(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性半水和物。
【請求項２】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項３】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項４】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、２０．９±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項５】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、２０．９±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項６】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に７．９±０．２、１０．３±０．２、および１３．４±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項７】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に７．９±０．２、１０．３±０．２、および１３．４±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有し、さらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１５．１±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、１７．２±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、２０．９±０．２、２１．７±０．２、２１．９±０．２、および２４．９±０．２°２θからなる群から選択される少なくとも１つの追加のピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の結晶性半水和物。
【請求項８】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に２１．７±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項９】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１５．５±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１０】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１７．０±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１１】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１５．１±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１２】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１３】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に２０．９±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１４】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１７．２±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１５】
単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に７．９±０．２°２θでの少なくとも１つのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１６】
１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１７】
１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１１４．５２℃と１６８．１５℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１８】
１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１３４．７０℃と約１６７．５３℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項１９】
１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１２０℃と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項２０】
相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に、約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【請求項２１】
Ｐ２１２１２１空間群、単位格子ａ値約１２．７Å、単位格子ｂ値約１３．１Å、および単位格子ｃ値約２２．６Åを有する斜方格子形を有する、請求項１に記載の結晶性半水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年１０月１６日出願の米国仮特許出願第６２／２４２，７９７号の利益を主張し、２０１５年１２月１５日出願の米国仮特許出願第６２／２６７，６７２号の利益を主張し；２０１６年２月２９日出願の米国仮特許出願第６２／３０１，５３７号の利益を主張し；２０１６年６月２０日出願の米国仮特許出願第６２／３５２，３８０号の利益を主張するものであり、これらの出願は全て、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【０００２】
本開示は、（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（「化合物１」と称される）の製造方法、（ｂ）化合物１の製造で使用される中間体および中間体の製造方法；（ｃ）化合物１の固体型、（ｄ）化合物１の１以上の固体型および任意選択的に１以上の別の治療剤を含む医薬組成物；（ｅ）処置を必要とする対象者に対して化合物１の１以上の固体型を投与することでヤーヌスキナーゼ関連状態（関節リウマチなど）を治療する方法；（ｆ）化合物１の固体型を含む第１の医薬組成物および任意選択的に１以上の別の治療剤を含む第２の医薬組成物を含むキット；（ｇ）化合物１の固体型の製造方法；および（ｈ）そのような方法で製造される化合物１の固体型に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（「化合物１」）は最初に国際特許出願ＷＯ２０１１／０６８８８１Ａ１に開示されており、それは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。その化合物は、ヤーヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）阻害剤として、特にはＪＡＫ−１阻害剤としての活性を有する。関節リウマチの治療への当該化合物の使用を評価する臨床試験が現在行われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０６８８８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
許容される固体特性（例えば化学的安定性、熱的安定性、溶解度、吸湿性および／または粒径など）を有する化合物１の固体型および相当する医薬製剤の単離および商業的規模での製造、化合物の製造可能性（収率、結晶化時の不純物排除、濾過特性、乾燥特性、および粉砕特性など）、および製剤の実現性（打錠時の圧力または圧縮力に関する安定性など）が、下記でかなり詳細に議論される多くの問題を引き起こしている。従って、現在、これらの特性の許容されるバランスを有し、薬学的に許容される固体製剤の製造で使用可能な１以上の化合物１の固体型が必要とされている。
【０００６】
さらに、現在知られている化合物１の製造方法では、トリメチルシリルジアゾメタンまたはジアゾメタンなどの特に有害な試薬の使用が関与し、結晶性生成物が製造されない。従って、特に有害な試薬の使用を回避し、結晶性生成物および結晶性中間体を製造することができる化合物１およびそれの薬学的に許容される塩の製造方法も必要とされている。
【０００７】
さらに、持続的ピーク血漿濃度は理論的には、徐放基剤系によって達成することができる。しかしながら、そのような系がＨＰＭＣなどの親水性ポリマーでできている場合、それがｐＨ依存的可溶性薬物のｐＨ依存的薬物放出を提供することは滅多になく、それは通常は、実際上不溶の薬物以外、０次放出を達成することができない。予想外に、そのような系で酒石酸をｐＨ調節剤として用いた場合に、環境のｐＨとは無関係に一定の速度で化合物１を放出させることができることが発見されている。
【０００８】
予想外の所見で、親水性ポリマー基剤系を含む錠剤が浸食されるに連れて、化合物１がＨＰＭＣと反応して、より厚いゲル層が生じ、それが錠剤からの化合物１の放出を遅らせることが発見された。得られたゲル層は、化合物１が溶解するのに好適な環境を提供した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
１態様において、本開示は、化合物１、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法に関するものである。その方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
0006770775.tif 000002
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【００１１】
【化２】
0006770775.tif 000003
（ＰＧは保護基である。）を形成すること；
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化３】
0006770775.tif 000004
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【００１３】
【化４】
0006770775.tif 000005
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【００１４】
【化５】
0006770775.tif 000006
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｄ）式（Ｖ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、式（ＶＩ）の化合物：
【００１５】
【化６】
0006770775.tif 000007
を形成すること；
ｅ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護し、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００１６】
【化７】
0006770775.tif 000008
の薬学的に許容される塩を形成すること；
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、化合物１を製造すること
を含む。
【００１７】
別の態様において、本開示は、化合物１、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法に関するものである。その方法は、
ａ）式（Ｉｂ）の化合物：
【００１８】
【化８】
0006770775.tif 000009
を、カルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
【００１９】
【化９】
0006770775.tif 000010
（Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。）を形成すること；
ｂ）式（ＩＩａ）の化合物を臭化リチウムおよびスルホン酸と反応させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【００２０】
【化１０】
0006770775.tif 000011
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩＩａ）の化合物を、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に式（ＩＶａ）の化合物：
【００２１】
【化１１】
0006770775.tif 000012
と反応させて、式（Ｖａ）の化合物：
【００２２】
【化１２】
0006770775.tif 000013
（Ｒ２はメチルまたはエチルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｄ）式（Ｖａ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、式（ＶＩａ）の化合物：
【００２３】
【化１３】
0006770775.tif 000014
を形成すること；
ｅ）式（ＶＩａ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００２４】
【化１４】
0006770775.tif 000015
を形成すること；
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を塩酸と接触させて、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【００２５】
【化１５】
0006770775.tif 000016
を形成すること；
ｇ）式（ＶＩＩａ）の化合物をカルボニルジイミダゾールの存在下に２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、化合物１を製造すること
を含む。
【００２６】
別の態様において、本開示は、化合物１の製造方法に関するものである。その方法は、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【００２７】
【化１６】
0006770775.tif 000017
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【００２８】
【化１７】
0006770775.tif 000018
（ＰＧは保護基である。）を形成すること；
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００２９】
【化１８】
0006770775.tif 000019
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【００３０】
【化１９】
0006770775.tif 000020
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【００３１】
【化２０】
0006770775.tif 000021
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｄ）式（Ｖ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、式（ＶＩ）の化合物：
【００３２】
【化２１】
0006770775.tif 000022
を製造すること；
ｅ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護して式（ＶＩＩ）の化合物：
【００３３】
【化２２】
0006770775.tif 000023
を形成し、式（ＶＩＩ）の化合物を塩酸と接触させて、式（ＶＩＩｂ）の化合物：
【００３４】
【化２３】
0006770775.tif 000024
を形成すること；
ｆ）式（ＶＩＩｂ）の化合物を塩基と接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成すること；
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、化合物１を製造すること；
ｈ）化合物１をＬ−酒石酸と接触させて、化合物１の酒石酸塩を製造すること；ならびに
ｉ）前記酒石酸塩を炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムと接触させて、化合物１を製造すること
を含む。
【００３５】
別の態様において、本開示は、化合物１、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法に関するものである。その方法は、
ａ）式（ＸＩａ）の化合物：
【００３６】
【化２４】
0006770775.tif 000025
を式（Ｉ）の化合物：
【００３７】
【化２５】
0006770775.tif 000026
（ＰＧは保護基である。）に変換すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物
【００３８】
【化２６】
0006770775.tif 000027
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物
【００３９】
【化２７】
0006770775.tif 000028
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物
【００４０】
【化２８】
0006770775.tif 000029
と反応させて、式（Ｖ）の化合物
【００４１】
【化２９】
0006770775.tif 000030
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｅ）式（Ｖ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、式（ＶＩ）の化合物
【００４２】
【化３０】
0006770775.tif 000031
を形成すること；
ｆ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護し、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００４３】
【化３１】
0006770775.tif 000032
の薬学的に許容される塩を形成すること；ならびに
ｇ）前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、化合物１を製造すること
を含む。
【００４４】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【００４５】
【化３２】
0006770775.tif 000033
（ＰＧは保護基である。）に関するものである。
【００４６】
別の態様において、当開示は、式（ＩＩ）の化合物：
【００４７】
【化３３】
0006770775.tif 000034
（ＰＧは保護基である。）の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【００４８】
【化３４】
0006770775.tif 000035
またはそれの薬学的に許容される塩を、トリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む方法に関するものである。
【００４９】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００５０】
【化３５】
0006770775.tif 000036
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【００５１】
【化３６】
0006770775.tif 000037
をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物（ＰＧは保護基であり；ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成することを含む方法に関するものである。
【００５２】
別の態様において、本開示は、式（Ｖａ）の化合物
【００５３】
【化３７】
0006770775.tif 000038
（Ｒ２はメチルまたはエチルであり；Ｔｓはトシルである。）に関するものである。
【００５４】
別の態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物：
【００５５】
【化３８】
0006770775.tif 000039
の製造方法であって、
ａ）式（ＸＩａ）の化合物：
【００５６】
【化３９】
0006770775.tif 000040
を式（Ｉ）の化合物：
【００５７】
【化４０】
0006770775.tif 000041
に変換すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【００５８】
【化４１】
0006770775.tif 000042
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【００５９】
【化４２】
0006770775.tif 000043
を形成すること；
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【００６０】
【化４３】
0006770775.tif 000044
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
［式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｔｓはトシルである。］を製造することを含む方法に関するものである。
【００６１】
別の態様において、当開示は、結晶性の式（Ｖ）の化合物：
【００６２】
【化４４】
0006770775.tif 000045
の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【００６３】
【化４５】
0006770775.tif 000046
を式（ＩＶ）の化合物：
【００６４】
【化４６】
0006770775.tif 000047
と反応させて、式（Ｖ）の化合物を製造すること
［式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は−ＯＲ２であり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｔｓはトシルである。］
を含む方法に関するものである。
【００６５】
別の態様において、本開示は、式（ＩＶａ）の化合物：
【００６６】
【化４７】
0006770775.tif 000048
（Ｒ２はメチルまたはエチルであり、Ｔｓはトシルである。］に関するものである。
【００６７】
別の態様において、本開示は、式（ＩＶａ）の化合物：
【００６８】
【化４８】
0006770775.tif 000049
（Ｒ２はメチルまたはエチルであり、Ｔｓはトシルである。）の製造方法であって、
ａ）式（ＸＶＩＩ）の化合物：
【００６９】
【化４９】
0006770775.tif 000050
を、触媒の存在下にトリメチルシリルアセチレンと反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物：
【００７０】
【化５０】
0006770775.tif 000051
（ＴＭＳはトリメチルシリルである。）を形成すること；
ｂ）式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下にｐ−トルエンスルホニルクロライドと接触させて、式（ＸＩＸ）の化合物
【００７１】
【化５１】
0006770775.tif 000052
（Ｔｓはトシルである。）を形成すること；ならびに
ｃ）式（ＸＩＸ）の化合物を、触媒および配位子の存在下にカーバメートと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物を形成すること（当該カーバメートは、メチルカーバメートおよびエチルカーバメートからなる群から選択される。）
を含む方法に関するものである。
【００７２】
別の態様において、本開示は、式（ＶＩＩ）の化合物：
【００７３】
【化５２】
0006770775.tif 000053
またはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【００７４】
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）の化合物：
【００７５】
【化５３】
0006770775.tif 000054
（Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。）の製造方法であって、
（ｉ）カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルをアクリル酸エチルと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【００７６】
【化５４】
0006770775.tif 000055
を形成すること；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して、式（ＩＸ）の化合物：
【００７７】
【化５５】
0006770775.tif 000056
（Ｒ３は、ＣＦ３ＳＯ２−；ＣＨ３ＳＯ２−；およびトシルからなる群から選択される。）を形成すること；
（ｉｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を、触媒の存在下にエチルボロン酸、エチルマグネシウムブロマイド、またはエチル亜鉛クロライドのうちの一つと接触させて、式（Ｘ）の化合物：
【００７８】
【化５６】
0006770775.tif 000057
を形成すること；
（ｉｖ）式（Ｘ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩ）の化合物：
【００７９】
【化５７】
0006770775.tif 000058
を製造すること；
（ｖ）式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物：
【００８０】
【化５８】
0006770775.tif 000059
に変換すること；
（ｖｉ）式（ＸＩＩ）の化合物をジシクロヘキシルアミンと接触させて、式（Ｉｂ）の化合物を形成すること
を含む方法に関するものである。
【００８１】
別の態様において、本開示は、（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートのジシクロヘキシルアミン塩に関するものである。
【００８２】
１態様において、本開示は、薬学的に許容される化合物１の固体型に関するものである。
【００８３】
別の態様において、本開示は、化合物１の非晶質遊離塩基に関するものである。
【００８４】
別の態様において、本開示は、結晶性の化合物１に関するものである。
【００８５】
別の態様において、本開示は、化合物１の結晶性水和物に関するものである。
【００８６】
別の態様において、本開示は、化合物１の結晶性酒石酸塩に関するものである。
【００８７】
別の態様において、本開示は、化合物１の遊離塩基水和物型Ｃに関するものである。
【００８８】
別の態様において、本開示は、化合物１の遊離塩基水和物型Ｂに関するものである。
【００８９】
別の態様において、本開示は、化合物１の結晶性無水物に関するものである。
【００９０】
別の態様において、本開示は、化合物１の遊離塩基無水物型Ｄに関するものである。
【００９１】
別の態様において、本開示は、１以上の化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。
【００９２】
別の態様において、本開示は、１以上の化合物１の固体型、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。１実施形態において、当該固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、その固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。
【００９３】
別の態様において、本開示は、１以上の化合物１の固体型、および、任意選択的に、１以上の別の治療剤を含む医薬組成物に関するものである。
【００９４】
別の態様において、本開示は、対象者に対して、治療上有効量の化合物１の固体型を投与することを含む、ＪＡＫ関連状態（関節リウマチなど）の、そのような状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での治療方法に関するものである。別の態様において、本開示は、ＪＡＫ関連状態（関節リウマチなど）の、対象者での、特にその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での治療で使用される、治療上有効量の本開示に記載の化合物１の固体型を含む医薬組成物に関するものである。
【００９５】
別の態様において、本開示は、関節リウマチの治療方法に関するものであり、「関節リウマチ」という用語は若年性関節リウマチ、若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎病、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎を含む。
【００９６】
別の態様において、本開示は、炎症性腸疾患の治療方法に関するものであり、「炎症性腸疾患」という用語はクローン病、小児クローン病および潰瘍性大腸炎を含む。
【００９７】
別の態様において、本開示は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の、そのような状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者における治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択されるの、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での治療に使用される、治療上有効量の本開示に記載の化合物１の固体型を含む医薬組成物に関するものである。
【００９８】
別の態様において、本開示は、ＪＡＫ関連状態（関節リウマチなど）の、そのような状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での治療方法であって、１以上の別の治療剤（例えば、ＪＡＫ阻害剤ではない関節リウマチ治療のための治療剤）と組み合わせて化合物１の固体型を対象者に投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、ＪＡＫ関連状態（関節リウマチなど）の、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での治療で使用される、１以上の別の治療剤（例えば、ＪＡＫ阻害剤ではない関節リウマチ治療のための治療剤）と組み合わせた本開示に記載の化合物１の固体型を含む医薬組成物に関するものである。
【００９９】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、治療上有効量の本明細書で開示の１以上の形態での化合物１を、その状態を患うかそれに感受性の対象者に投与することを含む方法に関するものである。特定の態様において、そのような方法は、１日１回７．５ｍｇまたは１日１回１５ｍｇ、または１日１回３０ｍｇ、または１日１回４５ｍｇの本明細書に開示の１以上の形態での化合物１を対象者に投与することを含むことができる。このまたは別の特定の態様において、対象者には、遊離塩基型Ｃでの化合物１を投与することができる。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、メトトレキセートに対する不十分な応答を有し得る。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、関節リウマチに承認されているバイオ医薬品に対する不十分な応答を有し得る。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、関節リウマチに承認されたバイオ医薬品の投与を過去に受けたことがないものであることができる。
【０１００】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、対象者に対して、ａ）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物、を投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療で使用するための医薬組成物であって、当該使用が、前記対象者に前記医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物が、ａ）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を含む、医薬組成物に関するものである。
【０１０１】
別の実施形態において、本開示は、成人対象者での関節リウマチ関連の構造的損傷の治療方法であって、対象者に対して、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物、を投与することを含み；成人対象者での構造的損傷が阻害もしくは低減される治療方法に関するものである。１実施形態において、当該開示は、成人対象者での関節リウマチ関連の構造的損傷の治療で使用するための医薬組成物であって、当該使用が、前記対象者に前記医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を含み；成人対象者での構造的損傷が阻害もしくは低減される医薬組成物に関するものである。
【０１０２】
別の態様において、本開示は、成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、当該方法が、対象者に対して、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を投与することを含み；対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。１実施形態において、本開示は、成人対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療で使用するための医薬組成物であって、当該使用が、前記対象者に前記医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物が、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を含み；対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する医薬組成物に関するものである。
【０１０３】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が対象者に対して、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減において使用するための医薬組成物であって、当該使用が、前記対象者に前記医薬組成物を投与することを含み、当該医薬組成物が、ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；またはｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に対して約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を含む医薬組成物に関するものである。
【０１０４】
別の態様において、本開示は、化合物１の固体型を含む１以上の医薬組成物を含むキットに関するものである。そのキットは、１以上の別の治療剤を含む別の医薬組成物および／または説明書、例えばキットの使用説明書を含んでいても良い。
【０１０５】
別の態様において、本開示は、化合物１の固体型の製造方法に関するものである。
【０１０６】
別の態様において、本開示は、そのような方法に従って製造される化合物１の固体型に関するものである。
【０１０７】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、当該方法が、対象者に対して、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基、または約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を対象者に送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、１以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）、例えばメトトレキセートに対して不十分な応答もしくは耐容性を有することができる。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、ＤＭＡＲＤＳの投与を過去に受けたことがないものであることができる。このまたはさらに別の特定の態様において、対象者は、１以上のＤＭＡＲＤをさらに投与されても良い。
【０１０８】
別の態様において、本開示は、成人対象者での関節リウマチ関連の構造的損傷の治療方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含み、成人対象者での構造的損傷が阻害もしくは低減される方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１０９】
別の態様において、本開示は、成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、当該方法が、対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１０】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１１】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が対象者に対して、約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１２】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が対象者に対して、約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に対して約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１３】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が、対象者に対して約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１４】
別の態様において、本開示は、化合物１の結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、当該組成物が、約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で当該結晶性水和物を含む組成物に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１５】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該組成物が、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で当該結晶性水和物を含む組成物に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１６】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該組成物が、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で当該結晶性水和物を含む組成物に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１７】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該組成物が、約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で当該結晶性水和物を含む組成物に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１８】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１１９】
別の態様において、本開示は、成人対象者での関節リウマチ関連の構造的損傷の治療方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を投与することを含み、成人対象者での構造的損傷が阻害もしくは低減される方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１２０】
別の態様において、本開示は、成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１２１】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、当該方法が対象者に対して約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を投与することを含む方法に関するものである。このまたは別の特定の態様において、水和物は半水和物であることができる。このまたは別の態様において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０１２２】
別の態様において、本開示は、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩、親水性ポリマー、およびｐＨ調節剤を含む経口投与用の徐放製剤であって、当該親水性ポリマーが水と接触すると、化合物１およびｐＨ調節剤を溶解させるのに適した環境を提供するゲル層を形成する製剤に関するものである。
【０１２３】
別の態様において、本開示は、医薬組成物の製造方法であって、（ａ）化合物１またはそれの薬学的に許容される塩、または化合物１の固体型、および一つの別の組成物成分の少なくとも一部を合わせて乾式造粒混合物を形成すること；（ｂ）前記乾式造粒混合物を造粒液と接触させて湿式造粒混合物を形成すること；（ｃ）前記湿式造粒混合物を乾燥させて粒状材料を形成すること；（ｄ）前記粒状材料を粉砕して粉砕粒状材料を形成すること；（ｅ）前記粉砕粒状材料を残りの組成物成分と合わせること；および（ｆ）前記組成物を圧縮して医薬組成物を形成することを含む方法に関するものである。
【図面の簡単な説明】
【０１２４】
【図１Ａ】非晶質遊離塩基の一つの製造方法を模式的に示す図である。
【図１Ｂ】遊離塩基水和物型Ｃの一つの製造方法を模式的に示す図である。
【図１Ｃ】酒石酸塩水和物の一つの製造方法を模式的に示す図である。
【図２Ａ】非晶質遊離塩基（沈殿による）に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２Ｂ】非晶質遊離塩基（脱水による）に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ａ】遊離塩基溶媒和物型Ａ（酢酸イソプロピル／水溶媒和物）に相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｂ】遊離塩基水和物型Ｂに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｃ】遊離塩基水和物型Ｃに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｄ】酒石酸塩水和物に相当する粉末Ｘ線回折パターンである［実験ＰＸＲＤパターンを図３Ｄの下部に示してあり、計算ＰＸＲＤパターンを図３Ｄの上部に示してある。］。
【図３Ｅ】塩酸塩溶媒和物型ＡＡに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｆ】塩酸塩溶媒和物型ＢＢに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｇ】塩酸塩溶媒和物型ＣＣに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｈ】Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｉ】Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３Ｊ】遊離塩基無水物型Ｄに相当する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４Ａ】非晶質遊離塩基（沈殿による）に相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｂ】非晶質遊離塩基（脱水による）に相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｃ】遊離塩基溶媒和物型Ａに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｄ】遊離塩基水和物型Ｂに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｅ】遊離塩基水和物型Ｃに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｆ】酒石酸塩水和物に相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｇ】塩酸塩溶媒和物型ＡＡに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｈ】Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図４Ｉ】遊離塩基無水物型Ｄに相当する熱重量分析サーモグラムである。
【図５Ａ】非晶質遊離塩基（脱水による）に相当する示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５Ｂ】遊離塩基水和物型Ｂに相当する示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５Ｃ】遊離塩基水和物型Ｃに相当する示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５Ｄ】酒石酸塩水和物に相当する示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図５Ｅ】遊離塩基無水物型Ｄに相当する示差走査熱量測定サーモグラムである。
【図６Ａ】非晶質遊離塩基（脱水による）に相当する吸湿等温線である。
【図６Ｂ】遊離塩基水和物型Ｃに相当する吸湿等温線である。
【図６Ｃ】酒石酸塩水和物に相当する吸湿等温線である。
【図６Ｄ】遊離塩基無水物型Ｄに相当する吸湿等温線である。
【図７】ｐＨ６．８での実施例２６（遊離塩基水和物型Ｃ）および実施例２７（非晶質遊離塩基）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図８】二重ｐＨ系およびｐＨ６．８での実施例２４（ＥＲ１）、実施例２５（ＥＲ２）、および実施例２６（ＥＲ３）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図９】ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、または二重ｐＨ系での実施例３２（ＥＲ４）および実施例３３（ＥＲ４、マンニトールなし）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１０】ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および二重ｐＨ系での実施例３４（ＥＲ５）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１１】ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および二重ｐＨ系での実施例３５（ＥＲ６）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１２】二重ｐＨ系での実施例２８（ＥＲ７）および実施例３２（ＥＲ４）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１３】二重ｐＨ系での実施例３１（ＥＲ８）および実施例３２（ＥＲ４）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１４】二重ｐＨ系での実施例２４（ＥＲ１）、実施例２６（ＥＲ３）、および実施例３２（ＥＲ４）からの徐放錠剤の溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ａ】放出制御ポリマーとしてのＨＰＭＣおよびｐＨ調節剤としての酒石酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｂ】放出制御ポリマーとしてのＨＰＭＣおよびｐＨ調節剤としてのクエン酸、を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｃ】放出制御ポリマーとしてのＨＰＭＣおよびｐＨ調節剤としてのコハク酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｄ】放出制御ポリマーとしてのＨＰＭＣおよびｐＨ調節剤としてのフマル酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｅ】放出制御ポリマーとしてのＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）およびｐＨ調節剤としての酒石酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｆ】放出制御ポリマーとしてのＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）およびｐＨ調節剤としてのクエン酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｇ】放出制御ポリマーとしてのＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）およびｐＨ調節剤としてのコハク酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１５Ｈ】放出制御ポリマーとしてのＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）およびｐＨ調節剤としてのフマル酸を含む実施例４３からの徐放錠剤についてのｐＨ１．２および６．８での溶解プロファイルの比較である。
【図１６Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下での１２ｍｇ即時放出カプセル（投与法Ａ）または１５ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｂ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１６Ｂ】片対数スケールを用いる、絶食条件下での１２ｍｇ即時放出カプセル（投与法Ａ）または１５ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｂ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１７Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下での２４ｍｇ用量（１２ｍｇで２回）の即時放出カプセル（投与法Ｃ）または３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｄ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１７Ｂ】片対数スケールを用いる、絶食条件下での２４ｍｇ用量（１２ｍｇで２回）の即時放出カプセル（投与法Ｃ）または３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｄ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１８Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下での３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｄ）または高脂肪食摂取後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｅ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１８Ｂ】片対数スケールを用いる、絶食条件下での３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｄ）または高脂肪食摂取後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｅ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図１９】非絶食条件下での７日間の１５ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｆ）または３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｇ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２０】絶食条件下での７日間にわたる６ｍｇ１日２回即時放出カプセル（投与法Ｋ）または１５ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｌ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２１】絶食条件下での７日間かけての６ｍｇ１日２回即時放出カプセルまたは１５ｍｇ１日１回徐放錠剤の投与後の化合物１午前前（ｐｒｅ−ｍｏｒｎｉｎｇ）投与トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を示す図である。
【図２２】絶食条件下での７日間にわたる１２ｍｇ１日２回即時放出カプセル（投与法Ｍ）または３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（投与法Ｎ）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２３】絶食条件下での７日間かけての１２ｍｇ１日２回即時放出カプセルまたは３０ｍｇ１日１回徐放錠剤の投与後の化合物１午前前（ｐｒｅ−ｍｏｒｎｉｎｇ）投与トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を示す図である。
【図２４Ａ】線形スケールを用いて、絶食条件下での、酒石酸の多様な濃度を有する各種３０ｍｇ１日１回徐放錠剤の投与後における化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２４Ｂ】対数−線形スケールを用いて、絶食条件下での、酒石酸の多様な濃度を有する各種３０ｍｇ１日１回徐放錠剤の投与後における化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２５Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１０）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２５Ｂ】対数−線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１０）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２６Ａ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１０）の投与後の化合物１Ｃｍａｘにおける個々の変化を示す図である。
【図２６Ｂ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１０）の投与後の化合物１ＡＵＣｉｎｆにおける個々の変化を示す図である。
【図２７Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１１）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２７Ｂ】対数−線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１１）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２８Ａ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１１）の投与後の化合物１Ｃｍａｘにおける個々の変化を示す図である。
【図２８Ｂ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１１）の投与後の化合物１ＡＵＣｉｎｆにおける個々の変化を示す図である。
【図２９Ａ】線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１２）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図２９Ｂ】対数−線形スケールを用いる、絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１２）の投与後の化合物１平均血漿濃度−時間を示す図である。
【図３０Ａ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１２）の投与後の化合物１Ｃｍａｘにおける個々の変化を示す図である。
【図３０Ｂ】絶食条件下でのまたは高脂肪食（非絶食）後の３０ｍｇ１日１回徐放錠剤（ＥＲ１２）の投与後の化合物１ＡＵＣｉｎｆにおける個々の変化を示す図である。
【図３１】多様な量の酒石酸を含む錠剤表面に形成されたゲルのｐＨのプロットを示す図である。
【図３２Ａ】線形スケールを用いる、健常対象者への化合物１即時放出カプセルの単回経口投与後の化合物１平均血漿濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図３２Ｂ】対数−線形スケールを用いる、健常対象者への化合物１即時放出カプセルの単回経口投与後の化合物１平均血漿濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図３３】健常対象者への化合物１即時放出カプセルの複数の１日２回経口投与後の化合物１平均血漿濃度−時間プロファイルを示す図である。
【図３４Ａ】健常対象者での単回投与（単回投与、Ｃｍａｘ）後の用量正規化化合物１平均Ｃｍａｘを示す図である。
【図３４Ｂ】健常対象者および関節リウマチ対象者での複数回投与（複数回投与、Ｃｍａｘ）後の用量正規化化合物１平均Ｃｍａｘを示す図である。
【図３４Ｃ】健常対象者での単回投与（単回投与、ＡＵＣ∞）後の用量正規化化合物１ＡＵＣを示す図である。
【図３４Ｄ】健常対象者および関節リウマチ対象者での複数回投与（複数回投与、ＡＵＣ０−１２）後の用量正規化化合物１ＡＵＣを示す図である。
【図３５Ａ】化合物１用量正規化ＡＵＣに対する併用メトトレキセート投与の効果がないことを示す図である。
【図３５Ｂ】メトトレキセート用量正規化ＡＵＣに対する併用化合物１投与の効果がないことを示す図である。
【図３６Ａ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後１２週でのＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０応答率を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））。
【図３６Ｂ】事前の抗ＴＮＦ生物剤の数によって分けた同一集団における１２週でのＡＣＲ２０応答率を示す図である。
【図３７Ａ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ２０応答（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））を示す図である。
【図３７Ｂ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ５０応答（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））を示す図である。
【図３７Ｃ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ７０応答（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））を示す図である。
【図３７Ｄ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的な基底線からのＤＡＳ２８（ＣＲＰ）平均変化（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））を示す図である。
【図３７Ｅ】同一集団における１２週でＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコア≦３．２または＜２．６を達成した対象者を示す図である。
【図３７Ｆ】同一集団において１２週で臨床疾患活性指数（ＣＤＡＩ）基準に基づいて低い疾患活動性（ＬＤＡ）または臨床的寛解（ＣＲ）を達成する対象者（ＬＤＡはＣＤＡＩ≦１０であり；ＣＲはＣＤＡＩ≦２．８である。）を示す図である。
【図３８Ａ】活動性関節リウマチおよび事前の抗ＴＮＦ生物剤に対する不十分な応答もしくは不耐性を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の全対象者についての経時的な平均ヘモグロビンレベルを示す図である（安全性解析集団と観察データ（欠測値の補完なし））。
【図３８Ｂ】正常の上限（ＵＬＮ）より大きい高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）である対象者での経時的な基底線からの平均ヘモグロビン変化を示す図である（ヘモグロビンの正常範囲：女性で１１．５から１５．５ｇ／ｄＬ、男性で１３．２から１７．０ｇ／ｄＬ；ｈｓＣＲＰのＵＬＮ＝５ｍｇ／Ｌ）。
【図３９】実施例５５に記載の試験における対象者継続状況を示す図である。
【図４０Ａ】実施例５６に記載の試験における対象者継続状況を示す図である。
【図４０Ｂ】実施例５６に記載の試験における対象者継続状況を示す図である。
【図４１】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後１２週でのＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０応答を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団と欠測値のＮＲＩ）。
【図４２Ａ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ２０（ＮＲＩ解析）応答を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団）。
【図４２Ｂ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ５０（ＮＲＩ解析）応答を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団）。
【図４２Ｃ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的なＡＣＲ７０（ＮＲＩ解析）応答を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団）。
【図４２Ｄ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の経時的な基底線からのＤＡＳ２８（ＣＲＰ）平均変化（観察症例）を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団）。
【図４３Ａ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の１２週でのＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコア≦３．２または＜２．６）を達成した対象者を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））［図４３Ａに関して、下の数字は、両方のカットオフ値を達成した対象者のパーセントを示し、中央の数字は厳しさの低いカットオフ値は達成したが、より厳しいカットオフ値は達成しなかった対象者のパーセントを示し、上の数字はどちらかのカットオフ値を達成した患者のパーセントを示す。］
【図４３Ｂ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の１２週でのＣＤＡＩ≦１０または≦２．８）を達成した対象者を示す図である（プラシーボに対して＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１；修正包括解析集団（ＮＲＩ））［図４３Ｂに関して、下の数字は、両方のカットオフ値を達成した対象者のパーセントを示し、中央の数字は厳しさの低いカットオフ値は達成したが、より厳しいカットオフ値は達成しなかった対象者のパーセントを示し、上の数字はどちらかのカットオフ値を達成した患者のパーセントを示す。］
【図４４Ａ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の、対象者全員における治療群ごとの経時的な基底線からのヘモグロビンにおける平均変化を示す図である（安全性解析集団と観察データ（欠測値の補完なし））。
【図４４Ｂ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の、基底線でｈｓＣＲＰ≦５ｍｇ／ｍＬを有する対象者における治療群ごとの経時的な基底線からのヘモグロビンにおける平均変化を示す図である（安全性解析集団と観察データ（欠測値の補完なし））。
【図４４Ｃ】活動性関節リウマチおよびメトトレキセートに対する不十分な応答を有する対象者へのプラシーボまたは各種用量の化合物１の投与後の、基底線でｈｓＣＲＰ＞５ｍｇ／ｍＬを有する対象者における治療群ごとの経時的な基底線からのヘモグロビンにおける平均変化を示す図である（安全性解析集団と観察データ（欠測値の補完なし））。
【発明を実施するための形態】
【０１２５】
この記述は、例を用いて、本発明を開示し、さらには開示の固体型または組成物の製造および使用、ならびに開示の方法もしくは工程の実施など、当業者が本発明を実施できるようにするものである。本発明の特許を受けることができる範囲は特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の例を含むことができる。そのような他の例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない要素を有するか、またはそれらが均等な要素を含むならば、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
【０１２６】
Ｉ．＜定義＞
本セクションおよび開示全体で使用されるセクションの標題は、本発明を限定するものではない。
【０１２７】
数字の範囲が記載されている場合、その範囲に含まれる各途中の数字は、同じ程度の正確さで明確に想定されるものである。例えば、範囲６から９については、６および９に加えて数字７および８が想定され、範囲６．０から７．０については、数字６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９および７．０が明確に想定される。同様にして、全ての記載の比率も、より広い比率に含まれる全ての下位比率を含むものである。
【０１２８】
単数形「一つの」、「１個の」および「その」は、文脈によって別の内容が明瞭に示されていない限り、複数形の記載を含む。
【０１２９】
「約」という用語は、当業者が記載の値と等価であると見なす（すなわち、同じ機能もしくは結果を有する）と考えられる数字の範囲を一般に指す。多くの場合、「約」という用語は、最も近い有効数字に四捨五入される数字を含み得る。
【０１３０】
「アルキル」という用語は、完全に飽和している直鎖もしくは分岐の炭化水素を指す。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないが、例示を目的として、アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびこれらの異性体などがある。
【０１３１】
「アルケニル」という用語は、１以上の二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素などの２から８個の炭素を含む炭化水素部分を指す。アルケニルルいの例には、エテニル、プロペニルおよびブテニルなどがある。
【０１３２】
化合物に適用される場合の「非晶質」という用語は、その材料が分子レベルで長い範囲の秩序を持たず、温度に応じて、固体もしくは液体の物理特性を示し得る状態を指す。代表的には、そのような材料は、特徴的なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示しながら、より形式的には液体として記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、それは代表的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。
【０１３３】
化合物に適用される場合の「無水物」という用語は、化合物が結晶格子内に構造水を含まない固体状態を指す。
【０１３４】
「アリール」という用語は、単環式、二環式または三環式炭化水素基を指す。例には、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどがある。
【０１３５】
文脈上他の形態が必要とされない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、それらが排他的ではなく包括的に解釈されるべきであり、出願人が、それらの用語のそれぞれが添付の特許請求の範囲を含む本特許を解釈するにおいてそのように解釈されるべきであることを意図しているという点および明瞭な理解に基づいて使用される。
【０１３６】
化合物に適用される場合の「結晶性」という用語は、材料が分子レベルで規則的な秩序の内部構造を有し、所定のピークを有する特徴的なＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱されると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、代表的には一次である相変化を特徴とする（「融点」）。
【０１３７】
「結晶純度」という用語は、本願に記載の粉末Ｘ線回折分析法によって測定される化合物の特定の結晶形に関する化合物の結晶純度を意味する。
【０１３８】
本願を通じて使用される「結晶化」という用語は、化合物の製造に関連する適用可能な環境に応じて、結晶化および／または再結晶を指すことができる。
【０１３９】
「薬学的に許容される」という用語（「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される希釈剤」と言う場合など）は、ヒト対象者への投与に適合性である材料を指し、例えば、その材料は、望ましくない生理効果を引き起こさない。薬学的に許容される塩の例は、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ″、  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）に記載されている。薬学的に許容される賦形剤の例は、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ″Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．  （Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，  ７ｔｈ  Ｅｄ．，  ２０１２）に記載されている。
【０１４０】
「対象者」という用語はヒト対象者を指す。
【０１４１】
「治療する」および「治療」という用語は、状態の改善、抑制、根絶、重度低下、発生頻度低下、予防、リスク低下、それによって引き起こされる損傷の進行遅延またはそれの発症遅延、またはその状態を患う患者の生活の質の改善を指す。
【０１４２】
「キサントホス」という用語は、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを指す。
【０１４３】
略称「２−ＭｅＴＨＦ」は、２−メチルテトラヒドロフランを指す。
【０１４４】
略称「ＡＣＮ」は、アセトニトリルを指す。
【０１４５】
略称「ＡｃＯＨ」は、酢酸を指す。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ２４，ｓｓ」という用語は、時間ゼロから参照対象薬剤投与後２４時間までの血漿濃度時間曲線下の定常状態面積を指す。「ＡＵＣ１２，ｓｓ」という用語は、時間ゼロから参照対象薬剤投与後１２時間までの血漿濃度時間曲線下の定常状態面積を指す。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣｉｎｆ」という用語は、台形規則を用いて計算した時間ゼロから単回投与後無限大までの血漿濃度時間曲線下の面積を指す。ＡＵＣｉｎｆ＝ＡＵＣｔ+Ｃｌａｓｔ／ｋである（Ｃｌａｓｔは最終測定濃度であり、ｋは計算最終排出速度定数である）。
【０１４８】
本明細書で使用される場合、「ＡＵＣｔ」という用語は、参照対象薬剤投与時点から台形規則を用いて計算した最終測定濃度の時点までの血漿濃度時間曲線下の面積を指す。「ＡＵＣ２４」は、時間ゼロから単回投与後の参照対象薬剤の投与後２４時間までの血漿濃度時間曲線下の面積を指す。
【０１４９】
略称「Ｂｎ」は、ベンジルを指す。
【０１５０】
本明細書で使用される場合、「Ｃ１２」という用語は、参照対象薬剤の単回投与または指定数の投与から１２時間後に観察された参照対象薬剤の血漿濃度である。「Ｃ１２，ｓｓ」という用語は、定常状態で測定されたＣ１２を指す。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「Ｃ２４」という用語は、参照対象薬剤の単回投与または指定数の投与から２４時間後に観察された参照対象薬剤の血漿濃度である。「Ｃ２４，ｓｓ」という用語は、定常状態で測定されたＣ２４を指す。
【０１５２】
略称「Ｃｂｚ」は、カルボキシベンジルを指す。
【０１５３】
略称「ＣＤＩ」は、カルボニルジイミダゾールを指す。
【０１５４】
略称「ＣＶ％」は、パーセントとして表される変動係数を指す。ＣＶ％は、次の方程式：ＣＶ％＝（ＳＤ／ｘ）＊１００（ｘは、平均値であり、ＳＤは標準偏差である。）に従って計算される。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ」という用語は、製剤もしくは医薬組成物、例えば本開示の製剤および組成物の単回投与または指定数投与の経口摂取によって生じる、本明細書ではｎｇ／ｍＬと表されるＴｍａｘでの参照対象薬剤の血漿濃度を指す。別段の断りがない限り、Ｃｍａｘは、全体最大観察濃度を指す。
【０１５６】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍａｘ，ｓｓ」という用語は、投与間隔時の参照対象薬剤の定常状態Ｃｍａｘを指す。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」という用語は、投与間隔時の参照対象薬剤の最小定常状態血漿濃度を指す。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「Ｃｔｒｏｕｇｈ」という用語は、定常状態での投与間隔終了時に測定される参照対象薬剤のトラフ血漿濃度を指す。
【０１５９】
略称「ＤＢＵ」は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを指す。
【０１６０】
略称「ＤＣＨＡ」は、ジシクロヘキシルアミンを指す。
【０１６１】
略称「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指す。
【０１６２】
略称「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【０１６３】
略称「ＤＭＡ」は、ジメチルアセトアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを指す。
【０１６４】
略称「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジンを指す。
【０１６５】
略称「ＤＳＣ」は、示差走査熱量測定を意味する。
【０１６６】
本明細書で使用される場合、「使用環境への進入」という用語は、開示の製剤の、それが投与される対象者の胃液との接触、または胃液をシミュレートする液との接触を意味する。
【０１６７】
略称「ＥｔＢ（ＯＨ）２」は、エチルボロン酸を指す。
【０１６８】
略称「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを指す。
【０１６９】
略称「Ｆｅ（ａｃａｃ）３」は、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを指す。
【０１７０】
略称「ＨＤＰＥ」は、高密度ポリエチレンを指す。
【０１７１】
略称「ＨＯＡｃ」は、酢酸を指す。
【０１７２】
略称「ＨＰＭＣ」は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを指す。
【０１７３】
略称「ＩＰＡｃ」は、酢酸イソプロピルを指す。
【０１７４】
略称「ＫＯｔＢｕ」は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。
【０１７５】
略称「ＬｉＯｔＢｕ」は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。
【０１７６】
略称「Ｍｅ３ＳＯＣｌ」は、トリメチルスルホキソニウムクロライドを指す。
略称「ＭｅＯＨ」および「ＥｔＯＨ」は、それぞれメタノールおよびエタノールを指す。
【０１７７】
略称「ＭＳ」は、質量分析を意味する。
【０１７８】
略称「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを指す。
【０１７９】
略称「ＭＴＸ」は、メトトレキセートを指す。
【０１８０】
略称「ＮａｔＯＢｕ」または「ＮａＯｔＢｕ」は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを指す。
【０１８１】
略称「Ｎｉ（ａｃａｃ）２」は、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートを指す。
【０１８２】
略称「ＮＭＭ」は、Ｎ−メチルモルホリンを指す。
【０１８３】
略称「Ｐｄ／Ｃ」は、パラジウム／炭素（パラジウム炭素）を指す。
【０１８４】
略称「ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）」は、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を指す。
【０１８５】
略称「ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２」は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドを指す。
【０１８６】
略称「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は、酢酸パラジウム（ＩＩ）を指す。
【０１８７】
略称「Ｐｄ（ＯＨ２）／Ｃ」は、水酸化パラジウム／炭素（水酸化パラジウム炭素）を指す。
【０１８８】
略称「ＰＦＰＡＡ」は、ペンタフルオロプロピオン酸無水物を指す。
【０１８９】
略称「ｐＴｓＯＨ」は、ｐ−トルエンスルホン酸を指す。
【０１９０】
略称「ＰＶＡ」は、ポリ酢酸ビニルを指す。
【０１９１】
略称「ＰＸＲＤ」は、粉末Ｘ線回折を意味する。
【０１９２】
略称「（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２」または「Ｒｕ（ＯＡｃ）２−Ｓｅｇｐｈｏｓ」は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）を指す。
【０１９３】
本明細書で使用される場合、「ｔ１／２」という用語は、参照対象薬剤の単回投与または指定数投与の経口摂取後の参照対象薬剤の終末半減期を指す。「ｔ１／２，ｓｓ」という用語は、定常状態で測定される終末半減期を指す。
【０１９４】
略称「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指す。
【０１９５】
略称「ＴＦＡＡ」は、無水トリフルオロ酢酸を指す。
【０１９６】
略称「ＴＦ２Ｏ」は、無水トリフルオロメタンスルホン酸を指す。
【０１９７】
略称「ＴＧＡ」は、熱重量分析を意味する。
【０１９８】
略称「ＴＧＡ−ＭＳ」は、熱重量分析−質量分析装置を意味する。
【０１９９】
略称「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指す。
【０２００】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ」という用語は、参照対象薬剤の単回投与または指定数投与の経口摂取後の参照対象薬剤のピーク血漿濃度までの時間を指す。
【０２０１】
本明細書で使用される場合、「Ｔｍａｘ，ｓｓ」という用語は、定常状態での参照対象薬剤の経口摂取後の参照対象薬剤のピーク血漿濃度までの時間を指す。
【０２０２】
略称「ＴＭＳ」は、トリメチルシリルを指す。
【０２０３】
「トリフレート」という用語は、トリフルオロメタンスルホネートを指す。
【０２０４】
略称「ｖ／ｖ」は、体積／体積を指す。
【０２０５】
略称「ｗ／ｗ」は、重量／重量を指す。
【０２０６】
明瞭かつ簡便のみを期して、従来の手法を本明細書では用い、薬剤投与時もしくは溶解試験開始の時をゼロ（０）時間（ｔ＝０時間）と、および適切な時間単位での投与後の時間として、例えば、ｔ＝３０分またはｔ＝２時間などと指定する。
【０２０７】
ＩＩ．＜（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）および中間体の製造方法＞
本開示は、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（「化合物１」または「化合物１遊離塩基」と称される）の改善された製造方法、化合物１の薬学的に許容される塩、および化合物１の製造で使用される中間体に関するものである。化合物１は、下記に示した構造を有する。
【０２０８】
【化５９】
0006770775.tif 000060
この化合物を製造および使用する方法は、例えば国際特許出願ＷＯ２０１１／０６８８８１Ａ１（参照によって、本願に組み込まれる）に記載されている。
【０２０９】
化合物１およびそれの薬学的に許容される塩の製造方法で以前に開示されているものには欠点がある。特に、これらの方法では、特に有害な試薬、例えばトリメチルシリルジアゾメタンまたはジアゾメタンを用い、および／または結晶性生成物が生じない。本開示の方法は、これら有害な試薬の使用を回避し、精製に役立つ結晶性中間体を生じることで、これらの欠点を克服するものである。
【０２１０】
本開示の化合物は、図式ＩからＸＶＩに描かれたものなどの合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順によって、文献手順によって、または有機化学の分野の当業者に公知であろう手順によって製造することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．Ｃ．  ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：    Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ｏｒ  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  ″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ″，  １９９９，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。
【０２１１】
Ａ．＜化合物１の製造＞
１態様において、本開示は、化合物１、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法に関するものである。化合物１の製造方法を図式Ｉに描いている。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）またはそれの薬学的に許容される塩のトリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応によって、硫黄イリド（ＩＩ）を得る。硫黄イリド（ＩＩ）をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させることで、相当するハロメチルケトン（ＩＩＩ）を得る。塩基存在下での（ＩＩＩ）の（ＩＶ）との反応によって（Ｖ）が得られる。パーフルオロ酸無水物および有機塩基の存在下での（Ｖ）の環化によって、（ＶＩ）を得る。保護基の除去および脱保護化合物の酸との接触によって、（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩を得る。（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩の２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応によって、化合物１を製造する。
【０２１２】
【化６０】
0006770775.tif 000061
式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｔｓはトシルである。
【０２１３】
前記保護基は、当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、当該保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。別の実施形態において、保護基はカルボキシベンジルである。
【０２１４】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２であり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。そのような実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物：
【０２１５】
【化６１】
0006770775.tif 000062
であり、
Ｒ２はメチルまたはエチルである。驚くべきことに、Ｒ２がエチルまたはメチルである場合、式（Ｖ）の化合物およびその後の下流化合物は、これら中間体の精製に役立つ結晶性固体として単離することができることが見出された。対照的に、Ｒ２がｔ−ブチルである化合物を用いる既知の方法では、非晶質固体として単離される式（Ｖ）の化合物が生成する。
【０２１６】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を段階（ａ）の反応で用いる。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）およびジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）からなる群から選択される。
【０２１７】
【化６２】
0006770775.tif 000063
0006770775.tif 000064
式中、Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。
【０２１８】
１実施形態において、化合物（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、および（ＶＩＩｃ）からなる群から選択される。
【０２１９】
【化６３】
0006770775.tif 000065
【０２２０】
化合物１の別の製造方法を図式Ｉａに描いている。カルボニルジイミダゾールおよび強塩基存在下での（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）のトリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応によって、硫黄イリド（ＩＩａ）を得る。硫黄イリド（ＩＩａ）を臭化リチウムおよびスルホン酸と接触させることで、相当するブロモメチルケトン（ＩＩＩａ）を得る。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド存在下での（ＩＩＩａ）のアルキル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（ＩＶａ）との反応によって（Ｖａ）を得る。パーフルオロ酸無水物および有機塩基存在下での（Ｖａ）の環化によって、（ＶＩａ）を製造する。カルボキシベンジル保護基の除去および脱保護化合物の塩酸との接触によって、薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）が得られる。薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応によって、化合物１が製造される。
【０２２１】
【化６４】
0006770775.tif 000066
式中、
Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり；
Ｔｓはトシルであり；
Ｒ２はメチルまたはエチルである。
【０２２２】
図式ＩおよびＩａの段階（ａ）での反応は概して、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および強塩基の存在下に行われる。その強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。段階（ａ）の反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。
【０２２３】
詳細には、ある種の実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の溶媒中溶液を、ＣＤＩの溶媒中のスラリーにゆっくり加え（例えば、３０分かけて）、得られた混合物を、室温で３０分から１２時間、典型的には約１時間攪拌する。得られた溶液を、内部温度を−１℃以下に維持しながら、トリメチルスルホキソニウムクロライド、強塩基、および溶媒の懸濁液にゆっくり加える（例えば、１５分かけて）。別の実施形態において、反応を停止し、得られた式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩａ）を段階（ｂ）の前に単離する。
【０２２４】
一部の実施形態において、段階（ａ）の反応ではさらに、トリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応の前に（Ｉａ）または（Ｉｂ）を酸と接触させてアミンを抽出して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。好適な酸には、任意の鉱酸もしくは有機酸、例えばリン酸、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、クエン酸などがある。次に、式（Ｉ）の化合物を好適な溶媒に取り、本明細書に記載の方法に従ってトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させることができる。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を段階（ａ）で用い、その薬学的に許容される塩は（Ｉａ）または（Ｉｂ）であり、段階（ａ）の反応を、実施例３の段階Ａに記載の手順に従って行う。
【０２２５】
図式ＩおよびＩａの段階（ｂ）において、式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩａ）をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、それぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を形成する。１実施形態において、そのスルホン酸は、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。１実施形態において、スルホン酸はｐ−トルエンスルホン酸である。ＬｉＸは臭化リチウムおよび塩化リチウムから選択することができる。１実施形態において、ＬｉＸは臭化リチウムである。１実施形態において、その反応は、臭化リチウムおよびｐ−トルエンスルホン酸中で行う。段階（ｂ）の反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２２６】
詳細には、ある種の実施形態において、スルホン酸を、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物およびＬｉＸの溶媒中溶液に加える。得られた混合物を昇温させて約３５℃から約６５℃とし、終夜攪拌する。１実施形態において、その混合物を昇温させて約４０℃とし、終夜攪拌する。混合物を冷却して室温とし、洗浄する。式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を単離することができるか、任意選択的に精製せずに次の段階で用いることができる。
【０２２７】
図式ＩおよびＩａの段階（ｃ）において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物または（ＩＶａ）（本明細書に記載の方法に従って製造）と反応させる。段階（ｃ）反応は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせなどの塩基存在下で行う。１実施形態において、その塩基はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。段階（ｃ）の反応は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２２８】
詳細には、ある種の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の溶媒の懸濁液を冷却しながら、それに塩基を加える。得られた溶液を約３０分から約１２時間、または約３０分攪拌し、冷却して約−２０℃から約０℃、または約−１０℃とする。１実施形態において、その溶液を約３０分攪拌し、冷却して約−２０℃から約０℃とする。式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物の溶媒中溶液をゆっくり加え（例えば、３０分かけて）、得られた混合物を、約−２０℃から約０℃、または約−１０℃の温度で約３０分から約６時間、または約３０分攪拌する。１実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物の溶媒中溶液を加えた後に、得られた混合物を約−１０℃の温度で約３０分攪拌する。１実施形態において、反応を停止し、一部の実施形態において、得られた生成物（Ｖ）または（Ｖａ）を段階（ｄ）の前に単離する。
【０２２９】
図式ＩおよびＩａの段階（ｄ）で、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、それぞれ式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物を形成する。好適な有機塩基の非限定的例には、ピリジン、トリエチルアミン、およびこれらの組み合わせなどがある。好適なパーフルオロ酸無水物の例には、無水トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸無水物、ヘプタフルオロ酪酸無水物、およびこれらの組み合わせなどがある。ある種の実施形態において、有機塩基はピリジンであり、パーフルオロ酸無水物は無水トリフルオロ酢酸である。他の実施形態において、有機塩基はトリエチルアミンであり、パーフルオロ酸無水物はペンタフルオロプロピオン酸無水物である。段階（ｄ）での使用に好適な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
詳細には、ある種の実施形態において、有機塩基およびパーフルオロ酸無水物を、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の溶媒中溶液に入れる。得られた混合物を昇温させて約５５℃から約７５℃、または約５５℃とし、約４時間から約１８時間、または約６時間攪拌する。１実施形態において、パーフルオロ酸無水物および式（Ｖ）もしくは（Ｖａ）の化合物の混合物を昇温させて約５５℃とし、約４時間から約１８時間攪拌する。１実施形態において、混合物を約６時間攪拌する。反応が完結したら、一部の実施形態において、反応混合物を冷却し、濃縮してから、水酸化物溶液と接触させて過剰の試薬を失活させ、トシル保護基を除去することができる。好適な水酸化物溶液には、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）溶液などがある。得られた混合物を、室温から約８５℃で、例えば約５５℃で、約３０分から約８時間攪拌することができる。１実施形態において、その混合物を約１時間攪拌する。完了したら、段階（ｅ）の前に、溶媒を除去し、メタノール、エタノール、イソプロパノールその他の好適な溶媒に切り換えても良い。
【０２３１】
図式ＩおよびＩａの段階（ｅ）において、式（ＶＩ）の化合物または（ＶＩａ）を脱保護し、化合物（ＶＩＩ）、例えば（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、または（ＶＩＩｃ）の薬学的に許容される塩を形成する。式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物上の保護基は、当業界で公知の任意の好適な手段を用いて除去することができる。１実施形態において、脱保護は、水素圧下に式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物をパラジウム／炭素（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ２）／Ｃ）と接触させることで行う。他の実施形態において、脱保護は、式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物を酸と接触させることで行う。好適な酸の非限定的例には、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、臭化水素酸／酢酸（例えば、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ）などがある。他の実施形態において、脱保護は、式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物を、例えば、室温から約８５℃、例えば約５０℃の温度で加熱することで行う。脱保護したら、式（ＶＩＩ）の化合物を適切な酸（例えば、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸）と接触させて、薬学的に許容される塩を形成する。
【０２３２】
段階（ｅ）は、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で行うことができる。
【０２３３】
詳細には、一部の実施形態において、溶媒中のパラジウム／炭素および式（ＶＩ）または（ＶＩａ）の化合物を約１ｐｓｉｇから約１００ｐｓｉｇの水素圧下に混和する。別の実施形態において、水素圧は約２０ｐｓｉｇである。混合物を約２０℃から約８５℃、例えば約５０℃で約２時間から約２４時間、例えば約１６時間攪拌する。１実施形態において、混合物を約２０℃から約８０℃で約１６時間攪拌する。１実施形態において、混合物を約５０℃で約１６時間攪拌する。反応が完結したら、反応混合物を冷却し、濾過し、次に適切な酸を加える。段階（ｆ）の前に、得られた塩を単離しても良い。
【０２３４】
段階（ｆ）において、段階（ｅ）で製造された塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、化合物１を製造する。段階（ｆ）反応は、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および任意選択的に緩衝剤、例えばリン酸二カリウム、水酸化カリウム、およびこれらの組み合わせの存在下に行う。１実施形態において、段階（ｆ）反応は、ＣＤＩ、リン酸二カリウム、および水酸化カリウムの存在下に行う。段階（ｆ）反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２３５】
詳細には、ある種の実施形態において、ＣＤＩの溶媒中スラリーに、３０℃より低い内部温度を維持しながら、２，２，２−トリフルオロエチルアミンをゆっくり加える（例えば、２０分かけて）。得られた溶液を約１０分から約１２時間、１実施形態では約１時間攪拌して、イミダゾリド溶液を形成する。段階（ｅ）からの薬学的に許容される塩の緩衝剤および溶媒中の２相混合物のｐＨを、塩基を加えることで約７から約１１に、１実施形態では約９に調節する。イミダゾリド溶液を加え、塩基を少量ずつ加えることでｐＨを約９に維持しながら、約３０分から約１８時間にわたって、得られた混合物を混和する。１実施形態において、イミダゾリド溶液を加えた後に形成された混合物を、塩基を少量ずつ加えることでｐＨを約９に維持しながら、約２５℃で約１時間にわたって混和する。１実施形態において、完了したら、反応を停止し、得られた生成物を単離する。
【０２３６】
１実施形態において、化合物１を、図式Ｉａに記述の方法に従って製造する。ある種の実施形態において、その方法はさらに、本明細書の図式Ｖに記載の方法に従って、（Ｉｂ）の製造を含むことができる。
【０２３７】
化合物１の代替製造を、図式ＩＩに描いている。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）またはそれの薬学的に許容される塩のトリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応によって、硫黄イリド（ＩＩ）を得る。硫黄イリド（ＩＩ）のＬｉＸおよびスルホン酸との接触によって、相当するハロメチルケトン（ＩＩＩ）が得られる。塩基存在下での（ＩＩＩ）の（ＩＶ）との反応によって、（Ｖ）を得る。パーフルオロ酸無水物および有機塩基の存在下に（Ｖ）を環化させることで、（ＶＩ）を製造する。保護基の除去および脱保護化合物（ＶＩＩ）（不図示）の塩酸との接触によって、薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）が得られる。薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）を遊離塩基（ＶＩＩ）に変換し、それを２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させることで、化合物１を製造する。化合物１をＬ−酒石酸と接触させることで、相当する酒石酸塩を形成し、次に、化合物１遊離塩基を形成する。
【０２３８】
【化６５】
0006770775.tif 000067
式中、ＰＧ、Ｔｓ、Ｘ、およびＲ１は上記で定義の通りである。
【０２３９】
保護基は当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルである。
【０２４０】
１実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２であり、Ｒ２はエチルまたはメチルである。
【０２４１】
ある種の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を、段階（ａ）の反応で用いる。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）およびジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）からなる群から選択される。
【０２４２】
図式ＩＩの段階（ａ）から（ｅ）を、図式Ｉについて上記の方法と同様にして実施し、式（ＶＩ）の化合物の脱保護後に、脱保護化合物（ＶＩＩ）を塩酸と接触させて、薬学的に許容される塩（ＶＩＩｂ）を形成する。
【０２４３】
図式ＩＩの段階（ｆ）において、塩（ＶＩＩｂ）を塩基と接触させて、相当する遊離塩基（ＶＩＩ）を形成する。好適な塩基には、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。段階（ｆ）の反応は、水単独またはＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、エタノール、メタノールなどとの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な含水溶媒中で実施することができる。
【０２４４】
段階（ｇ）で、化合物（ＶＩＩ）を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて化合物１を製造する。段階（ｇ）の反応を、カップリング剤、例えばＣＤＩの存在下に行う。図式ＩＩにおける段階（ｇ）を、図式Ｉの段階（ｆ）について上記で記載のものと同様の試薬を用い、そして同様の条件下で行う。
【０２４５】
図式ＩＩの段階（ｈ）において、化合物１をＬ−酒石酸と接触させて、相当する酒石酸塩を形成する（段階（ｈ））。酒石酸塩の形成は、遊離塩基の単離前の不純物除去に有利に役立つ。１実施形態において、酒石酸塩は実施例８方法Ｂに記載の手順を用いて形成することができ、唯一、段階（ｉ）前に酒石酸塩を乾燥させない。その酒石酸塩を次に、遊離塩基型に変換し戻して（段階（ｉ））、化合物１を製造する。特に、段階（ｉ）において、酒石酸塩を塩基、例えば無機塩基と接触させて、相当する遊離塩基を製造することができる。好適な塩基には、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、水酸化カリウムなど、またはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、酒石酸塩を重炭酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウムと接触させて、相当する遊離塩基を製造する。
【０２４６】
段階（ｈ）での使用に好適な溶媒には、酢酸イソプロピル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、水、イソプロピルアルコール、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。段階（ｉ）での使用に好適な溶媒には、酢酸エチル、エタノール、水、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４７】
一部の実施形態において、図式ＩＩの段階（ｄ）、（ｅ）、（ｇ）および（ｈ）の生成物は、次の段階の前に単離しない。
【０２４８】
化合物１の代替製造方法を、図式ＩＩＩに描いている。化合物（ＸＩａ）を水素化して、（Ｉ）を製造する。保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（Ｉ）のトリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応によって、硫黄イリド（ＩＩ）を得る。硫黄イリド（ＩＩ）のＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源との接触によって、相当するハロメチルケトン（ＩＩＩ）を得る。塩基存在下での（ＩＩＩ）の（ＩＶ）との反応によって、（Ｖ）を得る。パーフルオロ酸無水物および有機塩基の存在下での（Ｖ）の環化によって、（ＶＩ）を製造する。保護基の除去および脱保護化合物の酸との接触によって、（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩を得る。（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩の２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応によって、化合物１を製造する。
【０２４９】
【化６６】
0006770775.tif 000068
式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｔｓはトシルである。
【０２５０】
保護基は当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。別の実施形態において、保護基はカルボキシベンジルである。
【０２５１】
別の実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２であり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。そのような実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物：
【０２５２】
【化６７】
0006770775.tif 000069
（Ｒ２はメチルまたはエチルである。）である。驚くべきことに、Ｒ２がエチルまたはメチルである場合、式（Ｖ）の化合物およびその後の下流化合物は、これら中間体の精製に役立つ結晶性固体として単離することができることが見出された。対照的に、Ｒ２がｔ−ブチルである化合物を用いる既知の方法では、非晶質固体として単離される式（Ｖ）の化合物が生成する。
【０２５３】
化合物１の別の製造方法を図式ＩＩＩａに描いている。１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（ＸＩ）を水素化して、（ＸＩＩ）を製造する。（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート（ＸＩＩ）のトリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応によって、硫黄イリド（ＩＩａ）を得る。硫黄イリド（ＩＩａ）の無水ＨＢｒ源との接触によって、相当するブロモメチルケトン（ＩＩＩａ）を得る。リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下での（ＩＩＩａ）のアルキル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（ＩＶａ）との反応によって（Ｖａ）が得られる。パーフルオロ酸無水物および有機塩基の存在下での（Ｖａ）の環化によって、（ＶＩａ）を製造する。カルボキシベンジル保護基の除去および脱保護化合物の塩酸との接触によって、薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）を得る。薬学的に許容される塩（ＶＩＩａ）の２，２，２−トリフルオロエチルアミンとの反応によって、化合物１を製造する。
【０２５４】
【化６８】
0006770775.tif 000070
式中、
Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり；
Ｔｓはトシルであり；
Ｒ２はメチルまたはエチルである。
【０２５５】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ａ）において、（ＸＩａ）または（ＸＩ）（図式Ｖに記載の方法に従って製造することができる）を、それぞれ（Ｉ）または（ＸＩＩ）に変換する。特に、段階（ａ）において、化合物（ＸＩ）または（ＸＩａ）をルテニウム触媒などの触媒と接触させることができる。任意のキラルホスフィンを含む触媒を用いることができる。好適な触媒の一つの特定の例は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（すなわち、（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２）である。段階（ａ）での使用に好適な溶媒には、メタノール、トリエチルアミン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２５６】
特に、ある種の実施形態において、（ＸＩ）または（ＸＩａ）および触媒の溶媒中溶液を約３０℃から約１００℃で約１時間から約１８時間水素化する。１実施形態において、（ＸＩ）または（ＸＩａ）および触媒の溶媒中溶液を約４．００ＭＰａ（約５８０ｐｓｉ）で水素化する。１実施形態において、（ＸＩ）または（ＸＩａ）および触媒の溶媒中溶液を約２００ｐｓｉゲージ（ｐｓｉｇ）で水素化する。１実施形態において、（ＸＩ）または（ＸＩａ）および触媒の溶媒中溶液を約８０℃で約１時間から約８時間、または約２時間、または約４時間水素化する。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。一つの特定の実施形態において、図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ａ）を、実施例４の段階Ａに記載の方法に従って行う。
【０２５７】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ｂ）における反応を、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および強塩基の存在下に行う。強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。段階（ｂ）反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。
【０２５８】
詳細には、ある種の実施形態において、トリメチルスルホキソニウムクロライド、強塩基、および溶媒の懸濁液を、加熱して（例えば、約３５℃から約６５℃、または約４５℃）約３０分から約８時間、または約１時間経過させてから、冷却する。１実施形態において、懸濁液を冷却して約−１℃以下、または約−５℃以下の温度とする。一部の実施形態において、段階（ａ）からの濃縮濾液を好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）で希釈し、この溶液に、ＣＤＩをゆっくり加える（例えば、３０分から１時間かけて、または３０分かけて）。得られた混合物を室温で３０分から１２時間、典型的には約１時間攪拌する。得られた溶液を、内部温度を−１℃以下に維持しながら、トリメチルスルホキソニウムクロライド、強塩基および溶媒の懸濁液にゆっくり加える（例えば、１５分から１時間かけて、または１時間かけて）。実施例において、その反応液を、約−１℃以下または約−５℃の温度で約３０分から約８時間、または約１時間攪拌することができる。別の実施形態において、反応を停止し、得られた式（ＩＩ）の化合物または（ＩＩａ）を段階（ｃ）の前に単離する。一つの特定の実施形態において、図式ＩＩＩまたはＩＩＩａの段階（ｂ）を、実施例４の段階Ａに記載の方法に従って行う。
【０２５９】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ａ）および（ｂ）によって、有利に、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）もしくはジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）の形成および単離や（Ｉ）もしくは（ＸＩ）の単離を行わずに、保護された（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸の製造を行うことができる。
【０２６０】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ｃ）において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、それぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を形成する。特に、ＨＢｒまたはＨＣｌの無水供給源は、０．２％以下の水（体積比）、または約０．１５％以下の水（体積比）を含む。段階（ｃ）の反応は、テトラヒドロフランなどの任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２６１】
詳細には、ある種の実施形態において、（ＩＩ）または（ＩＩａ）を、好適な溶媒中でＨＢｒまたはＨＣｌと合わせる。１実施形態において、溶媒はテトラヒドロフランおよび酢酸である。１実施形態において、溶媒は０．２％以下の水（体積比）を含む。１実施形態において、（ＩＩ）または（ＩＩａ）を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）およびＨＢｒ／ＨＯＡｃ中溶液と組み合わせる。得られた混合物を昇温させて約３５℃から約６５℃、または約４０℃とし、攪拌する。１実施形態において、混合物を約４時間から約１２時間、または約５時間攪拌する。１実施形態において、混合物を昇温させて約４０℃とし、約５時間攪拌する（例えば、攪拌）。１実施形態において、混合物を冷却して室温（例えば、約２０℃）とし、蒸留してから洗浄する。一つの特定の実施形態において、生成物（化合物（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ））を濃縮乾固し、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）に再懸濁させて、（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の溶液を得て、それは段階（ｄ）で使用される。１実施形態において、図式ＩＩＩまたはＩＩＩａの段階（ｃ）を、実施例４の段階Ｂに記載の方法に従って行う。
【０２６２】
有利な点として、段階（ｃ）によって、図式ＩやＩａより高い純度でハロメチルケトン（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）が製造される。
【０２６３】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ｄ）において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物（本明細書に記載の方法に従って製造）と反応させる。段階（ｄ）の反応は、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせなどの塩基存在下で行う。１実施形態において、塩基はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。段階（ｄ）の反応は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタンおよびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２６４】
詳細には、ある種の実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物の溶媒中懸濁液を冷却しながら、それに塩基をゆっくり加える（例えば、約３０分かけて）。１実施形態において、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物の懸濁液を冷却して約０℃とする。得られた溶液を約３０分から約１２時間、または約３０分攪拌し、冷却して約−２０℃から約０℃、または約−１０℃とする。１実施形態において、その溶液を約３０分攪拌し、冷却して約−２０℃から約０℃、または約−１０℃とする。次に、段階（ｃ）で調製したハロメチルケトン溶液をゆっくり加え（例えば、約１時間かけて）、得られた混合物を約−２０℃から約０℃、または約−１０℃の温度で約３０分から約６時間、または約３０分攪拌する（例えば、攪拌）。１実施形態において、段階（ｃ）溶液を加えた後、得られた混合物を約−１０℃の温度で約３０分攪拌する。１実施形態において、反応を停止し、一部の実施形態において、得られた生成物（Ｖ）または（Ｖａ）を段階（ｅ）の前に単離する。１実施形態において、図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ｄ）を、実施例４の段階Ｃに記載の方法に従って行う。
【０２６５】
図式ＩＩＩおよびＩＩＩａの段階（ｅ）から（ｇ）は、それぞれ図式Ｉの段階（ｄ）から（ｆ）について上記の方法に従って実施することができる。
【０２６６】
１実施形態において、図式ＩＩＩａに記載の方法に従って化合物１を製造する。
【０２６７】
Ｂ．＜式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、および（ＸＩａ）の化合物の製造＞
本明細書に開示の化合物１の製造方法は、式（Ｉ）の化合物、またはそれの薬学的に許容される塩、および／または式（ＸＩ）または（ＸＩａ）の化合物を用いることができる。１実施形態において、その方法は、式（Ｉａ）のナフタレンエタンアミン塩、または式（Ｉｂ）のジシクロヘキシルアミン塩のいずれかを用いる。式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物およびそれらの製造は、例えばＵＳ２０１３／００７２４７０（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。（Ｉａ）は、下記に記載の図式ＩＶに記載の方法に従って製造することもできる。（Ｉｂ）は、下記で記載の図式Ｖに記載の方法に従って製造することができる。ＰＧがＣｂｚである式（Ｉ）の化合物（すなわち、式（ＸＩＩ）の化合物を、図式ＩＶまたはＶに記載の手順を用いて製造することができる。式（ＸＩ）の化合物は、図式Ｖに記載の手順を用いて製造することができる。当業者に公知の技術を用いてＣｂｚに代えて他の保護基とすることができる。
【０２６８】
＜式（Ｉａ）＞
（Ｉａ）の製造についてはすでに報告されている（例えば、ＵＳ２０１３／００７２４７０、実施例１２（参照によって本明細書に組み込まれる）を参照する。）。式（Ｉ）の化合物のナフタレンエタンアミン塩の一つの好適な製造方法を図式ＩＶに描いている。ペンタ−２−イン酸エチルをリンドラー触媒で水素化して、ペンタ−２−エン酸（Ｚ）−エチルを形成する。ペンタ−２−エン酸（Ｚ）−エチルをＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンと反応させることで、（ＸＩＩＩ）を形成する。（ＸＩＩＩ）を脱保護して（ＸＩＶ）を形成してから、（ＸＩＶ）の加水分解によって（ＸＶ）を形成する。（ＸＶ）をＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドと反応させることで、（ＸＶＩ）を形成する。保護された（ＸＶＩ）を（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと接触させることで（Ｉａ）を形成する。
【０２６９】
【化６９】
0006770775.tif 000071
式中、
ＴＭＳはトリメチルシリルであり；
Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり；
Ｂｎはベンジルである。
【０２７０】
図式ＩＶの段階（ａ）において、エチルペンタ−２−イノエートをリンドラー触媒で水素化して、（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートを形成する。特に、ある種の実施形態において、エチルペンタ−２−イノエートを、リンドラー触媒の溶媒（例えば、ＴＨＦ）および有機塩基（例えば、ピリジン）中スラリーに加える。反応混合物に水素を吹き込む（例えば、約１５時間）。１実施形態において、反応完了したら、反応混合物を濾過し、（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートを段階（ｂ）の前に洗浄する。
【０２７１】
図式ＩＶの段階（ｂ）において、（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートをＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンと反応させて、（ＸＩＩＩ）を形成する。特に、（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートおよびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンの溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加える。約２日後、反応混合物を濃縮して、（ＸＩＩＩ）を提供する。
【０２７２】
図式ＩＶの段階（ｃ）および（ｄ）において、（ＸＩＩＩ）を脱保護して（ＸＩＶ）を形成し、次に（ＸＩＶ）の加水分解によって（ＸＶ）を形成する。図式Ｉの段階（ｅ）について上記で記載のものなどの当業界で公知の任意の好適な手段を用いて、（ＸＩＩＩ）を脱保護することができる。１実施形態において、（ＸＩＩＩ）を水素圧下に触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ２）／Ｃなどのパラジウム触媒）と接触させることで、（ＸＩＩＩ）を脱保護する。１実施形態において、得られた混合物を濾過して（ＸＩＶ）を提供する。段階（ｄ）において、（ＸＩＶ）を酸（例えば、ＨＣｌ）と接触させる。１実施形態において、反応混合物を、典型的には約２４時間加熱する（例えば、約１００℃に加熱）。反応混合物を冷却し、濃縮する。段階（ｅ）で、（ＸＶ）を含む段階（ｄ）からの反応混合物をＮ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドと反応させて（例えば、約１５時間）、（ＸＶＩ）を形成する。
【０２７３】
図式ＩＶの段階（ｆ）において、（ＸＶＩ）を（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと接触させて（Ｉａ）を形成する。
【０２７４】
＜式（Ｉｂ）＞
一部の実施形態において、本開示は、化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｂ）の製造方法に関するものである。式（Ｉ）の化合物のジシクロヘキシルアミン塩の製造方法を図式Ｖに描いている。カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルをアクリル酸エチルと反応させて（ＶＩＩＩ）を形成する。（ＶＩＩＩ）の保護によって、（ＩＸ）を得る。触媒の存在下での（ＩＸ）のボロン酸エチル、エチルマグネシウムブロマイド、またはエチル亜鉛クロライドのうちの一つとの接触によって（Ｘ）を得る。（Ｘ）を加水分解して（ＸＩ）を製造し、それを水素化して、（ＸＩＩ）を製造する。（ＸＩＩ）をジシクロヘキシルアミンと接触させて（Ｉｂ）を形成する。
【０２７５】
【化７０】
0006770775.tif 000072
式中、
Ｃｂｚはカルボキシベンジルであり；
Ｒ３は、ＣＦ３ＳＯ２−、ＣＨ３ＳＯ２−、およびトシルからなる群から選択される。
【０２７６】
図式Ｖの段階（ａ）において、カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルをアクリル酸エチルと反応させて（ＶＩＩＩ）を形成する。段階（ａ）反応を強塩基の存在下に行う。好適な塩基には、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、強塩基はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。１実施形態において、段階（ａ）反応を、有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−メチルテトラヒドロフランなど、およびこれらの組み合わせ中で行う。
【０２７７】
特に、ある種の実施形態において、カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルおよびアクリル酸エチルの溶媒中混合物に約−５℃から約２０℃で、塩基をゆっくり加える（例えば、１時間かけて）。１実施形態において、カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルおよびアクリル酸エチルの溶媒中混合物に約０℃で、塩基をゆっくり加える（例えば、１時間かけて）。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌する。１実施形態において、完了したら、反応を停止し、生成物を結晶化させる。段階（ｂ）の前に生成物を単離しても良い。
【０２７８】
図式Ｖの段階（ｂ）で、式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して（ＩＸ）を形成する。１実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物を無水トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、およびｐ−トルエンスルホニルクロライドからなる群から選択される試薬と反応させて、（ＩＸ）を形成する。１実施形態において、段階（ｂ）反応を有機塩基の存在下に行う。好適な有機塩基には、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。段階（ｂ）反応は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエーテル、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０２７９】
特に、ある種の実施形態において、無水トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、またはｐ−トルエンスルホニルクロライドを、（ＶＩＩＩ）の溶媒中混合物に約−５℃から約２０℃で加える。１実施形態において、無水トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、またはｐ−トルエンスルホニルクロライドを（ＶＩＩＩ）の溶媒中混合物に約０℃の温度で加える。次に、有機塩基をゆっくり加え（例えば、約３０分かけて）、混合物を昇温させて室温とし、約３０分から約１８時間攪拌する。１実施形態において、混合物を約１時間攪拌する。完了したら、好ましくは反応停止し、生成物を洗浄する。一部の実施形態において、（ＩＸ）の溶媒中溶液を調製し、段階（ｃ）で直接使用する。
【０２８０】
図式Ｖの段階（ｃ）で、（ＩＸ）を、触媒の存在下にエチルボロン酸、エチルマグネシウムブロマイド、またはエチル亜鉛クロライドのうちの一つと接触させて（Ｘ）を製造する。当業界で公知の任意の好適な触媒を用いることができる。ある種の実施形態において、触媒は、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。一部の実施形態において、触媒は、ニッケル触媒、例えばＮｉ（ａｃａｃ）２である。一部の実施形態において、触媒は鉄触媒、特にはＦｅ（ＩＩＩ）触媒、例えばＦｅＣｌ３およびＦｅ（ａｃａｃ）３である。段階（ｃ）は、緩衝液中で実施することができる。好適な緩衝剤には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム三塩基性、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。段階（ｃ）での使用に好適な溶媒には、トルエン、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８１】
特に、ある種の実施形態において、エチルボロン酸および緩衝剤を段階（ｂ）で調製した（ＩＸ）の溶媒中溶液に加える。次に、好適な触媒を加えることができ、得られた混合物を昇温させて約７５℃から約１１０℃、または約８５℃とし、約４時間から約１８時間、または約６時間攪拌する。１実施形態において、混合物を昇温させて約８５℃とし、約６時間攪拌する。完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、生成物を濾過する。１実施形態において、生成物を段階（ｄ）の前に単離する。
【０２８２】
段階（ｄ）において、（Ｘ）を加水分解して、（ＸＩ）を製造する。（Ｘ）は、当業界で公知の任意の好適な手段を用いて加水分解することができる。１実施形態において、（Ｘ）をアルカリ金属水酸化物と接触させる。アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムからなる群から選択され得る。１実施形態において、アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムである。段階（ｄ）反応では、テトラヒドロフラン、水、ジオキサン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒を用いることができる。
【０２８３】
特に、ある種の実施形態において、アルカリ金属水酸化物を、（Ｘ）の溶媒中溶液に加える。得られた混合物を昇温させて約２０℃から約６５℃とし、約２時間から約１８時間攪拌する。１実施形態において、混合物を昇温させて約５０℃とし、約２時間から約１８時間攪拌する。１実施形態において、混合物を約７時間攪拌する。完了したら、混合物を冷却して室温とし、ｐＨを約９に調節し、溶媒を除去する。１実施形態において、生成物を洗浄し、段階（ｅ）の前に単離する。
【０２８４】
図式Ｖの段階（ｅ）および（ｆ）で、（ＸＩ）を（ＸＩＩ）に変換し、（ＸＩＩ）をジシクロヘキシルアミンと接触させて（Ｉｂ）を形成する。特に、段階（ｅ）において、化合物（ＸＩ）を、触媒、例えばルテニウム触媒と接触させることができる。任意のキラルホスフィンを含む触媒を用いることができる。好適な触媒のある特定の例は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（すなわち、（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２）である。段階（ｅ）での使用に好適な溶媒には、メタノール、トリエチルアミン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２８５】
特に、ある種の実施形態において、（ＸＩ）および触媒の溶媒中溶液を約３０℃から約１００℃で約１時間から約１８時間水素化する。１実施形態において、（ＸＩ）および触媒の溶媒中溶液を約４．００ＭＰａ（約５８０ｐｓｉ）で水素化する。１実施形態において、（ＸＩ）および触媒の溶媒中溶液を約８０℃で約１時間から約８時間、または約２時間水素化する。完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮する。１実施形態において、段階（ｆ）の前に、生成物を洗浄し、好適な溶媒、例えばアセトニトリルに移す。段階（ｆ）では、追加の溶媒（例えば、アセトニトリル）およびジシクロヘキシルアミンを加え、混合物を加熱して約５０℃から約８０℃とする。１実施形態において、混合物を加熱して約８０℃とする。得られた溶液を冷却して室温とし、約１時間から約１８時間攪拌する。１実施形態において、混合物を冷却して室温とし、約１時間攪拌する。化合物１の製造の使用前に、得られた生成物（Ｉｂ）を単離することができる。
【０２８６】
Ｃ．＜中間体化合物＞
一部の実施形態において、本開示は、化合物１の製造で有用な中間体化合物、ならびに中間体の化合物の製造方法に関するものである。
【０２８７】
＜式（ＩＶａ）＞
１実施形態において、本開示は、式（ＩＶａ）の化合物に関するものである。
【０２８８】
【化７１】
0006770775.tif 000073
式中、Ｒ２およびＴｓは上記で定義の通りである。
【０２８９】
本明細書で記載のように、そして図式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに描いたように、式（ＩＶａ）の化合物を式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物または（Ｖａ）を製造することができる。有利には、式（ＩＶａ）の化合物を図式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩにおける式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物と反応させると、式（ＩＶａ）の化合物上に存在するメチルカーバメート部分またはエチルカーバメート部分により、結晶性生成物が生じる。
【０２９０】
別の態様において、本開示は、式（ＩＶａ）の化合物の製造方法に関するものである。式（ＩＶａ）の化合物の一つの好適な製造方法を図式ＶＩに描いている。特に、（ＸＶＩＩ）を触媒の存在下にトリメチルシリルアセチレンと反応させて、（ＸＶＩＩＩ）を形成する。（ＸＶＩＩＩ）を、塩基存在下でｐ−トルエンスルホニルクロライドと接触させて、（ＸＩＸ）を形成する。（ＸＩＸ）を、触媒および配位子の存在下にエチルカーバメートまたはメチルカーバメートと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物を形成する。
【０２９１】
【化７２】
0006770775.tif 000074
式中、
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｔｓはトシルであり；
ＴＭＳはトリメチルシリルである。
【０２９２】
図式ＶＩの段階（ａ）で、市販の化合物（ＸＶＩＩ）を、触媒の存在下にトリメチルシリルアセチレンと反応させて、（ＸＶＩＩＩ）を形成する。当業界で公知の任意の好適な触媒を用いることができる。一部の実施形態において、触媒はパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２）である。段階（ａ）は典型的には、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）の存在下に行う。段階（ａ）では、トリエチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒を用いることができる。
【０２９３】
特に、ある種の実施形態において、触媒を（ＸＶＩＩ）およびＣｕＩの溶媒中溶液に加える。反応混合物を冷却し（例えば、約−５から０℃とする）、トリメチルシリルアセチレンの溶媒中溶液をゆっくり加える（例えば、約１５分かけて）。反応混合物を約−５から０℃で攪拌し（例えば、約１．５時間）、終夜で昇温させて室温とする。１実施形態において、反応混合物を濾過し、洗浄し、段階（ｂ）の前に生成物を単離する。
【０２９４】
図式ＶＩの段階（ｂ）で、（ＸＶＩＩＩ）を、塩基存在下でｐ−トルエンスルホニルクロライドと接触させて、（ＸＩＸ）を形成する。段階（ｂ）での使用に好適な塩基には、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウムなど、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。段階（ｂ）での使用に好適な溶媒には、ジメチルホルムアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９５】
特に、ある種の実施形態において、（ＸＶＩＩＩ）の溶媒中溶液に塩基を加える（例えば、約０℃で）。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを加え、混合物を昇温させて室温とする。反応（例えば、約１６時間）後、反応混合物を氷冷水に投入し、沈殿を回収する。１実施形態において、段階（ｃ）の前に生成物を単離および精製する。
【０２９６】
図式ＶＩの段階（ｃ）において、（ＸＩＸ）を触媒および配位子の存在下にエチルカーバメートまたはメチルカーバメートと反応させて、式（ＩＶａ）の化合物を形成する。その反応は、緩衝剤、例えば炭酸カリウム、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの存在下に実施することができる。当業界で公知の任意の好適な触媒を段階（ｃ）で用いることができる。１実施形態において、その触媒は、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）である。段階（ｃ）での使用に好適な配位子には、二座配位子、例えばキサントホスなどがある。１実施形態において、触媒は酢酸パラジウム（ＩＩ）であり、配位子はキサントホスである。段階（ｃ）での使用に好適な溶媒には、ジオキサン、トルエン、およびテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２９７】
特に、ある種の実施形態において、触媒、配位子、（ＸＩＸ）、カーバメートおよび緩衝剤の溶媒中の脱気混合物を加熱して約７５℃から約１１０℃、または約９５℃とし、終夜攪拌する。完了後、反応混合物を冷却して約３０℃から約６０℃とする。１実施形態において、反応混合物を冷却して約５０℃とする。任意選択的に、追加の溶媒を加えることができ、得られた溶液を濾過する。別の実施形態において、生成物を洗浄および単離してから、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造で用いる。
【０２９８】
図式ＶＩで用いられる化合物（ＸＶＩＩ）は市販されている。化合物（ＸＶＩＩＩ）および（ＸＩＸ）の製造は、ＷＯ２０１１／０６８８８１（参照によって本明細書に組み込まれる）の実施例１にも記載されている。
【０２９９】
＜式（ＩＩ）＞
１態様において、本開示は、下記式（ＩＩ）の化合物に関するものである。
【０３００】
【化７３】
0006770775.tif 000075
式中、ＰＧは保護基である。
【０３０１】
保護基は当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。
【０３０２】
一つの好ましい実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩａ）である。
【０３０３】
【化７４】
0006770775.tif 000076
式中、Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。
【０３０４】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の製造方法に関するものである。式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の一つの製造方法を図式ＶＩＩに描いている。図式ＶＩＩにおいて、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。一つの特定の実施形態において、薬学的に許容される塩は式（Ｉｂ）の化合物である。
【０３０５】
【化７５】
0006770775.tif 000077
式中、ＰＧは、本明細書で定義の保護基である。
【０３０６】
図式ＶＩＩの反応は通常、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および強塩基の存在下に行われる。強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。図式ＶＩＩ反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の好適な任意の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。１実施形態において、図式ＶＩＩの反応は、図式Ｉの段階（ａ）について上記の条件下で行う。
【０３０７】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の別の製造方法を図式ＶＩＩＩに描いている。図式ＶＩＩＩの段階（ａ）において、式（ＸＩａ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物とし、図式ＶＩＩＩの段階（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。
【０３０８】
【化７６】
0006770775.tif 000078
式中、ＰＧは、本明細書で定義の保護基である。
【０３０９】
図式ＶＩＩＩの段階（ａ）において、式（ＸＩａ）の化合物を、触媒、例えばルテニウム触媒と接触させることができる。任意のキラルホスフィンを含む触媒を用いることができる。好適な触媒の一つの特定の例は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（すなわち、（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２）である。段階（ａ）での使用に好適な溶媒には、メタノール、トリエチルアミン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、図式ＶＩＩＩの段階（ａ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ａ）について上記の条件下で行う。
【０３１０】
図式ＶＩＩＩの段階（ｂ）における反応は通常、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および強塩基の存在下に行われる。その強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。段階（ｂ）の反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の好適な任意の溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。１実施形態において、図式ＶＩＩＩの段階（ｂ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ｂ）について上記の条件下で行う。
【０３１１】
＜式（ＩＩＩ）＞
別の実施形態において、本開示は、下記式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関するものである。
【０３１２】
【化７７】
0006770775.tif 000079
式中、ＰＧは保護基であり、ＸはＢｒまたはＣｌである。
【０３１３】
保護基は当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される。
【０３１４】
一つの好ましい実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、ＸはＢｒであり、式（ＩＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩＩａ）である。
【０３１５】
【化７８】
0006770775.tif 000080
式中、Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。
【０３１６】
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の一つの製造方法を図式ＩＸに描いている。
【０３１７】
【化７９】
0006770775.tif 000081
式中、ＰＧおよびＸは本明細書で定義の通りである。
【０３１８】
図式ＩＸについて説明すると、１実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。この実施形態において、スルホン酸は、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。１実施形態において、スルホン酸はｐ−トルエンスルホン酸である。ＬｉＸは臭化リチウムおよび塩化リチウムから選択することができる。１実施形態において、ＬｉＸは臭化リチウムである。１実施形態において、その反応は、臭化リチウムおよびｐ−トルエンスルホン酸中で行う。その反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、図式ＸＩの反応は、図式Ｉの段階（ｂ）について上記の条件下で行う。
【０３１９】
図式ＩＸについて説明すると、別の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。その反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘプタン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、図式ＩＸの反応は、図式ＩＩＩの段階（ｃ）について上記の条件下で行う。
【０３２０】
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の製造方法は、式（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含むことができる。一つのそのような方法を図式Ｘに描いている。
【０３２１】
【化８０】
0006770775.tif 000082
式中、ＰＧおよびＸは上記で定義の通りである。
【０３２２】
図式Ｘにおいて、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩を、カルボニルジイミダゾールおよび強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびこれらの組み合わせ）の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。図式ＩＸにおいて上記の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。１実施形態において、図式Ｘの段階（ａ）を、図式Ｉの段階（ａ）について上記の条件下で行う。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、式（ＩＩ）の化合物は化合物（ＩＩａ）である。別の実施形態において、図式Ｘの段階（ａ）で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。１実施形態において、塩は（Ｉａ）または（Ｉｂ）である。
【０３２３】
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物の製造方法は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を製造することをさらに含むことができる。一つのそのような方法を図式ＸＩに描いている。
【０３２４】
【化８１】
0006770775.tif 000083
式中、ＰＧおよびＸは上記で定義の通りである。
【０３２５】
図式ＸＩの段階（ａ）において、式（ＸＩａ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物とし、段階（ｂ）において、式（Ｉ）の化合物をＣＤＩおよび強塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ、ＮａｔＯＢｕ、およびこれらの組み合わせ）の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成する。次に、図式ＩＸについて上記の方法に従って、式（ＩＩ）の化合物を、ＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、式（ＸＩａ）、（Ｉ）、および（ＩＩ）の化合物は、それぞれ化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、および（ＩＩａ）である。１実施形態において、図式ＸＩの段階（ａ）、段階（ｂ）および段階（ｃ）を、それぞれ図式ＩＩＩの段階（ａ）、段階（ｂ）、および段階（ｃ）について上記の条件下で行う。
【０３２６】
＜式（Ｖ）および（Ｖａ）＞
別の実施形態において、本開示は、下記式（Ｖａ）の化合物に関するものである。
【０３２７】
【化８２】
0006770775.tif 000084
式中、Ｒ２、Ｃｂｚ、およびＴｓは上記で定義の通りである。
【０３２８】
別の態様において、本開示は、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の製造方法に関するものである。式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の一つの製造方法を図式ＸＩＩに描いている。図式ＸＩＩにおいて、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。式（ＩＩ）の化合物のＬｉＸおよびスルホン酸との接触によって、相当するハロメチルケトン（ＩＩＩ）を得る。塩基存在下での式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物との反応によって、式（Ｖ）の化合物を得る。
【０３２９】
【化８３】
0006770775.tif 000085
式中、ＰＧ、Ｔｓ、Ｒ１、およびＸは上記で定義の通りである。
【０３３０】
保護基は当業界で公知の任意の好適な保護基であることができる。一部の実施形態において、保護基は、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジル（ｅｎｚｙｌ）からなる群から選択される。
【０３３１】
１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、その化合物は式（Ｖａ）の化合物である。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、ＸはＢｒである。
【０３３２】
１実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２であり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。そのような実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物である。
【０３３３】
ある種の実施形態において、図式ＸＩＩの段階（ａ）の反応で、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を用いる。１実施形態において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、ナフタレンエタンアミン塩（Ｉａ）およびジシクロヘキシルアミン塩（Ｉｂ）からなる群から選択される。
【０３３４】
図式ＸＩＩの段階（ａ）における反応は通常、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および強塩基の存在下に行われる。強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。段階（ａ）反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。
【０３３５】
図式ＸＩＩの段階（ｂ）において、式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて、それぞれ式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を形成する。１実施形態において、スルホン酸は、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される。１実施形態において、スルホン酸はｐ−トルエンスルホン酸である。ＬｉＸは臭化リチウムおよび塩化リチウムから選択することができる。１実施形態において、ＬｉＸは臭化リチウムである。１実施形態において、その反応は、臭化リチウムおよびｐ−トルエンスルホン酸中で行う。段階（ｂ）の反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、水、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０３３６】
図式ＸＩＩの段階（ｃ）において、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物（本明細書に記載の方法に従って製造）と反応させる。段階（ｃ）の反応は、塩基、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせの存在下で行う。１実施形態において、塩基はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。段階（ｃ）の反応は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。
【０３３７】
１実施形態において、図式ＸＩＩの段階（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）を、図式Ｉの相当する段階について本明細書で記載の条件下に行う。
【０３３８】
別の態様において、本開示は、式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の代替製造方法に関するものである。式（Ｖ）または（Ｖａ）の化合物の一つの製造方法を図式ＸＩＩＩに描いている。図式ＸＩＩＩにおいて、式（ＸＩａ）の化合物を水素化して式（Ｉ）の化合物とし、式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物を形成する。式（ＩＩ）の化合物とＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源との接触によって、相当するハロメチルケトン（ＩＩＩ）を得る。塩基存在下での式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって、式（Ｖ）の化合物を得る。
【０３３９】
【化８４】
0006770775.tif 000086
式中、ＰＧ、Ｔｓ、Ｒ１、およびＸは上記で定義の通りである。
【０３４０】
保護基は、本明細書に記載のものなどの任意の好適な保護基であることができる。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、式（ＸＩａ）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物は、それぞれ化合物（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、および（Ｖａ）である。１実施形態において、保護基はカルボキシベンジルであり、ＸはＢｒである。１実施形態において、Ｒ１は−ＯＲ２であり、Ｒ２はメチルまたはエチルである。そのような実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物である。
【０３４１】
図式ＸＩＩＩの段階（ａ）において、式（ＸＩａ）の化合物を、触媒、例えばルテニウム触媒と接触させることができる。任意のキラルホスフィンを含む触媒を用いることができる。好適な触媒の一つの特定の例は、ジアセタト［（Ｓ）−（−）５，５′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−４，４′−ビ−１，３−ベンゾジオキソール］ルテニウム（ＩＩ）（すなわち、（Ｓ）−Ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２）である。段階（ａ）での使用に好適な溶媒には、メタノール、トリエチルアミン、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０３４２】
１実施形態において、図式ＸＩＩＩの段階（ａ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ａ）について上記の条件下で行う。
【０３４３】
図式ＸＩＩＩの段階（ｂ）における反応は通常、カップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、および強塩基の存在下に行われる。強塩基は例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせであることができる。段階（ｂ）反応は、テトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、その反応は、カルボニルジイミダゾールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行う。１実施形態において、図式ＸＩＩＩの段階（ｂ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ｂ）について上記の条件下で行う。
【０３４４】
図式ＸＩＩＩの段階（ｃ）において、式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する。その反応は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘプタン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、図式ＸＩＩＩの段階（ｃ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ｃ）について上記の条件下で行う。
【０３４５】
図式ＸＩＩＩの段階（ｄ）において、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物（本明細書に記載の方法に従って製造）と反応させる。段階（ｄ）反応は、塩基、例えばリチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、またはこれらの組み合わせ存在下で行う。１実施形態において、塩基はリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。段階（ｄ）の反応は、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ヘプタン、およびこれらの組み合わせなど（これらに限定されるものではない）の任意の好適な溶媒中で実施することができる。１実施形態において、図式ＸＩＩＩの段階（ｄ）の反応は、図式ＩＩＩの段階（ｄ）について上記の条件下で行う。
【０３４６】
本明細書で記載のように、驚くべきことに、Ｒ１が−ＯＲ２であり、Ｒ２がエチルまたはメチルである場合に、式（Ｖ）の化合物およびその後の下流化合物が、これら中間体の精製に役立つ結晶性固体として単離することができることが発見された。従って、別の態様において、本開示は、結晶性の式（Ｖ）の化合物の製造方法に関するものである。その方法は、ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【０３４７】
【化８５】
0006770775.tif 000087
を式（ＩＶ）の化合物：
【０３４８】
【化８６】
0006770775.tif 000088
と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造することを含む［式中、ＰＧは保護基であり；ＸはＢｒまたはＣｌであり；Ｒ１は−ＯＲ２であり；Ｒ２はメチルまたはエチルであり；Ｔｓはトシルである。］。１実施形態において、その方法は、図式ＸＩＩでの段階ｃ）または図式ＸＩＩＩでの段階（ｄ）で上記した条件下で行う。
【０３４９】
＜式（ＶＩＩ）＞
別の実施形態において、本開示は、下記化合物（ＶＩＩ）：
【０３５０】
【化８７】
0006770775.tif 000089
またはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。
【０３５１】
１実施形態において、（ＶＩＩ）の薬学的に許容される塩は、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、および（ＶＩＩｃ）からなる群から選択される。
【０３５２】
【化８８】
0006770775.tif 000090
0006770775.tif 000091
【０３５３】
一部の実施形態において、本明細書で記載の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドのいずれの製造方法も、本明細書においてセクションＩＩＩで記載の固体型の一つを形成することを、さらに含んでいても良い。
【０３５４】
ＩＩＩ．＜固体型＞
本開示は、化合物１の固体型に関するものでもある。全ての医薬化合物および組成物と同様に、化合物１の化学特性および物理特性は、それの商業的開発において重要である。これらの特性には、（１）モル体積、かさ密度および吸湿性などの充填特性、（２）融点、蒸気圧および溶解度などの熱力学特性、（３）溶解速度および安定性（環境条件での、特には水分に対する、そして貯蔵条件下での安定性など）などの力学的特性、（４）表面積、湿潤性、界面張力および形状などの表面特性、（５）硬度、引張強度、成形性、成形性、流動および混合などの機械的特性；および（６）濾過特性などがあるが、これらに限定されるものではない。これらの特性は、例えば、化合物および化合物を含む医薬組成物の加工および貯蔵に影響し得る。
【０３５５】
化合物１の他の固体型と比較して、これら特性の１以上を改善する化合物１の固体型が望ましい。商業的規模で製造および製剤可能な化合物１の薬学的に許容される固体型を単離することは、困難であった。
【０３５６】
化合物１の非晶質遊離塩基型は通常、その化合物の相当する結晶型のほとんどと比較して、高い溶解度および高いバイオアベイラビリティーを有する。その非晶質遊離塩基は、許容される化学的安定性も有する。しかしながら、それは吸湿性であり、非晶質遊離塩基の貯蔵、調剤および取り扱い時の効力および含水量の適切な制御を確実に行うには、環境管理が必要となり得る。さらに、非晶質遊離塩基は、製造時の溶解度曲線に近いオイリングアウト（ｏｉｌｉｎｇ−ｏｕｔ）限界を示す。
【０３５７】
結晶性塩酸塩溶媒和物型ＡＡ、結晶性塩酸塩溶媒和物型ＢＢ、および結晶性塩酸塩溶媒和物型ＣＣは通常、環境乾燥で非晶質塩酸塩に変わる。得られた非晶質塩酸塩は吸湿性である。各結晶性塩酸塩について得られる収率は低いのが一般的であった。塩酸塩溶媒和物型ＡＡ、塩酸塩溶媒和物型ＢＢ、および塩酸塩溶媒和物型ＣＣは、大規模製造には適さない可能性がある。
【０３５８】
結晶性Ｌ−マレイン酸塩型は通常、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｃおよび酒石酸塩水和物と比較して化学的安定性が低く、医薬製剤での有効成分としての使用において薬学的に許容される安定性を示さない可能性がある。
【０３５９】
酒石酸塩水和物型は、許容される化学的安定性、高い溶解度、単離時のほぼ良好な不純物排除を有し、吸湿性ではない。しかしながら、酒石酸塩水和物には、物理的安定性欠如のために問題があり、それは製造にも影響した。酒石酸塩水和物は、低相対湿度および高温で、例えば、２５℃で＜１０％ＲＨで脱水して非晶質となった。剪断および圧縮によって、非晶質酒石酸塩に変換され得ることから、それは圧縮して錠剤型をするのに適さない。さらに、フィルターケーキは乾燥時に固化して、乾燥時にさらなる制御が必要となる。
【０３６０】
遊離塩基水和物型Ｂは、噴霧乾燥などの労働集約型で経費を要する技術を必要とせずに大規模で製造されている。それは、非晶質遊離塩基のバルク特性の適切な制御も提供した。しかしながら、その非晶質遊離塩基は、遊離塩基水和物型Ｂを介して単離した場合に、低い不純物排除を示し、製造および充填時の貯蔵および相対湿度制御のために乾燥環境を必要とした。
【０３６１】
遊離塩基水和物型Ｂは物理的に安定ではなかった。それは、乾燥時に、脱溶媒和し（または脱水し）、非晶質遊離塩基に変換される。遊離塩基水和物型Ｂは概して、医薬製剤中の有効成分として使用するための薬学的に許容される物理的安定性を示さなかったが、それは非晶質遊離塩基などの他の固体型の製造における有用な中間体であり得る。
【０３６２】
長年の実験の後、非晶質遊離塩基の規模拡大を試行している時に、遊離塩基水和物型Ｃが思いがけず発見された。それは、化合物１の非晶質遊離塩基、酒石酸塩水和物および他の型に勝る、多くの驚くべきおよび優れた特性を提供するものである。
【０３６３】
遊離塩基水和物型Ｃは概して、優れた化学的安定性、物理的安定性、および固体特性、例えば低吸湿性および柱状形態を示す。遊離塩基水和物型Ｃは、粉体流、かさ密度などの改善されたバルク特性を有し、それは製剤工程において有利である。さらに、遊離塩基水和物型Ｃは、少なくとも、他の型に勝る次の予想外の利点を提供する：１）酒石酸塩結晶を用いる必要がないことから、効率的精製が得られる；２）遊離塩基水和物型Ｃを標準条件で保存できることから、シード添加段階が簡単である；３）１１０℃あたりまで脱水が全く起こらないことから、標準的な装置を用いて標準条件で乾燥段階を行うことができる；４）遊離塩基水和物型Ｃを、異なる粒径で結晶化させることができる。最小限のスケール発生、良好な収率、良好な不純物排除、迅速な濾過、従来の乾燥、および最小限の粉砕問題により、遊離塩基水和物型Ｃの大規模製造は比較的簡単である。さらに、遊離塩基水和物型Ｃは、異なる粒径で成長し得る。
【０３６４】
遊離塩基無水物型Ｄは、結晶化溶媒の含水量が低い場合にのみ製造され得るもので、高含水量では溶液中で遊離塩基水和物型Ｃに変わる。従って、遊離塩基無水物型Ｄの製造では、含水量の厳格な制御が必要である。遊離塩基無水物型Ｄは結晶化が遅く、比較的高い収率で製造するのが困難である。この無水物は、可逆的に吸湿性であり（９０％ＲＨおよび２５℃で水分１．８％まで）、下流加工のための貯蔵時に使用される典型的な環境条件（例えば、２３℃で２．４％ＲＨより高い）では、遊離塩基水和物型Ｃと比較して準安定である。遊離塩基水和物型Ｃは、低含水量の酢酸エチル中溶液では、遊離塩基無水物型Ｄに変わる。
【０３６５】
下記のセクションでは、確認されている固体型およびそれらの固体型の特定の特性について論じる。
【０３６６】
Ａ．＜非晶質遊離塩基＞
１実施形態において、固体型は非晶質化合物１（「非晶質遊離塩基」）である。１態様において、非晶質遊離塩基は、約１３重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１２重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１０重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約９重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約８重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約７重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約６重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約５重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約４重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約３重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約２重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１重量％未満の水分を含む。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１１９℃のガラス転移開始温度を有する。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１２２℃のガラス転移中間温度を有する。別の態様において、非晶質遊離塩基は、約１１９℃のガラス転移開始温度および約１２２℃のガラス転移中間温度を有する。非晶質遊離塩基は、本願の実施例でもさらに説明される。
【０３６７】
非晶質遊離塩基は概して、その化合物の相当する結晶型と比較して、高い溶解度、および高いバイオアベイラビリティーを有する。非晶質遊離塩基はまた、許容される化学的安定性を有する。例えば、密閉バイアル中、３０℃／６５％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度で１２週間かけて、そして５０℃／７５％相対湿度で６週間かけて化学的安定性を評価した場合、これらいずれの条件下でも密閉バイアル中で非晶質遊離塩基の分解は全く認められなかった。さらに、非晶質遊離塩基は、光および過酸化物に対して許容される安定性を示す。しかしながら、非晶質遊離塩基は吸湿性であり、２５℃／９０％相対湿度で１２重量％という多い水分を含み得る。非晶質遊離塩基の貯蔵、調剤および取り扱い時の効力および含水量の適切な制御を確実に行うには、環境管理が必要となり得る。
【０３６８】
非晶質遊離塩基は、例えば、逆溶媒結晶化を用いて、遊離塩基溶媒和物型Ａまたは遊離塩基水和物型Ｂ（下記に記載）を製造し、次に脱水または脱溶媒和によって非晶質遊離塩基を得ることができる。この結晶化／脱水／脱溶媒和方法によって、噴霧乾燥などの労働集約型で経費を要する技術を必要とせずに、非晶質遊離塩基の大規模製造を行うことができる。それはまた、非晶質遊離塩基のバルク特性（すなわち、粒径、流動特性など）の適切な制御を提供する。非晶質遊離塩基を遊離塩基溶媒和物型Ａの脱溶媒和または遊離塩基水和物型Ｂの脱水によって製造する場合、非晶質遊離塩基は通常、遊離塩基溶媒和物型Ａまたは遊離塩基水和物型Ｂの形態を保持する（すなわち、遊離塩基水和物型Ｂの脱水によって製造した場合の六方晶面を有する刃状、または遊離塩基溶媒和物型Ａからの脱溶媒和の場合の不定形）。
【０３６９】
遊離塩基溶媒和物型Ａまたは遊離塩基水和物型Ｂの大規模製造時の結晶化に必要なプロセス体積は、従来のプロセス体積内であるが、不純物排除が所望より低くなり得る。遊離塩基水和物型Ｂ／遊離塩基溶媒和物型Ａの乾燥および脱水／脱溶媒和による非晶質遊離塩基の形成は通常、従来の条件下に標準的な装置を用いて行うことができ、単離された非晶質遊離塩基は典型的には、非晶質状態に悪影響を与えることなく共粉砕することができる。
【０３７０】
Ｂ．＜結晶性遊離塩基溶媒和物および水和物＞
別の実施形態において、固体型は化合物１の結晶性遊離塩基である。１態様において、結晶性遊離塩基は溶媒和物である。別の態様において、結晶性遊離塩基は、酢酸イソプロピル／水溶媒和物である（「遊離塩基溶媒和物型Ａ」）。別の態様において、結晶性遊離塩基は水和物である（「遊離塩基水和物型Ｂ」）。遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂについては、本願の実施例でさらに説明する。
【０３７１】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７２】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有し、それはさらに、１３．７±０．２、２０．８±０．２および２５．０±０．２°２θのうちの１以上のピークを特徴とする。
【０３７３】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、および２０．８±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７４】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７５】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７６】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７７】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７８】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３７９】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８０】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８１】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８２】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θ、そしてのうちの１以上に有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８３】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８４】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８５】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２、１３．７±０．２、２０．８±０．２、および２５．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８６】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に表１６−Ａに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８７】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に表１６−Ｂに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８８】
１実施形態において、結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に少なくとも１０．０％の相対強度を有する表１６−Ｂに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３８９】
上記各実施形態のさらなる態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．１°２θの変動を有する。上記各実施形態のさらに別の態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．０５°２θの変動を有する。
【０３９０】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、実質的に図３Ｂに示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０３９１】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０３９２】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、実質的に図４Ｄに示した熱重量分析プロファイルを有する。
【０３９３】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９４】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約５９．９０℃から約９８．７９℃の間に第１の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９５】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９６】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１０９．３１℃から約１３２．９４℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９７】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱、および約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９８】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、実質的に図５Ｂに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０３９９】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および／または約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。１態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。
【０４００】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約５９．９０℃から約９８．７９℃の間に第１の吸熱および／または約１０９．３１℃から約１３２．９４℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。１態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約５９．９０℃から約９８．７９℃の間に第１の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１０９．３１℃から約１３２．９４℃の間に第２の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約５９．９０℃から約９８．７９℃の間に第１の吸熱、および約１０９．３１℃から約１３２．９４℃の間に第２の吸熱を含む。
【０４０１】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、上記で既述のＸ線回折パターンを有し、さらに、次のうちの少なくとも一つ：（ａ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および（ｂ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱、および／または約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。１態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。
【０４０２】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、上記で既述のＸ線回折パターンを有し、さらに、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４０３】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、上記で既述のＸ線回折パターンを有し、さらに、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および／または約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。１態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。
【０４０４】
１実施形態において、結晶性遊離塩基は、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃と約１６０℃の間で約５％から約６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および／または約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。１態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。別の態様において、示差走査熱量測定プロファイルが、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃から約１００℃の間に第１の吸熱および約１００℃から約１６０℃の間に第２の吸熱を含む。
【０４０５】
遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂは物理的に安定ではない。上記で論じたように、それらは、乾燥時に脱溶媒和（または脱水）し、非晶質遊離塩基に変わる。遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂは概して、医薬製剤中の有効成分としての使用のための薬学的に許容される物理的安定性を示さないが、それらは非晶質遊離塩基などの他の固体型の製造における有用な中間体である。
【０４０６】
Ｃ．＜結晶性遊離塩基水和物型Ｃ（半水和物）＞
別の実施形態において、固体型は結晶性水和物であり、その結晶性水和物は半水和物である。別の実施形態において、固体型は、遊離塩基水和物型Ｃに相当する粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１の結晶性半水和物である。その遊離塩基水和物型Ｃについては、本願の実施例でさらに説明する。
【０４０７】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４０８】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つさらに７．７±０．２、７．９±０．２、９．６±０．２、１０．３±０．２、１３．９±０．２、１５．５±０．２、１５．９±０．２、１７．０±０．２、１７．２±０．２、１７．８±０．２、１８．１±０．２、１８．３±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２０．９±０．２、２１．９±０．２、２２．２±０．２、２３．５±０．２、２４．４±０．２、２４．９±０．２、２８．２±０．２、および２９．５±０．２°２θのうちの１以上でのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４０９】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１０】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１７．０±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１１】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、２０．９±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１２】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１５．５±０．２、１７．０±０．２、２０．９±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１３】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１４】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうちの１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１５】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１６】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１７】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１８】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４１９】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２０】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２１】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２２】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１５．５±０．２、１３．４±０．２、１５．１±０．２、１９．３±０．２、２０．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θに有意なピークを持たない、且つ３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２３】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に表１６−Ｃに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２４】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に少なくとも１０．０％の相対強度を有する表１６−Ｃに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２５】
上記各実施形態のさらなる態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．１°２θの変動を有する。上記各実施形態のさらに別の態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．０５°２θの変動を有する。
【０４２６】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に図３Ｃに示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４２７】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に．約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４２８】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１１４．５２℃と１６８．１５℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４２９】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、実質的に図４Ｅに示した熱重量分析プロファイルを有する。
【０４３０】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１２０℃と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４３１】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１３４．７０℃と約１６７．５３℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４３２】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、実質的に図５Ｃに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４３３】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に、約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４３４】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、実質的に図６Ｂに示した水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４３５】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、約１２０℃と１６０℃の間で１０℃／分の速度で加熱した場合に約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４３６】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４３７】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４３８】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４３９】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１３４．７０と約１６７．５３℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４４０】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、斜方格子形を有する。
【０４４１】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、Ｐ２１２１２１空間群を有する。
【０４４２】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、それぞれ約１２．７Å、約１３．１Å、および約２２．６Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する。
【０４４３】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン、および次のもの：（ａ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；（ｂ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および／または（ｃ）相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルのうちの少なくとも一つを有する。
【０４４４】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４４５】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４４６】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン、および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４４７】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４４８】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４４９】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４５０】
１実施形態において、遊離塩基水和物型Ｃは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃と１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０と約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約０％から約０．２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４５１】
遊離塩基水和物型Ｃは概して、良好な化学的安定性、物理的安定性、および固体特性（低吸湿性など）を示す。遊離塩基水和物型Ｃの大規模製造は比較的簡単であり、最小限のスケール発生、良好な収率、良好な不純物排除、迅速な濾過、の乾燥、および最小限の粉砕問題（単離物について高エネルギーピンミリング後であっても）を伴う。さらに、結晶化プロセスの適切な制御によって、異なる粒径とすることができる。
【０４５２】
Ｄ．＜結晶性遊離塩基無水物型Ｄ＞
別の実施形態において、固体型は、遊離塩基無水物型Ｄに相当する粉末Ｘ線回折パターンを有する化合物１の結晶性無水物遊離塩基である。遊離塩基無水物型Ｄについては、本願の実施例でさらに説明する。
【０４５３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つさらに４．０±０．２、１８．４±０．２、１９．０±０．２、２３．０±０．２、および２４．７±０．２°２θのうち１以上でのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５６】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１８．４±０．２および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５７】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５８】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４５９】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、２０．３±０．２、および２３．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６０】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、２０．３±０．２、および２４．７±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６１】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、１４．５±０．２、および１９．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６２】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、１４．５±０．２、および１９．０±０．２°２θのピークを特徴とし、且つさらに８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１８．４±０．２、２０．３±０．２、２３．０±０．２、および２４．７±０．２°２θのうち１以上でのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６６】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、Ｘ線粉末回折パターンを有する。
【０４６７】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６８】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４６９】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７０】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７１】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７２】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、４．０±０．２、８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、１９．０±０．２、および２０．３±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および２０．８±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ６．８±０．２、１５．７±０．２、および２１．９±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ１３．４±０．２、１５．５±０．２、および２１．７±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に表１６−Ｊに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７６】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に少なくとも１０．０％の相対強度を有する表１６−Ｊに挙げられた位置のピーク±０．２°２θを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７７】
上記各実施形態のさらなる態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．１°２θの変動を有する。上記各実施形態のさらに別の態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．０５°２θの変動を有する。
【０４７８】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に図３Ｊに示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０４７９】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４８０】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約４１．３６℃と１９０．４８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４８１】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約４３℃と１００℃の間で約０．４５％から約０．５５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４８２】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約４３℃と１００℃の間で約０．５％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０４８３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、実質的に図４Ｉに示した熱重量分析プロファイルを有する。
【０４８４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４８５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約１９９．５５℃と約２１７．４１℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４８６】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、約１９９．５５℃の開始融点および約８５．４Ｊ／ｇの融解エンタルピーでの吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４８７】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、実質的に図５Ｅに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４８８】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に、約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４８９】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、実質的に図６Ｄに示した水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４９０】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０４９１】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４９２】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４９３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４９４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１９９．５５℃と約２１７．４１℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０４９５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、斜方格子形を有する。
【０４９６】
１実施形態において、遊離塩基無水物型ＤはＰ２１２１２空間群を有する。
【０４９７】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、それぞれ約４３．８Å、約８．６Å、および約９．２Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する。
【０４９８】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン、および次のもの：（ａ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；（ｂ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および／または（ｃ）相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルのうちの少なくとも一つを有する。
【０４９９】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０５００】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５０１】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン、および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５０２】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５０３】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％を示す水分吸着等温線プロファイルの重量増を有する。
【０５０４】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５０５】
１実施形態において、遊離塩基無水物型Ｄは、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃と１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃と約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１．６％から約２．０％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５０６】
遊離塩基無水物型Ｄは、可逆的に吸湿性であり（９０％ＲＨおよび２５℃で水分１．８％まで）、下流加工のための貯蔵時に使用される典型的な環境条件（例えば、２３℃で２．４％ＲＨより高い）では、遊離塩基水和物型Ｃと比較して準安定である。遊離塩基無水物型Ｄは、結晶化溶媒の含水量が低い場合にのみ製造され得るもので（例えば、２３℃で０．１５％未満であり、それは水分活性２．４％に相当）、高含水量では溶液中で遊離塩基水和物型Ｃに変わることから、遊離塩基無水物型Ｄの製造では、含水量の厳格な制御が必要である。遊離塩基無水物型Ｄはゆっくり結晶化し、比較的高収率で製造するのは困難である。
【０５０７】
Ｅ．＜結晶性酒石酸塩＞
別の実施形態において、固体型は、化合物１の酒石酸塩である。１態様において、酒石酸塩は非晶質である。別の態様において、酒石酸塩は結晶性である。別の態様において、結晶性酒石酸塩は溶媒和物である。別の態様において、結晶性酒石酸塩は水和物である。別の態様において、酒石酸塩は結晶性Ｌ−酒石酸塩である。別の態様において、結晶性Ｌ−酒石酸塩は水和物である。別の態様において、結晶性酒石酸塩は四水和物（「酒石酸塩水和物」）である。酒石酸塩水和物（四水和物）については、本願の実施例でさらに説明する。
【０５０８】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５０９】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２、および２５．９±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１０】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１１】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１２】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．１±０．２および９．３±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１３】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１４】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１５】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１６】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１７】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１８】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、３．９±０．２、６．８±０．２、１４．１±０．２、１５．７±０．２、２１．９±０．２°２θのピークを特徴とし、且つ１３．４±０．２および１５．１±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たない、且つ３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのうち１以上に有意なピークを持たないＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５１９】
上記各実施形態のさらなる態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．１°２θの変動を有する。上記各実施形態のさらに別の態様において、有意なピーク値は、±０．２°２θではなく±０．０５°２θの変動を有する。
【０５２０】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に、実質的に図３Ｄに示したＸ線粉末回折パターンを有する。
【０５２１】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０５２２】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約３２．９８℃と１５９．７６℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０５２３】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、実質的に図４Ｆに示した熱重量分析プロファイルを有する。
【０５２４】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約６０℃と「約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５２５】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に、約７５．７４℃と約１１０．２６℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５２６】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、実質的に図５Ｄに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５２７】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５２８】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合、約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５２９】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、実質的に図６Ｃに示した水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３０】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３１】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン、および次のもののうちの少なくとも一つ（ａ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；（ｂ）１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および／または（ｃ）相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３２】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に、約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイルを有する。
【０５３３】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン、および１０℃／分の速度で加熱した場合に、約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５３４】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン、および相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合、約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３５】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する。
【０５３６】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３７】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３８】
１実施形態において、酒石酸塩水和物は、上記で既述のＸ線回折パターン；１０℃／分の速度で加熱した場合に約２５℃と１６０℃の間で約１１．８％から約１２．２％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；１０℃／分の速度で加熱した場合に約６０℃と約１００℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイル；および相対湿度を２５℃の温度で約１０％相対湿度から約９０％相対湿度まで上昇させた場合に約１％から約２％の重量増を示す水分吸着等温線プロファイルを有する。
【０５３９】
酒石酸塩水和物は、許容される化学的安定性を有し、光および過酸化物に対して許容される安定性を示す。例えば、密閉バイアル中、３０℃／６５％相対湿度および４０℃／７５％相対湿度で１２週間かけて、そして５０℃／７５％相対湿度で６週間かけて化学的安定性を評価した場合、これらいずれの条件下でも密閉バイアル中で酒石酸塩水和物の分解は全く認められなかった。酒石酸塩水和物は、良好な溶解度（ＢＣＳクラスＩ）を有し、吸湿性ではない。しかしながら、酒石酸塩水和物は、加熱した場合、または圧縮時もしくは剪断下で、１０％相対湿度未満では、非晶質酒石酸塩に変わる可能性がある。
【０５４０】
酒石酸塩水和物は、例えば、逆溶媒結晶化を用いて製造することができる。酒石酸塩水和物の大規模製造時の不純物排除は通常は良好であるが、スケール発生が所望のものより大きくなる可能性があり、特定の逆溶媒添加制御およびプロセス体積制限が必要となり得る。さらに、単離物での湿ケーキの圧密化および硬い塊の形成を低減するために、濾過、洗浄および乾燥の段階の適切な制御が必要となり得る。例えば、単離物での硬い塊の形成を低減するために、乾燥時に、相対湿度（例えば、１０％より高く１００％未満の相対湿度）、温度（例えば、結晶化は約１０℃で良好に起こる。）、および混和速度の制御が必要となる可能性がある。乾燥条件の制御が不十分であると、圧密化したより硬い材料が生じる可能性があり、それはその後の加工時に壊すのが困難となり得る。すでに記載したように、剪断および圧縮が非晶質酒石酸塩への変換を引き起こす可能性がある。剪断に基づくミル（例えば、コミル類（ｃｏｍｉｌｌｓ））によって結晶性が失われる可能性があることから、乾燥物は典型的には、機械的衝撃ミル（例えば、フィッツミル類（Ｆｉｔｚｍｉｌｌｓ）およびピンミル類（ｐｉｎ  ｍｉｌｌｓ））によって粉砕する。さらに、製剤時の圧力もしくは圧縮力（例えば、打錠に必要と考えられるもの）により、結晶性喪失が生じる可能性がある。
【０５４１】
Ｆ．＜結晶性塩酸塩＞
別の実施形態において、固体型は化合物１の結晶性塩酸塩である。１態様において、結晶性塩酸塩は、結晶性塩酸塩溶媒和物型ＡＡに相当する。別の態様において、結晶性塩酸塩は、結晶性塩酸塩溶媒和物型ＢＢに相当する。別の態様において、結晶性塩酸塩は、結晶性塩酸塩溶媒和物型ＣＣに相当する。塩酸塩溶媒和物型ＡＡ、塩酸塩溶媒和物型ＢＢ、および塩酸塩溶媒和物型ＣＣについては、本願の実施例でさらに説明する。
【０５４２】
塩酸塩溶媒和物型ＡＡ、塩酸塩溶媒和物型ＢＢ、および塩酸塩溶媒和物型ＣＣは溶媒和物であるように見え、通常は環境乾燥で非晶質塩酸塩に変わる。得られた非晶質塩酸塩は吸湿性である。各結晶性塩酸塩に関して得られる収率は通常、１０％から１５％の範囲であった。
【０５４３】
Ｇ．＜結晶性Ｌ−マレイン酸塩＞
別の実施形態において、固体型は、化合物１の結晶性Ｌ−マレイン酸塩である。１態様において、結晶性Ｌ−マレイン酸塩は、結晶性Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡに相当する。別の態様において、結晶性Ｌ−マレイン酸塩は、結晶性Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢに相当する。Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡおよびＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢについては、本願の実施例でさらに説明する。
【０５４４】
Ｌ−マレイン酸は化合物１と反応することから、Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡおよびＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢは通常、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｃおよび酒石酸塩水和物より化学的安定性が低く、医薬製剤中の有効成分としての使用に薬学的に許容される安定性は示さない。
【０５４５】
Ｈ．＜結晶純度＞
上記で論じた固体型の別の実施形態において、固体型は、薬学的に許容される結晶純度（または、非晶質遊離塩基の場合は薬学的に許容される非晶質純度）を有する。例えば、１態様において、化合物１は、少なくとも約７５重量％の所望の固体型を含む。別の態様において、少なくとも８０重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも８５重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９０重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９５重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９６重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９７重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９８重量％が所望の固体型である。別の態様において、少なくとも９９重量％が所望の固体型である。別の態様において、化合物１は、実質的に純粋結晶性（または非晶質遊離塩基の場合には純粋非晶質）固体型として存在する。好ましい態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。より好ましい態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。特に好ましい態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。好ましい態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０５４６】
ＩＶ．＜治療方法＞
本開示は、対象者、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者でのＪＡＫ関連状態の治療方法であって、対象者に対して、治療上有効量の本開示に記載の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または１以上の化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものでもある。本開示の別の態様は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者でのＪＡＫ関連状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または１以上の化合物１の固体型を投与することを含む使用のための本開示に記載の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または１以上の化合物１の固体型に関するものである。１態様において、その状態はＪＡＫ−１関連状態である。別の態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５４７】
１実施形態において、本開示は、対象者での免疫調節、炎症、および増殖性疾患（がんなど）からなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者に対して、治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での免疫調節、炎症、および増殖性疾患（がんなど）からなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０５４８】
１実施形態において、本開示は、対象者での関節リウマチ、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、アトピー性皮膚炎、脈管炎、心筋症、乾癬、ライター症候群、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、アレルギー性ぜんそく、インスリン依存性糖尿病、末梢神経障害、ブドウ膜炎、線維化性肺胞炎、Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、若年性関節炎、キャッスルマン病、好中球減少症、子宮内膜症、自己免疫性甲状腺疾患、静止および睾丸自己免疫、強皮症、軸索性およびニューロン性神経障害、アレルギー性鼻炎、シェーグレン症候群、溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ＩｇＡ腎症、アミロイド症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、小水疱水疱性皮膚病、筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性多発筋痛、自己免疫性免疫不全症、シャーガス病、川崎症候群、乾癬性関節炎、セリアック病、重症筋無力症、自己免疫性心筋炎、ＰＯＥＭＳ症候群、および慢性疲労症候群からなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者、特にその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者に、治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での関節リウマチ、多発性硬化症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、アトピー性皮膚炎、脈管炎、心筋症、乾癬、ライター症候群、糸球体腎炎、潰瘍性大腸炎、アレルギー性ぜんそく、インスリン依存性糖尿病、末梢神経障害、ブドウ膜炎、線維化性肺胞炎、Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、若年性関節炎、キャッスルマン病、好中球減少症、子宮内膜症、自己免疫性甲状腺疾患、静止および睾丸自己免疫、強皮症、軸索性およびニューロン性神経障害、アレルギー性鼻炎、シェーグレン症候群、溶血性貧血、グレーブス病、橋本甲状腺炎、ＩｇＡ腎症、アミロイド症、強直性脊椎炎、ベーチェット病、サルコイドーシス、小水疱水疱性皮膚病、筋炎、原発性胆汁性肝硬変、リウマチ性多発筋痛、自己免疫性免疫不全症、シャーガス病、川崎症候群、乾癬性関節炎、セリアック病、重症筋無力症、自己免疫性心筋炎、ＰＯＥＭＳ症候群、および慢性疲労症候群からなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５４９】
１実施形態において、本開示は、対象者での関節リウマチ（中等度ないし重度関節リウマチを含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病（中等度ないし重度クローン病を含む）、乾癬（中等度ないし重度慢性尋常性乾癬を含む）、潰瘍性大腸炎（中等度ないし重度潰瘍性大腸炎を含む）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎（中等度ないし重度多関節若年性特発性関節炎を含む）、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者、特にその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者に、治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での関節リウマチ（中等度ないし重度関節リウマチを含む）、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、クローン病（中等度ないし重度クローン病を含む）、乾癬（中等度ないし重度慢性尋常性乾癬を含む）、潰瘍性大腸炎（中等度ないし重度潰瘍性大腸炎を含む）、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎（中等度ないし重度多関節若年性特発性関節炎を含む）、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５５０】
１実施形態において、本開示は、対象者における眼症状、全身性炎症反応症候群、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、大動脈の炎症、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病性網膜症または微小血管障害、慢性炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、皮膚炎強皮症、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、自己免疫性水疱性疾患、自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン症候群／疾患関連肺疾患、強直性脊椎炎および強直性脊椎炎関連肺疾患、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫介在低血糖症、１型乾癬、２型乾癬、尋常性乾癬、中等度ないし重度慢性尋常性乾癬、自己免疫性好中球減少症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、シェーグレン症候群、および自己免疫性血小板減少症からなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者、特にその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者に、治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での眼症状、全身性炎症反応症候群、若年性関節リウマチ、全身性発症若年性関節リウマチ、ＩＩＩ型過敏症反応、ＩＶ型過敏症、大動脈の炎症、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、糖尿病性網膜症または微小血管障害、慢性炎症、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、アレルギー疾患、皮膚炎強皮症、臓器移植関連の急性もしくは慢性免疫疾患、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎性関節症、自己免疫性水疱性疾患、自己免疫性溶血性貧血、関節リウマチ関連間質性肺疾患、全身性エリテマトーデス関連肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎関連肺疾患、シェーグレン症候群／疾患関連肺疾患、強直性脊椎炎および強直性脊椎炎関連肺疾患、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的自己免疫またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫介在低血糖症、１型乾癬、２型乾癬、尋常性乾癬、中等度ないし重度慢性尋常性乾癬、自己免疫性好中球減少症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、シェーグレン症候群、および自己免疫性血小板減少症からなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃ遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５５１】
１実施形態において、本開示は、対象者での関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５５２】
１実施形態において、本開示は、対象者での関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者での、特にはその状態を患うかそれに対して感受性のヒト対象者での関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑、およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５５３】
１実施形態において、本開示は、対象者での関節炎の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節炎を患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節炎の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、関節炎は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、および乾癬性関節炎からなる群から選択される。別の態様において、関節炎は関節リウマチである。別の態様において、関節炎は若年性特発性関節炎である。別の態様において、関節炎は乾癬性関節炎である。別の態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。
【０５５４】
１実施形態において、本開示は、対象者での脊椎関節症の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、特に脊椎関節症を患うかそれに感受性であるヒト対象者での脊椎関節症の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、脊椎関節症は強直性脊椎炎である。別の態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。
【０５５５】
１実施形態において、本開示は、対象者での消化管状態の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、特に消化管状態を患うかそれに感受性であるヒト対象者での消化管状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、消化管状態は、クローン病および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される。別の態様において、消化管状態はクローン病である。別の態様において、消化管状態は潰瘍性大腸炎である。別の態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。
【０５５６】
１実施形態において、本開示は、皮膚状態の治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、特に皮膚状態を患うかそれに感受性であるヒト対象者での皮膚状態の治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１態様において、皮膚状態は、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、および汗腺膿瘍からなる群から選択される。別の態様において、皮膚状態は乾癬である。別の態様において、皮膚状態は尋常性乾癬である。別の態様において、皮膚状態は爪乾癬である。別の態様において、皮膚状態は汗腺膿瘍である。別の態様において、皮膚状態はアトピー性皮膚炎である。別の態様において、固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。
【０５５７】
特定の対象者への治療上有効な用量レベルは、具体的な状況によって決まるものであり、治療を受ける対象者の種類、年齢、体重、性別、食事および状態；病的状態の重度；使用される具体的化合物の活性；用いられる具体的な組成物；対象者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与経路；治療期間；使用される特定の化合物または塩の活性、効力、薬物動態および毒性プロファイルなどの薬理的考慮事項；薬物送達系を用いるか否か；使用される具体的な化合物と併用または同時で使用される薬剤；および医学界で公知の同様の要素などの多様な要素によって決まり得る。本願の開示の提供を受ける通常の技術を有する医師は、対象者への治療剤の適切な用量および投与法を決定し、治療業界で公知の方法に従って、治療経過中に必要に応じてそのような用量および投与法を調整することができよう。所望の治療効果を達成するのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に上げることは、当業界の技術の範囲内である。従って、実際に用いられる投与法は大きく変わり得るものであることから、下記に記載の好ましい投与法に由来するものとなり得る。
【０５５８】
固体型の総１日用量（単一用量または分割用量で投与される）は典型的には、約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１から約３０ｍｇ／ｋｇ、または約０．００１から約１５ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態において、総１日用量は約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重ｋｇ当たりの化合物または塩ｍｇ）である。単位用量組成物は、１日用量を構成する量またはそれの部分量を含むことができる。多くの場合、化合物または塩の投与を複数回繰り返す。典型的には、所望に応じて複数用量を用いて、総１日用量を増やすことができる。
【０５５９】
１実施形態において、対象者に対して投与される固体型の１日用量は約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇである。１態様において、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇ１日用量はである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約５００ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約２５０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約１００ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約５０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約４５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約３０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約２５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約２４ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約１５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約７．５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約２５ｍｇから約５０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１ｍｇから約１０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１０ｍｇから約２０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約２０ｍｇから約３０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約３０ｍｇから約４０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約７．５ｍｇから約４５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１５ｍｇから約３０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約３ｍｇである。別の態様において、１日用量は約６ｍｇである。別の態様において、１日用量は約７．５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１２ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１５ｍｇである。別の態様において、１日用量は約１８ｍｇである。別の態様において、１日用量は約２４ｍｇである。別の態様において、１日用量は約３０ｍｇである。別の態様において、１日用量は約３６ｍｇである。別の態様において、１日用量は約４５ｍｇである。
【０５６０】
１実施形態において、ヒト対象者に対して用量約３ｍｇ、約６ｍｇ、約１２ｍｇ、もしくは約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を、等しい量でＢＩＤ（１日２回）で（例えば、１日２回、各回約３ｍｇ）経口投与する。
【０５６１】
１実施形態において、本開示は、関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、対象者に対して約３ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約３ｍｇ）投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して約３ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約３ｍｇ）を投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。
【０５６２】
１実施形態において、本開示は、対象者に対して約６ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約６ｍｇ）投与することを含む関節リウマチを有する対象者の治療方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して約６ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約６ｍｇ）投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。
【０５６３】
１実施形態において、本開示は、対象者に対して約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約１２ｍｇ）を投与することを含む、関節リウマチを有する対象者の治療方法に関するものである。別の態様において、本開示は、関節リウマチ対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での治療での使用であって、対象者に対して約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約１２ｍｇ）投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。
【０５６４】
１実施形態において、本開示は、対象者に対して約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約２４ｍｇ）を投与することを含む、関節リウマチを有する対象者の治療方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口ＢＩＤ（１日２回）で等量ずつ（例えば、１日２回、各回約２４ｍｇ）投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。
【０５６５】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約７．５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【０５６６】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約７．５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に７．５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５６７】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約１５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【０５６８】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約１５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に１５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５６９】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約２４ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。２４ｍｇＱＤ用量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩は、約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を含む単一製剤、または同時に投与される約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を含む二つの製剤のいずれかとして投与することができる。
【０５７０】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約２４ｍｇの化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。２４ｍｇＱＤ用量の化合物１の固体型は、約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を含む単一製剤、または同時に投与される約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を含む二つの製剤のいずれかとして投与することができる。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５７１】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約３０ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【０５７２】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約３０ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に３０ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５７３】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約３６ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【０５７４】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約３６ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に３６ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５７５】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口投与することを含む。
【０５７６】
別の実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、用量約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、当該方法および使用は、ヒト対象者に対して、ＱＤ（１日１回）で、対象者に４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の固体型を経口投与することを含む。１実施形態において、固体型は非晶質遊離塩基である。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０５７７】
ある種の実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型を、関節リウマチ（ＲＡ）の治療、例えば成人対象者、例えば中等度ないし重度に活動性のＲＡの成人対象者におけるＲＡの徴候および症状の軽減、主要な臨床応答の誘発、ＲＡ関連の構造的損傷の進行阻害または治療、および身体機能の向上に用いることができる。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型を用いて、成人対象者でのＲＡを治療する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型を用いて、成人対象者でのＲＡの徴候および症状を軽減する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型は、ＲＡの成人対象者において主要な臨床応答を誘発する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型を用いて、成人対象者でのＲＡ関連の構造的損傷の進行を阻害する。１実施形態において、化合物１遊離塩基および／またはそれの固体型を用いて、成人対象者でのＲＡ関連の構造的損傷を治療する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／またはそれの固体型を用いて、成人対象者での身体機能を向上させる。１実施形態において、成人対象者はＲＡを有する。別の実施形態において、成人対象者は中等度ないし重度に活動性のＲＡを有する。
【０５７８】
化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型は、単独で、またはメトトレキセートその他の非生物疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ類）と組み合わせて、および／または抗ＴＮＦα生物剤、例えばＴＮＦ拮抗薬、例えばキメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、アダリムマブ（例えばＨＵＭＩＲＡ（商標名）商品名アダリムマブ）、インフリキシマブ、例えばＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）商品名インフリキシマブ）、ゴリムマブ、例えばＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）、セルトリズマブペゴル、例えばＣＩＭＺＩＡ（商標名）、トシリズマブ、例えばＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、それの誘導体、エタネルセプト、例えばｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名）商品名エタネルセプト）またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）と組み合わせて用いることができる。
【０５７９】
活動性関節リウマチ（ＲＡ）患者は、１９８７年改訂米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準または２０１０ＡＣＲ／ＥＵＬＡＲ基準に従って診断することができる。ある種の実施形態において、ＲＡは、少なくとも６の腫脹および６の圧痛関節を有する患者に基づいて診断することができる。ある種の実施形態において、化合物１またはそれの固体型で治療可能な患者は、少なくとも一つ（例えば、少なくとも１であって４以下）のＤＭＡＲＤによる療法が不首尾であり、および／またはメトトレキセート、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプトその他の抗ＴＮＦα生物剤、または非抗ＴＮＦ生物剤に対する応答が不十分である患者を含み得る。
【０５８０】
ある種の実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型は、疾患の進行を停止し、および／または少なくともその疾患の症状を緩和し、それは関節損傷のＸ線撮影による進行などのＸ線結果によって検出またはモニタリングすることができる。
【０５８１】
ある種の実施形態において、治療効力は、個々の患者または治療を必要とする患者集団のいずれかでのＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、および／またはＡＣＲ７０における改善によって測定することができる。ある種の実施形態において、ＡＣＲ基準１以上における治療期間（例えば、１週間、２週間、４週間、６週間、８週間、１２週間、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、５年、１０年またはそれ以上）にわたる統計的に有意な改善（プラシーボまたは未治療対照と比較）が達成される。統計的有意性は、０．０５未満、または０．０１未満のｐ値によって表される。
【０５８２】
ＡＣＲ応答の項目は当業界で公知であり、圧痛関節数の中央値、関節腫脹数の中央値、目視アナログスケール（ＶＡＳ）によって測定されるものなどの医師による全般的評価、目視アナログスケールにより測定されるものなどの患者による全般的評価、目視アナログスケールによって測定されるものなどの疼痛、健康評価アンケートの機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩスコア）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）（ｍｇ／ｄＬ）などがあり得る。
【０５８３】
ある種の実施形態において、ＡＣＲ２０応答は、圧痛関節数（ＴＪＣ）および関節腫脹数（ＳＪＣ）ならびに患者による疼痛評価（ＶＡＳ）、患者による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、医師による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、ＨＡＱ−ＤＩ、または高感受性Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）の５種類の尺度のうちの３以上における２０％以上の改善に基づいて求められる。一部の実施形態において、ＡＣＲ５０応答は、ＴＪＣおよびＳＪＣ、ならびに患者による疼痛評価（ＶＡＳ）、患者による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、医師による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、ＨＡＱ−ＤＩ、またはｈｓＣＲＰの５種類の尺度のうちの３以上における５０％以上の改善に基づいて決定される。ＡＣＲ７０応答は、ＴＪＣおよびＳＪＣ、ならびに患者による疼痛評価（ＶＡＳ）、患者による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、医師による疾患活動性の全般的評価（ＶＡＳ）、ＨＡＱ−ＤＩ、またはｈｓＣＲＰの５種類の尺度のうちの３以上における７０％以上の改善に基づいて決定される。ある種の実施形態において、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、またはＡＣＲ７０応答は、治療１２週までに生じる。
【０５８４】
ある種の実施形態において、ＤＡＳ２８（検査した２８の関節に基づく疾患活動性スコア）スコアは、次の尺度：腫脹および圧痛についての関節の検査、疼痛および全体的状況の全般的スコア、炎症の血液マーカー（例えばＥＳＲ（赤血球沈降速度）およびＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）、本明細書ではＤＡＳ２８（ＣＲＰ）と称される）、アンケート（例えば、機能を評価するＨＡＱ（健康評価アンケート））ならびにＸ線および超音波およびＭＲＩなどの他の画像技術のうちの四つから誘導される合成スコアとして決定される。
【０５８５】
ある種の実施形態において、構造的関節損傷は、Ｘ線写真で評価可能であり、例えば、基底線と比較した１２週での、または基底線と比較した２４週でのトータルシャープスコア（ＴＳＳ）およびそれの成分、びらんスコアおよび関節裂隙狭小化（ＪＳＮ）スコアにおける変化として表すことができる。
【０５８６】
ある種の実施形態において、疾患の徴候および症状における改善は、患者身体機能応答、例えば健康評価アンケート（ＨＡＱ−ＤＩ）の機能障害指数、および／または短文式健康調査（ＳＦ３６）によって評価される健康転帰によって測定することができる。１実施形態において、疾患の徴候および症状における改善は、ＨＡＱ−ＤＩ、例えば臨床における最小重要差（ＭＣＩＤ）−０．２２によって測定される。改善はさらに、身体的側面サマリー（ＰＣＳ）および精神的側面サマリー（ＭＣＳ）の一方または両方によっても測定することができる。改善はさらに、ＲＡ（ＲＡ−ＷＩＳ）の作業不安定性スケールによっても測定できる（Ｇｉｌｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  （Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  ＆  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）  ４９（３）：  ３４９−３５４，  ２００３を参照；参照によって本明細書に組み込まれる。）。
【０５８７】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５８８】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、対象者に対して、経口でＱＤ（１日１回）で化合物１の固体型を投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５８９】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９０】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、対象者に対して化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９１】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、約２４ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して約２４ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。２４ｍｇ用量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩は、約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を含む単一製剤、または同時に投与される約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を含む二つの製剤のいずれかとして投与することができる。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９２】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、約２４ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して約２４ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。２４ｍｇ用量の化合物１の固体型は、約２４ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を含む単一製剤、または同時に投与される約１２ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１の固体型を含む二つの製剤のいずれかとして投与することができる。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９３】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９４】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、対象者に対して化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９５】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３６ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３６ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９６】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３６ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）３６ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、対象者に対して化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３６ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３６ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９７】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩に関するものである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９８】
１実施形態において、当開示は、対象者での関節リウマチの治療方法であって、対象者、特には関節リウマチを患うかそれに感受性のヒト対象者に、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、対象者、特には関節リウマチを患っているかそれに対して感受性であるヒト対象者での関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与することを含む使用のための化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、対象者は、中等度ないし重度の活動性関節リウマチを有する。別の態様において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。別の態様において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、対象者は成人である。
【０５９９】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を、経口でＱＤ（１日１回）で対象者に投与する。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための本開示に記載の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は遊離塩基溶媒和物型Ａである。別の態様において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＡＡである。１実施形態において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＢＢである。１実施形態において、固体型は塩酸塩溶媒和物型ＣＣである。１実施形態において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＡＡＡである。１実施形態において、固体型はＬ−マレイン酸塩型ＢＢＢである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、当該製剤は、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で送達する。
【０６００】
１実施形態において、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する対象者は、治療を受ける前に、次の識別特徴：少なくとも６の関節腫脹（６６関節カウントに基づく）、少なくとも６の圧痛関節（６８関節カウントに基づく）、正常の上限（ＵＬＮ）より高い高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、またはリウマチ因子（ＲＦ）および抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）の両方についての陽性試験結果のうちの少なくとも一つを有する。１実施形態において、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する対象者は、治療を受ける前に、少なくとも６の関節腫脹（６６関節カウントに基づく）および少なくとも６の圧痛関節（６８関節カウントに基づく）を有する。圧痛および関節腫脹を評価する方法が知られており、例えば、Ｓｃｏｔｔ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，  ２０１４，  Ｖｏｌ．  ３２  （Ｓｕｐｐ．  ８５），  Ｓ７−Ｓ１２に記載されている。
【０６０１】
従って、別の実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して治療上有効量の本明細書に記載の化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）を投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５または約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は、治療前に、少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有し、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための本開示に記載の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）に関するものである。１実施形態において、治療上有効量の化合物１の固体型は、対象者に、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で送達する。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を、経口でＱＤ（１日１回）で対象者に投与する。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、症状は、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行に起因するものである。
【０６０２】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり、約７．５ｍｇの化合物１の固体型を投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有し、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、症状は、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行に起因するものである。
【０６０３】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者でのでの中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１の固体型を投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有し、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、症状は、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行に起因するものである。
【０６０４】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１の固体型を投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有し、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、症状は、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行に起因するものである。
【０６０５】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）、またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する方法に関するものである。．１実施形態において、当該方法は、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１の固体型を投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用であって、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有し、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、症状は、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行に起因するものである。
【０６０６】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、治療後にＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は治療後にＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、成人対象者は少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）、または少なくとも２４週間後に（例えば、第２４週で）ＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は治療後にＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、成人対象者は少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＡＣＲ７０応答を達成する。ある種の実施形態において、成人対象者は少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＡＣＲ２０応答、ＡＣＲ５０応答、および／またはＡＣＲ７０応答を達成する。
【０６０７】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも８週間の治療後に（例えば、治療第８週で）ＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも６週間の治療後に（例えば、治療第６週で）ＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも４週間の治療後に（例えば、治療第４週で）ＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも２週間の治療後に（例えば、治療第２週で）ＡＣＲ２０応答を達成する。
【０６０８】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも８週間の治療後に（例えば、治療第８週で）ＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも６週間の治療後に（例えば、治療第６週で）ＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも４週間の治療後に（例えば、治療第４週で）ＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも２週間の治療後に（例えば、治療第２週で）ＡＣＲ５０応答を達成する。
【０６０９】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも８週間の治療後に（例えば、治療第８週で）ＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも６週間の治療後に（例えば、治療第６週で）ＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は少なくとも４週間の治療後に（例えば、治療第４週で）ＡＣＲ７０応答を達成する。
【０６１０】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、治療後にＤＡＳ２８スコアにおける変化を達成する。１実施形態において、ＤＡＳスコアにおける変化は、基底線（すなわち、治療前のＤＡＳ２８（ＣＲＰ））と比較した、治療後のＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下である。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）基底線と比較してＤＡＳ２８スコアに低下を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。別の実施形態において、成人対象者は、少なくとも８週間の治療後に（例えば、治療第８週で）基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。別の実施形態において、成人対象者は、少なくとも６週間の治療後に（例えば、治療第６週で）基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。別の実施形態において、成人対象者は、少なくとも４週間の治療後に（例えば、治療第４週で）基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。別の実施形態において、成人対象者は、少なくとも２週間の治療後に（例えば、治療第２週で）基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。
【０６１１】
別の実施形態において、治療を受ける成人対象者は、治療後に低疾患活動性（ＬＤＡ）スコアまたは臨床的寛解を達成する。１実施形態において、ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解は、ＤＡＳ２８スコア（特に、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ））３．２以下として測定される。別の実施形態において、ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解は、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）２．６未満として測定される。別の実施形態において、ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解は、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）基準を用いて評価される。１実施形態において、成人対象者は、治療後にＣＤＡＩスコア１０以下を達成する。別の実施形態において、成人対象者は、治療後にＣＤＡＩスコア２．８以下を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも８週間の治療後に（例えば、治療第８週で）ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも６週間の治療後に（例えば、治療第６週で）ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも４週間の治療後に（例えば、治療第４週で）ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解を達成する。１実施形態において、成人対象者は、少なくとも２週間の治療後に（例えば、治療第２週で）ＬＤＡスコアまたは臨床的寛解を達成する。
【０６１２】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、平均修正トータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）における変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）、または少なくとも２４週間の治療後に（例えば、治療第２４週で）ｍＴＳＳにおける変化を達成する。１実施形態において、ｍＴＳＳは、びらんおよび関節裂隙狭小化について手／手首および足関節のＸ線を評点することで求めることができる。びらんスコアおよび狭小化スコアを加えて、合計スコアを求める。
【０６１３】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、ＨＡＱ−ＤＩスコアにおける変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＨＡＱ−ＤＩスコアにおける変化を達成する。
【０６１４】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、短文式３６（ＳＦ−３６）身体的側面スコア（ＰＣＳ）における変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＳＦ−３６ＰＣＳにおける変化を達成する。ＳＦ−３６は、参加者の健康および日常活動に関係する質問を含む３６項目の参加者アンケートである。
【０６１５】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、臨床的寛解（ＣＲ）を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＣＲを達成する。１実施形態において、ＣＲは、ＤＡＳ２８  Ｃ−反応性タンパク質（ＤＡＳ２８（ＣＲＰ））応答率に基づいて決定される。１実施形態において、ＣＲは、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）スコア２．６未満である。
【０６１６】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、慢性病療法の機能的評価（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）における変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＦＡＣＩＴ−Ｆにおける変化を達成する。ＦＡＣＩＴ−Ｆは、５ポイントスケールで評定される１３の指標を含む参加者アンケートである。その指標は、過去７日間中の参加者の疲労レベルに関するものである。
【０６１７】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、関節リウマチに関する作業不安定性スコア（ＲＡ−ＷＩＳ）における変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）ＲＡ−ＷＩＳにおける変化を達成する。ＲＡ−ＷＩＳは、参加者の作業環境での機能に関する２３の質問を含む参加者アンケートである。
【０６１８】
１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、朝のこわばり重度における変化を達成する。１実施形態において、治療を受ける成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）朝のこわばり重度における変化を達成する。朝のこわばり重度は、朝のこわばりの重度および期間の患者による評価アンケートによって決定される。
【０６１９】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの固体型を投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２０】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの固体型を対象者に投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２１】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２２】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２３】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２４】
別の実施形態において、成人対象者は、１以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ類）に対する不十分な応答または不耐性を有していた対象者である。１実施形態において、ＤＭＡＲＤは従来の合成ＤＭＡＲＤ（ｃｓＤＭＡＲＤ）である。別の実施形態において、ＤＭＡＲＤは生物ＤＭＡＲＤ（ｂＤＭＡＲＤ）である。ｃｓＤＭＡＲＤ類の例には、メトトレキセート（ＭＴＸ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、レフルノミド、およびアザチオプリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ｂＤＭＡＲＤ類の例には、トシリズマブ、例えばＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、エタネルセプト、例えばｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名）商品名エタネルセプトなど）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）商品名アダリムマブなど）、およびゴリムマブ、例えばＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、ｃｓＤＭＡＲＤはＭＴＸである。１実施形態において、ｂＤＭＡＲＤは抗ＴＮＦ生物薬である。１以上のＤＭＡＲＤ類に対する不十分な応答または不耐性は、本明細書に記載の指標のいずれか（例えば、ＡＣＲ２０応答を達成しないこと）を用いて測定することができる。１実施形態において、ＤＭＡＲＤに対する不十分な応答を有する対象者は、疾患活動性低下を達成せず、身体機能における改善を達成せず、疾患進行停止の証拠を全く示さない、またはＤＭＡＲＤによる治療後に疾患再発を経験する対象者である。１実施形態において、ＤＭＡＲＤに対する不十分な応答を有する対象者は、ＤＭＡＲＤによる治療後にＡＣＲ２０応答を達成しない対象者である。１実施形態において、ＤＭＡＲＤに対する不十分な耐性（不耐性）を有する対象者は、ＤＭＡＲＤによる治療後に毒性または複雑な併存疾患を経験する対象者である。
【０６２５】
１実施形態において、成人対象者は、安定なメトトレキセート療法に対する不十分な応答を有していた対象者である。１実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも３ヶ月間にわたりメトトレキセート療法を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも４週間にわたり、約７．５から約２５ｍｇ／週のメトトレキセートの安定用量の投与を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、化合物１による治療時に安定用量のメトトレキセート（例えば、約７．５から約２５ｍｇ／週）の投与を受ける。別の実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも４週間にわたり、葉酸の補充を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、治療時に葉酸の補充を投与される。
【０６２６】
１実施形態において、成人対象者は、少なくとも一つの抗ＴＮＦ療法に対する不十分な応答および耐性を有していた対象者である。抗ＴＮＦ生物剤は、本明細書の別の箇所で記載されており、ＴＮＦ拮抗薬、例えばキメラ、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標名）商品名アダリムマブなど）、インフリキシマブ、例えばＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）商品名インフリキシマブ）、ゴリムマブ、例えばＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）、セルトリズマブペゴル、例えばＣＩＭＺＩＡ（商標名）、トシリズマブ、例えばＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、ＣＤＰ５７１、および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、それの誘導体、エタネルセプト、例えばｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名）商品名エタネルセプト）またはｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（レネルセプト）などがある。１実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも３ヶ月間にわたりメトトレキセート療法を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも４週間にわたり、約７．５から約２５ｍｇ／週のメトトレキセートの安定用量の投与を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、化合物１による治療時に安定用量のメトトレキセート（例えば、約７．５から約２５ｍｇ／週）の投与を受ける。別の実施形態において、成人対象者は、化合物１による治療前に少なくとも３ヶ月間にわたり、少なくとも一つの抗ＴＮＦ生物剤による治療を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、治療前に少なくとも４週間にわたり、葉酸の補充を受けた。別の実施形態において、成人対象者は、治療時に葉酸の補充を投与される。
【０６２７】
ある種の実施形態において、１以上のＤＭＡＲＤＳ（メトトレキセートおよび／または抗ＴＮＦ生物剤など）に対する不十分な応答または耐性を有していた成人対象者は、少なくとも１２週間の治療後に（例えば、治療第１２週で）、および／または少なくとも８週間の治療後（例えば、治療第８週で）、および／または少なくとも６週間の治療後（例えば、治療第６週で）、および／または少なくとも４週間の治療後（例えば、治療第４週で）、および／または少なくとも２週間の治療後（例えば、治療第２週で）に、基底線と比較してＡＣＲ２０応答、ＡＣＲ５０応答、ＡＣＲ７０応答、および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。
【０６２８】
例えば、１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの固体型を投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６２９】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、対象者に対して単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの固体型を投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６３０】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約２４ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６３１】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６３２】
１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ２０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週でＡＣＲ２０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ５０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ５０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週でＡＣＲ７０応答を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週でＡＣＲ７０応答を達成する。１実施形態において、当該方法および使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含み、対象者は１以上のＤＭＡＲＤＳに対して不十分な応答または不耐性を有していたものであり、対象者は治療第１２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第８週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第６週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第４週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。別の実施形態において、対象者は治療第２週で、基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）での低下を達成する。１実施形態において、当該方法または使用は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６３３】
別の実施形態において、成人対象者は、後述のように、併用療法でｃｓＤＭＡＲＤまたはｂＤＭＡＲＤも投与される。ある種の実施形態において、ＤＭＡＲＤはＭＴＸである。ある種の実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、治療後に、基底線と比較してＡＣＲ２０応答、ＡＣＲ５０応答、ＡＣＲ７０応答、および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。特定の実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、治療第１２週で、および／または治療第８週で、および／または治療第６週で、および／または治療第４週で、および／または治療第２週で基底線と比較して、ＡＣＲ２０応答、ＡＣＲ５０応答、ＡＣＲ７０応答、および／またはＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する。１実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型の投与を受ける。１実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型の投与を受ける。１実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型の投与を受ける。１実施形態において、その併用療法を受ける成人対象者は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型の投与を受ける。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６３４】
別の実施形態において、本明細書に記載の中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法は、骨びらん、軟骨びらん、炎症、および血管増生からなる群から選択される少なくとも一つの症状を緩和することをさらに含むことができる。別の実施形態において、関節炎は、関節歪み、腫脹、関節変形、屈曲時の強直、および重度運動障害からなる群から選択される少なくとも一つの症状を緩和することで治療される。
【０６３５】
別の実施形態において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法に関するものである。当該方法は、本明細書に記載の治療上有効量の化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を、経口でＱＤ（１日１回）で対象者に投与する。１実施形態において、前記構造的損傷は、骨および／または軟骨の損失、骨びらん、Ｘ線撮影によって測定される関節裂隙狭小化およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。１実施形態において、構造的損傷が少なくとも２０％、または少なくとも２５％、または少なくとも３０％、または少なくとも５０％低減された場合に、構造的損傷は阻害または軽減されている。他の実施形態において、構造的損傷のさらなるＸ線像的進行が全くない場合に、構造的損傷は阻害または軽減されている。ある種の実施形態において、構造的関節損傷は、Ｘ線撮影によって評価することができ、基底線と比較した、例えば第１２週でのトータルシャープスコア（ＴＳＳ）およびそれの成分、びらんスコアおよび関節裂隙狭小化（ＪＳＮ）スコアにおける変化として表すことができる。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療での使用のための本開示に記載の化合物１の固体型（特には、結晶性水和物）に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、前記固体型は、酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、その製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。
【０６３６】
別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療によって成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する使用であって、対象者に対して治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を投与することを含む使用のための、本開示に記載の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、前記結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。
【０６３７】
１実施形態において、本開示は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療によって、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、前記構造的損傷は、骨および／または軟骨の損失、骨びらん、Ｘ線撮影によって測定される関節裂隙狭小化およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０６３８】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することで成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療によって成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、前記構造的損傷は、骨および／または軟骨の損失、骨びらん、Ｘ線撮影によって測定される関節裂隙狭小化およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０６３９】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療によって成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、前記構造的損傷は、骨および／または軟骨の損失、骨びらん、Ｘ線撮影によって測定される関節裂隙狭小化およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０６４０】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療によって成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、前記構造的損傷は、骨および／または軟骨の損失、骨びらん、Ｘ線撮影によって測定される関節裂隙狭小化およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０６４１】
別の実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法に関するものである。当該方法は、治療上有効量の本明細書に記載の化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型（例えば、結晶性水和物または結晶性無水物）を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を、経口でＱＤ（１日１回）で対象者に投与する。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用であって、治療上有効量の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または固体型（特には、結晶性水和物）の化合物１を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または本開示に記載の化合物１の固体型（特には、結晶性水和物）に関するものである。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で対象者に、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。
【０６４２】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で、対象者に約７．５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。
【０６４３】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約１５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、対象者に経口でＱＤ（１日１回）で約１５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。
【０６４４】
別の実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法に関するものである。当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約３０ｍｇ化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、対象者に経口でＱＤ（１日１回）で約３０ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。
【０６４５】
１実施形態において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約４５ｍｇの化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む。別の態様において、本開示は、成人対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用であって、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を対象者に対して投与することを含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型に関するものである。１実施形態において、固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、結晶性水和物は半水和物である。１実施形態において、半水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を経口でＱＤ（１日１回）で投与する。１実施形態において、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、対象者に経口でＱＤ（１日１回）で約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）または化合物１の固体型を送達する。
【０６４６】
別の態様において、本開示は、成人対象者、特に関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する上での使用のための本開示に記載の化合物１の固体型（特には、結晶性水和物）に関するものである。
【０６４７】
別の実施形態において、本明細書に記載の関節リウマチの徴候および症状を低減する方法は、骨びらん、軟骨びらん、炎症、および血管増生からなる群から選択される少なくとも一つの症状を緩和することをさらに含むことができる。別の実施形態において、関節炎はさらに、関節歪み、腫脹、関節変形、屈曲時の強直、および重度運動障害からなる群から選択される少なくとも一つの症状を緩和することによって治療される。
【０６４８】
別の実施形態において、本明細書に記載の方法で用いられる化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩および／または化合物１の固体型は、１日１回徐放固体経口製剤で対象者に投与することができる。特に、１実施形態において、当該方法は、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含む徐放（例えば、調節放出）固体経口製剤の対象者への１日１回投与を含む。１態様において、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４時間経過後に約６０％までの放出速度を有する。「使用環境への進入」という用語は、投与を受ける対象者の胃液と製剤の接触を指す。本明細書で使用される場合、「放出速度」という用語は、所定期間内で、特定の条件下に放出される製剤中の有効成分（例えば、化合物１または化合物１の固体型）のパーセントを指す。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型を含む。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）１日当たり約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、薬学的に許容されるポリマー担体は、本明細書に記載の放出制御ポリマーである。
【０６４９】
１態様において、当該製剤は、約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約１時間経過後に約２５％以下、または約１０％から約２５％、または約１５％から約２０％、または約２０％の放出速度で有効成分（すなわち、化合物１または化合物１の固体型）を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約２時間経過後に約４０％以下、または約２０％から約４０％、または約２５％から約３５％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下、または約３０％から約６０％、または約４０％から約６０％、または約４５％から約５５％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約６時間経過後に約７０％以下または約４０％から約７０％、または約５５％から約７０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約６時間経過後に約８０％以下または約５５％から約８０％、または約６０％から約８０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約８時間経過後に約８０％以下、または約５０％以上、または約６０％以上、または約７０％以上、または約７５％以上、または約５０％から約８０％、または約６０％から約８０％、または約６５％から約８０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％以上、または約６０％以上または約７０％以上、または約８０％以上、または約８５％以上、または約５５％から約９０％、または約７０％から約９０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約１６時間経過後に約６５％以上、または約７０％以上、または約８０％以上、または約９０％以上、または約６５％から約９９％、または約８０％から約９９％、または約９０％から約９９％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％以上、または約８０％以上、または約９０％以上、または約７０％から１００％、または約８０％から１００％の放出速度で有効成分を放出する。１態様において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５０】
１実施形態において、本開示は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者への、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含む徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む方法に関するものであり、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５１】
別の態様において、本開示は、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療における使用であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対する徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を含む徐放固体経口製剤に関するものであり、前記固体製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含み、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５２】
別の実施形態において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、対象者、特に関節リウマチを患うかそれに対して感受性のヒト対象者への、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含む徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む方法に関するものであり、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。１実施形態において、対象者は、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する。
【０６５３】
別の態様において、本開示は、中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者を治療する上での使用であって、中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに対して感受性である対象者に対する徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を含む徐放固体経口製剤に関するものであり、当該固体製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含み、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。１実施形態において、対象者は、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する。
【０６５４】
１実施形態において、本開示は、成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、対象者、特に関節リウマチを患うかそれに対して感受性のヒト対象者への、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含む徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む方法に関するものであり、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において，固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５５】
別の態様において、本開示は、成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療における使用であって、対象者、特に関節リウマチ関連構造的損傷を患うかそれに対して感受性である対象者に対する徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を含む徐放固体経口製剤に関するものであり、当該固体製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含み、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５６】
１実施形態において、本開示は、成人対象者での関節リウマチの徴候および症状を低減する方法であって、対象者、特に中等度ないし重度活動性関節リウマチを患うかそれに感受性であるヒト対象者に対する、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含む徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む方法に関するものであり、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５７】
別の態様において、本開示は、成人対象者における関節リウマチ関連の徴候および症状の低減での使用であって、対象者、特に関節リウマチを患うかそれに対して感受性である対象者に対する徐放固体経口製剤の１日１回投与を含む使用のための化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型を含む徐放固体経口製剤に関するものであり、当該固体製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基またはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の固体型、ならびに化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出の調節に大きく寄与する薬学的に許容されるポリマー担体を含み、当該製剤は、使用環境への製剤の進入後約４から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続し、当該製剤は、前記使用環境への前記進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。１実施形態において、当該製剤は、単位製剤当たり（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１の固体型を含む。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。１実施形態において、固体型は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、当該製剤はさらに、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％、および／または使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０６５８】
以上の方法において、１実施形態において、薬学的に許容されるポリマー担体は放出制御ポリマーを含む。１実施形態において、放出制御ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１実施形態において、当該製剤は、ｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。１実施形態において、当該製剤は、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む。１実施形態において、当該製剤は、約１０重量／重量％の酒石酸を含む。１実施形態において、当該製剤は、約２０重量／重量％の酒石酸を含む。１実施形態において、当該製剤は、約３０重量／重量％の酒石酸を含む。
【０６５９】
別の実施形態において、本開示の方法はさらに、化合物１またはそれの固体型を少なくとも８週間投与することを含む。別の実施形態において、本開示の方法は、化合物１またはそれの固体型を少なくとも１２週間投与することを含む。
【０６６０】
別の実施形態において、本開示は、治療のための化合物１の固体型の使用に関するものである。
【０６６１】
別の実施形態において、本開示は、本開示の各種実施形態で記載の状態の治療での使用のための化合物１の固体型に関するものである。
【０６６２】
Ｖ．＜併用療法および固定用量組み合わせ＞
本開示はさらに、（ｉ）１以上の別の治療剤の投与をさらに含む前述の治療方法および使用（すなわち、併用療法）、ならびに（ｉｉ）１以上の別の治療剤をさらに含む前述の医薬組成物（すなわち、固定用量組み合わせ）に関するものである。１以上の別の治療剤と組み合わせて対象者に投与する場合、化合物１の固体型および追加の治療剤を、別個の製剤として、または化合物１の固体型および追加の治療剤を含む単一製剤として投与することができる。別個の製剤として投与する場合、追加の治療剤は、化合物１の固体型を含む製剤と同時に、または順次に投与することができる。
【０６６３】
例えば、本開示の固体型は、単独で、または哺乳動物免疫系を調節する１以上の追加の薬剤または抗炎症剤と組み合わせて薬学的に許容される形態で投与することができる。これらの薬剤には、シクロスポリンＡ（例えばＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（Ｒ）またはＮＥＯＲＡＬ（Ｒ））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノラート（例えばＣＥＬＬＣＥＰＴ（Ｒ））、アザチオプリン（例えばＩＭＵＲＡＮ（Ｒ））、ダクリズマブ（例えばＺＥＮＡＰＡＸ（Ｒ））、ＯＫＴ３（例えばＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ（Ｒ））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノサリチル酸塩、シプロフロキサシン、コルチコステロイド、メトロニダゾール、プロビオティック、タクロリムス、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよび抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）などがあり得るが、これらに限定されるものではない。ある種の実施形態において、前記１以上の追加の薬剤は、アスピリン、アセトアミノフェン、アミノサリチル酸塩、シプロフロキサシン、コルチコステロイド、シクロスポリン、メトロニダゾール、プロビオティック、タクロリムス、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、プレドニゾロン、デキサメタゾン、抗炎症性ステロイド、メトトレキセート、クロロキン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、スルファサラジン、レフルノミド、トシリズマブ、アナキンラ、アバタセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、ベドリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ、リツキシマブ、エファリズマブ、ベリムマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブおよびＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の免疫モジュレーター（例えばアクチベーター）からなる群から選択される。
【０６６４】
本発明の化合物と併用することができる関節リウマチ治療剤の非限定的な例としては、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）や、他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体または拮抗薬が挙げられる。本発明の化合物は細胞表面分子（例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ）、またはそのリガンド（例えばＣＤ１５４（ｇｐ３９ないしＣＤ４０Ｌ））に対する抗体と併用することもできる。治療剤の併用剤は免疫反応とその後の炎症カスケードにおける種々の点に介入することができる。このような例としては、ＴＮＦ拮抗薬としてキメラ、ヒト化またはヒトＴＮＦ抗体であるアダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）、ＣＡ２（商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）のインフリキシマブ）等のインフリキシマブ、ゴリムマブ（例えばＳＩＭＰＯＮＩ（商標名））（ゴリムマブ）、セルトリズマブペゴル（例えばＣＩＭＺＩＡ（商標名））、トシリズマブ（例えばＡＣＴＥＭＲＡ（商標名））、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、その誘導体であるｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（商品名ＥＮＢＲＥＬ（商標名）のエタネルセプト）等のエタネルセプトやｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が挙げられ、同様にＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡ等）も同じ理由から有効であると思われる。他の併用剤はインターロイキン１１を含む。
【０６６５】
前記固体型は、非生物学的ＤＭＡＲＤ類その他の薬剤、例えばメトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、クロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、金チオリンゴ酸塩（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、コルチコステロイド類（経口、吸入および局所注射）、β２アドレナリン受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン類（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリク酸塩、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド類（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＩＬ−１等の炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、Ｔ細胞内シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン類と組み合わせることもできる。固体型はメトトレキセートと組み合わせることもできる。
【０６６６】
当該固体型と併用することができる炎症性腸疾患（ＩＢＤ）治療剤の非限定的な例としては、（限定されないが）ブデノシド；上皮成長因子；コルチコステロイド類；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチル酸塩類；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化物質；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−１βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；増殖因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトサイトカインまたは増殖因子（例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）、細胞表面分子（例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０）またはそのリガンドに対する抗体または拮抗薬；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；コルチコステロイド類（例えばプレドニゾロン）；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシン作動薬；抗血栓薬；補体阻害剤；アドレナリン作動薬；ＴＮＦ−αやＩＬ−１等の炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；Ｔ細胞内シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）；メタロプロテアーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン類；アンギオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体とその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）が挙げられる。当該固体型は、メトトレキセートと組み合わせることもできる。
【０６６７】
当該固体型と併用することができるクローン病治療剤の例としては、ＴＮＦ拮抗薬として、例えば抗ＴＮＦ抗体であるアダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）、ＣＡ２（商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）のインフリキシマブ）、等のインフリキシマブ、ＣＩＭＺＩＡ（商標名）等のセルトリズマブペゴル、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）等のゴリムマブ、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクトであるｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（商品名ＥＮＢＲＥＬ（商標名）のエタネルセプト）等のエタネルセプトやｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名））等のレネルセプトおよびＰＤＥ４阻害剤が挙げられる。
【０６６８】
当該固体型はコルチコステロイド類（例えばブデノシドやデキサメタゾン）；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；およびＩＬ−１等の炎症性サイトカインの合成または作用を妨害する薬剤（例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤やＩＬ−１ｒａ）；Ｔ細胞内シグナル伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム；ジフェノキシラート／アトロピン硫酸塩；ロペラミド塩酸塩；メトトレキセート；オメプラゾール；葉酸塩；シプロフロキサシン／ブドウ糖水溶液；重酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン；テトラサイクリン塩酸塩；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；シプロフロキサシン塩酸塩；ヒオシアミン硫酸塩；メペリジン塩酸塩；ミダゾラム塩酸塩；オキシコドン塩酸塩／アセトアミノフェン；プロメタジン塩酸塩；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；ナプシル酸プロポキシフェン；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン類；バルサラジド二ナトリウム；コデインリン酸塩／アセトアミノフェン；コレセベラム塩酸塩；シアノコバラミン；葉酸；レボフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロンγと併用することができる。
【０６６９】
当該固体型と併用することができる多発性硬化症（ＭＳ）治療剤の非限定的な例としては、コルチコステロイド類；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−β１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（Ｒ）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（Ｒ）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−α（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；ＣＯＰＡＸＯＮＥ（Ｒ）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高気圧酸素治療；静注用免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは増殖因子とその受容体（例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ）に対する抗体または拮抗薬が挙げられる。本発明の化合物はＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０等の細胞表面分子またはそのリガンドに対する抗体と併用することもできる。当該固体型はメトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作動薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、コルチコステロイド類（例えばプレドニゾロン）、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作動薬、ＴＮＦ−αやＩＬ−１等の炎症性サイトカインによるシグナル伝達を妨害する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞内シグナル伝達阻害剤（例えばキナーゼ阻害剤）、メタロプロテアーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン類、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体とその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）等の薬剤と併用してもよい。本発明の化合物と併用することができる多発性硬化症治療剤の例としては、インターフェロンβ（例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ）；コパキソン、コルチコステロイド類、カスパーゼ阻害剤（例えばカスパーゼ１の阻害剤）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、ならびにＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体が挙げられる。
【０６７０】
当該固体型はアレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、グラチラマー酢酸塩、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作動薬）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドン、アロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラムパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−β２、チプリモチド、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えばＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作動薬等の薬剤と併用してもよい。
【０６７１】
当該固体型と併用することができる強直性脊椎炎（ＡＳ）治療剤の非限定的な例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、および抗ＴＮＦ抗体であるアダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）、ＣＡ２（商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）のインフリキシマブ）等のインフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクトであるｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（商品名ＥＮＢＲＥＬ（商標名）のエタネルセプト）等のエタネルセプトやｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標名））等のレネルセプトが挙げられる。
【０６７２】
当該固体型と併用することができる乾癬（中等度ないし重度のプラーク乾癬等のＰｓ）治療剤の非限定的な例としては、カルシポトリエン、クロベタゾールプロピオン酸エステル、トリアムシノロンアセトニド、ハロベタゾールプロピオン酸エステル、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル増量、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、ベタメタゾン吉草酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、クロベタゾールプロピオン酸エステル／エモリエント、フルチカゾンプロピオン酸エステル、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、ジフロラゾン二酢酸エステル、エタネルセプト、葉酸塩、乳酸、メトキサレン、ヒドロコドン／次没食子酸ビスマス／酸化亜鉛／レゾルシノール、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾン、日焼け止め剤、ハルシノニド、サリチル酸、アンスラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、エモリエント、フルオシノニド／エモリエント、鉱油／ひまし油／乳酸ナトリウム、鉱油／ピーナッツ油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、プソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロムサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４、ウステキヌマブおよびアダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）が挙げられる。
【０６７３】
当該固体型と併用することができる乾癬性関節炎（ＰｓＡ）治療剤の非限定的な例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、メチルプレドニゾロン酢酸エステル、インドメタシン、ヒドロキシクロロキン硫酸塩、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル増量、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、グルコサミン硫酸塩、金チオリンゴ酸ナトリウム、重酒石酸ヒドロコドン／アセトアミノフェン、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、アダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）およびエファリズマブが挙げられる。
【０６７４】
当該固体型と併用することができるＳＬＥ（ループス）治療剤の例としては、ＮＳＡＩＤ（例えばジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン）；ＣＯＸ２阻害剤（例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ）；抗マラリア剤（例えばヒドロキシクロロキン）；ステロイド類（例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド、デキサメタゾン）；細胞毒性薬（例えばアザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート）；ＰＤＥ４の阻害剤またはプリン合成阻害剤（例えばＣＥＬＬＣＥＰＴ（Ｒ））が挙げられる。当該固体型はスルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、ＩＭＵＲＡＮ（Ｒ）およびＩＬ−１等の炎症性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤等のカスパーゼ阻害剤やＩＬ−１ｒａ）等の薬剤と併用してもよい。当該固体型はＴ細胞内シグナル伝達阻害剤（例えばチロシンキナーゼ阻害剤）；またはＴ細胞活性化分子を標的とする分子（例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体）と併用してもよい。当該固体型はＩＬ−１１または抗サイトカイン抗体（例えばフォントリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体））または抗受容体受容体抗体（例えば抗ＩＬ−６受容体抗体）およびＢ細胞表面分子に対する抗体と併用することができる。当該固体型はＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を減少または不活性化させる薬剤（例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体））、ＴＮＦ拮抗薬として、例えば抗ＴＮＦ抗体であるアダリムマブ（例えば商品名ＨＵＭＩＲＡ（商標名）のアダリムマブ）、ＣＡ２（商品名ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名）のインフリキシマブ）等のインフリキシマブ、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクトであるｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（商品名ＥＮＢＲＥＬ（商標名）のエタネルセプト）等のエタネルセプトやｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標名））等のレネルセプトと併用してもよい。
【０６７５】
当該固体型は、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の免疫モジュレーターと併用してもよい。Ｔｒｅｇ細胞は正常な免疫恒常性を維持するのに不可欠である。自己免疫疾患患者では、Ｔｒｅｇ細胞数の減少または機能低下が認められており、この微調整メカニズムの低下につながっている。ヒト化拮抗モノクローナル抗体ＢＴ−０６１はヒトＣＤ４の固有のエピトープと結合し、Ｔｒｅｇ特異的シグナル伝達イベントを誘導し、その機能活性化をもたらす。Ｔｒｅｇ細胞と関節リウマチ滑液を使用した前臨床データによると、ＢＴ−０６１はＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔエフェクター細胞増殖の抑制、炎症性サイトカインの発現低下、ならびに抗炎症性サイトカインＴＧＦβの産生増加をもたらす。従って、限定されないが、関節リウマチ、クローン病、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、糖尿病性腎症、ドライアイ症候群、シェーグレン症候群、円形脱毛症、白斑またはアトピー性皮膚炎等の本願に記載する炎症性疾患／障害または自己免疫疾患／障害のいずれかを治療するために、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞の同様の免疫モジュレーターも本発明の化合物と併用投与することができる。所定の実施形態において、前記併用剤は中等度ないし重度の活動性関節リウマチ、クローン病、乾癬または乾癬性関節炎を含む関節リウマチ、クローン病、乾癬または乾癬性関節炎を治療する。所定の実施形態において、治療する関節リウマチ、クローン病、乾癬または乾癬性関節炎患者は第一選択療法（例えばメトトレキセート等のＤＭＡＲＤ）もしくは抗ＴＮＦα療法に効果不十分であるか、またはこれらに対する効果減弱もしくは不耐性により治療を中断している。
【０６７６】
所定の実施形態において、前記免疫モジュレーターは以下の特性１以上（または全部）をもつ：（１）ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔｒｅｇ細胞を含むＣＤ４＋Ｔ細胞サブセットを活性化させる；（２）マウスＩｇＧ１抗ＣＤ４モノクローナル抗体Ｂ−Ｆ５または（文中に開示されているＶＨ鎖およびＶＬ鎖の全配列を含めて本願に組み込まれる）米国特許第７，４５２，９８１号に記載されているようなＢＴ−０６１ｈＢ−Ｆ５抗体であるトレガリズマブ等のそのヒト化抗体を結合させることができるヒトＣＤ４抗原の固有のエピトープ（例えばＣＤ４のＩｇＧ様Ｃ２タイプ１ドメイン）のみと結合する；（３）内在性Ｔｒｅｇ細胞に活性化シグナルを提供するが、通常のＴ細胞（例えば（１）で活性化されないＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞等）を活性化しない；（４）ＣＤ４＋Ｔ細胞を除去する細胞除去性抗ＣＤ４抗体ではない、および／またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣを感知できるほどには誘導しない。
【０６７７】
ＶＩ．＜医薬組成物＞
本発明はさらに、一部において、化合物１もしくはそれの薬学的に許容される塩、または１以上の化合物１の固体型含む組成物に関するものでもある。当該固体型は単独でまたは医薬組成物の形態で投与することができるが、投与は通常、医薬組成物の形態で行う。一部の実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体とともに化合物１もしくはそれの薬学的に許容される塩、または化合物１の固体型を含む。好ましい組成物は、投与法によって決まるものであり、典型的には１以上の従来の薬学的に許容される担体、補助剤および／または媒体（一緒に、「賦形剤」と称する）を含む。そのような組成物は、例えば経口投与、局所投与、経粘膜投与、直腸投与、経膣投与または皮下、髄腔内、静脈、筋肉、腹腔内、鼻腔内、眼内もしくは脳室内注射による投与による全身もしくは局所送達の各種経路用に製剤することができる。
【０６７８】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。こうした固体製剤では、化合物または塩を通常は、１以上の賦形剤と組み合わせる。経口投与する場合、当該化合物または塩は、例えば、乳糖、ショ糖、デンプン粉、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混和して、次に従来の投与用に打錠またはカプセル化することができる。そのようなカプセルまたは錠剤は、例えば、化合物もしくは塩のヒドロキシプロピルメチルセルロース中の分散物で提供可能なように、徐放製剤を含むことができる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤は、クエン酸ナトリウム、炭酸もしくは重炭酸のマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸およびリン酸ならびにこれらの組み合わせなどのｐＨ調節剤を含むこともできる。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングを用いて製剤することもできる。
【０６７９】
経口投与用液体製剤には、例えば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含む薬学的に許容される乳濁液（水中油型乳濁液および油中水型乳濁液の両方を含む）、液剤（水溶液および非水系溶液の両方を含む）、懸濁液（水系懸濁液および非水系懸濁液の両方を含む）、シロップおよびエリキシル剤などがある。そのような組成物は、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤および香味剤も含み得る。
【０６８０】
非経口投与には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射および注入などがある。注射製剤（例えば、無菌注射水系もしくは油系懸濁液）は、好適な分散剤、湿潤剤および／または懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤することができる。許容される媒体および溶媒には、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、無刺激固定油（例えば、合成モノもしくはジグリセリド）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン系およびノニオン系洗浄剤）および／またはポリエチレングリコール類などがある。
【０６８１】
非経口用製剤は、例えば、経口投与用製剤での使用で挙げられる１以上の賦形剤を有する無菌粉剤もしくは粒剤から製造することができる。本発明の化合物または塩は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウムおよび／または各種ｐＨ調節剤に溶かすことができる。ｐＨは必要に応じて、好適な酸、塩基またはｐＨ調節剤で調節することができる。
【０６８２】
直腸投与用の坐剤は、例えば、常温で固体であるが、直腸温度で液体であることから、直腸中で融解することで薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と本発明の化合物もしくは塩を混合することで製造することができる。好適な賦形剤には、例えば、ココアバター；合成モノ、ジもしくはトリグリセリド、脂肪酸および／またはポリエチレングリコール類などがある。
【０６８３】
本開示の化合物１または固体型は、皮膚もしくは粘膜に局所的に投与、すなわち皮膚投与または経皮投与用に製剤することができる。そのような投与は、例えば経皮貼付剤またはイオン泳動機器の使用などがあり得る。
【０６８４】
上記の代表的製剤に加えて、薬学的に許容される賦形剤および担体は当業者には公知であることから、本発明に含まれる。薬剤の製剤については、概論が、例えばＨｏｏｖｅｒ，  Ｊ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９７５）  ａｎｄ  Ａｎｓｅｌ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２００５）にある。
【０６８５】
投与の経路および頻度に応じて、本発明の医薬組成物は、例えば、約０．１重量パーセントから約９９重量パーセント以上の有効成分を含むことができる。成人治療に用いられる単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、例えば、約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲であることができる。本願に記載の治療的使用については、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は通常、例えば、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲内となろう。１実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約５００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約２５０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約５０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約４５ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約２５ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約２４ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約１５ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約１０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１ｍｇから約７．５ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１０ｍｇから約２０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約２０ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約３０ｍｇから約４０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約７．５ｍｇから約４５ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は、約１５ｍｇから約３０ｍｇの範囲内である。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約３ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約６ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約７．５ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量約１２ｍｇはである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約１５ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約１８ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約２４ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約３０ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約３６ｍｇである。別の実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分の量は約４５ｍｇである。
【０６８６】
１実施形態において、単位製剤組成物に含まれる有効成分は、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩である。１実施形態において、本開示の組成物に含ませるために提供される有効成分（例えば、化合物１）の標的量またはラベル表示量は、化合物１遊離塩基の量を指す。例えば、本明細書で論じたように、化合物１は、非晶質遊離塩基、結晶性溶媒和物および水和物（例えば、遊離塩基溶媒和物型Ａ、遊離塩基水和物型Ｂ）、結晶性半水和物（例えば、遊離塩基水和物型Ｃ）、結晶性無水物（例えば、遊離塩基無水物型Ｄ）、結晶性酒石酸塩（例えば、酒石酸塩水和物）、結晶性塩酸塩（例えば、塩酸塩溶媒和物型ＡＡ、塩酸塩溶媒和物型ＢＢ、塩酸塩溶媒和物型ＣＣ）、および結晶性Ｌ−マレイン酸塩（例えば、Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡ、Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢ、Ｌ−マレイン酸塩型ＣＣＣ）などのいくつかの固体型で製造され得る。理解すべき点として、単位製剤組成物が、例えば、化合物１の溶媒和物、水和物、半水和物、酒石酸塩、塩酸塩、またはＬ−マレイン酸塩を含む実施形態において、単位製剤組成物中に存在する化合物１の溶媒和物、水和物、半水和物、酒石酸塩、塩酸塩、またはＬ−マレイン酸塩の量は、化合物１（有効成分）の標的量より若干高い可能性があり、好ましくは対象者に対して化合物１遊離塩基等価物の標的量を送達するために十分な量で単位製剤組成物中に存在するであろう。例えば、単位製剤組成物中の化合物１（有効成分）の標的量が１５ｍｇである場合、例えば遊離塩基水和物型Ｃを含む単位製剤組成物は、化合物１遊離塩基等価物１５ｍｇを送達するために十分な量で遊離塩基水和物型Ｃを含むことができる。
【０６８７】
１実施形態において、医薬組成物は錠剤製剤である。１態様において、錠剤は薬学的に許容されるポリマーでコーティングされる。
【０６８８】
１実施形態において、錠剤は、制御放出製剤、例えば徐放錠剤製剤（本明細書では、調節放出または徐放製剤とも称される）である。そのような製剤は、短期間（例えば、典型的にはほぼ６０分以下）かけてほとんどまたは全ての有効成分の放出を可能とする即時放出固体製剤と比較して、長期間かけての有効成分の徐放を可能とする。１態様において、当該錠剤は、有効成分および放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤、潤滑剤（例えば、顆粒の圧縮で使用するため）、ｐＨ調節剤、界面活性剤およびこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも一つの添加剤を含む。１態様において、当該錠剤は、有効成分、放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤、および潤滑剤を含む。１態様において、当該錠剤は、有効成分、放出制御ポリマー、充填剤、流動促進剤、潤滑剤、およびｐＨ調節剤を含む。
【０６８９】
ある種の実施形態において、放出制御ポリマーは親水性ポリマーであろう。好適な放出制御ポリマーの例には、１０００と１５０，０００ｍＰＡ−ｓの間の粘度を有するセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２２０８または徐放用のヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばＥ、ＦおよびＫシリーズ）、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）ポリマー類）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチレンオキサイドのノニオン系ホモポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（商標名））、多糖類の水溶性天然ガム（例えば、キサンタンガム、アルギン酸塩、ローカストビーンガムなど）、架橋デンプン、ポリ酢酸ビニル類、ポリビニルピロリジン、ポリ酢酸ビニル類とポリビニルピロリジンの混合物、およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、放出制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアルケニルポリエーテルと架橋したアクリル酸のコポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）ポリマー類）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。好適な充填剤（「増量剤」）の例には、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０１；Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０２；）、マンニトール（例えば、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）１００ＳＤまたはＰｅａｒｌｉｔｏｌ（Ｒ）２００ＳＤ）、乳糖、ショ糖、ソルビトールなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、充填剤は、微結晶セルロース、マンニトールおよびこれらの組み合わせからなる群から選択される。好適な流動促進剤の例には、二酸化ケイ素（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、タルクおよびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。好適な潤滑剤の例には、ポリエチレングリコール（例えば、１０００から６０００の分子量を有する）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムである。好適なｐＨ調節剤の例には、酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸；クエン酸ナトリウム；炭酸もしくは重炭酸マグネシウム塩もしくはカルシウム塩；およびこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。好適な界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウムなどがある。
【０６９０】
１実施形態において、医薬組成物は、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％のｐＨ調節剤、特には酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、またはこれらの組み合わせを含む。他の実施形態において、当該製剤は、約２０重量／重量％から約３５重量／重量％、または約２０重量／重量％から約３０重量／重量％、または約２０重量／重量％から約２５重量／重量％、または約１０重量／重量％、約１５重量／重量％、約２０重量／重量％、約２５重量／重量％または約３０重量／重量％のｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。
【０６９１】
本明細書で論じたように、持続ピーク血漿濃度は理論的には、徐放基剤系によって達成することができる。しかしながら、そのような系がＨＰＭＣなどの親水性ポリマーで作られている場合、ｐＨ依存性可溶性薬剤のｐＨ依存的薬物放出を提供することは希であり、それらは通常、実際に不溶性の薬物以外、ゼロ次放出を達成することはできない。予想外に、ｐＨ調節剤、例えば酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、またはこれらの組み合わせを、親水性徐放基剤系で用いると、環境のｐＨとは無関係に、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩もしくは固体型を安定した速度で放出可能となることが発見された。予想外の所見で、親水性ポリマー基剤系を含む錠剤が浸食されるにつれて、化合物１がＨＰＭＣと反応して、錠剤からの化合物１の放出を遅延させるより厚いゲル層を生じることが発見された。得られたゲル層は、化合物１が溶解するのに好適な環境を提供する。
【０６９２】
従って、１実施形態において、本開示の医薬組成物は、有効成分（化合物１）のｐＨ非依存的放出を示す。有利なこととして、組成物中に酒石酸などの有機酸をｐＨ調節剤として含めることで、放出プロファイルが改善され、有効成分のｐＨ非依存的放出が生じることが発見された。何らかの特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ｐＨ調節剤および親水性ポリマーが、有効成分が溶解し、そして放出される微小環境を創り出すものと考えられている。その微小環境からの放出は、ｐＨとは無関係にほぼ同速度で起こる。胃（例えば、ｐＨ約１．５から３）から十二指腸（例えば、ｐＨ約４から５）、小腸下部（例えば、ｐＨ約６．５から７．５）まで大きく変動し得ることから、これは特に有利である。
【０６９３】
従って、１実施形態において、医薬組成物は、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩もしくは固体型、親水性ポリマー、およびｐＨ調節剤を含む徐放製剤であり、親水性ポリマーが水と接触するとゲル層を形成し、それが化合物１またはそれの薬学的に許容される塩もしくは固体型が溶解するのに好適な環境を提供する。一部の実施形態において、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩もしくは固体型が溶解するのに好適な環境は、３７℃で約３．８以下のｐＨを有する。一部のそのような実施形態において、当該環境は、ｐＨ約１．５から約３．７、または約２．０から約３．７、または約２．５から約３．６、または約３．０から約３．６、または約３．０から約３．５を有する。
【０６９４】
一つのそのような実施形態において、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩もしくは固体型が溶解するのに好適な環境は上記の通りであり、その徐放製剤は、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％のｐＨ調節剤、特には酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、またはこれらの組み合わせを含む。他の実施形態において、当該製剤は、約２０重量／重量％から約３５重量／重量％、または約２０重量／重量％から約３０重量／重量％、または約２０重量／重量％から約２５重量／重量％、または約１０重量／重量％、約１５重量／重量％、約２０重量／重量％、約２５重量／重量％または約３０重量／重量％のｐＨ調節剤を含む。これら実施形態のいずれにおいても、ｐＨ調節剤は、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。一つのそのような実施形態において、ｐＨ調節剤は、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される。一つのそのような実施形態において、ｐＨ調節剤は、酒石酸およびフマル酸からなる群から選択される。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。１実施形態において、ｐＨ調節剤はフマル酸またはクエン酸である。本明細書に記載の酒石酸の重量％は、コーティングされていない組成物（例えば、未コート錠）の重量基準である。前出の実施形態のいずれにおいても、親水性ポリマーは、１０００と１５０，０００ｍＰＡ−ｓの間の粘度を有するセルロース誘導体であることができる。１実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および混合物またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。１実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。１実施形態において、親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードＥ、ＦまたはＫである。１実施形態において、親水性ポリマーは、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２２０８である。
【０６９５】
１実施形態において、錠剤は圧縮錠および／または粉砕錠である。例えば、一部の実施形態において、錠剤は、組成物成分（例えば、有効成分および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む）を混合することで形成される。次に、その組成物を直接圧縮することができるか、組成物成分のうちの１以上を造粒してから圧縮することができる。１実施形態において、粉砕は、任意の好適な大きさの篩（例えば、篩サイズ約６００から約１４００μｍまたは約６１０μｍまたは約１３９７μｍのものを取り付け）を取り付けたミルを用いて行う。圧縮は、２個の動くパンチ間のスチール製ダイスでのような錠剤プレスで行うことができる。
【０６９６】
他の実施形態において、圧縮錠および／または粉砕錠剤は、湿式造粒プロセスを用いて製剤される。湿式造粒の使用は、湿式造粒を用いない圧縮（例えば、直接圧縮）を用いて錠剤を製剤する場合に起こり得る粘着を低減および／または排除する上で役立つ。１実施形態において、湿式造粒プロセスには、次の段階：（ａ）有効成分（例えば、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型）および一つの別の組成物成分の少なくとも一部を合わせて乾式造粒混合物を形成すること；（ｂ）乾式造粒混合物を造粒液と接触させて湿式造粒混合物を形成すること；（ｃ）湿式造粒混合物を乾燥させて粒状材料を形成すること；（ｄ）粒状材料を粉砕して粉砕粒状材料を形成すること；（ｅ）粉砕粒状材料を残りの組成物成分と組み合わせること；および（ｆ）組成物を圧縮して固体単位製剤（例えば、錠剤）とすることを含み得る。
【０６９７】
このプロセスの段階（ａ）では、有効成分を、例えば、放出制御ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）の一部、充填剤（例えば、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０１）の一部、または放出制御ポリマーの一部と充填剤の一部の両方と合わせて、乾式造粒混合物を形成することができる。放出制御ポリマーのいずれの好適な部分も、段階（ａ）で用いることができる。１実施形態において、段階（ａ）で、組成物中の放出制御ポリマーの合計量の約５から１０重量％または約６から８重量％を用いる。
【０６９８】
ある種の実施形態において、段階（ｂ）で使用される造粒液は、水、好適な溶媒（例えば、エタノール、イソプロパノールなど）、またはこれらの組み合わせを含むことができる。１実施形態において、造粒液は水を含む。１実施形態において、有効成分を充填剤の一部と合わせることができ、一方で放出制御ポリマー（例えば、ＨＰＭＣ）の一部を水などの液体に溶かして造粒液を形成する。１実施形態において、造粒液を乾式造粒混合物上に噴霧する。
【０６９９】
乾燥した造粒材料を、任意の好適な篩サイズで取り付けられたコミル（ｃｏｍｉｌｌ）を用いて粉砕することができる。１実施形態において、篩サイズは約６００から約９００ミクロン、または約６１０から約８１３ミクロンである。１実施形態において、粒状材料を６１０μｍ篩を取り付けたコミル（ｃｏｍｉｌｌ）を用いて粉砕する。１実施形態において、粒状材料は、８１３μｍ篩を取り付けたコミル（ｃｏｍｉｌｌ）を用いて粉砕する。
【０７００】
段階（ｅ）で、粉砕粒状材料を、残りの組成物成分、例えば残りの充填剤（例えば、微結晶セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０２）、残りの放出制御ポリマー、流動促進剤、潤滑剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤などと組み合わせる。１実施形態において、粒状材料に含まれる充填剤および／または放出制御ポリマーは、段階（ｅ）で加えられる充填剤および／または放出制御ポリマーと同じまたは異なっていることができる。例えば、１実施形態において、粒状材料（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０１）に含まれる充填剤は、段階（ｅ）で加える充填剤（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（Ｒ）ＰＨ１０２）より小さい粒径分布を有し得る。
【０７０１】
１実施形態において、組成物を篩分けすることができ、篩分けされた組成物を、例えば、段階（ｅ）後、および組成物圧縮（段階（ｆ））前に混合する。１実施形態において、製剤を篩分けしてから、潤滑剤を加える。１実施形態において、ｐＨ調節剤（例えば、酒石酸）を粉砕してから、粒状材料と組み合わせても良い。
【０７０２】
１実施形態において、本開示は、医薬組成物の製造方法であって、（ａ）有効成分（例えば、化合物１またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型）および一つの別の組成物成分の少なくとも一部を合わせることで乾式造粒混合物を形成すること；（ｂ）乾式造粒混合物を造粒液と接触させて湿式造粒混合物を形成すること；（ｃ）湿式造粒混合物を乾燥させて粒状材料を形成すること；（ｄ）粒状材料を粉砕して粉砕粒状材料を形成すること；（ｅ）粉砕粒状材料を残りの組成物成分と組み合わせること；および（ｆ）組成物を圧縮して医薬組成物を形成することを含む方法に関するものである。１実施形態において、当該方法はさらに、医薬組成物をコーティングすることを含んでいても良い。１実施形態において、本開示は、この湿式造粒プロセスによって製造される医薬組成物に関するものである。１実施形態において、医薬組成物は錠剤である。１実施形態において、ｐＨ調節剤（例えば、酒石酸）を粉砕してから圧縮しても良い。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。
【０７０３】
一部の実施形態において、圧縮および／または粉砕錠剤は結晶性化合物１の固体型を含む。１実施形態において、結晶性固体型は結晶性水和物である。１実施形態において、結晶性固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。有利なことに、結晶性遊離塩基水和物型Ｃは機械的加工下で安定であり、粉砕時に示す問題が少ないことが発見されている。他の実施形態において、結晶性固体型は結晶性無水物である。１実施形態において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０７０４】
一部の実施形態において、医薬組成物は、化合物１を含む圧縮および／または粉砕錠剤であり、錠剤中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。１態様において、少なくとも８０重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも８５重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９０重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９５重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９６重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９７重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９８重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、少なくとも９９重量％が遊離塩基水和物型Ｃである。
【０７０５】
一部の実施形態において、医薬組成物は、化合物１を含む圧縮および／または粉砕錠剤であり、錠剤中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が非晶質遊離塩基である。１態様において、少なくとも８０重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも８５重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９０重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９５重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９６重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９７重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９８重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９９重量％が非晶質遊離塩基である。
【０７０６】
一部の実施形態において、医薬組成物は、化合物１を含む圧縮および／または粉砕錠剤であり、錠剤中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。１態様において、少なくとも８０重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも８５重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９０重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９５重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９６重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９７重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９８重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、少なくとも９９重量％が遊離塩基水和物型Ｂである。
【０７０７】
一部の実施形態において、医薬組成物は、化合物１を含む圧縮および／または粉砕錠剤であり、錠剤中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。１態様において、少なくとも８０重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも８５重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９０重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９５重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９６重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９７重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９８重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。別の態様において、少なくとも９９重量％が遊離塩基無水物型Ｄである。
【０７０８】
一部の実施形態において、医薬組成物は、化合物１を含む圧縮および／または粉砕錠剤であり、錠剤中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が結晶性酒石酸塩である。１態様において、少なくとも８０重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも８５重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９０重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９５重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９６重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９７重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９８重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９９重量％が結晶性酒石酸塩である。
【０７０９】
１実施形態において、医薬組成物は、化合物１の固体型および薬学的に許容される担体を含む錠剤であり、その錠剤は、化合物１の固体型および薬学的に許容される担体を圧縮することで製造される。１実施形態において、化合物１の固体型を粉砕してから圧縮する。１実施形態において、固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。
【０７１０】
一部の実施形態において、錠剤はさらに、フィルムコートを含む。錠剤上のフィルムコートはさらに、それの飲み込み易さに寄与し得る。フィルムコートはまた、食味を改善し、見た目の良さを提供し得る。ある種の実施形態において、フィルムコートには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリル酸もしくはメタクリル酸コポリマーなどのポリマー性フィルム形成材料などがある。フィルム形成ポリマー以外に、フィルムコートは、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベート類、および任意選択的に顔料、例えば二酸化チタンまたは酸化鉄をさらに含むことができる。フィルムコートティングはまた、粘着防止剤としてタルクを含んでいても良い。１実施形態において、フィルムコートは、本発明の医薬組成物の５重量％未満を占める。
【０７１１】
別の実施形態において、医薬組成物はカプセル製剤である。
【０７１２】
別の実施形態において、医薬組成物は化合物１の結晶性水和物を含み、組成物中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が化合物１の結晶性水和物である。１態様において、少なくとも８０重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも８５重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９０重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９５重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９６重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９７重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９８重量％が結晶性水和物である。別の態様において、少なくとも９９重量％が結晶性水和物である。別の態様において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。
【０７１３】
別の実施形態において、医薬組成物は化合物１の結晶性酒石酸塩を含み、組成物中に存在する化合物１のうちの少なくとも約７５重量％が化合物１の結晶性酒石酸塩である。１態様において、少なくとも８０重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも８５重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９０重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９５重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９６重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９７重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９８重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、少なくとも９９重量％が結晶性酒石酸塩である。別の態様において、結晶性水和物は酒石酸塩水和物である。１実施形態において、医薬組成物は、化合物１の結晶性酒石酸塩、約１０重量％から約３５重量％の酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸、および薬学的に許容される担体を含む。１実施形態において、結晶性水和物は酒石酸塩水和物である。
【０７１４】
別の実施形態において、医薬組成物は非晶質遊離塩基を含み、組成物中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が非晶質遊離塩基である。１態様において、少なくとも８０重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも８５重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９０重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９５重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９６重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９７重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９８重量％が非晶質遊離塩基である。別の態様において、少なくとも９９重量％が非晶質遊離塩基である。
【０７１５】
別の実施形態において、医薬組成物は化合物１の結晶性無水物を含み、組成物中に存在する化合物１の少なくとも約７５重量％が化合物１の結晶性無水物である。１態様において、少なくとも８０重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも８５重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９０重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９５重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９６重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９７重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９８重量％が結晶性無水物である。別の態様において、少なくとも９９重量％が結晶性無水物である。別の態様において、結晶性無水物は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０７１６】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７１７】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、およびｐＨ調節剤を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。１実施形態において、医薬組成物は約１０重量％から約３０重量％のｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７１８】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７１９】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｂ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２０】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの非晶質遊離塩基、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２１】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基無水物型Ｄ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２２】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２３】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２４】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約２０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２５】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２６】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２７】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、およびｐＨ調節剤を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。１実施形態において、医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％のｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２８】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７２９】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｂ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３０】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの非晶質遊離塩基、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３１】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基無水物型Ｄ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３２】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３３】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３４】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約２０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３５】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものである。一部のそのような実施形態において、医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７３６】
１実施形態において、本開示は、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、当該医薬組成物は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型の放出を持続する１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。一部のそのような実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。一部の実施形態において、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。
【０７３７】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択され、当該医薬組成物は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基または化合物１の固体型の放出を持続する１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。一部のそのような実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０７３８】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、当該医薬組成物は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基または化合物１の固体型の放出を持続する１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０７３９】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択され、当該医薬組成物は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基または化合物１の固体型の放出を持続する１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の放出速度を有する。一部のそのような実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０７４０】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、当該医薬組成物は、使用環境への製剤の進入後約４時間から約２４時間にわたり化合物１遊離塩基または化合物１の固体型の放出を持続する１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０７４１】
前記実施形態の一部において、製剤は、使用環境への進入後約１時間経過後に約２５％以下の、または約１０％から約２５％の、または約１５％から約２０％の、または約２０％の放出速度で有効成分（すなわち、化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型）を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約２時間経過後に約４０％以下の、または約２０％から約４０％の、または約２５％から約３５％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、または約３０％から約６０％の、または約４０％から約６０％の、または約４５％から約５５％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約６時間経過後に約７０％以下のまたは約４０％から約７０％の、または約５５％から約７０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約６時間経過後に約８０％以下のまたは約５５％から約８０％の、または約６０％から約８０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約８時間経過後に約８０％以下の、または約５０％以上の、または約６０％以上の、または約７０％以上の、または約７５％以上の、または約５０％から約８０％の、または約６０％から約８０％の、または約６５％から約８０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％以上の、または約６０％以上のまたは約７０％以上の、または約８０％以上の、または約８５％以上の、または約５５％から約９０％の、または約７０％から約９０％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約１６時間経過後に約６５％以上の、または約７０％以上の、または約８０％以上の、または約９０％以上の、または約６５％から約９９％の、または約８０％から約９９％の、または約９０％から約９９％の放出速度で有効成分を放出する。１実施形態において、当該製剤は、使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％以上の、または約８０％以上の、または約９０％以上の、または約７０％から１００％の、または約８０％から１００％の放出速度で有効成分を放出する。１態様において、当該製剤は、使用環境への進入後約４時間経過後に約６０％以下の、使用環境への進入後約８時間経過後に約５０％から約８０％の、使用環境への進入後約１０時間経過後に約５５％から約９０％の、および使用環境への進入後約２０時間経過後に約７０％から１００％の放出速度を有する。
【０７４２】
１実施形態において、本開示は、約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択され、当該医薬組成物は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験液に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約６０％以下の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、および約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を溶かす１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７４３】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量％から約３０重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択され、当該医薬組成物は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験液に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約６０％以下の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、および約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を溶かす１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７４４】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量％から約３０重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、当該医薬組成物は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験液に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約６０％以下の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、および約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を溶かす１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７４５】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量％から約３０重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択され、当該医薬組成物は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験液に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約６０％以下の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、および約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を溶かす１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７４６】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量％から約３０重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、当該医薬組成物は、標準的なＵＳＰ回転羽根装置中３７℃±０．５℃で５０ｍＭ  ｐＨ６．８リン酸ナトリウム緩衝剤９００ｍＬを含む試験液に加えた場合、その羽根を７５ｒｐｍ±４％で回転させた場合に、約４時間経過後に約６０％以下の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約８時間経過後に約５０％から約８０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、約１０時間経過後に約５５％から約９０％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型、および約２０時間経過後に約７０％から１００％の化合物１遊離塩基または化合物１の固体型を溶かす１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）である。
【０７４７】
ＶＩＩ．薬物動態パラメータ
＜１５ｍｇ用量製剤＞
ある種の実施形態において、本開示の方法は、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、成人対象者（例えば、ヒト対象者）に対して、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩、または化合物１の結晶性水和物を投与することを含む。１実施形態において、遊離塩基または水和物は１日１回徐放製剤でのものである。
【０７４８】
別段の断りがない限り、下記の薬物動態パラメータが、単一１５ｍｇ用量の化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物（例えば、遊離塩基水和物型Ｃ）を成人対象者に投与した後、または定常状態を達成するのに十分な数の１日１回１５ｍｇ用量を投与した後に達成される。単一１５ｍｇ用量は、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な遊離塩基または薬学的に許容される塩または結晶性水和物の量を含む単一単位製剤を意味する。
【０７４９】
１実施形態において、単一単位製剤は１日１回徐放製剤である。
【０７５０】
ある種の実施形態において、成人対象者への化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物の投与は、単一１５ｍｇ用量後に約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。一部の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２５．０から約６０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２５．０から約４０．０ｎｇ／ｍＬ、約２５．０から約３０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２５．０から約２８．０ｎｇ／ｍＬ、または約２５．０から約２７．０ｎｇ／ｍＬ、または約２７．０から約４０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２７．０から約３５．０ｎｇ／ｍＬ、または約２７．０から約３０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２７．０から約２９．０ｎｇ／ｍＬ、または約２８．０から約３０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２９．０から約３１．０ｎｇ／ｍＬ、または約３０．０から約３２．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。一部の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２６．０から約２６．４ｎｇ／ｍＬ、または約２６．２から約２６．６ｎｇ／ｍＬ、または約２６．４から約２６．８ｎｇ／ｍＬ、または約２６．６から約２７．０ｎｇ／ｍＬ、または約２６．８から約２７．２ｎｇ／ｍＬ、または約２７．０から約２７．４ｎｇ／ｍＬ、または約２７．２から約２７．６ｎｇ／ｍＬ、または約２７．４から約２７．８ｎｇ／ｍＬ、または約２７．６から約２８．０ｎｇ／ｍＬ、または約２７．８から約２８．２ｎｇ／ｍＬ、または約２８．０から約２８．４ｎｇ／ｍＬ、または約２８．２から約２８．６ｎｇ／ｍＬ、または約２８．４から約２８．８ｎｇ／ｍＬ、または約２８．６から約２９．０ｎｇ／ｍＬ、または約２８．８から約２９．２ｎｇ／ｍＬ、または約２９．０から約２９．４ｎｇ／ｍＬ、または約２９．２から約２９．６ｎｇ／ｍＬ、または約２９．４から約２９．８ｎｇ／ｍＬ、または約２９．６から約３０．０ｎｇ／ｍＬ、または約２９．８から約３０．２ｎｇ／ｍＬ、または約３０．０から約３０．４ｎｇ／ｍＬ、または約３０．２から約３０．６ｎｇ／ｍＬ、または約３０．４から約３０．８ｎｇ／ｍＬ、または約３０．６から約３１．０ｎｇ／ｍＬ、または約３０．８から約３１．２ｎｇ／ｍＬ、または約３１．０から約３１．４ｎｇ／ｍＬ、または約３１．２から約３１．６ｎｇ／ｍＬ、または約３１．４から約３１．８ｎｇ／ｍＬ、または約３１．６から約３２．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。
【０７５１】
一部の実施形態において、絶食条件下で成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２６ｎｇ／ｍＬまたは約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。他の実施形態において、非絶食条件下で成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約３７ｎｇ／ｍＬまたは約４０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。
【０７５２】
ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物を成人対象者に投与した場合、摂食状態対絶食状態での単一１５ｍｇ用量後の化合物１についてのＣｍａｘにおける差は、約３０％以下、約２０％以下、および約１０％以下から選択される。本明細書で使用される場合、「摂食」状態（本明細書において、「非絶食」状態または「非絶食状態」とも称される）の対象者は、薬剤投与前３０分前に標準または高脂肪食を消費した者である。本明細書で使用される場合、「絶食」状態（本明細書において、「絶食状態」とも称される）の対象者は、初回の薬剤投与前少なくとも１０時間にわたり絶食した対象者を指すか、または、対象者に複数日薬剤を投与している場合、その後の各薬剤投与前少なくとも２時間にわたって絶食した対象者を指す。
【０７５３】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後約１．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に化合物１について約１．０から約５．０時間、または約１．０から約４．０時間、または約１．０から約３．０時間、または約１．０から約２．０時間、または約２．０から約６．０時間、または約３．０から約６．０時間、または約４．０から約６．０時間、または約５．０から約６．０時間、または約２．０から約５．０時間、または約２．０から約４．０時間、または約２．０から約３．０時間、または約３．０から約４．０時間、または約３．０から約５．０時間、または約４．０から約５．０時間のＴｍａｘを達成する。一部の実施形態において、成人対象者に投与した場合、単一１５ｍｇ用量後に化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、化合物１について約２．６から約３．０時間、または約２．８から約３．２時間、または約３．０から約３．４時間、または約３．２から約３．６時間、または約３．４から約３．８時間、または約３．６から約４．０時間、または約３．８から約４．２時間、または約４．０から約４．４時間のＴｍａｘを達成する。
【０７５４】
他の実施形態において、絶食条件下での成人対象者に投与する場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１．０から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成すし、または単一１５ｍｇ用量後に約１．５から約６．０時間に化合物１ついてのＴｍａｘを達成し、または単一１５ｍｇ用量後に約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する。他の実施形態において、非絶食条件下の成人対象者に投与する場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約３．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成し、または単一１５ｍｇ用量後に約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する。
【０７５５】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。他の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１０．０から約１３．０時間、または約１０．０から約１２．０時間、または約１０．０から約１１．０時間、または約１１．０から約１４．０時間、または約１１．０から約１３．０時間、または約１１．０から約１２．０時間、または約１２．０から約１４．０時間、または約１２．０から約１３．０時間、または約１３．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。他の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１２．０から約１２．４時間、または約１２．２から約１２．６時間、または約１２．４から約１２．８時間、または約１２．６から約１３．０時間、または約１２．８から約１３．２時間、または約１３．０から約１３．４時間、または約１３．４から約１３．８時間、または約１３．６から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。他の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。
【０７５６】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２２０から約４５０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２２０から約３２０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２２０から約２６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２２０から約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２２０から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２３０から約２６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２３０から約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２３０から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４２から約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２３８から約２４０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２３９から約２４１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２４２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４２から約２４４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４３から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４４から約２４６ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４５から約２４７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４６から約２４８ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４７から約２４９ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。
【０７５７】
絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２４０から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。
【０７５８】
絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約２２７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｔを達成し、または単一１５ｍｇ用量後に約２４９ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４を達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約３０５ｎｇ・時間／ｍＬまたは約３１８ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４を達成する。
【０７５９】
ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物を対象者に投与する場合、摂食状態対絶食状態での１５ｍｇ用量後の化合物１についてのＡＵＣｉｎｆにおける差は、約３０％以下、約２０％以下、および約１０％以下から選択される。
【０７６０】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１．４から約２．５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に約１．５ｎｇ／ｍＬまたは約１．９ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。
【０７６１】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２７から約３８ｎｇ／ｍＬ、または約２７から約３６ｎｇ／ｍＬ、または約２７から約３４ｎｇ／ｍＬ、または約２７から約３２ｎｇ／ｍＬ、または約２７から約３０ｎｇ／ｍＬ、または約２９から約３８ｎｇ／ｍＬ、または約２９から約３６ｎｇ／ｍＬ、または約２９から約３４ｎｇ／ｍＬ、または約２９から約３２ｎｇ／ｍＬ、または約３０から約３６ｎｇ／ｍＬ、または約３０から約３４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３１．０から約３１．４ｎｇ／ｍＬ、または約３１．２から約３１．６ｎｇ／ｍＬ、または約３１．４から約３１．８ｎｇ／ｍＬ、または約３１．６から約３２．０ｎｇ／ｍＬ、または約３１．８から約３２．２ｎｇ／ｍＬ、または約３２．０から約３２．４ｎｇ／ｍＬ、または約３２．２から約３２．６ｎｇ／ｍＬ、または約３２．４から約３２．８ｎｇ／ｍＬ、または約３２．６から約３３．０ｎｇ／ｍＬ、または約３２．８から約３３．２ｎｇ／ｍＬ、または約３３．０から約３３．４ｎｇ／ｍＬ、または約３３．２から約３３．６ｎｇ／ｍＬ、または約３３．４から約３３．８ｎｇ／ｍＬ、または約３３．６から約３４．０ｎｇ／ｍＬ、または約３３．８から約３４．２ｎｇ／ｍＬ、または約３４．０から約３４．４ｎｇ／ｍＬ、または約３４．２から約３４．６ｎｇ／ｍＬ、または約３４．４から約３４．８ｎｇ／ｍＬ、または約３４．６から約３５．０ｎｇ／ｍＬ、または約３４．８から約３５．２ｎｇ／ｍＬ、または約３５．０から約３５．４ｎｇ／ｍＬ、または約３５．２から約３５．６ｎｇ／ｍＬ、または約３５．４から約３５．８ｎｇ／ｍＬ、または約３５．６から約３６．０ｎｇ／ｍＬ、または約３５．８から約３６．２ｎｇ／ｍＬ、または約３６．０から約３６．４ｎｇ／ｍＬ、または約３６．２から約３６．６ｎｇ／ｍＬ、または約３６．４から約３６．８ｎｇ／ｍＬ、または約３６．６から約３７．０ｎｇ／ｍＬ、または約３６．８から約３７．２ｎｇ／ｍＬ、または約３７．０から約３７．４ｎｇ／ｍＬ、または約３７．２から約３７．６ｎｇ／ｍＬ、または約３７．４から約３７．８ｎｇ／ｍＬ、または約３７．６から約３８．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０７６２】
絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３６ｎｇ／ｍＬまたは約３７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０７６３】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約５．０時間、または約１．５から約４．０時間、または約１．５から約３．０時間、または約１．５から約２．０時間、または約２．０から約６．０時間、または約３．０から約６．０時間、または約４．０から約６．０時間、または約２．０から約５．０時間、または約２．０から約４．０時間、または約２．０から約３．０時間、または約３．０から約５．０時間、または約３．０から約４．０時間、または約４．０から約５．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓを達成する。一部の実施形態において、成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．６から約３．０時間、または約２．８から約３．２時間、または約３．０から約３．４時間、または約３．２から約３．６時間、または約３．４から約３．８時間、または約３．６から約４．０時間、または約３．８から約４．２時間、または約４．０から約４．４時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０７６４】
絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓを達成し、または約２．５時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓを達成し、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０７６５】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．５から約５．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．５から約５．１ｎｇ／ｍＬ、または約２．５から約３．６ｎｇ／ｍＬ、または化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。約２．６ｎｇ／ｍＬまたは約３．２ｎｇ／ｍＬまたは約３．６ｎｇ／ｍＬ、または約５．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。
【０７６６】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２４０から約３２５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２４０から約２９０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４０から約２６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５０から約２９０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５０から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６０から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７０から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７５から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７９から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２４０から約２４４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４１から約２４５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４２から約２４６ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４４から約２４８ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４６から約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２４８から約２５２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５０から約２５４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５２から約２５６ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５４から約２５８ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５６から約２６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２５８から約２６２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６０から約２６４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６２から約２６６ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６４から約２６８ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６６から約２７０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２６８から約２７２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７０から約２７４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７２から約２７６ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７４から約２７８ｎｇ・時間／ｍＬ、または約２７６から約２８０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。
【０７６７】
絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２４１ｎｇ・時間／ｍＬまたは約２７９ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３１７ｎｇ・時間／ｍＬまたは約３２２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。
【０７６８】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．８から約３．１ｎｇ／ｍＬ、または約２．８から約３．０ｎｇ／ｍＬ、または約２．８から約２．９ｎｇ／ｍＬ、または約２．９から約３．２ｎｇ／ｍＬ、または約２．９から約３．０ｎｇ／ｍＬ、または約３．０から約３．２ｎｇ／ｍＬ、または約３．０から約３．１ｎｇ／ｍＬ、または約３．１から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．８ｎｇ／ｍＬまたは約３．０ｎｇ／ｍＬ、または約３．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。
【０７６９】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．９から約３．２時間の化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。
【０７７０】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約９．４から約１０．４時間、または約９．４から約１０．３時間、または約９．４から約１０．１時間、または約９．４から約９．９時間、または約９．５から約１０．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約９．４から約９．８時間、または約９．６から約１０．０時間、または約９．８から約１０．２時間、または約１０．０から約１０．４時間、または約１０．１から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１０．３時間または約９．４時間または約９．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。
【０７７１】
ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７２】
ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７３】
ある種の実施形態において、成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、（ａ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７４】
ある種の実施形態において、絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約２６ｎｇ／ｍＬまたは約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０から約４．０時間、または約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２４２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７５】
ある種の実施形態において、非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約４０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約３．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７６】
ある種の実施形態において、絶食条件下の成人対象者へのＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約２７９ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ、または約２．５時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．０ｎｇ／ｍＬまたは約３．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．５時間または約１０．３時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供することができる。
【０７７７】
ある種の実施形態において、非絶食条件下の成人対象者へのＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約３６ｎｇ／ｍＬまたは約３７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約３１７ｎｇ・時間／ｍＬまたは約３２２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約２．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓまたは約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約２．８ｎｇ／ｍＬまたは約３．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．４時間または約９．５時間または１０．３時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供することができる。
【０７７８】
ある種の実施形態において、本開示は、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で化合物１の結晶性水和物を含む医薬組成物に関するものである。ある種の実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７７９】
１実施形態において、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８０】
１実施形態において、成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、医薬組成物は、（ａ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）平約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８１】
１実施形態において、絶食条件下の成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その医薬組成物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約２６．ｎｇ／ｍＬまたは約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０から約４．０時間、または約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２４２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。１実施形態において、非絶食条件下の成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約４０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約３．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８２】
１実施形態において、絶食条件下でＱＤ（１日１回）で成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約２７９ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ、または約２．５時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．０ｎｇ／ｍＬまたは約３．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．５時間または約１０．３時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。１実施形態において、非絶食条件下でＱＤ（１日１回）で成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約３６ｎｇ／ｍＬまたは約３７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約３１７ｎｇ−時間／ｍＬまたは約３２２ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約２．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓまたは約４．０の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約２．８ｎｇ／ｍＬまたは約３．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．４時間または約９．５時間または約１０．３時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８３】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８４】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％または約２０重量／重量％または約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一１５ｍｇ用量後に（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８５】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％または約２０重量／重量％または約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤（例えば、錠剤またはカプセル）であり、その医薬組成物を成人対象者にＱＤ（１日１回）経口投与すると、その組成物は、（ａ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０７８６】
＜３０ｍｇ用量製剤＞
ある種の実施形態において、本開示の方法は、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で、成人対象者（例えば、ヒト対象者）に対して３０ｍｇの化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の結晶性水和物を投与することを含む。１実施形態において、遊離塩基または水和物は１日１回徐放製剤でのものである。
【０７８７】
別段の断りがない限り、下記の薬物動態パラメータが、単一３０ｍｇ用量化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物（例えば、遊離塩基水和物型Ｃ）を成人対象者に投与した後、または定常状態を達成するのに十分な数の１日１回３０ｍｇ用量を投与した後に達成される。単一３０ｍｇ用量は、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な遊離塩基または薬学的に許容される塩または結晶性水和物の量を含む単一単位製剤を意味する。１実施形態において、単一単位製剤は１日１回徐放製剤である。
【０７８８】
ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約５５から約７０ｎｇ／ｍＬ、または約５５から約６７ｎｇ／ｍＬ、または約５５から約６６ｎｇ／ｍＬ、または約７０から約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７２から約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７４から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。
【０７８９】
ある種の実施形態において、絶食条件下の対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約５５ｎｇ／ｍＬから約６６ｎｇ／ｍＬ、または約５５ｎｇ／ｍＬ、または約５６ｎｇ／ｍＬ、または約５７ｎｇ／ｍＬ、または約５９ｎｇ／ｍＬ、または約６１ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬ、または約６６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。他の実施形態において、非絶食条件下の対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約７４ｎｇ／ｍＬから約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７４ｎｇ／ｍＬ、または約７６ｎｇ／ｍＬ、または約７７ｎｇ／ｍＬ、または約７９ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、または約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する。
【０７９０】
ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物を対象者に投与した場合、摂食状態対絶食状態で３０ｍｇ用量後の化合物１についてのＣｍａｘにおける差は約５５％以下、または約５３％以下、または約３０％以下、または約２０％以下、または約１０％以下である。１実施形態において、摂食状態対絶食状態で３０ｍｇ用量後の化合物１についてのＣｍａｘにおける差は約３％から約４０％、または約１５％から約５５％である。
【０７９１】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約１．０から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する。成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約２．０から約６．０時間、または約１．０から約４．０時間、または約１．５から約４．０時間、または約１．５から約８．０時間、または約２．０から約４．０時間、または約２．０から約３．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する。
【０７９２】
他の実施形態において、絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約１．０から約４．０時間、または約１．５から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約２．０時間、または約２．５時間、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する。他の実施形態において、非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に、約１．５から約８．０時間、または約２．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する。
【０７９３】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約９．０から約１１．０時間、または約９．０から約１０．０時間、または約１０．０から約１２．０時間、または約１０．０から約１１．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。
【０７９４】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約９．０時間、または約９．５時間、または約１０．０時間、または約１０．５時間、または約１１．０時間、または約１１．５時間、または約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する。
【０７９５】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約４５３から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約４８３から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬ、約４８３から約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８４から約５１５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８４から約５１３ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５６０から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５７０から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５７７から約６５７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。
【０７９６】
絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約４８４から約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５１３ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約４７３ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４７７ｎｇ・時間／ｍＬ、約４８１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｔ、または約４５４ｎｇ・時間／ｍＬの平均ＡＵＣ２４を達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約５６０から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５７７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６０９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６２２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６５７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約５１７ｎｇ・時間／ｍＬまたは約５６３ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４、または約５６４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６０５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６１５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６４８ｎｇ・時間／ｍＬの平均ＡＵＣｔを達成する。
【０７９７】
ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物を対象者に投与した場合、３０ｍｇ用量後の摂食状態対絶食状態での化合物１についてのＡＵＣｉｎｆにおける差は、約３０％以下、または約２０％以下、または約１０％以下である。
【０７９８】
成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約２．３から約４．５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約２．７ｎｇ／ｍＬ、または約３．２ｎｇ／ｍＬ、または約２．８ｎｇ／ｍＬ、または約３．５ｎｇ／ｍＬ、または約３．７ｎｇ／ｍＬ、または約３．９ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に約２．４ｎｇ／ｍＬ、または約２．６ｎｇ／ｍＬ、または約２．８ｎｇ／ｍＬ、または約２．９ｎｇ／ｍＬ、または約４．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４を達成する。
【０７９９】
成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約６５から約８６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約６５から約７０ｎｇ／ｍＬ、または約６７から約６８ｎｇ／ｍＬ、または約７８から約８６ｎｇ／ｍＬ、または約８０から約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０８００】
絶食条件下の成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約６７ｎｇ／ｍＬまたは約６８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約８０ｎｇ／ｍＬまたは約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０８０１】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約６．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約４．０時間、または約２．０から約４．０時間、または約３．０から約４．０時間、または約３．５から約４．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０８０２】
絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．０から約４．０時間のＴｍａｘ，ｓｓ、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１．５から約６．０時間のＴｍａｘ，ｓｓ、または約３．５時間または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する。
【０８０３】
成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）または結晶性水和物は、約２．８から約６．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。絶食条件下の成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）または結晶性水和物は、約４．９ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。非絶食条件下の成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約２．８から約６．１ｎｇ／ｍＬ、または約４．６から約６．１ｎｇ／ｍＬ、または約３．０ｎｇ／ｍＬ、または約４．７ｎｇ／ｍＬまたは約５．３ｎｇ／ｍＬまたは約６．１ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｔｒｏｕｇｈを達成する。
【０８０４】
成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約４８５から約６５８ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。成人対象者に対してＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約５２０から約６４０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５２０から約６３０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５２５から約６２０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５２５から約５８５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５８０から約６３０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５８２から約６２０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。
【０８０５】
絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約５２５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約５８２ｎｇ・時間／ｍＬまたは約６２０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する。
【０８０６】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３．６から約５．２ｎｇ／ｍＬ、または約３．８から約５．２ｎｇ／ｍＬ、または約４．６から約５．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。
【０８０７】
絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約３．８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約４．６ｎｇ／ｍＬまたは約５．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する。
【０８０８】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約４．０から約５．３時間の化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約４．３ｎｇ／ｍＬまたは約４．４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。非絶食条件下の成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃ２４，ｓｓを達成する。
【０８０９】
成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）または結晶性水和物は、約１０．１から約１４．４時間、または約１０．１から約１０．４時間、または約１０．４時間から約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、ある種の実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、約１４．４時間または約１０．１時間または約１０．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する。
【０８１０】
ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１１】
ある種の実施形態において、成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１２】
ある種の実施形態において、成人対象者にＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、（ａ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１３】
ある種の実施形態において、絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約５５ｎｇ／ｍＬから約６６ｎｇ／ｍＬ、または約５５ｎｇ／ｍＬ、または約５６ｎｇ／ｍＬ、または約５７ｎｇ／ｍＬ、または約５９ｎｇ／ｍＬ、または約６１ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬまたは約６６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約４．０時間、または約１．５時間から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約２．０時間、または約２．５時間、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約９．０時間、または約９．５時間、または約１０．０時間、または約１０．５時間、または約１１．０時間、または約１１．５時間、または約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８４から約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５１３ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１４】
ある種の実施形態において、非絶食条件下の成人対象者に投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約７６ｎｇ／ｍＬから約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７６ｎｇ／ｍＬ、または約７７ｎｇ／ｍＬ、または約７９ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、または約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．５時間から約８．０時間、または約２．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約９．０時間、または約９．５時間、または約１０．０時間、または約１０．５時間、または約１１．０時間、または約１１．５時間、または約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約５７７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６０９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６２２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６５７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１５】
１実施形態において、絶食条件下の成人対象者へのＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約６７ｎｇ／ｍＬまたは約６８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約５２５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約２．０から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．１時間または約１０．４時間または約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１６】
１実施形態において、非絶食条件下の成人対象者へのＱＤ（１日１回）投与した場合、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約８０ｎｇ／ｍＬまたは約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約５８２ｎｇ・時間／ｍＬまたは約６２０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓまたは約３．５時間または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約４．６ｎｇ／ｍＬまたは約５．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についてのＣｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．１時間または約１０．４時間または約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１７】
ある種の実施形態において、本開示は、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で化合物１の結晶性水和物を含む医薬組成物に関するものである。ある種の実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。１実施形態において、その結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１８】
１実施形態において、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８１９】
１実施形態において、医薬組成物を成人対象者にＱＤ（１日１回）経口投与した場合、その組成物は、（ａ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２０】
１実施形態において、医薬組成物を絶食条件下の成人対象者に経口投与した場合、その組成物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約５５ｎｇ／ｍＬから約６６ｎｇ／ｍＬ、または約５５ｎｇ／ｍＬ、または約５６ｎｇ／ｍＬ、または約５７ｎｇ／ｍＬ、または約５９ｎｇ／ｍＬ、または約６１ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬまたは約６６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約４．０時間、または約１．５時間から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約２．０時間、または約２．５時間、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約９．０時間、または約９．５時間、または約１０．０時間、または約１０．５時間、または約１１．０時間、または約１１．５時間、または約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８４から約５５０ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４８４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５１３ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２１】
１実施形態において、非絶食条件下の成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約７６ｎｇ／ｍＬから約８５ｎｇ／ｍＬ、または約７６ｎｇ／ｍＬ、または約７７ｎｇ／ｍＬ、または約７９ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、または約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．５時間から約８．０時間、または約２．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ、または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ；（ｃ）約９．０時間、または約９．５時間、または約１０．０時間、または約１０．５時間、または約１１．０時間、または約１１．５時間、または約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約５７７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６０９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６２２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６５７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２２】
１実施形態において、絶食条件下でＱＤ（１日１回）で成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約６７ｎｇ／ｍＬまたは約６８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約５２５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約２．０から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．１時間または約１０．４時間または約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２３】
１実施形態において、非絶食条件下でＱＤ（１日１回）で成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、あるいはまたはさらに、（ａ）約８０ｎｇ／ｍＬまたは約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約５８２ｎｇ・時間／ｍＬまたは約６２０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓまたは約３．５時間または約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約４．６ｎｇ／ｍＬまたは約５．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についてのＣｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．１時間または約１０．４時間または約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２４】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；（ｅ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｆ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｈ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｉ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２５】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量％または約２０重量％または約３０重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、成人対象者への医薬組成物の経口投与で、その組成物は、単一３０ｍｇ用量後に（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２６】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％または約２０重量／重量％または約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、その医薬組成物を成人対象者にＱＤ（１日１回）経口投与した場合、その組成物は、（ａ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；（ｂ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；（ｃ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；（ｄ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；（ｅ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；またはこれらの組み合わせを提供する。
【０８２７】
ＶＩＩＩ．＜徐放錠剤＞
１実施形態において、本開示の方法で使用される化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は、１日１回徐放製剤でのものである。１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ／単位製剤（例えば、錠剤もしくはカプセル当たり）の化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。一つの特定の実施形態において、結晶性水和物は遊離塩基水和物型Ｃである。
【０８２８】
１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で７．５ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。一部のそのような実施形態において、当該１日１回徐放製剤は、３ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達し１日２回（ＢＩＤ）投与される化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型を含む即時放出カプセルの場合とほぼ等価な相対的バイオアベイラビリティーを有するであろう。１実施形態において、当該即時放出カプセルは化合物１の結晶性水和物を含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは遊離塩基水和物型Ｃを含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは酒石酸塩水和物を含む。
【０８２９】
１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で１５ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。一部のそのような実施形態において、当該１日１回徐放製剤は、６ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達し１日２回（ＢＩＤ）投与される化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型を含む即時放出カプセルの場合とほぼ等価な相対的バイオアベイラビリティーを有するであろう。１実施形態において、当該即時放出カプセルは化合物１の結晶性水和物を含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは遊離塩基水和物型Ｃを含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは酒石酸塩水和物を含む。
【０８３０】
１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で３０ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。一部のそのような実施形態において、当該１日１回徐放製剤は、１２ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達し１日２回（ＢＩＤ）投与される化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型を含む即時放出カプセルの場合とほぼ等価な相対的バイオアベイラビリティーを有するであろう。１実施形態において、当該即時放出カプセルは化合物１の結晶性水和物を含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは遊離塩基水和物型Ｃを含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは酒石酸塩水和物を含む。
【０８３１】
１実施形態において、化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩または結晶性水和物は１日１回徐放製剤でのものであり、当該製剤は、経口でＱＤ（１日１回）で４５ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達する。一部のそのような実施形態において、当該１日１回徐放製剤は、１８ｍｇの化合物１（遊離塩基等価物）を送達し１日２回（ＢＩＤ）投与される化合物１（遊離塩基）またはそれの薬学的に許容される塩またはそれの固体型を含む即時放出カプセルの場合とほぼ等価な相対的バイオアベイラビリティーを有するであろう。１実施形態において、当該即時放出カプセルは化合物１の結晶性水和物を含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは遊離塩基水和物型Ｃを含む。１実施形態において、当該即時放出カプセルは酒石酸塩水和物を含む。
【０８３２】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。
【０８３３】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、およびｐＨ調節剤を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。１実施形態において、医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％のｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。
【０８３４】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。
【０８３５】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｂ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８３６】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの非晶質遊離塩基、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８３７】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基無水物型Ｄ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８３８】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８３９】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４０】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約２０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４１】
１実施形態において、本開示は、約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４２】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。
【０８４３】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩または化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、およびｐＨ調節剤を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。１実施形態において、医薬組成物は、約１０重量％から約３０重量％のｐＨ調節剤を含む。１実施形態において、ｐＨ調節剤は酒石酸である。
【０８４４】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの化合物１の固体型、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤であり、化合物１の固体型は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｂ、遊離塩基水和物型Ｃ、および遊離塩基無水物型Ｄからなる群から選択される。
【０８４５】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｂ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４６】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの非晶質遊離塩基、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４７】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基無水物型Ｄ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４８】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８４９】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約１０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８５０】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約２０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８５１】
１実施形態において、本開示は、約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃ、薬学的に許容される担体、および約３０重量／重量％の酒石酸を含む医薬組成物に関するものであり、その医薬組成物は１日１回徐放製剤である。
【０８５２】
ＩＸ．＜キット＞
本開示は、本開示の固体型を含む１以上の固体医薬単位製剤（例えば錠剤またはカプセル）を含むキットに関するものでもある。そのキットは、１以上の別の治療剤および／または説明書、例えば、キット使用説明書を含んでいても良い。１態様において、そのキットは、対象者に１以上の製剤を投与するための本開示の固体型および説明書を含む１以上の固体医薬単位製剤（例えば錠剤またはカプセル）を含む。
【０８５３】
１実施形態において、そのキットは、第１の単位製剤および第２の単位製剤を含み、第１の単位製剤は本開示の固体型を含む固体医薬単位製剤であり、第２の単位製剤は第２の治療剤を含む。１態様において、第２の治療剤は、併用療法に関して前記議論で確認した治療剤のうちの一つである。別の態様において、第２の治療剤は免疫抑制剤である。別の態様において、第２の治療剤は、全身性エリテマトーデスを治療するための治療剤である。別の態様において、第２の治療剤は、アセトアミノフェンである。別の態様において、第２の治療剤はメトトレキセートである。別の態様において、第２の治療剤は、ＴＮＦ拮抗薬、例えばヒト化もしくはヒト抗ＴＮＦ抗体（例えば、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブペゴル、トシリズマブ、またはエンテラセプト（ｅｎｔｅｒａｃｅｐｔ））である。
【０８５４】
Ｘ．＜製造方法＞
本開示は、化合物１の固体型の製造方法に関するものでもある。１態様において、製造される固体型は非晶質遊離塩基である。別の態様において、製造される固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。別の態様において、製造される固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。別の態様において、製造される固体型は酒石酸塩水和物である。別の態様において、製造される固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０８５５】
Ａ．＜非晶質遊離塩基の製造＞
本開示は、非晶質遊離塩基の製造方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、遊離塩基水和物型Ｂを脱水することで非晶質遊離塩基を提供することを含む。別の実施形態において、当該方法は、遊離塩基溶媒和物型Ａを脱溶媒和して非晶質遊離塩基を提供することを含む。脱水／脱溶媒和には、広範囲の工程条件を用いることができる。その脱水は、例えば、環境条件下または真空乾燥機で行うことができる。図１Ａに、遊離塩基水和物型Ｂの脱水による非晶質遊離塩基の一つの製造方法を模式的に示している。
【０８５６】
別の実施形態において、当該方法は、化合物１を溶媒もしくは溶媒の混合物に溶かすこと；およびその溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを調節して約８より大きいｐＨとして、非晶質遊離塩基の沈殿を開始することを含む。１態様において、その溶媒もしくは溶媒の混合物は水を含む。別の態様において、ｐＨを、約９より高いｐＨに調節する。別の態様において、ｐＨを、約１０より高いｐＨに調節する。別の態様において、ｐＨを、約１１より高いｐＨに調節する。別の態様において、ｐＨを、少なくとも約９のｐＨに調節する。
【０８５７】
さらに他の実施形態において、当該方法は、衝突噴流、噴霧乾燥、およびホットメルト押出からなる群から選択される方法を用いて非晶質遊離塩基を製造することを含む。
【０８５８】
Ｂ．＜結晶性遊離塩基溶媒和物型Ａおよび結晶性遊離塩基水和物型Ｂの製造＞
本開示はさらに、遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂの製造方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、溶媒もしくは逆溶媒を含む溶媒の混合物に化合物１を溶解させること；およびその溶媒もしくは溶媒の混合物を、遊離塩基溶媒和物型Ａまたは遊離塩基水和物型Ｂの結晶化を開始するための十分な時間にわたり約１５℃未満の温度に維持することを含む。その逆溶媒は、例えば、水を含むことができる。その溶媒もしくは溶媒の混合物は、メタノール、エタノール、ｎ−ブチルアミン、アセトン、アセトニトリル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、および酢酸イソプロピルからなる群から選択される溶媒などの極性溶媒を含むことができる。遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂは、同様のＰＸＲＤパターンを示すことから、同形である。当該方法は通常、環境以下の温度、例えば約１０℃未満、約５℃未満、または約０℃未満で行う。ある種の態様において、当該方法はさらに、溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基溶媒和物型Ａまたは遊離塩基水和物型Ｂの結晶をシード添加することを含む。
【０８５９】
Ｃ．＜結晶性遊離塩基水和物型Ｃの製造＞
本開示はさらに、遊離塩基水和物型Ｃの製造方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、化合物１を溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および結晶化を開始して遊離塩基水和物型Ｃを提供することを含む。その溶媒もしくは溶媒の混合物は通常、化合物１を溶媒もしくは溶媒の混合物に溶かす前に溶媒もしくは溶媒の混合物中に存在しているか、溶かした後に溶媒もしくは溶媒の混合物に加えることができる逆溶媒（例えば、水）を含むであろう。その溶媒もしくは溶媒の混合物は、例えば、１以上の極性溶媒（例えば、エタノールおよび酢酸エチルからなる群から選択される極性溶媒）；１以上の非極性溶媒（例えば、非極性溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選択される）；または少なくとも一つの極性溶媒および少なくとも一つの非極性溶媒を含むことができる。１態様において、その溶媒もしくは溶媒の混合物は、酢酸エチル、ヘプタンおよび水を含む三元溶媒混合物である。その方法は通常、約３０℃未満、約２０℃未満、または約１０℃未満の温度で行う。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物を混和して、結晶化を開始させるのに十分な攪拌を提供することを含む。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基水和物型Ｃの結晶をシード添加することを含む。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することおよび溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基水和物型Ｃの結晶をシード添加することの両方を含む。
【０８６０】
１実施形態において、化合物１を最初に本明細書に記載のいずれかの方法に従って製造し、化合物１を含む反応混合物を濾過し、得られた溶液を溶媒もしくは溶媒の混合物中に懸濁させる。その溶媒もしくは溶媒の混合物は、例えば、１以上の極性溶媒（例えば、エタノールおよび酢酸エチルからなる群から選択される極性溶媒）；１以上の非極性溶媒（例えば、非極性溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンからなる群から選択される。）；または少なくとも一つの極性溶媒および少なくとも一つの非極性溶媒を含むことができる。一つの特定の実施形態において、溶媒は酢酸エチルであり、または酢酸エチルおよび水の混合物である。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基水和物型Ｃの結晶をシード添加することを含む。ある特定の態様において、結晶化は湿式ミルで起こる。
【０８６１】
図１Ｂに、遊離塩基水和物型Ｃの一つの製造方法を模式的に示している。
【０８６２】
Ｄ．＜結晶性遊離塩基無水物型Ｄの製造＞
本開示はさらに、遊離塩基無水物型Ｄの製造方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、化合物１を溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および結晶化を開始して遊離塩基無水物型Ｄを提供することを含む。その溶媒もしくは溶媒の混合物は、水を含まないか、ほぼ水を含まないものであろう。実施形態において、当該溶媒もしくは溶媒の混合物は、２３℃で約０．１５重量％未満、または約０．１０重量％未満、または約０．０５重量％未満、または約０重量％の含水量を有するものである。１実施形態において、溶媒もしくは溶媒の混合物は、約２．４％以下、または約２．２％以下、または約２．０％以下、または約１．５％以下の水分活性を有するであろう。溶媒もしくは溶媒の混合物は、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘプタン、およびこれらの組み合わせを含むことができる。１実施形態において、溶媒系は、ヘプタンの酢酸エチル中混合物を含む。一部の実施形態において、溶媒系は、酢酸エチル中に約１０重量％、または約２０重量％、または約３０重量％、または約４０重量％のヘプタンを含む。当該方法は通常、少なくとも約７℃、少なくとも約２３℃、少なくとも約２５℃以下、または少なくとも約３０℃の温度で行う。１実施形態において、当該方法は約２３℃で行う。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物を混和して、結晶化を開始させるのに十分な攪拌を提供することを含む。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基無水物型Ｄの結晶をシード添加することを含む。ある種の態様において、結晶化開始段階は、溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することおよび溶媒もしくは溶媒の混合物に遊離塩基無水物型Ｄの結晶をシード添加することの両方を含む。
【０８６３】
Ｅ．＜結晶性酒石酸塩水和物の製造＞
本開示はさらに、酒石酸塩水和物の製造方法に関するものである。１実施形態において、当該方法は、化合物１およびＬ−酒石酸を溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させて結晶化溶液を形成すること；およびその結晶化溶液から酒石酸塩水和物を結晶化させることを含む。当該溶媒もしくは溶媒の混合物は、例えば、水および／または、例えば、１以上の極性溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）を含むことができる。その溶媒もしくは溶媒の混合物は、逆溶媒（例えば、酢酸イソプロピル）も含むことができる。ある種の態様において、当該方法はさらに、溶媒もしくは溶媒の混合物に酒石酸塩水和物の結晶をシード添加することを含む。
【０８６４】
その結晶化は通常、約４０℃未満の温度で行う。逆溶媒を用いる場合、添加を比較的速い速度で行うと、代表的には非晶質酒石酸塩が沈殿し、添加を比較的低速で行うと、得られるスラリーが粘稠となり得ることから、逆溶媒には中等度の添加速度を用いる。溶媒取り込み、固体特性（例えば、硬く大きい固体）および取り扱い、および装置への損傷などのフィルターケーキの圧密化に関連する可能性のある問題を回避するため、濾過、洗浄および乾燥の適切な制御が必要となり得る。乾燥させた酒石酸塩水和物取得物の特性に応じて、粉砕には、剪断式ミルではなく機械的衝撃型のミルが必要となり得る（コミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）など）。
【０８６５】
図１Ｃは、酒石酸塩水和物の一つの製造方法を模式的に示している。
【０８６６】
ＸＩ．＜製法限定製造物（プロダクト・バイ・プロセス）＞
本開示は、本開示に記載のいずれかの方法に従って製造される化合物１の固体型に関するものでもある。
【０８６７】
１実施形態において、製造される固体型は非晶質遊離塩基である。
【０８６８】
１実施形態において、製造される固体型は遊離塩基水和物型Ｂである。
【０８６９】
１実施形態において、製造される固体型は遊離塩基水和物型Ｃである。
【０８７０】
１実施形態において、製造される固体型は酒石酸塩水和物である。
【０８７１】
１実施形態において、製造される固体型は遊離塩基無水物型Ｄである。
【０８７２】
ＸＩＩ．＜追加の実施形態＞
一部の態様において、本開示は、下記の別の実施形態に関するものである。
【０８７３】
実施形態Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【０８７４】
実施形態Ａ１：前記水和物が半水和物である、実施形態Ａの結晶性水和物。
【０８７５】
実施形態Ａ２：単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態Ａまたは実施形態Ａ１の結晶性水和物。
【０８７６】
実施形態Ａ３：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１５．５±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ａ２の結晶性水和物。
【０８７７】
実施形態Ａ４：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１７．０±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ａ３の結晶性水和物。
【０８７８】
実施形態Ａ５：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に２０．９±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ａ４の結晶性水和物。
【０８７９】
実施形態Ａ６：前記結晶性水和物が、実質的に図３Ｃに示したＸ線粉末回折パターンを有する実施形態ＡからＡ５のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８８０】
実施形態Ａ７：前記結晶性水和物が、実質的に図４Ｅに示した熱重量分析プロファイルを有する、実施形態ＡからＡ６のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８８１】
実施形態Ａ８：前記結晶性水和物が、実質的に図５Ｃに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する、実施形態ＡからＡ７のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８８２】
実施形態Ａ９：前記結晶性水和物が、実質的に図６Ｂに示した水分吸着等温線プロファイルを有する、実施形態ＡからＡ８のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８８３】
実施形態Ａ１０：前記結晶性水和物が、１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃および１６０℃の間で約２．３％から約２．６％の重量損失；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１２０℃および約１７０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを示す熱重量分析プロファイルを有する、実施形態ＡからＡ９のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８８４】
実施形態Ａ１１：前記結晶性水和物が斜方格子形を有する、ＡからＡ１０のいずれか一つ実施形態の結晶性水和物。
【０８８５】
実施形態Ａ１２：前記結晶性水和物がＰ２１２１２１空間群を有する、実施形態Ａ１１の結晶性水和物。
【０８８６】
実施形態Ａ１３：前記結晶性水和物がそれぞれ約１２．７Å、約１３．１Å、および約２２．６Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する、実施形態Ａ１１またはＡ１２の結晶性水和物。
【０８８７】
実施形態Ａ１４：単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する実施形態Ａの結晶性水和物。
【０８８８】
実施形態Ａ１５：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に２０．８±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ａ１４の結晶性水和物。
【０８８９】
実施形態Ａ１６：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に２５．０±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ａ１５の結晶性水和物。
【０８９０】
実施形態Ａ１７：前記結晶性水和物が、実質的に図３Ｂに示したＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態ＡまたはＡ１４からＡ１６のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８９１】
実施形態Ａ１８：前記結晶性水和物が、実質的に図４Ｄに示した熱重量分析プロファイルを有する、実施形態ＡまたはＡ１４からＡ１７のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８９２】
実施形態Ａ１９：前記結晶性水和物が、実質的に図５Ｂに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する、実施形態ＡまたはＡ１４からＡ１８のいずれか一つの結晶性水和物。
【０８９３】
実施形態Ａ２０：実施形態ＡからＡ１９のいずれか一つの結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０８９４】
実施形態Ａ２１：組成物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの約９０重量％超が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１３．４±０．２、１５．１±０．２、および２１．７±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物である、実施形態Ａ２０の医薬組成物。
【０８９５】
実施形態Ａ２２：組成物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの約９０重量％超が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物である、実施形態Ａ２０の医薬組成物。
【０８９６】
実施形態Ｂ：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【０８９７】
実施形態Ｂ１：約１２重量％未満の水を含む実施形態Ｂの非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【０８９８】
実施形態Ｂ２：約１１９℃に開始するガラス転移温度を有する実施形態ＢまたはＢ１の非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【０８９９】
実施形態Ｂ３：約１２２℃のガラス転移中間温度を有する実施形態ＢからＢ２のいずれかの非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【０９００】
実施形態Ｂ４：実施形態ＢからＢ３のいずれか一つの非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０９０１】
実施形態Ｂ５：組成物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの約９０重量％超が非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドである実施形態Ｂ４の医薬組成物。
【０９０２】
実施形態Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物。
【０９０３】
実施形態Ｃ１：単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する実施形態Ｃの結晶性無水物。
【０９０４】
実施形態Ｃ２：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に４．０±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ｃ１の結晶性無水物。
【０９０５】
実施形態Ｃ３：前記Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１９．０±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ｃ２の結晶性無水物。
【０９０６】
実施形態Ｃ４：Ｘ線粉末回折パターンがさらに、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に１８．４±０．２、２３．０±０．２、および２４．７±０．２°２θでのピークを特徴とする、実施形態Ｃ３の結晶性無水物。
【０９０７】
実施形態Ｃ５：結晶性無水物が、実質的に図３Ｊに示したＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態ＣからＣ４のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９０８】
実施形態Ｃ６：結晶性無水物が、実質的に図４Ｉに示した熱重量分析プロファイルを有する、実施形態ＣからＣ５のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９０９】
実施形態Ｃ７：結晶性無水物が、実質的に図５Ｅに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する、ＣからＣ６のいずれか一つ実施形態の結晶性無水物。
【０９１０】
実施形態Ｃ８：結晶性無水物が、実質的に図６Ｄに示した水分吸着等温線プロファイルを有する、実施形態ＣからＣ７のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１１】
実施形態Ｃ９：結晶性無水物が斜方格子形を有する、実施形態ＣからＣ８のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１２】
実施形態Ｃ１０：結晶性無水物がＰ２１２１２空間群を有する、実施形態ＣからＣ９のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１３】
実施形態Ｃ１１：結晶性無水物が、それぞれ約４３．８Å、約８．６Å、および約９．２Åの単位格子ａ、ｂおよびｃ値を有する、実施形態ＣからＣ１０のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１４】
実施形態Ｃ１２：結晶性無水物が、１０℃／分の速度で加熱した場合に約４３℃および１８８℃の間で約０．５％から約０．８％の重量損失を示す熱重量分析プロファイル；および１０℃／分の速度で加熱した場合に約１８０℃および約２２０℃の間で吸熱を含む示差走査熱量測定プロファイルを有する、実施形態ＣからＣ１１のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１５】
実施形態Ｃ１３：結晶性無水物が約１９９．６℃の開始融点を有する、実施形態ＣからＣ１２のいずれか一つの結晶性無水物。
【０９１６】
実施形態Ｃ１４：実施形態ＣからＣ１３のいずれかの結晶性無水物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０９１７】
実施形態Ｃ１５：組成物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの約９０重量％超が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に８．０±０．２、９．７±０．２、１４．２±０．２、１４．５±０．２、および２０．３±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物である、実施形態Ｃ１４の医薬組成物。
【０９１８】
実施形態Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド酒石酸塩、約１０重量／重量％から約３５重量／重量％の酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される有機酸、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０９１９】
実施形態Ｄ１：酒石酸塩が結晶性（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド酒石酸塩・四水和物である、実施形態Ｄの医薬組成物。
【０９２０】
実施形態Ｄ２：酒石酸塩が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．９±０．２、６．８±０．２、および１４．１±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態Ｄまたは実施形態Ｄ１の医薬組成物。
【０９２１】
実施形態Ｄ３：酒石酸塩が、実質的に図３Ｄに示したＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態ＤからＤ２のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２２】
実施形態Ｄ４：酒石酸塩が、実質的に図４Ｆに示した熱重量分析プロファイルを有する、実施形態ＤからＤ３のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２３】
実施形態Ｄ５：酒石酸塩が、実質的に図５Ｄに示した示差走査熱量測定プロファイルを有する、実施形態ＤからＤ４のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２４】
実施形態Ｄ６：酒石酸塩が、実質的に図６Ｃに示した水分吸着等温線プロファイルを有する、実施形態ＤからＤ５のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２５】
実施形態Ｄ７：組成物中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの約９０重量％超が、結晶性（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド酒石酸塩・四水和物である、実施形態ＤからＤ６のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２６】
実施形態Ｅ：組成物が放出制御ポリマーを含む、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、またはＤからＤ７のいずれか一つの医薬組成物。
【０９２７】
実施形態Ｅ１：放出制御ポリマーが親水性ポリマーである、実施形態Ｅの医薬組成物。
【０９２８】
実施形態Ｅ２：放出制御ポリマーが１０００から１５０，０００ｍＰａ−ｓの粘度を有するセルロース誘導体である、実施形態ＥまたはＥ１の医薬組成物。
【０９２９】
実施形態Ｅ３：放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびポリアルケニルポリエーテルで架橋したアクリル酸のコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＥからＥ２のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３０】
実施形態Ｅ４：放出制御ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＥからＥ３のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３１】
実施形態Ｅ５：放出制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態ＥからＥ４のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３２】
実施形態Ｅ６：ヒドロキシプロピルメチルセルロースがグレードＥ、ＦもしくはＫである、実施形態Ｅ５の医薬組成物。
【０９３３】
実施形態Ｅ６：ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２２０８である、実施形態Ｅ５の医薬組成物。
【０９３４】
実施形態Ｅ７：組成物が充填剤を含む、実施形態ＥからＥ６のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３５】
実施形態Ｅ８：充填剤が、微結晶セルロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｅ７の医薬組成物。
【０９３６】
実施形態Ｅ９：組成物が潤滑剤を含む、実施形態ＥからＥ８のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３７】
実施形態Ｅ１０：組成物が流動促進剤を含む、実施形態ＥからＥ９のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３８】
実施形態Ｅ１１：組成物がｐＨ調節剤を含む、実施形態ＥからＥ１０のいずれか一つの医薬組成物。
【０９３９】
実施形態Ｅ１２：ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｅ１１の医薬組成物。
【０９４０】
実施形態Ｅ１３：ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｅ１１またはＥ１２の医薬組成物。
【０９４１】
実施形態Ｅ１４：ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｅ１１からＥ１３のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４２】
実施形態Ｅ１５：ｐＨ調節剤が酒石酸である、実施形態Ｅ１１からＥ１４のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４３】
実施形態Ｅ１６：ｐＨ調節剤がフマル酸またはクエン酸である、実施形態Ｅ１１からＥ１４のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４４】
実施形態Ｅ１７：ｐＨ調節剤が約１０から約３５重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ１６のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４５】
実施形態Ｅ１８：ｐＨ調節剤が、約２０から約３５重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ１７のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４６】
実施形態Ｅ１９：ｐＨ調節剤が、約２０から約３０重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ１８のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４７】
実施形態Ｅ２０：ｐＨ調節剤が、約２０から約２５重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ１９のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４８】
実施形態Ｅ２１：ｐＨ調節剤が、約１０重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ２０のいずれか一つの医薬組成物。
【０９４９】
実施形態Ｅ２２：ｐＨ調節剤が、約２０重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ２０のいずれか一つの医薬組成物。
【０９５０】
実施形態Ｅ２３：ｐＨ調節剤が約３０重量／重量％の量で存在する、実施形態Ｅ１１からＥ２０のいずれか一つの医薬組成物。
【０９５１】
実施形態Ｆ：ＪＡＫ−１関連状態の治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して、治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを投与することを含む方法。
【０９５２】
実施形態Ｆ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が、７．５ｍｇ１日１回、１５ｍｇ１日１回、３０ｍｇ１日１回、および４５ｍｇ１日１回からなる群から選択される、実施形態Ｆの方法。
【０９５３】
実施形態Ｆ２：ＪＡＫ−１関連状態の治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を投与することを含む方法。
【０９５４】
実施形態Ｆ２ａ：前記状態が免疫調節、炎症、および増殖性疾患からなる群から選択される、実施形態ＦからＦ２のいずれか一つの方法。
【０９５５】
実施形態Ｆ２ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドが遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＦからＦ２ａのいずれか一つの方法。
【０９５６】
実施形態Ｆ３：ＪＡＫ−１関連状態の治療での使用のための実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｅ３のある種の態様において、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して、治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを投与すること含む使用。１実施形態において、前記状態は、免疫調節、炎症、および増殖性疾患からなる群から選択される。実施形態Ｆ３におけるある種の態様において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドは遊離塩基水和物型Ｃであることができる。実施形態Ｆ３における一部の態様において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量は、７．５ｍｇ１日１回、１５ｍｇ１日１回、３０ｍｇ１日１回、および４５ｍｇ１日１回からなる群から選択される。
【０９５７】
実施形態Ｆ４：ＪＡＫ−１関連状態の治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｆ４のある種の態様において、前記使用は、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して医薬組成物を投与することを含む。１実施形態において、前記状態は、免疫調節、炎症、および増殖性疾患からなる群から選択される。実施形態Ｆ４におけるある種の態様において、組成物は遊離塩基水和物型Ｃを含む。
【０９５８】
実施形態Ｇ：関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを投与することを含む方法。
【０９５９】
実施形態Ｇ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が、７．５ｍｇ１日１回、１５ｍｇ１日１回、３０ｍｇ１日１回、および４５ｍｇ１日１回からなる群から選択される、実施形態Ｇの方法。
【０９６０】
実施形態Ｇ２：関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を投与することを含む方法。
【０９６１】
実施形態Ｇ３：前記状態が関節リウマチである、実施形態ＧからＧ２のいずれか一つの方法。
【０９６２】
実施形態Ｇ３ａ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドが遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＧからＧ３のいずれか一つの方法。
【０９６３】
実施形態Ｇ４：関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療における使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｇ４のある種の態様において、当該使用は、治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドをその状態を患うかそれに感受性の対象者に投与することを含む。１実施形態において、前記状態は関節リウマチである。一部の場合で、実施形態Ｇ４において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量は、７．５ｍｇ１日１回、１５ｍｇ１日１回、３０ｍｇ１日１回、および４５ｍｇ１日１回からなる群から選択することができる。ある種の態様において、実施形態Ｇ４において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドは遊離塩基水和物型Ｃであることができる。
【０９６４】
実施形態Ｇ５：関節リウマチ、若年性特発性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、尋常性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、円形脱毛症、汗腺膿瘍、アトピー性皮膚炎、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される状態の治療における使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｇ５のある種の態様において、前記使用は、前記医薬組成物を、その状態を患うかそれに感受性の対象者に投与することを含む。１実施形態において、前記状態は関節リウマチである。実施形態Ｇ５におけるある種の態様において、前記組成物は遊離塩基水和物型Ｃを含む。
【０９６５】
実施形態Ｈ：中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを投与することを含む方法。
【０９６６】
実施形態Ｈ１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が約７．５ｍｇ１日１回である、実施形態Ｈの方法。
【０９６７】
実施形態Ｈ２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が約１５ｍｇ１日１回である、実施形態Ｈの方法。
【０９６８】
実施形態Ｈ３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が約３０ｍｇ１日１回である、実施形態Ｈの方法。
【０９６９】
実施形態Ｈ４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量が約４５ｍｇ１日１回である、実施形態Ｈの方法。
【０９７０】
実施形態Ｈ５：中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を投与することを含む方法。
【０９７１】
実施形態Ｈ６：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドが遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＨからＨ５のいずれか一つの方法。
【０９７２】
実施形態Ｈ７：対象者がメトトレキセートに対して不十分な応答を有していた、実施形態ＨからＨ６のいずれか一つの方法。
【０９７３】
実施形態Ｈ８：対象者が関節リウマチに関して承認されたバイオ医薬品に対して不十分な応答を有していた、実施形態ＨからＨ７のいずれか一つの方法。
【０９７４】
実施形態Ｈ９：対象者が関節リウマチに関して承認されたバイオ医薬品の投与をこれまで受けたことがない、実施形態ＨからＨ８のいずれか一つの方法。
【０９７５】
実施形態Ｈ１０：中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療での使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｈ１０のある種の態様において、前記使用は、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して、治療上有効量の実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを投与することを含む。実施形態Ｈ１０における１態様において、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの治療上有効量は約７．５ｍｇまたは約１５ｍｇまたは約３０ｍｇまたは約４５ｍｇ１日１回である。
【０９７６】
実施形態Ｈ１１：中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｈ１１のある種の態様において、前記使用は、その状態を患うかそれに感受性の対象者に対して前記医薬組成物を投与することを含む。
【０９７７】
実施形態Ｉ：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、対象者に対して、単位製剤当たり約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを１日１回経口投与することを含む方法。
【０９７８】
実施形態Ｉ１：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、当該方法が対象者に対して、単位製剤当たり約７．５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを１日１回経口投与することを含む方法。
【０９７９】
実施形態Ｉ１ａ：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｅ１ａのある種の態様において、前記使用は、対象者に対して、単位製剤当たり約７．５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを１日１回経口投与することを含む。
【０９８０】
実施形態Ｉ２：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、対象者に対して、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を１日１回経口投与することを含み、前記組成物が単位製剤当たり約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む方法。
【０９８１】
実施形態Ｉ３：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｉ３のある種の態様において、前記使用は、対象者に対して前記医薬組成物を１日１回経口投与することを含み、当該組成物は、単位製剤当たり約７．５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む。
【０９８２】
実施形態Ｉ４：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９８３】
実施形態Ｉ５：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約１５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９８４】
実施形態Ｉ６：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｉ６のある種の態様において、前記使用は、単位製剤当たり約１５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に１日１回経口投与することを含む。
【０９８５】
実施形態Ｉ７：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を対象者に対して１日１回経口投与することを含み、前記組成物が単位製剤当たり約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む方法。
【０９８６】
実施形態Ｉ８：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｉ８のある種の態様において、前記使用は、前記医薬組成物を対象者に１日１回経口投与することを含み、前記組成物は、単位製剤当たり約１５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む。
【０９８７】
実施形態Ｉ９：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９８８】
実施形態Ｉ１０：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約３０ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９８９】
実施形態Ｉ１１：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｉ１１のある種の態様において、前記使用は、単位製剤当たり約３０ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドのを対象者に１日１回経口投与することを含む。
【０９９０】
実施形態Ｉ１２：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を対象者に対して１日１回経口投与することを含み、前記組成物が、単位製剤当たり約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む方法。
【０９９１】
実施形態Ｉ１３：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｉ１３のある種の態様において、前記使用は、医薬組成物を対象者に１日１回経口投与することを含み、前記組成物は、単位製剤当たり約３０ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む。
【０９９２】
実施形態Ｉ１４：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９９３】
実施形態Ｉ１５：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、単位製剤当たり約４５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に対して１日１回経口投与することを含む方法。
【０９９４】
実施形態Ｉ１６：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。実施形態Ｉ１６のある種の態様において、前記使用は、単位製剤当たり約４５ｍｇの実施形態ＡからＡ１９、ＢからＢ３、またはＣからＣ１３のいずれか一つの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを対象者に１日１回経口投与することを含む。
【０９９５】
実施形態Ｉ１７：関節リウマチを有する対象者の治療方法であって、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物を対象者に対して１日１回経口投与することを含み、前記組成物が、単位製剤当たり約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む方法。
【０９９６】
実施形態Ｉ１８：関節リウマチを有する対象者の治療での使用のための、実施形態Ａ２０からＡ２２、Ｂ４、Ｂ５、Ｃ１４、Ｃ１５、ＤからＤ７、またはＥからＥ２３のいずれか一つの医薬組成物。実施形態Ｉ１８のある種の態様において、前記使用は、医薬組成物を対象者に１日１回経口投与することを含み、前記組成物は、単位製剤当たり約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを含む。
【０９９７】
実施形態Ｊ：実施形態Ａ１またはＡ２の結晶性水和物の製造方法であって、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および
結晶化を開始させて前記結晶性水和物を提供すること
を含む方法。
【０９９８】
実施形態Ｊ１：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が逆溶媒を含む実施形態Ｊの方法。
【０９９９】
実施形態Ｊ２：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が極性溶媒を含む実施形態ＪまたはＪ１の方法。
【１０００】
実施形態Ｊ３：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が非極性溶媒を含む実施形態ＪまたはＪ１の方法。
【１００１】
実施形態Ｊ４：結晶化開始段階が溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することを含む、実施形態ＪからＪ３のいずれか一つの方法。
【１００２】
実施形態Ｊ５：結晶化開始段階が、溶媒もしくは溶媒の混合物に、実施形態Ａ１またはＡ２の結晶性水和物の結晶をシード添加することを含む、実施形態ＪからＪ４のいずれか一つの方法。
【１００３】
実施形態Ｊ６：結晶化開始段階が、溶媒もしくは溶媒の混合物を混和すること、および溶媒もしくは溶媒の混合物に、実施形態Ａ１またはＡ２の結晶性水和物の結晶をシード添加することの両方を含む、実施形態ＪからＪ５のいずれか一つの方法。
【１００４】
実施形態Ｊ７：前記方法が逆溶媒を前記溶媒もしくは溶媒の混合物に加えることを含み、前記溶媒もしくは溶媒の混合物が極性溶媒を含む、実施形態Ｊの方法。
【１００５】
実施形態Ｊ８：前記方法が逆溶媒を前記溶媒もしくは溶媒の混合物に加えることを含み、前記溶媒もしくは溶媒の混合物が非極性溶媒を含む、実施形態Ｊの方法。
【１００６】
実施形態Ｊ９：前記方法が、逆溶媒を前記溶媒もしくは溶媒の混合物に加えること、および溶媒もしくは溶媒の混合物に、実施形態Ａ１またはＡ２の結晶性水和物の結晶をシード添加することを含む、実施形態Ｊ、Ｊ７、またはＪ８のいずれか一つの方法。
【１００７】
実施形態Ｊ１０：前記方法が、逆溶媒を前記溶媒もしくは溶媒の混合物に加えること、および前記溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することを含む、実施形態Ｊ、Ｊ７、またはＪ８のいずれか一つの方法。
【１００８】
実施形態Ｊ１１：前記方法が、逆溶媒を前記溶媒もしくは溶媒の混合物に加えること、ならびに前記溶媒もしくは溶媒の混合物に実施形態Ａ２の結晶性水和物の結晶をシード添加することおよび前記溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することの両方を含む、実施形態Ｊ、Ｊ７、またはＪ８のいずれか一つの方法。
【１００９】
実施形態Ｊ１２：前記結晶化を湿式ミルで行う、実施形態ＪからＪ１１のいずれか一つの方法。
【１０１０】
実施形態Ｋ：実施形態Ａ１４の結晶性水和物の製造方法であって、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを、逆溶媒を含む溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および
前記結晶性水和物の結晶化を開始するに十分な時間量にわたって、前記溶媒もしくは溶媒の混合物を約１５℃未満の温度に維持することを含む方法。
【１０１１】
実施形態Ｋ１：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が極性溶媒を含む、実施形態Ｋの方法。
【１０１２】
実施形態Ｋ２：前記温度が約１０℃未満である、実施形態ＫまたはＫ１の方法。
【１０１３】
実施形態Ｋ３：前記溶媒もしくは溶媒の混合物に実施形態Ａ１４の結晶性水和物の結晶をシード添加することをさらに含む、実施形態ＫからＫ２のいずれか一つの方法。
【１０１４】
実施形態Ｌ：実施形態Ｂの非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造方法であって、実施形態Ａ１４の結晶性水和物を脱水することで、前記非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを提供することを含む方法。
【１０１５】
実施形態Ｌ１：実施形態Ｂの非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの製造方法であって、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
前記溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを約８より高いｐＨに調節して、前記非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの沈殿を開始すること
を含む方法。
【１０１６】
実施形態Ｌ２：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が水を含む、実施形態Ｌ１の方法。
【１０１７】
実施形態Ｌ３：前記溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを約１２以上のｐＨに調節する、実施形態Ｌ１またはＬ２の方法。
【１０１８】
実施形態Ｍ：実施形態Ｃの結晶性無水物の製造方法であって、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること（前記溶媒もしくは溶媒の混合物は約０．１５重量％未満の水を含む。）；ならびに
結晶化を開始して前記結晶性無水物を提供すること
を含む方法。
【１０１９】
実施形態Ｍ１：前記溶媒もしくは溶媒の混合物が、約２．４％以下の水分活性を有する実施形態Ｍの方法。
【１０２０】
実施形態Ｍ２：結晶化開始段階が溶媒もしくは溶媒の混合物を混和することを含む、実施形態ＭまたはＭ１の方法。
【１０２１】
実施形態Ｍ３：前記混和を少なくとも２３℃の温度で行う、実施形態Ｍ２の方法。
【１０２２】
実施形態Ｍ４：結晶化開始段階が、前記溶媒もしくは溶媒の混合物に実施形態ＣまたはＣ１の結晶性無水物の結晶をシード添加することを含む、実施形態ＭからＭ３のいずれか一つの方法。
【１０２３】
実施形態Ｎ：実施形態ＪからＪ１２のいずれかの方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１０２４】
実施形態Ｎ１：実施形態ＫからＫ３のいずれか一つの方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１０２５】
実施形態Ｎ２：実施形態ＬからＬ３のいずれか一つの方法によって製造される非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【１０２６】
実施形態Ｎ３：実施形態ＭからＭ４のいずれか一つの方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物。
【１０２７】
実施形態Ｏ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【１０２８】
【化８９】
0006770775.tif 000092
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩ）の化合物：
【１０２９】
【化９０】
0006770775.tif 000093
（ＰＧは保護基である。）を形成すること；
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物：
【１０３０】
【化９１】
0006770775.tif 000094
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【１０３１】
【化９２】
0006770775.tif 000095
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【１０３２】
【化９３】
0006770775.tif 000096
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｄ）式（Ｖ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて、式（ＶＩ）の化合物：
【１０３３】
【化９４】
0006770775.tif 000097
を形成すること；
ｅ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護すること、および式（ＶＩＩ）の化合物：
【１０３４】
【化９５】
0006770775.tif 000098
の薬学的に許容される塩を形成すること；ならびに
ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造すること
を含む方法。
【１０３５】
実施形態Ｏ１：式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【１０３６】
【化９６】
0006770775.tif 000099
（Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。）からなる群から選択される、実施形態Ｏの方法。
【１０３７】
実施形態Ｏ２：トリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させる前に、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を酸と接触させることをさらに含む、実施形態Ｏ１の方法。
【１０３８】
実施形態Ｏ３：前記酸が、鉱酸または有機酸からなる群から選択される、実施形態Ｏ２の方法。
【１０３９】
実施形態Ｏ４：前記酸がリン酸、塩酸、酢酸、クエン酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される実施形態Ｏ３の方法。
【１０４０】
実施形態Ｏ５：前記酸がリン酸である実施形態Ｏ４の方法。
【１０４１】
実施形態Ｏ６：段階ａ）の反応をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下に行う、実施形態ＯからＯ５のいずれか一つの方法。
【１０４２】
実施形態Ｏ７：段階ａ）の反応をテトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＯからＯ６のいずれか一つの方法。
【１０４３】
実施形態Ｏ８：段階ｂ）の反応をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ヘプタン、エタノール、および水からなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＯからＯ７のいずれか一つの方法。
【１０４４】
実施形態Ｏ９：段階ｃ）の反応を塩基存在下で行う、実施形態ＯからＯ８のいずれか一つの方法。
【１０４５】
実施形態Ｏ１０：段階ｃ）の反応をジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチル、およびヘプタン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＯからＯ９のいずれか一つの方法。
【１０４６】
実施形態Ｏ１１：段階ｄ）の反応をアセトニトリル、トルエン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＯからＯ１０のいずれか一つの方法。
【１０４７】
実施形態Ｏ１２：段階ｄ）で形成された反応混合物を水酸化物と接触させることをさらに含む、実施形態ＯからＯ１１のいずれか一つの方法。
【１０４８】
実施形態Ｏ１３：前記水酸化物が水酸化ナトリウムである、実施形態Ｏ１２の方法。
【１０４９】
実施形態Ｏ１４：段階ｅ）の反応をエタノール、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＯからＯ１３のいずれか一つの方法。
【１０５０】
実施形態Ｏ１５：段階ｅ）が、式（ＶＩＩ）の化合物を酸と接触させて式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む、実施形態ＯからＯ１４のいずれか一つの方法。
【１０５１】
実施形態Ｏ１６：前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩が、下記のものからなる群から選択される、実施形態ＯからＯ１５のいずれか一つの方法。
【１０５２】
【化９７】
0006770775.tif 000100
0006770775.tif 000101
【１０５３】
実施形態Ｏ１７：段階ｅ）が、式（ＶＩ）の化合物を酸と接触させて、式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む、実施形態ＯからＯ１６のいずれか一つの方法。
【１０５４】
実施形態Ｏ１８：段階ｆ）での前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（ＶＩＩａ）の化合物、式（ＶＩＩｂ）の化合物、および式（ＶＩＩｃ）の化合物からなる群から選択される、実施形態ＯからＯ１７のいずれか一つの方法。
【１０５５】
実施形態Ｏ１９：段階ｆ）の反応をカルボニルジイミダゾール、リン酸二カリウム、および水酸化カリウムの存在下に行う、実施形態ＯからＯ１８のいずれか一つの方法。
【１０５６】
実施形態Ｏ２０：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
結晶化を開始して前記結晶性水和物を提供すること
を含み、
結晶性水和物が半水和物である、実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０５７】
実施形態Ｏ２１：実施形態Ｏ２０の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１０５８】
実施形態Ｏ２２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを、逆溶媒を含む溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
前記結晶性水和物の結晶化が開始するに十分な時間量にわたり、前記溶媒もしくは溶媒の混合物を１５℃未満の温度に維持すること；
を含み、
前記結晶性水和物が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０５９】
実施形態Ｏ２３：実施形態Ｏ２２の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１０６０】
実施形態Ｏ２４：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、実施形態Ｏ２２の方法で製造された結晶性水和物を脱水して非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを提供することを含む、実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０６１】
実施形態Ｏ２５：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
前記溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを調節して、約８より高いｐＨとして、前記非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの沈殿を開始すること
を含む、実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０６２】
実施形態Ｏ２６：実施形態Ｏ２４またはＯ２５の方法によって製造される非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【１０６３】
実施形態Ｏ２７：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること（前記溶媒もしくは溶媒の混合物は、約０．１５重量％未満の水を含む。）；ならびに
結晶化を開始させて前記結晶性無水物を提供すること
を含む、実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０６４】
実施形態Ｏ２８：実施形態Ｏ２７の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物。
【１０６５】
実施形態Ｏ２９：前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（Ｉｂ）の化合物：
【１０６６】
【化９８】
0006770775.tif 000102
であり；
前記式（Ｉｂ）の化合物を、
（ｉ）カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルをアクリル酸エチルと反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【１０６７】
【化９９】
0006770775.tif 000103
を形成し；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して式（ＩＸ）の化合物：
【１０６８】
【化１００】
0006770775.tif 000104
（Ｒ３は、ＣＦ３ＳＯ２−；ＣＨ３ＳＯ２−；およびトシルからなる群から選択される。）を形成し；
（ｉｉｉ）前記式（ＩＸ）の化合物を、触媒の存在下にエチルボロン酸、エチルマグネシウムブロマイド、またはエチル亜鉛クロライドのうちの一つと接触させて、式（Ｘ）の化合物：
【１０６９】
【化１０１】
0006770775.tif 000105
を形成し；
（ｉｖ）前記式（Ｘ）の化合物を加水分解して、式（ＸＩ）の化合物：
【１０７０】
【化１０２】
0006770775.tif 000106
を製造し；
（ｖ）前記式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物：
【１０７１】
【化１０３】
0006770775.tif 000107
に変換し；
（ｖｉ）前記式（ＸＩＩ）の化合物をジシクロヘキシルアミンと接触させて式（Ｉｂ）の化合物を形成することによって製造し；
Ｃｂｚがカルボキシベンジルである実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０７２】
実施形態Ｏ２９ａ：段階（ｉ）の反応を強塩基の存在下に行う、実施形態Ｏ２９の方法。
【１０７３】
実施形態Ｏ２９ｂ：段階（ｉｉ）の反応をジイソプロピルエチルアミンの存在下に行う、実施形態Ｏ２９またはＯ２９ａの方法。
【１０７４】
実施形態Ｏ２９ｃ：段階（ｉｉｉ）における触媒がパラジウム触媒である、実施形態Ｏ２９からＯ２９ｂのいずれか一つの方法。
【１０７５】
実施形態Ｏ２９ｄ：前記式（Ｘ）の化合物をアルカリ金属水酸化物と接触させて式（ＸＩ）の化合物を形成する、実施形態Ｏ２９からＯ２９ｃのいずれか一つの方法。
【１０７６】
実施形態Ｏ２９ｅ：前記式（ＸＩ）の化合物をルテニウム触媒と接触させることで式（ＸＩＩ）の化合物を形成する、実施形態Ｏ２９からＯ２９ｄのいずれか一つの方法。
【１０７７】
実施形態Ｏ３０：前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が式（Ｉａ）の化合物：
【１０７８】
【化１０４】
0006770775.tif 000108
であり；
式（Ｉａ）の化合物を、
（ｉ）エチルペンタ−２−イノエートをリンドラー触媒で水素化して、（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートを形成し；
（ｉｉ）（Ｚ）−エチルペンタ−２−エノエートをＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【１０７９】
【化１０５】
0006770775.tif 000109
を形成し；
（ｉｉｉ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して式（ＸＩＶ）の化合物：
【１０８０】
【化１０６】
0006770775.tif 000110
を形成し；
（ｉｖ）式（ＸＩＶ）の化合物を加水分解して式（ＸＶ）の化合物：
【１０８１】
【化１０７】
0006770775.tif 000111

を形成し；
（ｖ）式（ＸＶ）の化合物をＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミドと反応させて、式（ＸＶＩ）の化合物：
【１０８２】
【化１０８】
0006770775.tif 000112
を形成し；
（ｖｉ）式（ＸＶＩ）の化合物を（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンと接触させて式（Ｉａ）の化合物を形成することで製造し；
Ｃｂｚがカルボキシベンジルであり；Ｂｎがベンジルであり；Ｅｔがエチルである、実施形態ＯからＯ１９のいずれか一つの方法。
【１０８３】
実施形態Ｏ３０ａ：段階（ｉ）の反応をピリジン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせから選択される溶媒中で行う実施形態Ｏ３０の方法。
【１０８４】
実施形態Ｏ３０ｂ：式（ＸＩＩＩ）の化合物を、触媒および水素ガスによる水素化によって脱保護する、実施形態Ｏ３０またはＯ３０ａの方法。
【１０８５】
実施形態Ｏ３０ｃ：式（ＸＩＶ）の化合物を塩酸と接触させて式（ＸＶ）の化合物を形成する、実施形態Ｏ３０からＯ３０ｂのいずれか一つの方法。
【１０８６】
実施形態Ｐ：
ａ）式（Ｉｂ）の化合物：
【１０８７】
【化１０９】
0006770775.tif 000113
をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて、式（ＩＩａ）の化合物：
【１０８８】
【化１１０】
0006770775.tif 000114
（Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。）を形成すること；
ｂ）前記式（ＩＩａ）の化合物を臭化リチウムおよびスルホン酸と接触させて、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【１０８９】
【化１１１】
0006770775.tif 000115
を形成すること；
ｃ）前記式（ＩＩＩａ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物：
【１０９０】
【化１１２】
0006770775.tif 000116
と、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させて、式（Ｖａ）の化合物：
【１０９１】
【化１１３】
0006770775.tif 000117
（Ｒ２はメチルまたはエチルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｄ）前記式（Ｖａ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて式（ＶＩａ）の化合物：
【１０９２】
【化１１４】
0006770775.tif 000118
を形成すること；
ｅ）前記式（ＶＩａ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩＩ）の化合物：
【１０９３】
【化１１５】
0006770775.tif 000119
を形成すること；
ｆ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を塩酸と接触させて、式（ＶＩＩａ）の化合物：
【１０９４】
【化１１６】
0006770775.tif 000120
を形成すること；
ｇ）前記式（ＶＩＩａ）の化合物をカルボニルジイミダゾールの存在下に２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造すること
を含む、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法。
【１０９５】
実施形態Ｐ１：
段階ａ）の強塩基がカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；
段階ｂ）のスルホン酸が、メタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択され；
段階ｄ）のパーフルオロ酸無水物が無水トリフルオロ酢酸であり；
段階ｄ）の有機塩基がピリジンであり；
式（ＶＩａ）の化合物を、水素ガスおよびＰｄ（ＯＨ２）／Ｃを用いて脱保護し；ならびに
段階ｇ）の反応をリン酸二カリウムおよび水酸化カリウムの存在下に行う、実施形態Ｐの方法。
【１０９６】
実施形態Ｐ２：トリメチルスルホキソニウムクロライドとの反応の前に、式（Ｉｂ）の化合物を酸と接触させることをさらに含む、実施形態ＰまたはＰ１の方法。
【１０９７】
実施形態Ｐ３：前記酸が鉱酸または有機酸からなる群から選択される、実施形態Ｐ２の方法。
【１０９８】
実施形態Ｐ４：前記酸がリン酸、塩酸、酢酸、クエン酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｐ３の方法。
【１０９９】
実施形態Ｐ５：前記酸がリン酸である、実施形態Ｐ４の方法。
【１１００】
実施形態Ｐ６：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
結晶化を開始して結晶性水和物を提供すること
を含み；
結晶性水和物が半水和物である、実施形態ＰからＰ５のいずれか一つの方法。
【１１０１】
実施形態Ｐ７：実施形態Ｐ６の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１１０２】
実施形態Ｐ８：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを逆溶媒を含む溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および
前記結晶性水和物の結晶化が開始するに十分な時間量にわたり前記溶媒もしくは溶媒の混合物を１５℃未満の温度に維持すること；
を含み；
前記結晶性水和物が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態ＰからＰ５のいずれか一つの方法。
【１１０３】
実施形態Ｐ９：実施形態Ｐ８の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１１０４】
実施形態Ｐ１０：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、実施形態Ｐ８の方法で製造された結晶性水和物を脱水して非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを提供することを含む、実施形態ＰからＰ５のいずれか一つの方法。
【１１０５】
実施形態Ｐ１１：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
前記溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを調節して、約８より高いｐＨとして、非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの沈殿を開始すること
を含む、実施形態ＰからＰ５のいずれか一つの方法。
【１１０６】
実施形態Ｐ１２：実施形態Ｐ１０またはＰ１１の方法によって製造される非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【１１０７】
実施形態Ｐ１３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること（前記溶媒もしくは溶媒の混合物は、約０．１５重量％未満の水を含む。）；ならびに
結晶化を開始して結晶性無水物を提供すること
を含む、実施形態ＰからＰ５のいずれか一つの方法。
【１１０８】
実施形態Ｐ１４：実施形態Ｐ１３の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物。
【１１０９】
実施形態Ｑ：
式（ＸＩａ）の化合物：
【１１１０】
【化１１７】
0006770775.tif 000121
を式（Ｉ）の化合物：
【１１１１】
【化１１８】
0006770775.tif 000122
（ＰＧは保護基である。）に変換すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物：
【１１１２】
【化１１９】
0006770775.tif 000123
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物：
【１１１３】
【化１２０】
0006770775.tif 000124
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【１１１４】
【化１２１】
0006770775.tif 000125
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【１１１５】
【化１２２】
0006770775.tif 000126
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること；
ｅ）式（Ｖ）の化合物をパーフルオロ酸無水物および有機塩基と接触させて式（ＶＩ）の化合物：
【１１１６】
【化１２３】
0006770775.tif 000127
を形成すること；
ｆ）式（ＶＩ）の化合物を脱保護すること、および式（ＶＩＩ）の化合物：
【１１１７】
【化１２４】
0006770775.tif 000128
の薬学的に許容される塩を形成すること；ならびに
ｇ）式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を２，２，２−トリフルオロエチルアミンと反応させて、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造すること
を含む、（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド、またはそれの薬学的に許容される塩の製造方法。
【１１１８】
実施形態Ｑ１：段階ｆ）が式（ＶＩＩ）の化合物を酸と接触させて式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む、実施形態Ｑの方法。
【１１１９】
実施形態Ｑ２：前記保護基がカルボキシベンジルである、実施形態ＱまたはＱ１の方法。
【１１２０】
実施形態Ｑ３：前記ＨＢｒまたはＨＣｌの無水供給源が０．２％以下の水（体積比）を含む、実施形態ＱからＱ２のいずれか一つの方法。
【１１２１】
実施形態Ｑ４：段階ａ）をメタノール、トリメチルアミン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＱからＱ３のいずれか一つの方法。
【１１２２】
実施形態Ｑ５：段階ｂ）が式（Ｉ）の化合物をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成することを含む、実施形態ＱからＱ４のいずれか一つの方法。
【１１２３】
実施形態Ｑ６：塩基が、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態Ｑ５の方法。
【１１２４】
実施形態Ｑ７：段階ｂ）をテトラヒドロフラン、水、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＱからＱ６のいずれか一つの方法。
【１１２５】
実施形態Ｑ８：段階ｃ）をテトラヒドロフラン中で行い、式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、実施形態ＱからＱ７のいずれか一つの方法。
【１１２６】
実施形態Ｑ９：前記ＨＢｒの無水供給源がＨＢｒ／ＨＯＡｃである実施形態Ｑ８の方法。
【１１２７】
実施形態Ｑ１０：段階ｄ）が、式（ＩＩＩ）の化合物をリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に式（ＩＶ）の化合物と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造することを含む、実施形態ＱからＱ９のいずれか一つの方法。
【１１２８】
実施形態Ｑ１１：段階ｅ）の反応をアセトニトリル、トルエン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＱからＱ１０のいずれか一つの方法。
【１１２９】
実施形態Ｑ１２：段階ｄ）で形成された反応混合物を水酸化物と接触させることをさらに含む、実施形態ＱからＱ１１のいずれか一つの方法。
【１１３０】
実施形態Ｑ１３：前記水酸化物が水酸化ナトリウムである、実施形態Ｑ１２の方法。
【１１３１】
実施形態Ｑ１４：段階ｆ）の反応をエタノール、酢酸イソプロピル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態ＱからＱ１３のいずれか一つの方法。
【１１３２】
実施形態Ｑ１５：段階ｆ）が、式（ＶＩＩ）の化合物を酸と接触させることで式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む、実施形態ＱからＱ１４のいずれか一つの方法。
【１１３３】
実施形態Ｑ１６：段階ｆ）が式（ＶＩ）の化合物を酸と接触させて式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩を形成することを含む、実施形態ＱからＯ１４のいずれか一つの方法。
【１１３４】
実施形態Ｑ１７：前記式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩が、次のもの：
【１１３５】
【化１２５】
0006770775.tif 000129
からなる群から選択される、実施形態ＱからＱ１６のいずれか一つの方法。
【１１３６】
実施形態Ｑ１８：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
結晶化を開始して結晶性水和物を提供すること
を含み；
結晶性水和物が半水和物である、実施形態ＱからＱ１７のいずれか一つの方法。
【１１３７】
実施形態Ｑ１９：実施形態Ｑ１８の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１１３８】
実施形態Ｑ２０：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを逆溶媒を含む溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；および
前記結晶性水和物の結晶化が開始するに十分な時間量にわたり前記溶媒もしくは溶媒の混合物を約１５℃未満の温度に維持すること；
を含み；
前記結晶性水和物が、単色Ｋα１光により約２５℃で測定した場合に３．１±０．２、９．３±０．２、および１２．０±０．２°２θでのピークを特徴とするＸ線粉末回折パターンを有する、実施形態ＱからＱ１７のいずれか一つの方法。
【１１３９】
実施形態Ｑ２１：実施形態Ｑ２０の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性水和物。
【１１４０】
実施形態Ｑ２２：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、実施形態Ｑ２０の方法で製造された結晶性水和物を脱水して非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを提供することを含む、実施形態ＱからＱ１７のいずれか一つの方法。
【１１４１】
実施形態Ｑ２３：非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること；ならびに
前記溶媒もしくは溶媒の混合物のｐＨを調節して、約８より高いｐＨとして、非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの沈殿を開始すること
を含む、実施形態ＱからＱ１７のいずれか一つの方法。
【１１４２】
実施形態Ｑ２４：実施形態Ｑ２２またはＱ２３の方法によって製造される非晶質遊離塩基（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド。
【１１４３】
実施形態Ｑ２５：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物を製造することをさらに含み、
（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドを溶媒もしくは溶媒の混合物に溶解させること（前記溶媒もしくは溶媒の混合物は、約０．１５重量％未満の水を含む。）；ならびに
結晶化を開始して結晶性無水物を提供すること
を含む、実施形態ＱからＱ１７のいずれか一つの方法。
【１１４４】
実施形態Ｑ２６：実施形態Ｑ２５の方法によって製造される（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミドの結晶性無水物。
【１１４５】
実施形態Ｒ：下記式（ＩＩ）の化合物。
【１１４６】
【化１２６】
0006770775.tif 000130
式中、ＰＧは保護基である。
【１１４７】
実施形態Ｒ１：保護基が、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される、実施形態Ｒの化合物。
【１１４８】
実施形態Ｒ２：式（ＩＩ）の化合物：
【１１４９】
【化１２７】
0006770775.tif 000131
の製造方法であって、
式（Ｉ）の化合物：
【１１５０】
【化１２８】
0006770775.tif 000132
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成すること（ＰＧは保護基である。）を含む方法。
【１１５１】
実施形態Ｒ２ａ：保護基が、カルボキシベンジル、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、および３，４−ジメトキシベンジルからなる群から選択される、実施形態Ｒ２の方法。
【１１５２】
実施形態Ｒ２ｂ：式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【１１５３】
【化１２９】
0006770775.tif 000133
からなる群から選択される、実施形態Ｒ２またはＲ２ａの方法。
【１１５４】
実施形態Ｒ２ｃ：反応をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下に行う、実施形態Ｒ２からＲ２ｂのいずれか一つの方法。
【１１５５】
実施形態Ｒ２ｄ：反応をリン酸の存在下に行う、実施形態Ｒ２からＲ２ｃのいずれか一つの方法。
【１１５６】
実施形態Ｒ２ｅ：反応をテトラヒドロフラン、水、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからなる群から選択される溶媒中で行う、実施形態Ｒ２からＲ２ｄのいずれか一つの方法。
【１１５７】
実施形態Ｒ３：式（ＩＩ）の化合物：
【１１５８】
【化１３０】
0006770775.tif 000134
の製造方法であって、
ａ）式（ＸＩａ）の化合物：
【１１５９】
【化１３１】
0006770775.tif 000135
を式（Ｉ）の化合物：
【１１６０】
【化１３２】
0006770775.tif 000136
（ＰＧは保護基である。）に変換すること；および
ｂ）式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成すること
を含む方法。
【１１６１】
実施形態Ｒ３ａ：段階ｂ）の反応をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下に行う実施形態Ｒ３の方法。
【１１６２】
実施形態Ｓ：式（ＩＩＩ）の化合物：
【１１６３】
【化１３３】
0006770775.tif 000137
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【１１６４】
【化１３４】
0006770775.tif 000138
をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成すること（ＰＧは保護基であり；ＸはＢｒまたはＣｌである。）を含む方法。
【１１６５】
実施形態Ｓ１：式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物：
【１１６６】
【化１３５】
0006770775.tif 000139
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させることで形成する実施形態Ｓの方法。
【１１６７】
実施形態Ｓ２：式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物：
【１１６８】
【化１３６】
0006770775.tif 000140
からなる群から選択される実施形態Ｓ１の方法。
【１１６９】
実施形態Ｓ３：式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を、カルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下にトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させる、実施形態Ｓ１またはＳ２の方法。
【１１７０】
実施形態Ｓ４：式（ＩＩＩ）の化合物：
【１１７１】
【化１３７】
0006770775.tif 000141
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物：
【１１７２】
【化１３８】
0006770775.tif 000142
をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物（ＰＧは保護基であり、ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成することを含む方法。
【１１７３】
実施形態Ｓ４ａ：式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＩａ）の化合物：
【１１７４】
【化１３９】
0006770775.tif 000143
を式（Ｉ）の化合物：
【１１７５】
【化１４０】
0006770775.tif 000144
（ＰＧは保護基である。）に変換し；および
式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物を形成することによって形成する、実施形態Ｓ４の方法。
【１１７６】
実施形態Ｓ４ｂ：式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成する、実施形態Ｓ４またはＳ４ａの方法。
【１１７７】
実施形態Ｓ４ｃ：ＨＢｒの無水供給源がＨＢｒ／ＨＯＡｃである実施形態Ｓ４ｂの方法。
【１１７８】
実施形態Ｔ：式（Ｖａ）の化合物。
【１１７９】
【化１４１】
0006770775.tif 000145
式中、Ｒ２はメチルまたはエチル；Ｔｓはトシルであり；Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。
【１１８０】
実施形態Ｔ１：式（Ｖ）の化合物：
【１１８１】
【化１４２】
0006770775.tif 000146
の製造方法であって、
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【１１８２】
【化１４３】
0006770775.tif 000147
またはそれの薬学的に許容される塩をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物：
【１１８３】
【化１４４】
0006770775.tif 000148
を形成すること；
ｂ）式（ＩＩ）の化合物をＬｉＸおよびスルホン酸と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物：
【１１８４】
【化１４５】
0006770775.tif 000149
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【１１８５】
【化１４６】
0006770775.tif 000150
と反応させて式（Ｖ）の化合物を製造することを含む方法
［式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２はアルキルであり；
Ｔｓはトシルである。］。
【１１８６】
実施形態Ｔ１ａ：前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩が、式（Ｉａ）の化合物および式（Ｉｂ）の化合物からなる群から選択される、実施形態Ｔ１の方法。
【１１８７】
【化１４７】
0006770775.tif 000151
【１１８８】
実施形態Ｔ１ｂ：段階ａ）の反応をカルボニルジイミダゾールおよび強塩基の存在下に行う、実施形態Ｔ１またはＴ１ａの方法。
【１１８９】
実施形態Ｔ１ｃ：段階ｃ）の反応を、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基存在下で行う、実施形態Ｔ１からＴ１ｂのいずれか一つの方法。
【１１９０】
実施形態Ｔ２：式（Ｖ）の化合物：
【１１９１】
【化１４８】
0006770775.tif 000152
の製造方法であって、
ａ）式（ＸＩａ）の化合物：
【１１９２】
【化１４９】
0006770775.tif 000153
を式（Ｉ）の化合物：
【１１９３】
【化１５０】
0006770775.tif 000154
（ＰＧは保護基である。）に変換すること；
ｂ）式（Ｉ）の化合物をトリメチルスルホキソニウムクロライドと反応させて式（ＩＩ）の化合物：
【１１９４】
【化１５１】
0006770775.tif 000155
を形成すること；
ｃ）式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒもしくはＨＣｌの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物：
【１１９５】
【化１５２】
0006770775.tif 000156
（ＸはＢｒまたはＣｌである。）を形成すること；
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物：
【１１９６】
【化１５３】
0006770775.tif 000157
と反応させて、式（Ｖ）の化合物：
【１１９７】
【化１５４】
0006770775.tif 000158
（Ｒ１は、アルキル、アリール、および−ＯＲ２からなる群から選択され；Ｒ２はアルキルであり；Ｔｓはトシルである。）を製造すること
を含む方法。
【１１９８】
実施形態Ｔ２ａ：式（ＩＩ）の化合物をＨＢｒの無水供給源と接触させて式（ＩＩＩ）の化合物を形成する、実施形態Ｔ２の方法。
【１１９９】
実施形態Ｔ２ｂ：前記ＨＢｒの無水供給源がＨＢｒ／ＨＯＡｃである、実施形態Ｔ２ａの方法。
【１２００】
実施形態Ｔ３：結晶性の式（Ｖ）の化合物：
【１２０１】
【化１５５】
0006770775.tif 000159
の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物：
【１２０２】
【化１５６】
0006770775.tif 000160
を式（ＩＶ）の化合物：
【１２０３】
【化１５７】
0006770775.tif 000161
と反応させて、
式（Ｖ）の化合物を製造することを含む方法
［式中、
ＰＧは保護基であり；
ＸはＢｒまたはＣｌであり；
Ｒ１は−ＯＲ２であり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｔｓはトシルである。］。
【１２０４】
実施形態Ｕ：式（ＩＶａ）の化合物：
【化１５８】
0006770775.tif 000162
式中、Ｒ２はメチルまたはエチルであり、Ｔｓはトシルである。
【１２０５】
実施形態Ｖ：式（ＶＩＩ）の化合物：
【１２０６】
【化１５９】
0006770775.tif 000163
またはそれの薬学的に許容される塩。
【１２０７】
実施形態Ｖ１：式（ＶＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩が、下記のものからなる群から選択される実施形態Ｖの化合物。
【１２０８】
【化１６０】
0006770775.tif 000164
実施形態Ｗ：式（Ｉｂ）の化合物：
【１２０９】
【化１６１】
0006770775.tif 000165
（Ｃｂｚはカルボキシベンジルである。）の製造方法であって、
（ｉ）カルボキシベンジル−グリシンエチルエステルをアクリル酸エチルと反応させて式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【１２１０】
【化１６２】
0006770775.tif 000166
を形成すること；
（ｉｉ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を保護して式（ＩＸ）の化合物：
【１２１１】
【化１６３】
0006770775.tif 000167
（Ｒ３は、ＣＦ３ＳＯ２−；ＣＨ３ＳＯ２−；およびトシルからなる群から選択される。）を形成すること；
（ｉｉｉ）式（ＩＸ）の化合物を、触媒の存在下にエチルボロン酸、エチルマグネシウムブロマイド、またはエチル亜鉛クロライドのうちの一つと接触させて、式（Ｘ）の化合物：
【１２１２】
【化１６４】
0006770775.tif 000168
を形成すること；
（ｉｖ）式（Ｘ）の化合物を加水分解して式（ＸＩ）の化合物：
【１２１３】
【化１６５】
0006770775.tif 000169
を製造すること；
（ｖ）式（ＸＩ）の化合物を式（ＸＩＩ）の化合物：
【１２１４】
【化１６６】
0006770775.tif 000170
に変換すること；
（ｖｉ）式（ＸＩＩ）の化合物をジシクロヘキシルアミンと接触させて式（Ｉｂ）の化合物を形成すること
を含む方法。
【１２１５】
実施形態Ｗ１：段階（ｉ）の反応を強塩基の存在下に行う実施形態Ｗの方法。
【１２１６】
実施形態Ｗ２：段階（ｉ）の反応を有機溶媒中で行う実施形態ＷまたはＷ１の方法。
【１２１７】
実施形態Ｗ３：段階（ｉｉ）の反応をジイソプロピルエチルアミンの存在下に行う実施形態ＷからＷ２のいずれか一つの方法。
【１２１８】
実施形態Ｗ４：段階（ｉｉ）の反応をトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエーテル、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う実施形態ＷからＷ３のいずれか一つの方法。
【１２１９】
実施形態Ｗ５：段階（ｉｉｉ）の反応を炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム三塩基性、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される緩衝剤中で行う実施形態ＷからＷ４のいずれか一つの方法。
【１２２０】
実施形態Ｗ６：段階（ｉｉｉ）の反応をトルエン、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される溶媒中で行う実施形態ＷからＷ５のいずれか一つの方法。
【１２２１】
実施形態Ｗ７：式（Ｘ）の化合物をアルカリ金属水酸化物と接触させて式（ＸＩ）の化合物を形成する、実施形態ＷからＷ６のいずれか一つの方法。
【１２２２】
実施形態Ｗ８：式（ＸＩ）の化合物をルテニウム触媒と接触させて式（ＸＩＩ）の化合物を形成する、実施形態ＷからＷ７のいずれか一つの方法。
【１２２３】
実施形態Ｗ９：
段階（ｉ）の反応をナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に行い；
段階（ｉｉ）の反応をジイソプロピルエチルアミンの存在下に行い；
段階（ｉｉｉ）での触媒がＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）であり；
段階（ｉｉｉ）の反応を炭酸カリウム中で行い；
式（Ｘ）の化合物を水酸化ナトリウムと接触させて式（ＸＩ）の化合物を形成し；
式（ＸＩ）の化合物をルテニウム触媒と接触させて式（ＸＩＩ）の化合物を形成する、実施形態ＷからＷ８のいずれか一つの方法。
【１２２４】
実施形態Ｘ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートのジシクロヘキシルアミン塩。
【１２２５】
実施形態Ｙ：中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、当該方法が
ａ）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を対象者に対して投与することを含む方法。
【１２２６】
実施形態Ｙ１：結晶性水和物が半水和物である実施形態Ｙの方法。
【１２２７】
実施形態Ｙ２：結晶性水和物が遊離塩基水和物型Ｃである実施形態Ｙ１の方法。
【１２２８】
実施形態Ｙ３：結晶性無水物が遊離塩基無水物型Ｄである実施形態Ｙの方法。
【１２２９】
実施形態Ｙ４：前記遊離塩基、またはそれの薬学的に許容される塩、または水和物、または無水物が、１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＹからＹ３のいずれか一つの方法。
【１２３０】
実施形態Ｙ５：中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療での使用のための医薬組成物であって、
ａ）約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇの化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量の化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を含む医薬組成物。
【１２３１】
実施形態Ｙ５のある種の態様において、前記使用は、当該医薬組成物を対象者に投与することを含む。
【１２３２】
実施形態Ｙ６：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態ＹからＹ５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３３】
実施形態Ｙ７：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態ＹからＹ６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３４】
実施形態Ｙ８：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態ＹからＹ７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３５】
実施形態Ｙ９：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態ＹからＹ８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３６】
実施形態Ｙ１０：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態ＹからＹ９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３７】
実施形態Ｙ１１：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３８】
実施形態Ｙ１２：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２３９】
実施形態Ｙ１３：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４０】
実施形態Ｙ１４：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４１】
実施形態Ｙ１５：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４２】
実施形態Ｙ１６：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４３】
実施形態Ｙ１７：成人対象者が前記治療の第８週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４４】
実施形態Ｙ１８：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４５】
実施形態Ｙ１９：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態ＹからＹ１８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４６】
実施形態Ｙ２０：成人対象者が、前記治療の第１２週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態ＹからＹ１９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４７】
実施形態Ｙ２１：成人対象者が、前記治療の第８週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態ＹからＹ２０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４８】
実施形態Ｙ２２：成人対象者が、前記治療の第６週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態ＹからＹ２１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２４９】
実施形態Ｙ２３：成人対象者が、前記治療の第４週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態ＹからＹ２２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５０】
実施形態Ｙ２４：成人対象者が、前記治療の第２週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態ＹからＹ２３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５１】
実施形態Ｙ２５：成人対象者が１以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）に対する不十分な応答または耐性を有していた、実施形態ＹからＹ５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５２】
実施形態Ｙ２６：前記ＤＭＡＲＤが従来の合成ＤＭＡＲＤまたは生物ＤＭＡＲＤである、実施形態Ｙ２５の方法または医薬組成物。
【１２５３】
実施形態Ｙ２７：前記ＤＭＡＲＤが抗ＴＮＦ生物ＤＭＡＲＤである、実施形態Ｙ２５の方法または医薬組成物。
【１２５４】
実施形態Ｙ２８：成人対象者が前記治療前に少なくとも３ヶ月間にわたり抗ＴＮＦ生物ＤＭＡＲＤ投与を受けていた、実施形態Ｙ２７の方法または医薬組成物。
【１２５５】
実施形態Ｙ２９：前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、実施形態Ｙ２５からＹ２８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５６】
実施形態Ｙ３０：成人対象者が、前記治療前に少なくとも３ヶ月間にわたりメトトレキセート投与を受けていた、実施形態Ｙ２９の方法または医薬組成物。
【１２５７】
実施形態Ｙ３１：成人対象者が、前記治療前に少なくとも３ヶ月間にわたり安定なバックグラウンドメトトレキセートの投与を受ける、実施形態Ｙ２５からＹ３０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５８】
実施形態Ｙ３２：成人対象者が、前記治療中に安定なバックグラウンドメトトレキセートの投与を受ける、実施形態Ｙ２５からＹ３１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２５９】
実施形態Ｙ３３：成人対象者が、前記治療前に少なくとも４週間にわたり葉酸の補充を受ける、実施形態Ｙ２５からＹ３２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６０】
実施形態Ｙ３４：成人対象者が前記治療中に葉酸の補助剤を投与される、実施形態Ｙ２５からＹ３３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６１】
実施形態Ｙ３５：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６２】
実施形態Ｙ３６：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６３】
実施形態Ｙ３７：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６４】
実施形態Ｙ３８：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６５】
実施形態Ｙ３９：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６６】
実施形態Ｙ４０：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ３９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６７】
実施形態Ｙ４１：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６８】
実施形態Ｙ４２：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２６９】
実施形態Ｙ４３：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７０】
実施形態Ｙ４４：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７１】
実施形態Ｙ４５：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７２】
実施形態Ｙ４６：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７３】
実施形態Ｙ４７：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７４】
実施形態Ｙ４８：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７５】
実施形態Ｙ４９：成人対象者が、前記治療の第１２週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７６】
実施形態Ｙ５０：成人対象者が、前記治療の第８週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ４９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７７】
実施形態Ｙ５１：成人対象者が、前記治療の第６週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ５０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７８】
実施形態Ｙ５２：成人対象者が、前記治療の第４週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ５１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２７９】
実施形態Ｙ５３：成人対象者が、前記治療の第２週で基底線と比較してＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における低下を達成する、実施形態Ｙ２５からＹ５２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８０】
実施形態Ｙ５４：成人対象者に従来の合成もしくは生物ＤＭＡＲＤも投与する、実施形態Ｙ２５からＹ５３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８１】
実施形態Ｙ５５：前記ＤＭＡＲＤがメトトレキセートである、実施形態Ｙ５４の方法または医薬組成物。
【１２８２】
実施形態Ｙ５６：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ５４またはＹ５５の方法または医薬組成物。
【１２８３】
実施形態Ｙ５７：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ５６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８４】
実施形態Ｙ５８：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ５７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８５】
実施形態Ｙ５９：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ５８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８６】
実施形態Ｙ６０：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ２０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ５９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８７】
実施形態Ｙ６１：成人対象者が、前記治療後にＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８８】
実施形態Ｙ６２：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２８９】
実施形態Ｙ６３：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９０】
実施形態Ｙ６４：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６３のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９１】
実施形態Ｙ６５：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９２】
実施形態Ｙ６６：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ５０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６５のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９３】
実施形態Ｙ６７：成人対象者が、前記治療後にＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６６のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９４】
実施形態Ｙ６８：成人対象者が、前記治療の第１２週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６７のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９５】
実施形態Ｙ６９：成人対象者が、前記治療の第８週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６８のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９６】
実施形態Ｙ７０：成人対象者が、前記治療の第６週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ６９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９７】
実施形態Ｙ７１：成人対象者が、前記治療の第４週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ７０のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９８】
実施形態Ｙ７２：成人対象者が、前記治療の第２週でＡＣＲ７０応答を達成する、実施形態Ｙ５４からＹ７１のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１２９９】
実施形態Ｙ７３：前記関節炎をさらに、骨びらん、軟骨びらん、炎症および血管増生からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善することによって治療する、実施形態ＹからＹ７２のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３００】
実施形態Ｙ７４：前記関節炎をさらに、関節歪み、腫脹、関節変形、屈曲時の強直および重度運動障害からなる群から選択される少なくとも一つの症状を改善することによって治療する、実施形態Ｙ７３の方法または医薬組成物。
【１３０１】
実施形態Ｙ７５：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３０２】
実施形態Ｙ７６：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３０３】
実施形態Ｙ７７：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３０４】
実施形態Ｙ７８：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７４のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３０５】
実施形態Ｚ：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を対象者に対して投与することで成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減することを含む方法。
【１３０６】
実施形態Ｚ１：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療での使用のための医薬組成物であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する医薬組成物。実施形態Ｚ１のある種の態様において、前記使用は、前記医薬組成物を対象者に投与することを含む。
【１３０７】
実施形態Ｚ２：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する治療方法。
【１３０８】
実施形態Ｚ３：対象者に７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を投与することを含む、実施形態Ｚ２の方法。
【１３０９】
実施形態Ｚ４：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する治療方法。
【１３１０】
実施形態Ｚ５：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態Ｚ４の方法。
【１３１１】
実施形態Ｚ６：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する治療方法。
【１３１２】
実施形態Ｚ７：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態Ｚ６の方法。
【１３１３】
実施形態Ｚ８：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する治療方法。
【１３１４】
実施形態Ｚ９：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態Ｚ８の方法。
【１３１５】
実施形態Ｚ１０：前記水和物が半水和物である、実施形態ＺからＺ９のいずれか一つの方法または組成物。
【１３１６】
実施形態Ｚ１１：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態Ｚ１０の方法または組成物。
【１３１７】
実施形態Ｚ１２：前記無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＺからＺ９のいずれか一つの方法または組成物。
【１３１８】
実施形態Ｚ１３：前記遊離塩基または前記水和物または前記無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＺからＺ１２のいずれか一つの方法または組成物。
【１３１９】
実施形態ＡＡ：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を対象者に対して投与することを含み、
対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１３２０】
実施形態ＡＡ１：成人対象者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療での使用のための医薬組成物であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を含み、
対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する医薬組成物。実施形態ＡＡ１のある種の態様において、前記使用は、前記医薬組成物を対象者に投与することを含む。
【１３２１】
実施形態ＡＡ２：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１３２２】
実施形態ＡＡ３：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態ＡＡ２の方法。
【１３２３】
実施形態ＡＡ４：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１３２４】
実施形態ＡＡ５：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態ＡＡ４の方法。
【１３２５】
実施形態ＡＡ６：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１３２６】
実施形態ＡＡ７：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態ＡＡ６の方法。
【１３２７】
実施形態ＡＡ８：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含み、対象者が、治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１３２８】
実施形態ＡＡ９：化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を、対象者に４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与することを含む、実施形態ＡＡ８の方法。
【１３２９】
実施形態ＡＡ１０：前記症状が、Ｘ線像によって評価される構造的損傷の進行によって生じるものである、実施形態ＡＡからＡＡ９のいずれか一つの方法または組成物。
【１３３０】
実施形態ＢＢ：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を対象者に対して投与することを含む方法。
【１３３１】
実施形態ＢＢ１：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減のために使用する医薬組成物であって、
ａ）約７．５ｍｇ／日の（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｂ）約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｃ）約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物；または
ｄ）約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物
を含む医薬組成物。
【１３３２】
実施形態ＢＢ１のある種の態様において、前記使用は、前記医薬組成物を対象者に投与することを含む。
【１３３３】
実施形態ＢＢ２：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、約７．５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含む方法。
【１３３４】
実施形態ＢＢ３：前記遊離塩基または水和物または無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＢＢ２の方法。
【１３３５】
実施形態ＢＢ４：前記水和物が半水和物である、実施形態ＢＢ２またはＢＢ３の方法。
【１３３６】
実施形態ＢＢ５：半水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＢＢ４の方法。
【１３３７】
実施形態ＢＢ６：前記無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＢＢ２またはＢＢ３の方法。
【１３３８】
実施形態ＢＢ７：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を、対象者に７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＢＢ２からＢＢ６のいずれか一つの方法。
【１３３９】
実施形態ＢＢ８：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、約１５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含む方法。
【１３４０】
実施形態ＢＢ９：前記遊離塩基または水和物または無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＢＢ８の方法。
【１３４１】
実施形態ＢＢ１０：前記水和物が半水和物である、実施形態ＢＢ８またはＢＢ９の方法。
【１３４２】
実施形態ＢＢ１１：半水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＢＢ１０の方法。
【１３４３】
実施形態ＢＢ１２：前記無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＢＢ８またはＢＢ９の方法。
【１３４４】
実施形態ＢＢ１３：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を、対象者に１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＢＢ８からＢＢ１２のいずれか一つの方法。
【１３４５】
実施形態ＢＢ１４：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、約３０ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含む方法。
【１３４６】
実施形態ＢＢ１５：前記遊離塩基または水和物または無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＢＢ１４の方法。
【１３４７】
実施形態ＢＢ１６：前記水和物が半水和物である、実施形態ＢＢ１４またはＢＢ１５の方法。
【１３４８】
実施形態ＢＢ１７：半水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＢＢ１６の方法。
【１３４９】
実施形態ＢＢ１８：前記無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＢＢ１４またはＢＢ１５の方法。
【１３５０】
実施形態ＢＢ１９：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を、対象者に３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＢＢ１４からＢＢ１７のいずれか一つの方法。
【１３５１】
実施形態ＢＢ２０：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、約４５ｍｇ／日の化合物１遊離塩基もしくはそれの薬学的に許容される塩、または対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を対象者に対して投与することを含む方法。
【１３５２】
実施形態ＢＢ２１：前記遊離塩基または水和物または無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＢＢ２０の方法。
【１３５３】
実施形態ＢＢ２２：前記水和物が半水和物である、実施形態ＢＢ２０またはＢＢ２１の方法。
【１３５４】
実施形態ＢＢ２３：半水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＢＢ２２の方法。
【１３５５】
実施形態ＢＢ２４：前記無水物が遊離塩基無水物型Ｃである、実施形態ＢＢ２０またはＢＢ２１の方法。
【１３５６】
実施形態ＢＢ２５：化合物１の結晶性水和物もしくは結晶性無水物を、対象者に４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＢＢ２０からＢＢ２４のいずれか一つの方法。
【１３５７】
実施形態ＢＢ２６：前記方法および使用がさらに、骨びらん、軟骨びらん、炎症および血管増生からなる群から選択される少なくとも一つの関節炎の症状を改善することを含む、実施形態ＢＢからＢＢ２５のいずれか一つの方法または組成物。
【１３５８】
実施形態ＢＢ２７：前記方法および使用がさらに、関節歪み、腫脹、関節変形、屈曲時の強直および重度運動障害からなる群から選択される少なくとも一つの関節炎の症状を改善することを含む、実施形態ＢＢ２６の方法または組成物。
【１３５９】
実施形態ＢＢ２８：前記遊離塩基または水和物または無水物を少なくとも８週間投与する、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２７のいずれか一つの方法または組成物。
【１３６０】
実施形態ＢＢ２９：前記遊離塩基または水和物を少なくとも１２週間投与する、実施形態ＢＢ２８の方法または組成物。
【１３６１】
実施形態ＣＣ：対象者に対して、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物または結晶性無水物を投与することを含む、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３６２】
実施形態ＣＣ１：結晶性無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３６３】
実施形態ＣＣ２：化合物１の結晶性水和物を、対象者に約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３６４】
実施形態ＣＣ２ａ：前記水和物が半水和物である、実施形態ＣＣ２の方法または医薬組成物。
【１３６５】
実施形態ＣＣ２ｂ：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＣＣ２ａの方法または医薬組成物。
【１３６６】
実施形態ＣＣ２ｃ：前記結晶性水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＣＣ２からＣＣ２ｂのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３６７】
実施形態ＣＣ３：化合物１の結晶性水和物を、対象者に約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３６８】
実施形態ＣＣ３ａ：前記水和物が半水和物である、実施形態ＣＣ３の方法または医薬組成物。
【１３６９】
実施形態ＣＣ３ｂ：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＣＣ３ａの方法または医薬組成物。
【１３７０】
実施形態ＣＣ３ｃ：前記結晶性水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＣＣ３からＣＣ３ｂのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７１】
実施形態ＣＣ４：化合物１の結晶性水和物を、対象者に約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７２】
実施形態ＣＣ４ａ：前記水和物が半水和物である、実施形態ＣＣ４の方法または医薬組成物。
【１３７３】
実施形態ＣＣ４ｂ：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＣＣ４ａの方法または医薬組成物。
【１３７４】
実施形態ＣＣ４ｃ：前記結晶性水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｂのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７５】
実施形態ＣＣ４ｄ：前記結晶性水和物の投与が、約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｃのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７６】
実施形態ＣＣ４ｅ：前記結晶性水和物の投与が、約２５から約４０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｄのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７７】
実施形態ＣＣ４ｆ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２６．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７８】
実施形態ＣＣ４ｇ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３７９】
実施形態ＣＣ４ｈ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｇのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８０】
実施形態ＣＣ４ｉ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約４０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｇのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８１】
実施形態ＣＣ４ｊ：前記水和物を摂食状態対絶食状態で投与した場合の化合物１についてのＣｍａｘにおける差が約３０％以下、約２０％以下、および約１０％以下、からなる群から選択される、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｉのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８２】
実施形態ＣＣ４ｋ：前記結晶性水和物の投与が、約１．０から約６．０時間の化合物１についてのピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｊのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８３】
実施形態ＣＣ４ｌ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約１．０から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｋのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８４】
実施形態ＣＣ４ｍ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｋのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８５】
実施形態ＣＣ４ｎ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｍのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８６】
実施形態ＣＣ４ｏ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３．０から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｎのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８７】
実施形態ＣＣ４ｐ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｏのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８８】
実施形態ＣＣ４ｑ：前記結晶性水和物の投与が、約２２０から約４５０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての０時間から無限にわたる血漿濃度−時間曲線下の平均面積（ＡＵＣｉｎｆ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｐのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３８９】
実施形態ＣＣ４ｒ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２４２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｑのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９０】
実施形態ＣＣ４ｓ：前記結晶性水和物の投与が、約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均終末半減期（ｔ１／２）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｒのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９１】
実施形態ＣＣ４ｔ：前記結晶性水和物の投与が、約１２．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｓのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９２】
実施形態ＣＣ４ｕ：前記結晶性水和物の投与が、約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均ピーク定常状態血漿濃度（Ｃｍａｘ，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｔのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９３】
実施形態ＣＣ４ｖ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約３２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｕのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９４】
実施形態ＣＣ４ｗ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３７または約３７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｖのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９５】
実施形態ＣＣ４ｘ：前記結晶性水和物の投与が、約１．５から約６．０時間の定常状態でのピーク血漿濃度までの時間（Ｔｍａｘ，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｗのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９６】
実施形態ＣＣ４ｙ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約１．５から約４．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｘのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９７】
実施形態ＣＣ４ｚ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２．５時間の中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｙのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１３９８】
実施形態ＣＣ４ａａ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約２．０から約６．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｚのいずれか一つの方法または医薬組成物。  
【１３９９】
実施形態ＣＣ４ｂｂ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約４．０時間の中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ａａのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４００】
実施形態ＣＣ４ｃｃ：前記結晶性水和物の投与が、約２４０から約３２５ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての０から２４時間にわたる血漿濃度−時間曲線下の平均定常状態面積（ＡＵＣ２４，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｂｂのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０１】
実施形態ＣＣ４ｄｄ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２４１ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｃｃのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０２】
実施形態ＣＣ４ｅｅ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２７９ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｃｃのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０３】
実施形態ＣＣ４ｆｆ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３１７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｅｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０４】
実施形態ＣＣ４ｇｇ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３２２ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｅｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０５】
実施形態ＣＣ４ｈｈ：前記結晶性水和物の投与が、約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均定常状態終末相半減期（ｔ１／２，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｇｇのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０６】
実施形態ＣＣ４ｉｉ：前記結晶性水和物の投与が、約９．４時間または約９．５時間または約１０．３時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｈｈのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０７】
実施形態ＣＣ４ｊｊ：前記結晶性水和物の投与が、約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均最小定常状態血漿濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｉｉのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０８】
実施形態ＣＣ４ｋｋ：前記結晶性水和物の投与が、約２．８または約３．０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均最小定常状態血漿濃度（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を達成する、実施形態ＣＣ４からＣＣ４ｉｉのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４０９】
実施形態ＣＣ５：化合物１の結晶性水和物を、対象者に約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量で投与する、実施形態ＹからＹ７８、ＺからＺ１３、ＡＡからＡＡ１０、またはＢＢからＢＢ２９のいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１０】
実施形態ＣＣ５ａ：前記水和物が半水和物である、実施形態ＣＣ５の方法または医薬組成物。
【１４１１】
実施形態ＣＣ５ｂ：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＣＣ５ａの方法または医薬組成物。
【１４１２】
実施形態ＣＣ５ｃ：前記結晶性水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｂのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１３】
実施形態ＣＣ５ｄ：前記結晶性水和物の投与が、約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｃのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１４】
実施形態ＣＣ５ｅ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約５５ｎｇ／ｍＬから約６６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｄのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１５】
実施形態ＣＣ５ｆ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約５５ｎｇ／ｍＬ、または約５６ｎｇ／ｍＬ、または約５７ｎｇ／ｍＬ、または約５９ｎｇ／ｍＬ、または約６１ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬ、または約６６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１６】
実施形態ＣＣ５ｇ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約７４ｎｇ／ｍＬから約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｆのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１７】
実施形態ＣＣ５ｈ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約７４ｎｇ／ｍＬ、または約７６ｎｇ／ｍＬ、または約７７ｎｇ／ｍＬ、または約７９ｎｇ／ｍＬ、約８２ｎｇ／ｍＬ、または約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｇのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１８】
実施形態ＣＣ５ｉ：前記水和物を摂食状態対絶食状態で投与した場合の化合物１についてのＣｍａｘにおける差が、約５５％以下、約５３％以下、約２０％以下、約１０％以下、約３％から約４０％、および約１５％から約５５％からなる群から選択される、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｈのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４１９】
実施形態ＣＣ５ｊ：前記結晶性水和物の投与が、約１．０から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｉのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２０】
実施形態ＣＣ５ｋ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約１．０から約４．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｊのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２１】
実施形態ＣＣ５ｌ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２．０時間または約２．５時間、または約３．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｋのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２２】
実施形態ＣＣ５ｍ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約１．５から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｌのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２３】
実施形態ＣＣ５ｎ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約４．０時間の化合物１についての中央値Ｔｍａｘを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｍのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２４】
実施形態ＣＣ５ｏ：前記結晶性水和物の投与が、約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｎのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２５】
実施形態ＣＣ５ｐ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約４８４から約５５０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４ｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｏのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２６】
実施形態ＣＣ５ｑ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約４８４ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９１ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９５ｎｇ・時間／ｍＬ、または約４９９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約５１３ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｐのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２７】
実施形態ＣＣ５ｒ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約５６０から約６６０ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｑのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２８】
実施形態ＣＣ５ｓ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約５７７ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６０９ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６２２ｎｇ・時間／ｍＬ、または約６５７ｎｇ・時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｒのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４２９】
実施形態ＣＣ５ｔ：前記結晶性水和物の投与が、約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２を達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｓのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３０】
実施形態ＣＣ５ｕ：前記結晶性水和物の投与が、約６５から約８６ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｔのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３１】
実施形態ＣＣ５ｖ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約６７ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｕのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３２】
実施形態ＣＣ５ｗ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約６８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｕのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３３】
実施形態ＣＣ５ｘ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約８０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｗのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３４】
実施形態ＣＣ５ｙ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約８４ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｗのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３５】
実施形態ＣＣ５ｚ：前記結晶性水和物の投与が、約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｙのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３６】
実施形態ＣＣ５ａａ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約５２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｚのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３７】
実施形態ＣＣ５ｂｂ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約５８２ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ａａのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３８】
実施形態ＣＣ５ｃｃ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約６２０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ａａのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４３９】
実施形態ＣＣ５ｄｄ：前記結晶性水和物の投与が、約１．５から約６．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｃｃのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４０】
実施形態ＣＣ５ｅｅ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約２．０から約４．０時間のＴｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｄｄのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４１】
実施形態ＣＣ５ｆｆ：絶食条件下での前記水和物の投与が、約３．０時間の中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｅｅのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４２】
実施形態ＣＣ５ｇｇ：非絶食条件下での前記水和物の投与が、約３．５時間または約４．０時間の中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｆｆのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４３】
実施形態ＣＣ５ｈｈ：前記結晶性水和物の投与が、約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｇｇのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４４】
実施形態ＣＣ５ｉｉ：前記結晶性水和物の投与が、約１０．１時間または約１０．４時間、または約１４．４時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｈｈのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４５】
実施形態ＣＣ５ｊｊ：前記結晶性水和物の投与が、約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｉｉのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４６】
実施形態ＣＣ５ｋｋ：絶食条件下での前記結晶性水和物の投与が、約３．８ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｊｊのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４７】
実施形態ＣＣ５ｌｌ：非絶食条件下での前記結晶性水和物の投与が、約４．６ｎｇ／ｍＬまたは約５．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓを達成する、実施形態ＣＣ５からＣＣ５ｊｊのいずれか一つの方法または医薬組成物。
【１４４８】
実施形態ＤＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）の結晶性水和物または結晶性無水物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記組成物が、約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物または約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物または約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物または約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での結晶性水和物または結晶性無水物を含む医薬組成物。
【１４４９】
実施形態ＤＤ１：約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）の結晶性水和物または結晶性無水物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【１４５０】
実施形態ＤＤ２：化合物１の結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記組成物が、約１５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での結晶性水和物を含む医薬組成物。
【１４５１】
実施形態ＤＤ３：化合物１の結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記組成物が、約３０ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での結晶性水和物を含む医薬組成物。
【１４５２】
実施形態ＤＤ４：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＤＤからＤＤ３のいずれか一つの組成物。
【１４５３】
実施形態ＤＤ５：前記水和物または前記無水物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＤＤからＤＤ４のいずれか一つの組成物。
【１４５４】
実施形態ＤＤ６：前記組成物が約１５ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃを含み、前記組成物の対象者への投与が、
（ａ）約２５から約７０ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；
（ｂ）約１．０時間から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；
（ｃ）約１０．０から約１４．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；
（ｄ）約２２０から約４５０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；
（ｅ）約２７から約５５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；
（ｆ）約２４０から約３２５ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；
（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；
（ｈ）約２．８から約３．２ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；
（ｉ）約９．４から約１０．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２，ｓｓ；
またはこれらの任意の組み合わせを提供する、実施形態ＤＤ４またはＤＤ５の組成物。
【１４５５】
実施形態ＤＤ７：前記組成物が約３０ｍｇの遊離塩基水和物型Ｃを含み、前記組成物の対象者への投与が、
（ａ）約５５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ；
（ｂ）約１．０時間から約８．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ；
（ｃ）約９．０から約１２．０時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２；
（ｄ）約４８３から約６６０ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣｉｎｆ；
（ｅ）約６５から約８５ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍａｘ，ｓｓ；
（ｆ）約４８５から約６５８ｎｇ−時間／ｍＬの化合物１についての平均ＡＵＣ２４，ｓｓ；
（ｇ）約１．５から約６．０時間の化合物１についてのＴｍａｘ，ｓｓ；
（ｈ）約３．５から約５．３ｎｇ／ｍＬの化合物１についての平均Ｃｍｉｎ，ｓｓ；
（ｉ）約１０．０から約１４．５時間の化合物１についての調和平均ｔ１／２、ｓｓ；
またはこれらの任意の組み合わせを提供する、実施形態ＤＤ４またはＤＤ５の組成物。
【１４５６】
実施形態ＤＤ８：化合物１の結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、前記組成物が約７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での結晶性水和物を含む医薬組成物。
【１４５７】
実施形態ＤＤ９：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＤＤ８の組成物。
【１４５８】
実施形態ＤＤ１０：前記水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＤＤ８またはＤＤ９の組成物。
【１４５９】
実施形態ＤＤ１１：前記組成物が７．５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での水和物を含む、実施形態ＤＤ８からＤＤ１０のいずれか一つの組成物。
【１４６０】
実施形態ＤＤ１２：前記組成物が約４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での結晶性水和物を含む、化合物１の結晶性水和物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【１４６１】
実施形態ＤＤ１３：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＤＤ１２の組成物。
【１４６２】
実施形態ＤＤ１４：前記水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＤＤ１２またはＤＤ１３の組成物。
【１４６３】
実施形態ＤＤ１５：前記組成物が４５ｍｇの化合物１遊離塩基等価物を送達するために十分な量での水和物を含む、実施形態ＤＤ１２からＤＤ１４のいずれか一つの組成物。
【１４６４】
実施形態ＥＥ：中等度ないし重度活動性関節リウマチを有する成人対象者の治療方法であって、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１の結晶性水和物を対象者に対して投与することを含む治療方法。
【１４６５】
実施形態ＥＥ１：成人対象者での関節リウマチ関連構造的損傷の治療方法であって、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を対象者に対して投与することを含むことで、成人対象者での構造的損傷を阻害もしくは低減する治療方法。
【１４６６】
実施形態ＥＥ２：成人対象者での中等度ないし重度の活動性関節リウマチの治療方法であって、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を対象者に対して投与することを含み、対象者が治療前に少なくとも６の関節腫脹、少なくとも６の圧痛関節、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する治療方法。
【１４６７】
実施形態ＥＥ３：中等度ないし重度活動性関節リウマチの成人対象者での関節リウマチの徴候および症状の軽減方法であって、約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇ／日の化合物１の結晶性水和物を対象者に対して投与することを含む方法。
【１４６８】
実施形態ＥＥ４：前記水和物が半水和物である、実施形態ＥＥからＥＥ３のいずれか一つの方法。
【１４６９】
実施形態ＥＥ５：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＥＥ４の方法。
【１４７０】
実施形態ＥＥ６：前記水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＥＥからＥＥ５のいずれか一つの方法。
【１４７１】
実施形態ＦＦ：約７．５ｍｇ、もしくは約１５ｍｇ、もしくは約３０ｍｇ、もしくは約４５ｍｇの化合物１の結晶性水和物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【１４７２】
実施形態ＦＦ１：前記水和物が半水和物である、実施形態ＦＦの組成物。
【１４７３】
実施形態ＦＦ２：前記水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＦＦ１の組成物。
【１４７４】
実施形態ＦＦ３：前記遊離塩基または前記水和物が１日１回徐放製剤でのものである、実施形態ＦＦからＦＦ２のいずれか一つの組成物。
【１４７５】
実施形態ＧＧ：化合物１またはそれの薬学的に許容される塩、親水性ポリマー、およびｐＨ調節剤を含む経口投与用の徐放製剤であって、当該親水性ポリマーが水と接触すると、化合物１およびｐＨ調節剤を溶解させるのに適した環境を提供するゲル層を形成する徐放製剤。
【１４７６】
実施形態ＧＧ１：化合物１の固体型、親水性ポリマー、およびｐＨ調節剤を含む経口投与用の徐放製剤であって、前記親水性ポリマーが水と接触すると、化合物１の固体型およびｐＨ調節剤を溶解させるのに好適な環境を提供するゲル層を形成する徐放製剤。
【１４７７】
実施形態ＧＧ１ａ：固体型は結晶性水和物である、実施形態ＧＧ１の徐放製剤。
【１４７８】
実施形態ＧＧ１ｂ：結晶性水和物が半水和物である、実施形態ＧＧ１ａの徐放製剤。
【１４７９】
実施形態ＧＧ１ｃ：半水和物が遊離塩基水和物型Ｃである、実施形態ＧＧ１ｂの徐放製剤。
【１４８０】
実施形態ＧＧ１ｄ：前記結晶性水和物が遊離塩基水和物型Ｂである、実施形態ＧＧ１ａの徐放製剤。
【１４８１】
実施形態ＧＧ１ｅ：固体型が結晶性無水物である、実施形態ＧＧ１の徐放製剤。
【１４８２】
実施形態ＧＧ１ｆ：結晶性無水物が遊離塩基無水物型Ｄである、実施形態ＧＧ１ｅの徐放製剤。
【１４８３】
実施形態ＧＧ２：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が、３７℃で３．８以下のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ１ｆのいずれか一つの徐放製剤。
【１４８４】
実施形態ＧＧ２ａ：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が１．５から３．７のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ２のいずれか一つの徐放製剤。
【１４８５】
実施形態ＧＧ３：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が２．０から３．７のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ２ａのいずれか一つの徐放製剤。
【１４８６】
実施形態ＧＧ４：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が２．５から３．６のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ３のいずれか一つの徐放製剤。
【１４８７】
実施形態ＧＧ５：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が３．０から３．６のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ４のいずれか一つの徐放製剤。
【１４８８】
実施形態ＧＧ６：化合物１または固体型が溶解するのに好適な環境が３．０から３．５のｐＨを有する、実施形態ＧＧからＧＧ５のいずれか一つの徐放製剤。
【１４８９】
実施形態ＧＧ７：前記ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＧＧからＧＧ６のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９０】
実施形態ＧＧ８：前記ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＧＧからＧＧ７のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９１】
実施形態ＧＧ９：前記ｐＨ調節剤が、酒石酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、実施形態ＧＧからＧＧ８のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９２】
実施形態ＧＧ１０：ｐＨ調節剤が酒石酸である、実施形態ＧＧからＧＧ９のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９３】
実施形態ＧＧ１１：前記ｐＨ調節剤がフマル酸またはクエン酸である、実施形態ＧＧからＧＧ１０のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９４】
実施形態ＧＧ１２：ｐＨ調節剤が、約１０から約３５重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１１のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９５】
実施形態ＧＧ１３：ｐＨ調節剤が、約２０から約３５重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１２のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９６】
実施形態ＧＧ１４：ｐＨ調節剤が、約２０から約３０重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１３のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９７】
実施形態ＧＧ１５：ｐＨ調節剤が、約２０から約２５重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１４のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９８】
実施形態ＧＧ１６：ｐＨ調節剤が、約３０重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１５のいずれか一つの徐放製剤。
【１４９９】
実施形態ＧＧ１７：ｐＨ調節剤が、約２０重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１６のいずれか一つの徐放製剤。
【１５００】
実施形態ＧＧ１８：ｐＨ調節剤が、約１０重量／重量％の量で存在する、実施形態ＧＧからＧＧ１７のいずれか一つの徐放製剤。
【１５０１】
実施形態ＧＧ１９：前記親水性ポリマーが１０００から１５００００ｍＰａ−ｓの粘度を有するセルロース誘導体である、実施形態ＧＧからＧＧ１８のいずれか一つの徐放製剤。
【１５０２】
実施形態ＧＧ２０：前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される、実施形態ＧＧからＧＧ１９のいずれか一つの徐放製剤。
【１５０３】
実施形態ＧＧ２１：前記親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、実施形態ＧＧからＧＧ２０のいずれか一つの徐放製剤。
【１５０４】
実施形態ＧＧ２２：前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースがグレードＥ、ＦまたはＫである、実施形態ＧＧ２１の徐放製剤。
【１５０５】
実施形態ＧＧ２２：前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースがＨｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ２２０８である、実施形態ＧＧ２１の徐放製剤。
【１５０６】
実施形態ＨＨ：医薬組成物の製造方法であって、
（ａ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）またはそれの薬学的に許容される塩、または化合物１の固体型、および一つの別の組成物成分の少なくとも一部を合わせて、乾式造粒混合物を形成すること；
（ｂ）前記乾式造粒混合物を造粒液と接触させて、湿式造粒混合物を形成すること；
（ｃ）前記湿式造粒混合物を乾燥させて粒状材料を形成すること；
（ｄ）前記粒状材料を粉砕して粉砕粒状材料を形成すること；
（ｅ）前記粉砕粒状材料を任意の残りの組成物成分と合わせること；および
（ｆ）前記組成物を圧縮して医薬組成物を形成すること
を含む方法。
【実施例】
【１５０７】
ＸＩＩＩ．＜実施例＞
＜実施例１：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートジシクロヘキシルアミン塩の製造＞
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートジシクロヘキシルアミン塩を、下記の反応図式に従って製造した。
【１５０８】
【化１６７】
0006770775.tif 000171
【１５０９】
Ａ．＜段階Ａ：１−ベンジル３−エチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレートの製造＞
【１５１０】
【化１６８】
0006770775.tif 000172
カルボキシベンジル−グリシンエチルエステル（５．５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびアクリル酸エチル（２．３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａｔＯＢｕ（２．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間かけて加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。完了したら、水（３０ｍＬ）で反応停止し、濃ＨＣｌでｐＨを４．０に調節し、ＴＨＦを蒸留によって除去した。生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）に抽出し、有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭを除去した後、生成物をジイソプロピルエーテル／ヘプタン（３０ｍＬ／６０ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過によって回収し、ヘプタン（６ｍＬ）で洗浄した。含水取得物（５．５ｇ力価調節、８２％）を、次の段階で直接用いる。
【１５１１】
Ｂ．＜段階Ｂ：１−ベンジル３−エチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレートの製造＞
【１５１２】
【化１６９】
0006770775.tif 000173
１−ベンジル３−エチル４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（１６．２ｇ乾燥重量、５５．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエーテル（１５０ｍＬ）中混合物に、０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１７．３ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に３０分かけてＤＩＰＥＡ（８．６ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を昇温させて室温とし、１時間攪拌した。完了したら、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で注意深く反応停止し、追加のジイソプロピルエーテル（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、濃縮した。残留物をトルエンで追い出し、トルエンに取って、３０重量％溶液（２１．７ｇ力価調節、９２％）を得て、次の段階で直接用いた。
【１５１３】
精製サンプルについて、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４８−７．２８（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．６０−４．４２（ｍ、４Ｈ）、４．４２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ、３Ｈ）。
【１５１４】
Ｃ．＜段階Ｃ：１−ベンジル３−エチル４−エチル−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレートの製造＞
【１５１５】
【化１７０】
0006770775.tif 000174
【１５１６】
上記からのトリフレートのトルエン溶液（２１．３ｇトリフレート、５０．３ｍｍｏｌ）に、追加のトルエン（１７０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、エチルボロン酸（ＥｔＢ（ＯＨ）２）（５．６ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素でパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物昇温させて８５℃とし、６時間攪拌した。完了したら、混合物を冷却して室温とし、濾過し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、濃縮して体積を約１５％（３０ｍＬ）とし、ヘプタン（１２０ｍＬ）で希釈した。生成物の溶液を活性炭で処理し、濾過し、濃縮乾固して、所望の生成物（１３．９ｇ、９１％）を得た。
【１５１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３１（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．５４−４．３０（ｍ、４Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｐ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．２２−１．００（ｍ、３Ｈ）。
【１５１８】
Ｄ．＜段階Ｄ：１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸の製造＞
【１５１９】
【化１７１】
0006770775.tif 000175
１−ベンジル３−エチル４−エチル−１Ｈ−ピロール−１，３（２Ｈ，５Ｈ）−ジカルボキシレート（１３．９ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に、３０％ＮａＯＨ水溶液（６１．３ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて５０℃とし、７時間攪拌した。完了したら、混合物を冷却して室温とし、追加の水（５０ｍＬ）を加え、濃ＨＣｌでｐＨを９に調節した。ＴＨＦを蒸留によって除去し、水層を５０℃でトルエンによって２回洗浄した（５０ｍＬで２回）。水層を冷却して室温とし、濃ＨＣｌでｐＨを４に調節した。得られた生成物のスラリーを２時間攪拌してから、固体を濾過によって回収した。ケーキを水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。生成物を７５℃でＥｔＯＡｃ（２７５ｍＬ）に溶かし、活性炭で処理し、濾過した。冷却して０℃としたら生成物が結晶化し、濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（１０ｍＬで２回）、真空乾燥機で乾燥させて、所望の化合物を得た（１０．３ｇ、８３％）。
【１５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．５１−４．３７（ｍ、４Ｈ）、２．７８−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．０８（ｍ、３Ｈ）。
【１５２１】
Ｅ．＜段階Ｅ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレートジシクロヘキシルアミン塩の製造＞
【１５２２】
【化１７２】
0006770775.tif 000176
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（９．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｓｅｇｐｈｏｓ  Ｒｕ（ＯＡｃ）２（２９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、約４．００ＭＰａ（５８０ｐｓｉ）および８０℃で２時間水素化した。完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、蒸留によって濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に取り、３０％ＮａＯＨ水溶液で水層のｐＨを１１に調節した。層を分離し、濃ＨＣｌで水層のｐＨを３に調節し、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃを蒸留によって除去し、残留物をＡＣＮ（７５ｍＬ）に取り、濾過した。追加のＡＣＮ（１００ｍＬ）およびジシクロヘキシルアミン（６．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して８０℃とした。得られた溶液をゆっくり冷却して室温とし、１時間攪拌した。得られた固体を濾過によって回収し、ＡＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、所望の生成物を得た（１４．９ｇ、９０％、＞９９％ｅｅ）。
【１５２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．１８（ｍ、５Ｈ）、５．１４（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．５、１２．６、３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｔｄ、Ｊ＝１０．５、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、１０．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２−２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、４Ｈ）、１．６９−１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３０（ｍ、５Ｈ）、１．２９−１．０５（ｍ、６Ｈ）、０．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．３、２．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５２４】
＜実施例２：エチル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カーバメートの製造＞
【１５２５】
【化１７３】
0006770775.tif 000177
２−ブロモ−５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１００ｇ、２８４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１８ｇ、８５２ｍｍｏｌ）、エチルカーバメート（５０．６ｇ、５６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）（６４０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３．３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のトルエン（１リットル）中脱気混合物を加熱して９５℃とし、終夜攪拌した。得られた混合物を冷却して５０℃とし、ＴＨＦ（１リットル）を加え、固体を濾去し、ケーキをＴＨＦ（２リットル）で洗った。得られた溶液をシステイン（５０ｇ）の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１リットル）中溶液と２時間混和した。層を分離した後、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１リットル）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で磨砕し、固体を回収し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で５０℃で乾燥させて、８５ｇ（８３％）を得た。
【１５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５−７．２９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５２７】
＜実施例３：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）の製造＞
化合物１を、下記の反応図式に従って製造した。
【１５２８】
【化１７４】
0006770775.tif 000178
【１５２９】
Ａ．＜段階Ａ：ジメチルスルホキソニウム２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−オキソ−エチリドの製造＞
【１５３０】
【化１７５】
0006770775.tif 000179
（３Ｒ，４Ｓ）−１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボキシレート、（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミン塩（１５０ｇ、３３４ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（１．５リットル）と０．５Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（７５０ｍＬ）との間で分配し、３０分間攪拌した。層を分離した後、有機層を０．２５Ｈ３ＰＯ４（７５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。濃縮して油状物とした後、遊離酸をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に取り、後のために保存した。
【１５３１】
ＣＤＩ（８１ｇ、５０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中スラリーに、上記からの（３Ｒ，４Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−４−エチルピロリジン−３−カルボン酸（９３ｇ、３３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を３０分かけて加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。トリメチルスルホキソニウムクロライド（８６ｇ、６６８ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（７７ｇ、６８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１リットル）中懸濁液を２時間加熱還流し、次に冷却して−５℃とした。上記で調製した（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート溶液（１０９ｇ、３３４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１℃以下に維持しながら１５分かけて滴下した。添加完了後、溶液を５％ＮａＣｌ（１．２リットル）で反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１リットル）で抽出した。合わせた有機層を１２％ＮａＣｌ（６００ｍＬ）で洗浄し、濃縮してほぼ乾固させた。粗黄色油状物を水で追い出し（で３回４００ｍＬ）、その都度濃縮乾固し、その間に固体が生成した。残留物を水（１．５リットル）に取り、加熱して７０℃とした。懸濁液を放冷して室温とした。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し（２００ｍＬで２回）、真空乾燥機で乾燥させた。生成物を白色固体として単離した（９６．１ｇ）（８２％）。
【１５３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．２３（ｍ、９Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔｑ、Ｊ＝１４．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３３】
Ｂ．＜段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（２−ブロモアセチル）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの製造＞
【１５３４】
【化１７６】
0006770775.tif 000180
ジメチルスルホキソニウム２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−オキソ−エチリド（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（ＬｉＢｒ）（２．９７ｇ、３４．１）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５．９５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて４０℃とし、終夜攪拌した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、精製せずに用いた。
【１５３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）δ７．４１−７．２７（ｍ、５Ｈ）、５．２２−５．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８３（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４６−３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ、１Ｈ）、１．４８−１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．８９（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．９ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【１５３６】
Ｃ．＜段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（２−（（エトキシカルボニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造＞
【１５３７】
【化１７７】
0006770775.tif 000181
冷却して５℃としたエチル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）カーバメート（８．２５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）（実施例２に記載の方法に従って製造）のＤＭＡ（４０ｍＬ）懸濁液に、ＬｉＯｔＢｕ（１．７５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を３０分攪拌し、冷却して−１０℃とした。上記からの（３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（２−ブロモアセチル）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレート（約７．１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、−１０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物をＨＯＡｃ（２．３ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で反応停止し、昇温させて２５℃とした。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を加え、混合物に所望の生成物（５００ｍｇ）のシード添加を行った。さらに２時間攪拌後、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物を８時間かけて加えた。生成物を回収し、エタノールで洗浄し（４０ｍＬで２回）、乾燥させて、１０．７ｇを得た（原料のカーバメート１２％を含む純度８８重量％）。精製サンプルを、ＥｔＯＡｃからの再結晶によって取得した。
【１５３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝３６．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑｄ、Ｊ＝７．１、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．０８（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．３、４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５３９】
Ｄ．＜段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造＞
【１５４０】
【化１７８】
0006770775.tif 000182
（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（２−（エトキシカルボニル（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２７．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１４０ｍＬ）中溶液にピリジン（９．３ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２４．１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を昇温させて７５℃とし、２時間攪拌した。完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、ロータリーエバポレータで濃縮した。残留物を２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（２００ｍＬ）に取り、２０％ＮａＯＨ溶液（２００ｇ）に投入し、混合物を５５℃で１時間攪拌した。完了したら、反応混合物を冷却して室温とし、層を分離した。有機層を２０％ＮａＯＨ（１００ｇ）およびブライン（１００ｇ）で洗浄し、溶媒をＥｔＯＨに切り換えた。そのＥｔＯＨ溶液を生成物（１５．２ｇ、９２％）についてアッセイし、Ｃｂｚ除去段階に溶液として供した。
【１５４１】
Ｅ．＜段階Ｅ：８−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン・２塩酸塩の製造＞
【１５４２】
【化１７９】
0006770775.tif 000183
１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ）および（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中混合物を水素圧下に２０ｐｓｉｇで混和した。混合物を５０℃で１６時間攪拌した。完了したら、反応液を冷却して室温とし、珪藻土の短い層で濾過した。この溶液に、３５％ＨＣｌ水溶液（２．６ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３４ｍＬ）に懸濁させ、１時間攪拌した。結晶性固体を回収し、ＥｔＯＡｃ／エタノール（２／１、１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、生成物を得た（３．６３ｇ、８３％）。
【１５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、１０．３２−９．９１（ｍ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．５９（ｍ、１Ｈ）、１．１６−１．０１（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．８７（ｍ、１Ｈ）、０．６５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５４４】
Ｆ１．＜段階Ｆ１：化合物１の製造＞
【１５４５】
【化１８０】
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ＣＤＩ（８．７ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）スラリーに、内部温度を３０℃未満に維持しながら２０分かけて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４．５２ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を１時間攪拌した。
【１５４６】
８−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン・２塩酸塩（１２．７ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム二塩基性（Ｋ２ＨＰＯ４）（７．４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中二相混合物に、１０％ＫＯＨを加えてｐＨを９に調節した。上記からのイミダゾリドを加え、得られた混合物を、１時間にわたり、１０％ＫＯＨを少量ずつ加えることでｐＨを９に維持しながら２５℃で混和した。完了したら、２０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、１時間攪拌し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層を１５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。生成物の溶液を活性炭で処理し、蒸留によって濃縮した。残留物を２％水／ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に取り、シード添加し、１時間攪拌した。ヘプタン（３５ｍＬ）を加え、１時間攪拌し、固体を濾過によって回収した。得られた湿ケーキを１％水／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２／１、２５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、所望の生成物を得た（１２．８ｇ、８７％）。
【１５４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０２−６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１−３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．０６（ｄｔｄ、Ｊ＝１４．７、７．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４−０．７０（ｍ、１Ｈ）、０．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５４８】
Ｆ２．＜段階Ｆ２：化合物１の代替的製造＞
【１５４９】
【化１８１】
0006770775.tif 000185
段階Ｆ１手順の代替法として、段階Ｆ２に従って化合物１を製造した。
【１５５０】
ＣＤＩ（６７．１ｇ、４１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）スラリーに、内部温度を３０℃未満に維持しながら、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３４．６ｍＬ、４４１ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。得られた溶液を１時間攪拌した。
【１５５１】
８−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−エチルピロリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン・２塩酸塩（９１．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム二塩基性（Ｋ２ＨＰＯ４）（４８．０ｇ、２７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中二相混合物に、２０％ＫＯＨを加えてｐＨを９に調節した。上記からのイミダゾリドを加え、得られた混合物を、１時間にわたり、２０％ＫＯＨを少量ずつ加えることでｐＨを９に維持しながら２５℃で混和した。完了したら、５０％クエン酸水溶液（２００ｇ）で反応停止し、１時間攪拌し、生成物を２−ＭｅＴＨＦで抽出した（５００ｍＬで２回）。合わせた有機層を５０℃で３０分間２０％ＫＯＨで処理し、冷却して２５℃とした後、層を分離し、有機層を１５％ＫＨ２ＰＯ４水溶液（５００ｍＬで２回）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。生成物の溶液を活性炭で処理した。
【１５５２】
Ｇ．＜（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）の結晶化および単離の代替法＞
実施例３段階Ｆ２における溶解化合物１  ５０ｇを含む溶液のカーボン濾過後、その溶液を蒸留して乾固させた。２連続で、ＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬずつを加え、蒸留して約１００ｍＬとして、溶液の含水量を１重量／重量％以下（電量カールフィッシャー滴定法によって測定）とした。２５重量／重量％ＥｔＯＨ  ２００プルーフ（７５ｇ）およびＥｔＯＡｃを加えることで、この溶液を総重量に調節した（５００ｇの溶液を得た。）。次に、この溶液を２０μｍ  Ｔｅｆｌｏｎポリッシュフィルターで処理して、反応後処理液から残留塩を除去した。濾過後、溶液を再度蒸留して約１００ｍＬとし、次に２連続でＥｔＯＡｃ  ２５０ｍＬずつを加え、その都度蒸留を行って最小体積とした（最終蒸留後に、０．０５重量／重量％以下の水の含水量および１重量／重量％以下のＥｔＯＨを達成）。その最終溶液を約２５０ｍＬに調節し、サンプルをＨＰＬＣによって分析して、化合物１の濃度のアッセイを行った（標的濃度は１８重量％以上の化合物１）。
【１５５３】
＜結晶化＞
蒸留生成物溶液（総溶液２５０ｇ）を、総体積の１５％（３７．５ｇ）および８５％（２１２．５ｇ）という二つの部分に分離した。１５％部分を結晶化容器に加え、ＥｔＯＡｃ（３５３ｇ）および水（３．９５ｇ）の予め混合した溶液で希釈して約１．９重量／重量％の化合物１および１重量／重量％の水の最終溶液を得た。この溶液を、ポンプによって結晶化容器からＩＫＡ湿式ミル（中−微細−微細ローター−ステータ配置）を通り、結晶化容器の頂部に戻して再循環させた。湿式ミルをローター先端速度９メートル／秒に設定し、結晶化溶液に化合物１の所望の結晶型、遊離塩基水和物型Ｃのシード添加を行った。この結晶スラリーを、結晶化溶液が湿式ミルセットを少なくとも１０回循環するような再循環速度で、２時間以上にわたり連続湿式粉砕した。完了したら、湿式ミル選択速度を４メートル／秒に落とし、化合物１生成物溶液の残りの８５％を４時間以上かけて結晶化容器にゆっくり加えた。生成物溶液全体を加えた後、逆溶媒であるｎ−ヘプタンを４時間以上かけてゆっくり加えて、最終結晶化液中約３０重量／重量％（２６０ｇ）のｎ−ヘプタンとした（湿式ミル先端速度４メートル／秒を維持しながら）。完了したら、湿式粉砕を中断し、結晶スラリー内容物を結晶化容器に再循環し、結晶スラリーを１時間以上にわたり混和した。
【１５５４】
＜単離および乾燥＞
結晶スラリーを減圧濾過（約１０ｐｓｉｇの窒素）しながら母液を回収し、得られた結晶ケーキが完全に脱液するまで続けた。洗浄溶液（６９．４重量／重量％ＥｔＯＡｃ、３０重量／重量％ｎ−ヘプタン、および０．４重量／重量％水；合計５体積の洗浄液、２５０ｍＬ）を、各部分後にケーキを完全に脱液することで湿ケーキに２回加えた。その湿ケーキを窒素気流で３時間以上パージし、次にゆっくり加熱して（約１０℃／時間）、５０℃、５５℃以下の標的温度とし、１２時間乾燥させた。１２時間後、サンプルを取って、ケーキについて、ガスクロマトグラフィーによって残留酢酸エチルを、そしてカールフィッシャー滴定によって含水量を分析した。最終乾燥生成物をさらに、生成物同定、不純物プロファイリング、含水量および化合物１の効力について分析した。
【１５５５】
＜実施例４：（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（化合物１）の代替製造方法＞
この実施例では、実施例３の方法の段階ＡからＣに変更を加えて、ある後処理段階および塩の単離を行わず、ブロモメチルケトンの純度を改善した。具体的には、化合物１を、次の反応図式に従って製造した。
【１５５６】
【化１８２】
0006770775.tif 000186
【１５５７】
Ａ．＜段階Ａ：ジメチルスルホキソニウム２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−オキソ−エチリドの製造＞
【１５５８】
【化１８３】
0006770775.tif 000187
１−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−４−エチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（実施例１に記載の方法に従って製造）（１０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）およびＲｕ（ＯＡｃ）２−Ｓｅｇｐｈｏｓ（０．０３０ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬ攪拌ＳＳパールリアクターに入れ、制御雰囲気のグローブボックスに移した。ＴＥＡ（５．８２ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を加え、次にリアクターを閉じ、グローブボックスから出した。リアクターをリアクターステーションに置き、不活性ガスでパージし、水素で加圧した（２００ｐｓｉｇ）。混合物を攪拌し、８０℃で４時間加熱した。変換についてＨＰＬＣによって反応をモニタリングした。
【１５５９】
反応混合物を珪藻土／ポリエチレンフリットディスクを取り付けたポリプロピレンフィルター漏斗（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ部品番号ＯＰ−６６０３−１２）で濾過して触媒を除去し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を洗浄液として用いた。得られた合わせた濾液は、明琥珀色溶液であった。
【１５６０】
段階１からの合わせた濾液を減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした、濃縮液をＴＨＦ（１０ｇ）で希釈し、減圧下に濃縮して約２０ｍＬとした。これをさらに４回繰り返した。次に、濃縮液をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ＣＤＩ（８．６２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分かけて加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。変換に関して、ＨＰＬＣによって反応をモニタリングした（ＭｅＯＨおよびＤＢＵで誘導体化）。
【１５６１】
トリメチルスルホキソニウムクロライド（９．２９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（７．１８ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中懸濁液を加熱して４５℃として１時間経過させ、冷却して−５℃とした。（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート溶液（上記で調製）を、内部温度を−１℃以下に維持しながら１時間かけて滴下した。添加完了後、反応液を−５℃で１時間攪拌した。変換に関して、ＨＰＬＣによって反応をモニタリングした。
【１５６２】
スラリーを０℃に調節し、水（１６ｍＬ）で反応停止した。次に、その混合物を減圧下に濃縮して約１７０ｍＬとした。濃縮液を水（２２ｍＬ）で希釈し、減圧下に濃縮して約１７０ｍＬとした。これをさらに４回繰り返した。最終濃縮によって、内分温度は約４５℃となった。その溶液を６時間かけて冷却して５℃とした。この間、生成物が沈殿した。そのスラリーを５℃で１時間保持し、生成物を減圧濾過によって回収した。固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、４５℃で２４時間真空乾燥した。ジメチルスルホキソニウム２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−オキソ−エチリド（９．６２ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、収率７７％で単離した。
【１５６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．４１−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５４−３．２３（ｍ、９Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｔｑ、Ｊ＝１４．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．４、２．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．０ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）。
【１５６４】
Ｂ．＜段階Ｂ：（３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（２−ブロモアセチル）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの製造＞
【１５６５】
【化１８４】
0006770775.tif 000188
ジメチルスルホキソニウム２−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−エチルピロリジン−３−イル）−２−オキソ−エチリド（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびＡｃＯＨ中の３３％ＨＢｒ（８．３７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をその順で入れ、加熱して４０℃とした。反応混合物を５時間攪拌し、冷却して２０℃とし、減圧下に蒸留して約６５ｍＬとした。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を入れ、反応混合物を水で洗浄した（５０ｍＬで５回）。有機層を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで追い出しを行い（５０ｍＬで２回）、各回で濃縮乾固を行った。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）を入れて、（３Ｒ，４Ｓ）−ベンジル３−（２−ブロモアセチル）−４−エチルピロリジン−１−カルボキシレートの２４．０重量％溶液３０．８ｇを得た（収率７３％）。その溶液を、次の段階に供した。
【１５６６】
Ｃ．＜段階Ｃ：（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（２−（（エトキシカルボニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの製造＞
【１５６７】
【化１８５】
0006770775.tif 000189
エチル５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イルカーバメート（５．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）の懸濁液に０℃で、ＬｉＯｔＢｕ（１．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の溶液を３０分かけて加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を冷却して−１０℃とした。上記段階Ｂからのブロモメチルケトン溶液の一部（２３．６ｇ、ＤＭＡ中２４重量／重量％、１６．０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を１時間かけて加えた。添加後、反応混合物を−１０℃で３０分間攪拌し、酢酸（０．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、０．５当量）で反応停止し、昇温させて２０℃とした。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を入れ、次にシード添加を行った（２５ｍｇ）。得られたスラリーを２０℃で１時間熟成させ、加熱して１時間かけて５０℃とし、３時間かけて冷却して２０℃とした。その加熱サイクルを合計５回行った。加熱サイクル終了後、水（１０ｍＬ）を５０℃で２時間かけて加え、得られたスラリーを３時間かけて冷却して２０℃とした。そのスラリーを２０℃で２時間熟成させ、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した（２５ｍＬで２回）。単離した固体を４５℃で真空乾燥して、（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（２−（（エトキシカルボニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレート７．４ｇを収率８４％（純度９９．６％）で得た。
【１５６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝３６．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、４．１４（ｑｄ、Ｊ＝７．１、４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２１−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９−１．０８（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔｄ、Ｊ＝７．３、４．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【１５６９】
化合物１は、実施例３の段階ＤからＦに記載の手順に従って（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−エチル−４−（２−（（エトキシカルボニル）（５−トシル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アセチル）ピロリジン−１−カルボキシレートから製造することができ、化合物１は実施例３Ｇに記載の手順に従って単離および結晶化することができる。
【１５７０】
＜実施例５：非晶質遊離塩基の製造＞
Ａ．＜方法Ａ：水からの沈殿＞
化合物１（約３００ｇ）を水（１０リットル）に溶かし、５０％水酸化ナトリウム（１６０ｇ）を２時間かけて滴下して、ｐＨを１２より高く調節した。直ちに固体が生成した。固体を濾過し、水５００ｍＬずつで２回洗浄し、真空乾燥機で乾燥させた。固体を環境温度で短時間平衡化してから、特性決定した。化合物１の非晶質遊離塩基への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５７１】
Ｂ．＜方法Ｂ：遊離塩基水和物型Ｂの脱水＞
化合物１の遊離塩基水和物型Ｂのサンプル（下記の実施例５、方法Ｃに記載の方法に従って、環境温度以下の温度でエタノール／水から結晶化）を、４０℃の真空乾燥機中に終夜置いた。真空乾燥機から取り出した固体を２３℃で短時間平衡化してから特性決定した。化合物１の非晶質遊離塩基への変換を、ＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５７２】
＜実施例６：遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂの製造＞
Ａ．＜方法Ａ：遊離塩基溶媒和物型Ａ（酢酸イソプロピル／水溶媒和物）＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（２５ｍｇ）をバイアルに加え、次に酢酸イソプロピル（１２５μＬ）および水（１０μＬ）を加えた。全ての固体を環境温度で溶かした。その溶液を−１６℃の冷凍庫に４日間入れた。液を傾斜法で除去し、結晶化した固体を単離した。その単離結晶を、まだ湿っている状態でＰＸＲＤによって分析した。化合物１の遊離塩基溶媒和物型Ａ（酢酸イソプロピル／水溶媒和物）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５７３】
Ｂ．＜方法Ｂ：メタノール／水からの遊離塩基水和物型Ｂ＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（１６４ｍｇ）およびＭｅＯＨ（６２１ｍｇ）をバイアルに加えた。成分を、固体が溶解するまで環境温度で混合した。水（約６８０μＬ）をバイアルに加え、そのバイアルを約−３℃の氷／塩化ナトリウム浴に入れた。遊離塩基水和物型Ｂを含む結晶シードをバイアルに加え、そのバイアルを−１６℃の冷凍庫に入れた。サンプルを結晶化懸濁液から抜き出し、固体をＰＸＲＤおよびＴＧＡ−ＭＳで直ちに分析した。化合物１の遊離塩基水和物型Ｂへの変換を、ＰＸＲＤおよびＴＧＡ−ＭＳ分析によって確認した。
【１５７４】
Ｃ．＜方法Ｃ：エタノール／水からの遊離塩基水和物型Ｂ＞
ジャケットを取り付けたリアクター中、化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（４．２ｇ）をＥｔＯＨ（１５．３ｇ）に溶かした。水（２３．３ｇ）をリアクターにゆっくり加えた。リアクター溶液を冷却して約２℃とした。遊離塩基水和物型Ｂを含むシード溶液少量をリアクターに入れた。懸濁液を約２℃で３時間混和し、懸濁液を約２℃の温度に維持しながら水（３６ｇ）を数時間かけて少量ずつリアクターに加えた。結晶化した懸濁液を約２℃で混和し、固体を濾過によって単離した。化合物１の遊離塩基水和物型Ｂへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５７５】
遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂは、溶液から容易に結晶化しない。概して、環境温度より低い温度および十分な水分活性が、溶液から遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂを結晶化させるのに必要である。
【１５７６】
結晶性遊離塩基水和物および溶媒和物が、一次核生成（シード添加なし）またはシード添加のいずれかにより、いくつかの溶媒系から単離されている。酢酸イソプロピル／水からの結晶化（上記方法Ａで説明したもの）に加えて、結晶性遊離塩基水和物または溶媒和物は、例えば、ｎ−ブチルアミン／水系およびエタノール／水溶媒系からの一次核生成（シード添加なし）によっても単離されている。メタノール／水（上記方法Ｂで説明したもの）およびエタノール／水（上記方法Ｃで説明したもの）からの結晶化に加えて、結晶性遊離塩基水和物または溶媒和物は、例えば、アセトン／水；アセトニトリル／水；ギ酸エチル／水；酢酸メチル／水；酢酸エチル／水；メチルエチルケトン／水；メチルイソブチルケトン／水、メチルイソブチルケトン／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／水；および酢酸イソプロピル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／水の各溶媒系からのシード添加によっても単離されている。上記の方法Ａで製造される遊離塩基溶媒和物型Ａ（酢酸イソプロピル／水溶媒和物）、上記の方法ＢおよびＣで製造される遊離塩基水和物型Ｂ、およびこれまで製造されたこれら他の結晶性遊離塩基溶媒和物または水和物は同形であり、類似のＰＸＲＤパターンを示す。特に、これらの結晶性遊離塩基溶媒和物および水和物は、下記で説明する遊離塩基水和物型Ｃ（半水和物）とは区別できるものであり、遊離塩基水和物型Ｃ（半水和物）とは異なるＰＸＲＤパターンを示す。
【１５７７】
製造された遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂは、環境条件での単離後は安定ではなく、容易に脱水して非晶質遊離塩基となった。
【１５７８】
＜実施例７：遊離塩基水和物型Ｃの製造＞
Ａ．＜方法Ａ：エタノール／水からの遊離塩基水和物型Ｃ＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（２ｇ）を、攪拌バーを入れた５００ｍＬビーカーに移し入れた。ＥｔＯＨ（５０ｇ）をビーカーに加え、全ての固体が溶解するまで攪拌した。その溶液を、分配装置を取り付けた２５０ｍＬジャケット付きフラスコに移し入れた。溶液を冷却して６℃とした。水（１５０ｇ）を溶液に加え、その溶液に対して分配装置を用いて２時間にわたり高剪断を行った。固体生成が認められた後、得られた懸濁液に追加量の水（５０ｇ）を加えた。懸濁液を終夜にわたり環境温度に保持した、固体を単離し、翌日に調べた。化合物１の遊離塩基水和物型Ｃへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５７９】
Ｂ．＜方法Ｂ：酢酸エチル／ヘプタン／水からの遊離塩基水和物型Ｃ＞
化合物１  １１．１ｇの含量を示す粗反応混合物をＥｔＯＡｃ中の２％水（７０ｇ）に取り、遊離塩基水和物型Ｃ（１００ｍｇ）をシード添加した。懸濁液を終夜攪拌し、ヘプタン（７０ｇ）を加えた。固体を濾過によって回収し、水飽和ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１、１００ｍＬ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥した。化合物１の遊離塩基水和物型Ｃへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８０】
遊離塩基溶媒和物型Ａおよび遊離塩基水和物型Ｂで認められたように、遊離塩基水和物型Ｃも、溶液からは容易に結晶化しない。
【１５８１】
＜実施例８：酒石酸塩水和物の製造＞
化合物１酒石酸塩・４水和物（「酒石酸塩水和物」）の３つの製造方法について下記で説明する。方法Ａは、酒石酸塩・４水和物を製造するのに用いた最初の手順について説明するものである。方法Ｂは、酒石酸塩・４水和物をより大きい規模で製造するのに用いられる改変手順について説明するものである。方法Ｃは、酒石酸塩・４水和物を製造するのに使用される別の改変手順について説明するものである。方法Ｂの手順と比較して方法Ｃの改変手順はさらに、製造可能性および下流処理に影響を与える可能性がある潜在的問題であるフィルターケーキの固化を低下させる。
【１５８２】
Ａ．＜方法Ａ＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（２８．２ｍｇ）を琥珀色バイアルに移し入れた。水（２００μＬ）およびＬ−酒石酸（３４．５ｍｇ（約３当量））をバイアルに加えた。懸濁液を、全ての固体が溶解するまで環境条件下で渦攪拌した。バイアル中の溶液を、０℃で磁気撹拌した。翌日、固体を溶液から単離し、短時間環境温度に放置してから特性決定に供した。化合物１酒石酸塩水和物（四水和物）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８３】
Ｂ．＜方法Ｂ＞
化合物１（４．６ｇ）をジャケット付きリアクターに加え、次にイソプロパノール（６．５ｍＬ）およびＩＰＡｃ（７．８ｍＬ）を加えた。スラリーを、固体が溶解するまで環境温度で混和した。別のバイアル中、Ｌ−酒石酸（１．９６ｇ）を脱イオン水（３．９２ｍＬ）に溶かした。Ｌ−酒石酸溶液をリアクターに加え、次に酒石酸塩・４水和物シード結晶（２８ｍｇ）を加えた。懸濁液を環境条件下で３０分間混和した。ＩＰＡｃ（７１ｍＬ）を２時間かけて少量ずつ加えた。結晶化した懸濁液を冷却して５℃とし、５℃で終夜平衡化した。懸濁液をフィルター上に流し、フィルターケーキを水飽和ＩＰＡｃ  ２０ｍＬで洗った。濾過固体を２日間風乾した。化合物１酒石酸塩水和物（４水和物）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８４】
Ｃ．＜方法Ｃ＞
＜結晶化＞：化合物１（１０４ｇ）を、イソプロパノール（２２２．７ｇ）およびＩＰＡｃ（３７５．８ｇ）とともにフラスコに加えた。固体が溶解するまで、成分を環境条件下で混合した。別のフラスコ中、Ｌ−酒石酸（６１．６ｇ）を水（９８．３ｇ）に溶かした。二つのフラスコの内容物を、ジャケット付きリアクターに加えた。酒石酸塩・４水和物シード結晶（１．５５ｇ）をリアクター溶液に加えた。得られた懸濁液を環境条件下で終夜混和した。ＩＰＡｃ（２５４２ｇ）を、８時間かけてリアクター懸濁液に加えた。
【１５８５】
＜濾過、洗浄および乾燥＞：結晶化した酒石酸塩懸濁液の約半量を、ジャケット付き攪拌フィルター乾燥機に入れた。懸濁液をフィルター乾燥機内で冷却して約１１℃とした。懸濁液を、湿ケーキが得られるまで陽圧を用いて濾過した。水飽和ＩＰＡｃ（４３８ｇ）をフィルター乾燥機に入れ、懸濁液を約１１℃で終夜混和した。湿ケーキが得られるまで、陽圧を用いて懸濁液を濾過した。水飽和ＭＴＢＥ（１１０ｇ）をフィルター乾燥機に入れた。１０分後、湿ケーキが得られるまで、陽圧を用いて懸濁液を濾過した。水飽和ＭＴＢＥ（２６１ｇ）をフィルター乾燥機に入れ、懸濁液を約１１℃で３．５時間混和した。湿ケーキが得られるまで、陽圧を用いて、攪拌しながら懸濁液を濾過した。加湿窒素および陽圧下に約１１℃の温度で一定の攪拌下に湿ケーキを２日間脱水した。化合物１酒石酸塩水和物（４水和物）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８６】
＜実施例９：塩酸塩溶媒和物型ＡＡの製造＞
＜最初の製造＞：化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（２３．８ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（２００μＬ）、濃ＨＣｌ（５μＬ）をバイアルに加えた。得られた粘稠溶液をホットプレート上にて５０℃で加温した。ＭｅＯＨ（２０μＬ）を溶液に加え、攪拌を続けた。ＥｔＯＨ（１０μＬ）を加え、攪拌を５０℃で続けた。得られた溶液は二相であった。バイアルを、磁気撹拌子による混合を続けながら、０℃の浴に入れた。約１．５時間後に白色固体を得た。
【１５８７】
＜より大規模製造＞：上記手順をより大きい規模で繰り返して、特性決定のための追加固体を得た。化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（５０．３ｍｇ）、ＥｔＯＡｃ（５００μＬ）、濃ＨＣｌ（１１μＬ）をバイアルに加えた。溶液をホットプレートで加温し、上記手順で認められたものと同じ粘稠相を得た。ＥｔＯＨ（４０μＬ）を溶液に加え、攪拌を続けた。ＭｅＯＨ（４０μＬ）を加え、バイアルを、磁気撹拌子による混和を続けながら０℃の浴に入れた。溶液を冷却したら、最初の製造からのシードスラリー１滴を加えた。懸濁液を、冷却浴で３０分間混和した。バイアルを、−１６℃の冷凍庫に終夜入れた。バイアル中の固体を減圧濾過によって単離した。濾過固体を短時間平衡化してから特性決定した。化合物１塩酸塩（塩酸塩溶媒和物型ＡＡ）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８８】
＜実施例１０：塩酸塩溶媒和物型ＢＢの製造＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（７６ｍｇ）およびＴＨＦ（約２２８μＬ）をバイアルに加えた。透明溶液が得られるまでスラリーを超音波処理した。その透明溶液に、濃ＨＣｌ（１２μＬ）を加えた。ただちに、若干の沈殿が起こった。バイアルを４時間にわたり−１６℃の冷凍庫に入れた。さらに沈殿が起こった。数日後に固体をバイアルから単離し、環境で短時間平衡化して特性決定した。化合物１塩酸塩（塩酸塩溶媒和物型ＢＢ）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５８９】
＜実施例１１：塩酸塩溶媒和物型ＣＣの製造＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプル（５０ｍｇ）を５０／５０体積／体積ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ０．２ｍＬに溶かした。濃ＨＣｌ（４０μＬ）および５０／５０体積／体積ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ  ０．８ｍＬを溶液に加えた。ＥｔＯＡｃを気相を介して生成物溶液中にゆっくり拡散させた（すなわち、蒸気拡散手順）。約３週間後、固体を得た。固体を、遠心濾過によって単離し、短時間平衡化してから特性決定した。化合物１塩酸塩（塩酸塩溶媒和物型ＣＣ）への変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５９０】
＜実施例１２：Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡの製造＞
化合物１（７８．５ｍｇ）、Ｌ−マレイン酸（３２ｍｇ）、および水飽和メチルイソブチルケトン（６３０μＬ）をバイアルに加えた。溶媒を加えた後にただちに粘稠スラリーが生成した。追加のメチルイソブチルケトンを加え、懸濁液を３日間混和した。単離した湿固体を短時間平衡化してから特性決定した。化合物１Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５９１】
＜実施例１３：Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢの製造＞
Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡを減圧下に乾燥させることで、Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢを得ることができる。Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢは、下記に記載の方法に従っても得ることができる。
【１５９２】
化合物１（５００ｍｇ）、Ｌ−マレイン酸（１５０ｍｇ）、および水飽和メチルイソブチルケトン（４ｍＬ）をバイアルに加えた。バイアルの内容物を終夜混合した。Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢ結晶シード約１０ｍｇをバイアルに加えた。追加の水飽和メチルイソブチルケトン２ｍＬをバイアルに加えた。固体を結晶化後に単離し、５０℃／７５％相対湿度で乾燥した。化合物１Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５９３】
＜実施例１４：遊離塩基無水物型Ｄの製造＞
化合物１の非晶質遊離塩基のサンプルを、１９．６重量／重量％の濃度で水を含まないＥｔＯＡｃに溶かした。約１ｍＬを含む小分けサンプルを、磁気撹拌子を入れた４ｍＬバイアルに移し入れた。バイアルをパラフィルムで密閉し、磁気撹拌プレート上４００ｒｐｍでほぼ２３℃にて約８週間にわたって混和した。得られたスラリーを濾過し、短時間環境条件に放置してから、特性決定した。遊離塩基無水物型Ｄへの変換をＰＸＲＤ分析によって確認した。
【１５９４】
＜実施例１５：顕微鏡検査／結晶形態学＞
化合物１の固体型を顕微鏡検査によって評価した。偏光顕微鏡（Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ−６００  ＰＯＬモデル、Ｎｉｋｏｎ  Ｃｏｒｐ．，  Ｇａｒｄｅｎ  Ｃｉｔｙ，  ＮＹ）を用いる顕微鏡目視検査によってサンプルを調べた。カラービデオカメラを用いて、デジタル画像を記録した（ＤＸＣ３９０モデル、Ｆｒｙｅｒ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．，  Ｈｕｎｔｌｅｙ，  ＩＬ）。ＭｅｔａＭｏｒｐｈ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（バージョン４．６Ｒ８、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｄｏｗｎｉｎｇｔｏｗｎ，  ＰＡ）を用いて画像をキャプチャーした。サンプルの結晶形態学に関する知見を、下記の表１５−Ａに報告している。当業者であれば、使用される具体的な結晶化条件に応じて、結晶の形状および大きさにおける変動が認められ得ることは理解するであろう。表１５−Ａで報告の溶媒和状態およびＰＸＲＤプロファイルは、本願の図および後続の実施例で提供されるデータに相当する。
【１５９５】
【表１】
0006770775.tif 000190
【１５９６】
＜実施例１６：ＰＸＲＤ分析＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の固体型を、Ｘ線粉末回折（「ＰＸＲＤ」）によって分析した。湾曲型位置感受性検出器および平行ビーム光学系を搭載したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，  Ａｒｔｅｎａｙ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いてＰＸＲＤデータを回収した。回折計を、４０ｋＶおよび３０ｍＡで銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を用いて動作させた。入射ビームゲルマニウム単色光分光器は、単色Ｋα１光λ＝１．５４０５６２Åを提供した。回折計を、１°間隔で減衰直接ビームを用いて較正した。較正は、ケイ素粉末線位置参照基準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いてチェックした。アルミニウムサンプルホルダー上にサンプル粉末を薄層で広げ、顕微鏡スライドガラスでやさしく平にすることでサンプルを準備した。装置は、Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，  Ａｒｔｅｎａｙ，  Ｆｒａｎｃｅ）を用いてコンピュータ制御され、データはＪａｄｅソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．５，  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，  Ｉｎｃ．，  Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，  ＣＡ）を用いて解析した。アルミニウム製サンプルホルダーをＧ３０００回折計の回転サンプルホルダー上に取り付け、回折データを環境条件で収集した。
【１５９７】
表１６−Ａから１６−Ｊは、分析した結晶型についての２θ値および強度に関する主要ピークの有意なパラメータを示している。測定条件（装置、サンプル調製または使用機械など）に応じて１以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることは、当業界では公知である。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は測定条件およびサンプル調製に応じて変動し得ることが知られている。例えば、Ｘ線粉末回折の当業者であれば、ピークの相対強度が、試験下にあるサンプルの配向性に応じて、そして使用される装置の種類および設定に応じて変動し得ることはわかるであろう。当業者はさらに、反射位置が、サンプルが回折計において配置されている正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響を受け得ることは理解するであろう。サンプルの表面平面性も、結果に対して影響を有し得る。当業者であれば、下記で提供の回折パターンデータが絶対的なものと解釈すべきではなく、下記で開示のものと実質的に同一である粉末回折パターンを提供する結晶型は本開示の範囲に包含されるものであることは理解するであろう（さらなる情報については、Ｊｅｎｋｉｎｓ，  Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，  Ｒ．  Ｌ．  ′Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ′，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９６を参照されたい。）。
【１５９８】
非晶質遊離塩基（沈殿による）および非晶質遊離塩基（脱水による）に相当するＰＸＲＤパターンを、それぞれ図２Ａおよび２Ｂに示している。
【１５９９】
遊離塩基溶媒和物型Ａに相当するＰＸＲＤパターンを図３Ａに示している。下記の表１６−Ａに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストとそれの相対強度を提供している。
【１６００】
【表２】
0006770775.tif 000191
【１６０１】
遊離塩基水和物型Ｂに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｂに示している。下記の表１６−Ｂに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６０２】
【表３】
0006770775.tif 000192
【１６０３】
遊離塩基水和物型Ｃに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｃに示している。下記の表１６−Ｃに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６０４】
【表４】
0006770775.tif 000193
0006770775.tif 000194
【１６０５】
酒石酸塩水和物に相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｄに示している。下記の表１６−Ｄに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。実験ＰＸＲＤパターンを図３Ｄの下部に示しており、計算ＰＸＲＤパターンを図３Ｄの上部に示している。
【１６０６】
【表５】
0006770775.tif 000195
【１６０７】
塩酸塩溶媒和物型ＡＡに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｅに示している。下記の表１６−Ｅに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６０８】
【表６】
0006770775.tif 000196
【１６０９】
塩酸塩溶媒和物型ＢＢに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｆに示している。下記の表１６−Ｆに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６１０】
【表７】
0006770775.tif 000197
0006770775.tif 000198
【１６１１】
塩酸塩溶媒和物型ＣＣに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｇに示している。下記の表１６−Ｇに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６１２】
【表８】
0006770775.tif 000199
【１６１３】
Ｌ−マレイン酸塩型ＡＡＡに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｈに示している。下記の表１６−Ｈに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６１４】
【表９】
0006770775.tif 000200
【１６１５】
Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｉに示している。下記の表１６−Ｉに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６１６】
【表１０】
0006770775.tif 000201
【１６１７】
遊離塩基無水物型Ｄに相当するＰＸＲＤパターンを、図３Ｊに示している。下記の表１６−Ｊに、実験ＰＸＲＤパターンのピークリストと相対強度を提供している。
【１６１８】
【表１１】
0006770775.tif 000202
【１６１９】
＜実施例１７：単位格子パラメータ＞
単結晶Ｘ線回折試験に基づいて遊離塩基水和物型Ｃについて単位格子パラメータを求め、下記で表１７−Ａで報告している。Ａｐｅｘ  ＩＩ  ＣＣＤ面積検出器を搭載したＢｒｕｋｅｒ  Ａｐｅｘ  ＩＩ回折計（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いて、単結晶Ｘ線回折データを収集した。回折計は、５０ｋＶおよび４０ｍＡでモリブデン陽極管（２．０ｋＷ高精度焦点）を用いて操作した。入射ビームケイ素モノクロメータが、Ｍｏ−Ｋα１単色光を提供した。データは、Ｋｒｙｏｆｌｅｘ低温装置（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いて１００Ｋで低温窒素ガス流下に収集した。データ収集用のビーム直径は５ｍｍであり、検出器距離は６ｃｍであった。ゴニオメータの配列を、球状２−ジメチルスフラニリデン−１，３−インダンジオン（ＹＬＩＤ）結晶を用いてチェックした。その装置は、ＢＩＳおよびＡｐｅｘ２ソフトウェアプログラム（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いてコンピュータ制御した。データ解析は、Ａｐｅｘ２ソフトウェア（バージョン２０１１．２−０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いて行った。
【１６２０】
【表１２】
0006770775.tif 000203
【１６２１】
やはり、ＰＸＲＤ試験からのデータに基づいて酒石酸塩水和物についても単位格子パラメータを求め、下記で表１７−Ｂにて報告している。しかしながら、酒石酸塩水和物についての単位格子パラメータは、単結晶Ｘ線回折試験では確認されていない。非対称単位は、化合物１  １分子、Ｌ−酒石酸１分子、および水４分子を含む。
【１６２２】
【表１３】
0006770775.tif 000204
【１６２３】
遊離塩基水和物型Ｃについて上記の方法を用いて行った、単結晶Ｘ線回折試験に基づいて遊離塩基無水物型Ｄについても単位格子パラメータを求め、下記で表１７−Ｃにて報告している。
【１６２４】
【表１４】
0006770775.tif 000205
【１６２５】
＜実施例１８：熱重量分析＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の固体型を、熱重量分析（「ＴＧＡ」）試験で分析した。ＴＧＡサーモグラムを、ＴＳＯ８０１ＲＯロボットオートサンプラーを搭載したＭｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ｓＤＴＡ  ８５１ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で収集した。その装置を操作し、Ｓｔａｒｅソフトウェア（Ｖ９．０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でデータ評価した。温度軸は、インジウムおよびアルミニウム標準を用いて較正した。サンプル粉末を適切なパンでカプセル封入し、ＴＧＡサーモグラムプロットで指定の一定速度で走査した。サンプルチャンバへの５０ｍＬ／分窒素パージを用いた。ＴＧＡをＴＡ装置で行った場合、データ分析装置（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００、バージョン４．５Ａ，  ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ）を搭載した熱天秤（Ｑ−５００またはＱ−５０００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，  Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，  ＤＥ）でデータ収集した。実験中、天秤チャンバを４０ｍＬ／分でパージしながら炉を６０ｍＬ／分で窒素パージした。アルミニウムおよびニッケルのキュリー点を用いて、ＴＧＡ炉の温度を較正した。サンプルサイズは２ｍｇから２０ｍｇの範囲であり、１０℃／分の加熱速度を用いた。
【１６２６】
ＴＧＡ−ＭＳについては、熱重量分析部分は上記と同じであった。発生気体の質量をＰＦＥＩＦＦＥＲ  ＧＳＤ  ３０１  Ｔ３  ＴｈｅｒｍｏＳｔａｒ（ＰＦＥＩＦＦＥＲ  Ｖａｃｕｕｍ，  Ａｓｓｌａｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）によって分析した。その装置を操作し、ソフトウェアＱｕａｄｓｔａｒ  ３２−ビット（Ｖ７．０１，  Ｉｎｆｉｃｏｎ，  ＬＩ−９４９６  Ｂａｌｚｅｒｓ，  Ｌｉｅｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ）でデータ評価した。
【１６２７】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＴＧＡ／ｓＤＴＡ  ８５１ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で行った熱重量分析の場合、同時の示差熱分析（ｓＤＴＡ）シグナルも記録し、データをＳｔａｒｅソフトウェア（Ｖ９．０１，  Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｗｅｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で解析した。
【１６２８】
非晶質遊離塩基（沈殿による）および非晶質遊離塩基（遊離塩基水和物型Ｂの脱水による）に相当するＴＧＡサーモグラムを、それぞれ図４Ａおよび４Ｂに示してある。
【１６２９】
遊離塩基溶媒和物型Ａに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｃに示してある。
【１６３０】
遊離塩基水和物型Ｂに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｄに示してある。
【１６３１】
遊離塩基水和物型Ｃに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｅに示してある。
【１６３２】
酒石酸塩水和物に相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｆに示してある。
【１６３３】
塩酸塩溶媒和物型ＡＡに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｇに示してある。
【１６３４】
Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｈに示してある。
【１６３５】
遊離塩基無水物型Ｄに相当するＴＧＡサーモグラムを図４Ｉに示してある。
【１６３６】
非晶質遊離塩基：ＴＧＡは、非晶質遊離塩基が、加熱速度１０℃／分で１００℃以下で、それの水分のほとんどを喪失することを示している。
【１６３７】
遊離塩基水和物型Ｂ：ＴＧＡは、遊離塩基水和物型Ｂが不安定な水和物であることを示している。正確な化学量論は確認されていない。利用可能なデータは、より高い水和物、恐らくは遊離塩基の１分子当たり４から５分子の水を示唆している。
【１６３８】
遊離塩基水和物型Ｃ：ＴＧＡは、遊離塩基水和物型Ｃが半水和物であり、それは単結晶Ｘ線回折データと一致することを示している。概して、加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）でのＴＧＡは、約１２０℃と１６０℃の間で遊離塩基水和物型Ｃの脱水があり、これらの温度間で約２．３％から２．６％の重量減少があることを示している。
【１６３９】
酒石酸塩水和物：ＴＧＡは、酒石酸塩水和物が４水和物であることを示している。概して、加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）でのＴＧＡは、約２５℃と１６０℃の間で酒石酸塩水和物の脱水があり、これらの温度間で約１２％の重量減少があることを示している。
【１６４０】
遊離塩基無水物型Ｄ：概して、加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）でのＴＧＡは、約４３℃と１８８℃の間で遊離塩基無水物型Ｄの脱水があり、これらの温度間で約０．５％の重量減少があることを示している。
【１６４１】
＜実施例１９：示差走査熱量測定＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の固体型を、示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）によって分析した。ＤＳＣデータは、ＴＳＯ８０１ＲＯロボットオートサンプラーを搭載したＭｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ  ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で収集した。装置を操作し、Ｓｔａｒｅソフトウェア（Ｖ９．０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，  Ｓｃｈｗｅｒｚｅｎｂａｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）でテータを評価した。温度軸はインジウムおよびアルミニウム標準を用いて較正した。別段の断りがない限り、サンプル（２ｍｇから５ｍｇ）を、換気したアルミニウムパンにカプセル封入し、測定セルに入れる直前に刺し、試験中、５０ｍＬ／分の窒素ガス流下に１０℃／分の速度で加熱した。
【１６４２】
非晶質遊離塩基（脱水による）に相当するＤＳＣサーモグラムを図５Ａに示してある。
【１６４３】
遊離塩基水和物型Ｂに相当するＤＳＣサーモグラムを図５Ｂに示してある。
【１６４４】
遊離塩基水和物型Ｃに相当するＤＳＣサーモグラムを図５Ｃに示してある。
【１６４５】
酒石酸塩水和物に相当するＤＳＣサーモグラムを図５Ｄに示してある。
【１６４６】
遊離塩基無水物型Ｄに相当するＤＳＣサーモグラムを図５Ｅに示してある。
【１６４７】
非晶質遊離塩基：ＤＳＣは、非晶質遊離塩基が約１１９℃のガラス転移開始温度を有し、中点が約１２２℃であることを示している。
【１６４８】
遊離塩基水和物型Ｂ：加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）での遊離塩基水和物型ＢについてのＤＳＣサーモグラムは、二つの吸熱を示している。第一の吸熱は水の喪失（１２．３％）に関するものであり、第２の吸熱は水の喪失（５．５％）および分解溶融の両方に関するものである。
【１６４９】
遊離塩基水和物型Ｃ：加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）での遊離塩基水和物型ＣについてのＤＳＣサーモグラムは、約１２０と１７０℃の間での吸熱を示しており、開始温度は１３４．７℃であり、ピーク温度は１４９．９℃である。
【１６５０】
酒石酸塩水和物：加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）での酒石酸塩水和物についてのＤＳＣサーモグラムは、約６０℃から１００℃での脱水に相当する吸熱を示している。
【１６５１】
遊離塩基無水物型Ｄ：加熱速度１０℃／分（環境相対湿度）での遊離塩基無水物型ＤについてのＤＳＣサーモグラムは、約１８０℃と約２２０℃の間での吸熱を示しており、開始融点は約１９９．５５℃であり、融解エンタルピーは８５．４Ｊ／ｇである。
【１６５２】
全ての熱分析と同様に、当業者は、ＤＳＣサーモグラムが、加熱速度、サンプル粒径、サンプル純度、サンプル含水率、環境相対湿度などの要素に応じて、ある程度変化し得ることは理解するであろう。
【１６５３】
＜実施例２０：水分収着等温線＞
表１５−Ａで挙げた化合物１の固体型を、水蒸気等温線試験で分析した。水蒸気等温線データは、ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ，  Ａｌｐｅｒｔｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて収集した。サンプル粉末（５ｍｇから２０ｍｇ）を、ＤＶＳ  Ａｄｖａｎｔａｇｅの風袋測定したパン上に乗せた。水分収着等温線データを、１０％相対湿度間隔で３０−０−９０−０−３０％相対湿度から収集した。各段階について、ｄｍ／ｄｔ基準は５分で０．００１％、最小ｄｍ／ｄｔ時間は３０分、および最大ｄｍ／ｄｔは１２０分であった。データは、窒素流速２００ｃｍ３／分で２５℃にて等温的に収集した。ＤＶＳ後サンプルを約３０％相対湿度で維持してから、ＰＸＲＤ分析を行った。
【１６５４】
非晶質遊離塩基（脱水による）に相当する水分収着等温線を図６Ａに示してある。
【１６５５】
遊離塩基水和物型Ｃ（半水和物）に相当する水分収着等温線を図６Ｂに示してある。
【１６５６】
酒石酸塩水和物に相当する水分収着等温線を図６Ｃに示してある。
【１６５７】
遊離塩基無水物型Ｄに相当する水分収着等温線を図６Ｄに示してある。
【１６５８】
非晶質遊離塩基：水分収着等温線分析は、遊離塩基水和物型Ｂの脱水によって得られた非晶質遊離塩基が、９０％相対湿度、２５℃で１３％まで可逆的に吸着することを示している。
【１６５９】
遊離塩基水和物型Ｂ：遊離塩基水和物型Ｂについては、水分収着等温線は全く得ることができなかった。遊離塩基水和物型Ｂは環境条件では安定ではなく、容易に脱水して非晶質遊離塩基となる。
【１６６０】
遊離塩基水和物型Ｃ：水分収着等温線分析は、遊離塩基水和物型Ｃが吸湿性ではないことを示している。
【１６６１】
酒石酸塩水和物：水分収着等温線分析は、酒石酸塩水和物が、１０％相対湿度未満、２５℃で脱水して、非晶質酒石酸塩となることを示している。水分収着等温線分析を相対湿度範囲１０％から９０％に限定する場合、水分収着等温線の外観は概して、酒石酸塩水和物について図６Ｃで示した水分吸着に相当するであろう。
【１６６２】
遊離塩基無水物型Ｄ：水分収着等温線分析は、遊離塩基無水物型Ｄが可逆的に、９０％相対湿度、２５℃で１．８％までの水を吸着することを示している。
【１６６３】
＜実施例２１：固体状態加速安定性試験＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の固体型を、固体状態加速安定性試験で分析した。固体型のサンプル（約１ｍｇから２ｍｇ）を、ガラス製バイアルに秤取し、下記に記載の方法に従って調べた。化学的安定性は、非晶質遊離塩基、遊離塩基水和物型Ｃ、および酒石酸塩水和物については許容できるものであった。しかしながら、Ｌ−マレイン酸塩塩は、化学分解する傾向があった。
【１６６４】
非晶質遊離塩基：非晶質遊離塩基は、６週間までの期間にわたる５０℃／７５％相対湿度での保存（開口ガラス製バイアルおよび密閉ガラス製バイアル）後、および２４週間までの期間にわたる４０℃／７５％相対湿度での保存（開口ガラス製バイアルおよび密閉ガラス製バイアル）後に、分解生成物の増加を全く示さなかった。評価した特性（性状、結晶形、分析、不純物および含水量）のいずれについても、重大な変化は認められなかった。
【１６６５】
遊離塩基水和物型Ｃ：驚くべきことに、遊離塩基水和物型Ｃが、下記の表２１−Ａに挙げた条件下で（開口または密閉ガラス製バイアル）、分解生成物の増加を全く示さなかった。
【１６６６】
【表１５】
0006770775.tif 000206
【１６６７】
評価した特性（性状、結晶形、アッセイ、不純物および含水量）のいずれについても、重大な変化は認められなかった。
【１６６８】
酒石酸塩水和物：酒石酸塩水和物は、２４月までの期間にわたる２５℃／６０％相対湿度での保存（開口または密閉ガラス製バイアル）後、少なくとも１ヶ月にわたる４０℃／７５％相対湿度での保存（開口または密閉ガラス製バイアル）後、および６週間までの期間にわたる５０℃／７５％相対湿度での保存（開口または密閉ガラス製バイアル）後に、分解生成物の増加を示さなかった。評価した特性（性状、結晶形、分析、不純物および含水量）のいずれについても、重大な変化は認められなかった。
【１６６９】
Ｌ−マレイン酸塩型ＢＢＢ：５０℃／７５％相対湿度で保存（開口または密閉ガラス製バイアル）した時、Ｌ−マレイン酸塩塩は分解して、遊離塩基水和物型Ｃや酒石酸塩水和物の場合には認められなかった生成物となった。
【１６７０】
＜実施例２２：熱分解試験＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の固体型を、熱分解試験で分析した。次のｐＨ溶液：０．１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）；５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ７．４、塩化ナトリウムで０．１５５Ｍイオン強度に調節）およびＦａｓＳＩＦ（ｐＨ６．５）を調製した。各緩衝剤について、微量分析天秤を用いて固体型約１ｍｇをシンチレーションバイアル中に正確に秤取することで、約１００μｇ／ｍＬの標的濃度を得た。水（１ｍＬ）を加えて、固体を溶かして、原液とした。その原液を各種緩衝液で１０倍希釈して、反応溶液を調製した。これら反応溶液中の化合物のピーク面積を、２時間毎に、合計３２時間までＨＰＬＣによって３７℃でモニタリングした。
【１６７１】
＜実施例２３：溶解度安定性＞
平衡溶解度のため、十分な固体を、液媒体３から４ｍＬに三連で加えて、過剰の固体が不溶状態で残るようにした。恒温水浴中、回転タンブラー３０−１２００型（Ｖａｎｋｅｌ，  Ｃａｒｙ，  ＮＣ）で２５ｒｐｍにて２４から４８時間にわたり、混合物を平衡化した。平衡化後、混合物を検査して、過剰固体の量が再特性決定を行う上で十分であるようにした。そうでなかった場合は、追加の固体を加え、混合物を再度２４から４８時間平衡化した。平衡化後に、水系懸濁液のｐＨを求めた。平衡温度（すなわち、２５℃または３７℃）で３３００ｒｐｍでの遠心によって、液相から固相を分離した。次に、上清を濾過して（０．４５μＧＨＰ膜を付けた１３ｍｍＡｃｒｏｄｉｓｃ（Ｒ）シリンジフィルター、Ｐａｌｌ（Ｒ）  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，  ＭＩ）、最初の２ｍＬ（フィルターを濡らすため）を廃棄し、最後の１ｍＬを分析用に取った。ＨＰＬＣ方法（本明細書の他の箇所で詳細に説明）による材料の定量のために、必要に応じて濾液を希釈した。回収固体の物理的形状を粉末Ｘ線回折によって特性決定することで、相変化が起こったか否かを調べた。
【１６７２】
結果を表２３−Ａに示している。
【１６７３】
【表１６】
0006770775.tif 000207
【１６７４】
＜実施例２４から２７：徐放錠剤＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の遊離塩基水和物型Ｃおよび非晶質遊離塩基固体型を、表２４−Ａに示した処方に従って２４ｍｇ徐放錠剤に製剤した。
【１６７５】
【表１７】
0006770775.tif 000208
【１６７６】
有効成分、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、およびコロイド状二酸化ケイ素を合わせ、混合することで、製剤を調製した。混合物を、６１０ミクロン篩を取り付けたＭｏｂｉｌ  Ｍｉｌｌを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ＃３０で篩い分けし、容器に入れ、混合した。
【１６７７】
潤滑造粒物を、ロータリー式錠剤プレスを用いて圧縮して４８０ｍｇ重量錠剤とした。その錠剤は、いずれか好適なフィルムコーティングによってコーティングしても良い。
【１６７８】
錠剤の溶解プロファイルに対する固体型の効果を評価した。特に、実施例２６（有効成分として遊離塩基水和物型Ｃを含有）錠剤および実施例２７（有効成分として非晶質遊離塩基を含有）錠剤の溶解プロファイルを、ｐＨ６．８（下方の腸におけるｐＨを代表）で評価した。次の溶解パラメータおよび条件を用いて、溶解試験を行った。
【１６７９】
装置：ＵＳＰ溶解装置２およびフラクションコレクター
媒体：５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液、ｐＨ６．８  ９００ｍＬ
温度：３７℃±０．５℃
ＲＰＭ：７５ＲＰＭ±４％
フィルター：３５μｍＰＥフィルターまたは等価物、自動サンプリング用
サンプリング時間：１、２、４、６、８、１０、１２、１６、および２０時間。
任意選択的に、他のサンプルを他の時間で取ることができる。
サンプル体積：媒体交換なしで、自動的に採取した１．５ｍＬ。
【１６８０】
この試験に用いた媒体は、０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤溶液、ｐＨ６．８±０．０５であった。媒体は、酸段階媒体（０．１Ｎ塩酸溶液）および緩衝剤段階濃縮液を用いて調製した（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤濃縮溶液、リン酸ナトリウム一塩基性・１水和物約４１．４ｇおよび水酸化ナトリウムペレット約１４．４ｇを水約４リットルに溶かし、水で６リットルに希釈し、十分に混和することで調製）。その媒体は、酸段階媒体５００ｍＬおよび緩衝液段階濃縮液４００ｍＬを、適切な大きさの容器中、または溶解容器中で直接混和し、ｐＨが６．８±０．０５以内でない場合は１Ｎリン酸または１Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨを調節することで調製した。
【１６８１】
溶解試験の場合、各錠剤１個を、３７℃に維持された０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤溶液９００ｍＬが入った溶解容器に加えた。指定の期間で自動的に得られた溶解容器からのサンプル１．５ｍＬとともに、溶解装置の羽根を、７５ＲＰＭで運転した。サンプル濾液をサンプル調製液とした。
【１６８２】
サンプル分析については、従来の液体クロマトグラフィー法を用い、放出された有効成分のラベル表示量の％（ＬＡ％放出）を計算した。結果を図７に示してある。
【１６８３】
図７からわかるように、ｐＨ６．８で、有効成分として遊離塩基水和物型Ｃ（実施例２６）を含む製剤は、有効成分として非晶質遊離塩基（実施例２７）を含む製剤より遅い溶解速度を示した。
【１６８４】
有効成分として遊離塩基水和物型Ｃを含む製剤の溶解プロファイルをさらに、ｐＨ６．８および二重ｐＨ系で評価した。特に、ｐＨ６．８での実施例２４（ＥＲ１）、実施例２５（ＥＲ２）、および実施例２６（ＥＲ３）錠剤の溶解プロファイルを、上記の方法に従って行った。実施例２４から２６錠剤の溶解プロファイルを、次の溶解パラメータおよび条件を用いて二重ｐＨ系でも行った。
【１６８５】
装置：ＵＳＰ溶解装置２およびフラクションコレクター
媒体：
酸段階：酸段階媒体（０．１Ｎ塩酸溶液）５００ｍＬ
緩衝剤段階：５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤溶液、ｐＨ６．８  ９００ｍＬ
温度：３７℃±０．５℃
ＲＰＭ：７５ＲＰＭ±４％
フィルター：自動サンプリング用の３５μｍＰＥフィルターまたは均等物
サンプリング時間：
酸段階：１時間
緩衝剤段階：２、４、６、８、１０、１２、１６、および２０時間．
任意選択的に、他のサンプルを他の時間で取ることができる。
サンプル体積：酸：媒体交換せずに自動的に得た１．５ｍＬ。
【１６８６】
酸段階媒体は０．１Ｎ塩酸溶液である。試験のための緩衝剤段階媒体を、緩衝液段階濃縮液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤濃縮溶液、リン酸ナトリウム一塩基性・１水和物約４１．４ｇおよび水酸化ナトリウムペレット約１４．４ｇを水約４リットルに溶かし、水で６リットルに希釈し、十分に混和することで調製）を用いて調製した。０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤溶液の緩衝剤段階媒体、ｐＨ６．８±０．０５を、酸段階媒体５００ｍＬおよび緩衝液段階濃縮液４００ｍＬを、適切な大きさの容器中、または溶解容器中で直接混和し、ｐＨが６．８±０．０５以内でない場合は１Ｎリン酸または１Ｎ水酸化ナトリウムによってｐＨを調節することで調製した。
【１６８７】
溶解試験の場合、各１個錠剤を３７℃に維持した０．１Ｎ塩酸溶液５００ｍＬを含む溶解容器に加えた。溶解装置の羽根を７５ＲＰＭで１時間操作し、次に溶解容器からサンプル１．５ｍＬを自動的に得た。酸段階サンプルを得た後、緩衝剤段階媒体濃縮液４００ｍＬを加え、３７℃に維持した。羽根を７５ＲＰＭの速度に維持しながら、溶解試験を続けた。サンプル濾液をサンプル調製液とした。
【１６８８】
サンプルの分析のため、従来の液体クロマトグラフィー法を用い、ピーク面積の％相対標準偏差（ＲＳＤ）を６回の標準注入の各セットについて計算した。結果を図８に示してある。
【１６８９】
図８からわかるように、低ｐＨ（胃でのｐＨを代表）での初期放出後、より高いｐＨ（下方の腸のｐＨを代表）で薬剤放出は遅くなる。従って、所望のバイオアベイラビリティーを達成するには、ｐＨに依存しない放出を可能とする製剤が必要であった。
【１６９０】
＜実施例２８から３５：徐放錠剤＞
直接圧縮を用い、表２８−Ａに示した処方に従って、表１５−Ａに挙げた化合物１の遊離塩基水和物型Ｃ固体型を１５ｍｇ、２４ｍｇ、または３０ｍｇ徐放錠剤に製剤した。
【１６９１】
【表１８】
0006770775.tif 000209
0006770775.tif 000210
【１６９２】
最初に、１５１２−００２７篩を取り付けたＦｉｔｚミルＭ５Ａ型によって酒石酸を粉砕することで製剤を調製した。遊離塩基水和物型Ｃ、微結晶セルロース、マンニトール（存在する場合）、粉砕酒石酸、放出制御ポリマー、およびコロイド状二酸化ケイ素（存在する場合）を合わせ、混合した。得られた混合物を、６１０または１３９７ミクロン篩を取り付けたＭｏｂｉｌ  Ｍｉｌｌを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ＃３０で篩い分けし、ビンに加え、混合した。潤滑造粒物を、ロータリー式錠剤プレスを用いて圧縮して約４８０ｍｇ重量錠剤とした。
【１６９３】
実施例２８および３１錠剤を、コーティング１４．４０ｍｇが錠剤に付与されるまでＯｐａｄｒｙ（Ｒ）ＩＩ  Ｙｅｌｌｏｗフィルムコートおよび精製水を含む溶液を噴霧するフィルムコーターを用いてコーティングした。
【１６９４】
実施例３２（ＥＲ４、有効成分２４ｍｇ）、実施例３３（ＥＲ４、マンニトールなし、有効成分２４ｍｇ）、実施例３４（ＥＲ５、有効成分２４ｍｇ）、および実施例３５（ＥＲ６、有効成分２４ｍｇ）錠剤の溶解プロファイルを、ｐＨ１．２、ｐＨ６．８、および二重ｐＨ系で評価した。ｐＨ６．８試験は、実施例２６および２７について上記の方法に従って行った。二重ｐＨ試験の場合、リン酸ナトリウム一塩基性・１水和物約４１．４ｇを水約４リットルに溶かし、ｐＨを測定し、標的ｐＨに調節するのに必要に応じてリン酸８５％を滴下することで、０．０５Ｍリン酸ナトリウム溶液の酸段階媒体、ｐＨ３．５±０．０５を調製した。その混合物を水希釈して６リットルとし、混和した。試験用の緩衝剤段階媒体を、緩衝液段階濃縮液（０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤濃縮溶液、リン酸ナトリウム一塩基性・１水和物約４１．４ｇおよび水酸化ナトリウムペレット約１４．４ｇを水約４リットルに溶かし、水で希釈して６リットルとし、十分に混和することで調製）を用いて調製した。適切な大きさの容器中、または溶解容器中で直接、酸段階媒体５００ｍＬおよび緩衝剤段階媒体濃縮液４００ｍＬを混和し、ｐＨが６．８±０．０５以内にない場合は、１Ｎリン酸または１Ｎ水酸化ナトリウムを用いて緩衝剤段階媒体濃縮液のｐＨを調節することで、０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝剤溶液の緩衝剤段階媒体、ｐＨ６．８±０．０５を調製した。
【１６９５】
次の溶解パラメータおよび条件を用いて、溶解試験を行った。
【１６９６】
装置：ＵＳＰ溶解装置２およびフラクションコレクター
媒体：
酸段階：酸段階媒体５００ｍＬ
緩衝剤段階：５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤溶液、ｐＨ６．８  ９００ｍＬ
温度：３７℃±０．５℃
ＲＰＭ：７５ＲＰＭ±４％
フィルター：自動サンプリング用の３５μｍＰＥフィルターまたは均等物
サンプリング時間：
酸段階：１時間
緩衝剤段階：２、４、６、８、１０、１２、１６、および２０時間。
任意選択的に、他のサンプルを他の時間で取ることができる。
サンプル体積：酸および緩衝剤段階：媒体交換せずに自動的に得た１．５ｍＬ。
【１６９７】
溶解試験の場合、各１個錠剤を３７℃に維持した酸段階媒体５００ｍＬを含む溶解容器に加えた。溶解装置の羽根を７５ＲＰＭで１時間操作し、次に溶解容器からのサンプル１．５ｍＬを自動的に得た。酸段階サンプルを得た後、緩衝剤段階媒体濃縮液４００ｍＬを加え、混合物を３７℃に維持した。羽根を７５ＲＰＭの速度に維持しながら、溶解試験を続けた。サンプル濾液をサンプル調製液とした。
【１６９８】
ｐＨ１．２試験の場合、下記の溶解パラメータおよび条件を用いて溶解試験を行った。
【１６９９】
装置：ＵＳＰ溶解装置２およびフラクションコレクター
媒体：酸性媒体、ｐＨ１．２  ５００ｍＬ
温度：３７℃±０．５℃
ＲＰＭ：７５ＲＰＭ±４％
フィルター：自動サンプリング用の３５μｍＰＥフィルターまたは均等物
サンプリング時間：１、２、４、６、８、１０、１２、１６、および２０時間。任意選択的に、他のサンプルを他の時間で取ることができる。
サンプル体積：媒体交換せずに自動的に得た１．５ｍＬ。
【１７００】
この試験に関して、０．０５Ｍリン酸ナトリウム溶液の酸性媒体、ｐＨ３．５±０．０５を、リン酸ナトリウム一塩基性・１水和物約４１．４ｇを水約４リットルに溶かし、ｐＨを測定し、標的ｐＨ１．２に調節するのに必要に応じてリン酸８５％を滴下することで、調製した。その混合物を水で希釈して６Ｌとし、混和した。
【１７０１】
溶解試験の場合、各１個錠剤を３７℃に維持した酸性媒体５００ｍＬを含む溶解容器に加えた。溶解装置の羽根を７５ＲＰＭで操作し、所定の期間で、溶解容器からサンプル１．５ｍＬを自動的に得た。サンプル濾液をサンプル調製液とした。
【１７０２】
サンプルの分析のため、従来の液体クロマトグラフィー法を用い、ピーク面積の％相対標準偏差（ＲＳＤ）を６回の標準注入の各セットについて計算した。結果を、図９（実施例３２および３３錠剤）、図１０（実施例３４錠剤）および図１１（実施例３５錠剤）に示してある。図９から１１からわかるように、１日１回製剤でｐＨ独立性が達成されている。
【１７０３】
実施例２８（ＥＲ７）、実施例３１（ＥＲ８）、および実施例３２（ＥＲ４）錠剤の溶解プロファイルを、上記の方法に従って二重ｐＨ系で評価した。結果を図１２および１３に示してある。図１２および１３からわかるように、製剤は約８から１０時間の期間にわたる８０から１００％の徐放プロファイルを提供する。
【１７０４】
実施例２８および３１から３５の製剤は全て、有効成分のｐＨ非依存性放出を示した。対照的に、図８からわかるように、実施例２４から２６の製剤の場合、低ｐＨでの初期放出後、有効成分の放出は、より高いｐＨで遅くなる。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、実施例２８および３１から３５製剤にｐＨ調節剤として酒石酸を含ませたことが、これらの錠剤について観察されたｐＨ非依存的放出に寄与したと考えられている。二重ｐＨ系での実施例２４（ｐＨ調節剤なし）、実施例２６（ｐＨ調節剤なし）、および実施例３２（酒石酸ｐＨ調節剤）錠剤の溶解プロファイルの比較を、図１４に描いている。
【１７０５】
＜実施例３６：徐放錠剤＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の遊離塩基水和物型Ｃ固体型を、表３６−Ａに示した製剤処方に従って７．５ｍｇ徐放錠剤に製剤した。
【１７０６】
【表１９】
0006770775.tif 000211
【１７０７】
最初に、１５１２−００２７篩を取り付けたＦｉｔｚミルＭ５Ａ型によって酒石酸を粉砕することで製剤を調製した。遊離塩基水和物型Ｃ、微結晶セルロース、マンニトール、粉砕酒石酸、放出制御ポリマー、およびコロイド状二酸化ケイ素を合わせ、混合した。得られた混合物を、６１０ミクロン篩を取り付けたＭｏｂｉｌ  Ｍｉｌｌを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ＃３０で篩い分けし、ビンに加え、混合した。潤滑造粒物を、ロータリー式錠剤プレスを用いて圧縮して約４８０ｍｇ重量錠剤とした。
【１７０８】
その錠剤を、コーティング１４．４ｍｇが錠剤に付与されるまでＯｐａｄｒｙ（Ｒ）ＩＩ  Ｙｅｌｌｏｗフィルムコートおよび精製水を含む溶液を噴霧するフィルムコーターを用いてコーティングした。
【１７０９】
＜実施例３７から４２：徐放錠剤＞
表１５−Ａに挙げた化合物１の遊離塩基水和物型Ｃ固体型を、表３７−Ａに示した製剤処方に従って、１５ｍｇまたは３０ｍｇ徐放錠剤に製剤した。湿式造粒法を用いて錠剤を製造し、圧縮して、コア重量約４８０ｍｇを有する錠剤とした。
【１７１０】
【表２０】
0006770775.tif 000212
【１７１１】
最初に、１５１２−００２７篩を取り付けたＦｉｔｚミルＭ５Ａ型によって酒石酸を粉砕することで製剤を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース放出制御ポリマーの粒内部分、遊離塩基水和物型Ｃ、および微結晶セルロース充填剤の粒内部分を造粒機に加え、混和した。水を噴霧して造粒した。次に、粒状材料を乾燥し、６１０ミクロン篩を取り付けたコミル（ｃｏｍｉｌｌ）を用いて粉砕した。次に、粉砕造粒物をステアリン酸マグネシウム以外の粒外錠剤成に加え、１３９７ミクロン篩を取り付けたコミル（ｃｏｍｉｌｌ）を用いて篩い分けし、次に混合した。次に、ステアリン酸マグネシウムをビンに加え、混合した。潤滑造粒物を、ロータリー式錠剤プレスを用いて圧縮して約４８０ｍｇ重量錠剤とした。
【１７１２】
その錠剤を、コーティング１４．４ｍｇが錠剤に付与されるまでＯｐａｄｒｙ（Ｒ）ＩＩ  Ｙｅｌｌｏｗフィルムコートおよび精製水を含む溶液を噴霧するフィルムコーターを用いてコーティングした。
【１７１３】
＜実施例４３：徐放錠剤の溶解プロファイルに対する有機酸の効果の評価＞
本実施例では、２４ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤からの遊離塩基水和物型Ｃの放出速度に対する各種有機酸ｐＨ調節剤（例えば、酒石酸、クエン酸、コハク酸、およびフマル酸）の効果を評価した。表４３−Ａに示した製剤に従って、遊離塩基水和物型Ｃを２４ｍｇ徐放錠剤に製剤した。
【１７１４】
【表２１】
0006770775.tif 000213
【１７１５】
最初に、１５１２−００２７篩を取り付けたＦｉｔｚミルＭ５Ａ型によって有機酸を粉砕することで製剤を調製した。有効成分、微結晶セルロース、粉砕有機酸および放出制御ポリマーを合わせ、混合した。得られた混合物を、６１０ミクロン篩を取り付けたＭｏｂｉｌ  Ｍｉｌｌを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムをメッシュ＃３０で篩い分けし、ビンに加え、混合した。潤滑造粒物を、ロータリー式錠剤プレスを用いて圧縮して約４８０ｍｇ重量錠剤とした。
【１７１６】
錠剤の溶解プロファイルに対する有機酸の効果を、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８で評価した。実施例２６および２７および３２から３５で上述した溶解パラメータおよび条件を用いて、溶解試験を行った。サンプルの分析のため、従来の液体クロマトグラフィー法を用い、放出された有効成分のラベル表示量の％（ＬＡ％放出）を計算した。結果を図１５Ａから１５Ｈに示してある。
【１７１７】
これらの結果からわかるように、有機酸は高ｐＨで溶解速度を改善し、酒石酸が最も良好な改善を示した。酒石酸とともに放出制御ポリマーＣａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）を含む製剤が、ｐＨ６．８でほぼ直線の放出を提供した。
【１７１８】
＜実施例４４：異なる量の酒石酸を含む錠剤についてのゲルｐＨ測定＞
化合物１をＨＰＭＣと反応させる場合に生じる環境のｐＨを測定するため、次の実験を行った。
【１７１９】
化合物１の遊離塩基水和物型Ｃ固体型を、表４４−Ａに示した処方に従って３０ｍｇ徐放錠剤に製剤した。実施例３７から４２で記載の湿式造粒法を用いて、錠剤を製造した。
【１７２０】
０．０１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ２）および１１３ｍＭリン酸ナトリウム緩衝剤（ｐＨ６．８）の溶解媒体を、３７℃で調製した。１個の錠剤を０．０１Ｎ  ＨＣｌ媒体５００ｍＬに加え、Ｖａｎｋｅｌ  ＶＫ７０１０溶解浴において３７℃で１時間にわたり７５ｒｐｍで攪拌した。次に、リン酸ナトリウム緩衝剤４００ｍＬを加えた。溶液をさらに３時間攪拌した。錠剤を取り出し、水で洗い、実験用ティッシュを用いて乾燥させた。錠剤上に生成したゲルを、ｐＨ測定のための乾燥コアから分離した。この手順を各製剤について３回繰り返した。錠剤上に生成したゲルのｐＨを、表４４−Ｂに示している。ｐＨ結果を図３１にプロットしている。
【１７２１】
【表２２】
0006770775.tif 000214
【１７２２】
【表２３】
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【１７２３】
＜実施例４５：１５ｍｇ徐放錠剤のイン・ビボ薬物動態プロファイルの評価（絶食）＞
実施例２８で製造した１５ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤の薬物動態プロファイルを評価し、有効成分として酒石酸塩水和物を含む１２ｍｇ即時放出（ＩＲ）カプセルの場合と比較した。
【１７２４】
健常ヒト被験者（ｎ＝１１）に、無作為二期間交差試験計画で、絶食条件下で、単一用量の１２ｍｇＩＲカプセル（投与法Ａ）および実施例２８からの１５ｍｇＥＲ（１日１回）錠剤（投与法Ｂ）を投与した。被験者は第１試験期間が投与法Ａでそして第２試験期間は投与法Ｂで投与を受けるか、第１試験期間は投与法Ｂでそして第２試験期間は投与法Ａで投与を受けた。投与前および各試験期間における投与７２時間後に、各被験者から逐次採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７２５】
結果を表４５−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについての直線（図１６Ａ）および片対数（図１６Ｂ）スケールを用いる各時間点での化合物１の平均濃度を、図１６Ａおよび１６Ｂに示してある。
【１７２６】
【表２４】
0006770775.tif 000216
【１７２７】
このデータからわかるように、１５ｍｇＥＲ錠剤は、絶食条件下で、１２ｍｇＩＲカプセルと比較して低いＣｍａｘおよび同等のＡＵＣを提供した。
【１７２８】
ＩＲカプセル製剤（投与法Ａ）と比較した単一用量の１日１回（ＥＲ）錠剤製剤（投与法Ｂ）についての相対的バイオアベイラビリティーも、ＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表４５−Ｂにまとめてある。
【１７２９】
【表２５】
0006770775.tif 000217
【１７３０】
投与法Ｂと投与法Ａに関して、ＡＵＣｔおよびＡＵＣｉｎｆの比についての点推定値はほぼ１であり、９０％信頼区間は０．８６から１．０９の範囲内であった。
【１７３１】
＜実施例４６：３０ｍｇ徐放錠剤のイン・ビボ薬物動態プロファイルの評価（絶食）＞
実施例３１で製造した３０ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤の薬物動態プロファイルを評価し、有効成分として酒石酸塩水和物を含む２４ｍｇ用量の即時放出（ＩＲ）カプセルの場合と比較した。
【１７３２】
健常ヒト被験者（ｎ＝１２）に、無作為二期間交差試験計画で、絶食条件下で、単一用量の２４ｍｇ（２個の１２ｍｇＩＲカプセル）（投与法Ｃ）および実施例３１からの３０ｍｇＥＲ（１日１回）錠剤（投与法Ｄ）を投与した。半数の被験者は第１試験期間は投与法Ｃでそして第２試験期間は投与法Ｄで投与を受け、他方の半数は第１試験期間は投与法Ｄでそして第２試験期間は投与法Ｃで投与を受けた。投与前および各試験期間における投与７２時間後に、各被験者から逐次採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７３３】
結果を表４６−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについての直線（図１７Ａ）および片対数（図１７Ｂ）スケールを用いる各時間点での化合物１の平均濃度を、図１７Ａおよび１７Ｂに示してある。
【１７３４】
【表２６】
0006770775.tif 000218
【１７３５】
このデータからわかるように、３０ｍｇＥＲ錠剤は、絶食条件下で、２４ｍｇ用量ＩＲカプセル（２×１２ｍｇ）と比較して低いＣｍａｘおよび同等のＡＵＣを提供した。
【１７３６】
ＩＲカプセル製剤（投与法Ｃ）と比較した単一用量の１日１回（ＥＲ）錠剤製剤（投与法Ｄ）についての相対的バイオアベイラビリティーも、ＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表４６−Ｂにまとめてある。
【１７３７】
【表２７】
0006770775.tif 000219
【１７３８】
投与法Ｄと投与法Ｃに関して、ＡＵＣｔおよびＡＵＣｉｎｆの比についての点推定値はほぼ１であり、９０％信頼区間は０．８２から１．０３の範囲内であった。
【１７３９】
＜実施例４７：絶食状態下と摂食状態下での３０ｍｇ徐放錠剤のイン・ビボ薬物動態プロファイルの比較＞
高脂肪食後の実施例３１で製造された３０ｍｇ徐放錠剤の薬物動態プロファイルを評価し、絶食条件下での３０ｍｇ徐放錠剤の薬物動態プロファイル（実施例４６参照）と比較した。
【１７４０】
実施例４６試験完了後、健常ヒト被験者（ｎ＝１２）に、高脂肪食（投与法Ｅ）後に単一用量の実施例３１からの３０ｍｇＥＲ（１日１回）錠剤を投与した。投与前および投与７２時間後に、各被験者から逐次採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。
【１７４１】
薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、各パラメータについて要約統計量を計算し、絶食条件下で投与された３０ｍｇ錠剤についての薬物動態パラメータ（実施例４６、投与法Ｄ参照）と比較した。結果を表４７−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについての直線（図１８Ａ）および片対数（図１８Ｂ）スケールを用いる各時間点での化合物１の平均濃度を、図１８Ａおよび１８Ｂに示してある。
【１７４２】
【表２８】
0006770775.tif 000220
【１７４３】
絶食条件下でのＥＲ３０ｍｇ錠剤のバイオアベイラビリティー（投与法Ｄ）と比べた高脂肪食後の単一用量の１日１回（ＥＲ）３０ｍｇ錠剤製剤（投与法Ｅ）についての相対的バイオアベイラビリティーも、ＣｍａｘおよびＡＵＣの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表４７−Ｂにまとめてある。
【１７４４】
【表２９】
0006770775.tif 000221
【１７４５】
表４７−Ａおよび４７−Ｂからわかるように、３０ｍｇＥＲ錠剤について、臨床的に意味のある食物効果はない。高脂肪食後の投与によって、化合物１平均ＡＵＣおよびＣｍａｘがそれぞれ１７％および２０％上昇した。
【１７４６】
＜実施例４８：非絶食条件下での１５ｍｇおよび３０ｍｇ徐放錠剤についての観察された定常状態曝露＞
１５ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤（実施例２８で製造）および３０ｍｇ１日１回ＥＲ錠剤（実施例３１で製造）の定常状態薬物動態プロファイルを評価した。
【１７４７】
健常ヒト被験者（ｎ＝２４）を二つの投与法のうちの一つに割り当てた。投与法Ｆの被験者（ｎ＝１２）には、非絶食条件下に７日間にわたり、１日１回、実施例２８からの１５ｍｇＥＲ錠剤を投与した。投与法Ｇの被験者（ｎ＝１２）には、非絶食条件下に７日間にわたり、１日１回、実施例３１からの３０ｍｇＥＲ錠剤を投与した。第１日および第７日に、１日１回投与前および投与後２４時間まで、各被験者から逐次採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７４８】
結果を表４８−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについて測定された各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図１９に示してある。
【１７４９】
【表３０】
0006770775.tif 000222
【１７５０】
このデータからわかるように、１５ｍｇＱＤおよび３０ｍｇＱＤ投与後の観察された定常状態ＣｍａｘおよびＡＵＣ２４は、実施例４５から４７で得られた単一用量および食物効果結果と一致している。１５ｍｇおよび３０ｍｇＥＲ錠剤のバイオアベイラビリティーは、同じ用量のＩＲカプセルと比較して７０％から８０％である。
【１７５１】
＜実施例４９：絶食条件下での１５ｍｇ徐放錠剤および６ｍｇ即時放出カプセルについての観察された定常状態曝露＞
絶食条件下での１５ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤（実施例２８で製造）の定常状態薬物動態プロファイルを評価し、有効成分として酒石酸塩水和物を含む６ｍｇ即時放出（ＩＲ）１日２回（ＢＩＤ）カプセルの場合と比較した。
【１７５２】
健常ヒト被験者を、絶食条件下で、無作為二期間交差試験計画で、二つの投与法のうちの一つに割り当てた。投与法Ｋ（開始時ｎ＝１２；第７日にｎ＝１１）の被験者には、７日間にわたり絶食条件下で１日２回６ｍｇＩＲカプセルを投与した。投与法Ｌ（ｎ＝１２）の被験者には、７日間にわたり絶食条件下で１日１回、実施例２８からの１５ｍｇＥＲ錠剤を投与した。第１日および第７日に、１日１回投与前および投与２４時間後まで、各被験者から逐次採血を行った。初回投与から４８、７２、９６および１２０時間後にも採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７５３】
結果を表４９−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについて測定した各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２０に示している。
【１７５４】
【表３１】
0006770775.tif 000223
【１７５５】
定常状態で１日２回（ＩＲ）カプセル製剤（投与法Ｋ）と比較した１日１回（ＥＲ）錠剤製剤（投与法Ｌ）についての相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、Ｃｍｉｎ、およびＣ２４の自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表４９−Ｂにまとめてある。
【１７５６】
【表３２】
0006770775.tif 000224
【１７５７】
６ｍｇＢＩＤカプセルに対する１５ｍｇＱＤ錠剤の定常状態ＡＵＣの比率は約１であり、９０％信頼区間は同等性範囲内である。定常状態Ｃｍｉｎの比は、６ｍｇＢＩＤカプセルに対して１５ｍｇＱＤ錠剤について約１であった。
【１７５８】
第２日から８日に、朝投与前に、６ｍｇＢＩＤカプセルおよび１５ｍｇＱＤ錠剤についての午前前（ｐｒｅ−ｍｏｒｎｉｎｇ）投与トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を求めた。結果を図２１に示してある。
【１７５９】
このデータからわかるように、絶食条件下での定常状態で、１５ｍｇＱＤ錠剤は、６ｍｇＢＩＤカプセルと比較して等価なＡＵＣ２４および同等のＣｍａｘおよびＣｍｉｎを提供した。定常状態Ｃｍａｘは、６ｍｇＢＩＤカプセルと比較して１５ｍｇＱＤ錠剤については１０％低かった。
【１７６０】
＜実施例５０：絶食条件下での３０ｍｇ徐放錠剤および１２ｍｇ即時放出カプセルについての観察された定常状態曝露＞
絶食条件下での３０ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤（実施例３１で製造）の定常状態薬物動態プロファイルを評価し、有効成分として酒石酸塩水和物を含む１２ｍｇ即時放出（ＩＲ）１日２回（ＢＩＤ）カプセルの場合と比較した。
【１７６１】
健常ヒト被験者を、絶食条件下で、無作為二期間交差試験計画で、二つの投与法のうちの一つに割り当てた。投与法Ｍ（ｎ＝１１）の被験者には、７日間にわたり絶食条件下で１日２回１２ｍｇＩＲカプセルを投与した。投与法Ｎ（開始時ｎ＝１２；第７日にｎ＝１１）の被験者には、７日間にわたり絶食条件下で１日１回、実施例３１からの３０ｍｇＥＲ錠剤を投与した。第１日および第７日に、１日１回投与前および投与２４時間後まで、各被験者から逐次採血を行った。初回投与から４８、７２、９６および１２０時間後にも採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後２時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７６２】
結果を表５０−Ａにまとめてある。二つの投与法のそれぞれについて測定した各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２２に示している。
【１７６３】
【表３３】
0006770775.tif 000225
【１７６４】
１日２回（ＩＲ）カプセル製剤（投与法Ｍ）と比較した単一用量の１日１回（ＥＲ）錠剤製剤（投与法Ｎ）についての相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ２４、Ｃｍｉｎ、およびＣ２４の自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表５０−Ｂにまとめてある。
【１７６５】
【表３４】
0006770775.tif 000226
【１７６６】
１２ｍｇＢＩＤカプセルに対する３０ｍｇＱＤ錠剤の定常状態ＡＵＣの比率は約１であり、９０％信頼区間は同等性範囲内である。３０ｍｇＱＤ錠剤についての定常状態Ｃｍｉｎは、１２ｍｇＢＩＤカプセルの場合より約１３％低かった。１２ｍｇＢＩＤ用量での高Ｃｍｉｎを有する異常値が、この差に寄与していた可能性がある。
【１７６７】
第２日から８日に、朝投与前に、１２ｍｇＢＩＤカプセルおよび３０ｍｇＱＤ錠剤についての午前前（ｐｒｅ−ｍｏｒｎｉｎｇ）投与トラフ濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を求めた。結果を図２３に示してある。このデータからわかるように、絶食条件下での定常状態で、３０ｍｇＱＤ錠剤は、１２ｍｇＢＩＤカプセルと比較して等価なＡＵＣ２４および同等のＣｍａｘおよびＣｍｉｎを提供した。定常状態Ｃｍａｘは、１２ｍｇＢＩＤカプセルと比較して３０ｍｇＱＤ錠剤については１０％低かった。
【１７６８】
＜実施例５１：絶食状態下での６ｍｇまたは１２ｍｇ即時放出カプセル投与後のＡＭとＰＭ薬物動態プロファイルの比較＞
６ｍｇ即時放出（ＩＲ）１日２回（ＢＩＤ）カプセルおよび１２ｍｇＩＲ１日２回カプセルの薬物動態プロファイルを、午前投与（ＡＭ用量）および夕方投与（ＰＭ用量）後にそれぞれ投与法Ｋ（実施例４９）および投与法Ｍ（実施例５０）の第７日に求めた。結果を表５１−Ａにまとめてある。
【１７６９】
【表３５】
0006770775.tif 000227
【１７７０】
＜実施例５２：３０ｍｇ徐放錠剤のイン・ビボ薬物動態プロファイルの評価＞
湿式造粒を用いて実施例３７（ＥＲ１０、３０％酒石酸）、３８（ＥＲ１１、２０％酒石酸）、および３９（ＥＲ１２、１０％酒石酸）で製造した３０ｍｇ１日１回徐放（ＥＲ）錠剤の薬物動態プロファイルを評価し、直接圧縮（湿式造粒なし）を用いて実施例３１（ＥＲ８、３０％酒石酸）で製造した３０ｍｇＥＲ錠剤のものと比較した。実施例３７、３８、および３９製剤に対する高脂肪食の効果も評価した。
【１７７１】
非盲検無作為四期間不完全交差試験で、絶食条件下でまたは高脂肪食（非絶食）後に、健常ヒト被験者（ｎ＝３６）に、実施例３１（ＥＲ８）、実施例３７（ＥＲ１０）、実施例３８（ＥＲ１１）、および実施例３９（ＥＲ１２）からの単一用量の３０ｍｇＥＲ（１日１回）錠剤を投与した。４期間における投与は、少なくとも４日間隔てた。投与法は、下記の表５２−Ａに示した通りであった。
【１７７２】
【表３６】
0006770775.tif 000228
【１７７３】
投与前および各試験期間における投与７２時間後に、各被験者から逐次採血を行った。採血したら、検体をただちに氷浴に入れ、採血後１時間以内に、それを約４℃で遠心した。得られた血漿サンプルを透明ポリプロピレン管に入れ、分析まで冷凍庫で保存した。適切な液体クロマトグラフィー質量分析手順を用いて、血漿サンプルについて化合物１のアッセイを行った。薬物動態パラメータを非コンパートメント法を用いて算出し、投与法ごとに各パラメータについて要約統計量を計算した。
【１７７４】
＜絶食状態下でのバイオアベイラビリティー＞
絶食条件下での投与の結果を表５２−Ｂにまとめてある。四つの絶食投与法のそれぞれについての直線（図２４Ａ）および対数−線形（図２４Ｂ）スケールを用いる各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２４Ａおよび２４Ｂに示してある。
【１７７５】
【表３７】
0006770775.tif 000229
【１７７６】
直接圧縮（湿式造粒なし）によって製造したＥＲ錠剤（投与法Ａ）と比較した湿式造粒（投与法Ｂ、Ｄ、およびＦ）を用いて製造した単一用量の３種類の１日１回（ＥＲ）錠剤製剤についての相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表５２−Ｃにまとめてある。
【１７７７】
【表３８】
0006770775.tif 000230
【１７７８】
このデータからわかるように、湿式造粒（ＥＲ１０、ＥＲ１１、およびＥＲ１２）を用いて製造した３種類全ての３０ｍｇ錠剤が、絶食条件下で、直接圧縮（湿式造粒なし）を介して製造した錠剤と生物学的に同等であった。
【１７７９】
＜実施例３７製剤（ＥＲ１０）に対する高脂肪食の効果＞
実施例３７（ＥＲ１０、有効成分３０ｍｇ、３０％酒石酸）製剤の薬物動態パラメータに対する高脂肪食の効果を表５２−Ｄにまとめてある。投与法Ｂ（ＥＲ１０、絶食）および投与法Ｃ（ＥＲ１０、高脂肪食）のそれぞれについての直線（図２５Ａ）および対数−線形（図２５Ｂ）スケールを用いた各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２５Ａおよび２５Ｂに示してある。絶食条件下および高脂肪食後の単一３０ｍｇ用量のＥＲ１０錠剤投与後の化合物１  ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆにおける変化を、図２６Ａ（Ｃｍａｘ）および２６Ｂ（ＡＵＣｉｎｆ）に示してある。
【１７８０】
【表３９】
0006770775.tif 000231
【１７８１】
絶食条件下投与と比較した高脂肪食後に投与した単一用量の実施例３７製剤（ＥＲ１０）の相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表５２−Ｅにまとめてある。
【１７８２】
【表４０】
0006770775.tif 000232
【１７８３】
このデータからわかるように、高脂肪食によって、ＥＲ１０製剤（有効成分３０ｍｇ、３０％酒石酸）についてのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆが、それぞれ約３２％および２８％上昇した。
【１７８４】
＜実施例３８製剤（ＥＲ１１）に対する高脂肪食の効果＞
実施例３８（ＥＲ１１、３０ｍｇ、２０％酒石酸）製剤の薬物動態パラメータに対する高脂肪食の効果を、表５２−Ｆにまとめてある。投与法Ｄ（ＥＲ１１、絶食）および投与法Ｅ（ＥＲ１１、高脂肪食）のそれぞれについての直線（図２７Ａ）および対数−線形（図２７Ｂ）スケールを用いた各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２７Ａおよび２７Ｂに示してある。絶食条件下および高脂肪食後の単一３０ｍｇ用量のＥＲ１１錠剤投与後の化合物１  ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆにおける変化を、図２８Ａ（Ｃｍａｘ）および２８Ｂ（ＡＵＣｉｎｆ）に示してある。
【１７８５】
【表４１】
0006770775.tif 000233
【１７８６】
絶食条件下投与と比較した高脂肪食後に投与した単一用量の実施例３８製剤（ＥＲ１１）の相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表５２−Ｇにまとめてある。
【１７８７】
【表４２】
0006770775.tif 000234
【１７８８】
このデータからわかるように、高脂肪食によって、ＥＲ１１製剤（有効成分３０ｍｇ、２０％酒石酸）についてのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆが、それぞれ約３４％および２９％上昇し、それは実施例３７（ＥＲ１０）錠剤について観察されたものと同様の食物効果であった。
【１７８９】
＜実施例３９製剤（ＥＲ１２）に対する高脂肪食の効果＞
実施例３９（ＥＲ１２、有効成分３０ｍｇ、１０％酒石酸）製剤の薬物動態パラメータに対する高脂肪食の効果を、表５２−Ｈにまとめてある。投与法Ｆ（ＥＲ１２、絶食）および投与法Ｇ（ＥＲ１２、高脂肪食）のそれぞれについての直線（図２９Ａ）および対数−線形（図２９Ｂ）スケールを用いた各時間点での化合物１の平均血漿濃度を、図２９Ａおよび２９Ｂに示してある。絶食条件下および高脂肪食後の単一３０ｍｇ用量のＥＲ１２錠剤投与後の化合物１  ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆにおける変化を、図３０Ａ（Ｃｍａｘ）および３０Ｂ（ＡＵＣｉｎｆ）に示してある。
【１７９０】
【表４３】
0006770775.tif 000235
【１７９１】
絶食条件下投与と比較した高脂肪食後に投与した単一用量の実施例３９製剤（ＥＲ１２）の相対的バイオアベイラビリティーも、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｔ、およびＡＵＣｉｎｆの自然対数の分析に基づいて求めた。結果を、下記の表５２−Ｉにまとめてある。
【１７９２】
【表４４】
0006770775.tif 000236
【１７９３】
このデータからわかるように、高脂肪食によって、ＥＲ１２製剤（有効成分３０ｍｇ、１０％酒石酸）についてのＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆが、それぞれ約５３％および２７％上昇した。
【１７９４】
＜実施例５３：１５ｍｇ徐放錠剤についての予測薬物動態パラメータ＞
湿式造粒を用いて実施例４０（ＥＲ１３）、４１（ＥＲ１４）、および４２（ＥＲ１５）で製造された１日１回（ＱＤ）１５ｍｇ徐放錠剤についての絶食条件下での平均薬物動態パラメータを、絶食条件下で実施例３７（ＥＲ１０）、３８（ＥＲ１１）、および３９（ＥＲ１２）製剤それぞれについて実施例５２で得られた単一用量データから外挿した。結果を表５３−Ａに示してある。
【１７９５】
【表４５】
0006770775.tif 000237
【１７９６】
＜実施例５４：健常志願者および関節リウマチ患者でのＩ相試験からの予備データ＞
化合物１について二つのＩ相試験で試験を行い、最初はヒト単回投与用量漸増試験（試験Ｍｌ３−４０１、ＷＯ２０１５／０６１６６５に記載され、本明細書では試験１と称される）であり、次に複数回投与用量漸増試験（試験Ｍｌ３−８４５、ＷＯ２０１５／０６１６６５でも言及され、本明細書において試験２と称される）である。
【１７９７】
試験１では、合計４２名の健常志願者に、単一用量の化合物１を投与した。試験２では、合計３２名の健常志願者に、１４日間にわたり化合物１を複数回投与した（試験２、パート１）。さらに、１４名のＲＡ患者を登録し、試験２の二重盲検パート２を完了した。その試験は、複数回投与、無作為化、多施設試験として計画し、その主たる目的は、健常成人志願者での複数回投与漸増用量の化合物１の安全性、耐容性およびＰＫを評価すること、そして安定なメトトレキセート投与法を受けたＲＡ患者での複数回投与の化合物１の安全性、耐容性およびＰＫを評価することにあった。
【１７９８】
試験１および試験２の詳細ならびにそれから得られた結果を下記に提供する。
【１７９９】
＜試験１−健常対象者での単回投与用量漸増＞
試験１は、化合物１の単回投与用量漸増評価であった。試験１は、単一施設、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照試験として計画した。全身の健康状態良好な被験者５６名を無作為に、酒石酸塩水和物（１、３、６、１２、２４、３６、および４８ｍｇ）またはプラシーボを含む化合物１即時放出カプセルの単回投与に割り付け、各用量レベルで被験者８名として３：１の比率とした。少なくとも１０時間の絶食後に、試験薬剤を投与した。試験は、ＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ）で行った。被験者は、約８連続日にわたって試験施設に拘束し、監督した。試験プロトコールおよびインフォームドコンセントは、ＲＣＲＣ施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）（Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ）によって承認された。
【１８００】
＜試験２−複数回投与用量漸増＞
試験２では、複数の１日２回（ＢＩＤ）用量の酒石酸塩水和物を含む即時放出カプセルを、健常対象者（パート１）または安定用量のメトトレキセートを投与された関節リウマチ（ＲＡ）被験者（パート２）に投与した。両方の評価とも、無作為化、二重盲検、プラシーボ対照計画に従った。パート１はＰＰＤ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ）で行い、パート２は二つの施設：Ａｓｐｅｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｏｒｅｍ，  ＵＴ）およびＡｌｔｏｏｎａ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｄｕｎｃａｎｓｖｉｌｌｅ，  ＰＡ）で行った。試験プロトコールおよびインフォームドコンセントは、ＲＣＲＣ  ＩＲＢ（Ａｕｓｔｉｎ，  ＴＸ）およびＱｕｏｒｕｍ  Ｒｅｖｉｅｗ  ＩＲＢ（Ｓｅａｔｔｌｅ，  ＷＡ）によって承認された。
【１８０１】
＜試験２−パート１−健常対象者での複数回投与用量漸増＞
複数回投与試験のパート１の目的は、健常対象者での複数経口用量の酒石酸塩水和物を含む化合物１即時放出カプセルの薬物動態、安全性および耐容性を特性決定することであった。四つの用量漸増投与法（１３連続日にわたり３、６、１２、および２４ｍｇ化合物１または条件を一致させたプラシーボ１日２回、そして第１４日の午前に１回）を評価した。標準的な朝食（午前）または間食（夕方）から約３０後、試験薬剤を投与した。試験のこのパートには健常対象者４４名が参加し、用量群（８：３化合物１：プラシーボ比）当たり被験者１１名とした。被験者は、約１８日間、試験施設に拘束し、監督した。
【１８０２】
＜試験２−パート２−ＲＡ被験者での複数回投与評価＞
複数回投与試験のパート２の目的は、安定メトトレキセート治療を受けた軽度ないし中等度ＲＡの被験者での複数経口用量の酒石酸塩水和物を含む化合物１即時放出カプセルの薬物動態、安全性、および耐容性を評価することにあった。この評価は、四つの並列１日２回投与法（６、１２、および２４ｍｇ化合物１およびプラシーボ）の一つに１：１：１：１比で無作為化した被験者約３２名を登録するよう設計した。被験者には、２６連続日（試験第３日から第２８日）にわたり試験薬剤、そして試験第２９日に試験薬剤の単回午前投与を受けた。午前投与の場合は朝食後に、そして夕方投与の場合は夕食もしくは間食後に、化合物１を投与した。被験者は、少なくとも３ヶ月間にわたりメトトレキセート療法を受け、少なくとも４週間にわたり安定用量の１０から２５ｍｇ／週のメトトレキセート治療を受けてから、試験第３日に最初の試験薬剤用量の投与を受け、試験第１、８、１５、２２および２９日に週１回の安定用量のメトトレキセート投与を続けた。被験者は、合計１０日間にわたり、すなわち第１から第４日および第２７日から第３１日、試験施設に拘束した。
【１８０３】
＜試験参加者＞
被験者について、試験薬剤の初回投与前の３０日以内にスクリーニング手順を行った。何らかのスクリーニングまたは試験固有の手順を開始する前には、被験者は書面のインフォームドコンセントに署名した。被験者は、年齢１８歳から５５歳（試験１および試験２−パート１）または年齢１８歳から７５歳（試験２−パート２）の男性または女性であり；病歴、臨床検査プロファイル、身体検査、胸部Ｘ線、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の結果に基づいて全身の健康状態が良好であると判断され；肥満度指数（ＢＭＩ）がスクリーニング時に１９から２９ｋｇ／ｍ２以内（試験１および試験２−パート１）または１９から３９ｋｇ／ｍ２以内（試験２−パート２）であった場合に、試験参加資格ありとされた。被験者は、６ヶ月以上にわたり２０１０Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｌｅａｇｕｅ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ基準に基づいてＲＡと診断されており、３ヶ月以上にわたるメトトレキセート療法（および試験第１日前の少なくとも２週間にわたる葉酸もしくは等価物）、試験第３日に投与される試験薬剤の初回用量の前に少なくとも４週間にわたり１０から２５ｍｇ／週の安定メトトレキセート用量投与を受けている場合、試験２−パート２に参加する資格を有すると考えた。
【１８０４】
両方の試験において、被験者は、何らかの臨床的に重大な異常、感染、主要な熱病を有していたり入院している場合、または試験薬剤の初回投与前３０日以内に臨床的に意義のある手術を受けた場合；スクリーニング時にＡ型肝炎ウィルス免疫グロブリンＭ、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎ウィルス抗体、またはＨＩＶ抗体について陽性の試験結果を有している場合；活動性もしくは潜伏性結核の病歴または証拠を有している場合；糖尿病もしくはリンパ増殖性疾患の病歴または免疫抑制の証拠（試験２−パート２でのメトトレキセートの使用を除く）を有している場合；または治験責任医師が確認したスクリーニング時の臨床的に重大な所見を有している場合は除外した。さらに、試験２−パート２における被験者は、ＲＡ以外の異なる起源の急性炎症関節疾患の病歴を有しているか、＞１０ｍｇプレドニゾン／日の経口摂取または等価なコルチコステロイド療法を現在必要としているか必要とすると予測される場合には除外した。
【１８０５】
＜薬物動態サンプリング＞
健常対象者において、単回投与（試験１）後７２時間にわたり、または初回用量（試験第１日）後１２時間にわたりおよび試験薬剤の最終投与（試験第１４日）後７２時間にわたって（試験２−パート１）逐次採血を行った。ＲＡの被験者では、メトトレキセートアッセイの場合に試験第１日に４８時間にわたり、化合物１アッセイの場合に試験第３日に第１の試験薬剤投与後１２時間にわたり、化合物１アッセイの場合に試験第２８日の午前試験薬剤投与後１２時間にわたり、そして化合物１アッセイおよびメトトレキセートアッセイの場合に試験第２９日の最終試験薬剤投与後４８時間にわたり、逐次採血を行った。定常状態の達成を評価するため、試験２−パート１における試験第５、６、７、１３、および１４日での午前投与の前に、投与前トラフ検体の採血を行った。
【１８０６】
試験２−パート１において試験第１４日に、そして試験２−パート２において試験第２８および２９日に最終用量を投与した後、１２時間間隔にわたり、化合物１アッセイ用に採尿を行った。メトトレキセートアッセイ用には、試験第１日および試験第２９日に４８時間にわたって採尿を行った。
【１８０７】
化合物１およびメトトレキセートの血漿および尿濃度を、バリデーション済み液体クロマトグラフィー法＋質量分析検出方法を用いて測定した。血漿中の化合物１およびメトトレキセートについての定量下限値（ＬＬＯＱ）は、それぞれ０．０５０３ｎｇ／ｍＬおよび１．００ｎｇ／ｍＬで確定した。尿中の化合物１およびメトトレキセートについてのＬＬＯＱは、それぞれ１．０１ｎｇ／ｍＬおよび０．０５００μｇ／ｍＬで確定した。ＬＬＯＱ以下と定量されたサンプルはゼロと報告した。化合物１アッセイの場合、実行間変動性（変動係数％ＣＶ％］として測定）は血漿で≦９．５％、尿で≦８．４％であり、平均絶対偏差は血漿で≦６．７％、尿で≦５．９％であった。トトレキセートアッセイの場合、実行間変動性（ＣＶ％）は血漿で≦３．９％、尿で≦５．２％であり、平均絶対偏差は血漿で≦５．４％、尿で≦１３．１％であった。
【１８０８】
＜薬物動態分析＞
Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェア（バージョン６．３、Ｃｅｒｔａｒａ，  Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，  ＮＪ，  ＵＳＡ）による非コンパートメント分析を用いて、化合物１およびメトトレキセート薬物動態パラメータを求めた。計算薬物動態パラメータには、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘまでの時間（Ｔｍａｘ）、トラフ血漿濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）、見かけの終末期排出速度定数（β）、終末期排出半減期（ｔ１／２）、血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）［時間０から最終測定可能濃度（ＡＵＣｔ）まで、単回投与の場合時間０から無限大まで（ＡＵＣ∞）、および複数回投与の場合は１２時間投与間隔にわたり（ＡＵＣ０−１２、またはＡＵＣ１２，ｓｓ）］および見かけの経口クリアランス（ＣＬ／Ｆ）などがあった。複数回投与後の化合物１機能的半減期（ｔ１／２Ｆ）を、定常状態でｌｎ（２）／（ｌｎ［Ｃｍａｘ／Ｃｔｒｏｕｇｈ］／τ）として計算した［τは１２時間投与間隔である。］（Ｄｕｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ２６（１２），  ｐｐ．  ６８１−６９０）。蓄積比（Ｒａｃ）を、第１４日：第１日（試験２−パート１）または第２８日：第３日（試験２−パート２）での化合物１ＡＵＣ０−１２の比として計算した。定常状態で尿中で未変化で回収された化合物１用量のパーセント（ｆｅ％）を、０から１２時間間隔にわたる尿中で回収された化合物の量（Ａｕ，０−１２）を投与用量で割り、１００を掛けた値として計算した。腎クリアランス（ＣＬｒ）を、定常状態でのＡｕ，０−１２／ＡＵＣ０−１２として計算した。メトトレキセートｆｅ％を、０から４８時間間隔にわたる尿中で回収されたメトトレキセートの量（Ａｕ，０−４８）を投与用量で割り、１００を掛けた値として計算した。メトトレキセートのＣＬｒを、Ａｕ，０−４８／ＡＵＣ０−４８として計算した。化合物１曝露に対するメトトレキセートの同時投与の効果を、試験第２９日：試験第２８日の化合物１ＡＵＣ０−１２およびＣｍａｘの比率から評価した。メトトレキセート曝露に対する化合物１の効果を、試験第２９日：試験第１日のメトトレキセートＡＵＣ∞およびＣｍａｘの比率から評価した。
【１８０９】
＜安全性および耐容性評価＞
安全性を、有害事象、バイタルサイン、身体検査、臨床メトリクス、および１２誘導心電図（ＥＣＧ）の評価に基づいて評価した。少なくとも１用量の試験薬剤の投与を受けた被験者全員を、安全性分析に含めた。プラシーボ投与を受けた被験者を、各試験または試験パート内の単一群にプールした。基準範囲より上または下の臨床検査値およびバイタルサイン測定値が確認された。被験者は、試験１で合計７日間、試験２−パート１で３５日間、および試験２−パート２で５７日間追跡した。健常対象者では、臨床有害事象を、ｔｈｅ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ  ｆｏｒ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ａｄｕｌｔ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ  Ｅｎｒｏｌｌｅｄ  ｉｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  （２００７年９月）に記載の方法に従って等級分けした。ＲＡの被験者では、有害事象の重度を、治験担当医師が、軽度（一時的および被験者によって容易に耐容される）、中等度（被験者を不快にし、被験者の通常の活動を妨げる）、または重度（被験者の通常の活動をかなり妨害し、身体機能を奪ったり、生命を脅かし得る）と評点した。試験２−パート２における被験者１名を、プラシーボ群に無作為に割り当てたが、試験第１０から１６日に誤って化合物１を投与してしまった。従って、この被験者は、安全性評価のための化合物１コホートに含めた。
【１８１０】
＜統計解析＞
健常対象者での化合物１についての用量比例性を、単回投与後の用量正規化ＣｍａｘおよびＡＵＣ（試験１）または定常状態については、複数回投与後の用量正規化Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、およびＡＵＣ（試験２−パート１）評価の自然対数を用いて調べた。健常志願者における複数回投与後の定常状態の達成を、反復測定分析によって試験第５、６、７、１３、および１４日について化合物１午前投与前濃度の対数変換を調べることで評価した。ＳＡＳソフトウェアを用いて統計解析を行った（バージョン９．３；ＳＡＳ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，  Ｃａｒｙ，  ＮＣ，  ＵＳＡ）。
【１８１１】
＜結果＞
＜背景データおよび被験者内訳＞
合計５６名の健常被験者を単回投与評価（試験１）に登録および完了させ、４４名の健常被験者を複数回投与評価（試験２−パート１）に登録および完了させた。ＲＡ被験者における複数回投与評価（試験２−パート２）における登録は、募集が遅いために早期に中止し、実際には１４名のＲＡ被験者が登録され、この評価を完了した。三つの評価のいずれにおいても、早期中止はなかった。背景データのまとめを表５４−Ａに提供している。
【１８１２】
【表４６】
0006770775.tif 000238
【１８１３】
＜健常志願者での化合物１単回投与および複数回投与薬物動態＞
化合物１血漿濃度は、即時放出カプセル製剤の経口投与後約１から２時間でピークレベルに達した。その後、化合物１血漿濃度は、二重指数関数的に低下し、終末期排出ｔ１／２は単回投与後では約６から１５時間（図３２Ａおよび３２Ｂ、表５４−Ｂ）であり、複数回１日２回投与後では８から１６時間（図３３、表５４−Ｃ）であった。定常状態でのＣｍａｘ：Ｃｔｒｏｕｇｈ比から算出される化合物１機能的半減期は約３時間であった。複数回投与後、試験第５日と比較して試験第１３日での化合物１投与前濃度間で小さいが統計的に有意な（ｐ＜０．０５）差があった（１３％低い）。試験第１３日および試験第１４日での化合物１投与前濃度に統計的有意差はなく、定常状態が試験第１３日までに達成されたことが示された。定常状態では、化合物１ＡＵＣ０−１２についての蓄積比中央値は、評価した用量範囲にわたって約１．０であった（表５４−Ｃ）。
【１８１４】
単回投与および複数回投与後の用量正規化ＣｍａｘおよびＡＵＣ値と用量の関係を、図３４Ａから３４Ｄで提供している。単回投与評価では、１ｍｇ用量群は、被験者全員について終末期で採取した検体の大半が定量限界以下であったことから、ＡＵＣ∞についての統計解析から除外した。化合物１の最高用量（４８ｍｇ）と最低用量（１ｍｇ）の間で用量正規化Ｃｍａｘに統計的有意差はなく、用量による用量正規化Ｃｍａｘ値における変化に統計的に有意な傾向はなかった。３から３６ｍｇ用量範囲にわたり、用量による化合物１用量正規化ＡＵＣ∞での変化の傾向はなかった（Ｐ＞０．０５）が、単回４８ｍｇ投与後の用量正規化ＡＵＣ∞は、３ｍｇ投与後のものより４０％低かった（ｐ＜０．０５）。
【１８１５】
健常被験者での複数回投与後、３、６、または１２ｍｇ１日２回投与法と比較して、２４ｍｇ１日２回投与法において、化合物１用量正規化定常状態Ｃｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、またはＡＵＣに統計的有意差はなかった（ｐ＞０．０５）。
【１８１６】
全体として、化合物１曝露は、特に、単回投与範囲３から３６ｍｇおよび複数回投与範囲３ｍｇから２４ｍｇＢＩＤにわたり用量比例的であるように見えた。
【１８１７】
【表４７】
0006770775.tif 000239
【１８１８】
【表４８】
0006770775.tif 000240
【１８１９】
＜ＲＡ被験者での化合物１複数回投与薬物動態＞
安定用量のメトトレキセート投与を受けたＲＡ被験者では、化合物１血漿濃度は、投与後１から２時間でピークレベルに達した（表５４−Ｄ）。化合物１の平均終末期排出半減期は約１０から１４時間の範囲であり、機能的半減期は約４時間であった。１日２回投与２６日後の化合物１の蓄積比中央値は０．８から１．４の範囲であった。メトトレキセート投与した場合の化合物１ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２（試験第２９日）：メトトレキセートなしに投与した場合のもの（試験第２８日）の比中央値は０．９から１．２の範囲であり、化合物１薬物動態に対するメトトレキセート同時投与の有意な効果がないことを示していた（図３５Ａ）。健常被験者と比較したＲＡ被験者での化合物１の定常状態用量正規化ＣｍａｘおよびＡＵＣ０−１２を図３４Ｂおよび３４Ｄに提供している。関節リウマチ被験者での化合物１曝露：健常被験者での化合物１曝露の比は、ＡＵＣ０−１２については１．１（２４ｍｇ１日２回投与）から１．６（６ｍｇ１日２回投与）の範囲であり、Ｃｍａｘについては１．２（２４ｍｇ１日２回投与）から１．７（６ｍｇ１日２回投与）の範囲であった。
【１８２０】
【表４９】
0006770775.tif 000241
【１８２１】
＜メトトレキセート曝露に対する化合物１同時投与の効果＞
化合物１の複数回投与の前（試験第１日）および後（第２９日）に投与した場合のメトトレキセートの薬物動態パラメータを、表５４−Ｅにまとめてある。メトトレキセートは週１回投与され、血漿半減期が短いことから、繰り返し投与では血漿蓄積が全くないことが予想され、第１日および第２９日の両方についてＡＵＣ∞を計算した。化合物１の複数回投与後に投与した場合のメトトレキセートＡＵＣ∞およびＣｍａｘ（試験第２９日）：化合物１なしに投与した場合のもの（試験第１日）の比中央値は、それぞれ０．９から１．１および０．８から１．２の範囲であった。化合物１とともに投与した場合またはそれを用いずに投与した場合でメトトレキセート用量正規化ＡＵＣ∞に変化は全く認められなかった（図３５Ｂ）。
【１８２２】
【表５０】
0006770775.tif 000242
【１８２３】
＜安全性および耐容性＞
三つの評価全てにわたり、合計７４名の健常被験者および１１名のＲＡ被験者が化合物１投与を受け、合計２６名の健常被験者および３名のＲＡ被験者がプラシーボ投与を受けた。４８ｍｇまでの単回投与および２４ｍｇ１日２回までの複数回投与から、用量を制限する毒性も化合物１に対する安全性の懸念もなかった。特に、化合物１の安全性および耐容性プロファイルは、化合物１またはプラシーボ投与を受けた被験者間で、および健常被験者とメトトレキセートのバックグラウンド治療を受けたＲＡ被験者との間で同等であったが、ただし、ＲＡ被験者の数は限られていた。健常被験者またはＲＡ被験者における有害事象の発生率についての用量または時間依存性を示す証拠はなかった。いずれの対象者または治療群においても、有害事象による試験中断はなく、重篤な有害事象はなく、ＥＣＧパラメータや臨床メトリクスにおける臨床的に有意な変化もなかった。単回投与試験および複数回投与試験において化合物１の最大耐容用量に達したことはなかった。試験１または試験２−パート１における化合物１群またはプラシーボ群での少なくとも２名の被験者によって報告された有害事象を、表５４−Ｆに提供している。
【１８２４】
【表５１】
0006770775.tif 000243
【１８２５】
試験１で化合物１（１、３、６、１２、２４、３６、および４８ｍｇ）またはプラシーボのいずれかの単回投与を受けた健常被験者において、それぞれ被験者の１４．３％（６／４２）および２１．４％（３／１４）が、１以上の治療中発生の有害事象（ＴＥＡＥ）を有すると報告した。全てのＴＥＡＥが重度において軽度であると評価された。化合物１投与を受けた複数の被験者が報告した有害事象は、静脈穿刺に関連する頭痛および失神寸前の状態（６ｍｇ用量群で被験者１名および２４ｍｇ用量群で被験者１名）であった（表５４−Ｆ参照）。
【１８２６】
試験２−パート１で１４連続日にわたり化合物１（３、６、１２、および２４ｍｇＢＩＤ）またはプラシーボの複数投与を受けた健常被験者では、被験者の３４％（１１／３２）および５８％（７／１２）がそれぞれ、１以上のＴＥＡＥを報告した。ＴＥＡＥの全体的発生率は、化合物１のより高い用量で数字が高くなり、；３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇおよび２４ｍｇ用量群で、それぞれ２名（２５．０％）、２名（２５．０％）、３名（３７．５％）および４名（５０％）の被験者であった。しかしながら、これらの割合は、プラシーボ群で認められるものより低かった（５８％）。全てのＴＥＡＥは、重度において軽度であると報告された。化合物１投与を受けた少なくとも２名の被験者で、四つの事象：頭痛、腹痛、下痢および鼻咽頭炎が起こり；これらの事象のうちの三つ：頭痛、下痢および鼻咽頭炎は、プラシーボ投与を受けた被験者でも起こった（表５４−Ｆ）。
【１８２７】
１４日間にわたる健常被験者での複数用量投与後の血液パラメータに臨床的に有意な変化は全くなかった。化合物１の用量を上昇させると、ヘモグロビン、ＲＢＣ、ＷＢＣおよび好中球の平均レベルにおいて統計的に有意な下降傾向があったが、２４ｍｇ用量であっても、平均レベルは正常な基準範囲内であった。プラシーボと比較した化合物１の用量を増加させた場合の網状赤血球カウントにおける平均変化は統計的に有意でなく、それは１４日間の化合物１治療後の網状赤血球カウントに対する用量関連効果を示す証拠が全くないことを示唆している。総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、およびＬＤＬ−コレステロールは、プラシーボと比較した化合物１用量を上昇させた場合に統計的に有意な上昇傾向を示したが、化合物１投与群におけるこれら脂質パラメータについての最終平均値は正常基準範囲内のままであった。
【１８２８】
試験２−パート２において、メトトレキセートの安定バックグラウンド投与を受けていた軽度ないし中等度ＲＡ被験者に、化合物１（合計１１名の被験者）またはプラシーボ（合計３名の被験者）の複数回投与を行った。化合物１投与群における被験者５名およびプラシーボ群における被験者２名が、少なくとも一つのＴＥＡＥを経験した。化合物１投与群では、７種類のＴＥＡＥが報告され、吐き気、嘔吐、ウィルス性胃腸炎、上気道感染、外傷性頸部症候群、腰痛および不眠症であった。全てのＴＥＡＥが、治験担当医師によって、重度において軽度もしくは中等度であると報告され、いずれの治療群においても複数の被験者で報告された有害事象はなかった。これらの事象のいずれとも用量関係を示す証拠はなかった。特に、これらのＲＡ被験者はメトトレキセートの安定バックグラウンド投与を受けていたことから、化合物１投与を受けた被験者において肝胆嚢メトリクスに変化はなかった。血清クレアチニン値および血中尿素窒素値によって評価されるように、これらＲＡ被験者において、腎機能に対する化合物１用量関連の効果を示す証拠もなかった。
【１８２９】
＜考察＞
化合物１は、４８ｍｇまでの単回投与および２４ｍｇまでの複数回１日２回投与の化合物１即時放出製剤後に良好に耐容された。単回投与または複数回投与後に生じた有害事象は全て、性質上軽度ないし中等度であり、化合物１またはプラシーボ投与を受けた被験者間で同等の頻度であった。健常志願者での１４日間の反復化合物１投与またはＲＡ患者での２７日間の投与では、貧血、重篤な感染、および血液、肝胆嚢もしくは腎臓臨床メトリクスにおける臨床的に有意な変化は全く認められなかった。
【１８３０】
化合物１は、健常志願者およびＲＡ被験者での即時放出製剤の３から２４ｍｇ１日２回の用量範囲にわたり、３から４時間の機能的半減期で多次指数関数的血漿動態を示した。化合物１の終末期排出半減期は、その異なる用量レベル全体で６から１６時間の範囲であった。しかしながら、化合物１の多次指数関数的動態を考慮すると、より長い終末期半減期は、機能的半減期より臨床的関連性は小さい（Ｄｕｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．，  ２００６，  Ｖｏｌ．  ２６（１２），  ｐｐ．  ６８１−６９０；  Ｓａｈｉｎ，  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．，  ２００８，  Ｖｏｌ．  ２５（１２），  ｐｐ．  ２８６９−７７）。より短い機能的半減期と一致して、評価した３から２４ｍｇ１日２回用量範囲全体で蓄積はなかった。ＪＡＫ阻害剤の効力のために曝露を延長する必要があることを示唆する充実した臨床データはないが（すなわち、効力が濃度主導であるかＡＵＣ主導であるかを決定するため）、化合物１の即時放出製剤の薬物動態プロファイルは、１日１回投与より、１日２回投与により適しているように思われる。
【１８３１】
化合物１は、特に３から３６ｍｇ用量範囲にわたって用量比例的薬物動態を示したが（図３４）、その範囲はＲＡにおいて２ｂ相臨床試験で評価された用量範囲（３から１８ｍｇＢＩＤおよび２４ｍｇＱＤ）を包含するものであるか、現在クローン病で評価されているところである（３から２４ｍｇＢＩＤ）。
【１８３２】
ＪＡＫ阻害剤であるトファシチニブおよびフィルゴチニブが、健常志願者の場合よりＲＡ被験者においてより高い曝露を有することがすでに報告されている（ＦＤＡ，  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ）  −  Ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ”，  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｕｍｂｅｒ  ２０３２１４Ｏｒｉｇ１ｓ０００，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２０１１；  Ｎａｍｏｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，  ２０１５，  Ｖｏｌ．  ５４，  ｐｐ．  ８５９−８７４を参照する。）。化合物１の見かけの経口クリアランスは、健常被験者と比較して、全用量群にわたって平均で、ＲＡ被験者において２３％低かった（約３０％高い曝露となる）。概して、高齢の被験者ほど、より若い被験者と比較して腎臓能力および代謝能力が低い（Ｍａｎｇｏｎｉ，  Ｂｒ．  ．Ｊ  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００４，  Ｖｏｌ．  ５７（１），  ｐｐ．  ６−１４）。化合物１の複数回投与を受けたＲＡ被験者は、試験２において評価した健常被験者より平均で２６歳高齢であった（表５４−Ａ）。従って、年齢は、健常被験者と比べてＲＡ被験者において化合物１曝露が見かけ上３０％高いことに対する寄与因子としての可能性を排除できない。
【１８３３】
メトトレキセートは現在もなお、ＲＡの治療のための一次治療であり、多くの場合、生物ＤＭＡＲＤとともに、または他のｃｓＤＭＡＲＤと組み合わせて使用される（Ｍａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （Ｏｘｆｏｒｄ），  ２０１０，  Ｖｏｌ．  ４９（１），  ｐｐ．  ９１−８；  Ｓｉｎｇｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ．  （Ｈｏｂｏｋｅｎ），  ２０１２，  Ｖｏｌ．  ６４（５），  ｐｐ．  ６２５−３９；  Ｓｍｏｌｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  ２０１４，  Ｖｏｌ．  ７３（３），  ｐｐ．  ４９２−５０９を参照する。）。従って、少なくともＲＡ患者のサブセットにおいて、化合物１を一次治療であるメトトレキセートに加えることが予想されることから、化合物１とメトトレキセートの間の相互作用の可能性がないことを確認することが重要であった。メトトレキセートと投与した場合の化合物１のＡＵＣ値およびＣｍａｘ値：単独で投与した場合の値の比率は、化合物１に対するメトトレキセートの有意な効果がないことを示している（表５４−Ｄ；図３５Ａ）。同様に、化合物１は、メトトレキセート曝露に対する有意な効果を持たなかった（表５４−Ｅ；図３５Ｂ）。これは、これら二つの群において観察された安全性および耐容性プロファイルと一致していた。
【１８３４】
要約すると、化合物１は、健常被験者で１４日間およびＲＡ被験者で２７日間、４８ｍｇまでの単回投与および２４ｍｇ１日２回までの複数回投与にわたり好ましい安全性および耐容性プロファイルを示した。化合物１は、即時放出製剤とともに１日２回投与に好適な薬物動態プロファイルを示した。メトトレキセートと化合物１の間で薬物動態相互作用は全くなく、繰り返し投与で化合物１の蓄積は全くなかった。
【１８３５】
＜実施例５５：抗ＴＮＦ療法に対する応答が不十分であり、それに対して不耐性である患者での中等度ないし重度活動性関節リウマチの治療＞
下記の実施例は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）療法に対する応答が不十分であるか、不耐性である中等度ないし重度活動性関節リウマチ（ＲＡ）の成人被験者を化合物１で治療した２ｂ相、１２週、ランダム、二重盲検、群間、プラシーボ対照試験の結果を簡潔に説明するものである。
【１８３６】
本試験は、医薬品規制調和国際会議ガイドライン、適用される規制、およびヘルシンキ宣言の原則に従って実施した。試験プロトコールは、独立の倫理委員会または施設内治験審査委員会によって承認された。患者全員が、あらゆる試験関係手順に参加する前に書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【１８３７】
＜参加者＞
ＲＡと診断されており、１９８７年改訂米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準（Ａｒｎｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，  １９８８，  Ｖｏｌ．  ３１（３），  ｐｐ．  ３１５−３２４）または２０１０ＡＣＲ／欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）基準（Ｓｍｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｎｎ．  Ｒｈｅｕｍ．  Ｄｉｓ．，  ２０１０，  Ｖｏｌ．  ６９（６），  ｐｐ．  ９６４−９７５）のいずれかを満足した年齢１８歳以上の成人男性および女性を試験に登録した。活動性ＲＡは、６以上の関節腫脹（６６関節数に基づく）；６以上の圧痛関節（６８関節数に基づく）；および高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）＞正常の上限（ＵＬＮ＝５ｍｇ／Ｌ）またはリウマチ因子（ＲＦ）および抗環状シトルリン化ペプチド（ＣＣＰ）の両方についての血清陽性を有する被験者と定義した。参加資格のある被験者は、３ヶ月以上にわたり１以上の抗ＴＮＦ生物剤治療を受けているが、活動性ＲＡを経験し続けているか、抗ＴＮＦ生物剤療法を不耐性または毒性のために中止したものでなければならない。さらに、非抗ＴＮＦ生物剤療法への事前曝露を受けた被験者は、１以上の抗ＴＮＦ生物剤が不首尾であった限りは、登録した。全ての生物剤療法は、無作為化の前にウォッシュアウトしなければならなかった。すなわちエタネルセプトで４週間以上、アダリムマブ、インフリキシマブ、セルトリズマブおよびゴリムマブで８週間以上、アバタセプトで８週間超、トシリズマブで１２週間超、およびリツキシマブで１年超である。メトトレキセートの安定投与（７．５から２５ｍｇ／週）が試験を通じて必要であった。主要除外基準は、事前のＪＡＫ阻害剤への曝露、またはメトトレキセート以外の免疫抑制剤の必要性であった。スクリーニング時に血清アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）またはアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）＞１．５×ＵＬＮまたは絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１，２００／μＬまたは絶対リンパ球数＜７５０／μＬである被験者は除外した。
【１８３８】
＜試験計画および治療＞
当試験は、１２３の施設で実施した２ｂ相、１２週、ランダム、二重盲検、群間、プラシーボ対照試験であり、米国（患者１７６名、６４％）およびプエルトリコ（患者１１名、４％）；オーストラリアおよびニュージーランド（患者６名、２％）；ベルギー、スペインおよび英国などの西ヨーロッパ（患者２９名、１１％）；チェコ共和国、ハンガリー、ポーランドなどの東ヨーロッパ（患者５４名、２０％）で患者を登録した。
【１８３９】
被験者は等しく無作為化して、１２週間にわたり、３ｍｇＢＩＤ、６ｍｇＢＩＤ、１２ｍｇＢＩＤもしくは１８ｍｇＢＩＤ、または条件を合わせたプラシーボＢＩＤで経口即時放出用量の化合物１（酒石酸塩水和物を含む即時放出カプセル）の投与を受けるようにした。無作為化は、ブロック別無作為化計画に従って、双方向音声応答システムを介して登録を行う治験担当医師が中心となって行った。被験者、介護者、治験担当医師、関節査定者および試験チームには、投与される治療は知らせなかった。プラシーボおよび化合物１カプセルは、見た目は同じとした。被験者は、基底線前４週間および試験を通じて葉酸（または等価物）の経口補充を受けなければならなかった。被験者は、メトトレキセートおよび非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、アセトアミノフェン、または経口コルチコステロイド（プレドニゾン１０ｍｇ以上に相当）の安定投与を継続することができた。
【１８４０】
＜評価＞
主要効力エンドポイントは、１２週でＡＣＲ２０応答を達成する被験者の割合とした。二次エンドポイントには、ＡＣＲ５０／ＡＣＲ７０応答を達成する被験者の割合および１２週でＣ反応性タンパク質に基づく２８関節数疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８（ＣＲＰ））≦３．２または＜２．６を達成する被験者の割合などがあった。他のエンドポイントの中には、臨床疾患活動性指数（ＣＤＡＩ）基準に基づく低疾患活動性（ＬＤＡ）または臨床的寛解（ＣＲ）を達成する被験者の割合（ＬＤＡ、ＣＤＡＩ≦１０；ＣＲ、≦２．８）；ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）における変化、および健康評価アンケート−機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）における変化（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ．  （Ｈｏｂｏｋｅｎ），  ２０１２，  Ｖｏｌ．  ６４（５），  ｐｐ．  ６４０−６４７）、例えば臨床における最小重要差（ＭＣＩＤ）−０．２２を達成する被験者の割合（Ｓｔｒａｎｄ  ｅｔ  ａｌ，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  （Ｏｘｆｏｒｄ），  ２００６，  Ｖｏｌ．  ４５（１２），  ｐｐ．  １５０５−１５１３）があった。事後分析を行って、全ての来院（第２、４、６、８および１２週で）でのＡＣＲ２０基準の達成と定義される、持続的ＡＣＲ２０応答を有していた被験者の割合を求めた。
【１８４１】
ＡＥ、重篤なＡＥ、バイタルサイン、および臨床検査値（血液学、血液化学、および尿検査）に基づいて、治療中の各予定来院時および試験薬剤の最終投与から３０日間にわたり、安全性を評価した。有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ、バージョン１７．１）に従ってコード化した。ＡＥ重度および基底線後臨床検査値変化についての記述は、ＯＭＥＲＡＣＴ  Ｄｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐが開発したＲｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｖ．２．０に基づいた（Ｗｏｏｄｗｏｒｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ｊ，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，  Ｖｏｌ．  ３４（６），  ｐｐｌ．  １４０１−１４）。
【１８４２】
＜統計的方法＞
全ての効力分析は、１以上の用量の試験薬剤投与を受けた全ての無作為化患者からなる修正包括解析集団で行った。ＡＣＲ応答率については、最直前観察データによる補完（ＬＯＣＦ）が、主たる欠測データ補完方法であり、非応答者補完（ＮＲＩ）も用いて、結果のロバスト性を評価した。ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）を含む連続エンドポイントの場合、ＬＯＣＦ欠測データ補完を行った。二値エンドポントには、ＮＲＩを報告する。各化合物１治療群をプラシーボ群と比較する場合、ＡＣＲ応答率を含む二値エンドポイントを、正規近似を行うカイ二乗検定を用いて解析した。連続エンドポイントは、因子として治療群を用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルおよび共変量としての基底線測定を用いて解析した。多重比較手順およびモデリング（ＭＣＰＭｏｄ）法を実行して、同時にいくつかの非線形用量−応答モデルを評価することで、非フラット用量−応答関係を検出した。多重比較については、Ｐ値は補正しなかった。
【１８４３】
プラシーボ群において２５％およびいずれかの化合物１群において５５％というＡＣＲ２０応答率を仮定して、群当たり被験者５０名というサンプルサイズ（合計患者数２５０名））が、αレベル０．０５での片側検定を用いた場合のプラシーボ群と化合物１群の間の応答率における３０％差を検出するのに少なくとも８０％の検出力を提供すると推算した。
【１８４４】
＜結果＞
＜被験者内訳および基底線特性決定＞
合計で、被験者２７６名を無作為化し、全員に所期の処置を施した。全体的な試験完了率は８８％であった（図３９）。基底線被験者特性および疾患活動性は、治療群間でほぼ同様であった（表５５−Ａ参照）。ＲＡ診断以降の平均期間は１２年であった。被験者の７２％が１種類の抗ＴＮＦのみへの事前曝露を受けており、２８％が２種類以上の抗ＴＮＦへの事前曝露を受けており、被験者の２０％が非抗ＴＮＦ生物剤への曝露も受けた。基底線では、被験者は、それぞれ平均腫脹および圧痛関節カウント１８（６６関節から）および２８（６８関節から）を有しており、６０％の被験者が、高いｈｓＣＲＰを有しており、平均ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）は５．８であった。
【１８４５】
【表５２】
0006770775.tif 000244
【１８４６】
＜効力＞
ＬＯＣＦに基づく一次解析によって、プラシーボ投与を受けた被験者における３５．２％と比較して、３、６、１２、および１８ｍｇＢＩＤで化合物１治療を受けた被験者では、それぞれ５５．６％（Ｐ＝０．０３３）、６３．５％（Ｐ＝０．００４）、７２．７％（Ｐ＜０．００１）、および７０．９％（Ｐ＜０．００１）がＡＣＲ２０応答を達成したことが明らかになった。ＮＲＩに基づく解析も、プラシーボ投与を受けた被験者と比較して、いずれかの用量の化合物１投与を受けた被験者で、ＡＣＲ２０応答率において統計的に有意な改善を示した（図３６Ａ）。全ての用量の化合物１について、有意な用量−応答関係が認められた（Ｐ＜０．０１）。第１２週でのＡＣＲ２０応答率（ＮＲＩ）は、１種類と２種類の事前抗ＴＮＦの投与を受けた患者間で同様であった（図３６Ｂ）。ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０応答率は、プラシーボと比較して６ｍｇ以上ＢＩＤの化合物用量で有意に高かった（図３６Ａ）。
【１８４７】
プラシーボと比較して化合物１  １２ｍｇＢＩＤおよび１８ｍｇＢＩＤで処置した被験者において最初の基底線後評価（第２週）で、ＡＣＲ２０応答率（ＮＲＩ）における有意差が認められ（Ｐ≦０．００７；図３７Ａ）；第８週までに１２ｍｇＢＩＤ投与で最大応答率（７１％）が認められ、その後平坦となった。第４週から始まって、プラシーボと比較して化合物１用量６ｍｇ以上ＢＩＤでＡＣＲ５０応答率が有意に高く；第８週までに１８ｍｇＢＩＤ用量で最大応答率（４２％）が認められ、その後平坦となった（図３７Ｂ）。プラシーボより良好なＡＣＲ７０応答率における向上が第６週から始まって認められ、第１２週で２５％までのピーク応答となった（図３７Ｃ）。持続ＡＣＲ２０応答（第２週から第１２週の全ての来院で、ＮＲＩ）が、化合物１  ３ｍｇ、６ｍｇ、１２ｍｇおよび１８ｍｇＢＩＤ群でそれぞれ、被験者の１３％、２２％、４０％および２７％によって達成され、それに対してプラシーボ群では４％であった。ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）（ＬＯＣＦ）における有意な向上が、プラシーボと比較して６ｍｇ以上ＢＩＤでの化合物１での第２週評価で起こった（Ｐ＜０．００１；図３７Ｄ）。
【１８４８】
第１２週で、プラシーボと比較して、化合物１投与（あらゆる用量）を受けた被験者の方が、ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）≦３．２または＜２．６を達成した被験者パーセントが高く（ＮＲＩ、図３７Ｅおよび３７Ｆ）、差は、化合物１  １２ｍｇＢＩＤ群（ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）≦３．２、４９％；ＤＡＳ２８（ＣＲＰ）＜２．６、３３％、Ｐ＜０．０１）について、プラシーボと比較して統計的に有意であった（それぞれ、２５％および１３％）。同様に、第１２週で、プラシーボと比較して、あらゆる用量の化合物１で処置された患者の方が、ＣＤＡＩ  ＬＤＡまたはＣＲ基準を達成した患者パーセントが高かった（ＮＲＩ、図３７Ｆ）。第１２週で、１２ｍｇＢＩＤでの化合物１による処置でも、プラシーボと比較して、ＡＣＲスコアの個々の成分における基底線からの統計的に有意な平均変化が生じた（表５５−Ｂ）。さらに、プラシーボ（４４％）と比較して、有意に大きい割合の患者が、化合物１  ６ｍｇ以上ＢＩＤでＨＡＱ−ＤＩについてのＭＣＩＤを達成した（５８％から６４％）。
【１８４９】
【表５３】
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【１８５０】
＜安全性＞
治療中に発生したＡＥを有する被験者のパーセントは、プラシーボと比較して、化合物１  ６、１２および１８ｍｇＢＩＤ治療群において用量依存的に、数字上高かった（表５５−Ｃ）。ほとんどの報告されたＡＥが、重度において軽度ないし中等度と考えられた。最も一般的に認められるＡＥは、頭痛、吐き気、上気道感染および尿路感染であった。重篤なＡＥおよび重度のＡＥの発生率は低く、見たところでは用量−応答関係はなかった（表５５−Ｃ）。化合物１投与群の被験者５名が、７つの重篤なＡＥを報告した（３ｍｇＢＩＤ；膵炎および肺塞栓症の被験者が各１名、６ｍｇＢＩＤ；肺塞栓症および深部静脈血栓症の被験者が１名、ＴＩＡおよび良性前立腺肥大の患者が１名、１８ｍｇＢＩＤ用量；急性呼吸不全の被験者が１名）。プラシーボでの被験者１名が、気管支拡張症の重篤なＡＥを経験した。全体的な感染率は、化合物１  ３ｍｇおよび６ｍｇＢＩＤ用量群およびプラシーボ（それぞれ２０％、２２％、および２３％）について同様であったが、化合物１  １２ｍｇおよび１８ｍｇＢＩＤ用量群の方が高かった（４０％および３８％）。いずれの化合物１治療群でも重篤な感染は報告されなかった。帯状疱疹がプラシーボ群における被験者２名（４％）および化合物１投与を受けた被験者３名（１％、３ｍｇ、１２ｍｇおよび１８ｍｇＢＩＤ群でそれぞれ１症例；いずれも、一つの皮膚分節まで分離していた。）で生じた。１８ｍｇＢＩＤ投与群での肝臓障害の二つの報告事象およびプラシーボ群での一つの事象が、トランスアミナーゼ増加が原因であったが、重篤なものはなかった。化合物１  ６ｍｇＢＩＤ群の被験者１名において一過性脳虚血発作の確定例（左心室肥大、軽度と分類）があった。６ｍｇＢＩＤ群の患者１名が、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌それぞれ１事象を有していた。試験期間中、日和見感染や死亡はなかった。
【１８５１】
低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）および高比重リポタンパクコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）における用量依存的上昇が認められた。しかしながら、ＬＤＬ−Ｃ／ＨＤＬ−Ｃの比は、第１２週を通じて同じままであった。基底線で正常なＡＳＴまたはＡＬＴを有していた対象者のうち、化合物１での患者の６から１８％でＡＳＴが少なくとも２倍上昇し、４から１１％でＡＬＴが少なくとも２倍上昇していたが、それに対してプラシーボではそれぞれ２％および６％であった。これらの被験者の数は、用量が高い群ほど高かった。その上昇のほとんどがグレード１（ＡＳＴおよびＡＬＴについて、≧１．２−＜１．６×ＵＬＮ）およびグレード２（１．６−３．０×ＵＬＮ）であった。化合物１  ３ｍｇＢＩＤおよびプラシーボ群（２％）における各被験者１名（２％）が、グレード３のＡＬＴ上昇を有していた（３．０−８．０×ＵＬＮ）。基底線で正常なクレアチニンを有していた対象者のうち、化合物１での４から１４％の被験者が、少なくとも２倍のクレアチニン上昇を有していたが、それに対してプラシーボ群では１名もなかった。１８ｍｇＢＩＤ群における被験者１名が、グレード３の上昇を有していた（≧１．９−≦３．０×ＵＬＮ）。これらの上昇によって、被験者が試験中止することは臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†맥螝菣ꊃ苣궃菣뎃菣馃菣ꮁ臣醁苣몟뫥骷臣覂臣躽룤貁胣隌郥ꦉ볯ꞁ铧辇뻤颭髧ꮁꫨ膂苣貂臣貁胣龁臣鞁胣뎹鷥颃菣낂菣鎃菣것菣ꮃ臣膀ꧨ鎨룤膀藥ꚁ臣ꢔ蟩꒾臣辂臣誂胣ꎭ룥蒯鯥薆臣뺁臣ꞁ臣ꎁ臣袼鯥鎼볯ꆼ볯芀賥袐觧醼뻧ꮁ臣醁苣ꮢ꣩薀볯醼볯趐臣覂臣銼볯趐볯醼볯躼볯薼볯貁苣것菣覃볯꺁菣ꊃ苣궃菣뎃뷤许볯醼볯讁苣銼볯螽볯겼볯銂鳦鞁臣誁苣鮼볯钼볯銼볯馼ꋨ鎨胨袼볯躼볯薼볯貁苣것菣覃볯躽룤銂鳦鞁臣誁苣袼볯醼臣覂볯馼뷯込볯覼볯颼볯銼볯馼ꋨ鎨胨袼볯躼볯薼볯貁苣것菣覃볯躽룤銂鳦鞁臣蒁臣袼觢鎼볯螽볯겼볯芀臣貂苣꺁뷤许臣Ꞥ跥袼볯馼볯覼臣肸臩Ꞁ臣芁苣袼룤ꒁ臣뒠郥꺁臣覼胣ꮢ꣩薀볯趐臣膀뷤颃菣낂菣鎃菣꺁ꃥ誑볯ꖼ臣龁苣ꮁꧨ鎨苣궸귦鞁臣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣颫臣몟뫥骷뷯鎽볯늼볯ꮁ苣ꎁ臣겸껥閁苣讂鿥躤藥ꮺ苧螗苣覜臣讂ꋨ鎨胨ꮁ臣蒁臣膀菣ꦃ苣벃菣ꢁ꿦莼臣ꚁ胣鎼뷯螽臣龁臣隼뷯螽볯ꦼ볯ꞁ臣隌郥ꦉ볯ꮁ苣讂닦芙臣袂臣ꚁ胣颃菣낂菣鎃菣것菣ꮃ臣꺁鿥閺럧讁苣꺁맥螝髧誸飦貁铧颁臣袼鯥鎼볯ꊼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 뎹鷥ꪾ鋧붙ꇨ莐胣붥룤莐볯ꢡ볯閼裢꒼볯誁苣뎁菣膃菣ꦃ菣궂菣벃볯꺼볯覼듧麃臣誁臣讂룦醰苣趪苣覂苣膀ꋨ鎨胨醼郥貁胣붙ꇨ莐룦醰韧꺁臣膂ꧨ鎨雨ꒉ苣궸귦鞁臣芀볯ꮼ듧麃룦醰臣뾁臣膀铧辇臣ꊖ胩鞁臣蒁苣袂臣ꮁ胦辂苣龁胣꺼볯내菨ꮁ臣��醁苣뎹鷥醃菣뮂菣袃ꓥ隌臣膀菣ꦃ苣벃菣꒾臣讼볯隼볯閼뇂볯隼볯隼臣芁苣鮼铧辇뻤颭胦鮸냥貁賥袐觧醼臣ꚇ뷧閁苣龁ꋨ鎨胨ꞁꛨ覂苣龁볯鎼뷯螽볯ꦼ볯꒾臣銈볯閼볯颼뇂볯閼볯鎼胣隼뷯螽볯ꦼ볯꒾臣銈볯颼볯鎼뇂볯鞼볯钼胣醼볯趽뷯ꊼ볯꒼뻧ꞁ裢銼볯躼볯슐鎼볯躼볯膀볯颼뷯螽볯ꦼ볯꒾臣銈볯銼볯隼뇂볯醼볯鞼볯芀賥袐觧醼臣ꢅ臣꺁铧辇臣膀럧ꪃ菣醃郧ꮁ룤芙髧뎹鷥鞢諥貁臣ꎁ臣貁胣鶁苣꾁胣醼볯趽뷯ꢔ蟩꒾苣꒙臣膀곧醼볯놀臣ꞁ臣몟뫥骷菣馃菣ꮁ裦ꎁ臣芀苣것菣覃볯ꪃ菣醃郧鮸냥銂鳦馁苣ꮢ꣩薀臣醼볯趽뷯ꢔ蟩꒾臣銼郥芁苣鮼ꋨ鎨胨醼郥貁蛨誁苣뎁냥꾷蓦鎟臣袂臣隻臣꾸諧놖雧銂鳦馁苣ꢁꃥ誑臣貂臣芀ꋨ鎨胨醼郥貁胣낂菣벃菣钼臣붥룤莐룦醰苣覜臣ꚁ臣誂胣鶁苣꾁蟩꒯臣龄鿦ꢁ臣ꊖ胩鞁臣蒁臣讁臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㜶〷㜷⸵楴≦〾〰㜶〷㜷⸵楴쉦゠〰㐲㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㘰㜷㜰㔷琮晩㸢〰㘰㜷㜰㔷琮晩ꃂ〰㈰㜴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†볯莀꿥麼戼㹲 겜ꧨ鎨臣꾁胣莺臣ꢔ蟩蒯鯥꺁賥袐觧醼볯醼볯趽뷯ꊼ볯꒼臣ꞁ諦躸볯銂ꫨ릁臣膀諦뒼볯ꚼ铧ꦉ觥芙돦ꮁ꿥馁苣趸跥蚈臣鲿귧蒂룤邀胦銂鳦馁苣ꮢ꣩薀臣꺁諥鮊臣袂臣覮藥Ꞁ苣閩뻤鞁臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 ꢅ臣꺁铧辇臣膀賥袐觧醼臣膀菣ꦃ苣벃菣ꢁ꿦莼臣龁蟨誺臣袂臣龩菨邵黦ꮁ臣醁苣覜蓦ꮁꓥ趁臣릔雥ꮁ苣ꎁ臣몤臣貂苣膀胦龀臣ꒁꋧ몛臣鞁臣릊諥銂ꓧ鞁臣芀賥袐觧醼닦芙臣袂苣릔雥꺁雩讧臣ꖀ胩ꞁ臣誂胣閼볯薼臣ꞁ臣ꮢ꣩薀臣뮲駧貾볯놀雩ꢁ臣蚁韦閁臣ꆼ볯늼볯邼뿥钭苣钁裦鞁臣芀볯ꎼ볯銼볯鲿귧薀臣늉郥꾁胣颼胩鎖臣肜ꓥꢁ臣誂胣견볯銼胩銂胩颁臣鞼볯薼臣뎹鷥ꞁ臣ꎁ臣芀賥袐觧醼뻧ꞁ臣ꆼ볯늼볯邼볯钼볯薼臣ꞁ볯誁苣뎁볯ꎼ볯鞼볯袼볯閼볯뺁臣覼뿥钭軧ꮁ臣醁苣醐룤节胣견볯銼胩趉臣肜ꓥꮁ臩鞁臣芀뿥钭臣龀뫥꾁胣骤臣꺁铧ꦉ觥芙돦ꮁ臣蒁臣趪苣覂苣讂볯讁苣隼菣袜볯ꊼ뷯钽뷯辽뷯貼†뷯钽†뷯貽볯貼†볯袽뷯₅꺼뷯鞽†볯躽뷯貽뷯躽뷯₄ꪼ뷯閽뷯躽뷯貽†뷯蚽†볯薽뷯覽뷯覽뷯薽볯₌銼볯邼볯貼†볯辽뷯躼†볯钼볯袼볯銼볯貼†뷯邽볯₎醼볯颼볯銈볯鎼볯ₛꮼ뷯馽뷯钽뷯躽뷯貼†뷯钽†뷯貽볯貼†볯銽뷯袽뷯覽뷯覽뷯ₓ膽뷯蒽†볯袽뷯閽뷯膽뷯覽뷯趽볯₌銼볯邼볯貼†볯辽뷯躼†볯颼볯醼볯覼볯₌邽뷯躼†볯鎼볯馼裢��볯鮼†볯薽뷯鎽뷯辽뷯薽볯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌ꆼ뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽†뷯躽뷯₄늼뷯薽뷯趽뷯钽뷯鎽뷯貼†볯邼볯钼볯₌뚼뷯貽볯₎閼볯袼볯覼볯₌邽뷯躼†볯钼볯邼裢醼볯覼臣꾁꿥ꞅ髧ꞁ臣誂胣뒼볯ꚼ裢ꦼ볯ꎂ胨ꮁ臣蒁臣隻臣ꪼ볯ꮼ飩뎮觥邃菣랂菣讃菣袼뷯膽뷯膽뷯覽뷯覽뷯覽뷯覼臣袂臣袃菣ꆂ苣膃菣隃臣ꒁ臣ꚁꫨ膂苣貂臣节臣ꮁ賥떕臣讂苣꺁臣芁苣袼볯閽뷯趽뷯鎽뷯薽뷯貼†뷯钽†뷯貽볯貼†볯膽뷯莽뷯钽†볯겼뷯躽뷯辽뷯貼†볯躽뷯貽뷯躽뷯覼볯₌銼볯醼볯貼†볯辽뷯躼†볯颼볯袼볯颼볯閼볯貼†뷯邽볯₎钼볯醼裢隼볯鮼†볯薽뷯辽뷯薽뷯薽볯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌ꖼ뷯銽뷯邽뷯膽뷯₎겼뷯膽뷯閽뷯₅ꆼ뷯膽뷯躽뷯钽†볯袽뷯閽뷯膽뷯覽뷯趽볯₌銼볯醼볯鮼†볯邼볯閼볯芀臣覂臣膀볯ꎼ볯銼볯鲿귧螎臣膀볯ꖻ룤꺁뫤趉諦뒼볯ꚼ駧閳苣鞏臣龁ꋨ鎨胨ꢁ룤ꒁ臣뾁臣论觥鞊볯꺼볯銂迥醁臣ꮢ꣩薀臣꺁雩ꞁ郥覭臣芁臣龁胣芦臣ꚁ胣醼볯趽뷯ꊼ볯꒼铧辇臣肜ꓥ릊諥貁ꫨ膂苣貂臣芀㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 낕臣讂꿧늛臣늼볯ꎂ胨ꮁ臣蒁臣覜蓦ꪁ蟨誺髧릔雥銂铧颁臣鮁苣ꮁ苣ꊖ苣覂臣膀룤ꢁ臣ꚁ胣龄鿦膀苣ꎂ菣릂蛥뮴胦隌臣Ꚉ臣ꮺ뷤꺁菨鮊臣鲚껥膀臣覂臣ꮁ단股臣ꊖ胩馁苣ꢁ胨袁苣貂苣ꂀꇨ銁룥Ꞁ臣覤賥ꪁ臣꺁볯ꆼ볯뮘껥ꒉ臣꺁껥ꢅ胦꺁蟦떿臣芁苣芀볯ꆼ볯뮘껥ꒉ臣肜苣肸裨蒚臣놠釥閁苣ꚁ臣讂鳦뎮뫤ꆱ臣膀蓦鎟胣꾸諧놖雧膀苨邵ꃦ膀苣ꪃ菣袃苣莃苣릂苨躂臣袂臣讃菣벃菣랂苣膃苣몂苧ꞁ臣讂볯ꚼ뷯薽뷯鎽뷯袽뷯膽뷯躽볯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌ꆼ뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽†볯袽뷯閽뷯膽뷯辽뷯躼볯₌銼볯醼볯貼†볯辽뷯躼†볯鞼볯銼볯貼†뷯邽볯₎鎼볯钼裢钼볯鮼†볯薽뷯辽뷯薽뷯薽볯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌ꆼ뷯钽뷯銽뷯钽뷯鎽†볯袽뷯閽뷯膽뷯辽뷯躼볯₌銼볯醼볯貼†볯辽뷯躼†볯颼볯醼볯貼†뷯邽볯₎钼볯銈볯閼볯芀臣覂臣膀럧뎂菣릂菣궃菣ꮃ臣鞢諥膀菣ꦃ菣릂苣龃菣벃苣誁苣뎁ꇨ薸苣것苣膃菣뎃臣誸飦膀ꗥ궸郧낕臣鮸냥誁苣뎁단股苣趪苣覂苣讂볯ꊼ뷯銽뷯薽뷯钽뷯銽볯₌薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌겼뷯躽뷯薽뷯ₔ袼볯辽뷯蒽뷯躽볯₌ꖼ뷯螽뷯膽뷯蒽볯貼†볯邼볯鎼볯₌뚼뷯貽볯₎鎼볯醼볯馼볯隼볯覼볯₌邽뷯躼†볯閼볯銈볯邼볯ₛꞼ뷯躽뷯隽뷯鎽뷯貼†뷯钽†뷯貽볯貼†볯銽뷯袽뷯覽뷯覽뷯ₓ늼뷯薽뷯趽뷯钽뷯貽볯貼†볯邼볯隼볯₌뚼뷯貽볯₎隼볯袼볯覼볯₌邽뷯躼†볯隼裢閼볯鮼†볯薽뷯鎽뷯辽뷯薽볯��薽뷯ₔ膽뷯躼볯₌ꆼ뷯躽뷯貽뷯ₓ辽뷯₆钽뷯薽†볯袽뷯閽뷯膽뷯覽뷯₃꒼뷯鎽뷯膽뷯薽뷯貼†볯邼볯閼볯₌뚼뷯貽볯貽†볯钼볯銼볯貼†뷯邽볯₎鎼볯鎼裢钼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†鳦ꚩ꣩ꮁ臣蒁臣膀뫥蒯鯥꺁铧辇臣隌郥ꦉ볯銂ꫨ릁臣膀苣뎃菣鎃菣ꞁ臣隌郥ꦉ볯꺁臩麊胦銂ꧨꆾ臣龁胣ꢅ뷤蒚臣膀賥袐觧醼臣膀臣꺁鯩뮲胦늼볯蚛鯥ꮁ臣蒁臣ꢅ臣꺁铧辇臣놨껥閁苣讂껥ꢅ胦誁苣뎁胨릮胦鞃菣閃苣ꒂ菣銂ꓧ鞁臣芀蟩꒯臣龄鿦꾁臣讁臣龁臣膀藥鎽髧ꪁ蓦鎟軧꺁觥袐臣貺臣꺁鳦颫铧辇臣隌郥ꦉ臣뢛꿥蒚臣颫臣ꎁ臣袼볯銼뷯螽臣袂臣醼볯趽뷯ꊼ볯꒼볯芀賥袐觧醼臣肜苣肸裨蒚臣趪苣覂苣讂蓦鎟臣膀냦ꆮ铦躂胣誸냦鎁蓦鎟臣袂臣뾰럨龄鿦ꞁ臣ꎁ臣芀룥뚊雧릖臣몙铧螎臣膀菣ꦃ苣벃菣꒾볯ꮢ꣩薀볯趐胣钼볯覼臣袂臣隌郥ꦉ볯뮲駧꒾볯ꮢ꣩薀볯趐胣醼볯覼臣貐꟦ꞁ臣誂胣ꢅ臣麝鋦꺨諧ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 醼볯趽뷯ꊼ볯꒼铧辇臣袂臣醼볯趽뷯ꊼ볯꒼铧辇臣膀곧醼볯놀臣ꞁ臣뎹鷥颃菣낂菣鎃菣것菣ꮃ臣辂臣讁臣躽룤貁臣ꎁ臣貁胣뎹鷥颃菣낂菣鎃菣것菣ꮃ臣ꎭ룥蒯鯥薆臣馕臣ꎁ臣芀觧ꮁ胣鎼臣龁臣隼뷯螽볯ꦼ볯隌郥ꦉ볯閊룤銂迥醁臣몟뫥骷臣颫뷯鎽볯늼볯銂鳦馁苣ꮢ꣩薀臣膀臦覂臣꾁볯ꆼ볯銼臣뺯臣讂飩뎮諥鲞苣붻룦鞁臣貁苣꺁藥ꮺ苧螗臣躽룤꺁臣膂臣膀菣ꦃ苣벃菣ꚇ뷧ꢁ꿦莼臣ꚁ맥螝菣ꊃ苣궃菣뎃菣馃菣貁룤螘臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苦Ꞁ藨趘臣袂臣龄鿦ꮁ꿥馁苣뾮룤超雧꺁蟩膦臣ꆃ菣ꎂ苣벃苣ꢁ臣ꚁꧦ붃臣讂뻥낒볯ꮼ듧麃苣膀볯겼裢醼볯뮘껥꺁雨鮊귥蒚ꫨ뾁迥誂胥ꢁ臣ꚁ룦骮臣龁胣隌郥ꦉ볯꺁铧辇苣鞢諥閁臣讂臣膀맥螝뻥낒볯ꮼ듧麃闦꺁뷤许臣Ꞥ臣辁臣ꎁ臣芀鳦Ꞥ鳦릊铧辇볯銼뷯螽볯ꦼ볯ꞁ胣꺼볯내菨꾁鿥閺럧讁苣銼볯薼뷤许臣膀臣貂苣誂뷤蒁铧辇臣趪苣覂苣龁볯ꮼ듧麃臣鮸냥貁꿦设臣ꚁ냥閁臣ꪁ臣龁胣ꦼ볯銈볯閼苣낂菣ꮃ볤钁臣ꪼ볯ꮼ볯誁苣뎁볯ꆼ볯鎼臣颃菣궃뫤辇뷤貁雩躸臣ꚁ臣讂臣蒁臣论껥銂胨꺅臣讂臣膀臣貂臣膀苣誂ꯩ蒁铧辇臣隌郥ꦉ볯ꞁ뫤뎃臣貂苣릁臣节臣ꞁ臣ꎁ臣芀菣蚃菣貺蟩鎽裦蚈볯ꪼ볯ꮼ볯誁苣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