(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性クエン酸塩含有濃縮物を含むパッケージであって、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、
２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、
クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５〜８５：１５のモル比で含み、
グルコースを含み、
２乃至３のｐＨを有し、
前記パッケージは、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超えるか、または２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超えるか、または２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過性を有することを特徴とする、パッケージ。
【請求項２】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、希釈された際に、
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．７５〜０．８５ｍＭ
クエン酸塩    ０．１５〜０．２５ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２ｍＭ
グルコース    ０．１〜１１ｍＭ
という組成の透析液を与える組成を有している、請求項１に記載のパッケージ。
【請求項３】
酸性クエン酸塩含有濃縮物は、８０：２０のモル比で、クエン酸およびクエン酸塩を含む、請求項１又は２に記載のパッケージ。
【請求項４】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、総濃度が２８〜４５ｍＭ、好ましくは２８ｍＭ、３５ｍＭ、又は４５ｍＭのクエン酸塩を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項５】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２．２乃至２．４、好ましくは２．２、２．３、又は２．４のｐＨを有する、請求項１〜４のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項６】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液に希釈された際に、１．４〜１．９ｍＭの濃度でカルシウム（Ｃａ2+）を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項７】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液に希釈された際に、０〜４ｍＭの濃度でカリウム（Ｋ+）を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項８】
ポリオレフィンを含み、好ましくはポリオレフィンを含む多層フィルムであるプラスチック材料のパッケージである、請求項１〜７のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項９】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液を形成するよう、１＋３４の希釈が意図されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項１０】
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液を形成するよう、１＋４４の希釈が意図されるものである、請求項１〜８のいずれかに記載のパッケージ。
【請求項１１】
患者から血液を取り出すための血管アクセスに接続されるよう構成された動脈ライン、および患者に血液を戻すための血管アクセスに接続されるよう構成された静脈ラインを備える、体外血液回路中の体外血液処理のためのシステムであって、
透析液側および血液側を有するろ過ユニットであって、前記血液側は、動脈および静脈ラインと血液連通している、ろ過ユニット、
請求項１〜１０のいずれかに記載のパッケージである酸性クエン酸塩含有濃縮物源、
炭酸水素塩源
を含み、
前記酸性クエン酸塩含有濃縮物と前記炭酸水素塩とを混合して、
総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、
１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、
２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含む、使用準備の整った透析液を提供する、
システム。
【請求項１２】
前記使用準備の整った透析液は、７．２５を超えるｐＨ、７．３乃至７．６のｐＨ、好ましくは７．３乃至７．４のｐＨを有する、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
前記使用準備の整った透析液は、１．４〜１．９ｍＭの濃度でカルシウム（Ｃａ2+）をさらに含む、請求項１１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１４】
前記使用準備の整った透析液は、０〜４ｍＭの濃度でカリウム（Ｋ+）をさらに含む、請求項１１〜１２のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記酸性濃縮物源は、１＋３４または１＋４４の希釈が意図されるものである、請求項１１〜１３のいずれかに記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、酸性クエン酸塩含有濃縮物および溶液のためのパッケージに関する。本発明は、酸性クエン酸塩含有濃縮物、酸性クエン酸塩含有溶液、および酸性クエン酸塩含有濃縮物（または酸性クエン酸塩含有溶液）を用いる血液の体外処理のためのシステムにも関する。
【発明の背景】
【０００２】
多くのさまざまな体外血液処理、たとえば血液透析、血液ろ過、および血液透析ろ過が行われている。これらの処理は全て、多くの場合ダイアライザとも呼ばれるろ過装置を使用する。従来のろ過装置は、膜で区切られた第１および第２の区画を含み、第１の区画は、血液循環のための入口および出口を有し、第２の区画は、液体（たとえば、血漿水分、血漿、使用後の透析液）を排出するための出口を有する。処理（たとえば、血液透析）が、処理液（たとえば、透析液）の循環を必要とする場合、第２の区画は入口も有する。
【０００３】
上記の処理において、血液は、患者から取り出され、ろ過装置の第１の区画に流され、患者に戻される。この部分は、体外回路と呼ばれる。余分な水分を血液から取り除くべき場合、これは、膜を介して行われる。血液透析において、透析液は、ろ過装置の第２の区画に同時に流され、血液中に含有される代謝老廃物は、膜を介して拡散により第２の区画へ移動する。血液ろ過において、血漿水分が膜を通過して第２の区画へ流れるよう、膜を隔てて圧力差が生じる。代謝老廃物は、対流により第２の区画へ移動する。体液の損失を補うため、同時に患者に置換液が注入される。血液透析ろ過は、血液透析と血液ろ過の組合せである。この処理において、透析液は第２の区画に流され、かつ置換液が患者に注入される。
【０００４】
このようにして透析液は、流体源から透析液回路（流体回路）へ流され、血液が処理されるろ過装置の第２の区画を通過し、廃液管へ廃棄される。
【０００５】
以下、共通して処理液と呼ぶ、透析液および補充液を調製する方法がいくつかある。基本的に、多くの場合濃縮液形態または粉末形態の種々の成分を純水と混合する。一般的に、調製は、大きく２種類に分けられる。一つ目はバッチ調製であり、二つ目はオンライン調製である。バッチ調製では、水を加える前に、必要とされる全ての成分を容器に入れなければならない。したがって、製造業者が容器を閉めた後は、種々の成分の相対的な濃度は変化させることができない。この書類は、オンライン調製に重点を置く。
【０００６】
処理液のオンライン調製において、調製は、患者の血液処理の期間中継続する。一般的に調製は、主管路へ水を供給すること、および主管路の途中で順々に濃縮物を添加することを含む。使用準備の整った処理液は、主管路の下流端で産出される。したがって、透析液の場合、主管路の下流端は、透析液回路（流体回路）の上流端に直接接続可能である。一般的に主管路に添加される濃縮物は、液体または粉末形態であり、ポンプによって１注入ずつ供給される。たとえば、透析液に２つの濃縮物が必要とされる場合、一方は液体形態であってもよく、かつ他方は粉末形態であってもよく、または両方が粉末形態であってもよい。
【０００７】
長期透析処理において、透析液は、酸性流体と緩衝塩基性流体とを混合することにより提供され、電解質およびグルコース濃度、ならびにｐＨに関し生理学的に許容可能な最終透析液をもたらす。
【０００８】
最終的な使用準備の整った透析液に関し、許容されるｐＨ範囲は広範であり、６．９乃至７．６の範囲が生理学的に許容可能であると考えられる。しかし、生理学的に、最も好ましい透析液のｐＨは７．４であり、患者のコンプライアンスおよび快適さを向上させるために、このｐＨの値からわずかしか変化しないという目標がある。
【０００９】
透析液は、酸／塩基緩衝系の系内に含まれるべき酸性部分を与えるための酸性源を含有する。
【００１０】
歴史的に酸性源は、酢酸、またはその塩を含んでいた。近年、透析液中の酢酸に代わるものとしてクエン酸が明らかとなっている。酢酸塩の血漿中濃度の上昇は、たとえば全身けん怠感、透析低血圧、悪心などの症状を引き起こす可能性があるが、クエン酸塩は、全ての細胞の天然エネルギー源であり、かつ生体における酸−塩基調節の一部である。クエン酸塩は、抗炎症性を伴い、抗凝血剤および抗酸化剤として作用することができ、かつ患者の処理に対する忍容性を向上させ得るという、別の利点を有する。しかし、酢酸をクエン酸で置きかえるだけでなく、さらなる検討が必要とされる。クエン酸は、考慮する必要がある固有の効果、すなわち、その（クエン酸塩形態における）、透析液中の電解質と錯体を形成する能力を有する。この錯体を形成する能力は、透析液中の全ての成分の濃度を決定する際に補正されなければならない。
【００１１】
ヘパリンは、透析処理中の抗凝血剤として使用される。最も一般的な投与方法は、ヘパリンの注入、または透析処理開始前のボーラス投与である。しかし、ヘパリンの注入は、一部の患者に対し、たとえばヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）、および患者の全身性出血のリスク増大などの欠点がある。ヘパリンは、上述の血液透析法における抗凝血剤として一般的に使用されるが、その欠点のため、血液透析における代替の抗凝血剤としてクエン酸塩が検討されている。
【００１２】
酢酸をクエン酸で置きかえると、結果として、１乃至２のｐＨを有する酸性濃縮物となる。
【００１３】
しかし、１乃至２のｐＨを有する、濃縮物および液体は、「強酸性」であると考えられ、不適切に扱われた場合、損傷の原因となり得る。したがって、製品の、包装、ラベル付け、および取り扱いに関し、関係当局によって提示される、制約および要件があり、それらに慎重に従わなければならない。たとえば、米国労働省、労働安全衛生局による「有害性決定指針（Guidance for Hazard determination）」では、０〜２の範囲のｐＨを有する酸性溶液は、皮膚および眼に重度の熱傷を引き起こすことが説明されている。さらに、カナダ管理製品規則（Canadian Controlled Products Regulations）に従うと、０〜２の範囲のｐＨは、「強酸性」に分類される。０〜２のｐＨ値を有する材料は、腐食性物質に分類され得、細心の注意を払って保管し、かつ取り扱わなければいけないことも指示されている。したがって、２未満のｐＨを有する酸性溶液を避けるという一般的な要望がある。
【００１４】
さらに、多くの透析液はグルコースを含み、この成分は、好ましくは酸性濃縮物と共に添加される。しかし、グルコース分解産物（ＧＤＰ：glucose degradation product）、たとえば５−ヒドロキシメチルフルアルデヒド（５−ＨＭＦ）が形成される潜在的な危険性に起因し、酸性溶液中にグルコースを含ませることは、難題である。ＧＤＰは、低いｐＨで、また、より高いｐＨ値でも形成される。このことは、腹膜透析液に関し、Ｍ．Ｅｒｉｘｏｎらによる、Ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｖｏｌ２６、ｐｐ４９０−４９７に記載されている。これは、図１に詳細に示されている。したがって、同様にこの観点から、グルコースの分解、およびＧＤＰ、たとえば５−ＨＭＦの形成を最小限に抑えるために、２を超えるｐＨを有するクエン酸塩含有酸性濃縮物を提供するという目的がある。
【００１５】
ＧＤＰの形成に加え、グルコース含有酸性溶液は、溶液の変色のため、特別な注意を必要とする。目に見える変色は、透析処理における使用を目的とする液体として顧客に受け入れられない。変色の原因の１つは、保管中のグルコース分解産物の形成に認められる。酸性透析濃縮物の保管中に酸素濃度が望ましい濃度に保たれる場合、変色を避けるか、または実質的に低減することができる。したがって、グルコース含有酸性溶液を含有するパッケージは、保管中に生じる酸素を透過させなければならない。
【００１６】
酸素透過性を有する材料製のパッケージ内、特に一定レベルの酸素透過性を有する材料製のパッケージ内にクエン酸塩含有酸性濃縮物を与えることで、保管安定性を延長させることができ、製品の変色が回避される。
【００１７】
したがって、酸性クエン酸塩含有濃縮物を含有するパッケージ、酸性クエン酸塩含有濃縮物、および２を超えるｐＨを有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を炭酸水素塩含有液と共に使用することができるシステムを提供すること、ならびに生理学的に許容可能な透析液を提供することという目的がある。
【００１８】
クエン酸塩およびカルシウムを含有する溶液では、引き続きクエン酸カルシウム錯体が沈殿する危険性がある。透析液の調製に使用される溶液に関し、沈殿物の形成は回避しなければならない。
【００１９】
ＥＰ１８３４６５２に、クエン酸および／またはクエン酸ナトリウムをｐＨ調整剤として含む透析液が開示されている。この透析液は、イオン化カルシウム濃度を１ｍＭ以上に保つ。
【００２０】
ＪＰ２００３１０４８６９に、クエン酸およびクエン酸ナトリウムを含有する透析用剤であって、ｐＨ２．２〜２．９に調整された透析用剤が記載されている。
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、クエン酸塩含有酸性濃縮物を含む酸性濃縮物パッケージに関する。
【００２２】
本発明の一つの目的は、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、かつ２乃至３のｐＨを有する、酸性クエン酸塩含有濃縮物（「酸性クエン酸塩含有溶液」と示すこともある）を含むパッケージを提供することである。パッケージは、酸素透過性を有するプラスチック材料を含む。
【００２３】
酸素透過度は、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超え、たとえば２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超え、または２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超えてもよい。
【００２４】
本態様は、２乃至３のｐＨを有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を含み、７．２５を超える、したがって、生理学的なｐＨに近いｐＨを有する、使用準備の整った透析液を提供するという利点を有する。２乃至３のｐＨでは、より低いか、またはより高いｐＨを有する酸性濃縮物と比べ、グルコース分解産物（ＧＤＰ）に起因する変色の程度が低い。さらなる利点は、パッケージが、２を超えるｐＨを有する酸性濃縮物、非腐食性濃縮物、および使用者の皮膚または眼に重度の熱傷を引き起こさない濃縮物を含むこと、ならびに高度なラベル付けを必要としないことである。さらに、本願のパッケージにより、使用準備の整った液体中に沈殿物が生じる危険性を除去または低減しつつ、生理的学的に近いｐＨを保つよう管理することもできる。
【００２５】
本発明の他の態様において、酸性クエン酸塩含有濃縮物が提供される。この濃縮物は、炭酸水素塩源、たとえば炭酸水素塩溶液、および／または水と混合して、使用準備の整った透析液にすることを目的とする。前述の酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、かつ２．１乃至２．４のｐＨを有し、また、前述の酸性クエン酸塩濃縮物は、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度、たとえば２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える、たとえば２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度を有する容器中に密閉される。たとえば、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、クエン酸およびクエン酸塩を、８０：２０の（モル）比で含む。
【００２６】
この態様は、２乃至３のｐＨを有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を含み、７．２５を超える、したがって生理学的なｐＨに近いｐＨを有する、使用準備の整った透析液を提供するという利点も有する。２．１乃至２．４のｐＨでは、２未満のｐＨか、または３を上回るｐＨを有する濃縮物と比べ、グルコース分解産物（ＧＤＰ）に起因する変色の程度が低い。さらなる利点は、２．１乃至２．４のｐＨを有する酸性濃縮物は、非腐食性濃縮物であり、かつ使用者に、重度の皮膚の熱傷または眼の損傷を引き起こさない濃縮物であることである。さらに、本発明により、クエン酸塩の沈澱を示さない、酸性クエン酸塩含有濃縮物が提供される。
【００２７】
本発明の他の態様において、体外血液回路における体外血液処理のためのシステムが提供される。システムは、患者から血液を取り出すための血管アクセスに接続されるよう構成された動脈ライン、および患者に血液を戻すための血管アクセスに接続されるよう構成された静脈ラインを含み、システムは、
−  透析液側および血液側を有するろ過ユニットであって、その血液側は、動脈および静脈ラインと血液連通している、ろ過ユニット、
−  酸性クエン酸塩含有濃縮物源であって、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、かつ２乃至３のｐＨを有する、酸性クエン酸塩含有濃縮物源、
−  炭酸水素塩源（たとえば炭酸水素ナトリウムとして）
を含み、本システムは、酸性クエン酸塩含有濃縮物と炭酸水素塩とを混合して、総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含み、かつ７．２５を超えるｐＨを有する、使用準備の整った透析液を提供する。
【００２８】
この態様により、生理学的なｐＨ、すなわちｐＨ７．４に非常に近いｐＨを有する、透析処理のための透析液を提供することが可能である。
【００２９】
定義
ここで、「透析液」という用語は、半透膜の透析液側に提供される液体を意味する。
【００３０】
ここで、「ろ過ユニット」という用語は、１枚以上の半透膜を含むユニットを意味する。ろ過ユニットにおいて、血液は半透膜の片側（血液側）を流れ、透析液は反対側（透析液側）を流れる。尿毒素は、ろ過ユニット内で血液から除去される。
【００３１】
ここで、「酸性クエン酸塩含有濃縮物」または「酸性クエン酸塩含有溶液」という用語は、炭酸水素塩濃縮物と組み合わされ、かつ混合されて生理学的に許容可能な透析液を形成する、酸性濃縮物または溶液を意味する。
【００３２】
ここで、「クエン酸塩の総濃度」という用語は、クエン酸およびクエン酸塩の濃度の合計を意味する。
【００３３】
ここで、「クエン酸塩」という用語は、クエン酸のあらゆる塩形態を意味する。クエン酸塩の塩形態は、アルカリ金属（たとえば、ナトリウム、およびカリウム）、または金属（たとえば、マグネシウム、および鉄）から形成されてもよい。より具体的には、塩がナトリウムから形成される場合、クエン酸塩は、クエン酸三ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、および／またはクエン酸二水素ナトリウムの形態であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ｐＨに依存するグルコース分解産物の量を示す。グルコース溶液（５０％）を加熱滅菌し、４０℃で３０日間インキュベートした。３，４−ジデキシグルコソン−３−エン（３，４−ＤＧＥ；三角形）、３−デオキシグルコソン（３−ＤＧ；正方形）、５−ヒドロキシメチル−２フルアルデヒド（５−ＨＭＦ；ひし形）の濃度、および色（バツ印；任意単位）。
【発明の詳細な説明】
【００３５】
透析液およびその関連製品、たとえば酸性濃縮物の取り扱いおよび輸送に関し、パッケージ材料に関連するいくつかの要件がある。本発明のシステムに含めるクエン酸塩含有酸性濃縮物に関し、酸性濃縮物の変色傾向を低減するパッケージ材料が望まれる。
【００３６】
さらに、透析処理分野で使用されるさまざまな溶液に一般的に使用される、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）製のパッケージ、たとえばプラスチック容器を置きかえる必要がある。たとえば、以前は、透析処理に使用される酸性濃縮物のためのプラスチック容器に一般的に使用される材料は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）であった。しかし、このプラスチック材料の酸素透過性は低く、透析液用酸性濃縮物のためのプラスチック容器に使用される場合、製品の変色が見られていた。ポリ塩化ビニルに代わるプラスチック材料は、ポリオレフィンである。しかし、特性、たとえば酸素透過性を同様に考慮しなくてはならない。
【００３７】
酸性クエン酸塩含有濃縮物を含むパッケージは、ポリオレフィン、好ましくはポリオレフィンの多層フィルムを含むプラスチック材料製のものである。
【００３８】
プラスチック容器は、ポリオレフィン製である。「ポリオレフィン」、または他の名称「ポリアルケン」を用いて表されるプラスチック材料群は、オレフィンをモノマーとして製造されるポリマーである。ポリオレフィンの例は、ポリエチレン、ポリプロピレンなどである。
【００３９】
本明細書において規定される酸素透過度を与えるプラスチック材料は、多層フィルムであってもよい。たとえば、適切なプラスチック材料は、次の構造：変性プロピレンコポリマーからなる第１の層、ポリエチレンからなる第２の層、およびコポリエステルからなる第３の層を備えるポリオレフィンを含む。
【００４０】
酸性クエン酸塩含有濃縮物に適する多層フィルムは、ＥＰ０７３３４７２Ａ２、およびＥＰ０７３８５８９Ａ２に記載されている。
【００４１】
これは、本発明により、ポリオレフィン製プラスチック材料に、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過性を持たせることで、驚くべきことに解決された。
【００４２】
ポリオレフィンのプラスチックパッケージ材料は、上記の欠点を低減するかまたは回避すらする特性を有することが示されている。本明細書において規定される酸性クエン酸塩含有濃縮物を含有するパッケージは、規定の酸素透過度を有する。２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える、たとえば２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超えるか、または２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度を有することが示されている。
【００４３】
パッケージは、たとえば、バッグ、たとえば３〜６リットル用のバッグの形態でもよい。
【００４４】
酸性クエン酸塩含有濃縮物は、７５：２５乃至８５：１５の比、たとえば８０：２０の比で、クエン酸およびクエン酸塩を含む。ここで検討される比は、クエン酸対クエン酸塩のモル比である。
【００４５】
パッケージは、総濃度が２８乃至４５ｍＭのクエン酸塩、たとえば総濃度が２８、３５、または４５ｍＭのクエン酸塩を有する、酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。
【００４６】
パッケージに含まれる酸性クエン酸塩含有濃縮物のｐＨは、２乃至３、たとえば２．２乃至２．４である。適切なｐＨの例は、２．２、２．３、および２．４である。
【００４７】
パッケージに含まれる酸性クエン酸塩含有濃縮物は、透析に適する、電解質および成分をさらに含んでもよい。そのような電解質の１つは、カルシウム（Ｃａ2+）である。カルシウムは、酸性クエン酸塩含有濃縮物が、使用準備の整った透析液に希釈された際に１．４〜１．９ｍＭの濃度でカルシウム（Ｃａ2+）を含むような濃度で存在する。使用準備の整った透析液におけるカルシウム濃度の例は、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、および１．９ｍＭである。
【００４８】
酸性クエン酸塩含有濃縮物に含まれる他の電解質は、カリウムである。カリウムは、酸性クエン酸塩含有濃縮物が使用準備の整った透析液に希釈された際に、透析液がカリウム（Ｋ+）を０〜４ｍＭの濃度で、たとえば、カリウム（Ｋ+）を下記の濃度、０、０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、および４ｍＭで含むような濃度で存在する。
【００４９】
さらに、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、電解質としてマグネシウム（Ｍｇ2+）も含んでもよい。マグネシウムは、希釈された酸性クエン酸塩含有濃縮物において０．２５ｍＭ乃至０．７５ｍＭ、たとえば０．５ｍＭのマグネシウム濃度を与える濃度で適切に存在する。たとえば、マグネシウムは、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、および０．７５の濃度で濃縮物中に存在してもよい。
【００５０】
本明細書において規定されるパッケージは、使用準備の整った透析液を形成するための１＋３４または１＋４４の希釈が意図される酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。
【００５１】
パッケージは、２乃至３のｐＨ、たとえば２．２乃至２．４のｐＨを有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。たとえばｐＨは、２．２、２．３、または２．４である。
【００５２】
本明細書に記載されるパッケージは、希釈された際に下記の組成の透析液を与える組成を有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。
【００５３】
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０．０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．７５〜０．８５ｍＭ
クエン酸塩    ０．１５〜０．２５ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２
グルコース    ０〜１１ｍＭ
さらに、本明細書に記載されるパッケージは、希釈された際に下記の組成の透析液を提供する組成を有する、酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。
【００５４】
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０．０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．７５〜０．８５ｍＭ
クエン酸塩    ０．１５〜０．２５ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２
グルコース    ０．１〜１１ｍＭ
より具体的には、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、希釈された際に下記の組成の透析液を提供する組成を有してもよい。
【００５５】
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０．０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．８０ｍＭ
クエン酸塩    ０．２０ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２
グルコース    ０〜１１ｍＭ
他の選択肢において、この組成は、０．１〜１１ｍＭのグルコースを含有してもよい。たとえば、組成は、５．５または５．６ｍＭの量でグルコースを含んでもよい。
【００５６】
酸性度に応じて、低いｐＨでグルコース分解産物が形成する傾向がある。グルコース分解産物として、たとえば５−ＨＭＦ、およびＦＡなどの化合物が挙げられる。この用語にグルコースエステルも含まれる。形成されるグルコース分解産物（ＧＤＰ）の量は、酸素の存在に起因して多くなる可能性がある。したがって、たとえば２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度を有する材料製の容器を有することで、形成された酸素は、適切な方法で溶液から透過する可能性があり、形成されるグルコース分解産物の量を低減し、それにより、変色が最小限に抑えられる。ＧＤＰに起因する変色は、たとえば、「Ｓｉｎｇｈ．Ｂ．；Ｄｅａｎ．Ｇ．Ｒ；Ｃａｎｔｏｒ．Ｓ．Ｍ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ５−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ｆｕｒｆｕｒａｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｇａｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４８．７０．５１７−５２２」で観察および検討されており、変色と５−ＨＭＦの存在が関連付けられている。
【００５７】
本発明の他の態様は、炭酸水素塩源と混合して使用準備の整った透析液にするための酸性クエン酸塩含有濃縮物である。この酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、２．１乃至２．４のｐＨを有する。この酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度を有する（たとえば酸素透過度は、２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超え、たとえば２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える）容器中に密閉される。たとえば、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、クエン酸およびクエン酸塩を、８０：２０の（モル）比で含む。上記の酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２．２乃至２．４のｐＨを有してもよい。
【００５８】
本発明の他の態様は、組成物であり、酸性クエン酸塩含有濃縮物組成物は容器を占め、炭酸水素塩源と混合して使用準備の整った透析液にするための酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、２．１乃至２．４のｐＨを有する。酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間を超える酸素透過度を有する（たとえば酸素透過度は、２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間を超え、たとえば２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間を超える）、前述の容器中に密閉される。たとえば、酸性クエン酸塩含有濃縮物は、クエン酸およびクエン酸塩を、８０：２０の（モル）比で含む。上記の酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２．２乃至２．４のｐＨを有してもよい。
【００５９】
酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液に希釈された際に、１．４〜１．９ｍＭの濃度でカルシウム（Ｃａ2+）を含んでもよい。
【００６０】
酸性クエン酸塩含有濃縮物は、使用準備の整った透析液に希釈された際に、０〜４ｍＭの濃度でカリウム（Ｋ+）を含んでもよい。
【００６１】
提供される酸性クエン酸塩含有濃縮物は、１＋３４または１＋４４の希釈を対象とする。
【００６２】
システムも本明細書において規定される。システムは、患者から血液を取り出すための血管アクセスに接続されるよう構成された動脈ライン、および患者に血液を戻すための血管アクセスに接続されるよう構成された静脈ラインを含み、システムは、
−  透析液側および血液側を有するろ過ユニットであって、その血液側は、動脈および静脈ラインと血液連通している、ろ過ユニット、
−  酸性クエン酸塩含有濃縮物源であって、当該酸性クエン酸塩含有濃縮物は、２８〜４５ｍＭの総濃度のクエン酸塩を含み、クエン酸およびクエン酸塩を７５：２５乃至８５：１５の（モル）比で含み、２乃至３のｐＨを有する、酸性クエン酸塩含有濃縮物源、
−  炭酸水素塩源（たとえば炭酸水素ナトリウムとして）
を含み、本システムは、当該酸性クエン酸塩含有濃縮物と当該炭酸水素塩とを混合して、総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含む、使用準備の整った透析液を提供する。
【００６３】
提供される他のシステムは、患者から血液を取り出すための血管アクセスに接続されるよう構成された動脈ライン、および患者に血液を戻すための血管アクセスに接続されるよう構成された静脈ラインを含み、システムは、
−  透析液側および血液側を有するろ過ユニットであって、その血液側は、動脈および静脈ラインと血液連通している、ろ過ユニット、
−  本明細書において規定されるパッケージの形態で提供される、酸性クエン酸塩含有濃縮物源、
−  炭酸水素塩源（たとえば炭酸水素ナトリウムとして）を含み、
本システムは、当該酸性クエン酸塩含有濃縮物と当該炭酸水素塩とを混合して、総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含む、使用準備の整った透析液を提供する。
【００６４】
提供される他のシステムは、患者から血液を取り出すための血管アクセスに接続されるよう構成された動脈ライン、および患者に血液を戻すための血管アクセスに接続されるよう構成された静脈ラインを含み、システムは、
−  透析液側および血液側を有するろ過ユニットであって、その血液側は、動脈および静脈ラインと血液連通している、ろ過ユニット、
−  本明細書において規定される酸性クエン酸塩含有濃縮物の形態で提供される、酸性クエン酸塩含有濃縮物源、
−  炭酸水素塩源（たとえば炭酸水素ナトリウムとして）
を含み、本システムは、当該酸性クエン酸塩含有濃縮物と当該炭酸水素塩とを混合して、総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含む、使用準備の整った透析液を提供する。
【００６５】
これらのシステムのいずれかによって、７．２５を超えるｐＨ、または７．３乃至７．６のｐＨ、好ましくは７．３乃至７．４のｐＨ、たとえば７．４のｐＨを有する、使用準備の整った透析液が提供される。
【００６６】
システムは、クエン酸およびクエン酸塩を、７５：２５乃至８５：１５の（モル）比、たとえば８０：２０の（モル）比で含む、酸性クエン酸塩含有濃縮物を含む。
【００６７】
さらにシステムは、１．４乃至１．９ｍＭの濃度でカルシウム（Ｃａ2+）を含む、使用準備の整った透析液を提供する。
【００６８】
システムは、０〜４ｍＭの濃度でカリウム（Ｋ+）を含む、使用準備の整った透析液を提供してもよい。
【００６９】
酸性濃縮物源は、１＋３４または１＋４４の希釈を対象とする。
【００７０】
本明細書に記載されるシステムは、本明細書において規定されるパッケージとして、または酸性クエン酸塩含有濃縮物として酸性クエン酸塩源を含み、したがって、希釈された際に下記の組成からなる透析液を提供する構成物を提供する。
【００７１】
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０．０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．７５〜０．８５ｍＭ
クエン酸塩    ０．１５〜０．２５ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２
グルコース    ０〜１１ｍＭ
あるいは、下記の組成からなる透析液が提供されてもよい。
【００７２】
ナトリウム    ９３〜１１３ｍＭ
カリウム      ０．０〜４．０ｍＭ
マグネシウム  ０．２５〜０．７５ｍＭ
カルシウム    １．２５〜１．９ｍＭ
クエン酸      ０．７５〜０．８５ｍＭ
クエン酸塩    ０．１５〜０．２５ｍＭ
塩化物        ９６〜１２２
グルコース    ０．１〜１１ｍＭ
システムは、総濃度が０．８〜１ｍＭのクエン酸塩、１３０〜１５０ｍＭのナトリウム（Ｎａ+）、２０〜４０ｍＭの炭酸水素塩を含み、かつ７．２５を超えるｐＨを有する、使用準備の整った透析液を提供する炭酸水素源も含む。
【００７３】
一態様において、クエン酸塩含有透析濃縮物源は、ポリオレフィンからなるプラスチック材料中に、保管され、かつ包装される。酸素透過性は、少なくとも２５℃／９０％ＲＨで２ｇ／ｍ2／２４時間、たとえば２５℃／９０％ＲＨで２．５ｇ／ｍ2／２４時間、２５℃／９０％ＲＨで３．５ｇ／ｍ2／２４時間となるよう定められる。
【００７４】
試験方法および結果
例１
下記の組成：
濃縮物            使用準備が整った状態
塩化ナトリウム    ４６１５ｍＭ      １０３ｍＭ
塩化カリウム      １８０ｍＭ        ４．０ｍＭ
塩化マグネシウム  ２２．５ｍＭ      ０．５ｍＭ
塩化カルシウム    ７８．８ｍＭ      １．７５ｍＭ
クエン酸          ３８．３ｍＭ      ０．８５ｍＭ
クエン酸塩        ６．８ｍＭ        ０．１５ｍＭ
グルコース        ２５０ｍＭ        ５．６ｍＭ
を含む酸性クエン酸塩含有濃縮物を調製した。濃縮物のｐＨは、２．１であった。
【００７５】
酸性濃縮物は、ポリオレフィン多層フィルム（Ｓｅａｌｅｄ  Ａｉｒ  Ｎｅｘｃｅｌ（登録商標）Ｍ３２１Ａ）を含み、３．５ｇ／ｍ2／日の酸素透過度を有するパッケージ内に入れた。
【００７６】
酸性クエン酸含有濃縮物は、次いで炭酸水素塩源、すなわち３７ｍＭの濃度で炭酸水素塩を含む緩衝溶液と混合した。
【００７７】
最終透析溶液のｐＨは、（３７℃で）７．２２と推定された（二酸化炭素形成を考慮しない理論値として）。
【００７８】
例２
下記の組成
濃縮物            使用準備が整った状態
塩化ナトリウム    ４６１５ｍＭ      １０３ｍＭ
塩化カリウム      １８０ｍＭ        ４．０ｍＭ
塩化マグネシウム  ２２．５ｍＭ      ０．５ｍＭ
塩化カルシウム    ７８．８ｍＭ      １．７５ｍＭ
クエン酸          ３６．０ｍＭ      ０．８０ｍＭ
クエン酸塩        ９．０ｍＭ        ０．２０ｍＭ
グルコース        ２５０ｍＭ        ５．６ｍＭ
を含む酸性クエン酸含有濃縮物を調製した。濃縮物のｐＨは、２．２であった。最終透析溶液のｐＨは、（３７℃で）７．２５と推定された（理論値として）。
【００７９】
例３
下記の組成：
濃縮物            使用準備が整った状態
塩化ナトリウム    ４６１５ｍＭ      １０３ｍＭ
塩化カリウム      １８０ｍＭ        ４．０ｍＭ
塩化マグネシウム  ２２．５ｍＭ      ０．５ｍＭ
塩化カルシウム    ７８．８ｍＭ      １．７５ｍＭ
クエン酸          ３３．８ｍＭ      ０．７５ｍＭ
クエン酸塩        １１．３ｍＭ      ０．２５ｍＭ
グルコース        ２５０ｍＭ        ５．６ｍＭ
を含む酸性クエン酸塩含有濃縮物を、例１と同じ方法で調製した。濃縮物のｐＨは、２．３と測定された。最終透析溶液のｐＨは、（３７℃で）７．２８と推定された（理論値として）。
【００８０】
例４  安定性試験
さらに、例２の組成を含むパッケージの安定性を、血液透析溶液および「溶液の外観」試験に関する欧州薬局方８．４に従って調べた。パッケージの多層フィルムは、Ｓｅａｌｅｄ  Ａｉｒ  Ｎｅｘｃｅｌ（登録商標）Ｍ３２１Ａからなるものであった。
【００８１】
試験は、「チャレンジ試験」として行われ、ここで酸性クエン酸塩含有濃縮物を、５５℃、４０％ＲＨで、１４日間保管した。溶液（すなわち、酸性クエン酸塩含有濃縮物）の外観を、試験開始時、３、７、および１４日後に確認した。溶液は、標準溶液以上に強く着色されなかった（Ｙ７未満）。
【００８２】
例５  透析装置内のパッケージの試験
本明細書において規定される体外血液回路中の体外血液処理のためのシステムに、酸性濃縮物源として、例２の酸性クエン酸塩含有濃縮物を含むパッケージを使用した。
【００８３】
システムは、Ｇａｍｂｒｏ  Ｌｕｎｄｉａ  ＡＢ、ＡＫ２００Ｓ型の透析装置である。
【００８４】
酸性クエン酸塩含有濃縮物源は、例２に規定される濃縮物であり、炭酸水素塩源は、ＢｉＣａｒｔ（商標）（Ｇａｍｂｒｏ  Ｌｕｎｄｉａ  ＡＢ）として与えられた。
【００８５】
使用された装置の設定は「１４０／３４」であり、したがって透析装置は、１４０ｍＭのナトリウム、および３４ｍＭの炭酸水素塩を含む透析液を供給した。ｐＨは、透析装置の廃液管内にｐＨ電極を設置することにより、使用準備の整った溶液中でほぼ即座に測定された。ｐＨは、透析装置が「グリーンライン」を与えた後、異なる時点で測定された。（透析装置が「グリーンライン」を与えた後）安定なｐＨ値に至るまでに、３０分間を要した。ｐＨは、７．３１と測定された（「グリーンライン」の後、３０分後に測定された）。
【００８６】
例６  比較実験
１．３のｐＨを有する酸性クエン酸塩含有濃縮物を含有するパッケージを用いて、例５を繰り返した。酸性濃縮物源は、使用準備の整った透析液中に１ｍＭのクエン酸／クエン酸塩を与える濃度でクエン酸を含んでいた。パッケージ中の濃縮物のｐＨは、ｐＨ１．３であった。例５と同じ設定を使用し、同様にｐＨ測定を行った。最終透析溶液のｐＨは、（３７℃で）７．２４と測定された（「グリーンライン」の３０分後に測定した）。
【００８７】
このように、例１〜３と例５との比較を行うことができ、本明細書において規定される酸性クエン酸塩含有濃縮物を含むパッケージにより、または本明細書において特定されるプラスチック材料中に密閉された酸性クエン酸塩含有濃縮物により、生理学的ｐＨ（すなわちｐＨ７．４）に近いｐＨを含む透析液を有利に得ることができると結論付けることができる。
【００８８】
最も実用的であり、かつ好ましい態様であると現在考えられるものに関連して、本発明を記載したが、本発明は、開示された態様に限定されるべきでなく、むしろ添付の特許請求の範囲の、趣旨および範囲に含まれる、さまざまな変更、および同等な構成を含むよう意図されると理解されるべきである。
【図１】
0006681408.tif 000002