 1H), 1.89 (t, J = 10.8
Hz, 1H).
【０３６０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
上記ステップ１〜４に記載の一般法に従いながら、１−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１，３−ジカルボキシレートから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。C19H20FN3O3S-H-[M-H]-についてのLC-MS:計算値:388.1;実測値:388.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]
11.66 (br s, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J =
10.0, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 3.77-3.72
(m, 1H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 2H), 3.04-2.92 (m,
2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H).
【０３６１】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）フェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ステップ５、５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＥｔＯＨ（３０％ｗ／ｗ、３０ｍＬ）中の黄色の溶液を、封管において８０℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１〜１／４）によって精製して、ラセミの３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド（１７０ｍｇ、５２％）を赤色の固体として得た。ラセミ材料を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド（９０ｍｇ、２７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.11 - 7.80 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.31
- 7.24 (m, 1H), 7.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.67 (d, J = 6.5 Hz,
1H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 409.9 (M+Na)+; [α]20D
+2 o (c=0.002 g/mL, DMSO).
【０３６２】
（実施例４８）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンアミド
【０３６３】
【化６３】
0006775516.tif 000095
表題化合物は、実施例４７について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（８０ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.98 - 7.82 (m, 5H), 7.48 (br s, 1H), 7.28
(dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H),
4.67 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.56 (d, J
= 6.3 Hz, 3H); LC-MS: m/z 409.9 (M+Na)+; [α]20D
-2.14° (c=0.0014 g/mL, DMSO).
【０３６４】
（実施例４９）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３６５】
【化６４】
0006775516.tif 000096
ステップ１：３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の黄色の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（４７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２８℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。得られる溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に調整し、次いで酢酸エチル中５％メタノール（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（２０２ｍｇ、＞１００％）を黄色のゴム質として得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０３６６】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸（２００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（１３２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２３ｍＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の黄色の懸濁液を、２８℃で１０分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２８℃で６時間撹拌し、濃縮し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、１１０ｍｇをラセミ混合物として得た。ラセミ生成物をキラルＳＦＣによって精製して、（＋）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（合計４６ｍｇ、１７％）を黄色の油状物として、および（−）ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１ｍｇ、収率１７％）を黄色の油状物として得た。
【０３６７】
ステップ３：（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
（＋）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸エチル（４Ｎ）（５ｍＬ）を加えた。反応液を２８℃で５時間撹拌し、次いで濃縮して固体を得、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（４２ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.75 (br s, 1H), 9.25 (br s, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 4H), 7.86
- 7.82 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 1H), 4.76 -
4.68 (m, 1H), 3.69 (br s, 4H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 4H), 2.90 -
2.76 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 479.0 (M+Na)+; [α]20D +2.67° (c=1.5
mg/ml, メタノール).
【０３６８】
（実施例５０）
（−）３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０３６９】
【化６５】
0006775516.tif 000097
（−）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／酢酸エチル（４Ｎ）（５ｍＬ）を加えた。反応液を２８℃で５時間撹拌し、次いで濃縮して固体を得、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。固体を乾燥させて、（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（４０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.76 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 4H), 7.87
- 7.81 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
4.72 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.70 (br s, 4H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m,
4H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 479.1 (M+Na)+;
[α]20D -2.67° (c=1.3 mg/ml, メタノール).
【０３７０】
（実施例５１）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３７１】
【化６６】
0006775516.tif 000098
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８５３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の褐色の懸濁液を、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、次いで水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、３７％）を淡黄色の固体として得た。
【０３７２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ３ＰＯ４水溶液（水中２Ｍ、１９１ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をＮ２で２分間スパージングし、密閉し、８０℃で３時間撹拌した。粗反応液を周囲温度に冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］ソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１０ｍｇ、８２％）を淡黄色のゴム質として得た。LCMS (M+Na, 622).
【０３７３】
ステップ３：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ラセミのｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］ソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌをキラルＳＦＣによって分離して、２つのピークを得た。第１のピーク（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、周囲温度で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１０ｍｇ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.66 - 11.87 (m, 1 H), 8.63 - 9.08 (m, 1 H), 7.88 - 8.02 (m,
4 H), 7.75 - 7.86 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 6.98 - 7.07 (m,
1 H), 4.90 (q, J = 6.53 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 11.17 Hz, 1 H), 3.29 (br s, 2
H), 3.05 (br s, 2 H), 2.06 - 2.33 (m, 4 H), 1.61 (d, J = 6.53 Hz, 3 H); LC-MS:
m/z 399.9 (M+1)+; [α]20D
-8.79° (c=1.1 mg/ml, DMSO).
【０３７４】
（実施例５２）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３７５】
【化６７】
0006775516.tif 000099
実施例５１に記載のキラル分離からの２番目のピーク（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃に冷却し、ＨＣｌ／酢酸エチル（１０ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。反応液を周囲温度で４時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１０ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.79 (br s, 1 H), 8.79 - 9.21 (m, 1 H), 7.87 - 7.98 (m, 4
H), 7.78 - 7.86 (m, 1 H), 7.29 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.02 (m, 1 H),
4.90 (q, J = 6.53 Hz, 1 H), 3.91 (t, J = 11.17 Hz, 1 H), 3.33 (br s, 2 H), 3.05
(br s, 2 H), 2.00 - 2.40 (m, 4 H), 1.62 (d, J = 6.53 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 399.9
(M+1)+; [α]20D +8.1° (c=0.9 mg/ml, DMSO).
【０３７６】
（実施例５３）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３７７】
【化６８】
0006775516.tif 000100
ステップ１：５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（２−クロロエチル）（メチル）スルファン（１６９ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２２ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の赤色の溶液を、３回真空排気およびＮ２再充填し、次いで８５℃で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５１３ｍｇ、１００％）を赤色のゴム質として得た。
【０３７８】
ステップ２：５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５１３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＯｘｏｎｅ（９３８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２）中の赤色の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、／酢酸エチル／石油エーテル＝１／５〜１／１）によって精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４００ｍｇ、７１％）を赤色の固体として得た。
【０３７９】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３９４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で１４時間撹拌した。得られる黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを赤色のゴム質として得た。
【０３８０】
ステップ４：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。得られる黄色の懸濁液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４）によって精製して、ラセミ生成物（１５０ｍｇ）を赤色の固体として得た。ラセミ混合物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（６５ｍｇ、１４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.11 - 7.75 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.52
(m, 4H), 3.11 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 444.8 (M+Na)+; [α]20D +0.67 o (c=0.0035 g/mL, DMSO).
【０３８１】
（実施例５４）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルホニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３８２】
【化６９】
0006775516.tif 000101
表題化合物は、実施例５３に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として単離された（３０ｍｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.09 - 7.83 (m, 5H), 7.28 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.50
(m, 4H), 3.16 - 3.05 (m, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 444.8 (M+Na)+;
[α]20D = -1.62 o
(c=0.0036 g/mL, DMSO).
【０３８３】
（実施例５５）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３８４】
【化７０】
0006775516.tif 000102
ステップ１：５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルチオ）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．０５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の黄色の溶液に、−２５℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（６３４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の懸濁液を−２５℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。層を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝６／１〜３／１）によって精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．０ｇ、９１％）を黄色のゴム質として得た。
【０３８５】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５１３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０４ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９２５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で１４時間撹拌した。得られる黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを赤色のゴム質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０３８６】
ステップ３：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（Ｎ−（３−アミノ−３−オキソプロピル）スルファモイル）−３−イソブチルフェニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７１９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）に続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドを赤色の固体として得た。ジアステレオ異性体の混合物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４０ｍｇ、２４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.63 (br s, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H),
7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.0 Hz, 1H), 7.01
(dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.68 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.87
- 3.74 (m, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 1H), 3.09 (td, J = 5.8, 13.2 Hz, 1H), 2.76 -
2.66 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20D +25.1°(c= 0.0016
g/mL, メタノール).
【０３８７】
（実施例５６）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３８８】
【化７１】
0006775516.tif 000103
表題化合物は、実施例５５に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（４０ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.56 (br s, 1H), 7.87 - 7.73 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d,
J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz,
1H), 4.70 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 3.05 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz,
3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20D
-20°(c= 0.0016 g/mL, メタノール).
【０３８９】
（実施例５７）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３９０】
【化７２】
0006775516.tif 000104
表題化合物は、実施例５５に記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（４０ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.56 (br s, 1H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d,
J = 2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz,
1H), 4.52 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.38
(ddd, J = 6.0, 10.3, 13.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.71 (d,
J = 6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20D
-10° (c=0.0019 g/mL, メタノール).
【０３９１】
（実施例５８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−（メチルスルフィニル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０３９２】
【化７３】
0006775516.tif 000105
表題化合物は、実施例５５に記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（４０ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.61 - 8.49 (m, 1H), 7.89 - 7.72 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.44
(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz,
1H), 4.52 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.38
(ddd, J = 6.0, 10.3, 13.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 3H),
1.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+; [α]20D +0.67° (c=0.0015
g/mL, メタノール).
【０３９３】
（実施例５９）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド
【０３９４】
【化７４】
0006775516.tif 000106
ステップ１：２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホニルクロリド
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、２−クロロエタンスルホニルクロリド（９３３ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の赤色の溶液を、３回真空排気およびＮ２再充填し、次いで８５℃で４８時間撹拌した。２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホニルクロリドの黄色の懸濁液をそのまま次のステップで使用した。
【０３９５】
ステップ２：２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド
２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホニルクロリドの懸濁液（ステップ１）を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ中ＭｅＮＨ２（１０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で４時間撹拌し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製して、粗２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（２７０ｍｇ、３７％）を赤色のゴム質として得た。
【０３９６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミド（２７０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５１．５ｍｇ、０．０７０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４５９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で１４時間撹拌した。得られる黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを赤色のゴム質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０３９７】
ステップ４：（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（Ｎ−メチルスルファモイル）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３７８ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４）によって精製して、鏡像異性体の混合物を得た。ラセミ混合物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド（２０ｍｇ、７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 6.5 Hz,
1H), 3.89 - 3.71 (m, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5
Hz, 3H); LC-MS: m/z 459.9 (M+Na)+;  [α]20D
-1.33° (c=0.003 g/mL, メタノール)
【０３９８】
（実施例６０）
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタン−１−スルホンアミド
【０３９９】
【化７５】
0006775516.tif 000107
表題化合物は、実施例５９に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（２０ｍｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz,
1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.65 - 3.48 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.5
Hz, 3H); LC-MS: m/z 459.9(M+Na)+; [α]20D
+0.42° (c=0.004 g/mL, メタノール).
【０４００】
（実施例６１）
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタン−１−スルホンアミド
【０４０１】
【化７６】
0006775516.tif 000108
ステップ１：２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド
２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホニルクロリド（７３７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の懸濁液を、２５℃に冷却し、ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）を加えた。撹拌を２５℃で４時間継続し、次いで、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１〜１／１）によって精製して、２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（２８０ｍｇ、４０％）を赤色のゴム質として得た。
【０４０２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−スルファモイルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド（２８０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で１４時間撹拌した。得られる黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−スルファモイルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを赤色のゴム質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０４０３】
ステップ３：（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタン−１−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−スルファモイルエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４）によって精製して、ラセミ材料（１００ｍｇ）を赤色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタン−１−スルホンアミド（３０ｍｇ、９％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 3.94 -
3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z、445.9 (M+Na)+; [α]20D
+6° (c=0.002 g/mL, メタノール).
【０４０４】
（実施例６２）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エタン−１−スルホンアミド
【０４０５】
【化７７】
0006775516.tif 000109
表題化合物は、実施例６１に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（３０ｍｇ、９％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.19
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz,
1H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 445.9 (M+Na)+; [α]20D
= -1.33 o (c=0.003 g/mL, メタノール).
【０４０６】
（実施例６３）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４０７】
【化７８】
0006775516.tif 000110
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（４７７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１０５０ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の赤色の溶液を、３回真空排気およびＮ２再充填し、次いで８５℃で４８時間撹拌した。粗反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、８６％）を赤色のゴム質として得た。
【０４０８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（９０２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の黄色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８５℃で１４時間撹拌した。得られた黒色の溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを赤色のゴム質として得、これを精製せずに次のステップで使用した。
【０４０９】
ステップ３：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６３７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５ｍＬ／５ｍＬ）中の赤色の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で１時間撹拌した。黄色の懸濁液を濃縮し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１〜１／４）によって精製して、ラセミ生成物（１５０ｍｇ）を赤色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３５ｍｇ、７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J = 6.6 Hz,
1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.58 - 3.42 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 360.9 (M+H)+; [α]20D
+15.7° (c=0.0021 g/mL, メタノール).
【０４１０】
（実施例６４）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４１１】
【化７９】
0006775516.tif 000111
表題化合物は、実施例６３に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（４０ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 1H),
3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z
360.9 (M+H)+; [α]20D
-17° (c=0.002 g/mL, メタノール).
【０４１２】
（実施例６５）
（−）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
【０４１３】
【化８０】
0006775516.tif 000112
ステップ１：２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（９００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）（実施例１７３、ステップ１）およびＴＥＡ（８９２ｍｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ（６７３ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（１．１ｇ）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０４１４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート
２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチルメタンスルホネート（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（８７６ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（９３８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍｌ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１８００ｍｇ、粗生成物）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０４１５】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（２０ｍｌ／６ｍｌ）中の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１．６ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（ＰＥ／ＥＡ）＝４／１）に続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をラセミ混合物（４００ｍｇ）として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしてのキラルなｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）を白色の固体として、および２番目の溶出ピークとしてのキラルなｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）−エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０４１６】
ステップ４：（−）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）（ステップ３、ピーク１）のＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、２０℃で３６時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて、（−）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン（１５４ｍｇ、７５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 12.00 (br s, 1H), 10.84 - 10.05 (m, 1H), 8.43 - 7.80 (m, 5H),
7.29 (br s, 1H), 7.23 - 6.94 (m, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.83 - 3.46 (m, 10H),
1.86 - 1.51 (m, 3H); LC-MS: m/z 443.1 (M+H)+; [α]20D -15° (c= 0.001
g/mL, DMSO).
【０４１７】
（実施例６６）
（＋）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン
【０４１８】
【化８１】
0006775516.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−オキソピペラジン−１−イル）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）（実施例１７６、ステップ３、ピーク２）のＨＣｌ／ＥＡ（１０ｍｌ）中の溶液を、２０℃で３６時間撹拌した。反応液を濃縮し、乾燥させて、（＋）１−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）ピペラジン−２−オン（１４９ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 
δ [ppm] 11.80 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 7.98 - 7.89
(m, 5H), 7.28 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J=6.3
Hz, 1H), 3.70 - 3.37 (m, 10H), 1.58 (d, J=6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 443.0 (M+H)+;
[α]20D 13° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
【０４１９】
（実施例６７）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４２０】
【化８２】
0006775516.tif 000114
ステップ１：キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）−オキシ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の黄色の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７４．６ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、１００％）を黄色のゴム質として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０４２１】
ステップ２：キラルな５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドラジニルエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の黄色の溶液を、２５℃で１８時間撹拌した。反応液を濃縮して、キラルな５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドラジニルエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１６３ｍｇ、１００％）を黄色のゴム質として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０４２２】
ステップ３：（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
キラルな５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドラジニルエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１６３ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）およびアセト酢酸エチル（５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の黄色の溶液を、２５℃で１４時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７５ｍｇ、３９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 5H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.88 -
4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H),
1.68 - 1.36 (m, 3H); LC-MS: m/z 440.9 (M+H)+; [α]20D +2.2° (c=0.005
g/mL, DMSO).
【０４２３】
（実施例６８）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−（５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４２４】
【化８３】
0006775516.tif 000115
実施例６７で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）−エチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートから出発して、表題化合物が黄色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 10.86 (br s, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 5H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.88 -
4.58 (m, 1H), 4.21 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.45 (m, 2H), 2.15 - 1.94 (m, 3H),
1.68 - 1.36 (m, 3H); LC-MS: m/z 440.9 (M+H)+; [α]20D -2° (c=0.003
g/mL, DMSO).
【０４２５】
（実施例６９）
（＋）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４２６】
【化８４】
0006775516.tif 000116
ステップ１：２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート
３−（２−ヒドロキシエチル）オキサゾリジン−２−オン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＭｓＣｌ（３．１４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を１５分かけて滴下した。反応液を０℃で２時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ×３）、水（１５ｍＬ）、およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（３．０ｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.41 - 4.35 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 3.06 (s, 3H).
【０４２７】
ステップ２：３−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチルメタンスルホネート（６４９ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を８０℃で１６時間継続した。黒色の混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（４１８ｍｇ、５８％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 1H), 4.36
-4.31 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.64 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H),
1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 398.7 (M+Na)+.
【０４２８】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
３−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４８４ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６３．７ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５４３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の黄色の混合物を、Ｎ２で１分間スパージングし、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜８０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、６２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.98 - 7.96 (m, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 1H), 7.79 -7.77 (m, 2H),
7.66 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.09 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H),
4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m,
2H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 1.72 (s, 9H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS: m/z
530.0 (M+H)+, 552.0 (M+Na)+.
【０４２９】
ステップ４：（＋）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液を２７℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で中和した（ｐＨ＝７〜８）。混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。黄色の粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ラセミの３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（２２０ｍｇ、９７％）を黄色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン（３６ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.84 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H),
3.69 -3.62 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5
Hz, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20D
+16.0° (c=1 mg/ml, メタノール).
【０４３０】
（実施例７０）
（−）−３−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）オキサゾリジン−２−オン
【０４３１】
【化８５】
0006775516.tif 000117
表題化合物は、実施例６９に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３３ｍｇ、２０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 2H),
3.72 -3.60 (m, 2H), 3.53 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.5
Hz, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20D
-46.0° (c=1 mg/ml, メタノール).
【０４３２】
（実施例７１）
（＋）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４３３】
【化８６】
0006775516.tif 000118
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の０℃の透明な溶液に、塩化メタンスルホニル（６．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を周囲温度に温め、２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）で失活させた。層を分離し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、＞１００％）を淡黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.91- 4.85 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H),
3.04 (s, 3H), 1.99 - 1.94 (m, 2H), 1.83 - 1.79 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【０４３４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９９ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１９時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、水（３０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ×２）およびブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、４７％）を黒色の油状物として得た。LC-MS: m/z 467.0 (M+Na)+.
【０４３５】
ステップ３：５−ブロモ−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液を２１℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、水（８ｍＬ）および酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（８ｍＬ×３）で洗浄し、次いで凍結乾燥して、５−ブロモ−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２３０ｍｇ、５６％）を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 364.9 (M+H)+.
【０４３６】
ステップ４：１−（４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
５−ブロモ−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の黄色の溶液に、トリエチルアミン（１６３ｍｇ、０．２２４ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２１℃で１５分間撹拌し、次いで無水酢酸（６６ｍｇ、０．０６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２１℃で２時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で失活させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ラセミの１−（４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（４８０ｍｇ、収率＞１００％）を褐色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS: m/z 408.9 (M+Na)+.
【０４３７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
１−（４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２８０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２６１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２で１分間スパージングした。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS: m/z 542.2 (M+H)+.
【０４３８】
ステップ６：（＋）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＨＣｌ（酢酸エチル中４Ｍ、８ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応液を２１℃で１６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（６ｍＬ）で中和し（ｐＨ＝７〜８）、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ラセミの１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（２２０ｍｇ、９４％）を褐色の固体として得た。LC-MS: m/z 442.2 (M+H)+; 464.2 (M+Na)+.鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（３５ｍｇ、２０％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H), 7.28 - 7.26 (m, 1H),
7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.93 - 4.90 (m, 1H), 4.47 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.93 -
3.87 (m,1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 1H),
2.02 (s, 3H), 1.98 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 442.1
(M+H)+; [α]20D +60.9° (c=1.05 mg/ml, メタノール).
【０４３９】
（実施例７２）
（−）−１−（４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０４４０】
【化８７】
0006775516.tif 000119
表題化合物は、実施例７１に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（５０ｍｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.95 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 4.91 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 13.1 Hz,
1H), 3.90 - 3.88 (m, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 1H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.67 - 2.59
(m, 1H), 2.02 (d, J = 2.5 Hz, 3H),1.99 - 1.68 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 2.4, 6.4
Hz, 3H); LC-MS: m/z 442.1 (M+H)+; [α]20D
-43.7° (c=1.03 mg/ml, メタノール).
【０４４１】
（実施例７３）
（＋）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン（ピーク１）
【０４４２】
【化８８】
0006775516.tif 000120
実施例７１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートから出発して、表題化合物が最初の溶出ピークとして白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (s., 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.85 - 7.82 (m, 1H),
7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 2.1, 9.1 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.23
- 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.71 - 3.25 (m, 3H), 2.47 - 2.27 (m, 2H),
1.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 9.8 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1
(M+H)+; [α]20D +1.9° (c=1.04 mg/ml, DMSO).
【０４４３】
（実施例７４）
（＋）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０４４４】
【化８９】
0006775516.tif 000121
表題化合物は、実施例７３におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（４８ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.84 - 7.83 (m, 1H),
7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m,
1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.83 - 3.23 (m, 4H), 2.39 - 2.17 (m, 2H), 1.96 (d, J
= 1.3 Hz, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20D +5.88° (c=1.02
mg/ml, DMSO).
【０４４５】
（実施例７５）
（−）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０４４６】
【化９０】
0006775516.tif 000122
表題化合物は、実施例７３におけるキラル分離からの３番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（５２ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 4H), 7.85 - 7.82 (m, 1H),
7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.23
- 4.05 (m, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.72 - 3.25 (m, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 2H),
1.97 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.5, 9.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1
(M+H)+; [α]20D -1.90° (c=1.05 mg/ml, DMSO).
【０４４７】
（実施例７６）
（−）−１−（３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−１−イル）エタノン
【０４４８】
【化９１】
0006775516.tif 000123
表題化合物は、実施例７３におけるキラル分離からの４番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１００ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 4H), 7.85 - 7.83 (m, 1H),
7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.87 (m,
1H), 4.22 - 4.04 (m, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 2H), 3.30 - 3.23
(m, 1H), 2.44 - 2.17 (m, 2H), 1.96 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.56 (dd, J = 6.7, 7.9
Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.1 (M+H)+;  [α]20D
-4.0° (c=1.00 mg/ml, DMSO).
【０４４９】
（実施例７７）
（−）５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４５０】
【化９２】
0006775516.tif 000124
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−ＢＯＣ−４−ピペリジンメタノールから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 9.0
Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz,
1H), 4.65 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 8.8, 14.3 Hz,
1H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 3H),1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.48 -
1.30 (m, 2H); LCMS: m/z 414.0 (M+H)+, [α]20D
-9.2° (c=0.4 mg/ml, DMSO).
【０４５１】
（実施例７８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４５２】
【化９３】
0006775516.tif 000125
表題化合物は、実施例７８におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.76 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 8.5
Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J =
2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 3H), 3.11 - 3.05
(m, 1H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.11 - 1.86 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H),
1.46 - 1.31 (m, 2H); LCMS: m/z 414.0 (M+H)+; [α]20D +33.3° (c=0.4
mg/ml, DMSO).
【０４５３】
（実施例７９）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４５４】
【化９４】
0006775516.tif 000126
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）中の白色の溶液に、２５℃でホルムアルデヒド（水中３７％、９８．１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃に温め、１時間撹拌し、次いで濃縮して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドを得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての表題化合物（４６ｍｇ、４４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.96 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.20 (dd, J
= 5.9, 14.2 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.9, 13.9 Hz, 1H), 2.86 (br s, 2H), 2.24 (s,
3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.32 -
1.17 (m, 2H);  LCMS: m/z 428.1 (M+H)+; [α]20D -8.3° (c=1.8
mg/ml, DMSO).
【０４５５】
（実施例８０）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４５６】
【化９５】
0006775516.tif 000127
表題化合物は、実施例７９に記載した分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（４２ｍｇ、４１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.98 - 7.79 (m, 5H), 7.26 (d, J = 9.5 Hz,
1H), 7.01 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 5.4,14.4 Hz,
1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (br s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.99 (q, J = 11.5 Hz,
2H), 1.86 - 1.66 (m, 3H), 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 2H); LCMS:
m/z 428.1 (M+H)+; [α]20D
+7.1° (c=0.7 mg/ml, DMSO).
【０４５７】
（実施例８１）
（＋）−（５Ｓ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【０４５８】
【化９６】
0006775516.tif 000128
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−オンから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.86 (m, 5H), 7.76 (s, 1H), 7.27
(dd, J = 2.5, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 6.4 Hz,
1H), 3.29 (s, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 3H), 1.82 - 1.72 (m,
1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H); LCMS: m/z 427.9 [M+H]+,
LCMS: m/z 428.1 (M+H)+, [α]20D
+1.6° (c=4.2 mg/ml, DMSO).
【０４５９】
（実施例８２）
（＋）−（５Ｓ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【０４６０】
【化９７】
0006775516.tif 000129
表題化合物は、実施例８１におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.2 Hz,
1H), 3.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H),
2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (s,
3H); LCMS: m/z 427.9 (M+H)+; [α]20D
+24.7° (c=3.0 mg/ml, DMSO).
【０４６１】
（実施例８３）
（−）−（５Ｒ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【０４６２】
【化９８】
0006775516.tif 000130
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピロリジン−２−オンから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 - 1.34 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 1.71 - 1.83
(m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 4.79 (q, J = 6.44 Hz, 1
H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.72
- 7.78 (m, 1 H), 7.84 - 8.03 (m, 5 H), 11.70 (br s, 1 H); LC-MS: m/z 427.9
(M+H)+; [α]20D -7.52° (c=0.62 mg/ml, DMSO).
【０４６３】
（実施例８４）
（−）−（５Ｒ）−５−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−５−メチルピロリジン−２−オン
【０４６４】
【化９９】
0006775516.tif 000131
表題化合物は、実施例８３のキラル分離からの２番目の溶出ピークとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 1.24 - 1.34 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.53 Hz, 3 H), 1.71 - 1.83
(m, 1 H), 2.14 - 2.31 (m, 3 H), 3.16 - 3.32 (m, 2 H), 4.79 (q, J = 6.44 Hz, 1
H), 7.02 (td, J = 9.29, 2.51 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 9.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.72
- 7.78 (m, 1 H), 7.84 - 8.03 (m, 5 H), 11.70 (br s, 1 H); LCMS m/z 427.9
(M+1)+; [α]20D -97.3° (c=0.5 mg/ml, DMSO).
【０４６５】
（実施例８５）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４６６】
【化１００】
0006775516.tif 000132
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノールから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.83 (m, 5H), 7.26
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.4 Hz,
1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z
411.8 (M+H)+; [α]20D
-15° (c = 1.3 mg/mL, メタノール).
【０４６７】
（実施例８６）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４６８】
【化１０１】
0006775516.tif 000133
表題化合物は、実施例８５について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 5H), 7.27
(dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz,
1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z
412.0 (M+H)+; [α]20D
+9° (c = 1.3 mg/mL, メタノール).
【０４６９】
（実施例８７）
（−）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０４７０】
【化１０２】
0006775516.tif 000134
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オンから出発して、表題化合物が最初の溶出ピークとして白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.79 (s, 1H), 7.27 (d,
J = 12.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.34 (d,
J = 9.0 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.28 (s, 1H), 1.56 (d,
J = 6.5 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20D -45° (c=1.3
mg/mL, メタノール).
【０４７１】
（実施例８８）
（−）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０４７２】
【化１０３】
0006775516.tif 000135
表題化合物は、実施例８７におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（５０ｍｇ、２５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1H), 7.99 - 7.85 (m, 6H), 7.26 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 7.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 1H), 4.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H),
4.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H),
1.35 (s, 3H); LC-MS: m/z 429.9 (M+H)+; [α]20D
-2.38° (c = 1.4 mg/mL, メタノール).
【０４７３】
（実施例８９）
（＋）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０４７４】
【化１０４】
0006775516.tif 000136
表題化合物は、実施例８７におけるキラル分離からの３番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２３ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 5H), 7.80 (s, 1H), 7.27
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.34 (d, J
= 8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.3
Hz, 3H), 1.33 (s, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20D +50° (c = 1.2
mg/mL, メタノール).
【０４７５】
（実施例９０）
（＋）−４−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）メチル）−４−メチルオキサゾリジン−２−オン
【０４７６】
【化１０５】
0006775516.tif 000137
表題化合物は、実施例８７におけるキラル分離からの４番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２３ｍｇ、収率１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.01 - 7.85 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.83 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J =
9.0 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.41 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m,
1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+;
[α]20D +2.86° (c = 1.4 mg/mL, メタノール).
【０４７７】
（実施例９１）
（−）−２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４７８】
【化１０６】
0006775516.tif 000138
実施例６９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ＯＨ−アゼチジンから出発して、表題化合物が、キラル分離における最初の溶出ピークとして白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 (br s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 4H), 7.86 - 7.80 (m, 1H),
7.28 (dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 1H),
4.32 (br s, 1H), 4.22 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (br s, 2H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz,
3H); LC-MS: m/z 393.9 (M+Na)+; [α]20D
-35.3° (c = 1.1 mg/mL, メタノール).
【０４７９】
（実施例９２）
（＋）−２−（アゼチジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４８０】
【化１０７】
0006775516.tif 000139
表題化合物は、実施例９１におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H),
7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.96 (dt, J
= 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.74 - 4.69 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m,
2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 394.0 (M+Na)+;
[α]20D +7.5° (c = 1.07 mg/mL, メタノール).
【０４８１】
（実施例９３）
（−）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４８２】
【化１０８】
0006775516.tif 000140
ステップ１：５−ブロモ−２−（（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２８７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の懸濁液を、９０℃で４８時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し、水（１００ｍｌ）中に注ぎ、次いで酢酸エチル（２５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍｌ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（２３４ｍｇ、５４％）を得た。
【０４８３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２３４ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３８５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（４０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下にて８０℃で６時間撹拌し、次いで固体を濾別した。濾液を濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートを得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０４８４】
ステップ３：（−）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加えた。反応液を３０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１５ｍｌ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ７に中和した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝１／０〜５／１）および分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミの２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドを得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての表題化合物（２０ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.16
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.73 (m, 1H),
4.60 (br s, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 3.71 - 3.53 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.3 Hz,
3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+; [α]20D
-26.4° (c=0.43 mg/ml, DMSO).
【０４８５】
（実施例９４）
（＋）−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４８６】
【化１０９】
0006775516.tif 000141
表題化合物は、実施例９３におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（４０ｍｇ、１８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.82 - 7.78 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.16
(dd, J = 2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.60 (br s, 1H),
4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 5.4, 14.7 Hz, 1H), 3.39
- 3.33 (m, 1H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+, [α]20D = +36.1° (c=0.61
mg/ml, DMSO).
【０４８７】
（実施例９５）
（−）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４８８】
【化１１０】
0006775516.tif 000142
実施例９３で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、（Ｒ）−（＋）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランから出発して、表題化合物が、キラル分離における最初の溶出ピークとして白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.93 (q, J =
6.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m,
3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9 (M+H)+;
[α]20D  -16° (c = 1.0 mg/mL, DMSO).
【０４８９】
（実施例９６）
（＋）−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０４９０】
【化１１１】
0006775516.tif 000143
表題化合物は、実施例９５におけるキラル分離からの２番目の溶出ピークとして黄色の固体として得られた（６５ｍｇ、３２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 7.99 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (q, J =
6.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m,
3H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 390.9; (M+H)+;
[α]20D +9.5° (c = 1.05 mg/mL, DMSO).
【０４９１】
（実施例９７）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０４９２】
【化１１２】
0006775516.tif 000144
ステップ１：メチル  オキシラン−２−カルボキシレート
８％のＮａＯＣｌ水溶液（３００ｍＬ）に０℃でアクリル酸メチル（１９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。二相性混合物を０℃で３０分間激しく撹拌し、次いで２時間４０℃に温めた。反応液を２５℃に冷却し、次いでジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗メチル  オキシラン−２−カルボキシレート（９ｇ、３９％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 3.79 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 2.6, 4.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.90 (m,
2H).
【０４９３】
ステップ２：メチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メチル  オキシラン−２−カルボキシレート（８．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、メチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．５ｇ、３６％）を黒色の油状物として得た。
【０４９４】
ステップ３：３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
メチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３０％、３０ｍＬ）中の黄色の溶液を、５０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して、粗３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．８ｇ、＞１００％）を黒色の油状物として得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０４９５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８９５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７０１ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。反応液を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。
【０４９６】
ステップ５：（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２雰囲気下にて２０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物を得た。ジアステレオ異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（３０ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.97 (q, J =
6.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 2.6, 15.4 Hz, 1H), 3.28 (d, J =
6.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z
440.0 (M+Na)+; [α]20D
+20.3° (c= 4 mg/mL, DMSO).
【０４９７】
（実施例９８）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０４９８】
【化１１３】
0006775516.tif 000145
表題化合物は、実施例９７に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３０ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.03 - 7.79 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.98 (q, J =
6.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 2.9, 15.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J
= 8.5, 15.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 440.2 (M+Na)+; [α]20D
-8° (c=1 mg/ml, DMSO).
【０４９９】
（実施例９９）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５００】
【化１１４】
0006775516.tif 000146
表題化合物は、実施例９７に記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３３ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.04 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J =
6.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 3.3, 14.6 Hz, 1H), 3.27
(dd, J = 7.5, 14.6 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.5 Hz, 3H);
LC-MS: m/z 440.0 (M+Na)+; [α]20D
+19.25° (c=4 mg/ml, DMSO).
【０５０１】
（実施例１００）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５０２】
【化１１５】
0006775516.tif 000147
表題化合物は、実施例９７に記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３３ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.00 - 7.78 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.4,
9.9Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.74 (q,
J = 6.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H),
3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.62 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 440.0 (M+Na)+; [α]20D
-7° (c=4 mg/ml, DMSO).
【０５０３】
（実施例１０１）
（−）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５０４】
【化１１６】
0006775516.tif 000148
ステップ１：５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
メチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（実施例２０７、５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（３１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで水（１０ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（１０×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドを黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０５０５】
ステップ２：２−アジド−３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
メチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−ヒドロキシプロパノエート（６００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＮ３（１０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−アジド−３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（４５０ｍｇ）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップにそのまま使用した。
【０５０６】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート
メチル２−アジド−３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（４５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１２１０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られる黄色の溶液に、ＴＥＡ（４６８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（７５７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパニル）カルバメート（２５０ｍｇ、４７％）を黄色の固体として得た。
【０５０７】
ステップ４：キラルなｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−（メチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７２ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（８ｍｌ／３ｍｌ）中の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１８４ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ）をジアステレオ異性体の混合物として得た。混合物を分取キラルＳＦＣによって精製して、ピーク１（６０ｍｇ）、ピーク２（６０ｍｇ）、ピーク３（３０ｍｇ）、およびピーク４（４０ｍｇ）の４種の生成物をそれぞれ黄色の固体として得た。
【０５０８】
ステップ５：（−）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（ピーク１、６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）中の溶液を、２０℃で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１４ｍｇ、３４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.99 -
7.88 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H),
4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (d, J=4.5
Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (d, J=6.3 Hz, 3H);  LC-MS: m/z 439.1 (M+Na)+;
[α]20D -4.09° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
【０５０９】
（実施例１０２）
（＋）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５１０】
【化１１７】
0006775516.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）（実施例２１１、ステップ４、ピーク２）のＨＣｌ／ＥＡ（３ｍｌ）中の溶液を、２０℃で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（９ｍｇ、２３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.77 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.99 -
7.88 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H),
4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.69 (d, J = 4.5
Hz, 3H), 2.54 (s, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H);  LC-MS: m/z 439.0 (M+Na)+;
[α]20D 0.8° (c= 0.0075 g/mL, DMSO).
【０５１１】
（実施例１０３）
（−）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５１２】
【化１１８】
0006775516.tif 000150
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）（実施例１０１、ステップ４、ピーク３）のＨＣｌ／ＥＡ（３ｍｌ）中の溶液を、２０℃で２０時間撹拌した。反応液をもう１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（７ｍｇ、３６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.81 (br s, 1H), 8.69 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.61 - 8.45 (m,
2H), 8.00 - 7.86 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.86 (m,
1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54
(d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 438.9 (M+Na)+; [α]20D -21° (c= 0.001
g/mL, DMSO).
【０５１３】
（実施例１０４）
（＋）２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５１４】
【化１１９】
0006775516.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）（実施例１０１、ステップ４、ピーク４）のＨＣｌ／ＥＡ（３ｍｌ）中の溶液を、２０℃で２０時間撹拌した。反応液をもう１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−２−アミノ−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１２ｍｇ、４３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.80 (s, 1H), 8.72 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.99 -
7.87 (m, 5H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.93 - 4.84 (m, 1H),
4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.67 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.54 (d,
J=6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 438.9 (M+Na)+; [α]20D
+10.67° (c= 0.001 g/mL, DMSO).
【０５１５】
（実施例１０５）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５１６】
【化１２０】
0006775516.tif 000152
ステップ１：Ｎ−２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド
メチル  ２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキシレート（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３０％、９．７ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３０％、３０ｍＬ）に溶解させ、次いで封管に移し、５０℃で３時間撹拌した。粗反応液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ，２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（２．５ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.60 (br s, 1H), 4.49 (dd, J = 5.5, 7.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J =
8.3 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.49 (s,
3H), 1.39 (s, 3H).
【０５１７】
ステップ２：２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｎ，２，２−トリメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサミド（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２ｇ、＞１００％）を黒色の油状物として得、これを次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 2H), 2.78 (s, 3H).
【０５１８】
ステップ３：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、イミダゾール（３．５ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ）（７．１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２．２ｇ、収率３６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.64 (dd, J = 1.4, 7.9 Hz, 4H), 7.49 - 7.36 (m, 6H), 6.77 (br
s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 2.8, 5.8 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 4.3
Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H).
【０５１９】
ステップ４：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の黄色の溶液に、ＭｅＩ（４．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（１１．４ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで封管に移し、ＭｅＩ（２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、４０℃で１６時間撹拌した。得られる黄色の懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜５０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１．５ｇ、収率６６％）を黄色の油状物として得た。
【０５２０】
ステップ５：３−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２．２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の黄色の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（ＴＨＦ中１Ｍ、２３．７ｍＬ  ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０〜８０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、３−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（３００ｍｇ、３８％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.71 (br s, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H),
3.33 - 3.20 (m, 1H), 2.86 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
【０５２１】
ステップ６：２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピルメタンスルホネート
３−ヒドロキシ−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（３７０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の黄色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７１８ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（４７７ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、６０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 6.73 (br s, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J =
4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.88 (d, J = 5.2
Hz, 3H).
【０５２２】
ステップ７：３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４３４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピルメタンスルホネート（３５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。粗反応液をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（１３０ｍｇ、収率２１％）を黒色の油状物として得た。
【０５２３】
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２４９ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の赤色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率７８％）を黒色の油状物として得た。
【０５２４】
ステップ９：（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（２−（２−メトキシ−３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を２０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ジアステレオ異性体の混合物（１５０ｍｇ）を得た。ジアステレオ異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド（２８ｍｇ、１６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.82 (m,
5H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J
= 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.51 (m, 1H), 3.44 (d, J
= 5.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz,
3H); LC-MS: m/z 432.1(M+H)+; [α]20D
+6.75° (c= 4 mg/mL, DMSO).
【０５２５】
（実施例１０６）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５２６】
【化１２１】
0006775516.tif 000153
表題化合物は、実施例１０５に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（２１ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.76 (m,
5H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.81 (q, J
= 6.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 3.5, 7.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.43 (d, J
= 7.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.65 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz,
3H); LC-MS: m/z 432.1 (M+H)+; [α]20D
-7° (c=4 mg/ml, DMSO).
【０５２７】
（実施例１０７）
（＋）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５２８】
【化１２２】
0006775516.tif 000154
表題化合物は、実施例１０５に記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（２１ｍｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.99 - 7.81 (m,
5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (q, J
= 6.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 3.5, 7.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 3.5, 15.1 Hz, 1H),
3.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J =
6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.2 (M+H)+; [α]20D
+3.25° (c=4 mg/ml, DMSO).
【０５２９】
（実施例１０８）
（−）−３−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０５３０】
【化１２３】
0006775516.tif 000155
表題化合物は、実施例１０５に記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（１１ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.81 (m,
5H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.71 (q, J
= 6.3 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 3.4, 7.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H),
3.48 - 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.64 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5
Hz, 3H);  LC-MS: m/z, 432.1 (M+H)+; [α]20D
-4.75° (c=4 mg/ml, DMSO).
【０５３１】
（実施例１０９）
（−）−エチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
【０５３２】
【化１２４】
0006775516.tif 000156
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ｎ−（２−ブロモエチル）カルバメート（２８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．７ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２で１分間スパージングし、次いで８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−カルバメート（４１０ｍｇ、８８％）を黄色のゴム質として得た。LC-MS: m/z 428.8 (M+Na)+.
【０５３３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３８２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５５．３ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（４７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．４ｍＬ）中の褐色の混合物を、Ｎ２で１分間スパージングし、次いで８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜６０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３６７ｍｇ、８７％）を黄色のゴム質として得た。LC-MS: m/z 582.0 (M+Na)+.
【０５３４】
ステップ３：２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の黄色の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で３時間撹拌し、メタノールで希釈し、濃縮して、粗２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２８８ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０５３５】
ステップ４：エチル  ３−（２−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
２−（２−アミノエチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸エチル（１１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃に温め、３時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）で失活させ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、エチル  ３−（２−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）−エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。LC-MS: m/z 526.0 (M+Na)+.
【０５３６】
ステップ５：（−）−エチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
エチル  ３−（２−（２−（（エトキシカルボニル）アミノ）エチル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の黄色の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（９５．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。粗反応液を濾過し、メタノールで洗浄し、次いで濃縮した。粗残渣をカラム（シリカゲル、５〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）で精製して、ラセミのエチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（７４ｍｇ、５０％）を黄色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−エチル  （２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート（１５ｍｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.16
(dd, J = 2.0, 9.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 4.73 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.59
(s, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 1.62 (d, J = 6.5 Hz,
3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+; [α]20D -5° (c = 1.2
mg/mL, メタノール).
【０５３７】
（実施例１１０）
（＋）−エチル（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）カルバメート
【０５３８】
【化１２５】
0006775516.tif 000157
表題化合物は、実施例１０９に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２５ｍｇ、２４％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.16
(dd, J = 2.0, 10.0 Hz, 1H), 6.94 (dt, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.5
Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 4H), 1.61 (d,
J = 6.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H); LC-MS: m/z 432.0 (M+H)+;
[α]20D +5.56° (c = 3.6 mg/mL, メタノール).
【０５３９】
（実施例１１１）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５４０】
【化１２６】
0006775516.tif 000158
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の褐色の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（１．１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応液をＮ２で１分間スパージングし、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜２０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート（１．３８ｇ、８０％）を黒色の固体として得た。
【０５４１】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート（１．３８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．５７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．４３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ／１０ｍＬ）中の黒色の溶液に、Ｎ２下にて２８℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４６ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で約６時間撹拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜４０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート（５９７ｍｇ、収率３８％）を黄色のゴム質として得た。
【０５４２】
ステップ３：２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセテート（５９７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）中の黄色の溶液を、２５℃で７１時間撹拌した。反応液を濃縮して、粗２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（５６０ｍｇ、＞１００％）を緑色の固体として得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０５４３】
ステップ４：（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（１７５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、メタンアミンＨＣｌ塩（９７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を、２５℃で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミ生成物（１３５ｍｇ）を得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２９ｍｇ、収率１６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.04 - 7.82 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.3, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J =  2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.96 -
3.80 (m, 2H), 2.63 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z
409.9 (M+Na)+; [α]20D
-7.11° (c=1.97 mg/ml, DMSO).
【０５４４】
（実施例１１２）
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎメチルアセトアミド
【０５４５】
【化１２７】
0006775516.tif 000159
表題化合物は、実施例１１１に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１６ｍｇ、９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.09 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (dd, J = 2.4, 9.9
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J =
3.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS: m/z
409.8 (M+Na)+; [α]20D
+9.32° (c=2.11 mg/ml, DMSO).
【０５４６】
（実施例１１３）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０５４７】
【化１２８】
0006775516.tif 000160
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（２６０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンＨＣｌ塩（４２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴中で５分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２５℃で２時間継続した。反応液を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で逆抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜５％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製し、分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によってさらに精製して、ラセミの２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７６ｍｇ、７４％）を黄色のゴム質として得た。鏡像異性体をＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１９ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.03 - 7.78 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.0, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.06
(m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 424.1(M+Na)+; [α]20D
-30.7° (c=2.9 mg/ml, DMSO).
【０５４８】
（実施例１１４）
（＋）２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０５４９】
【化１２９】
0006775516.tif 000161
表題化合物は、実施例１１３に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１０ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.0, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.3, 9.3 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.06
(m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS: m/z
424.0 (M+Na)+; [α]20D +21.9° (c=2.55 mg/ml, DMSO).
【０５５０】
（実施例１１５）
（＋）２−（５−（６−フルオロインドリン−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド
【０５５１】
【化１３０】
0006775516.tif 000162
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ固体（３２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の淡緑色の溶液を、２５℃で３分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、ラセミ生成物を得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド（１７ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.83 (m, 5H), 7.45 (br s, 1H), 7.33
- 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 4.96 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.94 - 3.81 (m,
2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 396.1 (M+Na)+; [α]20D +12.2° (c=2.45
mg/ml, DMSO).
【０５５２】
（実施例１１６）
（−）−２−（５−（６−フルオロインドリン−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）アセトアミド
【０５５３】
【化１３１】
0006775516.tif 000163
表題化合物は、実施例１１５に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１８ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.00 - 7.82 (m, 5H), 7.44 (br s, 1H), 7.34
- 7.19 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.80
(m, 2H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS: m/z 396.1 (M+Na)+; [α]20D -13.6°
(c=2.55mg/ml, DMSO).
【０５５４】
（実施例１１７）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０５５５】
【化１３２】
0006775516.tif 000164
ステップ１：２−クロロ−１−モルホリノエタノン
２−クロロアセチルクロリド（１．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７７１ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１．３４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−クロロ−１−モルホリノエタノン（１．１ｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 4.07 (s, 2H), 3.72 (td, J = 4.9, 10.0 Hz, 4H), 3.67 - 3.60
(m, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 2H).
【０５５６】
ステップ２：２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−モルホリノエタノン
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−モルホリノエタノン（２２５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。得られる懸濁液をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−モルホリノエタノン（２７０ｍｇ、収率６１％）を黄色の油状物として得た。
【０５５７】
ステップ３：５−ブロモ−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−１−モルホリノエタノン（２７０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０℃で４８時間撹拌し、次いで追加のＢＨ３−ＴＨＦ（２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７０℃で１６時間継続した。反応液を２Ｎ  ＨＣｌで失活させ、４０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）によって精製して、５−ブロモ−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２５０ｍｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。
【０５５８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２５０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３６１ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２２６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の赤色の懸濁液を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。得られる混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、６４％）を黄色の油状物として得た。
【０５５９】
ステップ５：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の黄色の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）でｐＨ７に中和した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、ラセミ生成物（１３０ｍｇ）を黄色の油状物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４０ｍｇ、２７％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 7.99 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.8
Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.58 (t, J =
4.6 Hz, 4H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 4H),
1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z, 430.1 (M+H)+; [α]20D -3.6° (c=
1.1mg/mL, メタノール).
【０５６０】
（実施例１１８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０５６１】
【化１３３】
0006775516.tif 000165
表題化合物は、実施例１１７に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（４５ｍｇ、３１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s, 1H), 8.02 - 7.79 (m, 5H), 7.27 (d, J = 9.8 Hz,
1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 (br s, 4H), 3.35
- 3.26 (m, 2H), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.37 (m, 4H), 1.55 (d, J = 6.0 Hz,
3H); LC-MS: m/z 430.0 (M+H)+; [α]20D
+4.6° (c= 1.3mg/mL, メタノール).
【０５６２】
（実施例１１９）
（−）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
【０５６３】
【化１３４】
0006775516.tif 000166
ステップ１：４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５５℃で２日間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１／０〜２０／１）によって精製して、表題化合物（４７５ｍｇ、１３％）を黄色の油状物として得た。
【０５６４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン（４７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６３７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（８６２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）中の懸濁液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９６．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ２雰囲気下にて８５℃で１．５時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／メタノール＝１／０〜１０／１）によって精製して、表題化合物（３３８ｍｇ、１４％）を褐色の油状物として得た。
【０５６５】
ステップ３：（−）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（２−オキソピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２３５ｍｇ、０４５８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／メタノール（２０ｍｌ、４Ｍ）中の溶液を、２０℃で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、ジアステレオ異性体の混合物を分取キラルＳＦＣによって分離した。表題化合物が最初の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２５ｍｇ、１３．２％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
4.96 - 4.91 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m,
1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.33 - 2.18 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 435.9 (M+Na)+; [α]20D
-5.6° (c=3.3 mg/ml, メタノール).
【０５６６】
（実施例１２０）
（＋）−４−（（Ｓ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
【０５６７】
【化１３５】
0006775516.tif 000167
表題化合物は、実施例１１９に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（１５ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.3, 9.2 Hz,
1H),4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.93 - 2.77
(m, 2H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 436.0 (M+Na)+;
[α]20D +4.8° (c=4.2 mg/ml, メタノール).
【０５６８】
（実施例１２１）
（＋）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
【０５６９】
【化１３６】
0006775516.tif 000168
表題化合物は、実施例１１９に記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（６ｍｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.69 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
4.91(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.92 - 2.77
(m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 435.9 (M+Na)+;
[α]20D +3.7° (c=3.9 mg/ml, メタノール).
【０５７０】
（実施例１２２）
（−）−４−（−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピペリジン−２−オン
【０５７１】
【化１３７】
0006775516.tif 000169
表題化合物は、実施例１１９に記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとしてオフホワイト色の固体として得られた（３６ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.68 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H),
4.96- 4.91 (m, 1H), 4.16 - 4.07 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m,
1H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS:
m/z 435.9 (M+23)+; [α]20D
-3.4° (c=3.6 mg/ml, メタノール).
【０５７２】
（実施例１２３）
（＋）４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
【０５７３】
【化１３８】
0006775516.tif 000170
ステップ１：５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート
４−ヒドロキシ−２−ピロリドン（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３．０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｓＣｌ（０．８４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴を取り外し、反応液を１時間撹拌した。粗反応液を濃縮して、５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（１．８ｇ、１００％）を黄色の固体として得、これをそれ以上精製せずに次のステップでそのまま使用した。
【０５７４】
ステップ２：４−アジドピロリジン−２−オン
５−オキソピロリジン−３−イルメタンスルホネート（６．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＮ３（６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で１８時間加熱し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。溶液をＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、いくらかのＥｔＯＡｃが残存する形で濃縮した。混合物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＰＰｈ３（１３．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ、１．５当量）および水（５０ｍＬ）を２５℃で加えた。反応液を６５℃で１８時間加熱し、次いで濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで濃縮して、４−アミノピロリジン−２−オン（９５９ｍｇ、２１％）を褐色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.43 (br s, 2H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0, 11.0
Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 3.3, 10.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 8.3,
17.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 4.0, 17.1 Hz, 1H).
【０５７５】
ステップ３：４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−アミノピロリジン−２−オン（９５９ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍＬ）中の黄色の溶液に、１５℃で、ＴＨＦ（３４ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４．３ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−２−エチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で４．５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（２０ｍＬ×１）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼン−スルホンアミド（６８５ｍｇ、２８％）を黄色の固体として得た。
【０５７６】
ステップ４：４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−ブロモ−２−エチル−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼン−スルホンアミド（８４１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＡＩＢＮ（１９９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．５当量）のＣＣｌ４（４８．４ｍＬ）中の黄色の懸濁液を、７０℃で３時間加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（８１４ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。
【０５７７】
ステップ５：４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
４−ブロモ−２−（１−ブロモエチル）−Ｎ−（５−オキソピロリジン−３−イル）ベンゼン−スルホンアミド（８１４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のアセトン（３５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５２８ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）および水（３．４ｍＬ）を加えた。反応液を１５時間５０℃に加熱し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（４７０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。
【０５７８】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
４−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（４５７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４７８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（５６２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の混合物を、窒素で６０秒間スパージングし、次いで８５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４７６ｍｇ、７２％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.13 (s, 1H), 8.02 - 7.80 (m, 6H), 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H),
4.88 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.17 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 - 2.56 (m, 2H),
1.66 (s, 9H), 1.58 (br s, 3H); LC-MS: m/z 522.0 (M+Na)+.
【０５７９】
ステップ７：（＋）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（５−オキソピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加えた。反応液を５℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣をＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（１８３ｍｇ、６９％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。混合物を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、１６．０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 7.97 - 7.89 (m, 4H), 7.86 - 7.80 (m, 2H),
7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J =
6.2 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 6.9, 14.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.71 - 2.62
(m, 1H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9
(M+Na)+; [α]20D +4.62° (c= 0.00087 g/mL, MeOH).
【０５８０】
（実施例１２４）
（−）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
【０５８１】
【化１３９】
0006775516.tif 000171
表題化合物は、実施例１２３について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして黄色の固体として得られた（２５ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 7.88 - 7.80 (m, 2H),
7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J =
6.4 Hz, 1H), 4.46 (td, J = 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.70 - 2.63
(m, 1H), 2.55 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9
(M+Na); [α]20D -30.00° (c= 0.00067 g/mL, MeOH).
【０５８２】
（実施例１２５）
（−）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
【０５８３】
【化１４０】
0006775516.tif 000172
表題化合物は、実施例１２３について記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして黄色の固体として得られた（２５ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br s, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 6H), 7.28 (d,  J = 8.0
Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.86 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.46 (td, J
= 7.1, 14.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 5.5, 10.0 Hz, 1H), 2.65
- 2.53 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na)+;
[α]20D -10.00° (c= 0.001 g/mL, MeOH).
【０５８４】
（実施例１２６）
（＋）−４−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）ピロリジン−２−オン
【０５８５】
【化１４１】
0006775516.tif 000173
表題化合物は、実施例１２３について記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとして黄色の固体として得られた（３５ｍｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1H), 8.00 - 7.80 (m, 6H), 7.27 (d, J = 10.0 Hz,
1H), 7.01 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.67 -
3.53 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 6.5
Hz, 3H); LC-MS: m/z 421.9 (M+Na)+; [α]20D
+12.50° (c= 0.00080 g/mL, MeOH).
【０５８６】
（実施例１２７）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５８７】
【化１４２】
0006775516.tif 000174
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（実施例１１２、５００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、エチル２−ブロモアセテート（２３２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、７８％）を黄色のゴム質として得た。
【０５８８】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）（ステップ１）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０％、５ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（２８ｍｇ、１８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1 H), 7.85 - 80.6 (m, 6 H), 7.28 (dd, J=9.91,
2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.85 (t,
J=4.14 Hz, 1 H), 3.77 - 4.14 (m, 4 H), 2.59 - 2.74 (m, 3 H); LCMS: m/z 404.0
(M+H)+; [α]20D -4.54° (c= 0.0022 g/mL, DMSO).
【０５８９】
（実施例１２８）
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０５９０】
【化１４３】
0006775516.tif 000175
表題化合物は、実施例１２７に記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（３３ｍｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s, 1 H), 7.85 - 80.6 (m, 6 H), 7.28 (dd, J=9.91,
2.38 Hz, 1 H), 7.02 (td, J=9.22, 2.38 Hz, 1 H), 5.25 - 5.40 (m, 1 H), 4.85 (t,
J=4.14 Hz, 1 H), 3.77 - 4.14 (m, 4 H), 2.59 - 2.74 (m, 3 H); LCMS: m/z 404.1
(M+H)+; [α]20D +7.42° (c= 0.0035 g/mL, DMSO).
【０５９１】
（実施例１２９）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０５９２】
【化１４４】
0006775516.tif 000176
ステップ１：（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート
（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．９８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＭｓＣｌ（０．４１ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（２０ｍＬ）で失活させた。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（６５０ｍｇ、９６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 8.05 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.09 (s, 3H).
【０５９３】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（１３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の混合物を、窒素で３０秒間スパージングし、次いで７０℃で１２時間加熱した。反応液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で逆抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ、８０％）を黄色のゴム質として得た。
【０５９４】
ステップ３：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（２５％、５．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１５℃で１５時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７５ｍｇ、４７％）をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１５ｍｇ、２０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 - 11.65 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 5H),
7.27 (dd, J = 2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 5.35 (t, J =
6.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 16.2 Hz, 2H), 4.00 - 3.86
(m, 2H), 3.85 (s, 3H); LC-MS: m/z 427.9 (M+H)+; [α]20D -100.91° (c=
0.00073 g/mL, MeOH).
【０５９５】
（実施例１３０）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０５９６】
【化１４５】
0006775516.tif 000177
表題化合物は、実施例１２９について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２０ｍｇ、２７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 - 7.81 (m, 5H), 7.27 (d,
J = 9.5 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 2.5, 9.3 Hz, 1H), 5.36 (br s, 1H), 4.85 (t, J =
4.0 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 16.6 Hz, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.83 (m,
3H); LC-MS: m/z 449.9 (M+Na)+; [α]20D
+27.27° (c= 0.00073 g/mL, MeOH).
【０５９７】
（実施例１３１）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０５９８】
【化１４６】
0006775516.tif 000178
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）（実施例１２２）およびＫ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の黄色の懸濁液に、２０℃でｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（２７１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、収率８５％）を黄色のゴム質として得た。
【０５９９】
ステップ２：２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１８時間撹拌し、次いで濃縮して、粗２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（３６０ｍｇ）を得、これを次のステップにそのまま使用した。
【０６００】
ステップ３：（＋）−５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ビニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
粗２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）酢酸（３１０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、氷浴中で５分間撹拌し、次いでＢＨ３−ＤＭＳ（０．５ｍＬ、１０Ｍ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応液を室温に温め、４時間撹拌した。追加のＢＨ３−ＤＭＳ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応液を室温で１４時間撹拌した。粗反応液を氷浴中で冷却し、次いで、気体放出が止むまでＮＨ４Ｃｌ（飽和）でゆっくりと失活させた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ（飽和）（１０ｍＬ）で希釈し、次いで層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で逆抽出し、次いで、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ラセミの５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシドを白色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）５−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）ビニル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（４１ｍｇ、１４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.73 - 11.63 (m, 1H), 7.91 (s, 5H), 7.31 - 7.24 (m, 1H),
7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.76 - 4.69 (m,
1H),3.96 - 3.81 (m, 2H), 3.70 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.35 - 3.29 (m,
1H); LCMS: m/z 399.0 (M+Na)+; [α]20D
+2.33° (c=0.0018 g/mL, MeOH).
【０６０１】
（実施例１３２）
（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６０２】
【化１４７】
0006775516.tif 000179
表題化合物は、実施例１３１について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（４５ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 4H), 7.87 - 7.79 (m, 1H),
7.27 (dd, J=2.1, 9.9 Hz, 1H), 7.01(dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.99
(t, J=5.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.56
- 3.46 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 1H); LC-MS: m/z、399.0
(M+Na)+; [α]20D -1.72°(c=0.0018 g/mL, MeOH).
【０６０３】
（実施例１３３）
（−）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０６０４】
【化１４８】
0006775516.tif 000180
ステップ１：３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド
エチル３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（６００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中の黄色の溶液を、２５℃で１４時間撹拌し、次いで濃縮して、３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（５７０ｍｇ、９９％）を黄色のゴム質として得た。
【０６０５】
ステップ２：５−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
３−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパンヒドラジド（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃でトリホスゲン（２１３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いでジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール＝１２０／１〜１０／１）によって精製して、５−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４８４ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。
【０６０６】
ステップ３：（−）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
５−（２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（５５２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５３３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６２６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ／４ｍＬ）中の溶液に、２８℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０８ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８０℃で１６時間撹拌し、次いで水（８ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０〜１００％の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ラセミの５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、２４％）を黄色の固体として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（４５ｍｇ、７％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.90 (d, J = 1.3Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H),
7.18 (dd, J = 2.4, 9.7Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.4, 9.2Hz, 1H), 4.75 (d, J =
6.3Hz, 1H), 3.75 (d, J = 2.5Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.64 (d, J =
6.5Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.9 (M+H)+; [α]20D
-4.67° (c=0.0015 g/mL, メタノール).
【０６０７】
（実施例１３４）
（＋）−５−（２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０６０８】
【化１４９】
0006775516.tif 000181
表題化合物は、実施例１３３について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして淡黄色の固体として得られた（４５ｍｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18
(dd, J = 2.4, 9.7Hz, 1H), 6.97 (dt, J = 2.5, 9.2Hz, 1H), 4.75 (d, J = 6.5Hz,
1H), 3.75 (dt, J = 2.6, 6.8Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.64 (d, J =
6.3Hz, 3H); LC-MS: m/z 428.9 (M+H)+; [α]20D
+5.63° (c=0.0015 g/mL, メタノール).
【０６０９】
（実施例１３５）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６１０】
【化１５０】
0006775516.tif 000182
ステップ１：５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１９１ｍＬ）中の溶液に、０℃で臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、３８．２ｍＬ）を滴下した。反応液を室温に温め、４時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。６Ｍ  ＨＣｌ（６５ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。得られる固体を水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させて、５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７．５ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 2.71 (s, 3H).
【０６１１】
ステップ２：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１９４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２２８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の混合物を、窒素で１分間スパージングした。反応液を８０℃で３２時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）で希釈し、８０℃でさらに１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーに続いて分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、収率１０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ [ppm] 9.81 (br s,1H), 8.12
- 8.05 (m, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.4,
9.9 Hz, 1H), 7.03 (dt, J=2.3, 9.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: m/z 315.0 (M+H)+.
【０６１２】
（実施例１３６）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド
【０６１３】
【化１５１】
0006775516.tif 000183
ステップ１：１−（３−クロロフェニル）シクロプロパンアミン
３−ブロモベンゾニトリル（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉＰｒ）４（１７．２ｇ、１８ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃でＥｔＭｇＢｒ（４０．３ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３Ｍ）を滴下した。反応液を１時間かけてゆっくりと室温に温め、次いでＢＦ３・ＯＥｔ２（１３．９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を１６時間継続し、次いで、反応液を１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で失活させた。混合物を１０％ＮａＯＨ（２００ｍＬ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をそのまま次のステップに使用した。
【０６１４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）カルバメート
１−（３−ブロモフェニル）シクロプロパンアミン（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８ｇ、８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル）−カルバメート（１．８ｇ、１１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 5.25 (br s,1H),
1.52 - 1.37 (m, 9H), 1.33 - 1.18 (m, 4H).
【０６１５】
ステップ３：２−（１−アミノシクロプロピル）−４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（３−ブロモフェニル）シクロプロピル）カルバメート（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の冷却した（氷浴）溶液に、クロロスルホン酸（４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を氷浴中で１６時間撹拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）で失活させ、濾過した。濾過ケークを水（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄して、副生成物の２−（１−アミノシクロプロピル）−４−ブロモベンゼンスルホン酸（９００ｍｇ、５３％）をオフホワイト色の固体として得た。得られる濾液をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（１−アミノシクロプロピル）−４−ブロモベンゼン−１−スルホニルクロリド（１ｇ、５６％）を黒色の油状物として得、これを精製せずに次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.60 (br s,3H), 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.5 Hz,
1H), 7.36 - 7.21 (m, 1H), 1.40 - 1.17 (m, 4H); LCMS, m/z, 292.1 (M+H)+.
【０６１６】
ステップ４：５−クロロ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド
２−（１−アミノシクロプロピル）−４−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の混合物を、１０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮してアセトンを除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド（４０ｍｇ、０．３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.08 d, J=0.8 Hz, 1H), 5.03 (br s,1H),
1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.33 (d, J=2.0 Hz, 2H).
【０６１７】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］１，１−ジオキシド（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の混合物を、窒素で１分間スパージングした。反応液を８０℃で２時間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、３２％）を黄色の油状物として得た。
【０６１８】
ステップ６：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］−イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（１，１−ジオキシド−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液を、５℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（５ｍＬ）で中和し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−スピロ［ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３，１’−シクロプロパン］  １，１−ジオキシド（１０ｍｇ、６５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ [ppm] 9.70 (br s,1H), 7.86
(dd, J=5.3, 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.63 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31 (s,
1H), 7.25 (dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H),
1.50 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.40 (m, 2H); LC-MS: m/z 329.0 (M+H)+.
【０６１９】
（実施例１３７）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６２０】
【化１５２】
0006775516.tif 000184
ステップ１：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チオフェン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド
メチル５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキシレート  １，１−ジオキシド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、ＥｔＯＨ中２７％のＭｅＮＨ２）中の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（１４０ｍｇ、８９％）をオフホワイト色の固体として得た。
【０６２１】
ステップ２：（−）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（１２０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、１０℃でＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ（０．３３４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で４時間撹拌し、次いで１Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を滴下し、撹拌を５０℃で２時間継続した。粗反応液を固体ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をラセミ混合物として得た。鏡像異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１２ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.00 - 7.89 (m, 3H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H),
7.18 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 6.96 (dt, J=2.5, 9.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m,
1H), 3.64 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.27 (br s,1H), 2.81 (s, 3H); LC-MS: m/z 346.0
(M+H)+; [a]20D -74° (c= 0.002
g/mL, MeOH).
【０６２２】
（実施例１３８）
（＋）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（（メチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６２３】
【化１５３】
0006775516.tif 000185
表題化合物は、実施例１３７について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（９ｍｇ、収率８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.03 - 7.89 (m, 3H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H),
7.20 (dd, J=2.4, 9.7 Hz, 1H), 6.98 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=3.5,
9.5 Hz, 1H), 3.67 (dd, J=3.5, 13.1 Hz, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 2.83 (s, 3H);
LC-MS: m/z 346.0 (M+H)+; [a]20D= +60.75° (c= 0.004 g/mL, MeOH).
【０６２４】
（実施例１３９）
（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０６２５】
【化１５４】
0006775516.tif 000186
ステップ１：キラルなＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
３−（アミノメチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２５０ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２１３ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の冷却した（氷浴）溶液に、ＭｓＣｌ（０．０６ｍｌ、０．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を２０℃で８時間撹拌し、次いで水（１５ｍｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物をラセミ混合物（２９０ｍｇ、９７％）として得た。ラセミのＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミドを分取キラルＳＦＣによって精製して、２種の鏡像異性体であるピーク１（１４６ｍｇ）およびピーク２（１４６ｍｇ）を得た。
【０６２６】
ステップ２：（−）Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
キラルなＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（ステップ１、ピーク１、１４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（−）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.05 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5.3, 8.8
Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.27
(dd, J=2.4, 9.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J=2.5, 9.3 Hz, 1H), 4.76 (q, J=5.6 Hz, 1H),
3.46 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.28 (m, 1H), 2.96 (s, 3H); LCMS: m/z 409.8 [M+H]+;
[α]20D -72.3° (c=4.64 mg/ml, DMF).
【０６２７】
（実施例１４０）
（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０６２８】
【化１５５】
0006775516.tif 000187
キラルなＮ−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（実施例１３９、ステップ１、ピーク２、１４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応液を３０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（＋）−Ｎ−（（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、５５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.05 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=5.3, 8.8
Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.39 (t, J=6.1
Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.77 (q,
J=5.9 Hz, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.99 - 2.94 (m,
3H); LCMS: m/z 409.8 [M+H]+; [α]20D
+37.3° (c=1.84 mg/ml, DMF).
【０６２９】
（実施例１４１）
（＋）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６３０】
【化１５６】
0006775516.tif 000188
ステップ１：（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート
（５−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（１．９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）中の溶液を、３０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（１．７０ｇ、１００％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.75 - 7.62 (m, 3H), 5.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.86 (m,
1H), 4.57 (dd, J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 3H).
【０６３１】
ステップ２：（２−アリル−５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート
（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（８００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の懸濁液に、室温で３−ブロモプロパ−１−エン（３６３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−アリル−５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（６２０ｍｇ、６９％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.75 - 7.62 (m, 3H), 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.37
(s, 1H), 5.32 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.61 - 4.54
(m, 1H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.11 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.95
(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 2.09 - 2.05 (m, 3H).
【０６３２】
ステップ３：（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２−（オキシラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート
（２−アリル−５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（４２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（９４７ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。反応液を３０℃で１８時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和）（５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ３（５ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（０〜４０％のＥＡ／ＰＥ）によって精製して、（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２−（オキシラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（２６０ｍｇ、５９％）を白色の固体として得た。
【０６３３】
ステップ４：（５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート
（５−ブロモ−１，１−ジオキシド−２−（オキシラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１５℃でＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を加えた。反応液を６０℃に加熱し、６時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３（飽和）（６ｍＬ）で失活させた。混合物をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（２３０ｍｇ）を黄色のゴム質として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０６３４】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（アセトキシメチル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、（５−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−３−イル）メチルアセテート（２３０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（２４８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ／２ｍＬ）中の溶液に、２０℃でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（アセトキシメチル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３７６ｍｇ）を黄色の油状物として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０６３５】
ステップ６：２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−（アセトキシメチル）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０％、１０ｍＬ）中の溶液を、封管において６０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（＋）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（２６ｍｇ、１１％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.95 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.16 (dd,
J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.94 (dt, J=2.3, 9.2 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.13 - 3.97 (m,
3H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.46 (m, 2H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+;
[α]20D +12° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
【０６３６】
（実施例１４２）
（−）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６３７】
【化１５７】
0006775516.tif 000189
表題化合物は、実施例１４１について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして黄色の固体として得られた（１８ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.85 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.19 - 7.13
(m, 1H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 3H), 3.81
(dd, J=3.5, 14.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H); LCMS: m/z
407.0 (M+H)+; [α]20D
-10° (c=2.2 mg/ml, MeOH).
【０６３８】
（実施例１４３）
（−）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６３９】
【化１５８】
0006775516.tif 000190
表題化合物は、実施例１４１について記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして灰色の固体として得られた（１５ｍｇ、６％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.93 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 1H), 4.80 (t, J=4.1 Hz, 1H), 4.06 (d,
J=4.0 Hz, 3H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.42 (m, 2H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+;
[α]20D -15° (c=5.0 mg/ml, MeOH);
【０６４０】
（実施例１４４）
（＋）−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６４１】
【化１５９】
0006775516.tif 000191
表題化合物は、実施例１４１について記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとして灰色の固体として得られた（２０ｍｇ、８％）。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 7.94 - 7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H),
7.16 (dd, J=2.1, 9.7 Hz, 1H), 6.95 (dt, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=4.3 Hz,
1H), 4.11 - 4.01 (m, 3H), 3.81 (dd, J=3.5, 15.1 Hz, 1H), 3.63 (dd, J=5.1, 11.2
Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 1H); LCMS: m/z 407.0 (M+H)+; [α]20D +19.5° (c=2.0
mg/ml, MeOH).
【０６４２】
（実施例１４５）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０６４３】
【化１６０】
0006775516.tif 000192
ステップ１：エチル２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、エチル２−ブロモプロパノエート（１．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、粗エチル２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（１．２ｇ、８０％）を黄色のゴム質として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm] 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (d, J=6.8 Hz, 1H),
4.34 (q, J=7.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.74 - 1.68 (m, 3H), 1.57 (d,
J=6.5 Hz, 3H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H); LCMS: m/z、385.9
(M+Na)+.
【０６４４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、エチル２−（５−ブロモ−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）プロパノエート（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（２５ｍｌ／５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で１６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．８ｇ、＞１００％）を淡黄色の油状物として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０６４５】
ステップ３：２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（３０％、３０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で４時間撹拌し、次いで濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体を分取キラルＳＦＣによって分離して、最初の溶出ピークとしての（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（１０６ｍｇ、８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.71 - 11.64 (m, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 5H), 7.82 - 7.76 (m,
1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.38 - 4.29
(m, 1H), 2.54 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 6H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+;
[α]20D -13.5° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
【０６４６】
（実施例１４６）
（＋）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０６４７】
【化１６１】
0006775516.tif 000193
表題化合物は、実施例１４５について記載したキラル分離からの２番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（６０ｍｇ、５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.69 (br s,1H), 7.98 - 7.83 (m, 6H), 7.30 - 7.24 (m, 1H),
7.05 - 6.98 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 2.64 (d, J=4.5
Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+;
[α]20D +13.5° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
【０６４８】
（実施例１４７）
２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０６４９】
【化１６２】
0006775516.tif 000194
表題化合物は、実施例１４５について記載したキラル分離からの３番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（９３ｍｇ、７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.68 (br s,1H), 7.97 - 7.85 (m, 5H), 7.82 - 7.76 (m, 1H),
7.27 (dd, J=2.3, 9.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=6.8 Hz, 1H),
4.34 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J=4.5 Hz, 3H), 1.55 (dd, J=7.0, 12.3 Hz, 6H);
LCMS: m/z、402.0 (M+H)+; [α]20D +12.17° (c=2.0
mg/ml, MeOH).
【０６５０】
（実施例１４８）
（−）−２−（５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−１，１−ジオキシドベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２（３Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０６５１】
【化１６３】
0006775516.tif 000195
表題化合物は、実施例１４５について記載したキラル分離からの４番目の溶出ピークとして白色の固体として得られた（２１５ｍｇ、１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.70 (br s,1H), 8.00 - 7.83 (m, 6H), 7.27 (dd, J=1.9, 9.9
Hz, 1H), 7.01 (dt, J=2.1, 9.2 Hz, 1H), 4.91 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.32 (q, J=6.8
Hz, 1H), 2.64 (d, J=4.8 Hz, 3H), 1.50 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz,
3H); LCMS: m/z 402.0 (M+H)+; [α]20D
-9.33° (c=2.0 mg/ml, MeOH).
【０６５２】
（実施例１４９）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６５３】
【化１６４】
0006775516.tif 000196
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（７２６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１０００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１２１０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３．８ｍＬ、ｃ＝０．２Ｍ）および水（４．６ｍＬ、０．６Ｍ）中の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、紫色の溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１５〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９１０ｍｇ、７９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (s, 1 H), 7.83 - 7.98 (m, 6 H), 7.18 - 7.32 (m, 1 H),
4.79 (dd, J=6.42, 4.59 Hz, 1 H), 1.68 (s, 9 H), 1.55 (d, J=6.72 Hz, 3 H);
LC-MS: m/z 417 (M+H)+.
【０６５４】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）ピリジンＨＣｌ（１８．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６９ｍＬ、０．２１Ｍ）およびＤＭＦ（０．６９ｍＬ、ｃ＝０．２１Ｍ）中の混合物に、室温で、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（０．１８ｍＬ、１．０Ｍ）を滴下した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで８０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、収率５５％）を得た。
【０６５５】
ステップ３：５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１８．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．０７０９ｍＬ、ｃ＝０．５Ｍ）中の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（０．１７７ｍＬ、４．０Ｍ）を加えた。反応混合物を３０℃で終夜撹拌し、次いで濃縮して、５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１５．７ｍｇ、収率１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ [ppm] 8.83 (d, J=5.01 Hz, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 8.26 (d,
J=8.07 Hz, 1 H), 8.05 (t, J=6.72 Hz, 1 H), 7.94 - 7.99 (m, 1 H), 7.84 - 7.91
(m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.18 (dd, J=9.66, 2.32 Hz, 1 H), 6.96 (td, J=9.20,
2.38 Hz, 1 H), 4.94 - 5.11 (m, 2 H), 4.84 (d, J=6.60 Hz, 1 H), 1.69 (d, J=6.48
Hz, 3 H); LC-MS: m/z 408 (M+H)+.
【０６５６】
（実施例１５０）
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６５７】
【化１６５】
0006775516.tif 000197
実施例１４９で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２−（クロロメチル）−６−メチルピリジンから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.72 (br. s., 1 H), 8.12 (br. s., 1 H), 7.89 - 8.00 (m, 5
H), 7.66 (br. s., 1 H), 7.55 (br. s., 1 H), 7.28 (dd, J=9.84, 2.38 Hz, 1 H),
7.02 (td, J=9.26, 2.38 Hz, 1 H), 4.67 - 4.89 (m, 3 H), 2.66 (br. s., 3 H), 1.54
(d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 422 (M+H)+.
【０６５８】
（実施例１５１）
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６５９】
【化１６６】
0006775516.tif 000198
ステップ１：（３Ｒ）−５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１，２−ベンゾチアゾール  １，１−ジオキシド
ギ酸／トリエチルアミン（１０．０ｍＬ、５：２）の溶液を、室温で、５−ブロモ−１，２−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−オン  １，１−ジオキシド（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ（ｐ−シメン）［（Ｒ，Ｒ）−Ｔｓ−ＤＰＥＮ］（１２２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、淡い琥珀色の溶液が得られた。反応液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、琥珀色の油状物を、２００ｍＬの５０％飽和ＮａＨＣＯ３に加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体を５０ｍＬのＭＴＢＥで摩砕して、表題化合物（２ｇ、４０％、９６％ｅｅ）を白色の固体として得た。濾液を濃縮し、２ｍＬのＭＴＢＥで再び摩砕してオフホワイト色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のヘプタン−ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、表題化合物（１ｇ、２０％、９６％ｅｅ）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.01 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.68 - 7.81 (m, 2 H), 4.70 (q,
J = 6.7 Hz, 1 H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3 H);  LC-MS: m/z 262 / 264 (M+H)+;
[α]20D +42.9° (c=0.2, MeOH), [α]20D
+30.3° (c=0.4, CHCl3).
【０６６０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
（Ｒ）−５−ブロモ−３−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ６−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１２３０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１３４０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１７．０ｍＬ、０．２Ｍ）および脱イオン水（５．７ｍＬ、０．６Ｍ）中の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、赤色の溶液を７０℃で２．２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（１２１３ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.11 (s, 1 H), 7.84 - 7.98 (m, 6 H), 7.20 - 7.31 (m, 1 H),
4.79 (dd, J=6.42, 4.46 Hz, 1 H), 1.67 (s, 9 H), 1.55 (d, J=6.72 Hz, 3 H);
LC-MS: m/z 417 (M+H)+.
【０６６１】
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イル−メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−ピリジンＨＣｌ（４２．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．６９ｍＬ、０．２１Ｍ）およびＤＭＦ（０．６９ｍＬ、ｃ＝０．２１Ｍ）中の混合物に、室温で、ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（０．２６ｍＬ）（１．０Ｍ）を滴下した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１．５時間８０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、４０％）を得た。
【０６６２】
ステップ４：（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
ＥｔＯＡｃ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  （Ｒ）−６−フルオロ−３−（３−メチル−１，１−ジオキシド−２−（ピリジン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ−［ｄ］イソチアゾール−５−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（０．３１ｍＬ）（４．０Ｍ）で処理した。反応液を３０℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド（１９ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 8.54 (br. s., 1 H), 7.76 - 7.96 (m, 5 H), 7.63 - 7.74 (m, 2 H),
7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.15 (dd, J=9.60, 2.26 Hz, 1 H), 6.94 (td, J=9.23, 2.32
Hz, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 1.53 (d, J=6.48 Hz, 3 H);
LC-MS: m/z 408 (M+H)+.
【０６６３】
（実施例１５２）
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６６４】
【化１６７】
0006775516.tif 000199
実施例１５１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、２−（クロロメチル）−６−メチルピリジンから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.95 - 8.01 (m, 1 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 7.85 (s, 1 H), 7.71 -
7.81 (m, 2 H), 7.54 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=7.70 Hz, 1 H), 7.21 (dd,
J=9.72, 2.26 Hz, 1 H), 6.99 (td, J=9.17, 2.32 Hz, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 2 H),
4.54 - 4.64 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 1.58 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 422
(M+H)+.
【０６６５】
（実施例１５３）
（Ｒ）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾール  １，１−ジオキシド
【０６６６】
【化１６８】
0006775516.tif 000200
実施例１５１で概略を述べたとおりの一般法に従いながら、５−（クロロメチル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールから出発して、表題化合物が白色の固体として得られた。1H NMR (400 MHz, MeOD) ＴＭ［ππμ］ 7.76 - 7.95 (m, 4 H), 7.68 (s, 1 H), 7.16 (dd, J=9.66, 2.32 Hz, 1
H), 6.95 (td, J=9.20, 2.38 Hz, 1 H), 4.84 - 4.91 (m, 1 H), 4.81 (s, 2 H), 4.37
(s, 3 H), 1.66 (d, J=6.48 Hz, 3 H); LC-MS: m/z 413 (M+H)+.
【０６６７】
Ｉ．生物学実施例
ＩＩ．１．ＴＤＯ２酵素活性を明らかにする検定
式Ｉ、その下位式の化合物、ならびにその鏡像異性体、塩、および溶媒和物は、ヒトＴＤＯ２の酵素活性を阻害するのに有用である。
【０６６８】
ＴＤＯ２活性を測定するために、Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３に記載されている手順を適合させており、反応混合物は、試験濃度の本発明の化合物を含まずに、または含み、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、アスコルビン酸（０．２５Ｍ）、メチレンブルー（０．１２５μＭ）、カタラーゼ（４０単位／ｍＬ、ウシ肝臓由来、Ｓｉｇｍａ）、およびヒト組換えＴＤＯ２酵素（Ｄｏｌｕｓｉｃら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１１、５４、５３２０〜５３３４に記載のとおりに調製したもの、０．９μｇ）を含有する（最終濃度）（合計体積１１２．５μＬ）。反応は、室温で、３７．５μＬのＬ−Ｔｒｐ（最終濃度１ｍＭ）を加えることにより開始した。反応は、室温で１時間実施し、３０μＬの３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を加えて停止させる。
【０６６９】
Ｎ−ホルミルキヌレニンをキヌレニンに変換するために、反応混合物を６５℃で３０分間インキュベートする。次いで、１５０μＬの反応混合物を２．５％（ｗ／ｖ）の酢酸中４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド１２０μＬと混合し、室温で５分間インキュベートする。４８０ｎｍでの吸光度を測定することにより、キヌレニン濃度を求める。検量線は、純粋なキヌレニンを用いて作成した。１０段階の一連の濃度の本発明の化合物を使用して、上述のとおりにＴＤＯ活性を測定する。Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を標準のパラメーターを用いながら使用して、データを適合させた。
【０６７０】
一実施形態では、ＩＣ５０が２０００ｎＭ未満である化合物、好ましくは、ＩＣ５０が１０００ｎＭ未満である化合物が選択される。
【０６７１】
ＩＩ．２．  ＴＤＯ２活性を明らかにする細胞検定
ＩＩ．２．ａ  Ａ１７２細胞
式Ｉの化合物は、Ａ１７２細胞などの、ＴＤＯ２を恒常的に発現する細胞において、ヒトＴＤＯ２の活性を阻害する。Ａ１７２は、ヒト脳神経膠芽腫細胞由来の細胞株である。この細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ（登録商標））からＣＲＬ−１６２０（商標）として入手可能である。
【０６７２】
検定（Ｐｉｌｏｔｔｅ  Ｌら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、２０１２、１０９（７）、２４９７〜５０２から適合させた）は、ｈＴＤＯ２を自然に発現するヒト神経膠芽腫Ａ１７２細胞（Ｔｉｌｍａｎら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ、２００７、１７（６）、８０に記載のとおりに調製した）を２００μＬの最終体積中に１．２５×１０４細胞／ウェルの濃度で播種した９６ウェル平底プレートにおいて実施した。ＴＤＯを求めるために、２％のＦＢＳおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＩＭＤＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にて、異なる濃度の本発明の化合物の存在下、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。
【０６７３】
次いで、プレートを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清１００μＬをコニカルプレートに集め、３０μＬの３０％ＴＣＡを加え、３０００×ｇで１０分間さらに遠心分離した。上清１００μＬを、２％（ｗ／ｖ）の酢酸中４−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド１００μＬを入れた平底プレートに集め、室温で５分間インキュベートした。４８０ｎｍでの吸光度を測定することにより、キヌレニン濃度を求めた。検量線は、純粋なキヌレニンを用いて作成した。１０段階の一連の濃度の本発明の化合物を使用して、上述のとおりにＴＤＯ活性を測定した。Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．）を標準のパラメーターを用いながら使用して、データを適合させた。
【０６７４】
上で言及した検定で求められる、ヒト脳神経膠芽腫細胞における代表的な化合物の生物学的活性を、以下の表にまとめる。
【０６７５】
【表２−１】
0006775516.tif 000201
【０６７６】
【表２−２】
0006775516.tif 000202
【０６７７】
【表２−３】
0006775516.tif 000203
【０６７８】
【表２−４】
0006775516.tif 000204
【０６７９】
【表２−５】
0006775516.tif 000205
【０６８０】
【表２−６】
0006775516.tif 000206
【０６８１】
【表２−７】
0006775516.tif 000207
【０６８２】
一実施形態では、ＩＣ５０が１０００ｎＭ未満である化合物が選択される。別の実施形態では、ＩＣ５０が３００ｎＭ未満である化合物が選択される。
【０６８３】
ＩＩ．３．  ＴＤＯ２  ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を明らかにする薬力学検定：マウスにおける血中トリプトファンレベルの上昇
本発明の化合物は、マウス血液中のトリプトファンの量を増加させるその能力について評価することができる。簡潔に述べると、雌のＢＡＬＢ／ｃマウス（７〜８週齢）を、経管栄養による経口経路によって、異なる用量（３０、６０、および１００ｍｇ／ｋｇ）の本発明の化合物の１種の０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｋ４Ｍ（４０００ｍＰａ・ｓ（ｃＰｓ）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ（商標）、Ｄｏｗ  ｃｈｅｍｉｃａｌ）／０．２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中の懸濁液、またはビヒクル対照（０．５％のＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ／０．２５％のＴｗｅｅｎ  ２０）のいずれかで処置する（投与体積５ｍＬ／ｋｇ、１群あたり１０匹のマウス）。２時間後、血液を採取し、血漿を準備し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（ＨＰＬＣカラム  Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｐｈｅｎｙｌ、７５×４．６、３μｍ、流量０．８ｍＬ／分、９５％の水＋０．１％ギ酸／５％のアセトニトリル＋０．１％ギ酸から５％の水＋０．１％ギ酸／９５％のアセトニトリル＋０．１％ギ酸への８分間の勾配、保持時間２．４分；ＡＢ  ＳｃｉｅｘのＡＰＩ４０００ＭＳ−ＭＳシステム、ＥＳＩ＋モード、親イオン２０５．１、娘イオン１４６．１）によって、トリプトファンの存在量を求める。
【０６８４】
本明細書で引用したすべての文書、ならびに、２０１５年３月１７日出願の優先権出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５１９５７、および２０１５年８月１０日出願の米国仮出願第６２／２０３，０３２号を、参照により本明細書に援用する。本発明について特定の実施形態に関連して記載してきたが、本発明の真意から逸脱することなく、変更を加えてもよいことは理解されよう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるものとする。