(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化１】
0006726677.tif 000213
（式中、
【化２】
0006726677.tif 000214
は、
【化３】
0006726677.tif 000215
からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルケニルアルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）およびＣ１-３アルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２および＝Ｏからなる群より選ばれるものを示し、又は、１個、２個又は３個のＲで置換されてもよい、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-８アルキル）アミノ基、Ｃ１-８アルコキシ−Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８ヒドロキシアルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルキニル基、Ｃ３-７シクロアルキル基および３〜７員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうちいずれか２つが共同で３〜７員環を１個形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｘ７は、カルボニル基およびＣ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｗは、Ｏ、Ｓおよび単結合からなる群より選ばれるものを示し、
Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、且つＷがＯ又はＳである場合、ＴがＮではないものとし、
Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０、１、又は２から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１-８アルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ８とＲ９が同一原子に結合してヘテロ原子を１〜４個有する３〜７員環を形成してもよく、
「ヘテロ」又は「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２又はＮを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ３-５シクロアルキル基、ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
構造単位
【化４】
0006726677.tif 000216
が
【化５】
0006726677.tif 000217
に変更されてもよい。）
【請求項２】
下記式（Ｉ）で示される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【化６】
0006726677.tif 000218
（式中、
【化７】
0006726677.tif 000219
は、
【化８】
0006726677.tif 000220
からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルケニルアルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）およびＣ１-３アルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２および＝Ｏからなる群より選ばれるものを示し、又は、１個、２個又は３個のＲで置換されてもよい、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-８アルキル）アミノ基、Ｃ１-８アルコキシ−Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８ヒドロキシアルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルキニル基、Ｃ３-７シクロアルキル基および３〜７員ヘテロシクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうちいずれか２つが共同で３〜７員環を１個形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｘ７は、カルボニル基およびＣ（Ｒ１１）（Ｒ１２）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｗは、Ｏ、Ｓおよび単結合からなる群より選ばれるものを示し、
Ｔは、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、且つＷがＯ又はＳである場合、ＴがＮではないものとし、
Ｑは、ＮおよびＣ（Ｒ１０）からなる群より選ばれるものを示し、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０、１、又は２から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１-８アルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）２からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ８とＲ９が同一原子に結合してヘテロ原子を１〜４個有する３〜７員環を形成してもよく、
「ヘテロ」又は「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２又はＮを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ３-５シクロアルキル基、ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）からなる群より選ばれるものを示し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基およびＣ３-７シクロアルキル基からなる群より選ばれるものを示す。）
【請求項３】
構造単位
【化９】
0006726677.tif 000221
が
【化１０】
0006726677.tif 000222
に変更されている、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
【化１１】
0006726677.tif 000223
が
【化１２】
0006726677.tif 000224
である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１は、イソプロピル基、２−プロペニル基およびアリル基からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１はイソプロピル基である、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２は、メチル基およびフェニル基からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３はＦである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、
【化１３】
0006726677.tif 000225
Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、
【化１４】
0006726677.tif 000226
からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ７は、Ｈ、ＦおよびＣｌからなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
構造単位
【化１５】
0006726677.tif 000227
は、
【化１６】
0006726677.tif 000228
からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、
【化１７】
0006726677.tif 000229
およびＭｅからなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ４は、ＮおよびＣＨからなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
構造単位
【化１８】
0006726677.tif 000230
は、
【化１９】
0006726677.tif 000231
からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
構造単位
【化２０】
0006726677.tif 000232
は、
【化２１】
0006726677.tif 000233
からなる群より選ばれるものである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
構造単位
【化２２】
0006726677.tif 000234
は、
【化２３】
0006726677.tif 000235
からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
構造単位
【化２４】
0006726677.tif 000236
は、
【化２５】
0006726677.tif 000237
からなる群より選ばれるものを示す請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
下記化合物からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【化２６】
0006726677.tif 000238
【化２７】
0006726677.tif 000239
【化２８】
0006726677.tif 000240
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤としての置換２−Ｈ−ピラゾール誘導体に関し、具体的には、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤としての式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【化１】
0006726677.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
細胞周期の制御は主に一連のセリン／スレオニンキナーゼに影響される。これらのセリン／スレオニンキナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）とも呼ばれ、対応する調節サブユニットのサイクリン（ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合し、細胞周期の進行、遺伝情報の転写、および細胞の正常な分裂増殖を促進する。ＣＤＫ４／６は、細胞周期を調節するためのキーとなる因子であり、細胞周期の成長期（Ｇ１期）からＤＮＡ複製期（Ｓ１期）への移行を誘発することができる。細胞増殖の過程では、サイクリンＤ（Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ）とＣＤＫ４／６からなる複合物は、網膜芽細胞腫タンパク（Ｒｂ）をリン酸化することができる。腫瘍抑制タンパクＲｂがリン酸化されると、リン酸化されていない状態で緊密に結合している転写因子Ｅ２Ｆが離れる。Ｅ２Ｆが活性化され、さらに転写され、細胞周期が制限点（Ｒ点）を通過し、Ｇ１期からＳ期へと進行して細胞増殖の周期に入ることを促進する。したがって、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ−ＣＤＫ４／６複合物にならないように、ＣＤＫ４／６を抑制することによって、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を阻止し、腫瘍増殖を抑制する目的を達成することができる。エストロゲン受容体陽性（ＥＲ+）乳がん（ＢＣ）において、ＣＤＫ４／６は高頻度に活性化されており、ＥＲシグナルの下流に位置する主要な標的である。非臨床データによれば、ＣＤＫ４／６とエストロゲン受容体（ＥＲ）シグナルを共に阻害する場合、相乗的効果を有し、且つＧ１期にあるエストロゲン受容体陽性（ＥＲ+）乳がん（ＢＣ）細胞の増殖を抑制できる。
【０００４】
ＣＤＫ４／６ターゲットは競争が激しい研究開発分野である。Ｐｉｅｔｚｓｃｈは２０１０年に、この分野の進展をまとめた（Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１０，５２７−５３９（非特許文献１））。また、Ｍａｌｏｒｎｉは２０１４年に最新のＣＤＫ４／６阻害剤の乳がん非臨床研究及び臨床研究の成果をまとめた（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，２６，５６８−５７５（非特許文献２））。ＣＤＫ４／６ターゲットに関わる多くの研究は、一連の異なる選択的ＣＤＫ阻害剤の開発を促進し、少数でありながら、いくつかの効果的且つ高選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の発見にもつながった。Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（ＰＤ０３３２９９１）は、上記いくつかの効果的且つ高選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の１つであり、ヒト臨床試験段階に入っており、女性の進行または転移性エストロゲン受容体（ＥＲ+）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２-）乳がんの治療に用いられる。２０１４年８月に、ファイザー社は、ＰＡＬＯＭＡ−１試験の中間データに基づき、ＦＤＡへｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂの新薬承認申請（ＮＤＡ）を提出した。２０１５年２月、ＦＤＡはｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂを承認した。また、ほかの２つのＣＤＫ４／６阻害剤として、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ（ＬＹ２８３５２１９）及びＬＥＥ−０１１も第ＩＩＩ相臨床試験の被験者を募集し始めている。これら小分子の複素環化合物は、乳がん治療のみならず、ほかの様々ながん治療にも臨床的に有用である。関連特許として、ＷＯ２０１２０１８５４０（特許文献１）、ＷＯ２０１２１２９３４４（特許文献２）、ＷＯ２０１１１０１４０９（特許文献３）、ＷＯ２０１１１３０２３２（特許文献４）、ＷＯ２０１００７５０７４（特許文献５）、ＷＯ２００９１２６５８４（特許文献６）、ＷＯ２００８０３２１５７（特許文献７）、ＷＯ２００３０６２２３６（特許文献８）が挙げられる。
【０００５】
【化２】
0006726677.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２０１２０１８５４０
【特許文献２】ＷＯ２０１２１２９３４４
【特許文献３】ＷＯ２０１１１０１４０９
【特許文献４】ＷＯ２０１１１３０２３２
【特許文献５】ＷＯ２０１００７５０７４
【特許文献６】ＷＯ２００９１２６５８４
【特許文献７】ＷＯ２００８０３２１５７
【特許文献８】ＷＯ２００３０６２２３６
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｉｎｉ−Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，１０，５２７−５３９
【非特許文献２】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１４，２６，５６８−５７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
よりよく市場の要求を満たし、より良い腫瘍治療効果を達成するために、より一層安全且つ効果的な次世代の高選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の開発が期待されている。本発明は、新構造を有する選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を提供し、且つこのような構造を有する化合物が優れた抗腫瘍効果を示していることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の目的は、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することにある。
【００１０】
【化３】
0006726677.tif 000004
【００１１】
式中、
【００１２】
【化４】
0006726677.tif 000005
【００１３】
は、
【００１４】
【化５】
0006726677.tif 000006
【００１５】
から選ばれるものを示し、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルケニルアルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基から選ばれるものを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）又はＣ１-３アルキル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏから選ばれるものを示し、又は、１個、２個又は３個のＲで置換されてもよい、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１-８アルキル）アミノ基、Ｃ１-８アルコキシ基、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ１-８ヒドロキシアルキル基、Ｃ２-８アルケニル基、Ｃ２-８アルキニル基、Ｃ３-７シクロアルキル基、或いは３〜７員ヘテロシクロアルキル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６のうちいずれか２つが共同で３〜７員環を１個形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）又はＣ３-７シクロアルキル基から選ばれるものを示し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はそれぞれ独立して、Ｎ又はＣ（Ｒ１０）から選ばれるものを示し、
Ｘ７は、カルボニル基又はＣ（Ｒ１１）（Ｒ１２）から選ばれるものを示し、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、又は単結合から選ばれるものを示し、
Ｔは、Ｎ又はＣ（Ｒ１０）から選ばれるものを示し、且つＷがＯ又はＳから選ばれるものである場合、ＴがＮではないものとし、
Ｑは、Ｎ又はＣ（Ｒ１０）から選ばれるものを示し、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０、１、又は２から選ばれ、
Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１-８アルキル基、Ｃ３-７シクロアルキル基から選ばれるものを示し、
Ｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２から選ばれるものを示し、
Ｒ８とＲ９が同一原子に結合してヘテロ原子を１〜４個有する３〜７員環を形成してもよく、
「ヘテロ」又は「ヘテロ原子」は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２又はＮを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１-６アルキル基、Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ３-５シクロアルキル基、ＣＮ、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）又は−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）から選ばれるものを示し、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-８アルキル基又はＣ３-７シクロアルキル基から選ばれるものを示し、
Ｒ４とＲ１０が同一原子に結合して３〜７員環を１個を形成してもよく、
構造単位
【００１６】
【化６】
0006726677.tif 000007
【００１７】
が
【００１８】
【化７】
0006726677.tif 000008
【００１９】
に置換されてもよい。
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ１は、イソプロピル基、２−プロペニル基又はアリル基から選ばれるものを示す。
【００２０】
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ２は、メチル基、フェニル基から選ばれるものを示す。
【００２１】
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ３はＦである。
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、
【００２２】
【化８】
0006726677.tif 000009
【００２３】
Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＮＯ２、
【００２４】
【化９】
0006726677.tif 000010
【００２５】
から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ７は、Ｈ、Ｆ又はＣｌから選ばれるものを示す。
【００２６】
本発明の一部の形態においては、構造単位
【００２７】
【化１０】
0006726677.tif 000011
【００２８】
は、
【００２９】
【化１１】
0006726677.tif 000012
【００３０】
から選ばれるものである。
本発明の一部の形態においては、上記Ｒ１０は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、
【００３１】
【化１２】
0006726677.tif 000013
【００３２】
又はＭｅから選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、上記Ｘ４は、Ｎ又はＣＨから選ばれるものを示す。
【００３３】
本発明の一部の形態においては、上記構造単位
【００３４】
【化１３】
0006726677.tif 000014
【００３５】
は、
【００３６】
【化１４】
0006726677.tif 000015
【００３７】
から選ばれるものを示す。
本発明の一部の形態においては、上記構造単位
【００３８】
【化１５】
0006726677.tif 000016
【００３９】
は、
【００４０】
【化１６】
0006726677.tif 000017
【００４１】
から選ばれるものを示す。
本発明の化合物は、下記化合物から選ばれる。
【００４２】
【化１７】
0006726677.tif 000018
【００４３】
【化１８】
0006726677.tif 000019
【００４４】
【化１９】
0006726677.tif 000020
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本明細書では、特に断りのない限り、後述の用語及び表現はすべて下記の意味で使用される。ある特定の用語又は表現は、特別に定義されていない場合、不確実または不明確と判断されるべきではなく、通常の意味に従って理解すべきである。本明細書で記載されている商品名は、かかる商品またはその有効成分を指す。
【００４６】
Ｃ１-８とは、炭化水素基に含まれる炭素原子の数を意味する。例えば、Ｃ１とは、炭素原子を１個のみ含有し、Ｃ２とは、炭素原子を２個含有する等々を意味する。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物では、用語「Ｃ１-８アルキル基」とは、炭素原子を１〜８個含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基などが包含される。
【００４８】
「Ｃ２-８アルケニル基」とは、炭素原子を２〜８個含有し、且つ二重結合を１個含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基などが包含される。
【００４９】
「Ｃ２-８アルキニル基」とは、炭素原子を２〜８個含有し、且つ三重結合を１個含有する直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基などが包含される。
【００５０】
「Ｃ３-７シクロアルキル基」とは、炭素原子を３〜７個含有する単環式または二環式炭化水素基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などが包含される。
【００５１】
ここで用いる用語「薬学的に許容される」とは、化合物、材料、組成物及び／又は剤形は、信頼できる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー性反応又はほかの問題や合併症がなく、ヒトや動物の組織と接触して使用することに適し、合理的な利益／リスク比に見合ったことを意味する。
【００５２】
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明で見出された特定の置換基を有する化合物と、比較的無毒性の酸または塩基とを用いて調製される本発明の化合物の塩を意味する。本発明の化合物が、相対的に酸性の官能基を含むとき、純粋溶液または好適な不活性溶媒中で、十分量の塩基を係る化合物の中性の形態と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、もしくはマグネシウムの塩、または類似の塩が包含される。本発明の化合物が、相対的に塩基性の官能基を含むとき、純粋溶液または好適な不活性溶媒中で、十分量の酸を係る化合物の中性の形態と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸の塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの有機酸の塩が挙げられ、さらに、アミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる（Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基性の官能基及び酸性の官能基を含むため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に変換されることが可能である。
【００５３】
従来の方式で塩を塩基または酸と接触させ、さらに親化合物を単離することによって、化合物の中性の形態を得ることが好ましい。化合物の親の形態は様々な塩の形態とは、ある物理的特性で異なって、例えば、極性溶媒における溶解性が異なっている。
【００５４】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」は、本発明化合物の誘導体であり、酸との塩又は塩基との塩を形成する形で前記親化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例として、例えばアミンのような塩基の無機酸又は有機酸の塩、例えばカルボン酸のような酸のアルカリ金属塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩は、一般の非毒性塩又は親化合物の第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸又は有機酸からなる塩を含む。一般の非毒性塩は、無機酸及び有機酸に由来する塩を含むが、これらに限定されるものではない。前記無機酸又は有機酸は、アセチルサリチル酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、フォリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
【００５５】
本発明の薬学的に許容される塩は、酸性又は塩基性部分を含む親化合物から通常の化学的方法により合成できる。一般的に、このような塩は、水中又は有機溶媒中又はこの２種の混合物中で、これらの化合物の遊離酸又は塩基の形態を化学量論的に適量な塩基又は酸と反応させて調製される。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒質が好ましい。
【００５６】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的変化し、本発明の化合物に転化する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において、化学的方法または生化学的方法によって本発明の化合物に変換することができる。
【００５７】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態（水和形態を含む）で存在してもよい。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体は本発明の範囲に含まれる。
【００５９】
本明細書に記載のラセミ体、ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ  ａｎｄ  ｓｃａｌｅｍｉｃ又は鏡像体的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０。１９８５年、６２：１１４−１２０に基づく。特に断りのない限り、くさび形結合及び破線結合で１つの立体中心の絶対配置を示す。上記化合物がオレフィン系二重結合又は他の幾何不斉中心を含む場合、特に断りのない限り、それらはＥ、Ｚ幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性体形態は本発明の範囲内に含まれる。
【００６０】
本発明の化合物は特定の幾何又は立体異性体形態で存在し得る。本発明では、このような化合物のすべて、例えば、シスおよびトランス異性体、（−）−及び（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマーリッチな混合物のような混合物はすべて本発明に含まれるものとする。アルキル基などの置換基では、他の不斉炭素原子が存在してもよい。このような異性体およびこれらの混合物はすべて、本発明に含まれるものとする。
【００６１】
キラル合成又はキラル剤あるいは他の従来技術によって光学活性な（Ｒ）−と（Ｓ）−異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本発明の化合物のエナンチオマーを得たい場合、不斉合成あるいはキラル補助剤の誘導体化によって調製することができる。ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ補助基が切断されることによって、純粋なエナンチオマーを提供することができる。あるいは、分子にアルカリ性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適当な光学活性な酸又はアルカリとジアステレオマーの塩を形成した後、当業界公知の方法によって、ジアステレオマーを分離し、純粋なエナンチオマーを回収する。なお、エナンチオマー及びジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィーによって行い、上記クロマトグラフィーは、キラル固定相を用い、且つ化学誘導法と併用してもよい（例えば、アミンからアミノギ酸塩を生成する）。
【００６２】
本発明の化合物は、前記化合物を構成する１つの又は多数の原子に非天然存在割合の同位元素原子を含んでもよい。例えば、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又はＣ−１４（１４Ｃ）で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素組成の変化は、放射性であるか否かにかかわらず、すべて本発明の範囲内に含まれる。
【００６３】
用語「薬学的に許容される担体」とは、本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生理活性を妨害せず、且つホストや患者への毒性副作用がないいかなる製剤又は担体媒質を意味する。代表的な担体は、水、油、野菜とミネラル、クリームベース、ローションベース、軟膏ベース等を含む。これらのベースは、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品又は局所適用医薬品分野において周知されているものである。担体の他の情報について、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）を参照されたい。この文献の内容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００６４】
用語「賦形剤」とは、通常、有効な医薬組成物を配合するのに必要な担体、希釈剤及び／又は媒質を意味する。
【００６５】
薬物又は薬理学的に活性な薬剤について、「有効量」もしくは「治療有効量」とは、無毒性で、所望の効果をもたらすに足る薬物または薬剤の使用量を意味する。本発明における経口剤型に関して、組成物における１種の活性物質の「有効量」とは、該組成物における別の活性物質と併用するときに所望の効果を達成するのに必要な使用量を意味する。有効量は人によって異なり、受容者の年齢及び一般状況に依存し、活性物質の種類にも依存する。個々のケースにおける適切な有効量は、当業者が通常の実験によって決めることができる。
【００６６】
用語「有効成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、標的障害、疾患又は病症を有効に治療できる化学物質を意味する。
【００６７】
用語「置換される」とは、特定の原子上の任意の１つ又は多数の水素原子が置換基に置換されたことを指す。重水素及び水素の異性体を含み、特定の原子の原子価状態が正常であり、置換された後の化合物が安定であればよい。置換基がケトン基（即ち、＝Ｏ）である時、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトンの置換は、アリール基で発生しない。用語「置換されてもよい」とは、置換されてもよく、置換されなくてもよいことを意味する。特に断りのない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能であれば任意であってもよい。
【００６８】
化合物の組成又は構造で何らの変数（例えばＲ）が１個以上含まれる場合、それぞれ独立して定義される。したがって、例えば、１つの基が０〜２個のＲで置換される場合、前記基は最大で２個のＲで置換されてもよく、且つすべてのＲが各々独立している定義を有する。また、置換基及び／又はその変異体の組み合わせが、このような組み合わせにより安定した化合物が生成される場合に限って許される。
【００６９】
ある置換基の結合がある環上の２個の原子にそれぞれ結合できる場合、このような置換基は、この環上の任意の原子に結合してもよい。例示されている置換基のどの原子により、化学構造一般式で表される範囲内であるものの、具体的に説明されていない化合物に結合されるか明示されていない場合、このような置換基は任意の原子によって結合することができる。ただし、置換基及び／又はその変異体の組み合わせが、このような組み合わせにより安定した化合物が生成される場合に限って許される。例えば、構造単位
【００７０】
【化２０】
0006726677.tif 000021
【００７１】
とは、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の位置で置換されてもよいことを意味する。
【００７２】
アルキル基及びヘテロアルキル基原子団に由来する置換基は通常、「アルキル置換基」と呼ばれ、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ‐ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基から選択された１個又は複数個であってもよいが、これらに限定されるものではない。ここで、置換基の数が０〜（２ｍ’+１）であり、ｍ’はこれら原子団中の炭素原子の合計数を表す。Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は各々独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基（例えば１〜３個のハロゲンで置換されたアリール基）、置換または非置換のアルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基又はアラルキル基から選択されることが好ましい。１個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基が存在する場合に、これらの基がそれぞれ独立していると同じように、本発明の化合物はＲ基を１個以上含む場合、Ｒ基はそれぞれ独立している。Ｒ’及びＲ”が同じ窒素原子に結合されるとき、該窒素原子と５−，６−又は７−員環を形成してもよい。例えば、−ＮＲ’Ｒ”とは、１−ピロリジニル基及び４−モルホリニル基を含むが、これらに限定されるものではないことを意味する。上記置換基に関する説明によれば、当業者は、用語「アルキル基」とは、炭素原子が水素原子でない基に結合されてなる基、例えばハロアルキル基（例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル基（例えば−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）を含むことを意味すると理解できる。
【００７３】
アルキル基原子団の置換基に似ており、アリール基及びヘテロアリール基置換基は通常、「アリール置換基」と呼ばれ、例えば−Ｒ’、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ””’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ’”）＝ＮＲ””、ＮＲ””Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ’”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、ＮＲ”ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基及びフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（ただし、置換基の数が０〜芳香環上のオープンな原子価の合計数であり、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’は独立して、好ましくは水素、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のヘテロアルキル基、置換または非置換のアリール基及び置換または非置換のヘテロアリール基から選択される。）等から選択される。１個以上のＲ’、Ｒ”、Ｒ”’、Ｒ””及びＲ””’基が存在する場合に、これらの基がそれぞれ独立していると同じように、本発明の化合物はＲ基を１個以上含む場合、Ｒ基はそれぞれ独立している。
【００７４】
アリール基又はヘテロアリール環の隣接原子上の２個の置換基は、一般式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、ＣＲＲ’-又は単結合から選択され、ｑは０〜３の整数を表す。）で表される置換基で置換されてもよい。代替例として、アリール基又はヘテロアリール基環の隣接原子上の２個の置換基は、一般式−Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−（式中、Ａ及びＢは独立して−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合から選択され、ｒは１〜４の整数を表す。）で表される置換基で置換されてもよい。これにより形成された新しい環上の１個の単結合を二重結合に代替してもよい。代替できる選択肢として、アリール基又はヘテロアリール基環の隣接原子上の２個の置換基は、一般式−Ａ（ＣＨ２）ｒＢ−（ｓ及びｄは各々独立して０〜３の整数から選択され、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ’、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−を表す。）で表される置換基で置換されてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立して水素、及び置換または非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択されるものが好ましい。
【００７５】
特に断りのない限り、用語「ハロゲン化元素」又は「ハロゲン」自体、或いは他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基及びポリハロアルキル基を含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−クロロブチル基および３−ブロモプロピル基等を含むが、これらに限定されるものではないことを意味する。
【００７６】
ハロアルキル基の実例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されるものではない。「アルコキシ基」とは、酸素架橋による特定数の炭素原子を有する上記アルキル基を指す。Ｃ１-６アルコキシ基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６のアルコキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびＳ−ペントキシ基を含むが、これらに限定されるものではない。「シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロペンチル基の飽和環状基を含む。Ｃ３-７シクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６及びＣ７シクロアルキル基を含む。「アルケニル基」は、任意の安定したサイトに１個又は複数の炭素−炭素二重結合が存在している直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を含ものであり、例えばエテニル基及びプロペニル基が挙げられる。
【００７７】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
特に断りのない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団（つまり、ヘテロ原子を含む原子団）を意味し、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子、並びにこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び置換されていてもよい−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）−又は−Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−を含む。
【００７８】
特に断りのない限り、「環」は、置換または非置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、環集合、スピロ環、縮合環または架橋環を含む。環上の原子数は通常、環の員数として定義されており、例えば「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状に配置されていることを意味する。特に断りのない限り、この環は、１〜３個のヘテロ原子を有していてもよい。したがって、「５〜７員環」は、例えばフェニルピリジン及びピペリジル基を含む。また、用語「５〜７員ヘテロシクロアルキル基環」は、ピリジル基及びピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに、少なくとも１個の環を含む環系を含み、環系における「環」は全て独立して上記の定義を有する。
【００７９】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ環」又は「複素環基」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定した単環式、二環式または三環式ものを意味し、飽和、部分的に不飽和又は不飽和（芳香族）でもよく、炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含み、上記任意のヘテロ環はベンゼン環に縮合して二環式を形成してもよい。窒素及び硫黄のヘテロ原子は酸化されてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐでもよい）。窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（つまり、Ｎ又はＮＲでもよい。ただし、ＲはＨ、又は本明細書に定義されている他の置換基を表す。）。このヘテロ環は、いかなるヘテロ原子又は炭素原子のペンダント基に結合して安定した構造を形成することもできる。生成された化合物は安定したものであれば、本明細書に記載のヘテロ環は、炭素位置又は窒素位置で置換されてもよい。ヘテロ環における窒素原子は第四級アンモニウム化されてもよい。１つの好ましい形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１を超えると、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないものとする。もう１つの好ましい形態は、ヘテロ環におけるＳ及びＯ原子の合計数が１以下であるものとする。本明細書では、用語「芳香族複素環基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定した５、６、７員単環式又は二環式、或いは７、８、９又は１０員二環式複素環基の芳香環を意味し、炭素原子及びそれぞれ独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含み、窒素原子は、置換されても置換されていなくてもよい（つまり、Ｎ又はＮＲでもよい。ただし、ＲはＨ、又は本明細書に定義されている他の置換基を表す。）。窒素及び硫黄のヘテロ原子は酸化されてもよい（つまり、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐでもよい）。なお、芳香族複素環上のＳ及びＯ原子の合計数が１以下である。架橋環もヘテロ環に定義されている範囲内である。１個又は複数の原子（つまり、Ｃ、Ｏ、Ｎ又はＳ）が、隣接していない２個の炭素原子又は窒素原子に結合する場合に、架橋環が形成される。好ましい架橋環として、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子及び１個の炭素−窒素基を含むが、これらに限定されるものではない。なお、通常、１個の架橋により、単環式が三環式に変換される。架橋環では、環上の置換基は架橋にあることも可能である。
【００８０】
複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾメルカプトフラニル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、４ａＨ−カルバゾリル基、カルボリニル基、ベンゾジヒドロピラニル基、クロメン基、シンノリンデカヒドロキノリン基、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２-ジチアジン基、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル基、フラニル基、フラザニル基、イミダゾールアルキル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、１Ｈ−インダゾール基、インドールアルケニル基、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、３Ｈ−インドリル基、ｉｓａｔｉｎｏ基、イソベンゾフラニル基、ピラン基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソインドリル基、インドリル基、イソキノリン基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリノ基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリン基、オキサジアゾール基、１，２，３−オキサジアゾール基、１，２，４−オキサジアゾール基、１，２，５−オキサジアゾール基、１，３，４−オキサジアゾール基、オキサゾールアルキル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリル基、フェナジン基、フェノチアジン基、ベンゾキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、ピペリジノニル基、４−ピペリジノニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジン基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジン基、ピリドオキサゾール基、ピリドイミダゾール基、ピリドチアゾール基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、２Ｈ−ピロリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、キナゾリニル基、キノリン基、４Ｈ−キノリジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロイソキノリン基、テトラヒドロキノリン基、テトラアゾール基、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル基、１，２，３−チアジアゾール基、１，２，４−チアジアゾール基、１，２，５−チアジアゾール基、１，３，４−チアジアゾール基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、１，２，５−トリアゾリル基、１，３，４−トリアゾリル基及びキサンテニル基を含むが、これらに限定されるものではない。また、縮合環及びスピロ環化合物も含まれる。
【００８１】
特に断りのない限り、用語「炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基等）自体又は他の置換基の一部である場合は、直鎖状、分枝鎖状、又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であったり、単一置換、二置換又は多置換であったり、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であったり、二価又は多価原子団を含んだり、指定数の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１０は炭素数１〜１０を示す）を有したりすることができる。「炭化水素基」は、脂肪炭化水素基及び芳香炭化水素基を含むが、これらに限定されるものではない。前記脂肪炭化水素基は、鎖状及び環状を含み、具体的に、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されるものではない。前記芳香炭化水素基は、６〜１２員の芳香炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフタレン基等を含むが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施例において、用語「アルキル基」は、直鎖状又は分枝鎖状又は環状の原子団又はそれらの組み合せを示し、完全飽和、一価又は多価不飽和であってもよく、また二価及び多価原子団を含んでよい。飽和炭化水素基の実例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、及びｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等の原子団の同族体又は異性体を含むが、これらに限定されるものではない。不飽和アルキル基は、１つの又は複数の二重結合又は三重結合を有し、その実例は、ビニル基、２−アリル基、ブテニル基、クロチル基、２−イソペンテニル基、２−（ブタジエニル）基、２，４−ペンタジエニル基、３−（１，４−ペンタジエニル）基、エチニル基、１−及び３−プロピニル基、３−ブチニル基、及び高級同族体及び異性体を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
特に断りのない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」あるいはその下位概念（例えば、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基等）自体あるいは及び他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状又は環状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。いくつかの実施例において、用語「ヘテロアルキル基」自体あるいは他の用語と併用される場合は、安定した直鎖状、分枝鎖状の炭化水素原子団又はその組み合せを示し、一定数の炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子が含まれる。１つの典型な実施例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、アザ原子は、第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロ原子Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置に配置されてもよい（前記炭化水素基が分子の他の部分に付着している位置を含む）。実例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含むが、これらに限定されるものではない。最大で２つのヘテロ原子が連続であってもよく、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３が挙げられる。
【００８３】
用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」及び「アルキルチオ基」（又はチオアルコキシ基）は、慣用表現であり、それぞれ、１つの酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を通して分子の他の部分に結合するアルキル基を示す。
【００８４】
特に断りのない限り、用語「環状炭化水素基」、「複素環炭化水素基」又はその下位概念（例えば、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基等）自体又は他の用語と一緒に使用される場合は、それぞれ環状の「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を示す。さらに、複素炭化水素基又は複素環炭化水素基（例えばヘテロアルキル基、複素環アルキル基）について、ヘテロ原子は前記複素環が付着する分子の他の部分の位置を占めることができる。シクロアルキル基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。複素環基の非限定的な実例は、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）基、１−ピペリジル基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−モルホリノ基、３−モルホリノ基、テトラヒドロフラン−２−イル基、テトラヒドロフランインドール−３−イル基、テトラヒドロチオフェン−２−イル基、テトラヒドロチオフェン−３−イル基、１−ピペラジニル基及び２−ピペラジニル基を含む。
【００８５】
特に断りのない限り、用語「アリール基」は、多価不飽和芳香族炭化水素置換基を意味し、単一置換、二置換又は多置換されてもよく、一価、二価又は多価であってもよく、単環又は多環（例えば１〜３環、そのうち、少なくとも１環が芳香族）であってもよく、それらは縮合又は共有結合している。用語「ヘテロアリール基」は、１〜４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を示す。１つの典型的な実例において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳより選ばれ、窒素及び硫黄原子は、酸化されてもよく、窒素原子は、第四級アンモニウム化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して分子の他の部分に結合されてもよい。アリール基又はヘテロアリール基の非限定的な実例は、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、３−ピラゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、ピラジニル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、２−フェニル−４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソオキサゾリル基、４−イソオキサゾリル基、５−イソオキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、２−フラニル基、３−フラニル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ベンゾチアゾリル基、プリニル基、２−ベンゾイミダゾリル基、５−インドリル基、１−イソキノリン基、５−イソキノリン基、２−キノキサリニル基、５−キノキサリニル基、３−キノリン基及び６−キノリン基を含む。上記任意のアリール基及びヘテロアリールシクロ基の置換基は、後述の許容される置換基より選ばれる。
【００８６】
便宜上、アリール基は、他の用語と併用する場合（例えば、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルキル基）、上記で定義されたアリール基及びヘテロアリールシクロ基を含む。したがって、用語「アラルキル基」は、アリール基がアルキル基に付着している原子団（例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、ピリジルメチル基等）を含む。また、炭素原子（例えばメチレン基）が、例えば酸素原子に置き換えられたアルキル基、例えば、フェノキシメチル基、２−ピリジルオキシメチル基、３−（１−ナフチルオキシ）プロピル基等を含む。
【００８７】
用語「脱離基」は、置換反応（例えば、求核置換反応）によって他の官能基又は原子に置換することができる官能基又は原子を指す。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸メチル；塩素、臭素、ヨウ素；例えばメタンスルホネート、トルエンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート等のスルホネート基；例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基等のアシルオキシ基を含む。
【００８８】
用語「保護基」は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されるものではない。用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素位置での副反応の阻止に適用する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基；例えばアルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基）のアシル基；例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）等のアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９-フルオレンメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）のアリールメトキシカルボニル基；例えばベンジル基（Ｂｎ）、トリベンゼンメチル基（Ｔｒ）、１，１−ビス（４’−メトキシフェニル）メチル基のアリールメチル基、例えばトリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のシリル基等を含むが、これらに限定されるものではない。用語「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシの副反応の阻止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基のアルキル基；例えば、アルカノイル基（例えばアセチル基）のアシル基；例えばベンジル基（Ｂｎ）、パラメトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９−フルオレンメチル基（Ｆｍ）及びジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）のアリールメチル基；例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）のシリル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明の化合物は、当業者に熟知されている多くの合成方法により調製されることができ、以下に例示されている発明を実施するための形態、それと他の化学合成方法とを組み合わせてなる実施の形態、及び当業者に熟知されている同等の方法が含まれる。好ましい実施の形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本発明で使用される溶媒は市販品である。反応は、通常、不活性窒素ガスで、無水溶媒中で行われる。プロトン核磁気共鳴のデータは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００（４００ＭＨｚ）分光計に記録される。化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側の（ｐｐｍ）で示される。質量スペクトルは、アジレント１２００シリーズプラス６１１０（＆１９５６Ａ）により測定される。ＬＣ／ＭＳ又はＳｈｉｍａｄｚｕ  ＭＳは１つのＤＡＤ：ＳＰＤ‐Ｍ２０Ａ（ＬＣ）及びＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ２０２０検出器を含む。質量分析計は、正又は負モードで操作されるエレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）を備える。
【００９１】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＩＬ−２０Ａオートサンプラー及び日本島津ＤＡＤ：ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ検出器を備える島津ＬＣ２０ＡＢシステムにより、高速液体クロマトグラフィーを行い、Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（３μｍフィラー、規格２．１×３００ｍｍ）クロマトグラフィーカラムを用いる。０−６０ＡＢ  ６分の方法：直線勾配を適用し、１００％Ａ（Ａは０．０６７５％ＴＦＡ水溶液）で溶出を開始し、６０％Ｂ（Ｂは０．０６２５％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液）で溶出を終了させる。全過程を４．２分間とし、その後は６０％Ｂで１分間溶出する。さらに１００：０になるまでクロマトグラフィーカラムを０．８分間再平衡化し、合計実行時間を６分間とする。１０−８０ＡＢ  ６分の方法：直線勾配を適用し、９０％Ａ（Ａは０．０６７５％ＴＦＡ水溶液）溶出を開始し、８０％Ｂ（Ｂは０．０６２５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液）で溶出を終了させる。全過程を４．２分間とし、その後は８０％Ｂで１分間溶出する。さらに１００：０になるまでクロマトグラフィーカラムを０．８分間再平衡化し、合計実行時間を６分間とする。カラム温度は５０℃であり、流速は０．８ｍＬ／ｍｉｎである。ダイオードアレイ検出器の走査波長は２００〜４００ｎｍである。
【００９２】
Ｓａｎｐｏｎｔ−ｇｒｏｕｐのシリカゲルＧＦ２５４にて、薄層クロマトグラフィー分析（ＴＬＣ）を行い、ＵＶを用いてスポットを可視化する。場合によっては、追加の可視化法も用いる。これらの場合には、ヨウ素（シリカゲル１０ｇにヨウ素を約１ｇ添加し、完全に混合したもの）、バニリン（バニリン約１ｇを１０％ Ｈ２ＳＯ４１００ｍＬに溶解させたもの）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈより購入）又は特殊顕色剤（（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏ、（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６５ｇ、Ｈ２Ｏ  ４５０ｍＬ及び濃Ｈ２ＳＯ４  ５０ｍＬを完全に混合したもの）によりプレートを展開し、化合物を可視化する。Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；ａｎｄ Ｍｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３−２９２５．に開示されているものと類似する方法により、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅの４０‐６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルカラム上でフラッシュカラムクロマトグラフィーを行う。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は薄層クロマトグラフィーでよく用いられる溶媒は、ジクロロメタン／カルビノール、酢酸エチル／カルビノール及びヘキサン／酢酸エチルの混合物である。
【００９３】
Ｇｉｌｓｏｎ−２８１ Ｐｒｅｐ ＬＣ ３２２システムにてギルソンＵＶ／ＶＩＳ−１５６検出器を用いて調製クロマトグラフィーで分析を行う。クロマトグラフィーカラムとして、Ａｇｅｌｌａ Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｒｅｐ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２１．２ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ Ｃ１８、５μｍ、１５０×３０ｍｍ、あるいはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、４μｍ、１５０×３０ｍｍを使う。流速が約２５ｍＬ／ｍｉｎである時は、低勾配のアセトニトリル／水で化合物を溶出する。水にはＨＣｌ ０．０５％、ＨＣＯＯＨ ０．２５％又はＮＨ３・Ｈ２Ｏ ０．５％が含まれ、合計実行時間は８〜１５分間である。
【００９４】
本発明が提供する選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、非小細胞肺がん、食道がん、結腸直腸がん及び急性骨髄性白血病等一連のがん治療に使用されることができる。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、単独の薬剤として使用されてもよく、又は他の化学療法剤と併用されてもよい。
【００９５】
本発明では、以下の略語を使用する。すなわち、ＭＷはマイクロ波を示し、ｒ．ｔ．は室温を示し、ａｑは水溶液を示し、ＤＣＭはジクロロメタンを示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを示し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを示し、ＥｔＯＨはエタノールを示し、ＭｅＯＨはメタノールを示し、ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基を示し、Ｂｏｃ２Ｏはジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸エステルを示し、ＨＯＡｃ酢酸を示し、ＴＥＡは２，２，２−トリフルオロエチルアミンを示し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを示し、ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミンを示し、ＢｎＮＨ２はベンジルアミンを示し、ＰＭＢＮＨ２はｐ−メトキシベンジルアミンを示し、ＭｎＯ２は二酸化マンガンを示し、ＨＡＴＵはＯ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を示し、ＰＯＣｌ３は三塩化酸化りんを示し、ＮａＨは水素化ナトリウムを示し、ＬｉＡｌＨ４は水素化アルミニウムリチウムを示し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を示し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１：１）を示し、Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムを示し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を示し、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンを示し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを示し、Ｘｐｈｏｓは２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニルを示し、ＢＩＮＡＰは（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを示し、Ｘｐｈｏｓ−ＰＤ−Ｇ２はクロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４，６−トリイソプロピル−１，１−ビフェニル）［２‐（２‐アミノ‐１，１−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を示し、ＮＩＳはＮ−ヨードこはく酸イミドを示し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを示し、ＮＣＳはＮ−クロロこはく酸イミドを示し、ｔ−ＢｕＯＫはｔｅｒｔ−ブチル酸カリウムを示し、ｔ−ＢｕＯＮａはｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムを示し、Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウムを示し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを示し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウムを示し、ＮａＢＨ３ＣＮはシアノトリヒドロほう酸ナトリウムを示し、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムを示し、Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムを示し、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを示し、Ｘａｎｔｐｈｏｓは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを示す。
【００９６】
本発明の化合物は、当業者に熟知されている多くの合成方法により調製されることができ、以下に例示されている発明を実施するための形態、それと他の化学合成方法とを組み合わせてなる実施の形態、及び当業者に熟知されている同等の方法が含まれる。好ましい実施の形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
本発明の化合物は、一連の合成工程により調製されることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｔ及びＷは上記に定義されたとおりである。
【００９８】
【化２１】
0006726677.tif 000022
【００９９】
反応スキーム１  式Ｉで示される化合物を調製する。
【０１００】
【化２２】
0006726677.tif 000023
【０１０１】
Ｙ＝Ｒ４の場合、反応スキーム１で示される上記反応では、２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）と２−アリールアミン（Ｂ）を反応させて式Ｉで示される化合物を得た。該反応では、適切な触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）、適切なリガンド（例えばＸａｎｔｐｈｏｓ）、適切なアルカリ（例えばＣｓ２ＣＯ３）、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）が必要である。反応スキーム１によると、該反応はより好ましくは高温下で行われる。
【０１０２】
Ｑ−ＹがＮ−Ｂｏｃの場合、反応スキーム１で示される下記反応では、式Ｉで示される化合物は同様に、２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）と２−アリールアミン（Ｂ）を反応させて得られる。ただし、Ｂｏｃ基を強酸（例えばＴＦＡ）の存在下で除去し、アミン（Ｃ）を得、最後にアミン（Ｃ）を還元的アミノ化又は求核置換（例えばＮａＢＨ３ＣＮ又はハロアルキル）の条件下でアルキル化反応させて式Ｉで示される化合物を得ることが必要とされる。
【０１０３】
反応スキーム２  ２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）を調製する。
【０１０４】
【化２３】
0006726677.tif 000024
【０１０５】
は
【０１０６】
【化２４】
0006726677.tif 000025
【０１０７】
である。
【０１０８】
【化２５】
0006726677.tif 000026
【０１０９】
反応スキーム２で示される反応では、５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｄ）とハロアルキルＲ２Ｘ（Ｅ）を反応させて５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｆ）を調製することができる。この反応では、適切なアルカリ（例えばＮａＨ又はＭｅＯＮａ）、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）が必要である。５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｆ）をハロゲン化することにより、５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｇ）を調製することができる。この反応では、適切なハロゲン化試薬（例えばＢｒ２、ＮＢＳ又はＮＩＳ）、適切な溶媒（例えばＤＭＦ又はＭｅＣＮ）が必要である。５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｉ）は、ホウ酸エステル（Ｈ）のパラジウム触媒カップリングにより調製することができる。この反応では、適切な触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、適切なアルカリ（例えばＫ２ＣＯ３）、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン及び水）が必要である。５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（Ｋ）は、ビス（ピナコラト）ジボロン（Ｊ）のパラジウム触媒カップリングにより調製することができる。この反応では、適切な触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、適切なアルカリ（例えばＫＯＡｃ）、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）が必要である。２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）は、化合物（Ｌ）のパラジウム触媒カップリングにより調製することができる。この反応では、適切な触媒（例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、適切なアルカリ（例えばＫ２ＣＯ３）、適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）が必要である。反応スキーム２によると、該反応はより好ましくは高温下で行われる。２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ’）は、化合物（Ａ）のロジウム触媒による水素化により調製することができる。この反応では、適切な触媒（例えばＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ）、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）が必要である。Ｒ１’はＲ１還元後のアルキル基を示す。
【０１１０】
反応スキーム３  ２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）を調製する。
【０１１１】
【化２６】
0006726677.tif 000027
【０１１２】
は
【０１１３】
【化２７】
0006726677.tif 000028
【０１１４】
である。
【０１１５】
【化２８】
0006726677.tif 000029
【０１１６】
反応スキーム３で示される反応では、化合物（Ｊ）と塩化物（Ｎ）とを反応させて化合物（Ｏ）を調製することができる。この反応では、適切なアルカリ（例えばＬｉＨＭＤＳ）、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）が必要である。化合物（Ｏ）から、環化反応により２−Ｈ−ピラゾール（Ｑ）を調製することができる。この反応では、適切なアルキルヒドラジン（Ｐ）、適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）が必要である。２−Ｈ−ピラゾール（Ｒ）は接触水素化により調製することができる。この反応では、適切な触媒（例えばＰｄ／Ｃ）、適切な溶媒（例えばＭｅＯＨ）が必要である。２−Ｈ−ピラゾール誘導体（Ａ）は、化合物（Ｌ）から調製することができる。この反応では、適切なアルカリ（例えばＥｔ３Ｎ）、適切な溶媒（例えばＴＨＦ）が必要である。反応スキーム３によると、該反応はより好ましくは高温下で行われる。
【０１１７】
反応スキーム４  ２−アリールアミン（Ｂ）を調製する。式中、ＷはＳ又はＯを示し、且つＴはＣを示す。
【０１１８】
【化２９】
0006726677.tif 000030
【０１１９】
反応スキーム４で示される反応では、ピリジン臭化物（Ｕ）は、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ピリジン（Ｓ）と市販のチオール又はアルコール（Ｔ）をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて調製される。その後、パラジウム触媒の条件下で、ピリジン臭化物（Ｕ）が２−アリールアミン（Ｂ）に変換される。この反応では、適切な触媒（例えばＰｄ２（ｄｂａ）３）、適切なアルカリ（例えばＬｉＨＭＤＳ）、適切な溶媒（例えばトルエン）が必要である。反応スキーム４によると、該反応はより好ましくは高温下で行われる。
【０１２０】
反応スキーム５  ２−アリールアミン（Ｂ）を調製する。Ｗは直接に結合している単結合である。
【０１２１】
【化３０】
0006726677.tif 000031
【０１２２】
反応スキーム５で示される反応では、Ｗが直接に結合している単結合である場合、２−アリールアミン（Ｂ）は下記２種の方法で調製されることができる。１）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルブチルエステル（Ｘ）と、ニトロピリジン（Ｗ）を、まずパラジウム触媒の存在下でカップリング反応させ、その後にニトロ基及び二重結合を還元する方法。２）ニトロピリジン（Ｗ）上の臭素原子を、市販のアミン（Ｖ）で置換した後に、ニトロ基を還元する方法。
【０１２３】
以下の実施例を参照しながら、本発明について詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１２４】
発明Ａ
中間体Ａ、中間体Ｂ及び中間体Ｃを調製するための一般方法。
【０１２５】
【化３１】
0006726677.tif 000032
【０１２６】
第１のステップ
５−ブロモ−２−（Ｈ）−インダゾール
【０１２７】
【化３２】
0006726677.tif 000033
【０１２８】
８５％のヒドラジン水和物（１０３．００ｇ、２．０６ｍｏｌ、２３．２０当量）水溶液に５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１８．００ｇ、８８．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を徐々に添加し、滴下過程で、白色の固体が徐々に析出した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにてほとんどが目的化合物であると示された後に、混合物を１６℃までに冷却し、濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍｌ）で洗浄して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３：２）得られた標題の化合物（６．５０ｇ、３２．９９ｍｍｏｌ、収率３７．２１％）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９７．１（Ｍ＋１）。
【０１２９】
第２のステップ
５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１３０】
【化３３】
0006726677.tif 000034
【０１３１】
３０℃、窒素ガス雰囲気で、５−ブロモ−２Ｈ−インダゾール（２０．００ｇ、１０１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）とナトリウムメトキシド（５．４８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、５．４８当量）のメタノール（１５０．００ｍｌ）溶液にヨードメタン（５７．００ｇ、４０１．５８ｍｍｏｌ、３．９６当量）を滴下し、滴下時間を１時間に制御した。その後、混合物を８５℃までに加熱して５時間撹拌し、ＬＣＭＳにて原料がほとんど消費され、且つ所望の化合物のＭＳが検出されたと示された後に、混合物を１６℃までに冷却して濃縮し、粗生成物を得た。３％のＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１：１）、得られた標題の化合物（８．４０ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ、収率３９．２１％）は灰色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１０．８（Ｍ＋１）。
【０１３２】
第３のステップ
５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１３３】
【化３４】
0006726677.tif 000035
【０１３４】
３０℃で、５−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（８．４０ｇ、３９．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（９０ｍｌ）溶液にピリジン（４．７２ｇ、５９．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）と［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２０．５４ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加して混合物を０．５時間撹拌し、次いで、ヨード（１２．１２ｇ、４７．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加して２３．５時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された後に、混合物を濾過して得られた標題の化合物（８．２０ｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３６．９（Ｍ＋１）。
【０１３５】
第４のステップ
５−ブロモ−２−メチル−３−イソプロペニル２Ｈ−インダゾール
【０１３６】
【化３５】
0006726677.tif 000036
【０１３７】
窒素ガス雰囲気で、５−ブロモ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（７．６８ｇ、２２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）とイソプロペニルホウ酸エステル（４．２１ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ、１．１１当量）の１，４−ジオキサン（９０．００ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（９．４５ｇ、６８．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）の飽和水溶液（３０ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにて反応がほぼ終了したと示された後に、混合物を３０℃までに冷却し、濾過し、ろ液を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍｌ×３）洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、得られた標題の化合物（５．３６ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ、収率９３．６６％）は黄色のオイル状物であった。
【０１３８】
第５のステップ
２−メチル−３−イソプロペニル−５−ホウ酸エステル−２Ｈ−インダゾール
【０１３９】
【化３６】
0006726677.tif 000037
【０１４０】
窒素ガス雰囲気で、５−ブロモ−２−メチル−３−イソプロペニル−２Ｈ−インダゾール（２．８０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）とビス（ピナコラト）ジボロン（３．４０ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の１，４−ジオキサン（５６．００ｍｌ）溶液にＫＯＡｃ（３．２８ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８２ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行し、且つ目的化合物のＭＳが検出されたと示された後に、混合物を１６℃までに冷却し、混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過してろ液を得た。ろ液をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）得られた標題の生成物（３．３０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、収率８９．３３％、純度９０％）は紫色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９９．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
第６のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル２Ｈ−インダゾール
【０１４２】
【化３７】
0006726677.tif 000038
【０１４３】
窒素ガス雰囲気で、２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１４７．８３ｍｇ、８８５．３４μｍｏｌ、１．２０当量）と２−メチル−３−イソプロペニル−５−ホウ酸エステル−２Ｈ−インダゾール（２２０．００ｍｇ、７３７．７８μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（３０５．９１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３．００当量）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２０．５０ｍｇ、１４７．５６μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。ＴＬＣにてほとんどの原料が完全に反応し、ＬＣＭＳにてほとんどが目的生成物のＭＳであると示された後に、混合物を３０℃までに冷却して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、ろ液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜６：１）、得られた標題の生成物（中間体Ａ）（２１０．０ｍｇ、６９３．６９μｍｏｌ、収率９４．０２％）は明るい黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０３．０（Ｍ＋１）。
【０１４４】
第７のステップ
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル−カーバメートｔｅｒｔ−ブチル
【０１４５】
【化３８】
0006726677.tif 000039
【０１４６】
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ａ）（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１５．００ｍｌ）溶液にカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６６．４９ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、２．５０当量）、炭酸カリウム（１．３７ｇ、９．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）、酢酸パラジウム（７４．０９ｍｇ、３３０．００μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（３８１．８９ｍｇ、６６０．００μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。容器内を窒素ガスで３回置換し、１００℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行し、且つ生成物が検出されたと示された。溶液を２０℃までに冷却して濾過した。ろ液を減圧して濃縮し、標題の化合物（３．００ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物は淡黄色の固体であった。粗生成物は精製する必要がなく、直接に次のステップで使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ:３８４．１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
第８のステップ
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１４８】
【化３９】
0006726677.tif 000040
【０１４９】
ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル−カーバメート（３．００ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（３０．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０．００ｍｌ）を滴下した。溶液を１５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて原料が完全に感応したと示された。溶液を３０℃で減圧して減圧蒸留した。粗生成物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）と飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜３：１）、標題の化合物（７７０．００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、収率：８２．１１％）を得た。生成物は褐色の固体であった。
【０１５０】
第９のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１５１】
【化４０】
0006726677.tif 000041
【０１５２】
５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（７７０．００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．００ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（２５０．００ｍｇ）を添加した。水素ガス（１５ｐｓｉ）雰囲気で溶液を５０℃に加熱して２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に反応したと示され、且つ生成物が検出された。反応液を２０℃までに冷却し、濾過し、ろ液を濃縮して標題の化合物（中間体Ｂ）（６００．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率：７７．２６％）を得られた。生成物は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．４５（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１５３】
第１０のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール
【０１５４】
【化４１】
0006726677.tif 000042
【０１５５】
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル２Ｈ−インダゾール（中間体Ａ）（３６．５０ｇ、１２０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１８２．５ｍｌ）溶液にＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１１．１６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応系を水素ガスで何回も置換した。混合物を５０℃、水素ガス圧力５０Ｐｓｉの条件下で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が十分に進行したと示された。混合物を２５℃までに冷却し、減圧濃縮した。残留物にメタノール（１００ｍｌ）を添加し、１６時間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをメタノール（１５ｍｌ×３）で洗浄し、濾過ケーキを減圧乾燥し、得られた標題の化合物（中間体Ｃ）（２８．００ｇ、９１．８８ｍｍｏｌ、収率：７６．２０％）は微黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５８‐３．４９（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例１
Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
【０１５７】
【化４２】
0006726677.tif 000043
【０１５８】
第１のステップ
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
【０１５９】
【化４３】
0006726677.tif 000044
【０１６０】
３−アミノ−６−クロロピリダジン（３．００ｇ、２３．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）と１−メチルピペラジン（８．１０ｇ、８０．８７ｍｍｏｌ、３．４９当量）マイクロ波管に添加して管を封じ込め、混合物をマイクロ波で１７０℃に加熱して１．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示され、混合物を２０℃までに冷却して減圧濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し、得られた標題の化合物（３．５３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ、収率７８．８７％）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９４．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
第２のステップ
Ｎ−（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−イソプロペニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
【０１６２】
【化４４】
0006726677.tif 000045
【０１６３】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ａ）（３５０．００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）と６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（２２８．６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．０２当量）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（７５３．３９ｍｇ、２．３１μｍｏｌ、２．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２６７．５９ｍｇ、４６２．４６μｍｏｌ、０．４０当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２１１．７４ｍｇ、２３１．２１μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を１００−１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにて原料が完全に反応したと示された後に、混合物を２０℃までに冷却し、且つ酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をメタノール（１０ｍｌ）に添加し、２５℃で黄色の沈殿物が析出したするまでに静置し、濾過し、濾過ケーキを少量のメタノールで洗浄し、乾燥して得られた標題の化合物（１２０．００ｍｇ、２５８．５３μｍｏｌ、収率２２．２９％、純度９９％）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
第３のステップ
Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
【０１６５】
【化４５】
0006726677.tif 000046
【０１６６】
Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＮ−（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−イソプロペニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（１２０．００ｍｇ、２６１．１４μｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応系に水素ガスを導入し、且つ圧力を１５Ｐｓｉに維持し、混合物を４０−５０℃で８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された後に、濾過し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）により精製し、標題の化合物（５７．００ｍｇ、１２３．５０μｍｏｌ、収率４７．２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，５Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ:４６２．２（Ｍ＋１）。
【０１６７】
実施例２
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１６８】
【化４６】
0006726677.tif 000047
【０１６９】
第１のステップ
４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７０】
【化４７】
0006726677.tif 000048
【０１７１】
２，５−ジブロモピラジン（１０．００ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の１−メチル−２−ピロリドン（１００ｍｌ）溶液にピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．８３ｇ、４２．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）とＫ２ＣＯ３（８．７２ｇ、６３．０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、且つ１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）にて反応が完全に進行したと示された後に、混合物を２０℃までに冷却し、且つ水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）、得られた標題の化合物（１１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率７６．２４％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｓ，８Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１７２】
第２のステップ
４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７３】
【化４８】
0006726677.tif 000049
【０１７４】
窒素ガス雰囲気で、４−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．００ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）とテトラフルオロほう酸トリ−ｔ−ブチルホスフィン（２．５４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．３０当量）のトルエン（１００ｍｌ）溶液にＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６０．００ｍｌ、２．０６当量）とＰｄ２（ｄｂａ）３（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された後に、混合物を２０℃までに冷却し、水（５０ｍｌ）で急冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合併して濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶解させさせ、且つ分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）で精製し、得られた標題の化合物（５．００ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、収率６１．４３％）はオレンジ色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋１）。
【０１７５】
第３のステップ
４−（５−（（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（イソプロペニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７６】
【化４９】
0006726677.tif 000050
【０１７７】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル−２Ｈ−インダゾール（２００．００ｍｇ、６６０．６５μｍｏｌ、１．００当量）と４−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４６．０６ｍｇ、７９２．７８μｍｏｌ、１．２０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（４３０．５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１５２．９１ｍｇ、２６４．２６μｍｏｌ、０．４０当量）、とＰｄ２（ｄｂａ）３（１２０．９９ｍｇ、１３２．１３μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、混合物を１１０〜１２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された後に、混合物を２５℃までに冷却し、濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）で精製し、得られた標題の化合物（１５０．００ｍｇ、２４７．４３μｍｏｌ、収率３７．４５％、純度９０％）は緑色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
第４のステップ
４−（５−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７９】
【化５０】
0006726677.tif 000051
【０１８０】
４−（５−（（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（イソプロペニル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．００ｍｇ、１６４．９５μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と触媒量の酢酸を添加し、反応系に水素ガスを導入し、且つ圧力を１５ｐｓｉに維持し、混合物を５０〜６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された後に、混合物を２０℃までに冷却し、濾過し、ろ液を濃縮して標題の化合物（９０．００ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物を直接に次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．３（Ｍ＋１）。
【０１８１】
第５のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１８２】
【化５１】
0006726677.tif 000052
【０１８３】
４−（５−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０．００ｍｇ、１６４．３４μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍｌ）溶液に塩酸−メタノール（４Ｍ、１ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を３０〜４０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝３０:１）にて原料が完全に消費されたと示され、ＬＣＭＳにて生成物が４９％、副生成物が４４％を占めていると示された後に、混合物を２５℃までに冷却し、濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（６．００ｍｇ、１３．４１μｍｏｌ、収率８．１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４‐３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１（Ｍ＋１）。
【０１８４】
実施例３
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１８５】
【化５２】
0006726677.tif 000053
【０１８６】
第１のステップ
４−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８７】
【化５３】
0006726677.tif 000054
【０１８８】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２０．００ｇ、９８．５３ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（５２ｍｌ）溶液にピペラジン−１カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４．００ｇ、１２８．８６ｍｍｏｌ、１．３１当量）とトリエチルアミン（２０．００ｇ、１９７．６５ｍｍｏｌ、２．０１当量）を添加した。溶液を６０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて反応が完全に進行したと示された。溶液を水（２００ｍｌ）で希釈して３０分間撹拌した後に、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムで（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）で精製して得られた標題の化合物（２７．００ｇ、８７．５７ｍｍｏｌ、収率：８８．８７％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．１０，２．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１８９】
第２のステップ
４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９０】
【化５４】
0006726677.tif 000055
【０１９１】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８．００ｇ、９０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（６００ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（６％、１．７ｇ）を添加した。懸濁液から気体を排気し、且つ水素ガスを何回充填した。溶液を５０℃、水素ガス（５０ｐｓｉ）雰囲気で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて原料が完全に反応したと示された。懸濁液を濾過し、ろ液を蒸留して得られた標題の化合物（２４．１３ｇ、８６．６９ｍｍｏｌ、収率：９５．４６％）は紫色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．８９Ｈｚ，１Ｈ）６．５０（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）３．６０−３．５４（ｍ，４Ｈ）３．００−２．９２（ｍ，４Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１９２】
第３のステップ
４−（６−（（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９３】
【化５５】
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【０１９４】
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ａ）（２００．００ｍｇ、６６０．６５μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍｌ）溶液に、４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．６７ｍｇ、７９２．７９μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６０．５０ｍｇ、６６．０７μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７６．４５ｍｇ、１３２．１３μｍｏｌ、０．２０当量）と炭酸セシウム（４３０．５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を窒素ガス雰囲気で１１０℃に昇温して１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。溶液を２５℃までに冷却し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製して得られた標題の化合物（３２０．００ｍｇ、５８７．５７μｍｏｌ、収率：８８．９４％）は淡黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋１）。
【０１９５】
第４のステップ
４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９６】
【化５６】
0006726677.tif 000057
【０１９７】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−（（５−フルオロ−４−（２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのメタノール（２０．００ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（２００．００ｍｇ）と酢酸（２．１０ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、５９．５２当量）を添加した。懸濁液から気体を排気し、且つ水素ガスを何回充填した。溶液を５０℃、水素ガス（３２ｐｓｉ）雰囲気で９６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。懸濁液を２５℃までに冷却し、濾過し、濃縮して得られた標題の化合物（５００．００ｍｇ、粗生成物）はオフホワイトの固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４７．１（Ｍ＋１）。
【０１９８】
第５のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル（ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０１９９】
【化５７】
0006726677.tif 000058
【０２００】
２５℃で、４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００．００ｍｇ、９１４．６８μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（５．００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０９ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、２０．００当量）をまとめて１回で添加した。溶液を０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。溶液を減圧濃縮して組成生物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で標題の化合物（９９．６９ｍｇ、２２３．２６μｍｏｌ、収率：２４．４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７２，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｔ，Ｊ＝１３．９０，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，４Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４７．１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例４
Ｎ−（５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２０２】
【化５８】
0006726677.tif 000059
【０２０３】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピリミジン−２−アミン（２１０．００ｍｇ、４７０．３０μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍｌ）溶液にアセトアルデヒド（７７．６９ｍｇ、７０５．４６μｍｏｌ、１．５０当量）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５９．１１ｍｇ、９４０．６１μｍｏｌ、２．００当量）と酢酸（１４．１２ｍｇ、２３５．１５μｍｏｌ、０．５０当量）を添加した。溶液を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。溶液を濾過し、ろ液を減圧濃縮して組成生物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で標題の化合物（６６．５０ｍｇ、１２８．８３μｍｏｌ、収率：２７．３９％、純度：９９％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，３Ｈ），４．０２‐３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．３８‐３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例５
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２０５】
【化５９】
0006726677.tif 000060
【０２０６】
第１のステップ
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２０７】
【化６０】
0006726677.tif 000061
【０２０８】
３，６−ジクロロピリダジン（２．００ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（１５．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３．８８ｇ、３８．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）をまとめて１回で添加した。溶液を８０℃に加熱して７時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に反応し、且つ生成物のＭＳが検出されたと示された。溶液を２５℃までに冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜２０：１）精製して標題の化合物（１．２０ｇ、粗生成物）を得た。粗生成物は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．５７（ｍ，６Ｈ），３．３９−３．２３（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋１）。
【０２０９】
第２のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２１０】
【化６１】
0006726677.tif 000062
【０２１１】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｂ）（２００．００ｍｇ、７００．９７μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（３．００ｍｌ）溶液に４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、炭酸セシウム（５７５．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．５２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．００ｍｇ、７０．９８μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（８５．００ｍｇ、１４６．９０μｍｏｌ、０．２１当量）を添加した。容器内の空気を窒素ガスで３回置換した。混合物を１００℃に加熱し１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に反応し、且つ生成物が検出されたと示された。溶液を２０℃までに冷却し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して標題の化合物（１２０．００ｍｇ、２１３．６６μｍｏｌ、収率３０．４８％）を得、生成物は淡黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２（Ｍ＋１）。
【０２１２】
第３のステップ
Ｎ−（６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２１３】
【化６２】
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【０２１４】
４−（６−（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリダジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０．００ｍｇ、２１３．６６μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（２．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ）を滴下した。溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に反応し、且つ生成物が検出されたと示された。溶液を減圧濃縮して組成生物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して標題の化合物（４５．３８ｍｇ、９８．３２μｍｏｌ、収率：４６．０２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９６（ｓ，１Ｈ）８．８５（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）８．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）３．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）３．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４８−３．３６（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２１５】
実施例６
Ｎ−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２１６】
【化６３】
0006726677.tif 000064
【０２１７】
第１のステップ
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン
【０２１８】
【化６４】
0006726677.tif 000065
【０２１９】
３，６−ジクロロピリダジン（１．２０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１．０１ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びトリエチルアミン（８１５．０６ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．００ｍｌ）溶液を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行し、且つ生成物ＭＳが検出されたと示された。溶液を２５℃までに冷却した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して得られた標題の化合物（１．４０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、収率：７６．７１％）は鮮やかな紫色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．１（Ｍ＋１）。
【０２２０】
第２のステップ
Ｎ−（６−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２２１】
【化６５】
0006726677.tif 000066
【０２２２】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（中間体Ｂ）（１５０．００ｍｇ、５２５．７３μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（３．００ｍｌ）溶液に１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピロリジン−３−アミン（１４３．０３ｍｇ、６３０．８８μｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（４２８．２３ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８．１４ｍｇ、５２．５７μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（６０．８４ｍｇ、１０５．１５μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。容器を窒素ガスで３回置換した。混合物を１００℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて一部の原料が反応しておらず、且つ生成物が検出されたと示された。溶液を２０℃までに冷却して塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈した後に濾過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で標題の化合物（１５．３３ｍｇ、３２．２４μｍｏｌ、収率：６．１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９２−７．７８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，３Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４‐３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２３】
実施例７
３−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２-メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペラジン−１−イル］プロパンニトリル
【０２２４】
【化６６】
0006726677.tif 000067
【０２２５】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピリジン−１−イル−２−ピペラジン）ピリミジン−２−アミン（２００．００ｍｇ、４４７．９１μｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１２３．８１ｍｇ、８９５．８２μｍｏｌ、２．００当量）と３−ブロモプロピオニトリル（１２０．０１ｍｇ、８９５．８２μｍｏｌ、７３．６３μｌ、２．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて約５０％の原料が存在していると示された。次いで、混合物を５０℃に加熱し、５０℃で２時間撹拌し、ＬＣＭＳにて約１６％の原料が存在していると示された。次に、混合物にメタノール（３ｍｌ）を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌し続けた。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２５℃までに冷却して濃縮した後にメタノールを除去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を水（１５ｍｌ）で希釈し、濾過し、得られた濾過ケーキをメタノール（５ｍｌ）撹拌し、標題の化合物（１４６．４０ｍｇ、２７６．０５μｍｏｌ、収率：６１．６３％、純度：９４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３８−８．３１（ｍ，２Ｈ），８．０７−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１４（ｍ，４Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋１）。
【０２２６】
実施例８
２−［４−［６−［［５‐フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペラジン−１−イル］アセトニトリル
【０２２７】
【化６７】
0006726677.tif 000068
【０２２８】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピリミジン−２−アミン（５０．００ｍｇ、１１１．９８μｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の溶液に炭酸カリウム（３０．９５ｍｇ、２２３．９６μｍｏｌ、２．００当量）とブロモアセトニトリル（２６．８６ｍｇ、２２３．９６μｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮し、次に水（１０ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をメタノール（５ｍｌ×２）で撹拌して精製し、標題の化合物（１２．  ４０ｍｇ、２４．５２μｍｏｌ、収率：２１．８９％、純度：９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝３．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｔｄ，Ｊ＝１３．８５，６．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋１）。
【０２２９】
実施例９
Ｎ−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２３０】
【化６８】
0006726677.tif 000069
【０２３１】
第１のステップ
２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル
【０２３２】
【化６９】
0006726677.tif 000070
【０２３３】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピリミジン−２−アミン（１７．６０ｇ、３９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）と炭酸カリウム（１０．９０ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ、２．００当量）のジメチルスルホキシド（１７６．００ｍｌ）溶液に２−ブロモアセトニトリル（９．４６ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ、５．２６ｍｌ、２．００当量）を添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて該反応が終了したと示された。混合物を水（３０ｍｌ）に投入して濾過した。得られた濾過ケーキを水（５ｍｌ×２）で洗浄し、真空乾燥させ、得られた標題の化合物（１６．００ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ、８３．５９％収率）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．３（Ｍ＋１）。
【０２３４】
第２のステップ
Ｎ−［５−［４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２３５】
【化７０】
0006726677.tif 000071
【０２３６】
５０Ｐｓｉの水素ガス圧力下で、２−（４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル（６．００ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）とラネーニッケル（８．４７ｇ、９８．８８ｍｍｏｌ、８．００当量）を、アンモニア水（１０．００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１００．００ｍｌ）の混合溶液中で５０℃で撹拌して１６時間反応させた。ＬＣ−ＭＳにて該反応が終了したと示された。混合物を濾過した。得られた濾過ケーキをエタノール（１００ｍｌ×３）で洗浄した。合併した有機相を真空濃縮し、粗生成物を得、該残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（６．５０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、収率：８７．８０％、純度：１００％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９−８．２２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６８−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例１０
２−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペラジン−１−イル］エタノール
【０２３８】
【化７１】
0006726677.tif 000072
【０２３９】
第１のステップ
２−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペラジン−１−イル］エタノール
【０２４０】
【化７２】
0006726677.tif 000073
【０２４１】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジル）ピリミジン−２−アミン（２．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）と２−ブロモ−１−エタノール（１．６８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、９５４．５５μｌ、３．００当量）のエタノール（３０．００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ、２．３５ｍｌ、３．００当量）を添加した。この混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料がほとんど完全に消費され、且つ所望の化合物のＭＳが検出されたと示された。この混合物を２５℃までに冷却し、濾過した。濾過ケーキをメタノール（１０ｍｌ）で撹拌し、この化合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、標題の化合物（１．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率：６６．２０％、純度：９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔｄ，Ｊ＝１４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．３（Ｍ＋１）。
【０２４２】
実施例１１
（４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール
【０２４３】
【化７３】
0006726677.tif 000074
【０２４４】
第１のステップ
ピペラジン−２−イルメタノール
【０２４５】
【化７４】
0006726677.tif 000075
【０２４６】
０℃で、水素化リチウムアルミニウム（５．６１ｇ、１４７．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）懸濁液に２−ピペラジンカルボン酸（２０．００ｇ、９８．４９ｍｍｏｌ、１．００当量、２塩酸塩）を複数回に分けて添加した。混合物を７０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を０℃までに降温して水（５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（１５％、５ｍｌ）で急冷した。混合物を濾過し、濾過ケーキを塩化メチレン（１００ｍｌ）で洗浄し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮して得られた標題の化合物（２．４ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、収率：２０．９８％）は淡黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２４７】
第２のステップ
（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール
【０２４８】
【化７５】
0006726677.tif 000076
【０２４９】
ピペラジン−２−イルメタノール（２．４ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍｌ）に５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．１９ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（４．１８ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液は直接に次のステップで使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．１（Ｍ＋１）。
【０２５０】
第３のステップ
２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５１】
【化７６】
0006726677.tif 000077
【０２５２】
（４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール（４．９２ｇ、２０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（４０．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（６．２７ｇ、６１．９５ｍｍｏｌ、３．００当量）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．０１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて原料が完全に転化したと示された。反応液を水（１００ｍｌ）で希釈して真空中で塩化メチレンを除去した。水相を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を水（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（３０ｍｌ）の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して残留物を得た。該残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製して得られた標題の化合物（１．５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、収率：１６．５７％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．１２‐４．２５（ｍ，２Ｈ）４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．２８−３．４３（ｍ，２Ｈ）３．１４−３．２５（ｍ，１Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５３】
第４のステップ
４−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５４】
【化７７】
0006726677.tif 000078
【０２５５】
２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３０．００ｍｌ）溶液に湿潤パラジウム炭素（２００．００ｍｇ）を添加した。反応フラスコをアルゴンガス及び水素ガス３回置換した。水素ガス（１５Ｐｓｉ）圧力下で、混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて原料が完全に転化したと示された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して得られた標題の化合物（２００．００ｍｇ、４８９．６１μｍｏｌ、収率：４２．９５％）は褐色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０９．２（Ｍ＋１）。
【０２５６】
第５のステップ
２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５７】
【化７８】
0006726677.tif 000079
【０２５８】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−ア  ミノ−３−ピリジル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００．００ｍｇ、４８９．６１μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ）（１５０．７０ｍｇ、４９４．５１μｍｏｌ、１．０１当量）、炭酸セシウム（３１９．０５ｍｇ、９７９．２２μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．８３ｍｇ、４８．９６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５６．６６ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応フラスコを窒素ガスで３回置換した。混合物を１００℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を１５℃までに冷却して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して得られた標題の化合物（１０４．００ｍｇ、１５３．６７μｍｏｌ、収率：３１．３９％）は褐色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．４６−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．５７−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．６９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０２５９】
第６のステップ
（４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール
【０２６０】
【化７９】
0006726677.tif 000080
【０２６１】
２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メチル）−４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、１４７．７６μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（２．００ｍｌ）にトリフルオロ酢酸（１．００ｍｌ）を添加した。混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮して得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して目的化合物（４３．０８ｍｇ、７８．４１μｍｏｌ、収率：５３．０７％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．８４（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．０９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋１）。
【０２６２】
実施例１２
Ｎ−［５−［３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２６３】
【化８０】
0006726677.tif 000081
【０２６４】
第１のステップ
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６５】
【化８１】
0006726677.tif 000082
【０２６６】
（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３．５０ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量、塩酸塩）の塩化メチレン（３０．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１１．４６ｇ、１１３．２８ｍｍｏｌ、４．００当量）及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（８．０４ｇ、３６．８２ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、次いでクエン酸水溶液（１０％、２０ｍｌ）を添加した。水相を塩化メチレン（１０ｍｌ×２）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水洗浄し（２０ｍｌ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた標題の化合物（４．００ｇ、粗生成物）は黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，９Ｈ）。
【０２６７】
第２のステップ
３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６８】
【化８２】
0006726677.tif 000083
【０２６９】
０℃で、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１０．００ｍｌ）溶液にデス−マーチンペルヨージナン（１．７０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を複数回に分けて添加した。混合物を２０℃までに昇温した後に、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。反応液を１０ｍｌの３０％亜硫酸ナトリウム溶液で急冷し、さらに、炭酸水素ナトリウム（５ｍｌ）溶液を添加した。水相を塩化メチレン（５ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１５ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた標題の化合物（４５３．００ｍｇ、粗生成物）は黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８５−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
【０２７０】
第３のステップ
３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７１】
【化８３】
0006726677.tif 000084
【０２７２】
０℃で、３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５３．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（８．００ｍｌ）溶液にジベンジルエチルアミン（３０９．９０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び酢酸（１．１５ｍｇ、１９．１０μｍｏｌ、０．０１当量）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６４７．６９ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．６０当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を水（１０ｍｌ）で急冷した。水相を塩化メチレン（１０ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で精製し、得られた標題の化合物（２１１．００ｍｇ、６９３．１０μｍｏｌ、収率：３６．２９％）は無色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．０６（ｍ，７Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．３（Ｍ＋１）。
【０２７３】
第４のステップ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−ピロリジン−３−アミン
【０２７４】
【化８４】
0006726677.tif 000085
【０２７５】
３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．５９ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、６．１３当量）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。反応液を濃縮し、得られた標題の化合物（２．００ｇ、粗生成物，トリフルオロ酢酸塩）は黄色のオイル状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．３（Ｍ＋１）。
【０２７６】
第５のステップ
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピロリジン−３−アミン
【０２７７】
【化８５】
0006726677.tif 000086
【０２７８】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−ピロリジン−３−アミン（２．００ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）のジメチルスルホキシド（１０．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．７４ｇ、２７．０６ｍｍｏｌ、５．８５当量）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．１３ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１５ｍｌ×４）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜３：１）で精製し、得られた標題の化合物（７００．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，２．９２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．２５（ｍ，８Ｈ），２．６８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋１）。
【０２７９】
第６のステップ
５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン
【０２８０】
【化８６】
0006726677.tif 000087
【０２８１】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−１−（６−ニトロ−３−ピリジル）ピロリジン−３−アミン（４５０．００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に亜鉛粉末（３６０．６２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、４．００当量）及び塩化アンモニウム（７３７．４８ｍｇ、１３．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。混合物を７０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２５℃までに冷却した時に、濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（２１６．００ｍｇ、粗生成物）は紫色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９７．２（Ｍ＋１）。
【０２８２】
第７のステップ
Ｎ−［５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾールオキサジアゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２８３】
【化８７】
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【０２８４】
窒素ガス雰囲気で、５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−アミン（１２９．００ｍｇ、４３５．２１μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（４．００ｍｌ）溶液に５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ）（１５９．１６ｍｇ、５２２．２５μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３９．８５ｍｇ、４３．５２μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５０．３６ｍｇ、８７．０４μｍｏｌ、０．２０当量）及び炭酸セシウム（３５４．５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２．５０当量）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２５℃までに冷却し、次いで、濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製し、得られた標題の化合物（１４５．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．３（Ｍ＋１）。
【０２８５】
第８のステップ
Ｎ−［５−［３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２８６】
【化８８】
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【０２８７】
Ｎ−［５−［３−［ベンジル（エチル）アミノ］ピロリジン−１−イル］−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１８１．００ｍｇ、３２０．５２μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の溶液に湿潤パラジウム炭素（４００．００ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（２．０２ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ、１００．００当量）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２５℃までに冷却した後に、濾過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得、次に該粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（３４．６４ｍｇ、５９．４７μｍｏｌ、収率：１８．５６％、純度：９４％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．６０，２．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．３（Ｍ＋１）。
【０２８８】
実施例１３
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イル）−２−ピリジニル］ピリミジン−２−アミン
【０２８９】
【化８９】
0006726677.tif 000090
【０２９０】
第１のステップ
４−［６−［［５−フルオロ−４−（３―イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９１】
【化９０】
0006726677.tif 000091
【０２９２】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）溶液に４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５０．１８ｍｇ、１６４．００μｍｏｌ、０．０５当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１８９．７９ｍｇ、３２８．００μｍｏｌ、０．１０当量）及び炭酸セシウム（２．１４ｇ、６．５６μｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、濾過した。ろ液を濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をメタノール（１０ｍｌ）で撹拌して精製し、標題の化合物（１．１１ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋１）。
【０２９３】
第２のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（ピペリジン−４−イル）−２−ピリジニル］ピリミジン−２−アミン
【０２９４】
【化９１】
0006726677.tif 000092
【０２９５】
４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１２ｍｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（５．３６ｇ、４６．９７ｍｍｏｌ、３．４８ｍｌ、２３．７２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を０．７ｇ取り出し、分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、得られた標題の化合物（１８３．４０ｍｇ、３５０．３８μｍｏｌ、収率：１７．７０％、純度：９９．０５％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６‐２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例１４
３−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］−１−ピペリジニル］プロパンニトリル
【０２９７】
【化９２】
0006726677.tif 000093
【０２９８】
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−［５−（４−ピペリジニル）−２−ピリジニル］ピリミジン−２−アミン（１．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．００当量、トリフルオロ酢酸塩）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．５０ｍｌ、５．８２当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に炭酸カリウム（５１４．１４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、２．００当量）及び３−ブロモプロピオニトリル（４９８．３７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、３０５．７５μｌ、２．００当量）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮し、水（１５ｍｌ）で希釈し、その後に濾過し、濾過ケーキを得た。濾過ケーキをメタノール（８ｍｌ）で撹拌し、標題の化合物（２１７．００ｍｇ、４１２．５９μｍｏｌ、収率：２２．１８％、純度：９４．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，３Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１１．４８Ｈｚ，２．５１Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９９．３（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例１５
Ｎ−（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−プロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３００】
【化９３】
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【０３０１】
第１のステップ
５−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０２】
【化９４】
0006726677.tif 000095
【０３０３】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ）（３７６．６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２０当量）、５−（６−アミノ−３−ピリジニル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチル（３００．００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸セシウム（６７１．１９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６．２５ｍｇ、２０６．００μｍｏｌ、０．２０当量）及びＸＰｈｏｓ（１９６．４１ｍｇ、４１２．００μｍｏｌ、０．４０当量）の１，４−ジオキサン（１０．００ｍｌ）溶液を窒素ガスで３回置換し、且つこの混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が終了したことが示された。この混合物を減圧濃縮して残留物を得、且つ該残留物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）で精製し、得られた標題の化合物（３５０．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．３（Ｍ＋１）。
【０３０４】
第２のステップ
Ｎ−（５−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３０５】
【化９５】
0006726677.tif 000096
【０３０６】
０℃で、１５分間内で、５−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３６５．００ｍｇ、６５３．３６μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（８．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（４．００ｍｌ）を滴下し、且つこの反応液を１５℃で８０分間反応させた。ＬＣＭＳにて反応が終了した示された。この混合物を減圧濃縮して残留物を得、且つ該残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（１１０．００ｍｇ、２３９．９０μｍｏｌ、収率：３６．７２％、純度：１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝９．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．６６，２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．３（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例１６
Ｎ−（５−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３０８】
【化９６】
0006726677.tif 000097
【０３０９】
第１のステップ
（Ｓ）−１−ベンゾイル-プロリンメチルエステル
【０３１０】
【化９７】
0006726677.tif 000098
【０３１１】
Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸塩（２０．００ｇ、１２０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（３００．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３６．６６ｇ、３６２．２８ｍｍｏｌ、３．００当量）及び塩化ベンゾイル（１６．９８ｇ、１２０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮して得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈、且つ水（１００ｍｌ）、クエン酸水溶液（２．５％、１００ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）の順で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、濃縮して得られた標題の化合物（２４．００ｇ、１０２．８９ｍｍｏｌ、収率：８５．２０％）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３１２】
第２のステップ
１−ベンゾイル−２−（ニトリル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【０３１３】
【化９８】
0006726677.tif 000099
【０３１４】
−７８℃で、（Ｓ）−１−ベンゾイル−２−カルボン酸メチルエステル（１０．００ｇ、４２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０．００ｍｌ）溶液にリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン（２ｍｏｌ／Ｌ、２５．７２ｍｌ、１．２０当量）溶液を滴下し、且つこの混合物を１時間撹拌した。次に、この混合物に２−ブロモアセトニトリル（６．１７ｇ、５１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（３０．００ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を１５℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）で急冷して液体を分離し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた標題の化合物（１２．００ｇ、粗生成物）は褐色のオイル状物であった。この粗生成物は直接に次のステップで使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．０５（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
第３のステップ
１−ベンゾイル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−６−オン
【０３１６】
【化９９】
0006726677.tif 000100
【０３１７】
１−ベンゾイル−２−（ニトリル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．００ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアンモニア水（５．００ｍｌ）のメタノール（１００．００ｍｌ）溶液にラネーニッケル（５．００ｇ）を添加した。反応フラスコをアルゴンガス及び水素ガスで順次に３回置換した。水素ガス５５Ｐｓｉ圧力下で、混合物を７０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を２５℃までに冷却して濾過した。ろ液濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製し、得られた標題の化合物（２．２５ｇ、収率：５０．１７％）は茶色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），５．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７１−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４２−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−１．９６（ｍ，３Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
第４のステップ
１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン
【０３１９】
【化１００】
0006726677.tif 000101
【０３２０】
０℃で、水素化リチウムアルミニウム（７．１３ｇ、１８７．９９ｍｍｏｌ、５．６０当量）のテトラヒドロフラン（３００．００ｍｌ）懸濁液に１−ベンゾイル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−６−オン（８．２ｇ、３３．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を複数回に分けて投入した。原料投入後に混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を１５℃までに冷却して水（７ｍｌ）で急冷し、さらに水酸化ナトリウム水溶液（１５％、７ｍｌ）及び水（２１ｍｌ）を添加した。混合物を濾過し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム（塩化メチレン：メタノール＝３０：１〜１０：１）で得られた標題の化合物（３．６７ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、収率：５０．５４％）は淡黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
第５のステップ
１−ベンジル−７−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン
【０３２２】
【化１０１】
0006726677.tif 000102
【０３２３】
１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン（１．８０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．８１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、１．０７当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ、２．１４当量）を添加した。この混合物を１００℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を１５℃までに冷却して酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、次に水（５０ｍｌ×２）で２回洗浄した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、且つ濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１〜１：１）で精製して得られた標題の化合物（１．６５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ、収率：５８．６０％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，５Ｈ）。
【０３２４】
第６のステップ
５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）ピリジン−２−アミン
【０３２５】
【化１０２】
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【０３２６】
１−ベンジル−７−（６−ニトロ−３−ピリジル）−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン（２．６０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（４０．００ｍｌ）溶液に亜鉛粉末（２．０１ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ、４．００当量）及び塩化アンモニウム（４．１１ｇ、７６．８３ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加した。この混合物を８０℃に加熱して３時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を１５℃までに冷却してエタノール（３０ｍｌ）で希釈し後に、濾過した。濾過ケーキをエタノール（３０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮して得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）で精製して得られた標題の化合物（５６０．００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、収率：２２．３４％、純度：９４．５％）は赤色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．２７（ｔｄ，Ｊ＝１２．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０２−１．７５（ｍ，６Ｈ）。
【０３２７】
第７のステップ
Ｎ−（５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３２８】
【化１０３】
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【０３２９】
窒素ガス雰囲気で、５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４，４］ノナン−７−イル）ピリジン−２−アミン（３７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（４３８．８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブトキシド（４０３．８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び［２−（２−アミノエチル）フェニル］−パラジウム；２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル錯体（８８．６３ｍｇ、１２０．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。この混合物を８０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣＭＳにて９．９％の原料が残り、且つ３３．６％の目的生成物が検出されたと示された。反応混合物を１５℃までに冷却して水（２０ｍｌ）及び酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、濾過した。ろ液を分離した後に水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で２回抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後に濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製して得られた標題の化合物（２２０．００ｍｇ、３８１．４７μｍｏｌ、収率：３１．７９％）は褐色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７８−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．７０−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３０】
第８のステップ
Ｎ−（５−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３３１】
【化１０４】
0006726677.tif 000105
【０３３２】
８０℃で、Ｎ−（５−（１−ベンジル−１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）−２−ピリジニル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（２２０．００ｍｇ、３８１．４７μｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸アンモニウム（４８１．１２ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、２０．００当量）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（２２０．００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２２．００ｍｌ）及びメタノール（２２．００ｍｌ）の混合物中で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了した示された。混合物を濾過してろ液を真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（３０．００ｍｇ、８０．５６μｍｏｌ、収率：２１．１２％、純度：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．４（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例１７
５−フルオロ−Ｎ−（５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３３４】
【化１０５】
0006726677.tif 000106
【０３３５】
第１のステップ
３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３６】
【化１０６】
0006726677.tif 000107
【０３３７】
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリン（８．００ｇ、４７．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）のエチレングリコール（３０．００ｍｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（９．２６ｇ、５２．０１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を複数回に分けて添加した。この混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。水（１００ｍｌ）を混合物に添加した。得られた混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、且つ酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、得られた標題の化合物（１４．００ｇ、粗生成物）は白色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６４．０（Ｍ＋１−５６）。
【０３３８】
第２のステップ
３−ブロモ−４−（２−（トシルオキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３９】
【化１０７】
0006726677.tif 000108
【０３４０】
０℃で、３−ブロモ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．００ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（６．８５ｇ、６７．７１ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（５５１．４８ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、０．１０当量）のトルエン（１００．００ｍｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．１９ｇ、５８．６８ｍｍｏｌ、１．３０当量）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌して、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、水相を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、粗生成物を得、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、得られた標題の化合物（１１．１０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、収率：５２．９５％）は白色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０８．０（Ｍ＋１−５６）。
【０３４１】
第３のステップ
４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４２】
【化１０８】
0006726677.tif 000109
【０３４３】
１４０℃で、３−ブロモ−４−（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１．１０ｇ、２３．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンジルアミン（７．６８ｇ、７１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）のキシレン（１５０．００ｍｌ）を１６時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳにて反応が終了した示された。混合物を真空濃縮し、残留物を得、それを酢酸エチル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で希釈した。水相を酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、粗生成物を得、カラムで精製し（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１〜４：１）、得られた標題の化合物（５．８０ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、収率：５９．４５％、純度：７８％）は黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，３Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．６６（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１９．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
第４のステップ
４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
【０３４５】
【化１０９】
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【０３４６】
０℃で、４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（３０．００ｍｌ）溶液に塩酸／酢酸エチル（３０．００ｍｌ）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて該反応が終了したと示された。混合物を真空濃縮し、得られた標題の化合物（２．６０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、収率：９８．００％、塩酸塩）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１９．３（Ｍ＋１）。
【０３４７】
第５のステップ
４−ベンジル‐６−（６−ニトロピリジン−３−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン
【０３４８】
【化１１０】
0006726677.tif 000111
【０３４９】
８０℃で、４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（２．６０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．００当量、２ＨＣｌ）、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．８１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリエチルアミン（３．６１ｇ、３５．７２ｍｍｏｌ、４．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．００ｍｌ）の混合物を１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）及び水（１２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、粗生成物を得、カラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１〜１：１）で精製し、得られた標題の化合物（２．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、収率：６５．８０％）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．１（Ｍ＋１）。
【０３５０】
第６のステップ
５−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−アミン
【０３５１】
【化１１１】
0006726677.tif 000112
【０３５２】
８０℃で、４−ベンジル−６−（６−ニトロピリジン−３−イル）オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（２．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、鉄粉（１．６４ｇ、２９．４０ｍｍｏｌ、５．００当量）及び塩化アンモニウム（３．１５ｇ、５８．８０ｍｍｏｌ、１０．００当量）のエタノール（５０．００ｍｌ）及び水（１０．００ｍｌ）の混合物を１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。混合物を濾過してろ液を真空濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸）で精製し、得られた標題の化合物（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率：５３．１５％、純度：９７％）は褐色のオイル状物であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１１．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】
第７のステップ
Ｎ−（５−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３５４】
【化１１２】
0006726677.tif 000113
【０３５５】
窒素ガス雰囲気で、５−（４−ベンジルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−アミン（３００．００ｍｇ、９６６．５３μｍｏｌ、１．００当量）、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチルインダゾール（中間体Ｃ）（２９４．５５ｍｇ、９６６．５３μｍｏｌ、１．００当量）、［２−（２−アミノエチル）フェニル］−パラジウムクロリド；ジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピル−イル）フェニル］ホスフェート（７１．４０ｍｇ、９６．６５μｍｏｌ、０．１０当量）及びカリウムｔ−ブトキシド（３２５．３６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（３０．００ｍｌ）溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。該混合物に水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加し、且つ２０℃で１５分間撹拌し、次に濾過して、溶液を分離した。水相を酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣプレート（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた標題の化合物（１９０．００ｍｇ、２６５．９５μｍｏｌ、収率：２７．５２％、純度：８１％）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．４（Ｍ＋１）。
【０３５６】
第８のステップ
５−フルオロ−Ｎ−（５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３５７】
【化１１３】
0006726677.tif 000114
【０３５８】
Ｎ−（５−（４−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−（２Ｈ）−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン（１６０．００ｍｇ、２７６．４９μｍｏｌ、１．００当量）、ギ酸アンモニウム（３４８．３８ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、２０．００当量）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（１５．００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１６．００ｍｌ）及びメタノール（１６．００ｍｌ）の混合溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて所望の生成物が生成されたと示された。混合物を濾過してろ液を真空濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（２０．００ｍｇ、４０．９４μｍｏｌ、収率：１４．８１％、純度：１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３０（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８９．４（Ｍ＋１）。
【０３５９】
実施例１８
１−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン２−オン
【０３６０】
【化１１４】
0006726677.tif 000115
【０３６１】
第１のステップ
Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６２】
【化１１５】
0006726677.tif 000116
【０３６３】
０℃で、２−アミノ−５−ブロモピリジン（２．００ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４８ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、６．０５ｍｌ、３．００当量）及びジメチルアミノピリジン（２８２．４６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．２０当量）の塩化メチレン（３０．００ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（７．５７ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ、７．９７ｍｌ、３．００当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣにて反応が終了したと示された。混合物を真空濃縮し、粗生成物を得た。それをカラム分離（酢酸エチル：石油エーテル＝５０：１）で精製して得られた標題の化合物（２．００ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、収率：４６．３５％）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７３．１（Ｍ＋１）。
【０３６４】
第２のステップ
３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３６５】
【化１１６】
0006726677.tif 000117
【０３６６】
０℃で、炭酸ナトリウム（２４．７７ｇ、２３３．７３ｍｍｏｌ、３．００当量）、２−ピペラジノン（７．８０ｇ、７７．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（７０．００ｍｌ）及び水（７０．００ｍｌ）の混合物溶液にクロロギ酸ベンジル（１６．７９ｇ、９３．４９ｍｍｏｌ、１３．９９ｍｌ、９５％純度、１．２０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。混合物を酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍｌ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空濃縮し、粗生成物を得、該粗生成物を（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１．８０ｍｌ）で撹拌した。得られた混合物を３０℃で１５分間撹拌して濾過した。固体を真空で乾燥し、得られた標題の化合物（１５．５０ｇ、６６．１７ｍｍｏｌ、収率：８４．９３％）は白色の固体であった。
【０３６７】
第３のステップ
４−［６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ピリジニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３６８】
【化１１７】
0006726677.tif 000118
【０３６９】
窒素ガス雰囲気で、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（４．００ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．３７ｇ、１７．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６０２．０９ｍｇ、６．８３ｍｍｏｌ、７３４．２６μｌ、０．４０当量）、炭酸カリウム（７．０８ｇ、５１．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＣｕＩ（６５０．４２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ、０．２０当量）の１，４−ジオキサン（８０．００ｍｌ）混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。混合物を濾過し、ろ液を真空濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）、標題の化合物とモノＢｏｃ生成物の混合物（３．２０ｇ、粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２７．２（Ｍ＋１）。
【０３７０】
第４のステップ
４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３７１】
【化１１８】
0006726677.tif 000119
【０３７２】
０℃で、４−［６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ピリジニル］−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（３．２０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）的塩化メチレン（２０．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１０．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて該反応が終了したと示された。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を得た後に、それを塩化メチレンで希釈した。炭酸カリウム（１０ｇ）混合物に添加した。得られた混合物を３０℃で１５分間撹拌して濾過した。ろ液を真空濃縮し、得られた標題の化合物（２．００ｇ、粗生成物）は褐色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋１）。
【０３７３】
第５のステップ
４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０３７４】
【化１１９】
0006726677.tif 000120
【０３７５】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチルインダゾール（中間体Ｃ）（１．６０ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンジル４−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０６ｇ、６．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（５．１３ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＸＰｈｏｓ（５００．５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、０．２０当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１７．８７ｍｇ、５２５．００μｍｏｌ、０．１０当量）の１，４−ジオキサン（５０．００ｍｌ）混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。混合物を濾過し、ろ液を真空濃縮し、粗生成物を得た。該粗生成物をカラムで精製し（塩化メチレン：メタノール＝２０：１）、得られた標題の化合物（２．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、収率：６８．４２％、純度：８９％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３１（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９５．２（Ｍ＋１）。
【０３７６】
第６のステップ
１−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン２−オン
【０３７７】
【化１２０】
0006726677.tif 000121
【０３７８】
水素ガス雰囲気で、４−（６−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（２．４０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び湿潤Ｐｄ／Ｃ（４００．００ｍｇ、純度：１０％）のメタノール（２０．００ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０．００ｍｌ）混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が終了したと示された。混合物を濾過し、ろ液を真空濃縮し、粗生成物を得、それを塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈した。該混合物に塩酸／酢酸エチル（５ｍｌ、４Ｍ）を滴下し、次いで真空濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（１．２５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ、収率：６４．６２％、純度：９９％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６１．２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
実施例１９
Ｎ‐［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３８０】
【化１２１】
0006726677.tif 000122
【０３８１】
第１のステップ
３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８２】
【化１２２】
0006726677.tif 000123
【０３８３】
３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．１５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２０℃までに冷却した後に、混合物に４０ｍｌ水を添加し、水相を塩化メチレン（５０ｍｌ×２）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍｌ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノール（２ｍｌ×３）で撹拌して精製し、得られた標題の化合物（６３９．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３５．２（Ｍ＋１）。
【０３８４】
第２のステップ
３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８５】
【化１２３】
0006726677.tif 000124
【０３８６】
水素ガス（１５ｐｓｉ）条件下で、３−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３９．００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１１．００ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（５０．００ｍｇ）を添加した。反応混合物を２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濾過し、濃縮し、得られた標題の化合物（２８７．００ｍｇ、粗生成物）は紫色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０５．２（Ｍ＋１）。
【０３８７】
第３のステップ
３−［６−［［５−フルオロ−４−（３―イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８８】
【化１２４】
0006726677.tif 000125
【０３８９】
窒素ガス雰囲気で、３−（６−アミノ−３−ピリジニル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０．００ｍｇ、４５９．９４μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン溶液に５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ）（２４９．５０ｍｇ、８１８．６９μｍｏｌ、１．７８当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７９．８４ｍｇ、１３７．９８μｍｏｌ、０．３０当量）、炭酸セシウム（４４６．５８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２．９８当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６３．１８ｍｇ、６８．９９μｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ原料が完全に反応し、生成物が検出されなかったと示された。ＴＬＣにて原料が完全に反応し、且つ新しい２点のスポットが生成されたと示された。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１０ｍｌの水で溶解させ、水相を塩化メチレン（１０ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた標題の化合物（２５．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７３．３（Ｍ＋１）。
【０３９０】
第４のステップ
Ｎ−［５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−ピリジニル］−５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
【０３９１】
【化１２５】
0006726677.tif 000126
【０３９２】
３−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジニル］−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．００ｍｇ、４３．６６μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（７６５．００ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、１５３．６７当量）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を分取ＨＰＬＣの（塩酸）で精製し、標題の化合物（１１．８０ｍｇ、２２．８２μｍｏｌ、収率：５２．２７％、純度：９１．３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，５Ｈ），３．８４−３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７３．３（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例２０
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−２−ピリジニル）ピリミジン−２−アミン
【０３９４】
【化１２６】
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【０３９５】
第１のステップ
４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１‐カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３９６】
【化１２７】
0006726677.tif 000128
【０３９７】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−アミノ−４−メチル−３−ピリジニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００．００ｍｇ、６８４．０４μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍＬ）溶液に５−（２−クロロ−５−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｃ）（２５０．１５ｍｇ、８２０．８５μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２．６４ｍｇ、６８．４０μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７９．１６ｍｇ、１３６．８１μｍｏｌ、０．２０当量）及び炭酸セシウム（４４５．７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル:石油エーテル＝２:１）で精製し、得られた標題の化合物（１５０．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６１．４（Ｍ＋１）。
【０３９８】
第２のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（４−メチル−ピペラジン−１−イル−２−ピリジニル）ピリミジン−２−アミン
【０３９９】
【化１２８】
0006726677.tif 000129
【０４００】
２０℃で、４−［６−［［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−４−メチル−３−ピリジル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．００ｍｇ、２６７．５４μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ、５０．１６当量）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濃縮して粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（１１１．６０ｍｇ、２２４．５４μｍｏｌ、収率：８３．９３％、純度：１００％、塩酸塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２−８．４５（ｍ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１２．６７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．２７（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋１）。
【０４０１】
発明Ｂ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール‐５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンの製造
【０４０２】
【化１２９】
0006726677.tif 000130
【０４０３】
実施例２１
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４０４】
【化１３０】
0006726677.tif 000131
【０４０５】
第１のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル２Ｈ−インダゾール
【０４０６】
【化１３１】
0006726677.tif 000132
【０４０７】
窒素ガス雰囲気で、２−メチル−３−イソプロペニル−５−ホウ酸エステル−２Ｈ−インダゾール（５００．００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶液に２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（５１８．９８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｋ２ＣＯ３（６９６．５８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２２．９３ｍｇ、１６８．００μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示され、混合物を２０℃までに冷却した後に、水（１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（１５ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合併して塩水（１５ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜５：１）で精製し、得られた標題の生成物（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率：９８．６３％）は黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋１）。
【０４０８】
第２のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０４０９】
【化１３２】
0006726677.tif 000133
【０４１０】
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−２−メチル−３−イソプロペニル２Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）の混合溶液にＲｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（１５３．５９ｍｇ、１６６．００μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。系に水素ガスを導入し、且つ圧力を５０Ｐｓｉに維持し、混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を２０℃までに冷却し、濃縮して残留物を得た。該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製し、得られた標題の化合物（４６０．００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率：９１．２３％）は白色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．０（Ｍ＋１）。
【０４１１】
第３のステップ
４−（５−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１２】
【化１３３】
0006726677.tif 000134
【０４１３】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（２００．００ｍｇ、６５８．４１μｍｏｌ、１．００当量）及び４−（６−アミノ−３−ピリジン）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２７４．９０ｍｇ、９８７．６２μｍｏｌ、１．５０当量）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（６４３．５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（７６．１９ｍｇ、１３１．６８μｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６０．２９ｍｇ、６５．８４μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示され、混合物を２０℃までに冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（３５０．００ｍｇ、粗生成物）は黒色のオイル状物であり、精製せずに直接次のステップで使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．４（Ｍ＋１）。
【０４１４】
第４のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４１５】
【化１３４】
0006726677.tif 000135
【０４１６】
４−（５−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０．００ｍｇ、６４１．４４μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を減圧濃縮して塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸を除去して残留物を得た。該残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（２５０．００ｍｇ、５５８．２７μｍｏｌ、収率：８７．０３％、純度：９９．４９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０４．０（Ｍ＋１）。
【０４１７】
発明Ｃ
中間体Ｄを製造するための一般の方法
【０４１８】
【化１３５】
0006726677.tif 000136
【０４１９】
第１のステップ
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド
【０４２０】
【化１３６】
0006726677.tif 000137
【０４２１】
２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（３．００ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）硫酸（１８．４ｍｏｌ／Ｌ、１０．２０ｍｌ、８．８９当量）に溶解させ、４０分間内で６０℃加熱した。この時、２０分間内で１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（４．５１ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を３回分けて添加した。窒素ガス雰囲気で３時間加熱し、ＴＬＣ及びＨＰＬＣにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を氷水に投入して石油エーテル（３０ｍｌ×２）で２回抽出し、水（３０ｍｌ×２）及び飽和食塩水（３０ｍｌ×２）で洗浄し、次に減圧濃縮した。濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）で精製して得られた標題の化合物（２．１０ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、４５．００％収率）は黄色の液体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０４２２】
第２のステップ
（トランス）‐５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム
【０４２３】
【化１３７】
0006726677.tif 000138
【０４２４】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、酸素−メチルヒドロキシルアミン（６８０．５２ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、１．２０当量）混合物のジメチルエーテル（２０．００ｍｌ）溶液を４０℃に加熱して１４時間撹拌した。ＴＬＣにて約１％の原料が反応しなかったと示された。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧濃縮して標題の化合物（１．００ｇ、粗生成物）を得、さらに精製せずに直接次のステップに使用された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
第３のステップ
５−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール
【０４２６】
【化１３８】
0006726677.tif 000139
【０４２７】
（トランス）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド−Ｏ−メチルオキシム（４．９０ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（３５．００ｍｌ）とヒドラジン水和物（２０．６０ｇ、４１１．５１ｍｍｏｌ、２１．００当量、８５％規格）溶液を９０℃に加熱して７２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて２０％の原料が反応しなかったと示された。有機溶媒を濃縮し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈して水（２０ｍｌ×２）で洗浄し、次に減圧濃縮して残留物を得た。この残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６０：１〜４０：１）で精製して得られた標題の化合物（３．２５ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、６１．６９％収率、８０％純度）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１５．０（Ｍ＋１）。
【０４２８】
第４のステップ
５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０４２９】
【化１３９】
0006726677.tif 000140
【０４３０】
窒素ガスの存在下で、３０℃で３０分間内で５−ブロモ−７−フルオロ−２Ｈ−インダゾール（１．１０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）とナトリウムメトキシド（５５２．７１ｍｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、２．００当量）のメタノール（２０．００ｍｌ）にヨードメタン（１．０９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。３０分間内で混合物を８５℃に加熱して５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて約３％の原料が反応しなかったと示された。反応混合物を３０℃までに冷却して減圧濃縮し、３％の炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、次に酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して残留物を得、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製して得られた標題の化合物（３６０．００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、３０．６６％収率）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．０（Ｍ＋１）。
【０４３１】
第５のステップ
５−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０４３２】
【化１４０】
0006726677.tif 000141
【０４３３】
３０℃で５−ブロモ−７−フルオロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（５００．００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（５．００ｍｌ）溶液にピリジン（２５９．００ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ、１．５０当量）及び［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．１３ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加し、３０分間撹拌した。３０℃でさらにヨード（６６４．８６ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加して２３．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に転化したと示された。反応液を濾過して濾過ケーキを得、溶媒（石油エーテル：塩化メチレン＝２：１，１０ｍｌ）で洗浄し、得られた標題の化合物（３００．００ｍｇ、８２８．３１μｍｏｌ、３８．００％収率，９８％純度）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．８（Ｍ＋１）。
【０４３４】
第６のステップ
６−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−３−（プロペン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【０４３５】
【化１４１】
0006726677.tif 000142
【０４３６】
ガス雰囲気で５−ブロモ−７−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３２０．００ｍｇ、９０１．５６μｍｏｌ、１．００当量）及び２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８１．８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（８．００ｍｌ）と水（５．００μｌ）溶液に炭酸カリウム（３７３．８１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３１．９３ｍｇ、１８０．３１μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。５０〜６０℃で反応混合物を１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて５５％の目的生成物が生成されたと示された。ＴＬＣにて原料が完全に転化したと示された。混合物を濾過し、ろ液を濃縮した。濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０:１）により得られた標題の化合物（２１０．００ｍｇ、７８０．３５μｍｏｌ、８６．５６％収率）は茶色の液体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６８．９（Ｍ＋１）。
【０４３７】
第７のステップ
４−フルオロ−２−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（プロペン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【０４３８】
【化１４２】
0006726677.tif 000143
【０４３９】
窒素ガス雰囲気で５−ブロモ−７−フルオロ−３−イソプロペニル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（３０２．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３４１．３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍｌ）溶液に水を３滴、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６３．９０ｍｇ、２２４．００μｍｏｌ、０．２０当量）及び酢酸カリウム（３２９．７５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。８０〜９０℃で混合物を１４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にてほとんどの原料が反応し終わったと示された。混合物を２５℃までに冷却して濾過し、ろ液を濃縮した。濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８：１）で精製して得られた標題の化合物（３０６．００ｍｇ、９６７．８０μｍｏｌ、８６．４１％収率）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．２（Ｍ＋１）。
【０４４０】
第８のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル３−（プロペン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール
【０４４１】
【化１４３】
0006726677.tif 000144
【０４４２】
窒素ガス雰囲気で２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１７７．４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び７−フルオロ−３−イソプロペニル−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール（２８０．００ｍｇ、８８５．５７μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン溶液に炭酸カリウム（３６７．１８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２９．５９ｍｇ、１７７．１１μｍｏｌ、０．２０当量）及び３滴の水を添加した。８０〜９０℃で混合物を１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）にてほとんどの原料が転化したと示された。混合物を２５℃までに冷却して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３ｍｌ×２）で洗浄し、ろ液を濃縮した。濃縮して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：１）により標題の化合物（中間体Ｄ）（２６０．００ｍｇ、８０２．５７μｍｏｌ、９０．６３％収率、９９％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２０．９（Ｍ＋１）。
【０４４３】
実施例２２
５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４４４】
【化１４４】
0006726677.tif 000145
【０４４５】
第１のステップ
４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２−メチル−３−（イソ−プロペン−２−イル）−２−（Ｈ）−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル
【０４４６】
【化１４５】
0006726677.tif 000146
【０４４７】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−３−（２−イソプロペニル）−２Ｈ−インダゾール（中間体Ｄ）（１００ｍｇ、３１１．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）溶液に４−（６−アミノ−３−ピリジニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９．８１ｍｇ、３５８．５７ｍｍｏｌ、１．１５当量）、炭酸セシウム（２０３．１８ｍｇ、６２３．６ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．１ｍｇ、６２．３６μｍｏｌ、０．２当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７２．１７ｍｇ、１２４．７２μｍｏｌ、０．４０当量）を添加した。混合物を窒素ガスで３回置換し、１００℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を２５℃までに冷却して塩化メチレン（５ｍｌ）で希釈した後に濾過した。ろ液を濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して得られた標題の化合物（１００．００ｍｇ、１７７．７４μｍｏｌ、収率：５７．０１％）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０４４８】
第２のステップ
４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４４９】
【化１４６】
0006726677.tif 000147
【０４５０】
４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−２−メチル−３−（２−イソプロペニル）−２Ｈ−インダゾール‐５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．００ｍｇ、１７７．７４μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０．００ｍｌ）と酢酸（５００μｌ）混合溶液にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（４９．３３ｍｇ、５３．３２μｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応フラスコをアルゴンガス及び水素ガスで３回置換した。水素ガス（５０ｐｓｉ）圧力下で、混合物を５０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を２５℃までに冷却して濾過し、ろ液を濃縮して得られた残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して得られた標題の化合物（１５ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．３（Ｍ＋１）。
【０４５１】
第３のステップ
５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４５２】
【化１４７】
0006726677.tif 000148
【０４５３】
４−（６−（（５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｍｇ、２６．５７μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（５００μｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにて原料が完全に転化し、且つ目的生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮して得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（３．８８ｍｇ、８．２７μｍｏｌ、収率：３１．１２％、純度：９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．２（Ｍ＋１）。
【０４５４】
実施例２３
２−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノール
【０４５５】
【化１４８】
0006726677.tif 000149
【０４５６】
第１のステップ
２−［４−［６−［［５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−ピリジル］ピペラジン−１−イル］エタノール
【０４５７】
【化１４９】
0006726677.tif 000150
【０４５８】
５−フルオロ−４−（７−フルオロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−Ｎ−（５−ピペラジン−１−イル−２−ピリジニル）ピリミジン−２−アミン（８０．００ｍｇ、１７２．２２μｍｏｌ、１．００当量）及び２−ブロモ−１−エタノール（６４．５６ｍｇ、５１６．６６μｍｏｌ、３．００当量）のアセトニトリル（５．００ｍｌ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（６６．７７ｍｇ、５１６．６６μｍｏｌ、３．００当量）を添加した。混合物を７０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料がほとんと消費され、且つ所望の化合物のＭＳが検出されたと示された。この反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得た。この残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈して水（５×３ｍｌ）及び塩水（３×５ｍｌ）の順で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮して残留物を得た。この残留物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性条件）で精製して標題の化合物（２０．３１ｍｇ、３９．１４μｍｏｌ、収率：２２．７２％、純度：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｂｒ  ｓ，５Ｈ），２．７６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．３（Ｍ＋１）。
【０４５９】
発明Ｄ
中間体Ｅの一般的な合成
【０４６０】
【化１５０】
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【０４６１】
第１のステップ
３−イソブチリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４６２】
【化１５１】
0006726677.tif 000152
【０４６３】
０℃で、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（１２８．０７ｇ、５４９．０４ｍｍｏｌ、１．９５当量）のトルエン（６００．００ｍｌ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（５５０ｍｌ、５５０．００ｍｍｏｌ、１．９５当量）を徐々に滴下し、この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、０℃で、反応混合物に２−メチルプロピオニルクロリド（３０．００ｇ、２８１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）を徐々に滴下し、滴下終了後に、混合物を２５℃に加熱して１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５:１）にて原料が完全に反応したと示された。反応混合物に１０％の酢酸水溶液（１００ｍｌ）を添加して急冷し、液体を分離し、有機相を水（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）の順で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥濾過し、ろ液を濃縮し、残留物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１）で精製し、得られた標題の化合物（５７．００ｇ、粗生成物）は淡黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６．１０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．６６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６４】
第２のステップ
６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）カルボン酸ベンジル
【０４６５】
【化１５２】
0006726677.tif 000153
【０４６６】
２５℃で、３−イソブチリル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５７．００ｇ、１８７．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（６００．００ｍｌ）溶液に、添加し４０％のメチルヒドラジン水溶液（１１０．００ｇ、９５４．５３ｍｍｏｌ、５．０８当量）を添加した。混合物を１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応溶液を濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸）で精製し、積分溶液を得た。積分溶液中のアセトニトリルを濃縮して除去し、炭酸水素ナトリウムで水相のｐＨが８となるように調整し、次に塩化メチレン（５００ｍｌ×２）で２回抽出した。合併した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（６．５０ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１１．４％収率）は無色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３−７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．６７（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４６７】
第３のステップ
３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｃ］ピリジン
【０４６８】
【化１５３】
0006726677.tif 000154
【０４６９】
２５℃で、６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）カルボン酸ベンジル（６．５０ｇ、２０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１００．００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．００ｇ）及び濃度１２ｍｏｌ／Ｌの塩酸（１．００ｍｌ）溶液を添加し、窒素ガス及び水素ガスの順でそれぞれ３回置換し、反応液に水素ガスを導入し、反応系を圧力５０ｐｓｉに維持したまま２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）にて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（５．２５ｇ、粗生成物）は灰白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７０】
第４のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３Ｃ］ピリジン
【０４７１】
【化１５４】
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【０４７２】
２５℃で、３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．２５ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６０．００ｍｌ）溶液に、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３．５０ｇ、２０．９６ｍｍｏｌ、１．０１当量）及びトリエチルアミン（９．５１ｇ、９４．０１ｍｍｏｌ、４．５３当量）を添加しし、反応混合物を１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて原料が完全に反応したと示された。反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、次に酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５:１〜２:１）で精製し、得られた標題の化合物（中間体Ｅ）（５．６０ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ、８７．１２％収率）は灰白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４７３】
実施例２４
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４７４】
【化１５５】
0006726677.tif 000156
【０４７５】
第１のステップ
６−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７６】
【化１５６】
0006726677.tif 000157
【０４７７】
窒素ガス雰囲気で、５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１０．００ｇ、４９．２６ｍｍｏｌ、１．０２当量）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．００ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（５．９ｇ、７２．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、次に反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）にて原料が完全に反応したと示された。反応溶液を濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、粗生成物を得、それをクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製し、得られた標題の化合物（１８．７０ｇ、粗生成物）は淡黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）６．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）４．１６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
【０４７８】
第２のステップ
４−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４７９】
【化１５７】
0006726677.tif 000158
【０４８０】
４−（６−ニトロ−３−ピリジニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．７０ｇ、４８．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．００ｇ）を添加し、反応系を窒素ガス及び水素ガスの順でそれぞれ３回置換し、反応液に水素ガスを導入し、反応系圧力を５０ｐｓｉに維持し、反応混合物を５０℃までに昇温し、１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（１０．４０ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ、７７．３１％収率）は灰白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０４８１】
第３のステップ
５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
【０４８２】
【化１５８】
0006726677.tif 000159
【０４８３】
０℃で、水素化リチウムアルミニウム（２．０５ｇ、５４．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、４−（６−アミノ−３−ピリジル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、滴下終了後に、混合物を７０℃に加熱して２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。０℃で、反応混合物に２０％の水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ）を添加し、急冷して反応させ、大量の固体が生成され、反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（４．００ｇ、粗生成物）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０４−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０４８４】
第４のステップ
５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２-アミン
【０４８５】
【化１５９】
0006726677.tif 000160
【０４８６】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（２．００ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２０．００ｍｌ）溶液に、５−（１−メチル−４−ピペリジニル）ピリジン−２−アミン（１．３６ｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、炭酸セシウム（４．２１ｇ、１２．９１ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４００．００ｍｇ、４３６．８１μｍｏｌ、０．０７当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５２０．００ｍｇ、８９８．６９μｍｏｌ、０．１４当量）を添加した。混合物を１１０℃に加熱して１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を２０℃までに冷却し、濃縮し、残留物を得た。それをクロマトグラフィー（酢酸エチル〜塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）で精製し、標題の化合物（２．４８ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、７１．４２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−１．９８（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４８７】
実施例２５
Ｎ−（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン
【０４８８】
【化１６０】
0006726677.tif 000161
【０４８９】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（２００．００ｍｇ、６４５．６４μｍｏｌ、１．００当量）及び６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−アミン（１２４．７７ｍｇ、６４５．６４μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４２０．７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．１２ｍｇ、６４．５６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７４．７２ｍｇ、１２９．１３μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、次に反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を２５℃までに冷却し、濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）で精製し、標題の化合物（１３２．２９ｍｇ、２８３．５４μｍｏｌ、４３．９２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋１）。
【０４９０】
実施例２６
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４９１】
【化１６１】
0006726677.tif 000162
【０４９２】
第１のステップ
１−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン
【０４９３】
【化１６２】
0006726677.tif 000163
【０４９４】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１−メチル−１，４−ジアゼパン（１．６９ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を２５℃までに冷却して水（５０ｍｌ）を添加し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過濃縮し、粗生成物を得た。それをクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１：３）で精製し、得られた標題の化合物（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、８５．９４％収率）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋１）。
【０４９５】
第２のステップ
５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０４９６】
【化１６３】
0006726677.tif 000164
【０４９７】
２５℃で、１−メチル−４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン（２．００ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を添加した。反応系を窒素ガス及び水素ガスの順でそれぞれ３回置換した。反応液に水素ガスを導入し、反応系の圧力を１５ｐｓｉに維持し、２時間撹拌した。ＴＬＣにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、得られた標題の化合物（１．７０ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、９７．４１％収率）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０７．１（Ｍ＋１）。
【０４９８】
第３のステップ
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０４９９】
【化１６４】
0006726677.tif 000165
【０５００】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（２００．００ｍｇ、６４５．６４μｍｏｌ、１．００当量）及び５−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−アミン（１５９．８３ｍｇ、７７４．７７μｍｏｌ、１．２０当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（４２０．７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．１２ｍｇ、６４．５６μｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７４．７２ｍｇ、１２９．１３μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、次に反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を２５℃までに冷却し、濾過して減圧濃縮し、粗生成物を得た。それを分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）で精製し、標題の化合物（９３．１０ｍｇ、１９４．１２μｍｏｌ、３０．０７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．９１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，３．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝６．２７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝１１．５１，５．９８Ｈｚ，２Ｈ），１．３６−１．２９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋１）。
【０５０１】
実施例２７
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５０２】
【化１６５】
0006726677.tif 000166
【０５０３】
第１のステップ
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン
【０５０４】
【化１６６】
0006726677.tif 000167
【０５０５】
窒素ガス雰囲気で、Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（１００．００ｍｇ、７７９．９７μｍｏｌ、１．００当量）及び５−ブロモ−２−ニトロピリジン（１５８．３３ｍｇ、７７９．９７μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、ＢＩＮＡＰ（４８．５７ｍｇ、７８．００μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（５０８．２６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１７．５１ｍｇ、７８．００μｍｏｌ、０．１０当量）を添加し、次に反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を濾過濃縮して粗生成物を得、それを分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製し、得られた標題の化合物（１２５．００ｍｇ、４９９．４０μｍｏｌ、６４．０３％収率）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．１４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７０−１．６４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５１．１（Ｍ+１）。
【０５０６】
第２のステップ
５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン
【０５０７】
【化１６７】
0006726677.tif 000168
【０５０８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−アミン（５２５．００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。反応系を窒素ガス及び水素ガスの順でそれぞれ３回置換し、反応液に水素ガスを導入し、反応系の圧力を１５ｐｓｉに維持し、４時間撹拌した。ＴＬＣにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（４５０．００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、９７．２７％収率）は黄色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．３８（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋１）。
【０５０９】
第３のステップ
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５１０】
【化１６８】
0006726677.tif 000169
【０５１１】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（１５０．００ｍｇ、４８４．２３μｍｏｌ、１．００当量）及び５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］ピリジン−２−アミン（１２８．０２ｍｇ、５８１．０８μｍｏｌ、１．２０当量）の混合物の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４．３４ｍｇ、４８．４２μｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸セシウム（３１５．５４ｍｇ、９６８．４６μｍｏｌ、２．００当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５６．０４ｍｇ、９６．８５μｍｏｌ、０．２０当量）を添加し、次に反応混合物を１１０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて原料が完全に反応したと示された。反応混合物を２５℃までに冷却し、濾過して濃縮し、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、標題の混合（８１．６４ｍｇ、１６５．３９μｍｏｌ、３４．１６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．０１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．１６，２．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．０２，６．９８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，６Ｈ），２．８５−２．７７（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１２．０５Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｑｄ，Ｊ＝１２．０３，３．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２（Ｍ＋１）。
【０５１２】
実施例２８
Ｎ５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ５−メチルピリジン−２，５−ジアミン
【０５１３】
【化１６９】
0006726677.tif 000170
【０５１４】
第１のステップ
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−６−ニトロピリジン−３−アミン
【０５１５】
【化１７０】
0006726677.tif 000171
【０５１６】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（１．５１ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ、１．５０当量）のジメチルホルムアミド（２０．００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）をまとめて１回で添加した。反応混合物を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応液を２５℃までに冷却した後に、反応液に水（５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機相を合併した後に飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３０:１〜１:３）で精製し、得られた標題の化合物（１．５０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、収率６７．９１％）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）:δ８．１９−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．２９，３．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１（Ｍ＋１）。
【０５１７】
第２のステップ
Ｎ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−メチルピリジン−３，６−ジアミン
【０５１８】
【化１７１】
0006726677.tif 000172
【０５１９】
窒素ガス雰囲気で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（６−ニトロ−３−ピリジル）エタン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５．００ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。懸濁液用をＨ２で何回置換した後に、２５℃、Ｈ２（１気圧）の保護下で、２時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行したと示された。反応液を濾過し、濃縮して得られた標題の化合物（１．２０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、収率９２．３３％）は白色の固体であり、さらなる精製を行うことは不要であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．１（Ｍ＋１）。
【０５２０】
第３のステップ
Ｎ５−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ２−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）メチルピリジン−２，５−ジアミン
【０５２１】
【化１７２】
0006726677.tif 000173
【０５２２】
マイクロ波管に５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（１５０．００ｍｇ、４８４．２３μｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ３−（２−（ジメチルアミノ）エチル−Ｎ３−メチルピリジン−３，６−ジアミン（１１２．８９ｍｇ、５８１．０８μｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（３１５．５４ｍｇ、９６８．４６μｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８８．６８ｍｇ、９６．８５μｍｏｌ、０．２０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（５６．０４ｍｇ、９６．８５μｍｏｌ、０．２０当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）溶液を添加した。反応液を窒素ガスで何回置換した後に１３０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応物が完全に反応しておらず、約１４％の生成物が生成されたと示された。反応液が２５℃までに冷却した後に、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して標題の化合物（９１．６３ｍｇ、７μｍｏｌ、収率４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）:δ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５４，３．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０−２２．９７（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６８．３（Ｍ＋１）。
【０５２３】
実施例２９
４−（６−（（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０５２４】
【化１７３】
0006726677.tif 000174
【０５２５】
第１のステップ
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２６】
【化１７４】
0006726677.tif 000175
【０５２７】
−７０℃で、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１．００ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１３．００ｍｌ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．０７ｍｌ、３．０６当量）を徐々に滴下した。−７０℃で１．５時間撹拌した後に、反応液を２５℃に昇温し、次に２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて依然として約１９％の反応物が残っていると示された。ＬＣ−ＭＳにていくつかの新しいスポットが生成され、約８％の生成物が生成されたと示された。反応液を−７０℃で水及び飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、次に２５℃に戻った。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、合併した有機相を飽和食塩水（２０ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ性）によって精製し得られた標題の化合物（３００．００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率１７．６９％）は黄色のオイル状物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ６）:δ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．７７−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋１）。
【０５２８】
第２のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５２９】
【化１７５】
0006726677.tif 000176
【０５３０】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−アミノ−３−ピリジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０．００ｍｇ、４４３．１４μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）溶液に５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（１６４．７３ｍｇ、５３１．７７μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０．５８ｍｇ、４４．３１μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５１．２８ｍｇ、８８．６２μｍｏｌ、０．２０当量）及び炭酸セシウム（２８８．７７ｍｇ、８８６．２８μｍｏｌ、２．００当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ生成物が検出されたと示された。反応液が２５℃までに冷却した時に、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精製して得られた標題の化合物（２２０．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．２（Ｍ＋１）。
【０５３１】
第３のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール
【０５３２】
【化１７６】
0006726677.tif 000177
【０５３３】
０℃で、４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０．００ｍｇ、３８８．２３μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（４．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に加熱し、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して標題の化合物（１１５．０１ｍｇ、２４６．５１μｍｏｌ、収率６３．５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．１６−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４９−１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋１）。
【０５３４】
実施例３０
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２-アミン
【０５３５】
【化１７７】
0006726677.tif 000178
【０５３６】
第１のステップ
４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５３７】
【化１７８】
0006726677.tif 000179
【０５３８】
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３７ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）のジメチルスルホキシド（２０．００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ、２．００当量）をまとめて１回で添加し。反応混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ生成物が検出されたと示された。反応液を２５℃までに冷却し、反応液に水（５０ｍｌ）を添加し、その後、酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水（１００ｍｌ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１〜１：３）得られた標題の化合物（２．００ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、収率６２．９９％）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．１（Ｍ＋１）。
【０５３９】
第２のステップ
４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４０】
【化１７９】
0006726677.tif 000180
【０５４１】
窒素ガス雰囲気で、４−（６−ニトロピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．００ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。懸濁液をＨ２で何回置換した後に、２５℃、Ｈ２（１気圧）の保護下で２時間撹拌した。ＴＬＣにて反応が完全に進行し、且つ新しいスポットが生成されたと示された。反応液を濾過し、ろ液を濃縮して得られた粗生成物（１．７０ｇ、粗生成物）は白色の固体であった。粗生成物は精製せずに直接次のステップで使用された。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．２（Ｍ＋１）。
【０５４２】
第３のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５４３】
【化１８０】
0006726677.tif 000181
【０５４４】
窒素ガス雰囲気で、５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（２００．００ｍｇ、６４５．６４μｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）溶液に４−（６−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２６．５３ｍｇ、７７４．７７μｍｏｌ、１．２０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５９．１２ｍｇ、１６４．５６μｍｏｌ、０．０１当量）、炭酸セシウム（４２０．７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（７４．７２ｍｇ、１２９．１３μｍｏｌ、０．２０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ所望の生成物が検出されたと示された。反応液を２５℃までに冷却し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）で精製して得られた標題の化合物（２５０．００ｍｇ、粗生成物）は白色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．２（Ｍ＋１）。
【０５４５】
第４のステップ
Ｎ−（５−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５４６】
【化１８１】
0006726677.tif 000182
【０５４７】
２５℃、窒素ガス雰囲気で、４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０．００ｍｇ、４４１．９５μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（５．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ所望の生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して標題の化合物（１２７．９４ｍｇ、２７４．８０μｍｏｌ、収率６２．１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４７，２．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．４１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８３−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５４８】
実施例３１
Ｎ−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０５４９】
【化１８２】
0006726677.tif 000183
【０５５０】
第１のステップ
４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５１】
【化１８３】
0006726677.tif 000184
【０５５２】
窒素ガス雰囲気で、４−（５−ブロモピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．００ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（２．５４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．３０当量）のトルエン（１００．００ｍｌ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、６０．００ｍｌ、２．０６当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．６０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応液を６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ所望の生成物が検出されたと示された。反応混合物を２５℃までに冷却し、反応液に水（５０ｍｌ）を添加して急冷し反応させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍｌ×３）。合併した有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（アルカリ）で精製して得られた標題の化合物（５．００ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ、収率６１．４３％）はオレンジ色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋１）。
【０５５３】
第２のステップ
４−（５−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５４】
【化１８４】
0006726677.tif 000185
【０５５５】
マイクロ波管に５−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（５００．００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（５−アミノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９５．９７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）の１，４−ジオキサン（１６．００ｍｌ）溶液にＰｄ２（ｄｂａ）３（１４７．８１ｍｇ、１６１．４１μｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（２０１．０１ｍｇ、３２２．８２μｍｏｌ、０．２０当量）及びナトリウムｔ−ブトキシド（２３２．６７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）並びに水（４００．００μｌ）を添加した。反応系に窒素ガスを導入して２分間撹拌し、次に管を封じ込み、１４０℃に加熱して４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ所望の生成物が検出されたと示された。反応液を珪藻土で濾過し（酢酸エチル洗浄し）、ろ液を水（２０ｍｌ）で洗浄した。有機相を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製して得られた標題の化合物（８００．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５３．３（Ｍ＋１）。
【０５５６】
第３のステップ
Ｎ−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０５５７】
【化１８５】
0006726677.tif 000186
【０５５８】
４−（５−（（５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００．００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（１５．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（２３．０３ｇ、２０１．９５ｍｍｏｌ、１３９．２８当量）を添加した。反応混合物を３０℃で７時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行し、且つ所望の生成物が検出されたと示された。反応液を濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製して標題の化合物（２１３．０５ｍｇ、４３５．６９μｍｏｌ、収率３０．０５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．２４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．４４（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），１．３３−１．５３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２（Ｍ＋１）。
【０５５９】
実施例３２
Ｎ−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミン
【０５６０】
【化１８６】
0006726677.tif 000187
【０５６１】
３０℃で、５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（ピラジン−１−イル）ピラジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２５０．００ｍｇ、５５２．４５μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２５．００ｍｌ）溶液にＮａＢＨ３ＣＮ（６９．４３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＣＨＯ（２４．８９ｍｇ、８２８．６８μｍｏｌ、１．５０当量）及びトリフルオロ酢酸（６２．９９ｍｇ、５５２．４５μｍｏｌ、１．００当量）を添加した。反応混合物を３０℃で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濃縮乾燥し、得られた粗生成物をまず分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、次にシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題の化合物（３５．０３ｍｇ、７５．０８μｍｏｌ、１３．５９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，６Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２（Ｍ＋１）。
【０５６２】
実施例３３
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５６３】
【化１８７】
0006726677.tif 000188
【０５６４】
第１のステップ
５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン
【０５６５】
【化１８８】
0006726677.tif 000189
【０５６６】
０℃までに冷却したＨ２ＳＯ４（１８４．００ｇ、１．８８ｍｏｌ、２３．３９当量）にＨ２Ｏ２（５８．０６ｇ、１．７１ｍｏｌ、２１．２８当量）を徐々に滴下し、滴下過程では温度を−２０℃未満に維持し、その後、５−ブロモ−４−メチルピリジン−２−アミン（１５．００ｇ、８０．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２ＳＯ４（１００．００ｍｌ）混合物を添加した。反応混合物をまず氷浴で４５分間撹拌し、その後に３０℃に昇温した。３時間後に反応液の色が草色から山吹色に徐々に変化した。反応混合物に氷（５００ｍｌ）を添加し、析出した固体を濾過、水洗し、その後に真空中で乾燥し、得られた標題の化合物（１２．００ｇ、５５．２９ｍｍｏｌ、６８．９５％収率）は明るいオレンジ色の固体であって、さらなる精製は行われなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．９（Ｍ＋１），２１８．９（Ｍ＋３）。
【０５６７】
第２のステップ
４−（４−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６８】
【化１８９】
0006726677.tif 000190
【０５６９】
Ｎ２の保護下で、５−ブロモ−４−メチル−２−ニトロピリジン（５００．００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１４．０５ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＢＩＮＡＰ（２８６．４３ｍｇ、４６０．００μｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．４０当量）の１，４−ジオキサン（２０．００ｍｌ）混合液にＰｄ２（ｄｂａ）３（２１０．６２ｍｇ、２３０．００μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１１０℃、Ｎ２の保護下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を２０℃までに冷却し、次に濾過し、ろ液を濃縮乾燥した後にＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、得られた標題の化合物（４２０．００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５６．６５％収率）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２３．０（Ｍ＋１）。
【０５７０】
第３のステップ
４−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７１】
【化１９０】
0006726677.tif 000191
【０５７２】
Ｎ２の保護下で、４−（４−メチル−６−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０．００ｍｇ、６５１．４５μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（１５．００ｍｌ）溶液に１０％のＰｄ−Ｃ（２００ｍｇ）を添加し、この懸濁液を真空排出した後に、水素ガスを充填し、次に３０℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）条件下で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濾過濃縮して乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた標題の化合物（１２５．００ｍｇ、４２７．５３μｍｏｌ、６５．６３％収率）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９３．２（Ｍ＋１）。
【０５７３】
第４のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７４】
【化１９１】
0006726677.tif 000192
【０５７５】
４−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２４．５９ｍｇ、４２６．１２μｍｏｌ、１．１０当量）、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体Ｅ）（１２０．００ｍｇ、３８７．３８μｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５．４７ｍｇ、３８．７４μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４４．８３ｍｇ、７７．４８μｍｏｌ、０．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２５２．４３ｍｇ、７７４．７６μｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（２０．００ｍｌ）混合物に、Ｎ２を充填し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濾過濃縮して乾燥し、得られた粗生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機相を蒸留した後に分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製し、得られた目的化合物（１５０．００ｍｇ、２６５．１７μｍｏｌ、６８．４５％収率）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６６．３（Ｍ＋１）。
【０５７６】
第５のステップ
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５７７】
【化１９２】
0006726677.tif 000193
【０５７８】
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−メチル２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０．００ｍｇ、２６５．１７μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（７．５０ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１１．５２ｇ、１０１．００ｍｍｏｌ、３８０．８７当量）を滴下した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物濃縮して乾燥し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）で精製し、得られた標題の化合物（１２１．００ｍｇ、２３６．５２μｍｏｌ、８９．１９％収率）は黄色のオイルであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．２（Ｍ＋１）。
【０５７９】
発明Ｅ
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０５８０】
【化１９３】
0006726677.tif 000194
【０５８１】
実施例３４
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５８２】
【化１９４】
0006726677.tif 000195
【０５８３】
第１のステップ
３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５８４】
【化１９５】
0006726677.tif 000196
【０５８５】
０℃で、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（７１９．８８ｍｇ、１８．００ｍｍｏｌ、２．１０当量）及びヨウ化カリウム（３．８０ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ、３．１２当量）をまとめて１回で添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物に塩化アンモニウム塩溶液（５０ｍｌ）を添加し、次に酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を濃縮して乾燥し、得られた残留物を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）で精製し、得られた標題の化合物（８７０．００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、３８．８６％収率）は透明なオイルであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ７．３８−７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８４．１（Ｍ＋１）。
【０５８６】
第２のステップ
５−（イソブチリル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０５８７】
【化１９６】
0006726677.tif 000197
【０５８８】
０℃で、３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．００ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１５０．００ｍｌ）溶液にＬＤＡ（２Ｍ、２２．９６ｍｌ、２．００当量）をまとめて１回で添加し、反応混合物をこの温度で３０分間撹拌した後に、塩化イソブチリル（３．６７ｇ、３４．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、次に徐々に３０℃までに昇温して１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）にて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（８０ｍｌ）で急冷し、次に酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合併した後に濃縮して乾燥し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、得られた標題の化合物（５．６０ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、７３．６０％収率）は黄色のオイルであった。
【０５８９】
第３のステップ
６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル２，７，７−トリメチル２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０５９０】
【化１９７】
0006726677.tif 000198
【０５９１】
５−（イソブチリル）−３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３．９０ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４０％のメチルヒドラジン水溶液（１３．９９ｇ、１２１．４７ｍｍｏｌ、１０．３２当量）のエタノール（３５．００ｍｌ）溶液に酢酸（７０６．６６ｍｇ、１１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）をまとめて１回で添加した。反応混合物を３２℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応液を濃縮して乾燥し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、得られた標題の化合物（６００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１４．９３％収率）は透明なオイルであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．２（Ｍ＋１）。
【０５９２】
第４のステップ
３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５９３】
【化１９８】
0006726677.tif 000199
【０５９４】
Ｎ２の保護下で、６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル（６００．００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（２０．００ｍｌ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加し、この懸濁液を真空排出した後に水素ガスを充填し、次に３０℃、Ｈ２（１５ｐｓｉ）条件下で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。混合物を濾過濃縮して乾燥し、得られた標題の化合物（３２３．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８８．５３％収率）は黄色のオイルであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０８．２（Ｍ＋１）。
【０５９５】
第５のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０５９６】
【化１９９】
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【０５９７】
３０℃で、３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３２３．００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（３３８．６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．３０当量）のテトラヒドロフラン（２５．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．５８ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を飽和食塩水（２０ｍｌ）で希釈し、次に酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合併した後に乾燥し、得られた残留物を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製し、得られた標題の化合物（３８０．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、７２．１１％収率）は黄色のオイルであった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１（Ｍ＋１）。
【０５９８】
第６のステップ
５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン
【０５９９】
【化２００】
0006726677.tif 000201
【０６００】
Ｎ２の保護下で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２，７，７−トリメチル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（３８０．００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（２５７．０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７２９．８４ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）の１，４−ジオキサン（２５．００ｍｌ）混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（１０２．５６ｍｇ、１１２．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（１２９．６１ｍｇ、２２４．００μｍｏｌ、０．２０当量）をまとめて１回で添加した。反応混合物にＮ２を充填し、次に反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物に水（１０ｍｌ）を添加して希釈し、次いで、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合併した後に乾燥し、得られた残留物をまず分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、次にＳＦＣ（ＡＤ-３Ｓ_５_４０_３ＭＬ、Ｃｏｌｕｍｎ:Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３１００×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．３μｍ，Ｍｏｂｉｌｅ  ｐｈａｓｅ：４０％ｅｔｈａｎｏｌ（０．０５％ＤＥＡ）ｉｎ  ＣＯ２，Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３ｍＬ／ｍｉｎ  Ｗａｖｅｌｅｎｇｔｈ：２２０ｎｍ）で精製し、標題の化合物（６０．００ｍｇ、１２１．８０μｍｏｌ、１０．８７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４４（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９３．３（Ｍ＋１）。
【０６０１】
発明Ｆ
Ｎ−（５−（１，４−ジアザ−ヘプチル−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミンの合成
【０６０２】
【化２０１】
0006726677.tif 000202
【０６０３】
実施例３５
Ｎ−（５−（１，４−ジアザヘプチル−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６０４】
【化２０２】
0006726677.tif 000203
【０６０５】
第１のステップ
６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０６０６】
【化２０３】
0006726677.tif 000204
【０６０７】
３−（２−プロピオニルオキシ）−４−オキソ-ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００．００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（５．００ｍｌ）溶液にフェニルヒドラジン（１７８．２４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱してこの温度下で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）及びＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を２５℃までに冷却し、次に減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）で精製し、得られた標題の化合物（３３０．００ｍｇ、８７８．９２μｍｏｌ、５３．２７％収率）は赤色のオイルであった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．３６（ｍ，１０Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），１．２８−１．２０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．１（Ｍ＋１）。
【０６０８】
第２のステップ
４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６０９】
【化２０４】
0006726677.tif 000205
【０６１０】
６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル（３３０．０ｍｇ、８７８．９２μｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５．００ｍｌ）溶液に１０％のパラジウム炭素（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を２５℃、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）の条件下で２時間撹拌した。ＴＬＣ（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた標題の化合物（２００．００ｍｇ、粗生成物）は黄色のオイルであった。
【０６１１】
第３のステップ
５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
【０６１２】
【化２０５】
0006726677.tif 000206
【０６１３】
４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（２００．００ｍｇ、８２８．７４μｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５．００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１６７．７２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２．００当量）及び２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１６６．０５ｍｇ、９９４．４９μｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濃縮して乾燥し、得られた残留物を分取ＴＬＣプレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で精製し、得られた標題の化合物（１９０．００ｍｇ、５１０．９７μｍｏｌ、６１．６６％収率）は白色の固体であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．０（Ｍ＋１）。
【０６１４】
第４のステップ
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアザ−ヘプチル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６１５】
【化２０６】
0006726677.tif 000207
【０６１６】
Ｎ２の保護下で、５−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１９０．００ｍｇ、５１０．９７μｍｏｌ、１．００当量）、４−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１，４−ジアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２４．１０ｍｇ、７６６．４６μｍｏｌ、１．５０当量）の１，４−ジオキサン（５．００ｍｌ）混合液にＣｓ２ＣＯ３（４９９．４５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５９．１３ｍｇ、１０２．１９μｍｏｌ、０．２０当量）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４６．７９ｍｇ、５１．１０μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃に加熱してこの温度下で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣプレート（ピュア酢酸エチル）で精製し、得られた標題の化合物（１００．００ｍｇ、粗生成物）は黄色の固体であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２８．３（Ｍ＋１）。
【０６１７】
第５のステップ
Ｎ−（５−（４−ジアゼパン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミン
【０６１８】
【化２０７】
0006726677.tif 000208
【０６１９】
４−（６−（５−フルオロ−４−（６，７−ジヒドロ−３−イソプロピル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−２−アミノピリジン−３−イル）−１，４−ジアザヘプチル−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．００ｍｇ、１５９．３０μｍｏｌ、１．００当量）の塩化メチレン（３．００ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにて反応が完全に進行したと示された。反応混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（塩酸）で精製し、標題の化合物（５０．００ｍｇ、９４．７６μｍｏｌ、５９．４９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１４．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋１）。
【０６２０】
＜薬理部分＞
本発明に係る化合物は、例えばＣＤＫ２酵素に対する活性はＣＤＫ４／６よりも劣っている（ＩＣ５０値比較）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤である。以下の実験結果により、本特許で例示されている化合物は確かに特定のＣＤＫ４／６阻害剤であり、且つ潜在的な抗がん剤として使用できるものである。ここでいうＩＣ５０とは、５０％という最大阻害作用を発揮する場合の試薬の濃度を示す。本発明に係る化合物はさらに、例えば実施例１３は排出トランスポーターの基質ではないのに対して、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９は実験により排出トランスポーターの基質であると証明されているように、自ら予測できない生理活性も有する。さらに、実施例１３の脳組織における曝露量は、同時間帯のｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及ＬＹ２８３５２１９の脳組織における曝露量をはるかに上回っている。これに基づき、実施例１３は、ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９よりも、乳がん患者のうち約１５％を占めている乳がんの脳転移患者を治療する潜在力を持っていると推測できる。ここで示した生理活性は、一部の実施例の代表的な生理活性に過ぎない。
【０６２１】
＜生化学実験＞
＜実験材料＞
ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ａ、ＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１、ＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）。ＵＬｉｇｈｔ標識ポリペプチド基質ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１及びＵＬｉｇｈｔ−ＭＢＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。ユーロピウム標識抗ミエリン塩基性タンパク抗体及びユーロピウム標識ウサギ由来抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで信号を検出する（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０６２２】
＜実験方法＞
被験化合物を３倍希釈し、１０段階の濃度勾配があり、最終的な濃度範囲が５μＭ〜０．２５ｎＭである。
【０６２３】
・ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ａの酵素反応系
標準的なＬａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ方法は、１０μＬの酵素反応系で行われ、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ａタンパク  ０．５ｎＭ、ＵＬｉｇｈｔ−ＭＢＰポリペプチド  １００ｎＭ及びＡＴＰ  ２５μＭを含む。それぞれ酵素緩衝液で溶解させ、緩衝液は成分として、ｐＨ７．５の２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸  ５０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸  １ｍＭ、塩化マグネシウム  １０ｍＭ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール  ２ｍＭを含む。反応開始後に、トップシールフィルムＴｏｐＳｅａｌ−ＡでＯｐｔｉＰｌａｔｅ３８４ウェルプレートを封止し、室温で６０分間インキュベートした。
【０６２４】
・ＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１の酵素反応系
標準的なＬａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ方法は、１０μＬの酵素反応系で行われ、ＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１タンパク  ０．３ｎＭ、ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ポリペプチド  ５０ｎＭ、及びＡＴＰ  ３５０μＭを含む。それぞれ酵素緩衝液で溶解させ、緩衝液は成分として、ｐＨ７．５の２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸  ５０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸  １ｍＭ、塩化マグネシウム  １０ｍＭ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール  ２ｍＭを含む。反応開始後に、トップシールフィルムＴｏｐＳｅａｌ−ＡでＯｐｔｉＰｌａｔｅ３８４ウェルプレートを封止し、室温で１８０分間インキュベートした。
【０６２５】
・ＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１の酵素反応系
標準的なＬａｎｃｅ  Ｕｌｔｒａ方法は、１０μＬの酵素反応系で行われ、ＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１タンパク  ０．８ｎＭ、ＵＬｉｇｈｔ−４Ｅ−ＢＰ１ポリペプチド  ５０ｎＭ、及びＡＴＰ  ２５０μＭを含む。それぞれ酵素緩衝液で溶解させ、緩衝液は成分として、ｐＨ７．５の２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸  ５０ｍＭ、エチレンジアミン四酢酸  １ｍＭ、塩化マグネシウム  １０ｍＭ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、ジチオスレイトール  ２ｍＭを含む。反応開始後に、トップシールフィルムＴｏｐＳｅａｌ−ＡでＯｐｔｉＰｌａｔｅ３８４ウェルプレートを封止し、室温で１８０分間インキュベートした。
【０６２６】
酵素反応終止緩衝液を用意し、１倍希釈された検出緩衝液でＥＤＴＡを溶解させ、終止反応を室温で５分間行った。それぞれＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ  Ａ、ＣＤＫ４／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１及びＣＤＫ６／ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１反応に（それぞれユーロピウム標識抗ミエリン塩基性タンパク抗体及びユーロピウム標識ウサギ由来抗体で配合された）検出混合液を５μＬ添加した。室温で６０ｍｉｎインキュベートし、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移の原理を用いて、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で反応信号を検出した。
【０６２７】
＜データ分析＞
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００％で生データを阻害率に換算し、ＩＣ５０値を、４パラメータ曲線フィッティング（ｉＤＢＳ  ＸＬＦＩＴ５のＭｏｄｅｌ  ２０５）を用いることによって生成することができる。表１には、本発明の化合物のＣＤＫ２／ＣＤＫ４／ＣＤＫ６キナーゼに対する阻害活性を示している。
【０６２８】
＜細胞実験＞
＜実験材料＞
ＲＰＭＩ  １６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質（Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入）。ＭＣＦ−７細胞株及びＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞株（ヨーロッパ細胞培養コレクション（ＥＣＡＣＣ）から購入）。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
【０６２９】
＜実験方法＞
ＭＣＦ−７細胞を黒色３８４ウェルプレートに播種し、４５μＬの細胞懸濁液を各ウェルに分注し、ＭＣＦ−７細胞２００個が含まれている。細胞プレートを二酸化炭素培養器で夜通し培養した。
【０６３０】
被験化合物をＢｒａｖｏで１０段階目の濃度までに３倍希釈し、即ち１０μＭから０．５０８ｎＭまでに希釈し、ダブルウェル試験を設置した。中間プレートに４９μＬの培地を添加し、対応する位置に合わせて、１ウェル当たり１μＬの勾配を移行させ、化合物を中間プレート上に希釈し、均一に混合した後に、１ウェル当たり５μＬを細胞プレートに移行させた。細胞プレートを二酸化炭素培養器で６日間培養した。
【０６３１】
細胞プレートに１ウェル当たり２５μＬのＰｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ‐Ｇｌｏ試薬を添加し、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定化させた。ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで数値を読み取った。
【０６３２】
＜データ分析＞
方程式（Ｍａｘ−Ｒａｔｉｏ）／（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）＊１００％で生データを阻害率に換算し、ＩＣ５０値を、４パラメータ曲線フィッティング（ｉＤＢＳ  ＸＬＦＩＴ５のＭｏｄｅｌ  ２０５）を用いることによって生成することができる。表１には、本発明の化合物のＭＣＦ−７及びＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞増殖に対する阻害活性を示している。
【０６３３】
＜実験結論＞
本発明の化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼに対して顕著な阻害活性を有し、且つＣＤＫ２キナーゼに対して比較的高い選択性を有する。また、本発明の化合物はエストロゲン受容体陽性ＭＣＦ−７乳がん細胞に対して顕著な増殖阻害活性を示したが、エストロゲン受容体陰性ＭＤＡ−ＭＢ−４３６細胞に対する増殖阻害活性が悪かった。そのうち、実施例３、９、１０、１５では、対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９よりも高いＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼに対する阻害活性が認められ、実施例３、７、９、１０、１５では対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９よりも高いＭＣＦ−７細胞に対する増殖阻害活性が認められた。実施例７では、対照化合物ＬＹ２８３５２１９よりも高いエストロゲン受容体陽性乳がん細胞に対する増殖阻害活性選択性が認められた（ＭＣＦ−７／ＭＤＡ−ＭＢ−４３６）。
【０６３４】
【表１】
0006726677.tif 000209
【０６３５】
＜実験方法＞
Ｃａｃｏ−２細胞双方向透過性評価実験
＜実験目的＞
Ｃａｃｏ−２細胞は、腸管吸収の研究のために広く利用されているｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルであり、ヒト大腸がん細胞である。単層Ｃａｃｏ−２細胞モデルは、腸管吸収過程における受動輸送および能動輸送プロセスの評価に広く利用されている。ＧＦ１２０９１８Ａは、強力な排出トランスポーター阻害剤であり、これら排出トランスポーターには、Ｐ糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）および乳がん耐性タンパク質（ＢＣＲＰの）等が含まれている。本実験では、実施例７と対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９がＣａｃｏ−２細胞モデルを透過する双方向透過性を測定し、且つＧＦ１２０９１８Ａを添加することにより、被験化合物の排出トランスポーターを評価した。
【０６３６】
＜実験過程＞
標準的な実験条件は以下のようである。
【０６３７】
−測定濃度：２μＭ（ＤＭＳＯ≦１％）；
−繰り返し：ｎ＝２；
−方向：双方向性輸送、Ａ→Ｂ及びＢ→Ａの２方向を含む；
−インキュベート時間：単一の時点、２時間；
−輸送緩衝液：ＨＢＳＳ，ｐＨ７．４；
−インキュベート条件：３７℃，５％ＣＯ２。
【０６３８】
インキュベート終了後、投与孔及び受容孔内の試料溶液を取って、直ちに内部標準物質を含む冷アセトニトリル溶液と混合した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて試験化合物の（初回投与液、投与孔上澄み液、受容液を含む）すべての試料における濃度を分析した。さらに、見かけの透過係数、フラックスレシオ等のパラメータを計算した。
【０６３９】
＜実験結論＞
表２には、実施例７と対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９のＣａｃｏ−２単層細胞における透過係数を示している。対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９に比べ、実施例７はより高い透過性を有し、且つ体内吸収及び輸送は排出トランスポーターに影響される可能性が比較的低かった。より優れた透過性によって、実施例７が体内組織（例えば乳管、肺）における分布がより多くなり、より優れた体内抗腫瘍薬効をもたらすことが可能となる。また、より優れた透過性によって、実施例７が血液脳関門を通過し、乳がん又は肺がんの脳転移を治療する目的を達成することも可能となる。
【０６４０】
【表２】
0006726677.tif 000210
【０６４１】
＜実験方法＞
脳透過性の研究
＜実験目的＞
ＳＤラットを被験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて、実施例７と対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９を経口投与後の異なる時点でのラットの脳及び血漿中の薬物濃度を測定し、その脳組織の分布特徴を評価した。
【０６４２】
＜実験過程＞
生後７〜９週の健康成熟雄ＳＤラット、計１２匹を上海ＳＬＡＣ実験動物有限公司から購入した。適量な被験化合物を秤量し、化合物を１ｍｇ／ｍＬの０．５％メチルセルロース懸濁液に配合した。ラットに単回経口投与し、投与量が１０ｍｇ／ｋｇであった。投与後０．５時間、２時間、８時間、２４時間の時点でそれぞれ３匹を殺した。全血及び脳組織を収集し、全血の遠心分離をし（３０００ｇ、１５分間、４℃）、血漿を調製し、メタノール：りん酸緩衝液＝１：２をホモジネートとして５：１の配合比で脳組織試料とホモジネートし、脳ホモジネート試料を調製した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて各試料の薬物濃度を測定し、ＡＵＣデータを計算して曝露量を評価した。
【０６４３】
＜実験結論＞
表３には経口投与量が１０ｍｇ／ｋｇの場合、本発明の実施例７と対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９の脳組織における曝露量データを示している。その結果、０．５時間及び２時間という２時点で、本発明の実施例７は対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９よりも高いラット脳組織における曝露量を有し、実施例７がガン脳転移治療の薬物に開発するのに適していることが分かった。また、８時間後に、本発明の実施例７の脳部における曝露量が明らかに低減し、対照化合物ＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂとＬＹ２８３５２１９の間にあり、本発明の実施例７が脳部に長時間蓄積せず、より良い安全性を有することが分かった。
【０６４４】
【表３】
0006726677.tif 000211
【０６４５】
＜実験方法＞
生体内薬効研究
皮下にＭＣＦ−７乳がん患者由来のヒト腫瘍細胞株に基づいた異種移植（ＣＤＸ）が移植されたＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに生体内薬効実験を行った。
【０６４６】
＜実験過程＞
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌性、６〜８週、体重は約１８〜２２ｇ。マウスを病原体のない特定な環境、且つ個別換気ケージ（１ケージ当たりマウス１０匹）で収容した。すべてのケージで寝具及び水を用意し、使用前に消毒作業を行った。全ての動物が規格認証された商業実験室食物を自由に取ることができる。合計で１００匹の上海ＢＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．，ＬＴＤから購入されたマウスが研究に使用された。各マウスの左脇腹皮下にエストロゲン錠剤（０．３６ｇ、６０日間徐放）を埋め込み、３日間後に、腫瘍を成長させるために、各マウスの右脇腹皮下に腫瘍細胞（１０×１０６、０．２ｍｌリン酸塩緩衝液）を埋め込んだ。平均腫瘍体積が約１５０〜２００ｍｍ３になった時点から投与し始めた。被験化合物を毎日経口投与し、投与量は表５に示している。腫瘍体積について、３日間毎に２次元カリパスで腫瘍体積を測定し、体積の単位をｍｍ３とし、下式により計算した。Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（式中、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。）。抗腫瘍薬効は、化合物で処理済み動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割った結果で確認した。
【０６４７】
＜実験結論＞
本発明の実施例３及び実施例７は、ＭＣＦ−７乳がん患者由来のヒト腫瘍細胞株に基づいた異種移植（ＣＤＸ）モデルにおいて顕著な抗腫瘍活性を示した。表４に示したように、実験開始から２１日間経った後、未投与動物群の腫瘍体積は最初の１８７ｍｍ３から１４４３ｍｍ３に急成長したのに対して、同時期の実施例３投与動物群の腫瘍体積はただ最初の１８７ｍｍ３から４３２ｍｍ３に徐々に成長し、成長速度が対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ及びＬＹ２８３５２１９投与群より明らかに遅かった。実施例３の投与量（２５ｍｇ／ｋｇ）が対照化合物ＬＹ２８３５２１９（５０ｍｇ／ｋｇ）の半分又は対照化合物Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ（４５ｍｇ／ｋｇ）（実験により、Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ高投与量に耐えられないことが証明された）のほぼ半分であるため、実施例３の抗腫瘍活性がこの２つの対照化合物に比べて顕著に優れていると考えられる。また、投与２１日間後に、実施例７投与動物群の腫瘍体積が最初の１８７ｍｍ３から３５０ｍｍ３に徐々に成長し、成長速度が同じ投与量の対照化合物ＬＹ２８３５２１９投与群より明らかに遅かった。これにより、同じ投与量の場合、対照化合物ＬＹ２８３５２１９に比べ、実施例７はより顕著な抗腫瘍活性を有することが示された。
【０６４８】
【表４】
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