(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩまたはＩＩの構造を有する化合物：
【化１】
0006672176.tif 000098
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、
Ｒａは、独立に、水素；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立に、水素；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｇ；−Ｃ（Ｏ）ＯＧ；−Ｓ（Ｏ）２Ｇ；−Ｃ（＝ＮＲ１Ｒ２）Ｇ；−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｇ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか；または
ＲａおよびＲｂは、それらが連結される窒素と一緒に、場合によってはＯ、ＳまたはＮから選択されるさらなる１から３個のヘテロ原子を含む５から８員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｇは、水素；−ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｎ３；−ＣＨ２ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ（＝ＣＨ−Ｒ６）Ｒ７；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｚ；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＳＲ３；−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｚ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１（ＯＲ３）；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ６（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０から３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−ＣＲ６Ｒ７−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｚは、水素；ＣＯＮＲ１Ｒ２；−ＣＯＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｑは、カルボン酸、カルボン酸プロドラッグ部分またはカルボン酸アイソスターであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立に、−Ｈ；ヒドロキシ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、５から１０員のヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、フッ素、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６複素環、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化２】
0006672176.tif 000099
−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２，−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ，
【化３】
0006672176.tif 000100
−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからなる群より選択され、Ｒ４中のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択され；
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３から８員のヘテロシクリルおよび−ＣＦ３であり；
各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）−アミノ；−Ｓ（Ｏ）２−アミノ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｑが−ＣＯＯＲであり、Ｒが、水素、Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールおよび
【化４】
0006672176.tif 000101
からなる群から選択される。）。
【請求項２】
Ｒｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＧ、−Ｓ（Ｏ）２Ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｒ２）Ｇまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｇである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩａまたはＩＩａの構造を有する、請求項１または２に記載の化合物：
【化５】
0006672176.tif 000102
または医薬的に許容可能なそれらの塩（式中、
Ｇは、水素；−ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｎ３；−ＣＨ２ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ（＝ＣＨ−Ｒ６）Ｒ７；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＣＨ２−Ｙ−Ｚ；−ＳＲ３；−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６複素環からなる群から選択される。）。
【請求項４】
（Ｉａ）：
【化６】
0006672176.tif 000103
の構造を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項５】
（Ｉａ−１）または（Ｉａ−２）：
【化７】
0006672176.tif 000104
の構造を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物、または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
少なくとも１つのＲ５がハロゲンである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
少なくとも１つのＲ５が−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ６複素環、または、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ４中のＲ１およびＲ２が、それぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が−Ｓ−ＣＨ３、
【化８】
0006672176.tif 000105
である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６およびＲ７が、独立に、水素、ヒドロキシおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒが、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＧがＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、
【化９】
0006672176.tif 000106
−ＮＨ２、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｈ（ＯＨ）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または、−Ｓ−ＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｇが、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される；−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立に水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；または、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｒ３が水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｇが−ＣＨ２−Ｙ−Ｚであり；
Ｙが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、または、−ＣＨ２−である、
請求項１から１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−ＣＨ３、
【化１０】
0006672176.tif 000107
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２Ｎ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、または、−ＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが、チオフェン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、Ｎ−メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アジチジンおよびピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｚが、
【化１１】
0006672176.tif 000108
からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
【化１２】
0006672176.tif 000109
0006672176.tif 000110
0006672176.tif 000111
または医薬的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１３】
0006672176.tif 000112
からなる群から選択される、化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬的に許容可能な賦形剤が、メグルミンである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記さらなる薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテン、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６またはカルモナムから選択されるβ−ラクタム抗菌剤である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
細菌感染を処置または予防するための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて用いられる、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
前記さらなる薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテン、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６またはカルモナムから選択されるβ−ラクタム抗菌剤である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
細菌感染を処置または予防するための、請求項２２から２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤または抗アレルギー剤から選択されるさらなる薬剤と組み合わせて用いられる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記さらなる薬剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテン、パニペネム、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６またはカルモナムから選択されるβ−ラクタム抗菌剤である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学および医学の分野に関する。より具体的には、本発明は、ボロン酸抗菌化合物、組成物、それらの調製および治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、この５０年間、感染性疾患の処置における効果的なツールとなってきた。１９８０年代後半までの抗生物質療法の発展から、先進国では細菌感染がほぼ完全に制御された。しかし、抗生物質使用の圧力に反応して、多重耐性機序が拡大していき、抗細菌療法の臨床での有用性が脅かされている。抗生物質耐性株の増加は、大規模病院およびケアセンターで特によく見られるものとなってきた。耐性株増加の結果には、罹患率および死亡率の向上、患者入院の長期化および処置費用の高騰が含まれる。
【０００３】
様々な細菌が、β−ラクタム不活性化酵素、すなわち、様々なβ−ラクタム抗生物質の効果に対抗するβ−ラクタマーゼを進化させてきた。β−ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて４つのクラス、すなわちアンブラー（Ａｍｂｌｅｒ）クラスＡ、Ｂ、ＣおよびＤに分類され得る。クラスＡ、ＣおよびＤの酵素としては、活性部位セリンβ−ラクタマーゼが挙げられ、それほど頻繁には遭遇しないクラスＢ酵素はＺｎ依存性である。これらの酵素は、β−ラクタム抗生物質の化学分解を触媒し、β−ラクタム抗生物質を不活性化する。一部のβ−ラクタマーゼは、様々な細菌株および種内およびその間で転移され得る。細菌耐性の急速な拡大および多重耐性株の進化は、β−ラクタム処置という選択肢の利用可能性を大きく制限する。
【０００４】
アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）などのクラスＤのβ−ラクタマーゼ発現細菌株の増加は、新たな多剤耐性の脅威となっている。Ａ．バウマンニイ（Ａ．ｂａｕｍａｎｎｉｉ）株はＡ、ＣおよびＤクラスβ−ラクタマーゼを発現する。ＯＸＡファミリーなどのクラスＤのβ−ラクタマーゼは、カルバペネム型のβ−ラクタム抗生物質、例えばイミペネム、メルク社のプリマキシン（登録商標）の活性カルバペネム成分を破壊する際に特に効果的である（Ｍｏｎｔｅｆｏｕｒ，Ｋ．ら、Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｎｕｒｓｅ  ２００８，２８，１５；Ｐｅｒｅｚ，Ｆ．ら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ  Ｉｎｆｅｃｔ．Ｔｈｅｒ．２００８，６，２６９；Ｂｏｕ，Ｇ．；Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｅｌｔｒａｎ，Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４０，４２８．２００６，５０，２２８０；Ｂｏｕ，Ｇ．ら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０００，４４，１５５６）。これは、細菌感染を処置および予防するためにそのカテゴリーの薬物を有効に使用することに対して喫緊の脅威をもたらしてきた。実際に、分類されたセリン系β−ラクタマーゼの数は、１９７０年代に１０未満であったものから３００を超える変異体へと爆発的に増加した。これらの問題によって、セファロスポリンの５つの「世代」の開発が促された。診療に最初に導入されたとき、スペクトルが拡大したセファロスポリンは、蔓延しているクラスＡのβ−ラクタマーゼ、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１による加水分解に抵抗した。しかし、ＴＥＭ−１およびＳＨＶ−１における単一アミノ酸置換の進化による耐性株の発展の結果、スペクトルが拡大したβ−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）表現型が出現した。
【０００５】
近年、イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネムおよびエルタペネムを含む抗菌剤のカルバペネムクラスならびに他のβ−ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ−ラクタマーゼが進化してきた。しかし、これらのカルバペネマーゼは分子クラスＡ、ＢおよびＤに属する。主にクレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）におけるＫＰＣ型のクラスＡカルバペネマーゼは現在、他の腸内細菌科、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）およびアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）でも報告された。ＫＰＣカルバペネマーゼは最初、１９９６年にノースカロライナで記載されたが、このときから米国で広く汎発してきた。これはニューヨーク市エリアで特に問題となってきており、大規模病院内での蔓延が数件報告され、患者罹患が報告されている。これらの酵素はまた、フランス、ギリシャ、スウェーデン、英国でも最近報告されており、ドイツでの大流行が最近報告された。カルバペネムでの耐性株の処置により、転帰不良となり得る。
【０００６】
カルバペネムに対するβ−ラクタマーゼ介在性耐性の別の機序には、ベータ−ラクタマーゼの過剰産生と合わせた透過性または排出機序の組み合わせが含まれる。一例は、ａｍｐＣベータ−ラクタマーゼの過剰産生に組み込まれるポリンの欠損の結果、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）でのイミペネムに対する耐性が生じることである。ａｍｐＣ  β−ラクタマーゼの過剰産生と合わせた排出ポンプ過剰産生の結果によってもメロペネムなどのカルバペネムに対する耐性が生じ得る。
【０００７】
このように、β−ラクタマーゼ阻害剤の改善が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【化１】
0006672176.tif 000002
または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、
Ｒａは、独立に、水素；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒｂは、独立に、水素；−ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）Ｇ；−Ｃ（Ｏ）ＯＧ；−Ｓ（Ｏ）２Ｇ；−Ｃ（＝ＮＲ１Ｒ２）Ｇ；−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｇ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか；または
ＲａおよびＲｂは、それらが連結される窒素と一緒に、場合によってはＯ、ＳまたはＮから選択されるさらなる１から３個のヘテロ原子を含む５から８員の複素環またはヘテロアリール環を形成し；
Ｇは、水素；−ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｎ３；−ＣＨ２ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ（＝ＣＨ−Ｒ６）Ｒ７；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ−Ｚ；−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＳＲ３；−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；−ＣＨ２ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＯＲ３）−Ｚ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−Ｃ（Ｏ）−Ｚ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１（ＯＲ３）；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ６（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは０から３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＲ６Ｒ７−、−Ｏ−ＣＲ６Ｒ７−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｚは、水素；ＣＯＮＲ１Ｒ２；−ＣＯＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、−ＣＯＯＨおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｑは、カルボン酸、カルボン酸プロドラッグ部分またはカルボン酸アイソスターであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａおよびＲ２ａは、独立に、−Ｈ；ヒドロキシ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素；ヒドロキシ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、５から１０員のヘテロアリールおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＣＯＯＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３、−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ、−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ６、−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ、−ＮＲ１ＣＲ６（＝ＮＲ２）、−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、３から１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）および−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’からなる群から選択され；
ｍおよびｐは独立に０から３であり；
Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１−、−Ｏ−、−ＣＲ６Ｒ７−および−ＮＲ１−からなる群から選択され；
Ｍ’は、水素；ヒドロキシ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＯＲ３；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ６；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２Ｒ３；−ＮＲ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ１ａ；−Ｃ（＝ＮＲ１）Ｒ６；−Ｃ（＝ＮＲ１）ＮＲ２Ｒ１ａ；−ＮＲ１ＣＲ６（＝ＮＲ２）；−ＮＲ１Ｃ（＝ＮＲ２）ＮＲ１ａＲ２ａ；−ＣＯＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−１０シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、４から１０員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、ハロゲン、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３から８員のヘテロシクリルおよび−ＣＦ３であり；
各Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素；ヒドロキシ；アミノ；−Ｃ（Ｏ）−アミノ；−Ｓ（Ｏ）２−アミノ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、３から８員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択される。）を含む。
【０００９】
本明細書中で開示される他の実施形態は、治療的有効量の本明細書中で開示される化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を含む。
【００１０】
本明細書中で開示されるいくつかの実施形態は、治療的有効量の本明細書中で開示される化合物と、医薬的に許容可能な賦形剤と、１つ以上のβ−ラクタム抗菌剤とを含む医薬組成物を含む。
【００１１】
本明細書中で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置または予防することを必要とする対象に本明細書中で開示される化合物を投与することを含む、細菌感染を処置または予防する方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
いくつかの実施形態において、抗菌剤として、および／または抗菌剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を含有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上記のような式ＩおよびＩＩの構造を有する化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩を含む。
【００１３】
式ＩおよびＩＩのいくつかの実施形態において、Ｒｂは、−Ｃ（Ｏ）Ｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＧ、−Ｓ（Ｏ）２Ｇ、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｒ２）Ｇまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ３）Ｇである。
【００１４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）または（ＩＩａ）：
【化２】
0006672176.tif 000003
または医薬的に許容可能なそれらの塩
（式中、
Ｇは、水素；−ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｎ３；−ＣＨ２ＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ（＝ＣＨ−Ｒ６）Ｒ７；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２；−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３；−ＣＨ２−Ｙ−Ｚ；−ＳＲ３；−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ６複素環からなる群から選択される。）の構造を有する。
【００１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ）の構造：
【化３】
0006672176.tif 000004
を有する。
【００１６】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ−１）の構造で示されるような立体化学：
【化４】
0006672176.tif 000005
を有する。
【００１７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態は、式（Ｉａ−２）の構造で示されるような立体化学：
【化５】
0006672176.tif 000006
を有する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は水素である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ５がハロゲンである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ５が−Ｆである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＲ５が−Ｃｌである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、５から１０員のヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、シアノ、−ＯＨ、−ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｍ’、−Ｐ（Ｏ）Ｒ１Ｍ’およびハロゲンからなる群から選択される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＳＯ３Ｈである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＰＯ３Η２である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃｌ、Ｍｅ、−ＣＦ３または−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’（式中、ｍおよびｐは０である。）である。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐＭ’（式中：
ｍは０であり；
ｐは０から３であり；
Ｙ’はＯまたはＳである。）である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｍ’は、水素；ヒドロキシル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２；ＣＯＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−Ｃ１０アリール；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、４から１０員のヘテロシクリルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ４中のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は水素またはヒドロキシである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６複素環である。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ−ＣＨ３である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化６】
0006672176.tif 000007
である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＯＣＨ３である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化７】
0006672176.tif 000008
である。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化８】
0006672176.tif 000009
である。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は
【化９】
0006672176.tif 000010
である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、ヒドロキシおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、ＱはＣＯＯＲであり、Ｒは、水素、Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールおよび
【化１０】
0006672176.tif 000011
からなる群から選択される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、ＲはＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、Ｒは−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ９アルキルである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ９アルキルまたは
【化１１】
0006672176.tif 000012
である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリールまたはＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５であり、いくつかの実施形態において、ＲはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、ＧはＨである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＳＯ３Ｈである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＰＯ３Ｈ２である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ３−７カルボシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロシクリル；Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、Ｃ６−１０アリール；およびＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｇは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アミノ、−Ｃ（Ｏ）−アミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アジドおよびハロゲンからなる群から選択される１つ以上の置換基で場合によっては置換される、５から１０員のヘテロアリールである。
【００５５】
いくつかの実施形態において、
Ｇは
【化１２】
0006672176.tif 000013
である。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＮＨ２である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｇは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｇ中のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｇ中のＲ１は−ＣＨ３であり、Ｇ中のＲ２は−ＣＨ３である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ１Ｒ２であり、Ｇ中のＲ１およびＲ２は、それぞれ独立に水素およびヒドロキシから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｇ中のＲ１は水素であり、Ｇ中のＲ２は水素またはヒドロキシである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２であり、Ｇ中のＲ１およびＲ２はそれぞれ独立に水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｇ中のＲ１は−ＣＨ３であり、Ｇ中のＲ２はＨまたは−ＣＨ３である。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、Ｇ中のＲ３は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｇ中のＲ１はＨである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｇは−Ｓ−ＣＨ３である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ２−Ｙ−Ｚであり；Ｙは−Ｓ−である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｇは−ＣＨ２−Ｙ−Ｚであり；Ｙは−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｇは−Ｙ−Ｚであり；Ｙは−ＣＨ２−である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ３である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｚは
【化１３】
0006672176.tif 000014
である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２ＣＮである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＺはＣＨ２Ｎ３である。
【００７３】
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨ２Ｆである。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＨＦ２である。
【００７５】
いくつかの実施形態において、Ｚは−ＣＦ３である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ｚは、チオフェン、イミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、Ｎ−メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、Ｎ−メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アジチジンおよびピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）からなる群から選択される。
【００７７】
いくつかの実施形態において、ＺはＮ−メチルテトラゾールである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、Ｚはチアジアゾールである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ｚはアミノチアジアゾールである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｚはアジチジンである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｚはチオフェンである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｚは
【化１４】
0006672176.tif 000015
からなる群から選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｚは、
【化１５】
0006672176.tif 000016
である。
【００８４】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は次の構造：
【化１６】
0006672176.tif 000017
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００８５】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は次の構造：
【化１７】
0006672176.tif 000018
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００８６】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化１８】
0006672176.tif 000019
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００８７】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化１９】
0006672176.tif 000020
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００８８】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化２０】
0006672176.tif 000021
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００８９】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化２１】
0006672176.tif 000022
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００９０】
本明細書中に記載の化合物のいくつかの具体的な実施形態は、次の構造：
【化２２】
0006672176.tif 000023
または医薬的に許容可能なそれらの塩を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ボロンエステルの容易な交換ゆえに、本明細書中に記載の化合物は、代替型に変換され得るかまたは代替型と平衡状態で存在し得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、これらの型の１つ以上との組み合わせで存在し得る。例えば、下で示されるように、本明細書中で開示される化合物は、式Ｉのような環状ボロン酸モノエステルとして環状型で、または式ＩＩのようなボロン酸として非環状型で存在し得る（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３９，５３１２−２１）か、または媒体に依存してこの２種類の形態の混合物として存在し得る。
【化２３】
0006672176.tif 000024
【００９２】
一部のボロン酸化合物は、オリゴマー（例えば二量体、三量体、四量体など）を形成するという望ましくない傾向を有する。何らかの特定の理論により束縛されるものではないが、本明細書中に記載のような式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、オリゴマーの形成を防ぎ得ると考えられる。
【００９３】
本明細書中で開示される化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する場合、これらは、個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ体を含むこのような異性体の混合物として存在し得る。個々の異性体の分離または個々の異性体の選択的合成は、当技術分野の実務家にとって周知の様々な方法の適用によって遂行される。別段の指示がない限り、このような異性体およびこれらの混合物は全て、本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物は、１つ以上の結晶性または非晶質型で存在し得る。別段の指示がない限り、全てのこのような形態は、あらゆる多形相型を含む本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書中で開示される化合物のうち一部は、水（すなわち水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。別段の指示がない限り、このような溶媒和物は本明細書中で開示される化合物の範囲に含まれる。
【００９４】
熟練者は、動態学的な場合でも、本明細書中に記載のいくつかの構造が他の化学構造により適正に表され得る化合物の共鳴型または互変異性体であり得ることを認識し；技術者は、このような構造がこのような化合物の試料のごく一部のみを表し得ることを認識する。このような化合物は、示される構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴型または互変異性体は本明細書中では示さない。
【００９５】
記載の化合物において同位体が存在し得る。化合物構造において表されるような各化学元素は、この元素の何らかの同位体を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子は、明示的に開示され得るか、または化合物中に存在すると理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の何らかの位置において、水素原子は、水素の何らかの同位体であり得、これには、水素−１（プロチウム）および水素−２（重水素）が含まれるが限定されない。したがって、化合物に対する本明細書中での参照は、内容からの明確な別段の指示がない限り、全ての可能性のある同位体形態を包含する。
【００９６】
（定義）
「カルボン酸プロドラッグ部分」という用語は、本明細書中で使用される場合、患者への投与時にインビボでカルボン酸部分に変換する部分を指す。いくつかの実施形態において、カルボン酸プロドラッグ部分はエステルである。カルボン酸プロドラッグ部分の例としては、ＣＯＯＲ（式中、Ｒは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリール、５から１０員のヘテロシクリルである。）；−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル；−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル；−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール；−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリール；および
【化２４】
0006672176.tif 000025
を挙げることができるが限定されない。
【００９７】
「溶媒和物」は、溶媒および本明細書中に記載の化合物またはその塩の相互作用により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、医薬的に許容可能な、水和物を含む溶媒和物である。
【００９８】
「医薬的に許容可能な塩」という用語は、化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的であるか否かにかかわらず医薬での使用に望ましくないものではない。多くの場合において、本明細書中で開示される化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと同様の基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成可能である。医薬的に許容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸とともに形成され得る。塩が生成され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。塩が生成され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。医薬的に許容可能な塩基付加塩は、無機および有機塩基とともに形成され得る。塩が生成され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられ；特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が生成され得る有機塩基としては、例えば、一級、二級および三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、具体的にはイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびエタノールアミンなどが挙げられる。多くのこのような塩は、国際公開第８７／０５２９７号パンフレット、Ｊｏｈｎｓｔｏｎら、１９８７年９月１１日公開（その全体において本明細書中で参照により組み込まれる。）に記載のように、当技術分野で公知である。
【００９９】
本明細書中で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「ＣａからＣｂ」または「Ｃａ−ｂ」は、指定の基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「ａ」から「ｂ」（ａおよびｂを含む。）個の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１からＣ４アルキル」または「Ｃ１−４アルキル」基は、１から４個の炭素を有する全てのアルキル基を指し、すなわちＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−である。
【０１００】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書中で使用される場合、元素の周期表の第７列の放射安定性（ｒａｄｉｏ−ｓｔａｂｌｅ）原子のいずれか１つ、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し、フッ素および塩素が好ましい。
【０１０１】
本明細書中で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち二重結合または三重結合を全く含有しない）、直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１から２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中で出現する場合には常に、「１から２０」などの数値範囲は、ある範囲の各整数を指し；例えば「１から２０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個以下および２０個を含む炭素原子からなり得ることを意味するが、この定義はまた、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も含む。）。アルキル基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルでもあり得る。アルキル基は、１から４個の炭素原子を有する低級アルキルでもあり得る。このアルキル基は、「Ｃ１−４アルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ１−４アルキル」は、アルキル鎖中に１から４個の炭素原子があることを示し、すなわちアルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０２】
本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは上記で定義されるようなアルキルを指す。）、例えばＣ１−９アルコキシなどを指し、これには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが限定されない。
【０１０３】
本明細書中で使用される場合、「アルキルチオ」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは上記で定義されるようなアルキルを指す。）、例えば「Ｃ１−９アルキルチオ」などを指し、これには、メチルメルカプト、エチルメルカプト、ｎ−プロピルメルカプト、１−メチルエチルメルカプト（イソプロピルメルカプト）、ｎ−ブチルメルカプト、イソ−ブチルメルカプト、ｓｅｃ−ブチルメルカプト、ｔｅｒｔ−ブチルメルカプトなどが含まれるが限定されない。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「アルケニル」は、１個以上の二重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現も含む。アルケニル基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニルでもあり得る。アルケニル基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルケニルでもあり得る。このアルケニル基は、「Ｃ２−４アルケニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルケニル」は、アルケニル鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわちアルケニル鎖は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、プロペン−３−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ブテン−４−イル、１−メチル−プロペン−１−イル、２−メチル−プロペン−１−イル、１−エチル−エテン−１−イル、２−メチル−プロペン−３−イル、ブタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，２，−ジエニルおよびブタ−１，２−ジエン−４−イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、「アルキニル」は、１個以上の三重結合を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキニル基は２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルキニル」という用語の出現も含む。アルキニル基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキニルでもあり得る。アルキニル基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルキニルでもあり得る。このアルキニル基は、「Ｃ２−４アルキニル」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルキニル」は、アルキニル鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−３−イル、ブチン−４−イルおよび２−ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルなどが挙げられるが限定されない。
【０１０６】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１個以上のヘテロ原子、すなわち鎖骨格中に窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する直線状または分岐状炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、１から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアルキル」という用語の出現も含む。ヘテロアルキル基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのヘテロアルキルでもあり得る。ヘテロアルキル基は、１から４個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルでもあり得る。このヘテロアルキル基は、「Ｃ１−４ヘテロアルキル」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアルキル基は、１個以上のヘテロ原子を含有し得る。単なる例として、「Ｃ１−４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１から４個の炭素原子およびさらに鎖の骨格中に１個以上のヘテロ原子があることを示す。
【０１０７】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」は、２個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される炭素および水素のみを含有する分岐状または直線状鎖の完全飽和ジラジカル化学基を意味する（すなわちアルカンジイル）。アルキレン基は、１から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も含む。アルキレン基は、１から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキレンでもあり得る。アルキレン基は、１から４個の炭素原子を有する低級アルキレンでもあり得る。このアルキレン基は、「Ｃ１−４アルキレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ１−４アルキレン」は、アルキレン鎖中に１から４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン−１，１−ジイル、プロピレン、プロパン−１，１−ジイル、プロパン−２，２−ジイル、１−メチル−エチレン、ブチレン、ブタン−１，１−ジイル、ブタン−２，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，１−ジイル、１−メチル−プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、１，２−ジメチル−エチレンおよび１−エチル−エチレンからなる群から選択される。
【０１０８】
本明細書中で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素および水素のみを含有し、２個の連結点を介して分子の残りの部分に連結される少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直線状または分岐状鎖ジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は２から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アルケニレン」という用語の出現も含む。アルケニレン基は、２から９個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルケニレンでもあり得る。アルケニレン基は、２から４個の炭素原子を有する低級アルケニレンでもあり得る。このアルケニレン基は、「Ｃ２−４アルケニレン」または同様の名称で呼ばれ得る。単なる例として、「Ｃ２−４アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に２から４個の炭素原子があることを指し、すなわちアルケニレン鎖は、エテニレン、エテン−１，１−ジイル、プロペニレン、プロペン−１，１−ジイル、プロプ−２−エン−１，１−ジイル、１−メチル−エテニレン、ブト−１−エニレン、ブト−２−エニレン、ブト−１，３−ジエニレン、ブテン−１，１−ジイル、ブト−１，３−ジエン−１，１−ジイル、ブト−２−エン−１，１−ジイル、ブト−３−エン−１，１−ジイル、１−メチル−プロプ−２−エン−１，１−ジイル、２−メチル−プロプ−２−エン−１，１−ジイル、１−エチル−エテニレン、１，２−ジメチル−エテニレン、１−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペニレン、３−メチル−プロペニレン、２−メチル−プロペン−１，１−ジイルおよび２，２−ジメチル−エテン−１，１−ジイルからなる群から選択される。
【０１０９】
「芳香族」という用語は、共役パイ電子系を有する環または環系を指し、炭素環式芳香族（例えばフェニル）および複素環式芳香族基（例えばピリジン）を含む。この用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち隣接する原子対を共有する環）基を含み、ただし環系全体が芳香族である。
【０１１０】
本明細書中で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを含有する芳香環または環系（すなわち２個の隣接する炭素原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。アリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。アリール基は、６から１８個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「アリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を有する。このアリール基は、「Ｃ６−１０アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または同様の名称で呼ばれ得る。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、アズレニルおよびアントラセニルが挙げられるが限定されない。
【０１１１】
本明細書中で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ−およびＲＳ−を指し、式中、Ｒは上記で定義されるようなアリールであり、例えばフェニルオキシを含むが限定されない、「Ｃ６−１０アリールオキシ」または「Ｃ６−１０アリールチオ」などである。
【０１１２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよびナフチルアルキルを含むが限定されない、アルキレン基を介して置換基として連結されるアリール基、例えば「Ｃ７−１４アラルキル」など、である。いくつかの場合において、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわちＣ１−４アルキレン基）である。
【０１１３】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に１個以上のヘテロ原子、すなわち窒素、酸素および硫黄を含むが限定されない炭素以外の元素を含有する芳香環または環系（すなわち、２個の隣接する原子を共有する２個以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中の全ての環が芳香族である。ヘテロアリール基は、５から１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数）を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロアリール」という用語の出現も含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５から１０個の環員または５から７個の環員を有する。このヘテロアリール基は、「５から７員のヘテロアリール」、「５から１０員のヘテロアリール」または同様の名称で呼ばれ得る。ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキンリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾチエニルが挙げられるが限定されない。
【０１１４】
「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロアリール基である。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキルおよびイミダゾリルアルキルが挙げられるが限定されない。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基（すなわちＣ１−４アルキレン基）である。
【０１１５】
本明細書中で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを含有する非芳香性の環状環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２個以上の環が縮合、架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。カルボシクリルはあらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも１個の環は芳香族ではない。したがって、カルボシクリルとしては、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられる。カルボシクリル基は３から２０個の炭素原子を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「カルボシクリル」という用語の出現も含む。カルボシクリル基は、３から１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのカルボシクリルでもあり得る。カルボシクリル基は、３から６個の炭素原子を有するカルボシクリルでもあり得る。このカルボシクリル基は、「Ｃ３−６カルボシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。カルボシクリル環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデン、二環式［２．２．２］オクタニル、アダマンチルおよびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが限定されない。
【０１１６】
「（カルボシクリル）アルキル」は、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチルなどを含むが限定されない、「Ｃ４−１０（カルボシクリル）アルキル」など、アルキレン基を介して置換基として連結される、カルボシクリル基である。いくつかの場合において、アルキレン基は低級アルキレン基である。
【０１１７】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全飽和カルボシクリル環または環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を有するカルボシクリル環または環系を意味し、環系中の環で芳香族であるものはない。例はシクロヘキセニルである。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香性の環状環または環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋またはスピロ連結方式で一緒に連結され得る。ヘテロシクリルは、あらゆる飽和度を有し得るが、ただし環系中の少なくとも１個の環は芳香族ではない。ヘテロ原子は、環系中の非芳香または芳香環のいずれかに存在し得る。ヘテロシクリル基は３から２０個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む環骨格を構成する原子数）を有し得るが、この定義は、数値範囲が指定されない「ヘテロシクリル」という用語の出現も含む。ヘテロシクリル基は、３から１０個の環員を有する中程度のサイズのヘテロシクリルでもあり得る。ヘテロシクリル基は、３から６個の環員を有するヘテロシクリルでもあり得る。このヘテロシクリル基は、「３−６員のヘテロシクリル」または同様の名称で呼ばれ得る。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳのうち１から３個から選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、４−ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３−ジオキシニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、１，４−オキサチイニル（ｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、１，４−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジニル、１，３−ジオキソリル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオリル、１，３−ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３−オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニルおよびテトラヒドロキノリンが挙げられるが限定されない。
【０１２０】
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として連結されるヘテロシクリル基である。例としては、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが限定されない。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルである。）を指す。非限定例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。
【０１２２】
「Ｏ−カルボキシ」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１２３】
「Ｃ−カルボキシ」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ基」（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。非限定例としては、カルボキシル（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。
【０１２４】
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
【０１２５】
「シアナト」基は「−ＯＣＮ」基を指す。
【０１２６】
「イソシアナト」基は、「−ＮＣＯ」基を指す。
【０１２７】
「チオシアナト」基は、「−ＳＣＮ」基を指す。
【０１２８】
「イソチオシアナト」基は、「−ＮＣＳ」基を指す。
【０１２９】
「スルフィニル」基は、「−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３０】
「スルホニル」基は、「−ＳＯ２Ｒ」基（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３１】
「Ｓ−スルホンアミド」基は、「−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３２】
「Ｎ−スルホンアミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲｂは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３３】
「Ｏ−カルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３４】
「Ｎ−カルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３５】
「Ｏ−チオカルバミル」基は、「−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３６】
「Ｎ−チオカルバミル」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｓ）ＯＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３７】
「Ｃ−アミド」基は、「−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３８】
「Ｎ−アミド」基は、「−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。
【０１３９】
「アミノ」基は、「−ＮＲＡＲＢ」基（式中、ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）を指す。非限定例としては遊離アミノ（すなわち−ＮＨ２）が挙げられる。
【０１４０】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して連結されるアミノ基を指す。
【０１４１】
「アルコキシアルキル」基は、「Ｃ２−８アルコキシアルキル」など、アルキレン基を介して連結されるアルコキシ基を指す。
【０１４２】
本明細書中で使用される場合、置換基は、１個以上の水素原子の別の原子または基に対する変換がある未置換の親基に由来する。別段の指示がない限り、基が「置換される」とみなされる場合、その基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ７カルボシクリル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、Ｃ３−Ｃ７−カルボシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、５から１０員のヘテロシクリル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、５から１０員のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、アリール（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、５から１０員のヘテロアリール（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、５から１０員のヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（場合によってはハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロアルコキシで置換される。）、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（すなわちエーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば−ＣＦ３）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば−ＯＣＦ３）、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ニトロ、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニルおよびオキソ（＝Ｏ）から独立に選択される１つ以上の置換基で置換されることを意味する。基が「場合によっては置換される」ものとして記載される場合は常に、その基は、上記置換基で置換され得る。
【０１４３】
ある種のラジカルの命名規則は、内容に依存してモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含み得ることを理解されたい。例えば、置換基が分子の残りの部分に対する２個の連結点を必要とする場合、置換基がジラジカルであることが理解される。例えば、２個の連結点を必要とするアルキルとして特定される置換基としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などのジラジカルが挙げられる。他のラジカル命名規則は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」などのジラジカルであることを明確に示す。
【０１４４】
２個のＲ基が、「それらが連結される原子と一緒に」環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール環）を形成すると言われる場合、これは、その原子および２個のＲ基の複合単位が列挙される環であることを意味する。この環は、個々に採用される場合、各Ｒ基の定義により限定されない。例えば、次のサブ構造：
【化２５】
0006672176.tif 000026
が存在し、Ｒ１およびＲ２は、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが連結される窒素と一緒にヘテロアリールを形成する場合、これは、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得るか、またはあるいはそのサブ構造が次の構造：
【化２６】
0006672176.tif 000027
を有することを意味し、ここで環Ａは、指示される窒素を含有するヘテロアリール環である。
【０１４５】
同様に、２個の「隣接する」Ｒ基が、「それらが連結される原子と一緒に」環を形成すると言われる場合、その原子、介在する結合およびその２個のＲ基の複合単位が、列挙される環であることを意味する。例えば、次の構造：
【化２７】
0006672176.tif 000028
が存在し、Ｒ１およびＲ２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはＲ１およびＲ２が、それらが連結される原子と一緒にアリールまたはカルボシクリルを形成する場合、これは、Ｒ１およびＲ２が水素またはアルキルから選択され得るか、またはあるいはこのサブ構造が、構造：
【化２８】
0006672176.tif 000029
（Ａは、示される二重結合を含有する、アリール環またはカルボシリル（ｃａｒｂｏｃｙｌｙｌ）である。）を有することを意味する。
【０１４６】
置換基がジラジカルとして示される場合は常に（すなわち、分子の残りの部分に対して２個の連結点を有する。）、別段の指示がない限り、置換基をあらゆる方向性の立体配置で連結し得ることを理解されたい。したがって、例えば、−ＡＥ−または
【化２９】
0006672176.tif 000030
として示される置換基には、Ａが分子の最も左側の連結点で連結されるような、ならびにＡが分子の最も右側の連結点で連結される場合の幾何学的配置である置換基が含まれる。
【０１４７】
本明細書中で使用される場合、化学基の「アイソスター」は、同じであるかまたは類似の特性を呈する他の化学基である。例えば、テトラゾールは、テトラゾールおよびカルボン酸の両方が非常に異なる分子式を有する場合でも、カルボン酸の特性を模倣するので、カルボン酸のアイソスターである。テトラゾールは、カルボン酸に対する多くの可能な等比体積置換の１つである。企図される他のカルボン酸アイソスターとしては、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＨＮＲ、−ＰＯ２（Ｒ）２、−ＰＯ３（Ｒ）２、−ＣＯＮＨＮＨＳＯ２Ｒ、−ＣＯＨＮＳＯ２Ｒおよび−ＣＯＮＲＣＮ（式中、Ｒは、本明細書中で定義されるとおりの、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、５から１０員のヘテロアリールおよび５から１０員のヘテロシクリルから選択される。）が挙げられる。さらに、カルボン酸アイソスターは、あらゆる化学的に安定な酸化状態でＣＨ２、Ｏ、ＳまたはＮの何らかの組み合わせを含有する５から７員の炭素環または複素環を含み得るが、ここでこの環構造の原子の何れも、１つ以上の位置で場合によっては置換される。次の構造は、企図される炭素環および複素環アイソスターの非限定例である。この環構造の原子は、上記で定義されるとおりのＲで１つ以上の位置で場合によっては置換され得る。
【化３０】
0006672176.tif 000031
【０１４８】
カルボン酸アイソスターに化学置換基を付加する場合、その化合物がカルボン酸アイソスターの特性を保持することも企図される。カルボン酸アイソスターが上記で定義されるようなＲから選択される１つ以上の部分で場合によっては置換される場合、置換および置換位置は、その化合物のカルボン酸等比体積特性を損なわないように選択されることが企図される。同様に、炭素環または複素環カルボン酸アイソスターでの１つ以上のＲ置換基の置き換えは、このような置換基が化合物のカルボン酸等比体積特性を損なわせる場合、その化合物のカルボン酸等比体積特性を維持するかまたはそれに不可欠である１つ以上の原子での置換ではないことも企図される。
【０１４９】
本明細書で具体的に例示されない他のカルボン酸アイソスターも企図される。
【０１５０】
「対象」は、本明細書中で使用される場合、ヒトまたは非ヒト哺乳動物、例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類または鳥類、例えばニワトリ、ならびにあらゆる他の脊椎動物または無脊椎動物を意味する。
【０１５１】
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、これは、具体的には、サル（ｓｉｍｉａｎ）を含む霊長類（チンパンジー、類人猿、サル（ｍｏｎｋｅｙ））およびヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどを含むが限定されない。
【０１５２】
「有効量」または「治療的有効量」は、本明細書中で使用される場合、疾患または状態の症状の１つ以上を、ある程度軽減するかまたはその発症の可能性を低下させるのに有効である治療剤の量を指し、疾患または状態を治癒させることを含む。「治癒させる」とは、疾患または状態の症状が除去されることを意味するが；しかし、治癒が達成された後も、ある一定の長期間の、または永久的な効果が存在し得る（広範囲の組織損傷など）。
【０１５３】
「処置する」、「処置」または「処置すること」は、本明細書中で使用される場合、予防／または治療目的のために化合物または医薬組成物を対象に投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ呈していないが、特定の疾患または状態に罹患し易いかまたはそのリスクがある対象を処置し、その処置によって、患者が疾患または状態を発現する可能性を低下させる処置を指す。「治療的処置」という用語は、疾患または状態に既に罹患している対象に処置を行うことを指す。
【０１５４】
「単糖」は、本明細書中で使用される場合、一般式Ｃｘ（Ｈ２Ｏ）ｘ（式中、ｘは３から１０である。）の化学的化合物を指す。単糖の例としては、グルコース（デキストロース）、アラビノース、マンニトール、フルクトース（レブロース）およびガラクトースが挙げられるが限定されない。「単糖誘導体」は、本明細書中で使用される場合、１個以上の−ＯＨ基が「置換される」の定義における上記の置換基により置き換えられ得る単糖を指す。いくつかの単糖誘導体において、単糖上の１個以上の−ＯＨ基が１個以上の−ＮＨ２または−ＮＨ−ＣＨ３基により置き換えられ得る。単糖誘導体の一例としては、メグルミンが挙げられる。単糖誘導体の他の例としては、アミノアルコールを挙げることができる。
【０１５５】
（調製方法）
本明細書中で開示される化合物は、以下に記載の方法によって、またはこれらの方法の改変法によって合成され得る。方法論を改変する方法としては、とりわけ、当業者にとって公知である、温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般的に、本明細書中で開示される化合物の調製のための工程のいずれかの間、関心のある分子のいずれかにおける感受性がある基または反応基を保護することが必要とされ得る、および／または所望され得る。これは、従来の保護基、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中によって本明細書中に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（３ｒｄ  ｅｄ．）Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載のものなどにより達成し得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を用いて都合の良い後の段階で除去し得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は当技術分野で公知であり、例えば両者ともそれらの全体において参照により本明細書中に本明細書によって組み込まれる、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９５に記載のものが挙げられる。本明細書中で示され、記載される経路は単なる例示であり、特許請求の範囲を何ら限定するものでなく、そのように解釈されるものでもないものとする。当業者は、開示される合成の改変を認めることが可能であり、本明細書中の開示に基づいて代替経路を考案することが可能であり；全てのこのような修飾および代替経路は特許請求の範囲内である。別段の指示がない限り、次のスキーム中の置換基可変要素は、本願の他所と同じ定義を有する。
【０１５６】
（式ＩまたはＩＩの化合物の合成）
式ＩＩＩ−ｃの中間体化合物は、スキーム１ａで示されるように式ＩＩＩ−ａの化合物から調製することができる。開始化合物ＩＩＩ−ａにおいて、Ｘ１は、アルキル、アルコキシまたはハロゲンであり得；Ｚ’は、ハロゲン，−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ−Ｃ１−６アルキルであり得；Ｒ’は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得；Ｒ’’は、ｔ−ブチルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。Ｒ’およびＲ’’は、同じであってもよいし、または異なってもよい。式ＩＩＩ−ｂの化合物は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる国際公開２０１２／１０６９９５号パンフレットに記載の方法に従い、式ＩＩＩ−ａの化合物またはその誘導体のカルボキシル化を介して調製し得る。化合物ＩＩＩ−ｂにおいて、Ｒ’は、ｔ−ブチルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。
【０１５７】
式ＩＩＩ−ｃの化合物は、式ＩＩＩ−ｂ化合物（式中、Ｘ２は、ブロモメチレン、トリフレート、ブロモまたはヨード基として置換される。）から合成することができる。例えば、式ＩＩＩ−ｂの一部の化合物（式中、Ｘ２は、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＴｆである。）は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８，８２５０−８２６６；Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１９９３，８４５−８４８に記載のようなブロモメチレンボロン酸エステルのレフォルマトスキー試薬を利用することによって、またはその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１，１３，３３６８−３３７１に記載のようなメチレンジボロン酸エステルの反応によって、式ＩＩＩ−ｃの化合物に変換することができる。さらに、式ＩＩＩ−ｂの一部の化合物（式中、Ｘ２は−ＣＨＯであり、Ｚ’はＦである。）は、対応するＺ基の置換によって−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｓ−Ｃ１−６アルキルなどの様々なＲ４基を導入するために利用することができる（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，１９２５−１９４４。）。式ＩＩＩ−ｂのこのようなベンズアルデヒド誘導体は、その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，１１０３−１１０４に記載のような１段階、または還元およびハロゲン化物形成を含む２段階変換を介してブロモメチル中間体に変換することができる。ブロモメチル中間体は、所望のエナンチオマー的に純粋なピナンジオールエステルのジボロン酸エステルを利用して白金触媒反応を介して、式ＩＩＩ−ｃの化合物に変換することができる（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００３，４４，２３３−２３５）。
（スキーム１ａ）
【化３１】
0006672176.tif 000032
【０１５８】
式ＩＩＩ−ｃの中間体化合物を調製するための、一部の代表的ではあるが非限定的な一般的合成スキームを下記スキームＩｂで示す。式ＩＩＩ−ｃの化合物は、２つの代表的な合成経路を用いて作製することができる。第一の経路は、式Ｓ１−１のサリチル酸化合物（式中、Ｘはハロゲンであり得る。）で出発する。式Ｓ１−１のサリチル酸化合物は、臭化アリルと反応して、アルキル化およびエステル化を受けて、最初に式Ｓ１−２のエーテル化合物を形成し、次いでＳ１−３のビニルフェニル化合物を形成し得る。Ｓ１−３の化合物のエステル基はカルボン酸基に変換し戻し得る。次いで保護基を化合物Ｓ１−４のカルボン酸およびヒドロキシル基に付加して、Ｓ１−５の化合物を形成させ得る。Ｓ１−５の化合物中のＲ’は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。Ｓ１−５の化合物中の二重結合は、移動し、続いて酸化を受けて、化合物Ｓ１−７のアルデヒド基を形成させ得る。Ｓ１−７の化合物中のハロゲン基ＸをＲ４基で置換して、Ｓ１−８の化合物を形成させ得、これは保護を受けてＳ１−９の化合物を形成させ得る。Ｓ１−９の化合物中のアルデヒド基は、水素化を受けて、Ｓ１−１０の化合物中のヒドロキシル基になり得、このヒドロキシル基は、続いてＳ１−１１の化合物中のハロゲン基Ｘ’に変換され得る。化合物Ｓ１−１１は、ボロン付加を受けて、式ＩＩＩ−ｃの化合物を形成し得る。
【０１５９】
式ＩＩＩ−ｃの化合物を作製するための別の経路は、式Ｓ２−１の化合物（式中、Ｘ２は、アルキル、アルコキシおよびハロゲンであり得る。）で出発する。Ｓ２−１の化合物は、反応を受けて、ヒドロキシル基に適切な保護基に付加し、Ｓ２−２の化合物を形成し得る。Ｓ２−２の化合物中のＲ’’は、ｔ−ブチル基を含むが限定されない何らかの適切な保護基であり得る。Ｓ２−３の化合物は、Ｓ２−２の化合物のカルボキシル化を通じて調製し得る。次いでＳ２−３の化合物は、ボロン付加を受けて、式ＩＩＩ−ｃの化合物を形成し得る。
（スキーム１ｂ．）
【化３２】
0006672176.tif 000033
【０１６０】
スキーム１ｃは、式１ａ−１の化合物を調製するために式ＩＩＩ−ｃの中間体化合物を使用するための代表的な合成スキームを示す。式ＩＩＩ−ｃの化合物は、ホモログ化を受けて、式ＩＩＩ−ｄの化合物を形成し得、次いでこれはアミド形成を受けて、式ＩＩＩ−ｅの化合物を形成し得る。様々なＧ基は、カルボン酸化合物Ｇ−ＣＯＯＨと化合物ＩＩＩ−ｅとの間の反応を介して、この化合物に導入し得る。次いで、式ＩＩＩ−ｆの化合物は脱保護を受け、式（Ｉａ−ａ）の化合物を形成し得る。
（スキーム１ｃ）
【化３３】
0006672176.tif 000034
【０１６１】
スキーム１ｄは、スキーム１ｂ中のＳ２−３の化合物を調製するための代表的であるが非限定的な一般的合成スキームである。Ｓ２−３の化合物において、Ｒ５のうち少なくとも１つは、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチオである。例えばＲ５のうち１つは、ハロゲン、アルコキシまたはアルキルチオであり、他のＲ５は水素であるか；または各Ｒ５は独立にハロゲン、アルコキシまたはアルキルチオである。
【０１６２】
Ｓ２−３の化合物を調製するために、スキーム１ｄにおいて２つの経路がある。第一の経路はフェノール化合物Ｓ２ａ−１で出発し、ヒドロキシル基に保護基を付加して、式Ｓ２ａ−２の化合物を形成させる。Ｓ２ａ−３の化合物は、式Ｓ２ａ−２の化合物のカルボキシル化を通じて調製され得る。次いで、式２ａ−３の化合物は、ハロゲン化を受けてＳ２ａ−４の化合物を形成し得、Ｓ２ａ−４の化合物中のＸ２基はハロゲンであり得る。Ｓ２ａ−４の化合物は、適切な保護剤と反応して、化合物Ｓ２−３を形成し得る。Ｓ２−３の化合物中のＲ’基は、ｔｅｒｔ−ブチル基を含むが限定されない、何らかの適切な保護基であり得；Ｓ２−３の化合物中のＲ’’基はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含むが限定されない、何らかの適切な保護基であり得る。
【０１６３】
スキームＩｄで示されるようなＳ２−３の化合物を作製するための第二の経路は、Ｓ２ｂ−１のサリチル酸化合物で出発する。Ｓ２ｂ−１の化合物は、ハロゲン化を受けてＳ２ｂ−２の化合物（式中、Ｘ２基はハロゲンであり得る。）を形成し得る。次いで、Ｓ２ｂ−２の化合物は１つ以上の適切な保護剤と反応して、Ｓ２−３の化合物を形成し得る。
（スキーム１ｄ）
【化３４】
0006672176.tif 000035
【０１６４】
下記のスキーム１ｅは、式Ｉａ−１の化合物を調製するための、別の代表的であるが非限定的な一般的合成スキームである。式ＩＩＩ−ｇの中間体化合物は、２つの代表的な合成経路を用いて作製することができ、式ＩＩＩ−ｇ中のＸ４は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオまたはアリールチオであり得る。第一の経路は、式Ｓ３−１のサリチル酸化合物（式中、Ｘ２はハロゲンであり得；Ｒは、カルボン酸に対する何らかの適切な保護基であり得る。）で出発する。式Ｓ３−１のサリチル酸化合物は、ｐ−メトキシベンジルクロリドなどの保護剤と反応して、式Ｓ３−２の化合物を形成し得る。式Ｓ３−２の化合物は、反応を受けて、Ｘ２基に対してパラであるヒドロキシル基に別の保護基が付加され得る。次いでＳ３−３の化合物はボロン付加を受けて、式ＩＩＩ−ｇの化合物を形成し得る。
【０１６５】
式ＩＩＩ−ｇの化合物を作製するための別の経路は、式Ｓ４−１の化合物（式中、Ｘ２はアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり得；Ｘ３はハロゲンであり得；Ｒ’はヒドロキシルに対する何らかの適切な保護基であり得；Ｒ’’はカルボン酸に対する何らかの適切な保護基であり得る。）で出発する。Ｓ４−１の化合物は、３−メトキシベンゼンチオールなどの有機硫黄化合物と反応して、Ｘ３をチオ基に置換し得、Ｒ’’’は、メトキシベンジル基を含むが限定されない、チオールに対する何らかの適切な保護基であり得る。次いでＳ４−２の化合物はボロン付加を受けて、式ＩＩＩ−ｇの化合物を形成し得る。
（スキーム１ｅ）
【化３５】
0006672176.tif 000036
【０１６６】
次いで式ＩＩＩ−ｇの化合物に対して、ホモログ化、アミド形成およびスキーム１ｃで示される他の段階を行い、式ＩＩＩ−ｈの化合物を形成させ得る。次いで、式ＩＩＩ−ｈの化合物は適切な物質と反応して、Ｘ４がＲ４基で置換され、式Ｉａ−ａの化合物が形成され得る。
【０１６７】
（プロドラッグの合成）
式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑはプロドラッグ部分である。）は、異なるカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成され得る（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ，Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａらｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７）。これらのプロドラッグとしては、置換または非置換アルキルエステル、（アシルオキシ）アルキルエステル（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１２，４４，２０７）、［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステル（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、国際公開第１００９７６７５号パンフレット）または（オキソジオキソリル）メチルエステル（その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，３２３−３３８）が挙げられるが限定されない。このようなプロドラッグは、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、ＱはＣＯＯＨである。）から、酸との、またはアルコール（ＲＯＨ）の存在下での中性条件（例えばカルボジイミドカップリング）での処理、または適切な塩基の存在下でのＲＸ（式中、Ｘは脱離基である。）による塩基促進型のエステル化を介して、作製され得る。
【０１６８】
プロドラッグを調製するための１つの代表的であるが非限定的な一般的合成スキームを下記スキーム２ａで示す。式Ｉａ−ａのボロン酸（ＱはＣＯＯＨである。）は、クロロ／ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、式Ｉａ−ｂのプロドラッグを形成し得る。プロドラッグ部分Ｒの例は、−Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−９アルキル、−ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１−９アルキル、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）Ｃ６−１０アリール、ＣＲ６Ｒ７ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６−１０アリールおよび
【化３６】
0006672176.tif 000037
であり得る。
（スキーム２ａ）
【化３７】
0006672176.tif 000038
【０１６９】
あるいは、式ＩＩＩ−ｆの化合物は、プロドラッグの導入のためにも利用され得る（スキーム２ｂ）。このようなカルボン酸ＩＩＩ−ｆは、ＯＲ’の選択的脱保護によって、式ＩＩＩ−ｅの化合物から作製され得る（スキーム１ｃ）。プロドラッグ基は、化合物（式中、−ＣＯＯＲ’’は−ＣＯＯＲである。）中での順序でより早く導入することもできる。このような（プロドラッグがより早い中間体で導入される）順序は、フェノール保護基およびボロン酸エステルを除去するために最終脱保護条件下でエステルが安定する場合のみ、実行可能である。
【化３８】
0006672176.tif 000039
【０１７０】
（投与および医薬組成物）
本化合物は、治療的有効投与量で投与される。本明細書中に記載の化合物に対してヒト投与量レベルがまだ最適化されていないが、一般に、１日用量は、約０．２５ｍｇ／ｋｇから約１２０ｍｇ／ｋｇ体重以上、約０．５ｍｇ／ｋｇ以下から約７０ｍｇ／ｋｇまで、約１．０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ体重、または約１．５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与の場合、投与量範囲は、約１７ｍｇ／日から約８０００ｍｇ／日、約３５ｍｇ／日以下から約７０００ｍｇ／日以上、約７０ｍｇ／日から約６０００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日または約２００ｍｇから約３０００ｍｇ／日である。投与される活性化合物の量は、言うまでもなく、対象および処置されている疾患状態、苦痛の重症度、投与様式およびスケジュール、および処方医師の判断に依存する。
【０１７１】
本明細書中で開示される化合物または医薬的に許容可能なそれらの塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸または眼内を含むが限定されない、同様の有用性を与える薬剤に対する許容される投与方式のいずれかを介し得る。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応症を処置することにおいて通常のものである。
【０１７２】
上記のように有用な化合物は、これらの状態の処置での使用のために医薬組成物に処方され得る。その全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）で開示されるものなど、標準的製剤処方技術が使用される。したがって、いくつかの実施形態は、（ａ）安全および治療的有効量の本明細書中に記載の化合物（エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形体およびその溶媒和物を含む。）または医薬的に許容可能なそれらの塩；および（ｂ）医薬的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組み合わせを含む、医薬組成物を含む。
【０１７３】
「医薬的に許容可能な担体」または「医薬的に許容可能な賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などを含む。医薬的に活性のある物質に対するこのような媒体および作用薬の使用は当技術分野で周知である。何らかの従来の媒体または作用薬が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が企図される。さらに、当技術分野で一般的に使用されるようなものなどの様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物中の様々なコンポーネントを含めるために考慮することは、例えばその全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｇｉｌｍａｎら（Ｅｄｓ．）（１９９０）；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１７４】
医薬的に許容可能な担体またはその構成成分となり得る物質のある例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなど；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなど；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ脂など；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；アルギン酸；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮＳなど；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムなど；着色剤；香味剤；錠剤化剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、安定化剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質不含水；等張食塩水；およびリン酸緩衝溶液である。
【０１７５】
本対象化合物と組み合わせて使用しようとする医薬的に許容可能な担体の選択は、基本的に、化合物を投与しようとする方法によって決定される。
【０１７６】
本明細書中に記載の組成物は、好ましくは単位剤型で提供される。本明細書中で使用される場合、「単位剤型」は、単回投与で、良好な医療業務に従い、動物、好ましくは哺乳動物対象への投与に適切な化合物の量を含有する組成物である。しかし、単回または単位剤型の調製は、剤型が１日１回または治療コースあたり１回投与されることを意味するものではない。このような剤型は、１日あたり１、２、３回以上投与されることが企図され、長時間（例えば約３０分から約２から６時間）にわたり点滴として投与され得るかまたは連続点滴として投与され得、一連の治療中に複数回投与され得るが、単回投与は特に除外されない。熟練者は、処方が一連の治療全体を具体的に企図せず、このような決定は処方よりもむしろ処置の技術分野の熟練者に委ねられることを認識する。
【０１７７】
上に記載される有用な組成物は、投与のための様々な経路に対する、例えば経口、鼻腔、直腸、局所（経皮を含む。）、眼、脳内、頭蓋内、くも膜下腔内、動脈内、静脈内、筋肉内または他の非経口投与経路に対する、様々な適切な形態のいずれかであり得る。熟練者にとって当然のことながら、経口および鼻腔組成物には、吸入により投与される組成物が含まれ、利用可能な方法を用いて作製される。所望の投与の特定の経路に依存して、当技術分野で周知の様々な医薬的に許容可能な担体が使用され得る。医薬的に許容可能な担体としては、例えば、固体または液体充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、界面活性剤およびカプセル封入物質が挙げられる。任意の医薬的に活性のある物質が含まれ得るが、この物質は本化合物の阻害活性を実質的に妨害しない。本化合物と組み合わせて使用される担体の量は、本化合物の単位用量あたりの投与のための物質の実際の量を提供するのに十分である。本明細書中に記載の方法において有用な剤型を作製するための技術および組成物は、全て本明細書中に参照により組み込まれる、次の参考文献、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９および１０（Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，ｅｄｉｔｏｒｓ，２００２）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）；およびＡｎｓｅｌ，Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）に記載されている。
【０１７８】
錠剤、カプセル、顆粒剤およびバルク粉末のような固形形態を含め、様々な経口剤型を使用し得る。錠剤は、圧縮され得、錠剤磨り潰し物（Ｔｔａｂｌｅｔ  ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）、腸溶性コーティング、糖でのコーティング、フィルムコーティングまたは多重圧縮され得、適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導（ｆｌｏｗ−ｉｎｄｕｃｉｎｇ）剤および溶融剤を含有する。液体経口剤型としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、溶融剤、着色剤および香味剤を含有する、水溶液、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成される、溶液および／または懸濁液および発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤物が挙げられる。
【０１７９】
経口投与のための単位剤型の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。錠剤は、一般的には、不活性希釈剤として、従来からの医薬的に適合するアジュバント、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロースなど；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）など；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなどを含む。二酸化ケイ素などの流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用され得る。ＦＤ＆Ｃ色素などの着色剤は、外観のために添加され得る。甘味料および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミントおよび果実風味などは、咀嚼錠のための有用なアジュバントである。カプセルは、一般的には、上記で開示される１つ以上の固体希釈剤を含む。担体コンポーネントの選択は、味、費用および保管安定性のような二次的検討事項に依存し、これらは重大ではなく、当業者により容易になされ得る。
【０１８０】
経口組成物はまた、液体溶液、エマルション、懸濁液なども含む。このような組成物の調製に適切な医薬的に許容可能な担体は当技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁液のための担体の典型的な構成成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。懸濁液の場合、典型的な懸濁剤としては、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびポリソルベート８０が挙げられ；典型的な保存剤としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物は、１つ以上の構成成分、例えば上記で開示される甘味料、香味剤および着色剤も含有し得る。
【０１８１】
このような組成物はまた、従来の方法によって、一般的には、対象化合物が、所望の局所適用の近くに消化管で、または所望の作用を広げるために様々な時間に、放出されるように、ｐＨまたは時間依存性コーティングでコーティングされ得る。このような剤型としては、一般的には、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、オイドラギットコーティング、ワックスおよびシェラックの１つ以上が挙げられるが限定されない。
【０１８２】
本明細書中に記載の組成物は、場合によっては、他の薬物活性物を含み得る。
【０１８３】
対象化合物の全身性送達を得るために有用な他の組成物としては、舌下、バッカル錠および鼻腔剤型が挙げられる。このような組成物は、一般的には、可溶性充填剤物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど；および結合剤、例えばアカシア、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのうち１つ以上を含む。上記で開示される、流動促進剤、潤滑剤、甘味料、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれ得る。
【０１８４】
眼への局所使用のために処方される液体組成物は、これが眼に局所投与することができるように処方される。快適性が可能な限り最大化され得るが、処方検討事項（例えば薬物安定性）が、最適な快適性よりも必要性が低いことがある。快適性が最大化され得ない場合、液体は、その液体が眼への局所使用のために患者に対して耐容性であるように処方され得る。さらに、眼内投与に許容可能な液体は、単回使用のためにパッケージ化してもよいし、または複数回使用にわたる汚染を予防するために保存剤を含有してもよい。
【０１８５】
眼への適用の場合、溶液または薬剤は、主要なビヒクルとして生理的食塩水溶液を使用して調製されることが多い。眼への投与のための溶液は好ましくは適切な緩衝液系により快適なｐＨで維持され得る。本処方物はまた、従来の、医薬的に許容可能な保存剤、安定化剤および界面活性剤も含有し得る。
【０１８６】
本明細書中で開示される医薬組成物中で使用され得る保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸および硝酸フェニル水銀が挙げられるが限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、様々な有用なビヒクルが本明細書中で開示される眼への調製物中で使用され得る。これらのビヒクルとしては、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられるが限定されない。
【０１８７】
浸透圧調節剤が必要に応じて、または都合よく添加され得る。これらとしては、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウムなど、マンニトールおよびグリセリンまたは何らかの他の適切な眼科的に許容可能な浸透圧調節剤が挙げられるが限定されない。
【０１８８】
得られる製剤が眼科的に許容可能である限り、様々な緩衝液およびｐＨを調整するための手段を使用し得る。多くの組成物に対して、ｐＨは４から９の間となろう。したがって、緩衝液としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が挙げられる。必要に応じてこれらの処方物のｐＨを調整するために酸または塩基を使用し得る。
【０１８９】
同じように、眼科的に許容可能な抗酸化剤としては、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられるが限定されない。
【０１９０】
眼科用製剤中に含まれ得る他の賦形剤構成成分はキレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりに、またそれと組み合わせて使用し得る。
【０１９１】
局所使用のために、本明細書中で開示される化合物を含有する、クリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液などを使用する。局所処方物は一般に、医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤系および皮膚軟化薬から構成され得る。
【０１９２】
静脈内投与のために、本明細書中に記載の化合物および組成物は、塩水またはデキストロース溶液などの医薬的に許容可能な希釈剤中で溶解または分散され得る。所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌおよびクエン酸を含むが限定されない、適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態において、最終組成物のｐＨの範囲は、２から８、または好ましくは４から７である。抗酸化剤賦形剤は、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素およびＥＤＴＡを含み得る。最終静脈内組成物中で見出される適切な賦形剤の他の非限定例としては、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよび炭水化物、例えばデキストロース、マンニトールおよびデキストランが挙げられ得る。さらなる許容可能な賦形剤は、両方ともそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  １９９８，５２  ２３８−３１１およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｕｓａｇｅ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ，ＰＤＡ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈ  ２０１１，６５  ２８７−３３２に記載されている。静菌性または静真菌性溶液を得るために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾールおよびクロロブタノールを含むが限定されない抗菌剤も含まれ得る。
【０１９３】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、食塩水または水中のデキストロースなどの適切な希釈剤で再構成されるもう１つの固形物の形態で介護者に提供され得る。他の実施形態において、本組成物は、非経口で投与されるために用意される溶液中で提供される。さらに他の実施形態において、本組成物は、投与前にさらに希釈される溶液中で提供される。本明細書中に記載の化合物および別の薬剤の組み合わせを投与することを含む実施形態において、混合物として介護者に提供するために組み合わせが提供され得るか、または、介護者は投与前に２つの薬剤を混合し得るか、またはこの２つの薬剤を個別に投与し得る。
【０１９４】
本明細書中に記載の活性化合物の実際の用量は、具体的な化合物および処置しようとする状態に依存し；適切な用量の選択は十分に当業者の知識の範囲内である。
【０１９５】
上述のとおり、Ｒ４位置で非水素の置換基を有する本明細書中に記載の化合物は、オリゴマーの形成を減少させるかまたは防ぎ得ると考えられる。本明細書中に記載のボロン酸誘導体間のオリゴマー形成の可能性をさらに減少させるために、一部の実施形態は、オリゴマーの形成を防ぐかまたは制限する賦形剤が含まれる医薬組成物を含む。賦形剤は、単糖または単糖誘導体であり得る。ある実施形態において、単糖または単糖誘導体はメグルミンである。他の賦形剤としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、Ｌ−リジンおよびピリジン−２−メタノールが挙げられるが限定されない。
【０１９６】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、単糖または単糖誘導体と本明細書中に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との間に形成される化学複合体に関する。いくつかの実施形態において、２つの構成成分間の相互作用は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の安定性および／または溶解度の向上に役立つ。
【０１９７】
より一般には、いくつかの実施形態において、単糖または単糖誘導体は、ボロン酸部分を含有する何らかの化合物と化学複合体を形成し得る。いくつかの実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、本明細書中に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物などの、本明細書中に記載のボロン酸誘導体であり得る。他の実施形態において、ボロン酸部分を含有する化合物は、何らかの他のボロン酸含有化合物、例えば、公知のボロン酸含有医薬品であり得る。いくつかの他の実施形態において、安定な複合体を形成することにおいて使用される単糖または単糖誘導体はメグルミンであり得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物中にメグルミンを含むことによって、医薬投与に所望されるｐＨ範囲でオリゴマーの形成が妨げられるかまたは減少する。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは、約５から約９、約６から８、約６から約７．５、約７．１から約７．３または約７．１から約７．２の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．０から７．３の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは、約６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７および７．８であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．１であり得る。いくつかの実施形態において、本組成物のｐＨは約７．２であり得る。
【０１９９】
モノマー形態中に存在するボロン酸誘導体の量は、溶液のｐＨ、含まれるオリゴマー防止賦形剤および本組成物中の賦形剤の量に依存して変動し得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して、８５％超、８８％超、９０％超、９２％超、９５％超、９７重量％超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して９６重量％超であり得る。いくつかの実施形態において、モノマー形態のパーセンテージは、本組成物中のボロン酸誘導体の総量に対して９７重量％超であり得る。
【０２００】
（処置方法）
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載の化合物および本明細書中に記載の化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を含む。一部の方法は、必要とする対象に本明細書中に記載の化合物、組成物、医薬組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、対象は動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む。）であり得る。いくつかの実施形態において、細菌感染は本明細書中に記載の細菌を含む。上述から認識されるように、細菌感染を処置する方法は、細菌感染のリスクがある対象において細菌感染を予防するための方法を含む。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。
【０２０２】
さらなる実施形態は、必要とする対象に化合物の組み合わせを投与することを含む。組み合わせには、さらなる薬剤とともに、本明細書中に記載の、化合物、組成物、医薬組成物が含まれ得る。
【０２０３】
いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物をさらなる薬剤と同時投与することを含む。「同時投与」は、２つ以上の作用薬が実際にいつ、またはどのように投与されるかにかかわらず、その２つ以上の作用薬が同時に患者の血流中で見出され得ることを意味する。ある実施形態において、これらの作用薬は同時に投与される。あるこのような実施形態において、組み合わせでの投与は、単位剤型中で作用薬を組み合わせることにより遂行される。別の実施形態において、これらの作用薬は連続的に投与される。ある実施形態において、これらの作用薬は、同じ経路、例えば経口経路を通じて投与される。別の実施形態において、これらの作用薬は、異なる経路を通じて、例えば１つは経口投与され、もう一方はｉ．ｖ．投与される。
【０２０４】
さらなる薬剤の例としては、抗菌剤、抗真菌剤，抗ウイルス剤、抗炎症剤および抗アレルギー剤が挙げられる。
【０２０５】
好ましい実施形態は、本明細書中に記載の化合物、組成物または医薬組成物とβ−ラクタムなどの抗菌剤との組み合わせを含む。このようなβ−ラクタムの例としては、アモキシシリン、アンピシリン（例えば、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン）、エピシリン、カルベニシリン（カリンダシリン）、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム（ピブメシリナム）、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｇ）、クロメトシリン、ベンザチン・ベンジルペニシリン、プロカイン・ベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｖ）、プロピシリン、ベンザチン・フェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン（例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、テビペネム、セフチブテン、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナムおよびカルモナム、ＣＸＡ−１０１、ＲＷＪ−５４４２８、ＭＣ−０４，５４６、ＭＥ１０３６、ＲＷＪ−４４２８３１、ＲＷＪ−３３３４４１またはＲＷＪ−３３３４４２が挙げられる。
【０２０６】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム・テビペネム、セフチブテンおよびパニペネムなどのβ−ラクタムを含む。
【０２０７】
さらなる好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナム、ＢＡＬ３００７２、ＳＹＮ２４１６およびカルモナムなどのβ−ラクタムを含む。
【０２０８】
このようなβ−ラクタムのさらなる例としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタムまたはそれらの組み合わせが挙げられ、ここで、このペニシリンは、ベンザチン・ペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、コ−アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、スルベニシリン、メシシラム（ｍｅｃｉｃｉｌａｍ）、ペブメシリナム（ｐｅｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバンピシリンまたはそれらの組み合わせである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、セファロスポリンは、セファロシン、セファロリジン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフメノキシム、セフメタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシム・アキセチル、セフポドキシム・プロキセチル、セフテラム・ピボキシル、セフェタメト・ピボキシル、セフカペン・ピボキシル、セフジトレン・ピボキシル、セフロキシム、セフロキシム・アキセチル、ロラカルバセフ（ｌｏｒａｃａｒｂａｃｅｆ）、ラタモキセフまたはそれらの組み合わせであり得る。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、セファロスポリンは、抗ＭＲＳＡセファロスポリンであり得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、抗ＭＲＳＡセファロスポリンは、セフィオビプロール（ｃｅｆｉｏｂｉｐｒｏｌｅ）、セフィアロリン（ｃｅｆｉａｒｏｌｉｎｅ）またはそれらの組み合わせである。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、カルバペネムは、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、テビペネム、セフチブテンまたはそれらの組み合わせである。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、カルバペネムは抗ＭＲＳＡカルバペネムである。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、抗ＭＲＳＡカルバペネムはＰＺ６０１またはＭＥ１０３６である。
【０２１５】
いくつかの実施形態は、さらなる薬剤との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる薬剤はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンＡ、カルモナムおよびタブトキシンが挙げられる。いくつかのこのような実施形態において、本化合物、組成物および／または医薬組成物は、クラスＡ、ＣまたはＤベータ−ラクタマーゼ阻害剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる作用薬とともに同時投与することを含む。
【０２１６】
いくつかの実施形態は、さらなる作用薬との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、このさらなる作用薬は、クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスＢベータラクタマーゼ阻害剤の例としては、ＭＥ１０７１が挙げられる（Ｙｏｓｈｉｋａｚｕ  Ｉｓｈｉｉら、”Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ  ｗｉｔｈ  ＭＥ  １０７１，ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍｅｔａｌｌｏ−β−Ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ａｇａｉｎｓｔ  Ｍｅｔａｌｌｏ−β−ｌａｃｔａｍａｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｓｏｌａｔｅｓ．”Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．ｄｏｉ：１０．１１２８／ＡＡＣ．０１３９７−０９（Ｊｕｌｙ  ２０１０））。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。
【０２１７】
いくつかの実施形態は、さらなる作用薬との、本明細書中に記載の、化合物、組成物および／または医薬組成物の組み合わせを含み、さらなる薬剤は、クラスＡ、Ｂ、ＣまたはＤベータラクタマーゼ阻害剤を含む１つ以上の薬剤を含む。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の、化合物、組成物または医薬組成物を１つ以上のさらなる薬剤とともに同時投与することを含む。
【０２１８】
（適応症）
本明細書中に記載の化合物および化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用し得る。本明細書中に記載の化合物、組成物および方法で処理することができる細菌感染は、幅広いスペクトルの細菌を含み得る。例となる生物としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性および嫌気性細菌、例えばスタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ラクトバチルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ（Ｓａｒｃｉｎａ）、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、マイコバクテリウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、ナイセリア（Ｎｉｓｓｅｒｉａ）、バチルス（Ｂａｃｃｉｌｌｕｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ペプトコッカス（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）などおよび他の生物が挙げられる。
【０２１９】
細菌感染のさらなる例としては、シュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・フルオレセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナス・アシドボランス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｃｉｄｏｖｏｒａｎｓ）、シュードモナス・アルカリゲネス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、エアロモナス・ヒドロフィリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フレウンディイ（Ｃ１ｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・パラチフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｐａｒａｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・エンテリチディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、シゲラ・ディセンテリエ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、シゲラ・フレキシネル（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ）、エンテロバクター・クロアケア（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・エアロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｘｙｔｏｃａ）、セラチア・マルセッセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガネラ・モーガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ａｌｃａｌｉｆａｃｉｅｎｓ）、プロビデンシア・レトゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、プロビデンシア・スツアルティイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、アシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アシネトバクター・カルコアセチクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ）、アシネトバクター・ヘモリチクス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・シュードツベクロシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、エルシニア・インテルメディア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、ボルデテラ・ペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボル���テラ・パラペルツッシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐａｒａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘモフィルス・ヘモリチクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・パラヘモリチクス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、ヘモフィルス・ドゥクレイ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｄｕｃｒｅｙｉ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、ブランハメラ・カタラリス（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター・フェツス（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンピロバクター・コリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｃｏｌｉ）、ボレリア・バーグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ビブリオ・コレラ（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオ・パラヘモリチクス（Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、ナイセリア・ゴノローエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンギティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラキセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガルドネレラ・バジナリス（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス・フラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ）、バクテロイデス・ディスタソニス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｄｉｓｔａｓｏｎｉｓ）、バクテロイデス３４５２Ａ相同性群（ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｇｒｏｕｐ）、バクテロイデス・ブルガツス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス・オバルス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｏｖａｌｕｓ）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｔｈｅｔａｉｏｔａｏｍｉｃｒｏｎ）、バクテロイデス・ユニホルミス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バクテロイデス・エガーシー（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｅｇｇｅｒｔｈｉｉ）、バクテロイデス・スプランクニクス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｓｐｌａｎｃｈｎｉｃｕｓ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、マイコバクテリウム・ツベルキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、マイコバクテリウム・レプレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、コリネバクテリウム・ウルセランス（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｕｌｃｅｒａｎｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・アガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・インテルメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・ヒイクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｙｉｃｕｓ）ヒイクス亜種（ｓｕｂｓｐ．  ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）またはスタフィロコッカス・サッカロリチクス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）が挙げられる。
【０２２０】
次の実施例は、本発明をさらに説明し、単なる例示目的として使用され、限定するものとしてみなすべきではない。
【実施例】
【０２２１】
［実施例１］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１）
【化３９】
0006672176.tif 000040
（段階１：１Ｂの合成）
ｒ．ｔ．でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロフェノール（１Ａ）（１３．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１８．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４３９ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で０．５時間撹拌し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物１Ｂ（２０．１ｇ、９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．
【０２２２】
（段階２：１Ｃの合成）
−７８℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物１Ｂ（２１．７ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、即時調製したＬＤＡ溶液（１４０ｍＬ、８２．１ｍｍｏｌ）を添加し、−７８℃で１時間、混合物を撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．になるまで温め、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液２００ｍＬ）で不活性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、化合物１Ｃ（１７．９ｇ、８３％）を得て、さらに精製せずに次の段階に対して直接使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．２３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．
【０２２３】
（段階３：１Ｄの合成）
ｒ．ｔ．でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物１Ｃ（１７．９９ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０．２ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１Ｄ（１９．１ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），９，１．５２（ｓ，９Ｈ）．
【０２２４】
（段階４：１Ｆの合成）
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＺｎ粉末（１０．８ｇ、１６６ｍｍｏｌ）および化合物ＩＥ（国際公開第２０１３／５６１６３号パンフレット）（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒ．ｔ．でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のさらなる化合物１Ｅ（１７．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり混合物に滴下して添加し、反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌し、次いで上層の透明な溶液をＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１Ｄ（１７．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（５５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に移し、混合物をｒ．ｔ．でＮ２下で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって直接精製し、表題化合物１Ｆ（１８．５ｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１９（ｄ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２５】
（段階５：１Ｇの合成）
−１００℃の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＤＣＭ（４．７３ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１時間にわたりｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２１ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１Ｆ（１８．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液をこの混合物に−１００℃で３０分間にわたり、滴下して添加し、混合物をｒ．ｔ．までゆっくりと温め、ｒ．ｔ．で一晩撹拌し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１Ｇ（１６．３ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３７（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，１Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ）．
【０２２６】
（段階６：１Ｈの合成）
−７８℃の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１Ｇ（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．になるまで温め、ｒ．ｔ．で一晩撹拌し、ＴＨＦ溶液中の化合物１Ｈを得て、何ら処理を行わずに直接使用した（０．９ｍｍｏｌ、１００％）。
【０２２７】
（段階７：１Ｉの合成）
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）酢酸（０．５１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ溶液中の化合物１Ｈ（２０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物１Ｉ（１．０ｇ、４０％）を得た。Ｈ  ＮＭＲによって下のように確認した：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９８（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋：６４４。
【０２２８】
（段階８：１の合成）
ＴＨＦ（９０％）／ＴＥＳ（３ｍＬ／０．５ｍＬ）中の化合物１Ｉ（４１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固させた。得られた油状物質をエーテル中で懸濁し、幾分かの白色固形物が沈殿した。沈殿物をろ過し、化合物１およびその二量体の混合物（１１０ｍｇ）を得た。ろ液をｒ．ｔ．で２日間維持し、再びろ過し、ＨＰＬＣ精製後に純粋な化合物１（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
［実施例２］：（Ｒ）−３−（２−（アゼチジン−３−イルチオ）アセトアミド）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２）
【化４０】
0006672176.tif 000041
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を２−（アゼチジン−３−イルチオ）酢酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物２を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０（ｄｄ，１  Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），４．２８  −  ４．３８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１６ＢＦＮ２Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３５４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５３
【０２３０】
［実施例３］：（Ｒ）−３−（２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３）
【化４１】
0006672176.tif 000042
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を２−（（ジフルオロメチル）チオ）酢酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，１  Ｈ，Ｊ＝  ５６  Ｈｚ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１８（Ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＦ３ＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３４９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４８
【０２３１】
［実施例４］：（Ｒ）−３−（２−カルボキシアセトアミド）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（４）
【化４２】
0006672176.tif 000043
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソ−プロパン酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＦＮＯ７）に対するＭＳ計算値：３１１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３１２
【０２３２】
［実施例５］：（Ｒ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロパンアミド）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（５）
【化４３】
0006672176.tif 000044
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を３−アミノ−３−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い化合物５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＦＮ２Ｏ６）に対するＭＳ計算値：３１０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３１１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３０９
【０２３３】
［実施例６］：（Ｒ）−７−フルオロ−３−ホルムアミド−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（６）
【化４４】
0006672176.tif 000045
段階７の２−（メチルチオ）酢酸をギ酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１０Ｈ９ＢＦＮＯ５）に対するＭＳ計算値：２５３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：２５４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：２５２
【０２３４】
［実施例７］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパンアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（７）
【化４５】
0006672176.tif 000046
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を３−（メチルアミノ）−３−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．８５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＦＮ２Ｏ６）に対するＭＳ計算値：３２４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２３
【０２３５】
［実施例８］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（８）
【化４６】
0006672176.tif 000047
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），２．７６−３．１６（ｍ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１０ＢＦＮ４Ｏ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３５２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５１
【０２３６】
［実施例９］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルスルホニル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（９）
【化４７】
0006672176.tif 000048
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を２−（メチルスルホニル）酢酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄ，１Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：３４５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４４
【０２３７】
［実施例１０］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（メチルチオ）−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１０）
【化４８】
0006672176.tif 000049
（段階１：化合物１０Ｂの合成）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物１０Ａ（１００ｇ、０．６４ｍｏｌ）および臭化アリル（２３２ｇ、１．９２ｍｏｌ）の混合物にＫ２ＣＯ３（２６５ｇ、１．９２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０Ｂ（１６２ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２３８】
（段階２：化合物１０Ｃの合成）
化合物１０Ｂ（１６２ｇ、０．６４ｍｏｌ）を窒素下で２００℃まで８時間加熱した。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）を使用して、得られた混合物を精製し、表題化合物１０Ｃ（１５３ｇ）を黄色油状物質として得た。
【０２３９】
（段階３：化合物１０Ｄの合成）
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の１０Ｃ（１５３ｇ、０．６４ｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（５５７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／８）によって精製し、表題化合物１０Ｄ（１０１ｇ、８０％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １１．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．５５−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．９３−６．０１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ）．
【０２４０】
（段階４：化合物１０Ｅの合成）
ＴＨＦ（１．０Ｌ）中の化合物１０Ｄ（９５ｇ、０．４８ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（４１８ｇ、１．９２ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（１．０Ｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０Ｅ（１０９ｇ、６５％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２４１】
（段階５：化合物１０Ｆの合成）
トルエン（５００ｍＬ）中の１０Ｅ（１０９ｇ、０．３１ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＭｅＣＮ）２（４．０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で３時間加熱した。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０Ｆ（９９ｇ、９０％収率）を無色油状物質として得たが、これは幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有する。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４４  −  ７．４９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３４−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．２０（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄ，３Ｈ），３．３０（ｄ，２Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０２４２】
（段階６：化合物１０Ｇの合成）
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（５００ｍＬ）中の１０Ｆ（２７ｇ、７７ｍｍｏｌ、幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）の溶液に、薄青色が出現するまで、−７８℃でオゾンガス（酸素からインシトゥで生成）を泡立てて通気した。窒素ガスを泡立てて通気し、青色を消失させ、次いでＭｅ２Ｓ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで一晩ゆっくりと温めた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／５０から１／２０）によって精製し、表題化合物１０Ｇ（２０ｇ、７６％収率、幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）を僅かに黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），１．５７（ｓ，９Ｈ）．
【０２４３】
（段階７：化合物１０Ｈの合成）
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１０Ｇ（１９ｇ、５６ｍｍｏｌ、幾分かのＢｏｃ消耗副産物を含有）の溶液にＮａＳＭｅ（１１．８ｇ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、ｒ．ｔ．に冷却し、体積が小さくなるまで濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨを５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水および食塩水で洗浄し、蒸発乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、表題化合物１０Ｈ（９．０ｇ、５９％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １２．０３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．
【０２４４】
（段階８：化合物１０Ｉの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物１０Ｈ（９．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（７．４ｇ、３４ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０１（９．６ｇ、７８％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １０．００（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４５】
（段階９：化合物１０Ｊの合成）
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１０Ｉ（２．９５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌し、その後、これを飽和ＮＨ４Ｃ１溶液で不活性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、真空濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／５）によって精製し、表題化合物１０Ｊ（１．５ｇ、５１％収率）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）．
【０２４６】
（段階１０：化合物１０Ｋの合成）
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物１０Ｊ（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（１．９９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＰｈ３（１．５７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間にわたり撹拌し、その後、これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０Ｋ（１．４ｇ、８１％収率）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
【０２４７】
（段階１１：化合物１０Ｌの合成）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の化合物１０Ｋ（１．４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナンジオラート）ジボロン（１．０３ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）（国際公開第２００４／０７６４６７号パンフレット）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９４０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）の混合物に窒素をフラッシュし（３回）、次いで１００℃で１０時間撹拌し、その後、これを真空下で濃縮乾固させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１００）によって精製し、表題化合物１０Ｌ（０．７７ｇ、４５％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
（Ｃ２８Ｈ４１ＢＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：５３２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：５３３
【０２４８】
（段階１２：化合物１０Ｍの合成）
−１００℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣＨ２Ｃ１２（０．１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（０．８ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を、温度を−９０℃未満に維持しながら、ゆっくりと窒素下で、フラスコの内壁を下方に添加した。反応混合物を−１００℃でさらに３０分間撹拌し、その後、−９０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物１０Ｌ（０．７７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の添加を行い、次いで反応系を室温まで温め、これを１６時間撹拌した。反応系を真空下で直接濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、表題化合物１０Ｍ（６３９ｍｇ、７６％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
（Ｃ２９Ｈ４２ＢＣｌＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：５８０
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：５８１
【０２４９】
（段階１３：化合物１０Ｎの合成）
ＴＨＦ（無水、１５ｍＬ）中の化合物１０Ｍ（６３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃にて１５分でＬｉＨＭＤＳ溶液（１．２１ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、１．１ｅｑ）を添加した。得られた溶液を２４時間でゆっくりと室温まで温めた。反応溶液を真空濃縮した。残渣を２０ｍＬヘキサンで希釈し、２０分間撹拌した。固形物をＣｅｌｉｔｅによってろ別し、溶液を濃縮して、黄色油状物質として粗製化合物１０Ｎ（４１５ｍｇ）を得て、さらに精製せずに次の段階に対してこれを直接使用した。
【０２５０】
（段階１４：化合物１０Ｏの合成）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（メチルチオ）酢酸（７５ｍｇ、１．２ｅｑ）の溶液に０℃でＨＡＴＵ（２６８ｍｇ、１．２ｅｑ）を添加した。１５分後、上記溶液を化合物１０Ｎ（４１５ｍｇ）に添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄した。有機層を濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製し、表題化合物１０Ｏ（１３０ｍｇ、２段階にわたり１８％収率）を僅かに黄色の油状物質として得た。
（Ｃ３２Ｈ４８ＢＮＯ８Ｓ２）に対するＭＳ計算値：６４９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：６５０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：６４８
【０２５１】
（段階１５：化合物１０の合成）
化合物１０Ｏ（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に９０％ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮乾固させ、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）によって精製し、表題化合物１０（１０ｍｇ）を白色固形物として得た。
（Ｃ１３Ｈ１６ＢＮＯ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３４１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨＺ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ）．
【０２５２】
［実施例１１］：（Ｒ）−７−（アゼチジン−３−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１１）
【化４９】
0006672176.tif 000050
段階７のＭｅＳＮａをナトリウムアゼチジン−３−チオラートで置き換えることを除き、実施例１０に記載の手順に従い、化合物１１を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１３（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．３６−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８１
【０２５３】
［実施例１２］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（１２）
【化５０】
0006672176.tif 000051
（段階１：１２Ｂの合成）
０℃のＣＨＣｌ３（１Ｌ）中の２，６−ジメトキシ安息香酸（１２Ａ）（５０ｇ、０．２７５ｍｏｌ）の溶液に、臭素（１４．４ｍＬ、０．２６３ｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を２５℃で３０時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、白色固形物として化合物１２Ｂ（３２．５ｇ、４８％）を得た。
【０２５４】
（段階２：１２Ｃの合成）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１２Ｂ（３２．５ｇ、０．１３２ｍｏｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１１４．７ｇ、０．５２６ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．８ｇ、０．０４ｍｏｌ）およびｔＢｕＯＨ（４００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を６０℃で６時間撹拌し、その後、これを真空濃縮した。残渣を素早くシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン）に通し、対応するｔ−ブチルエステルを得た。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のこのエステルおよびＢｏｃ２Ｏ（１７ｇ、０．０７８ｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４７５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物１２Ｃ（５２．１ｇ、９８％）を白色固形物として得た。
【０２５５】
（段階３：１２Ｄの合成）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＺｎ粉末（２０ｇ、０．３０２ｍｏｌ）および化合物１Ｅ（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．４５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のさらなる化合物１Ｅ（３３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）を２０分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてＮ２下でＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物１２Ｃ（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（９１７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物に移した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物１２Ｄ（２１ｇ、８１％）を淡黄色固形物として得た。
【０２５６】
（段階４：１２Ｅの合成）
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジクロロメタン（４．２ｍＬ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．５ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を−１００℃（液体窒素およびメタノールで冷却）で１時間にわたり、内部温度を−９０℃未満に維持しながら、フラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、その後、１時間にわたり−１００℃で無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１２Ｄ（１７ｇ、０．０３３ｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を６時間にわたり室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色固形物として化合物１２Ｅ（１６．５ｇ、８８％）を得た。
【０２５７】
（段階５：１２Ｆの合成）
−７８℃の無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の化合物１２Ｅ（１６．５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、３５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）を６０分間にわたり滴下して添加した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．になるまで温め、８時間撹拌し、ＴＨＦ溶液中の化合物１２Ｆを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
【０２５８】
（段階６：１２Ｇの合成）
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（メチルチオ）酢酸（３．７ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３．３ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ溶液中の化合物１２Ｆ（１６０ｍＬ、０．０２９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、その後、これを約２０ｍＬまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ、１：１）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、化合物１２Ｇ（１３．７ｇ、７５％）を淡黄色固形物として得た。
【０２５９】
（段階７：１２の合成）
ＴＦＡ（９０％）／ＴＥＳ（２０ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物１２Ｇ（２ｇ、３．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残った油状物質をエーテル中で懸濁し、幾分かの白色固形物が沈殿した。ろ過後、１２およびそのオリゴマーの混合物（５００ｍｇ）を得た。ろ液をｒ．ｔ．で２日間維持し、再びろ過し、純粋な１２（２００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１３Ｈ１６ＢＮＯ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３２５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２４
【０２６０】
［実施例１３］：（Ｒ）−ブチリルオキシメチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１３）
【化５１】
0006672176.tif 000052
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１（１５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にブタン酸クロロメチル（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１８時間撹拌し、その後、これを２５ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈した。室温で２４時間撹拌した後、溶液を約６ｍＬまで濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）によって精製し、表題化合物１３（８２ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｔ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２１ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４１３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４１４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４１２
【０２６１】
［実施例１４］：（Ｒ）−アセトキシメチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１４）
【化５２】
0006672176.tif 000053
ブタン酸クロロメチルを酢酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１３に記載の同じ手順に従い、化合物１４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．１２（ｂｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１５Ｈ１７ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：３８５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８４
【０２６２】
［実施例１５］：（Ｒ）−（イソプロポキシカルボニルオキシ）メチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１５）
【化５３】
0006672176.tif 000054
無水ＤＭＦ（７２ｍＬ）中の１のナトリウム塩（３．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、ＭｅＣＮ−水中の１をｐＨ７．６から８まで１Ｎ  ＮａＯＨで処理することおよび凍結乾燥により調製）の溶液に炭酸クロロメチルイソプロピル（２．７４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）およびＮａＩ（２．６６ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。添加後、混合物を５０℃で１６時間撹拌し、その後、これを２００ｍＬ  ＭｅＯＨで希釈し、Ｋ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を添加した。５０℃で２時間撹拌した後、溶液を冷却し、約８０ｍＬに濃縮した。得られた混合物を３００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、０．２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液、３００ｍＬ）および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。続くｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）および凍結乾燥によって、１．１６ｇの１５を白色固形物として得た（３１％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄ，１Ｈ），５．９１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，６Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２１ＢＦＮＯ８Ｓ）に対するＭＳ計算値：４２９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４３０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２８
【０２６３】
［実施例１６］：（Ｒ）−プロピオニルオキシメチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１６）
【化５４】
0006672176.tif 000055
ブタン酸クロロメチルをプロピオン酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１３に記載の同じ手順に従い、化合物１６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１  Ｈ），６．５７（ｄｄ，１  Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｑ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）．
（Ｃ１６Ｈ１９ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：３９９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３９８
【０２６４】
［実施例１７］：（Ｒ）−イソブチリルオキシメチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１７）
【化５５】
0006672176.tif 000056
ブタン酸クロロメチルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１３に記載の同じ手順に従い、化合物１７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１  Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，６Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２１ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４１３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４１２
【０２６５】
［実施例１８］：（Ｒ）−ピバロイルオキシメチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１８）
【化５６】
0006672176.tif 000057
ブタン酸クロロメチルをピバル酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１３に記載の同じ手順に従い、化合物１８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）．
（Ｃ１８Ｈ２３ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４２７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２６
【０２６６】
［実施例１９］：（Ｒ）−（エトキシカルボニルオキシ）メチル７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボキシレート（１９）
【化５７】
0006672176.tif 000058
ブタン酸クロロメチルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えることを除き、実施例１３に記載の同じ手順に従い、化合物１９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１０９（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）．
（Ｃ１６Ｈ１９ＢＦＮＯ８Ｓ）に対するＭＳ計算値：４１５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４１４
【０２６７】
［実施例２０］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２０）
【化５８】
0006672176.tif 000059
（段階１：２０Ｂの合成）
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の化合物２０Ａ（４０．０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２９．１ｇ、０．２１１ｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（２５．４ｇ、０．１６２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、白色固形物として化合物２０Ｂ（２６．０ｇ、４４．１％）を得た。
【０２６８】
（段階２：２０Ｃの合成）
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の化合物２０Ｂ（２６．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１７．０ｇ、７７．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４３３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物２０Ｃ（１８．６ｇ、５６．４％）を白色固形物として得た。
【０２６９】
（段階３：２０Ｄの合成）
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＺｎ粉末（１１．４ｇ、１７４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｅ（１．００ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２．３２ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のさらなる化合物１Ｅ（１８．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を５０℃に温め、この温度で１時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてＮ２下でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物２０Ｃ（２５．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（２７３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の混合物に移した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物２０Ｄ（１７．０ｇ、５４．８％）を黄色油状物質として得た。
【０２７０】
（段階４：２０Ｅの合成）
内部温度を−９０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジクロロメタン（３．２０ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１３．５ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ）を−１００℃（液体窒素およびメタノールにより冷却）で１時間にわたりフラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２０Ｄ（１４．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を−１００℃で１時間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を６時間にわたり室温までゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物２０Ｅ（９．１０ｇ、５９．８％）を黄色油状物質として得た。
【０２７１】
（段階５：２０Ｆの合成）
−７８℃で無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２０Ｅ（８．２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を６０分間にわたり滴下して添加し、この温度で０．５時間、混合物を撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．になるまで温め、ｒｔで１６時間撹拌し、ＴＨＦ溶液中の化合物２０Ｆを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
【０２７２】
(段階６：２０Ｇの合成)
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（メチルチオ）酢酸（２．１３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（７．６４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ溶液中の化合物２０Ｆ（１５０ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、その後、これを約１５０ｍＬに濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ、４／１）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／３）によって精製し、黄色油状物質として化合物２０Ｇ（４．６ｇ、２段階にわたり４９．３％）を得た。
【０２７３】
（段階７：２０Ｈの合成）
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２０Ｇ（１．０２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（２０８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／２）によって精製し、化合物２０Ｈ（６７０ｍｇ、７６．９％）を黄色の固形物として得た。
【０２７４】
（段階８：２０Ｉの合成）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２０Ｈ（４２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５０４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／３）によって精製し、化合物２０１（３５０ｍｇ、６５．８％）を黄色油状物質として得た。
【０２７５】
（段階９：２０の合成）
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物２０Ｉ（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に３Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１００℃で３時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物２０（８．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１８ＢＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：３５５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３５４
［実施例２１］：（Ｒ）−７−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２１）
【化５９】
0006672176.tif 000060
【０２７６】
（段階１：化合物２１Ａの合成）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２０Ｈ（５７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（３０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−３０℃に冷却し、Ｔｆ２Ｏ（３２３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／３）によって精製し、化合物２１Ａ（４２０ｍｇ、６０．６％）を黄色油状物質として得た。
【０２７７】
（段階２：化合物２１Ｂの合成）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２１Ａ（３２０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、化合物５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（７０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびキサンホス（Ｘａｎｐｈｏｓ）（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下でＤＩＰＥＡ（１１３ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１５℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、５８０ｍｇの粗製２１Ｂを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
【０２７８】
（段階３：２１の合成）
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物２１Ｂ（５８０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、粗製）の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１００℃で７時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ＴＦＡ）によって精製し、表題化合物２１（１３．６ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），３．２４−２．２１（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１５ＢＮ４Ｏ５Ｓ３）に対するＭＳ計算値：４２６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２５
【０２７９】
［実施例２２］：（Ｒ）−７−（２−アミノ−２−オキソエチルチオ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２２）
【化６０】
0006672176.tif 000061
（段階１から３：１Ｄの合成）
化合物１Ｄを実施例１に記載のように合成した。
【０２８０】
（段階４：２２Ａの合成）
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の化合物１Ｄ（２０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）の溶液にＰＭＢＳＨ（９．４７ｇ、０．０６２ｍｏｌ）およびＮａＨ（１．４９ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２４時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物２２Ａ（１５．２ｇ、５７％）を黄色油状物質として得た。
【０２８１】
（段階５：２２Ｂの合成）
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中Ｚｎ粉末（４．８ｇ、０．０７５ｍｏｌ）および化合物１Ｅ（１００ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物に室温でＤＩＢＡＬ−Ｈ（１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、トルエン中１．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のさらなる化合物１Ｅ（８．０９ｇ、２９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり混合物に滴下して添加した。反応混合物を５０℃まで温め、この温度で１時間撹拌し、その後、これを室温で沈殿させた。上部の透明な溶液を室温にてＮ２下でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の化合物２２Ａ（１２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２（３５１ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の混合物に移した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物２２Ｂ（９．７ｇ、６６％）を黄色油状物質として得た。
【０２８２】
（段階６：２２Ｃの合成）
内部温度を−９０℃未満に維持しながら、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジクロロメタン（１．９５ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、８．５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）を１時間にわたり−１００℃（液体窒素およびメタノールにより冷却）でフラスコの壁に沿わせて滴下して添加した。添加後、混合物を−１００℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２２Ｂ（９．７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液を１時間にわたり−１００℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで６時間にわたりゆっくりと温め、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２０から１／１０）によって精製し、化合物Ｃ（８．５ｇ、８２．６％）を油状物質として得た。
【０２８３】
（段階７：２２Ｄの合成）
−７８℃の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の化合物２２Ｃ（８．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の溶液に６０分間にわたりＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ、２４．８ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をこの温度で０．５時間撹拌し、次いでゆっくりとｒ．ｔ．になるまで温め、ｒｔで１６時間撹拌し、ＴＨＦ溶液中の化合物２２Ｄを得て、何ら処理を行わずにこれを直接使用した。
【０２８４】
（段階８：２２Ｅの合成）
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）酢酸（１．７１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５．６６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で１０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ溶液中の化合物２２Ｄ（１００ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、その後、これを約５０ｍＬに濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ｖ／ｖ、１／１）で抽出し、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１０から１／３）によって精製し、化合物２２Ｅ（２．９４ｇ、３３％）を油状物質として得た。
【０２８５】
（段階９：２２Ｆの合成）
ＴＦＡ（９０％）／ＴＥＳ（２８ｍＬ／４ｍＬ）中の化合物２２Ｅ（２．９４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌し、その後、これを蒸発乾固させた。残渣をエーテル（３ｘ）で洗浄し、粗製化合物２２Ｆ（７５０ｍｇ）を固形物として得て、さらに精製せずに次の段階に対してこれを使用した。
【０２８６】
（段階１０：２２の合成）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物２２Ｆ（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に２−ブロモアセトアミド（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８、移動相としてアセトニトリルおよび水、０．１％ギ酸）によって精製し、表題化合物２２（１３．３ｍｇ）を白色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１７ＢＮ２Ｏ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３８４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３８５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３８３
【０２８７】
［実施例２３］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２３）
【化６１】
0006672176.tif 000062
段階１０の２−ブロモアセトアミドを２−ブロモエタノールで置き換えることを除き、実施例２２に記載の手順に従い、化合物２３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．６３（ｔ，２Ｈ），３．１−３．１６（３，４Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１８ＢＮＯ６Ｓ２）に対するＭＳ計算値：３７１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３７０
【０２８８】
［実施例２４］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−７−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２４）
【化６２】
0006672176.tif 000063
段階１０の２−ブロモアセトアミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートで置き換えることを除き、実施例２２に記載の手順に従い、化合物２４を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０６（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．４３−３．１６（ｍ，７Ｈ），２．９５−２．７７（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｄｄ，２Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）．
（Ｃ１８Ｈ２５ＢＮ２Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４２４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２３
【０２８９】
［実施例２５］：（Ｒ）−３−（２−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２５）
【化６３】
0006672176.tif 000064
段階６の２−（メチルチオ）酢酸を２−（（ジフルオロメチル）チオ）酢酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物２５を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１２−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｑ，２Ｈ）．
（Ｃ１３Ｈ１４ＢＦ２ＮＯ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６０
【０２９０】
［実施例２６］：（Ｒ）−３−（２−（アゼチジン−３−イルチオ）アセトアミド）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２６）
【化６４】
0006672176.tif 000065
段階６の２−（メチルチオ）酢酸を２−（アゼチジン−３−イルチオ）酢酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物２６を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０２（ｄ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３１（３，２Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ）．
（Ｃ１５Ｈ１９ＢＮ２Ｏ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６６
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６５
【０２９１】
［実施例２７］：（Ｒ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロパンアミド）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２７）
【化６５】
0006672176.tif 000066
段階６の２−（メチルチオ）酢酸を３−アミノ−３−オキソプロパン酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物２７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．０８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１３Ｈ１５ＢＮ２Ｏ７）に対するＭＳ計算値：３２２
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３２３
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３２１
【０２９２】
［実施例２８］：（Ｒ）−３−（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボキサミド）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２８）
【化６６】
0006672176.tif 000067
段階６の２−（メチルチオ）酢酸を５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物２８を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）．
（Ｃ１３Ｈ１３ＢＮ４Ｏ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６４
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６５
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６３
【０２９３】
［実施例２９］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（２９）
【化６７】
0006672176.tif 000068
段階６の２−（メチルチオ）酢酸を２−チオフェン酢酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物２９を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），６．７２−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，２Ｈ）．
（Ｃ１６Ｈ１６ＢＮＯ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３６２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６０
【０２９４】
［実施例３０］：（Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（チオフェン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３０）
【化６８】
0006672176.tif 000069
段階７の２−（メチルチオ）酢酸を２−チオフェン酢酸で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物３０を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．６−６．５４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），２．８３−２．８１（ｍ，２Ｈ）．
（Ｃ１５Ｈ１３ＢＦＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３４９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４８
【０２９５】
［実施例３１］：（Ｓ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３１）
【化６９】
0006672176.tif 000070
段階４の化合物１Ｅを（−）−パナンジオール（ｐａｎａｎｅｄｉｏｌ）から作製された対応するエナンチオマー（国際公開第２０１３／５６１６３号パンフレット）で置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物３１を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＦＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３１３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３１４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３１２
【０２９６】
［実施例３２］：（Ｒ）−５，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３２）
【化７０】
0006672176.tif 000071
（段階１：）
０℃でＮ２下のＣＳ２（５ｍＬ）中の４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２００３，１２１，９７−９９）３２Ａ（７００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にＣＳ２（５ｍＬ）中で臭素（６４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応系をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、３２Ｂ（１．２ｇ、７５％）を得た。粗製物をさらに精製せずに次の段階に対して直接使用した。
【０２９７】
（段階２：）
実施例１０の段階４に記載の手順に従うことによって、粗製３−ブロモ−４，６−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］オキシ｝−４，６−ジフルオロベンゾエートに変換した。
【０２９８】
（段階３から７：）
実施例１の段階４から８に記載の手順に従い、段階３から７で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］オキシ｝−４，６−ジフルオロベンゾエートを３２に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．４０（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＦ２ＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３３１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３０
【０２９９】
［実施例３３］：（Ｒ）−７−（カルボキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３３）
段階８の（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを２−ブロモアセトアミドで置き換えることを除き、実施例２０に記載の手順に従い、化合物３３を調製した。
【化７１】
0006672176.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．０７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１４Ｈ１６ＢＮＯ８Ｓ）に対するＭＳ計算値：３６９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３７０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３６８
【０３００】
［実施例３４］：（Ｒ）−２，７−ジヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３４）
実施例２０の段階９に記載の加水分解手順に従い、中間体２０Ｈから化合物３４を調製した。
【化７２】
0006672176.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．４４（ｓ，１  Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），２．９１−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１４ＢＮＯ６Ｓ）に対するＭＳ計算値：３１１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３１２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３１０
【０３０１】
［実施例３５］：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３５）
段階２で５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオールを４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールで置き換えることを除き、例えば２１に記載の段階に従い、化合物３５を調製した。
【化７３】
0006672176.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．２８（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１５Ｈ１７ＢＮ４Ｏ５Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４０８
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４０９
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４０７
【０３０２】
［実施例３６］：（Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−（２−（メチルチオ）アセトアミド）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］オキサボリニン−８−カルボン酸（３６）
【化７４】
0006672176.tif 000075
（段階１：）
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物３６Ａ（４．８ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０．１２ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（２２５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、これを濃縮乾固させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／２００から１／１０）によって精製し、化合物３６Ｂ（９．０３ｇ、９５％）を白色固形物として得た。
【０３０３】
（段階２：）
−７８℃にてＮ２下でＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３６Ｂ（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の即時調製したＬＤＡ（２．３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温めた。次いで反応系を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させた。有機抽出物を濃縮し、３６Ｃ（４８０ｍｇ、９５％）を得て、さらなる精製を行わずに次の段階で直接これを使用した。
【０３０４】
（段階３：）
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物３６Ｃ（４８０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（３９０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡ（４２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応系を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ溶液（２０／１、２０ｍＬ）中で懸濁し、ｒｔで３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、化合物３６Ｄ（７４０ｍｇ、９５％）を白色固形物として得た。
【０３０５】
（段階４から９：）
実施例１の段階３から８に記載の手順に従い、化合物３６Ｄを段階４から９の３６に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＦ２ＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３３１
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３３２
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３３０
【０３０６】
［実施例３７］：（３Ｒ）−５，６，７−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（３７）
【化７５】
0006672176.tif 000076
段階１で出発物質３，４−ジフルオロフェノールを３，４，５−トリフルオロフェノールで置き換えることを除き、実施例３６に記載の手順に従い、化合物３７を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．３０（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１２  Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１１ＢＦ３ＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３４９
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３５０
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４８
［実施例３８］：７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（３８）
【化７６】
0006672176.tif 000077
段階４の化合物１Ｅを２−（ブロモメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランで置き換えることを除き、実施例１に記載の手順に従い、化合物３８を調製した。（＋）−パナンジオール（ｐａｎａｎｅｄｉｏｌ）での１Ｇのボロン酸ピナコール誘導体のエステル交換反応によって、１Ｇのラセミ混合物を作製した。次いで、実施例１に記載のように、ラセミ１Ｇを３８に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１２（ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１３ＢＦＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３１３
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３１４
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３１２
【０３０７】
［実施例３９］：（３Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボン酸（３９）
【化７７】
0006672176.tif 000078
出発物質２，６−ジメトキシ安息香酸を５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−安息香酸で置き換えることを除き、実施例１２に記載の手順に従い、化合物３９を調製した。塩化スルフリルでの塩素化により、１Ｄから５−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−６−ヒドロキシ−安息香酸を作製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１８（ｄ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．８３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ１２Ｈ１２ＢＣｌＦＮＯ５Ｓ）に対するＭＳ計算値：３４７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：３４８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：３４６
【０３０８】
［実施例４０］イソプロポキシカルボニルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４０）
【化７８】
0006672176.tif 000079
実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４０を化合物１２から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ９Ｓ）に対するＭＳ計算値：４４１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４４０
【０３０９】
［実施例４１］エトキシカルボニルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４１）
【化７９】
0006672176.tif 000080
炭酸クロロメチルイソプロピルを炭酸クロロメチルエチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４１を化合物１２から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０５（ｄ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２２ＢＮＯ９Ｓ）に対するＭＳ計算値：４２７
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２８
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２６
【０３１０】
［実施例４２］２−メチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メトキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４２）
【化８０】
0006672176.tif 000081
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４２を化合物１２から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ６．９７（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ８Ｓ）に対するＭＳ計算値：４２５
ＭＳ（ＥＳＩ、正）実測：（Ｍ＋１）：４２６
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４２４
【０３１１】
［実施例４３］：ベンゾイルオキシメチル（３Ｒ）−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４３）
【化８１】
0006672176.tif 000082
炭酸クロロメチルイソプロピルを安息香酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｄ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）．
（Ｃ２０Ｈ１９ＢＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４４７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４４６
【０３１２】
［実施例４４］：２−メチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−２−ヒドロキシ−７−メチルスルファニル−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４４）：
【化８２】
0006672176.tif 000083
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４４を化合物１０から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．０６（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｃ１８Ｈ２４ＢＮＯ７Ｓ２）に対するＭＳ計算値：４４１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４４０
【０３１３】
［実施例４５］２−メチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−６，７−ジフルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４５）
【化８３】
0006672176.tif 000084
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４５を化合物３６から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．１５（ｔ，１Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２０ＢＦ２ＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４３１
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４３０
【０３１４】
［実施例４６］：２−メチルプロパノイルオキシメチル（３Ｒ）−６−クロロ−７−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［（２−メチルスルファニルアセチル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾオキサボリニン−８−カルボキシレート（４６）
【化８４】
0006672176.tif 000085
炭酸クロロメチルイソプロピルをイソ酪酸クロロメチルで置き換えることを除き、実施例１５に記載の同じ手順に従い、化合物４６を化合物３９から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ７．２０（ｄ，１Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，６Ｈ）．
（Ｃ１７Ｈ２０ＢＣｌＦＮＯ７Ｓ）に対するＭＳ計算値：４４７
ＭＳ（ＥＳＩ、負）実測：（Ｍ−１）：４４６
【０３１５】
［実施例４７］：アズトレオナムの増強
様々なβ−ラクタマーゼの発現ゆえにアズトレオナムに耐性がある様々な細菌の株を使用して、用量漸増増強アッセイにおいてβ−ラクタマーゼ阻害剤（ＢＬＩ）のアズトレオナム増強活性を評価することによって、それらの効力およびスペクトルを特定した。アズトレオナムはモノバクタム抗生物質であり、クラスＡまたはＣに属する（しかし、クラスＢまたはＤには属さない）大部分のベータ−ラクタマーゼにより加水分解される。準阻害濃度のアズトレオナムの存在下でＢＬＩ化合物が増殖を阻害する能力として増強効果を観察した。試験株のＭＩＣは６４μｇ／ｍＬから＞１２８μｇ／ｍＬまで変動した。アズトレオナムは４μｇ／ｍＬで試験液中に存在した。４０μｇ／ｍＬ以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、４μｇ／ｍＬのアズトレオナムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるＢＬＩの最小濃度として報告した（ＭＰＣ＠４）。表１Ｂは、クラスＡ（ＥＳＢＬおよびＫＰＣ）およびクラスＣベータ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対する、アズトレオナム増強のＢＬＩ効力（ＭＰＣ＠４）をまとめる。各株に対するアズトレオナムＭＩＣも示す。いくつかの場合において、結果を下記の表１Ａで示す比較未置換化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈと比較した。
【表１】
0006672176.tif 000086
0006672176.tif 000087
【表２】
0006672176.tif 000088
【０３１６】
［実施例４８］：チゲモナムの増強
選択したβ−ラクタマーゼ阻害剤をそれらのモノバクタム・チゲモナム増強能についても試験した。増強効果は、準阻害濃度のチゲモナムの存在下でＢＬＩ化合物が増殖を阻害する能力として観察した。試験株のＭＩＣは１６μｇ／ｍＬから＞６４μｇ／ｍＬまで変動した。チゲモナムは４μｇ／ｍＬで試験液中に存在した。４０μｇ／ｍＬ以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、４μｇ／ｍＬのアズトレオナムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるＢＬＩの最小濃度として報告した（ＭＰＣ＠４）。表２は、クラスＡ（ＥＳＢＬ）およびクラスＣベータ−ラクタマーゼを過剰発現する様々な株に対するチゲモナム増強のＢＬＩ効力（ＭＰＣ＠４）をまとめる。各株に対するチゲモナムＭＩＣも示す。いくつかの場合において、結果を表１Ａで示される比較未置換化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉと比較した。
【表３】
0006672176.tif 000089
【０３１７】
［実施例４９］：ビアペネムの増強
β−ラクタマーゼ阻害剤を、クラスＡ（ＫＰＣ）およびクラスＤ（ＯＸＡ−４８）カルバペネマーゼを産生する株に対するそれらのカルバペネム・ビアペネム増強能についても試験した。増強効果は、準阻害濃度のビアペネムの存在下でＢＬＩ化合物が増殖を阻害する能力として観察した。試験株のビアペネムＭＩＣは１６から３２μｇ／ｍＬであった。ビアペネムは１μｇ／ｍＬで試験液中に存在した。４０μｇ／ｍＬ以下の濃度で化合物を試験した。このアッセイにおいて、化合物の効力は、１μｇ／ｍＬのビアペネムの存在下で細菌の増殖を阻害するのに必要とされるＢＬＩの最小濃度として報告した（ＭＰＣ＠１）。表３は、クラスＡ（ＫＰＣ）およびクラスＤ（ＯＸＡ−４８）カルバペネマーゼを過剰発現する２つの株に対するビアペネム増強のＢＬＩ能（ＭＰＣ＠１）をまとめる。各株に対するビアペネムＭＩＣも示す。
【表４】
0006672176.tif 000090
【０３１８】
［実施例５０］：阻害活性
レポーター基質としてニトロセフィンを使用して、精製クラスＡ、ＣおよびＤ酵素の阻害のＫｉ値を分光光度的に特定した。反応緩衝液中で精製酵素を様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で１０分間温置した。ニトロセフィンを添加し、１０分間にわたり、４９０ｎｍで１０秒ごとに、基質切断プロファイルを記録した。これらの実験の結果を表４で与える。これらの実験から、記載の化合物が、様々なβ−ラクタマーゼに対する広い活性スペクトルを有する阻害剤であることが確認された。いくつかの場合において、表１Ａで示されるような比較未置換化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩと結果を比較した。
【表５】
0006672176.tif 000091
【０３１９】
［実施例５１］：ＢＬＩのＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ依存性排出
ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ排出ポンプによるシュードモナス・エルギノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）からのＢＬＩの排出も評価した。ＫＰＣ−２をコードする遺伝子を発現するプラスミドをＰ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の２種類の株、ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭをそれぞれ過剰発現するかまたは欠くＰＡＭ１０３２およびＰＡＭ１１５４、に導入した。ＫＰＣ−２の発現ゆえに、両株がビアペネムに耐性になった。ビアペネムは、Ｐ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）における排出により影響を受けず、両株は、３２μｇ／ｍＬの同じビアペネムＭＩＣを有した。これらの株においてビアペネムを増強するためのＢＬＩの効力を特定した。効力は、３２μｇ／ｍＬから０．５μｇ／ｍＬまで、ビアペネムのＭＩＣを６４倍低下させるためのＢＬＩの能力またはＭＰＣ６４として定義した。排出指数（ＥＩ）を得るために、ＰＡＭ１０３２／ＫＰＣ−２（排出能がある）およびＰＡＭ１１５４／ＫＰＣ−２（排出欠損）における各ＢＬＩに対するＭＰＣ６４値の比率を特定した。いくつかの場合において、表１Ａで示されるような比較未置換化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉと結果を比較した。表５は選択したＢＬＩに対するＭＰＣ６４およびＥＩ値を示す。
【表６】
0006672176.tif 000092
【０３２０】
全ての場合において、Ｒ４位置での置換の結果、未置換類似体と比較してＰ．エルギノーサ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）における排出の影響を受けにくくなる化合物が得られた。
【０３２１】
［実施例５２］：プロドラッグの血清安定性
プロドラッグストラテジーは、治療薬に対する経口バイオアベイラビリティを達成または向上させるための方法の１つである。様々なエステルプロドラッグに対する鋳型として化合物１、１０、１２、３６および３９を使用した。プロドラッグ分子が全身循環に吸収された後、このプロドラッグ分子は、活性型を放出するために血中で加水分解されるはずである。ラットおよびヒト血清によるいくつかのプロドラッグの加水分解を評価した。
【０３２２】
全ての安定性実験に対して、エッペンドルフチューブ中で試験化合物をラットまたはヒト血清で処理した。一般的には、９９２μＬの血清を３７℃で２分間予め温め、次いで８μＬの化合物（５ｍｇ／ｍＬ、１２５ｘ）をそれに添加して、最終濃度を４０μｇ／ｍＬとし、すぐに混合した。あるいは、血清安定性は１ｍｇ／ｍＬで試験し得る。このチューブを３７℃の水浴中に戻し、１００μＬの試料を指定時間に採取し、４００μＬの沈殿溶液（１０％水、４５％メタノールおよび４５％アセトニトリル中の、標準化合物、ＲＰＸ７０１５の４．００μｇ／ｍＬ溶液）を含有するエッペンドルフチューブに直接移した。３０秒間のボルテックス処理後、チューブを微量遠心機において１５Ｋ  ｒｐｍで１０分間遠心した。次に、１００μＬの上清を６００μＬの水と合わせ、１０μＬ注入で、ＡＣＥ５  Ｃ１８  ２．１ｘ１００ｍｍカラム上で、移動相Ａに対して水中０．１％ギ酸および移動相Ｂに対してメタノール中０．１％ギ酸を使用したＬＣ−ＭＳ上に注入した。所望の分解能および作動時間とするために必要とされる場合、流速および勾配を調整した。クロマトグラフィーを改善するために、必要に応じて移動相のｐＨを調整した。
【０３２３】
プロドラッグの消失およびそのプロドラッグの活性型の出現の両方の経時変化を表６および表７で与える。列挙されるプロドラッグの全てに対する活性代謝産物は対応する親薬物である。
【表７】
0006672176.tif 000093
【表８】
0006672176.tif 000094
【０３２４】
このデータは、様々なプロドラッグにおいて血清安定性が顕著に異なることを示した。化合物１３は、４時間の実験のうちに、活性代謝産物に完全に変換されると思われる。
【０３２５】
［実施例５３］：選択化合物の静脈内薬物動態の比較
化合物１、２、３、２９および３０および比較化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＩをそれらの静脈内薬物動態について試験した。ラット（化合物あたりｎ＝３）に単回点滴によって投与した。留置大腿静脈カニューレを介して静脈内用量を０．５時間にわたり点滴した。血漿（約０．３ｍＬ）試料を２４時間まで各ラットから指定時点で回収した。回収から５分以内に１２０００ｇで５分間、血液試料を遠心して、血漿を得た。分析するまで血漿試料を−８０℃で保存した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いてデータを分析した。試験した全化合物の用量は２０ｍｇ／ｋｇであった。
【表９】
0006672176.tif 000095
【０３２６】
表８で示されるように、Ｒ４位置での置換によって、Ｒ４が水素である対応する未置換化合物とほぼ同じかまたはより良好なまたは静脈内薬物動態である化合物が得られた。
【０３２７】
［実施例５４］：化合物１および１２のプロドラッグの経口薬物動態
化合物１３、１４、１５、１６、１７、１９を含む化合物１のプロドラッグおよび、化合物４０、４１、４２を含む化合物１２のプロドラッグをそれらの経口薬物動態ついて試験した。ラット（化合物あたりｎ＝３）に単回経口用量で投与した。経口用量をボーラスとして投与した。血漿（約０．３ｍＬ）試料を２４時間まで各ラットから指定時点で回収した。回収から５分以内に１２０００ｇで５分間、血液試料を遠心して、血漿を得た。分析するまで血漿試料を−８０℃で保存した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いてデータを分析し、結果を表９で与える。
【表１０】
0006672176.tif 000096
【０３２８】
［実施例５５］：選択化合物のモノマー含量の比較
ボロン酸含有化合物は、オリゴマー化されることが知られている。オリゴマーの存在は薬物開発を大きく複雑化し得るが、それは、毒物学研究において試験することによって含量を調節し、認定しなければならない新しい化学種に相当するからである。様々な濃度で水溶液を生理的ｐＨに調整することによって、化合物のモノマー含量を評価した。ＬＣ−ＵＶを用いてｐＨ調整溶液のモノマー含量を測定した。
【０３２９】
試験化合物の重量を計量して１．５ｍＬエッペンドルフチューブに入れた。活性分画に基づき１．００ｍｇ／ｍＬ、１０．０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ濃度の化合物で水溶液を調製した。体積２０μＬを差し引いてｐＨを調整するために酸または塩基を添加するための余裕を空けた。溶液ｐＨを測定した。次いで読み取り値が７．６から８の範囲になるまで、必要に応じて酸または塩基を添加することによりｐＨを調整した。化合物全てが溶液中にあることを確実にした後、最終ｐＨ測定を行った。試料を調製した後３０分未満以内に、０．１μＬから５μＬ体積でＬＣ−ＵＶ上に溶液を注入した。９分勾配、９０％Ｂで３．９分保持および１８分間の作動時間で、０．６ｍＬ／分の流速でＥｘｃｅｌ  ＡＣＥ  ５  Ｓｕｐｅｒ  Ｃ１８  ２．１ｘ１００ｍｍカラム上で移動相Ａに対して水中０．１％ＴＦＡおよび移動相Ｂに対してメタノール中０．０８５％ＴＦＡを用いて、溶出を行った。４ｎｍの帯域幅で２２０、２５４および３００ｎｍで吸収を測定した。
【０３３０】
表１０で示されるように、Ｒ４位置での置換がある化合物は、より大きいモノマー含量を有し、オリゴマー化される傾向が低く、一方でＲ４置換がない比較化合物は生理的ｐＨで容易にオリゴマー化され、モノマー含量が低かった。Ｒ４置換化合物のモノマー含量は、高濃度でも、より低いかまたは依然として影響を受けなかった。
【表１１】
0006672176.tif 000097