(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘膜模倣ポリマーとリポ酸とを含む水中油型エマルジョンの形態である、眼科用組成物であって、前記粘膜模倣ポリマーがヒアルロン酸またはその塩であり、前記リポ酸／前記粘膜模倣ポリマーの重量比が、0.05〜0.15の範囲である、組成物。
【請求項２】
前記粘膜模倣ポリマーの含有量が、組成物の全重量に対して0.01から5重量％の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リポ酸が、リポ酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記リポ酸の含有量が、組成物の全重量に対して0.01〜0.02重量％である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
5000 NTUまたはそれ以下の透明度を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
1000 NTUまたはそれ以下の透明度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
約200〜700 NTUの透明度を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
点眼剤の形態である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物の全重量に対して少なくとも70％の水を含んでなる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の全重量に対して少なくとも80％の水、より好ましくは少なくとも95％の水を含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを調製するための方法であって、当該組成物の乳化工程の前またはその間に、リポ酸を添加する工程を含んでなる、方法。
【請求項１２】
粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを安定化するための、リポ酸の使用であって、前記粘膜模倣ポリマーがヒアルロン酸またはその塩であり、前記リポ酸／前記粘膜模倣ポリマーの重量比が、0.05〜0.15の範囲である、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粘膜模倣ポリマー、およびエマルジョンの安定剤としてのリポ酸を含んでなる水中油型エマルジョンの形態の眼科用組成物に関する。さらに、リポ酸によるエマルジョンを安定化する方法、および粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを安定化するための、当該酸の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
粘膜模倣ポリマーを含むエマルジョン、とりわけエマルジョン形態の眼科用組成物は公知である（WO 2011/131765、WO2012/013736、WO2015/150459）。そのようなエマルジョンは、しかしながら、保存剤の不存在下では特に、組成物の均一性が損なわれ、その有用性を低下させるような経時的安定性の課題を有している場合がある。
【０００３】
リポ酸（チオクト酸（CAS番号0001077-28-7）とも呼ばれる）およびその誘導体は、その抗酸化性により知られている。それはタブレットの形態で食品サプリメントとして（Liponsaure-ratiopharm（商標）、Ratiopharm社によりドイツで販売）利用され、あるいは注射用希釈溶液として注射用に（Neurium（商標）、Hexal社によりドイツで販売）、場合により糖尿病患者の治療を伴って、用いられている。また、その抗菌特性は、BDTを含むコンタクトレンズのクリーニング液の用途において記載がされている（US616239）。リポ酸の抗酸化特性は、また、ラットの糖尿病性白内障への有効性の研究として強調されてもいる（Masami Kojima & col., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp 10-13）。酸化防止剤としてリポ酸を含むことができる眼科用または化粧用組成物が特許文献に記載されている（US2006/188492、US2004/265345、US5817630、WO02098345、DE10229995、WO01/93824、US2005/192229、BRPI0 800 818、CN103860 625、およびJP 2013-241398）。
【０００４】
本発明者らは、今般、粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンへリポ酸を添加することで、エマルジョンの安定性を向上させることができることを見出した。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、粘液模倣ポリマーとリポ酸を含む水中油型エマルジョンの形態の眼科用組成物に関する。リポ酸は、エマルジョンを安定化させる効果を有する。
【０００６】
本発明は、特に、粘液模倣ポリマーとしてヒアルロン酸またはその塩と、リポ酸とを含む水中油型エマルジョンの形態の眼科用組成物に関する。
【０００７】
特に断らない限り、百分率は、組成物の総重量に基づく。
【０００８】
本発明はまた、粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを安定化するための方法であって、当該組成物の乳化工程の前またはその間に、リポ酸を添加する工程を含んでなる方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを安定化するためのリポ酸の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、粘膜模倣ポリマーおよびエマルジョンの安定剤としてリポ酸を含む水中油型エマルジョンの形態の眼科用組成物に関する。
【００１１】
本発明において眼科用組成物とは、眼または眼の粘膜に適用することを意図される、いずれの組成物を意味する。眼科用組成物は、軟膏またはクリーム、または目薬と呼ばれる液体組成物として粘性組成物であることができる。
【００１２】
眼科用組成物は、その成分の選択において特に、眼科用組成物の特定の技術的特性を満たさなければならない。「眼科的に許容される」成分は、個別にまたは組成物に関連し、組成物およびその活性成分により意図された効果以外の副作用を生じさせてはならない。眼は環境ストレスに敏感な器官であるから、意図した用途、とりわけ眼科疾患の治療に意図された眼科用組成物にとり悪影響となる寄生刺激またはアレルギー型反応を起こしてはならない。当該組成物の成分の選択は、それゆえ特に重要であり、その結果、眼科用組成物は、眼科用には用いられない単純な組成物と区別される。当業者は、眼科用組成物と、他の用途のための単純な組成物とを区別する前記成分を選択できる。
【００１３】
本発明のエマルションにおいて用いられる粘膜模倣ポリマーは、多糖類（また、グリカンまたはポリホロシド（polyholosides）と知られる）から特に選択される多糖であり、特に、グリコサミノグリカン（GAG）およびヒアルロン酸から選択される。これらのポリマーは、 酸性ムコ多糖類とも呼ばれ、粘膜模倣特性を与える高い水保持能力によって特徴付けられるものである。
【００１４】
本発明において粘膜模倣多糖類は、少なくとも5個の、特に少なくとも10個、とりわけ少なくとも20個の多糖または単糖単位からなる。具体的には、多糖類複合体であるデキストラン硫酸（特に4から500 kDaの範囲の分子量のもの）、単糖のアラビノースおよびガラクトースからなる生体高分子であるアラビノガラクタン、並びにいくつかのガムおよびマイコバクテリアの細胞壁のような天然の成分、ヘパリン（特に6から30kDaの分子量のもの）、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸（特に約50kDaの分子量のもの）、デルマタン硫酸、および結合組織および細胞外マトリックスの主要成分を含む多くの組織中に天然に存在する高粘度の二糖ポリマーであるヒアルロン酸が挙げられる。後者は、動物組織からの抽出によって、または細菌発酵によって得ることができる。粘膜模倣ポリマーは、より好ましくは、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸、およびそれらの混合物から選択される。
【００１５】
粘膜模倣ポリマーは、10から10000 kDa、特に500から1500 kDa、とりわけ約1000 kDa分子量を有することができる。
【００１６】
本発明においてエマルションは、当該組成物の全重量に対して0.01から5重量％の範囲の粘膜模倣ポリマーを含み、特に0.05から2.5重量％、さらに特に0. 1から1重量％、とりわけ0.15から0.5重量％であり、さらにいえばエマルションの総重量に対して0.18重量％を含んでなる。
【００１７】
本発明の好ましい実施形態によれば、組成物は、粘膜模倣ポリマーとしてヒアルロン酸またはその塩を含む。医薬また化粧品組成物で使用されるヒアルロン酸およびその塩のいくつかの異なる形態は、当該技術分野において周知であり、本発明による組成物に使用することができる。
【００１８】
好ましくは、ヒアルロン酸は、アルカリ金属塩の形態、特にナトリウム塩で使用される。特に、1.4から 2.2m3/ kgの範囲の固有粘度を有するヒアルロン酸ナトリウムである。
【００１９】
好ましくは、本発明におけるエマルションは、当該組成物の全重量に対して0.05から2重量％の範囲のヒアルロン酸含有量またはその塩を含有し、特に0.1から0.2重量％の範囲である。
【００２０】
本発明においてリポ酸は、5-（1,2-ジチオラン-3-イル）ペンタン酸を意味し、ラセミ体または任意の比率のそのエナンチオマーであり、特にR-エナンチオマー、純粋の、またはR-鏡像異性体の割合がSエナンチオマーのそれよりも大きい混合物、およびその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明において、薬学的に許容される塩は、リポ酸と薬学的に許容される塩基とからなる付加塩であることが有利であり、有機塩基としては、アンモニアのようなアミノ基を含むもの、リジン、アルギニンおよび薬局方に公知の化合物が、また無機塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび薬局方に公知の他の無機塩基がある。好ましくは、薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）、またはより好ましくはアルミニウムイオン、ナトリウム塩である。
【００２２】
本発明の好ましい実施態様によれば、リポ酸は、リポ酸のR-鏡像異性体の塩、特にナトリウム塩（CAS 1761年10-81-9）またはマグネシウム塩である。
【００２３】
有利には、本発明においてエマルション中のリポ酸の含有量は、0.01から0.02重量％の範囲である。
【００２４】
好ましくは、リポ酸／粘膜模倣ポリマーの重量比は、0.05から0.15の範囲である。
【００２５】
本組成物は、水中油型エマルジョンであり、それはエマルジョンの通常の構成成分として、脂肪物質、有機溶媒、イオン性、両性イオン性または非イオン性界面活性剤、および乳化剤などを含んでなる。皮膚または粘膜への適用のために特に使用される成分は、当該分野で周知である。それらの具体例は、
−  エマルション安定化剤、特にポリマー安定剤として、例えば、ポリビニルアルコールポリマー、ポリソルベート、およびセルロース系、特にメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物があり、これら安定剤は、組成物の総重量に対し0.05〜0.2％の範囲の量で使用することができる；
−  界面活性剤は、ポリソルベート、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ポリオキシエチレン-40-ステアレート、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンポリマー、およびそれらの混合物が挙げられ、これら界面活性剤の組成物の総重量に対し0.01〜0.5重量％の範囲の量で使用することができる；
−  保存剤は、特に、第四級アンモニウム化合物、特に塩化ベンザルコニウム、アルキルジメチルベンジルアンモニウム、セトリミド、セチルピリジニウムクロライド、ベンゾドデシニウムブロマイド、ベンゾチオニウムクロライド、セタルコニウムクロライド、硝酸／酢酸／ホウ酸フェニル水銀のような水銀保存剤、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール防腐剤、ソルビン酸のようなカルボン酸、フェノール類、特にメチル／プロピルパラベン、アミジン、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、EDTA、少なくとも一つの防腐剤と併用して防腐剤の効力を増強するキレート剤、およびこれらの混合物が挙げられ、これら防腐剤は、組成物の総重量に対し0.001〜0.1％の範囲の量で使用することができる；
−脂質として、ヒマシ油、大豆油、ゴマ油、パラフィン、ラノリン、ワセリン、しかし、グリセリンなどのアシルグリセロールまたはグリセリドのクラスの脂質としてトリグリセリドおよびそれらの誘導体、またはホスホアシルグリセロールとも呼ばれるホスホアシルグリセリド、ホスホ燐スフィンゴ脂質、ホスホノス燐スフィンゴ脂質、ホスホグリコ脂質、ホスホ糖脂質およびホスファチジルコリン、およびそれらの混合物などのリン脂質タイプのモノグリセリド、トリグリセリドのようは油分が挙げられ、これらの脂質は、組成物の総重量に対してい0.1から1.5重量％の範囲の量で使用することができる；
−  緩衝剤は、眼に使用するための許容されるpHを安定化させるためであり、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびそれらの混合物が挙げられ、これら緩衝剤は、組成物の総重量に対して0.1から1.5重量％の範囲で使用することができる。
【００２６】
本発明による組成物は、製剤のため慣用の補助剤を含んでいてもよく、軟化剤、酸化防止剤、乳白剤、安定剤、イオン性または非イオン性増粘剤、シリコーン、消泡剤、保湿剤、ビタミン類、香料、防腐剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、染料、pH調整のための塩基または酸、通常の眼科用組成物の調製のために使用される任意の他の成分を含む。本発明による眼科用組成物は、当技術分野で周知の技術に従って調製される。
【００２７】
本発明の好ましい実施形態によれば、本発明の眼科用組成物は、保存剤なしの組成物である。
【００２８】
細菌による汚染を避けるための、局所用組成物（化粧品、医薬品、眼科、等）に一般的に使用される保存剤は当業者に周知であり、例えば、ベンザルコニウムクロライド、アルキル−ジメチル−ベンジルアンモニウムのような第四級アンモニウム化合物、セトリミド、セチルピリジニウムクロライド、ベンゾドデシウムブロマイド、ベンゼトニウムクロライド、セタルコニウムクロライド、硝酸／酢酸／ホウ酸フェニル水銀のような水銀保存剤、チメロサール、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール防腐剤、ソルビン酸のようなカルボン酸、特にメチル／プロピルパラベンのようなフェノール類、グルコン酸クロルヘキシジンのようなアミジン、および／またはEDTA単独または他の保存剤と組み合わせたキレート剤が挙げられる。
【００２９】
本発明において「保存剤を含まない」とは、「防腐剤を含まない」と表示できる、保存剤を実質的に含まない組成物を意味する。その含有量は10ppmまたはそれ以下、1ppmまたはそれ以下、好ましくは0 ppmであり、全く保存剤を含まない組成物も包含する。
【００３０】
防腐剤なしの場合、本組成物は、その製造およびパッケージングにおいて、病原体による汚染を防ぐために特別な扱いがなされなければならない。これらの扱いおよび手順は、当該分野において周知である。この意味で、本発明による保存剤なしの組成物は、本発明による組成物、特に眼科用組成物を得るための無菌状態を得るためのこれらの特別な注意、または工程を経ることなく得られた通常の組成物とは異なるものである。
【００３１】
本発明による眼科用組成物は6乃至7の間のpHを有するものとされてよい。それゆえ、眼科用として当業者に知られた緩衝剤を一般的には含む。その例としては、クエン酸三ナトリウム二水和物およびクエン酸一水和物の単独または混合物が挙げられる。
【００３２】
本眼科用組成物は、眼における合併症に繋がる、あるいは引き起こす可能性ある病原体を生じさせないため、無菌でなければならない。本発明において「無菌」とは、欧州薬局方第8版（2014年）の意義の範囲内で細菌の不在を意味する。好ましくは、本発明のリポ酸を含む眼科用組成物は、保存剤なしの組成物である。
【００３３】
本発明の一の実施形態によれば、眼科用組成物は、浸透圧保護剤、抗炎症剤および／または抗酸化剤と呼ばれる活性化合物を含む。
【００３４】
本発明において使用可能な浸透圧保護剤として、グリセリン、タウリン、L−カルニチン、エリスリトール、トレハロース、エクトイン、ベタイン、サルコシン、尿素が挙げられ、好ましくはグリセリンまたはタウリンである。
【００３５】
リポ酸と共に使用することができる抗炎症活性を有する薬剤として、デキサメタゾン、フルルビプロフェン、フルオロメトロン、サリチル酸、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、リメキソロンが挙げられ、好ましくは、フルルビプロフェンおよびデキサメタゾンである。
【００３６】
使用することができる酸化防止剤として、タウリン、ビタミンE、グルタチオン、ビタミンA、ビタミンCが挙げられ、好ましくはタウリンである。
【００３７】
エマルジョンの粘度は、眼において特に角膜において、活性を発揮するのに十分な時間、それを保持することを可能にするよう有利には選択される。
【００３８】
本発明による眼科用組成物は、好ましくは、5から100センチポアズの範囲の粘度を有する。当該粘度は、25℃、100秒-1で回転粘度計を用いて、欧州薬局方2.2.10の推奨法に従って測定される。溶液の粘度を測定するのに適した他の測定装置および方法は、当技術分野において公知であり、同様の結果を得ることができる。
【００３９】
有利なことには、本発明においてエマルションは、水に近い粘性を有し、特に10"1 Pa.sまたはそれ以下の動粘度を有し、特に1.5.10~3 から8.10"2 Pa.s、とりわけ3.10"3から6.10~2 Pa.s.の範囲を有する。
【００４０】
本発明による眼科用組成物の粘度は、「眼科的に許容される」増粘剤を添加することによって適合される。当業者は、眼科用組成物の所望の粘度を得るために使用される増粘剤および望まれる粘度を得るための量について、適切な知識を有している。それら例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボマー、寒天ゲル、ポリビニルピロリドンおよびポリビニルアルコールが挙げられる。
【００４１】
好ましくは、本発明による眼科用組成物は、セルロース系の安定化ポリマーを含み、特にメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられ、またそれらの含有量は、好ましくは0.05から0.5重量％の範囲、有利には0.1から 0.4重量％、より好ましくは0.1から0.3重量％、とりわけ約0.15重量％である。
【００４２】
本発明においてエマルジョンの透明度は、有利には欧州薬局方7.0によって定義され、0から5,000 NTUの範囲、特に0から1000NTUの範囲、より好ましくは約200から700 NTUの範囲、さらに約500 NTUとされる。
【００４３】
好ましくは、本発明においてエマルションは、点眼用の剤型である。特に、当該組成物の総重量に対して少なくとも70％の水、好ましくは少なくとも80％の水、より好ましくは少なくとも95％の水を含む。
【００４４】
本発明による眼科用組成物は、当業者に知られている下記の通常の方法に従って調製される。その方法は、組成物の成分を混合した後、乳化工程を含んでなる。しばしば、二相、すなわち水相および油相を別々に用意することもでき、特に特定の成分を混合前にいずれかの相に溶解させておかなければならない場合においてそのように行う。また、本発明は、当該組成物の乳化工程の前またはその間に、リポ酸を添加する工程を含んでなる、粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを調製するための方法に関する。
【００４５】
リポ酸は、有利には脂質相に添加される。
【００４６】
本発明はまた、粘膜模倣ポリマーを含む水中油型エマルジョンを安定化するための、リポ酸の使用に関する。
【実施例】
【００４７】
１  組成物 
以下の実施例に得られた組成物は、当該技術分野における標準的な方法に従って調製された。汚染を避けるため、防腐剤なしで組成物の製造およびパッケージングにおいて特別な衛生上措置が取られた。
【表１】
0006785797.tif 000002
【００４８】
２  安定性 
最初の実験室的試験のバッチは、リポ酸を含有するエマルジョンが改善された安定性を示すことを実証した。エマルジョン安定性は、特に粒子径を指標とする。小さな粒子サイズを維持するエマルジョンの能力は、安定性のマーカーとなる。粒径測定は、リポ酸を含むか否か以外は同一である剤型について行った。
【００４９】
エマルジョン中のより粒子は、リポ酸の添加により、添加の無い場合に比較して、より小さく維持され、これによりリポ酸の添加による安定性の向上が確認された。
【００５０】
さらに、25ヶ月（試験は1/3/6/12ヶ月、18ヶ月および24ヶ月）、30および40℃での試験が計画される。
【００５１】
外観、粒度、粘度、pHは、浸透圧モル濃度、およびゼータ電位について観察、測定される。
【００５２】
本発明によるリポ酸を含むエマルジョンの高い安定性は、低下された粒子径、50未満のゼータ電位、および長期の高い安定性を伴うことで予期される。
【００５３】
参考文献
−  BR PI0 800 818
−  CN 103 860 625
−  DE10 229 995
−  JP 2013 241398
−  US 5 817 630
−  US 6 162 393
−  US 2004/265345
−  US 2005/192229
−  US 2006/188492
−  WO 01/93824
−  WO 02/098345
−  WO 2011/131765
−  WO 2012/013736
−  WO 2015/150459
−  Masami Kojima & col., Japanese Journal of Ophthalmology, January 2007, Volume 51, Issue 1, pp 10-13