(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）被験体に約１．２５ｇ〜約３ｇの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程；
（ｂ）前記被験体に１グラムの前記架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも１００ｍＬの水を経口投与する工程
を含み、
前記工程（ａ）および（ｂ）は食事の前にまたはこれと共に実施される、
その必要のある被験体において過体重または肥満を治療するための方法において使用するための架橋カルボキシメチルセルロースを含む組成物であって、前記被験体は９０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、組成物。
【請求項２】
工程（ａ）で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約１．７５ｇ〜約２．７５ｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
工程（ａ）で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約２．０ｇ〜約２．５ｇである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
工程（ａ）で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約２．２５ｇである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記被験体は３０以上の肥満度指数を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記被験体は９５ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記被験体は１００〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの範囲の空腹時血糖値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記被験体は１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
工程（ｂ）で投与される水の量は１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１２５ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
工程（ｂ）で投与される水の量は１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１５０ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記架橋カルボキシメチルセルロースは、
（ａ）少なくとも約０．６ｇ／ｍＬのタップ密度；
（ｂ）少なくとも約３５０Ｐａの弾性率；ならびに
（ｃ）疑似胃液と水の１：８混合物中での少なくとも約５０の媒体取込率
の１つ以上により特徴付けられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記架橋カルボキシメチルセルロースは（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の全てにより特徴付けられる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記架橋カルボキシメチルセルロースの含水量は２５％ｗｔ／ｗｔ以下、２０％ｗｔ／ｗｔ以下、１５％ｗｔ／ｗｔ以下または１０％ｗｔ／ｗｔ以下である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
被験体に有効量のゲル化剤を経口投与する工程を含む、ベースラインで上昇した血糖を有する被験体において体重減少を誘導するための方法において使用するためのゲル化剤を含む組成物であって、前記ゲル化剤は架橋カルボキシメチルセルロースであり、前記被験体は９０ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、組成物。
【請求項１６】
前記被験体は９５ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記被験体は１００〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記被験体は１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２０１４年６月２０日に出願された米国仮特許出願第６２／０１４，９２６号の恩典を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
公衆衛生努力および現在の抗肥満薬は、肥満のまん延を制御していない。この障害は、豊富な食品および地方から都会環境への人口移動に伴う活動レベルの低減のために、工業先進国において益々蔓延している。肥満は健康を維持するのに必要とされるものを超える過剰な体脂肪として大まかに規定される。
【０００３】
肥満は過剰な体脂肪が、健康に悪影響を与え得る程度まで蓄積された状態である。（世界保健機関（２０００））。（技術レポートシリーズ８９４：肥満：世界的まん延の防止および管理）。これは、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ＝体重を身長の２乗で割ったもの）として一般に規定される。過体重は、区別され、２５〜２９．９ｋｇ／ｍ２の間のＢＭＩとして規定される（Ｏｂｅｓ  Ｒｅｓ．  １９９８  Ｓｅｐ；  ６  Ｓｕｐｐｌ  ２：５１Ｓ−２０９Ｓ。（成人における過体重および肥満の同定、評価、および治療に関する臨床ガイドライン−−エビデンスレポート。国立衛生研究所）。
【０００４】
過剰体重は様々な疾患、特に心血管疾患、２型糖尿病、閉塞型睡眠時無呼吸、ある一定の型の癌、および変形性関節症と関連する（国立心臓・肺臓・血液研究所。成人における過体重および肥満の同定、評価、および治療に関する臨床ガイドライン  ＮＩＨ公開番号第９８−４０８３号  １９９８年９月  国立衛生研究所）。その結果、肥満は平均余命を低減させることが見出された。肥満のための一次治療は、食事制限および身体運動である。食事制限および運動が失敗した場合、重症例では、抗肥満薬および肥満外科手術が推奨され得る（国立医療技術評価機構。臨床ガイドライン４３：肥満：成人および子供における過体重および肥満の防止、同定、評価および管理。ロンドン、２００６）。
【０００５】
肥満の発病は多因子性であり、摂食行動の制御、脂肪貯蔵のメカニズム、エネルギー摂取および消費の構成要素、ならびに遺伝的および心理的影響を含む。同様に、肥満の治療は一般に多因子性である。不運なことに、脂肪貯蔵のメカニズムおよび遺伝的影響は、一般的に言って、治療に適していない。その上、摂食行動および心理的影響の制御は長期治療を必要とする。エネルギー摂取および消費の構成要素は治療可能であるが、多くの肥満個体はかれらのエネルギー消費を著しく増加させる活動に抵抗し、または参加することができない。そのため、エネルギー摂取を制御することが肥満の治療のための魅力的なアプローチである。
【０００６】
体重を管理する、ならびに過体重および肥満を防止または治療するための新しい方法が必要である。さらに、肥満のための治療は典型的には、糖尿病患者においては非糖尿病患者においてと同程度に有効ではなく、しばしば、より有効ではない（例えば、下記を参照されたい：Ｂａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｅｔ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐｅｒ．  ２０１２，  ６１：８７３；  Ｓｃｈｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ２００６，  ３６８：９５４８９，  １６６０；  Ｐｉ−Ｓｕｎｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｍｅｄ．  Ａｓｓｏｃ．  ２００６，  ２９５：７，  ７６１；  Ｋｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｓ．  ２０００，  ８：１，  ４３；  Ｇｕａｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｂｅｓ．  Ｒｅｓ．  １９９５，  ３：４，  ３２９；  Ｗｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９８７，  １０：５，  ５６３）。よって、糖尿病患者を治療する際に特に有効な体重減少剤および方法が必要である。加えて、前糖尿病患者における体重減少のための、ならびに体重減少がなくても彼等の健康を改善するための、例えば、前糖尿病患者を非糖尿病患者に変換するための有効な方法が必要である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、その必要のある被験体において体重減少を誘導し、体重を管理し、かつ過体重または肥満を治療し、ならびに糖尿病を治療または防止する方法に関する。１つの実施形態では、方法は、（ａ）被験体に約０．７ｇ〜約４ｇの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程；ならびに（ｂ）被験体に１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１００ｍＬの水を経口投与する工程を含む。工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり少なくとも１回の食事の前に、またはこれと共に実施される。
【０００８】
別の実施形態では、発明は、被験体において糖尿病を治療または防止する、あるいは血糖コントロールを改善するための方法を提供する。方法は被験体に約０．７ｇ〜約４ｇの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与することを含む。この方法は１日あたり少なくとも１回の食事の前に、またはこれと共に実施される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇおよびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ群に対する体重の変化（ベースラインからの％変化、平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
【図２Ａ】実施例２で記載される研究の過程にわたる、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群に対するベースラインでの空腹時血糖と体重変化との間の関係を示すグラフである。
【図２Ｂ】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ群に対するベースラインでの空腹時血糖と体重変化との間の関係を示すグラフである。
【図３】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝３０）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝２８）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝２９）群における、肥満状態の過体重状態への変換（被験体の％）を示すグラフである。
【図４】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝１２）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝１４）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝１２）群における、過体重状態の標準体重状態への変換（被験体の％）を示すグラフである。
【図５】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝１１）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝９）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝９）群における、異常空腹時血糖状態の正常空腹時血糖状態（被験体の％）への変換を示すグラフである。
【図６】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝４２）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝４１）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝３７）群における、血清インスリン濃度の変化（ベースラインからの％変化）を示すグラフである。
【図７】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝４２）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝４１）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝３７）群における、恒常性モデル評価によるインスリン抵抗性の変化（ベースラインからの％変化）を示すグラフである。
【図８】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝４２）、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ（ｎ＝４１）およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ（ｎ＝３９）群における、空腹時血糖の変化（ベースラインからの％変化）を示すグラフである。
【図９】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝２１）、２．２５ｇＣＭＣ／ＣＡ（ｎ＝２１）および３．７５ｇＣＭＣ／ＣＡ（ｎ＝１４）群における、ベースラインで上昇した空腹時血糖（＞９３ｍｇ／ｄＬ）を有する被験体中の総エネルギー摂取の変化（ベースラインからの変化、％、平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
【図１０】実施例２で記載される研究の過程にわたる、プラセボ（ｎ＝２１）、２．２５ｇＣＭＣ／ＣＡ（ｎ＝２１）および３．７５ｇＣＭＣ／ＣＡ（ｎ＝１４）群における、ベースラインで上昇した空腹時血糖（＞９３ｍｇ／ｄＬ）を有する被験体中の、炭水化物、脂肪およびタンパク質からのエネルギー摂取の変化（ベースラインからの変化、％、平均±ＳＥＭ）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の方法は、その必要のある被験体において、体重減少を誘導し、体重を維持し、糖尿病を治療または防止し、および／または血糖コントロールを改善するのに利用される。特に、発明の方法は、治療前に上昇した空腹時血糖値を有する被験体、前糖尿病被験体および糖尿病被験体において体重減少を誘導するのに有用である。いくつかの実施形態では、方法は、被験体の空腹時血糖を前糖尿病を示すレベルから正常レベルへ低下させるのに有用である。
【００１１】
体重減少を誘導するための方法
１つの実施形態では、発明は、過体重または肥満の被験体において、特に、上昇した空腹時血糖値を有する被験体、前糖尿病被験体および糖尿病被験体において体重減少を誘導するための方法を提供する。
【００１２】
方法は肥満または過体重を治療するために使用できる。方法はまた、標準体重を有する、または過体重である被験体において、体重を管理または維持する、すなわち、体重増加を防止または阻止するために使用できる。本方法は、前糖尿病および糖尿病被験体において体重減少を誘導するのに特に有効である。
【００１３】
１つの実施形態では、体重減少を誘導するための発明の方法は、（ａ）被験体に、約０．７〜４ｇの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程；ならびに（ｂ）被験体に１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１００ｍＬの水を経口投与する工程を含む。１つの実施形態では、方法の工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり少なくとも１回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法の工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり２回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法の工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり３回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、被験体は１日あたり４回以上の食事を食べるように導かれ、方法の工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり少なくとも１回の食事、１日あたり少なくとも２回の食事、１日あたり少なくとも３回の食事または１日あたり少なくとも４回の食事の前に、またはこれと共に実施される。他の実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は、１日の毎食の前に、またはこれと共に実施される。
【００１４】
発明の方法は好ましくは毎日、著しい体重減少を達成するのに十分な日数の期間の間実施される。例えば、方法は、毎日、所望の、または有益な量の体重減少まで実施できる。いくつかの実施形態では、治療は、被験体があらかじめ決められた量の体重を失うまで続けられる。好ましくは、被験体は彼または彼女の初期体重の３〜２０％、好ましくは少なくとも５％を失う。１つの実施形態では、方法は、被験体が彼または彼女の初期体重の５〜１５％を失うまで毎日実施される。例えば、方法は、１週間まで、４週間まで、８週間まで、１２週間まで、１６週間まで、２０週間まで、２４週間まで、３６週間まで、または１年以上まで毎日実施できる。いくつかの実施形態では、方法は慢性的に、すなわち、１年超の期間の間または無期限に実施される。いくつかの実施形態では、方法は第１の期間の間毎日実施され、第２の期間の間中断され、その後、第３の期間の間実施される。治療期間と無治療期間のこの交互変化は、複数のサイクルにわたり実施でき、または無期限に続けることができる。
【００１５】
１つの実施形態では、工程（ａ）で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約０．７ｇ〜約４ｇ、または約０．７ｇ〜約３ｇである。いくつかの実施形態では、工程（ａ）で投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約１．１ｇ〜約３ｇ、約１．５ｇ〜約３．０ｇ、約１．８ｇ〜約３．０ｇまたは約１．７５ｇ〜約２．７５ｇである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は１．９〜２．５ｇまたは２．０〜２．５ｇである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は２．０〜２．３５ｇまたは２．１５〜２．３５ｇである。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースの量は約２．２５ｇである。
【００１６】
工程（ｂ）で投与される水の量は好ましくは１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１００ｍＬであり、より好ましくは１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１５０ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約１５０ｍＬ〜約２５０ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１７５ｍＬである。他の実施形態では、投与される水の量は、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約２００ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は少なくとも約４００ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は少なくとも約４５０ｍＬ、４７５ｍＬまたは５００ｍＬ〜５５０ｍＬである。
【００１７】
投与される水の量に上限はないが、好ましくは投与される水の量および／または水が消費される速度は被験体を不快にしない。
【００１８】
方法の工程（ａ）および（ｂ）は好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースが被験体の胃の中で十分膨潤するのに十分である、食事の前の時間に、またはこれと同時に実施される。１つの実施形態では、工程（ａ）は食事前０〜５０分に実施される。別の実施形態では、工程（ａ）は食事前１５〜４０分に実施される。好ましくは、工程（ａ）は食事前２０〜３０分に実施される。１つの実施形態では、工程（ｂ）は工程（ａ）後０〜２０分に実施される。別の実施形態では、工程（ｂ）は工程（ａ）後３〜１５分に実施される。好ましくは、工程（ｂ）は工程（ａ）後約３〜約１０分または３〜７分に実施される。１つの実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）と同時に開始され、水の投与は、被験体が心地よく水を消費するのに十分な期間の間続けることができ、食事中へと、例えば、食事が半分ぐらいすむ頃まで続けることができる。
【００１９】
本治療方法は、任意で、低カロリーの食事、すなわち、被験体に対して必要とされるカロリーよりも少ないカロリーを提供する食事と組み合わせて投与される。ある被験体に対する推定のカロリー必要量は、当技術分野で知られている方法を使用して決定でき、性別、年齢および体重などの因子に依存するであろう。１つの実施形態では、低カロリーの食事は、１日あたり２０００ｋｃａｌ未満のエネルギーを提供する。好ましくは、低カロリーの食事は１日あたり１２００〜２０００ｋｃａｌを提供する。１つの実施形態では、被験体は１日あたり少なくとも１００、２００、３００、４００、５００または６００ｋｃａｌの欠乏を提供する食事を消費する。低カロリーの食事は、一時的にまたは治療の過程を通して投与できる。
【００２０】
１つの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり１回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は約１．１ｇ〜約２．２５ｇである。１つの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり２回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は約１．１ｇ〜約４．５ｇ、好ましくは約２．２ｇ〜４．５ｇである。１つの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり３回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は約１．６５ｇ〜約６．７５ｇ、好ましくは約３．３ｇ〜約６．７５ｇである。１つの実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）は１日あたり４回の食事の前に、またはこれと共に実施され、架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は約２．２ｇ〜約６ｇまたは２．２ｇ〜約９ｇ、好ましくは約４．４ｇ〜約６ｇまたは４．４ｇ〜約９ｇである。
【００２１】
別の実施形態では、発明の方法は、例えば、被験体による体重増加を阻止することにより、所望の体重を維持するのに有用である。１つの実施形態では、被験体は発明の方法を使用して体重を減らし、その後、維持量の架橋カルボキシメチルセルロースを受けている。被験体は標準体重または過体重である可能性があるが、体重増加を受けやすい。いくつかの実施形態では、投与される架橋カルボキシメチルセルロースおよび水の量および投与頻度は上で記載される通りである。別の実施形態では、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、体重減少を誘導する方法の使用に比べ、より低くおよび／または１日あたりより少ない回数投与される。いくつかの実施形態では、方法は１日あたり１回の食事の前に、またはこれと共に実施される。別の実施形態では、工程（ａ）において投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約０．７ｇ〜約２．０ｇである。工程（ｂ）で投与される水の量は１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約１００ｍＬである。いくつかの実施形態では、水の量は、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり、少なくとも約１２５ｍＬまたは少なくとも約１５０ｍＬである。他の実施形態では、投与される水の量は１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり少なくとも約２００ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は約１２５ｍＬ〜約５００ｍＬまたは約１２５ｍＬ〜約６００ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は１５０ｍＬ〜５７５ｍＬ、１５０ｍＬ〜４７５ｍＬ、２００ｍＬ〜５５０ｍＬ、２００ｍＬ〜４５０ｍＬ、２５０ｍＬ〜５００ｍＬまたは２００ｍＬ〜４００ｍＬである。
【００２２】
工程（ｂ）で投与される水は炭酸なしまたは炭酸水であってよく、または飲料の形態であってよい。好ましくは、非炭酸水が投与される。水が飲料として投与される実施形態では、飲料は好ましくは約３以上のｐＨ、より好ましくは中性ｐＨ、すなわち、６と８の間のｐＨ、例えば、約６．５〜約７．５、または約７のｐＨを有する。好ましくは、飲料は１００キロカロリー以下または５０キロカロリー以下の投与された体積におけるエネルギー量を有する。好ましくは、飲料は糖を含まない。好ましい実施形態では、水は水道水、わき水、または精製水などの飲料水として投与される。
【００２３】
治療される被験体はヒトまたは非ヒト、例えば非ヒト哺乳類である。好適な非ヒト哺乳類としては、家畜化された哺乳類、例えばイヌおよびネコを含むペットが挙げられる。好ましくは、被験体はヒトである。被験体は雄性または雌性であってよい。ヒト被験体は、任意の年齢であってよく、例えば、子供、青年または成人であってよいが、好ましくは少なくとも１０歳または少なくとも１２歳である。１つの実施形態では、被験体は少なくとも１８歳である。被験体が子供である場合、架橋カルボキシメチルセルロースの用量は好ましくは被験体の体重と比例して減少される。
【００２４】
被験体は、例えば、体重減少により健康効果がもたらされるヒト被験体であってよく、例えば、過体重であり、２５〜２９．９の肥満度指数を有する、または肥満であり、３０以上の肥満度指数を有するヒトである。被験体はまた、標準体重のヒトであってよく、１８．５〜２４．９の肥満度指数を有するが、不健康な体重増加のリスクがあるヒトである。ヒト被験体はまた、過体重または肥満であることに加えて、１つ以上の他の病状または併存症、例えば前糖尿病、糖尿病または心疾患を有する可能性がある。例えば、被験体は下記の１つ以上を有し得る：高血圧、例えば１４０／９０ｍｍＨｇ以上の血圧；高ＬＤＬコレステロール；低ＨＤＬコレステロール、例えば３５ｍｇ／ｄＬ未満；高トリグリセリド、例えば２５０ｍｇ／ｄＬ超；高空腹時血糖、例えば、≧１００ｍｇ／ｄｌのベースラインレベル；若年性心疾患の家族歴；運動不足；および喫煙。
【００２５】
１つの実施形態では、ヒト被験体は、空腹時血糖値、Ａ１Ｃレベルおよび経口ブドウ糖負荷試験の１つ以上により、アメリカ糖尿病学会により確立された判断基準に従い決定される、前糖尿病である（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００４，  ２７：Ｓ１５−３５）。例えば、前糖尿病被験体は、１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値、５．７〜６．４％のＡ１Ｃレベルおよび／または１４０〜１９９ｍｇ／ｄＬの経口ブドウ糖負荷試験結果を有し得る。好ましくは、前糖尿病患者は、１００ｍｇ／ｄＬ〜１２５．９ｍｇ／ｄＬのベースライン空腹時血糖値を有する。
【００２６】
別の実施形態では、ヒト被験体は、空腹時血糖値、Ａ１Ｃレベルおよび経口ブドウ糖負荷試験の１つ以上により決定される、糖尿病である。例えば、糖尿病被験体は、１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値、６．５％以上のＡ１Ｃレベルおよび／または２００ｍｇ／ｄＬ以上の経口ブドウ糖負荷試験結果を有し得る。好ましくは、糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する。
【００２７】
別の実施形態では、被験体は、２００４年にアメリカ心臓協会により明記された判断基準を用いて診断される、メタボリックシンドロームを有する（Ｇｒｕｎｄｙ  ＳＭ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  ２００４；１０９：４３３−４３８）。これらのガイドラインに従うと、被験体は、下記５つの状態のうちの少なくとも３つが存在する場合、メタボリックシンドロームと診断される：（１）上昇した腹囲（男性：＞４０インチ；女性：＞３５インチ）；（２）上昇したトリグリセリド（１５０ｍｇ／ｄＬ以上）；（３）低減したＨＤＬコレステロール（男性：４０ｍｇ／ｄＬ未満；女性：５０ｍｇ／ｄＬ未満）；（４）上昇した血圧（１３０／８５ｍｍＨｇ以上）または高血圧のための薬物療法の使用；（５）空腹時血糖≧１００ｍｇ／ｄＬまたは高血糖症のための薬物療法の使用。
【００２８】
別の実施形態では、ヒト被験体は、例えば、約９０ｍｇ／ｄＬ以上または約９３もしくは９５ｍｇ／ｄＬ以上の上昇したベースライン空腹時血糖値を有する。この範囲内の空腹時血糖値を有する被験体は、正常範囲の上限の空腹時血糖値を有するもの（９０〜１００ｍｇ／ｄＬ未満）、前糖尿病患者（１００〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの血糖値）および糖尿病患者（１２６ｍｇ／ｄＬ以上の血糖値）を含む。
【００２９】
以上で記載される測定値はベースライン測定値、すなわち、本明細書で記載される治療方法を開始する前の開示された生理的パラメータの値であることが理解されるべきである。より好ましくは、そのような測定は、空腹時血糖値を低下させることが意図される療法なしで実施される。好ましくは、これらの値の１つ以上は、本発明による治療の開始の約１年以内、より好ましくは約６ヶ月以内、さらにいっそう好ましくは約３ヶ月以内、最も好ましくは約１ヶ月以内に決定される。
【００３０】
別の実施形態では、発明は、上で記載されるヒト被験体などの被験体において体重減少を誘導する方法を提供し、ここで、被験体はベースラインで上昇した血糖を有し、前糖尿病であり、または糖尿病である。方法は被験体に有効量のゲル化剤を経口投与する工程を含む。好ましくは、被験体は約９０ｍｇ／ｄＬ以上または約９３もしくは９５ｍｇ／ｄＬ以上のベースライン空腹時血糖値を有するヒトである。いくつかの実施形態では、被験体は１００〜１２５．９ｍｇ／ｄＬまたは１２６ｍｇ／ｄＬ超のベースライン空腹時血糖値を有する。
【００３１】
１つの実施形態では、方法は、被験体に食事の前に、またはこれと同時に有効量のゲル化剤を経口投与することを含む。
【００３２】
この方法で使用するのに好適なゲル化剤としては、繊維、例えば食物繊維、およびヒドロゲル、例えば化学的かつ物理的に架橋させた吸収性ポリマが挙げられるが、それらに限定されない。特に好適なヒドロゲルとしては超吸水性ポリマが挙げられる。これらの中で、食品グレードポリマを用いて生成される超吸水体が好ましい。例えば、好適なゲル化剤としては、多糖および合成ポリマが挙げられる。好適な多糖の例としては、下記が挙げられる：グルカン、例えばα−グルカン、例としてデンプン、デキストラン、プルラン、およびグリコーゲン；β−グルカン、例えばセルロースまたはセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびメチルセルロース、クリソラミナリン、カードラン、ラミナリン、レンチナン、リケニン、プリューラン（ｐｌｅｕｒａｎ）、およびザイモサン；ヘミセルロース、例えばグルコマンナン、アラビノキシラン、キシラン、グルクロノキシラン、およびキシログルカン；ガラクトマンナン、例えばグアーガム、フェヌグリークガム、タラガム、およびローカストビーンガム；ペクチン；フルクタン、例えばイヌリンおよびレバン；海藻ガム、例えばアルギナート、藻類多糖、寒天、およびカラゲナン；キチン；キトサン；グリコサミノグリカン、例えばヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、およびケラタン硫酸。上記多糖の各々は、任意で物理的または化学的に架橋される。１つの実施形態では、ゲル化剤は架橋カルボキシメチルセルロースではない。別の実施形態では、ゲル化剤は、クエン酸架橋カルボキシメチルセルロースではない。
【００３３】
好適な合成ポリマの例としては、下記が挙げられる：ポリ（エチレングリコール）系ポリマ；アクリレートおよびアクリレートコポリマ、例えばポリアクリレート／ポリアルコールコポリマ、ポリアクリレート／ポリアクリルアミドコポリマ、架橋ポリアクリル酸ナトリウム；ポリアルコールポリマ、およびそれらの組み合わせ；ポリアクリルアミドおよびアクリルアミド系生成物；ポリイソブチレン、スチレンブタジエンゴムなどのガムと親水性ポリマとの組み合わせ；吸収性ポリペプチド、例えば少数（２または３）のアミノ酸から直接開始して生成された合成タンパク質；ポリビニルおよびポリアリル−アルコール系、例えばポリ酢酸ビニル／ビニルアルコールコポリマ、架橋ポリビニルピロリドン；二重結合を有する任意の二官能性試薬、例えば、ポリオレフィンと架橋された、ポリアミン、例えばポリアリルアミン；吸収性デンドリマー；ならびにポリ（乳酸）、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリビニルアセテートフタレートならびにそれらのコポリマおよび組み合わせ。
【００３４】
理論に縛られないが、そのようなゲル化剤は、グルコースの食品からの取込を妨害し、および／または低減させると考えられる。胃腸管内でのその構造および膨潤度によって、ゲル化剤は、拡散障壁を形成する、および／または部分的にグルコースの吸収を遅延させると考えられる。これらの理由のために、胃腸管の異なるセクションにおける水和動力学およびゲルの程度が、グルコース吸収を遅延させるのに基本的な役割を果たすと考えられる。よって、水和動力学が速いほど、およびゲルの程度が大きいほど、ゲルはより有効である。穏やかな遅延効果が、ゆるい繊維ならびに遅い動力学で制限された程度にのみ水和できるものに対して予測される。架橋ヒドロゲルにより、特に超吸水性ヒドロゲルにより、より大きなグルコース遅延が達成されると予測される。
【００３５】
上で記載されるように、発明の、体重減少を誘導し過体重または肥満を治療する方法は、前糖尿病および糖尿病被験体を含む、上昇したベースライン空腹時血糖を有する被験体において特に有用である。よって、被験体の空腹時血糖値は、被験体が治療から特に利益を得る可能性があるかどうかを示す。１つの実施形態では、発明の体重減少を誘導するための方法は、治療の開始前に、開示された方法の１つによる治療を受ける被験体を同定する工程をさらに含む。この工程は、被験体のベースライン空腹時血糖値を決定することを含み、この場合、上で規定されるように、被験体が上昇したベースライン空腹時血糖値を有する場合、被験体は本明細書で記載されるように体重減少を誘導する方法により治療される。
【００３６】
別の実施形態では、発明は、ベースラインで上昇した空腹時血糖を有する被験体の多量栄養素嗜好性を改変する方法を提供する。方法は、被験体の血糖値を制御することを含む。１つの実施形態では、方法は、被験体に有効量の血糖コントロールを改善する作用物質を投与することを含む。作用物質は、上で記載されるように架橋カルボキシメチルセルロースまたはゲル化剤であってよく、これは経口投与される。「多量栄養素」という用語は、本明細書では、炭水化物、脂肪およびタンパク質を示す。好ましい実施形態では、方法により、炭水化物の消費が低減し、好ましくは、タンパク質の消費が増加する。そのような方法により、さらに血糖コントロールの増強および体重減少の増加が得られる。
【００３７】
糖尿病の治療および血糖コントロールの改善
別の実施形態では、発明は、その必要のある被験体において糖尿病を治療するまたは血糖コントロールを改善する方法を提供する。方法は、被験体に、１投与あたり約０．７〜約４ｇの架橋カルボキシメチルセルロースを経口投与する工程を含む。１つの実施形態では、方法は、１日あたり少なくとも１回の食事の前に、またはこれと同時に実施される。いくつかの実施形態では、方法は１日あたり２回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、方法は１日あたり３回の食事の前に、またはこれと共に実施される。いくつかの実施形態では、被験体は１日あたり４回以上の食事を食べるように導かれ、方法は１日あたり少なくとも１回の食事および最大毎食までの前に、またはこれと共に実施される。
【００３８】
１つの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約１．０ｇ〜約３．５ｇである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、１．１〜約３．５ｇまたは約１．５ｇ〜３．５ｇである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、１．７５ｇ〜３．２５ｇ、または２．０ｇ〜３．０ｇである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は、２．１５〜２．３５ｇである。いくつかの実施形態では、食事と共に、またはその前に投与される架橋カルボキシメチルセルロースの量は約２．２５ｇである。
【００３９】
１つの実施形態では、方法は１日あたり１回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は約１．１ｇ〜約２．２５ｇである。１つの実施形態では、方法は１日あたり２回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は、約１．１ｇ〜約４．５ｇ、好ましくは約２．２ｇ〜４．５ｇである。１つの実施形態では、方法は１日あたり３回の食事前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は、約１．６５ｇ〜約６．７５ｇ、好ましくは約３．３ｇ〜約６．７５ｇである。１つの実施形態では、方法は１日あたり４回の食事と共に、またはその前に実施され、投与される架橋カルボキシメチルセルロースの１日量は、約２．２ｇ〜約６ｇ、好ましくは約４．４ｇ〜約６ｇである。
【００４０】
架橋カルボキシメチルセルロースは水と共にまたは水なしで投与できる。典型的には、架橋カルボキシメチルセルロースは、少なくとも架橋カルボキシメチルセルロースの嚥下を容易にするのに十分な水と共に投与される。いくつかの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは架橋カルボキシメチルセルロースを嚥下するのに要求される量を超えるある体積の水と共に投与される。１つの実施形態では、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約５０ｍＬ〜約２５０ｍＬの水が投与される。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約１２５ｍＬ〜約２２５ｍＬである。他の実施形態では、投与される水の量は、１グラムの架橋カルボキシメチルセルロースあたり約１５０ｍＬ〜約２００ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、約２５０ｍＬ〜約７５０ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は、３００ｍＬ〜６５０ｍＬ、３５０ｍＬ〜６００ｍＬまたは５００ｍＬ〜５５０ｍＬである。いくつかの実施形態では、投与される水の量は約５００ｍＬである。
【００４１】
投与される水は炭酸なしまたは炭酸水、または飲料の形態であってよい。好ましくは、非炭酸水が投与される。水が飲料として投与される実施形態では、飲料は好ましくは３以上のｐＨ、より好ましくは中性ｐＨ、すなわち、６と８の間のｐＨ、例えば、約６．５〜約７．５、または約７のｐＨを有する。好ましくは、飲料は１００キロカロリー以下または５０キロカロリー以下の投与される体積におけるエネルギー量を有する。好ましくは、飲料は糖を含まない。好ましい実施形態では、水は飲料水、例えば、水道水、わき水または精製水として投与される。
【００４２】
１つの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは食事の開始から食事前最大１時間まで、０〜４０分、食事前５〜３５分または食事前１０〜３０分に投与される。別の実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、食事直前に、または食事と共に投与される。
【００４３】
一実施形態では、方法は１週間まで、４週間まで、８週間まで、１２週間まで、１６週間まで、２０週間まで、２４週間まで、３６週間まで、または、１年以上まで毎日実施される。いくつかの実施形態では、方法は慢性的に、すなわち、１年超の期間の間または無期限に実施される。いくつかの実施形態では、方法は第１の期間の間毎日実施され、第２の期間の間中断され、その後、第３の期間の間実施される。この治療期間と無治療期間の交互変化は、複数のサイクルにわたり実施でき、または無期限に続けることができる。選択される治療期間は、例えば、治療する医師により決定されるように、被験体の要求に依存するであろう。
【００４４】
治療される被験体はヒトまたは非ヒト、例えば非ヒト哺乳類である。好適な非ヒト哺乳類としては、家畜化された哺乳類、例えばイヌおよびネコを含むペットが挙げられる。好ましくは、被験体はヒトである。被験体は雄性または雌性であってよい。ヒト被験体は、任意の年齢であってよく、例えば、子供、青年または成人であってよい。１つの実施形態では、被験体は少なくとも１０歳または少なくとも１２歳である。別の実施形態では、被験体は少なくとも１８歳である。被験体は、例えば、糖尿病を患うまたは糖尿病を発症するリスクがあるヒト被験体、例えば前糖尿病と診断された被験体であってよい。被験体が子供である場合、架橋カルボキシメチルセルロースの用量は好ましくは被験体のサイズと比例して減少される。
【００４５】
１つの実施形態では、ヒト被験体は、上で記載されるように、前糖尿病である。別の実施形態では、被験体は、上で記載されるように、糖尿病である。
【００４６】
別の実施形態では、被験体は上昇した空腹時血糖値、例えば、約９０ｍｇ／ｄＬ以上または約９３もしくは９５ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値を有する。この範囲内の空腹時血糖値を有する被験体は、正常の上限の空腹時血糖値を有するもの（９０〜１００ｍｇ／ｄＬ未満）、前糖尿病患者（１００〜１２５．９ｍｇ／ｄＬの空腹時血糖値）および糖尿病患者（１２６ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時血糖値）を含む。
【００４７】
被験体は標準体重、過体重または肥満であってよい。いくつかの実施形態では、血糖コントロールおよび／または糖尿病の症状の改善は、例えば、ベースライン体重の約５％またはそれ以上の体重減少を伴う。他の実施形態では、血糖コントロールおよび／または糖尿病の症状の改善は、例えば、ベースライン体重の約５％未満の体重減少を伴う。さらに他の実施形態では、血糖コントロールおよび／または糖尿病の症状の改善は、体重減少を伴わず、またはわずかな体重減少を伴う。
【００４８】
以上で記載される測定値は、ベースライン測定値であり、それは、本明細書で記載される治療方法を開始する前の開示された生理的パラメータの値であることが理解されるべきである。好ましくは、開示されたパラメータの１つ以上は、架橋カルボキシメチルセルロースを用いる治療の開始前に決定される。より好ましくは、これらの値の１つ以上は、治療の開始の６ヶ月以内、より好ましくは３ヶ月以内、最も好ましくは約１ヶ月以内に決定される。
【００４９】
架橋カルボキシメチルセルロース
カルボキシメチルセルロースは任意の方法を使用して化学的に架橋させることができ、それにより本方法において使用するのに十分な吸収および機械的特性を有する生体適合性生成物が形成される。例えば、カルボキシメチルセルロースは、多官能性架橋剤または放射線により架橋され得る。別の実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、例えば、酸性ｐＨで加熱することにより、またはカルボジイミドなどのカルボキシル活性化剤の使用により、多糖鎖間でのエステル結合の形成により架橋される。
【００５０】
発明の方法では、架橋カルボキシメチルセルロースは、約２５重量％未満の水、好ましくは約２０重量％、１５重量％、１０重量％または７重量％未満の水から構成される、実質的に脱水状態で投与される。
【００５１】
架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に乾燥した形態またはキセロゲル形態にある場合、好ましくはガラス状アモルファス材料である。一実施形態では、発明のポリマヒドロゲルは約０．３ｇ／ｃｍ３より高い嵩密度またはタップ密度を有する。好ましい実施形態では、嵩密度またはタップ密度は、参照により本明細書に組み込まれる米国薬局方＜６１６＞において記載されるように決定すると、約０．５ｇ／ｃｍ３より高く、または約０．５５〜約０．８ｇ／ｃｍ３である。好ましい実施形態では、嵩またはタップ密度は約０．６ｇ／ｃｍ３以上、例えば、約０．６ｇ／ｃｍ３〜約０．８ｇ／ｃｍ３である。
【００５２】
好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースは、約１０重量％未満の含水量、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ３のタップ密度、少なくとも約３５０Ｐａの弾性率、および／または疑似胃液（「ＳＧＦ」、ＵＳＰ３３−２８Ｆ）と水の１：８（ｖｏｌ／ｖｏｌ）混合物中で少なくとも約５０の媒体取込率を有する。より好ましくは、架橋カルボキシメチルセルロースは上記特性の各々を有する。
【００５３】
タップ密度、媒体取込率（ＭＵＲ）および弾性率の決定は、実施例１で記載されるように実施できる。
【００５４】
特に好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、実質的に１０μｍ〜１０００μｍのサイズ範囲にある粒子として提供される。１つの実施形態では、少なくとも約９５重量％の架橋カルボキシメチルセルロースは、１００μｍ〜１０００μｍまたは４００μｍ〜８００μｍのサイズ範囲の粒子から構成される。
【００５５】
好ましくは、カルボキシメチルセルロースは塩、例えば、ナトリウム塩から開始して架橋される。
【００５６】
１つの実施形態では、カルボキシメチルセルロースはポリカルボン酸により架橋される。好ましくは、カルボキシメチルセルロースはクエン酸により架橋される。カルボキシメチルセルロースをクエン酸により架橋させるための好適な方法は、ＵＳ２０１３／００８９７３７号、ＷＯ２０１０／０５９７２５号、ＷＯ２００９／０２２３５８号およびＷＯ２００９／０２１７０１号（その各々がその全体として参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。１つの実施形態では、カルボキシメチルセルロースは、（ａ）カルボキシメチルセルロースおよびクエン酸の水溶液を生成させる工程；（ｂ）水を溶液から、例えば蒸発により除去し、固体残留物を生成させる工程ならびに（ｃ）固体残留物を熱処理して架橋カルボキシメチルセルロースを形成させる工程を含む方法により架橋される。
【００５７】
好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、下記工程を含む方法により調製される：工程１、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩およびクエン酸を精製水に溶解し、水の重量に対し約５重量％〜約７重量％、好ましくは約６重量％のカルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースの重量に対し約０．１５重量％〜約０．３５重量％または約０．１５重量％〜約０．３０重量％の量のクエン酸から本質的に構成される溶液を生成させる；工程２、溶液を約４０℃〜約７０℃または４０℃〜約８０℃、好ましくは約７０℃の温度で維持し、水を蒸発させ、固体カルボキシメチルセルロース／クエン酸複合物を形成させる；工程３、複合物を粉砕して複合粒子を形成させる；ならびに工程４、複合粒子を、約８０℃〜約１５０℃または約１００℃〜約１５０℃、好ましくは、約１２０℃の温度で、所望の架橋度を達成しポリマヒドロゲルを形成するのに十分な期間の間維持する。方法は任意で、工程５、ポリマヒドロゲルを精製水で洗浄する；ならびに工程６、精製ポリマヒドロゲルを高温で乾燥させる、をさらに含んでよい。好適な架橋カルボキシメチルセルロースの大量生産のためのプロセスは実施例１で記載される。
【００５８】
架橋カルボキシメチルセルロースは、好ましくはクエン酸で架橋され、０．０５〜１％ｗｔ／ｗｔの架橋され、単結合されたクエン酸対カルボキシメチルセルロース比、より好ましくは、０．１〜０．４％ｗｔ／ｗｔの比を有する。さらにより好ましくは、架橋され、単結合されたクエン酸対カルボキシメチルセルロース比は、０．２２５〜０．３７５％ｗｔ／ｗｔである。
【００５９】
架橋カルボキシメチルセルロースは好ましくは、約２．５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３、より好ましくは約４×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３〜約５×１０−５ｍｏｌ／ｃｍ３の架橋度を有する。
【００６０】
製剤
架橋カルボキシメチルセルロースは被験体に錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、サシェまたは経口投与に好適な任意の他の製剤の形態で投与できる。錠剤またはカプセルは１つ以上の追加の作用物質、例えば、ｐＨ修正剤、および／または薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含んでよい。好ましい実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースはソフトまたはハードゼラチンカプセル中に、実質的に他の賦形剤なしでロードできる。任意のサイズのカプセルを使用でき；１回の投与あたりに投与されるカプセルの数は、選択したカプセルの最大容積に依存する。１つの実施形態では、架橋カルボキシメチルセルロースは、サイズ００ｅｌソフトゼラチンカプセル中に０．５０〜１．００ｇ／カプセル、好ましくは０．６０〜０．９０ｇ、より好ましくは０．７０〜０．８０ｇおよび最も好ましくは約０．７５ｇ／カプセルの量でロードされる。
【００６１】
実施例
発明を以下、一般に記載するが、下記実施例により、より容易に理解されるであろう。実施例は、本発明のいくつかの態様および実施形態を説明する目的のためだけに含められており、発明を制限することは意図されない。
【００６２】
実施例１．架橋カルボキシメチルセルロースの生成
クエン酸架橋カルボキシメチルセルロース（「ＣＭＣ／ＣＡ」）を、ＵＳ特許出願公開２０１３／００８９７３７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）で記載されるように調製した。特定的には、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（６％ｗｔ／ｗｔ水）、クエン酸（０．３％ｗｔ／ｗｔナトリウムカルボキシメチルセルロース）および水を室温および圧力で、低せん断混合容器内にて、均質溶液が形成されるまで混合した。溶液をトレーに移し、約３０ｍｍの溶液深さを維持した。トレーを大気強制空気オーブンに入れ、１６〜２４時間、８５℃で維持した。温度をその後、乾燥が完了するまで、５０℃まで下げた。合計乾燥時間は約６０時間であった。得られた残留物はシートの形態であり、これを粗粉砕機および微粉砕機を使用して粉砕し、選別して１００〜１６００μｍのサイズの粒子を含む試料を得た。粒子を架橋反応器に入れ、１２０℃および大気圧で３〜１０時間維持した。得られたヒドロゲルを、洗浄槽に移し、周囲温度および圧力で、ポリマ重量の１５０〜３００倍の量の水で洗浄した。自由水をヒドロゲルから濾過により除去した。ヒドロゲルをトレー上に約４０ｍｍの厚さで置いた。トレーを大気強制空気オーブン中に置き、２４〜３０時間、８５℃で乾燥させた。温度をその後、５０℃まで、乾燥するまで低下させた。合計乾燥時間は約６０時間であった。乾燥させた材料を、微粉砕機を使用して粉砕し、粒子とし、機械的に選別して１００と１０００μｍの間の粒子画分を得た。
【００６３】
上で記載され４ｋｇ超のナトリウムカルボキシメチルセルロースで開始する一般プロセスを使用すると、収率は７０％超の１００〜１０００μｍの粒子サイズ範囲を有する粉末であった。粉末ヒドロゲル生成物は、下記表で詳述される生成物仕様を満たした。
【表１】
0006726109.tif 000002
【００６４】
ＣＭＣ／ＣＡ粉末を、ゼラチンカプセル中に０．７５ｇ／カプセルの量でロードした。
【００６５】
ＣＭＣ／ＣＡ粉末を、下記方法により特徴付けた。
【００６６】
疑似胃液／水（１：８）の調製
ＳＧＦ／水（１：８）溶液の調製のために使用される試薬は精製水、塩化ナトリウム、１Ｍ塩酸およびペプシンである。
１．１Ｌメスシリンダーに約８８０ｍｌの水を注ぎ入れる。
２．シリンダーをマグネチックスターラー上に置き、マグネチックバーを付加し、撹拌を開始する。
３．ｐＨ計を用いて水のｐＨのモニタリングを開始する。
４．十分な量の１Ｍ塩酸を添加してｐＨを２．１±０．１にする。
５．０．２ｇのＮａＣｌおよび０．３２ｇのペプシンを添加する。完全に溶解するまで溶液を撹拌させる。
６．マグネチックバーおよび電極をシリンダーから取り出す。
７．体積を９００ｍｌにするのに必要な量の水を添加する。
【００６７】
タップ密度の決定
機器および材料：
１００ｍＬガラスメスシリンダー、
１００ｍＬガラスビーカー、
Ｌａｂスパチュラ、
Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるメカニカルタップ密度試験機、モデルＪＶ１０００
最も近い０．１ｇまで秤量できる目盛り付きはかり。
【００６８】
手順：
１．４０．０±０．１グラムの試験試料を量り分ける。この値は、Ｍと指定される。
２．試料を乾燥１００ｍＬガラスメスシリンダー中に導入する。
３．圧縮せずに粉末を注意深く平坦にし、不安定な見かけの体積、Ｖ０を、最も近い目盛り単位まで読み取る。
４．メカニカルタップ密度試験機を設定し、シリンダーを最初に５００回タップし、タップ体積、Ｖ５００を、最も近い目盛り単位まで測定する。
５．タッピングを７５０回繰り返し、タップ体積、Ｖ７５０を、最も近い目盛り単位まで測定する。
６．２つの体積間の差が２％未満である場合、Ｖ７５０は最終タップ体積、Ｖｆであり、そうでなければ、必要に応じ、続く測定値間の差が２％未満となるまで、１２５０タップずつ繰り返す。
【００６９】
計算：
タップ密度、ＤＴを、グラム／ｍＬで、下記式により計算する：
ＤＴ＝Ｍ／Ｖｆ
式中：
Ｍ＝最も近い０．１ｇの位に丸められた、グラムで表される、試料の重量。
Ｖｆ＝ｍＬで表される、最終体積。
【００７０】
ＳＧＦ／水（１：８）中での媒体取込率の決定
ＳＧＦ／水（１：８）中での架橋カルボキシメチルセルロースの媒体取込率は、下記プロトコルにより決定する。
１．乾燥させたフリットガラス漏斗を支持体上に置き、４０．０±１．０ｇの精製水を漏斗に注ぎ込む。
２．液滴が漏斗の首で検出されなくなるまで待ち（約５分）、漏斗の先端を吸収紙で乾燥させる。
３．漏斗を空の乾燥ガラスビーカー（ビーカー＃１）中に入れ、これらを風袋引き機能付きはかり上に置き、空の器具の重量（Ｗｔａｒｅ）を記録する。
４．磁気撹拌子を１００ｍＬビーカー（ビーカー＃２）に入れ；ビーカー＃２をはかり上に置き、風袋の重さを量る。
５．４０．０±１．０ｇの、上で記載されるように調製されたＳＧＦ／水（１：８）溶液をビーカー＃２に添加する。
６．ビーカー＃２をマグネチックスターラー上に置き、室温で穏やかに撹拌する。
７．薬包紙を用いて０．２５０±０．００５ｇの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤量する（Ｗｉｎ）。
８．粉末をビーカー＃２に添加し、渦を生成させずにマグネチックスターラーを用いて３０±２分間穏やかに撹拌する。
９．撹拌子を得られた懸濁液から除去し、漏斗を支持体上に置き懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残った全ての材料をスパチュラで収集する。
１０．材料を１０±１分間排水させる。
１１．排水させた材料を含む漏斗をビーカー＃１の内側に入れ、その重量を量る（Ｗ’ｆｉｎ）。
媒体取込率（ＭＵＲ）を下記により計算する：
ＭＵＲ＝（Ｗｆｉｎ−Ｗｉｎ）／Ｗｉｎ。
Ｗｆｉｎは下記の通りに計算された膨潤ヒドロゲルの重量であり：
Ｗｆｉｎ＝Ｗ’ｆｉｎ−Ｗｔａｒｅ、
Ｗｉｎは初期乾燥試料の重量である。
ＭＵＲは架橋カルボキシメチルセルロースの各試料に対し３重で決定され、報告されたＭＵＲは、３回の決定の平均である。
【００７１】
弾性率の決定
弾性率（Ｇ’）は以下に明記されるプロトコルにより決定する。使用したレオメータはＴＡ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓによるＲｈｅｏｍｅｔｅｒ  ＤｉｓｃｏｖｅｒｙＨＲ−１（５３３２−０２７７  ＤＨＲ−１）または等価物であり、ペルチェプレート；下部フラットプレートＸハッチ、４０ｍｍ直径；ならびに上部フラットプレートＸハッチ、４０ｍｍ直径を備えている。
１．磁気撹拌子を１００ｍＬビーカーに入れる。
２．４０．０±１．０ｇの、上で記載されるように調製されたＳＧＦ／水（１：８）溶液をビーカーに添加する。
３．ビーカーをマグネチックスターラー上に置き、室温で穏やかに撹拌する。
４．薬包紙を用いて０．２５０±０．００５ｇの架橋カルボキシメチルセルロース粉末を正確に秤量する（Ｗｉｎ）。
５．粉末をビーカーに添加し、渦を生成させずにマグネチックスターラーを用いて３０±２分間穏やかに撹拌する。
６．撹拌子を得られた懸濁液から除去し、漏斗を支持体上に置き懸濁液を漏斗中に注ぎ込み、残った全ての材料をスパチュラで収集する。
７．材料を１０±１分間排水させる。
８．得られた材料を収集する。
９．材料をレオメータを用いる掃引周波数試験に供し、１０ｒａｄ／ｓの角周波数での値を決定する。
決定を３重で実施する。報告されたＧ’値は３回の決定の平均である。
【００７２】
実施例２．架橋カルボキシメチルセルロースの臨床研究
実施例１で記載されるＣＭＣ／ＣＡ製剤の臨床研究を実施した。
【００７３】
研究設計：過体重および肥満の被験体における体重に対するＣＭＣ／ＣＡの繰り返し投与の効果を決定するための１２週の研究。研究を５つの欧州現地で実施した。３１．７の平均ＢＭＩを有する１２８人の被験体を３つの治療群にランダム化した：ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ、およびプラセボ。被験体はＣＭＣ／ＣＡまたはプラセボのいずれかを昼食および夕食前３０分にコップ２杯の水と共に摂取した。プラセボカプセルは微結晶セルロース、非消化性繊維ならびに低い水吸収能力および潜在的な体重減少特性を有する増量剤を含んだ。全ての被験体は１日の必要量より６００ｋｃａｌ／日だけカロリー摂取を低減させるように設計された食事カウンセリングを受けた。１２５人の被験体は少なくとも１回の、体重のベースライン後評価を受けた（治療企図「ＩＴＴ」集団）。４２人のＩＴＴ被験体はＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ、４１人はＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ、および４２人はプラセボに割り当てられた。１１０人の被験体は、体重の評価のために、第８７日に研究の重要な訪問を完了した。１２６人の被験体は第８７日までランダム化後の安全性データを提供した。ベースラインからの体重の変化の主要有効性エンドポイントをＩＴＴ集団において、共変数としてベースライン体重、性別、およびＢＭＩ状態（転帰の可能性のある予測因子）を用いる共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルにより評価した。
【００７４】
有効性エンドポイント
主要：体重（第１３週）
二次：体重レスポンダー（５％体重減少）（第１３週）；腹囲（第１３週）；体脂肪量および除骨除脂肪体重（ＤＥＸＡ）（第１３週）；食欲（視覚的アナログスケール）（第１２週）；食物摂取（２４時間食事想起）（第１２週）。
【００７５】
研究期間
１２週の治療期間＋１０日の治療後追跡期間。
【表２】
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【表３】
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【００７６】
結果：
研究の結果は以下の表４、および図１〜４に明記される。
【表４】
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【００７７】
結果は、低用量ＣＭＣ／ＣＡ治療群の被験体が、プラセボおよび高用量ＣＭＣ／ＣＡ群と比べると、より低い体重増加率および１０％以上のより高い体重減少率を有したことを示す。図１および下記表５に示されるように、１２週間にわたる、過体重および肥満被験体への低用量ＣＭＣ／ＣＡの繰り返し投与により、プラトーに到達しないプラセボに比べ、著しい体重減少が得られた。この群における体重減少はまた、高用量ＣＭＣ／ＣＡ群よりも著しく大きかった。体重減少は、ベースラインで中央値より高い空腹時血糖（＞５．１５ｍｍｏｌ／Ｌ（＞９３ｍｇ／ｄＬ））を有する被験体に対する低用量ＣＭＣ／ＣＡ治療群で、とりわけ異常空腹時血糖を有するもの（≧５．６ｍｍｏｌ／Ｌ（≧１００ｍｇ／ｄＬ））においてより大きかった。
【００７８】
体重は第８７日までに、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇの患者において著しく減少し、プラセボ調整体重減少は２．０％であり総体重減少は６．１％であり、一方、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群における患者は４．５％の総体重減少を有した（０．４％プラセボ調整）。ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群と比べて、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群において観察されたより低い有効性は２つの因子により説明できると考えられる：より低い耐容性および不十分な水摂取。ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群における患者は、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群における患者（６０％）よりも高い率で（７６％）ＧＩ有害事象を報告した。加えて、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群からの１０人の患者、または２４％が、研究から脱落し、脱落者のうちの８人がＧＩ  ＡＥを報告し、これと比べ、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群から脱落したのは２人の患者、または５％であり、ＧＩ  ＡＥはなかった。特定的に各治療群におけるノンレスポンダーを見ると、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群では、１．８ｇ／Ｌ（ｐ＝０．０１）の、血清アルブミン（血液の流体含量の減少である血液濃縮に対する代替マーカー）の統計的に有意な増加が観察され、これと比べて、プラセボ治療群では０．３ｇ／Ｌの減少、およびＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群では０．７ｇ／Ｌの減少である。盲検研究を維持するために、試験における全ての治療群に対し、カプセル投与時に同じ体積の水が必要とされた。仮定は、カプセルと共に投与される水の体積は、食事中に消費される胃液および液体に加えて、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ用量およびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ用量の両方を水和させるのに十分であろうということであった。ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群におけるノンレスポンダーにおいて観察された血液濃縮に基づくと、これらの患者は、食事中十分な液体を飲んでおらず、結果として、この治療群では全体の体重減少が低くなったと考えられる。しかしながら、より高い用量の３．７５ｇは体重減少に対しては、おそらくここで言及した理由のために、より有効ではなかったが、血糖コントロールに対しては、少なくとも同じか、またはさらにいっそう有効であった。
【表５】
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【００７９】
図２Ａおよび２Ｂに示されるように、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ治療群ではベースラインでの空腹時血糖値と体重変化との間に著しい逆相関関が存在し（ｒ＝−０．５０；Ｐ＜０．００１）、プラセボ治療群における相関の欠如と対照的であった（ｒ＝−０．０６；Ｐ＝０．７０８）。
【００８０】
図３および４はそれぞれ、プラセボ、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇおよびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ群における、研究被験体での肥満状態の過体重状態への変換（被験体の％）および過体重状態の標準体重状態への変換（被験体の％）を示す。
【００８１】
図５〜８および表６および７におけるデータは、血糖コントロールならびに糖尿病および前糖尿病のマーカーに対するＣＭＣ／ＣＡによる治療の効果を示す。図５は、治療企図集団における異常空腹時血糖状態の正常空腹時血糖状態への変換（被験体の％）を示す。図６は、研究の過程にわたる血清インスリンレベルの変化（ベースラインからの％変化）を示す。プラセボに対する血清インスリンの著しい減少が、ＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ治療群において観察された。図７は、恒常性モデル評価により決定される、治療企図集団におけるインスリン抵抗性の減少を示す。プラセボと比べてインスリン抵抗性の著しい減少が、両方のＣＭＣ／ＣＡ治療群において観察された。図８は、研究の過程にわたるグルコースレベルの変化（％ベースラインからの変化）を示す。結果は、ＣＭＣ／ＣＡによる治療２．２５ｇが血糖コントロールを著しく改善したことを示す。
【００８２】
表６は、治療企図集団におけるベースライン血糖コントロールパラメータを示す。集団は、正常なおよび異常な空腹時血糖値を有する被験体を含んだが、糖尿病被験体は含まなかった。表７は、治療企図集団におけるグルコース状態を示す。
【表６】
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【表７】
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【００８３】
図９および１０は、ベースラインで上昇した空腹時血糖を有する被験体におけるエネルギー摂取に対する治療の効果を示す。図９は、プラセボ、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇおよびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ群における総エネルギー摂取の変化を示す。総エネルギー摂取は両方のＣＭＣ／ＣＡ群において、プラセボと比べて減少し、最も大きな減少がＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇ群において見られた。図１０は、プラセボ、ＣＭＣ／ＣＡ２．２５ｇおよびＣＭＣ／ＣＡ３．７５ｇ群における、炭水化物、脂肪およびタンパク質からのエネルギー摂取の変化を示す。炭水化物エネルギー摂取は両方のＣＭＣ／ＣＡ群において減少したが、プラセボ群では増加した。脂肪からのエネルギー摂取は全ての群で減少したが、タンパク質からのエネルギーは、プラセボ群よりもＣＭＣ／ＣＡ群においてより大きく増加した。
【００８４】
両方の用量のＣＭＣ／ＣＡは安全であることが見出され、２．２５ｇ用量は非常に耐容性がよかった。
【００８５】
この発明について、その好ましい実施形態を参照して特定的に図示し、記載してきたが、当業者であれば、形態および細部における様々な変更はその中で、添付の特許請求の範囲により包含される発明の範囲から逸脱せずに可能であることが理解されるであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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