(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチルセルロースポリマー粒子のサイズを低減させるための方法であって、
（ａ）スラリーを準備することであって、前記スラリーは、
（ｉ）水と、
（ｉｉ）前記エチルセルロースポリマー粒子が１００μｍ以下のＤ５０を有する前記エチルセルロースポリマー粒子と、
（ｉｉｉ）前記スラリーの固形物重量に基づく重量により１．２％以上のアニオン性界面活性剤を含む界面活性剤と、を含むが、ただし、アニオン性界面活性剤の量が前記スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％以下である場合、前記界面活性剤が、前記スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上の安定剤をさらに含むことを条件とし、前記安定剤は、水溶性ポリマー、水溶性脂肪アルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、準備することと、
（ｂ）５５０μｍ以下の粒径中央値を有する媒体粒子の集合体を有する撹拌媒体ミル内で前記スラリーを磨砕することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記磨砕ステップは、前記スラリーに前記媒体ミルを通過させて、出口を通って前記媒体ミルから出る中間スラリーを生成し、その後、熱交換器及び前記媒体ミルを含むループを通して前記中間スラリーを循環させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記媒体ミルの前記出口における前記中間スラリーは、９〜１５℃の温度に保たれる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤は、前記スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％以下のアニオン性界面活性剤を含み、前記界面活性剤は、前記スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上のポリビニルアルコールをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記界面活性剤は、前記スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％以下のアニオン性界面活性剤を含み、前記界面活性剤は、前記スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上の脂肪アルコールをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エチルセルロースポリマーの粒子の分散液は、様々な目的で、例えば制御徐放性薬学的製剤の製造において有用である。多くの目的で、分散粒子エチルセルロースポリマーのサイズは可能な限り小さいことが望ましい。
【０００２】
Ｓ．Ｓｃｈｉｎｄｈｅｌｍ等は、“Ｗｅｔ  ｕｌｔｒａｆｉｎｅ  ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｂｙ  ａｇｉｔａｔｏｒ  ｂｅａｄ  ｍｉｌｌ”（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｔｈ−ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ．ｄｅ／ｆｉｌｅａｄｍｉｎ／ｍｅｄｉａ／ｆａｋｕｌｔａｅｔｅｎ／ｅｉ／ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ＿ｐｒｏｊｅｋｔｅ／  ＭＡＰＲ＿Ｖｅｒｏｆｆｅｎｔｌｉｃｈｕｎｇｅｎ／ＡＲＣ＿Ｓｃｈｉｎｄｈｅｌｍ．ｐｄｆ）において、０．６〜０．８ｍｍのサイズ範囲のビーズを粉砕してエチルセルロースポリマーの分散液を提供する、撹拌器ビーズミルの使用を開示する。Ｓ．Ｓｃｈｉｎｄｈｅｌｍ等は、有用な粒径は１〜４μｍであると述べている。粒径がさらに小さいエチルセルロースポリマーの分散液を生成する方法を提供することが望まれている。
【０００３】
以下は、本発明の明細である。
【０００４】
本発明の第１の態様は、エチルセルロースポリマー粒子のサイズを低減させるための方法であって、
（ａ）スラリーを準備することであって、該スラリーは、
（ｉ）水と、
（ｉｉ）該エチルセルロースポリマー粒子が１００μｍ以下のＤ５０を有する該エチルセルロース粒子と、
（ｉｉｉ）該スラリーの固形物重量に基づく重量により１．２％以上のアニオン性界面活性剤を含む界面活性剤と、を含むが、ただし、アニオン性界面活性剤の量が該スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％以下である場合、該界面活性剤が、該スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上の安定剤をさらに含むことを条件とし、該安定剤は、水溶性ポリマー、水溶性脂肪アルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、準備することと、
（ｂ）５５０μｍ以下の粒径中央値を有する媒体粒子の集合体を有する撹拌媒体ミル内で該スラリーを磨砕することと、を含む、方法である。
【０００５】
本発明の第２の態様は、水性媒体中のエチルセルロースポリマー粒子の分散液であり、
該水性媒体は、水を含み、
該エチルセルロースポリマー粒子のうち体積により９０％以上は、２μｍ以下の直径を有し、
該分散液は、界面活性剤を含み、該界面活性剤は、該分散液の固形物重量に基づく重量により１．２％以上のアニオン性界面活性剤を含むが、ただし、アニオン性界面活性剤の量が該分散液の固形物重量に基づく重量により２．５％以下である場合、該界面活性剤が、該分散液の固形物重量に基づく重量により５％以上の安定剤をさらに含むことを条件とし、該安定剤は、水溶性ポリマー、水溶性脂肪アルコール、及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
以下は、図面の簡単な説明である。
【図１】撹拌媒体ミルの一実施形態を示す。
【図２】本発明の磨砕ステップの一実施形態を示す。
【図３】撹拌媒体ミルの別の実施形態を示す。
【０００７】
以下は、本発明の詳細な説明である。
【０００８】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、文脈による明確な別段の指示がない限り指定された定義を有する。
【０００９】
本明細書で使用される場合、水性組成物は、組成物の重量に基づく重量により２０％以上の水を有する。本明細書で使用される場合、分散液は、２５℃で液体である連続媒体を含有し、この連続液体媒体中にくまなく分布する物質の離散粒子（本明細書では「分散粒子」と呼ばれる）を含有する組成物である。本明細書で使用される場合、水性分散液は、連続液体媒体が連続液体媒体の重量に基づく重量により５０％以上の水を含有する分散液である、水性組成物である。連続液体媒体中に溶解されている物質は、本明細書では連続液体媒体の一部であると見なされる。全ての分散粒子の集合体は、本明細書では分散液の「固相」として知られる。
【００１０】
本明細書で使用される場合、水性組成物の「固形物」は、水と２５０℃以下の沸点を有する化合物とが水性組成物から除去されたときに残る材料である。水性組成物の「固形物重量」は、固形物の重量である。本明細書で使用される場合、水性組成物の「固形物含有量」は、固形物の量である。固形物含有量は、水性組成物の総重量に基づく重量パーセントによって、または水性組成物の総体積に基づく体積分率によってのいずれかで特性化される。
【００１１】
分散液は安定である。すなわち、分散液が２５℃で２４時間貯蔵されるとき、分散粒子のうち体積により９０％以上が連続媒体中にくまなく分布したままであり、容器の底に沈んだり、分散液の上部に浮上したり、または互いと凝固したりしない。
【００１２】
本明細書で使用される場合、スラリーは、連続液体媒体と離散固形粒子との混合物である。スラリーは、安定である場合もそうでない場合もある。スラリーが十分な機械的撹拌に供されると、固形粒子は、連続液体媒体中にくまなく分布する。機械的撹拌が存在しないとき、固形粒子は、容器の底に定着したり連続液体媒体の上部に浮上したりすることによって、連続液体媒体から分離する場合もしない場合もある。
【００１３】
粒子の集合体は、粒子のサイズによって特性化され得る。粒子のサイズは、粒子の直径によって特性化される。粒子が球状でなければ、本明細書においてその直径は、その粒子と同じ体積を有する球の直径と見なされる。粒子の集合体における粒子のサイズは、ＤＸＹ形態のパラメータによって特性化され、ＸＹは、０１〜９９の２桁数である。パラメータＤＸＹは、集合体における体積によりＸＹ％の粒子がＤＸＹ以下の直径を有するように選定された直径である。例えば、Ｄ５０は、集合体における５０体積％の粒子がＤ５０以下の直径を有するような直径である。
【００１４】
エチルセルロースポリマーは、本明細書で使用される場合、グルコース繰り返し単位上のヒドロキシル基の一部がエチルエーテル基に変換されている、セルロースの誘導体を意味する。エチルエーテル基の数は様々であり得る。エチルエーテル含有量のＵＳＰ研究論文要件は４４〜５１％である。
【００１５】
本明細書で使用される場合、エチルセルロースポリマーの粘度は、溶液の重量に基づく、そのエチルセルロースポリマーの溶媒中５重量パーセント溶液の粘度である。この溶媒は、重量により８０％のトルエンと２０％のエタノールとの混合物である。溶液の粘度は、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度計において２５℃で測定される。
【００１６】
本明細書で使用される場合、脂肪酸は、カルボキシル基と脂肪基とを有する化合物である。脂肪基は、８個以上の炭素原子を含有する互いに接続された炭素原子の直鎖または分岐鎖である。炭化水素脂肪基は、炭素及び水素原子のみを含有する。
【００１７】
化合物は、本明細書において、２グラム以上の化合物が２５℃で１００グラムの水中に溶解する場合に水溶性であると見なされる。化合物は、溶液を形成するために水を２５℃超の温度に加熱することが必要とされる場合でも、２グラム以上の化合物を含む水溶液が２５℃で安定な溶液である限り、水溶性であると見なされる。
【００１８】
本明細書で使用される「ポリマー」は、より小さな化学的繰り返し単位の反応生成物から構成される比較的大きな分子である。ポリマーは単一種類の繰り返し単位を有してもよく（「ホモポリマー」）、またはそれらは、１つを超える種類の繰り返し範囲を有してもよい（「コポリマー」）。コポリマーは、無作為に、順序通り、ブロックで、他の配置で配置された様々な種類の繰り返し単位、またはそれらの任意の混合物もしくは組み合わせを有し得る。ポリマーは、２，０００ダルトン以上の重量平均分子量を有する。
【００１９】
水溶性ポリマーは、本明細書において、そのポリマーが、水溶液中に存在する場合、３〜１１のいずれのｐＨにおいても、イオン状態における何らかの共有結合したイオン基を認識できない量で有する場合に、中性水溶性ポリマーと見なされる。本明細書で使用される場合、「認識できない量」とは、１グラムのポリマー当たり０〜０．００１ミリ当量のイオン基を意味する。
【００２０】
本明細書で使用される場合、アニオン性界面活性剤は、１つ以上の脂肪基と１つ以上のアニオン性基とを分子が含有する化合物である。アニオン性基は、水中に存在するときに８〜９のｐＨを含むｐＨ範囲にわたってアニオン状態にある基である。すなわち、アニオン性界面活性剤の分子の集合体が水中に存在するとき、９０モルパーセント以上のアニオン性基がアニオン状態にあるｐＨ値の範囲が存在し、そのｐＨ範囲は８〜９のｐＨ値を含む。
【００２１】
本明細書で使用される場合、脂肪アルコールは、１つ以上の脂肪基と１つ以上のヒドロキシル基とを分子が含有する化合物である。脂肪アルコールの分子は、ヒドロキシル基と異なるいかなる酸性基も含有しない。脂肪アルコールの分子は、いかなるサルフェート、スルホネート、ホスフェート、またはカルボキシレート基も含有しない。
【００２２】
本明細書で使用される場合、撹拌媒体ミルは、容器と、容器内の磨砕媒体と、磨砕媒体に機械的撹拌を適用する１つ以上の撹拌器と、任意の他の部分とを含む装置である。
【００２３】
任意のエチルセルロースポリマーが本発明で使用され得る。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、４４％以上、好ましくは４７％以上、より好ましくは４８％以上である。エチルセルロースポリマーのエチルエーテル含有量は、５１％以下、好ましくは５０％以下である。
【００２４】
エチルセルロースポリマーは、好ましくは、２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは５ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１２ｍＰａ−ｓ以上、より好ましくは１６ｍＰａ−ｓ以上の粘度を有する。エチルセルロースポリマーは、好ましくは、１２０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは１００ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは８０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは６０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは４０ｍＰａ−ｓ以下、より好ましくは３０ｍＰａ−ｓ以下の粘度を有する。
【００２５】
本発明で使用され得る市販形態のエチルセルロースポリマーとしては、例えば、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｍｐａｎｙからＥＴＨＯＣＥＬ（商標）の名称で入手可能なものが挙げられる。発明的実施例で使用されるエチルセルロースポリマーは、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ７、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２０、ＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  ４５、またはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｓｔａｎｄａｒｄ  １００としてＴｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されており、４８．０〜４９．５％のエチルエーテル含有量を有する。本発明の実施形態で有用な他の市販のエチルセルロースポリマーとしては、Ａｓｈｌａｎｄ，Ｉｎｃ．から入手可能なある特定のグレードのＡＱＵＡＬＯＮ（商標）エチルセルロース、及びＡｓｈａ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．から入手可能なある特定のグレードのＡＳＨＡＣＥＬ（商標）エチルセルロースポリマーが挙げられる。
【００２６】
本発明は、水、エチルセルロースポリマー粒子、及び界面活性剤を含有するスラリーを準備することを伴う。好ましくは、スラリーの連続液体媒体は、連続液体媒体の重量に基づく重量により５０％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上の量の水を含有する。
【００２７】
スラリーは、１００μｍ以下、好ましくは５０μｍ以下、より好ましくは２５μｍ以下のＤ５０を有するエチルセルロースポリマー粒子を含有する。
【００２８】
エチルセルロースポリマー粒子を作製するためのいくつかの典型的な製造方法は、１００μｍ超のＤ５０を有する粒子の集合体を生成する。そのようなエチルセルロースポリマー粒子の集合体を使用することが所望される場合、この集合体は、例えば、乾式磨砕、ボール粉砕、ジェット粉砕、撹拌媒体ミル内での湿式磨砕、またはそれらの組み合わせを含む、任意の１つ以上のサイズ低減方法のうちの１つ以上の作業に供されてもよい。１００μｍ以下のＤ５０を有する粒子の集合体を生成するためにサイズ低減方法を使用することが必要である場合、好ましいサイズ低減方法はジェット粉砕である。
【００２９】
スラリーは、アニオン性界面活性剤を含有する。好ましいアニオン性界面活性剤は、単一の脂肪基を有する。界面活性剤中の好ましい脂肪基は、１０個以上の炭素原子を有する。界面活性剤中の好ましい脂肪基は、１８個以下の炭素原子、より好ましくは１６個以下の炭素原子、より好ましくは１４個以下の炭素原子を有する。好ましいアニオン性基は、サルフェート、スルホネート、ホスフェート、及びカルボキシレートであり、サルフェート及びスルホネートがより好ましく、サルフェートがより好ましい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、スラリーは、水溶性ポリマー、水溶性脂肪アルコール、及びそれらの混合物から選択される１つ以上の安定剤を含有する。
【００３１】
水溶性ポリマーの中でも、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）、及びセルロースの誘導体である中性水溶性ポリマーが好ましい。ＰＶＡが好ましい。
【００３２】
脂肪アルコールの中でも、多官能アルコール上のヒドロキシル基のうちの１つ以上がヒドロキシル基のままである、脂肪カルボン酸と多水酸基アルコール（ｍｕｌｔｉｈｙｄｒｏｘｙｌ  ａｌｃｏｈｏｌ）とのエステルの構造を有する脂肪エステル（本明細書では「Ｅ１エステル」）が好ましい。Ｅ１エステルの中でも、多水酸基アルコールの残基がグリセロールの残基であるものが好ましい。Ｅ１エステルの中でも、２つのヒドロキシル基が残っているものが好ましい。Ｅ１エステルの中でも、脂肪酸の残基が、１４個以上の炭素原子、より好ましくは１６個以上の炭素原子の脂肪基を有する脂肪酸であるものが好ましい。Ｅ１エステルの中でも、脂肪酸の残基が、２２個以下の炭素原子の脂肪基を有する脂肪酸であるものが好ましい。Ｅ１エステルの中でも、脂肪酸の残基が、二重結合を有しない炭化水素脂肪基である脂肪基を有する脂肪酸であるものが好ましい。好ましい脂肪酸残基は、ステアリン酸の残基である。
【００３３】
脂肪アルコールの中でも、１，０００以下、より好ましくは７５０以下、より好ましくは５００以下の分子量を有するものが好ましい。
【００３４】
アニオン性界面活性剤の量は、スラリーの固形物重量に基づく重量により１％以上である。アニオン性界面活性剤の量が、スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％以下であるとき、１つ以上の安定剤も存在する。安定剤が存在するとき、安定剤の量は、好ましくは、スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上、好ましくは６％以上である。安定剤が存在するとき、安定剤の量は、好ましくは、スラリーの固形物重量に基づく重量により１５％以下、より好ましくは１２％以下、より好ましくは１０％以下である。
【００３５】
「スラリーの固形物重量」は、いかなる磨砕媒体の重量も含まない。スラリーの固形物重量は、エチルセルロースポリマーと、アニオン性界面活性剤と、安定剤と（存在する場合）、水性液体媒体中に溶解されるかまたは水性液体媒体中で安定な分散液を形成する任意の材料と、を含む、固形物の重量を含む。
【００３６】
アニオン性界面活性剤の量が、スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％超であるとき、安定剤を含むさらなる界面活性剤の使用は任意であるが、安定剤を含むさらなる界面活性剤の使用は好ましい。好ましくは、安定剤の量は、アニオン性界面活性剤の量に関わらず、スラリーの固形物重量に基づく重量により５％以上である。好ましくは、アニオン性界面活性剤の量は、スラリーの固形物重量に基づく重量により２．５％超である。
【００３７】
好ましくは、スラリーは、水、エチルセルロースポリマー、アニオン性界面活性剤、及び安定剤以外の材料をほとんどまたは全く含有しない。すなわち、水、エチルセルロースポリマー、アニオン性界面活性剤、及び安定剤以外の材料の量は、好ましくは、スラリーの固形物重量に基づく重量により０〜３％、より好ましくは０〜１％、より好ましくは０〜０．３％、より好ましくは０〜０．１％である。
【００３８】
本発明の方法は、撹拌媒体ミルの使用を伴う。撹拌媒体ミルは、磨砕媒体を含む。磨砕媒体は、１つ以上の材料の粒子であり、そのそれぞれは、エチルセルロースポリマー粒子よりも硬質である。好ましい磨砕媒体は、ガラス、鋼、及びセラミックであり、セラミックがより好ましく、ジルコニアを含有するセラミックがより好ましく、二酸化ジルコニウムと酸化イットリウムとの両方を含有するセラミックがより好ましい。好ましい磨砕媒体は、球状またはほぼ球状である丸い粒子である。好ましい磨砕媒体は、２ｍｍ以下、より好ましくは１ｍｍ以下、より好ましくは５００μｍ以下のＤ５０を有する。
【００３９】
撹拌媒体ミルは、撹拌器を含む。撹拌器は、容器に対して相対的に動き、磨砕媒体の粒子を互いと衝突させる物体である。好ましい撹拌器は、ディスクもしくはピンまたはその両方が取り付けられた回転シャフト、及び環状間隙を作り出す回転子であり、ディスクもしくはピンまたはその両方が取り付けられた回転シャフトがより好ましく、ディスクが取り付けられた回転シャフトがより好ましい。
【００４０】
回転シャフトは、中空であっても中実であってもよい。好ましい回転シャフトは、円筒状である。好ましくは、回転シャフトは、回転軸が円筒の幾何学的軸と同じであるように回転される円筒である。回転シャフトが使用される場合、容器の内部は、回転シャフトと同じ幾何学的軸を有する円筒状容積であることが好ましい。
【００４１】
ピンが回転シャフトに取り付けられる場合、そのピンは、容器の内部の円筒状容積の直径よりも小さい直径を有する円筒であることが好ましい。ピンが回転シャフトに取り付けられる場合、そのピンは、回転軸に対して直角であることが好ましい。任意に、ピンは、回転シャフトに取り付けられたピンが、内壁に装着されたピンの近くを通るように、容器の内壁に装着される。
【００４２】
ディスクが回転シャフトに取り付けられる場合、各ディスクの平面が回転軸に対して直角であることが好ましい。ディスクが回転シャフトに取り付けられる場合、好ましくは、各ディスクの直径と容器の円筒状内部の直径との比率は、０．５：１以上、より好ましくは０．７５：１以上、より好ましくは０．９：１以上である。ディスクは、任意に、ディスクの平面を通る穴を有する。
【００４３】
回転シャフトを使用する撹拌媒体ミルの間で、ミルは、垂直に配向されても水平に配向されてもよい。
【００４４】
本発明の方法の温度は、好ましくは、撹拌媒体ミルの排出口においてスラリーの温度を測定することによって特性化される。温度は、温度計、サーミスタ、サーモカップル、または他の温度測定デバイスによって測定され得る。好ましくは、温度は、本方法の間に２０℃未満、より好ましくは１７℃以下、より好ましくは１６℃以下、より好ましくは１５℃以下、より好ましくは１４℃以下に留まる。好ましくは、温度は、０℃超、より好ましくは４℃以上、より好ましくは６℃以上に留まる。
【００４５】
好適な撹拌媒体ミルの一例が図１に示される。容器１は、内部容積を取り囲む。容器１は円筒であり、その軸はシャフト３の回転軸と同じである。その内部容積の内側には、磨砕媒体２と、回転シャフト３と、回転シャフト３に取り付けられた円板４とがある。磨砕媒体２の量が、図１の場合に示される量よりも大きいことが想定される。回転シャフト３は、モーターまたはモーターに取り付けられた連結具であり得る駆動機構７によって駆動される。回転シャフト３は、図の平面において回転シャフト３の中心に位置する軸を中心に回転する。スラリーは、注入口５から入り、磨砕媒体２に当たり、磨砕媒体２を保持しながらスラリーを通過させるグリッド８を通過する。スラリーはその後、排出口６から出る。図１に示されるもののような撹拌媒体ミルは、垂直または水平のいずれで空間配向されてもよい。もしそれが水平に配向されていて、排出口６がミルの頂部側に位置する場合、グリッド８は、必要でないかもしれない。
【００４６】
好ましくは、スラリーは、撹拌媒体ミルを複数回通過する。好ましくは、スラリーは、再循環ループを通過し、この中でスラリーは撹拌媒体ミルを通過し、その後、熱交換器を通過し、その後、撹拌媒体ミルを再度通過する。許容可能な熱交換器は、次の種類の熱交換器：二重管式、シェルアンドチューブ式、プレート式、プレートアンドシェル式、断熱ホイール式、及びプレートフィン式のうちの１つ以上を含む。好ましくは、熱交換器は、スラリーからの熱を吸収するための冷却液、及び冷却液を冷却するための冷蔵機構を使用する。
【００４７】
好適な再循環ループの一例が図２に示される。スラリーは、注入口５から撹拌媒体ミル１に入り、排出口６から出る。スラリーの温度が、温度測定デバイス２２を用いて排出口６付近で測定される。スラリーは、移送管２３を通過する。スラリーは、サーモスタット機構２４によって制御される熱交換器２５を通過する。スラリーは、モーター駆動撹拌器２６によって撹拌されるタンク２７に入る。スラリーは、ポンプ２８により移送管２３を通って動かされる。
【００４８】
熱交換器の中でも、スラリーが１枚以上の金属板と接触させられ、熱交換流体がこれらの金属板の反対側にあり、その結果、スラリーと熱交換流体との間の任意の混合と共に熱がスラリーから熱交換流体に伝達され得る、熱交換器が好ましい。好ましくは、熱交換流体は熱交換器内で循環する。好ましくは、熱交換器は、熱交換流体を冷却するための装置を備える。
【００４９】
好ましくは、本発明の方法の生成物は、２μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下のＤ９０を有するエチルセルロースポリマー粒子の水性分散液である。好ましくは、本発明の方法により生成される分散液中の界面活性剤の種類及び量は、本方法で使用されるスラリーに関して上述されたものと同じである。
【００５０】
好ましくは、分散液の連続液体媒体は、連続液体媒体の重量に基づく重量により６０％以上、より好ましくは７０％以上、より好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上の量の水を含有する。
【００５１】
好ましくは、水性分散液中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づく重量により４０％以上、より好ましくは５０％以上、より好ましくは６０％以上の量のエチルセルロースポリマーを含有する。好ましくは、水性分散液中の分散粒子は、固相の総乾燥重量に基づく重量により９０％以下、より好ましくは８０％以下の量のエチルセルロースポリマーを含有する。分散粒子は、本明細書において、例えば、分散剤または界面活性剤などの、粒子の内部に位置する材料と、粒子の表面上に位置する材料との両方を含有するものと見なされる。
【００５２】
水性分散液は、好ましくは、水性組成物の重量に基づく重量により５％以上、より好ましくは１０％以上、より好ましくは１５％以上、より好ましくは２０％以上の固形物含有量を有する。水性分散液は、好ましくは、水性組成物の重量に基づく重量により５５％以下、より好ましくは５０％以下、より好ましくは４５％以下、より好ましくは４０％以下、より好ましくは３５％以下の固形物含有量を有する。
【００５３】
以下は、本発明の実施例である。
【００５４】
使用された材料及び略語は次の通りであった。
【００５５】
【表１】
0006672304.tif 000002
【００５６】
粉砕手順：
全ての粉砕は、０．５Ｌの粉砕チャンバ容積を有するＮｅｔｚｓｃｈ  ＧｍｂＨ社によるＬａｂＳｔａｒ（商標）１実験室撹拌器ビーズミル内の水性スラリーにおいて実施した。粉砕ビーズが磨砕チャンバから出るのを防ぐことに対して、分散液を、ミル、及び２００または５００μｍスクリーンの間隙を備えたふるいカートリッジを通して軸方向にポンプ送りした。磨砕チャンバはポリウレタン裏打ちステンレス鋼であり、撹拌器はステンレス鋼であった。磨砕媒体はＢｅａｄｓ１またはＢｅａｄｓ２であった。温度制御は、外部熱交換器による再循環によって行った。
【００５７】
Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ  １３  ３２０レーザー回折粒径分析器を使用して、スラリー試料で粒径分布（ＰＳＤ）を測定した。
【００５８】
スラリー（ａ）の生成
水（４５９６ｇ）、ＥＣ１エチルセルロースポリマー（４７７ｇ）、及びＢｅａｄｓ１（１７２９ｇ）を一緒に混合し、０．５ｍｍの排出口スクリーンサイズを使用し、１２℃〜１３℃に保った温度で、界面活性剤を用いず、３６００ＲＰＭにてその全体を事前粉砕した。合計１４時間の粉砕時間の後、Ｄ９０は１２．３μｍに低減した。
【００５９】
実施例１：スラリーの磨砕
上述のように生成したスラリー（ａ）の一部分（７９０ｇ）を水（２００ｇ）で希釈し、Ｓｔａｂ１（４．８９ｇ）、ＳＤＳ（２．１５ｇ）、及びＢｅａｄｓ２と混合し、０．２ｍｍの排出口スクリーンサイズを使用し、１１℃〜１２℃に保った温度で、３６００ＲＰＭにて粉砕した。合計７．７５時間の粉砕時間の後、Ｄ９０は０．４９７μｍに低減した。
【００６０】
実施例２：さらなる試料
実施例１の方法を使用して、様々な他の試料を磨砕した。条件及び結果は次の通りであった。
【００６１】
【表２】
0006672304.tif 000003
【００６２】
比較例２−１−Ｃから２−５−Ｃは、アニオン性界面活性剤を有しないため比較用である。比較例２−６−Ｃは、ＳＤＳの量が２．５％未満であり安定剤が存在しないため比較用である。比較例２−１−Ｃから２−６−Ｃの全てが、比較的高い値のＤ５０及びＤ９０を示す。
【００６３】
【表３】
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【００６４】
比較例２−８−Ｃは、アニオン性界面活性剤を有せず、比較的高い値のＤ５０及びＤ９０を示すため比較用である。実施例２−７及び２−９から２−１２は全て、大幅に低い値のＤ５０及びＤ９０を示す。
【００６５】
【表４】
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【００６６】
実施例２−１３及び２−１４は、低い値のＤ５０及びＤ９０を示す。比較例２−１５−Ｃ及び２−１６−Ｃは、グリセロールは脂肪アルコールではなく、つまり２−１５−Ｃにも２−１６−Ｃにも必要な種類の安定剤が存在しないため、比較用である。
【００６７】
【表５】
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【００６８】
実施例２−１７から２−１９は本発明の範囲に含まれる。しかしながら、実施例２−１７から２−１９はＤＳＳをアニオン性界面活性剤として使用し、それらは、ＳＤＳをアニオン性界面活性剤として使用する実施例ほど良好には機能しない。比較例２−２０−Ｃは、アニオン性界面活性剤の量が低すぎるため比較用である。比較例２−２１−Ｃは、アニオン性界面活性剤が存在しないため比較用である。実施例２−２２は本発明の範囲に含まれる；それは、温度がプロセス中の時間の一部で２０℃超に上昇したことから比較的高い値のＤ５０及びＤ９０を示し、実施例２−２２は、温度がプロセス全体にわたり２０℃未満に留まった実施例ほど良好に機能しなかった。
【００６９】
実施例３：温度の作用
実施例１に記載したようにスラリーを作製及び磨砕した。媒体サイズは０．４μｍであった。アニオン性界面活性剤は２．９％  ＳＤＳであった。安定剤は６．５％  Ｓｔａｂ１であった。磨砕プロセス全体を通して粒径を周期的に測定し、温度は磨砕プロセス中に変化させた。結果は次の通りであった。
【００７０】
【表６】
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【００７１】
実施例３は、１５℃超の温度で１１．５時間にわたる磨砕が１μｍ未満のＤ９０をもたらさないことを示す。温度が低下すると、１１℃においてさらに６．２５時間で、１μｍ未満のＤ９０がもたらされた。
【００７２】
実施例４：温度の作用
実施例１に記載したようにスラリーを作製及び磨砕した。媒体サイズは０．４μｍであった。アニオン性界面活性剤は３．１％  ＳＤＳであった。安定剤は６．９％  Ｓｔａｂ１であった。磨砕プロセス全体を通して粒径を周期的に測定し、温度は磨砕プロセス中に変化させた。結果は次の通りであった。
【００７３】
【表７】
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【００７４】
実施例４は、１５℃超の温度で３．５時間にわたる磨砕が１μｍ未満のＤ９０をもたらさなかったことを示す。温度が低下すると、８〜１２℃においてさらに４時間で、１μｍ未満のＤ９０がもたらされた。
【図１】
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【図２】
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