(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン及び糖を含み、該糖がトレハロースであるニコチン粒子を含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤であって、前記ニコチン粒子が、ニコチン塩、糖、及び液体担体の流動性混合物から噴霧乾燥により生成され、１〜１０ミクロンのサイズである、前記乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項２】
前記ニコチン粒子が、２〜５ミクロンのサイズである、請求項１に記載の前記製剤。
【請求項３】
前記ニコチン粒子の１０％未満が、１ミクロン未満のサイズである、請求項１に記載の前記製剤。
【請求項４】
前記ニコチン粒子の１０％未満が、２ミクロン未満のサイズである、請求項３に記載の前記製剤。
【請求項５】
前記ニコチン粒子の少なくとも９０％が、１０ミクロン未満のサイズである、請求項１に記載の前記製剤。
【請求項６】
前記ニコチン粒子の少なくとも９０％が、５ミクロン未満のサイズである、請求項５に記載の前記製剤。
【請求項７】
前記ニコチン粒子の１０％未満が、１ミクロン未満のサイズであり、前記ニコチン粒子の少なくとも９０％が、１０ミクロン未満のサイズである、請求項１に記載の前記製剤。
【請求項８】
前記ニコチン粒子の１０％未満が、２ミクロン未満のサイズであり、前記ニコチン粒子の少なくとも９０％が、５ミクロン未満のサイズである、請求項２に記載の前記製剤。
【請求項９】
吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤であって、
１〜１０ミクロンのサイズの粒子を有し、ニコチン及びトレハロースを含む、ニコチン系成分と、
１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分と、を含む、前記乾燥粉末ニコチン製剤。
【請求項１０】
前記鎮咳剤成分が、メントールを含む、請求項９に記載の前記製剤。
【請求項１１】
前記ニコチン系成分粒子が、２〜５ミクロンのサイズである、請求項１０に記載の前記製剤。
【請求項１２】
１０〜１０００ミクロンのサイズの粒子を有する香味成分をさらに含む、請求項９に記載の前記製剤。
【請求項１３】
前記香味成分が、メントールを含む、請求項１２に記載の前記製剤。
【請求項１４】
吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤の生成方法であって、
液体担体中にニコチン及び糖を含む流動性混合物を調製するステップであって、前記糖がトレハロースを含む、ステップと、
前記流動性混合物を噴霧乾燥させて、ニコチン及び糖を含む乾燥粉末粒子を生成するステップであって、前記乾燥粉末粒子が、１〜１０ミクロンのサイズの範囲内である、ステップと、を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記糖が、球状化されていない、請求項１４に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記液体担体が、水である、請求項１４に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記液体担体が、水及びアルコールを含む、請求項１４に記載の前記方法。
【請求項１８】
吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤の生成方法であって、
ニコチン、トレハロース、及び液体担体を含む流動性混合物を調製するステップと、
前記流動性混合物を噴霧乾燥するステップと、
前記噴霧乾燥した混合物を粉砕して、１〜１０ミクロンのサイズの範囲内の粒子を有する乾燥粉末ニコチン製剤を生成するステップと、を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記ニコチン粒子が、酒石酸ニコチンを含む、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記担体粒子が、ラクトース含む、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記乾燥粉末ニコチン製剤が、１．５〜７％ニコチンである、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２２】
粉砕した後、追加の担体粒子を添加することをさらに含む、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２３】
粉砕した後、５〜１０ミクロンの粒径範囲を有する鎮咳剤成分を添加することをさらに含む、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２４】
粉砕した後、５〜２００ミクロンの粒径範囲を有する鎮咳剤成分を添加することをさらに含む、請求項１８に記載の前記方法。
【請求項２５】
粉砕した後、１０〜１０００ミクロンの粒径範囲を有する香味成分を添加することをさらに含む、請求項１８に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年４月８日に出願された米国特許出願第６１／９７６，７１２号の優先権を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【背景技術】
【０００２】
タバコの煙は、約４０００の化学化合物を含有し、約０．１ミクロン未満〜約０．５ミクロンの粒径の範囲を有すると考えられている。吸入の間、典型的に１０〜１２ミクロンより大きいサイズのほとんどの粒子が、口腔内で曲がって下気道に進入することができず、代わりに喉の奥に影響を与えることが知られている。５ミクロン未満のサイズの粒子は、一般に呼吸可能であると考えられ、故に下気道に進入することができるが、１ミクロン未満のサイズの粒子の大部分は、肺胞内に定留しないため、その後の呼気中に排出される。したがって、このサイズ範囲（約１ミクロン未満）の吐き出された粒子は、一般的に「副流煙」と見なされている。
【０００３】
従来のタバコの代替となるように設計された製品の開発における最先端の技術は、タバコに見出される粒子を複製する、または同等にするものである。例えば、このような代替技術としては、ニコチン蒸気を生成する電子タバコ、超音波的に生成されたニコチンエアロゾル液滴、またはニコチン口腔噴霧剤が挙げられる。これらの代替タバコ技術は、典型的には、０．５ミクロン未満のサイズの粒子、及び１０〜１２ミクロンを超えるサイズの非常に大きい粒子を生成する。しかしながら、これらの技術の各々は、吸入されたニコチン及び関連化合物の半分未満が肺内に残留し、残りが環境に吐き出されるという同じ結果に悩まされる。残念ながら、これは、公衆が依然として、実際には副流煙であるものを生成するこれらの技術の使用者と同じ問題に取り組まなければならないことを意味し、したがって、これらの技術は、選択された公共スペースでますます禁止されている。
【０００４】
故に、当該技術分野において、対象によって吐き出すことができるニコチンを低減または排除しながら、肺の、より小さい気道を固有に標的とするニコチン系製剤の必要性が存在する。本発明は、この必要性を満たす。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関する。この製剤は、実質的に約１〜１０ミクロンのサイズであるニコチン粒子を含む。一実施形態では、ニコチン粒子は、実質的に約２〜５ミクロンのサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満は、約１ミクロン未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満は、約２ミクロン未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも約９０％は、約１０ミクロン未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも約９０％は、約５ミクロン未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満は、約１ミクロン未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％は、約１０ミクロン未満のサイズである。別の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％未満は、約２ミクロン未満のサイズであり、ニコチン粒子の少なくとも約９０％は、約５ミクロン未満のサイズである。
【０００６】
本発明はまた、実質的に約１〜１０ミクロンのサイズの粒子を有するニコチン系成分、及び実質的に約５〜１０ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分を含む、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤に関する。一実施形態では、鎮咳剤成分は、メントールを含む。別の実施形態では、ニコチン系成分粒子は、実質的に約２〜５ミクロンのサイズであり、鎮咳剤成分粒子は、実質的に約５〜８ミクロンのサイズである。別の実施形態では、製剤は、実質的に約１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分をさらに含む。別の実施形態では、実質的に約１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分は、メントールを含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に約１０〜１０００ミクロンのサイズの粒子を有する香味成分をさらに含む。別の実施形態では、香味成分は、メントールを含む。
【０００７】
本発明はまた、吸入に適した乾燥粉末ニコチン製剤を生成する方法に関する。この方法は、液体担体中にニコチン及び糖を含む流動性混合物を調製するステップと、この流動性混合物を噴霧乾燥させて、実質的に約１ミクロンのサイズ〜約１０ミクロンのサイズの、ニコチン及び糖を含む乾燥粉末粒子を生成するステップとを含む。一実施形態では、糖は、ラクトースである。別の実施形態では、ラクトースは、球状化されていない。別の実施形態では、液体担体は、水である。別の実施形態では、液体担体は、水及びアルコールを含む。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読めば、より良く理解されるであろう。本発明を説明する目的のために、現在好ましい実施形態が、図面に示されている。しかしながら、本発明は、図面に示された実施形態の正確な配置及び手段に限定されないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明の製剤を製造する例示的な方法を示すフローチャートである。
【図２】本発明の製剤を製造する別の例示的な方法を示すフローチャートである。
【図３】本発明の製剤を製造するさらに別の例示的な方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
特に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似している、または同等である任意の方法及び材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び材料が記載される。
【００１１】
本明細書で使用される場合、以下の用語の各々は、この節でそれと関連する意味を有する。
【００１２】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書で使用される。一例として、「ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
【００１３】
量、時間的期間などの測定可能な値に言及する場合、本明細書で使用される「約」は、指定された値から±２０％または±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±１％、なおもより好ましくは±０．１％の変化を包含することを意味し、そのような変化は、開示された方法を実行するのに適切である。
【００１４】
特に明記しない限り、記載される粒子のサイズまたはサイズ範囲は、粒子または粒子のセットの空気力学的直径の質量中央値（ＭＭＡＤ）として考慮すべきである。このような値は、特徴付けられる粒子と同じ空気力学的挙動を有する、１ｇｍ／ｃｍ３の密度を有する球の直径として定義された空気力学的粒径の分布に基づいている。本明細書に記載される粒子は、種々の密度及び形状であっても良いため、粒子のサイズは、粒子の実際の直径としてではなく、ＭＭＡＤとして表される。
【００１５】
範囲：本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に便宜性及び簡潔性のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことを理解されたい。したがって、範囲の記載は、全ての可能な部分範囲だけでなく、その範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１〜６などの範囲の記載は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分範囲だけでなく、その範囲内の個々の数値、例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。これは、範囲の広さにかかわらず適用される。
【００１６】
説明
本発明は、ニコチンの乾燥粉末製剤、及び任意に他の選択された材料に関し、ニコチン成分及び任意の追加の成分が、制御された粒径範囲内に入る。例えば、一実施形態では、製剤は、粒子のＭＭＡＤに基づいて、実質的に１〜１０ミクロンのサイズのニコチン粒子（本明細書では、ニコチン系成分とも称される）を含む。さらに別の実施形態では、製剤は、実質的に１〜７ミクロンのサイズのニコチン粒子を含む。別の実施形態では、製剤は、実質的に２〜５ミクロンのサイズのニコチン粒子を含む。さらに別の実施形態では、製剤は、実質的に２〜３ミクロンのサイズのニコチン粒子を含む。約１ミクロンより小さいサイズ、または約２ミクロンより小さいサイズのニコチン粒子を選択的に制限または除外することによって、本発明の製剤は、ニコチンを環境に吐き戻す対象の能力を除去または少なくとも低減し、それによって副流煙に含まれるニコチンの生成を効果的に低減または除去する。さらに、非呼吸性ニコチン粒子を選択的に制限または除外することによって、本発明の製剤は、より大きい気道、咽頭、声門声帯、及び口に近位の、または口に近い他の解剖学的領域内に捕捉されたニコチン粒子によって引き起こされる望ましくない刺激を低減する。
【００１７】
したがって、いくつかの実施形態では、ニコチンの粒径範囲内の最小粒子は、少なくとも約１ミクロン、少なくとも約１．１ミクロン、少なくとも約１．２ミクロン、少なくとも約１．３ミクロン、少なくとも約１．４ミクロン、少なくとも約１．５ミクロン、少なくとも約１．６ミクロン、少なくとも約１．７ミクロン、少なくとも約１．８ミクロン、少なくとも約１．９ミクロン、または少なくとも約２ミクロンである。いくつかの実施形態では、ニコチンの粒径範囲内の最大粒子は、約１０ミクロン以下、約７ミクロン以下、約６ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４．５ミクロン以下、約４ミクロン以下、約３．５ミクロン以下、または約３ミクロン以下である。特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、約１ミクロン未満である。特定の実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、約２ミクロン未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約７ミクロン未満である。他の実施形態では、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約５ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、１ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、約１ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約７ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、約２ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約５ミクロン未満である。一実施形態では、ニコチン粒子の約１０％以下は、約２ミクロン未満であり、ニコチン粒子の少なくとも９０％は、約３ミクロン未満である。
【００１８】
別の実施例では、本発明の製剤は、実質的に５〜１０ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分を任意に含んでも良い。一実施形態では、鎮咳剤成分は、メントールである。一実施形態では、鎮咳剤成分は、糖である。このような一実施形態では、糖は、ラクトースである。別の実施形態では、鎮咳剤成分は、ベンゾカインを含んでも良い。鎮咳剤成分が、咳を抑制するために承認された任意の化合物を含むことができることを理解されたい。５〜１０ミクロンのメントール粒子を選択的に含むことによって、これらの非呼吸性メントール粒子は、対象の上気道の刺激を鎮めることで咳を低減することができる。したがって、いくつかの実施形態では、鎮咳剤成分粒径範囲内の最小粒子は、少なくとも約５ミクロン、少なくとも約６ミクロン、少なくとも約７ミクロン、または少なくとも約８ミクロンである。いくつかの実施形態では、鎮咳剤成分粒径範囲内の最大粒子は、約１０ミクロン以下、約９ミクロン以下、約８ミクロン以下、または約７ミクロン以下である。特定の実施形態では、鎮咳剤粒子の約１０％以下は、約５ミクロン未満である。他の実施形態では、鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満である。他の実施形態では、鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約８ミクロン未満である。一実施形態では、鎮咳剤粒子の約１０％以下は、４ミクロン未満であり、鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約１０ミクロン未満である。一実施形態では、鎮咳剤粒子の約１０％以下は、約５ミクロン未満であり、鎮咳剤粒子の少なくとも９０％は、約８ミクロン未満である。好ましい実施形態では、鎮咳剤成分は、実質的に５〜１０ミクロンの範囲内の粒子で構成されるが、鎮咳剤成分は、より広い範囲内の粒子を含み得る。一実施形態では、鎮咳剤成分は、５〜２５ミクロンの範囲内の粒子を含み得る。別の実施形態では、鎮咳剤成分は、実質的に５〜５０ミクロンの範囲内の粒子を含む。さらに別の実施形態では、鎮咳剤成分は、実質的に５〜１００ミクロンの範囲内の粒子を含む。
【００１９】
別の実施例では、本発明の製剤は、実質的に１０〜１０００ミクロンのサイズの粒子を有する香味成分を任意に含んでも良い。一実施形態では、香味成分は、実質的に１０〜２００ミクロンの範囲内の粒子で構成される。好ましい実施形態では、香味成分は、実質的に１０〜１００ミクロンの範囲内の粒子で構成される。香味成分は、対象に口腔内で影響を与えることができる、このように組み込まれたより大きい粒子を利用して、所望の香味を生成する。さらに、このような香味成分粒子を１０ミクロンより大きいサイズに制限することによって、これらの粒子は、対象の肺に進入する能力が制限される。したがって、いくつかの実施形態では、香味成分粒径範囲内の最小粒子は、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約１２ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３０ミクロン、または少なくとも約５０ミクロンである。いくつかの実施形態では、香味成分粒径範囲内の最大粒子は、約１０００ミクロン以下、約５００ミクロン以下、約２００ミクロン以下、約１５０ミクロン以下、約１２０ミクロン以下、約１００ミクロン以下、約９０ミクロン以下、または約８０ミクロン以下である。特定の実施形態では、香味成分粒子の約１０％以下は、約１０ミクロン未満である。特定の実施形態では、香味成分粒子の約１０％以下は、約２０ミクロン未満である。
【００２０】
他の実施形態では、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約１０００ミクロン未満である。他の実施形態では、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約５００ミクロン未満である。他の実施形態では、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約２００ミクロン未満である。他の実施形態では、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約１５０ミクロン未満である。他の実施形態では、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約１００ミクロン未満である。一実施形態では、香味成分粒子の約１０％以下は、約１０ミクロン未満であり、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約１０００ミクロン未満である。一実施形態では、香味成分粒子の約１０％以下は、約１０ミクロン未満であり、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約２００ミクロン未満である。一実施形態では、香味成分粒子の約１０％以下は、約１０ミクロン未満であり、香味成分粒子の少なくとも９０％は、約１００ミクロン未満である。一実施形態では、香味成分は、メントールである。他の実施形態では、香味成分は、タバコ、果実香味、または食品等級香味料、例えば、キャンディまたはベーキングで典型的に使用される香味料の種類を含んでも良い。香味化合物は、当該分野で公知の任意の香味化合物、好ましくは、規制承認香味化合物であっても良いことを理解されたい。
【００２１】
別の実施例では、本発明の製剤は、実質的に１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分を任意に含んでも良い。この鎮咳剤成分は、前述の５〜１０の範囲内の鎮咳剤成分の代わりに、またはそれに加えて製剤に添加され得る。したがって、本発明の製剤は、２つの鎮咳剤成分を含むことができ、各鎮咳剤成分は、実質的に異なる粒径分布を有する。１０〜２００ミクロンの鎮咳剤成分は、咳を誘発し得る、または他の望ましくない感覚を誘発し得る受容体を含む、咽頭、声門声帯、及び口の近位または口に近い他の解剖学的領域の刺激によって引き起こされる咳を低減することができる。本明細書で企図されるように、これらのより大きい粒子は、実質的に声門下気道に進入することを禁じられている。したがって、いくつかの実施形態では、鎮咳剤成分粒径範囲内の最小粒子は、少なくとも約１０ミクロン、少なくとも約１２ミクロン、少なくとも約２０ミクロン、少なくとも約３０ミクロン、または少なくとも約５０ミクロンである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、鎮咳剤成分粒径範囲内の最大粒子は、約２００ミクロン以下、約１５０ミクロン以下、約１２０ミクロン以下、約１００ミクロン以下、約９０ミクロン以下、または約８０ミクロン以下である。特定の実施形態では、鎮咳剤成分粒子の約１０％以下は、約１０ミクロン未満である。特定の実施形態では、鎮咳剤成分粒子の約１０％以下は、約２０ミクロン未満である。他の実施形態では、鎮咳剤成分粒子の少なくとも９０％は、約２００ミクロン未満である。他の実施形態では、鎮咳剤成分粒子の少なくとも９０％は、約１５０ミクロン未満である。他の実施形態では、鎮咳剤成分粒子の少なくとも９０％は、約１００ミクロン未満である。
【００２３】
一実施形態では、鎮咳剤成分粒子の約１０％以下は、１０ミクロン未満であり、鎮咳剤成分粒子の少なくとも９０％は、約２００ミクロン未満である。一実施形態では、鎮咳剤成分粒子の約１０％以下は、約１２ミクロン未満であり、鎮咳剤成分粒子の少なくとも９０％は、約１００ミクロン未満である。一実施形態では、鎮咳剤成分は、１０〜２００ミクロンのサイズのメントール粒子を含み、粒子衝突の領域内で鎮静作用をもたらすことができる。別の実施形態では、１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分は、ベンゾカインを含んでも良い。１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分は、咳を抑制するために承認された任意の化合物を含み得ることを理解されたい。別の実施例では、ニコチン成分以外の、本発明の製剤中の少なくとも１つの成分の添加は、粒子を含有するニコチンを希釈するように作用し、咽頭、声帯及び気管の近位の他の解剖学的領域をニコチン刺激することによって引き起こされる咳を減少させることができる。
【００２４】
したがって、本発明の製剤及び方法は、粉末ニコチン系製剤を乾燥させるための新規の製品及び手法を表す。サイズ、組成物または任意の他のパラメータに従って材料成分を分離または分別しない既存の技術とは異なり、本発明は、製剤の特定の材料成分を特定の制御された粒径範囲に選択的に制限し、それによって呼吸性ニコチンを肺胞及び小気道に送達する一方で、吐き出されたニコチンを低減または排除する、任意に、非呼吸性鎮咳剤をより大きい気道及び／または咽頭に送達する、ならびに任意に、非呼吸性香味粒子を口腔に送達する、固有の優れた生成物を提供する。
【００２５】
図１に示すように、本発明は、本明細書に記載される製剤のうちのいずれか１つを生成する工程または方法１００を含む。例えば、ステップ１１０では、ニコチンを糖などの担体、例えば、ラクトースと混和して、流動性混合物を形成する。ステップ１２０において、混合物を噴霧する。ステップ１３０において、混合物を、例えば、噴霧乾燥機によって乾燥させる。代替的に、この工程は、任意に流動床乾燥を介して行われても良く、代わりにニコチンを乳糖の上に噴霧乾燥させることができる。ステップ１４０において、結果として生じるニコチン粒子を、例えば、ふるいでろ過して、閾値サイズ値より大きい任意の粒子を除去する。ステップ１５０において、結果として生じるニコチン粒子を再度ろ過して、閾値サイズ値より小さい任意の粒子を除去し、最終的な乾燥粉末製剤を生じる。いくつかの実施形態では、１つのろ過ステップのみが必要とされる。他の実施形態では、２つ以上のろ過ステップが必要とされる。任意にステップ１７０において、鎮咳剤成分が最終製剤１６０に添加されても良い。ステップ１７０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１−１０ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ１８０において、鎮咳剤成分が最終製剤１６０に添加されても良い。ステップ１８０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１０−２００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ１９０において、香味成分が最終製剤１６０に添加されても良い。ステップ１９０は、添加される香味成分のための所望の粒径（例えば、１０−１０００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。
【００２６】
代替的に、製剤は、ろ過ステップなしで生成され、代わりに粒子は、所望のサイズ範囲内で生成される。生成された粒子のサイズを実質的に所望されるものに制御することによって、ろ過ステップが必要でない場合がある。例えば、図２に示されるように、本発明は、本明細書に記載される製剤のうちのいずれか１つを生成する工程または方法２００を含む。例えば、ステップ２１０では、ニコチンが糖などの担体と混和されて、流動性混合物を形成する。ステップ２２０において、混合物を噴霧する。ステップ２３０において、結果として生じる形成された粒子が、実質的に（乾燥粉末形態で）所望のサイズ範囲内にあるように、混合物を、例えば、噴霧乾燥によって乾燥させる。任意にステップ２５０において、鎮咳剤成分が最終製剤２４０に添加されても良い。ステップ２５０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１〜１０ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ２６０において、鎮咳剤成分が最終製剤２４０に添加されても良い。ステップ２６０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１０〜２００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ２７０において、香味成分が最終製剤２４０に添加されても良い。ステップ２７０は、添加される香味成分のための所望の粒径（例えば、１０〜１０００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。
【００２７】
一実施形態では、ニコチン系成分は、ニコチン及び固体の離散流動性粒子として調製された医薬品グレードの糖を含むことができ、肺の肺胞及びより小さい気道に移動するように、対象によって吸入された空気内で噴流されても良い。さらに、乾燥したニコチン−糖粒子を、例えば、１つ以上のふるい分けステップを介してろ過して、除去されるそれらの粒子から所望の粒径を分離及び分別することができる。
【００２８】
一実施形態では、ニコチン系成分の初期粒子は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２００４２８８６号に記載されるような方法を介して生成されても良い。例えば、最初のステップでは、ニコチン及びラクトースなどの医薬品グレードの糖が、流動性混合物を形成するように、液体担体と混合され得る。
【００２９】
本明細書で企図されるように、糖は吸入性糖であり、一般に水などの液体担体に可溶性である。限定することなく、好適な糖の例は、ラクトース、スクロース、ラフィノース、トレハロース、フルクトース、デキストロース、グルコース、マルトース、マンニトール、またはこれらの組み合わせである。好ましい実施形態では、糖は、α一水和物ラクトースであっても良い。糖は、天然または合成糖であっても良く、糖の任意の類似体または誘導体を含んでも良い。賦形剤として承認された任意の形態の糖を、ニコチン系成分の生成における担体として使用しても良いことが理解されるべきである。必須ではないが、糖は、好ましくは、当業者によって理解されるような医薬品グレードである。好ましくは、流動性混合物を創出するために使用される医薬品グレードの糖は、非球状化糖である。驚くべきことに、流動性混合物を形成する際に、ニコチンと組み合わされた医薬品グレードの糖の形態または形状は、生成されるニコチン系粒子の最終形状に影響を与える。特に、非球状化糖を実質的に可溶化し、ニコチンと混合する際に、噴霧乾燥されると、実質的に球状のニコチン−糖粒子が形成される。しかしながら、球状化糖を使用して流動性混合物を形成する場合、次に、結果として生じる噴霧乾燥生成物は、所望の球状粒子の代わりに、紐状の粒子として形成する傾向がある。したがって、医薬品グレードの糖は、ニコチンと混和する前に、非球状化形態で調製することができる。例えば、医薬品グレードの糖は、凍結乾燥、粉砕、微粒化などによって、最初に非球状化形態で調製されても良い。特定の実施形態では、医薬品グレードの糖は、当業者によって理解されるように、粉砕、バッシング、研磨、破砕、切断、ふるい分けまたは他の物理的分解工程にかけることができ、最終的に糖の粒径を低減し、非球形化糖を生じる。
【００３０】
本明細書で企図されるように、任意の形態のニコチンを、糖との混和に使用して、ニコチン系成分を形成することができる。好ましくは、液体担体中に可溶性である、またはそれと混和性であるニコチンの形態が使用される。例えば、ニコチンは、ニコチン塩基であっても良く、室温で水に混和性の液体である。代替的に、ニコチン塩基は、油製剤に使用されても良い。一実施形態では、ニコチンは、室温で固体の塩である。ニコチンは、さらに、単独または他の活性物質との組み合わせのいずれかで、ニコチンの効果を模倣するニコチンまたは物質の薬理学的に活性な類似体または誘導体であっても良い。ニコチンが塩基である場合、次に液体担体（例えば、水）に添加され、ほぼ均一な液体混合物を生成するために混合されても良い。
【００３１】
したがって、一実施形態では、ニコチンは、遊離塩基として製剤中に存在する。別の実施形態では、製剤は、ニコチン塩を含んでも良い。このような一実施形態では、ニコチン塩は、ニコチン酒石酸水素である。他の実施形態では、ニコチン塩は、その無機酸、有機酸、溶媒、水和物、または包接体を含む、任意の好適な非毒性酸から調製され得る。このような無機酸の非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、ヘキサフルオロリン酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸、プロピオン酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、アムソン酸、パモ酸、ｐ−トルネンスルホン酸及びメシル酸である。適切な有機酸は、例えば、有機酸の脂肪族、芳香族、カルボン酸及びスルホン酸クラスから選択されても良く、これらの例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、グルコン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、粘液酸、酒石酸、パラ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フロン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、ステアリン酸、スルファニル酸、アルギン酸、ガラクツロンなどである。
【００３２】
様々な実施形態では、製剤は、任意の薬学的に許容される材料、組成物または担体、例えば、本発明内で有用な化合物を、それがその意図される機能を行うことができるように、対象の体内または対象に搬送または輸送することに関与する、液体若しくは固体充填剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒またはカプセル化材料をさらに含むことができる。各材料は、ニコチンを含む製剤の他の成分と適合するという意味で「許容され」なければならず、対象に有害であってはならない。本発明の製剤において有用であり得るいくつかの材料としては、薬学的に許容される担体、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；界面活性剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。
【００３３】
製剤中で有用であり得る他の薬学的に許容される材料としては、ニコチンまたは本発明において有用な任意の他の化合物の活性と適合性であり、対象に生理学的に許容可能である、任意の種類のコーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、吸収遅延剤などが挙げられる。これらの化合物の薬学的に許容される塩を含む補助的な活性化合物もまた、組成物に組み込むことができる。本発明の実施において使用される組成物中に含めることができる他の追加の成分は、当技術分野で知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されている。
【００３４】
本明細書で企図されるように、任意の液体担体は、ニコチン系成分を生成する工程に使用することができる。好ましくは、液体担体は、医薬品グレードの糖及びニコチン塩基の両方が可溶性であるものである。例えば、一実施形態では、液体担体は水である。水は、好ましい液体担体であるが、水と組み合わせて、または水の代わりに他の液体を使用しても良い。例えば、液体担体は、アルコール及び水の混合物を含み、共沸液体担体を形成することができる。アルコールが使用される場合、アルコールは、好ましくは、第一級アルコールである。一実施形態では、アルコールは、好ましくは、エタノールなどの低級アルキルアルコール（すなわち、Ｃ１〜Ｃ５）である。このような実施形態では、任意の比率の水対アルコールを使用することができ、混合物の成分の可溶性を最終的な混合物の所望の乾燥速度と均衡させるときに決定することができる。いくつかの実施形態では、液体担体中のアルコール対水の比率は、約１：１〜１：１０、好ましくは約１：２〜１：８、より好ましくは約１：５〜１：７重量部であっても良い。したがって、液体担体は、任意の１つまたは複数の液体であっても良く、それを用いてニコチンを糖と混和して、好ましくはほぼ均一な組成である流動性混合物を形成することができる。
【００３５】
使用されるニコチン対糖の比率に制限がなく、使用される実際の比率が、ニコチン系成分粒子内で所望されるニコチンの濃度に基づくことを理解されたい。したがって、一実施形態では、流動性混合物中の糖対ニコチンの比率は、約１：１００〜約１００：１、または約３：７〜約３：２、または代替的に、約４：６重量部から変化し得る。さらに、流動性混合物中の糖の濃度は、約１〜約１０ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍＬ）、約２〜約５ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍＬ）または約３％ｗ／ｖ（ｇ／１００ｍＬ）から変化することがある。好ましい実施形態では、ニコチンの濃度は、約５〜１０％である。
【００３６】
前述のように、ニコチン−糖流動性混合物を、例えば、噴霧乾燥機によって乾燥させて、対象の肺胞及び下気道への送達に適したニコチン−糖の複合粒子を生成する。流動性混合物を乾燥させる方法は、特に限定されないことを理解されたい。好ましい方法は、噴霧乾燥機を利用するが、流動床乾燥などの、適切なサイズの粒子を生成することができる他の乾燥技術を使用しても良い。一実施形態では、混合物は、噴霧乾燥機に進入する際に、開口部を通る通路を介して微細化される。別の実施形態では、流動性混合物は、回転噴霧器などの噴霧器を通過して、流動性液体を噴霧乾燥機中に送給することができる。さらにまた、任意の乾燥速度を使用しても良く（例えば、低速または高速乾燥）、このような乾燥速度が所望のサイズ範囲の乾燥粒子の形成をもたらすことを条件とする。所望の粒径のニコチン系成分の分離前に、噴霧乾燥機を介して形成された、結果として生じる粒子は、約０．１〜約５ミクロンの粒径を有していても良い。
【００３７】
選択された粒径の追加の分離／ろ過は、ニコチン系成分の乾燥粒子の形成後に行われても良いが、噴霧乾燥機の操作条件を、肺の肺胞及びより小さい気道に移動することができるようなサイズの粒子を生成するように調整することができる。例えば、回転噴霧器を、約２〜約２０ｍＬ／分、または２〜約１０ｍＬ／分、または約２〜約５ｍＬ／分の送液速度で操作することができる。さらに、回転噴霧器を、約１０，０００〜約３０，０００ｒｐｍ、約１５，０００〜約２５，０００ｒｐｍ、または約２０，０００〜約２５，０００ｒｐｍで操作することができる。本明細書の他の箇所で説明されるように、様々なサイズの粒子を噴霧乾燥によって得ることができ、例えば、１つ以上のふるい分けステップを介してろ過したとき、所望の粒径を有する粒子がより特異的に選択され得ることを理解されたい。噴霧乾燥機は、これらの化合物が分解し始める時点まで、混合物内の糖及びニコチンの温度を上昇させることなく、液体担体を急速に進化させるのに十分に高い温度で操作することができる。したがって、噴霧乾燥機は、約１２０℃〜約１７０℃の入口温度及び約７０℃〜約１００℃の出口温度で操作することができる。
【００３８】
ニコチン系成分粒子が球状または所望の任意の他の形状であっても良いことを理解されたい。一実施形態では、噴霧乾燥工程中に液体担体を十分に急速に進化させることによって、平らでない、または「凹んだ」表面を有する粒子を生成することができる。このような実施形態では、平らでない表面は、粒子が空気中を移動するにつれて相対乱流を生成することができ、ひいては空気力学的揚力を有する粒子を提供する。このような実施形態では、このような形状を有する粒子は、対象によって吸入された空気中により容易に混入し、混入されたままであることができ、それによって肺胞及びより小さい気道に移動するニコチン系成分粒子の能力を向上させる。
【００３９】
前述したように、本発明は、特定の粒径範囲を特徴とする成分を有する製剤を含む。例えば、本発明の製剤は、実質的に１〜１０ミクロン、好ましくは２〜５ミクロンのサイズのニコチン系粒子を含み得る。他の実施形態では、製剤は、任意に、１〜１００ミクロンのサイズ範囲内の粒子を有する鎮咳剤成分（例えば、メントール）を含み得る。他の実施形態では、製剤は、任意に、１０〜２００ミクロンのサイズ範囲内の粒子を有する第２の鎮咳剤成分を含み得る。さらなる実施形態において、製剤は、１０〜１０００ミクロンのサイズ範囲の粒子を有する香味成分（例えば、メントール）を含み得る。
【００４０】
本明細書で企図されるように、本発明の粒子は、少なくとも１つのふるい分けステップの使用によって、比較的狭いサイズ範囲内で生成され得る。このような実施形態では、ふるい分けステップは、所望の範囲より小さいまたは大きい混合物から粒子を排除するために、所望の粒径範囲の最小値または最大値に対応するふるいを使用することを含む。例えば、約１〜５ミクロンの範囲内のニコチン粒子を得るために、本明細書に記載される噴霧乾燥工程を使用して生成されるニコチン粒子の混合物が提供され得る。ニコチン粒子の混合物は、使用される噴霧乾燥条件及び／または噴霧乾燥機への投入混合物の特性に依存するサイズ分布を有することになる。ニコチン粒子の混合物を、最初に５ミクロンのふるいに通すことができ、５ミクロンより小さい粒子の実質的に全てがふるいを通過し、収集される。次に、ふるいを通過する粒子を１ミクロンのふるいに移動させることができ、１ミクロンより大きい粒子の実質的に全てがふるいを通過しない。１ミクロンより大きい粒子をふるいから収集することができ、収集された粒子は、実質的に１〜５ミクロンの範囲のサイズとなる。したがって、このような工程を使用して、本明細書全体で記載されるように、粒子の任意の混合物の範囲を所望の粒径範囲のいずれかに狭めることができる。
【００４１】
別の実施形態では、所望の粒径範囲の最小または最大基準のいずれかを実質的に満たす粒子の混合物が提供され得る。例えば、２〜３ミクロンのニコチン粒径範囲が所望される場合、粒子の実質的に全てが３ミクロン未満である、ニコチン粒子の混合物が提供され得る。このような混合物は、噴霧乾燥条件を変更することによって、または噴霧乾燥した材料を粉砕することによって生成して、ほぼ３ミクロン未満である粒子の混合物をもたらすことができる。次に、この混合物を、２ミクロンのふるいを通して移動させることができ、ふるいを通過しない粒子を収集し、収集された粒子は、実質的に所望の２〜３ミクロン範囲内である。
【００４２】
一実施形態では、本明細書に記載される任意の粒径範囲を実質的に満たす粒子の混合物は、乾燥工程を介して、例えば、粉砕、配合及び／またはふるい分けなどの乾燥工程技法を使用することによって提供され得る。乾式工程技法は、湿式工程技法の代わりに、またはそれに加えて使用することができる。
【００４３】
一実施形態では、ニコチン系成分、鎮咳剤成分、香味成分及び／または任意の他の種類の成分を一緒に配合して、所望の粒径プロファイルを有する混合物を形成することができる。粒子を配合する任意の方法を、本明細書に記載される方法及び製剤に使用することができる。配合は、連続、バッチ、または半バッチ工程において、１つ以上のステップで行うことができる。例えば、鎮咳剤成分及び香味成分の両方が使用される場合、ニコチン系成分と配合される前、または同時に、それらを一緒に配合することができる。配合工程は、様々なブレンダーを使用して行われても良い。好適なブレンダーの代表例としては、Ｖ型ブレンダー、傾斜コーンブレンダー、キューブブレンダー、ビンブレンダー、静的連続ブレンダー、動的連続ブレンダー、軌道スクリューブレンダー、プラネタリーブレンダー、フォルベルクブレンダー、水平ダブルアームブレンダー、水平高強度ミキサー、垂直高強度ミキサー、攪拌羽根ミキサー、ツインコーンミキサー、ドラムミキサー及びタンブルブレンダーが挙げられる。ブレンダーは、好ましくは、医薬品に必要な厳格な衛生設計である。
【００４４】
タンブルブレンダーは、多くの場合、バッチ操作のために好ましい。一実施形態では、配合は、好適な容器内で２つ以上の成分（乾燥成分及び少量の液体成分の両方を含み得る）を無菌で複合することによって達成される。タンブルブレンダーの一例は、Ｇｌｅｎ  Ｍｉｌｌｓ  Ｉｎｃ．（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．，ＵＳＡ）によって配布され、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ  ＡＧ，Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製のＴＵＲＢＵＬＡ（商標）である。
【００４５】
連続または半連続操作のために、ブレンダーには任意に、ロータリーフィーダー、スクリューコンベア、またはブレンダーに乾燥粉末成分のうちの１つ以上の制御された導入のための他のフィーダー供給機構が設けられていても良い。
【００４６】
一実施形態では、１つ以上の粉砕ステップを使用して、様々な成分粒子を破砕及び／または脱凝集して、所望の粒径及びサイズ分布を達成する、またはブレンド内の粒子の分布を増強することができる。１つ以上の粉砕ステップは、様々な成分粒子を一緒に配合する前または後に使用することができる。一実施形態では、２つ以上の成分粒子を粉砕する工程を使用して、粒子を配合することもでき、すなわち、粉砕及び配合ステップを同時に行うことができる。
【００４７】
当業者によって理解されるように、任意の粉砕方法を使用して、本発明の粒子を形成することができる。当技術分野で公知の様々な粉砕工程及び装置を使用しても良い。例としては、ハンマーミル、ボールミル、ローラーミル、ディスクグラインダー、ジェットミルなどが挙げられる。好ましくは、乾式粉砕工程が使用される。
【００４８】
加えて、１つ以上のふるい分けステップを、粉砕及び／または配合工程の前または後のいずれかで使用して、本明細書に記載される粒径基準を満たす成分粒子の混合物を生成することができる。ふるい分けステップの非限定的な例としては、本明細書に前述されている。
【００４９】
図３をここで参照すると、本明細書に記載される製剤のうちのいずれか１つを生成する乾式工程または方法３００の図が示されている。例えば、ステップ３１０では、ニコチン粒子は、糖、好ましくはラクトースなどの担体と組み合わされる。ニコチン粒子は、本明細書に記載される任意の形態のニコチン、例えば、酒石酸ニコチンであり得る。一実施形態では、ニコチン及び担体混合物は、前述のような噴霧乾燥工程を介して、または任意の他の湿式若しくは乾式工程によって複合され得る。別の実施形態では、ニコチン及び担体混合物は、乾式配合によって複合され得る。さらに別の実施形態では、ニコチン及び担体混合物は、一緒に配合または混合されることなく組み合わされ得る。一実施形態では、ステップ３１０におけるニコチン及び担体混合物は、約１：１ニコチン：ラクトースである。しかしながら、ニコチン：ラクトースの比率は、本明細書に記載される任意の特定の比率に限定されない。
【００５０】
ステップ３２０において、ニコチン及び担体混合物を粉砕して、ニコチン系成分３３０を形成する。一実施形態では、ニコチン及び担体混合物の粉砕を使用して混合物を配合し、比較的均一なニコチン系成分を形成する。一実施形態では、ニコチン粒子の平均サイズは、粉砕ステップ３２０中に担体粒子の平均サイズより大きい程度で低減され、すなわち、ニコチン粒子及と担体粒子の粉砕後サイズは異なる。任意にステップ３３５において、追加の担体粒子がニコチン系成分３３０に添加されても良い。ステップ３３５で添加された担体粒子は、ステップ３１０における担体粒子と同じ組成及び／若しくは粒径を有し得る、またはステップ３３５で添加された担体粒子は、ステップ３１０における担体粒子と異なる組成及び／若しくは粒径を有し得る。一実施形態では、ステップ３３５で添加された追加の担体粒子は、粉砕されたニコチン及び担体混合物中の担体粒子より大きい粒径を有し得る。一実施形態では、ステップ３３５で添加された担体粒子は、約５〜１０ミクロンの範囲内である。一実施形態では、ニコチン系成分３３０は、約１．５〜７％のニコチン粒子であり、残りは担体粒子である。例えば、一実施形態では、ニコチン系成分３３０は、約１．５〜７％酒石酸ニコチン及び約９３〜９８．５％ラクトースである。
【００５１】
一実施形態では、ニコチン系成分３３０は、最終乾燥粉末製剤３４０である。他の実施形態では、最終的な乾燥粉末製剤３４０は、他の成分を含み得る。任意にステップ３５０において、鎮咳剤成分が最終製剤３４０に添加されても良い。ステップ３５０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１〜１０ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ３６０において、鎮咳剤成分が最終製剤３４０に添加されても良い。ステップ３６０は、添加される鎮咳剤成分のための所望の粒径（例えば、１０〜２００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。任意にステップ３７０において、香味成分が最終製剤３４０に添加されても良い。ステップ３７０は、添加される香味成分のための所望の粒径（例えば、１０〜１０００ミクロン）を得るために必要とされる任意の数の処理ステップを含むことができる。
【００５２】
別の実施形態では、粉砕前に担体は添加されず、すなわち、粉砕ステップは、ニコチン粒子上のみで行われる。このような一実施形態では、ニコチン粒子を単独で、ニコチン系成分として使用することができる。別のこのような実施形態では、担体粒子を粉砕されたニコチン粒子に添加して、ニコチン系成分を形成することができる。別のこのような実施形態では、粉砕されたニコチン粒子を単独で、最終的な乾燥粉末製剤として使用することができる。さらに別のこのような実施形態では、１つ以上の鎮咳剤及び／または香味成分を、粉砕されたニコチン粒子に添加して、最終的な乾燥粉末製剤を形成することができる。
【００５３】
当業者によって理解されるように、本明細書に記載される粒径範囲は、絶対的な範囲ではない。例えば、２〜３ミクロンのサイズ範囲を有する本発明のニコチン粒子混合物は、２〜３ミクロン範囲より小さいまたは大きい粒子の一部を含み得る。一実施形態では、本発明の製剤の任意の特定成分に対して提示される粒径値は、Ｄ９０値を表し、混合物の粒径の９０％がＤ９０値未満である。別の実施形態では、粒径範囲は、粒径分布（ＰＳＤ）を表し、混合物の粒子の割合が列挙される範囲内に入る。例えば、２〜３ミクロンのニコチン粒径範囲は、２〜３ミクロンの範囲内の粒子の少なくとも５０％を有するが、より好ましくは、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９８％、またはさらには９９％などであるが、これらに限定されないより高い割合を有するニコチン粒子の混合物を表し得る。
【００５４】
本発明の製剤の成分のうちのいずれかの所望の粒径範囲内に含まれる粒子の割合は、その成分を生成するために使用される技法に依存し得ることが企図される。例えば、ニコチン成分の標的サイズが２〜５ミクロンの範囲内である場合、比較的小規模で噴霧乾燥生成技法を使用するときに、その成分の９０％超が所望の範囲内に含まれることが理解される。しかしながら、比較的大規模の噴霧乾燥生成技法を使用する場合、このような標的範囲内のニコチンの成分の７０％超を得ることができるだけである。
【００５５】
前述のように、製剤は、任意に鎮咳剤成分を含んでも良く、鎮咳剤成分の粒子は、約５〜１０ミクロンのサイズである。５〜１０ミクロンのサイズのメントール粒子を選択的に含むことによって、これらの非呼吸性メントール粒子は、対象のより大きい気道内の刺激を鎮めることで咳を低減することができる。別の実施例では、本発明の製剤は、実質的に１０〜２００ミクロンのサイズの粒子を有する鎮咳剤成分を任意に含んでも良い。この鎮咳剤成分は、咽頭、声門声帯、及び咳を誘発する、または他の望ましくない感覚を誘発し得る受容体を含有する、口の近位または口に近い他の解剖学的領域の刺激によって引き起こされる咳を低減することができる。本明細書で企図されるように、これらのより大きい粒子は、それらの推進力に起因して、下声門気道に進入しない。
【００５６】
一実施形態では、５〜１０または１０〜２００ミクロン範囲のいずれかの鎮咳剤成分は、メントールを含む。さらに、任意の他の鎮咳剤化合物は、限定されないが、メントールの代わりに、またはメントールに加えて使用されても良いことを理解されたい。
【００５７】
本明細書で企図されるように、固体形態のメントールなどの任意の形態のメントールを、本発明において有用なメントール粒子に処理するために使用することができる。メントールの固体形態の非限定的な例としては、粉末、結晶、固化した蒸留物、フレーク及び押出物品が挙げられる。一実施形態では、メントールは、結晶形態である。メントールは、当該分野で公知の任意の方法を使用して、約５μｍ〜約１０μｍの範囲のサイズの粒子に処理することができる。いくつかの実施形態では、メントールは、処理のためにさらなる液体または固体添加剤と混和される。粒状添加剤を、さらに使用することもできる。一実施形態では、メントールは、二酸化シリコンと混和される。別の実施形態では、メントールは、ラクトースなどの糖と混和される。いくつかの実施形態では、メントールは、液体担体中で処理される。
【００５８】
本明細書で企図されるように、任意の液体担体がメントール粒子を生成する工程で使用されても良い。一実施形態では、液体担体は、水である。好ましくは、液体担体は、メントールが可溶性であるものである。したがって、液体担体は、メントールが、単独で、または追加の成分との組み合わせのいずれかで、好ましくは、ほぼ均一な組成の流動性混合物を形成する任意の１つまたは複数の液体であっても良い。
【００５９】
メントール流動性混合物を、例えば、噴霧乾燥機によって乾燥させて、単独で、またはヒトの肺胞及び下気道への送達に適した追加の成分と組み合わせて、メントールの複合粒子を生成することができる。流動性混合物を乾燥させる方法は、特に限定されないことを理解されたい。流動性混合物を乾燥させるための方法の例としては、噴霧乾燥、真空乾燥及び凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。さらにまた、任意の乾燥速度を使用しても良く（例えば、低速または高速乾燥）、このような乾燥速度が所望のサイズ範囲の乾燥粒子の形成をもたらすことを条件とする。
【００６０】
前述のように、製剤は、任意に香味成分を含んでも良く、香味成分の粒子が、約１０〜１０００ミクロンのサイズである。一実施形態では、香味成分は、メントールを含み、本明細書で前述されるように生成されても良い。他の香味化合物を使用する場合、このような化合物に適した任意の既知の処理ステップは、１０〜１０００ミクロンの所望の粒径範囲内に香味成分を生成するために使用されても良い。
【００６１】
様々な実施形態において、本発明の製剤中の各成分の相対重量パーセントは、異なる特性を達成するように変化させることができる。故に、当業者が理解するように、成分の相対重量パーセントは、様々な理由で、例えば、限定されないが、製剤の鎮咳剤性能を最適化する、製剤の味を変えるまたは向上させる、及びニコチンの相対用量を調整するために修正され得る。特定の実施形態では、製剤は、約１〜２０重量％の香味成分、好ましくは、１〜５重量％の香味成分であり得る。特定の実施形態では、製剤は、約１〜１０重量％の鎮咳剤、好ましくは１〜２．５重量％の鎮咳剤であり得る。様々な実施形態では、任意の香味成分、鎮咳剤成分、担体、または他の成分を別として、製剤の残りの部分はニコチン成分である。一実施形態では、製剤は、約１００％ニコチン成分であり得る。
【００６２】
本明細書に引用される各々及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。本発明は、特定の実施形態を参照して開示してきたが、本発明の他の実施形態及び変形が、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく当業者によって考案され得ることは明らかである。添付の特許請求の範囲は、全てのそのような実施形態及び同等の変形を含むと解釈されることが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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