(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（ＩＩＩ）：
【化１】
0006785659.tif 000148
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ｒ１５は、以下の式：
【化２】
0006785659.tif 000149
［式中：
−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡ又は水素であり；
−Ｑ−は、共有結合又は−ＣＨ（ＲＢ）−であり；
−ＲＢは、水素又は−ＬＢ−ＲＢＢであり；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして、−Ｑ−が共有結合である場合、ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢの片方又は両方が水素ではなく；
−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基であり；
或いは−Ｒ１７及び−ＲＡは、一緒に５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
或いは、Ｑが−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−Ｒ１７及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され；
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ、−Ｒ１７及び−ＲＢ、又は−ＲＡ及び−ＲＢ中の炭素の環の原子は、オキソ（＝Ｏ）で所望により別に置換され；
それぞれの−ＲＣは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣであり；
それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択され；
それぞれの−ＲＮは、独立に−ＬＮ−ＲＮＮであり；
それぞれの−ＲＮＡは、独立に−ＲＬ−ＲＮＮ又は−ＲＮＮであり；
存在する場合、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、並びにそれぞれの−ＲＣＣ及び−ＲＮＮは、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択され；
それぞれの−ＬＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＡ−基の‐ＲＡＡへの接続点を示し；
それぞれの−ＬＢ−及び−ＬＣ‐は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択され、そして所望により、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＢ−基の−ＲＢＢへの、又は−ＬＣ−基の−ＲＣＣ基への接続点を示し；
それぞれの−ＬＮ−は、独立に共有結合であるか、又は−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）‐ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される基であり、ここで、星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮ基への接続点を示し；
そしてそれぞれの−ＬＡＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−であり；
そしてそれぞれの−ＲＬ‐は、Ｃ１−１２ アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３‐１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−ＬＡＡ−は、Ｃ１−１２アルキル基に接続され、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２ アルキレンではなく；
そしてそれぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２ アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ ヘテロアルキレン、Ｃ３‐１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−ＲＳは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−Ｒ１２は、窒素に対する所望による置換基であり；
それぞれの−ＲＳは、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＨ、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択される、例えば、各−ＲＳは、−ＯＲ１２、ハロ、及び−Ｒ１２から独立に選択される、が；但し、−Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル基に対する置換基ではないことは除外し；又はここで、炭素原子が−ＲＳで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１２は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
それぞれの−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いは−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、Ｎに接続する場合、一緒に５又は６員の複素環を形成することができ、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１１は、独立に水素又はＣ１−４アルキルである］
のアミノ含有基であり；そして
−Ｒ８は、水素又はメチルである］
の化合物並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物。
【請求項２】
（ｉ）−Ｘ−が、−Ｃ（Ｏ）−である；及び／又は
（ｉｉ）−Ｒ８が、メチルである；及び／又は
（ｉｉｉ）−Ｒ１が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基若しくはロイシン残基である；及び／又は
（ｉｖ）−Ｒ２が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン残基である、及び／又は
（ｖ）−Ｒ３が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン残基である；及び／又は
（ｖｉ）−Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である、例えば、−Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である、例えば、Ｌ−Ｄａｂ若しくはＬ−Ｄａｐ、である；及び／又は
（ｖｉｉ）−Ｒ１６が、水素である、及び／又は
（ｖｉｉｉ）−Ｒ１７が、水素である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｒ１５が、以下の式：
【化３】
0006785659.tif 000150
ここにおいて、ＲＢが、−ＬＢ−ＲＢＢである
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
−ＬＢ−が、共有結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
−ＬＢ−が、Ｃ１−１２アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
−ＲＢＢが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される基であり、そしてそれぞれの基は、一つ又はそれより多い−ＲＳ基或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されている、請求項３−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
−ＲＢＢが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、例えば、−ＲＢＢが、Ｃ１−１２アルキルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
−ＲＢＢが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、例えば、−ＲＢＢが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたフェニル又はナフチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
−Ｒ１５が、以下の式：
【化４】
0006785659.tif 000151
ここにおいて、−ＲＡが、水素又は−ＬＡ−ＲＡＡである
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
−ＬＡ−が、−ＲＬ−＊又は−Ｏ−ＬＡＡ−＊である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
−ＬＡＡ−が、Ｃ１−１２アルキレン、例えば、−ＣＨ２−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
−ＲＡＡが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、例えば、−ＲＡＡが、一つ又はそれより多いＲＳ基で所望により置換されたフェニルである、請求項９−１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
治療の方法における使用のための、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
微生物感染の治療の方法、例えば、グラム陰性細菌感染の治療方法、例えば、グラム陰性細菌は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の腸内細菌科、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸バクテリア、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ及びアルファ−プロテオバクテリア、からなる群から選択される、における使用のための請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年３月１１日（１１／０３／２０１４）に出願されたＧＢ１４０４３０１．２及び２０１４年１１月２６日（２６／１１／２０１４）に出願されたＧＢ１４２１０１９．９の優先権及び利益を主張するものであり、これらの両方の内容は、本明細書中に参考文献としてその全てが援用される。
本発明は、新規な化合物、化合物の組合せ、化合物を含んでなる医薬組成物、及び治療のための、例えば、特にグラム陰性細菌によって起こされる微生物感染の治療のための化合物、医薬組成物及び組合せの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
感受性の個体において、ある種のグラム陰性細菌、例えばＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｉｉは、重度の感染、例えば肺炎、尿道感染、皮膚及び皮膚構造感染、例えば創傷感染、耳感染、眼感染、腹腔内感染、消化管中の細菌の異常増殖及び菌血症／敗血症を起こすことができる。臨床治療における重度の細菌感染の治療は、抗生物質耐性によって複雑化されることができる。近年、広い治療範囲の抗生物質、例えばアミノグリコシド、セファロスポリン、そして更にカルバペネムを含む多くの種類の抗細菌剤に対して耐性であるグラム陰性細菌による感染の増加が観察されている。従って、グラム陰性細菌、特に多剤耐性グラム陰性細菌に対して有効である新しい抗細菌剤を特定する必要性が存在する。
【０００３】
ポリミキシンは、グラム陽性細菌のＢａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａによって産生される抗生物質の一群である。１９４０年代後期に最初に特定されたポリミキシン、特にポリミキシンＢ及びポリミキシンＥ（コリスチン、通常そのプロドラッグコリスチンメタンスルホン酸塩として）は、グラム陰性感染の治療に使用された。然しながら、これらの抗生物質は、副作用、例えば神経毒性及び腎毒性を示した。それにもかかわらず、ポリミキシンは、実現性のある代替物の欠如のために、今やＭＤＲグラム陰性感染の治療において重要な役割を演じている。然しながら、治療におけるその使用は、治療の最後の手段に限られている。
【０００４】
ＷＯ２００８／０１７７３４は、少なくとも二つの、しかし三つより多くない正電荷を保持するポリミキシン誘導体を提供することによってこの毒性の問題に取り組むことを試みている。これらの化合物は、減少した腎毒性を持つ有効な抗細菌剤であると言われている。減少した正電荷の数は、単離されたラットの腎組織に対する化合物の親和性を減少し、これが次に腎毒性の減少に導くことができることが開示中で仮説とされている。
【０００５】
シュードモナス菌に対して良好な活性を保持する一方、マウスにおいて減少した急性の毒性を持つある種の脱脂肪酸アシル（ｄｅｓ−ｆａｔｔｙ  ａｃｙｌ）ポリミキシン誘導体が更に開示されている（Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２）。化合物は、Ｅ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して、ポリミキシンＢより有意に少ない活性であった。
【０００６】
ＷＯ２０１０／０７５４１６は、ＣＢ１８２，８０４を含む尿素結合アリールポリミキシンデカペプチドを提供し、これは、ポリミキシンＢと比較して、類似の活性を有するが、しかし減少した腎毒性を有することが報告されている。フェニルシクロプロパンポリミキシン誘導体が更に米国特許第８，４１５，３０７号中に記載されている。これらの化合物は、ポリミキシンＢと比較して類似の又は減少した活性を有することが示されている。
【０００７】
ＷＯ２０１２／１６８８２０は、ポリミキシンＢと比較して減少した毒性を有し、そして時には向上した活性を有することが報告されている更なる一連のポリミキシン誘導体を提供し、ここにおいて、トリペプチド側鎖中の３位におけるジアミノ酪酸基は、ジアミノプロピオン酸部分によって置換されている。
【０００８】
標的病原体の至る所で一貫した強力な活性及び受容可能な毒性を持つ治療的製剤を提供するより少ない毒性のポリミキシン誘導体に対する必要性が存在したままである。
本発明人等は、以前に、そのそれぞれの内容が本明細書中にその全てが援用される、ＷＯ２０１３／０７２６９５、ＴＷ１０１１４２９６１及びＧＣＣ２０１２／２２８１９中に、微生物感染の治療において使用するためのポリミキシン化合物を記載している。
【０００９】
驚くべきことに、本発明人等は、ポリミキシン又はコリスチンと比較して減少した毒性を有し、そしてグラム陰性細菌に対して特に有効である、ある種のポリミキシン誘導体を見出している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際特許出願公開ＷＯ２００８／０１７７３４；
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０７５４１６；
【特許文献３】米国特許第８，４１５，３０７号；
【特許文献４】ＷＯ２０１２／１６８８２０；
【特許文献５】ＷＯ２０１３／０７２６９５；
【特許文献６】ＴＷ１０１１４２９６１；
【特許文献７】ＧＣＣ２０１２／２２８１９。
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｋａｔｓｕｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００９；５７，３３２−３３６；Ｓａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２０１１；５９，５９７−６０２。
【発明の概要】
【００１２】
一般的な側面において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物、及び治療又は予防の方法におけるその使用を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物は、微生物感染、例えばグラム陰性細菌感染を治療するために使用することができる。
【００１３】
本発明の第１の側面において、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物、並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、これらの溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物が提供される。
【００１４】
本発明の第２の側面において、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物を、一つ又はそれより多い医薬的に受容可能な担体を一緒に含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の第３の態様において、予防の治療の方法における使用のための、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物又は式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の四番目において、細菌感染を治療する方法における使用のための、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物又は式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００１６】
別の側面において、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物又は式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物は、真菌感染の治療における使用のために適している。
本発明の更なる側面において、活性剤がグラム陰性細菌に対する活性を有するような活性剤と組合せた治療又は予防の方法における使用のための式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物が提供される。
【００１７】
本発明の他の態様は、本明細書中で詳細に考察される。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及び医学的治療におけるその使用を提供する。
大まかに言えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、アミノ官能基を含有するＮ末端基を有するポリミキシン化合物である。更に、又は別に、Ｎ末端基は、窒素含有ヘテロシクリル（又はヘテロシクリレン）基及び／又は窒素含有ヘテロアルキレン基を有する。末端基内の塩基性アミノ基の存在は、以下で更に詳細に考察されるように特別な利益を伴う。
【００１９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、適した抗細菌活性を有し、一方更に、少ない毒性、特に腎毒性を明白に示す。化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ細菌株に対して、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して匹敵する又は改善された生物学的活性を有することができる。このような化合物は、当技術において従来記載されているポリミキシン型化合物に対する有用な代替物である。
【００２０】
ポリミキシン化合物又はポリミキシン誘導体の幾つかは、当技術において不良な毒性の特性を有することが知られるか、又は疑われている。例えば、Ｎ末端に脂肪酸アシル鎖を有する化合物、例えばポリミキシンＢ及びコリスチンの使用は、腎毒性を伴う。
【００２１】
Ｖａａｒａ等（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９）は、ポリミキシン化合物の薬理学的及び毒性の特性は、ポリミキシンのポリペプチド配列に対する変化に伴って変更することができることを示唆している。特に、Ｖａａｒａ等は、三つの正電荷のみを有するポリミキシン化合物を調製しているが、一方、ポリミキシンＢノナペプチドは、五つの正電荷を保持している。
【００２２】
対照的に、本発明人等は、Ｎ末端へのポリミキシン化合物の適応が、腎毒性を減少することができることを示している。本明細書中に記載するように、Ｎ末端は、アミノ基（これは、窒素含有複素環の形態であることができる）を含有する置換基を有する。
【００２３】
更に、式（ＩＩＩ）の化合物は、第２の抗細菌剤、例えばリファンピシンの抗細菌活性を増加することが可能である。このような組合せは、例えば一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、第２の薬剤の、ポリミキシンＢ又はコリスチンとの組合せと比較して、匹敵する又は改善された生物学的活性を有する。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、一つ又はそれより多いＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対して、ポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して、匹敵する生物学的活性を有することができる。然しながら、このような化合物が第２の活性剤との組合せにおいて使用された場合、組合せは、ポリミキシンＢ又はコリスチンの同じ活性剤との組合せと比較して、予期しないほど優れた活性を有する。先に記述したように、式（ＩＩＩ）の化合物は、更に固有の抗細菌活性を保有する。
【００２４】
更に、本発明人等は、式（ＩＩＩ）のそれぞれの化合物が、広い範囲の細菌に対して活性であり、そしてそれぞれの化合物が、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ、又はＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ株に対する第２の活性剤の活性を増強することが可能であることを見出している。対照的に、当技術において従来記載された化合物は、変化する生物学的活性の特性を有し、そして特定のポリミキシン化合物が、第２の薬剤の活性を増強するものである程度を予測することは困難である。
【００２５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、優れた微生物活性を有し、一方、更にポリミキシンＢ又はコリスチンと比較して、例えばＨＫ−２細胞に対して測定されたように、より少ない毒性を示す。幾つかの場合、化合物は、ポリミキシンＢ又はコリスチンに対して耐性であるか又は減少した感受性を有する微生物株に対してさえ活性である。活性は、Ｎ末端基内の特異的位置におけるアミノ官能基の存在に伴う。活性の更なる改善は、更に、ある種の置換基がＮ末端基中に存在し、そして末端基中のキラル中心が特異的立体化学を有する場合に見出される。
【００２６】
式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物
式（ＩＩＩ）の化合物は、ポリミキシン系列の化合物のＮ末端誘導体である。式（ＩＩＩ）の化合物の核は、ポリミキシン化合物のノナペプチド版、例えば脱アシル化ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ、ポリミキシン２−１０）である。
【００２７】
本発明人等は、ポリミキシンノナペプチドのＮ末端に接続している基が、生物学活性及び化合物の毒性の重要な決定因子であることを見出している。本発明人等は、ある種のＮ末端置換基が、向上した活性を示し及び／又はポリミキシンＢ又はコリスチンと比較してより少ない活性を示すことを確認している。
【００２８】
ポリミキシン中で、１位におけるアミノ酸残基は、その脂肪酸アシル鎖を伴うＮ末端でアシル化されたジアミノ酪酸（Ｄａｂ）残基である。本発明の化合物において、Ｄａｂ及び脂肪酸アシル鎖を含んでなるポリミキシンのＮ末端基は、アミノ含有部分によって置換され、これは、更なる置換基に連結されるが、しかしアミド結合によらずに連結される。
【００２９】
従来、ポリミキシンＢの１位におけるＤａｂアミノ酸残基の存在は、活性のために重要ではなく、そしてこのアミノ酸は除去することができると考えられていた。従って、ポリミキシンノナペプチドは、微生物の処置における使用のために当技術において知られている。
【００３０】
予備的な作業において、本発明人等は、種々の微生物に対する三つのポリミキシンＢ類似体の活性を探求した。他の探求者と同様に、本発明人等は、ポリミキシンＢの１位のＤａｂ残基の除去が、化合物の活性に対して僅かな影響を有することを見出した（以下の表Ａの化合物ＣＣ４及びＣＣ６を比較されたい）。然しながら、本発明人等が、Ｄａｂ残基をＧｌｙで置換した更なる類似体を探求した場合、生物学的活性のかなりの悪化が注目された（ＣＣ５及びＣＣ４を比較されたい）。本発明人等は、ポリミキシン化合物の末端のアミノ官能基の存在が、活性を維持するために重要であると信じる。従って、本発明の化合物は、ポリミキシン化合物のＮ末端にアミノ官能基を含む。ポリミキシンＢノナペプチドの構造を以下：
【００３１】
【化１】
0006785659.tif 000002
【００３２】
に示し、式中−Ｒは、Ｎ末端基の修飾である。
【００３３】
【表１】
0006785659.tif 000003
【００３４】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）のＮ末端に接続し、そしてデータは、μｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。
本発明人等は、最適な活性のために、天然に存在するポリミキシン構造中のＤａｂ側鎖を模倣するためにアミノ置換基が必要であると信じる。従って、本発明人等は、ポリミキシンノナペプチドのＮ末端における−Ｘ−基に対してβ又はγにある炭素原子において、アミノ基−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−が提供される式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。−Ｘ−基は、１位におけるアミノ酸残基のカルボニル部分−Ｃ（Ｏ）−と等価と考えることができる。本発明人等は、アミノ基が、−Ｘ−基に対してαにある炭素原子において単独で提供される化合物が、劣った生物学的活性を有することを見出している（表ＢのＣＣ７を、実施例化合物Ｄ４及びＤ６と比較されたい）。
【００３５】
【表２】
0006785659.tif 000004
【００３６】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータはμｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。
アミン置換基が、ＰＭＢＮのＮ末端における−Ｘ−基に対してβ又はγにある炭素原子において提供される化合物は、ＷＯ２０１３／０７２６９５に記載されている。然しながら、これらの化合物は、置換されている場合、アミンに接続した炭素上に置換基を有する。本発明人等は、更なる置換基が提供され、そして更に、この置換基がアミンに接続した炭素上にないことが重要であることを見出している（表Ｃ中の実施例化合物Ｄ９及びＤ３７に対してＢ５及びＢ６を比較されたく、ここで、Ｂ５及びＢ６は、それぞれＷＯ２０１３／０７２６９５の実施例６及び２９である）。従って、式（ＩＩＩ）の化合物において、アミノ基−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−は、メチレン炭素基（−ＣＨ２−）に接続している。
【００３７】
【表３】
0006785659.tif 000005
【００３８】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータはμｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。
幾つかの場合、立体化学は、例えば、更なる置換基が−Ｘ−基に対してαにある炭素原子において提供される場合、活性の重要な決定因子である。これらの場合、この位置における立体化学が、ポリミキシンＢのＬ−Ｄａｂ残基のそれと同じであることが好ましい（表Ｄの光学的に活性なカルボン酸から調製された化合物Ｄ２９を、ジアステレオ異性体Ｄ２４及びＤ２５と比較されたく、ここで、Ｂ７は、ＷＯ２０１３／０７２６９５の実施例１２である）。
【００３９】
【表４】
0006785659.tif 000006
【００４０】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータは、μｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。絶対立体化学は、太線又は点線の楔形で示す。
アミノ基が−Ｘ−基に対してβ−又はγ−のままであることを条件に、アミン基は、窒素含有複素環の一部であることができる。ＷＯ２０１３／０７２６９５は、ノナペプチドのＮ末端に窒素含有複素環を有する化合物を記載している。然しながら、このような化合物は置換されていない。本発現人等は、置換基の添加が活性を改善していることを見出している。従って、アミン−Ｎ（Ｒ１６）−が環構造の一部である本発明の化合物は、環の置換基を有する（表Ｅ中のＢ８を、実施例化合物Ｄ２及びＤ３９と比較されたく、ここで、Ｂ８は、ＷＯ２０１３／０７２６９５の実施例１３である）。
【００４１】
【表５】
0006785659.tif 000007
【００４２】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータは、μｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。相対立体化学は、太線又は点線で示す。絶対立体化学は、太線又は点線の楔形で示す。
【００４３】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物が、１位のＬ−Ｄａｂ基のα炭素におけるアミノ基及び脂肪酸アシル鎖から形成されるポリミキシンのアミド官能基を保有しないという理由のために、ポリミキシンデカペプチドに対し特徴づけられる。本発明の化合物において、アミノ基がα炭素において提供される場合、これは、アミド基の一部ではない。
【００４４】
アミド結合により１位のＬ−Ｄａｂ残基に接続される短いアシル鎖（例えば、ブタノイル）を有するポリミキシンデカペプチド誘導体が、不良な抗細菌活性を有することが知られている。例えば、ペンタノイル及びブタノイル誘導体は、ポリミキシンＢより１０−２０倍低い活性であることが報告されている（ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．２００３，６１，２９８を参照されたい）。化合物Ｄ９（表Ｃ参照）は、アミノ酪酸部分に接続した短いイソブチル部分を有する。これは、これらの誘導体のアミド基を含まないが、これは、ｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒによって記載されたアルカノイル誘導体の類似体である。化合物Ｄ９は、天然のポリミキシンと類似の生物学的活性を有し、そしてこれは、ポリミキシンＢより１２倍少なく毒性である（ＨＫ−２アッセイにおいてＩＣ５０に関して測定されたように）。
【００４５】
更なる例は、化合物Ｄ３６を参考化合物ＣＣ８と比較することによって、観察することができる（表Ｆ参照）。アミノ基がα炭素において提供される場合、これはアミド基の一部であってはならない。
【００４６】
【表６】
0006785659.tif 000008
【００４７】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータは、μｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。絶対立体化学は、太線又は点線の楔形で示す。
先に記述したように、α炭素におけるアミノ基の単独の存在は、良好な活性を得るために十分ではない。β又はγ炭素におけるアミノ基が必要である。アミノ基、例えば−ＮＲ１６Ｒ１７又は−Ｎ（Ｒ１６）−がβ又はγ炭素で提供される場合、更なる置換されたアミノ基を、α炭素に提供することができる（そしてこのアミノ基は、アミド結合の一部を形成しない）。このような化合物は、良好な活性を有する。これは、その活性がポリミキシンＢに匹敵する化合物Ｄ５１において観察することができる（表Ｇ）。
【００４８】
【表７】
0006785659.tif 000009
【００４９】
表中、側鎖−ＲはポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端に接続し、そしてデータは、μｇ／ｍＬのＭＩＣ値である。
本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及び治療の方法におけるこの化合物の使用を提供する。式（ＩＩＩ）の化合物、並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物は、以下の式：
【００５０】
【化２】
0006785659.tif 000010
【００５１】
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ｒ１５は、以下の：
【００５２】
【化３】
0006785659.tif 000011
【００５３】
［式中：
−ＲＡは、水素又は−ＬＡ−ＲＡＡであり；
−Ｑ−は、共有結合又は−ＣＨ（ＲＢ）−であり；
−ＲＢは、水素又は−ＬＢ−ＲＢＢであり；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして、−Ｑ−が共有結合である場合、ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢの片方又は両方が水素ではなく；
−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基であり；
或いは−Ｒ１７及び−ＲＡは、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成し；
或いは、Ｑが−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−Ｒ１７及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成し；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡが、一緒に単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式複素環は、存在する場合、−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、
そして−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換され、
そして単環式窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に二環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され；
そして二環式窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、窒素の環の原子は、単環式複素環中に存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の二環式炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に二環式の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成する場合、或いは−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ、−Ｒ１７及び−ＲＢ、又は−ＲＡ及び−ＲＢ中の炭素の環の原子は、オキソ（＝Ｏ）で所望により別に置換され；
それぞれの−ＲＣは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣであり；
それぞれの−ＲＤは、独立に−ＲＣ、−ＮＯ２、ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から選択され；
それぞれの−ＲＮは、独立に−ＬＮ−ＲＮＮであり；
それぞれの−ＲＮＡは、独立に−ＲＬ−ＲＮＮ又は−ＲＮＮであり；
存在する場合、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、及びそれぞれの−ＲＣＣ並びに−ＲＮＮは、独立にＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから選択され；
それぞれの−ＬＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＡ−基の−ＲＡＡへの接続点を示し；
それぞれの−ＬＢ−及び−ＬＣ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択され、そして所望により、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＢ−基の−ＲＢＢへの又は−ＬＣ−基の−ＲＣＣ基への接続点を示し；
それぞれの−ＬＮ−は、独立に共有結合であるか、又は−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される基であり、ここで、星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮ基への接続点を示し；
そしてそれぞれの−ＬＡＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−であり；
そしてそれぞれの−ＲＬ−は、Ｃ１−１２ アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−ＬＡＡ−は、Ｃ１−１２アルキル基に接続され、そして−ＲＬ−は、Ｃ１−１２ アルキレンではなく；
そしてそれぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２ アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−ＲＳは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−Ｒ１２は、窒素に対する所望による置換基であり；
それぞれの−ＲＳは、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＨ、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択されるが；但し、−Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル基に対する置換基ではないことを除外し；又はここで、炭素原子は−ＲＳで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６  複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１２は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
それぞれの−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いは−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、Ｎに接続する場合、一緒に５又は６員の複素環を形成することができ、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１１は、独立に水素又はＣ１−４アルキルである］
のアミノ含有基であり；そして
−Ｒ８は、水素又はメチルである］
のように表される。
【００５４】
一つの態様において、−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−である。
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαにあるＲ１５中の炭素原子は、メチン（−ＣＨ−）基の一部であり、即ち−ＲＡは水素ではない。
【００５５】
一つの態様において、−Ｘ−基に対してβであるＲ１５中の炭素原子は、メチン（−ＣＨ−）基の一部であり、即ち−ＲＢ−は水素ではない。
一つの態様において、−Ｘ−基に対してβにあるＲ１５中の炭素原子は、メチレン基の一部である。従って、−Ｑ−が存在する場合、−ＲＢは水素である。
【００５６】
−Ｑ−が共有結合である場合、−Ｘ−基に対してβにあるＲ１５中の炭素原子（−ＣＨ２ＮＲ１６Ｒ１７中の炭素）は、常にメチレン基の一部である。
一つの態様において、化合物は、塩の形態であり、例えば化合物は酢酸塩である。
【００５７】
一つの態様において、化合物は、例えばアミノ及びヒドロキシ官能基が保護されている保護された形態である。
ポリミキシンＢ
ポリミキシンＢノナペプチドは、以下に示す構造：
【００５８】
【化４】
0006785659.tif 000012
【００５９】
を有し、ここで、２、４及び１０位が示され（ポリミキシンＢデカペプチドに対して使用される番号付け系を参照して）、そしてアミノ酸残基は、他に示さない限りＬ−配置である。
【００６０】
本発明の化合物は、ポリミキシンＢノナペプチドの誘導体であり、ここで、（ｉ）Ｎ末端アミノ基、−ＮＨ２は、本明細書中に記載されるように−ＮＨ−Ａ−Ｘ−Ｒ５又は−ＮＨ−Ｘ−Ｒ１５基で置換され、そして所望により（ｉｉ）２、３、６、７及び１０位のアミノ酸残基は、もう一つのアミノ酸残基で置換されている。
【００６１】
便宜上、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）によって表され、ここで、２、３、６、７又は１０位のアミノ酸は、それぞれＲ８、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３基の特質によって決定される。先に記載した変種を含む本発明の化合物は、生物学的に活性である。
【００６２】
化合物の変種は、一つ又はそれより多い、例えば１から５個まで、例えば１、２、３又は４個のアミノ酸が、もう一つのアミノ酸によって置換された化合物である。アミノ酸は、２、３、６、７又は１０位（ポリミキシンＢにおいて使用される残基の番号付けを参照して）から選択される位置であることができる。置換は、もう一つのアミノ酸又は立体異性体に対するものであることができる。
【００６３】
以下に記載するものは、式（ＩＩＩ）の化合物に適用される各種の態様である。態様は、如何なる組み合わせでも組合せ可能である。
−Ｑ−
一つの態様において、−Ｑ−は、共有結合である。
【００６４】
一つの態様において、−Ｑ−は、−ＣＨ（ＲＢ）−である。この態様において、−ＲＢは、−ＬＡ−ＲＢＢであることができるか、又は−ＲＢは、−Ｒ１７と一緒に、以下に更に詳細に記載されるように、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成することができる。
【００６５】
−Ｒ１７及び−ＲＡが、一緒に窒素含有複素環を形成する場合、−Ｑ−基は、好ましくは共有結合である。
一つの態様において、−Ｑ−は、−ＣＨ（ＲＢ）−であり、そして窒素含有複素環の一部を形成する。この態様において、−ＲＢは、水素であることができる。
【００６６】
−Ｒ１６及び−Ｒ１７
一つの態様において、−Ｒ１６は、水素である。
一つの態様において、−Ｒ１６は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
【００６７】
一つの態様において、−Ｒ１７は、水素である。
一つの態様において、−Ｒ１７は、Ｃ１−４アルキル、例えばメチル、エチル又はプロピル、例えばメチルである。
【００６８】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する。これは、以下で更に詳細に考察される。
【００６９】
一つの態様において、−Ｒ１７が水素、メチル又はエチルである場合、−Ｒ１６は、エチルではない。
一つの態様において、−Ｒ１７が水素、メチル又はエチルである場合、−Ｒ１６は、メチルではない。
【００７０】
一つの態様において、−Ｒ１７は水素であり、そして−Ｒ１７は水素である。
一つの態様において、−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基ではない。
窒素含有複素環
−Ｒ１７及び−ＲＡは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。同様に、−Ｒ１７及び−ＲＢは、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成することができる。窒素含有複素環中の窒素は、−Ｎ（Ｒ１６）−中の窒素原子を指す。
【００７１】
窒素含有複素環は、単環式又は二環式窒素含有複素環であることができる。二環式窒素含有複素環は、二つの縮合した環を有する。窒素含有複素環は、合計５ないし１０個の環の原子を含有する。窒素含有複素環が単環式である場合、これは、５ないし７個の環の原子、例えば５ないし６個、例えば６個の環の原子を有することができる。窒素含有複素環が二環式である場合、これは、８ないし１０個の環の原子、例えば９ないし１０個、例えば１０個の環の原子を有することができる。二環式複素環のそれぞれの環は、５ないし７個の環の原子、例えば５又は６個、例えば６個の環の原子を有することができる。
【００７２】
窒素含有複素環が二環式である場合、一つの環は、芳香族であるか又は部分的に不飽和であることができる。−Ｘ−基に対してα及びβにある炭素原子と一緒に形成される環（第１の環）は、芳香族ではない。芳香族であることができるのは、第１に縮合した環である第２の環である。第１の環は飽和であるが、但し、例えば、第２の環の芳香族環系の一部であることができる第２の環と共有される炭素の環の原子（架橋原子）を除く。
【００７３】
窒素含有複素環が単環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡのそれぞれの炭素の環の原子、又は−Ｒ１７及び−ＲＢのそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換される。
【００７４】
窒素含有複素環が二環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡはのそれぞれの炭素の環の原子、又は−Ｒ１７及び−ＲＢのそれぞれの炭素の環の原子は、適宜、−ＲＤで所望により一又は二置換される。炭素の環の原子は、その炭素の環の原子が芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であるか又は−ＲＤで一置換されることができる。
【００７５】
−ＲＤ基は、−ＲＣ基を含む。一つの態様において、窒素含有複素環が二環式である場合、第２の環のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＤで所望により一置換又は二置換され、そして第１の環のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一置換又は二置換されている。
【００７６】
一つの態様において、窒素含有複素環は、単環式窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環は、二環式窒素含有複素環である。
一つの態様において、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで一又は二置換、例えば一置換され、或いは存在する場合、−ＬＢ−ＲＢＢで置換され、例えば−ＲＣで一置換されている。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ、例えば−ＬＡ−ＲＣＣで、一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は非置換である。この態様は、窒素含有複素環が、単環式である場合に好ましい。
【００７７】
窒素含有複素環が二環式である場合、窒素含有複素環中のそれぞれの炭素の環の原子は、非置換であることができる。あるいは、窒素複素環が二環式である場合、窒素含有複素環中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢ、例えば−ＲＣで、一又は二置換、例えば一置換されている。例えば、窒素複素環が二環式である場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ、例えば−ＬＡ−ＲＣＣで、一又は二置換、例えば一置換されている。これらの態様において、窒素含有複素環中の残りの炭素原子は非置換である。
【００７８】
窒素含有複素環は、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される更なる異種の環の原子を含有することができる。窒素含有複素環が単環式である場合、複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有する。窒素含有複素環が二環式窒素含有複素環である場合、複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素又は硫黄からなる群から独立に選択される。二環系において、更なる異種原子の原子は、第１又は第２の環、例えば第１の環に提供することができる。
【００７９】
一つの態様において、更なる異種原子が提供される場合、この異種原子は窒素である。
一つの態様において、一つの更なる異種原子、例えば一つの更なる窒素の異種原子が提供される。
【００８０】
一つの態様において、窒素含有複素環は、更なる異種原子を含有しない。
一つの環に二つの異種原子が提供される場合、これらは、非置換メチレン基（−ＣＨ２−）又は一置換メチレン基（例えば−ＣＨ（ＲＣ）−）によって分離されず、そして所望により、これらは、二置換メチレン基（−Ｃ（ＲＣ）２−）によって分離されない。
【００８１】
更なる窒素の環の原子に対する言及がなされた場合、この環の原子は、−ＮＨ−基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜、−ＲＮ又は−ＲＮＡで所望により置換されることができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
【００８２】
更なる硫黄の環の原子に対する言及がなされた場合、この硫黄の環の原子は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−、例えば−Ｓ−として提供することができる。
それぞれの更なる窒素の環の原子は、適宜、−ＲＮ基で所望により置換されるが、但し、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続された更なる窒素の環の原子は除かれ、この窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換される。これは、更なる窒素の環の原子を含有する単環式複素環を含んでなる二つの例示的なＲ１５−Ｘ−基に対して略図的に以下に示され：
【００８３】
【化５】
0006785659.tif 000013
【００８４】
式中、右の環系は、−Ｘ−基に対してαにある炭素原子に接続された窒素の環の原子を有する。このような窒素原子は、−ＲＮＡで所望により置換され、そして−ＲＮＡで置換されていることが示されている。左の環系は、−Ｘ−基に対してαにある炭素原子に接続されない窒素の環の原子を有する（これは、−Ｘ−基に対してβにある炭素に接続している）。このような窒素原子は、−ＲＮで所望により置換され、そして−ＲＮで置換されていることが示されている。上記に示した例示的な環構造において、炭素の環の原子は、非置換であることが示されている。本明細書中に記載するように、−Ｒ１７及び−ＲＡ中に存在する炭素の環の原子は、所望により一又は二置換される。
【００８５】
−ＲＮＡに対する定義は、更なる窒素の環の原子と一緒に、アミド基を形成するものである基を包含しないことを注記する。
第２の環が存在し、そしてこの第２の環が一つ又はそれより多い更なる窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、−ＲＮ基で、適宜、所望により置換することができない。
【００８６】
更なる窒素の環の原子が、適宜、−ＲＮ又は−ＲＮＡで置換されている場合、窒素含有複素環中のそれぞれの炭素の環の原子は、非置換であることができる。
【００８７】
Ｒ１７及びＲＡが、一緒に、単環式窒素含有複素環を形成する場合、複素環は、−ＲＣ、及び−ＲＮ、−ＲＮＡ並びに−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、即ち、これらの基の少なくとも一つが環の置換基として適当な位置に存在しなければならない。従って、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有しない場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換されていなければならない。更に、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有し、そしてこの窒素原子が非置換である場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、存在する場合、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換されていなければならない。単環式窒素含有複素環中の更なる窒素原子は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで置換されている場合、炭素の環の原子は、非置換であるか、或いは所望により一又は二置換されることができる。
【００８８】
−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に、単環式窒素含有複素環を形成する場合、複素環は、−ＲＣ、及び存在する場合−ＲＮＡから選択される少なくとも一つの基で置換される。あるいは、複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合は所望により置換される。一つの態様において、単環式窒素含有複素環は、−ＲＡ基が−ＬＡ−ＲＡＡである場合は非置換である。
【００８９】
−ＲＡが水素である場合、単環式窒素含有複素環は、−ＲＣ、及び存在する場合−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換されなければならない。ここで、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有しない場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換されていなければならない。更に、この態様において、窒素含有複素環が単環式であり、そして更なる窒素原子を含有し、そしてこの窒素原子が非置換である場合、少なくとも一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換されなければならない。単環式窒素含有複素環中の更なる窒素原子が−ＲＮ基で置換されている場合、炭素の環の原子は、非置換であるか、或いは所望により一又は二置換であることができる。
【００９０】
窒素含有複素環が二環式である場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、非置換であることができる。あるいは、窒素複素環が二環式である場合、一つの更なる窒素の環の原子は、−ＲＮ基で置換されることができるが、但し、更なる窒素の環の原子が、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する場合、この更なる窒素の環の原子は、−ＲＮＡ基で置換される。
【００９１】
一つの態様において、単環式窒素含有複素環は、−ＲＣで一置換されている。従って、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ基中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで一置換されている。
【００９２】
一つの態様において、更なる窒素の環の原子を含有する単環式窒素含有複素環は、−ＲＣ、−ＲＮ又は−ＲＮＡ基で一置換され、例えば−ＲＮ又は−ＲＮＡ基で一置換されるか、或いは−ＲＣ基で一置換される。従って、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ基中の一つの環の原子は、一置換されている。
【００９３】
窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジアゼピン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、１，２，３，４，６，７，８，８ａ−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン及び１，２，３，４−テトラヒドロ−２，６−ナフチリジンからなる群から選択することができる。二環系において、芳香族環は、存在する場合、第２の環として提供される。
【００９４】
単環式窒素含有複素環のピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び１，４−ジアゼピンは、上記で考察したように置換される。
二環式窒素含有複素環のインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリンは、上記で考察したように、置換されるか又は非置換であることができる。
【００９５】
窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、及び１，４−ジアゼピンからなる群から選択することができる。
一つの態様において、窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される。
【００９６】
一つの態様において、二環式窒素含有複素環は、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される、芳香族であることができる第２の環に縮合した第１の環を有する。第２の環の例は、シクロヘキサン、ベンゼン及びピリジン環を含む。
【００９７】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ基は、−Ｑ−が共有結合である場合、一緒に、窒素複素環を形成する。ここで、−ＮＲ１６−基は、−Ｘ−基に対してβにある炭素原子上に位置する。
【００９８】
もう一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ基は、−Ｑ−が共有結合でない場合、一緒に、窒素複素環を形成する。ここで、−ＮＲ１６−基は、−Ｘ−基に対してγにある炭素原子上に位置する。
【００９９】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡは、＊−ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−、＊−ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−、及び＊−Ｎ（ＲＮＡ）ＣＨ（ＲＣ１）ＣＨ（ＲＣ１）−から選択され、ここで、＊は、−Ｘ−基に対してαにある炭素への接続点を示し、−ＲＣ１は、水素又は−ＲＣであり、そして少なくとも一つの炭素又は窒素原子は、適宜、−ＲＣ又はＲＮＡで置換されている。
【０１００】
例示的な窒素含有複素環の構造は、以下の−Ｒ１５の項で与えられる。
炭素環及び複素環
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、５ないし１０員の炭素環又は複素環である。ここで、−Ｑ−は、共有結合ではない。炭素環又は複素環は、置換されるか、又は非置換であることができる。
【０１０１】
炭素環又は複素環は、単環式又は二環式であることができる。二環式炭素環又は複素環は、二つの縮合した環を有する。
炭素環又は複素環は、合計５ないし１０個の環の原子を含有する。炭素環又は複素環が単環式である場合、これは、５ないし７個の環の原子、例えば５ないし６個、例えば６個の環の原子を有することができる。炭素環又は複素環が二環式である場合、これは、８ないし１０個の環の原子、例えば９ないし１０個、例えば１０個の環の原子を有することができる。二環系のそれぞれの環は、５ないし７個の環の原子、例えば５又は６個、例えば６個の環の原子を有することができる。
【０１０２】
炭素環又は複素環が二環式である場合、一つの環は、芳香族であるか又は部分的に不飽和であることができる。−Ｘ−基に対してα及びβにある炭素原子と一緒に形成される環（第１の環）は、芳香族ではない。芳香族であることができるのは、第１の環に縮合した環である第２の環である。第１の環は飽和であるが、但し、第２の環の芳香族環系の一部であることができる第２の環と共有される炭素の環の原子（架橋原子）を除く。
【０１０３】
二環式複素環は、第１又は第２のいずれかの環中に異種原子、例えばＮ、Ｓ、又はＯを有する複素環である。
一つの態様において、異種原子は、第１の環中に存在する。一つの態様において、異種原子は、第２の環中に存在する。
【０１０４】
複素環は、Ｎ、Ｓ、及びＯから独立に選択される一つ又はそれより多い異種原子を含む。一つの態様において、複素環は、一つ又は二つ、例えば一つの異種原子を含む。
一つの態様において、異種原子は、窒素である。
【０１０５】
一つの態様において、一つの異種原子、例えば一つの窒素異種原子が存在する。
炭素環又は複素環が単環式である場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換される。
【０１０６】
炭素環又は複素環が二環式である場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣを含む−ＲＤで、所望により一又は二置換される。
窒素の環の原子に対する言及がなされる場合、環の原子は、−ＮＨ−基として提供することができ、そして窒素原子は、適宜、−ＲＮ又は−ＲＮＡで、所望により置換することができる。更なる窒素の環の原子は、これが芳香族環系の一部であるか、又は不飽和結合の一部である場合、非置換であることができる。
【０１０７】
複素環中の硫黄の環の原子に対する言及がなされた場合、硫黄の環の原子は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−、例えば−Ｓ−として提供することができる。
一つの態様において、炭素環又は複素環中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ又は−ＲＤで、適宜、一又は二置換、例えば一置換される。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、炭素環又は複素環が単環式である場合に好ましい。
【０１０８】
一つの態様において、複素環は、窒素の環の原子を有し、そしてこの原子は、−ＲＮで所望により置換され、但し、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続された窒素の環の原子を除き、この窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換される。一つの態様において、窒素の環の原子が複素環中に存在する場合、この環の原子は、置換されていることができる。この態様において、炭素環又は複素環中の残りの炭素原子は、非置換であることができる。この態様は、炭素環又は複素環が単環式である場合に好ましい。
【０１０９】
−ＲＮＡの定義が、窒素の環の原子と一緒にアミド基を形成するものである基を包含しないことは注目される。
第２の環が存在し、そしてこの第２の環が一つ又はそれより多い窒素原子を含有する芳香族環である場合、芳香族環中の窒素原子は、適宜、−ＲＮ基で置換することができる。
【０１１０】
一つの態様において、単環式炭素環は、シクロヘキサン及びシクロペンタンから選択され、これは上記で考察したように置換することができる。
一つの態様において、単環式複素環は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン及び１，４−ジアゼピンから選択され、これは、上記で考察したように置換することができる。
【０１１１】
一つの態様において、単環式炭素環は、インダン及びテトラリンから選択される。
一つの態様において、二環式複素環は、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン、クロマン、及びジヒドロベンゾフランから選択され、これは、上記で考察したように置換することができる。
【０１１２】
−Ｒ１５
−Ｒ１５基は、−Ｘ−と一緒に、式（ＩＩＩ）の化合物中のＮ末端置換基と考えることができる。−Ｒ１５は、−ＮＲ１６Ｎ１７基、又は−ＮＲ１６−基であることができるアミノ基を含有し、ここで、窒素は、窒素含有複素環中の環の原子として存在する。
【０１１３】
本発明の化合物において、窒素基−ＮＲ１６Ｎ１７は、一つのメチレン基（即ち−ＣＨ２−基）に結合していなければならない。従って、−Ｒ１５は、−ＣＨ２ＮＲ１６Ｎ１７基を含有しなければならない。
【０１１４】
窒素基−ＮＲ１６−が窒素含有複素環（即ち、−Ｒ１７及び−ＲＡが環を形成し、又は−Ｒ１７及び−ＲＢが環を形成する）中に提供される場合、窒素原子は、メチレン基の一部である一つの隣接する炭素原子に結合していなければならない。これは、−Ｒ１５基に対する必要事項である。然しながら、他の隣接する環の炭素原子は、必ずしもメチレン基（これは、メチレン又はメチン基であることができる）の一部ではない。一つの態様において、−ＮＲ１６−中の窒素原子は、二つの環のメチレン基（即ち、両方の隣接する環の炭素原子がメチレン基中で提供されている）に結合する。一つの態様において、−ＮＲ１６−中の窒素原子は、メチレン基の一部にある炭素の環の原子及びメチレン又はメチン基の一部にある炭素の環の原子に結合する。
【０１１５】
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下に列挙する基から選択される。以下に示す基は、−Ｒ１７及び−ＲＡ基が、一緒に、窒素含有複素環を形成する基を含む。
【０１１６】
以下の態様において、−ＲＣ１は、水素又は−ＲＣであり；−ＲＮ１は、水素又は−ＲＮＡであり；−ＲＤ１は、水素又は−ＲＤであり；−ＲＡは、水素又は−ＬＡ−ＲＡＡであり；−ＲＢ  は、水素又は−ＬＢ−ＲＢＢであり；そして−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；或いは−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基である。先に記述したように、−Ｑ−が共有結合である場合、−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が、−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、一つ又は両方の−ＲＡ及び−ＲＢは、水素ではない。窒素含有複素環が単環式である場合、これは、−ＲＣ、及び−ＬＢ−ＲＢＢ、−ＲＮＡ及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換されているべきである。
【０１１７】
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１１８】
【化６】
0006785659.tif 000014
【０１１９】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１２０】
【化７】
0006785659.tif 000015
【０１２１】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１２２】
【化８】
0006785659.tif 000016
【０１２３】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１２４】
【化９】
0006785659.tif 000017
【０１２５】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１２６】
【化１０】
0006785659.tif 000018
【０１２７】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１２８】
【化１１】
0006785659.tif 000019
【０１２９】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１３０】
【化１２】
0006785659.tif 000020
【０１３１】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１３２】
【化１３】
0006785659.tif 000021
【０１３３】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１３４】
【化１４】
0006785659.tif 000022
【０１３５】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１３６】
【化１５】
0006785659.tif 000023
【０１３７】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１３８】
【化１６】
0006785659.tif 000024
【０１３９】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１４０】
【化１７】
0006785659.tif 000025
【０１４１】
からなる群から選択される。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１４２】
【化１８】
0006785659.tif 000026
【０１４３】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１４４】
【化１９】
0006785659.tif 000027
【０１４５】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１４６】
【化２０】
0006785659.tif 000028
【０１４７】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１４８】
【化２１】
0006785659.tif 000029
【０１４９】
である。
一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１５０】
【化２２】
0006785659.tif 000030
【０１５１】
である。
上記に示した構造は、−Ｒ１５が窒素含有複素環を含有する例を含む。これらは、−Ｒ１７及び−ＲＡが、これらが接続している炭素原子と一緒に、窒素複素環を形成する化合物である。上記に示す窒素複素環は、単環式窒素複素環である。
【０１５２】
−Ｒ１７及び−ＲＡ基中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣ１で置換することができる。−ＲＣ１が水素である場合、炭素の環の原子は非置換である。
−Ｒ１７及び−ＲＡ基中の窒素の環の原子は、存在する場合、−ＲＮ１で置換される。−ＲＮ１が水素である場合、窒素の環の原子は非置換である。
【０１５３】
窒素含有複素環が更なる窒素原子を含有する場合、更なる窒素原子が、−ＲＮ又は−ＲＮＡで、適宜、置換されていることが好ましい。この態様において、環の炭素原子は非置換であることができる。窒素含有複素環が更なる窒素原子を含有しない場合、一つの炭素の環の原子は、−ＲＣ又は−ＬＢ−ＲＢＢで置換され、そして好ましくは、−Ｒ１７及び−ＲＡ基の炭素の環の原子は、−ＲＣで置換されている。
【０１５４】
本発明の化合物は、更に、−Ｒ１７及び−ＲＡが、これらが接続している炭素原子と一緒に、二環式窒素複素環を形成する化合物を含む。この態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の炭素又は窒素の環の原子が置換される必要はない（即ち、それぞれの−ＲＤ及び−ＲＮは水素であることができる）。
【０１５５】
上記に示した−Ｒ１５基に加えて又はそれとは別に、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１５６】
【化２３】
0006785659.tif 000031
【０１５７】
から選択される。
上記に示した−Ｒ１５基に加えて又はそれとは別に、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１５８】
【化２４】
0006785659.tif 000032
【０１５９】
から選択される。
上記に示した−Ｒ１５基に加えて又はそれとは別に、一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１６０】
【化２５】
0006785659.tif 000033
【０１６１】
から選択される。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、炭素環又は複素環を形成することができる。炭素環又は複素環の環の原子は、所望により置換することができる。炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換することができる。窒素の環の原子は、存在する場合、−ＲＮで所望により置換することができるが、但し、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子は、−ＲＮＡで所望により置換することができることは除く。
【０１６２】
以下の態様において、−ＲＣ１は、水素又は−ＲＣであり；−ＲＮ１は、水素又は−ＲＮＡであり；−ＲＤ１は、水素又は−ＲＤであり；そして−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；或いは−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基にある窒素含有炭素環複素環が単環式である場合、これは、−ＲＣ、及び−ＲＮＡ並びに−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で所望により置換される。
【０１６３】
上記に示した−Ｒ１５基に加えて又はそれとは別に、一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１６４】
【化２６】
0006785659.tif 000034
【０１６５】
から選択される。
上記に示した−Ｒ１５基に加えて又はそれとは別に、一つの態様において、−Ｒ１５は、以下の式：
【０１６６】
【化２７】
0006785659.tif 000035
【０１６７】
から選択される。
−ＲＡ
一つの態様において、−ＲＡは、水素ではない。一つの態様において、−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡである。一つの態様において、−ＲＡは、−ＲＡＡである。これらの態様において、−ＲＢは、存在する場合、水素であることができる。
【０１６８】
一つの態様において、−ＲＡが水素ではない場合、例えば−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡであるか、又は−ＲＡ及び−Ｒ１７が一緒に窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１５は、以下の：
【０１６９】
【化２８】
0006785659.tif 000036
【０１７０】
アミノ含有基である。
−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、この基が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基を含有する置換基を包含しないことは注目され、ここで、星印は、−Ｘ−基に対してαにある炭素への接続点を示す。本発明人等は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基が存在する場合、生物学的活性が減少することを見出している。
【０１７１】
一つの態様において、−ＲＡ及び−Ｒ１７は、一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成する。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、５ないし１０員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Ｑ−は、共有結合ではない。
【０１７２】
一つの態様において、−ＲＡは、−ＮＨＥｔ又は−ＮＥｔ２ではなく、例えばここで、−Ｒ１５−Ｘ−は、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）に対するＮ末端置換基である。
【０１７３】
一つの態様において、−ＲＡは、−ＮＨＲＰＡ又は−Ｎ（ＲＰＡ）２ではなく、ここで、それぞれの−ＲＰＡは、Ｃ１−１０アルキル、例えばＣ８−１０アルキル、例えばＣ１−８アルキル、例えばＣ１−４アルキル、例えばＣ１−２アルキルであり、例えば、ここで、Ｒ１５−Ｘ−は、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ）に対するＮ末端置換基である。
【０１７４】
一つの態様において、−ＲＡは、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続した酸素原子を有する基ではない。一つの態様において、−ＲＡは、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続した窒素原子を有する基ではない。−ＬＡ−ＲＡＡ基に対する定義は、そのように解釈することができる。
【０１７５】
−ＲＢ
一つの態様において、−ＲＢは、存在する場合、水素である。一つの態様において、−Ｑ−は共有結合であり、そして従って、−ＲＢは非存在である。
【０１７６】
一つの態様において、−ＲＢは、−ＬＡ−ＲＢＢである。一つの態様において、−ＲＢは、−ＲＢＢである。これらの態様において、−ＲＡは、水素であることができる。
一つの態様において、−ＲＢは、Ｃ３−１０シクロアルキルではなく、例えば、シクロヘキシルではない。
【０１７７】
一つの態様において、−ＲＢ及び−Ｒ１７は、一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成する。
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、５ないし１０員の炭素環又は複素環を形成する。ここで、−Ｑ−は、共有結合ではない。
【０１７８】
−Ｑ−が存在し、そして窒素含有複素環の一部であり、そして−ＲＢが−ＬＡ−ＲＢＢである場合、窒素含有複素環は、所望により置換されている。従って、−ＲＢ及び−Ｒ１７中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により置換され、そして−ＲＢ及び−Ｒ１７中のそれぞれの窒素の環の原子は、−ＲＮで所望により置換されている。
【０１７９】
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢの一つは水素である。従って、−ＲＡ及び−ＲＢの他方は、水素ではない。
−ＬＡ−ＲＢＢ基が、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−＊基を含有する置換基を包含することは注目され、ここで、星印は、−Ｘ−基に対してβにある炭素への接続点を示す。
【０１８０】
−ＲＣ、−ＲＮ及び−ＲＮＡ
−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７は、一緒に、５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式複素環を形成することができ、そして−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式炭素環を形成することができ、又は一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式複素環を形成する。窒素含有複素環及び炭素環又は複素環中に存在する環の原子は、本明細書中に記載されるように、置換されるか、又は非置換であることができる。
【０１８１】
窒素含有複素環は、−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７の一部である環の原子を含む。−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７が、窒素含有単環式又は二環式複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により置換されることができる。これらの炭素の環の原子は、−ＲＣで一又は二置換することができる。一つの態様において、それぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換される。
【０１８２】
本明細書中に記載されるように、窒素含有単環式複素環は、置換されていなければならない。置換基は、−ＲＡ及び−Ｒ１７又は−ＲＢ及び−Ｒ１７の一部である環の原子に対する置換基として存在することができる。従って、−ＲＣ、−ＲＮ及び−ＲＮＡ基は、適宜に存在する。あるいは、置換基は、−Ｘ−基への炭素において存在することができ、即ち、−ＬＢ−ＲＢＢが存在する。
【０１８３】
窒素含有複素環は、更なる窒素の環の原子を含有することができる。それぞれの更なる窒素の環の原子は、−ＲＮで、適宜、所望により置換することができる。然しながら、更なる窒素原子が、−Ｘ−基に対してαにある炭素に結合する場合、この環の窒素原子は、−ＲＮＡで所望により置換される。
【０１８４】
一つの態様において、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に、５ないし１０員の単環式又は二環式炭素環又は複素環を形成する。単環式において、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換される。これらの炭素の環の原子は、−ＲＣで一又は二置換することができる。一つの態様において、それぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一置換される。一つの態様において、それぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一置換される。二環式において、−ＲＡ及び−ＲＢのそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換される。これらの炭素の環の原子は、−ＲＤで一又は二置換することができる。
【０１８５】
５ないし１０員の単環式又は二環式複素環は、窒素の環の原子を含有することができる。それぞれの窒素の環の原子は、−ＲＮで、適宜、所望により置換することができる。然しながら、更なる窒素原子が−Ｘ−基に対してαにある炭素に結合する場合、この環の窒素原子は、−ＲＮＡで所望により置換される。
【０１８６】
−ＲＡ及び−Ｒ１７、−ＲＢ及び−Ｒ１７、又は−ＲＡ及び−ＲＢの一部にある炭素の環の原子の一つは、オキソ（＝Ｏ）で置換することができる。−Ｎ（Ｒ１６）−中の窒素原子に接続する環の炭素原子は、オキソで置換されない。このような炭素の環の原子がオキソで置換される場合、これは、更なる窒素の環の原子（このようなものが存在する場合）に接続して、アミド基を形成することができる。更なる窒素原子が、−Ｘ−基に対してαにある炭素原子に接続することができることは注目される。本発明人等は、アミド基が、−Ｘ−基に対してβにある炭素に対する置換基として窒素含有複素環内に存在する場合、生物学的活性は減少されないと理解する。
【０１８７】
一つの態様において、環の炭素原子が、−Ｘ−基に対してαにある炭素原子に接続した更なる窒素の環の原子に接続する場合、この環の炭素原子は、オキソで置換されない。
同様に、このような炭素の環の原子がオキソで置換された場合、これは、更なる酸素の環の原子（このようなものが存在する場合）に更に接続することができ、そしてエステル基を形成することができる。
【０１８８】
一つの態様において、窒素含有複素環は、環のアミド、カルバミン酸塩、尿素又はエステル基を含まない。
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続した更なる窒素の環の原子は、アミド、カルバミン酸塩又は尿素基の一部ではない。
【０１８９】
一つの態様において、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続した更なる酸素の環の原子は、カルバミン酸塩又はエステル基の一部ではない。
−Ｒ１７及び−ＲＡが単環式窒素含有複素環を形成する場合、一つの環の原子（−Ｘ−基に対してα及びβにある炭素原子と一緒に形成された）は、置換されていなければならない。ここで、単環式窒素複素環は、炭素の環の原子又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。従って、少なくとも一つの−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ又は−ＬＢ−ＲＢＢ基が、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。一つの態様において、少なくとも一つの−ＲＣ、−ＲＮ及び−ＲＮＡ基が、窒素含有複素環に対する置換基として存在しなければならない。
【０１９０】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つ又は二つの環の原子は置換されている。−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの環の原子は置換されている。
【０１９１】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。
【０１９２】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、単環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで、適宜、置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、単環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。
【０１９３】
−Ｒ１７及び−ＲＢが、単環式窒素複素環を形成する場合、環（−Ｘ−基に対してβにある炭素原子と一緒に形成された）中の環の原子は、置換される必要はない。−ＲＡが水素である場合、単環式窒素複素環は、炭素の環の原子又は存在する場合、更なる窒素の環の原子上に存在する置換基を持たなければならない。然しながら、−ＲＡが水素ではない場合、炭素の環の原子又は存在する場合、更なる窒素の環の原子は、置換される必要はない。
【０１９４】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが、単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つ又は二つの環の原子は置換されている。−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの環の原子は置換されている。これらの態様において、−ＲＡは水素であることができる。
【０１９５】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが、単環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は、−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は、非置換である。
【０１９６】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが、単環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は、−ＲＮで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は非置換である。
【０１９７】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＢが、単環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中の一つの炭素の環の原子は−ＲＣで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＢ中の残りの環の原子は非置換である。
【０１９８】
二環式窒素含有複素環は、非置換であることができる。ここで、第２の縮合環は、第１の環に対する置換基と考えることができる。
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、二環式窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は−ＲＤで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。
【０１９９】
一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、二環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、更なる窒素は、−ＲＮ又は−ＲＮＡで、適宜、置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。一つの態様において、−Ｒ１７及び−ＲＡが、二環式窒素含有複素環を形成し、そして複素環が更なる窒素の環の原子を有する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中の一つの炭素の環の原子は−ＲＤで置換され、そして−Ｒ１７及び−ＲＡ中の残りの環の原子は非置換である。
【０２００】
一つの態様において、−ＲＤ基は、これが二環式窒素含有複素環の第１の環上の置換基として提供される場合、−ＲＣである。
−ＲＤ
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択される。
【０２０１】
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ及びハロから独立に選択される。
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、独立に−ＲＣである。
一つの態様において、それぞれの−ＲＤは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣでである。
【０２０２】
二環式窒素含有複素環は、第１の環及び第２の環を含有する。第１の環は、−Ｘ−基に対してβにある炭素原子を含む窒素複素環である。
一つの態様において、第１の環の一部である−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換される。
【０２０３】
第２の環は、第１の環に縮合する環である。第２の環の一部である−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの炭素の環の原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換される。
−ＬＡ−
−ＬＡ−基は、共有結合であることができる。
【０２０４】
あるいは、−ＬＡ−は、連結基であることができる。星印は、−ＲＡＡに対する−ＬＡ−基の接続の点の基の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する。
【０２０５】
−ＬＡ−が、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−＊基ではないことは注目され、ここで、星印は、−ＲＡＡに対する接続点である。本発明人等は、上記で考察したように、このような基が、不良な生物学的活性を有することを見出している。
【０２０６】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２０７】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２０８】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊及び−Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２０９】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
−ＬＢ−
−ＬＢ−基は、共有結合であることができる。
【０２１０】
あるいは、−ＬＢ−は、連結基であることができる。
星印は、−ＲＢＢに対する−ＬＢ−基の接続の点の基の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、−Ｘ−基に対してβにある炭素（即ち、−ＣＨ（ＲＢ）−中の炭素原子）に接続する。
【０２１１】
一つの態様において、連結基は、ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１２】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１３】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１４】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１５】
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１６】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
−ＬＣ−
−ＬＣ−基は、共有結合であることができる。
【０２１７】
あるいは、−ＬＣ−は、連結基であることができる。
星印は、−ＲＣＣに対する−ＬＣ−基の接続の点の基の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、炭素の環の原子に接続する。
【０２１８】
一つの態様において、連結基は、ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２１９】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊，  −Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊，  −Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２２０】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊から選択される。
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２２１】
一つの態様において、連結基は、−ＲＬ−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２２２】
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−＊である。
更に又は別に、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される。
【０２２３】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊である。
−ＬＡＡ−
一つの態様において、−ＬＡＡ−基は、独立に共有結合である。
【０２２４】
一つの態様において、−ＬＡＡ−基は、独立に−ＲＬである。
−ＬＮ−
一つの態様において、−ＬＮ−基は、独立に共有結合である。
【０２２５】
一つの態様において、−ＬＮ−基は、連結基である。
星印は、−ＲＮＮに対する−ＬＮ−基の接続の点を示すために使用される。従って、残りの接続点は、窒素の環の原子に接続する。
【０２２６】
連結基は、−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択することができる。従って、連結基は、これらが接続している窒素原子と一緒に、それぞれ、スルフィンアミド、スルホンアミド、アミド及び尿素官能基を形成することができる。
【０２２７】
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択することができる。
一つの態様において、連結基は、−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から独立に選択することができる。
【０２２８】
−ＬＮ−基は、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続していない更なる環の窒素原子に対する置換基としてのみ存在することは注目される。更なる環の窒素原子が、−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する場合、これは、−ＲＬ−ＲＮＮで所望により置換される。−ＲＬ−ＲＮＮ基は、スルファミド、スルホンアミド、アミド及び尿素基が−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続することを許容しない。スルファミド、スルホンアミド、アミド及び尿素官能基の存在は、他の環の位置では許容されると信じる。
【０２２９】
−ＲＬ−
一つの態様において、それぞれの−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択される。
【０２３０】
然しながら、−ＬＡＡ−がＣ１−１２アルキル基に接続する場合、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレンではない。更なる態様において、−ＬＡＡ−がＣ１−１２アルキル基に接続する場合、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２アルキレンではなく、そしてこれは、Ｃ２−１２ヘテロアルキレンではない。
【０２３１】
−ＲＬ−がヘテロアルキレンである場合、これは、ヘテロアルキレン基の異種原子、例えば存在する場合、Ｎ、Ｏ又はＳを、或いはヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続点は、例えば、ヘテロアルキレンが炭素原子又は異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳに接続する場合、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作られる。他の接続の点は、例えばヘテロアルキレンが炭素原子に接続する場合、ヘテロアルキレン基の異種原子を経由して作ることができる。然しながら、他の接続の点は、特に−ＲＬ−が−ＬＡＡ−中に存在する場合、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作られることが好ましい。
【０２３２】
−ＲＬ−がヘテロシクリレンである場合、これは、存在する場合、ヘテロシクリレン基の窒素異種原子を、又はヘテロシクリレン基の炭素の環の原子を経由して、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、例えば、ヘテロシクリレンが炭素原子又は異種原子、例えばＮ、Ｏ又はＳに接続する場合、ヘテロシクリレン基の炭素原子を経由して作られる。他の接続の点は、例えばヘテロシクリレンが炭素原子に接続する場合、ヘテロシクリレン基の窒素異種原子を経由して作ることができる。
【０２３３】
一つの態様において、−ＲＬ−基は、Ｃ１−１２アルキレン、及びＣ２−１２ヘテロアルキレンから独立に選択される。
一つの態様において、−ＲＬ−基は、Ｃ１−１２アルキレン及びＣ３−１０シクロアルキレンから独立に選択される。
【０２３４】
一つの態様において、−ＲＬ−基は、独立にＣ１−１２アルキレンである。
−ＲＬ−基は、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で置換することができる。従って、それぞれのＣ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンは、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換される。規定された基は、非置換であるか、又は一置換することができる。−ＲＳ基は、炭素原子に対する置換基として存在することができる。炭素原子は、−ＲＳで所望により一又は二置換することができる。
【０２３５】
窒素原子が、ヘテロシクリレン基又はヘテロアルキレン基のような基中に存在する場合、この窒素は、−Ｒ１２基で所望により置換することができる。
一つの態様において、−ＲＬ−基は、非置換である。
【０２３６】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ２−６アルキレン、Ｃ２−４アルキレンから選択される。
一つの態様において、アルキレン基は、直鎖である。
【０２３７】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ（ＣＨ３）−から選択される。
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキレン基は、例えばこれがシクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリール基に接続する場合、−ＣＨ２−である。
【０２３８】
一つの態様において、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン基は、Ｃ２−６ヘテロアルキレン、及びＣ２−４ヘテロアルキレンから選択される。
一つの態様において、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン基は、−ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−＊、−ＣＨ２ＮＨ−＊、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−＊、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−＊及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１２）−＊から選択され、ここで、星印は、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに対する接続の点を示す。従って、ヘテロアルキレン基中の異種原子は、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロアルキレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
【０２３９】
Ｓ原子がヘテロアルキレン中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキレンは、シクロプロピレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレンから選択される。一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキレンは、シクロヘキシレンである。
【０２４０】
一つの態様において、Ｃ５−１０ヘテロシクリレンは、Ｃ５−６ヘテロシクリレンである。
一つの態様において、Ｃ５−１０ヘテロシクリレンは、ピペリジネン、ピペラジネン、モルホリネン及びチオモルホリネンから選択される。ヘテロシクリレンは、環の炭素又は環の窒素原子を経由して−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ、又は−ＲＮＮに接続することができる。他の接続の点は、ヘテロシクリレン基の炭素原子を経由して作ることができる。
【０２４１】
窒素原子は、存在する場合、−Ｒ１２で所望により置換される。
Ｓ原子がヘテロシクリレン基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
【０２４２】
−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ及び−ＲＮＮ
それぞれの−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、−ＲＣＣ及び−ＲＮＮは、存在する場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０２４３】
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−７アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−６アルキル、Ｃ２−４アルキル、Ｃ３−１０アルキル、Ｃ３−７アルキル、Ｃ４−１０アルキル及びＣ６−１０アルキルから選択される。
【０２４４】
一つの態様において、アルキル基は、直鎖である。
一つの態様において、アルキル基は、分枝鎖である。
一つの態様において、Ｃ１−１２アルキル基は、Ｃ８アルキルを含まない。
【０２４５】
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ５−６シクロアルキルである。
一つの態様において、Ｃ３−１０シクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【０２４６】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、Ｃ５−１０ヘテロシクリル、Ｃ６−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−７ヘテロシクリル及びＣ５−６ヘテロシクリルから選択される。
【０２４７】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される。
【０２４８】
一つの態様において、Ｃ４−１０ヘテロシクリル基は、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピぺＲジニルから選択される。
ヘテロシクリル基中にＳ原子が存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態Ｄらることができる。
【０２４９】
窒素原子は、存在する場合、−Ｒ１２で所望により置換される。
ヘテロシクリル基は、環の窒素異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロシクリル基が、窒素原子に対する置換基である場合（例えば、−ＲＬ−基中に存在）、ヘテロシクリル基は、環の炭素原子を経由してこの窒素原子に接続される。アリール基、特にヘテロアリール基、例えばインドールは、環の窒素異種原子又は環の炭素原子を経由して接続することができる。ヘテロアリール基が窒素原子に対する置換基である場合、ヘテロアリール基は、環の炭素原子を経由してこの窒素に接続される。典型的には、アリール基は、環の炭素原子を経由して接続される。
【０２５０】
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、Ｃ６−１２カルボアリール及びＣ５−１２ヘテロアリールから選択される。
一つの態様において、Ｃ５−１２アリールは、フェニル、ピリジル、及びナフチルから、所望により１，３−ベンゾジオキソリル及びピリドニルと共に選択される。
【０２５１】
一つの態様において、Ｃ６−１２カルボアリールは、フェニル、ナフチル、クロマニル、イソ−クロマニル及び１，３−ベンゾジオキソリルから選択される。クロマニル、イソ−クロマニル及び１，３−ベンゾジオキソリル基は、芳香族環の炭素原子を経由して接続される。用語カルボアリールの意味に関する更なる考察は、−Ｇ基に関して以下に提供される。
【０２５２】
一つの態様において、Ｃ６−１２カルボアリールは、フェニル及びナフチルから選択される。
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、Ｃ５−１０ヘテロアリール及びＣ５−６ヘテロアリールから選択される。
【０２５３】
一つの態様において、Ｃ５−１２ヘテロアリールは、独立にフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル及びピリドニルからなる群から選択される。
【０２５４】
用語ヘテロアリールの意味に関する更なる考察は、−Ｇ基に関して以下に提供される。
それぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリール基は、炭素において−ＲＳで、そして存在する場合窒素において−Ｒ１２で所望により置換される。それぞれの基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−ＲＳ基を有することができる。一つの態様において、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、一つ、二つ、三つ又はそれより多い−Ｒ１２基を有することができる。
【０２５５】
一つの態様において、一つの基は一置換される。
一つの態様において、一つの基は非置換である。
−ＲＳ基は、炭素原子に対する置換基として存在する。炭素原子は、−ＲＳで所望により一又は二置換される。
【０２５６】
ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基におけるように、窒素原子が提供される場合、この窒素は、−Ｒ１２基で所望により置換されることができる。
一つの態様において、−ＲＡＡは、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０２５７】
一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
一つの態様において、−ＲＡＡは、独立にＣ５−１２アリールである。
【０２５８】
一つの態様において、−ＲＢＢは、例えば−ＬＢ−が共有結合である場合、又は例えば−ＲＡが水素である場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０２５９】
一つの態様において、−ＲＢＢは、例えば−ＲＢ−が複素環の炭素原子に対する置換基である場合、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０２６０】
一つの態様において、−ＲＢＢは、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
一つの態様において、−ＲＢＢは、Ｃ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＢＢは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
【０２６１】
一つの態様において、−ＲＢＢは、独立にＣ５−１２アリールである。
一つの態様において、−ＲＮＮは、Ｃ１−１２アルキル及びＣ５−１２アリールから独立に選択される。
【０２６２】
一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ１−１２アルキルである。一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ２−１２アルキル、例えばＣ３−１２アルキルである。
一つの態様において、−ＲＮＮは、独立にＣ５−１２アリールである。
【０２６３】
−ＲＳ
−ＲＳ基は、それぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基に対する所望による置換基である。一つの基が所望により置換される場合、これは、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換することができる。一つの基は、−ＲＳで所望により一置換することができる。
【０２６４】
−ＲＳ基は、炭素原子に対する所望による置換基にある炭素原子は、一、二又は三置換することができる。
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＨ，−ＯＲ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ１２から独立に選択される。
【０２６５】
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＲ１２、ハロ、Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＣＯＯＨ及び−ＣＯＯＲ１２から独立に選択される。
【０２６６】
一つの態様において、それぞれの−ＲＳは、存在する場合、−ＯＲ１２、ハロ及びＲ１２から独立に選択される。
−ＲＳが、アルキル基に対する置換基である場合、−ＲＳは、−Ｒ１２ではない。
【０２６７】
−ＲＳがハロである場合、これは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、例えばクロロ及びブロモ、例えばクロロから選択することができる。
一つの態様において、炭素原子が−ＲＳで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６複素環を形成することができ、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換される。Ｓ原子が複素環基中に存在する場合、これは、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２の形態であることができる。
【０２６８】
一つの態様において、Ｃ３−６炭素環は、シクロペンタン又はシクロヘキサン、例えばシクロヘキサンである。
一つの態様において、Ｃ５−６複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランから選択される。
【０２６９】
−Ｒ１２及び−Ｒ１３
それぞれの−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルである。
【０２７０】
−Ｒ１２及び−Ｒ１３が、両方ともＮに接続する場合、これらは、Ｎ原子と一緒に、５又は６員の複素環、例えばピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、チオモルホリン又はモルホリンを形成することができる。複素環は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換される。
【０２７１】
一つの態様において、−Ｒ１２又は−Ｒ１３基は、独立にＣ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
一つの態様において、−Ｒ１２又は−Ｒ１３基は、独立にＣ１−６アルキルである。
【０２７２】
一つの態様において、Ｃ１−６アルキルは、メチル及びエチルから選択される。
一つの態様において、Ｃ１−６ハロアルキルは、−ＣＦ３である。
−Ｒ１１
一つの態様において、−Ｒ１１基は、水素、メチル及びエチルから独立に選択される。
【０２７３】
一つの態様において、−Ｒ１１基は、独立に水素である。
−Ｒ１
−Ｒ１の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の６位に対応する。
【０２７４】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ１は、フェニルアラニン残基、例えばＤ−フェニルアラニン、又はロイシン残基、例えばＤ−ロイシン残基である。
【０２７５】
−Ｒ２
−Ｒ２の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸の７位に対応する。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ２は、ロイシン又はトレオニン残基、例えばＬ−ロイシン又はＬ−トレオニンである。
【０２７６】
−Ｒ３
−Ｒ３の位置は、ポリミキシン化合物の１０位のアミノ酸に対応する。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ３は、トレオニン残基、例えばＬ−トレオニンである。
【０２７７】
−Ｒ４
−Ｒ４の位置は、ポリミキシン化合物のアミノ酸側鎖の３位に対応する。
カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒の−Ｒ４は、アミノ−又はヒドロキシル−を含有する側鎖を有するアミノ酸残基である。
【０２７８】
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのアミノ又は一つのヒドロキシル置換基を有するＣ１−４アルキルである。
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのアミノ置換基を有する
一つの態様において、−Ｒ４は、一つのヒドロキシル置換基を有する
アミノ基は、−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ又は−ＮＨＥｔであることができる。一つの態様において、アミノ基は、−ＮＨ２である。
【０２７９】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０２８０】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、リシン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である。
【０２８１】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０２８２】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、例えばＬ−Ｄａｂ又はＬ−Ｄａｐである。
【０２８３】
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、リシン残基、例えばＬ−Ｌｙｓである。
一つの態様において、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒の−Ｒ４は、Ｄａｂ、例えばＬ−Ｄａｂである。
【０２８４】
−Ｒ４がＤａｂ側鎖である本発明の化合物は、ポリミキシンＢのような化合物から得ることが可能である。−Ｒ４がＤａｐ側鎖である化合物は、ＷＯ２０１２／１６８８２０に記載されている方法を使用して調製することができる。−Ｒ４がセリン側鎖である化合物は、Ｖａａｒａ  ｅｔ  ａｌ．（例えば、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２００８，５２，３２２９を参照されたい）によって記載された方法を使用して調製することができる。
【０２８５】
−Ｒ８
−Ｒ８基を含むアミノ酸残基は、ポリミキシンの２位に対応する。
一つの態様において、−Ｒ８はメチルである。従って得られるアミノ酸は、Ｔｈｒである。
【０２８６】
一つの態様において、−Ｒ８はＨである。従って得られるアミノ酸は、Ｓｅｒである。
−Ｘ−
−Ｘ−基は、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−及び−ＳＯ２−から選択することができる。
【０２８７】
一つの態様において、−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−及び−ＣＨ２−から選択される。
一つの態様において、−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０２８８】
一つの態様において、−Ｘ−は、−ＳＯ２−である。
一つの態様において、−Ｘ−は、−ＣＨ２−である。
−Ｘ−基の右手側は、アミノ酸のアミノ末端の２位におけるＮＨへの接続に点である。−Ｘ−基の左手側は、−Ｒ５又は−Ｒ１５への接続の点である。
【０２８９】
ヘテロシクリル、シクロアルキル、及びアリール
疑義の回避のために、“Ｃ４−７ヘテロシクリル”、等のような用語における添え字“Ｃｘ−ｙ”は、炭素原子又は異種原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）であることができる環の原子の数を指す。例えば、ピペリジニルは、Ｃ６ヘテロシクリル基の例である。
【０２９０】
−Ｄ基に関する用語“ヘテロシクリル”は、（１）環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は一つの環、或いは二つ又は三つの縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は非芳香族環であり、そして（２）非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続する基を指す。例えば：ピペリジノ及びピペリジン−４−イルは、両方ともＣ６ヘテロシクリル基の例であり；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イルは、Ｃ９ヘテロシクリル基の例であり；そしてデカヒドロ−キノリン−５−イル及び１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イルの両方は、Ｃ１０ヘテロシクリル基の例である。
【０２９１】
【化２９】
0006785659.tif 000037
【０２９２】
一つの態様において、ヘテロシクリル基が二つ又はそれより多い縮合環を含有する場合、それぞれの環は、非芳香族である。
一つの態様において、ヘテロシクリル基は、一つの環を含んでなる。
【０２９３】
疑義の回避のために、“シクロアルキル”は、（１）一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、縮合環系の一つの環は芳香族環であることができ、そして（２）非芳香族環の原子（即ち、環系の一部である非芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：シクロアルキルは、Ｃ６シクロアルキル基の例であり；そしてテトラリン−２−イルは、Ｃ１０シクロアルキル基の例である。
【０２９４】
【化３０】
0006785659.tif 000038
【０２９５】
芳香族環が存在する場合、これは、所望により置換されていることができる。一つの態様において、シクロアルキルが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、非芳香族である。
【０２９６】
一つの態様において、シクロアルキル基は、一つの環を含んでなる。
疑義の回避のために、“ヘテロアリール”は、（１）環系の一部を形成する一つ又はそれより多い異種原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、ここにおいて、環系は、一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなり、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）芳香族環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：ピリジルは、Ｃ６ヘテロアリール基の例であり；イソキノリルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例であり；そして１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イルは、Ｃ１０ヘテロアリール基の例である。
【０２９７】
【化３１】
0006785659.tif 000039
【０２９８】
一つの態様において、ヘテロアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
一つの態様において、ヘテロアリール基は、一つの芳香族環を含んでなる。
【０２９９】
ヘテロアリール基は、更に、ピリドニル基を含むことができ、これは、２−又は４−ヒドロキシル置換基を有するピリジニル基に対応する構造と考えることができる。
一つの態様において、ヘテロアリール基は、ピリドニル基ではない。
【０３００】
同様に、“カルボアリール”は、（１）一つの環或いは二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる環系を有し、ここにおいて、環系の少なくとも一つの環は芳香族環であり、そして（２）芳香族環の原子（即ち、環系の一部である芳香族環の一部である環の原子）によって分子の残りに接続される基を指す。例えば：フェニルは、Ｃ６カルボアリール基の例であり；そしてテトラリン−６−イルは、Ｃ１０カルボアリール基の例である。
【０３０１】
【化３２】
0006785659.tif 000040
【０３０２】
一つの態様において、カルボアリールが二つ又はそれより多い縮合環を含んでなる場合、それぞれの環は、芳香族環である。
非芳香族環が存在する場合、この環は、カルボシクリル（テトラリンに対して上記に示すように）であることができるか、又は環は、ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル基に対して以下に示すように、ヘテロシクリルであることができる。
【０３０３】
【化３３】
0006785659.tif 000041
【０３０４】
塩、溶媒和物及び他の形態
式（ＩＩＩ）の化合物の塩の例は、全ての医薬的に受容可能な塩、例えば、制約されるものではないが、強無機酸の酸付加塩、例えばＨＣｌ及びＨＢｒ塩、並びに強有機酸の付加塩、例えばメタンスルホン酸塩を含む。塩の更なる例は、硫酸塩及び酢酸塩、例えばトリフルオロ酢酸塩又はトリクロロ酢酸塩を含む。
【０３０５】
一つの態様において、塩は、酢酸塩を含む。
一つの態様において、本開示の化合物は、硫酸塩又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として提供される。一つの態様において、本開示の化合物は、酢酸塩として提供される。
【０３０６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、更にプロドラッグとして処方することができる。プロドラッグは、本明細書中に記載される、一つ又はそれより多いアミノ基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂する基で保護されて、生物学的に活性な化合物を放出することができる抗細菌化合物含むことができる。一つの態様において、プロドラッグは、“アミンプロドラッグ”である。アミンプロドラッグの例は、例えば、Ｂｅｒｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，２００６，５０，１９５３中に記載されているようなスルホメチル、又は例えば、Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５（１９）４２６４中に記載されているようなＨＳＯ３−ＦＭＯＣ及びその塩を含む。アミンプロドラッグの更なる例は、Ｋｒｉｓｅ  ａｎｄ  Ｏｌｉｙａｉ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，２００７，５（２），１０１−１３１によって与えられている。
【０３０７】
一つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、プロドラッグとして提供される。
式（ＩＩＩ）の化合物に対する言及は、更にこの化合物の溶媒和物に対する言及でもある。溶媒和物の例は、水和物を含む。
【０３０８】
式（ＩＩＩ）の化合物は、原子が、天然に存在する又は天然に存在しない同位元素によって置換された化合物を含む。一つの態様において、同位元素は、安定な同位元素である。従って、本明細書に記載される化合物は、例えば重水素を含有する化合物等を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、及び３Ｈ（Ｔ）を含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含むいずれもの同位元素の形態であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれもの同位元素の形態であることができる；等である。
【０３０９】
式（ＩＩＩ）のある種の化合物は、制約されるものではないが、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ型；Ｅ及びＺ型；ｃ、ｔ、及びｒ型；エンド及びエキソ型；Ｒ、Ｓ及びメソ型；Ｄ及びＬ型；ｄ及びｌ型；（＋）及び（−）型；ケト、エノール、及びエノラート型；シン及びアンチ型；向斜及び背斜型；α及びβ型；アキシアル及びエクアトリアル型；ボート、イス、ネジレ、封筒、及び半イス型；及びこれらの混合物を含む一つ又はそれより多い特定の幾何、光学、鏡像異性、ジアステレオ異性、エピマー、アトロプ、立体異性、互変異性、配座異性、又はアノマーの形態で存在することができ、本明細書中で、以下集合的に“異性体”（又は異性の形態）と呼ぶ。
【０３１０】
互変異性型に対して以下で考察されるようなものを除き、本明細書中で使用されるような“異性体”の用語から特定的に除外されるものは、構造的（構成的）異性体（即ち、単に空間中の原子の位置によるより、むしろ原子間の接続において異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ３に対する言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ２ＯＨに対する言及とは解釈されない。同様に、オルト−クロロフェニルに対する言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルに対する言及とは解釈されない。然しながら、構造の群に対する言及は、その群に入る構造的異性の形態を十分に含むことができる（例えば、Ｃ１−６アルキルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み；ブチルは、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−、及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルは、オルト−、メタ−、及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０３１１】
他に規定しない限り、特定の化合物に対する言及は、その混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む全てのこのような異性の形態を含む。このような異性の形態の調製（例えば不斉合成）及び分離（例えば、分別結晶化及びクロマトグラフ的手段）の方法は、当技術において既知であるか、又は本明細書中で教示される方法、或いは既知の方法を、既知の様式で適合することによるかのいずれかによって容易に得ることができる。
【０３１２】
式（ＩＩＩ）の化合物中のある種の置換基の群、例えばＲ１５が、特異的な立体化学の配置で与えられることは注目される。
本発明の一つの側面は、実質的に精製された形態及び／又は実質的に混入物を含まない形態の化合物に関する。
【０３１３】
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも５０重量％、例えば少なくとも６０重量％、例えば少なくとも７０重量％、例えば少なくとも８０重量％、例えば少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９５重量％、例えば少なくとも９７重量％、例えば少なくとも９８重量％、例えば少なくとも９９重量％である。
【０３１４】
規定されない場合、実質的に精製された形態は、いずれもの立体異性又は鏡像異性の形態の化合物を指す。例えば、一つの態様において、実質的に精製された形態は、即ち、他の化合物に関して精製された、立体異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの立体異性体、例えば光学的に純粋な立体異性体を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の混合物を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、鏡像異性体の等モルの混合物（即ち、ラセミ混合物、ラセミ体）を指す。一つの態様において、実質的に精製された形態は、一つの鏡像異性体、例えば光学的に純粋な鏡像異性体を指す。
【０３１５】
一つの態様において、混入物は、５０重量％より多くない、例えば４０重量％より多くない、例えば３０重量％より多くない、例えば２０重量％より多くない、例えば１０重量％より多くない、例えば５重量％より多くない、例えば３重量％より多くない、例えば２重量％より多くない、例えば１重量％より多くないことを表す。
【０３１６】
規定しない限り、混入物は、他の化合物、即ち、立体異性体又は鏡像異性体以外のものを指す。一つの態様において、混入物は他の化合物及び他の立体異性体を指す。一つの態様において、混入物は、他の化合物及び他の鏡像異性体を指す。
【０３１７】
一つの態様において、実質的に精製された形態は、少なくとも６０％光学的に純粋（即ち、モル基準で化合物の６０％が所望の立体異性体又は鏡像異性体であり、そして４０％は所望しない立体異性体又は鏡像異性体である）、例えば少なくとも７０％光学的に純粋、例えば少なくとも８０％光学的に純粋、例えば少なくとも９０％光学的に純粋、例えば少なくとも９５％光学的に純粋、例えば少なくとも９７％光学的に純粋、例えば少なくとも９８％光学的に純粋、例えば少なくとも９９％光学的に純粋である。
【０３１８】
本発明の化合物は、更に、その化学的に保護された形態を含む。例えば、化合物内のアミノ官能基は、ｔｅｒｔ−ブトキシ（−Ｂｏｃ）の形態として保護することができる。更なる例として、化合物内のヒドロキシル官能基は、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）の形態として保護することができる。保護された形態は、以下の項で詳細に考察される。
【０３１９】
保護された形態
式（ＩＩＩ）の化合物は、保護された形態で提供することができる。ここで、反応性官能基、例えばアミノ官能基は、合成工程中のその反応を防止するために遮蔽することができる。保護基は、反応性官能基を遮蔽するために提供され、そしてこの保護基は、本来の反応基の官能基を明らかにするために合成の後の段階で除去することができる。
【０３２０】
式（ＩＩＩａ）の化合物、及びその塩、溶媒和物及び水和物が提供され、これは、保護された形態の式（ＩＩＩ）の化合物である。例えば、化合物（ＩＩＩ）中に存在するアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル及びチオール官能基は、本明細書中に記載されるような保護基で保護することができる。式（ＩＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物の調製のための中間体であることができる。従って、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩＩａ）から、例えば保護基の除去（“脱保護”）によって、調製することができる。
【０３２１】
一つの態様において、保護された形態は、アミノ、ヒドロキシ、チオール及び／又はカルボキシル官能基が、保護基によって保護（遮蔽）された化合物である。一つの態様において、保護された形態は、化合物に伴うアミノ酸残基の側鎖の官能基が保護された化合物である。
【０３２２】
式（ＩＩＩ）の化合物において、５、８及び９位におけるアミノ酸残基は、Ｄａｂ残基であり、そしてＤａｂ残基の側鎖は、アミノ官能基を含む。それぞれのＤａｂ残基のアミノ酸官能基は、本明細書中に記載されるように、アミノ保護基で保護することができる。
【０３２３】
本発明のある態様において、−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、側鎖がヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基である。−Ｒ３を含むアミノ酸残基の例は、トレオニンである。この残基のヒドロキシル官能基は、本明細書中に記載されるように、ヒドロキシル保護基で保護することができる。
【０３２４】
−Ｒ８基は、側鎖がヒドロキシル官能基を含むアミノ酸残基の一部である。−Ｒ８基を含むアミノ酸残基は、セリン又はトレオニンであることができる。これらの残基のヒドロキシル官能基は、本明細書中に記載されるように、ヒドロキシル保護基で保護することができる。
【０３２５】
−Ｒ４は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファの窒素と一緒に、側鎖がヒドロキシル官能基又はアミノ官能基を含むアミノ酸残基である。−Ｒ４を含むアミノ酸残基の例は、Ｄａｂである。これらの残基のヒドロキシル又はアミノ官能基は、本明細書中に記載されるように、ヒドロキシル又はアミノ保護基で保護することができる。
【０３２６】
ある態様において、−Ｒ１５基は、アミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール官能基のような官能基を含有する。アミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール官能基は、本明細書中に記載されるように、アミノ、ヒドロキシル  カルボキシル又はチオール保護基で保護することができる。
【０３２７】
保護基、例えばアミノ酸残基に対するものは、公知であり、そして当技術において十分に記載されている。
側鎖基保護を、所望によりアミノ及びカルボキシ保護と一緒に有するアミノ酸は、商業的に入手可能である。従って、保護されたポリミキシン化合物は、適当に保護されたアミノ酸出発物質から調製することができる。
【０３２８】
Ｖｅｌｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．は、適当に保護されたアミノ酸を使用する固相のポリミキシン化合物の工程ごとの調製を記載している。トレオニン及びＤａｂの保護された形態の使用が開示されている（補足情報を参照されたい）。
【０３２９】
Ｖｅｌｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．は、少なくとも−Ｒ１５基がＶｅｌｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．中で説明又は例示されていないという理由のために、式（ＩＩＩ）の化合物を記載していない。
【０３３０】
保護基が使用されている場合、これは、ポリミキシン核の構造を実質的に破壊しない条件、例えばアミノ酸残基の立体化学を変化しない条件下で除去可能である。
一つの態様において、保護基は、酸に不安定、塩基に不安定であるか、又は還元条件下で除去可能である。
【０３３１】
アミノ官能基のための例示的保護基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｂｎ（ベンジル、Ｂｚｌ）、ＣｂＺ（Ｚ）、２−ＣＬ−Ｚ（２−クロロ）、Ｄｄｅ（１−［４，４−ジメチル−２，６−ジシクロヘキサ−１−イリデン］−３−メチルブチル）、Ｆｍｏｃ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＳＯ３−Ｆｍｏｃ（スルホニル化Ｆｍｏｃ、例えば２−スルホ−Ｆｍｏｃ、例えばＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，４５（１９）４２６４中に記載されているような）、ｉｖＤｄｅ（１−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ−１−イリデン］エチル）、Ｍｍｔ（４−メトキシトリチル）、Ｍｔｔ（４−メチルトリチル）、Ｎｖｏｃ（６−ニトロベラトロイルオキシカルボニル）、及びＴｆａ（トリフルオロアセチル）を含む。
【０３３２】
芳香族窒素官能基のための例示的保護基は、Ｂｏｃ、Ｍｔｔ、Ｔｒｔ及びＤｎｐ（ジニトロフェニル）を含む。
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Ｂｏｃ、ＣｂＺ、Ｂｎ並びにＦｍｏｃ及びＨＳＯ３−Ｆｍｏｃから選択される。
【０３３３】
一つの態様において、アミノ官能基のための保護基は、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ又はＣｂＺである。
ヒドロキシル官能基のための例示的な保護基は、Ｔｒｔ（トリチル）Ｂｎ（ベンジル）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、及び２−アセトアミド−２−デオキシ−３，４，６−トリ−Ｏアセチル−α−ガラクトピラノシルを含む。
【０３３４】
一つの態様において、ヒドロキシル官能基のための保護基はＴｒｔである。
ヒドロキシル官能基の更なる例示的保護基は、シリルエーテル保護基、例えばＴＭＳ、ＴＥＳ、ＴＢＳ、ＴＩＰＳ、ＴＢＤＭＳ、及びＴＢＤＰＳを含む。このような保護基は、例えばＴＢＡＦと共に除去される。
【０３３５】
カルボキシル官能基のための例示的な保護基は、Ｂｎ（ベンジル、Ｂｚ）、ｔＢｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）、ＴＭＳＥＴ（トリメチルシリルエチル）及びＤｍａｂ（｛１−［４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキサ（ｃｙｌｃｏｈｅｘ）−１−イリデン］−３−メチルブチル｝アミノベンジル）を含む。
【０３３６】
幾つかの態様において、幾つかの種類の官能基のみが保護される。例えば、アミノ基を、例えばアミノ酸残基の側鎖のアミノ基のみを保護することができる。
一つの態様において、アミノ基及びヒドロキシル基が保護される。
【０３３７】
活性剤
式（ＩＩＩ）の化合物は、それぞれ、第２の薬剤と一緒に使用することができる。本発明人等は、このような組合せが、両方の化合物の個々の活性から予測されるものであるものより大きい生物学的活性を有することを見出している。式（ＩＩＩ）の化合物は、第２の薬剤の活性を増強するために使用することができる。特に、式（ＩＩＩ）の化合物は、薬剤の、例えばグラム陰性細菌に対する抗細菌性活性を向上するために第２の薬剤と一緒に使用することができる。
【０３３８】
理論によって束縛されることを望むものではないが、式（ＩＩＩ）の化合物は、細胞、例えばグラム陰性細菌の細胞の外部膜に作用して、その細胞への第２の薬剤の取込みを容易にすることができると信じる。従って、外部膜を通ることにおいて他の方法では不可能又は不良であった薬剤を、式（ＩＩＩ）の化合物の作用によって、標的細胞に取り込むことができる。
【０３３９】
一つの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物の第２の薬剤との組合せは、グラム陰性細菌に対して活性である。ここで、個々の式（ＩＩＩ）の化合物又は第２の薬剤のいずれかが、グラム陰性細菌に対する活性を有することは、必須ではない。
【０３４０】
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えば細菌に対する、１０より少ない、５より少ない、又は１マイクログラム／ｍＬより少ない測定されたＭＩＣを有する薬剤である。微生物は、グラム陰性細菌、例えばＥ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．ｃｌｏａｃａｅ、Ｅ．ａｅｒｏｇｅｎｅｓ、Ｅ．ａｇｇｌｏｍｅｒａｎｓ、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ，Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択されるグラム陰性細菌であることができる。
【０３４１】
グラム陰性細菌に対する活性を有する第２の薬剤の例は、ベータラクタム、テトラサイクリン、アミノグルコシド及びキノロンを含む。
一つの態様において、第２の薬剤は、特定の微生物、例えばグラム陰性細菌に対する、４より大きい、８より大きい、１６より大きい、又は３２マイクログラム／ｍＬより大きい測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。この態様において、第２の薬剤は、グラム陽性細菌に対して活性であることができる。例えば、第２の薬剤は、特定のグラム陽性細菌に対する、１０より小さい、５より小さい又は１マイクログラム／ｍＬより小さい測定されたＭＩＣ値を有する薬剤である。ここで、式（ＩＩＩ）の化合物は、グラム陰性細菌の細胞への第２の薬剤の取込みを容易にするために作用する。従って、第２の薬剤は、グラム陰性細菌の細胞内の標的に作用することが可能であり、この標的は、グラム陽性細菌の細胞中の第２の薬剤の標的と同じであることができる。
【０３４２】
グラム陽性細菌は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  細菌、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡを含む）、Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、及びＥ．ｆａｅｃｉｕｍからなる群から選択することができる。
【０３４３】
グラム陽性細菌に対しする活性（例えば、上記で与えたＭＩＣ値で）、及びグラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する第２の薬剤の例は、リファンピシン、ノボビオシン、マクロライド、プロイロムリチンを含む。一つの態様において、グラム陰性細菌に対して中程度の活性を有する化合物は、３２より小さい、６４より小さい、又は１２８マイクログラム／ｍＬより小さいグラム陰性細菌に対する測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【０３４４】
更に、使用のために適したものは、グラム陽性細菌に対する活性を有し、そしてグラム陰性細菌に対して本質的に不活性である薬剤である。例は、フシジン酸、オキサゾリジニン（例えばリネゾリド）、グリコペプチド（例えばバンコマイシン）、ダプトマイシン及びランチビオティックスを含む。
【０３４５】
一つの態様において、グラム陰性細菌に対して本質的に活性を持たない化合物は、３２より大きい、６４より大きい、１２８より大きい、２５６マイクログラム／ｍＬより大きいグラム陰性細菌に対する測定されたＭＩＣ値を有することができる。
【０３４６】
正常な環境下で、このような薬剤は、グラム陰性細菌の細胞の外部膜を通るその比較的不良な活性のために、グラム陰性細菌に対する使用のためには必ずしも適していない。上記で説明したように、式（ＩＩＩ）の化合物と一緒に使用する場合、このような薬剤は、使用のために適している。
【０３４７】
一つの態様において、活性剤は、リファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジン、リファペンチン、リファキシミン、アズトレオナム、オキサシリン、ノボビオシン、フシジン酸、アジスロマイシン、シプロフロキサシン、メロペネム、チゲサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン及びムピロシン、並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物及びこれらのプロドラッグの形態からなる群から選択することができる。
【０３４８】
本発明人等は、式（ＩＩＩ）のポリミキシン化合物を、微生物の感染を治療するためにリファマイシンのファミリー中のある種の化合物と一緒に使用することができることを見出している。リファマイシンのファミリーは、単離したリファマイシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｓ及びＳＶ、並びにこれらの化合物の全身性供給変種、例えばリファンピシン（リファンピン）、リファブチン、リファラジル、リファペンチン、及びリファキシミン、並びに医薬的に受容可能な塩及びこれらの溶媒和物を含む。
【０３４９】
一つの態様において、活性剤はリファンピシン（リファンピン）並びに医薬的に受容可能な塩、溶媒和物及びこれらのプロドラッグの形態である。
治療の方法
式（ＩＩＩ）の化合物、又はこれらの化合物を含有する医薬的製剤は、治療及び予防の方法における使用のために適している。化合物は、それを必要とする被験者に投与することができる。化合物は、活性剤（“第２の活性剤”）、例えば第２の活性剤、即ち、抗細菌剤と一緒の使用のために適している。
【０３５０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、療法によるヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のためのものである。本発明の幾つかの側面において、式（ＩＩＩ）の化合物は、微生物感染を治療するために、哺乳動物の被験者、例えばヒトに投与することができる。
【０３５１】
本発明のもう一つの側面は、治療における使用のための医薬の製造における式（ＩＩＩ）の化合物の使用に関する。一つの態様において、医薬は、式（ＩＩＩ）の化合物を含んでなる。一つの態様において、医薬は、微生物感染の治療における使用のためのものである。
【０３５２】
用語“微生物感染”は、宿主動物の病原性微生物による侵襲を指す。これは、動物の身体中又は身体上に通常存在する微生物の過剰な増殖を含む。更に一般的に、微生物感染は、微生物集団（一つ又は複数）の存在が宿主動物を損傷しているいずれもの状況であることができる。従って、動物は、過剰の数の微生物集団が動物の身体中に又は身体上に存在する場合、或いは微生物集団（一つ又は複数）の存在が動物の細胞又は他の組織を損傷している場合、微生物感染に“罹って”いる。
【０３５３】
化合物は、微生物感染、又は微生物、例えば細菌からの感染の危険性を有する被験者を治療するために使用することができる。
微生物感染は、細菌感染、例えばグラム陰性菌感染であることができる。
【０３５４】
グラム陰性菌の例は、制約されるものではないが、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｓｐｐ．、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．、Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ及び他の腸内細菌科、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ、Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ、酢酸バクテリア、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ及びアルファ−プロテオバクテリア、例えばＷｏｌｂａｃｈｉａ及び多くの他のものを含む。
【０３５５】
医学的に関連するグラム陰性球菌は、性感染症（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、及び呼吸器症状（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）を起こす三つの生物体を含む。
【０３５６】
医学的に関連するグラム陰性桿菌は、多数の種を含む。その幾つかは、主として、呼吸器の問題（Ｈｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ，Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ，Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ，Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、主として尿の問題（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ，  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、及び主として消化器の問題（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｃａ）を起こす。
【０３５７】
院内感染に関係するグラム陰性細菌は、Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉを含み、これは、菌血症、続発性髄膜炎、及び病院施設の集中治療室の人工呼吸器関連肺炎を起こす。
【０３５８】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ；Ｅ．クロアカ、Ｅ．エロゲネス、Ｅ．アルロメランス、Ａ．ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ、Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ、Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ、及びＰ．ｖｕｌｇａｒｉｓからなる群から選択される。
【０３５９】
一つの態様において、グラム陰性細菌種は、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、及びＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉからなる群から選択される。
【０３６０】
式（ＩＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎、敗血症、腹腔内感染及び産／婦人科感染の治療のために有用である。感染は、グラム陽性又はグラム陰性細菌感染であることができる。
【０３６１】
式（ＩＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染を含むＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染、例えば皮膚及び軟組織感染、消化器感染、尿路感染、肺炎及び敗血症の治療のために有用である。
【０３６２】
式（ＩＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染及び敗血症に対する、Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ感染を含むＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ感染の治療のために有用である。
【０３６３】
式（ＩＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、肺炎、尿路感染、髄膜炎及び敗血症に対する、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ感染を含むＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ感染の治療のために有用である。
【０３６４】
式（ＩＩＩ）の化合物或いは同一物を含んでなる組成物は、菌血症、胆嚢炎、胆管炎、尿路感染、新生児髄膜炎、及び肺炎に対する、Ｅ．ｃｏｌｉ感染を含むＥ．ｃｏｌｉ感染の治療のために有用である。
【０３６５】
治療
用語“治療”は、症状を治療する文脈において本明細書中で使用される場合、ヒト又は動物（例えば獣医学的適用）であるかに関わらず、一般的に、幾つかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の阻害が達成される治療及び療法に関係し、そして進行の速度の減少、進行の速度の停止、症状の徴候の軽減、症状の回復、及び症状の治癒を含む。予防的手段（即ち予防法）としての治療も更に含まれる。例えば、症状をいまだ発症していないが、しかし症状を発症する危険性を持つ患者に伴う使用は、用語“治療”に包含される。
【０３６６】
用語“治療的に有効な量”は、本明細書中で使用する場合、所望の治療計画によって投与された場合、妥当な利益／危険度比と釣り合った、ある程度の所望の治療効果を産生するために有効な化合物、又は物質、化合物を含んでなる組成物又は剤形の量に関する。
【０３６７】
用語“治療”は、本明細書中に記載されるような組合せ治療及び療法を含み、ここにおいて、二つ又はそれより多い治療剤又は療法が、例えば連続的に又は同時に組合される。
組合せ療法
式（ＩＩＩ）の化合物は、活性剤と併せて投与することができる。
【０３６８】
投与は、同時、別個又は連続であることができる。
投与の方法及び様式は、式（ＩＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の薬物動態に依存するものである。
【０３６９】
“同時” 投与によって、式（ＩＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同一経路の投与による単一投与で被験者に投与されることを意味する。
“別個”投与によって、式（ＩＩＩ）の化合物及び第２の薬剤が、同時に起こる二つの異なった経路の投与によって被験者に投与されることを意味する。これは、例えば一つの薬剤が注入によって投与され、そして他方が注入の過程中に経口投与される場合に起こることができる。
【０３７０】
“連続”によって、二つの薬剤が異なった時点で投与されることを意味し、但し、最初に投与された薬剤の活性が、第２の薬剤が投与された時点で被験者中に存在し、そして継続していることを条件とする。
【０３７１】
一般的に、連続投与は、二つの薬剤の二番目が、最初の薬剤の４８時間内に、好ましくは２４時間内、例えば１２、６、４、２又は１時間（単数又は複数）内に投与されるように起こるものである。あるいは、最初に活性剤を、続いて式（ＩＩＩ）の化合物を投与することができる。
【０３７２】
最終的に、組合せ治療における化合物及び第２の薬剤の投与の順序並びに時間は、それぞれの薬物動態学的特性に依存するものである。
被験者に投与される式（ＩＩＩ）の化合物の量は、最終的に、治療される被験者の特質及び疾病に依存するものである。同様に、被験者に投与される活性剤の量は、最終的に、被験者及び治療される疾病の特質に依存するものである。
【０３７３】
製剤
一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を、医薬的に受容可能な担体と一緒に含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物は、第２の活性剤を更に含んでなることができる。別の態様において、第２の薬剤が治療のために提供される場合、第２の薬剤は、式、所望により（ＩＩＩ）の化合物と別個に処方することができる。従って、式、所望により（ＩＩＩ）の化合物に関して以下で行われる解説は、別個に処方される場合、第２の薬剤にも適用することができる。
【０３７４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、単独で又は第２の薬剤と一緒に投与することは可能であるが、これを、少なくとも一つの本明細書中に記載するような式（ＩＩＩ）の化合物と、制約されるものではないが、医薬的に受容可能な担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、保存剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、遮蔽剤、着色剤、芳香剤、及び甘味剤を含む、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分とを一緒に含んでなる医薬製剤（例えば、組成物、製剤、医薬）として与えることが好ましい。製剤は、更に他の活性剤、例えば、他の治療又は予防剤を含んでなることができる。
【０３７５】
従って、本発明は、更に、先に定義したような医薬組成物、及び本明細書中に記載されるような少なくとも一つの式（ＩＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い当業者にとって公知の他の医薬的に受容可能な成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤、等と一緒に混合することを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。別々の単位（例えば、錠剤、等）として処方される場合、それぞれの単位は、所定の量（投与量）の化合物を含有する。組成物は、所望により更に、第２の活性剤を所定の量で含んでなる。
【０３７６】
用語“医薬的に受容可能”は、本明細書中で使用する場合、健全な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、或いは他の問題又は合併症を伴わずに、妥当な利益／危険度の比と釣り合って、当該被験者（例えばヒト）の組織との接触における使用のために適している化合物、成分、物質、組成物、剤形、等に関する。それぞれの担体、希釈剤、賦形剤、等は、更に、製剤の他の成分と適合性であるという意味で“受容可能”でなければならない。
【０３７７】
適した担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準的な医薬の教科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０；及びＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５中に見出すことができる。
【０３７８】
製剤は、薬学の技術で公知のいずれもの方法によって調製することができる。このような方法は、式（ＩＩＩ）の化合物を、一つ又はそれより多い補助成分を構成する担体と混合する工程を含む。一般的に、製剤は、化合物を担体（例えば、液体担体、微細に分割された担体、等）と共に均一に、そして緊密に混合し、そして次いで、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
【０３７９】
製剤は、急速又は緩慢放出；即時、遅延、時限、又は継続放出；或いはこれらの組合せで提供するために調製することができる。
製剤は、適当には、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、口腔洗浄剤、ドロップ、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒、粉末、ロゼンジ、トローチ、カプセル（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラス、座薬、ペッサリー、チンキ、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、泡、噴霧、霧、又はエアゾールの形態であることができる。
【０３８０】
製剤は、適当には、例えば、透過、浸透、及び吸収向上剤を含む一つ又はそれより多い化合物、及び所望により一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分で含浸された貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング材、等として提供される。製剤は、更に、適当には、デポー又はリザーバーの形態で提供することができる。
【０３８１】
化合物は、一つ又はそれより多い他の医薬的に受容可能な成分中に溶解、懸濁、又は混合することができる。化合物は、化合物が、例えば血液成分或いは一つ又はそれより多い器官を標的とするように設計されたリポソーム又は他の微粒子中で提示されることができる。リポソームが使用される場合、リポソームが、式（ＩＩＩ）の化合物及び第２の薬剤の両方を含有することができることが注目される。
【０３８２】
経口投与のために適した製剤は（例えば、経口摂取による）、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、エリキシル、シロップ、舐剤、錠剤、顆粒、粉末、カプセル、カシェー、丸薬、アンプル、ボーラスを含む。
【０３８３】
頬側投与のために適した製剤は、口腔洗浄剤、ロゼンジ、トローチ、並びに、貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。ロゼンジは、典型的には、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムである芳香基剤中の化合物を含んでなる。トローチは、典型的には、不活性基質、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム中の化合物を含んでなる。口腔洗浄剤は、典型的には、適した液体担体中の化合物を含んでなる。
【０３８４】
舌下投与のために適した製剤は、錠剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル、及び丸薬を含む。
口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、口腔洗浄剤、ロゼンジ、トローチ、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０３８５】
非口腔粘膜経由投与のために適した製剤は、液体、溶液（例えば、水性、非水性）、懸濁液（例えば、水性、非水性）、乳液（例えば、水中油、油中水）、座薬、ペッサリー、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、油、並びに貼布、絆創膏、デポー、及びリザーバーを含む。
【０３８６】
経皮投与のために適した製剤は、ゲル、ペースト、軟膏、クリーム、ローション、及び油、並びに貼布、絆創膏、包帯、ドレッシング、デポー、及びリザーバーを含む。
錠剤は、慣用的手段、例えば、所望により一つ又はそれより多い補助成分と共に、圧縮又は成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、自由流動形態、例えば粉末又は顆粒の化合物を、所望により一つ又はそれより多い結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、トラガカントゴム、ヒドロキシピロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；表面活性或いは分散又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；芳香剤、芳香向上剤、及び甘味剤と共に混合し、適した機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤化された粉末の化合物を、適した機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、所望により被覆し、又は刻み目を入れることができ、そして例えば、所望の放出特性を提供するために、各種の比率のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、その中の化合物の遅延又は制御放出を提供するように処方することができる。錠剤は、所望により被覆、例えば、放出に影響するために、例えば胃ではなく腸の一部における放出を提供するための腸溶性被覆を伴って提供することができる。
【０３８７】
軟膏は、典型的には、化合物及びパラフィン系又は水混和性の軟膏基剤から調製される。
クリームは、典型的には、化合物及び水中油クリーム基剤から調製される。所望する場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量／重量％の多価アルコール、即ち、二つ又はそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール並びにこれらの混合物を含むことができる。局所製剤は、好ましくは、皮膚又は影響された部位を通る化合物の吸収又は浸透を向上する化合物を含むことができる。このような皮膚透過向上物質の例は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似体を含む。
【０３８８】
乳剤は、典型的には、化合物及び所望により単に乳化剤（他にエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔｓ）として知られる）を含んでなることができる、或いは少なくとも一つの乳化剤の脂肪又は油との、或いは脂肪及び油の両方との混合物を含んでなることができる油性相から調製される。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことが更に好ましい。まとめれば、安定剤（一つ又は複数）を伴う又は伴わない乳化剤（一つ又は複数）は、いわゆる乳化ワックスを作り出し、そして油及び／又は脂肪と一緒のワックスは、いわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これは、クリーム製剤の油分散相を形成する。
【０３８９】
適したエマルジェント及び乳化安定剤は、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。製剤のための適した油又は脂肪の選択は、医薬的な乳化製剤に使用される可能性のある殆どの油中の化合物の溶解度が、非常に低いものであり得るために、所望の美容的特性を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブ又は他の容器からの漏洩を回避するための適した稠度を伴う、べたべたせず、染まらない、そして洗浄可能な産物でなければならない。例えばジ−イソアジピン酸の直鎖或いは分枝鎖の一又は二塩基性アルキルエステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールのジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル又はクロダモルＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを使用することができ、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性により、単独で又は組合せて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色軟質パラフィン及び／又は液体パラフィン或いは他の鉱油を使用することができる。
【０３９０】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が液体である場合、例えば鼻腔噴霧、点鼻剤を含み、或いはネブライザーによるエアゾール投与によるものは化合物の水性又は油性溶液を含む。投与の別の方法として、乾燥粉末の送達を、噴霧化エアゾールの代替物として使用することができる。
【０３９１】
鼻腔内投与のために適した製剤は、担体が固体である場合、例えば、嗅ぎ薬が摂取される様式で、即ち鼻に密接して保持された粉末の容器からの鼻腔を経由する急速な吸入により投与される、例えば約２０ないし約５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末として提示されるものを含む。
【０３９２】
肺投与（例えば、吸入又は吹送療法による）のために適した製剤は、適した噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適したガスの使用を伴う、加圧パックからのエアゾール噴霧として提示されるものを含む。更に又は別に、肺投与のための製剤は、ネブライザー又は乾燥粉末吸入器からの投与のために処方することができる。例えば、製剤は、肺組織における保持を向上するために適当な投与量（ｄｏｅｓ）の送達を援助するために、肺の適当な部分に達するために適した粒子サイズを提供するために、担体又はリポソームと共に提供することができる。
【０３９３】
眼内投与のために適した製剤は、化合物が適した担体、特に化合物のための水性溶媒中に溶解又は懸濁された点眼剤を含む。
直腸投与のために適した製剤は、例えば天然の又は硬化された油、ワックス、脂肪、半液体又は液体ポリオール、例えば、ココアバター又はサリチル酸塩を含んでなる適した基剤を伴う座薬として；或いは浣腸による治療のための溶液又は懸濁液として提示することができる。
【０３９４】
膣投与のために適した製剤は、化合物に加えて、当技術において適当であると知られたような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又は噴霧製剤として提示することができる。
【０３９５】
非経口投与（例えば、注射による）のために適した製剤は、化合物が、溶解、懸濁、又は他の方法で（例えば、リポソーム又は他の微粒子中の）提供される水性又は非水性の、等張の、パイロジェンフリーの、滅菌液体（例えば、溶液、懸濁液）を含む。このような液体は、更に、他の医薬的に受容可能な成分、例えば抗酸化剤、緩衝液、保存剤、安定剤、殺細菌剤、懸濁剤、増粘剤、及び製剤を、意図する受容者の血液（又は他の関連する体液）と等張にする溶質を含有することができる。賦形剤の例は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、等を含む。このような製剤中の使用のために適した等張の担体の例は、塩化ナトリウム液、リンゲル液、又は乳酸リンゲル液を含む。典型的には、液体中の化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬから約１００μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬまで、例えば約１０ｎｇ／ｍＬから約１μｇ／ｍＬまでである。製剤は、単位投与又は多回投与の密封容器、例えばアンプル及びバイアル中で提示することができ、そして使用の直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、水冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。
【０３９６】
投与量
一般的に、本発明の方法は、抗細菌効果を提供するために、有効な量の式（ＩＩＩ）の化合物を被験者に投与することを含んでなることができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、第２の活性剤の活性を増強するために十分な量で投与することができる。第２の活性剤は、抗細菌効果を提供するように有効な量で被験者に投与される。
【０３９７】
式（ＩＩＩ）の化合物又は活性剤、及び式（ＩＩＩ）の化合物又は活性剤を含んでなる組成物の適当な投与量が、患者によって変更することができることは当業者によって認識されるものである。最適な投与量を決定することは、一般的にいずれもの危険性又は有害な副作用に対する治療の利益のレベルの釣り合いをとることを含むものである。選択される投与量のレベルは、制約されるものではないが、式（ＩＩＩ）の特定の化合物又は活性剤の活性、投与の経路、投与の時間、化合物の排出の速度、治療の期間、組合せて使用される他の薬物、化合物、及び／又は物質、症状の重篤度、並びに患者の種、性別、年齢、体重、症状、一般的健康状態、及び従来の病歴を含む各種の因子に依存するものである。式（ＩＩＩ）の化合物又は活性剤の量及び投与の経路は、一般的に投与量は、作用の部位における局所濃度を達成し、実質的に危険な又は有害な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するために選択されるものであるが、最終的に医師、獣医師、又は臨床医の裁量にあるものである。
【０３９８】
投与は、治療の過程を通して、一回投与、連続的又は間欠的に（例えば、適当な間隔の分割投与で）行うことができる。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者にとって公知であり、そして治療のために使用される製剤、治療の目的、治療される標的細胞（一つ又は複数）、及び治療される被験者に伴い変化するものである。一回又は多数回投与は、治療する医師、獣医師、又は臨床医師によって選択される投与量レベル及び様式によって行うことができる。
【０３９９】
一般的に、式（ＩＩＩ）の化合物又は活性剤の適した投与量は、一日当たり、被験者の体重のキログラム当たり約１０μｇないし約２５０ｍｇ（更に典型的には、約１００μｇないし約２５ｍｇ）の範囲である。式（ＩＩＩ）の化合物又は活性剤が、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、等である場合、投与される量は、親化合物に基づいて計算され、そして従って使用される実際の重量は、比例的に増加される。
【０４００】
キット
本発明の一つの側面は、例えば、好ましくは適した容器中で及び／又は適した包装を伴って提供される（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物、又は式（ＩＩＩ）のいずれか一つにおいて定義されたような化合物を含んでなる組成物；及び（ｂ）化合物又は組成物を投与する方法に対する使用のための指示、例えば文書の指示を含んでなるキットに関する。
【０４０１】
文書の指示は、更に式（ＩＩＩ）の化合物が、適した治療剤である適応症のリストを含むことができる。
一つの態様において、キットは、更に（ｃ）第２の活性剤、又は第２の活性剤を含んでなる組成物を含んでなる。ここで、文書の指示は、更に式（ＩＩＩ）の化合物と一緒の第２の活性剤が、治療のために適している適応症のリストを含むことができる。
【０４０２】
投与の経路
式（ＩＩＩ）の化合物、第２の薬剤、又は式（ＩＩＩ）の化合物を含んでなる医薬組成物は、全身的に／末梢的に又は局所的に（即ち、所望の作用の部位において）を問わず、いずれもの慣用的な投与の経路によって被験者に投与することができる。
【０４０３】
投与の経路は、制約されるものではないが、口腔（例えば、経口摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、貼布、プラスター、等を含む）、粘膜経由（例えば、貼布、プラスター、等を含む）、鼻腔内（例えば鼻腔噴霧による）；眼（例えば、点眼剤による）；肺（例えばエアゾールによる、例えば口又は鼻を通して使用する、例えば吸入又は吹送療法による）；直腸（例えば、座薬又は浣腸による）；膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、クモ膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、及び胸骨内を含む注射による非経口；例えば皮下或いは筋肉内的なデポー又はリザーバーのインプラントによるものを含む。
【０４０４】
被験者／患者
被験者／患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウオンバット）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、ウサギ（例えば、兎）、鳥類（例えば、鳥）、イヌ（例えば、犬）、ネコ（例えば、猫）、ウマ（例えば、馬）、ブタ（例えば、豚）、ヒツジ（例えば、羊）、ウシ（例えば、牛）、霊長動物、サル（例えば、猿又は類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、手長猿）、又はヒトであることができる。更に、被験者／患者は、その成長の形態のいずれか、例えば胎児であることができる。
【０４０５】
一つの好ましい態様において、被験者／患者は、ヒトである。
本発明が、微生物感染を有する非ヒト動物に対して実行することができることも更に想定されている。非ヒトの哺乳動物は、齧歯類であることができる。齧歯類は、研究所の研究に使用される、ラット、マウス、モルモット、チンチラ及び他の類似のサイズの小さい齧歯類を含む。
【０４０６】
調製の方法
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者にとって既知の方法を使用する慣用的なペプチド合成法によって調製することができる。適した方法は、Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ．６４，２００４，４３−５０によって記載されているような溶液相合成法、又はｄｅ  Ｖｉｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｒｅｓ，６１，２００３，２９８−３０６、及びＶａａｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，５２，２００８．３２２９−３２３６によって記載されているような固相合成法によるものを含む。これらの方法は、適した保護戦略、及び環化行程のための方法を含む。
【０４０７】
あるいは、化合物は、容易に入手可能なポリミキシンから、例えばポリミキシンのＮ末端アミノ酸（残基１）の除去によって調製することができる。このような方法は、ポリミキシンＢ及びＥの残基２−１０に基づく化合物の調製のために本明細書中に記載される。
【０４０８】
本明細書中に示すように、脱アシル化ポリミキシン化合物、例えば脱アシル化ポリミキシンＢ及び脱アシル化ポリミキシンＢノナペプチドのＮ末端基を、ポリミキシン化合物の側鎖中に存在するアミノ基を誘導体化することなく、誘導体化することは可能である。本明細書中に記載するように、ポリミキシン化合物中の側鎖は、Ｎ末端基を保護することなく、選択的に保護することができる。次いで、Ｎ末端基を反応させて、適当なＮ末端置換基を提供することができる。側鎖の保護は、その後除去することができる。
【０４０９】
保護されたポリミキシンは、更に、アミノ酸１−３の開裂によって、対応するヘプタペプチドに開裂することもできる。この開裂の方法は、ＷＯ２０１２／１６８８２０、及びＷＯ１９８８／００９５０中に記載されている。本明細書中に示すように、これは、適当な置換されたジペプチド又はトリペプチドにカップリングすることによって誘導体化して、新規なポリミキシン誘導体を提供することができる。
【０４１０】
他の優先事項
先に記載した態様のそれぞれの及びあらゆる適合性の組合せは、それぞれの及びあらゆる組合せが、個々に、そして明確に引用されているように、本明細書中に明確に開示される。
【０４１１】
本発明の各種の更なる側面及び態様は、本開示の観点から、当業者にとって明白であるものである。
“及び／又は”は、本明細書中で使用される場合、二つの具体的な特徴又は成分のそれぞれの、他方を伴う、又は伴わない具体的な開示と解釈されるものである。例えば、“Ａ及び／又はＢ”は、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ並びに（ｉｉｉ）Ａ及びＢのそれぞれの、単にそれぞれが本明細書中に個々に記述されたような、具体的な開示と解釈される。
【０４１２】
文脈が他に指示しない限り、先に記載した特徴の記載及び定義が、本発明のいずれもの特定の側面又は態様を制約するものではなく、そして記載された全ての側面及び態様に均等に適用される。技術的に適当である場合、態様は組合せることができ、そして従って、開示は、本明細書中に提供される態様の全ての順列及び組合せに拡張される。
【０４１３】
本発明のある種の側面及び態様は、ここに、実施例及び先に記載した図に対する言及によって例示されるものである。
略語
略語            意味
ＰＭＢＮ      ポリミキシンＢノナペプチド
ＰＭＢ        ポリミキシンＢ
Ｔｈｒ        トレオニン
Ｓｅｒ        セリン
ＤＳｅｒ      Ｄ−セリン
Ｌｅｕ        ロイシン
Ｉｌｅ        イソロイシン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン
Ｄｐｈｅ      Ｄ−フェニルアラニン
Ｖａｌ        バリン
Ｄａｂ        α，γ−ジアミノ酪酸
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＣ−ＯＮ  １−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル
ＥＤＣ        １−エチル−３−（３−オクタアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＰｙＢＯＰ    ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＨＡＴＵ      ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１−３，３−テトラメチルウロニウム
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＮＤ          決定せず
Ｎ／Ａ        適用せず
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＭＢＨ      ポリミキシンＢヘプタペプチド（３−１０）
ＰＭＢＤ      ポリミキシンＢデカペプチド
Ｐｒｏ        プロリン
Ｄａｐ        α，β−ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｙ        グリシン
Ｔｈｒ        トレオニン
Ｈｉｓ        ヒスチジン
Ｐｈｅ        フェニルアラニン。
【実施例】
【０４１４】
以下の実施例は、単に本発明を例示するために提供され、そして本明細書中に記載されるような本発明の範囲を制約することを意図していない。
命名法−化合物は、これらが合成的に誘導された天然のポリミキシン核に基づいて命名される。
【０４１５】
合成実施例
中間体１−  ポリミキシンＢノナペプチド
ＥＤＴＡ（１．４ｇ）、塩化カリウム（１．１ｇ）及びＬ−システイン（０．１２ｇ）の混合物を、水（４７５ｍＬ）及びリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７、２５ｍＬ）中に溶解した。反応物を３７℃で１０分間撹拌し、次いでポリミキシンＢ（１０．３ｇ）を加えた。２時間３７℃で撹拌した後、パパイン（３．３６Ｕ／ｍｇ）を加え、そして更に１８時間３７℃で撹拌した。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって表１に概略示した条件を使用してモニターした。粗製の物質を８７ｍＬの画分に分離し、そして１０ｇのＳＣＸカートリッジ（６×）を使用し、最初メタノール（１００ｍＬ）で、次いでメタノール中の２０％のアンモニア（水溶液、ｓｐ．ｇ０．８８）（１００ｍＬ）で溶出して精製した。アンモニア画分を単離し、そして蒸発して、生成物を、ベージュ色の固体として、収率４．９５６ｇ、６０％、ｍ／ｚ  ４８２［Ｍ＋２Ｈ］２＋で得た。
【０４１６】
【表８】
0006785659.tif 000042
【０４１７】
中間体２−  テトラ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド
ポリミキシンＢノナペプチドのＤａｂ残基上の遊離のγ−アミノ基の選択的ＢＯＣ保護を、Ｈ．Ｏ’Ｄｏｗｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００７，４８，２００３−２００５の方法を使用して行った。ポリミキシンＢノナペプチド（中間体１、１．００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、水（４．４ｍＬ）、ジオキサン（４．４ｍＬ）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を１０分間撹拌してから、１−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）（０．７７ｇ；３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間撹拌した後、Ｂｏｃ−ＯＮの更なる増加分（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって追跡し、完結した時点で、混合物を２０％のメタノール性アンモニア（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてメタノール中に再溶解し、これをその後シリカに装填した。粗製の物質を、シリカゲル（４０ｇ）のクロマトグラフィーを使用して精製して（溶出剤、ジクロロメタン中の０−２０％メタノール）、テトラ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチドを、白色の固体（０．５ｇ、３６％）として得た。ＴＬＣ、Ｒｆ０．２（ジクロロメタン中の１０％メタノール）。ｍ／ｚ１３６２．８［ＭＨ］＋。
【０４１８】
中間体３−  コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド
コリスチン（ポリミキシンＥ、５ｇ）を、固定化パパイン（１８５ＥＬＵ／ｇ）、リン酸カリウム緩衝液（２５ｍＭ；ｐＨ７、１．２５Ｌ）、塩化カリウム（３０ｍＭ）、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）及びシステイン（１ｍＭ）で、３７℃で３２時間穏やかに撹拌しながら処理して、コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを製造した。反応の進行を中間体１、表１に概略示した条件を使用して、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。固定化パパインを濾過によって除去し、そして濾液を真空中で濃縮して、固体の残渣を残し、これを、１０％のメタノール水溶液中に再懸濁し、そして室温で一晩放置した。上清をデカントし、そして真空中で濃縮した。コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを、残渣からＣ１８シリカ（１０ｇｍ）のＳＰＥによって、０−２５％メタノール水溶液で溶出して精製した。適当な画分の蒸発により、生成物を、白色の固体として得た。ｍ／ｚ  ４６５．３２［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４１９】
中間体４−  テトラ−（Ｂｏｃ）コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド
コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチド（２．５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を、超音波処理を伴って水（３５ｍＬ）中に懸濁した。ジオキサン（３５ｍＬ）及びトリエチルアミン（３５ｍＬ）を加え、そして混合物を氷中で１０分間冷却してから、１−（Ｂｏｃ−オキシイミノ）−２−フェニルアセトニトリル（Ｂｏｃ−ＯＮ）（２．６５ｇ；１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行をＬＣ−ＭＳによって追跡し、そして１０分後完結に到達し、この時点で混合物を２０％のメタノール性アンモニア（２５ｍＬ）の添加によってクエンチした。液相をデカントし、そして残留した固体を水中に再溶解し、そしてジクロロメタン及びイソ−ブタノールで連続して抽出した。ＬＣ−ＭＳ分析の基づき、デカントした液体並びにジクロロメタン及びイソ−ブタノール抽出物の両方を一緒にプールし、続いて真空中で濃縮して、黄色のゴム状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ６０Ａ−３５−７０）に装填した。カラムをジクロロメタン中の０−２０％メタノール（２％アンモニア含有）で溶出した。ジクロロメタン中の７−１０％メタノール（２％アンモニア含有）で溶出したカラムの画分は、テトラ−（Ｂｏｃ）コリスチン（ポリミキシンＥ）ノナペプチドを、白色の固体（１．１８ｇ、３３％）として与えた。ｍ／ｚ  １３２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
中間体５−  トリ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド
ＰＭＢ硫酸塩（２ｇ）を、水（２０ｍＬ）中に溶解し、続いて１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を加え、そして１０分間室温で撹拌したままにした。反応混合物に、Ｂｏｃ無水物（４．４２ｇ）を固体として加え、そして反応物を室温で撹拌し、そしてＨＰＬＣによってモニターした。次いで反応混合物を１ＭのＨＣｌを使用して、ｐＨ６に調節し、形成した沈殿物を濾過し、そして水（５０ｍＬ）及びヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｂｏｃ５ＰＭＢを、白色の固体（２．４ｇ、８５％）として残した。この物質（１ｇ）を１，４−ブタンジオール（１１２．５ｍＬ）中に溶解し、そして混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶液に、リン酸カリウム（７５ｍＬ、０．１２５Ｍ、ｐＨ８．０）を１分かけて加え、白色の懸濁物の形成を起こした。反応物を１１２．５ｍＬのブタンジオール及び７５ｍＬのリン酸カリウム（０．１２５Ｍ  ｐＨ８．０）の添加によって希釈したが、しかし白色の乳濁液が継続した。反応物の温度を３７℃に減少し、そして次いでサビナーゼ１６Ｌ（２５０μＬ）を加え、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応が進行するに従って、白色の乳濁液が綺麗になって、より溶解性のＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３の形成によって、透明な溶液が形成された。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、そして次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を収集し、そして真空中で蒸発して、無色の油状物を得た。得られた油状物を５０％メタノール（水溶液）で希釈し、そして四本の前処理済みの１０ｇのＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸカートリッジに装填し、そして通過画分を収集した。カートリッジを２カラム体積分の５０％メタノール（水溶液）で洗浄し、そして次いでＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３を２カラム体積分のメタノール中の２０％アンモニアを使用してカラムから溶出した。得られらた溶出液を真空中で乾燥状態まで蒸発して、精製されたＰＭＢＨ−Ｂｏｃ３（６１０ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  １０６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
中間体７−  Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド
工程１−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−酪酸ＤＨＣＡ塩（３．６５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−アミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステルＨＣｌ塩（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）及びＤＭＦ（１２０ｍＬ）の混合物中の撹拌された懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８５ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌された混合物に、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（１．４２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間、周囲温度で撹拌し、次いで吸引下で濾過して、不溶性副産物を除去し、これを廃棄した。濾液を黄色の油状物まで濃縮し、これをＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び０．５Ｍの塩酸（２００ｍＬ）間に分配した。水相を新鮮な溶媒混合物（１００ｍＬ）で再抽出し、そして混合した有機抽出物を、水（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（３．７２ｇ）まで濃縮した。この油状物を１００ｇのＳｅｐＰａｋカートリッジのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン（０−７０％）溶媒の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（３：７のＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサン中でＲｆ０．２６、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、９２％収率）として得た。ｍ／ｚ  ５２４（ＭＨ＋、１００％）。
【０４２２】
工程２−  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸
水酸化リチウム一水和物（０．８６１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の水（１６ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸メチルエステル（３．５８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のメタノール（６４ｍＬ）中の撹拌された溶液に、周囲温度で加え、そして１９時間撹拌した。この溶液に、１ＭのＨＣｌ（２４ｍＬ）を加え、ミルク状の混合物（ｐＨ１）を得て、これをＤＣＭ（３×１３５ｍＬ）で迅速に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、表題化合物を無色の泡状物（３．２７ｇ、６．４ｍｍｏｌ、９４％収率）として得た。Ｍ／ｚ  ５３２［ＭＮａ］＋、１０４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０４２３】
工程３−  ＣｂｚＨＮＰＭＢＮ（ＯＢｕ）（Ｂｏｃ）４
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸（１．７３ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び中間体５（３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、これに、乾燥ＤＣＭ（８５ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（１７ｍＬ）を撹拌しながら加えた。撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した後、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を単一部分で加えた。混合物を２分間超音波処理し、次いで周囲温度で１８時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を蒸発し、そして残渣をトルエン（３×１００ｍＬ）から再蒸発した。残渣を真空下で３時間乾燥して、トルエンの除去を確実にした。水（５０ｍｌ）をこの物質に加え、そして混合物を、時々超音波処理を行いながら３時間急速に撹拌した。表題化合物を吸引濾過によって微細な白色の固体として収集し、そして水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で１５時間乾燥した（４．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１００％収率）。ｍ／ｚ１５５４［ＭＨ＋］。
【０４２４】
工程４−  表題化合物
工程３からの生成物（５．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６．６ｇ、１０４．４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（２．０ｇ）を、Ｎ２下でフラスコに入れた。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ）を加え、そして混合物をＮ２下で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に対するＭＨ＋及び出発物質の喪失を示した。混合物をセライトのパッドを通して吸引下で濾過し、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗液を無色の油状物まで蒸発し、これを、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）の溶媒の混合物（２５０ｍＬ）及び水（２５０ｍＬ）間に分配した。水相を同じ新鮮な溶媒混合物（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物（約６ｇ）まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（１００ｇのＳｅｐＰａｋカラム）によって、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０−４％）の勾配で溶出して精製した。生成物を含有する画分（９５：５：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８８０中のＲｆ０．３０、ＫＭｎＯ４噴霧で可視化）をプールし、そして蒸発して、表題化合物を砕けやすい泡状物（４．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、８１％収率）として得た。ｍ／ｚ  １４２０［ＭＨ＋］。
【０４２５】
中間体９−  トリ（ＢＯＣ）−ポリミキシンＥヘプタペプチド
【０４２６】
【化３４】
0006785659.tif 000043
【０４２７】
コリスチン硫酸塩（５．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解し、そして室温で１０分間撹拌した。トリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に１０分間撹拌した。その後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を１６時間撹拌した。次いでサビナーゼ（１５ｍＬ）を、続いて４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層の分離後、有機相を０．１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（×２）で、次いで水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の０−１００％の（８０：２０：２のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：８８０ＮＨ３）で溶出して精製して、表題化合物（２．２８ｇ、５６％）を得た。ｍ／ｚ  １０２８、［ＭＨ］＋。
【０４２８】
中間体１０−  Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ（Ｎ−Ｂｏｃ）−ポリミキシンＥノナペプチド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酪酸及び中間体９から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １３８５、［ＭＨ］＋。
【０４２９】
中間体１１−  テトラ（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢヘプタペプチド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体５から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １４０５、［ＭＨ］＋。
【０４３０】
中間体１２−  テトラ（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｓｅｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢヘプタペプチド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパンアミド）−（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピオン酸及び中間体５から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １３９１、［ＭＨ］＋。
【０４３１】
中間体１３−  テトラ（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｄ−Ｓｅｒ−ポリミキシンＢヘプタペプチド
表題化合物を、Ｎ−（Ｎ−（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｌ−トレオニル）−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｄ−セリン及び中間体５から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １３６２、［ＭＨ］＋。
【０４３２】
中間体１４−  テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＥヘプタペプチド
表題化合物を、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体９から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １３７２、［ＭＨ］＋。
【０４３３】
中間体１５−  テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）−Ｌ−Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）−Ｌ−Ｄａｐ−ポリミキシンＢヘプタペプチド
表題化合物を、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ブチリルアミノ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸及び中間体５から、中間体７の工程３及び４のための方法によって調製した。ｍ／ｚ  １４０６、［ＭＨ］＋。
【０４３４】
中間体１６−  （Ｓ）−４−（Ｂｏｃ）アミノ−２−ヒドロキシブタノイルＴｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド［Ｔｈｒ−１０（Ｏ−トリエチルシリル）］
工程１
中間体７（Ｔｈｒ（Ｏ−ｔＢｕ）テトラ−（Ｎ−Ｂｏｃ）ポリミキシンＢノナペプチド）（２５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、２，６−ルチジン（１ｍＬ）で処理し、そして０℃に冷却した。溶液をトリフルオロメタンスルホン酸（トリエチルシリル）（０．２６ｍＬ、３．３当量）で滴下により処理し、次いで一晩で室温まで温まらせた。溶液を塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして生成物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を混合し、無水の硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発した。残渣をシリカのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン中の０−２０％の（メタノール中の１０％アンモニウム）で溶出した。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の固体（１１７ｍｇ、４３％）まで蒸発した。４００ＭＨｚ  １Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）（特に）０．４６（６Ｈ，ｑ，ＳｉＣＨ２），０．８０−０．８８（１２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ  ｔ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３），１．１２（９Ｈ，ｓ，ＯｔＢｕ），１．３４−１，４０（３６Ｈ，ｍ，ＢＯＣ）。
【０４３５】
工程２
工程１からのトリエチルシリルで保護されたノナペプチド（１１７ｍｇ）を、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸（３３ｍｇ）と、カップリング法２Ａの工程１のために記載する条件下で反応させて、表題化合物（９５ｍｇ、７１％）を得た。４００ ＭＨｚ  １Ｈ  ｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）（特に）０．４８（６Ｈ，ｑ，ＳｉＣＨ２），０．８０−０．８８（１２Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌ  ｔ，ＳｉＣＨ２ＣＨ３），１．２２（９Ｈ，ｓ，ＯｔＢｕ），１．３６−１，４２（３６Ｈ，ｍ，ＢＯＣ）。
【０４３６】
方法１−  ノナペプチドアミド誘導体の調製の一般的方法
工程１．  対応するカルボン酸（ポリミキシン基質に対して５当量）を、ジクロロメタン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）及びヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（５．０当量）を反応混合物に加えた。室温で３０分間撹拌した後、中間体２又は中間体４の化合物（１．０当量）を加えた。１６時間後、反応の完結をＬＣ−ＭＳによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出剤、ジクロロメタン中の０−１０％メタノール）を使用して精製した。適当な画分を濃縮して、生成物を無色の油状物（典型的な収率５８％）として残した。
【０４３７】
工程２−  工程１からの生成物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解した。トリフルオロ酢酸（６０当量）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌し、その時間後、ＬＣ−ＭＳは、反応の完結を確認した。反応混合物を真空中で濃縮して、トリフルオロ酢酸塩を無色の油状物として残した。これに、水（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５分間超音波処理した。得られた懸濁液に、混合物がｐＨ９に達するまで１ＭのＮａＨＣＯ３を加えた。次いで混合物を１０ｇのＣ１８ＳのＰＥカラムを通して通過させ、０、４０、５０、６０、７０、８０及び１００％メタノール水溶液で連続して溶出した。生成物を含有する画分をプールし、そして蒸発した。残渣を水中に懸濁し、そしてｐＨ７に達するまで０．１ＭのＨ２ＳＯ４を加えた。溶液を一晩凍結乾燥して、硫酸塩を白色の固体として得た。化合物の純度は、表２に概略示した条件を使用してＨＰＬＣによって評価した。
【０４３８】
【表９】
0006785659.tif 000044
【０４３９】
方法２−  ノナペプチドアミドの調製の一般的方法
工程１−  ＢＯＣ保護されたノナペプチドを、方法１の条件を使用して調製した。反応の（ｉｆ）完結後、粗製の反応混合物をシリカに吸着させ、そしてシリカのカートリッジを、ジクロロメタン中の０−２０％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、そして白色の泡状物まで蒸発した。このようにして得られた生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって再精製して、生成物を白色の泡状物として得た。
【０４４０】
工程２−  工程２からの精製された生成物を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、そして混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣をトルエンと共沸して、白色の固体を残した。これを水（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。水相を低体積まで蒸発し、そして一晩凍結乾燥して、生成物のＴＦＡ塩を白色の固体として得た。
【０４４１】
方法２Ａ−  ノナペプチドアミドの調製の更なる一般的方法
工程１−  保護されたポリミキシン基質（０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そして対応するカルボン酸（ポリミキシン基質に対して１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０当量）で、続いてＨＡＴＵ（２．０当量）で処理した。１６時間後、反応の完結をＬＣ−ＭＳによって確認し、そして反応混合物を乾燥状態まで蒸発した。水（約１０ｍＬ）を加え、そして混合物を摩砕し、次いで１時間激しく撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、そして真空中で一晩乾燥した。
【０４４２】
工程２−  工程１からのＢｏｃ保護された誘導体を、ジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を、ＬＣＭＳが完全な脱保護を確認するまで室温で撹拌した。溶媒を蒸発し、そして残渣を分離用ＨＰＬＣによって、方法３、工程６の条件を使用してクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を混合し、低体積まで蒸発し、そして凍結乾燥して、生成物をＴＦＡ塩として得た。
【０４４３】
方法３−  ポリミキシンＢヘプタペプチドのジペプチドアミド誘導体の調製の一般的方法
工程１−  カルボン酸のアミノ酸１のメチルエステルへのカップリング
適当なカルボン酸（１．１当量）、適当な（Ｎ−Ｂｏｃ又はＯＢｕｔ）アミノ酸メチルエステル塩酸塩（１当量）、ＥＤＣ塩酸塩（１．１当量）及びＨＯＡｔ（１．１当量）をフラスコに入れた。ＤＣＭ（アミノ酸メチルエステルに対して８ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加え、そして窒素下で撹拌された混合物に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を加えて、黄色の溶液を得た。溶液を１８時間撹拌し、等体積のＤＣＭで希釈し、そして溶液を水（アミノ酸に関して１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム溶液（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）で連続して洗浄した。溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして残渣まで蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／イソ−ヘキサンによる勾配溶出）によって精製した。関連する画分をプールし、そして蒸発して、所望のメチルエステル生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０４４４】
工程２−  工程１からのメチルエステル生成物の加水分解
工程１からの生成物（１当量）のメタノール（メチルエステルに対して５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物（３当量）の水（０．５ｍＬ／試薬のｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで水（メチルエステルに対して２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に注いだ。この溶液を１Ｍの塩酸（３当量）の添加によってｐＨ１に調節し、そして混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、所望のカルボン酸（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０４４５】
工程３−  工程２からのカルボン酸生成物の、アミノ酸２のメチルエステルとのカップリング
この工程は、工程２からのカルボン酸及び適当な（Ｎ−Ｂｏｃ又はＯＢｕｔ）アミノ酸メチルエステル塩酸塩を使用して、工程１に記載したものと同じ様式で行われた。メチルエステル生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を工程１に記載したように単離した。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０４４６】
工程４−  工程３からのメチルエステル生成物の加水分解
この工程は、工程３からのメチルエステルを使用して、工程２に記載されたものと同じ様式で行われた。カルボン酸生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を、ジアステレオ異性体の混合物として単離した。
【０４４７】
工程５−  工程４からのカルボン酸生成物の、トリ−（Ｂｏｃ）ポリミキシンＢヘプタペプチド（中間体５）とのカップリング
ＰｙＢｏＰ（２当量）を、工程４からのカルボン酸（２当量）の、乾燥ＤＣＭ（酸に対して１５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に加えた。次いでＤＩＰＥＡ（２当量）を加え、そして溶液を３０分間撹拌した。次いでこの溶液に中間体５（１当量）の乾燥ＤＣＭ（酸に対して１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（酸に対して１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液を加え、そして全体の混合物を１６時間撹拌した。次いで混合物を濃厚な油状物まで蒸発し、これをＥｔＯＡｃ及び水間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして泡状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃによる勾配溶出）によって精製して、ポリペプチド生成物（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）を得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。
【０４４８】
工程６−  工程５からのポリミキシンＢヘプタペプチド生成物の脱保護
ＴＦＡ（ポリペプチドに対して３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、工程５からのポリペプチドのＤＣＭ（６０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌された溶液に加えた。溶液を３．５時間撹拌し、次いで蒸発し、そして真空下で１時間乾燥した。残渣をＨＰＬＣ（以下の条件）によって精製し、そして凍結乾燥して、生成物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ラセミ酸が工程１で使用された場合、生成物は、ジアステレオ異性体の混合物として得られる。（例えば、表４を参照されたい）。
【０４４９】
【表１０】
0006785659.tif 000045
【０４５０】
方法３Ａ
カップリングを、工程３におけるＣＢＺで保護されたアミノ酸を使用して、方法３に記載したように行った。更なるＣＢＺ脱保護工程（工程５Ａ）が、工程６の前に含まれていた。
【０４５１】
工程５Ａ−  ＣＢＺ脱保護：
工程５からの保護された中間体（０．０５７３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃペースト（１０ｍｇ）の、エタノール（４ｍＬ）中の混合物を、１８時間、水素の雰囲気下で撹拌した。更なる１０％Ｐｄ／Ｃペースト（１０ｍｇ）を加え、そして撹拌を更に２４時間続けた。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、そして濾過ケーキをエタノール（２×）で洗浄した。混合した有機物を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、逆相分離用クロマトグラフィーによって、方法３工程６の条件を使用して精製して、所望の生成物を無色のガラス状物（２０％）として得た。（ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋はＬＣＭＳスペクトル中で検出可能）。
【０４５２】
方法３Ｂ
方法３Ｂは、方法３Ａの工程１−２からなり、ＢＯＣ保護されたＰＭＢＮ（中間体２）のカップリングがそれに続いて、保護されたデカペプチドが得られる。方法３Ａに続く脱保護、ＣＢＺ脱保護のための工程５Ａ及びＢｏｃ脱保護のための工程６は、所望の化合物を与えた。
【０４５３】
酢酸塩の一般的調製
ＴＦＡ塩（５０ｍｇ）を、水中に溶解し、そして１ＭのＮａＨＣＯ３でｐＨ９にした。次いで混合物を１ｇのＣ１８ＳＰＥカラムを通過させ、水（２０ｍＬ）で、続いて８０％メタノール／水によって溶出した。生成物を含有する画分をプールし、０．１Ｍの酢酸（１０当量）で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥して、酢酸塩を白色の固体として得た。化合物の純度は、ＨＰＬＣによって、表２に概略示したような条件を使用して評価した。
【０４５４】
酢酸塩の別の調製
ＴＦＡ塩（２００ｍｇ）を、水（０．５ｍｇ）中に溶解し、そしてＡＧ１−Ｘ２樹脂（ＢｉｏＲａｄ）（１ｇ、酢酸塩型、水中の１０％酢酸で、続いて水中の１％酢酸で予備洗浄）のカラムに適用した。カラムを水（８ｍＬ）で溶出し、そして溶出物を減圧下で濃縮し、次いで一晩凍結乾燥して、酢酸塩を、白色の固体（１４ｍｇ）として得た。化合物の純度を、１Ｈ  ＮＭＲ及びＨＰＬＣによって、表２に概略記載した条件を使用して評価した。
【０４５５】
カルボン酸の合成
ポリミキシン誘導体の構築のために使用されるカルボン酸を、商業的供給源経由で、又は当業者にとって既知の方法を使用して調製するかのいずれかにより確保した。以下のカルボン酸の実験の詳細は、本発明の化合物の合成において使用される類似の酸の中間体の合成のための代表的な例として役立つ。
【０４５６】
Ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−オクチル−ピペリジン−３−カルボン酸（相対立体化学）
【０４５７】
【化３５】
0006785659.tif 000046
【０４５８】
（ｉ）−  ５−オクタ−１−イニルピリジン−３−カルボン酸エチル
５−ブロモニコチン酸エチル（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）中の窒素下の溶液に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、１−オクチン（１．１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧下で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−５０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（１．２０ｇ、９３％）を得た。ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ２の正確な質量は２５９．１５７。
【０４５９】
（ｉｉ）−  ５−オクチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
５−オクタ−１−イニルピリジン−３−カルボン酸エチル（１．２０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間水素化し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のｐＨを．８８０アンモニアの添加によってｐＨ１０に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで混合した有機層を疎水性フリットを通過させた。溶媒を減圧で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、酢酸エチル中の０−１００％の（８０：２０：２の酢酸エチル：メタノール：．８８０アンモニア）で溶出して精製して、５−オクチルピペリジン−３−カルボン酸エチル（８７６ｍｇ、７１％）を得た。ｍ／ｚ  ２７０（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ３１ＮＯ２の正確な質量は２６９．２３５。
【０４６０】
（ｉｉｉ）−  Ｃｉｓ−５−オクチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル及びｔｒａｎｓ−５−オクチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル（相対立体化学）
【０４６１】
【化３６】
0006785659.tif 000047
【０４６２】
５−オクチルピペリジン−３−カルボン酸エチル（８７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（６８０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中に溶解し、そして塩化アンモニウム溶液で洗浄した。層の分離後、水相をジエチルエーテルで再抽出した。混合した有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−３０％のジエチルエーテルで溶出して精製した。溶出した最初の生成物（４７０ｍｇ、４０％）にｃｉｓ立体化学を割当てた｛Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ，２００８，３８，２７９９中のシクロヘキシル類似体と比較して｝。ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−ｔＢｕ）＋。カラムの更なる溶出は、ｔｒａｎｓ誘導体（３３３ｍｇ、２８％）を与えた。ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０４６３】
（ｉｖ）−  Ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−オクチル−ピペリジン−３−カルボン酸（相対立体化学）
Ｔｒａｎｓ−５−オクチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル（３３０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（７６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで更なる量の水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ）で２日間処理した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を１Ｍの塩酸の添加によって酸性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を疎水性フリットを通過させ、そして溶媒を減圧で蒸発して、表題化合物（２７５ｍｇ、９１％）を得た。ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ４の正確な質量は３４１．２５７。
【０４６４】
２−（２−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−ウンデカン酸
【０４６５】
【化３７】
0006785659.tif 000048
【０４６６】
（ｉ）−  ２−シアノメチル−ウンデカン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）を、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９．４ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の撹拌された溶液に加えた。この溶液に、ジエチルアミン（０．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。溶液を０℃に１５分間で温め、次いで−７８℃に再冷却した。ウンデカン酸（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍｌ）中の溶液を２０分かけて加えた。得られた混合物を０℃に３０分で温めて、溶液を得た。溶液を−７８℃に再冷却し、そして次いでこの撹拌された混合物に、ブロモアセトニトリル（０．７５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を２５分かけて加えた。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度に温め、そして２１時間撹拌したままにした。この時間後、混合物を水（２５０ｍＬ）のゆっくりした添加でクエンチして、ｐＨ１４を持つ混合物を得た。混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で、乳化を最小にするために少量の食塩水を加えながら抽出した。これらの抽出物を廃棄した。抽出からの水相を濃塩酸（概略１．５ｍＬ）でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出中に形成した乳液をセライトを通す濾過によって綺麗にした。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして真空中で褐色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、アセトン／トルエンの勾配で溶出して精製して、表題生成物をオフホワイト色の固体（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１５％）、ｍ／ｚ  ２２６（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２の正確な質量は２２５．１７。
【０４６７】
（ｉｉ）−  ２−（２−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−ウンデカン酸
塩化ニッケル六水和物（６０９ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、２−シアノメチル−ウンデカン酸（５７７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の周囲温度の撹拌された溶液に加えて、溶液を得た。Ｎ２下の氷浴で冷却されたこの溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６８８ｍｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を１０分かけて分割して加えた。黒色の混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そしてメタノール（２×１５ｍＬ）で完全に洗浄した。濾液及び洗液を白色の固体（２．６ｇ）まで蒸発し、これを１０分間ジクロロメタン／メタノール（３：１）（２５ｍＬ）の混合物と共に撹拌し、そして再び濾過した。濾液を蒸発して、白色の固体を得て、これを真空下で１時間乾燥した（１．８９ｇ）。この固体をメタノール（３０ｍＬ）中に再溶解し、そして撹拌された溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、そして次いで二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を加え、そして全体の混合物を１６時間撹拌した。この時間後、混合物を蒸発し、そして残渣を水（４０ｍｌ）中に再溶解して、ｐＨ１１を持つ溶液を得た。溶液をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で抽出し、そして抽出物を廃棄した。水相を１Ｍの塩酸（概略９．５ｍＬ）の添加によってｐＨ４に酸性化し、そして酢酸エチル（２×３０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍｌ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして油状物まで蒸発した。この物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル／イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（３０９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３６％）、ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１８Ｈ３５ＮＯ４の正確な質量は３２９．２６。
【０４６８】
（Ｓ）−４−オクチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４６９】
【化３８】
0006785659.tif 000049
【０４７０】
オクタノール（０．６８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の溶液を、（Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１５ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。酢酸（０．９ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を５分かけて分割して加え、そして混合物を１８時間撹拌した。次いで混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を油状物（１．４７ｇ）まで蒸発した。油状物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に撹拌し、そして不溶性の固体を濾過して除去し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、メタノール／酢酸エチルの勾配で溶出して精製して、表題化合物を白色の固体（２８７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１９％）、ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１８Ｈ３４Ｎ２Ｏ４の正確な質量は３４２．２５。
【０４７１】
ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４７２】
【化３９】
0006785659.tif 000050
【０４７３】
（ｉ）−  ラセミのｔｒａｎｓ１−ベンジル−４−オクチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（０．５３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−ウンデカ−２−エン酸エチルエステル（合成のためにＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００７，７２（１７），６６２８−３０を参照されたい）（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４ｍＬ）中のＮ２下の撹拌された溶液に加えた。この撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（７０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌された溶液を５０℃で１７時間Ｎ２下で加熱した。この時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そしてオレンジ色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ジエチルエーテル／イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、４６％）、ｍ／ｚ  ３４６（ＭＨ＋）として得た。Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ２の正確な質量は３４５．２７。
【０４７４】
（ｉｉ）−  ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
エタノール（４．９ｍＬ）及びギ酸（２．１ｍＬ）中のラセミのｔｒａｎｓ１−ベンジル−４−オクチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）中の３０％Ｐｄ／Ｃ（３３０ｍｇ）の懸濁液を、Ｎ２下で２２時間周囲温度で撹拌した。この時間後、混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を残渣まで蒸発した。これを酢酸エチル（２０ｍＬ）中に再溶解し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。後者を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で再抽出し、そして混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物（１７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、６８％）、ｍ／ｚ  ２５６（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ２の正確な質量は２５５．２２。
【０４７５】
（ｉｉｉ）−  ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル
トリエチルアミン（１１４μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１７８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液を、ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１７４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の撹拌された溶液に連続して加えた。溶液を２０時間撹拌した後、これをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして溶液を塩化アンモニウムの飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。後者をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で再抽出し、そして混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして無色の油状物まで蒸発した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／イソ−ヘキサンの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、油状物（１９６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、８１％）、ｍ／ｚ  ３５６（ＭＨ＋）として得た。Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ４  の正確な質量は３５５．２７。
【０４７６】
（ｉｖ）−  ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水酸化リチウム一水和物（８１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を、ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の周囲温度の撹拌された溶液に加えた。溶液を１７時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍの塩酸（１．８５ｍＬ）でｐＨ２に調節した。得られた乳白色の混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、そして混合した抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして蒸発して、表題化合物を、無色の油状物（１９３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、９２％）、ｍ／ｚ  ３２８（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１８Ｈ３３ＮＯ４は、３２７．２４を必要とする。
【０４７７】
Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルウンデカン酸
【０４７８】
【化４０】
0006785659.tif 000051
【０４７９】
（ｉ）−  ３−ニトロメチルウンデカン酸エチルエステル
（Ｅ）−ウンデカ−２−エン酸エチルエステル（１．４６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．８４ｍＬ）中の溶液に、ニトロメタン（１．８６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．０５ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６５℃で４時間加熱し、冷却し、そして濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回抽出した。混合した有機抽出物を０．１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で更に洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製の物質を自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０−８０％酢酸エチルで溶出して精製した。画分を単離し、そして濃縮して、無色の油状物を残した。収率０．４８ｇ、２６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８２（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３），１．２５（ｍ，１６Ｈ，ＣＨ２），１．４２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），２．４２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．６２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），４．１９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），４．４６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）。
【０４８０】
（ｉｉ）−  ３−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル
３−ニトロメチルウンデカン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中の溶液に、室温でＴＨＦ（１０．５２ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）、濃ＨＣｌ（８２０ｕＬ）を、そしてＺｎ末（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を分割して加えた。反応混合物を２．５時間激しく撹拌した。次いで懸濁液を濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を単離し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮して、酢酸塩を残した。収率１５０ｍｇ、８８％。ｍ／ｚ  ２４４．２（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ２９ＮＯ２は、２４３．２２を必要とする。
【０４８１】
（ｉｉｉ）−  Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル
３−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１７０μＬ、１．２ｍｎｍｏｌ）を加えた。１０分後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６時間室温で撹拌した。反応混合物を乾燥状態まで蒸発した；粗製の物質を水（２０ｍＬ）中に再溶解し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。粗製の物質を自動化フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中の０−８０％酢酸エチルで溶出して精製した。画分を単離し、そして蒸発して、無色の油状物を残した。収率７０ｍｇ、３３％。ｍ／ｚ（ＭＨ＋）。Ｃ１９Ｈ３７ＮＯ４２は、３４３．２７を必要とする。
【０４８２】
（ｉｖ）−  Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルウンデカン酸
Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノメチルウンデカン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６００μＬ）中に溶解した。溶液に、１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、そして反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）中に再溶解し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水層を単離し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ１に酸性化し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで濃縮して、黄色の油状物を残した。収率４０ｍｇ、６３％。ｍ／ｚ  ３１６．６３（ＭＨ＋）。Ｃ１７Ｈ３３ＮＯ４は、３１５．２４を必要とする。
【０４８３】
（Ｓ）−４−イソブチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８４】
【化４１】
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【０４８５】
表題化合物を、イソ−ブチルアルデヒド及び（Ｓ）−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、Ｓ）−４−オクチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのために記載した方法を使用して、４３％の収率で調製した。ｍ／ｚ  ２８７（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４は、２８６．１９を必要とする。
【０４８６】
ラセミのｔｒａｎｓ−４−イソブチル−ピロリジン−１，３−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８７】
【化４２】
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【０４８８】
表題化合物を、（Ｅ）−５−メチル−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル（調製のためにＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００９，１５，２６３４−４５を参照されたい）から、ラセミのｔｒａｎｓ４−オクチル−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのために記載したものと類似の反応の順序によって調製した。
【０４８９】
表題化合物に対して、ｍ／ｚ  ２７２（ＭＨ＋）、Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４は、２７１．１８を必要とする。
１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オクチル−ピペリジン−３−カルボン酸
【０４９０】
【化４３】
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【０４９１】
（ｉ）−  ４−オクタ−１−イニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル
【０４９２】
【化４４】
0006785659.tif 000055
【０４９３】
４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル（ＵＳ２０１１／０１９０２７８）（６２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）中の溶液に、１−オクチン（３４０μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２０μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いで吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物（３６４ｍｇ、６６％）を得た。ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ４の正確な質量は３６３．２４１。
【０４９４】
（ｉｉ）−  ４−オクチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル
【０４９５】
【化４５】
0006785659.tif 000056
【０４９６】
４−オクタ−１−イニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル５−エチル（３６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（４０ｍｇ）を加えた。反応混合物を１６時間水素化し、そして次いで、更なる量の酸化白金（５０ｍｇ）を加え、そして更に４時間水素化した。次いで反応混合物を吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで、残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のｐＨを８８０アンモニアの添加によってｐＨ１０に調節した。層の分離後、水層を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで混合した有機層を疎水性フリットを通過させた。溶媒を減圧で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物｛相対立体化学、ｃｉｓと推定｝（１３３ｍｇ、３６％）を得た。ｍ／ｚ  ３７０（ＭＨ＋）、Ｃ２１Ｈ３９ＮＯ４の正確な質量は３６９．２８８。
【０４９７】
（ｉｉｉ）１−Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−オクチル−ピペリジン−３−カルボン酸
４−オクチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸Ｏ１−ｔｅｒｔ−ブチルＯ３−エチル（１１０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、そして次いで、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そしてｐＨを１Ｍの塩酸の添加によって２に調節した。層の分離後、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１０２ｍｇ、１００％）を得た。ｍ／ｚ  ３４２（ＭＨ＋）、Ｃ１９Ｈ３５ＮＯ４の正確な質量は３４１．２５７。
【０４９８】
ラセミのｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソブチルピペリジン−３−カルボン酸
【０４９９】
【化４６】
0006785659.tif 000057
【０５００】
（ｉ）−  ５−イソブチル−ニコチン酸エチルエステル
塩化イソブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液）（９．２５ｍＬ、１８．５２ｍｍｏｌ）を、臭化亜鉛（４．１７ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０℃のＮ２下の溶液に、滴下により加え、そして得られた懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却し、そしてジクロロメタンと複合体を形成した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を、続いて５−ブロモ−ニコチン酸エチルエステル（１．４２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を加えた。５分後、反応物を室温まで温まらせ、
そして撹拌を３時間続けた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、そして相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして混合した有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒を蒸発して、粗製の油状物を得た。これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４の５０ｇのＳＮＡＰカートリッジによって、０ないし５０％ＥｔＯＡｃ／ｉ−ヘキサンで溶出して精製して、５−イソブチル−ニコチン酸イソブチルエステル（３６５ｍｇ）を、続いて５−イソブチル−ニコチン酸エチルエステル（５７６ｍｇ）を得た。
【０５０１】
５−イソブチル−ニコチン酸イソブチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．１０（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｄ），２．５５（２Ｈ，ｄ），２．１０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．９５（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．０５（６Ｈ，ｄ），０．９５（６Ｈ，ｄ）。
【０５０２】
５−イソブチル−ニコチン酸エチルエステル：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）９．０５（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｑ），２．５５（２Ｈ，ｄ），１．９０（１Ｈ，ｓｅｐｔ），１．４５（３Ｈ，ｔ），０．９５（６Ｈ，ｄ）。
【０５０３】
（ｉｉ）−  ラセミのｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−イソブチルピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物を、５−イソブチル−ニコチン酸エチルエステルから、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−オクチル３−カルボン酸のために記載したものと同じ条件下で調製した。ｍ／ｚ（ＥＳ−）２８４（Ｍ−Ｈ）。Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４は：２８５．１９を必要とする。
【０５０４】
化合物のｔｒａｎｓ幾何配置は、表題化合物の脱保護された形態のＮＭＲ分析から確認した。
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−イソブトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
【０５０５】
【化４７】
0006785659.tif 000058
【０５０６】
（ｉ）−  ５−イソブトキシピリジン−３−カルボン酸メチル
５−ヒドロキシニコチン酸メチル（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、そして次いで、室温まで冷却させた。混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−１００％酢酸エチルで溶出して試製して、表題化合物（１．２９ｇ、６３％）を得た。ｍ／ｚ  ２１０（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３の正確な質量は２０９．１０５。
【０５０７】
（ｉｉ）−  ５−イソブトキシピペリジン−３−カルボン酸メチル
５−イソブトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）中の溶液に、酸化白金（１００ｍｇ）を加えた。反応混合物を３日間水素化し、そして次いで、更なる量の酸化白金（５０ｍｇ）を加え、そして混合物を更に５時間水素化した。次いで反応混合物を吸引下でセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルで完全に洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いで、残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水層のｐＨを．８８０のアンモニアの添加によってｐＨ１０に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出し、そして次いで、混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして次いで濾過した。溶媒を減圧で蒸発して、粗製の表題化合物（９６１ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ  ２１６（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３の正確な質量は２１５．１５２。
【０５０８】
（ｉｉｉ）−  ５−イソブトキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル
５−イソブトキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（９６０ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−１００％のジエチルエーテルで溶出して精製して、表題化合物（６６５ｍｇ、４７％）を得た。ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋−ｔＢｕ）、Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５の正確な質量は、２５９．１４２。
【０５０９】
（ｉｖ）−  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−イソブトキシ−ピペリジン−３−カルボン酸
５−イソブトキシピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−（ｔｅｒｔ−ブチル）３−メチル（６６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２６６ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで、減圧で部分的に濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水間に分配し、そして水層のｐＨを１Ｍの塩酸の添加によってｐＨ１に調節した。層の分離後、水相を酢酸エチルで再抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（３４８ｍｇ、５５％）を得た。ｍ／ｚ  ３０２（ＭＨ＋）、Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ５の正確な質量は、３０１．１８９。
【０５１０】
（３ＲＳ,５ＳＲ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−３−カルボン酸
【０５１１】
【化４８】
0006785659.tif 000059
【０５１２】
２，４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（合成のためにはＵＳ２００８／０３１９０１８Ａ１を参照されたい）（７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、イソブチルアミン（２７μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌したままにした。次いで反応混合物を乾燥状態まで蒸発して、淡黄色の固体（収量９０ｍｇ、定量的）残し、ｍ／ｚ  ３２９．０（ＭＨ＋）、Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ５は、３２８．２０を必要とした。
【０５１３】
（Ｓ）−４−（（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（（（Ｓ）−６−メチルオクチル）アミノ）ブタン酸
【０５１４】
【化４９】
0006785659.tif 000060
【０５１５】
（ｉ）−  （Ｓ）−６メチルオクタノール
窒素ガスの雰囲気下で、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−（＋）−６−メチル−１−オクタノール（１９７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）［ＴＣＩ  Ｌｔｄ］を、０．３Ｍのデスマーチンペルヨージナン溶液（５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に滴下により室温で加えた。反応混合物を１．５時間周囲温度で撹拌した。反応混合物を蒸発し、そしてエーテル（５０ｍＬ）中に再懸濁し、そして濾過した。濾液を蒸発して、無色の油状物を残した。油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによってヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（８０ｍｇ、４１％）として得た。
【０５１６】
（ｉｉ）−  （Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−６−メチルオクチル）アミノ）ブタン酸メチル
（Ｓ）−６メチルオクタノールを、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アミノブタン酸メチルと、（Ｓ）−４−オクチル−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのために記載したような還元的アルキル化法を使用して反応させた。表題化合物を、白色の固体（８０ｍｇ、４２％）ｍ／ｚ  ３５９．２（ＭＨ＋）として得た。Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏ４の正確な質量は３５８．２８。
【０５１７】
（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２−（（Ｓ）−６−メチルオクチル）アミノ）ブタン酸
（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（（Ｓ）−６−メチルオクチル）アミノ）ブタン酸メチル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び水間に分配した。水相を１Ｍの塩酸の添加によって酸性化し、そして生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液を減圧で蒸発して、表題化合物（５０ｍｇ、６６％）、（ＭＨ＋）を得て、ｍ／ｚ  ３４５．２、Ｃ１８Ｈ３６Ｎ２Ｏ４の正確な質量は３４４．２７であった。
【０５１８】
４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−シクロヘキシルブタン酸
【０５１９】
【化５０】
0006785659.tif 000061
【０５２０】
酸化白金（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中の懸濁液を、４−Ｂｏｃ−アミノ−２−フェニル−酪酸（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中の撹拌された溶液に加えた。反応物を２４時間周囲温度及び常圧で水素化した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして酢酸（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧で蒸発して、黄色の油状物（３００ｍｇ、９８％）を残した。ｍ／ｚ  ２８５．９（Ｍ＋）、Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４の正確な質量は２８５．１９。
【０５２１】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］オクタン酸
【０５２２】
【化５１】
0006785659.tif 000062
【０５２３】
（ｉ）２−シアノオクタン酸エチル
【０５２４】
【化５２】
0006785659.tif 000063
【０５２５】
シアノ酢酸エチル（２ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）、１−ヨードヘキサン（３．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中の混合物を、還流で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてアセトンで洗浄した。濾液を減圧で蒸発し、そして次いでジクロロメタン及び塩化アンモニウム飽和溶液間に分配した。層の分離後、有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧で濃縮した。精製物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−３０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（２．２９ｇ、６１％）として得た。ｍ／ｚ  １９８（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２の正確な質量は１９７．１４。
【０５２６】
（ｉｉ）２−（アミノメチル）オクタン酸エチル
【０５２７】
【化５３】
0006785659.tif 000064
【０５２８】
２−シアノオクタン酸エチル（８８０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、塩化コバルト（１．１４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、そして次いで水素化ホウ素ナトリウム（１．６７ｇ、４４ｍｍｏｌ）で分割して処理した。添加が完了した後、反応混合物を室温に温め、そして更に３０分間撹拌した。混合物を１Ｍの塩酸でクエンチし、そして２分間撹拌した。次いで混合物を．８８０アンモニアの添加によって約ｐＨ１１に塩基性化し、そして生成物をジクロロメタン（×４）中に抽出した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、粗製の表題化合物を、淡褐色の油状物（７７５ｍｇ、８６％）として得た。ｍ／ｚ  ２０２（ＭＨ＋）、Ｃ１１Ｈ２３ＮＯ２の正確な質量は２０１．１７。
【０５２９】
（ｉｉｉ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］オクタン酸エチル
【０５３０】
【化５４】
0006785659.tif 000065
【０５３１】
２−（アミノメチル）オクタン酸エチル（７７５ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、イソ−ヘキサン中の０−２０％酢酸エチルで溶出して精製して、表題化合物を、無色の油状物（８１８ｍｇ、７１％）として得た。ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ−ＢＯＣ）＋、Ｃ１６Ｈ３１ＮＯ４の正確な質量は３０１．２２。
【０５３２】
（ｉｖ）２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］オクタン酸
【０５３３】
【化５５】
0006785659.tif 000066
【０５３４】
２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］オクタン酸エチル（８１６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム（３５０ｍｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、そして次いで、減圧で部分的に濃縮した。残渣をジエチルエーテル及び水間に分配し、そしてｐＨを１Ｍの塩酸の添加によって１に調節した。層の分離後、水相をジエチルエーテル（×２）で再抽出した。混合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、無色の油状物（７１５ｍｇ、９７％）を得た。ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ−Ｈ）  −、Ｃ１４Ｈ２７ＮＯ４の正確な質量は２７３．１９。
【０５３５】
合成実施例
表４Ａは、本発明の実施例を含む。
全ての化合物は、他に規定しない限り、ＴＦＡ塩として単離された。化合物Ｄ９、Ｄ１１、Ｄ１５及びＤ２５は、更に本明細書中に記載される一般的方法によって酢酸塩としても調製した。表中の構造は、Ｎ末端基（Ｒ）及びポリミキシンＢヘプタペプチド骨格（以下のＰＭＢＨ）上の側鎖を示す。相対立体化学は、太線又は点線で示される。絶対立体化学は、太線の又は細切れの楔形の結合で示される。
【０５３６】
【化５６】
0006785659.tif 000067
【０５３７】
【表１１−１】
0006785659.tif 000068
【０５３８】
【表１１−２】
0006785659.tif 000069
【０５３９】
【表１１−３】
0006785659.tif 000070
【０５４０】
【表１１−４】
0006785659.tif 000071
【０５４１】
【表１１−５】
0006785659.tif 000072
【０５４２】
【表１１−６】
0006785659.tif 000073
【０５４３】
【表１１−７】
0006785659.tif 000074
【０５４４】
【表１１−８】
0006785659.tif 000075
【０５４５】
【表１１−９】
0006785659.tif 000076
【０５４６】
【表１１−１０】
0006785659.tif 000077
【０５４７】
【表１１−１１】
0006785659.tif 000078
【０５４８】
【表１１−１２】
0006785659.tif 000079
【０５４９】
【表１１−１３】
0006785659.tif 000080
【０５５０】
【表１１−１４】
0006785659.tif 000081
【０５５１】
比較体化合物は、ポリミキシンＢ（ＰＭＢ）、Ｃ１（ＮＡＢ−７３９）、及びＣ２（ＣＢ−１８２，８０４）であった。
ＣＢ−１８２，８０４（Ｃ２）は、アリール尿素置換基をＮ末端に持つポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンＢ（ＷＯ２０１０／０７５４１６の化合物５として示される）より低い毒性を有すると主張され、そして本発明人等によって調製された。Ｃ１も更に、自家で調製され、そしてＮＡＢ−７３９に対応した（Ｖａａｒａによって、例えばＷＯ２００８／０１７７３に記載されているように）。他の比較体化合物は、表４Ｂに示すように自家で調製した。
【０５５２】
【表１２−１】
0006785659.tif 000082
【０５５３】
【表１２−２】
0006785659.tif 000083
【０５５４】
更なる合成実施例
表４Ｃは、本発明の更なる化合物を含む。全ての化合物は、最後のカップリング工程でジシクロヘキシルカルボジイミドを使用する実施例Ｄ９３を除き、先に記載したように、一般的方法２Ａを使用して調製した。全ての化合物はＴＦＡ塩として単離された。化合物Ｄ６５、Ｄ６７、Ｄ６９、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ８１及びＤ８６は、更に酢酸塩としても調製された。
【０５５５】
構造は、Ｎ末端基及びポリミキシンＢ又はポリミキシンＥヘプタペプチド骨格（以下のＰＭＢＨ又はＰＭＥＨ）上の側鎖を示す。相対立体化学は、太線又は点線で示される。絶対立体化学は、太線の又は細切れの楔形の結合で示される。
【０５５６】
表４Ｃにおいて、骨格は、以下に示すようにポリミキシンＢ（“Ｂ”）及びポリミキシンＥ（“Ｅ”）骨格を指す。Ｒ−は、Ｎ末端及びヘプタペプチド上の側鎖である。
同様に、表４Ｄにおいて、骨格は、以下に示すようにポリミキシンＢ（“Ｂ”）及びポリミキシンＥ（“Ｅ”）骨格を指す。Ｒ−は、Ｎ末端及びヘプタペプチド上の側鎖である。
【０５５７】
【化５７】
0006785659.tif 000084
【０５５８】
表４Ｄ：全ての化合物は、ＴＦＡ塩として単離された。化合物Ｄ９５、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、及びＤ１１４は、更に酢酸塩としても調製された。
【０５５９】
【表１３−１】
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【０５６０】
【表１３−２】
0006785659.tif 000086
【０５６１】
【表１３−３】
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【０５６２】
【表１３−４】
0006785659.tif 000088
【０５６３】
【表１３−５】
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【０５６４】
【表１３−６】
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【０５６５】
【表１３−７】
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【０５６６】
【表１３−８】
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【０５６７】
【表１３−９】
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【０５６８】
【表１３−１０】
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【０５６９】
【表１３−１１】
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【０５７０】
【表１３−１２】
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【０５７１】
【表１３−１３】
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【０５７２】
【表１３−１４】
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【０５７３】
【表１３−１５】
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【０５７４】
【表１３−１６】
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【０５７５】
【表１３−１７】
0006785659.tif 000101
【０５７６】
【表１４−１】
0006785659.tif 000102
【０５７７】
【表１４−２】
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【０５７８】
【表１４−３】
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【０５７９】
【表１４−４】
0006785659.tif 000105
【０５８０】
【表１４−５】
0006785659.tif 000106
【０５８１】
【表１４−６】
0006785659.tif 000107
【０５８２】
【表１４−７】
0006785659.tif 000108
【０５８３】
【表１４−８】
0006785659.tif 000109
【０５８４】
生物学的活性
単独の及びもう一つの薬剤との組合せの両方における化合物の効力及び薬効範囲を評価するために、感受性試験を、四つのグラム陰性病原体、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ及びＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのそれぞれ少なくとも二つの株に対して行った。
【０５８５】
ＭＩＣの決定
接種物を、単離されたコロニー（１８−２４時間のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天プレートから選択）の直接懸濁液を製造することによって、マクファーランド標準の０．５に調節して調製した。ＭＩＣ試験を、滅菌の９６ウェルマイクロタイタープレート中のカチオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス中の抗生物質の一連の２倍希釈によって、１７０μＬ（抗細菌剤を含有する１５０μＬのブロス、２０μＬの接種物）の全体積で行った。アッセイを二重で行った。プレートを、振盪せずに１８−２０時間、３５℃で好気的にインキュベートし、ＭＩＣを、目に見える増殖を防止した薬物の最低濃度と定義した。二重の値の変化が２倍より少さい場合、二つの値の低い方を報告した。２倍より大きい変化が観察された場合、アッセイは無効と考えた。幾つかの化合物は多数回の試験にかけられ、このような場合、ＭＩＣは、得られた最頻値の値を反映した。
【０５８６】
組合せ活性
以下の表５Ｃは、リファンピシンの存在中の実施例化合物のＭＩＣ値によって示される活性を示す。ＭＩＣ値は、固定濃度（２μｇ／ｍＬ）のリファンピシンの存在中のＥ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して、そしてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対して０．２５μｇ／ｍＬのリファンピシンの存在中で、実施例化合物並びに比較体化合物Ｃ１及びＣ２並びにＣ３に対して決定された。
【０５８７】
ＣＢ−１８２，８０４（Ｃ２）は、Ｎ末端にアリール尿素置換基を伴うポリミキシンデカペプチド誘導体であり、これは、ポリミキシンＢより低い毒性を有することが主張され（ＷＯ２０１０／０７５４１６中の化合物５として示されている）、そして本発明人等によって調製された。Ｃ１も、更に自家で調製され、そしてＮＡＢ−７３９（例えばＷＯ２００８／０１７７３中でＶａａｒａによって記載されているような）に対応している。ＣＣ３は、Ｍａｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５０７９中の化合物５ｘに対応する。
【０５８８】
【表１５】
0006785659.tif 000110
【０５８９】
表５Ｄは、リファンピシンの存在中の更なる実施例化合物に対するＭＩＣ値を示す。ＭＩＣ値は、固定濃度（２μｇ／ｍＬ）のリファンピシンの存在中のＥ．ｃｏｌｉ及びＫ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに対して、そしてＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉに対しては０．２５μｇ／ｍＬのリファンピシンの存在中で決定した。
【０５９０】
【表１６】
0006785659.tif 000111
【０５９１】
表５Ｅは、それぞれリファンピシンとの１：１（重量：重量）の組合せで試験された更なる実施例（Ｄ５０及びＤ６５）及びポリミキシンに対して記録されたＭＩＣ値（マイクログラム／ｍＬ）を示す。
【０５９２】
【表１７】
0006785659.tif 000112
【０５９３】
ＭＩＣ値（マイクログラム／ｍＬ）は、全薬物濃度（即ち、試験薬物足すリファンピシンを指す）。
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの腎細胞毒性アッセイ
化合物の腎細胞毒性を、固定化された正常なヒトの腎臓由来の近位尿細管細胞系であるＨＫ−２細胞系を使用するｉｎ  ｖｉｒｔｏのアッセイで評価した。化合物の毒性を表現する終点は、細胞の代謝活性と相関するレサズリンの還元であった。細胞を、１５０ｃｍ２のフラスコ中の２５ｍＬの補充されたＫＳＦ（５ｎｇ／ｍＬのＥＧＦ及び５０μｇ／ｍＬのＢＰＥを伴う）中で培養した。細胞を７０％密集で最大２５継代維持した。
【０５９４】
１日目：  培地を除去し、そして細胞を１０ｍｌのＤＰＢＳで洗浄した。次いで、ＥＤＴＡを伴う６ｍｌの０．２５％トリプシン溶液をフラスコに加え、そして細胞をインキュベーターに戻した。１ないし２分のインキュベーション後、１４ｍＬの培地をフラスコに加えて、トリプシンを不活化した。細胞懸濁物を遠心試験管に移し、そして細胞を１０００ｒｐｍで６分間でペレット化した。次いで細胞のペレットをＥＧＦ及びＢＰＥで補充された新鮮な培地中に再懸濁した。細胞の数を数え、そして細胞を、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）及びウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）で補充された新鮮な培地中で４６８７５細胞／ｍＬに希釈した。７５００細胞を、それぞれのウェルに１６０μｌの体積で分配し、そして３７℃で２４時間インキュベートした。
【０５９５】
２日目：  試験化合物を、最終アッセイ中でＤＭＳＯの０．５％より多くない、又は水の５％より多くない結果となるように直接培地中に、又は原液から調製した。新鮮な培地中の２倍希釈で、１０００μｇ／ｍＬから１．９５μｇ／ｍＬまでの９点の濃度を調製した。マイクロタイタープレートをインキュベーターから取出し、そして培地を１００μＬの化合物溶液の稀釈物で置換した。濃度の全ての組を三重で行い、そしてそれぞれのプレートに正及び負の対照を加えた。次いでプレートを２４時間、３７℃の湿潤雰囲気の５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０５９６】
３日目：  レサズリン（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ）を含有する試薬を、ＰＢＳ中で希釈し（１：４）、そしてそれぞれのウェルに２０％（容積／容積）で加えた。次いでプレートを３７℃で２時間インキュベートしてから、還元生成物の蛍光を検出した。
【０５９７】
培地のみの基線値を、データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して解析する前に差引いた。化合物の濃度値を、対数値としてプロットして、用量−反応曲線を適合することを可能にし、そしてＩＣ５０値を決定した。
【０５９８】
単独の活性
以下の表６Ｂは、ＭＩＣ値によって示される第２の薬剤の非存在における実施例化合物の活性を、ＨＫ−２細胞系に対する毒性（ＩＣ５０値に関して測定され、そしてポリミキシンＢに対する値として表示される）と一緒に示す。
【０５９９】
ＭＩＣは、本明細書中に記載されるように決定した。ＨＫ−２細胞のＩＣ５０値は、本明細書中に記載されるように決定した。値はポリミキシンＢに対して報告されている。
ＭＩＣ値は、文献の既知の化合物と比較した。データは表６Ｂ中にある。Ｃ２（ＣＢ−１８２，８０４）は、Ｃｕｂｉｓｔによって記載されている（ＷＯ２０１０／０７５４１６中の化合物５として示される）ポリミキシンデカペプチド誘導体であり、Ｃ１は、ＮＡＢ−７３９（例えば、ＷＯ２００８／０１７７３中でＶａａｒａによって記載されているように）である。ＣＣ３は、Ｍａｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５０７９中の化合物５ｘに対応する。
【０６００】
【表１８−１】
0006785659.tif 000113
【０６０１】
【表１８−２】
0006785659.tif 000114
【０６０２】
【表１８−３】
0006785659.tif 000115
【０６０３】
更なる単独の活性
更なる合成実施例を、ある範囲のグラム陰性細菌に対して試験し、そしてＨＫ−２細胞毒性に対して試験した。データは、表６Ｃ中に含まれる。合成及び更なる合成実施例を含む全ての作業実施例を、ポリミキシンＢに対して耐性である範囲（即ち、ポリミキシンＢが上昇したＭＩＣ値を有する株）のグラム陰性細菌に対して試験した。データは表６Ｄに含まれる。
【０６０４】
表中、ＮＤは、決定せずである。
【０６０５】
【表１９−１】
0006785659.tif 000116
【０６０６】
【表１９−２】
0006785659.tif 000117
【０６０７】
＊数字は三つまでの異なった研究から得られた平均値を表す。
【０６０８】
【表２０−１】
0006785659.tif 000118
【０６０９】
【表２０−２】
0006785659.tif 000119
【０６１０】
【表２０−３】
0006785659.tif 000120
【０６１１】
【表２１−１】
0006785659.tif 000121
【０６１２】
【表２１−２】
0006785659.tif 000122
【０６１３】
【表２２−１】
0006785659.tif 000123
【０６１４】
【表２２−２】
0006785659.tif 000124
【０６１５】
マウスの大腿のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＡＴＣＣ  ２７８５３感染に対するｉｎ  ｖｉｖｏの効力
この研究において、４匹のオスのマウスをそれぞれの化合物処理群に、そして６匹をベヒクル対照のために使用した。マウスを、感染の４日前の１５０ｍｇ／ｋｇ及び感染の１日前の１００ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射によるシクロホスファミドによる免疫抑制によって、一時的に好中球減少症にした。第２回目の免疫抑制後２４時間目に、マウスを、ＡＴＣＣ  ２７８５３のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａで、吸入麻酔下で、両方の大腿側筋に筋肉内的に約２．５ないし５×１０５ＣＦＵ／マウス大腿で使用して感染させた。溶液中の化合物を、静脈内（ＩＶ）ボーラス注射によって外側尾部静脈に投与した。これを、感染後の１、３．５及び６時間目に、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積（０．２５ｍＬ／２５ｇのマウス）で３回行った。ベヒクル対照群を、ベヒクル注射に対して０．９％注射用生理食塩水で、更に１０ｍＬ／ｋｇのＩＶで注射後の１、３．５及び６時間目に３回処理した。
【０６１６】
感染後１時間目に、４匹のマウスをペンタバルビトンの過剰投与を使用して人道的に安楽死させて、治療前の対照群を得た。感染後９時間目に、ペンタバルビトンの過剰投与を使用して人道的に安楽死させる前に、全てのマウスの臨床状態を評価した。マウスの体重を決定してから、両方の大腿を除去し、そして個々に秤量した。個々の大腿組織の試料を氷冷の滅菌リン酸緩衝生理食塩水中でホモジナイズした。次いで大腿のホモジネートをシステインラクトース電解質欠損（ＣＬＥＤ）寒天上で定量的に培養し、そして３７℃で２４時間インキュベートしてから、コロニーを数えた。
【０６１７】
Ｉｎ  ｖｉｖｏのマウス大腿による効力研究は、１．７ｍｇ／Ｋｇ及び３．４ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量のＤ９、Ｄ１１、Ｄ１５及びＤ２５を、０．８５、１．７及び３．４ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量のポリミキシン硫酸塩と比較した。感染レベルは、約１×１０４ＣＦＵ／マウス大腿であった。結果を表１７に示す。
【０６１８】
【表２３】
0006785659.tif 000125
【０６１９】
表中の投与量は、ｍｇ薬物塩基／ｋｇで示す。
全ての化合物は、３．４ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量の投与量で、＞３−対数値の細菌数の減少を与えた。実施例Ｄ１１及びＤ２５は、１．７ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量の投与量で、細菌数の＞３−対数値の減少を与えた。
【０６２０】
マウスの大腿のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのＡＴＣＣ  ２５９２２感染に対する更なるｉｎ  ｖｉｖｏの効力
本発明の五つの化合物（Ｄ２５、Ｄ３１、Ｄ３６、Ｄ５０及びＤ５２）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ｅ．ｃｏｌｉの９時間のマウス大腿感染モデルで評価した。モデルを、それぞれの大腿に供給されるＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ分離株ＡＴＣＣ  ２５９２２の３．３×１０５ＣＦＵの接種物を使用して、本明細書中に記載されるようなＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染のためのもののように設定した。結果を表１８に要約する。
【０６２１】
【表２４】
0006785659.tif 000126
【０６２２】
全ての化合物は、同じ投与量におけるポリミキシンＢによって達成されるものと類似か、又はそれより多い細菌数の減少を与えた。
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ  ＮＣＴＣ  １３３０１対する更なるｉｎ  ｖｉｖｏの効力−マウスの大腿感染
本発明の三つの化合物（Ｄ３６、Ｄ５０及びＤ６５）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉのマウス大腿感染モデルで評価した。モデルを、化合物を感染後２、６及び１０時間目にＳＣで供給し、大腿を感染後１６時間目に回収したことを除き、先に記載したように設定した。概略１．４×１０５ＣＦＵのＡ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ分離株ＮＣＴＣ  １３３０１を、それぞれのマウスの大腿に供給した。試験化合物及び比較体化合物のポリミキシンＢを、五つの濃度（０．２１５、０．８６、２．６及び１７．２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量）で投与した。結果を表１９に要約する。
【０６２３】
【表２５】
0006785659.tif 000127
【０６２４】
全ての試験化合物は、良好な用量反応を、そして均等な投与量のポリミキシンＢで観察されるものと類似か、又はそれより大きい効力を示した。
Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉのＮＣＴＣ  １３３０１に対する更なるｉｎ  ｖｉｖｏの効力−マウスの肺感染
本発明の二つの化合物（Ｄ３６、Ｄ６５）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉのＮＣＴＣ  １３３０１のマウスの肺感染モデルで評価した。結果を表２０に要約する。
【０６２５】
２１．５−２７．５ｇの体重の７匹のオスの好中球減少症の特定病原体除去ＣＤ−１マウスの群を使用した。０日目に、マウスの鼻腔への鼻腔内点滴による０．０４ｍＬの接種物でマウスを感染させ、そして感染後約１０分間、ストリングラックで垂直な位置を保った。接種物濃度は、概略８×１０８ＣＦＵ／Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ単離株ＮＣＴＣ  １３３０１のｍｌ（３．５×１０７ＣＦＵ／肺）であった。２時間目に、ＣＦＵ数を３匹のマウスから決定し、そして残りのマウス（試験化合物の群当たり７匹）を、感染後、＋２、６及び１０時間目の薬物の皮下注射で処理した。試験化合物及び比較体のポリミキシンＢを、四つの濃度（２．６、８．６、１７．２及び２５．８ｍｇ／ｋｇ遊離塩基）で投与した。ベヒクル対照群（７匹のマウス）を、注射用０．９％の生理食塩水で、感染後２、６及び１０時間目に処理した。
【０６２６】
感染の１６時間後、マウスを人道的に安楽死させた。それぞれのマウスの肺を回収し、ホモジナイズし、そしてＣＦＵ決定のために、ＣＬＥＤ寒天上で定量的に培養した。感染の１６時間後の対照の数と比較した全ＣＦＵの減少を、それぞれの投与量群に対して決定した。
【０６２７】
【表２６】
0006785659.tif 000128
【０６２８】
全ての投与量における実施例Ｄ３６及びＤ６５は、均等な投与量のポリミキシンＢで観察されたものと比較してより大きい効力を示した。
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＡＴＣＣ  ２７８５３に対する更なるｉｎ  ｖｉｖｏの効力−マウスの肺感染
本発明の四つの化合物（Ｄ２５、Ｄ３６、Ｄ４２及びＤ５０）のｉｎ  ｖｉｖｏの効力を、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＡＴＣＣ  ２７８５３のマウス肺感染モデルで評価した。モデルを、約２．５×１０６ＦＣＵのＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ分離株ＡＴＣＣ  ２７８５３（１．０×１０５ＣＦＵ／肺）の鼻腔内点滴によって８匹までのマウスの群に接種したことを除き、先に記載したように設定した。試験化合物を二つの濃度（４．３及び１７．２ｍｇ／ｋｇの遊離塩基当量）で投与した。三つの投与量レベルのポリミキシンＢ硫酸塩を比較体として使用した（４．３、８．６及び１７．２ｍｇ／ｋｇ遊離塩基当量）。結果を表２１に要約する。
【０６２９】
【表２７】
0006785659.tif 000129
【０６３０】
全ての試験化合物は、多くの試料は、より高い１７．２ｍｇ／ｋｇ／投与を投与された
場合に、モデルの検出の限界又はそれ以下で、均等の投与量のポリミキシンＢで観察され
たものより大きい効力を示した。  非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］  以下の式（ＩＩＩ）：
【化５８−１】
0006785659.tif 000130
［式中：
−Ｘ−は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−又は−ＳＯ２−であり；
−Ｒ１は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン、ロイシン又はバリン残基であり；
−Ｒ２は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン、イソ−ロイシン、フェニルアラニン、トレオニン、バリン又はノル−バリン残基であり；
−Ｒ３は、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン又はロイシン残基であり；
−Ｒ４は、一つのヒドロキシル基又は一つのアミノ基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
−Ｒ１５は、以下の式：
【化５８−２】
0006785659.tif 000131
［式中：
−ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡ又は水素であり；
−Ｑ−は、共有結合又は−ＣＨ（ＲＢ）−であり；
−ＲＢは、水素又は−ＬＢ−ＲＢＢであり；
或いは、−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の炭素環を形成するか、或いは−ＲＡ及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして、−Ｑ−が共有結合である場合、ＲＡは、−ＬＡ−ＲＡＡであり、そして−Ｑ−が−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−ＲＡ及び−ＲＢの片方又は両方が水素ではなく；
−Ｒ１６は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ１７は、独立に水素又はＣ１−４アルキルであり；
又は−ＮＲ１６Ｒ１７は、グアニジン基であり；
或いは−Ｒ１７及び−ＲＡは、一緒に５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
或いは、Ｑが−ＣＨ（ＲＢ）−である場合、−Ｒ１７及び−ＲＢは、一緒に５ないし１０員の窒素含有の単環式又は二環式の複素環を形成し；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、−ＲＮ、−ＲＮＡ及び−ＬＢ−ＲＢＢから選択される少なくとも一つの基で置換され、ああああ
そして−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に単環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして単環式の複素環は、存在する場合、−ＲＣ、及び−ＲＮから選択される少なくとも一つの基で置換され、或いは単環式の複素環は、−ＲＡが−ＬＡ−ＲＡＡである場合、所望により置換され、
そして単環式の窒素含有複素環は、一つの更なる窒素、酸素又は硫黄の環の原子を所望により含有し、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、これは−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素の環の原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に二環式の窒素含有複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され；
そして二環式の窒素含有環の原子の複素環は、一つ、二つ又は三つの更なる異種原子を所望により含有し、ここで、それぞれの異種原子は、窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択され、そして更なる窒素の環の原子が存在する場合、それぞれの更なる窒素の環の原子は、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＣで所望により一又は二置換され、そして窒素の環の原子は、単環式の複素環中に存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する更なる窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の二環式の炭素環又は複素環を形成する場合、−ＲＡ及び−ＲＢ中のそれぞれの環の炭素原子は、−ＲＤで所望により一又は二置換され、そして二環式複素環中に窒素の環の原子が存在する場合、−ＲＮで所望により置換され、但し−Ｘ−基に対してαにある炭素に接続する窒素の環の原子を除き、その窒素原子は−ＲＮＡで所望により置換され；
そして−Ｒ１７及び−ＲＡ又は−Ｒ１７及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の窒素含有単環式又は二環式の複素環を形成する場合、或いは−ＲＡ及び−ＲＢが、一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式炭素環を形成するか、或いは一緒に５ないし１０員の単環式又は二環式の複素環を形成する場合、−Ｒ１７及び−ＲＡ、−Ｒ１７及び−ＲＢ、又は−ＲＡ及び−ＲＢ中の炭素の環の原子は、オキソ（＝Ｏ）で所望により別に置換され；
それぞれの−ＲＣは、独立に−ＬＣ−ＲＣＣであり；
それぞれの−ＲＤは、−ＲＣ、ハロ、−ＮＯ２、−ＯＨ、及び−ＮＨ２から独立に選択され；
それぞれの−ＲＮは、独立に−ＬＮ−ＲＮＮであり；
それぞれの−ＲＮＡは、独立に−ＲＬ−ＲＮＮ又は−ＲＮＮであり；
存在する場合、−ＲＡＡ、−ＲＢＢ、並びにそれぞれの−ＲＣＣ及び−ＲＮＮは、Ｃ１‐１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択され；
それぞれの−ＬＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊から選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＡ−基の-ＲＡＡへの接続点を示し；
それぞれの−ＬＢ−及び−ＬＣ-は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−＊、−Ｏ−ＬＡＡ−＊、−ＯＣ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＬＡＡ−＊、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択され、そして所望により、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊、及び−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から更に選択される連結基であり、ここで、星印は、−ＬＢ−基の−ＲＢＢへの、又は−ＬＣ−基の−ＲＣＣ基への接続点を示し；
それぞれの−ＬＮ−は、独立に共有結合であるか、又は−Ｓ（Ｏ）−ＬＡＡ−＊、−Ｓ（Ｏ）２−ＬＡＡ−＊、−Ｃ（Ｏ）-ＬＡＡ−＊及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−ＬＡＡ−＊から選択される基であり、ここで、星印は、−ＬＮ−基の−ＲＮＮ基への接続点を示し；
そしてそれぞれの−ＬＡＡ−は、独立に共有結合であるか、又は−ＲＬ−であり；
そしてそれぞれの−ＲＬ-は、Ｃ１-１２ アルキレン、Ｃ２−１２ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレンから独立に選択され、そしてここで、−ＬＡＡ−は、Ｃ１−１２アルキル基に接続され、−ＲＬ−は、Ｃ１−１２ アルキレンではなく；
そしてそれぞれのＣ１−１２アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、Ｃ５−１２ アリール、Ｃ１−１２アルキレン、Ｃ２−１２ ヘテロアルキレン、Ｃ３−１０ シクロアルキレン及びＣ５−１０ヘテロシクリレン基は、所望により置換され、ここで、−ＲＳは、炭素に対する所望による置換基であり、そして−Ｒ１２は、窒素に対する所望による置換基であり；
それぞれの−ＲＳは、−ＯＨ、−ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ハロ、−Ｒ１２、−ＮＨＲ１２、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＨ、−ＳＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１２及びＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３から独立に選択されるが；但し、−Ｒ１２は、Ｃ１−１２アルキル基に対する置換基ではないことは除外し；又はここで、炭素原子が−ＲＳで二置換されている場合、これらの基は、これらが接続している炭素と一緒に、Ｃ３−６炭素環又はＣ５−６  複素環を形成し、ここで、炭素環及び複素環は、一つ又はそれより多い−Ｒ１２基で所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１２は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
それぞれの−Ｒ１３は、独立にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり；
或いは−Ｒ１２及び−Ｒ１３は、Ｎに接続する場合、一緒に５又は６員の複素環を形成することができ、これは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル又はベンジルで所望により置換され；
それぞれの−Ｒ１１は、独立に水素又はＣ１−４アルキルである］
のアミノ含有基であり；そして
−Ｒ８は、水素又はメチルである］
の化合物並びに医薬的に受容可能な塩、保護された形態、その溶媒和物及び水和物、例えば医薬的に受容可能な塩、及びその水和物。
［態様２］  −Ｘ−が、−Ｃ（Ｏ）−である、態様１に記載の化合物。
［態様３］  −Ｒ８が、メチルである、態様１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４］  −Ｒ１が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、フェニルアラニン残基である、態様１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５］  −Ｒ２が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、ロイシン残基である、態様１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
［態様６］  −Ｒ３が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、トレオニン残基である、態様１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
［態様７］  −Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、セリン残基、トレオニン残基、リシン残基、オルニチン残基、又はα，β−ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）である、態様１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様８］  −Ｒ４が、カルボニル基及びこれが接続している炭素に対してアルファにある窒素と一緒に、α，γ−ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）である、態様７に記載の化合物。
［態様９］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−３】
0006785659.tif 000132
のアミノ含有基である、態様１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１０］  −Ｑ−が、共有結合である、態様１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１１］  −Ｑ−が、−ＣＨ（Ｒ８）−である、態様１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１２］  −Ｒ１６が、水素である、態様１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１３］  −Ｒ１７が、水素である、態様１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１４］  −Ｒ１７及び−ＲＡが、これらが接続する炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する、態様１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１５］  −Ｒ１７及び−ＲＢが、これらが接続する炭素原子と一緒に、窒素含有複素環を形成する、態様１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１６］  −ＲＡが、−ＬＡ−ＲＡＡである、態様１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１７］  −ＲＢが、−ＬＢ−Ｒｂｂである、態様１１に記載の化合物。
［態様１８］  −Ｒ１５が、以下の式
【化５８−４】
0006785659.tif 000133
からなる群から選択され、式中、−ＲＣ１が水素又は−ＲＣであり、そして−ＲＮ１が、水素又は−ＲＮＡである、態様１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。
［態様１９］  −Ｒ１５が、以下の式
【化５８−５】
0006785659.tif 000134
からなる群から選択される、態様１８に記載の化合物。
［態様２０］  −Ｒ１５が、以下の式
【化５８−６】
0006785659.tif 000135
からなる群から選択される、態様１８に記載の化合物。
［態様２１］  −Ｒ１５が、以下の式
【化５８−７】
0006785659.tif 000136
からなる群から選択される、態様１９に記載の化合物。
［態様２２］  −Ｒ１５が、以下の式
【化５８−８】
0006785659.tif 000137
である、態様２０に記載の化合物。
［態様２３］  −ＲＡが、−ＬＡ−ＲＡＡである、態様１８ないし２２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様２４］  −ＬＡが、共有結合である、態様２３に記載の化合物。
［態様２５］  −ＬＡが、Ｃ１−１２アルキレンである、態様２３に記載の化合物。
［態様２６］  −ＬＡが、−ＣＨ２−である、態様２５に記載の化合物。
［態様２７］  −ＲＡＡが、Ｃ１−１２アルキル、例えば一つ又はそれより多いＲＳ基で所望により置換されたＣ６−１０アルキルである、態様１８ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様２８］  −ＲＡＡが、Ｃ１−１２アルキル、例えばＣ６−１０アルキルである、態様２７に記載の化合物。
［態様２９］  −ＲＡＡが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、態様１８ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３０］  −ＲＡＡが、Ｃ５−１２アリールである、態様２９に記載の化合物。
［態様３１］  −ＲＡＡが、一つ又はそれより多いＲＳ基で所望により置換されたフェニルである、態様２９に記載の化合物。
［態様３２］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−９】
0006785659.tif 000138
である、態様１８−２１のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３３］  −ＲＢＢが、−ＬＢ−ＲＢＢである、態様１８−２１及び３２のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３４］  −ＬＢ−が、共有結合である、態様３３に記載の化合物。
［態様３５］  −ＬＢ−が、Ｃ１−１２アルキレンである、態様３３に記載の化合物。
［態様３６］  −ＬＢ−が、−ＣＨ２−である、態様３３に記載の化合物。
［態様３７］  −ＲＢＢが、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ４−１０ヘテロシクリル、及びＣ５−１２アリールから独立に選択される基であり、そしてそれぞれの基は、一つ又はそれより多い−ＲＳ基或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されている、態様１８−２１及び３２−３６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様３８］  −ＲＢＢが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、態様３７に記載の化合物。
［態様３９］  −ＲＢＢが、Ｃ１−１２アルキルである、態様３８に記載の化合物。
［態様４０］  −Ｒ１６及び−Ｒ１７が、それぞれ水素である、態様１８−３９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４１］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１０】
0006785659.tif 000139
からなる群から選択される、態様１８に記載の化合物。
［態様４２］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１１】
0006785659.tif 000140
からなる群から選択される、態様４１に記載の化合物。
［態様４３］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１２】
0006785659.tif 000141
である、態様４１に記載の化合物。
［態様４４］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１３】
0006785659.tif 000142
からなる群から選択される、態様４３に記載の化合物。
［態様４５］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１４】
0006785659.tif 000143
からなる群から選択される、態様４４に記載の化合物。
［態様４６］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１５】
0006785659.tif 000144
である、態様４４に記載の化合物。
［態様４７］  −ＲＣが、−ＬＣ−ＲＣＣである、態様４４ないし４６のいずれか１項に記載の化合物。
［態様４８］  −ＬＣ−が、共有結合である、態様４７に記載の化合物。
［態様４９］  −ＬＣ−が、Ｃ１−１２アルキレンである、態様４７に記載の化合物。
［態様５０］  −ＬＣ−が、−ＣＨ２−である、態様４７に記載の化合物。
［態様５１］  −ＲＣＣが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、態様４４ないし５０のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５２］  −ＲＣＣが、Ｃ１−１２アルキルである、態様５１に記載の化合物。
［態様５３］  −ＲＣＣが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で、或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、態様４４ないし５０のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５４］  −ＲＣＣが、Ｃ５−１２アリール、例えばフェニルである、態様５３に記載の化合物。
［態様５５］  −ＲＣＣが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ３−１０シクロアルキルである、態様４４ないし５０のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５６］  −ＲＣＣが、Ｃ３−１０シクロアルキル、例えばシクロヘキシルである、態様５５に記載の化合物。
［態様５７］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１６】
0006785659.tif 000145
である、態様４４に記載の化合物。
［態様５８］  −ＲＮＡが、−ＲＮＮ又は−ＲＬ−ＲＮＮである、態様４１−４２又は態様５７のいずれか１項に記載の化合物。
［態様５９］  −ＲＬ−が、Ｃ１−１２アルキレンである、態様５８に記載の化合物。
［態様６０］  −ＲＬ−が、−ＣＨ２−である、態様５８に記載の化合物。
［態様６１］  −ＲＮＮが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、態様４１−４２又は態様５７−６０のいずれか１項に記載の化合物。
［態様６２］  −ＲＮＮが、Ｃ１−１２アルキルである、態様６１に記載の化合物。
［態様６３］  −ＲＮＮが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で、或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、態様４１−４２又は態様５７−６０のいずれか１項に記載の化合物。
［態様６４］  −ＲＮＮが、Ｃ５−１２アリール、例えばフェニルである、態様６３に記載の化合物。
［態様６５］  −Ｒ１５が、以下の式：
【化５８−１７】
0006785659.tif 000146
である、態様４１に記載の化合物。
［態様６６］  −ＲＣが、−ＬＣ−ＲＣＣである、態様６５に記載の化合物。
［態様６７］  −ＬＣ−が、共有結合である、態様６６に記載の化合物。
［態様６８］  −ＬＣ−が、Ｃ１−１２アルキレンである、態様６６に記載の化合物。
［態様６９］  −ＬＣ−が、−ＣＨ２−である、態様６６に記載の化合物。
［態様７０］  −ＲＣＣが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で所望により置換されたＣ１−１２アルキルである、態様６５ないし６９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様７１］  −ＲＣＣが、Ｃ１−１２アルキルである、態様７０に記載の化合物。
［態様７２］  −ＲＣＣが、一つ又はそれより多い−ＲＳ基で、或いは一つ又はそれより多い−ＲＮ基で所望により置換されたＣ５−１２アリールである、態様６５ないし６９のいずれか１項に記載の化合物。
［態様７３］  −ＲＣＣが、Ｃ５−１２アリール、例えばフェニルである、態様７２に記載の化合物。
［態様７４］  −Ｒ１６が、水素である、態様４１ないし７３のいずれか１項に記載の化合物。
［態様７５］  −ＲＳが、存在する場合、−ＯＲ１２、ハロ、及び−Ｒ１２から独立に選択される、態様１ないし７４のいずれか１項に記載の化合物。
［態様７６］  態様１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物及び生物学的に受容可能な賦形剤を、所望により第２の活性剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
［態様７７］  治療の方法における使用のための、態様１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物又は態様８６に記載の医薬組成物。
［態様７８］  微生物感染の治療の方法における使用のための、段落１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物又は態様７６に記載の医薬組成物。
［態様７９］  微生物感染を治療する方法における使用のための態様１ないし７５のいずれか１項に記載の化合物又は態様７６に記載の医薬組成物であって、ここにおいて、前記方法は、前記感染を、式（ＩＩＩ）の化合物、並びにリファンピシン、フシジン酸、ノボビオシン、オキサシリン、アジスロマイシン、アズトレオナム、メロペネム、チゲサイクリン、及びシプロフロキサシン、並びに医薬的に受容可能なこれらの塩及び溶媒和物からなる群から選択される活性剤で治療することを含んでなる、前記化合物又は医薬組成物。
【０６３１】
参考文献
本明細書中に記述される全ての文献は、その全てが、参考文献として本明細書中に援用される。
【０６３２】
【表２８】
0006785659.tif 000147