(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0006726658.tif 000153
式中、Ｒ１はＳＯ２Ｒａであり、Ｒａは
【化２】
0006726658.tif 000154
【化３】
0006726658.tif 000155
または
【化４】
0006726658.tif 000156
で置換されるフェニルであり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｘは、Ｃであり、
Ａは非置換のピリジンであり、
【化５】
0006726658.tif 000157
は二重結合である、化合物、薬学的に許容可能なその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒａは
【化６】
0006726658.tif 000158
で置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、以下の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
0006726658.tif 000159
0006726658.tif 000160
【請求項４】
前記化合物は、以下である、請求項３に記載の化合物。
【化１５】
0006726658.tif 000161
【請求項５】
以下の化合物、または、薬学的に許容可能なその塩。
0006726658.tif 000162
0006726658.tif 000163
0006726658.tif 000164
0006726658.tif 000165
0006726658.tif 000166
0006726658.tif 000167
0006726658.tif 000168
0006726658.tif 000169
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を有効量含む、がんを軽減、緩和、改善、または作用させる薬物。
【請求項８】
前記がんは、神経膠腫、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、非小細胞肺がん、胃がん、口腔がん、鼻咽頭がん、Ｔ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫を含む、請求項７に記載の薬物。
【請求項９】
前記がんは、神経膠腫、前立腺がんまたは結腸直腸がんを含む、請求項８に記載の薬物。
【請求項１０】
前記化合物は、前記化合物を必要とする被検者に経口投与される、請求項７に記載の薬物。
【請求項１１】
前記化合物は、１日に１回投与される、請求項１０に記載の薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）は、ヒストンのアセチル化によって遺伝子発現を制御する、例えば、ＨＤＡＣ１−１１などの一種の酵素である。ＨＤＡＣ阻害剤は、腫瘍細胞の増殖停止、分化、および、アポトーシスを引き起こす２つのタンパク質ｐ２１および／またはｐ２７の発現を誘発することで知られている（非特許文献１および２）。これらのタンパク質は、潜在的な抗がん剤として注目されてきた（非特許文献３〜５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Nimmanapalli等，Blood２００３，１０１，３２３６〜３９
【非特許文献２】Roy等，分子レベルのがん治療学２００７，６，２６９６〜２７０７
【非特許文献３】lu等，医薬品化学誌２００５，４８，５５３０−３５
【非特許文献４】Kulp等，がん臨床研究２００６，１２，５１９９〜５２０６
【非特許文献５】Ryan等，臨床腫瘍学誌２００５，２３，３９１２〜２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、特定のインドール、インドリン、アゾインドール、およびアゾインドリン化合物がＨＤＡＣｓを阻害するのに有効である、という予期せぬ発見に基づきなされた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様では、化合物は、以下の式（Ｉ）によって示される。
【化１】
0006726658.tif 000002
式中、Ｒ１は、ＳＯ２ＲａまたはＣＨ２Ｒａであり、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルであり、
アルキル、アルケニル、および、アルキニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２】
0006726658.tif 000003
【化３】
0006726658.tif 000004
または
【化４】
0006726658.tif 000005
で随意に置換され、
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロシクロアルケニルは、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニル、
【化５】
0006726658.tif 000006
【化６】
0006726658.tif 000007
または
【化７】
0006726658.tif 000008
で随意に置換され、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、または、ヘテロアリールであり、
ＸはＣ、ＣＨ、Ｎ、またはＮＨであり、Ａはヘテロアリールであり、
【化８】
0006726658.tif 000009
は単結合または二重結合である。
【０００６】
これらの化合物のサブセットは、Ａがピリジン環またはピリミジン環であり、ＸがＣＨ、Ｃ、またはＮであるものを含む。
ピリジン環およびピリミジン環は、それぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルで随意に一置換、二置換、または、三置換され、
アルケニルは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’で随意に置換され、
Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ’’はＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはアリールである。
【０００７】
Ｒａは、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ１０ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロシクロアルケニルで随意に一置換、二置換、または、三置換されたナフタレニルまたはフェニルであってよく、
アルケニルは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’で随意に置換され、
Ｒ’’’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
また、Ｒａは、
【化９】
0006726658.tif 000010
【化１０】
0006726658.tif 000011
または
【化１１】
0006726658.tif 000012
で随意に置換されたフェニルであってもよい。
一般的に、Ｒ２はＨまたは除かれ、Ｒ３はＨである。
【０００８】
他の態様において、本発明は、Ｒ１がＳＯ２ＲｂまたはＣＨ２Ｒｂである式（Ｉ）の化合物に関し、Ｒｂは、
【化１２】
0006726658.tif 000013
【化１３】
0006726658.tif 000014
または
【化１４】
0006726658.tif 000015
で随意に置換されたフェニルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、または、ヘテロアリールであり、
ＸはＣ、ＣＨ、Ｎ、またはＮＨであり、Ａはフェニルであり、
【化１５】
0006726658.tif 000016
は、単結合または二重結合である。
【０００９】
上記化合物のサブセットは、ＸがＣＨ、Ｃ、またはＮであり、Ｒ２がＨまたは除かれ、Ｒ３がＨであるものを含む。
【００１０】
本願明細書における「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０または１〜６）の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、および、ｔ−ブチルが挙げられる。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキルを指す。例として、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２−、および、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、および、イソプロポキシが挙げられる。
【００１１】
「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜１０、または、２〜６）の炭素原子、および、１つ以上の二重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。例として、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、および、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜１０、または、２〜６）の炭素原子、および、１つ以上の三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素基を指す。
【００１２】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２の炭素を有する飽和した単環式炭化水素基、二環式炭化水素基、三環式炭化水素基、または、四環式炭化水素基を指す。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、および、シクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルキレニル」という用語は、３〜１２の炭素原子、および、１つ以上の二重結合を有する、部分的に飽和した単環式炭化水素基、二環式炭化水素基、三環式炭化水素基、または、四環式炭化水素基を指す。
【００１３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または、１１〜１４員三環式環系を指す。ヘテロシクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、ピペラジニル、イミダゾリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ジヒドロチアジアゾリル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、および、テトラヒドロフラニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、二価のヘテロシクロアルキルを指す。
「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）、および、１つ以上の二重結合を有する非芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または、１１〜１４員三環式環系を指す。
【００１４】
「アリール」という用語は、６炭素単環式の芳香族環系、１０炭素二環式の芳香族環系、１４炭素三環式の芳香族環系を指す。各環は、１〜５の置換基を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフテニル、および、アントラセニルが挙げられる。
【００１５】
「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、および、Ｓ）を有する芳香族の５〜８員単環式環系、８〜１２員二環式環系、または、１１〜１４員三環式環系を指す。例として、トリアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリミジニル、チエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリル、および、ベンゾチアゾリルが挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、フルオロラジカル、クロロラジカル、ブロモラジカル、または、ヨードラジカルを指す。
「アミノ」という用語は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、または、ヘテロアリールで置換されていないまたは一置換／二置換されたアミン由来のラジカルを指す。
「アルキルアミノ」という用語は、アルキル−ＮＨ−を指す。
「ジアルキルアミノ」という用語は、アルキル−Ｎ（アルキル）−を指す。
【００１７】
本願明細書に記載されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、および、アリールオキシは、置換部分および非置換部分のどちらも含む。置換基の例としては、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ニトロ、メルカプト、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、アルカンスルホニル、アルキルカルボニル、カルバミド、カルバミル、カルボキシル、チオウレイド、チオシアナト、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテオアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルが挙げられ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アリール、ヘテオアリール、シクロアルキル、および、ヘテロシクロアルキルは、さらに置換されてよい。
【００１８】
上記化合物は、該当する場合は、それらの塩および溶媒和物も含む。塩は、化合物におけるアニオンと正電荷基（例えば、アミノ）との間で形成される。適切なアニオンの例としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、トシラート、酒石酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グロクロン酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、および、マレイン酸塩が挙げられる。塩は、カチオンと負電荷基との間で形成されてもよい。適切なカチオンの例としては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、および、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。塩は、さらに、四級窒素原子を含むカチオンをさらに含む。溶媒和物とは、活性化合物と、薬学的に許容される溶媒との間で形成される複合物を意味する。薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、および、エタノールアミンが挙げられる。
【００１９】
本発明は、また、治療薬、および、医薬的に許容される担体としての、上記化合物の１つを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、がんを治療するための他の治療薬をさらに含んでよい。
本発明は、さらに、がんを治療する薬物を製造するための、上記化合物のうちの１つの使用に関する。
【００２０】
本発明は、また、上記化合物を必要とする被検者に、有効量の上記化合物を投与することにより、がんを治療する方法に関する。化合物は、当該化合物を必要とする被検者に一日一回投与するだけでよい。「治療」という用語は、疾病、症状、または、素因を治療、軽減、緩和、改善するか、または、それに作用するという目的で、がんを患う被検者に化合物を適用または投与することを意味する。「有効量」とは、被検者に所望の効果をもたらすのに必要な化合物の量を意味する。
当業者であれば、有効量は、投与ルート、賦形剤の使用、および、他の活性薬剤の使用など、他の治療法との併用の可能性によって変化することが理解できよう。
【００２１】
本発明の方法によって治療され得るがんは、さまざまな器官の固形腫瘍および血液系腫瘍のいずれをも含む。固形腫瘍の例としては、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん；転移性乳がんを含む乳がん；アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性の前立腺がんを含む前立腺がん；転移性腎細胞がんを含む腎臓がん；肝細胞がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、細気管支肺胞上皮がん（ＢＡＣ）、および、肺の腺がんを含む肺がん；進行性上皮または原発性腹膜がんを含む卵巣がん；子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部の扁平上皮がんを含む頭頚部がん；黒色腫、神経内分泌腫瘍を含む神経内分泌がん；神経膠腫、未分化乏突起細胞腫、成人多形神経膠芽腫、および、成人未分化星状細胞腫を含む脳腫瘍；骨肉種；および軟部組織肉腫が挙げられる。血液系悪性腫瘍の例としては、急性骨髄性白血病、加速期の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および慢性骨髄性白血病の急性転化期を含む慢性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキン病、濾胞性リンパ腫およびマントル細胞リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）および形質転換における過剰芽細胞を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）を含む骨髄異形成症候群、および、骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【００２２】
本発明の方法を実施するために、上記医薬品組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、または、埋め込み式リザーバによって投与されることができる。本願明細書中で用いられる「非経口」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および、頭蓋内の注射または点滴技術を含む。
【００２３】
経口投与用の組成物は、カプセル、錠剤、乳濁液、水性懸濁液、分散状態、および水溶液を含む様々な経口投与可能な形態であってよい。錠剤の場合において、一般的に用いられる担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの平滑剤も一般的に添加される。カプセルタイプの経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトース、および、乾燥コーンスターチを含む。水性乳剤または懸濁液が経口投与された場合、活性成分は、乳化剤または懸濁剤と混合された油性相中に懸濁または溶解され得る。必要に応じて、特定の甘味料、香料、または、着色剤を添加してもよい。経口投与のための固形剤型は、非晶質噴霧乾燥技術、熱溶融押出法、微粉化、および、ナノミリング技術によって調製され得る。
【００２４】
吸入組成物または鼻エアロゾルは、製剤処方の技術分野においてよく知られた技術によって調製され得る。一般的には、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、吸収促進剤、フッ化炭素、および／または、他の可溶可能剤または分散剤を用いて、生理食塩水を調整する。
【００２５】
また、直腸投与では、活性化合物を有する組成物が座薬の形態で投与されてよい。
【００２６】
医薬品組成物における担体は、組成物の活性成分と相溶性があるという意味で「許容できる」ものでなくてはならず（好ましくは、活性成分を安定させることができる）、治療される被検者に有害なものであってはならない。活性化合物を送達するための医薬賦形剤として、１つ以上の可溶化剤が用いられてよい。他の担体の例としては、コロイド酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、および、Ｄ＆Ｃ黄色１０号が挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物は、がんを治療するための１つ以上の他の活性薬剤と共に使用し得る。したがって、本発明は、治療が必要な被検者に、有効量の１つ以上の他の薬剤と共に、本発明の化合物を有効量投与することにより、がんを治療する方法にも関する。活性薬剤は、これらに限定されないが、インターフェロンα、β、および、γなどの免疫調節薬；リバビリンおよびアマンタジンなどの抗ウイルス薬；インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼおよび／またはトリプトファン-2,3-ジオキシゲナーゼ阻害剤；および、ＨＤＡＣ関連症状における他の標的の阻害剤を含む。
本発明のこのような活性薬剤、および、化合物は、２回に分けてまたは同時に、２つの投与形態で被検者に投与されてもよい。あるいは、本発明のこのような活性薬剤、および、化合物は、単一の投与形態で使用するために上記のような組成物と混合してもよい。
【００２８】
本発明の１つ以上の実施形態は、以下に詳細に記載される。本発明の特徴、目的、および、利点は、以下の発明を実施するための形態、および、添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
表１は、本発明の例示化合物を示す。
表１：例示化合物
【表１】
0006726658.tif 000017
0006726658.tif 000018
0006726658.tif 000019
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0006726658.tif 000029
0006726658.tif 000030
【００３０】
本発明の化合物は、当技術分野では周知の合成法によって調製され得る。R. Larock「包括的有機変換」（第２版、ＶＣＨ出版、１９９９年）、P. G. M. WutおよびT. W. Greene「グリーンの有機合成における保護基」（第４版、John Wiley and Sons、２００７年）、L. FieserおよびM. Fieser「Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis」（John Wiley and Sons、１９９４年）、および、L. Paquette, ed「有機合成用試薬百科事典」（第２版、John Wiley and Sons、２００９年）を参照されたい。本発明の化合物を合成するのに用いられ得る特定の経路は、Vinodkumar等による「J. Polym. Sci. A.」（２００８年、１４、３７〜４９）、および、Varasi等による「J. Med. Chem.」（２０１１年、５４、３０５１〜６４）で見ることができる。
【００３１】
以下のスキーム１は、本発明の化合物１〜８を合成する経路を示す。
スキーム１およびその後のスキームにおける“Ｈｅｔ”とは、化合物２５〜３２のそれぞれにおける複素環のことである。
【００３２】
スキーム１：化合物１〜８の合成経路
【化１６】
0006726658.tif 000031
【００３３】
このスキームの試薬および条件は以下のとおりである。
（ａ）３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（ＴＢＡＨＳ）、ＣＨ２Ｃｌ２、室温（ＲＴ）、収率５６〜９３％；
（ｂ）ＮａＨＣＯ３、ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、８０℃、収率３７％〜８９％；
（ｃ）トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、室温、収率９７％〜５４％；
（ｄ）ｉ．ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、Ｅｔ３Ｎ、ｏ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐２‐イル）ヒドロキシルアミン（ＮＨ２ＯＴＨＰ）、ＤＭＦ、室温；ｉｉ．５％のＴＦＡ、ＭｅＯＨ、室温、収率１０％〜３３％。
【００３４】
化合物１〜８の合成、および、それらの解析データを以下に示す。
【００３５】
（Ｅ）−３−（３−（１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１）
標記化合物は、以下に示す化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ａから全収率５％で得られた。融点（ｍｐ）は、１８８〜１９１℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3ODおよびDMSO): δ 6.66 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 2H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H)。MS (EI) m/z: 341.0(M+, 1.2%), 344.0(100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１７Ｈ１４Ｏ４Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４２．３６９１；実測値３４２．０６７６。
【００３６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（インドリン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物２）
標記化合物は、以下に示す化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｂから全収率１．０４％で得られた。融点は、２０７〜２０９℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.65 (t, J = 8.0), 3.70 (td, J = 5.0, 8.5, 2H), 6.35 (d, J = 16.5, 1H), 6.75 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。MS (EI) m/z: 343.0 (M+,0.16%), 116 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１７Ｈ１６Ｏ４Ｎ２Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４４．３８４９；実測値３４４．０８３４。
【００３７】
（Ｅ）−３−（３−（１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物３）
インダゾール（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カルシウム（４７０ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をｄｒｙ−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で混合し、窒素ガス下で３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。ろ液からＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を真空内で濃縮し、油状生成物を得た。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、１２７０ｍｇ（収率８９％）の化合物３３ｃを白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【００３８】
化合物３３ｃ（１２５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．７５ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（４８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４１０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、および、重炭酸ナトリウム（３１０ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、５時間、８０℃まで加熱した。その後、反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。ろ液からＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、１１８０ｍｇ（収率８１％）の化合物３４ｃを固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 9H), 6.38 (dd, J = 6.0, 16.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (td, J = 1.0, 7.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【００３９】
化合物３４ｃ（１０３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（８．６０ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えて白色固体を得た。結果として生じた固体をろ過して集め、エタノールにより再結晶化して精製し、４５０ｍｇ（収率５３％）の化合物３５ｃを桃色の固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD and CDCl3) δ 6.07 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 13.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H)。
【００４０】
化合物３５ｃ（４２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（１５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ液からＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を真空内で濃縮し、油状生成物を得た。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３９）にかけて精製し、白色固体を得た。その後、固体に５％のトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、ろ過して白色の生成物を得た。混合物を水／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、８０ｍｇ（収率１８％）の化合物３を紫色の固体として得た。融点は、１６６〜１６８℃であった。
1H NMR (500 MHz, CD3OD and DMSO) δ 6.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51~7.54 (m, 2H), 7.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H)；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ―Ｈ）；計算値３４３．０６２７；実測値３４２．０５４１。
【００４１】
（Ｅ）−３−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−ｙｌ）スルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物４）
標記化合物は、上記化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｄから全収率５９．８８％で得られた。1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.62 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37(s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.12(s, 1H)。
【００４２】
（Ｅ）−３−（３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５）
標記化合物は、化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｅから全収率１７％で得られた。融点は、１４８〜１５０℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 6.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37(d, J = 4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【００４３】
（Ｅ）−３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物６）
標記化合物は、化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｆから全収率３３％で得られた。融点は、１２８〜１２９℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.58 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H); MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 3.57%), 118 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４３．０６２７；実測値３４３．０６２９。
【００４４】
（Ｅ）−３−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物７）
標記化合物は、化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｇから全収率２０％で得られた。融点は、１８８〜１９１℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.57 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 1.5, 4.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H); MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 2.20%), 118 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４３．０６２７；実測値３４３．０６２６。
【００４５】
（Ｅ）−３−（３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物８）
標記化合物は、化合物３の調製と同様の方法で、化合物３５ｈから全収率１０％で得られた。融点は、２２８〜２３０℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3ODおよびCDCl3) δ 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H); MS (EI) m/z: 347.0 (M+, 0.90), 116 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１５Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４５．３７３０；実測値３４５．０７８３。
【００４６】
スキーム２：以下に本発明の化合物９〜１３を調製するための合成経路を示す。
本スキームの試薬および条件は以下のとおりである。
（ａ）４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、ＫＯＨ、ＴＢＡＨＳ、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、収率８８〜９３％；
（ｂ）ＮａＨＣＯ３、ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、ＮＥｔ３，ＤＭＦ，８０℃、収率３５％〜８３％；
（ｃ）ＴＦＡ、室温、収率９７〜５３％；
（ｄ）i.ＰｙＢＯＰ、Ｅｔ３Ｎ、ＮＨ２ＯＴＨＰ、ＤＭＦ、室温；ii.５％のＴＦＡ、ＭｅＯＨ、室温、収率９〜４４％。
【００４７】
化合物９〜１３の調製の詳細を以下に示す。
【００４８】
スキーム２：化合物９〜１３の合成
【化１７】
0006726658.tif 000032
【００４９】
（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−インダゾール−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物９）
インダゾール（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４７０ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）、および、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をｄｒｙ−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で混合し、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１３００ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した後、一晩撹拌した。混合物をろ過し、水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、油状生成物を得た。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１、Ｒｆ＝０．３０）にかけて精製し、１２５０ｍｇ（収率８８％）の化合物３６ａを固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.11 (td, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.0, 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.0, 16.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H)。
【００５０】
化合物３６ａ（１２７０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（０．７５ｍＬ、６．４５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（４９０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４２０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、および、重炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍＬ）中で、５時間、８０度まで加熱した。混合物をろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ液からＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を真空内で濃縮して油状生成物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０）にかけて精製し、６８０ｍｇ（収率４７％）の化合物３７ａを黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.57 (s, 9H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50−7.59 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 3.5, 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.0, 17.0 Hz, 2H), 8.19−8.23 (m, 2H)。
【００５１】
固体の化合物３７ａ（５６０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（４．８０ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えて３０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）を加えて白色固体を得た。結果として生じた固体をろ過して集め、メタノールにより再結晶化して精製し、４１０ｍｇ（収率８６％）の化合物３８ａを白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.44 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53−7.62 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d,  J = 8.0 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)。
【００５２】
化合物３８ａ（６４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１１７０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＮＨ２ＯＴＨＰ（２３０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、および、ＴＥＡ（１ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で５時間撹拌し、その後ろ過し、ろ液を水（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ液からＭｇＳＯ４を除去した後、ろ液を真空内で濃縮して油状残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．４０）にかけて精製し、白色固体を得た。その後、固体に５％のトリフルオロ酢酸（６０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。この反応物を真空中で濃縮し、ろ過して白色の生成物を得た。これを水／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、１１０ｍｇ（収率１６％）の化合物９を紫色の固体として得た。融点は、１４０〜１４２℃であった。
1H NMR (500 MHz, CD3ODおよびDMSO) δ 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d. J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４３．０６２７；実測値３４３．０６２７。
【００５３】
（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１０）
標記化合物は、上記化合物９の調製と同様の方法で、化合物３８ｂから全収率４４％で得られた。融点は、１８８〜１９０℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 6.57 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H)。
【００５４】
（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１１）
標記化合物は、化合物９の調製と同様の方法で、化合物３８ｃから全収率２２％で得られた。融点は、１６７〜１６９℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.46 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 9.51 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ−Ｈ）；計算値３４３．０６２７；実測値３４２．０５４２。
【００５５】
（Ｅ）−３−（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１２）
標記化合物は、化合物９の調製と同様の方法で、化合物３８ｄから全収率９％で得られた。融点は、１６９〜１７０℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.0, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.97 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 1.0, 4.5 Hz, 1H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４３．３５７１；実測値３４３．０６２７。
【００５６】
（Ｅ）−３−（４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１３）
標記化合物は、化合物９の調製と同様の方法で、化合物３８ｅから全収率２８％で得られた。融点は、２２０〜２２３℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3ODおよびDMSO) δ 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 5.0, 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53−7.58 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ１６Ｈ１３Ｏ４Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４５．３５７１；実測値３４７．０７８３。
【００５７】
スキーム３：以下に本発明の化合物１４〜２１を調製するための合成経路を示す。
本スキームの試薬および条件は以下のとおりである。
（ａ）i.メチル４−クロロメチルベンゾエート、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温；ii. １Ｎ  ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還流温度；
（ｂ）ｏ−フェニレンジアミン、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温。
【００５８】
スキーム３：化合物１４−２１の合成
【化１８】
0006726658.tif 000033
【００５９】
化合物１４〜２１の調製を以下に記載する。
４−（（１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１４）
インドール（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４８０ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、および、ＮＨ２ＯＴＨＦ（２２０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）をｄｒｙ−ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中で混合し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した後、メチル−４−（クロロメチル）ベンゾエート（９５０ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ろ過した。ろ液に水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、油状生成物を得た。結果として生じた残留物に水酸化リチウム（２１０ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＭｅＯＨ（７．６ｍＬ）および水（７．６ｍＬ）を含む溶媒中で、２時間、１００℃まで加熱した。混合物をろ過し、水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、油状生成物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．３２５）にかけて精製し、化合物４０ａ（５７０ｍｇ、７９％）を固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 5.40 (s, 2H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.11~7.25 (m, 6H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H)。
【００６０】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中４−メチルモルホリン（０．５ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）を化合物４０ａ（５７０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に添加し、窒素ガス下で３０分間撹拌した。この反応混合物にＨＯＢｔ（４６０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、および、ｏ−フェニレンジアミン（２７０ｍｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した後、ろ過した。ろ液に水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、油状生成物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．２２）にかけて精製し、酢酸エチル／エチルアセトンにより再結晶化して、化合物１４（２４０ｍｇ、収率３１％）を固体として得た。融点は、２０７〜２１０℃であった。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 5.48 (s, 2H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.73  (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 6.99~7.09 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H).  MS (EI) m/z: 341.0 (M+, 39.63%), 57 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２１Ｈ１８ＯＮ４（Ｍ＋）；計算値３４１．４０５８；実測値３４１．１５２９。
【００６１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（インドリン−１−イルメチル）ベンズアミド（化合物１５）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｂから全収率３１％で得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07~7.10 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H).  MS (EI) m/z: 343.0 (M+, 100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２２Ｈ２１ＯＮ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３４３．４２１６；実測値３４３．１６８３。
【００６２】
４−（（１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド（化合物１６）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｃから全収率３０％で得られた。融点は、１８５〜１８８℃であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3およびCD3OD): δ 5.46 (s, 2H), 6.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94~6.98 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H). MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 32.79%), 235 (100%). MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 32.79%), 235 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２1Ｈ18ＯＮ4（Ｍ＋）；計算値３４２．３９３８；実測値３４２．１４７８。
【００６３】
４−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（化合物１７）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４５ｄから全収率２３％で得られた。融点は、１１６〜１１８℃であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3およびCD3OD): δ 5.26 (s, 2H), 6.53 (d, J =3.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 5.0, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H).  MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 89.71%), 208 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２1Ｈ18ＯＮ4（Ｍ＋）；計算値３４２．３９３８；実測値３４２．１４８３。
【００６４】
４−（（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（化合物１８）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｅから全収率３２％で得られた。融点は、１６５〜１６７℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 5.59 (s, 2H), 6.76 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, 7.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).  MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 21.0 %), 207 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２1Ｈ18ＯＮ4（Ｍ＋）；計算値３４２．３９３８；実測値３４２．１４７９。
【００６５】
４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（化合物１９）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｆから全収率２７％で得られた。融点は、１５４〜１５５℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 5.64 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).  MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 21.11%), 207 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２1Ｈ18ＯＮ4（Ｍ＋）；計算値３４２．３９３８；実測値３４２．１４８０。
【００６６】
４−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−ベンズアミド（化合物２０）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｇから全収率３７％で得られた。融点は、１５８〜１５９℃であった。1H NMR (500 MHz, CDCl3およびCD3OD): δ 5.29 (s, 2H), 6.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J =3.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (dd, 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H).  MS (EI) m/z: 342.0 (M+, 72.6%), 147 (100%)。
【００６７】
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）ベンズアミド（化合物２１）
標記化合物は、化合物１４の調製と同様の方法で、化合物４０ｈから全収率４９％で得られた。融点は、１０５〜１０７℃であった。1H NMR (500 MHz, CD3ODおよびDMSO): δ 2.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (dd, J = 5.5, 6.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 5.0, 6.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.21 (s, 1H).  MS (EI) m/z: 344.0 (M+, 51.03%), 237 (100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２1Ｈ２０ＯＮ4（Ｍ＋）；計算値３４４．４０９７；実測値３４４．１６３６。
【００６８】
以下示すスキーム４は、本発明の化合物２２〜２４を調製するための合成経路である。
【００６９】
スキーム４：化合物２２−２４の合成
【化１９】
0006726658.tif 000034
【００７０】
試薬および条件は、以下のとおりである。
（ａ）i.３−クロロスルホニル安息香酸メチルエステル、ＮａＨ、ＤＭＦ、室温；ii. １Ｎ  ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還流温度；
（ｂ）ｏ−フェニレンジアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温；
（Ｃ）i. Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン、ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、室温；ii. Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＭｅＯＨ、室温。
【００７１】
化合物２２〜２４の調製を以下に記載する。
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（インドリン−１−イルスルホニル）ベンズアミド（化合物２２）
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、水（３０ｍＬ）、および、インドリン（１２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨＣＯ３を加え、混合物のｐＨを８に調整した。２時間撹拌した後、ｐＨが３になるまで混合物にＨＣｌを加え、その後、真空内で濃縮し、ろ過して白色生成物を得た。これをエタノールで再結晶化して精製し、化合物４１（１００ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.92 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J =8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H)。
【００７２】
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中４−メチルモルホリン（０．２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液に化合物４１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、これを窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。結果として生じた反応混合物にＨＯＢｔ（８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、および、ｏ−フェニレンジアミン（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した後、ろ過した。ろ液に水を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、油状生成物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．１９）にかけて精製し、化合物２２（１００ｍｇ、収率７７％）を白色固体として得た。融点は、１９２〜１９３℃であった。
1H NMR (500 MHz, CDCl3およびCD3OD): δ 2.74 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).  MS (EI) m/z: 393.0 (M+, 68.13%), 116(100%)。ＨＲＭＳ（ＥＩ）の結果：Ｃ２１Ｈ１９Ｏ３Ｎ３Ｓ（Ｍ＋）；計算値３９３．４５８９；実測値３９３．１１４３。
【００７３】
Ｎ−ヒドロキシ−４−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル−ベンズアミド（化合物２３）
化合物４０ｇ（０．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．６８ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．２ｍＬ）、ｏ-ベンジルヒドロキシルアミン(０．６７ｇ、４．２ｍｍｏｌ)、および、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を加え、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濃縮して油性残留物を得た。結果として生じた残留物をＰｄ／ＣおよびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、これを室温、水素雰囲気下で１時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体（０．４４ｇ、収率３９％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 5.55 (s, 2H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 1.0, 4.5 Hz, 1H)。
【００７４】
４−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルメチル）−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミド（化合物２４）
標記化合物は、化合物２３の調製と同様の方法で、化合物４０ｈから全収率３６％で得られた。1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 2.99 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.50 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.73 (m, 3H)。
【００７５】
以下示すスキーム５は、本発明の化合物２ａ〜２ｐ、３ａ〜３ｐ、４ａ〜４ｐ、および、５ａ〜５ｐを調製するための合成経路である。
【００７６】
スキーム５：化合物２ａ〜２ｐ、３ａ〜３ｐ、４ａ〜４ｐ、および、５ａ〜５ｐの合成
【化２０】
0006726658.tif 000035
0006726658.tif 000036
【００７７】
本発明の化合物６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、および、１０ａは、以下のスキーム６、７、および、８に示された合成ルートにより調製され得る。
【００７８】
スキーム６
【化２１】
0006726658.tif 000037
【００７９】
スキーム７
【化２２】
0006726658.tif 000038
【００８０】
スキーム８
【化２３】
0006726658.tif 000039
【００８１】
本発明の化合物１１ａ〜１１ｉ、１２ａ〜１２ｉ、１３ａ〜１３ｉ、および、１４ａ〜１４ｉは、以下のスキーム９に示された合成ルートにより調製され得る。
【００８２】
スキーム９
【化２４】
0006726658.tif 000040
【００８３】
本発明の化合物１ａ、２ａ〜２ｐ、３ａ〜３ｐ、４ａ〜４ｐ、５ａ〜５ｐ、６ａ、７ａ、８ａ、９ａ、１０ａ、１１ａ〜１１ｉ、１２ａ〜１２ｉ、１３ａ〜１３ｉ、および、１４ａ〜１４ｉの調製について以下に詳しく説明する。
【００８４】
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１ａ）
【００８５】
【化２５】
0006726658.tif 000041
【００８６】
窒素雰囲気下で氷浴しつつジクロロメタン（ＤＣＭ）（２４ｍＬ）中のＢｒ２（１．７２ｍＬ、３３．２９ｍｍｏｌ）を７−アザインドリン（４ｇ、３３．２９ｍｍｏｌ）、ピリジン（４ｍＬ）、および、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の混合物に漏斗を用いて加え、２時間撹拌した。その後、反応を水でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、こげ茶色の生成物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．６３）にかけて精製し、化合物１ａ（４．８８ｇ、収率７３．６５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H)。
【００８７】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ａ）
【００８８】
【化２６】
0006726658.tif 000042
【００８９】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（０．３４ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７３）にかけて精製し、化合物２ａ（０．４７ｇ、収率７８．７３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.04 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 8.08 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)。
【００９０】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ａ）
【００９１】
【化２７】
0006726658.tif 000043
【００９２】
化合物２ａ（０．４７ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，１９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、メチルアクリレート（０．１５ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。続いて、混合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．３８）にかけて精製し、化合物３ａ（０．３８ｇ、７９．３８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.30 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.57-7.60 (m, 2H), 8.12 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)。
【００９３】
（Ｅ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ａ）
【００９４】
【化２８】
0006726658.tif 000044
【００９５】
化合物３ａ（０．３８ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．２２ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌し、その後、溶媒を除去した。結果として生じた残留物に水と３ＮのＨＣｌ水溶液を順に加え、その後、ろ過した。ろ液を濃縮し、化合物４ａ（０．３６ｇ、収率９８．１７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H)。
【００９６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（フェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ａ）
【００９７】
【化２９】
0006726658.tif 000045
【００９８】
化合物４ａ（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ；０．２４ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．１８）にかけて精製し、油状生成物を得た。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）を油状生成物に加え、室温で一晩撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物５ａを得た（０．２８ｇ、収率８９．０９％）。融点は、１９８．１〜１９９．０℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.35 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.67 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.00 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H)。
【００９９】
５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｂ）
【０１００】
【化３０】
0006726658.tif 000046
【０１０１】
化合物１ａ（０．９９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１．５４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（４ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）にかけて精製し、化合物２ｂ（０．９６ｇ、収率５２．３１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.02 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.05 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H)。
【０１０２】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｂ）
【０１０３】
【化３１】
0006726658.tif 000047
【０１０４】
化合物２ｂ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製し、化合物３ｂ（０．１０ｇ、５８．５６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.05 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.05 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H)。
【０１０５】
（Ｅ）−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｂ）
【化３２】
0006726658.tif 000048
【０１０６】
化合物３ｂ（１．２６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０．１ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、結果として生じた反応混合物に水を加え、淡黄色の生成物４ｂを沈殿させ、それをろ過して収集した（０．８１ｇ、収率７４．１８％）。1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.42 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 2H),7.58 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.97 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)。
【０１０７】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ｂ）
【０１０８】
【化３３】
0006726658.tif 000049
【０１０９】
化合物４ｂ（０．８０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６４ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．５９ｍＬ、５．３３ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３１ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去して残留物を得た。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．１８）にかけて精製し、油状生成物を得た。ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３．５ｍＬ）を油状生成物に加え、室温で１６時間撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物５ｂを得た（０．４５ｇ、収率８８．７９％）。融点は、２０１．６〜２０２．６℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.01 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.93 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 10.70 (s, 1H)。
【０１１０】
５−ブロモ−１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｃ）
【０１１１】
【化３４】
0006726658.tif 000050
【０１１２】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７３）にかけて精製し、化合物２ｃ（０．５６ｇ、収率８６．１７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.04 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (dd, J= 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 1.5, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１１３】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｃ）
【０１１４】
【化３５】
0006726658.tif 000051
【０１１５】
化合物２ｃ（０．５６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，２１ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌した。その後、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した。一晩撹拌した後に溶媒を除去して残留物を得た。この残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７５）にかけて精製し、化合物３ｃ（０．６１ｇ、９６．３６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 8.24 (s, 1H)。
【０１１６】
（Ｅ）−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｃ）
【０１１７】
【化３６】
0006726658.tif 000052
【０１１８】
化合物３ｃ（０．６２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、および、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて、白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｃ（０．５２ｇ、９６．８４％）を黄色固体として得た。1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.57-7.61 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１１９】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ｃ）
【０１２０】
【化３７】
0006726658.tif 000053
【０１２１】
化合物４ｃ（０．４０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２９ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて、一晩、再度撹拌した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．３３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｃ（０．１７ｇ、収率４０．８０％）を得た。融点は、２１９．１〜２２０．４℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.03 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.37 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
【０１２２】
５−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｄ）
【０１２３】
【化３８】
0006726658.tif 000054
【０１２４】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製し、化合物２ｄ（０．５９ｇ、収率８３．９６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.03 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 4.04 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.19 (s, 1H)。
【０１２５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｄ）
【０１２６】
【化３９】
0006726658.tif 000055
【０１２７】
化合物２ｄ（０．５９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，２１ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した後、１２０℃で、一晩、再度撹拌した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）にかけて精製し、化合物３ｄ（０．４６ｇ、６９．６１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 3.05 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 6H), 4.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)。
【０１２８】
（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｄ）
【０１２９】
【化４０】
0006726658.tif 000056
【０１３０】
化合物３ｄ（０．４６ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（３．５０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて、白色固体を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｄ（０．４０ｇ、９９．４７％）を得た。1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.07 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１３１】
（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｄ）
【０１３２】
【化４１】
0006726658.tif 000057
【０１３３】
化合物４ｄ（０．４０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温で、一晩撹拌した。反応混合物に水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｄ（０．３１ｇ、収率７４．９６％）を得た。融点は、２１５．２〜２１６．２℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.23 (s, 1H)。
【０１３４】
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｅ）
【０１３５】
【化４２】
0006726658.tif 000058
【０１３６】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．８０）にかけて精製し、化合物２ｅ（０．５５ｇ、収率８７．４９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.06 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.17 (s, 1H)。
【０１３７】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｅ）
【０１３８】
【化４３】
0006726658.tif 000059
【０１３９】
化合物２ｅ（０．３８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，１５ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸メチル（０．１１ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．６０）にかけて精製し、化合物３ｅ（０．３１ｇ、８０．７０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.58 (d, J= 16.0 Hz, 1H), , 8.14-8.17 (m, 2H), 8.23 (s, 1H)。
【０１４０】
（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｅ）
【０１４１】
【化４４】
0006726658.tif 000060
【０１４２】
化合物３ｅ（０．３１ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．７２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｅ（０．２０ｇ、収率６６．７６％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.51(d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.26 (s, 1H)。
【０１４３】
（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｅ）
【０１４４】
【化４５】
0006726658.tif 000061
【０１４５】
化合物４ｅ（０．４０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３０ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した後、室温にて、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｅ（０．２２ｇ、収率５２．６５％）を得た。融点は、２０９．７〜２１０．９℃であった。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H), 8.16 (s, 1H)。
【０１４６】
５−ブロモ−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｆ）
【０１４７】
【化４６】
0006726658.tif 000062
【０１４８】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．３５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製し、化合物２ｆ（０．７９ｇ、収率６２．８３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.087 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１４９】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｆ）
【０１５０】
【化４７】
0006726658.tif 000063
【０１５１】
化合物２ｆ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸メチル（０．０４ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製し、化合物３ｆ（０．１２ｇ、７８．８４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.58 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 7.85-7.87 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０１５２】
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｆ）
【０１５３】
【化４８】
0006726658.tif 000064
【０１５４】
化合物３ｆ（０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．８８ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｆ（０．２５ｇ、収率７６．３５％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０１５５】
（Ｅ）−３−（１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｆ）
【０１５６】
【化４９】
0006726658.tif 000065
【０１５７】
化合物４ｆ（０．２５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．３８）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｆ（０．１５ｇ、収率５７．３４％）を得た。融点は、２０７．１〜２０８．０℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J= 2.5, 8.5 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.73 (br, 1H)。
【０１５８】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｇ）
【０１５９】
【化５０】
0006726658.tif 000066
【０１６０】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．５６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７８）にかけて精製し、化合物２ｇ（０．５５ｇ、収率８３．６３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.46-7.47 (m, 3H), 8.03 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H)。
【０１６１】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｇ）
【０１６２】
【化５１】
0006726658.tif 000067
【０１６３】
化合物２ｇ（０．４０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸メチル（０．１１ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、化合物３ｇ（０．３７ｇ、９１．２８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.58 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H)。
【０１６４】
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｇ）
【０１６５】
【化５２】
0006726658.tif 000068
【０１６６】
化合物３ｇ（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．９６ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色固体を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｇ（０．１８ｇ、収率５０．３５％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.42 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H)。
【０１６７】
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｇ）
【０１６８】
【化５３】
0006726658.tif 000069
【０１６９】
化合物４ｇ（０．３０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２２ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｇ（０．２０ｇ、収率６４．２２％）を得た。融点は、２０７．６〜２０８．７℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 9.01 (br, 1H), 10.72 (s, 1H)。
【０１７０】
５−ブロモ−１−（３−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｈ）
【０１７１】
【化５４】
0006726658.tif 000070
【０１７２】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．５５）にかけて精製し、化合物２ｈ（０．５０ｇ、収率７６．０３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ3.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.55 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (s, 1H)。
【０１７３】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｈ）
【０１７４】
【化５５】
0006726658.tif 000071
【０１７５】
化合物２ｈ（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，０６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸メチル（０．０４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製し、化合物３ｈ（０．１３ｇ、収率８５．７９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 3H), 8.03 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０１７６】
（Ｅ）−３−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｈ）
【０１７７】
【化５６】
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【０１７８】
化合物３ｈ（０．３６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｈ（０．３１ｇ、収率８９．４５％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.98 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.28(s, 1H)。
【０１７９】
（Ｅ）−３−（１−（３−クロロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｈ）
【０１８０】
【化５７】
0006726658.tif 000073
【０１８１】
化合物４ｈ（０．３１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２９ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（４ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｈ（０．２３ｇ、収率７１．２４％）を得た。融点は、２１４．９〜２１６．２℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.22(s, 1H)。
【０１８２】
５−ブロモ−１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｉ）
【０１８３】
【化５８】
0006726658.tif 000074
【０１８４】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７３）にかけて精製し、化合物２ｉ（０．３５ｇ、収率５１．７６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.29-8.34 (m, 4H)。
【０１８５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｉ）
【０１８６】
【化５９】
0006726658.tif 000075
【０１８７】
化合物２ｉ（０．３５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，１３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、化合物３ｉ（０．１３ｇ、３２．１１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (s, 4H)。
【０１８８】
（Ｅ）−３−（１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｉ）
【０１８９】
【化６０】
0006726658.tif 000076
【０１９０】
化合物３ｉ（０．１３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（１．０３ｍＬ）との混合物を室温にて、２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｉ（０．０６ｇ、５１．５６％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.16 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.19 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.41 (d, J= 9.0 Hz, 2H)。
【０１９１】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（４−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ｉ）
【０１９２】
【化６１】
0006726658.tif 000077
【０１９３】
化合物４ｉ（０．３０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｉ（０．１４ｇ、収率４４．８３％）を得た。融点は、２００．４〜２０１．５℃であった。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+DMSO-d6): δ 3.14(t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.33 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.40 (d, J= 9.0 Hz, 2H)。
【０１９４】
５−ブロモ−１−（３−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｊ）
【０１９５】
【化６２】
0006726658.tif 000078
【０１９６】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製し、化合物２ｊ（０．３６ｇ、収率５３．２４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.72 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 8.96 (t, J= 9.0 Hz, 1H)。
【０１９７】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｊ）
【０１９８】
【化６３】
0006726658.tif 000079
【０１９９】
化合物２ｊ（０．３６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１６ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製し、化合物３ｊ（０．３０ｇ、７３．９９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H),  3.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.18 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.72 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.00 (t, J= 9.0 Hz, 1H)。
【０２００】
（Ｅ）−３−（１−（３−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｊ）
【０２０１】
【化６４】
0006726658.tif 000080
【０２０２】
化合物３ｊ（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（２．３３ｍＬ）との混合物を室温にて、２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｊ（０．１６ｇ、６０．８９％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)。
【０２０３】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（３−ニトロフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ｊ）
【０２０４】
【化６５】
0006726658.tif 000081
【０２０５】
化合物４ｊ（０．２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１９ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｊ（０．２０ｇ、収率７１．１６％）を得た。融点は、１５８．８〜１６０．３℃であった。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+ DMSO-d6): δ 3.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.17 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.39 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 8.90 (t, J= 9.0 Hz, 1H)。
【０２０６】
５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｋ）
【０２０７】
【化６６】
0006726658.tif 000082
【０２０８】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．８０）にかけて精製し、化合物２ｋ（０．５７ｇ、収率７７．４６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.05 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)。
【０２０９】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（５（（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ブタ−２−エノアート（化合物３ｋ）
【０２１０】
【化６７】
0006726658.tif 000083
【０２１１】
化合物２ｋ（０．５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，３８ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製し、化合物３ｋ（０．５６ｇ、８０．３３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 18H), 3.08 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.23 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.59 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H)。
【０２１２】
（Ｅ）−４−（４−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）−フェニル）ブタ−２−エン酸（化合物４ｋ）
【０２１３】
【化６８】
0006726658.tif 000084
【０２１４】
化合物３ｋ（０．５６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（５．５０ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｋ（０．２３ｇ、５２．７０％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H)。
【０２１５】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ブタ−２−エナミド（化合物５ｋ）
【０２１６】
【化６９】
0006726658.tif 000085
【０２１７】
化合物４ｋ（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて白色生成物を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｋ（０．０５ｇ、収率１５．４９％）を得た。融点（分解点）は、１９４．９〜１９６．０℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.34 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 8.00 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
【０２１８】
５−ブロモ−１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｌ）
【０２１９】
【化７０】
0006726658.tif 000086
【０２２０】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７５）にかけて精製し、化合物２ｌ（０．５６ｇ、収率７６．１０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 1H), 8.03-8.05 (m, 1H), 8.19 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
【０２２１】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５（（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリレート（化合物３ｌ）
【０２２２】
【化７１】
0006726658.tif 000087
【０２２３】
化合物２ｌ（０．５６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，３７ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．４５ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製し、化合物３ｌ（０．６５ｇ、９４．６３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.24 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.57 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H)。
【０２２４】
（Ｅ）−３−（３−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）−フェニル）アクリル酸（化合物４ｌ）
【０２２５】
【化７２】
0006726658.tif 000088
【０２２６】
化合物３ｌ（０．６５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（６．３５ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｌ（０．１９ｇ、収率３７．３６％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.44 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。
【０２２７】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物５ｌ）
【０２２８】
【化７３】
0006726658.tif 000089
【０２２９】
化合物４ｌ（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｌ（０．１２ｇ、収率３７．１７％）を得た。融点は、２１９．６〜２２０．７℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.35 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 10.71 (s, 1H), 10.84 (s, 1H)。
【０２３０】
５−ブロモ−１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｍ）
【０２３１】
【化７４】
0006726658.tif 000090
【０２３２】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．８３）にかけて精製し、化合物２ｍ（０．３０ｇ、収率４０．７７％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.18 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.49 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.67 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
【０２３３】
（Ｅ）−メチル−３−（２−（５（（Ｅ）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリレート（化合物３ｍ）
【０２３４】
【化７５】
0006726658.tif 000091
【０２３５】
化合物２ｍ（０．３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，２０ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸メチル（０．１６ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３８）にかけて精製し、化合物３ｍ（０．１７ｇ、５５．１１％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):  δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.22-6.25 (m, 2H), 7.48 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.32 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H)。
【０２３６】
（Ｅ）−３−（２−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）−フェニル）アクリル酸（化合物４ｍ）
【０２３７】
【化７６】
0006726658.tif 000092
【０２３８】
化合物３ｍ（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、および、１ＭのＬｉＯＨ水溶液（２．８８ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて黄色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｍ（０．１７ｇ、収率６０．６５％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.39-6.43 (m, 2H), 7.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 16.0 Hz, 1H)。
【０２３９】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物５ｍ）
【０２４０】
【化７７】
0006726658.tif 000093
【０２４１】
化合物４ｍ（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２２ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．１０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（２ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩、再度撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｍ（０．０６ｇ、収率３３．１９％）を得た。融点は、２２０．２〜２２１．４℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.28 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.26-6.33 (m, 2H), 7.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 8.99 (br, 1H), 9.17 (br, 1H), 10.69 (s, 1H), 10.83 (s, 1H)。
【０２４２】
４−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル（化合物２ｎ）
【０２４３】
【化７８】
0006726658.tif 000094
【０２４４】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（０．３９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５８）にかけて精製し、化合物２ｎ（０．３５ｇ、収率５４．６０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.5 Hz, 2H)。
【０２４５】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−シアノフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｎ）
【０２４６】
【化７９】
0006726658.tif 000095
【０２４７】
化合物２ｎ（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．３５）にかけて精製し、化合物３ｎ（０．２０ｇ、収率３４．９４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 3.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.25 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 7.79 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 2H)。
【０２４８】
（Ｅ）−３−（１−（４−シアノフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｎ）
【０２４９】
【化８０】
0006726658.tif 000096
【０２５０】
化合物３ｎ（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（１．６３ｍｌ）との混合物を０℃で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物４ｎ（０．１５ｇ、収率８６．１４％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H)。
【０２５１】
（Ｅ）−３−（１−（４−シアノフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｎ）
【０２５２】
【化８１】
0006726658.tif 000097
【０２５３】
化合物４ｎ（０．１５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（４ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｎ（０．１２ｇ、収率７７．１４％）を得た。融点は、２２６．２〜２２７．４℃であった。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 16.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 3H)。
【０２５４】
５−ブロモ−１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物２ｏ）
【０２５５】
【化８２】
0006726658.tif 000098
【０２５６】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、４−ナフタレンスルホニルクロリド（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．７５）にかけて精製し、化合物２ｏ（０．３０ｇ、収率４３．７９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。
【０２５７】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｏ）
【０２５８】
【化８３】
0006726658.tif 000099
【０２５９】
化合物２ｏ（０．２９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、メチルアクリレート（０．０８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製し、化合物３ｏ（０．２０ｇ、６８．５２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.36 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.26 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.63-7.66 (m, 2H), 7.91 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 9.0 Hz, 1H)。
【０２６０】
（Ｅ）−３−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｏ）
【０２６１】
【化８４】
0006726658.tif 000100
【０２６２】
化合物３ｏ（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合物に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｏ（０．１５ｇ、収率７７．３１％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.32 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。
【０２６３】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物５ｏ）
【０２６４】
【化８５】
0006726658.tif 000101
【０２６５】
化合物４ｏ（０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．１８）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、一晩撹拌した。水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｏ（０．２０ｇ、収率６４．０２％）を得た。融点は、１６４．５〜１６５．７℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H)。
【０２６６】
５−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ナフタレン−１−アミン（化合物２ｐ）
【０２６７】
【化８６】
0006726658.tif 000102
【０２６８】
化合物１ａ（０．３５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ダンシルスルホニルクロリド（０．７１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ピリジン（３ｍＬ）の混合物を一晩還流させた。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２、Ｒｆ＝０．６８）にかけて精製し、化合物２ｐ（０．１７ｇ、収率２２．３４％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 2.91 (s, 6H), 3.06 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.53-7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H)。
【０２６９】
（Ｅ）−メチル−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物３ｐ）
【０２７０】
【化８７】
0006726658.tif 000103
【０２７１】
化合物２ｐ（０．３７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製し、化合物３ｐ（０．１７ｇ、収率４５．１８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+DMSO-d6): δ 2.89 (s, 6H), 3.19 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.37 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.64 (m, 2H), 7.69 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.41 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62( d, J= 8.5 Hz, 1H)。
【０２７２】
（Ｅ）−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物４ｐ）
【０２７３】
【化８８】
0006726658.tif 000104
【０２７４】
化合物３ｐ（０．１７ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とジオキサン（３ｍＬ）との混合物に１ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、結果として生じた残留物を水に溶解した。３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて黄色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物４ｐ（０．０５ｇ、収率３０．２７％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.12 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 4.31 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.37 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.72-7.83 (m, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.56 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H)。
【０２７５】
（Ｅ）−３−（１−（５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物５ｐ）
【０２７６】
【化８９】
0006726658.tif 000105
【０２７７】
化合物４ｐ（０．２３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１４ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．０８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温にて、一晩撹拌した。水を加えて黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物５ｐ（０．１１ｇ、収率４６．４５％）を得た。融点は、１８３．１〜１８４．７℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 2.80 (s, 6H), 3.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.32 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.27 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H),8.50 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 10.70 (s, 1H)。
【０２７８】
（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物６ａ）
【０２７９】
【化９０】
0006726658.tif 000106
【０２８０】
化合物４ｂ（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０，０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−フェニルジアミン（０．０７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、化合物６ａ（０．１６ｇ、収率６４．５７％）を橙色固体として得た。融点は、２０９．１〜２０９．９℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.04 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.56 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.90 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.95 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 9.35 (s, 1H)。
【０２８１】
Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパンアミド（化合物７ａ）
【０２８２】
【化９１】
0006726658.tif 000107
【０２８３】
化合物５ｂ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と、メチルアルコール（４ｍＬ）との混合物を１０分間撹拌し、触媒である１０％のパラジウム炭素を室温で添加した後、窒素ガス下で、一晩、再度撹拌した。残留物をＭｅＯＨで洗浄してセライトろ過し、精製せずに、１０％のパラジウム炭素を除去して、化合物７ａ（０．０９ｇ、収率８２．２３％）を暗淡紅色の固体として得た。融点は、１５１．０〜１５１．７℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.93 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (t, J= 9.0 Hz, 2H)。
【０２８４】
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（化合物８ａ）
【０２８５】
【化９２】
0006726658.tif 000108
【０２８６】
化合物２ｂ（０．２０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．１０ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去することによって生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．４３）にかけて精製し、化合物８ａ（０．０９ｇ、収率５２．５８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.10 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.14 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.03 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H)。
【０２８７】
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（化合物９ａ）
【０２８８】
【化９３】
0006726658.tif 000109
【０２８９】
化合物８ａ（０．０９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とメチルアルコール（３ｍＬ）との混合物に１０％のＫＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間還流させた。室温まで冷却した後、３ＮのＨＣｌ水溶液を加えて白色生成物を沈殿させ、これをろ過して収集し、化合物９ａ（０．０６ｇ、収率６１．８８％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.09 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.97-8.00 (m, 3H), 8.66 (s, 1H)。
【０２９０】
Ｎ−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（化合物１０ａ）
【０２９１】
【化９４】
0006726658.tif 000110
【０２９２】
化合物９ａ（０．３１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．３０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１０ａ（０．２２ｇ、収率７４．０９％）を得た。融点は、１９８．５〜１９９．９℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.07 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.03 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.94 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H)。
【０２９３】
５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ａ）
【０２９４】
【化９５】
0006726658.tif 000111
【０２９５】
５−ブロモ−７−アザインドール（１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に６０％のＮａＨ（０．１３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロリド（０．７１ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。反応を水でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空内で濃縮し、茶色の残留物を得た。これをシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１、Ｒｆ＝０．４０）にかけて精製し、化合物１１ａ（０．９５ｇ、収率５５．４６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.55 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59(t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.17 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 8.45 (d, J= 2.0Hz, 1H)。
【０２９６】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ａ）
【０２９７】
【化９６】
0006726658.tif 000112
【０２９８】
化合物１１ａ（０．１５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５、Ｒｆ＝０．２０）にかけて精製し、化合物１２ａ（０．１１ｇ、６５．０３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 1.54 (s, 9H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.59 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.20 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 8.55 (d, J= 2.0Hz, 1H)。
【０２９９】
（Ｅ）−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ａ）
【０３００】
【化９７】
0006726658.tif 000113
【０３０１】
化合物１２ａ（１．２７ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（１１．０ｍＬ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ａ（０．８０ｇ、収率７３．８４％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.57 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8. 52 (s, 1H)。
【０３０２】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物１４ａ）
【０３０３】
【化９８】
0006726658.tif 000114
【０３０４】
化合物１３ａ（２．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．６１ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．８６ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．２５）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（２ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ａ（１．００ｇ、収率８８．７９％）を得た。融点は、２１０．２〜２１１．５℃であった。
1H-NMR (500MHz,DMSO-d6): δ 6.57 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.64(t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8. 51 (s, 1H)。
【０３０５】
５−ブロモ−１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｂ）
【０３０６】
【化９９】
0006726658.tif 000115
【０３０７】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．５５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｂを得た（０．５７ｇ、収率８７．２０％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.83 (s, 3H), 6.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.73 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 9.0Hz, 2H), 8.44 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。
【０３０８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ｂ）
【０３０９】
【化１００】
0006726658.tif 000116
【０３１０】
化合物１１ｂ（０．５７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０，２２ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．３３）にかけて精製し、化合物１２ｂ（０．５８ｇ、収率９０．２８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.54 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.74(t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 9.0Hz, 2H), 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３１１】
（Ｅ）−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ｂ）
【０３１２】
【化１０１】
0006726658.tif 000117
【０３１３】
化合物１２ｂ（０．５８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．６７ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｂ（０．４９ｇ、９７．６６％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 3.82 (s, 3H), 6.57 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 9.0Hz, 2H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2 Hz, 1H)。
【０３１４】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物１４ｂ）
【０３１５】
【化１０２】
0006726658.tif 000118
【０３１６】
化合物１３ｂ（０．４４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１７ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．３８）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｂ（０．３７ｇ、収率９０．９１％）を得た。融点は、１９２．５〜１９３．３℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 6.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.89 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 9.0Hz, 2H), 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３１７】
５−ブロモ−１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｃ）
【０３１８】
【化１０３】
0006726658.tif 000119
【０３１９】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．３８ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｃを得た（０．５７ｇ、収率８７．２０％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.84 (s, 3H), 6.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.09-7.11 (m, 1H), 7.37 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.98 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３２０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ｃ）
【０３２１】
【化１０４】
0006726658.tif 000120
【０３２２】
化合物１１ｃ（０．６０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．３８）にかけて精製し、化合物１２ｃ（０．４９ｇ、収率７２．５３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):δ 1.54 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３２３】
（Ｅ）−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ｃ）
【０３２４】
【化１０５】
0006726658.tif 000121
【０３２５】
化合物１２ｃ（０．４９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（３．９３ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｃ（０．３９ｇ、９２．２３％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+ DMSO-d6): δ 3.86 (s, 3H), 6.62 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.78 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H)。
【０３２６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（１−（３−メトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリルアミド（化合物１４ｃ）
【０３２７】
【化１０６】
0006726658.tif 000122
【０３２８】
化合物１３ｃ（０．３９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２９ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｃ（０．３０ｇ、収率８３．６９％）を得た。融点は、２０７．３〜２０８．３℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 6.53 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.0, 7.0 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.92 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３２９】
５−ブロモ−１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｄ）
【０３３０】
【化１０７】
0006726658.tif 000123
【０３３１】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．６３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｄを得た（０．５８ｇ、収率８２．０３％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 3.89 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.52 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.79-8.01 (m, 1H), 8.44 (d, J= 2.0Hz, 1H)。
【０３３２】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ｄ）
【０３３３】
【化１０８】
0006726658.tif 000124
【０３３４】
化合物１１ｄ（０．５８ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．１０）にかけて精製し、化合物１２ｄ（０．６０ｇ、収率９２．４５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3):       δ 1.54 (s, 9H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.89 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.98 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３３５】
（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ｄ）
【０３３６】
【化１０９】
0006726658.tif 000125
【０３３７】
化合物１２ｄ（０．６０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｄ（０．４８ｇ、収率９１．５５％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+ DMSO-d6): δ 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 6.60 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.75 (m, 2H), 7.78 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３３８】
（Ｅ）−３−（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１４ｄ）
【０３３９】
【化１１０】
0006726658.tif 000126
【０３４０】
化合物１３ｄ（０．６４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４４ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．２３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（６ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（６ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｄ（０．３７ｇ、収率６３．８５％）を得た。融点は、２１２．３〜２１３．５℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 3.78 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.53 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３４１】
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｅ）
【０３４２】
【化１１１】
0006726658.tif 000127
【０３４３】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．５２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｅを得た（０．５９ｇ、収率９３．３２％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.55 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.72 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.21-8.23 (m, 2H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３４４】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ｅ）
【０３４５】
【化１１２】
0006726658.tif 000128
【０３４６】
化合物１１ｅ（０．５９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０９ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．２８）にかけて精製し、化合物１２ｅ（０．４４ｇ、収率６５．８６％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.54 (s, 9H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 5.0, 9.0Hz, 2H), 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３４７】
（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ｅ）
【０３４８】
【化１１３】
0006726658.tif 000129
【０３４９】
化合物１２ｅ（０．４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｅ（０．４２ｇ、９５．８４％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD): δ 6.58 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 8.22-8.25 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３５０】
（Ｅ）−３−（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１４ｅ）
【０３５１】
【化１１４】
0006726658.tif 000130
【０３５２】
化合物１３ｅ（０．３６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２７ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．６３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（４ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｅ（０．２６ｇ、収率８６．６９％）を得た。融点は、２１３．６〜２１４．５℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.93(d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
【０３５３】
５−ブロモ−１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｆ）
【０３５４】
【化１１５】
0006726658.tif 000131
【０３５５】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．５６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｆを得た（０．５５ｇ、収率８３．１４％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.56 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.71 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３５６】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリレート（化合物１２ｆ）
【０３５７】
【化１１６】
0006726658.tif 000132
【０３５８】
化合物１１ｆ（０．４９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．２２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．３５）にかけて精製し、化合物１２ｆ（０．３８ｇ、収率６８．７２％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.54 (s, 9H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３５９】
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アクリル酸（化合物１３ｆ）
【０３６０】
【化１１７】
0006726658.tif 000133
【０３６１】
化合物１２ｆ（０．５４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｆ（０．４３ｇ、９１．８８％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.63 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.67-7.74 (m, 3H), 7.94 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.41 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３６２】
（Ｅ）−３−（１−（４−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド（化合物１４ｆ）
【０３６３】
【化１１８】
0006726658.tif 000134
【０３６４】
化合物１３ｆ（０．４２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１９ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．３１ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．１６ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１、Ｒｆ＝０．４４）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて白色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｆ（０．３４ｇ、収率８６．５３％）を得た。融点は、２１０．４〜２１１．５℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.56 (s, 1H)。
【０３６５】
５−ブロモ−１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｇ）
【０３６６】
【化１１９】
0006726658.tif 000135
【０３６７】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｇを得た（０．６０ｇ、収率８１．２０％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.56 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 9.0 Hz, 2H), 7.71 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３６８】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（５（（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリレート（化合物１２ｇ）
【０３６９】
【化１２０】
0006726658.tif 000136
【０３７０】
化合物１１ｇ（０．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．４８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．５０）にかけて精製し、化合物１２ｇ（０．７１ｇ、９５．９０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 6.40 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３７１】
（Ｅ）−３−（４−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリル酸（化合物１３ｇ）
【０３７２】
【化１２１】
0006726658.tif 000137
【０３７３】
化合物１２ｇ（０．７１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．６３ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えて黄色固体を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｇ（０．５１ｇ、収率９２．０９％）を得た。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.63 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.41 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 1.5 Hz, 1H)。
【０３７４】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１４ｇ）
【０３７５】
【化１２２】
0006726658.tif 000138
【０３７６】
化合物１３ｇ（０．４８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．６３ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．３４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．４８）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（２ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｇ（０．０５ｇ、収率３８．９０％）を得た。融点（分解点）は、１８８．７〜１９０．５℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.54 (t, J= 16.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.25(s, 1H), 8.56(s, 1H)。
【０３７７】
５−ブロモ−１−（３−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｈ）
【０３７８】
【化１２３】
0006726658.tif 000139
【０３７９】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて白色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｈを得た（０．６３ｇ、収率８５．２６％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.57 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (s,1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３８０】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（５（（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリレート（化合物１２ｈ）
【０３８１】
【化１２４】
0006726658.tif 000140
【０３８２】
化合物１１ｈ（０．６３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．５２ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．４０）にかけて精製し、化合物１２ｈ（０．７０ｇ、９０．１９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.53 (s, 9H), 1.54 (s, 9H), 6.40 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.69 (m, 4H), 7.75 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16-8.34 (m, 1H), 8.36 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３８３】
（Ｅ）−３−（３−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリル酸（化合物１３ｈ）
【０３８４】
【化１２５】
0006726658.tif 000141
【０３８５】
化合物１２ｈ（０．７０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（４．５７ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集することにより、化合物１３ｈ（０．５３ｇ、収率９７．１０％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+ DMSO-d6): δ 6.62 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H)。
【０３８６】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（３−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１４ｈ）
【０３８７】
【化１２６】
0006726658.tif 000142
【０３８８】
化合物１３ｈ（０．５７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．８２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４６ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．７５ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．４０ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．４３）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（３ｍＬ）に溶解させ、室温で、一晩撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｈ（０．１３ｇ、収率６７．４３％）を得た。融点（分解点）は、２１９．４〜２２１．３℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.52 (t, J= 15.5 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (s, 1H)。
【０３８９】
５−ブロモ−１−（２−ブロモフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物１１ｉ）
【０３９０】
【化１２７】
0006726658.tif 000143
【０３９１】
５−ブロモ−７−アザインドール（０．３５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、および、６０％のＮａＨ（０．０６ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌し、２−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（０．６８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で、一晩、再度撹拌した。その後、水を加えて黄色生成物を沈殿させ、ろ過して収集し、化合物１１ｉを得た（０．６６ｇ、収率８９．３２％）。
1H-NMR (500MHz, CDCl3 ): δ 6.57 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.0, 1H), 7.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 8.0 Hz, 1H)。
【０３９２】
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（５（（Ｅ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリレート（化合物１２ｉ）
【０３９３】
【化１２８】
0006726658.tif 000144
【０３９４】
化合物１１ｉ（０．９８ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）３ＰＨ］ＢＦ４（０．２７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．７９ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８２ｍＬ、５．６６ｍｍｏｌ）を１２０℃で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去することにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４、Ｒｆ＝０．４５）にかけて精製し、化合物１２ｉ（１．１７ｇ、収率９７．０９％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (500MHz, CDCl3): δ 1.52 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 5.99 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 3H), 7.89 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.29 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.52-8.53 (m, 1H)。
【０３９５】
（Ｅ）−３−（２−（５−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）−フェニル）アクリル酸（化合物１３ｉ）
【０３９６】
【化１２９】
0006726658.tif 000145
【０３９７】
化合物１２ｉ（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と、トリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）との混合物を室温で１時間撹拌した。水を加えて黄色生成物を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１３ｉ（０．１５ｇ、収率８３．６７％）を得た。
1H-NMR (500MHz, CD3OD+DMSO-d6): δ 6.15 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 4H), 7.91 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.39-8.42 (m, 2H), 8.45 (d, J= 16.0 Hz, 1H)。
【０３９８】
（Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（２−（５（（Ｅ）−３−（ヒドロキシアミノ）−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１４ｉ）
【０３９９】
【化１３０】
0006726658.tif 000146
【０４００】
化合物１３ｉ（０．９０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．７４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１．２０ｍＬ、１０．８４ｍｍｏｌ）、および、ＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１０分間撹拌し、ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（０．６４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、一晩、再度撹拌した。溶媒を除去したことにより生じた残留物を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１、Ｒｆ＝０．４５）にかけて精製した。油状生成物を得た後、その油状生成物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および１０％のＴＦＡ水溶液（８ｍＬ）に室温で溶解させ、一晩撹拌した。水を加えて淡黄色固体を沈殿させ、それをろ過して収集し、化合物１４ｉ（０．３８ｇ、収率６７．２０％）を得た。融点（分解点）は、１５９．６〜１６１．９℃であった。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 6.19 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 7.76 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H)。
【０４０１】
[ＨＤＡＣ活性アッセイ]
化合物１〜２１、２３、５ａ〜５ｐ、６ａ、７ａ、１０ａ、１４ａ〜１４ｉに対して以下のようないくつかのＨＤＡＣ活性アッセイを行った。
具体的には、製造業者の説明書にしたがって、ヒストン脱アセチル化酵素の蛍光分析を行うことにより、テスト化合物のＩＣ５０値を決定した。ｐａｎ−ＨＤＡＣアッセイには、ヒーラ細胞核抽出物をヒストン脱アセチル化酵素のソースとして用いた（バイオビジョン社）。ヒストン脱アセチル化酵素の異性体の阻害試験は、精製された組み換えヒストン脱アセチル化酵素タンパク質の様々な異性体を用いて行った（ＢＰＳバイオサイエンス社）。反応は、０．１ｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、ｐＨ７．９の２０ｍｍｏｌ／ＬのＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ、２０％のグリセロール、０．２ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＡ、０．５ｍｍｏｌ／ＬのＤＴＴ、および、０．５ｍｍｏｌ／Ｌのフェニルメチルスルホニルフルオリド中で行われた。ｐＨ８．０の２５ｍｍｏｌ／Ｌのトリス−Ｃｌ、１３７ｍｍｏｌ／ＬのＮａＣｌ、２．７ｍｍｏｌ／ＬのＫＣｌ、および、１ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ２を含む緩衝液中において３７℃で、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（登録商標）の基質、および、さまざまな濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ〜μｍｏｌ／Ｌ）のテスト化合物を用いた。蛍光は波長３６０ｎｍで励起して測定し、４６０ｎｍの発光を検出した（ＴＥＣＡＮ  ＵＬＴＲＡ  ３８４）。ネガティブコントロール（酵素なし、阻害剤なし、および、ＨＤＡＣ阻害活性のない薬品）、および、ポジティブコントロール（ＨＤＡＣ阻害剤なしのヒーラ細胞核抽出物、および、周知のＨＤＡＣ阻害剤であるＳＡＨＡ）を含む。テスト化合物の濃度として、培養中に制御ウェルにおけるＨＤＡＣの活性を５０％減少させる半数阻害濃度（ＩＣ５０Ｓ）を決定した。各テスト化合物に対して３回の反応が行われた。各ポイントは、平均±標準偏差を示す。
【０４０２】
各化合物１〜２１、２３、５ａ〜５ｐ、６ａ、７ａ、１０ａ、１４ａ〜１４ｉは、ＫＢ細胞株（口腔がん）におけるＨＤＡＣの阻害において６μＭ未満のＩＣ５０値を示した。中でも、化合物５、６、７、１２、５ａ〜５ｊ、５ｎ〜５ｐ、７ａ、および、１４ａ〜１４ｆは、それぞれ、１μＭ未満のＩＣ５０値を示した。注目すべきは、テストされた１０個のすべての細胞株において、化合物７が阻害活性を示したことである。以下の表２を参照されたい。
【０４０３】
表２：ヒトのがん細胞株におけるＨＤＡＣの阻害
【表２】
0006726658.tif 000147
【０４０４】
２４個の細胞株における化合物５ｂおよび１４ａによる阻害を以下の表３に示す。
【０４０５】
表３：ヒトのがん細胞株に対する化合物５ｂおよび１４ａのＩＣ５０値
【表３】
0006726658.tif 000148
【０４０６】
[２次元／３次元細胞増殖阻害アッセイ]
化合物５ｂおよび７に対する２次元／３次元細胞増殖阻害アッセイを以下の手順で行った。
２次元アッセイでは、対数期におけるがん細胞を、５％のＣＯ２雰囲気下、９６ウェルプレートの完全培地において３７℃で一晩培養し、さまざまな濃度のテスト化合物で、３世代時間処理した。その後、細胞を、最終濃度０．５ｍｇ／ｍＭの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）を含む無血清培地で４時間培養した。ＭＴＴは、代謝活性細胞によってホルマザンに変換された。その後、ホルマザンを２０％のＳＤＳを含む５０％ＤＭＦ溶液に、３７℃で一晩溶解した。スペクトラマックス（ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ）Ｍ５マイクロプレートリーダ（モレキュラーデバイス社、イギリス）を用いて、５７０ｎｍの吸光度を測定した。
【０４０７】
３次元アッセイでは、対数期におけるがん細胞を、５％のＣＯ２雰囲気下、９６ウェルプレートのマトリゲルを含む完全培地において、３７℃で５日間培養し、適切な濃度のテスト化合物で、３世代時間処理した。スフェロイドの画像を顕微鏡で撮影し、ＭＴＴアッセイによって生存しているスフェロイド細胞を測定した。
結果を以下の表４〜７に示す。
【０４０８】
表４：化合物７と、パクリタキセル、ビンクリスチン、アドリアマイシン、および、ＳＡＨＡとの比較
【表４】
0006726658.tif 000149
【０４０９】
表５：前立腺がん細胞に対する化合物７のＩＣ５０値
【表５】
0006726658.tif 000150
【０４１０】
上記表５は、前立腺がん細胞の２次元培養、および、３次元球体培養における化合物７およびＳＡＨＡの抗腫瘍効果を示す。２次元培養では、細胞を完全培地で一晩培養した。３次元球体培養では、細胞を、ＧＦＲ−Ｍａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（ＢＤバイオサイエンス社、Ｃａｔ．＃３５６２３１）および完全培地（ｖ：ｖ＝１：１）からなる半固体培地で５〜７日間培養し、３次元細胞球体を形成した。２次元培地における細胞、および、３次元培地における細胞球体をテスト化合物で７２時間処理し、その後、ＭＴＴ比色定量法で測定した。各値は、３つの独立した実験の平均値を示している。位相差光学顕微鏡検査によって、半固体の細胞球体、および、それに対する薬物効果を検査した。化合物５ｂは、ヒトの前立腺がん細胞における２次元および３次元のいずれの細胞培養系でも同様の抗増殖効果を示した。
【０４１１】
表６：化合物５ｂと、パクリタキセル、ビンクリスチン、アドリアマイシン、および、ＳＡＨＡとの比較
【表６】
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【０４１２】
表７：ヒトの前立腺がん細胞における２次元および３次元細胞培養系での化合物５ｂのＩＣ５０値
【表７】
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【０４１３】
３次元培養で増殖したＰＣ３前立腺がん細胞に対する化合物７の抗腫瘍効果をテストした。具体的には、位相差光学顕微鏡検査によって、半固体状の細胞球体、および、それに対する薬物効果を検査した。４倍、１０倍、および、２０倍の倍率で３次元の細胞構造を分析した。ＰＣ３腫瘍を破壊する化合物７の効力は、濃度に依存する。化合物７は、３Ｄスフェロイド培養、および、２Ｄ培養のいずれにおいても細胞障害効果を発揮した。
【０４１４】
[ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロット分析]
化合物７、５ｂ、および、１４ａに対し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動）およびウエスタンブロット分析を以下の手順で行った。
具体的には、まず、１００ｍｍ２のシャーレに対数期の細胞を１×１０６の密度で播種した。さまざまな濃度のテスト化合物（すなわち、０．５、１、２、および、４×ＩＣ５０（ＩＣ５０は化合物のインビトロでの有効性を示す））で指定時間（すなわち、２４時間および４８時間）処理した後、タンパク質抽出物を調製するために付着細胞を収集した。簡単に説明すると、全細胞可溶化物を調製するために、１ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＰＭＳＦ、および、プロテアーゼ阻害剤を含む細胞溶解試薬ＣｅｌＬｙｔｉｃ（登録商標）Ｍ（シグマアルドリッチ社）を用いて細胞を溶解した。その後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを用いて（タンパク質ベースで）等しい溶解量を識別し、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）膜に転写し、さまざまな特異的一次抗体と共役させ、適切な二次抗体でプローブした。ＥＣＬ（電気化学発光）法を用いて免疫活性バンドを検出し、Ｋｏｄａｋ  Ｂｉｏ−ＭＡＸ  ＭＲフィルムで視覚化した。
【０４１５】
細胞からタンパク質を抽出し、ウエスタンブロッティング法により分析した。内部標準としてβ−アクチンを用いた。脱アセチル化酵素アッセイは、均質な蛍光放出アッセイに基づいている。精製された組み換えＨＤＡＣ酵素を基質およびテスト化合物を用いて培養した。培養は、さまざまな濃度（すなわち、化合物７および５ｂは１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、および、１０００ｎＭ；化合物１４ａは０．５、１、２、および、４×ＩＣ５０）で２４時間行われた。脱アセチル化された基質からフルオロフォアが生成されて蛍光信号が検出された。
【０４１６】
化合物７は、ＰＣ３細胞中のＨＤＡＣ１〜１０の活性をその濃度に応じて４８時間阻害した。
２４時間の検査では、化合物５ｂは、ＨＤＡＣ１、および、ＨＤＡＣ２を５０ｎＭ以下で阻害し、ＨＤＡＣ６を約１００ｎＭで阻害した。
化合物７、５ｂ、および、１４ａのすべては、その濃度に応じて、ＰＣ３細胞内でのヒストンおよびα−チューブリンのアセチル化を誘発した。さらに、化合物５ｂも、ヒトＢ細胞リンパ腫であるＢＪＡＢ、および、ヒト乳がん細胞ＭＤＡ‐ＭＤ‐２３１においてヒストンおよびα−チューブリンのアセチル化を誘発し、化合物１４も、ヒトＤＵ１４５細胞においてヒストンおよびα−チューブリンのアセチル化を誘発した。
【０４１７】
[細胞周期分析]
化合物７、５ｂ、および、１４ａに対し、以下の手順で細胞周期分析を行った。
具体的には、まず、１００ｍｍ２のシャーレに対数期の細胞を１×１０６の密度で播種した。さまざまな濃度のテスト化合物で指定時間処置した後、ＰＢＳ（リン酸緩衝液）で洗浄し、７０％のエタノールで固定した。固定した細胞を５０μｇ／ｍＬのＲＮａｓｅ（リボヌクレアーゼ）で処理し、室温で２０分間、ヨウ化プロピジウムによる染色を行った。ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）フローサイトメータ（ＢＤバイオサイエンス社）を用いてＤＮＡ含量を決定した。各分析では、１万個の細胞を計数し、ＭｏｄＦｉｔ  ＬＴ（登録商標）ソフトウェア（ベリティソフトウェアハウス社）を用いて、各フェーズにおける細胞のパーセンテージを計算した。
【０４１８】
ヒトアンドロゲン非依存性ＰＣ３前立腺がん細胞を、化合物７、５ｂ、および、１４ａによってさまざまな濃度（すなわち、０．５、１、２、４、および、８×ＩＣ５０）で異なる時間（すなわち、化合物７および５ｂは２４時間および４８時間、化合物１４ａは６、１２、２４、および４８時間）処理した。
化合物７、５ｂ、および、１４ａのすべては、アンドロゲン非依存性ＰＣ３前立腺がん細胞において、細胞周期停止およびアポトーシスを誘発した。化合物５ｂは、ｐ２１上方調節も誘発した。
【０４１９】
[インビトロでのＣ６グリオーマ細胞増殖]
ラットのＣ６グリオーマ細胞株を化合物７で処理し、以下の手順で分析した。
Ｃ６グリオーマ細胞株は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手した。培養細胞を賦形剤または化合物７で２４、４８、または７２時間処理し、ＭＴＴアッセイによってさらに測定した（Ｌｉｕ等、トキシコロジー学会２０１５）。簡潔に説明すると、細胞を０．２５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（シグマ社）を用いて、３７℃で１時間培養し、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）中に結晶を溶解させた後、波長５９５ｎｍでＭＴＴホルマザンの分光光度測定（μＱｕａｎｔ（登録商標），ＢＩＯ−ＴＥＫ社）を行った。
【０４２０】
細胞周期を分析するため、Ｃ６グリオーマ細胞株をさまざまな濃度の化合物７で指定時間、前処理した（上記「細胞周期分析」を参照されたい）。処理後、細胞をさらにトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、７０％のエタノールで固定した。固定した細胞をＲＮａｓｅで処理し、５０ｍｇ／ｍＬのヨウ化プロピジウムで室温にて２０分間染色した。ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）フローサイトメトリーシステム（ＢＤバイオサイエンス社）を用いて、ＤＮＡ含有量を示す染色蛍光強度を決定した。各分析では、１万個の細胞を計数し、各フェーズ（すなわち、ＳｕｂＧ１、Ｇ０−Ｇ１、Ｓ、または、Ｇ２−Ｍ）における細胞のパーセンテージを計算した。
予想外にも、化合物７は、濃度に依存して細胞増殖を阻害し、３０μＭでは細胞増殖を約５０％阻害した。それに対し、ＳＡＨＡ、および、ＨＤＡＣ６阻害剤は、３０μＭでは阻害効果を発揮しなかった。
【０４２１】
[インビトロにおけるＣ６グリオーマの細胞死]
ラットのＣ６グリオーマ細胞株を化合物７で処理し、以下の手順で分析した。
乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）アッセイによって、細胞死を分析した。実験後、培地を遠心分離し、培地に放出されたＬＤＨの活性を、ＬＤＨ細胞毒性検出キット（ロシュ社）を用いて検出した。細胞毒性のパーセンテージを以下の式により決定した：［（実験群−対照群）／（トリトン１００処理群（最高１００％細胞死）−対照群）］×１００％。テスト化合物は、濃度に依存して細胞死を誘発することがわかった。予期せぬことに、３日後、ＳＡＨＡによる細胞死の誘発が約７０％であるのに対し、３０μＭでは１００％の細胞死を誘発したことを示した。
【０４２２】
[インビトロにおけるヒト神経膠芽腫（Ｕ８７ＭＧまたはＧＢＭ８４０１）の細胞生存率]
Ｕ８７ＭＧヒト神経膠芽腫細胞株を化合物７で処理し、以下の手順で分析した。
ＭＴＴアッセイによって細胞生存率を検査した。簡潔に説明すると、細胞を０．２５ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ（シグマ社）を用いて、３７℃で１時間培養し、ＤＭＳＯ中に結晶を溶解させた後、波長５９５ｎｍでＭＴＴホルマザンの分光光度測定（μＱｕａｎｔ（登録商標），ＢＩＯ−ＴＥＫ社）を行った。
化合物７は、濃度に依存してヒト神経膠芽腫（Ｕ８７ＭＧまたはＧＢＭ８４０１）の細胞生存率を減少させ、３０μＭでは細胞生存率を約７０％減少させた。
【０４２３】
[インビボＨＤＡＣ阻害アッセイ]
化合物７を用い、マウスでインビボＨＤＡＣ阻害アッセイを以下の手順で行なった。
具体的には、ヒトＰＣ３異種移植マウスにおいて化合物７の抗腫瘍効果を実験した。台湾国家実験動物センターから取り寄せた、特定の病原体を含まないオスの無胸腺マウス（マウス株ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＮａｒｌ）に５×１０６個のＰＣ３細胞を皮下移植した。特定病原体を排除した状態でマウスを飼育し、滅菌水および餌を与えた。腫瘍容積が１５０〜２００ｍｍ３に達すると、マウスを無作為にグループ分けし、賦形剤のコントロール、および、２５ｍｇ／ｋｇの化合物７を経口投与して、４、８、および、２４時間（ｎ＝３）処理し、指定時間に殺処分した。腫瘍サンプルを取得し、貯蔵前に−８０℃の液体窒素で凍結した。腫瘍タンパク質を抽出し、ウエスタンブロッティング法により分析した。内部標準としてβ−アクチンを用いた。
【０４２４】
ＰＣ３異種移植モデルにおけるｐ２１、ｐ２７、ヒストン、および、αチューブリンアセチル化をモニタリングしたところ、ＨＤＡＣｓの阻害には２５ｍｇ／ｋｇの化合物７が有効であった。
【０４２５】
[インビボ抗腫瘍活性アッセイ]
インビボ抗腫瘍活性アッセイでは、化合物７および５ｂを以下の手順でテストした。
前立腺がん細胞ＰＣ３、または、結腸直腸がん細胞ＨＣＴ１１６を異種移植されたマウスにおいて、２つのテスト化合物の抗腫瘍効果を調べた。
【０４２６】
台湾国家実験動物センターから取り寄せた、特定の病原体を含まないオスの無胸腺マウス（マウス株ＢＡＬＢ／ｃＡｎＮ．Ｃｇ−Ｆｏｘｎ１ｎｕ／ＣｒｌＮａｒｌ）に５００万個のＰＣ３細胞を皮下移植した。特定病原体を排除した状態でマウスを飼育し、滅菌水および餌を与えた。腫瘍容積が１５０〜２００ｍｍ３に達すると、マウスを無作為にグループ分けし、賦形剤のコントロール、または、２５、５０、および、１００ｍｇ／ｋｇの化合物７、または、２５、５０、および、１００ｍｇ／ｋｇの化合物５ｂを与えて処理した。化合物を２週間（ｎ＝６）、１日１回、週５日経口投与した。腫瘍容積および体重の変化を週２回測定した。実験の終わり（最初の投与から２５日目）に、動物を二酸化炭素室で安楽死させ、腫瘍を収集し、ホルムアルデヒドで固定した。ＴＵＮＥＬ（ターミナルデオキシリボヌクレオチドトランスフェラーゼ媒介ｄＵＴＰニック末端標識）法により、アポトーシスを検出した。ＦＩＴＣ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ細胞死検出キット（ロシュ社）を用い、蛍光顕微鏡検査法にて腫瘍の組織切片を分析した。ＤＮａｓｅ（デオキシリボヌクレアーゼ）で処置した組織をポジティブコントロールとして用いた。緑に蛍光標識された細胞核は、ＤＮＡ断片化が誘発されたことを示す。
【０４２７】
化合物７は、最初に投与してから２５日目に、それほど体重変化することなく、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇのどちらでも、ヒトＰＣ３の異種移植片の成長を約５０％阻害した。
【０４２８】
また、化合物７は、最初に投与してから２２日目に、それほど体重変化することなく、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および、１００ｍｇ／ｋｇでも、ヒトの結腸直腸がん細胞株ＨＣＴ１１６の異種移植片の成長を約５０〜６０％阻害した。
【０４２９】
化合物５ｂは、最初に投与してから２９日目に、５０ｍｇ／ｋｇでヒトＰＣ３の異種移植片の成長を約７０％阻害した。予期せぬことに、化合物５ｂは、１００ｍｇ／ｋｇでヒトＰＣ３の異種移植片の成長を完全に阻害し、最初に投与してから８日から２９日までに腫瘍退縮を成し得た。
【０４３０】
[ヒト神経膠芽腫異種移植腫瘍に対する化合物７のインビボ抗腫瘍活性]
ヒト神経膠芽腫（Ｕ８７−ＭＧ−ＬｕｃＮｅｏ細胞）を異種移植されたマウスモデルで化合物７の抗腫瘍効果を実験した。ＨＤＡＣ６阻害剤、すなわち、ＳＡＨＡと、臨床で最初に使われる抗神経膠芽腫薬であるテモゾロマイド（ＴＭＺ）とを比較のために用いた。
【０４３１】
バイオラスコ社（台湾）から５〜６週齢のオスの無胸腺ヌードマウスを入手し、特定の無菌施設で保管した。実験手順のすべては、台北医学大学の動物実験委員会の承認を得たものである。キシラジン（シグマ社）およびゾラゼパム（Ｚｏｌｅｔｉｌ（登録商標）５０、ビルバック社）を腹腔内注射してヌードマウスをそれぞれ麻酔し、定位固定フレームで固定した。ルシフェラーゼ発現Ｕ８７細胞（ＰＢＳ中の１０６個の細胞）を頭蓋の右線条体に移植した（上記Ｌｉｕ等、トキシコロジー学会２０１５）。移植後一週間、ヌードマウスをＴＭＺ（経口で５０ｍｇ／ｋｇ）、ＳＡＨＡ（経口で１５０ｍｇ／ｋｇ）、または、化合物７（経口で５０〜１００ｍｇ／ｋｇ）で処理し、賦形剤のグループを含む４つのグループで生存率を分析した。予期せぬことに、生存率の分析では、化合物７の生存率がＴＭＺを上回ることを示した。
【０４３２】
[同所腫瘍のサイズ測定]
上記のように薬剤または賦形剤で処理した、異種移植されたヌードマウスの並行群を本実験で用いた。
生体内で腫瘍のサイズを測定するために、バイオルミネッセンスイメージングシステム（ＩＶＩＳ  ２０００）を用いた（上記Ｌｉｕ等、トキシコロジー学会２０１５）。イメージング分析では、低用量（２５ｍｇ／ｋｇ）の化合物７は、高用量（１５０ｍｇ／ｋｇ）のＳＡＨＡよりも腫瘍のサイズを減少させた、あるいは、同量（２５ｍｇ／ｋｇ）のＴＭＺよりも腫瘍のサイズを減少させたことがわかった。
【０４３３】
[他の実施形態]
当業者は、さらなる詳細がなくとも、上記記載に基づき、本発明を最大限活用できるだろう。本願明細書中に挙げられたすべての出版物は、参照することにより組み込まれる。
【０４３４】
本願明細書に開示されるすべての特徴は、いかなるように組み合わせてもよい。本願明細書に開示される特徴のそれぞれは、同じ、等価な、または、同様の目的を果たす代替的な特徴と置き換えられてよい。したがって、明記しないかぎり、開示された各特徴は、等価なまたは同様の特徴の一般的な例に過ぎない。
当業者は、上記記載から、本発明の本質的な特徴を容易に解明でき、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本発明をさまざまな用途および条件に適用させるべく、本発明の様々な変更および修正が可能である。例えば、本発明の化合物と構造的に類似した化合物を作製し、インドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）／トリプトファン−２，３−ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）に対する阻害活性に関して、また、ＩＤＯ／ＴＤＯ関連症状の治療に関してスクリーニングすることも可能である。したがって、他の実施形態も、特許請求の範囲内に含まれる。