(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
0006672296.tif 000158
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、置換もしくは非置換−Ｃ２〜６アルキレン−、および置換もしくは非置換−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化２】
0006672296.tif 000159
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ１Ａ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、または
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを形成し；
Ｒ８が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式：
【化３】
0006672296.tif 000160
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｒ１）（Ｒ２）からなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。）
で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化４】
0006672296.tif 000161
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、およびＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され；または、
Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または、
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、それぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、または３である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、前記Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され、
Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）〜（Ｚ−１８）：
【化５】
0006672296.tif 000162
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、ならびに下式（Ｚ−１９）および（Ｚ−２０）：
【化６】
0006672296.tif 000163
の環式基からなる群から選択され；
ここで、前記式（Ｚ−２）〜（Ｚ−２０）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換され；
Ｒ１が、水素、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、水素または置換もしくは非置換アルキル、−ＣＨ２ＯＲ２Ａおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａからなる群から選択され；
Ｒ２Ａが、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換Ｃ３シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、および置換もしくは非置換アリールからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−エチレン−、−２−メチルエチレン−、−プロピレン−、および−シクロプロピレン−からなる群から選択され、
Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−５）および（Ｚ−６）：
【化７】
0006672296.tif 000164
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、ならびに下式（Ｚ−３）、（Ｚ−４）および（Ｚ−１９）：
【化８】
0006672296.tif 000165
の環式基からなる群から選択され；
ここで（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）および（Ｚ−１９）は非置換または置換されており；
Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、およびＮ−ピロリジノカルボニルからなる群から選択され；または
Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成し；
Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ６がメチルであり；
Ｒ７がメチルであり；
Ｒ８が、メチル、エチル、フルオロエチル、およびメトキシエチルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、または２である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が、
【化９】
0006672296.tif 000166
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
化合物が、
【化１０】
0006672296.tif 000167
【化１１】
0006672296.tif 000168
【化１２】
0006672296.tif 000169
【化１３】
0006672296.tif 000170
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
化合物が、
【化１４】
0006672296.tif 000171
【化１５】
0006672296.tif 000172
【化１６】
0006672296.tif 000173
【化１７】
0006672296.tif 000174
【化１８】
0006672296.tif 000175
【化１９】
0006672296.tif 000176
【化２０】
0006672296.tif 000177
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
次式：
【化２１】
0006672296.tif 000178
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアミロイド症に関連する脳出血からなる群から選ばれる疾患を治療する方法に使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルをインビトロで減少させる方法であって、
（ｉ）細胞を、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程と；
（ｉｉ）前記化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、前記調節により、前記Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法。
【請求項１３】
前記Ａβペプチドアロフォームが、Ａβ４２またはＡβ４０である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＩＩ）：
【化２２】
0006672296.tif 000179
（式中、
Ａが、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルに縮合されたアリール；置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロアリール；および置換もしくは非置換の、ヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロアリールにさらに縮合されたシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；または
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、もしくはＲ４ＡおよびＲ４Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、もしくは置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する。）
で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ａが、置換もしくは非置換の５員ヘテロシクロアルキルに縮合された６員アリール；および置換もしくは非置換の、６員ヘテロシクロアルキルに縮合された５員ヘテロアリールにさらに縮合された６員シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
【化２３】
0006672296.tif 000180
からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、およびアミロイド症に関連する脳出血からなる群から選ばれる疾患を治療する方法に使用するための、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルをインビトロで減少させる方法であって、
（ｉ）細胞を、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と接触させる工程と；
（ｉｉ）前記化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、前記調節により、前記Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法。
【請求項２０】
前記Ａβ−ペプチドアロフォームが、Ａβ４２またはＡβ４０である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年１０月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／０７３，５５３号明細書の利益を主張するものである。上記の全内容が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発下でなされた発明の権利に関する記載
本発明は、ＮＩＨ／ＮＩＮＤＳによって与えられた助成番号１Ｕ０１ＮＳ０７４５０１−０１下で政府支援を受けてなされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知にとって重要な脳の部位における老人斑および神経原線維変化の多さによって神経病理学的に特徴付けられる。ＡＤは、有効な治療がなく、現在、重い経済的負担を課す重大な健康問題であり、今後３０年間にわたって医療費の主な原因になると予測されている。残念ながら、既存の治療は、一時しのぎであり、一時的な対症効果をもたらすに過ぎない。ＡＤのための潜在的な疾患修飾性の治療法は、試験されており、また試験中であるが、疾患の進行に影響を与えない。
【０００４】
ＡＤにおいて、老人斑は、主にＡβ４２（８）から構成され、２００を超える様々な家族性ＡＤまたはＦＡＤに関連する突然変異の最もよく見られる生化学的表現型は、Ａβ４２／Ａβ４０（９）の比率の増加である。ＡＤを治療するための重要な治療目標は、ＡＤを治療するだけでなく、ＡＤを予防することでもあるべきである。したがって、Ａβペプチドに関連する神経病理のための治療法が当該技術分野において必要とされている。当該技術分野におけるこれらのおよび他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＡＤを含む、異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療するための組成物および方法が、本明細書に提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
式（Ａ）：
【化１】
0006672296.tif 000002
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、置換もしくは非置換−Ｃ２〜６アルキレン−、および置換もしくは非置換−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化２】
0006672296.tif 000003
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ１Ａ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し；
Ｒ８が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩が、本明細書に提供される。
【０００７】
式（Ｉ）：
【化３】
0006672296.tif 000004
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し；
ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も、本明細書に提供される。
【０００８】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される。ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−エチレン−、−２−メチルエチレン−、−プロピレン−、および−シクロプロピレン−からなる群から選択される。
【０００９】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化４】
0006672296.tif 000005
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１０】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）〜（Ｚ−１８）：
【化５】
0006672296.tif 000006
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、および下式（Ｚ−１９）および（Ｚ−２０）：
【化６】
0006672296.tif 000007
の環式基からなる群から選択され；
ここで、式（Ｚ−２）〜（Ｚ−２０）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換される。
【００１１】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−５）および（Ｚ−６）：
【化７】
0006672296.tif 000008
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、および下式（Ｚ−３）、（Ｚ−４）および（Ｚ−１９）：
【化８】
0006672296.tif 000009
の環式基からなる群から選択され；
ここで、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、および（Ｚ−１９）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換される。
【００１２】
ある実施形態において、Ｚが、フルオロ、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ナフチル、フルオロナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、４−トリフルオロメチル−３−（メトキシ）フェニル、４−トリフルオロメチル−３−（フルオロ）フェニル、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、ジフルオロピリジニル、ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、および３−クロロ−５−フルオロフェニルからなる群から選択される。
またはＬ１が存在せず、Ｚが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロヘキシル、３−トリフルオロメチルシクロヘキシル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、および６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【００１３】
ある実施形態において、Ｚが、フルオロ、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、およびベンゾ［ｄ］オキサゾリルからなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、および２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリルからなる群から選択される。
【００１４】
ある実施形態において、Ｌ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）である。
【００１５】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、およびＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
【００１６】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、およびＮ−ピロリジノカルボニルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。
【００１７】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２がメチルである。ある実施形態において、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＲ２Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａであり；Ｒ２Ａが、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合される。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合されて、置換もしくは非置換Ｃ３シクロアルキルを形成する。
【００１８】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
【００１９】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成する。
【００２０】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシからなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチル環を形成する。
【００２１】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ３が、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が水素である。ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ３がメチルである。
【００２２】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシである。ある実施形態において、Ｒ４が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が水素である。ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。
【００２３】
ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂがそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ５Ａ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
【００２４】
ある実施形態において、ｚ１が、０、１、２、または３である。ある実施形態において、ｚ１が、０、１、または２である。ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、またはメチルであり；ｚ１が、１、２、または３である。
【００２５】
ある実施形態において、Ｒ５がハロゲンであり；ｚ１が、１、２、または３である。ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５Ａであり、パラ位で置換され、ここで、Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【００２６】
ある実施形態において、Ｒ６がメチルである。
【００２７】
ある実施形態において、Ｒ７がメチルである。
【００２８】
ある実施形態において、Ｒ８が、メチル、エチル、フルオロエチル、およびメトキシエチルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ８が、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【００２９】
式（ＩＩ）：
【化９】
0006672296.tif 000010
（式中、
Ａが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩も、本明細書に提供される。
【００３０】
ある実施形態において、Ａが、置換もしくは非置換縮合環６，５−アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環６，５，６−シクロアルキル−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ａが、置換もしくは非置換イソインドリン−２−イルおよび置換もしくは非置換１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾリルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ａが、１−メチル−イソインドリン−２−イル、５−フルオロ−１−メチル−イソインドリン−２−イル、３−メチル−１−イミン−イソインドリン−２−イル、３−エチル−１−イミン−イソインドリン−２−イル、および１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾリルからなる群から選択される。
【００３１】
ある実施形態において、Ｒ３が水素である。
【００３２】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ４が、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００３３】
ある実施形態において、Ｒ６がメチルである。
【００３４】
ある実施形態において、Ｒ７がメチルである。
【００３５】
本開示は、本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
【００３６】
本明細書に提供される化合物はまた、プロドラッグとして存在し得る。
【００３７】
それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または組成物を被験体に投与し、それによって上記の疾患を治療する工程を含む方法が、本明細書にさらに提供される。
【００３８】
それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を予防する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に提供される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または組成物を被験体に投与し、それによって前記疾患を予防する工程を含む方法も、本明細書に提供される。
【００３９】
ある実施形態において、Ａβペプチドは、Ａβ４２Ａβ−ペプチドアロフォームまたはＡβ４０Ａβ−ペプチドアロフォームである。ある実施形態において、疾患は、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアミロイド症に関連する脳出血である。ある実施形態において、疾患は、アルツハイマー病または家族性アルツハイマー病である。
【００４０】
さらに、細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法であって、
（ｉ）細胞を、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物または組成物と接触させる工程と；
（ｉｉ）化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させる工程であって、調節により、Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される工程とを含む方法が提供される。
【００４１】
ある実施形態において、Ａβ−ペプチドアロフォームは、Ａβ４２またはＡβ４０である。ある実施形態において、本方法は、Ａβ３８またはＡβ３７のレベルを増加させる工程をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】化合物１（１）、化合物２（２）、化合物３（３）および化合物４（４）に対して行われたＡβ４２アッセイの結果の表。アッセイは、Ａβ４２  ＩＣ５０（ｎＭ）である。
【図２】雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス血漿Ａ）（血漿）（ここで、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ７６％、９１％および９６％であった）および雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス脳Ｂ）（ここで、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ３６％、６９％および８５％であった）におけるＡβ４２レベルに対する処理の７日後の化合物１の効果。
【図３】雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス血漿Ａ）（血漿）（ここで、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ６２％、８１％および９１％であった）および雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス脳Ｂ）（ここで、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４６％、６９％および８２％であった）におけるＡβ４０レベルに対する処理の７日後の化合物１の効果。
【図４】雄スプラーグドーリーラットに対する化合物１の投与の時間経過：静脈内投与（ｉｖ）（１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（ｐｏ）（５ｍｇ／ｋｇ）。経口バイオアベイラビリティは、６０．３％であった。クリアランスは、８９ｍＬ／時／ｋｇであった。Ｔ１／２（ｉｖ）は、５．９時間であった。
【図５】雄スプラーグドーリーラット血漿Ａ）（ここで、血漿中濃度の減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ８１％、９３％および９７％であった）および雄スプラーグドーリーラットＣＳＦ  Ｂ）（ここで、ＣＳＦレベルの減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４３％、７３％および８６％であった）におけるＡβ４２レベルに対する処理の９日後の化合物１の効果。
【図６】雄スプラーグドーリーラット血漿Ａ）（ここで、血漿中濃度の減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ６１％、８９％および９５％であった）および雄スプラーグドーリーラットＣＳＦ  Ｂ）（ここで、ＣＳＦレベルの減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４７％、７５％および８５％であった）におけるＡβ４０レベルに対する処理の９日後の化合物１の効果。
【図７】５、２５および５０ｍｇ／ｋｇの用量でビヒクルおよび化合物１を投与された被験体からの示されるタンパク質のタンパク質ブロット。
【図８】本発明者らの一次および直交（ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）ミディアムスループットＳＨＳＹ５Ｙ−ＡＰＰ細胞ベーススクリーニングアッセイ（１０）を用いた化合物１の代表的な濃度反応曲線。化合物はまず、連続した日数で本発明者らのＵＣＳＤサンドイッチＡβ４２  ＥＬＩＳＡにおいてトリプリケートで２回スクリーニングされ、２回のアッセイの平均は、ＣＤＤ関係データベースに入力する前に互いに３倍以内でなければならない。ＵＣＳＤサンドイッチＥＬＩＳＡアッセイは、１週間に２０種の化合物を容易に処理することができる。１００ｎＭ未満のＡβ４２  ＩＣ５０値を有する化合物は、試験漏斗を通してずっと持続する。ＵＣＳＤ  Ａβ４２サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイのＺ’スコアおよび％ＣＶはそれぞれ、０．８および４である。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  ｔｒｉｐｌｅｘアッセイでは、Ｚ’スコアは、Ａβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８についてそれぞれ０．７、０．９および０．６であり、％ＣＶは、Ａβ４２、Ａβ４０およびＡβ３８についてそれぞれ７、２および１である。Ａβ合計ペプチドは、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定される。
【図９】化合物１は、Ｈ４−ＡＰＰ７５１細胞においてＮｏｔｃｈプロセシングに影響を与えなかった；ヒトＡＰＰ７５１を過剰発現する安定したＨ４ヒトグリオーマ細胞、またはＨ４−ＡＰＰ７５１細胞を、ＮΔＥ構築物でトランスフェクトし、次に、さらに２４時間にわたって様々な濃度のＳＧＳＭ化合物１（レーン１〜６）またはＤＡＰＴ（レーン７〜１０）で処理した。細胞を、トランスフェクションの４８時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に適用した。Ｍｙｃ抗体を用いて、Ｎ末端におけるＭｙｃで標識されたＮΔＥＤおよびＮＩＣＤを評価した。β−アクチンをローディング対照として用いた。化合物１は、Ｎｏｔｃｈプロセシングを阻害しなかったが、γ−セクレターゼ阻害剤であるＤＡＰＴまたはＧＳＩは、Ｎｏｔｃｈプロセシングを著しく阻害する。
【図１０】Ｎｏｔｃｈ  ＮδＥＤ構築物でトランスフェクトされ、次に、２４時間にわたってビヒクル、または様々な用量の化合物３４、４５、および４６（４０ｎＭ、２００ｎＭ、１０００ｎＭ、および５０００ｎＭ）で処理された、ヒトＡＰＰ７５１を過剰発現する安定的にトランスフェクトされたＨ４ヒトグリオーマ細胞（Ｈ４−ＡＰＰ７５１細胞）において、化合物３４、４５、および４６は、Ｎｏｔｃｈプロセシングに影響を与えなかった。細胞を、トランスフェクションの４８時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に供した。Ｍｙｃ抗体を用いて、Ｎ末端におけるＭｙｃで標識されたＮδＥＤおよびＮＩＣＤを評価した。本発明者らの試験における化合物３４（図１０Ａ）、４５（図１０Ｂ）、および４６（図１０Ｃ）が、試験された全ての濃度でＮＩＣＤレベルを減少させなかった一方、対照化合物、γ−セクレターゼ阻害剤、ＤＡＰＴ（図１０Ｄ）は、同じ実験においてＮＯＴＣＨプロセシングを著しく阻害した。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において使用される略語は、化学および生物学分野における通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則にしたがって作成される。
【００４４】
置換基が、左から右へと書かれた従来の化学式によって記載されている場合、置換基は、右から左へと構造を書くことから得られる化学的に同一の置換基を同様に包含する、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と等価である。
【００４５】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、完全に飽和、一価または多価不飽和であり得る、直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）または分枝鎖状炭素鎖（または炭素）、またはそれらの組合せを意味し、示される炭素原子数を有する一価、二価および多価基を含み得る（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環化鎖である。飽和炭化水素基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、（シクロヘキシル）メチル、それらの同族体および異性体、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１つまたは複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、限定はされないが、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高次の同族体および異性体が挙げられる。
【００４６】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、例示されるように、アルキルから誘導される二価基を意味するが、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−に限定されない。典型的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基が、本明細書において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、短鎖アルキルまたはアルキレン基であり、一般に、８個以下の炭素原子を有する。「アルケニレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、アルケンから誘導される二価基を意味する。
【００４７】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、少なくとも１個の炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、安定した直鎖または分枝鎖、またはそれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意選択的に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｐ、およびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはアルキル基が分子の残りの部分に結合される位置に配置され得る。ヘテロアルキルは、非環化鎖である。例としては、限定はされないが：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、および−ＣＮが挙げられる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大で２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。
【００４８】
同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、例示されるように、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味するが、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−に限定されない。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらにまた、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基では、連結基の配向が、連結の基の式が書かれた方向によって示唆されない。上述されるように、本明細書において使用される際のヘテロアルキル基としては、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’、および／または−ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合される基が挙げられる。「ヘテロアルキル」が記載された後、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の記載が続く場合、ヘテロアルキルおよび−ＮＲ’Ｒ’’という用語は、重複でもまたは互いに排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、分かりやすさを増すために記載される。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書において、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除くものと解釈されるべきではない。
【００４９】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に記載しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状形態を意味する。シクロアルキルおよびヘテロアルキルは、芳香族でない。さらに、ヘテロシクロアルキルでは、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合される位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの例としては、限定はされないが、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００５０】
「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからそれぞれ誘導される二価基を意味する。
【００５１】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に記載しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含む。
【００５２】
「アシル」という用語は、特に記載しない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒが、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである）を意味する。
【００５３】
「アリール」という用語は、特に記載しない限り、縮合されるか（すなわち、縮合環アリール）または共有結合される単環または多環（好ましくは、１〜３つの環）であり得る、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味する。縮合環アリールは、縮合環の少なくとも１つがアリール環である縮合多環を指す。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、ここで、窒素および硫黄原子は、任意選択的に酸化され、窒素原子は、任意選択的に四級化される。したがって、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、縮合環の少なくとも１つがヘテロ芳香環である縮合多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、縮合した２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、後述される許容できる置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」は、単独でまたは別の置換基の一部として、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれから誘導される二価基を意味する。ヘテロアリール基置換基は、環ヘテロ原子窒素に−Ｏ−結合され得る。
【００５５】
「縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合されたアリールである。「縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロアリールである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル」は、シクロアルキルに縮合されたヘテロシクロアルキルである。「縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル」は、別のヘテロシクロアルキルに縮合されたヘテロシクロアルキルである。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立して、非置換であるか、または本明細書に記載される置換基の１つまたは複数で置換され得る。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、独立して、縮合環のそれぞれのサイズに応じて命名され得る。したがって、例えば、６，５アリール−ヘテロシクロアルキル縮合環は、５員ヘテロシクロアルキルに縮合された６員アリール部分を表す。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、縮合環ヘテロシクロアルキル−シクロアルキル、または縮合環ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキルのアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはシクロアルキルとさらに縮合されて、したがって、２つ、３つ、またはそれ以上の環を有する縮合環構造を形成することができる。縮合環アリール−ヘテロシクロアルキルの一例は、イソインドリンであり；縮合環シクロアルキル−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルの一例は、１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾールである。
【００５６】
スピロ環式環は、隣接する環が単一の原子を介して結合された２つ以上の環である。スピロ環式環中の個々の環は、同一であるかまたは異なり得る。スピロ環式環中の個々の環は、置換または非置換であってもよく、一連のスピロ環式環中の他の個々の環と異なる置換基を有し得る。スピロ環式環中の個々の環の可能な置換基は、スピロ環式環の一部でない場合、同じ環中の可能な置換基（例えばシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の置換基）である。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってもよく、スピロ環式環基中の個々の環は、１つのタイプの全ての環（例えば全ての環は、置換ヘテロシクロアルキレンであり、ここで、各環が、同じかまたは異なる置換ヘテロシクロアルキレンであり得る）を含む、直前のリストのいずれかであり得る。スピロ環式環系に言及するとき、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環であり、各環が異なる環であり得るスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及するとき、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換され、各置換基が任意選択的に異なり得ることを意味する。
【００５７】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、炭素原子に二重結合された酸素を意味する。
【００５８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、および「ヘテロアリール」）のそれぞれが、示される基の置換および非置換形態の両方を含む。それぞれのタイプの基の好ましい置換基が以下に示される。
【００５９】
アルキルおよびヘテロアルキル基の置換基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）は、０から（２ｍ’＋１）（ここで、ｍ’が、このような基中の炭素原子の総数である）の範囲の数の、限定はされないが、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される様々な基の１つまたは複数であり得る。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’がそれぞれ、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３つのハロゲンで置換されるアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシ、またはチオアルコキシ基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載される化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２つ以上が存在するとき各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基であるように選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合される場合、それらは、窒素原子と組み合わされて、４員、５員、６員、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’としては、限定はされないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルが挙げられる。置換基の上記の説明から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）などの、水素基以外の基に結合された炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
【００６０】
アルキル基について説明される置換基と同様に、アリールおよびヘテロアリール基の置換基は様々であり、０から芳香環系上の開放原子価の総数の範囲の数で、例えば：−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’’Ｒ’’’）、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）Ｎ（Ｒ’’’Ｒ’’’’）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択され；ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’が、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載される化合物が、２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、Ｒ基のそれぞれは、独立して、これらの基の２つ以上が存在するとき各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、およびＲ’’’’基であるように選択される。
【００６１】
環の置換基（例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、またはヘテロアリーレン）は、環の特定の原子上ではなく環上の置換基（一般的に浮遊置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と呼ばれる）として示され得る。このような場合、置換基は、（化学原子価の規則にしたがって）環原子のいずれかに結合されてもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１員と結合されるものとして示される置換基（単環上の浮遊置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれか上の置換基（多環上の浮遊置換基）であり得る。置換基が、特定の原子ではなく、環に結合される場合（浮遊置換基）、置換基の下付き文字は、２以上の整数であり、複数の置換基が、同じ原子、同じ環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基が、任意選択的に異なり得る。分子の残りの部分に対する環の結合点が、単一の原子に限定されない場合（浮遊置換基）、結合点は、環の任意の原子であってもよく、縮合環またはスピロ環式環の場合、化学原子価の規則にしたがって、縮合環またはスピロ環式環のいずれかの任意の原子であり得る。環、縮合環、またはスピロ環式環が、１つまたは複数の環ヘテロ原子を含有し、環、縮合環、またはスピロ環式環が、１つまたは複数の浮遊置換基を有して示される場合（限定はされないが、分子の残りの部分に対する結合点を含む）、浮遊置換基は、ヘテロ原子に結合され得る。環ヘテロ原子が、浮遊置換基を有する構造または式中の１つまたは複数の水素に結合されて示される場合（例えば、環原子に対する２つの結合および水素に対する第３の結合を有する環窒素）、ヘテロ原子が浮遊置換基に結合されるとき、置換基は、化学原子価の規則にしたがって、水素を置換することが理解されるであろう。
【００６２】
２つ以上の置換基が、任意選択的に結合されて、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成し得る。このようないわゆる環形成置換基は、典型的に、必ずしもではないが、環状基本構造に結合されることが分かっている。環形成置換基は、基本構造の隣接する構成要素に結合され得る。例えば、環状基本構造の隣接する構成要素に結合された２つの環形成置換基は、縮合環構造を形成する。環形成置換基は、基本構造の単一の構成要素に結合され得る。例えば、環状基本構造の単一の構成要素に結合された２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を形成する。環形成置換基は、基本構造の隣接していない構成要素に結合され得る。
【００６３】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つが、任意選択的に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵが、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−、または単結合であり、ｑが、０〜３の整数である）の環を形成し得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちのの２つが、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢが、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−、または単結合であり、ｒが、１〜４の整数である）の置換基で任意選択的に置換され得る。このように形成される新たな環の単結合の１つが、二重結合で任意選択的に置換され得る。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちのの２つが、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄが、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’が、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で任意選択的に置換され得る。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、およびＲ’’’が、好ましくは、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールから選択される。
【００６４】
本明細書において使用される際、「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。
【００６５】
本明細書において使用される際の「置換基」は、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（Ｂ）以下のものから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｉｉ）以下のものから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、および
（ｂ）以下のものから選択される少なくとも１つの置換基で置換される、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
【００６６】
本明細書において使用される際の「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズ限定置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」について上述される置換基であって、各置換もしくは非置換アルキルが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルが、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルが、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルが、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルである置換基の全てから選択される基を意味する。
【００６７】
本明細書において使用される際の「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、「置換基」について上述される置換基であって、各置換もしくは非置換アルキルが、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルが、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであり、各置換もしくは非置換シクロアルキルが、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルが、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルである置換基の全てから選択される基を意味する。
【００６８】
本明細書の化合物中に記載される各置換基は、少なくとも１つの置換基で置換され得る。より詳細には、本明細書の化合物中に記載される各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン、および／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基で置換され得る。これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つのサイズ限定置換基で置換され得る。これらの基の少なくとも１つまたは全ては、少なくとも１つの低級置換基で置換され得る。
【００６９】
各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキルであってもよく、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであってもよく、および／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキルであってもよい。各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜２０員ヘテロアルキレンであってもよく、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであってもよく、および／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜８員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。
【００７０】
各置換もしくは非置換アルキルは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキルは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキルであってもよく、各置換もしくは非置換シクロアルキルは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであってもよく、および／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキルであってもよい。各置換もしくは非置換アルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであってもよく、各置換もしくは非置換ヘテロアルキレンは、置換もしくは非置換２〜８員ヘテロアルキレンであってもよく、各置換もしくは非置換シクロアルキレンは、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであってもよく、および／または各置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換もしくは非置換３〜７員ヘテロシクロアルキレンであってもよい。
【００７１】
本明細書の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合；鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−または（Ｓ）−としてあるいはアミノ酸について（Ｄ）−または（Ｌ）−として定義され得る立体異性体の形態を有し、個々の異性体は、本明細書に記載される化合物の範囲内に包含される。本明細書に記載される化合物は、不安定過ぎて合成および／または単離することができないと当該技術分野において知られているものを含まない。本明細書に記載される化合物は、ラセミ形態および光学的に純粋な形態の化合物も含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬（エナンチオ選択的合成）を用いて調製され得、または分別結晶（キラル分割剤を用いて安定した酸または塩基付加塩を容易に形成する化合物の場合）、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）またはキラル試薬（エステルまたはアミドなど）による付加物の生成などの従来の技術を用いて分割され得る。このような生成物は、順相または逆相クロマトグラフィーによってより容易に分離され得、次に、加水分解されて、分割された生成物およびキラル試薬に戻り得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含む場合、特に記載されない限り、化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００７２】
本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、同じ数および種類の原子、ひいては同じ分子量を有するが、原子の構造配置または構造が異なる化合物を指す。
【００７３】
本明細書において使用される際の「互変異性体」という用語は、平衡状態で存在し、１つの異性体から別の異性体に容易に転化される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
【００７４】
本明細書に記載される特定の化合物が、互変異性体で存在してもよく、化合物の全てのこのような互変異性体が、本明細書に記載される化合物の範囲内であるとみなされ得ることが当業者に明らかである。
【００７５】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてＲおよびＳ配置も含むことを意味する。したがって、当業者によって安定していると一般に認識される、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物が、本明細書に記載される化合物の範囲内である。
【００７６】
特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換、または１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除いて本発明の構造を有する化合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内である。
【００７７】
本明細書に記載される化合物はまた、このような化合物を構成する原子の１つまたは複数において天然には存在しない割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。本明細書に記載される化合物の全ての同位体形態が、放射性があるか否かにかかわらず、本明細書に記載される化合物の範囲内に包含される。
【００７８】
記号「
【化１０】
0006672296.tif 000011
」は、分子または化学式の残りの部分に対する化学部分の結合点を示す。
【００７９】
ある部分がＲ置換基で置換される場合、この基は、「Ｒ置換された」と称され得る。ある部分がＲ置換されている場合、この部分は、少なくとも１つのＲ置換基で置換され、各Ｒ置換基は任意選択的に異なる。特定Ｒ基が、化学種（式（Ｉ）など）の説明中に存在する場合、ローマ数字記号が、該当する特定のＲ基の各出現を区別するのに使用され得る。例えば、複数のＲ１３置換基が存在する場合、各Ｒ１３置換基は、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３、Ｒ１３．４などとして区別されてもよく、ここで、Ｒ１３．１、Ｒ１３．２、Ｒ１３．３Ｃ、Ｒ１３．４などのそれぞれが、Ｒ１３の定義の範囲内でおよび任意選択的に異なって定義される。
【００８０】
本明細書に記載される化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が、いくつかの置換基の１つまたは複数で置換され得る場合、このような置換は、化学結合の原理に適合するように、および本質的に不安定でなく、および／または水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定である可能性が高いと当業者に知られている化合物を生じるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理にしたがって、環ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され、それによって、本質的に不安定な化合物を回避する。
【００８１】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、本明細書に記載される化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本明細書に記載される化合物が、比較的酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、中性形態のこのような化合物を、十分な量の所望の塩基と、そのまままたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。薬学的に許容できる塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本明細書に記載される化合物が、比較的塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、十分な量の所望の酸と、そのまままたは好適な不活性溶媒中で接触させることによって得られる。薬学的に許容できる酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸から誘導される塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照）。本明細書に記載されるある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかへと転化させる塩基性および酸性官能基の両方を含有する。
【００８２】
したがって、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容できる酸などによる、塩として存在し得る。本明細書に記載される化合物は、このような塩を含む。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸による塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
【００８３】
中性形態の化合物は、好ましくは、塩を、塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することによって再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が様々な塩形態と異なる。
【００８４】
塩形態に加えて、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグ形態で提供され得る。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化または酵素的変化を起こして、本明細書に記載される化合物を提供する化合物を含む。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境中で、化学的または生化学的方法によって本明細書に記載される化合物に転化され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバに入れられると、本明細書に記載される化合物にゆっくりと転化され得る。
【００８５】
本明細書に記載される特定の化合物またはそれらの酸もしくは塩基付加塩は、非溶媒和形態ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本明細書に記載される化合物の範囲内に包含される。本明細書に記載される特定の化合物およびそれらの酸または塩基付加塩は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。これらの形態はまた、溶媒和、または水和され得る。
【００８６】
本明細書において使用される際、「塩」という用語は、本明細書に記載される化合物の酸塩または塩基塩を指す。許容できる塩の例示的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸などの）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸などの）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどの）塩である。
【００８７】
「類似体（ａｎａｌｏｇ）」、または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学および生物学における普通の通常の意味にしたがって使用され、組成が異なる、例えば、異なる元素の原子による１個の原子の置換、または特定の官能基の存在、または別の官能基による１つの官能基の置換、または参照化合物の１つまたは複数のキラル中心の絶対立体化学が異なる以外は別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）と構造的に類似した化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物に対して構造または起源ではなく、機能および外観が類似または同等の化合物である。
【００８８】
「治療すること」、または「治療」という用語は、軽減；緩和；症状の低減または損傷、病変または病態を、患者によって許容できるようにすること；変性または減退の速度を遅くすること；変性の最終点をより良好にすること；患者の物理的または精神的状態を改善することなどの任意の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、疾病、病変または病態の治療または改善における任意の成功の兆候を指す。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的試験、および／または精神鑑定の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づくことができる。「治療すること」という用語およびその活用形は、損傷、病変、病態、または疾病の予防を含む。
【００８９】
「有効量」は、記載される目的を達成する（例えばそれが投与される目的の効果を達成し、疾病を治療し、酵素活性を低減し、または疾病または病態の１つまたは複数の症状を低減する）のに十分な量である。「有効量」の一例は、本明細書において「治療的に有効な量」と呼ばれる、疾病の１つまたは複数の症状の治療、予防、または低減に寄与するのに十分な量である。１つまたは複数の症状の「低減」（およびこの語句と文法的に等価の用語）は、症状の重症度または頻度を減少させること、または症状をなくすことを意味する。薬剤の「予防的に有効な量」は、被験体に投与されるとき、意図される予防効果、例えば、損傷、疾病、病変または病態の発症（または再発）を防ぐかまたは遅らせ、または損傷、疾病、病変、もしくは病態、またはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を低下させる効果を有する薬剤の量である。完全な予防効果は、１回の用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後に初めて生じ得る。したがって、予防的に有効な量は、１回または複数回の投与で、投与され得る。正確な量は、治療の目的に応じて決まり、公知の技術を用いて当業者によって確認可能である（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照）。
【００９０】
本明細書に記載される任意の化合物では、治療的に有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。目的とする濃度は、本明細書に記載される方法または当該技術分野において公知の方法を用いて測定されるように、本明細書に記載される方法を行うことが可能な活性化合物の濃度である。
【００９１】
当該技術分野において周知であるように、ヒトに使用するための治療的に有効な量はまた、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように配合され得る。ヒトへの投与量は、化合物の有効性を監視し、上述されるように投与量を上方または下方に調整することによって調整され得る。上記の方法および相対成長スケーリング（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ）などの他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の有効性を得るように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００９２】
投与量は、患者の要件および用いられる化合物に応じて変動され得る。患者に投与される用量は、本明細書に記載される化合物の文脈において、時間の経過とともに患者における有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定されることになる。特定の状況に適切な投与量の決定は、施術者の技能の範囲内である。一般に、治療は、化合物の適量より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。
【００９３】
投与量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与される化合物のレベルを得るように個別に調整され得る。これにより、個体の病態の重症度に見合った治療計画が提供される。
【００９４】
本明細書に提供される教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさず、特定の患者に現れる臨床症状を治療するのになお有効である有効な予防的または治療的な治療計画が立てられ得る。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法および選択される薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の注意深い選択を含むべきである。
【００９５】
「対照」または「対照実験」は、その普通の通常の意味にしたがって使用され、実験の手順、試薬、または変数の省略を除いて、並列実験として実験の被験体または試薬が処理される実験を指す。場合によっては、対照は、実験効果を評価する比較基準として使用される。対照は、本明細書に記載されるように化合物の非存在下でのタンパク質の活性の測定であり得る。
【００９６】
「接触させること」は、その普通の通常の意味にしたがって使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば生体分子または細胞を含む化合物）が、反応するか、相互作用するか、または物理的に接触するのに十分に近位になるようにするプロセスを指す。しかしながら、得られた反応生成物は、加えられた試薬間の反応から、または反応混合物中で生成され得る、加えられた試薬の１つまたは複数からの中間体から直接生成され得ることが理解されるべきである。
【００９７】
「接触させること」という用語は、２つの種を反応させ、相互作用させ、または物理的に接触させることを含んでもよく、ここで、２つの種は、本明細書に記載される化合物およびタンパク質または酵素であり得る。接触させることは、本明細書に記載される化合物を、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用させることを含み得る。
【００９８】
本明細書において定義される際、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、阻害剤の非存在下での同じペプチドまたはタンパク質の活性、濃度、量または機能と比べて、ペプチドまたはタンパク質の活性、濃度、量（すなわち、レベル）、または機能に負の影響を与える（例えば、減少させる）ことを指す。阻害はまた、疾病または疾病の症状の低減を指し得る。阻害は、本明細書に記載される特定のＡβ−ペプチドアロフォームの濃度の減少を指し得る。したがって、阻害は、少なくとも一部には、部分的にもしくは完全に刺激を遮断し、活性化を減少させ、防止し、もしくは遅らせ、または不活性化し、脱感作し、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を下方制御することを含む。
【００９９】
本明細書において定義される際、「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」などの用語は、活性化剤の非存在下でのタンパク質の活性、濃度または機能と比べて、ペプチドまたはタンパク質の活性、濃度、量（すなわち、レベル）、または機能に正の影響を与える（例えば、増加させる）ことを指す。活性化は、γ−セクレターゼタンパク質の活性、濃度または機能を増加させることを指し得る。活性化は、γ−セクレターゼタンパク質の活性、濃度または機能を増加させ、それによって、別のペプチドまたはタンパク質（例えば、本明細書に記載される特定のＡβ−ペプチドアロフォーム）のレベルを調節することを含み得る。
【０１００】
本明細書において使用される際の「処理能力」という用語は、触媒工程間の基質の放出を伴わないタンパク質による連続した触媒作用を指す。
【０１０１】
「モジュレータ」という用語は、標的分子のレベルまたは標的分子の機能を増加または減少させる組成物を指す。モジュレータは、標的タンパク質のレベルを増加させ得る。モジュレータは、本明細書に記載されるＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させ得る。
【０１０２】
「調節する」という用語は、その普通の通常の意味にしたがって使用され、１つまたは複数の特性を変化または変動させる行為を指す。「調節」は、１つまたは複数の特性を変化または変動させるプロセスを指す。例えば、標的タンパク質のモジュレータは、標的分子の特性もしくは機能または標的分子の量を増加または減少させることによって変化する。疾病のモジュレータは、標的疾病の症状、原因、または特徴を低減する。
【０１０３】
Ａβレベルに関する「調節する」または「調節すること」という用語は、Ａβペプチドの少なくとも１つの種（例えばＡβ４３、Ａβ４２、Ａβ４０、Ａβ３９、Ａβ３８、Ａβ３７、Ａβ３４など）の量（またはレベル）の検出可能な増加または減少を指す。調節するは、Ａβペプチドの異なる種の相対量（またはレベル）（Ａβ４２対Ａβ４０の比率など）の検出可能な増加または減少も指す。調節するは、特定の形態（モノマー、オリゴマー、または繊維形態；溶液中または血小板中で凝集されて；特定の形態でなど）におけるＡβの量、または相対量の検出可能な増加または減少も指す。調節するはさらに、特定の位置（細胞内、膜結合もしくは細胞外局在、または特定の組織もしくは体液中など）における特定のＡβ種の量、または相対量の検出可能な増加または減少を指す。調節は、Ａβ４２またはＡβ４０のレベルの検出可能な減少を指し得る。調節は、Ａβ３７またはＡβ３８のレベルの検出可能な増加を指し得る。Ａβレベルの調節は、例えば、基準レベルに対する、Ａβ種、またはＡβの特定の形態の量、または相対量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％以上などの、少なくとも５％の増加または減少によって明らかであり得る。調節は、基準レベルに対する統計的に有意な差である増加または減少であり得る。
【０１０４】
「原線維形成性（ｆｉｂｒｉｌｌｏｇｅｎｉｃ）」、「原線維形成性Ａβペプチド」などの用語は、通常および慣例的な意味で、当該技術分野において公知であるように、老人斑の形態のアミロイド原線維への、通常血中を循環している可溶性Ａβペプチドの形態の変化を指す。したがって、原線維形成性Ａβペプチド、例えば、Ａβ４０およびＡβ４２のレベルを調節する（例えば、減少させる）ための、およびより短い原線維形成性Ａβペプチド（例えばＡβ３８およびＡβ３７）のレベルを同時に調節する（例えば、増加させる）ための化合物および方法が提供される。
【０１０５】
化合物の「選択的」または「選択性」などは、分子標的を区別する化合物の能力を指す。化合物の「特定の」、「特異的に」、「特異性」などは、細胞内の他のタンパク質に対して最小限の作用を有するかまたは全く作用を有さない、特定のタンパク質標的の活性化などの、特定の作用を引き起こす化合物の能力を指す。
【０１０６】
本明細書において使用される際の「異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患」という語句は、増加したレベルのＡβペプチドによって引き起こされるかまたはそれによって特徴付けられる疾病または病態を指す。このような疾患はさらに、特定のＡβ−ペプチドアロフォーム（例えば、Ａβ４２またはＡβ４０などの「より長いＡβ−ペプチドアロフォーム」）の存在によって特徴付けられ得る。あるいは、このような疾患は、特定のＡβ−ペプチドアロフォーム（例えば、Ａβ３７またはＡβ３８などの「より短いＡβ−ペプチドアロフォーム」）の非存在によって特徴付けられ得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する例示的な疾患としては、限定はされないが、アルツハイマー病、家族性アルツハイマー病、ダウン症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、またはアミロイド症に関連する脳出血、封入体筋炎、ピック病、後頭葉皮質萎縮症、原発性進行性失語症、進行性核上まひ、またはコンゴレッド親和性脳アミロイド血管症が挙げられる。
【０１０７】
「Ａβ−ペプチド」、「アミロイド−βペプチド」、「アミロイド−β」、および「Ａβ」という用語は、本明細書において同義的に、およびそれらの普通の通常の意味にしたがって使用される。Ａβ−ペプチドは、ヒトまたは他の種に由来するペプチドであって、（ａ）アミロイド生成性であるＡＰＰ−ＣＴＦのプロセシングまたは切断から得られるもの、（ｂ）β−アミロイド斑のペプチド成分の１つであるもの、（ｃ）Ａβの４２−アミノ酸配列（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ０５０６７）であるもの、（ｄ）（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に記載されるペプチドの断片であるもの、および／または（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）に対する１つまたは複数の付加、欠失または置換を含むものを指す。Ａβは、当該技術分野において、βＡＰ、ＡβＰ、Ａ４またはβＡ４とも呼ばれる。ＡＰＰ−ＣＴＦのタンパク質分解から得られるＡβペプチドは、一般に、約４．２ｋＤタンパク質であり、不均一性を示す、カルボキシ末端端点に応じて、典型的に、３９〜４３アミノ酸長である。しかしながら、３９未満のアミノ酸を含有するＡβペプチド、例えば、Ａβ３８、Ａβ３７、およびＡβ３４も存在し得る。
【０１０８】
Ａβペプチドは、ＡＰＰが、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）および１つまたは複数のγ−セクレターゼ活性によって切断されるアミロイド生成性ＡＰＰプロセシング経路において産生され得る。Ａβペプチドとしては、限定はされないが、ＡＰＰ７７０の６７２位で開始するものおよびＡＰＰ７７０の６８２位で開始するもの（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ０５０６７を参照）が挙げられる。一般に、本明細書において使用される際、「Ａβ」は、アミノ酸残基が指定されない限り、例えば、１〜４３（Ａβ４３）、１〜４２（Ａβ４２）、１〜４０（Ａβ４０）、１〜３９（Ａβ３９）、１〜３８（Ａβ３８）、１〜３７（Ａβ３７）、１〜３４（Ａβ３４）などのあらゆるＡβペプチドを含む。さらに、１１〜４３、１１〜４２、１１〜４０、１１〜３９、１１〜３８、１１〜３７、１１〜３４などのアミノ末端が切断されたＡβペプチドが存在する。様々な長さの様々なＡβペプチドが、本明細書においてＡβの「種」と呼ばれる。
【０１０９】
「アミロイド前駆体タンパク質」または「ＡＰＰ」という用語は、１つまたは複数のプロセシングまたは切断反応によってタンパク質分解的にプロセシングまたは切断されて、Ａβを産生し得るタンパク質を指す。ＡＰＰは、特定のアイソフォーム中のアミノ酸の数によって典型的に区別され得る、代替的なスプライシングによって生成される全てのアイソフォームを含む。例えば、ＡＰＰは、ＡＰＰ６９５、ＡＰＰ７５１、およびＡＰＰ７７０を包含する。ＡＰＰの他のアイソフォームとしては、例えば、ＡＰＰ７１４、Ｌ−ＡＰＰ７５２、Ｌ−ＡＰＰ７３３、Ｌ−ＡＰＰ６９６、Ｌ−ＡＰＰ６７７、ＡＰＰ５６３、およびＡＰＰ３６５が挙げられる。
【０１１０】
ＡＰＰは、ＡＤおよび他のアミロイド症の病態を有する家族に見られる突然変異を含む全てのアイソフォームも含む。例えば、これらの突然変異は、全て当該技術分野において公知であるような、スウェーデン型突然変異（Ｓｗｅｄｉｓｈ  ｄｏｕｂｌｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）；ロンドン型突然変異（Ｌｏｎｄｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、インディアナ型突然変異（Ｉｎｄｉａｎａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、オーストリア型突然変異（Ａｕｓｔｒｉａｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、イラン型突然変異（Ｉｒａｎｉａｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、フランス型突然変異（Ｆｒｅｎｃｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、ドイツ型突然変異（Ｇｅｒｍａｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、フロリダ型突然変異（Ｆｌｏｒｉｄａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、オーストラリア型突然変異（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、フランドル型突然変異（Ｆｌｅｍｉｓｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、オランダ型突然変異（Ｄｕｔｃｈ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、北極型突然変異（Ａｒｃｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、イタリア型突然変異（Ｉｔａｌｉａｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、およびアイオワ型突然変異（Ｉｏｗａ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）、およびアミロイド症−オランダ型突然変異（ａｍｙｌｏｉｄｓｉｓ−Ｄｕｔｃｈ  ｔｙｐｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）を含む。
【０１１１】
本明細書において使用される際の「Ａβ−ペプチドアロフォーム」は、例えば、Ａβ３６、Ａβ３７、Ａβ３８、Ａβ４０、またはＡβ４２を含む異なるサイズの特定のＡβ−ペプチドを指す。各Ａβ−ペプチドアロフォームはまた、特定の二次または三次構造を有し得る。
【０１１２】
「薬学的に許容できる賦形剤」および「薬学的に許容できる担体」は、被験体への活性薬剤の投与および被験体による吸収を補助する物質を指し、患者に対する有意な有害な毒性効果を引き起こさずに、本明細書に記載される化合物の組成物に含まれ得る。薬学的に許容できる賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸加リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、着香料、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース、ポリビニルピロリジン、および着色剤などが挙げられる。このような製剤は、滅菌され得、必要に応じて、本明細書に記載される化合物と有害に反応しない、潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝液、着色剤、および／または芳香物質などの補助剤と混合され得る。当業者は、他の医薬品賦形剤が、本明細書に記載される化合物と組み合わせて有用であることを理解するであろう。
【０１１３】
「製剤」という用語は、他の担体の有無にかかわらず活性成分が担体に取り囲まれ、ひいては担体に結合されたカプセルを提供する担体としての封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤が、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０１１４】
本明細書において使用される際、「投与すること」という用語は、被験体への経口投与、坐薬、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、経鼻または皮下投与、または徐放デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの植込みとしての投与を指す。投与は、非経口および経粘膜（例えば、口腔、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸または経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、および頭蓋内が挙げられる。他の送達方法としては、限定はされないが、リポソーム製剤、静脈内注射、または経皮パッチの使用が挙げられる。
【０１１５】
本明細書に開示される組成物は、パッチ、マイクロニードル、アプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳剤、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉剤、およびエアゾールとして製剤化される、局所経路によって経皮的に送達され得る。経口製剤としては、患者による摂取に好適な、錠剤、丸剤、粉剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、トローチ剤、カシェ剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などが挙げられる。固体形態製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、および分散性顆粒剤が挙げられる。液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。本明細書に記載される医薬組成物は、持続放出性および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量、アニオン性粘液模倣（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖および微粉化された薬剤担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；および同第４，８６１，７６０号明細書により詳細に説明されている。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に開示される組成物は、体内での持続放出のための微小球としても送達され得る。例えば、微小球は、皮下に持続放出する、薬剤含有微小球の皮内注射によって（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５，１９９５を参照）；生分解性および注射用ゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３，１９９５を参照）；または、経口投与用の微小球として（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４，１９９７を参照）投与され得る。本明細書に記載される化合物の組成物の製剤は、細胞膜と融合するかまたは取り込まれるリポソームの使用によって（すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して、エンドサイトーシスをもたらす、リポソームに付着された受容体リガンドを用いることによって）送達され得る。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的な受容体リガンドを担持する場合、または特定の器官を優先的に目的とする場合、インビボで標的細胞への本明細書に記載される化合物の組成物の送達に注力することができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照）。組成物はまた、ナノ粒子として送達され得る。
【０１１６】
医薬組成物は、活性成分（例えば本明細書に記載される化合物）が、治療的に有効な量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療される病態に応じて決まる。疾病を治療するための方法において投与される場合、このような組成物は、所望の結果（例えば、標的分子の活性を調節し、および／または疾病の症状を低減し、なくし、またはその進行を遅らせる）を得るのに有効な活性成分の量を含有する。
【０１１７】
哺乳動物に投与される投与量および頻度（単回投与または複数回投与）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾病に罹患しているか否か、およびその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディー・マス・インデックス、および食生活；治療される疾病の症状の性質および程度、併用治療の種類、治療される疾病に起因する合併症または他の健康関連問題に応じて変化し得る。他の治療計画または薬剤が、本明細書に記載される方法および化合物とともに使用され得る。確定された投与量（例えば、頻度および持続時間）の調整および操作は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１８】
本明細書に記載される化合物および複合体は、疾病を治療するのに有用であることが知られている他の活性薬剤（例えば、異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療するための薬剤）または単独で有効でないことがあるが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助剤と、互いに組み合わせて使用され得る。
【０１１９】
「同時投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１つまたは複数のさらなる治療の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本明細書に記載される化合物は、患者に単独で投与され得、または同時投与され得る。同時投与は、化合物の個別にまたは組み合わせた（２つ以上の化合物または薬剤）同時または連続投与を含むことを意味する。したがって、製剤はまた、必要に応じて、他の活性物質（例えば、異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療するための薬剤）と組み合わされ得る。
【０１２０】
同時投与は、第２の活性薬剤（例えば、異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療するための薬剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤（例えば、本明細書に記載される化合物）を投与することを含む。同時投与は、第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に１つの活性薬剤を投与することを含む。同時投与としては、同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または互いに連続して２つの活性薬剤を投与することを含む。同時投与は、同時製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって行われ得る。活性薬剤は、別々に製剤化され得る。活性薬剤および／または補助剤は、互いに連結または共役され得る。本明細書に記載される化合物は、アルツハイマー病または家族性アルツハイマー病の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、クロイツフェルト・ヤコブ病の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、前頭側頭認知症の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、ハンチントン病の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、パーキンソン病の治療と組み合わされ得る。本明細書に記載される化合物は、アミロイド症に関連する脳出血の治療と組み合わされ得る。
【０１２１】
「関連する」または「に関連する」という用語は、疾病に関連する物質または物質の活性もしくは機能の文脈において、疾病が、（全体的または部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされる、疾病の症状が、（全体的または部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされる、または化合物の副作用（例えば、毒性）が、（全体的または部分的に）物質または物質の活性もしくは機能によって引き起こされることを意味する。
【０１２２】
「患者」、「被験体」、「それを必要とする患者」、および「それを必要とする被験体」は、本明細書において同義的に使用され、本明細書に提供される医薬組成物の投与によって治療され得る疾病または病態に罹患しているかまたは罹患しやすい生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳動物、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、および他の非哺乳動物が挙げられる。患者は、ヒトであり得る。
【０１２３】
「疾病」または「病態」は、本明細書に提供される化合物または方法で治療することが可能な患者または被験体の状態または健康状態を指す。本明細書において使用される際の疾病は、本明細書に記載される異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を指し得る。
【０１２４】
Ｉ．化合物
式（Ａ）：
【化１１】
0006672296.tif 000012
（式中、
Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、置換もしくは非置換−Ｃ２〜６アルキレン−、および置換もしくは非置換−Ｃ３〜６シクロアルキレンからなる群から選択され；
Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化１２】
0006672296.tif 000013
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、ＣＯＯＲ１Ａ、−ＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し；
Ｒ８が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である）
の化合物が、本明細書に提供される。
【０１２５】
ある実施形態において、Ｌ１のＣ２〜６アルキレン基またはＣ３〜６シクロアルキレン基が、独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、式（Ｉ）：
【化１３】
0006672296.tif 000014
の化合物である。
【０１２７】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）であり；Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成し；ｚ１が、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【０１２８】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３ハロアルキル、Ｃ１〜３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１〜３アルキル）アミノから独立して選択される１、２、または３つの置換基で任意選択的に置換される。
【０１２９】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−Ｃ２〜６アルキレン−、および−Ｃ３〜６シクロアルキレン−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルキレン基が、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ１〜３アルコキシから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、−エチレン−、−２−メチルエチレン−、−プロピレン−、および−シクロプロピレン−からなる群から選択される。
【０１３１】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜６シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ４〜６ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および式（Ｚ−１）：
【化１４】
0006672296.tif 000015
の基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、置換もしくは非置換シクロアルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３２】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）〜（Ｚ−１８）：
【化１５】
0006672296.tif 000016
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、および下式（Ｚ−１９）および（Ｚ−２０）：
【化１６】
0006672296.tif 000017
の環式基からなる群から選択され；
ここで、式（Ｚ−２）〜（Ｚ−２０）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換される。
【０１３３】
ある実施形態において、Ｚが、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、および下式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−５）および（Ｚ−６）：
【化１７】
0006672296.tif 000018
の環式基からなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、式（Ｚ−２）、および下式（Ｚ−３）、（Ｚ−４）および（Ｚ−１９）：
【化１８】
0006672296.tif 000019
の環式基からなる群から選択され；
ここで、式（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）、（Ｚ−５）、（Ｚ−６）、および（Ｚ−１９）のいずれか１つが、非置換であるかまたは置換される。
【０１３４】
ある実施形態において、Ｚが、フルオロ、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ナフチル、フルオロナフチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヒドロキシフェニル、アミノフェニル、４−トリフルオロメチル−３−（メトキシ）フェニル、４−トリフルオロメチル−３−（フルオロ）フェニル、オキサゾール−２−イル、ピラゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−オン−５−イル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、ジフルオロピリジニル、ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、および３−クロロ−５−フルオロフェニルからなる群から選択される。
またはＬ１が存在せず、Ｚが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロヘキシル、３−トリフルオロメチルシクロヘキシル、６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル、および６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルからなる群から選択される。
【０１３５】
ある実施形態において、Ｚが、フルオロ、ＯＨ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、（トリフルオロメチル）フェニル、ジフルオロフェニル、メチルフェニル、ビス（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、トリフルオロフェニル、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、ピリジニル、フルオロピリジニル、およびベンゾ［ｄ］オキサゾリルからなる群から選択され；
またはＬ１が存在せず、Ｚが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、および２−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドリルからなる群から選択される。
【０１３６】
ある実施形態において、Ｌ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）である。
【０１３７】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、およびＣＯＮＲ１ＡＲ１Ｂからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
【０１３８】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ２が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、３，３，３−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、２−メチル−２−ヒドロキシエチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、およびＮ−ピロリジノカルボニルからなる群から選択され；
またはＲ１およびＲ２が、一緒に結合されて、シクロプロピル環を形成する。
【０１３９】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４０】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される。
【０１４１】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素またはメチルである。
【０１４２】
ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４３】
ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４４】
ある実施形態において、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１４５】
ある実施形態において、Ｒ２が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【０１４６】
ある実施形態において、Ｒ２がメチルである。
【０１４７】
ある実施形態において、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＲ２Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａであり；Ｒ２Ａが、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
【０１４８】
ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合される。
【０１４９】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合されて、置換もしくは非置換Ｃ３シクロアルキルを形成する。
【０１５０】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。
【０１５１】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される環式環を形成する。
【０１５２】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択され；Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシからなる群から選択され；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、シクロペンチル環を形成する。
【０１５３】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、ここで、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【０１５４】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、置換もしくは非置換アルキル、および置換もしくは非置換ヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１５５】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、または置換もしくは非置換アルキルである。
【０１５６】
ある実施形態において、Ｒ３が水素である。
【０１５７】
ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキルである。
【０１５８】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、メチル、エチル、およびメトキシからなる群から選択される。
【０１５９】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０１６０】
ある実施形態において、Ｒ３がメチルである。
【０１６１】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。
【０１６２】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、−ＣＮ、Ｃｌ、Ｆ、および−ＣＦ３からなる群から選択される。
【０１６３】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、およびメトキシである。
【０１６４】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。
【０１６５】
ある実施形態において、Ｒ４が水素である。
【０１６６】
ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルである。
【０１６７】
ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。
【０１６８】
ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択され；Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂがそれぞれ、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【０１６９】
ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ５Ａ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり；Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【０１７０】
ある実施形態において、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、ＯＨ、およびＮＨ２からなる群から選択される。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ５が、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチルからなる群から選択される。
【０１７２】
ある実施形態において、ｚ１が、０、１、２、または３である。
【０１７３】
ある実施形態において、ｚ１が、０、１、または２である。
【０１７４】
ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、またはメチルであり；ｚ１が、１、２、または３である。
【０１７５】
ある実施形態において、Ｒ５がハロゲンであり；ｚ１が、１、２、または３である。
【０１７６】
ある実施形態において、Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５Ａであり、パラ位で置換され、ここで、Ｒ５Ａが、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【０１７７】
ある実施形態において、Ｒ６がメチルである。
【０１７８】
ある実施形態において、Ｒ７がメチルである。
【０１７９】
ある実施形態において、Ｒ８が、メチル、エチル、フルオロエチル、およびメトキシエチルからなる群から選択される。
【０１８０】
ある実施形態において、Ｒ８が、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
【０１８１】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）ＣＨ２である。あるこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。あるこのような実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ３Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ３、−Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ３Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ４、−Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ５Ａ、−Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｃｌ、−Ｓ（Ｏ）３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）４Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する。あるこのような実施形態において、記号ｎ３、ｎ４、およびｎ５が、独立して、１、２、３、または４の整数である。あるこのような実施形態において、記号ｚ１は、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【０１８２】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）ＣＨ２である。あるこのような実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。あるこのような実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。あるこのような実施形態において、Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＳＲ５Ａ、ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する。あるこのような実施形態において、記号ｚ１は、０、１、２、３、４、または５の整数である。
【０１８３】
ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ１）（Ｒ２）である。ある実施形態において、Ｌ１がＣ（Ｏ）である。ある実施形態において、Ｌ１が、Ｃ（Ｒ１）（Ｒ２）であり得る。Ｌ１がＣ（Ｒ１）（Ｒ２）である場合、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキルであり得、または任意選択的に一緒に結合して、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成する。結合されると、Ｒ１およびＲ２が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合して、置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１およびＲ２が、一緒に結合して、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１およびＲ２が、結合して、置換もしくは非置換Ｃ３シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１およびＲ２が、結合して、置換Ｃ３シクロアルキルを形成することができる。Ｒ１およびＲ２が、結合して、非置換Ｃ３シクロアルキルを形成することができる。
【０１８４】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり得る。ある実施形態において、Ｒ１が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素である。ある実施形態において、Ｒ１が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルである。ある実施形態において、Ｒ１がエチルである。
【０１８５】
ある実施形態において、Ｒ１が、水素または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が、−ＣＨ２ＯＲ１Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ１Ａである。あるこのような実施形態において、Ｒ１Ａが、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１８６】
ある実施形態において、Ｒ２が、水素、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が水素である。ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が置換アルキルである。Ｒ２が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２がメチルである。ある実施形態において、Ｒ２がエチルである。
【０１８７】
ある実施形態において、Ｒ２が、水素または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。Ｒ２が置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＲ２Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａであり、ここで、Ｒ２Ａが、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。ある実施形態において、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１８８】
ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロアルキルであり得る。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＲ２Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａであり、ここで、Ｒ２Ａが、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ３ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−ＣＨ３ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２が、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合される。ある実施形態において、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２が、（Ｒ）立体化学を有する炭素に結合される。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が水素である（すなわち、Ｌ１がＣＨ２である）。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、ＣＨ２（ＣＲ１Ｒ２）または（ＣＲ１Ｒ２）ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２が本明細書に記載されるとおりである。あるこのような実施形態において、Ｌ１が、ＣＨ２（ＣＲ１Ｒ２）または（ＣＲ１Ｒ２）ＣＨ２であり、ここで、Ｒ１およびＲ２が水素である（すなわち、Ｌ１がＣＨ２ＣＨ２である）。
【０１８９】
ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換アルキルである。Ｒ１が水素であり、Ｒ２が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２が、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合される。ある実施形態において、Ｒ１が水素である場合、Ｒ２が、（Ｒ）立体化学を有する炭素に結合される。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、−ＣＨ２ＯＲ２Ａまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＲ２Ａであり、ここで、Ｒ２Ａが、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ３ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−ＣＨ３ＯＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【０１９１】
ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである。
【０１９２】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、非置換ヘテロアルキル、または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、非置換ヘテロアルキル、または非置換アルキルである。
【０１９３】
ある実施形態において、Ｒ２が、（Ｓ）立体化学を有する炭素に結合される。ある実施形態において、Ｒ２が、（Ｒ）立体化学を有する炭素に結合される。
【０１９４】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０１９５】
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素、−ＣＦ３、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０１９６】
ある実施形態において、Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ３Ａ、−ＳＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。あるこのような実施形態において、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ５アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜６員ヘテロアリール）、または置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）である。Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ５アルキル）、または置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）であり得る。
【０１９７】
ある実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が水素である。ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ３がメチルである。ある実施形態において、Ｒ３がエチルである。
【０１９８】
ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が置換ヘテロアルキルである。Ｒ３が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ３が、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０１９９】
ある実施形態において、Ｒ３が、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２００】
ある実施形態において、Ｒ４が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＯ２、−ＳＲ４Ａ、−ＳＯ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。あるこのような実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ５アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜６員ヘテロアリール）、または置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）である。あるこのような実施形態において、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ５アルキル）、または置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）であり得る。
【０２０１】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が水素である。Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が非置換アルキルである。Ｒ４が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。ある実施形態において、Ｒ４がエチルである。
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、水素または置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が水素である。ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が非置換アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ４がメチルである。Ｒ４がエチルである。
【０２０３】
ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、Ｒ４が、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２０４】
ある実施形態において、Ｒ４が、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２０５】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、または−ＣＦ３である。Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、または−ＣＦ３であってもよく、ここで、Ｒ４Ａが、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。
【０２０６】
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）であり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）を形成する。
【０２０７】
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）であり、または任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えばフェニル）、またはヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）を形成する。
【０２０８】
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、または置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）である。ある実施形態において、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４がメチルである。ある実施形態において、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４がエチルである。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４が水素である。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４がメチルである。ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４がエチルである。
【０２０９】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換もしくは非置換アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、非置換アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、メチルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、エチルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、プロピルである。
【０２１０】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換もしくは非置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、置換２〜６員ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、非置換２〜６員ヘテロアルキルである。
【０２１１】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＣＯＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、ＣＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ５Ａ、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである。あるこのような実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）である。
【０２１２】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、またはメチルである。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、またはメチルであり、ここで、ｚ１が、１、２、または３である。ある実施形態において、ｚ１が１である。ある実施形態において、ｚ１が２である。ある実施形態において、ｚ１が３である。ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、ハロゲンである。ある実施形態において、各Ｒ５が−Ｃｌである。ある実施形態において、各Ｒ５が−Ｆである。ある実施形態において、各Ｒ５が−Ｂｒである。ある実施形態において、各Ｒ５が−Ｉである。ある実施形態において、ｚ１が、１、２、または３である場合、各Ｒ５が、独立して、ハロゲンである。ある実施形態において、各Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５Ａであり、ここで、Ｒ５が、パラ位で置換される。ある実施形態において、各Ｒ５が、ハロゲン、−ＣＦ３、または−ＯＲ５Ａであり、ここで、Ｒ５が、パラ位でのみ置換される。
【０２１３】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２１４】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２１５】
ある実施形態において、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ５Ａ、−ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。あるこのような実施形態において、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換アリールである。
【０２１６】
ある実施形態において、各Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７が、独立して、メチル、エチル、またはプロピルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７がメチルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７がエチルである。ある実施形態において、Ｒ６およびＲ７がプロピルである。
【０２１７】
ある実施形態において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２１８】
ある実施形態において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。ある実施形態において、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂが、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル（例えばＣ１〜Ｃ８アルキル）、置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば２〜８員ヘテロアルキル）、置換もしくは非置換シクロアルキル（例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル）、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば３〜６員ヘテロシクロアルキル）、置換もしくは非置換アリール（例えばフェニル）、または置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば５または６員ヘテロアリール）である。
【０２１９】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、
【化１９】
0006672296.tif 000020
から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩である。
【０２２０】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２０】
0006672296.tif 000021
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。
【０２２１】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２１】
0006672296.tif 000022
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。
【０２２２】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２２】
0006672296.tif 000023
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。
【０２２３】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２３】
0006672296.tif 000024
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。
【０２２４】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２４】
0006672296.tif 000025
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得る。
【０２２５】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２５】
0006672296.tif 000026
【化２６】
0006672296.tif 000027
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得、式中、
【化２７】
0006672296.tif 000028
が、上記の構造中の
【化２８】
0006672296.tif 000029
である。
【０２２６】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化２９】
0006672296.tif 000030
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得、式中、
【化３０】
0006672296.tif 000031
が、上記の構造中の
【化３１】
0006672296.tif 000032
である。
【０２２７】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３２】
0006672296.tif 000033
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得、式中、
【化３３】
0006672296.tif 000034
が、上記の構造中の
【化３４】
0006672296.tif 000035
である。
【０２２８】
ある実施形態において、式（Ａ）または式（Ｉ）の化合物は、式：
【化３５】
0006672296.tif 000036
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり得、式中、
【化３６】
0006672296.tif 000037
が、上記の構造中の
【化３７】
0006672296.tif 000038
である。
【０２２９】
ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
【化３８】
0006672296.tif 000039
【化３９】
0006672296.tif 000040
【化４０】
0006672296.tif 000041
【化４１】
0006672296.tif 000042
【化４２】
0006672296.tif 000043
【化４３】
0006672296.tif 000044
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０２３０】
ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、下式：
【化４４】
0006672296.tif 000045
で表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり；式中、
【化４５】
0006672296.tif 000046
が、上記の構造中の
【化４６】
0006672296.tif 000047
である。
【０２３１】
ある実施形態において、式（Ａ）の化合物は、
【化４７】
0006672296.tif 000048
【化４８】
0006672296.tif 000049
【化４９】
0006672296.tif 000050
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０２３２】
式（ＩＩ）：
【化５０】
0006672296.tif 000051
（式中、
Ａが、置換もしくは非置換縮合環アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ３Ａ、−ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＣＯＯＲ３Ａ、−ＣＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、−ＯＲ３Ａ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ４Ａ、−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、−ＣＯＯＲ４Ａ、−ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
またはＲ３およびＲ４が、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換シクロアルキルを形成し；
Ｒ６およびＲ７が、独立して、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり；
Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、およびＲ４Ｂが、独立して、水素、−ＯＨ、−ＮＨ２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、またはＲ１ＡおよびＲ１Ｂ、Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂ、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂ、またはＲ５ＡおよびＲ５Ｂが、独立して、任意選択的に一緒に結合されて、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアリールを独立して形成する）
の化合物が、本明細書に提供される。
【０２３３】
ある実施形態において、Ａが、置換もしくは非置換縮合環６，５−アリール−ヘテロシクロアルキル；および置換もしくは非置換縮合環６，５，６−シクロアルキル−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２３４】
ある実施形態において、Ａが、置換もしくは非置換イソインドリン−２−イルおよび置換もしくは非置換１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾリルからなる群から選択される。
【０２３５】
ある実施形態において、Ａが、１−メチル−イソインドリン−２−イル、５−フルオロ−１−メチル−イソインドリン−２−イル、３−メチル−１−イミン−イソインドリン−２−イル、３−エチル−１−イミン−イソインドリン−２−イル、および１，２，３，４，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］インダゾリルからなる群から選択される。
【０２３６】
ある実施形態において、Ｒ３が水素である。
【０２３７】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素および置換もしくは非置換アルキルからなる群から選択される。
【０２３８】
ある実施形態において、Ｒ４が、水素およびメチルからなる群から選択される。
【０２３９】
ある実施形態において、Ｒ６がメチルである。
【０２４０】
ある実施形態において、Ｒ７がメチルである。
【０２４１】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【化５１】
0006672296.tif 000052
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される。
【０２４２】
本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載されるようにプロドラッグを形成し得る。
【０２４３】
本明細書に提供される化合物は、当業者によって理解される方法を用いて調製され得る。例えば、本明細書に提供される化合物は、実施例１〜１０３に記載される方法を用いて調製され得る。本開示の化合物を調製するための他の方法は、提供される反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。当業者は、文献および本開示を考慮して、それらの方法によってこれらの化合物を調製する能力を十分に備えている。例えば、ある実施形態において、本明細書に提供される化合物はまた、スキーム１〜４に示されるように調製され得る。
【化５２】
0006672296.tif 000053
【化５３】
0006672296.tif 000054
【化５４】
0006672296.tif 000055
【０２４４】
ＩＩ．医薬組成物
本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物も、本明細書に提供される。
【０２４５】
１．製剤
医薬組成物は、様々な投薬製剤中で調製され、投与され得る。本明細書に記載される化合物は、経口で、直腸に、または注入によって（例えば、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、または腹腔内に）投与され得る。
【０２４６】
本明細書に記載される化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態製剤としては、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐薬、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。
【０２４７】
粉剤において、担体は、微粉化された活性成分との混合物中の微粉化された固体であり得る。錠剤において、活性成分は、好適な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧密化され得る。
【０２４８】
粉剤および錠剤は、好ましくは、５％〜７０％の活性化合物を含有する。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。「製剤」という用語は、他の担体の有無にかかわらず活性成分が担体に取り囲まれ、ひいては担体に結合されたカプセルを提供する担体としての封入材料を含む活性化合物の製剤を含むことが意図される。同様に、カシェ剤およびトローチ剤が含まれる。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびトローチ剤が、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【０２４９】
坐薬を調製するために、脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物などの低融点ワックスが、まず溶融され、活性成分は、撹拌などによって、坐薬中で均一に分散される。次に、溶融された均一な混合物が、好都合なサイズの型に注がれ、冷却され、それによって固化する。
【０２５０】
液体形態製剤としては、溶液、懸濁液、および乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。注射剤では、液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液中で製剤化され得る。
【０２５１】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて、好適な着色剤、着香料、安定剤、および増粘剤を加えることによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘着性材料とともに、微粉化された活性成分を水中で分散させることによって作製され得る。
【０２５２】
使用の直前に、経口投与用の液体形態製剤に転化されることが意図される固体形態製剤も含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁液、および乳剤が挙げられる。これらの製剤は、活性成分に加えて、着色剤、着香料、安定剤、緩衝液、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【０２５３】
医薬品製剤は、好ましくは、単位剤形である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位剤形は、バイアルまたはアンプル中の包装された錠剤、カプセル剤、および粉剤などの個別の量の製剤を含む包装された製剤であり得る。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはトローチ剤自体であり得、または単位剤形は、適切な数の、包装された形態のこれらのいずれかであり得る。
【０２５４】
単位用量製剤中の活性成分の量は、特定の用途および活性成分の効力に応じて、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇで変化または調整され得る。組成物は、必要に応じて、他の適合する治療剤も含有し得る。
【０２５５】
いくつかの化合物は、水への限られた溶解度を有することがあるため、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒を必要とし得る。このような共溶媒としては、ポリソルベート２０、６０、および８０；Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、およびＰ−１０３；シクロデキストリン；およびポリオキシル３５ヒマシ油が挙げられる。このような共溶媒は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。製剤を分配する際の変動性を減少させ、製剤の懸濁液または乳剤の成分の物理的な分離を減少させ、および／または他の形で製剤を改善するために、単純な水溶液の粘度より高い粘度が望ましいことがある。このような粘度上昇剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、ならびに上記のものの組合せが挙げられる。このような薬剤は、典型的に、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで用いられる。
【０２５６】
医薬組成物は、持続放出性および／または快適性を提供するための成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量、アニオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖、および微粉化された薬剤担体基材が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号明細書；同第５，４０３，８４１号明細書；同第５，２１２，１６２号明細書；および同第４，８６１，７６０号明細書により詳細に説明されている。これらの特許の全内容は、あらゆる目的のために全体が参照により本明細書に援用される。
【０２５７】
医薬組成物は、静脈内使用を意図したものであり得る。薬学的に許容できる賦形剤は、ｐＨを、静脈内使用に望ましい範囲に調整するための緩衝液を含み得る。リン酸塩、ホウ酸塩、および硫酸塩などの無機酸の塩を含む多くの緩衝液が公知である。
【０２５８】
２．有効な投与量
医薬組成物は、活性成分が、治療的に有効な量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含み得る。特定の用途に有効な実際の量は、特に、治療される病態に応じて決まる。
【０２５９】
投与される化合物の投与量および頻度（単回投与または複数回投与）は、投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康、体重、ボディー・マス・インデックス、および食生活；治療される疾病の症状の性質および程度；他の疾病または他の健康関連問題の存在；併用治療の種類；および何らかの疾病または治療計画に起因する合併症を含む様々な要因に応じて変化し得る。他の治療計画または薬剤が、本明細書に開示される方法および化合物とともに使用され得る。
【０２６０】
本明細書に記載される化合物またはそれらの組合せでは、治療的に有効な量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。ヒトに使用するための治療的に有効な量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトの用量は、動物において有効であることが分かっている濃度を達成するように配合され得る。ヒトへの投与量は、上述されるように、上方または下方に調整され得る。
【０２６１】
投与量は、被験体の要件および用いられる化合物に応じて変動され得る。被験体に投与される用量は、本明細書に示される医薬組成物の文脈において、時間の経過とともに被験体における有益な治療反応をもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズはまた、何らかの有害な副作用の存在、性質、および程度によって決定されることになる。一般に、治療は、化合物の適量より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、状況下で最適な効果に達するまで少しずつ増加される。
【０２６２】
投与量および間隔は、治療される特定の臨床的適応に有効な投与される化合物のレベルを得るように個別に調整され得る。これにより、個体の病態の重症度に見合った治療計画が提供される。
【０２６３】
本明細書に提供される教示を用いて、実質的な毒性を引き起こさず、特定の患者に現れる臨床症状を治療するのに全体的になお有効である有効な予防的または治療的な治療計画が立てられ得る。この計画は、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者の体重、有害な副作用の存在および重症度、好ましい投与方法、および選択される薬剤の毒性プロファイルなどの要因を考慮することによる、活性化合物の注意深い選択を含むべきである。
【０２６４】
３．毒性
特定の化合物についての毒性と治療効果との比率は、その治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％に致死性がある化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に有効な化合物の量）との比率として表され得る。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび／または動物試験から得られる治療指数データが、ヒトに使用するための範囲の投与量を配合するのに使用され得る。このような化合物の投与量は、好ましくは、ほとんどまたは全く毒性を有さないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照されたい。正確な配合、投与経路、および投与量は、患者の病態および化合物を使用する特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
【０２６５】
非経口用途が、必要とされるかまたは所望される場合、医薬組成物に含まれる化合物の特に好適な混合物は、注射剤、滅菌溶液、油性溶液もしくは水溶液、ならびに懸濁液、乳剤、または坐薬を含む埋め込み物であり得る。特に、非経口投与用の担体としては、デキストロース、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ピーナッツ油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどの水溶液が挙げられる。アンプルが、好都合な単位剤形である。本明細書に示される医薬組成物に使用するのに好適な薬剤混合物は、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）および国際公開第９６／０５３０９号に記載されているものを含んでもよく、これらの両方の教示内容が、参照により本明細書に援用される。
【０２６６】
ＩＩＩ．治療および予防の方法
それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患の１つまたは複数の症状を治療する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与することによって、それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患の１つまたは複数の症状を治療する方法である。
【０２６７】
それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療する方法が、本明細書にさらに提供される。一態様において、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することによって、それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を治療する方法である。
【０２６８】
被験体は、ヒトであり得る。
【０２６９】
Ａβペプチドは、Ａβ４２Ａβ−ペプチドアロフォームまたはＡβ４０Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。Ａβペプチドは、Ａβ４２Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。Ａβペプチドは、Ａβ４０Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。
【０２７０】
それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を予防する方法も、本明細書に提供される。一態様において、予防的に有効な量の本明細書に記載される化合物を被験体に投与することによって、それを必要とする被験体の異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患を予防する方法である。被験体は、ヒトであり得る。Ａβペプチドは、Ａβ４２Ａβ−ペプチドアロフォームまたはＡβ４０Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。Ａβペプチドは、Ａβ４２Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。Ａβペプチドは、Ａβ４０Ａβ−ペプチドアロフォームであり得る。被験体は、異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患が予防されるかあるいは寛解状態を保持されるかどうかを決定するために、治療の間、監視され得る。
【０２７１】
異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、アルツハイマー病であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、家族性アルツハイマー病であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、ダウン症であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、クロイツフェルト・ヤコブ病であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、前頭側頭認知症であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、筋萎縮性側索硬化症であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、ハンチントン病であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、パーキンソン病であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、アミロイド症に関連する脳出血であり得る。異常なＡβペプチドレベルに関連する疾患は、アルツハイマー病または家族性アルツハイマー病であり得る。
【０２７２】
ある実施形態において、本出願は、それを必要とする被験体の神経疾患の症状を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２７３】
ある実施形態において、本出願は、それを必要とする被験体の神経疾患を治療する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容できる塩を被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０２７４】
ある実施形態において、神経疾患は、神経変性疾患である。ある実施形態において、神経変性疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、運動ニューロン病（ＭＮＤ）、およびプリオン病からなる群から選択される。
【０２７５】
ある実施形態において、神経疾患は、脳アミロイド血管症、血管性認知障害（ＶＣＩ）、認知症、レビー小体認知症、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、海馬硬化症、ビンスワンガー病、およびクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群から選択される。
【０２７６】
ある実施形態において、神経疾患は、エイズ認知症およびＨＩＶ−１による神経毒性；筋萎縮性側索硬化症、脳虚血（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｉｓｃｈａｅｍｉａ）、脳血管虚血、脳虚血（ｂｒａｉｎ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）、脳性まひ；脳腫瘍；化学療法による脳損傷；シスプラチンによる神経毒性、クロイツフェルト・ヤコブ病および「狂牛」病に関連するその新たな変異型；糖尿病性神経障害；ダウン症；溺水；てんかんおよび外傷後てんかん；フリードライヒ運動失調症；前頭側頭認知症；ハレルフォルデン・スパッツ病；ハンチントン病；レヴィー小体病；脳卒中、虚血性脳卒中；筋肉の退化；メタノールによる神経毒性；（無菌性および結核性）髄膜炎；運動ニューロン病；多発性硬化症；多系統萎縮症；新生物形成；パーキンソン病；周産期仮死；ピック病；進行性核上性まひ；放射線治療による脳損傷；老年性認知症；統合失調症；うつ病、大うつ病性障害、クモ膜下出血／脳血管けいれん；脳神経外科を含む外科手術による外傷；神経外科手術による外傷、一過性虚血発作（ＴＩＡ）；外傷性脳損傷（ＴＢＩ）；外傷性脊髄損傷；血管性認知症；ウイルス性髄膜炎；脳炎、およびウイルス性脳炎からなる群から選択される。
【０２７７】
本明細書に記載される化合物は、経口で、安全に、遺伝学的に定義されたＡＤならびに一般集団中でリスクのある者の両方においてＡＤの発症前の数十年間にわたって投与され得る。
【０２７８】
ＩＶ．細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームレベルを減少させる方法
細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法も、本明細書に提供される。一態様において、細胞を、本明細書に記載される化合物と接触させ、化合物に、γ−セクレターゼタンパク質の活性または処理能力を調節させることによって、細胞内のＡβ−ペプチドアロフォームのレベルを減少させる方法である。調節により、Ａβ−ペプチドアロフォームのレベルが減少される。Ａβ−ペプチドアロフォームは、Ａβ４２またはＡβ４０であり得る。Ａβ−ペプチドアロフォームは、Ａβ４２であり得る。Ａβ−ペプチドアロフォームは、Ａβ４０であり得る。本方法は、Ａβ３８またはＡβ３７のレベルを増加させる工程も含み得る。ある実施形態において、本方法は、インビトロの方法である。ある実施形態において、本方法は、インビボの方法である。
【実施例】
【０２７９】
化学合成。
実験の詳細：
特に断りのない限り、試薬および溶媒は、商業的供給業者から入手したまま使用した。核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００分光計またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ５００分光計で得られた。スペクトルは、ｐｐｍ（δ）で示され、結合定数、Ｊは、ヘルツで報告される。テトラメチルシランを、陽子スペクトルのための内部標準として使用した。フラッシュクロマトグラフィーには、多くの場合、Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＭＰＬＣシステムまたはＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｒｆ  ＭＰＬＣシステムを用いた。質量スペクトルデータを、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｑｕｉｔｙシステム、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００システム、またはＶａｒｉａｎ  １２００Ｌシステムを用いて取得した。
【０２８０】
中間体１（化合物Ａ７）
一般的な手順Ａ：１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７）の調製。Ａ７の調製は、以下のスキーム５に記載される化学合成スキームにしたがうことができる。
【化５５】
0006672296.tif 000056
【０２８１】
工程１．６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（Ａ２）。ナトリウムメトキシド（５３．５ｇ、０．９９１ｍｏｌ）を、窒素下で、室温で１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の市販の２，６−ジブロモピリジン−３−アミン（Ａ１、２４．９７ｇ、９９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、１８時間にわたって１００℃に加熱した。反応混合物を最初に室温に冷まし、次に、０℃にさらに冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、酢酸エチル（７００ｍＬ；３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧下で除去したところ、６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（Ａ２）が紫色の固体（１９．６２ｇ、９７％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：多モードＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２０３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２８２】
工程２．Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（Ａ３）。無水酢酸（３０．４ｇ、２８．１ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって添加漏斗を介して、窒素下で、０℃でギ酸（３４．３ｇ、２８．１ｍＬ、７４６ｍｍｏｌ）に滴下して加えた。氷浴を除去し、反応物を放置して室温に温めた。４時間撹拌した後、混合物を０℃に再度冷却し、１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（Ａ２、２０．１８ｇ、９９．４ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間にわたって滴下して加え、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１：１の氷／水（５００ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、ろ過した。固体を１８時間にわたって高真空下でさらに乾燥させたところ、Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（Ａ３）が赤褐色の固体（２１．２ｇ、９２％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：多モードＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０２８３】
工程３．Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（Ａ４）。炭酸セシウム（１９９．９４ｇ、６１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２．９１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ホルムアミド（Ａ３、４０．５１ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物に、３５分間にわたってシリンジポンプ（約１ｍＬ／分）を介して２−クロロアセトン（４０．５５ｇ、３４．９ｍＬ、４３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その後、氷浴を除去し、混合物を室温に温め、３．５時間撹拌した。得られた紫色の懸濁液を１：１の氷／水（１０００ｍＬ）に注意深く注ぎ、２５分間激しく撹拌し、次にろ過した。固体を、１５分間にわたって減圧下で空気乾燥させ、５０℃で、高真空下で一晩さらに乾燥させたところ、Ｎ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（Ａ４）が藤色の固体（４５．８２ｇ、９１％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２８４】
工程４．６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ５）。酢酸アンモニウム（３３．５６ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を、室温で酢酸（２００ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）ホルムアミド（Ａ４、２５．００ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。添加後、混合物を６時間にわたって１３０℃に加熱した。室温に冷ました後、混合物を、６０℃で、減圧下で濃縮して、酢酸の大部分を除去した。得られた残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞７になるまでゆっくりと中和した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ヘプタン／メタノール／酢酸エチル（２０分間にわたって、１００％のヘプタンから４％のメタノール／酢酸エチルの勾配）で溶離される、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ５、１６．９４ｇ、７３％）が淡褐色の固体として得られた：多モードＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６８；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０２８５】
工程５．６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ６）。室温で１，４−ジオキサン（５３０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ５、１６．９４ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２５．１０ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって窒素でパージし、その後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２．２２ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、さらに２分間にわたって窒素でパージした。褐色の懸濁液を１８時間にわたって１００℃に加熱し、次に、室温に冷ました。混合物に、約５０ｇのシリカゲルを加え、次に、得られた懸濁液を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン／メタノール／酢酸エチル（２０分間にわたって、１００％のヘプタンから４％のメタノール／酢酸エチルの勾配）で溶離される、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ６）がオレンジ色の固体（１６．１２ｇ、９８％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：多モードＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８６】
工程６．１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７）。塩酸水溶液（２Ｎ、１１５ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を、室温でアセトン（４５０ｍＬ）中の６−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ６、１６．１２ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後、混合物を１８時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、１：１のヘキサン／酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＞９になるまで注意深く中和した。得られた混合物を酢酸エチル（１×５００ｍＬ；２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７）が淡黄色の固体（１４．１８ｇ、９８％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：多モードＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２８７】
実施例１（Ｂ３−化合物１）
一般的な手順Ｂ：３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される３−アミノピリダジン化合物の調製は、以下のスキーム６に記載されるように提供され得る。
【化５６】
0006672296.tif 000057
【０２８８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｂ３−）の調製は、後述されるように提供され得る。化合物１
【０２８９】
工程１．６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−オール（Ｂ１）。水酸化カリウム（水中２０％（ｗ／ｖ）の溶液）を、ｐＨ＝７になるまで０℃（氷／水浴）で水（２０ｍＬ）中のピルビン酸（１．２５ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。次に、メタノール（４０ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７、３．００ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、粉末状の水酸化カリウム（９０９ｍｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、撹拌しながら、一晩、室温に温めた（注記：氷／水浴を除去してはならない）。朝に、メタノールを減圧下で除去し（注記：水浴を加熱してはならない）、水を加えた（１００ｍＬ）。次に、酢酸を、ｐＨ＝５になるまで少しずつ加えた後、ヒドラジン一水和物（０．９４ｍＬ、１９．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴に入れ、撹拌しながら、一晩、１００℃に加熱した。朝に、反応物を室温に冷まし、次に、飽和炭酸水素ナトリウムをｐＨ＝８になるまで加えた。有機物をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を、ＣＭＡ（８０％のクロロホルム；１８％のメタノール；２％の水酸化アンモニウム）／塩化メチレン（４０分間にわたって、１０％から１５％のＣＭＡ／塩化メチレンの勾配）で溶離される、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−オール（Ｂ１、０．９８ｇ、２５％）が淡黄色として得られた：ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｍ，６Ｈ）。
【０２９０】
工程２．３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン（Ｂ２）。オキシ塩化リン（Ｖ）（５．６０ｍＬ、６１．２１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−オール（Ｂ１、０．９１ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を油浴に入れ、３時間にわたって撹拌しながら８０℃に加熱した。次に、反応混合物を１：１の氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、２Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨ＝７になるまで加えた。層を分離し、水相をクロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン（Ｂ２）が白色の固体（８３０ｍｇ、８６％）として得られ、それはさらに精製せずに使用するのに好適であった：ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，３Ｈ）。
【０２９１】
工程３．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｂ３−化合物１）。酢酸パラジウム（１３１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７２６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．４７ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を、窒素下で、無水トルエン（１６０ｍＬ）中の３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン（Ｂ２、１．８４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（２．０２ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を油浴に移し、一晩、１００℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却させ、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたスラリーをクロロホルム（２００ｍＬ）に溶解させ、固体をろ過し、クロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、メタノール／クロロホルム（４０分間にわたって、１％から１．５％のメタノール／クロロホルムの勾配）で溶離される、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｂ３−化合物１）がオフホワイトの固体（１．７０ｇ、７０％）として得られた。
ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．７、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：９６−１０４℃。［α］２０  Ｄ  −９３．０°（ｃ  ０．５０、ＭｅＯＨ）。
【０２９２】
ピリダジン類似体。環Ｃにおいてピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｂにしたがって合成し、以下のように特性評価した。
【０２９３】
実施例２（化合物２）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（化合物２）：
【化５７】
0006672296.tif 000058
ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：９６−１０２℃。
【０２９４】
実施例３（化合物４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（化合物４）：
【化５８】
0006672296.tif 000059
ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．７、５．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：８５−９０℃。
【０２９５】
実施例４（化合物３）
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（化合物３）：
【化５９】
0006672296.tif 000060
ＡＰＣＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０２９６】
実施例５（Ｃ３−化合物５）
一般的な手順Ｃ．４−エチル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される４−エチル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム７に記載されるように提供され得る。
【化６０】
0006672296.tif 000061
【０２９７】
（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｃ４−化合物５）の調製は、後述されるように提供され得る。
【０２９８】
工程１および２．４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｃ２）。
磁気撹拌を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、α−ケト酪酸（４８６ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を充填した。０℃で反応混合物に、水酸化カリウム［水中２０％（ｗ／ｗ）］をｐＨ＝８になるまで加えた（３．０ｍＬ）。次に、メタノール（１０ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７、１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、固体水酸化カリウム（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩、室温に温めた。反応混合物を、２３℃の水浴を用いて減圧下でほぼ乾固するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）に再度溶解させた。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を減圧下で濃縮したところ、７６０ｍｇ（７６％の回収率）のＡ７が黄色の粗固体として得られた。Ｃ１（ＬＣＭＳによって確認される）を含有する水相を冷凍庫内で貯蔵した。回収された出発材料（Ａ７、７６０ｍｇ）を、上記の同じ手順（α−ケト酪酸、３６９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を用いて、再度試験にかけた。５９１ｍｇ（７７％の回収率）のＡ７を黄色の粗固体として回収し、水相を冷凍庫内で貯蔵した。回収された出発材料（Ａ７、５９１ｍｇ）を、最後に再度試験にかけた（α−ケト酪酸、２８７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）。出発材料Ａ７（３８３ｍｇ、６４％の回収率）を黄色の粗固体として回収した。全ての３つの水相を組み合わせて、酢酸（６．０ｍＬ）でｐＨ＝５に調整した。ヒドラジン一水和物（０．７４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ；使用されるα−ケト酪酸の総量を基準にして）を一度に加え、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。白色の沈殿物が形成され、反応物を室温に冷ました。沈殿物を真空ろ過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、４時間にわたって５８℃で、真空オーブン中で乾燥させたところ、４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｃ２、５２４ｍｇ、３９％）が褐色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９６−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２９９】
工程３．３−クロロ−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｃ３）。磁気撹拌子および冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｃ２、５２４ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）を充填した。このフラスコに、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．２４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、反応混合物を、５時間にわたって加熱還流させた（ＬＣＭＳによって監視される）。反応混合物を室温に冷まし、氷／水の１：１混合物（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）に注いだ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ＝８になるまで調整し、１時間撹拌した。水相を分離し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、３−クロロ−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｃ３、４９７ｍｇ、９０％）が白色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３００】
工程４．（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｃ４−化合物５）。窒素雰囲気下で磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−クロロ−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｃ３、１２５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器を、排出（ｅｖａｃ）／補充（ｒｅｆｉｌｌ）サイクル（１回）を用いて窒素でパージした。トルエン（８ｍＬ）を加え、反応混合物を、５〜１０分間にわたってアルゴンでスパージすることによってさらに脱気した。次に、反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視される）、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、続いて第２のカラム（０〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、（Ｓ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｃ４−化合物５、９５ｍｇ、５６％）が非晶質の白色の固体として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９０−９８℃；［α］２０  Ｄ  −９８．２°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３０１】
４−エチル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて４−エチル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｃにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３０２】
実施例７
（Ｓ）−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン：
【化６１】
0006672296.tif 000062
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８６−９４℃；［α］２０  Ｄ  −５８．９°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３０３】
実施例８
４−エチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン：
【化６２】
0006672296.tif 000063
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｑ，Ｊ＝３．０、５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８６−９９℃。
【０３０４】
実施例９
（Ｒ）−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン：
【化６３】
0006672296.tif 000064
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８８−８７℃；［α］２０  Ｄ  ＋９１．０°（ｃ  ０．１６、ＭｅＯＨ）。
【０３０５】
実施例１０
（Ｒ）−４−エチル−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン：
【化６４】
0006672296.tif 000065
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９３−１０４℃；［α］２０  Ｄ  ＋１０９．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０３０６】
実施例１１（Ｄ４−化合物１１）
一般的な手順Ｄ：４−イソプロピル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される４−イソプロピル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム８に記載されるように提供され得る。
【化６５】
0006672296.tif 000066
【０３０７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｄ４−化合物１１）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３０８】
工程１および２．４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｄ２）。磁気撹拌を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、３−メチル−２−オキソブタン酸（５５４ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．０ｍＬ）を充填した。０℃で反応混合物に、水酸化カリウム［水中２０％（ｗ／ｗ）］をｐＨ＝８になるまで加えた（３．０ｍＬ）。次に、メタノール（１０ｍＬ）中の１−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）エタノン（Ａ７、１．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、固体水酸化カリウム（４８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、一晩、室温に温めた。反応混合物を、２３℃の水浴を用いて減圧下でほぼ乾固するまで濃縮し、水（２０ｍＬ）に再度溶解させた。水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機物を減圧下で濃縮したところ、５６８ｍｇ（５７％の回収率）のＡ７が黄色の粗固体として得られた。Ｄ１（ＬＣＭＳによって確認される）を含有する水相を次の工程に使用した。水相を、酢酸（２．０ｍＬ）でｐＨ＝５になるまで調整した。ヒドラジン一水和物（０．３２ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ；使用される３−メチル−２−オキソブタン酸の総量を基準にして）を一度に加え、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。白色の沈殿物が形成され、反応混合物を室温に冷ました。沈殿物を真空ろ過によって収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄したところ、４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｄ２）がオフホワイトの固体として得られた。水性のろ液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７になるまで調整したところ、第２の生成物（Ｄ２）が黄色の固体として得られ、それを真空ろ過によって収集した。両方の固体を、４時間にわたって５８℃で、オーブン中で乾燥させ、組み合わせたところ、（Ｄ２、４５１ｍｇ、３２％）が淡黄色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３０９】
工程３．３−クロロ−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｄ３）。磁気撹拌子および冷却器を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−オール（Ｄ２、４５１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）を充填した。このフラスコに、オキシ塩化リン（Ｖ）（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、反応混合物を、５時間にわたって加熱還流させた（ＬＣＭＳによって監視される）。反応混合物を室温に冷まし、氷／水の１：１混合物（５０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）に注いだ。ｐＨを、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで調整し、１時間撹拌した。水相を分離し、塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、３−クロロ−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１Ｈ−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｄ３、４０１ｍｇ、８４％）が白色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４４；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）。
【０３１０】
工程４．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｄ４−化合物１１）。窒素雰囲気下で磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−クロロ−４−エチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン（Ｄ３、１２５ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．１２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器を、排出／補充サイクル（１回）を用いて窒素でパージした。トルエン（８ｍＬ）を加え、反応混合物を、５〜１０分間にわたってアルゴンでスパージすることによってさらに脱気した。次に、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視される）、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、オフホワイトの固体が得られた。固体を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解させ、０．５ＭのＨＣｌで抽出した。水相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝８になるまで調整した。水相を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｄ４−化合物１１、７８ｍｇ、４８％）が非晶質の白色の固体として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｑ，Ｊ＝３．０、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５、９．０Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｐ範囲：９９−１１１℃；［α］２０  Ｄ  −８４．８°（ｃ  ０．１６、ＭｅＯＨ）。
【０３１１】
４−イソプロピル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて４−イソプロピル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｄにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３１２】
実施例１３
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン：
【化６６】
0006672296.tif 000067
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｐ：２４５−２４６℃。
【０３１３】
実施例１４
（Ｓ）−４−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン。
【化６７】
0006672296.tif 000068
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄｄ，Ｊ＝６．５、９．０Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｐ範囲：８３−９４℃；［α］２０  Ｄ  −８７．２°（ｃ  ０．１８、ＭｅＯＨ）。
【０３１４】
実施例１５（Ｅ３−化合物１５）
一般的な手順Ｅ：４，５−ジメチル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される４，５−ジメチル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム９に記載されるように提供され得る。
【化６８】
0006672296.tif 000069
【０３１５】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン（Ｅ３−化合物１５）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３１６】
工程１．２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１）。１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン（Ａ５、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）およびビスピナコラトジボロン（２．３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間にわたって窒素ガスで脱気し、８５℃で４．７５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮したところ、２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１、２．５ｇ、粗生成物）が暗褐色の残渣として得られ、それを次の工程に直接使用した：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４（ボロン酸の質量）。
【０３１７】
工程２．３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン（Ｅ２）。１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１、２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロ−４，５−ジメチルピリダジン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１３ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（６１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間にわたって窒素でスパージし、８５℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を塩化メチレン（１２５ｍＬ）で希釈し、ろ過して、固体を除去した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次に、水層を塩化メチレン（３５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５〜１００％の酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製したところ、３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン（Ｅ２、１．３ｇ、５３％）がオフホワイトの固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１８】
工程３．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン（Ｅ３）。オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアル中のトルエン（８ｍＬ）を、窒素でパージした。これに、連続した窒素スパージおよび磁気撹拌しながら、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン（Ｅ２、１２５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（６７μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器に蓋をし、次に、反応混合物を、４．７５時間にわたって１１０℃に加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視される）、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ろ紙に通してろ過した。ろ液をさらなる酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）で洗浄し、次に、０．５ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で抽出した。酸性の水層を、固体炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８になるまで塩基性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％の酢酸エチル／メタノール）、続いて第２のカラム（５〜１００％の酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製した。材料を凍結乾燥させたところ（アセトニトリル／水）、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン（Ｅ３、３７ｍｇ、２３％）が非晶質の白色の固体として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８５−９５℃；［α］２０  Ｄ  −２５１．６°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３１９】
４，５−ジメチル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて４，５−ジメチル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｅにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３２０】
実施例１７
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン
【化６９】
0006672296.tif 000070
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：７７−８３℃；［α］２０  Ｄ  −８４．０°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３２１】
実施例１８
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン：
【化７０】
0006672296.tif 000071
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０６−７．０４（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）；ｍｐ範囲：７２−７８℃。
【０３２２】
実施例１９
一般的な手順Ｆ：アルキル化３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるアルキル化３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１０に記載されるように提供され得る。
【化７１】
0006672296.tif 000072
【０３２３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピリダジン−３−アミンの調製は、後述されるように提供され得る：
【０３２４】
工程１．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピリダジン−３−アミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｂ３−化合物１、２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下に置き、０℃の氷水浴中で冷却した。これに、水素化ナトリウム（鉱油中で分散されて６０％、２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。この後、ヨードメタン（３６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を除去した。１．２５時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、５％のＬｉＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、一晩４５℃で、減圧下で乾燥させたところ、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピリダジン−３−アミン（化合物１９、６０ｍｇ、２６％）が非晶質の淡黄色の固体として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：６５−７０℃；［α］２０  Ｄ  −１７５．４°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３２５】
アルキル化３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいてアルキル化−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｆにしたがって合成し、以下のように特性評価した。：
【０３２６】
実施例２０
（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン：
【化７２】
0006672296.tif 000073
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．９２（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：５５−６０℃；［α］２０  Ｄ  −１４２．２°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３２７】
実施例２１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピリダジン−３−アミン
【化７３】
0006672296.tif 000074
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝０．５０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝０．５０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：５７−６４℃；［α］２０  Ｄ  −２４０．６°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３２８】
実施例２２（Ｇ３−化合物２２）
一般的な手順Ｇ：デスメチル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１１に記載されるように提供され得る。
【化７４】
0006672296.tif 000075
【０３２９】
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン（Ｇ３−化合物２２）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３３０】
工程１．（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン（Ｅ２）。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（Ｇ１、３００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（０．２５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｇ、０．８８ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を撹拌し、全ての固体が溶解されるまで超音波で分解し、次に、密閉されたマイクロ波バイアル中で、マイクロ波照射を用いて１８０℃で加熱した。反応混合物を放置して室温に冷まし、塩化メチレンを用いて丸底フラスコに移した。塩化メチレンならびに残留ＤＩＰＥＡおよびＮＭＰの一部を減圧下で除去し、得られた残渣を同様の規模の別の反応から得られた粗材料と組み合わせた。組み合わされた混合物を、シリカゲル上に湿式充填した（塩化メチレン）。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、Ｇ２（２３４ｍｇ、２４％）が薄いピンク色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３１】
工程２．（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン（Ｇ３−化合物２２）。１，２−ジメトキシエタン（７ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１、３９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＧ２（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間にわたって窒素でパージした。得られた混合物に、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１．７５ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５分間にわたって窒素でパージし、８５℃で７時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を塩化メチレン（１２５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄し、次に、水層を塩化メチレン（３５ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１００％の酢酸エチル／塩化メチレン）によって精製したところ、Ｇ３−化合物２２（８７ｍｇ、２２％）がオフホワイトの固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０７−１１５℃；［α］２０  Ｄ  −１１４．５°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３３２】
実施例２３（Ｈ２−化合物２３）
一般的な手順Ｈ：デスメチル３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１２に記載されるように提供され得る。
【化７５】
0006672296.tif 000076
【０３３３】
Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｈ１−化合物２３）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３３４】
工程１．６−クロロ−Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｈ１）。ＮＭＰ（１ｍＬ）中の３，６−ジクロロピリダジン（Ｇ１、１９６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、全ての固体が溶解されるまで超音波で分解し、次に、２時間にわたって密閉されたマイクロ波バイアル中で、マイクロ波照射を用いて２００℃で加熱した。反応混合物を放置して室温に冷まし、塩化メチレンを用いて丸底フラスコに移した。塩化メチレンならびに残留ＤＩＰＥＡおよびＮＭＰの一部を減圧下で除去し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、Ｈ１（２３ｍｇ、７％）が褐色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６６。
【０３３５】
工程２．Ｎ−（２−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン（Ｈ２−化合物２３）。１，２−ジメトキシエタン（０．５ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１、４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｈ１（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０分間にわたって窒素でスパージした。得られた混合物に、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（０．３３ｍＬ）を加えた。混合物を、３０分間にわたってアルゴンでスパージし、９０℃で２．５時間撹拌した。周囲温度に冷ました後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）、続いて第２のカラム（シリカ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、Ｈ２−化合物２３（３．０ｍｇ、４％）が白色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．４４−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）；ｍｐ範囲：８９−１０１℃。
【０３３６】
実施例２４Ａ（Ｉ１−化合物２４Ａ）
６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミンの調製は、スキーム１３Ａに記載されるように提供され得る：
【化７６】
0006672296.tif 000077
【０３３７】
工程１．６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン。１，２−ジメトキシエタン（４．０ｍＬ）中の２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｅ１、５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および６−クロロピリダジン−３−アミン（２０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（２．７ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１０分間にわたって窒素でスパージし、８５℃で１８時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、Ｉ１（１２７ｍｇ、２８％）が灰色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：＞２５０℃。
【０３３８】
実施例２４（Ｉ２−化合物２４）
一般的な手順Ｉ：デスメチル３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示されるデスメチル３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１３Ｂに記載されるように提供され得る。
【化７７】
0006672296.tif 000078
【０３３９】
４−フルオロ−Ｎ−（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ２−化合物２４）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３４０】
工程１．４−フルオロ−Ｎ−（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−イル）ベンズアミド（Ｉ２−化合物２４）。ピリジン（５ｍＬ）中のＩ１（１０５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、全ての材料が溶解されるまでヒートガンで加熱した。室温に冷ました後、４−フルオロベンゾイルクロリド（４８μｌ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、沈殿物が形成され、懸濁液を室温で撹拌した。２時間後、さらなる４−フルオロベンゾイルクロリド（９６μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、穏やかな還流が達成されるまで、懸濁液をヒートガンで加熱した。懸濁液を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、固体を真空ろ過によって収集した。得られた固体を高温ピリジン（３ｍＬ）中で研和し、温かいままで真空ろ過によって収集し、塩化メチレンですすいだ。固体を、５０℃で、減圧下で乾燥させたところ、Ｉ２（６２ｍｇ、４１％）がオフホワイトの固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７３（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ：＞２５０℃。
【０３４１】
調製される４−メトキシ−３−アミノピリダジン類似体（手順Ｈに記載されるものと類似の方法で合成される）：
【０３４２】
実施例２５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−メトキシ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
【化７８】
0006672296.tif 000079
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．６６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１９２−１９５℃；［α］２０  Ｄ  −１３２．９°（ｃ  ０．１５、ＭｅＯＨ）。
【０３４３】
デスメチル３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいてデスメチル３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｇ、Ｈ、およびＩのいずれか１つにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３４４】
実施例２６
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリダジン−３−アミン：
【化７９】
0006672296.tif 000080
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ：１７０−１７２℃。
【０３４５】
５−メチル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて５−メチル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｈにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３４６】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチルピリダジン−３−アミン：
【化８０】
0006672296.tif 000081
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９４−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９３−１０２℃；［α］２０  Ｄ  −１１８．６°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３４７】
実施例２８
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン：
【化８１】
0006672296.tif 000082
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．３３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：１４０−１４３℃；［α］２０  Ｄ  −１０２．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０３４８】
実施例２９（Ｊ５−化合物２９）
一般的な手順Ｊ：４，５−縮合シクロペンチル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される４，５−縮合シクロペンチル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１４に記載されるように提供され得る。
【化８２】
0006672296.tif 000083
【０３４９】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミン（Ｊ５−化合物２９）の調製は、後述されるように提供され得る：
【０３５０】
工程１．６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１，４−ジオール（Ｊ２）。冷却器および磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、１−シクロペンテン−１，２−ジカルボン酸無水物（Ｊ１、１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（７１２ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１８ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（９．５０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物に、ヒドラジン一水和物（０．４２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を、２０時間にわたって還流状態で加熱した。この後、反応混合物を周囲温度に冷まし、中型フリット漏斗（ｍｅｄｉｕｍ  ｆｒｉｔｔｅｄ  ｆｕｎｎｅｌ）に通してろ過し、固体をＨ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を、５８℃で５時間にわたって真空オーブン中で乾燥させたところ、Ｊ２（８２７ｍｇ、７５％）が褐色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に持ち越した：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１５３。
【０３５１】
工程２．１，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（Ｊ３）。窒素雰囲気下で、冷却器、磁気撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｊ２（７０１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（４．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を充填した。次に、反応混合物を、３時間にわたって８０℃に加熱した。この後、反応混合物を周囲温度に冷ました。次に、反応混合物を、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との混合物に注いだ。溶液をｐＨ＝８になるまで調整し、１時間撹拌した。この後、相を分け、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、Ｊ３（３１８ｍｇ、３７％）が淡い金色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８９。
【０３５２】
工程３．１−クロロ−４−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン（Ｊ４）。窒素雰囲気下で磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−メトキシ−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｃ１、６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｊ３（３００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１５５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、および１，２−ジメトキシエタン（８．０ｍＬ）を充填した。この溶液に、１．０ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１時間にわたってアルゴンでパージし、５時間にわたって９０℃に加熱した。この後、反応混合物を周囲温度に冷まし、塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通してろ過した。ろ液を収集し、減圧下で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）、続いて別のカラム（シリカ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン）によって精製したところ、Ｊ４（１２５ｍｇ、２３％）が褐色の固体として得られた：ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４２。
【０３５３】
工程４．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−アミン（Ｊ５−化合物２９）。窒素雰囲気下で磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｊ４（１２５ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（０．１２ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３、（１５５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器を、排出／補充サイクル（１回）を用いて窒素でパージした。トルエン（８ｍＬ）を加え、反応混合物を、５〜１０分間にわたってアルゴンでパージすることによってさらに脱気した。次に、反応混合物を、１８時間にわたって１００℃に加熱した。反応の完了後（ＬＣＭＳによって監視される）、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。得られた残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に再度溶解させ、０．５ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）で抽出し、水層を、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ≧８になるまで調整した。濁った溶液を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥させたところ、Ｊ５−化合物２９（４６ｍｇ、２８％）が非晶質の白色の固体として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９８−７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．４９−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１１−１２２℃；［α］２０  Ｄ  −１２６．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０３５４】
４，５−縮合シクロペンチル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて４，５−縮合シクロペンチル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｊにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３５５】
実施例３１（Ｋ２−化合物３１）
一般的な手順Ｋ：４−メチル−３−アミノピリダジン類似体の調製。本明細書に開示される４−メチル−３−アミノピリダジン化合物の調製は、スキーム１５に記載されるように提供され得る。
【化８３】
0006672296.tif 000084
【０３５６】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｋ１−化合物３１）の調製は、後述されるように提供され得る。
【０３５７】
工程１．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン（Ｋ２−化合物３１）。窒素雰囲気下で磁気撹拌子を備えた、オーブン乾燥された２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、３−クロロ−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン（Ｋ１、１２５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エタンアミン（０．１４ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を充填した。反応容器を、排出／補充サイクル（１回）を用いて窒素でパージした。トルエン（８ｍＬ）を加え、反応混合物を、５〜１０分間にわたってアルゴンでスパージすることによってさらに脱気した。次に、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製したところ、黄色の残渣が得られた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、０〜１０％のメタノール／塩化メチレン）に再度かけたところ、Ｋ２（６３ｍｇ、３６％）が非晶質の白色の粉末として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０３−１１４℃。
【０３５８】
４−メチル−３−アミノピリダジン類似体。環Ｃにおいて４−メチル−３−アミノピリダジンを組み込む本明細書に開示される化合物、およびその類似体を、一般的な手順Ｋにしたがって合成し、以下のように特性評価した：
【０３５９】
実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化８４】
0006672296.tif 000085
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１０−１１７℃。
【０３６０】
実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化８５】
0006672296.tif 000086
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．０、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０７−１１３℃。
【０３６１】
実施例３５
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン
【化８６】
0006672296.tif 000087
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：７６−８６℃。
【０３６２】
実施例３６
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化８７】
0006672296.tif 000088
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０２−１０８℃。
【０３６３】
実施例３７
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化８８】
0006672296.tif 000089
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｓ，４Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１９−１３４℃。
【０３６４】
実施例３８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化８９】
0006672296.tif 000090
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．２９−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０３−６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１２−１２０℃。
【０３６５】
実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９０】
0006672296.tif 000091
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．２６（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０９−１２１℃。
【０３６６】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９１】
0006672296.tif 000092
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０２−１０９℃；［α］２０  Ｄ  −１５１．２°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３６７】
実施例４１
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メトキシフェニル）エチル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９２】
0006672296.tif 000093
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．８８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１４−１２０℃；［α］２０  Ｄ  −１９．５°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３６８】
実施例４２
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（ｐ−トリル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化９３】
0006672296.tif 000094
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８４−９２℃；［α］２０Ｄ  −１１２．５°（ｃ  ０．２１、メタノール）。
【０３６９】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９４】
0006672296.tif 000095
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１２２−１３０℃；［α］２０  Ｄ  −８７．９°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３７０】
実施例４４
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９５】
0006672296.tif 000096
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．７７−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ．３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９０−１０２℃；［α］２０  Ｄ  −１５１．２°（ｃ  ０．１５、ＭｅＯＨ）。
【０３７１】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９６】
0006672296.tif 000097
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｔｄ、Ｊ＝２．５、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１９−１３６℃；［α］２０  Ｄ  −６２．５°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３７２】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９７】
0006672296.tif 000098
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８０−９０℃；［α］２０Ｄ  −８１．４°（ｃ  ０．０９、メタノール）。
【０３７３】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化９８】
0006672296.tif 000099
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．００−６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０５−１１１℃；［α］２０  Ｄ  −５９．１°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３７４】
実施例４８
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（ｍ−トリル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化９９】
0006672296.tif 000100
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２２  ３Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１００−１０６℃；［α］２０  Ｄ  −８４．０°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３７５】
実施例４９
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１００】
0006672296.tif 000101
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０６−１１６℃；［α］２０  Ｄ  −１９．５°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３７６】
実施例５０
Ｎ−（４−フルオロフェネチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０１】
0006672296.tif 000102
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．６９（対称  ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９３（対称  ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ：２０４−２０６℃。
【０３７７】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０２】
0006672296.tif 000103
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−８．００（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０６−１１９℃；［α］２０  Ｄ  −９５．３°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３７８】
実施例５２
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１０３】
0006672296.tif 000104
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１８−１２６℃；［α］２０  Ｄ  −９２．２°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３７９】
実施例５３
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０４】
0006672296.tif 000105
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８７−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：５５−６０℃；［α］２０  Ｄ  −６５．９°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０３８０】
実施例５４
（＋／−）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０５】
0006672296.tif 000106
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．０６−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８５−９３℃。
【０３８１】
実施例５５
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（ｏ−トリル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１０６】
0006672296.tif 000107
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１１−１２０℃；［α］２０  Ｄ  −３７．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０３８２】
実施例５６
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１０７】
0006672296.tif 000108
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８７（ｍ，３Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１３３−１４６℃；［α］２０  Ｄ  −２．２°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３８３】
実施例５７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０８】
0006672296.tif 000109
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０６−１１９℃；［α］２０  Ｄ  −２０３．４°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３８４】
実施例５８
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１０９】
0006672296.tif 000110
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２３−１．０９（ｍ，６Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ，２Ｈ）；ｍｐ範囲：８８−１００℃；［α］２０  Ｄ  −１．５°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３８５】
実施例５９
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１１０】
0006672296.tif 000111
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１２２−１３５℃；［α］２０  Ｄ  ＋７７．０°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３８６】
実施例６０
Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１１１】
0006672296.tif 000112
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３１；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３−７．９１（ｍ，４Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４−１．２９（ｍ，４Ｈ）；ｍｐ範囲：１９０−２０２℃。
【０３８７】
実施例６１
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
【化１１２】
0006672296.tif 000113
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ｍｐ範囲：７９−８６℃；［α］２０  Ｄ  ＋２９．７°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３８８】
実施例６２
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１１３】
0006672296.tif 000114
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３７−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：６１−７０℃；［α］２０  Ｄ  −３０．７°（ｃ  ０．０８、ＭｅＯＨ）。
【０３８９】
実施例６３
（Ｓ）−Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１１４】
0006672296.tif 000115
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６−４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：７６−９２℃；［α］２０  Ｄ  ＋２８．８°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３９０】
実施例６４
（Ｓ）−２−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）プロパン−１−オール
【化１１５】
0006672296.tif 000116
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４４−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：２４５−２５４℃；［α］２０  Ｄ  −３．７°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３９１】
実施例６５
Ｎ−イソプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１１６】
0006672296.tif 000117
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｐ：２２８−２２９℃。
【０３９２】
実施例６６
（Ｒ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブタン−２−イル）ピリダジン−３−アミン
【化１１７】
0006672296.tif 000118
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９３−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５−０．９２（ｍ，６Ｈ）；ｍｐ範囲：７５−８０℃；［α］２０  Ｄ  −３８．１°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０３９３】
実施例６７
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１１８】
0006672296.tif 000119
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５５−８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．６０Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８２−８８℃；［α］２０  Ｄ  −５１．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０３９４】
実施例６８
（Ｒ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−フェニルエチル）ピリダジン−３−アミン
【化１１９】
0006672296.tif 000120
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．４６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，３Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９１−１０２℃；［α］２０  Ｄ  ＋１０２．５°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０３９５】
実施例６９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２０】
0006672296.tif 000121
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０１−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８４−９６℃；［α］２０Ｄ  −２０．８°（ｃ  ０．１７、メタノール）。
【０３９６】
実施例７０
Ｎ−シクロプロピル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２１】
0006672296.tif 000122
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．８０−０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．６０−０．５５（ｍ，２Ｈ）；ｍｐ範囲：９７−１１８℃。
【０３９７】
実施例７１
（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）エタノール
【化１２２】
0006672296.tif 000123
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１３０−１４６℃；［α］２０  Ｄ  −６２．７°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０３９８】
実施例７２
（＋／−）−トランス−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（２−フェニルシクロプロピル）ピリダジン−３−アミン
【化１２３】
0006672296.tif 000124
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ：９９−１０２℃。
【０３９９】
実施例７３
Ｎ−（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２４】
0006672296.tif 000125
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ）、６．６０−６．５８（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ，２Ｈ）；ｍｐ：２０４−２０６℃。
【０４００】
実施例７４
（＋／−）−Ｎ−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２５】
0006672296.tif 000126
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１２６−１３３℃。
【０４０１】
実施例７５
（Ｓ）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピリダジン−３−アミン
【化１２６】
0006672296.tif 000127
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８２−９２℃；［α］２０Ｄ  −１５４．５°（ｃ  ０．１８、メタノール）。
【０４０２】
実施例７６
（Ｓ）−Ｎ−（３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２７】
0006672296.tif 000128
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４−７．９２（ｍ，４Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）；ｍｐ範囲：２６８−２８３℃；［α］２０  Ｄ  ＋５５．４°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０４０３】
実施例７７
（Ｓ）−４−（１−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
【化１２８】
0006672296.tif 000129
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２６；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１０２−１１０℃；［α］２０Ｄ  −１４５．３°（ｃ  ０．２６、メタノール）。
【０４０４】
実施例７８
Ｎ−シクロペンチル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１２９】
0006672296.tif 000130
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ｍｐ範囲：９７−１０９℃。
【０４０５】
実施例７９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３０】
0006672296.tif 000131
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９９−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．３５−１．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９９−１０６℃；［α］２０  Ｄ  −１３４．６°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０４０６】
実施例８０
（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）エタノール
【化１３１】
0006672296.tif 000132
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１２９−１４２℃；［α］２０  Ｄ  ＋５８．２°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０４０７】
実施例８１
Ｎ−シクロヘキシル−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３２】
0006672296.tif 000133
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．９４−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．２３−１．１６（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ範囲：１２０−１２９℃。
【０４０８】
実施例８２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３３】
0006672296.tif 000134
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．００−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８６−９８℃；［α］２０Ｄ  −３３．１°（ｃ  ０．３２、メタノール）。
【０４０９】
実施例８３
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３４】
0006672296.tif 000135
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．２９（ｍ，１Ｈ）；ｍｐ範囲：９５−１０６℃；［α］２０  Ｄ  −５６．３°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０４１０】
実施例８４
（Ｓ）−４−（１−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
【化１３５】
0006672296.tif 000136
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４−７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０−５．２３（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：７４−８１℃；［α］２０  Ｄ  −１２３．５°（ｃ  ０．０９、ＭｅＯＨ）。
【０４１１】
実施例８５
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３６】
0006672296.tif 000137
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ）；ｍｐ範囲：１１８−１３３℃。
【０４１２】
実施例８６
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）ブチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３７】
0006672296.tif 000138
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３４（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８７−９７℃；［α］２０  Ｄ  −７８．０°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０４１３】
実施例８７
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３８】
0006672296.tif 000139
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８７−９５℃；［α］２０  Ｄ  −５４．２°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０４１４】
実施例８８
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）プロピル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１３９】
0006672296.tif 000140
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ  ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９７−１０３℃；［α］２０  Ｄ  ＋１０６．８°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０４１５】
実施例８９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１４０】
0006672296.tif 000141
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．４、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９２−１０４℃；［α］２０Ｄ  ＋６３．０°（ｃ  ０．１８、メタノール）。
【０４１６】
実施例９０
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１４１】
0006672296.tif 000142
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｔ，Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：８６−９８℃；［α］２０Ｄ  −０．４８°（ｃ  ０．２１、メタノール）。
【０４１７】
実施例９１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，３−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１４２】
0006672296.tif 000143
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ）、７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１８−１２５℃；［α］２０  Ｄ  −７５．４°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０４１８】
実施例９２
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１４３】
0006672296.tif 000144
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ  ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１７０−１８５℃；［α］２０  Ｄ  −５０．６°（ｃ  ０．１４、ＭｅＯＨ）。
【０４１９】
実施例９３
（Ｓ）−２−（１−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
【化１４４】
0006672296.tif 000145
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｍ，３Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、５．８３−５．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１４５−１５０℃；［α］２０  Ｄ  ＋９．０°（ｃ  ０．１０、ＭｅＯＨ）。
【０４２０】
実施例９４
（Ｓ）−２−（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）−３−メチルイソインドリン−１−イミン
【化１４５】
0006672296.tif 000146
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２６；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．０６−５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：＞２５０℃。
【０４２１】
実施例９５
（Ｓ）−２−（１−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）プロピル）ベンゾニトリル
【化１４６】
0006672296.tif 000147
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９−８．０２（ｍ，４Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、５．９３（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，１Ｈ）、０．５８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１４４−１４９℃；［α］２０  Ｄ  ＋７．６°（ｃ  ０．１３、ＭｅＯＨ）。
【０４２２】
実施例９６
（Ｓ）−３−エチル−２−（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）イソインドリン−１−イミン
【化１４７】
0006672296.tif 000148
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２−７．９５（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：＞２５０℃。
【０４２３】
実施例９７
Ｎ−（２，４−ジメチルペンタン−３−イル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１４８】
0006672296.tif 000149
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９５；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ）、０．９８−０．８５（ｍ，１２Ｈ）、Ｎ−Ｈは観察されなかった。
【０４２４】
実施例９８
６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（ペンタン−３−イル）ピリダジン−３−アミン
【化１４９】
0006672296.tif 000150
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４−７．９１（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）；ｍｐ範囲：７４−９２℃。
【０４２５】
実施例９９
（シス／トランス）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリダジン−３−アミン
【化１５０】
0006672296.tif 000151
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０６−８．０２（ｍ，２Ｈ）、７．９５−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、２．４３−２．３８（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ，６Ｈ）；ｍｐ範囲：１１８−１３０℃。
【０４２６】
実施例１００
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１５１】
0006672296.tif 000152
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４２９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０１−７．８９（ｍ，４Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３−５．６４（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１２８−１４４℃；［α］２０  Ｄ  ＋３２．５°（ｃ  ０．１２、ＭｅＯＨ）。
【０４２７】
実施例１０１
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１５２】
0006672296.tif 000153
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９−７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．６７（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：１１７−１２９℃；［α］２０  Ｄ  −６．５°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０４２８】
実施例１０２
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１−（（６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール
【化１５３】
0006672296.tif 000154
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６３；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）；ｍｐ範囲：１３５−１４６℃；［α］２０  Ｄ  −１１１．４°（ｃ  ０．１１、ＭｅＯＨ）。
【０４２９】
実施例１０３
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−６−（６−メトキシ−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリダジン−３−アミン
【化１５４】
0006672296.tif 000155
ＥＳＩ  ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４５３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｓｙｍ  ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ｍｐ範囲：９８−１０６℃；［α］２０Ｄ  −５９．３°（ｃ  ０．２５、メタノール）。
【０４３０】
実施例Ａ
実施例５〜１０２の化合物に対して行われたＡβ４２アッセイの結果の表。アッセイは、Ａβ４２  ＩＣ５０（ｎＭ）である。
【０４３１】
【表１】
0006672296.tif 000156
【０４３２】
【表２】
0006672296.tif 000157
【０４３３】
実施例Ｂ．
マウス血漿および脳Ａβ４２レベルに対する化合物１の効果（処理の７日後）。マウス血漿および脳におけるＡβ４２レベルに対する処理の７日後の化合物１の効果が、図２Ａ（血漿）および図２Ｂ（脳）に示される。図２Ａでは、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ７６％、９１％および９６％であった。図２Ｂでは、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ３６％、６９％および８５％であった。
【０４３４】
マウス血漿および脳Ａβ４０レベルに対する化合物１の効果（処理の７日後）。マウス血漿および脳におけるＡβ４０レベルに対する処理の７日後の化合物１の効果が、図３Ａ（血漿）および図３Ｂ（脳）に示される。図３Ａでは、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ６２％、８１％および９１％であった。図３Ｂでは、減少パーセントは、１０、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４６％、６９％および８２％であった。
【０４３５】
実施例Ｃ．
雄スプラーグドーリーラットにおける化合物１のラット血漿濃度の有効性試験。図４は、雄スプラーグドーリーラットに対する化合物１の投与の時間経過を示す：静脈内投与（ｉｖ）（１ｍｇ／ｋｇ）または経口投与（［ｐ）（５ｍｇ／ｋｇ）。経口バイオアベイラビリティは、６０．３％であった。クリアランスは、８９ｍＬ／時／ｋｇであった。Ｔ１／２（ｉｖ）は、５．９時間であった。
【０４３６】
ラット血漿およびＣＳＦ  Ａβ４２レベルに対する化合物１の効果（処理の９日後）。ラット血漿およびＣＳＦにおけるＡβ４２レベルに対する処理の９日後の化合物１の効果が、図５Ａ（血漿）および図５Ｂ（ＣＳＦ）に示される。図５Ａでは、血漿中濃度の減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ８１％、９３％および９７％であった。図５Ｂでは、ＣＳＦレベルの減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４３％、７３％および８６％であった。
【０４３７】
ラット血漿およびＣＳＦ  Ａβ４０レベルに対する化合物１の効果（処理の９日後）。ラット血漿およびＣＳＦにおけるＡβ４０レベルに対する処理の９日後の化合物１の効果が、図６Ａ（血漿）および図６Ｂ（ＣＳＦ）に示される。図６Ａでは、血漿中濃度の減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ６１％、８９％および９５％であった。図６Ｂでは、ＣＳＦレベルの減少は、５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの投与量についてそれぞれ４７％、７５％および８５％であった。
【０４３８】
実施例Ｄ．
化合物１は、ＡＰＰ−ＣＴＦの蓄積を引き起こさない。図７に示されるように、化合物１の投与は、５、２５または５０ｍｇ／ｋｇの投与用量でＡＰＰ−ＣＴＦ（Ｃ末端断片）の蓄積を引き起こさない。ｆｌＡＰＰおよびｂ−アクチンは、図中の対照種である。１．０％のＳＤＳを用いて調製された脳抽出物に、ＳＤＳ−ＰＡＧＥを実施し、ＰＶＤＦ膜に移し、免疫ブロット法を、抗ＡＰＰカルボキシル末端抗体を用いて行った。
【０４３９】
実施例Ｅ．
化合物１は、全Ａβペプチドのレベルを減少させない。図８に示されるように、化合物１は、全Ａβペプチドのレベルを減少させない。図は、化合物１の濃度の対数に対する溶媒対照パーセント（Ａβ４０／Ａβ４２／Ａβ合計）（左軸）および溶媒対照パーセント（Ａβ３８）を示す。
【０４４０】
実施例Ｆ．
ヒトＡＰＰ７５１を過剰発現する安定したＨ４ヒトグリオーマ細胞、またはＨ４−ＡＰＰ７５１細胞を、ＮΔＥ構築物でトランスフェクトし、次に、さらに２４時間にわたって様々な濃度のＳＧＳＭ化合物１（レーン１〜６）またはＤＡＰＴ（レーン７〜１０）で処理し、図９に示す。細胞を、トランスフェクションの４８時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に適用した。Ｍｙｃ抗体を用いて、Ｎ末端におけるＭｙｃで標識されたＮΔＥＤおよびＮＩＣＤを評価した。β−アクチンをローディング対照として用いた。化合物１は、Ｎｏｔｃｈプロセシングを阻害しなかったが、γ−セクレターゼ阻害剤であるＤＡＰＴまたはＧＳＩは、Ｎｏｔｃｈプロセシングを著しく阻害する。
【０４４１】
実施例Ｇ．
ヒトＡＰＰ７５１を過剰発現する安定的にトランスフェクトされたＨ４ヒトグリオーマ細胞（Ｈ４−ＡＰＰ７５１細胞）を、Ｎｏｔｃｈ  ＮδＥＤ構築物でトランスフェクトし、次に、２４時間にわたってビヒクル、または様々な用量のＧＳＭ（４０ｎＭ、２００ｎＭ、１０００ｎＭ、および５０００ｎＭ）で処理した。細胞を、トランスフェクションの４８時間後に採取し、ウエスタンブロット法分析に供した。Ｍｙｃ抗体を用いて、Ｎ末端におけるＭｙｃで標識されたＮδＥＤおよびＮＩＣＤを評価した。本発明者らの試験におけるＧＳＭが、試験された全ての濃度でＮＩＣＤレベルを減少させなかった一方、対照化合物、γ−セクレターゼ阻害剤、ＤＡＰＴは、同じ実験においてＮＯＴＣＨプロセシングを著しく阻害した。
【０４４２】
化合物３４、４５、４６および対照ＤＡＰＴについてのこれらの実験の結果が、図１０に示される。化合物３４、４５、および４６は、Ｎｏｔｃｈプロセシングを阻害しないが、γ−セクレターゼ阻害剤であるＤＡＰＴまたはＧＳＩは、Ｎｏｔｃｈプロセシングを著しく阻害する。
【図１】
0006672296.tif 000181
【図２】
0006672296.tif 000182
【図３】
0006672296.tif 000183
【図４】
0006672296.tif 000184
【図５】
0006672296.tif 000185
【図６】
0006672296.tif 000186
【図７】
0006672296.tif 000187
【図８】
0006672296.tif 000188
【図９】
0006672296.tif 000189
【図１０】
0006672296.tif 000190
【図１０−２】
0006672296.tif 000191