(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項２】
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項３】
エチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項４】
エチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項５】
エチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート、または該化合物の医薬として許容される塩。
【請求項６】
請求項１の化合物または塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
請求項２の化合物または塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項３の化合物または塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項４の化合物または塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
請求項５の化合物または塩を含む、ＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項２の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
請求項３の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項４の化合物または塩を含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項５の化合物または塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウィルス（「ＨＣＶ」）の複製を阻害する上で有効な化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む組成物ならびにＨＣＶ感染を治療する上でのこれら化合物の使用方法に関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
ＨＣＶは、フラビ・ウィルス科のヘパシウィルス属に属するＲＮＡウィルスである。エンベロープを持ったＨＣＶビリオンは、単一の非中断読み取り枠に全ての既知のウィルス特異的タンパク質をコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含む。その読み取り枠は、約９５００個のヌクレオチドを含み、約３０００個のアミノ酸の単一の大きいポリタンパク質をコードする。そのポリタンパク質は、コアタンパク質、外膜タンパク質Ｅ１およびＥ２、膜結合タンパク質ｐ７および非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
慢性ＨＣＶ感染は、肝硬変および肝細胞癌などの進行性肝臓病変に関連するものである。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−アルファで治療することができる。多くの使用者が副作用に苦しみ、身体からのウィルス排除が不完全であることが多いことから、効力および耐容性にはかなりの制限が未だに残っている。従って、ＨＣＶ感染を治療する新たな療法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
１態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【０００５】
【化１】
0006743135.tif 000002
式中、式Ｉの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【０００６】
【表１】
0006743135.tif 000003
0006743135.tif 000004
0006743135.tif 000005
0006743135.tif 000006
0006743135.tif 000007
0006743135.tif 000008
0006743135.tif 000009
0006743135.tif 000010
0006743135.tif 000011
0006743135.tif 000012
0006743135.tif 000013
0006743135.tif 000014
0006743135.tif 000015
0006743135.tif 000016
0006743135.tif 000017
0006743135.tif 000018
0006743135.tif 000019
0006743135.tif 000020
0006743135.tif 000021
0006743135.tif 000022
0006743135.tif 000023
0006743135.tif 000024
0006743135.tif 000025
0006743135.tif 000026
0006743135.tif 000027
【発明を実施するための形態】
【０００７】
下記で示したように、表１中の各化合物番号は、同じＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分を有するが異なる式の化合物を表し得る。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを特徴とする。
【０００９】
【化２】
0006743135.tif 000028
【００１０】
式ＩＩの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを特徴とする。
【００１２】
【化３】
0006743135.tif 000029
式中、式ＩＩＩの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩＩ′を有する化合物のホスホルアミデートプロドラッグを特徴とする。
【００１４】
【化４】
0006743135.tif 000030
式中、式ＩＩＩ′の各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＶを有する化合物を特徴とする。
【００１６】
【化５】
0006743135.tif 000031
式中、式ＩＶの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００１７】
さらに別の態様において、本発明は、式Ｖを有する化合物を特徴とする。
【００１８】
【化６】
0006743135.tif 000032
式中、式Ｖの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００１９】
さらに別の態様において、本発明は、式ＶＩを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００２０】
【化７】
0006743135.tif 000033
式中、式ＶＩの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ｐ１は（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）−である。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、式ＶＩ′を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００２２】
【化８】
0006743135.tif 000034
式中、式ＶＩ′の各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ｐ１は（Ｏ−）２Ｐ（Ｏ）−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）−である。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、式ＶＩ″を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００２４】
【化９】
0006743135.tif 000035
式中、式ＶＩ″の各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ｐ１は保護されたモノリン酸プロドラッグ置換である。式ＶＩ″に好適なＰ１の非限定的な例は、表２から選択することができる。
【００２５】
【化１０】
0006743135.tif 000036
0006743135.tif 000037
【００２６】
本明細書で使用される場合、ある部分がリストまたは表から選択される場合、その部分は、そのリストまたは表中の部分のいずれか一つであってもよい。例えば、ある式中のある部分がＡ、ＢまたはＣから選択される場合、その式中のその部分はＡであってもよい。別の場合に、ある式中のある部分がＡ、ＢまたはＣから選択される場合、その式中のその部分はＢであってもよい。さらに別の場合に、ある式中のある部分がＡ、ＢまたはＣから選択される場合、その式中のその部分はＣであってもよい。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００２８】
【化１１】
0006743135.tif 000038
式中、式ＶＩＩの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式ＶＩＩＩを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００３０】
【化１２】
0006743135.tif 000039
【００３１】
式ＶＩＩＩの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００３２】
別の態様において、本発明は、式ＩＸを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００３３】
【化１３】
0006743135.tif 000040
式中、式ＩＸの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００３４】
別の態様において、本発明は、式Ａを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００３５】
【化１４】
0006743135.tif 000041
式中、式Ａの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Ａにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式Ａ′を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００３７】
【化１５】
0006743135.tif 000042
式中、式Ａ′の各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Ａにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式Ａ″を有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００３９】
【化１６】
0006743135.tif 000043
式中、式Ａ″の各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。多くの他のプロドラッグ部分と比較して、式Ａにおけるプロドラッグ部分は、ヒト肝細胞およびイヌ肝臓の両方で予想外に高い三リン酸活性レベルを提供することができる。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式Ｂを有する化合物およびそれの医薬として許容される塩を特徴とする。
【００４１】
【化１７】
0006743135.tif 000044
式中、式Ａの各化合物について、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りである。
【００４２】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５での１個のＣｌがＢｒで置き換わっており、または好ましくはＲ１またはＲ２での１個のＣｌがＢｒで置き換わっている以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００４３】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５での２個のＣｌがＢｒで置き換わっており、または好ましくはＲ１またはＲ２での２個のＣｌがＢｒで置き換わっている以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００４４】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５での１個のＦがＢｒで置き換わっており、または好ましくはＲ１またはＲ２での１個のＦがＢｒで置き換わっている以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００４５】
本発明はさらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５での２個のＦがＢｒで置き換わっており、または好ましくはＲ１またはＲ２での２個のＦがＢｒで置き換わっている以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００４６】
本発明はさらに、Ｒ３が
【００４７】
【化１８】
0006743135.tif 000045
である以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００４８】
本発明はさらに、Ｒ３が
【００４９】
【化１９】
0006743135.tif 000046
である以外は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５部分が表１で定義の通りである本明細書に記載のいずれかの式を有する化合物を特徴とする。
【００５０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００５９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６４】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号５２を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６６】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００６９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７８】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００７９】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号６４を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８７】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００８９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９４】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９６】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９７】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号４０を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【００９８】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【００９９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１００】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１１０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１１１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１１３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号３５を特徴とする。
【０１１４】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１１５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１１６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１１７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１１８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１１９】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２６】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２７】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２８】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号４３を特徴とする。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１３９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４４】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号４７を特徴とする。
【０１４６】
別の態様において、本発明は化合物が式Ｉを有する、表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１４７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１４８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１４９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５８】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１５９】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１６０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１６１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号５９を特徴とする。
【０１６２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７３】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７４】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７５】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７６】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７７】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号２１５を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７８】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１７９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８０】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８１】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＩＩ′を有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８２】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＶを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｖを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８４】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８５】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ′を有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８６】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩ″を有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８７】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８８】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＶＩＩＩを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１８９】
別の態様において、本発明は、化合物が式ＩＸを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１９０】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１９１】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ′を有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１９２】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ａ″を有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１９３】
別の態様において、本発明は、化合物が式Ｂを有する表１による化合物番号２１６を特徴とする。本発明のこの態様による化合物は、ＢｒがＣｌで置き換わった化合物と比較して、大幅に改善された透過性を有することが予想される。
【０１９４】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１を特徴とする。
【０１９５】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号２を特徴とする。
【０１９６】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号９を特徴とする。
【０１９７】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１０を特徴とする。
【０１９８】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１２７を特徴とする。
【０１９９】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１２８を特徴とする。
【０２００】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１２９を特徴とする。
【０２０１】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３０を特徴とする。
【０２０２】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１１を特徴とする。
【０２０３】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１２を特徴とする。
【０２０４】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３を特徴とする。
【０２０５】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１４を特徴とする。
【０２０６】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３１を特徴とする。
【０２０７】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３２を特徴とする。
【０２０８】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３３を特徴とする。
【０２０９】
同様に、別の態様において、本発明は、化合物が式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ′、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ′、ＶＩ″、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″またはＢを有する表１による化合物番号１３４を特徴とする。
【０２１０】
さらに別の実施形態において、本発明は、表３から選択される化合物を特徴とする。表３中の化合物の一部は、実施例１の化合物と比較して、レプリコン洗い出し実験において、大幅に改善された細胞内三リン酸薬剤濃度を示した。レプリコン洗い出し実験については、細胞をプロドラッグとともに４時間インキュベートし、細胞中の三リン酸薬剤の濃度を２４時間で測定した。
【０２１１】
【化２０】
0006743135.tif 000047
0006743135.tif 000048
0006743135.tif 000049
【０２１２】
さらに別の実施形態において、本発明は、表４から選択される化合物を特徴とする。表４は、表３中の各化合物について、表４ではＣｌおよびＢｒが、それぞれＢｒおよびＦで置き換わっている以外は、表３と同じ化合物リストを有する。
【０２１３】
上記態様のいずれかによる化合物は、プロドラッグの形で製造および使用可能である。好適なプロドラッグは、化学的もしくは代謝的に開裂可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、イン・ビボで医薬として活性な化合物となる。プロドラッグは、従来の方法で、化合物の官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシ基）の反応によって形成することができる。プロドラッグは多くの場合、より良好な代謝、効力、溶解度、組織適合性または哺乳動物での徐放という利点を提供する。プロドラッグには、当業者に公知である酸誘導体、例えば、親酸性化合物の好適なアルコールとの反応によって製造されるエステル、または親酸化合物の好適なアミンとの反応によって製造されるアミドなどがある。プロドラッグの例には、本発明の化合物に含まれるアルコールもしくはアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体、安息香酸誘導体その他のアシル化誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、プロドラッグは、本発明の化合物上の酸性基から誘導される脂肪族もしくは芳香族エステルであってもよい。別の例については、プロドラッグは、本発明の化合物上のヒドロキシル基またはアミノ基の脂肪族もしくは芳香族エステルであってもよい。ヒドロキシル基のリン酸エステルプロドラッグが、好ましいプロドラッグである。好ましくは、本発明で使用されるプロドラッグは、ホスホルアミデート系プロドラッグである。好適なプロドラッグ部分の例が、上記で記載のように表２で提供されているが、それらに限定されるものではない。
【０２１４】
さらに別の態様において、本明細書に記載の態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物、塩またはプロドラッグは、いずれも、同位体によって置換されていてもよい。好ましい同位体置換には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎまたは１８Ｏなどの安定または非放射性同位体による置換などがある。水素の重水素による置換などの重原子の組み込みによって、薬剤の薬物動態を変える可能性がある同位体効果を生じさせることができる。１例において、本発明の化合物における少なくとも５ｍｏｌｌ％（例えば、少なくとも１０ｍｏｌ％）の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも２５ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。別の例では、本発明の化合物における少なくとも５０、６０，７０、８０または９０ｍｏｌ％の水素を重水素で置換する。重水素の天然存在度は約０．０１５％である。重水素による置換またはそれの濃縮は、プロトンの重水素による交換、または濃縮もしくは置換された原料を用いる分子の合成のいずれかによって行うことができるが、これらに限定されるものではない。当業界で公知の他の方法を、同位体置換に用いることもできる。
【０２１５】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、実施例３、実施例５、実施例６、実施例７もしくは実施例４１の化合物、またはそれの医薬として許容される塩）を用いてＨＣＶ感染を治療する方法を特徴とする。そのような化合物、塩またはプロドラッグは、ＨＣＶポリメラーゼに対する阻害活性を有する。その方法は、有効量のそのような化合物、塩またはプロドラッグを、処置を必要とするＨＣＶ患者に投与することを含む。１実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型１に感染している。別の実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型２に感染している。さらに別の実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型３に感染している。さらに別の実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型４に感染している。さらに別の実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型５に感染している。さらに別の実施形態において、患者はＨＣＶ遺伝子型６に感染している。
【０２１６】
本発明の異なる化合物が異なる抗ウィルス活性および／または毒性／安全性プロファイルを有し得ることが想到される。抗ウィルス活性が相対的に低い化合物は、より多い回数でおよび／またはより多い量で投与することができる。相対的に高い抗ウィルス活性を有する化合物は、より少ない回数でおよび／またはより少ない量で投与することができる。さらに、商業的に望ましい毒性／安全性プロファイルを持たない化合物は、米国ＦＤＡが、当局による便益費用分析および／または他の特許に関係しない懸念のためにヒト治療用にそれを承認しない可能性があった場合でも、特許法下での抗ウィルス剤としてのそれの有用性を妨げるものではない。
【０２１７】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要とする対象者においてＨＣＶ感染を治療する方法を特徴とする。その方法は、１２週以内の期間にわたり、または本明細書に記載の別の期間にわたり、対象者に、少なくとも２種類の直接作用性抗ウィルス剤（ＤＡＡ）を投与することを含む。前記少なくとも２種類のＤＡＡは、（１）本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、３、６もしくは７の化合物、またはそれの医薬として許容される塩）、および（２）別のＤＡＡを含む。前記他のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のＤＡＡはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号（いずれも、参照によってそれの全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。さらに、非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。１例において、治療期間は１２週間である。治療期間は例えば、８週間以内であってもよい。好ましくは、２種類以上のＤＡＡを、対象者において持続性ウィルス学的応答（ＳＶＲ）を提供するか、別の所望の有効性の尺度を達成する上で有効な量で投与する。対象者には、治療法中はリバビリンは投与しない。対象者には、治療法中はインターフェロンも投与しない。言い換えれば、当該方法は、インターフェロンまたはリバビリンの対象者への投与を除外することで、インターフェロンおよびリバビリン関連の副作用を回避するものである。
【０２１８】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を有する対象者の群を治療する方法を特徴とする。その方法は、１２週以下の期間にわたり少なくとも２種類のＤＡＡを対象者に投与することを含む。前記少なくとも２種類のＤＡＡは、（１）本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、３、６もしくは７の化合物、またはそれの医薬として許容される塩）、および（２）別のＤＡＡを含む。前記他のＤＡＡは、例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号（その両方が参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載のものなどである。非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。やはり、非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。好ましくは、前記少なくとも２種類のＤＡＡを、群の少なくとも約７０％、好ましくは群の少なくとも約８０％、より好ましくは群の少なくとも約９０％でＳＶＲまたは別の有効性の尺度を生じさせる上で有効な量で対象者に投与する。対象者には、治療法中にリバビリンを投与しない。対象者には、治療法中にインターフェロンも投与しない。言い換えると、当該方法は、インターフェロンまたはリバビリンの対象者への投与を除外することで、インターフェロンおよびリバビリン関連の副作用を回避するものである。
【０２１９】
前記他のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７（ソホスブビル）、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−７９００５２（ダクラタスビル）、ＢＭＳ−６５００３２（アスナプレビル）、ＢＭＳ−７９１３２５、ＧＳ−５８８５（レジパスビル）、ＧＳ−９４５１（テゴブビル）、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９２５６、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、ＴＭＣ−４３５（シメプラビル）、ＭＫ−５１７２、ＭＫ−７００９（バニプレビル）、ダノプレビル、パリタプレビル、オムビタスビル、ＡＢＴ−４９３、およびＲ７１２８（メリシタビン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２２０】
本明細書に記載のいずれの方法でも、ＤＡＡ類はいずれか有効な投与法および／または回数で投与することができ、例えばそれはそれぞれ１日１回投与することができる。各ＤＡＡは別個にまたは組み合わせて投与することができ、各ＤＡＡは、１日１回、１日２回または１日３回投与することができる。好ましくは、本明細書で用いられるＤＡＡは、１日１回投与される。
【０２２１】
さらに別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を治療するのに使用される、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、３、６もしくは７の化合物、またはそれの医薬として許容される塩）および別のＤＡＡの組み合わせを特徴とする。前記他のＤＡＡは、例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のＤＡＡはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、前記他のＤＡＡはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号（その両方が参照によって全内容が本明細書に組み込まれる。）に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。治療は、ＨＣＶに感染した対象者にＤＡＡ類を投与することを含む。治療法の期間は、１２週間以内である（例えば、その期間は１２週間であり；またはその期間は１１、１０、９、８、７、６、５、４または３週間である。）。好ましくは、治療法の期間は１２週間である。治療期間は、例えば、８週間以内で続けることもできる（例えば、その期間は８週間であり；またはその期間は７、６、５、４、または３週間である。）。その治療はインターフェロンやリバビリンの投与を含まない。前記ＤＡＡ類は、同時にまたは順次に投与することができる。好ましくは、前記ＤＡＡ類は１日１回投与される。非限定的な例として、治療される患者はＨＣＶ遺伝子型１、例えば遺伝子型１ａまたは１ｂに感染している。別の非限定的な例として、患者はＨＣＶ遺伝子型２に感染している。別の非限定的な例として、患者はＨＣＶ遺伝子型３に感染している。別の非限定的な例として、患者はＨＣＶ遺伝子型４に感染している。別の非限定的な例として、患者はＨＣＶ遺伝子型５に感染している。別の非限定的な例として、患者はＨＣＶ遺伝子型６に感染している。さらに別の非限定的例として、その患者は、ＨＣＶ治療経験のない患者、ＨＣＶ治療を経験したことのある患者、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）であるか、またはインターフェロン治療の候補ではない。本願で使用される場合、インターフェロン非応答者患者には、部分インターフェロン応答者およびインターフェロン反動性患者などがある。未経験、部分応答者、再発応答者（すなわち、反動性）および無応答者患者の定義については、ＧＵＩＤＡＮＣＥ  ＦＯＲ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ  −  ＣＲＯＮＩＣ  ＨＥＰＡＴＩＴＩＳ  Ｃ  ＶＩＲＵＳ  ＩＮＦＥＣＴＩＯＮ：ＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ  ＤＩＲＥＣＴ−ＡＣＴＩＮＧ  ＡＮＴＩＶＩＲＡＬ  ＡＧＥＮＴＳ  ＦＯＲ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  （ＦＤＡ、２０１０年９月、指導案）を参照する。インターフェロン非応答者患者には、無応答者患者も含まれる。本発明のこの態様の１例において、治療は１���週間続け、治療を受ける対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。別の例において、治療は１１週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は１０週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は９週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は８週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は７週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は６週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は５週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は４週間続、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は３週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は１２週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型に感染した未経験の患者である。別の例において、治療は１１週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるＨＣＶに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は１０週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるＨＣＶに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は９週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるＨＣＶに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は８週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は７週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は６週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は５週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は４週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は３週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５もしくは６から選択されるものに感染した未経験の患者である。さらに別の例において、治療は１２週間続き、治療される対象者はＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。別の例において、治療は１１週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は１０週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無���答者）である。さらに別の例において、治療は９週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は８週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は７週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は６週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は５週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は４週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は３週間続き、治療される対象者は、ＨＣＶ遺伝子型１に感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は１２週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。別の例において、治療は１１週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は１０週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は９週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は８週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は７週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は６週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は５週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は４週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。さらに別の例において、治療は３週間続き、治療される対象者は、遺伝子型２、３、４、５または６から選択されるＨＣＶに感染した非応答者（例えば、無応答者）である。
【０２２２】
本発明の治療法は通常、完全治療法を構成する。すなわちそれに続くインターフェロンを含む治療法は全く企図されない。従って、本明細書に記載の治療または使用は、概して、後のインターフェロンを含む治療を全く含まないものである。好ましくは、本明細書に記載の治療または使用は、後のリバビリンを含む治療を全く含まないものである。
【０２２３】
本発明の方法は、インターフェロンやリバビリンを用いることなく、比較的短期間で、例えばそして非限定的に、１２週間以内、あるいは１１週間以内、あるいは１０週間以内、あるいは９週間以内、あるいは８週間以内、あるいは７週間以内、あるいは６週間以内、あるいは５週間以内、あるいは４週間以内、あるいは３週間以内の治療期間でＨＣＶ感染の有効な治療を提供することができる。
【０２２４】
１態様において、本発明は、インターフェロンおよびリバビリンの非存在下に、１２週間以内の期間にわたり、あるいは８週間以内の期間にわたり、対象者に少なくとも２種類のＤＡＡを投与することを含む、対象者におけるＨＣＶ感染の治療方法を特徴とする。言い換えると、当該方法は、インターフェロンおよびリバビリンを除外するものである。前記少なくとも２種類のＤＡＡは、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、３、６もしくは７の化合物またはそれの医薬として許容される塩）、および別のＤＡＡを含み、それらは同時投与することができるか、同一もしくは異なる投与回収で別個もしくは独立に投与することができる。好ましくは、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、１日１回投与される。それらは、例えば１日２回または１日３回投与することもできる。前記他のＤＡＡは、例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。
【０２２５】
各種尺度を用いて、本発明の方法の有効性を表現することができる。そのような尺度の一つがＳＶＲであり、それは、本明細書で用いられる場合、治療法終了後および治療法終了から少なくとも８週間後（ＳＶＲ８）にウィルスが検出不能であること；好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも１２週間後（ＳＶＲ１２）にウィルスが検出不能であること；より好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも１６週間後（ＳＶＲ１６）にウィルスが検出不能であること；非常に好ましくは、治療法終了後および治療法終了から少なくとも２４週間後（ＳＶＲ２４）にウィルスが検出不能であることを意味する。ＳＶＲ２４は多くの場合、治癒の機能的定義と考えられ；治療後２４週間未満でのＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ８またはＳＶＲ１２）が高率であることは、ＳＶＲ２４が高率であることを予期させるものとなり得る。
【０２２６】
一部の実施形態において、本発明の治療法は、ＨＣＶ感染を有する対象者の群（例えば、治療未経験対象者）を治療することを含み、その治療法は、１２週以内の期間にわたって、または本明細書に開示の別の期間にわたって対象者に少なくとも２種類のＤＡＡを投与することを含み、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（例えば、実施例１、３、６もしくは７の化合物またはそれの医薬として許容される塩）および別のＤＡＡを含み、その群の少なくとも約７０％、あるいはその群の少なくとも約７５％、あるいはその群の少なくとも約８０％、あるいはその群の少なくとも約８５％、あるいはその群の少なくとも約９０％、あるいはその群の少なくとも約９５％、あるいはその群の約１００％でＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供するのに有効な量で対象者に投与される。前記他のＤＡＡは、例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、前記他のＤＡＡは、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号に記載のものである。非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。やはり非常に好ましくは、前記他のＤＡＡは、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。
【０２２７】
一部の実施形態において、本発明の治療法は、ＨＣＶ感染を有するＩＦＮ経験対象者（例えば、インターフェロン非応答者）の群を治療することを含み、当該方法は、少なくとも２種類のＤＡＡを対象者に、１２週間以内の期間にわたり、または本明細書に開示の別の期間にわたり投与することを含み、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、（１）本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものによる化合物／塩／プロドラッグ（以下、「化合物１」であり、それは好ましくは実施例１もしくは実施例３もしくは実施例６もしくは実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。）、および別のＤＡＡ（以下、「化合物２」）を含み、群の少なくとも約５０％、あるいは群の少なくとも約５５％、あるいは群の少なくとも約６０％、あるいは群の少なくとも約６５％、あるいは群の少なくとも約７０％、あるいは群の少なくとも約７５％、あるいは群の少なくとも約８０％、あるいは群の少なくとも約８５％、あるいは群の少なくとも約９０％、あるいは群の少なくとも約９５％、またはあるいは群の約１００％においてＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で有効な量で対象者に投与される。
【０２２８】
本明細書に記載のいずれかの態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいて、化合物２は、例えば、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはシクロフィリン阻害剤から選択することができる。好ましくは、化合物２はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。より好ましくは、化合物２は、ＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤、例えば米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号および同２０１２／０００４１９６号に記載のものである。非常に好ましくは、化合物２は、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号の実施例３５の化合物である。やはり非常に好ましくは、化合物２は、米国特許出願公開第２０１２／０００４１９６号の実施例３．５２の化合物である。
【０２２９】
１態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は８週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３０】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は７週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３１】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は６週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３２】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は５週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３３】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は４週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３４】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は３週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３５】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は２４週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３６】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は１３から２３週間（例えば、治療期間は１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２または２３週から選択される。）続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３７】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は１２週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本願で使用される場合、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、または非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤であることができる。
【０２３８】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は１１週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３９】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は１０週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４０】
さらに別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者に対して、有効量の少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを投与することを含むＨＣＶ感染の治療方法であって、前記少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む方法を特徴とする。その治療は９週間続き、インターフェロンやリバビリンの投与を含まない。ＤＡＡ類は、同一または異なる投与回数で投与することができる。治療される患者は、治療未経験患者；再発者、インターフェロン部分応答者、インターフェロン非応答者または無応答者など（これらに限定されるものではない）の治療経験患者；またはインターフェロン服用ができない患者であってもよい。患者は、例えば、そして非限定的に、ＨＣＶ遺伝子型１、例えばＨＣＶ遺伝子型１ａもしくはＨＣＶ遺伝子型１ｂ；またはＨＣＶ遺伝子型２もしくは３；またはＨＣＶ遺伝子型４、５もしくは６に感染していてもよい。当該技術のこの態様による治療は、他のＨＣＶ遺伝子型に対しても有効であり得る。そのＤＡＡ類は、ほぼ同時にまたは異なる時点で投与することができる。化合物１および化合物２に加えて、前記少なくとも２種類のＤＡＡは、例えばＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤またはＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤から選択される１以上の別のＤＡＡも含むことができる。そのような別のＤＡＡの例には、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、ＴＭＣ−４３５、ＢＭＳ−７９００５２、ＢＭＳ−６５００３２、ＧＳ−５８８５、ＧＳ−９１９０、ＧＳ−９４５１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０７１２７、テラプレビル、ＶＸ−２２２、メリシタビンおよびダノプレビルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４１】
本発明の方法を用いて、治療未経験患者または治療経験患者を治療することができる。治療経験患者には、インターフェロン非応答者（例えば、無応答者）、部分応答者および再発者などがある。本発明の方法を用いて、インターフェロン治療の候補者ではない患者を治療することもでくきる。インターフェロン治療の候補者ではない患者には、次の群のうちの１以上:インターフェロン不耐性患者、インターフェロン治療を受けることを拒絶する患者、インターフェロン服用から除外される医学的状態を有する患者、およびインターフェロン服用による副作用もしくは感染のリスクが高まる患者などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４２】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療法において、化合物１および化合物２に加えて、１以上の別のＤＡＡを用いても良い。これらの別のＤＡＡ類は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３Ｂ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤、ＨＣＶ侵入阻害剤、シクロフィリン阻害剤、またはこれらの組み合わせであってもよい。
【０２４３】
この目的に好ましいＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、テラプレビル（Ｖｅｒｔｅｘ）、ボセプレビル（Ｍｅｒｃｋ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９４５１（Ｇｉｌｅａｄ）、およびＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）などがあるが、これらに限定されるものではない。他の好適なプロテアーゼ阻害剤には、ＡＣＨ−１０９５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＶＬ−１８１（Ａｖｉｌａ）、ＡＶＬ−１９２（Ａｖｉｌａ）、ＢＭＳ−６５００３２（ＢＭＳ）、ダノプレビル（ＲＧ７２２７／ＩＴＭＮ−１９１、Ｒｏｃｈｅ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−５１７２（Ｍｅｒｃｋ）、ナルラプレビル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ）、ＰＨＸ−１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、バニプレビル（ＭＫ−７００９、Ｍｅｒｃｋ）、ＶＢＹ７０８（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）、またはこれらの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４４】
本発明での使用に好ましい非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、およびＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましいヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、ＰＳＩ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）、およびＰＳＩ−９３８（Ｇｉｌｅａｄ）などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の他の好適かつ非限定的例には、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＧＳＫ６２５４３３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＢＣＸ−４６７８（ＢｉｏＣｒｙｓｔ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、またはこれらの組み合わせなどがある。ポリメラーゼ阻害剤は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、例えばＧＳ−６６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＳＩ−９３８（Ｇｉｌｅａｄ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＴＭＣ６４９１２（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせであってもよい。ポリメラーゼ阻害剤は、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、例えばＰＦ−００８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＮＡ−５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＭＳ−７９１３２５（ＢＭＳ）、フィリブビル、ＧＬ５９７２８（Ｇｌａｘｏ）、ＧＬ６０６６７（Ｇｌａｘｏ）、ＧＳ−９６６９（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、テゴブビル（Ｇｉｌｅａｄ）、ＴＭＣ−６４７０５５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＶＣＨ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−２２２（ＶＣＨ−２２２）（Ｖｅｒｔｅｘ  ＆  ＶｉｒａＣｈｅｍ）、ＶＸ−７５９（Ｖｅｒｔｅｘ）またはこれらの組み合わせであってもよい。
【０２４５】
好ましいＮＳ５Ａ阻害剤には、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）およびＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）などがあるが、これらに限定されるものではない。好適なＮＳ５Ａ阻害剤の非限定的例には、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ７２９５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＢＭＳ−８２４３９３（ＢＭＳ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）またはこれらの組み合わせなどがある。
【０２４６】
好適なシクロフィリン阻害剤の非限定的例には、アリスポロビル（ａｌｉｓｐｏｒｏｖｉｒ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＆  Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、ＮＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）またはこれらの組み合わせなどがある。
【０２４７】
好適なＨＣＶ侵入阻害剤の非限定的例には、ＩＴＸ−４５２０（ｉＴｈｅｒｘ）、ＩＴＸ−５０６１（ｉＴｈｅｒｘ）またはこれらの組み合わせなどがある。
【０２４８】
本発明の方法に含まれるのに好適な他のＤＡＡ剤の具体例には、ＡＰ−Ｈ００５、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、Ａ−６８９（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＮＳ５Ａ阻害剤）、ＩＮＸ０８１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）（ポリメラーゼ阻害剤）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）（ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤）、ＶＢＹ−３７６（プロテアーゼ阻害剤）（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ１３６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＩＤＸ３１６（Ｉｄｅｎｉｘ、プロテアーゼ阻害剤）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＭＣ−４３５（Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｉｎｔｅｒｍｕｎｅ、Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＩＤＸ−ＰＩ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＰＦ−８６８５５４（Ｐｆｉｚｅｒ）（非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＢＭＳ−７９００５２（ＢＭＳ）、ＣＴＳ−１０２７（Ｃｏｎａｔｕｓ）、ＧＳ−９６２０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ５３０３２５３（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＬＳ−２２００（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＡＬＳ−２１５８（Ａｌｉｏｓ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＧＳＫ６２３３６８０５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）またはこれらのいずれかの組み合わせなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２４９】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば１ａもしくは１ｂに感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５０】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５１】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型２に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５２】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５３】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型４に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５４】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型５に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５５】
一部の実施形態において、本発明は、ＨＣＶ遺伝子型６に感染した患者の治療方法を特徴とする。その方法は、そのような患者に、少なくとも２種類のＤＡＡの組み合わせを、１２週間以内（例えば、その期間は１２週間である。）、例えば８週間以内（例えば、その期間は８週間である。）にわたって投与することを含み、その治療はインターフェロンおよびリバビリンのいずれの投与も含まず、前記少なくとも２種類のＤＡＡは化合物１および化合物２を含む。化合物１および化合物２は、治療完了後にＳＶＲ（例えば、ＳＶＲ１２またはＳＶＲ２４）を提供する上で治療上有効な量で投与することができる。患者は、治療未経験患者または治療経験患者であってもよい。その治療期間は、１２週間以内であることができ、例えば１１週間以内、１０週間以内、９週間以内など（これらに限定されるものではない）であるが、好ましくは８週間以内、７週間以内、６週間以内、５週間以内、４週間以内、または３週間以内であり、例えばその期間は１２週間であるか、その期間は８週間である。
【０２５６】
少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、前記少なくとも２種類のＤＡＡは好ましくは、化合物１および化合物２からなる。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２５７】
少なくとも２種類のＤＡＡが化合物１および化合物２を含む本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、前記少なくとも２種類のＤＡＡは好ましくは、化合物１、化合物２および第３のＤＡＡからなる。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２５８】
特定の患者における具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬剤および療法を受ける疾患の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【０２５９】
本明細書に記載のいずれの方法においても、化合物１および化合物２は、単一剤形に共製剤することができる。好適な剤形の非限定的例には、液体または固体剤形などがある。好ましくは、化合物１および化合物２を、ＤＡＡのうちの少なくとも一つが非晶質型であるか、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む基剤中に非常に好ましくは分子状態で分散している単一固体剤形で製剤する。前記他のＤＡＡは、非晶質型であるか、基剤中に分子として分散しているか、異なる形（例えば、結晶型で）で製剤することもできる。より好ましくは、前記２種類のＤＡＡのそれぞれが非晶質型であるか、医薬として許容される水溶性ポリマーおよび医薬として許容される界面活性剤を含む基剤中に非常に好ましくは分子状態で分散している。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６０】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、治療未経験患者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６１】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、インターフェロン非応答者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６２】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、インターフェロン無応答者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６３】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、肝硬変がない患者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６４】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、肝硬変患者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６５】
本明細書に記載のいずれの方法においても、治療される患者は、代償性肝硬変患者であってもよい。好ましくは、化合物１は、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。やはり好ましくは、化合物１は、表３から選択される。やはり好ましくは、化合物１は、表４から選択される。
【０２６６】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例３の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２６７】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例５の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２６８】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例６の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２６９】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例７の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２７０】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例４１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２７１】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、表３から選択される。
【０２７２】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、表４から選択される。
【０２７３】
本明細書に記載のいずれの方法、態様、実施形態、実施例および好ましいものにおいても、化合物１は好ましくは、実施例１の化合物またはそれの医薬として許容される塩である。
【０２７４】
本明細書に記載の式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″およびＢのあらゆる化合物、または式ＩＩＩ′のあらゆる同様のホスホルアミデートプロドラッグは、
【０２７５】
【化２１】
0006743135.tif 000050
を
【０２７６】
【化２２】
0006743135.tif 000051
（以下、「ホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物」）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、ＬＧは、例えば下記の部分：
【０２７７】
【化２３】
0006743135.tif 000052
のうちの一つ（これに限定されるものではない）から選択することができる脱離基であり、
ＬＧは別の好適な脱離基であることもできる。］と反応させることで製造することができる。
【０２７８】
本明細書に記載の式ＶＩＩおよびＶＩＩＩのあらゆる化合物は、
【０２７９】
【化２４】
0006743135.tif 000053
を
【０２８０】
【化２５】
0006743135.tif 000054
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ａｒはフェニルであり、ＬＧは、例えば下記の部分：
【０２８１】
【化２６】
0006743135.tif 000055
のうちの一つ（これに限定されるものではない）から選択することができる脱離基であり、
ＬＧは別の好適な脱離基であることもできる。］と反応させることで製造することができる。
【０２８２】
本明細書に記載の式ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ａ、Ａ′、Ａ″およびＢのあらゆる化合物、または式ＩＩＩ′のあらゆる同様のホスホルアミデートプロドラッグは、
【０２８３】
【化２７】
0006743135.tif 000056
を
【０２８４】
【化２８】
0006743135.tif 000057
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、Ａｒはフェニルまたはナフチルであり、ＬＧは、例えば下記の部分：
【０２８５】
【化２９】
0006743135.tif 000058
のうちの一つ（これに限定されるものではない）から選択することができる脱離基であり、
ＬＧは別の好適な脱離基であることもできる。］と反応させることで製造することができる。
【０２８６】
本明細書に記載の式ＶＩＩおよびＶＩＩＩのあらゆる化合物は、
【０２８７】
【化３０】
0006743135.tif 000059
を
【０２８８】
【化３１】
0006743135.tif 000060
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は表１で定義の通りであり、Ａｒはフェニルであり、ＬＧは、例えば下記の部分：
【０２８９】
【化３２】
0006743135.tif 000061
のうちの一つ（これに限定されるものではない）から選択することができる脱離基であり、
ＬＧは別の好適な脱離基であることもできる。］と反応させることで製造することができる。
【０２９０】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０２９１】
【化３３】
0006743135.tif 000062
は、１１３ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、１４０ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、２８４倍強であった。
【０２９２】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０２９３】
【化３４】
0006743135.tif 000063
は、３９０ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、３６８ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、２５６倍強であった。
【０２９４】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０２９５】
【化３５】
0006743135.tif 000064
は、５６ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、８７ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、５７６倍強であった。
【０２９６】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０２９７】
【化３６】
0006743135.tif 000065
は、約３０００ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、約２５００ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、９倍であった。
【０２９８】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０２９９】
【化３７】
0006743135.tif 000066
は、１４１ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、１５８ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、７０９倍であった。
【０３００】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３０１】
【化３８】
0006743135.tif 000067
は、１０６ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、１３９ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、約３６０倍であった。
【０３０２】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３０３】
【化３９】
0006743135.tif 000068
は、１８１ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、２２６ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、５５１倍であった。
【０３０４】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３０５】
【化４０】
0006743135.tif 000069
は、９８ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、１２７ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、１４９倍強であった。
【０３０６】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３０７】
【化４１】
0006743135.tif 000070
は、１３ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、２９ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、約２０４９倍であった。
【０３０８】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３０９】
【化４２】
0006743135.tif 000071
は、１２００ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、９７７ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、８２倍強であった。
【０３１０】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、
【０３１１】
【化４３】
0006743135.tif 000072
は、４８０ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、同じ化合物は、５２２ｎＭのＥＣ５０値を示した。１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞で測定した、この化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、２４５倍強であった。
【０３１２】
理解すべき点として、上記の実施形態および下記の実施例は、説明のために提供されたものであって、本発明を限定するものではない。本発明の範囲内の各種の変更および改変は、本記述から当業者には明らかになろう。
【実施例】
【０３１３】
実施例１．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３１４】
【化４４】
0006743135.tif 000073
【０３１５】
実施例１Ａ．（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３１６】
【化４５】
0006743135.tif 000074
【０３１７】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−デオキシ−Ｄ−リボース（１０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）および水（６０ｍＬ）を入れ、次に臭素（５９．６ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。水溶液層を、水溶液のｐＨが６に達するまで炭酸銀を加えることで中和した。得られた固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、次に硫酸マグネシウムを加えた。終夜攪拌後、固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（７．７２ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０３１８】
実施例１Ｂ．（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３１９】
【化４６】
0006743135.tif 000075
【０３２０】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例１Ａの生成物（７．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、次にトリイソプロピルシリルクロライド（３０．１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物に、塩酸水溶液（０．５Ｎ、３００ｍＬ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２１．８ｇ（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｍ、４２Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例１Ｃ．（４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３２２】
【化４７】
0006743135.tif 000076
【０３２３】
乾燥（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（実施例１Ｂ）（１．５４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）とともに２回共沸させ、濃縮して乾固させた。次に、その乾燥物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２０．７７ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とした。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．８７７ｍＬ、１０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。２−クロロ−１，３−ビス（メトキシカルボニル）グアニジン（Ｐａｌａｕ′Ｃｈｌｏｒ）（０．８７８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２ｍＬに溶かし、注射器によって１５分かけて滴下して、淡黄色溶液を得た。徐々に、その反応によって、１５から２０分かけてより深い黄色となった。５％酢酸エチル／ヘプタン中で９０分後の薄層クロマトグラフィー視覚化（ＰＭＡ＋）によって、ほとんどの原料が消費されて、ほとんど同時に溶出する二つのスポットがあることが示され、それらは相当するクロロアノマーである可能性が高い。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、攪拌しながら酢酸エチルで希釈した。不溶固体を濾去し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてさらに、１：１ジクロロメタン／ヘプタンで２回目の希釈を行い、不溶物を濾過し、同じ溶媒混合物で洗浄し、濾液を濃縮して、黄色−橙赤色油状物を得た。取得物を、０％から１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う８０ｇシリカゲルカラムで精製した。所望の生成物を回収したら、それはほぼ２０分に広いピークとして弱いＵＶ発色（２５４ｎＭ）を示した（０．８９ｇ、５３．６％）。ＭＳ（ＤＣＩ（＋）ｍ／ｅ４９６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３２４】
実施例１Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３２５】
【化４８】
0006743135.tif 000077
【０３２６】
乾燥（４Ｒ，５Ｒ）−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．４９ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）（実施例１Ｃ）を脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ、０．３Ｍ））に溶かし、次にＮ−ブロモコハク酸イミド（０．９６８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−７８℃として、懸濁液を得た。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．４４ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を注射器によって１０分間かけて加えて、粘稠黄色溶液を得た。得られた混合物を４５分間−７８℃に維持し、自由流動性は高くなったがまだ濁っていた。薄層クロマトグラフィー小分けサンプルをメタノールで反応停止し、それは原料のクロロケトンより高いＲｆの生成物を示し、原料は消費されていた。１０％酢酸エチル／ヘプタンでの薄層クロマトグラフィーを、ＰＭＡ染色で視覚化した。反応を１時間進行させ、次にメタノール１ｍＬで反応停止し、次に飽和塩化アンモニウムを加え、昇温させて室温とし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を貯め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、０％から１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う４０ｇシリカゲルカラムに負荷した。所望の生成物を回収し、濃縮して、やや黄色の粘稠油状物を得た（１．６４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．７５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−０．９７（ｍ、４２Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ（＋）ｍ／ｅ５７６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３２７】
実施例１Ｅ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
【０３２８】
【化４９】
0006743135.tif 000078
【０３２９】
乾燥（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．６４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）（実施例１Ｄ）をＮ２下にトルエン（２５ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。水素化ジイソプロピルアルミニウムのトルエン中溶液（２３．５１ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ、１Ｍ）を注射器によってゆっくり加え、反応液を１時間撹拌し、その後、薄層クロマトグラフィー５％酢酸エチル／ヘプタンを行い、ＰＭＡ＋染色で視覚化して、主要スポットとしての相対的に極性の高いスポットといくつかの小スポット（これらはＰＭＡ染色でかすかであった。）を得た。次に、−７８℃で飽和ロッシェル塩で反応停止し、次にゆっくり昇温させて環境温度とし、酢酸エチルを加えて、二相の濁った混合物を得て、それを終夜撹拌した。終夜攪拌後、反応液は透明二相混合物となり、それを分液漏斗に移し、有機層を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、それを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、脱水して、やや黄色の油状物を所望の生成物として得た（１．６５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率９５％）。ＮＭＲは、予想されたアノマー混合物を示し、それ以上は精製しなかった。ＭＳ（ＤＣＩ（＋）ｍ／ｅ５７８（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０３３０】
実施例１Ｆ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルメタンスルホネート
【０３３１】
【化５０】
0006743135.tif 000079
【０３３２】
乾燥（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（０．７３０ｇ、１．３０３ｍｍｏｌ）（実施例１Ｅ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（０．６３６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とした。メタンスルホニルクロライド（０．２５６ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下し、０℃で２０分間撹拌した後、反応液を終夜昇温させて環境温度とした。その後、反応液は濁った黄色／橙赤色となった。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、次に飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、所望の生成物としての黄色油状物を褐色様黄色油状物として、メシレートアノマーの混合物として得て（０．８２５ｇ、１．２９３ｍｍｏｌ、収率９９％）、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３３３】
実施例１Ｇ．Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０３３４】
【化５１】
0006743135.tif 000080
【０３３５】
乾燥丸底フラスコ中、窒素雰囲気下に、Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（１．９０２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．３９７ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流させて、均一溶液を得た。加熱後に冷却して環境温度とした。乾燥（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルメタンスルホネート（１．８８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）（実施例１Ｆ）をジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした後、窒素下に上記溶液に加えた。四塩化スズ（１．５３５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を、上記冷却溶液に滴下した。添加後、反応液を昇温させて環境温度としてから、７０℃で１６時間加熱して、暗褐色溶液を得た。２５４ｎＭで視覚化した３０％酢酸エチル／ヘプタンでの薄層クロマトグラフィーは、α／βアノマーの約１：２比を示している。飽和重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）を加えて、濁った混合物を得た。酢酸エチルで希釈し、セライト層で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで再度洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、０％から４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う１２０ｇシリカゲルカラムに負荷した。α、βアノマーそれぞれについて約１：２のクロマトグラフィーーピーク比が認められ、それらを分離して、βアノマーを白色固体として得た（０．５７０ｇ、２５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５２−１１．２６（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５−０．９８（ｍ、４２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ７５８（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例１Ｈ．１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３３７】
【化５２】
0006743135.tif 000081
【０３３８】
５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例１Ｇの生成物（５６０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）および酢酸（８．４７ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を入れ、次に水（１．３３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を加え、次にフラスコを１１０℃で１４時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を濃縮して油状物とし、トルエンで２回磨砕し、残留物を次の反応で直接用いた。次に、取得物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、フッ化アンモニウム（２２６ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１７時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から２５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製て、粗標題化合物７７ｍｇ（３７％）を得た。次に、取得物を、再度、キラルカラムでの超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて精製した。分取ＳＦＣを、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍソフトウェア制御下に動作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＣ８０システムで行った。分取ＳＦＣには、８方カラム切換器、ＣＯ２ポンプ、調製ポンプ、自動背圧レギュレータ（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、および６−ポジションフラクションコレクターを搭載した。移動相は、メタノール調整剤で約２．４１ＭＰａ（３５０ｐｓｉ）に加圧した絶乾未承認ＣＯ２のデュワー瓶によって流量７０ｇ／分で供給される超臨界ＣＯ２からなるものであった。そのカラムは環境温度であり、背圧レギュレータを、１００バールを維持するように設定した。サンプルを、濃度１９．２５ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶かし、１００μＬ（約２ｍｇ）注入で調整剤流に負荷した。移動相を、２０％メタノール：ＣＯ２で定組成に保持した。分画回収を時間で開始した。装置に、５μｍ粒子を充填した２１ｍｍ（内径）×２５０ｍｍ（長さ）の寸法のＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラムを取り付けた。所望の化合物の保持時間は、２．０５から２．３０分であった。これによって、標題生成物４１ｍｇを純度９７％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩ−ｍ／ｚ３４１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例１Ｉ．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３４０】
【化５３】
0006743135.tif 000082
【０３４１】
実施例１Ｈの生成物および相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物を、反応フラスコ中で混合した。内容物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を抽出し、合わせた有機抽出液を脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に０％から５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いる第２のカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇ（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩ＋ｍ／ｚ６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
ＨＣＶ遺伝子型１ａ−Ｈ７７に対して調べた場合、実施例１の化合物は、１０９ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＨＣＶ遺伝子型１ｂ−Ｃｏｎ１に対して調べた場合、実施例１の化合物は、２０８ｎＭのＥＣ５０値を示した。試験中、細胞毒性は全く認められなかった。
【０３４３】
１ａ−Ｈ７７レプリコン細胞を用いる毒性試験で測定した実施例１の化合物の治療指数（ＴＤ５０／ＥＣ５０）は、約７８８倍であった。
【０３４４】
実施例２．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３４５】
【化５４】
0006743135.tif 000083
【０３４６】
実施例２Ａ．（４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３４７】
【化５５】
0006743135.tif 000084
【０３４８】
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５．４６６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５．０５６２ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−７８℃とした。１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン中溶液（１３．５ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。さらに２０分間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を−７８℃で滴下することで反応停止し、浴を外し、ヘプタン（４０ｍＬ）およびＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、昇温させて室温とした。層を分離した。有機層をＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をヘプタンで逆抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から６０％ジクロロメタン／ヘプタンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ  ３４０ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（４．３１ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率７１．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０４−１．１２（ｍ、８４Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｔ、Ｊ＝１２．２、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９（ｄｔ、Ｊ＝７．０、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２Ｂ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（
【０３５０】
【化５６】
0006743135.tif 000085
）
【０３５１】
実施例２Ｃ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（
【０３５２】
【化５７】
0006743135.tif 000086
）
【０３５３】
実施例２Ａの生成物（２．８３７ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍＬ）中溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１．６３７ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−７８℃とした。その溶液に、０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン中溶液（２５ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）を１８分間かけて滴下した。１０分間攪拌した。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）によって−７８℃で反応停止し、浴を外し、追加のＨＣｌ（１Ｎ、３５ｍＬ）およびヘプタン（５０ｍＬ）を加え、昇温させて室温とした。層を分離した。有機層をＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（０．１Ｎ、５０×２ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をヘプタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、０％から５％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ１００ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、少量の実施例２Ｃを含む標題化合物実施例２Ｂを得た（２．０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、収率６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９８−１．１１（ｍ、８９Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄｔ、Ｊ＝１２．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５４】
実施例２Ｄ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
【０３５５】
【化５８】
0006743135.tif 000087
【０３５６】
冷却して−７８℃とした実施例２Ｂおよび２Ｃの生成物（２．０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）中溶液に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）のトルエン中溶液を滴下した。その溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。−７８℃で１０％ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）によって反応停止し、混合物を昇温させた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（Ｒ）層で濾過し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗った。濾液の層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬで２回）、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、０％から３０％ジクロロメタン／ヘプタンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）ＳＮＡＰ１００ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（１．８０５２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０４−１．２１（ｍ、５９Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、０．４Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄｔ、Ｊ＝６．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔｄｄ、Ｊ＝４．６、３．５、１．０Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、４．６、０．９Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．７、５．９、０．９Ｈｚ、０Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５７】
実施例２Ｅ．（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルベンゾエート
【０３５８】
【化５９】
0006743135.tif 000088
【０３５９】
実施例２Ｄの生成物（１．８０５２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（Ｐｙ）（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０４１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化ベンゾイル（０．５６ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を滴下した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を、０％から３５％ジクロロメタン／ヘプタンの勾配で溶離を行うＢｉｏｔａｇｅ（Ｒ）  ＳＮＡＰ１００ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（２．１５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９５−０．９９（ｍ、２４Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２２Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）。
【０３６０】
実施例２Ｆ．（Ｚ）−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズイミド酸
【０３６１】
【化６０】
0006743135.tif 000089
【０３６２】
（Ｚ）−Ｎ−（２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）ベンズイミド酸（１．００８９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（５．５ｍＬ）中懸濁液に、（Ｅ）−トリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（１．２ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４５分間攪拌し、冷却して室温とした。
【０３６３】
実施例２Ｅの生成物（１ｇ、１．５４４ｍｍｏｌ）に、上記ビス−シリル化シトシンの溶液をカニューレで加えた。得られた溶液に、室温で、蒸留したばかりの（１１４から１１６℃、７６０ｍｍＨｇ）パークロロスタンナン（０．７３ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１００℃で終夜撹拌した。反応懸濁液をＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｎ、４０ｍＬ）に室温で投入した。反応フラスコをメチルｔ−ブチルエーテル（１５ｍＬ）で洗い、重炭酸塩混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（Ｒ）で濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗った。濾液の層を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキおよび反応フラスコをジクロロメタンで洗った。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、明黄色油状物を得て、それを、０％から２５％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  ４０ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た（６５４．２ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率５７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８（ｄｔ、Ｊ＝７．４、２．１Ｈｚ、３７Ｈ）、１．１２−１．２２（ｍ、５Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝７．８、６．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４３（ｓ、１Ｈ））；ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ７４１．３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例２Ｇ．１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３６５】
【化６１】
0006743135.tif 000090
【０３６６】
実施例２Ｆの生成物（８６．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）に、酢酸（ＡｃＯＨ）（０．６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えた。懸濁液を１００℃で終夜撹拌した。溶液を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を、トルエンとともに共沸させ、メタノール（ＭｅＯＨ）（０．３ｍＬ）に溶かした。フッ化アンモニウム（４５．５ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を６０℃で終夜撹拌した。アンモニア・フッ化水素酸塩（２７ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とした。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで洗った。濾液を濃縮して固体とし、それを、０％から１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  １２ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トルエンとの共沸後に、標題化合物（３３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色ガム状固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、５．４、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１７（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３２６．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６７】
実施例２Ｈ．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３６８】
【化６２】
0006743135.tif 000091
【０３６９】
実施例２Ｇの生成物（４２．５５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物と反応させた。得られた生成物をアセトニトリルで希釈し、２０％から９０％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配（６０ｍＬ／分）で溶離を行うノヴァ−Ｐａｋ（Ｒ）  ＨＲ  Ｃ１８、６μｍ、６０Å、４０ｍｍ×１００ｍｍ、ＰｒｅｐＰａｋカートリッジを用いる逆相Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（１２．８８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４３．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．１、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０（ｔｄ、Ｊ＝１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄｔ、Ｊ＝５．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．９、６．６、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｐ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄｔ、Ｊ＝７．７、２．３、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ５９１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０３７０】
実施例３．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３７１】
【化６３】
0006743135.tif 000092
【０３７２】
実施例３Ａ．（４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３７３】
【化６４】
0006743135.tif 000093
【０３７４】
実施例２Ｂおよび２Ｃに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５５ｍＬ）中の実施例２Ａの生成物（５．８３５７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．６９０２８ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５．５ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を１／３．４の比率での実施例２Ｂおよび２Ｃの生成物の混合物として得た（５．９４６７ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０４−１．２１（ｍ、５８Ｈ）、３．９４−４．１２（ｍ、３Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ、０．４Ｈ）、４．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝６．４、４．９、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、７．７Ｈｚ、０．４Ｈ）、４．９３（ｄｄ、Ｊ＝４．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
実施例３Ｂ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
【０３７６】
【化６５】
0006743135.tif 000094
【０３７７】
実施例２Ｄに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。実施例３Ａの生成物（６．０７６７ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を透明物として（３．４９ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、収率５７．２％）、そして相当するＢｒ，Ｆ−ジアステレオマーを含む混合物として（２．８ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、収率４５．９％）得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０６−１．１４（ｍ、８４Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．９９（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｄｔ、Ｊ＝５．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｔｄ、Ｊ＝５．９、４．１、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１６．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝９．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３７８】
実施例３Ｃ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルベンゾエート
【０３７９】
【化６６】
0006743135.tif 000095
【０３８０】
実施例２Ｅに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。実施例３Ｂの生成物（３．６６５６６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を無色油状物として得た（４．０７４２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０６−１．３１（ｍ、６７Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝１１．８、２．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、３．９５−４．０７（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｑｄ、Ｊ＝４．３、１．０．６Ｈｚ、１．２Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝４．２、２．０Ｈｚ、１．２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、７．４Ｈｚ、０．６Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、０．６Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、８．０２−８．０５（ｍ、１．２Ｈ）、８．０８−８．１１（ｍ、２Ｈ）。
【０３８１】
実施例３Ｄ．（Ｚ）−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズイミド酸
【０３８２】
【化６７】
0006743135.tif 000096
【０３８３】
実施例２Ｆに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。実施例３Ｃの生成物（４．０７４２ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を用い、１０６℃で終夜攪拌して、標題化合物を含む取得物を、０％から２５％酢酸エチル／ヘプタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ２２０ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、０％から２５％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  １２ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、標題化合物（２３０．３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、収率４．９４％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９９−１．２６（ｍ、４２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．９７−８．０７（ｍ、３Ｈ）、１１．４０（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ７４１．３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例３Ｅ．１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０３８５】
【化６８】
0006743135.tif 000097
【０３８６】
実施例２Ｇに記載の条件を用いて、標題化合物を製造した。実施例３Ｄの生成物（２３０．３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を用いて、標題化合物を含む取得物を、０％から１０％メタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  １２ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、０％から４０％のアセトニトリル（１０％ＭｅＯＨ含有）／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  １２ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、標題化合物を得た（５９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率５５．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．６４（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．３３（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３−５．７６（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３８７】
実施例３Ｆ．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３８８】
【化６９】
0006743135.tif 000098
【０３８９】
実施例３Ｅの生成物（２６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物と反応させた。得られた生成物を濃縮し、次に０％から１００％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うＲｅｄｉＳｅｐ（Ｒ）  Ｒｆ  ｇｏｌｄ  １２ｇシリカカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。取得物を、５０％アセトン／ヘプタンで溶離する分取薄層クロマトグラフィーによって再精製して、標題化合物（３１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．８６（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５９３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
実施例３の化合物は、遺伝子型１ａレプリコンアッセイで、実施例２の化合物と比較して少なくとも約５０倍低いＥＣ５０を有しており（すなわち、少なくとも５０倍活性が高かった。）、遺伝子型１ｂレプリコンアッセイで、実施例２の化合物と比較して、少なくとも約２５倍低いＥＣ５０を有していた（すなわち、少なくとも２５倍高い活性）。実施例３の化合物は、Ｈｕｈ−７ＭＴＴアッセイにおいてかなり低い細胞毒性も示した。実施例３の化合物は、遺伝子型１ａおよび１ｂの両方のレプリコンアッセイで、ソホスブビルより活性であることも示した（すなわち、より低いＥＣ５０値）。ヒト肝細胞洗い出し実験で（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）、実施例３の化合物は、ソホスブビルと同様の細胞内三リン酸濃度を有していた。イヌ薬物動態肝臓生検実験で（５ｍｇ／ｋｇの単一用量の対象化合物をイヌに投与し、生検およびイヌ肝臓で活性な三リン酸の濃度の測定を、４時間および２４時間の両方で行った。）、実施例３の化合物は、ソホスブビルと同様またはそれより良好な細胞内三リン酸濃度を示した。
【０３９１】
実施例４．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０３９２】
【化７０】
0006743135.tif 000099
【０３９３】
実施例４Ａ．（４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３９４】
【化７１】
0006743135.tif 000100
【０３９５】
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−デオキシ−Ｄ−リボース（１０ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）および水（６０ｍＬ）を入れ、次に臭素（５９．６ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。水溶液のｐＨが６に達するまで炭酸銀を加えることで、水層を中和した。得られた固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮して残留物を得て、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、次に硫酸マグネシウムを加えた。終夜攪拌後、固体を濾去し、濾液を濃縮して、標題化合物を油状物として得た（７．７２ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝１８．１、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｄｄ、Ｊ＝１８．０、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）。
【０３９６】
実施例４Ｂ．（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０３９７】
【化７２】
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【０３９８】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例４Ａの生成物（７．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を入れ、次にトリイソプロピルシリルクロライド（３０．１ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を室温で１６時間撹拌した。その反応混合物に、塩酸水溶液（０．５Ｎ、３００ｍＬ）を加え、次に酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から２５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２１．８ｇ（８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０４（ｍ、４２Ｈ）、２．４７（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）。
【０３９９】
実施例４Ｃ．（４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０４００】
【化７３】
0006743135.tif 000102
【０４０１】
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（実施例４Ｂ）（５．０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）をトルエンとともに共沸させ（２０ｍＬで２回）、濃縮して乾固させた。取得物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、次にトリエチルアミン（９．４０ｍＬ、６７．４ｍｍｏｌ）を加え、冷却して０℃とした。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（６．０９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分間撹拌した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（０．８７８ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、５分間かけて注射器によって滴下し、得られた混合物を０℃でさらに９０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行う２２０ｇシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１．９８ｇ（３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ５４０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４０２】
実施例４Ｄ．（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０４０３】
【化７４】
0006743135.tif 000103
【０４０４】
乾燥（４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．８５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）（実施例４Ｃ）を脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、次に１，２−ジブロモテトラクロロエタン（１．７３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−７８℃とした。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を注射器によって５分かけて加えて、無色均一溶液を得た。混合物を、６０分間にわたり−７８℃に維持した。次に、酢酸０．２５ｍＬで反応停止し、次に半飽和飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、昇温させて室温とし、酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を貯め、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。次に、残留物を０％から５％酢酸エチル／ヘプタンでカラム精製した。所望の生成物を回収し、濃縮して、所望の生成物を無色油状物として得た（１．４５ｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．０３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２−１．０８（ｍ、４２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ６２０（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４０５】
実施例４Ｅ．（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール
【０４０６】
【化７５】
0006743135.tif 000104
【０４０７】
乾燥（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１．４ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）（実施例４Ｄ）を、Ｎ２下にトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。水素化ジイソプロピルアルミニウムのトルエン中溶液（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を注射器によって２分の時間をかけてゆっくり加え、混合物を３０分間撹拌し、その後に薄層クロマトグラフィーによって調べた。次に、この温度で飽和ロッシェル塩（１．０Ｍ水溶液１５ｍＬ）によって反応停止し、ゆっくり昇温させて環境温度とし、ヘプタンを加えて、二相の濁った混合物を得て、それを終夜撹拌した。終夜攪拌後、反応液をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗った。水相を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、次に残留物を０％から１０％酢酸エチル／ヘプタンでカラム精製して、所望の生成物（７９０ｍｇ、５６％）をラクトールアノマーの無色混合物として得た。ＮＭＲは、予想通りのアノマー混合物を示しているが、それ以上精製しなかった。
【０４０８】
実施例４Ｆ．（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イルベンゾエート
【０４０９】
【化７６】
0006743135.tif 000105
【０４１０】
乾燥（４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（０．７８０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）（実施例４Ｅ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、次に塩化ベンゾイル（０．２２５ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下した。この混合物を室温で２時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、半飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物を０％から１０％酢酸エチル／ヘプタンでカラム精製して、所望の生成物（８４０ｍｇ、９２％）をベンゾエートアノマーの無色油状物として得た。ＮＭＲは、予想通りのアノマー混合物を示しているが、それ以上精製しなかった。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ７２６（Ｍ＋ＮＨ４）。
【０４１１】
実施例４Ｇ．Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド
【０４１２】
【化７７】
0006743135.tif 000106
【０４１３】
乾燥丸底フラスコ中、窒素雰囲気下にＮ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（２４３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（３ｍＬ）に懸濁させ、次にＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（０．３５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４５分間加熱して均一溶液を得た。次に、加熱後に、混合物を冷却して環境温度とした。乾燥Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−（（トリイソプロピルシリル）オキシ）−５−（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル）ベンズアミド（４００ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）（実施例４Ｆ）をクロロベンゼン（３ｍＬ）に溶かし、混合物に加え、次に塩化スズ（ＩＶ）（０．１９９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応液を８０℃で２時間加熱した。次に、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて、濁った混合物を得た。酢酸エチルで希釈し、混合物を３０分間攪拌してから、セライト層で濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで再度洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うカラムで精製した。α、βアノマーそれぞれについて約１：２のクロマトグラフィーピーク比率が認められ、それを分離して、βアノマーを無色固体として得た（０．２２ｇ、４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、１．２５−０．９８（ｍ、４２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ（＋）ｍ／ｅ８０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
実施例４Ｈ．１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジブロモ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０４１５】
【化７８】
0006743135.tif 000107
【０４１６】
２５ｍＬ丸底フラスコに、実施例４Ｇの生成物（２１０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および酢酸（３．０ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を入れ、次に水（０．９４４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを１１０℃で２３時間加熱した。冷却して室温とした後、溶液を濃縮して油状物とし、トルエンで２回磨砕し、残留物を次の反応で直接用いた。次に、取得物をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、フッ化アンモニウム（９７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２１時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を濃縮し、残留物を、０％から１０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４５ｍｇ（４６％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩ−ｍ／ｚ３８５（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例４Ｉ．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０４１８】
【化７９】
0006743135.tif 000108
【０４１９】
実施例４Ｈの生成物（４２ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を、相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物と反応させた。得られた生成物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルカラムを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４６ｍｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。ＭＳＥＳＩ−ｍ／ｚ６５４（Ｍ−Ｈ）＋。
【０４２０】
実施例５．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４２１】
【化８０】
0006743135.tif 000109
【０４２２】
実施例１Ｈからの生成物（７４４ｍｇ、２．１７８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＰＵ（１ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。１．０Ｍｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（２．３９６ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌してから、相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物を１回で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を、５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いるＣ１８ＨＰＬＣによって単離した。標題化合物を無色固体として得た（０．８２ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０３−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０４２３】
実施例６．エチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４２４】
【化８１】
0006743135.tif 000110
【０４２５】
実施例１Ｃからの生成物を、超臨界ＣＯ２および４０％メタノールからなる定組成移動相で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した２種類の立体異性体のうちの最初のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．０７−３．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３７−１．３４（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２６】
実施例６の化合物は、遺伝子型１ａレプリコンアッセイで約２から３μＭのＥＣ５０値および遺伝子型１ｂレプリコンアッセイで約２から３μＭのＥＣ５０値を示した。ヒト肝細胞洗い出し実験で（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）、実施例６の化合物は、実施例１の化合物より有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。イヌ薬物動態肝臓生検実験で（５ｍｇ／ｋｇの単一用量の対象化合物をイヌに投与し、生検およびイヌ肝臓で活性な三リン酸の濃度の測定を、４時間および２４時間の両方で行った。）、実施例６の化合物はやはり、実施例１の化合物より有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。
【０４２７】
実施例７．エチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４２８】
【化８２】
0006743135.tif 000111
【０４２９】
実施例１Ｃからの生成物を、超臨界ＣＯ２および４０％メタノールからなる定組成移動相で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物は、溶出した２種類の立体異性体のうちの２番目のものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３０】
実施例７の化合物は、遺伝子型１ａレプリコンアッセイで約０．６μＭのＥＣ５０値および遺伝子型１ｂレプリコンアッセイで約１μＭのＥＣ５０値を示した。ヒト肝細胞洗い出し実験で（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）、実施例７の化合物は、実施例１の化合物より有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。イヌ薬物動態肝臓生検実験で（５ｍｇ／ｋｇの単一用量の対象化合物をイヌに投与し、生検およびイヌ肝臓で活性な三リン酸の濃度の測定を、４時間および２４時間の両方で行った。）、実施例７の化合物はやはり、実施例１の化合物より有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。
【０４３１】
実施例８．エチル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４３２】
【化８３】
0006743135.tif 000112
【０４３３】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、７．２、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０８−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．６４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１７−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．５８−５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｑｄ、Ｊ＝７．１、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．８８−３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ、６Ｈ）。
【０４３４】
実施例９．エチル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４３５】
【化８４】
0006743135.tif 000113
【０４３６】
実施例８からの生成物を、３５％メタノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０８−３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３７】
実施例１０．エチル（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４３８】
【化８５】
0006743135.tif 000114
【０４３９】
実施例８からの生成物を、３５％メタノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１５（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４０】
実施例１１．イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４４１】
【化８６】
0006743135.tif 000115
【０４４２】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０−１１．５５（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０５−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．９８−５．８５（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．１６−１．１０（ｍ、６Ｈ）。
【０４４３】
実施例１２．イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４４４】
【化８７】
0006743135.tif 000116
【０４４５】
実施例１１からの生成物を、３０％イソプロパノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（７重線、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４６】
実施例１３．イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０４４７】
【化８８】
0006743135.tif 000117
【０４４８】
実施例１１からの生成物を、３０％イソプロパノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４４９】
実施例１４．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート
【０４５０】
【化８９】
0006743135.tif 000118
【０４５１】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１−１１．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０８−６．９５（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１９−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．５１（ｍ、１Ｈ）、４．８９−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１４−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄｔ、Ｊ＝５．６、２．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５２】
実施例１５．イソプロピル（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｄ−アラニネート
【０４５３】
【化９０】
0006743135.tif 000119
【０４５４】
実施例１４からの生成物を、４０％メタノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、４．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４５５】
実施例１６．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４５６】
【化９１】
0006743135.tif 000120
【０４５７】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０−１１．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１０−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８１−６．７２（ｍ、３Ｈ）、６．６８−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．１６−６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．８７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．６６（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１６−１．１１（ｍ、６Ｈ）。
【０４５８】
実施例１７．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−メトキシフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４５９】
【化９２】
0006743135.tif 000121
【０４６０】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．８０−６．７０（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４６１】
実施例１８．イソプロピル（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４６２】
【化９３】
0006743135.tif 000122
【０４６３】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３６（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．２５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．１７−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．４Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４６４】
実施例１９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（Ｓ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−バリネート
【０４６５】
【化９４】
0006743135.tif 000123
【０４６６】
実施例１９Ａ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（Ｓ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート
【０４６７】
【化９５】
0006743135.tif 000124
【０４６８】
Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（０．４２７ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、カルボニルジイミダゾール（０．３１９ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）（０．３１９ｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８５ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中混合物をＮ２下に５０℃で９０分間撹拌した。得られた混合物を冷却して室温とし、実施例１Ｉからの生成物（１．００ｇ、１．６３７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を冷却して室温とし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．９５８ｇ、７２％）。
【０４６９】
実施例１９Ｂ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（Ｓ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−バリネート
【０４７０】
【化９６】
0006743135.tif 000125
【０４７１】
実施例１９Ａからの生成物（０．５６５ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）中溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を、５０％から１００％酢酸エチル／ヘプタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．４３９ｇ、８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９−５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８３（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｔｄ、Ｊ＝１５．７、７．４、６．９、４．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．７６（ｔｑ、Ｊ＝１０．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７２】
実施例２０．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（Ｓ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（ナフタレン−１−イルオキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−バリネート
【０４７３】
【化９７】
0006743135.tif 000126
【０４７４】
実施例１Ｉからの生成物に代えて実施例１８からの生成物を用い、実施例１９について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７−５．４９（ｍ、２Ｈ）、４．８３（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｔｑ、Ｊ＝１０．１、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．６、６．９、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４７５】
実施例２１．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（Ｓ）−（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルＬ−アラニネート
【０４７６】
【化９８】
0006743135.tif 000127
【０４７７】
Ｂｏｃ−Ｌ−バリンに代えてＢｏｃ−Ｌ−アラニンを用い、実施例１９について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１１．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、７．８Ｈｚ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８３（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｑｔ、Ｊ＝１９．８、７．６、４．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７（ｔｑ、Ｊ＝１０．２、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４７８】
実施例２２．イソプロピル（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４７９】
【化９９】
0006743135.tif 000128
【０４８０】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて標題化合物を製造し、次に２０％メタノール／超臨界ＣＯ２で溶離を行うＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラムを用いるキラルＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８１−３．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８１】
実施例２３．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（ｍ−トリルオキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４８２】
【化１００】
0006743135.tif 000129
【０４８３】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、６．３Ｈｚ、３Ｈ）、６．６４−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１２−５．９７（ｍ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２２−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ、６Ｈ）。
【０４８４】
実施例２４．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（４−フルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４８５】
【化１０１】
0006743135.tif 000130
【０４８６】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０９−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．５９（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．６４−５．５６（ｍ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４８７】
実施例２５．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（３−フルオロフェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４８８】
【化１０２】
0006743135.tif 000131
【０４８９】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．１７−６．９９（ｍ、４Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（７重線、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．７６（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【０４９０】
実施例２６．イソプロピル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）グリシネート
【０４９１】
【化１０３】
0006743135.tif 000132
【０４９２】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０−１１．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０７−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．６２−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．８８（７重線、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．１０（ｍ、６Ｈ）。
【０４９３】
実施例２７．ｓｅｃ−ブチル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４９４】
【化１０４】
0006743135.tif 000133
【０４９５】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１６−６．００（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１１−１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４９６】
実施例２８．１−メトキシプロパン−２−イル（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネート
【０４９７】
【化１０５】
0006743135.tif 000134
【０４９８】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６０−１１．５６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１０−６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．１９−６．０６（ｍ、１Ｈ）、５．６０−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．９６−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．２１（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．１１−１．０８（ｍ、３Ｈ）。
【０４９９】
実施例２９．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピルイソブチレート
【０５００】
【化１０６】
0006743135.tif 000135
【０５０１】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３−１１．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｄｐ、Ｊ＝９．８、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３−３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、９Ｈ）。
【０５０２】
実施例３０．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピルプロピオネート
【０５０３】
【化１０７】
0006743135.tif 000136
【０５０４】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５９−１１．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６４−６．５９（ｍ、１Ｈ）、５．６６−５．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．２３（ｍ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｑｄ、Ｊ＝７．５、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５０５】
実施例３１．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピル３−メトキシ−２−メチルプロパノエート
【０５０６】
【化１０８】
0006743135.tif 000137
【０５０７】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９−１１．５０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０９−６．９６（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９３−３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８−２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ、６Ｈ）。
【０５０８】
実施例３２．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピル２−メトキシアセテート
【０５０９】
【化１０９】
0006743135.tif 000138
【０５１０】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６７−１１．４８（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．１２−６．９０（ｍ、１Ｈ）、６．６６−６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．７０−５．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８６（ｍ、５Ｈ）、３．４６−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ、３Ｈ）。
【０５１１】
実施例３３．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピルピバレート
【０５１２】
【化１１０】
0006743135.tif 000139
【０５１３】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、９．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−０．９８（ｍ、１２Ｈ）。
【０５１４】
実施例３４．（２Ｓ）−２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロピル（メトキシカルボニル）−Ｌ−バリネート
【０５１５】
【化１１１】
0006743135.tif 000140
【０５１６】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、３．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．１Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５１７】
実施例３５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（（（（（（Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）（フェノキシ）ホスホリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエート
【０５１８】
【化１１２】
0006743135.tif 000141
【０５１９】
実施例１Ｉからの生成物（１２８ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（２４．７６ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２．５６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６０．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、溶液を減圧下に濃縮した。残留物を、１％から１０％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、１Ｈ）、４．８３（７重線、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２１（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１．８Ｈｚ、６Ｈ）。
【０５２０】
実施例３６．エチル１−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０５２１】
【化１１３】
0006743135.tif 000142
【０５２２】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．６５−６．５１（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９５（ｍ、４Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．０８（ｍ、３Ｈ）、１．０７−０．９１（ｍ、２Ｈ）。
【０５２３】
実施例３７．イソプロピル１−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）シクロプロパン−１−カルボキシレート
【０５２４】
【化１１４】
0006743135.tif 000143
【０５２５】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６２−１１．５７（ｍ、１Ｈ）、７．６８−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．１１−６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．６７−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１４−３．９４（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．１４−１．０７（ｍ、６Ｈ）、１．０７−０．８７（ｍ、２Ｈ）。
【０５２６】
実施例３８．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メトキシ−２−メチルプロパノエート
【０５２７】
【化１１５】
0006743135.tif 000144
【０５２８】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．００（ｍ、１Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ、１Ｈ）、５．８４−５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．５９−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．１９−１．１１（ｍ、３Ｈ）。
【０５２９】
実施例３９．エチルＮ−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｏ−メチル−Ｌ−トレオニネート
【０５３０】
【化１１６】
0006743135.tif 000145
【０５３１】
実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０１−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−３．９４（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．２、４．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３２】
実施例４０．エチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５３３】
【化１１７】
0006743135.tif 000146
【０５３４】
実施例１Ｈからの生成物に代えて実施例３Ｅからの生成物を用い、実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６４（ｓ、０Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１４（ｍ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．２２（ｍ、４Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３５】
実施例４１．エチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５３６】
【化１１８】
0006743135.tif 000147
【０５３７】
実施例１Ｈからの生成物に代えて実施例３Ｅからの生成物を用い、実施例５について記載の方法と同様の方法を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２２（ｍ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０５３８】
試験を行ったら、実施例４１の化合物は、ソホスブビルと同様の抗ＨＣＶ効力を示し、単独投与イヌ肝臓生検試験においてソホスブビルの６倍高い肝臓三リン酸レベルを提供した。繰り返し投与したら（４日間ＱＤ）、肝臓三リン酸レベルが、ソホスブビルと比べて５倍低い用量で投与した場合にソホスブビルと同等であった。
【０５３９】
実施例４２．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５４０】
【化１１９】
0006743135.tif 000148
【０５４１】
標題化合物を、ホスホルアミデート異性体の２．５：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．０８−５．７７（ｍ、３Ｈ）、５．５２−５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．２８−１．１４（ｍ、３Ｈ）、１．１３−１．０６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４２】
ヒト肝細胞洗い出し実験（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）で、実施例４２の化合物は、ソホスブビルより有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。
【０５４３】
実施例４３．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５４４】
【化１２０】
0006743135.tif 000149
【０５４５】
標題化合物を、ホスホルアミデート異性体の２．５：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．０９（ｍ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．１８−６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．００−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４９−５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．４４−４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−３．７７（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１３−１．０７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
ヒト肝細胞洗い出し実験（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）で、実施例４３の化合物は、ソホスブビルと同等またはより有意に高い細胞内三リン酸濃度を示した。
【０５４７】
実施例４４．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジクロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５４８】
【化１２１】
0006743135.tif 000150
【０５４９】
標題化合物を、ホスホルアミデート異性体の２．２：１混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．０５（ｍ、３Ｈ）、７．０５−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．４３−６．３７（ｍ、１Ｈ）、６．０３−５．９３（ｍ、１Ｈ）、５．５５−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０７−３．９２（ｍ、３Ｈ）、１．４０−１．２６（ｍ、６Ｈ）、１．１６−１．０６（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
ヒト肝細胞洗い出し実験（細胞を１００μＭの対象化合物とともに４時間インキュベートし、次に活性三リン酸を２４時間で測定した。）で、実施例４４の化合物は、ソホスブビルと同等の細胞内三リン酸濃度を示した。
【０５５１】
実施例４５．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５５２】
【化１２２】
0006743135.tif 000151
【０５５３】
実施例４５ａ．エチル２−（（（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５５４】
【化１２３】
0006743135.tif 000152
【０５５５】
フェノール（２２５ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で乾燥不活性雰囲気（Ｎ２）下に、三塩化ホスホリル（０．２２２ｍＬ、２．３８６ｍｍｏｌ））を１回で加えた。得られた溶液を撹拌しながら、トリエチルアミン（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ））を１０分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に昇温させて内部温度０℃とし、３０分間攪拌した。その攪拌混合物を冷却して−７８℃とし、エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（４００ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ））の脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液を２０分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、昇温させて内部温度０℃とした。その攪拌混合物に０℃で、５−ヒドロキシピコリノニトリル（２８７ｍｇ、２．３８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３３３ｍＬ、２．３８６ｍｍｏｌ））の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下によってゆっくり加えた。添加完了したら、懸濁液を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを、０％から３０％酢酸エチル／ヘプタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を、無色固体として得た（２０８ｍｇ、２２％）。
【０５５６】
実施例４５ｂ．エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート
【０５５７】
【化１２４】
0006743135.tif 000153
【０５５８】
実施例１Ｈからの生成物（５８ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＤＭＰＵ（０．１ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。１．０Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロライドのＴＨＦ中溶液（０．１８７ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を３０分間撹拌してから、実施例４５ａからの生成物（１３２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、１２時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、混合物をジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、生成物を、５％から９５％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）の溶媒勾配を用いるＣ１８  ＨＰＬＣによって単離した。標題化合物を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、６．０３−５．９１（ｍ、１Ｈ）、５．５７−５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１３−３．９７（ｍ、４Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、６Ｈ）、１．１５−１．０９（ｍ、３Ｈ）。
【０５５９】
実施例４６．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０５６０】
【化１２５】
0006743135.tif 000154
【０５６１】
実施例４６Ａ．（４Ｓ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０５６２】
【化１２６】
0006743135.tif 000155
【０５６３】
実施例１Ａからの生成物（１．９５ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９０．１ｇ、７３８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３．５２ｋｇ、５１．６ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０リットル）中溶液に１５℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５．３４ｋｇ、３５．４ｍｏｌ）を約４５分間かけて加え、混合物を１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、Ｒｆ＝０．４０）は、原料が完全に消費され、１個の新たなスポットが形成されていることを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０リットル）で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０リットルで３回）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物を、２％から５％酢酸エチル／石油エーテルの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（３．２５ｋｇ、収率６１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    ４．４９（ｄｔ、Ｊ＝６．４、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７７−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．３４−２．４３（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．９２（ｍ、１８Ｈ）、０．０３−０．０９（ｍ、１２Ｈ）。
【０５６４】
実施例４６Ｂ．（４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０５６５】
【化１２７】
0006743135.tif 000156
【０５６６】
実施例４６Ｂからの生成物（３００ｇ、８３１ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロコハク酸イミド（２３３ｇ、１．７５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中溶液に−６５℃で、リチウムビス−トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン（１Ｍ、２．１６リットル）中溶液を約４５分かけて滴下した。混合物を−７０℃で０．５時間撹拌し、酢酸（６３０ｇ、１０．５ｍｏｌ）で反応停止した。混合物を昇温させて０℃とし、Ｚｎ（８１．５ｇ、１．２５ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１リットルで３回）および水（１リットルで３回）で洗浄した。混合物を水（１５リットル）で希釈し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（４０００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（４リットル）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して残留物を得た。残留物をｎ−ヘキサン（１０リットル）で溶解させ、冷却して−６０℃として無色固体を得て、それを濾過によって回収し、乾燥させて、標題化合物を無色固体として得た。
【０５６７】
実施例４６Ｃ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【０５６８】
【化１２８】
0006743135.tif 000157
【０５６９】
実施例４６Ｂからの生成物（５０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロ−エタン（６５ｇ、２０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に−９０℃で、カリウムビス−トリメチルシリルアミドのテトラヒドロフラン中溶液（１Ｍ、２６９ｍＬ）を約１．５時間かけて滴下した。得られた混合物を−９０℃で０．５時間撹拌した。メタノール（４０ｍＬ）を−９０℃で滴下し、混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、１％から３％酢酸エチル／石油エーテルの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して粗化合物を得て、それをさらに、−６０℃でのｎ−ヘキサン（６０ｍＬ）からの再結晶によってによって精製して、標題化合物を無色固体として得た（１８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）    ４．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、０．２１（ｓ、３Ｈ）、０．１１（ｓ、３Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）。
【０５７０】
実施例４６Ｄ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−オール
【０５７１】
【化１２９】
0006743135.tif 000158
【０５７２】
実施例４６Ｃからの生成物（１．０ｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍトルエン中溶液、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。得られた混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を攪拌し、ゆっくり昇温させて室温とした。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して無色油状物を得て、それを減圧下にゆっくり結晶化させた。標題化合物を無色固体として得た（１．０ｇ、１００％）。
【０５７３】
実施例４６Ｅ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル４−メトキシベンゾエート
【０５７４】
【化１３０】
0006743135.tif 000159
【０５７５】
実施例４６Ｄからの生成物（１．０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に０℃で、４−メトキシベンゾイルクロライド（０．３３５ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０２２ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を昇温させて室温とし、９０分間攪拌した。反応混合物を、水とジクロロメタン（３回）との間で分配し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、０％から２０％酢酸エチル／ヘプタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。標題化合物を無色油状物として得た（１．１７ｇ、９４％）。
【０５７６】
実施例４６Ｆ．（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−５−（（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２，４−ジイルビス（４−メトキシベンゾエート）
【０５７７】
【化１３１】
0006743135.tif 000160
【０５７８】
実施例４６Ｅからの生成物（１．１７ｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１９３ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）中溶液に０℃で、フッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ中溶液、３．７１ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。混合物を昇温させて室温とし、３０分間攪拌し、水と酢酸エチルとの間で分配した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を脱水ジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶かし、４−メトキシベンゾイルクロライド（０．７１９ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７０５ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０２１ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から２０％酢酸エチル／ヘプタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルで精製した。標題化合物を無色固体として得た（０．４６ｇ、４２％）。
【０５７９】
実施例４６Ｇ．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−５−（４−ベンズアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−ブロモ−４−クロロ−２−（（（４−メトキシベンゾイル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イル４−メトキシベンゾエート
【０５８０】
【化１３２】
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【０５８１】
Ｎ−ベンゾイル−シトシン（０．１４９ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルＮ−（トリメチルシリル）アセトイミデート（０．２０３ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）の脱水クロロベンゼン（１．０ｍＬ）中混合物を８０℃で乾燥Ｎ２雰囲気下に９０分間撹拌した。得られた溶液を冷却して室温とし、実施例４６Ｆからの生成物（０．１５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１．０ｍＬ）中溶液を加え、次に四塩化スズ（０．１６３ｍＬ、１．３８５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で乾燥Ｎ２雰囲気下に１６時間撹拌した。冷却した混合物を酢酸エチル（３ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した（３ｍＬで２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを０％から６０％酢酸エチル／ヘプタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（９６ｍｇ、５８％）。
【０５８２】
実施例４６Ｈ．１−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ブロモ−３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０５８３】
【化１３３】
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実施例４６Ｇからの生成物（９５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の酢酸（１．２ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中溶液を１１０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をアンモニア（７Ｍメタノール中溶液、１．０ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ）に溶かし、室温で３日間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物のアノマー混合物が、５％メタノールで重なったピーク対として溶出し、所望のβアノマーが先に溶出した。混合分画を、同じ条件を用いて再精製した。標題化合物を無色固体として得た（１３ｍｇ、２９％）。
【０５８４】
実施例４６Ｉ．（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ブロモ−４−クロロ−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
【０５８５】
【化１３４】
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【０５８６】
実施例４６Ｈの生成物（１２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、相当するホスホルアミデートプロドラッグ部分化合物と反応させた。粗生成物を、０％から５％メタノール／ジクロロメタンの溶媒勾配で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た（７．５ｍｇ、３５％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４−７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（７重線、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３９−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０１−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
上記の本発明の説明は、例示と説明を提供するものであって、網羅的でもなく、本発明を、開示された詳細なものに限定するものではない。改変および変更が、上記の記述を考慮して可能であるか、本発明の実施から可能である。従って、留意すべき点として、本発明の範囲は、特許請求の範囲およびそれらの均等物によって定義される。