(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）バイカリン及びレスベラトロール；
（ｂ）組成物の総重量に基づいて０．１％から１５％の量の、ニコチンアミド及びカフェイン；
（ｃ）少なくとも一つの乳化剤；
（ｄ）ビタミンＥ；及び
（ｅ）水を含む、
組成物。
【請求項２】
化粧品組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ヒトの皮膚に適用するための化粧品組成物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
バイカリン及びレスベラトロールが、組成物の総重量に基づいて０．０１％から１２％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
バイカリンが組成物の総重量に基づいて０．００１から１０％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
レスベラトロールが組成物の総重量に基づいて０．０００１から２％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
カフェインが組成物の総重量に基づいて０．５から５％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ニコチンアミドが、組成物の総重量に基づいて１から５％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも一つの乳化剤がシリコーン乳化剤を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
シリコーン乳化剤が、組成物の総重量に基づいて４から５０％の量で前記組成物中に存在する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
シリコーン乳化剤が、ジメチコン（０．６５〜１０００ｃｓｔ）及びジメチコンクロスポリマーからなる、請求項９又は１０に記載の組成物。
【請求項１２】
ビタミンＥが、組成物の総重量に基づいて０．０００１から３％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
水が、組成物の総重量に基づいて３０から６０％の量で前記組成物中に存在する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
組成物中に：
（ｉ）水；
（ｉｉ）バイカリン及びレスベラトロール；
（ｉｉｉ）ビタミンＥ；
（ｉｖ）組成物の総重量に基づいて０．１％から１５％の量の、ニコチンアミド及びカフェイン；及び
（ｖ）ビタミンＥを可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量の少なくとも一つの乳化剤
を含めることを含む、組成物を調製するための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、（ａ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｂ）少なくとも一つのヒドロトロープ；（ｃ）少なくとも一つの乳化剤；（ｄ）脂溶性酸化防止剤；及び（ｅ）水を含む組成物に関する。少なくとも一つのヒドロトロープは、水相の組成物に前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量で存在しなければならない。少なくとも一つの乳化剤は、脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量で存在しなければならない。組成物は、化粧目的のために有用である。
【０００２】
フリーラジカルの形成は、広く認められている、皮膚の老化に繋がる極めて重要なメカニズムである。フリーラジカルは、様々な細胞膜、脂質、タンパク質、ＲＮＡ及びＤＮＡを直接損傷させうる不対電子を有する高度に反応性の分子である。このような活性酸素種の損傷効果は、正常な代謝の間に内的に、及び様々な酸化ストレスにより外的に引き起こされる。ＵＶ曝露及び環境汚染は、皮膚にフリーラジカルを生成することにより、皮膚の老化を加速させうる。酸化防止剤は、フリーラジカルを除去し、それに続いて起こる酸化反応を抑制することにより、酸化ストレスの損傷から細胞を保護する。皮膚が老化するにつれ、酸化ストレスから保護する内在的な能力は低下し、内的及び外的両面で生成される酸化ストレスに対抗するために、特別な補助を提供することが必要になる。酸化防止剤の局所適用は、皮膚の老化を防ぐためのスキンケア製品に広く使用されている。
【０００３】
フェノール化合物（即ち、フェノール及びポリフェノール）は、食物の中で最も豊富な酸化防止物質であり、極めて有効な酸化防止剤としてよく知られている。フェノール化合物は、変性疾患、特に心血管疾患及びがんの予防において広く研究されてきた。多数のフェノール化合物が、栄養補助食品及び消費者製品において製剤化されている。しかしながら、大部分のフェノール化合物の溶解度は、特に水中において極めて限定されており、これにより化粧品におけるその適用性及び生物学的可能性は小さくなっている。したがって、フェノール化合物の水溶性を増大させる方法が必要とされている。
【０００４】
化粧品における多数のフェノール化合物の適用性及び生物学的可能性は、それらが難溶性であることに起因して限定されている。様々な送達系、例えばゲル担体（米国特許出願公開第２００２００８６０４２号）、ナノ結晶（米国特許出願公開第２０１０／００４７２９７号）、又はポリフェノールの化学修飾（米国特許出願公開第２００９０２３３８７６号、同第２００８００９５８６６号、及び同第２００８０１７６９５６号）が、フェノール化合物の溶解度を改善するために使用されている。しかしながら、これらのアプローチは欠点を有している。いくつかは、特定の送達系に関係している。フェノール化合物の修飾はコストを上昇させ、溶解度の向上は依然として限定的であり、修飾によりフェノール化合物の活性が低下しうる。
【０００５】
難溶性という問題の他の解決法には、強力な有機溶媒といった可溶化剤（米国特許第５５３２０１２号）及びジテルペングリコシド（米国特許出願公開第２０１１／００３３５２５）の使用が含まれる。それでも、これら解決法は、良好な安全性を有さず、化粧品製剤と必ずしも適合しない。更に、多くの場合、このような組成物に水が付加されると、フェノール化合物の溶解度は大きく低下する。
【０００６】
したがって、化粧及び他の用途のために、ポリフェノールを含むフェノール化合物の水溶性を向上させるための方法に対する需要が依然として存在している。更に、皮膚への酸化ストレスに対する更に完全な保護を提供するために、脂質過酸化から保護するには脂溶性酸化防止剤が望ましく、これは細胞膜の完全性の維持を助ける。ビタミンＥ（商業的に「トコフェロール」と呼ばれることもある）は、必須の脂溶性ビタミンであり、これにはトコフェロール及びトコトリエノールと命名された二つのクラスの八つの天然に存在する成分が含まれる。これは強力な酸化防止剤である。α−トコフェロールは、ビタミンＥの、最も豊富な生物的に活性な形態である。その脂溶性によりビタミンＥは細胞膜の脂質層中に取り込まれるため、ビタミンＥの抗酸化特性は主に細胞膜レベルで機能する。しかしながら、ビタミンＥのような脂溶性酸化防止剤、即ち脂肪に溶ける酸化防止剤を安定な水性又は水ベースの組成物又は製剤に取り込むためには、エマルジョンを生成することが必要である。後述のエマルジョンは、両方の水溶性フェノール化合物、即ち少なくとも一つのヒドロトロープと、脂溶性即ち脂肪に溶ける酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ）とを取り込んだ化粧用途のための安定な組成物又は製剤を生成するために適している。
【０００７】
「脂溶性」、「脂肪に溶ける」、及び「油溶性」という用語は、本明細書を通して同義に使用され、「脂肪」、「脂質」、及び「油」という用語も同様である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、（ａ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｂ）少なくとも一つのヒドロトロープ；（ｃ）少なくとも一つの乳化剤；（ｄ）脂溶性酸化防止剤；及び（ｅ）水を含む組成物に関する。少なくとも一つのヒドロトロープは、水相の組成物に前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量で存在しなければならない。少なくとも一つの乳化剤は、脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量で存在しなければならない。組成物は、化粧目的のために有用である。少なくとも一つのヒドロトロープは、化粧品として許容されるヒドロトロープ、例えば、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、カフェイン、ＰＣＡナトリウム、サリチル酸ナトリウム、尿素、又はヒドロキシエチルウレアとすることができる。本発明の一態様では、少なくとも一つのヒドロトロープは、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、カフェイン、ＰＣＡナトリウム、及びサリチル酸ナトリウムから選択される少なくとも一つの物質である。少なくとも二つのフェノール化合物は、少なくともバイカリン及びレスベラトロールを含むが、他のいずれかの種類のフェノール又はポリフェノールも、それらが組成物に対して有害作用を持たない限り、含むことができる。
【０００９】
本発明の別の態様は、組成物に、（ｉ）水；（ｉｉ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｉｉｉ）脂溶性酸化防止剤；（ｉｖ）水相の組成物に前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量の少なくとも一つのヒドロトロープ；及び（ｖ）脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量の少なくとも一つの乳化剤を含めることを含む、前記組成物を調製するための方法を提供する。
【００１０】
本発明の更なる態様は、組成物を皮膚（例えば、ヒトの皮膚）に適用することを含む方法を提供し、この組成物は：（ｉ）水；（ｉｉ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｉｉｉ）脂溶性酸化防止剤；（ｉｖ）水相の組成物に前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量の少なくとも一つのヒドロトロープ；及び（ｖ）脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量の少なくとも一つの乳化剤を含む。
【００１１】
本発明の上記の及び他の態様は、特許請求の範囲に規定され、また発明を実施するための形態において詳述される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ニコチンアミド濃度の変化に伴うバイカリンの溶解度を示すグラフである。
【図２】カフェイン濃度の変化に伴うバイカリンの溶解度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、（ａ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｂ）少なくとも一つのヒドロトロープ；（ｃ）少なくとも一つの乳化剤；（ｄ）脂溶性酸化防止剤；及び（ｅ）水を含む組成物に関する。少なくとも一つのヒドロトロープは、水相の組成物に前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量で存在しなければならない。少なくとも一つの乳化剤は、脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量で存在しなければならない（即ち、油相又は脂質相のエマルジョンで）。本組成物は、化粧目的及び他の目的のために有用である。ヒドロトロープ、例えば化粧品として許容されるヒドロトロープは、フェノール化合物の水溶性を向上させる。ヒドロトロープは、フェノール化合物、特にポリフェノールを、局所適用又は注入のための、水を含有するすべての化粧品製剤、及び飲料などの食品用途において製剤化するために使用することができる。
【００１４】
ポリフェノールを含む大部分のフェノール化合物は、それらの様々な構造に応じて、水中において極めて限定された溶解度（＜０．１％）を有する。本発明者らは、ヒドロトロープが、これら水難溶性のフェノール化合物の溶解度を、水中において桁違いに増大させうることを発見した。したがって、有効量のヒドロトロープを含有する含水化合物は、ヒドロトロープを含まない含水組成物より大きな割合の量でフェノール化合物を含有することができる。発明者らは、また、ヒドロトロープの組合せ、例えばカフェインとニコチンアミド（ナイアシンアミド）の組合せが、いずれか一つのヒドロトロープのみよりフェノール化合物の水溶性を増大させるために有効であることを発見した。
【００１５】
ヒドロトロープ（又はヒドロトロープ剤）は、両親媒性の分子構造と、水中において難溶性の有機分子の溶解度を劇的に増大させる能力とを特徴とする、他とは異なるクラスの水溶性化合物である。
【００１６】
以下の表に示すように、大部分のヒドロトロープはイオン部分を有する芳香族構造を有するが、一部は線形のアルキル鎖を有する。ヒドロトロープは、界面活性剤に顕著に類似しており、表面張力を低下させる能力を有するが、それらの小さな疎水性ユニットと比較的短いアルキル鎖とにより、他とは異なるクラスの両親媒性物質として区別される。結果として、その疎水性は、たとえ濃度が高くとも、ミセルのようなうまく構成された自己会合構造を生成するために十分ではない。
【００１７】
一般的な屈水性分子には：ＰＣＡナトリウム（ナトリウム  ＤＬ−２−ピロリドン−５−カルボキシレート）、ナトリウム  １，３−ベンゼンジスルホネート、安息香酸ナトリウム、ナトリウム  ４−ピリジンカルボキシレート、サリチル酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナトリウム、カフェイン、ｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム、ブチルモノグリコール硫酸ナトリウム、４−アミノ安息香酸ＨＣｌ、クメンスルホン酸ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド、Ｎ−ピコリルニコチンアミド、Ｎ−アリルニコチンアミド、２−メタクリロイルオキシエチル  ホスホリルコリン（２−ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、レゾルシノール、ブチル尿素、ピロガロール、Ｎ−ピコリルアセトアミド  ３．５、プロカインＨＣｌ、プロリンＨＣｌ、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、ピリジン、３−ピコリルアミン、イブプロフェンナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、カルバミン酸エチル、ピリドキサール塩酸塩、安息香酸ナトリウム、２−ピロリドン、エチル尿素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、及びイソニアジドが含まれる。ヒドロトロープは、Lee J. et al., “Hydrotropic Solubilization of Paclitaxel: Analysis of Chemical Structures for Hydrotropic Property”, Pharmaceutical Research, Vol. 20, No. 7, 2003;及びLee S. et al., “Hydrotropic Polymers: Synthesis and Characterization of Polymers Containing Picolylnicotinamide Moieties”, Macromolecules, 36, 2248-2255,2003に見ることができる。
【００１８】
化粧品として許容されるヒドロトロープは、化粧品製剤に使用できるヒドロトロープを指す。ヒドロトロープは様々な分野で使用される広範なクラスの分子を表すが、化粧用途は安全性及び許容差規制に起因して限定される。化粧品に使用するために適切なヒドロトロープには、限定されないが、以下に列挙するヒドロトロープが含まれる。
【００１９】
0006778105.tif 000002
【００２０】
化粧品製剤に使用するためのヒドロトロープの適性は、当技術分野において既知の、肌に対する影響、及びヒトへの毒性を決定するための試験を使用して決定することができる。
【００２１】
少なくとも一つのヒドロトロープは、一つのヒドロトロープ又は二つ以上のヒドロトロープの組合せを指す。一つのヒドロトロープ又は二つ以上のヒドロトロープの組合せは、水中でのフェノール化合物の溶解度を向上させるために使用することができる。
【００２２】
少なくとも一つのヒドロトロープは、組成物中に、水中でのフェノール化合物の溶解度を増大させるために有効な量で存在する。ヒドロトロープの量は、ヒドロトロープと、フェノール化合物の種類及び量とによって決まる。組成物中に存在するヒドロトロープの量は、組成物の総重量に基づいて、約０．１％から約１５％；約０．１％から約１０％；又は約１％から約５％とすることができる。本発明の一態様では、少なくとも一つのヒドロトロープは、ナイアシンアミドとカフェインの組合せであり、この組合せは、組成物の総重量に基づいて、約０．２〜１５重量％；約１〜１０重量％；約３〜９重量％又は約４〜８重量％の量で存在する。ナイアシンアミドは、組成物の総重量に基づいて、組成物中に約１〜１０重量％；約３〜８重量％又は５〜７重量％の量で存在することができる。カフェインは、組成物の総重量に基づいて、組成物中に約０．５〜７重量％；約１〜５重量％又は２〜４重量％の量で存在することができる。
【００２３】
フェノール化合物の水溶性を増大させることは、一つ又は複数のヒドロトロープの非存在下における水中でのフェノール化合物の溶解度と比較して水中でのフェノール化合物の溶解度を増大させることを指す。
【００２４】
ヒドロトロープを使用することの利点は、安定な溶液が得られた後は更なる希釈が溶液の安定性に影響しないことである。これは、フェノール化合物の水溶性を増大させるために一般に使用される有機溶媒、例えばポリフェノールとは極めて異なっている。典型的には、予めフェノール化合物を溶解した有機溶媒の水性希釈液、例えばポリフェノールは、結晶化又は沈殿を引き起こす。
【００２５】
フェノール化合物は、一又は複数のフェノール成分を有する天然、合成、及び半合成の有機化合物の構造クラスである。複数のフェノール基を含有するフェノール化合物は、ポリフェノールとして知られている。ポリフェノールは、普通植物において入手可能で、植物、更には動物を、通常の健康障害、更には加齢の影響から保護するために極めて有用である。ポリフェノールは、そのアルコールの水素又はその非局在化電子の一つを提供することにより、強力なフリーラジカルスカンベンジャーとして機能する。ポリフェノールの二つのクラスは、フラボノイドと非フラボノイドである。
【００２６】
フラボノイドは、ポリフェノールの特定のグループであり、ポリフェノール化合物の最も豊富なグループであって、消費される供給において総フェノールの約三分の二を占める。フラボノイドは、化学構造に従って、カルコン、フラボン（例えば、バイカリン）、フラバノン、フラバノール、フラボノール、ジヒドロフラボノール、イソフラボノイド、ネオフラボノイド、カテキン、アントシアニジン、及びタンニンに更に分類される。４，０００を超えるフラボノイドが同定されており、その多くは果実、野菜、及び飲料（茶、コーヒー、ビール、ワイン及びジュース）中に存在する。フラボノイドは、抗ウイルス、抗アレルギー、抗血小板物質、抗炎症、抗腫瘍及び抗酸化活性を有することが報告されている。フラボノイドは、効果的にフリーラジカルを除去することにより、有害な酸化ストレスから脂質及び必須の細胞成分を保護する。
【００２７】
非フラボノイドポリフェノールには、リグナン、オーロン、スチルベノイド、クルクミノイド及び他のフェニルプロパノイドが含まれる。それらの多くは、レスベラトロール、クルクミン、及びピノレジノールのような周知の酸化防止剤でもある。
【００２８】
他のフェノール化合物は、ポリフェノールに加えて、アルキルフェノール、ベータシアニン、カプサイシノイド、ヒドロキシベンゾケトン、メトキシフェノール、ナフトキノン、及びフェノール性テルペンを含む。いくつかの一般的な例は、フェルラ酸、ヒドロキシチロソール、桂皮酸、コーヒー酸及びｐ−クマリン酸である。
【００２９】
少なくとも二つのフェノール化合物は、水相の組成物に可溶化され、可溶化されるフェノール化合物の量は、特定のフェノール化合物と、組成物中に存在するヒドロトロープの種類及び量に依存する。組成物中に存在するフェノール化合物の量は、組成物の総重量に基づいて、約０．０１％から約１０％；約０．１％から約１０％；又は約０．１％から約５％とすることができる。
【００３０】
組成物中に存在する脂溶性酸化防止剤は、特に脂質過酸化に対して皮膚を保護することを助けるいずれの脂溶性酸化防止剤とすることもできる。脂溶性酸化防止剤は、組成物中に０．０００１から６重量％の量で存在することができる。脂溶性酸化防止剤は、ビタミンＥ（又はトコフェロール）であるとき、通常組成物の０．０００１重量％から３重量％又は０．０１重量％から２重量％の量で、脂相（即ち、オイル）のエマルジョンに可溶化される。
【００３１】
一般に、本発明の組成物に有用な乳化剤は、７以下のＨＬＢ（親水性親油性バランス）を有するものである。７以下のＨＬＢを有する化粧品として許容される乳化剤は組成物に使用可能であるが、良好な結果は、シリコーンベースの乳化剤（本明細書では「シリコーン乳化剤」ということもある）を用いて得られる。いくつかの有用なシリコーン乳化剤の例は：（１）ジメチコン＋ＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８  ジメチコン（例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＸ−２２−６７１１Ｄ）；（２）ジメチコン＋ジメチコンクロスポリマー（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９０４１シリコーンエラストマーブレンド）；（３）ジメチコン＋ジメチコン／ＰＥＧ−１０／１５  クロスポリマー（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＫＳＧ−２１０）；及び（４）ジメチコン＋ジメチコン／ポリグリセリン−３  クロスポリマー（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＫＳＧ  ７１０）である。
【００３２】
組成物は、本発明による組成物の特性に影響しない、化粧品分野で一般的に使用される少なくとも一つの添加剤、例えば増粘剤、香料、真珠光沢剤、防腐剤、サンスクリーン剤、アニオン性又は非イオン性又はカチオン性又は両性のポリマー、タンパク質、タンパク質加水分解物、脂肪酸、例えば１８−メチルイコサン酸、ビタミン油、パンテノール油、シリコーン油、植物油、動物油、鉱油又は合成油、ゲル化剤、酸化防止剤、溶剤、芳香剤、充填剤、スクリーニング剤、脱臭剤及び着色材料も含むことができる。これら添加剤は、本発明による組成物中に、限定されないが、有利には、組成物の総重量に対して０から５０重量％の範囲で存在することができる。
【００３３】
追加的溶剤が使用されるとき、追加的溶剤は、アルコール、グリコール、又はそれらの混合物といった溶剤の混合物とすることができる。一又は複数のアルコール及び一又は複数のグリコールの混合物は、一又は複数のグリコール又は一又は複数のアルコールの混合物と同様に有用でありうる。このような混合物は、個々のアルコール又はグリコールそれぞれの相対量の事実上どのような組合せも含むことができる。例えば、二つのグリコールの混合物が使用されるとき、混合物中の各グリコールの相対量は、各グリコールにつき３０〜７０％、４０〜６０％、４５〜５５％又は場合によってはほぼ等量（即ち、５０／５０混合物）とすることができる。
【００３４】
組成物は、組成物の総重量に対して約２０から８０重量％の水を含む。組成物中の水の量は、組成物の総重量に基づいて約２０から６０％；又は約３０から５０％の範囲でもよい。
【００３５】
水相の組成物のｐＨは、限定されないが、通常は２〜８、又は３〜６である。ｐＨは、組成物に対し、塩基（有機又は無機）、例えばアンモニア又は第１級、第２級若しくは第３級（ポリ）アミン、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン又は１，３−プロパンジアミンを付加することにより、又は代替的に無機又は有機酸、有利には例えばクエン酸のようなカルボン酸を付加することにより、所望の値に調整することができる。
【００３６】
通常、本発明のいずれの組成物も、皮膚（身体の任意の連続領域）に局所適用することができる。
【００３７】
皮膚（例えば、ヒトの皮膚）に局所適用する場合、組成物は、特に水性若しくは油性溶液の形態又はローション若しくはセラムタイプの分散液の形態、水相への脂相の分散（Ｏ／Ｗ）若しくはその逆（Ｗ／Ｏ）によって得られる液体又は半液体の稠度を有するミルクタイプのエマルジョンの形態、又は水性若しくは無水ゲル若しくはクリームタイプの軟稠度を有する懸濁液若しくはエマルジョンの形態を有することができる。これら組成物は、通常の方法に従って調製される。
【００３８】
本発明による組成物の様々な成分の量は、考慮される分野において常套的に使用されているものである。
【００３９】
化粧品の分野では、これら組成物は特に、顔、手、足、主な身体構造上のくぼみ、若しくは身体のための洗浄、保護、トリートメント若しくはケアのクリーム（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、化粧落とし用クリーム、クリームファウンデーション又は日焼け止めクリーム）、リキッドファウンデーション、化粧落とし用ミルク、保護又はケア用ボディミルク、日焼け止めミルク、皮膚のケア用ローション、ゲル若しくはフォーム、例えばクレンジングローション、日焼け止めローション、日焼けローション、浴用剤組成物、殺菌剤を含む脱臭剤組成物、アフターシェーブジェル又はローション、除毛クリーム、虫刺され用組成物、鎮痛剤組成物又は湿疹、酒さ、乾癬、苔癬、及び重い掻痒症といった特定の皮膚病を治療するための組成物を構成する。
【００４０】
本発明の別の態様は、組成物中に：（ｉ）少なくとも二つのフェノール化合物（一つのフラボイドと一つの非フラボイド）；（ｉｉ）脂溶性酸化防止剤；（ｉｉｉ）水相の組成物において前記少なくとも二つのフェノール化合物を可溶化するために有効な量の少なくとも一つのヒドロトロープ；及び（ｉｖ）脂溶性酸化防止剤を可溶化するために有効な油中水型又は水中油型エマルジョンを生成するために十分な量の少なくとも一つの乳化剤を含めることを含む、組成物の調製方法を提供する。本発明の組成物を調製するための一般的な方法は、水ベースの溶液と、オイル又は脂質ベースの溶液とを別々に準備すること、次いで混合下で二つの溶液を合わせてエマルジョン（油中水型又は水中油型）を形成することを伴う。他の成分、特にエマルジョンを形成するために使用される特定のプロセス条件に感受性でありうる成分、又は水若しくはオイルに付加する前に別の媒体に成分を可溶化することが有利である成分を、エマルジョン形成後に、混合しながらエマルジョンに付加することができる。例えば、本発明の一態様では、ヒドロトロープ水溶液は、一又は複数のヒドロトロープ剤を水に完全に溶解させることにより調製される。別個のオイル又は脂質ベースの溶液中において、一又は複数のフェノール化合物を、他のいずれかの適切な油溶性又は脂溶性物質と共に、乳化剤（例えば、シリコーン乳化剤）に溶解させる。次いでヒドロトロープ水溶液及びオイル若しくは脂肪ベースの溶液を一緒に付加し、混合してエマルジョンを形成する。エマルジョンが調製されたら、他の溶媒（例えば、アルコール及び／又はグリコール）中の他の物質又は物質の溶液をエマルジョンに加え、混合して最終的なエマルジョンを形成することができる。方法の各段階において、混合は、当技術分野において既知のいずれかの適切な方法により（例えば、撹拌子又は他のいずれかの混合デバイスを用いて）行うことができる。
【００４１】
本発明の一態様では、水中でのフェノール化合物のうちの少なくとも一つの可溶化は数分で起こり、混合は、その時の条件下でのフェノール化合物の溶解度と定義される、水中におけるフェノール化合物の最大濃度が達成されるまで継続される。１時間を超える混合の後、通常、溶解度を超えない濃度を有する澄んだ安定な溶液が得られる。この手順に従うことにより、水中にフェノール化合物を溶解させるために熱は不要である。フェノール化合物の安定性を維持するために、すべては室温で調製される。これは、特定のフェノール化合物の活性を保護するため、更には方法の容易性を高めるために、極めて有用である。フェノール化合物が水に完全に可溶化したら、水溶液をオイル又は脂質ベースの溶液と混合してエマルジョンを形成することができる。組成物中の少なくとも二つのフェノール化合物がバイカリン（例えば、スクテラリア  バイカレンシス（コガネバナ）抽出物／スクテラリア  バイカレンシス（コガネバナ）の根の抽出物；バイカリン９５ＭＭ）とレスベラトロールである本発明の態様では、使用可能なヒドロトロープには、カフェイン、ニコチンアミド（ナイアシンアミド）、ＰＣＡナトリウム及びサリチル酸ナトリウムが含まれる。しかしながら、本発明のこの態様では、レスベラトロールを水に接触させる前に、まずレスベラトロールを溶剤（例えば、一又は複数のグリコール、又は一又は複数のグリコールと変性アルコールの混合物）に溶解することが有用であろう。例えば、最初にレスベラトロールを、二つ以上のグリコール（例えば、プロピレングリコールとジプロピレングリコール）の混合物及び変性アルコールといった溶媒系に溶解することができ、次いでその溶液をエマルジョンに加えることにより、溶解したレスベラトロールを水相のエマルジョンと結合させることができる。
【００４２】
一般に、本発明の組成物に有用な乳化剤は、７以下のＨＬＢ（親水性親油性バランス）を有する化粧品として許容される乳化剤である。脂溶性酸化防止剤がビタミンＥ（又はトコフェロール）である本発明の態様では、有用なシリコーン乳化剤は、ジメチコンと組み合わせたＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８  ジメチコン（例えば、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＸ−２２−６７１１Ｄ）である。他の有用なシリコーン乳化剤は、ジメチコン＋ジメチコンクロスポリマー（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  ９０４１シリコーンエラストマーブレンド）；ジメチコン＋ジメチコン／ＰＥＧ−１０／１５クロスポリマー（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＫＳＧ−２１０）；及びジメチコン＋ジメチコン／ポリグリセリン−３  クロスポリマー（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社のＫＳＧ  ７１０）である。
【００４３】
本発明の一態様では、組成物は：（ａ）フェノール化合物としてのバイカリン及びレスベラトロール；（ｂ）ヒドロトロープとしてのナイアシンアミド及びカフェイン；（ｃ）シリコーン乳化剤としてのジメチコン及びＰＥＧ／ＰＰＧ−１８／１８  ジメチコン；（ｄ）脂溶性酸化防止剤としてのビタミンＥ（又はトコフェロール）；及び（ｅ）水を含む。本発明の別の態様では、組成物は：（ａ）０．００１〜１０重量％のバイカリン及び０．０００１〜２重量％のレスベラトロール；（ｂ）１〜５重量％のナイアシンアミド及び０．５〜５重量％のカフェイン；（ｃ）シリコーン乳化剤としての０．１〜３０重量％のジメチコン（０．６５〜１０００ｃｓｔ）及び０．１〜３０重量％のジメチコンクロスポリマー；（ｄ）脂溶性酸化防止剤としての０．０００１〜３重量％のビタミンＥ（又はトコフェロール）；並びに（ｅ）３０から６０重量％の水を含む。
【００４４】
本発明の他の態様では、組成物は：（ａ）０．０１〜５重量％又は０．１〜１重量％又は０．１〜０．８重量％のバイカリン及び０．０１〜２重量％又は０．１〜２重量％又は０．１〜１．５重量％のレスベラトロール；（ｂ）１〜５重量％のナイアシンアミド及び０．５〜５重量％のカフェイン；（ｃ）シリコーン乳化剤としての１〜３０重量％又は１〜１８重量％又は１４〜１７重量％のジメチコン（０．６５〜１０００ｃｓｔ）及び３〜２０重量％又は３〜１０重量％又は６〜８重量％のジメチコンクロスポリマー；（ｄ）脂溶性酸化防止剤としての０．０１〜３重量％  又は０．１〜３重量％又は０．１〜２重量％のビタミンＥ（又はトコフェロール）；及び（ｅ）３０から６０重量％又は４０〜６０重量％の水を含む。
【００４５】
本発明の一態様では、組成物がジメチコン（０．６５〜１０００ｃｓｔ）とジメチコンクロスポリマーの組合わせであるシリコーン乳化剤を含有するとき、この組合せは通常、組成物の約４から約５０重量％又は組成物の約４から約３０重量％の量で使用される。
【実施例】
【００４６】
実施例１
ヒドロトロープを用いた水中でのバイカリンの溶解度の増大
バイカリンは、中国の薬草である黄あご（Ｈｕａｎｇ−ｃｈｉｎ）であり、フラボノイドの一種のフラボンである。これは、酸化ストレス疾患、炎症、アレルギー、がん、細菌感染などに対して強力な効果を呈する強力な酸化防止剤である。しかしながら、その水溶性は極端に低く（その天然のｐＨ〜４．５において＜０．０１％）、以下に示すようにそれは特に低いｐＨにおいて顕著であり、ｐＨ＞５で劣化を生じる。
0006778105.tif 000003
【００４７】
特定の有機溶媒はバイカリンの溶解度を増大させることができ、例えばＰＥＧ−４は３％のバイカリンを溶解することができるが、水中でのこのような溶液の希釈はもはや安定でない。結晶化又は沈殿が、グリコール相と水相を混合した後に発生する。
【００４８】
水中でのバイカリンの溶解度は、ヒドロトロープの濃度を上昇させることにより増大させることができる。有機溶媒中で起こることとは対照的に、このような水溶液は水中で希釈しても依然として安定である。
【００４９】
バイカリンの水溶性は、図１に示すように、ニコチンアミドの濃度の関数として上昇した。
【００５０】
水中２％（ｗ／ｗ）のカフェインにより、バイカリンの水溶性は＜０．０１％から０．１１％へと向上し；更に多くのカフェインをビタミンＣ１０％の水に溶解させると更なる向上が観察された。これを図２に示す。
【００５１】
実施例２
ニコチンアミド（ナイアシンアミド）を用いた水中でのカフェインの溶解度の増大
カフェインの水溶性は約２％であり、これはそのヒドロトロープ剤としての機能を限定する。ニコチンアミド（ナイアシンアミド）と混合することにより、カフェインの溶解度は５％以上に上昇しうる。また、カフェインとニコチンアミドの組合わせは、フェノール化合物の水溶性を増大させるために、ヒドロトロープのみより効果的である。水中における５％のニコチンアミドと５％のカフェインの組合せは、約１％のバイカリンを水に溶解し、これによりバイカリンの水溶性は１００倍を超えるまで劇的に増大した。
【００５２】
ヒドロトロープと、５％のニコチンアミド及び５％のカフェインとの組合わせは、フラボノイド及び非フラボノイドポリフェノール、及び他のフェノール化合物を含む、多数のポリフェノールの水溶性を増大させるために極めて有効であることが判明した。
【００５３】
このようなヒドロトロープの組合せを含む複数のフェノール化合物の水溶性の結果を以下の表に列挙する。
0006778105.tif 000004
【００５４】
実施例３
様々な系におけるポリフェノール／ヒドロトロープ複合体の相溶性
調製物Ａ：セラム
0006778105.tif 000005
【００５５】
調整物Ａを以下のように調製した。グリコール相（相Ａ）成分を、室温で混合した。同時に、澄んだ溶液が得られるまで、水相（相Ｂ）の成分を室温で混合した。次いでグリコール相を、更に一時間絶えず撹拌しながら水相に付加し、所望のセラムを得た。
【００５６】
調製物Ｂ：Ｏ／Ｗエマルジョン（クリーム）
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【００５７】
調製物Ｂを下記のように調製した。相Ａ１の成分を、澄んだ溶液が得られるまで室温で混合した。別々の容器に、相Ａ２を予め懸濁し、次いで絶えず撹拌しながら相Ａ１中に付加し、６５℃に加熱した。同時に、相Ｂの成分を混合し、６５℃で完全に溶解させた。次いで相Ｂを相Ａに加え、１０〜１５分間乳化した。加熱を止め、混合を継続して相Ｃを加え、更に１０分間混合した。温度が４０℃を下回った後で相Ｄを加え、１０〜１５分間（サイドスウィープ）又は粉末が完全に分散するまで混合し、所望のエマルジョンを得た。
【００５８】
調製物Ｃ：Ｗ／Ｓｉエマルジョン（ゲル）
0006778105.tif 000007
【００５９】
調製物Ｃを以下のように調製した。相Ａの成分を室温で合わせて混合した。相Ｂ１及び相Ｂ２を、別々の容器内で、澄んだ溶液が得られるまで室温で予め混合した。相Ｂ３を、７５〜８０℃に加熱しながら透明になるまで混合した。相Ｂ２と相Ｂ３を、混合しながら相Ｂ１に付加した。次いで相Ｂを、混合しながらゆっくりと相Ａに付加した（粘性が増大するにつれ、混合速度を適切に上昇させた）。付加終了後、混合を更に１０分間継続し、その後予め混合した相Ｃを加えた。相Ｄを、完全に分散するまで混合しながらゆっくりと加え、所望のエマルジョンを得た。
【００６０】
実施例４
本発明による組成物
調製物Ｄ：Ｗ／Ｓｉエマルジョン（ゲル）
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【００６１】
調製物Ｄを以下のように調製した。主要容器内において、相Ａを、ホモジナイザーを用いて混合した。別の容器において、相Ｂを、全ての固体が完全に溶解するまで混合した。次いで相ＢのｐＨを、ＮａＯＨを用いて４．５±０．１に調整した。別の副次的容器において、相Ｃを、レスベラトロールが完全に溶解するまで混合した。次いで相Ｂをゆっくりと相Ａに加えてエマルジョンを生成し、これを均一になるまで混合した。次いで相Ｃを、混合しながら主要容器に徐々に加えた。次いで相Ｄを、混合しながら主要容器に徐々に加えた。相Ｄの付加後、混合を、混合物が均一になって安定なエマルジョンが生じるまで継続した。
【００６２】
調製物Ｄ中の三つの主要酸化防止剤の成分（即ち、バイカリン、レスベラトロール及びトコフェロール）を合わせて一つの混合物とし、ｉｎ  ｔｕｂｏ酸化防止剤試験を行って、混合物の酸化防止活性を決定した。試験は、ＯＲＡＣ及びＨＯＲＡＣとして知られるものであり、以下に詳述する。
【００６３】
ＯＲＡＣ
酸素ラジカル吸収能（ＯＲＡＣ）アッセイは、ヒトの皮膚環境中に存在する最も重要なフリーラジカルの一つであるペルオキシルに特異的な、ＲＯＳ（活性酸素種）に対する酸化防止剤の能力を評価するために最も広く使用されている方法の一つである。
【００６４】
ＯＲＡＣアッセイは、アゾ開始剤化合物（２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリド、ＡＡＰＨ）といったフリーラジカル発生剤と混合された後で、蛍光プローブ（（フルオレセイン）の酸化的分解反応を測定する。アゾ開始剤は、加熱により、蛍光分子を損なって蛍光性を失わせるペルオキシルを生成すると考えられる。酸化防止剤は、蛍光分子を酸化的劣化から保護すると考えられる。蛍光光度系を用いて蛍光性の減衰を定量化することにより、標準的なコントロール抗酸化物質であるトロロックスと比較して保護の度合いが決定される。結果は、試料１グラム当たりのトロロックスのμｍｏｌ当量で表される（即ち、μｍｏｌＴＥ／ｇ）。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＶａｒｉｏＳｋａｎ  ｆｌａｓｈマイクロプレートリーダーなどの、能力を自動的に測定及び計算することができる機器が広く利用可能である。
【００６５】
ＯＲＡＣを用いることにより試料を試験するために、化合物は水ベースのＮａＨ２ＰＯ４バッファーに溶解される。
【００６６】
ＨＯＲＡＣ
ＨＯＲＡＣアッセイは、酸化防止剤の活性を調べるための別の一般的方法である。これは、ヒドロキシル基専用である。
【００６７】
Ｖａｒｉｏｓｋａｎ  Ｆｌａｓｈが、ヒドロキシル基を避けるための酸化防止剤の能力を定量化するために用いられる。過酸化水素とフッ化コバルト（ＩＩ）から生成されるヒドロキシル基は、水素原子移動反応により蛍光プローブをクエンチする。しかしながら、酸化防止剤の存在下では、分子はＣｏ（ＩＩ）をキレートしてヒドロキシル基の生成を防ぎ、最初にプローブのクエンチをブロック又は防止して蛍光減衰プロファイルを遅らせる。酸化防止剤分子の存在下及び非存在下における試料の蛍光減衰曲線下面積を、標準的な参照試料の同面積と比較し、ヒドロキシル基回避能を決定する。
【００６８】
蛍光光度計を用いて蛍光性の減衰を定量化することにより、標準のコントロール酸化防止剤である没食子酸（標準的参照試料）との比較により保護の度合いを決定する。結果は、試料１グラム当たりの没食子酸のμｍｏｌ当量（即ち、ｍｏｌＧＡＥ／ｇ）で表される。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社のＶａｒｉｏＳｋａｎ  ｆｌａｓｈマイクロプレートリーダーなどの、能力を自動的に測定及び計算することができる機器が広く利用可能である。
【００６９】
ＨＯＲＡＣを用いることにより試料を試験するために、化合物は水ベースのＮａＨ２ＰＯ４バッファーに溶解される。
【００７０】
試験の結果を以下の表に示す。
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【００７１】
上の表に示した期待値は、調製物中の個々の酸化防止剤それぞれの既知の活性に基づく酸化防止剤活性の計算値である（即ち、０．５％のバイカリン；１％のレスベラトロール及び１％のビタミンＥ（又はトコフェロール）の活性の和）。
酸化防止剤の各々の既知の活性を以下の表に示す。ＯＲＡＣ及びＨＯＲＡＣ試験の両方において、活性の測定値は期待値よりずっと大きく、このことは、調製物中におけるこれら三つの酸化防止剤の組合せが相乗的な酸化防止剤活性を提供することを示した。
【００７２】
個々の値
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【００７３】
実施例４の組成物（即ち、調製物Ｄ）に、下記のような安定性試験を行った。第１の試験は室温安定性試験であった。この試験では、試料を、シールした容器（ねじ蓋式ガラス製バイアル；８０％充填）内において二か月間室温に維持した。第２の試験は、４５℃で実行される加速安定性試験であった。第２の試験では、試料を、シールした容器（ねじ蓋式ガラス製バイアル；８０％充填）内において二か月間４５℃に維持した。このような条件は、室温での三年間にわたる試料の維持をシミュレートするために使用される。
【００７４】
安定性試験の試料を分析し、試験前と後の三つの活性成分（バイカリン、レスベラトロール及びビタミンＥ）のレベルを決定した。結果を以下の表に示す。これらの結果は、実施例４の組成物が極めて安定であることを示している（即ち、安定性試験の間に活性成分の劣化が殆どなかった）。約１重量％のレスベラトロール、約０．５重量％のバイカリン及び約１重量％のビタミンＥを含有する安定な組成物は、ヒトの皮膚に適用するための化粧品製剤として極めて望ましい。
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【図１】
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【図２】
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