(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0006681894.tif 000049
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又は
その医薬上許容される塩。
【請求項２】
１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に請求項１に定義の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）  請求項１に定義の化合物；及び
（ｉｉ）  第二の抗真菌剤
を含む医薬配合物。
【請求項４】
化合物（ｉ）及び第二の抗真菌剤（ｉｉ）を個別投与、同時投与又は連続投与のために製剤化した請求項３に記載の医薬配合物。
【請求項５】
第二の抗真菌剤が、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗ＨＳＰ９０抗体、殺菌性／透過性誘導タンパク質産物又はポリオキシンからなる群から選ばれるもの、或いは化合物５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル、イコフンギペン、ＶＴ１１６又はＳＣＹ０７８の何れか１つである請求項３又は請求項４に記載の医薬配合物。
【請求項６】
第二の抗真菌剤が、（ａ．ｉ）クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール及びボリコナゾールから選ばれるアゾール；（ａ．ｉｉ）アニデュラファンギン、カスポファンギン及びミカファンギンから選ばれるエキノカンジン；（ａ．ｉｉｉ）テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン及びナフチフィンから選ばれるアリルアミン；（ａ．ｉｖ）アンフォテリシンＢ及びナイスタチンから選ばれるポリエン；（ａ．ｖ）フルシトシンであるプリン又はピリミジンヌクレオチド阻害剤；（ａ．ｖｉ）プラディマイシンであるマンナン阻害剤；（ａ．ｖｉｉ）ソルダリン及びその類似体から選ばれるタンパク質伸長因子阻害剤；又は（ａ．ｖｉｉｉ）ニコマイシンＺであるポリオキシンである請求項５に記載の医薬配合物。
【請求項７】
（ｉ）請求項１に定義の化合物、（ｉｉ）請求項３〜６の何れか１項に定義の第二の抗真菌剤、及び（ｉｉｉ）１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤を含む請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物を含む菌類病の予防又は治療のための薬剤。
【請求項１０】
薬剤が静脈内投与のための請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
疾患がアスペルギルス種により引き起こされる請求項９又は請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
疾患が真菌の皮膚糸状菌により引き起こされるか或いは疾患がアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）又は喘息である請求項９又は請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物を含む真菌の感作を伴う重度の喘息（ＳＡＦＳ）の予防又は治療のための薬剤。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物を含む、喘息を有している対象における菌類が悪化させるアレルギー反応の予防又は治療のための薬剤。
【請求項１５】
薬剤が真菌の感作を伴う重度の喘息（ＳＡＦＳ）の予防又は治療のための請求項１４に記載の薬剤。
【請求項１６】
薬剤が静脈内投与のための請求項１３〜１５の何れか１項に記載の薬剤。
【請求項１７】
混合容器又は別々の容器において、請求項１に定義の化合物及び請求項３〜６の何れか１項に定義の第二の抗真菌剤を含むキット。
【請求項１８】
植物の菌類病を防ぐ方法であって、
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物；及び
任意で第二の抗真菌剤
を植物のローカスに塗布することを含む方法。
【請求項１９】
任意で第二の抗真菌剤を伴う、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物の農業殺菌剤としての使用。
【請求項２０】
菌類病の予防又は治療のための医薬の製造における請求項１に定義の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物の使用。
【請求項２１】
疾患が真菌の皮膚糸状菌により引き起こされる請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患がアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）である請求項２０に記載の使用。
【請求項２３】
疾患が喘息である請求項２０に記載の使用。
【請求項２４】
真菌の感作を伴う重度の喘息（ＳＡＦＳ）の予防又は治療のための医薬の製造における請求項１に定義の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物の使用。
【請求項２５】
喘息を有している対象における菌類が悪化させるアレルギー反応の予防又は治療のための医薬の製造における請求項１に定義の化合物、請求項２又は７に記載の医薬組成物、又は請求項３〜６の何れか１項に記載の医薬配合物の使用。
【請求項２６】
医薬が真菌の感作を伴う重度の喘息（ＳＡＦＳ）の予防又は治療のための請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
静脈内投与のための形態である医薬の製造における請求項２０〜２６の何れか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロール化合物、配合物、及びピロール化合物及びさらなる抗真菌剤を含む組成物、並びに菌類病の予防又は治療におけるそれらの治療用途に関する。また、農業殺菌剤としての化合物、配合物及び組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵襲性真菌感染症は、免疫不全宿主の疾患としてよく認識される。過去２０年にわたって、真菌感染症の記録事例の数が著しく増加している。部分的に、これは、真菌感染症に対する意識の向上、診断の改善によるものである。しかしながら、この発生率増加の主な要因は、影響を受けやすい個体数の大幅な増加によるものである。これは、新規且つ積極的な免疫抑制療法、集中治療における生存率の増加、移植術数の増加、及び世界的な抗生剤の使用の増加を含む多くの要因によるものである。
【０００３】
特定の患者群では、真菌感染症が、高い頻度で起こる。肺移植の受容者は、最大２０％の頻度で真菌生物の定着及び感染が見られ、同種異系造血幹細胞の移植受容者における真菌感染は、１５％に達する（Ｒｉｂａｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．  ２８：３２２−３０）。
【０００４】
最近、既存の呼吸器疾患の悪化時の真菌の感作、定着、アレルギー及び限局性感染の寄与の意識が高まっている。ここで、菌類は、喘息、ＣＯＰＤ、気管支拡張症及び嚢胞性線維症に関与している。アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）は、通常アスペルギルス・フミガタスによる真菌定着に起因する下気道症状である。ＡＢＰＡでは、０．７〜３．５％の割合で喘息が、７〜９％の割合で嚢胞性線維症が認められる。
【０００５】
現在、全身性真菌感染症の治療に利用できる４種の抗真菌剤が存在する。これらは、ポリエン（例えば、アンフォテリシンＢ）、アゾール（例えば、ケトコナゾール又はイトラコナゾール）、エキノカンジン（例えば、カスポファンギン）及びフルシトシンである。
【０００６】
ポリエンは、１９５０年代に初めて導入された最も古い種類の抗真菌剤である。正確な作用機構は明らかになっていないが、ポリエンは、外膜にステロールを含む生物に対してのみ有効である。アンフォテリシンＢは、膜ステロールと相互作用し、細胞質成分の漏出及びそれに続く細胞死を可能にする孔を生み出すということが提案されている。
【０００７】
アゾールは、シトクロムＰ４５０依存性メカニズムを介した１４α−デメチラーゼの阻害によって作用する。これは、膜ステロールエルゴステロールの減少、並びに流動性及び構造が変化した細胞膜をもたらすステロール前駆体の蓄積をもたらす。
【０００８】
エキノカンジンは、細胞壁合成酵素β−グルカンシンターゼの阻害によって作用する。これにより異常な細胞壁形成、浸透圧感受性及び細胞溶解がもたらされる。
【０００９】
フルシトシンは、細胞のピリミジン代謝並びにＤＮＡ、ＲＮＡ及びタンパク質合成を妨げるピリミジン類似体である。しかしながら、フルシトシンに対する広範な耐性が、その治療用途を制限する。
【００１０】
これまで、現在利用可能な抗真菌剤は、主に２つの細胞標的（膜ステロール（ポリエン及びアゾール）及びβ−グルカンシンターゼ（エキノカンジン））に対してのみ作用することが分かっている。
【００１１】
アゾール及びポリエンの両方に対する耐性は、侵襲性真菌感染症に有効な最近導入されたエキノカンジンのみを残して幅広く報告されている。エキノカンジンの使用が増加するにつれて、菌類による耐性が必然的に生じる。
【００１２】
新規の種類の抗真菌剤の同定が、患者に対する陽性の治療成果を約束するために必要とされる。
【００１３】
また、ピロール化合物も抗真菌剤として同定されている。ＷＯ２００９１３０４８１には、菌類病の予防又は治療に用いることができるピロール化合物が開示されている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明者らにより、ピロール化合物２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドが特に有効な抗真菌剤であることが見出されている。これは、酵素阻害試験及び真菌阻害試験において高い有効性を示し、優れた生物学的利用能及び低毒性を有する。試験により、このピロール化合物が多種多様な菌類、特に、ヒト病原菌アスペルギルスの増殖を阻害することが示されている。この特定の化合物が、他の既知のピロール化合物に比べて、アスペルギルス属の幅広いスペクトルの種に対する活性を有することが示されている。さらに、その化合物は、既知の抗真菌剤ボリコナゾールと比較して向上したｉｎ  ｖｉｖｏ有効性、特に、スケドスポリウム菌に対する向上した有効性を示すことが証明されている。したがって、多種多様な真菌感染症及び疾患を効果的に治療するために、化合物−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドが用いられ得る。
【００１５】
また、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドも良好な活性を示すことが見出されている。ピペラジニル基に隣接したフェニル上のヒドロキシルの追加は、溶解性及び透過性を助ける。
【００１６】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド及び２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの重水素化誘導体も、高活性であることが見出されている。
【００１７】
したがって、本発明は、
（ａ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｂ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｃ）（ａ）又は（ｂ）のプロドラッグ
である化合物、又は（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の医薬上許容される塩若しくは農業上許容される塩を提供する。
【００１８】
ある例では、その化合物は、
（ａ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｂ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｃ）（ａ）又は（ｂ）のプロドラッグ
である医薬化合物、又は（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の医薬上許容される塩である。
【００１９】
他の例では、その化合物は、
（ａ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又は
（ｂ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド
である農業用化合物、又は（ａ）又は（ｂ）の農業上許容される塩である。
【００２０】
他の例では、その化合物が、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩若しくは農業上許容される塩である。
【００２１】
また、本発明は、１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に本発明の医薬化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
（ａ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩；又は（ｂ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩を含む農業用組成物も提供する。通常、農業用組成物には、１種以上の農業上許容される担体及び／又は希釈剤も含まれる。
【００２３】
他の形態では、本発明は、（ｉ）本発明の医薬化合物；及び（ｉｉ）第二の抗真菌剤を含む医薬配合物を提供する。
【００２４】
さらに他の形態では、本発明は、治療によるヒト又は動物体の治療方法において使用するための本発明の医薬化合物、上記定義の組成物又は上記定義の配合物を提供する。
【００２５】
また、本発明は、菌類病の予防又は治療において使用するための本発明の医薬化合物、上記定義の組成物又は上記定義の配合物を提供する。
【００２６】
他の形態では、本発明は、混合容器又は別々の容器において、本発明の医薬化合物及び第二の抗真菌剤を含むキットを提供する。キットは、通常、医薬化合物及び第二の抗真菌剤の投与のための説明書を含む。
【００２７】
また、本発明は、植物の菌類病を防ぐ方法であって、植物のローカスに、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物；及び任意で第二の抗真菌剤を塗布することを含む方法を提供する。
【００２８】
また、本発明は、農業殺菌剤としての、任意で第二の抗真菌剤を伴う、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物の使用を提供する。
【００２９】
他の形態では、本発明は、対象における菌類病の予防又は治療方法であって、有効量の本発明の医薬化合物、上記定義の組成物又は上記定義の配合物を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
さらに他の形態では、本発明は、菌類病の予防又は治療のための医薬製造における本発明の医薬化合物、上記定義の組成物又は上記定義の配合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を提供する。
【図２ａ】図２ａは、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を提供する。
【図２ｂ】図２ｂは、５−（２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテートのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を提供する。
【図３】図３は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）フェニル）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を提供する。
【図４】図４は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を提供する。
【図５】図５は、様々な経口用量の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミドを与えたマウスの生存率を調べる以下で説明する生存率試験で得られた生存曲線を提供する。
【図６】図６は、生存率試験で得られた平均血清ガラクトマンナン指数を提供する。
【図７】図７は、（ａ）強制飼養ＱＤによるＶＲＣボリコナゾール（２５ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ）での治療；（ｂ）強制飼養ＢＩＤによる実施例１（２０ｍｇ／ｋ，ｐ．ｏ）での治療及び（ｃ）無治療の場合のＬ．プロリフィカンスＦＭＲ３５６９に感染させた免疫抑制マウスの累積死亡率を示す。
【００３２】
(発明の詳細な説明)
本発明は、
（ａ）
【００３３】
【化１】
0006681894.tif 000002
【００３４】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｂ）
【００３５】
【化２】
0006681894.tif 000003
【００３６】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその重水素化誘導体、又は
（ｃ）化合物（ａ）のプロドラッグ又は化合物（ｂ）のプロドラッグ
である化合物、又は（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の医薬上許容される塩又は農業上許容される塩を提供する。
【００３７】
化合物は、例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩又は農業上許容される塩、特に、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩であり得る。
【００３８】
或いは、化合物は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩又は農業上許容される塩、特に、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩であり得る。上述のように、ヒドロキシル基の追加は、溶解性及び透過性を助ける。特に、ヒドロキシル基の包含は、ｃＬｏｇＰを低下させ、ＰＳＡ（極性表面積）を増加させる。化合物のｃＬｏｇＰ値は、ｎ−オクタノールと水とのその分配係数の対数ｌｏｇ（ｃオクタノール／ｃ水）である。それは、化合物の親水性の尺度を提供する。ＬｏｇＰの適切な測定方法は、「Ｌｅｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，  １９７１，  ７１  （６），  ｐｐ  ５２５−６１６」で見出すことができる。ＰＳＡの適切な測定方法は、「Ｅｒｔｌ，  Ｐ．  ｅｉ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ４３：  ３７１４−３７１７」で見出すことができる。
【００３９】
誤解を避けるために、化合物は、必要に応じて、溶媒和物の形態で用いられ得る。さらに、誤解を避けるために、化合物は、任意の互変異性体型で用いられ得る。
【００４０】
本明細書で用いられる、医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸又は塩基との塩である。医薬上許容される酸は、無機酸類（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸又は硝酸）及び有機酸類（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、トリクロロ酢酸、ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、桂皮酸、パモ酸、マロン酸、マンデル酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、ｐ−アミノ安息香酸又はグルタミン酸）の両方、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩又はケトグルタル酸塩が含まれる。医薬上許容される無機酸又は有機酸の付加塩のさらなる例としては、当業者に周知の「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２  （１９７７）」にリストされた医薬上許容される塩が挙げられる。医薬上許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物、及び有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミン及び複素環アミン、リジン、グアニジン、ジエタノールアミン及びコリン）が挙げられる。
【００４１】
医薬上許容される酸付加塩として本発明化合物が形成可能な水和物も意図される。
【００４２】
酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得ることができる。或いは、遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか或いは塩と溶媒を分離することにより塩を単離することができる。
【００４３】
化合物は、当業者に周知の方法を用いて標準的な低分子量溶媒との溶媒和物を形成させてもよい。
【００４４】
プロドラッグ
また、本発明は、化合物（ａ）のプロドラッグ又は化合物（ｂ）のプロドラッグを提供する。化合物は、例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドのプロドラッグであってもよく、或いは化合物は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドのプロドラッグであってもよい。プロドラッグは、例えば、高い溶解度、透過性、吸着、分布及び製剤、及び／又は低い毒性をもたらすことができる。
【００４５】
プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで所望の活性化合物に変換されるであろう本発明の化合物の類似体である。適切な方法は、当業者に公知であり得る。
【００４６】
特に適切なプロドラッグとしては、化合物の窒素原子にエステル又はアルキルエステル基を付加することにより四級化したものが挙げられる。例えば、アミン基の窒素原子は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、通常、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルである）を付加することにより四級化することができる。
【００４７】
他の適切なプロドラッグとしては、部分をピペラジニル基に隣接したフェニル環に付加したものが挙げられる。アミド（−ＮＨ−ＣＯ−）部分に対して、その部分は、フェニル環のオルト又はメタ位、好ましくは、メタ位に付加させることができる。プロドラッグは、例えば、一般式：
【００４８】
【化３】
0006681894.tif 000004
【００４９】
［式中、Ｒは、式−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｚ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換５〜７員ヘテロシクリル基、又はＣ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選ばれる３個以下の置換基で置換された５〜７員ヘテロシクリル基であり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル又は第１族元素（例えばＮａ）であり；ｚは、１、２、３又は４である。）の基である。］
を有し得る。
【００５０】
本明細書で用いられる、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であり得るが、好ましくは直鎖である。適切な当該アルキル基及び部分としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で用いられる、Ｃ２−Ｃ４アルケニル基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であり得るが、好ましくは直鎖である。それは、１個以上の炭素−炭素二重結合を含む。それは、好ましくは、Ｃ２−Ｃ３アルケニル基である。適切な当該アルケニル基及び部分としては、ビニル、アリル、プロぺニル及びブテニル（例えば、ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２）が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられる、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基又は部分は、直鎖又は分枝鎖であり得るが、好ましくは直鎖である。それは、１個以上の炭素−炭素三重結合を含む。それは、好ましくは、Ｃ２−Ｃ３アルキニル基である。適切なアルキニル基及び部分としては、エチニル、プロピニル、及びブチニル、並びにそれらの異性体が挙げられる。
【００５３】
本明細書で用いられる、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、通常、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６シクロアルキル基、より好ましくはＣ５又はＣ６シクロアルキル基である。
【００５４】
アルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル基は、無置換である。
【００５５】
本明細書で用いられる、ヘテロシクリル基又は部分は、特に明記しない限り、少なくとも１個のヘテロ原子を含む飽和５〜７員環系である。通常、環は、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる３個以下のヘテロ原子、例えば、１又は２個のヘテロ原子を含む。したがって、ヘテロシクリル基又は部分は、通常、Ｏ、Ｓ及びＮから選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含む５〜７員環である。適切な当該ヘテロシクリル基及び部分としては、例えば、単環式の飽和５〜７員環、より好ましくは、単環式の飽和５〜６員環が挙げられ、例えば、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリドニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及び１，４−ジアゼパニルであり、より好ましくは、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル及びピペリジニルである。
【００５６】
ヘテロシクリル基は、置換されていてもよく或いは無置換であってもよい。各環原子は、無置換であってもよく、或いは１又は２個の置換基を有していてもよい。必要に応じて、窒素原子がジ置換、硫黄原子が置換されて、荷電ヘテロ原子を提供してもよい。通常、ヘテロシクリル基は、３個以下の置換基、例えば、１又は２個の置換基を有する。複素環は、その利用可能な環の位置の何れかに結合することにより分子の残りに結合していてもよい。適切な置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４アルコキシであり、例えば、メチル、エチル、メトキシ及びエトキシであり、好ましくは、メチルである。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は無置換５〜６員ヘテロシクリル基である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は無置換のピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル若しくはピペリジニル基である。
【００５８】
好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は第１族元素（例えばＮａ）である。より好ましくは、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、メチル、エチル、又はＮａである。
【００５９】
好ましくは、ｚは、１又は２である。より好ましくは、ｚは、１である。
【００６０】
好ましくは、Ｒは、式−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｚ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）の基である。より好ましくは、Ｒは、式−Ｏ−ＣＯＲ１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｚ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）の基である。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒは、式−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ１、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｚ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は無置換５〜６員ヘテロシクリル基であり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は第１族元素（例えばＮａ）であり；ｚは、１又は２である。）の基である。より好ましくは、Ｒは、式−Ｏ−ＣＯＲ１、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ１Ｒ２、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｚ−ＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１、−Ｏ−（ＣＲ１Ｒ２）ｚ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ３又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）（ＯＲ５）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は無置換のピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル若しくはピペリジニル基であり；Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素、メチル、エチル、又はＮａであり；ｚは、１である。）の基である。
【００６２】
Ｒは、例えば、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＮａ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ４ＮＨ８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又は−ＯＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３であり得る。
【００６３】
ある実施形態では、化合物は、プロドラッグの医薬上許容される塩である。
【００６４】
重水素化誘導体
本発明の化合物は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの重水素化誘導体であってもよい。本発明の化合物の重水素化誘導体は、高活性の抗真菌剤であることが見出されている。
【００６５】
本明細書で用いられる用語重水素化誘導体とは、少なくとも１個の水素原子が、置き換えられている化合物をいう。例えば、１〜１０個の水素原子が、重水素に置き換えられていてもよい。２個以上の水素原子が、重水素に置き換えられていてもよい。例えば、本発明の化合物における特定の環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよい。
【００６６】
例えば、化合物が、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの重水素化誘導体である場合：
（ａ）  ピペラジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよく
【００６７】
【化４】
0006681894.tif 000005
【００６８】
、又は
（ｂ）  ピペラジニル環に隣接したフェニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよく
【００６９】
【化５】
0006681894.tif 000006
【００７０】
、又は
（ｃ）  ピリミジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよい。
【００７１】
【化６】
0006681894.tif 000007
【００７２】
好ましくは、（ａ）ピペラジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられ、又は（ｂ）ピペラジニル環に隣接したフェニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられている。
【００７３】
例えば、化合物が、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの重水素化誘導体である場合：
（ａ）  ピペラジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよく
【００７４】
【化７】
0006681894.tif 000008
【００７５】
、又は
（ｂ）  ピペラジニル環に隣接したフェニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよく
【００７６】
【化８】
0006681894.tif 000009
【００７７】
、又は
（ｃ）  ピリミジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられていてもよい。
【００７８】
【化９】
0006681894.tif 000010
. 
【００７９】
好ましくは、（ａ）ピペラジニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられ、又は（ｂ）ピペラジニル環に隣接したフェニル環上の水素原子の全てが、重水素に置き換えられている。
【００８０】
化合物は、例えば、重水素化誘導体の医薬上許容される塩であってもよい。
【００８１】
合成
ある実施形態では、本発明の化合物は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩である。
【００８２】
化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより合成することができる。通常、反応は、有機溶媒及び塩基の存在下で行われる。好ましくは、溶媒が、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランであり、塩基が、トリエチルアミン又はピリジンである。通常、まず反応は０℃で行われ、一方で、試薬を加え、次いで、反応が完了するまで室温で攪拌する。式（ＩＩＩ）の化合物は、通常、商業的供給源から入手可能であるか、或いは既知の方法で調製可能である。
【００８３】
【化１０】
0006681894.tif 000011
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、好ましくは、塩化オキサリルと反応させることにより調製することができる。通常、反応は、有機溶媒中で行われる。好ましくは、溶媒は、ジクロロメタンである。通常、まず反応は０℃で行われ、一方で、試薬を加え、次いで、反応が完了するまで室温で攪拌する。
【００８５】
【化１１】
0006681894.tif 000012
【００８６】
上記反応で言及される全ての出発原料は、商業的供給源から入手可能であるか、或いは既知の方法と同様にして調製することができる。
【００８７】
他の実施形態では、本発明の化合物は、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩である。この実施形態では、化合物（ＩＩＩ）は、フェニル環の−ＮＨ２基に対してメタ上にＯＨ基を有する。
【００８８】
重水素化誘導体は、目的生成物への到達に適するように出発原料の水素原子が重水素に置き換えられた重水素化出発原料から合成することができる。例えば、ピペラジニル環上の水素原子が重水素に置き換えられた重水素化誘導体を合成するために、上記化合物（ＩＩＩ）は、ピペラジニル環上に水素の代わりに重水素を含んでいてもよい。
【００８９】
実験項で具体的な合成例を示す。
【００９０】
医薬組成物
ある実施形態では、本発明は、１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に本発明の医薬化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
組成物は、例えば、１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩である化合物を含み得る。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、通常、８５重量％以下の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩）を含む。より典型的には、５０重量％以下の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩）を含む。好ましい医薬組成物は、滅菌されており、発熱物質を含まない。
【００９３】
医薬配合物
また、本発明は、（ｉ）本発明の医薬化合物、及び（ｉｉ）第二の抗真菌剤を含む医薬配合物を提供する。
【００９４】
配合物は、例えば、（ｉ）２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドである化合物、又はその医薬上許容される塩；及び（ｉｉ）第二の抗真菌剤を含み得る。
【００９５】
通常、医薬配合物は、医薬化合物（ｉ）及び第二の抗真菌剤（ｉｉ）が個別投与、同時投与又は連続投与のために製剤化された医薬配合物である。同時投与の場合、（ｉ）及び（ｉｉ）は、例えば、単一組成物で提供され得る。個別投与又は連続投与の場合、（ｉ）及び（ｉｉ）は、例えば、キットとして提供され得る。
【００９６】
本発明において用いられる第二の抗真菌剤は、当業者がその状況において有用であると判断する任意の適切な抗真菌剤であり得る。特に適切な種類の抗真菌剤としては、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、キチンシンターゼ阻害剤、ベータ−グルカンシンターゼ阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗ＨＳＰ９０抗体、殺菌性／透過性誘導タンパク質産物及びポリオキシンが挙げられる。上記の種類に属さない他の適切な抗真菌剤としては、化合物５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル（ＡＮ２６９）、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル（ＡＮ２７１８）及びイコフンギペンが挙げられる。例えば、第二の抗真菌剤は、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗ＨＳＰ９０抗体、殺菌性／透過性誘導タンパク質産物又はポリオキシンからなる群から選ばれ得るか、或いは化合物５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル（ＡＮ２６９）、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボラル（ＡＮ２７１８）、イコフンギペン、ＶＴ１１６又はＳＣＹ０７８のうちの１つであり得る。
【００９７】
ＶＴ１１６は、２−ピリジンエタノール，α−（２，４−ジフルオロフェニル）−β，β−ジフルオロ−α−（１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル）−５−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−，（αＲ）−，
【００９８】
【化１２】
0006681894.tif 000013
【００９９】
である。ＳＣＹ０７８  ０７８（ａｋａ  ＭＫ−３１１８）は、エンフマフンギンの半合成誘導体、４Ｈ−１，４ａ−プロパノ−２Ｈ−フェナントロ［１，２−ｃ］ピラン−７−カルボン酸，１５−［（２Ｒ）−２−アミノ−２，３，３−トリメチルブトキシ］−８−［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］−１，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２，１２ａ−ドデカヒドロ−１，６ａ，８，１０ａ−テトラメチル−１４−［５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］−，（１Ｓ，４ａＲ，６ａＳ，７Ｒ，８Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＲ，１２ａＲ，１４Ｒ，１５Ｒ）：
【０１００】
【化１３】
0006681894.tif 000014
【０１０１】
である。
【０１０２】
好ましいアゾールは、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール及びボリコナゾール、ルリコナゾールである。好ましいエキノカンジンは、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン及びビアファンギンである。好ましいアリルアミンは、テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン及びナフチフィンである。好ましいポリエンは、アンフォテリシンＢ及びナイスタチンである。プリン又はピリミジンヌクレオチド阻害剤の好ましい例は、フルシトシンである。好ましいマンナン阻害剤は、プラディマイシンである。好ましいタンパク質伸長因子阻害剤は、ソルダリン及びその類似体である。好ましいポリオキシンは、ニコマイシンＺである。
【０１０３】
特に好ましい第二の抗真菌剤は、カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュロファンギン、アンフォテリシンＢ、ボリコナゾール、ポサコナゾール、イサブコナゾール、フルコナゾール及びイトラコナゾールである。
【０１０４】
医薬配合物は、単一組成物として製剤化され得る。したがって、医薬組成物は、例えば、（ｉ）本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、（ｉｉ）本明細書に定義の第二の抗真菌剤、及び（ｉｉｉ）医薬上許容される担体又は希釈剤を含み得る。
【０１０５】
医学的用途
ある実施形態では、（ｉ）本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩）、（ｉｉ）本明細書に定義の医薬組成物又は（ｉｉｉ）本明細書に定義の医薬配合物は、治療によるヒト又は動物体の治療方法に用いられるためのものであってもよい。
【０１０６】
したがって、（ｉ）本発明の医薬化合物、（ｉｉ）本明細書に定義の医薬組成物又は（ｉｉｉ）本明細書に定義の医薬配合物は、菌類病の予防又は治療に用いるためのものであってもよく、例えば、（ｉ）又は（ｉｉ）を、第二の抗真菌剤と組み合わせて使用してもよい。特に、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩は、所望の第二の抗真菌剤と組み合わせて使用してもよい。第二の抗真菌剤は、本明細書に定義の第二の抗真菌剤であり得る。
【０１０７】
本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、本発明の医薬配合物及び本発明の医薬組成物は、さまざまな剤形で投与することができる。したがって、例えば、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、水性又は油性懸濁剤、分散性散剤又は顆粒剤として経口投与することができる。本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、本発明の医薬配合物及び本発明の医薬組成物は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的に或いは注入技術により非経口投与することもできる。例えば、本発明の医薬配合物及び本発明の医薬組成物は、静脈投与することができる。使用したビヒクル及び濃度に応じて、薬剤を、ビヒクルに懸濁或いは溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のようなアジュバントを、ビヒクルに溶解させることができる。また、本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、医薬配合物、及び医薬組成物は、坐剤としても投与することができる。本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、医薬配合物及び医薬組成物は、インヘラー又はネブライザーを介したエアロゾルの形態で吸入により投与することができる。本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、医薬配合物及び医薬組成物は、例えば、クリーム、発泡体、ゲル、ローション、又は軟膏として局所投与することができる。
【０１０８】
本発明の医薬化合物（例えば２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、及び任意の第二の抗真菌剤は、通常、医薬上許容される担体又は希釈剤を用いて投与のために製剤化される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン又は修飾シクロデキストリン）；希釈剤（例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン又はバレイショデンプン）；滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン）；脱凝集剤（例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩又はデンプングリコール酸ナトリウム）；飽和剤；色素剤；甘味料；湿潤剤（例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩）；及び、一般的に、医薬製剤に用いられる非毒性の薬理学的に不活性な物質を含んでいてもよい。このような医薬製剤は、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖衣、又はフィルムコートのプロセスにより既知の方法で製造することができる。
【０１０９】
経口投与のための分散液は、液剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤であってもよい。液剤は、可溶化剤（例えば、シクロデキストリン又は修飾シクロデキストリン）を含んでいてもよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、或いはグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを伴うサッカロースを含んでいてもよい。
【０１１０】
懸濁剤及び乳剤は、平均粒径がマイクロ化又はナノ化技術により粒径減少を受けた薬学的に活性な化合物を含み得る。例えば、本発明の化合物の平均粒径は、マイクロ化又はナノ化技術による粒径減少を受けてもよい。
【０１１１】
懸濁剤及び乳剤は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉注射のための懸濁剤又は液剤は、活性化合物と共に、医薬上許容される担体（例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール））；可溶化剤（例えば、シクロデキストリン又は修飾シクロデキストリン）、及び必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含んでいてもよい。
【０１１２】
静脈内又は注入のための液剤は、担体として、例えば、滅菌水及び可溶化剤、例えば、シクロデキストリン又は修飾シクロデキストリンを含んでいてもよく、或いは好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形態であってもよい。
【０１１３】
また、ナノ製剤も想定される。
【０１１４】
皮膚への局所適用のために、化合物は、例えば、クリーム、ローション又は軟膏に調整してもよい。薬剤に使用され得るクレーム又は軟膏製剤は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａのような医薬品の標準的なテキストに記載されているような当技術分野でよく知られた従来の製剤である。
【０１１５】
吸入による局所適用のために、化合物は、例えば、圧力駆動式ジェット噴霧器又は超音波噴霧器による、又は好ましくは噴霧剤駆動計量エアロゾルによるエアロゾル送達、又は微粉化粉末（例えば吸入カプセル剤）の噴霧剤を用いない投与、或いはその他の「乾燥粉末」送達系のために製剤化され得る。例えば、噴霧剤（例えば、計量エアロゾルの場合ではＦｒｉｇｅｎ）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、香味剤、及びフィラー（例えば、粉末インヘラーの場合ではラクトース）のような賦形剤が、このような吸入製剤中に存在し得る。吸入のために、患者に適した吸入技術を用いる、最適な粒径のエアロゾルを生成し、投与することができる多くの装置が利用可能である。計量エアロゾルのため、特に、粉末インヘラーの場合では、アダプター（スペーサー、エキスパンダー）及び洋ナシ形容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、並びに吹き付けスプレー剤を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用に加えて、多くの技術的解決法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）又は例えば欧州特許出願ＥＰ  ０  ５０５  ３２１に記載のインヘラー）。
【０１１６】
眼への局所適用のために、化合物を、適切な滅菌の水性又は非水性ビヒクル中で溶液又は懸濁液に調製してもよい。また、添加剤、例えば、緩衝剤（例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム又はエデト酸二ナトリウム）；殺菌剤及び殺真菌剤（例えば、酢酸フェニル水銀又は硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム又はクロルヘキシジン）を含む保存剤、及び増粘剤（例えば、ヒプロメロース）を含み得る。
【０１１７】
治療有効量の本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）を、患者に投与することができる。代表的な１日用量は、体重１ｋｇあたり、２００ｍｇ以下であり、例えば、１００ｍｇ以下又は５０ｍｇ以下であり、例えば、体重１ｋｇあたり、０．００１〜２００又は０．００１〜５０ｍｇであり、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）の活性又は使用する特定の抗真菌剤の配合物の活性、治療対象の年齢、体重及び状態、疾患のタイプ及び重症度並びに投与の頻度及び経路に依存する。好ましくは、１日投与量レベルは、体重１ｋｇあたり、２００ｍｇ以下であり、例えば、１５０ｍｇ以下、１００ｍｇ以下、５０ｍｇ以下又は４０ｍｇ以下である。１日投与量レベルは、例えば、体重１ｋｇあたり、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ又は少なくとも５ｍｇである。ある実施形態では、１日投与量レベルは、０．０５ｍｇ〜２ｇであり、好ましくは、０．１ｍｇ〜１０ｍｇである。配合物を投与する場合、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）は、通常、少なくとも０．０５ｍｇ、好ましくは、少なくとも０．１ｍｇ、２ｍｇ又は少なくとも５ｍｇの量で投与される。本発明の化合物の投与量の好ましい上限は、通常、２００ｍｇであり、例えば、１００ｍｇ、５０ｍｇ又は２５ｍｇである。第二の抗真菌剤は、通常、その薬剤で用いられている標準用量以下で投与される。本発明の配合物の利点は、現在用いられているよりも低用量で既知の抗真菌剤を投与することができ、その結果として、毒性作用が低下し得る。本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、本発明の配合物又は本発明の組成物は、通常、非毒性量を患者に投与する。
【０１１８】
例えば、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）が、本明細書に定義の医薬配合物の一部であり、個別投与、同時投与又は連続投与のために製剤化される場合、（ａ）本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）、及び（ｂ）第二の抗真菌剤は、同じ投与様式又は異なる投与様式で投与することができる。
【０１１９】
通常、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）は、静脈内投与による菌類病の予防又は治療に用いるためのものである。したがって、通常、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）は、静脈投与される。第二の抗真菌剤が個別投与、同時投与又は順次投与される場合、第二の抗真菌剤は、静脈投与されるか或いは異なる投与様式で投与され得る。ここで、異なる投与様式は、本明細書に定義されるものであり得る。
【０１２０】
好ましくは、菌類病は、真菌類、例えば、子嚢菌による感染症を含む。好ましくは、菌類病は、アブシジア属；アクレモニウム属；アルテルナリア属；アスペルギルス属；バイポラリス属；ブラストミセス属；ブルメリア属；クラドスポリウム属；コクシジオイデス属；コレトトリチウム属；クルブラリア属；エンセファリトゾーン属；エピコッカム属；エピデルモフィトン属；エクソフィアラ属；エクセロヒルム属；フザリウム属；ヒストプラスマ属；レプトスファエリア属；ミクロスポルム属；ミコスファレラ属；ニューロスポラ属；ペシロマイセス属；ペニシリウム属；フィトフトラ属；プラスモパラ属；ニューモシスチス属；ピリクラリア属；フィチウム属；プクシニア属；リゾクトニア属；リゾムコール属；スケドスポリウム属；スコプラリオプシス属；トリコフィトン属；トリコスポロン属；及びウスチラゴ属から選ばれる生物による感染症を含む。
【０１２１】
好ましくは、菌類病は、アスペルギルス属、スケドスポリウム属又はフザリウム属の生物による感染症を含む。例えば、菌類病は、アスペルギルス属又はスケドスポリウム属、特に、アスペルギルス属の生物による感染症を含む。ある実施形態では、菌類病は、アスペルギルス属の生物による感染症を含む。他の実施形態では、菌類病は、スケドスポリウム属の生物による感染症を含む。
【０１２２】
好ましくは、菌類病は、アブシジア・コリムビフェラ；アクレモニウム菌種；アルテルナリア・アルテルナータ；アスペルギルス・フラバス；アスペルギルス・フミガタス；アスペルギルス・ニードランス；アスペルギルス・ニガー；アスペルギルス・パラジティカス；アスペルギルス・テレウス；バイポラリス菌種；ブラストミセス・デルマチチジス；ブルメリア・グラミニス；クラドスポリウム・クラドスポリオイデス；クラドスポリウム・ハーバリウム；コクシジオイデス・イミチス；コクシジオイデス・ポサダシ；クルブラリア・ルナータ；コレトトリチウム・トリフォリ；エンセファリトゾーン・クニクリ；エピコッカム・ニグルム；エピデルモフィトン・フロッコースム；エクソフィアラ菌種；エクセロヒルム・ロストラツム；フザリウム・グラミナリウム；フザリウム・ソラニ；フザリウム・スポロトリコイデス；ヒストプラスマ・カプスラーツム；レプトスファエリア・ノドルム；ミクロスポルム・カニス；ミコスファレラ・グラミニコラ；ペシロマイセス・リラニカス；ペシロマイセス・バリオティ；ペニシリウム・クリソゲナム；フィトフトラ・カプシシ；フィトフトラ・インフェスタンス；プラスモパラ・ビチコラ；ニューモシスチス・ジロベシ；プクシニア・コロナタ；プクシニア・グラミニス；ピリクラリア・オリゼー；フィチウム・ウルチムム；リゾクトニア・ソラニ；リゾムコール菌種；リゾプス菌種；スケドスポリウム・アピオスペルムム；スケドスポリウム・プロリフィカンス；スケドスポリウム・スピーシーズｄ；スコプラリオプシス・ブレビカウリス；トリコフィトン・メンタグロフィテス；トリコフィトン・インタージギターレ；トリコフィトン・ルブルム；トリコスポロン・アサヒ；トリコスポロン・ベイゲリ；及びウスチラゴ・マイデスの種から選ばれる生物による感染症を含む。
【０１２３】
好ましくは、菌類病は、Ａ．フミガタス、Ａ．フラバス、Ａ．テレウス、Ａ．ニガー、Ａ．レンツルス、Ｓ．アピオスペルムム、Ｓ．プロリフィカンス、又はＳ．スピーシーズｄによる感染症を含む。特に、菌類病は、Ａ．フミガタス、Ａ．フラバス、Ａ．テレウス又はＡ．ニガーによる感染症を含む。ある実施形態では、菌類病は、Ｓ．プロリフィカンスによる感染症を含む。
【０１２４】
本発明の化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）を用いて予防又は治療され得る菌類病の例としては、全身性感染症及び表在性感染症の両方が挙げられる。菌類病としては、アスペルギルス症のようなアスペルギルス種によって引き起こされる侵襲性菌類病が挙げられ、これらの感染症の局所形態も挙げられる。例えば、菌類病としては、アスペルギルス症のようなアスペルギルス種によって引き起こされる侵襲性菌類病が挙げられ、これらの感染症の局所形態も挙げられる。本発明の化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）は、アンフォテリシンより低い毒性を有する殺菌剤が必要とされる、アスペルギルス種によって引き起こされる疾患に対して特に有用である。また、本発明は、皮膚科学的感染症の治療を提供する。
【０１２５】
ある実施形態では、本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）は、アスペルギルス種によって引き起こされる疾患の予防又は治療に用いるためのものである。アスペルギルス種によって引き起こされる疾患としては、Ａ．フミガタス、Ａ．フラバス、Ａ．テレウス及びＡ．ニガーによって引き起こされる疾患が挙げられる。
【０１２６】
本発明の医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）を用いて予防又は治療され得る全身感染症の例としては、例えば、骨髄受容者又はＡＩＤＳ患者のような免疫低下患者における肺アスペルギルス症；全身性アスペルギルス症；鼻脳型ムコール症；ブラストミセス症；ヒストプラスマ症；コクシジウム症；パラコクシジウム症；ロボ真菌症；スポロトリクム症；色素酵母菌症；黒色菌糸症；及び散在性スポロトリクム症が挙げられる。
【０１２７】
医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩）を用いて予防又は治療され得る表在性感染症の例としては、白癬；水虫；及び爪白癬（爪の感染症）が挙げられる。
【０１２８】
医薬化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその医薬上許容される塩）を用いて予防又は治療され得る、菌類により引き起こされるか或いは菌類がアレルギー反応を悪化させる疾患又は状態の例としては、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）；喘息、真菌の感作を伴う重度の喘息（ＳＡＦＳ）、嚢胞性線維症の真菌コロニー形成、鼻副鼻腔炎及び副鼻腔炎が挙げられる。例えば、疾患は、真菌の感作により引き起こされ、或いは疾患は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）又は喘息であり得る。
【０１２９】
また、本発明は、混合容器又は別々の容器において、本明細書に定義の化合物、及び第二の抗真菌剤を含むキットを提供する。
【０１３０】
例えば、キットは、混合容器又は別々の容器において、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその医薬上許容される塩である化合物、及び第二の抗真菌剤を含んでいてもよい。
【０１３１】
さらに、本発明は、対象における菌類病の予防又は治療方法であって、有効量の（ｉ）本明細書に定義の本発明の医薬化合物、（ｉｉ）１種以上の医薬上許容される担体及び／又は賦形剤と共に医薬化合物を含む組成物、又は（ｉｉｉ）（ａ）本発明の医薬化合物；及び（ｂ）第二の抗真菌剤を含む配合物を上記対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１３２】
第二の抗真菌剤は、上記定義の第二の抗真菌剤であり得る。
【０１３３】
菌類病は、本明細書に定義の菌類病であり得る。例えば、疾患は、真菌の皮膚糸状菌により引き起こされ得る。あるいは、疾患は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）又はＳＡＦＳであり得る。さらに別形態では、疾患は喘息であり得る。
【０１３４】
また、本発明は、菌類病の予防又は治療のための医薬の製造における本発明の医薬化合物、組成物又は配合物の使用を提供する。
【０１３５】
第二の抗真菌剤は、上記定義の第二の抗真菌剤であり得る。
【０１３６】
菌類病は、本明細書に定義の菌類病であり得る。例えば、疾患は、真菌の皮膚糸状菌により引き起こされ得る。或いは、疾患は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）であり得る。さらに別形態では、疾患は、喘息であり得る。
【０１３７】
農業用途
また、本発明は、植物の菌類病を防ぐ方法であって、植物のローカスに、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物を塗布することを含む方法を提供する。場合により、第二の抗真菌剤も存在していてもよい。
【０１３８】
例えば、方法は、植物のローカスに、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物、及び任意で第二の抗真菌剤を塗布することを含んでいてもよい。
【０１３９】
化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその農業上許容される塩）は、例えば、植物の種子、植物が生育する培地（例えば土壌又は水）、又は植物の葉に塗布してもよい。
【０１４０】
化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド、又はその農業上許容される塩）は、好ましくは、菌類病の治療又は予防に用いられる。化合物（例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩）を用いて防ぐことができる植物の菌類病の例としては、以下の植物病原体によって引き起こされる菌類病が挙げられる：ブルメリア・グラミニス；コレトトリチウム・トリフォリ；フザリウム・グラミネアラム；フザリウム・ソラニ；フザリウム・スポロトリコイデス；レプトスファエリア・ノドルム；マグナポルテ・グリセア；ミコスファレラ・グラミニコラ；ニューロスポラ・クラッサ；フィトフトラ・カプシシ；フィトフトラ・インフェスタンス；プラスモパラ・ビチコラ；プクシニア・コロナタ；プクシニア・グラミニス；ピリクラリア・オリゼー；フィチウム・ウルチムム；リゾクトニア・ソラニ；トリコフィトン・ルブルム；及びウスチラゴ・マイデス。
【０１４１】
本発明には、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物；及び農業上許容される担体又は希釈剤を含む農業用組成物が含まれる。
【０１４２】
農業用組成物は、例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物、及び農業上許容される担体又は希釈剤を含み得る。
【０１４３】
あるいは、農業用組成物は、例えば、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物、及び農業上許容される担体又は希釈剤を含み得る。
【０１４４】
本発明のある実施形態では、組成物は、さらに、第二の抗真菌剤を含む。例えば、本明細書に定義のものが挙げられる。
【０１４５】
上記農業用組成物は、通常、８５重量％以下の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩を含む。より典型的には、５０重量％以下の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩を含む。農業用組成物として使用する場合、当業者は、容易に、適切な投与量を決定することができる。例えば、抗真菌剤は、１ヘクタールあたり５ｇ〜１０ｋｇ、例えば、１ヘクタールあたり１０ｇ〜５ｋｇ、例えば、１ヘクタールあたり１００ｇ〜２ｋｇの量で用いることができる。
【０１４６】
適切な農業上許容される塩としては、農業上許容される酸類、無機酸類（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸又は硝酸）及び有機酸類（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸）の両方との塩が挙げられる。また、塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物及び有機塩基（例えば、アルキルアミン、アラルキルアミン又は複素環アミン）のような農業上許容される塩基と形成し得る。好ましい農業上許容される塩は、塩酸塩である。
【０１４７】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、及び任意の第二の抗真菌剤は、当該技術分野での確立された慣例にしたがって、水性のスプレー剤、顆粒剤及び粉末製剤として、不活性な担体又は希釈剤と組み合わせて塗布することができる。水性スプレー剤は、通常、本発明の化合物の水和剤又は乳剤を比較的大量の水と混合して、分散液を形成することにより調製される。
【０１４８】
水和剤は、本発明の化合物、不活性な固体担体及び表面活性剤の密接な微粉状混合物を含み得る。不活性固体担体は、通常、アタパルジャイト粘土、カオリン粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土、微粉化シリカ及び精製ケイ酸塩の中から選択される。湿潤、浸透及び分散する能力を備えた効果的な界面活性剤は、通常、０．５〜１０重量パーセントの割合で水和粉末製剤に存在する。このために一般的に用いられる界面活性剤には、スルホン化リグニン、ナフタレンスルホナート及び縮合ナフタレンスルホナート、アルキルベンゼンスルホナート、アルキル硫酸、及びエチレンオキシドとアルキルフェノールとの縮合生成物のような非イオン性界面活性剤がある。
【０１４９】
乳剤は、水非混和性溶媒、及び乳化剤を含む界面活性剤の混合液である液体担体中の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩の溶液を含み得る。有用な溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例えば、キシレン、アルキルナフタレン）、石油蒸留物、テルペン溶媒、エーテルアルコール類及び有機エステル溶媒が挙げられる。適切な乳化剤、分散剤及び湿潤剤は、水和剤の製剤化に用いられる同種の製品から選ばれ得る。
【０１５０】
また、本発明は、任意で第二の抗真菌剤を伴う、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物の農業殺菌剤としての使用を提供する。
【０１５１】
使用は、例えば、任意で第二の抗真菌剤を伴う、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物の農業殺菌剤としての使用であり得る。
【０１５２】
あるいは、使用は、例えば、任意で第二の抗真菌剤を伴う、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物の農業殺菌剤としての使用であり得る。
【０１５３】
第二の抗真菌剤は、農業における使用に適した任意の抗真菌剤であり得る。例えば、本明細書に定義のものが含まれる。
【０１５４】
殺菌剤は、望ましくは、０．１重量％〜９５重量％の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は抗真菌剤の配合物の場合では抗真菌剤の総重量、及び０．１〜７５％の不活性担体又は界面活性剤を含む。植え付け前の植物の種子への直接塗布は、ある場合には、２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩の粉末固体又は粉末製剤の何れかを種子と混合することにより達成することができ、非常に薄く且つ種子の重量に対して１又は２重量％以下のみである実質的に均一のコーティングを得ることができる。しかしながら、ある場合には、好都合なことに、メタノールのような植物非毒性溶媒が担体として用いられると、種子の表面上への２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩の均一散布を容易にする。
【０１５５】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩である化合物、又は抗真菌剤の配合物の場合では使用する抗真菌剤の何れか１種が土壌に適用される場合は、出芽前の保護に関して、顆粒製剤又は粉剤が時としてスプレー剤よりも便利である。代表的な顆粒製剤は、造粒ドラム中での少量の液体を用いる粉末材料の回転床の処置により、粗い粉末粘土、又は顆粒に変換した粘土のような不活性担体上に分散した２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩、又は２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド又はその農業上許容される塩を含む。顆粒製剤の通常の調製方法では、適切な混合装置中で攪拌しながら活性化合物の溶液を顆粒剤上に噴霧し、その後、継続的に攪拌しながら顆粒剤を空気流で乾燥する。粉末製剤は、習慣的に、基本的に、水和剤及び顆粒剤として同じ不活性な希釈剤を用いるが、粉末形態でよく混合され、乳化剤を含有しない。粉末は、製剤中の活性成分の均一散布を容易にし且つ種子及び植物への粉末コーティングの均一性及び付着性を向上させるためにいくつかの界面活性剤を含んでいてもよい。通常、少量の油状又はろう状材料を製剤中に組み込み、コロイドサイズの粒子を凝集させることにより、空気中での粉末製剤のコロイド分散を防ぐ。このようにして、空気汚染するエアロゾルを発生させることなく粉末を種子又は植物を塗布することができる。
【０１５６】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。この点において、実施例のセクションにおいて用いられた特定のアッセイは、抗真菌の活性の指標を提供するためだけに設計されているということを理解することが重要である。このような活性を決定する利用可能な多くのアッセイが存在し、それゆえ、任意のある特定のアッセイにおける陰性の結果は決定的なものではない。
【実施例】
【０１５７】
本発明の化合物の合成
１．実施例１：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドの合成
【０１５８】
以下の合成スキームは：
【０１５９】
【化１４】
0006681894.tif 000015
【０１６０】
の合成方法を提供する。
【０１６１】
【化１５】
0006681894.tif 000016
【０１６２】
２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル（Ａ）
【０１６３】
【化１６】
0006681894.tif 000017
【０１６４】
亜硝酸ナトリウム（１．０７Ｋｇ，４５．６２ｍｏｌ）の水（４Ｌ）溶液を、エチルベンゾイルアセテート（２Ｋｇ，１０．４１ｍｏｌ）の氷酢酸（６Ｌ）溶液に２時間にわたって０〜１０℃でゆっくり加えた。添加の過程で生成物の沈殿が開始した。反応生成物を室温に昇温し、さらに１時間攪拌した。水（２．５Ｌ）を加え、混合物をさらに１時間攪拌した。吸引ろ過し、水（２Ｌ）で洗浄した。固体をクロロホルム（８Ｌ）に溶解し、水（２ｘ５００ｍＬ）、食塩水溶液（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、乾燥し、白色固体として２．０Ｋｇ（８６％）の２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルＡを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．２８］。
【０１６５】
５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４ジカルボン酸ジエチルエステル（Ｂ）
【０１６６】
【化１７】
0006681894.tif 000018
【０１６７】
アセト酢酸エチル（３２９ｇ，２．５３ｍｏｌ）、亜鉛粉末（４４３ｇ，６．７８ｍｏｌ）及び無水酢酸ナトリウム（４６３ｇ，５．６５ｍｏｌ）の氷酢酸（８００ｍＬ）の混合物を、６０℃に加熱した。Ａ（５００ｇ，２．２６ｍｏｌ）の氷酢酸（１．５Ｌ）溶液を、〜１時間にわたって激しく攪拌しながら３分割して加えた。加えている間、温度が約９３℃まで上昇した。反応混合物を６０〜７５℃に３時間維持した。追加の亜鉛粉末（２２１ｇ，３．３９ｍｏｌ）を１５分にわたって反応生成物に加え、混合物を６０〜７５℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、固体をろ過した。ろ液を真空下で留去し、残渣をトルエン（２ｘ５００ｍＬ）で共蒸留した。水（５Ｌ）及び酢酸エチル（１Ｌ）を残渣に加え、透明の２層が得られるまで攪拌した。有機層を、水（２ｘ５００ｍＬ）、飽和重炭酸塩溶液（２ｘ５００ｍＬ）、食塩水（２ｘ５００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、３６０ｇの粗粘着性生成物を得た。これをジクロロメタンと石油エーテルの混合液（２００ｍＬ：１２００ｍＬ；１：６）と共に室温で１５分間攪拌し、ろ過し、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、オフ白色固体として２５０ｇ（３６％）の５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４ジカルボン酸ジエチルエステルＢを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．４５］。同様に、３つのバッチで１．５Ｋｇ（５００ｇｘ３）のＡを５００ｇ［２４５ｇ（３６％）＋２５５ｇ（３７％）＋２５０ｇ（３６％）］のＢに変換した。
【０１６８】
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（Ｃ）
【０１６９】
【化１８】
0006681894.tif 000019
【０１７０】
Ｂ（１Ｋｇ，３．３２２ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４Ｌ）溶液を、水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ；２５４ｇ，６．６４４ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４Ｌ）のスラリーに０℃で１時間にわたって加えた。反応生成物を室温に昇温し、１時間攪拌し、再び０℃に冷却した。ヨウ化メチル（５１７ｍＬ；８．３０５ｍｏｌ）を半時間にわたって加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。氷水（１００ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ塩酸（２Ｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、乾燥し、黄色固体として９５０ｇ（９１％）の１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチルエステルＣを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．５６］。
【０１７１】
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸（Ｄ）
【０１７２】
【化１９】
0006681894.tif 000020
【０１７３】
水酸化ナトリウム（１．２１Ｋｇ，３０．２５ｍｏｌ）の水（３．６Ｌ）溶液を、Ｃ（９５０ｇ，３．０２５ｍｏｌ）のエタノール（５Ｌ）溶液に加え、１５時間加熱還流した。エタノールを減圧留去し、残渣を水（１Ｌ）で希釈し、０℃に冷却した。濃塩酸（２Ｌ）をゆっくり加えてｐＨを〜２に調整する一方で、１０℃未満の温度に維持し、１時間攪拌した。析出固体をろ過し、水（１Ｌ）及び石油エーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下６０℃で乾燥し、白色固体として５５０ｇ（７０％）の１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸Ｄを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．１５］。
【０１７４】
１，２−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール（Ｅ）
【０１７５】
【化２０】
0006681894.tif 000021
【０１７６】
Ｅ（５５０ｇ，２．１２３ｍｏｌ）のエタノールアミン（１．５Ｌ）の懸濁液を、１７５℃（Ｎ２下）に加熱し、１時間維持した。反応混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を、水（２ｘ１００ｍＬ）及び食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下４０℃未満で濃縮し、粗生成物を得た。溶離液として５％酢酸エチル／石油エーテルを用いる中性アルミナによるフラッシュクロマトグラフィーにより、白色固体として２８０ｇ（７７％）の１，２−ジメチル−４−フェニル−１Ｈ−ピロールＥを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７５］。
【０１７７】
（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−オキソ−アセチルクロリド（Ｆ）
【０１７８】
【化２１】
0006681894.tif 000022
【０１７９】
塩化オキサリル（１１６ｍＬ，１．２８６ｍｏｌ）を、Ｅ（２５０ｇ，１．１６９ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）の冷却溶液に０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温に昇温し、１時間攪拌した。溶媒を留去し、真空下で乾燥し、茶色油状液体として３４０ｇ（８９％）の１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−オキソ−アセチルクロリドＦを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．６５］。
【０１８０】
４−ニトロフェニルピペラジン（Ｇ）
【０１８１】
【化２２】
0006681894.tif 000023
【０１８２】
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（６５０ｇ，４．１４０ｍｏｌ）のジグリム（１Ｌ）溶液を、ピペラジン（２．８４Ｋｇ，３３．１２ｍｏｌ）のジグリム（５００ｍＬ）溶液に１００℃で加え、結果として得られた物質を、１００℃で６時間攪拌した。混合物を４０〜４５℃に冷却し、水（５Ｌ）を加え、室温に昇温し、１時間攪拌した。析出固体をろ過し、水（１Ｌ）、石油エーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固体として７００ｇ（８１％）の４−ニトロフェニルピペラジンＧを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０１８３】
５−フルオロ−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジン（Ｈ）
【０１８４】
【化２３】
0006681894.tif 000024
【０１８５】
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２８１ｇ，２．１２ｍｏｌ）を、４−ニトロフェニルピペラジンＧ（４００ｇ，１．９３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５３２ｇ，３．８５ｍｏｌ）のジグリム（２．５Ｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、ろ過し、固体を水（５Ｌ）に加え、３０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体ケーキを水（１Ｌ）、石油エーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体として５００ｇ（８５％）の５−フルオロ−２−［４−（４−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ピリミジンＨを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０１８６】
４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミン（Ｉ）
【０１８７】
【化２４】
0006681894.tif 000025
【０１８８】
亜ジチオン酸ナトリウム（１．２７Ｋｇ，７．３２ｍｏｌ）の水（６Ｌ）溶液を、Ｈ（５００ｇ，１．８３ｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（６１４ｇ，７．３２ｍｏｌ）のメタノール（６Ｌ）の懸濁液に６５℃で加えた。結果として得られた混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応生成物を１０〜１５℃に冷却し、ろ過した。残渣を水（２Ｌ）及び酢酸エチル（５Ｌ）で分配し、有機層を水（２Ｌ）、食塩水（２Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、固体として２９０ｇ（６４％）の４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニルアミンＩを得た［ＴＬＣ系：メタノール：クロロホルム（１：９）；Ｒｆ値：０．５０］。
【０１８９】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０１９０】
【化２５】
0006681894.tif 000026
【０１９１】
Ｆ（３３２ｇ，１．２７ｍｏｌ）のジクロロメタン（３Ｌ）溶液を、Ｉ（２９０ｇ，１．０６ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９４ｍＬ，２．１２ｍｏｌ）のジクロロメタン（３Ｌ）撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に昇温し、３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（６ｘ５００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１．５Ｌ）、水（１Ｌ）、食塩水（１．５Ｌ）で順次洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を中性アルミナ（１Ｋｇ）と共に室温で３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄し、続いてエタノール（３Ｌ）を用いて８０℃で１時間粉末化し、室温に冷却し、ろ過し、エタノール（５００ｍＬ）続いてヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固体として３４０ｇ（６４％）の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミドを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．６５］。
【０１９２】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を図１に示す。ＭＳスペクトルのシグナルが４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋で検出された。
【０１９３】
２．実施例２：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドの合成
【０１９４】
【化２６】
0006681894.tif 000027
【０１９５】
【化２７】
0006681894.tif 000028
【０１９６】
２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン（Ｋ）
【０１９７】
【化２８】
0006681894.tif 000029
【０１９８】
５−クロロ−２−フルオロピリミジン（３．０ｇ，２２．６４ｍｍｏｌ）をピペラジン（９．７３ｇ，１１３．２ｍｍｏｌ）に室温で加えた。結果として得られた混合物を１３０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。まとめた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、固体として３．５ｇ（８５％）の２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＫを得た［ＴＬＣ系：メタノール：ジクロロメタン（１：９）；Ｒｆ値：０．２１］。
【０１９９】
１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼン（Ｊ）
【０２００】
【化２９】
0006681894.tif 000030
【０２０１】
４−メトキシルベンジルクロリド（２．６９ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ニトロフェノール（３．０ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．１６ｇ，５１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）の攪拌懸濁液に室温で加えた。結果として得られた混合物を、８０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、固体として４．０ｇ（８０％）の１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼンＪを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（２：８）；Ｒｆ値：０．７１］。
【０２０２】
５−フルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンＬ
【０２０３】
【化３０】
0006681894.tif 000031
【０２０４】
炭酸セシウム（２３．３５ｇ，７１．６７ｍｍｏｌ）を、１−クロロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロベンゼンＪ（３．５ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンＫ（２．１７ｇ，１１．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で加えた。懸濁液をアルゴンで２０分間パージした。次いで、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−アミン（０．４７ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．８０６ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を、脱気した混合物に加え、次いで、アルゴンでさらに１０分間パージした。結果として得られた混合物を、１２０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗化合物を得た。溶離液として２０〜２５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（１００−２００メッシュ）によるカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として４．２ｇ（８０％）の５−フルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンＬを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．５５］。
【０２０５】
５−アミノ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェノールＭ
【０２０６】
【化３１】
0006681894.tif 000032
【０２０７】
１０％パラジウム炭素（０．２ｇ）を、５−フルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジルオキシ）−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジンＬ（４ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に室温で加えた。結果として得られた混合物を４０ｐｓｉの圧力下室温にて３時間Ｐａｒｒ水添器内で水素化した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、１．５ｇ（５６．９％）の５−アミノ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェノールＭの固体を得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．４０］。
【０２０８】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド（実施例２）及び５−（２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート（実施例２’）
【０２０９】
【化３２】
0006681894.tif 000033
【０２１０】
Ｆ（１．５ｇ，５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、５−アミノ−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェノールＭ（１．４ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１０４６ｇ，１４．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン攪拌溶液に−６０℃で３０分間ゆっくり加えた。結果として得られた混合物を−６０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得、溶離液として２５〜７５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲル（１００−２００メッシュ）によるカラムクロマトグラフィーで精製し、固体として０．５５７ｇ（２２％）の２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド実施例２及び１０ｍｇの５−（２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテート実施例２’を得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．３２］。
【０２１１】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を図２に示す。ＭＳスペクトルのシグナルが５１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋で検出された。
【０２１２】
５−（２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセトアミド）−２−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル２−（１，４−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソアセテートのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を図２ｂに示す。ＭＳスペクトルのシグナルが７４０．４３［Ｍ＋Ｈ］＋で検出された。
【０２１３】
３．重水素化誘導体の合成
実施例３：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）フェニル）−２−オキソアセトアミド
【０２１４】
【化３３】
0006681894.tif 000034
【０２１５】
化合物（Ｎ）の合成
【０２１６】
【化３４】
0006681894.tif 000035
【０２１７】
１−クロロ−４−ニトロベンゼン（７５０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）のジグリム（５ｍＬ）溶液を、ピペラジン−ｄ８（２．７１ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のジグリム（５ｍＬ）溶液に１００℃で加え、結果として得られた物を１００℃で６時間攪拌した。混合物を４０〜４５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、室温に昇温し、１時間攪拌した。析出固体をろ過し、水（５０ｍＬ）、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固体として８００ｍｇ（８０％）のＮを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０２１８】
化合物（Ｐ）の合成
【０２１９】
【化３５】
0006681894.tif 000036
【０２２０】
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（５４１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ（８００ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ，７．４４ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍＬ）の懸濁液に加え、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、ろ過し、固体を水（５０ｍＬ）に加え、３０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体ケーキを水（５０ｍＬ）、石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体として１．０ｇ（８６％）のＰを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０２２１】
化合物（Ｑ）の合成
【０２２２】
【化３６】
0006681894.tif 000037
【０２２３】
亜ジチオン酸ナトリウム（２．２４ｇｍ，１２．８ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を、Ｐ（１．０ｇｍ３．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．０８８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）の懸濁液に６５℃で加えた。結果として得られた混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応生成物を１０〜１５℃に冷却し、ろ過した。残渣を、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配し、有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、白色固体として８００ｍｇ（８８％）のＱを得た［ＴＬＣ系：メタノール：クロロホルム（１：９）；Ｒｆ値：０．５０］。
【０２２４】
重水素化誘導体の合成
【０２２５】
【化３７】
0006681894.tif 000038
【０２２６】
Ｑ（８２６ｍｇ，３５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、Ｆ（７５０ｍｇ，２６．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５０ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に昇温し、３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（６ｘ３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を中性アルミナ（１００ｇ）と共に室温で３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてエタノール（２０ｍＬ）を用いて８０℃で１時間粉末化し、室温に冷却し、ろ過し、エタノール（１０ｍＬ）続いてヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固体として４３０ｍｇ（８９％）の重水素化誘導体を得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．６５］。
【０２２７】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）フェニル）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を図３に示す。ＭＳスペクトルのシグナルが５０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋で検出された。
【０２２８】
４．重水素化誘導体の合成
【０２２９】
実施例４：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−オキソアセトアミド
【０２３０】
【化３８】
0006681894.tif 000039
【０２３１】
化合物（Ｒ）の合成
【０２３２】
【化３９】
0006681894.tif 000040
【０２３３】
１−クロロ−４−ニトロベンゼン−ｄ４（２．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍＬ）溶液を、ピペラジン（８．５ｇ，９９．３ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍＬＬ）溶液に１００℃で加え、結果として得られた物を、１００℃で６時間攪拌した。混合物を４０〜４５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を加え、室温に昇温し、１時間攪拌した。析出固体をろ過し、水（５０ｍＬ）、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、黄色固体として２．０ｇ（８０％）のＲを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０２３４】
化合物（Ｓ）の合成
【０２３５】
【化４０】
0006681894.tif 000041
【０２３６】
２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．４４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を、Ｒ（２．１ｇ，９９．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のジグリム（１５ｍＬ）懸濁液に加え、得られた混合物を１００℃で６時間攪拌した。完了後、混合物を０℃に冷却し、ろ過し、固体を水（１００ｍＬ）に加え、３０分間攪拌した。懸濁液をろ過し、固体ケーキを水（５０ｍＬ）、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、黄色固体として２．９ｇ（９４％）のＳを得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（３：７）；Ｒｆ値：０．７０］。
【０２３７】
化合物（Ｔ）の合成
【０２３８】
【化４１】
0006681894.tif 000042
【０２３９】
亜ジチオン酸ナトリウム（４．５２ｇ，２６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を、Ｓ（２．０ｇｍ  ６５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．２１ｇ，２６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液に６５℃で加えた。結果として得られた混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応生成物を、１０〜１５℃に冷却し、ろ過した。残渣を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配し、有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、白色固体として１．５ｇ（８３％）のＴを得た［ＴＬＣ系：メタノール：クロロホルム（１：９）；Ｒｆ値：０．５０］。
【０２４０】
重水素化誘導体の合成
【０２４１】
【化４２】
0006681894.tif 000043
【０２４２】
Ｔ（７１５ｍｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、Ｆ（８３５ｍｇ，３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５０ｍＬ，５３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）の懸濁溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に昇温し、３０分間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（６ｘ３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を中性アルミナ（１００ｇ）と共に室温で３０分間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。粗化合物をＰｅｒｐ．ＨＰＬＣで精製し、黄色固体として４３０ｍｇ（８９％）の重水素化誘導体を得た［ＴＬＣ系：酢酸エチル：石油エーテル（１：１）；Ｒｆ値：０．６５］。
【０２４３】
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−オキソアセトアミドのＮＭＲデータ（１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３））を図４に示す。ＭＳスペクトルのシグナルが５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋で検出された。
【０２４４】
参考例
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミドが多種多様な菌類の増殖を阻害することを証明するデータを以下に示す。このピロール化合物と構造的に類似の化合物との間の比較も提供する。化合物は以下の通り：
【０２４５】
実施例１：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−オキソアセトアミド
【０２４６】
参考例１：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−［３−フルオロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−アセトアミド
【０２４７】
実施例２：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−オキソアセトアミド
【０２４８】
実施例３：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル−２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８）フェニル）−２−オキソアセトアミド
【０２４９】
実施例４：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（４−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）フェニル−２，３，５，６−ｄ４）−２−オキソアセトアミド
【０２５０】
参考例２：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−２−オキソ−アセトアミド
【０２５１】
参考例３：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０２５２】
参考例４：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０２５３】
参考例５：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０２５４】
参考例６：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−Ｎ−［４−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アセトアミド
【０２５５】
参考例７：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０２５６】
参考例８：Ｎ−｛２−クロロ−４−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【０２５７】
参考例９：Ｎ−｛３−クロロ−４−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−オキソ−アセトアミド
【０２５８】
参考例１０：２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
【０２５９】
参考例１〜１０の合成はＷＯ２００９１３０４８１の明細書の実施例セクションに記載されている。参考例の合成に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６０】
活性実施例：最小阻害濃度（ＭＩＣ）の測定
２−（１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ−２−イル）−Ｎ−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１イル］−フェニル｝−２−オキソ−アセトアミド
１〜５ｍｇの化合物を滅菌エッペンチューブに正確に量り取った。化合物をＤＭＳＯに溶解し、５ｍｇ／ｍＬを含む溶液を得た。必要になるまでチューブを−２０℃で保存した。
【０２６１】
試験の当日に解凍した溶液をボルテックス混合し、均質性を確保した。３０μＬの溶液を取り出し、別の滅菌エッペンドルフ中の５７０μＬの滅菌水に加えた。十分に混合した溶液を用いて、ディープウェルプレート中で水の一連の倍加希釈液を調製した。各ウェルから１１個の透明ポリスチレン９６ウェルプレートに２０μＬを吸引することにより、Ｍｉｎｉｔｒａｋを用いて１３個の複製プレートを調製した。
【０２６２】
サブロー寒天培地（Ｓａｂａｒａｕｄｓ  ａｇａｒ）で５日間培養した培養物からアスペルギルス及びスケドスポリウムの胞子を回収し、ＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ８０で約１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍＬに再懸濁した。各生物の懸濁液を２％グルコース及び０．１３５Ｍ  ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７．０）を含むＲＰＭＩ培地で０．５〜２ｘ１０４ｃｆｕ／ｍＬに希釈した。８０μＬの生物の懸濁液を、薬剤希釈液を含むプレートの各ウェルに加えた。
【０２６３】
これにより、５０〜０．０５ｍｇ／Ｌの薬剤範囲及び１〜２ｘ１０４ｃｆｕ／ｍＬの生物接種材料を有するＭＩＣプレートを作製した。全てのプレートを３５℃で２４〜４８時間インキュベートした。各ウェルを４８５ｎｍの光学濃度でモニタリングすることによって増殖を評価した。化合物のＭＩＣは、薬剤を含まない対照と比較して＞８０％まで生物の増殖を阻害する最低薬剤濃度である。
【０２６４】
以下の生物を試験した：アスペルギルス・ニガー、アスペルギルス・フミガテス、アスペルギルス・テレウス、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・テレウス４９、アスペルギルス・フミガタス２１０、スケドスポリウム・アピオスペルムム１３４８６、スケドスポリウム・アピオスペルムム１５８４８、スケドスポリウム・アピオスペルムム４５１、スケドスポリウム・アピオスペルムム４８８３、スケドスポリウム・アピオスペルムム７９３５、スケドスポリウム・アピオスペルムム８３５３、スケドスポリウム・プロリフィカンス１８３８９、スケドスポリウム・プロリフィカンス２０６、スケドスポリウム・プロリフィカンス６３２２、スケドスポリウム・スピーシーズ１５８４９、スケドスポリウム・アピオスペルムム１３４８６、スケドスポリウム・プロリフィカン２０１、スケドスポリウム・プロリフィカン１３４８６、スケドスポリウム・プロリフィカン７９３５、スケドスポリウム・プロリフィカン１５８４８、スケドスポリウム・プロリフィカン８３５３、スケドスポリウム・プロリフィカン４５１、スケドスポリウム・プロリフィカン４８８３、スケドスポリウム・プロリフィカン１５８４９、スケドスポリウム・プロリフィカン１１２１及びスケド・アピオスペルムム１１２４。
【０２６５】
アブシジア・コリムビフェラ；アクレモニウム菌種；アルテルナリア・アルテルナータ；アスペルギルス・ニードランス；アスペルギルス・パラジティカス；バイポラリス菌種；ブラストミセス・デルマチチジス；ブルメリア・グラミニス；クラドスポリウム・ハーバリウム；コクシジオイデス・イミチス；コクシジオイデス・ポサダシ；コレトトリチウム・トリフォリ；クルブラリア・ルナータ；コレトトリチウム・トリフォリ；クリプトコッカス・ネオフォルマンス；エンセファリトゾーン・クニクリ；エピコッカム・ニグルム；エピデルモフィトン・フロッコースム；エクソフィアラ菌種；エクセロヒルム・ロストラツム；フザリウム・グラミネアラム；フザリウム・ソラニ；フザリウム・スポロトリコイデス；ヒストプラスマ・カプスラーツム；レプトスファエリア・ノドルム；マグナポルテ・グリセア；ミクロスポルム・カニス；ミコスファレラ・グラミニコラ；ニューロスポラ・クラッサ；ペシロマイセス・リラニカス；ペシロマイセス・バリオティ；ペニシリウム・クリソゲナム；フィトフトラ・カプシシ；フィトフトラ・インフェスタンス；プラスモパラ・ビチコラ；ニューモシスチス・ジロベシ；プクシニア・コロナタ；プクシニア・グラミニス；ピリクラリア・オリゼー；フィチウム・ウルチムム；リゾムコール属菌；リゾクトニア・ソラニ；リゾムコール菌種；リゾプス菌種；スコプラリオプシス・ブレビカウリス；トリコフィトン・インタージギターレ；トリコフィトン・メンタグロフィテス；トリコフィトン・ルブルム；トリコスポロン・アサヒ；トリコスポロン・ベイゲリ；及びウスチラゴ・マイデスを含む他の菌類を上記アッセイで用いることもできる。菌類は、当業者に公知の標準的な方法により培養され、上記のようにＭＩＣを決定する。
【０２６６】
ｍｇ／ＬでのアスペルギルスのＭＩＣの結果（ＲＰＭＩ培地）：
以下のＭＩＣの結果は、各グレードにまとめられている。例えば、Ｆグレードは、ＭＩＣが０．０６ｍｇ／Ｌより大きいことを示す。Ｅグレードは、ＭＩＣが０．０４ｍｇ／Ｌより大きく０．０６ｍｇ／Ｌ以下であることを示す。Ｄグレードは、ＭＩＣが０．０２ｍｇ／Ｌより大きく０．０４ｍｇ／Ｌ以下であることを示す。Ｃグレードは、ＭＩＣが０．０１ｍｇ／Ｌより大きく０．０２ｍｇ／Ｌ以下であることを示す。Ｂグレードは、ＭＩＣが０．００５ｍｇ／Ｌより大きく０．０１ｍｇ／Ｌ以下であることを示す。Ａグレードは、ＭＩＣが０．００５ｍｇ／Ｌ以下であることを示す。
【０２６７】
【表１】
0006681894.tif 000044
【０２６８】
ｍｇ／ＬでのスケドスポリウムのＭＩＣの結果（ＲＰＭＩ培地）：
以下のＭＩＣの結果は、上記定義の各グレードにまとめられている。
【０２６９】
【表２】
0006681894.tif 000045
【０２７０】
【表３】
0006681894.tif 000046
【０２７１】
上記のものと同様のＭＩＣ実験は、実施例１の化合物がＳ．デホジイ、Ｓ．ボイジイ及びＳ．オウランテイアクムに対しても優れた抗真菌活性を示すということを証明した。
【０２７２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験実施例
アスペルギルス・フミガタス感染症の生存モデルの概要
マウス生存モデルは、しばしば、アスペルギルスに対する抗真菌剤の有効性を評価するために用いられる。実施例１の開発で用いられたモデルは、抗真菌剤の評価の広範な経験を有する開発業務受託機関（ＣＲＯ）であるＥｕｐｒｏｔｅｃ社（マンチェスター）で行った。代表的なモデルは、処置群あたり６〜１０匹の雄ＣＤ−１マウスのグループの使用を含む。マウスに２００ｍｇ／ｋｇシクロホスファミドを感染３日前に腹腔内注射して免疫抑制する。Ａ．フミガタス菌株Ａ１１６３を３５℃で４〜６日間サブロー寒天培地で培養する。胞子をリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）／Ｔｗｅｅｎに採取し、懸濁液を希釈し、胞子の数を数える。次いで、マウスに側面尾静脈を介してＡ．フミガタス胞子を静脈注射して感染させる。代表的な接種は、６〜８ｘ１０４ｃｆｕ／マウスであり、４〜６日目までに全ての未処置の動物を殺すのに十分である。動物がＩＡで死ぬとアスペルギルス生物が多くの体組織で検出され得る。処置は、通常、感染後すぐに開始するが、感染後２４時間までの遅延は、より困難なモデルを生み出す。処置は、７〜９日間継続する。経口投与により１日３回まで処置してもよい。処置停止後、動物を１〜２日間観察し、次いで犠牲にする。経口薬剤不含ビヒクルで処置した関連対照は常に含まれる。このグループには生存マウスが存在しないのが理想的である。参考例１０のような抗真菌剤からなる陽性対照が用いられた。この化合物は、経口経路で投与された場合、１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量で一貫して１００％の生存率を示す。多くのモデルが一時的な好中球減少モデルとして実行され、シクロホスファミドの単回投与のみがなされる。
【０２７３】
腎臓における真菌の負荷は、試験の最後に生き残った動物において測定することができる。これは、全ての動物が生き残ったグループ間で有効性を差別化するのに役立つ。組織負荷は、試験の終わりに動物が処分される際に動物から腎臓を取り出すことにより行われる。これらを食塩水中で均質化し、サブロー寒天培地に播種し、３５℃で７２時間インキュベートする。アスペルギルスのコロニー数を数え、腎臓１グラムあたりのアスペルギルス量を計算した。結果を１グラムあたりのコロニー形成単位（ｃｆｕ／ｇ）として示す。組織負荷試験の問題の１つは、ビヒクルで処置した動物の全てが試験終了前に死亡するため同等対照がないことである。しかしながら、未処置の動物で４又は５日目に行った組織負荷の試験データによれば、組織負荷は通常２０，０００ｃｆｕ／ｇを超え、いくつかの試験では１００，０００ｃｆｕ／ｇを超え得るということが示されている。
【０２７４】
ガラクトマンナン測定
ガラクトマンナンは、アスペルギルスの細胞壁に存在する炭水化物である。生物が増殖するにつれ、ガラクトマンナンが細胞外培地に分泌される。それは、感染したヒト及び動物の血漿において見出され、その存在は、活動性疾患の強力な指標である。ヒト血漿におけるガラクトマンナンの検出は、現在、ヒトのアスペルギルス症の重要な診断検査とみなされている。より最近では、ボリコナゾールのような薬剤でアスペルギルス症の治療が成功すれば、ヒト及び動物両方の血清におけるガラクトマンナン濃度を低下させることができ、連続的なガラクトマンナン指数が、治療効果の尺度として使用できることが示されている。ガラクトマンナン測定は、潜在的に、臨床試験における抗真菌治療の応答を評価するための有用なバイオマーカーであり得る。レベルの上昇は、治療の失敗を示し、その一方で、レベルの低下は、治療の成功を示す。しかしながら、カスポファンギンのようなエキノカンジン剤は、アスペルギルス症の動物モデルにおいて有効であるが、ガラクトマンナンレベルを低下させない。この研究の目的は、実施例1がマウスのアスペルギルス感染症モデルにおいてガラクトマンナンレベルを低下させるかどうか、これが将来の作業における有効性を予測するためのマーカーとして用いることができるかどうかを決定することであった。
【０２７５】
以下に記載の生存率試験のいくつかでは、試験の終わりに生き残ったマウス又は試験中に感染症で死んだマウスから血清試料を採取し、ガラクトマンナンレベルに対する実施例１の効果を試験し、ガラクトマンナンレベルと生存率との間に関係があるかを調べた。
【０２７６】
ガラクトマンナンアッセイを、−８０℃で凍結保存された血清試料に対して行った。試料を解凍し、Ｐｌａｔｅｌｉａ  Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ａｇ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（Ｂｉｏｒａｄ）を用いてアッセイを行った。マウスから得られる少量の試料量を考慮してアッセイをわずかに変更した。アッセイ結果が高かった場合、通常のマウスの血清で希釈した試料に対して繰り返し試験を行った。試料中におけるガラクトマンナンの量は、ガラクトマンナン指数として示される。各グループの平均ガラクトマンナン指数を計算し、それぞれの治療レジメンに対してグラフを使って示す。
【０２７７】
生存率試験
生存率試験を実施し、実施例1の用量反応を評価した。１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．及び３ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の２つの用量レベルで、Ａ．フミガタスに感染したマウスに実施例１を経口投与した。感染２４時間後に処置を開始し、治療を８日間継続した。試験の終わりに、生き残った動物について腎臓負荷を測定した。さらに、試験の終わりに全ての生き残った動物及び試験の過程で死亡した各動物から血清試料を採取した。ガラクトマンナン測定のためにこれらを−８０℃で凍結保存した。生存曲線を図５に示す。
【０２７８】
この試験は、１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．で経口投与した実施例１が侵襲性アスペルギルス症のマウスモデルにおいて優れた有効性をもたらすことを証明する。３ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の実施例１の経口用量は、このモデルにおいていくつかの効能を示すが、全ての動物の死亡を防止することはできない。試験終了時の組織負荷は、１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．及び３ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．それぞれについて１１１４ｃｆｕ／ｇｍ及び３０２１ｃｆｕ／ｇｍであった。
【０２７９】
生存率試験３で得られたガラクトマンナン指数を図６に示す。実施例１の１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、試験終了時点で１００％の生存率をもたらし、非常に低いガラクトマンナン指数をもたらした。３ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．の用量の実施例１で処置した動物は、試験終了時にわずか１０％の生存率をもたらし、ガラクトマンナン指数は、それに応じて高く、未処置の動物のものと同様の大きさであった。これにより、低いガラクトマンナン指数は生存率と良好に相関し、適切な用量で経口投与した場合に、Ａ．フミガタスに感染したマウスにおいて実施例１がガラクトマンナン指数を減少させることができるということが明確に証明される。
【０２８０】
播種感染モデルにおける実施例１に対するロメントスポラ・プロリフィカンスＦＭＲ３５６９
培養
Ｌ．プロリフィカンス（スケドスポリウム・プロリフィカンス又はＳ．プロリフィカンスとしても知られる）を、３５℃で５日間ポテトデキストロース寒天培地（ＰＤＡ）上で増殖させた。感染当日に、培養物を滅菌生理食塩水に浸し、滅菌ガーゼでろ過し、生子及び菌糸の塊を除去した。得られた懸濁剤を、血球計のカウントによって、そして、生存率を確認するために、連続プレーティングによって調整した。
【０２８１】
動物
３０ｇの平均体重を有する雄ＯＦ−１マウスを実験に用いた。マウスを食物及び水を自由にした標準的な箱に収容した。全ての動物の手順は、ロビライビルジリ大学動物福祉倫理委員会により監督及び承認された。
【０２８２】
免疫抑制
感染２日前に、２００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドを腹腔内（ｉ．ｐ．）注射することにより（その後５日に１回）、マウスを好中球減少症にした（Ｃｌｅｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。
【０２８３】
感染
０．２ｍｌの体積の滅菌生理食塩水中の５ｘ１０４ＣＦＵ／動物のＬ．プロリフィカンスＦＭＲ３５６９を用いてマウスの側面尾静脈にチャレンジした。
【０２８４】
処置
処置は、（ａ）強制飼養ＱＤによる２５ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏのボリコナゾール（ＶＲＣ）（Ｖｆｅｎｄ；ファイザーＳ．Ａ．、スペイン・マドリッド）；（ｂ）強制飼養ＢＩＤによる２０ｍｇ／ｋ、ｐ．ｏの実施例１；及び（ｃ）処置なしからなった。感染３日前から、ＶＲＣを与えたマウスに水の代わりにグレープフルーツジュースを与えた（Ｓｕｇａｒ  ＆  Ｌｉｕ，２００１）。全ての処置は、チャレンジ１日後に開始し、治療を９日間継続した。対照は処置しなかった。
【０２８５】
生存率試験のために、１０匹のマウスのグループを各治療のために無作為に確立した。死亡率を実験終了まで毎日記録した。組織負荷試験のために、５匹の動物にグループ分けを行った。マウスを１日２回確認し、感染１３日目に、組織負荷群を無酸素ＣＯ２で安楽死させた。肺、腎臓及び脳を取り出し、滅菌生理食塩水中で均質化し、ＣＦＵ／ｇの組織計算のためにＰＤＡにプレートした。
【０２８６】
統計分析
平均生存期間（ＭＳＴ）をカプランマイヤー法により評価し、ログランク検定を用いることによりグループ間を比較した。組織負荷研究では、ＷｉｎｄｏｗｓのＧｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ５を用いて、コロニー数をｌｏｇ１０変換し、両側マンホイットニーのＵ検定により比較した。Ｐ値≦０．０５は、統計的に有意であるとみなされた。
【０２８７】
生存率の結果
生存率の結果を図７に示す。示されたデータから、対照と比較して、ボリコナゾールの使用が生存率の有意な増加をもたらさないということが明白である。対照的に、実施例１により生存率の向上がもたらされた。
【０２８８】
生存率の統計
【０２８９】
【表４】
0006681894.tif 000047
【０２９０】
組織負荷統計
【０２９１】
【表５】
0006681894.tif 000048
【図１】
0006681894.tif 000050
【図２ａ】
0006681894.tif 000051
【図２ｂ】
0006681894.tif 000052
【図３】
0006681894.tif 000053
【図４】
0006681894.tif 000054
【図５】
0006681894.tif 000055
【図６】
0006681894.tif 000056
【図７】
0006681894.tif 000057