(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
異性体不純物の量はそれぞれ０．１５％以下である、一般式ＩＩａ
【化１】
0006659563.tif 000021
のラタノプロスト酸の製造方法であって、
一般式ＩＩａのラタノプロスト酸を順相重力式シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することを特徴とし、ここで、溶離液混合物は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタンまたはシクロヘキサンから選択される１つまたはそれ以上の非極性溶媒、Ｃ1〜5アルコールである１つまたはそれ以上の極性溶媒、およびＣ1〜3有機酸を（９１〜７３％）：（２４〜８．７％）：（０．１〜４．３％）の比率で含む、前記製造方法。
【請求項２】
適用されるシリカゲルは、平均粒径範囲７５〜１５０マイクロメートルの球状シリカゲルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶離液混合物の非極性成分は、１つまたはそれ以上の置換基を場合により含む直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖または環式の炭化水素であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
置換基はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
極性溶媒として、イソプロピルアルコールを適用することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｃ1〜3有機酸は、ハロゲン置換基を場合により含むＣ1〜3有機酸であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
溶離液として、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸混合物を適用することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
異性体不純物の量はそれぞれ０．１５％以下である、一般式Ｉａ
【化２】
0006659563.tif 000022
のラタノプロストの製造方法であって、一般式ＩＩａのラタノプロスト酸が、請求項１〜７のいずれかに従う方法によって製造され、得られた一般式ＩＩａのラタノプロスト酸がエステル化され、そして、得られた一般式Ｉａのラタノプロストを順相重力式シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することを特徴とする前記製造方法。
【請求項９】
シリカゲルとして、平均粒径６０〜２００マイクロメートルの不定形シリカゲルを適用することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
溶離液として、多成分溶離液混合物を適用することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶離液混合物は、１つまたはそれ以上の非極性溶媒および１つまたはそれ以上の極性溶媒を（６５〜３１％）：（９．１〜２．４％）の比率で含むことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶離液混合物の非極性溶媒成分は、１つまたはそれ以上の置換基を場合により有する直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖、または環式の炭化水素であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
置換基はハロゲン原子であることを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
極性溶媒として、イソプロピルアルコールを適用することを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
溶離液は、ヘキサンおよびイソプロパノールを含むグラジエント混合物であり、該混合物の組成が時間にともなって定期的に変更されることを特徴とする、請求項１０〜１４の
いずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の高純度プロスタグランジン誘導体の製造方法である。
【０００２】
一般式（Ｉ）
【化１】
0006659563.tif 000002
において、
点線で印付けられた結合は、単結合または二重結合を示し、ここで二重結合は、シスまたはトランス配置であってよく、
Ｒ１は、−ＯＲ２または−ＮＲ２基を示し、ここでＲ２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１〜５アルキル基または水素原子を表し、
Ｙは、酸素原子またはＣＨ２基を示し、
Ｒ３は、−ＣＦ３基で場合により置換されたフェニル基を示す。
【背景技術】
【０００３】
一般式（Ｉ）の化合物の重要な代表例は、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびビマトプロストである。
【０００４】
ラタノプロスト  （（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチルエチルエステル）は、緑内障の処置に使用されるＰＧＦ２α誘導体である（特許文献１、非特許文献１）。
【０００５】
トラボプロスト  ７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ブタ−１−エニル］−シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸イソプロピルエステル）は、緑内障および高眼圧症を処置するために使用される既知のプロスタグランジン誘導体である（特許文献２）。
【０００６】
ビマトプロスト  （７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］−シクロペンチル］−Ｎ−エチル−５−ヘプテンアミド，（５Ｚ）−）は、緑内障の処置に使用されるＰＧＦ２α誘導体である（非特許文献２）。
【０００７】
既知のラタノプロスト合成過程において、合成により生じる主な異性体不純物は、１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト（１５−（Ｓ）−ラタノプロスト）および５，６−ｔｒａｎｓ−ラタノプロストである。異性体不純物は、物理的および化学的特性がラタノプロストと非常に類似しており、そのためそれらの除去は困難な作業である。
【０００８】
高純度ラタノプロストの製造は、特許文献３で初めて開示された。ラタノプロストは、イソクラティック溶離液混合物を用いたシリカゲルカラムでの順相分取ＨＰＬＣで精製された。この溶離液混合物は、１つまたはそれ以上の炭化水素（８８〜９８％）、１つまたはそれ以上のアルコール（２〜１８％）、および場合によりアセトニトリルを含んでいた。得られたラタノプロストの純度は９９．８％以上であった。
【０００９】
特許文献４によると、ラタノプロスト酸（（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸）は、ジクロロメタン：メタノール溶離液混合物を用いたシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーで精製された。そのようにして得られた酸は、純度が９８．４％であり、トランス異性体含有量が１．３％であった。その酸から製造されたラタノプロストは、まずヘプタン：イソプロパノール溶離液混合物を用いるシリカゲルカラムで、次いでヘプタン：イソプロパノール＝７：３溶離液混合物を用いる順相分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフにかけた。純度：９９．９％。
【００１０】
特許文献５では、ラタノプロスト酸は、酢酸エチル−酢酸溶離液混合物を用いたＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐカラムでの「フラッシュ」クロマトグラフィーにより精製され、一方、その酸から製造されたラタノプロストは、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝９１．５：８．４０：０．１０またはヘプタン：アセトニトリル：イソプロパノール＝９４：２．５：３．５溶離液混合物を用いるＨＰＬＣにより精製された。得られたラタノプロストの純度は９９．５％以上であった。
【００１１】
特許文献６によると、高純度ラタノプロストは、溶離液として酢酸メチル、酢酸エチル、好ましくは酢酸イソプロピルを用いる重量式クロマトグラフィーにかけたあと、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（溶離液：エチルエーテル、プロピルエーテル、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）で精製することにより、既知の方法で製造されたラタノプロストを精製して得られた。蒸発させた生成物をヘプタン：イソプロパノール混合物を用いてシリカで濾過し、蒸発させ、アセトンに溶解させ、メンブランフィルターで濾過した。この方法により高純度ラタノプロストが生じ、ジアステレオマー不純物の量は０．１％以下であった。
【００１２】
特許文献７は、固定相（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ）でのプロスタグランジンの精製を開示している。適用された移動相には、超臨界二酸化炭素が含まれた。
【００１３】
特許文献８によると、純度９６％以上のラタノプロストが、酢酸エチル：ヘキサン＝３：１溶離液混合物を用いるシリカゲルでのラタノプロストのクロマトグラフィーにより得られた。この生成物は、ヘプタン：エタノール＝９４：６溶離液混合物を用いる分取ＨＰＬＣによりさらに精製され、高純度（≧９９．８％）ラタノプロストが得られた。
【００１４】
特許文献９では、ラタノプロストは、まずシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより、次いで分取ＨＰＬＣにより精製される。
【００１５】
特許文献１０によると、ラタノプロストは、カラムクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製される。得られるラタノプロストの純度は９９％以上である。
【００１６】
特許文献１１は、逆相分取ＨＰＬＣによるラタノプロスト酸の精製を開示している。溶離液は、水と少なくとも１つの有機溶媒とを含む。水のｐＨは、トリフルオロ酢酸でｐＨ＝２〜５に設定し、この水溶液は、０．０１ｍｏｌのギ酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、またはＤ−酒石酸を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＵＳ−５２４２３６８
【特許文献２】ＵＳ−５５１０３８３
【特許文献３】公開特許出願第ＷＯ０２／０９６８９８号
【特許文献４】ＵＳ２００５０２０９３３７Ａ
【特許文献５】公開特許出願第ＷＯ２００６１１２７４２号
【特許文献６】公開欧州特許出願第２２０８７２４Ａ号
【特許文献７】ＵＳ２０１００３２４３１３
【特許文献８】特許出願第ＷＯ２０１０１０４３４４号
【特許文献９】特許出願第ＷＯ２０１０１０９４７６号
【特許文献１０】特許出願第ＷＯ２０１１０５５３７７号
【特許文献１１】特許出願第ＷＯ２０１１０９５９９０号
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１９９５年、第７９巻、１２〜１６ページ
【非特許文献２】ＭｅｄｌｉｎｅＰｌｕｓ、２００３年１月１日
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
従来技術からわかるように、既知の方法のほとんどは、高純度ラタノプロストを得るために分取ＨＰＬＣ法を適用する。これらの方法の欠点は、分取ＨＰＬＣ技術は費用がかかり、高額な投資が必要となり、この方法は大規模に実施することができないことである。
【００２０】
近年有効となった現在の品質要件によると、異性体不純物の量は下記を上回ってはならない。
【００２１】
【表１】
0006659563.tif 000003
【００２２】
ラタノプロスト酸の異性体不純物：
【表２】
0006659563.tif 000004
【００２３】
トラボプロストおよびビマトプロストの純度要件も同様に厳格である。
【００２４】
本発明者らは、経済的かつ工業的規模の方法で高純度の厳格な要件を満たすことができるプロスタグランジン誘導体の精製法を考案することを目標とした。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
「高純度」という語句は、本特許明細書および特許請求の範囲において、式（Ｉａ）および（ＩＩａ）の高純度のラタノプロストまたはラタノプロスト酸が、それぞれが０．１５％を上回る量の異性体不純物を含まないことを意味する。式（Ｉｂ）および（ＩＩｂ）の高純度のトラボプロストおよびトラボプロスト酸は、１．４５％を上回る量のトランス異性体不純物および０．１５％を上回る量の１５−ｅｐｉ−異性体を含まない。高純度のビマトプロスト（Ｉｃ）は、０．５０％を上回る量のトランス異性体不純物および０．５０％を上回る量の１５−ｅｐｉ−異性体を含まず、式（ＩＩｃ）の高純度のビマトプロスト酸は、０．７５％を上回る量のトランス異性体不純物および０．３％を上回る量の１５−ｅｐｉ−異性体を含まない。
【００２６】
ラタノプロスト（Ｉａ）、トラボプロスト（Ｉｂ）、およびビマトプロスト中の同定されていない不純物は、それぞれ０．１０％を上回らない。
【００２７】
驚くべきことに、本発明者らは、一般式（Ｉ）のプロスタグランジン誘導体ではなく、一般式（ＩＩ）
（式中、点線、Ｙ、およびＲ３は、上に定義した意味を有する）
の適当な酸を精製した場合、簡易かつ経済的な工程で、最も厳格な品質要件さえも満たす高純度プロスタグランジン誘導体が得られることを発見した。
【化２】
0006659563.tif 000005
【００２８】
本発明の基礎は、適当な酸からのプロスタグランジン誘導体の製造中に、不斉中心または構造異性に影響を与える変化が生じず、そのため高純度の酸が高純度の最終生成物の製造に適しているという発見である。
【００２９】
文献（ＵＳ３，７２８，３８２）によると、プロスタグランジン酸異性体の分離は、酸をメチルエステルに変換し、そのエステル異性体を分離してからそれらを鹸化することにより実施されることから、本発明者らの発見はいっそう驚くべきものである。
【００３０】
本発明の詳細をラタノプロスト酸およびラタノプロストの精製により示す。
【００３１】
本発明によると、粗ラタノプロスト酸をクロマトグラフィーで精製し、次いで、得られた高純度ラタノプロスト酸をエステル化する。
【００３２】
【化３】
0006659563.tif 000006
【００３３】
本技術により生じる不純物：
【化４】
0006659563.tif 000007
【００３４】
本発明によると、ラタノプロスト酸は、順相シリカゲルクロマトグラフィー、好ましくは順相重力式、中圧または高圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。適用可能な圧力は、大気圧または中圧クロマトグラフィーの場合は２０バール未満の範囲であり、高圧クロマトグラフィーの場合は２０〜４０バールの範囲である。
【００３５】
不定形または球状シリカゲルは、５〜２００マイクロメートルの広い平均粒径範囲で適用可能である。本発明のさまざまな実施形態には、平均サイズ１０または１５または２０または５０または７５または１５０マイクロメートルの球状シリカゲルの使用が含まれる。
【００３６】
適用可能なシリカゲルの細孔径は、一般に３００オングストローム未満であり、本発明のさまざまな実施形態には、細孔径が４０〜１５０オングストロームの範囲のシリカゲルの使用が含まれる。
【００３７】
本発明により適用される溶離液は、１つまたはそれ以上の非極性溶媒、１つまたはそれ以上の極性溶媒、および酸性特性を有する溶媒をさまざまな成分比率で含んでもよい多成分混合物である。
【００３８】
本発明の一実施形態は、非極性、極性、および酸性特性の溶媒の比率が、（９１〜７３％）：（２４〜８．７％）：（０．１〜４．３％）の間の場合である。
【００３９】
混合物の非極性成分は、１つまたはそれ以上の置換基（ハロゲン原子または他の置換基）を含んでもよい直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖、または環式、または芳香族の炭化水素であってよい。本発明のいくつかの実施形態において、適用される非極性溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、またはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素から選択される。
【００４０】
極性溶媒としては、直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖または環式アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基を含むアルコール系、エーテル系、エステル系、もしくはケトン系溶媒、または水を適用することができる。本発明のいくつかの実施形態において、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトンが使用される。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態において、適用される極性溶媒は、Ｃ１〜５アルコール、とりわけメタノールまたはエタノールまたはイソプロピルアルコールである。
【００４２】
混合物の酸性特性を有する溶媒は、ハロゲン置換基を場合により含む有機酸であってよい。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態において、適用される有機酸は、Ｃ１〜３有機酸、とりわけギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸である。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態において、使用される溶媒系は、ヘキサン（９１〜７３％）イソプロパノール（２４〜８．７％）酢酸（０．１〜４．３％）混合物である。
【００４５】
本発明によるクロマトグラフィー精製後、ラタノプロスト酸の異性体不純物の量は、それぞれ０．１５％以下である。
【００４６】
ラタノプロストは、既知の方法による高純度ラタノプロスト酸のエステル化によって製造される。
【００４７】
高純度ラタノプロスト酸ＩＩａから得られた粗ラタノプロストの精製は、クロマトグラフィーにより実行される。
【００４８】
粗ラタノプロストを順相シリカゲルクロマトグラフィー、好ましくは順相重力式、中圧または高圧シリカゲルクロマトグラフィーに供する。粗ラタノプロストのクロマトグラフィーのいくつかの異なる実施形態において、粒径６０〜２００マイクロメートルの不定形シリカゲル、または平均粒径７５もしくは１５０マイクロメートルの球状シリカゲルを適用することができる。
【００４９】
適用される溶離液は、１つまたはそれ以上の非極性溶媒および１つまたはそれ以上の極性溶媒を（６５〜３１％）：（９．１〜２．４％）の比率で含んでもよい多成分溶離液混合物である。
【００５０】
混合物の非極性溶媒は、とりわけハロゲン原子から選択される１つまたはそれ以上の置換基を含んでもよい、直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖または環式または芳香族の炭化水素であってよい。本発明のいくつかの実施形態において、適用される非極性溶媒は、ハロゲンを含有する、ジクロロメタンのような開鎖炭化水素、またはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、もしくはシクロヘキサンのような脂肪族炭化水素である。
【００５１】
極性溶媒としては、直鎖状もしくは分枝鎖状の開鎖または環式アルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基を含むアルコール系、エーテル系、エステル系、またはケトン系溶媒を適用することができる。
【００５２】
本発明の一実施形態において、適用される極性溶媒は、Ｃ１〜５アルコール、とりわけメタノール、イソプロピルアルコールである。
【００５３】
本発明の一実施形態において、適用される溶離液混合物は、ヘキサンとジクロロメタンとイソプロパノールとで作られるグラジエント混合物であり、移動相の組成は時間にともなって定期的に変更される。
【００５４】
得られるラタノプロストの純度は９９．５％を超え、異性体不純物の量はそれぞれ０．１５％以下である。
【００５５】
本発明による方法は、式ＩＩｂのトラボプロスト酸および式ＩＩｃのビマトプロスト酸の精製にも適用できる。
【００５６】
【化５】
0006659563.tif 000008
【００５７】
適用可能なシリカゲルの種類、溶離液混合物の組成、および適用可能な圧力範囲は、トラボプロスト酸およびビマトプロスト酸の場合もラタノプロスト酸の場合と同様である。
【発明の効果】
【００５８】
分取および／またはフラッシュクロマトグラフ法と比較した、本発明による精製方法の利点は以下のとおりである：
・本方法は産業において容易に実現可能であり、また本方法はコストを節減する。
・極めて効率的な精製が重力式クロマトグラフィーにより実施され、これは以下の理由から最もコストを節減するクロマトグラフ法である：
・中圧および高圧クロマトグラフシステムとは異なり、高価な耐圧設備を必要とせず、
・固定相に使用するシリカゲルが、中圧および高圧クロマトグラフシステムに使用するものよりも安価であり、最後に、
・重力式カラムでは、精製が１回の操作で実行され、これにより生産時間が短縮される。
【発明を実施するための形態】
【００５９】
本発明の方法の好適な一実施形態を下記に詳述する。
【００６０】
式ＩＩａ１の粗ラタノプロスト酸は、特許第ＷＯ９３／００３２９号に記載されているように、式ＩＩＩのラクトールを式ＩＶのトリフェニル（カルボキシブチル）ホスホニウムブロミドから得られたホスホランと反応させることにより合成する。
【００６１】
【化６】
0006659563.tif 000009
【００６２】
このウィッティッヒ反応では、所望のシス異性体の他に、トランス異性体不純物である式ＩＩａ１のラタノプロスト酸も常に形成される。
【００６３】
適用する条件下でのシス：トランスの比率は９６：４（ラタノプロスト酸の量：「ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」の量＝９６：４）である。１５−ｅｐｉラタノプロスト酸を生じる不純物から、「１５−ｅｐｉ−ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」が同じ比率で形成される。
【００６４】
目標品質要件によると「１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸」の量は０．１５％を上回ってはならず、したがって「１５−ｅｐｉ−ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」の量は、（０．１５％×４％）／９６％、つまり０．００６％を上回らない。
【００６５】
したがって、「１５−ｅｐｉ−ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」の量は、さらに評価しない。
【００６６】
既知の方法で得られる式ＩＩａ１の粗ラタノプロスト酸は、エステル化反応の前に精製する。
【００６７】
式ＩＩａ１の粗ラタノプロスト酸の精製は、球状シリカゲルを充填した順相クロマトグラフィーカラムで重力式クロマトグラフィーにより実行する。
【００６８】
溶離液としては、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝１０：１：０．１１混合物を用いる。クロマトグラフィーの適当な画分を合わせ、蒸発させる。
【００６９】
蒸発させたクロマトグラフィーの主画分中：
・「１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸」の量は、０．１５面積％以下であり、
・「ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」の量は、０．１５面積％以下である。
【００７０】
精製ラタノプロスト酸（ＩＩａ）を含む蒸発させた主画分は、特許出願Ｗ０９３／００３２９に記載されているようにエステル化する。次いで、ラタノプロスト酸（ＩＩａ）をジメチルホルムアミドに溶解させ、炭酸カリウムの存在下でヨウ化イソプロピルと反応させる。反応完了後、混合物を後処理する。
【００７１】
蒸発させたラタノプロスト粗生成物は、ヘキサン：ジクロロメタン：イソプロパノールのグラジエント混合物を溶離液として用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにより精製する。クロマトグラフィーの適当な画分を合わせ、蒸発させる。
【００７２】
蒸発させたクロマトグラフィーの主画分中：
・「１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸」の量は、０．１５面積％以下であり、
・「ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸」の量は、０．１５面積％以下であり、
・未確認不純物は、それぞれ０．１０％以下であり、
・不純物の総量は、０．５０％以下である。
【００７３】
蒸発させた主画分をイソプロパノールに溶解させ、メンブランフィルターで濾過し、蒸発させ、乾燥させる。
【００７４】
本発明のさらなる詳細を以下の実施例により示すが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００７５】
〔実施例１ａ〕
ラタノプロスト酸の精製
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルエチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸ＩＩａ１  １６５ｇをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝１０：１：０．１１混合物を溶離液として用いて、平均粒径７５マイクロメートル、細孔径６０オングストロームの球状シリカゲル（ＹＭＣ  ＧＥＬ  ＳＩＬ  Ｓ−７５タイプ）を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量：１４０ｇ（８５％）。
【００７６】
出発ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９６．７％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ２．６％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１４％
精製ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９９．４％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ０．０２％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１５％
【００７７】
ＮＭＲデータ：
【化７】
0006659563.tif 000010
【００７８】
【表３】
0006659563.tif 000011
【００７９】
〔実施例１ｂ〕
ラタノプロスト酸の精製
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルエチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸ＩＩａ１  ０．８５ｇをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝１０：１：０．１１混合物を溶離液として用いて、平均粒径１５０マイクロメートル、細孔径６０オングストロームの球状シリカゲル（ＹＭＣ  ＧＥＬ  ＳＩＬ  Ｓ−１５０タイプ）を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量：０．６９７ｇ（８２％）。
【００８０】
出発ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９６．７％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ２．６％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１４％
精製ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９８．２％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ０．０４％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１４％
【００８１】
〔実施例１ｃ〕
ラタノプロスト酸の精製
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルエチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸ＩＩａ１  ０．８５ｇをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝１０：１：０．１１混合物を溶離液として用いて、平均粒径４０〜７５マイクロメートル、細孔径７０オングストロームの球状シリカゲル（Ｆｕｊｉ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＭＢ７０−４０／７５タイプ）を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量：０．６８８ｇ（８１％）。
【００８２】
出発ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９６．７％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ２．６％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１４％
精製ラタノプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９９．４％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ０．１６％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１４％
【００８３】
〔実施例１ｄ〕
ラタノプロスト酸の精製
（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［３（Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルエチル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
粗ラタノプロスト酸ＩＩａ１  １ｇをジクロロ−メタンに溶解させた。溶液を、下表に記載したさまざまな溶媒混合物を溶離液として用いて、平均粒径７５マイクロメートル、細孔径６０オングストロームの球状シリカゲル（ＹＭＣ  ＧＥＬ  ＳＩＬ  Ｓ−７５タイプ）を充填したカラムで重力式クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。精製ラタノプロスト酸の収量および品質を表２に記載する：
【００８４】
【表４】
0006659563.tif 000012
【００８５】
〔実施例２〕
ラタノプロスト（Ｉａ）の製造
５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−，１−メチルエチルエステル，（５Ｚ）−
ラタノプロスト酸（ＩＩａ）１４０ｇをジメチルホルムアミドに溶解させた。溶液に炭酸カリウム１２８．８ｇおよびヨウ化イソプロピル８０ｍｌを加え、混合物を５０℃で撹拌した。所望の変換に至ったあと、反応混合物を冷却し、撹拌下でこれに硫酸水素ナトリウム溶液、ヘキサンおよび酢酸エチルを注ぎ入れた。相を分離し、水性層をヘキサン：酢酸エチル混合物で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液および水で続けて洗浄し、次いで、蒸発させた。固形残留物（粗ラタノプロスト）をヘキサン：ジクロロメタン：イソプロパノール＝２０：１０：１混合物に溶解させ、ヘキサン：ジクロロメタン：イソプロパノール＝２０：１０：１混合物、ヘキサン：ジクロロメタン：イソプロパノール＝２０：１０：２混合物、最後にヘキサン：ジクロロメタン：イソプロパノール＝２０：１０：３混合物を溶離液として用いて、不定形シリカゲル（平均粒径：６３〜２００マイクロメートル、細孔径：６０オングストローム）カラムでクロマトグラフィーにより精製した。溶解およびクロマトグラフィーには、蒸留した溶媒を用いた。
【００８６】
適切な純度の画分を合わせ、蒸発させた。残留物を蒸留したイソプロパノールに溶解させ、メンブランフィルターで濾過した。濾液を蒸発させ、乾燥させた。収量：１０５ｇ（６８％）の無色オイル。
アッセイ（ＨＰＬＣ）                            ９９．８％
ｔｒａｎｓ−ラタノプロスト（ＨＰＬＣ  ｍ％）    ０．０４％
１５−ｅｐｉ−ラタノプロスト（ＨＰＬＣ  ｍ％）  ０．１４％
【００８７】
ＮＭＲデータ：
【化８】
0006659563.tif 000013
【００８８】
【表５】
0006659563.tif 000014
【００８９】
〔実施例３〕
トラボプロスト酸の精製
５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−ブテン−１−イル）シクロペンチル］−，（５Ｚ）−
トラボプロスト酸ＩＩｂ  ５００ｍｇをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ヘキサン：イソプロパノール：酢酸＝１０：１：０．１．１混合物を溶離液として用いて、平均粒径７５マイクロメートル、細孔径６０オングストロームの球状シリカゲル（ＹＭＣ  ＧＥＬ  ＳＩＬ  Ｓ−７５タイプ）を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。十分な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量：４２０ｍｇ（８４％）。
【００９０】
出発トラボプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９７．３４％
ｔｒａｎｓ−トラボプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ２．４％
１５−ｅｐｉ−トラボプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１２％
精製トラボプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９８．２６％
ｔｒａｎｓ−トラボプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    １．４５％
１５−ｅｐｉ−トラボプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．１５％
【００９１】
ＮＭＲデータ：
【化９】
0006659563.tif 000015
【００９２】
【表６】
0006659563.tif 000016
【００９３】
【表７】
0006659563.tif 000017
【００９４】
〔実施例４〕
ビマトプロスト酸の精製
５−ヘプテン酸，７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテン−１−イル］シクロペンチル］−，（５Ｚ）−
ビマトプロスト酸ＩＩｃ  ５００ｍｇをジクロロメタンに溶解させた。溶液を、ジイソプロピルエーテル：アセトン：水＝４０：２５：１混合物を溶離液として用いて、平均粒径５０マイクロメートル、細孔径６５オングストロームの不定形シリカゲル（Ｓｅｐｒａ  Ｓｉｌｉｃａ  ５０タイプ）を充填したカラムで重力クロマトグラフィーにより精製した。適当な純度の画分を合わせ、蒸発させた。収量：２１０ｍｇ（４２％）。
【００９５】
出発ビマトプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９５．０９％
ｔｒａｎｓ−ビマトプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    １．５１％
１５−ｅｐｉ−ビマトプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．０８％
精製ビマトプロスト酸：
純度（ＨＰＬＣ面積％）                            ９８．９５％
ｔｒａｎｓ−ビマトプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）    ０．７５％
１５−ｅｐｉ−ビマトプロスト酸（ＨＰＬＣ面積％）  ０．３％
【００９６】
ＮＭＲデータ：
【化１０】
0006659563.tif 000018
【００９７】
【表８】
0006659563.tif 000019
【００９８】
【表９】
0006659563.tif 000020