(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面出血をシミュレートするための装置であって、
前記装置は、
・血液供給源（１）；
・前記血液供給源（１）に接続されたポンプシステム（２）であって、前記血液の制御された流れを供給するように構成された前記ポンプシステム（２）；
・前記ポンプシステム（２）に接続されたオープンチャンバー（３１）であって、前記制御された血液の流れを受容するための前記オープンチャンバー（３１）を有する創傷シミュレーター（３）
を備え、
前記創傷シミュレーター（３）は、交換可能プレート（３２）のセットを備え、
・前記セットのプレート（３２）は、前記プレート（３２）に特定の孔パターンに従って配置された複数の孔（３２１）を有し、前記孔は規則的に相隔てられており、前記交換可能プレートのセットの各プレートは、前記セットの他のプレートと異なる表面積を有する特定の孔パターンを有し、かつ
・前記セットの各プレート（３２）は、前記オープンチャンバー（３１）を閉じるために前記創傷シミュレーター（３）に着脱可能に装着されるように適合されており、その結果、前記血液は前記チャンバー（３１）から前記創傷シミュレーター（３）に装着された前記プレート（３２）の前記孔（３２１）を通って流れ出し、
前記ポンプシステムは、前記創傷シミュレーターに装着された前記プレートに応じて、血液の流速が、表面出血重篤度の尺度内の表面出血の重篤度の特定の程度を定義する間隔内の特定の値に調整され、表面出血セットに対応する表面出血の重篤度が達成されるように適合されている、前記装置。
【請求項２】
前記血液が、合成血液またはヒト身体から取り出された血液である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記特定の孔パターンが、異なるパターンまたは表面積を有する、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
前記特定の孔パターンが、正方形の孔パターンを有する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記孔（３２１）が、前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに少なくとも５０孔／ｃｍ２の密度で設けられている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項６】
前記孔（３２１）が、前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに１００孔／ｃｍ２の密度で設けられている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項７】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）の数および直径が、出血表面の外観を再現するように設定されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項８】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）が総て同じ直径を有する、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）が総て同じ直径を有し、前記直径が０．２ｍｍ〜１ｍｍの間に含まれる、請求項７に記載の装置。
【請求項１０】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔が総て同じ直径を有し、前記直径が０．５ｍｍである、請求項７に記載の装置。
【請求項１１】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）が、対応する特定のパターンにおいて規則的に相隔たれている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１２】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）が、対応する特定のパターンにおいて０．４ｍｍ〜２ｍｍの間に含まれるピッチで規則的に相隔たれている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１３】
前記交換可能プレート（３２）のそれぞれに設けられた孔（３２１）が、対応する特定のパターンにおいて１ｍｍのピッチで規則的に相隔たれている、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記創傷シミュレーター（３）が、前記プレート（３２）の前記孔（３２１）を通過した前記血液を排出して該血液を受容器（３３）へ導くための排水溝システム（３４）をさらに備える、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記ポンプシステム（２）に接続された圧力モニタリングシステム（５）であって、前記創傷シミュレーター（３）の前記オープンチャンバー（３１）に供給された前記血液の圧力を測定するための前記圧力モニタリングシステム（５）をさらに備える、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記ポンプシステム（２）が、前記血液供給源（１）から前記オープンチャンバー（３１）へ前記血液を循環させるための配管（４）が設けられた蠕動ポンプ（２１）をさらに備える、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記ポンプシステム（２）が、前記血液供給源（１）から前記オープンチャンバー（３１）への前記血液の流れを制御するためのポンプコントローラー（２２）を備える、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の装置を用いて、複数の異なる表面出血をシミュレートするための方法であって、前記方法は、数セットの表面出血のシミュレーションを含んでなり、各セットの表面出血は、表面出血重篤度の尺度内の表面出血の重篤度の程度を表し、
各表面出血は、前記創傷シミュレーターに、交換可能プレートのセットの中から選択された特定のプレートを装着すること、および、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを、重篤度の特定の程度を定義する間隔内の特定の値に調節し、表面出血セットに対応する表面出血の重篤度の程度を達成することによりシミュレートされる、前記方法。
【請求項１９】
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第１の表面出血セットは、
・１ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを０ｍＬ／分を超え９．１ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；ならびに
・５０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを０ｍＬ／分を超え１３．５ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第２の表面出血セットは、
・１ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを９．１ｍＬ／分以上２０．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；ならびに
・５０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１３．５ｍＬ／分以上２８．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第３の表面出血セットは、
・１ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを２０．０ｍＬ／分以上７１．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；ならびに
・５０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを２８．０ｍＬ／分以上１１７．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第４の表面出血セットは、
・１ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを７１．３ｍＬ／分以上１４７．４ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；ならびに
・５０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１１７．３ｍＬ／分以上１９２．７ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第５の表面出血セットは、
・１ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１４７．４ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；ならびに
・５０ｃｍ２の表面積を有する孔パターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される前記血液の流れを１９２．７ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
シミュレートされた表面出血のそれぞれがビデオとして録画される、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
シミュレートされた表面出血の複数のビデオが、少なくとも１つの訓練ビデオセットおよび少なくとも１つの試験ビデオセットを作成するために使用され、
前記複数のビデオのそれぞれに表面出血の重篤度に対応するスコアが割り当てられ、
前記訓練ビデオセットが、前記複数のビデオの一部のビデオを選択し、選択されたビデオを視覚化のために特定の順序で分類することにより作成され、ここで、それぞれのビデオの特定の選択プレートに関するスコアおよび情報は、対応するビデオとともに表示され、
前記試験ビデオセットが、前記複数のビデオの一部のビデオを選択し、選択されたビデオを視覚化のために無作為な順序で分類することにより作成され、ここで、それぞれのビデオのスコアは、対応するビデオとともに表示されず、かつ、ビデオの選択および／または分類は、前記訓練ビデオセットとは異なる、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医学分野、より詳しくは、例えば、創傷に対する止血剤の有効性を決定するための、表面出血の重篤度の評価に関する。
【背景技術】
【０００２】
製品、特に、医療製品の有効性の評価は、ある特定の製品をバリデートするためのプロトコールに信頼性と、一貫性のある同等の様式での再現性がある場合に意味がある。
【０００３】
このような信頼性と再現性のあるプロトコールが常に利用できるわけではない。例えば、製品の止血性能の評価は、創傷の出血重篤度の一貫性のある評価に利用可能な方法がないことから極めて難しい。加えて、例えば、止血剤の性能を評価する臨床研究において使用するために外科手術に適用できると思われる利用可能な方法もない。
【０００４】
手術中の総失血量の評価は外科手術の不可欠な部分であり、通常のケアと考えられる。多様な外科専門分野および手術が総失血量の定量的標準化を困難にし、評価はまだ提示されていないといえる。血圧などの他の変数を補助として、外科手術中の総失血量は、被験者の状態の進行中の評価および術中および術後管理の評価／改良に役立つデータである。
【０００５】
Ａｄａｍｓらは、「Acute in-vivo evaluation of bleeding with Gelfoam plus saline and Gelfoam plus human thrombin using a liver square lesion model in swine」(J Thromb Thrombolysis. 2009 Jul;28(1):1-5. doi: 10.1007/s11239-008-0249-3. Epub 2008 Jul 16)という名称の刊行物で、製品、特に、ゼルフォーム（Ｂａｘｔｅｒにより生産されているもの）の配置の後に止血または残存出血を評価するために使用される概略尺度を記載している。しかしながら、無作為化前、特に、治験装置配置前、術中包括／排除評価の際にどのように出血重篤度が評価されるのかについては示されていない。かかる尺度はさらに、止血に対する製品の成否を一貫して評価するために使用されるようには適合されていないと思われる。この提案される尺度は、各候補部位に関する可能性のある入力および出力領域データ値の全範囲を含まない、例えば、それは命を脅かす出血ならびに重篤な出血を含まない、または識別しない。
【０００６】
いずれかの部位におけるいずれかのスコアに関連する血液の量と、この量の血液の客観的測定値、例えば、所定の時間にわたる失血重量に相関があるとは思えない。よって、様々な解剖学的部位で、様々な潜在的に有意な条件（共変量）下で匹敵する血液質量または流量に典型的なスコアの必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、表面出血をシミュレートするためのシステムおよび方法を提供し、例えば、手術および／または臨床試験の際のさらなる適用のための出血重篤度評価尺度をバリデートすることである。
【０００８】
本発明の目的は特に、無作為化および治験装置の配置前の術中包含／排除評価の際に出血重篤度の確立を可能とする方法を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的は、止血剤の成否の一貫性のある評価に使用される表面出血重篤度尺度を提供することである。それは好ましくは、選択的外科手術の際に見られる出血重篤度に関して予想される可能性のある入力および出力領域データ値の全範囲を含むことになるであろう。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、止血の成否の評価に一貫性を見込めるとともに個々の動物生理学に依存しない、表面出血モデルを作出するためのシステムおよび方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、特に臨床試験で、特定の製品を試験する治験責任医師間の出血重篤度評価の一貫性を保証するため、特にその試験中に同等の出血重篤度が登録されることを保証するためのシステムおよび方法を提供することである。
【００１２】
本発明の特定の目的は、止血製品の臨床試験の際に使用するため、特に、術中の患者の適格性、ならびに供試製品の止血の成功を決定するためのシステムおよび方法を提供することである。特に、目的は、試験下の止血製品の評価のために、処置される出血重篤度の標的出血部位の一貫性のある登録を保証し、重篤すぎる出血を有する者を排除することにより被験者の安全性を確保する助けとすることである。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、表面出血の特定の程度を認識し、臨床試験においてかかる表面出血を均質に評価するために治験責任医師を訓練および試験することを助けるためのシステムおよび方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的で、添付の特許請求の範囲に定義される表面出血をシミュレートするための装置および対応する方法が提案される。
【００１５】
下記の番号の例で、以上にさらに記載されるような本発明の種々の実施形態に従う特徴を説明する。
【００１６】
例１は、表面出血をシミュレートするための装置であって、
前記装置は、
・血液供給源、特に、合成血液またはヒト身体から取り出された血液の供給源；
・前記血液の供給源に接続されたポンプシステムであって、前記血液の制御された流れを供給するように構成された前記ポンプシステム；
・前記ポンプシステムに接続されたオープンチャンバーであって、前記制御された血液の流れを受容するための前記オープンチャンバーを有する創傷シミュレーター
を備え、
前記創傷シミュレーターは、交換可能プレートのセットを備え、
・各プレートは、前記プレートに特定のパターンに従って配置された複数の孔であって、前記特定のパターンが、前記交換可能プレートのセットのプレートごとに異なる前記複数の孔を有し、かつ
・各プレートは、前記オープンチャンバーを閉じるために前記創傷シミュレーターに着脱可能に装着されるように適合されており、その結果、前記血液は前記チャンバーから前記創傷シミュレーターに装着された前記プレートの前記孔を通って流れ出す、前記装置に関する。
【００１７】
例２は、前記交換可能プレートセットのプレートが、異なる表面積の、特に、異なる大きさの、特定のパターンに従って配置された孔を備える、例１に記載の装置に関する。
【００１８】
例３は、前記孔が、前記交換可能プレートのそれぞれに少なくとも５０孔／ｃｍ２、特に１００孔／ｃｍ２の密度で設けられている、例１または２のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００１９】
例４は、前記交換可能プレートのそれぞれに設けられた孔の数および直径が、出血表面の外観を再現するように設定されている、例１〜３のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２０】
例５は、前記交換可能プレートのそれぞれに設けられた孔が総て同じ直径を有し、好ましくは０．２ｍｍ〜１ｍｍの間に含まれる、最も好ましくは０．５ｍｍである、例４に記載の装置に関する。
【００２１】
例６は、前記交換可能プレートのそれぞれに設けられた孔が、対応する特定のパターンにおいて規則的に相隔たれており、ピッチは好ましくは０．４ｍｍ〜２ｍｍの間に含まれ、最も好ましくは１ｍｍである、例１〜５のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２２】
例７は、前記創傷シミュレーターが、前記プレートの前記孔を通過した前記血液を排出してそれを受容器へ導くための排水溝システムをさらに備える、例１〜６のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２３】
例８は、ポンプシステムに接続された圧力モニタリングシステムであって、前記創傷シミュレーターの前記オープンチャンバーに供給された前記血液の圧力を測定するための圧力モニタリングシステムをさらに備える、例１〜７のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２４】
例９は、前記ポンプシステムが、前記血液供給源から前記オープンチャンバーへ前記血液を循環させるための配管を設けた蠕動ポンプをさらに備える、例１〜８のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２５】
例１０は、前記ポンプシステムが、前記血液供給源から前記オープンチャンバーへの前記血液の流れを制御するためのポンプコントローラーを備える、例１〜９のいずれか１つに記載の装置に関する。
【００２６】
例１１は、例えば例１〜１０のいずれかに記載の装置で複数の異なる表面出血をシミュレートするための方法であって、各表面出血が、創傷シミュレーターに、交換可能プレートのセットの中から選択される特定のプレートを装着し、ポンプシステムにより供給される血液の流れを特定の値に調整することによりシミュレートされる方法に関する。
【００２７】
例１２は、数セットの表面出血のシミュレーションを含んでなり、ここで、
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、例１０に記載の方法に関する。
【００２８】
例１３は、数セットの表面出血のシミュレーションを含んでなり、ここで、
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第１の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え９．１ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え１３．５ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第２の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを９．１ｍＬ／分以上２０．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１３．５ｍＬ／分以上２８．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第３の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを２０．０ｍＬ／分以上７１．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを２８．０ｍＬ／分以上１１７．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第４の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを７１．３ｍＬ／分以上１４７．４ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１１７．３ｍＬ／分以上１９２．７ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第５の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１４７．４ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔を備えたプレートを装着すること、および前記ポンプシステムにより供給される血液の流れを１９２．７ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなる、例１０に記載の方法に関する。
【００２９】
例１４は、前記ポンプシステムが、前記血液供給源から前記オープンチャンバーへの前記血液の流れを制御するためのポンプコントローラーを備える、例１１〜１３のいずれか１つに記載の方法に関する。
【００３０】
例１５は、以下の後続工程：
・例えば例１４の方法に従って録画されたシミュレート表面出血の複数のビデオを選択する工程、ここで、選択されたビデオのそれぞれに表面出血の重篤度に対応するスコアが割り当てられる；
・選択されたビデオを視覚化のために特定の順序で分類する工程、ここで、前記ビデオのそれぞれのスコアは、対応するビデオとともに表示される、
を含んでなる、少なくとも１つの訓練ビデオセットの作成方法に関する。
【００３１】
例１６は、前記ビデオが視覚化のために対応する表面出血の重篤度の昇順または降順で分類される、例１５に記載の方法に関する。
【００３２】
例１７は、以下の後続工程：
・例えば例１４の方法に従って録画されたシミュレート表面出血の複数のビデオを選択する工程、ここで、前記複数のビデオのそれぞれに表面出血の重篤度に対応するスコアが割り当てられる；
・前記ビデオを視覚化のために無作為な順序で分類する工程、この場合、前記ビデオのそれぞれのスコアは、対応するビデオとともに表示されない、
を含んでなる、少なくとも１つの試験ビデオセットの作成方法に関する。
【００３３】
例１８は、例えば例１４の方法に従って録画されたシミュレート表面出血の複数のビデオを用いた少なくとも１つの訓練ビデオセットと少なくとも１つの試験ビデオセットの作成方法であって、前記複数のビデオのそれぞれに表面出血の重篤度に対応するスコアが割り当てられ、
・前記複数のビデオの一部のビデオを選択し、選択されたビデオを視覚化のために特定の順序で分類することにより訓練ビデオセットを作成する工程、ここで、ビデオのそれぞれの特定の選択プレートに関するスコアおよび情報が対応するビデオとともに表示される；
・前記複数のビデオの一部のビデオを選択し、選択されたビデオを視覚化のために無作為な順序で分類することにより試験ビデオセットを作成する工程、ここで、ビデオのそれぞれのスコアは、対応するビデオとともに表示されず、かつ、ビデオの選択および／または分類が前記訓練ビデオセットとは異なる
を含んでなる方法に関する。
【００３４】
例１９は、表面出血の重篤度を認識および分類できるように人を訓練する方法であって、複数の訓練ビデオを特定の順序で表示する工程を含んでなり、ここで、前記訓練ビデオのそれぞれは、シミュレート表面出血および前記シミュレート表面出血の重篤度に対応するスコアを示す方法に関する。
【００３５】
例２０は、前記訓練ビデオが対応する表面出血の重篤度の昇順または降順で表示される、例１９に記載の方法に関する。
【００３６】
例２１は、以下の工程：
・無作為な順序で、それぞれ通し番号が振られた複数の試験ビデオを表示する工程、ここで、前記試験ビデオのそれぞれは、シミュレート表面出血を、シミュレート表面出血の前記シミュレート表面出血の重篤度に対応するスコアを伴わずに示し、前記試験ビデオは訓練ビデオと異なり、かつ／または異なる順序で使用される；
・試験ビデオのそれぞれに、通し番号が振られた順に対応する表面出血の重篤度に典型的なスコアを付けるように要求する工程
の適用において、人を試験する後続工程を含んでなる、例１９または２０のいずれか１つに記載の方法に関する。
【００３７】
例２２は、表面出血に対する製品の止血力を評価するために臨床試験を実施する方法であって、以下の工程：
ａ）スコアを割り当てることにより、患者の創傷からベースライン表面出血の重篤度を同定する工程、前記同定は、例えば、例１９〜２１のいずれか１つに従って実施された訓練に基づく；
ｂ）前記製品の特定の使用プロトコールに従って創傷に前記製品を適用すること；
ｃ）工程ｂ）後の所定の時間に、スコアを割り当てることにより、患者の創傷から残存する表面出血の重篤度を同定する工程、前記同定は、例えば、例１９〜２１のいずれか１つに従って実施された訓練に基づく
を含んでなる方法に関する。
【００３８】
例２３は、工程ｂ）とｃ）が、前記製品の止血力を経時的に評価するために残存する表面出血の重篤度の各同定の後に数回繰り返される、例２２に記載の方法に関する。
【００３９】
本発明の他の特徴および利点は以下の説明から明らかとなるが、これは単に例示の目的で示されるに過ぎず、何ら限定ではなく、添付の図面を参照して読まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、表面出血をシミュレートするための装置の概略図である。
【図２】図２は、図１に示される装置の創傷シミュレーターの斜視図である。
【図３】図３は、図２の創傷シミュレーターの断面図を示す斜視図である。
【図４】図４は、図３の創傷シミュレーターのオープンチャンバーおよび排水溝システムの横断面の拡大斜視図である。
【図５】図５は、図２の創傷シミュレーターの交換可能プレートの拡大斜視図である。
【図６ａ】図６ａは、第１の実施形態による交換可能プレートの上面図である。
【図６ｂ】図６ｂは、Ａ−Ａラインに沿った図６ａの交換可能プレートの横断面図である。
【図７ａ】図７ａは、第２の実施形態による交換可能プレートの上面図である。
【図７ｂ】図７ｂは、Ｂ−Ｂラインに沿った図７ａの交換可能プレートの横断面図である。
【図８ａ】図８ａは、第３の実施形態による交換可能プレートの上面図である。
【図８ｂ】図８ｂは、Ｃ−Ｃラインに沿った図８ａの交換可能プレートの横断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
発明の詳細な説明
以下の説明は、表面出血の決定、認識および評価、特に、そのような表面出血の重篤度の決定のためのものを対象とする。しかしながら、総ての対応する教示は、体液の分泌、特に、例えば胆汁など、医学的または科学的目的で認識および／または評価されるべき体液のいずれの分泌にも適用可能である。
【００４２】
表面出血の信頼性と再現性のある評価には、いずれの外科的専門分野にも同様に、すなわち、そのような特定の外科的専門分野における失血の結果に依存せずに使用できる、いずれの標的出血部位(target bleeding site)（ＴＢＳ）の表面出血の重篤度も認識可能とする尺度の確立が必要である。
【００４３】
このような尺度−ＳＢＳＳ、すなわち表面出血重篤度尺度(Surface Bleeding Severity Scale)と呼ばれる−は、例えば、止血剤などの医療製品の性能を評価する臨床試験において使用されるいずれの外科手術にも適用できる一貫性のある出血評価を可能とする。
【００４４】
止血剤の場合、その目的は、従来の手順による出血の制御が無効または実施不能である場合に止血が適用されることを保証すること、および出血の重篤度が、計画された止血製品の有効性に関して選択されることを可能とすることである。
【００４５】
また、治験責任医師間で出血重篤度評価の一貫性を保証すること、および臨床試験の際に適格な出血充当土のみが登録されることも重要である。
【００４６】
表面出血のシミュレーションのための装置
標的出血部位（ＴＢＳ）における術中出血の重篤度を評価するためのこのような尺度を構築するために、表面出血をシミュレートする、よって、ベンチトップ出血モデルを作出するための装置を使用することが提案される。
【００４７】
このベンチトップ出血モデルの具体的使用は、選択された数タイプの出血をシミュレートすることを可能にし、その結果、その後の外科医による標的出血部位における表面出血の評価のための表面出血重篤度の尺度が構築される。
【００４８】
さらに、表面出血をシミュレートするための特定の装置は、一定の血流速度（および結果としての所定の時間内の血液体積）と開発された表面出血重篤度尺度の間の対応を確立することを可能とする。
【００４９】
このような表面出血シミュレーション装置のおかげで、任意の表面出血の評価に関して外科医を訓練および試験することが可能である。特に、これは、例えば止血製品の試験のために表面出血を評価しなければならない外科医の治験責任医師を訓練および試験するために有用となろう。
【００５０】
より一般には、表面出血シミュレーション装置は、人々、特に、外科医が、個々の動物生理学に依存せずに、いずれの外科的状況でも表面出血の重篤度をどのように評価すればよいかを学ぶ助けとなる。
【００５１】
図１に示されるように、提案される、表面出血をシミュレートするための装置は、血液の供給源１を含んでなる。このような血液は、合成血液、ヒト身体から取り出された血液、または血液を模倣するのに好適な他の任意の液体であり得る。
【００５２】
例えば、仏国所在の会社であるＪｅｕｌｉｎ社により参照「Ｓａｎｇ  ｓｙｎｔｈeｔｉｑｕｅ−ｒｅｆ：１０７１７５」として上市されている合成血液を、の参照下で使用することができる。この合成血液は、ヒト血液と同様の色および粘度を持つとともに容易に洗浄できるという利点を持つ。
【００５３】
合成血液では、合成血液の表面張力を適合させ、装置内で均質な流れを可能とするために、好ましくは１％〜３０重量％の間、より好ましくは２％〜１５重量％の間の界面活性剤を加えることができる。使用可能な界面活性剤の一例は、Ｐｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅにより商標製品コードＰＡ００１６８８３１の「Ｆａｉｒｙ  Ｏｒｉｇｉｎａｌ」として上市されている製品である。このような界面活性剤は、２０％〜３０％の、アルコール、Ｃ１０−１６、エトキシル化、硫酸塩、ナトリウム塩の混合物、および５％〜１０％の、アミン、Ｃ１０−１６−アルキルジメチル、Ｎ−オキシドの混合物を含んでなる。
【００５４】
ヒト身体から取り出された血液を使用することを選択する場合、それは好ましくは、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはクエン酸塩を使用することにより凝集を回避するために処理される。
【００５５】
好ましくは、血液の温度は、ヒト体温に近い温度、すなわち、３７℃前後に制御される。あるいは、シミュレーションは室温で行うこともでき、すなわち、血液は２０℃〜２５℃の間の温度である。
【００５６】
シミュレーション装置は、特定の配管システム４を介して血液の供給源１に接続されたポンプシステム２をさらに含んでなる。
【００５７】
このポンプシステム２は、前記血液の制御された流れＦｉｎを供給するように構成される。好ましくは、ポンプシステム２は、血液のパルス流を供給するように適合される。
【００５８】
好ましくは、ポンプシステム２は、必要な流速Ｆｉｎで血液供給源１からの血液の循環に必要な配管４とともに提供される蠕動ポンプ２１を含んでなる。
【００５９】
ポンプシステム２はまた、好ましくは、シミュレーション装置の配管４内の血液流、特に、血液の体積、流速、方向の完全な制御のためのポンプコントローラー２２も含む。
【００６０】
血液の流れＦｉｎは、規則的に、好ましくは、少なくとも０．１ｍＬ／分刻みで、変化するよう制御することができる。
【００６１】
配管４は、ポンプシステムの使用が意図される流速範囲に適合される。
【００６２】
好ましくは、ポンプシステム２および対応する配管４は、５００ｍＬ／分まで、最も好ましくは２５０ｍＬ／分までの流速に適合される。
【００６３】
例えば、蠕動ポンプシステムをコントロールユニットと組み合わせた、ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃにより上市されているＡｌｌｅｇｒｏ（商標）系列のポンプシステムを使用することができる。
【００６４】
特定の実施形態によれば、配管４は、使用されるべき流速に応じて具体的に選択される。例えば、配管４の第１のセットは６０ｍＬ／分までの流速に使用することができるが、配管４の第２のセットは、６０ｍＬ／分を超える流速で使用される。例えば、「Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ（登録商標）Ｌ／Ｓ（登録商標）１４」として上市されているシリコーンチューブは６０ｍＬ／分までの流速に使用でき、参照「Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘ（登録商標）Ｌ／Ｓ（登録商標）２５」として上市されているシリコーンチューブは６０ｍＬ／分を超える流速に使用することができる。
【００６５】
シミュレーション装置は、ポンプシステム４に接続された、血液の制御された流れＦｉｎを受容するためのオープンチャンバー３１を備えた創傷シミュレーター３をさらに含んでなる。
【００６６】
創傷シミュレーター３は、１セットの交換可能プレート３２を含んでなり、ここで、各プレート３２は、オープンチャンバー３１を閉じるために創傷シミュレーター３に着脱可能に装着されるように適合されている。
【００６７】
図５に示されるように、各プレート３２は、好ましくは、前記プレート３２に特定のパターンに従って配置された複数の孔３２１を備える。
【００６８】
結果として、ポンプシステム２により制御された特定の流れＦｉｎで液体流入口３１１を経てチャンバー３１に入ってくる血液は、創傷シミュレーター３に装着されたプレート３２の孔３２１を通ってチャンバー３１から流れ出る（図１の流れＦｏｕｔを参照）。
【００６９】
プレート３２の孔３２１から流れ出る血液は表面出血を模倣し、シミュレート出血の強度は、例えば、血液の制御された流れＦｉｎおよびプレート３２を貫通する孔３２１の配置などのいくつかのパラメーターに依存する。
【００７０】
好ましくは、孔３２１の特定の配置パターンは、交換可能プレートセットのプレート３２ごとに異なる。これにより、外科医が手術中に遭遇する標準的な標的出血部位に相当し得る種々の出血表面積をシミュレートすることができる。
【００７１】
配置パターンは、例えば、異なる形状（正方形、長方形、円形または他の任意のより複雑な形状）を有する場合、異なる大きさを有する場合、および／または設けられた貫通孔３２１が異なる直径を有する場合に互いに異なると言われる。
【００７２】
図６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａおよび８ｂは、プレートセットに含まれる、例えば３つの異なるプレート３２を示し、そこには孔３２１がそれぞれ３つの異なるパターンＰ１、Ｐ２、およびＰ３に従って配置されている。この場合、これらのパターンは、異なる大きさを持つことで互いに異なる。
【００７３】
好ましくは、交換可能プレートのそれぞれに設けられた孔３２１の密度および直径は、出血表面の外観を模倣するように設定されている。
【００７４】
特に、これらの孔は、交換可能プレートのそれぞれに少なくとも５０孔／ｃｍ２の密度、好ましくは、１００孔／ｃｍ２の密度で設けることができる。
【００７５】
貫通孔３２１の直径は一定であり得、例えば、０．２ｍｍ〜１ｍｍの間に含まれ、最も好ましくは０．５ｍｍである。孔の直径０．５ｍｍは、それが小血管の典型的大きさに相当するので、実際に好ましい。
【００７６】
設けられた孔３２１は、対応する特定のパターンで規則的に相隔たれていてよく、ピッチは好ましくは０．４ｍｍ〜２ｍｍの間に含まれ、最も好ましくは１ｍｍである。
【００７７】
図６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａおよび８ｂに示されるプレートの特定の実施形態では、貫通孔３２１は総て同じ直径０．５ｍｍを有し、正方形パターンに従って規則的に相隔たれている（ピッチ１ｍｍ／密度１００孔／ｃｍ２）。これらの実施形態の３つのプレート間での唯一の違いは、正方形パターンの面積である。
【００７８】
図６ａおよび６ｂのプレート３２はいわゆる小型パターンのプレートに相当し、そのパターンは１ｃｍ２の正方形である。このようなプレートは、直径０．５ｍｍの１００孔を含んでなる。
【００７９】
図７ａおよび７ｂのプレート３２はいわゆる中型パターンのプレートに相当し、そのパターンは１０ｃｍ２の正方形である。このようなプレートは、０．５ｍｍ直径の１０００孔前後（より正確には９６１孔）を含んでなる。
【００８０】
図８ａおよび８ｂのプレート３２はいわゆる大型パターンのプレートに相当し、そのパターンは５０ｃｍ２の正方形である。このようなプレートは、０．５ｍｍ直径の５０００孔前後（より正確には５０４１孔）を含んでなる。
【００８１】
この交換可能プレート３２の特定のセットは、表面出血尺度を構築するための代表的データを取得することを可能にするいくつかの異なる創傷のサイズに相当するので、表面出血のシミュレーションに特に好ましい。
【００８２】
単独でまたはプレートセットを形成するために上述のプレートの組合せで使用される可能性のあるプレートの他の例は、以下の通りである：
・０．５ｍｍ直径の５００孔前後を含んでなる、５ｃｍ２の正方形パターンのプレート；
・０．５ｍｍ直径の２０００孔前後を含んでなる、２０ｃｍ２の正方形パターンのプレート；
・０．５ｍｍ直径の２００孔前後を含んでなる、５０ｃｍ２の正方形パターンのプレート。
【００８３】
好ましくは、孔３２１は、要求されるパターンに従ってプレート３２に開けられる。
【００８４】
プレートは、好ましくは、対応する表面張力が孔を通過する血液の均質な表面流に寄与し、それにより均質な出血をシミュレートするように選択された材料で作製される。
【００８５】
合成血液中に界面活性剤が使用される場合には、その量は好ましくは、その材料の疎水性の特徴に応じて、従って、選択された材料から生じる表面張力に応じて制御される。
【００８６】
プレート３２は、例えば、アクリル、プレキシガラス、またはポリメチル−メタクリレート（ＰＭＭＡ）から作製できる。
【００８７】
その代わりにまたはそれに加えて、プレート３２は、液体がプレートを通過できるように特定の孔隙率を有する材料で形成され得る。孔隙率は、表面血管、静脈、または動脈の毛管現象を模倣するために、それが流体の通過に対する抵抗性に対抗するように選択される。
【００８８】
好ましくは、これらのプレートの色もまた、シミュレートされる表面出血に応じて具体的に選択される。例えば、臓器（例えば、肝臓）からの表面出血をシミュレートするためには、これらのプレートは好ましくは赤で着色されるか、または赤い材料で作製される。骨からの出血をシミュレートするためには、白色プレートを使用することができる。脂肪からの出血をシミュレートするためには、黄色のプレートを使用することができる。より一般には、プレートは、標的組織の色を持ち得る。
【００８９】
好ましい実施形態では、プレートの色は、血液と出血表面（例えば、コントラストが小さい肝臓からの出血）の間のコントラストに関して手術中に起こり得る最悪の事態を模倣するように選択される。従って、このような場合、プレートは好ましくは赤で着色されるか、または赤い材料で作製される。
【００９０】
好ましくは、創傷シミュレーター３は、プレート３２の孔３２１を通過した血液を排出するための排水溝システム３４をさらに含んでなる。この排水溝システムは、図４に示されるようにオーバーフロー排水溝３４１であり得る。
【００９１】
排水溝システム３４は好ましくは、プレート３２から例えばオープンチャンバー３１の下の創傷シミュレーター３内に配置された受容器３３へと、重力により供給されるように液体を導くように設計される（図１の流れＦＧを参照）。この場合、排水溝システム３４は、例えば真空形成された漏斗型部品３４２を含んでなり得る。
【００９２】
受容器３３は、例えば、高濃度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）で製造することができる広口回収瓶を含んでなり得る。
【００９３】
受容器３３の容積は、好ましくは、１回の特定の表面出血のシミュレーションの間にそれを変更しなければならないことを避けるに十分大きいように選択される。好ましくは、受容器３３は、少なくとも１Ｌの容積である。
【００９４】
別の実施形態では、受容器３３は、血液がシミュレーション装置内を循環するように閉系ループを形成するように、血液の供給源１に接続される。このような場合、好ましくは、プレート３２の孔３２１を通過した血液を汚染していた可能性がある不純物を除去するために、フィルター手段が受容器３３と血液供給源１の間に挿入される。
【００９５】
１つの特定の実施形態によれば、創傷シミュレーター３を形成する部品のほとんどはポリカーボネート製である。アルミニウム製の支持構造は、この場合、創傷シミュレーターを安定されるために設けることができる。
【００９６】
表面出血をシミュレートするための装置はまた、ポンプシステム２に接続された、創傷シミュレーター３のオープンチャンバー３１に供給される血液の圧力を測定するための圧力モニタリングシステム５も含み得る。圧力モニタリングシステム５は、表面出血のシミュレーションに使用された血液の流が生理学的圧力範囲に留まるよう制御することを可能とする。
【００９７】
このような装置は、いくつかのタイプの表面出血をシミュレートするために、また、結果として、照合の外科医により評価されるようなそれらの重篤度に応じて表面出血の選別を可能とするための対応する尺度を構築するために極めて有利である。
【００９８】
特に、複数の異なる表面出血は、このような装置を用い、交換可能プレートセットの中から選択した特定のプレート３２を創傷シミュレーター３に装着し、ポンプシステム２により供給される血液の流れを特定の値に調整することによりシミュレートすることができる。
【００９９】
表面出血重篤度尺度を構築するための方法
以下、上記のシミュレーション装置を使用することにより表面出血重篤度尺度を構築するためのある特定の方法を記載する。
【０１００】
まず、表面出血の重篤度を適格化し、記述するための分かり易い慣用用語が、以下の表面出血に関する質的な６点の通常尺度を作出するために選択された。
０−出血無し／止血
１−最少の出血
２−軽度の出血
３−中等度の出血
４−重度の出血
５−極度の出血
【０１０１】
表面出血    の口頭記述子に加え、尺度のスコアのそれぞれ、ならびに予測される外科医の介入に関して視覚記述子は割り当てされた。以下の表１に、提案される表面出血尺度の特徴をまとめる。
【０１０２】
【表１】
0006655630.tif 000002
【０１０３】
上表において、ＡＣＳ−ＡＴＬＳ(American College of Surgeons − Advanced Trauma Life Supports)のショックリスク尺度は次のように定義される。
・クラス１：血液体積の１５％までを含む；一般に、バイタルサインに変化はなく、輸液蘇生は通常必要でない。
・クラス２：総血液体積の１５〜３０％を含む；患者は、収縮期血圧と拡張期血圧の間の差が狭くなり、頻脈を示す場合が多い；身体は末梢血管収縮で埋め合わせを図る；皮膚が青白く見え始め、触れると冷たい場合がある；一般に必要とされるのはクリスタロイドによる体積蘇生だけである；輸血は一般に必要とされない。
・クラス３：循環血液体積の３０〜４０％の損失を含む；患者の血圧低下；心拍数が高まり、末梢の灌流不足が悪化；クリスタロイドを用いた輸液蘇生および輸血が通常必要。
・クラス４：循環血液体積の４０％を超える損失を含む；身体の補償の限界に至り、子を回避するために積極的な蘇生が必要とされる。
【０１０４】
上記ＳＢＳＳ尺度は、供試製品の主張された有効性に応じて、出血が治験に適格であるどうかを定義するために使用できる。
【０１０５】
外科医のキーオピニオンリーダー(key opinion leaders)（ＫＯＬ）のフィードバックに基づけば、命を脅かす出血（スコア４または５）は、外傷手術または戦場創傷に適用可能であり、従って、通常、適格な出血部位として止血製品の臨床試験に含められない。表面出血重篤度スコア５の流速は命を脅かす出血を反映するが、このレベルの出血が選択外科症例にこれまでに見られた可能性は極めて低いと思われる。実際に、外科医のキーオピニオンリーダーはまた、表面出血重篤度スコア４および５が選択症例にまれにしか見られないことも示唆した。
【０１０６】
このような質的尺度を適宜した後に、シミュレーション装置を、表面出血重篤度尺度のスコアのそれぞれに対応する血液流速の閾値を決定するために使用することができる。これは、上記の質的定義に加えて量的定義を構築することを可能とする。
【０１０７】
この目的で、外科医は、３つの標的出血部位（ＴＢＳ）モデルのそれぞれの下で、すなわち、図６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａおよび８ｂに関して上記のＴＢＳプレートのそれぞれを使用することにより、ベンチトップモデルを評価する。
【０１０８】
表面出血重篤度尺度のスコアとシミュレーション装置内の血液流速の間の関係の確立は、例えば、二段階で進める。
【０１０９】
まず、外科医が継続的に漸増する流入速度を観察し、表面出血スコアリングシステムの閾値の見込みのある目標を特定する。
【０１１０】
これらの初期閾値が同定された後、次に、外科医は、それぞれ最初に定義された間隔内で、流速の不均等配分された増分で１０の出血モデルを観察することにより、そのスコアリングシステムの定義を精密化する。
【０１１１】
例えば、継続的に増すポンプ流速の最初の観察中、外科医はＳＢＳＳの変化に関して見込みのある候補として以下の閾値を特定するかもしれない：０、１．０ｍｌ／分、３．０ｍｌ／分、５．０ｍｌ／分、１５．０ｍｌ／分、および５０．０ｍｌ／分。
【０１１２】
これに続き、外科医は、それぞれ最初に特定された間隔内で１０の等配分されたポンプ流速を観察する。
【０１１３】
上記の仮説例に関して、間隔（０ｍｌ／分および１．０ｍｌ／分］に関して、外科医は０ｍｌ／分から１．０ｍｌ／分まで各０．１ｍｌ／分刻みでシミュレート出血を観察する。
【０１１４】
よって、合計５０の漸増スコアリングとなる（最初に定義された５つの間隔のそれぞれについて１０）。
【０１１５】
スコアリングプロセスでは、各増分で、以下の工程が使用できる。
工程１：外科医が清浄な表面で開始。
工程２：所与の流速で血流を開始。
工程３：ポンプが所与の速度で流動を続けている間に表面を清拭する。
工程４：新たに清拭された表面からの血流をある特定の時間（例えば、１秒〜６０秒、好ましくは、少なくとも１０秒間）観察した後、外科医が表面出血重篤度尺度の定義されたスコアの１つを割り当てる。
【０１１６】
流出速度が流入速度と十分に相関するかどうかを確認することが望まれる場合には、以下の付加的工程を行うこともできる。
工程５：ポンプが所与の速度で流動を続けている間に表面を清拭する。
工程６：清拭直後に、４×４インチスタックの、予め秤量されたゲージを表面に適用し、その場所で５秒間維持する。
工程７：ゲージが除去された直後、それを秤量して出血後重量を決定し、流出速度を求める。
【０１１７】
流出速度が流入速度と十分に相関するかどうかを確認するために、次に、各流入速度および考慮するＴＢＳプレートの組合せに関して、表面出血重篤度スコアが外科医によって割り当てられた直後にゲージの秤量から得られる流出速度を測定することができる（工程７）。
【０１１８】
最初のゲージスタックの減算により、ゲージ適用の面積と時間を勘案した際に出血流出速度の測定値を示す血液単独の重量が得られる。次に、各流出測定値を、線形回帰モデルおよび相関係数を用い、流入速度に対して回帰推定し、対応する９５％信頼区間を報告する。
【０１１９】
このモデルにおけるポンプの流速は単調に増すので、得られる表面出血重篤度スコアは、流速範囲の６区分分割を表し、各分割は所与の表面出血重篤度スコアに相当する。
【０１２０】
詳細おいて、任意の範囲（間隔とも呼ばれる）の表記法は以下の規則に従う：
・［ｘ；ｙ］で示される範囲は、値ｘおよびｙの両方がその範囲に含まれることを意味する；
・］ｘ；ｙ［で示される範囲は、値ｘおよびｙの両方がその範囲から外れていることを意味する；
・］ｘ；ｙ］で示される範囲は、値ｘがその範囲から外れており、値ｙがその範囲に含まれることを意味する；
・［ｘ；ｙ［で示される範囲は、値ｘがその範囲に含まれ、値ｙがその範囲から外れていることを意味する。
【０１２１】
次に、上記に概略を示した全手順を、３つのＴＢＳモデルのそれぞれに関して繰り返し、これにより、各モデルに関して合計５０のスコアリングと５０の観察流出ゲージ重量を得る。
【０１２２】
次に、全手順を実施する外科医はＴＢＳプレートのそれぞれについて流速範囲を定義すること、従って、血液の流入速度（おそらく流出との相関の結果に応じて相関）と表面出血重篤度尺度を定義するスコア（上記の例では６つの不連続のスコア）のそれぞれとの間の関係を画定することができる。
【０１２３】
ＴＢＳプレートのそれぞれに関するこれらの範囲はそのまま使用することができる。
【０１２４】
以下の表２は、使用するＴＢＳプレートに応じて、その手順を実施する熟練の外科医により定義された間隔の第１の例（実施例Ａ）を示す。
【０１２５】
【表２】
0006655630.tif 000003
【０１２６】
以下の表３は、使用するＴＢＳプレートに応じて、その手順を実施する熟練の外科医により定義された間隔の第２の例（実施例Ｂ）を示す。
【０１２７】
【表３】
0006655630.tif 000004
【０１２８】
別の実施形態によれば、各表面出血重篤度スコアに相当する間隔閾値は、３つのＴＢＳモデルの平均とされる。これにより、総てのＴＢＳモデルの流速と表面出血重篤度スコアの間の単一の関係を定義することができる。
【０１２９】
例えば、結果として得られる流速間隔が表面出血重篤度スコア１に相当するとすれば、１、１０、および５０ｃｍ２ＴＢＳモデル内でそれぞれ］ｘ１ｍｌ／分、ｙ１ｍｌ／分［、］ｘ２ｍｌ／分、ｙ２ｍｌ／分［、および］ｘ３ｍｌ／分、ｙ３ｍｌ／分［である。次に、ＢＳＳが１の場合に最終的に得られる流速間隔は、］（ｘ１＋ｘ２＋ｘ３）／３ｍｌ／分、（ｙ１＋ｙ２＋ｙ３）／３ｍｌ／分［となる。この平均の結果は、その後の医学研究段階において総てのＴＢＳモデルにわたって適用できる単一の表面出血重篤度スコアシステムを定義し得る
【０１３０】
この手順が数名の熟練外科医によって実施される場合、間隔はまた、重篤度スコアごと、プレートごとに各熟練外科医により定義された間隔に基づいた平均とすることもできる。
【０１３１】
別の実施形態によれば、１名の熟練の外科医がＴＢＳプレートの１つについて間隔を決定および定義し、次に、それらの間隔がＴＢＳプレートの孔のパターンに応じて他のＴＢＳプレートについて対応する間隔を導き出すように処理される。よって、これらの間隔は、その試験に使用されたＴＢＳプレートの表面積のそれぞれに対して正規化される。
【０１３２】
以下の表４は、異なるＴＢＳプレートに割り当てられた正規化間隔の例を示し、それらの正規化間隔は１ｃｍ２のＴＢＳプレートに関して定義される間隔から導くこともできる。この第３の例（実施例Ｃ）では、上方単位を超える値に丸められた値を有する間隔が１ｃｍ２のＴＢＳプレートに割り当てられ、他のＴＢＳプレートに関する間隔は、１ｃｍ２のＴＢＳ面積と比較して表面積の拡大率を考慮して計算される。正規化係数は式１＋２％＊［拡大パーセンテージ］により示され、間隔の最終限界は、上方単位を超える値に丸められた因数分解値に相当する。
【０１３３】
【表４】
0006655630.tif 000005
【０１３４】
おそらくはそのシミュレーション装置で使用されるＴＢＳプレート上に応じて、表面出血尺度のスコアのそれぞれに対応する間隔を固定すると、そのシミュレーション装置でシミュレートできる表面出血重篤度尺度の定量的最終定義が示される。
【０１３５】
表面出血重篤度尺度の学習
記載したように、シミュレーション装置は、厳密かつ反復可能な様式で、所与の流速での特定の表面出血のシミュレーションを可能とし、これは外科医／治験責任医師が具体的に定義された表面出血重篤度尺度を学習するために訓練および試験される助けとなるので極めて有利である。
【０１３６】
特に、表面出血をシミュレートするための装置は、各ＴＢＳプレートに関して従前に定義された表面出血重篤度値の範囲にわたって出血モデルの訓練および／または試験ビデオを作成するために使用できる。
【０１３７】
限定されない例によれば、各ＴＢＳモデルについて、各表面出血重篤度値を定義する間隔区間内で均等配分された５つの流速のそれぞれに関して２つのビデオが作出される。
【０１３８】
例えば、表面出血重篤度値３に相当する流速間隔が［３．０ｍｌ／分、５．０ｍｌ／分［であると定義される場合、各ＴＢＳモデルについて、２つの別個の表面出血ビデオが３．４、３．８、４．２、４．４、および４．６ｍｌ／分の各流速で作成される。
【０１３９】
ビデオセッションを録画するための手順は、上記に示されるスコアリングプロセス（工程１〜工程４）と同様であり得る。具体的には、このビデオは、工程２で血液が流れ始めた際に開始し、工程４まで作動を続ける。好ましい実施形態では、工程３のＴＢＳ表面の清拭後の工程４のビデオ録画は、１２秒〜２０秒の間の時間実施される。表面出血重篤度スコアの評価のためのビデオの適正な部分は、この場合、工程３のＴＢＳ表面の清拭後の最初の１０秒に相当する。
【０１４０】
表面出血重篤度スコア０（完全止血）のビデオは、各ＴＢＳモデル内の５つのモデルを考慮することにより作成される。これらの５つのモデルは、止血達成前の種々の流速を表すことを狙いとする。特に、１〜５の範囲の各表面出血重篤度スコアに関する流速間隔の中点が考えられる。
【０１４１】
例えば、表面出血重篤度スコア３に相当する流速間隔が［３．０ｍｌ／分、５．０ｍｌ／分［と定義される場合、本発明者らは、４．０ｍｌ／分の初期流速を考える。この場合、上記で定義される工程２において、血液が流速４．０ｍｌ／分で流れ始める際にビデオが始まる。工程３で表面が清拭される前に、ポンプが切られ（流速０．０ｍｌ／分）、ビデオは少なくともさらに１０秒間、好ましくは１２秒〜２０秒の間作動し続ける。この場合にも、表面出血重篤度スコアの評価のためのビデオの適正部分は、工程３のＴＢＳ表面の清拭後の最初の１０秒に相当する。
【０１４２】
このような手順例では、２反復、各５つの流速、各６つの表面出血重篤度スコア、３ＴＢＳモデルに相当する合計１８０ビデオ（２×５×６×３＝１８０）が作出される。
【０１４３】
反復の第１のセットは、医学研究サンプルが作出される訓練プールとして役立ち、一方、反復の第２のセットは、試験サンプルが作出される試験プールとして役立ち得る。あるいは、ビデオプールは１つのみ記録され、それが訓練セッションと試験セッションの両方で使用される。
【０１４４】
結局のところ、表面出血重篤度尺度を学習しなければならない（例えば、止血製品を評価するための医学研究の一部でなければならない）外科医／治験責任医師の訓練および／または試験向けに準備するためには、数セットの表面出血が上記のシミュレーション装置を用いてシミュレートされ、好ましくは、少なくとも部分的にビデオとして録画され、そこでは、表面出血重篤度尺度の各スコアを定義する血流速度の範囲に応じ、表面出血重篤度尺度に基づいて、各表面出血の重篤度について１セットの表面出血がシミュレートされる。
【０１４５】
例えば、上記の平均間隔によって定義される表面出血重篤度尺度に基づき、上記シミュレーション装置で数セットの表面出血がシミュレートされ、好ましくは、少なくとも部分的にビデオとして録画され、そこでは、
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされ；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記表面出血のそれぞれは、前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる。
【０１４６】
別の例によれば、上記表３に要約された、熟練の外科医によって定義される表面出血重篤度尺度に基づき、上記シミュレーション装置で数セットの表面出血がシミュレートされ、好ましくは、少なくとも部分的にビデオとして録画され、そこでは、
・第１の表面出血セットは、第１の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第１の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え４．８ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え９．１ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを０ｍＬ／分を超え１３．５ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第２の表面出血セットは、第２の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第２の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを４．８ｍＬ／分以上１２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを９．１ｍＬ／分以上２０．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１３．５ｍＬ／分以上２８．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第３の表面出血セットは、第３の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第３の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１２．０ｍＬ／分以上２５．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを２０．０ｍＬ／分以上７１．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを２８．０ｍＬ／分以上１１７．３ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第４の表面出血セットは、第４の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第４の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを２５．３ｍＬ／分以上１０２．０ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを７１．３ｍＬ／分以上１４７．４ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１１７．３ｍＬ／分以上１９２．７ｍＬ／分未満に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなり；
・第５の表面出血セットは、第５の表面出血重篤度を表すようにシミュレートされ、前記第５の表面出血セットは、
・１ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１０２．０ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・１０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１４７．４ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血；
・５０ｃｍ２のパターンに従って配置された貫通孔３２１を備えたプレート３２を装着すること、および前記ポンプシステム２により供給される血液の流れを１９２．７ｍＬ／分以上に選択される特定の値に調整することによりシミュレートされる、少なくとも１つの表面出血
を含んでなる。
【０１４７】
上記の表２または表４に要約された間隔によって定義される表面出血重篤度尺度に関する、シミュレートされ、および好ましくは少なくとも部分的にビデオとして録画される表面出血の種々のセットの定義は、表３の間隔に関して記載される上記手順から容易に推定することができる。
【０１４８】
必要な表面出血セットを総てシミュレーションおよび録画した後、訓練ビデオプールを用いて少なくとも１つの訓練ビデオセットを作成し、また、試験ビデオプールを用いて１セットの試験ビデオを作成する。
【０１４９】
この訓練ビデオセットは、訓練ビデオプールから３６ビデオを選択することにより準備することができ、例えば、各ＴＢＳ内で、表面出血重篤度値につき各２ビデオがサンプリングされる。
【０１５０】
表面出血重篤度スコアは一連の流速の離散化を表すので、その値に対応する流速間隔で起こる出血の典型となるように、好ましくは、各表面出血重篤度値内のビデオがサンプリングされる。
【０１５１】
例えば、各表面出血重篤度値の２つのビデオがサンプリングされると、その結果、その流速間隔の中点付近の流速の３つのビデオは９０％（各３０％）のサンプリング機会を有し、一方、その流速間隔の終点付近のビデオは１０％（各５％）のサンプル機会を有する。
【０１５２】
例えば、表面出血重篤度値３に相当する流速間隔が［３．０ｍｌ／分、５．０ｍｌ／分［であると定義される場合、流速３．４、３．８、４．２、４．４、および４．６ｍｌ／分での出血ビデオが訓練セットのサンプリングに利用可能である。この場合、これらの５つのビデオから、流速３．８、４．２、および４．４ｍｌ／分に相当するビデオがそれぞれ３０％の選択機会を有し、２．４および４．６ｍｌ／分の出血流速のビデオがそれぞれ５％の選択機会を有するように、２つのビデオが無作為にサンプリングされる（置き換え無し）。
【０１５３】
このサンプリングが各ＴＢＳ内の各スコアについて実施され、その結果、各ＴＢＳについて１２ビデオで、合計３６の訓練ビデオが得られる。
【０１５４】
試験ビデオは、事前に作出された試験ビデオのプールからサンプリングされる。試験ビデオは好ましくは、訓練ビデオに関して記載したものと同様にしてサンプリングされる。具体的には、各表面出血重篤度値につき２つのビデオがサンプリングされ、その結果、その流速間隔の中点付近の流速の３つのビデオは９０％（各３０％）のサンプリング機会を有し、一方、その流速間隔の終点付近のビデオは１０％（各５％）のサンプリング機会を有する。たとえサンプリング方法が訓練ビデオの場合と同じであっても、試験ビデオのサンプリングの結果は訓練ビデオのサンプリングの結果とは異なり得る。
【０１５５】
このようなサンプリングはまた、合計３６の試験ビデオの選択を行うことも可能とする。
【０１５６】
上記のように各表面出血重篤度スコアを定義する間隔区分内に不均等分配された５つの流速の２つのビデオ（合計１８０のビデオ）をシミュレーションおよび録画し、次いで、３６の訓練ビデオおよび３６の試験ビデオを得られるようにそれらのビデオ間でサンプリングを行う代わりに、まず、各表面出血重篤度スコアおよび各ＴＢＳについて、どの２つの流速が表面出血のシミュレーションに使用されねばならないかを指示するサンプリングを行うこともできる。その結果、そのサンプリングから選択された流速のみがシミュレートされ、ビデオ録画される。このような代替法を用いれば、２反復（１つは訓練用、１つは試験用）、各２流速、各６つの表面出血重篤度スコア、３つのＴＢＳモデルに相当する合計７２のビデオ（２×２×６×３＝７２）が作出される。
【０１５７】
訓練については、３６の訓練ビデオが好ましくは訓練セットとして構成され、ここでは、これらのビデオは各ＴＢＳ状況に関して別個に、流速の昇順で表される。このようにして、外科医は出血流速の視覚的増加および表面出血重篤度値とそれらの関連付けの訓練を受ける。
【０１５８】
訓練後、各外科医に訓練段階で使用したものとは異なる試験ビデオセットが見せられる。
【０１５９】
上記のようなサンプリングから得られた３６の試験ビデオに基づき、１または複数の試験ビデオセットが準備され得る。なおここで、選択された試験ビデオは完全に無作為化されている。
【０１６０】
選択された試験ビデオの各ビデオは数回表示することができる。
【０１６１】
第１の例によれば、試験ビデオセットは、無作為な順序で３回、３６の選択された試験ビデオを表示することにより作出される。よって、このような例の試験ビデオセットは、無作為に表示される一連の１０８の試験ビデオを含んでなる。
【０１６２】
第２の例によれば、試験ビデオセットは、無作為な順序で３６の選択された試験ビデオと、スコア０に相当する各ＴＢＳに関するサンプリングから選択された６つの試験ビデオを表示することにより作出される。よって、このような例の試験ビデオセットは、無作為に表示される一連の４２の試験ビデオを含んでなる。
【０１６３】
好ましくは、試験ビデオセットは、各表面出血尺度スコアについて同数のビデオを含んでなるように準備される。あるいは、スコア０に関する試験ビデオの数は他の表面出血尺度スコアに関するものより多い。
【０１６４】
選択された試験ビデオの表示順序が異なるいくつかの異なる試験ビデオセットを準備することができる。
【０１６５】
製品の止血性能を試験するための臨床試験を実施する前に、治験責任医師として治験に登録される各外科医は、スコアの定義に従って表面出血の重篤度を評価できるように訓練および試験を受ける。
【０１６６】
まず、例えば上記表１に示される情報に基づき、治験責任医師に、表面出血重篤度尺度および対応する視覚記述子の説明が与えられる。
【０１６７】
おそらく、ビデオの準備セットが治験責任医師に表示され、これらのビデオは、訓練および試験ビデオで使用される種々の表面出血をシミュレートするために用いたプレート３２を血流無しで示す。
【０１６８】
３６の訓練ビデオのセットを視た後、治験責任医師は、試験ビデオセット（例えば、４２ビデオの試験セットまたは１０８ビデオの試験セット）で試験される。試験ビデオのセットの各ビデオに関して、治験責任医師は単一の表面出血重篤度スコアを割り当てることを要求される。
【０１６９】
臨床試験における治験責任医師の登録は、試験ビデオの表面出血重篤度の認識の成功により、その成功は臨床試験に必要な知識の程度による。
【０１７０】
臨床試験は、実際に、治験責任医師が訓練および試験を受けた参照の表面出血重篤度尺度に常に基づくが、表面出血の重篤度を認識するための基準は臨床試験ごとに異なり得る。
【０１７１】
例えば、臨床試験の可能性のある例において、表面出血重篤度スコア１、２、または３の出血重篤度は臨床試験への包含に適格であるが、０、４、および５の出血スコアは包含に適格でない。加えて、表面出血重篤度スコアはまた、止血（成功）と非止血（失敗）も決定する。スコア０は止血を定義し、０より大きい表面出血重篤度スコアは非止血（失敗）に相当する。臨床試験に関する規則のこのような例を以下の表５にまとめる。
【０１７２】
【表５】
0006655630.tif 000006
【０１７３】
このような提案される臨床試験を用い、各治験責任医師の試験は、治験適格性の適正同定のパーセンテージおよび止血成功の適正同定のパーセンテージを決定する。
【０１７４】
治験責任医師にとってベースラインにある適格出血部位と不適格出血部位、また、止血と非止血を識別できるということは重要であるので、臨床試験の参加承認および被験者の登録前に、これらのパラメーターの最小スコアが達成されなければならない。最小陽性認識率は例えば９０％に相当し得る。
【０１７５】
治験責任医師が失敗した場合には、再訓練および再試験が続けられる。好ましくは、治験責任医師は両パラメーターについて最小スコアを満たすために３回試みることができる。両パラメーターの最小スコアは、単一の試験内で達成されなければならない。治験責任医師が３回の試みの後に最小スコアを達成できない場合、その医師は臨床試験に参加することを許可されない。
【０１７６】
止血製品の評価のための臨床試験
治験責任医師が訓練を受け、試験に成功した場合、それらの医師は治験下の止血製品を試験するために定義された臨床手順を実施することができる。
【０１７７】
以下、止血インプラント材料とも呼ばれる止血製品の有効性の評価のための、可能性のある手順の例を記載する。
【０１７８】
理想的な局所止血剤の特性は、外科的専門分野に従って様々であり得るが、出血の迅速および効果的な管理／停止；出血表面との効果的な接触を作り出す能力；許容される安全性特性；および信頼性のある容易な取り扱い、準備の速さを含むいくつかの特性は普遍的に有価である。
【０１７９】
止血剤の安全性および有効性の評価は、特定の臨床試験を実施することにより行うことができる。
【０１８０】
治験前に、治験責任医師はその止血製品の適切な適用に関して訓練される。
【０１８１】
外科手術を受けている被験者は、臨床試験への登録に適格であり得る。これは、例えば、心胸郭術、腹部術、脊椎術、軟組織術、乳房術、または整形外科的下肢術のような開腹術または腹腔鏡術のいずれかを受けている被験者に関連し得る。
【０１８２】
治験責任医師は、自身の標準的手順に従って従来の止血方法（圧迫、結紮、焼灼など）を含む手術を実施する。外科手術前に、供試止血製品を対応する使用説明書に従って準備する。
【０１８３】
好ましくは、止血物質適用および止血評価の時間を追跡するために、治験専用のストップウォッチを使用する。
【０１８４】
止血は、学習した特定の表面出血重篤度尺度を用いて治験責任医師により評価される。
【０１８５】
スコアは、止血が達成されるまで断続的時点、例えば、以下の時点で割り当てる：
・ベースライン−術中適格性を評価する場合；
・第１の時点（例えば、３分）；
・第２の時点（例えば、６分）；および
・第３の時点（例えば、１０分）。
【０１８６】
出血重篤度評価は、１名以上の治験責任医師のよってなされ得るが、独立に実施されなければならない。
【０１８７】
２名の治験責任医師による評価の場合、両方の治験責任医師が同じ評価時点でスコア０を割り当てた場合に止血されたと見なされる。他の総てのスコアは止血の失敗と見なされる。標的出血部位は、止血が達成されるまで総ての時点で評価する。
【０１８８】
止血が達成されない場合には、治験責任医師は出血を制御するために必要ないずれの手段を用いてもよい。
【０１８９】
次に、治験下の止血製品の有効性を、手順中に収集された総てのデータを処理および比較することにより評価する。
【０１９０】
上述の利点に加え、本明細書に示された表面出血のシミュレーションのための装置および方法は、外科医が出血の重篤度に関して診断を画定することを助け、従って、外科医が容易にかつ迅速に使用する止血剤を選択することを助けることができる。
【０１９１】
提案される表面出血のシミュレーションのための装置および方法はまた、表面出血の認識における調和、従って、外科医間の診断方法および実施の調和に関与し、このことは一般に患者の健康にプラスである。
【０１９２】
提案される表面出血のシミュレーションのための装置および方法のもう１つの利点は、止血製品の試験のための動物でのｉｎ  ｖｉｖｏ試験の実施を回避できるということであり、従ってこれは極めてプラスの倫理的効果を持つ。
【０１９３】
参照文献
“Acute in-vivo evaluation of bleeding with Gelfoam plus saline and Gelfoam plus human thrombin using a liver square lesion model in swine” (J Thromb Thrombolysis. 2009 Jul;28(1):1-5. doi: 10.1007/s11239-008-0249-3. Epub 2008 Jul 16)
【図１】
0006655630.tif 000007
【図２】
0006655630.tif 000008
【図３】
0006655630.tif 000009
【図４】
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【図５】
0006655630.tif 000011
【図６ａ】
0006655630.tif 000012
【図６ｂ】
0006655630.tif 000013
【図７ａ】
0006655630.tif 000014
【図７ｂ】
0006655630.tif 000015
【図８ａ】
0006655630.tif 000016
【図８ｂ】
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