(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イヌにおける変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療において、１〜６ｍｇ／体重ｋｇの用量を毎週１回投与する維持週間投与計画で化合物Ｅ−６０８７を使用するための、化合物Ｅ−６０８７を含んでなる組成物。
【請求項２】
維持週間投与計画において毎週１回投与される用量が１．５〜４．５ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
維持週間投与計画において毎週１回投与される用量が４ｍｇ／体重ｋｇまたは２ｍｇ／体重ｋｇである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記使用が、治療の開始時に２〜１２ｍｇ／体重ｋｇの用量を負荷用量として投与することを含み、前記開始時が、治療の初日、または２用量に分割される場合には治療の初日と２日目である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記負荷用量が約３．５〜９ｍｇ／体重ｋｇである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記負荷用量が８ｍｇ／体重ｋｇである、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
８ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量が、８ｍｇ／体重ｋｇの１用量または４ｍｇ／体重ｋｇの２用量からなる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記負荷用量が４ｍｇ／体重ｋｇである、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項９】
４ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量が、４ｍｇ／体重ｋｇの１用量または２ｍｇ／体重ｋｇの２用量からなる、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記負荷用量が８ｍｇ／体重ｋｇであり、維持週間投与計画において毎週１回投与される用量が４ｍｇ／体重ｋｇである、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記負荷用量が４ｍｇ／体重ｋｇであり、維持週間投与計画において毎週１回投与される用量が２ｍｇ／体重ｋｇである、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１２】
変形性関節疾患または病態が関節炎関連疾患または病態であり、好ましくは、前記疾患が骨関節炎であり、または前記病態が跛行である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
イヌにおける変形性関節疾患または病態に関連する慢性の疼痛および炎症の治療のための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
イヌにおける変形性関節疾患または病態に関連する急性〜慢性の疼痛および炎症の治療のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤をさらに含んでなる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
イヌにおける変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症を治療する方法であって、１〜６ｍｇ／体重ｋｇの用量を毎週１回投与する維持週間投与計画に従って化合物Ｅ−６０８７を前記イヌに投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための特定の投与計画におけるピラゾリン由来化合物の使用に関する。特に、本発明は、骨関節炎などの変形性関節疾患に関連する疼痛および炎症または跛行などのこのようないずれかの疾患に関連する病態の治療のための週間投与計画における使用のための選択的ＣＯＸ−２遮断化合物Ｅ−６０８７に関する。本発明は、哺乳動物、好ましくはイヌの治療に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節疾患は、イヌ骨関節炎、または骨関節症とも呼ばれ、関節軟骨の欠損を含む滑膜関節の組織における病的変化に関連する疼痛および跛行を特徴とする疾病過程である(Sanderson, R.O., Beata, C, Flipo, R.M., Genevois, J. P., Macias, C. Tacke, S., Vezzoni, A and Innes, JF (2009). Systematic review of the management of canine osteoarthritis. The Veterinary Record, 164:418-424. and Innes, J., O'Neil, T. and Lascelles, D. (2010) Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs for the treatment of canine osteoarthritis. In Practice, 32: 126-137)。具体的には、関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の増大が見られ、続いて炎症性メディエーターおよび変性酵素が産生され、これがさらに変性および炎症変化をもたらす。
【０００３】
変形性関節疾患に関して知られている治癒はない。その管理は通常、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの療法と鎮痛薬、栄養補助食品、機能性食品、物理的療法および鍼療法などの代替療法との組合せからなる。
【０００４】
ＮＳＡＩＤは、アラキドン酸からプロスタグランジンとトロンボキサンへの変換を触媒する酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害する酸性抗炎症薬である。１９９０年代初めの進展が、ＣＯＸの２つのアイソフォーム、すなわち、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の存在を示した。
【０００５】
一方で、ＣＯＸ−１は、正常な生理機能に重要で、消化管細胞、血小板、内皮細胞および腎細胞を含む多くの組織により産生されるプロスタグランジンを産生するので、構成型であると考えられる。他方、ＣＯＸ−２は誘導型の酵素であると考えられ、その発現は基底条件下では厳格に制御されるが、炎症の存在下では劇的にアップレギュレートされる。炎症性サイトカインは、滑膜細胞、内皮細胞、軟骨細胞、骨芽細胞、単球およびマクロファージを含む多くの細胞でＣＯＸ−２の発現を刺激することが知られている。実際に、骨関節炎を有するイヌの股関節部由来の滑膜および軟骨下骨組織は、健康なイヌに比べて高いＣＯＸ−２発現を呈することが示されている。
【０００６】
ほとんどのＮＳＡＩＤの主要作用機序は、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２イソ酵素に非選択的に結合してそれらの作用を阻害することによるプロスタグランジン合成の遮断である。ＮＳＡＩＤの主要な治療効果および毒性作用は、特に、変形性関節疾患の場合のように長期の治療が必要とされる場合には、この機構に関連する。
【０００７】
ここ数十年の間、ＮＳＡＩＤの新クラス、コキシブが開発されてきたが、その作用はイソ酵素ＣＯＸ−２に対する高い選択性であり、これによりＣＯＸ−１阻害に関する一般的な副作用無く、目的とする治療効果が可能となる。フィロコキシブ(Firocoxib)（プレビコックス(Previcox)登録商標））、マバコキシブ(Mavacoxib)（トロコキシル(Trocoxil)（登録商標））、ロベナコキシブ(Robenacoxib)（オニソール(Onsior)（登録商標））およびシミコキシブ(Cimicoxib)（シマルゲックス(Cimalgex)（登録商標））は、イヌの変形性関節疾患の管理に関して欧州および／または米国で現在認可されているコキシブである。
【０００８】
現在上市されているコキシブには２種類があり、これらは異なる投与計画下にあり、毎日投与されるもの（プレビコックス登録商標、オニソール（登録商標）、シミコキシブ（登録商標））と１か月に１回投与されるもの（トロコキシル（登録商標））である。
【０００９】
哺乳動物、特に、イヌのようなペットにおける炎症性関節疾患の治療は、従来、コキシブの毎日の経口投与で行うことが可能であった。ヒトの場合とは対照的に動物およびペットにおける薬剤の経口投与は、主として２つの問題を持っている。１つは、良好な受容から低い受容まで様々であり得る動物による投薬の受容である。この問題を解決するため、動物の食欲を増し、経口摂取を促進するために、芳香付き配合剤が開発された。第２の問題は、毎日の投与が動物またはペットに対する薬剤を投与する人による処置の極めて密な管理下にあるということである。ペットの飼い主は、うっかりのため、または動物と毎日接触を持つのが面倒であるために何回かの用量の投与をし損ねることがよくある。これらの問題は骨関節炎などの長期または慢性治療ではいっそうより重大であり、投与計画への治療遵守がないと有効性の喪失または不完全な有効性がもたらされる場合がある。
【００１０】
この問題を解決するために、長期治療において治療遵守を保護するために原理的に好適な月間治療のための製剤が提案および開発された。しかしながら、１か月間動物生体中に存在するような薬剤の投与は、その動物が治療中に必要とする可能性のある他の薬剤の投与を制限する。このような長期間その製剤を除去することが不可能であるということは、その製剤の有害反応を生じるおそれがある動物にとってのリスクでもあり、従って、月間製剤による治療の安全は、そのような治療を処方する獣医師による懸念点である。
【発明の概要】
【００１１】
よって、治療遵守を改善するために動物に日投与を行う不利を回避し、同時に、動物にその薬剤に対する忍容性がない場合にリスクとなり得る長すぎる抗炎症薬の血中レベルをもたらす月投与を回避する治療を開発する必要がある。
【００１２】
本発明は、上記の問題を、十分な安全圏を維持しながら長期作用製剤の治療遵守の安寧と利点を維持しようとする週投与での化合物Ｅ−６０８７の使用によって解決する。
【００１３】
式：
【化１】
0006655625.tif 000002
のＥ−６０８７は、ＥＰ１０８３１７１で初めて開示され、そこでは、ラットにおけるその抗炎症活性が教示されている。しかしながら、この文献は、変形性関節疾患の治療における特定の投与計画については記載していない。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１Ａ】非処置動物における跛行評価を表す。グレーの影は関節炎誘導期間を表し、黒い影は各誘導後の跛行の時間（黒い影の幅で表す）およびスコアを表す。非処置動物は、各誘導期間後に最高の跛行スコアを示す。
【図１Ｂ】０日目と１２日目に４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７で処置した動物における跛行評価を表す。グレーの影は関節炎誘導期間を表し、黒い影は各誘導後の跛行の時間（黒い影の幅で表す）およびスコアを表す。処置群では、跛行は初回の４ｍｇ／ｋｇ用量のＥ−６０８７の２時間後には制御されなかったが、治療７日目には若干制御され、１２日目の２回目の４ｍｇ／ｋｇ用量の投与の１４日後および２１日後には完全に制御された。
【図２Ａ】非処置動物における疼痛評価を表す。グレーの影は関節炎誘導期間を表し、各誘導期間後に示される時間（黒い影の幅で表す）および疼痛スコアを表す。非処置動物では、疼痛は、各誘導期間後に最高スコアの半分になった。
【図２Ｂ】０日目と１２日目に４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７で処置した動物における疼痛評価を表す。グレーの影は関節炎誘導期間を表し、各誘導期間後に示される時間（黒い影の幅で表す）および疼痛スコアを表す。処置群では、疼痛は初回の４ｍｇ／ｋｇ用量の２時間後には制御されなかったが、７日目には若干制御され、１２日目の２回目の４ｍｇ／ｋｇ用量の投与の１４日後および２１日後には完全に制御された。
【図３】各誘導期間（０日目、１４日目および２８日目）後の最高跛行スコアを示す非処置動物における複合視覚的跛行評価を表す。
【図４】２日目、４日目、９日目、１４日目、２３日目および２８日目の誘導後のＡ群、Ｂ群およびＣ群の動物における複合視覚的跛行評価を示す総合的結果を表す。これらの結果は、Ｅ−６０８７の反復投与の段階的抗炎症／鎮痛作用を明らかとする。
【図５】Ｅ−６０８７の負荷用量８ｍｇ／ｋｇ、次いで、毎週４ｍｇ／ｋｇの投与後のシミュレーションデータからの典型的な薬物動態プロフィールを９０％信頼区間とともに示す散布図。動物の１５％だけが初回の薬物投与後の数時間、２２１６ｎｇ／ｍＬ（Ｅ−６０８７の最小毒性濃度ＭＴＣ）より高いＥ−６０８７レベルに達する。その後の週用量では、どの動物もＥ−６０８７がＭＴＣより高い薬物レベルに達するとは予測されない。Ｅ−６０８７の１０回の週投与後（定常状態で）、処置したイヌの９７％はＣｍａｘＳＳにおいて５３６ｎｇ／ｍＬより高いレベルに達するこれらのシミュレーションの結果に基づけば、この経口週間投与計画は安全性と有効性の観点で十分であると思われる。
【図６】実地条件下で実施した無作為化盲検多施設臨床試験におけるプラセボ処置した自然発生骨関節炎犬の平均「臨床合計スコア(Clinical Sum Score)」（ＣＳＳ）の経時的推移を表す。その改善を臨床上適切であると見なすためには、６未満のＣＳＳ（破線）が必要とされた。
【図７】実地条件下で実施した無作為化盲検多施設臨床試験における負荷用量４ｍｇ／ｋｇ、次いで、毎週２ｍｇ／ｋｇのＥ−６０８７で処置した自然発生骨関節炎犬の平均「臨床合計スコア」（ＣＳＳ）の経時的推移を表す。その改善を臨床上適切であると見なすためには、６未満のＣＳＳ（破線）が必要とされた。
【発明の具体的説明】
【００１５】
本発明の主要な目的は、Ｅ−６０８７の使用に頼る変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療に適用可能な新規な投与計画の発見に基づく。
【００１６】
実際に、本発明の目的は、１〜６ｍｇ／体重ｋｇの維持週間投与計画の投与を含んでなる、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療に使用するための化合物Ｅ−６０８７である。
【００１７】
本発明で提供される週間投与計画は、イヌの骨関節炎誘導モデルにおける変形性関節疾患に関連する疼痛および炎症の治療に有効であることを示した。これらの例において示された結果は、１〜６ｍｇ／体重ｋｇの範囲のＥ−６０８７の週間投与計画が初回の用量投与後１週間前後で跛行および疼痛を劇的に軽減し、その時点から跛行および疼痛を全面的に制御できることを実証する。
【００１８】
本明細書に提供される維持週間投与計画に加え、Ｅ−６０８７の所望の効果を早期に達成するために初期負荷用量が使用され得る。
【００１９】
負荷用量または維持用量計画は、そうではないことが明示されなければ常に体重ｋｇ当たりの製剤のｍｇ（またはｍｇ／体重ｋｇ）を意味する。
【００２０】
週間投与計画は、所望の効果を達成するためには１〜６ｍｇ／体重ｋｇというＥ−６０８７の維持用量が７日単位で投与されなければならないことを意味する。確立された投与計画から投与が延期されるほど、治療の有効性は低くなる。良好な治療結果のためには、投与計画の遵守が不可欠である。しかしながらやはり、本発明に記載される週間投与計画は、合理的な安全圏で、用量投与間の合理的時間を組み合わせる、ひいては治療遵守を助長する利点を有する。
【００２１】
負荷用量は、２〜１２ｍｇ／体重ｋｇの初期用量であり、これを治療の開始時、すなわち、治療の初日に、または２用量に分割される場合には、好ましくは、治療の初日と２日目に投与しなければならない。負荷用量は所望の効果の早期達成を求めるものであり、その使用は特に重篤な症例に好適である。
【００２２】
本発明の文脈では、変形性関節疾患は、関節軟骨および軟骨下骨の進行性の欠損をもたらす疾患である。変形性関節疾患の原因は様々であり、遺伝的、発達的、代謝的および機械的欠損を含み得る。症状としては、関節痛、圧痛、硬直、ロッキング、および時には滲出を含み得る。最も一般的には、変形性関節疾患は骨関節炎として知られるが、それは通常疼痛を引き起こす変性過程を含む他の疾患も含み得る。
【００２３】
変形性関節病態は、本発明では、肢に骨関節炎を患っている動物における、例えば跛行などの変形性関節疾患を患う対象に生じる状態または症状と理解される。
【００２４】
本発明の第１の態様は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療において１〜６ｍｇ／体重ｋｇの維持週間投与計画で使用するための化合物Ｅ−６０８７である。
【００２５】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために１．５〜４．５ｍｇ／体重ｋｇから選択される維持週間投与計画で使用される。
【００２６】
さらにより特定的な実施態様では、維持週間投与計画は４ｍｇ／体重ｋｇである。
【００２７】
別のさらにより特定的な実施態様では、維持週間投与計画は２ｍｇ／体重ｋｇである。
【００２８】
特定の特に好ましい実施態様では、維持週間投与計画にＥ−６０８７の初期負荷用量が先行する。
【００２９】
維持週間投与計画に先行するＥ−６０８７の負荷用量の使用は、重篤な症例にまたは変形性関節疾患に関連する急性〜慢性の疼痛／炎症を治療するために最適である。負荷用量の使用は、Ｅ−６０８７の所望の効果の早期達成を可能とする。
【００３０】
負荷用量は、治療の１日目に一度にまたは２用量に分割して投与してよく、初回は治療の初日に投与され、２回目は治療の２日目に投与されるか、または１回目および２回目を同じ日の異なる時点で投与される。いずれにせよ、負荷用量は常に治療の開始時に投与され、週間投与計画に先行する。
【００３１】
Ｅ−６０８７の負荷用量は約２〜１２ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは、約３．５〜９ｍｇ／ｋｇである。
【００３２】
特定の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の維持用量計画に、８ｍｇ／ｋｇ１回または４ｍｇ／ｋｇ２回で投与されるＥ−６０８７の負荷用量８ｍｇ／体重ｋｇの投与が先行する。負荷用量が１回投与される場合、それは治療の初日に投与しなければならない。負荷用量が４ｍｇ／ｋｇの２用量で投与される場合、治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、４ｍｇ／ｋｇの初回用量が治療の開始日に１回、２回目が翌日に投与されてよい。
【００３３】
この特定の実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は好ましくは、８ｍｇ／体重ｋｇで１回投与されるか、または２用量の４ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に投与され、２回目が翌日に投与される。
【００３４】
８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量が８ｍｇ／ｋｇで１回、または４ｍｇ／ｋｇで２回投与される特定の実施態様では、治療には４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の週間維持用量が続く。
【００３５】
本発明の別の特定の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の維持用量には、４ｍｇ／ｋｇで１回または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与が先行する。負荷用量が１回投与される場合、それは治療の初日に投与されなければならない。負荷用量が２用量の２ｍｇ／ｋｇで投与される場合には、それは治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、治療の開始日に初回用量の２ｍｇ／ｋｇが１回、２回目が翌日に投与されてよい。
【００３６】
この特定の実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は、好ましくは、４ｍｇ／体重ｋｇで１回投与されるか、または２用量の２ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に投与され、２回目が翌日に投与される。
【００３７】
４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量が４ｍｇ／ｋｇで１回、または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される特定の実施態様では、治療には２ｍｇ／体重ｋｇの週間維持用量が続く。
【００３８】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、加えて初期負荷用量が存在する場合の、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療に使用される。
【００３９】
上記に一般に述べたように、本発明の特定の特に好ましい実施態様は、前記使用が（初期）負荷用量を含む変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療に使用される場合である。
【００４０】
より特定的には、化合物Ｅ−６０８７は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療に、２〜１２ｍｇ／体重ｋｇまでで選択される負荷用量で使用される。
【００４１】
より特定的な好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は約３．５〜９ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４２】
特に好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は、約８ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４３】
さらにより特に好ましい実施態様では、８ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量は、１用量の８ｍｇ／ｋｇまたは２用量の４ｍｇ／ｋｇからなる。
【００４４】
別の特に好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は、約４ｍｇ／体重ｋｇである。
【００４５】
さらにより特に好ましい実施態様では、４ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量は、１用量の４ｍｇ／ｋｇまたは２用量の２ｍｇ／ｋｇからなる。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様は、負荷用量が８ｍｇ／体重ｋｇであり、週間投与計画が４ｍｇ／体重ｋｇであるものである。
【００４７】
本発明の別の好ましい実施態様は、負荷用量が４ｍｇ／体重ｋｇであり、週間投与計画が２ｍｇ／体重ｋｇであるものである。
【００４８】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために、変形性関節疾患が骨関節炎である場合に上記で説明されたような治療投与計画に従って使用される。
【００４９】
別の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために、変形性関節病態が跛行である場合に以上に説明されたような治療投与計画に従って使用される。
【００５０】
化合物Ｅ−６０８７はいずれの種類の哺乳動物に対しても、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために以上に説明されたような治療投与計画に従って使用可能であるが、それはイヌの治療に特に有用である。
【００５１】
別の態様では、本発明は、１〜６ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の維持週間投与計画の投与を含んでなる、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための方法に関する。
【００５２】
特定の実施態様では、本発明の治療のための方法は、１．５〜４．５ｍｇ／体重ｋｇまでで選択されるＥ−６０８７の維持週間投与計画の投与を含んでなる。
【００５３】
さらにより特定的な実施態様では、治療方法は、４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の維持週間投与計画の投与を含んでなる。
【００５４】
別のさらにより特定的な実施態様では、治療方法は、２ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の維持週間投与計画の投与を含んでなる。
【００５５】
本発明の方法の特定の特に好ましい実施態様では、維持週間投与計画に、Ｅ−６０８７の初期負荷用量の投与が先行する。
【００５６】
週間維持用量に先行するＥ−６０８７の負荷用量は、重篤な症例の治療方法にまたは変形性関節疾患に関連する急性〜慢性の疼痛／炎症を治療するために最適である。負荷用量を含んでなる治療方法は、Ｅ−６０８７の所望の効果の早期達成を可能とする。
【００５７】
本発明の治療方法は、約２〜１２ｍｇ／体重ｋｇ、より好ましくは、約３．５〜９ｍｇ／ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量を含んでなり得る。
【００５８】
特定の好ましい実施態様では、本発明の方法において、Ｅ−６０８７の維持用量計画には、１回または４ｍｇ／ｋｇで２回投与される８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与が先行する。負荷用量が１回投与される場合、それは治療の初日に投与されなければならない。負荷用量が２用量の４ｍｇ／ｋｇで投与される場合には、それは治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、治療の開始日に初回用量の４ｍｇ／ｋｇが１回、２回目が翌日に投与されてよい。
【００５９】
本発明の方法のこの特定の実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は、好ましくは、８ｍｇ／体重ｋｇで１回投与され、または２用量の４ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に、２回目が翌日に投与される。
【００６０】
８ｍｇ／体重ｋｇＥ−６０８７の負荷用量が８ｍｇ／ｋｇで１回または４ｍｇ／ｋｇで２回投与され方法の特定の実施態様では、治療には４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の週間維持用量が続く。
【００６１】
本発明の方法の別の特定の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７の維持用量には、４ｍｇ／ｋｇで１回または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与が先行する。負荷用量が１回投与される場合、それは治療の初日に投与されなければならない。負荷用量が２用量の２ｍｇ／ｋｇで投与される場合には、それは治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、治療の開始日に初回用量の２ｍｇ／ｋｇが１回、２回目が翌日に投与されてよい。
【００６２】
方法のこの特定の実施態様では、Ｅ−６０８７の負荷用量は、好ましくは、４ｍｇ／体重ｋｇで１回投与され、または２用量の２ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に投与され、２回目が翌日に投与される。
【００６３】
４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量が４ｍｇ／ｋｇで１回または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される方法の特定の実施態様では、治療には２ｍｇ／体重ｋｇの週間維持用量が続く。
【００６４】
上記に一般に述べたように、本発明の特定の特に好ましい実施態様は、治療方法が初期負荷用量の化合物Ｅ−６０８７の投与を含んでなる場合である。
【００６５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、約２〜１２ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００６６】
さらにより特定的な好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、約３．５〜９ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００６７】
特に好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、約８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００６８】
別の特に好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、約４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００６９】
さらにより特に好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、８ｍｇ／ｋｇで１回または４ｍｇ／ｋｇで２回投与される約８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００７０】
別のさらにより特に好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、４ｍｇ／ｋｇで１回または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される約４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与を含んでなる。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、８ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量の投与を含んでなり、週間投与計画は４ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７２】
別の好ましい実施態様では、本発明の治療方法は、４ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量の投与を含んでなり、週間投与計画は２ｍｇ／体重ｋｇである。
【００７３】
治療方法の別の好ましい実施態様では、負荷用量は、治療の初日に１回投与される。
【００７４】
治療方法のさらに別の好ましい実施態様では、負荷用量は、治療の同一開始日内の異なる時点で２用量で投与される。
【００７５】
治療方法のさらに別の好ましい実施態様では、負荷用量は２用量で投与され、初回用量は治療の開始日に１回、２回目の用量は翌日に投与される。
【００７６】
治療方法の特に好ましい実施態様では、２回の４ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療の同一開始日内の異なる時点で投与される。
【００７７】
治療方法の別の特に好ましい実施態様では、２回の２ｍｇ／ｋｇの負荷用量は、治療の同一開始日内の異なる時点で投与される。
【００７８】
好ましい実施態様では、負荷用量は、２用量の４ｍｇ／ｋｇで投与され、４ｍｇ／ｋｇの初回用量が治療の初日に、２回目の用量が翌日に投与される。
【００７９】
本発明の方法の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために、変形性関節疾患が骨関節炎である場合に上記で説明されたような治療投与計画に従って投与される。
【００８０】
本方法の別の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のために、変形性関節病態が跛行である場合に以上に説明されたような治療投与計画に従って投与される。
【００８１】
以上に説明されたような治療投与計画に従って化合物Ｅ−６０８７を投与することによる変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための方法はいずれの種類の哺乳動物にも適用可能であるが、それはイヌの治療に特に有用である。
【００８２】
本発明のさらなる態様は、１〜６ｍｇ／体重ｋｇの維持週間投与計画での変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のための化合物Ｅ−６０８７の使用である。
【００８３】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために１．５〜４．５ｍｇ／体重ｋｇの維持週間投与計画で使用される。
【００８４】
さらにより特定的な実施態様では、維持週間投与計画は、４ｍｇ／体重ｋｇである。
【００８５】
さらにより特定的な実施態様では、維持週間投与計画は、２ｍｇ／体重ｋｇである。
【００８６】
本発明の特に好ましい実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、加えて初期負荷用量が存在する場合の変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために使用される。
【００８７】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、前記使用が初期負荷用量を含む場合の変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために使用される。
【００８８】
特定の特に好ましい実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、Ｅ−６０８７の維持週間投与計画および負荷用量での変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために使用される。
【００８９】
薬剤の調製におけるＥ−６０８７の負荷用量の使用は、重篤な症例の治療方法にまたは変形性関節疾患に関連する急性〜慢性の疼痛／炎症を治療するために最適である。負荷用量の使用は、Ｅ−６０８７の所望の効果の早期達成を可能とする。
【００９０】
薬剤の調製のためのＥ−６０８７の使用では、負荷用量は、治療の初日の１回投与のためであってもよく、または２用量に分割してもよく、初回は初日に投与され、２回目は治療の２日目に投与されるか、または初回と２回目は同一日の異なる時点で投与される。いずれにせよ、負荷用量は常に治療の開始時に投与され、週間投与計画に先行する。
【００９１】
特定の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７は、Ｅ−６０８７の維持用量計画に、８ｍｇ／ｋｇで１回または４ｍｇ／ｋｇで２回投与される８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量の投与が先行する場合の、薬剤の調製において使用される。負荷用量が１回投与されるように調製される場合、それは治療の初日に投与されなければならない。負荷用量が２用量の４ｍｇ／ｋｇで投与されるように調製される場合、それは治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、４ｍｇ／ｋｇの初回用量が、治療の開始日に１回、２回目が翌日に投与されるように調製されてよい。
【００９２】
この特定の実施態様では、Ｅ−６０８７は、Ｅ−６０８７の負荷用量が好ましくは、８ｍｇ／体重ｋｇで１回投与され、または２用量の４ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に、２回目が予翌に日投与される場合の薬剤の調製のために使用される。
【００９３】
Ｅ−６０８７が、８ｍｇ／ｋｇで１回または４ｍｇ／ｋｇで２回投与されるように８ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量での薬剤の調製のために使用される場合の特定の実施態様では、治療には４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の週間維持用量が続く。
【００９４】
本発明の別の特定の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７は、Ｅ−６０８７の維持用量に４ｍｇ／ｋｇで１回２ｍｇ／ｋｇで２回投与される４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量が先行する場合の薬剤の調製において使用される。負荷用量が１回投与されるように調製される場合、治療の初日に投与されなければならない。負荷用量が、２用量の２ｍｇ／ｋｇで投与されるように調製される場合、それは治療の同一開始日内の異なる時点で投与されてよい。別法として、２ｍｇ／ｋｇの初期用量が治療の開始日に１回、２回目が翌日に投与されるように調製されてよい。
【００９５】
この特定の実施態様では、Ｅ−６０８７は、Ｅ−６０８７の負荷用量が好ましくは、４ｍｇ／体重ｋｇで１回または投与され、２用量の２ｍｇ／体重ｋｇで投与される場合には、好ましくは、初回用量が治療の開始日に投与され、２回目が翌日に投与される場合の薬剤の調製に使用される。
【００９６】
Ｅ−６０８７が４ｍｇ／ｋｇで１回または２ｍｇ／ｋｇで２回投与される４ｍｇ／体重ｋｇのＥ−６０８７の負荷用量での薬剤の調製に使用される特定の実施態様では、治療には２ｍｇ／体重ｋｇの週間維持用量が続く。
【００９７】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために、２〜１２ｍｇ／体重ｋｇまでで選択される負荷用量で使用する。
【００９８】
さらにより特定的な好ましい実施態様では、薬剤の調製に使用されるＥ−６０８７の負荷用量は、約３．５〜９ｍｇ／体重ｋｇである。
【００９９】
特に好ましい実施態様では、薬剤の調製に使用されるＥ−６０８７の負荷用量は、約８ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１００】
さらにより特に好ましい実施態様では、８ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量は、１用量の８ｍｇ／ｋｇまたは２用量の４ｍｇ／ｋｇからなる。
【０１０１】
別の特に好ましい実施態様では、薬剤の調製に使用されるＥ−６０８７の負荷用量は、約４ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１０２】
別のさらにより特に好ましい実施態様では、４ｍｇ／体重ｋｇの負荷用量は、１用量の４ｍｇ／ｋｇまたは２用量の２ｍｇ／ｋｇからなる。
【０１０３】
本発明の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７は、負荷用量が８ｍｇ／体重ｋｇであり、週間投与計画が４ｍｇ／体重ｋｇである場合の薬剤の調製に使用される。
【０１０４】
別の好ましい実施態様では、Ｅ−６０８７は、負荷用量が４ｍｇ／体重ｋｇであり、週間投与計画が２ｍｇ／体重ｋｇである場合の薬剤の調製に使用される。
【０１０５】
本発明の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために、変形性関節疾患が骨関節炎である場合に上記に説明されたような治療投与計画に従って使用される。
【０１０６】
別の特定の実施態様では、化合物Ｅ−６０８７は、哺乳動物における変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のために、関節病態が跛行である場合の以上に説明されたような治療投与計画に従って使用される。
【０１０７】
化合物Ｅ−６０８７は、以上に説明されたような治療投与計画に従っていずれの種類の哺乳動物に対しての、変形性関節疾患または病態に関連する疼痛および炎症の治療のための薬剤の調製のためにも使用可能であるが、それはイヌの治療に特に有用である。
【０１０８】
本発明の最後の目的は、１〜６ｍｇ／ｋｇの維持週間投与計画でのその投与のために処方された化合物Ｅ−６０８７と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物により表される。
【０１０９】
本発明の別の態様は、１〜６ｍｇ／ｋｇの維持週間投与計画のために処方された化合物Ｅ−６０８７と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物である。
【０１１０】
本発明の別の態様は、１〜６ｍｇ／ｋｇの維持週間投与計画のための薬剤として処方された化合物Ｅ−６０８７と少なくとも１種類の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる組成物である。
【０１１１】
賦形剤は、担体、支持材料、滑沢剤、増量剤、溶媒、希釈剤、着色剤、糖類などのフレーバーコンディショナー、酸化防止剤および／または凝着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、これはワックスまたは脂肪酸エステルまたは保存剤、乳化剤および／または非経口適用のための担体を包含し得る。使用する賦形剤および量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって異なる。
【０１１２】
本発明による医薬組成物は、いずれの投与形態にも適合させることができ、経口または非経口的に、例えば、肺(pulmonarily)、鼻腔、直腸および／または静脈内投与である。
【０１１３】
好ましくは、本組成物は経口投与に好適である。
【０１１４】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、滴剤、ゲル、ジュース、シロップ、溶液および懸濁液からなる群から選択されるいずれの形態で経口投与向けに処方することもできる。
【０１１５】
経口投与用の本発明の組成物はまた、多粒子、好ましくは、微粒子、マイクロ錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であり、場合により打錠して錠剤とされ、カプセルに充填され、または好適な液体に懸濁されてもよい。好適な液体は当業者に既知である。
【０１１６】
非経口適用に好適な製剤は、溶液、懸濁液、再構成乾燥製剤またはスプレーである。
【０１１７】
本発明の化合物は、経皮適用のための溶解形態またはパッチにおける付着剤として処方することができる。
【０１１８】
皮膚適用としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルションが含まれる。
【０１１９】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤の手段によるものである。
【０１２０】
本発明による組成物は、当業者に公知の標準的手順に従って調製され得る。
【実施例】
【０１２１】
以下に記載されるのは、本発明の実例としてのいくつかの例であり、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【０１２２】
試験モデル
試験モデル１：  イヌにおける急性関節炎誘導
異なる投与計画下でＥ−６０８７の有効性を評価するために、バリデートされたイヌの関節炎試験モデルを用いて２つの試験を行った。実施例１および２と題した両試験において、Ｅ−６０８７は、純粋な散剤としてのそのラセミ形態で投与した。
【０１２３】
２つの試験で使用した試験モデルは同じであり、それはイヌの後膝（大腿脛骨）関節における尿酸結晶懸濁液の接種による急性関節炎の誘導からなる。陰性対照（非処置）犬では、これは、接種２時間後移行から検出可能な、総持続時間およそ８〜１０時間の重度の跛行に至る一過性の炎症性／有痛反応をもたらす。治療投与後の所与の時点でのこの反応の部分的阻害または完全阻害は、その薬理効果にある。
【０１２４】
この関節炎モデルのプロトコールを以下の段落で説明する。
【０１２５】
抗炎症および鎮痛作用を評価するために使用した可逆的尿酸結晶由来関節炎モデルのプロトコール
次の例で使用した可逆的尿酸結晶関節炎モデルは、従前に文献に記載されている[Toutain P.L. et al. J. Vet. Pharmacol. Therap. 24, 43-55, 2001]。
【０１２６】
１０ｍｇ．ｍＬ−１濃度の尿酸ナトリウム結晶懸濁液を次のように調製した：
・尿酸ナトリウム塩（Ｓｉｇｍａ）を１００ｍＬの目盛り付きフラスコに秤量した。
・０．９％ＮａＣｌ溶液を加えて終容量１００ｍＬとした。
・この懸濁液を、およそ５分間ボルテックスにかけ、５分間磁気撹拌した後、およそ１時間音波処理を施すことにより室温で混合した。
・この懸濁液を１．５ｍＬバイアルに分注した後、１２０℃で２時間オートクレーブにかけた。
・最後に、この懸濁液を、５分間ボルテックスにかけ、およそ１時間音波処理を施すことにより混合した。
【０１２７】
関節内注射は、前投薬を行わない静脈経路により、６．５ｍｇ．ｋｇ−１のプロポフォール用量でプロポベット(Propovet)多用量を用いた全身麻酔下で行った。この誘導投薬は、約１０分の意識消失の期間での即効麻酔とおよそ３０分以内の完全回復をもたらすことを意図したものであった。ほとんどのイヌでは、適当な麻酔を維持するためにプロポベット多用量（半用量）を再注射した。
【０１２８】
尿酸結晶注射は総て、後膝（大腿脛骨）関節に導入した。関節内注射は、３０ｍｍ長および１ｍｍ径の無菌針と２．５ｍＬシリンジを用いて無菌条件下で行った。関節穿刺が上手くいったかどうか、滑膜吸引により関節を確認した。１ミリリットルの尿酸結晶懸濁液を各関節内注射に用いた。
【０１２９】
非処置動物おいて、誘導される炎症性プロセスの期間はおよそ１６〜２４時間、最大跛行の平均時間は誘導後２〜３時間と予想された。
【０１３０】
試験項目の抗炎症作用および鎮痛作用を評価するため、関節炎の２つの臨床徴候、跛行および疼痛をそれぞれ調べた。それらの強度は、以下のスコア化を用いて決定した。
【０１３１】
【表１】
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【０１３２】
試験モデル２：  自然獲得骨関節炎を有するイヌ
実地条件下で自然に発生した骨関節炎を有するイヌにおけるＥ−６０８７の有効性を評価するために１つの試験（実施例３と題した）を行った。Ｅ−６０８７は錠剤で投与した。
【０１３３】
この試験に含まれるイヌでは、以下の判定基準を満たさなければならない：
１．いずれの試験活動でも開始前に飼い主の同意が得られていること。
２．平均≧１２か月。
３．体重≧５ｋｇ。
４．１つ（脊髄関節、頭蓋、および脊椎を含む脊椎以外）または複数の関節に関して少なくとも３週間、骨関節炎の臨床徴候。
５．Ｘ線像によるイヌの骨関節炎の存在の確認。イヌの骨関節炎の存在のＸ線像が得られなかった場合には、イヌが罹患関節の骨関節炎の証拠を示すために登録前に撮影したＸ線（または同等のもの、例えば、スキャン）を有していること。
６．最小臨床合計スコア（ＣＳＳ）≧６。２つ以上の関節がＯＡに罹患していた場合には、最も重度の罹患関節（脊椎以外）がその後、有効性に関して評価されていること。
【０１３４】
包含されれば、イヌは治療群に無作為に割り付けた。ある医師が２つの異なる投与計画下で動物へのプラセボまたはＥ−６０８７の投与を担当し、別の医師が４２日の経過観察中、臨床徴候の進行の評価を盲検により担当した。
【０１３５】
姿勢、歩行時の跛行、速歩時の(at rot)跛行および触診／操作時の疼痛に関する、この順序での臨床評価を含む、経過観察中のいくつかの時点での疼痛および跛行の評価に、臨床合計スコア（ＣＳＳ）を使用した。ＣＳＳは、個々のスコアの合計とした。
【０１３６】
【表２】
0006655625.tif 000004
【０１３７】
実施例
実施例１：イヌにおける急性関節炎誘導後のＥ−６０８７の経口投与の有効性評価
本試験は、イヌにおいて４ｍｇ／ｋｇのＥ−６０８７の単回経口用量後に達成されたＥ−６０８７の血中レベルが何らかの短期および／または長期抗炎症作用および鎮痛作用を有するかどうかを判定するために計画された。さらに、血中のこの分子の蓄積に由来する効果を評価するために、２回目の用量のＥ−６０８７  ４ｍｇ／ｋｇを投与した。本試験の総期間は２８日であった。
【０１３８】
本試験は、無作為に３群に配分した７個体の雄ビーグル犬で行った。対照群のイヌにはいずれの処置も施さず、処置群のイヌにはＤＯおよびＤ１２に４ｍｇ／ｋｇのＥ−６０８７を施した。
【０１３９】
【表３】
0006655625.tif 000005
【０１４０】
試験中、各イヌに４回の機会で関節炎誘導モデルを実装した：
Ｉ群のイヌでは、０日目＊、７日目、１４日目＊＊および２１日目。
ＩＩ群のイヌでは、２日目＊＊、７日目、１４日目＊＊および２１日目。
ＩＩＩ群のイヌでは、０日目、１４日目および２８日目。
＊生成物投与の２時間後
＊＊Ｅ−６０８７投与の４８時間後、Ｅ−６０８７の有意な血中レベルが達成される。
【０１４１】
所内倫理委員会の推奨に従い、初回および３回目の接種を右後膝に行い、２回目および４回目の接種は左後膝に行った。各関節炎誘導日に、処置の抗炎症および鎮痛有効性を種々の時点で評価した（接種直前、０．５、１、２、３、４、６、９および１２時間後）。各時点でのスコア化を使用して、視覚的跛行（直立時と歩行時）および触診時の疼痛（接種した後膝）の、関節炎の２つの臨床徴候を評価した。このパラメーターの中央値、最小値および最大値を各群の各時点で決定した。Ｅ−６０８７の血中濃度を決定するため、群ＩおよびＩＩのイヌで、試験中、種々の時点で血液のサンプリングを行った。
【０１４２】
結果：
跛行評価：  図１は、跛行評価の結果を示す。対照群では、跛行は、各誘導後に最高スコアに達した。しかしながら、処置群では、Ｅ−６０８７の初回４ｍｇ／ｋｇ用量の２時間後には、跛行は全く制御されなかったが、７日目に若干制御され、Ｅ−６０８７の２回目の４ｍｇ／ｋｇ用量の後（Ｄ１４およびＤ２１）に完全に制御された。
【０１４３】
疼痛評価：  図２は、疼痛評価の結果を示す。対照群では、疼痛は各誘導後に最高スコアの半分に達した。しかしながら、処置群では、Ｅ−６０８７の初回４ｍｇ／ｋｇ用量の２時間後には、疼痛は全く制御されなかったが、７日目に若干制御され、Ｅ−６０８７の２回目の４ｍｇ／ｋｇ用量の後（Ｄ１４およびＤ２１）に完全に制御された。
【０１４４】
これらの結果は、２回目の４ｍｇ／ｋｇ用量（初回用量の１２日後に投与）後に達成されたＥ−６０８７の累積的血中濃度が、少なくとも９日間持続する急速な抗炎症／鎮痛作用をもたらすことを示す。Ｅ−６０８７で処置したイヌからの血液サンプルのその後の分析により、化合物の２回目の用量の投与の後の血漿レベルにおける上昇が確認された。
【０１４５】
Ｅ−６０８７投与に関連する有害反応が無いことが本試験により認められた。
【０１４６】
結論：
本試験で見られた結果から次の総合的結論に至る：
２用量の４ｍｇ／ｋｇ  Ｅ−６０８７は、およそ１２日内に、臨床上有効なＥ−６０８７血中濃度に達する必要がある。
４ｍｇ／ｋｇでのＥ−６０８７の反復投与は、およそ１２日内に、実験的に誘導された跛行および疼痛を段階的に制御するようにイヌを助ける。結論として、それは療法を必要とする慢性病態のための有用な治療と見なすことができる。
【０１４７】
実施例２：  イヌにおける急性関節炎誘導後の負荷用量および維持用量のＥ−６０８７の経口投与の有効性評価
本試験は、Ｅ−６０８７の２つの異なる処置計画の有効性を評価するために計画された。両場合とも、負荷用量、次いで、週間維持用量を投与した。
【０１４８】
本試験は、無作為に４群に配分した１３〜３５か月齢および体重９．４５〜１３．０２ｋｇの１３個体の雄ビーグル犬で行った。
【０１４９】
【表４】
0006655625.tif 000006
【０１５０】
試験中、各イヌに３回の機会で関節炎誘導モデルを実装した：
群Ａのイヌでは、２日目、９日目および２３日目。
群Ｂのイヌでは、４日目、１４日目（処置前）および２８日目。
群Ｃのイヌでは、０日目（処置２時間後）、９日目および２１日目（処置前）。
群Ｄのイヌでは、０日目、１４日目および２８日目。
【０１５１】
所内倫理委員会の推奨に従い、初回および３回目の接種を右後膝に行い、２回目および４回目の接種は左後膝に行った。各関節炎誘導日に、処置の抗炎症および鎮痛有効性を種々の時点で評価した（接種直前、０．５、１、２、３、４、６、９および１２時間後）。
【０１５２】
各時点でのスコア化を使用して、視覚的跛行（直立時と歩行時）および触診時の疼痛（接種した後膝）の、関節炎の２つの臨床徴候を評価した。このパラメーターの中央値、最小値および最大値を各群の各時点で決定した。直立および歩行時の跛行スコアの合計として決定した複合視覚的跛行スコアを計算し、最終的に有効性評価に用いた。このパラメーターの中央値、最小値および最大値を各群の各時点で決定した。
【０１５３】
Ｅ−６０８７の血中濃度を決定するため、また、それを見られた薬理学的効果と関連付けるために、群Ａ、ＢおよびＣのイヌで、試験中、種々の時点で血液のサンプリングを行った。
【０１５４】
結果：
非処置群（群Ｄ）では０日目、１４日目および２８日目の関節炎誘導の後に重度の炎症性／有痛性反応が見られ、これにより、使用した関節炎試験モデルの妥当性が確認された（図３）。
群ＡおよびＢ（処置計画Ｉ）のイヌでは、軽度炎症性／有痛性反応が最初の２週間（２日目、４日目および９日目）に実施された関節炎誘導の後に見られ、１４日目、２３日目および２８日目に実施された誘導の後には、反応は見られなかった（または極めて軽度の反応しか見られなかった）。これは、この群において負荷用量（０日目および１日目の４ｍｇ／ｋｇ）の後に達成されたＥ−６０８７の血中濃度は、４ｍｇ／ｋｇの週間維持用量での処置計画を続けながら抗炎症効果を達成するために十分であり、Ｅ−６０８７の十分な血中レベルが迅速に達成され、従って、実験的に誘導された関節炎に関連する跛行を抑制することを示す。
【０１５５】
他方、群Ｃ（処置計画ＩＩ）のイヌでは、０日目（８ｍｇ／ｋｇの負荷用量の２時間後）に実施された関節炎誘導の後に重度の炎症性／有痛性反応が見られたが、４ｍｇ／ｋｇの週間維持用量での処置計画を続けながら９日目以降に見られた反応は極めて軽度であった。９日目に、この反応は同時点で群Ａに見られたものにまで低下した。結局、Ｅ−６０８７の有効性は、処置計画ＩＩ（８ｍｇ／ｋｇの単回負荷用量）を実施した場合により早く現れると思われた。
【０１５６】
Ｅ−６０８７の反復投与の段階的な抗炎症／鎮痛作用を証明する群Ａ、ＢおよびＣの総合的結果を図４にまとめる。
【０１５７】
結論：
軽度の症例または慢性の疼痛／炎症の処置には毎週１回の４ｍｇ／ｋｇの処置計画で十分であり得ると結論づけられた。Ｅ−６０８７を用いたより重度の症例または急性〜慢性の疼痛／炎症の処置に最も好適な処置計画は、８ｍｇ／ｋｇの単回負荷用量または４ｍ／ｋｇの２連続負荷用量と、それぞれその後数回の４ｍｇ／ｋｇの維持用量であった。負荷用量の使用はまた、薬剤の所望の効果を早期に達成するためにも最適であり得る。図５は、イヌにおける６０８７の８ｍｇ／ｋｇの負荷用量、次いで、毎週の４ｍｇ／ｋｇの維持用量の投与の後の、関連する変動（９０％信頼区間）を伴うＥ−６０８７の典型的な薬物動態プロフィールを表す。
【０１５８】
群Ａ、ＢおよびＣの試験を通じてＥ−６０８７投与に関連する有害反応は見られなかった。
【０１５９】
実施例３：  自然に発生骨関節炎を有するイヌにおける４ｍｇ／ｋｇの負荷用量、次いで、２ｍｇ／ｋｇの週間維持用量で投与されたＥ−６０８７の有効性評価
本試験は、実地条件下でのＥ−６０８７の有効性を評価するために計画された。Ｅ−６０８７は、４ｍｇ／ｋｇの負荷用量、次いで、２ｍｇ／ｋｇの週間維持用量で投与した。本試験は、対照、無作為化、盲検、多施設臨床試験として計画した。
【０１６０】
Ｅ−６０８７群には合計６０個体の骨関節炎犬が、プラセボ群には６０個体の犬が含まれた。総てのイヌが４２日の経過観察期間を経、０、７、１４、２８および４２日目に跛行および疼痛の臨床評価を行った。各時点での跛行および疼痛パラメーターに関して臨床合計スコア（ＣＳＳ）を計算した。
【０１６１】
試験に登録するためには、総てのイヌが０日目に６以上の臨床合計スコア（ＣＳＳ）が持っていなければならない。
【０１６２】
結果：
結果は、プラセボ群のイヌが経過観察期間中、ＣＳＳの段階的減少を受けたことを示した。しかしながら、この群の平均ＣＳＳはなお閾値６を上回っており、このことは跛行および疼痛の軽減が臨床上適切なものでないことを意味する。
【０１６３】
他方、Ｅ−６０８７で処置したイヌは、０日目以降にＣＳＳにより明著な減少を受け、この減少はプラセボ群と比較した場合、２８日目までは統計的に有意であり（Ｐ＜０．０５）、４２日目までは極めて有意であった（Ｐ＜０．０１）。これらの結果によれば、処置群の平均ＣＳＳは７日目〜１４日目の間に閾値６を下回り、このことは跛行および疼痛の軽減が処置の開始後短期に臨床上適切なものとなることを意味する。
【０１６４】
結論：
自然に発生した骨関節炎を有する動物において急性および／または慢性の疼痛／炎症を軽減するためには、４ｍｇ／ｋｇの負荷用量の後に毎週１回の２ｍｇ／ｋｇのＥＶ−６０８７の処置計画で十分であり得ると結論づけられた。負荷用量の使用はまた、薬剤の所望の効果を早期に達成するためにも最適であり得る。
【図１Ａ】
0006655625.tif 000007
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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