(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤を形成する方法であって、前記抗菌製剤を形成するために、液体媒体中に溶解される少なくとも１種の透水性ポリマーを、前記液体媒体に不溶性である少なくとも１種の抗菌剤と共にミリングすることを含み、前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、前記少なくとも１種の抗菌剤をカプセル化し、前記液体媒体が、第１級Ｃ１〜６アルコールを含み、前記少なくとも１種の抗菌剤が、銀をベースにした抗菌剤を含み、そして前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、ポリウレタンまたは熱可塑性ポリウレタンエラストマーの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項２】
前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、さらに、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリテトラメチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエチレン−イミン、ポリ−スルホネート、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、約７０，０００から約１２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１種の抗菌剤が、前記銀をベースにした抗菌剤とポリビグアニドまたはその塩を含む第２の抗菌剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１種の抗菌剤が、前記銀をベースにした抗菌剤としてのスルファジアジン銀と、二酢酸クロルヘキシジンを含む第２の抗菌剤とを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記液体媒体が、アルコール、エーテル、ケトン、有機酸、有機エステル、アミド、炭化水素、またはハロゲン化溶媒もしくは液体のうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記液体媒体が、エーテルと第１級Ｃ１〜６アルコールとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の抗菌剤が前記製剤に不溶性であり、前記製剤は、前記不溶性の抗菌剤が約５０ミクロン以下の平均粒子サイズを有するまでミリングされる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
最初に前記少なくとも１種の透水性ポリマーを前記液体媒体に溶解することによって約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１０００ｃＰの粘度を有するポリマー溶液を調製すること、次いで前記溶液に前記抗菌剤を添加した後、前記製剤をミリングすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ミリング後、前記製剤に第２の抗菌剤を添加すること、さらに前記製剤を前記第２の抗菌剤と共にミリングすることをさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記製剤を前記第２の抗菌剤と共にミリングした後に、前記製剤に第１級Ｃ１〜６アルコールを添加することをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
医療デバイス上に抗菌コーティングを形成する方法であって、
前記医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するために、医療デバイス上に少なくとも１種の透水性ポリマーと少なくとも１種の抗菌剤とを有する抗菌製剤を適用することを含み、前記抗菌製剤は、前記少なくとも１種のポリマーを前記少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成され、前記少なくとも１種の抗菌剤は、前記液体媒体に不溶性であり、そして前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、前記少なくとも１種の抗菌剤をカプセル化し、前記液体媒体が、第１級Ｃ１〜６アルコールを含み、前記少なくとも１種の抗菌剤が、銀をベースにした抗菌剤を含み、そして前記少なくとも１種の透水性ポリマーが、ポリウレタンまたは熱可塑性ポリウレタンエラストマーの少なくとも１つを含む、方法。
【請求項１３】
前記医療デバイスが、透析カテーテル、泌尿器カテーテル、経腸栄養チューブ、外科用ステープル、トロカール、移植片、縫合糸、呼吸チューブ、外科用プレート、外科用スクリュー、ワイヤー、およびヘルニアメッシュからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗菌コーティングが、約２０ミクロンから約８０ミクロンの間の厚さを有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記医療デバイス上に前記製剤を適用することが、前記医療デバイスを前記製剤に浸漬コーティングすること、次いで前記医療デバイス上に前記抗菌コーティングを形成するために、前記液体媒体を飛ばすことにより前記抗菌製剤を乾燥することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１種の抗菌剤が、スルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本開示は、医療デバイス、特に埋め込み型医療デバイス用の、抗菌製剤およびコーティング、ならびにこのような製剤およびコーティングを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
患者の処置に使用される埋め込み型医療デバイスは、そのような患者における微生物感染の供給源になる可能性がある。例えば、患者への医療デバイスの挿入または埋め込みは、感染を引き起こす可能性のある微生物を導入する可能性がある。患者への微生物の導入の影響を低減させまたは最小限に抑えるために、カテーテルなどの多くの医療デバイスは、抗菌剤でコーティングされてきた。
【０００３】
しかし、医療デバイスをコーティングする際に有用な多くの抗菌剤は、デバイスをコーティングするのに使用される製剤に不溶性である傾向があり、医療デバイスの表面に凝集粒子を形成する傾向がある。これらの凝集粒子は医療デバイスの表面粗さを増大させ、したがって医療デバイスの表面での血栓形成の機会が増大し、また凝集粒子は表面からより容易に脱離し、それによって抗菌コーティングの長期効力が低減する。さらに、医療デバイスをコーティングするのに使用される抗菌製剤中に凝集粒子が存在すると、活性材料が製剤から析出し、したがって医療デバイスにコーティングされず、あるいはコーティングプロセスを妨げる可能性がある。したがって、埋め込み型医療デバイスに対する改善された抗菌コーティングが求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（開示の要旨）
本発明の利点は、透水性ポリマーと、その中に均一に分散された少なくとも１種の抗菌剤の粒子とを含む抗菌コーティングを有する埋め込み型医療デバイスである。本開示は、医療デバイスをコーティングする前に長期間にわたって貯蔵することができる、凝集粒子がほとんどまたは全くない抗菌製剤を提供する。また、医療デバイスに一旦コーティングされると、コーティングは、より長い期間にわたって抗菌剤の一貫した溶出をもたらす。
【０００５】
これらおよび他の利点は、少なくとも部分的には、医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤を形成する方法によって満たされる。この方法は、抗菌製剤を形成するめに、少なくとも１種の透水性ポリマーを、少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることを含む。有利には、ミリングによって、透水性ポリマーが抗菌剤の少なくとも一部をカブセル化する。
【０００６】
本開示の態様は、医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤を含む。この製剤は、少なくとも１種の透水性ポリマーと少なくとも１種の抗菌剤の粒子とを液体媒体中に含み、この製剤は、５０ミクロンよりも大きいサイズの凝集粒子がない状態で、液体媒体中に均一に分散された粒子を含む。この製剤は、製剤をミリングすることによって調製することができる。
【０００７】
実施形態は、下記の特徴のいずれか１つまたは複数を、個々にまたは組み合わせて含む。例えば、少なくとも１種のポリマーは、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリテトラメチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエチレン−イミン、ポリ−スルホネート、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含むことができる。一部の実施形態では、少なくとも１種のポリマーは、約７０，０００から約１２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する。様々な実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤は、銀をベースにした抗菌剤とポリビグアニドまたはその塩との組合せを含む。さらなる他の実施形態では、銀をベースにした抗菌剤は、銀粒子、硝酸銀、銀ハロゲン化物、銀酸塩、過マンガン酸銀、硫酸銀、亜硝酸銀、クロム酸銀、炭酸銀、リン酸銀、酸化銀（Ｉ）、硫化銀、アジ化銀、亜硫酸銀、チオシアン酸銀、または銀スルホンアミドの１種または複数を含む。様々な実施形態では、ポリビグアニドまたはその塩は、二塩酸クロルヘキシジン、二酢酸クロルヘキシジン、または二グルコン酸クロルヘキシジンのうちの１つまたは複数を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤は、スルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む。様々な実施形態では、液体媒体は、アルコール、エーテル、ケトン、有機酸、有機エステル、アミド、炭化水素、またはハロゲン化溶媒もしくは液体のうちの１つまたは複数を含む。さらなる他の実施形態では、液体媒体は、エーテルと第１級Ｃ１〜６アルコールとを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤は製剤に不溶性であり、製剤は、不溶性抗菌剤が約５０ミクロン以下の平均サイズを有するまでミリングされる。一部の実施形態では、製剤は、約７０ｗｔ％から９０ｗｔ％のポリウレタンポリマー、２ｗｔ％から約１０ｗｔ％のスルファジアジン銀、および少なくとも９ｗｔ％の二酢酸クロルヘキシジンを含む。
【０００８】
本開示の態様では、方法は、最初に例えばポリマーを液体媒体に溶解することによって約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１０００ｃＰの範囲の粘度を有するポリマー溶液を調製し、次いでこの溶液に抗菌剤を添加した後、製剤をミリングすることを含むことができる。この方法は、ミリング後、製剤に第２の抗菌剤を添加すること、さらに製剤を第２の抗菌剤と共にミリングすることをさらに含み、製剤を第２の抗菌剤と共にミリングした後に、製剤に第１級Ｃ１〜６アルコールを添加することをさらに含むことができる。
【０００９】
本開示の別の態様では、医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤を形成する方法は、抗菌製剤を形成するために、少なくとも１種の透水性熱可塑性ポリウレタンエラストマーを、銀をベースにした抗菌剤およびポリビグアニドまたはその塩の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることを含むことができる。この方法は、熱可塑性ポリウレタンエラストマーを液体媒体に溶解することによって、約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１０００ｃＰの粘度を有する溶液を調製すること；この溶液に、銀をベースにした抗菌剤を添加すること、次いで、製剤を形成するためにミリングすること；製剤に、ポリビグアニドまたはその塩の抗菌剤を添加すること、次いで、抗菌製剤を形成するためにミリングすること；および抗菌製剤に第１級Ｃ１〜６アルコールを添加することをさらに含むことができる。有利には、ミリングは、著しく均一に分散された粒子を持ち、かつ５０ミクロンよりも大きい凝集粒子を全く、またはごく僅かしか持たない製剤をもたらすことができる。
【００１０】
本開示の別の態様は、医療デバイス上に抗菌コーティングを形成する方法を含む。この方法は、医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するために、医療デバイス上に少なくとも１種の透水性ポリマーと少なくとも１種の抗菌剤とを有する抗菌製剤を適用することを含み、抗菌製剤は、少なくとも１種のポリマーを少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成される。
【００１１】
実施形態は、抗菌製剤を形成する方法および／もしくは製剤に関して記述された特徴のうちのいずれか１つもしくは複数、ならびに／または以下の特徴のうちのいずれか１つもしくは複数を、個々にまたは組み合わせて含む。加えて、医療デバイスは、透析カテーテル、泌尿器カテーテル、経腸栄養チューブ、外科用ステープル、トロカール、移植片、縫合糸、呼吸チューブ、外科用プレート、外科用スクリュー、ワイヤー、およびヘルニアメッシュからなる群から選択することができる。一部の実施形態では、コーティングが、約２０ミクロンから約８０ミクロンの間の範囲の厚さを有する。様々な実施形態では、医療デバイス上に製剤を適用することは、医療デバイスを製剤に浸漬コーティングすること、次いで医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するために、液体媒体を飛ばすことにより抗菌製剤を乾燥することを含む。実施形態では、少なくとも１種のポリマーはポリウレタンポリマーを含み、少なくとも１種の抗菌剤は、銀をベースにした抗菌剤とポリビグアニドまたはその塩との組合せを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤は、スルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む。
【００１２】
本開示の別の態様は、抗菌コーティングを有するデバイスを含み、コーティングは、ポリマーと、均一に分散された少なくとも１種の抗菌剤の粒子とを含み、抗菌剤の粒子および任意の凝集体は５０ミクロン以下の平均サイズを有する。
【００１３】
実施形態は、抗菌製剤および／もしくは抗菌製剤を形成する方法および／もしくは医療デバイス上にコーティングを形成する方法に記述される特徴のいずれか１つもしくは複数、ならびに／または以下の特徴のいずれか１つもしくは複数を、個々にまたは組み合わせて含む。加えて、少なくとも１種の抗菌剤は、銀をベースにした抗菌剤であり得る。一部の実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤は、スルファジアジン銀である。様々な実施形態では、少なくとも１種の抗菌剤はスルファジアジン銀であり、コーティングは、少なくとも０．５０μｇ／ｃｍの銀が７２時間後に連続的に放出される放出プロファイルを有する。他のさらなる実施形態では、コーティングは二酢酸クロルヘキシジンをさらに含み、かつ／またはコーティングは二酢酸クロルヘキシジンをさらに含み、少なくとも１０μｇ／ｃｍの二酢酸クロルヘキシジンが７２時間後に連続的に放出される。様々な実施形態では、抗菌コーティングは、医療デバイス上に少なくとも１種の透水性ポリマーと少なくとも１種の抗菌剤とを有する抗菌製剤を適用することによって、デバイス上に形成される。実施形態では、抗菌製剤は、少なくとも１種のポリマーを少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成される。一部の実施形態では、抗菌コーティングは、約７０ｗｔ％から９０ｗｔ％のポリウレタンポリマー、２ｗｔ％から約１０ｗｔ％のスルファジアジン銀、および少なくとも９ｗｔ％の二酢酸クロルヘキシジンを含む。
【００１４】
本発明の追加の利点は、本発明を実施するのに企図される最良のモードの単なる例示として、本発明の好ましい実施形態のみが示され記述されている以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかにされよう。理解されるように、本発明は他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本発明から逸脱することなく、様々な明らかな点で修正することが可能である。したがって、図面および説明は、本質的に例示と見なされ、制限するものではない。例えば、本願明細書は、以下の項目を含む構成を記載している。
（項目１）
医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤を形成する方法であって、上記抗菌製剤を形成するために、少なくとも１種の透水性ポリマーを、少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることを含む方法。
（項目２）
上記少なくとも１種のポリマーが、ポリウレタン、熱可塑性ポリウレタンエラストマー、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリテトラメチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエチレン−イミン、ポリ−スルホネート、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
上記少なくとも１種のポリマーが、約７０，０００から約１２０，０００ダルトンの重量平均分子量を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
上記少なくとも１種の抗菌剤が、銀をベースにした抗菌剤とポリビグアニドまたはその塩との組合せを含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
上記少なくとも１種の抗菌剤が、スルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
上記液体媒体が、アルコール、エーテル、ケトン、有機酸、有機エステル、アミド、炭化水素、またはハロゲン化溶媒もしくは液体のうちの１つまたは複数を含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
上記液体媒体が、エーテルと第１級Ｃ１〜６アルコールとを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
上記少なくとも１種の抗菌剤が上記製剤に不溶性であり、上記製剤は、上記不溶性の抗菌剤が約５０ミクロン以下の平均サイズを有するまでミリングされる、項目１に記載の方法。
（項目９）
最初に上記少なくとも１種のポリマーを上記液体媒体に溶解することによって約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１０００ｃＰの粘度を有するポリマー溶液を調製すること、次いで上記溶液に上記抗菌剤を添加した後、上記製剤をミリングすることを含む、項目１に記載の方法。
（項目１０）
ミリング後、上記製剤に第２の抗菌剤を添加すること、さらに上記製剤を上記第２の抗菌剤と共にミリングすることをさらに含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
上記製剤を上記第２の抗菌剤と共にミリングした後に、上記製剤に第１級Ｃ１〜６アルコールを添加することをさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
項目１に従って調製される、医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤。
（項目１３）
医療デバイス上に抗菌コーティングを形成する方法であって、
上記医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するために、医療デバイス上に少なくとも１種の透水性ポリマーと少なくとも１種の抗菌剤とを有する抗菌製剤を適用することを含み、上記抗菌製剤は、上記少なくとも１種のポリマーを上記少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成される方法。
（項目１４）
上記医療デバイスが、透析カテーテル、泌尿器カテーテル、経腸栄養チューブ、外科用ステープル、トロカール、移植片、縫合糸、呼吸チューブ、外科用プレート、外科用スクリュー、ワイヤー、およびヘルニアメッシュからなる群から選択される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
上記コーティングが、約２０ミクロンから約８０ミクロンの間の厚さを有する、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
上記医療デバイス上に上記製剤を適用することが、上記医療デバイスを上記製剤に浸漬コーティングすること、次いで上記医療デバイス上に上記抗菌コーティングを形成するために、上記液体媒体を飛ばすことにより上記抗菌製剤を乾燥することを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
上記少なくとも１種の抗菌剤が、スルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む、項目１３に記載の方法。
（項目１８）
抗菌コーティングを有する医療デバイスであって、上記コーティングが、少なくとも１種の透水性ポリマーと、その中に均一に分散された少なくとも１種の抗菌剤の粒子とを含み、上記抗菌剤の粒子および任意の凝集体が、５０ミクロン以下の平均サイズを有する医療デバイス。
（項目１９）
上記少なくとも１種の抗菌剤がスルファジアジン銀であり、上記コーティングは、少なくとも０．５０μｇ／ｃｍの銀が７２時間後に連続的に放出される放出プロファイルを有する、項目１８に記載の医療デバイス。
（項目２０）
上記コーティングが二酢酸クロルヘキシジンをさらに含み、少なくとも１０μｇ／ｃｍの二酢酸クロルヘキシジンが７２時間後に連続的に放出される、項目１８に記載の医療デバイス。
【００１５】
同じ参照符号の表示を有する要素が全体を通して類似の要素を表している、添付図面を参照されたい。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本開示により調製された酢酸クロルヘキシジン（ＣＨＡ）でコーティングされたカテーテルの放出プロファイルを、ＣＨＡを含む抗菌コーティングを有する市販カテーテルと比較して示すチャートである。
【００１７】
【図２】図２は、本開示による抗菌コーティングからの銀の放出プロファイルを、銀を含む抗菌コーティングを有する市販のカテーテルと比較して示すチャートである。
【００１８】
【図３】図３は、本開示による抗菌コーティングを有するカテーテル試料に関する細菌負荷試験（ＢＡＣ）の結果を、抗菌コーティングを有する市販のカテーテルの２つのカテーテル試料と比較して示すチャートである。
【００１９】
【図４Ａ】図４Ａおよび４Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図４Ａは、製剤の構成成分をミリングすることによって調製された抗菌製剤から調製された、抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示し、図４Ｂは、構成成分をミリングするのではなく混合することによって調製された、同じ製剤からの抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。
【図４Ｂ】図４Ａおよび４Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図４Ａは、製剤の構成成分をミリングすることによって調製された抗菌製剤から調製された、抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示し、図４Ｂは、構成成分をミリングするのではなく混合することによって調製された、同じ製剤からの抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。
【００２０】
【図５Ａ】図５Ａおよび５Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図５Ａは、本開示により調製された抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。図５Ｂは、抗菌コーティングを有する市販のカテーテルのＳＥＭ画像を示す。
【図５Ｂ】図５Ａおよび５Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図５Ａは、本開示により調製された抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。図５Ｂは、抗菌コーティングを有する市販のカテーテルのＳＥＭ画像を示す。
【００２１】
【図６Ａ】図６Ａおよび６Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図６Ａは、本開示により調製された抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。図６Ｂは、抗菌コーティングを有する市販のカテーテルのＳＥＭ画像を示す。
【図６Ｂ】図６Ａおよび６Ｂは、医療デバイス上の抗菌コーティングのＳＥＭ画像である。図６Ａは、本開示により調製された抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示す。図６Ｂは、抗菌コーティングを有する市販のカテーテルのＳＥＭ画像を示す。
【００２２】
【図７】図７は、本開示により調製された抗菌製剤の粒子サイズ分布図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
（開示の詳細な説明）
本開示は、医療デバイスに適用して医療デバイス上に抗菌コーティングを形成することができる抗菌製剤を対象とする。本開示は、カテーテル、経腸栄養チューブ、外科用ステープル、呼吸チューブ、外科用プレート、外科用スクリュー、ワイヤー、およびヘルニアメッシュなどの埋め込み型医療デバイスと、医療デバイス上に抗菌コーティングを形成することに、特に適用可能である。
【００２４】
医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するのに有用な多くのポリマーおよび／または抗菌剤は、易溶性ではないので、そのような成分は、医療デバイスをコーティングするのに使用される製剤中に、ならびに医療デバイスの表面に、凝集粒子を形成する傾向がある。凝集粒子は、製剤を調製するのに使用される粒子の初期サイズが数ミクロン程度に小さい場合であっても、数百ミクロン程度の大きいサイズを形成することができる。これらの凝集粒子は、コーティングプロセス中に凝集する多くのより小さいサイズの粒子の凝集に起因する。
【００２５】
これらの凝集粒子は、医療デバイスの表面粗さを逆に増大させる。加えて、凝集粒子のサイズおよび形状は、コーティングからの抗菌剤の溶解または放出に悪影響を及ぼす可能性がある。
【００２６】
本開示の抗菌製剤は、様々な成分をミリングすることによって調製され、それによって不溶性粒子のサイズとその凝集傾向が最小限に抑えられる。驚くべきことに、以下に述べるように、様々な構成成分をミリングすることによって、製剤から調製されたコーティングが医療デバイス上にコーティングされた後に、より滑らかになるだけではなく、抗菌剤の溶出速度も経時的に、より一貫したものになり、放出速度は、より長い期間にわたって、より良好に制御されるようであることが見出された。さらに、不溶性抗菌構成成分の再凝集が排除され、またはほぼ排除される。
【００２７】
本開示の実施形態の実施に際し、医療デバイスをコーティングするための抗菌製剤は、抗菌製剤が形成されるように、少なくとも１種のポリマーを少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成することができる。好ましくは、ミリングは、粒子サイズを低減させかつ製剤中の粒子の凝集を防止する、高剪断ミリング機によって行われる。１種または複数の不溶性成分を含有する製剤は、本開示の実施に際して特に有用である。そのような製剤は、液体媒体、少なくとも１種のポリマー、および製剤に可溶ではない少なくとも１種の抗菌剤を含有する。製剤は、埋め込み型医療デバイス上に抗菌コーティングを形成するのに有用なその他の成分を含むこともできる。
【００２８】
本開示を実施するのに有用なポリマーには、例えば、熱可塑性ポリウレタンエラストマーなどのポリウレタン、ポリエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリテトラメチレングリコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリエチレン−イミン、ポリ−スルホネート、およびこれらのコポリマー、例えばポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）、ポリアクリル酸−ｃｏ−ヒドロキシル化−アクリレート、ポリ（アクリル酸−ｃｏ−２−ヒドロキシエチルメタクリレート）など、透水性であり医療デバイスをコーティングするのに使用されるものが含まれる。本開示の一態様では、ポリマーは、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、ＵＳＡから入手可能なＰｅｌｌｅｔｈａｎｅなどの熱可塑性ポリウレタンエラストマーである。
【００２９】
ポリマーの分子量は、好ましくは、医療デバイス上に有用なコーティングを形成するように十分高く、しかし製剤が医療デバイス上を流れかつコーティングを形成するのを妨げるほどには高くはない。そのようなポリマーは、例えば約２０，０００から約５００，０００ダルトン、例えば約５０，０００から約２００，０００の間、約７０，０００から約１２０，０００ダルトンの間の重量平均分子量を有する。重量平均分子量は、重量平均分子量（Ｍｗ）の絶対分子量測定のために光散乱検出器に連結された屈折率検出器を有するＧＰＣ分析を使用することによって、決定することができる。
【００３０】
本開示に有用な抗菌剤には、例えば、銀をベースにした抗菌剤；ポリビグアニドおよびその塩；クロルヘキシジンおよびその塩、例えばクロルヘキシジンの二塩酸塩、二酢酸塩、および二グルコン酸塩；ヘキサクロロフェン；シクロヘキシジン；トリクロサンなどのクロロ芳香族化合物；パラ−クロロ−メタ−キシレノールが含まれる。
【００３１】
銀をベースにした抗菌剤には、例えば、銀粒子；硝酸銀；銀ハロゲン化物、例えばフッ化銀、塩化銀、臭素酸銀、ヨウ素酸銀；銀酸塩、例えば酢酸銀、サリチル酸銀、クエン酸銀、ステアリン酸銀、安息香酸銀、シュウ酸銀；過マンガン酸銀；硫酸銀；亜硝酸銀；二クロム酸銀；クロム酸銀；炭酸銀；リン酸銀；酸化銀（Ｉ）；硫化銀；アジ化銀；亜硫酸銀；チオシアン酸銀；およびスルホンアミド銀、例えばスルファジアジン銀が含まれる。製剤に易溶性ではない抗菌剤が、本開示では特に有利である。
【００３２】
本開示の一実施形態では、抗菌剤は、銀をベースにした塩とポリビグアニド塩との組合せ、即ちスルファジアジン銀と二酢酸クロルヘキシジンとの組合せを含む。
【００３３】
本開示の液体媒体は、医療デバイスをコーティングするために、かつポリマーおよび／または抗菌剤を溶解し、または懸濁させるのに有用な、１種または複数の液体を含む。そのような液体には、例えば、下記の：アルコールおよび低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、フルフリルアルコールなどのＣ１〜１２アルコール；エチレングリコール、ブタンジオール、プロパンジオールなどの多価アルコール；直鎖状、分枝状、または環状低級エーテル、ジメチルエーテル、エチルエーテル、メチルエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル；直鎖状、分枝状、または環状低級ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン；ギ酸、酢酸、酪酸、安息香酸などの有機酸；ギ酸エステル、酢酸エチルまたはメチル、プロピオン酸エステルなどの有機エステル；直鎖状、分枝状、または環状低級アミド、例えばジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）などのアミド、ピロリドン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、直鎖状、分枝状、または環状アルカン、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンなどの炭化水素、直鎖状、分枝状、または環状アルケン、芳香族溶媒または液体；ならびに塩素化溶媒または液体などのハロゲン化溶媒または液体の、１種または複数が含まれる。
【００３４】
本開示の一態様では、液体媒体は、第１級アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールなどの第１級Ｃ１〜６アルコールを、製剤中に含む。ｎ−プロパノールなどの第１級Ｃ１〜６アルコールの使用は、医療デバイスのコーティングを容易にすることがわかった。ｎ−プロパノールは、脂肪族鎖の長さとヒドロキシル基との間に有益なバランスを持つことがわかった。また、ＴＨＦと共に使用する場合、ｎ−プロパノールは、所望の沸点９９℃を有し、そのためＴＨＦよりも長くコーティング表面に留まることが可能になり、したがって医療デバイス表面でのコーティングの流れおよび平準化が改善される。
【００３５】
液体媒体中での１種または複数のポリマーおよび抗菌剤のミリングは、医療デバイスをコーティングするのに使用することができる、均一な抗菌製剤を形成するという利点をもたらす。高剪断混合機などを用いるような混合ではなく、少なくとも１種の透水性ポリマーを含む液体媒体を少なくとも１種の抗菌剤と共にミリングすることによって、抗菌剤を液体媒体中に均一に分散させ、かつ／または医療デバイスのコーティングの前および最中に抗菌剤が再凝集しないようにポリマー内にカブセル化することが、可能になると考えられる。製剤中のカブセル化剤は、より一貫した溶出速度をもたらし、経時的な粒子の再凝集を防止すると考えられる。製剤のミリングは、ロールミルなどの高剪断ミリング機を使用して実施することができる。本開示に有用なミリング媒体には、Ｉｎｆｒａｍａｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ製の、イットリア安定化ジルコニア研削媒体、３／８インチシリンダー形状が含まれる。
【００３６】
本開示の一態様では、少なくとも１種の抗菌剤は製剤に不溶性であり、製剤は、不溶性抗菌剤が約５０ミクロン以下、例えば４０ミクロン、３０ミクロン、２０ミクロン、１０ミクロン、５ミクロン以下、およびこれらの間の数値の平均粒子サイズを有するまでミリングされる。一実施形態では、平均粒子サイズはおよそ５ミクロンである。平均粒子サイズの決定は、分析中に試料を懸濁させるように循環ループを備えたＭｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００などのレーザー回折粒子サイズ分析機によって行うことができる。
【００３７】
本開示の実施形態では、ミリングプロセスは、最初にポリマー溶液を調製することを含むことができる。そのようなポリマー溶液は、好ましくは、医療デバイス上での均一なコーティングの形成が容易になるようにデバイスの表面に製剤を滑らかに流すことが可能な、粘度および濡れ特性を有する。適切な粘度を与える製剤中のポリマーの量は、ポリマー、液体媒体、およびポリマーの分子量に依存する。
【００３８】
製剤に適切な粘度は、約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１０，０００ｃＰに及び、例えば約１００ｃＰから約１，０００ｃＰ、好ましくは約５００ｃＰから約１０００ｃＰに及ぶ。典型的には、約５ｗｔ％から３０ｗｔ％のポリマーを液体媒体と組み合わせて、適切な粘度を持つ溶液を形成することができる。本開示の実施形態では、抗菌製剤の調製は、最初に、ポリマーを液体媒体に溶解することによって約１００センチポアズ（ｃＰ）から約１，０００ｃＰの粘度を有するポリマー溶液を調製し、次いで溶液に抗菌剤を添加し、その後、製剤をミリングすることを含む。
【００３９】
追加の抗菌剤を、そのような製剤に添加することができる。そのような追加の抗菌剤は、そのままで添加することができ、または第１級Ｃ１〜６アルコールなどの液体媒体と共に溶液中に添加することができる。追加の抗菌剤を添加した後、製剤をミリングして、約５０ミクロン以下、例えば４０ミクロン、３０ミクロン、２０ミクロン、１０ミクロン、５ミクロン以下、およびこれらの間の数値の平均サイズを有する粒子との多少均質な混合物を形成することができる。
【００４０】
本開示の製剤からの抗菌コーティングを有する医療デバイスを、調製することができる。本開示のある特定の実施形態を実施する際、医療デバイス上の抗菌コーティングは、医療デバイス上に少なくとも１種のポリマーと少なくとも１種の抗菌剤とを有する抗菌製剤を適用することによって、調製することができる。デバイスへの製剤の適用は、例えば浸漬コーティングプロセスによってまたはスプレープロセスによって行うことができる。上述のように、少なくとも１種の不溶性成分を含む製剤が、本開示の実施に際して特に有利である。製剤は、少なくとも１種のポリマーを少なくとも１種の抗菌剤と共に液体媒体中でミリングすることによって形成される。
【００４１】
本開示に記述されるプロセスによってコーティングすることができる医療デバイスには、例えば、透析カテーテル、泌尿器カテーテル、経腸栄養チューブ、ステープル、トロカール、移植片、チタン製インプラント、呼吸チューブ、外科用プレート、外科用スクリュー、ワイヤー、ヘルニアメッシュ、および縫合糸など、患者に埋め込むことが意図される任意の医療デバイスが含まれる。
【００４２】
この製剤は、製剤をデバイス上に流しコーティングすることが可能な任意の方法で、医療デバイスに適用することができる。例えば製剤は、医療デバイスを、製剤を保持する容器に浸漬し、次いで容器から取り出す浸漬コーティングプロセスによって、適用することができる。次いで製剤をデバイス上で乾燥させる。乾燥は、コーティングされた医療デバイスを加熱すること、または医療デバイスを室温で乾燥させることを含むことができる。本発明の実施形態では、製剤は、ポリウレタンポリマーと、銀をベースにした抗菌剤およびポリビグアニドまたはその塩の組合せ、即ちスルファジアジン銀および二酢酸クロルヘキシジンの組合せを含む抗菌剤とを含む。
【００４３】
医療デバイス上の抗菌コーティングの厚さは、医療デバイスの適用例に依存し得る。例えば、透析カテーテルをコーティングする場合、コーティングは、約２０ミクロンから約８０ミクロンの間（例えば、約６５から約４５ミクロンの間、例えば約５５ミクロン）の厚さを有することができる。種々の埋め込み型医療デバイスは、意図される使用に応じて同じ厚さのコーティングを有することができる。
【００４４】
本開示の実施形態を実施するに際し、ポリマーと、少なくとも１種の抗菌剤の粒子とを含む、抗菌コーティングを有する医療デバイスを提供することができ、抗菌剤の粒子は、初期製剤中の抗菌剤の平均サイズ以下の平均サイズを有する。即ち、コーティング上または内部の抗菌剤の平均サイズは、約５０ミクロン、４０ミクロン、３０ミクロン、２０ミクロン、１０ミクロン、５ミクロン以下、およびこれらの間の数値である。
【００４５】
有利には、ミリング後に製剤中に形成された粒子は、バルク形成においても医療デバイス上のコーティングとして調製される場合であっても、凝集に抵抗する。コーティングは、約５０ミクロン、４０ミクロン、３０ミクロン、２０ミクロン、１０ミクロン、５ミクロン以下、およびこれらの間の数値の、平均サイズおよび平均凝集サイズを有する粒子を含有することができる。
【００４６】
抗菌剤の溶解度およびポリマーの透水性は、コーティングからの抗菌剤の放出速度に影響を及ぼし得る。例えば、グルコン酸クロルヘキシジンなどの、より可溶性のある抗菌剤は、高い放出速度を有し得、それに対して比較的水不溶性である塩酸塩はゆっくり放出される。本開示の一実施形態では、医療デバイス上のコーティングは、約７０ｗｔ％から９０ｗｔ％のポリウレタンポリマー、２ｗｔ％から１０ｗｔ％のスルファジアジン銀、例えば約３．５ｗｔ％から約７ｗｔ％、および約９ｗｔ％、１０ｗｔ％、または約１１ｗｔ％の最小量のＣＨＡを含む、名目上の配合を有する。そのようなコーティングは、少なくとも０．５０μｇ／ｃｍの銀が、７５時間後に、例えば約１００時間後、１５０時間後およびそれよりも後に連続して放出され、かつ少なくとも１０μｇ／ｃｍの二酢酸クロルヘキシジンが７５時間後に、例えば約１００時間後、１５０時間後およびそれよりも後に連続して放出される、放出プロファイルを有するように形成することができる。
【実施例】
【００４７】
以下の実施例は、本発明の、ある特定の好ましい実施形態をさらに示すことが意図され、本質的に限定するものではない。当業者なら、単に通常の実験を使用するだけで、本明細書に記述される特定の物質および手順の数多くの均等物を理解し、または確かめることができるであろう。
【００４８】
一連の抗菌製剤は、およそ１２ｗｔ％のポリマー溶液を最初に調製することによって、調製した。この調製は、熱可塑性ポリウレタンエラストマーポリマー（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ  ２３６３−８０Ａ  熱可塑性ポリウレタンポリマー、Ｌｕｂｒｉｚｏｌから入手可能）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とをポリマー反応器内で合わせることによって、実現した。重量平均分子量が、絶対分子量測定（Ｍｗ）のため光散乱検出器に連結された屈折率検出器を備えたＧＰＣにより決定したときに、約８２，４００、８９，７００、９０，４００、および１０５，９００ダルトンである４種の異なる熱可塑性ポリウレタンエラストマーポリマーを、使用した。これらのポリマー溶液は、およそ１２．５ｗｔ％の固形分を持つＴＨＦ中で、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計から決定されたＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度値が、それぞれ１１６７、１６８６、１５３３、および３９６５ｃＰであった。ポリマー反応器は、一定の窒素ブランケットが反応器に提供されるように、還流冷却機、撹拌機構、および窒素ガス入口で構成された。ＴＨＦを反応器に添加し、ポリウレタンポリマーを１２．３重量パーセントの固形分レベルまで添加し、混合物を４５〜５５℃で１６時間混合しながら加熱し、次いで周囲温度に冷却して、ポリマーを含有する溶液を形成した。ポリウレタンポリマー溶液の固形分パーセントは、試料を、実験室用炉内のアルミニウム計量皿に１１０℃で６０分間置くことにより、重量測定した。
【００４９】
次いで分子量が８９，７００ダルトンであるポリウレタンを利用したポリマー溶液と銀をベースにした抗菌剤とを含有する混合物を、ポリウレタンポリマー／ＴＨＦ溶液１８１．２２グラムとＴＨＦ９１．７８グラムおよびスルファジアジン銀（ＡｇＳＤ）２．８１グラムとを１クォートの密閉ガラスジャーミリング槽内で、ミリング媒体、即ちジルコニア研削媒体と一緒に合わせることによって調製した。次いでこの混合物を、イットリア安定化ジルコニア研削媒体３／８インチシリンダー形状（Ｉｎｆｒａｍａｔ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓから入手可能）５５５グラム（１１４媒体小片）を使用して、ロールミル上の密閉ガラスジャーミリング槽内で、２４時間ミリングした。ミリング速度は、このためにかつ後続のミリングのために、約５０ｒｐｍに設定した。
【００５０】
酢酸クロルヘキシジン（ＣＨＡ）（Ｍｅｄｉｃｈｅｍ，Ｓ．Ａ．、Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、スペインから入手可能）の混合物は、ＣＨＡ  ４．６４グラムとメタノール９．３０グラムとを、完全な溶解が実現するまで混合しながら合わせることによって別に調製した。次いでＴＨＦ  １２．４グラムをＣＨＡ／メタノール溶液に混合しながらゆっくり添加した。
【００５１】
次いでＣＨＡ／メタノール／ＴＨＦ溶液を、ポリウレタン／ＴＨＦ／ＡｇＳＤ混合物が入っているミリング槽に、混合しながら、およそ１時間ごとの間隔で等体積ずつ増やしながら合計６時間にわたり添加した。次いでこの混合物を、２４時間ミリングした。
【００５２】
追加の加工助剤および溶媒を、ミリングした混合物に添加することができる。この実施例では、ｎ−プロパノールおよそ９８．６グラムを、ミリングしながら２時間にわたり等体積ずつ増やしながら添加し、混合物をさらに３時間ミリングして、抗菌製剤を得た。ミリングは、ｎ−プロパノールの添加全体を通して実行した。ｎ−プロパノールを、等体積ずつ２回添加し、次いでさらに３時間ミリングした。この実施例では、ｎ−プロパノールは、ＴＨＦの総量が低減するよう製剤を希釈するのに、かつ改善された乾燥時のコーティングの流れ／平準化が得られるようにするのに使用された戻し溶媒であった。この製剤は、下記の重量パーセンテージを有していた：
【表１】
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【００５３】
製剤の固形分パーセントを、実験室用炉内のアルミニウム計量皿に、１１０℃で６０分間、試料を置くことによって、重量測定した。製剤の粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して測定した。
【００５４】
ミリング後のＡｇＳＤに関する粒子サイズを、図７に示す。ミリング後のＡｇＳＤに関する粒子サイズは、５０パーセンタイル値がおよそ５．４ミクロンでありかつ粒子の９０％が３０ミクロンまたはそれ未満である分布を有していた。平均粒子サイズは５．４ミクロンであった。前述の粒子サイズは、分析中に試料を懸濁させるよう循環ループを備えたレーザー回折粒子サイズ分析機、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００によって決定した。詳細には、製剤を、実験室用撹拌プレート上で、撹拌棒により、６００ｒｐｍで２時間撹拌した。製剤を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒で希釈して、粘度を、その機器に適切な範囲に調節し、試料の自動混合を、粒子サイズ測定の全体を通して維持することにより、図７に示される粒子サイズ分布図を作成した。粒子サイズ分布は、僅かな粒子しか１００ミクロン超を示さないが、コーティングのＳＥＭ画像に基づけば、僅かな粒子しか実際に５０ミクロンを超えず、分布図の上限の集団は、希釈された試料が分析中に混合される間に、互いに緊密に接近した状態にあるレーザー検出多重粒子であってもよいと考えられる。
【００５５】
抗菌製剤を使用して、透析カテーテル表面の外側に抗菌コーティングを調製した。この調製は、製剤を、自動化浸漬コーティング装置（適切に通気された）内の適切な槽内に置き、カテーテルシャフトを製剤中に沈めることによって実現した。次いでカテーテルをベント式炉内で、６０℃で５日間乾燥して、溶媒を除去した。この実施例で調製したコーティングは、およそ８１．８８ｗｔ％のポリウレタンポリマー、１１．３０ｗｔ％のＣＨＡ、および６．８２％のＡｇＳＤから構成された。コーティングの厚さは、様々な間隔でカテーテルの断面を得、走査型電子顕微鏡での測定によってコーティング厚さを得ることによって、測定した。厚さは、約５５ミクロンであると決定された。
【００５６】
この実施例により調製されたカテーテルを、リン酸緩衝化生理食塩（ＰＢＳ）溶液中での抗菌剤の放出速度に関して試験した。放出速度は、各カテーテルのコーティングのカット試料を保持する容器からＰＢＳ溶液の試料を得ることによって決定した。各カテーテルごとに、コーティングされたカテーテルを特定のサイズにカットすることによって、コーティングの数個の試料を調製した。次いでカット試料を、３７℃および１２０ｒｐｍに設定した振盪機に取り付けられた試料容器内で、ＰＢＳ溶液と合わせた。次いでカットコーティング試料を容器から取り出し、ＰＢＳ溶液が入っている新しい試料容器内に、まず４時間の時点で、次いで以後は２４時間ごとに置いた。次いでＰＢＳ溶液を、抗菌含量に関して分析した。クロルヘキシジンをＨＰＬＣにより分析し、銀濃度をＩＣＰ−ＭＳにより分析した。
【００５７】
抗菌剤の放出速度を上述のように測定し、結果を、図１および２に示されるチャートにプロットした。図１および２はまた、ＡｇＳＤおよびＣＨＡを含む抗菌コーティングを有する市販のカテーテル、Ｔｅｌｅｆｌｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）から入手可能なＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）血液透析カテーテルの放出速度もプロットする。ＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテルは、およそ１９９０年以来市販されてきており、食品医薬品局のファイリングに基づけば、それが市販されてからの抗菌コーティングの唯一の変化は、抗菌材料の量の増加であったと考えられる。ＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテル試料は、上述のようにＰＢＳ中で調製され分析された。図１および２に示されるように、本開示による製剤でコーティングされたカテーテルは、７２時間後に放出された二酢酸クロルヘキシジンが少なくとも１０μｇ／ｃｍであり、少なくとも０．５０μｇ／ｃｍの銀が７２時間後に放出された放出プロファイルを有していた。この特定の実施例では、１０μｇ／ｃｍの二酢酸クロルヘキシジンが１５０時間後に放出され、少なくとも０．５０μｇ／ｃｍの銀が１５０時間後に放出された放出プロファイルを有していた。
【００５８】
この実施例により準備されたカテーテルを、抗菌有効性に関して市販のＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテルとも比較した。図３は、カテーテルの細菌負荷（ＢＡＣ）試験を示す。データは、本開示の製剤でコーティングされたカテーテルが、市販のカテーテルに比べて、３種の微生物全てを通して優れた抗菌活性を有したことを示す。
【００５９】
抗菌製剤の構成成分をミリングする利益を実証するために、比較例を行った。２種の別々の抗菌製剤を、同じポリマー、抗菌剤、および液体媒体で調製した。１つの製剤は、構成成分をミリングすることによって調製し、一方もう１つの製剤は、構成成分を混合することによって調製した。次いでコーティングを２種の製剤から調製し、コーティングをＳＥＭにより分析した。ＳＥＭ画像を図４Ａおよび４Ｂに示す。図４Ａは、ミリングによって製剤から調製された抗菌コーティングのＳＥＭ画像を示し、図４Ｂは、構成成分のミリングではなく混合によって調製された製剤のＳＥＭ画像を示す。
【００６０】
図４Ａおよび４Ｂに示されるように、構成成分のミリングを含めたプロセスによって調製された抗菌製剤は、均一に分散された粒子で、均一にサイズが決められた粒子で、２０ミクロン超の凝集粒子を持たないコーティングをもたらした。図４Ｂからわかるように、ミリングなしで調製された抗菌製剤は、粒子の不均一分布で、かつ５０ミクロン超の凝集粒子であるコーティングをもたらした。図４Ｂでは、５３ミクロンおよび３２２ミクロンの凝集粒子が画像内に見えた。
【００６１】
同様に、本開示の製剤から調製された抗菌コーティング（図５Ａに示す）ならびに市販のＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテル（図５Ｂに示す）のＳＥＭ撮像を実行した。図５Ａに示されるように、上述の構成成分のミリングを含めたプロセスによって調製された抗菌製剤は、均一に分散された粒子で、均一にサイズが決められた粒子であり、２０ミクロン超の凝集粒子を持たないコーティングをもたらした。図５Ｂからわかるように、市販のＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテル上の抗菌コーティングは、粒子の不均一分布とともに、かつ２０ミクロン超の凝集粒子を持つコーティングを有する。
【００６２】
ＳＥＭ撮像を、本開示の製剤から調製された抗菌コーティング（図６Ａに示す）ならびに市販のＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテル（図６Ｂに示す）に関して実施して、表面テクスチャーを示した。図６Ａに示されるように、上述の構成成分のミリングを含めたプロセスによって調製された抗菌製剤は、滑らかな外面を持つコーティングをもたらした。図６Ｂからわかるように、市販のＡＲＲＯＷｇａｒｄ  Ｂｌｕｅ（商標）カテーテル上の抗菌コーティングは、本開示のコーティングの場合よりも外観がそれほど滑らかではない表面テクスチャーを持つコーティングを有する。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態およびその多様な実施例のみを、本開示に示し記述する。本発明は、様々なその他の組合せおよび環境を使用することが可能であり、本明細書に説明されるような本発明の概念の範囲内で変更または修正が可能であることを理解されたい。したがって、例えば、当業者なら、通常の実験のみを使用して、本明細書に記述される特定の物質、手順、および配置構成の多数の均等物を、理解しまたは確かめることができる。そのような均等物は、本発明の範囲内にあると見なされ、以下の特許請求の範囲により包含される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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