(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む化学構造：
ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
を有し、式中、
ＰＴＭは、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体に結合する小分子タンパク質標的指向部分であり、
Ｌは、ＰＴＭをＣＬＭにカップリングする化学リンカー基であり、ここでＬは
（ｉ）１〜８個のエチレングリコール単位を有する、置換されていてもよい（ポリ）エチレングリコール、ここで各Ｏは、置換されていてもよいＮで置き換えられていてもよく、化学リンカー基の置換は、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、もしくは複素環より選択される、または
（ｉｉ）
0006778114.tif 000165
0006778114.tif 000166
0006778114.tif 000167
からなる群より選択されるメンバー
より選択され；
ＣＬＭが、以下で表される化学構造：
0006778114.tif 000168
（式中、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−アルキルからなる群より選択され；
各Ｘは、独立して、不存在、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｚは、不存在、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｇ及びＧ'は、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、Ｈ、Ｒ、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦからなる群より選択され；
ｎは、１〜４の整数であり、
Ｒは、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＣＲ'Ｒ''−、−ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ'ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ'）Ｒ''、−ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、−ＣＣＲ'、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ'）Ｒ''、−ＳＦ５、及び−ＯＣＦ３を含み、ここでＲはリンカー基（Ｌ）と共有結合するように修飾され；
Ｒ'及びＲ''は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され；
0006778114.tif 000169
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表す）
を有する、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼに結合するサリドマイドもしくはサリドマイド類似体である、化合物、またはその薬学上許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
【請求項２】
以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザトリデカン−１３−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛３−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロポキシ］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［（１−｛２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル）オキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［（１−｛２−［（３Ｒ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル）オキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−１−アザオクタデカン−１８−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛３−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザテトラデカン−１４−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛［５−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
４−｛４，４−ジメチル−３−［４−（｛１−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザトリデカン−１３−イル｝オキシ）フェニル］−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛４−［（５−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ペンチル）オキシ］フェニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１−アザペンタデカン−１５−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−（４−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−１−アザオクタデカン−１８−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１−アザペンタデカン−１５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［３−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）プロピル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛２−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ブトキシ］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ブトキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド；及び
２−［（９Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド。
【請求項３】
前記ＰＴＭ基が、アンドロゲン受容体に結合する部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＰＴＭ基が、アンドロゲン受容体阻害剤、およびエストロゲン受容体阻害剤より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記ＰＴＭが、エストロゲン受容体α（ＥＲα）に結合する部分である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項２に記載の化合物、及び薬学上許容される担体、添加剤、及び／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物の有効量を含む、患者における疾患状態または症状を治療するための医薬組成物であって、調節不全のタンパク質活性が該疾患状態または症状の原因である、医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患状態または症状が、癌である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記癌が、扁平細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌；膀胱、腸、乳房、子宮頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫、肉腫、これには、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、脊髄細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン細胞腫が含まれ；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、奇形癌腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、巨大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、またはフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リンカー（Ｌ）が、以下：
0006778114.tif 000170
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願番号第６１／９７９，３５１号、２０１４年４月１４日出願、タイトル「ＩＭＩＤＥ−ＢＡＳＥＤ  ＭＯＤＵＬＡＴＯＲＳ  ＯＦ  ＰＲＯＴＥＯＬＹＳＩＳ  ＡＮＤ  ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＵＳＥ」の利益及び優先権を主張する国際ＰＣＴ出願であり、先の出願は、そのまま全体が本明細書中に参照として援用される。
【０００２】
参照による援用
連邦規則第３７部門第１．５２条第（ｅ）項に従い、コンピューターで読み込み可能な形式の配列表情報を、ＰａｔｅｎｔＩｎ−３．５を使用して、ファイル名：Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ；サイズ２ＫＢ；作成日：２０１５年４月１４日として．ｔｘｔフォーマットにて本明細書とともに提出し、この配列表情報は、そのまま全体が本明細書により参照として援用される。
【０００３】
発明の分野
本説明は、イミド系化合物、及びそれを含む二機能性化合物、ならびに関連する使用方法を提供する。二機能性化合物は、特に本発明による二機能性化合物により分解及び／またはさもなくば阻害される様々なポリペプチド及び他のタンパク質に関して、標的指向ユビキチン化のモジュレーターとして有用である。
【背景技術】
【０００４】
背景
ほとんどの小分子薬物は、酵素または受容体と、ぴったりした明確に定義されたポケットにて結合する。一方で、タンパク質−タンパク質相互作用は、タンパク質の巨大な接触表面及び浅い溝または平坦な界面故に、小分子を用いて標的とすることが非常に困難である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（そのうちの数百種はヒトで知られている）は、ユビキチン化の基質特異性を与え、したがって、それらの特定タンパク質基質に対する特異性故に、総合的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。Ｅ３リガーゼのリガンド開発は、一部には、タンパク質−タンパク質相互作用を破壊せざるを得ないという事実故に、困難であることが明らかになってきた。しかしながら、最近の開発により、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが提供されている。例えば、最初の小分子Ｅ３リガーゼ阻害剤であるニュートリンの発見以来、Ｅ３リガーゼを標的とするさらなる化合物が報告されてきているが、しかしながらこの分野は依然として発展途上である。
【０００５】
治療薬の可能性があるＥ３リガーゼの１種は、フォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子である。ＶＨＬは、基質認識サブユニット／Ｅ３リガーゼ複合体ＶＣＢ（これにはエロンギンＢ及びＣが含まれる）、ならびにカリン−２及びＲｂｘ１を含む複合体を含む。ＶＨＬの主な基質は、低酸素誘導因子１α（ＨＩＦ−１α）、すなわち、低酸素レベルに反応して、血管新生促進性増殖因子ＶＥＧＦ及び赤血球誘導サイトカインエリスロポエチンなどの遺伝子を上方制御する転写因子である。本発明者らは、癌、慢性貧血、及び虚血２の重要な標的であるＥ３リガーゼの基質認識サブユニット、ＶＣＢに対する初めてのフォンヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）小分子リガンドを作り出し、結晶構造を得ることで、その化合物が、ＶＨＬの主な基質である転写因子ＨＩＦ−１αの結合様式を模倣することを確認した。
【０００６】
セレブロンは、ヒトではＣＲＢＮ遺伝子によりコードされるタンパク質である。ＣＲＢＮ相同分子種は、植物からヒトまで高度に保存されており、このことは、その生理学的重要性を強調している。セレブロンは、損傷ＤＮＡ結合タンパク質１（ＤＤＢ１）、カリン−４Ａ（ＣＵＬ４Ａ）、及びカリン調節因子１（ＲＯＣ１）と、Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を形成する。この複合体は、多数の他のタンパク質をユビキチン化する。その機構はまだ完全には解明されていないが、セレブロンによる標的タンパク質のユビキチン化により、線維芽細胞増殖因子８（ＦＧＦ８）及び線維芽細胞増殖因子１０（ＦＧＦ１０）のレベルの上昇がもたらされる。ＦＧＦ８は、次いで、多数の発生過程、例えば四肢及び聴覚小胞形成などを調節する。その最終結果は、このユビキチンリガーゼ複合体が胚において四肢伸長に重要であるというものである。セレブロン不在下では、ＤＤＢ１は、ＤＮＡ損傷結合タンパク質として機能するＤＤＢ２と複合体を形成する。
【０００７】
サリドマイドは、多数の免疫症候の治療に認可されてきているが、多発性骨髄腫を含むある特定の腫瘍性疾患の治療についても認可されている。サリドマイド及び複数のその類似体は、多発性骨髄腫の他にも、様々な他の型の癌の治療で使用するために現在研究中である。サリドマイドの抗腫瘍活性の正確な機構は依然として解明途中であるものの、血管新生を阻害することは知られている。このイミド化合物の生物学を考察する最近の文献としては、Ｌｕら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３，  ３０５  （２０１４）（非特許文献１）及びＫｒoｎｋｅら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３，  ３０１  （２０１４）（非特許文献２）が挙げられる。
【０００８】
意義深いことに、サリドマイド及びその類似体、例えばポマリドミド及びレナリドミドは、セレブロンと結合することが知られている。これらの作用剤は、セレブロンと結合し、複合体の特異性を改変して、多発性骨髄腫増殖に必須の転写因子であるＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）のユビキチン化及び分解を誘導する。実際、セレブロンの発現が多いほど、多発性骨髄腫の治療におけるイミド薬物の効力が高くなるという関連性が見られた。
【０００９】
疾患、特に多発性骨髄腫など、過形成及び癌の効果的な治療に対する継続的な需要が当該分野に存在する。しかしながら、非特異的効果、ならびに特定クラスのタンパク質、例えば転写因子を標的として調節することができないことが、結局、有効な抗癌剤の開発の障壁となったままである。そのため、セレブロンの基質特異性を活用または増強し、それと同時に、広範囲のタンパク質クラスが特異的に標的とされ調節されることが可能なように「調節可能である」、小分子治療薬は、治療薬として非常に有用であるだろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｕら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３，  ３０５  （２０１４）
【非特許文献２】Ｋｒoｎｋｅら  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３４３，  ３０１  （２０１４）
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、内在性タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼへと動員して分解させるように機能する二機能性化合物、及びその使用方法に関する。詳細には、本開示は、二機能性すなわちタンパク質分解標的指向性キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供し、本化合物は、本明細書中記載されるとおり、二機能性化合物により分解及び／またはさもなくば阻害される様々なポリペプチド及び他のタンパク質の標的指向ユビキチン化のモジュレーターとして有用性を見出す。本明細書中提供される化合物の利点は、事実上あらゆるタンパク質クラスまたはファミリーからの選択的なポリペプチド分解／阻害と一致して、広範囲の薬理活性が可能であるということである。また、本説明は、癌などの疾患状態、例えば、多発性骨髄腫などの治療または寛解のため、本明細書中記載されるとおりの化合物を有効量で使用する方法を提供する。
【００１２】
したがって、１つの態様において、本開示は、本明細書中記載されるとおりの新規イミド系化合物を提供する。
【００１３】
さらなる態様において、本開示は、二機能性すなわちＰＲＯＴＡＣ化合物を提供し、この化合物は、標的タンパク質／ポリペプチドが、ユビキチンリガーゼのすぐ近くに配置されてそのタンパク質の分解（及び阻害）がもたらされるように、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドまたは「ＵＬＭ」基）、及び標的タンパク質と結合する部分（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的指向リガンドまたは「ＰＴＭ」基）を含む。好適な実施形態において、ＵＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＣＬＭ」）である。例えば、二機能性化合物の構造は、以下：
0006778114.tif 000002
のとおり示すことができる。
【００１４】
本明細書中示されるとおりのＰＴＭ部分及びＣＬＭ部分のそれぞれの配置ならびにそれらの個数は、例示として提供されるにすぎず、いかなる方法においても化合物を制限することを意図しない。当業者には当然のことながら、本明細書中記載されるとおりの二機能性化合物は、それぞれの機能部分の個数及び配置を希望どおり変化させて合成することができる。
【００１５】
ある特定の実施形態において、二機能性化合物は、さらに、化学リンカー（「Ｌ」）を含む。この場合、二機能性化合物の構造は、以下：
0006778114.tif 000003
のとおり示すことができ、図中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的指向部分であり、Ｌはリンカーであり、及びＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
【００１６】
ある特定の好適な実施形態において、Ｅ３ユビキチンリガーゼはセレブロンである。したがって、ある特定のさらなる実施形態において、二機能性化合物のＣＬＭは、イミド、アミド、チオアミド、チオイミド由来部分などの化学基を含む。さらなる実施形態において、ＣＬＭは、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらなる追加の実施形態において、ＣＬＭは、フタルイミドグルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらなる他の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、及びそれらの類似体もしくは誘導体からなる群のメンバーを含む。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの化合物は、複数のＣＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組み合わせを含む。
【００１８】
さらなる態様において、本説明は、本明細書中記載されるとおりの化合物またはその塩を有効量で、及び薬学上許容される担体を含む治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物において、タンパク質分解を調節するので、分解タンパク質を通じて調節される疾患状態または症状の治療または寛解に使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの治療組成物は、疾患、例えば、癌の治療または寛解のため、目的のタンパク質の分解を実現するのに使用されてもよい。さらに別の態様において、本発明は、細胞における標的タンパク質のユビキチン化／分解の方法を提供する。ある特定の実施形態において、本方法は、ＣＬＭ及びＰＴＭを含み、好ましくはそれらがリンカー部分を通じて連結されている、本明細書中記載されるとおりの二機能性化合物を、本明細書中でいずれにしろ記載されるとおりに、投与することを含み、この場合、標的タンパク質がユビキチンリガーゼのすぐ近くに配置された場合に標的タンパク質の分解が起こり、その結果標的タンパク質の分解／効果の阻害及びタンパク質レベルの制御がもたらされるように、ＣＬＭはＰＴＭとカップリングされており、かつＣＬＭはユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、セレブロンなど）を認識し、かつＰＴＭは標的タンパク質を認識する。本発明がもたらすタンパク質レベルの制御は、患者の細胞で標的タンパク質のレベルを低下させることにより、そのタンパク質を通じて調節される疾患状態または症状の治療を提供する。
【００１９】
さらなる態様において、本説明は、ＣＬＭの結合親和性を査定する（すなわち、判定する及び／または測定する）方法を提供する。ある特定の実施形態において、本方法は、目的の試験作用剤または化合物、例えば、イミド部分、例えば、フタルイミド基、フタルイミドグルタルイミド基、誘導体化サリドマイド、誘導体化レナリドミド、または誘導体化ポマリドミドを持つ作用剤または化合物を提供すること、ならびにレブロンと結合及び／またはセレブロンの活性を阻害することが既知の作用剤または化合物と比較することで、試験作用剤または化合物が持つセレブロン結合親和性及び／または阻害活性を比較することを含む。
【００２０】
さらに別の態様において、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害、またはその症候を治療または寛解する方法を提供し、本方法は、そのような方法を必要としている対象に、本明細書中記載されるとおりの化合物またはその塩を有効量、例えば、治療上有効量で、薬学上許容される担体とともに含む組成物を投与することを含み、この場合、組成物は、対象において疾患、障害、またはその症候を治療または寛解するのに有効である。
【００２１】
別の態様において、本説明は、本発明による化合物を用いて、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を同定する方法を提供する。
【００２２】
上記の全般的な利用領域は、例示として示されるにすぎず、本開示及び添付の請求項の範囲を制限することを意図しない。本発明の組成物、方法、及びプロセスに関連するさらなる目的及び利点が、本請求項、説明、及び実施例に照らして、当業者にはお分かりいただけるだろう。例えば、本発明の様々な態様及び実施形態は、多数の組み合わせで利用されてもよく、そのような組み合わせは全て、本説明により明らかに考慮されている。こうしたさらなる利点、目的、及び実施形態は、本発明の範囲内に明らかに含まれている。本発明の背景を例示するために、及び特別な場合には、発明の実施に関してさらなる詳細を提供するために、本明細書中使用される文献及び他の資料は、参照として援用される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
添付の図面は、本明細書に組み込まれてその一部を形成しており、本発明の複数の実施形態を例示するとともに、説明と一緒になって本発明の原理を説明する役割を果たす。図面は、本発明の実施形態の例示のみを目的とし、本発明を制限するものと解釈されるべきではない。本発明のさらなる目的、特長、及び利点が、本発明の例示の実施形態を示す添付の図面と合わせて以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。
【００２４】
【図１】ＰＲＯＴＡＣ機能の一般原則の例示。（Ａ）例示のＰＲＯＴＡＣは、タンパク質標的指向部分（ＰＴＭ；濃色の四角）、ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ；薄色の三角）、及びＰＴＭをＵＬＭとカップリングまたは連結する任意選択のリンカー部分（Ｌ；黒線）を含む。（Ｂ）本明細書中記載されるとおりのＰＲＯＴＡＣの機能的使用を例示。簡単に述べると、ＵＬＭは特定のＥ３ユビキチンリガーゼを認識してこれと結合し、ＰＴＭは標的タンパク質と結合してこれをＥ３ユビキチンリガーゼのすぐ近くに動員する。典型的には、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｅ２ユビキチン結合タンパク質と複合体化し、単独またはＥ２タンパク質を介してのいずれかで、標的タンパク質上でのイソペプチド結合を介したリジンへのユビキチン（濃色丸）結合を触媒する。ポリユビキチン化タンパク質（最右側）は、次いで、細胞のプロテアソーム機構による分解の標的となる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
詳細な説明
以下に詳細な説明を提供して、当業者が本発明を実施する助けとする。当業者なら、本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本明細書中記載される実施形態に修飾及び変更を加えることができる。本明細書中言及される文献、特許出願、特許、図面、及び他の参照は全て、そのまま全体が参照として明らかに援用される。
【００２６】
本明細書で記載されるのは、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質、例えば、セレブロンと、標的タンパク質が、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質と標的タンパク質を結び付ける二機能性すなわちキメラ構築物により、いったんすぐ近くに配置されると、そのＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質が、標的タンパク質をユビキチン化するという、予期せぬ驚くべき発見に関連する、組成物及び方法である。したがって、本発明は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）とカップリングしたＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含むそのような化合物及び組成物を提供し、そのような化合物及び組成物は、選択された標的タンパク質のユビキチン化をもたらし、その結果、プロテアソームにより標的タンパク質が分解される（図１を参照）。本発明はまた、組成物ライブラリー及びその使用も提供する。
【００２７】
特に他に定義されない限り、本明細書中使用される技術用語及び科学用語は全て、本発明が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本説明において使用される用語法は、特定の実施形態を説明するためにすぎず、本発明を制限することを意図しない。
【００２８】
ある範囲の値が提示される場合、当然のことながら、文脈ではっきりと指定されない限り（例えば炭素原子の個数が含まれる基の場合、そのような場合、その範囲内に含まれる炭素原子の各個数が提示される）、その範囲の上限及び下限と、その範囲に存在する任意の他の指定されるまたは存在する値との間に存在する各値が、下限値の１０分の１の単位までで、本発明に包含される。これらのより狭い範囲の上限及び下限は、独立して、より狭い範囲に含まれてもよく、より狭い範囲もまた本発明に包含され、指定される範囲において具体的に排除される任意の限界値の対象である。指定される範囲が限界値の片方または両方を含む場合、それら含まれる限界値のいずれかまたは両方を含まない範囲も、本発明に含まれる。
【００２９】
以下の用語を使用して、本発明を説明する。用語が本明細書中具体的に定義されない場合、その用語は、本発明の説明でその用語が使用される文脈においてその語に意味を当てはめる当業者により当該分野で認識される意味が与えられる。
【００３０】
冠詞の「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、文脈において特に明示されない限り、その冠詞の文法上の目的語が１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを示す。例として、「１つの要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１つより多い要素を意味する。
【００３１】
「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」という語句は、本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、当然のことながら、そのように接続される要素の「片方または両方」を意味する、すなわち、それらの要素は、ある場合は連接して存在し、他の場合には離接して存在する。複数の要素が「及び／または」で列挙される場合も、同様に、すなわち、そのように接続された要素の「１つまたは複数」であるとみなされるべきである。「及び／または」節により具体的に特定される要素以外の他の要素は、任意選択で存在してもよい。すなわち、制限するものではなく例として、「Ａ及び／またはＢ」という記述は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの非制限用語と合わせて使用される場合、１つの実施形態では、Ａのみ（任意選択でＢ以外の要素を含む）を示し；別の実施形態では、Ｂのみ（任意選択でＡ以外の要素を含む）を示し；さらに別の実施形態では、Ａ及びＢの両方（任意選択で他の要素を含む）を示すことなどが可能である。
【００３２】
本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、「または（ｏｒ）」は、当然のことながら、上記で定義されるとおりの「及び／または」と同じ意味を有する。例えば、列挙において項目を分断する場合、「または」または「及び／または」は、包括的である、すなわち、複数のまたは列挙される要素及び任意選択で列挙されていない追加項目の少なくとも１つを含むが、１つより多い場合も含むと解釈されるはずである。「１つのみの（ｏｎｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」または「正確に１つの（ｅｘａｃｔｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」または請求項で使用される場合の「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」など、それと反対して明確に示される用語のみが、複数のまたは列挙される要素のうちのまさに１つの要素を含むことを示す。概して、「または」という用語は、本明細書中使用される場合、排他性の用語、例えば「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「１つの（ｏｎｅ  ｏｆ）」、「１つのみの」、または「正確に１つの」などが先行する場合にのみ、排他的選択肢（すなわち、「一方または他方、ただし両方ではない」）を示すものと解釈されるはずである。
【００３３】
請求項において、ならびに上記の明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「を構成する（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」などの移行句は全て、当然のことながら非制限的である、すなわち、目的語のものを含むがそれに限定されないことを意味する。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」及び「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という移行句のみが、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ２１１１．０３に明記されるとおり、それぞれ、制限的または半制限的移行句のはずである。
【００３４】
本明細書中及び添付の請求項において使用される場合、１つまたは複数の要素の列挙に関連して「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という語句は、当然のことながら、その要素の列挙のうちいずれか１つまたは複数の要素から選択される少なくとも１つの要素であるが、必ずしも、要素の列挙内で具体的に列挙される１つ１つの要素の少なくとも１つを含むのではなく、要素の列挙中の要素の任意の組み合わせを排除しない。この定義は、「少なくとも１つ」という語句がかかる要素の列挙内で具体的に特定される要素以外の要素が、具体的に特定される要素に関連するかしないかに関わらず、任意選択で存在してもよいことも可能にする。すなわち、制限するものではなく例として、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」（あるいは、同等に「ＡまたはＢの少なくとも１つ」、あるいは、同等に「Ａ及び／またはＢの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態では、任意選択で複数の場合も含めて少なくとも１つのＡを示し、ただしＢは存在せず（及び任意選択でＢ以外の要素を含む）；別の実施形態では、任意選択で複数の場合も含めて少なくとも１つのＢを示し、ただしＡは存在せず（及び任意選択でＡ以外の要素を含む）；さらに別の実施形態では、任意選択で複数の場合も含めて少なくとも１つのＡ、及び任意選択で複数の場合も含めて少なくとも１つのＢを示す（及び任意選択で他の要素を含む）を示すことなどが可能である。
【００３５】
当然のことながら、複数の工程または行為を含む本明細書中記載される特定の方法において、その方法の工程または行為の順序は、文脈で特に指定がない限り、その方法の工程または行為が記載される順序に必ずしも限定されない。
【００３６】
「同時投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「同時投与する（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」または「併用療法（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は、治療薬が、同時に、ある程度、好ましくは有効量で、患者に存在する限りにおいて、同時に行われる投与（２種以上の治療薬の同時投与）及び時間の異なる投与（１種または複数の治療薬を、さらなる治療薬または作用剤の投与とは異なる時点で投与すること）の両方を示す。ある特定の好適な態様において、本明細書中記載される本化合物の１種または複数が、少なくとも１種のさらなる生体活性作用剤、特には抗癌剤をはじめとする作用剤と併用して同時投与される。特に好適な態様において、化合物の同時投与は、抗癌活性を含めて相乗的活性及び／または治療をもたらす。
【００３７】
「化合物」という用語は、本明細書中使用される場合、特に記載がない限り、本明細書中開示される特定化学化合物のいずれかを示し、その互変異性体、位置異性体、幾何異性体、及び当てはまる場合は光学異性体（鏡像異性体）及び他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈上当てはまる場合、その薬学上許容される塩及び誘導体（プロドラッグ形を含む）を含む。使用される文脈内において、「化合物」という用語は、概して、単独の化合物を示すが、開示される化合物の立体異性体、位置異性体、及び／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）、ならびに特定の鏡像異性体またはいずれかの鏡像異性体に偏った混合物などの、他の化合物も含んでもよい。この用語はまた、文脈において、作用部位への化合物の投与及び送達を促進するように修飾されたプロドラッグ形の化合物も示す。なお、本化合物の記載において、それに関連する多数の置換基及び可変項目が、特に、記載される。当業者には当然のことながら、本明細書記載される分子は、本明細書で一般に記載されるとおり、安定化合物である。結合が示される場合、示される化合物の文脈内で、二重結合及び単結合の両方が表されている。
【００３８】
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチン移動を促進することで、その基質タンパク質を分解の標的とする、タンパク質ファミリーを示す。例えば、セレブロンは、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との組み合わせで、ユビキチンを標的タンパク質のリジンに結合させ、その結果、特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的とする、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼは、単独でまたはＥ２ユビキチン結合酵素との組み合わせで、標的タンパク質へのユビキチン移動を担っている。一般に、ユビキチンリガーゼは、２番目のユビキチンが１番目のものに結合し；３番目が２番目に結合する、というポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化は、プロテアソームによる分解のために、タンパク質を標識する。しかしながら、ユビキチン化事象の中には、モノユビキチン化に限定されるものがあり、その場合、ユビキチンリガーゼにより、１つのユビキチンのみが、基質分子に付加する。モノユビキチン化タンパク質は、プロテアソームによる分解の標的とならず、その代わり、例えば、ユビキチンと結合することができるドメインを有する他のタンパク質との結合を介して、その細胞内配置または機能が変化する可能性がある。さらに複雑なことに、ユビキチンの異なるリジンが、Ｅ３の標的となって鎖を形成することができる。もっとも一般的なリジンは、ユビキチン鎖のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームにより認識されるポリユビキチンを形成するのに使用されるリジンである。
【００３９】
「患者」または「対象」という用語は、本明細書を通じて、本発明による組成物を用いた、予防的処置も含めた治療が提供される動物、好ましくはヒト、または家畜動物を記載するのに使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的な感染、症状、または疾患状態の治療に関して、患者という用語は、イヌまたはネコなどの家畜化動物またはウマ、ウシ、ヒツジなどの畜産動物を含む特定動物を示す。一般に、本発明において、患者という用語は、特に記載がない限りまたはその用語が使用される文脈から示されない限り、ヒト患者を示す。
【００４０】
「有効な」という用語は、化合物、組成物、または成分が、その意図する用途の文脈で使用される場合、意図する結果をもたらす量を記載するのに使用される。有効なという用語は、本出願中でいずれにしろ記載または使用される他の有効量または有効濃度用語の全てを包含する。
【００４１】
化合物及び組成物
１つの態様において、本説明は、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）、すなわちセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＣＬＭ」）を含む化合物を提供する。１つの実施形態において、ＣＬＭは、以下の構造：
（Ｉ）Ｌ−ＣＬＭ
に従って、化学リンカー（Ｌ）でカップリングしており、式中、Ｌは、化学リンカー基であり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。本明細書中示される化合物中の各部分の個数及び／または相対配置は、例示で示されるにすぎない。当業者には当然のことながら、本明細書中記載されるとおりの化合物は、それぞれの機能部分の個数及び／または配置をどのようにも望み通りに合成することができる。
【００４２】
ＵＬＭ及びＣＬＭという用語は、文脈で特に示されない限り、それらの包括的な意味において使用される。例えば、ＵＬＭという用語は、セレブロンに結合するもの（すなわち、ＣＬＭ）も含めて、すべてのＵＬＭを包括する。さらに、ＣＬＭという用語は、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分として可能なもの全てを包括する。
【００４３】
別の態様において、本発明は、標的タンパク質の分解を誘導することによりタンパク質活性を制御するのに有用な二機能性または多機能性ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、標的タンパク質と結合する部分（すなわち、タンパク質標的指向性部分または「ＰＴＭ」）と、直接または間接的にカップリングした、例えば共有結合した、ＣＬＭを含む。ある特定の実施形態において、ＣＬＭ及びＰＴＭは、化学リンカー（Ｌ）を介して一緒になるまたはカップリングしている。ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼを認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質を認識し、そしてそれぞれの部分とそれぞれの標的との相互作用が、標的タンパク質をユビキチンリガーゼタンパク質のすぐ近くに配置することにより、標的タンパク質の分解を促進する。例示の二機能性化合物は、以下：
（ＩＩ）ＰＴＭ−ＣＬＭ
のとおりに示すことができる。
【００４４】
ある特定の実施形態において、二機能性化合物は、さらに、化学リンカー（「Ｌ」）を含む。例えば、二機能性化合物は、以下：
（ＩＩＩ）ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
のとおりに示すことができ、式中、ＰＴＭは、タンパク質／ポリペプチド標的指向性部分であり、Ｌはリンカーであり、ＣＬＭは、セレブロンＥ３リガーゼ結合部分である。
【００４５】
ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの化合物は、複数のＰＴＭ（同一または異なるタンパク質を標的として狙う）、複数のＣＬＭ、１つまたは複数のＵＬＭ（すなわち、別のＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、ＶＨＬに特異的に結合する部分）、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書中記載される実施形態の態様のどれにおいても、ＰＴＭ、ＣＬＭ、及びＵＬＭは、直接でも、１つまたは複数の化学リンカーを介してでも、またはそれらの組み合わせでもカップリングすることができる。さらなる実施形態において、化合物が複数のＵＬＭを有する場合、ＵＬＭは、同じＥ３ユビキチンリガーゼに対するものでも可能であるし、それぞれのＵＬＭが異なるＥ３ユビキチンリガーゼに特異的に結合するものでも可能である。なおさらなる実施形態において、化合物が複数のＰＴＭを有する場合、ＰＴＭは、同じ標的タンパク質に結合するものでも可能であるし、それぞれのＰＴＭが異なる標的タンパク質に特異的に結合するものでも可能である。
【００４６】
別の実施形態において、本説明は、直接または化学リンカー部分（Ｌ）を介してカップリングした複数のＣＬＭを含む化合物を提供する。例えば、２つのＣＬＭを有する化合物は、以下：
（ＩＶ）ＣＬＭ−ＣＬＭまたは
（Ｖ）ＣＬＭ−Ｌ−ＣＬＭ
のとおり示すことができる。
【００４７】
ある特定の実施形態において、化合物が複数のＣＬＭを含む場合、ＣＬＭは同一である。さらなる実施形態において、複数のＣＬＭを含む化合物は、さらに、直接または化学リンカー（Ｌ）を介してまたはその両方でＣＬＭとカップリングした少なくとも１つのＰＴＭを含む。ある特定のさらなる実施形態において、複数のＣＬＭを含む化合物は、さらに、複数のＰＴＭを含む。なおさらなる実施形態において、ＰＴＭは、同一であるか、任意選択で異なっている。なおさらなる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。
【００４８】
さらなる実施形態において、本説明は、直接または化学リンカー（Ｌ）を介してまたはその両方でカップリングした少なくとも２つの異なるＣＬＭを含む化合物を提供する。例えば、２つの異なるＣＬＭを含むそのような化合物は、以下：
（ＶＩ）ＣＬＭ−ＣＬＭ'または
（ＶＩＩ）ＣＬＭ−Ｌ−ＣＬＭ'
のとおり示すことができる。式中、ＣＬＭ'は、ＣＬＭとは構造が異なるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を示す。ある特定の実施形態において、化合物は、複数のＣＬＭ及び／または複数のＣＬＭ'を含んでいてもよい。さらなる実施形態において、少なくとも２つの異なるＣＬＭ、複数のＣＬＭ、及び／または、複数のＣＬＭ'を含む化合物は、さらに、直接または化学リンカー（Ｌ）を介してまたはその両方でＣＬＭまたはＣＬＭ'とカップリングした少なくとも１つのＰＴＭを含む。本明細書中記載される実施形態のどれにおいても、少なくとも２つの異なるＣＬＭを含む化合物は、さらに、複数のＰＴＭを含むことができる。なおさらなる実施形態において、ＰＴＭは、同一であるか、任意選択で異なっている。なおさらなる実施形態において、ＰＴＭが異なる場合、それぞれのＰＴＭは、同じタンパク質標的に結合してもよいし、異なるタンパク質標的に特異的に結合してもよい。なおさらなる実施形態において、ＰＴＭは、それ自身が、ＵＬＭまたはＣＬＭ（あるいはＵＬＭ'またはＣＬＭ'）である。
【００４９】
好適な実施形態において、ＣＬＭは、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼのリガンドである部分を含む（ＣＲＢＮ）。ある特定の実施形態において、ＣＬＭは、「イミド」クラスの分子に由来する化学種を含む。ある特定のさらなる実施形態において、ＣＬＭは、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。なおさらなる実施形態において、ＣＬＭは、フタルイミドグルタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体を含む。さらに他の実施形態において、ＣＬＭは、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、及びそれらの類似体もしくは誘導体からなる群のメンバーを含む。
【００５０】
さらなる実施形態において、本説明は、本明細書中記載されるとおりの化合物を、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、及び多型も含めて、多型としてそれらの薬学上許容される塩、例えば、酸塩及び塩基塩も含めて、提供する。
【００５１】
ネオイミド化合物
１つの態様において、本説明は、セレブロンと結合する及び／またはセレブロンを阻害するのに有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態において、化合物は、以下の化学構造からなる群より選択され：
0006778114.tif 000004
式中、
Ｗは、独立して、以下の群、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−アルキルより選択され；
Ｘは、独立して、以下の群、Ｏ、Ｓ、及びＨ２より選択され；
Ｙは、独立して、以下の群、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳより選択され；
Ｚは、独立して、以下の群、Ｏ及びＳ、またはＨ２より選択されるが、ただしＸ及びＺの両方がＨ２であることはできず；
Ｇ及びＧ'は、独立して、以下の群、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルより選択され；
Ｑ１〜Ｑ４は、Ｒ'、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａは、独立して、以下の群、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦより選択され；
Ｒは、以下を含むが、それらに限定されず：−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＣＲ'Ｒ''−、−ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ'ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ'）Ｒ''、−ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、−ＣＣＲ'、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ'）Ｒ''、−ＳＦ５、及び−ＯＣＦ３
Ｒ'及びＲ''は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルから選択され、
ｎは、１−４の整数であり；
0006778114.tif 000005
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表し；かつ、
Ｒｎは、１〜４つの独立した官能基または原子を含む。
【００５２】
例示のＣＬＭ
本明細書中記載される化合物のどれであっても、ＣＬＭは、以下の群から選択される化学構造を有し：
0006778114.tif 000006
式中、
Ｗは、独立して、以下の群、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−アルキルより選択され；
Ｘは、独立して、以下の群、Ｏ、Ｓ、及びＨ２より選択され；
Ｙは、独立して、以下の群、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳより選択され；
Ｚは、独立して、以下の群、Ｏ及びＳ、またはＨ２より選択されるが、ただしＸ及びＺの両方がＨ２であることはできず；
Ｇ及びＧ'は、独立して、以下の群、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルより選択され；
Ｑ１〜Ｑ４は、Ｒ'、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａは、独立して、以下の群、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦより選択され；
Ｒは、以下を含むが、それらに限定されず：−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＣＲ'Ｒ''−、−ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ'ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ'）Ｒ''、−ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、−ＣＣＲ'、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ'）Ｒ''、−ＳＦ５、及び−ＯＣＦ３
Ｒ'及びＲ''は、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルから選択され、
ｎは、１〜４の整数であり；
0006778114.tif 000007
は、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表し；かつ、
Ｒｎは、１〜４つの独立した官能基または原子を含み、かつ任意選択で、それらのうちの１つは、ＰＴＭ、化学リンカー基（Ｌ）、ＵＬＭ、ＣＬＭ（またはＣＬＭ'）、またはそれらの組み合わせと共有結合するように修飾される。
【００５３】
「独立して」という用語は、本明細書中、独立して意味を当てはめられる可変項目が、意味を当てはめられるごとに独立して変わることを示すのに使用される。
【００５４】
「アルキル」という用語は、その文脈内において、直鎖、分岐鎖、または環状の、完全飽和炭化水素ラジカル、すなわちアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０、より好ましくはＣ１−Ｃ６、あるいはＣ１−Ｃ３のアルキル基を意味するものとし、アルキル基は置換されていてもよい。アルキル基の例として、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルがある。ある特定の実施形態において、アルキル基は、末端がハロゲン基（Ａｔ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）でキャップされている。ある特定の好適な実施形態において、本発明による化合物は、デハロゲナーゼ酵素と共有結合するために用いられてもよい。そうした化合物は、一般に、遠位末端にハロゲン置換基（塩素または臭素である場合が多い）を有するアルキル基で終わる側鎖を有し（ポリエチレングリコール基を通じて連結されている場合が多い）、その結果、そのような部分を有する化合物とタンパク質との共有結合がもたらされる。
【００５５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を有する、直鎖、分岐鎖、または環状の、Ｃ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを示す。
【００５６】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を有する、直鎖、分岐鎖、または環状の、Ｃ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを示す。
【００５７】
「アルキレン」という用語は、使用される場合には、−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは、一般に０〜６の整数である）を示し、この基は、置換されていてもよい。置換される場合、アルキレン基は、好ましくは、１つまたは複数のメチレン基において、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）で置換されるが、本明細書中他に記載があれば、１つまたは複数のハロ基、好ましくは１〜３のハロ基、あるいは１つまたは２つのヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、あるいはアミノ酸側鎖で置換されることも可能である。ある特定の実施形態において、アルキレン基は、ウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよく、ウレタンまたはアルコキシ基は、さらにポリエチレングリコール鎖（１〜１０、好ましくは１〜６、多くの場合１〜４つのエチレングリコール単位のもの）で置換され、ポリエチレングリコール鎖は、１つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖で置換されている（好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位末端においてであるが、それに限定されない）。さらに他の実施形態において、アルキレン（メチレンである場合が多い）基は、天然または非天然アミノ酸の側鎖基などのアミノ酸側鎖基、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンで置換されていてもよい。
【００５８】
「無置換の」という用語は、水素原子のみで置換されていることを意味するものとする。ある範囲の個数の炭素原子がＣ０も含んでいる場合、炭素が存在せずＨで置き換えられることを意味する。すなわち、Ｃ０−Ｃ６の範囲である炭素原子は、炭素原子が、１、２、３、４、５、及び６個の場合を含み、Ｃ０については、炭素の代わりにＨが存在する。
【００５９】
「置換された」または「置換されていてもよい」という用語は、文脈の範囲内で分子の任意の位置の炭素（または窒素）での、独立した（すなわち、複数の置換が生じる場合、各置換基は、別の置換基から独立している）、１つまたは複数の置換基（本発明による化合物のある部分に、独立して、上限５つの置換基まで、好ましくは上限３つの置換基まで、多くの場合１または２つの置換基であり、それ自身さらに置換されてもよい置換基を含んでもよい）を意味するものとし、置換基として、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（特にアルキル、特にメチル基における、好ましくは、１、２、または３つのハロゲン、例えばトリフルオロメチルなど）、アルキル基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ１０、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６）、アリール（特にフェニル及び置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイルなど）、アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、これにはフェニル及び置換フェニルが含まれる）、チオエーテル（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アシル）、エステルまたはチオエステル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、これにはアルキレンエステル（置換基の結合が、エステル官能基ではなく、アルキレン基にあるもの、エステル官能基は好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール基で置換される）も含まれ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン（好ましくは、ＦまたはＣｌ）、アミン（五員または六員の環状アルキレンアミンを含み、さらにＣ１−Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンを含み、これらのアルキル基は１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されてもよい）または置換されていてもよいＮ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（この基はポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよく、ポリエチレングリコール鎖はさらに、１つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を有するアルキル基と結合している）、ヒドラジン、アミド、これは好ましくは１つまたは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されている（アミドはカルボキサミドを含み、カルボキサミドは１つまたは２つのＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよい）、アルカノール（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）が挙げられる。本発明による置換基として、例えば、−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基を挙げることができ、式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、本明細書中いずれかで記載されるとおりであり、Ｒ３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、この文脈において、Ｃ１−Ｃ３アルキル基（イソプロピルまたはｔ−ブチル基を含む）である。上記の基はそれぞれ、置換される部分と直接連結してもよいし、あるいは置換基は、置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−を通じて、あるいは置換されていてもよい（ＯＣＨ２）ｍ−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を通じて（これらは、上記の置換基の１つまたは複数で置換されてもよい）、置換される部分と連結してもよい（好ましくは、アリールまたはヘテロアリール部分の場合）。上記で定義されるとおりの、アルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−基またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上のどの位置で置換されてもよい。アルキレン基の好適な置換基として、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６（好ましくはＣ１−Ｃ３）アルキル基、この基は、１つまたは２つのヒドロキシル基、１つまたは２つのエーテル基（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６基）、上限３つまでのハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書中いずれかで記載されるとおりのアミノ酸の側鎖で置換されていてもよく、及び置換されていてもよいアミド（好ましくは上記で記載されるとおり置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（１つまたは２つのＣ０−Ｃ６アルキル置換基を持つ場合が多く、このアルキル置換基はさらに置換されてもよい）が挙げられる。ある特定の実施形態において、アルキレン基（単独メチレン基である場合が多い）は、１つまたは２つの置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、多くの場合はメチルまたはＯ−メチル基、または本明細書中いずれかで記載されるとおりのアミノ酸の側鎖で置換される。本発明において、分子中のある部分は、上限５つまでの置換基、好ましくは上限３つまでの置換基で置換されていてもよい。多くの場合、本発明において、置換される部分は、１つまたは２つの置換基で置換される。
【００６０】
「置換された」という用語（各置換基はその他のどの置換基からも独立している）は、使用されるその文脈の範囲内において、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホン（スルホンアミドを含む）、ケト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１−Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノ、及びアミン（特にＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２、モノもしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミンを含み、これらは１つまたは２つのヒドロキシル基で置換されていてもよい）を意味するものとする。これらの基はそれぞれ、特に記載がない限り、文脈の範囲内で、１〜６個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態において、好適な置換基として、その置換基の使用の文脈に応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（本明細書中、ｍ及びｎは文脈において、１、２、３、４、５、または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基である）、ＮＯ２、ＣＮ、あるいはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）が挙げられるだろう。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、文脈内で、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（この基は、１つまたは２つのヒドロキシル基でまたは上限３つのハロゲン基、好ましくはフッ素で、置換されていてもよい）である。「置換された」という用語はまた、定義される化合物及び使用される置換基の化学上の文脈の範囲内において、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基、または本明細書中いずれかで記載されるとおりの、置換されていてもよい複素環基も意味するものとする。アルキレン基もまた、本明細書中いずれかで開示されるとおりに置換されてもよく、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、またはヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルが好適であり、したがってキラル中心がもたらされる）、本明細書中いずれかで記載されるとおりのアミノ酸基の側鎖、本明細書中上記で記載されるとおりのアミド基、またはウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基、式中Ｒ１及びＲ２は、本明細書中いずれかで記載されるとおりである、で置換されてもよいが、もっとも、他にも多くの基を置換基として使用することができる。様々な置換されていてもよい部分は、３つ以上の置換基、好ましくは３つ以下の置換基、好ましくは１つまたは２つの置換基で置換されていてよい。なお、特定の位置での分子置換が必要とされる（原則として、原子価がその理由である）が、置換が示されていない化合物の場合、置換の文脈において特に示唆されない限り、その置換はＨであるとみなされるまたは理解される。
【００６１】
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書中いずれかで記載されるとおり）または無置換の１価芳香族ラジカルを示し、環上の任意の利用可能な安定位置で、または提示される化学構造でいずれにしろ示されるとおりに、本発明による化合物と結合することができる。アリール基の他の例として、文脈において、環中に１つまたは２つの窒素、酸素、または硫黄原子を有する複素芳香族環系、「ヘテロアリール」基、とりわけ、例えば（単環として）イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール、または縮合環系として、インドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどを挙げることができ、これらは上記のとおり置換されていてもよい。ヘテロアリール基として挙げることができるものとして、窒素含有ヘテロアリール基、例えば、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、及びピリドピリミジンなど；硫黄含有芳香族複素環、例えばチオフェン及びベンゾチオフェンなど；酸素含有芳香族複素環、例えばフラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフラン、及びイソベンゾフランなど；ならびに、窒素、硫黄、及び酸素の中から選択されるヘテロ原子を２個以上含む芳香族複素環、例えばチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドオキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジン、及びオキサゾールが含まれ、これらは全て、置換されていてもよい。
【００６２】
「置換アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環からなる、または複数の縮合環からなり縮合環のうちの少なくとも１つは芳香族である芳香族炭素環基であり、基中の環は、１つまたは複数の置換基で置換されているものを示す。例えば、アリール基は、以下から選択される置換基を含むことができる：−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、モノもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミン、このアミンのアルキル基は１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で置換されていてもよい、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（これらはそれぞれ、フェニル環のｏｒｔｈｏ（オルト）−、ｍｅｔａ（メタ）−及び／またはｐａｒａ（パラ）−位に、好ましくはｐａｒａ（パラ）−位に置換される）、置換されていてもよいフェニル基（このフェニル基自身、好ましくは、ＵＬＭを含むＰＴＭ基に結合したリンカー基で置換される）、及び／または少なくとも１つのＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＮＯ２、またはＣＮ基（フェニル環のｏｒｔｈｏ−、ｍｅｔａ−及び／またはｐａｒａ−位、好ましくはｐａｒａ−位において）、ナフチル基、この基は置換されていてもよい、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールをはじめとする置換されていてもよいイソキサゾール、メチル置換オキサゾールをはじめとする置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールをはじめとする置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールをはじめとする置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールをはじめとする置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールをはじめとする置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキソイミダゾールまたはメチルオキソイミダゾール、メチルジアゾール基をはじめとする置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基をはじめとする置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ−（好ましくは、Ｆ）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（この場合、ピリジン基は酸素でフェニル基と連結する）をはじめとする置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、置換されていてもよいキノリン、及びそれらの組み合わせ。
【００６３】
「カルボキシル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを示し、式中、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるが、これらの一般名の置換基は、本明細書中定義される該当基の定義と同一である。
【００６４】
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、置換されていてもよいキノリン（キノリン環内の任意の炭素原子で、ファルマコフォアと結合または置換されることができる）、置換されていてもよいインドール（ジヒドロインドールを含む）、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、置換されていてもよいベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール（好ましくはメチル置換）、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール（好ましくはメチル及び／またはチオール置換）、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール（好ましくは、メチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または置換されていてもよい（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、置換されていてもよいピリジン（２−、３−、または４−ピリジン）、または以下の化学構造に記載される基を意味することができるが、いかなる方法においてもそれらに限定されず：
0006778114.tif 000008
式中、
Ｓｃは、ＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり；
ＲＨＥＴは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基（例えばＣＦ３）で置換されたもの）、置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの）、あるいは置換されていてもよいアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であり；
ＲＳＳは、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの）、置換されていてもよいＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの）、あるいは置換されていてもよいＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの）であり；
ＲＵＲＥは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、これらの基はそれぞれ、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されていてもよく、あるいは置換されていてもよいヘテロ環、例えば、ピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、これらの基はそれぞれ、置換されていてもよく、及び
ＹＣは、ＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの（例えばＣＦ３））、置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（好ましくは、１つまたは２つのヒドロキシル基または上限３つまでのハロ基で置換されたもの）、あるいは置換されていてもよいアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａ、式中、Ｒａは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）である。
【００６５】
「アラルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、上記の定義に従って、それぞれ、アリールまたはヘテロアリールと、ならびにアルキル及び／またはヘテロアルキル及び／または炭素環及び／またはヘテロシクロアルキル環系の両方を含む基を示す。
【００６６】
「アリールアルキル」という用語は、本明細書中使用される場合、上記で定義されるとおりのアリール基と上記で定義されるアルキル基が付加したものを示す。アリールアルキル基は、アルキル基を通じて親部分と結合し、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アリールアルキル基のアリール基は、上記で定義されるとおりに置換されてもよい。
【００６７】
「複素環」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳを有する環状基を示し、芳香族であっても（ヘテロアリール）、非芳香族であってもよい。すなわち、ヘテロアリール部分は、その用語が使用される文脈に応じて、複素環の定義に含まれる。ヘテロアリール基の例は、本明細書上記に記載されている。
【００６８】
複素環の例として、以下が挙げられる：とりわけ、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレン尿素、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアン。
【００６９】
複素環基は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーで随意に置換することができる。そのような複素環基は、単環を有することもできるし、複数の縮合環を有することもできる。窒素ヘテロ環及びヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ窒素含有ヘテロ環が挙げられるが、これらに限定されない。「複素環」という用語はまた、複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環と縮合している二環式基も含む（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）。
【００７０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書中定義されるとおりの、単環式または多環式のアルキル基、すなわちシクロアルカンに由来する一価の基、例えば、環に３〜２０個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を意味することができるが、いかなる方法でもこれに限定されず、シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式のアルキル基であって、１つまたは複数の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホなどで置換されているものを意味することができるが、いかなる方法でもされに限定されず、なお、これらの一般名の置換基は、この説明文で定義されるとおりの当該基の定義と同一の意味を有する。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の少なくとも１つの環炭素原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式のアルキル基を示す。「置換ヘテロシクロアルキル」は、環構造の少なくとも１つの環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式のアルキル基であって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群より選択される１つまたは複数の置換基を有している基を示し、なお、これらの一般名の置換基は、この説明文で定義されるとおりの当該基の定義と同一の意味を有する。
【００７２】
「ヒドロカルビル」という用語は、炭素及び水素を有する化合物を意味するものとし、この化合物は完全飽和でも、部分不飽和でも、芳香族でもよく、アリール基、アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基を含む。
【００７３】
本明細書中記載される実施形態のどれにおいても、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｇ'、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、Ｑ１〜Ｑ４、Ａ、及びＲｎは、独立して、リンカー及び／または１つまたは複数のＰＴＭ、ＵＬＭ、ＣＬＭ、もしくはＣＬＭ'基と結合したリンカーと、共有結合することができる。
【００７４】
より詳細には、ＣＬＭの、制限するものではなく例として、以下に示すもの、ならびに以下の分子に示される異なる特長の１つまたは複数の組み合わせから生じる「ハイブリッド」分子が挙げられる。
0006778114.tif 000009
0006778114.tif 000010
0006778114.tif 000011
0006778114.tif 000012
0006778114.tif 000013
【００７５】
リンカーの例
ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの化合物は、化学リンカー（Ｌ）を介して化学的に連結またはカップリングできる。ある特定の実施形態において、リンカー基Ｌは、１つまたは複数の共有結合で接続した構造単位Ａを含む基であり（例えば、−Ａ１．．．Ａｑ−）、式中、Ａ１は、ＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つとカップリングした基である。ある特定の実施形態において、Ａ１は、ＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組み合わせと、別のＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組み合わせを、直接連結する。他の実施形態において、Ａ１は、ＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組み合わせと、別のＵＬＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組み合わせを、Ａｑを通じて間接的に連結する。
【００７６】
ある特定の実施形態において、Ａ１〜Ａｑは、それぞれ独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいアリール、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいヘテロアリールであり、ＲＬ１またはＲＬ２は、それぞれ独立して、他のＡ基と連結して、シクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成することができ、形成された部分は、０〜４個のＲＬ５基でさらに置換することができ；式中、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
【００７７】
ある特定の実施形態において、ｑは、０以上の整数である。ある特定の実施形態において、ｑは１以上の整数である。
【００７８】
ある特定の実施形態において、例えば、ｑが２より大きい場合、Ａｑは、ＵＬＭまたはＵＬＭ'部分と接続する基であり、Ａ１及びＡｑは、構造単位Ａを介して接続している（そのような構造単位Ａの個数：ｑ−２）。
【００７９】
ある特定の実施形態において、例えば、ｑが２である場合、Ａｑは、Ａ１と、及びＵＬＭまたはＵＬＭ'部分と接続する基である。
【００８０】
ある特定の実施形態において、例えば、ｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は、−Ａ１−であり、Ａ１は、ＵＬＭまたはＵＬＭ'部分と、及びＰＴＭ部分と接続する基である。
【００８１】
さらなる実施形態において、ｑは、１〜１００、１〜９０、１〜８０、１〜７０、１〜６０、１〜５０、１〜４０、１〜３０、１〜２０、または１〜１０の整数である。
【００８２】
ある特定の実施形態において、リンカー（Ｌ）は、以下：
0006778114.tif 000014
0006778114.tif 000015
からなる群より選択される。
【００８３】
さらなる実施形態において、リンカー基は、１〜約１００のエチレングリコール単位、約１〜約５０エチレングリコール単位、１〜約２５のエチレングリコール単位、約１〜１０エチレングリコール単位、１〜約８エチレングリコール単位から１〜６エチレングリコール単位の間、２〜４エチレングリコール単位を有する置換されていてもよい（ポリ）エチレングリコール、あるいは、置換されていてもよいＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、またはＳｉ原子が基内に分散している置換されていてもよいアルキル基である。ある特定の実施形態において、リンカーは、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、またはヘテロシクリル基で置換されている。ある特定の実施形態において、リンカーは、非対称でも対称でもよい。
【００８４】
本明細書中記載される化合物の実施形態のどれにおいても、リンカー基は、本明細書中記載されるとおりの任意の適切な基であってよい。１つの実施形態において、リンカーは、置換または無置換のポリエチレングリコール基であり、大きさが、約１〜約１２エチレングリコール単位、１〜約１０エチレングリコール単位、約２〜６エチレングリコール単位、約２〜５エチレングリコール単位、約２〜４エチレングリコール単位の範囲である。
【００８５】
ＣＬＭ（またはＵＬＭ）基及びＰＴＭ基は、リンカーの化学性質に対して適切であり安定である任意の基を通じてリンカー基と共有結合することができるものの、本発明の好適な態様において、リンカーは、独立して、ＣＬＭ基及びＰＴＭ基と、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマート（ウレタン）、炭素またはエーテルを通じて共有結合しており、これらの基はそれぞれ、ＣＬＭ基のユビキチンリガーゼとの結合、及びＰＴＭ基の分解させようとする標的タンパク質との結合を最大限にするように、ＣＬＭ基及びＰＴＭ基のどの位置に挿入されてもよい。（なお、ＰＴＭ基がＵＬＭ基である特定の態様において、分解の標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼ自身であってもよい）。ある特定の好適な態様において、リンカーは、ＣＬＭ及び／またはＰＴＭ基の、置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケンまたはアルキン基、アリール基、または複素環基と連結してもよい。
【００８６】
ＰＴＭの例
本発明の好適な態様において、ＰＴＭ基は、標的タンパク質と結合する基である。ＰＴＭ基の標的は、種類が多数あり、配列の少なくとも一部分が細胞で発見されておりかつＰＴＭ基と結合する可能性があるように、細胞で発現するタンパク質から選択される。「タンパク質」という用語は、本発明によるＰＴＭ基と結合することができる、十分な長さを持つオリゴペプチド配列及びポリペプチド配列を含む。本明細書中いずれかで記載されるとおり、ウイルス、細菌、もしくは真菌をはじめとする、真核生物系または微生物系の任意のタンパク質が、本発明による化合物が介在するユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は、真核生物タンパク質である。ある特定の態様において、タンパク質結合部分は、ハロアルカン、好ましくは少なくとも１つのハロ基で置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル基であり、好ましくは、ハロ基はアルキル基の遠位端にあり（すなわち、リンカーまたはＣＬＭ基から離れており）、このハロアルカンは、患者または対象において、あるいは診断アッセイにおいて、デハロゲナーゼ酵素と共有結合することができる。
【００８７】
本発明によるＰＴＭ基として、例えば、タンパク質と特異的に結合する（標的タンパク質と結合する）任意の部分が挙げられ、以下の小分子標的タンパク質部分が、制限するものではなく例として挙げられる：数多くあるなかでもとりわけ、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２＆ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核内ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、及びアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物。以下に記載される組成物は、これらの９種類の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分として、これら組成物の、薬学上許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、及び多形、ならびに目的のタンパク質を標的とすることができる他の小分子も挙げられる。これらの結合部分は、ユビキチン化及び分解のために標的タンパク質（このタンパク質に対して、タンパク質標的指向部分が結合する）をユビキチンリガーゼのすぐ近くにもたらす目的で、ユビキチンリガーゼ結合部分と、好ましくはリンカーを通じて連結している。
【００８８】
タンパク質標的指向部分すなわちＰＴＭ基と結合することができ、ユビキチンリガーゼが作用するまたはそれにより分解されるタンパク質であれば、どれでも、本発明による標的タンパク質となる。一般に、標的タンパク質として、例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合的機能と関連するタンパク質、これには、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化作用及び異化作用）、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を持つタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素レギュレーター活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関連するタンパク質、輸送に関連するタンパク質（タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む）、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化及び生合成活性、翻訳制御因子活性に関連するタンパク質が含まれる、を挙げることができる。目的のタンパク質として、真核生物及び原核生物由来のタンパク質を挙げることができ、そのような生物として、多数あるなかでもとりわけ、薬物療法の標的としてのヒト、家畜化動物をはじめとする他の動物、抗生物質及び他の抗微生物剤を判定するための微生物、ならびに植物、さらにはウイルスさえも挙げられる。
【００８９】
さらなる他の実施形態において、ＰＴＭ基はハロアルキル基であり、このアルキル基は、一般に、長さが炭素約１または２個〜約１２個、多くの場合は長さが炭素約２〜１０個、多くの場合は長さが炭素約３〜約８個、より多くの場合は長さが炭素約４〜約６個の範囲の大きさである。ハロアルキル基は、一般に、直鎖アルキル基（もっとも、分鎖アルキル基も使用可能である）であり、少なくとも１つのハロゲン基、好ましくは単独のハロゲン基で、多くの場合は単独のクロリド基で、末端がキャップされている。本発明で使用するためのハロアルキルＰＴ基は、好ましくは、化学構造−（ＣＨ２）ｖ−ハロで表され、式中、ｖは、２〜約１２、多くの場合約３〜約８、より多くの場合約４〜約６の任意の整数である。ハロは、どのハロゲンでもよいが、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、より多くの場合Ｃｌである。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、化合物のライブラリーを提供する。ライブラリーは、複数の化合物を含み、この場合の各組成物は、式Ａ−Ｂを有し、式中、Ａは、ユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、本明細書中いずれかで開示されるとおりのＥ３ユビキチンリガーゼ部分）であり、Ｂは、分子ライブラリーのタンパク質結合メンバーであり、Ａは（好ましくは、リンカー部分を通じて）Ｂとカップリングしており、ユビキチン経路タンパク質結合部分は、ユビキチン経路タンパク質、詳細には、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、例えばセレブロンなどを認識する。特定の実施形態において、ライブラリーは、無作為の標的タンパク質結合要素群（例えば、化合物ライブラリー）と結合した特定のセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する。そのような場合、標的タンパク質は、あらかじめ決定されているのではなく、本方法は、推定タンパク質結合要素の活性及びユビキチンリガーゼによる分解に際しての標的としてのその要素の薬理学的価値を決定するのに使用することができる。
【００９１】
本発明は、多数の疾患状態及び／または症状を治療するのに使用することもでき、そのような疾患状態及び／または症状として、タンパク質が調節不全である疾患状態及び／または症状及びタンパク質の分解が患者にとって有益である疾患状態及び／または症状の任意のものが挙げられる。
【００９２】
さらなる態様において、本説明は、本明細書中記載されるとおりの化合物またはその塩を有効量で、及び薬学上許容される担体、添加剤、または賦形剤、及び任意選択で追加の生理活性作用剤を含む治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質を通じて調節される疾患状態または症状を治療または寛解するために使用することができる。ある特定の実施形態において、本明細書中記載されるとおりの治療組成物は、疾患、例えば、癌の治療または寛解のため、目的のタンパク質の分解をもたらすのに使用することができる。ある特定のさらなる実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。
【００９３】
代替態様において、本発明は、疾患状態を治療するまたは疾患もしくは症状の症候を寛解することを必要としている対象において、疾患状態または症状を調節するタンパク質またはポリペプチドを分解することにより、そのような治療または寛解を行う方法に関し、本方法は、この患者または対象に、本明細書中上記で記載されるとおりの化合物の少なくとも１種を有効量、例えば、治療上有効量で、任意選択で薬学上許容される担体、添加剤、または賦形剤、及び任意選択で追加の生理活性作用剤と併用して投与することを含み、組成物は、対象において疾患または障害またはその症候を治療または寛解するのに有効である。本発明による方法は、本明細書中記載される化合物の少なくとも１種を有効量で投与することで、癌をはじめとする非常に多数の疾患状態または症状を治療するのに使用することができる。疾患状態または症状は、微生物病原体または他の外因性病原体、例えばウイルス、細菌、真菌、原生動物、または他の微生物により引き起こされる疾患の場合もあるし、疾患状態または症状を招くタンパク質過剰発現により引き起こされる疾患状態の場合もある。
【００９４】
別の態様において、本説明は、本発明による化合物を用いた、生体系における目的のタンパク質の分解の効果を同定する方法を提供する。
【００９５】
「標的タンパク質」という用語は、本発明による化合物との結合及びユビキチンリガーゼによる分解の標的であるタンパク質またはポリペプチドを記載するのに使用される。そのような小分子標的タンパク質結合部分は、それら組成物の薬学上許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、及び多形、ならびに目的のタンパク質を標的とすることができる他の小分子も含む。これらの結合部分は、リンカー基Ｌを通じて、ＣＬＭまたはＵＬＭ基と連結している。
【００９６】
タンパク質標的指向部分と結合する可能性があり、ユビキチンリガーゼ結合部分と結合したリガーゼにより分解される可能性がある標的タンパク質として、任意のタンパク質またはペプチドを、それらの断片、それらの類似体、及び／またはそれらの同族体も含めて、挙げることができる。標的タンパク質として、任意の生物学的機能または活性を有するタンパク質及びペプチドが挙げられ、そのような機能または活性として、構造、制御、ホルモン、酵素、遺伝子、免疫、収縮、貯蔵、輸送、及びシグナル伝達の機能または活性が挙げられる。ある特定の実施形態において、標的タンパク質として、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合的機能と関連するタンパク質が挙げられ、そのようなタンパク質として、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化作用及び異化作用）、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ活性を持つタンパク質、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素レギュレーター活性、シグナル伝達因子活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の制御、発生、細胞分化、刺激応答、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関連するタンパク質、輸送に関連するタンパク質（タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性を含む）、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化及び生合成活性、翻訳制御因子活性に関与するタンパク質を挙げることができる。目的のタンパク質として、微生物、ウイルス、真菌、及び寄生虫をはじめとする、真核生物及び原核生物由来のタンパク質を挙げることができ、そのような生物として、多数あるなかでもとりわけ、薬物療法の標的としての、ヒト、微生物、ウイルス、真菌、及び寄生虫が挙げられ、多数あるなかでもとりわけ、薬物療法の標的としてのヒト、家畜化動物をはじめとする他の動物、抗生物質及び他の抗微生物剤を判定するための微生物、ならびに植物、さらにはウイルスさえも挙げられる。
【００９７】
より詳細には、ヒト治療薬の薬物標的として多数のタンパク質が、タンパク質標的指向部分と結合する可能性があるタンパク質標的となり、本発明による化合物に組み込まれる。こうしたタンパク質として、多数の多遺伝子性疾患において機能を回復させるのに使用することができるタンパク質が挙げられ、例えば、Ｂ７．１及びＢ７、ＴＩＮＦＲ１ｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アポトーシス経路のＢｃｌＩＢａｘ及び他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ  Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ  ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ  Ｉ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＰＤＥ  ＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわち、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ  ＳＴＡＴ、ＲＸＲ及び類似のもの、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質Ｐ糖タンパク質（及びＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニン及び受容体、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ１Ｒａｆ１ＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５アルファレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹ及び受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼ及びＡＭＰデアミナーゼ、プリン受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＴｒｋＡすなわちＮＧＦ受容体、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼＡ２、ならびにＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。さらなるタンパク質標的として、例えば、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性クロリドチャネルの��オンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、及びクロリドチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質として、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、及びエノールピルビルシキミ酸リン酸シンターゼが挙げられる。
【００９８】
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素は、本発明による特定化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（Ｃ１−Ｃ１２、多くの場合約Ｃ２−Ｃ１０アルキルハロ基）を有する本発明による化合物は、２０１１年１２月６日出願及び２０１２年６月１４日にＷＯ２０１２／０７８５５９として公開のＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６３４０１に記載されるとおり、融合タンパク質または関連する診断タンパク質に使用されるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害及び／または分解にするのに使用することができ、この出願の内容は、本明細書中に参照として援用される。
【００９９】
こうした様々なタンパク質標的は、タンパク質と結合する化合物部分を同定するスクリーニングに使用することができ、そのような部分を本発明による化合物に組み込むことにより、タンパク質の活性レベルを、治療の最終結果のために変更することができる。
【０１００】
「タンパク質標的指向部分」すなわちＰＴＭは、目的の標的タンパク質または他のタンパク質またはポリペプチドと結合して、ユビキチンリガーゼによるタンパク質またはポリペプチド分解が起こり得るようにそのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼのすぐ近くに置く／もたらす小分子を記載するのに使用される。小分子標的タンパク質結合部分の、制限するものではなく例として、数多くあるなかでもとりわけ、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、及びアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。以下に記載される組成物は、これら９種類の小分子標的タンパク質のメンバーのいくつかを例示する。
【０１０１】
本開示によるタンパク質標的指向部分の例として、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、及びアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。
【０１０２】
以下に記載される組成物は、これらの種類の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、それら組成物の、薬学上許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物、及び多形、ならびに目的のタンパク質を標的とする可能性がある他の小分子も含まれる。本明細書中以下で記載される参照は、そのまま全体が本明細書中参照として援用される。
【０１０３】
Ｉ．熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤：
ＨＳＰ９０阻害剤は、本明細書中使用される場合、以下のものを含むがそれらに限定されない。
【０１０４】
１．Ｖａｌｌｅｅ，ら，  「Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  （ＨＳＰ９０）  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｐａｒｔ  Ｉ：  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  Ｉｍｉｄａｚｏ［４，５−Ｃ］Ｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ    Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＨＳＰ９０  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ」，  （２０１１）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：７２０６に定義されるＨＳＰ９０阻害剤、これには、ＹＫＢ（Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−スクシンアミド）：
0006778114.tif 000016
が含まれ、誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、末端アミド基を介して結合する。
【０１０５】
２．ＨＳＰ９０阻害剤ｐ５４（の修飾体）（８−［（２，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−３］ペンタ−４−イン−１−イル−３Ｈ−プリン−６−アミン）：
0006778114.tif 000017
この場合、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、末端アセチレン基を介して結合する。
【０１０６】
３．Ｂｒｏｕｇｈ，ら，  「４，５−Ｄｉａｒｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅ  ＨＳＰ９０  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ」，  Ｊ．  ＭＥＤ．  ＣＨＥＭ．  ｖｏｌ：５１，  ｐａｇ：１９６  （２００８）で同定されるＨＳＰ９０阻害剤（の修飾体）、これには、以下の構造を有する化合物２ＧＪ（５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−ｎ−エチル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イソキサゾール−３−カルボキサミド）：
0006778114.tif 000018
が含まれ、誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、アミド基を介して（アミンにおいて、またはアミンのアルキル基において）結合する。
【０１０７】
４．Ｗｒｉｇｈｔ，ら，  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  Ｐｕｒｉｎｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ＨＳＰ９０  Ｉｓｏｆｏｒｍｓ，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．  ２００４  Ｊｕｎ；１１（６）：７７５−８５で同定されるＨＳＰ９０阻害剤（の修飾体）、これには、以下の構造を有するＨＳＰ９０阻害剤ＰＵ３：
0006778114.tif 000019
が含まれ、この場合、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ブチル基を介して結合する。
【０１０８】
５．ＨＳＰ９０阻害剤ゲルダナマイシン（（４Ｅ，６Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１３−ヒドロキシ−８，１４，１９−トリメトキシ−４，１０，１２，１６−テトラメチル−３，２０，２２−トリオキソ−２−アザビシクロ［１６．３．１］（の誘導体）またはその誘導体のいずれか（例えば１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」））（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、アミド基を介して結合する）。
【０１０９】
ＩＩ．キナーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤：
キナーゼ阻害剤は、本明細書中使用される場合、以下を含むが、それらに限定されない。
【０１１０】
１．エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤：
0006778114.tif 000020
式中、Ｒが、例えば、エーテル基を介して結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である。
【０１１１】
２．キナーゼ阻害剤スニチニブ（の誘導体）：
0006778114.tif 000021
（誘導体化では、Ｒが、例えば、ピロール部分を介して結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１１２】
３．キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（の誘導体）：
0006778114.tif 000022
（誘導体化では、Ｒが、例えば、アミド部分を介して結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１１３】
４．キナーゼ阻害剤ダサチニブ（の誘導体）：
0006778114.tif 000023
（誘導体化では、Ｒが、例えば、ピリミジンと結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１１４】
５．キナーゼ阻害剤ラパチニブ（の誘導体）：
0006778114.tif 000024
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、スルホニルメチル基の末端メチルを介して結合する）。
【０１１５】
６．キナーゼ阻害剤Ｕ０９−ＣＸ−５２７９（の誘導体）：
0006778114.tif 000025
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、アミン（アニリン）、カルボン酸、またはシクロプロピル基に対してアルファ位のアミン、またはシクロプロピル基を介して結合する。
【０１１６】
７．Ｍｉｌｌａｎ，ら，  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｉｎｈａｌｅｄ  Ｐ３８  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｊ．  ＭＥＤ．  ＣＨＥＭ．  ｖｏｌ：５４，  ｐａｇｅ：７７９７（２０１１）で同定されるキナーゼ阻害剤、これには、以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Ｙ１Ｗ及びＹ１Ｘ（の誘導体）：
0006778114.tif 000026
が含まれ、ＹＩＸ（１−エチル−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）尿素
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ｉプロピル基を介して結合する；
0006778114.tif 000027
ＹＩＷ
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）尿素
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、好ましくはｉ−プロピル基またはｔ−ブチル基いずれかを介して結合する。
【０１１７】
８．Ｓｃｈｅｎｋｅｌ，ら，  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  Ｊａｎｕｓ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  Ｉｎｈｉｂｏｔｏｒｓ  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ５４（２４），  ｐｐ  ８４４０−８４５０で同定されるキナーゼ阻害剤、これには、以下の構造を有する化合物６ＴＰ及び０ＴＰ（の誘導体）が含まれる：
0006778114.tif 000028
６ＴＰ
４−アミノ−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル］−Ｎ−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
チエノピリジン化合物１９
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、アミド部分に結合した末端メチル基を介して結合する；
0006778114.tif 000029
０ＴＰ
４−アミノ−Ｎ−メチル−２−［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
チエノピリジン化合物８
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、アミド部分に結合した末端メチル基を介して結合する。
【０１１８】
９．ＶａｎＥｉｓ，ら，  「２，６−Ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｓｏｚｙｍｅｓ」，  Ｂｉｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ２０１１  Ｄｅｃ  １５；２１（２４）：７３６７−７２で同定されるキナーゼ阻害剤、これには、以下の構造を有するキナーゼ阻害剤０７Ｕ：
0006778114.tif 000030
０７Ｕ
２−メチル−Ｎ〜１〜−［３−（ピリジン−４−イル）−２，６−ナフチリジン−１−イル］プロパン−１，２−ジアミン
が含まれ、誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、第二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合する。
【０１１９】
１０．Ｌｏｕｎｔｏｓ，ら，  「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  （Ｃｈｋ２），  ａ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，  Ｊ．  ＳＴＲＵＣＴ．  ＢＩＯＬ．  ｖｏｌ：１７６，  ｐａｇ：２９２  （２０１１）で同定されるキナーゼ阻害剤、これには、以下の構造を有するキナーゼ阻害剤ＹＣＦ：
0006778114.tif 000031
が含まれ、誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合する。
【０１２０】
１１．Ｌｏｕｎｔｏｓ，ら，  「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  （Ｃｈｋ２），  ａ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，  Ｊ．  ＳＴＲＵＣＴ．  ＢＩＯＬ．  ｖｏｌ：１７６，  ｐａｇ：２９２  （２０１１）で同定されるキナーゼ阻害剤、これには、以下の構造を有するキナーゼ阻害剤ＸＫ９及びＮＸＰ（の誘導体）：
0006778114.tif 000032
ＸＫ９
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）エタンヒドラゾノイル］フェニル｝−７−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
0006778114.tif 000033
ＮＸＰ
Ｎ−｛４−［（１Ｅ）−Ｎ−カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
が含まれ、誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、末端ヒドロキシル基（ＸＫ９）またはヒドラゾン基（ＮＸＰ）いずれかを介して結合する。
【０１２１】
１２．キナーゼ阻害剤アファチニブ（の誘導体）（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、脂肪族アミン基を介して結合する）。
【０１２２】
１３．キナーゼ阻害剤フォスタマチニブ（の誘導体）（リン酸二水素［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル］メチル六水和物）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシ基を介して結合する）。
【０１２３】
１４．キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（の誘導体）（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン）：
0006778114.tif 000034
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシまたはエーテル基を介して結合する）。
【０１２４】
１５．キナーゼ阻害剤レンバチニブ（の誘導体）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルカルバモイルアミノ）フェノキシ］−７−メトキシキノリン−６−カルボキサミド）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、シクロプロピル基を介して結合する）。
【０１２５】
１６．キナーゼ阻害剤バンデタニブ（の誘導体）（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシまたはヒドロキシル基を介して結合する）。
【０１２６】
１７．キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（の誘導体）（プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、スルホニルプロピル基を介して結合する）。
【０１２７】
１８．キナーゼ阻害剤グリーベック（の誘導体）：
0006778114.tif 000035
（誘導体化では、Ｒが、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基として、例えば、アミド基を介して、またはアニリンアミン基を介して結合する）。
【０１２８】
１９．キナーゼ阻害剤パゾパニブ（の誘導体）（ＶＥＧＦＲ３阻害剤）：
0006778114.tif 000036
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分に結合した、またはアニリンアミン基を介して結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１２９】
２０．キナーゼ阻害剤ＡＴ−９２８３（の誘導体）オーロラキナーゼ阻害剤
0006778114.tif 000037
（この場合、Ｒが、例えば、フェニル部分に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３０】
２１．キナーゼ阻害剤ＴＡＥ６８４（の誘導体）ＡＬＫ阻害剤
0006778114.tif 000038
（この場合、Ｒが、例えば、フェニル部分に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３１】
２２．キナーゼ阻害剤ニロチニブ（の誘導体）Ａｂｌ阻害剤：
0006778114.tif 000039
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分に結合した、またはアニリンアミン基に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３２】
２３．キナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５（の誘導体）ＪＡＫ２阻害剤
0006778114.tif 000040
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分またはジアゾール基に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３３】
２４．キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体Ａｌｋ阻害剤
0006778114.tif 000041
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分またはジアゾール基に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３４】
２５．キナーゼ阻害剤ＪＮＪ  ＦＭＳ（の誘導体）阻害剤
0006778114.tif 000042
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３５】
２６．キナーゼ阻害剤ホレチニブ（の誘導体）Ｍｅｔ阻害剤
0006778114.tif 000043
（誘導体化では、Ｒが、例えば、フェニル部分またはキノリン部分のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合した、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基である）。
【０１３６】
２７．アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤ＰＴＰ１Ｂ（の誘導体）：
0006778114.tif 000044
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、示されるとおりに結合する。
【０１３７】
２８．チロシンホスファターゼのＳＨＰ−２ドメインの阻害剤（の誘導体）：
0006778114.tif 000045
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する。
【０１３８】
２９．ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）／ＭＥＫの阻害剤（の誘導体）：
0006778114.tif 000046
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する。
【０１３９】
３０．チロシンキナーゼＡＢＬの阻害剤（の誘導体）
0006778114.tif 000047
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する。
【０１４０】
３１．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−０２７（の誘導体）ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤
0006778114.tif 000048
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する。
【０１４１】
３２．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９３０（の誘導体）ｃ−Ｋｉｔ／ＫＤＲ阻害剤
0006778114.tif 000049
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する。
【０１４２】
３３．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９０６（の誘導体）ＩＧＦ１Ｒ／ＩＲ阻害剤
0006778114.tif 000050
誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、Ｒにおいて、結合する；（誘導体化では、「Ｒ」は、ピペラジン部分でのリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１４３】
ＩＩＩ．ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤：
ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤は、本明細書中使用される場合、以下を含むが、それらに限定されない。
【０１４４】
１．Ｖａｓｓｉｌｅｖ，ら，  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ  ｂｙ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ＭＤＭ２，  ＳＣＩＥＮＣＥ  ｖｏｌ：３０３，  ｐａｇ：８４４−８４８  （２００４）、及びＳｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ，ら，  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ：  Ｅｎ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  １８  （２００８）  ５９０４−５９０８で同定されるＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤、これには、以下に記載するとおりの化合物、ニュートリン−３、ニュートリン−２、及びニュートリン−１（の誘導体）、ならびにそれらの誘導体及び類似体が含まれる（または追加される）：
0006778114.tif 000051
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシ基において、またはヒドロキシル基として結合する）；
0006778114.tif 000052
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシ基またはヒドロキシル基において結合する）；
0006778114.tif 000053
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合する）。
【０１４５】
２．Ｔｒａｎｓ−４−ヨード−４'−ボラニル−カルコン
0006778114.tif 000054
（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ヒドロキシル基を介して結合する）。
【０１４６】
ＩＶ．ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物：
ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物として、例えば、以下に記載されるとおりの標的に関連する化合物が挙げられるが、それらに限定されず、式中、「Ｒ」は、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する。
【０１４７】
１．ＪＱ１、Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓら  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２０１０）。
0006778114.tif 000055
【０１４８】
２．Ｉ−ＢＥＴ、Ｎｉｃｏｄｅｍｅら  Ｓｕｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｉｍｉｃ．  Ｎａｔｕｒｅ  （２０１０）．  Ｃｈｕｎｇら  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ    Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＢＥＴ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎｓ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  （２０１１）。
0006778114.tif 000056
【０１４９】
３．Ｈｅｗｉｎｇｓら  ３，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ  Ａｃｔ  ａｓ  Ａｃｅｔｙｌ−ｌｙｓｉｎｅ  Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ  Ｌｉｇａｎｄｓ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１１）  ５４  ６７６１−６７７０に記載される化合物。
0006778114.tif 000057
【０１５０】
４．Ｉ−ＢＥＴ１５１、Ｄａｗｓｏｎら  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＥＴ  Ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ａｓ  ａｎ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ＭＬＬ−ｆｕｓｉｏｎ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．  Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）：
0006778114.tif 000058
（式中、Ｒは、各場合において、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１５１】
Ｖ．ＨＤＡＣ阻害剤：
ＨＤＡＣ阻害剤（の誘導体）として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５２】
１．Ｆｉｎｎｉｎ，  Ｍ．Ｓ．ら  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ  Ｂｏｕｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＴＳＡ  ａｎｄ  ＳＡＨＡ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４０，  １８８−１９３  （１９９９）。
0006778114.tif 000059
（誘導体化では、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１５３】
２．ＰＣＴ  ＷＯ０２２２５７７（「ＤＥＡＣＥＴＹＬＡＳＥ  ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」）の式（Ｉ）で定義されるとおりの化合物（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ヒドロキシル基を介して結合する）。
【０１５４】
ＶＩ．ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤：
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１５５】
１．Ｃｈａｎｇら  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  Ｇ９ａ−Ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｙｓｉｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ＢＩＸ−１２９４．  Ｎａｔ．  Ｓｔｒｕｃｔ．  Ｂｉｏｌ．  （２００９）  １６（３）  ３１２。
0006778114.tif 000060
（誘導体化では、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１５６】
２．Ｌｉｕ，  Ｆ．ら  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ２，４−Ｄｉａｍｉｎｏ−７−ａｍｉｎｏａｌｋｏｘｙｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｇ９ａ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９）  ５２（２４）  ７９５０。
0006778114.tif 000061
（誘導体化では、「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１５７】
３．アザシチジン（の誘導体）（４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ヒドロキシルまたはアミノ基を介して結合する）。
【０１５８】
４．デシタビン（の誘導体）（４−アミノ−１−（２−デオキシ−ｂ−Ｄ−エリスロペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ヒドロキシル基を介してまたはアミノ基においてのいずれかで結合する）。
【０１５９】
ＶＩＩ．血管新生阻害剤：
血管新生阻害剤として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６０】
１．Ｓａｋａｍｏｔｏ，ら，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔａｃｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃａｎｃｅｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００３  Ｄｅｃ；２（１２）：１３５０−８に記載されるとおりの構造を有し、リンカーと結合する、ＧＡ−１（の誘導体）ならびにそれらの誘導体及び類似体。
【０１６１】
２．Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，ら，  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  （２００８）  ２７，  ７２０１−７２１１に概して記載されるとおり、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基と結合することができるエストラジオール（の誘導体）。
【０１６２】
３．Ｓａｋａｍｏｔｏ，ら，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔａｃｓ  ｔｏ  ｔａｒｇｅｔ  ｃａｎｃｅｒ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ２００３  Ｄｅｃ；  ２（１２）：１３５０−８に概して記載されるとおりの構造を有しリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基と結合する、エストラジオール、テストステロン（誘導体）、及び関連誘導体、これにはＤＨＴならびにその誘導体及び類似体が含まれるが、それらに限定されない。
【０１６３】
４．Ｓａｋａｍｏｔｏ，ら，  Ｐｒｏｔａｃｓ：  ｃｈｉｍｅｒｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｈａｔ  ｔａｒｇｅｔ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｋｐ１−Ｃｕｌｌｉｎ−Ｆ  ｂｏｘ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｆｏｒ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．  ２００１  Ｊｕｌ  １７；９８（１５）：８５５４−９及び米国特許第７，２０８，１５７号に概して記載されるとおりの構造を有しリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基と結合する、オバリシン、フマギリン（誘導体）、ならびにその誘導体及び類似体。
【０１６４】
ＶＩＩＩ．免疫抑制化合物：
免疫抑制化合物として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１６５】
１．Ｓｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ，ら，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌｅｖｅｌｓ：  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ，  Ｊ．  ＡＭ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．  ２００４，  １２６，  ３７４８−３７５４に概して記載されるとおりの構造を有しリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基と結合するＡＰ２１９９８（の誘導体）。
【０１６６】
２．糖質コルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、及びメチルプレドニゾロン）（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ヒドロキシルのいずれかに結合する）ならびにジプロピオン酸ベクロメタゾン（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、プロピオン酸基に結合する）。
【０１６７】
３．メトトレキセート（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、末端ヒドロキシルのいずれかに結合する）。
【０１６８】
４．シクロスポリン（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、ブチル基のいずれかで結合することができる）。
【０１６９】
５．タクロリムス（ＦＫ−５０６）及びラパマイシン（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、メトキシ基のうちの１つで結合することができる）。
【０１７０】
６．アクチノマイシン（誘導体化では、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基は、例えば、イソプロピルのうちの１つで結合することができる）。
【０１７１】
ＩＸ．アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物：
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物として、以下が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１７２】
１．アピゲニン（Ｌｅｅ，ら，  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｒｙｌ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｙ  ｔｈｅ  ＰＲＯＴＡＣ  Ａｐｐｒｏａｃｈ：  Ａ  Ｕｓｅｆｕｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｏｏｌ，  ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  Ｖｏｌｕｍｅ  ８，  Iｓｓｕｅ  １７，  ｐａｇｅｓ  ２０５８−２０６２，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２３，  ２００７に概して記載されるとおりのやり方でリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基と結合して誘導体化される）。
【０１７３】
２．Ｂｏｉｔａｎｏ，ら，  Ａｒｙｌ  Ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  Ｐｒｏｍｏｔｅ  ｔｈｅ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１０：  Ｖｏｌ．  ３２９  ｎｏ．５９９７  ｐｐ．  １３４５−１３４８に記載されるとおりのＳＲ１及びＬＧＣ００６（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）が結合するように誘導体化される）。
【０１７４】
Ｘ．ＲＡＦ受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：
0006778114.tif 000062
（誘導体化では、例えば、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１７５】
ＸＩ．ＦＫＢＰを標的とする化合物：
0006778114.tif 000063
（誘導体化では、例えば、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１７６】
ＸＩＩ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）を標的とする化合物
１．アンドロゲン受容体のＲＵ５９０６３リガンド（の誘導体）
0006778114.tif 000064
（誘導体化では、例えば、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１７７】
２．アンドロゲン受容体のＳＡＲＭリガンド（の誘導体）
0006778114.tif 000065
（誘導体化では、例えば、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１７８】
３．アンドロゲン受容体リガンドＤＨＴ（の誘導体）
0006778114.tif 000066
（誘導体化では、例えば、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１７９】
４．ＭＤＶ３１００リガンド（の誘導体）
0006778114.tif 000067
【０１８０】
５．ＡＲＮ−５０９リガンド（の誘導体）
0006778114.tif 000068
【０１８１】
６．ヘキサヒドロベンゾイソキサゾール
0006778114.tif 000069
【０１８２】
７．テトラメチルシクロブタン
0006778114.tif 000070
【０１８３】
ＸＩＩＩ．エストロゲン受容体（ＥＲ）ＩＣＩ−１８２７８０を標的とする化合物
１．エストロゲン受容体リガンド
0006778114.tif 000071
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１８４】
ＸＩＶ．甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）を標的とする化合物
１．甲状腺ホルモン受容体リガンド（の誘導体）
0006778114.tif 000072
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定し、ＭＯＭＯは、メトキシメトキシ基を示す）。
【０１８５】
ＸＶ．ＨＩＶプロテアーゼを標的とする化合物
１．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤（の誘導体）
0006778114.tif 000073
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ５２１−５３８を参照。
【０１８６】
２．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤
0006778114.tif 000074
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合の可能性がある部位を指定する）。Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ５２１−５３８を参照。
【０１８７】
ＸＶＩ．ＨＩＶインテグラーゼを標的とする化合物
１．ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（の誘導体）
0006778114.tif 000075
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０、５３、６４６６を参照。
【０１８８】
２．ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤（誘導体）
0006778114.tif 000076
【０１８９】
３．ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤アイセントレス（の誘導体）
0006778114.tif 000077
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ６４６６を参照。
【０１９０】
ＸＶＩＩ．ＨＣＶプロテアーゼを標的とする化合物
１．ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（の誘導体）
0006778114.tif 000078
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。
【０１９１】
ＸＶＩＩＩ．アシルタンパク質チオエステラーゼ−１及び−２（ＡＰＴ１及びＡＰＴ２）を標的とする化合物
１．ＡＰＴ１及びＡＰＴ２の阻害剤（の誘導体）
0006778114.tif 000079
（誘導体化では、「Ｒ」が、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＣＬＭ）基の結合部位を指定する）。Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．版．  ２０１１，  ５０，  ９８３８−９８４２を参照、式中、Ｌは、本明細書中いずれかで記載されるとおりのリンカー基であり、このＣＬＭ基は、−（Ｌ−ＣＬＭ）が、本明細書中いずれかで記載されるとおりにＣＬＭ基をＰＴＭ基に結合させるようになっている本明細書中いずれかで記載されるとおりである。
【０１９２】
治療組成物
少なくとも１種の本明細書中記載されるとおりの二機能性化合物を有効量で、及び本明細書中いずれかで記載される１種または複数の化合物を全て有効量で、含み、さらに薬学上有効量の担体、添加剤、または賦形剤を合わせて含む医薬組成物は、本開示のさらなる態様である。
【０１９３】
本開示は、当てはまる場合には、本明細書中記載されるとおりの化合物の薬学上許容される塩、詳細には、酸または塩基付加塩を含む組成物を含む。この態様に従って有用な上記の塩基性化合物の薬学上許容される酸付加塩を調製するのに使用される酸とは、無毒の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩、例えば、数多くあるなかでもとりわけ、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１'−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）］塩などを形成するものである。
【０１９４】
薬学上許容される塩基付加塩もまた、本開示による化合物または誘導体の薬学上許容される塩を生成させるのに使用することができる。本発明の化合物で性質が酸性のものの薬学上許容される塩基塩を調製する試薬として使用することができる化学塩基とは、そのような化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。そのような無毒の塩基塩として、とりわけ、薬理学的に許容されるカチオン、例えば、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウム）に由来するもの、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン−（メグルミン）など、ならびに低級アルカノールアンモニウム及び薬学上許容される有機アミンの他の塩基塩などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本明細書中記載されるとおりの化合物は、本開示に従って、単回用量または分割用量で、経口、非経口、または外用経路により投与することができる。活性化合物の投与は、継続投与（静脈内点滴）から１日複数回の経口投与まで（例えば、Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の範囲に渡ることが可能であり、投与経路の中でもとりわけ、経口、外用、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これは、浸透増強剤を含むことができる）、頬側、舌下、及び坐剤投与を挙げることができる投与。腸溶コーティング経口錠剤もまた、経口投与経路からの化合物の生体利用度を向上させるために使用することができる。最も効果的な剤形は、選択された特定の作用剤の薬物動態ならびに患者の疾患の重篤度に依存するだろう。経鼻、気管内、または肺投与用のスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本開示による化合物の投与もまた使用される。したがって、本開示は、本明細書中記載されるとおりの化合物を有効量で、任意選択で薬学上許容される担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。本開示による化合物は、即時放出、中間の放出、または持続性もしくは制御された放出剤形で投与されてもよい。持続性もしくは制御された放出剤形は、好ましくは経口で投与されるが、坐剤及び経皮または他の外用剤形でも投与される。リポソーム型での筋肉内注射もまた、注射部位での化合物放出を制御または持続させるために使用することができる。
【０１９６】
本明細書中記載されるとおりの組成物は、１種または複数の薬学上許容される担体を用いて従来様式で配合することができ、放出制御配合物として投与することもできる。こうした医薬組成物において使用可能な薬学上許容される担体として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミンなど、緩衝物質例えばリン酸塩など、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばプロラミン硫酸塩など、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸化合物、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
本明細書中記載されるとおりの組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、外用で、直腸内で、経鼻で、頬側で、経膣で、または留置リザーバーを介して、投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書中使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射または輸液技法が挙げられる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内、または静脈内投与される。
【０１９８】
本明細書中記載されるとおりの組成物の滅菌注射剤形は、水性懸濁剤でも油性懸濁剤でもよい。こうした懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて、当該分野で既知の技法により配合することができる。滅菌注射製剤は、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒を用いた滅菌注射液または注射懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒の中でも特に、水、リンガー液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。また、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的に関して、合成モノまたはジグリセリドをはじめとする任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の薬学上許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油として、特にそれらのポリオキシエチル化改変体にすると、注射液の製造に有用である。こうした油溶液または懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えば、Ｐｈ．Ｈｅｌｖまたは類似のアルコールなども含有することができる。
【０１９９】
本明細書中記載されるとおりの医薬組成物は、任意の経口で許容される剤形で経口投与することができ、そのような剤形として、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用の錠剤の場合、一般的に使用される担体として、ラクトース及びコーンデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的に使用される。カプセル剤形での経口投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥コーンデンプンが挙げられる。経口用水性懸濁剤が必要な場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、ある特定の甘味剤、香味剤、または着色剤も添加してよい。
【０２００】
あるいは、本明細書中記載されるとおりの医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で投与されてもよい。坐剤は、作用剤を適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造することができ、適切な非刺激性賦形剤とは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶解して薬物を放出するものである。そのような材料として、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０２０１】
本明細書中記載されるとおりの医薬組成物は、外用投与されてもよい。適切な外用配合物は、そうした領域または臓器のそれぞれ用に容易に製造される。下部腸管用の外用投与は、直腸坐剤配合物（上記参照）で、または適切な浣腸配合物で実現することができる。外用で許容される経皮パッチも使用することができる。
【０２０２】
外用配合物の場合、医薬組成物は、１種または複数の担体に懸濁または分散した活性成分を含有する適切な軟膏として配合することができる。本発明の化合物の外用投与用担体として、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のある特定の好適な態様において、化合物は、患者に外科移植する予定のステントに、患者においてそのステントで生じる閉塞の可能性を防ぐまたは減らす目的で、コーティングされてもよい。
【０２０３】
あるいは、医薬組成物は、１種または複数の薬学上許容される担体に懸濁または分散した活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤として配合することができる。適切な担体として、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０４】
眼用の場合、医薬組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水のミクロン化懸濁液として、または好ましくは、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水の溶液として、塩化ベンザルコニウムなどの保存料とともにまたは保存料なしで、配合することができる。あるいは、眼用の場合、医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏に配合することができる。
【０２０５】
本明細書中記載されるとおりの医薬組成物は、経鼻エーロゾル、すなわち吸入により投与することもできる。そのような組成物は、医薬配合の分野で周知の技法に従って製造され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生体利用度を向上させるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水溶液として製造することができる。
【０２０６】
本明細書中記載されるとおりの医薬組成物は、単独剤形を製造するために担体材料と組み合わせられている場合もあるが、そのような組成物中の化合物の量は、宿主及び治療される疾患、特定の投与様式に依存して変化するだろう。好ましくは、組成物は、単独で、または少なくとも１種の本発明による他の化合物と併用で、活性成分を約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラム以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラム、さらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラム含有するように配合されるはずである。
【０２０７】
また当然のことながら、患者が誰であっても、その特定の患者に対する特定の投薬及び治療レジメンは、様々な要因に依存するだろうし、そのような要因として、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、併用される薬物、ならびに治療にあたる医師の判断、及び治療される特定疾患または症状の重篤度が挙げられる。
【０２０８】
本明細書中記載される方法に従って化合物を使用する治療を必要としている患者または対象は、患者（対象）に、本発明による化合物を、その薬学上許容される塩、溶媒和物、または多形も含めて有効量で、任意選択で薬学上許容される担体または希釈剤に加えて、単独で、または本明細書中いずれかで同定されるとおりの他の既知の赤血球形成刺激剤と組み合わせてのいずれかで、投与することにより、治療することができる。
【０２０９】
これらの化合物は、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または外用（外用は、液状、クリーム状、ゲル状、または固形の経皮経路を含む）、あるいはエーロゾル剤形で投与することができる。
【０２１０】
活性化合物は、治療される患者で深刻な毒性効果を引き起こすことなく、所望の効能についての治療上有効量を患者に送達するのに十分な量で、薬学上許容される担体または希釈剤に含まれる。本明細書中に記載される症状全てについての活性化合物の好適な用量は、約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、１日あたり、レシピエント／患者の体重１キログラムあたり、０．５〜約２５ｍｇの範囲である。典型的な外用投薬量は、適切な担体中、０．０１〜５％ｗｔ／ｗｔの範囲になるだろう。
【０２１１】
化合物は、都合がよいように、任意の適切な単位剤形で投与され、そのような単位剤形として、単位剤形あたり、活性成分を１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇ含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。約２５〜２５０ｍｇの経口投薬量が好都合である場合が多い。
【０２１２】
活性成分は、好ましくは、約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭという活性化合物のピーク血漿中濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の溶液または配合物を、任意選択で生理食塩水または水性媒体に加えて静脈内注射することにより、または活性成分のボーラス投与により、達成することができる。経口投与もまた、活性成分の効果的な血漿中濃度をもたらすのに適切である。
【０２１３】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収速度、分配速度、不活性化速度、及び排出速度、ならびに当業者に既知の他の要因に依存するだろう。なお、投薬量の値もまた、軽減しようとする症状の重篤度とともに変化するだろう。さらに当然のことながら、対象がなんであれ特定の対象について、具体的な投薬レジメンは、個別の必要ならびに組成物の投与を管理または監督する人物の専門的な判断に応じて時間とともに調整されるべきであり、本明細書中記載される濃度範囲は、例示にすぎず、特許請求される組成物の範囲または実行を制限することを意図しない。活性成分は、一度に投与されてもよいし、分割することで複数回のそれより少ない用量として、様々な間隔をあけて投与されてもよい。
【０２１４】
経口組成物は、一般に、不活性希釈剤または可食担体を含むだろう。それらは、ゼラチンカプセル剤に封入されてもよいし、圧縮されて錠剤にされてもよい。治療のための経口投与を目的とする場合、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体は、賦形剤と一体化させることができ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形で使用することができる。医薬上適合性のある結合剤、及び／またはアジュバント材料を、組成物の一部分として含めることができる。
【０２１５】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、または同様な性質を持つ化合物のどれでも含有することができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム、またはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース；分散剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、またはコーンデンプン；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステロート（Ｓｔｅｒｏｔｅ）；流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；あるいは、香味剤、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香味剤など。投薬単位剤形がカプセル剤である場合、そのカプセル剤は、上記の種類の材料の他に、液状担体、例えば脂肪油などを含有することができる。また、投薬単位剤形は、剤形の物理的形状を修飾する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤などを含有することができる。
【０２１６】
活性化合物またはその薬学上許容される塩は、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー剤、チューイングガム剤などの成分として投与することができる。シロップ剤は、活性化合物の他に、甘味剤としてスクロースを含有してもよく、また保存料、色素及び着色料、ならびに香味剤を含有してもよい。
【０２１７】
活性化合物またはその薬学上許容される塩はまた、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補う材料、例えばエリスロポエチン刺激剤などと混合することもでき、エリスロポエチン刺激剤として、とりわけ、ＥＰＯ及びダルベポエチンアルファが挙げられる。本発明のある特定の好適な態様において、１種または複数の本発明による化合物は、本明細書中いずれかで記載されるとおり、別の生体活性作用剤、例えば、エリスロポエチン刺激剤、または抗生物質をはじめとする創傷治癒剤などと同時投与される。
【０２１８】
非経口、皮内、皮下、または外用投与に使用される液剤または懸濁剤は、以下の成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒など；抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど；キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩など；及び等張性を調整するための試薬、例えば、塩化ナトリウムまたはブドウ糖など。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製の、アンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量バイアルに封入することができる。
【０２１９】
静脈内投与される場合、好適な担体は、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である。
【０２２０】
１つの実施形態において、活性化合物は、化合物を、体内からの急速排出から保護する担体、例えば放出制御配合など、を用いて製剤され、そのような配合として、留置型及びマイクロカプセル化送達系が挙げられる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレン・酢酸ビニル、ポリ無水酸、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などを使用することができる。そのような配合物の製造方法は、当業者には明らかである。
【０２２１】
リポソーム懸濁液もまた、薬学上許容される担体となり得る。リポソーム懸濁液は、当業者に既知の方法に従って製造することができ、そのような方法は、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，５２２，８１１（これはそのまま全体が本明細書中に参照として援用される）に記載されている。例えば、リポソーム配合物は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラキドノイルホスファチジルコリン、及びコレステロールなど）を、無機溶媒に溶解させ、次いで、無機溶媒をエバポレートして、容器表面に乾燥脂質の薄膜として脂質を残すことにより、製造することができる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で回旋させて、容器の側面から脂質材料を自由にして、脂質凝集体を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成させる。
【０２２２】
治療方法
さらなる態様において、本説明は、本明細書中記載されるとおりの化合物またはその塩を有効量で、及び薬学上許容される担体を含む治療組成物を提供する。治療組成物は、患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節するので、分解したタンパク質を通じて調節される疾患または症状を治療または寛解するのに使用することができる。
【０２２３】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、本明細書中使用される場合、本化合物が投与される可能性のある患者に利益をもたらす任意の作用を示し、この用語には、本化合物が結合するタンパク質を通じて調節される任意の疾患状態または症状の治療が含まれる。本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態または症状は、癌も含めて、本明細書中上記に記載される。
【０２２４】
本説明は、疾患、例えば、癌の治療または寛解のために目的のタンパク質の分解をもたらすための、本明細書中記載されるとおりの治療組成物を提供する。ある特定のさらなる実施形態において、疾患は、多発性骨髄腫である。したがって、別の態様において、本説明は、細胞において標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態において、本方法は、本明細書中記載されるとおりの二機能性化合物を投与することを含み、二機能性化合物は、本明細書中いずれかで記載されるとおり、例えば、ＣＬＭ及びＰＴＭを、好ましくはリンカー部分を通じて連結された状態で含み、化合物中、標的タンパク質がユビキチンリガーゼのすぐ近くに配置されたときに標的タンパク質の分解が起こり、その結果、標的タンパク質の効果の分解／阻害及びタンパク質レベルの制御がもたらされるように、ＣＬＭはＰＴＭとカップリングしており、ＣＬＭは、ユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、セレブロンなど）を認識し、ＰＴＭは、標的タンパク質を認識する。本発明によりもたらされるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば、患者の細胞において標的タンパク質レベルを低下させることにより、そのタンパク質を通じて調節される疾患状態または症状の治療を提供する。ある特定の実施形態において、本方法は、本明細書中記載されるとおりの化合物を有効量で、任意選択で薬学上許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性作用剤、またはそれらの組み合わせを含めて投与することを含む。
【０２２５】
さらなる実施形態において、本説明は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において、疾患、障害、またはそれらの症候を治療または寛解する方法を提供し、本方法は、そのような方法を必要としている対象に、本明細書中記載されるとおりの化合物またはその塩を有効量、例えば、治療上有効量で、及び薬学上許容される賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性作用剤、またはそれらの組み合わせを含む組成物を投与することを含み、組成物は、対象において疾患または障害、あるいはそれらの症候を治療または寛解するのに有効である。
【０２２６】
別の態様において、本説明は、本発明による化合物を使用して、生体系における目的のタンパク質の分解による効果を同定する方法を提供する。
【０２２７】
別の実施形態において、本発明は、タンパク質の分解が患者に治療効果をもたらす場合の、そのタンパク質を通じた疾患状態または症状の調節を必要としているヒト患者の治療方法に関し、本方法は、必要としている患者に、本発明による化合物を有効量で、任意選択で別の生体活性作用剤を組み合わせて投与することを含む。疾患状態または症状は、微生物病原体または他の外因性病原体、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、または他の微生物などにより引き起こされる疾患の場合もあるし、疾患状態及び／または症状を招くタンパク質の過剰発現により引き起こされる、疾患状態の場合もある。
【０２２８】
「疾患状態または症状」という用語は、タンパク質調節不全（すなわち、患者で発現するタンパク質量が上昇している）が起こっており、かつ患者における１種または複数のタンパク質の分解が、症状の有益な治療または軽減を必要としている患者に症状の有益な治療または軽減をもたらす可能性がある、任意の疾患状態または症状を記載するのに使用される。ある特定の場合において、疾患状態または症状は、治癒する可能性がある。
【０２２９】
本発明による化合物を使用して治療することができる疾患状態または症状として、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、種々の癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神発達遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
【０２３０】
本発明による化合物による治療が可能なさらなる疾患状態または症状として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安症、粥状動脈硬化、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、抑うつ、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、癲癇、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼瘡、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、リウマチ様関節炎、類肉腫症、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
【０２３１】
本発明による化合物による治療が可能ななおさらなる疾患状態または症状として、とりわけ、無セルロプラスミン血症、ＩＩ型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アデニロコハク酸リアーゼ欠損、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿症オクロノーシス、アルファ１−アンチトリプシン欠損、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不感性症候群、貧血、びまん性体幹被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群＃関節弛緩型）毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベアレ・スティーブンソン脳回状皮膚症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ−サラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ズルツベルガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デューベ症候群、脆弱骨症（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色化肝硬変（血色素症）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫性疾患、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコ鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、Ｃａｙｌｏｒ心顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性副甲状腺機能低下症、軟骨異栄養症（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、膠原病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ−サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン病、頭蓋顔面異骨症（クルーゾン病）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン病、Ｃｕｒｓｃｈｍａｎｎ−Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｔｅｉｎｅｒｔ症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベアレ・スティーブンソン脳回状皮膚症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ｄｅＧｒｏｕｃｈｙ症候群及びデジュリーヌ・ソッタス病を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不感性症候群、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損、アンドロゲン不感性症候群、ダウン症、低身長症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼ欠損、赤血球生成性ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、赤血球生成性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調、家族性発作性多発性漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞肝炎（新生児血色素症）、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、血色素症、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ病（フォンヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Ｉｎｓｌｅｙ−Ａｓｔｌｅｙ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓疾患、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ型認知症、ランガー・サルディーノ型軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損、マシャド・ジョセフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、Ｎａｎｃｅ−Ｉｎｓｌｅｙ症候群、Ｎａｎｃｅ−Ｓｗｅｅｎｅｙ軟骨異形成、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（プファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症（マキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラープハルト・ウィリー症候群、血色素症、原発性高尿酸血症症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、原発性老人性退行性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力線維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、ＲＦＡＬＳ３型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルーシー・レヴィー症候群、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳がん、白血病、及び副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端異形成症）ＳＥＭＤ、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型（脊椎骨端骨幹端異形成、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型性ポルフィリン症）、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、会話及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピド症、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不感性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠損、ベータ−サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル・リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｓｊｏ  Ｆｌｅｄｅｌｉｕｓ症候群、Ｗｅｉｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ−Ｚｗｅｙｍuｌｌｅｒ症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、Ｗｅｉｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ−Ｚｗｅｙｍuｌｌｅｒ症候群、及び色素性乾皮症が挙げられる。
【０２３２】
「新生物」または「癌」という用語は、本明細書全体を通じて、癌性または悪性新生物の形成及び増殖をもたらす病理過程、すなわち、細胞増殖により増殖し、その増殖が正常なものよりも速く、新たな増殖の停止を惹起する刺激後も増殖しつづける異常組織を示すのに使用する。悪性新生物は、正常組織との構造的組織化及び機能的協調を一部または全部欠いており、周辺組織に主に浸潤し、複数の部位に転移し、除去を試みた後に再発する可能性が高く、また適切に治療しないと患者に死をもたらす可能性が高い。本明細書中使用される場合、新生物という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するのに使用され、悪性血行性、腹水性、及び固形腫瘍に関連する病理過程を包括または包含する。本化合物単独で、または少なくとも１種のさらなる抗癌剤と併用してのいずれかで治療することができる癌の例として、扁平細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌；膀胱、腸、乳房、子宮頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；肉腫、これには、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、脊髄細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン細胞腫が含まれる；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、及び奇形癌腫が挙げられる。本発明による化合物を使用して治療可能なさらなる癌として、例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、巨大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
【０２３３】
「生体活性作用剤」という用語は、本発明による化合物以外の作用剤で、本化合物を使用する目的とする治療、阻害及び／または防止／予防の実現を支援する生物活性を持つ作用剤として本化合物と組み合わせて使用されるものを記載するのに使用される。本明細書中で使用するのに好適な生体活性作用剤として、本化合物が使用または投与される理由である活性と同様な薬理学的活性を有する作用剤が挙げられ、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤、特に抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤など、抗微生物剤、抗真菌剤などが挙げられる。
【０２３４】
「さらなる抗癌剤」という用語は、癌治療のため、本発明による化合物と併用することができる抗癌剤を記載するのに使用される。そうした作用剤として、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５'−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識化イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１���；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリーベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソホキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベクサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エルウィニア−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０２３５】
「抗ＨＩＶ作用剤」または「さらなる抗ＨＩＶ作用剤」という用語は、とりわけ、例えば、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（すなわち、本発明を代表するものではないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、それらの化合物の例として、とりわけ、例えば、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（Ｒｅｖｅｒｓｅｔ）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（メシル酸サキナビル）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サキナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０などの融合阻害剤、それらの融合物及び混合物が挙げられ、この用語には、現在臨床試験中または開発中の抗ＨＩＶ化合物も含まれる。
【０２３６】
本発明による化合物との同時投与に使用することができる他の抗ＨＩＶ作用剤として、例えば、他のＮＮＲＴＩ（すなわち、本発明によるＮＮＲＴＩ以外のもの）が挙げられ、それらは、とりわけ、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−メチル−３−フランカルボチオアミド）、エトラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル  ３'，３'−ジクロロ−４'，４''−ジメトキシ−５'，５''−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキセノアート）、メチル  ３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタ−１−エニル）−２−メトキシベンゾアート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２'−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビルジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ  ６３３００１）、カラノリドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ  ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ホスカルネット（ホスカビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィルムＰ、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，���−ジメチルベンジル）−１−（エチルオキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ  ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ'−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＰＥＴＴ  Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ'−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ'−［２−（５−メチルピリジル）］チオ尿素｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ'−［２−（５−クロロピリジル）］チオ尿素、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ'−［２−（５−ブロモピリジル）］チオ尿素、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ'−（２−チアゾリル）チオ尿素（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１、３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ  ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８、及びＵＣ−８４からなる群より選択することができる。
【０２３７】
「薬学上許容される塩」という用語は、本明細書全体を通じて、当てはまる場合には、１種または複数の本明細書中記載される化合物の塩を記載するのに使用され、この塩にするのは、化合物の溶解及び生体利用度を促進する目的で、患者の胃腸菅の胃液での化合物の溶解性を高めるためである。薬学上許容される塩として、当てはまる場合の、薬学上許容される無機または有機の塩基及び酸に由来するものが挙げられる。適切な塩として、薬学分野で周知の酸及び塩基が多数あるなかでもとりわけ、アルカリ金属、例えばカリウム及びナトリウムなど、アルカリ土類金属、例えばカルシウム、マグネシウムなど、及びアンモニウム塩に由来するものが挙げられる。ナトリウム塩及びカリウム塩は、本発明によるリン酸化合物の中和塩として特に好適である。
【０２３８】
「薬学上許容される誘導体」という用語は、本明細書全体を通じて、患者へ投与されると、直接または間接的に、本化合物または本化合物の活性代謝産物を提供する、任意の薬学上許容されるプロドラッグ形（エステル、アミド、他のプロドラッグ基など）を記載するのに使用される。
【０２３９】
一般的な合成アプローチ
本明細書中記載されるとおりの二機能性分子の合成の実現及び最適化は、段階的またはモジュール様式で取り組んでも良い。例えば、標的分子と結合する化合物の同定には、適切なリガンドを直ちに入手できない場合には、ハイスループットまたは中程度スループットスクリーニング作戦を含めることができる。通常は、初期リガンドについて、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏ及び薬理学及び／またはＡＤＭＥＴアッセイから得られるデータにより同定されるとおりの次善の態様を改善する反復設計及び最適化サイクルが必要になることはない。最適化／ＳＡＲ作戦の部分は、リガンドの、置換に耐性があり、本明細書中上記で触れたリンカー化学基を結合させるのに適切な場所と思われる位置を探索するものになるだろう。結晶またはＮＭＲ構造データが入手可能な場合、それらのデータを使用して、そうした合成努力に集中することができる。
【０２４０】
まさに同様なやり方で、Ｅ３リガーゼ、すなわちＵＬＭ／ＣＬＭのリガンドを同定及び最適化することができる。
【０２４１】
手元にあるＰＴＭ及びＵＬＭ（例えばＣＬＭ）を用いて、当業者は、リンカー部分の有無に関わらず、それらを組み合わせるのに既知の合成法を使用することができる。リンカー部分は、幅広い組成、長さ、及び柔軟性で合成することができ、ＰＴＭ基とＵＬＭ基がリンカーの遠位端に順次結合されるように官能化することができる。すなわち、二機能性分子のライブラリーを実現することができ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏの薬理学的及びＡＤＭＥＴ／ＰＫ実験で特性決定することができる。ＰＴＭ基及びＵＬＭ基を持つことで、最終的な二機能性分子は、所望の性質を持つ分子を同定するための、反復設計及び最適化サイクルの対象となることができる。
【０２４２】
本明細書中記載されるとおりのＣＬＭを生成する方法の、制限するものではなく例のいくつかを、以下に示すとおりにまとめる。
0006778114.tif 000080
0006778114.tif 000081
0006778114.tif 000082
0006778114.tif 000083
0006778114.tif 000084
【０２４３】
反応代表例１に示すとおり、フタル酸ジメチル誘導体を、グルタミン（ラセミ体または鏡像異性体）またはグルタミン類似体と縮合させ、次いでカルボニルジイミダゾールなどの作用剤とさらに反応させることで、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を形成させることができる。
【０２４４】
あるいは、反応代表例２に示すとおり、上記の最初の縮合で生成する中間体フタルイミドを、別に調製及び／または単離し、次いでトリフルオロアセトアミド、ＰＯＣｌ３、または無水酢酸などの脱水剤と反応させて、所望の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を形成させてもよい。同種の中間体フタルイミドは、ローソン試薬と反応させてから脱水行程を行って、反応代表例８及び９に示すものなどのチオ類似体とすることもできる。
【０２４５】
代表例３に示すＮ１−ＢＯＣ種など、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体の保護体の例は、この例では、ＴＦＡまたはシリカなどの試薬を使用することにより脱保護することで、目的の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体とすることができる。
【０２４６】
代表例４に示すものなどの無水フタル酸は、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンなどのアミンと反応することにより開環して、中間体カルボキシラート種を形成し、これは、カルボニルジイミダゾール及びベンゾトリアゾールで処理することで、目的の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を形成するだろう。あるいは、反応代表例１３に示すとおり、２つの成分を、酢酸の存在下で１つにまとめることにより、所望の生成物を得てもよい。
【０２４７】
類似の反応では、反応代表例５に示すもののような無水物誘導体を、アミン（示される例ではアンモニア）と反応させ、次いでカルボニルジイミダゾールと反応させて、所望の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を形成させてもよい。
【０２４８】
塩化フタロイルを利用できる場合は、反応代表例６に示すとおり、グルタミン（ラセミ体または鏡像異性体）またはグルタミン類似体との直接縮合が可能であり、続いて、カルボニルジイミダゾールなどの作用剤とさらに反応させて、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を形成させる。
【０２４９】
ｏ−ブロモベンズアミドを、反応代表例７に示すとおり、パラジウム触媒の存在下、ホスフィン試薬を共存させ、酸クロリドなどのＣＯ源と反応させて、所望の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を生成させることができる。あるいは、ロジウム（ＩＩ）触媒及び炭酸銀と合わせてＣＯガスそのものを用いて、所望の生成物を生成させてもよい。
【０２５０】
２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、及び５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン誘導体は、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体について上記した方法のいくつかと類似の手段により調製することができる。反応代表例２０及び２１では、無水フタル酸を、酢酸の存在下、５−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン誘導体または５−アミノ−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン誘導体それぞれと反応させて、所望の生成物を形成させることができる。
【０２５１】
あるいは、反応代表例１２に示すとおり、ヒューニッヒ塩基、カルボジイミド、及びベンゾトリアゾールの存在下、５−アミノ−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン誘導体と、フタル酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステルを反応させることにより、５−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−１，３−ジアジナン−２，４，６−トリオン誘導体を調製することができる。同様な条件は、反応代表例１４に示すとおり、フタル酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステルから２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を調製するのにも採用することができる。
【０２５２】
３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオンなどの化合物は、反応代表例１６にあるとおり、３−アミノピペリジン−２，６−ジオンとカルボジイミドの反応により、アントラニル酸誘導体から調製することができる。反応代表例１５に示すとおり、中間体ベンズアミド生成物を単離して（または別に生成させて）さらにカルボジイミドと反応させて、３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−２，４−ジオン誘導体を生成させてもよい。
【０２５３】
３−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−２，４−ジオン類似体は、反応代表例１７に示すとおり、サリチル酸をクロロギ酸化合物で活性化し、次いで３−アミノピペリジン−２，６−ジオンと縮合させることにより、調製することができる。
【０２５４】
３，３−ジクロロ−２，１λ６−ベンゾオキサチオール−１，１−ジオンは、反応代表例１８に示すとおり、２−スルホ安息香酸をＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５と反応させることにより、調製することができる。これらの化合物を、アミノ誘導体と反応させて、例えば、所望の２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン誘導体を生成させることができる。
【０２５５】
反応代表例１９に示すとおり、サッカリン誘導体のアニオンを３−ブロモ−３−メチルピペリジン−２−オンなどの求電子剤でアルキル化して、目的の２−（３−メチル−２−オキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオン誘導体を生成させることができる。
【０２５６】
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１λ６，２−ベンゾチアゾール−１，１，３−トリオンの類似体もまた、メチル  ２−［（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）スルファモイル］ベンゾアートと水素化ナトリウムなどの強塩基との反応により調製することができる（反応代表例２０を参照）。
【０２５７】
反応代表例２１に示すとおり、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１，３−ジオン誘導体を、ナトリウムエトキシドで脱プロトン化し、次いで３−ブロモピペリジン−２，６−ジオンなどの求電子剤と反応させて、３−（２−メチル−１，３−ジオキソ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンとする。
【０２５８】
２−［１−（ベンジルオキシ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，４−ジオンなどのＮ１−置換化合物の調製（反応代表例２２）は、２−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタン二酸を、Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミンと、及び無水トリフルオロ酢酸と反応させることにより達成できる。
【０２５９】
次に、２−［１−（ベンジルオキシ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，４−ジオンなどの分子（反応代表例２３）は、水素化条件下で、ベンジルを除去することにより、２−（１−ヒドロキシ−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンなどのＮ１−ヒドロキシ類似体としてもよい。
【０２６０】
反応代表例２４では、メチル  １，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（及び類似体）を、３−アミノピペリジン−２−オンと反応させて、２−（２−オキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンとする。
【０２６１】
反応代表例２５に示すとおり、同じアミンを、臭化亜鉛などのルイス酸及びトリメチルシリルエーテルの存在下で、無水フタル酸誘導体と反応させて、同種の生成物を得ることもできる。この反応の中間生成物は、単離または他で調製した場合には（反応代表例２６）、脱水剤を使用することで、完全環化させることができる。
【０２６２】
反応代表例２７に示す、２−（６−オキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンなどの異性体誘導体は、フタル酸と５−アミノピペリジン−２−オンの反応を通じて得ることができる。
【０２６３】
２−（１−ベンジル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，４−ジオンなどのＮ１−置換化合物の調製（反応代表例２８及び２９）は、複数の経路で達成することができる。例えば、ＤＭＡＰ及びカルボニルジイミダゾールの存在下、無水（２−（２，６−ジオキソオキサン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン）を３−アミノピペリジン−２，６−ジオンと縮合させることができ（反応代表例２８）、または、反応代表例２９に示すとおり、塩基の存在下、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を、ベンジルブロミドなどの求電子剤でアルキル化することができる。
【０２６４】
場合によっては、所望の物質を調製しやすくするために、保護基戦略及び／または官能基変換（ＦＧＩ）が必要になる可能性がある。そのような化学プロセスは、有機合成化学者に周知であり、それらの多くは、「Ｇｒｅｅｎｅ'ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  （Ｗｉｌｅｙ）、及び「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」  Ｓｔｕａｒｔ  Ｗａｒｒｅｎ  ａｎｄ  Ｐａｕｌ  Ｗｙａｔｔ  （Ｗｉｌｅｙ）などの教科書に見つけることができる。
【０２６５】
タンパク質レベルの制御
本説明は、細胞でタンパク質レベルを制御する方法も提供する。この方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの標的タンパク質の分解が、生体系でのタンパク質の量の制御をもたらし、好ましくは特定の治療効果を与えるように、特定の標的タンパク質と相互作用することがわかっている、本明細書中記載されるとおりの化合物の使用に基づいている。
【０２６６】
以下の例は、本発明の説明を補助するために用いるものであり、いかなる方法でも本発明を制限すると見られはしない。
【０２６７】
本開示の具体的な実施形態
本開示は、以下の具体的な実施形態を包含する。これらの以下の実施形態は、記載どおり、これから記載する実施形態に列挙される特徴の全てを含んでいてもよい。当てはまる場合、以下の実施形態はまた、これから記載する実施形態のいずれかに列挙される特徴を包括的に、またはそれの代替実施形態に列挙される特徴を含むこともできる（例えば、実施形態（８）は、実施形態（１）に列挙される特徴を、列挙どおりに、及び／または実施形態（２）〜（７）のいずれかの特徴を含んでいてもよい）。
（１）以下を含む化学構造：
Ｌ−ＣＬＭ
を有し、式中、
Ｌが、リンカー基であり；かつ
ＣＬＭが、セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該リンカー基が、該ＣＬＭと化学的に連結している、
化合物、またはその薬学上許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物もしくは多形。
（２）以下を含む化学構造：
ＰＴＭ−Ｌ−ＣＬＭ
を有し、式中、
ＰＴＭが、標的タンパク質または標的ポリペプチドと結合するタンパク質標的指向部分であり、
該ＰＴＭが、前記リンカー基を通じて前記ＣＬＭと化学的に連結している、
（１）の化合物。
（３）前記ＣＬＭが、イミド、チオイミド、アミド、またはチオアミドに由来する化学基を含む、（１）に記載の化合物。
（４）前記化学基が、フタルイミド基またはその類似体もしくは誘導体である、（１）に記載の化合物。
（５）前記ＣＬＭが、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、それらの類似体、それらの同配体、またはそれらの誘導体である、（１）に記載の化合物。
（６）前記化合物が、ＵＬＭ、第二のＣＬＭ、ＣＬＭ'、またはそれらの複数もしくは組み合わせをさらに含み、
ＵＬＭが、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該第二のＣＬＭが、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有し、
ＣＬＭ'が、前記ＣＬＭと構造が異なるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
該ＵＬＭ、該第二のＣＬＭ、該ＣＬＭ'、またはそれらの複数もしくは組み合わせが、さらなるリンカー基とカップリングされていてもよい、
（１）に記載の化合物。
（７）前記ＣＬＭが、以下で表される化学構造を有し：
0006778114.tif 000085
式中、
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−アルキルからなる群より選択され；
各Ｘが、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＨ２からなる群より選択され；
Ｙが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＨ２からなる群より選択され；
Ｇ及びＧ'が、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、Ｒ'、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａが、独立して、以下の群、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦより選択され；
Ｒが、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＣＲ'Ｒ''−、−ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ'ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ'）Ｒ''、−ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、−ＣＣＲ'、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ'）Ｒ''、−ＳＦ５、及び−ＯＣＦ３を含み；
Ｒ'及びＲ''が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され；
0006778114.tif 000086
が、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表し；かつ、
Ｒｎが、官能基または原子を含み、
式中、ｎが、１〜４の整数であり、かつ式中、
ｎが１の場合、Ｒｎが、前記リンカー基（Ｌ）と共有結合しているように修飾され、及び
ｎが、２、３、または４である場合は、１つのＲｎが前記リンカー基（Ｌ）と共有結合しているように修飾されて、それ以外のＲｎは、ＰＴＭ、ＵＬＭ、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有する第二のＣＬＭ、ＣＬＭ'、第二のリンカー、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせと共有結合しているように修飾されていてもよい、
（１）に記載の化合物。
（８）前記ＣＬＭが、以下からなる群より選択される、（１）に記載の化合物：
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザトリデカン−１３−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛３−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロポキシ］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［（１−｛２−［（３Ｓ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル）オキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［（１−｛２−［（３Ｒ）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル｝−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル）オキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−１−アザオクタデカン−１８−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（３−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛３−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］プロポキシ｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛３−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザテトラデカン−１４−イル｝オキシ）フェニル］−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−｛［５−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド；
４−｛４，４−ジメチル−３−［４−（｛１−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザトリデカン−１３−イル｝オキシ）フェニル］−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−［３−（４−｛４−［（５−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ペンチル）オキシ］フェニル｝フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１−アザペンタデカン−１５−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−（４−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３，１６−ペンタオキサ−１−アザオクタデカン−１８−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−｛［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１−アザペンタデカン−１５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エチル］−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロピル］−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
４−（４−｛［（５Ｚ）−３−｛２−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］エチル｝−２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イリデン］メチル｝−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［３−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）プロピル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロピル）アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（４−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝ブトキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛４−［２−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニル｝エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］エチル］アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛２−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）フェニル］ピリミジン−５−イル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［３−（２−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝エトキシ）プロポキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ブトキシ］−２−フルオロフェニル｝アセトアミド；
２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−｛４−［４−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ブトキシ］−３−フルオロフェニル｝アセトアミド；及び
２−［（９Ｒ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］−Ｎ−［４−（｛１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］−４，７，１０−トリオキサ−１−アザドデカン−１２−イル｝オキシ）フェニル］アセトアミド。
（９）前記リンカー基（Ｌ）が、以下の式：
−Ａｑ−
で表される化学構造単位を含み、式中、
ｑが、１より大きい整数であり；かつ
Ａが、独立して、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいＣ３−１１シクロアルキル、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいＣ３−１１ヘテロシクリル、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいアリール、０〜６個のＲＬ１及び／またはＲＬ２基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４、及びＲＬ５が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、及びＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群より選択され；かつ
ｑが１より大きい場合、ＲＬ１またはＲＬ２が、それぞれ独立して、別のＡ基と連結して、０〜４個のＲＬ５基でさらに置換することができるシクロアルキル及び／またはヘテロシクリル部分を形成することができる、
（１）に記載の化合物。
（１０）前記ＰＴＭが、標的タンパク質、標的ポリペプチド、またはそれらの断片と結合するタンパク質標的指向部分であり、該標的タンパク質、該標的ポリペプチド、またはそれらの断片が、構造、制御、ホルモン、酵素、遺伝子、免疫、収縮、貯蔵、輸送、及びシグナル伝達からなる群より選択される生物学的機能を有する、（２）に記載の化合物。
（１１）前記ＰＴＭ基が、標的タンパク質と結合する部分であり、該標的タンパク質が、Ｂ７．１及びＢ７、ＴＩＮＦＲ１ｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、アポトーシス経路のＢｃｌＩＢａｘ及び他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ  Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ  ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ  Ｉ、ＰＤＥ  ＩＩ、ＰＤＥ  ＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ  ＳＴＡＴ、ＲＸＲ及び類似のもの、ＨＩＶ  １プロテアーゼ、ＨＩＶ  １インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、タンパク質Ｐ糖タンパク質（及びＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６  ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニン及び受容体、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥ／ＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、ｃ−Ｋｉｔ、ＴＧＦβ活性化キナーゼ１、ラパマイシンの哺乳類標的、ＳＨＰ２、アンドロゲン受容体、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５アルファレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エストロゲン受容体、エストロゲン関連受容体、接着斑リン酸化酵素、Ｓｒｃ、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹ及び受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼ及びＡＭＰデアミナーゼ、プリン受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＴｒｋＡすなわちＮＧＦ受容体、ベータ−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１  ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質型ホスホリパーゼＡ２、及びＥＧＦ受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、（２）に記載の化合物。さらなるタンパク質標的として、例えば、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性クロリドチャンネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受���ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、及びクロリドチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質として、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、及びエノールピルビルシキミ酸−リン酸シンターゼが挙げられる。
（１２）前記ＰＴＭ基が、Ｈｓｐ９０阻害剤；キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＦ受容体を標的とする化合物、ＦＫＢＰを標的とする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体を標的とする化合物、アンドロゲン受容体を標的とする化合物、エストロゲン受容体を標的とする化合物、エストロゲン関連受容体を標的とする化合物、甲状腺ホルモン受容体を標的とする化合物、ＨＩＶプロテアーゼを標的とする化合物、ＨＩＶインテグラーゼを標的とする化合物、ＨＣＶプロテアーゼを標的とする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ１及び／または２を標的とする化合物である、（２）に記載の化合物。
（１３）前記ＰＴＭ基が、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、エストロゲン受容体α（ＥＲα）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、及びｃ−Ｍｙｃからなる群より選択される、（２）に記載の化合物。
（１４）（２）に記載の化合物を含む、組成物。
（１５）（２）に記載の化合物、及び薬学上許容される担体、添加剤、及び／または賦形剤を含む、医薬組成物。
（１６）生体活性作用剤をさらに含む、（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）前記生体活性作用剤が、抗ウイルス剤である、（１６）に記載の医薬組成物。
（１８）前記抗ウイルス剤が、抗ＨＩＶ作用剤である、（１７）に記載の医薬組成物。
（１９）前記抗ＨＩＶ作用剤が、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、またはそれらの混合物である、（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）前記抗ウイルス剤が、抗ＨＣＶ剤である、（１７）に記載の医薬組成物。
（２１）前記生体活性作用剤が、抗炎症剤、免疫作用剤、心血管系作用剤、及び神経作用剤からなる群より選択される、（１６）に記載の医薬組成物。
（２２）前記生体活性作用剤が、抗癌剤である、（１６）に記載の医薬組成物。
（２３）前記抗癌剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ  ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ  ７４４、ＯＮ  ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ  ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ  １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１モジュレーター、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ  ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ  １１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ  １４０、ＣＣ  ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ  １００１、ＩＰｄＲ１  ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ  ７４４、Ｓｄｘ  １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ  ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５'−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識化イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）６，Ａｚｇｌｙ  １０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２アセタート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、式中ｘ＝１〜２．４］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモ酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリーベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソホキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ  １８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２��２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベクサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エルウィニア−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、及びそれらの混合物からなる群より選択される、（２２）に記載の組成物。
（２４）細胞における標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、
（２）に記載の化合物の有効量を該細胞に投与する段階を含む、前記方法。
（２５）細胞における標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、
（１０）に記載の化合物の有効量を該細胞に投与する段階を含む、前記方法。
（２６）細胞における標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、
（１１）に記載の化合物の有効量を該細胞に投与する段階を含む、前記方法。
（２７）患者における標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、
（２）に記載の化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、前記方法。
（２８）調節不全のタンパク質活性が原因である疾患状態または症状の場合の患者における該疾患状態または症状を治療するための方法であって、（２）に記載の化合物の有効量を投与する段階を含む、前記方法。
（２９）前記疾患状態または症状が、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神発達遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎疾患、（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群である、（２８）に記載の方法。
（３０）前記疾患状態または症状が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安症、粥状動脈硬化、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、抑うつ、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、癲癇、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼瘡、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、リウマチ様関節炎、類肉腫症、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎である、（２８）に記載の方法。
（３１）前記疾患状態または症状が、無セルロプラスミン血症、ＩＩ型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アデニロコハク酸リアーゼ欠損、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿症オクロノーシス、アルファ１−アンチトリプシン欠損、アルファ−１プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不感性症候群、貧血、びまん性体幹被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベアレ・スティーブンソン脳回状皮膚症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ−サラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ズルツベルガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デューベ症候群、脆弱骨症（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色化肝硬変（血色素症）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫性疾患、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコ鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、Ｃａｙｌｏｒ心顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性副甲状腺機能低下症、軟骨異栄養症（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、膠原病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ−サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン病、頭蓋顔面異骨症（クルーゾン病）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン病、Ｃｕｒｓｃｈｍａｎｎ−Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｔｅｉｎｅｒｔ症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベアレ・スティーブンソン脳回状皮膚症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ｄｅ  Ｇｒｏｕｃｈｙ症候群及びデジュリーヌ・ソッタス病を含む神経���性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、Ｖ型、アンドロゲン不感性症候群、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損、アンドロゲン不感性症候群、ダウン症、低身長症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、赤血球５−アミノレブリン酸シンターゼ欠損、赤血球生成性ポルフィリン症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、赤血球生成性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調、家族性発作性多発性漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞肝炎（新生児血色素症）、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、血色素症、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ病（フォンヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Ｉｎｓｌｅｙ−Ａｓｔｌｅｙ症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓疾患、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ型認知症、ランガー・サルディーノ型軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損、マシャド・ジョセフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、Ｎａｎｃｅ−Ｉｎｓｌｅｙ症候群、Ｎａｎｃｅ−Ｓｗｅｅｎｅｙ軟骨異形成、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（プファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎疾患、多骨性線維性骨異形成症（マキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラープハルト・ウィリー症候群、血色素症、原発性高尿酸血症症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、原発性老人性退行性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力線維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、ＲＦＡＬＳ３型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルーシー・レヴィー症候群、発育遅延及び黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（ＳＡＤＤＡＮ）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳がん、白血病、及び副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、ＳＥＤｃ（���天性脊椎骨端異形成症）、ＳＥＭＤ、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型（脊椎骨端骨幹端異形成、Ｓｔｒｕｄｗｉｃｋ型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型性ポルフィリン症）、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、会話及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピド症、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不感性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠損、ベータ−サラセミア、甲状腺疾患ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル・リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｓｊｏ  Ｆｌｅｄｅｌｉｕｓ症候群、Ｗｅｉｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ−Ｚｗｅｙｍuｌｌｅｒ症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、Ｗｅｉｓｓｅｎｂａｃｈｅｒ−Ｚｗｅｙｍuｌｌｅｒ症候群、及び色素性乾皮症である、（２８）に記載の方法。
（３２）前記疾患状態または症状が、癌である、（２８）に記載の方法。
（３３）前記癌が、扁平細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、及び腎細胞癌；膀胱、腸、乳房、子宮頚部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺、及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；多発性骨髄腫、肉腫、これには、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽細胞腫、脊髄細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、及びシュワン細胞腫が含まれ；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、または奇形癌腫である、（３２）に記載の方法。
（３４）前記癌が、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ−Ｂ  ＡＬＬ、Ｐｒｅ−Ｂリンパ腫、巨大Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、（３２）に記載の方法。
（３５）１種より多い（１）に記載の化合物を含む、化合物ライブラリー。
（３６）セレブロン（ＣＲＢＮ）を認識するＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含有する化合物の同定方法であって、
試験化合物をＣＲＢＮタンパク質とともにインキュベートする段階；
該ＣＲＢＮタンパク質と結合した該試験化合物の量を求める段階
を含む、前記方法。
（３７）以下で表される化学構造：
0006778114.tif 000087
を有し、式中
Ｗが、ＣＨ２、ＣＨＲ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、及びＮ−アルキルからなる群より選択され；
各Ｘが、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＨ２からなる群より選択され；
Ｙが、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アリール、Ｎ−ヘタリール、Ｎ−シクロアルキル、Ｎ−ヘテロシクリル、Ｏ、及びＳからなる群より選択され；
Ｚが、Ｏ、Ｓ、及びＨ２からなる群より選択され；
Ｇ及びＧ'が、独立して、Ｈ、アルキル、ＯＨ、Ｒ'で置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロシクリル、及びＲ'で置換されていてもよいベンジルからなる群より選択され；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、Ｒ'、Ｎ、またはＮ−オキシドから独立して選択される基で置換される炭素Ｃを表し；
Ａが、独立して、以下の群、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、及びＦより選択され；
Ｒが、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ''、−ＳＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＣＲ'Ｒ''−、−ＣＲ'ＮＲ'Ｒ''−、−アリール、−ヘタリール、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロシクリル、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−Ｐ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｒ''、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ'Ｒ''、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＲ'ＳＯ２ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'ＣＯＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）ＮＲ'Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）Ｒ''、−ＮＲ'Ｃ（＝Ｃ−ＮＯ２）ＮＲ'Ｒ''、−ＳＯ２ＮＲ'ＣＯＲ''、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ'、−Ｃ（Ｃ＝Ｎ−ＯＲ'）Ｒ''、−ＣＲ'＝ＣＲ'Ｒ''、−ＣＣＲ'、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ＝Ｎ−Ｒ'）Ｒ''、−ＳＦ５、及び−ＯＣＦ３を含み；
Ｒ'及びＲ''が、独立して、結合、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘタリール、ヘテロシクリルからなる群より選択され；
0006778114.tif 000088
が、立体特異性（（Ｒ）または（Ｓ））であっても非立体特異性であってもよい結合を表し；かつ、
Ｒｎが、官能基または原子を含み、
式中、ｎが、１〜４の整数である、
セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＣＬＭ）。
（３８）前記Ｒｎが、リンカー基（Ｌ）、タンパク質標的指向部分（ＰＴＭ）、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＵＬＭ）、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせと共有結合した官能基あるいは原子を含む、（３７）に記載のＣＬＭ。
（３９）前記ＵＬＭが、第二のＣＬＭ、ＣＬＭ'、またはそれらの任意の複数もしくは組み合わせであり、
該第二のＣＬＭが、前記ＣＬＭと同じ化学構造を有し、かつ
該ＣＬＭ'が、前記ＣＬＭと構造的に異なっている、（３８）に記載のＣＬＭ。
【実施例】
【０２６８】
Ａ．アッセイ
１．ＣＲＢＮアッセイ−ヒトＣＲＢＮ及びＤＤＢ１のクローニング、発現、及び精製
この手順は、当業者にとって標準的なものであり、Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａらの記載（Ｃｅｒｅｂｌｏｎ  ｉｓ  ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ，  Ａ  Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ，  Ｄ  Ｍｅｎｄｙ，  Ｔ  Ｉｔｏ，  Ｋ  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ａ  Ｋ  Ｇａｎｄｈｉ，  Ｊ  Ｋａｎｇ，  Ｓ  Ｋａｒａｓａｗａ，  Ｇ  Ｃａｒｍｅｌ，  Ｐ  Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｍ  Ａｂｂａｓｉａｎ，  Ａ  Ｍａｈｍｏｕｄｉ，  Ｂ  Ｃａｔｈｅｒｓ，  Ｅ  Ｒｙｃｈａｋ，  Ｓ  Ｇａｉｄａｒｏｖａ，  Ｒ  Ｃｈｅｎ，  Ｐ  Ｈ  Ｓｃｈａｆｅｒ，  Ｈ  Ｈａｎｄａ，  Ｔ  Ｏ  Ｄａｎｉｅｌ，  Ｊ  Ｆ  Ｅｖａｎｓ  ａｎｄ  Ｒ  Ｃｈｏｐｒａ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２６：  ２３２６−２３３５，  ２０１２）は、その典型例である。
【０２６９】
ＣＲＢＮ及びＤＤＢ１遺伝子のｃＤＮＡを、ポリメラーゼとしてＰｆｕｓｉｏｎ（ＮＥＢ）及び以下のプライマー配列を用いて、ＰＣＲにより増幅することができる。
0006778114.tif 000089
【０２７０】
核酸連結非依存クローニング法２６を用いることで、ＣＲＢＮは、ｐＢＶ−ＺＺ−ＨＴ−ＬＩＣ、ｐＢＶ−ＧＳＴ−ＬＩＣ、ｐＭＡ−ＨＴ−ＬＩＣにクローン導入することができ、ＤＤＢ１は、ｐＢＶ−ｎｏｔａｇ−ＬＩＣにクローン導入することができる。哺乳類ベクターｐＭＡ−ＨＴ−ＬＩＣにクローン導入する場合は、免疫検出のため、ＣＲＢＮ−Ｆｌａｇ−ＲｅｖｅｒｓｅオリゴにＣ末端ＦＬＡＧタグを付ける。ＤＤＢ１−Ｒｅｖは、ＳｔｒｅｐＴａｇ２７を付ける。ＺＺ−ｔａｇ２８は、可溶性ＣＲＢＮの高度発現を達成するために必要である；これがないと、Ｈｉｓ−ＣＲＢＮは、低レベルで発現し、一方ＧＳＴ−ＣＲＢＮは、凝集タンパク質をもたらす。ＺＺ−Ｈｉｓ−ＣＲＢＮ及びＤＤＢ１−ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＳＴ）の組換えバキュロウイルスは、インビトロゲンから入手したＢａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞で生成及び増幅させる。ＺＺ−Ｈｉｓ−ＣＲＢＮ及びＤＤＢ１−ＳＴは、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓから入手した無補充ＥＳＦ９２１培地を使用して、２７℃で、１０Ｌウェーブバッグ中、Ｈｉｇｈ  Ｆｉｖｅ（Ｔｎｉ）昆虫で同時発現させる。感染から４８時間後に、細胞を遠心で回収し、ペーストをＰＢＳ＋５×プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）に再懸濁させる。
【０２７１】
その後のタンパク質精製工程は全て、４℃で行う。凍結細胞を解凍し、５倍体積の細胞溶解液（５０ｍＭのトリス・ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、０．５ＭのＮａＣｌ、１０％グリセロール、２ｍＭのＤＴＴ）に２０ｍＭのイミダゾール及びプロテアーゼ阻害剤を加えたものに再懸濁させ、溶解させ、遠心して、透明上清を得る。ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１は、ニッケル−セファロース及びＳ２００  Ｓｅｐｈａｃｒｙｌクロマトグラフィーを使用して、ＡＫＴＡ−ｘｐｒｅｓｓ系（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製する。次いで、複合体を、８ｍｌのＭｏｎｏＱカラムでのアニオン交換クロマトグラフィー及び２番目にＳ−２００ゲル濾過に通すことにより、さらに精製する。ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより同定し、ＣＲＢＮ−ＤＤＢ１含有画分をプールして−７０℃で貯蔵した。
【０２７２】
２．蛍光加熱溶解アッセイによる、化合物と組換えＣＲＢＮとの結合測定
このアッセイは、当業者にとって標準的なものであり、Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａらの記載（Ｃｅｒｅｂｌｏｎ  ｉｓ  ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎｄ  ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ，  Ａ  Ｌｏｐｅｚ−Ｇｉｒｏｎａ，  Ｄ  Ｍｅｎｄｙ，  Ｔ  Ｉｔｏ，  Ｋ  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ａ  Ｋ  Ｇａｎｄｈｉ，  Ｊ  Ｋａｎｇ，  Ｓ  Ｋａｒａｓａｗａ，  Ｇ  Ｃａｒｍｅｌ，  Ｐ  Ｊａｃｋｓｏｎ，  Ｍ  Ａｂｂａｓｉａｎ，  Ａ  Ｍａｈｍｏｕｄｉ，  Ｂ  Ｃａｔｈｅｒｓ，  Ｅ  Ｒｙｃｈａｋ，  Ｓ  Ｇａｉｄａｒｏｖａ，  Ｒ  Ｃｈｅｎ，  Ｐ  Ｈ  Ｓｃｈａｆｅｒ，  Ｈ  Ｈａｎｄａ，  Ｔ  Ｏ  Ｄａｎｉｅｌ，  Ｊ  Ｆ  Ｅｖａｎｓ  ａｎｄ  Ｒ  Ｃｈｏｐｒａ，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２６：  ２３２６−２３３５，  ２０１２）は、その典型例である。
【０２７３】
Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏら（Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ  ＭＷ，  Ｐｅｔｒｅｌｌａ  ＥＣ，  Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ  ＪＤ，  Ｌｏｂａｎｏｖ  ＶＳ，  Ｍｙｓｌｉｋ  Ｊ，  Ｇｒａｆ  Ｅら  Ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｉｎｉａｔｕｒｉｚｅｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｓｈｉｆｔ  ａｓｓａｙｓ  ａｓ  ａ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ２００１；６：４２９−４４０）に従って、試験化合物の存在下または不在下におけるＣＲＢＮ−ＤＤＢ１の熱安定性を、マイクロプレート様式で、サイプロオレンジの存在下、調べる。タンパク質２ｍｇをアッセイ緩衝液２０ｍｌ（２５ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｕＭのサイプロオレンジ）に加えて、２０℃から７０℃までの段階的温度上昇に供し、ＡＢＩＰｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ、ＵＳＡ）で１℃ごとに蛍光を測定する。化合物をＤＭＳＯに溶解させ（アッセイ時の最終濃度は１％）３０ｎＭ〜１０００ｕＭの濃度範囲で、４つ組で試験する；対照は、１％ＤＭＳＯのみを含有していた。
【０２７４】
３．ＬＣＭＳ法
Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ  Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×内径３．０ｍｍ、充填物径２．７μｍ）にて、４５℃で分析を行う。
【０２７５】
使用した溶媒は、以下のものである：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸の水溶液。
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸のアセトニトリル溶液。
【０２７６】
使用した溶媒勾配は、以下のとおりである。
0006778114.tif 000090
【０２７７】
ＵＶ検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からシグナルを平均化したものであり、質量スペクトルは、質量分析器で、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化を使用して記録する。
【０２７８】
以下は、化合物を分取ＨＰＬＣにより精製する場合に使用する移動相及び溶媒勾配を示す。
【０２７９】
４．分取ＨＰＬＣ（ギ酸修飾）
ＨＰＬＣ分析を、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（１５０ｍｍ×内径１９ｍｍ、充填物径５μｍ）にて、周辺温度で行う。
【０２８０】
使用した溶媒は、以下のものである：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖのギ酸の水溶液。
Ｂ＝アセトニトリル。
【０２８１】
５．分取ＨＰＬＣ（重炭酸アンモニウム修飾）
ＨＰＬＣ分析を、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ＯＢＤカラム（１５０ｍｍ×内径１９ｍｍ、充填物径５μｍ）にて、周辺温度で行う。
【０２８２】
使用した溶媒は、以下のものである：
Ａ＝１０ｍＭの重炭酸アンモニウム水溶液。
Ｂ＝アセトニトリル。
【０２８３】
分取精製のそれぞれについて、使用した移動相とは無関係に、採用した溶媒勾配は、精製している特定化合物の分析ＬＣＭＳで記録されるとおりの保持時間に応じたものである。流速は２０ｍＬ／分である。
【０２８４】
ＵＶ検出は、波長２５４ｎｍまたは２２０ｎｍのシグナルである。
【０２８５】
本発明の好適な実施形態を本明細書中示して説明してきたものの、当然のことながら、そのような実施形態は例示として提供されたにすぎない。当業者なら、本発明の精神から逸脱することなく、多数の改変形態、変更、及び置換を思いつくだろう。したがって、添付の請求項は、本発明の精神及び範囲に含まれるそのような改変形態を全て包含するものとする。
【０２８６】
Ｂ．合成：
以下に含まれる実施例についての合成詳細は、より広範囲な例の組の合成について情報を提供する一般手順の代表例である。
【０２８７】
１．  ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
0006778114.tif 000091
工程１：４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン
0006778114.tif 000092
３−フルオロフタル酸（５０ｇ、２７１．７ｍｍｏｌ）を無水酢酸（４００ｍＬ）に加えた混合物を、２時間還流させた。揮発分を減圧除去し、残渣を無水酢酸に入れて結晶化させて、４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４０ｇ、未精製）を褐色固体として得た。
0006778114.tif 000093
工程２：５−アミノ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸
0006778114.tif 000094
上記の４−フルオロイソベンゾフラン−１，３−ジオン（４０ｇ、未精製）及びＬ−グルタミン（３５ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。残渣を４ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）に再溶解させ、さらに８時間攪拌した。生じる沈殿物を濾過して集め、水で洗い、乾燥させて、５−アミノ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（３７ｇ、未精製）を、オフホワイト色固体として得た。
0006778114.tif 000095
工程３：２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン
0006778114.tif 000096
上記の５−アミノ−２−（４−フルオロ−１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−５−オキソペンタン酸（３７ｇ、未精製）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（２４．２ｇ、１４９．４ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加えた混合物を、５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却した。得られる固体を濾過して集め、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗って、粗生成物を得て、これを、溶離液として１−１０％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロイソインドリン−１，３−ジオン（９．０ｇ、３工程を通して収率１２％）を淡黄色固体として得た。
0006778114.tif 000097
【０２８８】
２．  Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
0006778114.tif 000098
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルカルバマート
0006778114.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバマート（８２６ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯクロマトグラフィー［０→３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン］で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルカルバマート（６１５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３８１．０５／３８３．０５［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．５５分。
工程２：｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミン
0006778114.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルカルバマート（６１５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．５４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯクロマトグラフィー［０→１５％メタノール含有ＤＣＭ］で精製して、｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミン（３７１ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８０．９９／２８２．９９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．１３分。
工程３：Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
0006778114.tif 000101
｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミン（３７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及び塩化シクロブタンカルボニル（１８８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌放置し、次いで減圧濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯクロマトグラフィー［０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］で精製して、Ｎ−｛３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（２６８ｍｇ、５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３６３．０４／３６５．０４［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．１８分。
【０２８９】
３．  （Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸
0006778114.tif 000102
表題化合物を、ＷＯ２０１１／１４３６６０に記載される手順に従って調製した。
【０２９０】
４．  （Ｚ）−４−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000103
表題化合物を、Ｐａｔｃｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ７８８−８０８に記載される手順に従って調製した。
【０２９１】
５．  ４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000104
表題化合物を，Ｊｕｎｇ，  Ｍ．  Ｅ．ら  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１０，  ５３，  ２７７９−２７９６に記載される手順に従って調製した。
【０２９２】
６．  ２−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）ベンゾニトリル塩化水素塩
0006778114.tif 000105
表題化合物を，Ｇｕｏ，  Ｃ．ら  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ７６９３−７７０４に記載される手順に従って調製した。
【０２９３】
７．  ［Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド］
0006778114.tif 000106
（表１に示す化合物構造＃１７）
工程１：２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
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２，２'−（２，２'−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）  ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール（８１３ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加えた混合物を、５０℃で一晩攪拌した。混合物を、室温に冷却し、水（６０ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．６５ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ４７０．２［ＭＨ＋］（ｔＲ＝２．８３分）。
工程２：［１−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−４−ニトロベンゼン］
0006778114.tif 000108
２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．６５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７３４ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に加えた混合物を、１６時間還流させた。混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（５０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、粗１−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−４−ニトロベンゼン（８６５ｍｇ）を黄色油状物として得た。
工程３：［２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン］
0006778114.tif 000109
上記１−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）−４−ニトロベンゼン（８６５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、及び水（６９ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた混合物を、窒素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。揮発分を減圧除去して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）により精製して、２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（６６１ｍｇ、８３％収率）を黄色油状物として得た。
0006778114.tif 000110
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート
0006778114.tif 000111
２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（６６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４９ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボナート（５０５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に加えた混合物を、室温で２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に希釈し、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（８１８ｍｇ、９４％収率）を黄色油状物として得た。
0006778114.tif 000112
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート
0006778114.tif 000113
２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（８１８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、鉄粉（１．１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及び塩化アンモニウム（５２８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体沈殿物を、濾過して取り出し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗った。濾液を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（５１２ｍｇ、６７％収率）を黄色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−（５−ブロモ−４−（３−（Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド）プロピルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート
0006778114.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸（１１．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に加えた混合物を、１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−（５−ブロモ−４−（３−（Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド）プロピルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（４０ｍｇ、収率１７％）を黄色油状物として得た。
工程７：Ｎ−（３−（２−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−ブロモピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
0006778114.tif 000115
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（２−（４−（５−ブロモ−４−（３−（Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド）プロピルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）に加えた混合物を、室温で２時間攪拌した。揮発分を減圧除去した。残渣を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、３０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、Ｎ−（３−（２−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−ブロモピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１８ｍｇ、収率５２％）を黄色油状物として得た。
工程８：Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド
0006778114.tif 000116
Ｎ−（３−（２−（４−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）−５−ブロモピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１、３−ジオン（８．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（３−（５−ブロモ−２−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（１０．２ｍｇ、収率４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝８６５．２７／８６７．２７（１：１）［ＭＨ］＋．ｔＲ＝２．０６分。
0006778114.tif 000117
【０２９４】
８．  ２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
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（表１に示す化合物構造＃１４）
工程１：（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン
0006778114.tif 000119
２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（１２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１１２．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（７３ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７１．３［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．４６分。
工程２：（４−（２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン）
0006778114.tif 000120
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−（２−（２−（２−（２−（４−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）イソインドリン−１，３−ジオン（７３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７１．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に加えた懸濁液に、室温で、塩化アンモニウム（６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を水（０．５ｍＬ）に加えた溶液を加え、得られる混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を室温に冷却した後、固体沈殿物を濾過し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で洗った。濾液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、４−（２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６６．５ｍｇ、未精製）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４１．５［ＭＨ＋］、ｔＲ＝１．５９３分。
工程３：２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド
0006778114.tif 000121
４−（２−（２−（２−（２−（４−アミノフェノキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（５８．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（４３．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４１．８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた溶液を攪拌しながら、０℃で、そこに（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温まで自然に昇温させ、室温で２０分間攪拌した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３５ｍｌ×２）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を、分取ＴＬＣにより精製して、２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−Ｎ−（４−（２−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アセトアミド（５２ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ９２３．２９／９２５．２９（３：１）［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．６８９分。
0006778114.tif 000122
【０２９５】
９．  （Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000123
（表１に示す化合物構造＃２２）
工程１：（Ｚ）−２−（２−（２−（５−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ）エトキシ）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート）
0006778114.tif 000124
（Ｚ）−４−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及び２，２'−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル）＝ビス（４−メチルベンゼンスルホナート）（１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧エバポレートした。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、（Ｚ）−２−（２−（２−（５−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ）エトキシ）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、収率６１％）を淡黄色固体として得た。
工程２：（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000125
（Ｚ）−２−（２−（２−（５−（４−（４−シアノ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メトキシベンジリデン）−２，４−ジオキソチアゾリジン−３−イル）エトキシ）エトキシ）エチル＝４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に加えた混合物を、１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層をブライン（３０ｍｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、未精製）を明黄色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
工程３：（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000126
上記（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）（１３０ｍｇ、未精製）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、水（０．２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた混合物を、室温で１４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３−５％メタノール含有ジクロロメタンで溶出）により精製して、（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６０ｍｇ、２工程を通して収率８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５２．１［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．１５分。
工程４：（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000127
（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル）（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（１ｍＬ）に加えた混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水（１０ｍＬ×２）及びブライン（１０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｚ）−４−（４−（（３−（２−（２−（２−（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）−２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−２−メトキシフェノキシ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（９．５ｍｇ、１１．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８０８．１９［ＭＨ＋］、ｔＲ＝３．０２２分。
0006778114.tif 000128
【０２９６】
１０．  ４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000129
（表１に示す化合物構造＃１）
工程１：１，１，１，１６−テトラフェニル−２，５，８，１１，１５−ペンタオキサヘキサデカン
0006778114.tif 000130
２−（２−（２−（トリチルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％、７０７ｍｇ、１７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、０℃で、３−（ベンジルオキシ）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート（５．８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られる混合物を７０℃で一晩攪拌放置した。室温に冷却した後、混合物を注意しながら水（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（８０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５−１０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、１，１，１，１６−テトラフェニル−２，５，８，１１，１５−ペンタオキサヘキサデカン（４．８ｇ、収率５０％）を無色油状物として得た。
0006778114.tif 000131
工程２：１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−オール
0006778114.tif 000132
１，１，１，１６−テトラフェニル−２，５，８，１１，１５−ペンタオキサヘキサデカン（４．８ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、０℃で、塩酸水溶液（３７％、２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブラインで洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−オール（１．９ｇ、７３％収率）を無色油状物として得た。
工程３：１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート
0006778114.tif 000133
１−フェニル−２，７，１０，１３−テトラオキサペンタデカン−１５−オール（１．９ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（７５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、及び塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１．４５ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた混合物を、室温で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、生成物をジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧エバポレートした。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０−３０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、収率７８％）を無色油状物として得た。
0006778114.tif 000134
工程４：１４−アジド−１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン
0006778114.tif 000135
１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（４２０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に加えた混合物を、５時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめてブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、１４−アジド−１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン（１．４ｇ、未精製）を無色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル  （１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバマート
0006778114.tif 000136
上記１４−アジド−１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン（１．４ｇ，未精製）及びトリフェニルホスフィン（１．７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に加えた混合物を、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、０℃で、トリエチルアミン（０．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボナート（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温まで自然に昇温させ、室温で２時間攪拌した。揮発分を減圧エバポレートし、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０−５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  （１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバマート（１．２ｇ、２工程を通して収率５０％）を無色油状物として得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート
0006778114.tif 000137
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−フェニル−２，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１４−イル）カルバマート（１．２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、２００ｍｇ）をエタノール（５０ｍＬ）に加えた混合物を、水素雰囲気下（水素風船）、室温で攪拌した。パラジウム炭素を濾過して除去し、エタノール（２０ｍＬ）で洗った。濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（９００ｍｇ、未精製）を無色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
工程７：２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート
0006778114.tif 000138
上記のｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（９００ｍｇ、未精製）、トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に加えた混合物を、室温で３時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧エバポレートした。粗残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０−３０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート（６５０ｍｇ、収率７７％）を明黄色油状物として得た。
0006778114.tif 000139
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（２−（２−（３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバマート
0006778114.tif 000140
２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１，１４−テトラオキサ−５−アザヘプタデカン−１７−イル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及び４−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧エバポレートした。粗残渣を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ（１０−３０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（１５０ｍｇ、収率８２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６９５．４０［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．７９分。
工程９：４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000141
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（２−（２−（３−（４−（３−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，５−ジメチル−４−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）フェノキシ）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチルカルバマート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に加えた混合物を、室温で１時間攪拌した。揮発分を減圧エバポレートし、残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に注いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を１つにまとめて、ブライン（５０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ，未精製）を褐色油状物として得た。これは、それ以上精製することなく、次の工程に使用した。
工程１０：４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
0006778114.tif 000142
上記の４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１１５ｍｇ、未精製）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた溶液を、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１つにまとめて、水（３０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣにより精製して、４−（３−（４−（３−（２−（２−（２−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−４−イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）フェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−２−チオキソイミダゾリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（３４．５ｍｇ、収率２７％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ８５１．２５［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．６５２分。
0006778114.tif 000143
【０２９７】
１１．  ４−｛［５−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
0006778114.tif 000144
工程１：３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロパンニトリル
0006778114.tif 000145
水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散、８２０ｍｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に加えた懸濁液に、ペンタン−１，５−ジオール（２．９８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、アクリロニトリル（１．２０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる混合物を室温で１０時間攪拌した。溶媒の一部を減圧除去し、残渣を水に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出した。有機層を、バイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００から３：９７へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロパンニトリルを得た（６３５ｍｇ、収率１８％）。
0006778114.tif 000146
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロピル｝カルバマート
0006778114.tif 000147
３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロパンニトリル（４００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）に溶解させた溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）（３９３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（３６０ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、次いでＭｅＯＨ（１２ｍＬ）でクエンチした。混合物をセライト濾過し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧濃縮した。上記粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、６ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボナート（８３１ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で３時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。粗物質を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００から４：９６へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−｛３−［（５−ヒドロキシペンチル）オキシ］プロピル｝カルバマートを得た（３６６ｍｇ、収率５５％）。
0006778114.tif 000148
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロピル］カルバマート
0006778114.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（５−ヒドロキシペンチル）オキシ）プロピル）カルバマート（３００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（５９９．３μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）、塩化トシル（２６２．３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（１４．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、室温で２０時間攪拌した。半飽和重炭酸ナトリウムで反応をクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出し、バイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００から３０：７０へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロピル］カルバマートを得た（９１４ｍｇ、収率２６％）。
0006778114.tif 000150
工程４：メチル  ４−｛［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝ベンゾアート
0006778114.tif 000151
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［３−（｛５−［（４−メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ペンチル｝オキシ）プロピル］カルバマート（３４０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、メチル＝４−ヒドロキシベンゾアート（１１７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に加えた混合物を、８０℃で２４時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×）、水（２×）、ブライン（１×）で洗い、次いでバイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００から５０：５０へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル  ４−｛［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝ベンゾアートを得た（３００ｍｇ、収率９３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１８．２１［ＭＮａ＋］、ｔＲ＝２．７４分。
工程５：４−｛［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝安息香酸
0006778114.tif 000152
４−｛［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝ベンゾアート（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１：１：１のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ、ｖ／ｖ／ｖ）に溶解させた溶液に、水酸化リチウム（８１．６ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で一晩攪拌し、次いで６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３の酸性にした。混合物を減圧濃縮して、溶媒をほとんど除去し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブライン（２×）で洗い、バイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過し、減圧濃縮した。粗生成物は、それ以上精製することなく次の工程に用いた（１２３ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．２０［ＭＮａ＋］、ｔＲ＝２．４０分。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロピル）カルバマート
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４−｛［５−（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝安息香酸（１２４ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ）ベンゾニトリル（８９．８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）、ブライン（１×）で洗い、バイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００から５：９５へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロピル）カルバマートを得た（１６９ｍｇ、収率８２％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６４３．３２／６４５．３１（３：１）［ＭＨ＋］、ｔＲ＝３．０４分。
【０２９８】
１２．  ４−｛［５−（３−アミノプロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
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ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−｛［５−（４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェノキシ）ペンチル］オキシ｝プロピル）カルバマート（１２４ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた溶液に、トリフルオロ酢酸（３７２μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで４５℃で１時間加熱した。次いで、反応物を減圧濃縮して固体とし、それ以上精製することなく次の工程に用いた（１０４ｍｇ、収率９９％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４３．２７／５４５．２６（３：１）［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．２６分。
【０２９９】
１３．  ４−｛［５−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド
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（表１に示す化合物構造＃１１）
４−｛［５−（３−アミノプロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド（３０．０ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３８４μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）、２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１８．３ｍｇ、０．０６６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を、１６時間還流させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、半飽和ブライン溶液（２×）で洗い、バイオタージユニバーサルフェーズセパレーターで濾過し、減圧濃縮した。残渣を、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＩＳＣＯカラムからＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００から７：９３へ）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−｛［５−（３−｛［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アミノ｝プロポキシ）ペンチル］オキシ｝−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドを得た（１２ｍｇ、収率２８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ７９９．３１／８０１．３１（３：１）［ＭＨ＋］、ｔＲ＝２．９７分。
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【０３００】
Ｃ．タンパク質分解バイオアッセイ：
以下のバイオアッセイを行って、本明細書中開示される代表化合物を使用して種々の細胞型で観察されるタンパク質分解のレベルを評価した。
【０３０１】
各バイオアッセイにおいて、表１に示すとおりの本開示に包含される化合物を様々な量で用いて、細胞を処理した。この試験では、以下のタンパク質の分解を評価した：ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）、エストロゲン受容体α（ＥＲα）、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、及びｃ−Ｍｙｃ。
【０３０２】
１．ＴＢＫ１ウェスタンブロットプロトコル
Ｐａｎｃ０２．１３細胞を、ＡＴＣＣから購入して、１５％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）及び１０Ｕｎｉｔｓ／ｍＬのヒト組換えインシュリン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｇｉｂｃｏ）で培養した。１２ウェルプレートで１６時間、ＤＭＳＯ対照及び化合物処理（０．１μＭ、０．３μＭ、及び１μＭ）を行った。最後の３時間は、ＴＬＲ３アゴニストＰｏｌｙＩ：Ｃ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ；ｔｌｒｌ−ｐｉｃ）を添加しておいた。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％Ｔｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム）で溶解させた。溶解物を、１６，０００ｇで１０分間遠心して清澄させ、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。標準プロトコルを用いて免疫ブロッティングを行った。使用した抗体は、ＴＢＫ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃３５０４）、ｐＩＲＦ３（ａｂｃａｍ＃ａｂ７６４９３）、及びＧＡＰＤＨ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃５１７４）であった。Ｂｉｏｒａｄ  ＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＭＰ画像化システムを使用して、バンドを定量した。
【０３０３】
２．ＥＲＲαウェスタンブロットプロトコル
ＮＡＭＡＬＷＡ細胞（ＡＴＣＣ）を、１５％ＦＢＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で培養した。２４ウェルプレートで１６時間、ＤＭＳＯ対照及び化合物インキュベーション（０．１μＭ、０．３μＭ、及び１μＭ）を行った。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）含有細胞溶解液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で溶解させた。溶解物を、１６，０００ｇで１０分間遠心して清澄させ、上清をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分離させた。標準プロトコルを用いて免疫ブロッティングを行った。使用した抗体は、ＥＲＲα（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃８６４４）及びＧＡＰＤＨ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃５１７４）であった。Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ＣｈｅｍｉＤｏｃ  ＭＰ画像化システムを使用して、バンドを定量した。
【０３０４】
３．ＢＲＤ４ウェスタンブロットプロトコル
ＶＣａＰ細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）及びペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＡＴＣＣ）で培養した。１２ウェルプレートで１６時間、ＤＭＳＯ対照及び化合物処理（０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、及び０．１μＭ）を行った。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％Ｔｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム）で溶解させた。溶解物を、１６，０００ｇで１０分間遠心して清澄させ、タンパク質濃度を測定した。等量のタンパク質（２０μｇ）でＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を行い、続いて標準プロトコルに従って免疫ブロッティングを行った。使用した抗体は、ＢＲＤ４（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ＃１３４４０）、及びＡｃｔｉｎ（Ｓｉｇｍａ＃５４４１）であった。検出試薬は、Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  ＥＣＬ基質（Ｂｉｏ−ｒａｄ＃１７０−５０６０）であった。
【０３０５】
４．ＡＲ  ＥＬＩＳＡプロトコル
ＶＣａＰ細胞をＡＴＣＣから購入し、１０％ＦＢＳ（ＡＴＣＣ）及びペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＡＴＣＣ）で培養した。９６ウェルプレートで１６時間、ＤＭＳＯ対照及び化合物処理（０．０００１μＭ〜１μＭ）を行った。細胞を回収し、細胞溶解液（Ｃａｔａｌｏｇ＃９８０３）（２０ｍＭのトリス−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのＢ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｕｇ／ｍｌのロイペプチンで溶解させた。溶解物を、１６，０００ｇで１０分間遠心して清澄させ、ＰａｔｈＳｃａｎ  ＡＲ  ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｃａｔａｌｏｇ＃１２８５０）に添加した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）全アンドロゲン受容体サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、全アンドロゲン受容体タンパク質の内在レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）である。アンドロゲン受容体ウサギｍＡｂが、マイクロウェルにコーティングしてある。細胞溶解物とともにインキュベーションすると、コーティングされた抗体によりアンドロゲン受容体タンパク質が捕獲される。十分に洗浄した後、アンドロゲン受容体マウス検出ｍＡｂを添加して、捕獲されたアンドロゲン受容体タンパク質を検出する。次いで、抗マウスＩｇＧ、ＨＲＰ結合抗体を使用して、結合した検出抗体を認識させる。ＨＲＰ基質であるＴＭＢを添加して、発色させる。発色の吸光度は、全アンドロゲン受容体タンパク質量と比例する。
【０３０６】
キットに含まれる抗体は、キットに特有のカスタム配合になっている。
【０３０７】
５．ｃ−ＭｙｃＥＬＩＳＡアッセイプロトコル
２２ＲＶ−１細胞をＡＴＣＣから購入し、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地で培養した。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ＃２５２００−１１４）を用いて細胞を回収し、計数して、９６ウェルプレートに、ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ培地中、７５μＬ／ウェルの体積で、３０，０００細胞／ウェルで播種した。細胞に、０．１％ＤＭＳＯで希釈した化合物を投与し、１８時間インキュベートし、次いで洗浄し、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を補充したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス（ｐＨ８）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％Ｔｘ−１００、０．１％ＳＤＳ、０．５％デオキシコール酸ナトリウム）５０ｕＬで溶解させた。溶解物を、４℃で４０００ｒｐｍで１０分間遠心して清澄させ、次いで一定分量を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔａｌｏｇ＃ＫＨＯ２０４１のＮｏｖｅｘ  Ｈｕｍａｎ  ｃ−ｍｙｃ  ＥＬＩＳＡキットの９６−ウェルＥＬＩＳＡプレートに添加した。各ウェルにｃ−Ｍｙｃ検出抗体５０ｕｌを添加し、プレートを室温で３時間インキュベートし、次いでＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄した。各ウェルに抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ二次抗体１００ｕＬを添加して、室温で３０分間インキュベートした。プレートをＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄し、各ウェルに１００μＬのＴＭＢを添加し、次いで５分ごとに色の変化を観察した。停止溶液１００μＬを添加し、プレートを４５０ｎｍで読んだ。
【０３０８】
Ｄ．結果
表１に、本開示に包含される複数の代表的な化合物で得られた実験データの結果を提示する。詳細には、種々の細胞型を表１に列挙する化合物で処理した。これらの化合物は、化学構造、質量分析特性決定、及び化合物名で同定される。
【０３０９】
表１は、（Ａ）化合物１、６〜９、１２、及び１７を１ｕＭ用いて処理した細胞では、１０〜３０％の分解が達成された；（Ｂ）化合物２〜５、１０、及び２０を１ｕＭ用いて処理した細胞では、３１〜５０％の分解が達成された；及び（Ｃ）化合物１１、１３〜１６、１８〜１９、２１、及び２２を１ｕＭ用いて処理した細胞では、＞５０％の分解が達成されたことを示す。表１はまた、（Ｄ）化合物２４及び２６〜３５がＩＣ５０＜５０ｎＭを有するのに対して、（Ｅ）化合物２３及び２５は、＞５０ｎＭのＩＣ５０を有することを示す。
【０３１０】
本出願全体を通じて言及されるすべての参照、特許、継続特許出願、及び公開特許の内容は、参照として本明細書により明白に援用される。
【０３１１】
当業者なら、本明細書中記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態がわかるだろう、またはそうした等価形態を、定法にすぎない実験を使用して確かめることができる。そうした等価形態は、以下の請求項に包含されるものとする。当然のことながら、本明細書中記載される詳細な例示及び実施形態は、例示のみを目的として、例示として与えられるものであり、いかなる方法でも本発明を制限すると判断されることはない。それらに照らして様々な修飾及び改変が当業者に示唆されるだろうし、そうした様々な修飾及び改変は、本出願の精神及び範囲内に含まれ、添付の特許請求項の範囲内にあるものとみなされる。例えば、所望の効果を最適化するために成分の相対量を変化させてもよく、追加成分を加えてもよく、及び／または記載される成分のうち１種または複数を同様な成分で置き換えてもよい。本発明のシステム、方法、及びプロセスに関連するさらなる利点、特長、及び機能は、添付の請求項から明らかとなるだろう。そのうえ、当業者なら、本明細書中記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの等価形態がわかるだろう、またはそうした等価形態を、定法にすぎない実験を使用して確かめることができる。そうした等価形態は、以下の請求項に包含されるものとする。
【０３１２】
【表１】
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0006778114.tif 000164
分解活性のカテゴリー：
Ａ＝１ｕＭで１０〜３０％分解
Ｂ＝１ｕＭで３１〜５０％分解
Ｃ＝１ｕＭで＞５０％分解
Ｄ＝ＩＣ５０＜５０ｎＭ
Ｅ＝ＩＣ５０＞５０ｎＭ
バイオアッセイで使用した細胞：
１ＶＣａＰ細胞
２Ｐａｎｃ０２．１３細胞
３Ｎａｍａｌｗａ細胞
４２２ＲＶ−１細胞
【図１】
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【配列表】
0006778114000001.app