(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−オリザノール及びヘパリン類似物質を含有することを特徴とする、外用組成物。
【請求項２】
γ−オリザノールが可溶化されている、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
γ−オリザノールが乳化されている、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項４】
γ−オリザノールの含有量が０．０５重量％以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項５】
ヘパリン類似物質の含有量が０．１重量％以上である、請求項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項６】
乾燥肌の予防又は改善に使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項７】
Ｎ−アセチルグルコサミンを含まない、請求項１〜６のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚水分量及び皮膚バリア機能を向上でき、しかも優れた使用感を備える外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
健康的で潤いのある肌は、皮膚表面の角質層に水分が十分に保有されている。しかし、皮膚表面を覆っている皮脂の分泌量が低下したり、皮膚中の角質細胞間脂質が減少したりすると、角質層の水分含有量は低下していわゆる乾燥肌（ドライスキン）となる。乾燥肌は、年齢、体質、気候、環境、ライフスタイル等の様々な要因が関与しており、更に栄養障害、腎不全、粘液水腫等の全身性疾患から生じることもある。
【０００３】
従来、乾燥肌の処置には、保湿成分を含むスキンケア製品が利用されている。保湿成分の中でも、γ−オリザノールは、皮脂腺賦活化作用等により乾燥性皮膚疾患を改善する成分として有用であることが知られている。しかしながら、乾燥肌の処置にはγ−オリザノールのみでは必ずしも十分ではなく、その処置効果を高める製剤化技術の開発が望まれている。
【０００４】
また、γ−オリザノールを外用組成物に含有する際、可溶化又は乳化させることがあるが、一旦可溶化又は乳化させても低温条件下で保存すると、可溶化状態又は乳化状態を維持できなくなり、組成物としての安定性が低下する傾向がある。従来、γ−オリザノールを含有する外用組成物を安定化させる製剤化技術については種々検討されている。例えば、特許文献１には、γ−オリザノールと共に、レチノール誘導体及び／又はトコフェロール誘導体、並びに尿素を組み合わせて配合することによって安定性が向上することが開示されている。特許文献１が開示する製剤化技術は、γ−オリザノールを含有する組成物の安定性のみならず、皮膚のバリア機能の点でも優れているが、多様な処方設計に対応するために、特許文献１の製剤化技術とは異なる手法によって、組成物の安定化を図る技術の開発が望まれている。
【０００５】
一方、ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等が知られており、しかも副作用が少ないことから、外用組成物の有効成分として用いられている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、ヘパリン類似物質単独では、乾燥肌の処置に十分な効果が期待されず、更に、ヘパリン類似物質を含む外用組成物では、皮膚に塗布した際の展延性が悪く、使用感が劣るという欠点がある。また、従来、ヘパリン類似物質をγ−オリザノールと併用することについては、一切知られておらず、これらを併用することによって得られる効果については類推すらできないのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１６−２３１７０号公報
【特許文献２】特公昭６２−４３６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、皮膚水分量及び皮膚バリア機能を向上でき、しかも優れた使用感を備える外用組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、γ−オリザノールとヘパリン類似物質とを併用することにより、皮膚水分量及び皮膚バリア機能を飛躍的に向上できることを見出した。また、当該外用組成物は、皮膚に塗布した際の展延性が良好で、優れた使用感を備え得ることをも見出した。更に、当該組成物において、γ−オリザノールを可溶化又は乳化された状態で存在させる場合であっても、低温条件下でその状態を保持できるので、組成物の性状を安定に維持できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  γ−オリザノール及びヘパリン類似物質を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２．  γ−オリザノールが可溶化されている、項１に記載の外用組成物。
項３．  γ−オリザノールが乳化されている、項１に記載の外用組成物。
項４．  γ−オリザノールの含有量が０．０５重量％以上である、項１〜３のいずれかに記載の外用組成物。
項５．  ヘパリン類似物質の含有量が０．１重量％以上である、項１〜４のいずれかに記載の外用組成物。
項６．  乾燥肌の予防又は改善に使用される、項１〜５のいずれかに記載の外用組成物。
項７．  外用組成物中でγ−オリザノールとヘパリン類似物質を共存させることを特徴とする、γ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態を安定化する方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の外用組成物によれば、皮膚水分量及び皮膚バリア機能を向上させることができるので、乾燥肌予防又は改善等に有効であり、優れたスキンケア効果を奏することができる。また、本発明の外用組成物は、展延性に優れ、使用感も良好である。更に、本発明の外用組成物は、低温安定性に優れており、低温条件下で保存しても、γ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態を保持できるので、冬場や寒冷地であっても、組成物の性状を安定に維持することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．外用組成物
本発明の外用組成物は、γ−オリザノール及びヘパリン類似物質を含有することを特徴とする。これらの両成分を併用することにより、皮膚水分量及び皮膚バリア機能が飛躍的に向上し、優れた展延性があり良好な使用感を備えることができ、更にはγ−オリザノールを可溶化状態又は乳化状態で組成物中に存在させる場合であっても、低温安定性を備えることが可能になる。以下、本発明の外用組成物について、詳述する。
【００１２】
γ−オリザノール
本発明の外用組成物は、γ−オリザノールを含有する。γ−オリザノールとは、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル、又はフェルラ酸とステロールとのエステルである。
【００１３】
本発明の外用組成物において、γ−オリザノールとして、フェルラ酸とトリテルペンアルコールとのエステル又はフェルラ酸とステロールとのエステルのいずれか一方を単独で使用してもよく、またこれらを組み合わせて使用してもよい。本発明で使用されるγ−オリザノールの好適な例として、フェルラ酸シクロアルテニル（Ｃ40Ｈ58Ｏ4）を含むもの、更に好ましくはフェルラ酸シクロアルテニルを９５重量％以上含むもの、特に好ましくはフェルラ酸シクロアルテニル９８重量％以上含むものが挙げられる。
【００１４】
γ−オリザノールのＣＡＳ登録番号は、「１１０４２−６４−１」で表される。本発明で使用されるγ−オリザノールには、オリザノールＡ（ＣＡＳ登録番号［２１２３８−３３−５］）及びオリザノールＣ（ＣＡＳ登録番号［４６９−３６−３］）等が含まれ得る。
【００１５】
本発明で使用されるγ−オリザノールについては、その原料、製造方法、精製方法等は特に限定されず、例えば、米糠等から自ら単離及び精製したもの等が挙げられる。
【００１６】
また、γ−オリザノールは、例えば、オリザ油化株式会社、築野食品工業株式会社、和光純薬工業株式会社、理研ビタミン株式会社、岡安商店株式会社等により製造販売されており、本発明の外用組成物では、γ−オリザノールとして、これらの市販品を使用することもできる。
【００１７】
本発明の外用組成物におけるγ−オリザノールの含有量については、特に制限されず、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０５重量％以上、好ましくは０．０５〜２重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％、特に好ましくは０．５〜１重量％が挙げられる。
【００１８】
本発明の外用組成物において、γ−オリザノールの状態は特に制限されないが、例えば、γ−オリザノールを外用組成物中に可溶化又は乳化された状態で存在させる場合であっても、低温条件下でその状態を保持できるので、組成物の性状を安定に維持することができる。従って、本発明の外用組成物において、γ−オリザノールの状態の好適な例として、可溶化又は乳化された状態が挙げられる。ここで、γ−オリザノールの可溶化とは、γ−オリザノールがミセル中に取り込まれることにより、透明かつ均一に溶解することを指す。また、γ−オリザノールの乳化とは、γ−オリザノールを含む油層を界面活性剤により小滴として分散させ、エマルションを生成することを指す。
【００１９】
ヘパリン類似物質
本発明の外用組成物は、ヘパリン類似物質を含む。ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２０】
本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の乳化組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００２１】
本発明の外用組成物におけるヘパリン類似物質の含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１重量％以上、好ましくは０．１〜１重量％、更に好ましくは０．３〜１重量％が挙げられる。
【００２２】
また、本発明の外用組成物において、γ−オリザノールに対するヘパリン類似物質の比率については、特に制限されないが、皮膚水分量、皮膚バリア機能、使用感、及び低温条件下でのγ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態の安定性をより一層向上させるという観点から、γ−オリザノール１重量部当たり、ヘパリン類似物質が０．１〜２０重量部、好ましくは０．１〜１０重量部、更に好ましくは０．１〜８重量部、特に好ましくは０．１〜５重量部が挙げられる。
【００２３】
水
本発明の外用組成物において、γ−オリザノールを可溶化又は乳化させる場合には、溶媒として、水が含まれていることが好ましい。
【００２４】
本発明の外用組成物において水を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば３０重量％以上が挙げられる。通常、水の含有量が多い程、低温条件下での保存によるγ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態が保持され難くなる傾向があるが、本発明の外用組成物では、水の含有量が多くても、その状態を安定に保持することができる。かかる本発明の効果を鑑みれば、本発明の外用組成物における水含有量として、好ましくは４０〜９９．５重量％、更に好ましくは５０〜９９重量％、特に好ましくは６０〜９５重量％が挙げられる。
【００２５】
界面活性剤
また、本発明の外用組成物は、γ−オリザノールを可溶化又は乳化させて所望の製剤形態にするために、界面活性剤が含まれていることが好ましい。界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれを使用してもよいが、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。
【００２６】
界面活性剤としては、具体的には、ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等が挙げられる。これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２７】
本発明の外用組成物に、界面活性剤を含有させる場合、その含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１〜３０重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合であれば、界面活性剤の含有量として、０．１〜１５重量％、好ましくは０．５〜１０重量％が挙げられる。また、本発明の外用組成物が液剤の場合であれば、界面活性剤の含有量として、０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１５重量％が挙げられる。
【００２８】
油性基剤
本発明の外用組成物は、所望の製剤形態への調製等のために、必要に応じて、油性基剤が含まれていてもよい。油性基剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、シリコーンオイル等が挙げられる。
【００２９】
油性基剤として、具体的には、オリーブ油、小麦胚芽油、こめ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ごま油、ひまし油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ホホバ油、硬化油、アボガド油、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油、オレンジ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、木ロウ等の植物油；ラード、魚油、スクワラン、蜜蝋等の動物油；パラフィン、水添ポリイソブテン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、ワセリン等の鉱物油；アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル等の炭素数４〜３０の脂肪酸と炭素数１〜３４のアルコールのエステル；ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、セバシン酸、オレイン酸、リノール酸等の炭素数４〜３０の脂肪酸；ミリスチルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等の炭素数６〜３４の１価高級アルコール；チルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン等のシリコーンオイル等が挙げられる。これらの油性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
本発明の外用組成物に、油性基剤を含有させる場合、その含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０５〜６０重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合であれば、油性基剤の含有量として、０．１〜６０重量％、好ましくは１〜４０重量％が挙げられる。また、本発明の外用組成物が液剤の場合であれば、油性基剤の含有量として、０．０５〜３０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％が挙げられる。
【００３１】
多価アルコール
更に、本発明の外用組成物には、保湿性の向上等のために、必要に応じて多価アルコールが含まれていてもよい。
【００３２】
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
本発明の外用組成物に、多価アルコールを含有させる場合、その含有量については、製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．０５〜３０重量％が挙げられる。より具体的には、本発明の外用組成物がクリーム剤の場合であれば、多価アルコールの含有量として、０．０５〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％が挙げられる。また、本発明の外用組成物が液剤の場合であれば、多価アルコールの含有量として、０．０５〜３０重量％、好ましくは０．１〜２０重量％が挙げられる。
【００３４】
その他の成分
更に、本発明の外用組成物は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、前述する成分以外の基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの添加剤の含有量は、製剤形態等に応じて適宜設定することができる。
【００３５】
更に、本発明の外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、γ−オリザノール及びヘパリン類似物質以外の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの薬理成分を含有させる場合、その含有量については、使用する薬理成分の種類、期待する効果等に応じて適宜設定すればよい。
【００３６】
製剤形態・使用態様
本発明の外用組成物は、経皮適用される製剤（外用医薬品、化粧料等）として使用され、とりわけ外用医薬品として好適に使用される。
【００３７】
本発明の外用組成物の製剤形態については、経皮適用可能であることを限度として特に制限されず、例えば、液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）、水溶性軟膏剤、油脂性軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、貼付剤等が挙げられる。これらの中でも、好ましくは液剤、クリーム剤が挙げられる。
【００３８】
これらの製剤形態への調製は、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法に従って、製剤形態に応じた添加剤を用いてγ−オリザノールを可溶化又は乳化させて製剤化することにより行うことができる。例えば、クリーム剤の場合であれば、γ−オリザノール、油性基剤、界面活性剤、及び必要に応じて添加ざれる他の油性成分を含む油相と、ヘパリン類似物質、水、及び必要に応じて添加ざれる他の水溶性成分を含む水相とを調製し、これらを混合して乳化処理することにより製造される。
【００３９】
発明の外用組成物は、γ−オリザノール及びヘパリン類似物質の作用によって、皮膚水分量及び皮膚バリア機能を飛躍的に向上できるので、乾燥肌の予防又は改善に使用することができる。更に、発明の外用組成物は、乾燥肌が悪化した状態の疾患、又は乾燥肌によって引き起こされ得る皮膚疾患の予防又は治療に使用することもできる。このような皮膚疾患としては、例えば、乾燥性皮膚疾患（例えば、皮脂欠乏症、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、進行性指掌角皮症、足蹠角皮症、小児乾燥性湿疹等）、毛孔性苔癬、乾皮症、皮膚掻痒症、魚鱗癬、さめ肌、ひじ・ひざ・かかと・くるぶしの角化症、手指のあれ、手足のひび・あかぎれ、小児乾燥性皮膚等が挙げられる。
【００４０】
２．γ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態の安定化方法
本発明は、γ−オリザノールを含む外用組成物においてγ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態を安定化する方法であって、外用組成物中でγ−オリザノールとヘパリン類似物質を共存させることを特徴とする、γ−オリザノールの可溶化状態又は乳化状態の安定化方法を提供する。
【００４１】
当該安定化方法において、γ−オリザノール、ヘパリン類似物質、これらの含有量、これらの比率、配合される他の成分の種類や含有量、外用組成物の製剤形態等については、前記「１．外用組成物」の場合と同様である。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４３】
試験例１：皮膚水分量、皮膚バリア機能及び使用感（展延性）の評価
１．乳化組成物（クリーム剤）の調製
表１に示す組成の乳化組成物（クリーム剤）を調製した。具体的には、表１に示す水相の各成分を混合して８０℃に加温し、均一に撹拌することにより、水相を調製した。また、別途、表１に示す油相の各成分を８０℃に加温し、均一に撹拌することにより、油相を調製した。なお、油層の調製において、ポリオキシエチレン（２０）セチルエーテル及びポリオキシエチレン（５）ベヘニルエーテルについては、予め８０℃に加温して溶解させて、他の成分との混合を行った。次いで、得られた水相と油相を８０℃に加温した状態で混合して乳化処理を行い、冷却することにより、乳化組成物（クリーム剤）を得た。
【００４４】
２．皮膚水分量及び皮膚バリア機能の評価
得られた各乳化組成物０．３ｇを、乾燥肌の被験者６名の手の甲に１日当たり３回（朝・昼・晩）塗布した。塗布前（初期）及び塗布を開始してから２週間後に皮膚水分量と皮膚バリア機能（経表皮水分蒸散量；ＴＥＷＬ）を測定した。
【００４５】
皮膚水分量の測定は、皮表角層水分量測定装置ＳＫＩＣＯＮ−２００ＥＸ（アイ・ビイ・エス株式会社製）を用いて行い、乳化組成物の塗布部を１０回測定した。皮表角層水分量の平均値を算出し、下記式に従って、皮膚水分量の増加率（％）を算出した得られた６名の「皮膚水分量の増加率（％）」を平均し、小数点第一位を四捨五入したものを評価結果とした。
【００４６】
【数１】
0006726498.tif 000002
【００４７】
また、経表皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）は、ＴＥＷＬ測定機器ＶＡＰＯ ＳＣＡＮ ＡＳ−ＶＴ１００ＲＳ（株式会社アサヒテクノラボ製）を用いて、乳化組成物の塗布部を５回測定した。経表皮水分蒸散量の平均値を算出し、下記式に従って、皮膚バリア機能の回復率（％）を算出した。得られた６名の「皮膚バリア機能の回復率（％）」を平均し、小数点第一位を四捨五入したものを評価結果とした。なお、皮膚バリア機能が高く、皮膚の水分を保持する能力が大きい程、経表皮水分蒸散量が小さくなるので、経表皮水分蒸散量は皮膚バリア機能の指標として使用される。
【００４８】
【数２】
0006726498.tif 000003
【００４９】
３．使用感（展延性）の評価
得られた各乳化組成物０．１ｇを、被験者の手の甲に塗り広げ、その際の展延性について評価した。展延性の評価は、具体的には、水（良好な展延性のコントロール）を手の甲に塗り広げた場合の塗り広げ易さを「１」、日局マクロゴール軟膏（悪い展延性のコントロール）を手の甲に塗り広げた場合の塗り広げ易さを「１０」として、その間を塗り広げ易さに応じて１０段階に分割して評点化することにより行った。得られた６名の「評点」を平均し、小数点第一位を四捨五入したものを評価結果とした。
【００５０】
４．評価結果
得られた結果を表１に示す。皮膚水分量の増加率は、ヘパリン類似物質単独（比較例１）では２０５％、γ−オリザノール単独（比較例２）では３１％であったが、これらを併用した場合（実施例１）では３４７％であり、ヘパリン類似物質とγ−オリザノールの相乗的な作用によって皮膚水分量が向上することが明らかとなった。また、皮膚バリア機能の回復率についても、ヘパリン類似物質単独（比較例１）では４１％、γ−オリザノール単独（比較例２）では８％であったが、これらを併用した場合（実施例１）では６１％であり、ヘパリン類似物質とγ−オリザノールの相乗的な作用によって皮膚バリア機能が向上することが確認された。更に、使用感（展延性）についても、ヘパリン類似物質とγ−オリザノールを併用した場合（実施例１）、これらが単独の場合（比較例１及び２）に比べて、良好になることが明らかとなった。
【００５１】
【表１】
0006726498.tif 000004
【００５２】
試験例２：低温安定性の評価
１．液剤の調製
表２に示す組成の液剤を調製した。具体的には、先ず、ヘパリン類似物質及び水を混合溶解させたＡ相を準備した。また、別途、セバシン酸ジエステルにγ−オリザノールを溶解させ、更に、予め６０℃に加温、溶解させたポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油を加えて撹拌し、均一に混和させたＢ相を準備した。次いで、Ａ相及びＢ相を８０℃に加温して混合し、均一に撹拌した後に、室温まで冷却することにより液剤を調製した。得られた液剤のうち、実施例２〜１０、及び比較例３〜５及び参考例１は、いずれもγ−オリザノールが可溶化されている状態であり、比較例６は白濁している状態であった。
【００５３】
２．低温条件下での安定性の評価
得られた各可溶化液剤２５ｇをバイアル瓶（内径３５ｍｍ、高さ７８ｍｍ）に充填し、蓋をして検体とした。各検体を−２０℃〜５℃の範囲で温度制御可能な恒温槽に入れ、(i)−２０℃で１１時間静置、(ii)１時間かけて５℃まで昇温、(iii)５℃で１１時間静置、及び(iv)１時間かけて−２０℃まで降温を１サイクルとして、合計５サイクルの低温負荷試験を行った。
【００５４】
その後、各検体の温度を室温まで戻した後に、外観を観察し、γ−オリザノールの可溶化状態を評価した。可溶化状態の評価は、具体的には、透明な状態を「１」、ヘパリン類似物質を含まない比較例６の液剤（白濁している状態のコントロール）の白濁状態を「１０」として、その間を白濁の程度に応じて１０段階に分割して評点化することにより行った。
【００５５】
得られた結果を表２に示す。この結果、γ−オリザノール単独の場合（比較例３〜５）では、低温負荷試験後には、γ−オリザノールの可溶化状態が不安定化したことによる白濁が認められたが、γ−オリザノール及びヘパリン類似物質を含む場合（実施例２〜１０）では、γ−オリザノールの可溶化状態が保持され、透明な状態を維持できていた。寧ろ、実施例２〜１０では、低温負荷試験後の方が、可溶化状態が良好ですらあった。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
製剤例
表３に示す組成の外用組成物（Ｏ／Ｗ乳化型クリーム剤）、表４に示す組成の外用組成物（Ｗ／Ｏ乳化型クリーム剤）、表５に示す組成の外用組成物（乳液剤）、表６に示す組成の外用組成物（ゲル剤）を調製した。得られた各外用組成物を前記と同様の方法で評価したところ、比較例１や２に比べて皮膚水分量及び皮膚バリア機能が良好であり、γ−オリザノールを可溶化又は乳化状態で存在させた場合には、低温条件下での製剤安定性に優れていた。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
【表４】
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【００６０】
【表５】
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【００６１】
【表６】
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