(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
約２９３Ｋの温度での測定において、８．１゜、９．６゜、９．９゜、１０．０゜、１０．７゜、１５．４゜、１６．９゜、１８．０゜、１８．６゜、１８．９゜、２０．１゜、２０．４゜、２１．９゜、２２．２゜、２２．５゜、２４．８゜、２６．１゜、２６．８゜、２７．５゜、２８．９゜、２９．４゜、２９．７゜、３０．５゜、３４．１゜および３４．６゜から選択される４つ以上の２θ±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、イオシメノール結晶。
【請求項２】
約２９３Ｋの温度での測定において、８．１゜、２０．４゜、２１．９゜、２２．２゜、２２．５゜、２６．８゜および３０．５゜から選択される４つ以上の２θ±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項１のイオシメノール結晶。
【請求項３】
Ｔ＝２９３Ｋにおいて実質的に以下の値の単位格子パラメーターを特徴とする、イオシメノール結晶：
ａ＝２１．８９１９（１６）Å、
ｂ＝９．８２１０（９）Å、
ｃ＝２０．０２３３（１２）Å、
α＝９０゜、β＝９４．９５５（１）゜、γ＝９０゜、
体積４２８９（６）Å３、および
単斜晶Ｐ２１／空間群。
【請求項４】
式：
【化１】
0006778746.tif 000018
のイオシメノールの製造方法であって、
無機塩基の存在下、２−メトキシエタノールを含む溶媒中、式：
【化２】
0006778746.tif 000019
のＣＶＩを、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤で反応させる製造方法。
【請求項５】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−１，２−プロパンジオールおよびグリシドールからなる群から選択される、請求項４の製造方法。
【請求項６】
２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が３−ハロ−１，２−プロパンジオールである、請求項４または５の製造方法。
【請求項７】
無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属からなる群から選択される、請求項４〜６のいずれかの製造方法。
【請求項８】
無機塩基が水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、請求項４〜７のいずれかの製造方法。
【請求項９】
イオシメノールを製造する反応を、無機塩基以外に金属ハロゲン化物の存在下行う、請求項４〜８のいずれかの製造方法。
【請求項１０】
金属ハロゲン化物がＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２およびＭｇＣｌ２からなる群から選択される、請求項９の製造方法。
【請求項１１】
下記の工程を含む、イオシメノールの飽和または過飽和溶液から請求項１のイオシメノール結晶を製造する方法：
工程１：脱イオン化したイオシメノールを、含水２−メトキシエタノール、およびＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール（アルコール）からなる群から選択される１または２以上の共溶媒とを含む混合溶媒中懸濁させ、
工程２：その懸濁混合物を加熱および／または超音波処理して混合物中のイオシメノールを完全に溶解させ、
工程３：得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および／または超音波処理を続けてイオシメノール結晶を得、および
工程４：生じたイオシメノール結晶を濾取する。
【請求項１２】
工程２および／または工程３における加熱がマイクロ波で行われる、請求項１１の製造方法。
【請求項１３】
工程１におけるＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール（アルコール）が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される、請求項１１または１２の製造方法。
【請求項１４】
工程１の混合溶媒が２０％まで水を含む、請求項１１〜１３のいずれかの製造方法。
【請求項１５】
工程３の結晶化工程が、昇温中または昇温後にイオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、請求項１１〜１４のいずれかの製造方法。
【請求項１６】
結晶化工程中トロメタモールがｐＨを緩衝化するのに用いられている、請求項１１〜１５のいずれかの製造方法。
【請求項１７】
工程２および３が７０℃〜１４０℃で行われている、請求項１１〜１６のいずれかの製造方法。
【請求項１８】
工程１の出発物質としてのイオシメノールの濃度が１０％（ｗ／ｖ）〜６０％（ｗ／ｖ）である、請求項１１〜１７のいずれかの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広くイオシメノール結晶およびその結晶の製造方法に関する。より具体的には、本発明はイオシメノールの製造方法およびイオシメノール結晶の製造方法、並びに、これらの製造方法で調製されたイオシメノール結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
イオシメノール、すなわちＮ，Ｎ’−ビス［３−カルバモイル−５−（２，３−ジヒドロキシプロピル−カルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−マロンアミドは、以下に示す構造を有し、Milos Sovak博士により１９９５年に有用な非イオン性Ｘ線造影剤として提唱されている（特許文献１）。
【化１】
0006778746.tif 000002
【０００３】
イオシメノールをＸ線造影剤として商業使用に適用させるためには、イオシメノールを高収率で製造し、そして効果的に精製する必要がある。更に、Ｘ線造影剤は一般的に高用量で人体に投与されることから、Ｘ線造影剤としてのイオシメノールは特に高純度であることが要求される。しかしながら、イオシメノールは不斉中心、並びに架橋およびキラル軸による擬不斉炭素を有することから、かかる大量のイオシメノールを効果的に精製することは困難であった。
【０００４】
特許文献２には、いくつかのイオシメノールの合成方法が開示されている。特許文献２（実施例９）では、イオシメノールは、水中、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（以下、「ＣＶＩ」と称す）を、３−クロロ−１，２−プロパンジオールと反応させることで製造されたが、その収率は低く、生成物の純度も低かった。更に、粗イオシメノールは以下の工程、すなわち、脱イオン化法、イオン交換樹脂吸着法、ＬＣ逆相クロマトグラフィを用いる精製を終えるまでのチャコーリングを通して精製した（実施例１０）。ＨＰＬＣ精製の達成平均は、８５％脱イオン粗イオシメノールから出発して約９５％であった。
【化２】
0006778746.tif 000003
【０００５】
特許文献１でも、以下に示すイオシメノールの製造方法を開示している。この製造方法においては、ＣＶＩをあらかじめイソプロピリデンで保護し、次いでその保護されたＣＶＩ（ＣＶＩジアセトナイド）をメタノール中３−クロロ−１，２−プロパンジオールと反応させた。本発明者らは実際この製造方法を検証したが、収率も純度も低かった。
【化３】
0006778746.tif 000004
【０００６】
上記のとおり、商業目的のためには高純度でイオシメノールを製造することが重要であり、したがって何らかの方法でイオシメノールの粗生成物を精製する必要がある。しかし、工業製造には、ＨＰＬＣを用いるイオシメノールの精製には、いくつかの現実的な制限がある。ＨＰＬＣ法は純度の要求に達するには強力で効果的な方法となることは明白である。一方で、ＨＰＬＣ法には、低収率のような不利な点が多くあり、例えば極めて大量の有機溶媒を含有する排水（精製物質１ｋｇあたり１，０００ｋｇ）、巨額の投資費用がある。これら不利な点をすべて合わせれば、莫大な生産コストを構成することになる。
【０００７】
結晶化法は、造影剤（ＣＭ）の医薬活性成分（ＡＰＩ）におけるこれまでの標準的な精製方法の一つである。この方法は、イオン性ＣＭにおいては、モノマーおよびダイマーの両方とも何ら支障なく利用されているが、非イオン性ＣＭにおける適用はそう簡単でなく、通常非常に特異的な条件が課せられる。実際、特許文献１および特許文献２においては、イオシメノールの結晶について何ら記載はない。
【０００８】
非イオン性ＣＭの中には様々な異性体で存在するものがあり、これらの異性体の大部分が得られた固相中共存していることは知られている。具体的には、イオシメノールは以下の３つのタイプの立体異性体を提供している。
（Ａ）側鎖にある不斉炭素原子、または架橋およびキラル軸の擬不斉炭素原子からのジアステレオマーおよびエナンチオマー
（Ｂ）エキソ／エンド異性、シス／トランス異性、シン／アンチ異性、およびキラル軸としてのねじりジアステレオマー（回転異性体）
（Ｃ）配座異性体
【０００９】
本発明者らは、文献に記載の結晶化方法を試みたが、このやり方は粗イオシメノールか精イオシメノールを用いるかに関係なく、いつも失敗した。固形物が得られても、いつも粘着な硬さの固形物が得られるだけで、決して純度の上昇は得られなかった。また、イオシメノールは、他の造影剤のイオジキサノールやイオヘキソールと異なり、アルコール類、エーテル類、アルコキシアルコール類のような溶媒にはほとんど不溶である。蒸発晶析や冷却晶析のような通常のやり方は、既に述べた選択された溶媒中のイオシメノールの不溶性、またはジメチルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中の非常に高い溶解性のため、うまくいかなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ５，６９８，７３９Ｂ
【特許文献２】ＷＯ２００９／０９１７５８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の主な課題は、高収率で高純度のイオシメノールの効果的な製造方法および／または精製方法を提供することである。精製に関しては、本発明の発想の原理は、イオシメノール溶液中の多くの本異性体を所定の溶媒に溶解性が極めて低い異性体のみに変換して、溶液から結晶を析出させることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、ＣＶＩからイオシメノールを高収率で高純度で製造する方法の特定の条件、並びに高純度で精製するための結晶化の特定の条件を見出した。より具体的には、本発明者らは、イオシメノールが、ＣＶＩから、無機塩基および金属ハロゲン化物の存在下、２−メトキシエタノールを含む溶媒中、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤と反応させることで、高収率で高純度で製造できること、更に得られたイオシメノールを、溶媒と温度を適当に調整して高純度で結晶化できることを見出した。かかる新たな知見に基づいて、本発明者らは工業スケールでの工程に用いることが可能で、十分な精製能力とそれなりの収率を有する革新的な一連の工程を完成するに至った。
【００１３】
本発明は、下記の項１〜項３８に示す結晶およびそれの製造方法を提供する。
【００１４】
項１． 式：
【化４】
0006778746.tif 000005
のイオシメノールであって、
無機塩基の存在下、２−メトキシエタノールを含む溶媒中、式：
【化５】
0006778746.tif 000006
のＣＶＩを、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤で反応させて製造するイオシメノール。
【００１５】
項２． ２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−１，２−プロパンジオール（例えば、３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたは３−ブロモ−１，２−プロパンジオール；好ましくは、３−クロロ−１，２−プロパンジオール）およびグリシドールからなる群から選択される、項１のイオシメノール。
３−ハロ−１，２−プロパンジオールには、保護された３−ハロ−１，２−プロパンジオールも含まれる。
【００１６】
項３． 無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属からなる群から選択される、項１または２のイオシメノール。
【００１７】
項４． 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、項１〜３のいずれかのイオシメノール。
【００１８】
項５． イオシメノールを製造する反応を、無機塩基以外に金属ハロゲン化物の存在下行う、項１〜４のいずれかのイオシメノール。
【００１９】
項６． 金属ハロゲン化物がＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２（好ましくは、ＣａＣｌ２）である、項５のイオシメノール。
【００２０】
項７． 製造したイオシメノールを更に下記の工程を含む結晶化により精製する、項１〜６のいずれかのイオシメノール：
工程１：脱イオン化したイオシメノールを１または２以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程２：その懸濁混合物を加熱および／または超音波処理して完全に溶解させ、
工程３：得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および／または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程４：生じた結晶を濾取する。
【００２１】
項８． 工程２および／または工程３における加熱がマイクロ波で行われる、項７のイオシメノール。
【００２２】
項９． 工程１における有機溶媒が、１または２以上のＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、Ｃ２−Ｃ８脂肪族エーテル、またはＣ４−Ｃ６環状エーテルである（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、１，４−ジオキサン、エチル（ｔ−ブチル）エーテル、メトキシエタン、メチル（ｔ−ブチル）エーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびそれらの組み合わせ）、項７または８のイオシメノール。
【００２３】
項１０． 工程１における有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、および２−イソプロポキシエタノールからなる群から選択される、項７または８のイオシメノール。
【００２４】
項１１． 工程１の混合溶媒が２０％まで水を含む、項７〜１０のいずれかのイオシメノール。
【００２５】
項１２． 工程３の結晶化工程が、昇温中または昇温後にイオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、項７〜１１のいずれかのイオシメノール。
【００２６】
項１３． 結晶化工程中トロメタモールがｐＨを緩衝化するのに用いられている、項７〜１２のいずれかのイオシメノール。
【００２７】
項１４． 工程２および３が７０℃〜１４０℃で行われている、項７〜１３のいずれかのイオシメノール。
【００２８】
項１５． 工程１の出発物質としてのイオシメノールの濃度が１０％（ｗ／ｖ）〜６０％（ｗ／ｖ）である、項７〜１４のいずれかのイオシメノール。
【００２９】
項１６． 約２９３Ｋの温度での測定において、約８．１゜、９．６゜、９．９゜、１０．０゜、１０．７゜、１５．４゜、１６．９゜、１８．０゜、１８．６゜、１８．９゜、２０．１゜、２０．４゜、２１．９゜、２２．２゜、２２．５゜、２４．８゜、２６．１゜、２６．８゜、２７．５゜、２８．９゜、２９．４゜、２９．７゜、３０．５゜、３４．１゜および３４．６゜から選択される４つ以上の２θ±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、イオシメノール結晶。
【００３０】
項１７． 約２９３Ｋの温度での測定において、約８．１゜、２０．４゜、２１．９゜、２２．２゜、２２．５゜、２６．８゜および３０．５゜から選択される４つ以上の２θ±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、項１６のイオシメノール結晶。
【００３１】
項１８． Ｔ＝２９３Ｋにおいて実質的に以下の値の単位格子パラメーターを特徴とする、イオシメノール結晶：
ａ＝２１．８９１９（１６）Å、
ｂ＝９．８２１０（９）Å、
ｃ＝２０．０２３３（１２）Å、
α＝９０゜、β＝９４．９５５（１）゜、γ＝９０゜、
体積４２８９（６）Å３、および
単斜晶Ｐ２１／空間群。
【００３２】
項１９． イオシメノールが項１〜１５のいずれかから得られる、項１６〜１８のいずれかのイオシメノール結晶。
【００３３】
項２０． 式：
【化６】
0006778746.tif 000007
のイオシメノールの製造方法であって、
無機塩基の存在下、２−メトキシエタノールを含む溶媒中、式：
【化７】
0006778746.tif 000008
のＣＶＩを、２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤で反応させる製造方法。
【００３４】
項２１． ２，３−ジヒドロキシプロピル基を導入するアルキル化剤が、３−ハロ−１，２−プロパンジオール（例えば、３−クロロ−１，２−プロパンジオールまたは３−ブロモ−１，２−プロパンジオール；好ましくは、３−クロロ−１，２−プロパンジオール）およびグリシドールからなる群から選択される、項２０の製造方法。
【００３５】
項２２． 無機塩基が水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属からなる群から選択される、項２０または２１の製造方法。
【００３６】
項２３． 無機塩基が水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物である、項２０〜２２のいずれかの製造方法。
【００３７】
項２４． イオシメノールを製造する反応を、無機塩基以外に金属ハロゲン化物の存在下行う、項２０〜２３のいずれかの製造方法。
【００３８】
項２５． 金属ハロゲン化物がＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２またはＭｇＣｌ２（好ましくは、ＣａＣｌ２）である、項２４の製造方法。
【００３９】
項２６．下記の工程を含む、イオシメノールの飽和または過飽和溶液からイオシメノール結晶を製造する方法：
工程１：脱イオン化したイオシメノールを１または２以上の有機溶媒と水との混合溶媒中懸濁させ、
工程２：その懸濁混合物を加熱および／または超音波処理して完全に溶解させ、
工程３：得られた溶液に、同じまたは異なる加熱および／または超音波処理を続けて結晶を得、および
工程４：生じた結晶を濾取する。
【００４０】
項２７． 工程２および／または工程３における加熱がマイクロ波で行われる、項２６の製造方法。
【００４１】
項２８． 工程１における有機溶媒が、１または２以上のＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、Ｃ２−Ｃ８脂肪族エーテル、またはＣ４−Ｃ６環状エーテルである（例えば、シクロペンチルメチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、１，４−ジオキサン、エチル（ｔ−ブチル）エーテル、メトキシエタン、メチル（ｔ−ブチル）エーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、およびそれらの組み合わせ）、項２６または２７の製造方法。
【００４２】
項２９． 工程１における有機溶媒が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、ヘキサノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、および２−イソプロポキシエタノールからなる群から選択される、項２６または２７の製造方法。
【００４３】
項３０． 工程１の混合溶媒が２０％まで水を含む、項２６〜２９のいずれかの製造方法。
【００４４】
項３１． 工程３の結晶化工程が、昇温中または昇温後にイオシメノール結晶の種晶を添加することから開始してもよい、項２６〜３０のいずれかの製造方法。
【００４５】
項３２． 結晶化工程中トロメタモールがｐＨを緩衝化するのに用いられている、項２６〜３１のいずれかの製造方法。
【００４６】
項３３． 工程２および３が７０℃〜１４０℃で行われている、項２６〜３２のいずれかの製造方法。
【００４７】
項３４． 工程１の出発物質としてのイオシメノールの濃度が１０％（ｗ／ｖ）〜６０％（ｗ／ｖ）である、項２６〜３３のいずれかの製造方法。
【００４８】
項３５． イオシメノールの純度が高純度（９７％超、好ましくは９９％超）である、項１〜１５のいずれかのイオシメノール。
項３６． 不純物の全含量が３％未満（好ましくは、１％未満）である、項１〜１５および３５のいずれかのイオシメノール。
項３７． イオシメノールの純度が高純度（９７％超、好ましくは９９％超）である、項１６〜１９のいずれかの結晶。
項３８． 不純物の全含量が３％未満（好ましくは、１％未満）である、項１６〜１９および３７のいずれかの結晶。
上記の純度および各不純物の含量は、例えばＨＰＬＣ面積正規化法で測定できる。
【００４９】
結晶化のプロセスの間、溶液中のイオシメノール回転異性体は、極めて低い溶解性で溶液から結晶化する好ましい回転異性体に変換される。
【発明の効果】
【００５０】
ＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールからイオシメノールを製造する方法に関して、イオシメノールは、無機塩基および金属ハロゲン化物（例えば、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２）の存在下、２−メトキシエタノールを含む溶媒中、ＣＶＩを保護することなく３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールと反応させることで、高収率で高純度で製造できる。更に、得られたイオシメノールは脱イオン化して、１または２以上の有機溶媒を含む混合溶媒中、加熱および／または超音波処理して、結晶化により精製できる。本発明は高純度のイオシメノールの製造を可能にすることができる。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１はサンプルJM-070415A〜JM-070415D、JM-090415E、およびJM-050315Bの粉末パターンの比較を示す。
【図２】図２は超音波によるイオシメノール結晶で、サンプルＩ−１からなる典型的な凝集塊を示す。
【図３】図３はサンプルＩ−２での、アモルファスイオシメノールの典型的なスプレードライ粒子を示す。
【図４】図４はサンプルＩ−２のイオシメノールのスプレードライアモルファスを示す。
【図５】図５はサンプルＩ−３のイオシメノール結晶を示す。画像は広範囲の粒度分布と粒子形状の多様性を示す。
【図６】図６はサンプルＩ−３のイオシメノール結晶を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
粗イオシメノールの製造
反応混合物中のＣＶＩ濃度は、５〜２０％（ｗ／ｗ）で、好ましくは１０〜１５％（ｗ／ｗ）である。
【００５３】
３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールの量は、ＣＶＩの１モルあたり２．０〜４．０モルで、好ましくは３．６〜３．８モルである。
【００５４】
イオシメノールがＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールから調製される反応に用いられる無機塩基には、水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属が挙げられ、例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはそれらの混合物が挙げられる。
無機塩基の量は、ＣＶＩの１モルあたり３．０〜５．０モルで、好ましくは４．０モルである。
【００５５】
イオシメノールがＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールから調製される反応に用いられる金属ハロゲン化物には、ＣａＣｌ２、ＺｎＣｌ２およびＭｇＣｌ２が挙げられ、好ましくはＣａＣｌ２が挙げられる。ＣａＣｌ２にはＣａＣｌ２（Ｈ２Ｏ）ｘ（ｘ＝０、２、４、および６）が挙げられ、ＺｎＣｌ２にはＺｎＣｌ２（Ｈ２Ｏ）ｙ（ｙ＝０、１、１．５、２．５、３および４）が挙げられ、ＭｇＣｌ２にはＭｇＣｌ２（Ｈ２Ｏ）ｚ（ｚ＝０、２、４および６）が挙げられる。
その金属の量は、ＣＶＩの１モルあたり３．０〜５．０モルで、好ましくは４．０モルである。
【００５６】
イオシメノールがＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールから調製される反応に用いられる溶媒は、２−メトキシエタノールまたは２−メトキシエタノールを含む溶媒である。２−メトキシエタノール以外に含まれる溶媒には、例えばグリセリンが含まれ、そのグリセリンの量は、ＣＶＩの１グラムあたり０．２〜０．３グラムで、好ましくは０．２５グラムである。
２−メトキシエタノールは、ＣＶＩの１グラムあたり２．５〜６ｍＬ、好ましくは３．０〜３．５ｍＬの量で加えられる。
【００５７】
イオシメノールがＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールから調製される際の反応温度は、２０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜７０℃、より好ましくは４０℃〜５０℃である。
【００５８】
イオシメノールがＣＶＩおよび３−ハロ−１，２−プロパンジオールまたはグリシドールから調製される際の反応時間は、１０時間〜７０時間、好ましくは１６時間〜４８時間、より好ましくは１８時間〜２４時間である。
【００５９】
粗イオシメノールが調製される際生成する不純物は、主に過アルキル化した化合物である、ＩＭＰ１、ＩＭＰ２、ＩＭＰ３、およびＩＭＰ４である。それらの構造は以下に示すように推定される。
【化８】
0006778746.tif 000009
【化９】
0006778746.tif 000010
【化１０】
0006778746.tif 000011
【化１１】
0006778746.tif 000012
【００６０】
粗イオシメノールの脱イオン化
結晶化工程における出発物質としての脱イオン化した粗イオシメノールは、以下に示すように粗イオシメノールから調製することができる。得られた粗イオシメノールは無機塩や他のイオン性有機不純物を含む。粗イオシメノールの水溶液は、ナノ濾過またはイオン交換樹脂により脱イオン化できる。
【００６１】
（１）脱イオン化した粗イオシメノールは適当な従前の方法、例えば、濃縮したアルコール溶液の沈殿化法、あるいはスプレードライ法によって固形化できる。水溶液の濃縮は、減圧化での加熱蒸発や逆浸透を組み合わせたナノ濾過によってできる。
（２）また別の可能性としては、水溶液としての脱イオン化した粗イオシメノールの直接の使用や、２−メトキシエタノールを用いて共沸蒸留して濃縮したものの使用がある。水の量をモニターし、蒸留により水を留去した後、結晶溶媒の比率を調節する。
【００６２】
出発物質としての脱イオン化した粗イオシメノールの品質は、結晶化したイオシメノールの純度に影響を及ぼし得る、すなわち、出発物質としての脱イオン化した粗イオシメノールの純度によって、結晶物質の純度は決定され得る。低品質の物質（９２％以下）は９８％を超える純度を達成するのに２度の結晶化が要求される。
【００６３】
結晶化における出発物質は脱イオン化しておかなければならず、適度に純度が高くなければならない。現開発段階で我々は、ＨＰＬＣ面積百分率で８６〜９０％の出発純度の脱イオン化した粗イオシメノールＡＰＩでこの方法を用いれば、９７％付近のイオシメノール結晶最終純度を達成することができる。９８％を超える純度を達成するには、出発物質の純度は９４％を超えていなければならないと推定される。我々は、特許文献１による中間体の合成をうまく最適化されれば、出発純度９４％が得られると仮定している。
【００６４】
イオシメノール結晶
イオシメノール結晶は、結晶学の技術、これらに限らないが、例えばＸ線回折、中性子回折、電子線回折、および／または類似の方法で分析できる。いくつかの態様では、イオシメノール結晶は、本明細書中に記載のように、Ｘ線回折パターン、または１つまたはそれ以上の結晶格子パラメーター、あるいはそれらの組み合わせによって分析できる。
【００６５】
イオシメノール結晶は、約２９３Ｋの温度での測定において、約８．１゜、９．６゜、９．９゜、１０．０゜、１０．７゜、１５．４゜、１６．９゜、１８．０゜、１８．６゜、１８．９゜、２０．１゜、２０．４゜、２１．９゜、２２．２゜、２２．５゜、２４．８゜、２６．１゜、２６．８゜、２７．５゜、２８．９゜、２９．４゜、２９．７゜、３０．５゜、３４．１゜および３４．６゜から選択される４つ以上の２θ±０．２を有する粉末Ｘ線回折パターンで特徴付けられる。
【００６６】
イオシメノール結晶の分析は、これらに限らないが、下記に記載されている実施例で使用されている測定機器で測定できる。
【００６７】
結晶化の一般的手順
結晶化手順のいくつかの条件を以下に示すが、これらには限定されない。
【００６８】
（１．混合溶媒の組成）
結晶化混合溶媒の組成は、結晶化の基本的なパラメーターである。ここで精製に用いられる溶媒は、主には２−メトキシエタノールと水の混合液から構成され、その容量比は９８：２〜８０：２０の範囲から選択される。化学量論量の水は混合溶媒中必要であるが、１０％を超える水は精製における収率を減らし得る。
２−メトキシエタノール以外に、他の溶媒、例えば、１つ以上のＣ１−Ｃ６直鎖または分枝鎖のアルカノール、アルコキシアルカノール、およびＣ２−Ｃ８脂肪族またはＣ４−Ｃ６環状エーテルを用いてもよい。ここでのアルカノールには、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソアミルアルコールを含むペンタノール、およびヘキサノールが含まれ；アルコキシアルカノールには、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、１−メトキシ−２−プロパノール、および２−イソプロポキシエタノールが含まれ；およびエーテル類には、シクロペンチルメチルエーテル、ジ−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジグリム、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン、ジメトキシメタン、１，４−ジオキサン、エチル ｔ−ブチルエーテル、メトキシエタン、メチル ｔ−ブチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロピランが含まれる。
【００６９】
（２．提供エネルギー）
熱や超音波などのエネルギー、特に熱を結晶化混合物に供することは、高い純度で結晶化を促進するのに有用である。マイクロ波エネルギーで混合物を加熱することも可能である。結晶化プロセス中の温度は、５０℃以上、好ましくは７０〜１４０℃、より好ましくは８０〜１１０℃、理想的には９０〜１００℃で行うのがよい。高温、超音波およびマイクロ波は結晶化プロセスの反応速度を促進し得る。結晶化に最も都合のよい温度は用いる混合溶媒の沸点である。圧力は大気圧下、または要求される温度が大気圧で混合溶媒の沸点を超える場合は昇圧下で適用される。熱と物質の移動は、撹拌または超音波で行われる。結晶化混合物への種晶添加は必要であり得る。
【００７０】
（３．結晶化の時間）
結晶化の時間は、十分な量の結晶が沈殿する限り制限はない。一般的に、その時間は約１０〜２００時間、好ましくは約２０〜１５０時間である。その時間が短時間であれば低収率となり得、一方長時間であれば分解生成物の増加となり得る。結晶化の時間を短縮するために、マイクロ波または超音波が熱と共に結晶化をアシストできる。
【００７１】
（４．結晶化溶媒中のイオシメノール濃度）
結晶化用混合溶媒中の出発物質のイオシメノールの濃度は、１０〜６０％（ｗ／ｖ）で、好ましくは２０〜５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは２５〜４０％（ｗ／ｖ）である。
【００７２】
（５．種晶）
結晶化混合物に少量のイオシメノール結晶で種晶を添加することは、収率と純度を上げ、劇的に結晶化時間を短縮させる（約５０％）。種晶に加えられるイオシメノール結晶の量に制限はない。目安として、粗イオシメノールあたり０．１〜１０％（ｗ／ｗ）を用いることができる。
【００７３】
イオシメノールの革新的な結晶化法の特定の条件
イオシメノールの結晶化に影響がある主なパラメーターには、
・結晶化溶液の組成とｐＨ
・結晶化工程の温度
・結晶化の時間
・意図的に加えられる結晶化中心（種晶）の存在
・結晶化工程中の溶液の混合
・結晶化溶液中のイオシメノールの濃度
・粗イオシメノール中のイオン性物質の存在
・出発物質の粗イオシメノールの純度
があり得る。但し、パラメーターすべてを明確に定義する必要はない。
【００７４】
造影剤は比較的安定な化合物であるが、長期間熱に曝されると、通常分解が起こり得る。最も弱いのは、アミド基および共有結合しているヨウ素である。イオシメノールの場合、マロニル基の脂肪族炭素上の酸性水素が、高温で架橋の開裂の原因となり得、単量体の不純物を形成し得る。ここで述べた分解全て、強酸または強塩基条件下、より促進される。イオシメノール製剤化における我々の経験では、色への影響の観点からｐＨを６〜７にコントロールするために、バッファーとしてトロメタモールを用いた。イオシメノール結晶化のための理想的な条件は、色への影響の観点から、最も短い工程時間で、可能な最も低い温度で、バッファーによって６〜７にコントロールされた適切なｐＨで行うことである。
【００７５】
視覚的観察（溶液の色が僅かに黄褐色に変化）を通して、我々は８０〜１１０℃の間で、色の変化は強くなく、新たな不純物もなく、既に確認されている不純物のレベルも増加しないことを見出した。したがって、理想的な結晶化の条件は、８０〜１１０℃の間の温度で、ｐＨが６〜７、結晶化に対して可能な限り短時間であることである。
【００７６】
結晶化を完了するのに必要な時間を短縮することは、マイクロ波や超音波による結晶化のアシストで行った。両方法とも有意に結晶化の時間を短縮する。
【００７７】
結晶化混合溶媒中のイオシメノールの濃度は、収率や純度にかなりの影響力を有する。この現象は他の共溶媒（水、ｎ−ブタノール）よりむしろ、主にはイオシメノールと２−メトキシエタノールとの比率によって推進されることを我々は見出した。最適比率はイオシメノール／２−メトキシエタノールが約４０／１００である。この比率からの大きな変動は得られる結晶の収率と純度を低下させる。
【実施例】
【００７８】
以下、本発明を以下に続く実施例により説明するが、これらに限定して解釈されるべきではなく、変動が本発明の範囲を超えなければ、各条件を変更することは可能である。
【００７９】
実施例１．イオシメノールの製造（実験室スケール）
【化１２】
0006778746.tif 000013
マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬ三頚丸底フラスコに、５，５'−［（１，３−ジオキソ−１，３−プロパンジイル）ジイミノ］ビス［Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサミド］（ＣＶＩ）（３６．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）、メトキシエタノール（１０８ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（４．５４ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、グリセリン（９．０ｇ）および無水塩化カルシウム（１２．０ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０〜５５℃まで加熱した。次いで、内温を４０〜４５℃に維持しながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１１．３５ｇ、０．１０３ｍｏｌ）をそこに加えた。反応混合物を４０〜４５℃で２１時間加熱した。その時間が経過後、反応は完了したと考えられ、反応混合物を５５〜６０℃でエタノール（２２０ｍＬ）により沈殿化させた。懸濁液を（１０〜１２℃で）冷却し、濾過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄した。塩を伴った粗生成物は３６．８ｇのイオシメノールを含んでいた（理論値９２％）。
【００８０】
イオシメノール及び塩を含む粗生成物を、ｐＨ＝１．９〜２．０、４０〜４５℃の温度で、水（５００ｍＬ）に溶かした。溶液の酸性度は塩酸（１：２）で調整した。溶液は１０分間撹拌後、１０〜１５℃に冷却した。溶液の伝導率は陰イオン交換樹脂（Purolite A-400、１００ｇ）及び陽イオン交換樹脂（Purolite C-100、４８ｇ）と共に溶液を撹拌して調整した。該混合物を、５００ｍＬの水を加えて、２時間２０〜３０℃で撹拌した。樹脂との混合物（伝導率０．８μＳ／ｃｍ）を濾過し、水（１００ ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、固形になるまで乾燥した。次いで、固形物をガラス乾燥トレイに移し、窒素雰囲気下５５〜６０℃で真空オーブン中乾燥させた。得られた粗イオシメノールは灰白色の脱イオン化粉末で（２７．２８ｇ、理論値の６８．２％）、ＨＰＬＣ面百値純度９３．２２％である。
過アルキル不純物、不純物１＋不純物２：２．５５％、不純物３：０．２９％、および不純物４：０．５６％
【００８１】
特許文献１（US 5,698,739 B）および特許文献２（WO 2009/091758）に記載の実施例に従い、各粗イオシメノールを製造し、その特性を分析した。結果を実施例１の結果と共に表１に示す。
【表１】
0006778746.tif 000014
【００８２】
実施例２．イオシメノールの製造（商業スケール）
スターラーを備えた２５０Ｌグラスライニングリアクターに、ＣＶＩ（３６．０ｋｇ、２７．０７ｍｏｌ）、メトキシエタノール（１０８Ｌ）、水酸化リチウム一水和物（４．５４ｋｇ、１０８．２ｍｏｌ）、グリセリン（９．０ｋｇ）および無水塩化カルシウム（１２．０ｋｇ、１０８．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を５５〜６０℃まで加熱した。次いで、内温を５０〜５５℃に維持しながら、３−クロロ−１，２−プロパンジオール（１１．３５ｋｇ、１０２．７ｍｏｌ）をそこに加えた。反応混合物を５５〜６０℃で１６時間加熱した。その時間が経過後、反応混合物を５０〜５５℃でエタノール（２２０Ｌ）により沈殿化させた。懸濁液を（１０〜１５℃で）冷却し、遠心分離処理し、エタノール（６０Ｌ）で洗浄した。塩を伴った粗生成物は３６ｋｇのイオシメノールを含んでいた（理論値９０％）。
【００８３】
イオシメノール及び塩を含む粗生成物を、ｐＨ＝１．５〜２．０、４８〜５２℃の温度で、水（１４０Ｌ）に溶かした。溶液の酸性度は塩酸（１：２）で調整した。溶液は１０分間撹拌後、１５〜２０℃に冷却した。溶液のｐＨは炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ５．２〜５．８に調整した。塩の主要部分はナノ濾過ユニットを用いて除去し、０．２〜０．７ｍＳ／ｃｍの伝導率とした。溶液の目的の伝導率は、陰イオン交換樹脂（Purolite A-400、８〜１０ｋｇ）及び陽イオン交換樹脂（Purolite C-100、２〜３ｋｇ）と共に溶液を撹拌して調整した。該混合物を樹脂と共に２０〜３０℃で２時間撹拌した。伝導率が０．３〜１．０μＳ／ｃｍに達した時、樹脂を濾去し、水（２０Ｌ）で洗浄した。濾液を５５〜６０℃で１時間、２回活性炭処理（２×０．８６ｋｇ）した。濾液を冷却し（１５〜２０℃）、逆浸透装置で濃縮して、１．４０〜１．４１ｇ／ｍｌの密度にした（約５０％（ｗ／ｗ））。濃縮したイオシメノール溶液を、エタノール（３００Ｌ）に加え、５５〜６０℃で１時間置いた。イオシメノールの懸濁液を冷却し、沈殿したイオシメノールを遠心分離処理し、エタノールで洗浄した。固形物を１２時間最大５０℃で乾燥した。乾燥したイオシメノールは２０〜３０％（ｗ／ｗ）水溶液に溶かし、スプレードライにより固形化した。イオシメノールの収量は２６ｋｇ（理論値の６５％）、ＨＰＬＣ純度は９１．６１％である。
過アルキル不純物、不純物１＋不純物２：２．７５％、不純物３：０．４４％、および不純物４：０．４１％
【００８４】
結晶用種晶の調製
イオシメノールの第一結晶は、結晶化の最初の実験中得られた。非晶質の粗イオシメノール（７５ｇ）を最初カラムクロマトグラフィで精製し（９８．１％の純度が得られた）、次いで２−メトキシエタノール（５０ｍＬ）とメタノール（７ｍＬ）の混合液中結晶化した。結晶化混合液は２４時間還流した。次いで、該混合液を、水とメタノールの混合液（それぞれ８ｍＬおよび１０ｍＬ）で希釈した。次いで、溶媒フラクション（１０ｍＬ）を１時間にわたって留去した。残った混合物を還流下続く２４時間維持し、次いで５時間にわたって６５℃に冷却した。次いで、２−メトキシエタノール（７０ｍＬ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。最初の固形物の痕跡が５日後に現れ、更に１５日間還流を続けることで、物質の実質的な結晶化が生じた。結晶を分離して、のちの実験で種晶として用いた。
【００８５】
イオシメノール結晶の製造
イオシメノール結晶化の３つの典型的な工程を、３つの実施例で以下に示す。
【００８６】
（１）通常の加熱を用いてのイオシメノールの結晶化 − 実施例３
ナノ濾過し、脱イオン化し、活性炭処理した粗イオシメノールの水溶液（ＨＰＬＣ面百純度９６〜９７％）を、減圧下濃縮し、乾固させた。得られたイオシメノール４０グラム（無水基準での計算値）を、ジムロートを備えた２５０ｍＬの三頚フラスコ中の、２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）、水（２．５〜７ｍＬ）およびｎ−ブタノール（５〜１０ｍＬ）を含んだ混合液に、懸濁させた。懸濁液を、澄明な溶液になるまで撹拌、加熱（８５℃まで）し、次いで加熱還流し、イオシメノール結晶の種晶（０．５〜１．０ｇ）を加えた。該混合物を還流下維持した。６〜１２時間後、最初の結晶が現れた。結晶化工程は、液相のサンプル中の溶解を維持しているイオシメノールをモニタリングすることでチェックし、連続した２つの試験で維持しているイオシメノールに変化がなかった時に、懸濁液を８０〜９０℃で濾過した。得られた固形物は６０〜７０℃にてエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。結晶のＨＰＬＣ純度は９８．５〜９９．２％で、結晶化収率は５０〜５３％であった。結晶化のトータルの時間は７２時間であった。
【００８７】
（２）超音波を用いてのイオシメノールの結晶化 − 実施例４
前の実施例３に記載のような比率と量のイオシメノールと混合溶媒を、通常のように加熱還流し、超音波処理した（２０ｋＨｚ、パルスモード）。実施例３に対応する脱イオン化した粗イオシメノールの量に対する比率で、イオシメノール結晶の種晶を加えた。該混合物を、還流、超音波処理下維持した。結晶化工程は実施例３と同じ方法でチェックした。イオシメノール結晶の懸濁液は８０〜９０℃で濾過し、得られた固形物を６０〜７０℃にてエタノールで洗浄した。結晶のＨＰＬＣ純度は９９．１％で、結晶化収率は４５％であった。結晶化のトータルの時間は２４時間であった。
【００８８】
（３）マイクロ波照射を用いてのイオシメノールの結晶化 − 実施例５
イオシメノールと混合溶媒を前の実施例３に記載のように調製し、溶解させた。得られた溶液をクリンプキャップの付いたフラスコに移し、磁気撹拌子を加え、実施例３に対応する粗イオシメノールに対する比率で、イオシメノール結晶により種晶処理し、密封した。次いで、撹拌溶液に、プリセットターゲット温度９０℃でバイオタージ装置中、マイクロ波を照射した。得られたイオシメノール結晶の懸濁液を８０〜９０℃にて濾過し、得られた固形物を６０〜７０℃にてエタノールで洗浄した。結晶のＨＰＬＣ純度は９９．０％で、結晶化収率は４０％であった。結晶化のトータルの時間は１６時間であった。
【００８９】
革新的な結晶化法で得られたイオシメノールの粉末回折特性
【００９０】
（１）用いたサンプル源
粉末にしたイオシメノールの７つのバッチ、JM-070415A〜JM-070415D、JM-090415E、JM-160415、およびJM-050315Bを用意した（表２参照）。提供されたサンプルの少量を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）分析用に採集した。サンプルJM-070415A〜JM-070415DおよびJM-090415Eは、ほとんど同じ粉末回折パターンであり、ディフラクトグラムJM-050315B（対照サンプル）と一致していた。サンプルJM-070415A〜JM-070415DおよびJM-090415Eの粉末パターンは、イオシメノールJM-050315Bのピークと同じ数のピークが得られたことから、他の結晶状態は含まれていない(図１参照）。
【表２】
0006778746.tif 000015
【００９１】
（２）サンプル調製
サンプルは光学顕微鏡で試験し、結晶子径は１０マイクロメーター以下であることがわかった。残念ながら、適当な単結晶は得られなかった。
【００９２】
（３）データ集積
粉末Ｘ線回折データを、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å、Ｕ＝４０ｋＶ、Ｉ＝３０ｍＡ）を用いるブラッグ−ブレンターノ集中法のＸ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ−θ 粉末回折計によって、室温で収集した。データは、０．０１６７゜（２θ）のステップサイズおよび累積カウント時間２０．３２秒／ステップで、角度範囲５〜８０゜（２θ）にわたって、超高速検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒでスキャンした。インデックス手順は、累積カウント時間１６２．８８秒／ステップでスキャンしたより精度の高いデータで行った。データの評価はソフトウェアパッケージHighscore Plusを用いて行った。
【００９３】
（４）用いたプログラムのリファレンス
HighScore Plus, Full Powder Pattern Analysis Software, V3.0e, PANALYTICAL, Almelo, Holland.
Boultif, A. and Luoer, D. (2004). 「Powder pattern indexing with the dichotomy method」, J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731.
【００９４】
（５）測定したサンプルの比較結果
７つのサンプルすべてで、ほぼ同じ粉末Ｘ線パターンを示した。２θレンジ（５〜２０゜、適度に分離したピーク）におけるピークの数は、７つすべてのサンプルにおいて同じで、ピークの位置は測定誤差以内で同じである。ピークの相対強度もほとんど同じである。したがって、これら７つの粉末サンプルはほとんど無作為に配向した結晶子であったと我々は言明できる。下記の表３と図１のディフラクトグラムを参照のこと。
【表３】
0006778746.tif 000016
【００９５】
（６）イオシメノールサンプル（JM-050315B）の単位格子パラメーターの結果
評価ソフトウェアDICVOL04（reference Boultif, A． and Luoer, D. (2004). 「Powder pattern indexing with the dichotomy method」、J. Appl. Crystallogr. 37, 724-731）を用いて得られた結果の自動インデックス作成では、化合物Ｃ３１Ｈ３６Ｉ６Ｎ６Ｏ１４が空間群Ｐ２１／aの単斜晶であり、単位格子パラメーターが最小二乗法で下記の値に精密化されていることを示した。
ａ＝２１．８９１９（１６）Å、 α＝９０゜
ｂ＝９．８２１０（９）Å、     β＝９４．９５５（１）゜
ｃ＝２０．０２３３（１２）Å、 γ＝９０゜
体積                  ４２８９（６）Å３
結晶族：単斜晶 Ｐ２１／a
１３８反射数から決定される格子
格子２θ範囲＝５〜８０゜
温度 ２９３Ｋ
【００９６】
結晶およびスプレーされた（アモルファス）イオシメノールの粒子形態、骨格密度および見掛け密度の評価
ここでの目的は、結晶化、超音波アシストによる結晶化、およびスプレードライによって粉末形態として溶液から得られる固形のイオシメノールを評価することであった。結晶化したイオシメノールとして同定されるサンプルは我々の興味の主な目的であり、一方スプレードライしたイオシメノールは特性の違いを見出すために検討した。イオシメノールそれぞれのタイプは、一つのサンプルで示した。
粒子形態は、多くの検出器 EDS、EBSD、STEM、EBICおよびTOF−SIMSを備えたイオン顕微鏡FIB−SEM Tescan Lyra3GMUと組み合わせた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって評価した。イオシメノールの電気非伝導性のため、その分子はＳＥＭ画像の劣化となる電荷を蓄積する。したがって、サンプルは電荷の効果的な除去のためにプラチナの薄層でコートし、高品質のＳＥＭ画像を得た。
【００９７】
物質の骨格（真）密度はヘリウム比重瓶Micomeritics Multivolume Pycnometer 1305を用い、水銀ポロシメーターMicromeritics AutoPore IVを用いて測定した。
見掛け（比重）密度、すなわちすべての開閉空洞または細孔を覆う密度も測定した。
イオシメノールの３つのサンプルを分析した。骨格密度（ヘリウム比重瓶法および水銀圧入ポロシメトリー）と見掛け密度から得られた個々のサンプルの試験結果を表４に示す。
【表４】
0006778746.tif 000017
【００９８】
水銀ポロシメトリーによる骨格密度が、ヘリウム比重瓶法による骨格密度と比較して、僅かに低くく観察された。これらの違いは用いたプローブの物理特性が原因である。より小さく、より機敏なヘリウムは、非常に狭いネックを通してだけ到達できるような空洞も調査できる。密度の小さな差に基づいて、我々は狭いネック（水銀が通れない）の数が非常に少ないと仮定できる。
骨格密度の値は、スプレードライサンプルＩ−２の有意な障害を示しており、このことは閉じた多孔の存在として解釈され、スプレードライしたサンプルでは極めてしばしば起こることである。閉じた多孔も電子顕微鏡で観察される（図面参照）。
サンプルＩ−１の水銀圧入曲線は、圧力下の水銀圧入量の大部分を示し、これは２００〜３００ｎｍの値で狭いネックの特徴的なサイズとして解釈できる。そのような値は、サンプルＩ−１の画像中の観察された目的値と一致し（図２参照）、六方晶系の塊は、約５００〜２，０００ｎｍの塊のサンプルＩ−１をはっきりと視覚的に構成している。これらの数は水銀圧入曲線からの値とよく一致しているので、サンプルＩ−１の表面は非多孔質の粒子の幾何学的形状だけで形成されると仮定できる。
サンプルＩ−２の画像は、スプレードライで形成された球状の粒子の２つのタイプを示す（図３および４参照）。ほとんど滑らかなもののあれば、僅かに変形したものもある。サンプルＩ−２は、７〜２０ｎｍの間隔のサイズを有したかなりの数の細孔の存在を示している。
サンプルＩ−３の水銀圧入曲線は、１００ｎｍの直径の対応する円柱状の細孔を段階的に埋めていることを示し、これはサンプルＩ−３の粒子の凝集する間に形成される狭いネックとして特徴付けることができる（図５、図６を参照）。
【００９９】
結晶に関するまとめ
ＸＲＰＤ、イオン顕微鏡FIB−SEMと組み合わせた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、骨格密度の分析を、脱イオン化した粗イオシメノールの革新的な結晶化によって得られた物質を同定するために行った。得られた結果からは、イオシメノールの結晶構造、得られた結晶層の均一性、すなわち結晶が１つの多形だけを含んでいることが確認された。
イオシメノールの結晶サンプルは、様々な条件での結晶化で調製され、同一の粉末Ｘ線回折を示している。結晶の単位格子は以下に示すパラメーターの単斜晶系の空間群Ｐ２１／aの特徴を示した。
ａ＝２１．８９１９（１６）Å、α＝９０゜
ｂ＝９．８２１０（９）Å、β＝９４．９５５（１）゜
ｃ＝２０．０２３３（１２）Å、γ＝９０゜
イオン顕微鏡FIB−SEMと組み合わせた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）は、イオシメノール固形物の画像を提供し、革新的な結晶化法を介して調製された結晶は結晶層として幾何学的特徴を示している。結晶は凝集を構成する正方晶または六方晶の塊に構造化されている。
【産業上の利用可能性】
【０１００】
本発明の結晶化の役割は、非常に費用のかさむ従前のＨＰＬＣ精製技術に完全に置き換わるか、実質的に簡素化されたＨＰＬＣ精製と組合わせて用いられることである。
【図１】
0006778746.tif 000020
【図２】
0006778746.tif 000021
【図３】
0006778746.tif 000022
【図４】
0006778746.tif 000023
【図５】
0006778746.tif 000024
【図６】
0006778746.tif 000025