(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸入可能な乾燥粉末医薬製剤を調製する方法であって、
乾燥剤と吸入器又はカプセルとを含む密閉された包装を加熱する工程を含み、
前記吸入器又はカプセルが、さらに、医薬品有効成分とキャリアとを含む乾燥粉末製剤を含んでおり、
前記医薬品有効成分が、ブデソニド、ベクロメタゾンのジプロピオン酸エステル、モメタゾンのフロ酸エステル、フルチカゾン（プロピオン酸エステル又はフロ酸エステルを含む）、サルメテロール（薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む）、及びビランテロールのトリフェニル酢酸塩からなる群より選択され、
前記密閉包装が、水分の浸入に対するバリアを形成し、前記密閉包装とその内容物の加熱が、３０〜５０℃の温度で行われる、方法。
【請求項２】
前記加熱が、３８〜４２℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記加熱が、６０％未満の相対湿度で行われる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記加熱が、１日〜６週間行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬品有効成分が、ブデソニド、ベクロメタゾンのジプロピオン酸エステル、モメタゾンのフロ酸エステル、及び、フルチカゾン（プロピオン酸エステル又はフロ酸エステルを含む）からなる群より選択される吸入グルココルチコステロイドと、
サルメテロール（薬学的に許容される塩又は溶媒和物を含む）、及びビランテロールのトリフェニル酢酸塩からなる群より選択されるβ2-作動薬との組み合わせである、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬品有効成分が、フルチカゾンとサルメテロール（薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む）の組み合わせである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記医薬品有効成分が、フルチカゾンのプロピオン酸エステル又はフロ酸エステルと、サルメテロールのキシナホ酸塩との組み合わせである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記乾燥剤が、シリカゲルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記密閉包装が、アルミニウム箔を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記密閉包装が、その中の少なくとも１層がアルミニウム箔であるラミネートである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記キャリアが、ラクトース、グルコース又はデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記キャリアが、α-ラクトース一水和物である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記キャリアが、４０ミクロン以上の体積平均径を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記密閉包装が、乾燥剤と、吸入器又はカプセルとを含み、その他は含まない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記乾燥剤が、密閉包装によって規定されるスペース内の、別個のパケット内に存在する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記加熱が、３５〜４５℃の温度で行われる、請求項１又は請求項３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記加熱が、前記医薬品有効成分の非晶質含有量を減らすのに効果的である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記加熱が、１〜３週間行われる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記密閉包装が、少なくとも１層のアルミニウム箔と少なくとも１層のプラスチック材とを含む多層材である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１４年１０月１６日に出願された米国仮出願６２/０６４，６９０に基づく優先権を主張し、その全開示は、あらゆる目的のために、全体として、参照により本願に包含される。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、乾燥粉末製剤に関し、特に乾燥粉末製剤を平衡化するプロセスに関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患を治療するための、一以上の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む乾燥粉末製剤を提供することに関する。様々な種類の薬剤が、呼吸器疾患を治療するために開発されており、それぞれの種類は異なる標的及び効果を有する。吸入可能な薬剤に共通の特徴は、それらが作用部位に到達するために、肺の深部まで入り込まなければならないことである。
【０００４】
この目的のために、ＡＰＩは、要求される大きさ（典型的には、空気動力学的中央粒子径[ＭＭＡＤ]１〜５μｍ）を有する粒子を得るために、例えば、ジェットミルによって微粒子化される。微粒子化プロセスは、ＡＰＩの粒子中にエネルギーを付与し、破砕と粒径の減少をもたらす。このプロセスは、エネルギーが高く、静電荷を有する新しい表面を作り出す。微粒子化プロセスによって付与されたエネルギーは、また、ＡＰＩ粒子の結晶質に、非晶質の特性を導入しうる。一般的に当該分野では、これらの活性表面は、主にそれらがＡＰＩ粒子の凝集をもたらす水を吸収する傾向があることから、望ましくないとみなされる。この予測不可能性は、ＡＰＩの粒度分布に有害な影響を及ぼし、それは次いで、肺に到達するＡＰＩの微粒子量（インパクターを使用して測定される微粒子画分[ＦＰＦ：fine particle fraction]によって定量される）に影響を及ぼす。
【０００５】
より安定した性能（主に一貫したＦＰＦ）を達成するために、製剤化の前に粉末をリラックスさせ平衡化するため、様々な微粒子化後の技術が提案されてきた。それらは、典型的には、微粒子化した粒子を、湿潤環境にさらすことを含む。例えば、吸入用乾燥粉末製剤の粒子相互作用（Particulate Interactions in Dry Powder Formulations for Inhalation, X. M. Zeng等、Taylor & Francis, London, 2000）におけるこのアプローチの議論を参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、微粒子化後の処理は、プロセスの複雑性を増加させ、製造及び充填プロセスを遅延させる。当該分野では、依然として、改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、吸入可能な乾燥粉末医薬製剤を調製する方法であって、
乾燥剤と吸入器又はカプセルとを含む密閉された包装を加熱する工程を含み、
前記吸入器又はカプセルが、さらに、吸入可能な医薬品有効成分とキャリア（担体）とを含む乾燥粉末製剤を含んでおり、
前記密閉包装が、水分の浸入に対するバリアを形成し、前記密閉包装とその内容物の加熱が、３０〜５０℃の温度で行われる
ことを特徴とする方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、吸入製品を調製するための、簡略化された、それゆえより効率的な方法を提供する。乾燥粉末製剤は、ドライパウダー吸入器内、あるいはカプセル内のどちらかで、最終利用者に提供される。吸入器又はカプセルは、水分から製品を保護するために、しばしば、密閉された包装（通常、ホイルからなる）内に入れられる。本発明者らは、密封された製品を、ＡＰＩを適切な状態にするために熱処理することができ、その後、さらなる処理無しで、最終利用者に供給するための供給プロセス（サプライチェーン）に提供できることを見い出した。これは、製造工程の費用と複雑性を減らすことによって、大きな利点をもたらす。
【０００９】
吸入可能な乾燥粉末医薬製剤は、吸入可能なＡＰＩとキャリアとを含む。一以上のＡＰＩが存在してもよく、すなわち、前記製品は単剤製剤であっても、複合製剤であってもよい。
【００１０】
ＡＰＩは、好ましくは、気管支拡張剤及び／又は吸入用グルココルチコステロイドである。気管支拡張剤は、気管支及び細気管支を拡張させ、気道の抵抗を減らし、それによって肺への気流を増加させるために使用される。気管支拡張剤は、短時間作用型でも長時間作用型でもよい。短時間作用型の気管支拡張剤は、急性の気管支収縮を急速に緩和し、他方、長時間作用型の気管支拡張剤は、長期にわたる症状のコントロールと予防の助けとなる。異なる種類の気管支拡張剤は、気道の異なるレセプターを標的とする。２つの一般的に使用される種類は、β2-作動薬と抗コリン薬である。
【００１１】
β2-アドレナリン作動薬（又は「β2-作動薬」）は、平滑筋の弛緩を誘発するβ2-アドレナリン受容体に作用し、気管支道の拡張をもたらす。長時間作用型β2-作動薬（ＬＡＢＡ）の例には、ホルモテロール（フマル酸塩）、サルメテロール（キシナホ酸塩）、インダカテロール（マレイン酸塩）、カルモテロール（塩酸塩）及びビランテロール（トリフェニル酢酸塩）が含まれる。短時間作用型β2-作動薬（ＳＡＢＡ）の例には、サルブタモール（硫酸塩）、テルブタリン（硫酸塩）、ピルブテロール（酢酸塩）及びメタプロテレノール（硫酸塩）が含まれる。
【００１２】
抗コリン薬（抗ムスカリン薬としても知られる）は、神経細胞中のその受容体を選択的に遮断することによって、神経伝達物質アセチルコリンをブロックする。局所投与では、抗コリン薬は、気道内にあるＭ3ムスカリン受容体に主に作用し、平滑筋を弛緩させ、それにより気管支拡張効果を生じる。長時間作用型ムスカリン受容体遮断薬（ＬＡＭＡ）の例には、チオトロピウム（臭化物）、アクリジニウム（臭化物）、グリコピロニウム（臭化物）、ウメクリジニウム（臭化物）、オキシブチニン（キシナホ酸塩、塩酸塩又は臭化水素酸塩）及びダリフェナシン（臭化水素酸塩）が含まれる。
【００１３】
呼吸器疾患の治療に用いられる別の種類の薬剤は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）である。ＩＣＳは、呼吸器疾患の長期間コントロールに用いられるステロイドホルモンである。それらは、気道の炎症を減じることによって機能する。例として、ブデソニド、ベクロメタゾン（ジプロピオン酸エステル）、モメタゾン（フロ酸エステル）、及びフルチカゾン（プロピオン酸エステル又はフロ酸エステル）が挙げられる。
【００１４】
ＡＰＩは、好ましくは吸入グルココルチコステロイド、β2-作動薬、抗コリン薬、又はそれらの組み合わせであり、より好ましくは、吸入グルココルチコステロイドとβ2-作動薬の組み合わせであり、最も好ましくは、フルチカゾンとサルメテロールの組み合わせ、又はブデソニドとホルモテロールの組み合わせ（薬学的に許容されるそれらの塩又は溶媒和物を含む）である。
【００１５】
粉末乾燥製剤は、典型的には、微粒子化された活性成分と粗いキャリアを含む。前記有効成分は、微粒子形態であることが必要である（一般的には、空気動力学的中央粒子径１〜５μｍ、より一般的には２〜４μｍ）。このサイズの粒子は、吸入により肺に入り込むことが可能である。しかしながら、そのような粒子は、高い表面エネルギーを有し、製剤を計量可能にするために粗いキャリアを必要とする。粒子状キャリアの例には、ラクトース、グルコース、又はデンプングリコール酸ナトリウムが含まれ、好ましくはラクトース、及び最も好ましくはα-ラクトース一水和物である。粗いキャリア粒子は、吸入後、それらのほとんどが吸入器に残るか、又は口内及び上気道内に沈着する大きさを有する。したがって、前記キャリアは好ましくは、４０ミクロン以上の体積平均径（ＶＭＤ）を有し、より好ましくは前記キャリア粒子は、５０〜２５０ミクロンのＶＭＤを有する。前記粒径は、例えば、Sympatec社（Claasthal-Zellerfeld、ドイツ）から販売されている、レーザー回折システム付きレーザー光散乱を使用して測定することができる。
【００１６】
前記製剤は、吸入器又はカプセルに入った状態で提供される。
【００１７】
前記乾燥粉末製剤は、吸入器内、例えば、複数用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ：multi-dose dry powder inhaler）、例えば、商品名Spiromax(登録商標)として販売されている吸入器、及びＷＯ９２/１０２２９及びＷＯ２０１１/０５４５２７に記載されている吸入器のリザーバー内に存在してもよい。そのような吸入器は、筐体、投薬チャンバー、マウスピース及び薬剤を含む。前記製剤は、吸入器内の単位用量ブリスター・ストリップ内に存在してもよい（例えば、MicroDose Therapeutx社から販売されている乾燥粉末ネブライザー、及びＷＯ２００５/０８１８３３及びＷＯ２００８/１０６６１６に記載されている吸入器など）。
【００１８】
あるいは、前記乾燥粉末製剤は、カプセルが単位用量の有効成分を含むように、計量されて、カプセル（例えば、ゼラチンカプセル又はヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）に充填されてもよい。乾燥粉末が、単位用量の有効成分を含むカプセル中に存在する場合、組成物の総量は、カプセルの大きさと、そのカプセルが使用される吸入装置の特性によって決まる。
【００１９】
前記吸入器又はカプセルは、密閉包装内に封入されている。好ましい実施形態では、前記密閉包装は、乾燥剤と、吸入器又はカプセルとを含み、その他は含まない。そのような包装は、当該分野において周知である。それらは典型的には、アルミニウム箔からなり、及び、その中の少なくとも１層がアルミニウム箔であるラミネートであってもよい。前記ラミネートは、アルミニウム箔の層及びプラスチック材の層を含む多層材であり、前記プラスチック材として、例えば、ポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）、ポリアミド、例えば、配向ポリアミド（ｏＰＡ）、及びポリエチレン、例えば、低密度ポリエチレン（ＰＥ-ＬＤ）が挙げられる。前記層は、接着剤、例えばポリウレタン接着剤を使用して接着される。前記包装は、総重量５０〜３００ｇ/ｓｑｍ、より好ましくは１００〜２００ｇ/ｓｑｍを有する場合が多い。前記密閉包装は、水分の浸入に対するバリアを形成する。
【００２０】
前記密閉包装は、さらに乾燥剤を含む。前記乾燥剤は、好ましくは、密閉包装によって規定されるスペース内の、別個のパケット内に存在する。前記乾燥剤は、シリカゲル、モレキュラーシーブ、クレイ、活性炭、又はそれらの組み合わせであってもよい。好ましくは、前記乾燥剤はシリカゲルである。乾燥剤パケットのための包装は、好ましくは、ＨＤＰＥファイバーから形成される。乾燥剤パケットは、例えば、Multisorb Technologiesから、MiniPax(登録商標) Sorbent Packetsとして、市販されている。
【００２１】
前記密閉包装とその内容物が加熱された場合、この加熱工程が、吸入用製剤の性能を改善することが見い出された。前記加熱工程は、微粒子化後の表面を平衡化することによって機能すると考えられる。製剤がこれらのコンディション下で湿潤環境にさらされることがないような密閉包装の境界内で、加熱が効果的であるということは、驚くべきことである。
【００２２】
加熱は、３０〜５０℃の温度で、より好ましくは３５〜４５℃の温度で、最も好ましくは３８〜４２℃の温度で行われる。加熱工程は、表面を平衡化し、ＡＰＩの非晶質含有量を減らすための、ＡＰＩのコンディショニング工程である。
【００２３】
前記加熱工程は、好ましくは１日から６週間、より好ましくは１〜３週間、最も好ましくは２週間行われる。
【００２４】
他のコンディショニング工程は要求されない。初期の従来のコンディショニング工程が行われてもよいが、必須ではない。好ましくは、本発明に係る加熱工程は、微粒子化後の唯一の処理工程である。
【００２５】
前記製剤は、密閉包装内に存在するので、加熱工程の湿度はあまり関係が無い。好ましくは、相対湿度は６０％未満（すなわち、０〜６０％）、より好ましくは０〜４０％、最も好ましくは０〜２０％である。
【００２６】
本発明を、以下の実施例を参照して説明するが、実施例は本発明を限定するものでは無い。
【実施例】
【００２７】
平衡化研究
［研究１］
Spiromax(登録商標)装置内に収容されたフルチカゾン/サルメテロールを２バッチ用意した。プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロールの併用バッチは、それぞれ、２つの異なる強度、２５μｇ/２５μｇ及び１００μｇ/２５μｇとした。各バッチを、２つに分割し、各プロトコルで指定されるコンディション下で６週間平衡化した。
プロトコル１：３０℃／６５％ＲＨ（未包装）
プロトコル２：４０℃（乾燥剤と一緒にホイルに包む）
【００２８】
吸入器の平衡化の後、空気力学粒度分布分析（ＦＰＦとＦＰＤを測定）を、０，２，３，４及び６週間の間隔で行った。
【００２９】
［研究２］
Spiromax(登録商標)装置内に収容されたフルチカゾン/サルメテロールを２バッチ用意した。プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロールの併用バッチは、研究１と同様、２つの異なる強度とした。各バッチを、２つに分割し、各プロトコルで指定されるコンディション下で６週間平衡化した。
プロトコル１：３０℃／６５％ＲＨ（未包装）
プロトコル３：４０℃（乾燥剤と一緒にホイルに包む）
【００３０】
吸入器の平衡化の間、空気力学粒度分布分析（ＦＰＦとＦＰＤを測定）を、０，２，３，４及び６週間の間隔で行った。
【００３１】
結果
平衡化研究の結果を表１に示す。
【表１】
0006653324.tif 000002
【００３２】
製剤安定性試験
［研究３］
プロトコル２（４０℃・７５％ＲＨで６週間：乾燥剤と一緒にホイルで包装）による吸入器の平衡化後、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロール（２５μｇ/２５μｇ及び１００μｇ/２５μｇ）の８週間の安定性試験を行った。使用中安定性試験を、食品医薬局（ＦＤＡ）の議論の通り、３０℃/６５％ＲＨ（未包装）で行った。
【００３３】
空気力学粒度分布分析（ＦＰＦとＦＰＤを測定）を、０，２，４及び８週間の間隔で行った。
【００３４】
［研究４］
プロトコル３（４０℃で６週間：乾燥剤と一緒にホイルで包装）による吸入器の平衡化後、プロピオン酸フルチカゾンとキシナホ酸サルメテロール（２５μｇ/２５μｇ及び１００μｇ/２５μｇ）の６か月の安定性試験を行った。製剤の安定性を、２つの異なるコンディション・セット下で貯蔵した後に評価した。
コンディション・セット１：４０℃（乾燥剤と一緒にホイルに包む）
コンディション・セット２：２５℃/６０％ＲＨ（乾燥剤と一緒にホイルに包む）
【００３５】
空気力学粒度分布分析（ＦＰＦとＦＰＤを測定）を、０，３及び６か月の間隔で行った。
【００３６】
結果
結果を表２及び表３に示す。
【表２】
0006653324.tif 000003
【００３７】
【表３】
0006653324.tif 000004