(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）で示される化合物を配位子とする銅錯体の存在下で、酸化剤により、芳香族化合物を酸化してフェノール系化合物を製造する方法（下記式中、Ｒ1〜Ｒ6は、それぞれ独立してメチレン基またはエチレン基を示す）。
【化１】
0006681619.tif 000012
【請求項２】
前記配位子が、１,２-ビス(２-(ビス(２-ピリジルメチル)アミノメチル)６-ピリジル)エタン［６-ｈｐａ］である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤が過酸化水素であり、前記芳香族化合物がベンゼンである、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族化合物からフェノール系化合物を製造する方法に関する。より具体的には、本発明は、特定の銅錯体を用いて芳香族化合物を直接酸化してフェノール系化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フェノールの製造は、ベンゼンを原料として行われているが、ベンゼンは最もシンプルな構造の芳香族炭化水素であるため、安定性が非常に高く、反応性に乏しい。このため、現在は、ベンゼンの直接酸化ではなく、クメン（イソプロピルベンゼン）を経由して、クメンの酸化によりフェノールを製造しているが、このクメン法は、高温高圧を必要とする多段階方法でありその総収率もおよそ５％と低いため、フェノールの製造方法としては非効率的である。そのため、ベンゼンを直接的にフェノールに変換（酸化）する方法の開発が望まれている。
【０００３】
最近、非特許文献１において、４座のポリピリジン配位子のニッケル錯体を触媒として用いて、安価な過酸化水素（Ｈ2Ｏ2）を酸化剤として、ベンゼンからフェノールを直接製造する方法が報告されている。しかしながら、報告された反応では、７００回程度の触媒回転数を得るのに２００時間以上を必要としている。
【０００４】
また、本発明者らも、特定の二核ニッケル錯体を触媒として、非特許文献１の方法より速い反応速度で、ベンゼンからフェノールを直接製造する方法を報告した（非特許文献２）。しかしながら、実用化の観点からは、さらに速い反応速度が望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc.、2015、137(18)、pp 5867-5870
【非特許文献２】錯体化学会第65回討論会  講演要旨集、pp354、2PF-56
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述した問題に鑑み、本発明は、ベンゼンのような芳香族化合物をより効率よく直接酸化してフェノール系化合物を製造できる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、前記課題を解決するために検討を重ねた結果、特定の銅錯体を触媒として用いることにより、前述のニッケル錯体を触媒として用いた場合と比べて、はるかに速い反応速度で、芳香族化合物からフェノール系化合物を製造することに成功し、本発明を完成した。
【０００８】
本発明は、下記式（I）または（II）で示される化合物を配位子とする銅錯体の存在下で、酸化剤により、芳香族化合物を酸化(水酸化)してフェノール系化合物を製造する方法に関する（下記式中、Ｒ1〜Ｒ9は、それぞれ独立してメチレン基またはエチレン基を示す）。
【化１】
0006681619.tif 000002
【０００９】
前記式（I）に示すポリピリジン配位子および前記式（II）に示すポリピリジン配位子は、銅錯体を形成し、それぞれ、１００℃未満の温度および常圧下であっても、芳香族化合物の一原子酸素化反応を触媒することができ、非特許文献１において、最も高い触媒機能を示すと報告されたｔｅｐａを配位子とするニッケル錯体および非特許文献２において報告された６-ｈｐｅａを配位子とする二核ニッケル錯体よりも、触媒回転数（TON＝turnover number）および触媒回転頻度（TOF＝turnover frequency）がはるかに高いため、フェノール系化合物をより速やかに製造することができる。
【００１０】
本発明においてより好ましい銅錯体の配位子は、１,２-ビス(２-(ビス(２-ピリジルメチル)アミノメチル)６-ピリジル)エタン［６-ｈｐａ］、トリス(２-ピリジルメチル)アミン［ｔｍｐａ］であり、最も好ましい配位子は６ｈｐａである。
【００１１】
本発明の方法によれば、過酸化水素を酸化剤として、ベンゼンを直接的にフェノールに変換することができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の酸化触媒は、芳香族化合物の一原子酸素化を、高い触媒回転数（TON）および触媒回転頻度（TOF）で行うことができるため、本発明の製造方法によれば、芳香族化合物からフェノール系化合物を速やかに製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、本発明で使用できる好ましい配位子とその銅錯体を示す図である。
【図２】図２は、６-ｈｐａを合成する好ましい一例を示す図である。
【図３】図３は、６-ｈｐａの銅錯体のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI-MS）スペクトルを示す図である。
【図４】図４は、６-ｈｐａの銅錯体のORTEPを示す図である。
【図５】図５は、ｔｍｐａの銅錯体のエレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI-MS）スペクトルを示す図である。
【図６】図６は、ｔｍｐａの銅錯体のORTEPを示す図である。
【図７】図７は、６-ｈｐａの銅錯体およびｔｍｐａの銅錯体による触媒反応および触媒回転数を示す図であり、図７の上段は基質（ベンゼン）が30mmolの場合、図７の下段は基質（ベンゼン）が60mmolの場合を示す。
【図８】図８は、フェノール系化合物の酸素原子の起源を示す図である。
【図９】図９は、６-ｈｐａの銅錯体とｔｍｐａの銅錯体の、速度論的同位体効果（KIE）の値を示す図である。
【図１０】図１０の上段は、６-ｈｐａの銅錯体と過酸化水素により形成される反応中間体の吸収スペクトルを示す図であり、図１０の下段は、ｔｍｐａの銅錯体と過酸化水素により形成される反応中間体の吸収スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に係る銅錯体の配位子は、その分子中にピリジン環を６個または３個有するポリピリジン配位子であり、以下の式（I）または（II）で表され、式中のＲ1〜Ｒ9はそれぞれ独立して、メチレン基（−ＣＨ2−）またはエチレン基（−ＣＨ2ＣＨ2−）を示す。
【化１】
0006681619.tif 000003
【００１５】
より好ましい配位子は、以下の通りである。
・Ｒ1〜Ｒ6が全てメチレン基である式（I）の化合物「６-ｈｐａ」：１,２-ビス(２-(ビス(２-ピリジルメチル)アミノメチル)６-ピリジル)エタン；
・Ｒ7〜Ｒ9が全てメチレン基である式（II）の化合物「ｔｍｐａ」：トリス(２-ピリジルメチル)アミン。
６-ｈｐａとｔｍｐａの構造を以下に示す。また、図１に、これらを配位子とする銅錯体の構造を示す。
【化２】
0006681619.tif 000004
【００１６】
本発明の銅錯体は、酸化反応を触媒することができる。本発明の銅錯体の酸化触媒活性は非常に高いため、ベンゼンのように安定で反応しにくい芳香族化合物であっても、酸化によりフェノール性水酸基を導入する（ｓｐ2Ｃ−Ｈ結合をｓｐ2Ｃ−ＯＨ結合に変換する）ことができる。また、本発明の銅錯体を、芳香族化合物の酸化反応の触媒として用いた場合、芳香族環上の炭素原子のうち一つのみを酸化することができるため（選択的一原子酸素化）、水酸基を複数有する芳香族化合物やキノン類（副生成物）をほとんど生じず、一つの水酸基を有するフェノール系化合物を高収率で製造することができる。なお、本発明において、フェノール系化合物とは、芳香族環に結合された水酸基を有する化合物を意味する。
【００１７】
本発明の酸化反応は、アセトニトリル、アセトン等の極性有機溶媒中で行うことが好ましい。また、酸化剤として過酸化水素を使用する場合、一般に過酸化水素は水溶液の形態で用いられ、且つ、反応によって水を生じるため、前記極性有機溶媒中に水が混入することになるが、水と極性有機溶媒の混合液中でも、本発明に係る酸化反応は十分に進行する。極性有機溶媒の体積１に対して、水の体積（反応開始時の体積）は３／４以下であることが好ましく、２／３以下であることがより好ましく、１／２以下であることが特に好ましい。
【００１８】
銅錯体に対する基質（芳香族化合物）の量は、使用する原料の種類や酸化条件によって適宜選択すればよい。例えば、式（I）を配位子とする銅錯体を１モルとしたとき、基質は１万〜２０万モル程度（より好ましくは２万〜１５万モル、特に好ましくは３万モル〜１０万モル）、式（II）を配位子とする銅錯体を１モルとしたとき、基質は５千〜１０万モル（より好ましくは１万〜７．５万モル、特に好ましくは１．５万モル〜５万モル）程度が好ましい。
また、酸化剤（好ましくは過酸化水素）の添加量も、基質等の種類や酸化条件によって適宜調節すればよいが、例えば、基質１モルに対して０．５〜１０モル、より好ましくは１〜８モル、特に好ましくは２〜５モルの割合で添加することができる。
【００１９】
また、本発明の酸化反応は、塩基性物質（例えば、トリエチルアミン等の３級アミン）の共存下で行ってもよい。特に、式（II）を配位子とする銅錯体を使用する場合は、塩基性物質の存在下で酸化反応を行うことが好ましい。
例えば、式（I）を配位子とする銅錯体を１モルとしたとき、塩基性物質は０〜２０モル程度（より好ましくは０〜１０モル、特に好ましくは０〜８モル）、式（II）を配位子とする銅錯体を１モルとしたとき、塩基性物質は１〜８モル程度（より好ましくは１．５〜５モル、特に好ましくは１〜３モル）とすることができる。式（I）を配位子とする銅錯体の場合、塩基性物質非存在下において、初速度の若干の低下が認められるものの、同様に反応を進行させることができる。よって、塩基性物質の添加の有無は基質によって使い分けることができる。
【００２０】
反応を行う溶媒中の、触媒、基質、酸化剤、塩基性物質等の濃度は、反応のスケール、反応温度、使用する物質等に応じて適宜選択することができる。例えば、触媒濃度は、１０μｍｏｌ／Ｌ〜５００μｍｏｌ／Ｌ程度とすることができる。
本発明の酸化反応は常温でも進行し、最終的な触媒回転数は高温下と同様であるが、反応速度を高めるために加温下で反応を行うことが好ましい。好ましい反応温度は、４０℃〜８０℃であり、５０〜７０℃が特に好ましい。酸化反応は、常圧下で行うことができる。
【００２１】
本発明で使用する好ましい酸化剤として、過酸化水素が挙げられる。過酸化水素は、入手が容易で安価な酸化剤であり、また、反応による副生成物として水しか生じないため、酸素分子以外ではアトムエコノミーが最も高く、最良の酸化剤である。
【００２２】
本発明の触媒を用いた方法の例として、下記に示すように、ベンゼンをフェノールに直接変換（酸化）する方法が挙げられる。本発明の触媒によれば、クメン法と異なり高温・高圧を必要とせず、常圧下・５０℃程度の温度でベンゼンからフェノールを製造することができる。
【化３】
0006681619.tif 000005
【００２３】
本発明で使用できる芳香族化合物には、芳香環が炭素のみから構成される単素環式芳香族化合物だけでなく、芳香環が炭素と他の元素（窒素、酸素、または硫黄原子）から構成される複素環式芳香族化合物も含まれる。また、芳香族環を一つ有する化合物だけでなく、複数有する化合物も含まれる。また、本発明の芳香族化合物は、芳香族環に結合された、水酸基以外の置換基（アルキル基、ニトロ基を含む様々な置換基）を有していてもよい。
【００２４】
本発明で使用される配位子６-ｈｐａは、例えば図２に示す合成ルートによって製造することができ、ｔｍｐａは、２-クロロメチルピリジンと２-ピコリルアミンを塩基性条件下で反応させることによって製造することができる。また、ｔｍｐａは市販されているため、市販品を利用してもよい。
【００２５】
本発明に係る銅錯体は、有機溶媒あるいは有機溶媒と水の混合液中で、配位子と銅(II)塩を撹拌処理することによって製造することができる。
式（I）の配位子の場合は、配位子と銅(II)塩が約１：２のモル比（特に、１：２．０５〜２．３程度）、式（II）の配位子の場合は、配位子と銅(II)塩が約１：１のモル比（特に、１：１．０５〜１．２程度）となるように計量し、混合することが好ましい。
使用する銅(II)塩は特に限定されない。例えば、過塩素酸銅、トリフルオロメタンスルホン酸銅など様々な銅塩を使用することができる。また、有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン等が使用できる。
【００２６】
以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００２７】
以下に、実施例で使用した溶媒を記載する。特に記載のないものに関しては、和光純薬工業社製のものを購入後、そのまま使用した。
溶媒
Acetonitrile(MeCN)は和光純薬工業製の分光分析用を、P2O5存在下で1時間加熱還流した後、蒸留したものを使用した。Acetoneは和光純薬工業製の分光分析用を、無水Ca(SO4)2存在下48時間撹拌した後、デカンテーションし蒸留したものを使用した。CH2Cl2は和光純薬工業製の有機合成用を、無水CaCl2で一晩撹拌し、デカンテーションしCaH2存在下で加熱還流後、蒸留したものを使用した。Methanol(MeOH)は有機合成用を、Mg/I2存在下で調整したMg(OMe)2存在下で一晩加熱還流した後、蒸留したものを使用した。
【００２８】
［製造例１］6-hpa［1,2-bis(2-(bis(2-pyridylmethyl)aminomethyl)6-pyridyl)ethane］の製造
図２の合成ルートに従って、6-hpaを製造した。原料である図２の（Ａ）2-amino-6-picolineや2-クロロメチルピリジン塩酸塩は、和研薬等から入手した。
【００２９】
（Ｂ）2-bromo-6-methylpyridineの合成
1000 mLの4口丸底フラスコにアルカリトラップ、等圧滴下漏斗、温度計、メカニカルスターラーを取り付けた。この反応容器に（Ａ）2-amino-6-picoline(27.0g 0.25mol)と48% HBr(125mL 2.31mol)を入れた。反応容器を氷浴に浸し、0℃まで冷却した。Br2(37.5mL 0.72mol)を等圧滴下漏斗に移し、反応溶液の温度を0℃に保ち、メカニカルスターラーで激しくかき混ぜながら90分かけてゆっくりと反応容器に滴下した。NaNO2(42.5g 0.62mol)を秤量し、約100 mLの蒸留水に溶解させた。これを等圧滴下漏斗にうつし、メカニカルスターラーで激しくかき混ぜながら約2時間かけて滴下した。このとき反応溶液の温度が10℃を越えない様に注意した。反応を完結させるために、さらにNaNO2(2.50g 0.036mol)を約10mLの蒸留水に溶解して加え、反応容器から窒素ガスが発生していないことを確認した。氷浴で冷やしながらNaOH(95.0g 2.4mol)を約300mLの蒸留水に溶解し、十分冷却した後に、少しずつ溶液に加えて中和させた。このとき反応溶液の温度が20℃を越えない様に注意した。反応混合物をEt2O (200mL×4)で抽出し、有機層を集めた。無水Na2SO4を加えて乾燥し、濃縮すると褐色の油状物質が得られた。この油状物質を精留管で減圧蒸留し、減圧度7.00mmHgにおいて55-60℃の分留を取り、黄色の油状物質を得た。この物質は-40℃で保存した。
収率：72%（32.0g）
【００３０】
（Ｃ）1,2-bis(2-bromo-6-pyridyl)ethaneの合成
500mLの三口反応容器に回転子を入れ、三方コック、等圧滴下漏斗(50mL)、セプタムキャップ、バルーンを付け、真空乾燥した。反応容器をN2雰囲気下にした後にdiisopropylamine (19.2mL 0.137mol)をシリンジで加えた。反応容器にdry THF (300mL)をシリンジで加え、反応容器内をN2置換した後、エタノール浴で-78℃まで冷却した。この後、1.6M n-BuLi (85.6mL 0.137mol)をシリンジで加えた。20分間反応させた後、50mL等圧滴下漏斗より（Ｂ）2-bromo-6-methylpyridine (23.4g 0.136 mol)を20分かけて滴下した。-78℃で2時間反応させた後、1,2-dibromoethane (11.8mL 0.069mol)をシリンジで加えた。反応容器をエタノール浴から外し、室温で一晩かき混ぜた。蒸留水を加え反応を停止させた。THFを濃縮後、分液漏斗を用いてCHCl3(100mL×3)で分液し、有機層を抽出した。無水Na2SO4を加え脱水した後、濃縮すると赤紫色の固体を得た。この固体をMeOHで洗浄して淡赤色の固体を得た。ろ液を濃縮しMeOHで洗浄する操作を4回繰り返した。得られた淡赤色の固体をHexaneに溶かし、70℃まで加熱した後に熱時濾過し、濾液を放置すると、淡黄色の固体を得た。
収率：81%（18.9g）
【００３１】
（Ｄ）1,2-bis(2-cyano-6-pyridyl)ethaneの合成
100mLの二口反応容器に三方コック、バルーン、セプタムキャップを取り付け真空乾燥した。（Ｃ）1,2-bis(2-bromo-6-pyridyl)ethane（4.4g 12.8mmol）、Pd/C (49.84% water、1.1g)、dppf (0.6g 1.01mmol)、Zn(CN)2 (1.8g 15.3mmol)を二口反応容器に入れ、Pd/Cに含まれる水分をラインでのぞいた。その後、dimethylacetamide (DMA)（50mL）をシリンジで加え、脱気窒素置換した後、窒素フロー化でZn(HCO2)2・2H2O（98.00%）（0.4g、2.04mmol）を加えた後、110℃で加熱しながら、1時間撹拌した。その後、80℃まで温度を下げながら、2時間撹拌し、撹拌終了後、室温に戻してから酢酸エチル(150mL)を加えて、Pd/Cを沈殿させ、濾過で取り除いた。その後、水(200mL×2)、5％アンモニア水(200mL×1)で分液後、有機層を抽出した。抽出した有機層を、エバポレーターで濃縮した。無水Na2SO4で脱水した後、エバポレーターで濃縮し、茶色の固体を得た。これを、CHCl3:Hexane (50 mL:300 mL) で再結晶し肌色の固体を得た。
収率：88%（2.6g）
【００３２】
（Ｅ）1,2-bis(2-aminomethyl-6-pyridyl)ethane・4hydrochrolideの合成
300mL三口反応容器に回転子を入れ、三方コック、バルーン、玉栓を取り付け、（Ｄ）1,2-bis(2-cyano-6-pyridyl)ethane (1.0g 4.27mmol)、dry THF 200mLを加え攪拌した。反応容器を氷浴につけ十分に冷却後、LiAlH4 (1.1g 21.9mmol)を加え、30分間氷浴下で攪拌した後、室温で5時間攪拌した。再び反応容器を氷浴につけ20% NaOHaqを溶液が黄色になるまで滴下した。析出した塩をTHFで洗浄しながらセライト濾過で除き、濾液をエバポレーターで濃縮後、適量のH2O、CHCl3を加え、分液ロートを用いてCHCl3(50mL×4)で抽出した。無水Na2SO4を加え脱水した後、濃縮すると黄色の油状物質を得た。油状物質をCHCl3に溶解させ、12M HClをpHが1になるまで加え、10分間攪拌した後、分液ロートを用いて抽出した。アルカリトラップ存在下においてエバポレーターで水を濃縮すると、黄色の固体を塩酸塩として得た。得られた固体をAcetone、MeOHを用いて洗浄しながら濾集すると黄色固体を得た。
収率：98%（1.58g）
【００３３】
（Ｆ）1,2-bis(2-(bis(2-pyridylmethyl)aminomethyl)6-pyridyl)ethane (6-hpa)の合成
100mL反応容器に回転子を入れ、（Ｅ）1,2-bis(2-aminomethyl-6-pyridyl)ethane (1.0g 2.58mmol),  2-chloromethylpyridine・hydrochloride (1.86g 11.3mmol)を量り入れ、蒸留水 10 mlに溶解させた。氷浴下、NaOH(1.56g 38.6mmol)を最少量の蒸留水に溶かしたものを加え、反応容器内をN2置換した後、室温に戻して48時間攪拌した。48時間後、分液ロートを用いてCH2Cl2 (50mL×3)で抽出した。無水Na2SO4を加え脱水した後、濃縮し、真空ラインで減圧すると茶色の固体が析出した。その固体を最少量のMeCNで洗浄しながら濾集、真空乾燥すると肌色の固体を得た。錯体合成の際にはCH2Cl2/n-hexaneから再結晶したものを使用した。
収率：52%（0.814g）
【００３４】
得られた生成物が、6-hpaであることは、核磁気共鳴スペクトル（1H NMRスペクトル）によって確認した。
【００３５】
［製造例２］6-hpaの二核銅(II)錯体；[CuII2(μ-OH)(6-hpa)](ClO4)3 の合成
50 mLナスフラスコに6-hpa (0.1 g 0.165 mmol)を量り入れて、MeOH 30 mLに溶かした。この溶液に、Cu(ClO4)2・6H2O (0.134 g 0.363mmol)を加えると、溶液は一瞬濁り、溶液は均一な濃青色に変化した。これにEt3N (0.167 g 1.65 mmol)をMeOH 5 mLに溶かしたものを少しずつ加えて撹拌すると色がさらに濃くなった。また、不溶性の半油状の油状物質が少量析出した。三方コック、バルーンを取り付けて、真空ラインで脱気＆窒素置換して一晩撹拌した。不溶性の半油状物質を桐山ロートで濾過をすることで除去した。この残渣に大過剰のEt2Oを加え、錯体を析出させた。これをEt2Oで洗浄しながら濾過で集めて真空乾燥した。空気中で再結晶を行うと炭酸イオンが架橋した錯体が生成してしまうために、これを窒素雰囲気下、最少量のMeCN／CH2Cl2 (v：v＝1：1) に溶かし、MeCN-CH2Cl2-Benzeneの液-液拡散から再結晶して単結晶X線構造解析に適した濃青色単結晶を得た。この錯体は粉末、または結晶の状態であれば大気下室温で安定であった。
【００３６】
得られた結晶について、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI-MS）を行った（図３参照）。その結果、分子イオンピークである{[Cu2(OH)(6-hpa)](ClO4)2}+がメインピークとしてm/z 949に観測された。
また、Ｘ線構造解析により、錯体の結晶構造を確認した。結果を図４に示す。錯体の銅イオンは算出したτ値から、歪んだ三方両錘型構造をとっており、それぞれの銅イオンには1つのヒドロキソ酸素、3つのピリジン窒素、1つの3級アミン窒素が配位していることが分かる。またCu-O-Cuの角度は典型的なヒドロキソ架橋の値をとっている。
【００３７】
［製造例３］tmpa［tris(2-pyridylmethyl)amine］の製造
100 mLナスフラスコに回転子を入れ、三方コック、バルーンを取り付けて真空乾燥を行った。窒素雰囲気下、2-chloromethylpyridine・hydrochloride (2.0 g 12.2 mmol)を加えて20 mLの蒸留水に溶かした。氷浴下、 NaOH (2.44 g 61.0 mmol)を最少量の蒸留水に溶かしたものをゆっくり加えた後、2-picolylamine (0.60 g 5.54 mmol)を加えて撹拌した。この時、溶液が均一でない場合、均一になるまで蒸留水を少量加えた。溶液の色は赤色であった。氷浴から外し、室温で48時間撹拌した。溶液の色は徐々に茶色になり、水溶液に不溶な茶色の油状物質が析出した。溶液にCH2Cl2 50 mLを加え、分液ロートに移しCH2Cl2で分液し有機層を抽出した(50 mL×3)。抽出した有機層をNa2SO4で脱水後、エバポレーターで濃縮すると褐色の油状物質が得られた。得られた油状物質を真空ラインでよく真空乾燥すると、茶色の半油状の固体が析出した。これを少量のEt2Oで洗浄すると褐色の固体が得られた。この固体をLigroinから再結晶すると0.68 gの淡黄色針状結晶が得られた。
収率：42%
【００３８】
得られた生成物が、tmpaであることは、核磁気共鳴スペクトル（1H NMRスペクトル）によって確認した。
【００３９】
［製造例４］tmpa銅錯体；[CuII(MeCN)(tmpa)](ClO4)2の合成
50 mLナスフラスコにtmpa (0.1 g 0.344 mmol)を量り入れて、EtOH 20 mLに溶かした。この溶液に、Cu(ClO4)2・6H2O (0.140 g 0.379 mmol)を10 mLに溶かして加えると水色の固体が析出した。この固体を静置すると、半油状となり底に溜まった。上澄み液を除き、繰り返しEtOHで洗浄すると半油状の青い固体が得られた。これを真空ラインでよく真空乾燥させると水色の固体が得られた。この固体をMeCN/acetone(v：v＝1：1)に溶かしてMeCN-acetone-Et2Oの液-液拡散から再結晶して単結晶X線構造解析に適した濃青色単結晶を得た。この結晶は風解性で、溶液から取り出すと風解し水色の粉末となった
【００４０】
得られた結晶について、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ESI-MS）を行った。その結果、単核銅錯体{[Cu(tmpa)(ClO4)]}+がメインピークとしてm/z 452に観測された（図５参照）。
また、Ｘ線構造解析により、錯体の結晶構造を確認した。結果を図６に示す。
この結晶構造は過去に報告されているものの値とよく一致していることがわかった。錯体の銅イオンは算出したτ値から、歪んだ三方両錘型構造をとっており、錯体には溶媒分子としてMeCNが配位しており、結晶溶媒としてacetoneを含むことが明らかとなった。
【００４１】
［実施例１］ベンゼンの酸化(水酸化)によるフェノールの生成反応(１)
触媒として6-hpaの二核銅(II)錯体（以下、触媒１と称する；図中ではcat.1と表記する）を、酸化剤として過酸化水素を用いて、以下の手順によりベンゼンをフェノールに変換した：
50 mL二口ナスフラスコに回転子を入れ、片方に還流管と三方コック、バルーン、もう片方に玉栓を取り付けて真空乾燥を行った。反応容器内に触媒１(1.0μmol)、benzene (30 mmol)を加えMeCN 20 mLに溶かした。これに0.1 M Et3N/MeCN (50μL 5.0μmol)を加え、続けて12 M H2O2水溶液 (10 mL 120 mmol)を加えて、三方コック、バルーンを取り付けて、真空ラインで脱気＆窒素置換してあらかじめ50℃に加熱しておいた油浴につけて加熱撹拌した。一定時間後の溶液を窒素フロー下で少量取り出し、外部基準としてNitrobenzeneを加えてGCで酸化生成物（フェノール）の定量をあらかじめ作成した検量線を用いて行った。この反応は独立な実験を5回以上行い、各時間におけるフェノール生成量から、各時間における触媒回転数（TON）を決定し、その平均値、標準偏差を求めた。
【００４２】
［実施例２］ベンゼンの酸化によるフェノールの生成反応(２)
触媒としてtmpaの銅(II)錯体（以下、触媒２と称する；図中ではcat.2と表記する）を、酸化剤として過酸化水素を用いて、以下の手順によりベンゼンをフェノールに変換した：
50 mL二口ナスフラスコに回転子を入れ、片方に還流管と三方コック、バルーン、もう片方に玉栓を取り付けて真空乾燥を行った。反応容器内に触媒２(2.0μmol)、benzene (30 mmol)を加えMeCN 20 mLに溶かした。これに0.1 M Et3N/MeCN (50μL 5.0μmol)を加え、続けて12 M H2O2水溶液 (10 mL 120 mmol)を加えて、三方コック、バルーンを取り付けて、真空ラインで脱気＆窒素置換してあらかじめ50℃に加熱しておいた油浴につけて加熱撹拌した。一定時間後の溶液を窒素フロー下で取り出し、外部基準としてNitrobenzeneを加えてGCで酸化生成物（フェノール）の定量をあらかじめ作成した検量線を用いて行った。この反応は独立な実験を5回以上行い、各時間におけるフェノール生成量から、各時間における触媒回転数（TON）を決定し、その平均値、標準偏差を求めた。
【００４３】
実施例１および実施例２による反応後、フェノール生成が確認され、本発明に係る方法によって、ベンゼンからフェノールを一段階で製造できることが実証された。
実施例１および２によるフェノール生成量から算出したTONの結果を表１にまとめる。なお、6-hpaは二核銅錯体を形成し、tmpaは単核銅錯体を形成すると考えられるため、実施例２におけるtmpaのモル数（2.0μmol）は、実施例１の6-hpaのモル数（1.0μmol）の二倍に設定したが、表１の触媒回転数は、触媒１モルあたりの回転数である。結果を表１および図７の上段に示す。
【表１】
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【００４４】
表１に示す通り、触媒１の最大TONは6200回、触媒２の最大TONは1188回、触媒１のTOFは527（h-1）、触媒２のTOFは216（h-1）となった。また、実施例１および実施例２の反応の収率は、実施例１（触媒１：1.0μmol）で21%、実施例２（触媒２：2.0μmol）で7.9％となった。
非特許文献１で報告された、tepaを配位子とするニッケル錯体を用いたベンゼンの水酸化反応（ベンゼン：5.0 mmol、H2O2：25 mmol、触媒：0.50μmol、トリエチルアミン：5.0μmol；反応系における触媒濃度は実施例２と同程度）では、60℃・216時間後のフェノールの収率が7.5％であり、TONは749回であるため、本発明に係る触媒１および触媒２が、非特許文献１の触媒と比べて、はるかに高いTONとTOFを示し、短時間でフェノールを効率よく生成できることが確認された。
また、副生成物としてベンゾキノンの生成が確認されたがその量はごくわずかであり（図７参照）、本発明に係る触媒の高い選択性が実証された。特に、触媒１は高い選択性を示した（フェノールとベンゾキノンの生成比は、触媒１では93.2：6.80、触媒２では88.4：11.6）。
【００４５】
［実施例３］基質濃度の変更
基質（ベンゼン）の添加量を60 mmolに増やしたこと以外は、実施例１および実施例２と同じ方法で、6-hpaおよびtmpaの銅錯体を触媒として使用し、ベンゼンからフェノールへの酸化反応を行った。結果を表２および図７の下段に示す。
【表２】
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【００４６】
表２から明らかなように、基質濃度を30 mmol（実施例１）から60 mmolに増やした場合、どちらの触媒を用いた場合もTONはほぼ２倍近くに増加し、触媒１を使用した場合の最大TONは12550、TOFは1006（h-1）、触媒２を使用した場合の最大TONは2481、TOFは444（h-1）となった。収率は基質濃度30 mmolの場合とほぼ同じであり、触媒１を使用した場合は21%、触媒２を使用した場合は8.3％であった。このことから、本発明の触媒を用いて、芳香族化合物からフェノール系化合物を製造する場合、基質量を増やすことで、生成物の量を増やすことができることが分かった。また、フェノールと副生成物（ベンゾキノン）の割合は、触媒１で95.2：4.80、触媒２で91.3：8.70であり、基質濃度によらず、高い選択性が保たれることが確認された。
なお、非特許文献１の方法では、触媒0.5μmolに対して基質量が10倍（5.0μmol）の場合は、収率21％であったが、触媒0.5μmolに対して基質量を1万倍（5.0 mmol）まで増加させた場合は、収率が7.5％まで低下した。これに対して、本発明の触媒１は、基質量を触媒量の6万倍（モル基準）にしても、高い収率を維持できることから、本発明の触媒の活性が非常に高いことが分かる。
【００４７】
［実施例４］基質濃度依存性の確認
実施例３から、基質（ベンゼン）濃度を増加させることにより、TONが増加することが示唆されたため、基質濃度とフェノール生成量の関係を調べる実験をさらに行った。具体的にはベンゼンの濃度を変化させた以外は実施例１および実施例２と同じ方法で実験を行い、反応開始後１時間のフェノール生成量を算出した。表３に結果を示す。
【表３】
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【００４８】
表３から明らかなように、触媒１および触媒２のどちらを用いた場合も、基質濃度の増加に依存して、フェノール生成量が増加した。このことから、本発明に係る銅錯体の触媒活性が非常に高く、酸化活性種の発生が速やかに生じるため（すなわち、酸化活性種の発生段階が律速段階にならないため）、基質濃度を増加させることによってフェノール系化合物の生成量を増加できることが示された。
【００４９】
［実施例５］触媒濃度依存性の確認
さらに、触媒濃度がフェノール生成量に与える影響を調べるため、触媒１の量を変化させたこと以外は実施例１と同じ方法で実験を行い、反応開始後１時間のフェノールの生成量を算出することで触媒濃度依存性を求めた。同様に、触媒２の量を変化させたこと以外は実施例２と同じ方法で実験を行って、触媒濃度依存性を求めた。結果を表４に示す。
【表４】
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【００５０】
表４から明らかなように、フェノールの生成量は、触媒の量を増加させるにつれてほぼ比例的に増加し、明確な触媒濃度依存性を示した。このことから、ベンゼンからフェノールへの直接変換が、本発明の触媒の作用によって生じること、および、触媒量を増やすことによって、フェノール系化合物の生成量が増えることが実証された。
【００５１】
［実施例６］塩基性物質の影響の確認
塩基性物質（トリエチルアミン）がフェノール生成量に与える影響を調べるため、トリエチルアミンの量を変化させたこと以外は実施例１および実施例２と同じ方法で実験を行い、反応開始後１時間のフェノールの生成量を算出することで塩基性物質の影響を調べた。結果を表５に示す。
【００５２】
【表５】
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【００５３】
表５に示す通り、１モルの触媒１に対してトリエチルアミンを３〜１０モル添加すると、トリエチルアミンを添加しない場合と比べて、反応１時間後のフェノール生成量がおよそ１．５〜２倍に増加した。特にトリエチルアミンを５〜７モル添加した場合、フェノールの収率が高くなった。一方で、触媒２はトリエチルアミンの有無に関係なく、反応開始１時間後のフェノールの生成量はほぼ一定の値を取ることが明らかとなった。
【００５４】
次に、トリエチルアミンを添加せず、それ以外は実施例１（触媒１使用）と同じ方法でベンゼンの酸化反応を行った場合における、フェノール生成の経時変化を測定した。結果を表６に示す。
【表６】
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【００５５】
表６に示すように、触媒１を使用し、トリエチルアミンを添加しない場合において経時変化を追跡すると、トリエチルアミンを5μmol添加した実施例１（表１参照）と比較して最終的な触媒回転数は変わらないことが明らかとなった。このことから、塩基性物質の添加により過酸化水素の脱プロトン化が促進されて初期の反応速度が増加するが、触媒１を使用する場合は、最終的な触媒回転数に塩基性物質は影響を与えないことが明らかとなった。
【００５６】
これに対して、触媒２では、塩基性物質を加えない場合、最終的な触媒回転数は塩基性物質を加えた場合と比較して、低くなることが明らかとなった。これらの事実は、生成したフェノールによる生成物阻害によって、触媒２の触媒回転が妨害されていることを示唆している。つまり、触媒反応によってフェノールが蓄積してくると、錯体の活性中心にフェノールが配位して配位飽和の錯体となるために、不活性化することが考えられる。触媒２は触媒１と比較して立体的な込み合いがないので、フェノキシド錯体が比較的安定であり、触媒反応の終了時のような、フェノールが蓄積し、過酸化水素の量が比較的少なくなるような条件では、配位したフェノールと酸化剤の過酸化水素の置換反応が遅くなる。そのため、塩基性物質が共存しないと、過酸化水素が脱プロトン化されず、酸化剤の過酸化水素が銅イオンに配位しづらくなるために触媒２が不活性化すると考えられる。
【００５７】
［実施例７］
本発明の方法によって得られた生成物（フェノール）の酸素原子の起源を確認するために、以下の実験を行った。
［H218O2を用いた触媒１によるベンゼンの水酸化反応］
5 mLナスフラスコに回転子を入れて、三方コック、バルーンを取り付けて真空乾燥を行った。反応容器内に触媒１(1.0μmol)、benzene (30 mmol)を加えMeCN 20 mLに溶かした。これに0.1 M Et3N/MeCN (50μL 5.0μmol)を加え、続けて0.5 M H218O2水溶液 (0.5 mL 0.25 mmol)を加えて、三方コック、バルーンを取り付けて、真空ラインで脱気＆窒素置換してあらかじめ50℃に加熱しておいた油浴につけて12時間加熱還流した。溶液を窒素フローで取り出し、GC-MSで生成したフェノールの同位体分布から16O-Phenolと18O-Phenolのピーク強度比を算出することで取り込まれた18Oの割合を求めた。この測定は3回行い、その平均値、標準偏差を求めた。
【００５８】
［H218O2を用いた触媒２によるベンゼンの水酸化反応］
5 mLナスフラスコに回転子を入れて、三方コック、バルーンを取り付けて真空乾燥を行った。反応容器内に触媒２(2.0μmol)、benzene (30 mmol)を加えMeCN 20 mLに溶かした。これに0.1 M Et3N/MeCN (50μL 5.0μmol)を加え、続けて0.5 M H218O2水溶液 (0.5 mL 0.25 mmol)を加えて、三方コック、バルーンを取り付けて、真空ラインで脱気＆窒素置換してあらかじめ50℃に加熱しておいた油浴につけて12時間加熱還流した。溶液を窒素フローで取り出し、GC-MSで生成したフェノールの同位体分布から16O-Phenolと18O-Phenolのピーク強度比を算出することで取り込まれた18Oの割合を求めた。この測定は3回行い、その平均値、標準偏差を求めた。
【００５９】
実施例６の結果を図８にまとめる。図８に示すように、フェノール中の18Oの取り込み率は触媒１の場合も触媒２の場合も９０％を超えた。この結果から、H2O2がフェノール性水酸基の酸素源であることが確認された。
【００６０】
［実施例８］速度論的同位体効果(KIE)の値
基質をbenzene (15 mmol)、d6-benzene (15 mmol)の計30 mmolに変更した以外は、実施例１および実施例２と同じ方法でベンゼンの酸化を実施し、触媒反応における速度論的同位体効果(KIE)の値を算出した。KIEの値はGC-MSのPhenolとd5-Phenolのピーク強度比(KIE＝Phenol／d5-Phenol)から算出した。
結果を図９に示す。図９から明らかなように、触媒１を用いた場合も、触媒２を用いた場合も、KIE値はほぼ１（すなわち、フェノールとd5-フェノールの生成量が約１：１）であった。このことから、本発明の反応において、C−H結合の切断は律速段階ではないことが示された。
【００６１】
［実施例９］反応中間体の検出
（１）触媒１とH2O2との反応によって生じる反応中間体の検出
触媒１(0.05 mM in acetone/ MeCN (v：v＝20：1))、Et3N (50 mM in acetone/ MeCN (v：v＝20：1))、H2O2 (10 mM in acetone/ MeCN (v：v＝20：1)のそれぞれの溶液を調製した。触媒１溶液2 mL (0.1μmol)をUVセル加え、三方コック、バルーンを取り付け脱気＆窒素置換した。10分程度、温度(−60℃)が安定するまで放置した。温度が安定してから測定を開始した。測定の開始直後に、上記のEt3N溶液10μL (0.5μmol)をマイクロシリンジで加えた。溶液の色やスペクトルの変化は特になかった。次にH2O2溶液 10μL (0.1μmol)を加えた。色は濃紫色に変化した。このスペクトル変化を図１０上段に示す。
【００６２】
（２）触媒２とH2O2との反応によって生じる反応中間体の検出
触媒２(0.5 mM in MeCN)、Et3N (0.1 M in MeCN)、H2O2 (0.1 M in MeCN)のそれぞれの溶液を調製した。触媒２のMeCN溶液2 mL (1μmol)をUVセル加え、三方コック、バルーンを取り付け脱気＆窒素置換した。10分程度、温度(−40℃)が安定するまで放置した。温度が安定してから測定を開始した。測定の開始直後に、上記のEt3NのMeCN溶液10μL (0.5μmol)をマイクロシリンジで加えた。溶液の色は青から黄色になった。次にH2O2のMeCN溶液 20μL (2.0μmol)を加えた。色は黄緑色に変化した。このスペクトル変化を図１０下段に示す。
【００６３】
本実施例の結果から、触媒１と過酸化水素との反応により、反応中間体としてtrans-μ-1,2-パーオキソ錯体（CuII−O−O−CuII：525nmのピーク）が生じると考えられる。また、その後この吸収ピークは急速に消失するため、パーオキソ錯体が形成された後は、すぐにそのO−O結合が切断されて、活性種が生じると考えられ、この活性種が芳香族化合物の水酸化反応に寄与すると考えられる。
一方、触媒２と過酸化水素の反応により、反応中間体として、ヒドロパーオキソ錯体（CuII−O−OH：375nmのピーク）が生じると考えられ、この反応中間体の、O−O結合が切断されて、活性種が生じ、この活性種が芳香族化合物の水酸化反応に寄与すると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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