(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
Ａｎｔ−Ｌ−Ｗ−Ｚ−ＲＭ          （Ｉ）
［式中、
ＲＭは、以下の群：
【化１】
0006785780.tif 000130
（式中、
ｒは、０〜５の整数であり；
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素又はメチルであり；及び
Ｒ１４は、水素であり；
波線は、式（Ｉ）の誘導体中の結合点示す）
の中から選択される基であり；
Ｚは、存在しないか、または、以下：
【化２】
0006785780.tif 000131
（式中、
２つのＲ３置換基の一方は、Ａｎｔ、またはＷ、またはＬへのつなぎ鎖であり、及び、他方は存在しない）
の中から選択されるリンカーであり；
Ｗは、存在しないか、または、以下：
【化３】
0006785780.tif 000132
（式中、
２つのＲ３置換基の一方は、Ｌへのつなぎ鎖であり、またはＬが存在しない場合にはＡｎｔへのつなぎ鎖であり、及び他方は存在せず；
Ｒ１０及びＲ１１は、水素であり；
ｍは、０〜３の整数であり；
Ａは、Ｎ−ＣＨ３であり、及び
Ｒ１２及びＲ１３は、水素である）
の中から選択される基であり；
Ｌは、存在しないか、または、以下：
【化４】
0006785780.tif 000133

（式中、
Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖または分枝鎖であり；
Ｒ３は存在せず、及び、波線はＡｎｔへの結合点を示す）
の部分であり；
Ａｎｔは、式（Ｖａ）：
【化５】
0006785780.tif 000134

（式中、
波線は、部分Ｌ、または基Ｗ、またはリンカーＺ、または基ＲＭへの結合を示し；
Ｒ２は、メチルまたはヒドロキシメチルであり；
Ｒ１５は、存在しない）
から選択されるアントラサイクリン部分である］
のモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
次の化合物（１２）〜（１７）、（１９）〜（２０）、（２３）〜（２７）および（７５）〜（７８）からなる群から選択される式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体またはその医薬的に許容され得る塩。
【化６】
0006785780.tif 000135
0006785780.tif 000136
0006785780.tif 000137
0006785780.tif 000138
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の官能基化モルホリニルアントラサイクリン誘導体、その製造方法、それを含有する医薬組成物、及び異常細胞増殖疾患の治療におけるその使用に関する。一例として、本発明の化合物は腫瘍を治療するために使用され得る。本発明は、コンジュゲートの作成におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
アントラサイクリンは細胞傷害活性を示す抗生物質化合物である。幾つかの研究は、アントラサイクリンが、１）ＤＮＡ依存性核酸合成を阻害すべく細胞のＤＮＡのインターカレーション；２）細胞にダメージを生起させるべくその後細胞マクロ分子と反応するフリーラジカルの発生；または３）細胞膜との相互作用；を含めた多数の各種メカニズムにより細胞を殺すように作用し得ることを示している［例えば、Ｃ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎら，“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｏｆ  Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ”，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．１３２−１４６；及びＮ．Ｒ．Ｂａｃｈｕｒ，“Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｄａｍａｇｅ”，同書，ｐ．９７−１０２を参照されたい］。アントラサイクリンは、その細胞傷害活性のために白血病、乳癌、肺癌、卵巣腺癌や肉腫のような多数の癌の治療に使用されている［例えば，Ｐ．Ｈ−Ｗｉｅｒｎｉｋ，Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  Ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（１９８０），ｐ．１１を参照されたい］。通常使用されているアントラサイクリンには、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びダウノマイシンが含まれる。
【０００３】
近年、多くの新規の高細胞傷害性アントラサイクリン誘導体が合成されている。
【０００４】
糖部分のＣ−３’位に連結している置換モルホリノ環を有するアントラサイクリン誘導体は、実験的マウス腫瘍に対して［Ｊ．Ｗ．Ｌｏｗｎ，Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．６（１９８８），ｐ．５５−１０１を参照されたい］、臨床試験では肝細胞癌の治療において［Ｃ．Ｓｅｓｓａ，Ｏ．Ｖａｌｏｔａ，Ｃ．Ｇｅｒｏｎｉ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７（２），（２００７），ｐ．７５−７９を参照されたい］有望な抗腫瘍活性を示した。
【０００５】
Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＳＰＡの名義の国際特許出願ＷＯ  ９８０２４４６には、モルホリノ環が糖残基のＣ−４’位に酸素原子で架橋されている新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体が抗腫瘍薬として開示されている。
【０００６】
４−アミノ及び４−フルオロアントラサイクリン誘導体も抗腫瘍薬としてＦａｒｍｉｔａｌｉａ  Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ  Ｓｒｌの名義の特許出願ＥＰ  ２８８２６８及びＥＰ  ３８１９８９に開示されている。
【０００７】
抗癌研究での努力にもかかわらず、癌は依然迫りくる捕らえどころのない標的のままであり、従って新しい抗癌剤がなお要望されている。
【０００８】
これらの化合物は特定の細胞集団を排除しようとする新生物及び他の病的状態の治療において有用であり得るが、その治療効果は投与に関連する用量依存性毒性によりしばしば制限されている。
【０００９】
臨床でのアントラサイクリン誘導体の使用の制限には、腫瘍中の不十分な蓄積、心毒性、長い注入時間、膜輸送体を過剰発現する癌細胞の耐性、及び下痢や骨髄抑制のような用量制限副作用が含まれる（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７；２（４）：５６７−８３；Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，２０００；６（２）；Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｐ．１２３−１３１，Ｍｅｄｉｏｋｏｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９７５；Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１９８２；９６（２）：１３３−１３９）。
【００１０】
腫瘍標的化を改善するように薬物を輸送することができ、またはその薬物動態特性を修飾することができる分子への細胞傷害性薬物の薬物コンジュゲーションは、上記した問題を解決するために行われている戦略の１つである。
【００１１】
アントラサイクリン誘導体コンジュゲートは、例えば国際特許出願ＷＯ  ２００９／０９９７４１及びＷＯ  ２０１０／００９１２４に開示されている。
【００１２】
より良好な標的デリバリーを可能にする、溶解度及び幾つかの場合には他の薬物動態特性を改善する（例えば、薬物の半減期または局所濃度を改善する）、及び薬物性能を改善する細胞障害性薬物のタンパク質、ペプチド、アプタマー、ポリマーまたはナノ粒子とのコンジュゲーションのいろいろな例が報告されている。もちろん、生じたコンジュゲートは溶解度、細胞への浸透性、インビボ治療濃度域、コントロールされた放出、細胞傷害性物質とコンジュゲートさせた特定分子の種類に応じて標的に達する能力等の点で改善された特徴を有している。
【００１３】
このために、各種タイプの分子とコンジュゲートさせるのに適当な官能基化細胞傷害性物質の開発に対する要求が増している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第９８／００２４４６号
【特許文献２】欧州特許出願公開第２８８２６８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第３８１９８９号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／０９９７４１号
【特許文献５】国際公開第２０１０／００９１２４号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．１３２−１４６
【非特許文献２】Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ（１９８２），ｐ．９７−１０２
【非特許文献３】Ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｕｓ  Ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ（１９８０），ｐ．１１
【非特許文献４】Ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．６（１９８８），ｐ．５５−１０１
【非特許文献５】Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７（２），（２００７），ｐ．７５−７９
【非特許文献６】Ｉｎｔ．Ｊ．Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００７；２（４）：５６７−８３
【非特許文献７】Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．，２０００；６（２）
【非特許文献８】Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  Ｒｅｖｉｅｗ，ｐ．１２３−１３１，Ｍｅｄｉｏｋｏｎ，Ｂｅｌｇｉｕｍ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９７５
【非特許文献９】Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ，１９８２；９６（２）：１３３−１３９
【発明の概要】
【００１６】
本発明の第１の目的は、処方及び／または薬物動態／薬力学特性を改善するように更に細胞傷害活性を示すべく高い溶解度を有する官能基化アントラサイクリン誘導体を提供することである。更に、これらの官能基化アントラサイクリン誘導体はコンジュゲートさせるのにも適している。
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）：
Ａｎｔ−Ｌ−Ｗ−Ｚ−ＲＭ          （Ｉ）
（式中、
ＲＭは存在しないか、または反応性部分であり；
Ｚは存在しないか、またはペプチドリンカー、非ペプチドリンカーまたはペプチド−非ペプチドハイブリッドリンカーであり；
Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性系であり；
Ｌは存在しないか、または条件付きで開裂可能な部分であり；
Ａｎｔは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）：
【００１８】
【化１】
0006785780.tif 000002
（式中、
Ｌ、Ｗ、Ｚ及びＲＭの少なくとも１つが存在する条件で、波線は条件付きで開裂可能な部分Ｌ、自壊性系Ｗ、リンカーＺまたは反応性部分ＲＭへの結合を示し；
Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２はＯＲ６、ＮＲ７Ｒ８、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ４アルキル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−から選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されている基であり；または
Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり；
Ｒ１５は存在しないか、または−ＮＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキル＊、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル＊、−ＮＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル＊、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル＊、−ＮＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル＊及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル＊から選択される場合により置換されている二価の基であり、ここで＊は−ＮＨ−Ａｎｔへの結合点を示し；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
から選択されるアントラサイクリン部分である）
のモルホリニルアントラサイクリン誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩に関する。
【００１９】
本発明によれば、別途規定されていない場合には、上のＲ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ１５基は、場合により自由位置でハロゲン、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ポリフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される１個以上の基、例えば１〜３個の基で置換され得る。
【００２０】
本発明は、標準の合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体の合成方法、並びにその異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合体、代謝物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドをも提供する。
【００２１】
更に、本発明は、治療有効量の上に規定されている式（Ｉ）の誘導体またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
更に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の誘導体及び１つ以上の化学療法剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の誘導体を公知の抗癌治療、例えば放射線療法または化学療法レジメンと一緒に、細胞増殖抑制または細胞傷害剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン物質、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生インヒビター）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路インヒビター、細胞周期インヒビター、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と一緒に含む医薬組成物をも提供する。
【００２４】
加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは順次使用するための組み合わせ調製物としての上に規定されている式（Ｉ）の誘導体またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。
【００２５】
さらに別の態様で、本発明は、医薬として使用するための上に規定されている式（Ｉ）の誘導体またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
本発明は、癌、細胞増殖性疾患及びウイルス感染の治療方法において使用するための上に規定されている式（Ｉ）の誘導体をも提供する。
【００２７】
好ましくは、上に規定されている式（Ｉ）の誘導体は特定タイプの癌の治療方法において使用され、前記癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌を含めた肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌を含めた癌腫；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血器腫瘍；線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫及び中皮腫を含めた他の腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
【００２８】
更に、上に規定されている式（Ｉ）の誘導体は特定の細胞増殖性障害、例えば前立腺肥大症、家族性腺種性ポリポーシス（ＦＡＰ）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄の治療方法において使用される。
【００２９】
加えて、上に規定されている式（Ｉ）の誘導体は、腫瘍血管新生及び転移の抑制方法、及び臓器移植拒絶反応及び移植片対宿主病の治療方法において使用される。
【００３０】
本発明は、その必要がある哺乳動物に対して有効量の上に規定されている式（Ｉ）の誘導体を投与することを含む癌の治療方法をも提供する。その必要がある哺乳動物は、例えばヒトであり得る。
【００３１】
更に、本発明は、癌の治療用医薬の製造における上に規定されている式（Ｉ）の誘導体またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【００３２】
最後に、本発明は、コンジュゲートの作成における上に規定されている式（Ｉ）の誘導体またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】付加物１のＨＰＬＣプロフィールを示す。ｘ軸には時間（分）を報告し、ｙ軸には２２０ｎｍでのＵＶ吸光度（ｍＡＵ）を報告する。
【図２】付加物１のトータルイオンカレントクロマトグラムを示す。ｘ軸には時間（分）を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図３】ＭＣＭ２リンカー残基（予想ＭＷ  ３３２８２Ｄａ；実測ＭＷ  ３３２８３Ｄａ）に相当する図２に示す付加物１のトータルイオンカレントクロマトグラムの１５．２分でのデコンボリュートしたＭＳスペクトルクロマトグラフピークを示す。ｘ軸には分子量を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図４】図２に示す化合物２２（予想ｍ／ｚ  ６１１Ｄａ；実測ｍ／ｚ  ６１１．２Ｄａ）の１３分でのＭＳスペクトルクロマトグラフピークを示す。ｘ軸には分子量（ｍ／ｚ）を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図５Ａ】ＭＣＭ２標準タンパク質のＭＳスペクトルを示す。ｘ軸には分子量（ｍ／ｚ）を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図５Ｂ】ＭＣＭ２標準タンパク質（予想ＭＷ  ３３０５７Ｄａ；実測ＭＷ  ３３０５６Ｄａ）のデコンボリュートしたＭＳスペクトルを示す。ｘ軸には分子量を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図６Ａ】サンプルのＭＳスペクトルを示す。ｘ軸には分子量（ｍ／ｚ）を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【図６Ｂ】サンプル（予想ＭＷ  ３３８７４Ｄａ；実測ＭＷ  ３３８７３Ｄａ）のデコンボリュートしたＭＳスペクトルを示す。微量のＭＣＭ２リンカー種（予想ＭＷ  ３３２８２Ｄａ；実測ＭＷ  ３３２８２Ｄａ）も検出された。ｘ軸には分子量を報告し、ｙ軸にはカウント／秒（ｃｐｓ）として表示した強度を報告する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
別段の記述がない限り、本明細書中で使用されている以下の用語及びフレーズは次の意味を有している。
【００３５】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル」に関して、本発明者は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような基を意図している。
【００３６】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル」に関して、本発明者は例えば２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチルのような基を意図している。
【００３７】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」に関して、本発明者は例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等のような基を意図している。
【００３８】
用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシ等を意味する。
【００３９】
用語「ハロゲン」に関して、本発明者はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図している。
【００４０】
用語「一置換ベンジル」に関して、本発明者は４−メトキシベンジル、４−メチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メトキシベンジル、３−メチルベンジル、３−フルオロベンジル、２−メトキシベンジル、２−メチルベンジル、２−フルオロベンジル等のような基を意図している。
【００４１】
用語「二置換ベンジル」に関して、本発明者は２，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメチルベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２，３−ジメトキシベンジル、２，３−ジメチルベンジル、２，３−ジフルオロベンジル、２，５−ジメトキシベンジル、２，５−ジメチルベンジル、２，５−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−４−メトキシベンジル、２−フルオロ−４−メチルベンジル等のような基を意図している。
【００４２】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル」に関して、本発明者は例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソプロピルカルボニル等のような基を意図している。
【００４３】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニル」に関して、本発明者は例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等のような基を意図している。
【００４４】
本明細書中で使用されている用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４スルフヒドリルアルキル」は、上に規定されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基に結合している−ＳＨ基を指す。
【００４５】
本明細書中で使用されている用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されている上に規定されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基を指す。
【００４６】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル」に関して、本発明者は例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等を意図している。
【００４７】
用語「直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル」に関して、本発明者は例えばエトキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル等を意図している。
【００４８】
用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」に関して、別段の定めがない限り、本発明者は１つ以上の二重結合を含有し得るが、完全共役π−電子系を有さない３〜７員の全炭素単環式環を意図している。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
【００４９】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロシクリル」は、１〜３個の炭素原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子により置換されており、ヘテロ原子が相互に直接結合されていてもよく、窒素及び硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により４級化されていてもよい、Ｒ４置換基を有していてもよい飽和または不飽和の非芳香族５〜７員炭素環式環を指す。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、４−メチルピペラジニル、４−エチルピペラジニル等である。
【００５０】
本明細書中で使用されている用語「アリール」は、単結合により相互に縮合または結合されている１〜２個の環部分を有し、前記環の少なくとも１個が芳香族である炭素環式炭化水素を指す。本発明に従うアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル基である。
【００５１】
本明細書中で使用されている用語「ヘテロアリール」は、酸素、窒素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有している芳香族ヘテロ環式環、典型的には４〜７員ヘテロ環を指し、窒素及び硫黄は場合により酸化されていてもよい、窒素は場合により４級化されていてもよい。ヘテロアリール環は場合により更に１つの環、または一緒に縮合されている２個以上の環、芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結され得る。ヘテロ原子が相互に直接結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリル及びキノリルが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、ヘテロアリール基は１〜４個のヘテロ原子を含む。「Ｃ１ヘテロアリール基」はヘテロ芳香族基の環系中に１個の炭素原子しか存在していない（任意の置換基中の炭素原子はカウントされない）ことを指すことに注目すべきである。このようなヘテロ芳香族基の例はテトラゾリル基である。
【００５２】
用語「離脱基」は、置換反応において別の基で置換され得る基を指す。離脱基は当業界で公知であり、例にはハライド（フロリド、クロリド、ブロミド及びヨージド）、アジド、スルホネート（例えば、メタンスルホネートやトリフルオロメタンルホネートのような場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルカンスルホネート、またはｐ−トルエンスルホネートのような場合により置換されているＣ７−Ｃ１２アルキルベンゼンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）及びアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が含まれるが、これらに限定されない。飽和炭素での置換のためには、ハライド及びスルホネートが好ましい離脱基である。カルボニル炭素での置換のためには、例えばハライド、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレートまたはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が離脱基として使用され得る。用語「離脱基」は、脱離反応、例えば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果として脱離する基をも指す。この場合、例えばハライド、スルホネート、アジド、アミノカルボキシレート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシレート（カーボネート）が離脱基として使用され得る。
【００５３】
化学官能基の別の基への変換には望ましくない副反応を避けるために該官能基を含有している化合物中の１個以上の反応性中心を保護しなければならないことは当業者に公知である。反応性中心の保護及び合成変換の最後でのその後の脱保護は、文献（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９を参照されたい）に記載されている標準手順に従って行われ得る。
【００５４】
従って、用語「保護基」は、化学合成においで反応性中心を保護するために使用される基、例えばヒドロキシル基（−ＯＨ）、アミノ基（−ＮＨ）、チオール基（−ＳＨ）、カルボニル基（−Ｃ＝Ｏ）、カルボキシル基（−ＣＯＯＨ）を指す。保護基の例は文献（例えば、同書を参照されたい）に報告されているものである。
【００５５】
用語「窒素保護基」は、窒素原子と一緒にカルバメート、アミド、環状イミド、Ｎ−アルキル及びＮ−アリールアミンを形成する基を指す。前記保護基は当業界（例えば、同書を参照されたい）で公知である。カルバメート保護基の非限定例は、例えばメチル及びエチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−ニトロベンジル等である。アミドの非限定例は、例えばＮ−トリクロロアセタミド、Ｎ−トリフルオロアセタミド（ＴＦＡ）等である。環状イミド保護基の非限定例は、例えばＮ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイルイミド（Ｄｔｓ）等である。Ｎ−アルキル及びＮ−アリール保護基の非限定例は、例えばＮ−アリルアミン、Ｎ−ベンジルアミン等である。
【００５６】
用語「ヒドロキシル保護基」は、酸素原子と一緒にエーテル、エステル、環状アセタールまたはケタールを形成する基を指す。前記保護基は当業界（例えば、同書を参照されたい）で公知である。エーテル保護基の非限定例は、例えばアルキルエーテル及びベンジルエーテル、例えばメトキシメチルエーテル（ＭＯＭ−ＯＲ）、テトラヒドロピラニルエーテル（ＴＨＰ−ＯＲ）、アリルエーテル（Ａｌｌｙｌ−ＯＲ）、ベンジルエーテル（Ｂｎ−ＯＲ）、トリフェニルメチルエーテル（Ｔｒ−ＯＲ）等；シリルエーテル、例えばトリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＳ−ＯＲまたはＴＢＤＭＳ−ＯＲ）、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ＴＢＤＰＳ−ＯＲ）、ジフェニルメチルシリルエーテル（ＤＰＭＳ−ＯＲ）等である。エステル保護基の非限定例は、例えばトリフルオロアセテート、ベンゾエート（Ｂｚ−ＯＲ）及びカーボネート、例えばエチルカーボネート等である。環状アセタールまたはケタール保護基の非限定例は、例えばメチレンアセタール、エチリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール等である。
【００５７】
用語「活性化部分」は、該活性化部分が結合している化学官能基の化学反応性を改善する官能基を指す。このようにして活性化され得る化学官能基は、例えばアミン及びカルボニルであり得る。活性化アミンの例は、アルキルスルホニルオキシアミン、アルキルスルホニルオキシカルバメート、フェニルスルホニルオキシアミン、フェニルスルホニルオキシカルバメートである。活性化カルボニル基の例は、例えば活性化エステルである。
【００５８】
用語「活性化エステル」は、エステル部分のアルコキシ基が良好な離脱基である官能基を指す。アルコキシ基の例には、スクシンイミド−Ｎ−オキシド（ＮＨＳエステル）、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、及び匹敵する離脱能を有する基が含まれるが、これらに限定されない。未置換のアルキルをベースとするアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシは良好な離脱基として適格でなく、従ってメチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルエステルは活性化エステルであると見なされない。
【００５９】
用語「電子吸引基」は、電子密度を隣接原子からそれ自体の方向に通常共鳴または誘起効果により引き出す原子基を指す。非限定例は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ニトロ（ＮＯ２）基及びニトリル（ＣＮ）である。
【００６０】
用語「求核試薬」は、求核基を有している分子を指す。用語「求核基」は、化学反応において求電子基に電子対を与えて化学結合を形成する種を指す。求核基の例には、ハロゲン、アミン、ナイトライト、アジド、ヒドロキシル、アルコキシドアニオン、カルボキシレートアニオン、チオール、チオレート等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６１】
用語「求電子基」は、化学反応において求核基から電子対を受け取って化学結合を形成する種を指す。求電子基の例には、エステル、アルデヒド、アミド、ケトン等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
用語「非天然アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸（Ｌ−立体異性体）のＤ−異性体を指す。
【００６３】
好ましいアントラサイクリン部分（Ａｎｔ）は、以下に示す式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）及び（Ｖａ）：
【００６４】
【化２】
0006785780.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１５は上に規定されている通りである）
の化合物である。
【００６５】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウム水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、非環状または環状アミンとの塩も含まれる。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メヌンスルホン酸、イセチオン酸及びサリチル酸との塩が含まれる。
【００６７】
立体中心または別の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在しているならば、エナンチオマーやジアステレオマーを含めた異性体の全ての形態が本発明に包含されると意図される。立体中心を含む化合物はラセミ混合物、エナンチオマーを多く含む混合物として使用され得、またラセミ混合物は公知の技術を用いて分離され得、個々のエナンチオマーは単独で使用され得る。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合には、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
【００６８】
化合物が互変異性体の形態で存在する場合には、各異性体が均等に存在していても、１つの形態が優勢に存在していても本発明の範囲に含まれると意図される。
【００６９】
条件付きで開裂可能な部分Ｌ
存在するならば、Ｌ部分はある条件に導かれたときまたはある条件下で化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的プロセスにより開裂され得る条件付きで開裂可能な基である。これらの条件の１つは、例えば本発明の化合物をＬの加水分解をもたらす水性環境に導くこと；もしくは本発明の化合物をＬを認識し、開裂する酵素を含む環境に導くこと；もしくは本発明の化合物をＬの還元及び／または除去をもたらす還元条件下に導くこと；もしくは本発明の化合物をＬの酸化及び除去をもたらす酸化条件下に導くこと；もしくは本発明の化合物をＬの開裂をもたらす放射線、例えばＵＶ光と接触させること；または本発明の化合物をＬの開裂をもたらす熱と接触させることであり得る。この条件は、循環系中に偏在性酵素が存在するために本発明の化合物を動物、例えばヒトのような哺乳動物に投与した直後に直面し得る。或いは、前記条件は、化合物が例えば内部要因（例えば、標的特異的酵素または低酸素）の存在、または外部要因（例えば、放射線、磁場）の適用により特定の臓器、組織、細胞、細胞内標的、或いは細菌性、ウイルス性または微生物性標的に局在化すると直面し得る。
【００７０】
１つの実施形態では、Ｌは、身体の他の部分と比較して標的細胞の付近または内部に存在している酵素または加水分解条件により、または標的細胞の付近または内部に存在する酵素または加水分解条件により開裂される部分であり得る。標的部位特異性が単に標的部位でのＬの選択的変換及び／または開裂に基づいてのみ達成されるならば、開裂を引き起こす条件は好ましくは少なくともある程度標的部位特異性でなければならないことを認識することが重要である。
【００７１】
１つの実施形態では、Ｌの開裂は細胞内で起こる。
【００７２】
別の実施形態では、Ｌの開裂は細胞外で起こる。
【００７３】
別の実施形態では、Ｌの開裂は偏在性細胞内酵素により起こる。
【００７４】
Ａｎｔ−Ｌ結合が開裂すると、以下に報告するように式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’または（Ｖ）’のアントラサイクリンが遊離する。
【００７５】
【化３】
0006785780.tif 000004
0006785780.tif 000005
【００７６】
１つの好ましい実施形態では、Ｌは、循環系中に存在する偏在性酵素（例えば、エステラーゼ）または細胞内酵素（例えば、プロテアーゼ及びホスファターゼ）により、またはｐＨ制御加水分解により開裂され得る部分であり得る。従って、Ｌは場合により結合している原子と一緒に、インビボで開裂され得るアミド、アミン、エステル、エーテルまたはヒドラゾン結合を形成し得る。
【００７７】
より好ましい実施形態では、Ａｎｔが式（ＩＩａ）を有している場合、Ｌは独立して存在しないか、または式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）及び（ＶＩｃ）：
【００７８】
【化４】
0006785780.tif 000006
（式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは直鎖または分枝鎖であり；Ｒ３は存在しないか、または水素であり；波線はＡｎｔへの結合点を示す）
から選択される基である。
【００７９】
別のより好ましい実施形態では、Ａｎｔが式（ＩＩＩａ）を有する化合物の場合、Ｌは独立して存在しないか、または式（ＶＩＩａ）及び（ＶＩＩｂ）：
【００８０】
【化５】
0006785780.tif 000007
（式中、
Ｒ９は独立して存在しないか、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシであり；
ｎは０〜２の整数であり；
波線はＡｎｔへの結合点を示す）
から選択される基である。
【００８１】
別のより好ましい実施形態では、Ａｎｔが式（ＩＶａ）を有する場合、Ｌは独立して存在しないか、または式（ＶＩＩＩａ）：
【００８２】
【化６】
0006785780.tif 000008
（式中、Ｒ３は上に規定されている通りであり；波線はＡｎｔへの結合点を示す）
の基である。
【００８３】
別のより好ましい実施形態では、Ａｎｔが式（Ｖａ）を有する場合、Ｌは独立して存在しないか、または式（ＩＸａ）〜（ＩＸｄ）：
【００８４】
【化７】
0006785780.tif 000009
（式中、Ｃ１−Ｃ６アルキルは直鎖または分枝鎖であり；Ｒ３は存在しないか、または水素であり；波線はＡｎｔへの結合点を示す）
から選択される基である。
【００８５】
自壊性系Ｗ
存在するならば、Ｗ基は、式（Ｉ）の化合物中で部分Ｌを式（Ｉ）の誘導体の他の部分（Ｚ−ＲＭ）に安定的につなぐ自壊性系である。Ｌ−Ｗ間の結合、またはＬが存在しないときにはＷとＡｎｔ間の結合は、上記したようなある条件に導かれたときまたはある条件下で化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的プロセスにより活性化されると不安定になり、場合により対応する部分が遊離されてもよい。
【００８６】
【化８】
0006785780.tif 000010
【００８７】
自壊性系は、例えば溶解度を向上させるために、またはアントラサイクリン部分と反応性部分ＲＭ間のスベースを改善するために式（Ｉ）の化合物中に取り込まれ得る。加えて、自壊性基は求核試薬に対するＲＭの反応性をモジュレートすることができる。
【００８８】
自壊性系は当業者に公知である（例えば、ＷＯ  ２００２／０８３１８０及びＷＯ  ２００４／０４３４９３に記載されているもの；またはＴｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｉ，Ａ．ら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，６１８−６３７；Ａｈｍｅｄ  Ａｌｏｕａｎｅら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．，Ｅｄ．２０１５，５４，７４９２−７５０９に記載されているものを参照されたい）。自壊性基の他の例には、場合により置換されている置換されていてもよい４−アミノ酪酸アミド、適当に置換されているビシクロ［２．２．１］及びビシクロ［２．２．２］環系、または２−アミノフェニルプロピオン酸アミド［ＷＯ  ２００５／０７９３９８，ＷＯ  ２００５／１０５１５４及びＷＯ  ２００６／０１２５２７；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．ら，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ，２００３，５５，２１７−２５０；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｗ．Ｄ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１４４７−１４５１を参照されたい］が含まれるが、これらに限定されない。
【００８９】
１つの好ましい実施形態では、Ｗは結合している原子と一緒に、場合により活性化されると開裂され得るカーボネート、カルバメート、尿素、エステル、アミドまたはエーテル結合を形成し得る。
【００９０】
より好ましい実施形態では、Ｗは独立して存在しないか、または式（Ｘａ）〜（Ｘｆ）：
【００９１】
【化９】
0006785780.tif 000011
（式中、
２つのＲ３置換基の１つはＬへのつなぎ鎖、またはＬが存在しないときにはＡｎｔへのつなぎ鎖であり、他方は存在しないか、または水素であり；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してハロゲン、メチル、エチル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルであり；
ｍは０〜３の整数であり；
Ａは直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ３アルキル鎖、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨ−またはＮ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は上に規定されている通りであり；
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して水素、ハロゲン、メチル、エチル、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルであり、またはＲ１２及びＲ１３は一緒に３〜６員炭素環を形成する）
から選択される基である。
【００９２】
リンカーＺ
存在するならば、リンカーＺはペプチド（Ｚ１）、非ペプチド（Ｚ２）またはハイブリッド（Ｚ３）であり得、前記ハイブリッドリンカーはペプチドと非ペフチドである。式（Ｉ）の化合物中で、リンカーＺは、上記したようなある条件に導かれたときまたはある条件下で化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的プロセスにより開裂されて、場合により対応する部分が遊離されてもよい（例えば、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ  Ｇ．Ｍ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，８，１９９８，３３４７−３３５２；Ｂｕｒｋｅ  Ｐ．Ｊ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９，２００９，２６５０−２６５３を参照されたい）。
【００９３】
【化１０】
0006785780.tif 000012
【００９４】
Ｚと部分Ａｎｔ−Ｌ−Ｗ、Ａｎｔ−Ｌ（Ｗが存在しない場合）、またはＡｎｔ（Ｌ及びＷの両方が存在しない場合）間の結合は、上記したようなある条件に導かれたときまたはある条件下で化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的プロセスにより活性化されると不安定になり、場合により対応する部分が遊離されてもよい。
【００９５】
Ｚと結合原子の間の結合はカーボネート、カルボネート、尿素、エステル、アミド、チオアミドまたはジスルフィド基を形成し得る。
【００９６】
リンカーＺは直鎖または分枝であり得る。
【００９７】
１つの実施形態では、Ｚは存在しない。
【００９８】
別の実施形態では、Ｚは、蛋白分解酵素、プラスミン、カテプシン、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター（ｕ−ＰＡ）、またはマトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバーにより開裂され得るペプチドリンカーＺ１である。
【００９９】
別の実施形態では、Ｚは、１つ以上の非ペプチド水溶性部分を含み得る非ペプチドリンカーＺ２である。この場合、リンカーは式（Ｉ）の化合物の水溶性に寄与する。別の実施形態では、Ｚ２は、式（Ｉ）の化合物の水溶性をも向上させる部分でも、そうでなくてもよい式（Ｉ）の化合物の凝集を低下させる１つ以上の非ペプチド部分を含有し得る非ペプチドリンカーである。
【０１００】
例えば、非ペプチド水溶性Ｚ２リンカーはオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分、またはその誘導体を含有し得る。
【０１０１】
別の実施形態では、Ｚは、一般式Ｚ１−Ｚ２（式中、Ｚ１及びＺ２は独立してペプチドリンカーまたは非ペプチドリンカーである）のペプチド及び非ペプチド残基の両方を含有し得るハイブリッドリンカーＺ３である。ハイブリッドリンカーは式（Ｉ）の化合物の溶解性に寄与し得、及び／または蛋白分解酵素により、例えばマトリックスメタロプロテアーゼのファミリーのメンバーにより開裂され得る基質であり得る。
【０１０２】
好ましい実施形態では、Ｚ１は、天然Ｌ−アミノ酸、非天然Ｄ−アミノ酸、合成アミノ酸またはその組合せを含む単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドまたはオリゴペプチド部分であり、Ｃ末端またはＮ末端アミノ酸残基の一方はＡｎｔ、ＷまたはＬに連結し、他の末端アミノ酸は場合によりＲＭに連結していてもよい。
【０１０３】
より好ましい実施形態では、Ｚ１は、そのＣ末端を介してＷに、Ｗが存在しない場合にはＬに、Ｗ及びＬの両方が存在しない場合にはＡｎｔに連結しているジペプチドまたはトリペプチドである。
【０１０４】
別のより好ましい実施形態では、ジペプチドまたはトリペプチドのＣ末端アミノ酸残基はグリシン、ロイシン、アラニン、アルギニン及びシトルリンから選択され、Ｎ末端アミノ酸残基は天然または非天然アミノ酸から選択される。好ましくは、トリペプチドの場合、中間アミノ酸残基はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン及びプロリンから選択される。
【０１０５】
別のより好ましい実施形態では、Ｚ１は、Ｃ末端アミノ酸が天然または非天然アミノ酸から選択され、Ｎ末端アミノ酸残基が６−アミノヘキサン酸であるペンタペプチドからなる。
【０１０６】
好ましい実施形態では、Ｚ２は、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分、またはその誘導体を含有し得る。
【０１０７】
より好ましい実施形態では、Ｚ２は、
【０１０８】
【化１１】
0006785780.tif 000013
（式中、２つのＲ３の１つはＡｎｔ、ＷまたはＬへのつなぎ鎖であり、他方は存在しないか、または水素であり；
ｐは１〜２０の整数である）
から選択される基である。
【０１０９】
好ましい実施形態では、Ｚ３は、天然Ｌ−アミノ酸及び非天然Ｄ−アミノ酸を含む単一アミノ酸、トリペプチドまたはテトラペプチドであるペプチド部分Ｚ１、及びオリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコール部分、またはその誘導体である非ペプチド部分Ｚ２を含むハイブリッド部分である。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、Ｚは、式（ＸＩＩａ）〜（ＸＩＩｎ）
【０１１１】
【化１２】
0006785780.tif 000014
（式中、２つのＲ３の１つはＡｎｔ、ＷまたはＬへのつなぎ鎖であり、他方は存在しないか、または水素である）
から選択される。
【０１１２】
反応性部分ＲＭ
存在するならば、ＲＭ部分は反応性部分を予め官能基化する必要なく、比較的温和な条件下で求核試薬、すなわち求核基を有している分子と反応し得る求電子基であり、反応性部分と求核試薬間の反応は熱、圧力、触媒、酸及び塩基からなる群から選択される１つ以上の因子の適用のみを必要としている。
【０１１３】
ＲＭとＺ間、ＲＭとＷ間（Ｚが存在しない場合）、ＲＭとＬ間（Ｗ及びＺの両方が存在しない場合）、またはＲＭとＡｎｔ間（Ｌ、Ｗ及びＺのすべてが存在しない場合）の結合は、上記したようなある条件に導かれたときまたはある条件下で化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的プロセスにより開裂され、場合により対応する部分が遊離されてもよい。
【０１１４】
従って、ＲＭ部分が存在しているときには、式（Ｉ）の化合物は各種タイプの求核試薬とコンジュゲートする。ＲＭが存在していないときには、式（Ｉ）の化合物はＬ、Ｗ及び／またはＺ部分に存在する１個以上の求核基、例えばアミン、チオール及びアルコール基を介して各種タイプの求電子試薬、すなわち求電子基を有する分子とコンジュゲートする。
【０１１５】
反応性部分の例には、カルバモイルハライド、アシルハライド、活性化エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、スルホニルクロリド、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチル及びメチルスルホネートが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の１つの好ましい実施形態では、ＲＭが反応し得る求核試薬の求核基がＮＨ、ＮＨ２、ＳＨまたはＯＨである場合、ＲＭは独立して存在しないか、または式（ＸＩＩＩａ）−（ＸＩＩＩｍ）：
【０１１７】
【化１３】
0006785780.tif 000015
（式中、Ｒ１４はＣ１−Ｃ３アルキル、またはＮＯ２及びＣＮ基を含む電子吸引基であり；ｒは０〜７の整数であり；Ｒ１０、Ｒ１２及びＲ１３は上に規定されている通りであり；波線は式（Ｉ）の誘導体中の結合点を示す）
から選択される。
【０１１８】
本発明の別の好ましい実施形態では、ＲＭが反応し得る求核試薬の求核基がＣＯＯＨの場合、ＲＭは独立して存在しないか、または式（ＸＩＩＩｊ）〜（ＸＩＩＩｋ）
【０１１９】
【化１４】
0006785780.tif 000016
から選択される基である。
【０１２０】
上記すべてから、式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体が部分Ｌ、Ｗ、Ｚ及びＲＭを連結するすべての結合で開裂され得ると、式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’または（Ｖ）’のアントラサイクリンが遊離され得ることに留意すべきである。
【０１２１】
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的な非限定的な好ましい化合物（化合物）は次の化合物（１）〜（２０）、（２３）〜（２７）、（７５）〜（７８）からなる群から選択される：
【０１２２】
【化１５】
0006785780.tif 000017
0006785780.tif 000018
0006785780.tif 000019
0006785780.tif 000020
【０１２３】
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を照合するために、実施例の欄及び特許請求の範囲を参照されたい。
【０１２４】
本発明は、当業界で利用可能な技術及び容易に入手し得る出発物質を使用し、下記する反応ルート及び合成スキームを用いることによる上に規定されている式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。本発明のある実施形態の製造を以下の実施例に記載するが、当業者は記載されている製造方法を本発明の他の実施形態を製造するために容易に適合し得ることを認識している。例えば、本発明に従う例示されていない化合物の合成は、例えば干渉基を適切に保護することにより、当業界で公知の他の適当な試薬に変更することにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより当業者に自明の修飾により実施し得る。或いは、本明細書中で言及されているか、または当業界で公知の他の反応は本発明の他の化合物を製造するための適合性を有していると認識されている。
【０１２５】
合成方法
式（Ｉ）の誘導体は、当業者に公知の有機化学反応、条件及び試薬を用いて幾つかのルートにより製造され得る。式（Ｉ）の誘導体は、各部分をカップリングすることにより逐次、すなわち各部分を１つずつ付加することにより、または同時に、すなわち前もって中間体を形成し、最後にこれらをカップリングして所望の誘導体を得ることにより製造され得る。
【０１２６】
カップリング反応には、
（１）式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンの求核または求電子基を二価試薬Ｌと反応させて共有結合を介して中間体Ａｎｔ−Ｌを形成した後、場合により二価試薬Ｗと反応させて共有結合を介して中間体Ａｎｔ−Ｌ−Ｗを形成し、その後場合により二価試薬Ｚと反応させて共有結合を介して中間体Ａｎｔ−Ｌ−Ｗ−Ｚを形成し、最後に場合により反応性部分ＲＭと反応させて最終官能基化モルホリニルアントラサイクリン誘導体（Ｉ）を形成する；
（２）式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンの求核または求電子基を二価試薬Ｌ−Ｗ−Ｚ−と反応させて共有結合を介してＡｎｔ−Ｌ−Ｗ−Ｚを形成した後、反応性部分ＲＭと反応させて最終官能基化モルホリニルアントラサイクリン誘導体（Ｉ）を形成する；
（３）式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンの求核または求電子基を試薬Ｌ−Ｗ−Ｚ−ＲＭと反応させて最終官能基化モルホリニルアントラサイクリン誘導体（Ｉ）を形成する：
のような非限定例が含まれる。
【０１２７】
その後、官能基化誘導体（Ｉ）を各種タンパク質、薬物部分、ペプチド、アプタマー、ポリマーまたはナノ粒子とコンジュゲートさせて、薬物−コンジュゲート化合物を作成し得る。
【０１２８】
中間体上の求核基には、（ｉ）Ｎ末端アミン基、（ｉｉ）側鎖アミン基、例えばリシン、（ｉｉｉ）側鎖チオール基、例えばシステイン、（ｉｖ）ヒドロキシル基が含まれるが、これらに限定されない。これらの基はリンカー部分及びリンカー試薬上の求電子基と反応し得、これらには（ｉ）活性エステル、例えばＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステル、ＨＯＢｔエステル、ハロホルメート及び酸ハライド、（ｉｉ）アルキル及びベンジルハライド、例えばハロアセタミド、（ｉｉｉ）アルデヒド、ケトン、カルボキシル及びマレイミド基が含まれる。
【０１２９】
式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンの製造
式（Ｉ）の誘導体の製造において反応させる式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンは、以下のスキームＸに要約されている代替経路の１つに従って製造され得る。スキームＸには、経路Ｆに従う式（ＸＸＩＶ）の中間体化合物の製造及び経路Ｇに従う式（ＸＸ）の出発物質化合物の製造も要約されている。
【０１３０】
【化１６】
0006785780.tif 000021
【０１３１】
経路Ａ
上に規定されている式（ＩＩ）’または（Ｖ）’（式中、Ｒ１は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）の化合物は、以下のスキームＡに要約されているように製造される。
【０１３２】
【化１７】
0006785780.tif 000022
【０１３３】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ａ１）式（ＸＸ）
【０１３４】
【化１８】
0006785780.tif 000023
（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されていてもよい基であり、またはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物を式（ＸＸＩ）
【０１３５】
【化１９】
0006785780.tif 000024
（式中、Ｘ及びＹは同一または異なり、離脱基、好ましくはハロゲンである）
の化合物と反応させる；
Ａ２）生じた式（ＸＸＩＩ）
【０１３６】
【化２０】
0006785780.tif 000025
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物をオルトギ酸エチル及び臭素と反応させた後、ＨＢｒを添加する；
Ａ３）生じた式（ＸＸＩＩＩ）
【０１３７】
【化２１】
0006785780.tif 000026
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物をホルミル化剤と反応させる；
Ａ４）生じた式（ＸＸＩＶ）
【０１３８】
【化２２】
0006785780.tif 000027
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物を酸化する；
Ａ５）生じた式（ＸＸＶ）
【０１３９】
【化２３】
0006785780.tif 000028
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物を式（ＸＸＶａ）または（ＸＸＶｂ）
Ｒ６−ＯＨ（ＸＸＶａ）；Ｒ７Ｒ８ＮＨ（ＸＸＶｂ）
（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）
の化合物と反応させる；
Ａ６ａ）生じた式（ＸＸＶＩ）
【０１４０】
【化２４】
0006785780.tif 000029
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りであり、Ｒ２はＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８である）
の化合物をまずＤＭＤＯと反応させる；
Ａ６ｂ）次いで、生じた式（ＸＸＶＩＩ）
【０１４１】
【化２５】
0006785780.tif 000030
（式中、Ｒ１及びＲ２は上に規定されている通りである）
の化合物をシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩と反応させ、最後に所望により窒素及び／またはヒドロキシ保護基を除去して、式（ＩＩ）’
【０１４２】
【化２６】
0006785780.tif 000031
（式中、Ｒ１及びＲ２は上に規定されている通りである）
の化合物を得る；
場合により、上に規定されている式（ＩＩ）’の第１化合物を公知の化学反応により式（ＩＩ）’の第２化合物に変換し；及び／または所望により、式（ＩＩ）’の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を式（ＩＩ）’の遊離化合物に変換する。
【０１４３】
Ｒ１がＮＨ−Ｒ４であり、ここでＲ４が水素、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルであり、Ｒ８がＨであり、Ｒ７が上に規定されている通りである場合、式（ＩＩ）’の誘導体は式（Ｖ）’の誘導体に相当し、従って上記した製造は式（Ｖ）’の誘導体の製造にも当てはまると意図されることに注目されたい。
【０１４４】
ステップＡ１）によれば、式（ＸＸ）の化合物の式（ＸＸＩ）の化合物との反応は、当業界（例えば、ＷＯ  ９１／０９０４６を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中室温で実施される。
【０１４５】
ステップＡ２）によれば、式（ＸＸＩＩ）の化合物のオルトギ酸エチル及び臭素、次いでＨＢｒとの反応は、当業界（例えば、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，１９８１，ｐ．１６８；Ｆ．Ａｒｃａｍｏｎｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７４，１７，ｐ．３３５を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って２ステップで実施される。
【０１４６】
ステップＡ３）によれば、式（ＸＸＩＶ）の化合物を得るための反応は、当業界（例えば、Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１７，１９８１，ｐ．１６８；ＵＳ  ３８０３１２４を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。方法を限定すると意図しない例は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物のギ酸ナトリウムとの反応である。反応はＣＨ３ＣＮ、アセトンまたはその混合物中、約２０℃から環流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１４７】
ステップＡ４）によれば、式（ＸＸＩＶ）の化合物の酸化は、酸化試薬、好ましくはＮａｌＯ４を用いて実施される。反応はＭｅＯＨ、水またはその混合物中、約２０℃から環流の範囲の温度で約３０分間〜約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１４８】
ステップＡ５）によれば、式（ＸＸＶ）の化合物と式（ＸＸＶａ）または（ＸＸＶｂ）の化合物とのカップリング反応は、当業界（一般的なカップリング試薬については、例えばＡｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻；Ａｎｄｒｅｗ  Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ  Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，２０１０を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。方法を限定すると意図しない例は、縮合剤、例えばＤＣＣまたはＥＤＣの存在下での式（ＸＸＶ）の化合物の式（ＸＸＶａ）の化合物との反応である。この反応は有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、約２０℃から環流の範囲の温度で約３０分間〜約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１４９】
ステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）によれば、式（ＸＸＶＩ）の化合物のまずＤＭＤＯとの反応、次いで生じた式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のシアヌル酸クロリドまたは鉄（ＩＩ）塩との反応は、当業界（例えば、ＧＢ  ２２９６４９５Ａ、ＷＯ  ２０１２０７３２１７、ＷＯ  ９８０２４４６を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。
【０１５０】
所要による窒素及び／またはヒドロキシ保護基の除去は、当業界（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第４版を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。
【０１５１】
経路Ｂ
上に規定されている式（ＩＩ）’（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されている基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はメチルである）
の化合物は、以下のスキームＢに要約されているように製造される。
【０１５２】
【化２７】
0006785780.tif 000032
【０１５３】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ｂ１）経路Ａに規定されている式（ＸＸＩＩ）の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）に報告されている同一条件下で反応させて、式（ＩＩ）’
【０１５４】
【化２８】
0006785780.tif 000033
（式中、Ｒ１及びＲ２は上に規定されている通りである）
の化合物を得；
場合により、上に規定されている式（ＩＩ）’の第１化合物を公知の化学反応により式（ＩＩ）’の第２化合物に変換し；及び／または所望により、式（ＩＩ）’の化合物をその医薬的に許容され得る塩に変換し、または塩を式（ＩＩ）’の遊離化合物に変換する。
【０１５５】
Ｒ１がＮＨ−Ｒ４であり、ここでＲ４が水素、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルであり、ここでＲ８がＨであり、Ｒ７が上に規定されている通りである場合、式（ＩＩ）’の誘導体は式（Ｖ）’の誘導体に相当し、従って上記した製造は式（Ｖ）’の誘導体の製造にも当てはまると意図されることに注目されたい。
【０１５６】
ステップＢ１）によれば、反応はそれぞれステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）に上記されているように実施される。
【０１５７】
経路Ｃ
式（ＩＩＩ）’（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されている基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物は、以下のスキームＣに要約されているように製造される。
【０１５８】
【化２９】
0006785780.tif 000034
【０１５９】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ｃ）経路Ａに規定されている式（ＸＸＩＶ）の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）に報告されている同一条件下で反応させて、式（ＩＩＩ）’
【０１６０】
【化３０】
0006785780.tif 000035
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物を得る。
【０１６１】
経路Ｄ
式（ＩＶ）’（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されている基であり；またはＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２はヒドロキシである）
の化合物は、以下のスキームＤに要約されているように製造される。
【０１６２】
【化３１】
0006785780.tif 000036
【０１６３】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ｄ）経路Ａに規定されている式（ＸＸＶ）の化合物をステップＡ６ａ）及びＡ６ｂ）に報告されている同一条件下で反応させて、式（ＩＶ）’
【０１６４】
【化３２】
0006785780.tif 000037
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りであり、Ｒ２はヒドロキシである）
の化合物を得る。
【０１６５】
経路Ｆ
または、経路Ａに規定されている式（ＸＸＩＶ）の誘導体は、以下のスキームＦに要約されているように製造される。
【０１６６】
【化３３】
0006785780.tif 000038
【０１６７】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ｆ１）式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１６８】
【化３４】
0006785780.tif 000039
（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＮＲ４Ｒ５であり、ここでＲ４及びＲ５は上に規定されている通りである）
の化合物を臭素及び酢酸カリウムと反応させる；
Ｆ２）生じた式（ＸＸＩＸ）
【０１６９】
【化３５】
0006785780.tif 000040
（式中、Ｒ１は上に規定されている通りである）
の化合物を式（ＸＸＩＸａ）
【０１７０】
【化３６】
0006785780.tif 000041
（式中、Ｒ２３及びＲ２４は独立して水素、または適当な窒素またはヒドロキシ保護基、例えばトリフルオロアセチルまたはベンジルである）
の糖と反応させる；
Ｆ３）生じた式（ＸＸＸ）
【０１７１】
【化３７】
0006785780.tif 000042
（式中、Ｒ１、Ｒ２３及びＲ２４は上に規定されている通りである）
の化合物をオルトギ酸エチル及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）と反応させる；
Ｆ４）生じた式（ＸＸＸＩ）
【０１７２】
【化３８】
0006785780.tif 000043
（式中、Ｒ１及びＲ２４は上に規定されている通りである）
の化合物を上に規定されている式（ＸＸＩ）の化合物と反応させる；
Ｆ５）生じた式（ＸＸＸＩＩ）
【０１７３】
【化３９】
0006785780.tif 000044
（式中、Ｒ１及びＲ２４は上に規定されている通りである）
の化合物を脱保護して、上に規定されている通りの式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。
【０１７４】
ステップＦ１）によれば、反応は有機溶媒、好ましくはアセトンまたはジオキサン中、２０℃から環流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１７５】
ステップＦ２）によれば、式（ＸＸＩＸ）の化合物のグリコシド化反応は、当業界（例えば、ＧＢ  ２２２５７８１、ＧＢ  ２２１５３３２Ａを参照されたい）で報告されている公知の手順に従って銀トリフルオロメタンスルホネートの存在下で実施される。
【０１７６】
ステップＦ３）によれば、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得るための反応は、式（ＸＸＸ）の化合物をオルトギ酸エチル及びＰＰＴＳと反応させることにより実施される。反応は有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、０℃から環流の範囲の温度で約３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１７７】
ステップＦ４）によれば、反応はステップＡ１に上記されているように実施される。
【０１７８】
ステップＦ５）によれば、ヒドロキシ保護基の除去は、当業界（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｅｎ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，第４版を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。
【０１７９】
経路Ｇ
経路Ａに規定されている式（ＸＸ）（式中、Ｒ１はＮＨ２及びハロゲンを除き本明細書中に規定されている通りである）の化合物は、以下のスキームＧに従って製造される。
【０１８０】
【化４０】
0006785780.tif 000045
【０１８１】
従って、本発明の方法は以下のステップを含む：
Ｇ１）式（ＸＸＸＩＩＩ）
【０１８２】
【化４１】
0006785780.tif 000046
（式中、Ｒ２５及びＲ２６は独立して水素、または適当なヒドロキシ保護基、例えばトリフルオロアセチル、９−フルオレニルメチル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはジフェニルメチルシリルであり；Ｑは酸素、または適当なカルボニル保護基、例えばアセタールまたはケタール、好ましくは１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソランである）
の化合物を所望ならばアミノ基を適当な窒素保護基で保護し、
ｉ）式（ＸＸＸＩＩＩａ）〜（ＸＸＸＩＩＩｄ）
【０１８３】
【化４２】
0006785780.tif 000047
（式中、Ｘは離脱基、好ましくはハロゲンであり；Ｒ２７及びＲ２８は同一または異なり、独立して水素、ハロゲン、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；Ａは直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物と反応させ、存在するならば保護基を除去した後、式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１８４】
【化４３】
0006785780.tif 000048
（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ただし両方水素ではない）
の対応する化合物を得る；または
ｉｉ）式（ＸＸＸＩＩＩｅ）または（ＸＸＸＩＩＩｆ）
【０１８５】
【化４４】
0006785780.tif 000049
（式中、Ｙ’はＯＨまたは離脱基、好ましくは塩素であり；Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）
の化合物と反応させ、存在するならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４またはＲ５の１つは水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）の対応する化合物を得る；または
ｉｉｉ）式（ＸＸＸＩＩＩｇ）または（ＸＸＸＩＩＩｈ）
【０１８６】
【化４５】
0006785780.tif 000050
（式中、Ｙ’、Ａ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）
の化合物と反応させ、存在するならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４またはＲ５の１つは水素であり、他方は基Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルまたはＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルであり、ここでＲ６、Ｒ７及びＲ８は上に規定されている通りである）の対応する化合物を得る；または
ｉｖ）式（ＸＸＸＩＩＩｉ）
【０１８７】
【化４６】
0006785780.tif 000051
（式中、ＷはＣＨまたはＮであり；Ｒ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される基であり；Ｘは離脱基、好ましくはハロゲンである）
の化合物と反応させ、存在するならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されている６員ヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は上に規定されている通りである）の化合物を得る；或いは、
Ｇ２）式（ＸＸＸＩＩＩ）’
【０１８８】
【化４７】
0006785780.tif 000052
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６及びＱは上に規定されている通りであり；Ｒ２１は適当な離脱基、例えばメシル、トシルまたは４−フルオロベンゼンスルホニルである）
の化合物を式（ＸＸＸＩＩＩｍ）
【０１８９】
【化４８】
0006785780.tif 000053
（式中、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ただし両方水素でなく；または、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は上に規定されている通りである）
の化合物と反応させ、存在するならば保護基を除去した後、上に規定されている式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４またはＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される場合により置換されている基であり、ただし両方水素ではなく；または、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は上に規定されている通りである）
の対応する化合物を得；
Ｇ３）ステップＧ１ｉ）〜Ｇ１ｉｖ）またはステップＧ２）から得られた式（ＸＸＶＩＩＩ）
【０１９０】
【化４９】
0006785780.tif 000054
（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される場合により置換されている基であり；または、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり；Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または置換されていてもよい直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物を本明細書中に報告されているのと同一の条件下でステップＦ２）に規定されている式（ＸＸＩＸａ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）
【０１９１】
【化５０】
0006785780.tif 000055
（式中、Ｒ１は式ＮＲ４Ｒ５の基であり、ここでＲ４及びＲ５は独立して水素、一置換ベンジル、二置換ベンジル、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル−、Ｒ７Ｒ８Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−及びＲ６Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル−から選択される置換されていてもよい基であり；または、Ｒ４及びＲ５はこれらが結合している窒素原子と一緒にＲ４’で置換されているヘテロシクリルを形成し、ここでＲ４’は水素、または直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＮＲ７Ｒ８−Ｃ１−Ｃ６アルキル−から選択される基であり、ただしＮＨ２及びハロゲンを除き；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は独立して水素、または場合により置換されている直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
の化合物を得る。
【０１９２】
Ｒ８が水素である場合には式（ＸＸ）の中間体化合物は式（Ｖ）’の化合物を得るために有用であり、Ｒ８が水素でない場合には式（ＸＸ）の化合物は上記した経路Ａまたは経路Ｂに従って式（ＩＩ）’の化合物を得るために有用であることに注目されたい。
【０１９３】
ステップＧ１ｉ）によれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩａ）、（ＸＸＸＩＩＩｂ）、（ＸＸＸＩＩＩｃ）または（ＸＸＸＩＩＩｄ）の化合物のカップリング反応は、当業界（例えば、Ｎｇｕ，Ｋ．；Ｐａｔｅｌ，Ｄ．Ｖ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９７，３８（６），ｐ．９７３−９７６を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。方法を限定すると意図しない例として、反応はＤＣＭ中、２０℃から環流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１９４】
ステップＧ１ｉｉ）によれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩｅ）または（ＸＸＸＩＩＩｆ）の化合物のカップリング反応は、当業界（一般的なカップリング試薬については、例えばＡｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３巻；Ａｎｄｒｅｗ  Ｂ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ａｙｍａｎ  Ｅｌ−Ｆａｈａｍ，Ｆｅｒｎａｎｄｏ  Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，２０１０を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。方法を限定すると意図しない例は、縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣ、ギ酸ナトリウムの存在下での反応である。反応は有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、２０℃から環流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１９５】
ステップＧ１ｉｉｉ）によれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩｇ）または（ＸＸＸＩＩＩｈ）の化合物のカップリング反応は、当業界（例えば、Ｆｕｋｕｏｋａ  Ｓ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８４，６，ｐ．３９９を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。
【０１９６】
ステップＧ１ｉｖ）によれば、式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＩＩＩｉ）の化合物のカップリング反応は、当業界（例えば、Ｉｓｍａｉｌｏｖ，Ｖ．ら，Ｒｕｓｓ  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ，２００４，４０（２），ｐ．２８４−２８５；Ｍｅｗｓｈａｗ  Ｒ．Ｅ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，１９９８，８（１９），ｐ．２６７５−２６８０；Ｍｉｓｈａｎｉ  Ｅ．ら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ，１９９６，３７（３），ｐ．３１９−３２２を参照されたい）で報告されている公知の手順に従って実施される。方法を限定すると意図しない例として、反応はＤＭＳＯ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨまたはその混合物中、場合により塩基またはルイス酸（例えば、Ａｌ２Ｃｌ３）の存在下で２０℃から環流の範囲の温度で３０分間から約２４時間の範囲の時間実施される。
【０１９７】
ステップＧ２）によれば、反応は特許出願ＧＢ  ２２１５３２２に記載されているように実施される。方法を限定すると意図しない例として、反応はＣＨ３ＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中、場合により塩基の存在下で２０℃から環流の範囲の温度で１から７２時間の範囲の時間実施される。
【０１９８】
ステップＧ３）によれば、反応はステップＦ２）に上記したように実施される。
【０１９９】
次いで、式（Ｉ）の最終官能基化モルホリニルアントラサイクリン誘導体を製造するために、式（ＩＩ）’、（ＩＩＩ）’、（ＩＶ）’及び（Ｖ）’のアントラサイクリンを適当な試薬と反応させる。その試薬は、式（Ｉ）の最終誘導体を得るために複数の部分を連結させるために逐次または同時合成方法を使用するかに応じて例えばＬ、Ｌ−Ｗ、Ｌ−Ｗ−Ｚ、Ｌ−Ｗ−Ｚ−ＲＭ等であり得る。
【０２００】
式（ＸＸＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１はＮＨ２である）の化合物は、特許出願ＥＰ  ２８８２６８に記載されているように製造され得る。
【０２０１】
式（ＸＸ）（式中、Ｒ１はハロゲンである）の化合物は、特許出願ＷＯ  ９８０２４４６及びＧａｒｙ  Ｗら，Ｊ．Ｏ．Ｃ，１９８７，５２，ｐ．７１３に記載されているように製造され得る。
【０２０２】
式（ＸＸＸＩＩＩ）’の化合物は、特許出願ＥＰ  ２８８２６８に記載されているように製造され得る。
【０２０３】
式（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＸａ）、（ＸＸＸＩＩＩａ）〜（ＸＸＸＩＩＩｍ）の化合物は、市販されているか、或いは当業者に公知の方法で製造され得る。
【０２０４】
上記すべてから、式（Ｉ）の化合物を上記した方法のバリアントのいずれか１つに従って製造するとき、望ましくない副反応が生ずる恐れがある出発物質またはその中間体内の任意の官能基を慣用の技術に従って適切に保護する必要があることは当業者に自明である。同様に、これらの後者の遊離の脱保護化合物への変換は公知の手順に従って実施され得る。
【０２０５】
容易に認識されるように、上記した方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られるならば、慣用の技術を用いる式（Ｉ）の単一の異性体へのその分離は本発明の範囲内である。
【０２０６】
薬理
本発明の新規モルホリニルアントラサイクリン誘導体は、抗腫瘍薬として有用な、またはタンパク質、ペプチド、アプタマー、ポリマーまたはナノ粒子にコンジュゲートさせるのに有用な官能基化化合物である。
【０２０７】
従って、ヒトまたは動物のような哺乳動物は、これらに対して医薬有効量の式（Ｉ）のモルホリニルアントラサイクリン誘導体を投与することを含む方法により治療され得る。このようにして、ヒトまたは動物の状態は緩和または改善され得る。
【０２０８】
式（Ｉ）の化合物の細胞傷害性の評価は下記するように評価される。
【０２０９】
インビトロ細胞増殖アッセイ
ヒト癌細胞株（１２５０細胞／ウェル）を白色３８４ウェルプレート中の完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％  ウシ胎児血清）に接種し、接種から２４時間後に０．１％  ＤＭＳＯ中に溶解させた化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％  ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後にプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の指示に従って用いて処理した。
【０２１０】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝的に活性な細胞の指標である存在するＡＴＰの定量に基づく均質方法である。ＡＴＰは光を発するルシフェラーゼ及びＤ−ルシフェリンをベースとする系を用いて定量する。簡単に説明すると、各ウェルに２５μＬ／ウェルの試薬溶液を添加し、５分間振とう後マイクロプレートをルミノメーターにより調べる。発光シグナルは培地中に存在している生細胞の数に比例している。
【０２１１】
用量応答曲線を８個の濃度ポイントのシグモイド関数補間により作成し、化合物の増殖抑制活性を半数阻害濃度（ＩＣ５０）として報告した。
【０２１２】
特に、式（Ｉ）の化合物から遊離され得る以下に示す化合物（２１）、（２２）及び（２６）の細胞傷害性を評価した（表１）：
【０２１３】
【化５１】
0006785780.tif 000056
【０２１４】
【表１】
0006785780.tif 000057
【０２１５】
これらの誘導体は、それぞれ式（ＩＩ）’（Ｒ１がフッ素であり、Ｒ２がメチルである化合物（２１）；Ｒ１がアミノであり、Ｒ２がメチルである化合物（２２））、及び式（Ｖ）’（Ｒ２がメチルであり、Ｒ１５が存在しない化合物（２２）；Ｒ２がメチルであり、Ｒ１５が−ＮＲ７−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル＊であり、Ｒ７が水素であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルが−（Ｓ）ＣＨ（ＣＨ３）−である化合物（２６））により包含される。
【０２１６】
上記薬理データから当業者により認識され得るように、これらの代表的化合物、すなわち（２１）、（２２）及び（２６）は抗癌治療において特に有利である。
【０２１７】
これらの化合物は、インビボで式（Ｉ）の誘導体より遊離され得るアントラサイクリンの非限定例である。
【０２１８】
例として、化合物（２１）の場合、スキーム１：
【０２１９】
【化５２】
0006785780.tif 000058
に示すように、該化合物は式（Ｉ）（式中、Ａｎｔは式（ＩＩａ）を有し、Ｒ１はフッ素であり、Ｒ２はメチルである）の誘導体より遊離されると予想される。
【０２２０】
更なる例として、化合物（２２）の場合、スキーム２：
【０２２１】
【化５３】
0006785780.tif 000059
に示すように、該化合物は式（Ｉ）（式中、Ａｎｔは式（ＩＩａ）を有し、Ｒ１はアミノであり、Ｒ２はメチルである）の誘導体、または式（Ｉ）（式中、Ａｎｔは式（Ｖａ）を有し、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１５は存在しない）の誘導体より遊離されると予想される。
【０２２２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は単剤として、或いは放射線療法または化学療法レジメンのような公知の抗癌治療と組み合わせて、細胞増殖抑制または細胞傷害剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン物質、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生インヒビター）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路インヒビター、細胞周期インヒビター、他のｃｄｋインヒビター、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせて投与され得る。
【０２２３】
固定用量として処方する場合、前記配合剤は以下に記載する用量範囲内の本発明の化合物及び承認されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。
【０２２４】
配合処方が不適切の場合には、式（Ｉ）の化合物を公知の抗癌剤と順次使用してもよい。
【０２２５】
哺乳動物（例えば、ヒト）に対して投与するのに適している本発明の式（Ｉ）の化合物は通常のルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重及び状態、及び投与ルートに依存する。
【０２２６】
例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するために適応される適当な用量は約１〜約３００ｍｇ／回、１日１〜５回の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸内に；非経口的に、例えば皮下に、筋肉内に、または静脈内及び／または脊髄内及び／または髄腔内注射または注入により投与され得る。
【０２２７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも包含し、前記賦形剤は担体または希釈剤であり得る。
【０２２８】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、適当な医薬形態で投与される。例えば、固体経口剤は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに、通常医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖コーティングまたはフィルムコーティング方法により製造され得る。
【０２２９】
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤または懸濁液剤であり得る。１例として、シロップ剤は担体としてサッカロース、サッカロースとグリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉内注射用懸濁液剤または溶液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールのようなグリコール、並びに所望により、適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または注入用溶液剤は、担体として滅菌水を含有し得、或いは滅菌水性等張性食塩液の形態であったり、担体としてプロピレングリコールを含有したりしていることが好ましい。座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
【０２３０】
本発明に限定を加えることなく本発明をより良く説明することを目的として、ここで下記実施例を提示する。
【実施例】
【０２３１】
本発明の式（Ｉ）の幾つかのモルホリニルアントラサイクリン誘導体の合成を以下の実施例に記載する。以下の実施例に従って製造した本発明の化合物を１Ｈ−ＮＭＲ及び／または精密質量データＥＳＩ（＋）により特性評価もした。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、２８℃の一定温度で４００．５０ＭＨｚで操作し、５ｍｍ  ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００分光計を用いて記録した。
【０２３３】
化学シフトは残留溶媒シグナル（他に断りのない限り、ＤＭＳＯ−ｄ６：１Ｈの場合２．５０ｐｐｍ）に対して関係づけた。データは次のように報告している：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項，ｄ＝二重項，ｔ＝三重項，ｑ＝四重項，ｂｒ．ｓ．＝幅広一重項，ｄｄ＝二重の二重項，ｄｄｄ＝二重の二重項，ｍ＝多重項，ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ，Ｈｚ）及びプロトンの数。
【０２３４】
精密質量データＥＳＩ（＋）は、既に記載されているように（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，２００４，１８，５１１−５１７）、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００マイクロＨＰＬＣシステムに直接接続したＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ質量分光計を用いて得た。
【０２３５】
以下の実施例及び明細書を通じて、以下の略号は次の意味を有する。規定されていないときには、用語は一般的に認められている意味を有している。
【０２３６】
【表２】
0006785780.tif 000060
【０２３７】
［実施例（Ａ）］
ＭＣＭ２タンパク質とのコンジュゲートの作成
ＭＣＭ２タンパク質（完全長配列の残基１０−２９４に相当する，Ｉｓｈｉｍｉら，２００１，Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２７６，ｐ．４２７４４−４２７５２を参照されたい，１．５ｍｇ，０．０４５μｍｏｌ）をリン酸緩衝食塩液（ｐＨ７．２）（０．５ｍｌ）中に溶解し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（ｐＨ８．５）（５５μＬ）を添加することによりｐＨ値を８．５に調節し、式（Ｉ）の誘導体（０．０４０〜０．０８０μｍｏｌ）を１０ｍｇ／ｍｌ  ＤＭＳＯ溶液で添加した。反応物を室温で１時間インキュベートした後、反応混合物をリン酸緩衝食塩液で調整したＮＡＰ−１０カラムを用いて脱塩し、タンパク質を含有する画分を収集し、プールした。
【０２３８】
こうして得られたＭＣＭ２コンジュゲートをＨＰＬＣ／ＥＳＩまたはＱ−ＴｏＦ２／ｎａｎｏＥＳＩ質量分析により以下の手順に従って特性評価した。
【０２３９】
手順Ａ
ヒドラゾン結合の加水分解を促進させるために上記したように得たコンジュゲートしたＭＣＭ２−化合物（３）（付加物１）を酸性条件（ｐＨ３）下でインキュベーして、アントラサイクリン誘導体（２２）及びＭＣＭ２−リンカー残留物を遊離させた。
【０２４０】
【化５４】
0006785780.tif 000061
【０２４１】
サンプルを分析し、生成物を溶離液として５〜１００％  Ｂ（溶媒Ａ：水中０．０５％  ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．０５％  ＴＦＡ）の直線勾配を用いるＨＰＬＣ／ＭＳ分析により特性評価した。検出をダイオードアレイシステムを用いて２２０ｎｍでのＵＶシグナル及び６００−２０００捕捉距離でクワドラポールＭＳＤを用いてｍ／ｚシグナルを記録することにより実施した。タンパク質ピーク下のｍ／ｚシグナル積分からの質量スペクトルをＡｇｉｌｅｎｔケミステーションアルゴリズムを用いてデコンボリュートして、対応するタンパク質種のＭＷを〜１００ｐｐｍ精度で得た（図１〜４）。
【０２４２】
手順Ｂ
付加物１の特性評価を１００ｍＭ  酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７）を用いる中性ｐＨ条件でのＭＳ分析によっても実施した。サンプルを直接ｎａｎｏＥＳＩソースを備えたＱ−ＴｏＦ２質量分析器（英国のＭｉｃｒｏｍａｓｓ）に０．５μＬ／分の流速で注入した。キャピラリー電圧を２ＫＶに設定し、ＭＳシグナルを５００〜３０００ｍ／ｚ範囲（図６Ａ〜６Ｂ）で収集した。
【０２４３】
適切な機器パラメーターを設定するためにＭＣＭ２を標準物質として使用した。サンプルを質量分析器に注入した（図５Ａ〜５Ｂ）。質量スペクトルをＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアのＭａｘＥｎｔｌアルゴリズムを用いてデコンボリュートして、対応するタンパク質種のＭＷを〜１００ｐｐｍの精度で得た。
【０２４４】
［実施例（Ｂ）］
システインとのコンジュゲートの作成
２ｎｍｏｌのシステイン（Ｃｙｓ，ＭＷ  １２１Ｄａ）を２ｎｍｏｌの式（Ｉ）の官能基化誘導体と反応させ、反応物を２１℃で５０ｍＭ  ホウ酸緩衝液（ｐＨ８）、２ｍＭ  ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）、５０ｍＭ  ＮａＣｌの存在下で１時間インキュベートして、最終コンジュゲートを得た。次いで、コンジュゲートを直交ＥＳＩソースを有するＡｇｉｌｅｎｔ  １９４６シングル四重極質量分析検出器に連結した１１００  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ機器で逆相ＨＰＬＣ方法（ＰＬＲＰ−Ｓカラム  １０００Ａ  ８μΜ  １５０×２．１ｍｍ）を用いてＨＰＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳにより分析した。
【０２４５】
［実施例１］
化合物（４）の合成
【０２４６】
【化５５】
0006785780.tif 000062
【０２４７】
ステップ１
３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸ヒドラジドＨＣｌ（４１．５ｍｇ，）を無水メタノール（５ｍｌ）中に含む溶液を化合物（ＩＩ）’（化合物２２，実施例６を参照されたい）（５０ｍｇ）に添加した。溶液を暗所において室温で２０時間攪拌した。反応の経過を逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡した。この後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物（４）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
【０２４９】
【化５６】
0006785780.tif 000063
ＭＳ（ＥＳＩ）：８３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３，温度６０℃）  ｐｐｍ  １．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．３９−５．４１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４５（ｓ，１Ｈ），１３．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
【化５７】
0006785780.tif 000064
ＭＳ（ＥＳＩ）：８３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
【化５８】
0006785780.tif 000065
ＭＳ（ＥＳＩ）：８１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ６，温度６０℃）  δ  ｐｐｍ  １．２５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４９−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．３６−５．４０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ），１３．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５２】
［実施例２ａ］
化合物（５）の合成
【０２５３】
【化５９】
0006785780.tif 000066
【０２５４】
ステップ１
中間体：（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）酢酸エチルの合成
【０２５５】
【化６０】
0006785780.tif 000067
アルゴン雰囲気下で乾燥丸底フラスコにおいて６０％  水素化ナトリウム（２４０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を無水ｗ−ペンタンで３回濯いだ。２−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５７０．８ｍｇ，５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に含む溶液を０℃で冷却した後、ＮａＨに添加した。水素発生が終わるまで反応混合物を０℃で攪拌した。ブロモ酢酸エチル（１２５３ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中に含む溶液を反応混合物に添加し、出発アルコールが消失するまで（ＴＬＣ分析）、攪拌を室温で続けた。冷却後、Ｈ２Ｏを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１：１２）より精製して、６２６ｍｇ（収率５７％）の（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）酢酸エチルを無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．１８−１．２３（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，Ｊ＝１０．０８，５．１１，５．１１，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．１４，４．８３，２．５６，１．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝６．１３，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２
中間体（３５）の合成
アルゴン雰囲気下で式（ＩＩＩ）’の化合物（化合物２９，実施例６を参照されたい）（５０ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中に含む溶液にステップ１からの（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）酢酸エチル（１１８．５ｍｇ，）及び無水ｐ−トルエンスルホン酸（２２．３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＴＬＣ分析，ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、１０％  炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加し、水性相をジクロロメタン（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、中間体（３５）を４つのジアストレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
ステップ３
酸中間体（３６）の合成
ステップ２から得たエチルエステル中間体（３５）（４０ｍｇ）を０℃で冷却し、これをアルゴン下で水性０．１Ｎ  水酸化ナトリウム（１．５ｍｌ）で処理した。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応の経過を逆相ＨＰＬＣ−ＭＳにより追跡した。その後、反応混合物を１０％  酢酸水溶液でｐＨ≧８とし、水を飽和させたｎ−ブタノール（８×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（３６）をジアステレオマー混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ４
中間体（３７）の合成
方法のステップ３で得た酸中間体（３６）（２ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１ｍｌ）中に含む溶液を０℃で冷却し、ここにＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１ｍｇ）及びΝ，Ν’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１ｍｇ）を添加した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をエチルエーテル（２×４ｍｌ）で処理した。懸濁液を１０分間攪拌し、固体を濾過により除去し、有機溶液を真空中で濃縮して、２ｍｇの中間体（３７）をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ５
標記化合物（５）
方法のステップ４から得た（３７）（１ｍｇ）を乾燥ジクロロメタン（１００μＬ）中に含む溶液にＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロ酢酸塩（２ｅｑ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、溶液を室温で４時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、化合物（５）をジアステレオマーの混合物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
［実施例２ｂ］
化合物（９）の合成
【０２６１】
【化６１】
0006785780.tif 000068
化合物（ＩＩＩ）’（化合物２９，実施例６を参照されたい）（１０ｍｇ）、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（２２ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．０２１ｍｌ）を乾燥ＤＣＭ（１ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで処理した。生じた沈殿（３８）を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。この化合物を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ，１０％  乾燥ＤＭＦを含む）中に溶解し、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド塩酸塩（３９）（実施例８に報告されているように製造）（３０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１６ｍｌ，０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後標記化合物（９）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
【０２６３】
【化６２】
0006785780.tif 000069
ＭＳ（ＥＳＩ）：１３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
【化６３】
0006785780.tif 000070
ＭＳ（ＥＳＩ）：１４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
［実施例３］
化合物（１８）の製造
【０２６６】
【化６４】
0006785780.tif 000071
【０２６７】
ステップ１
中間体（４０）の製造
化合物（ＩＩＩ）’（化合物２９，実施例６を参照されたい）をメタノール（３ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ）中に含む溶液にＮａＩＯ４（５．１ｍｇ，０．０２３８ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＴＬＣ及びＨＰＬＣ分析）、反応混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗な酸（４０）を更に精製することなく次ステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ２
標記化合物（１８）
アルゴン雰囲気下で粗な中間体（４０）（４．４ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に含む溶液に無水トリエチルアミン（２．２ｍｇ）、ＴＢＴＵ（４．４ｍｇ）及び市販されているＮ−（２−アミノエチル）マレイミドトリフルオロ酢酸塩（３．６ｍｇ）を添加した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（１８）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、下記化合物を製造した：
【０２７０】
【化６５】
0006785780.tif 000072
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
【化６６】
0006785780.tif 000073
ＭＳ（ＥＳＩ）：１３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
【化６７】
0006785780.tif 000074
ＭＳ（ＥＳＩ）：８０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
［実施例４ａ］
化合物（１２）の合成
【０２７４】
【化６８】
0006785780.tif 000075
アルゴン雰囲気下で粗な中間体（ＩＩＩ）’（化合物２９，実施例６を参照されたい，４．４ｍｇ）を無水ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に含む溶液に無水トリエチルアミン（１．５ｍｇ）、ＴＢＴＵ（２．７ｍｇ）及び市販されている１−｛６−［（２，５−ジジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１．８ｍｇ）を添加した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物（１２）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、下記化合物を製造した：  
【０２７６】
【化６９】
0006785780.tif 000076
ＭＳ（ＥＳＩ）：８０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
【化７０】
0006785780.tif 000077
ＭＳ（ＥＳＩ）：８２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
【化７１】
0006785780.tif 000078
ＭＳ（ＥＳＩ）：８０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
【化７２】
0006785780.tif 000079
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
［実施例４ｂ］
化合物（１６）の合成
【０２８１】
【化７３】
0006785780.tif 000080
化合物（Ｖ）’（化合物２９，実施例６を参照されたい，１０ｍｇ）の溶液を１０％  乾燥ＤＭＦを含む乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［２−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（４１）（ＥＰ  ０６２４３７７Ａ２及びＥＰ  ２３５７００６Ａ２に報告されているように製造，１５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．００３３ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー精製（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）後標記化合物（１６）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
【０２８３】
【化７４】
0006785780.tif 000081
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
【化７５】
0006785780.tif 000082
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
【化７６】
0006785780.tif 000083
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
【化７７】
0006785780.tif 000084
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
［実施例４ｂ］
化合物（２３）の合成
【０２８８】
【化７８】
0006785780.tif 000085
【０２８９】
ステップ１
中間体：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（２Ｓ）−１−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’，４，５］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（化合物４２）の合成
【０２９０】
【化７９】
0006785780.tif 000086
乾燥丸底フラスコにおいてＦｍｏｃ−Ｌ−アラニン（５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（９ｍｌ）中に含む溶液をＳＯＣｌ２（１９０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間環流した。溶媒及び過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去すると、粗な中間体９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（２Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメートが生じた。
【０２９１】
アルゴン雰囲気下で化合物（ＩＩ）’（化合物２２，実施例６を参照されたい）（１０ｍｇ，０．０１６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中に含む溶液に９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（２Ｓ）−１−クロロ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（３０ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＴＬＣ分析、ＡｃＯＥｔ／トルエン）、反応混合物を室温で４時間攪拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／トルエン＝４／６）により精製して、化合物（４２）（７．２ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ２
化合物（２６）の合成
【０２９３】
【化８０】
0006785780.tif 000087
ステップ１から得た中間体９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（２Ｓ）−１−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’，４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（４２）（７．２ｍｇ，０．００８）を乾燥ジクロロメタン（１．５ｍｌ）中に溶解し、ピペリジン（２０．４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／トルエン＝４／６；次いで、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１／１）により精製して、化合物（２６）（２．５ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４０１ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）］  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９−５．２４（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．４０（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９４】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］グリシンアミド（化合物７５）
【０２９５】
【化８１】
0006785780.tif 000088
ＭＳ（ＥＳＩ）：６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ３
標記化合物（２３）
ステップ３から得た化合物（２６）（１．８ｍｇ，０．００２６４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中に含む溶液にＮ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリン（４．９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）及びＯ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（５．１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で４時間攪拌した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／トルエン＝４／６）により精製して、化合物（２３）（１．９ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：９７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル−Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−Ｌ−アラニンアミド（化合物２７）
【０２９８】
【化８２】
0006785780.tif 000089
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチル−Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］グリシンアミド（化合物７６）
【０３００】
【化８３】
0006785780.tif 000090
ＭＳ（ＥＳＩ）：１１１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［（２−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（３Ｓ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝−２−オキソエチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（化合物７７）
【０３０２】
【化８４】
0006785780.tif 000091
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（２Ｓ）−１−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（化合物７８）
【０３０４】
【化８５】
0006785780.tif 000092
ＭＳ（ＥＳＩ）：１２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
［実施例５］
ステップＡ１，ステップＢ１（Ａ６ａ及びＡ６ｂに従う）
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物２１）
【０３０６】
【化８６】
0006785780.tif 000093
【０３０７】
ステップＡ１
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（化合物４４）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（７０．０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）［ＷＯ  ９０／０９３９２に報告されているように製造］を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍｌ）中に含む溶液及び（１Ｓ）−２−ヨード−１−（２−ヨードエトキシ）−１−メトキシエタン（ＸＸＩ）（９６５ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝０．２／９．８）により精製して、所望の生成物（４４）（３５ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  １．３９（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４１，３．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１９．０４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１９．１０，１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，７＝１１．５７，５．３４，３．１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），５．２８−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４４，８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．９７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），１３．３１（ｓ，１Ｈ），１３．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０３０８】
同様の手順により、次の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（化合物４５）
【０３０９】
【化８７】
0006785780.tif 000094
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップＢ１（Ａ６ａ）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（化合物４６）
【０３１１】
【化８８】
0006785780.tif 000095
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（２８ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）［ステップＡ１に報告されているように製造］をＤＣＭ（３．０ｍｌ）中に溶解させた。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、溶液を室温でアセトン中ＤＭＳＯの０．１Ｍ溶液（０．８ｍｌ）で３０分間処理した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮乾固して、所望の中間体（４６）（赤色ワックス，２４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，ＪＨＨ＝８．３，ＪＨＦ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），１３．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１２】
同様の手順により、次の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（化合物４７）
【０３１３】
【化８９】
0006785780.tif 000096
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップＢ１（Ａ６ｂ）
標記化合物（２１）
【０３１５】
【化９０】
0006785780.tif 000097
化合物（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−フルオロ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（２０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍｌ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（１３．２ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）及びシアヌル酸クロリド（１１．８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において室温で２０分間激しく攪拌した。次いで、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（１７．５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を水（０．８４ｍｌ）中に含む溶液を反応混合物に添加し、水性相をＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン＝４／６）により精製して、７．０ｍｇの標記化合物（２１）を赤色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６８−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，ＪＨＨ＝８．３，ＪＨＦ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，ＪＨＨ＝７．７，ＪＨＦ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），１３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３１６】
同様に適当な出発物質を用いることにより、次の化合物を製造する：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−フルオロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物２８）
【０３１７】
【化９１】
0006785780.tif 000098
ＭＳ（ＥＳＩ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物３０）
【０３１９】
【化９２】
0006785780.tif 000099
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物３１）
【０３２１】
【化９３】
0006785780.tif 000100
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物３２）
【０３２３】
【化９４】
0006785780.tif 000101
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物３３）
【０３２５】
【化９５】
0006785780.tif 000102
ＭＳ（ＥＳＩ）：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
［実施例６］
ステップＡ１，ステップＢ１（Ａ６ａ及びＡ６ｂに従う）
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン［（ＩＩ）’］（化合物２２）
【０３２７】
【化９６】
0006785780.tif 000103
【０３２８】
ステップＡ１
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド［（ＸＸＩＩ）］（化合物４９）
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（１６５．０ｍｇ，０．３２２ｍｍｏｌ）（化合物４８，実施例７に報告されているように製造）を乾燥ＤＭＦ（３．０ｍｌ）中に溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（２２１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中に含む溶液及び（１Ｓ）−２−ヨード−１−（２−ヨードエトキシ）−１−メトキシエタン（ＸＸＩ）（２．０ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で４８時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝０．２／９．８）により精製して、所望の生成物（４９）（１０５ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２２−１．２８（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２２，４．９４Ｈｚ，３Ｈ），２．４６−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３４，６．５１，２．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７７−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６３，２．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝１．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３−５．４７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）。
【０３２９】
同様の手順により、次の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシアセチル）−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（化合物５０）
【０３３０】
【化９７】
0006785780.tif 000104
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
保護
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物５１）
【０３３２】
【化９８】
0006785780.tif 000105
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（４９）（８０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１１ｍｌ）中に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（２７３．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍｌ）、次いで水（１×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、こうして得た残渣を室温でＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で１５分間処理した後、真空下で蒸発させて、所望の生成物（５１）（７７．０ｍｇ，赤色ワックス）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，２．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２７，６．５７，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３３】
ステップＢ１（Ａ６ａ）
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド［（ＸＸＩＩ）］（化合物５２）
【０３３４】
【化９９】
0006785780.tif 000106
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５１）（７２．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．４ｍｌ）中に溶解した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、溶液を室温でアセトン中ＤＭＳＯの０．１Ｍ溶液（１．７ｍｌ）で３０分間処理した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮乾固して、所望の中間体（５２）（赤色ワックス，７３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２３（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，３Ｈ），２．３２−２．３９（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６５Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝３．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３５】
同様の手順により、次の化合物を製造し得る：
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−ヒドロキシアセチル−５，１２−ジオキソ−１０−（｛（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−４−オキシドモルホリン−４−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物５３）
【０３３６】
【化１００】
0006785780.tif 000107
ＭＳ（ＥＳＩ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
ステップＢ１（Ａ６ｂ）
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物３４）
【０３３８】
【化１０１】
0006785780.tif 000108
化合物Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛（３ξ）−２，３，６−トリデオキシ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシ−オキシドモルホリン−イル］−α−Ｌ−スレオ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５２）（６０．０ｍｇ，０．０８３ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１３ｍｌ）中に含む溶液にＫ２ＣＯ３（３４．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）及びシアヌル酸クロリド（３０．６ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において室温で１５分間激しく攪拌した。次いで、反応混合物に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（４５．３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を水（０．２２ｍｌ）中に含む溶液を添加し、水性相をＤＣＭ（４×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／トルエン＝４／６）により精製して、１２．０ｍｇの化合物（３４）を赤色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２９（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１４．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，１Ｈ），３．０８−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３９】
脱保護
標記化合物（２２）
【０３４０】
【化１０２】
0006785780.tif 000109
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド中間体（３４）（４．８ｍｇ，０，００６７９ｍｍｏｌ）を０℃で冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を暗所において０℃で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（４×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和水性ＮａＣｌ溶液（１×１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、４．０ｍｇの標記化合物を赤色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．７０（ｄｔ，Ｊ＝１５．０６，５．８２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１５．１７，５．５４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１４．４１Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６３，８．２５，２．９６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝２．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４１】
同様に適当な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造する：
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−アミノ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１０−｛［（１Ｓ，３Ｒ，４ａＳ，９Ｓ，９ａＲ，１０ａＳ）−９−メトキシ−１−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピラノ［４’，３’：４，５］［１，３］オキサゾロ［２，３−ｃ］［１，４］オキサジン−３−イル］オキシ｝−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物２９）
【０３４２】
【化１０３】
0006785780.tif 000110
ＭＳ（ＥＳＩ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
［実施例７］
ステップＧ２，脱保護，保護，ステップＧ３，脱保護
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−アミノ−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（ＸＸ）（化合物４８）
【０３４４】
【化１０４】
0006785780.tif 000111
【０３４５】
ステップＧ２
中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（ＸＸＶＩＩＩ）（化合物５５）の合成
【０３４６】
【化１０５】
0006785780.tif 000112
（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル４−フルオロベンゼンスルホネート（５４）（４００ｍｇ，０．６８２ｍｍｏｌ）［ＧＢ  ２２１５３３２に報告されているように製造］をＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液に３，４−ジメトキシベンジルアミン（０．５３２ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を６０℃で加熱し、暗所において２４時間攪拌した。次いで、溶媒を真空下で部分除去し、暗紫色沈殿を濾過により収集し、ＴＨＦ（３ｍｌ）で洗浄した後、Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄した。最後に、固体を真空下オーブンを用いて３０℃で乾燥して、標記中間体（５５）（１８８ｍｇ，収率４８％）を得た。
【０３４７】
同様に適当なアミンを使用することにより、次の化合物を製造した：
（８Ｓ，１０Ｓ）−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物５７）
【０３４８】
【化１０６】
0006785780.tif 000113
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，４Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３４９】
（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物５８）
【０３５０】
【化１０７】
0006785780.tif 000114
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
脱保護
中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（ＸＸＶＩＩＩ）（化合物５６）の合成
冷トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に（８Ｓ，１０Ｓ）−１−［（３，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−８−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（５５）（１３３ｍｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）及びアニソール（２滴）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで、溶液を５℃で２０分間、次いで室温で２時間攪拌した。反応物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、水性相をＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させ、粗生成物をＥｔ２Ｏ（１０ｍｌ）で処理した。暗紫色沈殿を濾過により集め、オーブンを用いて真空下３０℃で乾燥すると、所望の中間体（８２ｍｇ，収率９３％）が生じた。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０５（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５２】
同様に適当な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造した：
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物５９）
【０３５３】
【化１０８】
0006785780.tif 000115
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７２（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５４】
（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−［（２−アミノエチル）アミノ］−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（化合物６０）
【０３５５】
【化１０９】
0006785780.tif 000116
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２２（ｍ，４Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３５６】
保護
中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物６１）の合成
【０３５７】
【化１１０】
0006785780.tif 000117
中間体（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−１−アミノ−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒドロテトラセン−５，１２−ジオン（５６）（６００．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中に溶解し、無水トリフルオロ酢酸（１．２ｍｌ）を添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において室温で５分間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍｌ）、次いで水（１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。こうして得られた残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＯＣＨ３／ＤＣＭ＝０．３／９．７）により精製して、所望の生成物（４９４．１ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），１３．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１３．２９（ｓ，１Ｈ），１３．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０３５８】
同様に適当な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造する：
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物６２）
【０３５９】
【化１１１】
0006785780.tif 000118
ＭＳ（ＥＳＩ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
ステップＧ３
Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物６３）の合成
【０３６１】
【化１１２】
0006785780.tif 000119
乾燥３首丸底フラスコにおいてアルゴン雰囲気下で中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１０，１１−テトラヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６１）（４８０．０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１１０ｍｌ）中に溶解し、粉末状モレキュラーシーブ（４Å，２０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１０℃で冷却した。銀トリフルオロメタンスルホネート（３３４．０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５ｍｌ）中に含む溶液及び２，３，６−トリデオキシ−４−Ｏ−（トリフルオロアセチル）−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−δ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシルクロリド（５１１．４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に含む溶液を同時に添加した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において１０℃で４５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、セライトパッドを介して濾過した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、こうして得られた残渣を０℃で除去し、ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及び固体ＮａＨＣＯ３で１５分間処理した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＯＣＨ３／ＤＣＭ＝０．５／９．５）により精製して、所望の生成物（３２０．０ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨ３ＣＮ−ｄ３）  δ  ｐｐｍ  １．２２（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１８，４．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｔｄ，Ｊ＝１３．１５，３．９７Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．１３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，１Ｈ），１３．０８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３６２】
同様に適当な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造する：
Ｎ−（２−｛［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］アミノ｝エチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（化合物６４）
【０３６３】
【化１１３】
0006785780.tif 000120
ＭＳ（ＥＳＩ）：７４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（化合物６５）
【０３６５】
【化１１４】
0006785780.tif 000121
ＭＳ（ＥＳＩ）：６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
脱保護
標記化合物（４８）
中間体Ｎ−［（８Ｓ，１０Ｓ）−８−アセチル−６，８，１１−トリヒドロキシ−５，１２−ジオキソ−１０−（｛２，３，６−トリデオキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル｝オキシ）−５，７，８，９，１０，１２−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６３）（３４０．２ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下０℃で冷却し、０．１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２ｍｌ）で処理した。出発物質が検出されなくなるまで（ＨＰＬＣ分析）、反応混合物を暗所において０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３０ｍｌ）、水（１×３０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ溶液（１×３０ｍｌ）で順次洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、所望の生成物（１８０．０ｍｇ，赤色固体）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６１，４．３３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１２．５８Ｈｚ，１Ｈ），２．８８−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５２（ｍ，０Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。
【０３６７】
同様に適当な出発物質を使用することにより、次の化合物を製造する：
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−１０−［（２−アミノエチル）アミノ］−３，５，１２−トリヒドロキシ−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（化合物６６）
【０３６８】
【化１１５】
0006785780.tif 000122
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−アセチル−３，５，１２−トリヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−６，１１−ジオキソ−１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロテトラセン−１−イル３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド（化合物６７）
【０３７０】
【化１１６】
0006785780.tif 000123
ＭＳ（ＥＳＩ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
［実施例８］
中間体Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミドエン酸塩（化合物３９）の製造
【０３７２】
【化１１７】
0006785780.tif 000124
【０３７３】
ステップａ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（１．３ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）（ＥＰ  ０６２４３７７Ａ２に報告されているように製造）及びビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（１．３２ｇ，４．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．７５ｍｌ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で１時間攪拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し、生じた沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（６８）（１．４７ｇ，収率８９％）を得た。
【０３７４】
【化１１８】
0006785780.tif 000125
ＭＳ（ＥＳＩ）：７６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．３４（ｍ，３Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，５Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，２Ｈ），１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０３７５】
ステップｂ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（３１０ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）及び２−（ビフェニル−４−イル）プロパン−２−イルメチル［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（６８）（１３２ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中に溶解し、窒素雰囲気下室温で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、生じた粗な生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝９／１）により精製して、Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（６９）（２００ｍｇ，収率５２％）を得た。
【０３７６】
【化１１９】
0006785780.tif 000126
ＭＳ（ＥＳＩ）：９５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８６（ｍ，６Ｈ），１．２１−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．６２−３．０８（ｍ，１０Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４６（ｍ，１１Ｈ），７．４５−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３７７】
ステップｃ
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（６９）（２００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（６ｍｌ）中に含む溶液にピペリジン（０．１０５ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌し、濃縮乾固すると、粗なＬ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミドが生じた。これを更に精製することなく使用した。粗な中間体を乾燥ＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解し、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（１３０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０８８ｍｌ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ＝１０／１）により精製して、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（７０）（１５０ｍｇ，収率７７％）を得た。
【０３７８】
【化１２０】
0006785780.tif 000127
ＭＳ（ＥＳＩ）：９２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．９６（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），５．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），７．２５−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６６（ｍ，６Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．９９（ｍ，１Ｈ），１０．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０３７９】
ステップｅ
標記中間体（３９）
Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［１０−（ビフェニル−４−イル）−４，７，１０−トリメチル−３，８−ジオキソ−２，９−ジオキサ−４，７−ジアザウンデカ−１−イル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（５０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、塩酸（ジオキサン中４Ｍ，０．３ｍｌ）を添加した。溶液を３分間攪拌した。生じた沈殿を濾別し、ＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物（ＸＸ）’（３６ｍｇ，収率９２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）  δ  ０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３８０】
適当な出発物質を用いて同様の手順により、次の化合物を製造した：
【０３８１】
【化１２１】
0006785780.tif 000128
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
［実施例９］
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（ピペラジン−１−イルカルボニル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド（化合物７２）の製造
【０３８３】
【化１２２】
0006785780.tif 000129
【０３８４】
ステップ１
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ５−カルバモイル−Ｎ−［４−（｛［（４−ニトロフェノキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−オルニチンアミド（ＥＰ  ０６２４３７７Ａ２及びＥＰ  ２３５７００６Ａ２に報告されているように製造，３０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、室温で無水ＤＭＳＯ中でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（５．３ｍｇ，０．０２８７ｍｍｏｌ）と反応させた。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物にジエチルエーテル（８０ｍｌ）を添加し、こうして得られた沈殿を濾過により収集して、Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミドが黄色固体（２２．０ｍｇ）として生じた。これを単離し、更に精製することなく次ステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
ステップ２
標記化合物（７２）
ステップ１の中間体（２２．０ｍｇ）を無水ジクロロメタン（０．１２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（３２７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）で処理した。出発物質が消失するまで（ＨＰＬＣ−ＭＳ分析）、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理し、こうして得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍｌ）で濯いだ。こうして化合物（７２）が単離され、更に精製することなく実施例３に報告されている手順に従う化合物（６）の製造のために使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【図１】
0006785780.tif 000139
【図２】
0006785780.tif 000140
【図３】
0006785780.tif 000141
【図４】
0006785780.tif 000142
【図５Ａ】
0006785780.tif 000143
【図５Ｂ】
0006785780.tif 000144
【図６Ａ】
0006785780.tif 000145
【図６Ｂ】
0006785780.tif 000146