(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、前記アミノ酸改変が、アミノ 酸の欠失、付加、及び/又は置換であり、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン及び/又はhPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；
v) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基；
vi) hPYY(1-36)(配列番号1)の18位に対応する位置にグルタミン；並びに
vii) hPYY(1-36)(配列番号1)の4位に対応する位置にアルギニン；
を含み、
hPYY(1-36)(配列番号1)の3位、9位、13位、22位、23位、24位及び28位の任意の1つから選択される位置において、
viii) hPYY(1-36) (配列番号1)の3位に対応する位置に、存在しないか又はIle；
ix) hPYY(1-36)(配列番号1)の9位に対応する位置に、グリシン、プロリン、セリン、又はスレオニン；
x) hPYY(1-36)(配列番号1)の13位に対応する位置にセリン又はスレオニン；
xi) hPYY(1-36)(配列番号1)の22位に対応する位置にアラニン、グルタミン、グルタミン酸、バリン又はイソロイシン；
xii) hPYY(1-36)(配列番号1)の23位に対応する位置にセリン又はグルタミン酸；
xiii) hPYY(1-36)(配列番号1)の24位に対応する位置にロイシン、アラニン又はイソロイシン、並びに
xiv) hPYY(1-36)(配列番号1)の28位に対応する位置にロイシン又はチロシン
をさらに含む、ヒトY2受容体に結合することができるPYY化合物であって、
前記修飾基は、A-[B]r-C-又はA-[B]r-C-[B]w-によって定義され、式中、
A-は、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、pは、14〜18の範囲の整数であり、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-は、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rは、1〜3の範囲の整数であり；
wは、1〜3の範囲の整数であり；並びに
C-は、存在しないか又はChem. 4及びChem. 5から選択され
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数であり、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）；
*は、連結点を示し、A、B、及びCは、アミド結合を介して相互に接続されており、前記連結点を介して、示した配列中にあり；但し、修飾基がA-B-C-Bのとき、Cが存在しない場合はない；
PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項２】
A-が、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
pが、16〜18の範囲の整数であり、qが15である、請求項１に記載のPYY化合物。
【請求項３】
A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが、14〜18の範囲の整数である、請求項１又は２に記載のPYY化合物。
【請求項４】
A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが、16〜18の範囲の整数である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項５】
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜2の範囲の整数であり；
wが、1〜2の範囲の整数である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項６】
C-が存在しないか、又はChem. 4a及びChem. 5aから選択される
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、uは、1〜4の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）
請求項１〜５のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項７】
hPYY(1-36) (配列番号1)の1位及び2位に対応する位置が存在しない、請求項１〜６のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項８】
hPYY(1-36) (配列番号1)の1位〜3位に対応する位置が存在しない、請求項１〜７のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項９】
hPYY(1-36) (配列番号1)の1位〜3位に対応する位置が存在せず、N末端置換基をさらに含み、該N末端置換基が、3-メチルブタノイル又はアセチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１０】
以下：
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物1);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物2);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物3);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物5);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物6);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物7);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物8);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイル-アミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物9);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物10);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物11);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物12);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物13);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物14);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物15);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物16);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物17);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物18);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物19);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物20);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物21);
N{アルファ-4}-アセチル,N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物22);
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物23);
N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物24);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物25);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物26);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物27);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物28);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物29);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物30);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物31);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物33);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物34);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物35);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物36);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物37);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物38);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物39);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物40);
N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-(N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物41);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物42);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物43);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物44);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物45);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物46);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物47);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物48);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物49);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物50);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物51);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物52);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物53);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物54);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物55);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物56);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物57);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物58);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物59);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物60);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物61);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物62);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36) (化合物63);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物65);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物66);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物67);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物68);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物69);
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物70); 及び
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物71)
から選択される、請求項１に記載のPYY化合物。
【請求項１１】
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4)である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１２】
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物20)である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１３】
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のPYY化合物、及び少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１６】
糖尿病の全ての形態及び関連疾患の治療及び/若しくは予防における使用のための；並びに/又は脂質パラメーターを改善するための、β細胞の機能を改善するための、及び/若しくは糖尿病性疾患の進行を遅延させるため若しくは予防するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１７】
前記糖尿病の関連疾患が、摂食障害、糖尿病の合併症、心臓血管疾患、及び睡眠時無呼吸からなる群から選択される、請求項１６に記載のPYY化合物。
【請求項１８】
摂食障害の治療及び/又は予防；むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された肥満症の治療若しくは予防；胃運動の低減；胃内容排出の遅延；身体の可動性の向上；並びに/又は肥満症の併存症の予防及び/若しくは治療における使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のPYY化合物。
【請求項１９】
前記摂食障害が肥満症である、請求項１８に記載のPYY化合物。
【請求項２０】
前記肥満症の併存症が、変形性関節症及び尿失禁からなる群から選択される、請求項１８に記載のPYY化合物。
【請求項２１】
食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、及び/又は満腹を誘導することによる、摂食障害の治療及び/又は予防における使用のための、請求項１８に記載のPYY化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドYY(PYY)の類似体及び/又は誘導体、並びにそれらの医薬的使用に関する。
【０００２】
配列表の参照による組み入れ
「配列表」という表題の配列表は、13999バイトであり、2015年6月10日及び2016年6月12日に作成されたものであり、参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
PYYは、食事中に遠位小腸及び結腸中のL細胞から放出される。PYYは、胃腸(GI)管において末梢作用を有し、更に満腹シグナルとして中枢的にも作用することが知られている。PYYは、C末端アミドを有する36アミノ酸のペプチド[PYY(1-36)]として自然に分泌されるが、循環PYYのおよそ50%を構成するPYY(3-36)に切断される。分解に関与する酵素は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)である。PYY(3-36)は、プロテアーゼ及び他のクリアランスメカニズムによって迅速に除去される。PYY(3-36)の半減期は、ブタにおいて30分未満であることが報告されている。したがってPYYは不十分な（準最適な）薬物動態学的特性を示し、これは、このペプチドは少なくとも1日2回投与する必要があることを意味する。
【０００４】
PYY(1-36)は、極めて小さい選択性でY1、Y2及びY5受容体を活性化し、それよりもわずかに低くY4受容体を活性化するが、DPPIVによるプロセシングを受けたPYY(3-36)は、ある程度のY1及びY5親和性は保持されるが、Y1、Y4及びY5受容体よりもY2受容体に高い選択性を示す。Y2受容体の活性化は、食欲及び食物摂取を減少させることが知られており、それに対してY1及びY5受容体の活性化は、食欲及び食物摂取の増加をもたらす。更に、Y1及びY5受容体の活性化は、血圧の増加をもたらす可能性がある。
【０００５】
PYY(3-36)は、動物モデル及びヒトで実証されたこれらのペプチドのうちある特定のものの作用、並びに肥満の人はPYYの低い基底レベル、並びにこのペプチドのより低い食事応答を有するという事実に基づいて、肥満症及び関連する疾患の治療での使用が示唆されてきた。更に、Y2アゴニストは、胃腸(GI)管において抗分泌及び吸収促進作用を有することが実証されてきた。多数の胃腸障害の治療においてY2アゴニストが使用される可能性が示唆されてきた。
【０００６】
例えばZuckerラット及び食物誘発性肥満(DIO)マウスにおいて実証された作用に基づいて、Y2選択的PYY(3-36)類似体はグルコース代謝に正の作用を有することから、糖尿病の治療のために使用されることが示唆されている。
【０００７】
WO2009/138511は、長時間作用性のY2及び/又はY4受容体アゴニストに関する。WO2011/033068は、C末端のタンパク質分解による分解に対して安定化されたPYY類似体に関する。WO2011/058165は、延長された薬物動態学的特性を有するY2受容体アゴニストに関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】WO 2009/138511
【特許文献２】WO 2011/033068
【特許文献３】WO 2011/058165
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
肥満症及び糖尿病等のY受容体のモジュレーションに応答する状態の治療のために、Y受容体サブタイプであるY2に特異的であり、重要なことに延長された薬物動態学的特性も示し、したがってPYY又はPYY(3-36)より投与頻度が低い投与レジメンで使用できるPYY類似体を使用することが魅力的であると予想される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、PYY化合物に関する。一態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン; ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン; iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン; iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン及び/又はhPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン; 並びにv) 前記hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有し、ヒトPYY(3-36) (hPYY(3-36)、配列番号2)と比較して10個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。
【００１１】
別の態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン; ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン; iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン; iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン; 及びv) 前記hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有し、ヒトPYY(3-36) (hPYY(3-36)、配列番号2)と比較して10個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。
【００１２】
別の態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン; ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン; iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン; iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン; v) hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン; 及びvi) 前記hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有し、ヒトPYY(3-36) (hPYY(3-36)、配列番号2)と比較して10個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。
【００１３】
一態様において、本発明はまた、このようなPYY化合物及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物、並びにPYY化合物の医学的使用にも関する。
【００１４】
更に、又は代わりに、一態様において、本発明は、Y2受容体アゴニストであるPYY化合物に関する。
【００１５】
更に、又は代わりに、一態様において、本発明は、Y受容体サブタイプであるY1、Y4及びY5と比較して、Y受容体サブタイプであるY2への選択性を示すPYY化合物に関する。
【００１６】
更に、又は代わりに、一態様において、本発明は、hPYY(3-36)の半減期より長い半減期を有するPYY化合物に関する。更に、又は代わりに、一態様において、本発明は、hPYY(1-36)の半減期より長い半減期を有するPYY化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、PYY化合物に関する。一態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン；ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン及び/又はhPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；並びにv) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有する。
【００１８】
別の態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン; ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン; iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン; iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン; 及びv) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有する。
【００１９】
別の態様において、, 本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン; ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン; iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン; iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン; v) hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン; 及びvi) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基を有する。
【００２０】
本発明のPYY化合物は、ヒトPYY(3-36) (hPYY(3-36)、配列番号2)と比較して10個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。
【００２１】
一態様において、本発明は、Y受容体サブタイプであるY2アゴニストであるPYY化合物に関する。
【００２２】
更に、又は代わりに、一態様において、本発明は、Y受容体サブタイプであるY1、Y4及びY5と比較して、Y受容体サブタイプであるY2への選択性を示すPYY化合物に関する。
【００２３】
一態様において、他の受容体よりも特異的な受容体に「選択的」なペプチドは、インビトロにおいて、受容体の機能に関するアッセイ、例えばActone機能的効力アッセイで測定して、EC50値で比較した場合、又はシンチレーション近接アッセイ(SPA)で受容体結合親和性を測定して、Ki値で比較した場合、あるY受容体に、他のY受容体よりも少なくとも10倍、例えば少なくとも20倍、少なくとも50倍、又は少なくとも100倍高い効力を示すペプチドを指す。
【００２４】
以下の記載において、ギリシャ文字は、それらの記号又は対応する記述名で表される場合があり、例えばα=アルファ、β=ベータ、ε=イプシロン、γ=ガンマ、ω=オメガ等である。
【００２５】
PYY化合物
用語「hPYY(1-36)」は、本明細書で使用される場合、ヒトペプチドYYを指し、その配列は、配列番号1として配列表に包含される。配列番号1の配列を有するペプチドはまた、ネイティブhPYYと称される場合もある。
【００２６】
用語「PYY化合物」は、本明細書で使用される場合、hPYY(1-36)のバリアントであるペプチド又は化合物を指す。また用語「PYY化合物」は、本明細書で使用される場合、hPYY(3-36)(配列番号2)のバリアントであるペプチド又は化合物を指す場合もある。また用語「PYY化合物」は、本明細書で使用される場合、hPYY(4-36)のバリアントであるペプチド又は化合物を指す場合もある。
【００２７】
本発明のPYY化合物のC末端は、アミドであり、それぞれネイティブhPYY(1-36)(配列番号1)及びhPYY(3-36)(配列番号2)のC末端と同様である。
【００２８】
本発明のPYY化合物は、PYY類似体及び/又はそれらの誘導体であってもよい。
【００２９】
用語「PYY類似体」は、骨格中少なくとも1つのアミノ酸改変が存在するPYY化合物に関して使用される。
【００３０】
用語「PYY誘導体」は、共有結合で連結された少なくとも1つの非アミノ酸置換基を含むPYY化合物に関して使用される。
【００３１】
したがってPYY類似体の誘導体は、少なくとも1つのアミノ酸改変を含み、共有結合で連結された少なくとも1つの非アミノ酸置換基を含むPYY化合物である。
【００３２】
本発明のPYY化合物は、hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して10個までのアミノ酸改変を含んでいてもよい。
【００３３】
本出願にわたり使用される用語「アミノ酸改変」は、hPYY(3-36)と比較したアミノ酸への改変の意味で使用される。この改変は、アミノ酸の欠失、アミノ酸の付加、又はあるアミノ酸の別のアミノ酸での置換の結果であり得る。
【００３４】
一態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン； ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン； iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；及びiv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシンを含み、これは、本発明のこの態様のPYY化合物が、hPYY(1-36) (配列番号1)の7位、30位、28位、及び31位に対応する位置におけるこれらの改変に加えて、hPYY(3-36)と比較して6個までのアミノ酸改変を含んでいてもよいことを意味する。
【００３５】
別の態様において、本発明のPYY化合物は、i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン； ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン； iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン； iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン；及びv) hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシンを含み、これは、本発明のこの態様のPYY化合物が、hPYY(1-36) (配列番号1)の7位、30位、22位、28位、及び31位に対応する位置におけるこれらの改変に加えて、hPYY(3-36)と比較して5個までのアミノ酸改変を含んでいてもよいことを意味する。
【００３６】
一例として、[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)は、hPYY(3-36)と比較して6個のアミノ酸置換を含む。別の例として、[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)は、hPYY(3-36)と比較して6個のアミノ酸置換及び1個の欠失を含み、これは、この化合物がhPYY(3-36)と比較して7個のアミノ酸改変を有することを意味する。
【００３７】
本発明のPYY化合物又はPYY類似体は、i)変化したアミノ酸残基に対応するhPYY(1-36) (配列番号1)中のアミノ酸残基の番号[すなわち、hPYY(1-36)中の対応する位置]、及びii)実際の変化を参照することによって記述されてもよい。
【００３８】
表現「〜と同等の位置」又は「対応する位置」は、hPYY(1-36)を参照することによりバリアントPYY配列中の変化の部位を特徴付けるために使用される。
【００３９】
一般的に、本出願にわたり、PYY類似体の特定の位置に言及する場合、言及された位置は、hPYY(1-36)のその特定の位置に対応するPYY類似体の位置である。
【００４０】
配列表において、定められた配列の最初のアミノ酸残基には、1番が割り当てられている。これは、例えば、hPYY(3-36)の最初のアミノ酸残基は、イソロイシンであるが、これには配列表では3番が割り当てられていることを意味する。しかしながら、本願全体にわたって、この位置は、hPYY(1-36)の3位に対応する位置と称される。
【００４１】
本願全体にわたって用いられる、PYY化合物が特定のアミノ酸をhPYY(1-36)のある所定の位置に対応する位置に含むという表現は、その位置の天然のアミノ酸が、その特定のアミノ酸に置き換えられていることを意味する。
【００４２】
以下は、好適な類似体の学術名の非限定的な例である。[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)は、ヒトPYY(3-36)の類似体であって、7位における天然に存在するアラニンがリジンで置換されており、28位における天然に存在するロイシンがチロシンで置換されており、30位における天然に存在するロイシンがトリプトファンで置換されており、31位における天然に存在するバリンがロイシンで置換されており、それぞれ1位及び2位におけるチロシン及びプロリンが欠失している、類似体を示す。同様に、[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)は、ヒトPYY(3-36)の類似体であって、7位における天然に存在するアラニンがリジンで置換されており、28位における天然に存在するロイシンがチロシンで置換されており、30位における天然に存在するロイシンがトリプトファンで置換されており、31位における天然に存在するバリンがロイシンで置換されている類似体を示すということもできる。
【００４３】
以下は、PYY類似体の誘導体に関する好適な学術名の非限定的な例である。N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)は、hPYY(4-36)の類似体の誘導体を示しており、ここで[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]は、PYY(1-36)の対応する位置を参照する番号を用いてヒトPYY(4-36)と比較したアミノ酸の変化を示しており、置換基3-メチルブタノイルが、N-末端アミノ酸残基のアルファアミノ基に連結しており、置換基[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]が、hPYY(1-36)の7位に相当する位置のリジンのイプシロンアミノ基に連結している。
【００４４】
アミノ酸残基は、それらの完全な名称、それらの1文字コード、及び/又はそれらの3文字コードで識別することができる。これらの3つの方法は、完全に等価である。
【００４５】
ある特定の具体的な変化を「含む」類似体は、hPYY(1-36)と比較した場合、更なる変化を含んでいてもよい。一態様において、類似体は、具体的な変化を「有する」。
【００４６】
PYY類似体
PYY類似体は、hPYY(1-36)又はhPYY(3-36)と比較した場合、複数のアミノ酸残基が改変されているPYYペプチドである。これらの改変は、置換、挿入、及び/又は欠失を、単独で、又は組み合わせて包含する。
【００４７】
具体的な態様において、本発明のPYY類似体は、「非必須」アミノ酸残基の1つ又は複数の改変を包含する。本発明の状況において、「非必須」アミノ酸残基は、Y2受容体に対するPYY類似体の活性を無効にしたり又は実質的に低減したりすることなく、ヒトPYYのアミノ酸配列において変更されうる、すなわち欠失又は置換されうる残基である。
【００４８】
（置換）一態様において、アミノ酸は、保存的置換によって置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、用語「保存的置換」は、1つ又は複数のアミノ酸が、生物学的に類似した別の残基で置き換えられることを示す。例としては、類似の特徴を有するアミノ酸残基との置換、例えば小さいアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸及び芳香族アミノ酸との置換が挙げられる。
【００４９】
一態様において、本発明のPYY類似体は、PYYの配列への、1つ又は複数の天然にはない及び/又は非アミノ酸、例えばアミノ酸模倣物の置換を含んでいてもよい。
【００５０】
（欠失及びトランケーション）一態様において、本発明のPYY類似体は、単独で、又は1つ又は複数の挿入若しくは置換と組み合わせて、ヒトPYYのアミノ酸配列から1つ又は複数のアミノ酸残基が欠失していてもよい。
【００５１】
（挿入）一態様において、本発明のPYY類似体は、単独で、又は1つ又は複数の欠失及び/若しくは置換と組み合わせて、ヒトPYYのアミノ酸配列に1つ又は複数のアミノ酸残基が挿入されていてもよい。
【００５２】
一態様において、本発明のPYY類似体は、PYYの配列への、1つ又は複数の天然にはないアミノ酸及び/又は非アミノ酸の挿入を包含していてもよい。
【００５３】
PYYペプチドは、脊椎動物、例えばヒト、マウス、ヒツジ、ヤギ、ウシ、又はウマに由来するものであってもよい。用語「脊椎動物」は、脊索動物門の主要な部門である、魚類、両生類、爬虫類、鳥類、及び哺乳類を含む脊椎動物亜門のメンバーを意味し、これらは全て、セグメント化した脊柱と独特な高分化した頭を特徴とする。用語「哺乳動物」は、ヒト並びに哺乳綱における恒常性メカニズムを有する動物界の全ての他の温血種、例えば、コンパニオン哺乳動物、動物園の哺乳動物、及び食料源としての哺乳動物を意味する。コンパニオン哺乳動物のいくつかの例は、イヌ類(例えば、イヌ)、ネコ類(例えば、ネコ)及びウマであり、食料源としての哺乳動物のいくつかの例は、ブタ、ウシ、ヒツジ等である。一態様において、哺乳動物は、ヒト又はコンパニオン哺乳動物である。一態様において、哺乳動物は、ヒト、男性又は女性である。
【００５４】
用語「ペプチド」は、例えば本発明のPYY化合物に関して使用される場合、アミド(又はペプチド)結合によって相互に接続された一連のアミノ酸を含む化合物を指す。
【００５５】
アミノ酸は、アミン基及びカルボン酸基、並びに任意選択でしばしば側鎖と称される1つ又は複数の追加の基を含有する分子である。
【００５６】
用語「アミノ酸」は、タンパク質生成性の(proteinogenic)(又はコード若しくは天然)アミノ酸(20種の標準アミノ酸のなかから)、並びに非タンパク質生成性の(又は非コード若しくは非天然)アミノ酸を包含する。タンパク質生成性のアミノ酸は、天然においてタンパク質に取り込まれるアミノ酸である。標準アミノ酸は、遺伝子コードによってコードされたアミノ酸である。非タンパク質生成性のアミノ酸は、タンパク質中に存在しないか、又は標準的な細胞機構によって産生されないかのいずれかである(例えば、それらは、翻訳後修飾で処理されたものであり得る)。非タンパク質生成性のアミノ酸の非限定的な例は、タンパク質生成性のアミノ酸のD-異性体である。タンパク質生成性のアミノ酸のD-異性体の一例は、アスパラギン酸のD-異性体であり、これは、D-Aspと記述されることもある。
【００５７】
以下の記載において、光学異性体が明示されていないPYY化合物の全てのアミノ酸は、(特に他の規定がない限り)L-異性体を意味すると理解されるものとする。
【００５８】
PYY誘導体
用語「誘導体」は、本明細書においてPYYペプチド又は類似体に関して使用される場合、1つ又は複数の置換基がペプチドに共有結合で連結された化学改変PYYペプチドを意味する。
【００５９】
本発明の一態様において、置換基は、N末端置換基であってもよい。
【００６０】
更に、又は代わりに、一態様において、置換基は、修飾基であってもよいし、又は代わりに、延長化部分と称される場合もある。
【００６１】
N末端置換基
本発明の一態様において、PYY化合物は、PYY化合物のN末端におけるアミノ酸残基中のアルファ-アミノ基に共有結合で連結された置換基を含む。一態様において、hPYY(1-36)の1〜3位に対応する位置におけるアミノ酸残基は存在せず、N末端置換基は、hPYY(1-36)の4位に対応する位置におけるアミノ酸残基に共有結合で連結されている。
【００６２】
一態様において、N末端置換基は、アルコキシ基である。一態様において、N末端置換基は、12個までの炭素原子を含むアルコキシ基である。別の態様において、N末端置換基は、最大6個の炭素原子を含むアルコキシ基である。
【００６３】
修飾基/延長化部分
一態様において、PYY化合物は、hPYY(1-36)の7位又は10位に対応する位置におけるアミノ酸残基に共有結合で連結された置換基又は修飾基を含む。更なる一態様において、置換基又は修飾基は、タンパク質との非共有結合によるコンジュゲートを形成することができ、それによって、誘導体の血流による循環が促進され、更にはPYY誘導体とアルブミンとのコンジュゲートが腎クリアランスではゆっくりとしか除去されないという事実により誘導体の作用時間を延長化する作用も付与される。したがって、置換基又は修飾基は、総じて延長化部分と称される場合もある。
【００６４】
修飾基は、アシル化により、すなわち、修飾基のカルボン酸基とリジン残基のイプシロンアミノ基との間に形成されるアミド結合を介して、PYYペプチドのリジン残基に共有結合で連結されていてもよい。またリジンのアミノ基は、還元的アミノ化により修飾基のアルデヒドにカップリングされてもよい。別の態様において、システインのチオール基は、マイケル付加により修飾基のマレイミド(maleiimido)基にカップリングされてもよいし、又は求核置換により修飾基のクロロ-又はヨードアセチル基にカップリングされてもよい。
【００６５】
一態様において、修飾基は、アシル化により、すなわち、修飾基のカルボン酸基とリジン残基のイプシロンアミノ基との間に形成されるアミド結合を介して、hPYY(1-36)の7位又は10位に対応する位置におけるリジン残基に共有結合で連結されている。
【００６６】
本発明の誘導体は、同じ分子式及び結合した原子の配列を有するが、空間中でのそれらの原子の3次元方位においてのみ異なっている、異なる立体異性体の形態で存在し得る。例示された本発明の誘導体の立体異性は、実施例のセクションにおいて、標準的な学術名を使用して、名称と構造で提示される。特に他の指定がない限り、本発明は、特許請求された誘導体の全ての立体異性体の形態に関する。
【００６７】
本明細書において、光学異性体が明示されていないPYY化合物の全てのアミノ酸は、L-異性体(特に他の規定がない限り)を意味すると理解されるものとする。
【００６８】
医薬的に許容される塩
本発明のPYY化合物は、医薬的に許容される塩の形態であってもよい。
【００６９】
塩は、例えば塩基と酸との化学反応によって形成され、例えば、2NH3+H2SO4→(NH4)2SO4によって形成される。
【００７０】
塩は、塩基性塩、酸性塩であってもよいし、又は塩は、そのどちらでもない場合もある(すなわち中性塩)。水中で、塩基性塩は水酸化物イオンを産生し、酸性塩はヒドロニウムイオンを産生する。
【００７１】
本発明の誘導体の塩は、付加されたカチオン又はアニオンと、それぞれアニオン性又はカチオン性基とで形成されてもよい。これらの基は、本発明の誘導体のペプチド部分及び/又は側鎖中に存在していてもよい。
【００７２】
本発明の誘導体のアニオン性基の非限定的な例としては、側鎖中の遊離のカルボン酸基、もしあれば、並びにペプチド部分中の遊離のカルボン酸基が挙げられる。ペプチド部分は、Asp及びGlu等の内部の酸のアミノ酸残基に遊離のカルボン酸基を包含することが多い。
【００７３】
ペプチド部分中のカチオン性基の非限定的な例としては、N末端における遊離のアミノ基、存在する場合、並びにHis、Arg、及びLys等の内部の塩基性アミノ酸残基のあらゆる遊離のアミノ基が挙げられる。
【００７４】
機能特性
第一の機能的な態様において、本発明のPYY化合物は、優れたY2受容体の効力を有する。更に、又は代わりに、第二の態様において、本発明のPYY化合物は、Y2受容体に極めてよく結合する。好ましくは、本発明のPYY化合物は、hPYY(1-36)及びhPYY(3-36)と比較して受容体を十分に活性化する能力と組み合わされたY2受容体に強く結合するそれらの能力によって反映されるように、完全なY2受容体アゴニストである。
【００７５】
更に、又は代わりに、第二の機能的な態様において、本発明は、Y受容体サブタイプであるY1、Y4及びY5と比較して、Y受容体サブタイプであるY2への選択性を示すPYY化合物に関する。
【００７６】
更に、又は代わりに、第三の機能的な態様において、本発明のPYY化合物は、改善された薬物動態学的特性を有する。更に、又は代わりに、第四の機能的な態様において、本発明のPYY化合物は、増加した半減期及び/又は減少したクリアランスを有する。更に、又は代わりに、第五の機能的な態様において、それらは、インビボで血糖を減少させる作用を有する。更に、又は代わりに、第六の機能的な態様において、それらは、インビボで食物摂取を減少させる作用を有する。更に、又は代わりに、第七の機能的な態様において、それらは、インビボで体重を減少させる作用を有する。
【００７７】
生物活性-インビトロにおける効力
第一の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、生物学的に活性であるか又は効力を有する。
【００７８】
特定の実施形態において、効力及び/又は活性は、インビトロにおける効力、すなわち機能的なY2受容体アッセイにおける性能を指し、より詳細にはヒトY2受容体を活性化する能力を指す。
【００７９】
最大有効濃度(EC50)という用語は、一般的に、用量反応曲線を参照して、ベースラインと最大値の半分の応答を誘導する濃度を指す。EC50は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大の作用の50%が観察される濃度を表す。
【００８０】
本発明の誘導体のインビトロにおける効力は、実施例2で説明されているようにして決定することができ、対象の誘導体のEC50が決定される。EC50値が低ければ低い程、効力はより優れている。
【００８１】
本発明の一態様において、本発明の誘導体は、実施例2の方法を使用して決定された、10nM又はそれ未満におけるEC50に対応するインビトロにおける効力を有する。一態様において、本発明の誘導体は、実施例2の方法を使用して決定された、5nM又はそれ未満におけるEC50に対応するインビトロにおける効力を有する。一態様において、本発明の誘導体は、実施例2の方法を使用して決定された、1nM又はそれ未満におけるEC50に対応するインビトロにおける効力を有する。
【００８２】
生物活性-インビトロでの受容体結合
第二の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、Y2受容体に極めてよく結合する。これは、実施例3で説明されているようにして決定され得る。
【００８３】
一般的に、Y2受容体への結合は、低いKi値に対応して可能な限り優れていると予想される。Ki値は、チェン-プルソフの方程式Ki=IC50/(1+[L]/Kd)によって決定され、式中、IC50は、アゴニストの最大阻害濃度の半分であり、[L]は、放射性リガンドの濃度であり、Kdは、結合に関する解離定数である。
【００８４】
一例として、特定の態様において、Y2受容体の結合親和性(Ki)は、10nM未満である。本発明の一態様において、Y2受容体の結合親和性(Ki)は、5nM未満である。本発明の一態様において、Y2受容体の結合親和性(Ki)は、1nM未満である。
【００８５】
生物活性-インビボにおける薬理学
別の特定の実施形態において、本発明のPYY化合物は、インビボで効力を有しており、これは、任意の好適な動物モデルで、並びに臨床試験において当業界において公知のように決定され得る。
【００８６】
糖尿病db/dbマウスが好適な動物モデルの一例であり、このようなマウスで、例えば実施例5で説明されているように血糖を低下させる作用をインビボで決定することができる。
【００８７】
加えて、db/dbマウスにおける食物摂取の阻害も、食物摂取及び体重に対する作用を決定するための好適なモデルであり、これも実施例5で説明されている通りである。
【００８８】
一般的に、5、10、又は30 nmol/kgの用量のグルコース低下作用は可能な限り優れていると予想され、これはグルコースレベルの低い相対的%に一致する。
【００８９】
一例として、本発明の特定の態様において、投与後23又は40時間(5、10、又は30 nmol/kg)において、グルコースレベルの相対的%は、90%未満である。
【００９０】
一例として、本発明の特定の態様において、5 nmol/kgを投与した23又は40時間後、相対食物摂取%は、75%未満である。一例として、本発明の特定の形態において、10 nmol/kgを投与した23又は40時間後、相対食物摂取%は、65%未満である。一例として、本発明の特定の形態において、5 nmol/kg)を投与した23又は40時間後、相対食物摂取%は、50%未満である。
【００９１】
薬物動態プロファイル
第三の機能的な態様によれば、本発明のPYY化合物は、改善された薬物動態学的特性、例えば増加した終末相半減期及び/又は減少したクリアランスを有する。
【００９２】
終末相半減期を増加させること及び/又はクリアランスを減少させることは、対象の化合物が体からより遅く除去されることを意味する。本発明の化合物に関して、これは、薬理効果の持続時間の延長をもたらす。
【００９３】
本発明の誘導体の薬物動態学的特性は、好適には、薬物動態学的(PK)試験においてインビボで決定され得る。このような試験は、医薬化合物がどのように体内で吸収されるか、分散されるか、及び除去されるか、並びにこれらのプロセスが時間の経過に伴ってどのように体内で化合物の濃度に影響を与えるかを評価するために行われる。
【００９４】
医薬開発の発見期及び前臨床期において、この特徴付けを行うために、マウス、ラット、サル、イヌ、又はブタ等の動物モデルを使用してもよい。これらのモデルのいずれも、本発明の誘導体の薬物動態学的特性を試験するために使用することができる。
【００９５】
終末相半減期及び/又はクリアランスの推測は、新しい医薬化合物の評価において、用量レジメン及び医薬開発における重要なパラメーターを評価するのに適している。
【００９６】
薬物動態プロファイル-ミニブタにおけるインビボでの半減期
第三の機能的な態様によれば、本発明の誘導体は、改善された薬物動態学的特性を有する。
【００９７】
特定の実施形態において、薬物動態学的特性は、例えば本明細書において実施例4で説明されているように、i.v.投与後のミニブタにおけるインビボでの終末相半減期(T1/2)として決定されてもよい。
【００９８】
本発明の一態様において、ミニブタにおける終末相半減期は、少なくとも15時間である。本発明の一態様において、ミニブタにおける終末相半減期は、少なくとも20時間である。本発明の更に別の態様において、ミニブタにおける終末相半減期は、少なくとも40時間である。
【００９９】
PYY化合物の産生
本発明のPYY化合物のようなペプチドの産生は当業界において周知である。
【０１００】
本発明の誘導体のPYY部分は、例えば、古典的なペプチド合成、例えばt-Boc若しくはFmoc化学を使用する固相ペプチド合成、又は他の十分に確立された技術によって産生してもよい。例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999、Florencio Zaragoza Dorwald、「Organic Synthesis on solid Phase」、Wiley-VCH Verlag GmbH、2000、及び「Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis」、W. C. Chan及びP. D. White編、Oxford University Press、2000を参照されたい。
【０１０１】
更に、又は代わりに、これらは、組換え方法によって産生してもよく、すなわち類似体をコードするDNA配列を含有しており、ペプチドの発現を許容する条件下における好適な栄養培地中でペプチドを発現することができる宿主細胞を培養することによって産生してもよい。これらのペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、エシェリキア・コリ（大腸菌）(Escherichia coli)、サッカロマイセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)、並びに哺乳動物BHK又はCHO細胞株である。
【０１０２】
非天然アミノ酸及び/又は共有結合で連結された置換基を包含する本発明のPYY化合物は、例えば実施例部で説明されているようにして産生してもよい。
【０１０３】
多数の本発明のPYY化合物を調製する方法の具体的な例は、実施例部に記載される。
【０１０４】
タンパク質精製
本発明のPYY化合物は、これらに限定されないが、クロマトグラフィー[例えば、イオン交換、親和性（アフィニティ）、疎水性、及び逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)]、電気泳動手法、又は抽出等の当業界において公知の様々な手法によって精製され得る(例えば、Protein Purification、J.-C. Janson及びLars Ryden編、VCH Publishers、New York、1989を参照)。
【０１０５】
投与様式
用語「治療（処置）」は、特に他の指定がない限り、又は明らかに状況と矛盾しない限り、言及された疾患、障害、又は状態の予防と最小化の両方を包含することを意味する(すなわち、「治療」は、本発明のPYY化合物又は本発明のPYY化合物を含む組成物の予防的及び治療的投与の両方を指す)。
【０１０６】
投与経路は、体内の所望の又は適切な場所に本発明の化合物を、例えば非経口的に、例えば皮下に、筋肉内に、又は静脈内に効果的に輸送する任意の経路であり得る。代わりに、本発明の化合物は、経口的に、肺に、直腸に、経皮的に、頬側に、舌下に、又は経鼻的に投与することができる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明のPYY化合物を含む注射用組成物は、必要に応じて成分を溶解させて混合し、所望の最終産物を得ることを含む医薬産業の従来の技術を使用して調製することができる。したがって、手法の1つによれば、沈殿が最小化又は回避されるような好適なpHで、本発明のPYY化合物を好適な緩衝液に溶解させる。注射用組成物は、例えば濾過滅菌によって滅菌される。
【０１０８】
組成物は、安定化された配合物であり得る。用語「安定化された配合物」は、増加した物理的及び/又は化学的安定性、好ましくはその両方を有する配合物を指す。一般的に、配合物は、有効期限に達するまで使用中及び貯蔵中に(推奨された使用及び貯蔵条件に従って)安定でなければならない。
【０１０９】
用語「物理的安定性」は、熱機械的応力への曝露、及び/又は不安定な境界面及び表面(例えば疎水性表面)との相互作用の結果として、生物学的に不活性及び/又は不溶性の集合体を形成するポリペプチドの傾向を指す。水性ポリペプチド配合物の物理的安定性は、様々な期間にわたり異なる温度で機械的/物理的応力(例えばかき混ぜ)に曝露した後、目視検査を用いて、及び/又は濁度測定によって評価され得る。代わりに、物理的安定性は、例えばチオフラビンT又は「疎水性パッチ」プローブ等の、ポリペプチドのコンフォメーション状態の分光学的物質又はプローブを使用して評価され得る。
【０１１０】
用語「化学的安定性」は、無傷の（インタクトな）ポリペプチドと比較して低減した生物学的な効力及び/又は増加した免疫原性作用を有する可能性がある化学分解産物の形成を引き起こす、ポリペプチド構造における化学的(特定には共有結合の)変化を指す。化学的安定性は、例えばSEC-HPLC、及び/又はRP-HPLCによって、異なる環境条件に曝露した後の様々なタイムポイントで化学分解産物の量を測定することによって評価され得る。
【０１１１】
一態様において、本発明は、改善された物理的安定性を有するPYY化合物を提供する。一態様において、本発明は、改善された化学的安定性を有するPYY化合物を提供する。
【０１１２】
組合せ治療
本発明に係るPYY化合物での治療はまた、1種又は複数の追加の薬理学的に活性な物質と組み合わされてもよく、このような物質は、例えば、抗糖尿病剤、抗肥満剤、食欲を調節する薬剤、抗高血圧剤、糖尿病の結果生じるか又はそれに関連する合併症の治療及び/又は予防のための薬剤、並びに肥満症の結果生じるか又はそれに関連する合併症及び障害の治療及び/又は予防のための薬剤から選択される。
【０１１３】
これらの薬理学的に活性な物質の例は、GLP-1受容体アゴニスト、インスリン、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、アミリンアゴニスト及びレプチン受容体アゴニストである。
【０１１４】
本発明の一態様において、本発明に係るPYY化合物は、GLP-1アゴニストと組み合わされる。本化合物は、単一の剤形で供給されてもよく、ここで単一の剤形は両方の化合物を含有し、又は第一の単位剤形としてPYY化合物の調製物及び第二の単位剤形としてGLP-1アゴニストの調製物を含むキットオブパーツの形態で供給されてもよい。
【０１１５】
本発明のPYY化合物と組み合わされ得るGLP-1アゴニストの非限定的な例は、リラグルチド、セマグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、リキシセナチド、タスポグルチド、及びアルビグルチドである。
【０１１６】
リラグルチドは、2009年現在Novo Nordisk A/S社により販売されている1日1回投与用のモノアシル化GLP-1誘導体であり、WO98/08871に開示されている。
【０１１７】
WO2006/097537は、Novo Nordisk A/S社により開発中の週1回投与用のモノアシル化GLP-1誘導体であるセマグルチド等の、追加のGLP-1誘導体を開示している。
【０１１８】
エキセナチドは、アメリカドクトカゲの唾液中に見出されるホルモンであるエキセンジン-4の合成バージョンである。これは、GLP-1に類似した生物学的特性を示す。
【０１１９】
デュラグルチドは、GLP-1-Fcコンストラクト(GLP-1-リンカー-IgG4由来Fc)である。
【０１２０】
リキシセナチドは、C末端が6つのLys残基で改変されたエキセンジン-4(1-39)をベースとする。
【０１２１】
タスポグルチドは、ヒトGLP-1のアミノ酸配列7〜36の8-(2-メチルアラニン)-35-(2-メチルアラニン)-36-L-アルギニンアミド誘導体である。
【０１２２】
アルビグルチドは、組換えヒト血清アルブミン(HSA)-GLP-1ハイブリッドタンパク質であり、これはHSAに融合したGLP-1二量体である可能性がある。構成的なGLP-1ペプチドは、8位のAlaがGlyで置換された類似体である。
【０１２３】
医薬適応症
また本発明は、医薬として使用するための、本発明のPYY化合物にも関する。
【０１２４】
本発明の特定の態様において、本発明のPYY化合物は、以下の薬物療法のために使用され得る:
(i)糖尿病の全ての形態、例えば高血糖症、2型糖尿病、耐糖能異常、1型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは治療、並びに/又はHbA1Cの低減のための予防及び/若しくは治療；
(ii)糖尿病性疾患の進行、例えば2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能異常(IGT)からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリンを必要としない2型糖尿病からインスリンを必要とする2型糖尿病への進行の遅延；
(iii)β細胞の機能の改善、例えばβ細胞のアポトーシスの低減、β細胞の機能及び/若しくはβ細胞の質量の増加、並びに/又はβ細胞へのグルコース感受性の回復；
(iv)例えば食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満症の予防及び/又は治療；むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された肥満症を治療若しくは予防すること；胃運動を低減すること；胃内容排出を遅延させること；身体の可動性を増加させること；並びに/又は肥満症の併存症、例えば変形性関節症及び/若しくは尿失禁を予防及び/若しくは治療すること；
(v)糖尿病の合併症、例えば脈管障害；ニューロパシー、例えば末梢神経疾患；腎症；及び/又は網膜疾患の予防及び/又は治療；
(vi)脂質パラメーターの改善、例えば、脂質代謝異常の予防及び/又は治療、総血清中脂質を低下させること；HDLを増加させること；小型高密度LDLを低下させること；VLDLを低下させること；トリグリセリドを低下させること；コレステロールを低下させること；ヒトにおけるリポタンパク質a[Lp(a)]の血漿濃度を低下させること；インビトロ及び/又はインビボでアポリポタンパク質a[アポ(a)]の生成を阻害すること；
(vii)心臓血管疾患の予防及び/又は治療；並びに/或いは
(viii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は治療、
(ix)（薬物により誘導されたか、又は食事及び運動によるいずれかの）体重減少（減量）に成功した後の体重維持 - すなわち、体重減少に成功した後の体重増加の防止。
【０１２５】
以下に示すもの、すなわち2型糖尿病、及び/又は肥満症が特に好ましい。
【０１２６】
一態様において、対象においてエネルギー代謝を変更するための方法が本明細書で開示される。本方法は、治療有効量の本発明のPYY化合物を対象に投与すること、それによってエネルギー消費を変更することを包含する。エネルギーは、全ての生理学的プロセスで燃焼される。体は、それらのプロセスの効率をモジュレートすること、又は発生するプロセスの数と性質を変化させることによってエネルギー消費の速度を直接変更することができる。例えば、消化中、体は、食物を腸に通過させて食物を消化することによりエネルギーを消費し、細胞内では、細胞代謝の効率を変更して、程度の差はあるが熱を産生することができる。
【０１２７】
一態様において、食物摂取を協調的に変更し、エネルギー消費を相互に変更する、本出願で説明される正確な回路構成のありとあらゆる操作のための方法が本明細書で開示される。エネルギー消費は、細胞代謝、タンパク質合成、代謝率、及びカロリー利用の結果である。したがって、この実施形態において、末梢投与は、エネルギー消費の増加、及びカロリー利用効率の減少をもたらす。一態様において、治療有効量の本発明に係るPYY化合物が対象に投与され、それによってエネルギー消費を増加させる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、体重管理のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、食欲の低減のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、食物摂取の低減のための方法に関する。
【０１２９】
一般的には、肥満を患う対象は、過体重も患っていると考えられる。いくつかの実施形態において、本発明は、肥満の治療又は予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、肥満の治療又は予防のための本発明のPYY化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、肥満を患う対象は、ヒト、例えば成人又は小児(乳幼児、児童及び青年を含む)である。ボディマス指数(BMI)は、身長及び体重に基づく体脂肪の指標である。計算式は、BMI = 体重（キログラム）/［身長（メートル）］2である。肥満を患うヒト対象は、≧30のBMIを有しうる;この対象は肥満であるとも称され得る。いくつかの実施形態において、肥満を患うヒト対象は≧35のBMI又は≧30から＜40の範囲のBMIを有し得る。いくつかの実施形態において、肥満は重度の肥満又は病的肥満であり、ヒト対象は≧40のBMIを有し得る。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、場合により少なくとも1つの体重関連併存症の存在下での、過体重の治療又は予防のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、場合により少なくとも1つの体重関連併存症の存在下での、過体重の治療又は予防のための、本発明のPYY化合物の使用に関する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、過体重を患う対象は、ヒト、例えば成人又は小児(乳幼児、児童及び青年を含む)である。いくつかの実施形態において、過体重を患うヒト対象は、≧25のBMI、例えば≧27のBMIを有する可能性がある。いくつかの実施形態において、過体重を患うヒト対象は、25から＜30の範囲又は27から＜30の範囲のBMIを有する。いくつかの実施形態において、体重関連併存症は、高血圧、糖尿病(2型糖尿病等)、脂質異常症、高コレステロール、及び閉塞性睡眠時無呼吸から成る群から選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、体重の低減のための方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、体重の低減のための本発明のPYY化合物の使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明に係る体重の低減の対象となるヒトは、≧25のBMI、例えば≧27のBMI又は≧30のBMIを有し得る。いくつかの実施形態において、本発明による体重の低減の対象となるヒトは、≧35のBMI又は≧40のBMIを有し得る。用語「体重の低減」には、肥満及び/又は過体重の治療又は予防が含まれてもよい。
【０１３３】
特定の実施形態
以下の本発明の非限定的な実施形態によって本発明を更に説明する。
【０１３４】
1. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン及び/又はhPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；並びに
v) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基
を含む、PYY化合物であって、
前記修飾基は、A-[B]r-C-又はA-[B]r-C-[B]w-によって定義され、式中、
A-は、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、pは、12〜18の範囲の整数であり、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-は、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rは、1〜3の範囲の整数であり；
wは、1〜3の範囲の整数であり；
並びに
C-は、存在しないか又はChem. 4及びChem. 5から選択され
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数であり、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）；
*は、連結点を示し、
A、B、及びCは、アミド結合を介して相互に接続されており、前記連結点を介して示した配列中にある（又は、示した順序で配置されている）；PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、若しくはエステルであり；但し、修飾基がA-B-C-Bのとき、Cが存在しない場合はない。
【０１３５】
2. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン；及び
v) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基
を含む、PYY化合物であって、
前記修飾基は、A-[B]r-C-又はA-[B]r-C-[B]w-によって定義され、式中、
A-は、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、pは、12〜18の範囲の整数であり、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-は、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rは、1〜3の範囲の整数であり；
wは、1〜3の範囲の整数であり；
並びに
C-は、存在しないか又はChem. 4及びChem. 5から選択され
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数であり、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）；
*は、連結点を示し、
A、B、及びCは、アミド結合を介して相互に接続されており、前記連結点を介して示した配列中にある；PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、若しくはエステルであり；
但し、修飾基がA-B-C-Bのとき、Cが存在しない場合はない。
【０１３６】
3. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン；
v) hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；及び
vi) hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置の前記リジンのイプシロンアミノ基に連結された修飾基
を含む、PYY化合物であって、
前記修飾基は、A-[B]r-C-又はA-[B]r-C-[B]w-によって定義され、式中、
A-は、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、pは、12〜18の範囲の整数であり、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-は、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rは、1〜3の範囲の整数であり；
wは、1〜3の範囲の整数であり；
並びに
C-は、存在しないか又はChem. 4及びChem. 5から選択され
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数であり、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）；
*は、連結点を示し、
A、B、C、及びDは、アミド結合を介して相互に接続されており、前記連結点を介して示した配列中にある；PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、若しくはエステルであり；但し、修飾基がA-B-C-Bのとき、Cが存在しない場合はない。
【０１３７】
4. A-が、Chem. 1及びChem. 2から選択され
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
pが、16〜18の範囲の整数であり、qが15である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
5. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが、12〜18の範囲の整数である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
6. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが、14〜18の範囲の整数である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
7. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが、16〜18の範囲の整数である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
8. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが12である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
9. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが14である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
10. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが16である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
11. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
pが18である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１３８】
12. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
qが、15〜17の範囲の整数である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
13. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
qが15である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
14. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
qが16である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
15. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
qが17である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１３９】
16. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜2の範囲の整数であり；
wが、1〜2の範囲の整数である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
17. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜2の範囲の整数である、
述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
18. B-が、Chem. 3であり、
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1であり；wが1である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
19. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
20. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが2であり；wが2である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
21. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが2である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
22. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1であり；wが2である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
23. B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが2であり；wが1である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４０】
24. C-が存在しないか、又はChem. 4a及びChem. 5aから選択される
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、uは、1〜4の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
25. C-が存在しないか、又はChem. 4a及びChem. 5aから選択される
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、uは、1〜2の範囲の整数であり、xは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
26. C-が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４１】
27. C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは、1〜2の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
28. C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
29. C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは2である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４２】
30. C-が、Chem. 5aである
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、xは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
31. C-が、Chem. 5aである
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、xは2である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４３】
32. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、16〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1であり；かつ
C-が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
33. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、16〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが2であり；かつ
C- が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
34. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1であり；かつ
C- が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４４】
35. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、qは15である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが1であり；かつ
C- が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
36. A-が、Chem. 2であり
Chem. 2: HO3S-(CH2)q-CO-*
（式中、qは15である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが2であり；かつ
C- が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
37. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、12〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜3の範囲の整数であり；かつ
C-が、Chem. 4である
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４５】
38. A-が、Chem 2: HO3S-(CH2)q-CO-*であり
（式中、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜3の範囲の整数であり；かつ
C-が、Chem. 4である
Chem. 4: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]s-O-(CH2)t-CO-]u-*
（式中、sは、1〜3の範囲の整数であり、tは、1〜3の範囲の整数であり、uは、1〜4の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
39. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、12〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜3の範囲の整数であり；かつ
C-が、Chem. 5である
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
40. A-が、Chem 2: HO3S-(CH2)q-CO-*であり
（式中、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]-*、
rが、1〜3の範囲の整数であり；かつ
C-が、Chem.5である
Chem. 5: *[NH-(CH2)v-CO-]x-*
（式中、vは、3〜7の範囲の整数であり、xは、1〜3の範囲の整数である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４６】
41. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、16〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*、
（式中、rは1である）；かつ
C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
42. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、16〜18の範囲の整数であり）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*、
（式中、rは1である）；かつ
C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは2である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
43. A-が、Chem. 1であり
Chem. 1: HOOC-(CH2)p-CO-*、
（式中、pは、16〜18の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*、
（式中、rは1である）；かつ
C-が、Chem. 5aである
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、xは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４７】
44. A-が、Chem 2: HO3S-(CH2)q-CO-*であり
（式中、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*、
（式中、rは1である）；かつ
C-が、Chem. 4aである
Chem. 4a: *[NH-(CH2)2-[O-(CH2)2]2-O-(CH2)2-CO-]u-*
（式中、uは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
45. A-が、Chem 2: HO3S-(CH2)q-CO-*であり
（式中、qは、15〜17の範囲の整数である）；
B-が、Chem. 3であり
Chem. 3: *[NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-]r-*、
（式中、rは1である）；かつ
C-が、Chem. 5aである
Chem. 5a: *[NH-(CH2)5-CO-]x-*
（式中、xは1である）
前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４８】
46. hPYY(1-36)(配列番号1)の18位に対応する位置にグルタミンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
47. hPYY(1-36)(配列番号1)の4位に対応する位置にアルギニン又はグリシンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
48. hPYY(1-36)(配列番号1)の4位に対応する位置にアルギニンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
49. hPYY(1-36)(配列番号1)の9位に対応する位置にプロリン、セリン、又はスレオニンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
50. hPYY(1-36)(配列番号1)の13位に対応する位置にスレオニンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
51. hPYY(1-36)(配列番号1)の22位に対応する位置にグルタミン酸又はバリンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
52. hPYY(1-36)(配列番号1)の23位に対応する位置にグルタミン酸を含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
53. hPYY(1-36)(配列番号1)の24位に対応する位置にアラニン又はイソロイシンを含む、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
54. hPYY(1-36)(配列番号1)の1位及び2位に対応する位置が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
55. hPYY(1-36)(配列番号1)の1〜3位に対応する位置が存在しない、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１４９】
56. hPYY(1-36)(配列番号1)の1〜3位に対応する位置が存在せず、PYY化合物がN末端置換基を更に含み、N末端置換基が12個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
57. N末端置換基が、最大で10個の炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態56に係るPYY化合物。
58. N末端置換基が、最大で8個の炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態56に係るPYY化合物。
59. N末端置換基が、最大で6個の炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態56に係るPYY化合物。
60. N末端置換基が3-メチルブタノイルである、実施形態56に係るPYY化合物。
61. N末端置換基がアセチルである、実施形態56に係るPYY化合物。
【０１５０】
62. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で9個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
63. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で8個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
64. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で7個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
65. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で6個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
66. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で5個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１５１】
67. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で2個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
68. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で3個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
69. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で4個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
70. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で5個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
71. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で6個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
72. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で7個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
73. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で8個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１５２】
74. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個から10個の範囲のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
75. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して6個から8個の範囲のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
76. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個から6個の範囲のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１５３】
77. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
78. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して5個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
79. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して6個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
80. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して7個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
81. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して8個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
82. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して9個のアミノ酸改変を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１５４】
83. 以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物：
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物1)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物2)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物3)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物5)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物6)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物7)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物8)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイル-アミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物9)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物10)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物11)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物12)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物13)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物14)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物15)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物16)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物17)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物18)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物19)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物20)；
N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物21)；
N{アルファ-4}-アセチル,N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物22)；
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物23)；
N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (化合物24)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物25)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物26)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物27)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物28)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物29)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物30)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物31)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物33)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物34)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物35)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物36)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物37)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物38)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物39)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物40)；
N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-(N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物41)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物42)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物43)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物44)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物45)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物46)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物47)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物48)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物49)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物50)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物51)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物52)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物53)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物54)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物55)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物56)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物57)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物58)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)(化合物59)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物60)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物61)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物62)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36) (化合物63)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)(化合物65)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物66)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物67)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物68)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物69)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物70)；
及び
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物71)。
【０１５５】
84. 以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物：
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物2)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物3)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物8)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物14)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物16)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物19)；
N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物21)；
N{アルファ-4}-アセチル,N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物22)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物36)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物38)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物40)；
N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-(N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物41)；及び
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物48)。
【０１５６】
85. 以下から選択される、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物：
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物8)；
N{アルファ-4}-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物21)；
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)；及び
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物40)。
【０１５７】
86. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物2)である、実施形態1に係るPYY化合物。
87. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物3)である、実施形態1に係るPYY化合物。
88. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物4)である、実施形態1に係るPYY化合物。
89. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物8)である、実施形態1に係るPYY化合物。
90. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物14)である、実施形態1に係るPYY化合物。
【０１５８】
91. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物16)である、実施形態1に係るPYY化合物。
92. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (化合物19)である、実施形態1に係るPYY化合物。
93. N{アルファ-4}-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物21)である、実施形態1に係るPYY化合物。
94. N{アルファ-4}-アセチル,N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物22)である、実施形態1に係るPYY化合物。
95. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物32)である、実施形態1に係るPYY化合物。
【０１５９】
96. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物36)である、実施形態1に係るPYY化合物。
97. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物38)である、実施形態1に係るPYY化合物。
98. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物40)である、実施形態1に係るPYY化合物。
99. N{アルファ-4}-}-(3-メチルブタノイル)-(N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物41)である、実施形態1に係るPYY化合物。
100. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (化合物48)である、実施形態1に係るPYY化合物。
【０１６０】
101. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン及び/又はhPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；
を含む、PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、又はエステル。
102. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン；
を含む、PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、又はエステル。
103. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で10個のアミノ酸改変を有し、
i) hPYY(1-36) (配列番号1)の30位に対応する位置にトリプトファン；
ii) hPYY(1-36) (配列番号1)の31位に対応する位置にロイシン；
iii) hPYY(1-36) (配列番号1)の28位に対応する位置にチロシン；
iv) hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にイソロイシン；
を含む、PYY化合物、又は前記PYY化合物の医薬的に許容される塩、アミド、又はエステル。
【０１６１】
104. hPYY(1-36) (配列番号1)の7位又は10位に対応する位置にリジンを含む、実施形態101〜103のいずれか一つに係るPYY化合物。
105. hPYY(1-36) (配列番号1)の4位に対応する位置にアルギニンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
106. hPYY(1-36) (配列番号1)の9位に対応する位置にプロリン、セリン、又はスレオニンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
107. hPYY(1-36) (配列番号1)の13位に対応する位置にスレオニンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
108. hPYY(1-36) (配列番号1)の18位に対応する位置にグルタミンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
109. hPYY(1-36) (配列番号1)の22位に対応する位置にグルタミン酸又はバリンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
110. hPYY(1-36) (配列番号1)の23位に対応する位置にグルタミン酸を含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
111. hPYY(1-36) (配列番号1)の24位に対応する位置にアラニン又はイソロイシンを含む、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６２】
112. hPYY(1-36) (配列番号1)の1位及び2位に対応する位置が存在しない、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
113. hPYY(1-36) (配列番号1)の1位〜3位に対応する位置が存在しない、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
114. hPYY(1-36) (配列番号1)の1位〜3位に対応する位置が存在せず、N末端置換基をさらに含み、N末端置換基が、12個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６３】
115. N末端置換基が、10個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
116. N末端置換基8個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
117. N末端置換基6個までの炭素原子を含むアルコキシ基である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
118. N末端置換基が3-メチルブタノイルである、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
119. N末端置換基がアセチルである、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６４】
120. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で9個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
121. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で8個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
122. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で7個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
123. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で6個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
124. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最大で5個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６５】
125. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で2個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
126. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で3個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
127. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で4個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
128. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で5個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
129. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で6個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
130. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で7個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
131. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して最少で8個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６６】
132. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個〜10個の範囲のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
133. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して6個〜8個の範囲のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
134. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個〜6個の範囲のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６７】
135. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して4個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
136. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して5個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
137. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して6個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
138. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して7個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
139. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して8個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
140. hPYY(3-36) (配列番号2)と比較して9個のアミノ酸改変を有する、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１６８】
141. 以下から選択される、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物：
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物64)；及び
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物72)。
【０１６９】
142. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (化合物64)である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
143. N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36) (化合物72)である、実施形態101〜103のいずれかに係るPYY化合物。
【０１７０】
144. ヒトY2受容体アゴニストである、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
145. 完全ヒトY2受容体アゴニストである、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
146. 選択的Y2受容体アゴニストである、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
147. 選択的完全Y2受容体アゴニストである、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
148. ヒトY2受容体を活性化することができる、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
149. ヒトY2受容体を発現する全細胞を用いたアッセイにおいてヒトY2受容体を活性化することができる、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
150. 実施例2のActone機能的効力アッセイにおいてヒトY2受容体を活性化することができる、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
151. ヒトY2受容体に結合することができる、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
152. ヒトY2受容体に結合することができ、ここでヒトY2受容体への結合は、競合的結合アッセイ、例えば実施例3のアッセイで測定される、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１７１】
153. 改善された薬物動態学的特性を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
154. 増加した半減期及び/又は減少したクリアランスを有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
155. db/dbマウスモデルでの単回投与試験で決定された、インビボでの血糖を減少させる作用を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
156. db/dbマウスモデルでの単回投与試験で決定された、インビボでの食物摂取を減少させる作用を有する、前述の実施形態のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１７２】
157. 実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物、及び少なくとも1種の医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
158. 医薬として使用するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
159. 糖尿病の全ての形態及び関連疾患、例えば摂食障害、糖尿病の合併症、心臓血管疾患及び/若しくは睡眠時無呼吸の治療及び/若しくは予防で使用するため；並びに/又は脂質パラメーターの改善、β細胞の機能の改善のために使用するため、及び/若しくは糖尿病性疾患の進行の遅延若しくは予防のために使用するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
160. 糖尿病の治療及び/又は予防で使用するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
161. 2型糖尿病の治療及び/又は予防で使用するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１７３】
162. 糖尿病の全ての形態及び関連疾患、例えば摂食障害、糖尿病の合併症、心臓血管疾患及び/若しくは睡眠時無呼吸の治療及び/若しくは予防のため；並びに/又は脂質パラメーターの改善、β細胞の機能の改善のため、及び/若しくは糖尿病性疾患の進行の遅延若しくは予防のための医薬を製造するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物の使用。
163. 糖尿病の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物の使用。
164. 2型糖尿病の治療及び/又は予防のための医薬を製造するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物の使用。
【０１７４】
165. 医薬活性を有する量の実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物を投与することによる、糖尿病の全ての形態及び関連疾患、例えば摂食障害、糖尿病の合併症、心臓血管疾患及び/若しくは睡眠時無呼吸の治療及び/若しくは予防のため；並びに/又は脂質パラメーターの改善、β細胞の機能の改善のため、及び/若しくは糖尿病性疾患の進行の遅延又は予防のための方法。
166. 医薬活性を有する量の実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物を投与することによる、糖尿病の治療及び/又は予防の方法。
167. 医薬活性を有する量の実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物を投与することによる、2型糖尿病の治療及び/又は予防の方法。
【０１７５】
168. 例えば食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満症の治療及び/又は予防；むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された肥満症の治療若しくは予防；胃運動の低減；胃内容排出の遅延；身体の可動性の増加；並びに/又は肥満症の併存症、例えば変形性関節症及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療における使用のための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
169. 肥満症の治療及び/又は予防で使用するための、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物。
【０１７６】
170. 例えば食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満症の治療及び/又は予防；むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された肥満症の治療若しくは予防；胃運動の低減；胃内容排出の遅延；身体の可動性の増加；並びに/又は肥満症の併存症、例えば変形性関節症及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは治療のための医薬の製造における、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物の使用。
171. 肥満症の治療及び/又は予防のための医薬の製造における、実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物の使用。
【０１７７】
172. 医薬活性を有する量の実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物を投与することによる、例えば食物摂取を減少させること、体重を低減すること、食欲を抑制すること、満腹を誘導することによる、摂食障害、例えば肥満症の処置及び/又は予防する；むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与により誘発された肥満症を治療若しくは予防する；胃運動を低減する；胃内容排出を遅延させる；身体の可動性を増加させる；並びに/又は肥満症の併存症、例えば変形性関節症及び/若しくは尿失禁を予防及び/若しくは治療する、方法。
173. 医薬活性を有する量の実施形態1〜143のいずれか一つに係るPYY化合物を投与することによる、肥満症の処置及び/又は予防の方法。
【実施例】
【０１７８】
この実施例部は略語の列挙で始まり、それに続いて本発明の化合物を合成し特徴付けるための一般的な方法を包含するセクションを記載する。それに続いて具体的なPYY化合物の調製に関する多数の実施例を記載し、最後にこれらの化合物の活性及び特性に関する多数の実施例を記載する(薬理学的な方法という見出しのセクション)。
【０１７９】
実施例は、本発明を例示する役割をする。
【０１８０】
略語の一覧
ACN:アセトニトリル
Ahx:6-アミノ-ヘキサン酸
Aib:アルファ-アミノイソブタン酸
Boc:tertブチロキシカルボニル
CH3CN:アセトニトリル
cpm:カウント毎分
DCM:ジクロロメタン
DIC:ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
Et2O:ジエチルエーテル
Fmoc:9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル
HFIP:ヘキサフルオロイソプロパノール
HMWP:高分子タンパク質
h:時間
H2O:水
HOAc:酢酸
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Min:分
Mtt:4-メチルトリチル
MW:分子量
NMeArg:N(アルファ)-メチル-L-アルギニン
NMF:1-メチル-ホルムアミド
NMP:1-メチル-ピロリジン-2-オン
OtBu:tertブチルエステル
Pbf:2,2,4,6,7ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
PyBOP:ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
rpm:毎分回転数
r.t:室温
tBu:tertブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
TIPS:トリイソプロピルシラン
Trt:トリフェニルメチル
【０１８１】
材料及び方法
一般的な調製方法
このセクションは、ペプチド骨格の固相合成及び骨格に連結された側鎖の合成のための方法(アミノ酸のカップリング、Fmoc-アミノ酸の脱保護のための方法、樹脂からのペプチドの切断及びその精製のための方法を含む、SPPS方法)に関する。
【０１８２】
1.樹脂に結合した保護されたペプチド骨格の合成
ペプチド骨格の自動的な段階的アセンブリのための手法。製造元によって供給された機械のプロトコールを使用した0.25mmolスケール又は0.4mmolスケールのいずれかによる固相ペプチド合成装置のPrelude(Protein Technologies社、Tucson、米国)でのFmoc戦略に従って、保護されたペプチジル樹脂を合成した。使用されたFmoc-保護アミノ酸誘導体は、例えばBachem社、Iris Biotech社、Protein Technologies社又はNovabiochem社から供給された、標準的な推奨物:Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Glu-Otbu、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、又は、Fmoc-Val-OH等であった。Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸は、Polypeptidesより購入した。特に何も特定されていない場合、アミノ酸の天然L-型が使用される。NMP(N-メチルピロリドン)中のDIC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)及びOzyma Pure[エチル2-シアノ-2-(ヒドロキシイミノ)-アセテート、メルク、Novabiochem社、Switzerland]が媒介するカップリングの使用によって、カップリングを行った。Fmoc-アミノ酸のカップリングを、上述したようにして、樹脂置換に対して4〜8倍過量のアミノ酸(4〜8当量)を使用して行った。カップリング時間は、1時間から4時間までの範囲であった。ダブルカップリング手法(1時間+1時間)を使用してFmoc-Arg(pbf)-OHをカップリングした。ペプチドアミドの合成に使用された樹脂は、Tentagel RAM(Rapp Polymere社、ドイツ)、Rink amid ChemMatrix樹脂(Matrix Innovation社、Canada)、Rink-Amide樹脂(Merck社/Novabiochem社)であり得る。使用された保護アミノ酸誘導体は、標準的なFmoc-アミノ酸(例えばProtein Technologies社、又はNovabiochem社から供給された)であった。誘導体化しようとするリジンのイプシロンアミノ基をMttで保護した。N末端アミノ酸又は構成単位を、Boc-保護アミノ酸、例えばBoc-Ileとしてカップリングした。或いは上記で説明したFmoc-アミノ酸に関するカップリング手法に従ってイソ吉草酸をカップリングした。以下の工程:1)2×4分でのNMP中の25%ピペリジンの使用による脱保護(Fmocの除去)、工程2)NMP及びDCMでの洗浄(ピペリジンの除去)、工程3)1/10体積のNMP中3MのDIC及び1/10体積のNMP中のコリジンを添加することによって開始させた1〜4時間のカップリングでの、4〜8当量過量のFmoc-アミノ酸(NMP中0.3MのOxyma Pure中の、0.3MのFmoc-アミノ酸)のカップリングを使用して、Preludeでの段階的固相アセンブリを行った。窒素を用いた不定期のバブリングによって混合を行い、工程4)洗浄(NMP及びDCMの使用による、過量のアミノ酸及び試薬の除去)を行った。最後の工程にはDCMでの洗浄が包含され、それにより樹脂は、リジン側鎖上の修飾基の連結が可能な状態になった。
【０１８３】
2.樹脂に結合した保護されたペプチド骨格への修飾基の連結
Mtt-保護[リジン(Mtt)]の手作業による除去のための手法:修飾基を合成する前に、連結部位(リジン)上のMtt基は除去されなければならない。シリンジ又は反応フラスコ中に樹脂を入れ、75%ヘキサフルオロイソプロパノール(hexafluroisopropanol)(HFIP)+25%DCMで2×30分処置して、Mtt基を除去した。次いで樹脂を上述したようにDCM及びNMPで洗浄し、NMP中の5%DIPEA(中和工程)又はNMP中の25%ピペリジンで中和し、続いて修飾基をカップリングする前にNMPで洗浄した。或いは中和工程を省略した。
【０１８４】
Mtt-保護[リジン(Mtt)]のPreludeによる除去のための手法:Preludeで、樹脂を、75%ヘキサフルオロイソプロパノール(HFIP)+25%DCMで2×2分、続いて2×30分処置して、リジン上のMtt基を除去した。次いで樹脂をDCM及びNMPで洗浄し、続いてNMP中の25%ピペリジンを使用した中和工程を4分行い、次いで修飾基の合成に備えた。
【０１８５】
リジン残基への修飾基の手作業による合成のための手法:
構成単位であるFmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(CAS番号166108-71-0)、Fmoc-TTDS-OH(CAS番号172089-14-4、IRIS Biotech GmbH社)、Fmoc-6-アミノ-ヘキサン酸(Fmoc-Ahx; CAS No. 88574-06-5)、Fmoc-L-Glu-OtBu(84793-07-7)、及びエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(CAS番号843666-40-0)を、樹脂置換に対して4〜8当量でDIC及びOxyma Pureを使用してカップリングした。カップリング時間は通常2〜16時間であり、続いて1Mの無水酢酸を使用したキャッピング工程を15〜60分行った。Fmoc-基をNMP中の25%ピペリジンによって10〜30分かけて除去し、続いて洗浄した。
【０１８６】
16-スルホヘキサデカン酸を、NMP又はN-メチルホルムアミド(NMF)中に60セルシウス度又はそれ超で可溶化し、スルホヘキサデカン酸に対して1当量のPyBOPによって活性化し、更にスルホヘキサデカン酸に対して2当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)も添加した。活性化スルホヘキサデカン酸の添加の直前に、ペプチジル樹脂を熱いNMP又はNMFで洗浄した。3〜4倍過量のスルホン酸構成単位を使用して、カップリングを16時間より長く進行させた。
【０１８７】
リジン残基上への修飾基の自動合成のための手法:
修飾基を合成するために、以下の構成単位:Fmoc-8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、Fmoc-TTDS-OH)、Fmoc-6-アミノ-ヘキサン酸(Fmoc-Ahx; CAS No. 88574-06-5)、Fmoc-Glu-OtBu、及びエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル(CAS番号843666-40-0)を使用した。修飾基を、樹脂置換に対して4〜8当量でDIC及びOxyma Pureを使用してカップリングした。カップリング時間は通常2〜16時間であり、続いて1Mの無水酢酸を使用したキャッピング工程を20分行った。Fmoc-基をNMP中の25%ピペリジンによって2×4分で除去し、続いてペプチド骨格のSPPSで説明されているようにして洗浄した。全ての他の合成工程も骨格合成に関して上述したのと同じであった。16-スルホヘキサデカン酸のカップリングを、カップリング試薬としてpyBOPを使用して上述したような手作業による手法によって行った。
【０１８８】
3.連結された修飾基を有する又は有さない樹脂に結合したペプチドの切断及び精製
TFA脱保護の前に、ペプチジル樹脂をDCM又はジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。ペプチド及び側鎖保護基を、20〜40ml(0.25mmolスケール)、30〜60ml(0.4mmolスケール)の92%TFA、5%TIPS及び3%H2Oの添加によって、2〜4時間で除去した。次いでTFAを濾過し、場合によりアルゴン流によって濃縮し、ジエチルエーテルを添加してペプチドを沈殿させた。ペプチドをジエチルエーテルで3〜5回洗浄し、乾燥させた。
【０１８９】
検出及び特徴付けの一般的な方法
このセクションは、LCMS、MALDI及びUPLC方法等の得られたペプチドの検出及び特徴付けのための方法に関する。
【０１９０】
LC-MS方法(457_LCMS01)
システム:Agilent 1290 infinityシリーズUPLC
カラム: Eclipse C18+   2.1x50 mm 1.8u
検出器: Agilent Technologies LC/MSD TOF 6230 (G6230A)
検出器設定:
イオン化方法: Agilent Jet Streamソース
スキャン範囲: m/z min. 100, m/z max. 3200
リニアリフレクターモード
ポジティブモード
システム:
直線勾配: 5 %〜95 % B
勾配実行時間: 6 分間 0〜4.5 分 5〜95% B、4.5〜5 95% B、5〜5.5 95〜5% B  5.5〜6 5% B
流速: 0.40 ml/分 固定
カラム温度: 40°C
溶媒A: 99.90 % H2O、0.02% TFA
溶媒B: 99.90 % CH3CN、0.02% TFA
【０１９１】
MALDI-MS方法
マトリックス支援レーザー脱離飛行時間型質量分析法(MALDI-MS)を使用してペプチドの分子量を決定し、Microflex(Bruker社)で記録した。アルファ-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸のマトリックスを使用した。製造元から供給されたソフトウェアを使用してMALDI-MS分析の結果に基づき生成物の分子量を計算した。
【０１９２】
中間体の合成
16-スルホ-ヘキサデカン酸の合成
16-ヘキサデカノリド(997g、3.92mol)をメタノール(15.1L)中に溶解させ、トルエン-4-スルホン酸一水和物(90.0g、0.473mol)を添加した。50Lの反応装置中で反応混合物を55℃で16時間加熱した。冷却後、炭酸水素ナトリウム(56.0g、0.67mol)を添加し、反応混合物を15分攪拌した。Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。酢酸エチル(12L)を添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムの5%溶液(10L)で抽出した。有機層を分離し、エマルジョン層を酢酸エチル(3×3L)で抽出し、白い不溶性の泥状の材料を分離し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウムの5%溶液(5L)で再度洗浄した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(5L)及びブライン(10L)で洗浄した。Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた。ヘキサン(8L)から粗生成物を結晶化した。ヘキサン中の熱い溶液をデカントし、次いで氷浴中でそのまま結晶化させた。大きいフリットで材料を濾過し、冷たいヘキサン(2L)で洗浄した。純粋な材料を真空中で乾燥させた。
【０１９３】
収量:1062.2g(95%)。RF(SiO2、95:5のジクロロメタン/メタノール):0.65。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, δH): 3.67 (s, 3 H); 3.67-3.60 (m, 2 H); 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.67-1.53 (m, 4 H); 1.25 (s, 22 H).
【０１９４】
Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで上記のエステル(957g、3.34mol)をジクロロメタン(7L)中に溶解させた。トリエチルアミン(695mL、4.98mol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却し(エバポレーター槽に氷を投入することにより)、ジクロロメタン(200mL)中の塩化メタンスルホニル(325mL、4.19mol)を、小規模な真空を使用して外部の管により10分かけてゆっくり添加した。次いで反応混合物を35℃に1時間加熱した。NMR分析により変換が完了したことが示された。水を添加し(690mL)、溶媒を蒸発させた。酢酸エチル(8L)を添加し、混合物を1M塩酸(4L)及び炭酸ナトリウムの5%溶液(4L)で洗浄した。炭酸ナトリウム抽出によりエマルジョンが形成されたため、この層を酢酸エチル(4L)で抽出し、主要な部分に添加した。合わせた酢酸エチル層をブライン(4L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させて、16-メタンスルホニルオキシ-ヘキサデカン酸メチルエステルを白色の固体として得た。
【０１９５】
収量:1225.4g(100%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, δH): 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2 H); 3.66 (s, 3 H); 3.00 (s, 3 H); 2.30 (t, J=7.5 Hz, 2 H) 1.82-1.67 (m, 2 H); 1.68-1.54 (m, 2 H); 1.36-1.17 (m, 22 H).
【０１９６】
上記のメシル酸塩(1.23kg、3.34mol)をアセトン(8L)に溶解させ、臭化リチウム(585g、6.73mol)を添加し、Heidolph社の20Lロータリーエバポレーターで反応混合物を50℃で12時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル(10L)を添加し、混合物を、炭酸水素ナトリウムの5%溶液(3×15L)及びブライン(8L)で洗浄した。溶媒を乾燥するまで蒸発させて、16-ブロモ-ヘキサデカン酸メチルエステルを薄黄色の油状物として得て、これが結晶化し始めた。
【０１９７】
収量:1219g(105%);アセトン及びアセトンのアルドール化(aldolization)の生成物を含有する。
RF(SiO2、9:1のヘキサン/酢酸エチル):0.90。
1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3, δH): 3.65 (s, 3 H); 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2 H); 2.32 (t, J=7.5 Hz, 2 H); 1.92-1.77 (m, 2 H) 1.69-1.53 (m, 2 H); 1.50-1.35 (m, 2 H); 1.25 (bs, 10 H).
【０１９８】
水(1.26L)中の亜硫酸ナトリウムの溶液(327g、2.60mol)と、1-プロパノール(945mL)及びメタノール(420mL)中の16-ブロモ-ヘキサデカン酸メチルエステル(728g、2.00mol、96%純度)とを、機械式攪拌器を備えた6Lの反応装置中で48時間加熱還流した。反応混合物を27℃に冷却し、テトラヒドロフラン(2L)で希釈した。反応混合物を濾過し、固体材料をテトラヒドロフラン(3×700mL)で洗浄した。ろ液を0℃に冷却し、材料の別の部分を沈殿させた。この沈殿を濾過し、テトラヒドロフラン(2×200mL)で洗浄した。固体を合わせ、20Lのポット中で水(8.4L)と混合した。水酸化ナトリウム(120g、3.00mol)の溶液を添加した。混合物を加熱して、約5時間沸騰させた。反応混合物に水(500mL)中の硫酸の溶液(430mL、8.00mol)をゆっくり添加した(二酸化硫黄が形成される)。反応混合物を加熱して、10分沸騰させ、次いでそのまま15℃に冷却した(氷浴)。ブフナー漏斗で、真空を適用して濾紙のSeitz(数層のフィルター)を通して混合物を濾過した。この手法は極めて遅く、2日を要した。固体材料を、ろ液のpHが2から3の間になるまで蒸留水で数回洗浄した。この手法は約3日を要した。白い泥状の材料をオーブン中80℃で乾燥させ、所望の生成物を得た。
【０１９９】
収量:510g(76%)。
1H NMRスペクトル(300 MHz, DMSO-d6, δH): 2.45-2.33 (m, 2 H); 2.18 (t, J=7.3 Hz, 2 H); 1.60-1.40 (m, 4 H); 1.24 (s, 22 H).
MS-ESI (ネガティブ(neg)、サンプルH2O/MeCN + NaHCO3中; m/z) : 335.5 (M-H)-, 357.5 (M-2H+Na)-, 167.3 (M-2H)2-
【０２００】
(実施例1：PYY化合物の合成)
本発明のPYY化合物を、上で説明した一般的な調製の方法に従って合成した。
【０２０１】
hPYY(3-36)
IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH2
MW計算値: 4049.6 g/mol
MALDI MS, 実測値: 4048.2 g/mol
【０２０２】
化合物1
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
【０２０３】
【化１】
0006731958.tif 000002
【０２０４】
MW（平均）計算値: 4840.37 g/mol
457_LCMS01:実測値[M+5H]5+ 969.06
【０２０５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)のアミノ酸配列は、配列番号3に示される。
【０２０６】
化合物2
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２０７】
【化２】
0006731958.tif 000003
【０２０８】
MW（平均）計算値: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1171.36;  [M+5H]5+ 937.28
【０２０９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２１０】
化合物3
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２１１】
【化３】
0006731958.tif 000004
【０２１２】
MW（平均）計算値: 4972.52 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1244.14;
【０２１３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２１４】
化合物4
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２１５】
【化４】
0006731958.tif 000005
【０２１６】
MW（平均）計算値: 4835.43 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1209.62; [M+5H]5+: 967.91
【０２１７】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０２１８】
化合物5
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
【０２１９】
【化５】
0006731958.tif 000006
【０２２０】
MW（平均）計算値: 5101.63 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1276.46;
【０２２１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２２２】
化合物6
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２２３】
【化６】
0006731958.tif 000007
【０２２４】
MW（平均）計算値: 4654.18 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1164.33; 実測値[M+5H]5+:931.67
【０２２５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２２６】
化合物7
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２２７】
【化７】
0006731958.tif 000008
【０２２８】
MW（平均）計算値: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1178.36; 実測値[M+5H]5+:942.89
【０２２９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２３０】
化合物8
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２３１】
【化８】
0006731958.tif 000009
【０２３２】
MW（平均）計算値: 4827.37 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1207.62; 実測値[M+5H]5+:966.29
【０２３３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２３４】
化合物9
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイル-アミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２３５】
【化９】
0006731958.tif 000010
【０２３６】
MW（平均）計算値: 4827.37 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1177.09
【０２３７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２３８】
化合物10
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
【０２３９】
【化１０】
0006731958.tif 000011
【０２４０】
MW（平均）計算値: 4823.42 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1206.63
【０２４１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０２４２】
化合物11
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２４３】
【化１１】
0006731958.tif 000012
【０２４４】
MW（平均）計算値: 4851.39 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1213.61
【０２４５】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０２４６】
化合物12
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２４７】
【化１２】
0006731958.tif 000013
【０２４８】
MW（平均）計算値: 4879.44 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1220.62
【０２４９】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０２５０】
化合物13
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２５１】
【化１３】
0006731958.tif 000014
【０２５２】
MW（平均）計算値: 5002.55 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1251.75
【０２５３】
[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号6に示される。
【０２５４】
化合物14
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２５５】
【化１４】
0006731958.tif 000015
【０２５６】
MW（平均）計算値: 5016.58 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1255.19
【０２５７】
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号7に示される。
【０２５８】
化合物15
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２５９】
【化１５】
0006731958.tif 000016
【０２６０】
MW（平均）計算値: 5016.58 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1174.85
【０２６１】
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号8に示される。
【０２６２】
化合物16
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２６３】
【化１６】
0006731958.tif 000017
【０２６４】
MW（平均）計算値: 4986.55 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1247.70
【０２６５】
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号8に示される。
【０２６６】
化合物17
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２６７】
【化１７】
0006731958.tif 000018
【０２６８】
MW（平均）計算値: 4640.13 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1161.08; 実測値[M+5H]5+: 928.87
【０２６９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号9に示される。
【０２７０】
化合物18
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２７１】
【化１８】
0006731958.tif 000019
【０２７２】
MW（平均）計算値: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1171.36;
【０２７３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号10に示される。
【０２７４】
化合物19
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
【０２７５】
【化１９】
0006731958.tif 000020
【０２７６】
MW（平均）計算値: 4823.42 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1206.86;
【０２７７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号10に示される。
【０２７８】
化合物20
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２７９】
【化２０】
0006731958.tif 000021
【０２８０】
MW（平均）計算値: 4795.37 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1199.88;
【０２８１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号10に示される。
【０２８２】
化合物21
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２８３】
【化２１】
0006731958.tif 000022
【０２８４】
MW（平均）計算値: 5012.58 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1254.12
【０２８５】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０２８６】
化合物22
N{アルファ-4}-アセチル,N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２８７】
【化２２】
0006731958.tif 000023
【０２８８】
MW（平均）計算値: 4640.13 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1161.08;
【０２８９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号11に示される。
【０２９０】
化合物23
N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
【０２９１】
【化２３】
0006731958.tif 000024
【０２９２】
MW（平均）計算値: 4832.43 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1208.90; 実測値[M+5H]5+: 967.50
【０２９３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)のアミノ酸配列は、配列番号12に示される。
【０２９４】
化合物24
N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)-ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)
【０２９５】
【化２４】
0006731958.tif 000025
【０２９６】
MW（平均）計算値: 4993.63 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1249.41
【０２９７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)のアミノ酸配列は、配列番号12に示される。
【０２９８】
化合物25
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０２９９】
【化２５】
0006731958.tif 000026
【０３００】
MW（平均）計算値: 4674.28 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1169.34; 実測値[M+5H]5+: 935.66
【０３０１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号13に示される。
【０３０２】
化合物26
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３０３】
【化２６】
0006731958.tif 000027
【０３０４】
MW（平均）計算値: 4964.59 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1241.90
【０３０５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号13に示される。
【０３０６】
化合物27
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３０７】
【化２７】
0006731958.tif 000028
【０３０８】
MW（平均）計算値: 4714.34 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1179.63
【０３０９】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号14に示される。
【０３１０】
化合物28
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
【０３１１】
【化２８】
0006731958.tif 000029
【０３１２】
MW（平均）計算値: 5093.70 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1274.50
【０３１３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号13に示される。
【０３１４】
化合物29
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３１５】
【化２９】
0006731958.tif 000030
【０３１６】
MW（平均）計算値: 4853.40 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1214.45
【０３１７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３１８】
化合物30
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３１９】
【化３０】
0006731958.tif 000031
【０３２０】
MW（平均）計算値: 5143.71 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1286.98
【０３２１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３２２】
化合物31
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３２３】
【化３１】
0006731958.tif 000032
【０３２４】
MW（平均）計算値: 5014.60 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1254.42
【０３２５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３２６】
化合物32
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-6-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ヘキサノイル-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３２７】
【化３２】
0006731958.tif 000033
【０３２８】
MW（平均）計算値: 4837.45 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1210.11
【０３２９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３３０】
化合物33
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18, Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３３１】
【化３３】
0006731958.tif 000034
【０３３２】
MW（平均）計算値: 4881.46 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1221.13
【０３３３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３３４】
化合物34
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36)
【０３３５】
【化３４】
0006731958.tif 000035
【０３３６】
MW（平均）計算値: 4682.21 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+5H]5+: 937.4
【０３３７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号16に示される。
【０３３８】
化合物35
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３３９】
【化３５】
0006731958.tif 000036
【０３４０】
MW（平均）計算値: 4739.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1185.70
【０３４１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号17に示される。
【０３４２】
化合物36
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３４３】
【化３６】
0006731958.tif 000037
【０３４４】
MW（平均）計算値: 5029.57 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1258.45
【０３４５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号17に示される。
【０３４６】
化合物37
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３４７】
【化３７】
0006731958.tif 000038
【０３４８】
MW（平均）計算値: 5158.68 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1290.62
【０３４９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号17に示される。
【０３５０】
化合物38
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３５１】
【化３８】
0006731958.tif 000039
【０３５２】
MW（平均）計算値: 5000.58 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1251.20
【０３５３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
【０３５４】
化合物39
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３５５】
【化３９】
0006731958.tif 000040
【０３５６】
MW（平均）計算値: 5129.69 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1283.37
【０３５７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
【０３５８】
化合物40
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３５９】
【化４０】
0006731958.tif 000041
【０３６０】
MW（平均）計算値: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1178.49
【０３６１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
【０３６２】
化合物41
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-(N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22, Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３６３】
【化４１】
0006731958.tif 000042
【０３６４】
MW（平均）計算値: 4839.38 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1210.80
【０３６５】
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
【０３６６】
化合物42
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３６７】
【化４２】
0006731958.tif 000043
【０３６８】
MW（平均）計算値: 4726.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1182.59
【０３６９】
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号7に示される。
【０３７０】
化合物43
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３７１】
【化４３】
0006731958.tif 000044
【０３７２】
MW（平均）計算値: 4783.31 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1196.87
【０３７３】
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号19に示される。
【０３７４】
化合物44
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３７５】
【化４４】
0006731958.tif 000045
【０３７６】
MW（平均）計算値: 4754.32 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1189.59
【０３７７】
[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号20に示される。
【０３７８】
化合物45
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３７９】
【化４５】
0006731958.tif 000046
【０３８０】
MW（平均）計算値: 4753.29 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1189.35
【０３８１】
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号21に示される。
【０３８２】
化合物46
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３８３】
【化４６】
0006731958.tif 000047
【０３８４】
MW（平均）計算値: 5014.60 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1254.56
【０３８５】
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号22に示される。
【０３８６】
化合物47
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３８７】
【化４７】
0006731958.tif 000048
【０３８８】
MW（平均）計算値: 4724.29 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1182.1
【０３８９】
[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号22に示される。
【０３９０】
化合物48
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３９１】
【化４８】
0006731958.tif 000049
【０３９２】
MW（平均）計算値: 4710.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1178.36; [M+5H]5+: 942.89
【０３９３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０３９４】
化合物49
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)
【０３９５】
【化４９】
0006731958.tif 000050
【０３９６】
MW（平均）計算値: 4724.29 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1182.10
【０３９７】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号15に示される。
【０３９８】
化合物50
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０３９９】
【化５０】
0006731958.tif 000051
【０４００】
MW（平均）計算値: 4956.48 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1240.39
【０４０１】
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号23に示される。
【０４０２】
化合物51
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４０３】
【化５１】
0006731958.tif 000052
【０４０４】
MW（平均）計算値: 4973.51 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1244.34 [M+5H]5+: 995.3
【０４０５】
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号23に示される。
【０４０６】
化合物52
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４０７】
【化５２】
0006731958.tif 000053
【０４０８】
MW（平均）計算値: 4956.52 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+3H]3+: 1653.21  [M+4H]4+: 1240.16
【０４０９】
Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号24に示される。
【０４１０】
化合物53
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４１１】
【化５３】
0006731958.tif 000054
【０４１２】
MW（平均）計算値: 4940.48 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+3H]3+: 1647.85;  [M+4H]4+: 1236.14; [M+5H]5+: 989.11
【０４１３】
[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号24に示される。
【０４１４】
化合物54
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４１５】
【化５４】
0006731958.tif 000055
【０４１６】
MW（平均）計算値: 4996.54 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1249.9; [M+5H]5+: 1000.1
【０４１７】
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号25に示される。
【０４１８】
化合物55
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４１９】
【化５５】
0006731958.tif 000056
【０４２０】
MW（平均）計算値: 4704.24 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1177.09
【０４２１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０４２２】
化合物56
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４２３】
【化５６】
0006731958.tif 000057
【０４２４】
MW（平均）計算値: 4938.51 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1235.38; [M+5H]5+: 988.72
【０４２５】
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号26に示される。
【０４２６】
化合物57
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４２７】
【化５７】
0006731958.tif 000058
【０４２８】
MW（平均）計算値: 4855.42 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+3H]3+: 1619.50; [M+4H]4+: 1214.88; [M+5H]5+: 972.10
【０４２９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号18に示される。
【０４３０】
化合物58
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４３１】
【化５８】
0006731958.tif 000059
【０４３２】
MW（平均）計算値: 4799.31 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1200.70; [M+5H]5+: 960.76
【０４３３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０４３４】
化合物59
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]-アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４３５】
【化５９】
0006731958.tif 000060
【０４３６】
MW（平均）計算値: 4898.45 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1225.39; [M+5H]5+: 980.70
【０４３７】
[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号27に示される。
【０４３８】
化合物60
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４３９】
【化６０】
0006731958.tif 000061
【０４４０】
MW（平均）計算値: 4785.29 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1197.13; [M+5H]5+: 957.89
【０４４１】
[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号9に示される。
【０４４２】
化合物61
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４４３】
【化６１】
0006731958.tif 000062
【０４４４】
MW（平均）計算値: 4984.53 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1246.8; [M+5H]5+: 997.5
【０４４５】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。.
【０４４６】
化合物62
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４４７】
【化６２】
0006731958.tif 000063
【０４４８】
MW（平均）計算値: 4771.26 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1193.57; [M+5H]5+: 954.84
【０４４９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０４５０】
化合物63
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)
【０４５１】
【化６３】
0006731958.tif 000064
【０４５２】
MW（平均）計算値: 4944.47 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1236.6; [M+5H]5+: 989.3
【０４５３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36)のアミノ酸配列は、配列番号3に示される。
【０４５４】
化合物64
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４５５】
【化６４】
0006731958.tif 000065
【０４５６】
MW（平均）計算値: 4199.56 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1050.9; [M+5H]5+: 841.1
【０４５７】
[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号28に示される。
【０４５８】
化合物65
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]-エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４５９】
【化６５】
0006731958.tif 000066
【０４６０】
MW（平均）計算値: 5302.90 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1326.31; [M+5H]5+: 1061.05
【０４６１】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０４６２】
化合物66
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４６３】
【化６６】
0006731958.tif 000067
【０４６４】
MW（平均）計算値: 5034.61 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1259.57; [M+5H]5+: 1007.91
【０４６５】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０４６６】
化合物67
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４６７】
【化６７】
0006731958.tif 000068
【０４６８】
MW（平均）計算値: 4849.39 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1213.10; [M+5H]5+: 970.89
【０４６９】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０４７０】
化合物68
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)
【０４７１】
【化６８】
0006731958.tif 000069
【０４７２】
MW（平均）計算値: 4994.55 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1249.40; [M+5H]5+: 999.30
【０４７３】
[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号4に示される。
【０４７４】
化合物69
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-10}-[(4S)-4-カルボキシ-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(16-スルホヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]-エトキシ]アセチル]アミノ]ブタノイル]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４７５】
【化６９】
0006731958.tif 000070
【０４７６】
MW（平均）計算値: 4960.54 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1240.87; [M+5H]5+: 992.67
【０４７７】
[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号26に示される。
【０４７８】
化合物70
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４７９】
【化７０】
0006731958.tif 000071
【０４８０】
MW（平均）計算値: 4666.17 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1167.32; [M+5H]5+: 933.84
【０４８１】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０４８２】
化合物71
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-N{イプシロン-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４８３】
【化７１】
0006731958.tif 000072
【０４８４】
MW（平均）計算値: 4811.32 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1203.60; [M+5H]5+: 963.09
【０４８５】
[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号5に示される。
【０４８６】
化合物72
N{アルファ-4}-(3-メチルブタノイル)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)
【０４８７】
【化７２】
0006731958.tif 000073
【０４８８】
MW（平均）計算値: 427.61 g/mol
457_LCMS01: 実測値[M+4H]4+: 1057.27; [M+5H]5+: 846.03
【０４８９】
[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY-(4-36)のアミノ酸配列は、配列番号29に示される。
【０４９０】
薬理学的な方法
哺乳動物(例えばヒト)での体重の増加の低減及び肥満症の治療における、並びに糖尿病を治療するための医薬活性物質としての、本発明のPYYペプチド誘導体又はそれらの類似体の有用性は、従来のアッセイ並びに後述するインビトロ及びインビボでのアッセイにおけるアゴニスト活性によって実証され得る。
【０４９１】
このようなアッセイはまた、本発明のPYY化合物の活性を公知の化合物の活性と比較することができる手段も提供する。
【０４９２】
(実施例2：PYY化合物の受容体の効力)
この実施例の目的は、インビトロでのPYY化合物の活性又は効力を試験することである。Y2のインビトロにおける効力は、全細胞アッセイにおけるヒトY2受容体サブタイプの活性化の尺度である。
【０４９３】
後述するActone機能的効力アッセイを使用して、実施例1のPYY化合物のY2効力を決定した。参照としてhPYY(3-36)(配列番号2)を含めた。
【０４９４】
Actone機能的効力アッセイ
神経ペプチドY(NPY)受容体は、ATPからのcAMP産生の減少をもたらすアデニル酸シクラーゼ活性を阻害することによって主としてcAMP依存性経路を介してシグナル伝達するGi共役7回膜貫通受容体である。Actoneアッセイは、カルシウム応答性色素によって検出される細胞のカルシウム流入をもたらすcAMPに選択的な結合を有する改変されたカルシウムチャネルに基づく。NPY受容体の活性化の結果としてのcAMPの減少したレベルを測定するために、β1/β2-アドレナリン受容体アゴニストであるイソプロテレノールを添加して、アデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞中のcAMPレベルを増加させる。NPY受容体の活性化によるcAMPレベルの減少を反映する減少した細胞のカルシウム濃度は、カルシウム感受性色素からの蛍光の減少として検出される。
【０４９５】
cAMP感受性カルシウムチャネル及びヒトNPY Y2受容体を発現するHEK-293細胞(CodexBiosolution社、Gaithersburg、MD、米国)を、ポリリジンでコーティングした384ウェルプレートに、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FCS)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、250μg/mlアミノグリコシド抗生物質G418及び1μg/mlアミノヌクレオシド抗生物質ピューロマイシン、及びアルブミンの飽和のための0.1 mM (4S)-4-カルボキシ-4-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]ブタン酸（又はアルブミンの脂肪酸結合部位に結合し、Y受容体に親和性を有さない、別の脂肪酸由来の化合物）を含有するDMEM培地中の25μlの体積で、細胞14,000個/ウェル（Y2細胞については28,000細胞/ウェル）の密度で植え付けた。細胞を、5%CO2の加湿した環境中、+37℃で一晩インキュベートし、続いて20mMのHepes、0.1%オボアルブミン、0.005%Tween 20、1.5mMのプロベネシド、250μMのPDE阻害剤4-(3-ブトキシ-4-メトキシベンジル)イミダゾリジン-2-オン及び8mMのCaCl2を含有するHBSS緩衝液100ml中に溶解させた1バイアルのカルシウム5色素(Molecular Devices社、Sunnyvale、CA、米国)を含有するカルシウム色素緩衝液25μlを添加し、pHを7.40に調整した。細胞をカルシウム色素緩衝液と共に1時間インキュベートし、次いでFLIPR Tetra System(Molecular Devices社)中に置き、そこで液体操作システムによりPYY化合物(30〜0.03nMの最終濃度の範囲)及びイソプロテレノール(0.05μMの最終濃度)を同時に直接的に添加し、続いて蛍光シグナルを、30秒のインターバルで360秒測定した(Ex540/Em590)。全ての測定を2連で行い、GraphPad Prismバージョン5.02(Graph Pad software社、La Jolla、CA、米国)を使用したS字状用量反応曲線の非線形回帰分析によってEC50値を計算した。Table 1(表1)にEC50値を示す。
【０４９６】
【表１】
0006731958.tif 000074
【０４９７】
本発明のPYY化合物は全て良好なY2効力を示す。
【０４９８】
(実施例3：Y1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプの結合)
この実施例の目的は、インビトロにおけるY1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプそれぞれへのPYY化合物の結合を試験することである。受容体結合親和性は、ヒトY1、Y2、Y4及びY5受容体サブタイプそれぞれに関する化合物の親和性の尺度である。
【０４９９】
後述するようなシンチレーション近接アッセイ(SPA)で、インビトロでの実施例1のPYY化合物の結合を決定した。参照としてhPYY(3-36)(実施例X、配列番号2)を含めた。
【０５００】
シンチレーション近接アッセイ(SPA)
（NPY-受容体を発現する細胞株）全ての細胞を、5%CO2を含む加湿した雰囲気中、+37℃で培養した。ヒトY1受容体の誘導性の発現を示すBHK-21クローン6-482-8細胞(P25929、NPY1R_HUMAN、Uniprot)を、10%熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、1%ペニシリン-ストレプトマイシン(P/S)、1mg/mlのG418抗生物質、1mg/mlハイグロマイシンB抗生物質及び1%非必須アミノ酸を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養した。NPY-Y1受容体発現の誘導のために、細胞を回収する24時間前に1mMのイソプロピルβ-D-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を添加した。ヒトY2受容体を安定して発現するCHO-K1細胞(P49146、NPY2R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%P/S、150μg/mlハイグロマイシンB及び10μg/mlピューロマイシン抗生物質を含むDMEM F-12中で培養した。ヒトY4受容体を安定して発現するCHO-K1細胞(P50391、NPY4R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%P/S、10μg/mlピューロマイシンを含むDMEM F-12中で培養した。ヒトY5受容体を安定して発現するHEK-293細胞(Q15761、NPY5R_HUMAN、Uniprot)を、10%FBS、1%ペニシリン-ストレプトマイシン、250μg/mlのG418及び1μg/mlピューロマイシンを含有するDMEM F-12培地中で培養した。
【０５０１】
（膜調製）培養細胞を掻き取ることにより機械的に取り外し、氷冷PBS(137mMのNaCl、2.7mMのKCl、4.3mMのNa2HPO4、1.47mMのKH2PO4、pHを7.4に調整)中で洗浄し、チューブに移し、+4℃、1000gで5分遠心分離した。ペレットを、氷冷した均質化緩衝液;Y1:2つの完全EDTA非含有プロテアーゼ阻害剤カクテルタブレット/50ml(Roche社、Mannheim、ドイツ)を含む、20mMのHepes、10mMのEDTA、pH7.4;Y2、Y4:20mMのHepes、5mMのMgCl2、1mg/mlバシトラシン、pH7.1;Y5:10mMのNaCl、20mMのHepes、0.22mMのKH2PO4、1.26mMのCaCl2、0.81mMのMgSO4、pH7.4に再懸濁し、次いで組織ホモジナイザーを中程度の速度で使用して30秒均質化した。+4℃で10分の超遠心分離を使用してホモジネートを35000gで遠心分離し、上清を捨て、新鮮な均質化緩衝液を添加した。ペレットの均質化を合計3回繰り返した。最終的なペレットを数ミリリットルの均質化緩衝液中に再懸濁し、ブラッドフォード方法を使用してタンパク質濃度を決定し、マイクロプレートリーダーにおいて595nmで測定した。タンパク質濃度を1mg/mlに調整し、低温用チューブに移し、-80℃で保存した。凍結前、Y5膜に250mMのスクロースを添加した。
【０５０２】
（アッセイ）1ウェル当たり総体積200μlの白色の96-ウェルプレートでヒトY受容体SPA結合アッセイを行った。シンチレーション液(PerkinElmer社、Waltham、MA、米国)を含有する小麦胚芽アグルチニンでコーティングしたビーズを、結合緩衝液;Y1、Y2:50mMのHepes、1mMのCaCl2、5mMのMgCl2、0.02%のtween 20、0.25%オボアルブミン、pH7.4;Y4、Y5:20mMのHepes、10mMのNaCl、0.22mMのKH2PO4、1.26mMのCaCl2、0.81mMのMgSO4、0.1%バシトラシン及び0.25%オボアルブミン、pH7.4に再溶解させ、膜調製物と混合して、1ウェル当たり0.5mgのビーズ及び3μgのY1膜、1ウェル当たり3μgのY2膜、1ウェル当たり1μgのY4膜又は1ウェル当たり20μgのY5膜の最終濃度を得た。Y1、Y2及びY5結合アッセイにおいて100pMの濃度に相当する1ウェル当たり50000cpmの放射性リガンドであるヒト[125I]-PYY(1-36)を添加した。100pMの濃度に相当する1ウェル当たり50000cpmの放射性リガンドであるヒト[125I]-膵臓ポリペプチド(PP)を、Y4結合アッセイで使用した。
【０５０３】
凍結乾燥した類似体を、80%ジメチルスルホキシド(DMSO)、19%H2O及び1%酢酸(CH3COOH)に溶解させて2000μM(Y1、Y4及びY5)及び200μM(Y2)のストック溶液とし、Y1、Y4及びY5アッセイでは10000nMから1pM、Y2アッセイでは1000nMから0.1pMの範囲の最終濃度に、結合緩衝液で連続希釈(1:10)を行った。プレートを密封し、400rpmに設定されたプレート振盪機で+25℃で2時間インキュベートし、その後、マイクロプレートシンチレーション及び発光カウンターでの発光の読み取りの前に、1500rpmで10分遠心分離した。読み取り前に、Y1のSPAプレートをそのまま室温で16時間静置した。放射性リガンドの排出を、発光の低減として測定し、S字状用量応答曲線の非線形回帰分析によってIC50値を計算した。受容体特異的なKd値(Y1=0.556nM;Y2=0.275nM;Y4=0.111nM;Y5=0.345nM)、放射性リガンド濃度及びIC50値を含むチェン-プルソフ方程式[Ki=IC50/(1+[L]/Kd)]によって、結合親和性に関するKi値を得た。
【０５０４】
【表２−Ａ】
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【表２−Ｂ】
0006731958.tif 000076
【表２−Ｃ】
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【０５０５】
本発明のPYY化合物は全て良好なY2結合を示すが、一方で受容体Y1、Y4及びY5への結合親和性は強く低減される。
【０５０６】
(実施例4：ミニブタにおける薬物動態学的な試験)
この試験の目的は、ミニブタにi.v.投与した後のインビボにおけるPYY化合物の半減期を決定すること、すなわちそれらの体内の時間の延長とそれによるそれらの作用時間の延長を決定することである。これは、対象の誘導体の終末相半減期が決定される薬物動態学的(PK)試験でなされる。終末相半減期は、一般的に、それが最初の分布相の後に測定されたある特定の血漿濃度を半分にするのに要する期間を意味する。
【０５０７】
静脈内投与後のGottingenミニブタにおけるインビボでの薬物動態学的な評価に関する試験
（動物）Gottingenミニブタの雌、15〜25kgは、Ellegaard Minipigs社、デンマークから購入した。動物をNovo Nordisk A/S社の動物ユニット中で飼育し、動物ユニットでの通常の手法に従って維持し取り扱った。最短で2週間の順化後に、各動物の尾の大静脈に2つの永久的な中心静脈カテーテルを実行した。外科手術後、薬物動態学的な実験の間は動物をそれらの通常の個別の囲いに入れた。
【０５０８】
（体重）動物の体重を毎週量った。投与前、午前中、動物を絶食させたが、水は自由に摂取させた。食物は投与中に供給された。
【０５０９】
（ペプチドの投与及び投与溶液）中心の短いカテーテルを介して静脈注射を行い、投与後にカテーテルを最小10mlの滅菌生理食塩水でフラッシングした。15nmol/kg、n=3、体積0.05ml/kgで試験物質を投与した。緩衝液:50mMのリン酸ナトリウム、70mMの塩化ナトリウム、0.05%のtween 80、pH7.4又は20mMのHEPES、2.2%グリセロール、0.05%ポリソルベート80、pH6.5。
【０５１０】
（血液サンプル及び分析）以下のスケジュール:投与前、5、15、30、45分、1時間、1.5時間、2時間、3時間、4時間、6時間、8時間、10時間、24時間、48時間、72時間、96時間、120時間、168時間、192時間、216時間、240時間、264時間及び288時間に従って、中心カテーテルを介して血液サンプルを採取した。1日目にカテーテルを延長チューブに接続するが、延長チューブは1日目の最後に除去されると予想される。カテーテルを介してサンプル(0.8ml)を採取した。EDTA緩衝液(8mM)及び50μlのVal-Pyr緩衝液(50mlのトラジロールに溶解させた3.097gのK3EDTAを含有する安定化緩衝液)を含有する試験管に血液を収集し、0.5mlの20mMのVal-Pyrを添加した。pHを7.4に調節した。毎回の血液のサンプリング後に、カテーテルを最小5mlの滅菌0.9%NaCl及び10IE/mlのヘパリンでフラッシングした。カテーテル中での血栓形成の危険を高めるカテーテル中の細菌増殖を回避するために、無菌の技術が求められた。遠心分離(10分、4℃、1942 g)まで、湿った氷上でサンプルを維持した。その後、血漿(最小200μl)をMicronicチューブに即座に移し、分析まで-20℃で維持した。後述するようなLC/MSによって血漿サンプルを分析した。
【０５１１】
（データ及び結果）Phoenix(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、米国)を使用したノンコンパートメントの薬物動態分析によって、血漿濃度-時間プロファイルを分析した。各動物からの個々の濃度-時間値を使用して計算を行った。
【０５１２】
サンプル分析
（血漿サンプルごとの定量アッセイ）乱流クロマトグラフィーとそれに連動させた液体クロマトグラフィー、続いて質量分析検出(TFC/LC/MS)によって、血漿中の試験物質をアッセイした。方法の選択によって、1つのサンプルにおける、例えば動物あたり4種の化合物のカセット投与における様々な化合物の定量が可能になった。未知のサンプル中の試験物質の濃度を、ピーク領域を使用して、量の関数として計算した。分析物でスパイクした血漿サンプルに基づく較正グラフを回帰分析によって構築した。アッセイに関する典型的なダイナミックレンジは1〜2,000nmol/lであった。3つの濃度レベルで品質管理(QC)サンプルを2連で共にアッセイすることによって方法の性能を保証した。分析物のストック及び使用溶液を血漿で調製し、37℃で1時間インキュベートした。
【０５１３】
（サンプルの調製）40.0μlのEDTA-血漿を160μlの50%メタノール、1%ギ酸に添加し、次いでボルテックスで混合し、14300rpm(16457g)、4℃で20分遠心分離した。上清を96ウェルプレートに移した(プレートは、0.4%のBSAと共に37℃で1/2時間プレインキュベート済みのものであった)。注射体積は25μlであった。
【０５１４】
サンプルの清浄化のために、どちらもThermo Scientific社、Franklin、MA、米国からの、TurboFlow、Cycloneカラム(0.5×50mm)を使用して、Phenomenex社、Torrance、CA、米国からのOnyx、C18カラム(2.0×50mm)のいずれかでLC分離を行った。溶離剤は定組成であり、勾配の組合せはメタノール、アセトニトリル、Milli-Q水及びギ酸であった。選択的な検出を、ポジティブモードイオン化で稼働させた質量分析によって行った。
【０５１５】
（データの取り扱い）Phoenix(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、米国)を使用したノンコンパートメントの薬物動態分析によって、血漿濃度-時間プロファイルを分析した。各動物からの個々の濃度-時間値を使用して計算を行った。
【０５１６】
【表３】
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【０５１７】
試験された本発明のPYY化合物は、hPYY(3-36)の半減期と比較して極めて長い半減期を有する。
【０５１８】
(実施例5：db/dbマウスにおける薬力学的試験)
糖尿病の状態において血糖及び食物摂取に対するPYY化合物のインビボにおける作用を決定するために、後述するような肥満糖尿病マウスモデル(db/dbマウス)で化合物を試験した。
【０５１９】
雄db/dbマウスを正常な日周リズム(午後6時から午前6時までが暗期サイクル)で飼育し、餌のアルトロミンを不断給餌する。11〜13週齢で血糖と体重に関してマウスを適合させ、マウス9匹のマッチング群に分け、1ケージ当たり3匹で飼育する。午後4時(時間=0)に、提示された用量で提示された化合物又はビヒクル(50mMのNa2HPO4、pH7.4、70mMのNaCl、0.05%のTween 80)を2.5ml/kgの体積でマウスに皮下投与し、いくつかの実験では時間=23時間に2回目の注射を与えた。提示された注射後のタイムポイントで、例えば注射後23時間(23h)及び40時間(40h)で、血糖及び食物摂取を測定する。血糖のための血液サンプルを、尾静脈から5μlのヘパリンでコーティングした毛細管に採取し、これを、Biosen(登録商標)システム溶液(250μl)を用いてエッペンドルフチューブに入れる。Biosen(登録商標)機器で即座にサンプルを分析する。
【０５２０】
血糖(BG)測定は、前処理に対するビヒクルで調整されたBG%の平均として報告され、以下のように計算される:
100-[BG%(ビヒクル、平均)-BG%]、式中、
BG%は、100×[BG(時間=t)/BG(前処理)]であり、
BG%(ビヒクル、平均)は、ビヒクル前処理に対する時間=tにおけるビヒクル群のBG%値の平均である。
【０５２１】
食物摂取は、提示されたインターバルにわたるビヒクル群の平均食物摂取のパーセンテージとしての1ケージ当たりの食物摂取の平均として報告される。
【０５２２】
【表４】
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【０５２３】
【表５】
0006731958.tif 000080
【０５２４】
これらのデータは、本発明のPYY化合物の血糖を低下させる作用及び食物摂取阻害を強く裏付ける。
【０５２５】
本発明のある特定の特徴を本明細書で例示し説明したが、当業者であればここで多くの改変、置換、変化、及び均等物に想到すると予想される。それゆえに、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の主旨の範囲内に含まれるものとしてこのような全ての改変及び変化を網羅することが意図されていると理解されるものとする。
【配列表】
0006731958000001.app