(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
0006785788.tif 000133
（式中：
Ｒａは下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
３）−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換もしくは非置換アリールアルキル；
７）置換もしくは非置換アリール；
Ｒｂは下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；
６）置換もしくは非置換アリール；
７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；および
９）−ＳＯ２Ｒ１；
またはＲａおよびＲｂはそれらが付着している窒素原子と一緒にされて複素環を形成し；
Ｒ１は下記からなる群より選択され：
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
７）置換もしくは非置換アリール；
８）置換もしくは非置換アリールアルキル；
９）置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール；
１１）置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル；および
１２）−ＮＲ１０Ｒ１１；
Ｒ２は下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；および
６）置換もしくは非置換アリール；
Ｒｃは下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；および
６）置換もしくは非置換アリール；
またはＲ２およびＲｃはそれらが付着している炭素原子と一緒にされてサイクリック環を形成し；
ｍは０、１、２および３から選択され；
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり；
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり；
またはＲ３およびＲ４はそれらが付着している炭素と一緒にされて−ＣＨ＝ＣＨ−またはシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、アセチル、トリメチルシリル、またはベンジルから選択され；
Ｒ７は下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および
６）置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；ならびに
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して水素、置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、またはＲ１０およびＲ１１はそれらが付着している窒素原子と一緒にされて複素環を形成する）。
【請求項２】
式ＩＩにより表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化２】
0006785788.tif 000134
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項３】
式（ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１２）の１つにより表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化３】
0006785788.tif 000135
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項４】
式ＩＶにより表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化４】
0006785788.tif 000136
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項５】
式ＩＶの化合物であって、式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびｍは表１中の各化合物について描出される化合物から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【表１】
0006785788.tif 000137
0006785788.tif 000138
0006785788.tif 000139
【請求項６】
式Ｖにより表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【化５】
0006785788.tif 000140
（式中、Ｒ１およびｍは請求項１で規定される通りである）。
【請求項７】
式Ｖの化合物から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１およびｍは表２中の各化合物について描出される：
表２
【表２】
0006785788.tif 000141
0006785788.tif 000142
【請求項８】
以下で明記される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩：
【表３】
0006785788.tif 000143
0006785788.tif 000144
0006785788.tif 000145
0006785788.tif 000146
0006785788.tif 000147
0006785788.tif 000148
0006785788.tif 000149
0006785788.tif 000150
0006785788.tif 000151
0006785788.tif 000152
0006785788.tif 000153
0006785788.tif 000154
0006785788.tif 000155
0006785788.tif 000156
0006785788.tif 000157
0006785788.tif 000158
0006785788.tif 000159
0006785788.tif 000160
0006785788.tif 000161
0006785788.tif 000162
0006785788.tif 000163
0006785788.tif 000164
0006785788.tif 000165
0006785788.tif 000166
0006785788.tif 000167
0006785788.tif 000168
0006785788.tif 000169
0006785788.tif 000170
【請求項９】
構造：
【化６】
0006785788.tif 000171
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
構造：
【化７】
0006785788.tif 000172
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造：
【化８】
0006785788.tif 000173
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
構造：
【化９】
0006785788.tif 000174
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
構造：
【化１０】
0006785788.tif 000175
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造：
【化１１】
0006785788.tif 000176
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造：
【化１２】
0006785788.tif 000177
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造：
【化１３】
0006785788.tif 000178
を有する、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
被験体におけるＦＸＲ媒介疾患または病状の防止または治療における使用のための請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状は慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、心血管疾患、および代謝疾患からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状は原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、静脈栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、Ｗｉｌｓｏｎ病、Ｇａｕｃｈｅ病、ヘモクロマトーシス、およびα１アンチトリプシン欠損症からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状は糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２２】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状はアテローム性動脈硬化、動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、および高トリグリセリド血症からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状はインスリン抵抗性、１型および２型糖尿病、および肥満からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
前記ＦＸＲ媒介疾患または病状は原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患または非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１５年３月３１日に出願された米国出願第６２／１４０，９２７号および２０１６年１月２６に出願された米国出願第６２／２８７，２６７号に対し優先権を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般にＦＸＲ／ＴＧＲ５モジュレーターとして有用な化合物およびその医薬組成物に関する。特定的には、本発明は、胆汁酸誘導体ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）は、昆虫エクジソン受容体に最も密接に関連する、ラット肝臓ｃＤＮＡライブラリから最初に同定されたオーファン核内受容体である（ＢＭ．  Ｆｏｒｍａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，１９９５，  ８１（５），６８７−６９３）。ＦＸＲは、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンに対する受容体を含む、リガンド活性化転写因子の核内受容体ファミリーの一員である（ＤＪ．  Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，１９９５，  ８３（６），  ８４１−８５０）。ＦＸＲの関連生理的リガンドは胆汁酸である（Ｄ．  Ｐａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １９９９，  ２８４（５４１８），  １３６２−１３６５）。最も強力なものはケノデオキシコール酸であり（ＣＤＣＡ）、これは、胆汁酸ホメオスタシスに関与するいくつかの遺伝子の発現を調節する。ファルネソールおよび誘導体は、共にファルネソイドと呼ばれ、ラットオルソログを高濃度で活性化すると元々説明されているが、それらはヒトまたはマウス受容体を活性化しない。ＦＸＲは、肝臓において、胃腸管全体を通して、例えば、食道、胃、十二指腸、小腸、結腸、卵巣、副腎および腎臓において発現される。細胞内遺伝子発現の制御を超えて、ＦＸＲはまた、サイトカイン線維芽細胞増殖因子の発現を上方制御することにより、パラ分泌および内分泌シグナル伝達に関与すると考えられる（Ｊ．  Ｈｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００３，  １７（１３），  １５８１−１５９１；  Ｔ．  Ｉｎａｇａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｔａｂ．，  ２００５，  ２（４），  ２１７−２２５）。
【０００４】
ＦＸＲモジュレーターとして作用する小分子化合物は、下記公開公報において開示されている：ＷＯ２０００／０３７０７７号、ＷＯ２００３／０１５７７１号、ＷＯ２００４／０４８３４９号、ＷＯ２００７／０７６２６０号、ＷＯ２００７／０９２７５１号、ＷＯ２００７／１４０１７４号、ＷＯ２００７／１４０１８３号、ＷＯ２００８／０５１９４２号、ＷＯ２００８／１５７２７０号、ＷＯ２００９／００５９９８号、ＷＯ２００９／０１２１２５号、ＷＯ２００８／０２５５３９号、およびＷＯ２００８／０２５５４０号。さらに小分子ＦＸＲモジュレーターは最近、再考されている（Ｒ．  Ｃ．  Ｂｕｉｊｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．２００５，  １２，  １０１７−１０７５）。
【０００５】
ＴＧＲ５受容体は、胆汁酸（ＢＡ）に応答する細胞−表面受容体として同定されたＧタンパク質共役受容体である。ＴＧＲ５の一次構造およびその胆汁酸に対する応答性は、ヒト、ウシ、ウサギ、ラット、およびマウスの間のＴＧＲ５において高度に保存されることが見出されており、よって、ＴＧＲ５は重要な生理機能を有することが示唆される。ＴＧＲ５は、リンパ組織だけでなく、他の組織においても広く分布していることが見出されている。高レベルのＴＧＲ５  ｍＲＮＡが胎盤、脾臓、および単球／マクロファージ中で検出されている。胆汁酸は、ＴＧＲ５融合タンパク質の細胞膜から細胞質へのインターナリゼーションを誘導することが示されている（Ｋａｗａｍａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００３，  ２７８，  ９４３５）。ＴＧＲ５は、Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．２００２，５２０，  ９７−１０１により報告されているｈＧＰＣＲ１９と同一であることが見出されている。
【０００６】
ＴＧＲ５は、多様な細胞型において広く発現されるｃＡＭＰの細胞内蓄積と関連する。マクロファージ中でのこの膜受容体の活性化は炎症性サイトカイン産生を減少させるが（Ｋａｗａｍａｔａ，  Ｙ．，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ９４３５−９４４０）、脂肪細胞および筋細胞中のＢＡによるＴＧＲ５の刺激はエネルギー消費を増強する（Ｗａｔａｎａｂｅ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔｕｒｅ．  ２００６，  ４３９，  ４８４−４８９）。この後者の効果は、２型ヨードチロニン脱ヨード酵素（Ｄ２）のｃＡＭＰ依存性誘導を含み、これは、局部的にＴ４をＴ３に変換し、甲状腺ホルモン活性の増加を生じさせる。エネルギー代謝の制御におけるＴＧＲ５の役割と一致して、雌ＴＧＲ５ノックアウトマウスは、高脂肪食を負荷すると、体重増加を伴う著しい脂肪蓄積を示し、ＴＧＲ５の欠乏がエネルギー消費を減少させ肥満を惹起することを示す（Ｍａｒｕｙａｍａ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  ２００６，  １９１，  １９７−２０５）。エネルギーホメオスタシスにおけるＴＧＲ５の関与に加えて、およびこれに沿って、膜受容体の胆汁酸活性化はまた、マウス腸内分泌細胞株においてグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の産生を促進することが報告されている（Ｋａｔｓｕｍａ，  Ｓ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ２００５，  ３２９，  ３８６−３９０）。上記知見全てに基づくと、ＴＧＲ５は疾患、例えば、肥満、糖尿病およびメタボリックシンドロームの治療のための魅力的な標的である。
【０００７】
代謝疾患の治療および防止のためのＴＧＲ５アゴニストの使用に加えて、ＴＧＲ５モジュレーターを調節する化合物もまた、他の疾患、例えば、中枢神経疾患ならびに炎症疾患の治療に有用である（ＷＯ０１／７７３２５号およびＷＯ０２／８４２８６号）。ＴＧＲ５のモジュレーターはまた、胆汁酸およびコレステロールホメオスタシス、脂肪酸吸収、ならびにタンパク質および炭水化物消化を制御する方法を提供する。
【０００８】
疾患を治療および防止するためのＦＸＲおよび／またはＴＧＲ５モジュレーターの開発が必要である。本発明は、ＦＸＲおよび／またはＴＧＲを調節する、アミノ、尿素、スルホニル尿素またはスルホンアミド部分を含む化合物、ならびにこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法を同定した。
【発明の概要】
【０００９】
１つの態様では、発明は、式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくは組み合わせを提供し：
【化１】
0006785788.tif 000002
式中：
Ｒａは下記からなる群より選択される：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；
３）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換もしくは非置換アリールアルキル；
７）置換もしくは非置換アリール。
【００１０】
Ｒｂは下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；
６）置換もしくは非置換アリール；
７）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；
８）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１；
９）−ＳＯ２Ｒ１；および
１０）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１；
あるいは、ＲａおよびＲｂは、それらが付着している窒素原子と一緒になり、複素環を形成する。
【００１１】
Ｒ１は下記からなる群より選択される：
１）ハロゲン；
２）ヒドロキシル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
６）置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
７）置換もしくは非置換アリール；
８）置換もしくは非置換アリールアルキル；
９）置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル；
１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール；
１１）置換もしくは非置換ヘテロアリールアルキル；および
１２）−ＮＲ１０Ｒ１１。
【００１２】
Ｒ２は下記からなる群より選択される：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；および
６）置換もしくは非置換アリール。
【００１３】
好ましくはＲ２は水素またはメチルである。
【００１４】
Ｒｃは下記からなる群より選択される：
１）水素；
２）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
３）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；
５）置換もしくは非置換アリールアルキル；
６）置換もしくは非置換アリール。
【００１５】
あるいは、Ｒ２およびＲｃは、それらが付着している炭素原子と一緒になり、サイクリック環、好ましくはシクロアルキルまたはシクロアルキレンを形成する。
【００１６】
ｍは０、１、２および３から選択され、好ましくはｍは０〜２である。
【００１７】
Ｒ３は水素、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２または−ＯＰＯ３２−であり；好ましくはＲ３は水素である。
【００１８】
Ｒ４は水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ヒドロキシル、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３−、−ＯＡｃ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＰＯ３２−、−ＳＲ２または−ＮＨＲ２であり、ここで、Ｒ２は前に規定される通りであり；好ましくはＲ４は水素である。
【００１９】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒になり、−ＣＨ＝ＣＨ−またはシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環、例えば、限定はされないがシクロプロピル、またはエポキシドを形成する。
【００２０】
Ｒ５およびＲ６は独立して、水素またはヒドロキシル保護基、例えば、限定はされないが、アセチル、トリメチルシリル、またはベンジルから選択され；好ましくはＲ５およびＲ６は水素である。
【００２１】
Ｒ７は下記からなる群より選択され：
１）水素；
２）ハロゲン；
３）置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；
４）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；
５）置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；および
６）置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；好ましくはＲ７はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、より好ましくはＲ７はエチルである。
【００２２】
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、および置換もしくは非置換−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、あるいはＲ１０およびＲ１１は、それらが付着している窒素原子と一緒になり、複素環を形成する。
【００２３】
上記の各々の好ましい基は、他の好ましい基の１つ、いずれかまたは全てと組み合わせて選ぶことができる。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、治療的有効量の本発明の化合物または化合物の組み合わせを含む医薬組成物、またはその薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物または組み合わせを提供する。
【００２５】
別の実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介疾患または病状を防止または治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＴＧＲ５媒介疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＴＧＲ５媒介疾患または病状を防止または治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００２７】
ある実施形態では、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は代謝疾患、炎症疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎臓疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の第１の実施形態は以上で記載される式Ｉにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。式Ｉの好ましい化合物では、Ｒ２、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ７はエチルである。
【００２９】
好ましい実施形態では、発明の化合物は式ＩＡで明記される立体化学を有する：
【化２】
0006785788.tif 000003
【００３０】
発明の化合物のある実施形態では、ＲａはＣ１−Ｃ４−アルキル；ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルケニル；フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ヘテロアリール、例えば５または６員ヘテロアリール；または置換もしくは非置換アリール、例えば置換もしくは非置換フェニルまたはナフチルである。この実施形態では、Ｒｂは好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルである。
【００３１】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒａはメチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、ベンジル、ビニル、アリル、ＣＦ３、
【化３】
0006785788.tif 000004
、
【化４】
0006785788.tif 000005
、
【化５】
0006785788.tif 000006
、
【化６】
0006785788.tif 000007
および
【化７】
0006785788.tif 000008
からなる群より選択される。
【００３２】
発明の化合物の他の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが付着している窒素原子は、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル環、好ましくは３〜８員ヘテロシクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクロアルケニル、より好ましくは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクロアルケニルを形成する。ある実施形態では、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが付着している窒素原子は、Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ８−ヘテロシクロアルケニル環、より好ましくはＣ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルケニル環を形成する。ある実施形態では、Ｒａ、Ｒｂおよびそれらが付着している窒素原子は、下記から選択される環を形成する：
【化８】
0006785788.tif 000009
【００３３】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒｂは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１、−ＳＯ２Ｒ１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１である。Ｒ１は好ましくはアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ１−Ｃ４−アルケニル；フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；置換もしくは非置換Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６−ヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；ヘテロアリール、例えば５または６員ヘテロアリール；または置換もしくは非置換アリール、例えば置換もしくは非置換フェニルまたはナフチル、例えば、４−ｔ−ブチルフェニルである。Ｒａは好ましくは水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である。
【００３４】
発明の化合物のある実施形態では、Ｒ１はフルオロ、アミノ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、ベンジル、アリル、ビニル、ＣＦ３、シクロヘキシル、シクロペンチル、および以下で列挙される基からなる群より選択される：
【化９】
0006785788.tif 000010
【００３５】
発明の第２の実施形態は、式ＩＩにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであり、
【化１０】
0006785788.tif 000011
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびｍは、前で規定される通りである。
【００３６】
発明の第３の実施形態は、式ＩＩＩにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグであり、
【化１１】
0006785788.tif 000012
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびｍは、前で規定される通りである。
【００３７】
式（ＩＩＩ）の例示的な構造としては、式（ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１８）が挙げられるが、それらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびｍは、前で規定される通りである：
【化１２】
0006785788.tif 000013
【００３８】
発明の第４の実施形態は、式ＩＶにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルまたはプロドラッグであり、
【化１３】
0006785788.tif 000014
式中、Ｒａ、Ｒｂ、およびｍは、前で規定される通りである。
【００３９】
発明の代表的な化合物としては、式ＩＶによる下記化合物（表１中の化合物１〜化合物９９）が挙げられるが、それらに限定されず、式中、Ｒａ、Ｒｂおよびｍは、表１において各化合物について描出される。
【化１４】
0006785788.tif 000015
表１
【表１】
0006785788.tif 000016
0006785788.tif 000017
【００４０】
発明の第５の実施形態は、式Ｖにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルまたはプロドラッグであり
【化１５】
0006785788.tif 000018
式中、Ｒ１およびｍは、前で規定される通りである。
【００４１】
発明の代表的な化合物としては、式Ｖによる下記化合物（表２中の化合物１００〜化合物１８０）が挙げられるが、それらに限定されず、式中、Ｒ１およびｍは、表２において各化合物について描出される。
表２
【表２】
0006785788.tif 000019
0006785788.tif 000020
【００４２】
発明の第６の実施形態は、式ＶＩにより表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、エステルまたはプロドラッグであり
【化１６】
0006785788.tif 000021
式中、Ｒ１およびｍは、前で規定される通りである。
【００４３】
発明の代表的な化合物としては、式ＶＩによる下記化合物（表３中の化合物１８１〜化合物２６１）が挙げられるが、それらに限定されず、式中Ｒ１およびｍは、表３において各化合物について描出される。
表３
【表３】
0006785788.tif 000022
0006785788.tif 000023
0006785788.tif 000024
【００４４】
本明細書における本発明の説明は、化学結合の法則および原理と一致して解釈されるべきであることが認識されるであろう。場合によっては、任意の所定の場所で置換基を収容するために、水素原子を除去する必要がある可能性がある。
【００４５】
本発明の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含んでよく、ラセミ型、ジアステレオ異性型、および光学活性型で存在し得ることが依然として認識されるであろう。本発明のある化合物は、異なる互変異性型で存在し得ることが依然として認識されるであろう。全ての互変異性体が、本発明の範囲内にあることが企図される。ある実施形態では、本発明は、ＦＸＲ媒介疾患または病状を防止または治療するための方法を提供する。方法は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＦＸＲ媒介疾患または病状を防止または治療するための医薬品を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００４６】
ある実施形態では、ＦＸＲ媒介疾患または病状は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、高コレステロール血症、または高脂血症慢性肝疾患、胃腸疾患、腎疾患、代謝疾患、癌（すなわち、結腸直腸癌）、または脳卒中などの神経学的徴候である。
【００４７】
ある実施形態では、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、静脈栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過剰繁殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、Ｗｉｌｓｏｎ病、Ｇａｕｃｈｅ病、ヘモクロマトーシス、またはα１アンチトリプシン欠損症である。ある実施形態では、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌過剰繁殖、吸収障害、放射線照射後大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。
【００４８】
ある実施形態では、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、または多発性嚢胞腎である。
【００４９】
ある実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脂質異常症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症である。
【００５０】
ある実施形態では、代謝疾患は、インスリン抵抗性、１型および２型糖尿病、または肥満である。
【００５１】
さらに別の実施形態では、発明は、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する被験体における疾患を治療または防止するための医薬品の製造における、発明の化合物または医薬組成物の使用を提供する。発明は、発明の化合物または医薬組成物を投与することにより、被験体におけるＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５２】
ある実施形態では、ＴＧＲ５受容体の調節が関与する疾患は、代謝疾患、炎症疾患、肝疾患、自己免疫疾患、心疾患、腎臓疾患、癌、および胃腸疾患から選択される。
【００５３】
１つの態様では、発明は使用を提供し、ここで、疾患は、アレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症疾患である。発明は、アレルギー、変形性関節症、虫垂炎、気管支喘息、膵炎、アレルギー性皮疹、および乾癬から選択される炎症疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５４】
１つの態様では、発明は使用を提供し、ここで、疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、および１型糖尿病から選択される自己免疫疾患である。発明は、関節リウマチ、多発性硬化症、および１型糖尿病から選択される自己免疫疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５５】
１つの態様では、発明は使用を提供し、ここで、疾患は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収障害）、および細菌過剰繁殖から選択される胃腸疾患である。発明は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、短腸症候群（放射線照射後大腸炎）、顕微鏡的大腸炎、過敏性腸症候群（吸収障害）、および細菌過剰繁殖から選択される胃腸疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５６】
１つの態様では、発明は使用を提供し、ここで、疾患は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎から選択される腎臓疾患である。発明は、糖尿病性腎症、慢性腎不全、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、および多発性嚢胞腎から選択される腎臓疾患を治療または防止する方法を含む。
【００５７】
１つの態様では、発明は使用を提供し、ここで、疾患は、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞がん、胆管細胞がん、腎癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）から選択される癌である。発明は、結腸直腸癌、肝臓癌、肝細胞がん、胆管細胞がん、腎癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、およびインスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）から選択される癌を治療または防止する方法を含む。
【００５８】
１つの態様では、化合物はＴＧＲ５アクチベータを超える選択的ＦＸＲアゴニストである。
【００５９】
１つの態様では、化合物はＦＸＲアクチベータを超える選択的ＴＧＲ５アゴニストである。
【００６０】
１つの態様では、化合物はＦＸＲおよびＴＧＲ５の両方に対するデュアルアゴニストである。
【００６１】
本発明のさらに別の態様は、本明細書で描出される合成手段のいずれかを使用して、本明細書で描出される化合物のいずれかを製造するプロセスである。
【００６２】
定義
この発明を説明するために使用される様々な用語の定義が下記に列挙される。用語がこの明細書および特許請求の範囲を通して使用される場合、特定の場合において別様に制限されない限り、個々に、またはより大きな群の一部として、これらの定義はそれらの用語に適用される。
【００６３】
「アルキル」という用語は、本明細書では、飽和、一価直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。好ましいアルキルラジカルとしては、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルラジカルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられるが、それらに限定されず；ならびに、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
「アルケニル」という用語は、本明細書では、炭化水素部分が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合に、単一水素原子の除去により炭化水素部分から誘導される一価基を示す。好ましいアルケニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６５】
「アルキニル」という用語は、本明細書では、炭化水素部分が少なくとも１つ炭素−炭素三重結合を有する場合に、単一水素原子の除去により炭化水素部分から誘導される一価基を示す。好ましいアルキニル基としては、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニル基が挙げられる。代表的なアルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６６】
「炭素環」という用語は、０個のヘテロ原子環原子を含む、飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全不飽和（例えば、「アリール」）環系を指す。「環原子」または「環員」は、一緒に結合されて、１つまたは複数の環を形成する原子である。炭素環基が図示された化学構造中の２つの他の元素を連結する二価部分である場合（例えば、式ＩＡにおけるＺ）、炭素環基は２つの他の元素に任意の２つの置換可能な環原子を介して付着させることができる。Ｃ４−Ｃ６炭素環は４〜６個の環原子を有する。
【００６７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書では、単一水素原子の除去により単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価基を示す。好ましいシクロアルキル基としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられるが、それらに限定されず；ならびに、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書では、単一水素原子の除去により、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物から誘導される一価基を示す。好ましいシクロアルケニル基としては、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられるが、それらに限定されず；ならびに、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
「アリール」という用語は、本明細書では、１つまたは２つの芳香環を有する単環または二環式炭素環系ラジカルを指し、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
【００７０】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書では、アリール環に付着されたＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されたアリールアルキル官能基を意味する。
【００７１】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書では、５〜１０個の環原子を有し、その少なくとも１つ環原子がＳ、ＯおよびＮから選択される単、二、または三環式芳香族ラジカルまたは環を指し；ここで、環内に含まれるいずれかのＮまたはＳは任意で酸化され得る。好ましいヘテロアリール基は単環または二環である。ヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書では、ヘテロアリール環に付着されたＣ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ６アルキルラジカルを指す。例としては、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されたヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
【００７３】
本明細書では、単独で、または他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、別記されない限り、指定された数の炭素原子を有し、分子の残りに酸素原子を介して連結されたアルキル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）および高級ホモログおよび異性体などである。好ましいアルコキシは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである。
【００７４】
本明細書で記載される、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環およびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基または脂環式基であってよいことが理解される。
【００７５】
「置換された」という用語は、本明細書では、その上の１、２、または３またはそれ以上の水素原子の置換基との独立した置き換えを指し、置換基としては、下記が挙げられるが、それらに限定されず：重水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’、ここで、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、およびＲ’はアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。アリール、ヘテロアリール、アルキル、などはさらに置換され得ることが理解される。場合によっては、置換された部分中の各置換基は、加えて任意で、１つ以上の基により置換され、各基は独立して−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２から選択される。
【００７６】
発明によれば、本明細書で記載されるアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基であってよい。芳香族基は置換され得、または非置換であってよい。
【００７７】
本明細書で記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分はまた、脂肪族基、脂環式基または複素環基であってよいことが理解される。「脂肪族基」は非芳香族部分であり、これは、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含んでよく、および任意で、１つ以上の不飽和ユニット、例えば、二重および／または三重結合を含み得る。脂肪族基は、直鎖、分枝または環状であってよく、好ましくは約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンなどが挙げられる。そのような脂肪族基はさらに置換され得る。脂肪族基は、本明細書で記載されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基の代わりに使用され得ることが理解される。
【００７８】
「脂環式」という用語は、本明細書では、単一水素原子の除去により、単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価基を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような脂環式基はさらに置換され得る。
【００７９】
「複素環」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は同じ意味で使用され得、非芳香環または縮合された二もしくは三環基、架橋またはスピロ系を指し、ここで（ｉ）各環系は、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和もしくは不飽和であってよく、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意で酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかは芳香環に縮合されてもよく、かつ（ｖｉ）残りの環原子は炭素原子であり、それらは任意でオキソ−置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、１，３−ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような複素環基はさらに置換され得る。ヘテロアリールまたは複素環基はＣ−付着またはＮ−付着とすることができる（可能であれば）。例としては３−アザビシクロ［３．３．１］ノナニル、２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８０】
本発明の様々な実施形態では、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一価または二価であることが意図されることは明らかであろう。このように、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、シクロアルキレン（ａｋｌｙｌｅｎｅ）、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロ（ｈｅｔｏｅｒ）アリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、上記定義に含まれるものであり、適正な原子価を有する本明細書内の式を提供するために適用可能である。
【００８１】
「ヒドロキシ活性化基」という用語は、本明細書では、それが置換または脱離反応などの合成手順中に離れるようにヒドロキシ基を活性化することが当技術分野で知られている、不安定な化学部分を指す。ヒドロキシ活性化基の例としては、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００８２】
「活性化ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基を含む、上記で規定されるヒドロキシ活性化基で活性化されたヒドロキシ基を指す。
【００８３】
「保護ヒドロキシ」という用語は、本明細書では、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、およびメトキシメチル基を含む、上記で規定されるヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
【００８４】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当技術分野で知られている、不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）後に、本明細書で記載されるヒドロキシ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、一般にＴ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．，  Ｓ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載される。ヒドロキシ保護基の例としては、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロ（ｔｒｉｅｈｌｏｒｏ）エトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、などが挙げられる。本発明について好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）である。
【００８５】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書では、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００８６】
「水素」という用語は、水素および重水素を含む。加えて、元素の原子の列挙は、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その元素の全ての同位体を含む。
【００８７】
ある実施形態では、本明細書の各式の化合物は、同位体標識した化合物を含む。「同位体標識した化合物」は、少なくとも１つの原子配置が、指定元素の特定の同位体で、その同位体の天然存在量よりも著しく大きいレベルに強化された化合物である。例えば、化合物中の１つ以上の水素原子位置は、重水素で、重水素の天然存在量よりも著しく大きいレベルに強化させることができ、例えば、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％または少なくとも５０％のレベルへの強化である。そのような重水素化化合物は、例えば、その非重水素化類似体よりもずっとゆっくり代謝され得、そのため、被験体に投与された場合、より長い半減期を示し得る。そのような化合物は、当技術分野で知られている方法を使用して、例えば、重水素化開始材料を使用することにより、合成することができる。反対のことが述べられない限り、同位体標識した化合物は薬学的に許容される。
【００８８】
「脱離基」という用語は、置換反応、例えば、求核性置換反応において、別の官能基または原子により置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基としては、クロロ、ブロモおよびヨード基；スルホン酸エステル基、例えばメシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど；ならびにアシルオキシ基、例えばアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどが挙げられる。
【００８９】
本明細書で記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、よって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−として、あるいはアミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−として規定され得る他の立体異性体型を生じさせる。本発明は、全てのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ型および光学的に純粋な型を含むことが意味される。光学異性体は、それらの個々の光学的に活性な前駆体から、上記手順により、またはラセミ混合物を分割することにより調製され得る。分割は、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、またはこれらの技術のいくつかの組み合わせにより（それらは当業者に知られている）分割剤の存在下で実施できる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９８１）において見出すことができる。本明細書で記載される化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に指定がない限り、化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた、含まれることが意図される。本明細書において現れる任意の炭素−炭素二重結合の立体配置は便宜上にのみ選択され、本文でそのように述べられない限り、特定の立体配置を指定することは意図されず；よって、本明細書で恣意的にｔｒａｎｓとして図示される炭素−炭素二重結合はｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、または任意の割合での２つの混合物であってよい。
【００９０】
「被験体」という用語は、本明細書では、哺乳類を指す。よって、被験体は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモット、などを指す。好ましくは、被験体はヒトである。被験体がヒトである場合、被験体は本明細書では患者と呼ばれ得る。
【００９１】
本明細書では、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明のプロセスにより形成される化合物のそれらの塩を指し、それらは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、かつ合理的な利益／リスク比に見合っている。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。
【００９２】
Ｂｅｒｇｅらは薬学的に許容される塩を、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ６６：  １−１９  （１９７７）において詳細に記載する。塩は、発明の化合物の最終単離および精製中に、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより別個に、インサイチューで調製できる。薬学的に許容される塩の例としては、無毒性酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に形成される、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に形成される、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いることにより形成される、アミノ基の塩が挙げられるが、それらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、など。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボキシレート、硫酸、リン酸、硝酸、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを用いて形成される、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００９３】
薬学的に許容される塩はまた、好適な塩基による親化合物の脱プロトン化により調製することもでき、よって、親化合物のアニオン性共役塩基が形成される。そのような塩においては、対イオンはカチオンである。好適なカチオンとしては、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋を含む、アルカリ金属カチオンなどの、アンモニウムおよび金属カチオン、ならびにＭｇ２＋およびＣａ２＋などの、アルカリ土類金属カチオンが挙げられる。
【００９４】
「アミノ保護基」という用語は、本明細書では、合成手順中の望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順（複数可）後に、本明細書で記載されるアミノ保護基は選択的に除去され得る。当技術分野で知られているアミノ保護基は一般にＴ．Ｈ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）において記載される。アミノ保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９５】
本明細書では、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本発明のプロセスにより形成される化合物のエステルを指し、それらはインビボで加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。好適なエステル群としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸（これらにおいて、各アルキルまたはアルケニル部分は６個以下の炭素原子を有利に有する）から誘導されるものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ホルマート、アセテート、プロピオネート、ブチラート、アクリレートおよびエチルスクシネートが挙げられるが、それらに限定されない。
【００９６】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書では、本発明のプロセスにより形成される化合物のプロドラッグを指し、それらは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などがなく、合理的な利益／リスク比に見合っており、かつ使用目的に有効であり、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン形態を示す。「プロドラッグ」は、本明細書では、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボで変換可能であり、本発明の式により描出される任意の化合物を与える化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態が当技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  （編），  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｗｉｄｄｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （編），  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ４，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８５）；  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  （編）．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  １１３−１９１  （１９９１）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ８：１−３８（１９９２）；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ７７：２８５  以下参照  （１９８８）；  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｅｌｌａ  （編）  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  （１９７５）；ならびにＢｅｒｎａｒｄ  Ｔｅｓｔａ  ＆  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｍａｙｅｒ，  “Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｌｔｄ．  （２００２）において記載されるとおりである。
【００９７】
「治療する」という用語は、本明細書では、疾患状態または病状を緩和する、軽減する、低減する、排除する、調節する、または寛解する、すなわちその退縮を引き起こすことを意味する。治療することはまた、例えば疾患状態または病状がすでに存在し得る場合、既存の疾患状態または病状の進行を阻害する、すなわち、抑止する、および既存の疾患状態または病状を緩和するまたは寛解する、すなわちその退縮を引き起こすことを含み得る。
【００９８】
「防止する」という用語は、本明細書では、患者または被験体がそのような疾患状態または病状にかかりやすい、または疾患状態または病状にかかるリスクがある場合に特に、患者または被験体において疾患状態または病状が起こることを完全にまたはほとんど完全に止めることを意味する。
【００９９】
加えて、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和または未水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在してよい。水和物の非限定的例としては一水和物、二水和物、などが挙げられる。溶媒和物の非限定的例としてはエタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、などが挙げられる。
【０１００】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的のいずれかの量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態で固定されたモル比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１つ以上の水分子の、物質の１つとの組み合わせにより形成され、この場合、水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、１つ以上の水和物を形成することができる。
【０１０１】
本明細書では、「類似体」という用語は、別のものに構造的に類似するが組成がわずかに異なる（異なる元素の原子による１つの原子の置き換えまたは特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置き換えでのように）化学化合物を示す。よって、類似体は、参照化合物に機能および外観が類似するまたは同等である化合物である。
【０１０２】
「非プロトン溶媒」という用語は、本明細書では、プロトン活性に対して比較的不活性であり、すなわち、プロトン−ドナーとして作用しない溶媒を指す。例としては、炭化水素、例えばヘキサンおよびトルエン、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、など、複素環化合物、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリジノン、ならびにエーテル、例えばジエチルエーテル、ビス−メトキシメチルエーテルが挙げられるが、それらに限定されない。そのような溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって、特定の化合物および反応条について好ましい可能性がある。非プロトン溶媒のさらなる説明が、有機化学教科書または専門研究書、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  第４版，  Ｊｏｈｎ  Ａ．  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８６において見出され得る。
【０１０３】
「プロトン供与有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、本明細書では、プロトンを提供する傾向がある溶媒を指し、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、などの、アルコールなどである。そのような溶媒は当業者によく知られており、個々の溶媒またはそれらの混合物は、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子によって、特定の化合物および反応条件について好ましい可能性がある。プロトン供与溶媒のさらなる説明が、有機化学教科書または専門研究書、例えば：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  第４版，  Ｊｏｈｎ  Ａ．  Ｒｉｄｄｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．編，  Ｖｏｌ．  ＩＩ，  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ，  １９８６において見出され得る。
【０１０４】
この発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。「安定な」という用語は、本明細書では、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述される目的（例えば、被験体への治療的または予防的投与）のために有用であるように、十分な期間の間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【０１０５】
合成された化合物は、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法により、反応混合物から分離しさらに精製することができる。加えて、様々な合成工程は、所望の化合物を与えるために別の順番または順序で実施され得る。加えて、本明細書で描出される溶媒、温度、反応期間、などは、例示目的のためのものにすぎず、反応条件の変動は、本発明の所望の架橋大環状生成物を生成し得る。本明細書で記載される化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基方法（保護および脱保護）としては、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  第２版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９１）；  Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；ならびにＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  編，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）において記載されるものが挙げられる。
【０１０６】
この発明の化合物は、本明細書で描出される合成手段により様々な官能基を付加することにより修飾されて選択的生物学的特性を増強し得る。そのような修飾としては、所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増加させる、経口利用可能性を増加させる、注射による投与を可能にするために溶解度を増加させる、代謝を変化させる、および排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【０１０７】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、治療的有効量の本発明の化合物を含む。本明細書では、「薬学的に許容される担体」という用語は、無毒性の不活性な固体、半固体または液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の型の製剤化助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能できる材料のいくつかの例は下記であり：糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール；例えば、プロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性適合性潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味、香味料および芳香剤、保存剤および抗酸化剤もまた、調合者の判断により、組成物中に存在してよい。この発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、腟内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏剤、または液滴により）、頬側に、あるいは口腔スプレーまたはスプレー式点鼻薬として投与することができる。
【０１０８】
この発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込みリザーバを介して、好ましくは、経口投与または注射による投与により投与され得る。この発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤のｐＨは、製剤化化合物またはその送達形態の安定性を増強するために、薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整され得る。非経口という用語は、本明細書では、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
【０１０９】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味料、および芳香剤を含んでもよい。
【０１１０】
注射用調製物、例えば、無菌注射用水性または油性懸濁液は、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術により製剤化され得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよく、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液などである。とりわけ使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的のために、任意の無刺激性固定油が合成モノまたはジグリセリドを含み使用できる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射剤の調製に使用される。
【０１１１】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタに通す濾過により、または無菌固体組成物（これは使用前に滅菌水または他の無菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる）の形態で滅菌剤を組み入れることにより、滅菌できる。
【０１１２】
薬物効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが、しばしば望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用により達成され得る。その後、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することにより達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマ中で薬物のマイクロカプセルマトリクスを形成することにより製造される。薬物対ポリマの比および使用される特定のポリマの性質によって、薬物放出速度は制御され得る。他の生分解性ポリマの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕捉することにより調製される。
【０１１３】
直腸または腟内投与のための組成物は好ましくは坐薬であり、これは、この発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックス（周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、よって、直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出する）と混合することにより調製できる。
【０１１４】
経口投与のための固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は少なくとも１つの不活性の、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または下記と混合される：ａ）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）バインダ、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなど、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【０１１５】
同様の型の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。
【０１１６】
活性化合物はまた、上述のように１つ以上の賦形剤を有する、マイクロカプセル化形態であってよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤技術分野においてよく知られる他のコーティングを用いて調製できる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。そのような剤形はまた、慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。それらは、任意で不透明剤を含んでもよく、また、活性材料成分（複数可）のみを、または優先的に、腸管のある部分で、任意で、遅延様式で放出する組成物であってよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマ物質およびワックスが挙げられる。
【０１１７】
この発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入薬またはパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および任意の必要とされる保存剤または緩衝液（要求される場合）と混合される。眼部製剤、点耳薬、眼軟膏剤、粉末および溶液もまた、この発明の範囲内にあるとして企図される。
【０１１８】
軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、この発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１１９】
粉末およびスプレーは、この発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含むことができる。スプレーは加えて、習慣的な噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含み得る。
【０１２０】
経皮パッチは、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適正な媒質中に溶解または分注することにより製造できる。吸収エンハンサーを使用して、皮膚を横切る化合物のフラックスを増加させることもできる。速度は、律速膜を提供することにより、または化合物をポリママトリクスまたはゲル中に分散することにより制御できる。
【０１２１】
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語には、当業者が普通に知っている意味が与えられる。本明細書で言及される刊行物、特許、公開特許出願、および他の参考文献は全て、これにより、その全体が、参照により組み込まれる。
【０１２２】
略語
以下のスキームの説明および実施例で使用される略語は下記である：
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＭＥ：２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＣＯＤ：シクロオクタジエン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄；
ＤＡＢＣＹＬ：６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）−ホスホラミダイト；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン；
ＤＣＣ：Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭ：ダルベッコ変法イーグル培地；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＳＣ：炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル；
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド；
ＤＵＰＨＯＳ：
【化１７】
0006785788.tif 000025
；
ＥＤＡＮＳ：５−（２−アミノ−エチルアミノ）−ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エチルアルコール；
ＨＡＴＵ：Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸；
Ｈｏｖｅｙｄａ’ｓ  Ｃａｔ．：ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）；
Ｉｎ：インジウム；
ＫＨＭＤＳはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドである；
Ｍｓ：メシル；
ＮＭＭ：Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール；
ＮＭＯ：Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリ−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Ｐｈ：フェニル；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
ＲＴ：逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
（ＴＭＳ）２ＮＨ：ヘキサメチルジシラザン；
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル；
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＭＳ：トリメチルシリル；
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＴｒＣｌ：トリチルクロライド；
ＤＭＴｒＣｌ：４，４’−ジメトキシトリチルクロライド；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル。
【０１２３】
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、発明の化合物が調製され得る方法を説明する下記合成スキームと関連させるとよりよく理解され、それらは例示にすぎないことが意図され、本発明の範囲を制限することを意図しない。開示された実施形態に対する様々な変更および改変が当業者には明らかであり、限定されることなく、発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関するものを含むそのような変更および改変は、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行うことができる。
【０１２４】
スキーム１に示されるように、式（１−７）の化合物の新規胆汁酸類似体は、式（１−１）の化合物から調製され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｃ、ｍ、およびＲ７は前述のように規定され、Ｒ８は置換もしくは非置換−Ｃ１−Ｃ８アルキル；置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルケニル；置換もしくは非置換−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；置換もしくは非置換アリールアルキル；または置換もしくは非置換アリールであり；ならびにＰ１およびＰ２はヒドロキシル保護基である。このように、式（１−１）の化合物の２つのヒドロキシル基は、Ｐ１およびＰ２基で保護されて、式（１−２）の化合物を与える。Ｐ１およびＰ２は同じであるか異なっていてよい。Ｐ１およびＰ２は、任意のヒドロキシル保護基、例えば、限定はされないがＡｃ、Ｂｚ、クロロアセチル、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＭＯＭおよびＢｎであってよい。ヒドロキシル基の保護についての手順、試薬および条件のより詳細な説明は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。その後、式（１−２）の化合物は、カップリング試薬、例えば、限定はされないが、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵ、など、および塩基、例えば、限定はされないが、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、などの存在下でＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩と反応して、式（１−３）の化合物を与える。式（１−３）の化合物は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬Ｒ２ＭｇＸまたはリチウム試薬Ｒ２Ｌｉと反応することにより、式（１−４）のケトンに変換される。反応溶媒は、限定はされないが、ＴＨＦ、エーテルおよびトルエンであってよい。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応温度は−７８℃〜４０℃である。式（１−４）の化合物は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬ＲｃＭｇＸまたはリチウム試薬ＲｃＬｉと反応することにより、式（１−５）のアルコールに変換される。反応溶媒は、限定はされないが、ＴＨＦ、エーテルおよびトルエンであってよい。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応温度は−７８℃〜４０℃である。スルホニルイソシアネートまたはスルホニルカルバメートと反応することは、式（１−６）の化合物をもたらす。その後、Ｐ１およびＰ２基の脱保護は、式（１−７）のスルホニル尿素化合物をもたらす。ヒドロキシル保護基の脱保護についての手順、試薬および条件のより詳細な説明は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
【０１２５】
あるいは、Ｒｃ＝Ｒ２である場合、過剰量のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬ＲｃＭｇＸまたはリチウム試薬ＲｃＬｉと反応することにより、式（１−２）の化合物のエステルから式（１−５）の中間体が得られる。
スキーム１
【化１８】
0006785788.tif 000026
【０１２６】
スキーム２に示されるように、別法として式（２−３）の化合物は、式（１−２）の化合物から調製される。Ｐ１およびＰ２は同じであるか異なっていてよい。Ｐ１およびＰ２は、任意のヒドロキシル保護基、例えば、限定はされないがＡｃ、Ｂｚ、クロロアセチル、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＭＯＭおよびＢｎであってよい。ヒドロキシル基の保護についての手順、試薬および条件のより詳細な説明は文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
【０１２７】
その後、式（１−２）の化合物は、好適な還元試薬、例えば、限定はされないが、ＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３、などを使用して、式（２−１）のアルコールに変換される。反応溶媒は、限定はされないが、ＴＨＦ、エーテルおよびトルエンであってよい。好ましい溶媒はＴＨＦである。反応温度は−２０℃〜４０℃である。スルホニルイソシアネートまたはスルホニルカルバメートと反応することは、式（２−２）の化合物をもたらす。その後、Ｐ１およびＰ２基の脱保護は、式（２−３）のスルホニル尿素化合物をもたらす。ヒドロキシル保護基の脱保護についての手順、試薬および条件より詳細な説明は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
スキーム２
【化１９】
0006785788.tif 000027
【０１２８】
スキーム３は、式（３−２）のカルバメート化合物の式（１−５）の化合物からの調製を示し、ここで、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｃ、ｍ、Ｒ７およびＲ８は前述のように規定され、Ｐ１およびＰ２はヒドロキシル保護基である。このように、式（１−５）の化合物は、塩基、例えば、限定はされないが、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、などの存在下でイソシアネートまたはカルバメートと反応して式（３−１）の化合物を与える。その後、Ｐ１およびＰ２基の脱保護は、式（３−２）の尿素化合物を与える。ヒドロキシル保護基の脱保護についての手順、試薬および条件より詳細な説明は、文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
スキーム３
【化２０】
0006785788.tif 000028
【０１２９】
スキーム４は式（４−３）および（１−７）のカルバメート化合物を式（１−５）の化合物から調製するための別の方法を示し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍおよびＲ７は前述のように規定され、Ｐ１およびＰ２はヒドロキシル保護基である。このように、式（１−５）の化合物は、塩基、例えば、限定はされないが、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、およびＤＭＡＰの存在下でＣＤＩと反応することにより、式（４−１）の化合物に変換される。その後、式（４−１）の化合物は、アミンＲａＮＨＲｂまたはスルホンアミドＲ１ＳＯ２ＮＨ２とワンポット様式で反応して、式（４−２）および（１−６）のカルバメート化合物を与える。さらに、ヒドロキシル保護基Ｐ１およびＰ２の脱保護は、式（４−３）および（１−７）の化合物を与える。ヒドロキシル保護基およびアミノ保護基の保護および脱保護についての手順、試薬および条件のより詳細な説明は文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
スキーム４
【化２１】
0006785788.tif 000029
【０１３０】
式（４−２）および（１−７）のカルバメート化合物を調製するための別の手順が、スキーム５に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ｍおよびＲ７は前述のように規定され、Ｐ１およびＰ２はヒドロキシル保護基である。式（１−３）の化合物は、塩基の存在下でクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルと反応して、式（５−１）の炭酸塩化合物を与える。好適な塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリンおよびＤＭＡＰが挙げられるが、それらに限定されない。反応は非プロトン溶媒、例えば、限定はされないが、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦまたはＴＨＦ中で実施される。反応温度は０℃〜約５０℃で変動し得る。式（５−１）の化合物はアミンＲａＮＨＲｂまたはスルホンアミドＲ１ＳＯ２ＮＨ２とワンポット様式で反応して、式（４−２）および（１−６）のカルバメート化合物を与える。さらに、ヒドロキシル保護基Ｐ１およびＰ２の脱保護は、式（４−３）および（１−７）の化合物を与える。ヒドロキシル保護基およびアミノ保護基の保護および脱保護についての手順、試薬および条件のより詳細な説明は文献、例えば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓによる、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  第３版，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎ，  Ｉｎｃ．，  １９９９において記載される。
スキーム５
【化２２】
0006785788.tif 000030
【０１３１】
スキーム４およびスキーム５中のＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２は下記方法により合成できるが、これに限定されない。
方法１
【化２３】
0006785788.tif 000031
【０１３２】
工程１−１．Ｍ１−３の合成
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中のＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（２２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間Ｎ２下で撹拌した。その後、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ１−１、４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（２１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＮａ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。添加後、この混合物を１２０℃で１５時間Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望の化合物Ｍ１−３（１５０ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。
【０１３３】
工程１−２．スルホンアミド１−１の合成
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ１−３；１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）中に溶解し、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望の化合物（６３ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。
【０１３４】
上記方法１を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表４】
0006785788.tif 000032
方法２
【化２４】
0006785788.tif 000033
【０１３５】
工程２−１．Ｍ２−１の合成
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ１−１；１９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、アゼチジン（９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１５時間、Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物を、水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥させて、所望の化合物（１００ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。
【０１３６】
工程２−２．スルホンアミド２−１の合成
４−（アゼチジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ２−１；９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中４０〜６０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望の化合物（３５ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＊２＋Ｈ］＋＝４２４．９５。
【０１３７】
方法２の一般手順を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表５】
0006785788.tif 000034
方法３
【化２５】
0006785788.tif 000035
【０１３８】
工程３−１．Ｍ３−２の合成
２−ブロモエタノール（１４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１滴ずつ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のイソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（化合物Ｍ３−１；１２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）に、０℃で１０分の期間にわたって窒素下で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を直接、次の工程で使用した。
【０１３９】
工程３−２．Ｍ３−３の合成
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−アミノ酢酸メチル（８．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルクロロスルホニルカルバメート（化合物Ｍ３−２；２６．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を４０分の期間にわたって氷浴冷却を用いて窒素下で添加した。混合物を０℃で５時間、その後１２時間室温で撹拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を添加し、１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ×２）およびブライン（２００ｍＬ×２）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中２０〜４０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥させて、所望の化合物（８．９ｇ、３７％）を黄色固体として得た。
【０１４０】
工程３−３．Ｍ３−４の合成
２−（２−オキソオキサゾリジン−３−スルホンアミド）酢酸メチル（化合物Ｍ３−３；２．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のフェニルメタンアミン（１．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）に添加した。得られた溶液を還流しながら２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中２０〜５０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望の化合物（１．５ｇ、５８％）を黄色固体として得た。
【０１４１】
工程３−４．スルホンアミド３−１の合成
ＥｔＯＮａ（５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−（Ｎ−ベンジルスルファモイルアミノ）酢酸メチル（化合物Ｍ３−４；３．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。混合物を５０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中３０〜７０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望の化合物（１．２ｇ、３５％）を黄色固体として得た。
方法４
【化２６】
0006785788.tif 000036
【０１４２】
工程４−１．Ｍ４−２の合成
アンモニア（２０ｍＬ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（化合物Ｍ４−１；２．０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；２０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１０／９０に増加する移動相、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ＰＨ−ＥＴＡ−Ｃ−３３０−１（１．４５ｇ、７９．６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．７０；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．４０３  ｍｉｎ。
【０１４３】
工程４−２ａ．スルホンアミド４−１の合成
エタノール（５ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（化合物Ｍ４−２；４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をピペリジン（４ｍＬ）に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；２０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０に増加する移動相、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ＰＨ−ＥＴＡ−Ｃ−３３０−２（２８０ｍｇ、５５．８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．９５；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．７８７  ｍｉｎ。
【０１４４】
工程４−２ｂ．スルホンアミド４−２の合成
【化２７】
0006785788.tif 000037
エタノール（５ｍＬ）中のＭ４−２（４００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をモルホリン（４ｍＬ）に添加した。混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；２０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２０／８０に増加する移動相、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、ＰＨ−ＥＴＡ−Ｃ−３３１−１（２９０ｍｇ、５７．４％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］−＝２４２．００；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４９６  ｍｉｎ。
【０１４５】
方法４の一般手順を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表６】
0006785788.tif 000038
方法５
【化２８】
0006785788.tif 000039
【０１４６】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のフェニルボロン酸（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェン−２−スルホンアミド（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、標題化合物（３１０ｍｇ、６２．８％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−）［Ｍ−Ｈ］−＝  ２３７．９５、ｔＲ  ＝  ０．８９２  ｍｉｎ。
【０１４７】
方法５の一般手順を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表７】
0006785788.tif 000040
方法６
【化２９】
0006785788.tif 000041
【０１４８】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（３７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、およびＣｕ２Ｏ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を１００℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を石油で希釈し、飽和ＫＦ溶液を添加し、沈殿したスタニルフルオリドを濾過して除去し、濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望のスルホンアミド６−１（１２０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＊２＋Ｈ］＋＝４７０．８５、ｔＲ＝０．６０２  ｍｉｎ。
【０１４９】
方法７
【化３０】
0006785788.tif 000042
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ、７Ｍ）中のビフェニル−４−スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を一晩室温で撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。その後、水（１０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濾過し、蒸発させて、ビフェニル−４−スルホンアミド７−１（１７０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−）  ［Ｍ−Ｈ］−＝２３２．１０、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．６５０  ｍｉｎ。
【０１５０】
方法７の一般手順を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表８】
0006785788.tif 000043
0006785788.tif 000044
方法８
【化３１】
0006785788.tif 000045
【０１５１】
４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を５０℃に加熱し、その後、５０％ＫＯＨ（０．５ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を６０℃で約３０分間維持した。形成した水を減圧下で蒸発させた。反応混合物の温度を１２０℃〜１４０℃で維持しながら、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを徐々に添加した。その後、反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ：カラム、Ｃ１８；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝５５／４５に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより精製して、所望のスルホンアミド８−１、４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ−）  ［Ｍ−Ｈ］−＝２５３．９５；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  １．１７２  ｍｉｎ。
方法９
【化３２】
0006785788.tif 000046
【０１５２】
工程９−１．Ｍ９−２の合成
１，４−ジオキサン／ＤＭＳＯ（１５ｍＬ／１０ｍＬ）中の４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）安息香酸（化合物Ｍ９−１；５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（８６８ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８００ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（５．７ｇ、５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間、Ｎ２下で撹拌した。得られた混合物を、水（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中３０〜５０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望の化合物（６００ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。
【０１５３】
工程９−２．Ｍ９−３の合成
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルカルバメート（化合物Ｍ９−２；２９５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間撹拌した。その後、Ｐｄ／Ｃを濾過して除去し、濾液を濃縮して、所望の化合物（１５２ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
【０１５４】
工程９−３．Ｍ９−４の合成
ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（８ｍＬ／１ｍＬ）中の４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンアミン（化合物Ｍ９−３；１１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２．８ｍＬ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、その後、反応温度を５℃未満で維持する速度で、ＡｃＯＨ（５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中の飽和ＳＯ２を１滴ずつ添加した。水（１ｍＬ）中の塩化銅（Ｉ）二水和物（１４８ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間、その後、室温で３時間撹拌した。混合物を、氷水（１００ｍＬ）に中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層を濃縮して、粗化合物を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
【０１５５】
工程９−４．スルホンアミド９−１の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（化合物Ｍ９−４；１２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望の４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、スルホンアミド９−１、（８０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。
方法１０
【化３３】
0006785788.tif 000047
【０１５６】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール／１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１００℃で４８時間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配石油エーテル中２０〜４０％ＥｔＯＡｃにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、スルホンアミド１０−１、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、（９５ｍｇ、Ｙ＝４２％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４８２  ｍｉｎ。またはスルホンアミド１０−２、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、Ｙ＝４９％、ＨＰＬＣ  ｔＲ＝０．４９２  ｍｉｎ。
方法１１
【化３４】
0006785788.tif 000048
【０１５７】
工程１１−１．Ｍ１１−１の合成
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ１−１；２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（８６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１２１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、および１，１０−フェナントロリン（９１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間、Ｎ２下で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望のスルホンアミド１１−１、（１２０ｍｇ、Ｙ＝６１．５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．１０；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．７８０  ｍｉｎ。
【０１５８】
工程１１−２．スルホンアミド１１−１の合成
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物Ｍ１１−１；１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、所望のスルホンアミド１１−１（５０ｍｇ、Ｙ＝８６％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝  ２２３．９０；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．１８７  ｍｉｎ。
方法１２
【化３５】
0006785788.tif 000049
【０１５９】
工程１２−１．Ｍ１２−１の合成
スルフロクロリジン酸（ｓｕｌｆｕｒｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）（５ｍＬ）中の２−フェニルオキサゾール（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液を１５時間１００℃でＮ２下にて撹拌した。得られた混合物を、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物Ｍ１２−１（１８０ｍｇ、５２％）を黄色油として得た。
【０１６０】
工程１２−２．スルホンアミド１２−１の合成
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−（オキサゾール−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（化合物Ｍ１２−１；１２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、所望のスルホンアミド１２−１、３−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。
方法１３
【化３６】
0006785788.tif 000050
【０１６１】
６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に１００℃で添加した。その後、１６時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨにより精製した。純粋画分を蒸発させて乾燥して、所望のスルホンアミド１３−１、６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−スルホンアミド（７０ｍｇ、Ｙ＝６１．５％）を黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ＝  ２２５．８５；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．４１７  ｍｉｎ。
【０１６２】
方法１３の一般手順を使用して下記のスルホンアミドを合成した。
【表９】
0006785788.tif 000051
方法１４
【化３７】
0006785788.tif 000052
【０１６３】
窒素で維持した１０ｍＬマイクロ波管中に、２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（化合物Ｍ１４−１；３５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−スルホンアミド（化合物Ｍ４−１；１７４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１４３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を入れた。得られた混合物をマイクロ波加熱１００℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、その後、水（１０ｍＬ＊２）、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ＊２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー、溶離勾配ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨにより精製して、所望のスルホンアミド１４−１、６−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−スルホンアミドを黄色固体として得た（６０ｍｇ、２６．７％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．８０。
方法１５
【化３８】
0006785788.tif 000053
【０１６４】
工程１５−１．Ｍ１５−１の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（３１０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２８２ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（７５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１時間Ｎ２下で加熱した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ＝３／１を有するシリカゲルカラムにより精製して、２００ｍｇ（Ｙ＝８２％）のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２０。
【０１６５】
工程１５−２．スルホンアミド１５−１の合成
ＴＦＡ（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−４−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で３時間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ＊１）およびブライン（１０ｍＬ＊１）で連続して洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、９０ｍｇ（ｙ＝９３％）のスルホンアミド１５−１、４−（オキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．９０。
方法１６
【化３９】
0006785788.tif 000054
【０１６６】
ｔ−ＢｕＯＫ（１７６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＭ４−１（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、およびピラゾール（１４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物をマイクロ波装置内にて、１２０℃で１２０分加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ７に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ＊３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ：カラム、Ｃ１８；移動相、３０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝０／１００からＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＝２５／７５に増加；検出器、ＵＶ２５４ｎｍにより精製して、ＰＨ−ＥＴＡ−Ｃ−３３２−１（１５０ｍｇ、４２．７％）を黄色固体のスルホンアミド１６−１として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）  ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．８０；  ＨＰＬＣ  ｔＲ＝  ０．３９５  ｍｉｎ。
【０１６７】
実施例
本発明の化合物およびプロセスは、下記実施例と関連させるとよりよく理解されるであろう。実施例は、例示にすぎないことが意図され、本発明の範囲を制限することを意図しない。開示された実施形態に対する様々な変更および改変が当業者には明らかであり、限定はされないが、発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関するものを含むそのような変更および改変は、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱せずに行うことができる。
【０１６８】
実施例１：
【化４０】
0006785788.tif 000055
工程１−１
【化４１】
0006785788.tif 000056
ＭＥＭＣｌをＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（１−１）（４．３５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ２下にて添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、６．５ｇの粗生成物（１−２）を得、これを直接、次の工程のために使用した。ＬＣ−ＭＳは、２Ｍ＋ＮＨ４＝１０６２．８３（Ｃａｌｃｄ．１０６２．８１）を観察した。
【０１６９】
工程１−２
【化４２】
0006785788.tif 000057
上記粗生成物（１−２）（４．１８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に０℃でＮ２下にて溶解し、乾燥ＭｅＯＨ（１．２８ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＬｉＢＨ４（６９７ｍｇ、３２ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を０℃で６時間撹拌し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析は開始材料の部分変換を示し、より多くのＬｉＢＨ４（３４８ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）をその後、添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより、シリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／４０、１０分）を使用して精製して、アルコール生成物（１−３）（３．２ｇ、８６％変換に基づき９４％収率）を白色フォームとして得た。
【０１７０】
ＬＣ−ＭＳは、２Ｍ＋ＮＨ４＝１００６．８３（Ｃａｌｃｄ．１００６．８３）を観察した。
【０１７１】
工程１−３
【化４３】
0006785788.tif 000058
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルコール（１−３）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｐ−トルエンスルホニルイソカナート（ｉｓｏｃａｎａｔｅ）（３１μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ブライン（１０ｍＬ）で反応停止させ、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／４０、１０分）を使用して精製して、スルホニルカルバメート（１−４）を無色油として（６９ｍｇ、５０％）得た。
【０１７２】
ＬＣ−ＭＳは、Ｍ−１＝６９０．３３（Ｃａｌｃｄ．６９０．４１）を観察した。
【０１７３】
工程１−４
【化４４】
0006785788.tif 000059
カルバメート（１−４）（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に室温で溶解した。３７％ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をその後、添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより、シリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／４０、１０分）を使用して精製して、所望のカルバメート実施例１（３０ｍｇ、５０％）を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、２ｍＬ）から一晩凍結乾燥させた後に白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、Ｍ−１＝６０２．２９（Ｃａｌｃｄ．６０２．３３）を観察した。
【０１７４】
実施例２：
【化４５】
0006785788.tif 000060
工程２−１
【化４６】
0006785788.tif 000061
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１／１、１ｍＬ）中のアルコール（１−３）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、シクロヘキサンスルホンアミド（９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８９μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をその後、添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、ブラインで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／４０、１０分）を使用して精製して、スルホニルカルバメート（２−１）（１００ｍｇ、７３％）を無色油として得た。
【０１７５】
ＬＣ−ＭＳは、Ｍ−１＝６８２．３６（Ｃａｌｃｄ．６８２．４４）を観察した。
【０１７６】
工程２−２
【化４７】
0006785788.tif 000062
カルバメート（２−１）（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に室温で溶解した。３７％ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をその後、添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／４０、１０分）を使用して精製して、所望のカルバメート実施例２（４５ｍｇ、４５％）を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、２ｍＬ）から一晩凍結乾燥させた後に白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、Ｍ−１＝５９４．３１（Ｃａｌｃｄ．５９４．３９）を観察した。
【０１７７】
実施例３：
【化４８】
0006785788.tif 000063
工程３−１
【化４９】
0006785788.tif 000064
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１／１、１ｍＬ）中のアルコール（１−３）（９９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌し、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（８９μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をその後、添加した。得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、ブラインで反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより、シリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／２０、１０分）を使用して精製して、カルバメート（３−１）（８７ｍｇ、６５％）を無色油として得た。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳは、Ｍ＋ＮＨ４＝６８７．６４（Ｃａｌｃｄ．６８７．５３）を観察した。
【０１７９】
工程３−２
【化５０】
0006785788.tif 000065
カルバメート（３−１）（８７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を最初に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中に室温で溶解した。３７％ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をその後、添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーによりシリカゲル上でヘキサン／アセトン（１００／０〜６０／３０、１０分）を使用して精製して、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（１／１、２ｍＬ）から一晩凍結乾燥させた後に所望のカルバメート実施例３（６５ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、Ｍ＋ＮＨ４＝５９９．４８（Ｃａｌｃｄ．５９９．４７）を観察した。
【０１８０】
実施例４：
【化５１】
0006785788.tif 000066
【化５２】
0006785788.tif 000067
工程４−１：
【化５３】
0006785788.tif 000068
ＨＣｌ（１０ｍＬ、３７％）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４−１（１５．０ｇ）中に０℃で添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥させ、その後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ×２）および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物４−２（１５．６ｇ、９５．７％）を白色固体として得、これを直接次の工程で使用した。
工程４−２：
【化５４】
0006785788.tif 000069
【０１８１】
ＴＢＳＣｌ（１０．９ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物４−２（１５．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。２００ｍＬの水を混合物に添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ×３）で洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４−３（１５．８ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
【０１８２】
工程４−３：
【化５５】
0006785788.tif 000070
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３０ｍＬ、６０．５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物４−３（１５．８ｇ、２８．８３ｍｍｏｌ）に−７８℃で１時間にわたり１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で１．５時間にわたり撹拌し、その後、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＰｈＳｅＢｒ（８．１６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で２．５時間にわたり、および室温で３０分撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を０℃で添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。ＥｔＯＡｃ溶液を、３０％Ｈ２Ｏ２（１０ｍＬ）で０℃にて処理し、その後、溶液を室温で４０分にわたり撹拌した。溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４−４（１０．６ｇ、６７．９％）を黄色油として得た。
【０１８３】
工程４−４：
【化５６】
0006785788.tif 000071
ＤＩＢＡＬＨ（ＰｈＭｅ中１．０Ｍ、８５ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物４−４（１０．６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）に、−７８℃で１時間にわたって１滴ずつ添加した。溶液を、０℃へと３０分にわたって温め、その後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、反応を停止させた。ロッシェル塩（ａｑ、１００ｍＬ）を混濁混合物に添加し、反応物を１２時間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、水およびブライン（１００ｍＬ×３）で連続して洗浄し、乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４−５（７．５ｇ、７４．６％）を白色固体として得た。
【０１８４】
工程４−５：
【化５７】
0006785788.tif 000072
ＮａＩＯ４（１３．５ｇ、５９．３７ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（３０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中の化合物４−５（７．５ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ３（０．１５５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、水およびブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ、濾過して、化合物４−６（６．６ｇ、粗）を黒色固体として得、直接次の工程で使用した。
【０１８５】
工程４−６：
【化５８】
0006785788.tif 000073
ＬｉＡｌＨ４（１．４８ｇ、３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物４−６（６．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で０℃にて反応停止させ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、ブライン（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥させ、濾過した。残渣を、シリカゲル（石油エーテル中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４−７（３．５ｇ、２工程の４９．３％）を白色固体として得た。
【０１８６】
工程４−７：
【化５９】
0006785788.tif 000074
ＣＤＩ（０．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中のアルコール４−７（２．４０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．９５ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、および水（２０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４−８（２．４０ｇ、８４．０％）を白色固体として得た。
【０１８７】
工程４−８：
【化６０】
0006785788.tif 000075
化合物４−８（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のｐ−ｔＢｕＰｈＳＯ２ＮＨ２（０．２６ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７０．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、その後、混合物を５０〜８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、１滴の３７％ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ２５４）により精製して、実施例４を得た、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝６１６．４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
表４における下記の実施例５−４４および実施例４４ａ−４４ｐを、実施例４で記載されるものと同様の手順に従うことにより調製した。
表４
【表１０】
0006785788.tif 000076
0006785788.tif 000077
0006785788.tif 000078
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0006785788.tif 000080
0006785788.tif 000081
0006785788.tif 000082
【０１８９】
実施例４５：
【化６１】
0006785788.tif 000083
【化６２】
0006785788.tif 000084
工程４５−１：
【化６３】
0006785788.tif 000085
ＬｉＡＨ４（２．６ｇ、０．０６７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物４５−１（７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）に０℃でＮ２下にて添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、３００ｍＬの水を０℃で添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させ、残渣を、シリカゲル（石油エーテル中２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標的化合物４５−２（５．４ｇ、７９．３％）を白色固体として得た。
【０１９０】
工程４５−２：
【化６４】
0006785788.tif 000086
ＣＤＩ（２．０３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物４５−２（５．３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．０３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×２）、および水（２０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。その後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム（石油エーテル中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物４５−３（４．６ｇ、７３．２％）を白色固体として得た。
【０１９１】
工程４５−３：
【化６５】
0006785788.tif 000087
化合物４５−３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中のｐ−ｔＢｕＰｈＳＯ２ＮＨ２（０．２５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７０．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）に室温で添加し、その後、混合物を５０〜８０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、１滴の３７％ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、標的実施例４５を得た、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝５９６．６０  ［Ｍ＋１−２Ｈ２Ｏ］＋。
【０１９２】
表５中の下記の実施例４６〜１０４および実施例１０４ａ−１０４ｋを、実施例４５で記載されるものと同様の手順に従うことにより調製した。
表５
【表１１】
0006785788.tif 000088
0006785788.tif 000089
0006785788.tif 000090
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0006785788.tif 000093
0006785788.tif 000094
0006785788.tif 000095
【０１９３】
実施例１０５
【化６６】
0006785788.tif 000096
工程１０５−１：
【化６７】
0006785788.tif 000097
ＴｆＯＭｅ（１６４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体４５−３（４００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、その後、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、化合物１０５−２を白色固体として得た（４３０ｍｇ、８４．４％）。
【０１９４】
工程１０５−２：
【化６８】
0006785788.tif 000098
ＮａＨ（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、６０％）をＴＨＦ中のチアゾール−２−スルホンアミド（０．３２ｍｍｏｌ）に０℃で添加し、０℃で１時間撹拌した。その後、化合物１０５−３（１９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃超で添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、１滴の３７％ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、標的の実施例１０５を得た、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５８１．１０  ［Ｍ−１］−。
【０１９５】
表６中の下記の実施例１０６〜１０９を、実施例１０５で記載されるものと同様の手順に従うことにより調製した。
表６
【表１２】
0006785788.tif 000099
【０１９６】
実施例１１０：
【化６９】
0006785788.tif 000100
【化７０】
0006785788.tif 000101
【０１９７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１０９（３０ｍｇ）の溶液にＰｄ−Ｃ（３ｍｇ、１０％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱ガスし、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２バルーン下、室温で１時間撹拌した。その後、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、１１０（２３ｍｇ、９１．９％）を白色固体として得た、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ  ＝  ５５３．１０  ［Ｍ−１］−。
【０１９８】
実施例１１１：
【化７１】
0006785788.tif 000102
【化７２】
0006785788.tif 000103
工程１１１−１：
【化７３】
0006785788.tif 000104
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の化合物４−１（６．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（９８％、０．１３ｍＬ）を添加した。溶液を２３℃で２４時間撹拌し、真空により濃縮した。残渣をシリカゲル（１０５ｇ）上でヘキサン中の０〜３０％アセトンを用いて精製し、化合物１１１−２を得た（６．６ｇ、９８％収率）。
【０１９９】
工程１１１−２：
【化７４】
0006785788.tif 000105
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物１１１−２（６．３９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（２．２０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２．３３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２３℃で２０時間撹拌し、ｐＨ７緩衝液で反応停止させ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空により濃縮した。残渣をシリカゲル（１０５ｇ）上で０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、化合物１１１−３を得た（７．５９ｇ、９４％収率）。
【０２００】
工程１１１−３：
【化７５】
0006785788.tif 000106
ＴＨＦ中の１１１−３（７．５９ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４１．６ｍｍｏｌ、２０．８ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（１．７ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。混合物を２３℃で１５時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で徐々に反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空により濃縮した。残渣をシリカゲル（１０５ｇ）上で０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて精製し、化合物１１１−４（６．５ｇ）を９０％収率で得た。
【０２０１】
工程１１１−４：
【化７６】
0006785788.tif 000107
ＣＤＩ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のアルコール１１１−４（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。中間体１１１−５の溶液を得、直接使用した。
【０２０２】
工程１１１−５：
【化７７】
0006785788.tif 000108
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｐ−ｔＢｕＰｈＳＯ２ＮＨ２（０．３ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（９２．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を上記中間体１１１−５の一コピーに添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）により抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、その後、１滴の３７％ＨＣｌを添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ×１）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；移動相、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、標的実施例１１１を得た、ＥＳＩＭＳ  ｍ／ｚ＝６４４．４０  ［Ｍ−１］−。
【０２０３】
表７中の下記の実施例１１２〜１２０を、実施例１１１で記載されるものと同様の手順に従うことにより調製した。
表７
【表１３】
0006785788.tif 000109
0006785788.tif 000110
【０２０４】
実施例２０９
【化７８】
0006785788.tif 000111
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール（５１ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１２７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４５−３（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０２０５】
残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解した。溶液に、５μＬの３７％ＨＣｌを添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣を、フラッシュ分取ＨＰＬＣ（（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８；可動性層、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）により精製して、１６．６ｍｇの実施例２０９を白色固体として得た。［Ｍ−１］−、５１８．２０。
【０２０６】
表８中の下記の実施例１２１〜２０８および実施例２１０〜２１８を、実施例２０９で記載されるものと同様の手順に従うことにより、化合物４−８、１１１−５または４５−３から開始して調製した。
表８
【表１４】
0006785788.tif 000112
0006785788.tif 000113
0006785788.tif 000114
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【０２０７】
アッセイ
ヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイ
ＦＸＲのリガンド結合媒介活性化を定量するためのリガンド媒介Ｇａｌ４プロモーター駆動トランス活性化の決定。ＦＸＲ活性化を誘導できる、Ｅｎａｎｔａにより開発された、化合物の効力および有効性を決定するためのＦＸＲレポーターアッセイキットをＩｎｄｉｇｏ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（カタログ番号：ＩＢ００６０１）から購入した。このレポーターアッセイ系の原理適用は、ヒトＦＸＲの機能活性を定量することである。アッセイは、ヒトＮＲ１Ｈ４タンパク質（ＦＸＲと呼ばれる）を発現するように操作された非ヒト哺乳類細胞、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を使用する。レポーター細胞はまた、基質を触媒し光子放出を生じるカブトムシルシフェラーゼをコードするｃＤＮＡを組み込む。反応のルミネセンス強度を、プレート読取ルミノメーター、Ｅｎｖｉｓｉｏｎを用いて定量する。レポーター細胞は、ＦＸＲ応答性プロモーターに機能的に連結されるルシフェラーゼレポーター遺伝子を含む。このように、処置したレポーター細胞におけるルシフェラーゼ発現の変化の定量は、ＦＸＲ活性の変化の高感度な代替測定値を提供する。ＥＣ５０および効力（１００％として設定されたＣＤＣＡに対して正規化する）は、ＸＬＦｉｔにより決定される。アッセイは製造者の指示に従う。手短に述べると、アッセイを、ホワイト９６ウェルプレートにおいて、異なる用量の化合物と共に細胞を含む１００μＬの最終体積を用いて実施した。レポーター細胞を−８０℃保存から回収する。１０ｍｌ体積の３７℃細胞回復培地を凍結細胞の管中に移すことにより、凍結細胞の急速解凍を実施する。レポーター細胞の管に再び栓をし、直ちに３７℃水浴中に５〜１０分間置く。レポーター細胞懸濁液の管を水浴から回収する。管の外表面を７０％アルコールスワブで衛生化し、その後、これを細胞培養フード中に移す。９０μｌの細胞懸濁液を９６ウェルアッセイプレートの各ウェル中に分注する。プレートを３７℃インキュベーター中に移し、細胞をウェルの底部に接着させる。化合物を希釈プレート（ＤＰ）中で希釈し、アッセイプレート（ＡＰ）で細胞に投与する。試料のＤＭＳＯ含量を０．２％で維持した。細胞をさらに２２時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ活性を測定した。ＦＸＲ活性を定量しようとする３０分前に、検出基質および検出緩衝液を冷蔵庫から取り出し、それらを低光量領域内に置き、よって、それらは、室温に平衡化され得る。プレートの蓋を除去し、適切な廃棄容器内に放出することにより、全ての培地内容物を廃棄する。逆さにしたプレートを清浄な吸い取り紙タオル上に軽くたたきつけて、残留液滴を除去する。細胞はウェル底にしっかりと接着されたままである。１００μｌのルシフェラーゼ検出試薬をアッセイプレートの各ウェルに添加する。ＬＤＲの添加後にアッセイプレートを室温で少なくとも５分間放置する。機器（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ）を、第１のアッセイウェルを読み取る前に単一５秒「プレート振盪」を実施するように設定する。読み取り時間は０．５秒（５００ｍＳｅｃ）／ウェルであってよい。ＥＣ５０および効力（１００％として設定されたＣＤＣＡに対して正規化する）は、ＸＬＦｉｔにより決定される。
【０２０８】
インビトロヒトＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１）活性アッセイ
ＴＧＲ５受容体に対する発明の化合物の効力および有効性を、インビトロアッセイを使用して評価した。これは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ製の発現キット（ＣＡＭＰ  ＨＵＮＴＥＲ（商標）ｅＸｐｒｅｓｓ  ＧＰＢＡＲ１  ＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＣＲアッセイ；カタログ番号：９５−００４９Ｅ２ＣＰ２Ｓ）を使用して実施された。ＧＰＢＡＲ１（Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１）は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）スーパーファミリーの一員をコードする。リガンド結合後のＧＰＢＡＲ１活性化は、細胞応答をもたらす一連のセカンドメッセンジャーカスケードを開始させる。胆汁酸による、ＧＰＢＡＲ１を発現するＣＨＯ細胞の処置は、細胞内ｃＡＭＰの産生および受容体のインターナリゼーションを誘導する。競合的イムノアッセイを用いて生細胞中のサイクリックアデノシン一リン酸（サイクリックＡＭＰまたはｃＡＭＰ）レベルを測定することによる、ＧＰＢＡＲ１活性化に対する化合物の効力および有効性は、酵素断片相補性（ＥＦＣ）に基づいた。
【０２０９】
手短に述べると、細胞をホワイト９６ウェルマイクロプレート中に播種した後、試験の前にこれを３７℃、５％ＣＯ２、加湿インキュベーター中に１８〜２４時間置く。２日目に、製造者の指示に従い、適切なｃＡＭＰ  Ｈｕｎｔｅｒ  ｅＸｐｒｅｓｓプロトコルに進む。アゴニスト化合物を所望のストック濃度でＤＭＳＯ中に溶解し、３倍段階希釈のアゴニスト化合物を細胞アッセイ緩衝液中で調製する。各希釈の濃度は最終スクリーニング濃度の４Ｘで調製されなければならない（すなわち、１５μＬ化合物＋４５μＬ細胞アッセイ緩衝液／ｃＡＭＰ抗体試薬）。各希釈について、溶媒の最終濃度は一定のままでなければならない。１５μＬの希釈化合物をアッセイプレートに移し、プレートを３０分間３７℃でインキュベートする。アゴニストインキュベーション後、６０μＬの作用ｃＡＭＰ検出試薬／ｃＡＭＰ溶液混合物（ｃＡＭＰ溶解緩衝液、基質試薬１、ｃＡＭＰ溶液Ｄ）を適切なウェルに添加する。光から保護して、１時間室温で（２３℃）インキュベートする。６０μｌのｃＡＭＰ溶液Ａを適切なウェルに添加する。３時間室温で（２３℃）、光から保護してインキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ標準ルミネセンスプレートリーダー上で試料を読み取る。対数変換後、平均ＥＣ５０を計算する。
【０２１０】
実施例の化合物ならびに基準の化合物のＦＸＲアゴニスト効力を評価するために、効力範囲をヒトＦＸＲ（ＮＲ１Ｈ４）アッセイにおいて、下記の表９に列挙されるように、決定した。効力は、１００％として設定したＣＤＣＡに対して正規化した。（Ａ＝ＥＣ５０＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ＜ＥＣ５０＜１．０μＭ；Ｃ＝１．０μＭ＜ＥＣ５０＜１０μＭ；Ｄ＝ＥＣ５０＞１０μＭ）。
表９
【表１５】
0006785788.tif 000126
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【０２１１】
この発明について、その好ましい実施形態を参照して、特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、形態および細部における様々な変更がその中で、添付の特許請求の範囲に包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが理解されるであろう。