(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
0006726200.tif 000016
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ3は、ヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ2-4アルキルである］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルである、遊離形態または塩形態の請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3が、エトキシまたはヒドロキシエトキシである、遊離形態または塩形態の請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
遊離形態または塩形態の、
【化２】
0006726200.tif 000017
からなる群から選択される、遊離形態または塩形態の請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
遊離形態または塩形態の、
【化３】
0006726200.tif 000018
からなる群から選択される、遊離形態または塩形態の請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
該化合物が、６０％よりも高いエナンチオマー過剰率で(Ｒ)エナンチオマーで富化されている、遊離形態または塩形態の請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
該化合物が、６０％よりも高いエナンチオマー過剰率で(Ｓ)エナンチオマーで富化されている、遊離形態または塩形態の請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項９】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれか記載の化合物を含む、医薬。
【請求項１０】
ＮＥＴ／ＳＥＲＴモジュレーターとして使用するための、請求項８記載の医薬組成物または請求項９記載の医薬。
【請求項１１】
ＮＥＴ／ＳＥＲＴ阻害剤として使用するための、請求項８記載の医薬組成物または請求項９記載の医薬。
【請求項１２】
ＮＥＴ／ＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態の処置のための、請求項８記載の医薬組成物または請求項９記載の医薬。
【請求項１３】
ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態が、不機嫌、うつ状態、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および血管運動症状またはホットフラッシュからなる群から選択される、請求項１２記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１４】
疾患または状態がうつ状態である、請求項１２または１３記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１５】
疾患または状態が不安である、請求項１２または１３記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１６】
疾患または状態が血管運動症状またはホットフラッシュである、請求項１２または１３記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１７】
ノルエピネフリントランスポーターの調節異常によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に用いるための、請求項８記載の医薬組成物または請求項９記載の医薬。
【請求項１８】
うつ状態の処置、制御および管理に用いるための、請求項１７記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１９】
不安の処置、制御および管理に用いるための、請求項１７記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２０】
血管運動症状またはホットフラッシュの処置、制御および管理に用いるための、請求項１７記載の医薬組成物または医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年３月２０日に出願された米国仮出願第６２／１３５,９１５号の優先権および利益を主張する（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、新規３−フェニル−３−ピリジン−３−オキシプロパン−１−アミン誘導体、それらの医薬組成物および使用の方法に関する。加えて、本発明は、血液脳関門を透過し、ノルエピネフリンおよびセロトニンのトランスポーター（「ＮＥＴ／ＳＥＲＴ」）を調節する治療方法に関する。したがって、本発明の化合物および組成物は、うつ状態、血管運動症状、例えばホットフラッシュ、ならびにノルエピネフリントランスポーター（「ＮＥＴ」）および／またはセロトニントランスポーター（「ＳＥＲＴ」）によって媒介される他の疾患または状態の処置に有用である。本発明は、また、ＮＥＴ／ＳＥＲＴトレーサー化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
理論に縛られることなく、ノルアドレナリン作動性神経末端のシナプス前性に位置する１２回膜貫通タンパク質であるノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）は、シナプスのノルエピネフリン（「ＮＥ」）濃度対ＮＥ再取り込みの調節の重要な役割を果たしていると考えられている（非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３）。該ＮＥＴは、細胞外空間からＮＥを除去するために重要であり（非特許文献４；非特許文献５）、抗うつ薬の作用の標的である（非特許文献６および非特許文献７）。
【０００４】
多くの抗うつ薬は、セロトニントランスポーター（「ＳＥＲＴ」）および／またはＮＥＴを結合することによって作用して、神経細胞シナプスにおけるセロトニンおよびノルエピネフリン濃度を増加させる。うつ状態におけるＳＥＲＴの役割は長い間探究されてきたが、ＮＥ系もまた、うつ状態の処置において重要であると提案されている。従来、三環系抗うつ薬（「ＴＣＡ」）化合物およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤（「ＭＡＯＩ」）は、この病気の主要な薬理学的処置法であった。このような薬物は、選択性が低いという欠点および望ましくない副作用を引き起こすいくつかの他のタイプの受容体との相互作用を有する（非特許文献８）。
【０００５】
改良された医薬品を提供しようとして、うつ状態を処置するために、フルオキセチン、ニソキセチン、レボキセチンおよびそれらの類似体（以下に示す）などの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（「ＳＳＲＩ」）が開発されてきた。
【化１】
0006726200.tif 000002
【０００６】
これらの化合物のいくつかは、特定の患者集団において非常に有効である。しかしながら、それらの使用は、しばしば、副作用、特に抗コリン作用性によって媒介されると考えられる副作用によって制限される。（非特許文献９；非特許文献１０）。ニューロン活動の単純な増加または減少がうつ状態の主な原因である可能性は低い。青斑核ノルエピネフリン系の複雑な調節不全がうつ状態おいて重要な役割を果たしている可能性がある（非特許文献１１）。異なる研究では、ＮＥ代謝物に有意差があり、受容体集団に変化があった（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。
【０００７】
うつ状態に加えて、ＮＥＴの役割は、最近では、血管運動症状（例えば、自然に、化学的に、または外科的に誘発された閉経期の女性が経験するホットフラッシュ）のような体温調節機能不全にも関与している。ホットフラッシュの生理学は現在依然としてよく理解されていないが、脳の視索前視床下部におけるノルエピネフリン濃度上昇とホットフラッシュとの関連が研究によって明らかにされている。体温調節におけるノルエピネフリン（ＮＥ）およびセロトニン（５−ＨＴ）の役割についての裏付けになる証拠もある。したがって、ノルエピネフリン濃度を調節する化合物は、血管運動症状の治療に有用である。
【０００８】
特定のトランスポーターシステムをマッピングするための選択的陽電子放射断層撮影（「ＰＥＴ」）および／または単一光子放射型コンピュータ断層撮影（「ＳＰＥＣＴ」）放射性リガンドのような新しい画像化ツールの利用可能性は、うつ状態の分野の理解を著しく進歩させており、同様に、他のＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性障害、例えば、不機嫌（dysphoria）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および血管運動症状（例えば、ホットフラッシュ）、特に不安およびうつ状態の理解において有用になる。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、ヒトの脳における神経伝達物質系の直接的な研究および定量化を可能にし、精神病をよりよく理解させる。これらの標的特異的放射性トレーサーは、うつ病の治療薬の開発を容易にし、該治療用量を最適化し、処置の有効性をモニターする。多くの古い抗うつ薬（例えば、デシプラミン）および新規抗うつ薬（例えば、レボキセチン）の脳内作用部位としてのＮＥＴの高い重要性が認識されているにもかかわらず、また、ＮＥＴが、長い間、ＡＤＨＤ、薬物乱用、およびうつ状態の病態生理学および処置に関連して認識されてきたにもかかわらず、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴのいずれかによる中枢神経系（「ＣＮＳ」）におけるＮＥＴのインビボ画像化のための放射性トレーサーを開発する試みは比較的少数しかなかった（非特許文献１５）。
【０００９】
非特許文献１６は、ＰＥＴリガンドとしての[11Ｃ]ニソキセチンの合成を報告しており、それがマウスにおいてわずかしか特異的結合しないことを示している。非特許文献１７は、トモキセチンのヨウ素化誘導体を合成し、それがラットの脳においてインビボで飽和結合度が低く、また、肺取り込みが非常に高いことを示している。非特許文献１８および非特許文献１９は、フルオキセチンの(Ｒ)誘導体が対応する(Ｓ)誘導体よりもＮＥ取り込み部位に対する親和性が高いことをインビトロで証明している。非特許文献２０は、レボキセチンの(Ｓ,Ｓ)エナンチオマーはその(Ｒ,Ｒ)エナンチオマーよりもラットの視床下部シナプトソームにおけるＮＥ取り込みの阻害において強力である（それぞれ、ＩＣ50  ３.６ｎＭおよび８５ｎＭ）ことを示している。非特許文献２１は、ヒヒの脳および末梢臓器におけるＮＥＴ系のＰＥＴ画像診断のための放射性リガンドとしてのレボキセチンメチルアナログ[11Ｃ]ＭＲＢの個々のエナンチオマーの評価を報告している。しかしながら、該結果は、インビボでの高い非特異的結合に起因して最適ではなかった。ＭＲＢトレーサーはまた、低濃度のＮＥＴを含む領域である線条体において、予期しない高い取り込みを示し、ＮＥＴ以外の部位への若干の結合が疑われる。非特許文献２２は、[11Ｃ]デシプラミンの放射合成を報告しているが、未だインビボデータは公表されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】R.D. Blakely et al., J. Exp. Biol, 196:263-281(1994)
【非特許文献２】T. Pacholczyk et al., Nature, 350:350-354(1994)
【非特許文献３】S.G. Amara et al., Annu. Rev. Neurosci., 16:73-93(1993)
【非特許文献４】J. Axelrod et al., Porg. Brain Res., 31:21-32(1969)
【非特許文献５】H. Bonisch at al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 733: 193-202(1994)
【非特許文献６】J.C. Nelso, Psychiatry, 46: 1301-1308(1999)
【非特許文献７】H.J. Moller, J. Clin. Psychiatry, 61 (SUPP.6):24-27(2000I)
【非特許文献８】AJ. Frazer, J. Clin. Psychiatry, 58(SUEPJL}:9-25(1997)
【非特許文献９】R.Valentino et al., Ann. N. Y. Acad. Sci., 697: 171- 187(1993)
【非特許文献１０】R. Mongeau et al., Brain Res. Rev., 23: 145-195(1997)
【非特許文献１１】K.J. Ressler et al., Biol. Psychiatry, 46: 1219-1233(1999)
【非特許文献１２】D. Charney, J.Clin. Psychiatry, 59: 1 1-14(1998)
【非特許文献１３】B. Leonard, J. Psychopharmacol., 11:s39-s47(1997)
【非特許文献１４】A. Schatzberg et al., “Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress”, pp. 911-920(1995)
【非特許文献１５】Wilson et al., Nuclear Medicine and Biology, 30:85-92(2003)
【非特許文献１６】Hake et al., Nucl. Med. Biol., 16:771-574(1989)
【非特許文献１７】Kung et al., Eur. J. Nucl. Med. Molecular Imaging, 26:844-853(1999)
【非特許文献１８】Chumpradit et al., J. Med. Chem., 35:4492-4497(1992)
【非特許文献１９】Koch et al., Neuropeychopharmacology, 27:949-959(2002)
【非特許文献２０】Stolin et al., Chirality, 7:285-289(1995)
【非特許文献２１】Ding et al., Synapse, 50:345-352(2003)
【非特許文献２２】Van Dort et al., Nuclear Medicine and Biology, 24:707-711(1997)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
中程度の親油性および高い結合親和性を有するＮＥＴ／ＳＥＲＴリガンドが依然として必要とされている。ＮＥＴに対するニソキセチンの親和性は高いが、その親油性も望ましくないほど高く、ｌｏｇＰ＞３.５である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
第１の態様において、本開示は、遊離形態または塩形態の、式（Ｉ）：
【化２】
0006726200.tif 000003
［式中、
Ｒ1およびＲ2は、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
Ｒ3は、ヒドロキシ置換されていてもよい、ｎ−Ｃ2-4アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）または−Ｏ−Ｃ1-4アルキル（例えば、メトキシまたはエトキシ）である］
で示される化合物を提供する。
【００１３】
第１の態様のさらなる実施態様において、本開示の化合物は、以下のとおりである：
【００１４】
１.１．Ｒ1およびＲ2が、独立して、ＨまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、式（Ｉ）；
１.２．Ｒ1が水素であり、Ｒ2がＣ1-4アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である、式（Ｉ）または１.１；
１.３．Ｒ1が水素であり、Ｒ2がエチルである、式（Ｉ）、１.１または１.２；
１.４．Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）、１.１または１.２；
１.５．Ｒ1およびＲ2がどちらも水素である、式（Ｉ）または１.１；
【００１５】
１.６．Ｒ3が、ヒドロキシで置換されていてもよい、ｎ−Ｃ2-4アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）または−Ｏ−Ｃ1-4アルキルである、式（Ｉ）または１.１〜１.５のいずれか；
１.７．Ｒ3が、ヒドロキシで置換されていてもよい、ｎ−Ｃ2-4アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）または−Ｏ−Ｃ2-4アルキルである、式（Ｉ）または１.１〜１.５のいずれか；
１.８．Ｒ3がｎ−Ｃ2-4アルキル（例えば、エチルまたはｎ−プロピル）である、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.９．Ｒ3がエチルである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１０．Ｒ3がｎ−プロピルである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
【００１６】
１.１１．Ｒ3がヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ1-4アルキル（例えば、メトキシまたはエトキシ）である、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１２．Ｒ3がヒドロキシで置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ2-4アルキル（例えば、エトキシ）である、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１３．Ｒ3が−Ｏ−Ｃ2-4アルキル（例えば、メトキシまたはエトキシ）である、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１４．Ｒ3がメトキシである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１５．Ｒ3がエトキシである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
【００１７】
１.１６．Ｒ3がヒドロキシで置換されているＣ2-4アルキル（例えば、エチル）である、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１７．Ｒ3がヒドロキシエトキシである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１８．Ｒ3が２−ヒドロキシエトキシである、式（Ｉ）または１.１〜１.６のいずれか；
１.１９．Ｒ3が２−ヒドロキシエトキシであり、Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）または１.１〜１.５のいずれか；
１.２０．Ｒ3がエトキシであり、Ｒ1およびＲ2がどちらも水素である、式（Ｉ）または１.１〜１.５のいずれか；
【００１８】
１.２１．オキシ（−Ｏ−）基を担持するキラル炭素が(Ｒ)絶対配置を有する、式（Ｉ）または１.１〜１.２０のいずれか；
１.２２．オキシ（−Ｏ−）基を担持するキラル炭素が(Ｓ)絶対配置を有する、式（Ｉ）または１.１〜１.２０のいずれか；
【００１９】
１.２３．該化合物が、１種類のエナンチオマーでエナンチオマー的に富化されており（例えば、オキシ（−Ｏ−）基を担持するキラル炭素の絶対配置が主に(Ｒ)または主に(Ｓ)である）、例えば、６０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）よりも高い、好ましくは７５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは８５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは９５％ｅｅよりも高い、最も好ましくは９８％ｅｅよりも高い１種類のエナンチオマーを有する化合物である、式（Ｉ）または１.１〜１.２０のいずれか；
【００２０】
１.２４．該化合物が、(Ｒ)エナンチオマーでエナンチオマー的に富化されており、例えば、６０％ｅｅよりも高い、より好ましくは７５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは８５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは９５％ｅｅよりも高い、最も好ましくは９８％ｅｅよりも高い(Ｒ)エナンチオマーを有する化合物である、式（Ｉ）または１.１〜１.２０のいずれか；
【００２１】
１.２５．該化合物が、(Ｓ)エナンチオマーでエナンチオマー的に富化されており、例えば、６０％ｅｅよりも高い、より好ましくは７５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは８５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは９５％ｅｅよりも高い、最も好ましくは９８％ｅｅよりも高い(Ｓ)エナンチオマーを有する化合物である、式（Ｉ）または１.１〜１.２０のいずれか；
【００２２】
１.２６．該化合物が、
【化３】
0006726200.tif 000004
からなる群から選択される、式（Ｉ）または１.１〜１.２５のいずれか；
【００２３】
１.１．該化合物が
【化４】
0006726200.tif 000005
からなる群から選択される、式（Ｉ）または１.１〜１.２５のいずれか；
【００２４】
１.２．該化合物が、記載されるように、１０,０００ｎＭ未満、好ましくは２,０００ｎＭ未満、さらに好ましくは１００ｎＭ未満、最も好ましくは１５ｎＭ未満のＫ1を有する、先に記載した式のいずれか。
【００２５】
本発明者らは、本開示で定義される化合物が血液脳関門を透過することができ、ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴを調節することができることを見出した。したがって、本開示の化合物は、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えば、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害（dysfunctional regulation）によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュの処置に有用である。好ましい実施態様において、該ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態は、不安、うつ状態または血管運動症状である。
【００２６】
したがって、本開示の化合物は、特に本明細書に記載のような脳内での、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの機能不全または調節異常（malregulation）によって特徴付けられる疾患の処置、制御（control）および管理（management）に有用である。かくして、医薬としての使用のための、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物が提供される。本開示のさらなる態様において、治療による人体または動物体の処置方法における使用のための、例えば、特に本明細書に記載のような脳内での、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの機能不全または調節異常によって特徴付けられる疾患の処置、制御および／または管理方法における使用のための、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００２７】
したがって、第２の態様において、本開示は、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに含有する医薬組成物を提供する。
【００２８】
第３の態様において、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ調節を必要とする、温血動物、例えばヒト（man）におけるＮＥＴの対する調節効果をもたらす方法であって、該動物に式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
【００２９】
第４の態様において、本開示は、ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態、例えば、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害によって特徴付けられる疾患または状態を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施態様において、本開示は、本明細書に記載のＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態が、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュから選択される、方法を提供する。別の特定の実施態様において、本開示は、本明細書に記載のＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態が不安またはうつ状態である、方法を提供する。さらに別の特定の実施態様において、本開示は、本明細書に記載のＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴによって媒介される疾患または状態を処置する方法であって、該疾患または状態が血管運動症状、例えば、ホットフラッシュである、方法を提供する。例えば、本開示は、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュを処置、軽減、予防または制御する方法であって、該処置、軽減、予防または制御を必要とする対象体に、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの少なくとも１つの化合物の治療有効量を、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
最近、ＮＥＴ取り込み阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関係している。死後のデータは、主な皮質下ノルエピネフリン（ＮＥ）源である青斑核（ＬＣ）におけるタウ病変が、ＡＤの第１の識別可能な病理であり得ることを示している。最近のＡＤ動物モデルにおける基礎研究によるデータは、ＮＥの喪失が神経毒性炎症誘発性状態を誘発し、Ａβクリアランスを低下させ、認知に悪影響を与えることを示していることを示しており、これはＡＤの重要な側面を再現している。加えて、ＡＤにおいてＮＥ欠乏を神経炎症と関連付ける証拠もまた存在する。ＬＣ分解およびＮＥ欠乏は、炎症誘発性応答を促進させ、抗炎症応答を抑制し、Ａβ分解およびクリアランスを障害することによって、ＡＤの病因にとって三重の驚異であると考えられる。ＮＥの修復は、これらの作用を逆転させ、動物モデルにおける神経変性を遅くし、ＮＥ伝達を増加させる処置がＡＤ関連病態を遅延または逆転させる能力を有する可能性を高める。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病の処置に有用である。
【００３１】
別の実施態様において、本開示は、血管運動症状を処置、軽減、予防または制御する方法であって、（ａ）該処置、軽減、予防または制御を必要とする対象体に、上記の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物の治療有効量を投与すること、および（ｂ）さらに、少なくとも１つの他のアドレナリン作動性α2受容体アンタゴニストを連続的または同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００３２】
本開示の第５の態様に従って、温血動物、例えばヒトにおけるＮＥＴ／ＳＥＲＴ調節に用いるための医薬の製造における、上記定義の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００３３】
本開示の第６の態様に従って、温血動物、例えばヒトにおける血液脳関門を横切るＮＥＴ／ＳＥＲＴレギュレーターの生産に用いるための医薬の製造における、上記定義の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
【００３４】
本開示の第７の態様に従って、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えば、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュ、特に、不安、うつ状態および血管運動症状、例えば、ホットフラッシュの処置に用いるための医薬の製造における、上記定義の、遊離形態または塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物の使用が提供される。好ましい実施態様において、本開示は、不安またはうつ状態の処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物の使用を提供する。別の好ましい実施態様において、本開示は、自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュによって特徴付けられるいずれかの疾患または状態の処置用医薬の製造における、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物の使用を提供する。
【００３５】
本開示の第８の態様において、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの調節異常によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に用いるための医薬組成物であって、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。特定の実施態様において、本開示は、脳におけるＮＥＴ／ＳＥＲＴの調節異常によって特徴付けられる疾患の処置、制御および管理に用いるための医薬組成物であって、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００３６】
本開示のさらなる態様において、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えば、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュ、特に不安およびうつ状態ならびに血管運動症状、例えば、ホットフラッシュの処置に用いるための医薬組成物であって、上記定義の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む、医薬組成物が提供される。
【００３７】
本開示の別の態様において、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えば、ＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば、血管運動症状、例えば、ホットフラッシュ、特に不安およびうつ状態ならびに血管運動症状、例えば、ホットフラッシュの処置に用いるための、上記定義の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００３８】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物は、治療薬における使用に加えて、新しい治療剤の探索の一環として、特に脳における、ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴの調節の効果の評価のためのインビトロおよびインビボ試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。したがって、第９の態様において、本開示は、ガンマ線画像化法に有用なＮＥＴ／ＳＥＲＴトレーサー化合物を提供する。２つの一般的に使用されるガンマ線画像化技術は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴと称される）および単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴと称される）である。したがって、本開示のトレーサー化合物は、（ｉ）上記の本開示のＮＥＴ／ＳＥＲＴ阻害剤、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）または式１.１〜１.２の何れかの化合物；および（ｉｉ）該ＮＥＴ／ＳＥＲＴ阻害剤と化学的に結合した放射性核種を含む。ガンマ線画像化法に有用な同位体の例としては、炭素−１１（11ＣまたはＣ11と称される）、フッ素−１８（18ＦまたはＦ18と称される）、テクネチウム−９９ｍ（99ｍＴｃまたはＴｃ99ｍと称される）、インジウム−１１１（111ＩｎまたはＩｎ111と称される）およびヨウ素−１２３（123ＩまたはＩ123と称される）が挙げられる。
【００３９】
したがって、第９の態様のさらなる実施態様において、本開示のＮＥＴ／ＳＥＲＴトレーサー化合物の放射性核種は、炭素−１１（11ＣまたはＣ11と称される）、フッ素−１８（18ＦまたはＦ18と称される）、テクネチウム−９９ｍ（99ｍＴｃまたはＴｃ99ｍと称される）、インジウム−１１１（111ＩｎまたはＩｎ111と称される）およびヨウ素−１２３（123ＩまたはＩ123と称される）から選択され、好ましくは11Ｃまたは18Ｆである。例えば、本開示のＮＥＴ／ＳＥＲＴトレーサー化合物は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、以下のもの：
【化５】
0006726200.tif 000006
のいずれかから選択される式Ｉまたは式１.１〜１.２のいずれかの化合物である
【図面の簡単な説明】
【００４０】
（原文に記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本開示の詳細な説明
本明細書において用いられる場合、明細書中の略語は以下のとおりである：
「ＮＥ」は、ノルエピネフリンを表す。
「ＮＥＴ」は、ノルエピネフリントランスポーターを表す。
「ＳＥＲＴ」は、セロトニントランスポーターを表す。
「ＮＥＴ／ＳＥＲＴ」は、ノルエピネフリンおよび／またはセロトニントランスポーターを表す。
「ＮＲＩ／ＳＲＩ」は、ノルエピネフリン／セロトニン再取り込み阻害剤を表す。
「ＴＣＡ」は、三環系抗うつ薬を表す。
「ＭＡＯＩ」は、モノアミンオキシダーゼ阻害剤を表す。
「ＳＳＲＩ」は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を表す。
「５−ＨＴ」は、セロトニンを表す。「ＶＭＳ」は、血管運動症状を表す。
「ＰＥＴ」は、陽電子放射断層撮影を表す。
「ＳＰＥＣＴ」は、単一光子放射型コンピュータ断層撮影を表す。
「ｅｅ」は、エナンチオマー過剰率を表す。
【００４２】
用語「アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を包含する。「プロピル」のような個々のアルキル基への言及は、直鎖型にのみ特異的であり、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖型にのみ特異的である。例えば、「Ｃ1-4アルキル」は、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-3アルキル、プロピル、イソプロピルおよびイソブチルを包含する。用語「ｎ−Ｃ2-4アルキル」は、直鎖アルキルのみを意図し、例えば、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチルである。
【００４３】
任意の置換基が、例えば、置換基のリストからの「１〜５個の独立した」置換基から選択される場合、この定義は、該リスト中の特定された群の１つから選択される全ての置換基、または該リスト中の２つ以上の特定された群から選択される置換基を含むと解されるべきである。置換基が分子（親）の名称を用いて列挙される場合、該置換基は、このような分子親の基であると解される。
【００４４】
本開示の化合物の塩は、例えば、十分に塩基性である本開示の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸または有機酸、例えば生理学的に許容されるカチオンを提供する塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。加えて、十分に酸性である本開示の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(２−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。本開示の化合物は、医薬品としての使用が意図されており、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適当な塩は、例えば本開示の化合物の単離または精製に有用であり、したがって、包含される。結果として、本開示は、医薬として適切な塩だけではなく不適切な塩も含めて、遊離形態または塩形態の、式（Ｉ）の新規化合物を包含する。
【００４５】
また、式（Ｉ）の特定の化合物は、溶媒和形態および非溶媒和形態、例えば水和形態で存在し得ると解されるべきである。本開示は、ＮＥＴ調節活性を有するこのような溶媒和形態を全て包含すると解されるべきである。
【００４６】
また、式（Ｉ）の化合物は、種々の立体異性体形態およびこのような形態の混合物で存在し得ると解される。本開示は、このような形態のすべておよびこのような形態の混合物、エナンチオマーおよびキラルを包含する。本開示において用いられる場合、用語「エナンチオマー」形態、「エナンチオマー的に豊富な」形態または「エナンチオマー的に純粋な」形態は、オキシ（−Ｏ−）基を担持するキラル炭素の絶対配置が主に(Ｒ)であるかまたは主に(Ｓ)である１種類のエナンチオマーで実質的に富化されていることを意味し、例えば、６０％エナンチオマー過剰率（ｅｅ）よりも高い、好ましくは７５％ｅｅよりも高い、より好ましくは８５％ｅｅよりも高い、さらに好ましくは９５％ｅｅよりも高い、最も好ましくは９８％ｅｅよりも高い(Ｒ)エナンチオマーまたは(Ｓ)エナンチオマーのいずれかを有する化合物を意味する。用語「エナンチオマー過剰率」は、周知の用語であり、当業者によって決定され得る。
【００４７】
(Ｒ)絶対配置または(Ｓ)絶対配置を有するオキシ（−Ｏ−）基を担持するキラル炭素は以下の立体配置：
【化６】
0006726200.tif 000007
を表す。
【００４８】
可変基の特定の基は、本明細書で定義されるとおりである。このような基は、必要に応じて、本明細書の上記または下記で定義された定義、請求項、または実施態様のいずれかと共に用いられ得る。好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、遊離形態または塩形態の(Ｒ)エナンチオマーで富化されている。
【００４９】
本開示の化合物はそれらの安定な同位体を包含することが意図される。例えば、本開示の化合物の特定の位置にある水素原子は、重水素で置き換えられ得る。このような同位体を含む化合物の活性は保持され、および／または、薬物動態学的または薬力学的特性の変化を有する可能性があると予想される。治療的使用に加えて、このような同位体を含み、薬物動態学的または薬力学的特性の変化を有する化合物は、非同位体類似体の薬物動態を測定するための有用性も有する。
【００５０】
本開示の化合物は、例えば本開示の第９の態様において記載されるＰＥＴまたはＳＰＥＣＴトレーサー化合物として使用するための、炭素−１１（11ＣまたはＣ11と称される）、フッ素−１８（18ＦまたはＦ18と称される）、テクネチウム−９９ｍ（99ｍＴｃまたはＴｃ99ｍと称される）、インジウム−１１１（111ＩｎまたはＩｎ111と称される）およびヨウ素−１２３（123ＩまたはＩ123と称される）から選択されるような放射性核種、好ましくは11Ｃまたは18Ｆと化学的に結合している化合物を包含することもまた意図される。
【００５１】
本開示のさらなる態様に従って、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物が提供される。該組成物は、例えば錠剤もしくはカプセル剤としての経口投与に適した剤形、滅菌溶液剤、懸濁剤もしくは乳剤としての非経口注射（静脈注射、皮下注射、筋肉注射、血管内注射、皮内注射または注入を包含する）、軟膏剤もしくはクリーム剤または経皮パッチ剤としての局所投与に適した剤形、または坐剤としての直腸投与に適した剤形であってよい。
【００５２】
一般に、上記組成物は、従来の賦形剤を用いて従来の方法で調製され得る。遊離形態または塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの化合物は、通常、１〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で温血動物に投与され、これは、通常、治療有効量を提供する。好ましくは、５〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の日用量が用いられる。しかしながら、該日用量は、被処置宿主、特定の投与経路、および被処置疾病の重篤度に依存して必ず変化する。したがって、最適な投与量は、特定の患者を処置している医師によって決定され得る。
【００５３】
本開示のさらなる態様に従って、治療による人体または動物体の処置方法において用いるための、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの遊離化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００５４】
ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態としては、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば血管運動症状、例えばホットフラッシュが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
最近、ＮＥＴ取り込み阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）に関係している。死後のデータは、主な皮質下ノルエピネフリン（ＮＥ）源である青斑核（ＬＣ）におけるタウ病変が、ＡＤの第１の識別可能な病理であり得ることを示している。最近のＡＤ動物モデルにおける基礎研究によるデータは、ＮＥの喪失が神経毒性炎症誘発性状態を誘発し、Ａβクリアランスを低下させ、認知に悪影響を与えることを示していることを示しており、これはＡＤの重要な側面を再現している。加えて、ＡＤにおいてＮＥ欠乏を神経炎症と関連付ける証拠もまた存在する。ＬＣ分解およびＮＥ欠乏は、炎症誘発性応答を促進させ、抗炎症応答を抑制し、Ａβ分解およびクリアランスを障害することによって、ＡＤの病因にとって三重の驚異であると考えられる。ＮＥの修復は、これらの作用を逆転させ、動物モデルにおける神経変性を遅くし、ＮＥ伝達を増加させる処置がＡＤ関連病態を遅延または逆転させる能力を有する可能性を高める。したがって、特定の実施態様において、ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性障害はアルツハイマー病である。
【００５６】
該処置方法は、上記のＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えばうつ状態を処置するために、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本開示の化合物を単独で、または他の治療化合物と一緒に投与することを含む。併用処置は、該処置の個々の成分の同時、逐次、または別々の投与によって達成され得る。そのような組み合わせ製品は、本開示の化合物を上記の投与量範囲内で、そして他の薬学的に活性薬剤をその承認された投与量範囲内で使用する。
【００５７】
本開示のさらなる特徴に従って、血管運動症状、例えばホットフラッシュを処置、軽減、予防または制御する方法であって、該処置、軽減、予防または制御を必要とする対象体に、上記定義の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）、例えば式１.１〜１.２のいずれかの少なくとも１つの化合物の治療有効量を、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒に、投与することを含む方法が提供される。
【００５８】
用語「血管運動症状」としては、ホットフラッシュ（紅潮）、不眠症、睡眠障害、気分障害、易刺激性、過剰発汗、寝汗、疲労、および体温調節機能不全によって引き起こされる他の類似症状が挙げられるが、これらに限定されない。用語「ホットフラッシュ」は、体温上昇の感覚（warming sensation）、上半身および顔面の異常な高熱、赤み、発汗からの範囲の症状を引き起こし、しばしば続いて寒気を引き起こす、体温の一時的な障害を意味する。
【００５９】
血管運動症状の処置方法は、上記のＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態を処置するために、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、本開示の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式（Ｉ）または式１.１〜１.２のいずれかの化合物を他の治療化合物と一緒に投与することを含む。このような併用処置は、該処置の個々の成分の同時、逐次、または別々の投与によって達成され得る。そのような組み合わせ製品は、本開示の化合物を上記の投与量範囲内で、そして他の薬学的に活性薬剤をその承認された投与量範囲内で使用する。
【００６０】
「治療有効量」とは、疾患または状態、例えばＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態、例えばＮＥＴ／ＳＥＲＴの制御機能障害によって特徴付けられる疾患または状態、例えば、不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば血管運動症状、例えばホットフラッシュ、特に不安、うつ状態および血管運動症状、例えばホットフラッシュを処置するのに十分な、特定の用量および特定の時間における化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または組成物の量をいう。該治療有効量が本開示の化合物の重量をいう場合、該重量は、他に特記されない限り、遊離塩形態の化合物に基づく。
【００６１】
本開示に有用なアドレナリン作動性α2受容体アンタゴニストとしては、アチパメゾール、２−[２−(４−(２−メトキシフェニル)ピペラジン−１−イル)エチル]−４,４−ジメチル−１,３−(２Ｈ,４Ｈ)−イソキノリンジオン・二塩酸塩（ＡＲＣ２３９二塩酸塩）、２−[(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル]−２,３−ジヒドロ−１−メチル−１Ｈ−イソインドール・マレイン酸塩（ＢＲＬ４４４０８マレイン酸塩）、ＢＲＬ４８９６２、ＢＲＬ４１９９２、ＳＫＦ１０４８５６、ＳＫＦ１０４０７８、ＭＫ９１２、２−(２−エチル−２,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩（エファロキサン塩酸塩）、２−(１,４−ベンゾジオキサン−２−イル)−２−イミダゾリン・塩酸塩（イダゾキサン塩酸塩）、２−(１−エチル−２−インダゾイル)メチル−１,４−ベンゾジオキサン・塩酸塩（イミロキサン塩酸塩）、１７α−ヒドロキシ−２０α−ヨヒンバン−１６β−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（ラウオルシン塩酸塩）、(８ａＲ,１２ａＳ,１３ａＳ)−５,８,８ａ,９,１０,１１,１２,１２ａ,１３,１３ａ−デカヒドロ−３−メトキシ−１２−(エチルスルホニル)−６Ｈ−イソキノ[２,１−ｙ][１,６]ナフチリジン・塩酸塩（ＲＳ７９９４８塩酸塩）、２−(２,３−ジヒドロ−２−メトキシ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル)−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール・塩酸塩（ＲＸ８２１００２塩酸塩）、８−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル)メチル]−１−フェニル−１,３,８−トリアザスピロ[４,５]デカン−４−オン（スピロキサトリン）、１７a−ヒドロキシヨヒンバン−１６ａ−カルボン酸メチルエステル・塩酸塩（ヨヒンビン塩酸塩）、２−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル)メチル]−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、ならびにこれらの組合せおよび薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
さらなる実施態様において、該アドレナリン作動性α2受容体アンタゴニストは、２−(１−エチル−２−イミダゾリル)メチル−１,４−ベンゾジオキサン（イミロキサン）、２−[(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イル)メチル]−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール、２−[２−[４−(２−メトキシフェニル)−１−ピペラジニル]エチル]−４,４−ジメチル−１,３（２Ｈ,４Ｈ)−イソキノリンジオン（ＡＲＣ２３９）、またはこれらの組合せもしくは薬学的塩からなる群から選択されるアドレナリン作動性α2B受容体アンタゴニストである。
【００６３】
本明細書に記載の用語「ＮＥＴ／ＳＥＲＴ媒介性状態」または「ＮＥＴおよび／またはＳＥＲＴ媒介性状態」または「ＮＥＴ／ＳＥＲＴの調節異常によって特徴付けられる疾患」としては、下記の疾患または状態の１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：不機嫌、うつ状態（大うつ病性障害、気分変調症、抑うつ気分を伴う適応障害、および双極性障害に関連するうつ状態を包含する）、不安、睡眠障害、胃運動障害、性機能障害、脳損傷、記憶喪失、食欲障害、過食症、肥満、薬物乱用、アルコール依存症、タバコ中毒、強迫性障害、パニック障害、月経前症候群、片頭痛、双極性障害、神経障害性疼痛（例えば、慢性疼痛、例えば、線維筋痛症）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、および自然に、外科的に、または医学的に誘発された閉経期症状または男性更年期症状、例えば血管運動症状、例えばホットフラッシュ。したがって、本開示の方法は、これらの疾患の処置方法を包含する。好ましい実施態様において、本開示の方法の疾患または状態はうつ状態または不安である。別の好ましい実施態様において、本開示の方法の疾患または状態は、血管運動症状、例えばホットフラッシュである。
【００６４】
用語「対象」としては、温血動物が挙げられ、ヒトを包含し、特記しない限り、男性または女性のどちらも包含することを意図している。血管運動症状、例えばホットフラッシュの処置のための本開示に従う対象体は、閉経を経た（閉経後の）高齢女性だけではなく、閉経が自然に、化学的に、および／または外科的に誘発され得る閉経前または閉経周辺期の女性（例えば、卵巣摘出術、子宮摘出術、化学療法、骨盤放射線照射を受けた女性、またはコルチコステロイドの長期使用を受けたかまたはクッシング症候群もしくは性腺形成不全に苦しむ女性）を包含する。血管運動症状、例えばホットフラッシュの処置のための本開示に従う対象体という用語は男性更年期の男性も包含する。
【００６５】
用語「閉経前」または「早発閉経」は、閉経期の前を意味する。「早発閉経」および「人工的閉経」とは、例えば４０歳前に生じ得る原因不明の卵巣機能不全の結果として生じる閉経を意味し得る。それは、喫煙、高地での生活、または栄養不良状態に関連することもある。人工的閉経は、卵巣摘出術、化学療法、骨盤放射線照射、または卵巣の血液供給を損なうプロセスにより引き起こされ得る。
【００６６】
用語「閉経周辺期」とは閉経期の間を意味する。
【００６７】
用語「閉経後」とは、閉経期の後を意味する。
【００６８】
用語「男性更年期」とは、一般に中年以降の、男性に生じる、ライディッヒ細胞数の減少およびアンドロゲン産生の低下を包含するがこれらに限定されない症状によって特徴付けられる状態または障害をいう。したがって、男性更年期の男性は、疲労、不眠症、ホットフラッシュ、および発汗を包含するがこれらに限定されない症状を経験することもある。したがって、本開示は、また、自然に、化学的におよび／または外科的に誘発された男性更年期の男性による本発明の化合物の使用を予測する。
【００６９】
上記の他の医薬組成物、製造方法、方法、使用および医薬製造特徴において、本明細書に記載の本開示の化合物の他の実施態様および好ましい実施態様も妥当である。
【００７０】
本開示の化合物の製造方法
本開示は、別段の記載がない限り、以下の非限定的な実施例によって例示される。本開示の化合物は、下記のスキームＩに概略記載される反応経路に従って製造され得る：
【化７】
0006726200.tif 000008
【００７１】
各工程の条件および試薬は次のとおりである：（ａ）ＰＰｈ3、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、０℃；（ｂ）Ｃ1-4アルキルアミン（例えば、４０％メチルアミン水溶液）または２８％水酸化アンモニウム、密封反応器中にて８０℃〜９０℃まで約２〜４時間マイクロ波処理；（ｃ）二炭酸ジ−tert−ブチル、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ；（ｄ）アルカンジオール（例えば、エタン−１,２−ジオール）およびヨウ化銅、またはナトリウムアルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド）、密封反応器中にて約１５０℃まで１時間マイクロ波処理；（ｅ）酸（例えば、トリフルオロ酢酸）。
【００７２】
特定の立体構造について、該化合物は、市販されている光学的に純粋な(Ｓ)−(−)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オールから始め、穏和な光延反応条件を用い、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）の存在下にて置換ピリジノールと縮合することによって製造されてもよい（O. Mitsunobu, Synthesis, 1-30 (1981)）。該反応は、キラルベンジル炭素の完全な反転をもたらして、対応するキラル(Ｒ)−クロロ化合物を与える（K. Yasushi et al., Nucl. Med. Biol, 3 L: 147-153 (2004)）。密封フラスコ中にてマイクロ波を使用して８０℃〜９０℃でクロロ化合物をエチルアルコール中過剰な４０％メチルアミン水溶液、または２８％水酸化アンモニウムで処理することによりアミンまたはメチルアミン化合物が得られる。同様に、上記化合物の(Ｓ)エナンチオマーは、本明細書で説明するように光延反応にて(Ｒ)−(−)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール出発物質を用いて製造され得る。
【００７３】
本開示のＮＥＴ／ＳＥＲＴトレーサー化合物は、下記の手順に従って製造され得る：
【化８】
0006726200.tif 000009
【００７４】
実施例１
(Ｒ)−２−(３−(３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)ピリジン−２−イルオキシ)エタノール
【化９】
0006726200.tif 000010
【００７５】
工程（ａ）(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジン：
(Ｓ)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（５.１１ｇ、０.０３０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にＰＰｈ3（８.０ｇ、０.０３１ｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、氷浴中にて０℃まで冷却する。該反応混合物に２−ヨードピリジン−３−オール（７.０ｇ、０.０３１ｍｏｌ）を添加し、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９.４ｍＬ、０.０４７ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下する。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄する。有機相を蒸発乾固させ、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジンを油状物として得る（９.１１ｇ、収率７８％）。MS (ESI) m/z 374.0 [M+H]+。
【００７６】
工程（ｂ）(Ｒ)−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)−カルバミン酸tert−ブチル：
(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジン（４.４９ｇ、０.０１２ｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に４０％メチルアミン水溶液（４ｍＬ）を添加する。該混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、次いで、マイクロ波反応器中にて８０℃で４時間加熱する。溶媒を減圧除去した後、残留物をさらに真空乾燥させて、(Ｒ)−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを黄色がかった固体として得る。この粗中間体および二炭酸ジ−tert−ブチル（３.９ｇ、０.０１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を塩化メチレンで処理し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄する。有機相を蒸発乾固させ、得られた残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、(Ｒ)−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルを透明油状物として得る（２.８ｇ、収率５０％）。MS (ESI) m/z 469.1 [M+H]+。
【００７７】
工程（ｃ）(Ｒ)−３−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル：
密封マイクロ波バイアル中の(Ｒ)−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（３１０ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６ｍｇ）および１,１０−フェナントロリン（１１ｍｇ）のエタン−１,２−ジオール（１０ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中にて１５０℃で１時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、二炭酸ジ−tert−ブチル（５７ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で処理する。該混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、３０分間にわたってヘキサン中０〜１００％酢酸エチル勾配液を用いて塩基性アルミナカラムで精製して、(Ｒ)−３−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチルを濃厚な油状物として得る（２３９ｍｇ、収率９０％）。MS (ESI) m/z 403.3 [M+H]+。
【００７８】
工程（ｄ）(Ｒ)−２−(３−(３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)ピリジン−２−イルオキシ)エタノール：
(Ｒ)−３−(２−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロピル(メチル)カルバミン酸tert−ブチル（２２ｍｇ、０.０５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０.５ｍＬ）を添加する。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下にて蒸発乾固させる。残留物を、１６分間にわたって０.１％ギ酸含有水中０〜２５％アセトニトリル勾配液を用いる半分取ＨＰＬＣで精製して、(Ｒ)−２−(３−(３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)ピリジン−２−イルオキシ)エタノールを透明油状物として得る（１６ｍｇ、収率９６％）。MS (ESI) m/z 303.2 [M+H]+。
【００７９】
実施例２
(Ｒ)−３−フェニル−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)プロパン−１−アミン
【化１０】
0006726200.tif 000011
【００８０】
工程（ａ）(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−エトキシピリジン：
(Ｓ)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（０.８２ｇ、４.８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液にＰＰｈ3（１.２６ｇ、４.８ｍｍｏｌ）添加する。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却する。該反応混合物に２−エトキシピリジン−３−オール（０.６７ｇ、４.８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トルエン（３.０ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ）中４０重量％アゾジカルボン酸ジエチルを滴下する。該反応混合物室温で一夜撹拌し、次いで、減圧濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−エトキシピリジンを黄色がかっている油状物として得る（１.０６ｇ、収率７６％）。MS (ESI) m/z 292.1 [M+H]+。
【００８１】
工程（ｂ）(Ｒ)−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミン：
(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−エトキシピリジン（１６０ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液に２８％水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を添加する。該混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、次いで、マイクロ波反応器中にて９０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下にて蒸発させる。得られた残留物を、０.１％ギ酸含有水中０〜３５％アセトニトリル勾配液を用いる半分取ＨＰＬＣで１６分間にわたって精製して、(Ｒ)−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミンをオフホワイト色の固定として得る（１３０ｍｇ、収率８７％）。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (br, 4H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.39 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 154.8, 141.5, 139.6, 139.0, 129.0, 128.5, 125.8, 123.0, 116.6, 82.1, 62.2, 37.6, 35.6, 14.6。MS (ESI) m/z 273.2 [M+H]+。
【００８２】
実施例３
(Ｒ)−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化１１】
0006726200.tif 000012
【００８３】
(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−エトキシピリジン（１.３ｇ、４.４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）中溶液に４０％メチルアミン水溶液（４ｍＬ）を添加する。該混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、次いで、マイクロ波反応器中にて８５℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、減圧下にて蒸発乾固させる。得られた残留物を、０.１％ギ酸含有水中０〜３５％アセトニトリル勾配液を用いる半分取ＨＰＬＣで１６分間にわたって精製して、(Ｒ)−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミンを透明で濃厚油状物を得る（８８０ｍｇ、収率７０％）。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.56 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.73 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 155.1, 141.6, 139.4, 138.7, 129.0, 128.5, 125.8, 123.0, 116.8, 80.2, 53.7, 46.6, 34.3, 32.9。MS (ESI) m/z 287.2 [M+H]+。
【００８４】
実施例４
(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−メトキシピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化１２】
0006726200.tif 000013
【００８５】
工程（ａ）(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジン：
(Ｓ)−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オール（５.１１ｇ、０.０３０ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液にＰＰｈ3（８.０ｇ、０.０３１ｍｏｌ）を添加する。該混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、氷浴中にて０℃に冷却する。該反応混合物に２−ヨードピリジン−３−オール（７.０ｇ、０.０３１ｍｏｌ）を添加し、続いて、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（９.４ｍＬ、０.０４７ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下する。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、続いて、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液およびブラインで連続して洗浄する。有機相を蒸発乾固させ、得られた残留物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジンを油状物として得る（９.１１ｇ、収率７８％）。MS (ESI) m/z 374.0 [M+H]+。
【００８６】
工程（ｂ）(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミン：
(Ｒ)−３−(３−クロロ−１−フェニルプロポキシ)−２−ヨードピリジン（４５ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のエタノール（０.３ｍＬ）中溶液に７０％エチルアミン水溶液（０.３ｍＬ）を添加する。該混合物をマイクロ波バイアル中に密封し、次いで、マイクロ波反応器中にて８０℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下にて蒸発乾固させる。得られた残留物を、０.１％ギ酸含有水中０％〜２０％アセトニトリル勾配液で溶離する逆相Ｃ１８カラム装備の半分取ＨＰＬＣを用いて精製して、(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミンを透明な濃厚油状物として得る（３０ｍｇ、収率６５％）。MS (ESI) m/z 383.1 [M+H]+。
【００８７】
工程（ｃ）(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−メトキシピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミン：
密封マイクロ波バイアル中の(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−ヨードピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミン（３０ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１５ｍｇ、０.０７９ｍｍｏｌ）のメタノール５Ｍナトリウムメトキシド（０.９ｍＬ）中混合物をマイクロ波反応器中にて１００℃で２時間加熱する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、水１０ｍＬで希釈し、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を蒸発乾固させる。得られた粗生成物を、０.１％ギ酸含有水中０％〜２０％アセトニトリル勾配液で溶離する逆相Ｃ１８カラム装備の半分取ＨＰＬＣを用いて精製して、(Ｒ)−Ｎ−エチル−３−(２−メトキシピリジン−３−イルオキシ)−３−フェニルプロパン−１−アミンを油状物として得る（１１.２ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.53 (br, 2H), 7.71 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 6.75 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.27 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 387.2 [M+H]+。
【００８８】
実施例５
(Ｒ)−３−(２−エトキシピリジン−３−イルオキシ)−Ｎ−エチル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【化１３】
0006726200.tif 000014
【００８９】
該化合物は、工程（ｃ）においてメタノール中５Ｍナトリウムメトキシドの代わりにメタノール中５Ｍナトリウムエトキシドを用いる以外は、実施例４に記載の方法と同様の方法を用いて合成される。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (br, 2H), 7.69 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 5H), 6.77 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.88 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/z 301.2 [M+H]+。
【００９０】
生物学
本開示の化合物がＮＥＴまたはＳＥＲＴに特異的に結合するかどうかを測定するために、ＮＥＴおよびＳＥＲＴ結合をアッセイすることができる。ＮＥＴ結合をアッセイするための例示的な手順は、Raisman et al., Eur. Jrnl. Pharmacol. (1982) 78:345-351およびLanger et al., Eur. Jrnl. Pharmac. (1981) 72:423に見出すことができる。ＳＥＲＴ結合をアッセイするための例示的な手順は、D'Amato et al., Jrnl. Pharmcacol. & Exp. Ther. (1987) 242:364-371およびBrown et al., Eur. Jrnl. Pharmac. (1986) 123:161-165に見出すことができる。これらの文献の各内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
【００９１】
本開示の化合物の結合親和性は、齧歯類ＮＥＴ、ヒトＮＥＴおよびヒトＳＥＲＴに対してＮｏｖａｓｃｒｅｅｎを用いて測定される。デュロキセチンは、陽性対照として使用される。Ｎｏｖａｓｃｒｅｅｎの詳細は、下記に見出すことができる：
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0123、
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0048、
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0146、および
http://www.perkinelmer.com/Catalog/Product/ID/100-0099。
【００９２】
ＮＥＴに対する本開示の化合物の結合親和性について、以下のパラメータが使用される：
アッセイタイプ：  結合
種：  ラット
起源：  前脳
リガンド：  [３Ｈ]−ニソキセチン
リガンド[Ｍ]：  １.００Ｅ−０９
Ｋｄ（結合親和性）：  ９.００Ｅ−１０
Ｂｍａｘ：  １０.５ｆｍｏｌ／ｍｇ組織（湿重量）
方法：  放射活性
測定：  ＤＰＭ
アッセイ名：  ノルエピネフリントランスポーターＮＥＴ（ｈ）
アッセイタイプ：  結合
種：  ヒト
起源：  組換え／ＣＨＯ細胞
リガンド：  [３Ｈ]−ニソキセチン
リガンド[Ｍ]：  １.００Ｅ−０９
Ｋｄ（結合親和性）：  ３.００Ｅ−０９
Ｂｍａｘ：  １０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質
方法：  放射活性
測定：  ＤＰＭ
【００９３】
ＳＥＲＴに対する本開示の化合物の結合親和性について、以下のパラメータが使用される：
アッセイ名：  セロトニントランスポーターＳＥＲＴ（ｈ）
アッセイタイプ：  結合
種：  ヒト
起源：  血小板
リガンド：  [３Ｈ]シタロプラムＮ−メチル
リガンド[Ｍ]：  ７.００Ｅ−１０
Ｋｄ（結合親和性）：  ２.５０Ｅ−０９
Ｂｍａｘ：  ４２５ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質
方法：  放射活性
測定：  ＤＰＭ
【００９４】
上記または上記と同様にＮｏｖａｓｃｒｅｅｎを用いると、本発明の化合物は、下記の結合親和性を示す：
【表１】
0006726200.tif 000015
＊ＷＯ２００８／１５０５２８の、ＹがＮであり、ＸがＣＨであり、ＺがＣ(Ｒ)であり（ここで、ＲはＩである）、ｎが１であり、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物。
【００９５】
血管運動症状に対する本開示の化合物の効果
卵巣摘出ラットモデル：
Maswood et. al., Neuroendocrinology 84:330-338 (2006)にて提供される手順に従って、ホットフラッシュの軽減に対する本発明の化合物の有効性を評価し得る。卵巣摘出したメスのラットを１２時間明／暗サイクルに置くことができる。ラットの背中側肩甲部にテレメトリ送信器を埋め込み、尾の皮膚温度（ＴＳＴ）を測定するために、尾の基部から２.５ｃｍ離してトンネル・プローブのチップを挿入することができる。深部体温（ＣＢＴ）を測定するために、ラットの腹部正中を、腹部筋群を貫いて３〜４ｃｍの長さで切開し、送信器を腹腔内に置くことができる。暗期の開始０.５時間前に、ラットにビヒクルを皮下投与し、ＴＳＴを１２時間連続してモニターしてベースラインを確立することができる。２４時間後、ビヒクルまたは本開示の試験化合物の何れかを皮下投与することができる。ＴＳＴを１２時間モニターすることができる。３０分時点毎に平均温度を計算する。化合物投与日の各３０分時点の平均温度からビヒクル投与日の総平均ベースライン温度（１２時間の平均温度）を引くことによって、温度変化を計算することができる。
【００９６】
モルヒネ依存症ラットモデル：
モルヒネ誘発ＴＳＴ上昇を軽減する能力を測定することによって、ホットフラッシュの軽減に対する本開示の化合物の有効性を評価することができる。子宮摘出したラットに、ビヒクル（滅菌水）を、１日１回、８日間皮下注射することができる。４日目に、徐放性モルヒネ２錠を、ラットの背中側肩甲部において皮下に埋め込んで、モルヒネ依存症を誘発することができる。５日目および６日目に、一般的なオピオイドアンタゴニストであるナロキソン１.０ｍｇ／Ｋｇを皮下投与することによって、モルヒネ禁断症状を誘発することができる。本開示の化合物またはその組み合わせを、ナロキソン注射の１時間前に、ラットに投与することができる（１.０、５、１０、２０、４０ｍｇ／Ｋｇ）。動きの制限と尾にサーミスタープローブを付けることに関連するストレスによる体温変動を避けるために、試験化合物の後にケタミン（４０ｍｇ／Ｋｇ）を注射して、鎮静を誘発することができる。全ての薬物関連効果を、ケタミンも投与したビヒクル対照群と比較する。ＴＳＴを連続して３５分間モニターすることができる。ナロキソン注射の２５分前、３０分前および３５分前に測定した平均ＴＳＴを用いて、ベースライン温度を確立することができる。ベースライン温度と、ＴＳＴの変化が最大であることが観察され得るときであるナロキソン処置の１５分後との間の統計学的な差異を評価することによって、ホットフラッシュの軽減を決定することができる。
【００９７】
上記または上記と同様にモルヒネ依存症ラットモデルを用い、３０ｍｇ／ｋｇ（ｐ.ｏ.）の実施例３の化合物が試験され、ナロキソンで誘発される紅潮を減少させることを示す。結果を図１に示す。
【図１】
0006726200.tif 000019