(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のいずれかの式で表される高分子遷移金属錯体：
【化１】
0006726678.tif 000027
。
【請求項２】
中性であることを特徴とする、請求項１に記載の高分子遷移金属錯体。
【請求項３】
下記のいずれかの式で表される二座マクロ配位子：
【化２】
0006726678.tif 000028
。
【請求項４】
下記のいずれかの式で表される単座マクロ配位子：
【化３】
0006726678.tif 000029
。
【請求項５】
請求項１または２に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって：
ｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化４】
0006726678.tif 000030
で表される場合、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＰＦ６である）を、下記式：
【化５】
0006726678.tif 000031
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＣＯと反応させて、下記式：
【化６】
0006726678.tif 000032
で表される化合物を得ること；
ｉｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化７】
0006726678.tif 000033
で表される場合、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＰＦ６である）を、下記式：
【化８】
0006726678.tif 000034
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＣＯと反応させて、下記式：
【化９】
0006726678.tif 000035
で表される化合物を得ること；
ｉｉｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化１０】
0006726678.tif 000036
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＰＰはＰＰｈ３の２つの配位子、Ｌはハロゲン化物である）とＡｇＣＦ３ＳＯ３を、下記式：
【化１１】
0006726678.tif 000037
で表される高分子配位子と反応させるか、または、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＣＦ３ＳＯ３である）を、下記式：
【化１２】
0006726678.tif 000038
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＰＰｈ３と反応させて、下記式：
【化１３】
0006726678.tif 000039
で表される化合物を得ること；
ｉｖ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化１４】
0006726678.tif 000040
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＰＰはＰＰｈ３の２つの配位子、Ｌはハロゲン化物である）とＡｇＣＦ３ＳＯ３を、下記式：
【化１５】
0006726678.tif 000041
で表される高分子配位子と反応させるか、または、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＣＦ３ＳＯ３である）を、下記式：
【化１６】
0006726678.tif 000042
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＰＰｈ３と反応させて、下記式：
【化１７】
0006726678.tif 000043
で表される化合物を得ること；
ｖ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化１８】
0006726678.tif 000044
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＰＰはＰＰｈ３の２つの配位子、Ｌはハロゲン化物である）とＡｇＣＦ３ＳＯ３を、下記式：
【化１９】
0006726678.tif 000045
で表される高分子配位子と反応させるか、または、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＣＦ３ＳＯ３である）を、下記式：
【化２０】
0006726678.tif 000046
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＰＰｈ３と反応させて、下記式：
【化２１】
0006726678.tif 000047
で表される化合物を得ること；
ｖｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化２２】
0006726678.tif 000048
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＰＰはＰＰｈ３の２つの配位子、Ｌはハロゲン化物である）とＡｇＣＦ３ＳＯ３を、下記式：
【化２３】
0006726678.tif 000049
で表される高分子配位子と反応させるか、または、
１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−（式中、ＭはＲｕ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、ＷはＣＦ３ＳＯ３である）を、下記式：
【化２４】
0006726678.tif 000050
で表される高分子配位子と反応させ、次いで、この化合物を単離することなく、ＰＰｈ３と反応させて、下記式：
【化２５】
0006726678.tif 000051
で表される化合物を得ること；
ｖｉｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化２６】
0006726678.tif 000052
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＣＯ）２Ｌ］（式中、ＭはＦｅ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、Ｌはヨウ化物である）を、下記式：
【化２７】
0006726678.tif 000053
で表される高分子ホスファンと反応させて、下記式：
【化２８】
0006726678.tif 000054
で表される錯体を得ること；
ｖｉｉｉ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化２９】
0006726678.tif 000055
で表される場合、
錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＣＯ）２Ｌ］（式中、ＭはＦｅ、Ｃｐはシクロペンタジエニル、ＲはＨ、Ｌはヨウ化物である）を、下記式：
【化３０】
0006726678.tif 000056
で表される高分子ホスファンと反応させて、下記式：
【化３１】
0006726678.tif 000057
で表される錯体を得ること；
ｉｘ）高分子遷移金属錯体が下記式：
【化３２】
0006726678.tif 000058
で表される場合、
（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル）を、［（２−ベンゾイルピリジン）−ｋ２Ｎ，Ｏ］［（４−（ジフェニルホスフィノベンゾアート））−ｋ１Ｐ］（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートと反応させること；
を特徴とする、該合成方法。
【請求項６】
請求項３に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、高分子配位子が以下の工程によって調製されることを特徴とする合成方法：
ｉ）開始剤としてのヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式：
【化３３】
0006726678.tif 000059
で表されるヘテロ芳香族マクロ配位子を得ること；もしくは
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式：
【化３４】
0006726678.tif 000060
で表される場合に、
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式：
【化３５】
0006726678.tif 000061
で表されるヘテロ芳香族マクロ配位子を得て、該ヘテロ芳香族マクロ配位子とアントラセン−９−カルボン酸を反応により結合させること；もしくは
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式：
【化３６】
0006726678.tif 000062
で表される場合に、
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式：
【化３７】
0006726678.tif 000063
で表されるヘテロ芳香族マクロ配位子を得て、該ヘテロ芳香族マクロ配位子とジナフタレン−２−カルボン酸を反応により結合させること；もしくは
ヘテロ芳香族マクロ配位子が下記式：
【化３８】
0006726678.tif 000064
で表される場合に、
開始剤としてのヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタノールおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式：
【化３９】
0006726678.tif 000065
で表されるヘテロ芳香族マクロ配位子を得て、該ヘテロ芳香族マクロ配位子と（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボン酸を反応により結合させること；または、
ｉｉ）限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとアントラセン−９−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタールと結合させて、下記式：
【化４０】
0006726678.tif 000066
で表される化合物を得ること；もしくは、
限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとジナフタレン−２−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタールと結合させて、下記式：
【化４１】
0006726678.tif 000067
で表される化合物を得ること；もしくは、
限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーと（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボン酸を反応により結合させ、そして、最終的には得られた高分子を精製し、ヘテロ芳香族配位子２，２’−ビピリジン−４，４’−ジメタールと結合させて、下記式：
【化４２】
0006726678.tif 000068
で表される化合物を得ること。
【請求項７】
請求項４に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、高分子ホスファンが以下の工程によって調製されることを特徴とする合成方法：
ｉ）開始剤としてのトリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンおよび限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、下記式：
【化４３】
0006726678.tif 000069
で表される高分子ホスファンを得ること；または、
ｉｉ）限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで、最終的にはポリマーを精製し、該ポリマーとトリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンを結合させて、下記式：
【化４４】
0006726678.tif 000070
で表される高分子ホスファンを得ること；または、
ｉｉｉ）開始剤としての４−(ジフェニルホスファン)安息香酸および限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、高分子ホスファンを得、フェニルメタノールと結合させて、下記式：
【化４５】
0006726678.tif 000071
で表される高分子ホスファンを得ること；または、
ｉｖ）限定するものではないが第一級アミンもしくはアルコール官能基を含有する限定するものではないがピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択される触媒を使用して、３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンを重合し、次いで精製してもよく、ポリマーを得、フェニルメタノールと結合させて、次いで、最終的には精製して、４−(ジフェニルホスファン)安息香酸を結合させて、下記式：
【化４６】
0006726678.tif 000072
で表される高分子ホスファンを得ること。
【請求項８】
請求項５に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
【請求項９】
請求項６に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
【請求項１０】
請求項７に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、反応媒体が、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含むことを特徴とする、該合成方法。
【請求項１１】
請求項５に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、それが−８０℃と３００℃の間の温度において、かつ１０−３−１００ａｔｍの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１２】
請求項６に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、それが−８０℃と３００℃の間の温度において、かつ１０−３−１００ａｔｍの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１３】
請求項７に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、それが−８０℃と３００℃の間の温度において、かつ１０−３−１００ａｔｍの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１４】
請求項５に記載の高分子遷移金属錯体の合成方法であって、ＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１５】
請求項６に記載の二座マクロ配位子の合成方法であって、ＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１６】
請求項７に記載の単座マクロ配位子の合成方法であって、ＵＶ光で照射し、かつ塩を付加して行われることを特徴とする、該合成方法。
【請求項１７】
医薬組成物であって、前記組成物が請求項１または２に記載の、少なくとも１つの高分子遷移金属錯体の薬学的有効量を、他の活性成分および／または薬学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、該医薬組成物。
【請求項１８】
医薬であって、前記医薬が請求項１または２に記載の、少なくとも１つの高分子遷移金属錯体の薬学的有効量を、他の活性成分および／または薬学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤と組合せて含むことを特徴とする、該医薬。
【請求項１９】
癌治療のための抗腫瘍剤の製造および／または癌治療および／もしくは癌予防および／もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項１７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２０】
癌治療のための抗腫瘍剤の製造および／または癌治療および／もしくは癌予防および／もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項１８に記載の医薬の使用。
【請求項２１】
癌治療のための抗腫瘍剤の製造および／または癌治療および／もしくは癌予防および／もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における高分子遷移金属錯体の使用であって、前記高分子遷移金属錯体が、下記のいずれかの式で表される高分子遷移金属錯体であることを特徴とする、使用：
【化４７】
0006726678.tif 000073
。
【請求項２２】
癌治療のための抗腫瘍剤の製造および／または癌治療および／もしくは癌予防および／もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項１７に記載の医薬組成物であって、局所、静脈内、皮下または腹腔内投与による用途用であることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２３】
癌治療のための抗腫瘍剤の製造および／または癌治療および／もしくは癌予防および／もしくは転移の治療における放射線増感剤の製造における請求項１８に記載の医薬であって、局所、静脈内、皮下または腹腔内投与による用途用であることを特徴とする、医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高分子遷移金属錯体およびそれらを含有する医薬組成物、医薬における特に抗癌剤および抗転移剤としてのそれらの使用、並びにそれらの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
金属錯体は現在、癌治療に非常に有効である可能性がある新たなクラスの薬剤として認識されている。
【０００３】
非特許文献１は、メチル−２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシド（生物学的に重要な分子）を、ジメチルアミノピリジンにより触媒され、置換Ｄ−グルコースで鎖末端が官能化されたポリラクチドをもたらす、ラクチド重合のための開始剤として用いて合成された、ルテニウム化合物のクラスを記載しており；その後このポリマーは、２，２´−ビピリジン−４，４´−ジカルボニルジクロリドと反応されて、ビピリジンの各環に結合したエステルを含有するマクロ配位子（ｍａｃｒｏｌｉｇａｎｄ）を純度約７５％で生じた。最終化合物は、このマクロ配位子と［Ｒｕ（η５−Ｃ５Ｈ５）（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］との間の、ジクロロメタン中での銀トリフラート存在下での合成から生じる。
【０００４】
特許文献１（ＤＹＳＯＮ，Ｐａｕｌ，Ｊｏｓｅｐｈ  ｅｔ  ａｌ）は、癌および転移の治療において抵抗性を阻害するための遷移金属錯体を開示する。この特許出願は、遷移金属錯体のいくつかのファミリーを包含する；しかしこの構築物では、マクロ配位子をもつ錯体はまだ開示されていない。
【０００５】
癌治療のための有機金属化合物は、特許文献２において開示されている；しかしながらそれには、高分子配位子を含有する化合物を示すものは何ら提示または開示されていない。
【０００６】
総説論文（非特許文献２）では、その構築物中にポリマーを含有する化合物の主要なファミリーについて言及されている。それらのほとんどは、中心金属として白金を用い、かつシクロペンタジエニル配位子を用いずに報告されている。大多数のアプローチは、多核系であり、すなわち、化合物の各分子は、その構築物中にいくつかの金属中心を呈する。
【０００７】
ルテニウムの高分子化合物についての総説論文（非特許文献３）は、ルテニウム高分子化合物を用いる抗癌療法の探求へのアプローチについて言及している。文献に見られる全ての戦略は多核系のアプローチであり、シクロペンタジエニル配位子を考慮した唯一の開示は上記で参照した論文（非特許文献１）である。有利には、本発明の錯体は、単核系であり（すなわち、１分子当たり１つだけの金属原子を含有）、このことは、投与する薬物量の厳密なコントロールを可能にする。
【０００８】
薬物が標的に投与および送達される有効な方法の開発は、癌に対する戦いにおいては、薬物自体の効能と同様に重要である。
【０００９】
加えて、治療上さらに有効であり、かつ現在入手可能な薬物によって引き起こされる化学療法の副作用を克服可能な化合物が必要とされている。
【００１０】
多核系高分子金属化合物による治療のいくつかのアプローチは、一定量の薬物のためにおよそのパーセントの金属を投与するという問題を提起しており、それ故投与される金属の量のより高い正確さおよびコントロールに、大きな必要性が感じられる。
【００１１】
別の必要性は、水性媒体中での新規化合物の安定性である。
【００１２】
本発明は、用いた金属の配位圏内にマクロ配位子および／または生物学的に重要な分子を含むが故に、高い効能と正確さとをもって癌細胞へ送達され得る、新規な金属錯体および新規な薬物、並びにそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明の新規錯体は、ポリマー配位子を含み、かつその結果として、それらは高い分子量を呈する。この特徴は、腫瘍組織における増強された透過および保持から利益を得ることを可能にするものであり、このことは、錯体がこれらの組織において、健康な組織で起こり得るものに比較して選択的な蓄積を生じる結果となる（“ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｆｆｅｃｔ”，ＥＰＲ効果−非特許文献４、５）。このことは、細胞増殖が非常に速くかつ異常である腫瘍が欠陥のある血管新生を行い、高い分子質量をもつ分子を細胞内に透過させるが、しかし排出が難しいため、時間の経過とともに腫瘍組織内により大きい蓄積となる。それ故、腫瘍組織に自由に出入りし得る低分子量の分子に比較した場合、副作用の劇的な低減を得ることが可能になる（非特許文献６）。
【００１４】
本発明はまた、高分子と含金属薬剤（メタロドラッグ）とを含む、高分子遷移金属錯体の新規な合成も提供する。加えて、本発明の合成は、コントロールされた正確な量の金属をもつ、純度８０−９５％の本発明の化合物の分子を提供し、かつ結果として、かかる化合物はコントロールされた投与に適合する。
【００１５】
集められた結果は、投与された場合の本発明の高分子化合物と、および腫瘍において見出される特定の条件において生じるそのフラグメントとの双方が、所望の細胞障害活性を維持することを示している。
【００１６】
本発明の化合物は、医薬としての使用に適した期間にわたり、空気中および水性媒体中で安定であり、かつそれらは臨床使用中の薬物、シスプラチンに比較して増強された細胞障害性を提供する。新規な薬剤の開発が進められる場合、これらは重要かつ有利な特徴である。
【００１７】
本発明の目的の新規なクラスの化合物は、原発腫瘍とそれに由来する転移との双方の、癌の治療において適用がある。
【００１８】
本発明の化合物が可視光線を吸収すると、それらはまた励起された状態（一重項）で活性酸素種が発生可能となり、中でも皮膚および咽頭などの、表在癌の治療のための光線力学療法において使用され得る。
【００１９】
医薬組成物は、本発明の１つの目的である。本発明による錯体および組成物は、例えば、中でも皮膚および咽頭の癌のような表在癌の治療のための光線力学療法を含め、原発腫瘍とそれに由来する転移との双方の腫瘍の治療において、医薬として使用できる。
【００２０】
かかる錯体および組成物は、局所、静脈内、皮下、および腹腔内投与による使用を目的とする。
【００２１】
本発明のこれらのおよび他の利益は、以下の記載、特許請求の範囲、および添付の図面からさらに明らかとなり、かつよりよく理解されるであろう。
【００２２】
当業者にはさらなる目的、利点、および特徴が、本発明の記載または実施の分析によって、さらに明らかとなるであろう。
【００２３】
記載および特許請求の範囲全体を通して、用語「含む、含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」およびそれらの変形は、他の技術的特徴または成分を排除するものとして理解されるべきではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】国際公開第２００７／１２８１５８号
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７１０１２５８．７号明細書
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ａ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ｍ．Ｈ．Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．Ｍａｒｑｕｅｓ，Ｙ．Ｍｉａｏ，Ｃ．Ｒｏｕｓｓｅａｕ，Ｐ．Ｚｉｎｋ、“Ｆｉｒｓｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ‘ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｙｌ’ｃｏｍｐｌｅｘ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ａｇｅｎｔ”、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１３年、第１２７巻、ｐ．７９−８１。
【非特許文献２】Ａ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ｐ．Ｚｉｎｋ、“Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（ＰＭＣ）  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ”、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１２年、第１１巻、ｐ．９９−１２８、Ｔｒａｎｓｗｏｒｌｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｎｅｔｗｏｒｋ、Ｔｒｉｖａｎｄｒｕｍ，Ｉｎｄｉａにより公開（ＩＳＢＮ：９７８−８１−７８９５−５３８−４）．
【非特許文献３】Ａ．Ｖａｌｅｎｔｅ，Ｍ．Ｈ．Ｇａｒｃｉａ，“Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇｓ”、Ｉｎｏｒｇａｎｉｃｓ、２０１４年、第２巻、ｐ．９６−１１４。
【非特許文献４】Ｊ．Ｋｏｐｅｃｅｋ，Ｐ．Ｋｏｐｅｃｋｏｖａ，Ｔ．Ｍｉｎｋｏ，Ｚ．Ｒ．Ｌｕ、“ＨＰＭＡ  ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ−ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｄｅｓｉｇｎ，ａｃｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ”、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ、２０００年．
【非特許文献５】Ｙ．Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，Ｈ．Ｍａｅｄａ、“Ａ  Ｎｅｗ  ｃＣｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｔｕｍｏｒｉｔｒｏｐｉｃ  Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔ  Ｓｍａｎｃｓ”、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１９８６年。
【非特許文献６】Ｓ．Ｐａｒｖｅｅｎ，Ｒ．Ｍｉｓｒａ，Ｓ．Ｋ．Ｓａｈｏｏ，“Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ：ａ  ｂｏｏｎ  ｔｏ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ”、Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ：Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明は、最新技術において言及した不利点を克服する目的で遂行されてきたものであり、かつ本発明の目的は、分子式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］によって表される、一般式（Ｉ）：
【００２７】
【化１】
0006726678.tif 000002
【００２８】
［式中、Ｍは、ルテニウム、鉄、ロジウム、イリジウム、またはオスミウムであり；
ＣｐＲは、シクロペンタジエニルであり、これにおいてＲは、Ｈまたは置換シクロペンタジエニルであって、Ｒは：好ましくはアミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント、エストラジオールおよびその誘導体、ビタミン、炭水化物、水、核酸、ヘテロ芳香族配位子から選択される生体分子、生物活性化合物、または基−Ｒ１、−Ｒ１−ＮＨ２、−Ｒ１−ＣＣＯＨ、−Ｒ１−ＣＯＯ−、−Ｒ１ＯＨ、−Ｒ１−ＣＯＯＮＣＨ３（これにおいて、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基である）から選択され；Ｒ基は、任意の環炭素においてシクロペンタジエニル環に結合され得る。Ｒは、１つより多い炭素原子を占めていてもよく、このことは位置１、２、３、４、および／または５において置換されたシクロペンタジエニル環をもたらし得る；
Ｘ、Ｙ、またはＺ配位子のうちの１つは、マクロ配位子であり、これはそれ自体がヘテロ芳香族配位子であってもよく、Ｘ、Ｙ、およびＺは、ヘテロ芳香族配位子、マクロ配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子または生物学的に重要な分子（好ましくは糖、エストロゲン、共役π系を含む分子から選択される）から選択され得、以下の条件下にあり：
−Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族配位子、ＣＯ、またはジメチルスルホキシドであること；および
−Ｘ、Ｙ、またはＺ配位子の少なくとも１つは、生体分子もしくは生物学的に重要な分子であるか、または生体分子もしくは生物学的に重要な分子を含むこと；
かつ以下のうちの１つの条件下にある：
−Ｘ、Ｙ、およびＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン；ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；ＣＯ；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；ニトリル；イソニトリル；ジメチルホルムアミド；生体分子または生物学的に重要な分子から選択され、かつＸ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、マクロ配位子を含むこと；または
−ＸおよびＹは一緒になって、任意の適当な二座マクロ配位子を表し、好ましくは高分子ジホスファン、少なくとも１つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子ヘテロ芳香族分子、高分子オキサラート、または高分子グリシナートから選択され、かつＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン、ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；ＣＯ；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；ニトリル；イソニトリル；ジメチルホルムアミドから選択されること；
−ＸおよびＹは一緒になって、任意の適当な二座配位子を表し、好ましくはジホスファン、ヘテロ芳香族分子、オキサラート、グリシナート、トリメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、かつＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくは高分子ホスファン、高分子ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；高分子ニトリル；または高分子イソニトリルから選択されること］
を有することにより特徴づけられる高分子遷移金属錯体、およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
【００２９】
マクロ配位子、高分子単座配位子、および高分子二座配位子は、分子量＞１０００ｇ／ｍｏｌの、天然もしくは合成の分子であり、反復単位を含む直鎖または分枝鎖を有し、かつその鎖末端の少なくとも１つにおいて１つ以上の官能基を有しており、それらが金属中心へ配位できるようにし、任意でその鎖末端の１つにおいて、好ましくはアミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント、エストラジオールおよびその誘導体、ビタミン、炭水化物、水、核酸から選択される生体分子、または生物学的に重要な分子を有する。一実施形態においては、マクロ配位子は、好ましくは、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（γ，Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（クエン酸）、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（アスパラギン酸）から選択される１つ以上の反復単位を含有する、直鎖または分枝鎖を有する天然または合成ポリマー；好ましくはポリ（γ，Ｌ−グルタミン酸）−クエン酸、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（グルタミン酸）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（乳酸）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（カプロラクトン）から選択されるコポリマー；または、好ましくはセルロース、デンプン、キチン、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、およびＲＮＡから選択される、天然または合成のバイオポリマーである。
【００３０】
金属塩は、ハロゲン化物、亜硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、または炭酸塩である。
【００３１】
一態様においては、添付の特許請求の範囲で定義した通りの、一般式（ＸＩＶ）：
【００３２】
【化２】
0006726678.tif 000003
【００３３】
の二座マクロ配位子；
一般式（ＸＶ）：
【００３４】
【化３】
0006726678.tif 000004
【００３５】
の単座マクロ配位子を提供することが、本発明の目的である。
【００３６】
別の態様においては、添付の特許請求の範囲で定義した通りの、本発明の錯体のための合成法は、マクロ配位子のものを含め、本発明の目的である。
【００３７】
本発明の別の目的は、添付の特許請求の範囲で定義した通りの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の少なくとも１つの遷移金属の高分子有機金属錯体の薬学的有効量を含む医薬組成物および医薬、並びに、任意で他の活性成分および／または薬学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤を用いる医薬としてのその使用である。
【００３８】
添付の特許請求の範囲で定義した通り、本発明による、遷移金属の高分子有機金属錯体およびそれらを含有する医薬組成物は、癌療法および／または癌予防のため、とりわけ固形腫瘍、液性腫瘍、および／または転移の治療における使用のための、抗腫瘍剤としておよび／または放射線増感剤として使用できる。投与の経路は、局所、静脈内、皮下、および腹腔内であってもよい。
【００３９】
本発明のこれらの、および他の利点は、以下の記載および添付の図面および特許請求の範囲から明らかとなり、かつよりよく理解されるであろう。しかしながら、以下の実施例および図面は、発明の概念を例示するために提供され、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１ａ）−ｂ）】図１ａ）〜図１ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６の、水性媒体中の化学的安定性を示すグラフである。
【図１ｃ）−ｄ）】図１ａ）〜図１ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６の、水性媒体中の化学的安定性を示すグラフである。
【図１ｅ）−ｆ）】図１ａ）〜図１ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６の、水性媒体中の化学的安定性を示すグラフである。
【図２ａ）−ｂ）】図２ａ）〜図２ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６についての、ゲル浸透クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。
【図２ｃ）−ｄ）】図２ａ）〜図２ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６についての、ゲル浸透クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。
【図２ｅ）−ｆ）】図２ａ）〜図２ｆ）は、それぞれ化合物１、２、３、４、５、および６についての、ゲル浸透クロマトグラフィーの結果を示すグラフである。
【図３ａ）−ｂ）】化合物５および６の、ＭＣＦ−７乳腺癌のヒト腫瘍細胞に対する、それぞれ２４時間および７２時間のインキュベーション後の細胞障害活性を表すグラフである。
【図４ａ）−ｂ）】化合物５および６の、それぞれヒト卵巣癌細胞Ａ２７８０に対する、およびヒト乳癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対する、７２時間のインキュベーション後の細胞障害活性を表す用量−応答のグラフである。
【図５ａ）−ｂ）】図５ａ）〜図５ｄ）は、化合物１、２、３、および４の、ヒト腫瘍細胞に対する４８時間のインキュベーション後の細胞障害活性を、それぞれＡ２７８０卵巣、ＭＣＦ−７乳房、神経膠腫Ｕ８７、およびＡ３４５１黒色腫のヒト腫瘍系に対して示すグラフである。
【図５ｃ）−ｄ）】図５ａ）〜図５ｄ）は、化合物１、２、３、および４の、ヒト腫瘍細胞に対する４８時間のインキュベーション後の細胞障害活性を、それぞれＡ２７８０卵巣、ＭＣＦ−７乳房、神経膠腫Ｕ８７、およびＡ３４５１黒色腫のヒト腫瘍系に対して示すグラフである。
【図６】化合物５および６の、ヒトＭＣＦ−７乳癌腫瘍細胞に対する２４時間のインキュベーション後の細胞分布を表すグラフである。
【図７】未処理の、ならびに化合物５および６で処理した、ヒトＭＣＦ−７乳房腫瘍細胞における、アポトーシスプロセスの結果を表すグラフである。
【図８】４８時間のインキュベーションの後、化合物５および６により、（ＭＣＦ−７）腫瘍細胞に対して誘導される細胞死のメカニズムのタイプを決定するためのアッセイの結果を表すグラフである。
【図９】化合物５および６の、細胞骨格に対する影響を測定するための、ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞における免疫蛍光測定アッセイの結果を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
用語「マクロ配位子」、「高分子単座配位子」、および「高分子二座配位子」は、比較的高い分子量（＞１０００ｇ／ｍｏｌ）の、天然もしくは合成の分子であって、反復単位を含有する直鎖または分枝鎖を有し、かつその鎖末端の少なくとも１つにおいて１つ以上の官能基を有することで金属中心へのそれらの配位を可能にし、またそれはその鎖末端の１つにおいて、下文に定義されるような生体分子または生物学的に重要な分子をもつことも可能である。コポリマーもしくはバイオポリマーも含むものとして理解される、天然もしくは合成の、マクロ配位子の成分であるポリマーは、以下に定義される。
【００４２】
「重要なモノマー」により、（コ）ポリマーと称される、より大きい分子を形成する別のモノマーに結合可能な任意の低分子が意味される。
【００４３】
共重合もまた包含する用語「重合」は、（コ）ポリマーを生じる化学反応として理解されるべきである。
【００４４】
「ポリマー」は、その構造に、モノマーと称される１つ以上の反復単位を含有する直鎖または分枝鎖を有する、天然または合成の分子を指す。ポリマーの好ましい例は、限定するものではないが、中でも、ポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、ポリ（γ，Ｌ−グルタミン酸）、ポリ（クエン酸）、ポリエチレングリコール、ポリアスパラギン酸である。合成の記載において、および本発明による式（Ｉ）から（ＩＶ）において、用語「ポリマー」はまた、区別なく、天然または合成のコポリマーまたはバイオポリマーも含む。
【００４５】
「コポリマー」により、異なるモノマーにより形成されるポリマーが意味される。コポリマーの好ましい例は、限定するものではないが、ポリ（γ，Ｌ−グルタミン酸）−クエン酸、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリ（グルタミン酸）、ポリ（エチレングリコール）−ブロック−ポリアスパラギン酸、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（乳酸）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（カプロラクトン）を包含する。
【００４６】
重合の文脈においては、「触媒」は、化学反応の速度を上げるが、しかしそれ自体は消費されない分子である。触媒は、反応の一部であるが、各反応サイクルの終わりに再生される。それ故、１つの触媒ユニットは、いくつかの試薬ユニットへの変換をもたらす結果となる。触媒は、「開始剤」とは区別されねばならない。「開始剤」は、反応の連鎖を開始させるが、反応において消費される、それは触媒ではない。（ＩＵＰＡＣ−Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｓｙｍｂｏｌｓ  ａｎｄ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  Ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｑｕａｎｔｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｕｎｉｔｓ：Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌ．  Ｂｕｒｗｅｌｌ，Ｊｒ．により出版に向けて準備。Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）。
【００４７】
天然または合成の「バイオポリマー」により、生物により産生されたポリマー、または化学的プロセスによって得られたバイオポリマーを模倣したポリマーが意味され；バイオポリマーの好ましい例は、限定するものではないが、セルロース、デンプン、キチン、タンパク質、ペプチド、ＤＮＡ、およびＲＮＡである。
【００４８】
「生体分子」により、生物に存在する任意の化学化合物、または化学的プロセスにより合成された、生体分子を模倣する分子が意味され；好ましい生体分子は、限定するものではないが、中でもアミノ酸、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、タンパク質フラグメント、エストラジオールおよびその誘導体、ビタミン、炭水化物、水、核酸である。いくつかの生体分子は、ヘテロ芳香族原子を含有するその化学構造の故に、それら自体が「ヘテロ芳香族配位子」として理解されてもよい。
【００４９】
「生物学的に重要な分子」により、潜在的な生物活性をもつ任意の天然または合成の分子が意味される。化合物は、それが任意の細胞性の生きた組織に対して相互作用するかまたは効果を持つ場合、「生物活性がある」とみなされる。
【００５０】
「ヘテロ芳香族配位子」により、単環または多環系をもつ任意の分子であって、これにおいて少なくとも１つの環が、中でもＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、Ｐなどの、少なくとも１つのヘテロ原子を有する該分子が意味される。
【００５１】
「単座配位子」により、遷移金属に対し配位結合を形成するために利用可能な電子をもつ１つの原子を有する任意の分子が意味され；好ましい単座配位子は、限定するものではないが、ホスファン、ヘテロ芳香族分子（ヘテロ原子は、中でもＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｓｅであってよい）、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ニトリル、イソニトリル、ジメチルホルムアミドである。
【００５２】
「二座配位子」により、同じ金属中心に対し配位結合を形成するために利用可能な電子をもつ２つの原子を有する任意の分子が意味され；好ましい二座配位子は、限定するものではないが、中でもジホスファン、ヘテロ芳香族分子、オキサラート、グリシナート、トリメチルエチレンジアミン、エチレンジアミンである。
【００５３】
金属塩（ＭＸ３）により、Ｍによって表される任意の適当な遷移金属、とりわけルテニウム、鉄、ロジウム、イリジウム、またはオスミウムの、Ｘによって表されるハロゲン化物、亜硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、または炭酸塩が意味される。
【００５４】
最良の結果は、抗腫瘍剤として、分子式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］によって表される、一般式（Ｉ）：
【００５５】
【化４】
0006726678.tif 000005
【００５６】
［式中、Ｍは、ルテニウム、鉄、ロジウム、イリジウム、またはオスミウムであり；
ＣｐＲは、シクロペンタジエニルであり、これにおいてＲは、Ｈまたは置換シクロペンタジエニルであって、Ｒは：生体分子、ヘテロ芳香族配位子、生物活性化合物、または基−Ｒ１、−Ｒ１−ＮＨ２、−Ｒ１−ＣＣＯＨ、−Ｒ１−ＣＯＯ−、−Ｒ１ＯＨ、−Ｒ１−ＣＯＯＮＣＨ３（これにおいて、Ｒ１は、アルキルまたはアリール基である）から選択され；Ｒ基は、任意の環炭素においてシクロペンタジエニル環に結合され得る。Ｒは、１つより多い炭素原子を占めていてもよく、位置１、２、３、４、および／または５において置換されたシクロペンタジエニル環をもたらし得る；
Ｘ、Ｙ、またはＺ配位子のうちの１つは、マクロ配位子であり、これはそれ自体がヘテロ芳香族配位子であってもよく、Ｘ、Ｙ、およびＺは、ヘテロ芳香族配位子、マクロ配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、以下の条件下にあり：
−Ｘ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、ヘテロ芳香族配位子、ＣＯ、またはジメチルスルホキシドであること；および
−Ｘ、Ｙ、またはＺ配位子の少なくとも１つは、生体分子もしくは生物学的に重要な分子を含むかまたは生体分子もしくは生物学的に重要な分子であること；
かつ以下のうちの１つの条件下にある：
−Ｘ、Ｙ、およびＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン；ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；ＣＯ；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；ニトリル；イソニトリル；ジメチルホルムアミド；生体分子または生物学的に重要な分子から選択され、かつＸ、Ｙ、またはＺの少なくとも１つは、マクロ配位子を含むこと；または
−ＸおよびＹは一緒になって、任意の適当な二座マクロ配位子を表し、好ましくは高分子ジホスファン、少なくとも１つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子ヘテロ芳香族分子、高分子オキサラート、または高分子グリシナートから選択され、かつＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくはホスファン、ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；ＣＯ；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；ニトリル；イソニトリル；ジメチルホルムアミドから選択されること；
−ＸおよびＹは一緒になって、任意の適当な二座配位子を表し、好ましくはジホスファン、ヘテロ芳香族分子、オキサラート、グリシナート、トリメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され、かつＺは、任意の適当な単座配位子であって、好ましくは高分子ホスファン、高分子ヘテロ芳香族分子（これにおいてヘテロ原子は、任意の適当なヘテロ原子であってよく、かつ好ましくはＯ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、またはＳｅから選択される）；高分子ニトリル；または高分子イソニトリルから選択されること］
を有する本発明の化合物を用いて得られることが見出された。
【００５７】
それ故、本発明の一態様においては、式（Ｉ）の特に好ましい一群の化合物は、一般式（ＩＩ）：
【００５８】
【化５】
0006726678.tif 000006
【００５９】
［式中、
Ｒは、Ｈであり；
Ｍは、ルテニウムまたは鉄を表し；
ＸおよびＹは一緒になって、少なくとも１つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する二座マクロ配位子を表し、これは、好ましくは、その鎖末端において、１つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき；
Ｚは、ホスファン、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、ヘテロ芳香族単座配位子、生物学的に重要な分子、または生物学的に重要な分子もしくは生体分子を含む配位子を表し；
ａは、ポリマーを表し；かつ
ｂは、生物学的に重要な分子を表す］
によって表されるものである。
【００６０】
式（Ｉ）の特に好ましい別の群の化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【００６１】
【化６】
0006726678.tif 000007
【００６２】
［式中、
Ｒは、Ｈであり；
Ｍは、ルテニウムまたは鉄を表し；
ＸおよびＹは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、または生物学的に重要な分子もしくは生体分子を表し；
Ｚは、高分子単座ホスファン配位子を表しており、これは、その鎖末端において、生物学的に重要な分子もしくは生体分子を含有でき；
ａは、ポリマーを表し；かつ
ｂは、生物学的に重要な分子を表す］
によって表されるものである。
【００６３】
式（Ｉ）の特に好ましい別の群の化合物は、一般式（ＩＶ）：
【００６４】
【化７】
0006726678.tif 000008
【００６５】
［式中、
Ｒは、Ｈであり；
Ｍは、ルテニウムまたは鉄を表し；
Ｚは、単座マクロ配位子（これにおいてポリマーは、好ましくはホスファンまたはヘテロ芳香族配位子に結合される）を表しており、これは、その鎖末端において、生物学的に重要な分子を含有してもよく；
Ｙは、好ましくはＣＯを表し；
Ｘは、ハロゲン化物、生物学的に重要な配位子、または生体分子を表し；
ａは、ポリマーを表し；かつ
ｂは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す］
によって表されるものである。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、カチオン性または中性であってよく、かつそのアニオンが、中でも例えばハロゲン化物、リン酸塩、トリフラート、フェニルボラート、ヘキサフルオロフォスファートであってもよい。
【００６７】
本発明による特に好ましい化合物は、以下の通りである：
式（Ｖ）：
【００６８】
【化８】
0006726678.tif 000009
【００６９】
の（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（カルボニル）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファート（化合物１）：
式（ＶＩ）：
【００７０】
【化９】
0006726678.tif 000010
【００７１】
の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（カルボニル）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファート（化合物２）：
式（ＶＩＩ）：
【００７２】
【化１０】
0006726678.tif 000011
【００７３】
の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ））トリフラート（化合物３）：
式（ＶＩＩＩ）：
【００７４】
【化１１】
0006726678.tif 000012
【００７５】
の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジナフタレン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート（化合物４）：
式（ＩＸ）：
【００７６】
【化１２】
0006726678.tif 000013
【００７７】
の（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート（化合物５）：
式（Ｘ）：
【００７８】
【化１３】
0006726678.tif 000014
【００７９】
の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル−ルテニウム（ＩＩ）トリフラート（化合物６）：
式（ＸＩ）：
【００８０】
【化１４】
0006726678.tif 000015
【００８１】
の［１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル−４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート−ｋ１Ｐ］（カルボニル）（ヨージド）（η５−シクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）（化合物７）：
式（ＸＩＩ）：
【００８２】
【化１５】
0006726678.tif 000016
【００８３】
の［トリス（１−｛１−（１−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）ホスファン−ｋ１Ｐ］（カルボニル）−（ヨージド）（η５−シクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）（化合物８）：
式（ＸＩＩＩ）：
【００８４】
【化１６】
0006726678.tif 000017
【００８５】
の［（１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート−ｋ１Ｐ］（２−ベンゾイルピリジン）−ｋ２Ｎ，Ｏ）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート（化合物９）。
【００８６】
本発明は、一般式（ＸＩＶ）：
【００８７】
【化１７】
0006726678.tif 000018
【００８８】
［式中、
ＸおよびＹは一緒になって、少なくとも１つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ホスファン配位子、または高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表し、かつこれは、好ましくは、その鎖末端において、１つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき；
ａは、ポリマーを表し；かつ
ｂは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す］
の二座マクロ配位子に関する。
【００８９】
本発明はまた、一般式（ＸＶ）：
【００９０】
【化１８】
0006726678.tif 000019
【００９１】
［式中、
Ｚは、高分子ヘテロ芳香族単座配位子または高分子単座ホスファンを表し、かつこれは、その鎖末端において、１つ以上の生物学的に重要な分子または生体分子を含有でき；
ａは、ポリマーを表し；
ｂは、生物学的に重要な分子、または生体分子を表す］
の単座マクロ配位子にも関する。
【００９２】
本発明の好ましい高分子二座芳香族配位子は、以下の通りである：
ａ）  式（ＸＶＩ）：
【００９３】
【化１９】
0006726678.tif 000020
【００９４】
の１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジ−イルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル））−ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル）ジアントラセン−９−カルボキシラート：
ｂ）  式（ＸＶＩＩ）：
【００９５】
【化２０】
0006726678.tif 000021
【００９６】
の１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジ−イルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル）ジナフタレン−２−カルボキシラート：
ｃ）  式（ＸＶＩＩＩ）：
【００９７】
【化２１】
0006726678.tif 000022
【００９８】
の１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジ−イルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジ−イル）ジ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラ−ヒドロキシオキサン−２−カルボキシラート。
【００９９】
本発明の好ましい高分子単座ホスファン配位子は、以下の通りである：
ｄ）  式（ＸＩＸ）：
【０１００】
【化２２】
0006726678.tif 000023
【０１０１】
の１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート）：
ｅ）  式（ＸＸ）：
【０１０２】
【化２３】
0006726678.tif 000024
【０１０３】
のトリス（１−｛１−（１−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）ホスファン。
【０１０４】
別の態様においては、新規有機金属化合物の合成法を提供することが、本発明の目的である。
【０１０５】
工程１）マクロ配位子の合成
ａ）ヘテロ芳香族マクロ配位子の合成
ヘテロ芳香族マクロ配位子の合成は、以下のように行い得る：
ｉ）例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する、中でもピリジン、ビピリジン、イミダゾールから選択されるヘテロ芳香族配位子は、重要なモノマーの重合の開始剤および／または触媒として作用して、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。得られたヘテロ芳香族マクロ配位子は、必要であれば、通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子）に結合される。
ｉｉ）予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族配位子（中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、およびイミダゾール）と反応される。得られたヘテロ芳香族マクロ配位子は、必要であれば、通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子、Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、ブロモクリプチン、４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペントアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエノ−９−カルボキサミド）に結合される。
ｉｉｉ）例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する、生物学的に重要な分子（中でも例えばアミノ酸、ＤＮＡ塩基）は、重要なモノマーの重合のための開始剤および／または触媒として作用する。得られた高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族配位子（中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、イミダゾール）に結合されて、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。
ｉｖ）予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、ブロモクリプチン、４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペントアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエノ−９−カルボキサミド）と反応される。高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ヘテロ芳香族（中でも例えば、ピリジン、ビピリジン、およびイミダゾール）配位子に結合されて、ヘテロ芳香族マクロ配位子を与える。
【０１０６】
ｂ）高分子ホスファンの合成
高分子ホスファンの合成は、以下のように行い得る：
ｉ）例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有するホスファンは、重要なモノマーの重合のための開始剤および／または触媒として作用して、高分子ホスファンを与える。得られた高分子ホスファンは、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、ブロモクリプチン、４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペントアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエノ−９−カルボキサミド）に結合される。
ｉｉ）ホスファンは、予め調製された、または市販のポリマーと、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により反応されて、高分子ホスファンを与える。必要であれば通常の精製技術による精製の後、高分子ホスファンは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子）に結合され得る。
ｉｉｉ）例えば第一級アミンまたはアルコール官能基を含有する生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、π共役系を含有する分子）は、重要なモノマーの重合のための開始剤および／または触媒として作用して、マクロ配位子を与える。この高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ホスファンに結合されて、高分子ホスファンを与える。
ｉｖ）予め調製された、または市販のポリマーは、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、生物学的に重要な分子（中でも例えば、糖、エストロゲン、共役π系を含む分子、Ｎ−（３−｛［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルボニル｝−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド、ブロモクリプチン、４−メチル−５−オキソ−２，３，４，６，８−ペントアザビシクロ［４．３．０］ノナ−２，７，９−トリエノ−９−カルボキサミド）と反応される。この高分子は、必要であれば通常の精製技術によって精製されてもよく、そして縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により、ホスファンに結合されて、高分子ホスファンを与える。
【０１０７】
工程２）遷移金属の高分子有機金属錯体の合成：
ｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、かつＺは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し；Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子から選択され；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり、かつＹおよびＺは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
式［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］
［式中、ＰＰは、２つの高分子単座ホスファン配位子、または１つの高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｌは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である］
の化合物と、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子Ｌ１、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子との間の反応。
【０１０８】
ｉｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、高分子ヘテロ芳香族単座配位子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、高分子単座芳香族配位子であり；または
Ｘは、単座ホスファン配位子であり；ＹおよびＺは一緒になって、少なくとも１つのメチレンオキシもしくはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
高分子ヘテロ芳香族配位子と、錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］
［式中、ＰＰは、２つの単座ホスファン配位子、または１つの二座ホスファン配位子を表し；Ｌは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である］
との間の反応。
【０１０９】
ｉｉｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり；かつＹおよびＺは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩（ＭＸ３）と、シクロペンタジエニル誘導体（ＣｐＲ）と、および過剰の高分子ホスファンとの間の直接反応。得られた一般式［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＰＰは、２つの高分子単座ホスファン配位子、または１つの高分子二座ホスファン配位子を表し；Ｌは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である）の化合物の精製の後、ハロゲン化物（および最終的には１つの高分子ホスファン）の、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子による置換の反応が続けられ、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］の最終化合物を得る。
【０１１０】
ｉｖ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり；ＹおよびＺは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩（ＭＸ３）と、シクロペンタジエニル誘導体（ＣｐＲ）と、および、例えばカルボキシル基などのさらなる官能化を可能にする一官能基を含有する過剰のホスファンとの間の直接反応。得られた一般式［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（式中、ＰＰは、一官能基を含有する２つの単座ホスファン配位子、または一官能基を含有する１つの二座ホスファン配位子を表し；Ｌは、例えば塩化物もしくはヨウ化物などのハロゲン化物である）の化合物の精製の後、ハロゲン化物（および最終的には一官能基を含有する１つのホスファン）の、ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子による置換の反応が続けられる。次いで、得られた化合物は、予め調製された、または市販のポリマーと、縮合、置換、付加、脱離、酸化還元、転位の反応、またはペリ環状反応により反応されて、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］の最終化合物を得る。
【０１１１】
ｖ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり；ＹおよびＺは一緒になって、二座ヘテロ芳香族配位子、生体分子、または生物学的に重要な分子を表し；または
ＸおよびＹは、２つの単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、高分子単座ヘテロ芳香族配位子であり；または
ＸおよびＹは一緒になって、二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、高分子単座ヘテロ芳香族配位子であり；または
Ｘは、単座ホスファン配位子であり；ＹおよびＺは一緒になって、少なくとも１つのメチレンオキシまたはアミノオキシ官能基をヘテロ芳香環において有する高分子二座ヘテロ芳香族配位子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
高分子配位子と、上記に示した任意選択によって１または２個のアセトニトリルが置換された錯体［Ｍ（ＣｐＲ）（ＮＣＭｅ）３］＋［Ｗ］−との間の反応。次いで、この化合物を単離することなく、別の重要な配位子（ヘテロ芳香族単座もしくは二座配位子、単座もしくは二座ホスファン、生体分子または生物学的に重要な分子）と反応させて、所望の式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］＋［Ｗ］−（式中、Ｗは、好ましくは、中でもＰＦ６、ＣＦ３ＳＯ３、Ｃｌ、Ｉ、ＢＰｈ４から選択される、アニオンである）を得る。
【０１１２】
ｖｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり、ＹおよびＺは、単座ヘテロ芳香族配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
水和または非水和の金属塩（ＭＸ３）（これにおいて、Ｘは、例えば塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物である）と、過剰の高分子ホスファンとの間の反応であり、化合物［Ｒｕ（高分子ホスファン）３Ｌｎ］（ｎは、２または３である）を与える。その後、この化合物は、ＫＯＢｕｔの存在下に（ＣｐＲ）Ｎａまたは（ＣｐＲ）と反応されて、化合物［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（ＰＰは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表す）を与える。単離後、Ｌ（および最終的には１つの高分子ホスファン）は、単座または二座ヘテロ芳香族配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］の最終化合物を得る。
【０１１３】
ｖｉｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子である］
の本発明の錯体の合成のための、
［Ｒｕ（ＰＰｈ３）３Ｃｌｎ］（これにおいて、ｎは、２または３である）と、高分子二座ホスファンとの間の反応であり、化合物［Ｒｕ（高分子二座ホスファン）２Ｃｌｎ］（ｎは、２または３である）を与える。その後、この化合物は、ＫＯＢｕｔの存在下に（ＣｐＲ）Ｎａまたは（ＣｐＲ）と反応されて、化合物［Ｍ（ＣｐＲ）（ＰＰ）Ｌ］（ＰＰは、高分子二座ホスファンであり；Ｌは、ハロゲン化物である）を与える。単離後、Ｌは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］の最終化合物を得る。
【０１１４】
ｖｉｉｉ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは、２つの高分子単座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子であり；または
Ｘは、高分子単座ホスファン配位子であり、ＹおよびＺは、単座ヘテロ芳香族配位子、ＣＯ、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子を表す］
の本発明の錯体の合成のための、
［Ｍ（ＣｐＲ）（ＣＯ）２Ｌ］（これにおいて、Ｌは、例えば塩化物またはヨウ化物などのハロゲン化物である）と、高分子ホスファンとの間の反応であり、［Ｍ（ＣｐＲ）Ｘ（ＣＯ）Ｌ］型（これにおいて、Ｘは、高分子単座ホスファンであり、Ｌは、ハロゲン化物である）の錯体を与える。ＣＯおよびＬの、一方または双方は、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換されて、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＺ］の最終化合物を得る。
【０１１５】
ｉｘ）一般式（Ｉ）：
［式中、
ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、Ｚは、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ハロゲン化物、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子である］
の本発明の錯体の合成のための、
［Ｍ（ＣｐＲ）（ＣＯ）２Ｌ］（これにおいて、Ｌは、ハロゲン化物である）と、高分子二座ホスファンとの間の反応であり、式［Ｍ（ＣｐＲ）ＸＹＬ］（式中、ＸおよびＹは一緒になって、高分子二座ホスファン配位子を表し、かつＬは、ハロゲン化物である）の化合物を与える。Ｌは、次いで、ヘテロ芳香族単座配位子、ＣＯ、ジメチルスルホキシド、生体分子、または生物学的に重要な分子により置換される。
【０１１６】
同じ一般構造および同じ‘Ｍ（ＣｐＲ）’フラグメントを有するこれらの化合物は、実施された合成が、高い収率（７０−９０％）を有しかつ、殆どの場合、さらなる精製の必要がないことから、意図された目的にまさに焦点を合わせたポリマーおよび生物学的に重要な分子の、非常に標準的な合成を可能にする。生成物は、ゲル浸透クロマトグラフィーにより得られたクロマトグラム（図２ａ−２ｆ）の単峰性の特性によって、また１．１−１．４の分散度（これもまた同じクロマトグラムから計算）によって分かるように、医薬としての使用に適した８０−９５％の純度で得られる。核磁気共鳴は、既に述べた通り８０−９５％の間である官能化のパーセントの計算を可能にする。
【０１１７】
上記記載の全ての無機／有機金属合成のための反応媒体は、水、エタノール、メタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール、ジメチルグリオキシム、ジエチルエーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはアセトニトリルから選択される、溶媒または溶媒混合物を含む。
【０１１８】
上記記載の方法は、−８０℃と３００℃の間の温度において、１０−３−１００ａｔｍの圧力において、攪拌の有り無しで、必要であればＵＶ光で照射し、かつ必要な場合には塩を付加して行なわれてもよい。
【０１１９】
本発明の錯体は、空気中で安定であり、かつ水性媒体中で医薬目的のために適した時間にわたり安定であり、また非常に適切な抗腫瘍および抗転移特性を有する。
【０１２０】
それ故、別の態様においては、本発明の目的は、本発明の遷移金属の少なくとも１つの高分子錯体またはその塩の薬学的有効量を、任意で他の活性成分および／または薬学的に許容されるビヒクルおよび／または賦形剤と組合せて含む、医薬組成物および医薬を提供することである。
【０１２１】
上記に定義されたような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の遷移金属の高分子有機金属錯体、並びに本発明による組成物および医薬は、例えば、原発腫瘍およびそれに由来する転移の双方の、腫瘍の治療における医薬として使用できる。腫瘍の例は、中でも、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、神経膠腫、白血病、および黒色腫である。それらはまた、中でも皮膚および咽頭などの、表在癌の治療のための光線力学療法においても使用できる。
【０１２２】
なお別の態様においては、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の、医薬における、すなわち固形腫瘍、液性腫瘍、および／または転移の治療を含む、癌の治療および／または予防における使用を提供することである。加えて、本発明の化合物は、抗腫瘍剤としておよび／または癌療法用の放射線増感剤として、医薬組成物または医薬において使用できる。
【０１２３】
以下に提示される特定の実施例は、本発明を例示することのみを意図したものであって、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１２４】
Ｉ−合成
実施例１
［ヘテロ芳香族マクロ配位子：２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）の合成］
合成は、シュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。１ｇの３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、５６．５ｍｇのジメチルアミノピリジン、および３７．５ｍｇの２，２´−ビピリジン−４，４´−ジメタノールの混合物を、油浴中で攪拌下に１３５℃で加熱した。３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンの溶解後、それを５分間静置し、この時間の後、過剰のメタノール／水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約５０ｍｌのメタノール／水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、約７５０ｍｇの標題化合物を白色の生成物として得た。
【０１２５】
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：８．６７［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．３０［ｓ、Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、７．２７Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、５．２６［ｓ、−ＣＨ２Ｏ  ビピリジン］、５，１６［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．３６［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．４９［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１２６】
実施例２
［生物学的に重要な分子で官能化されたヘテロ芳香族マクロ配位子：１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラートの合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。実施例１で得られた３００ｍｇの２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）を、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中に溶解して、２５μｌのトリエチルアミンを添加した。反応を１時間継続した。この時間の後、３６．５ｍｇのアントラセン−９−カルボン酸を溶液に添加し、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて、反応中に生成された水を完全に除去するまで、ＴＨＦ還流温度において反応を継続した。最後に、得られた化合物を真空下に乾燥させて、約３００ｍｇの標題化合物１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラートを、白色の生成物として得た。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：８．６７［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．３８［ｄ、Ｈｐａｒａ  アントラセン＋Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、
８．１６［ｄ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．９５［ｄ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．４３［ｔ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．２７［ｄ、Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、
５．２６［ｓ、−ＣＨ２Ｏ  ビピリジン］、５，１６［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．３６［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５７［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．５０［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１２８】
実施例３
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（カルボニル）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファート−化合物１の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。１５ｍｇの［Ｒｕ（Ｃｐ）（ＮＣＭｅ）３］［ＰＦ６］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を、氷を用いて０℃に冷却した。ひとたび０℃の温度に達すれば、実施例１で得られた１７０ｍｇの２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）を添加した。５分後、溶液を氷から取出し、室温で約３０分間反応させた。この時間の後、ＣＯ流を約１５分間にわたり通した。次に、溶液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を化合物の析出限界まで蒸発させた。約１５ｍｌの無水ヘキサンを添加して、強制析出させた。溶媒を傾瀉し、沈殿を真空下に乾燥させた。生成物を無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、１５０ｍｇの標題化合物（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（カルボニル）（η５−シクロペンタ−ジエニロ（ｄｉｅｎｉｌｏ））ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファートを、茶色がかった塩として得た。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．２８［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．４９［ｓ、Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、７．６９［Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、５．５１［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、５，３０［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖＋  −ＣＨ２Ｏ  ビピリジン］、［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．３９［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１３０】
実施例４
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（カルボニル）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファート−化合物２の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。１５ｍｇの［Ｒｕ（Ｃｐ）（ＮＣＭｅ）３］［ＰＦ６］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。得られた溶液を、氷を用いて０℃に冷却した。ひとたび０℃の温度に達すれば、実施例２で得られた１７０ｍｇの１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラートを添加した。５分後、溶液を氷から取出し、室温で約３０分間反応させた。この時間の後、ＣＯ流を約１５分間にわたり通した。次に、溶液をセライトで濾過し、濾液を化合物の析出限界まで蒸発させた。約１５ｍｌの無水ヘキサンを添加して、強制析出させた。溶媒を傾瀉し、沈殿を真空下に乾燥させた。生成物を無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、約１５０ｍｇの化合物［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（カルボニル）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）ヘキサフルオロフォスファートを、茶色がかった塩として得た。
【０１３１】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：８．７１［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．６２［ｓ、Ｈｐａｒａ  アントラセン］、８．４９［ｓ、Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、８．２２［ｄ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、８．１１［ｄ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．５５［ｍ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．４５［ｄ，Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、５．３８［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、５，２１［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖＋  −ＣＨ２Ｏ  ビピリジン］、４．３１［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．３９［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１３２】
実施例５
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート−化合物３の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。７０ｍｇの［ＲｕＣｐ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、実施例２で得られた４５０ｍｇの１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート、および２４．６ｍｇのＡｇＣＦ３ＳＯ３を添加した。得られた混合物を、３時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したＡｇＣｌを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、約４３０ｍｇ標題の化合物［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジアントラセン−９−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートを橙色の塩として得た。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．５１［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．４９［ｍ、Ｈ−芳香族  アントラセン＋Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、７．７０［ｍ、Ｈ−芳香族  アントラセン］、７．５７［ｍ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、７．５７［ｄ，Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、７．４３［ｍ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、７．１３［ｍ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、５．３５［ｓ、−ＣＨ２Ｏ−  ビピリジン］、５，２１［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．９４［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３１［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．３９［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１３４】
実施例６
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジナフタレン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート−化合物４の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。７０ｍｇの［ＲｕＣｐ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、４５０ｍｇの（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）−ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジナフタレン−２−カルボキシラート）、および２４．６ｍｇのＡｇＣＦ３ＳＯ３を添加した。得られた混合物を、３時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したＡｇＣｌを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、約４２０ｍｇの標題の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジナフタレン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートを橙色の塩として得た。
【０１３５】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．５１［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．６６［ｍ、Ｈ−芳香族  ナフタレン＋Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、８．０９［ｍ、Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、７．９７［ｄ、Ｈ−芳香族  ナフタレン］、７．７７［ｄ、Ｈ−芳香族  ナフタレン］、７．５７［ｍ，Ｈ−芳香族  ナフタレン］、７．４５［ｔ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、７．３４［ｔ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、７．１６［ｍ、Ｈ−芳香族  ナフタレン］、５．２２［ｍ、−ＣＨ２Ｏ−  ビピリジン＋  −ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．９５［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３０［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖＋  −ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１３６】
実施例７
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート（化合物５）の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。７０ｍｇの［ＲｕＣｐ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、実施例１で得られた４５０ｍｇの２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）、および２４．６ｍｇのＡｇＣＦ３ＳＯ３を添加した。得られた混合物を、３時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したＡｇＣｌを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、約４３０ｍｇの（２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス｛メチレン｝ビス（２−｛２−（２−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´）（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートを橙色の塩として得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．５３［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．１１［ｓ、Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、７．６９［ｄ、Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、７．６０−７．１０［ｍ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、５．４８［ｓ、−ＣＨ２Ｏ−  ビピリジン］、５．２０［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．９７［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３２［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５７［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．４０［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１３８】
実施例８
［ヘテロ芳香族マクロ配位子を含有するルテニウムの有機金属錯体：［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート−化合物６の代替合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。７０ｍｇの［ＲｕＣｐ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ］を、無水ジクロロメタン中に溶解した。次いで、４５０ｍｇの１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボキシラート）、および２４．６ｍｇのＡｇＣＦ３ＳＯ３を添加した。得られた混合物を、３時間にわたり攪拌しながら還流した。これを静置し、溶液を濾過して、沈殿したＡｇＣｌを除去した。次に、生成物を真空下に乾燥させ、ヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化させて、４００ｍｇの標題の［（１，１´−｛１，１´−（１，１´−｛２，２´−ビピリジン−４，４´−ジイルビス（メチレン）｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル））ビス（ポリ（乳酸）−イル））｝ビス（オキシ）ビス（１−オキソプロパン−２，１−ジイル）ジ（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５，６−テトラヒドロキシオキサン−２−カルボキシラート）−ｋ２Ｎ，Ｎ´］（トリフェニルホスファン）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートを橙色の塩として得た。
【０１３９】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．５３［ｄ，Ｈｍｅｔａ  ビピリジン］、８．１０［ｓ、Ｈｏｒｔｈｏ  ビピリジン］、７．６７−７．１１［ｍ、Ｈ−芳香族  ホスファン＋Ｈｐａｒａ  ビピリジン］、５．４９−５．３１［ｍ、Ｈ  グルクロニックエステル］、５．２０［ｍ、−ＣＨ２Ｏ−  ビピリジン＋  −ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．９６［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３０［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基＋Ｈ  グルクロニックエステル］、３．４７−３．２９［ｍ、Ｈ  グルクロニックエステル］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．３９［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１４０】
実施例９
［高分子１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル−４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアートの合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。１ｇの３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、２８．２５ｍｇのジメチルアミノピリジン、および１１．９８μｌのフェニルメタノールの混合物を、油浴中で攪拌しながら１３５℃で加熱した。３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンがひとたび溶解すれば、それを５分間静置した。この時間の後、過剰のメタノール／水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約５０ｍｌのメタノール／水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。２７０ｍｇのこのポリマーを、無水ＴＨＦ中に溶解し、１０μｌのトリエチルアミンを添加した。反応を１時間継続した。この時間の後、２３ｍｇの４−（ジフェニルホスファン）安息香酸を添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応において生成された水を完全に除去するまでＴＨＦ還流温度において反応を継続した。最後に、生成物を真空下に乾燥させて、７００ｍｇの
標題化合物を白色の生成物として得た。
【０１４１】
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：７．４１−７．２０［ｍ、Ｈ−芳香族  ベンジルおよびホスファン］、５．１９［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．３９［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５２［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．４１［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１４２】
実施例１０
［高分子ホスファンを含有する鉄の有機金属錯体：［１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート−ｋ１Ｐ］（カルボニル）（ヨージド）（η５−シクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）−化合物７の合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。８１０ｍｇの［ＦｅＣｐ（ＣＯ）２Ｉ］を、無水アセトン中に溶解した。次いで、９００ｍｇの４−（ジフェニルホスファン）安息香酸（ＢＺＡ）を添加した。混合物をＵＶ（２３０Ｖ、３００Ｗランプ）で、攪拌しながら３時間照射した。これを静置し、溶液を濾過し、次いで濾液の溶媒を蒸発させた。得られた化合物をヘキサンで洗浄し、無水ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化して、所望の化合物［ＦｅＣｐ（Ｐ（Ｐ（Ｐｈ２）（ＢＺＡ）（ＣＯ）Ｉ］を得た。この化合物９５ｍｇを、約５０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、５０μｌのトリメチルアミンを添加した。反応を１時間継続した。この時間の後、４２０ｍｇの所望のポリマーを添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応において生成された水を完全に除去するまでＴＨＦ還流温度において反応を継続した。最後に、生成物を真空下に乾燥させて、３９０ｍｇの標題化合物［１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート−ｋ１Ｐ］（カルボニル）（ヨージド）（η５−シクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）
を緑褐色の中性の固体化合物として得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ［ｄｍｓｏ−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：７．９０−７．３０［ｍ、Ｈ  芳香族  ホスファン＋Ｈ  芳香族  ベンジル］、５．１［ｍ、η５−シクロペンタジエニル＋  −ＣＨ−  ポリラクチド主鎖＋  −ＣＨ２Ｏ  ベンジル］、４．６３［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．２４［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．２４［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１４４】
実施例１１
［高分子ホスファン：トリス（１−｛１−（１−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）ホスファンの合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。１ｇの（３Ｓ）−シス−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン、５６．５ｍｇのジメチルアミノピリジン、および３０ｍｇのトリス（ヒドロキシメチル）ホスフィンの混合物を、油浴中で攪拌下に１２０℃に温めた。（３Ｓ）−シス−３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンの溶解後、それを５分間静置し、この時間の後、過剰のメタノール／水混合物の添加により反応をクエンチした。次いで、生成物を約５０ｍｌのメタノール／水混合物中で沈殿させた。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた生成物をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、約９００ｍｇの標題化合物を白色の生成物として得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：５，１６［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．５８［ｓ、−ＣＨ２Ｏ  ホスフィン］、４．３６［ｑ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５８［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．５０［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１４６】
実施例１２
［高分子ホスファンを含有する鉄有機金属錯体：［トリス（１−｛１−（１−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）ホスファン−ｋ１Ｐ］（カルボニル）（ヨージド）（η５−シクロペンタジエニル）鉄（ＩＩ）−化合物８の合成］
合成は、シュレンク技術を用いて窒素不活性雰囲気下に行い、かつ溶媒は、窒素雰囲気下で予め脱水および蒸留した。４０ｍｇの［ＦｅＣｐ（ＣＯ）２Ｉ］を、無水アセトン中に溶解した。その後、上記の実施例で調製された４４５ｍｇのトリス（１−｛１−（１−ヒドロキシプロパノイルオキシ）ポリ（乳酸）−イル｝プロパノアート）ホスファンを添加した。得られた混合物を、ＵＶ（２３０Ｖランプ、３００Ｗ）により、攪拌下および窒素雰囲気下で８時間照射した。溶液を静置し、濾過し、濾液溶媒を蒸発させた。得られた化合物をヘキサンで洗浄し、無水アセトン／ｎ−ヘキサンで再結晶化し、かくて約４５０ｍｇの標題化合物を緑褐色の中性の固体化合物として得た。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ［ＣＤＣｌ３、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：５．１６［ｍ、−ＣＨ２Ｏ−  ホスフィン、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．６３［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３１［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５７［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．５０［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１４８】
実施例１３
［高分子ホスファンを含有するルテニウム有機金属錯体：［（１−（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル）−４−（ジフェニルホスフィノ）ベンゾアート−ｋ１Ｐ］（２−ベンゾイルピリジン）−ｋ２Ｎ，Ｏ）（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラート−化合物９の代替合成］
１３７ｍｇの（｛１−（｛１−（ベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル｝オキシ）−１−（ポリ−（乳酸））｝−１−オキソプロパン−２−イル）を、約５０ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、５０μｌのトリエチルアミンを添加した。反応を１時間継続した。この時間の後、６８ｍｇの［（２−ベンゾイルピリジン）−ｋ２Ｎ，Ｏ］［（４−（ジフェニルホスフィノベンゾアート））−ｋ１Ｐ］（η５−シクロペンタジエニル）ルテニウム（ＩＩ）トリフラートを添加し、ディーン・スターク装置を用いて、反応全体を通して生成された水を完全に除去するまでＴＨＦ還流温度において反応を継続した。生成物を真空下に乾燥させて、９３ｇの標題化合物を紫色の固体生成物として得た。
【０１４９】
１Ｈ  ＮＭＲ［アセトン−ｄ６、Ｍｅ４Ｓｉ、δ／ｐｐｍ（多重度、帰属）］：９．８９［ｄ，Ｈｏｒｔｈｏ  ピリジン］、８．３０［ｄ、Ｈｍｅｔａ  ピリジン］、８．０５［ｔ、Ｈｐａｒａ  ピリジン］、７．９５［ｄ、Ｈ−芳香族  ホスファン］、７．６８［ｍ、Ｈｍｅｔａ  ピリジン＋］、７．６０−７．２０［Ｈ−芳香族  ホスファン＋Ｈ−芳香族  ベンジル］、
５．２０［ｍ、−ＣＨ２−ベンジル−  ポリラクチド末端基、−ＣＨ−  ポリラクチド主鎖］、４．８８［ｓ、η５−シクロペンタジエニル］、４．３２［ｍ、−ＣＨ−  ポリラクチド末端基］、１．５５［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド主鎖］、１．４７［ｍ、−ＣＨ３  ポリラクチド末端基］。
【０１５０】
図２ａから２ｆに表された、高分子分布の単一モード特性は、化合物６について１．１の、化合物２、３、および５について１．２の、化合物４について１．３の、化合物１について１．４の分散度を示し、非常に類似した分子質量値（およそ１）をもつ、単一の集団／種類の化合物（単一モード特性）の存在を強調している。
【０１５１】
ＩＩ−生物活性
実施例１４
［インビトロでの細胞生存率阻害アッセイ］
例として、化合物１、２、３、４、５、および６の細胞障害活性を、インビトロ活性の阻害をヒト腫瘍系において本発明のいくつかの化合物について評価するために使用されるパラメータ、細胞生存率の５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を測定することにより調べた。
【０１５２】
ａ）化合物５および６の細胞障害活性を、ＭＣＦ−７乳腺癌のヒト腫瘍細胞において、各試験化合物について以下のように進めて評価した：
【０１５３】
ヒト乳癌（ＭＣＦ−７；ＡＴＣＣ）細胞系の培養を、ＧｌｕｔａＭａｘ  Ｉを含有し、かつ１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補足したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）培地において実施し、かつ５％ＣＯ２を含有する加湿された雰囲気中で３７℃に保持した。
【０１５４】
細胞培養は、細胞増殖に適した培地を含有しかつ細胞接着を可能にするフラスコ内で実施した。
【０１５５】
必要な集密度に達すれば、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））の添加により細胞を収穫した。細胞生存率は、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の、生きた細胞による青色のホルマザンへの還元を測定する、ＭＴＴアッセイにより評価した。このため細胞を、９６ウェルプレートにおいて、２００μｌの完全細胞培地中に播種した。細胞密度は、ウェル当たり２ｘ１０４個の生細胞（ＭＣＦ−７）であった。
【０１５６】
細胞を２４時間にわたり接着させ、次いで培地（２００μｌ）中の種々の希釈度の試験化合物を添加した。試験化合物は、まずＤＭＳＯ中に、そして次に細胞培地中に溶解し、１−１００μＭの濃度で細胞に添加した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％未満であった。３７℃／５％ＣＯ２での、２４時間および７２時間のインキュベーション後、培地を２００μｌのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中  ０．５ｍｇ／ｍｌ）で置換えた。３−４時間のインキュベーション後、ＭＴＴ溶液を除去し、生細胞により形成されたホルマザン結晶をＤＭＳＯ（２００μｌ）中に溶解した。細胞生存率は、５７０ｎｍにおける吸収を、プレート分光計を用いて測定して評価した。試験化合物の細胞障害性は、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度（ＩＣ５０）を計算して定量化した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）。評価は、それぞれが濃度ごとに６回の重複測定を含む、少なくとも１つの２つの独立した実験において実施した。２４時間および７２時間のインキュベーション後の細胞生存率の用量−応答曲線を、それぞれ図３ａおよび３ｂのグラフに示す。得られた結果は、化合物５および６の双方が、ＭＣＦ−７細胞系に対し、マイクロモルの範囲で細胞障害性であることを明らかに示している。加えて、そこには明らかな用量−応答関係がある。
【０１５７】
ｂ）化合物５および６の細胞障害活性を、ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞において、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌の細胞において、各試験化合物について以下のように進めて評価した：
【０１５８】
ヒト乳癌（ＭＤＡ−ＭＳ−２３１；ＡＴＣＣ）および卵巣癌（Ａ２７８０、ＡＴＣＣ）の細胞系の培養を、ＧｌｕｔａＭａｘ  Ｉ（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）またはＲＰＭＩ（Ａ２７８０）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）培地にて行ない、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンで仕上げ、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃に保持した。
【０１５９】
細胞培養は、細胞増殖に適した培地を含有しかつ細胞を接着させるフラスコ内で実施した。
【０１６０】
必要な集密度に達すれば、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））の添加により細胞を収穫した。細胞生存率は、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の、生きた細胞による青色のホルマザンへの還元を測定する、ＭＴＴアッセイにより評価した。これには細胞を、９６ウェルプレートにおいて、２００μｌの完全細胞培地中に播種した。細胞密度は、ウェル当たり２ｘ１０４個の生細胞（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＡ２７８０）であった。
【０１６１】
細胞を２４時間にわたり接着させ、次いで培地（２００μｌ）中の種々の希釈度の試験化合物を添加した。試験化合物は、まずＤＭＳＯ中に、そして次に細胞培地中に溶解し、１−１００μＭの濃度で細胞に添加した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％未満であった。３７℃／５％ＣＯ２での２４時間および７２時間のインキュベーション後、培地を２００μｌのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中  ０．５ｍｇ／ｍｌ）で置換えた。３−４時間のインキュベーション後、ＭＴＴ溶液を除去し、生細胞により形成されたホルマザン結晶をＤＭＳＯ（２００μｌ）中に溶解した。細胞生存率は、５７０ｎｍにおける吸収を、プレート分光計を用いて測定して評価した。
【０１６２】
試験化合物の細胞障害性は、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度（ＩＣ５０）を計算して定量化した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）。評価は、それぞれが濃度ごとに６回の重複測定を含む、少なくとも２つの独立した実験において実施した。７２時間のインキュベーション後の細胞生存率の用量−応答曲線を、それぞれ図４ａおよび４ｂのグラフに示す。得られた結果は、化合物５および６の双方が、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＡ２７８０細胞系に対し、マイクロモルの範囲で細胞障害性であることを明らかに示している。加えて、そこには明らかな用量−応答関係がある。
【０１６３】
ｃ）化合物１、２、３、および４の細胞障害活性を、ヒト卵巣Ａ２７８０、乳房ＭＣＦ−７、神経膠腫Ｕ８７、および黒色腫Ａ３４５腫瘍系の腫瘍細胞において、各試験化合物について以下のように進めて評価した：
【０１６４】
ヒト乳房（ＭＣＦ−７；ＡＴＣＣ）、神経膠腫（Ｕ８７、ＡＴＣＣ）、および黒色腫（Ａ３４５；ＡＴＣＣ）の細胞系の培養を、ＧｌｕｔａＭａｘ  Ｉ（ＭＣＦ−７；Ｕ８７；Ａ３４５）またはＲＰＭＩ（Ａ２７８０）を含有するＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））培地にて行ない、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンで仕上げ、５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃に保持した。細胞培養は、細胞増殖に適した培地を含有しかつ細胞を接着させるフラスコ内で実施した。必要な集密度に達すれば、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡ溶液（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））の添加により細胞を収穫した。細胞生存率は、臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）の、生きた細胞による青色のホルマザンへの還元を測定する、ＭＴＴアッセイにより評価した。これには細胞を、９６ウェルプレートにおいて、２００μｌの完全細胞培地中に播種した。細胞密度は、ウェル当たり２ｘ１０４個の生細胞（ＭＣＦ−７）であった。細胞を２４時間にわたり接着させ、次いで培地（２００μｌ）中の種々の希釈度の試験化合物を添加した。試験化合物は、まずＤＭＳＯ中に、そして次に細胞培地中に溶解し、１−１００μＭの濃度で細胞に添加した。培地中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％未満であった。３７℃／５％ＣＯ２での２４時間および７２時間のインキュベーションの後、培地を２００μｌのＭＴＴ溶液（リン酸緩衝液（ＰＢＳ）中  ０．５ｍｇ／ｍｌ）で置換えた。３−４時間のインキュベーション後、ＭＴＴ溶液を除去し、生細胞により形成されたホルマザン結晶をＤＭＳＯ（２００μｌ）中に溶解した。細胞生存率は、５７０ｎｍにおける吸収を、プレート分光計を用いて測定して評価した。試験化合物の細胞障害性は、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度（ＩＣ５０）を計算して定量化した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア）。評価は、それぞれが濃度ごとに６回の重複測定を含む、少なくとも１つの２つの独立した実験において実施した。４８時間のインキュベーション後に得られた結果は、それぞれ図５ａ〜５ｄのグラフに示されており、全ての化合物が、４つの細胞系全てに対し細胞障害性であることを示している。化合物３および４（トリフェニルホスファン配位子を含有）は、最も活性が高い（配位子ＣＯを含有する化合物１および２に対して）。致死性の高い神経膠腫系について得られた値が顕著であることに注目されるべきである（シスプラチンについて文献に見られる値は１３０±５３μＭである（Ｏ．Ｐａｔａｐｏｖａ，Ａ．Ｈａｇｈｉｇｈｉ，Ｆ．Ｂｏｓｔ，Ｃ．Ｌｉｕ，Ｍ．Ｊ．Ｂｉｒｒｅｒ，Ｒ．Ｇｊｅｒｓｅｔ，Ｄ．Ｍｅｒｃｏｔａ著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」１９９７年、第２７２巻、ｐ．１４０４１−１４０４４））。
【０１６５】
例えば図１ａから１ｆに示されたように、５％ＤＭＳＯ混合物：９５％の細胞培地中の、化合物１，２、３、４、５、および６それぞれについての、固定波長における吸光度の継時的（＞２４時間）相対変化（％）は、水性媒体中の化合物の適切な化学的安定性を示している。
【０１６６】
結果は、「ピアノ椅子」型の化合物（例えば、Ｐ．Ｃ．Ａ．Ｂｒｕｉｊｎｉｎｃｘ，Ｐ．Ｊ．Ｓａｄｌｅｒ著、Ｒ．Ｖａｎ  Ｅｌｄｉｋ，Ｃ．Ｄ．Ｈｕｂｂａｒｄ共編「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第６１巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、２００９年、ｐ．１−６１）についての細胞障害性の低い値の１つであり、化合物はマイクロモル濃度の範囲の活性を示し、殆どの場合には、以下の表１に示したように参照化合物、シスプラチンよりも良好である。表１は、２つの新規化合物、化合物５および６に対応する、ＭＣＦ−７、Ａ２７８０、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞における細胞生存率の５０％阻害に必要な濃度、ＩＣ５０値を示しており、それらの細胞生存率の用量−応答曲線は、図３ｂ）、４ａ）、および４ｂ）に示されている。
【０１６７】
【表１】
0006726678.tif 000025
【０１６８】
以下の表２は、化合物５および６に対応する、ＭＣＦ−７細胞におけるＩＣ５０の値を示しており、それらの細胞生存率の用量−応答曲線は、図３ａ）に示されている。
【０１６９】
【表２】
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【０１７０】
化合物は、ひとたび腫瘍組織に達すれば、また増強された透過性と保持（ＥＰＲ）効果との故に、そこに蓄積し、薬効を増大し、それにより処置回数および時間間隔を減じることを可能にしており、このことは化学療法における非常に重要な利点を表す。
【０１７１】
腫瘍細胞におけるこれらの化合物の細胞分布研究は、それらが主としてこれらの細胞の細胞骨格、核、および／または細胞質に局在することを示し、それらが細胞内に蓄積することを暗示しており、標的治療における、すなわち細胞内の標的に対するその使用に大きな期待をもたらしている。図６のグラフは、ＭＣＦ−７ヒト乳房腫瘍における化合物５および６の２４時間のインキュベーション後の細胞分布が、異なる化合物のそれぞれにおいて使用される生物学的に重要な分子（化合物５における−ＯＨ  対  化合物６における糖）に関連して観察される差異であることを示す。
【０１７２】
この証拠から、腫瘍標的によって認識される分子を含む本発明による薬物は、高い精度で腫瘍細胞に達し得ると結論づけることが可能である。またこれらの薬物の有効性は、これもまた腫瘍細胞に対し細胞障害性を示す有機金属単位を含有する、ポリマー生分解の残留生成物に起因して増大される。本発明の化合物のこの特徴は、現在使用中の薬物によって引き起こされる化学療法の激しい副作用を克服するための鍵ともなり得るものである。
【０１７３】
癌によって引き起こされる死の大多数は、転移に起因するものであり、原発腫瘍によるものではないことから、転移のレベルにおいて作用する能力は極めて重要である。第１に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１などの転移性の高い細胞系においてインビトロで得られた優れた結果と、および第２に、本発明者らにより既に合成された低分子量化合物（すなわち、その構造にポリマーを含まない）を用いたヌードマウスにおけるインビボ研究からの結果とを考慮すれば、本発明の化合物が、原発腫瘍における性能に加えて、転移に対する戦いに向けて好適な特性も示すことが期待される。
ヌードマウスＮ：ＮＩＨ（Ｓ）ＩＩ−ｎｕ／ｎｕ（これに対して乳腺で腫瘍（ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）が誘発された）で得られた結果は、１日当たり２．５ｍｇ／ｋｇの試験薬物の１０日間の投与が、対照のマウスに対し約５０％において腫瘍抑制を誘導することを示す。最も重要な結果は、処置後に主要な臓器（肺、腎臓、肝臓、および心臓）内に転移が無いのに対し、対照の全てのマウスが転移を示したことである。これらの結果は、この薬物が原発腫瘍に対してだけでなく、おそらくは腫瘍の血管形成を妨害して、転移挙動の阻害を介しても作用できることを示唆している。
【０１７４】
加えて、本発明の化合物はアポトーシスによる細胞死を引き起こすことができ、そのことは、以下に記載されるようなアポトーシスアッセイによって証明される通り、見かけ上はミトコンドリア経路により、周辺に対して侵された細胞の溶解を防止する、コントロールされた細胞死のメカニズムである。
【０１７５】
実施例１５
［アポトーシスアッセイ］
ＭＣＦ−７乳癌のヒト細胞において、化合物５および６により誘導されるアポトーシスを、未処理の細胞に比較してアッセイするため、３５のアポトーシスプロセス関連タンパク質の発現の相対レベルを同時に検出するための、迅速かつ感度のよい方法を提供するアポトーシスプロセスの検出用キット、Ｈｕｍａｎ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  Ａｒｒａｙを、製造業者の指示に従って進めて使用した。
【０１７６】
化合物５および６との２４時間のインキュベーション後、試験カタラーゼおよびＳＭＡＣ  ｄｉａｂｌｏタンパク質の発現に減少が観察され、アポトーシスプロセスが内因性−ミトコンドリア経路を介して誘導されることが示唆された。内因性経路は、細胞内または細胞外のストレスによってトリガーされる。これらの刺激に対する応答において変換されるシグナルは、主としてミトコンドリアに集中する。このオルガネラは細胞死の刺激を統合して、ミトコンドリアの透過化を誘導し、結果としてそこに存在するプロアポトーシス分子を放出する。これらの結果はまた、錯体が高レベルの酸化ストレスを腫瘍細胞において誘導することも示唆している。得られた結果は、図７のグラフに示される。
【０１７７】
実施例１６
［化合物５および６により誘導される細胞死のメカニズムの決定］
濃度１０μＭでの４８時間のインキュベーション後のＭＣＦ−７癌細胞系において、化合物５および６により誘導される細胞死のタイプを、アネキシン（Ａｎｎｅｘｉｎ）Ｖ／プロピジウムヨウ化物（ＰＩ）サイトメトリーをベースとするアッセイにより測定した。このアッセイは、細胞が生きているか、アポトーシス性か、または壊死性であるかを、形質膜の完全性および透過性における変化によって決定するために広く使用される。概して、アネキシンＶ／ＰＩは、細胞死を研究するために一般に使用されるアプローチである（Ｒｉｅｇｅｒら、２０１１年）。
【０１７８】
結果は、化合物５および６のインキュベーションが、対照に比較して、アネキシンＶで染色された細胞のパーセントに増大をもたらしたことを示した（図８）。アネキシンＶは、初期アポトーシスのマーカーである。この場合、これらの化合物により誘導される細胞死のタイプが、アポトーシスであることを示している。双方のマーカーを用いた二重染色については、後期アポトーシスが示唆される。シスプラチンは、アポトーシスを誘導することが知られていることから、陽性対照として使用した。
【０１７９】
実施例１７
［細胞骨格に対する化合物５および６の影響］
化合物５および６の双方が細胞骨格と相互作用したことを示唆した先の結果（図９）を考慮して、ＭＣＦ−７癌細胞系において免疫蛍光染色技術を実施した。
【０１８０】
この免疫蛍光染色アッセイでは、緑色蛍光性のＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８色素にコンジュゲートされた高親和性の線維状アクチン（Ｆ−アクチン）プローブである、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８（登録商標）ファロイジンを使用した。核染色を得るためには、ＤＡＰＩ（青色）を用いた（図９）。対照細胞ではＦ−アクチンフィラメントの完全性が観察できており、そこには明確な細胞の境界が見られる。対照的に、化合物５および６とインキュベートされた細胞では、細胞骨格はその機構を失っている。さらに、双方の化合物で処理された細胞の核の内側には、いくつかの点状の構造物もまた検出できる。
【図１ａ）−ｂ）】
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【図１ｃ）−ｄ）】
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【図１ｅ）−ｆ）】
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【図２ａ）−ｂ）】
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【図２ｃ）−ｄ）】
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【図２ｅ）−ｆ）】
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【図３ａ）−ｂ）】
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【図４ａ）−ｂ）】
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【図５ａ）−ｂ）】
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【図５ｃ）−ｄ）】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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