(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含み、セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いるための、ＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がんを処置するのに用いるための医薬組成物。
【請求項２】
セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含み、ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて用いるための、ＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がんを処置するのに用いるための医薬組成物。
【請求項３】
ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩とセリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を組み合せて含む、ＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がんを処置するのに用いるための医薬組成物。
【請求項４】
ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩と、セリチニブまたは薬学的に許容されるその塩を含む、ＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がんを処置するのに用いるためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年９月１３日提出の米国特許仮出願第６２／０５０，１１６号、２０１４年１０月３日提出の米国特許仮出願第６２／０５９，７８８号、２０１５年２月２０日提出の米国特許仮出願第６２／１１９，０６０号、および２０１５年７月３０日提出の米国特許仮出願第６２／１９９，０３０号の利益を主張するものであり、前記出願の内容は本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。
【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されている配列表を含有しており、これは本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。２０１５年９月１１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＣ２１６０−７０１３ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名されており、サイズは１４，７５０バイトである。
【０００３】
背景
抗原に対して免疫応答を媒介するＴ細胞の能力は、２つの異なるシグナル伝達相互作用を必要とする（Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675；Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339）。第１に、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面に配置された抗原は抗原特異的ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞に提示される。そのような提示は、提示された抗原に特異的な免疫応答を開始するようにＴ細胞に指示を出すシグナルを、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を介して送る。第２に、ＡＰＣと、別個のＴ細胞表面分子との間の相互作用を通じて媒介される様々な共刺激および阻害シグナルが、Ｔ細胞の活性化および増殖ならびに最終的にはその阻害の引き金となる。
【０００４】
免疫系は共刺激および共阻害リガンドおよび受容体のネットワークにより密接に制御されている。これらの分子はＴ細胞活性化のための第２のシグナルを送り、正と負のシグナルの均衡がとれたネットワークを実現して、自己への免疫を制限しつつ感染に対する免疫応答を最大にする（Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92；Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288）。共刺激シグナルの例には、ＡＰＣのＢ７．１（ＣＤ８０）およびＢ７．２（ＣＤ８６）リガンドとＣＤ４＋Ｔリンパ球のＣＤ２８およびＣＴＬＡ−４受容体との間の結合が含まれる（Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126；Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321）。Ｂ７．１またはＢ７．２がＣＤ２８に結合するとＴ細胞活性化を刺激し、Ｂ７．１またはＢ７．２がＣＴＬＡ−４に結合するとそのような活性化を阻害する（Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48；Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548）。ＣＤ２８はＴ細胞の表面で構成的に発現され（Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388）、ＣＴＬＡ４発現はＴ細胞活性化に続いて急速に上方調節される（Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543）。
【０００５】
ＣＤ２８受容体の他のリガンドには、「Ｂ７スーパーファミリー」としても知られる関連Ｂ７分子のグループが含まれる（Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209；Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126；Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7；Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339）。Ｂ７．１（ＣＤ８０）、Ｂ７．２（ＣＤ８６）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ−Ｌ）、プログラム死−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１；Ｂ７−Ｈ１）、プログラム死−２リガンド（ＰＤ−Ｌ２；Ｂ７−ＤＣ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４およびＢ７−Ｈ６を含む、Ｂ７スーパーファミリーのいくつかのメンバーが知られている（Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7）。
【０００６】
プログラム死−１（ＰＤ−１）タンパク質は、Ｔ細胞調節因子からなる拡張されたＣＤ２８／ＣＴＬＡ４ファミリーの阻害性メンバーである（Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82；Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8）。ＣＤ２８ファミリーの他のメンバーにはＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡが含まれる。ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーに特徴的である不対システイン残基を欠く単量体として存在していると示唆されている。ＰＤ−１は活性化されたＢ細胞、Ｔ細胞、および単球上で発現される。
【０００７】
ＰＤ−１遺伝子は５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質をコードする（Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72）。ＣＴＬＡ−４に構造的に類似しているが、ＰＤ−１は、Ｂ７−１およびＢ７−２結合に重要であるＭＹＰＰＹモチーフ（配列番号１）を欠く。ＰＤ−１に対する２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が同定されており、これらのリガンドはＰＤ−１に結合するとＴ細胞活性化を下方調節することが示されている（Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34；Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43）。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２は両方とも、ＰＤ−１に結合するが他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は種々のヒトがんに豊富に存在する（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。
【０００８】
ＰＤ−１は、ＴＣＲシグナルを負に調節する免疫阻害タンパク質として知られている（Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895；Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用は、例えば、腫瘍浸潤性リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介増殖の減少、および／またはがん性細胞による免疫回避をもたらすことが可能な免疫チェックポイントとして作用することができる（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制は、ＰＤ−１と、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２との局所的相互作用を阻害することにより元に戻させることが可能であり、その効果はＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用も遮断される場合は相加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
【０００９】
免疫応答を調節するうえでの免疫チェックポイント経路の重要性を考慮すると、免疫系を活性化する新規の併用療法を開発する必要性が存在する。
【００１０】
概要
本開示は、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）を第２の治療薬であるＬＤＫ３７８と組み合わせて含む方法および組成物を、少なくとも部分的に提供する。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４のうちの１つまたは複数の阻害剤）はＬＤＫ３７８と組み合わせることが可能である。本明細書に記載される組合せは、例えば、がんの処置において、増強された抗がん効果、減少した毒性および／または減少した副作用などの有益な効果を与えることができる。例えば、免疫調節剤、第２の治療薬、または両方は、単独療法用量と比べて同じ治療効果を達成するのに必要だと考えられるよりも低い投与量で投与することが可能である。したがって、がんを含む過剰増殖障害を前述の併用療法を使用して処置するための組成物および方法が開示される。
【００１１】
したがって、一態様では、本開示は対象における過剰増殖状態または障害（例えば、がん）を処置する（例えば、阻害する、減少する、改善する、または予防する）方法を特色とする。本方法は、対象に免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）および第２の治療薬であるＬＤＫ３７８を投与し、それによって過剰増殖状態または障害（例えば、がん）を処置することを含む。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４の阻害剤、あるいはこれらの任意の組合せ）である。免疫調節剤および第２の薬剤の組合せは単一組成物で一緒に投与する、または２つ以上の異なる組成物、例えば、本明細書に記載される組成物もしくは剤形で別々に投与することが可能である。免疫調節剤および第２の薬剤の投与はいかなる順番でも可能である。例えば、免疫調節剤を第２の薬剤と同時に、これに先立って、またはこれの後で投与することが可能である。
【００１２】
別の態様では、本開示は、過剰増殖（例えば、がん）細胞の活性（例えば、成長、生存、もしく生存能、またはすべて）を減少させる方法を特色とする。本方法は、細胞を免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）およびＬＤＫ３７８に接触させ、それによって細胞における活性を減少させることを含む。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４の阻害剤、あるいはこれらの任意の組合せ）である。本明細書に記載される方法は、例えば、動物対象においてまたは治療プロトコルの一部としてｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで使用することが可能である。細胞を免疫調節剤および第２の薬剤に接触させるのはいかなる順番でも可能である。ある特定の実施形態では、細胞を免疫調節剤に、第２の薬剤と同時に、これに先立って、またはこれの後で接触させる。
【００１３】
別の態様では、本開示は、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）および第２の治療薬であるＬＤＫ３７８を含む組成物（例えば、１つまたは複数の組成物または剤形）を特色とする。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４の阻害剤、あるいはこれらの任意の組合せ）である。一実施形態では、組成物は薬学的に許容される担体を含む。免疫調節剤および第２の薬剤は単一組成物でまたは２つ以上の異なる組成物として存在していてよい。免疫調節剤および第２の薬剤は同じ投与経路を介してまたは異なる投与経路を介して投与することが可能である。
【００１４】
別の態様では、本開示は、（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組合せを提供する。
【００１５】
免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）および第２の治療薬であるＬＤＫ３７８、および使用説明書を含む、製剤、例えば、投薬製剤、およびキット、例えば、治療キットも開示される。
【００１６】
さらに好ましい実施形態を単独でまたは組み合わせて記載する項目を下に列挙する。
１．（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む、医薬組合せ。
２．成分（ｉ）および（ｉｉ）を別々にまたは一緒に含む、項目１に記載の医薬組合せ。
３．ＬＤＫ３７８およびニボルマブが同じ時点で独立してまたは時間間隔内で別々に投与される、医薬として使用するための項目１または２に記載の医薬組合せ。
４．時間間隔が、併用パートナーが共同で活性であることを可能にする、項目３に従った医薬組合せ。
５．ＡＬＫ媒介疾患の処置に共同で治療的に有効である量を含む、項目１から４のいずれかに記載の医薬組合せ。
６．ＡＬＫ媒介疾患ががんである、項目５に記載の医薬組合せ。
７．ＡＬＫ媒介疾患がＮＳＣＬＣまたはリンパ腫である、項目６に記載の医薬組合せ。
８．ＡＬＫ媒介疾患がＮＳＣＬＣである、項目６に記載の医薬組合せ。
９．医薬として使用するための、項目１から８のいずれかに記載の医薬組合せ。
１０．がんの処置において使用するための、項目１から８のいずれかに記載の医薬組合せ。
１１．がんが非小細胞肺がんである、項目１０に記載の医薬組合せ。
１２．ＡＬＫ媒介疾患用の医薬品を製造するためのニボルマブと組み合わせたＬＤＫ３７８の使用。
１３．疾患ががんである、項目１２に記載の、医薬品を製造するためのニボルマブと組み合わせたＬＤＫ３７８の使用。
１４．がんが非小細胞肺がんである、項目１３に記載の、医薬品を製造するためのニボルマブと組み合わせたＬＤＫ３７８の使用。
１５．がんの処置用の同時または別々の投与のための、ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩およびニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
１６．がんが非小細胞肺がんである、項目１５に記載の医薬組成物。
１７．組成物が有効量のＬＤＫ３７８およびニボルマブを含む、項目２２または２３に記載の医薬組成物。
１８．組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１５から１８のいずれか一項目に記載の医薬組成物。
１９．ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩が、ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることになる、医薬としての使用のためのＬＤＫ３７８。
２０．がんの処置のための、項目１９に記載の、医薬としての使用のためのＬＤＫ３７８。
２１．がんが非小細胞肺がんである、項目２０に記載の、医薬としての使用のためのＬＤＫ３７８。
２２．併用投与のためのキットオブパーツの形態での、項目１から１１のいずれか一項目に記載の医薬組合せ。
２３．ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、およびニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩が共同で、または同じ時点で独立して、または時間間隔内で別々に投与される、項目２２に記載の医薬組合せ。
２４．対象に治療有効量の（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、それを必要とする前記対象においてがんを処置するための方法。
２５．ＬＤＫ３７８およびニボルマブがＡＬＫ未処置患者に投与される、項目３から１１、２２もしくは２３のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４のいずれか一項目に記載の使用、項目２４に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
２６．ＡＬＫ阻害剤で前処置されている患者にＬＤＫ３７８およびニボルマブが投与される、項目３から１１、２２もしくは２３のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４のいずれか一項目に記載の使用、項目２４に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
２７．ＬＤＫ３７８で前処置されている患者にＬＤＫ３７８およびニボルマブが投与される、項目３から１１、２２もしくは２３のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４のいずれか一項目に記載の使用、項目２４に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
２８．がんがＡＬＫ転座または再構成を含む、項目３から１１、２２、２３もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から２７のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
２９．がんがＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を含む、項目３から１１、２２、２３もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から２７のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
３０．がんがＡＬＫ−ＲＯＳ１融合を含む、項目３から１１、２２、２３もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から２７のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から２７のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
３１．セリチニブ用量が４５０ｍｇ、ニボルマブ用量が３ｍｇ／ｋｇである、項目１から１１、２２、２３もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から３０のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
３２．セリチニブ用量が６００ｍｇ、ニボルマブ用量が３ｍｇ／ｋｇである、項目１から１１、２２、２３もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から３０のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から３０のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
３３．セリチニブが低脂肪食事と一緒に投与される、項目１から１１、２２、２３もしくは２５から３２のいずれか一項目に記載の医薬組合せ、項目１２から１４もしくは２５から３２のいずれか一項目に記載の使用、項目２４から３２のいずれか一項目に記載のがんを処置するための方法、項目１５から１８もしくは２５から３２のいずれか一項目に記載の医薬組成物、または項目１９から２１もしくは２５から３２のいずれか一項目に記載の医薬として使用するためのＬＤＫ３７８。
【００１７】
本明細書に記載される方法、組成物、投薬製剤、およびキットの追加の特徴または実施形態には以下のうちの１つまたは複数が含まれる。
【００１８】
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は共刺激分子の活性化剤である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体もしくはその抗原結合断片、または可溶性融合物）から選択される。
【００１９】
ある特定の実施形態では、免疫調節剤は免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４ならびに／またはＴＧＦＲベータの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４、あるいはこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」または「阻害剤」には、ある特定のパラメータ、例えば、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の活性の減少が含まれる。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％またはそれよりも高い活性、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の阻害がこの用語には含まれる。したがって、阻害は１００％である必要はない。
【００２０】
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルで実施することが可能である。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して阻害性分子の発現を阻害することが可能である。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は、阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ−１−ＩｇまたはＣＴＬＡ−４  Ｉｇ）、または抗原もしくはその抗原結合断片；例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータ、あるいはこれらの組合せに結合する抗体またはその断片（本明細書では「抗体分子」とも呼ばれる）である。
【００２１】
一実施形態では、抗体分子は完全抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域（Ｆｃ）から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より詳細には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域はヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は抗体分子の特性を改変する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加させるまたは減少させる）ように変えられる、例えば、突然変異される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、抗体分子は二重特異性または多特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性および第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＴＩＭ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１ならびにＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−３に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１およびＣＥＡＣＡＭ−５に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＴＩＭ−３およびＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）ならびにＬＡＧ−３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子はＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）ならびにＴＩＭ−３に結合する。前述の分子のいかなる組合せも、多特異性抗体分子として、例えば、ＰＤ−１またはＰＤ−１に対する第１の結合特異性ならびにＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＬＡＧ−３またはＰＤ−Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２のおよび第３の結合特異性を含む三重特異性抗体として作製可能である。ある特定の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節剤は、ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１阻害剤は単独で、または他の免疫調節剤と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）またはＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与することが可能である。例示的実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＬＡＧ−３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ−３抗体分子およびＴＩＭ−３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５阻害剤）、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与される。免疫調節剤およびＰＤ−１阻害剤の他の組合せ（例えば、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４ならびに／またはＴＧＦＲのうちの１つまたは複数）の他の組合せも本開示内である。当技術分野で公知のまたは本明細書に開示されている抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の前述の組合せで使用することが可能である。
【００２３】
免疫チェックポイント分子の例示的阻害剤
一実施形態では、ＰＤ−１阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である。好ましくは、ＰＤ−１阻害剤はニボルマブである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブの別の名称には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。ニボルマブはＰＤ１を特異的に遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。ニボルマブは好ましいＰＤ−１阻害剤である。
【００２５】
他の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ  ３７４５、ＭＫ−３４７５またはＳＣＨ−９００４７５としても知られる）はＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、および米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。
【００２６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）はＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。他の抗ＰＤ１抗体は米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されている。他の抗ＰＤ１抗体にはＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が含まれる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＡＭＰ−２２４である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される。
【００２９】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＸ−１１０５である。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られる、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【００３０】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載されている抗ＰＤ−Ｌ１である（重および軽鎖可変領域配列はそれぞれ配列番号２０および２１に示されている）。
【００３１】
一実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤はＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。ＭＤＰＬ３２８０ＡはＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。
【００３２】
他の実施形態では、ＰＤ−Ｌ２阻害剤はＡＭＰ−２２４である。ＡＭＰ−２２４はＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）。
【００３３】
一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤は抗ＬＡＧ−３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ−３阻害剤はＢＭＳ−９８６０１６であり、これは本明細書の下でより詳細に開示されている。
【００３４】
免疫チェックポイント分子の前述の阻害剤のうちの１つまたは複数は、下でより具体的に例示されているように、ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用することが可能である。
【００３５】
例示的併用療法
一実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば、米国特許第８，００８，４４９号明細書に開示されており、本明細書に開示されている配列（またはそれに実質的に同一のもしくは類似する配列、例えば、特定されている配列に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％であるもしくはそれよりも高い配列）を有するニボルマブ（本明細書ではＭＤＸ−１１０６、ＯＮＯ−４５３８、ＢＭＳ０９３６５５８とも呼ばれる、ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）である。
【００３６】
別の実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されており、本明細書に開示されている配列（またはそれに実質的に同一のもしくは類似する配列、例えば、特定されている配列に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％であるもしくはそれよりも高い配列）を有するペムブロリズマブ（本明細書ではランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡとも呼ばれる）である。
【００３７】
別の実施形態では、ＰＤ−１の阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示されており、本明細書に開示されている配列（またはそれに実質的に同一のもしくは類似する配列、例えば、特定されている配列に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％であるもしくはそれよりも高い配列）を有するＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２とも呼ばれる）である。
【００３８】
ある特定の実施形態では、ＰＤ−１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブ）は本明細書に記載される方法または組成物において使用される。例えば、ＰＤ−１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）；またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）（単独でまたは他の免疫調節剤と組み合わせて）はＡＬＫ阻害剤ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用される。一実施形態では、前述の組合せのうちの１つまたは複数を使用して、障害、例えば、本明細書に記載される障害（例えば、表１に開示される障害）を処置する。一実施形態では、前述の組合せのうちの１つまたは複数を使用して、がん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、表１に開示されるがん）を処置する。これらの組合せのそれぞれが下でより詳細に考察される。
【００３９】
本開示に従えば、ＰＤ−１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）；またはＰＤ−Ｌ１阻害剤、例えば、抗ＰＤ−Ｌ１抗体（例えば、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）（単独でまたは他の免疫調節剤と組み合わせて）をＡｌｋ阻害剤ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用して、がん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、非小細胞肺がんなどの表１に開示されるがん）を処置する。ｌｋＫ阻害剤ＬＤＫ３７８は表１に、または表１に列挙される刊行物に開示されている。一実施形態では、Ａｌｋ阻害剤ＬＤＫ３７８は、表１に提供される、または表１に列挙される刊行物に開示される構造（化合物または一般的構造）を有する。一実施形態では、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはＭＳＢ００１０７１８Ｃのうちの１つをＬＤＫ３７８と組み合わせて使用して、表１に記載されるがん、例えば、固形腫瘍、例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、または神経芽細胞腫を処置する。いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣはＩＩＩＢもしくはＩＶ期ＮＳＣＬＣ、または再発局所進行もしくは転移性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態では、がん（例えば、肺がん、リンパ腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または神経芽細胞腫）は、ＡＬＫ再構成または転座、例えば、ＡＬＫ融合を有する、または有すると同定される。一実施形態では、ＡＬＫ融合はＥＭＬ４−ＡＬＫ融合、例えば、本明細書に記載されるＥＭＬ４−ＡＬＫ融合である。ある特定の実施形態では、がんは別のＡＬＫ阻害剤またはＲＯＳ１阻害剤を用いても進行していた、またはこれに抵抗性もしくは寛容性である。いくつかの実施形態では、がんはクリゾチニブを用いても進行していた、またはこれに抵抗性もしくは寛容性である。
【００４０】
ＬＤＫ３７８は以下の構造：
【００４１】
【化１】
0006681905.tif 000002
を有する。
【００４２】
本開示の特に好ましい組合せは、（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組合せである。
【００４３】
ＬＤＫ３７８（セリチニブ）は未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤である。その化学式は５−クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４−ジアミンである。ＬＤＫ３７８を調製するための工程は国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットに開示された。前記化合物は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性転移性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有し、クリゾニチブを用いても進行していた、またはこれに不耐性である患者の処置について、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）として米国ＦＤＡより承認された。ＮＳＣＬＣにおけるＬＤＫ３７８（単独）の使用について現在承認されている１日用量は空腹状態で（すなわち、食事の２時間以内に投与するべきではない）経口的に７５０ｍｇである。
【００４４】
臨床研究では、ＬＤＫ３７８は、７５０ｍｇ用量群中処置された２４６ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ患者において高率の急速で持続性のある応答を示した（ＲＤ）。これらの患者では、全奏効率（ＯＲＲ）は５８．５％であった。確かめられた完全応答（ＣＲ）または部分応答（ＰＲ）を有する１４４人のＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ患者のうち、これらの患者の８６．１％が１２週以内に応答を達成し、応答までの時間中央値は６．１週であった。研究者アセスメントに基づく推定応答期間（ＤＯＲ）中央値は長く９．６９ヶ月であった。無憎悪生存期間（ＰＦＳ）は８．２１ヶ月であり、患者の５３．３％は打ち切られた。重要なのは、セリチニブが事前のＡＬＫ阻害剤状態（すなわち、患者がＡＬＫ阻害剤を用いた前処置を受けたかどうか）とは無関係にこのレベルの高抗がん活性を示したことである。５４．６％および６６．３％の高ＯＲＲが、それぞれ事前のＡＬＫ阻害剤で処置を受けた患者においておよびＡＬＫ阻害剤未処置患者において観察された。
【００４５】
しかし、転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣは依然として不治の疾患である。免疫系を利用してＮＳＣＬＣを有する患者を処置することは新規の新しい処置アプローチを表し、ニボルマブはＬＤＫ３７８と安全に組み合わせることが可能である。標的剤ＬＤＫ３７８および免疫療法（ニボルマブ）を含む併用療法は、ＮＳＣＬＣ患者において無憎悪生存期間および最終的には全生存期間を改善することが可能である。
【００４６】
セリチニブには免疫応答に拮抗すると予想されるような作用機序がない。さらに、セリチニブ治験では免疫関連有害事象が頻繁に報告されたことはなかった。セリチニブとニボルマブとの間での潜在的な重複する毒性には、下痢、悪心、ＡＳＴおよびＡＬＴ上昇、間質性肺炎、ならびに高血糖が含まれる。これらの毒性の機序は、２つの化合物の作用機序を考慮すると類似しているとは予想されず、したがって、安全性プロファイルを管理することが可能である。
【００４７】
ニボルマブと組み合わせたＬＤＫ３７８はＡＬＫ媒介疾患用の医薬品の製造のためにも使用することが可能である。医薬組成物は、がんの処置のための同時または別々の投与用に有効量のＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、およびニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含むことが可能である。同様に、ＬＤＫ３７８は、ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩が、ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることになる医薬として使用することが可能である。
【００４８】
薬学的に許容される塩は、例えば、好ましくは有機酸または無機酸を有する酸付加塩として形成することが可能である。適切な無機酸は、例えば、塩酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えば、フマル酸またはメタンスルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用には、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが用いられ（医薬調製物の形態で適用可能な場合）、したがって、これらが好ましい。遊離形態での新規の化合物と、その塩の形態にあるこれらの新規の化合物との間の密接な関係を、例えば、新規の化合物の精製または同定において中間体として使用することが可能な塩を含めて考慮すると、上文および下文での遊離の化合物についてのいかなる言及も、適切にかつ適宜、対応する塩にも言及するものと理解するべきである。式（Ｉ）の化合物の塩は好ましくは薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩を形成する適切な対イオンは当技術分野では公知である。本開示は、上述の第１の実施形態に従って、医薬組合せ、特に、言及された併用パートナーを含む医薬組合せ製品に関する。
【００４９】
本開示に従って、医薬組合せ中の化合物、成分（ｉ）ＬＤＫ３７８またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩は、別々にまたは一緒に投与することが可能である。
【００５０】
ＬＤＫ３７８およびニボルマブが同じ時点で独立して、または併用パートナーが共同で活性であることを可能にする時間間隔内で別々に投与される、医薬として使用するための、本開示に記載の医薬組合せ。
【００５１】
本明細書で使用される用語「医薬組合せ」とは、活性成分、例えば、（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を、固定されていない組合せで別々にまたは一緒に混合するまたは組み合わせることから得られる製品を指す。
【００５２】
用語「組合せ」とは、併用のための説明書付きのもしくはなしの別々のパートナーの製剤または併用製品を指す。併用化合物は、同じまたは異なる製造業者が製造するおよび／または処方することが可能である。したがって、併用パートナーは、まったく別々の医薬剤形でもまたは互いに独立して販売もされている医薬組成物でもよく、その場合、その併用のための説明書だけが：（ｉ）医師への発売に先立って（例えば、本開示の化合物およびその他の治療薬を含む「キットオブパーツ」の場合には）；（ｉｉ）投与のすぐ前に内科医自身により（または内科医の指導の下で）；（ｉｉｉ）内科医または医療スタッフにより患者自身に提供される。
【００５３】
用語「固定されていない組合せ」とは、活性成分、例えば、ＬＤＫ３７８およびニボルマブの両方が、別々にもしくは一緒に、同じ時点で独立して、または時間間隔内で別々に投与され、そのような投与が、必要とする対象において治療的に有効レベルの活性成分を提供することを意味する。後者はカクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。この用語は特に「キットオブパーツ」を、本明細書で定義される併用パートナー、例えば、（ｉ）ＬＤＫ３７８および（ｉｉ）ニボルマブ（および存在する場合は、さらに１つまたは複数の助剤）は互いに独立して投与することが可能であるという意味で定義する。
【００５４】
用語「共同で治療的に効果的な」とは、温血動物、特にヒトなどの必要とする対象を処置するために、化合物が別々にもしくは一緒に、同じ時点で独立して、または時間間隔内で別々に投与された場合に相乗的相互作用を示すことを意味する。
【００５５】
本開示の組合せは有益な治療特性、例えば、相乗的相互作用、強力なｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗腫瘍応答を有し、これは医薬として使用することが可能であることが示された。その特徴のおかげで、その組合せはがんの処置に特に有用である。本開示の組合せを用いて処置することが可能な適切ながんには、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、神経芽細胞腫、肺がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、がんはＮＳＣＬＣである。
【００５６】
本開示に従った組合せは、それ以外にまたはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて特にがん療法のために投与することが可能である。上記の通りに、長期間の治療は他の処置戦略という文脈でのアジュバンド療法と等しく可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後患者の状態を維持するための療法、または、例えば、危険な状態の患者での化学的予防治療でもある。
【００５７】
用語任意の疾患または障害を「処置する（treat）」、「処置すること（treating）」またはその「処置（treatment）」とは、疾患または障害を改善すること（例えば、疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも１つを遅くするまたは停止するまたは減少させること）、疾患または障害の発病または発症または進行を予防するまたは遅延することを指す。さらに、これらの用語は、患者が識別可能ではないことがある物理パラメータを含む少なくとも１つの物理パラメータを軽減するまたは改善すること、および疾患もしくは障害を物理的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（物理パラメータの安定化）、または両方で調節することも指す。用語「処置」は、例えば、疾患を治癒するまたは疾患の後退に対してもしくは疾患の進行の遅延に対して効果を発揮する目的で、そのような処置を必要とする温血動物、特にヒトへの併用パートナーの治療投与することを含む。
【００５８】
ＬＤＫ３７８およびニボルマブの組合せを使用すれば、上記のＡＬＫ媒介疾患のための医薬品を製造することが可能である。同様に、前記組合せは上記のＡＬＫの処置のための方法であって、本開示に従って、それを必要とする対象に（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩の有効量の組合せを別々にまたは一緒に投与することを含む方法において使用することが可能である。
【００５９】
例えば、用語「共同で（治療的に）活性である」とは、化合物が好ましくは、処置される温血動物、特にヒトにおいて、それでも（好ましくは相乗的）相互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、化合物を別々にまたは順次（経時的に互い違いの様式、特に順序特異的様式で）与えることができることを意味する。共同治療効果は、特に、血液レベルをたどり、両化合物が少なくともある時間間隔の間処置するヒトの血液中に存在していることを示すことにより判定することが可能であるが、これは化合物が共同で活性であるが血液中に同時には存在しない場合を排除するものではない。
【００６０】
本開示は、（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩の組合せが別々にまたは一緒に投与される、ＡＬＫ媒介疾患の処置のための方法も説明する。
【００６１】
本開示は、有効量の（ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は薬学的に許容される担体と一緒に調製することが可能であり、担体は、例えば、任意の適切な薬学的賦形剤であってよい。当業者にとっては公知であるが、担体にはありとあらゆる結合剤、充填剤、溶剤、分散媒、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定化剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、芳香剤、色素などならびにこれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329；Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed. Pharmaceutical Press 2011；およびこれらの後続の版を参照）。従来の任意の担体が活性成分と適合しない場合を除いて、治療または医薬組成物中でのその使用が企図されている。医薬組成物に関する本明細書における他の開示にも従うことが可能である。
【００６２】
本開示に従えば、併用パートナーは、別々の単位剤形で、同じ時点で独立してまたは時間間隔内に別々に投与することが可能である。２つの治療パートナーは、それ自体が公知のやり方で調製することができ、温血動物、特にヒトを含む、それを必要とする対象への経口または直腸などの経腸、局所および非経口投与に適している。適切な医薬組成物は、例えば、約０．１％から約９９．９％の活性成分を含有する。
【００６３】
医薬組成物を加工して、最終剤形である錠剤またはカプセルを調製することが可能である。これは、組合せの最終混合物を、場合によっては１つまたは複数の賦形剤と一緒に圧縮することにより達成することが可能である。圧縮は、例えば、回転式錠剤成形機を用いて達成することが可能である。異なる形状（円形、卵形面、または他の適切な形状）の錠剤を調製することが可能である。錠剤は消化管中での崩壊および吸収を遅延しそれによってより長期にわたり持続作用を提供するために公知の技法によりコーティングするまたはしないことが可能である。他の方法で指示されていなければ、これらの錠剤はそれ自体が公知のやり方で、例えば、混合、顆粒化、糖衣工程により調製される。経口使用のための製剤は、活性成分が不活固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはセルロースベースの賦形剤と混合されている硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水またはオイル媒体、例えば、オリーブオイル、液体パラフィンもしくはピーナッツオイルと混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示することが可能である。
【００６４】
用語「薬学的に許容される」とは、妥当な利益／リスク比との兼ね合いで、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、もしくは他の問題または合併症なしにヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している化合物、材料、組成物、および／または剤形を指す。
【００６５】
本開示の別の態様は医薬として使用するためのＬＤＫ３７８であり、ＡＬＫ媒介疾患、例えば、がんの処置のために、ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩が、ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与されることになる。
【００６６】
がんおよび対象
用語「ＡＬＫ媒介疾患」とは、キナーゼの活性により過剰発現、突然変異または細胞中の他の調節経路の活性の相対的欠如を含む調節経路の異常な活性が生じ、そのため過剰な細胞増殖、例えば、がんがもたらされる疾患のことである。ＡＬＫ媒介疾患は、棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４）−未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）転座により駆動される非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＡＬＫは神経発生および機能で役割を果たすインスリン受容体スーパーファミリーの受容体チロシンキナーゼである。ＡＬＫはいくつかの腫瘍型では転座され、突然変異され、または増幅されており、したがって、ＡＬＫ媒介疾患には、ＮＳＣＬＣに加えて、神経芽細胞腫、および未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）が含まれる。ＡＬＫの変化はこれらの腫瘍の病態形成で重要な役割を果たしている。ＡＬＫ媒介疾患に関連することがあるＥＭＬ４以外のＡＬＫの他の融合パートナーはＫＩＦ５Ｂ、ＴＦＧ、ＫＬＣ１およびＰＴＰＮ３であるが、ＥＭＬ４ほど一般的ではないと予想されている。前臨床実験では、種々のＡＬＫ融合パートナーはＡＬＫのリガンド独立二量体化／オリゴマー化を媒介して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で構成的キナーゼ活性および強力な発癌活性をもたらし、したがって、転座した後は、ＡＬＫは疾患を駆動する、すなわち、媒介していることが示されている。
【００６７】
本明細書に記載される組成物および方法のある特定の実施形態では、過剰増殖障害または状態、例えば、がんには、固形腫瘍、軟部組織腫瘍（例えば、血液がん、白血病、リンパ腫、または骨髄腫）、および前述のがんのいずれかの転移性病変が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、がんは固形腫瘍である。固形腫瘍の例には、悪性腫瘍、例えば、肺、乳房、卵巣、リンパ系、胃腸（例えば、結腸）、肛門、性器および尿生殖器（例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺）、咽頭、ＣＮＳ（例えば、脳、神経またはグリア細胞）、頭頸部、皮膚（例えば、メラノーマ）、ならびに膵臓を冒す腫瘍などの種々の臓器系の肉腫、腺癌、および癌腫、ならびに、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、非小細胞肺がん、小腸のがんおよび食道のがんなどの悪性腫瘍を含む腺癌が含まれる。がんは初期、中期、後期または転移性がんの場合がある。
【００６８】
一実施形態では、がんは、表１に開示されるがんから選択される。例えば、がんは、固形腫瘍、例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織を有するＮＳＣＬＣ））、結腸直腸がん、メラノーマ（例えば、進行メラノーマ）、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮細胞癌（ＨＮＳＣＣ））、消化器／胃腸がん、胃がん、神経がん、神経膠芽腫（例えば、多形神経膠芽腫）、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、前立腺がん、肝臓がん；乳がん、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸がん、炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）、神経芽細胞腫；または血液がん（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、リンパ白血病、または骨髄性白血病から選択される）から選択することが可能である。
【００６９】
一実施形態では、がんは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、例えば、ＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣである。本明細書で使用されるように、用語「ＡＬＫ＋非小細胞肺がん」または「ＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣ」とは、活性化された（例えば、構成的に活性化された）未分化リンパ腫キナーゼ活性を有するまたは未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の再構成もしくは転座を有するＮＳＣＬＣを指す。典型的には、一般的なＮＳＣＬＣ集団と比べると、ＡＬＫ＋ＮＳＣＬＣを有する患者のほうが一般に若く、軽度（例えば、＜１０パック年）の喫煙履歴を有するまたはなしで、より低いＥａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐパフォーマンスステータスを呈し、またはより侵襲性の疾患を有し、したがって、より初期の疾患進行を経験している可能性がある（Shaw et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4247-4253；Sasaki et al. Eur J Cancer. 2010; 46(10):1773-1780；Shaw et al. N Engl J Med. 2013;368(25):2385-2394；Socinski et al. J Clin Oncol. 2012; 30(17):2055-2062；Yang et al. J Thorac Oncol. 2012;7(1):90-97）。
【００７０】
一実施形態では、がん、例えば、ＮＳＣＬＣはＡＬＫ遺伝子の再構成または転座を有する。一実施形態では、ＡＬＫ遺伝子の再構成または転座が融合（例えば、ＡＬＫプロモーター領域の上流での融合）をもたらす。ある特定の実施形態では、融合によりキナーゼ活性が構成的に活性化される。
【００７１】
一実施形態では、融合はＥＭＬ４−ＡＬＫ融合である。例示的ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合タンパク質には、Ｅ１３；Ａ２０（Ｖ１）、Ｅ２０；Ａ２０（Ｖ２）、Ｅ６ａ／ｂ；Ａ２０（Ｖ３ａ／ｂ）、Ｅ１４；Ａ２０（Ｖ４）、Ｅ２ａ／ｂ；Ａ２０（Ｖ５ａ／ｂ）、Ｅ１３ｂ；Ａ２０（Ｖ６）、Ｅ１４；Ａ２０（Ｖ７）、Ｅ１５；Ａ２０（「Ｖ４」）、またはＥ１８；Ａ２０（Ｖ５）が含まれるが、これらに限定されない（Choi et al. Cancer Res. 2008; 68(13):4971-6；Horn et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4232-5；Koivunen et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(13):4275-83；Soda et al. Nature. 2007; 448(7153):561-6；Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2008; 14(20):6618-24；Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(9):3143-9；Wong et al. Cancer. 2009 Apr 15;115(8):1723-33）。
【００７２】
ある特定の実施形態では、ＡＬＫ遺伝子は非ＥＭＬ４パートナーに融合される。一実施形態では、融合はＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ融合である。別の実施形態では、融合はＴＦＧ−ＡＬＫ融合である。例示的ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫおよびＴＦＧ−ＡＬＫ融合は、例えば、Takeuchi et al. Clin Cancer Res. 2009; 15(9):3143-9、Rikova et al. Cell. 2007; 131(6):1190-203に記載されている。
【００７３】
ＡＬＫ遺伝子再構成または転座、あるいはＡＬＫ遺伝子再構成または転座を有するがん細胞は、例えば、ＡＬＫ  ｂｒｅａｋ  ａｐａｒｔプローブを用いて、例えば、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して検出することが可能である。
【００７４】
本明細書で開示される方法および組成物は、前述のがんに関連する転移性病変を処置するのに有用である。
【００７５】
用語「必要とする対象」とは、生物学的に、医学的に、または生活の質で処置から利益を得ると考えられる温血動物、特にヒトを指す。組合せを投与されることが可能な対象または患者は哺乳動物および非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモットなどが含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例には、トリ、魚などが含まれるが、これらに限定されない。最も好ましい実施形態では、対象または患者はヒトである。それは本明細書に開示される疾患または障害の処置が必要であると診断されたヒトであり得る。
【００７６】
他の実施形態では、対象は哺乳動物、例えば、霊長類、好ましくは高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、本明細書に記載される障害を有する、または有する危険がある患者）である。一実施形態では、対象は免疫応答を増強する必要がある。一実施形態では、対象は本明細書に記載される障害、例えば、本明細書に記載されるがんを有する、または有する危険がある。ある特定の実施形態では、対象は免疫無防備状態である、またはその危険がある。例えば、対象は化学療法的処置および／または放射線療法を受けているところであるまたは受けたことがある。代わりに、または組み合わせて、対象は感染の結果として免疫無防備状態である、またはその危険がある。
【００７７】
一実施形態では、対象（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または神経芽細胞腫を有する対象）は別のＡＬＫ阻害剤および／またはＲＯＳ１阻害剤、例えば、クリゾチニブを用いて処置中である、または処置されたことがある。例えば、セリチニブは７５０ｍｇ以下、例えば、６００ｍｇ以下、例えば、４５０ｍｇ以下の１日経口用量で投与することが可能である。
【００７８】
別の実施形態では、対象またはがん（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または神経芽細胞腫）は別のＡＬＫ阻害剤および／またはＲＯＳ１阻害剤、例えば、クリゾチニブを用いても進行していた、またはこれに抵抗性もしくは寛容性である。
【００７９】
さらに別の実施形態では、対象またはがん（例えば、肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、または神経芽細胞腫）は別のＡＬＫ阻害剤および／またはＲＯＳ１阻害剤、例えば、クリゾチニブを用いても進行する、またはこれに抵抗性もしくは寛容性ができる危険がある。
【００８０】
他の実施形態では、対象またはがんは、チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）、例えば、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤に対して抵抗性または寛容性である、または抵抗性または寛容性ができる危険がある。
【００８１】
いくつかの実施形態では、対象またはがんは検出可能なＥＧＦＲ突然変異、ＫＲＡＳ突然変異、または両方がない。
【００８２】
投与量および投与
本明細書に記載される薬剤の投与量および治療レジメンは当業者が決定することが可能である。用語「有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医が探究している細胞、組織、器官、系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的応答を生じることになる主題の化合物の量を意味する。本開示の組合せにおいて用いられるそれぞれの併用パートナー薬剤の有効投与量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与様式、処置される状態、処置される状態の重症度に応じて変更することができる。通常の技術をもつ内科医、臨床医、または獣医であれば、状態の進行を予防する、対抗するまたは停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定し処方することが可能である。最適の正確さをもって、効能を生じる範囲内に薬物の濃縮を達成するには、組合せの薬物の標的部位における利用能の動態に基づくレジメンが必要である。これは薬物の分布、平衡状態および排除の検討を伴う。
【００８３】
本開示は、併用投与のための「キットオブパーツ」の形態での本開示に従った医薬組合せも説明している。組合せは、１つの投与単位形態での固定された組合せ、または（ｉ）ＬＤＫ３７８もしくは薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブもしくは薬学的に許容されるその塩が同じ時点で独立してもしくは、時間間隔内で別々に投与することができ、特に、これらの時間間隔が、併用パートナーが協同的（＝共同的）効果を示すことを可能にする、併用投与のためのキットオブパーツを指し得る。次に、独立した製剤または製剤、製品、もしくは組成物の部分は、例えば、同時にまたは経時的に互い違いに、つまり、キットオブパーツの任意の部分では、異なる時点でおよび等しいもしくは異なる時間間隔で投与することが可能である。本開示の併用療法では、本開示に従った有用な化合物は、同じまたは異なる製造業者が製造するおよび／または処方することができる。さらに、併用パートナーは、（ｉ）併用製品を医師に発売するのに先立って（例えば、ＬＤＫ３７８およびニボルマブを含むキットの場合では）；（ｉｉ）投与のすぐ前に内科医自身により（または内科医の指導の下で）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本開示の化合物とその他の治療薬の逐次的投与中に、併用療法にまとめることができる。一実施形態では、組合せの効果は相乗的である。
【００８４】
本開示の組合せ、または医薬組成物の治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、処置されている障害もしくは疾患またはその重症度に依存しており、標準臨床技法により決定することが可能である。さらに、場合により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを用いて最適投与量範囲を特定する一助とすることが可能である。用いる正確な用量は投与経路および処置している状態の重篤度にも依存することがあり、例えば、実施者の判断および公表されている臨床研究を考慮して、それぞれの対象の状況に従って決定することが可能である。一般的には、経口で１５０ｍｇから７５０ｍｇのＬＤＫ３７８の１日投与量で納得のいく結果が全身的に得られると示されている。大半の場合、ＬＤＫ３７８の１日用量は３００ｍｇから７５０ｍｇの間で可能である。
【００８５】
ＬＤＫ３７８は一般には約１００から１０００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇから９００ｍｇ、約２００ｍｇから８００ｍｇ、約３００ｍｇから７００ｍｇ、または約４００から６００ｍｇ、例えば、約１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは７５０ｍｇの経口用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＬＤＫ３７８は約７５０ｍｇ以下、例えば、約６００ｍｇ以下、例えば、約４５０ｍｇ以下の経口用量で投与される。ある特定の実施形態では、ＬＤＫ３７８は食物と一緒に投与される。他の実施形態では、投与は絶食状態下である。投与スケジュールは、例えば、二日に１回から毎日、１日２回または３回まで変わることが可能である。一実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日投与される。一実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日約１５０ｍｇから７５０ｍｇの経口用量で食物と一緒にまたは絶食状態で投与される。一実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日約７５０ｍｇの経口用量を絶食状態で投与される。一実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日約７５０ｍｇの経口用量をカプセルまたは錠剤を経て投与される。別の実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日約６００ｍｇの経口用量をカプセルまたは錠剤を経て投与される。一実施形態では、ＬＤＫ３７８は毎日約４５０ｍｇの経口用量をカプセルまたは錠剤を経て投与される。
【００８６】
ニボルマブと組み合わせて投与される場合、ＬＤＫ３７８は、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒に４５０ｍｇで、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒に６００ｍｇのＬＤＫ３７８で、または３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒に３００ｍｇのＬＤＫ３７８で投与することが可能である。併用療法のための両化合物の最も好ましい用量は３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒に６００ｍｇのＬＤＫ３７８である。特に、３ｍｇ／ｋｇのニボルマブと一緒に６００ｍｇのＬＤＫ３７８は、ＡＬＫ陽性（例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ）ＮＳＣＬＣを処置するために最も好ましい投与レジメンである。ニボルマブは２週間ごとに一定用量注入として投与することが可能である。セリチニブは低脂肪食事と一緒に取るべきである。セリチニブは低脂肪食事を消費後３０分以内に投与されるのであれば容認できる。患者はセリチニブと低脂肪食事の摂取後少なくとも１時間は食べるのを控えるべきである。毎日の食事摂取と一緒にセリチニブを投与すれば、消化管イベントの発生率および／または重症度を下げることが可能であると予測される。別の臨床試験から推定される吸収パラメータと併せて１つの臨床試験におけるＡＬＫ陽性がん患者で確立された集団薬物動態モデルを使用する、モデルベースの臨床試験シミュレーションにより予測されるように、毎日の低脂肪食事摂取時における４５０ｍｇおよび６００ｍｇでのセリチニブの定常状態曝露は、絶食時に投与される７５０ｍｇでの第ＩＩ相試験の推奨用量でのセリチニブの定常状態曝露に対して２０％以内であると推定される。
【００８７】
「低脂肪食事」は本明細書では、おおよそ１．５から１５グラムの脂肪およびおおよそ１００から５００総カロリーを含有する食事を意味する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射により（例えば、皮下にまたは静脈内に）投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回から２週、３週または４週ごとに１回まで変わることが可能である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は隔週で約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【００８９】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブは２週ごとに約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子、例えば、ニボルマブは３週間隔で約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。
【００９０】
本明細書に記載される併用療法は全身的に（例えば、経口的に、非経口的に、皮下に、静脈内に、直腸に、筋肉内に、腹腔内に、鼻腔内に、経皮的に、または吸入または腔内設置により）、局所的に、または鼻、喉および気管支などの粘膜への適用により対象に施すことが可能である。
【００９１】
本明細書に記載される方法および組成物はさらなる薬剤または治療様式と組み合わせて使用することが可能である。併用療法は同時にまたはいかなる順番であれ経時的に施すことが可能である。抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子および他の治療薬、手順または様式（例えば、本明細書に記載されている通りの）のいかなる組合せおよび順序でも使用することが可能である。併用療法は障害が進行している期間中、または寛解もしくは活性がより低い疾患の期間中に施すことが可能である。併用療法は、その他の処置の前に、処置と同時に、処置後に、または障害の寛解中に施すことが可能である。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法（例えば、標的化抗がん療法、遺伝子治療、ウイルス療法、ＲＮＡ療法骨髄移植、ナノ治療、または腫瘍溶解薬）、細胞毒性薬、免疫ベースの療法（例えば、サイトカインまたは細胞ベースの免疫療法）、外科的手術（例えば、乳腺腫瘍摘出術または乳房切除術）または放射線手順のうちの１つまたは複数、あるいは前述のいずれかの組合せと組み合わせて施される。追加の療法はアジュバンド療法またはネオアジュバンド療法の形態でもよい。いくつかの実施形態では、追加の療法は酵素阻害剤（例えば、小分子酵素阻害剤）、または転移阻害剤である。組み合わせて投与することが可能な例示的細胞毒性薬には、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤、および放射線（例えば、局所的または全身照射（例えば、ガンマ照射））が含まれる。他の実施形態では、追加の療法は手術もしくは放射線、またはこれらの組合せである。他の実施形態では、追加の療法は、ｍＴＯＲ経路、ＨＳＰ９０阻害剤、またはチューブリン阻害剤を標的とする療法である。
【００９３】
代わりに、または前述の組合せと組み合わせて、本明細書に記載される方法および組成物は、ワクチン、例えば、治療がんワクチン、または他の形態の細胞免疫療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて施すことが可能である。
【００９４】
別の実施形態では、併用療法は、オキサリプラチン、ロイコボリンまたは５−ＦＵ（例えば、ＦＯＬＦＯＸ同時処置）のうちの１つ、２つまたはすべてと組み合わせて使用される。代わりに、または組み合わせて、組合せはＶＥＧＦ阻害剤（例えば、本明細書に開示されるＶＥＧＦ阻害剤）をさらに含む。いくつかの実施形態では、組合せを用いて処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液癌または腎細胞癌から選択される。がんは、初期、中期または後期であってもよい。
【００９５】
他の実施形態では、併用療法は、腎細胞癌および他の固形腫瘍を処置するためにチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）と一緒に施される。
【００９６】
他の実施形態では、併用療法は、４−１ＢＢ受容体標的剤（例えば、４−１ＢＢ（ＣＤ−１３７）を通じてシグナル伝達を刺激する抗体、例えば、ＰＦ−２５６６）と一緒に施される。一実施形態では、併用療法はチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ）および４−１ＢＢ受容体標的剤と組み合わせて施される。
【００９７】
本明細書で言及される刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献はすべて参照によりその全体が組み込まれる。
【００９８】
本開示の他の特徴、目的および利点は説明および図から、ならびに特許請求の範囲から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００９９】
【図１】図１はＬＤＫ３７８と一緒でのまたはなしでのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨ３１２２細胞におけるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ発現のグラフ表示である。Ｈ３１２２細胞はＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞である。
【０１００】
表１の簡単な説明
表１は、本明細書に記載される免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤および／または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）と組み合わせて投与される治療薬ＬＤＫ３７８の要約である。表１は左から右に向かって、ＬＤＫ３７８についての以下の名称および／または第２の治療薬の名称、化合物の構造、化合物を開示している特許出願、選択された効能、ならびに一般構造式を提供している。
【０１０１】
【表１】
0006681905.tif 000003
【０１０２】
詳細な説明
第２の治療薬ＬＤＫ３７８と組み合わせた免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤および／または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数）を含む方法および組成物が開示される。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３またはＣＴＬＡ４に対する阻害剤のうちの１つまたは複数）は第２の治療薬ＬＤＫ３７８と組み合わせることが可能である。本明細書に記載される組合せは、例えば、がんの処置において、増強された抗がん効果、減少した毒性および／または減少した副作用などの有用な効果を与えることが可能である。例えば、免疫調節剤、第２の治療薬、または両方は、単独療法用量と比べて同じ治療効果を達成するのに必要だと考えられるよりも低い投与量で投与することが可能である。
【０１０３】
用語「プログラム死１」または「ＰＤ−１」には、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ−１、種ごとのヒトＰＤ−１のホモログ、およびＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを含む類似体が含まれる。ＰＤ−１、例えば、ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は当技術分野では公知であり、例えば、Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6；Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87。
【０１０４】
用語「ＰＤ−リガンド１」または「ＰＤ−Ｌ１」には、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１、種ごとのヒトＰＤ−Ｌ１のホモログ、およびＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを含む類似体が含まれる。ＰＤ−Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ−Ｌ１のアミノ酸配列は当技術分野では公知である。
【０１０５】
用語「リンパ球活性化遺伝子−３」または「ＬＡＧ−３」にはすべてのアイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＬＡＧ−３、種ごとのヒトＬＡＧ−３のホモログ、およびＬＡＧ−３と少なくとも１つの共通エピトープを含む類似体が含まれる。ＬＡＧ−３、例えば、ヒトＬＡＧ−３のアミノ酸およびヌクレオチド配列は当技術分野では公知であり、例えば、Triebel et al. (1990) J. Exp. Med. 171:1393-1405。
【０１０６】
本明細書で使用されるように、「ＴＩＭ−３」とは、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１）細胞上で発現される膜貫通型受容体タンパク質を指す。ＴＩＭ−３はｉｎ  ｖｉｖｏで免疫および耐性を調節するのに役割を有する（Hastings et al., Eur J Immunol. 2009 Sep;39(9):2492-501参照）。
【０１０７】
用語「がん胎児抗原関連細胞接着分子」または「ＣＥＡＣＡＭ」には、すべてのファミリーメンバー（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３、またはＣＥＡＣＡＭ−５）、アイソフォーム、哺乳動物、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭ、種ごとのヒトＣＥＡＣＡＭのホモログ、およびＣＥＡＣＡＭと少なくとも１つの共通エピトープを含む類似体が含まれる。ＣＥＡＣＡＭ、例えば、ヒトＣＥＡＣＡＭのアミノ酸配列は当技術分野では公知であり、例えば、Hinoda et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (18), 6959-6963；Zimmermann W. et al. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84 (9), 2960-2964；Thompson J. et al. (1989) Biochem. Biophys. Res. Commun. 158 (3), 996-1004。
【０１０８】
追加の用語は下におよび出願全体で定義されている。
【０１０９】
本明細書で使用されるように、冠詞「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」とは、冠詞の文法上の対象のうちの１つまたは２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。
【０１１０】
用語「または」は、文脈が他の方法で明確に指示していなければ、用語「および／または」を意味するために本明細書では使用され、これと互換的に使用される。
【０１１１】
「約（ａｂｏｕｔ）」および「おおよそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、測定の性質または正確さを考慮して測定された量について許容される誤差の程度を一般的には意味するものとする。例示的誤差の程度は、所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％以内である。
【０１１２】
本開示の組成物および方法は、特定された配列、またはそれと実質的に同一のもしくは類似する配列、例えば、特定された配列に対する同一性が少なくとも８５％、９０％、９５％であるまたはそれよりも高い配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列という文脈では、用語「実質的に同一の」は、第１および第２のアミノ酸配列が共通の構造ドメインおよび／または共通の機能活性を有することが可能であるために十分なまたは最小数の、第２のアミノ酸配列中の整列させたアミノ酸残基とｉ）同一であるまたはｉｉ）その保存的置換であるアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すのに本明細書では使用される。例えば、アミノ酸配列は、基準配列、例えば、本明細書に提供される配列に対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％である共通構造ドメインを含有する。
【０１１３】
ヌクレオチド配列という文脈では、用語「実質的に同一の」は、第１および第２のヌクレオチド配列が共通の機能活性を有するポリペプチドをコードする、または共通の構造ポリペプチドドメインもしくは共通の機能的ポリペプチド活性をコードするのに十分なまたは最小数の、第２の核酸配列中の整列させたヌクレオチドと同一であるヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すのに本明細書では使用される。例えば、基準配列、例えば、本明細書に提供される配列に対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％であるヌクレオチド配列。
【０１１４】
用語「機能的変異体」とは、天然に存在する配列に対し実質的に同一アミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列によりコードされており、天然に存在する配列の１つまたは複数の活性を有することができるポリペプチドを指す。
【０１１５】
配列間の相同性または配列同一性（これらの用語は本明細書では互換的に使用される）の計算は以下の通りに実施される。
【０１１６】
２つのアミノ酸配列の、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するため、最適比較目的で配列を整列させる（例えば、最適整列化のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の１つまたは両方にギャップを導入することが可能であり、非相同配列は比較目的では無視することが可能である）。好ましい実施形態では、比較目的で整列された参照配列の長さは基準配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、さらにより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、対応するアミノ酸位またはヌクレオチド位でアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が、第２の配列中の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、分子はその位置で同一である（本明細書で使用されるように、アミノ酸または核酸「同一性」はアミノ酸または核酸「相同性」と等しい）。
【０１１７】
２つの配列間のパーセント同一性は、配列により共有される同一位置の数の関数であり、２つの配列の最適整列化のために導入する必要があるギャップの数、およびそれぞれのギャップ長さを考慮に入れる。
【０１１８】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は数学アルゴリズムを使用して達成することが可能である。好ましい実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、およびギャップ加重１６、１４、１２、１０、８、６、または４および長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｃｑ．ｃｏｍで入手可能）に組み込まれているNeedleman and Wunsch((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)のアルゴリズムを使用して決定される。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスおよびギャップ加重４０、５０、６０、７０、または８０および長さ加重１、２、３、４、５、または６を使用し、ＧＣＧソフトウェアパッケージのＧＡＰプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｃｑ．ｃｏｍで入手可能）を使用して決定される。特に好ましいセットのパラメータ（および他の方法で特定されていなければ使用すべきセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５のＢｌｏｓｓｕｍ６２スコアリングマトリックスである。
【０１１９】
２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０加重残基表、ギャップ長さペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用し、ＡＬＩＧＮプログラム（２．０版）に組み込まれたE. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)のアルゴリズムを使用して決定することが可能である。
【０１２０】
本明細書に記載される核酸およびタンパク質配列は、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公開データベースに対するサーチを実施ための「問い合わせ配列」として使用することが可能である。そのようなサーチは、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（２．０版）を使用して実施することが可能である。ＢＬＡＳＴヌクレオチドサーチは、本開示の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を入手するために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２を用いて実施することが可能である。ＢＬＡＳＴタンパク質サーチは、本開示のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を入手するために、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いて実施することが可能である。比較目的でギャップのある整列化を得るため、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されている通りにＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することが可能である。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することが可能である。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい。
【０１２１】
本明細書で使用されるように、用語「低厳密度、中間の厳密度、高厳密度、または超高厳密度条件下でハイブリダイズする」はハイブリダイゼーションおよび洗浄の条件を記載する。ハイブリダイゼーション反応を実施するためのガイダンスはCurrent Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6に見出すことが可能であり、前記文献は参照により組み込まれる。その参考文献には水性および非水性方法が記載されており、いずれも使用することが可能である。本明細書で言及される特定のハイブリダイゼーション条件は以下の、１）低厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃での６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、続いて少なくとも５０℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳでの２回洗浄（低厳密度条件では洗浄温度は５５℃まで増やすことが可能である）；２）中間の厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃で６×ＳＳＣ、続いて６０℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄；３）高厳密度ハイブリダイゼーション条件では約４５℃で６×ＳＳＣ、続いて６５℃で０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄；および４）超高厳密度ハイブリダイゼーション条件は６５℃で０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、続いて６５℃で０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳで１回または複数回の洗浄の通りである。超高厳密度条件（４）は好ましい条件であり、他の方法で特定されていなければ使用するべき条件である。
【０１２２】
本開示の分子は、その機能に実質的な影響がない、追加の保存的または非必須アミノ酸置換を有することができることは理解される。
【０１２３】
用語「アミノ酸」は、天然であれ合成であれ、アミノ機能性と酸機能性の両方を含み、天然に存在するアミノ酸のポリマーに含まれる得るすべての分子を包含することが意図されている。例示的アミノ酸には、天然に存在するアミノ酸；その類似体、誘導体および同類物、変異体側鎖を有するアミノ酸類似体、ならびに前述のいずれかのすべての立体異性体が含まれる。本明細書で使用されるように、用語「アミノ酸」には、Ｄ−またはＬ−光学異性体およびペプチド模倣薬の両方が含まれる。
【０１２４】
「保存的アミノ酸置換」とは、アミノ酸残基が類似する側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられる置換である。類似する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野では定義されている。これらのファミリーには、塩基性側鎖（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ分岐側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が含まれる。
【０１２５】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（一本鎖であれば）は本明細書では互換的に使用され、任意の長さのアミノ酸のポリマーを指す。ポリマーは直鎖でも分岐していてもよく、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸により中断されていてもよい。前記用語は修飾されているアミノ酸ポリマー、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質付加、アセチル化、リン酸化、または標識成分でのコンジュゲーションなどの他の任意の操作も包含する。ポリペプチドは天然供給源から単離することが可能であり、真核または原核宿主から組換え技法により産生することが可能であり、または合成手順の産物とすることも可能である。
【０１２６】
用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は互換的に使用される。前記用語は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらの類似体である、ポリマー形態の任意の長さのヌクレオチドを指す。ポリヌクレオチドは一本鎖または二本鎖でもよく、一本鎖の場合は、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖でもよい。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドなどの修飾されたヌクレオチドおよびヌクレオチド類似体を含むことができる。ヌクレオチドの配列は非ヌクレオチド成分により中断されていてもよい。ポリヌクレオチドは重合化の後、標識化成分を用いたコンジュゲーションによりなどさらに修飾することができる。核酸は組換えポリヌクレオチド、あるいはゲノム起源、ｃＤＮＡ起源、半合成起源または天然には存在しないもしくは非天然配置の別のポリヌクレオチドに連結されている合成起源のポリヌクレオチドでもよい。
【０１２７】
本明細書で使用される用語「単離された」とは、その最初のまたは天然の環境（天然に存在している場合には自然環境）から取り除かれる物質を指す。例えば、生きた動物中に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは単離されてはいないが、同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、自然系中で共存する物質の一部またはすべてからヒトの介入により分離されると、単離されている。そのようなポリヌクレオチドはベクターの一部であり得、および／またはそのようなポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは組成物の一部であり得るが、それでも、そのようなベクターまたは組成物はそれが天然に見出される環境の一部ではないという点で単離されている。
【０１２８】
本開示の種々の態様は下でさらに詳細に説明される。追加の定義は明細書全体で提示される。
【０１２９】
抗体分子
一実施形態では、抗体分子は哺乳動物、例えば、ヒトチェックポイント分子、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、またはＴＩＭ−３に結合する。例えば、抗体分子はＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、またはＴＩＭ−３上のエピトープ、例えば、線形または立体構造エピトープ（例えば、本明細書に記載されるエピトープ）に特異的に結合する。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、用語「抗体分子」とは、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を指す。用語抗体分子には、例えば、完全長成熟抗体および抗体の抗原結合断片が含まれる。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＨと略記される）および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書ではＶＬと略記される）を含むことが可能である。別の例では、抗体分子は２つの重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列と２つの軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、それによって、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、一本鎖抗体（例えば、ｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異的）、ならびにキメラ（例えば、ヒト化）抗体などの２つの抗原結合部位を形成し、これらの結合部位は全抗体または組換えＤＮＡ技術を使用して新規に合成される抗体の改変により産生することができる。これらの機能的抗体断片は、そのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持している。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを含むがこれらに限定されない、いかなるクラスの抗体由来および抗体のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４）由来であっても可能である。本開示の抗体はモノクローナルまたはポリクローナルでも可能である。抗体はヒト、ヒト化、ＣＤＲ−移植、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏで産生された抗体でも可能である。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することが可能である。抗体は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有することも可能である。
【０１３１】
抗原結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ダイアボディ（ｄＡｂ）断片、これはＶＨドメインからなる；（ｖｉ）ラクダ科またはラクダ化可変ドメイン；（ｖｉｉ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、（例えば、Bird et al. (1988) Science 242:423-426；およびHuston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照）；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が含まれる。これらの抗体断片は当業者には公知の従来の技法を使用して得られ、断片は無傷の抗体と同じ様式で有用性についてスクリーニングされる。
【０１３２】
用語「抗体」には、無傷の分子ならびにその機能的断片が含まれる。抗体の定常領域は、抗体の特性を改変する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、または補体機能のうちの１つまたは複数を増加させるまたは減少させる）ように変える、例えば、突然変異させることが可能である。
【０１３３】
抗体分子は単一ドメイン抗体であることも可能である。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことが可能である。例には、重鎖抗体、天然に軽鎖を欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体に由来するスキャフォールド以外の単一ドメインスキャフォールドが含まれるが、これらに限定されない。単一ドメイン抗体は当技術分野の任意の単一ドメイン抗体または将来の任意の単一ドメイン抗体でもよい。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚、サメ、ヤギ、ウサギ、およびウシを含むがこれらに限定されない任意の種由来であってよい。本開示の別の態様に従えば、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として知られる天然に存在する単一ドメイン抗体である。そのような単一ドメイン抗体は、例えば、国際公開第９４０４６７８号パンフレットに開示されている。明確さという理由で、天然に軽鎖を欠く重鎖抗体由来のこの可変ドメインは、これを４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨと区別するために本明細書ではＶＨＨまたはナノボディとして知られる。そのようなＶＨＨ分子はラクダ科（Camelidae）種において、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生された抗体由来であってよい。ラクダ科（Camelidae）以外の他の種が天然に軽鎖を欠く重鎖抗体を産生することがあり、そのようなＶＨＨは本開示の範囲内である。
【０１３４】
ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲまたはＦＷ）と名付けられたより保存されている領域で分散された、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と名付けられた超可変性の領域に細区分することが可能である。
【０１３５】
フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲はいくつかの方法によって正確に定義されてきた（Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242；Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917；およびthe AbM definition used by Oxford Molecular's AbM antibody modeling software参照）。一般的には、例えば、Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)を参照されたい。
【０１３６】
本明細書で使用される用語「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」とは、抗原特異性および結合親和性を与える抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。一般に、それぞれの重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）、およびそれぞれの軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）が存在する。
【０１３７】
所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), “Sequences of Proteins of Immunological Interest,” 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」番号付け方式）、Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付け方式）により記載されている方式を含む、いくつかの周知の方式のいずれかを使用して決定することが可能である。本明細書で使用されるように、「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号方式に従って定義されるＣＤＲは「超可変ループ」とも呼ばれることがある。
【０１３８】
例えば、Ｋａｂａｔの下では、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は３１〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、および８９〜９７（ＬＣＤＲ３）と番号付けされている。Ｃｈｏｔｈｉａの下では、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は２６〜３２（ＨＣＤＲ１）、５２〜５６（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）と番号付けされ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸は２６〜３２（ＬＣＤＲ１）、５０〜５２（ＬＣＤＲ２）、および９１〜９６（ＬＣＤＲ３）と番号付けされている。ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａ両方のＣＤＲ定義を組み合わせることにより、ＣＤＲはヒトＶＨにおけるアミノ酸残基２６〜３５（ＨＣＤＲ１）、５０〜６５（ＨＣＤＲ２）、および９５〜１０２（ＨＣＤＲ３）とヒトＶＬにおけるアミノ酸残基２４〜３４（ＬＣＤＲ１）、５０〜５６（ＬＣＤＲ２）、８９〜９７（ＬＣＤＲ３）からなる。
【０１３９】
本明細書で使用されるように、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」とは、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することが可能であるアミノ酸配列を指す。例えば、前記配列は天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列のすべてまたは一部を含むことができる。例えば、前記配列は１つ、２つ、もしくはそれよりも多いＮ−もしくはＣ−終端アミノ酸を含んでいてもよいし、もしくは含まなくてもよく、またはタンパク質構造の形成に適合する他の変化を含むことができる。
【０１４０】
用語「抗原結合部位」とは、抗体分子のうち、ＰＤ−１ポリペプチド、またはそのエピトープに結合する境界面を形成する決定基を含む部分を指す。タンパク質（またはタンパク質模倣物）に関して、抗原結合部位は典型的にはＰＤ−１ポリペプチドに結合する境界面を形成する１つまたは複数のループ（少なくとも４つのアミノ酸またはアミノ酸模倣物の）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合部位は少なくとも１つもしくは２つのＣＤＲおよび／もしくは超可変ループ、またはより典型的には、少なくとも３つ、４つ、５つもしくは６つのＣＤＲおよび／もしくは超可変ループを含む。
【０１４１】
本明細書で使用される用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成」とは単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成は特定のエピトープに対して単一結合特異性および親和性を示す。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術によりまたはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え法）により作製することが可能である。
【０１４２】
「効果的なヒト」タンパク質とは、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡはいくつかの状況では、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において、例えば、抗体分子が繰り返し投与される場合、問題となることがある。血清からの抗体クリアランスが増加するせいで（例えば、Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)参照）、および潜在的アレルギー反応のせいでも（例えば、LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)参照）、ＨＡＭＡ応答は繰り返し抗体投与を潜在的に無効にすることがある。
【０１４３】
抗体分子はポリクローナルまたはモノクローナル抗体でも可能である。他の実施形態では、抗体は組換え的に産生する、例えば、ファージディスプレイによりまたはコンビナトリアル法により産生することが可能である。
【０１４４】
抗体を産生するためのファージディスプレイおよびコンビナトリアル法は当技術分野では公知である（例えば、Ladner et al.の米国特許第５，２２３，４０９号明細書；Kang et al.の国際公開第９２／１８６１９号パンフレット；Dower et al.の国際公開第９１／１７２７１号パンフレット；Winter et al.の国際公開第９２／２０７９１号パンフレット；Markland et al.の国際公開第９２／１５６７９号パンフレット；Breitling et al.の国際公開第９３／０１２８８号パンフレット；McCafferty et al.の国際公開第９２／０１０４７号パンフレット；Garrard et al.の国際公開第９２／０９６９０号パンフレット；Ladner et al.の国際公開第９０／０２８０９号パンフレット；Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372；Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85；Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281；Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734；Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896；Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628；Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580；Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377；Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137；およびBarbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982に記載されており、前記文献すべての内容は参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１４５】
一実施形態では、抗体は完全ヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を産生するように遺伝的に操作されているマウスにおいて作られる抗体）、または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。好ましくは、非ヒト抗体は齧歯類（マウスまたはラット）抗体である。齧歯類抗体を産生する方法は当技術分野では公知である。
【０１４６】
ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を担持しているトランスジェニックマウスを使用して産生することが可能である。対象の抗原で免疫されたこれらのトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質由来のエピトープに対する特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを作製する（例えば、Wood et al.の国際公開第９１／００９０６号パンフレット、Kucherlapati et al.のＰＣＴ出願国際公開第９１／１０７４１号パンフレット；Lonberg et al.の国際公開第９２／０３９１８号パンフレット；Kay et al.の国際公開第９２／０３９１７号パンフレット；Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859；Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21；Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855；Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40；Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724；Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326参照）。
【０１４７】
抗体は、可変領域、またはその部分、例えば、ＣＤＲが非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて産生される抗体であってよい。キメラ、ＣＤＲ移植、およびヒト化抗体は本開示の範囲内である。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて産生され、次にヒトにおける抗原性を減少させるために、例えば、可変フレームワークまたは定常領域で改変される抗体は本開示の範囲内である。
【０１４８】
キメラ抗体は当技術分野で公知の組換えＤＮＡ技法により産生することが可能である（Robinson et al.、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Akira, et al.、欧州特許出願第１８４，１８７号明細書；Taniguchi, M.、欧州特許出願第１７１，４９６号明細書；Morrison et al.、欧州特許出願第１７３，４９４号明細書；Neuberger et al.、国際公開第８６／０１５３３号パンフレット；Cabilly et al.の米国特許第４，８１６，５６７号明細書；Cabilly et al.、欧州特許出願第１２５，０２３号明細書；Better et al. (1988 Science 240:1041-1043)；Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443；Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526；Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218；Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005；Wood et al. (1985) Nature 314:446-449；およびShaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559参照）。
【０１４９】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、少なくとも１つまたは２つしかし一般的には３つすべてのレシピエントＣＤＲ（重および／または軽免疫グロブリン鎖の）がドナーＣＤＲで置き換えられることになる。抗体は少なくとも非ヒトＣＤＲの部分で置き換えられる、またはＣＤＲのいくつかのみが非ヒトＣＤＲで置き換えられる。ヒト化抗体のＰＤ−１への結合に必要なＣＤＲの数だけを置き換える必要がある。好ましくは、ドナーは齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体になり、レシピエントはヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークになる。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。一実施形態では、ドナー免疫グロブリンは非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれに対する同一性が約８５％もしくはそれよりも高い、好ましくは９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列である。
【０１５０】
本明細書で使用されるように、用語「コンセンサス配列」とは、関連する配列のファミリーの中で最も頻繁に出現するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成される配列を指す（例えば、Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)参照）。タンパク質のファミリーでは、コンセンサス配列中のそれぞれの位置は、そのファミリー中のその位置に最も頻繁に出現するアミノ酸により占められる。２つのアミノ酸の出現頻度が等しい場合、コンセンサス配列中にはいずれでも含むことが可能である。「コンセンサスフレームワーク」とはコンセンサス免疫グロブリン配列中のフレームワーク領域を指す。
【０１５１】
抗体は当技術分野で公知の方法によりヒト化することが可能である（例えば、Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207、by Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214、ならびにby Queen et al.の米国特許第５，５８５，０８９号明細書、米国特許第５，６９３，７６１号明細書および米国特許第５，６９３，７６２号明細書参照、前記文献すべての内容は本明細書に参照により組み込まれる）。
【０１５２】
ヒト化またはＣＤＲ移植抗体は、免疫グロブリン鎖の１つ、２つ、またはすべてのＣＤＲを置き換えることが可能であるＣＤＲ移植またはＣＤＲ置換により産生することが可能である。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号明細書；Jones et al. 1986 Nature 321:552-525；Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534；Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060；Winter米国特許第５，２２５，５３９号明細書を参照されたい。前記文献すべての内容は本明細書に参照によりはっきりと組み込まれる。Ｗｉｎｔｅｒは本開示のヒト化抗体を調製するのに使用することができるＣＤＲ移植法を記載している（１９８７年３月２６日提出の英国特許出願公開第２１８８６３８号明細書；Winter米国特許第５，２２５，５３９号明細書）。前記文献の内容は参照によりはっきりと組み込まれる。
【０１５３】
特定のアミノ酸が置換されている、欠失しているまたは付加されているヒト化抗体も本開示の範囲内である。ドナーからアミノ酸を選択するための基準は、米国特許第５，５８５，０８９号明細書、例えば、米国特許第５，５８５，０８９号明細書の欄１２〜１６に記載されている。前記特許文献の内容は本明細書に参照により組み込まれる。抗体をヒト化するための他の技法は、１９９２年１２月２３日に公表されたPadlan et al.の欧州特許出願公開第５１９５９６号明細書に記載されている。
【０１５４】
抗体分子は一本鎖抗体であってよい。一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）は操作することができる（例えば、Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80；およびReiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52参照）。一本鎖抗体は二量体化または多量体化すれば、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対する特異性を有する多価抗体を産生することが可能である。
【０１５５】
さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される、特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態では、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域は、抗体の特性を改変する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、および／または補体機能のうちの１つまたは複数を増加させるまたは減少させる）ように変える、例えば、突然変異させることが可能である。一実施形態では、抗体はエフェクター機能を有し、補体を固定することが可能である。他の実施形態では、抗体はエフェクター細胞を動員せず、補体を固定しない。別の実施形態では、抗体はＦｃ受容体に結合する能力が減少しているまたはその能力がない。例えば、抗体はアイソタイプもしくはサブタイプ、断片または他の突然変異体であり、これらはＦｃ受容体への結合を支持しない、例えば、抗体は変異誘発されたまたは欠失したＦｃ受容体結合領域を有する。
【０１５６】
抗体定常領域を変えるための方法は当技術分野では公知である。変化した機能、例えば、細胞上のＦｃＲなどのエフェクターリガンド、または補体のＣ１成分に対する変化した親和性を有する抗体は、抗体の定常部分の少なくとも１つのアミノ酸残基を異なる残基で置き換えることにより産生することが可能である（例えば、欧州特許出願公開第３８８，１５１号明細書、米国特許第５，６２４，８２１号明細書および米国特許第５，６４８，２６０号明細書参照。前記特許文献すべての内容は本明細書に参照により組み込まれる）。マウス、または他の種の免疫グロブリンに適用した場合、これらの機能を減少させるまたは除去すると考えられる類似する種類の変更を記載することは可能であろう。
【０１５７】
抗体分子は誘導体化する、または別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に連結させることが可能である。本明細書で使用されるように、「誘導体化」抗体分子とは、改変されている抗体分子である。誘導体化の方法には、蛍光部分、放射性ヌクレオチド、毒素、酵素またはビオチンなどの親和性リガンドの付加が含まれるが、これらに限定されない。したがって、本開示の抗体分子は、イヌノアドヘシン分子を含む、本明細書に記載される抗体の誘導体化されたおよび他の方法で改変された形態を含むよう意図されている。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二特異性抗体またはダイアボディ）、検出可能薬剤、細胞障害性薬、医薬剤および／または抗体もしくは抗体の部分と別の分子との会合を媒介することができるタンパク質もしくはペプチド（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグなどの）などの１つまたは複数の他の分子実体に機能的に連結させる（化学的カップリング、遺伝子融合、非共有会合または他の方法により）ことが可能である。
【０１５８】
一種類の誘導体化抗体分子は２つ以上の抗体（例えば、二重特異性抗体を作製するため、同じ種類または異なる種類の）を架橋することにより産生される。適切な架橋剤には、ヘテロ二機能性であり、適切なスペーサー（例えば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシサクシニミドエステル）により分離されている２つの明確な反応基を有する、またはホモ二機能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）である架橋剤が含まれる。そのような架橋剤はＰｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手可能である。
【０１５９】
抗体分子は別の分子実体、典型的には標識または治療（例えば、細胞障害性または細胞分裂阻害）薬もしくは部分にコンジュゲートすることができる。放射性同位元素は診断または治療適用に使用することが可能である。抗ＰＳＭＡ抗体に結合させることが可能な放射性同位元素は、α−、β−、もしくはγ−放射体、またはβ−とγ−放射体を含むが、これらに限定されない。そのような放射性同位元素には、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、硫黄（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、クロム（５１Ｃｒ）、塩素（３６Ｃｌ）、コバルト（５７Ｃｏまたは５８Ｃｏ）、鉄（５９Ｆｅ）、セレン（７５Ｓｅ）、またはガリウム（６７Ｇａ）が含まれるが、これらに限定されない。治療薬として有用な放射性同位元素には、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（２１１Ａｔ）、レニウム（１８６Ｒｅ）、ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、およびロジウム（１８８Ｒｈ）が含まれる。例えば、診断において使用するための標識として有用な放射性同位元素には、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、インジウム（１１１Ｉｎ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、リン（３２Ｐ）、炭素（１４Ｃ）、およびトリチウム（３Ｈ）、または上に列挙される治療同位元素のうちの１つもしくは複数が含まれる。
【０１６０】
本開示は放射標識された抗体分子および同一物を標識する方法を提供する。一実施形態では、抗体分子を標識する方法が開示される。本方法は、抗体分子をキレート剤と接触させ、それによってコンジュゲート抗体を産生することを含む。コンジュゲート抗体は放射性同位元素、例えば、１１１インジウム、９０イットリウム、および１７７ルテチウムを用いて放射標識され、それによって標識抗体分子を産生する。
【０１６１】
上で考察されるように、抗体分子は治療薬にコンジュゲートすることが可能である。治療的に活性な放射性同位元素については既に言及している。他の治療薬の例には、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミスラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール（米国特許第５，２０８，０２０号明細書参照）、ＣＣ−１０６５（米国特許第５，４７５，０９２号明細書、米国特許第５，５８５，４９９号明細書、米国特許第５，８４６，５４５号明細書参照）、およびそれらの類似体または相同物が含まれる。治療薬には、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ＣＣ−１０６５、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロトスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前は、ダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、ならびに有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１６２】
医薬組成物およびキット
別の態様では、本開示は組成物、例えば、本明細書に記載される抗体分子を含み、薬学的に許容される担体と一緒に処方された薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される担体」には、生理的に適合するありとあらゆる溶剤、分散媒、等張および吸収遅延剤などが含まれる。担体は静脈内、筋肉内、皮下、非経口、直腸、脊髄または上皮投与（例えば、注射または注入により）に適することが可能である。
【０１６３】
本開示の組成物は種々の形態であってよい。これらの形態には、例えば、液状溶液（例えば、注射可能および注入不能溶液）、分散液または懸濁液、リポソームおよび坐薬などの液体、半固体、固形剤形が含まれる。好ましい形態は、意図する投与様式および治療適用に依存する。典型的な好ましい組成物は、注射可能または注入不能溶液の形態である。好ましい投与様式は非経口（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。好ましい実施形態では、抗体は静脈内注入または注射により投与される。別の好ましい実施形態では、抗体は筋肉内または皮下注射により投与される。
【０１６４】
本明細書で使用される語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、腸内および局所投与以外の通常は注射による投与様式を意味し、限定せずに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内、硬膜内および胸骨内注射および注入が含まれる。
【０１６５】
治療組成物は典型的には、製造および貯蔵の条件下で無菌であり安定しているべきである。組成物は溶液、マイクロエマルジョン、分散液、リポソーム、または高抗体濃度に適した他の秩序立った構造として処方することが可能である。無菌注射可能溶液は、活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を必要な量で適切な溶剤に必要に応じて、上に列挙した成分のうちの１つまたは組合せと一緒に取り込み、それに続いて無菌化濾過することにより調製することが可能である。一般には、分散液は、活性化合物を基本的な分散媒および上に列挙される成分由来の必要な他の成分を含有する無菌媒体に取り込むことにより調製される。無菌注射液の調製のための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、活性成分プラスその既に無菌濾過された溶液由来の任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす真空乾燥および凍結乾燥である。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することが可能である。注射可能な組成物の長期の吸収は、組成物中に吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによりもたらすことが可能である。
【０１６６】
抗体分子は当技術分野で公知の種々の方法によって投与することが可能であるが、多くの治療適用では投与の好ましい経路／様式は静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、１０ｍｇ／分未満、好ましくは５ｍｇ／分未満またはこれに等しい速度で、約１から１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５から５０ｍｇ／ｍ２、約７から２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に到達する静脈内注入により投与することが可能である。当業者であれば認識するように、投与の経路および／または様式は所望の結果に応じて変更することになる。ある特定の実施形態では、活性化合物は、植込錠、経皮パッチ、およびマイクロカプセル送達系を含む放出制御製剤などの、化合物を急速放出から保護する担体と一緒に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することが可能である。そのような製剤の調製のための多くの方法が特許取得されているまたは一般的に当業者には公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と一緒に経口的に投与することが可能である。化合物（および所望であれば、他の成分）は硬または軟シェルゼラチンカプセルに封入する、錠剤に圧縮する、または対象の食事に直接組み込むこともできる。経口治療投与では、化合物は賦形剤と一緒に組み込まれ、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーハなどの形態で使用することができる。非経口投与以外により本開示の化合物を投与するためには、化合物をその不活性化を防ぐための材料でコーティングする、または化合物を材料と同時投与する必要がある場合がある。治療組成物は当技術分野で公知の医療機器を用いて投与することも可能である。
【０１６８】
投与レジメンは最適な所望の応答（例えば、治療応答）を提供するように調整される。例えば、単回ボーラスを施してもよく、数回の分割用量を、時間をかけて投与してもよく、または治療状況における緊急事態の徴候に応じて用量を減らすもしくは増やしてもよい。投与の容易さおよび投与量の均一性のために非経口組成物を投与単位形態で処方することは特に有利である。本明細書で使用される投与単位形態とは、対象を処置するための単位投与量として適した物理的に分離している単位のことであり、それぞれの単位は、必要な医薬担体と共に用いた場合に所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有している。本開示の投与単位形態の規格は、（ａ）活性化合物の特有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためのそのような活性化合物を調合する技術に固有の限界により規定され、これに直接依存する。
【０１６９】
「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量でのおよび期間での、効果的な量を指す。改変された抗体または抗体断片の治療有効量は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの要因、ならびに個体において所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力に従って変更することができる。治療有効量は、改変された抗体または抗体断片のいかなる毒性または有害効果よりも治療的に有益な効果が勝る量でもある。「治療有効投与量」は好ましくは、測定可能なパラメータ、例えば、腫瘍成長速度を非処置の対象と比べて少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、さらにより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータ、例えば、がんを阻害する化合物の能力はヒト腫瘍における効能を予測する動物モデル系において評価することが可能である。代わりに、組成物のこの特性は、化合物の阻害能力、当業者には公知のアッセイによるｉｎ  ｖｉｔｒｏでのそのような阻害を調べることにより評価することが可能である。
【０１７０】
「予防有効量」とは所望の予防結果を達成するのに必要な投与量でのおよび期間での、効果的な量を指す。典型的には、予防用量は疾患に先立ってまたはその初期段階で対象において使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくなる。
【０１７１】
抗体分子を投与する方法は当技術分野では公知であり下に説明されている。使用する分子の適切な投与量は対象の年齢と体重および使用される特定の薬物に依存することになる。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは当業者が決定することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射により（例えば、皮下でまたは静脈内に）投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回から２、３、または４週ごとに１回まで変更することが可能である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は１週間おきに約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
【０１７２】
抗体分子の治療または予防有効量の例示的な非限定的範囲は０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇである。抗ＰＤ−１抗体分子の投与量および治療レジメンは当業者が決定することができる。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は約１から３０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、１から１０ｍｇ／ｋｇ、５から１５ｍｇ／ｋｇ、１０から２０ｍｇ／ｋｇ、１５から２５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇの用量で注射により（例えば、皮下でまたは静脈内に）投与される。投与スケジュールは、例えば、週１回から２、３、または４週ごとに１回まで変更することが可能である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は１週間おきに約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。抗体分子は、１０ｍｇ／分未満、好ましくは５ｍｇ／分未満またはこれに等しい速度で、約１から１００ｍｇ／ｍ２、好ましくは約５から５０ｍｇ／ｍ２、約７から２５ｍｇ／ｍ２、より好ましくは約１０ｍｇ／ｍ２の用量に到達する静脈内注入により投与することが可能である。投与量値は、改善すべき状態の種類および重症度によって変化し得ることは注目すべきである。いかなる特定の対象でも、特定の投与レジメンは、個体の必要性および組成物を投与するまたは組成物の投与を監督する者の専門的な判断に従って時間をかけて調整するべきであること、ならびに本明細書に記載される投与量範囲は例にすぎず、主張する組成物の範囲または実行を限定することを意図していないこともさらに理解されるべきである。
【０１７３】
抗体分子は単独で使用するあるいは第２の薬剤、例えば、細胞障害性薬、放射性同位元素、またはタンパク質、例えば、タンパク毒素もしくはウイルスタンパク質にコンジュゲートすることが可能である。この方法は、抗体分子を、そのような処置を必要とする対象に単独でまたは細胞障害性薬にコンジュゲートさせて投与することを含む。抗体分子を使用すれば種々の治療薬、例えば、細胞障害性部分、例えば、治療薬物、放射性同位元素、植物、真菌、もしくは細菌起源の分子、または生物学的タンパク質（例えば、タンパク毒素）もしくは粒子（例えば、組換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコートタンパク質を介して）、またはそれらの混合物を送達することが可能である。
【０１７４】
本明細書に記載される併用療法を含むキットも本開示の範囲内である。キットは、使用説明書；他の試薬、例えば、標識、治療薬、またはキレート化あるいはカップリングに有用な薬剤、標識もしくは治療薬に対する抗体、または放射線防御組成物；投与用の抗体を調製するための装置または他の材料；薬学的に許容される担体；および対象への投与用の装置または他の材料を含む１つまたは複数の他の要素を含むことが可能である。
【０１７５】
併用療法の使用
本明細書に開示される併用療法はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの治療的および予防的有用性を有する。例えば、これらの分子はがんなどの種々の障害を処置する、予防する、および／または診断するために、培養中の細胞にｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ  ｖｉｖｏで、または対象、例えば、ヒト対象に投与することが可能である。
【０１７６】
したがって、一態様では、本開示は、対象において免疫応答を改変する方法であって、対象の免疫応答が改変されるように、本明細書に記載される抗体分子を対象に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、免疫応答は増強される、刺激される、または上方調節される。一実施形態では、抗体分子は、チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３）の遮断により対象において免疫応答を増強する。
【０１７７】
本明細書で使用されるように、用語「対象」はヒトおよび非ヒト動物を含むように意図されている。一実施形態では、対象はヒト対象、例えば、異常な免疫機能を特徴とする障害または状態を有するヒト患者である。用語「非ヒト動物」は、哺乳動物および非ヒト霊長類などの非哺乳動物を含む。一実施形態では、対象はヒトである。一実施形態では、対象は免疫応答の増強を必要とするヒト患者である。一実施形態では、対象は免疫無防備状態、例えば、対象は化学療法または放射線療法を受けているところである、またはこれを受けたことがある。代わりに、または組み合わせて、対象は感染の結果として免疫無防備状態である、またはその危険がある。本明細書に記載される方法および組成物は、Ｔ細胞媒介免疫応答を増強することにより処置することが可能な障害を有するヒト患者を処置するのに適している。例えば、本明細書に記載される方法および組成物はいくつかの免疫活性を増強することが可能である。一実施形態では、対象は腫瘍浸潤性Ｔリンパ球（ＴＩＬ）の数または活性が増加している。別の実施形態では、対象はインターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）の発現または活性が増加している。さらに別の実施形態では、対象はＰＤ−Ｌ１発現または活性が減少している。
【０１７８】
がん
チェックポイント阻害剤、例えば、ＰＤ−１を遮断すれば、対象のがん性細胞に対する免疫応答を増強することが可能である。ＰＤ−１のリガンド、ＰＤ−Ｌ１は正常ヒト細胞では発現されないが、種々のヒトがんにおいては豊富に存在する（Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との間の相互作用により、腫瘍浸潤性リンパ球が減少し、Ｔ細胞受容体媒介増殖が減少し、および／またはがん性細胞による免疫回避が生じることが可能である（Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7；Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。
【０１７９】
一態様では、本開示は、がん性腫瘍の成長が阻害されるまたは減少するように、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用するｉｎ  ｖｉｖｏでの対象の処置に関する。抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、がん性腫瘍の成長を阻害するために単独で使用することができる。代わりに、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、下に記載される、表１に記載される薬剤、管理処置の標準（例えば、がんに対して）、別の抗体もしくはその抗原結合断片、別の免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または阻害性分子の阻害剤）；ワクチン、例えば、治療がんワクチン；または他の形態の細胞免疫療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて使用することができる。
【０１８０】
したがって、一実施形態では、本開示は、対象において腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、対象に本明細書に開示される治療有効量の併用療法を投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、本方法はｉｎ  ｖｉｖｏでのがんの処置に適している。抗体またはＰＤ−１が１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与される場合、その組合せはいずれかの順番で、または同時に投与することが可能である。
【０１８１】
別の態様では、対象を処置する、例えば、対象において過剰増殖状態または障害（例えば、がん）、例えば、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、または転移性病変減少させるまたは改善する方法が提供される。本方法は、対象に、本明細書に記載される１つまたは複数の抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子を単独でまたは他の薬剤もしくは治療様式と組み合わせて投与することを含む。
【０１８２】
本明細書で使用されるように、用語「がん」は、侵襲性の病理組織学的種類または段階とは無関係に、あらゆる種類のがんの成長または発癌過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織もしくは臓器を含むことを意味する。がん性障害の例には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、および転移性病変が含まれるが、これらに限定されない。固形腫瘍の例には、悪性腫瘍、例えば、肝臓、肺、乳房、リンパ系、胃腸管（例えば、結腸）、尿生殖器（例えば、直腸、尿路上皮細胞）、前立腺および咽頭を冒す腫瘍などの、種々の臓器系の肉腫、腺癌、および癌腫が含まれる。腺癌には、大半の結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸のがんおよび食道のがんなどの悪性腫瘍が含まれる。一実施形態では、がんはメラノーマ、例えば、進行期メラノーマである。前述のがんの転移性病変も本開示の方法および組成物を使用して処置または予防することが可能である。
【０１８３】
本明細書に開示される抗体分子を使用してその成長を阻害することが可能な例示的がんには、典型的には免疫療法に応答性のがんが含まれる。処置に好ましいがんの非限定的例には、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎臓がん（例えば、腎明細胞癌）、前立腺がん（例えば、ホルモン不応性前立腺癌）、乳がん、結腸がんおよび肺がん（例えば、非小細胞肺がん）が含まれる。さらに、不応性または再発悪性腫瘍は本明細書に記載される抗体分子を使用して処置することが可能である。
【０１８４】
処置することが可能な他のがん例には、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、皮膚または眼内悪性メラノーマ、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門がん、胃食道がん、胃がん、精巣がん、子宮がん、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、子宮頸部の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟部組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病を含む慢性または急性白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストにより誘発されるがんを含む環境誘起がんおよび前記がんの組合せが含まれる。
【０１８５】
転移性がん、例えば、ＰＤ−Ｌ１を発現している転移性がん（Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144）の処置は本明細書に記載される抗体分子を使用してもたらすことが可能である。一実施形態では、がんは上昇したレベルのＰＤ−Ｌ１、ＩＦＮγおよび／またはＣＤ８を発現する。
【０１８６】
血液がん状態は、血液、骨髄およびリンパ系を冒す白血病および悪性リンパ増殖性状態などの種類のがんである。白血病は急性白血病と慢性白血病に分類することが可能である。急性白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）にさらに分類することが可能である。慢性白血病には慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が含まれる。他の関連する状態には、骨髄血液細胞の無効性産生（異形成）およびＡＭＬへの形質転換の危険と合体した血液状態の多様な集合である骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は「前白血病」として知られていた）が含まれる。
【０１８７】
他の実施形態では、がんは白血病またはリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液悪性腫瘍またはがんである。例えば、併用療法を使用すれば、例えば、例を挙げるならＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されない急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない１つまたは複数の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽細胞形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、小細胞性または大細胞性濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄形成異常と骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、および骨髄血液細胞の無効性産生（または異形成）と合体した血液状態の多様な集合である「前白血病」を含むがこれらに限定されない追加の血液がんまたは血液状態などを含むがこれらに限定されないがんおよび悪性腫瘍を処置することが可能である。いくつかの実施形態では、リンパ腫（例えば、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫）は、ＡＬＫ転座、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有する、または有すると同定されている。
【０１８８】
一実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮および／または非扁平上皮組織像を有するＮＳＣＬＣ））、メラノーマ（例えば、進行メラノーマ）、腎臓がん（例えば、腎細胞癌、例えば、腎明細胞癌）、肝臓がん、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、前立腺がん、乳がん（例えば、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、またはＨｅｒ２／ｎｅｕのうちの１つ、２つまたはすべてを発現しない乳がん、例えば、三種陰性乳がん）、結腸直腸がん、膵臓がん、頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ））、肛門がん、胃食道がん、甲状腺がん、子宮頸部がん、リンパ増殖性疾患（例えば、移植後リンパ増殖性疾患）または血液がん、Ｔ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または白血病（例えば、骨髄性白血病）から選択される。
【０１８９】
別の実施形態では、がんは癌腫（例えば、進行性または転移性癌）、メラノーマまたは肺癌、例えば、非小細胞肺癌から選択される。
【０１９０】
一実施形態では、がんは肺がん、例えば、非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態では、肺がん、例えば、非小細胞肺がんはＡＬＫ再構成または転座、例えば、ＡＬＫ融合、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有する、または有すると同定される。
【０１９１】
別の実施形態では、がんは肝細胞癌、例えば、ウイルス感染でのまたはなしでの進行性肝細胞癌、例えば、慢性ウイルス肝炎である。
【０１９２】
別の実施形態では、がんは前立腺がん、例えば、進行性前立腺がんである。
【０１９３】
さらに別の実施形態では、がんは骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫である。
【０１９４】
さらに別の実施形態では、がんは腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、転移性ＲＣＣまたは腎明細胞癌）である。
【０１９５】
一実施形態では、がんはメラノーマ、例えば、進行メラノーマである。一実施形態では、がんは他の療法に応答しない進行または切除不能メラノーマである。他の実施形態では、がんはＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００突然変異）を有するメラノーマである。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）と一緒にまたはなしで抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ）を用いた処置後に投与される。
【０１９６】
別の実施形態では、がんは炎症性筋線維芽細胞腫瘍（ＩＭＴ）である。ある特定の実施形態では、炎症性筋線維芽細胞腫瘍はＡＬＫ再構成または転座、例えば、ＡＬＫ融合、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有する、または有すると同定される。
【０１９７】
さらに別の実施形態では、がんは神経芽細胞腫である。ある特定の実施形態では、神経芽細胞腫はＡＬＫ再構成または転座、例えば、ＡＬＫ融合、例えば、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有する、または有すると同定される。本明細書に開示される方法および組成物は前述のがんに関連する転移性病変を処置するのに有用である。
【０１９８】
併用療法
本明細書に記載される方法および組成物は、免疫調節剤（例えば、共刺激分子の活性化剤または阻害性分子の阻害剤）；ワクチン、例えば、治療がんワクチン；または他の形態の細胞免疫療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて施すことが可能である。
【０１９９】
「組み合わせて」とは、治療または治療薬は同時に施すおよび／または送達のために一緒に処方しなければならないことを意味することを意図していないが、これらの送達方法は本明細書に記載される範囲内である。免疫調節剤および第２の治療薬は、１つまたは複数の他の追加の治療または治療薬と同時に、これに先立ってまたはこれに続いて投与することが可能である。組み合わせる薬剤はいかなる順番でも投与することが可能である。一般に、それぞれの薬剤はその薬剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与されることになる。この組合せで利用される追加の治療薬は単一組成物で一緒に投与するまたは異なる組成物で別々に投与してもよいことはさらに認識されるであろう。一般に、組み合わせて利用される追加の治療薬は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されると予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは個別に利用されるレベルよりも低くなる。
【０２００】
一実施形態では、本明細書で開示される併用療法は免疫チェックポイント分子の阻害性分子の阻害剤を含む。用語「免疫チェックポイント」とは、ＣＤ４およびＣＤ８  Ｔ細胞の細胞表面上の分子のグループのことである。これらの分子は抗腫瘍免疫応答を下方調節するまたは阻害する「ブレーキ」の役割を効果的に果たすことが可能である。免疫チェックポイント分子には、免疫細胞を直接阻害する、プログラム死１（ＰＤ−１）、細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ４、ＯＸ−４０、ＣＤ１３７、ＣＤ４０、およびＬＡＧ３が含まれるが、これらに限定されず、本開示の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用することが可能な免疫治療薬には、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲベータの阻害剤が含まれるがこれらに限定されない。阻害性分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡまたはタンパク質レベルでの阻害により実施することが可能である。実施形態では、阻害性核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ）を使用して阻害性分子の発現を阻害することが可能である。他の実施形態では、阻害性シグナルの阻害剤は阻害性分子に結合するポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抗体もしくはその抗原結合断片である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤ−１分子は、当技術分野で公知のＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１および／またはＰＤ−Ｌ２の１つまたは複数の他の阻害剤と組み合わせて投与される。アンタゴニストは、抗体、その抗原結合断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質、またはオリゴペプチドでもよい。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、他の抗ＰＤ−１抗体は、ＭＤＸ−１１０６、Ｍｅｒｃｋ３４７５またはＣＴ−０１１から選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はイムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１阻害剤はＡＭＰ−２２４である。いくつかの実施形態では、ＰＤ−Ｌ１阻害剤は抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストはＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される。ＭＤＸ−１１０５は、ＢＭＳ−９３６５５９としても知られる、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。抗体ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（それぞれ配列番号２０および２１に示される重および軽鎖可変領域配列）は国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ−Ｌ１である。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。ニボルマブの代替名には、ＭＤＸ−１１０６、ＭＤＸ−１１０６−０４、ＯＮＯ−４５３８、またはＢＭＳ−９３６５５８が含まれる。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４−９４−４）。ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８またはＭＤＸ１１０６とも呼ばれる；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、ＰＤ−１を特異的の遮断する完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）およびＰＤ−１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書、欧州特許第２１６１３３６号明細書、および国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。ニボルマブの重および軽鎖アミノ酸配列は以下の通りである。
【０２０７】
重鎖（配列番号２）
【０２０８】
【化２】
0006681905.tif 000004
【０２０９】
軽鎖（配列番号３）
【０２１０】
【化３】
0006681905.tif 000005
【０２１１】
ニボルマブは好ましい併用パートナーである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ランブロリズマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ−９００４７５またはＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）；Ｍｅｒｃｋとも呼ばれる）はＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、米国特許第８，３５４，５０９号明細書および国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。ペムブロリズマブの重および軽鎖アミノ酸配列は以下の通りである。
【０２１３】
重鎖（配列番号４）
【０２１４】
【化４】
0006681905.tif 000006
【０２１５】
軽鎖（配列番号５）
【０２１６】
【化５】
0006681905.tif 000007
【０２１７】
ピディリズマブ（ＣＴ−０１１；Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）はＰＤ−１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−１モノクローナル抗体は国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示されている。
【０２１８】
他の抗ＰＤ−１抗体には、とりわけＡＭＰ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、米国特許第８，６０９０，８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、および／または米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書に開示されている抗ＰＤ−１抗体が含まれる。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＳＢ００１０７１８Ｃである。ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（Ａ０９−２４６−２；Ｍｅｒｃｋ  Ｓｅｒｏｎｏとも呼ばれる）はＰＤ−Ｌ１に結合するモノクローナル抗体である。ペムブロリズマブおよび他のヒト化抗ＰＤ−Ｌ１抗体は国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。ＭＳＢ００１０７１８Ｃの重および軽鎖アミノ酸配列は少なくとも以下を含む。
【０２２０】
重鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２４）（配列番号６）
【０２２１】
【化６】
0006681905.tif 000008
【０２２２】
軽鎖（国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている配列番号２５）（配列番号７）
【０２２３】
【化７】
0006681905.tif 000009
【０２２４】
ＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）はＰＤ−Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０ＡおよびＰＤ−Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書および米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書に開示されている。他の抗ＰＤ−Ｌ１結合剤には、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０（重および軽鎖可変領域は国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットの配列番号２０および２１に示される）およびＭＤＸ−１１０５（ＢＭＳ−９３６５５９とも呼ばれる、例えば、国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに開示される抗ＰＤ−Ｌ１結合剤）が含まれる。
【０２２５】
ＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）はＰＤ１とＢ７−Ｈ１との間の相互作用を遮断するＰＤ−Ｌ２  Ｆｃ融合可溶性受容体である。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、抗ＬＡＧ−３抗体はＢＭＳ−９８６０１６である。ＢＭＳ−９８６０１６（ＢＭＳ９８６０１６；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂとも呼ばれる）はＬＡＧ−３に結合するモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６および他のヒト化抗ＬＡＧ−３抗体は米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号明細書、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、および国際公開第２０１４／００８２１８号パンフレットに開示されている。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される併用療法には、共刺激分子の調節剤または阻害性分子、例えば、共阻害性リガンドまたは受容体が含まれる。
【０２２８】
一実施形態では、共刺激分子の共刺激調節剤、例えば、アゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合断片、または可溶性融合物）から選択される。
【０２２９】
別の実施形態では、本明細書に開示される併用療法には、共刺激分子、例えば、
ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＩＣＯＳおよびＧＩＴＲの共刺激ドメインを含む陽性シグナルと関連するアゴニストが含まれる。
【０２３０】
例示的ＧＩＴＲアゴニストには、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号明細書、欧州特許第０９０５０５号明細書、米国特許第８，５８６，０２３号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第２０１０／００３１１８号パンフレットおよび国際公開第２０１１／０９０７５４号パンフレットに記載されるＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号明細書、欧州特許第１９４７１８３号明細書、米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８３８８９６７号明細書、米国特許第８５９１８８６号明細書、欧州特許第１８６６３３９号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２０１３／０３９９５４号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００５／００７１９０号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００７／１３３８２２号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００５／０５５８０８号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第９９／４０１９６号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００１／０３７２０号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第９９／２０７５８号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００６／０８３２８９号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００５／１１５４５１号パンフレット、米国特許第７，６１８，６３２号明細書およびＰＣＴ出願国際公開第２０１１／０５１７２６号パンフレットに記載される抗ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲ融合タンパク質および抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）が含まれる。
【０２３１】
一実施形態では、阻害剤は可溶性リガンド（例えば、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ）、またはＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２もしくはＣＴＬＡ４に結合する抗体もしくは抗体断片である。例えば、抗ＰＤ−１抗体分子は、例えば、がん（例えば、メラノーマ、例えば、転移性メラノーマ；肺がん、例えば、非小細胞肺癌；または前立腺がん）を処置するために、抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブと組み合わせて投与することが可能である。例示的抗ＣＴＬＡ４抗体には、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であるＩｇＧ２モノクローナル抗体、以前はチシリムマブ、ＣＰ−６７５，２０６として知られていた）；およびイピリムマブ（ＣＴＬＡ−４抗体、ＭＤＸ−０１０、ＣＡＳ番号４７７２０２−００−９としても知られている）が含まれる。
【０２３２】
一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子は、ＢＲＡＦ阻害剤（例えば、ベムラフェニブまたはダブラフェニブ）と一緒にまたはなしで、抗ＣＴＬＡ４抗体（例えば、イピリムマブ）を用いた処置後、例えば、メラノーマの処置後に投与される。使用することが可能な例示的用量には、約１から１０ｍｇ／ｋｇ、例えば、３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体分子の用量、および約３ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブの用量が含まれる。
【０２３３】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＴＩＭ−３抗体またはその抗原結合断片と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＴＩＭ−３抗体またはそれらの抗原結合断片と組み合わせて投与される。本明細書に列挙される抗体の組合せは、別々に、例えば、別々の抗体として、または連結させて、例えば、二重特異性もしくは三重特異性抗体分子として投与することが可能である。一実施形態では、抗ＰＤ−１もしくはＰＤ−Ｌ１抗体分子および抗ＴＩＭ−３もしくは抗ＬＡＧ−３抗体またはその抗原結合断片を含む二重特異性抗体が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に列挙される抗体の組合せを使用して、がん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、固形腫瘍）を処置する。前述の組合せの効能は当技術分野で公知の動物モデルにおいて試験することが可能である。例えば、抗ＰＤ−１および抗ＬＡＧ−３の相乗効果を試験するための動物モデルは、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27に記載されている。
【０２３４】
別の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子はＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）の阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、−３および／または−５）の阻害剤は抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。理論に縛られたくはないが、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５などの癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）は、少なくとも部分的には抗腫瘍免疫応答の阻害を媒介すると考えられている（例えば、Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10；Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71；Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200；Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30；Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10；Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701；Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529参照）。例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１はＴＩＭ−３のヘテロ親和性リガンドとしておよびＴＩＭ−３媒介Ｔ細胞寛容および消耗において役割を果たすとして記載されてきた（例えば、国際公開第２０１４／０２２３３２号パンフレット；Huang, et al. (2014) Nature doi:10.1038/nature13848参照）。実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＴＩＭ−３を共遮断すると異種移植片結腸直腸がんモデルにおいて抗腫瘍免疫応答を増強することが示されている（例えば、国際公開第２０１４／０２２３３２号パンフレット；Huang, et al. (2014)、上記参照）。他の実施形態では、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＰＤ−１を共遮断すると、例えば、国際公開第２０１４／０５９２５１号パンフレットに記載される通りにＴ細胞寛容を減少させる。したがって、ＣＥＡＣＡＭ阻害剤は、がん、例えば、メラノーマ、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ）、膀胱がん、結腸がん、卵巣がん、および本明細書に記載される他のがんに対する免疫応答を増強するために本明細書に記載される他の免疫調節剤（例えば、抗ＰＤ−１および／または抗ＴＩＭ−３阻害剤）と一緒に使用することが可能である。
【０２３５】
したがって、いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子はＣＥＡＣＡＭ阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＣＥＡＣＡＭ−３および／またはＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤）と組み合わせて投与される。一実施形態では、ＣＥＡＣＡＭの阻害剤は抗ＣＥＡＣＡＭ抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子はＣＥＡＣＡＭ−１阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子はＣＥＡＣＡＭ−３阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子はＣＥＡＣＡＭ−５阻害剤、例えば、抗ＣＥＡＣＡＭ−５抗体分子と組み合わせて投与される。例示的抗ＣＥＡＣＡＭ−１抗体は国際公開第２０１０／１２５５７１号パンフレット、国際公開第２０１３／０８２３６６号パンフレットおよび国際公開第２０１４／０２２３３２号パンフレットに記載されており、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７、および５Ｆ４；または、例えば、米国特許出願公開第２００４／００４７８５８号明細書、米国特許第７，１３２，２５５号明細書および国際公開第９９／０５２５５２号パンフレットに記載されているそれらの組換え形態である。他の実施形態では、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)に記載されているＣＥＡＣＡＭ−５に結合する、または、例えば、国際公開第２０１３／０５４３３１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２０１４／０２７１６１８号明細書に記載されているように、ＣＥＡＣＡＭ−１およびＣＥＡＣＡＭ−５と交差反応する。
【０２３６】
別の実施形態では、併用療法には、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を使用する養子Ｔ細胞免疫療法と組み合わせた、改変Ｔ細胞が含まれる（例えば、John LB, et al. (2013) Clin. Cancer Res. 19(20): 5636-46により記載されている）。
【０２３７】
他の実施形態では、本明細書に開示される併用療法はサイトカイン、例えば、インターロイキン−２１またはインターロイキン−２を含むことも可能である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組合せを使用して、がん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、固形腫瘍またはメラノーマ）を処置する。
【０２３８】
併用療法で使用することが可能な例示的免疫調節剤には、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ−５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、アクチミド（ＣＣ４０４７）；およびサイトカイン、例えば、ＩＬ−２１またはＩＲＸ−２（インターロイキン１、インターロイキン２、およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ  ９５１２０９−７１−５、ＩＲＸ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓより入手可能）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２３９】
他の実施形態では、併用療法は、骨髄移植、フルダラビンなどの化学療法剤を使用するＴ細胞切除治療、体外照射療法（ＸＲＴ）、シクロホスファミド、および／またはＯＫＴ３もしくはＣＡＭＰＡＴＨなどの抗体のうちの１つまたは複数と併せて（例えば、前に、同時にまたは続いて）対象に施すことが可能である。一実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ＣＤ２０と反応する薬剤、例えば、リツキサンなどのＢ細胞切除治療に続いて投与される。例えば、一実施形態では、対象は高用量化学療法を用いた標準処置、続いて末梢血幹細胞移植を受けることができる。ある特定の実施形態では、移植に続いて、対象は抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子を受ける。追加の実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は手術前にまたはこれに続いて投与される。
【０２４０】
さらなる併用療法の別の例には、メラノーマの処置のためのダカルバジンが含まれる。理論に縛られずに、ＰＤ−１遮断および化学療法の組合せ使用は、大半の化学療法化合物の細胞障害性作用の結果である細胞死が、抗原提示経路における腫瘍抗原のレベルを増加させることが可能なため、それにより促進されると考えられている。細胞死を通じたＰＤ−１遮断との相乗作用をもたらすことができる他の併用療法は、放射線、手術、およびホルモン剥脱である。これらのプロトコルのそれぞれが宿主において腫瘍抗原の供給源を作製する。血管新生阻害剤もＰＤ−１遮断と組み合わせることができる。血管新生を阻害することにより腫瘍細胞死がもたらされ、宿主抗原提示経路内に腫瘍抗原を送り込むことができる。
【０２４１】
併用療法は二重特異性抗体と組み合わせても使用することが可能である。二重特異性抗体を使用すれば、２つの別々の抗原を標的とすることが可能である。例えば、抗Ｆｃ受容体／抗腫瘍抗原（例えば、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ）二重特異性抗体は腫瘍部位にマクロファージを向けるのに使用されてきた。このターゲティングは腫瘍特異的応答をより効果的に活性化することができる。これらの応答のＴ細胞アームはＰＤ−１遮断の使用により増強されると考えられる。代わりに、抗原は、腫瘍抗原と樹状細胞特異的細胞表面マーカーに結合する二重特異性抗体の使用によりＤＣに直接送達することができる。
【０２４２】
腫瘍は多種多様な機構により宿主免疫監視から逃れる。これらの機構の多くは、腫瘍により発現され免疫抑制的であるタンパク質を不活性化することにより克服することができる。これらのタンパク質には、とりわけ、ＴＧＦ−ベータ（Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050）、ＩＬ−１０（Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200）、およびＦａｓリガンド（Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365）が含まれる。これらの実体のそれぞれに対する抗体またはその抗原結合断片は、免疫抑制剤の効果を相殺し宿主による腫瘍免疫応答に有利に働くために抗ＰＤ−１と組み合わせて使用することができる。
【０２４３】
宿主免疫応答性を活性化するのに使用することができる他の抗体は本明細書に記載される併用療法と組み合わせて使用することが可能である。これらの抗体には、ＤＣ機能および抗原提示を活性化する樹状細胞の表面の分子が含まれる。抗ＣＤ４０抗体は効果的にＴ細胞ヘルパー活性の代わりをすることができ（Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478）、ＰＤ−１抗体と併せて使用することが可能である（Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40）。ＣＴＬＡ−４（例えば、米国特許第５，８１１，０９７号明細書）、ＯＸ−４０（Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169）、４−１ＢＢ（Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997)）、およびＩＣＯＳ（Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266）などのＴ細胞共刺激分子に対する抗体もＴ細胞活性化の増加したレベルを提供することができる。
【０２４４】
本明細書に記載される方法のすべてにおいて、ＰＤ−１遮断は、サイトカイン処置（例えば、インターフェロン、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−２１）などの免疫療法の他の形態、または腫瘍抗原の増強された提示を提供する二重特異性抗体療法と組み合わせることが可能である（例えば、Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak (1994) Structure 2:1121-1123参照）。
【０２４５】
本明細書に開示される併用療法は、がん性細胞、精製された腫瘍抗原（組換えタンパク質、ペプチド、および炭水化物分子を含む）、細胞、および免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子で形質転換された細胞などの免疫原性媒体とさらに組み合わせることが可能である（He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28）。使用することが可能な腫瘍ワクチンの非限定的例には、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ抗原、Ｔｒｐ−２、ＭＡＲＴ１および／もしくはチロシナーゼのペプチドなどのメラノーマ抗原のペプチドまたはサイトカインＧＭ−ＣＳＦを発現するようにトランスフェクトされた腫瘍細胞が含まれる。
【０２４６】
ＰＤ−１遮断はワクチン接種プロトコルと組み合わせることが可能である。腫瘍に対するワクチン接種の多くの実験的戦略が考案されてきた（Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62；Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302；Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428；Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738参照；Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Editionも参照）。これらの戦略の１つでは、ワクチンは自己または同種異系腫瘍細胞を使用して調製される。これらの細胞ワクチンは、腫瘍細胞がＧＭ−ＣＳＦを発現するように形質導入されている場合には最も効果的であることが示されている。ＧＭ−ＣＳＦは腫瘍ワクチン接種のための抗原提示の強力な活性化剤であることが示されている（Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43）。
【０２４７】
ＰＤ−１遮断は、腫瘍において発現されている組換えタンパク質および／またはペプチドのコレクションと併せて使用して、これらのタンパク質に対する免疫応答を生じることが可能である。これらのタンパク質は通常、免疫系により自己抗原と見なされており、したがって、それらに寛容である。腫瘍抗原は、染色体のテロメアの合成に必要であり、８５％を超えるヒトがんで発現されている、限られた数の体細胞組織でしか発現されないタンパク質テロメラーゼも含むことができる（Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013）。（これらの体細胞組織は種々の手段により免疫攻撃から保護されている可能性がある）。腫瘍抗原は、タンパク質配列を変更するもしくは２つの無関係な配列間で融合タンパク質を作り出す体細胞突然変異（すなわち、フィラデルフィア染色体のｂｃｒ−ａｂｌ）、またはＢ細胞腫瘍由来のイディオタイプのせいでがん細胞において発現される「ネオ抗原」でもよい。
【０２４８】
他の腫瘍ワクチンは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス（ＨＢＶおよびＨＣＶ）ならびにカポジヘルペス肉腫ウイルス（ＫＨＳＶ）などのヒトがんに関係するウイルス由来のタンパク質を含むことができる。ＰＤ−１遮断と併せて使用することができる別の形態の腫瘍特異的抗原は、腫瘍組織それ自体から単離された精製熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）である。これらの熱ショックタンパク質は腫瘍細胞由来のタンパク質の断片を含有しており、これらのＨＳＰは腫瘍免疫を誘発するための抗原提示細胞への送達が高度に効率的である（Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588；Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120）。
【０２４９】
樹状細胞（ＤＣ）は、抗原特異的応答をプライムするのに使用することが可能な強力な抗原提示細胞である。ＤＣはｅｘ  ｖｉｖｏで産生し、種々のタンパク質およびペプチド抗原ならびに腫瘍細胞抽出物をロードすることが可能である（Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332）。ＤＣはこれらの腫瘍抗原も同様に発現するよう遺伝的手段により形質導入することもできる。ＤＣは免疫化の目的で腫瘍細胞に直接融合もさせてきた（Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336）。ワクチン接種の方法として、ＤＣ免疫化は、さらに強力な抗腫瘍応答を活性化するためにＰＤ−１遮断と効果的に組み合わせることができる。
【０２５０】
追加の併用療法
本明細書に開示される併用療法は、１つまたは複数の追加の治療薬、例えば、１つまたは複数の抗がん剤、細胞障害性もしくは細胞分裂阻害剤、ホルモン処置、ワクチン、および／または他の免疫療法とさらに共処方する、ならびに／あるいは同時投与することが可能である。他の実施形態では、抗体分子は、手術、放射線照射、凍結手術、および／または温熱療法を含む他の治療処置様式と組み合わせて投与される。そのような併用療法は、投与される治療薬のもっと低い投与量を利用し、したがって、種々の単独療法に関連する起こり得る毒性または合併症を回避することができて有利である。
【０２５１】
例えば、本明細書に開示される併用療法は、標準がん処置とも組み合わせることが可能である。例えば、ＰＤ−１遮断は化学療法レジームと効果的に組み合わせることができる。これらの例では、投与される化学療法薬剤の用量を減らすことができる可能性がある（Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304）。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法および組成物は、他の抗体分子、化学療法、他の抗がん療法（例えば、標的化抗がん療法、または腫瘍溶解薬）、細胞障害性薬、免疫ベースの療法（例えば、サイトカイン）、外科的および／または放射線手法のうちの１つまたは複数と組み合わせて施される。組み合わせて投与することが可能な例示的細胞障害性薬には、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、挿入剤、シグナル伝達経路を妨害することができる薬剤、アポトーシスを促進する薬剤、プロテオソーム阻害剤、および放射線照射（例えば、局所的または全身照射）が含まれる。
【０２５２】
がんに対する標準治療との例示的組合せには、少なくとも以下のものが含まれる。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、併用療法は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ）、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン（tezacitibine）、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチン植込みポリフェプロザン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を含むが、これらに限定されないがん治療化学療法剤の標準と組み合わせて使用される。
【０２５４】
例示的アルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホンサン塩、ニトロソウレアおよびトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（商標））、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（triethylenethiophosphoramine）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、およびダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））が限定せずに含まれる。さらなる例示的アルキル化剤には、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤとしても知られる、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−ｓａｒｃｏｌｙｓｉｎ、およびフェニルアラニンマスタードとしても知られる、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られる、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られる、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）−ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａr（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとしても知られる、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られる���Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミンとしても知られる、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても知られる、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；およびベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が限定せずに含まれる。
【０２５５】
例示的アントラサイクリンには、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン、ダウノマイシンおよび塩酸ルビドマイシン（rubidomycin）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））：エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン、およびデスアセチルラビドマイシンが含まれる。
【０２５６】
本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物と組み合わせて）と組み合わせて使用することが可能である例示的ビンカアルカロイドには、酒石酸ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、およびビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標））；ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチンおよびＶＬＢとしても知られる、Ａｌｋａｂａｎ−ＡＱ（登録商標）およびＶｅｌｂａｎ（登録商標））；ならびにビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５７】
本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）およびＬＤＫ３７８と組み合わせて）と組み合わせて使用することが可能である例示的プロテオソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カルフィルゾミブ（ＰＸ−１７１−００７、（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルフォリノアセタミド）−４−フェニルブタンアミド）−ペンタンアミド)；マリゾミブ（ＮＰＩ−００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ−９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ−１８７７０）；Ｏ−メチル−Ｎ−［（２−メチル−５−チアゾリル）カルボニル］−Ｌ−セリル−Ｏ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−２−［（２Ｒ）−２−メチル−２−オキシラニル］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−Ｌ−セリナミド（ＯＮＸ−０９１２）；ダノプレビル（ＲＧ７２２７、ＣＡＳ  ８５０８７６−８８−９）；イキサゾミブ（ＭＬＮ２２３８、ＣＡＳ  １０７２８３３−７７−２）；および（Ｓ）−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−ロイシル−Ｎ−（１−ホルミル−３−メチルブチル）−Ｌ−ロイシンアミド（ＭＧ−１３２、ＣＡＳ  １３３４０７−８２−６）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）およびＬＤＫ３７８と組み合わせて）、はチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤）と組み合わせて使用することが可能である。例示的チロシンキナーゼ阻害剤には、上皮増殖因子（ＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）経路阻害剤（例えば、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＶＥＧＦＲ−１阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２阻害剤、ＶＥＧＦＲ−３阻害剤））、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）経路阻害剤（例えば、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤（例えば、ＰＤＧＦＲ−β阻害剤））、ＲＡＦ−１阻害剤、ＫＩＴ阻害剤、およびＲＥＴ阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて使用される抗がん剤は、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ−３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ−５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ−２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマクサニブ（semaxanib）（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、ＥＮＭＤ−２０７６、ＰＣＩ−３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ（dovitinib）乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ−２５８）、ＢＩＢＷ  ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ−０４２１７９０３、ＰＦ−０２３４１０６６、ＰＦ−２９９８０４、ＢＭＳ−７７７６０７、ＡＢＴ−８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ  １１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ−２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ−２０３６、ＢＭＳ−６９０１５４、ＣＥＰ−１１９８１、チボザニブ（ＡＶ−９５１）、ＯＳＩ−９３０、ＭＭ−１２１、ＸＬ−１８４、ＸＬ−６４７、ＸＬ２２８、ＡＥＥ７８８、ＡＧ−４９０、ＡＳＴ−６、ＢＭＳ−５９９６２６、ＣＵＤＣ−１０１、ＰＤ１５３０３５、ペリチニブ（pelitinib）（ＥＫＢ−５６９）、バンデタニブ（ザクチマ（zactima））、ＷＺ３１４６、ＷＺ４００２、ＷＺ８０４０、ＡＢＴ−８６９（リニファニブ）、ＡＥＥ７８８、ＡＰ２４５３４（ポナチニブ）、ＡＶ−９５１（チボザニブ）、アキシチニブ、ＢＡＹ  ７３−４５０６（レゴラフェニブ）、ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４）、ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）、セジラニブ（ＡＺＤ２１７１）、ＣＨＩＲ−２５８（ドビチニブ）、ＣＰ  ６７３４５１、ＣＹＣ１１６、Ｅ７０８０、Ｋｉ８７５１、マシチニブ（masitinib）（ＡＢ１０１０）、ＭＧＣＤ−２６５、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ−７０６）、ＭＰ−４７０、ＯＳＩ−９３０、パゾパニブ塩酸塩、ＰＤ１７３０７４、トシル酸ソラフェニブ（Ｂａｙ  ４３−９００６）、ＳＵ  ５４０２、ＴＳＵ−６８（ＳＵ６６６８）、バタラニブ、ＸＬ８８０（ＧＳＫ１３６３０８９、ＥＸＥＬ−２８８０）からなる群から選択される。ヘッジホッグ阻害剤のさらなる例には、ビスモデギブ（２−クロロ−Ｎ−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−４−（メチルサルホニル）−ベンズアミド、ＧＤＣ−０４４９、ＰＣＴ出願国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載されている）；（１−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（３−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル）メチル）−尿素（ＣＡＳ  ３３０７９６−２４−２）；Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ，３ａＳ，４’ａＲ，６Ｓ，６’ａＲ，６’ｂＳ，７ａＲ，１２’ａＳ，１２’ｂＳ）−２’，３’，３ａ，４，４’，４’ａ，５，５’，６，６’，６’ａ，６’ｂ，７，７’，７ａ，８’，１０’，１２’，１２’ａ，１２’ｂ−エイコサヒドロ−３，６，１１’，１２’ｂ−テトラメチルスピロ［フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ），９’（１’Ｈ）−ナフタ［２，１−ａ］アズレン］−３’−イル］−メタンスルホンアミド（ＩＰＩ９２６、ＣＡＳ  １０３７２１０−９３−７）；および４−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１−フタラジニル］−４−ピペリジニル］−２−（トリフルオロメチル）−ベンズアミド（ＬＹ２９４０６８０、ＣＡＳ  １２５８８６１−２０−９）；およびエリスモデジブ（ＬＤＥ２２５）が含まれるが、これらに限定されない。選択されたチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ；塩酸エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｎ−［４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル］−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素、ＡＢＴ  ８６９としても知られ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能である）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（４−［（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル、ＳＫＩ−６０６としても知られ、米国特許第６７８０９９６号明細書に記載されている）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））���パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ザクチマ（ＺＤ６４７４）；ならびにイマチニブまたはメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））から選択される。
【０２５９】
ある特定の実施形態、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）は、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニネート（ＢＭＳ−５８２６６４、（Ｓ）−（（Ｒ）−１−（４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ）プロパン−２−イル）２−アミノプロパン酸）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セジラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ  ２８８３８３−２０−１）；Ｖａｒｇａｔｅｆ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ  ９２８３２６−８３−４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２、ＣＡＳ  ３３２０１２−４０−５）；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ  ８１１８０３−０５−１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ  ９４３３１９−７０−８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）；バタラニブジヒドロクロリド（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ  ２１２１４１−５１−０）；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５、ＣＡＳ  ６４９７３５−４６−６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）またはＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ  ８５７８７６−３０−３、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−［（４−ピリジニルメチル）アミノ］−３−ピリジンカルボキサミド、ＰＣＴ出願国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブジ乳酸（Dovitinib dilactic acid）（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ  ８５２４３３−８４−２）；リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ  ７９６９６７−１６−３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ  ８４９２１７−６８−１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ  １１１３５８−８８−４）；Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ  ３４５６２７−８０−７）；（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（（４−（（３−メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）メチル）ピペリジン−３−オル（ＢＭＳ６９０５１４）；Ｎ−（３，４−ジクロロ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［［（３ａα，５β，６ａα）−オクタヒドロ−２−メチルシクロペンタ［ｃ］ピロロ−５−イル］メトキシ］−４−キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ  ７８１６１３−２３−８）；４−メチル−３−［［１−メチル−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］��ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ  ９４０３１０−８５−０）；およびアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））が含まれるが、これらに限定されない血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
【０２６０】
例示的な抗ＶＥＧＦ抗体には、ハイブリドーマＡＴＣＣ  ＨＢ  １０７０９により産生されるモノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体Ａ４．６．１と同じエピトープに結合するモノクローナル抗体；Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599に従って産生された組換えヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＶＥＧＦ抗体はｒｈｕＭＡｂ  ＶＥＧＦまたはＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）としても知られる、ベバシズマブ（ＢＶ）である。ベバシズマブは突然変異ヒトＩｇＧ１フレームワーク領域およびヒトＶＥＧＦがその受容体に結合するのを遮断するマウス抗ｈＶＥＧＦモノクローナル抗体Ａ．４．６．１由来の抗原結合相補性決定領域を含む。ベバシズマブおよび他のヒト化抗ＶＥＧＦ抗体は２００５年２月２６日に公表された米国特許第６，８８４，８７９号明細書にさらに記載されている。さらなる抗体には、ＰＣＴ出願国際公開第２００５／０１２３５９号パンフレット、ＰＣＴ出願国際公開第２００５／０４４８５３号パンフレットに記載されているＧ６またはＢ２０シリーズ抗体（例えば、Ｇ６−３１、Ｂ２０−４．１）が含まれる。これら特許出願の内容は参照により本明細書にはっきりと組み込まれる。追加の抗体は、米国特許第７，０６０，２６９号明細書、米国特許第６，５８２，９５９号明細書、米国特許第６，７０３，０２０号明細書、米国特許第６，０５４，２９７号明細書、国際公開第９８／４５３３２号パンフレット、国際公開第９６／３００４６号パンフレット、国際公開第９４／１０２０２号パンフレット、欧州特許第０６６６８６８号明細書、米国特許出願公開第２００６００９３６０号明細書、米国特許出願公開第２００５０１８６２０８号明細書、米国特許出願公開第２００３０２０６８９９号明細書、米国特許出願公開第２００３０１９０３１７号明細書、米国特許出願公開第２００３０２０３４０９号明細書、および米国特許出願公開第２００５０１１２１２６号明細書；ならびにPopkov et al, Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)を参照されたい。他の抗体には、残基Ｆ１７、Ｍｌ８、Ｄ１９、Ｙ２１、Ｙ２５、Ｑ８９、１９１、Ｋｌ０１、Ｅｌ０３、およびＣ１０４、または代わりに残基Ｆ１７、Ｙ２１、Ｑ２２、Ｙ２５、Ｄ６３、１８３およびＱ８９を含むヒトＶＥＧＦ上の機能的エピトープに結合する抗体が含まれる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）は、ＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤はＰＩ３Ｋのデルタおよびガンマアイソフォームの阻害剤である。組み合わせて使用することが可能な例示的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、国際公開第２０１０／０３６３８０号パンフレット、国際公開第２０１０／００６０８６号パンフレット、国際公開第０９／１１４８７０号パンフレット、国際公開第０５／１１３５５６号パンフレットに記載されており、ＧＳＫ  ２１２６４５８、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−０９４１、Ｓａｎｏｆｉ  ＸＬ１４７、ＸＬ７５６、ＸＬ１４７、ＰＦ−４６９１５０３２、ＢＫＭ  １２０、ＣＡＬ−１０１、ＣＡＬ  ２６３、ＳＦ１１２６、ＰＸ−８８６、および二重ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ノバルティスＢＥＺ２３５）である。ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる例には、４−［２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］メチル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン（ＧＤＣ  ０９４１としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第０９／０３６０８２号パンフレットおよびＰＣＴ出願国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；２−メチル−２−［４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ−ＢＥＺ  ２３５としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；４−（トリフルオロメチル）−５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（ＢＫＭ１２０またはＮＶＰ−ＢＫＭ１２０としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００７／０８４７８６号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ(Tozasertib)（ＶＸ６８０またはＭＫ−０４５７、ＣＡＳ  ６３９０８９−５４−６）；（５Ｚ）−５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリジンジオンＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ  ９５８８５２−０１−２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）−５−（アセチルオキシ）−１−［（ジ−２−プロペニルアミノ）メチレン］−４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１１−ヒドロキシ−４−（メトキシメチル）−４ａ，６ａ−ジメチル−シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２−ｃ］ピラン−２，７，１０（１Ｈ）−トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ  ５０２６３２−６６−８）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ  １５４４４７−３６−６）；２−アミノ−８−エチル−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＳＡＲ  ２４５４０９またはＸＬ  ７６５）；１，３−ジヒドロ−８−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−３−メチル−１−［４−（１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２−オン，（２Ｚ）−２−ブテンジオン酸（１：１）（ＢＧＴ  ２２６）；５−フルオロ−３−フェニル−２−［（１Ｓ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−４（３Ｈ）−キナゾリノン（ＣＡＬ１０１）；２−アミノ−Ｎ−［３−［Ｎ−［３−［（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ］キノキザリン−２−イル］スルファモイル］フェニル］−２−メチルプロパンアミド（ＳＡＲ  ２４５４０８またはＸＬ  １４７）；および（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（ＢＹＬ７１９）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＡＺＤ８０５５、ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５、ＰＦ−４６９１５０２、ＧＤＣ０９８０、ＳＦ１１２６、ＯＳＩ−０２７、ＧＳＫ１０５９６１５、ＫＵ−００６３７９４、ＷＹＥ−３５４、パロミド（Palomid）５２９（Ｐ５２９）、ＰＦ−０４６９１５０２、またはＰＫＩ−５８７、リダフォロリムス（以前はデフェロリムスとして知られていた、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィナート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）またはＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモド（simapimod）（ＣＡＳ  １６４３０１−５１−３）；エムシロリムス（emsirolimus）、（５−｛２，４−ビス［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝−２−メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２−アミノ−８−［トランス−４−（２ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジニル）−４−メチル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ  １０１３１０１−３６−４）；およびＮ２−［１，４−ジオキソ−４−［［４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）モルホリニウム−４−イル］メトキシ］ブチル］−Ｌ−アルギニルグリシル−Ｌ−α−アスパルチルＬ−セリン−，分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ  ９３６４８７−６７−１），（１ｒ，４ｒ）−４−（４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボン酸（ＯＳＩ−０２７）；ならびにＸＬ７６５のうちの１つまたは複数から選択される１つまたは複数のｍＴＯＲ阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）は、ＢＲＡＦ阻害剤、例えば、ＧＳＫ２１１８４３６、ＲＧ７２０４、ＰＬＸ４０３２、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ４７２０、およびトシル酸ソラフェニブ（Ｂａｙ  ４３−９００６）と組み合わせて使用することが可能である。さらなる実施形態では、ＢＲＡＦ阻害剤には、レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３−４５０６、ＣＡＳ  ７５５０３７−０３−７）；ツビザニブ（tuvizanib）（ＡＶ９５１、ＣＡＳ  ４７５１０８−１８−０）；ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）；エンコラフェニブ（encorafenib）（ＬＧＸ８１８としても知られる）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ  ９２７８８０−９０−８）；５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロインデン−１−オン  オキシム  （ＧＤＣ−０８７９、ＣＡＳ  ９０５２８１−７６−７）；５−［２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン  オキシム（ＧＳＫ２１１８４３６またはＳＢ５９０８８５）；（＋／−）−メチル（５−（２−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルバミン酸（ＸＬ−２８１およびＢＭＳ９０８６６２としても知られる）およびＮ−（３−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（ＰＬＸ４７２０としても知られる）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６４】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）はＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用することが可能である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ−１抗体とＭＥＫ阻害剤の組合せを使用してがん（例えば、本明細書に記載されるがん）を処置する。いくつかの実施形態では、組合せを用いて処置されるがんは、メラノーマ、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、前立腺がん、膵臓がん、血液悪性腫瘍または腎細胞癌から選択される。ある特定の実施形態では、がんには、ＢＲＡＦ突然変異（例えば、ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異）、ＢＲＡＦ野生型、ＫＲＡＳ野生型または活性化ＫＲＡＳ突然変異が含まれる。がんは、初期、中期または後期段階でもよい。セルメチニブ（５−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アミノ］−４−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−カルボキサミド、ＡＺＤ６２４４またはＡＲＲＹ  １４２８８６としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；トラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ−１１２０２１２、ＣＡＳ  １２０４５３１−２５−８０）；ＲＤＥＡ４３６；Ｎ−［３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−６−メトキシフェニル］−１−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル］−シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９またはＢＡＹ８６９７６６としても知られ，ＰＣＴ出願国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載されている）；ＡＳ７０３０２６；ＢＩＸ  ０２１８８；ＢＩＸ  ０２１８９；２−［（２−クロロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−３，４−ジフルオロ−ベンズアミド（ＣＩ−１０４０またはＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載されている）；Ｎ−［（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ］−３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載されている）；２’−アミノ−３’−メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能である）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；ＸＬ−５１８（ＧＤＣ−０９７３、Ｃａｓ  Ｎｏ．  １０２９８７２−２９−４としても知られ、ＡＣＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能である）；Ｇ−３８９６３；Ｇ０２４４３７１４（ＡＳ７０３２０６としても知られる）、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物を含むが、これらに限定されないいかなるＭＥＫ阻害剤も組み合わせて使用することが可能である。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、国際公開第２０１３／０１９９０号パンフレット、国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４１５号パンフレット、国際公開第２００８／０２４７２５号パンフレット、および国際公開第２００９／０８５９８３号パンフレットに開示されており、前記特許文献の内容は参照により本明細書に組み込まれる。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例には、ベニメチニブ（benimetinib）（６−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシエチオキシ）−アミド、ＭＥＫ１６２ｍ、ＣＡＳ  １０７３６６６−７０−２としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されている）；２，３−ビス［アミノ［（２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載されている）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）−１４−（エチルアミノ）−８，９，１６−トリヒドロキシ−３，４−ジメチル−３，４，９，１９−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾオキサシクロテトラデシン−１，７（８Ｈ）−ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載されている）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ−４０３２、ＣＡＳ  ９１８５０４−６５−１）；（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（ＴＡＫ−７３３、ＣＡＳ  １０３５５５５−６３−５）；ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６、ＣＡＳ  １２０４５３１−２６−９）；２−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド（ＡＺＤ  ８３３０）；および３，４−ジフルオロ−２−［（２−フルオロ−４−ヨードフェニル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−［（３−オキソ−［１，２］オキサジナン−２−イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ  ４９８７６５５またはＲｏ  ４９８７６５５）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法（例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子単独で、または別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３、または抗ＴＩＭ−３抗体分子）および表１の化合物、ＬＤＫ３７８と組み合わせて）はＪＡＫ２阻害剤、例えば、ＣＥＰ−７０１、ＩＮＣＢ１８４２４、ＣＰ−６９０５５０（タソシチニブ）と組み合わせて使用することが可能である。例示的ＪＡＫ２阻害剤には、ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標））；トファシチニブ（ＣＰ６９０５５０）；アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６、ＣＡＳ  ３１９４６０−８５−０）；５−クロロ−Ｎ２−［（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル］−Ｎ４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ）−ｌ２，４−ピリミジンジアミン（ＡＺＤ１４８０、ＣＡＳ  ９３５６６６−８８−９）；（９Ｅ）−１５−［２−（１−ピロリジニル）エトキシ］−７，１２，２６−トリオキサ−１９，２１，２４−トリアザテトラシクロ［１８．３．１．１２，５．１１４，１８］−ヘキサコサ−１（２４），２，４，９，１４，１６，１８（２５），２０，２２−ノナエン（ＳＢ−１５７８、ＣＡＳ  ９３７２７３−０４−６）；モメロチニブ（ＣＹＴ  ３８７）；バリシチニブ（ＩＮＣＢ−０２８０５０またはＬＹ−３００９１０４）；パクリチニブ（ＳＢ１５１８）；（１６Ｅ）−１４−メチル−２０−オキサ−５，７，１４，２７−テトラアザテトラシクロ［１９．３．１．１２，６．１８，１２］ヘプタコサ−１（２５），２，４，６（２７），８，１０，１２（２６），１６，２１，２３−デカエン（ＳＢ  １３１７）；ガンドチニブ（ＬＹ  ２７８４５４４）；およびＮ，Ｎ−シシクロプロピル−４−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６−エチル−１，６−ジヒドロ−１−メチル−イミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド（ＢＭＳ  ９１１５４３）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される併用療法には、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）、タンパク質結合パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標））が含まれる。例示的パクリタキセル剤には、ナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、Ａｂｒａｘｉｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅが市場に出している）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡパクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ、Ｐｒｏｔａｒｇａが市場に出している）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧパクリタキセル、パクリタキセルｐｏｌｉｇｌｕｍｅｘ、ＣＴ−２１０３、ＸＹＯＴＡＸ、Ｃｅｌｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃが市場に出している）、腫瘍活性化プロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１０５（パクリタキセルの３分子に結合しているＡｎｇｉｏｐｅｐ−２、ＩｍｍｕｎｏＧｅｎが市場に出している）、パクリタキセル−ＥＣ−１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ−１に結合しているパクリタキセル；Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230参照）、およびグルコースコンジュゲートパクリタキセル（例えば、２’−パクリタキセルメチル  ２−グルコピラノシルコハク酸、Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620参照）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６７】
ある特定の実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（本明細書では「抗ＫＩＲ抗体」とも呼ばれる）に対する抗体と組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体分子と抗ＫＩＲ抗体の組合せを使用してがん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、固形腫瘍、例えば、進行固形腫瘍）を処置する。
【０２６８】
一実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、細胞免疫療法（例えば、プロベンジ（例えば、シプロイセル））と組み合わせて、場合により、シクロホスファミドと組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子、プロベンジおよび／またはシクロホスファミドの組合せを使用してがん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、前立腺がん、例えば、進行前立腺がん）を処置する。
【０２６９】
別の実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、ワクチン、例えば、樹状細胞腎癌（ＤＣ−ＲＣＣ）ワクチンと組み合わせて投与される。ある特定の実施形態では、抗ＰＤ−１抗体分子とＤＣ−ＲＣＣワクチンの組合せを使用してがん、例えば、本明細書に記載されるがん（例えば、腎臓癌、例えば、転移性腎細胞癌（ＲＣＣ）または腎明細胞癌（ＣＣＲＣＣ））を処置する。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、化学療法および／または免疫療法と組み合わせて投与される。例えば、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用すれば、単独でまたは、化学療法もしくは他の抗がん剤（例えば、サリドマイド類似体、例えば、レナリドミド）、抗ＴＩＭ３抗体、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の融合物（例えば、電気融合物）、または悪性プラズマ細胞により産生される免疫グロブリンイディオタイプを用いたワクチン接種のうちの１つまたは複数と組み合わせて骨髄腫を処置することができる。一実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子を抗ＴＩＭ−３抗体と組み合わせて使用して骨髄腫、例えば、多発性骨髄腫を処置する。
【０２７１】
一実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は化学療法と組み合わせて使用して肺がん、例えば、非小細胞肺がんを処置する。一実施形態では、抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は白金ダブレット療法と一緒に使用して肺がんを処置する。
【０２７２】
さらに別の実施形態では、単独のまたは別の免疫調節剤（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＴＩＭ−３抗体分子）と組み合わせた抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子を使用して腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）（例えば、腎明細胞癌（ＣＣＲＣＣ）または転移性ＲＣＣ）を処置する。抗ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１抗体分子は、免疫ベースの戦略（例えば、インターロイキン−２またはインターフェロンα）、標的剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤）；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤；ＲＮＡｉ阻害剤；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムスのうちの１つまたは複数と組み合わせて投与することが可能である。
【０２７３】
膵臓がんの処置のために組み合わせて使用するのに適した治療薬の例には、化学療法薬、例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤（例えば、ＴＡＸＯＬなどのパクリタキセル製剤、アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）またはリポソームパクリタキセル製剤）；ゲムシタビン（例えば、ゲムシタビン単独またはＡＸＰ１０７−１１と組み合わせて）；オキサリプラチン、５−フルオロウラシル、カペシタビン、ルビテカン、塩酸エピルビシン、ＮＣ−６００４、シスプラチン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、マイトマイシンＣ、イホスファミドなどの他の化学療法剤；インターフェロン；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、パニツムマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ））；ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）；二重キナーゼ阻害剤（例えば、ボスチニブ、サラカチニブ（saracatinib）、ラパチニブ、バンデタニブ）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、ＸＬ１８４、パゾパニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＡＶ−９５１、ブリバニブ）；放射免疫療法（例えば、ＸＲ３０３）；がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ、サバイビンペプチド）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ４７９、ＭＫ−０６４６）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス）；ＩＬ−６阻害剤（例えば、ＣＮＴＯ  ３２８）；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ２７６−００、ＵＣＮ−０１）；改変エネルギー代謝ヂレクティド（ＡＥＭＤ）化合物（例えば、ＣＰＩ−６１３）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット）；ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、コナツムマブ）；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＳ７０３０２６、セルメチニブ、ＧＳＫ１１２０２１２）；Ｒａｆ／ＭＥＫ二重キナーゼ阻害剤（例えば、ＲＯ５１２６７６６）；ノッチシグナル伝達阻害剤（例えば、ＭＫ０７５２）；モノクローナル抗体抗体融合タンパク質（例えば、Ｌ１９ＩＬ２）；クルクミン；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｒＩＬ−２；デニロイキンジフチトクス；トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、イリノテカン、ＰＥＰ０２）；スタチン（例えば、シンバスタチン）；活性化第ＶＩＩ因子阻害剤（例えば、ＰＣＩ−２７４８３）；ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＲＸ−０２０１）；低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）；塩酸メトホルミン、ガンマセレクターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）；免疫毒素（例えば、ＨｕＣ２４２−ＤＭ４）；ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ＫＵ−００５９４３６、ベリパリブ）；ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、ＣＰ−６７５，２０６、イピリムマブ）；ＡｄＶ−ｔｋ療法；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＮＰＩ−００５２）；チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）；ＮＰＣ−１Ｃ；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒ７６３／ＡＳ７０３５６９）、ＣＴＧＦ阻害剤（例えば、ＦＧ−３０１９）；ｓｉＧ１２Ｄ  ＬＯＤＥＲ；および放射線療法（例えば、トモセラピー、定位放射線治療、陽子線治療）、手術、ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、とゲムシタビンの組合せは、本明細書に記載される抗ＰＤ−１抗体分子と一緒に使用することが可能である。
【０２７４】
小細胞肺がんの処置のために組み合わせて使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、エトポシド、カルボプラチン、シスプラチン、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、リポソームＳＮ−３８、ベンダムスチン、テモゾロミド、ベロテカン、ＮＫ０１２、ＦＲ９０１２２８、フラボピリドール）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ））；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ）；ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、バンデタニブ）；がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）；Ｂｃｌ−２阻害剤（オブリメルセンナトリウム、ＡＢＴ−２６３）；プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（ベルケイド）、ＮＰＩ−００５２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ４７９）；ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ  １０２、ＭＫ−０６４６）；クロロキン；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）；放射免疫療法（例えば、ＴＦ２）；ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０）；ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）；Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）；ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）；ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット）；ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ８３３９２３）；ペプチドがんワクチン、および放射線療法（例えば、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）、少分割照射法、低酸素誘導放射線療法）、手術、ならびにこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７５】
非小細胞肺がんの処置のために組み合わせて使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、ビノレルビン、シスプラチン、ドセタキセル、ペメトレキセド二ナトリウム、エトポシド、ゲムシタビン、カルボプラチン、リポソームＳＮ−３８、ＴＬＫ２８６、テモゾロミド、トポテカン、ペメトレキセド二ナトリウム、アザシチジン、イリノテカン、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム、サパシタビン）；チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ−００２９９８０４、ニモツズマブ、ＲＯ５０８３９４５））；ＭＥＴ阻害剤（例えば、ＰＦ−０２３４１０６６、ＡＲＱ  １９７）、ＰＩ３Ｋキナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ１４７、ＧＤＣ−０９４１）、Ｒａｆ／ＭＥＫ二重キナーゼ阻害剤（例えば、ＲＯ５１２６７６６）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重キナーゼ阻害剤（例えば、ＸＬ７６５）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、二重阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ  ２９９２、ＧＳＫ１３６３０８９、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ０５３０、ＡＧ−０１３７３６、ラパチニブ、ＭＥＨＤ７９４５Ａ、リニファニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ＡＭＧ  ７０６、ＸＬ１８４、ＭＧＣＤ２６５、ＢＭＳ−６９０５１４、Ｒ９３５７８８）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、エンドスター（endostar）、エンドスタチン、ベバシズマブ、セジラニブ、ＢＩＢＦ  １１２０、アキシチニブ、チボザニブ、ＡＺＤ２１７１）、がんワクチン（例えば、ＢＬＰ２５リポソームワクチン、ＧＶＡＸ、組換えＤＮＡおよびアデノウイルス発現性Ｌ５２３Ｓタンパク質）、Ｂｃｌ−２阻害剤（オブリメルセンナトリウム）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＮＰＩ−００５２、ＭＬＮ９７０８）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ドセタキセル、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シズツムマブ、ＭＫ−０６４６、ＯＳＩ  ９０６、ＣＰ−７５１，８７１、ＢＩＩＢ０２２）、ヒドロキシクロロキン、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス）、Ｅｐ−ＣＡＭ−／ＣＤ３−二重特異性抗体（例えば、ＭＴ１１０）、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＭＳ  ２７５、ＬＢＨ５８９、ベリノスタット、バルプロ酸、ＦＲ９０１２２８）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、レチノイド（例えば、ベキサロテン、トレチノイン）、抗体薬物コンジュゲート（例えば、ＳＧＮ−１５）、ビスホスホネート（例えば、ゾレドロン酸）、がんワクチン（例えば、ベラゲンプマツセルＬ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）（例えば、チンザパリン、エノキサパリン）、ＧＳＫ１５７２９３２Ａ、メラトニン、タラクトフェリン、ジメスナ、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、アムルビシン、エトポシド、イリノテカン、カレニテシン）、ネルフィナビル、シレンギチド、ＥｒｂＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１、Ｕ３−１２８７）、サバイビン阻害剤（例えば、ＹＭ１５５、���Ｙ２１８１３０８）、エリブリンメシル酸塩、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ペグフィルグラスチム、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＣＮＧＲＣペプチド−ＴＮＦアルファコンジュゲート、ジクロロ酢酸（ＤＣＡ）、ＨＧＦ阻害剤（例えば、ＳＣＨ  ９００１０５）、ＳＡＲ２４０５５０、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ＣＳ−７０１７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）、エピジェネティック療法（例えば、５−アザシチジン）、ニトログリセリン、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、コレステロール−Ｆｕｓ１、抗チューブリン剤（例えば、Ｅ７３８９）、ファルネシルＯＨトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファーニブ）、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１、ＳＳ１（ｄｓＦｖ）ＰＥ３８）、フォンダパリヌクス、血管破壊剤（例えば、ＡＶＥ８０６２）、ＰＤ−Ｌ１阻害剤（例えば、ＭＤＸ−１１０５、ＭＤＸ−１１０６）、ベータグルカン、ＮＧＲ−ｈＴＮＦ、ＥＭＤ  ５２１８７３、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１１２０２１２）、エポチロン類似体（例えば、イクザベピロン）、キネシンスピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、テロメアターゲティング剤（例えば、ＫＭＬ−００１）、Ｐ７０経路阻害剤（例えば、ＬＹ２５８４７０２）、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ−２２０６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドミド）、ノッチシグナル伝達阻害剤（例えば、ＯＭＰ−２１Ｍ１８）、放射線療法、手術、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７６】
卵巣がんの処置のために組み合わせて使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤；ドセタキセル；カルボプラチン；ゲムシタビン；ドキソルビシン、トポテカン；シスプラチン；イリノテカン；ＴＬＫ２８６、イホスファミド、オラパリブ、オキサリプラチン、メルファラン、ペメトレキセド二ナトリウム、ＳＪＧ−１３６、シクロホスファミド、エトポシド、デシタビン）；グレリンアンタゴニスト（例えば、ＡＥＺＳ−１３０）、免疫療法（例えば、ＡＰＣ８０２４、オレゴボマブ、ＯＰＴ−８２１）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ））、二重阻害剤（例えば、Ｅ７０８０）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ０５３０、ＪＩ−１０１、ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ）、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ＢＩＢＦ  １１２０、セジラニブ、ＡＺＤ２１７１）、ＰＤＧＦＲ阻害剤（例えば、ＩＭＣ−３Ｇ３）、パクリタキセル、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、カレニテシン、イリノテカン）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ボリノスタット）、葉酸受容体阻害剤（例えば、ファーレツズマブ）、アンジオポエチン阻害剤（例えば、ＡＭＧ  ３８６）、エポチロン類似体（例えば、イクサベピロン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、カルフィルゾミブ）、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、ＯＳＩ  ９０６、ＡＭＧ  ４７９）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ、ＡＧ０１４６９９、イニパリブ、ＭＫ−４８２７）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＥＮＭＤ−２０７６）、血管新生阻害剤（例えば、レナリドミド）、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、プララトレキサート）、放射免疫療法剤（例えば、Ｈｕ３Ｓ１９３）、スタチン（例えば、ロバスタチン）、トポイソメラーゼ１阻害剤（例えば、ＮＫＴＲ−１０２）、がんワクチン（例えば、ｐ５３合成長ペプチドワクチン、自己ＯＣ−ＤＣワクチン）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス）、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ＥＴ−Ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＺＤ４０５４）、ＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲ−２）アゴニスト（例えば、ＣＳ−１００８）、ＨＧＦ／ＳＦ阻害剤（例えば、ＡＭＧ  １０２）、ＥＧＥＮ−００１、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、ガンマセクレターゼ阻害剤（例えば、ＲＯ４９２９０９７）、Ｗｅｅ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−１７７５）、抗チューブリン剤（例えば、ビノレルビン、Ｅ７３８９）、免疫毒素（例えば、デニロイキンジフチトクス）、ＳＢ−４８５２３２、血管破壊剤（例えば、ＡＶＥ８０６２）、インテグリン阻害剤（例えば、ＥＭＤ  ５２５７９７）、キネシンスピンドル阻害剤（例えば、４ＳＣ−２０５）、レブライド、ＨＥＲ２阻害剤（例えば、ＭＧＡＨ２２）、ＥｒｒＢ３阻害剤（例えば、ＭＭ−１２１）、放射線療法；およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７７】
単独で、あるいは化学療法もしくは他の抗がん剤（例えば、サリドマイド類似体、例えば、レナリドミド）、ＨＳＣＴ（Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25）、抗ＴＩＭ３抗体（Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145）、腫瘍抗原パルス樹状細胞、腫瘍細胞と樹状細胞の融合物（例えば、電気融合物）、または悪性プラズマ細胞により産生される免疫グロブリンイディオタイプを用いたワクチン接種（Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10に概説されている）のうちの１つまたは複数と組み合わせて、骨髄腫を処置するために組み合わせで使用するのに適した治療薬の例。
【０２７８】
腎臓がん、例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ）または転移性ＲＣＣを処置するために組み合わせて使用するのに適した治療薬の例。抗ＰＤ−１抗体分子は、免疫ベースの戦略（例えば、インターロイキン２またはインターフェロンα）、標的剤（例えば、ＶＥＧＦに対するモノクローナル抗体などのＶＥＧＦ阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143））；スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦチロシンキナーゼ阻害剤（reviewed in Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99に概説されている）；またはＶＥＧＦシグナル伝達の下流メディエーターの阻害剤、例えば、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤、例えば、エベロリムスおよびテムシロリムス（Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281、Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456）のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与することが可能である。
【０２７９】
本開示に従った慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、シタラビン、ヒドロキシ尿素、クロファラビン、メルファラン、チオテパ、フルダラビン、ブスルファン、エトポシド、コーディセピン、ペントスタチン、カペシタビン、アザシチジン、シクロホスファミド、クラドリビン、トポテカン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ））、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、二重阻害剤（例えば、ダサチニブ、ボスチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＤＣＣ−２０３６、ポナチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＲＧＢ−２８６６３８）、インターフェロンアルファ、ステロイド、アポトーシス剤（例えば、オマセタキシン・メペサクシネート）、免疫療法（例えば、同種ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ＣＤ５２ターゲティング剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、タネスピマイシン、ＳＴＡ−９０９０、ＡＵＹ９２２、ＸＬ８８８）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＭＯアンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ  ８３３９２３）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、３−ＡＰ）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ヒドロキシクロロキン、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ベリノスタット、ボリノスタット、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、オーロラＢキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＡＫ−９０１）、放射免疫療法（例えば、アクチニウム２２５標識抗ＣＤ３３抗体ＨｕＭ１９５）、ヘッジホッグ阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４９９１３）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＫＢ００４、がんワクチン（例えば、ＡＧ８５８）、骨髄移植、幹細胞移植、放射線療法およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８０】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、フルダラビン、クロロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、クロラムブシル、ブスルファン、ゲムシタビン、メルファラン、ペントスタチン、ミトキサントロン、５−アザシチジン、ペメトレキセド二ナトリウム）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ））、ＢＴＫ阻害剤（例えば、ＰＣＩ−３２７６５）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＧＣＤ２６５、ＲＧＢ−２８６６３８）、ＣＤ２０ターゲティング剤（例えば、リツキシマブ、オファツムマブ、ＲＯ５０７２７５９、ＬＦＢ−Ｒ６０３）、ＣＤ５２ターゲティング剤（例えば、アレムツズマブ）、プレドニゾロン、ダルベポエチンアルファ、レナリドミド、Ｂｃｌ−２阻害剤（例えば、ＡＢＴ−２６３）、免疫療法（同種ＣＤ４＋記憶Ｔｈ１様Ｔ細胞／微粒子結合抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ））、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、バルプロ酸、ＬＢＨ５８９、ＪＮＪ−２６４８１５８５、ＡＲ−４２）、ＸＩＡＰ阻害剤（例えば、ＡＥＧ３５１５６）、ＣＤ７４ターゲティング剤（例えば、ミラツズマブ）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＡＴ−１０１、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、抗Ｔａｃ（Ｆｖ）−ＰＥ３８（ＬＭＢ−２））、ＣＤ３７ターゲティング剤（例えば、ＴＲＵ−０１６）、放射免疫療法（例えば、１３１−トシツモマブ）、ヒドロキシクロロキン、ペリフォシン、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、サリドマイド、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＣＡＬ−１０１）、レチノイド（例えば、フェンレチニド）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、プレリキサホル、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７、ＴＡＫ−９０１）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＣＤ１９ターゲティング剤（例えば、ＭＥＤＩ−５５１、ＭＯＲ２０８）、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＢＴ−３４８）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、低酸素活性化プロドラッグ（例えば、ＴＨ−３０２）、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ＭＫ２２０６）、ＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤（例えば、シンバスタチン）、ＧＮＫＧ１８６、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８１】
急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、プレドニソロン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、チオグアニン、メルカプトプリン、クロファラビン、リポソームアナマイシン、ブスルファン、エトポシド、カペシタビン、デシタビン、アザシチジン、トポテカン、テモゾロミド）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ））、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、ＣＤ２０ターゲティング剤（例えば、リツキシマブ）、ＣＤ５２ターゲティング剤（例えば、アレムツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス、ラパマイシン）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、メトトレキサート、アスパラギナーゼ、ＣＤ２２ターゲティング剤（例えば、エプラツズマブ、イノツズマブ）、免疫療法（例えば、自己サイトカイン誘導キラー細胞（ＣＩＫ）、ＡＨＮ−１２）、ブリナツモマブ、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＣＤ４５ターゲティング剤（例えば、ＢＣ８）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、免疫毒素（例えば、ＣＡＴ−８０１５、ＤＴ２２１９ＡＲＬ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ＪＮＪ−２６４８１５８５）、ＪＶＲＳ−１００、パクリタキセルまたはパクリタキセル剤、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ）、ＥＺＮ−２２８５、放射線療法、ステロイド、骨髄移植、幹細胞移植、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、シタラビン、ダウノルビシン、イダルビシン、クロファラビン、デシタビン、ボサロキシン、アザシチジン、クロファラビン、リバビリン、ＣＰＸ−３５１、トレオスルファン、エラシタラビン、アザシチジン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＣＲ／ＡＢＬ阻害剤（例えば、イマチニブ、ニロチニブ）、ＯＮ  ０１９１０．Ｎａ、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ミドスタウリン、ＳＵ  １１２４８、ギザルチニブ（quizartinib）、ソラフェニブ））、免疫毒素（例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＤＴ３８８ＩＬ３融合タンパク質、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９）、プレリキサホル、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＳＲＣ阻害剤（例えば、ダサチニブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＳＴＡ−９０９０）、レチノイド（例えば、ベキサロテン）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＢＩ  ８１１２８３）、ＪＡＫ−２阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ０１８４２４）、ポロ様キナーゼ１阻害剤（例えば、ＢＩ  ６７２７）、セネルセン、ＣＤ４５ターゲティング剤（例えば、ＢＣ８）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＵＣＮ−０１）、ＭＤＭ２アンタゴニスト（例えば、ＲＯ５０４５３３７）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ＬＹ５７３６３６−ナトリウム、ＺＲｘ−１０１、ＭＬＮ４９２４、レナリドミド、免疫療法（例えば、ＡＨＮ−１２）、ヒスタミン二塩酸塩、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８３】
多発性骨髄腫（ＭＭ）の処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、メルファラン、アミホスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、クロファラビン、ベンダムスチン、フルダラビン、アドリアマイシン、ＳｙＢ  Ｌ−０５０１）、サリドマイド、レナリドミド、デキサメタゾン、プレドニゾン、ポマリドミド、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、ＭＬＮ９７０８）、がんワクチン（例えば、ＧＶＡＸ）、ＣＤ４０ターゲティング剤（例えば、ＳＧＮ−４０、ＣＨＩＲ−１２．１２）、ペリフォシン、ゾレドロン酸、免疫療法（例えば、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＨｕＭａｘ−ＣＤ３８）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＬＢＨ５８９、ＡＲ−４２）、アプリジン（aplidin）、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ−０３３２９９１、ディナシクリブ（dinaciclib））、亜ヒ酸、ＣＢ３３０４、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＫＷ−２４７８）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、セツキシマブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＴ９２８３））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、プレリキサホル、ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＺＤ６２４４）、ＩＰＨ２１０１、アトルバスタチン、免疫毒素（例えば、ＢＢ−１０９０１）、ＮＰＩ−００５２、放射免疫療法（例えば、イットリウムＹ９０イブリツモマブチウキセタン）、ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＯＰＢ−３１１２１）、ＭＬＮ４９２４、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＥＮＭＤ−２０７６）、ＩＭＧＮ９０１、ＡＣＥ−０４１、ＣＫ−２阻害剤（例えば、ＣＸ−４９４５）、放射線療法、骨髄移植、幹細胞移植、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８４】
前立腺がんの処置のための組合せに使用するのに適した治療薬の例には、化学療法剤（例えば、ドセタキセル、カルボプラチン、フルダラビン）、アビラテロン、ホルモン療法（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、アバレリックス、デガレリクス、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、二重キナーゼ阻害剤（例えば、ラパチニブ）、マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ、スニチニブ））、ＶＥＧＦ阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＴＡＫ−７００、がんワクチン（例えば、ＢＰＸ−１０１、ＰＥＰ２２３）、レナリドミド、ＴＯＫ−００１、ＩＧＦ−１受容体阻害剤（例えば、シズツムマブ）、ＴＲＣ１０５、オーロラＡキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、ＯＧＸ−０１１、放射免疫療法（例えば、ＨｕＪ５９１−ＧＳ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、バルプロ酸、ＳＢ９３９、ＬＢＨ５８９）、ヒドロキシクロロキン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、エベロリムス）、ドビチニブ乳酸、ジインドリルメタン、エファビレンツ、ＯＧＸ−４２７、ゲニステイン、ＩＭＣ−３Ｇ３、バフェチニブ、ＣＰ−６７５，２０６、放射線療法、手術、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【０２８５】
併用療法は、手術；放射線療法（例えば、照射野が設計される三次元原体照射療法を伴う外照射療法、局所放射線照射（例えば、前選択された標的または臓器に向けられる照射）、または焦点を合わせた照射）を含むが、これらに限定されないがんを処置するための既存の様式のうちの１つまたは複数と組み合わせて施すことが可能である。焦点を合わせた照射は、定位放射線照射、分割定位放射線照射、および強度変調放射線療法からなる群から選択することが可能である。焦点を合わせた照射は、例えば、国際公開第２０１２／１７７６２４号パンフレットに記載されている、粒子線（プロトン）、コバルト６０（光子）、および直線加速器（Ｘ線）からなる群から選択される放射線源を有することが可能である。
【０２８６】
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または外照射療法、内照射療法、組織内照射、定位放射線照射、全身放射線療法、放射線療法および永久もしくは一時的組織内近接照射療法を限定せずに含む方法の組合せを通して施すことが可能である。用語「密封小線源治療」とは、身体内の腫瘍または他の増殖性組織疾患部位にもしくはその近くに挿入された空間的に限定された放射性物質により送達される放射線療法を指す。前記用語は放射性同位元素（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位元素）への曝露を限定せずに含むことを意図されている。本開示の細胞コンディショナーとして使用するための適切な放射線源には固体と液体の両方が含まれる。非限定的例として、放射線源は、固体源としてＩ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２、固体源としてＩ−１２５などの放射性核種、またはプロトン、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放射する他の放射性核種であってよい。放射性物質は、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液から作られる液体であることも可能であり、または放射性液体は、Ａｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する適切な液体のスラリーを使用して作製することが可能である。さらに、放射性核種（複数可）はゲルまたは放射性マイクロスフェアに取り入れることが可能である。
【０２８７】
核酸
本開示は、本明細書に記載される抗体分子の重および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲまたは高頻度可変性ループをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も特長としている。核酸は、本明細書に記載されるヌクレオチド配列、またはそれに実質的に同一の配列（例えば、それに対する同一性が少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれよりも高い配列、または本明細書の表に示される配列から３、６、１５、３０、もしくは４５ヌクレオチドだけが異なる配列）を含むことが可能である。
【０２８８】
ベクター
本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターが本明細書ではさらに提供される。一実施形態では、ベクターは本明細書に記載される抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一実施形態では、ベクターは本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターには、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）が含まれる。
【０２８９】
数多くのベクター系を用いることが可能である。例えば、１クラスのベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。別のクラスのベクターは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルスなどのＲＮＡウイルス由来のＲＮＡエレメントを利用する。
【０２９０】
さらに、ＤＮＡをその染色体中に安定的に組み込んでいる細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つまたは複数のマーカーを導入することにより選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主への原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）、または銅などの重金属に対する抵抗性などを提供することができる。選択可能マーカー遺伝子は、発現されるＤＮＡ配列に直接連結させる、または同時形質転換により同じ細胞内に導入することが可能である。ｍＲＮＡの最適合成には追加のエレメントが必要になる場合もある。これらのエレメントにはスプライシングシグナル、ならびに、転写プロモーター、エンハンサー、および終結シグナルが含まれることがある。
【０２９１】
構築物を含有する発現ベクターまたはＤＮＡ配列を、発現のために調製した後、発現ベクターを適切な宿主細胞内にトランスフェクトするまたは導入することができる。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質ベースのトランスフェクションまたは他の従来の技法など種々の技法を、これを達成するために用いることができる。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地で増殖させ、適切な活性を求めてスクリーニングする。
【０２９２】
こうして得られたトランスフェクトされた細胞を培養するための、および産生された抗体分子を回収するための方法および条件は当業者には公知であり、本記載に基づいて、用いられる特定の発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変えるまたは最適化することができる。
【０２９３】
細胞
本開示は、本明細書に記載される抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞も提供する。
【０２９４】
一実施形態では、宿主細胞は抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝的に操作されている。
【０２９５】
一実施形態では、宿主細胞は発現カセットを使用することによって遺伝的に操作される。語句「発現カセット」とは、ヌクレオチド配列であって、そのような配列に適合する宿主において遺伝子の発現に作用することができるヌクレオチド配列を指す。そのようなカセットは、プロモーター、イントロンがあるまたはないオープンリーディングフレーム、および終結シグナルを含むことができる。例えば、誘導性プロモーターなどの、発現をもたらすのに必要なまたは役立つ追加のファクターを使用することもできる。
【０２９６】
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
【０２９７】
細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞、またはヒト細胞であってよいが、これらに限定されない。適切な真核細胞には、ベロ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が含まれるが、これらに限定されない。適切な昆虫細胞には、Ｓｆ９細胞が含まれるが、これに限定されない。
【実施例】
【０２９８】
実施例１：ＰＤ−Ｌ１調節に対する標的剤の効果
この実施例はＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）調節に対する選択された治療薬ＬＤＫ３７８の効果を評価する。ＬＤＫ３７８はＰＤ−Ｌ１レベルについてリアルタイムＰＣＲおよびフローサイトメトリーにより試験した。腫瘍細胞上でのＬＤＫ３７８によるＰＤ−Ｌ１の有意な阻害が観察された。
【０２９９】
ＬＤＫ３７８はＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡを下方調節する
細胞株および異種移植片腫瘍においてＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）の発現レベルの変化を検出するためのＴａｑＭａｎ  ＲＴ  ＰＣＲアッセイを開発した。ｍＲＮＡはＱｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉキットを使用して凍結細胞ペレットまたは腫瘍断片から単離した。単離されたＲＮＡは−８０℃で保存した。ＲＮＡの品質を調べ、ＲＮＡはＡｇｉｌｅｎｔ  ＲＮＡ  ６０００  Ｎａｎｏキット用のプロトコルに従って２１００  Ａｇｉｌｅｎｔバイオアナライザーを使用して定量化した。ｃＤＮＡはＨｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ＲＮＡ−ｔｏ  ｃＤＮＡキット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して調製した。
【０３００】
リアルタイムＰＣＲ反応は、１０μｌのユニバーサルＰＣＲマスターミックス（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、１μｌのＰＤ−Ｌ１（ＣＤ２７４）プローブ／プライマーセット（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、および８μｌのｃＤＮＡを含む、２０μｌ全容積で実施した。それぞれの試料は３連で実行した。逆転写反応において２５〜５０ｎｇのＲＮＡから作製される量のｃＤＮＡはそれぞれのＰＣＲ反応で使用した。ＰＤ−Ｌ１とＧＡＰＤＨとの間のｍＲＮＡレベルの違いのせいで、２つのリアルタイムＰＣＲ反応は同じ量のｃＤＮＡを使用して別々のチューブにおいて行った。リアルタイムＰＣＲ反応はＣ１０００  Ｔｈｅｒｍａｌ  Ｃｙｃｌｅ（ＢｉｏＲａｄ）上で実行し、サイクルプログラムは以下の；９５℃で１０分間のインキュベーション、続いて９５℃で１５分間および６０℃で１分間を４０サイクルであった。反応が完了した後、ＰＤ−Ｌ１平均Ｃｔは、ＧＡＰＤＨ基準反応からのＣｔ値に対して標準化した。次に、それぞれの標準化された対数値は直線値に変換した。
【０３０１】
ＬＤＫ３７８によるＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡの阻害はＨ３１２２（ＡＬＫ転座を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ））においてｉｎ  ｖｉｔｒｏで観察された（図１）。
【０３０２】
本明細書に提示される結果は、がん上の免疫チェックポイント分子の調節におけるＬＤＫ３７８の役割を実証している。ＬＤＫ３７８によるＰＤ−Ｌ１発現の阻害が観察されたことから、この標的剤が免疫調節活性、それに加えてがんシグナル伝達に対するその効果を有している可能性があることが示唆される。したがって、本明細書に提示される結果は、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ３および／またはＴＩＭ３などの免疫チェックポイント阻害剤の阻害剤と一緒に標的剤ＬＤＫ３７８を投与すれば、免疫チェックポイント媒介免疫抑制のより強力な回復が達成されることを示唆している。
【０３０３】
実施例２：セリチニブとニボルマブ併用の効能および安全性を評価するための臨床試験
セリチニブとニボルマブ併用の効能および安全性は非盲検多施設用量漸増および拡張研究において評価することが可能であり、転移性ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣを有する患者の処置におけるセリチニブとニボルマブ併用の効能および安全性に加えて、その忍容性およびＰＫ／ＰＤを調べる拡張研究も評価することが可能である。この研究は、適格性を評価するための治験薬の初回投与に先立って２８日までおよび当日を含めたスクリーニング期間で開始することが可能である。処置期間は初回サイクルの初日に開始することが可能である。サイクルは２８日間長である。
【０３０４】
セリチニブとニボルマブを用いた処置は、例えば、患者がさらなる処置を妨げる容認できない毒性および／または疾患の進行を経験するまで続けてもよい。
【０３０５】
単独の脳進行または他の局所進行の場合、患者はさらに姑息的放射線療法を受けてもよい。
【０３０６】
本研究は用量漸増および用量拡張期からなっていてよい。
【０３０７】
１．用量漸増期
研究の用量漸増期では、Ｂａｙｅｓｉａｎロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）を使用し、用量制限毒性（ＤＬＴ）に基づいて、低脂肪食事時における経口連日セリチニブとおよび２週間ごとの（Ｑ２Ｗ）静脈内ニボルマブの併用の最大耐量（ＭＴＤ）／拡張のための推奨用量（ＲＤＥ）を評価することが可能である。例えば、１２人の患者が研究のこの期に登録される。セリニチブの初回用量レベルは１日４５０ｍｇで可能であり、ニボルマブは３ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの用量で投与される。仮用量レベルは以下の通りである。
−  ［−１用量コホート］セリチニブ３００ｍｇ＋ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）
−  ［初回用量コホート］セリチニブ４５０ｍｇ＋ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）
−  ［２回目用量コホート］セリチニブ６００ｍｇ＋ニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）
【０３０８】
ＭＴＤは、処置の最初の６週間で３５％を超える処置患者においてＤＬＴを引き起こすとは予想されない両方の薬剤の最高薬物投与量である。併用セリチニブおよびニボルマブについての最終推奨ＭＴＤ／ＲＤＥはＢＬＲＭからの推奨に、ならびに試験用量でのその後のサイクルからの忍容性および薬物動態データを考慮に入れた全体的安全評価に基づいている。併用セリチニブおよびニボルマブについてのＭＴＤが、セリチニブ（６００ｍｇと低脂肪食事）およびニボルマブ（３ｍｇ／ｋｇ）の標的用量を含むすべての計画された用量レベルを評価した後に確立されない場合は、ＲＤＥは、入手可能なすべての安全性、ＰＫ、および効能データの評価後に決定される。
【０３０９】
２．拡張期
併用のＭＴＤが断言されたおよび／またはＲＤＥが決定された後、ＲＤＥ併用用量での研究の拡張期において追加の患者が評価される。例えば、６０人の患者が研究の拡張期に登録される。拡張期はＲＤＥでのセリチニブとニボルマブ併用の安全性および予備的効能を評価し、２群（それぞれの群におおよそ３０人の患者）からなる。
−  群１：ＡＬＫ阻害剤処置（セリチニブ以外のいかなるＡＬＫ阻害剤でも用いた先行処置が許される）
−  群２：ＡＬＫ阻害剤未処置
【０３１０】
主な臨床実験報告のためのデータカットオフは、拡張期の患者すべてが少なくとも６サイクル（２４週）の処置を完了したまたはもっと早期に中断したあとで起こることが可能である。
【０３１１】
実施例３：クリニックにおけるＬＤＫ３７８およびニボルマブ併用の効果
実施例２で概略を述べたのと同じように研究の初回用量コホートに８人の患者を登録し、利用可能で妥当な腫瘍の評価を有する唯一の患者のデータは下にある。この患者では部分応答が観察された。この応答を確かめるためには第２の評価が必要である。
【０３１２】
評価された患者は、ＩＶ段階のＮＳＣＬＣと診断された６４歳の白人男性であった。疾患の部位には肺、副腎および腹腔リンパ節が含まれた。患者はシスプラチンおよびペメトレキセドの先行化学療法レジメンを一回受け部分応答を達成していた。さらなる病態には、副腎機能不全、僧帽弁逸脱、高コレステロール血症、および尿路結石症が含まれる。
【０３１３】
患者は、ニボルマブを２週間ごとに３ｍｇ／ｋｇ（静脈内）と組み合わせて、ＬＤＫ３７８  ４５０ｍｇ  ＱＤ（経口）を低脂肪食事と一緒に投与する試験処置を開始した。治験薬（ＬＤＫ３７８とニボルマブの併用）の初回投与の２９日後、患者は発熱、腹痛、悪心、および嘔吐症状を示した。腹部超音波検査は陰性であったが、腹部のコンピュータ断像撮影（ＣＴ）は急性膵炎を示していた。さらに、リパーゼ、アミラーゼ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ビリルビン、ＡＬＰ、およびＧＧＴが上昇していた。患者を入院させ、治験薬ＬＤＫ３７８を用いた処置は一時的に中断された。静脈内輸液、パラセタモール、Ｃｏｎｔｒａｍａｌ（塩酸トラマドール）およびＬｉｔｉｃａｎ（アリザプリド）を用いた処置が施された。続く日々、患者の検査結果は改善し患者の状態は改善し、疼痛、発熱、悪心および嘔吐症状の訴えはもうなくなった。支持薬はすべて止められ、患者は退院した。
【０３１４】
クリニックでの後の評価では、訴えはなかった（発熱、嘔吐症状、悪心または腹痛なし）。患者は退院後、鎮痛剤も制吐薬も受けなかった。血液化学は、
リパーゼおよびアミラーゼ正常値内、Ｇｒ１：ビリルビン、ＡＳＴ、およびＡＬＴ  Ｇｒ２：アルカリホスファターゼグレード３：ＧＧＴ
を示した。
【０３１５】
クリニックでの評価の１日後、ＬＤＫ３７８は毎日３００ｍｇの減少させた用量で再開した。
【０３１６】
ニボルマブ処置は約１週間後に再開された。
【０３１７】
患者はかつて悪心も腹痛もなく嘔吐したことがあった。患者は一度３８度の熱があったが無熱性であった。患者は身体的愁訴がなかった。
【０３１８】
ニボルマブを再開したときの検査値：ＡＳＴ：１２０Ｕ／Ｌ、ＡＬＴ：１３９Ｕ／Ｌ、ビリルビン  全体で３３Ｕｍｏｌ／Ｌ、アルカリホスファターゼ  ５５１  Ｕ／Ｌ。アミラーゼとリパーゼは正常であった。
【０３１９】
ＬＤＫ３７８は中断され、再び３００ｍｇ用量で再開された。
【０３２０】
腫瘍評価
初回の腫瘍評価でのＣＴスキャンは、右副腎および腹部リンパ節における全標的病変のベースラインＣＴスキャンからの６２．９％減少を示した。肺の左下肺葉にも非標的病変があるが、これは、存在すると評価されていたものである。
【０３２１】
【表２】
0006681905.tif 000010
【０３２２】
【表３】
0006681905.tif 000011
【０３２３】
参照による組込み
本明細書で言及される刊行物、特許および受託番号はすべて、それぞれ個々の刊行物または特許が具体的におよび個別に参照により組み込まれることが指示されているかのように本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。
【０３２４】
均等物
本主題の開示の具体的実施形態を考察してきたが、上の明細は例証となるものであって限定的なものではない。本明細書および下の特許請求の範囲を査読すれば、本開示の多くの変形が当業者には明らかとなる。本開示の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と共に、および明細書をそのような変形と共に参照することにより決定するべきである。
以下の態様が提供される。
［１］  対象においてがんを処置する方法であって、免疫調節剤および第２の治療薬を前記対象に投与することを含み、
（ｉ）前記免疫調節剤が、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数から選択され、
（ｉｉ）前記第２の治療薬がＬＤＫ３７８であり、
それによって前記がんを処置する方法。
［２］  がん細胞の成長、生存、もしくは生存能、またはすべてを減少させる方法であって、前記細胞を免疫調節剤および第２の治療薬に接触させることを含み、
（ｉ）前記免疫調節剤が、共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数から選択され、
（ｉｉ）前記第２の治療薬がＬＤＫ３７８であり、
それによって前記がん細胞の成長、生存、または生存能を減少させる方法。
［３］  前記共刺激分子のアゴニストが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのうちの１つまたは複数のアゴニストから選択される、上記［１］〜［２］のいずれかに記載の方法。
［４］  前記免疫チェックポイント分子の阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４またはＴＧＦＲベータのうちの１つまたは複数から選択される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］  前記免疫チェックポイント分子の前記阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４の阻害剤、またはこれらの任意の組合せから選択される、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［６］  前記免疫調節剤および前記ＬＤＫ３７８の組合せを単一組成物で一緒に投与するまたは２つ以上の組成物で別々に投与することが可能である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］  前記免疫調節剤および前記ＬＤＫ３７８の組合せが前記第２の薬剤と同時に、それに先立って、またはそれに続いて投与されるまたは接触される、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］  前記免疫チェックポイント分子の前記阻害剤が、前記免疫チェックポイント分子に結合する可溶性リガンドまたは抗体もしくはその抗原結合断片である、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］  前記抗体またはその抗原結合断片がＩｇＧ１またはＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４）由来である、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］  前記抗体分子が、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に対する第１の結合特異性およびＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、またはＰＤ−Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する二重特異性または多特異性抗体分子である、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］  前記免疫調節剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブまたはピディリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］  前記免疫調節剤が、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ−４７３６、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、またはＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１３］  前記免疫調節剤が抗ＬＡＧ−３抗体分子である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１４］  前記抗ＬＡＧ−３抗体分子がＢＭＳ−９８６０１６である、上記［１３］に記載の方法。
［１５］  前記免疫調節剤が、ニボルマブまたはペムブロリズマブから選択される抗ＰＤ−１抗体である、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１６］  前記免疫調節剤がニボルマブである、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１７］  前記免疫調節剤が抗ＰＤ−Ｌ１抗体、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃである、上記［１］から［１０］のいずれかに記載の方法。
［１８］  前記がんが固形腫瘍、軟部組織腫瘍、および前記がんのいずれかの転移性病変である、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］  前記がんが、肺；乳房；卵巣；リンパ；結腸などの胃腸管；肛門；腎臓、尿路上皮、膀胱細胞、前立腺などの生殖器および尿生殖器；咽喉；脳、神経またはグリア細胞などのＣＮＳ；頭頸部；メラノーマなどの皮膚；膵臓；腎細胞癌；肝臓；非小細胞肺がん、小腸または食道由来の固形腫瘍である、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］  前記がんが、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病、または骨髄性白血病から選択される血液がんである、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］  前記がんが、表１に開示されるがんから選択される、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］  前記対象がヒト、例えば、本明細書に記載されるがんを有する、または有する危険がある患者である、上記［１］〜［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］  前記免疫調節剤が、約１から３０ｍｇ／ｋｇ、約５から２５ｍｇ／ｋｇ、約１０から２０ｍｇ／ｋｇ、約１から５ｍｇ／ｋｇ、または約３ｍｇ／ｋｇ、週１回から２、３、または４週ごとに１回の用量で注射により（例えば、皮下にまたは静脈内に）投与される抗ＰＤ−１抗体分子である、上記［１］〜［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］  前記抗ＰＤ−１抗体分子が隔週で約１０から２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、上記［２３］に記載の方法。
［２５］  前記抗ＰＤ−１抗体分子ニボルマブが２週ごとに約１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、上記［２３］に記載の方法。
［２６］  前記抗ＰＤ−１抗体分子ニボルマブが３週間隔で約２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、上記［２３］に記載の方法。
［２７］  前記抗ＰＤ−１抗体分子ニボルマブが２週間隔で約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される、上記［２３］に記載の方法。
［２８］  前記免疫調節剤がニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］  前記免疫調節剤が、固形腫瘍、または肺がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）などの表１に記載されるがんを処置するために、ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［３０］  前記免疫調節剤が、未分化大細胞リンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫であるがんを処置するために、ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［３１］  前記免疫調節剤が、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍であるがんを処置するために、ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［３２］  前記免疫調節剤が、神経芽細胞腫であるがんを処置するために、ＬＤＫ３７８と組み合わせて使用されるニボルマブ、ペムブロリズマブ、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃである、上記［１］〜［２７］のいずれかに記載の方法。
［３３］  前記がんが、Ｓｔａｇｅ  ＩＩＩＢもしくはＩＶ  ＮＳＣＬＣ、または再発性局所進行もしくは転移性ＮＳＣＬＣなどのＮＳＣＬＣである、上記［３６］に記載の方法。
［３４］  前記がんがＡＬＫ再構成または転座を有する、または有すると同定されている、上記［２９］から［３３］までのいずれか一項に記載の方法。
［３５］  前記がんがＡＬＫ融合を有する、上記［３４］に記載の方法。
［３６］  前記がんがＥＭＬ４−ＡＬＫ融合を有する、上記［３４］に記載の方法。
［３７］  前記がんがクリゾチニブを用いても進行していた、またはこれに寛容性である、上記［３３］から［３６］までのいずれか一項に記載の方法。
［３８］  ＬＤＫ３７８が約１００から１０００ｍｇの経口用量で投与される、上記［３３］から［３７］までのいずれか一項に記載の方法。
［３９］  ＬＤＫ３７８が、食物と一緒にまたは絶食状態のどちらかで、毎日約１５０ｍｇから７５０ｍｇの経口用量で投与される、上記［３３］から［３８］までのいずれか一項に記載の方法。
［４０］  ＬＤＫ３７８が、絶食状態で、毎日約７５０ｍｇの経口用量で投与される、上記［３３］から［３９］までのいずれか一項に記載の方法。
［４１］  ＬＤＫ３７８が、カプセルまたは錠剤を介して約７５０ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、または約４５０ｍｇ以下の毎日経口用量で投与される、上記［３３］から［３９］までのいずれか一項に記載の方法。
［４２］  共刺激分子の活性化剤または免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つまたは複数などの免疫調節剤、およびＬＤＫ３７８を含む組成物。
［４３］  （ｉ）ＬＤＫ３７８または薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ニボルマブまたは薬学的に許容されるその塩を含む医薬組合せ。
［４４］  成分（ｉ）および（ｉｉ）を別々にまたは一緒に含む、上記［４３］に記載の医薬組合せ。
［４５］  ＬＤＫ３７８および前記ニボルマブが同じ時点で独立してまたは時間間隔内で別々に投与される、医薬として使用するための上記［４３］または［４４］に記載の医薬組合せ。
［４６］  時間間隔が、前記併用パートナーが共同で活性であることを可能にする、上記［４５］に記載の医薬組合せ。
［４７］  ＡＬＫ媒介疾患の処置に共同で治療的に効果的である量を含む、上記［４３］から４６のいずれかに記載の医薬組合せ。
［４８］  前記ＡＬＫ媒介疾患ががんである、上記［４７］に記載の医薬組合せ。
［４９］  前記ＡＬＫ媒介疾患がＮＳＣＬＣまたはリンパ腫である、上記［４７］に記載の医薬組合せ。
［５０］  前記ＡＬＫ媒介疾患がＮＳＣＬＣである、上記［４７］に記載の医薬組合せ。
［５１］  セリチニブ用量が４５０ｍｇでありニボルマブ用量が３ｍｇ／ｋｇである、上記［４３］から［５０］のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
［５２］  セリチニブ用量が６００ｍｇでありニボルマブ用量が３ｍｇ／ｋｇである、上記［４３］から［５１］のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
［５３］  セリチニブが低脂肪食事と一緒に投与される、上記［４３］から［５２］のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
【図１】
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【配列表】
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