(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を含んでおり、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療するための、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させるための医薬組成物であって、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、
（ａ）初期低用量で投与され、該初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇと１μｇ／ｋｇの間であり、且つ、
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、連続的に高い用量で投与され、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高く、または、
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、連続的に高い用量で投与され、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、医薬組成物。
【請求項２】
前記初期低用量が７〜１４日の間に１〜６回投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
各用量が、７〜１４日の間に少なくとも１、２または３回投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記一定期間が、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間、およそ４８時間、またはおよそ７２時間である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５のトラフレベルが５０ｐｇ／ｍＬを超える場合、前記用量が増加されない、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、更に、（ｃ）維持用量で投与され、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、または、
前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ正常ヒトレベルの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、黒色腫、大腸癌、肺癌、前立腺癌もしくは腎細胞癌である、または、前記癌が転移している、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記感染症が、ＡＩＤＳである、慢性的である、または肺炎もしくは結核である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に皮下投与される、対象に静脈内もしくは筋肉内投与される、または対象に腫瘍内投与される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、天然のＩＬ−１５と天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαとのヘテロ二量体複合体であり、前記天然のＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、且つ、前記天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαが、可溶性ヒトＩＬ−１５ａである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ａ）ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；且つ、
（ｂ）可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３のアミノ酸配列を含む、
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つ以上の他の薬剤とともに、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体がさらに前記ヒト対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記１つ以上の他の薬剤が抗体を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記１つ以上の他の薬剤が、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１もしくはＰＤ−１のリガンド、またはＣＤ１９に免疫特異的に結合する抗体を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記抗体が、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与された後に投与される、または、前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される前に投与される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年７月２９日に出願の米国特許仮出願第６２／０３０３９４号の利益を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府利益
本発明は、国立衛生研究所、保健社会福祉省当局との共同研究開発契約の履行において行われた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
配列表
本出願は配列表を含有し、配列表は、２０１５年７月２７日に作成され、「１３３４６＿０１８＿２２８＿ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ」と命名されサイズが６５５３６バイトのＡＳＣＩＩテキストファイルとして同時に提出される。配列表は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
ＩＬ−１５受容体アルファ（「ＩＬ−１５Ｒａ」または「ＩＬ−１５Ｒα」）に共有結合的または非共有結合的に結合しているインターロイキン−１５（「ＩＬ−１５」）を含む複合体を患者に投与して、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する用量増加レジメンについて本明細書で記述する。特定の態様において、用量増加レジメンは、ＩＬ−１５媒介機能を強化することが有益である障害、例えば癌、感染症、免疫不全およびリンパ球減少の予防、治療および／または管理に有用である。別の特定の態様において、用量増加レジメンは、ＨＩＶ感染患者においてＨＩＶを根絶するまたは減少させるのに有用である。
【背景技術】
【０００５】
サイトカイン、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、リンフォカインの４つのアルファヘリックスバンドルファミリーのメンバーは、先天性および適応性両方の免疫系の活性、例えば、侵入病原体に対する記憶Ｔ細胞の応答の増大および維持、ならびにナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の増殖および細胞毒性活性の誘導を変調させるのに極めて重要な役割を演ずる。
【０００６】
ＩＬ−１５受容体は、２つのポリペプチド、ＩＬ−２／ＩＬ−１５受容体ベータ（「β」）（または、ＣＤ１２２）および複数のサイトカイン受容体に共有されるガンマ鎖（「γ」）（または、ＣＤ１３２）からなる。ＩＬ−１５シグナル伝達は、ＩＬ−１５ＲβとＩＬ−１５Ｒγとのヘテロ二量体複合体によって起こることが示されている。ＩＬ−１５Ｒαが、ＩＬ−１５の受容体であることを示唆する既存の理論に反して、既存のデータの他の解釈は、ＩＬ−１５ＲαはＩＬ−１５ポリペプチド鎖の受容体でない。ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５に対して非常に高い親和性を進化させており、同じ細胞内でＩＬ−１５と常に同時発現される。２つの分子は小胞体においてヘテロ二量体複合体を形成し、原形質膜へ輸送される。例えば、Bergamaschi et al., 2012, Blood 120: e1-e8を参照のこと。このヘテロ二量体複合体はＩＬ−２／ＩＬ−１５βγ受容体に結合し、Ｊａｋ／Ｓｔａｔ経路によって細胞を活性化することができる。したがって、データのこの解釈に基づくと、ＩＬ−１５Ｒαおよび可溶型ｓＩＬ−１５Ｒαは、サイトカインの一部であって受容体の一部ではない。同文献。
【０００７】
ＩＬ−１５は、受容体の細胞外ドメインのエキソン２内の「ｓｕｓｈｉドメイン」を介してＩＬ−１５Ｒαに高い親和性で特異的に結合する。内在性ヘテロ二量体ＩＬ−１５は、２つの型、すなわち様々な組織中の抗原提示および間質細胞によって発現される膜結合型として；ならびに細胞プロテアーゼによる膜固定ＩＬ−１５Ｒαの切断によって産生される可溶性ＩＬ−１５Ｒαに対するＩＬ−１５の可溶性細胞外複合体として見出される。ＩＬ−１５  ｍＲＮＡは、造血および非造血両方の系統の細胞において報告されているが、Ｔ細胞は、ＩＬ−１５を産生しない。その代わりに、膜結合しているヘテロ二量体の切断後に細胞表面から遊離するＩＬ−１５ヘテロ二量体は、リンパ球上でＩＬ−１５βγ受容体に結合する。
【０００８】
免疫系におけるその多面的な役割に基づいて、ＩＬ−１５媒介機能を調整するように設計された様々な療法が探究されてきた。例えば、外因性ＩＬ−１５の投与は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している患者の免疫機能を強化することができる。その免疫強化活性を踏まえて、内在性ＩＬ−１５の発現の増加が、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎および乾癬の患者において観察される。いくつかの研究により、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型（ｓＩＬ−１５Ｒα）は、ＩＬ−１５媒介シグナル伝達のアンタゴニストであると報告されているので、自己免疫性炎症性疾患を治療するためにｓＩＬ−１５Ｒαが探究された。しかし、最近の報告は、ＩＬ−１５は、ｓＩＬ−１５Ｒαまたはｓｕｓｈｉドメインと複合体形成した場合に、その免疫強化機能を維持することを示唆している。
【０００９】
ＩＬ−１５の機能を理解するにあたり多くの進展があるにもかかわらず、単独またはＩＬ−１５と複合体形成した様々な型のＩＬ−１５Ｒαを、治療レジメンの一部としてＩＬ−１５機能を調整するためにどのように使用できるかは不明である。
【発明の概要】
【００１０】
一態様において、用量増加レジメンにおいて対象にＩＬ−１５シグナル伝達を誘導し、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する薬剤を投与する工程を含む、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する方法が本明細書に提供される。より具体的には、用量増加レジメンにおいてＩＬ−１５受容体のβγサブユニットに結合し、ＩＬ−１５シグナル伝達を誘導し、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する複合体を対象に投与する工程を含むＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する方法であって、複合体が、インターロイキン−１５受容体アルファ（「ＩＬ−１５Ｒα」）に共有結合的または非共有結合的に結合しているＩＬ−１５を含み、「ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体」または「治療的薬剤」と呼ばれる方法が、本明細書に提供される。ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化することが、特定の障害、例えばリンパ球減少、癌および感染症の予防、治療および／または管理に有益なので、用量増加レジメンにおいてそれを必要とする対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、そのような障害を予防、治療および／または管理する方法が本明細書に提供される。さらに、用量増加レジメンにおいて、それを必要とする対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が、本明細書に提供される。
【００１１】
本明細書に記述される方法は、リンパ球を活性化し続けるまたは細胞死させないようにＩＬ−１５対リンパ球細胞数の有効比を達成するには対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の量を経時的に増加させる必要があるという発見に一部基づく。換言すると、対象へのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与はリンパ球の増加を引き起こし、リンパ球をさらに増殖および生存させるには、対象に投与するＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の量を増加させる必要がある。本明細書に提供される方法は、高用量のＩＬ−１５の投与に伴う毒性を回避しながらＩＬ−１５対リンパ球細胞数の有効比を達成する。特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、最小の副作用で全身効果（局所効果だけではでない）を達成する用量増加レジメンを含む。特定の実施形態において、用量増加レジメンは、対象への高用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与に伴う副作用、例えば血圧低下または体温上昇を低下させる。特定の実施形態において、用量増加レジメンは、血圧または体温を変えない。
【００１２】
本明細書に記述される方法はまた、高用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、ＨＩＶまたはサルの対応物であるサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）に感染しているリンパ球を含めたリンパ球を活性化し、それらが活性化されると、ウイルス量の全身的な増加なしにそのようなリンパ球が除去の標的になり得るという発見に一部基づく。慢性的にＳＩＶ感染したマカクにおいて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与は、ウイルスの全身的増加をもたらさなかった。例えば、下の実施例３を参照のこと。
【００１３】
一実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期（initial）低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与して、ＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与してＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の特定の実施形態において、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与してＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１���間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１４】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間��７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１５】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０��間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１６】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えばある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１７】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、（ａ）ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程とを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒトである。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、ま���は１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１８】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５もしくは６回、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６もしくは４〜６回投与される。特定���実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００１９】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、または１．９倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、または１．９倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、または１．９倍に順次増加させる増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０���間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５もしくは６回、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６もしくは４〜６回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。
【００２０】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間）に対象から得たサンプル（例えば、サンプルサンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５もしくは６回、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６もしくは４〜６回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。特定の実施形態において、対象はリンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ１〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、方法は、対象に０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、０．１〜２５μｇ／ｋｇ、または０．１μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇの維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、用量は一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定される。
【００２１】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、事実上周期的でない。換言すると、特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、周期的な投与レジメンを含まず、周期は、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を一定期間（例えば、１〜４週間）投与した後、対象がある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与されない別の期間（例えば、１週間〜２カ月間）が続く工程を含み、この周期が何度も繰り返される（例えば、周期は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上繰り返される）。
【００２２】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、ヒト対象に対して１〜５回の初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。
【００２３】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。本明細書に提供される方法の特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。本明細書に提供される方法の特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇである。
【００２４】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）４μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）８μｇ／ｋｇ；（ｖ）１６μｇ／ｋｇ；（ｖ）３２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）６４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。
【００２５】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１０μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２０μｇ／ｋｇ；（ｖ）４０μｇ／ｋｇ；（ｖ）８０μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１２０μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。
【００２６】
別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される。
【００２７】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、初期低用量（例えば、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ）から始めて、最初に所定期間（例えば、１、２、３または４週間）にわたり２日毎に用量を前の用量より（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％または３００％）順次増加させ、次いで所定期間（例えば、１、２、３または４週間）にわたり毎日、用量を前の用量より段階的に増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量を増加させる前に、各用量は少なくとも１、２または３回投与される。
【００２８】
特定の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の初期低用量から始めて、所定期間（例えば、１、２、３、４、５、６週間またはより多くの週）にわたり用量を前の用量より（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、または３００％）順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と、次いで所定期間にわたりヒト対象に維持用量でＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量を増加させる前に、各用量は少なくとも１、２または３回投与される。特定の実施形態において、用量は、毎日、２日毎または３日毎に増加される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、維持用量は、投与される最大の増加用量より少なくとも１／２または１／４少ない。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、維持用量は、投与される最大の増加用量より少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％少ない。
【００２９】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は、２週間にわたり、週３回、１度投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は、２、３もしくは４週間にわたり、週３回、１度、または２、３もしくは４週間にわたり、週６回、２度以上投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は２、３または４週間にわたり１日おきに１回投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は１、２、３または４週間にわたり１日１回投与される。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、ヒト対象に１つ以上の他の療法を投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、１つ以上の他の療法は、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１またはＰＤ−１のリガンドに免疫特異的に結合する抗体（例えば、モノクローナル抗体）である。特定の実施形態において、１つ以上の他の療法は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、パノビノスタットまたはボリノスタット）、ＴＬＲ７アゴニスト、抗体（例えば、モノクローナル抗体）、またはサイトカイン（例えば、ＩＬ−７）である。
【００３１】
本明細書に記述される方法によって患者に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５、または天然のＩＬ−１５ＲαもしくはＩＬ−１５Ｒα誘導体に共有結合的もしくは非共有結合的に結合しているＩＬ−１５誘導体を含むことができる。一実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５および天然のＩＬ−１５Ｒαを含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５誘導体および天然のＩＬ−１５Ｒαを含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のヘテロ二量体型である。別の実施形態において、ＩＬ−１５は、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５ＲαはヒトＩＬ−１５Ｒαである。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含み、ヒトＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３のアミノ酸配列またはその断片を含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含み、ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み、ヒトＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３３のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、グリコシル化がＩＬ−１５Ｒαの質量の少なくとも２０％、３０％、４０％もしくは５０％またはそれより多くを占めるようにグリコシル化される。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒα誘導体を含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５誘導体およびＩＬ−１５Ｒα誘導体を含む。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、内在性プロテアーゼによる切断を阻害する突然変異を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位は、異種プロテアーゼによって特異的に認識される切断部位と置き換えられる。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位は、異種細胞外ドメイン切断部位（例えば、ＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロセッシング酵素とは無関係な別の酵素によって認識され、切断される異種性膜貫通ドメイン）と置き換えられる。
【００３２】
いくつかの実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαは、以下の通り同時にまたは選択的に修飾される：ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８におけるＮグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／またはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮグリコシル化。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型は、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３を含む。一実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端である。一実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端である。一実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端である。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端である。一実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨ（配列番号３０）からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端である。一実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧ（配列番号３１）からなり、Ｇはアミノ酸配列のＣ末端である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５はヒトＩＬ−１５である。本明細書に提供される方法の特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５は、配列番号１または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含む。
【００３４】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、細胞と結合する。特定の実施形態において、内在性プロセッシング酵素により切断されるＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位は、切断および可溶性ＩＬ−１５Ｒαの生成を可能にしない異種性ドメイン（例えば、異種性膜貫通ドメイン）または合成アミノ酸配列で置き換えられる。特定の実施形態において、内在性プロセッシング酵素により切断されるＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位を変異させて、切断および可溶性ＩＬ−１５Ｒαの生成を阻害する。
【００３５】
ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαに加えて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、異種分子を含むことができる。異種分子を、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートすることができる。異種分子は、ＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαとが互いに結合することに干渉しないまたはそれを妨害しないおよびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体とＩＬ−１５受容体のβγサブユニットとの相互作用に干渉しないまたはそれを妨害しない方式でＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートされる。いくつかの実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原である。そのような抗原の非限定的な例には、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、および腫瘍抗原がある。他の実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、標的することを望む細胞によって発現される細胞性抗原（例えば、受容体）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、異種分子はタンパク質安定性を高める。特定の実施形態において、異種分子は、免疫グロブリンのＦｃドメインまたはその断片である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、免疫グロブリンのＦｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１）にコンジュゲート／融合される。他の実施形態において、異種分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメインまたはその断片でない。
【００３６】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に皮下投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に静脈内または筋肉内投与される。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象の部位（例えば、腫瘍部位、感染部位）に局所投与される。
【００３７】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、癌は黒色腫、大腸癌、肺癌、前立腺癌または腎細胞癌である。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、癌は転移性である。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、感染症は慢性的である。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、感染症はＡＩＤＳ、肺炎または結核である。
【００３８】
３．１  用語
本明細書では、用語「約」および「およそ」は、数値または数の範囲を修飾するために使用される場合、数値もしくは範囲ならびに値もしくは範囲を一般に１０％もしくは２０％上回るおよび１０％もしくは２０％下回る値もしくは範囲の合理的な偏差が、記載されている値もしくは範囲の意図する意味の範囲内であることを示す。
【００３９】
本明細書では、用語「疾患」および「障害」は互換的に使用され、状態、特に病状を指す。特定の実施形態において、用語「疾患」および「障害」は、互換的に使用され、ＩＬ−１５シグナル伝達による影響を受ける疾患を指す。
【００４０】
本明細書では、用語「ピークレベル」および「ピーク濃度」とは、ある期間にわたる対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の最も高いレベルを指す。特定の実施形態において、期間とは、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体と別の用量の複合体の投与の間の全ての期間である。いくつかの実施形態において、期間とは、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量の複合体の投与前のおよそ２４時間、およそ４８時間またはおよそ７２時間である。
【００４１】
本明細書では、用語「トラフレベル」および「トラフ濃度」とは、ある期間にわたる対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の最も低いレベルを指す。特定の実施形態において、期間とは、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体と別の用量の複合体の投与の間の全ての期間である。いくつかの実施形態において、期間とは、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量の複合体の投与前のおよそ２４時間、およそ４８時間またはおよそ７２時間である。
【００４２】
本明細書では、遊離ＩＬ−１５の濃度の文脈において、用語「正常レベル」とは、健康な対象から得られるまたは由来するサンプル中に見られる遊離ＩＬ−１５の濃度を指す。健康な対象における遊離ＩＬ−１５の基底の血漿レベルは、ヒトにおいておよそ１ｐｇ／ｍＬ、サル（例えばマカク）においておよそ８〜１５ｐｇ／ｍＬおよび齧歯動物（例えばマウス）においておよそ１２ｐｇ／ｍＬである。正常レベルは、測定に使用される正確な方法に左右され、このために変化し得る。
【００４３】
本明細書では、句「ＩＬ−１５対リンパ球細胞数の有効比」は、リンパ球が増殖し続けるまたは生存するようにリンパ球に利用可能なＩＬ−１５の量をリンパ球の数と合わせることを意味する。特定の実施形態において、対象由来血漿サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜２０ｐｇ／ｍＬ、およそ１〜２５ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜３０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜４０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、「ＩＬ−１５対リンパ球細胞数の有効比」を示す。特定の実施形態において、対象由来血漿サンプル中で５０ｐｇ／ｍＬ未満、４５ｐｇ／ｍＬ未満、４０ｐｇ／ｍＬ未満、３５ｐｇ／ｍＬ未満、３０ｐｇ／ｍＬ未満、２５ｐｇ／ｍＬ未満、２０ｐｇ／ｍＬ未満、１５ｐｇ／ｍＬ未満、１０ｐｇ／ｍＬ未満、５ｐｇ／ｍＬ未満、または１ｐｇ／ｍＬ未満の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、「ＩＬ−１５対リンパ球細胞数の有効比」を示す。別の特定の実施形態において、対象由来血漿サンプル中で５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ、または１００ｐｇ／ｍＬを上回る遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度は、ＩＬ−１５対リンパ球細胞数の比が過大であることを示す。別の特定の実施形態において、対象由来血漿サンプル中で５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、または５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度は、ＩＬ−１５対リンパ球細胞数の比が過大であることを示す。対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５濃度を測定するための当業者に公知のどんな方法、例えばイムノアッセイなども、使用することができる。特定の実施形態において、ＥＬＩＳＡを使用して対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５濃度を測定する。
【００４４】
本明細書では、受容体（例えば、天然のＩＬ−１５ＲαまたはＩＬ−１５受容体βγ）とリガンド（例えば、天然のＩＬ−１５）との相互作用の文脈において、用語「特異的に結合する」、「特異的に認識する」および類似の用語は、リガンドと受容体の間の特定の結合または会合を指す。好ましくは、リガンドは、他の分子に対してよりも受容体に対して高い親和性を有する。特定の実施形態において、リガンドは天然のＩＬ−１５であり、天然の受容体はＩＬ−１５Ｒαである。別の特定の実施形態において、リガンドは天然のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体であり、天然の受容体はβγ受容体複合体である。さらなる実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、βγ受容体複合体に結合し、ＩＬ−１５媒介シグナル伝達を活性化する。受容体を特異的に結合するリガンドは、例えばイムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅまたは当業者に公知の他の技術により同定することができる。
【００４５】
本明細書では、タンパク質またはポリペプチドの文脈において、用語「天然のＩＬ−１５」および「天然のインターロイキン−１５」とは、未熟もしくは前駆体ならびに成熟型を含めた任意の天然に存在する哺乳動物インターロイキン−１５アミノ酸配列を指す。天然の哺乳動物インターロイキン−１５の様々な種のアミノ酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例には、ＮＰ＿０００５７６（ヒト、未熟型）、ＣＡＡ６２６１６（ヒト、未熟型）、ＮＰ＿００１００９２０７（ネコ（Felis catus）、未熟型）、ＡＡＢ９４５３６（クマネズミ、未熟型）、ＡＡＢ４１６９７（クマネズミ、未熟型）、ＮＰ＿０３２３８３（マウス（Mus musculus）、未熟型）、ＡＡＲ１９０８０（イヌ）、ＡＡＢ６０３９８（アカゲザル、未熟型）、ＡＡＩ００９６４（ヒト、未熟型）、ＡＡＨ２３６９８（マウス（Mus musculus）、未熟型）およびＡＡＨ１８１４９（ヒト）がある。一実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５の未熟／前駆体型のアミノ酸配列：ＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ  （配列番号１；図１Ｂ）が提供され、そのアミノ酸配列は、長いシグナルペプチド（下線）およびヒト天然の成熟ＩＬ−１５（イタリック体）を含む。いくつかの実施形態において、天然のＩＬ−１５は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５の未熟または前駆体型である。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５の成熟型である。特定の実施形態において、天然のＩＬ−１５は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５の前駆体型である。別の実施形態において、天然のＩＬ−１５は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５の成熟型である。一実施形態において、天然のＩＬ−１５タンパク質／ポリペプチドは、単離または精製されている。
【００４６】
本明細書では、核酸の文脈において、用語「天然のＩＬ−１５」および「天然のインターロイキン−１５」とは、未熟または前駆体ならびに成熟型を含めた哺乳動物インターロイキン−１５をコードしている天然に存在する任意の核酸配列を指す。天然の哺乳動物ＩＬ−１５の様々な種のヌクレオチド配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例には、ＮＭ＿０００５８５（ヒト）、ＮＭ＿００８３５７（マウス（Mus musculus））およびＲＮＵ６９２７２（ドブネズミ（Rattus norvegicus））がある。一実施形態において、天然の未熟／前駆体型ヒトＩＬ−１５をコードしているヌクレオチド配列：ａｔｇａｇａａｔ  ｔｔｃｇａａａｃｃａ  ｃａｔｔｔｇａｇａａ  ｇｔａｔｔｔｃｃａｔ  ｃｃａｇｔｇｃｔａｃ  ｔｔｇｔｇｔｔｔａｃ  ｔｔｃｔａａａｃａｇ  ｔｃａｔｔｔｔｃｔａ  ａｃｔｇａａｇｃｔｇ  ｇｃａｔｔｃａｔｇｔ  ｃｔｔｃａｔｔｔｔｇ  ｇｇｃｔｇｔｔｔｃａ  ｇｔｇｃａｇｇｇｃｔ  ｔｃｃｔａａａａｃａ  ｇａａｇｃｃａａｃｔ  ｇｇｇｔｇａａｔｇｔ  ａａｔａａｇｔｇａｔ  ｔｔｇａａａａａａａ  ｔｔｇａａｇａｔｃｔ  ｔａｔｔｃａａｔｃｔ  ａｔｇｃａｔａｔｔｇ  ａｔｇｃｔａｃｔｔｔ  ａｔａｔａｃｇｇａａ  ａｇｔｇａｔｇｔｔｃ  ａｃｃｃｃａｇｔｔｇ  ｃａａａｇｔａａｃａ  ｇｃａａｔｇａａｇｔ  ｇｃｔｔｔｃｔｃｔｔ  ｇｇａｇｔｔａｃａａ  ｇｔｔａｔｔｔｃａｃ  ｔｔｇａｇｔｃｃｇｇ  ａｇａｔｇｃａａｇｔ  ａｔｔｃａｔｇａｔａ  ｃａｇｔａｇａａａａ  ｔｃｔｇａｔｃａｔｃ  ｃｔａｇｃａａａｃａ  ａｃａｇｔｔｔｇｔｃ  ｔｔｃｔａａｔｇｇｇ  ａａｔｇｔａａｃａｇ  ａａｔｃｔｇｇａｔｇ  ｃａａａｇａａｔｇｔ  ｇａｇｇａａｃｔｇｇ  ａｇｇａａａａａａａ  ｔａｔｔａａａｇａａ  ｔｔｔｔｔｇｃａｇａ  ｇｔｔｔｔｇｔａｃａ  ｔａｔｔｇｔｃｃａａ  ａｔｇｔｔｃａｔｃａ  ａｃａｃｔｔｃｔｔｇ  ａ  （配列番号２；図１Ａ）が提供され、そのヌクレオチド配列は、長いシグナルペプチドをコードしているヌクレオチド配列（下線）およびヒト天然の成熟ＩＬ−１５をコードしているヌクレオチド配列（イタリック体）を含む。特定の実施形態において、核酸は単離または精製されている核酸である。いくつかの実施形態において、核酸は、天然に存在する哺乳動物ＩＬ−１５の未熟または前駆体型をコードする。他の実施形態において、核酸は、天然に存在する哺乳動物ＩＬ−１５の成熟型をコードする。特定の実施形態において、天然のＩＬ−１５をコードしている核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の前駆体型をコードする。別の実施形態において、天然のＩＬ−１５をコードしている核酸は、天然に存在するヒトＩＬ−１５の成熟型をコードする。
【００４７】
本明細書では、タンパク質もしくはポリペプチドの文脈において、用語「ＩＬ−１５誘導体」および「インターロイキン−１５誘導体」とは、以下のものを指す：（ａ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一のポリペプチド；（ｂ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、もしくは９９％同一の核酸配列にコードされるポリペプチド；（ｃ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドと比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個もしくはより多くのアミノ酸突然変異（すなわち、追加、欠失および／または置換）を含有するポリペプチド；（ｄ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている核酸にハイブリダイズすることができる核酸にコードされるポリペプチド；（ｅ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で、少なくとも２０個の連続したアミノ酸、少なくとも３０個の連続したアミノ酸、少なくとも４０個の連続したアミノ酸、少なくとも５０個の連続したアミノ酸、少なくとも１００個の連続したアミノ酸もしくは少なくとも１５０個の連続したアミノ酸の天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドの断片をコードしている核酸配列にハイブリダイズすることができる核酸配列にコードされるポリペプチド；ならびに／または（ｆ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドの断片。ＩＬ−１５誘導体は、哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドの天然に存在する成熟型のアミノ酸配列および異種性シグナルペプチドアミノ酸配列を含むポリペプチドも含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、天然のヒトＩＬ−１５ポリペプチドの誘導体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟または前駆体型の誘導体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型の誘導体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、例えば、Zhu et al., 2009, J. Immunol. 183: 3598または米国特許第８，１６３，８７９号明細書に記述されるＩＬ−１５Ｎ７２Ｄである。別の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、米国特許第８，１６３，８７９号明細書に記述されるＩＬ−１５バリアントのうちの１つである。一実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、単離または精製されている。
【００４８】
好ましい実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降によって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドがＩＬ−１５Ｒαポリペプチドを結合する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持する。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５誘導体は、当業者に周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ウエスタンブロット、リンタンパク質分析、ＥＬＩＳＡおよび他のイムノアッセイによって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドがＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持する。特定の実施形態において、例えば、当業者に周知のリガンド／受容体結合アッセイによって評価される通り、ＩＬ−１５誘導体は、ＩＬ−１５Ｒαおよび／またはＩＬ−１５Ｒβγに結合する。
【００４９】
パーセント同一性は、当業者に公知の任意の方法を使用して決定することができる。特定の実施形態において、パーセント同一性は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ（バージョン１０；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、Ｉｎｃ．ウィスコンシン大学バイオテクノロジーセンター、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）の「ＢｅｓｔＦｉｔ」または「Ｇａｐ」プログラムを使用して決定される。ハイブリダイゼーション条件（例えば、高い、中程度、および典型的な厳しさの条件）に関する情報は記述されており、例えば、米国特許出願公開第２００５／００４８５４９号明細書（例えば、段落７２〜７３）を参照のこと。
【００５０】
本明細書では、核酸の文脈において、用語「ＩＬ−１５誘導体」および「インターロイキン−１５誘導体」とは：（ａ）哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一の核酸配列；（ｂ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一のポリペプチドをコードしている核酸配列；（ｃ）哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個もしくはより多くの核酸塩基突然変異（すなわち、追加、欠失および／または置換）を含有する核酸配列；（ｄ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列にハイブリダイズする核酸配列；（ｅ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の断片にハイブリダイズする核酸配列；ならびに／または（ｆ）哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の断片をコードしている核酸配列を指す。特定の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５誘導体は、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５誘導体は、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟または前駆体型をコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５誘導体は、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型をコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５誘導体は、例えば、Zhu et al., 2009, J. Immunol. 183: 3598または米国特許第８，１６３，８７９号明細書に記述されているＩＬ−１５Ｎ７２Ｄをコードしている核酸配列である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５誘導体は、米国特許第８，１６３，８７９号明細書に記述されているＩＬ−１５バリアントのうちの１つをコードしている核酸配列である。
【００５１】
ＩＬ−１５誘導体核酸配列は、ＩＬ−１５ポリペプチドの成熟および未熟型を含めた天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドをコードするコドン最適化／ＲＮＡ最適化核酸配列を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体核酸は、アミノ酸配列に影響を及ぼすことなく潜在的スプライス部位および不安定化要素（例えば、Ａ／ＴまたはＡ／Ｕが豊富な要素）を除去して、哺乳動物ＩＬ−１５  ＲＮＡ転写産物の安定性を高める突然変異を含有する哺乳動物ＩＬ−１５  ＲＮＡ転写産物をコードする核酸を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体核酸配列は、配列番号９のコドン最適化配列である（そのような核酸配列にコードされるアミノ酸配列を、配列番号１０に提供する）。
【００５２】
好ましい実施形態において、ＩＬ−１５誘導体核酸配列は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降またはゲル電気泳動によって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドがＩＬ−１５Ｒαを結合する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％を保持するタンパク質またはポリペプチドをコードする。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５誘導体核酸配列は、当業者に周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他のイムノアッセイによって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドがＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持するタンパク質またはポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５誘導体核酸配列は、例えば、当業者に周知のリガンド／受容体アッセイによって評価される通り、ＩＬ−１５Ｒαおよび／またはＩＬ−１５Ｒβγに結合するタンパク質またはポリペプチドをコードする。
【００５３】
本明細書では、用語「ＩＬ−１５」および「インターロイキン−１５」とは、天然のＩＬ−１５、ＩＬ−１５誘導体、または天然のＩＬ−１５およびＩＬ−１５誘導体を指す。
【００５４】
本明細書では、タンパク質またはポリペプチドの文脈において、用語「天然のＩＬ−１５Ｒα」および「天然のインターロイキン−１５受容体アルファ」とは、未熟または前駆体および成熟型ならびに天然に存在するアイソフォームを含めた任意の天然に存在する哺乳動物インターロイキン−１５受容体アルファ（「ＩＬ−１５Ｒα」）アミノ酸配列を指す。様々な天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例には、ＮＰ＿００２１８０（ヒト）、ＡＢＫ４１４３８（アカゲザル（Macaca mulatta））、ＮＰ＿０３２３８４（マウス（Mus musculus））、Ｑ６０８１９（マウス（Mus musculus））、ＣＡＩ４１０８２（ヒト）がある。一実施形態において、天然の未熟型ヒトＩＬ−１５Ｒαの完全長アミノ酸配列：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  ＨＳＤＴＴＶＡＩＳＴ  ＳＴＶＬＬＣＧＬＳＡ  ＶＳＬＬＡＣＹＬＫＳ  ＲＱＴＰＰＬＡＳＶＥ  ＭＥＡＭＥＡＬＰＶＴ  ＷＧＴＳＳＲＤＥＤＬ  ＥＮＣＳＨＨＬ  （配列番号３；図２Ｂ）が提供され、そのアミノ酸配列は、シグナルペプチド（下線）およびヒト天然の成熟ＩＬ−１５Ｒα（イタリック体）を含む。天然の可溶性未熟型ヒトＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  （配列番号３２、図３Ｄ）が提供され、そのアミノ酸配列は、シグナルペプチド（下線）およびヒト天然の成熟可溶性ＩＬ−１５Ｒα（イタリック体）を含む。ヒト天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαの未熟および成熟型に関するさらなる考察については下記、第５．１節を参照のこと。いくつかの実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの未熟型である。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの成熟型である。特定の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの天然に存在する可溶型である。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの全長型である。特定の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの未熟型である。別の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存���する、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの成熟型である。特定の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの天然に存在する可溶型である。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの全長型である。一実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαタンパク質またはポリペプチドは、単離または精製されている。
【００５５】
本明細書では、核酸の文脈において、用語「天然のＩＬ−１５Ｒα」および「天然のインターロイキン−１５受容体アルファ」とは、未熟または前駆体および成熟型を含めた哺乳動物インターロイキン−１５受容体アルファをコードしている天然に存在する任意の核酸配列を指す。天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαの様々な種のヌクレオチド配列に対するＧｅｎｅＢａｎｋアクセッション番号の非限定的な例には、ＮＭ＿００２１８９（ヒト）、ＥＦ０３３１１４（アカゲザル（Macaca mulatta））およびＮＭ＿００８３５８（マウス（Mus musculus））がある。一実施形態において、天然の未熟型ヒトＩＬ−１５Ｒαをコードしているヌクレオチド配列：ａｔｇｇｃｃｃｃ  ｇｃｇｇｃｇｇｇｃｇ  ｃｇｃｇｇｃｔｇｃｃ  ｇｇａｃｃｃｔｃｇｇ  ｔｃｔｃｃｃｇｇｃｇ  ｃｔｇｃｔａｃｔｇｃ  ｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔ  ｃｃｇｇｃｃｇｃｃｇ  ｇｃｇａｃｇｃｇｇｇ  ｇｃａｔｃａｃｇｔｇ  ｃｃｃｔｃｃｃｃｃｃ  ａｔｇｔｃｃｇｔｇｇ  ａａｃａｃｇｃａｇａ  ｃａｔｃｔｇｇｇｔｃ  ａａｇａｇｃｔａｃａ  ｇｃｔｔｇｔａｃｔｃ  ｃａｇｇｇａｇｃｇｇ  ｔａｃａｔｔｔｇｔａ  ａｃｔｃｔｇｇｔｔｔ  ｃａａｇｃｇｔａａａ  ｇｃｃｇｇｃａｃｇｔ  ｃｃａｇｃｃｔｇａｃ  ｇｇａｇｔｇｃｇｔｇ  ｔｔｇａａｃａａｇｇ  ｃｃａｃｇａａｔｇｔ  ｃｇｃｃｃａｃｔｇｇ  ａｃａａｃｃｃｃｃａ  ｇｔｃｔｃａａａｔｇ  ｃａｔｔａｇａｇａｃ  ｃｃｔｇｃｃｃｔｇｇ  ｔｔｃａｃｃａａａｇ  ｇｃｃａｇｃｇｃｃａ  ｃｃｃｔｃｃａｃａｇ  ｔａａｃｇａｃｇｇｃ  ａｇｇｇｇｔｇａｃｃ  ｃｃａｃａｇｃｃａｇ  ａｇａｇｃｃｔｃｔｃ  ｃｃｃｔｔｃｔｇｇａ  ａａａｇａｇｃｃｃｇ  ｃａｇｃｔｔｃａｔｃ  ｔｃｃｃａｇｃｔｃａ  ａａｃａａｃａｃａｇ  ｃｇｇｃｃａｃａａｃ  ａｇｃａｇｃｔａｔｔ  ｇｔｃｃｃｇｇｇｃｔ  ｃｃｃａｇｃｔｇａｔ  ｇｃｃｔｔｃａａａａ  ｔｃａｃｃｔｔｃｃａ  ｃａｇｇａａｃｃａｃ  ａｇａｇａｔａａｇｃ  ａｇｔｃａｔｇａｇｔ  ｃｃｔｃｃｃａｃｇｇ  ｃａｃｃｃｃｃｔｃｔ  ｃａｇａｃａａｃａｇ  ｃｃａａｇａａｃｔｇ  ｇｇａａｃｔｃａｃａ  ｇｃａｔｃｃｇｃｃｔ  ｃｃｃａｃｃａｇｃｃ  ｇｃｃａｇｇｔｇｔｇ  ｔａｔｃｃａｃａｇｇ  ｇｃｃａｃａｇｃｇａ  ｃａｃｃａｃｔｇｔｇ  ｇｃｔａｔｃｔｃｃａ  ｃｇｔｃｃａｃｔｇｔ  ｃｃｔｇｃｔｇｔｇｔ  ｇｇｇｃｔｇａｇｃｇ  ｃｔｇｔｇｔｃｔｃｔ  ｃｃｔｇｇｃａｔｇｃ  ｔａｃｃｔｃａａｇｔ  ｃａａｇｇｃａａａｃ  ｔｃｃｃｃｃｇｃｔｇ  ｇｃｃａｇｃｇｔｔｇ  ａａａｔｇｇａａｇｃ  ｃａｔｇｇａｇｇｃｔ  ｃｔｇｃｃｇｇｔｇａ  ｃｔｔｇｇｇｇｇａｃ  ｃａｇｃａｇｃａｇａ  ｇａｔｇａａｇａｃｔ  ｔｇｇａａａａｃｔｇ  ｃｔｃｔｃａｃｃａｃ  ｃｔａｔｇａ  （配列番号５；図２Ａ）が提供され、そのヌクレオチド配列は、シグナルペプチドをコードしているヌクレオチド配列（下線）およびヒト天然の成熟ＩＬ−１５Ｒαをコードしているヌクレオチド配列（イタリック体）を含む。天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαタンパク質またはポリペプチドの未熟型をコードしているヌクレオチド配列：ａｔｇｇｃｃｃｃ  ｇｃｇｇｃｇｇｇｃｇ  ｃｇｃｇｇｃｔｇｃｃ  ｇｇａｃｃｃｔｃｇｇ  ｔｃｔｃｃｃｇｇｃｇ  ｃｔｇｃｔａｃｔｇｃ  ｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔ  ｃｃｇｇｃｃｇｃｃｇ  ｇｃｇａｃｇｃｇｇｇ  ｇｃａｔｃａｃｇｔｇ  ｃｃｃｔｃｃｃｃｃｃ  ａｔｇｔｃｃｇｔｇｇ  ａａｃａｃｇｃａｇａ  ｃａｔｃｔｇｇｇｔｃ  ａａｇａｇｃｔａｃａ  ｇｃｔｔｇｔａｃｔｃ  ｃａｇｇｇａｇｃｇｇ  ｔａｃａｔｔｔｇｔａ  ａｃｔｃｔｇｇｔｔｔ  ｃａａｇｃｇｔａａａ  ｇｃｃｇｇｃａｃｇｔ  ｃｃａｇｃｃｔｇａｃ  ｇｇａｇｔｇｃｇｔｇ  ｔｔｇａａｃａａｇｇ  ｃｃａｃｇａａｔｇｔ  ｃｇｃｃｃａｃｔｇｇ  ａｃａａｃｃｃｃｃａ  ｇｔｃｔｃａａａｔｇ  ｃａｔｔａｇａｇａｃ  ｃｃｔｇｃｃｃｔｇｇ  ｔｔｃａｃｃａａａｇ  ｇｃｃａｇｃｇｃｃａ  ｃｃｃｔｃｃａｃａｇ  ｔａａｃｇａｃｇｇｃ  ａｇｇｇｇｔｇａｃｃ  ｃｃａｃａｇｃｃａｇ  ａｇａｇｃｃｔｃｔｃ  ｃｃｃｔｔｃｔｇｇａ  ａａａｇａｇｃｃｃｇ  ｃａｇｃｔｔｃａｔｃ  ｔｃｃｃａｇｃｔｃａ  ａａｃａａｃａｃａｇ  ｃｇｇｃｃａｃａａｃ  ａｇｃａｇｃｔａｔｔ  ｇｔｃｃｃｇｇｇｃｔ  ｃｃｃａｇｃｔｇａｔ  ｇｃｃｔｔｃａａａａ  ｔｃａｃｃｔｔｃｃａ  ｃａｇｇａａｃｃａｃ  ａｇａｇａｔａａｇｃ  ａｇｔｃａｔｇａｇｔ  ｃｃｔｃｃｃａｃｇｇ  ｃａｃｃｃｃｃｔｃｔ  ｃａｇａｃａａｃａｇ  ｃｃａａｇａａｃｔｇ  ｇｇａａｃｔｃａｃａ  ｇｃａｔｃｃｇｃｃｔ  ｃｃｃａｃｃａｇｃｃ  ｇｃｃａｇｇｔｇｔｇ  ｔａｔｃｃａｃａｇｇ  ｇｃ  （配列番号４６、図３Ｃ）が提供され、そのヌクレオチド配列は、シグナルペプチドをコードしているヌクレオチド配列（下線）および天然の可溶性成熟ヒトＩＬ−１５Ｒαをコードしているヌクレオチド配列（イタリック体）を含む。特定の実施形態において、核酸は単離または精製されている核酸である。いくつかの実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの未熟型をコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの成熟型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの可溶型をコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの全長型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの前駆体型をコードする。別の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型をコードする。特定の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの可溶型をコードする。他の実施形態において、天然に存在する核酸は、天然に存在する、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの全長型をコードする。
【００５６】
本明細書では、タンパク質またはポリペプチドの文脈において、用語「ＩＬ−１５Ｒα誘導体」および「インターロイキン−１５受容体アルファ誘導体」とは、以下のものを指す：（ａ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドと少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一のポリペプチド；（ｂ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、もしくは９９％同一の核酸配列にコードされるポリペプチド；（ｃ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドと比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個もしくはより多くのアミノ酸突然変異（すなわち、追加、欠失および／または置換）を含有するポリペプチド；（ｄ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている核酸配列にハイブリダイズすることができる核酸配列にコードされるポリペプチド；（ｅ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で、少なくとも２０個の連続したアミノ酸、少なくとも３０個の連続したアミノ酸、少なくとも４０個の連続したアミノ酸、少なくとも５０個の連続したアミノ酸、少なくとも１００個の連続したアミノ酸もしくは少なくとも１５０個の連続したアミノ酸の天然の哺乳動物ＩＬ−１５ポリペプチドの断片をコードしている核酸配列にハイブリダイズすることができる核酸配列にコードされるポリペプチド；（ｆ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの断片；および／または（ｇ）本明細書に記述される特定のＩＬ−１５Ｒα誘導体。ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの天然に存在する成熟型のアミノ酸配列および異種性シグナルペプチドアミノ酸配列を含むポリペプチドも含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの誘導体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの未熟型の誘導体である。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然に存在するヒトＩＬ−１５ポリペプチドの成熟型の誘導体である。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの可溶型である。換言すると、特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαの可溶型を含み、それらの可溶型は、天然に存在していない。天然のヒトＩＬ−１５Ｒαの未熟型の短縮された可溶型のアミノ酸配列の例は、以下のシグナルペプチド（下線）および以下のヒト天然のＩＬ−１５Ｒαの短縮型（イタリック体）を含む：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ��ＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  ＨＳＤＴＴ  （配列番号４；図３Ｂ）。ＩＬ−１５Ｒα誘導体の他の例には、下記、第５．１節に記述されている天然のヒトＩＬ−１５Ｒαの短縮された可溶型またはＩＬ−１５に対する結合部位であるｓｕｓｈｉドメインがある。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、精製または単離されている。
【００５７】
好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降によって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ＲαポリペプチドがＩＬ−１５ポリペプチドを結合する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持する。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、当業者に周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他のイムノアッセイによって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ＲαポリペプチドがＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、当業技術分野に周知の方法、例えばＥＬＩＳＡなどによって評価される通り、ＩＬ−１５に結合する。
【００５８】
本明細書では、核酸の文脈において、用語「ＩＬ−１５Ｒα誘導体」および「インターロイキン−１５受容体アルファ誘導体」とは：（ａ）哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一の核酸配列；（ｂ）天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドのアミノ酸配列と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％もしくは９９％同一のポリペプチドをコードしている核酸配列；（ｃ）哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列と比較して１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個もしくはより多くの核酸突然変異（すなわち、追加、欠失および／または置換）を含有する核酸配列；（ｄ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列にハイブリダイズする核酸配列；（ｅ）高い、中程度もしくは典型的な厳しさのハイブリダイゼーション条件下で哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の断片にハイブリダイズする核酸配列；（ｆ）哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の断片をコードしている核酸配列；および／または（ｇ）本明細書に記述される特定のＩＬ−１５Ｒα誘導体をコードしている核酸配列を指す。特定の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの未熟型をコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。別の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの成熟型をコードしている天然に存在する核酸配列の誘導体である。一実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体とは、可溶性である哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの誘導体をコードしている核酸配列を指す。特定の実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体とは、天然の哺乳動物ＩＬ−１５Ｒαの可溶型をコードしている核酸配列を指し、可溶型は天然に存在していない。いくつかの実施形態において、核酸の文脈において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体とは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの誘導体をコードしている核酸配列を指し、ヒトＩＬ−１５Ｒαの誘導体は、天然に存在しないＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列の例は、シグナルペプチドをコードしている以下のヌクレオチド配列（下線）およびヒト天然の成熟ＩＬ−１５Ｒαの短縮型をコードしている以下のヌクレオチド配列（イタリック体）を含む天然のヒトＩＬ−１５Ｒαタンパク質またはポリペプチドの短縮、可溶、未熟型をコードしているヌクレオチド配列である：ａｔｇｇｃｃｃｃ  ｇ��ｇｇｃｇｇｇｃｇ  ｃｇｃｇｇｃｔｇｃｃ  ｇｇａｃｃｃｔｃｇｇ  ｔｃｔｃｃｃｇｇｃｇ  ｃｔｇｃｔａｃｔｇｃ  ｔｇｃｔｇｃｔｇｃｔ  ｃｃｇｇｃｃｇｃｃｇ  ｇｃｇａｃｇｃｇｇｇ  ｇｃａｔｃａｃｇｔｇ  ｃｃｃｔｃｃｃｃｃｃ  ａｔｇｔｃｃｇｔｇｇ  ａａｃａｃｇｃａｇａ  ｃａｔｃｔｇｇｇｔｃ  ａａｇａｇｃｔａｃａ  ｇｃｔｔｇｔａｃｔｃ  ｃａｇｇｇａｇｃｇｇ  ｔａｃａｔｔｔｇｔａ  ａｃｔｃｔｇｇｔｔｔ  ｃａａｇｃｇｔａａａ  ｇｃｃｇｇｃａｃｇｔ  ｃｃａｇｃｃｔｇａｃ  ｇｇａｇｔｇｃｇｔｇ  ｔｔｇａａｃａａｇｇ  ｃｃａｃｇａａｔｇｔ  ｃｇｃｃｃａｃｔｇｇ  ａｃａａｃｃｃｃｃａ  ｇｔｃｔｃａａａｔｇ  ｃａｔｔａｇａｇａｃ  ｃｃｔｇｃｃｃｔｇｇ  ｔｔｃａｃｃａａａｇ  ｇｃｃａｇｃｇｃｃａ  ｃｃｃｔｃｃａｃａｇ  ｔａａｃｇａｃｇｇｃ  ａｇｇｇｇｔｇａｃｃ  ｃｃａｃａｇｃｃａｇ  ａｇａｇｃｃｔｃｔｃ  ｃｃｃｔｔｃｔｇｇａ  ａａａｇａｇｃｃｃｇ  ｃａｇｃｔｔｃａｔｃ  ｔｃｃｃａｇｃｔｃａ  ａａｃａａｃａｃａｇ  ｃｇｇｃｃａｃａａｃ  ａｇｃａｇｃｔａｔｔ  ｇｔｃｃｃｇｇｇｃｔ  ｃｃｃａｇｃｔｇａｔ  ｇｃｃｔｔｃａａａａ  ｔｃａｃｃｔｔｃｃａ  ｃａｇｇａａｃｃａｃ  ａｇａｇａｔａａｇｃ  ａｇｔｃａｔｇａｇｔ  ｃｃｔｃｃｃａｃｇｇ  ｃａｃｃｃｃｃｔｃｔ  ｃａｇａｃａａｃａｇ  ｃｃａａｇａａｃｔｇ  ｇｇａａｃｔｃａｃａ  ｇｃａｔｃｃｇｃｃｔ  ｃｃｃａｃｃａｇｃｃ  ｇｃｃａｇｇｔｇｔｇ  ｔａｔｃｃａｃａｇｇ  ｇｃｃａｃａｇｃｇａ  ｃａｃｃａｃｔ  （配列番号６；図３Ａ）。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、単離または精製されている。
【００５９】
ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの成熟および未熟型を含めた天然のＩＬ−１５ＲαポリペプチドをコードするＲＮＡまたはコドン最適化核酸配列を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸は、アミノ酸配列に影響を及ぼすことなく潜在的スプライス部位および不安定化要素（例えば、Ａ／ＴまたはＡ／Ｕが豊富な要素）を除去して、ＩＬ−１５Ｒα  ＲＮＡ転写産物の安定性を高める突然変異を含有するＩＬ−１５Ｒα  ＲＮＡ転写産物をコードする核酸を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、配列番号１１、１３、１５または１７のＲＮＡまたはコドン最適化配列である（そのような核酸配列にコードされるアミノ酸配列を、それぞれ配列番号１２、１４、１６および１８に提供する）。
【００６０】
好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＡ、Ｂｉａｃｏｒｅ、共免疫沈降によって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ＲαポリペプチドがＩＬ−１５を結合する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持するタンパク質またはポリペプチドをコードする。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、当業者に周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他のイムノアッセイによって測定される通り、天然の哺乳動物ＩＬ−１５ＲαがＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導する機能を少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％保持するタンパク質またはポリペプチドをコードする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体核酸配列は、当業技術分野において周知の方法、例えばＥＬＩＳＡなどによって評価される通り、ＩＬ−１５に結合するタンパク質またはポリペプチドをコードする。
【００６１】
本明細書では、用語「ＩＬ−１５Ｒα」および「インターロイキン−１５受容体アルファ」とは、天然のＩＬ−１５Ｒα、ＩＬ−１５Ｒα誘導体、または天然のＩＬ−１５ＲαおよびＩＬ−１５Ｒα誘導体を指す。
【００６２】
本明細書では、用語「ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体」とは、共有結合的または非共有結合的に互いに結合しているＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを含む複合体を指す。好ましい実施形態において、ＩＬ−１５ＲαはＩＬ−１５に対して比較的高い親和性、例えば、当業者に公知の技術、例えばＫｉｎＥｘ  Ａアッセイ、表面プラスモン共鳴（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイ）により測定される通り、１０〜５０ｐＭのＫｄを有する。別の好ましい実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、当業者に周知のアッセイ、例えば、電気移動度シフトアッセイ、ＥＬＩＳＡおよび他のイムノアッセイによって測定される通り、ＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、βγ鎖に特異的に結合する能力を保持する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、細胞から単離される。
【００６３】
本明細書では、用語「対象」および「患者」は互換的に使用され、哺乳動物、例えば、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）および霊長類（例えば、サルおよびヒト）、最も好ましくはヒトを指す。
【００６４】
本明細書では、化学的に合成した化合物または薬剤（例えば、タンパク質性薬剤を含む）の文脈において、用語「精製した」および「単離した」とは、化学的に合成した場合に化学的前駆体または他の化学物質を実質的に含まない化合物または薬剤を指す。特定の実施形態において、化合物または薬剤は、他の異なる化合物または薬剤を（乾燥重量で）６０％、６５％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％含まない。
【００６５】
本明細書では、天然の供給源、例えば、細胞から得ることができる化合物または薬剤（タンパク質性薬剤、例えば、ポリペプチドを含む）の文脈において使用される場合、用語「精製した」および「単離した」とは、天然の供給源、例えば、環境からの土壌粒子、鉱物、化学物質由来の汚染物質、ならびに／または天然の供給源由来の細胞物質、例えば、それだけには限らないが、細胞残屑、細胞壁物質、膜、オルガネラ、大部分の核酸、炭水化物、タンパク質、および／もしくは細胞中に存在する脂質、を実質的に含まない化合物または薬剤を指す。句「天然の供給源物質を実質的に含まない」とは、化合物または薬剤の試料が単離される物質（例えば、細胞の細胞構成要素）から分離されたものであることを指す。したがって、単離される化合物または薬剤は、約３０％、２０％、１０％、５％、２％、もしくは１％未満（乾燥重量）の細胞物質および／または汚染物質を有する化合物または薬剤の試料を含む。
【００６６】
「単離される」核酸配列またはヌクレオチド配列は、核酸配列またはヌクレオチド配列の天然の供給源の中に存在する他の核酸分子から分離されるものである。さらに、「単離される」核酸配列またはヌクレオチド配列、例えばｃＤＮＡ分子は、組換え技術により作製される場合には他の細胞物質もしくは培地を実質的に含まず、または化学的に合成される場合には化学的前駆体を実質的に含まないことができる。特定の実施形態において、「単離される」核酸配列またはヌクレオチド配列は、異種細胞において組換え的に発現される核酸配列またはヌクレオチド配列である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、用語「核酸」、「ヌクレオチド」および「ポリヌクレオチド」とは、デオキシリボヌクレオチド、デオキシリボ核酸、リボヌクレオチド、およびリボ核酸、ならびにその重合型を指し、一本鎖または二本鎖のいずれかの型を含む。特定の実施形態において、そのような用語は、天然のヌクレオチドの公知の類似体、例えば、参照核酸と類似の結合特性を有するペプチド核酸（「ＰＮＡ」）を含む。いくつかの実施形態において、そのような用語は、デオキシリボ核酸（例えば、ｃＤＮＡまたはＤＮＡ）を指す。他の実施形態において、そのような用語は、リボ核酸（例えば、ｍＲＮＡまたはＲＮＡ）を指す。
【００６８】
本明細書では、用語「療法（複数）」および「療法（単数）」とは、疾患、例えば、癌、感染症、リンパ球減少および免疫不全、またはそれに関連する症状の予防、治療、管理、または改善に使用することができる任意の手順、方法、組成物、製剤、および／または薬剤を指すことができる。特定の実施形態において、用語「療法（複数）」および「療法（単数）」とは、当業者に公知の生物学的療法、支持療法、ならびに／または疾患もしくはそれに関連する症状の治療、管理、予防もしくは改善に有用な他の療法を指す。一実施形態において、療法は治療的薬剤を含む。別の実施形態において、療法は治療的薬剤ではない。
【００６９】
本明細書では、用語「タンパク質」および「ポリペプチド」とは、互換的に、ペプチド結合により連結されたアミノ酸の鎖を指す。いくつかの実施形態において、用語「タンパク質」および「ポリペプチド」とは、ペプチド結合により連結されるアミノ酸を含む巨大分子を指す。
【００７０】
本明細書では、ヌクレオチド配列の文脈において用語「断片」とは、対象とする遺伝子、例えば、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５Ｒαのヌクレオチド配列の少なくとも５個の連続した核酸塩基、少なくとも１０個の連続した核酸塩基、少なくとも１５個の連続した核酸塩基、少なくとも２０個の連続した核酸塩基、少なくとも２５個の連続した核酸塩基、少なくとも４０個の連続した核酸塩基、少なくとも５０個の連続した核酸塩基、少なくとも６０個の連続した核酸塩基、少なくとも７０個の連続した核酸塩基、少なくとも８０個の連続した核酸塩基、少なくとも９０個の連続した核酸塩基、少なくとも１００個の連続した核酸塩基、少なくとも１２５個の連続した核酸塩基、少なくとも１５０個の連続した核酸塩基、少なくとも１７５個の連続した核酸塩基、少なくとも２００個の連続した核酸塩基、または少なくとも２５０個の連続した核酸塩基の核酸配列を含むヌクレオチド配列を指す。核酸は、ＲＮＡ、ＤＮＡまたは化学修飾したそのバリアントであることができる。特定の実施形態において、断片はＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαの断片である。
【００７１】
本明細書では、タンパク質性薬剤（例えば、タンパク質またはポリペプチド）の断片の文脈において、用語「断片」とは、タンパク質性薬剤、例えば、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの８つ以上連続したアミノ酸、１０個以上連続したアミノ酸、１５個以上連続したアミノ酸、２０個以上連続したアミノ酸、２５個以上連続したアミノ酸、５０個以上連続したアミノ酸、７５個以上連続したアミノ酸、１００個以上連続したアミノ酸、１５０個以上連続したアミノ酸、２００個以上連続したアミノ酸、１０〜１５０個の連続したアミノ酸、１０〜２００個の連続したアミノ酸、１０〜２５０個の連続したアミノ酸、１０〜３００個の連続したアミノ酸、５０〜１００個の連続したアミノ酸、５０〜１５０個の連続したアミノ酸、５０〜２００個の連続したアミノ酸、５０〜２５０個の連続したアミノ酸または５０〜３００個の連続したアミノ酸で構成される断片を指す。
【００７２】
本明細書では、用語「併用」とは、２つ以上の療法（例えば、１つ以上の予防的および／または治療的薬剤）の使用を指す。用語「併用」の使用は、療法が疾患または障害のある対象に投与される順序を制限しない。第１の療法（例えば、予防的または治療的薬剤）を、第２の療法（例えば、予防的または治療的薬剤）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、それと同時に、またはその後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に疾患もしくは障害またはその症状がある対象に投与することができる。
【００７３】
本明細書では、用語「宿主細胞」とは、任意の型の細胞、例えば、初代細胞または細胞系由来細胞を指す。特定の実施形態において、用語「宿主細胞」は、核酸分子でトランスフェクトした細胞およびそのような細胞の後代または潜在的後代を指す。そのような細胞の後代は、後世代において起こり得る突然変異もしくは環境の影響または宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みのため、核酸分子をトランスフェクトした親細胞と同一でない可能性がある。
【００７４】
本明細書では、用語「ヒト未熟児」とは、３７週間未満の妊娠期間で生まれたヒト乳児を指す。
【００７５】
本明細書では、用語「ヒト乳児」とは、新生児〜１歳のヒトを指す。
【００７６】
本明細書では、用語「ヒト子供」とは、１歳〜１８歳であるヒトを指す。
【００７７】
本明細書では、用語「ヒト成人」とは、１８歳以上のヒトを指す。
【００７８】
本明細書では、用語「高齢者」とは、６５歳以上のヒトを指す。
【００７９】
本明細書では、対象への療法の投与の文脈において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」とは、対象が療法から有益な効果を得ることを指す。そのような有益性の非限定的な例には、１つ以上の療法の投与によって起こる、疾患もしくは障害の進行、拡大および／もしくは継続期間の減少もしくは阻害、疾患もしくは障害の重症度の減少もしくは改善、疾患もしくは障害の１つ以上の症状の改善、ならびに／または疾患もしくは障害の１つ以上の症状の継続期間の減少がある。
【００８０】
本明細書では、対象への療法の投与の文脈において、用語「予防する」、「予防すること」および「予防」とは、対象における疾患または障害の発症または再発の阻害を指す。
【００８１】
本明細書では、対象への療法の投与の文脈において、用語「管理する」、「管理すること」および「管理」とは、対象が療法から得る有益な効果を指し、その効果により疾患または障害は治癒しない。特定の実施形態において、対象に１つ以上の療法を投与して、疾患または障害を「管理し」、それにより疾患または障害に伴う症状の進行または悪化を予防する。
【００８２】
本明細書では、抗体の文脈において、用語「免疫特異的に結合する」および「特異的に結合する」とは、抗原（例えば、エピトープまたは免疫複合体）に特異的に結合し、別の分子には特異的に結合しない分子を指す。抗原に特異的に結合する分子は、例えば、イムノアッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅまたは当業者に公知の他のアッセイで決定される通り、より低い親和性で他の抗原に結合する場合がある。特定の実施形態において、抗原に結合する分子は、他の抗原と交差反応しない。
【００８３】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量を本明細書で参照する場合、用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に則る。一本鎖ＩＬ−１５当量は、（ｉ）アミノ酸分析によるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の質量および（ｉｉ）ＲＰ−ＨＰＬＣまたはアミノ酸分析によって実験的に決定される通り、特定の試料におけるＩＬ−１５対ＩＬ−１５Ｒα（例えば、可溶性ＩＬ−１５Ｒα）の比から算出される。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１Ａ〜Ｂ。天然のヒトＩＬ−１５の核酸およびアミノ酸配列である。核酸配列（図１Ａ）（配列番号２）およびアミノ酸配列（図１Ｂ）（配列番号１）を示す。長いシグナルペプチド（下線）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列を示す。
【図２】図２Ａ〜Ｂ。完全長天然のヒトＩＬ−１５Ｒαの核酸およびアミノ酸配列である。核酸配列（図２Ａ）（配列番号５）およびアミノ酸配列（図２Ｂ）（配列番号３）を示す。シグナルペプチド（下線）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列を示す。
【図３−１】図３Ａ〜Ｄ。ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型の核酸およびアミノ酸配列である。細胞クローン２．６６中の短縮された可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαの核酸配列（図３Ａ）（配列番号６）およびアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号４）を、図３Ａ〜Ｂに示す。天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαの核酸配列（図３Ｃ）（配列番号４６）およびアミノ酸配列（図３Ｄ）（配列番号３２）を、図３Ｃ〜Ｄに示す。シグナルペプチド（下線）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列を示す。
【図３−２】図３Ａ〜Ｄ。ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型の核酸およびアミノ酸配列である。細胞クローン２．６６中の短縮された可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαの核酸配列（図３Ａ）（配列番号６）およびアミノ酸配列（図３Ｂ）（配列番号４）を、図３Ａ〜Ｂに示す。天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαの核酸配列（図３Ｃ）（配列番号４６）およびアミノ酸配列（図３Ｄ）（配列番号３２）を、図３Ｃ〜Ｄに示す。シグナルペプチド（下線）および成熟型（イタリック体）のアミノ酸配列および核酸配列を示す。
【図４】１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、および５０μｇ／ｋｇの増加用量でＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した６匹のマカクにおける血漿ＩＬ−１５レベルを示す図である。６匹のマカクは、（０、２、４、７、９および１１日目に）１μｇ／Ｋｇ、２０μｇ／Ｋｇ、または５０μｇ／Ｋｇの用量でＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαのｓ．ｃ．注射を６回受けた。群１：５０μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα；群２：２０μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα；群３：１μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα。正方形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。
【図５】１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、および５０μｇ／ｋｇの増加用量でＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した６匹のマカクにおける末梢血中のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の基準値に対する倍数の増加を示す図である。群１：５０μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα；群２：２０μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα；群３：１μｇ／ｋｇ  ＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα。正方形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。
【図６】ＩＬ−１５ヘテロ二量体のｓ．ｃ．投与に対するリンパ節、肝臓、ＰＢＭＣ、脾臓を含めた異なる組織におけるリンパ球の用量依存的増殖を示す図である。正方形：５０μｇ／ｋｇ；三角形：２０μｇ／ｋｇ；丸：１μｇ／ｋｇ。
【図７】フローサイトメトリーによる、ＩＬ−１５ヘテロ二量体（ｈｅｔＩＬ−１５）のｓ．ｃ．投与に対するリンパ節におけるリンパ球プロファイル（Ｔ細胞、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋）を示す図である。ｈｅｔＩＬ−１５治療は、リンパ節におけるＣＤ８Ｔ細胞の頻度を増加させる。ｈｅｔＩＬ−１５は、エフェクターＣＤ８＋Ｔ細胞（ＣＤ２８−ＣＤ９５＋）を含めた記憶表現型を持つリンパ球を優先的に増加させる。
【図８】ＩＬ−１５ヘテロ二量体ｓ．ｃ．投与に対するリンパ節におけるＴリンパ球増殖およびＰＤ１発現を示す図である。
【図９】ＩＬ−１５ヘテロ二量体ｓ．ｃ．投与中の血清アルブミンプロファイルを示す図である。丸：Ｔ１３８（２〜６４μｇ／ｋｇ）；正方形：Ｐ９３４（５〜８０μｇ／ｋｇ）；三角形：Ｐ９４１（５〜１２０μｇ／ｋｇ）。
【図１０】ＩＬ−１５ヘテロ二量体ｓ．ｃ．投与中の血清アルブミン／グロブリン（Ａｌｂ／Ｇｌｏｂ）比のプロファイルを示す図である。丸：Ｔ１３８（２〜６４μｇ／ｋｇ）；正方形：Ｐ９３４（５〜８０μｇ／ｋｇ）；三角形：Ｐ９４１（５〜１２０μｇ／ｋｇ）。
【図１１】ＩＬ−１５ヘテロ二量体ｓ．ｃ．投与に対するマカク腫瘍におけるリンパ球浸潤およびＰＤ１発現を示す図である。ＰＢＭＣ（左）：フローサイトメトリーによる血液リンパ球の分析。ＴＩＬ（右）：ヘテロ二量体ｓ．ｃ．投与の前（Ｐｒｅ、上段）および後（ｈｅｔＩＬ−１５、下段）の腫瘍浸潤リンパ球。
【発明を実施するための形態】
【００８５】
５．１  ＩＬ−１５Ｒαの型
ヒトＩＬ−１５Ｒαの天然に存在する可溶型が本明細書に記述される。ヒトＩＬ−１５Ｒαの短縮された可溶型である特定のＩＬ−１５Ｒα誘導体も本明細書に記述される。これら特定のＩＬ−１５Ｒα誘導体および天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型は、ヒトＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性切断部位の同定に一部基づく。ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化に基づいて特徴づけられるＩＬ−１５Ｒαの可溶型が、本明細書にさらに記述される。
【００８６】
膜結合型ヒトＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性切断は、ヒトＩＬ−１５ＲαのＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７１の間で起こる（Chertova et al., 2013, Journal of Biological Chemistry 288(25):18093-103）。したがって、ヒトＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性切断は、天然の完全長ヒトＩＬ−１５Ｒαの未熟型の提供されたアミノ酸配列において太字で示し、下線を引いた残基間（すなわち、Ｇｌｙ１７０とＨｉｓ１７１の間）で起こる：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  ＨＳＤＴＴＶＡＩＳＴ  ＳＴＶＬＬＣＧＬＳＡ  ＶＳＬＬＡＣＹＬＫＳ  ＲＱＴＰＰＬＡＳＶＥ  ＭＥＡＭＥＡＬＰＶＴ  ＷＧＴＳＳＲＤＥＤＬ  ＥＮＣＳＨＨＬ  （配列番号３；図２Ｂ）。
【００８７】
したがって、一態様において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列は、天然の膜結合型のヒトＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性切断の部位で終了する。特に、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧ（配列番号３１）で終了し、ＧはＧｌｙ１７０である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  （配列番号３２）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３２と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧ（配列番号３１）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ  （配列番号３３）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は配列番号３３と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のポリペプチドであり、任意選択で、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧ（配列番号３１）で終了する。
【００８８】
別の態様において、天然に存在するヒトＩＬ−１５Ｒαの短縮された可溶型のＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供される。特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧＨ（配列番号３０）で終了し、Ｈは配列番号４５のＨｉｓ１７１である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨ  （配列番号３４）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３４と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨ（配列番号３０）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨ  （配列番号３５）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）ＰＱＧＨ（配列番号３０）で終了するＩＬ−１５Ｒα誘導体の可溶型のアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
【００８９】
特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧＨＳ（配列番号２９）で終了し、Ｓは配列番号４５のＳｅｒ１７２である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳ  （配列番号３６）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３６と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳ  （配列番号３７）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３７と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）で終了するポリペプチドである。
【００９０】
特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）で終了し、Ｄは配列番号４５のＡｓｐ１７３である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤ  （配列番号３８）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３８と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤ  （配列番号３９）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号３９と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）で終了するポリペプチドである。
【００９１】
特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）で終了し、Ｔは配列番号４５のＴｈｒ１７４である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤＴ  （配列番号４０）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号４０と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤＴ  （配列番号４１）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号４１と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）で終了するポリペプチドである。
【００９２】
特定の実施形態において、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のアミノ酸配列はＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）で終了し、Ｔは配列番号４５のＴｈｒ１７５である。特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＭＡＰＲＲＡＲＧＣＲ  ＴＬＧＬＰＡＬＬＬＬ  ＬＬＬＲＰＰＡＴＲＧ  ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤＴＴ  （配列番号４）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号４と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）で終了するポリペプチドである。他の特定の実施形態において、以下のアミノ酸配列を有するヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαの精製した可溶型）が本明細書に提供される：ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥ  ＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳ  ＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮ  ＳＧＦＫＲＫＡＧＴＳ  ＳＬＴＥＣＶＬＮＫＡ  ＴＮＶＡＨＷＴＴＰＳ  ＬＫＣＩＲＤＰＡＬＶ  ＨＱＲＰＡＰＰＳＴＶ  ＴＴＡＧＶＴＰＱＰＥ  ＳＬＳＰＳＧＫＥＰＡ  ＡＳＳＰＳＳＮＮＴＡ  ＡＴＴＡＡＩＶＰＧＳ  ＱＬＭＰＳＫＳＰＳＴ  ＧＴＴＥＩＳＳＨＥＳ  ＳＨＧＴＰＳＱＴＴＡ  ＫＮＷＥＬＴＡＳＡＳ  ＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧＨＳＤＴＴ  （配列番号４５）。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、ＩＬ−１５Ｒα誘導体の精製および／または可溶型）が本明細書に提供され、その誘導体は（ｉ）配列番号４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一であり；（ｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）で終了するポリペプチドである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体が、本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は可溶性であり：（ａ）ＩＬ−１５Ｒα誘導体のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｂ）ＩＬ−１５Ｒα誘導体のＣ末端の最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｃ）ＩＬ−１５Ｒα誘導体のＣ末端の最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｄ）ＩＬ−１５Ｒα誘導体のＣ末端の最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端であり；または（ｅ）ＩＬ−１５Ｒα誘導体のＣ末端の最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨ（配列番号３０）からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端である。特定の実施形態において、これらのＩＬ−１５Ｒα誘導体のアミノ酸配列は、配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％同一である。いくつかの実施形態において、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）可溶性であり；（ｉｉ）配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％または少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を含み；（ｉｉｉ）アミノ酸配列ＰＱＧ（配列番号３１）で終了し、ＧはＩＬ−１５Ｒα誘導体のアミノ酸配列のＣ末端である。いくつかの実施形態において、これらのＩＬ−１５Ｒα誘導体は精製されている。
【００９４】
別の態様において、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼの切断部位が変異されたＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供される。一実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断が阻害されるように、ＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異（例えば、追加、欠失または置換；例えば１、２、３、４、５、６、７または８アミノ酸残基の欠失または置換）を含むＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供される。前述の通り、膜結合型ヒトＩＬ−１５Ｒαのタンパク質分解性切断は、ヒトＩＬ−１５ＲαのＧｌｙ１７０とＨｉｓ１７１の間で起こる。一実施形態において、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断が阻害されるように、これらのアミノ酸残基または周囲のアミノ酸残基は変異される。特定の実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）は変異される。特定の実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように、１、２、３、４、５、６、７または８アミノ酸の置換および／または欠失（例えば１、２、３、４、５、６、７または８アミノ酸残基の置換および／または欠失）が、ヒトＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）に導入される。特定の実施形態において、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）は、異種プロテアーゼによって認識され、切断される切断部位と置き換えられる。そのような異種プロテアーゼ切断部位の非限定的な例には、フーリンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡｒｇ−Ｘ−Ｘ−Ａｒｇ（配列番号７）；ならびにトロンビンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｙ（配列番号８）（ＡおよびＢは疎水性アミノ酸であり、ＸおよびＹは非酸性アミノ酸である）およびＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙがある。
【００９５】
別の態様において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書において提供され、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断を阻害する変異された細胞外切断部位を含み、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片を欠いている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断を阻害するようにＩＬ−１５Ｒαの細胞外切断部位に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異（例えば、置換および／または欠失）、および（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全てまたは断片を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断を阻害するようにアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異（例えば、置換および／または欠失）、および（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全てまたは断片を含む。これらの実施形態によると、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαの細胞質尾部の全てまたは断片を含んでも含まなくてもよい。特定の実施形態において、異種分子はＣＤ４、ＣＤ８または主要組織適合複合体（ＭＨＣ）である。
【００９６】
別の態様において、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型（例えば、ＩＬ−１５Ｒαの精製したグリコシル化型）が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、または２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％もしくは２５％〜５０％を占める。ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化が占めるＩＬ−１５Ｒα（例えば、精製したＩＬ−１５Ｒα）の質量（分子量）のパーセンテージは、例えば、それだけには限らないが、ゲル電気泳動およびゲルの定量的密度計測、ならびにＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型（例えば、精製したＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型）の平均質量（分子量）とＩＬ−１５Ｒαの非グリコシル化型（例えば、精製したＩＬ−１５Ｒαの非グリコシル化型）との比較を使用して決定することができる。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα（例えば、精製したＩＬ−１５Ｒα）の平均質量（分子量）は、マトリックスとしてシナピン酸を使用して、ＣｏｖａｌＸ  ＨＭ−１高質量検出器を備えたＶｏｙａｇｅｒ  Ｄｅ−ＰｒｏによるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳスペクトルを使用して決定することができ、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型（例えば、ＩＬ−１５Ｒαの精製したグリコシル化型）の質量を、ＩＬ−１５Ｒαの非グリコシル化型（例えば、ＩＬ−１５Ｒαの精製した非グリコシル化型）の質量と比較して、グリコシル化が占める質量のパーセンテージを決定することができる。
【００９７】
特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）が本明細書に提供され、グリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の少なくとも２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％またはより多くを占める。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）が本明細書に提供され、グリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％、２５％〜５０％、５０％〜７５％、７５％〜９５％または７５％〜１００％を占める。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）が本明細書に提供され、グリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％を占める。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のＩＬ−１５Ｒα（例えば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒα）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮグリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮグリコシル化；のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されている。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、精製または単離されている。
【００９８】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５およびグリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含む組成物が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を占める。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５およびグリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含む組成物が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％、２５％〜５０％、５０％〜７５％または７５％〜９５％を占める。他の実施形態において、ＩＬ−１５およびグリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含む組成物が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％を占める。特定の実施形態において、ＩＬ−１５はグリコシル化されている。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のＩＬ−１５Ｒα（例えば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒα）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５��αのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮグリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮグリコシル化；のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されている。
【００９９】
特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％を占める。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％、２５％〜５０％、５０％〜７５％または７５％〜９５％を占める。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化は、当業者に公知の技術により評価されるＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％または約９５％を占める。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のＩＬ−１５Ｒα（例えば、天然のヒトＩＬ−１５Ｒα）である。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５Ｒα誘導体（例えば、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体）である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮグリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮグリコシル化；のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、精製または単離されている。
【０１００】
別の態様において、ＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型が、本明細書に提供され、ＩＬ−１５Ｒαは、特定のアミノ酸残基においてグリコシル化される（ＮまたはＯグリコシル化される）。特定の実施形態において、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化；のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されているヒトＩＬ−１５Ｒαが本明細書に提供される。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、精製または単離されている。
【０１０１】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５およびヒトＩＬ−１５Ｒαを含む組成物が本明細書に提供され、ヒトＩＬ−１５Ｒαは以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されている。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、精製または単離されている。
【０１０２】
特定の実施形態において、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されているヒトＩＬ−１５Ｒαを含むＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が本明細書に提供される。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαである。他の特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然に存在するヒトＩＬ−１５ＲαのＩＬ−１５Ｒα誘導体である。いくつかの実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα、例えば配列番号３２または３３である。他の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型であるＩＬ−１５Ｒα誘導体である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号４、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５と少なくとも４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％同一のアミノ酸配列を有する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、精製または単離されている。
【０１０３】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒα）のグリコシル化型が本明細書に提供され、グリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒαの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、または２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％もしくは２５％〜５０％を占め、以下の部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５（例えば、Ｏグリコシル化）；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７（例えば、Ｏグリコシル化）；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）またはアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８（例えば、Ｎグリコシル化）；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８（例えば、Ｎグリコシル化）；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０（例えば、Ｎグリコシル化）；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３（例えば、Ｎグリコシル化）；（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１（例えば、Ｎグリコシル化）；のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つまたは少なくとも７つにおいてグリコシル化される。特定の実施形態において、グリコシル化ヒトＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、グリコシル化ヒトＩＬ−１５Ｒαは：（ｉ）可溶性であり；（ｉｉ）（ａ）ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｂ）ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤＴ（配列番号２７）からなり、Ｔはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｃ）ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳＤ（配列番号２８）からなり、Ｄはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｄ）、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨＳ（配列番号２９）からなり、Ｓはアミノ酸配列のＣ末端であり；（ｅ）ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧＨ（配列番号３０）からなり、Ｈはアミノ酸配列のＣ末端であり；または（ｆ）ヒトＩＬ−��５Ｒαの可溶型のＣ末端にある最後のアミノ酸は、アミノ酸残基ＰＱＧ（配列番号３１）からなり、Ｇはアミノ酸配列のＣ末端である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５を含む組成物の一部である。特定の実施形態において、グリコシル化ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の一部である。
【０１０４】
５．２  治療的薬剤
ＩＬ−１５受容体のβγサブユニットに結合し、ＩＬ−１５シグナル伝達（例えば、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達）を誘導し、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する複合体が本明細書に提供され、複合体は、インターロイキン−１５受容体アルファ（「ＩＬ−１５Ｒα」）に共有結合的または非共有結合的に結合しているＩＬ−１５（「ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体」または「治療的薬剤」）を含む。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、βγ受容体複合体に結合することが可能である。
【０１０５】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５誘導体と天然のＩＬ−１５ＲαまたはＩＬ−１５Ｒα誘導体とで構成され得る。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５誘導体および上記、第５．１節に記述したＩＬ−１５Ｒαを含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５誘導体および配列番号３３、３５、３７、３９、４１もしくは４５のアミノ酸配列を持つＩＬ−１５Ｒαを含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５誘導体および上記、第５．１節に記述したＩＬ−１５Ｒαのグリコシル化型を含む。
【０１０６】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒα誘導体および天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒα（例えば、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒα）を含む。別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５および天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαを含む。別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５誘導体およびＩＬ−１５Ｒα誘導体で構成される。別の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、天然のＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒα誘導体で構成される。一実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。ＩＬ−１５Ｒαの可溶型の特定の例については、上記、第５．１節に記述されている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型は、天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメイン、および任意選択で、天然のＩＬ−１５Ｒαの細胞内ドメインを欠いている。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメインまたはその断片である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインまたはエキソン２を含む細胞外ドメインの断片である。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインまたはエキソン２およびエキソン３にコードされる少なくとも１つのアミノ酸を含む細胞外ドメインの断片を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαのｓｕｓｈｉドメインもしくはエキソン２を含む細胞外ドメインの断片およびＩＬ−１５Ｒαのヒンジ領域またはその断片を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号１９または２０のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、配列番号３３、３５、３７、３９、４１または４５のアミノ酸配列を含む。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαである。
【０１０７】
別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、細胞外ドメイン切断部位に、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断を阻害する突然変異を含む。上記、第５．１節に述べた通り、天然のＩＬ−１５Ｒαの細胞外切断部位は同定されている。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位は、公知の異種プロテアーゼによって認識され、切断される切断部位と置き換えられる。そのような異種プロテアーゼ切断部位の非限定的な例には、フーリンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡｒｇ−Ｘ−Ｘ−Ａｒｇ（配列番号７）；ならびにトロンビンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｙ（配列番号８）（ＡおよびＢは疎水性アミノ酸であり、ＸおよびＹは非酸性アミノ酸である）およびＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙがある。
【０１０８】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００６年６月９日に出願の米国特許仮出願第６０／８１２，５６６号；国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットおよび第２０１０／０２００４７号パンフレット；ならびに米国特許第５，９６５，７２６号明細書；第６，１７４，６６６号明細書；第６，２９１，６６４号明細書；第６，４１４，１３２号明細書；および第６，７９４，４９８号明細書に記載の方法を使用して最適化してＩＬ−１５Ｒαの発現を強化した核酸配列にコードされている。別の実施形態において、ＩＬ−１５は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００６年６月９日に出願の米国特許仮出願第６０／８１２，５６６号および２００６年１月１３日に出願の第６０／７５８，８１９号ならびに国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットおよび第２０１０／０２００４７号パンフレット；ならびに米国特許第５，９６５，７２６号明細書；第６，１７４，６６６号明細書；第６，２９１，６６４号明細書；第６，４１４，１３２号明細書；および第６，７９４，４９８号明細書に記載の方法を使用して最適化してＩＬ−１５の発現を強化した核酸配列にコードされている。
【０１０９】
ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαに加えて、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、異種分子を含むことができる。いくつかの実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、または癌抗原）である。そのような抗原の非限定的な例には、構造タンパク質、例えば、Ｃ、ＭおよびＥ、ならびに非構造的タンパク質、例えば、ＮＳ１、ＮＳ２Ａ、ＮＳ２Ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４ＢおよびＮＳ５を含めたフラビウイルス、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）の抗原；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）抗原ｇｐ４１、ｇｐ１２０、ｇｐ１６０、Ｎｅｆ、Ｇａｇ、およびＲｅｖ、Ｔａｔ、Ｖｉｆ、Ｖｐｕ、Ｖｐｒ、またはｖｐｘ；インフルエンザウイルスヘムアグルチニン；ヒト呼吸器合胞体ウイルスＧ糖タンパク質；デングウイルスのコアタンパク質、マトリックスタンパク質または他のタンパク質；麻疹ウイルス血球凝集素；単純ヘルペスウイルス２型糖タンパク質ｇＢ；ポリオウイルスＩ  ＶＰ１（Emini et al., 1983, Nature 304:699）；ＨＩＶ  Ｉのエンベロープ糖タンパク質；Ｂ型肝炎表面抗原；ジフテリア毒素；連鎖球菌２４Ｍエピトープ；淋菌ピリン；仮性狂犬病ウイルスｇ５０（ｇｐＤ）；仮性狂犬病ウイルスＩＩ（ｇｐＢ）；仮性狂犬病ウイルスｇＩＩＩ（ｇｐＣ）；仮性狂犬病ウイルス糖タンパク質Ｈ；仮性狂犬病ウイルス糖タンパク質Ｅ；伝染性胃腸炎糖タンパク質１９５；伝染性胃腸炎マトリックスタンパク質；ブタロータウイルス糖タンパク質３８；ブタパルボウイルスカプシドタンパク質；セルプリナヒオディセンテリア（Serpulina hydodysenteriae）防御抗原；ウシウイルス性下痢糖タンパク質５５；ニューカッスル病ウイルス血球凝集素−ノイラミニダーゼ；ブタインフルエンザ血球凝集素；ブタインフルエンザノイラミニダーゼ；口蹄疫ウイルスの抗原；ブタコレラウイルスの抗原；ブタインフルエンザウイルスの抗原；アフリカ豚コレラウイルスの抗原；マイコプラズマハイオニューモニエ；ウシ感染性鼻腔気管炎ウイルスの抗原（例えば、ウシ感染性鼻腔気管炎ウイルス糖タンパク質Ｅまたは糖タンパク質Ｇ）；感染性喉頭気管炎ウイルスの抗原（例えば、感染性喉頭気管炎ウイルス糖タンパク質Ｇまたは糖タンパク質Ｉ）；ラクロスウイルスの糖タンパク質；新生子ウシ下痢ウイルスの抗原；ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス；プンタトーロウイルス；マウス白血病ウイルス；マウス乳癌ウイルス；Ｂ型肝炎ウイルスコアタンパク質ならびに／またはＢ型肝炎ウイルス表面抗原もしくはその断片もしくは誘導体（例えば、１９８０年６月４日に公開の英国特許出願公開第２０３４３２３号明細書；Ganem and Varmus, 1987, Ann. Rev. Biochem. 56:651-693；Tiollais et al., 1985, Nature 317:489-495を参照のこと）；ウマインフルエンザウイルスもしくはウマヘルペスウイルスの抗原（例えば、Ａ型ウマインフルエンザウイルス／アラスカ９１ノイラミニダーゼ、Ａ型ウマインフルエンザウイルス／マイアミ６３ノイラミニダーゼ；Ａ型ウマインフルエンザウイルス／ケンタッキー８１ノイラミニダーゼ；１型ウマヘルペスウイルス糖タンパク質Ｂ；１型ウマヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ）；ウシ呼吸器合胞体ウイルスもしくはウシパラインフル���ンザウイルスの抗原（例えば、ウシ呼吸器合胞体ウイルス付着タンパク質（ＢＲＳＶ  Ｇ）；ウシ呼吸器合胞体ウイルス融合タンパク質（ＢＲＳＶ  Ｆ）；ウシ呼吸器合胞体ウイルスヌクレオカプシドタンパク質（ＢＲＳＶ  Ｎ）；３型ウシパラインフルエンザウイルス融合タンパク質；３型ウシパラインフルエンザウイルス血球凝集素ノイラミニダーゼ）；ウシウイルス性下痢ウイルス糖タンパク質４８もしくは糖タンパク質５３がある。
【０１１０】
抗原の他の非限定的な例には、ＫＳ  １／４汎癌抗原、卵巣癌抗原（ＣＡ１２５）、前立腺過リン酸塩、前立腺特異抗原、黒色腫関連抗原ｐ９７、黒色腫抗原ｇｐ７５、高分子量黒色腫抗原（ＨＭＷ−ＭＡＡ）、前立腺特異的膜抗原、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、多形性上皮ムチン抗原、ヒト乳脂肪球抗原、結腸直腸腫瘍関連抗原、例えばＣＥＡ、ＴＡＧ−７２、ＣＯ１７−１Ａ；ＧＩＣＡ  １９−９、ＣＴＡ−１およびＬＥＡ、バーキットリンパ腫抗原−３８．１３、ＣＤ１９、ヒトＢリンパ腫抗原−ＣＤ２０、ＣＤ３３、黒色腫特異的抗原、例えばガングリオシドＧＤ２、ガングリオシドＧＤ３、ガングリオシドＧＭ２、ガングリオシドＧＭ３、細胞表面抗原（ＴＳＴＡ）の腫瘍特異的移植型、例えば、Ｔ抗原ＤＮＡ型腫瘍ウイルスおよびＲＮＡ型腫瘍ウイルスのエンベロープ抗原を含めたウイルス誘導腫瘍抗原、腫瘍胎児抗原−アルファ−フェトプロテイン、例えば、結腸、膀胱腫瘍のＣＥＡ、腫瘍胎児抗原、分化抗原、例えばヒト肺癌抗原Ｌ６、Ｌ２０、線維肉腫の抗原、ヒト白血病Ｔ細胞抗原−Ｇｐ３７、ネオ糖タンパク質、スフィンゴ脂質、乳癌抗原、例えばＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）、ＨＥＲ２抗原（ｐ１８５ＨＥＲ２）、ＥｐｈＡ２受容体、多形性上皮ムチン（ＰＥＭ）、悪性ヒトリンパ球抗原−ＡＰＯ−１、分化抗原、例えば胎児赤血球および原発性内胚葉に見られるＩ抗原、胃の腺癌に見られるＩ（Ｍａ）、胸部上皮に見られるＭ１８およびＭ３９、骨髄細胞に見られるＳＳＥＡ−１、結腸直腸癌に見られるＶＥＰ８、ＶＥＰ９、Ｍｙｌ、ＶＩＭ−Ｄ５、およびＤ１５６−２２、結腸腺癌に見られるＴＲＡ−１−８５（血液群Ｈ）、Ｃ１４、肺腺癌に見られるＦ３、胃癌に見られるＡＨ６、胎児性癌細胞に見られるＹハプテン、Ｌｅｙ、膵癌に見られるＴＬ５（血液群Ａ）、ＥＧＦ受容体、Ｅ１系列（血液群Ｂ）、胃腺癌、胎児性癌細胞に見られるＦＣ１０．２、腺癌に見られるＣＯ−５１４（血液群Ｌｅａ）、腺癌に見られるＮＳ−１０、大腸癌に見られるＣＯ−４３（血液群Ｌｅｂ）、Ｇ４９、１９．９、胃癌ムチン、骨髄細胞に見られるＴ５Ａ７、黒色腫に見られるＲ２４、胎児性癌細胞に見られる４．２、ＧＤ３、Ｄ１．１、ＯＦＡ−１、ＧＭ２、ＯＦＡ−２、ＧＤ２、Ｍ１：２２：２５：８ならびに４〜８細胞分裂期胚に見られるＳＳＥＡ−３、ＳＳＥＡ−４がある。
【０１１１】
他の実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原に特異的に結合する抗体である（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、寄生虫抗原、または癌抗原に特異的に結合する抗体）。そのような抗体の非限定的な例には、抗ＣＤ３４抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＣＤ３４抗体、抗ｃｋｉｔ抗体、抗ｆｌｔ３抗体、抗血球凝集素抗体、抗ｇｐ４１抗体、抗ｇｐ１２０抗体、および抗ＨＳＶ−ＩＩ糖タンパク質ｇＢ抗体がある。他の実施形態において、抗体は上記の抗原のうちの１つに免疫特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、標的することを望む細胞により発現される細胞性抗原（例えば、受容体または細胞表面抗原）に特異的に結合する。例えば、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を抗ＣＤ３４抗体によりＣＤ３４＋前駆細胞へ標的して、そのような細胞のＣＤ５６＋ＮＫ細胞への発達を誘導することができる。抗ＣＤ５６抗体によりＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体をＣＤ５６＋ＮＫ細胞へ標的して、そのような細胞の増殖を誘導することができる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、異種分子はタンパク質の安定性を高める。そのような分子の非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃドメインまたはその断片またはｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５Ｒαの半減期を増加させるアルブミンがある。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、免疫グロブリン（例えば、ＩｇＧ１）のＦｃドメインまたはその断片にコンジュゲート／融合される。特定の実施形態において、ＩＬ−１５ＲαＦｃ融合タンパク質は、配列番号２１または２２のアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、ＩＬ−１５ＲαＦｃ融合タンパク質は、Han et al., 20011, Cytokine 56: 804-810、米国特許第８，５０７，２２２号明細書または米国特許第８，１２４，０８４号明細書に記述されるＩＬ−１５Ｒα／Ｆｃ融合タンパク質である。特定の実施形態において、異種分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメインまたはその断片でない。
【０１１３】
異種分子を含むそれらのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体において、異種分子を、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートすることができる。一実施形態において、異種分子はＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートされる。別の実施形態において、異種分子はＩＬ−１５にコンジュゲートされる。
【０１１４】
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の構成要素は、非共有結合もしくは共有結合（例えば、ペプチド結合によってアミノ酸配列を結合することによる）のいずれかを使用して直接融合することができ、および／または１つ以上のリンカーを使用して結合することもできる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、非共有結合もしくは共有結合（例えば、ペプチド結合によってアミノ酸配列を結合することによる）のいずれかを使用して互いに直接融合する、および／または１つ以上のリンカーを使用して結合することもできる。特定の実施形態において、非共有結合または共有結合のいずれかを使用して互いに直接融合されたＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを含むポリペプチドは、機能的である（例えば、ＩＬ−１５Ｒβγ複合体に特異的に結合し、ＩＬ−１５媒介シグナル伝達および／またはＩＬ−１５媒介免疫機能を誘導することができる）。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を調製するのに適切なリンカーは、ペプチド、アルキル基、化学的に置換されたアルキル基、ポリマー、または２つ以上の構成要素を結合できる共有結合もしくは非共有結合している他の任意の化学的物質を含む。ポリマーリンカーは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）を含めた当業者に公知の任意のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個またはより多いアミノ酸長のペプチドである。特定の実施形態において、リンカーは、ＩＬ−１５がＩＬ−１５Ｒαに結合する能力を維持するのに十分長い。他の実施形態において、リンカーは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体がβγ受容体複合体に結合し、ＩＬ−１５シグナル伝達を媒介するアゴニストとして作用する能力を維持するのに十分長い。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、融合タンパク質であり、例えば、米国特許出願公開第２００９／０２３８７９１号明細書およびMortier et al., 2006, J. Biol. Chem. 281(3):1612-9に開示されているＲＬＩおよびＩＬＲである。
【０１１５】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法に使用する前（例えば、細胞をＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体と接触させる前または対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する前）に予めカップリングされる。他の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法に使用する前に予めカップリングされない。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体をワクチン組成物と併用して投与して、対象へのワクチン組成物の投与によって引き起こされる免疫応答を強化する。特定の実施形態において、互いに直接融合されているＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを含む治療的薬剤をワクチン組成物と併用して投与して、対象へのワクチン組成物の投与によって引き起こされる免疫応答を強化する。
【０１１６】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡおよび細胞増殖アッセイを使用して、治療的薬剤を投与していない対象における免疫機能と比較して少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％対象における免疫機能を強化または誘導する。特定の実施形態において、免疫機能はサイトカイン放出（例えば、インターフェロン−ガンマ、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２または形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−ベータ）である。一実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、ＮＫ細胞増殖であり、その増殖は、例えば、フローサイトメトリーによってアッセイして、ＮＫ細胞のマーカー（例えば、ＣＤ５６）を発現している細胞数を検出することができる。別の実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、抗体産生であり、その産生は、例えば、ＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、エフェクター機能であり、その機能は、例えば、細胞毒性アッセイまたは当業者に周知の他のアッセイによってアッセイすることができる。
【０１１７】
特定の実施形態において、治療的薬剤によって強化される免疫機能の例には、リンパ球の増殖／増大（例えば、リンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの阻害、樹状細胞（または、抗原提示細胞）の活性化、および抗原提示がある。特定の実施形態において、治療的薬剤によって強化される免疫機能は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１およびＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（例えば、プラスマ細胞）、記憶Ｔ細胞、記憶Ｂ細胞、樹状細胞（未熟または成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍常在性（tumor-resident）Ｔ細胞、ＣＤ１２２＋Ｔ細胞、またはナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数の増殖／増大またはそれらの活性化である。一実施形態において、治療的薬剤は、リンパ球前駆細胞の増殖／増大または数を強化する。いくつかの実施形態において、治療的薬剤は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１およびＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（例えば、プラスマ細胞）、記憶Ｔ細胞、記憶Ｂ細胞、樹状細胞（未熟または成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍常在性Ｔ細胞、ＣＤ１２２＋Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数を、陰性対照（例えば、治療的薬剤による治療、培養または接触がないそれぞれの細胞数）と比較しておよそ１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍またはより多く増加させる。
【０１１８】
５．３  ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの発現
５．３．１  核酸
ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードする核酸が本明細書に提供される。核酸は、共有結合的または非共有結合的に互いに結合して、上記、第５．２節に記述されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を形成する能力があるＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードする。そのようなＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体はβγ受容体複合体に結合し、ＩＬ−１５媒介シグナル伝達を誘導することができる。
【０１１９】
天然のＩＬ−１５をコードしている核酸配列は当業者に周知であり、記述されており、総説については、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Fehniger and Caligiuri, Blood, 2001, 97:14-32を参照のこと。例えば、天然のＩＬ−１５をコードしている核酸配列は、一般に公開されている刊行物およびデータベース、例えば、米国バイオテクノロジー情報センターのウェブサイトｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖで直ちに見ることができる。天然のＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸配列は、記述されており、例えば、国際公開第９５／３０６９５号パンフレットを参照のこと。一般に公開されている刊行物およびデータベース、例えば、米国バイオテクノロジー情報センターウェブサイトｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖで直ちに見ることもできる。当業者に周知のクローニング技術を使用して、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を生成することができる。例えば、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (1995)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (2d ed.), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)；Birren et al., Genome Analysis: A Laboratory Manual, volumes 1 through 4, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1997-1999)を参照のこと。
【０１２０】
特定の実施形態において、本明細書に記述されるＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードする核酸が本明細書に提供される。特定の実施形態において、上記、第５．１節または第５．２節に記述されたＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードする核酸が本明細書に提供される。別の実施形態において、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードする核酸が本明細書に提供される。別の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドをコードする核酸配列が本明細書に提供され、核酸配列は配列番号５または６を含む。別の実施形態において、配列番号１のアミノ酸配列または配列番号１のアミノ酸残基４９〜１６２を含むＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列が本明細書に提供される。別の実施形態において、ＩＬ−１５ポリペプチドをコードする核酸配列が本明細書に提供され、核酸配列は配列番号２を含む。
【０１２１】
別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードする核酸は、例えば、コドン／ＲＮＡ最適化、異種性シグナル配列による置き換え、およびｍＲＮＡ不安定化要素の除去によって最適化される。ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの場合、例えば、米国特許第５，９６５，７２６号明細書；第６，１７４，６６６号明細書；第６，２９１，６６４号明細書；第６，４１４，１３２号明細書；および第６，７９４，４９８号明細書に記述されている最適化方法を適応することによりｍＲＮＡにコドン変化を導入しおよび／または阻害性領域を除去することによって、発現用のＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードしている最適化された核酸を生成する方法を実施することができる。これらの参照のそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。また、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２００６年６月９日に出願の米国特許仮出願第６０／８１２，５６６号および２００７年１月１３日に出願の第６０／７５８，８１９号、ならびに国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットおよび第２０１０／０２００４７号パンフレットを参照のこと。例えば、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５ＲαのＲＮＡ内にある潜在的スプライス部位および不安定化要素（例えば、Ａ／ＴまたはＡ／Ｕが豊富な要素）を、核酸配列にコードされるアミノ酸を改変することなく変異させ、発現のためにＲＮＡの安定性を増加させることができる。改変は、例えば、同一アミノ酸に対して別のコドンを使用する遺伝暗号の縮重を利用する。いくつかの実施形態において、１つ以上のコドンを改変して、保存的突然変異、例えば、元のアミノ酸と類似の化学構造および特性ならびに／または機能を持つ類似のアミノ酸をコードさせることが望ましい場合もある。そのような方法は、天然の核酸配列にコードされるＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαタンパク質の発現と比較して、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαタンパク質の発現を少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、または１００倍またはより多く増加させることができる。
【０１２２】
さらに、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαの天然のシグナルペプチド配列を、異種シグナルペプチド、例えば、ヒトＧＭ−ＣＳＦ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、プレプロラクチン、成長ホルモンまたは免疫グロブリンタンパク質（例えば、ＩｇＥ）のシグナルペプチドと置き換えることができる。特定の実施形態において、ＩＬ−１５のシグナルペプチドは、ｔＰＡのシグナル配列と置き換えられる。他の特定の実施形態において、ＩＬ−１５のシグナルペプチドは、ヒトＧＭ−ＣＳＦのシグナルペプチドと置き換えられる。そのような交換は、当業者に公知の技術、例えば、ＥＬＩＳＡによって測定／検出されるように、それぞれの天然のシグナルペプチドを持つＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαタンパク質の発現と比較して、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαタンパク質／ポリペプチドの発現を少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、または１００倍またはより多く増加させることができる。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている最適化されたヌクレオチド配列は、天然のＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαをコードしているヌクレオチド配列にそれぞれハイブリダイズする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている最適化されたヌクレオチド配列は、高い厳しさの条件下で天然のＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５Ｒαのそれぞれ、またはその断片をコードしているヌクレオチド配列にハイブリダイズする。特定の実施形態において、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている最適化されたヌクレオチド配列は、高い厳しさ、中程度もしくは低い厳しさのハイブリダイゼーション条件下で天然のＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５Ｒαのそれぞれ、またはその断片をコードしているヌクレオチド配列にハイブリダイズする。ハイブリダイゼーション条件に関する情報は記述されており、例えば、米国特許出願公開第２００５／００４８５４９号明細書（例えば、段落７２〜７３）を参照のこと。
【０１２４】
ＩＬ−１５、ＩＬ−１５Ｒα、およびＩＬ−１５がＩＬ−１５Ｒαに共有結合的または非共有結合的に結合してＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を形成できる型の異種分子をコードしている核酸も本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原である。そのような抗原の非限定的な例には、上の第５．２節に挙げたものがある。他の実施形態において、異種分子は、予防、治療および／または管理しようとする疾患に関連する抗原に特異的に結合する抗体である。そのような抗体の非限定的な例には、上の第５．２節に挙げたものおよび当業者に公知のものがある。いくつかの実施形態において、抗体は、標的することを望む細胞により発現される細胞性表面抗原（例えば、受容体）に特異的に結合する。いくつかの実施形態において、異種分子はタンパク質安定性を高める。そのような分子の非限定的な例には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃドメインもしくはその断片またはｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−１５もしくはＩＬ−１５Ｒαの半減期を増加させるアルブミンがある。特定の実施形態において、異種分子は、免疫グロブリン分子のＦｃドメインまたはその断片でない。
【０１２５】
異種分子を含むそれらのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体において、異種分子を、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートすることができる。一実施形態において、異種分子はＩＬ−１５Ｒαにコンジュゲートされる。別の実施形態において、異種分子はＩＬ−１５にコンジュゲートされる。
【０１２６】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、１つの核酸構築物（例えば、バイシストロニック構築物）にコードされる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む１つの核酸構築物にコードされる。いくつかの実施形態において、核酸構築物にコードされるＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαは、異種分子、例えば対象とする抗原または抗体をコードしている核酸にコンジュゲートできる。他の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、２つの核酸構築物にコードされ、第１の核酸構築物はＩＬ−１５をコードし、第２の核酸構築物はＩＬ−１５Ｒαをコードする。第１の核酸構築物にコードされるＩＬ−１５は、異種分子、例えば対象とする抗原または抗体をコードしている核酸にコンジュゲートできる。あるいは、または加えて、第２の核酸構築物にコードされるＩＬ−１５Ｒαは、異種分子、例えば対象とする抗原または抗体をコードしている核酸にコンジュゲートできる。
【０１２７】
５．３．２  構築物および細胞
ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を核酸構築物に挿入して、哺乳動物細胞、細菌、酵母およびウイルスにおいて発現させることができる。ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、同じ核酸構築物（例えば、バイシストロニック核酸構築物を使用する）または異なる核酸構築物（例えば、モノシストロニック核酸構築物を使用する）から組換え的に発現させることができる。一実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの単一のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含む単一の核酸構築物から組換え的に発現させることができる。特定の実施形態において、本明細書に記述される構築物は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸配列を含む。特定の実施形態において、本明細書に記述される構築物は、ＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸配列を含む。
【０１２８】
核酸構築物は、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαのコード配列に作動的に連結された１つ以上の転写調節エレメントを含むことができる。転写調節エレメントは、一般にコード配列の５’であり、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸の転写を指令する。いくつかの実施形態において、天然のＩＬ−１５および／または天然のＩＬ−１５Ｒα遺伝子の転写を調節するために、天然に見出される１つ以上の転写調節エレメントを使用して転写が制御される。他の実施形態において、天然のＩＬ−１５および／または天然のＩＬ−１５Ｒα遺伝子と異種性の１つ以上の転写調節エレメントを使用して転写が制御される。当業者に公知の任意の転写調節エレメントを使用することができる。転写調節エレメントの型の非限定的な例には、構成的プロモーター、組織特異プロモーター、および誘導可能なプロモーターがある。特定の実施形態において、転写は、少なくとも一部において、哺乳動物（いくつかの実施形態において、ヒト）の転写調節エレメントによって制御される。特定の実施形態において、転写は、少なくとも一部において、強いプロモーター、例えば、ＣＭＶによって制御される。
【０１２９】
転写を制御するために使用できるプロモーターの具体的な例には、それだけには限らないが、ＳＶ４０初期プロモーター領域（Bernoist & Chambon, 1981, Nature 290:304-310）、ラウス肉腫ウイルスの３’の長い末端反復配列に含有されるプロモーター（Yamamoto et al., 1980, Cell 22:787-797）、ヘルペスチミジンキナーゼプロモーター（Wagner et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:1441-1445）、メタロチオネイン遺伝子の調節配列（Brinster et al., 1982, Nature 296:39-42）；アデノウイルス（ＡＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ウシ乳頭腫ウイルス（ＢＰＶ）、パルボウイルスＢ１９ｐ６プロモーター、原核生物発現ベクター、例えばベータラクタマーゼプロモーター（Villa-Kamaroff et al., 1978, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 75:3727-3731）、またはｔａｃプロモーター（DeBoer et al., 1983, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 80:21-25）；"Useful proteins from recombinant bacteria" in Scientific American, 1980, 242:74-94も参照のこと；ノパリン合成酵素プロモーター領域を含む植物発現ベクター（Herrera-Estrella et al., Nature 303:209-213）またはカリフラワーモザイクウイルス３５Ｓ  ＲＮＡプロモーター（Gardner, et al., 1981, Nucl. Acids Res. 9:2871）および光合成酵素であるリブロースビスリン酸カルボキシラーゼのプロモーター（Herrera-Estrella et al., 1984, Nature 310:115-120）；酵母または他の真菌由来プロモーターエレメント、例えばＧａｌ４プロモーター、ＡＤＣ（アルコールデヒドロゲナーゼ）プロモーター、ＰＧＫ（ホスホグリセロールキナーゼ）プロモーター、アルカリホスファターゼプロモーター、ならびに組織特異性を呈し、遺伝子移入動物において利用されてきた以下の動物の転写制御領域：膵腺房細胞において活性があるエラスターゼＩ遺伝子制御領域（Swift et al., 1984, Cell 38:639-646；Ornitz et al., 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 50:399-409；MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515）；膵臓ベータ細胞において活性があるインスリン遺伝子制御領域（Hanahan, 1985, Nature 315:115-122）、リンパ球様細胞において活性がある免疫グロブリン遺伝子制御領域（Grosschedl et al., 1984, Cell 38:647-658；Adames et al., 1985, Nature 318:533-538；Alexander et al., 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444）、精巣、胸、リンパ様および肥満細胞において活性があるマウス乳癌ウイルス制御領域（Leder et al., 1986, Cell 45:485-495）、肝臓において活性があるアルブミン遺伝子制御領域（Pinkert et al., 1987, Genes and Devel. 1:268-276）、肝臓において活性があるアルファ−フェトプロテイン遺伝子制御領域（Krumlauf et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648；Hammer et al., 1987, Science 235:53-58；肝臓において活性があるアルファ１−アンチトリプシン遺伝子制御領域（Kelsey et al., 1987, Genes and Devel. 1:161-171）、骨髄細胞において活性があるベータ−グロビン遺伝子制御領域（Mogram et al., 1985, Nature 315:338-340；Kollias et al., 1986, Cell 46:89-94）；脳のオリゴデンドロサイト細胞において活性があるミエリン塩基性タンパク質遺伝子制御領域（Readhead et al., 1987, Cell 48:703-712）；骨格筋において活性があるミオシン軽鎖−２遺伝子制御領域（Sani, 1985, Nature 314:283-286）、および視床下部において活性がある性腺刺激性放出ホルモン遺伝子制御領域（Mason et al., 1986, Science 234:1372-1378）がある。他の態様において、誘導可能なプロモーターを使用することができる。
【０１３０】
核酸構築物は、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαのコード配列に作動的に連結された１つ以上の転写後調節エレメントを含むこともできる。転写後調節エレメントは、コード配列に対して５’および／または３’であることができ、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５ＲαをコードしているＲＮＡ転写産物の翻訳の転写後調節を指令する。
【０１３１】
別の態様において、核酸構築物は、遺伝子の既存の調節領域を異なる遺伝子から単離した調節配列または、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第９４／１２６５０号パンフレットおよび第０１／６８８８２号パンフレットに記述される新規の調節配列と置き換えた遺伝子標的ベクターであることができる。特定の実施形態において、宿主細胞を操作して、例えば、内在性ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒα遺伝子の調節領域を改変することによって、内在性ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαの産生を増加させることができる。
【０１３２】
選ばれる核酸構築物は、転写調節エレメントの強さならびにＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαを発現させるために使用する宿主細胞を含むが、これに限定されない様々な要因によって決まることになる。核酸構築物は、プラスミド、ファージミド、コスミド、ウイルスベクター、ファージ、人工染色体などであることができる。一態様において、ベクターは、エピソーム性または非相同組み込みベクターであることができ、そのベクターを任意の適切な手段（トランスフォーメーション、トランスフェクション、接合、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクションなど）によって適切な宿主細胞に導入して、細胞を形質転換することができる。
【０１３３】
核酸構築物は、宿主細胞においてＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαを一過的または安定的に発現させるためのプラスミドまたは安定な組み込み型ベクターであることができる。安定発現の場合、ベクターは、標的部位またはランダムな染色体部位における染色体組み込みを媒介することができる。ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαを発現させるのに使用できる宿主細胞−ベクター系の非限定的な例には、ウイルス（例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、レトロウイルス、レンチウイルスなど）に感染した哺乳動物細胞系；ウイルス（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；微生物、例えば酵母ベクターを含有する酵母、またはバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡもしくはコスミドＤＮＡで形質転換した細菌；および選択可能なマーカーを使用する形質転換によって生成した安定な細胞系がある。いくつかの実施形態において、核酸構築物は、ｎｅｏ、ｇｐｔ、ｄｈｆｒ、ａｄａ、ｐａａｃ、ｈｙｇ、ＣＡＤおよびｈｉｓＤを含むがこれに限定されない選択可能なマーカー遺伝子を含む。
【０１３４】
核酸構築物は、モノシストロニックまたはマルチシストロニックであることができる。マルチシストロニック核酸構築物は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個もしくはより多く、または２〜５、５〜１０もしくは１０〜２０個の遺伝子／ヌクレオチド配列をコードすることができる。例えば、バイシストロニック核酸構築物は、次の順序でプロモーター、第１の遺伝子（例えば、ＩＬ−１５）および第２の遺伝子（例えば、ＩＬ−１５Ｒα）を含むことができる。そのような核酸構築物において、両方の遺伝子の転写がプロモーターによって駆動されるが、第１の遺伝子由来のｍＲＮＡの翻訳はキャップ依存的スキャン機序によって、および第２の遺伝子由来のｍＲＮＡの翻訳はキャップ非依存的機序、例えば、ＩＲＥＳによって駆動される。
【０１３５】
これらの態様を実施するための技術は、特に明記しない限り、分子生物学、細菌学ならびに組換えＤＮＡ操作および産生の従来通りの技術を利用することになり、その技術は当業者によって日常的に実施される。例えば、Sambrook, 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition；DNA Cloning, Volumes I and II (Glover, Ed. 1985)；Oligonucleotide Synthesis (Gait, Ed. 1984)；Nucleic Acid Hybridization (Hames & Higgins, Eds. 1984)；Transcription and Translation (Hames & Higgins, Eds. 1984)；Animal Cell Culture (Freshney, Ed. 1986)；Immobilized Cells and Enzymes (IRL Press, 1986)；Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (Miller & Calos, Eds. 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods in Enzymology, Volumes 154 and 155 (Wu & Grossman, and Wu, Eds., respectively), (Mayer & Walker, Eds., 1987)；Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology (Academic Press, London, Scopes, 1987), Expression of Proteins in Mammalian Cells Using Vaccinia Viral Vectors in Current Protocols in Molecular Biology, Volume 2 (Ausubel et al., Eds., 1991)を参照のこと。
【０１３６】
ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を含む核酸構築物は、哺乳動物にｉｎ  ｖｉｖｏで投与することができるまたは培養の初代もしくは不死化細胞にトランスフェクトすることができる。そのような核酸構築物を使用して、ＩＬ−１５媒介機能を強化し、ならびに／またはＩＬ−１５媒介機能の強化が有益な疾患、例えば下の第５．６〜５．８節に記述する疾患を予防、治療および／もしくは管理することができる。ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を含む核酸構築物を使用して、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαを発現する細胞を生成することができる。いくつかの実施形態において、細胞は初代細胞（例えば、患者から単離される腫瘍細胞）である。他の実施形態において、細胞は哺乳動物の細胞系である。
【０１３７】
核酸を発現させるために選ぶ宿主細胞は、細胞の使用目的によって決まることになる。因子、例えば細胞が、例えばＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαを内因的に発現する細胞と同様にグリコシル化するかどうかということが、宿主細胞を選択する際に考慮され得る。
【０１３８】
本明細書の核酸構築物にコードされるタンパク質を発現するために使用できる宿主細胞の非限定的な例には、哺乳動物細胞、細菌細胞、酵母菌、初代細胞、不死化細胞、植物細胞および昆虫細胞がある。特定の実施形態において、宿主細胞は哺乳動物細胞系である。哺乳動物細胞系の例には、それだけには限らないがＣＯＳ、ＣＨＯ、ＨｅＬａ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＨｅｐＧ２、ＭＣＦ７、ＨＥＫ  ２９３、ＨＥＫ  ２９３Ｔ、ＲＤ、ＰＣ１２、ハイブリドーマ、前駆Ｂ細胞、２９３、２９３Ｈ、Ｋ５６２、ＳｋＢｒ３、ＢＴ４７４、Ａ２０４、Ｍ０７Ｓｂ、ＴＦβ１、Ｒａｊｉ、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＯＬＴ−４、ＣＴＬＬ−２、ＭＣ−ＩＸＣ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ、ＳＫ−Ｎ−ＤＺ、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ、Ｃ１２７、Ｎ０およびＢＥ（２）−Ｃ細胞がある。特定の実施形態において、本明細書の核酸構築物にコードされるタンパク質を発現させるのに使用する哺乳動物細胞系は、ＨＥＫ２９３細胞系である。発現用の宿主として利用可能な他の哺乳動物細胞系は、当業者に公知であり、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞系を含む。別の実施形態において、宿主細胞は対象から得られる不死化細胞系である。別の実施形態において、宿主細胞は対象由来の初代または二次細胞である。特定の実施形態において、宿主細胞は癌細胞である。別の実施形態において、宿主細胞はＸ線を照射された細胞である。特定の実施形態において、宿主細胞はＸ線を照射された哺乳動物細胞系または対象由来の初代細胞である。別の実施形態において、宿主細胞は上皮細胞または内皮細胞である。別の実施形態において、宿主細胞は胎性／胚性細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞は前駆細胞である。いくつかの実施形態において、宿主細胞はリンパ球（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）である。別の実施形態において、宿主細胞は幹細胞である。さらに別の実施形態において、本明細書に記述される核酸構築物を発現するために操作される宿主細胞は、成人由来である。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、単離した細胞が本明細書に利用される。特定の実施形態において、単離した細胞は、当業者に公知の技術、例えばフローサイトメトリーによって測定されるように、異なる細胞型を少なくとも８０％、９０％、９５％または９８％含まない。換言すると、単離した細胞の少なくとも８０％、９０％、９５％または９８％は同じ細胞型である。
【０１４０】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸構築物は、同じ宿主細胞または異なる宿主細胞に同時トランスフェクトまたはトランスフェクトすることができる。任意選択で、選択可能なマーカー遺伝子をコードしている核酸を含む核酸構築物を同じ細胞にトランスフェクトして、トランスフェクトした細胞を選択することもできる。ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を含む核酸構築物を異なる細胞にトランスフェクトする場合、異なる細胞によって発現されたＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを単離し、上記、第５．２節に記述されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を形成するのに適する条件下で互いに接触させることができる。例えば、形質転換、トランスフェクション、接合、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、直接マイクロインジェクション、ならびにアデノウイルス、レンチウイルスおよびレトロウイルスを含むがそれだけに限らないウイルスによる感染を含めた当業者に公知の任意の技術を使用して、宿主細胞を核酸でトランスフェクトまたは形質導入することができる。
【０１４１】
ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの組換え体を長期に高収率で産生するために、安定細胞系を生成することができる。例えば、細胞系は、同じまたは別々の核酸構築物上に選択可能なマーカー遺伝子を含有することができる本明細書に記述される核酸構築物を使用して形質転換することができる。選択可能なマーカー遺伝子は、同時トランスフェクションによって同じ細胞に導入することができる。ベクターを導入した後に、細胞を強化培地中で１〜２日間増殖させ、その後導入した核酸を成功裏に発現する細胞を増殖させ、回収できるように選択培地に切り替える。安定して形質転換された細胞の抵抗性クローンは、細胞型に適切な、当業者に周知の組織培養技術を使用して増殖させることができる。特定の実施形態において、細胞系は、無血清培地中での増殖に適合されている。一実施形態において、細胞系は、振とうフラスコ中の無血清培地中での増殖に適合されている。一実施形態において、細胞系は、撹拌または回転フラスコ中での増殖に適合されている。特定の実施形態において、細胞系は、懸濁培養される。特定の実施形態において、細胞系は、付着しない、または非付着細胞としての増殖に適合されている。特定の実施形態において、細胞系は、低カルシウム条件における増殖に適合されている。いくつかの実施形態において、細胞系は、低血清培地中で培養されるまたは増殖に適合されている。
【０１４２】
特定の実施形態において、本発明の組換えポリペプチドを高収率で産生する特に好ましい方法は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第４，８８９，８０３号明細書に記載のメトトレキサートのレベルの連続的な増加を使用する、ＤＨＦＲ欠損ＣＨＯ細胞におけるジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）増幅の使用による。そのような細胞から得られるポリペプチドは、グリコシル化型であることができる。
【０１４３】
特定の実施形態において、組換え的にＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを発現している宿主細胞は、本明細書に記述される技術を利用して作製される。特定の実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５（例えば、天然のＩＬ−１５）およびＩＬ−１５Ｒα（例えば、天然のＩＬ−１５Ｒα）をコードしている第１の構築物、ならびにＩＬ−１５Ｒαをコードしている第２の構築物で安定にトランスフェクトされる。特定の実施形態において、宿主細胞はＨＥＫ２９３細胞である。
【０１４４】
一実施形態において、宿主細胞は、特定のアミノ酸残基でグリコシル化される（ＮまたはＯグリコシル化される）ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドを組換え的に発現する。いくつかの実施形態において、宿主細胞は、グリコシル化されているＩＬ−１５Ｒαポリペプチド（例えば、ヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチド）を組換え的に発現し、ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドのグリコシル化は、ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの質量（分子量）の少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、または２０％〜２５％、２０％〜３０％、２５％〜３０％、２５％〜３５％、３０％〜３５％、３０％〜４０％、３５％〜４０％、３５％〜４５％、４０％〜５０％、４５％〜５０％、２０％〜４０％もしくは２５％〜５０％を占める。特定の実施形態において、宿主細胞は、以下のグリコシル化部位：（ｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＴｈｒ５におけるＯグリコシル化；（ｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＮＷＥＬＴＡＳＡＳＨＱＰＰＧＶＹＰＱＧ（配列番号４２）のＳｅｒ７におけるＯグリコシル化；（ｉｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫ（配列番号４３）のＳｅｒ８もしくはＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ８におけるＮ−グリコシル化；（ｉｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ１８におけるＮグリコシル化；（ｖ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２０におけるＮグリコシル化；（ｖｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ２３におけるＮグリコシル化；および／または（ｖｉｉ）ＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＩＴＣＰＰＰＭＳＶＥＨＡＤＩＷＶＫＳＹＳＬＹＳＲＥＲＹＩＣＮＳ（配列番号４４）のＳｅｒ３１におけるＮ−グリコシル化；のうち１、２、３、４、５、６、７つまたは全てでグリコシル化されているヒトＩＬ−１５Ｒαポリペプチドを組換え的に発現する。
【０１４５】
一実施形態において、細胞系を操作して、ＩＬ−１５および可溶性ＩＬ−１５Ｒα両方を発現させ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用可能なＩＬ−１５および可溶性ＩＬ−１５Ｒαの精製した安定ヘテロ二量体を、例えば、ヒトに投与することができる。特定の実施形態において、細胞系を操作して天然のヒトＩＬ−１５および天然のヒトＩＬ−１５Ｒα両方を発現させ、形成される天然のヒトＩＬ−１５および天然の可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαの安定ヘテロ二量体を精製することができ、この精製したヘテロ二量体をヒトへの投与に使用することができる。一実施形態において、ＩＬ−１５の安定性は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒα両方を組換え的に発現している細胞系から作製する場合に増加する。
【０１４６】
特定の実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５および完全長ＩＬ−１５Ｒαを組換え的に発現する。別の特定の実施形態において、宿主細胞は、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαの可溶型を組換え的に発現する。別の特定の実施形態において、宿主細胞はＩＬ−１５および細胞の表面から切断されず、細胞に会合し続けるＩＬ−１５Ｒαの膜結合型を組換え的に発現する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒα（全長または可溶型）を組換え的に発現している宿主細胞は、別のポリペプチド（例えば、サイトカインまたはその断片）も組換え的に発現する。
【０１４７】
特定の実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記述されるＩＬ−１５Ｒαポリペプチド（例えば、上記、第５．１節および／または第５．２節を参照のこと）を組換え的に発現する。特定の実施形態において、宿主細胞は、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒαポリペプチドを組換え的に発現する。別の特定の実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記述されるグリコシル化ＩＬ−１５Ｒαポリペプチド（例えば、上記、第５．１節を参照のこと）を組換え的に発現する。特定の実施形態において、そのような宿主細胞は、ＩＬ−１５Ｒαポリペプチドに加えてＩＬ−１５ポリペプチドを組換え的に発現する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記述されるＩＬ−１５Ｒαポリペプチド（例えば、上記、第５．１節および／または第５．２節を参照のこと）、およびＩＬ−１５（例えば、上の、第３．１節に記述されたＩＬ−１５）を組換え的に発現する。特定の実施形態において、宿主細胞は、配列番号３、４、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１または４５のアミノ酸配列を含むＩＬ−１５Ｒαポリペプチド、およびＩＬ−１５（例えば、上の、第３．１節に記述されたＩＬ−１５）を組換え的に発現する。別の特定の実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記述されるグリコシル化ＩＬ−１５Ｒαポリペプチド（例えば、上記、第５．１節を参照のこと）、およびＩＬ−１５（例えば、上の、第３．１節に記述されたＩＬ−１５）を組換え的に発現する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、宿主細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼに対する切断部位を変異させたＩＬ−１５Ｒαポリペプチドを組換え的に発現する。一実施形態において、宿主細胞は、天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断を阻害するようにＩＬ−１５Ｒαの細胞外ドメイン切断部位に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異を含むＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現する。特定の実施形態において、宿主細胞は、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるようにアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）を変異させたＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現する。特定の実施形態において、天然のヒトＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断が阻害されるように１、２、３、４、５、６、または８つのアミノ酸置換および／または欠失が、ヒトＩＬ−１５Ｒαのアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）に導入される。特定の実施形態において、宿主細胞は、アミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）が、異種プロテアーゼによって認識され、切断される切断部位と置き換えられているＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現する。そのような異種プロテアーゼ切断部位の非限定的な例には、フーリンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡｒｇ−Ｘ−Ｘ−Ａｒｇ（配列番号７）；ならびにトロンビンプロテアーゼによって認識され、切断されるＡ−Ｂ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｘ−Ｙ（配列番号８）（ＡおよびＢは疎水性アミノ酸であり、ＸおよびＹは非酸性アミノ酸である）およびＧｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙがある。
【０１５０】
別の実施形態において、宿主細胞はＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現し、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによる切断を阻害する変異された細胞外切断部位を含み、（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片を欠いている。特定の実施形態において、宿主細胞はＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現し、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断を阻害するようにＩＬ−１５Ｒαの細胞外切断部位に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異（例えば、置換および／または欠失）、および（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全てまたは断片を含む。いくつかの実施形態において、宿主細胞はＩＬ−１５Ｒα誘導体を組換え的に発現し、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は：（ｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαを切断する内在性プロテアーゼによるＩＬ−１５Ｒαの切断を阻害するようにアミノ酸配列ＰＱＧＨＳＤＴＴ（配列番号２６）に１、２、３、４、５、６、７または８つの突然変異（例えば、置換および／または欠失）、および（ｉｉ）天然のＩＬ−１５Ｒαの膜貫通ドメインの全てまたは断片の代わりに異種分子の膜貫通ドメインの全てまたは断片を含む。これらの実施形態によると、ＩＬ−１５Ｒα誘導体は、天然のＩＬ−１５Ｒαの細胞質尾部の全てまたは断片を含んでもよく含まなくてもよい。特定の実施形態において、異種分子はＣＤ４、ＣＤ８またはＭＨＣである。
【０１５１】
ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを単離、精製するためにＩＬ−１５および／またはＩＬ−１５Ｒαをコードしている核酸を使用して、多量のＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを組換え的に発現する哺乳動物細胞を生成することができ、好ましくはＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは複合体として会合している。一実施形態において、大量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体とは、対照細胞（例えば、ＩＬ−１５、ＩＬ−１５Ｒα、もしくはＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒα両方を組換え的に発現するように遺伝子操作されていない細胞、または空のベクターを含む細胞）によって内因的に発現されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の量より少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍または２０倍より多い、細胞によって発現されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記述される宿主細胞は、当業者に公知の技術（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって測定されるように、およそ０．１ｐｇ〜２５ｐｇ、０．１ｐｇ〜２０ｐｇ、０．１ｐｇ〜１５ｐｇ、０．１ｐｇ〜１０ｐｇ、０．１ｐｇ〜５ｐｇ、０．１ｐｇ〜２ｐｇ、２ｐｇ〜１０ｐｇ、または５〜２０ｐｇのＩＬ−１５を発現する。特定の実施形態において、本明細書に記述される宿主細胞は、当業者に公知の技術（例えば、ＥＬＩＳＡ）によって測定されるように、１日当たりおよそ０．１〜０．２５ｐｇ、１日当たり０．２５〜０．５ｐｇ、１日当たり０．５〜１ｐｇ、１日当たり１〜２ｐｇ、１日当たり２〜５ｐｇまたは１日当たり５〜１０ｐｇのＩＬ−１５を発現する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを組換え的に発現する宿主細胞の集団は、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり２００００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり１５０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり１００００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり５０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり２０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり１０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり６００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり２００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり５００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり３００ｎｇ／１００万個細胞〜１日当たり６００ｎｇ／１００万個細胞のＩＬ−１５を発現する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαを組換え的に発現する宿主細胞の集団は、１日当たり約２００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約３００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約４００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約５００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約６００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約７００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約８００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約９００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約１０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約１５００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約２０００ｎｇ／１００万個細胞��１日当たり約５０００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約１００００ｎｇ／１００万個細胞、１日当たり約１５０００ｎｇ／１００万個細胞、または１日当たり約２００００ｎｇ／１００万個細胞のＩＬ−１５を発現する。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、ＩＬ−１５Ｒαの可溶型である。特定の実施形態において、ＩＬ−１５Ｒαは、安定ヘテロ二量体でＩＬ−１５と会合しているＩＬ−１５Ｒαの可溶型であり、そのＩＬ−１５Ｒαの可溶型は、生理活性があるヘテロ二量体ＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒαサイトカインの収率を増加させ、産生および精製を簡素化する。
【０１５２】
組換えＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、当業者に周知の組換えタンパク質産生および精製の方法を使用して精製することができ、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際公開第０７／０７０４８８号パンフレットを参照のこと。簡潔には、ポリペプチドを、細胞内、ペリプラズム内で産生させる、または培地に直接分泌させることができる。ポリペプチドを含む細胞溶解物または上清は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、およびアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製することができる。タンパク質精製のための他の技術、例えば、イオン交換カラムによる分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、二酸化ケイ素によるクロマトグラフィー、Ｈｅｐａｒｉｎ  ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）（ゲル濾過材料；Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｎｃ．Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）によるクロマトグラフィー、陰イオンまたは陽イオン交換樹脂（例えばポリアスパラギン酸カラム）によるクロマトグラフィー、等電点電気泳動、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび硫安塩析も利用可能である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、合成または異なる細胞によって組換え的に発現され、その後単離され、組み合わせてｉｎ  ｖｉｔｒｏでＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を形成して、対象に投与される。他の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、合成または異なる細胞によって組換え的に発現され、その後単離され、対象にｉｎ  ｓｉｔｕまたはｉｎ  ｖｉｖｏでＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が同時に投与される。さらに他の実施形態において、ＩＬ−１５およびＩＬ−１５Ｒαは、合成または同じ細胞によって一緒に発現され、形成されたＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が単離される。
【０１５４】
５．４  組成物
本明細書に記述されるＩＬ−１５Ｒαを含む組成物、例えば、可溶性ＩＬ−１５Ｒα、例えば上の、第５．１節に記述されたもの、が本明細書に提供される。治療的薬剤を含む組成物も本明細書に提供される。組成物には、医薬組成物の製造に有用な薬物組成物原体（例えば、不純物を含むまたは無菌でない組成物）および単位剤形の調製に使用することができる医薬組成物（すなわち、対象または患者への投与に適する組成物）がある。組成物（例えば、医薬組成物）は、有効量の治療的薬剤または治療的薬剤と薬学的に許容できる担体の組み合わせを含む。特定の実施形態において、組成物（例えば、医薬組成物）は、有効量の１つ以上の治療的薬剤および薬学的に許容できる担体を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、さらなる治療剤、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、アジュバントをさらに含む。そのような治療法の非限定的な例が、以下に提供される。
【０１５５】
特定の実施形態において、用語「薬学的に許容できる」は、連邦政府の管理機関もしくは州政府によって承認されているまたは米国薬局方もしくは動物、特にヒト用として一般に認知されている他の薬局方に挙げられていることを意味する。用語「担体」とは、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全および不完全）、または、より好ましくは、Ｃｈｉｒｏｎ、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡから入手可能なＭＦ５９Ｃ．１アジュバント）、賦形剤または治療剤と共に投与される媒体を指す。そのような医薬用担体は、無菌の液体、例えば水、および石油、動物、野菜または合成起源のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、胡麻油などを含めた油であることができる。一実施形態において、医薬組成物が静脈内投与される場合、水が担体である。食塩水ならびに水性デキストロースおよびグリセロール溶液も、液状担体、特に注射溶液用として利用できる。適切な医薬品賦形剤には、澱粉、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、石粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどがある。組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態をとることができる。
【０１５６】
医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤を使用して従来通りの任意の様式で製剤化することができる。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によって対象に投与される治療的薬剤は、医薬組成物として投与される。
【０１５７】
一般に、治療的薬剤を含む医薬組成物の構成要素は、単位剤形で別々か混合かいずれかで、例えば、凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として密封容器、例えば活性薬剤の量を示すアンプルまたは小袋で提供される。治療的薬剤が輸液によって投与される場合、治療的薬剤は、無菌の医薬品等級の水または生理食塩水（例えば、ＰＢＳ）を含有する輸液ボトルに調剤することができる。治療的薬剤が注射によって投与される場合、投与前に成分を混合できるように、無菌の注射用水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤は、非経口（例えば、皮下、静脈、または筋肉内）および腫瘍内投与を含むがそれだけには限らない当業者公知の任意の方法によって投与するために製剤化することができる。一実施形態において、治療的薬剤は、局所または全身的非経口投与用として製剤化される。特定の実施形態において、治療的薬剤は、皮下または静脈投与用として製剤化される。一実施形態において、治療的薬剤は、薬学的に適合する溶液中に製剤化される。
【０１５９】
治療的薬剤は、注射、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用として製剤化することができる。注射用の製剤は、添加した防腐剤を含む単位剤形、例えば、アンプルまたは多回投与用容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、製剤化剤、例えば懸濁、安定化および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分（すなわち、治療的薬剤）は、使用前に適切な媒体、例えば、無菌の発熱性物質を含まない水で構成するための粉末形態であることができる。
【０１６０】
５．５  予防的および治療的使用のための用量増加レジメン
一態様において、用量増加レジメンにおいて対象にＩＬ−１５シグナル伝達を誘導し、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する薬剤を投与する工程を含む、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する方法が本明細書に提供される。より具体的には、用量増加レジメンにおいてＩＬ−１５受容体のβγサブユニットに結合し、ＩＬ−１５シグナル伝達を誘導し、ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する複合体を対象に投与する工程を含むＩＬ−１５媒介免疫機能を強化する方法であって、複合体が、インターロイキン−１５受容体アルファ（「ＩＬ−１５Ｒα」）に共有結合的または非共有結合的に結合しているＩＬ−１５（本明細書では、「ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体」または「治療的薬剤」と呼ばれる）を含む方法が、本明細書に提供される。ＩＬ−１５媒介免疫機能を強化することが、特定の障害、例えばリンパ球減少、癌および感染症の予防、治療および／または管理に有益なので、用量増加レジメンにおいてそれを必要とする対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、そのような障害を予防、治療および／または管理する方法が本明細書に提供される。さらに、用量増加レジメンにおいて、それを必要とする対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が、本明細書に提供される。
【０１６１】
一実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与して、ＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与してＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の特定の実施形態において、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与してＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程とを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの範囲である。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇの範囲である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、約２μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、約５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、約１０μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、２〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回も��くはより多く、または１〜３、１〜４、２〜４、２〜５、１〜５、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、１〜５、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回またはより多く投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のレベル；（ｉｖ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖｉ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は��加されない。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋ��〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６２】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内または正常レベルより低い場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇであ��。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、１〜５、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のレベル；（ｉｖ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖｉ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、��加）；（ｖｉｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来血液サンプル中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬまたはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（Ｗ���Ｃ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点
で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６３】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬ、または正常レベルを超えるが１０ｐｇ／ｍＬ未満、１５ｐｇ／ｍＬ未満、２０ｐｇ／ｍＬ未満、２５ｐｇ／ｍＬ未満、３０ｐｇ／ｍＬ未満、３５ｐｇ／ｍＬ未満、４０ｐｇ／ｍＬ未満、４５ｐｇ／ｍＬ未満もしくは５０ｐｇ／ｍＬ未満である場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬ、または正常レベルを超えるが１０ｐｇ／ｍＬ未満、１５ｐｇ／ｍＬ未満、２０ｐｇ／ｍＬ未満、２５ｐｇ／ｍＬ未満、３０ｐｇ／ｍＬ未満、３５ｐｇ／ｍＬ未満、４０ｐｇ／ｍＬ未満、４５ｐｇ／ｍＬ未満もしくは５０ｐｇ／ｍＬ未満である場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、（ａ）対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から��たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬ、または正常レベルを超えるが１０ｐｇ／ｍＬ未満、１５ｐｇ／ｍＬ未満、２０ｐｇ／ｍＬ未満、２５ｐｇ／ｍＬ未満、３０ｐｇ／ｍＬ未満、３５ｐｇ／ｍＬ未満、４０ｐｇ／ｍＬ未満、４５ｐｇ／ｍＬ未満もしくは５０ｐｇ／ｍＬ未満である場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より１．２、１．２５、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５もしくは６倍高く、または前の用量より１．２〜２、２〜３、２〜４、１〜５、２〜６、３〜４、３〜６もしくは４〜６倍高い。いくつかの実施形態において、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１０５％、１１０％、１１５％、１２０％、１２５％、１３０％、１３５％、１４０％、１４５％、１５０％、１５５％、１６０％、１６５％、１７０％、１７５％、１８０％、１８５％、１９０％、１９５％、または２００％高い。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６��１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のレベル；（ｉｖ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖｉ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。いくつかの実施形態において、方法は、（ｃ）対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来血液サンプル中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およ���１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬまたはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．
１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６４】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。別の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失する���で、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来血液サンプル中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬまたはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６５】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、サンプルサンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球［ＷＢＣ］＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、��３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６６】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．１２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｖ）１μｇ／ｋｇ；（ｖ）２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．１２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｖ）１μｇ／ｋｇ；（ｖ）２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．１２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｖ）１μｇ／ｋｇ；（ｖ）２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６７】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）８μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）８μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．２５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）８μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋ���、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６８】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．３μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）３μｇ／ｋｇ；および（ｉｖ）９μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．３μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）３μｇ／ｋｇ；および（ｉｖ）９μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．３μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）３μｇ／ｋｇ；および（ｉｖ）９μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ���ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１６９】
別の実施形態において、対象の障害を予防、治療および／または管理する方法であって、ＩＬ−１５媒介免疫機能の強化がそのような障害の予防、治療および／または管理に有益であり、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．４μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）０．８μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１．６μｇ／ｋｇおよび（ｖ）３．２μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与の一定期間後（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、対象のリンパ球減少症、癌または感染症を予防、治療および／または管理する方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．４μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）０．８μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１．６μｇ／ｋｇおよび（ｖ）３．２μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与の一定期間後（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法が本明細書に提供される。別の実施形態において、以下の連続した用量：（ｉ）０．１μｇ／ｋｇ；０．２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）０．４μｇ／ｋｇ；（ｉｉｉ）０．８μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）１．６μｇ／ｋｇ、および（ｖ）３．２μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与の一定期間後（例えば、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間、およそ２４時間〜およそ３６時間、およそ２４時間〜およそ７２時間、およそ４８時間〜およそ７２時間、およそ３６時間〜およそ４８時間、またはおよそ４８時間〜６０時間）に対象から得たサンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するまたは減少させる方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、対象はヒト対象である。特定の実施形態において、初期低用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。いくつかの実施形態において、初期低用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６もしくは６〜８回投与される。いくつかの実施形態において、各用量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。特定の実施形態において、各用量は、５〜７日間、５〜１０日間、７〜１２日間、７〜１４日間、７〜２１日間または１４〜２１日の間に少なくとも１、２、３、４、５、６回もしくはより多く、または１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜５、１〜６、２〜６、１〜６、３〜６、４〜６、６〜８、５〜８もしくは５〜１０回投与される。別の特定の実施形態において、各用量は、少なくとも１回投与され、対象は、週７日間当たり３回（例えば、月曜日、水曜日および金曜日）用量を投与される。特定の実施形態において、対象は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てについて監視される：（ｉ）リンパ節腫大の徴候；（ｉｉ）脾腫の徴候；（ｉｉｉ）体温の変化（例えば、上昇）；（ｉｖ）血圧の変化（例えば、下降）；（ｖ）対象由来サンプル（例えば、血液サンプル）中のサイトカイン、例えば炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１およびＩＬ−６）の変化（例えば、増加）；（ｖｉ）肝臓酵素、例えば肝トランスアミナーゼ（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ））の上昇；ならびに／または（ｖｉｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）。特定の実施形態において、対象が、有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）になった場合、用量は増加されず、用量は同じままである、止めるまたは減少させることができる。これらの実施形態によると、有害事象が減少または消失するまで、対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量は、減じられるまたは同じままであることができる。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬまたは１００ｐｇ／ｍＬを越える場合、用量は増加されない。特定の実施形態において、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中の遊離ＩＬ−１５のトラフ濃度が、５０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ〜７５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜８５ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬまたは５０ｐｇ／ｍＬ〜１００ｐｇ／ｍＬである場合、用量は増加されない。いくつかの実施形態において、方法は、対象に維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中でおよそ５〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５濃度のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、対象由来サンプル（例えば、血漿サンプル）中におよそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ５ｐｇ／ｍＬ、およそ２ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ１０ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ１５ｐｇ／ｍＬ、およそ１０ｐｇ／ｍＬ〜およそ２０ｐｇ／ｍＬ、およそ２０ｐｇ／ｍＬ〜およそ３０ｐｇ／ｍＬ、およそ３０ｐｇ／ｍＬ〜およそ４０ｐｇ／ｍＬ、もしくはおよそ４０ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、およそ１ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬ、またはおよそ５ｐｇ／ｍＬ〜およそ５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。特定の実施形態において、維持用量は、以下のうちの１つ、２つもしくはより多く、または全てを生じない、治療レジメンの用量増加期の間に対象に与えられる最大の用量以下である：（ｉ）有害事象、例えばグレード３もしくは４の血小板減少、グレード３もしくは４の顆粒球減少、グレード３もしくは４の白血球増加（白血球（ＷＢＣ）＞１０００００ｍｍ３）、グレード３もしくは４のＷＢＣ、リンパ球絶対数（ＡＬＣ）および／もしくは好中球絶対数（ＡＮＣ）の減少、リンパ球増加および臓器機能不全（例えば、肝臓または腎臓機能不全）；（ｉｉ）臨床的、例えば流体注射によって容易に修正されない血圧の有意な低下；ならびに／または（ｉｉｉ）体温上昇、例えば１０４Ｆ°以上の体温。特定の実施形態において、維持用量は、正常レベル（およそ１ｐｇ／ｍＬ血漿）に近い血漿ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する。いくつかの実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２１μｇ／ｋｇ、２２μｇ／ｋｇ、２３μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、２６μｇ／ｋｇ、２７μｇ／ｋｇである、２８μｇ／ｋｇ、２９μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３１μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、３３μｇ／ｋｇ、３４μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇまたはより多い。他の実施形態において、維持用量は、０．１μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１５μｇ／ｋｇ、０．１μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２０μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜２５μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ〜３５μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ〜４０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ〜５０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ〜４５μｇ／ｋｇまたは４０〜５０μｇ／ｋｇである。特定の実施形態において、同じ用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、維持用量として一定期間（例えば、数日間、数週間、数か月間または数年間）対象に連続的に投与される。他の実施形態において、対象において上昇したリンパ球（数および活性化の点で）が生理的条件に徐々に戻るように、維持用量として対象に投与されるＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量をゆっくりと低下させる。
【０１７０】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、ヒト対象に対して１〜５回の初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％または３００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される。
【０１７１】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％または３００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される。
【０１７２】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）４μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）８μｇ／ｋｇ；（ｖ）１６μｇ／ｋｇ；（ｖ）３２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）６４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される。
【０１７３】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１０μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２０μｇ／ｋｇ；（ｖ）４０μｇ／ｋｇ；（ｖ）８０μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１２０μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される。
【０１７４】
別の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、初期低用量（例えば、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇ）から始めて、最初に所定期間（例えば、１、２、３または４週間）にわたり２日毎に用量を前の用量より（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２２５％、２５０％、２７５％または３００％）順次増加させ、次いで所定期間（例えば、１、２、３または４週間）にわたり毎日、用量を前の用量より段階的に増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量を増加させる前に、各用量は少なくとも１、２または３回投与される。
【０１７５】
特定の実施形態において、ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の初期低用量から始めて、所定期間（例えば、１、２、３、４、５、６週間またはより多くの週）にわたり用量を前の用量より（例えば、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％、または３００％）順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と、次いで所定期間にわたりヒト対象に維持用量でＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程とを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施形態において、初期低用量は、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇまたは１μｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、用量を増加させる前に、各用量は少なくとも１、２または３回投与される。特定の実施形態において、用量は、毎日、２日毎または３日毎に増加される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、維持用量は、投与される最大の増加用量より少なくとも１／２または１／４少ない。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、維持用量は、投与される最大の増加用量より少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％少ない。
【０１７６】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は、２週間にわたり、週３回、１度投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は、２、３または４週間にわたり、週３回、１度投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は２、３または４週間にわたり、週６回、１度投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は２、３または４週間にわたり１日おきに１回投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によると、各用量は２、３または４週間にわたり毎日１回投与される。
【０１７７】
特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に皮下投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に静脈内または筋肉内投与される。特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象に腫瘍内投与される。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体は、本明細書に記述される方法により対象の部位（例えば、感染の部位）に局所投与される。
【０１７８】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法により対象から得られるサンプルは、血液サンプルである。特定の実施形態において、サンプルは血漿サンプルである。ＩＬ−１５の基底の血漿レベルは、ヒトにおいておよそ１ｐｇ／ｍＬ、サル（例えばマカク）においておよそ８〜１０ｐｇ／ｍＬおよび齧歯動物（例えばマウス）においておよそ１２ｐｇ／ｍである。当業者に公知の技術を使用して、対象からサンプルを得ることができる。
【０１７９】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、事実上周期的でない。換言すると、特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、周期的な投与レジメンを含まず、周期は、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を一定期間（例えば、１〜４週間）投与した後、対象がある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与されない別の期間（例えば、１週間〜２カ月間）が続く工程を含み、この周期が何度も繰り返される（例えば、周期は２、３、４、５、６、７、８、９、１０回またはそれ以上繰り返される）。
【０１８０】
本明細書に記述される方法によると、治療的薬剤は、医薬組成物で対象に投与することができる。特定の実施形態において、治療的薬剤は、対象に投与される唯一の／単剤である。他の実施形態において、治療的薬剤は、１つ以上の他の療法（例えば、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１またはＰＤ−１のリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１）に免疫特異的に結合する抗体）と併用して投与される。併用療法には、治療的薬剤および別の療法の並列および連続投与がある。本明細書では、治療的薬剤および別の療法が、患者に同日に、例えば、同時に、または１、２、３、４、５、６、７もしくは８時間離して投与される場合、並列して投与されると言われる。それに対し、治療的薬剤および療法が、患者に異なる日に投与される、例えば、治療的薬剤および療法が１日、２日または３日間隔で投与され得る場合、連続的に投与されると言われる。本明細書に記述される方法において、治療的薬剤の投与は、第２の療法の投与の前になることも後になることもできる。同時に投与される場合、治療的薬剤および他の療法は、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物中にあることができる。
【０１８１】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によって強化される免疫機能の例には、リンパ球の増殖／増大（例えば、リンパ球数の増加）、リンパ球のアポトーシスの阻害、樹状細胞（または、抗原提示細胞）の活性化、および抗原提示がある。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によって強化される免疫機能は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１およびＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（例えば、プラスマ細胞）、記憶Ｔ細胞、記憶Ｂ細胞、樹状細胞（未熟または成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍常在性Ｔ細胞、ＣＤ１２２＋Ｔ細胞、もしくはナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数の増殖／増大またはそれらの活性化である。一実施形態において、本明細書に記述される方法は、リンパ球前駆細胞の増殖／増大または数を強化する。いくつかの実施形態において、本明細書に記述される方法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（例えば、Ｔｈ１およびＴｈ２ヘルパーＴ細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（例えば、細胞傷害性Ｔ細胞、アルファ／ベータＴ細胞およびガンマ／デルタＴ細胞）、Ｂ細胞（例えば、プラスマ細胞）、記憶Ｔ細胞、記憶Ｂ細胞、樹状細胞（未熟または成熟）、抗原提示細胞、マクロファージ、肥満細胞、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ細胞）、腫瘍常在性Ｔ細胞、ＣＤ１２２＋Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の数を、陰性対照（例えば、治療的薬剤による治療、培養または接触がないそれぞれの細胞数）と比較しておよそ１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、２０倍またはより多く増加させる。
【０１８２】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡ、および細胞増殖アッセイを使用して治療的薬剤を投与していない対象における免疫機能と比較して少なくとも０．２倍、０．５倍、０．７５倍、１倍、１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍または少なくとも１０倍対象における免疫機能を強化するまたは誘導する。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＥＬＩＳＰＯＴ、ＥＬＩＳＡおよび細胞増殖アッセイを使用して、治療的薬剤を投与していない対象における免疫機能と比較して少なくとも９９％、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％対象における免疫機能を強化または誘導する。特定の実施形態において、免疫機能はサイトカイン放出（例えば、インターフェロン−ガンマ、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２または形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−ベータ）である。一実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、ＮＫ細胞増殖であり、その増殖は、例えば、フローサイトメトリーによってアッセイして、ＮＫ細胞のマーカー（例えば、ＣＤ５６）を発現している細胞数を検出することができる。一実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、ＣＤ８＋Ｔ細胞増殖（例えば、図８および実施例５を参照のこと）であり、その増殖は、例えば、フローサイトメトリーまたは下の実施例の節に記述される方法によってアッセイすることができる。別の実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、抗体産生であり、その産生は、例えば、ＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１５媒介免疫機能は、エフェクター機能であり、その機能は、例えば、細胞毒性アッセイまたは当業者に周知の他のアッセイによってアッセイすることができる。
【０１８３】
末梢血リンパ球の計数における１つ以上のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の１つ以上の用量の効果は、当業者に公知の標準的な技術を使用して監視／評価することができる。哺乳動物における末梢血リンパ球の計数は、例えば、前記哺乳動物由来の末梢血のサンプルを得て、例えばＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）勾配遠心を使用して末梢血、例えば血漿の他の構成要素からリンパ球を分離し、トリパンブルーを使用してリンパ球を計数することによって決定することができる。哺乳動物における末梢血Ｔ細胞の計数は、例えば、例えばＦｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）勾配遠心を使用して末梢血、例えば血漿の他の構成要素からリンパ球を分離し、Ｔ細胞抗原、例えばＣＤ３、ＣＤ４およびＣＤ８に対して作った、ＦＩＴＣまたはフィコエリトリンにコンジュゲートされている抗体でＴ細胞を標識し、ＦＡＣＳによってＴ細胞の数を測定することによって決定することができる。さらに、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ２＋、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋ＲＯ＋、ＣＤ８＋ＲＯ＋、ＣＤ４＋ＲＡ＋またはＣＤ８＋ＲＡ＋）またはＮＫ細胞の特定のサブセットに対する効果は、当業者に公知の標準的な技術、例えばＦＡＣＳを使用して決定することができる。
【０１８４】
ＩＬ−１５の血漿レベルは、当業者に公知の標準的な技術を使用して評価することができる。例えば、血漿は、対象から得た血液サンプルから得ることができ、血漿中のＩＬ−１５のレベルは、ＥＬＩＳＡによって測定することができる。
【０１８５】
５．６  癌治療
有効量の治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、用量増加レジメンで癌を予防、治療および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は治療的薬剤の周期的な投与レジメンを含まない。
【０１８６】
癌細胞の増殖に対する治療的薬剤の効果は、日常的なアッセイ、例えば放射性標識されたチミジンの取り込みを測定するアッセイによって検出することができる。あるいは、細胞生存度は、細胞溶解により放出される安定な細胞質性酵素である乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を測定するアッセイ、または細胞溶解による［５１Ｃｒ］の放出によって測定することができる。一実施形態において、壊死は、細胞が色素、例えばニュートラルレッド、トリパンブルーまたはＡＬＡＭＡＲＴＭブルーを取り込む能力の有無によって測定される（Page et al., 1993, Intl. J. of Oncology 3:473 476）。そのようなアッセイにおいて、細胞を、色素含有培地中でインキュベートし、細胞を洗浄し、細胞の色素の取り込みを反映する残留色素を、分光測光法で測定する。
【０１８７】
別の実施形態において、色素は、スルホロダミンＢ（ＳＲＢ）であり、タンパク質に対するそれの結合を、細胞毒性の尺度として使用することができる（Skehan et al., 1990, J. Nat'l Cancer Inst. 82:1107 12）。さらに別の実施形態において、テトラゾリウム塩、例えばＭＴＴが、生きているが死んでいない細胞を検出することによる哺乳動物細胞の生存および増殖の定量的比色アッセイに使用される（例えば、Mosmann, 1983, J. Immunol. Methods 65:55 63を参照のこと）。
【０１８８】
他の実施形態において、アポトーシス細胞が、培養の付着および「浮遊」画分の両方で測定される。両方の画分は、上清を除去し、付着細胞をトリプシン処理し、遠心洗浄工程（１０分間、２０００ｒｐｍ）の後に両方の試料を組み合わせることによって採集される。スリンダクおよび関連化合物で腫瘍細胞培養を治療して有意な量のアポトーシスを得る手順は、文献に記述されている（例えば、Piazza et al., 1995, Cancer Research 55:3110 16を参照のこと）。この方法の特徴は、浮遊および付着細胞の両方を採集し、アポトーシスを観察するのに最適な治療期間および用量範囲を同定し、最適な細胞培養条件を同定することを含む。
【０１８９】
別の実施形態において、アポトーシスは、ＤＮＡ断片化を測定することによって定量化される。ＤＮＡ断片化の定量的ｉｎ  ｖｉｔｒｏ決定用の市販の光度測定方法が、利用可能である。ＴＵＮＥＬ（断片化ＤＮＡにおける標識ヌクレオチドの取り込みを検出する）およびＥＬＩＳＡに基づくアッセイを含めたそのようなアッセイの例は、Biochemica, 1999, no. 2, pp. 34 37（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）に記述されている。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、アポトーシスは形態学的に観察できる。
【０１９１】
そのようなアッセイを実行することができる癌細胞系は、当業者に周知である。アポトーシス、壊死および増殖アッセイは、初代細胞、例えば、組織外植片において実行することもできる。
【０１９２】
特定の実施形態において、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵおよび３Ｈチミジン取り込みを使用する細胞増殖アッセイを使用して測定される通り、治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物と接触させた癌細胞の増殖または生存度は、陰性対照と接触させた場合の癌細胞の増殖と比較して少なくとも２倍、好ましくは少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍または少なくとも１０倍阻害されるまたは減少する。別の実施形態において、当業者に周知のアッセイ、例えば、ＣＳＦＥ、ＢｒｄＵおよび３Ｈチミジン取り込みを使用する細胞増殖アッセイまたは上記のアッセイを使用して測定される通り、治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物と接触させた癌細胞の増殖は、陰性対照と接触させた癌細胞と比較して、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害されるまたは減少する。一態様において、治療的薬剤を含む組成物は、ＩＬ−１５シグナル伝達に応答性であり、癌細胞を標的し、それに細胞障害効果を及ぼすことができる細胞（例えば、ＮＫ細胞または細胞傷害性Ｔ細胞）をさらに含む。
【０１９３】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法による対象への治療的薬剤の投与は、１、２もしくは３つまたはより多くの結果を達成する：（１）腫瘍または新生物の増殖の減少；（２）腫瘍の形成の減少；（３）原発性、局所性および／または転移性癌の根絶、除去または制御；（４）転移性伝播の減少；（５）死亡率の減少；（６）生存率の増加；（７）生存期間の増加；（８）寛解患者数の増加；（９）入院率の減少；（１０）入院期間の減少；ならびに（１１）腫瘍のサイズが、１０％超、または８％超、または６％超、または４％超増加しない；好ましくは腫瘍のサイズが２％超増加しないような、腫瘍のサイズの維持。
【０１９４】
特定の実施形態において、当業者に周知のアッセイを使用して測定される通り、本明細書に記述される方法による癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照を投与された癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の同じ動物モデル）における腫瘍の増殖と比較して、腫瘍の増殖を少なくとも２倍、好ましくは少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍または少なくとも１０倍阻害するまたは減少させる。別の実施形態において、当業者に周知のアッセイを使用して測定される通り、本明細書に記述される方法による癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の動物モデル）への治療的薬剤もしくは操作された細胞、または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照を投与された癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の同じ動物モデル）における腫瘍の増殖と比較して、腫瘍の増殖を少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害するまたは減少させる。
【０１９５】
特定の実施形態において、当業者に周知のアッセイを使用して測定される通り、本明細書に記述される方法による癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、本明細書に記述される方法により陰性対照を投与された癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の同じ動物モデル）における腫瘍の増殖と比較して、腫瘍のサイズを少なくとも２倍、好ましくは少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも７倍または少なくとも１０倍減少させる。別の実施形態において、当業者に周知のアッセイを使用して測定される通り、癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照（例えば、生理食塩水またはＰＢＳ）を投与された癌の対象（いくつかの実施形態において、癌の同じ動物モデル）における腫瘍の増殖と比較して、腫瘍のサイズを少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％減少させる。特定の実施形態において、癌は黒色腫、腎臓癌、大腸癌または前立腺癌である。別の実施形態において、癌は転移性である。
【０１９６】
治療的薬剤を、１つ以上の他の療法、例えば、抗癌剤、サイトカインまたは抗ホルモン剤と併用して投与して、癌を治療および／または管理することができる。非限定的な例の抗癌剤を、以下に記述する。下記、第５．９節、特に下記、第５．９．１節を参照のこと。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較してより多くの相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相乗的治療効果をもたらす。
【０１９７】
一実施形態において、１つ以上の療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（ＩＬ）１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、Ｉｌ−１５、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターフェロン−γがあるが、これに限定されない。一実施形態において、１つ以上の療法には、サイトカイン／増殖因子、例えば、インターロイキン（ＩＬ）１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＴＧＦ−β、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、インターフェロン−β、およびインターフェロン−γに結合する受容体、抗体または他の結合薬剤があるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、１つ以上の療法には、治療用タンパク質（または、ポリペプチド）、例えば、サイトカイン、増殖因子、ケモカインまたはその断片もしくは誘導体を組換え的に発現している細胞があるが、これに限定されない。特定の実施形態において、１つ以上の療法には、ＩＬ−１２、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γまたはＴＮＦ−αを組換え的に発現している細胞があるが、これに限定されない。特定の実施形態において、そのような療法は、治療的薬剤の投与の前に、同時に、または後に投与され、治療的薬剤は、本明細書に記述される方法に従って投与される。
【０１９８】
治療的薬剤は、例えば、Ｘ線、ガンマ線および癌細胞を破壊する他の放射線源の使用を含めた放射線療法と併用して投与することもできる。特定の実施形態において、放射線治療は、外部照射法または遠隔放射線療法として投与され、放射線は遠隔線源から向けられる。他の実施形態において、放射線治療は、体内療法または近接照射療法として投与され、放射能線源は、癌細胞または腫瘍塊に近い体内に置かれる。特定の実施形態において、治療的薬剤は、放射線療法の前、間または後に本明細書に記述される方法に従って投与され得る。一態様において、治療的薬剤は、抗癌療法のために免疫系が損なわれた癌患者の免疫機能を強化することができる。治療的薬剤は、化学療法と併用して投与することもできる。一実施形態において、治療的薬剤は、放射線療法または化学療法の前、間または後に本明細書に記述される方法に従って投与され得る。一実施形態において、治療的薬剤は、手術の前、間または後に使用することができる。一実施形態において、本明細書に提供される方法は、移植と治療的薬剤との併用を含む。
【０１９９】
抗ホルモン剤の非限定的な例は、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、抗エストロゲン薬、および選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン（ノルバデックス（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびフェアストントレミフェン；副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害薬、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メガーゼ（MEGASE）（登録商標）酢酸メゲストロール、アロマシン（登録商標）Ｖエクセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、リビゾール（RIVISOR）（登録商標）ボロゾール、フェマーラ（登録商標）レトロゾール、およびアリミデックス（登録商標）Ｄアナストロゾール；ならびに抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に異常な細胞増殖に関係するシグナル伝達経路中の遺伝子、例えばＰＫＣ−アルファ、ＲａｆおよびＨ−Ｒａｓの発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、アンギオザイム（登録商標）リボザイム）およびＨＥＲ２発現阻害剤；ワクチン、例えば遺伝子療法ワクチン、例えばアロベクチン（登録商標）ワクチン、ロイベクチン（登録商標）ワクチンおよびバキシド（VAXID）（登録商標）ワクチン；プロロイキン（登録商標）ｒＩＬ−２；ラルトテカン（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；アバレリクス（登録商標）ｒｍＲＨ；ビノレルビンおよびエスペラミシン（米国特許第４，６７５，１８７号明細書を参照のこと）、ならびに上記いずれかの薬学的に許容できる塩、酸もしくは誘導体である。
【０２００】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、プログラム細胞死（ＰＤ−１）またはそのリガンド（例えば、ＰＤ−Ｌ１）に免疫特異的に結合する抗体と併用して対象に投与される。別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と、ＰＤ−１またはそのリガンドに免疫特異的に結合する抗体を投与する工程とを含む癌を予防、治療および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の態様において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与は、ＰＤ−１の発現レベルを増加させ（例えば、およそ２倍の増加）（例えば、図８および実施例５を参照のこと）、ＰＤ−１に免疫特異的に結合する抗体は、ＰＤ−１の発現レベルを減少させる。特定の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される後に投与される。他の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される前に投与される。特定の実施形態において、癌は黒色腫、前立腺癌または肺癌である。
【０２０１】
別の実施形態において治療的薬剤は、Ｈｅｒ２に免疫特異的に結合する抗体（例えば、ハーセプチン（登録商標））と併用して対象に投与される。別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と、Ｈｅｒ２に免疫特異的に結合する抗体（例えば、ハーセプチン（登録商標））を投与する工程とを含む癌を予防、治療および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される後に投与される。他の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される前に投与される。特定の実施形態において、癌は乳癌である。
【０２０２】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、ＣＤ２０に免疫特異的に結合する抗体（例えば、リツキサン／リツキシマブ）と併用して対象に投与される。別の特定の実施形態において、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と、ＣＤ２０に免疫特異的に結合する抗体を投与する工程とを含む癌を予防、治療および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される後に投与される。他の実施形態において、抗体は、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が投与される前に投与される。特定の実施形態において、癌は非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ性白血病である。
【０２０３】
本明細書に記述される方法により予防、治療または管理できる癌および関連障害には以下のものがあるが、これに限定されない：急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単核球性、赤白血病、および骨髄異形成症候群、慢性白血病、例えばそれだけには限らないが、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、および慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病を含む白血病；真性多血症；リンパ腫、例えばそれだけには限らないがホジキン病および非ホジキン病；多発性骨髄腫、例えばそれだけには限らないが、くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫および髄外性形質細胞腫；ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症；良性単クローン性免疫グロブリン血症；重鎖病；骨および結合組織肉腫、例えば、それだけには限らないが骨の肉腫、骨肉腫、軟骨性肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（血管内皮腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、神経鞘腫、横紋筋肉腫、および滑液膜肉腫；神経膠腫、星状細胞腫、脳幹部神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起細胞腫、非グリア腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、ピネオサイトーマ、松果体芽細胞腫および原発性脳リンパ腫を含むがそれだけには限らない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌、分泌管内癌、髄様乳癌、乳房粘液癌、乳管状腺癌、乳頭状乳癌、ページェット病および炎症性乳癌を含むがこれに限定されない乳癌；クロム親和性細胞腫および副腎皮質癌を含むがそれだけには限らない副腎癌；甲状腺癌、例えば、それだけには限らないが、乳頭状または小胞状甲状腺癌、髄様甲状腺癌および未分化甲状腺癌；インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、およびカルチノイドまたは島細胞腫瘍を含むがそれだけには限らない膵癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症および尿崩症を含むがそれだけには限らない下垂体癌；眼黒色腫、例えば虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫および毛様体黒色腫、ならびに網膜芽細胞腫を含むがそれだけには限らない眼癌；扁平上皮癌、腺癌および黒色腫を含むがそれだけには限らない膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫およびページェット病を含むがそれだけには限らない外陰部癌；扁平上皮癌および腺癌を含むがそれだけには限らない子宮頸癌；子宮内膜癌および子宮肉腫を含むがそれだけには限らない子宮癌；卵巣上皮癌、境界型腫瘍、胚細胞腫瘍および間質腫瘍を含むがそれだけには限らない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌およびエンバク型細胞（小細胞）癌を含むがそれだけには限らない食道癌；腺癌、菌状発育性（ポリープ状）、潰瘍性、表在拡大型、びまん性拡大型、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫および癌肉腫を含むがそれだけには限らない胃癌；大腸癌；直腸癌；肝細胞癌および肝芽細胞腫を含むがそれだけには限らない肝癌；腺癌を含むがそれだけには限らない胆嚢癌；乳頭状、結節状、および散在性を含むがそれだけには限らない胆管癌；非小細胞肺癌、扁平上皮癌（表皮癌）、腺癌、大細胞癌および小細胞肺癌を含むがそれだけには限らない肺癌；胚腫瘍、セミノーマ、未分化、精母細胞性、非セミノーマ、胎児性癌、奇形腫癌、絨毛癌（卵黄嚢腫）を含むがそれだけには限らない精巣癌；腺癌、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫を含むがそれだけには限らない前立腺癌；腎臓癌；扁平上皮癌を含むがそれだけには限らない口腔癌；基底癌；腺癌、粘液性類表皮癌および腺様嚢胞癌を含むがそれだけには限らない唾液腺癌；扁平上皮癌およびいぼ状を含むがそれだけには限らない咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫、ならびに表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、悪性ほくろ型黒色腫、末端性ほくろ型黒色腫を含むがそれだけには限らない皮膚癌；腎細胞癌、腎臓癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫および移行細胞癌（腎盂および／または尿管）を含むがそれだけには限らない腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌および癌肉腫を含むがそれだけには限らない膀胱癌。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉種、内皮肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、中皮腫、滑液膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌および乳頭状腺癌がある（そのような障害の総説については、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., PhiladelphiaおよびMurphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照のこと）。
【０２０４】
一実施形態において、癌は良性、例えばポリープおよび良性病変である。他の実施形態において、癌は転移性である。治療的薬剤は、前悪性および悪性状態の治療に使用することができる。前悪性状態には、過形成、変質形成および異形成がある。悪性状態の治療には、原発性および転移性腫瘍の治療がある。特定の実施形態において、癌は黒色腫、前立腺癌、大腸癌、腎細胞癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。特定の実施形態において、癌は転移性黒色腫、転移性大腸癌、転移性腎細胞癌または転移性肺癌（例えば、転移性非小細胞肺癌）である。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌を患っているまたはそれと診断された対象に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌を発症する傾向にあるまたは発症しやすい対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌の出現率が高い地域に住む対象に投与される。特定の実施形態において、癌は、前悪性腫瘍または悪性腫瘍によって特徴づけられる。
【０２０６】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳の哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌を発症するリスクがあるヒトに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌のヒトに投与される。特定の実施形態において、患者は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、５〜１２歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、１３〜１９歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、２０〜６５歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳のヒトである。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト乳児またはヒト未熟児に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト子供に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト成人に投与される。さらに他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、高齢のヒトに投与される。
【０２０７】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ペット、例えば、イヌまたはネコに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、家畜または家畜類、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、鶏などに投与される。
【０２０８】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫不全状態もしくは免疫抑制状態または免疫不全もしくは免疫抑制状態になるリスクがある、霊長類、好ましくはヒト、または別の哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコおよび齧歯動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫抑制療法を受けたまたはそれから回復した対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ＡＩＤＳ、ウイルス感染症もしくは細菌感染症であるまたはそれになるリスクがある対象に投与される。特定の実施形態において、対象は、手術、化学療法および／または放射線療法を受けている、受けることになる、または受けたことがある。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、療養所、グループホーム（すなわち、１０人以上の対象用の家）または刑務所に住む対象に投与される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、患者は、治療的薬剤以外の療法に対してなんらかの有害作用または不耐性が発症する前に治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、不応性患者に投与される。特定の実施形態において、不応性患者とは、標準的な抗癌療法に不応性の患者である。特定の実施形態において、癌が有意に根絶されなかったおよび／または症状が有意に軽減されなかった場合、癌患者は療法に不応性である。患者が不応性かどうかの決定は、そのような文脈において当業者に認められている意味の「不応性」を使用して、治療の有効性をアッセイするための当業者に公知の任意の方法によってｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで行うことができる。様々な実施形態において、癌の腫瘍が減少しなかったまたは増加した場合、癌患者は不応性である。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を患者に投与して、そのような癌を発症するリスクがある患者における癌の発症または再発を予防する。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、従来通りの療法に対する有害作用の影響を受けやすい患者に投与される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が、これらの療法の治療的薬剤以外の療法に不応性であると判明している患者に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法によって管理または治療されている患者は、抗生物質、抗癌剤または他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療されている患者である。これらの患者の中には、不応性患者、従来通りの療法には若すぎる患者および既存の療法による管理または治療にもかかわらずウイルス感染症を再発している患者がいる。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される対象は、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けなかった。他の実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けた対象に１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を投与された対象は、以前の療法に不能性であったまたは以前の療法に有害な副作用を呈した、あるいは対象に対して容認できないレベルの毒性のため以前の療法が中止された。
【０２１３】
５．７  感染症治療
有効量の治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、用量増加レジメンで感染症を治療、予防および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は治療的薬剤の周期的な投与レジメンを含まない。
【０２１４】
特定の実施形態において、本明細書に記述される方法による患者への治療的薬剤の投与によって誘導または強化される免疫応答は、感染細胞または病原体の抗原に対する抗体の患者における産生を増加させる。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法による患者への治療的薬剤の投与によって誘導または強化される免疫応答は、病原体に対する抗体の産生を増加させる。別の実施形態において、本明細書に記述される方法による患者への治療的薬剤の投与によって誘導または強化される免疫応答は、病原体および／または患者における病原体に感染した細胞に対するエフェクター細胞機能、例えば、抗体依存的細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増加させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記述される方法による患者への治療的薬剤の投与によって誘導または強化される免疫応答は、リンパ球数、リンパ球増殖および／またはリンパ球活性を増加させる。別の実施形態において、本明細書に記述される方法による患者への治療的薬剤の投与によって誘導または強化される免疫応答は、患者における感染細胞に対するエフェクター細胞機能、例えば、細胞毒性細胞または抗体依存的細胞性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増加させる。
【０２１５】
他の実施形態において、治療的薬剤は、１つ以上の他の療法と併用して投与することができる。治療的薬剤と併用して使用することができる他の療法の非限定的な例が、本明細書に記述される。下記、第５．９節、特に下記、５．９．２および５．９．３節を参照のこと。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤もしくは操作された細胞単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較してより多くの相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相乗的治療効果をもたらす。特定の実施形態において、１つ以上の追加的な療法は、治療的薬剤の投与の前に、同時に、または後に投与され、治療的薬剤は、本明細書に記述される方法に従って投与される。
【０２１６】
治療的薬剤によって治療、予防および／または管理することができる感染症は、細菌、真菌、原虫およびウイルスを含むがこれに限定されない感染因子に起因する。
【０２１７】
本明細書に記述される方法により予防、治療および／または管理できるウイルス性疾患には、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、エプスタインバーウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−Ｉ）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロータウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パピローマウイルス、パポーバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス（echinovirus）、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、痘瘡ウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルスＩ型（ＨＩＶ−Ｉ）、ヒト免疫不全ウイルスＩＩ型（ＨＩＶ−ＩＩ）、ならびにウイルス性疾患、例えばウイルス性髄膜炎、脳炎、肺炎、感染性単球増加症、肝炎、流行性耳下腺炎、ポリオ、帯状疱疹、デング熱または天然痘の因子に起因するものがあるが、これに限定されない。特定の実施形態において、ウイルス性疾患はＡＩＤＳ、髄膜炎、肝炎または肺炎である。
【０２１８】
本明細書に記述される方法によって予防、治療および／または管理できる細菌（例えば、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカスフェカーリス（Enterococcus faecalis）、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、肺炎レンサ球菌（Streptococcus pneumoniae）、Ａ群連鎖球菌（化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes））、ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）、バクテロイデスフラジリス（Bacteroides fragilis）、アエロモナスハイドロフィラ（Aeromonas hydrophila）、ボレリアブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、プロテウスブルガリス（Proteus vulgaris）、スタフィロコッカスヴィリダンス（Staphylococcus viridans）、マイコバクテリアリケッチア、らい菌（Mycobacterium leprae）、ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、破傷風菌（Clostridium tetani）、髄膜炎菌（Neisseria meningitides）、ペスト菌（Yersinia pestis）および緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa））に起因する細菌性疾患には、マイコプラズマ、敗血症、および腺ペスト、ライム病、炭疽菌、破傷風、百日咳、コレラ、疫病、ジフテリア、クラミジア、肺炎、毒性ショック症候群、猩紅熱、ハンセン病、髄膜炎菌性疾患、壊疽性筋膜炎、結核、およびレジオネラがあるが、これに限定されない。特定の実施形態において、細菌性疾患は肺炎または結核である。
【０２１９】
本明細書に記述される方法により予防、治療および／または管理できる原生動物に起因する原虫感染症には、リーシュマニア、コクジディオア、トリパノソーマまたはマラリアがあるが、これに限定されない。
【０２２０】
本明細書に記述される方法により予防、治療および／または管理できる寄生虫に起因する寄生虫疾患には、クラミジアおよびリケッチアがあるが、これに限定されない。
【０２２１】
特定の実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の複製を少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、または最大少なくとも８５％阻害するまたは減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の複製を少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍、または２〜５倍、２〜１０倍、もしくは５〜１０倍、５〜２０倍阻害するまたは減少させる。他の実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の複製を１ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ、２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、３．５ｌｏｇ、４ｌｏｇ、５ｌｏｇまたはより多く阻害するまたは減少させる。
【０２２２】
特定の実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の力価を少なくとも２０％〜２５％、好ましくは少なくとも２５％〜３０％、少なくとも３０％〜３５％、少なくとも３５％〜４０％、少なくとも４０％〜４５％、少なくとも４５％〜５０％、少なくとも５０％〜５５％、少なくとも５５％〜６０％、少なくとも６０％〜６５％、少なくとも６５％〜７０％、少なくとも７０％〜７５％、少なくとも７５％〜８０％、または最大少なくとも８５％減少させる。いくつかの実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の力価を少なくとも１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、４倍、５倍、８倍、１０倍、１５倍、２０倍または２〜５倍、２〜１０倍、５〜１０倍、もしくは５〜２０倍減少させる。他の実施形態において、本明細書に記述されるアッセイまたは当業者に公知の他のアッセイを使用して決定される通り、本明細書に記述される方法による感染因子に感染した対象（いくつかの実施形態において、動物モデル）への治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物の投与は、陰性対照と比較して、感染因子の力価を１ｌｏｇ、１．５ｌｏｇ、２ｌｏｇ、２．５ｌｏｇ、３ｌｏｇ、３．５ｌｏｇ、４ｌｏｇ、５ｌｏｇまたはより多く減少させる。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、細菌、真菌、原生動物およびウイルスを含むがそれには限らない感染因子に起因する感染症を患う対象に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、感染症になる傾向にあるまたは発症しやすい対象に投与される。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、感染因子による感染症が流行したまたはする可能性がある地域に住む対象に投与される。いくつかの実施形態において、感染症は潜伏感染症である。他の実施形態において、感染因子による感染症は、活動性感染症である。さらに他の実施形態において、感染因子による感染症は、慢性感染症である。
【０２２５】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、慢性感染症の対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、数週間、数カ月間、数年間、数十年間または一生続く感染症の対象に投与される。特定の実施形態において、感染症は、対象が症状を呈することなく一定期間（例えば、数週間、数カ月間、数年間または数十年間）続く。
【０２２６】
慢性感染症を誘導することができる典型的な感染因子には、ウイルス（例えば、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、単純疱疹ウイルスＩ型およびＩＩ型、ヒト免疫不全ウイルス１型および２型、ヒトパピローマウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス１型および２型、水痘帯状疱疹ウイルスなど）、細菌（例えば、ヒト結核菌（Mycobacterium tuberculosis）、リステリア属ｓｐｐ．、クレブシエラニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、ボレリア属ｓｐｐ．、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）など）、原虫寄生体（例えば、リーシュマニアｓｐｐ．、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、住血吸虫属ｓｐｐ．、トキソプラズマｓｐｐ．、トリパノソーマ属ｓｐｐ．、テニアクラシセプス（Taenia crassiceps）など）、および真菌（例えば、アスペルギルス属ｓｐｐ．、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、コクシジオイデスイミティス（Coccidioides immitis）、ヒストプラスマカプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、ニューモシスチスカリニ（Pneumocystis carinii）など）がある。さらなる感染因子には、脳またはニューロン組織においてタンパク質ミスフォールドをさらに増殖させることによりこれらの構造に影響を及ぼし、その結果、細胞死、組織損傷および最終的な死をもたらすアミロイドプラークを形成するプリオンまたはミスフォールドタンパク質がある。プリオン感染が原因の疾患の例には、以下がある：クロイツフェルトヤコブ病およびその変種、ゲルストマンシュトロイスラーシャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ｓＦＩ）、クールー、スクレイピー、牛の牛海綿状脳症（ＢＳＥ）（別名「狂牛病」疾患）ならびに他の様々な動物型の脳症（例えば、伝染性ミンク脳症（ＴＭＥ）、オジロジカ、ヘラジカおよびミュールジカにおける慢性消耗病（ＣＷＤ）、ネコ海綿状脳症、ニアラ、オリックスおよびネジツノカモシカにおける外来性有蹄類脳症（ＥＵＥ）、ダチョウの海綿状脳症）。
【０２２７】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、潜伏感染症の対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、活動性感染症の対象に投与される。
【０２２８】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ウイルス感染症の対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、細菌感染症の対象に投与される。特定の実施形態において、真菌感染症の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法。
【０２２９】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳の哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ウイルス感染のリスクがあるヒトに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ウイルス感染症のヒトに投与される。特定の実施形態において、患者は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、５〜１２歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、１３〜１９歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、２０〜６５歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳のヒトである。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト乳児またはヒト未熟児に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト子供に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト成人に投与される。さらに他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、高齢のヒトに投与される。
【０２３０】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ペット、例えば、イヌまたはネコに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、家畜または家畜類、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、鶏などに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、トリ、例えば、鴨または鶏に投与される。
【０２３１】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫不全状態もしくは免疫抑制状態または免疫不全もしくは免疫抑制状態になるリスクがある、霊長類、好ましくはヒト、または別の哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコおよび齧歯動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫抑制療法を受けたまたはそれから回復した対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌、ＡＩＤＳ、別の感染症、もしくは細菌感染症であるまたはそれになるリスクがある対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、当業者に公知の技術によって評価した際にＨＩＶ陽性である対象に投与される。特定の実施形態において、対象は、手術、化学療法および／または放射線療法を受けている、受けることになる、または受けたことがある。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、嚢胞性線維症、肺線維症、または対象を感染症の影響を受けやすくする別の疾患を有する対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、組織移植を有する、することになる、または有していた対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、療養所、グループホーム（すなわち、１０人以上の対象用の家）または刑務所に住む対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、学校（例えば、小学校、中等学校、中学校、高校または大学）またはデイケアに通う対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、健康管理区域または病院で働く対象、例えば医師または看護師に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、妊娠しているまたは妊娠することになる対象に投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、患者は、治療的薬剤以外の療法に対してなんらかの有害作用または不耐性が発症する前に治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、不応性患者に投与される。特定の実施形態において、不応性患者とは、標準的な療法に不応性の患者である。特定の実施形態において、感染が有意に根絶されなかったおよび／または症状が有意に軽減されなかった場合、感染患者は療法に不応性である。患者が不応性かどうかの決定は、そのような文脈において当業者に認められている意味の「不応性」を使用して、感染症の治療の有効性をアッセイするための当業者に公知の任意の方法によってｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかで行うことができる。様々な実施形態において、感染因子の複製が減少しなかったまたは増加した場合、感染患者は不応性である。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を患者に投与して、そのような感染症を発症するリスクがある患者における感染症（例えば、ウイルス感染症）の発症または再発を予防する。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、従来通りの療法に対する有害反応の影響を受けやすい患者に投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が、これらの療法の治療的薬剤以外の療法に不応性であると判明している患者に投与される。特定の実施形態において、この発明の方法によって管理または治療されている患者は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌薬または他の生物学的療法／免疫療法ですでに治療されている患者である。これらの患者の中には、不応性患者、従来通りの療法には若すぎる患者および既存の療法による管理または治療にもかかわらずウイルス感染症を再発している患者がいる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される対象は、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けなかった。他の実施形態において、１つ以上の治療的薬剤もしくは１つ以上の治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けた対象に１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を投与された対象は、以前の療法に不能性であったまたは以前の療法に有害な副作用を呈した、あるいは対象に対して容認できないレベルの毒性のため以前の療法が中止された。
【０２３６】
５．８  免疫不全およびリンパ球減少
有効量の治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、用量増加レジメンで免疫不全またはリンパ球減少を治療、予防および／または管理する方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、本明細書に記述される方法は治療的薬剤の周期的な投与レジメンを含まない。
【０２３７】
他の実施形態において、治療的薬剤は、１つ以上の他の療法と併用して投与することができる。治療的薬剤と併用して使用することができる他の療法の非限定的な例が、本明細書に記述される。下記、第５．９節を参照のこと。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較してより多くの相加的な治療効果をもたらす。一実施形態において、治療的薬剤と１つ以上の他の療法との併用は、治療的薬剤単独または１つ以上の他の療法単独での治療効果と比較して相乗的治療効果をもたらす。
【０２３８】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳の哺乳動物に投与される。特定の実施形態において、患者は、０〜６カ月、６〜１２カ月、１〜５歳、５〜１０歳、５〜１２歳、１０〜１５歳、１５〜２０歳、１３〜１９歳、２０〜２５歳、２５〜３０歳、２０〜６５歳、３０〜３５歳、３５〜４０歳、４０〜４５歳、４５〜５０歳、５０〜５５歳、５５〜６０歳、６０〜６５歳、６５〜７０歳、７０〜７５歳、７５〜８０歳、８０〜８５歳、８５〜９０歳、９０〜９５歳または９５〜１００歳のヒトである。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト乳児またはヒト未熟児に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト子供に投与される。他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ヒト成人に投与される。さらに他の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、高齢のヒトに投与される。
【０２３９】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、ペット、例えば、イヌまたはネコに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、家畜または家畜類、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、鶏などに投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、トリ、例えば、鴨または鶏に投与される。
【０２４０】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫不全状態もしくは免疫抑制状態または免疫不全もしくは免疫抑制状態になるリスクがある、霊長類、好ましくはヒト、または別の哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコおよび齧歯動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫不全の霊長類、好ましくはヒト、または別の哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコおよび齧歯動物に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、免疫抑制療法を受けたまたはそれから回復した対象に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、癌、ＡＩＤＳ、別の感染症、もしくは細菌感染症であるまたはそれになるリスクがある対象に投与される。特定の実施形態において、対象は、手術、化学療法および／または放射線療法を受けている、受けることになる、または受けたことがある。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、組織移植を有する、することになる、または有していた対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、療養所、グループホーム（すなわち、１０人以上の対象用の家）または刑務所に住む対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、学校（例えば、小学校、中等学校、中学校、高校または大学）またはデイケアに通う対象に投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、健康管理区域または病院で働く対象、例えば医師または看護師に投与される。特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、妊娠しているまたは妊娠することになる対象に投与される。
【０２４１】
特定の実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、リンパ球減少性であると診断された対象に投与される。用語「リンパ球減少」または「リンパ球減少症」または「リンパ球性白血球減少」とは、循環血液または末梢循環中のリンパ球の数が異常に少ないことを互換的に指す。定量的には、リンパ球減少は様々な区切りで記述することができる。いくつかの実施形態において、循環血液の全リンパ球数が、約６００／ｍｍ３未満に減少する場合、患者はリンパ球減少を患っている。いくつかの実施形態において、リンパ球減少を患っている患者は、出生時に約２０００個／μＬ未満の全循環性リンパ球、生後約９カ月で約４５００個／μＬ未満の全循環性リンパ球または約９カ月より年上の患者で約１０００個／μＬ未満の全循環性リンパ球を有する。
【０２４２】
リンパ球減少症には、ウイルス性（例えば、ＨＩＶまたは肝炎感染）、細菌性（例えば、活動性結核感染）、および真菌性感染症；心臓右心室の慢性的な不全、ホジキン病およびリンパ系の癌、白血病、胸管における漏出または破裂、抗癌剤、抗ウイルス剤および糖質コルチコイドを含めた処方薬の副作用、低タンパク質の食事が原因の栄養失調症、放射線療法、尿毒症、自己免疫性障害、免疫不全症候群、高ストレスレベルならびに外傷を含めた考え得る様々な原因がある。リンパ球減少は、病因が未知のもの（すなわち、特発性リンパ球減少）もあり得る。全ての型のリンパ球またはリンパ球の部分母集団（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞）の末梢循環は、リンパ球減少を患っている患者において、減少するまたは異常に低くなり得る。例えば、Lymphopenia Description, The Merck Manual (18th Edition, 2006, Merck & Co.)を参照のこと。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、患者は、治療的薬剤以外の療法に対してなんらかの有害作用または不耐性が発症する前に治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、不応性患者に投与される。特定の実施形態において、不応性患者とは、標準的な療法に不応性の患者である。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を患者に投与して、そのような感染症を発症するリスクがある患者における免疫不全またはリンパ球減少の発症または再発を予防する。いくつかの実施形態において、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法は、従来通りの療法に対する有害反応の影響を受けやすい患者に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が、これらの療法の治療的薬剤以外の療法に不応性であると判明している患者に投与される。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法を投与される対象は、治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けなかった。他の実施形態において、１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法の投与の前に療法を受けた対象に１つ以上の治療的薬剤、治療的薬剤を含む組成物または併用療法が投与される。いくつかの実施形態において、治療的薬剤または治療的薬剤を含む組成物を投与された対象は、以前の療法に不能性であったまたは以前の療法に有害な副作用を呈した、あるいは対象に対して容認できないレベルの毒性のため以前の療法が中止された。
【０２４６】
５．９  追加的／併用療法
ＩＬ−１５機能／シグナル伝達に影響を受ける疾患、例えば、癌、感染症、リンパ球減少、免疫不全および外傷の予防、治療および／もしくは管理、またはＨＩＶ感染対象のＨＩＶの根絶もしくは減少に対する治療的薬剤と併用して使用することができる他の療法には、小分子、合成薬、ペプチド（環状ペプチドを含む）、ポリペプチド、タンパク質、核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド配列、３重らせん、ＲＮＡｉ、および生物学的に活性なタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードしているヌクレオチド配列を含むがこれに限定されないＤＮＡおよびＲＮＡヌクレオチド）、抗体、合成または天然の無機分子、模倣薬剤、ならびに合成または天然の有機分子があるが、これに限定されない。そのような療法の具体的な例には、免疫調節剤（例えば、インターフェロン）、抗炎症剤（例えば、アドレノコルチコイド、コルチコステロイド（例えば、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ヒドロコルチゾン）、糖質コルチコイド、ステロイド）、および非ステロイド性抗炎症性薬物（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、およびＣＯＸ−２阻害薬）、鎮痛薬、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、メチルキサンチン、ザフィルルカスト、およびザイリュートン）、ベータ２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビテロール（biterol）、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、テルブタリンホルモテロール、サルメテロール、およびサルブタモールテルブタリン）、抗コリン作用薬（例えば、臭化イプラトロピウムおよび臭化オキシトロピウム）、スルファサラジン、ペニシラミン、ダプソン、抗ヒスタミン薬、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、抗ウイルス剤（例えば、ヌクレオシド類似体（例えば、ジドブジン、アシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、イドクスウリジン、トリフルリジンおよびリバビリン）、フォスカーネット、アマンタジン、リマンタジン、サキナビル、インジナビル、リトナビルおよびＡＺＴ）ならびに抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、ミトラマイシンおよびアントラマイシン（ＡＭＣ））があるが、これに限定されない。
【０２４７】
ＩＬ−１５機能／シグナル伝達に影響を受ける疾患の予防、管理および／または治療に有用であることが公知である、または使用されたもしくは現在使用されている任意の療法を、治療的薬剤と併用して使用することができる。ＩＬ−１５機能／シグナル伝達に影響を受ける疾患もしくは障害、例えば、癌、感染症、リンパ球減少、免疫不全および外傷を予防、治療および／もしくは管理する、またはＨＩＶ感染対象のＨＩＶを根絶するもしくは減少させるために使用されたまたは現在使用されている療法（例えば、予防的または治療的薬剤）に関する情報については、例えば、Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, 2001；The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, Berkow, M.D. et al. (eds.), 17th Ed., Merck Sharp & Dohme Research Laboratories, Rahway, NJ, 1999；Cecil Textbook of Medicine, 20th Ed., Bennett and Plum (eds.), W.B. Saunders, Philadelphia, 1996、およびPhysicians' Desk Reference (66th ed. 2012)を参照のこと。
【０２４８】
５．９．１  抗癌剤
治療的薬剤と併用して使用することができる１つ以上の他の療法の非限定的な例には、免疫調節剤、例えばそれだけには限らないが化学療法剤および非化学療法免疫調節剤がある。化学療法剤の非限定的な例には、メトトレキサート、シクロスポリンＡ、レフルノミド、シスプラチン、イホスファミド、タキサン、例えばタキソールおよびパクリタキソール、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、ＣＰＴ１１、トポテカン、９ＡＣ、およびＧＧ２１１）、ゲムシタビン、ビノレルビン、オキサリプラチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイコボリン、ビノレルビン、テモダール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンホモログ、ならびにシトキサンがある。非化学療法免疫調節剤の例には、抗Ｔ細胞受容体抗体（例えば、抗ＣＤ４抗体（例えばｃＭ−Ｔ４１２（Ｂｏｅｒｉｎｇｅｒ）、ＩＤＥＣ−ＣＥ９．１（登録商標）（ＩＤＥＣおよびＳＫＢ）、ｍＡＢ  ４１６２Ｗ９４、オルソクローンおよびＯＫＴｃｄｒ４ａ（Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ））、抗ＣＤ３抗体（例えば、ヌヴィオン（Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ）またはＯＫＴ３（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ））、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキサン（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５抗体（例えば、抗ＣＤ５リシン連結免疫複合体）、抗ＣＤ７抗体（例えば、ＣＨＨ−３８０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、抗ＣＤ８抗体、抗ＣＤ４０リガンドモノクローナル抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１３１（ＩＤＥＣ））、抗ＣＤ５２抗体（例えば、キャンパス１Ｈ（Ｉｌｅｘ））、抗ＣＤ２抗体（例えば、ＭＥＤＩ−５０７（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、  Ｉｎｃ．）、国際公開第０２／０９８３７０号パンフレットおよび第０２／０６９９０４号パンフレット）、抗ＣＤ１１ａ抗体（例えば、ザネリン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ））および抗Ｂ７抗体（例えば、ＩＤＥＣ−１１４）（ＩＤＥＣ））；抗サイトカイン受容体抗体（例えば、抗ＩＦＮ受容体抗体、抗ＩＬ−２受容体抗体（例えば、ゼナパックス（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｓｉｇｎ  Ｌａｂｓ））、抗ＩＬ−４受容体抗体、抗ＩＬ−６受容体抗体、抗ＩＬ−１０受容体抗体、および抗ＩＬ−１２受容体抗体）、抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＦＮ抗体、抗−ＴＮＦ−α抗体、抗−ＩＬ−１β抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−８抗体（例えば、ＡＢＸ−ＩＬ−８（Ａｂｇｅｎｉｘ））、抗ＩＬ−１２抗体および抗ＩＬ−２３抗体）；ＣＴＬＡ４−免疫グロブリン；ＬＦＡ−３ＴＩＰ（Ｂｉｏｇｅｎ、国際公開第９３／０８６５６号パンフレットおよび米国特許第６，１６２，４３２号明細書）；可溶性サイトカイン受容体（例えば、ＴＮＦ−α受容体の細胞外ドメインまたはその断片、ＩＬ−１β受容体の細胞外ドメインまたはその断片、およびＩＬ−６受容体の細胞外ドメインまたはその断片）；サイトカインまたはその断片（例えば、インターロイキン（ＩＬ）−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γおよびＧＭ−ＣＳＦ）；ならびに抗サイトカイン抗体（例えば、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−６抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＩＬ−１２抗体、抗ＩＬ−１５抗体、抗−ＴＮＦ−α抗体および抗−ＩＦＮ−γ抗体）、および腫瘍関連抗原に免疫特異的に結合する抗体（例えば、ハーセプチン（登録商標））があるが、これに限定されない。特定の実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤以外の免疫調節剤である。他の実施形態において、免疫調節剤は、サイトカインまたは造血性、例えばＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＴＮＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−３またはエリスロポイエチン以外の免疫調節剤である。さらに他の実施形態において、免疫調節剤は、化学療法剤およびサイトカインまたは血液生成因子以外の薬剤である。
【０２４９】
治療的薬剤と併用して療法として使用することができる抗癌剤の非限定的な例には：アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アルボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシラート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジクォン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチン燐酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；フルダラビンリン酸；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−Ｉａ；インターフェロンガンマ−Ｉｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；マイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンがあるが、これに限定されない。他の抗癌治療薬には：２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ  ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドクス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；脈管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質１（anti dorsalizing morphogenetic protein-1）；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン剤；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子修飾因子；アポトーシス調節因子；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトセシン誘導体；カナリア痘ＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミドアミノトリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ  Ｍ３；ＣＡＲＮ  ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタ−アントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン（fluorodaunorunicin hydrochloride）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様増殖因子Ｉ受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリンＮ−トリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病抑制因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性プラチナ化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えばそれだけには限らないがロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、スタチン、シンバスタチンおよびアトルバスタチン）；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋ミコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍抑制因子１に基づく療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリウム細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素調節物質；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；プラチナ複合体；プラチナ化合物；プラチナトリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡに基づく免疫調節物質；プロテインキナーゼＣ阻害剤（単数）；プロテインキナーゼＣ阻害剤（複数）、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシル
タンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ  ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチン；Ｓｄｉ  １模倣体；セムスチン；老化由来阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達調節物質；一本鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；酢酸フェニルナトリウム；ソルベロール（solverol）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（suradista）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリン錫；チラパザミン；チタノセン二塩化物；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来増殖抑制因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子治療；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルディン（verdins）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；ビタキシン（登録商標）；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーがあるが、これに限定されない。さらなる抗癌薬は、５−フルオロウラシルおよびロイコボリンである。サリドマイドおよびトポイソメラーゼ阻害剤を利用する方法に使用する場合、これらの２つの薬剤は特に有用である。特定の実施形態において、抗癌剤は化学療法剤でない。
【０２５０】
５．９．２  抗ウイルス剤
治療的薬剤と併用して使用することができる抗ウイルス剤には、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤および融合阻害剤があるが、これに限定されない。一実施形態において、抗ウイルス剤は、アマンタジン、リン酸オセルタミビル、リマンタジンおよびザナミビルからなる群から選択される。別の実施形態において、抗ウイルス剤は、デラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンからなる群から選択される非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。別の実施形態において、抗ウイルス剤は、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビルＤＦ、ザルシタビンおよびジドブジンからなる群から選択されるヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。別の実施形態において、抗ウイルス剤は、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルからなる群から選択されるプロテアーゼ阻害剤である。別の実施形態において、抗ウイルス剤は、融合阻害剤、例えばエンフュービルタイドである。
【０２５１】
治療的薬剤と併用して使用する抗ウイルス剤のさらなる非限定的な例には：リファンビシン、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、ＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジンエファビレンツ、ネビラピン）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル、インジナビル、リトナビルおよびサキナビル）、イドクスウリジン、シドホビル、アシクロビル、ガンシクロビル、ザナミビル、アマンタジンおよびパリビズマブがある。抗ウイルス剤の他の例には、それだけには限らないがアセマンナン；アシクロビル；アシクロビルナトリウム；アデフォビル；アロブジン；アルビルセプトスドトックス；塩酸アマンタジン（シンメトレル（商標））；アラノチン；アリルドン；アテビルジンメシラート；アブリジン；シドホビル；シパムフィリン；塩酸シタラビン；デラビルジンメシラート；デスシクロビル；ジダノシン；ジソキサリル；エドクスジン；エンビラデン；エンビロキシム；ファムシクロビル；塩酸ファモチン；フィアシタビン；フィアルウリジン；ホサリラート；ホスカルネトナトリウム；ホスホネトナトリウム；ガンシクロビル；ガンシクロビルナトリウム；イドクスウリジン；ケトキサール；ラミブジン；ロブカビル；塩酸メモチン；メチサゾン；ネビラピン；リン酸オセルタミビル（タミフル（商標））；ペンシクロビル；ピロダビル；リバビリン；塩酸リマンタジン（フルマジン（商標））；サキナビルメシラート；塩酸ソマンタジン；ソリブジン；スタトロン；スタブジン；塩酸チロロン；トリフルリジン；塩酸バラシクロビル；ビダラビン；ビダラビンリン酸；ビダラビンリン酸ナトリウム；ビロキシム；ザルシタビン；ザナミビル（リレンザ（商標））；ジドブジン；およびジンビロキシムがある。
【０２５２】
５．９．３  抗菌剤
治療的薬剤と併用して使用することができる抗生物質を含めた抗菌剤には、アミノグリコシド抗生物質、グリコペプチド、アムフェニコール抗生物質、アンサマイシン抗生物質、セファロスポリン、セファマイシンオキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、ストレプトグラミン、テトラサイクリンおよびその類似体があるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、抗生物質を、治療的薬剤と併用して投与して、細菌感染症を予防、治療および／または管理する。
【０２５３】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、ストレプトマイシン、ネオマイシン、エリスロマイシン、カルボマイシンおよびスピラマイシンを含むがそれだけには限らない他のタンパク合成阻害剤と併用して使用される。
【０２５４】
一実施形態において、抗菌剤は、アンピシリン、アモキシシリン、シプロフロキサシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ペニシリンＧ、ストレプトマイシン、スルファニルアミドおよびバンコマイシンからなる群から選択される。別の実施形態において、抗菌剤は、アジスロマイシン、セフォニシド、セフォテタン、セファロチン、セファマイシン、クロルテトラサイクリン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、シクロセリン、ダルフォプリスチン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、リネゾリド、ムピロシン、オキシテトラサイクリン、キヌプリスチン、リファンピン、スペクチノマイシンおよびトリメトプリムからなる群から選択される。
【０２５５】
治療的薬剤と併用して使用する抗菌剤のさらなる非限定的な例には：アミノグリコシド抗生物質（例えば、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ネオマイシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソミシン、およびスペクチノマイシン）、アムフェニコール抗生物質（例えば、アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール、およびチアンフェニコール）、アンサマイシン抗生物質（例えば、リファミド、およびリファンピン）、カルバセフェム（例えば、ロラカルベフ）、カルバペネム（例えば、ビアペネム、およびイミペネム）、セファロスポリン（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セフォゾプラン、セフピミゾール、セフピラミド、およびセフピロム）、セファマイシン（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、およびセフミノクス）、葉酸類似体（例えば、トリメトプリム）、グリコペプチド（例えば、バンコマイシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシン、およびリンコマイシン）、マクロライド（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、およびエリスロマイシンアシストラート）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナム）、ニトロフラン（例えば、フラルタドンおよび塩化フラゾリウム）、オキサセフェム（例えば、フロモキセフおよびモキサラクタム）、オキサゾリジノン（例えば、リネゾリド）、ペニシリン（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、エピシリン、フェンベニシリン、フロキサシリン、ペナムクシリン（penamccillin）、ペネタマートヨウ化水素酸塩、ペニシリンｏベネタミン、ペニシリン０、ペニシリンＶ、ベンザチンペニシリンＶ、ヒドラバミンペニシリンＶ、ペニメピサイクリンおよびフェネチシリンカリウム）、キノロンおよびその類似体（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、およびモキシフロキサシン）、ストレプトグラミン（例えば、キヌプリスチン、およびダルフォプリスチン）、スルホンアミド（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、プリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、スルファクリソイジン、およびスルファシチン）、スルホン（例えば、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、およびソラスルホン）ならびにテトラサイクリン（例えば、アピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン、およびデメクロサイクリン）がある。さらなる例には、シクロセリン、ムピロシン、ツベリンアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンデュラシジン、エンビオマイシンおよび２，４ジアミノピリミジン（例えば、ブロジモプリム）がある。
【０２５６】
５．１０  生物活性
５．１０．１  治療的薬剤の機能を試験するためのアッセイ
ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の活性を変調させる薬剤を同定する方法が本明細書に提供される。治療的薬剤の活性は、ＩＬ−１５感受性細胞系、例えば、ＣＴＬＬ−２細胞、マウス細胞毒性Ｔリンパ腫細胞系（ＡＴＣＣアクセッション番号ＴＩＢ−２１４）またはＴＦ１−β細胞でアッセイすることができる。例えば、国際公開第０５／０８５２８２号パンフレットを参照のこと。特定の実施形態において、治療的薬剤の活性は、下の、実施例４に記述されるアッセイを利用して評価することができる。
【０２５７】
治療的薬剤の活性を評価するために、１つ以上の治療的薬剤の存在下または非存在下で培養したＣＴＬＬ−２またはＴＦ１−β細胞の増殖は、当業者に周知の３Ｈチミジン取り込みアッセイによって評価することができ、国際公開第０５／０８５２８２号パンフレットに記述されている。
【０２５８】
一態様において、治療的薬剤は、例えば、抗体応答（体液応答）または細胞性免疫応答、例えば、サイトカイン分泌（例えば、インターフェロンガンマ）、ヘルパー活性または細胞性細胞毒性であり得る免疫応答を増加させる。一実施形態において、免疫応答の増加は、サイトカイン分泌、抗体産生、エフェクター機能、Ｔ細胞増殖、および／またはＮＫ細胞増殖を増加させる。そのような活性を測定する様々なアッセイは当業者に周知であり、そのようなアッセイの典型的な説明を下に提供する。
【０２５９】
例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）が、当業者に周知であり、例えば、Section 2.1 of Current Protocols in Immunology, Coligan et al. (eds.), John Wiley and Sons, Inc. 1997に記述されている。ＥＬＩＳＡを使用して、例えば、ＩＬ−１５またはＩＬ−１５Ｒαポリペプチドの量または濃度をアッセイすることができる。
【０２６０】
別の方法において、「テトラマー染色」アッセイ（Altman et al., 1996, Science 274: 94-96）を使用して、抗原特異的Ｔ細胞を同定し、治療的薬剤が抗原特異的Ｔ細胞応答をどのように変調させるか（例えば、強化するまたは抑制する）を評価することができる。例えば、特定のペプチド抗原、例えば腫瘍特異抗原を含有するＭＨＣ分子を多量体結合させて、可溶性ペプチド四量体を作り、例えば、ストレプトアビジンに結合させることによって標識する。ＭＨＣ−ペプチド抗原複合体は、免疫原性組成物を単独でまたは治療的薬剤と併用して投与した対象から得られるＴ細胞の集団と次いで混合される。ビオチンを次いで使用して、目的の腫瘍特異抗原を発現しているＴ細胞を染色する。
【０２６１】
さらに、リンパ球混合標的培養アッセイを使用して、Ｔ細胞の細胞毒性を、例えば、Palladino et al., 1987, Cancer Res. 47:5074-5079に記述される５１Ｃｒ−放出アッセイで試験することができる。簡潔には、リンパ球混合培養を標的細胞懸濁液に添加して、異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比（通常１：１〜４０：１）を得る。１ｍＬにつき５００μＣｉの５１Ｃｒを含有する培地中で１ｘ１０６個の標的細胞を３７℃で１時間インキュベートすることによって標的細胞を予め標識する。標識後に、細胞を３回洗浄する。各アッセイ点（Ｅ：Ｔ比）を、３つ組で実行し、適当な対照を組み込んで自発的な５１Ｃｒ放出（アッセイにリンパ球を添加しない）および１００％放出（界面活性剤で溶解した細胞）を測定する。細胞混合物を４時間インキュベートした後、細胞を２００ｇで５分間遠心することによってペレット化する。上清中に放出された５１Ｃｒの量を、ガンマカウンターで測定する。パーセント細胞毒性は、界面活性剤で放出された総ｃｐｍから自発的に放出されたｃｐｍを引算したもので割算した自発的に放出されたｃｐｍを、試験サンプルのｃｐｍから引算したｃｐｍとして測定される。
【０２６２】
別の実施形態において、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して、対象に治療的薬剤を有効量投与した後のＴ細胞によるサイトカイン放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定することができる。サイトカイン放出は、特定のサイトカイン、例えば、インターロイキン−２、腫瘍壊死因子γまたはインターフェロン−γに特異的な抗体によって検出される（例えば、Scheibenbogen et al., 1997, Int. J. Cancer 71:932-936を参照のこと）。アッセイは、Ｔ細胞によって分泌されるサイトカインを捕捉する、目的のサイトカインに特異的な抗体でプレコートしたマイクロタイタープレート内で実施される。Ｔ細胞を、コーティングしたウェル内で２４〜４８時間インキュベーションした後、Ｔ細胞を除去し、サイトカイン上の異なるエピトープを認識する第２の標識抗体と置き換える。大規模に洗浄して結合していない抗体を除去した後に、着色した反応生成物を生じる酵素基質をプレートに添加する。サイトカイン産生細胞の数を、顕微鏡下で計数する。この方法には、短いアッセイ時間および多数の細胞傷害性Ｔ細胞を必要としない感度という長所がある。
【０２６３】
いくつかの態様において、当業者に公知の任意のアッセイで決定される通り、治療的薬剤によって誘導または強化される免疫応答は、陰性対照によって引き起こされる免疫応答と比較して、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、または１２倍強化されるまたは増加する。特定の実施形態において、当業者に公知の任意の方法によってアッセイされる通り、治療的薬剤に誘導される免疫応答は、陰性対照によって誘導される免疫応答と比較して、少なくとも０．５〜２倍、少なくとも２〜５倍、少なくとも５〜１０倍、少なくとも１０〜５０倍、少なくとも５０〜１００倍、少なくとも１００〜２００倍、少なくとも２００〜３００倍、少なくとも３００〜４００倍または少なくとも４００〜５００倍強化される。特定の実施形態において、免疫応答を評価するために使用されるアッセイは、抗体産生、サイトカイン産生、または細胞性細胞毒性のレベルを測定し、そのようなアッセイは当業者に周知である。いくつかの実施形態において、免疫応答を測定するために使用されるアッセイは、抗体またはサイトカインレベルを決定する酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、サイトカイン放出を決定するＥＬＩＳＰＯＴアッセイ、または細胞性細胞毒性を決定する５１Ｃｒ放出アッセイである。
【０２６４】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、対象の血清中の抗体価によって測定される対象における免疫応答を誘導または強化し、抗体価は、陰性対照を投与した対象の血清中の抗体価と比較して、少なくとも０．２〜５倍、５〜２０倍、１０〜３０倍、２０〜５０倍、５０〜２００倍、１００〜５００、２００〜１０００倍または５００〜２０００倍高い。特定の実施形態において、当技術分野に周知の方法で決定される通り、治療的薬剤を投与した対象における抗原に対する平均血清抗体価は、陰性対照を投与した対象の平均血清抗体価と比較して、少なくとも０．５〜２倍、少なくとも２〜５倍、少なくとも５〜１０倍、少なくとも１０〜５０倍、少なくとも５０〜１００倍、少なくとも１００〜２００倍、少なくとも２００〜３００倍、少なくとも３００〜４００倍または少なくとも４００〜５００倍増加する。
【０２６５】
別の特定の実施形態において、治療的薬剤を投与して、陰性対照サンプルにおけるサイトカイン産生または分泌レベルと比較して、サイトカイン、例えば、インターフェロン−γの産生または分泌レベルを誘導または強化する（０．５〜５００倍高くなり得る）方法が、本明細書に提供される。特定の実施形態において、治療的薬剤は、サイトカイン放出の増加によって測定される免疫応答を誘導または強化し、サイトカイン濃度は、陰性対照のサイトカイン濃度と比較して、少なくとも０．２〜５倍、５〜２０倍、１０〜３０倍、２０〜５０倍、５０〜２００倍、１００〜５００、２００〜１０００倍、または５００〜２０００倍高い。特定の実施形態において、当技術分野に周知の方法で決定される通り、治療的薬剤を投与した対象から得られるサンプルの平均血清サイトカイン濃度は、陰性対照を投与した対象から得られるサンプルの平均血清サイトカイン濃度と比較して、少なくとも０．５〜２倍、少なくとも２〜５倍、少なくとも５〜１０倍、少なくとも１０〜５０倍、少なくとも５０〜１００倍、少なくとも１００〜２００倍、少なくとも２００〜３００倍、少なくとも３００〜４００倍または少なくとも４００〜５００倍増加する。いくつかの実施形態において、陰性対照は、治療的薬剤の投与前の対象由来サンプルであることができる。
【０２６６】
特定の実施形態において、治療的薬剤は、陰性対照におけるＮＫ細胞増殖と比較して、対象におけるＮＫ細胞増殖を少なくとも０．２〜５倍、５〜２０倍、１０〜３０倍、２０〜５０倍、５０〜２００倍、１００〜５００、２００〜１０００倍、または５００〜２０００倍高く誘導または強化する。特定の実施形態において、当技術分野に周知の方法、例えば、フローサイトメトリー、ＣＳＦＥ染色、３Ｈチミジン取り込みで決定される通り、治療的薬剤は、陰性対照におけるＴ細胞増殖と比較して、対象におけるＴ細胞増殖を少なくとも０．２〜５倍、５〜２０倍、１０〜３０倍、２０〜５０倍、５０〜２００倍、１００〜５００、２００〜１０００倍、または５００〜２０００倍高く誘導または強化する。
【０２６７】
治療的薬剤の有効量によって誘導される抗体（液性）または細胞性免疫応答の増加は、当技術分野において周知の様々な方法を使用して評価することができる。
【０２６８】
５．１０．２  動物モデル
治療的薬剤は、ヒトでの使用の前に所望の治療的または予防的活性についてｉｎ  ｖｉｖｏで好ましくはアッセイされる。例えば、一実施形態において、治療的薬剤は、動物における疾患または障害の発症と同時に動物に投与され得る。別の実施形態において、治療的薬剤は、動物における疾患または障害の発症前に動物に投与され得る。別の実施形態において、治療的薬剤は、動物における疾患または障害の発症後に動物に投与され得る。特定の実施形態において、治療的薬剤は、動物に２回以上投与される。別の特定の実施形態において、治療的薬剤は、別の療法と併用して投与される。
【０２６９】
治療的薬剤は、ラット、マウス、鶏、ウシ、サル、ブタ、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ウサギ、モルモットなどを含むがそれだけには限らない動物モデル系において試験できる。特定の実施形態において、治療的薬剤は、マウスモデル系において試験される。そのようなモデル系は、広く使用されており、当業者に周知である。
【０２７０】
治療的薬剤の抗癌活性は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Relevance of Tumor Models for Anticancer Drug Development (1999, eds. Fiebig and Burger)；Contributions to Oncology (1999, Karger)；The Nude Mouse in Oncology Research (1991, eds. Boven and Winograd)；およびAnticancer Drug Development Guide (1997 ed. Teicher)に記載される当業者に周知の癌研究用の様々な実験動物モデルを使用することによって決定することができる。
【０２７１】
癌用の動物モデルを使用して、治療的薬剤またはその組成物の効力を評価することができる。肺癌用の動物モデルの非限定的な例には、Zhang & Roth（1994, in-vivo 8(5):755-69）によって記述される肺癌動物モデルおよびｐ５３機能を破壊したトランスジェニックマウスモデル（例えば、Morris et al., 1998, J La State Med Soc 150(4):179-85を参照のこと）があるが、これに限定されない。乳癌用の動物モデルの例には、サイクリンＤ１を過剰発現するトランスジェニックマウス（例えば、Hosokawa et al., 2001, Transgenic Res 10(5):471-8を参照のこと）があるが、これに限定されない。大腸癌用の動物モデルの例には、ＴＣＲ−βおよびｐ５３二重ノックアウトマウス（例えば、Kado et al., 2001, Cancer Res 61(6):2395-8を参照のこと）があるが、これに限定されない。膵臓癌用の動物モデルの例には、Ｐａｎｃ０２マウス膵臓腺癌の転移性モデル（例えば、Wang et al., 2001, Int J Pancreatol 29(1):37-46を参照のこと）および皮下に膵腫瘍を生成させたｎｕ−ｎｕマウス（例えば、Ghaneh et al., 2001, Gene Ther 8(3):199-208を参照のこと）があるが、これに限定されない。非ホジキンリンパ腫用の動物モデルの例には、重症複合型免疫不全症（「ＳＣＩＤ」）マウス（例えば、Bryant et al., 2000, Lab Invest 80(4):553-73を参照のこと）およびＩｇＨｍｕ−ＨＯＸ１１トランスジェニックマウス（例えば、Hough et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95(23):13853-8を参照のこと）があるが、これに限定されない。食道癌用の動物モデルの例には、ヒトパピローマウイルス１６Ｅ７型癌遺伝子についてトランスジェニックのマウス（例えば、Herber et al., 1996, J Virol 70(3):1873-81を参照のこと）があるが、これに限定されない。結腸直腸癌用の動物モデルの例には、Ａｐｃマウスモデル（例えば、Fodde & Smits, 2001, Trends Mol Med 7(8):369-73およびKuraguchi et al., 2000, Oncogene 19(50):5755-63を参照のこと）があるが、これに限定されない。
【０２７２】
感染症の動物モデルの場合、陰性対照に対する治療的薬剤の有効性は、ウイルスに感染した動物において評価することができる。当業者に周知の、本明細書に記述される方法により、これらの動物から得られるサンプル（例えば、血清、尿、痰、精液、唾液、血漿、または組織サンプル）を、免疫機能の強化、例えば、サイトカイン放出の強化、抗体産生の強化、Ｔ細胞増殖、ＮＫ細胞増殖について試験することができる。例えば、ウイルス複製の改変（例えば、プラーク形成によって決定する）またはウイルスタンパク質の産生（例えば、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、またはフローサイトメトリー分析によって決定する）またはウイルス核酸の産生（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ノーザンブロット分析またはサザンブロットによって決定する）を測定する当業者に周知方法によって、これらの動物から得られるサンプル（例えば、血清、尿、痰、精液、唾液、血漿、または組織サンプル）を、ウイルス複製の減少について試験することもできる。組織サンプル中のウイルスの定量の場合、組織サンプルをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）の中で均質化し、清浄にしたホモジェネートの希釈液を細胞（例えば、Ｖｅｒｏ、ＣＥＦまたはＭＤＣＫ細胞）の単層に３７℃で１時間吸着させる。他のアッセイにおいて、組織病理学的評価、好ましくは、ウイルスが感染のために標的することが公知の器官の評価が、感染後に実行される。ウイルス免疫組織化学は、ウイルス特異的なモノクローナル抗体を使用して実行することができる。下に記述される非限定的な典型的な動物モデルを、他のウイルス系に適合させることができる。
【０２７３】
当業者に周知の感染症用の様々な動物モデルを利用して、感染症の予防、治療および／または管理における治療的薬剤の効力を評価することができ、例えば：単純疱疹ウイルス（ＨＳＶ）のマウスモデルが、Crute et al., Nature Medicine, 2002, 8:386-391およびBolger et al., Antiviral Res., 1997, 35:157-165に記述され；ＨＳＶのモルモットモデルについては、Chen et al., Virol. J, 2004 Nov 23, 1:11に記述され；マウスサイトメガロウイルス（ＭＣＭＶ）およびヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）の動物モデルが、Kern et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48:4745-4753に記述され；ＣＭＶのモルモットモデルが、Bourne et al., Antiviral Res., 2000, 47:103-109、Bravo et al., Antiviral Res., 2003, 60:41-49およびBravo et al, J. Infectious Diseases, 2006, 193:591-597に記述され；インフルエンザウイルスの動物モデルが、Sidwell et al., Antiviral Res., 2000, 48:1-16；およびMcCauley et al., Antiviral Res., 1995, 27:179-186に記述され；Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）のマウスモデルが、Cavanaugh et al., J. Virol., 1997, 71:3236-3243およびGuidotti et al., J. Virol., 1995, 69:6158-6169に記述され；Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のマウスモデルが、Zhu et al., Antimicrobial Agents and Chemother., 2006, 50:3260-3268、Bright et al., Nature, 2005, 436:973-978、Hsu et al., Nat. Biotechnol., 2003, 21:519-525、Ilan et al., J. Infect. Dis. 2002, 185:153-161、Kneteman et al., Hepatology, 2006, 43:1346-1353、Mercer et al., Nat. Med., 2001, 7:927-933、およびWu et al., Gastroenterology, 2005, 128:1416-1423に記述され；ＨＩＶの動物モデルが、Ayash-Rashkovsky et al., FASEB J., 2005, 19:1149-1151、Mosier et al., Semin. Immunol., 1996, 8:255-262、Mosier et al., Hosp. Pract. (Off Ed)., 1996, 31:41-48, 53-55, 59-60、Bonyhadi et al., Mol. Med. Today, 1997, 3:246-253、Jolicoeur et al., Leukemia, 1999, 13:S78-S80、Browning et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94:14637-14641、およびSawada et al., J. Exp. Med., 1998, 187:1439-1449、およびSchito et al., Curr. HIV Res., 2006, 4:379-386に記述されている。
【０２７４】
ウイルス感染症用の他の動物モデルを使用して、治療的薬剤またはその組成物の効力を評価することもでき、例えばウイルス感染症、例えばＥＢＶ関連疾患、ガンマヘルペスウイルス、感染性単球増加症、サル免疫不全ウイルス（「ＳＩＶ」）、ボルナ病ウイルス感染、肝炎、水痘ウイルス感染、ウイルス間質性肺炎、エプスタインバーウイルス病原性、ネコ免疫不全ウイルス（「ＦＩＶ」）、ＨＴＬＶ  １型感染、ヒトロータウイルス、および性器ヘルペス用の動物モデルが開発されている（例えば、Hayashi et al., 2002, Histol Histopathol 17(4):1293-310；Arico et al., 2002, J Interferon Cytokine Res 22(11):1081-8；Flano et al., 2002, Immunol Res 25(3):201-17；Sauermann, 2001, Curr Mol Med 1(4):515-22；Pletnikov et al., 2002, Front Biosci 7:d593-607；Engler et al., 2001, Mol Immunol 38(6):457-65；White et al., 2001, Brain Pathol 11(4):475-9；Davis & Matalon, 2001, News Physiol Sci 16:185-90；Wang, 2001, Curr Top Microbiol Immunol. 258:201-19；Phillips et al., 2000, J Psychopharmacol. 14(3):244-50；Kazanji, 2000, AIDS Res Hum Retroviruses. 16(16):1741-6；Saif et al., 1996, Arch Virol Suppl. 12:153-61；およびHsiung et al., 1984, Rev Infect Dis. 6(1):33-50を参照のこと）。
【０２７５】
ウイルス呼吸器感染症用の他の動物モデルには、ＰＩＶ（例えば、Shephard et al., 2003 Res Vet Sci 74(2): 187-190；Ottolini et al., 2002 J Infect Dis 186(12): 1713-1717を参照のこと）、およびＲＳＶ（例えば、Culley et al., 2002 J Exp Med 196(10): 1381-1386；およびCurtis et al., 2002 Exp Biol Med 227(9): 799-802を参照のこと）があるが、これに限定されない。
【０２７６】
治療的薬剤、その組成物、または治療的薬剤を含む併用療法を、ウイルス感染の時間的経過を低下させる能力について試験することができる。
【０２７７】
細菌感染症用の動物モデルを使用して、治療的薬剤またはその組成物の効力を評価することもできる。細菌感染症、例えば、Ｈ．ピロリ（H. pylori）感染、生殖マイコプラズマ病、原発性硬化性胆管炎、コレラ、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による慢性的肺感染症、レジオネラ菌病、胃十二指腸潰瘍疾患、細菌性髄膜炎、胃ヘリコバクター感染症、肺炎球菌性中耳炎、実験的アレルギー性神経炎、ハンセン病の神経障害、マイコバクテリア感染症、心内膜炎、アエロモナス関連腸炎、バクテロイデスフラジリス（Bacteroides fragilis）感染症、梅毒、連鎖球菌性心内膜炎、急性血行性骨髄炎、ヒトツツガムシ病、毒素性ショック症候群、嫌気性感染症、大腸菌（Escherichia coli）感染症および肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）感染症用の動物モデルが開発されている（例えば、Sugiyama et al., 2002, J Gastroenterol. 37 Suppl 13:6-9；Brown et al., 2001, Am J Reprod Immunol. 46(3):232-41；Vierling, 2001, Best Pract Res Clin Gastroenterol. 15(4):591-610；Klose, 2000, Trends Microbiol. 8(4):189-91；Stotland et al., 2000, Pediatr Pulmonol. 30(5):413-24；Brieland et al., 2000, Immunopharmacology 48(3):249-52；Lee, 2000, Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 14(1):75-96；Koedel & Pfister, 1999, Infect Dis Clin North Am. 13(3):549-77；Nedrud, 1999, FEMS Immunol Med Microbiol. 24(2):243-50；Prellner et al., 1999, Microb Drug Resist. 5(1):73-82；Vriesendorp, 1997, J Infect Dis. 176 Suppl 2:S164-8；Shetty & Antia, 1996, Indian J Lepr. 68(1):95-104；Balasubramanian et al., 1994, Immunobiology 191(4-5):395-401；Carbon et al., 1994, Int J Biomed Comput. 36(1-2):59-67；Haberberger et al., 1991, Experientia. 47(5):426-9；Onderdonk et al., 1990, Rev Infect Dis. 12 Suppl 2:S169-77；Wicher & Wicher, 1989, Crit Rev Microbiol. 16(3):181-234；Scheld, 1987, J Antimicrob Chemother. 20 Suppl A:71-85；Emslie & Nade, 1986, Rev Infect Dis. 8(6):841-9；Ridgway et al., 1986, Lab Anim Sci. 36(5):481-5；Quimby & Nguyen, 1985, Crit Rev Microbiol. 12(1):1-44；Onderdonk et al., 1979, Rev Infect Dis. 1(2):291-301；Smith, 1976, Ciba Found Symp. (42):45-72およびTaylor-Robinson, 1976, Infection. 4(1 Suppl):4-8を参照のこと）。
【０２７８】
治療的薬剤もしくはその組成物、または治療的薬剤を含む併用療法を、当技術分野に周知の方法を使用して陰性対照と比較して、細菌感染症、例えば、細菌性呼吸器感染症の時間的経過を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％低下させる能力について試験することができる。
【０２７９】
真菌感染症の予防、治療および／または管理に対する治療的薬剤またはその組成物の効力は、そのような感染症に対する動物モデルにおいて評価することができる。真菌感染症、例えば、カンジダ菌感染症、接合菌症、カンジダ性乳腺炎、潜在的トリコスポロン血症による進行性播種性トリコスポロン症、播種性カンジダ症、肺パラコクシジオイデス症、肺アスペルギルス症、ニューモシスチスカリニ（Pneumocystis carinii）肺炎、クリプトコッカス髄膜炎、コクシジオイデス性髄膜脳炎および脳脊髄血管炎、アスペルギルスニガー（Aspergillus niger）感染症、フザリウム性角膜炎、副鼻腔真菌症、アスペルギルスフミガーツス（Aspergillus fumigatus）心内膜炎、脛骨オリエ病、カンジダグラブラータ（Candida glabrata）膣炎、口咽頭カンジダ症、Ｘ連鎖慢性肉芽腫症、足部白癬、皮膚カンジダ症、糸状菌性胎盤炎、播種性トリコスポロン症、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糸状菌性角膜炎、クリプトコッカスネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）感染症、真菌性腹膜炎、カーブラリアゲニクラータ（Curvularia geniculata）感染症、ブドウ球菌性眼内炎、スポロトリクム症、および皮膚糸状菌症用の動物モデルが開発されている（例えば、Arendrup et al., 2002, Infection 30(5):286-91；Kamei, 2001, Mycopathologia 152(1):5-13；Guhad et al., 2000, FEMS Microbiol Lett.192(1):27-31；Yamagata et al., 2000, J Clin Microbiol. 38(9):32606；Andrutis et al., 2000, J Clin Microbiol. 38(6):2317-23；Cock et al., 2000, Rev Inst Med Trop Sao Paulo 42(2):59-66；Shibuya et al., 1999, Microb Pathog. 27(3):123-31；Beers et al., 1999, J Lab Clin Med. 133(5):423-33；Najvar et al., 1999, Antimicrob Agents Chemother.43(2):413-4；Williams et al., 1988, J Infect Dis. 178(4):1217-21；Yoshida, 1988, Kansenshogaku Zasshi. 1998 Jun;72(6):621-30；Alexandrakis et al., 1998, Br J Ophthalmol. 82(3):306-11；Chakrabarti et al., 1997, J Med Vet Mycol. 35(4):295-7；Martin et al., 1997, Antimicrob Agents Chemother. 41(1):13-6；Chu et al., 1996, Avian Dis. 40(3):715-9；Fidel et al., 1996, J Infect Dis. 173(2):425-31；Cole et al., 1995, FEMS Microbiol Lett. 15;126(2):177-80；Pollock et al., 1995, Nat Genet. 9(2):202-9；Uchida et al., 1994, Jpn J Antibiot. 47(10):1407-12；Maebashi et al., 1994, J Med Vet Mycol. 32(5):349-59；Jensen & Schonheyder, 1993, J Exp Anim Sci. 35(4):155-60；Gokaslan & Anaissie, 1992, Infect Immun. 60(8):3339-44；Kurup et al., 1992, J Immunol. 148(12):3783-8；Singh et al., 1990, Mycopathologia. 112(3):127-37；Salkowski & Balish, 1990, Infect Immun. 58(10):3300-6；Ahmad et al., 1986, Am J Kidney Dis. 7(2):153-6；Alture-Werber E, Edberg SC, 1985, Mycopathologia. 89(2):69-73；Kane et al., 1981, Antimicrob Agents Chemother. 20(5):595-9；Barbee et al., 1977, Am J Pathol. 86(1):281-4；およびMaestrone et al., 1973, Am J Vet Res. 34(6):833-6を参照のこと）。真菌性呼吸器感染症、例えば、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、アスペルギルスフミガーツス（Aspergillus fumigatus）、侵襲性肺アスペルギルス症、ニューモシスチスカリニ(Pneumocystis carinii)、肺クリプトコッカス症、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、カニングハメラベルトレチアエ（Cunninghamella bertholletiae）用の動物モデルが開発されている（例えば、Aratani et al., 2002 Med Mycol 40(6):557-563；Bozza et al., 2002 Microbes Infect 4(13): 1281-1290；Kurup et al., 2002 Int Arch Allergy Immunol 129(2):129-137；Hori et al., 2002 Eur J Immuno 32(5): 1282-1291；Rivera et al., 2002 J Immuno 168(7): 3419-3427；Vassallo et al., 2001, Am J Respir Cell Mol Biol 25(2): 203-211；Wilder et al., 2002 Am J Respir Cell Mol Biol 26(3): 304-314；Yonezawa et al., 2000 J Infect Chemother 6(3): 155-161；Cacciapuoti et al., 2000 Antimicrob Agents Chemother 44(8): 2017-2022；およびHonda et al., 1998 Mycopathologia 144(3):141-146を参照のこと）。
【０２８０】
治療的薬剤またはその組成物を、真菌性呼吸器感染症の時間的経過を少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％または少なくとも９９％低下させる能力について試験することができる。当業者に公知の技術を使用してｉｎ  ｖｉｖｏでの治療的薬剤またはその組成物の機能を分析することができる。
[実施例]
【実施例１】
【０２８１】
６．１  異なる用量でのＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαによるアカゲザルの皮下注射後の毒性、ＩＬ−１５の血漿レベルおよび免疫学的指標を評価する研究
本実施例は、皮下注射後のヒトＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒαの毒性、免疫原性および免疫系ホメオスタシスに対する効果を評価するために実行した用量増加研究について記述する。ＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα、非共有結合的に連結されているが安定しているＩＬ−１５とＩＬ−１５Ｒαの可溶型とのヘテロ二量体を、以下の通りに作製した。ヒトＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ＩＬ−１５Ｒαのための核酸発現構築物（例えば、配列番号２５）と組み合わせてＩＬ−１５のための核酸発現構築物（例えば、配列番号２３）でトランスフェクトした。ＩＬ−１５（例えば、シグナルペプチドのない配列番号２４または配列番号１）およびＩＬ−１５Ｒα（例えば、配列番号３３）で構成されるＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体を精製した。この実施例において、ＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体（それ以外に、ヘテロ二量体ＩＬ−１５またはＩＬ−１５ヘテロ二量体と称される）は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成された。表１に概説する通り、群１は、０、２、４、７、９および１１日目に１μｇ／ｋｇの用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒαのｓ．ｃ．注射を６回受けた２匹のアカゲザルを含んだ。群２は、０、２、４、７、９および１１日目に２０μｇ／ｋｇの用量でＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒαのｓ．ｃ．注射を６回受けた２匹のアカゲザルを含んだ。群３は、０、２、４、７、９および１１日目に５０μｇ／Ｋｇの用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒαのｓ．ｃ．注射を６回受けた２匹のアカゲザルを含んだ。
【０２８２】
【表１】
0006655061.tif 000002
【０２８３】
６匹のマカクに鎮静剤を与え、０．５ｍＬ食塩水（ＰＢＳ）中のＩＬ−１５／ｓＩＬ−１５Ｒα（２動物／用量）をｓ．ｃ．で与えた。血圧および体温を経時的に追跡した。以下を除いて、血圧および動物の体温に変化は観察されなかった：５０μｇ／ｋｇを受けた１匹の動物（Ｐ９９５）は、３回目の注射後に体温が上昇し、その体温は、治療６時間後に１０５°Ｆに達し、２４時間後にもなお１０４°Ｆに上昇した。全ての動物は注射１時間後に麻酔から覚め、正常に回復した。
【０２８４】
１回目および最後のｓ．ｃ．注射の０、６、８、１２および２４時間後ならびに２、３および４回目のｓ．ｃ．注射の０および６時間後に血液を採取した。マカク血漿中のヒトＩＬ−１５の濃度を、製造業者の勧めに従って比色イムノアッセイ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｈｕｍａｎ  ＩＬ−１５、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して評価した。結果を、表２および図４に示す。図４は、増加用量でＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した６匹のマカクにおける血漿ＩＬ−１５レベルを示す。
【０２８５】
【表２】
0006655061.tif 000003
【０２８６】
ＩＬ−１５ヘテロ二量体投与の前、その間および後に全ての動物の血球数およびリンパ球サブセットを監視し、評価した。ＩＬ−１５ヘテロ二量体投与の前、その間および後にマカクからＰＢＭＣのサンプルを取り、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８およびＣＤ１６に結合する抗体で染色し、フローサイトメトリーによって調べた。結果を、図５に示す。ＩＬ−１５ヘテロ二量体の全ての用量が、治療開始後７〜１４日目にピークに達したＮＫ細胞の絶対数に４〜８倍の増加をもたらした。これらの結果は、ＮＫ細胞が、低レベルのＩＬ−１５に応答し、１μｇ／ｋｇの用量でも著しい増大を誘導するのに十分であることを示唆する。末梢血中のＣＤ８＋Ｔ細胞の絶対数も増加したが、用量依存的な様式ではなかった。１０ｎｇ／ｍＬ超のピーク血漿レベルで得られたＩＬ−１５の最も高い用量は、ＣＤ８Ｔ細胞の絶対数において１０倍の増加を示した。図５は、１μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、および５０μｇ／ｋｇの増加用量でＩＬ−１５ヘテロ二量体を注射した６匹のマカクにおける末梢血中のＮＫ細胞およびＣＤ８Ｔ細胞の、基準値に対する倍数増加を示す。
【０２８７】
１回目の注射の１４日後（最後の注射３日後）に動物を屠殺し、免疫表現型的分析を異なる組織で実行した。結果を、図６に示す。図６は、ＩＬ−１５ヘテロ二量体のｓ．ｃ．投与に対する異なる組織におけるリンパ球の用量依存的増殖を示す。ＩＬ−１５ヘテロ二量体治療は、リンパ節、末梢血、肝臓および脾臓においてＣＤ８、ＮＫおよびガンマデルタＴＣＲ  Ｔ細胞の大きな増大をもたらした。分析した全ての組織において、全てのリンパ球サブセットが、用量依存的な様式でＩＬ−１５に応答した（図６）。
【０２８８】
マカクへの１、５、２０および５０μｇ／ｋｇの用量のヘテロ二量体ＩＬ−１５のｓ．ｃ．投与は、ヘテロ二量体ＩＬ−１５がマカクにおいて良好な寛容性を示し、重大な副作用が全く観察されなかったことを示した。５０μｇ／ｋｇの用量のＩＬ−１５ヘテロ二量体を受けた２匹のマカクのうち１匹は、剖検でリンパ節腫大（腋窩および腸間膜）を示した。
【実施例２】
【０２８９】
６．２  用量増加研究
本実施例は、個々のマカクにおけるヒトＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量の増加の効果を評価するための用量増加研究について記述する。本研究において使用するＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成される。複合体は、上の実施例１に記載の通り作製される。アカゲザルに、一本鎖ＩＬ−１５の質量基づいて決定して２μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、６４μｇ／ｋｇのＩＬ−１５の用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体の皮下注射をそれぞれ投与し、各用量は、２週間にわたり、週３回（例えば、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日および金曜日）、１度投与される。
【０２９０】
マカクの血圧および体温を経時的に監視する。血液を、１回目および最後の皮下注射の前後（例えば、最後の注射の０、６、８、１２および２４時間後）ならびに他の注射の前後（例えば、注射の０および６時間後）に採取する。マカク血漿中のヒトＩＬ−１５の濃度を、製造業者の勧めに従って比色イムノアッセイ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ｈｕｍａｎ  ＩＬ−１５、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して評価する。
【実施例３】
【０２９１】
６．３  ＳＨＩＶ血漿ウイルス量
ｈｅｔＩＬ−１５（ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα）（一本鎖ＩＬ−１５等価物として算出して用量当たり５μｇ／ｋｇ、週３回、ＭＷＦ  ＭＷＦ）のそれぞれ６回のＳＣ注射で２周期の投与を、８匹のマカクに実行した。本研究において使用するｈｅｔＩＬ−１５は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成される。ｈｅｔＩＬ−１５を、上の実施例１に記載の通り作製した。治療後に血圧または体温に全く変化はなかったが、Ｔリンパ球およびＮＫ細胞は、増殖の強化および数の増加を示した。ＳＨＩＶ感染動物の使用により、ウイルス量に対するｈｅｔＩＬ−１５治療の効果の評価が可能になった。ウイルス量の変化が全く検出されなかったことは、ＩＬ−１５治療がＨＩＶ感染症の文脈で安全であることを示唆する。
【０２９２】
動物は、ＳＨＩＶに対するワクチン接種を事前に受け、その後ＳＨＩＶで抗原投与して、感染させた。大部分の動物について、ｈｅｔＩＬ−１５注射時に動物は健康であり、その免疫系は正常であり、血漿中のウイルス量は検出不可能であった。ｈｅｔＩＬ−１５治療の結果としてウイルス量の変化は全く観察されなかった。治療前および治療中のウイルス量レベルを表３に報告する。
【０２９３】
【表３】
0006655061.tif 000004
【実施例４】
【０２９４】
６．４  バイオアッセイにおいてＮＫ９２細胞を使用するＩＬ−１５活性の測定
本実施例は、ＮＫ９２細胞系を使用する細胞増殖アッセイにおけるＩＬ−１５生物活性を試験するための研究について記述する。ＮＫ９２細胞は、悪性非ホジキンリンパ腫由来のヒトリンパ芽球であり、その細胞は、増殖にサイトカインシグナルを必要とし、ＩＬ−２またはＩＬ−１５で補充した培地中で維持することができる。
【０２９５】
ＮＫ９２細胞系を、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＩＬ−２＋ＩＬ−１５で補充した培地中で３７℃および５％ＣＯ２で培養した。アッセイ前日に、細胞を回収し、洗浄し、計数し、戻して、ＩＬ−２またはＩＬ−１５を含まない培地で培養した。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα参照標準クローン１９．７およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１の濃度は、それぞれ１０００μｇ／ｍＬおよび５７６μｇ／ｍＬであった。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα参照標準クローン１９．７およびＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１の両方を段階希釈して、９つの異なる濃度：２５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、１ｎｇ／ｍＬ、０．５ｎｇ／ｍＬ、０．２５ｎｇ／ｍＬ、０．０５ｎｇ／ｍＬ、０．０１ｎｇ／ｍＬを作製した。ＮＫ−９２細胞を９つの濃度のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒαと共に培養することによって試験を実行して、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα参照標準クローン１９．７の生物活性をＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１と比較した。アッセイは、各試験希釈について３つ組ウェルで準備した。各プレートを、表４のプレート図に従って準備した。
【０２９６】
【表４】
0006655061.tif 000005
【０２９７】
２つのアッセイを異なる日に行った。アッセイＩＤ１１３６２を合計４枚のプレートに準備し、アッセイＩＤ１１４３６を合計２枚のプレートに準備した。３７℃で７２時間培養した後、ＭＴＴを培養の各ウェルに添加し、プレートをさらに５時間インキュベーターに戻した。次いでドデシル硫酸ナトリウムを各ウェルに添加して、反応を止め、細胞の代謝活性によって生成されるホルマザンを可溶化した。プレートをさらに２０〜２６時間インキュベートし、その時点でプレートを参照波長６９０ｎｍと検出波長５７０ｎｍを使用して分光光度計で読み取った。アッセイの結果をＳｏｆｔＭａｘ  Ｐｒｏソフトウェアを使用して収集し、４パラメータ標準曲線を生成した。ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１の算出濃度を標準曲線に対して評価し、標準曲線の移行部分（希釈５〜７）にあるウェルの平均希釈補正濃度を平均した。平均算出活性が、期待される２５ｎｇ／ｍＬ開始希釈の５０％〜２００％の範囲であった場合、試験サンプルは、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα参照標準クローン１９．７と等価の効力を有すると決定した。
【０２９８】
ＮＫ９２バイオアッセイの結果を、表５に要約した。
【０２９９】
【表５】
0006655061.tif 000006
【０３００】
表５は、バイオアッセイにおいてＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１が、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα参照標準クローン１９．７の期待値２５ｎｇ／ｍＬの５０％〜２００％の指定範囲に入る生物活性を有することを示す。アッセイＩＤ１１３６２およびアッセイＩＤ１１４３６両方の下で、ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα試験サンプルＥＮ６２７−０１−１３−００１は、生物活性試験を通過した。
【実施例５】
【０３０１】
６．５  用量増加研究
本実施例は、個々のマカクにおけるヒトＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体（「ｈｅｔＩＬ−１５」）の用量の増加の効果を評価するための用量増加研究について記述する。本研究において使用するＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成された。複合体を、上の実施例１に記載の通り作製した。アカゲザルＴ１３８に、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に２μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、および６４μｇ／ｋｇのＩＬ−１５の用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体の皮下注射を投与し、各用量を、１回投与した。マカクを、２週間にわたり、週３回治療した（例えば、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日および金曜日）。
【０３０２】
血液およびリンパ節サンプルを、２週間のｈｅｔＩＬ−１５治療の前、その間および後に分析した。結果を図７に示し、その結果は、血液増加に加えて、リンパ節においてリンパ球も増加したことを示す。エフェクターＣＤ８の増加に対する効果は強く、すなわち、ｈｅｔＩＬ−１５は、リンパ節において通常非常に少ないエフェクターＣＤ８集団（ＣＤ２８−ＣＤ９５＋）の存在を優先的に増加させた。図８は、ｈｅｔＩＬ−１５治療によるリンパ節におけるＴリンパ球増殖およびＰＤ１発現を示す。結果は、ｈｅｔＩＬ−１５治療後にリンパ節リンパ球において増殖およびＰＤ１マーカー発現の両方が増加したことを示す。
【０３０３】
表６は、本実施例（治療番号３）における用量設計を他のｈｅｔＩＬ−１５治療レジメンと比較する。表７は、異なるｈｅｔＩＬ−１５治療レジメンの下での動物の症状および療法を示す。表８は、異なるｈｅｔＩＬ−１５治療の効果を示す。動物を屠殺し、組織を徹底的に研究した場合、剖検は、ｈｅｔＩＬ−１５投与後の期間を示した。動物Ｔ１３８は屠殺しなかったが、ｈｅｔＩＬ−１５投与後の同じ時間に生検を行った。
【０３０４】
【表６】
0006655061.tif 000007
【０３０５】
【表７】
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【０３０６】
【表８】
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【０３０７】
本実施例（治療番号３）における用量増加治療は、マカクＴ１３８において良好な寛容性を示した。表６および７は、このレジメンと他との比較を示し、治療番号３において発症した症状が、軽度で、可逆的であったことを示す。高熱は、最高の用量の投与後にしか存在せず、血圧の低下は最小であった。低用量増加治療（治療番号３）において、低い発熱が３回目の用量（８μｇ／ｋｇ）の後に見られ、高用量増加治療（治療番号４）において、低い発熱が５回目の注射（８０μｇ／ｋｇ）の後に見られた。一般に、低用量増加動物における症状は、高用量増加動物のそれと比較してより軽度であり、一過性であった。例えば、下痢、より重度の副作用は、高用量増加治療の動物においてのみ見られた、以下を参照のこと。加えて、用量増加レジメンにおいてＩＬ−１５ヘテロ二量体を受けた動物（例えば、Ｔ１３８）は、他の動物より低レベルのヘテロ二量体への曝露で高レベルのリンパ球増殖を達成した。
【実施例６】
【０３０８】
６．６  用量増加研究
本実施例は、個々のマカクにおけるヒトＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体（ｈｅｔＩＬ−１５）の用量の増加の効果を評価するための用量増加研究について記述する。本研究において使用するＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成された。複合体を、上の実施例１に記載の通り作製した。アカゲザルに、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、および１２０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５の用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体（ｈｅｔＩＬ−１５）の皮下注射をそれぞれ投与し、各用量を、１回投与した。動物を、２週間にわたり、週３回治療した（例えば、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日および金曜日）。
【０３０９】
２匹の雌のアカゲザル（Ｐ９３４およびＰ９４１）は、皮下ｈｅｔＩＬ−１５の用量増加レジメン（２週間の間に６用量）を受けた。対象を、研究の全体を通じて臨床的評価および実験室試験で監視した。Ｐ９４１は用量増加レジメンを完了したが、Ｐ９３４は、発熱、著しい下痢および、肉眼的に肥大したリンパ節からなるｈｅｔＩＬ−１５関連毒性のため最終の１２０ｕｇ／ｋｇ用量を受けなかった。これにより、対象Ｐ９３４は、８０ｕｇ／ｋｇ  ｈｅｔＩＬ  １５投与後に輸液蘇生および支持療法で治療されることになった。
【０３１０】
Ｐ９３４が呈した毒性に加えて、両方のマカクが、サイトカインの薬理活性を反映するＩＬ−１５のオン−およびオフ−ターゲット効果を広範囲に発症した。さらに、本実施例における研究は、投与中の初期に毒性を受けやすい個体の認識に役立ち得るｈｅｔＩＬ−１５有害作用のパターンに関する情報を提供した。
【０３１１】
（１）体温−ｈｅｔＩＬ−１５活性の高感度な臨床的指標
基準体温は個体間で異なる場合があるが、投与前と４時間後の間の体温の任意の差異は、薬物効果に起因した。対象Ｐ９４１の場合、直腸温度が注射の４時間後に１００．６から１０２．４°Ｆに初めて増加したのは、投与番号５（８０μｇ／ｋｇ）であった。反対に、注射番号４により、Ｐ９３４は基準発熱（１０２．６°Ｆ）を有し、次の注射の前に１０３．５°Ｆに増加した。注目すべきは、Ｐ９３４における最終の注射（８０μｇ／ｋｇ）は、体温を１０５°Ｆまでさらに増加させ、剖検まで続く重度の下痢を誘発した。投与４時間後の体温急上昇と全く同様に、急性下痢の発症は、ｈｅｔＩＬ１５関連免疫活性化と関係している可能性が高く、全身性炎症応答症候群の一部として全身性、非胃腸性感染症によって生じ得るそれと同様である。
【０３１２】
上記（４０μｇ／ｋｇ対１２０μｇ／ｋｇ）をまとめて考え、Ｐ９３４に存在する肉眼的により肥大したリンパ節を勘案すると、このマカクは、ｈｅｔＩＬ−１５治療のオンターゲット効果（免疫学的刺激）の影響をより受けやすかったと思われる。
【０３１３】
（２）血管漏出症候群
正常な状況下で、血管内皮は巨大分子および細胞に対する有意な障壁を含む。特に、受動輸送は、低分子量血液成分に対してのみ可能であり、一方より大きいタンパク質および細胞は、輸送機構および血管外遊出によって間質腔に入ることができる。しかしながら、全身性免疫学的活性化の間、内皮障壁はより寛容になり、毛細血管系を通しての大きい分子量構成要素、例えばアルブミンの「漏出」が可能になる。これは、循環血液における浸透圧の消失および従って間質腔への水の消失をもたらす。臨床的に、これは両側性間質性浮腫（肺を含む）および低血圧症において現れる。低血圧症は、免疫媒介物質の血管拡張効果によって強化され得る。
【０３１４】
ｈｅｔＩＬ−１５投与の場合、これらの効果のどれも、内皮細胞に対する投与したサイトカインのシグナル伝達の直接的な結果なのか、または起こった全ての免疫活性化の続発症なのかは不明である。どの場合にも、毒物学研究において最大用量（５０μｇ／ｋｇ）を受けたサルと同様に、対象Ｐ９４１およびＰ９３４の両方が、血管漏出症候群と一致する臨床像および研究室所見を示した。
【０３１５】
マカクＰ９３４およびＰ９４１両方において、血清アルブミンの穏やかな減少が、注射番号４から存在し、その後より劇的な低下が起こった。サルは鎮静剤を与えられたので、この設定において血圧測定は、ある程度信頼性が低かったが、脈圧（収縮期−拡張期血圧）の狭まりの証拠があった。注射番号６によって、Ｐ９４１は明らかな血圧低下および臨床的に明白な浮腫を呈した。興味深いことに、Ｐ９３４における明らかな血圧低下は、ｈｅｔＩＬ−１５が離脱した後に発症した。脈管漏出の指標として、アルブミンプロファイルの比較を図９に示し、アルブミン／グロブリン（Ａｌｂ／Ｇｌｏｂ）比を図１０に示す。
【実施例７】
【０３１６】
６．７  用量増加手順によるｈｅｔＩＬ−１５治療に対するリンパ球による腫瘍浸潤
本実施例は、マカク腫瘍におけるヒトＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体の用量の増加の効果を評価するための用量増加研究について記述する。動物Ｔ１３８は、悪性血管肉腫を発症し、ｈｅｔＩＬ−１５による２週間の用量増加レジメンの前後にその肉腫を生検し、研究した。動物は、少なくとも３カ月間腫瘍再生がないままであった。本研究において使用するＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体は、ＩＬ−１５（シグナルペプチドのない配列番号１）および可溶性ＩＬ−１５Ｒα（配列番号３３）で構成された。複合体を、上の実施例１に記載の通り作製した。アカゲザルＴ１３８に、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に２μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、３２μｇ／ｋｇ、および６４μｇ／ｋｇのＩＬ−１５の用量でＩＬ−１５／可溶性ＩＬ−１５Ｒα複合体の皮下注射を投与し、各用量を、１回投与した。動物を、２週間にわたり、週３回注射した（例えば、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日および金曜日）。
【０３１７】
マカクＴ１３８は、悪性血管内皮腫に分類される悪性腫瘍を発症した。腫瘍を生検し、単離した細胞を、２週間のｈｅｔＩＬ−１５の用量増加レジメンの前と後の両方でフローサイトメトリー分析によって評価した。図１１に示す通り、結果は、ｈｅｔＩＬ−１５治療が、腫瘍内でのリンパ球浸潤を促進し、ＰＤ１の発現を増加させたことを示唆する。
【０３１８】
加えて、悪性腫瘍が除去され、腫瘍再生は３カ月以上検出されなかった。
【実施例８】
【０３１９】
６．８  ｈｅｔＩＬ−１５および治療ワクチン接種
本実施例は、保存エレメントＤＮＡワクチンとｈｅｔＩＬ−１５組換えサイトカインとを組み合わせることによって抗レトロウイルス療法（「ＡＲＴ」）で治療した感染マカクにおいて強力なｄｅ  ｎｏｖｏおよび回復ＣＴＬ応答を誘導して、治療ワクチン接種およびｈｅｔＩＬ−１５治療の存在下または非存在下におけるＡＲＴ治療に対するウイルス保有量のサイズを比較する研究について記述する。
【０３２０】
ＳＩＶ感染マカクの最適化した治療ワクチン接種およびウイルス保有量を減少させるためのｈｅｔＩＬ−１５の併用を使用する。治療ワクチン接種は、ｄｅ  ｎｏｖｏおよび回復免疫応答の両方を増加させる。ｈｅｔＩＬ−１５を使用して、治療ワクチン接種の効果を強化する。
【０３２１】
ＤＮＡワクチンは、ＳＩＶ  ｐ２７ｇａｇ由来の７つの保存されているエピトープ（「ＣＥ」）を発現するベクターを含有する（Mothe et al., 2015, A Human Immune Data-Informed Vaccine Concept Elicits Strong and Broad T-cell Specificities Associated with HIV-1 Control in Mice and Macaques. J Transl Med in press；Kulkarni et al., HIV-1 Conserved Elements p24CE DNA Vaccine Induces Humoral Immune Responses with Broad Epitope Recognition in Macaques. PLoS One 9 e111085；Kulkarni et al., 2014, Altered Response Hierarchy and Increased T-cell Breadth upon HIV-1 Conserved Element DNA Vaccination in Macaques. PLoS One 9: e86254．）。ＣＥ  ＤＮＡワクチン接種は、ｇａｇ  ＤＮＡワクチンによって達成されないサブドミナントなエピトープに対して強力なＣＴＬ応答を誘導する。従って、ＣＥ  ＤＮＡワクチンは、感染動物において事前に検出できない応答を誘導することが可能であり、これらの応答は細胞毒性の可能性がある。
【０３２２】
ＳＩＶ感染ＡＲＴ治療マカクを使用して、ＣＥ  ＤＮＡワクチンとｈｅｔＩＬ−１５治療の併用を免疫療法手法として評価する。一定回数のワクチン接種後、例えば、３回のワクチン接種後に、動物はｈｅｔＩＬ−１５による治療を受けて、ＳＩＶ特異的ＣＴＬの細胞毒性を強化される。治療過程の全体を通じて毒性ならびに他の因子、例えば抗原特異的Ｔ細胞応答およびウイルス血症を決定する。その後に動物をＡＲＴから解放して、より低いウイルス血症またはウイルス反動がないとして測定される治療の治療的有用性を決定する。加えて、感染性ウイルス単位アッセイおよび他の特異的アッセイを利用して、ウイルス保有量を測定する。
【実施例９】
【０３２３】
６．９  ｈｅｔＩＬ−１５併用療法
本実施例は、ｈｅｔＩＬ−１５を他の療法と組み合わせることによって感染ＡＲＴ治療マカクを使用してウイルス保有量を減少させることが可能な強力なｄｅ  ｎｏｖｏおよび回復ＣＴＬ応答を誘導する研究について記述する。
【０３２４】
ｈｅｔＩＬ−１５は、ウイルス活性化もしくは複製を誘導する、または感染細胞が循環するように誘導し、従って認識の強化もしくは異なる区画への運動により免疫介在性死滅の影響をより受けやすくすると報告されている他の因子と併用することができる。例えば、ｈｅｔＩＬ−１５は、以下と併用することができる：（１）ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、例えば、抑制的抗レトロウイルス療法におけるＨＩＶ感染患者の潜在ウイルス再活性化のためのパノビノスタットもしくはボリノスタット；（２）ＴＬＲ７アゴニスト；（３）サイトカイン、例えばＩＬ−７。例えば、Wang et al., J. Clin. Invest., 115:128-137, 2005；Levy et al., J. Clin. Invest., 119:997-1007, 2009；およびRasmussen et al., Lancet HIV, 1:e13-e21, 2014を参照のこと；または（４）治療抗体（例えば、モノクローナル抗体）、例えばＥＮＶ結合モノクローナル抗体。
【０３２５】
本研究は、以下の通りに実施する。マカクをＳＩＶに感染させ、ＡＲＴに処する。血漿ウイルス量（「ＶＬ」）が、検出されないまたは低くなる場合、マカクを治療ワクチン接種および／またはｈｅｔＩＬ−１５で治療する。ｈｅｔＩＬ−１５治療を、低または高用量の周期で行う。前の実施例に記載の通り、具体的な高用量の安全な投与手順は、１日おき（例えば、月曜日、水曜日、金曜日、月曜日、水曜日および金曜日）に２週間のＳＣ投与である。ｈｅｔＩＬ−１５治療は、ＨＤＡＣ阻害剤、例えばウイルス活性化を誘導するパノビノスタット、またはＴＬＲ７アゴニスト、もしくはＩＬ−７と併用することができる。典型的な治療順序は、最初にｈｅｔＩＬ−１５、次いでパノビノスタット、ＴＬＲ７アゴニストまたはＩＬ−７による治療である。別の典型的な治療の順序は、治療ワクチン接種、ｈｅｔＩＬ−１５、次いでパノビノスタット、ＴＬＲ７アゴニストまたはＩＬ−７である。別の典型的な治療の順序は、治療ワクチン接種ならびに同時のｈｅｔＩＬ−１５およびパノビノスタットまたはＴＬＲ７アゴニストである。
【０３２６】
特定の実施形態、引用および参照
本発明は、本明細書に記述される特定の実施形態によって範囲が制限されるべきでない。実際、本明細書に記述されるそれに加えて、本発明の様々な修飾が、前述の説明および添付の図から当業技術者にとって明らかとなる。そのような修飾は、添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【０３２７】
特許出願、特許および科学的刊行物を含めた様々な参照が、本明細書において引用され；各参照の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
また、本発明は以下を提供する。
＜１＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）／ＩＬ−１５受容体アルファ（ＩＬ−１５Ｒα）複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）前記ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与して、ＩＬ−１５とリンパ球細胞数の有効比を達成する工程と
を含む、方法。
＜２＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合の正常レベル内である場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と
を含む、方法。
＜３＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程と
を含む、方法。
＜４＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；
（ｂ）ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の前記投与後および別の用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、前記ヒト対象に連続的に高い用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜５＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を少なくとも１回投与する工程であって、前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、工程と；
（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度がおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬである場合に、ヒト対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜６＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、
（ａ）前記ヒト対象に初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を１〜５回投与する工程と；
（ｂ）ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前の一定期間に対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が正常レベル内である場合に、対象に連続的に高い用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程であって、各用量が１〜６回投与され、連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、工程と
を含む、方法。
＜７＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇの初期低用量から始めて、用量を前の用量の２〜３倍に順次増加させる増加用量レジメンで、前記ヒト対象に前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法。
＜８＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）０．５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２μｇ／ｋｇ；（ｖ）４μｇ／ｋｇ；（ｖ）８μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１６μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、前記ヒト対象に前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、方法。
＜９＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜１μｇ／ｋｇである、＜１＞、＜２＞、＜３＞または＜６＞に記載の方法。
＜１０＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．１μｇ／ｋｇ〜０．５μｇ／ｋｇである、＜１＞、＜２＞、＜３＞または＜６＞に記載の方法。
＜１１＞前記初期低用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合、０．５μｇ／ｋｇである、＜１＞から＜８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１２＞連続的に高い用量のそれぞれが、前の用量より２〜３倍高い、＜１＞、＜２＞または＜３＞に記載の方法。
＜１３＞前記初期低用量が２〜５回投与される、＜１＞、＜２＞または＜３＞に記載の方法。
＜１４＞前記初期低用量が７〜１４日の間に１〜６回投与される、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１５＞各用量が、７〜１４日の間に少なくとも１、２または３回投与される、＜１＞から＜１３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１６＞一定期間が、ある用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後および別の用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与前のおよそ２４時間〜およそ４８時間後である、＜２＞から＜８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１７＞前記対象が、リンパ節腫大および／または脾腫の徴候について監視される、＜１＞から＜１６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１８＞対象由来サンプル中の遊離ＩＬ−１５のトラフレベルが５０ｐｇ／ｍＬを超える場合、前記用量が増加されない、＜１＞から＜１７＞のいずれか一項に記載の方法。
＜１９＞（ｃ）前記対象に維持用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜１＞から＜６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２０＞（ｃ）前記対象に維持用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよその正常なヒトレベルの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜１＞から＜６＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２１＞前記対象に前記維持用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程をさらに含み、前記維持用量が、前記対象由来サンプル中でおよそ１ｐｇ／ｍＬ〜５０ｐｇ／ｍＬの遊離ＩＬ−１５のトラフレベルを達成する、＜７＞または＜８＞に記載の方法。
＜２２＞前記サンプルが血漿サンプルである、＜２＞から＜８＞または＜１８＞から＜２１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２３＞前記対象に０．１μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇのＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の維持用量を投与する工程をさらに含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定される、＜８＞に記載の方法。
＜２４＞前記癌が、黒色腫、大腸癌、肺癌、前立腺癌または腎細胞癌である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２５＞前記癌が転移している、＜１＞から＜２４＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２６＞前記感染症がＡＩＤＳである、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２７＞前記感染症が慢性的である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２８＞前記感染症が肺炎または結核である、＜１＞から＜２３＞のいずれか一項に記載の方法。
＜２９＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に皮下投与される、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３０＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に静脈内または筋肉内投与される、＜１＞から＜２８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３１＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、対象に腫瘍内投与される＜１＞から＜２８＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３２＞別の療法を投与する工程をさらに含む、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３３＞前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体が、天然のＩＬ−１５と天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαとのヘテロ二量体複合体である、先行のいずれか一項に記載の方法。
＜３４＞前記ＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、ＩＬ−１５Ｒαが、ヒトＩＬ−１５Ｒαの可溶型である、＜１＞から＜３２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３５＞前記天然のＩＬ−１５が、ヒトＩＬ−１５であり、天然の可溶性ＩＬ−１５Ｒαが、可溶性ヒトＩＬ−１５ａである、＜３３＞に記載の方法。
＜３６＞（ａ）前記ＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；
（ｂ）前記ＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３、３５、３７、３９、４１または４５のアミノ酸配列を含む、＜１＞から＜３２＞のいずれか一項に記載の方法。
＜３７＞（ａ）ヒトＩＬ−１５が、配列番号１のアミノ酸配列のアミノ酸残基４９〜１６２を含み；
（ｂ）可溶性ヒトＩＬ−１５Ｒαが、配列番号３３のアミノ酸配列を含む、＜３５＞に記載の方法。
＜３８＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、前記ヒト対象に対して１〜５回の初期低用量のＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜３９＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定した場合に０．２μｇ／ｋｇ〜１０μｇ／ｋｇの範囲の初期低用量から始めて、用量を前の用量より少なくとも２５％、５０％、７５％、１００％、１５０％、または２００％まで順次増加させる増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４０＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）２μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）４μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）８μｇ／ｋｇ；（ｖ）１６μｇ／ｋｇ；（ｖ）３２μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）６４μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４１＞ヒト対象のリンパ球減少症、癌もしくは感染症を治療する方法、またはヒト対象のＨＩＶ感染細胞においてＨＩＶを根絶するもしくは減少させる方法であって、以下の連続した用量：（ｉ）５μｇ／ｋｇ；（ｉｉ）１０μｇ／ｋｇ；（ｉｖ）２０μｇ／ｋｇ；（ｖ）４０μｇ／ｋｇ；（ｖ）８０μｇ／ｋｇ；および（ｖｉ）１２０μｇ／ｋｇでの増加用量レジメンで、ヒト対象にＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体を投与する工程を含み、前記用量が、一本鎖ＩＬ−１５の質量に基づいて決定され、前記用量を次のレベルに上昇させる前に、各用量が少なくとも１、２または３回投与される、方法。
＜４２＞用量を次のレベルに上昇させる前に、ある用量の前記ＩＬ−１５／ＩＬ−１５Ｒα複合体の投与後の一定期間に前記対象から得たサンプル中の遊離ＩＬ−１５の濃度が監視される、＜３８＞、＜３９＞、＜４０＞または＜４１＞に記載の方法。
＜４３＞各用量が、２週間にわたり、週３回、１度投与される、＜３８＞、＜３９＞、＜４０＞または＜４１＞に記載の方法。
＜４４＞ヒト対象に１つ以上の他の療法を投与する工程をさらに含む、＜１＞から＜８＞および＜３８＞から＜４１＞のいずれか一項に記載の方法。
＜４５＞前記１つ以上の他の療法が、Ｈｅｒ２、ＰＤ−１またはＰＤ−１のリガンドに免疫特異的に結合する抗体である、＜４４＞に記載の方法。
＜４６＞前記１つ以上の他の療法が、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、ＴＬＲ７アゴニストまたはサイトカインである、＜４４＞に記載の方法。
＜４７＞前記サイトカインが、ＩＬ−７である、＜４６＞に記載の方法。
＜４８＞前記ＨＤＡＣ阻害剤が、パノビノスタットまたはボリノスタットである、＜４６＞に記載の方法。
＜４９＞前記ヒト対象が、ＨＩＶを有する、＜４６＞に記載の方法。
＜５０＞前記ヒト対象が、１つ以上の抗レトロウイルス療法で治療されたことがあるか、または現在治療されている、＜４９＞に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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