(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化２】
0006785252.tif 002191
を有する式Ｉ：
【化１】
0006785252.tif 002192
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ａ環は、５員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではなく；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、並びに
（ｉｉ）Ａ環が５員アリールである場合、Ｃ
からなる群より選択され；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８からなる群より選択され；
各ＲＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６シクロアルコキシ）、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６チオシクロアルキル）、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロシクリル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ８は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して３つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６シクロアルコキシ）、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６チオシクロアルキル）、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；
ここで、Ｘが、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＦ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＯＨ）である場合のみ、Ｚ１は、Ｎであり；
ここで、Ｚ１がＮである場合、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４のうちの少なくとも１つは、ＣＲＺであり；
ここで、Ｚ２及びＺ３が、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８から選択される場合、Ｚ２及びＺ３は、それらのそれぞれのＲＺ及びＲ８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
ここで、Ｚ３及びＺ４が、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８から選択される場合、Ｚ３及びＺ４は、それらのそれぞれのＲＺ及びＲ８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
Ｂ環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｂ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではなく；
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜７員シクロアルキル、及び５〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ、及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択されるか、又はＬは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
Ｚ１がＣである場合、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され；
ｍは、１又は４であり；そして、
ｎは、１又は２である；
ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならず；そして、
更に、ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され；そして、Ｃ環は、フェニルである］。
【請求項２】
以下からなる群より選択される式で示される、請求項１記載の式Ｉ（ａ）で示される化合物
【化３】
0006785252.tif 002193
［式中、各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）からなる群より選択される］。
【請求項３】
各Ｒ９が、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ４シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）、ＣＨ２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ４シクロアルキル）、及びＣＨ２−（Ｃ４ヘテロシクリル）からなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉ（ｂ）：
【化４】
0006785252.tif 002194
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、
Ｚ１は、ＣＨであり；そして、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び−ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）からなる群より選択される；ただし、Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨ以外である場合、一方は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならず；
そして、Ｒ１、Ｂ環、Ｃ環、Ｌ、ｎ、及びＸは請求項１に定義されたとおりである］。
【請求項５】
【化５】
0006785252.tif 002195
が、以下からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物
【化６】
0006785252.tif 002196
0006785252.tif 002197
0006785252.tif 002198
［式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１つ又は２つは、Ｎであり；
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、３〜４員シクロアルキル又は４員シクロアルコキシを形成してもよく；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、３〜４員シクロアルキル又は４員シクロアルコキシを形成してもよく；
ここで、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれＨである場合、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、３又は４員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく；ここで、いずれの場合も、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのうちの２つのみが、Ｈ以外であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択される］。
【請求項６】
【化５】
0006785252.tif 002199
が、以下：
【化７】
0006785252.tif 002200
からなる群より選択される、請求項５記載の化合物［式中、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであるか；又は
Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれＨであり、そして、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、シクロプロピル又はシクロブチルを一緒になって形成する］。
【請求項７】
Ｙが、Ｏである、請求項５又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれＨである、請求項５〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
【化８】
0006785252.tif 002201
が、以下：
【化９】
0006785252.tif 002202
からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
【化１０】
0006785252.tif 002203
が、
【化１１】
0006785252.tif 002204
であり；
Ｒ１２が、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；そして、
ｔが、０、１又は２である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式
【化１２】
0006785252.tif 002205
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
［式中、
Ａ環は、シクロプロピル、５員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が５員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ１及びＸは請求項１に定義されたとおりであり；
ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならない］。
【請求項１２】
以下の式
【化１３】
0006785252.tif 002206
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
［式中、
Ａ環は、シクロプロピル、５員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が５員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ１及びＸは請求項１に定義されたとおりであり；
ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならない］。
【請求項１３】
以下の式
【化１４】
0006785252.tif 002207
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩
［式中、
Ａ環は、シクロプロピル、５員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が５員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
Ｙは、ＮＨ又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；そして
Ｒ１及びＸは請求項１に定義されたとおりであり；
ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならない］。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり；Ａ環が、５員ヘテロアリールであり；Ｚ１が、Ｃ又はＮであり；そして、Ｘが、ＣＨ２又はＯである、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり；Ａ環が、５員ヘテロアリールであり；Ｚ１が、Ｃ又はＮであり；Ｘが、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルからなる群より選択される、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが、１である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｈ又はＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
【表１】
0006785252.tif 002208
0006785252.tif 002209
0006785252.tif 002210
0006785252.tif 002211
0006785252.tif 002212
0006785252.tif 002213
0006785252.tif 002214
0006785252.tif 002215
0006785252.tif 002216
0006785252.tif 002217
0006785252.tif 002218
0006785252.tif 002219
0006785252.tif 002220
0006785252.tif 002221
0006785252.tif 002222
0006785252.tif 002223
0006785252.tif 002224
0006785252.tif 002225
0006785252.tif 002226
0006785252.tif 002227
0006785252.tif 002228
0006785252.tif 002229
0006785252.tif 002230
0006785252.tif 002231
0006785252.tif 002232
0006785252.tif 002233
0006785252.tif 002234
0006785252.tif 002235
0006785252.tif 002236
0006785252.tif 002237
0006785252.tif 002238
0006785252.tif 002239
0006785252.tif 002240
0006785252.tif 002241
0006785252.tif 002242
0006785252.tif 002243
0006785252.tif 002244
0006785252.tif 002245
0006785252.tif 002246
0006785252.tif 002247
0006785252.tif 002248
0006785252.tif 002249
0006785252.tif 002250
0006785252.tif 002251
0006785252.tif 002252
0006785252.tif 002253
0006785252.tif 002254
0006785252.tif 002255
0006785252.tif 002256
0006785252.tif 002257
0006785252.tif 002258
0006785252.tif 002259
0006785252.tif 002260
0006785252.tif 002261
0006785252.tif 002262
0006785252.tif 002263
0006785252.tif 002264
0006785252.tif 002265
0006785252.tif 002266
0006785252.tif 002267
0006785252.tif 002268
0006785252.tif 002269
0006785252.tif 002270
0006785252.tif 002271
0006785252.tif 002272
0006785252.tif 002273
0006785252.tif 002274
0006785252.tif 002275
0006785252.tif 002276
0006785252.tif 002277
0006785252.tif 002278
0006785252.tif 002279
0006785252.tif 002280
0006785252.tif 002281
0006785252.tif 002282
0006785252.tif 002283
0006785252.tif 002284
0006785252.tif 002285
0006785252.tif 002286
0006785252.tif 002287
0006785252.tif 002288
0006785252.tif 002289
0006785252.tif 002290
0006785252.tif 002291
0006785252.tif 002292
からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９】
化合物が、ＲＩＰ１キナーゼ阻害アッセイにおいて０．１μM以下のＫｉを有する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
【表２】
0006785252.tif 002293
0006785252.tif 002294
0006785252.tif 002295
0006785252.tif 002296
0006785252.tif 002297
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
化合物
【化１】
0006785252.tif 002298
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
【表３】
0006785252.tif 002299
0006785252.tif 002300
0006785252.tif 002301
0006785252.tif 002302
0006785252.tif 002303
0006785252.tif 002304
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
化合物
【化１】
0006785252.tif 002305
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物と治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又は
式Ｉ：
【化１】
0006785252.tif 002306
で示される化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ及び非置換Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；
Ａ環は、シクロプロピル、５員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｂ環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｂ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではなく；
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜７員シクロアルキル、及び５〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、又はシアノではない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ、及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択されるか、又はＬは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が５員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
ｍは、１又は４であり；そして、
ｎは、１又は２である；
ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならず；そして、
更に、ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され；そして、Ｃ環は、フェニルである］
と治療上不活性な担体とを含む、
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防するための医薬組成物。
【請求項２７】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物又は
請求項２６に定義された式Ｉ：
【化１】
0006785252.tif 002307
で示される化合物若しくはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２８】
疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２９】
疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項２７記載の使用。
【請求項３０】
過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害を処置又は予防に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
疾患又は障害が、過敏性腸障害である、請求項３０記載の使用するための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１５年７月２日出願の米国仮出願第６２／１８８１５３号明細書及び２０１５年１２月２３日出願の米国仮出願第６２／３８７２９５号明細書に対して米国特許法第１１９条（ｅ）の下で優先権を主張する。これにより、上に参照した出願の内容全体が、参照により本明細書中に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物に、そして、特に、炎症、細胞死等に関連する疾患及び障害を処置するために有用なＲＩＰ１キナーゼの阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
受容体共役タンパク質−１（「ＲＩＰ１」）キナーゼは、セリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＲＩＰ１は、特に、プログラム細胞死の経路、（例えば、ネクロプトーシス）の媒介に関与する細胞シグナル伝達のレギュレーターである。ネクロプトーシス細胞死の最もよく研究されている形態は、ＴＮＦα（腫瘍壊死因子）によって開始されるが、ネクロプトーシスは、ＤＮＡセンサーのＤＡＩ（インターフェロン調節因子のＤＮＡ依存性活性化因子）を介して、ＴＮＦαデスリガンドファミリーの他のメンバー（Ｆａｓ及びＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２Ｌ）、インターフェロン、Ｔｏｌｌ−様受容体（ＴＬＲ）のシグナル伝達及びウイルス感染によっても誘導され得る［１〜３］。ＴＮＦαのＴＮＦＲ１（ＴＮＦ受容体１）への結合は、ＴＮＦＲ１の三量体化及び細胞内複合体Ｃｏｍｐｌｅｘ−Ｉの形成を促進する。ＴＲＡＤＤ（ＴＮＦ受容体関連デスドメインタンパク質）は、ＴＮＦＲ１の細胞内デスドメインに結合し、そして、両タンパク質に存在するデスドメインを通じてプロテインキナーゼＲＩＰ１（受容体共役タンパク質１）を動員する［４］。最初のＴＮＦＲ１−関連シグナル伝達複合体への動員に続いて、ＲＩＰ１は、二次的な細胞質複合体のＣｏｍｐｌｅｘ−ＩＩに転位する［５〜７］。Ｃｏｍｐｌｅｘ−ＩＩは、デスドメイン含有タンパク質ＦＡＤＤ（Ｆａｓ−関連タンパク質）、ＲＩＰ１、カスパーゼ−８及びｃＦＬＩＰによって形成される。カスパーゼ−８が完全には活性化されていないか又はその活性がブロックされている場合、プロテインキナーゼＲＩＰ３が複合体に動員され、ネクロソームを形成し、これがネクロプトーシス細胞死の開始につながる［８〜１０］。一旦ネクロソームが形成されると、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３は、ネクロプトーシス細胞死に必須である一連の自己及び交差リン酸化事象に関与する。ネクロプトーシスは、２つのキナーゼのいずれかにおけるキナーゼの不活化変異によってか、又はＲＩＰ１キナーゼ阻害剤（ネクロスタチン）若しくはＲＩＰ３キナーゼ阻害剤によって化学的にのいずれかで、完全にブロックされ得る［１１〜１３］。ＲＩＰ３のリン酸化によって、ネクロプトーシス細胞死の重要な構成要素であるシュードキナーゼＭＬＫＬ（混合系統キナーゼドメイン様（mixed lineage kinase domain-like））の結合及びリン酸化が可能になる［１４、１５］。
【０００４】
ネクロプトーシスは、心筋梗塞、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流障害、炎症性腸疾患、網膜変性症、及び多数の他の一般的な臨床的障害において重要な病態生理学的な関連性を有する［１６］。したがって、ＲＩＰ１キナーゼ活性の選択的な阻害剤は、この経路によって媒介される疾患、並びに炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患の有望な処置法として望まれている。
【０００５】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤は、既に報告されている。最初に公開されたＲＩＰ１キナーゼ活性の阻害剤は、ネクロスタチン１（Ｎｅｃ−１）であった［１７］。この最初の発見に続いて、ＲＩＰ１キナーゼ活性をブロックする様々な能力を有するＮｅｃ−１の改変されたバージョンが発見された［１１、１８］。最近、ネクロスタチンクラスの化合物とは構造的に異なる更なるＲＩＰ１キナーゼ阻害剤が報告された［１９、２０、２１］。
【０００６】
上で引用した参照文献は、それぞれが参照によりその全体において本明細書中に援用される。
【表１】
0006785252.tif 000002
0006785252.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の概要
式Ｉ：
【化１】
0006785252.tif 000004
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ａ環は、シクロプロピル、６員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｂ環は、テトラゾリル、又は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールであり；Ｂ環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びシアノからなる群より選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており；ここで、Ｂ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではなく；
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員シクロアルキル、及び４〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；
Ｌは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、ＣＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｓ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ２ＮＨ、及びＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）からなる群より選択されるか、又はＬは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、及びＣＨＣＦ３からなる群より選択され；
Ｚ１は、以下：
（ｉ）Ａ環が５又は６員ヘテロアリールである場合、Ｃ及びＮ、
（ｉｉ）Ａ環が６員アリールである場合、Ｃ、並びに
（ｉｉｉ）Ａ環がシクロプロピルである場合、ＣＨ
からなる群より選択され；
ｍは、１又は４であり；そして、
ｎは、１又は２である）；
ただし、Ａ環が６員アリール又は６員ヘテロアリールである場合、Ｌは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合し；
更に、ただし、Ａ環が３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールである場合、該ヘテロ原子のうちの２個は窒素でなければならず；
更に、ただし、Ａ環が非置換６員アリールであり、かつＬが存在しない場合、縮合したＢ及びＣ環は、非置換インドリルでも又は１個若しくは２個のハロゲン原子により置換されているインドリルでもなく；そして、
更に、ただし、Ｂ環がテトラゾリルである場合、Ｌは、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２からなる群より選択され；そして、Ｃ環は、フェニルである
が本明細書中に提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以下の記載では、式Ｉに対する全ての言及は、式Ｉのサブの実施態様（即ち、式１ａ、１ｂ等）も含む。
【０００９】
また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も本明細書中に提供される。具体的な実施態様は、静脈内送達又は経口送達に好適な医薬組成物を含む。
【００１０】
また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との経口製剤も本明細書中に提供される。
【００１１】
また、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と非経口送達に好適な１つ以上の薬学的に許容し得る担体又は賦形剤との非経口製剤も本明細書中に提供される。
【００１２】
幾つかの実施態様では、疾患及び障害を処置するための、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用が本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される。
【００１３】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎  自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液の及び固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びに、ＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。
【００１４】
幾つかの実施態様では、処置される疾患及び障害は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、並びに網膜変性症からなる群より選択される。
【００１５】
幾つかの実施態様では、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を用いて疾患又は障害を処置又は防止する方法であって、該疾患又は障害が、炎症及び／又はネクロプトーシスに関連する、方法が本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、本明細書中に記載される具体的な疾患及び障害から選択される。
【００１６】
幾つかの実施態様では、細胞を式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と接触させることによって、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する方法が本明細書中に提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の詳細な説明
定義
本明細書中で提供される場合、全ての化学式及び一般化学構造は、当業者に理解されるとおり、適切な原子価及び原子間の化学的に安定な結合を提供すると解釈すべきである。適切な場合、置換基は、１つを超える隣接する原子に結合し得る（例えば、２つの結合が存在する場合、アルキルはメチレンを含む）。
【００１８】
本明細書中に提供される化学式において、「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素及び臭素（即ち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）を指す。
【００１９】
そうではないと具体的に定義しない限り、アルキルは、場合により置換されている、直鎖の又は分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オキチルを含む。本明細書中に提供される置換アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される１つ以上の置換基により置換される。幾つかの実施態様では、置換アルキル基は、１又は２個の置換基を有する。幾つかの実施態様では、アルキル基は、非置換である。
【００２０】
そうではないと具体的に定義しない限り、シクロアルキルは、場合により置換されているＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基を指し、そして、縮合、スピロ環式及び架橋二環式の基を含み、ここで、置換基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、及びＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）からなる群より選択される。幾つかの実施態様では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されている。幾つかの実施態様では、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基は、１〜３個のフッ素原子で場合により置換されている。例示的なＣ３−Ｃ６シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロへキシルを含む。例示的なＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基は、更に、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、シクロヘプチル、ビシクル［４．１．０］ヘプチル、スピロ［４．２］ヘプチル、シクロオクチル、スピロ［４．３］オクチル、スピロ［５．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクル［２．２．２］オクタニル、アダマンタニル、デカリニル、及びスピロ［５．４］デカニルを含む。適切な場合、シクロアルキル基は、該シクロアルキル基と別の環系（例えば、式ＩのＣ環）との間に１つを超える化学結合が存在するように、他の基に縮合され得る。幾つかの実施態様では、シクロアルキル基は、非置換である。
【００２１】
そうではないと具体的に定義しない限り、ハロアルキルは、１つ以上の水素原子がハロゲンにより置き換わっている、直鎖の又は分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の１〜３個の水素原子は、ハロゲンにより置き換わっている。幾つかの実施態様では、ハロアルキル基の全ての水素原子が、ハロゲンにより置き換わっている（例えば、トリフルオロメチル）。幾つかの実施態様では、ハロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、ここで、いずれの場合もハロゲンがフッ素である。例示的なハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、及びペンタフルオロエチルを含む。
【００２２】
そうではないと具体的に定義しない限り、アルコキシは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１つ以上の酸素原子が存在する、直鎖の又は分枝のＣ１−Ｃ１２アルキル基を指す。幾つかの実施態様では、アルコキシは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中に提供されるＣ１−Ｃ６アルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＯＣＨ３を含む。
【００２３】
そうではないと具体的に定義しない限り、シクロアルコキシは、環状であり、かつ１個の酸素原子を含有する、上に定義したとおりのＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６アルコキシ基を指す。例示的なシクロアルコキシ基は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００２４】
そうではないと具体的に定義しない限り、ハロアルコキシは、いずれの場合も２個の炭素原子間に１又は２個の酸素原子が存在する、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ６ハロアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、本明細書中に提供されるＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基は、１個の酸素原子を有する。例示的なハロアルコキシ基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、及びＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
【００２５】
そうではないと具体的に定義しない限り、チオアルキルは、酸素原子がイオウ原子により置き換わっている、上に定義したとおりのＣ１−Ｃ１２又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基を指す。幾つかの実施態様では、チオアルキル基は、１又は２個の酸素原子により置換されているイオウ原子を含み得る（即ち、アルキルスルホン及びアルキルスルホキシド）。例示的なチオアルキル基は、いずれの場合も各酸素原子がイオウ原子により置き換わっている、上記アルコキシの定義に例示されているものである。
【００２６】
そうではないと具体的に定義しない限り、チオシクロアルキルは、環状であり、かつ１個のイオウ原子を含有する、上に定義したとおりのＣ４−Ｃ１０又はＣ４−Ｃ６チオアルキル基を指す。幾つかの実施態様では、チオシクロアルキル基のイオウ原子は、１又は２個の酸素原子により置換されている（即ち、環状のスルホン又はスルホキシド）。例示的なチオシクロアルキル基は、チエタニル、チオラニル、チアニル、１，１−ジオキソチオラニル、及び１，１−ジオキソチアニルを含む。
【００２７】
そうではないと具体的に定義しない限り、ヘテロシクリルは、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の、飽和の又は部分的に不飽和の４〜８員環であって、該原子が、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、環を指し；この用語は、少なくとも１個のこのような飽和又は部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系も含み、その多重縮合環系は、７〜１２個の原子を有し、そして、以下に更に記載される。したがって、該用語は、環内に約１〜７個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子とを有する単一の、飽和の又は部分的に不飽和の環（例えば、３、４、５、６、７又は８員環）を含む。該環は、Ｃ分岐であってもよい（即ち、Ｃ１−Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい）。該環は、１つ以上の（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で置換されていてもよく、また、イオウ及び窒素原子はそれらの酸化形態で存在していてもよい。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルを含む。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（複素環について上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されるべきである。また、複素環又は複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子及び窒素原子を含むヘテロシクリル基の任意の好適な原子にあり得ることも理解されるべきである。例示的な複素環は、これらに限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オン Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、１，４−ジオキサン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピラン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、及びピロリジン−２−オンを含む。
【００２８】
幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有するＣ４−Ｃ１０ヘテロシクリルである。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、二環式でもスピロ環式でもない。幾つかの実施態様では、ヘテロシクリルは、３個のヘテロ原子が存在する場合、少なくとも２個が窒素である、１〜３個のヘテロ原子を有するＣ５−Ｃ６ヘテロシクリルである。
【００２９】
そうではないと具体的に定義しない限り、アリールは、環のうちの少なくとも１つが芳香族である、単一の全て炭素の芳香環又は多重縮合された全て炭素の環系を指し、ここで、該アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、６〜１２個の炭素原子、又は６〜１０個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。また、アリールは、少なくとも１個の環が芳香族であり、そして、他の環が芳香族であってもよいか又は芳香族でなくてもよい（即ち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３又は４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分において１つ以上（例えば、１、２又は３個）のオキソ基で場合により置換されている。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の結合点は、上に定義したとおり、該環の芳香族又は炭素環の部分を含む環系の任意の位置にあり得ることが理解されるべきである。例示的なアリール基は、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等を含む。
【００３０】
そうではないと具体的に定義しない限り、ヘテロアリールは、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される、環内に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する５〜６員芳香環を指し；「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のこのような芳香環を有する８〜１６個の原子を有する多重縮合環系も含み、この多重縮合環系は以下に更に記載される。したがって、「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子と、酸素、窒素及びイオウからなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子との単一の芳香環を含む。また、該環が芳香族であるならば、イオウ及び窒素原子は酸化形態で存在し得る。例示的なヘテロアリール環系は、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、又はフリルを含む。また、「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基が、上に定義したとおり、ヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル（１，８−ナフチリジニル等）を形成する）、複素環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル等）を形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）、及びアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１つ以上の環と縮合して多重縮合環系を形成する、多重縮合環系（例えば、２又は３個の環を含む環系）も含む。したがって、ヘテロアリール（単一の芳香環又は多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に１〜１５個の炭素原子及び約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環又は複素環の部分において１つ以上（例えば、１、２、３又は４個）のオキソ基で場合により置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、原子価の要件によって許容される場合、縮合、スピロ及び架橋結合を介して互いに結合し得る。多重縮合環系の個々の環は、任意の順序で互いに対して結合し得ることが理解されるべきである。また、多重縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義したとおり）の結合点は、該多重縮合環系のヘテロアリールの、複素環の、アリールの又は炭素環の部分を含む、該多重縮合環系の任意に位置にあり得ることも理解されるべきである。また、ヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の結合点は、炭素原子及びヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリール又はヘテロアリール多重縮合環系の任意の好適な原子に存在し得ることも理解されるべきである。例示的なヘテロアリールは、これらに限定されるものではないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（３Ｈ）−オン、チアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール、及び３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロ−ペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールを含む。
【００３１】
本明細書中で使用する場合、用語「キラル」は、鏡像パートナーを重ねることができない特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
【００３２】
本明細書中で使用する場合、用語「立体異性体」は、同一の化学的構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。
【００３３】
本明細書中で使用する場合、化学構造において結合と交差する波線
0006785252.tif 000005
は、該化学構造において波状の結合が分子の残部に交わる、結合の接触点を示す。
【００３４】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｃ結合」は、該用語が記載する基が環炭素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３５】
本明細書中で使用する場合、用語「Ｎ結合」は、該用語が記載する基が環窒素原子を通じて分子の残部に結合することを意味する。
【００３６】
「ジアステレオマー」は、２個以上の不斉中心を有し、かつその分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能解析手順（電気泳動及びクロマトグラフィー等）の下で分離することができる。
【００３７】
「エナンチオマー」は、互いの鏡像に重ねることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００３８】
本明細書中において用いられる立体化学の定義及び規定は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉の（即ち、キラルの）中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性の形態で存在してもよい。これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体を含む本発明の化合物の全ての立体異性の形態、並びにそれらの混合物（ラセミ混合物等）は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が光学活性形態（即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する）で存在する。光学活性化合物について記載する際、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心についての分子の絶対配置を指すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転のサインを示すために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭辞が付いた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて同一である。また、具体的な立体異性体をエナンチオマーとして称することができ、そして、このような異性体の混合物は、多くの場合、エナンチオマー混合物と呼ぶことができる。エナンチオマーの５０：５０混合物をラセミ混合物又はラセミ体として称し、これらは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００３９】
本明細書中の化合物の式における結合が非立体化学的な手法（例えば、平坦）に描かれている場合、結合が連結する原子は、全ての立体化学的な可能性を含む。本明細書中の化合物の式における結合が定義された立体化学的な手法（例えば、太線、太線−くさび形、破線、又は破線−くさび形）で描かれている場合、そうではないと記載しない限り、立体化学的な結合が連結する原子が、描かれている絶対的な立体異性体において多く含まれると理解されるべきである。１つの実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも５１％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも８０％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９０％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９５％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９７％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９８％であってもよい。別の実施態様では、化合物は、描かれている絶対的な立体異性体の少なくとも９９％であってもよい。
【００４０】
本明細書中で使用する場合、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギー障壁を介して相互転換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうちの幾つかの再編成による相互変換を含む。
【００４１】
本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」は、１以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロック又は保護するために一般に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物におけるアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要及びそれらの使用については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。
【００４３】
本明細書中で使用する場合、用語「哺乳類」は、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。
【００４４】
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載する化合物に見られる特定の置換基に依存して、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基（未希釈であるか又は好適な不活性溶媒中のいずれか）と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基から誘導される塩は、置換アミン、環状アミン、天然アミン等を含む、一級の、二級の及び三級のアミン（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸（未希釈であるか又は好適な不活性溶媒中のいずれか）と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（monohydrogencarbonic）、リン酸、リン酸一水素（monohydrogenphosphoric）、リン酸二水素（dihydrogenphosphoric）、硫酸、硫酸一水素（monohydrogensulfic）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩を含む。また、アミノ酸の塩（例えば、アルギン酸塩等）、並びにグルクロン酸及びガラクツロン酸等のような有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照されたい）。本発明のある具体的な化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに該化合物を変換することが可能な塩基性の及び酸性の官能基を両方含有する。
【００４５】
該塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の手法で親化合物を単離することによって、化合物の中性形態を再生することができる。化合物の親形態は、ある物理的な特性（極性溶媒への可溶性等）が様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、該塩は、本発明の目的について化合物の親形態と等価である。
【００４６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供するそれらの化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的な又は生化学的な方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れた場合、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【００４７】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基又は２個以上の（例えば、２、３又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通じて本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸の基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されるものではないが、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタマート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００４８】
更なるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、基（これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミサクシネート、アミノ酢酸ジメチル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等）に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基が、これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記のとおりアミノ酸エステルである場合）としてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態からヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から選択される。
【００４９】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,” by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたいが、これらは、それぞれ、参照により具体的に本明細書中に援用される。
【００５０】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝物」は、具体的な化合物又はその塩の、体内における代謝を通して産生される生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【００５１】
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）で動物（ラット、マウス、モルモット、サル等）又はヒトに非経口的に投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的には、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、従来の方法（例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析等）で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他に見られない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【００５２】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって意図される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）は、全て本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００５４】
用語「組成物」は、本明細書中で使用する場合、規定の成分を規定の量含む生成物、並びに規定の量の規定の成分の組合せから直接的に又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならないこと、及びそのレシピエントにとって有害であってはならないことが意味される。
【００５５】
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／若しくは予防的処置、又は防止的手段の両方を指し、その目的は、非所望の生理学的変化又は障害（例えば、ガンの発症又は展開）を防止するか又は減速させる（小さくする）ことである。本発明の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、これらに限定されるものではないが、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の軽減、疾患又は障害の程度の減少、疾患又は障害の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態若しくは障害の改善又は緩和、及び（部分的な又は完全な）寛解を含む。また、「処置」は、処置を受けなかった場合の予想生存時間と比較して生存時間が延長することも意味し得る。処置を必要としているものは、既に疾患若しくは障害を有しているもの、並びに疾患若しくは障害を有しやすいもの、又は疾患若しくは障害を防止すべきものを含む。
【００５６】
語句「治療上有効な量」又は「有効量」は、本明細書中に記載される、（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を治療若しくは防止する、（ｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善若しくは排除する、又は（ｉｉｉ）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状の発生を防止若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ガン療法については、例えば、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）を評価すること及び／又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって有効性を測定することができる。
【００５７】
用語「バイオアベイラビリティ」は、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（即ち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び全量（程度）の両方の尺度を示す絶対的な用語である。
【００５８】
ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤
本発明は、一般式Ｉ：
【化２】
0006785252.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｚ１、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載されるとおりである）
を有する新規な化合物を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）の幾つかの実施態様では、Ａ環は、シクロプロピル、６員アリール、並びに、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ａ環は、以下：
（ａ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜３個の置換基；ここで、Ａ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではない；
（ｂ）Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール）からなる群より選択される１個の置換基；並びに、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、及びＣ１−Ｃ６ハロアルコキシからなる群より選択される第２の置換基；又は
（ｃ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されており；そして、
Ｃ環は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、５〜７員シクロアルキル、及び５〜７員ヘテロシクリルからなる群より選択され；ここで、Ｃ環は、以下：
（ｄ）ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基；ここで、Ｃ環中の窒素原子が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、シアノ、又は窒素原子に直接結合している酸素若しくはイオウ原子を有する、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ若しくはＣ１−Ｃ６チオアルキルではない；
（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、ＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）、及び非置換Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリールからなる群より選択される１〜２個の置換基；又は
（ｆ）フェニル、Ｃ５−Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル若しくはＣ４−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する２個の隣接する置換基
で場合により置換されている。
【００６０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、及びイソプロピルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ１は、メチルである。
【００６１】
幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＦ２である。幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｏであり、そして、Ｚ１は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｓであり、そして、Ｚ１は、Ｃである。
【００６２】
幾つかの実施態様では、Ｘは、Ｏであり、Ｚ１は、ＣＨであり、そして、Ａ環は、シクロプロピルである。
【００６３】
幾つかの実施態様では、Ｌは、（ＣＨ２）ｍであり、そして、ｍは、１又は２である。幾つかの実施態様では、Ｌは、（ＣＨ２）ｍであり、そして、ｍは、１である。他の実施態様では、Ｌは存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環は縮合する。
【００６４】
幾つかの実施形態では、ｎは、１である。
【００６５】
幾つかの実施態様では、Ａ環は、シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、非置換シクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、１〜２個のＣ１−Ｃ４アルキル基により置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、又はベンジルからなる群より選択される１個の置換基により置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、１又は２個のハロゲンにより置換されているシクロプロピルである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、そして、ｎは、１である。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、そして、Ｘは、ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＦ２、及びＣＨＣＦ３からなる群より選択される。
【００６６】
幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウ原子を有する５員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウの原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、該５員ヘテロアリールは、非置換であるか又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されている。幾つかの実施態様では、Ａ環は、唯一のヘテロ原子として２個の窒素原子を有する５員ヘテロアリールであり、ここで、該５員ヘテロアリールは非置換であるか又はＣ１−Ｃ４アルキルにより置換されている。幾つかの実施態様では、Ａ環は、この段落で定義されるとおりであり、Ｘは、ＣＨ２又はＯである。
【００６７】
幾つかの実施態様では、Ａ環は、非置換６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、ハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。幾つかの実施態様では、Ａ環は、フルオロ及びメチルからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている６員アリールである。
【００６８】
幾つかの実施態様では、Ｂ環は、環内に１〜３個の窒素原子を有する５又は６員ヘテロアリールである。他の実施態様では、Ｂ環は、環内に１〜２個の窒素原子及び０〜１個の酸素又はイオウ原子を有する５員又は６員ヘテロアリールである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、フラニル、ピロリル、チオフェンイル（thiopheneyl）、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、及びトリアゾリルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、ピラゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、イミダゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、オキサゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、チアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、トリアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、オキサジアゾリルである。幾つかの実施態様では、Ｂ環は、ピリジニル又はピリミジニルである。この段落の幾つかの実施態様では、Ｂ環は、非置換である。
【００６９】
Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する幾つかの実施態様では、Ｃ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する一実施態様では、Ｃ環は、窒素、酸素及びイオウからなる群より選択される１個のヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロシクリルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する他の実施態様では、Ｃ環は、５〜７員シクロアルキルである。Ｌが存在せずにその結果Ｂ環及びＣ環が縮合する他の実施態様では、Ｃ環は、フェニルである。この段落の幾つかの実施態様では、Ｃ環は、非置換である。
【００７０】
Ｌが存在する幾つかの実施態様では、Ｃ環は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである。Ｌが存在する他の実施態様では、Ｃ環は、非置換フェニルである。
【００７１】
幾つかの実施態様では、式Ｉ（ａ）：
【化３】
0006785252.tif 000007
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩（式中、Ｒ１、Ｘ、Ｚ１、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８からなる群より選択され；
各ＲＺは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６シクロアルコキシ）、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６チオシクロアルキル）、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロシクリル；及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；
各Ｒ８は、それが結合している窒素原子が他の原子に対して３つの結合を有する場合にはいずれも存在せず、又は、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６シクロアルコキシ）、ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６チオシクロアルキル）、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；
ここで、Ｘが、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＦ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、又はＣＨ（ＯＨ）である場合のみ、Ｚ１はＮであり；
ここで、Ｚ１がＮである場合、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４のうちの少なくとも１つはＣＲＺであり；
ここで、Ｚ２及びＺ３が、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８から選択される場合、Ｚ２及びＺ３は、それらのそれぞれのＲＺ及びＲ８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよく；
ここで、Ｚ３及びＺ４が、それぞれ独立して、ＣＲＺ及びＮＲ８から選択される場合、Ｚ３及びＺ４は、それらのそれぞれのＲＺ及びＲ８置換基と一緒に、６員アリール、６員ヘテロアリール、５〜６員シクロアルキル、又は５〜６員ヘテロシクリル基を形成してもよい）
が本明細書中に提供される。
【００７２】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ１は、ＣＨ３である。
【００７３】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；Ｚ１は、Ｃであり；そして、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＲＺ、ＮＨ、ＮＣＨ３からなる群より選択される。式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；Ｚ１は、Ｃであり；そして、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮＨからなる群より選択される。
【００７４】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２であり；Ｚ１は、Ｎであり；そして、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＲＺ、ＮＨ、ＮＣＨ３からなる群より選択され、ここで、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの少なくとも１つは、ＣＲＺである。式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、Ｘは、ＣＨ２であり；Ｚ１は、Ｎであり；そして、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は、それぞれ独立して、ＣＨ及びＮＨからなる群より選択され、ここで、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４のうちの少なくとも１つは、ＣＨである。
【００７５】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、ｎは、１である。
【００７６】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、以下からなる群より選択される式で示される化合物である
【化４】
0006785252.tif 000008
（式中、各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、ＣＨ２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２−（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）からなる群より選択される）。
【００７７】
幾つかの実施態様では、各Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ４シクロアルキル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）、ＣＨ２−（１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ４シクロアルキル）、及びＣＨ２−（Ｃ４ヘテロシクリル）からなる群より選択される。
【００７８】
式Ｉ（ａ）の幾つかの実施態様では、以下からなる群より選択される式で示される化合物である
【化５】
0006785252.tif 000009
0006785252.tif 000010
0006785252.tif 000011
。
【００７９】
式Ｉ（ａ）の上記実施態様の幾つかでは、Ｒ１は、Ｈ又はメチルである。
【００８０】
幾つかの実施態様では、式Ｉ（ｂ）：
【化６】
0006785252.tif 000012
で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩［式中、Ｒ１、Ｘ、Ｌ、ｎ、Ａ環、Ｂ環、及びＣ環は、本明細書中に記載のとおりであり、ここで、
Ｚ１は、ＣＨであり；そして、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び−ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）からなる群より選択される；ただし、Ｒ２及びＲ３のそれぞれがＨ又はハロ以外である場合、一方は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない］
が本明細書中に提供される。
【００８１】
式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロシクリル、５〜６員ヘテロアリール、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び−ＣＨ２（Ｃ４−Ｃ６ヘテロシクリル）からなる群より選択されるが；ただし、Ｒ２及びＲ３のそれぞれが、Ｈ又はフルオロ以外である場合、一方は、Ｃ１−Ｃ４アルキルでなければならない。
【００８２】
式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００８３】
式Ｉ（ｂ）の幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルである。
【００８４】
幾つかの実施態様では、
【化７】
0006785252.tif 000013
が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化８】
0006785252.tif 000014
0006785252.tif 000015
0006785252.tif 000016
［式中、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群より選択され；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のうちの１又は２つは、Ｎであり；
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、１若しくは２個のフルオロにより場合により置換されている３〜５員シクロアルキル、又は４〜５員シクロアルコキシを形成してもよく；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、フェニル、モノ−又はジ−フルオロフェニル、ベンジル、−ＣＨ２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、これらが結合している炭素と一緒に、１若しくは２個のフルオロにより場合により置換されている３〜５員シクロアルキル、又は４〜５員シクロアルコキシを形成してもよく；
ここで、Ｒ５ａ及びＲ６ａがそれぞれＨである場合、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、３又は４員シクロアルキルを一緒になって形成してもよく；ここで、いずれの場合も、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのうちの２つのみが、Ｈ以外であってもよく；
Ｒ７は、Ｈ、非置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及びＣ４−Ｃ６シクロアルコキシからなる群より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、
Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルからなる群より選択される］。
【００８５】
幾つかの実施態様では、Ｙは、Ｏである。
【００８６】
幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨである。
【００８７】
幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであり；そして、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ６ａは、Ｈであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ６ａは、Ｈであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ６ａは、メチルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれＨであり；Ｒ６ａは、メチルであり；そして、Ｒ６ｂは、フェニルである。
【００８８】
幾つかの実施態様では、Ｒ５ａ及びＲ６ａは、それぞれＨであり；そして、Ｒ５ｂ及びＲ６ｂは、シクロプロピル又はシクロブチルを一緒になって形成し；そして、Ｙは、Ｏである。
【００８９】
幾つかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ又はメチルである。
【００９０】
幾つかの実施態様では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択される。
【００９１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１１は、Ｈ、ハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群より選択される。
【００９２】
幾つかの実施態様では、
【化９】
0006785252.tif 000017
が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化１０】
0006785252.tif 000018
（式中、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ１０及びＲ１１は、上に定義したとおりであり；そして、ＹはＯである）。
【００９３】
幾つかの実施態様では、
【化１１】
0006785252.tif 000019
が、以下からなる群より選択される、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化１２】
0006785252.tif 000020
（式中、Ｒ６ａ及びＲ１１は、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルである。
【００９４】
幾つかの実施態様では
【化１３】
0006785252.tif 000021
が、以下である、式Ｉ、Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化１４】
0006785252.tif 000022
（式中、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択されるが；ただし、Ｒ６ａ及びＲ６ｂのうちの一方がフェニルである場合、他方は、Ｈである。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを一緒になって形成する。
【００９５】
幾つかの実施態様では、
【化１５】
0006785252.tif 000023
が、以下である、式Ｉ、Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化１６】
0006785252.tif 000024
（式中、Ｒ６ａは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、又はフェニルからなる群より選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ６ａは、フェニルである。
【００９６】
幾つかの実施態様では、
【化１７】
0006785252.tif 000025
が、以下からなる群より選択される、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化１８】
0006785252.tif 000026
（式中、
Ｒ１２は、ハロゲン及びメチルからなる群より選択され；そして、
ｔは、０、１又は２である）。
【００９７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１２は、フルオロであり、そして、ｔは、１又は２である。幾つかの実施態様では、ｔは、０である。
【００９８】
幾つかの実施態様では、
【化１９】
0006785252.tif 000027
が、以下である、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２０】
0006785252.tif 000028
（式中、Ｒ１２及びｔは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、各Ｒ１２は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１２は、Ｆであり、そして、ｔは、１又は２である。
【００９９】
幾つかの実施態様では、
【化２１】
0006785252.tif 000029
が、以下である、式Ｉ（ａ）又はＩ（ｂ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２２】
0006785252.tif 000030
（式中、Ｒ１２及びｔは、上に定義したとおりである）。幾つかの実施態様では、各Ｒ１２は、フルオロ及びクロロから選択される。幾つかの実施態様では、各Ｒ１２は、Ｆであり、そして、ｔは、１又は２である。
【０１００】
また、以下の式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される上記実施態様のそれぞれの化合物の具体的な立体異性体も本明細書中に提供され、そして、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである
【化２３】
0006785252.tif 000031
。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２４】
0006785252.tif 000032
（式中、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである）。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２５】
0006785252.tif 000033
（式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ１２は、Ｆ又はＣｌであり；そして、ｔは、０、１、２又は３である）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１２は、Ｆであり；そして、ｔは、０、１又は２である。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２６】
0006785252.tif 000034
（式中、置換基のそれぞれは、上に定義したとおりである）。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２７】
0006785252.tif 000035
（式中、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；Ｒ１２は、Ｆ又はＣｌであり；そして、ｔは、０、１、２又は３である）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、メチルであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、及び１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され；Ｒ１２は、Ｆであり；そして、ｔは、０、１又は２である。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２８】
0006785252.tif 000036
（式中、Ｒ１、Ａ環、Ｚ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。
【０１０６】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化２９】
0006785252.tif 000037
（式中、Ｒ１、Ａ環、Ｚ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３０】
0006785252.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ａ環、Ｚ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりであり、そして、Ｙは、ＮＨ又はＯである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３１】
0006785252.tif 000039
（式中、各Ｒ１３は、ハロ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；そして、Ｒ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ１３は、Ｆ又はメチルである。
【０１０９】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３２】
0006785252.tif 000040
（式中、各Ｒ１３は、ハロ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；そして、Ｒ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ１３は、Ｆ又はメチルである。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３３】
0006785252.tif 000041
（式中、各Ｒ１３は、ハロ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、ｖは、０〜２であり；Ｙは、ＮＨ又はＯであり；そして、Ｒ１、Ｘ、及びＲ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである。幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ又はメチルであり；Ａ環は、６員アリール又は５員ヘテロアリールであり；Ｚ１は、Ｃ又はＮであり；Ｘは、ＣＨ２又はＯであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はフェニルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ１３は、Ｆ又はメチルである。
【０１１１】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３４】
0006785252.tif 000042
（式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３５】
0006785252.tif 000043
（式中、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
【０１１３】
幾つかの実施態様では、以下の式で示される式Ｉ（ａ）で示される化合物が本明細書中に提供される
【化３６】
0006785252.tif 000044
（式中、Ｙは、ＮＨ又はＯであり；Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のフッ素原子により置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル、フェニル、及びベンジルからなる群より選択され；そして、Ｒ６ｂは、本明細書中に定義されるとおりである）。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、シアノ、フェニル、ベンジル、ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、及びＣＨ２ＣＨ２−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）からなる群より選択される１〜４個の置換基により場合により置換されているフェニルである。幾つかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；そして、Ｒ６ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、フェニル、フルオロフェニル、又はジフルオロフェニルである。
【０１１４】
また、上記実施態様のそれぞれに対応する実施態様も本明細書中に提供され、ここで、該実施態様において特に明示的に提供されていない限り、各置換基は非置換である。
【０１１５】
式Ｉ、Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）及びＩＩ（以後、まとめて「式Ｉ」として称する）の特定の化合物は、以下を含み、各化合物は、表Ａの「左手側」アミン（ＬＨＳアミン）と表Ａの「右手側」カルボン酸（ＲＨＳ酸）との間で縮合して、式Ｉで示されるアミドを形成した結果である。簡略化のために、水素は示さない。ＬＨＳアミンとＲＨＳ酸との全ての可能な組合せが意図され、そして、本発明の範囲内である。
【表２】
0006785252.tif 000045
0006785252.tif 000046
0006785252.tif 000047
0006785252.tif 000048
0006785252.tif 000049
0006785252.tif 000050
0006785252.tif 000051
0006785252.tif 000052
0006785252.tif 000053
0006785252.tif 000054
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0006785252.tif 000084
0006785252.tif 000085
【０１１６】
一実施態様では、以下：
５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−３，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｅ］インダゾール−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド：
１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物が本明細書中に提供される。
【０１１７】
一実施態様では、以下：
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンズオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−７−クロロ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
からなる群より選択される式Ｉで示される化合物が本明細書中に提供される。
【０１１８】
別の実施態様では、以下の表１、２、３、４及び５の化合物から選択される化合物が本明細書中に提供される。一実施態様では、該化合物は、表１の化合物である。別の実施態様では、該化合物は、表２の化合物である。
【０１１９】
一実施態様では、以下：
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
５−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−ベンジル−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（９−メチル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロペンチルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（シクロへキシルメチル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ，３’Ｈ−スピロ［フラン−３，１’−フロ［３，４−ｃ］ピリジン］−６’−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
６−イソプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−エチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
１−シクロプロピル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２’，３’，５’，６’−テトラヒドロ−３Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，４’−ピラン］−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（２，３，４−トリメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，６−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−７−プロピル−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
７−エチル−７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，７−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，３−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
からなる群より選択される化合物が本明細書中に提供される。
【０１２０】
合成
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームに説明されるプロセスによって又は当業者に公知の方法によって調製され得る。以下のスキーム１は、式Ｉで示される化合物を調製する方法の例であり、「Ｒ」は、例示的なスキーム２〜１４及び２６〜３５のカルボン酸中間体から誘導されるか（式ＩのＬが存在しない場合）又は国際公開第２０１４／１２５４４４号に記載の手順により調製されるとおりである（Ｌが存在する場合）、「右手側」ビルディングブロック（building block）を表す。スキーム１５〜２５は、式Ｉ、Ｉ（ａ）及びＩ（ｂ）で示される化合物の「左手側」ラクタムビルディングブロックを製造する説明的な方法を示す。
【化３７】
0006785252.tif 000086
【化３８】
0006785252.tif 000087
【化３９】
0006785252.tif 000088
【化４０】
0006785252.tif 000089
【化４１】
0006785252.tif 000090
【化４２】
0006785252.tif 000091
【化４３】
0006785252.tif 000092
【化４４】
0006785252.tif 000093
【化４５】
0006785252.tif 000094
【化４６】
0006785252.tif 000095
【化４７】
0006785252.tif 000096
【０１２１】
イソチアゾールは、ＮＨ２−ＳＨの代わりにＮＨ２−ＯＨを用いることによって、スキーム１１に示すのと同じ方法で調製される。
【化４８】
0006785252.tif 000097
【化４９】
0006785252.tif 000098
【化５０】
0006785252.tif 000099
【化５１】
0006785252.tif 000100
【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
0006785252.tif 000103
【化５５】
0006785252.tif 000104
【化５６】
0006785252.tif 000105
【化５７】
0006785252.tif 000106
【化５８】
0006785252.tif 000107
【化５９】
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【化６０】
0006785252.tif 000109
【化６１】
0006785252.tif 000110
【化６２】
0006785252.tif 000111
【化６３】
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【化６４】
0006785252.tif 000113
【化６５】
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【化６６】
0006785252.tif 000115
【化６７】
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【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
0006785252.tif 000119
【化７１】
0006785252.tif 000120
【０１２２】
医薬組成物及び投与
本発明の化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、若しくはプロドラッグ）と、治療上不活性な担体、希釈剤又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法が本明細書中に提供される。一例では、式Ｉで示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１２３】
組成物は、適正な医療の実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。幾つかの実施態様では、投与される化合物の「有効量」は、そのような考慮事項によって決定され、そして、処置される哺乳類において治療効果を提供するためにＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害するのに必要な最低量である。更に、そのような有効量は、正常細胞又は哺乳類全体に対して毒性のある量未満であり得る。
【０１２４】
一例では、静脈内又は非経口的に投与される本発明の化合物の薬学的に有効な量は、１日当たり約０．１〜１００mg/kg、代替的に約０．１〜２０mg/kg（患者の体重）、又は、代替的に約０．３〜１５mg/kg/日の用量範囲当たりである。
【０１２５】
別の実施態様では、経口の単位投与形態（錠剤及びカプセル剤等）は、好ましくは、約１〜約１０００mg（例えば、１mg、５mg、１０mg、１５mg、２０mg、２５mg、３０mg、４０mg、５０mg、１００mg、２００mg、２５０mg、４００mg、５００mg、６００mg、７００mg、８００mg、９００mg又は１０００mg）の本発明の化合物を含有する。１日用量は、ある実施態様では、単一の１日用量として若しくは１日に２〜６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計１日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整され得る。該化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与され得る。
【０１２６】
幾つかの実施態様では、有害作用を最小化又は防止しながら治療上の有益を提供するために、低用量の本発明の化合物が投与される。
【０１２７】
本発明の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、そして、局所処置が望ましい場合、病巣内への投与、を含む任意の好適な手段によって投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下への投与を含む。具体的な実施態様では、式Ｉで示される化合物は経口投与される。他の具体的な実施態様では、式Ｉで示される化合物は静脈内投与される。
【０１２８】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等）で投与され得る。そのような組成物は、医薬調製物における従来の成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味剤、増量剤及び更なる活性剤）を含有してもよい。
【０１２９】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、該製剤は、見栄えの良い薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味料、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１３０】
好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性の及び／又は膨潤性のポリマー、親水性の又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であるとして当業者によって理解されている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、非毒性の水性溶媒（例えば、水）、及び水に可溶性であるか又は混和性である他の非毒性の溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びそれらの混合物を含む。また、製剤は、見栄えの良い薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を提供するために又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味料、及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１３１】
許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定化剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、緩衝剤（例えば、リン酸、クエン酸及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリジン）；単糖類、二糖類及び他の炭水化物（グルコース、マンノース又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）は、例えば、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース、又はゼラチンのマイクロカプセル及びポリ−（メタクリル酸メチル）マイクロカプセル）、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中に又はマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入され得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１３２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の徐放性調製物を調製することができる。徐放性調製物の好適な例は、式Ｉで示される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形物の形態（例えば、フィルム又はマイクロカプセル等）である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22: 547, 1983）、非分解性のエチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15: 167, 1981）、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドとで構成される注入可能なマイクロスフェア））、並びにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許出願公開第０１３３９８８号明細書）を含む。また、徐放性組成物は、自体公知の方法によって調製することができるリポソームに封入された化合物も含む（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82: 3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77: 4030, 1980；米国特許第４４８５０４５号明細書及び同第４５４４５４５号明細書；並びに欧州特許出願公開第０１０２３２４号明細書）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超のコレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層タイプのものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【０１３３】
一例では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の程度の純度で、生理学的に許容し得る担体（即ち、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体）と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化され得る。製剤のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉで示される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体の若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存され得る。
【０１３４】
本明細書中に提供される好適な経口の投与形態の例は、好適な量のラクトース無水物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０及びステアリン酸マグネシウムが配合された、約１〜約５００mg（例えば、約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg）の本発明の化合物を含有する錠剤である。まず、粉末状の成分を一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してもよい。
【０１３５】
本発明の化合物（例えば、式Ｉで示される化合物又はその実施態様）の製剤は、無菌の注射可能な調製物（無菌の注射可能な水性の又は油性の懸濁剤等）の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述のそのような好適な分散剤、又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により製剤化され得る。また、無菌の注射可能な調製物は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中（１，３−ブタンジオール溶液中等）の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であってもよいか、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。特に、使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の不揮発性油を従来のとおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意のブランドの不揮発性油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能物（injectables）の調製において同様に用いることができる。
【０１３６】
単一の投与形態を製造するために担体材料と組合せることができる活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与が意図される時間放出（time-release）製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ簡便な量の担体材料が配合された、約１〜１０００mgの活性物質を含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入が意図される水溶液は、約３０mL/時の速度で好適な体積の注入が生じ得るように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有し得る。
【０１３７】
非経口投与に好適な製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び該製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性の及び非水性の無菌の注射液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性の及び非水性の無菌の懸濁剤を含む。
【０１３８】
該製剤は、単位用量又は多用量の容器（例えば、密閉アンプル及びバイアル）にパッケージ化され得、そして、使用直前に注射用の無菌の液体担体（例えば、水）を添加することのみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時の注射液剤及び懸濁剤は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。
【０１３９】
したがって、実施態様は、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。更なる実施態様では、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤と一緒に、式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物を含む。
【０１４０】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明のある実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を提供する。これら実施態様では、本明細書中に提供される化合物は、神経系疾患における有望な治療法として十分な脳透過性を示す。幾つかの実施態様では、脳透過性は、げっ歯類におけるインビボ薬物動態研究として測定されるように遊離の脳／血漿比（Ｂｕ／Ｐｕ）を評価することによって、又は当業者に公知の他の方法（例えば、Liu, X. et al., J. Pharmacol. Exp. Therap., 325: 349-56, 2008）によって評価される。
【０１４１】
ある神経系疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門がインタクトを維持している場合、それを越えて分子を輸送するための当技術分野において公知の幾つかのアプローチ（これらに限定されるものではないが、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体に及びチャネルに基づく方法を含む）が存在する。血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門全体を回避するか、又は血液脳関門に開口部を設けることによることを含む。
【０１４２】
回避方法は、これらに限定されるものではないが、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9: 398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（convection-enhanced delivery）（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91: 2076-2080, 1994を参照）、及び送達デバイスの脳への移植（例えば、Gill et al., Nature Med. 9: 589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.Pharmaceuticalを参照）を含む。
【０１４３】
関門に開口部を設ける方法は、これらに限定されるものではないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号明細書を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び、例えば、ブラジキニン又は透過剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５１１２５９６号明細書、同第５２６８１６４号明細書、同第５５０６２０６号明細書、及び同第５６８６４１６号明細書を参照）を含む。
【０１４４】
血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、これらに限定されるものではないが、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に連結したリポソーム中に式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号明細書を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号明細書を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号明細書を参照）中に式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含む。
【０１４５】
血液脳関門を越えて式Ｉで示される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体に及びチャネルに基づく方法は、これらに限定されるものではないが、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号明細書、同第２００３／０１６２６９５号明細書、及び同第２００５／０１２４５３３号明細書を参照）；カリウムチャネルを活性化させること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号明細書を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号明細書を参照）；式Ｉ又はＩ−Ｉで示される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号明細書を参照）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５００４６９７号明細書を参照）を含む。
【０１４６】
脳内での使用について、ある実施態様では、該化合物は、ＣＮＳの流体貯留部内に注入することによって継続的に投与することができるが、ボーラス注入も許容可能となり得る。阻害剤は、脳の脳室に投与され得、そうでなければＣＮＳ若しくは髄液に導入され得る。投与は、留置カテーテル及び継続的な投与手段（ポンプ等）を用いることによって実施され得、又は移植（例えば、徐放性ビヒクルの脳内移植等）によってそれは投与され得る。より具体的には、該阻害剤は、長期間埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの補助を利用して長期間注入され得る。脳室に小さなチューブを通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、その送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。好適な投与プロトコール及び送達系（完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた、皮下ポンプデバイス又は継続的な脳室内注入を含む）の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24: 271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されているとおり、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリンアゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０１４７】
適応症及び処置方法
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、この経路によって媒介され、そして、炎症及び／又はネクロプトーシス細胞死に関連する疾患及び障害の処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択される疾患又は障害の処置又は防止に有用である。
【０１４８】
別の実施態様では、本発明の化合物は、上記疾患及び障害の１つ以上の症状の処置に有用である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸障害である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病又は潰瘍性大腸炎である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害である。 幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性腎疾患である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である。幾つかの実施態様では、該疾患又は障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。
【０１４９】
幾つかの実施態様では、処置される疾患又は障害は、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性症、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎（関節リウマチ、変形性関節炎、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、乾癬性関節炎を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、血管炎、肝損傷／疾患（非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎  自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、アセトアミノフェン中毒、肝毒性）、腎損傷／傷害（腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬物（例えば、シスプラチン）の投与、急性腎傷害（ＡＫＩ））、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶反応、固形臓器の虚血再灌流障害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、脳血管発作（ＣＶＡ、脳卒中）、心筋梗塞（ＭＩ）、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、アレルギー性疾患（喘息及びアトピー性皮膚炎を含む）、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ、カスパーゼ−１としても知られている）関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍壊死因子受容体に関連する周期熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、歯周炎、ＮＥＭＯ−欠乏症候群（Ｆ−カッパ−Ｂ必須モジュレーター遺伝子（ＩＫＫガンマ又はＩＫＫＧとしても知られている）欠乏症候群）、ＨＯＩＬ−１欠乏（（ＲＢＣＫｌとしても知られている）ヘム酸化ＩＲＰ２ユビキチンリガーゼ−１欠乏）、直鎖ユビキチンアセンブリ複合体（ＬＵＢＡＣ）欠乏症候群、血液の及び固形臓器の悪性腫瘍、細菌感染及びウイルス感染（例えば、結核及びインフルエンザ）、並びにリソソーム蓄積症（特に、ゴーシェ病、並びに、ＧＭ２、ガングリオシドーシス、アルファマンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコース症、ガラクトシアリドーシス、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児性遊離シアル酸蓄積症、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、マルチプルスルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックス及びウォルマン病を含む）からなる群より選択される。
【０１５０】
また、治療における本発明の化合物の使用も本明細書中に提供される。幾つかの実施態様では、上記疾患及び障害を処置又は防止するための本発明の化合物の使用が本明細書中に提供される。また、上記疾患及び障害を処置又は防止するための医薬の製造における本発明の化合物の使用が本明細書中に提供される。
【０１５１】
また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。
【０１５２】
また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害の症状を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、心筋梗塞、脳卒中、外傷性脳損傷、アテローム性動脈硬化症、腎臓、肝臓及び肺の虚血再灌流障害、シスプラチン誘導性の腎傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、膵炎、乾癬、網膜色素変性症、網膜変性症、慢性腎疾患、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、並びに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を該哺乳類に投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。
【０１５３】
また、そのような処置を必要とする哺乳類における疾患又は障害を処置する方法であって、該疾患又は障害が、過敏性腸障害（ＩＢＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎からなる群より選択され、治療上有効な量の式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を経口的に許容し得る医薬組成物として該哺乳類に経口投与することを含む、方法が本明細書中に提供される。
【０１５４】
併用療法
本明細書中に提供される疾患及び障害の処置において、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の他の治療剤を、それらの任意の組合せとして、本発明の化合物と併用してもよい。例えば、本発明の化合物は、上に列挙したものから選択される疾患又は障害の処置に有用であることが知られている他の治療剤と併用して同時に、逐次的に又は別々に投与され得る。
【０１５５】
幾つかの実施態様では、本明細書中に提供される化合物は、国際公開第２０１６／０２７２５３号（内容が、参照によりその全体において本明細書中に援用される）に記載されているとおり別の治療活性剤と併用され得る。そのような実施態様では、国際公開第２０１６／０２７２５３号に記載されている組合せにおけるＲＩＰ１キナーゼを阻害する化合物を、本開示の式Ｉで示される化合物によって置き換える。
【０１５６】
本明細書中で使用する場合、「併用」は、１つ以上の本発明の化合物と、１つ以上の本発明の他の化合物又は１つ以上の更なる治療剤との任意の混合又は順序（permutation）を指す。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、本発明の化合物と共に１つ以上の治療剤を同時に又は逐次的に送達することを含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の治療剤を伴う本発明の化合物の投与形態を含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の処置剤を伴う本発明の化合物の投与経路を含み得る。文脈がそうではないと明確にしない限り、「併用」は、別の処置剤を伴う本発明の化合物の製剤を含み得る。剤形、投与経路及び医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、本明細書中に記載するものを含む。
【０１５７】
実施例
本発明は、以下の実施例を参照することによってより深く理解される。しかし、該実施例は、本発明の範囲を限定すると解釈すべきではない。
【０１５８】
これら実施例は、本発明の化合物、組成物、及び方法を調製及び使用するために当業者に指針を与える機能を有する。本発明の特定の実施態様について説明するが、当業者は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく様々な変更及び改変を行い得ることを理解する。
【０１５９】
記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製する別の方法は本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、例えば、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって干渉基を適切に保護することによって、及び／又は反応条件を通例とおり改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。
【０１６０】
以下の実施例では、特に指定しない限り、すべての温度を摂氏温度で記載する。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI、又はMaybridge等の供給元から購入し、そして、特に指定しない限り、更に精製することなく使用した。以下に記載する反応は、一般的に、無水溶媒中陽圧の窒素若しくはアルゴン下で又は乾燥管（特に記載しない限り）を用いて行われ、そして、反応フラスコは、典型的には、シリンジを介して基質及び試薬を導入するためのゴム隔壁を備える。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。1H NMRスペクトルは、参照標準としてトリメチルシラン（TMS）又は残留非重水素化溶媒ピークを用いて重水素化されたCDCl3、d6-DMSO、CH3OD、又はd6-アセトン溶媒溶液中で得られた（ppmで報告）。ピークの多重度を報告するとき、以下の略記を用いる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、br（ブロード）、dd（ダブルダブレット）、dt（ダブルトリプレット）。カップリング定数は、与えられる場合、Hz（ヘルツ）で報告される。
【０１６１】
以下の実施例では、以下の条件に従って１０又は３０分間ＬＣＭＳ法を実施した。
【０１６２】
Agilent１０分間ＬＣＭＳ方法：イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD(6140)質量分析計に連結されたAgilent 1290 HPLCで実験を実施した。LC分離には、流速０．４mL/分でPhenomenex XB-C18、１．７mm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ FAを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、４０℃である。UV吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
【０１６３】
Agilent３０分間ＬＣＭＳ方法：イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。LC分離には、流速０．７mL/分でAgilent Eclipse XDB-C18、３．５μm、１００×３．０mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ FAを含むアセトニトリルである。勾配は、２５．５分間にわたって２→９８％ 溶媒Ｂ、そして、２．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、すべての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
【０１６４】
試薬、反応条件、又は機器を記載するために用いられるすべての略記は、以下の略記のリストに記載する定義と一致することを意図する。本発明の個別の化合物の化学名は、典型的には、ChemDraw命名プログラムの構造命名法を用いて得た。
【０１６５】
略語
ＡＣＮ                    アセトニトリル
Ｂｏｃ                    tert−ブトキシカルボニル
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ                  高速(High Pressure)液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー質量分析
ＲＰ                      逆相
ＲＴ又はＲＴ               保持時間
ＳＥＭ                    ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
【実施例】
【０１６６】
調製例
実施例１：合成法Ａ
合成法Ａに従って、５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
【０１６７】
【化７２】
0006785252.tif 000121
工程１：  ５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）中のエチル ５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．９０７mmol）の撹拌した溶液に、２M ＬｉＯＨの溶液（０．６９mL、１．３６mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水に再溶解して、１N ＨＣｌで中和した。得られた粉砕固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、５ａ−メチル−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（１２０mg、６９％収率）を得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。
【０１６８】
【化７３】
0006785252.tif 000122
工程２：  ５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、５ａ−メチル−４，４ａ，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（２０mg、０．１０４mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（５１mg、０．１３５７mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（２６mg、０．１１５mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１０１mL、０．７２８mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５ａ−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド（１２mg、３１％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.03 - 0.93 (m, 1H), 0.35 - 0.26 (m, 1H), 0.09 - 0.00 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 4.98分、m/z = 367.2 (M+H)+.
【０１６９】
実施例２：方法Ａ’
【化７４】
0006785252.tif 000123
工程１：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５０mL）中の１’−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボン酸（６８mg、０．２１mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（８６mg、１．３５２７mmol）及びトリエチルアミン（０．１７１mL、０．００１２mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。残留物をメタノール（２mL）及びジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（０．１３５mL、３．６６mmol，）に溶解した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１’，４’，５’，７’−テトラヒドロスピロ［シクロプロパン−１，６’−インダゾール］−３’−カルボキサミド（９mg、１２％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.90 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 4H).  LC-MS 保持時間 = 4.64分、m/z = 367.2 (M+H)+.
【０１７０】
実施例３：方法Ｂ
合成方法Ｂに従って、５−（tert−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816;及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
【０１７１】
【化７５】
0006785252.tif 000124
５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（３０mg、０．１３１mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（７５mg、０．１９７mmol）、５−（tert−ブチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３５mg、０．１５７mmols）を加え、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１２７mL、０．９１８mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを得た
（９mg、１４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 - 12.77 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.86 - 2.65 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.37 - 1.17 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).  LCMS保持時間 = 5.52分、m/z = 397.2 [M + H]+.
【０１７２】
実施例４：方法Ｂ’
【化７６】
0006785252.tif 000125
工程１：  Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボン酸（４４mg、０．２４７mmol）、３−［ビス（ジメチルアミノ）メチリウミル］−３Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１２７mg、０．３３６７mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（４０mg、０．２２５mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．０９４mL、０．６７３mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（Ｓ）−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，４ａ，５，５ａ，６−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｆ］インダゾール−３−カルボキサミド（１０．４mg、１４％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.22 - 7.05 (m, 4H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.62 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 - 1.09 (m, 2H), 0.62 - 0.40 (m, 1H), -0.05 - -0.14 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 339.1 [M + H]+.
【０１７３】
実施例５：方法Ｃ
合成方法Ｃに従って、５−tert−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸及び類似のカルボン酸系を、下記段落に従って、又はJ. Med. Chem. (2014), 57(13), 5714-5727; J. Med. Chem. (2015), 58(9), 3806-3816；及びWO 2014023258 A1に記載された手順から調製する。
【０１７４】
【化７７】
0006785252.tif 000126
工程１：  tert−ブチル（Ｓ）−３−（（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−tert−ブトキシカルボニル−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（４５５mg、１．１５mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２００mg、１．０４０５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドへキサフルオロホスファート（５２４．８３mg、１．３５２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２７mL、７．２８３７mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、tert−ブチル（Ｓ）−３−（（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）カルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（５２３mg、８８％）を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.62分、m/z = 572.1 [M + H]+.
【０１７５】
【化７８】
0006785252.tif 000127
工程２：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
メタノール中のtert−ブチル ３−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシラート（５２３mg、０．９１５mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（０．９１５mL、３．６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３１７mg、９２％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.77分、m/z = 342.1 [M + H]+.
【０１７６】
【化７９】
0006785252.tif 000128
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（３０mg、０．０７９４１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１６mL．、０．２３８２mmol）を加えた。反応混合物に２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２４．７０mg、０．１０３２mmol）を加えて、３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３mg、３８％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
【０１７７】
実施例６：方法Ｄ
【化８０】
0006785252.tif 000129
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
【０１７８】
【化８１】
0006785252.tif 000130
工程１：  tert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−tert−ブトキシカルボニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボン酸（５００mg、１．７８mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（３７６mg、１．９６mmol）  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２８８mg、２．１３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４０９mg、２．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌して、次に酢酸エチル（１５mL）で希釈した。溶液を水（３×１５mL）、ブライン（３×１５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製し、tert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート（８００mg、９９％収率）を淡黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.
【０１７９】
【化８２】
0006785252.tif 000131
工程２：  Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル ２−［［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］カルバモイル］−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−カルボキシラート（７８０mg、１．７１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート（８０２mg、１００％収率）を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル+0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間0.29分、ESI+ 実測値 [M+H] = 356.
【０１８０】
【化８３】
0006785252.tif 000132
工程３：  Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド
トルエン（５mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド ２，２，２−トリフルオロアセタート（１９７mg、０．４２mmol）の混合物に、酢酸銅（ＩＩ）（８mg、０．０４mmol）、テトラデカン酸（１９mg、０．０８mmol）、２，６−ルチジン（４５mg、０．４２mmol）及びフェニルボロン酸（７７mg、０．６３mmol）を、酸素（１５Psi）下で加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）により精製し、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−４，６，７，８−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−カルボキサミド（２．５mg、１．４％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 3H), 4.54 - 4.40 (m, 3H), 4.37 - 434 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.84 - 1.82 (m, 2H).  LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 432.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 2.45分、ESI+ 実測値 [M+H] = 432.2.
【０１８１】
実施例７：方法Ｅ
【化８４】
0006785252.tif 000133
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
及び
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１８２】
工程１：
【化８５】
0006785252.tif 000134
エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２−ジアゾ酢酸エチル（８．０ｇ、７０．１mmol）及び２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（５．０ｇ、４３．８mmol）の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２M、３９．５mL、７９．０mmol）を、窒素下、−７８℃で加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製し、エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタートを得た（４．０ｇ、４０％収率）。
【０１８３】
【化８６】
0006785252.tif 000135
工程２：  エチル ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ピリジン（２０mL）中のエチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（３．０ｇ、１３．１mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（８．０６ｇ、５２．６mmol）を加えた。得られた混合物を１５℃で３時間撹拌し、次に水（２０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２５％酢酸エチル）により精製し、位置異性体の混合物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１５〜４５％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）によりさらに精製して、エチル ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg、収率１０．９％）及びエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（３００mg，１．４２７mmol、１０．９％収率）を白色の固体として得た。
【０１８４】
【化８７】
0006785252.tif 000136
工程３：  ５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ５−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２０mg、７．６１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１N塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８０mg、９２．３％収率）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８５】
【化８８】
0006785252.tif 000137
工程４：  ５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６０mg、０．３１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５０mg、０．３７mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７２mg、０．３７mmol）及び５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８〜５８％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５５．７mg、収率４９％）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.72 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1 H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.
【０１８６】
【化８９】
0006785252.tif 000138
工程５：  ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（３mL）及び水（３mL）中のエチル ７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３２０mg、７．６１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１N塩酸を添加することによりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し７−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（〜８０mg、９２．３％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１８７】
【化９０】
0006785252.tif 000139
工程６：  ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６０mg、０．３１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５０mg、０．３７mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７２mg、０．３７mmol）及び７−メチル−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜４８％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３９．８mg、３５％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 1H), 4.77 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.0.
【０１８８】
実施例８：方法Ｆ
【化９１】
0006785252.tif 000140
（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
及び
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１８９】
【化９２】
0006785252.tif 000141
工程１：  エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセタート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の２，２−ジメチル テトラヒドロピラン−４−オン（５．０ｇ、３９．０mmol）及びジアゾ酢酸エチル（７．１ｇ、６２．４mmol）の溶液に、リチウム ジイソプロピルアミド（テトラヒドロフラン中２M、３５．１mL、７０．２mmol）を、窒素下、−７８℃で加えた。添加後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２、２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（６．０ｇ、６３．５％収率）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用する。
【０１９０】
【化９３】
0006785252.tif 000142
工程２：  エチル ５，５−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ピリジン（６０mL）中のエチル ２−ジアゾ−２−（４−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−テトラヒドロピラン−４−イル）アセタート（３．０ｇ、１２．３８mmol）の溶液に、オキシ塩化リン（７．６ｇ、４９．５３mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で３時間撹拌して、次に水（３０mL）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜２５％酢酸エチル）により精製し、エチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、３６％収率、１：１混合物）の混合物を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.62分、m/z = 224.8 [M + H]+.  LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.615分、ESI+ 実測値 [M+H] = 224.8.
【０１９１】
【化９４】
0006785252.tif 000143
工程３：  ５，５−ジメチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロピラノ［４，３−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（１０mL）中のエチル ５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及びエチル ７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．９mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２９９mg、７．１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１２０mg、６８．６％収率）の粗混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した。
【０１９２】
【化９５】
0006785252.tif 000144
工程４：  （Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１００mg、０．５２mmol）の溶液に、５，５−ジメチル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸及び７，７−ジメチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１１８mg、０．６０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８３mg、０．６２mmol）並びにＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（９９mg、０．５２mmol）の混合物を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７〜３７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して：
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（５９mg、３０．７％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.62 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 4.36 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.25 (s, 6H).  LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
７，７−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０mg、１０．４％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 13.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.58 -2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 6H).  LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
【０１９３】
実施例９：方法Ｇ
【化９６】
0006785252.tif 000145
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０１９４】
【化９７】
0006785252.tif 000146
工程１：  エチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（１０mL）中の２−フェニルテトラヒドロピラン−４−オン（１．００ｇ、５．６８mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（０．３２ｇ、２．８４mmol）及びピロリジン（４０．３mg、０．５７mmol）を窒素保護下で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。得られた混合物を水（３×５０mL）、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、１２％収率）を淡黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 273.
【０１９５】
【化９８】
0006785252.tif 000147
工程２：  ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（４mL）及び水（４mL）中のエチル ５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．３７mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１５４mg、３．６７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈し、１M塩酸でｐＨ＝５に調整した。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８９mg、９９％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.62分、ESI+ 実測値 [M+H] = 245.
【０１９６】
【化９９】
0006785252.tif 000148
工程３：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（８８．０mg、０．３６mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５８mg、０．４３mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８３mg、０．４３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７６mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニア）により精製し、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−フェニル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２４mg、１６％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.10 (br. s, 1H), 8.04 (br. s, 1H), 7.47 - 7.23 (m, 9H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 4.85 - 4.82 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 1.88分、m/z = 419 [M + H]+.
LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.88/分、ESI+ 実測値 [M+H] = 419.
【０１９７】
実施例１０：方法Ｈ
【化１００】
0006785252.tif 000149
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド
【０１９８】
【化１０１】
0006785252.tif 000150
工程１：  （１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中の（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（５．０ｇ、５１．０mmol）及びトリエチルアミン（１５．５ｇ、１５２．９mmol）の溶液に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（１５．６ｇ、５６．１mmol）をゆっくり加えた。添加後、反応混合物を室温で３時間撹拌して、次に水（３００mL）に注いだ。得られた固体を濾過により集め、水（２×１００mL）で洗浄して、ジオキサン（３００mL）で再結晶化して、（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（９．８ｇ、５６％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 7.43 - 7.39 (m, 9H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 6H), 6.72 (s, 1H), 4.89 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.32 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
【０１９９】
【化１０２】
0006785252.tif 000151
工程２：  エチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００mL）中の（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メタノール（６．０ｇ、１７．６mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１．４ｇ、３５．２mmol）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌して、エチル２−ブロモプロパノアート（６．４ｇ、３５．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１５時間撹拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（２．０ｇ、２６％収率）を橙色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.81分、m/z = 449.1 [M -C2H5+CH3+ Na]+.
【０２００】
【化１０３】
0006785252.tif 000152
工程３：  ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール
メタノール（４０mL）中のエチル ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパノアート（２．００ｇ、４．５４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．８６ｇ、２２．７０mmol）を少量加えた。添加後、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌して、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（１．３０ｇ、７２％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で)保持時間0.80分、ESI+ 実測値 [M+Na] = 421.1.
【０２０１】
【化１０４】
0006785252.tif 000153
工程４：  ２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
ジクロロメタン（２０mL）中の２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロパン−１−オール（１．３ｇ、３．２６mmol）及びトリエチルアミン（１．０ｇ、９．７９mmo）の溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．８ｇ、３．９１mmol）を少量加えた。添加後、混合物を室温で１５時間撹拌して、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（２×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、９９％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 553.1.
【０２０２】
【化１０５】
0006785252.tif 000154
工程５：  ２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート ２，２，２−トリフルオロアセタート
２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０mL）中の２−（（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．８ｇ、３．２６mmol）の混合物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、９９％収率）を赤色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310.9.
【０２０３】
【化１０６】
0006785252.tif 000155
工程６：  ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、３．２２mmol）と炭酸セシウム（３．２ｇ、９．６７mmol）の混合物を、８０℃で１５時間加熱した。冷却後、混合物を水（４０mL）に注いで、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．２ｇ、４６％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 139.1.
【０２０４】
【化１０７】
0006785252.tif 000156
工程７：  エチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート
−４０℃で、アセトニトリル（２mL）中の６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（０．２０ｇ、１．４５mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．７０ｇ、５．７９mmol）の溶液に、クロロギ酸エチル（０．２４ｇ、２．１７mmol）を加えた。添加後、反応混合物を室温で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（０．０９ｇ、３０％収率）を無色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.52分、m/z = 211.2 [M + H]+.  LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.52分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
【０２０５】
【化１０８】
0006785252.tif 000157
工程８：  リチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート
エタノール（８mL）及び水（４mL）中のエチル ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（９０mg、０．４３mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（１８０mg、４．２８mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。リチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（７１mg、９０．７％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０６】
【化１０９】
0006785252.tif 000158
工程９：  ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のリチウム ６−メチル−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキシラート（７１mg、０．３９mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５３mg、０．３９mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜６０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニウム）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６，８−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−３−カルボキサミド（３７mg、３９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 - 8.36 (m, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.99 - 4.95 (m, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 2H), 4.60 - 4.56 (m, 2H), 4.52 - 4.39 (m, 1H), 3.84 - 3.83 (m, 1H), 3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).  LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 357.2 [M + H]+.  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分) 保持時間 1.21分、ESI+ 実測値 [M+H] = 357.2.
【０２０７】
実施例１１：方法Ｉ
【化１１０】
0006785252.tif 000159
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２０８】
【化１１１】
0006785252.tif 000160
工程１：  エチル ２−（（（５−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−オキソアセタート
テトラヒドロフラン（１０mL）中の（５−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１．００ｇ、８．１９mmol）及びトリエチルアミン（１．２４ｇ、１２．２８mmol）の溶液に、０℃でエチルオキサリルクロリド（１．２３ｇ、９．００mmol）を加えた。添加後、反応混合物を２０℃で１０時間撹拌して、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。溶液を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、エチル ２−［（５−メチル−２−ピリジル）メチルアミノ］−２−オキソ−アセタート（１．２０mg、６６％収率）を褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.19 (br., s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.35 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２０９】
【化１１２】
0006785252.tif 000161
工程２：  エチル ６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
エチル ２−［（５−メチル−２−ピリジル）メチルアミノ］−２−オキソ−アセタート（１．０ｇ、４．５mmol）及びオキシ塩化リン（２８．０ｇ、１８２．６mmol）の混合物を１００℃で１０時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）に注いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）を添加することによりｐＨ＝８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、エチル ６−メチルイミダゾ［１，５ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２５０mg、２７．２％収率）を褐色の固体として得た：LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸 1.5分で) 保持時間：0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 204.8.
【０２１０】
【化１１３】
0006785252.tif 000162
工程３：  エチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（５mL）中のエチル ６−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、０．９８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭素（２００mg、０．１９mmol）で処理した。混合物を２０℃で２４時間水素化して（５０psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗エチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（２００mg、９８．１％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.94 (m, 1H),  2.77 - 2.75 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 4H), 1.13 (d, J = 6.8Hz, 3H).
【０２１１】
【化１１４】
0006785252.tif 000163
工程４：  ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
エタノール（１０mL）及び水（５mL）中のエチル ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（３００mg、１．４mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（３４５mg、１４．４mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、真空圧下で濃縮乾固して、粗リチウム ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを得た。
【０２１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の粗リチウム ６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．３９mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５３mg、０．３９mmol）及びＮ−１−（（エチルアミン）エチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４９％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２９mg、３１．４％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 - 8.25 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.42 - 4.40 (m, 1H), 3.55 - 3.49 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.86 - 2.85 (m, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 1.83 - 1.80 (m, 1 H), 1.38 - 1.32 (m, 1 H), 0.99 (d, J= 6.4 Hz, 3 H).  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.1% NH4OH 3分で) 保持時間 1.90分、ESI+ 実測値 [M+H] = 355.2.
【０２１３】
実施例１２：方法Ｊ
【化１１５】
0006785252.tif 000164
Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２１４】
【化１１６】
0006785252.tif 000165
工程１：  エチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の４−フェニルシクロヘキサノン（２．０ｇ、１１．４８mmol）の溶液に、ピロリジン（４０．８mg、０．５７mmol）を加えた。混合物を２０℃で１５分間撹拌して、２−ジアゾ酢酸エチル（６５４．８mg、５．７４mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌して、次に水（２０mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の２５％酢酸エチル）により精製し、エチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（８３０mg、５３％収率）を褐色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.39 - 4.33 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 1H), 1.38 - 1.34 (m, 3H).  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 重炭酸アンモニウム 3分で) 保持時間 1.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 271.2.
【０２１５】
【化１１７】
0006785252.tif 000166
工程２：  ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（８mL）中のエチル ６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４００mg、１．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（３５４mg、１４．８mmol）を加えた。混合物を２０℃で２２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、粗６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３２０mg、８９．３％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 15分で) 保持時間 0.67分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9. 
【０２１６】
【化１１８】
0006785252.tif 000167
工程３：  Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１８９mg、０．７８mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１０５mg、０．７８mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１００mg、０．５２mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１５０mg、０．７８mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４０〜７０％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア水和物）により精製して、Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７７mg、３４％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 6H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 4.88 - 4.83 (m, 1H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.93 - 2.69 (m, 4H), 2.58 - 2.55 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.78 (m, 1H).  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 2.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2. 
【０２１７】
実施例１３：方法Ｋ
【化１１９】
0006785252.tif 000168
工程１：  エチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート
エタノール（４５mL）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１５．０ｇ、９０．３mmol）の溶液に、０℃で、エタノール（３６mL）中のナトリウムエトキシド（６．８ｇ、１００．０mmol）の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル（１３．１９ｇ、９０．２９mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃に放温して、１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗エチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート（３３．０ｇ、１３８％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製を全くすることなく次の工程に使用する：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.861分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.
【０２１８】
【化１２０】
0006785252.tif 000169
工程２：  （Ｒ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
氷酢酸（３３mL）中のエチル ２−オキソ−２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］アセタート（３３．０ｇ、９０．３mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（６．２ｇ、１２４．０mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。得られた混合物を、メタノール及びジクロロメタン（３×３００mL、メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ラセミ体のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（５．０ｇ、２１％収率）を白色の固体として得た。５００mgバッチ中、エナンチオマーを、ＳＦＣにより分離して、任意に割り当てられたエナンチオマーを得た：
ピーク１（保持時間：３．３６分）：
（Ｒ）−エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、３６％収率）；
ピーク２（保持時間３．６６分）：
（Ｓ）−エチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１３２mg、２６％収率）
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5.5分でBの5%〜40%、3分間をBの40%で保持、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5mL/分 カラム温度: 40℃.
【０２１９】
実施例１４：方法Ｌ
【化１２１】
0006785252.tif 000170
（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
【０２２０】
工程３：  （Ｒ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｒ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
【化１２２】
0006785252.tif 000171
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の任意に割り当てられたエチル（Ｒ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１８０mg、０．６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg、０．７６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（８６mg、０．６０mmol）を加えて、撹拌を１５時間続けた。反応物を水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を、分取−ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｒ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．２、７２mg、３７％収率）及び（Ｒ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．５、５３mg、２８％収率）を得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.50 (m, 3H), 2.38 - 2.40 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.82 - 1.67 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS保持時間 = 0.835分、m/z = 276.9 [M + H]+;  1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.32 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.30 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.835分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 0.895分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9.
【０２２１】
工程４：  （Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸
【化１２３】
0006785252.tif 000172
エタノール（５mL）及び水（２mL）中の任意に割り当てられたエチル（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラート（７２mg、０．２６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（７３mg、１．３mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５２mg、８０％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.04% ギ酸 2分で) 保持時間 1.10分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
【０２２２】
【化１２４】
0006785252.tif 000173
工程５：  （５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５２mg、０．２０mmol）の溶液に、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（６２mg、０．４６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（８８mg、０．４６mmol）、及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８８mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製し、（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（２１mg、２５％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 3H), 4.97 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.37- 4.31 (m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.07 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.68 - 2.45 (m, 3H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.64分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
【０２２３】
【化１２５】
0006785252.tif 000174
工程６：  （Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中のエチル（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキシラート（５３mg、０．１９mmol）の溶液に、水酸化カリウム（６２mg、１．１mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５３mg、９９％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.16分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
【０２２４】
【化１２６】
0006785252.tif 000175
工程７：  （５Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（５Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（５３mg、０．２１mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２１mg、０．６４mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８６mg、０．６４mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２２mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｒ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３３mg、３７％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 3H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 1H), 2.87 - 2.30 (m, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 1.77 -1.71(m,1H). LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.1.
【０２２５】
実施例１５：方法Ｍ
【化１２７】
0006785252.tif 000176
（５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
【０２２６】
【化１２８】
0006785252.tif 000177
工程１：  （Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート及び（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のエチル（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１３２mg、０．５０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg、０．７６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（８６mg、０．６０mmol）を加えて、撹拌を１５時間続けた。反応物を水（５０mL）で希釈して、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取−ＴＬＣ（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．２、３８mg、２７．５％収率）及び（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（Ｒｆ＝０．５、８６mg、６２．３％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.83分、ESI+ 実測値 [M+H] = 276.9及び保持時間 = 0.89分、m/z = 276.9 [M + H]+.
【０２２７】
【化１２９】
0006785252.tif 000178
工程２：  （Ｓ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中の（Ｓ）−エチル １−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（３８mg、０．１４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３８mg、０．６９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、生成物（Ｒ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（３８mg、１００％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.12分、ESI+ 実測値 [M+H] = 249.0.
【０２２８】
【化１３０】
0006785252.tif 000179
工程３：  （５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（３８mg、０．１４mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（８８mg、０．４６mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（６２mg、０．４６mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８８mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ）−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３１mg、５２％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.56 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.11 - 3.06 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.67 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H).  LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸7分で) 保持時間 6.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
【０２２９】
【化１３１】
0006785252.tif 000180
工程４：  （Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸
エタノール（５mL）及び水（２mL）中の（Ｓ）−エチル ２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（８６mg、０．３１mmol）の溶液に、水酸化カリウム（９１mg、１．６０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）に溶解して、１M塩酸でｐＨ＝３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０mL）、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、（Ｒ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（７４mg、９２％収率）を白色の固体として得た。LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.17分、ESI+ 実測値[M+H] = 249.0.
【０２３０】
【化１３２】
0006785252.tif 000181
工程５：  （５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（Ｓ）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボン酸（７４mg、０．３０mmol）の溶液に、メチル（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１２１mg、０．６４mmol）、１−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（８６mg、０．６４mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２２mg、０．６４mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２５〜５５％アセトニトリル及び０．２２５％ギ酸）により精製して、（５Ｓ）−２−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３３mg、２６％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17(m, 3H), 4.98 - 4.94 (m, 1H), 4.60 - 4.55(m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 - 3.04 (m, 1H), 2.83 - 2.60 (m, 4H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H).  LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 7分で) 保持時間 6.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 423.2.
【０２３１】
実施例１６：方法Ｎ
【化１３３】
0006785252.tif 000182
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２３２】
【化１３４】
0006785252.tif 000183
工程１：  ４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（４００mL）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３０．０ｇ、２６５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１５．９ｇ、３９８mmol）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（６６．３ｇ、３９８mmol）を０℃で加えた。添加後、混合物を２５℃で２時間撹拌して、次に水（１００mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（６０．０ｇ、９３％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３３】
【化１３５】
0006785252.tif 000184
工程２：  ５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
テトラヒドロフラン（３００mL）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ、８２．２mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アザニド（テトラヒドロフラン中１M、８９．０mL、８９．０mmol）と共に−７８℃で加えた。混合物を３０分間撹拌して、ヘキサクロロエタン（２１．３ｇ、９０．１mmol）を滴下した。添加後、混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０mL）の添加によりクエンチして、酢酸エチル（３×８０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．０ｇ、６６％収率）を無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.61 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.05 (s, 9H).
【０２３４】
【化１３６】
0006785252.tif 000185
工程３：  （Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパン酸（１．７７ｇ、８．６４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６９１mg、１７．２８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌して、次に５−クロロ−４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４０ｇ、８．６４mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌して、１M塩酸（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（１．００ｇ、２６％収率）を黄色の油状物として得た。LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.99分、ESI+ 実測値 [M+H] = 469.1.
【０２３５】
【化１３７】
0006785252.tif 000186
工程４：  （Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
メタノール（５０mL）中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）プロパン酸（６００mg、１．３４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持炭素（２１２mg、２．００mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃で２時間水素化して（５０psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、粗（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００mg、８９％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.831分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.2.
【０２３６】
【化１３８】
0006785252.tif 000187
工程５：  （Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の（Ｓ）−３−（（４−アミノ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）オキシ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００mg、１．２０mmol）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２７５mg、１．４４mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、（Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（３００mg、６３％収率）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.35 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.48(s, 9H), 0.93 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.01 (s, 9H).
【０２３７】
【化１３９】
0006785252.tif 000188
工程６：  （Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフロオロアセタート
ジクロロメタン（１０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル （５−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）カルバマート（１００mg、０．２５mmol）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（５６５mg、５．００mmol）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフロオロアセタート（７０mg、９９％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２３８】
【化１４０】
0006785252.tif 000189
工程７：  エチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中のエチル １Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（１．４ｇ、９．６６mmol）、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１．０ｇ、４．８３mmol）及び水酸化カリウム（０．２７ｇ、４．８３mmol）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．２ｇ、９３％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 266.9.
【０２３９】
【化１４１】
0006785252.tif 000190
工程８：  １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
エタノール（４０mL）及び水（５mL）中のエチル メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．２ｇ、４．５１mmol）の混合物に、水酸化カリウム（２．５ｇ、４５．０７mmol）を加え、２５℃で１３時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で溶解して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させ、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．７３ｇ、６８％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.07分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.9.
【０２４０】
【化１４２】
0006785252.tif 000191
工程９：  （Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０．０mg、０．２５mmol）の溶液に、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７１．４mg、０．３０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４０．５mg、０．３０mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７．３mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を１６時間、５０℃に加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１８〜４８％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５．９mg、６．１％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 - 4.85 (m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.74分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.0.
【０２４１】
実施例１７：方法Ｏ
【化１４３】
0006785252.tif 000192
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２４２】
【化１４４】
0006785252.tif 000193
工程１：  メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１００mL）中の４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（１０．０ｇ、４８．３mmol）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１２．２ｇ、９６．６mmol）及び水酸化カリウム（５．４ｇ、９６．６mmol）の混合物を、７０℃で１２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、メチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、４１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.70分、ESI+ 実測値 [M+H] = 252.8.
【０２４３】
【化１４５】
0006785252.tif 000194
工程２：  １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エタノール（５０mL）及び水（５mL）中のメチル １−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（５．０ｇ、１９．０７mmol）の混合物に、水酸化カリウム（５．４ｇ、９５．３４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１３時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、減圧下で乾燥させて、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（４．５ｇ、９９．１％収率）を白色の固体として得た：
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 238.8.
【０２４４】
【化１４６】
0006785252.tif 000195
工程３：  １−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−Ｎ−［（６Ｓ）−５−オキソ−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル］イミダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、１−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（７１mg、０．３０mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１mg、０．３０mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７mg、０．３０mmol）を加えた。混合物を５０℃で１６時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の１７〜４７％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（４．９mg、５．１％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.82 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.31 - 4.26 (m, 1H). LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.05% 水酸化アンモニウム 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 389.1.
【０２４５】
実施例１８：方法Ｐ
【化１４７】
0006785252.tif 000196
５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
【０２４６】
【化１４８】
0006785252.tif 000197
工程１：  エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート
エタノール（３０mL）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．５ｇ、１９．８mmol）の溶液に、０℃で、エタノール（３０mL）中のナトリウムエトキシド（１．５ｇ、２１．８mmol）の溶液を、続けて、シュウ酸ジエチル（２．９ｇ、１９．８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート（４．５ｇ、１００％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２４７】
【化１４９】
0006785252.tif 000198
工程２：  ５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
氷酢酸（５mL）中のエチル ２−（５，５−ジメチル−２−オキソシクロヘキシル）−２−オキソアセタート（４．４７ｇ、２１．８mmol）の溶液に、０℃でヒドラジン水和物（０．１８ｇ、２１．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。得られた混合物をメタノール及びジクロロメタン（３×３００mL、メタノール／ジクロロメタン＝５：９５）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、エチル ５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（７００mg）を得た。上記物質をＴＨＦ（１０mL）及び水（２mL）に溶解して、水酸化リチウム一水和物（５００mg、１１．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×２０mL）で洗浄した。次に、水層を１M ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、２工程で２．５％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 195.1.
【０２４８】
【化１５０】
0006785252.tif 000199
工程３：  ５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、０．５１mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（７６mg、０．５６mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（１０８mg、０．５６mmol）及びＮ−１−（（エチルアミン）エチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０８mg、０．５６mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４５〜７５％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５，５−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１，４，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−カルボキサミド（３０mg、１５．８％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 3H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.51 - 4.34 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.88 (s, 6H).  LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.04% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 369.0.
【０２４９】
実施例１９：方法Ｑ
【化１５１】
0006785252.tif 000200
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５０】
【化１５２】
0006785252.tif 000201
８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５１】
【化１５３】
0006785252.tif 000202
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５２】
【化１５４】
0006785252.tif 000203
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５３】
【化１５５】
0006785252.tif 000204
工程１：  ７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン
ジクロロメタン（６０mL）及びボロンフルオリドエチルエーテル（８．１mL、４８％エチルエーテル）中の２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、２６．６８mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（１４．５mL、２８．９１mmol、ヘキサン中２M）を−３０℃で滴下した。添加後、得られた溶液を１時間、−３０℃で撹拌して、飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン（１．２ｇ、３５．１％収率）の混合物を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２５４】
【化１５６】
0006785252.tif 000205
工程２：  エチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート及び
エチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
ジメチルスルホキシド（３０mL）中の７−メチルオキセパン−４−オン及び２−メチルオキセパン−４−オン（１．００ｇ、７．８mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．０７ｇ、９．４mmol）、ピロリジン（０．１１ｇ、１．５６mmol）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌して、水（２０mL）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して：
エチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、６．９％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
エチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、６．９％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
エチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１４．３％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 3.86 - 3.79 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 2.80 - 2.76 (m, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)及び
エチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１４．３％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【０２５５】
【化１５７】
0006785252.tif 000206
工程３：  ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１１０mg、０．４９mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１１８mg、４．９１mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、１００％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 196.9.
【０２５６】
【化１５８】
0006785252.tif 000207
工程４：  ５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１．３mg、０．３１mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５８．６mg、０．３１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５３．９mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５０〜８０％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３０．０mg、３２％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 4.82 - 4.79 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.37 - 4.35 (m, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
【０２５７】
【化１５９】
0006785252.tif 000208
７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２５８】
【化１６０】
0006785252.tif 000209
工程５：  ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１２０mg、０．５４mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１２８mg、５．３５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。粗７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１００mg、９５％収率）を白色の固体として得て、次の工程にさらに精製することなく使用した：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.0.
【０２５９】
【化１６１】
0006785252.tif 000210
工程６：  ７−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の７−メチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１．３mg、０．３１mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５８．６mg、０．３１mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５３．９mg、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５０〜８０％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、７−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（２０mg、２１％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.23 (m, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 1H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.05 - 4.01 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
【０２６０】
【化１６２】
0006785252.tif 000211
８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６１】
【化１６３】
0006785252.tif 000212
工程７：  ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．１１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２６７mg、１１．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、９１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197.2.
【０２６２】
【化１６４】
0006785252.tif 000213
工程８：  ８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の８−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０．０mg、０．３５mol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５７．９mg、０．４３mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８２．１mg、０．４３mmol）、及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７５．４mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２１〜５１％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、８−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６５mg、４９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 4.84 - 4.81 (m, 1H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.09 - 4.07 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 - 3.17 (m, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.0.
【０２６３】
【化１６５】
0006785252.tif 000214
６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【０２６４】
【化１６６】
0006785252.tif 000215
工程９：  ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２５０mg、１．１１mmol）の溶液に、水酸化リチウム（２６７mg、１１．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（２００mg、９１％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 1.27分、ESI+ 実測値 [M+H] =197.2.
【０２６５】
【化１６７】
0006785252.tif 000216
工程１０：  ６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の６−メチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０．０mg、０．３５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（５７．９mg、０．４３mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（８２．１mg、０．４３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７５．４mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２３〜５３％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６２mg、４７％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 4.84 - 4.80 (m, 1H), 4.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 3H), 3.78 - 3.74 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.0 Hz, 3H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] = 371.1.
【０２６６】
実施例２０：方法Ｒ
【化１６８】
0006785252.tif 000217
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２６７】
【化１６９】
0006785252.tif 000218
工程１：  １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
メタノール（１５０mL）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．０ｇ、６４．０mmol）の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６．１mmol）を加えた。混合物を３時間、２０℃に温め、次に水（１５０mL）に注いだ。得られた混合物をジクロロメタン（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機相を綿栓に通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７．０ｇ、６９％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.95 - 3.91 (m, 4H), 3.80 - 3.77 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 5H).
【０２６８】
【化１７０】
0006785252.tif 000219
工程２：  １，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート
ピリジン（７０mL）中のｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（７．０ｇ、４４．２５mmol）の溶液を、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（１０．１ｇ、５３．１mmol）で処理した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌して、次にブライン（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を０．５M ＨＣ１（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（１０．０ｇ、７２．３％収率）を澄明な液体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.84 - 1.76 (m, 6H), 1.54 - 1.50 (m, 2H). 
【０２６９】
【化１７１】
0006785252.tif 000220
工程３：  １−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の水素化ナトリウム（６０％、０．９７ｇ、２４．２４mmol）の混合物に、０℃で１Ｈ−ピラゾール（１．６５ｇ、２４．２４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル ４−メチルベンゼンスルホナート（６．２６ｇ、２０．０３mmol）を加えた。添加後、反応混合物を０℃で１０分間、そして６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却して、水（３０mL）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、ｌ−（ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル）−ｌＨ−ピラゾール（２．０ｇ、４８％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.20 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 3.87 - 3.90 (m, 4H), 1.98 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.65 (m, 4H).
【０２７０】
【化１７２】
0006785252.tif 000221
工程４：  ４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノン
ＴＨＦ（２０ml）中のｌ−（ｌ，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−ｌＨ−ピラゾール（２．０ｇ、９．６０mmol）及び３６％ ＨＣ１（４．９ｇ、４８．０２mmol）の溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を水（３０mL）で希釈して、次に酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗４−（ｌＨ−ピラゾール−ｌ−イル）シクロヘキサノン（１．５ｇ、９５％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 6H). 
【０２７１】
【化１７３】
0006785252.tif 000222
工程５：  エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセタート
エタノール（１５mL）中の４−ピラゾール−１−イルシクロヘキサノン（１．２ｇ、７．３１mmol）の溶液に、０℃でエタノール（１０mL）中のナトリウムエタンオキシドの溶液を加えた。反応混合物をさらに１０分撹拌して、シュウ酸ジエチル（１．１ｇ、７．３１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）アセタート（２．０ｇ、収率１００％以上）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２７２】
【化１７４】
0006785252.tif 000223
工程６：  エチル ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
酢酸（１０mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−ピラゾール−１−イル−シクロヘキシル）アセタート（１．９０ｇ、７．１９mmol）の溶液に、０℃で水中の５０％ヒドラジン（０．５２ｇ、８．０４mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物をメタノール／ジクロロメタン（３×５０mL、１：１０）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、エチル ５−ピラゾール−１−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１．０ｇ、５３％収率）を黄色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.9.
【０２７３】
【化１７５】
0006785252.tif 000224
工程７：  ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．７７mmol）の溶液に、水酸化リチウム（９２mg、３．８３mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（１０mL）で希釈して、次に１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１００mg、５６％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 233.2.
【０２７４】
【化１７６】
0006785252.tif 000225
工程８：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４９mg、０．３６mmol）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６９mg、０．３６mmol）、６，６−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（６３mg、０．３０mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６４mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２８〜５８％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（６０mg、４９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (br. s, 1H),7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H),7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 6.26 - 6.18 (m, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.36 (m, 1H),3.31 (s, 3H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.98 - 2.65 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 2H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.78分、ESI+ 実測値 [M+H] = 407.1.
【０２７５】
実施例２１：方法Ｓ
【化１７７】
0006785252.tif 000226
１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
【０２７６】
【化１７８】
0006785252.tif 000227
工程１：  ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M、１６mL、４０mmol）を−７８℃でジイソプロピルアミン（４．７ｇ、４６．５mmol）の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（３０mL）中の２，６−ジクロロニコチン酸（３ｇ、１５．６mmol）の溶液を、−７８℃で反応混合物に滴下して、得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌した。ブタノン（１０ｇ、１３９mmol）を−７８℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチしてｐＨ７にし、３N ＨＣｌで酸性化してｐＨ４にした。混合物を酢酸エチル（３０mL×４）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１〜６：１〜４：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オンを褐色の固体として得た（１．３ｇ、収率３４％）。LCMS: m/z = 246.0/ 248.1 [M+1]. カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O(0.01% TFA) (A) / ACN(0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分での1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
【０２７７】
【化１７９】
0006785252.tif 000228
工程２：  ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
トルエン（３０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、５．２８mmol）の撹拌した懸濁液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１M、１２mL、１２mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌して、−７８℃で飽和塩化アンモニウム（５０ml）を滴下してクエンチした。混合物をゆっくり室温に温めて、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、４：１〜２：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、収率７６％）を無色の油状物として得た：LCMS: m/z = 248.0/ 250.1 [M+1].  カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA)(B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
【０２７８】
【化１８０】
0006785252.tif 000229
工程３：  ４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
ジクロロメタン（１０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１ｇ、４．０６mmol）の撹拌した溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５mL、２０．１mmol）を滴下して、混合物を０℃で３０分間撹拌した。トリエチルシラン（２mL、１２．５５mmol）を０℃で反応混合物に滴下し、反応混合物をゆっくり室温に温めて、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５０mL）に溶解して、飽和重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝７に調整した。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、８：１  酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．８３ｇ、収率８８％）を得て、白色の固体として得られた。LCMS: m/z = 232.1/ 234.1 [M+1].  カラム: MERCK RP18 (50-3). 移動相: H2O (0.01% TFA) (A) / ACN (0.01% TFA) (B) 溶出プログラム: 2.0ml/分で、1.8分においてBの10〜95%の勾配 温度: 45℃ 3分勾配.
【０２７９】
【化１８１】
0006785252.tif 000230
工程１：  メチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の４，６−ジクロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．５０ｇ、２．１５mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６ｇ、０．２２mmol）及びトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間、一酸化炭素（２５psi）下で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１４０mg（３：１混合物）、０．５５mmol、２５．５％収率混合物）を淡黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０２８０】
【化１８２】
0006785252.tif 000231
工程２：  メチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中のメチル ４−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル ６−クロロ−１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１４０mg、０．５５mmol）の溶液に、１０％パラジウム（４３７mg、０．４１mmol）担持炭素を加えた。反応混合物を２０℃で１時間、水素化して（１５psi）、次にセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、メチル １−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、８２．６％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.65分、ESI+ 実測値 [M+H] = 222.
【０２８１】
【化１８３】
0006785252.tif 000232
工程３：  １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート及びメチル １−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（１００mg、０．４６mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２mg、４．８１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（５０mg、５０．５％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２８２】
【化１８４】
0006785252.tif 000233
工程４：  １−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸及び１−エチル−１−メチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（３：１混合物、４１mg、０．２０mmol）の溶液に、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５９mg、０．３１mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（３５mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４０〜７０％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して得た：
１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１５mg、２０．７％収率）を白色の固体として及び１−エチル−１−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−４−カルボキサミド（７mg、９．６％収率）を白色の固体として：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.41  (t, J = 9.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 0.77 (t, J = 7.2, 3H); LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 = 0.87分、m/z = 382.0 [M + H]+ and 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ  8.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 5.16 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.63 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 4.41  (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 3H);  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 = 1.17分、m/z = 382.3 [M + H]+.
【０２８３】
実施例２２：方法Ｔ
【化１８５】
0006785252.tif 000234
（Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
方法Ｔについての６−クロロ−１，１−ジメチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン及び類似の出発物質を、商業的に購入するか、又はWO 2005080342 A1；WO 2005074939 A1；及びWO 2004029026 A1に示される例示的な手順に従って調製する。
【０２８４】
【化１８６】
0006785252.tif 000235
工程１：  ６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
室温で、窒素下で、乾燥トルエン（３００mL）中の６−クロロ−１，１−ジメチルフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（１Ｈ）−オン（１８．５ｇ、０．０９３６２mol）の撹拌した溶液を、−７０℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１９７．２４mL、０．１８７２４mol、トルエン中１M）を滴下して、反応混合物を−７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、濾過した。濾液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜３０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１７．５ｇ、９４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.2- 6.40 br., s, 1H), 6.35 (s, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
【０２８５】
【化１８７】
0006785252.tif 000236
工程２：  ６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（１７．５ｇ、０．０８７７mol）を乾燥ジクロロメタンに溶解して、窒素下で０℃に冷却した。撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸（３２．６６ml、０．４３８mol．）を滴下して、３０分間０℃で撹拌した。トリエチルシラン（４２．４７ml、０．２６３mol）を０℃で反応混合物に加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、ジクロロメタン（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜３０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製して、６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５．２ｇ、９４％）を得た：LCMS保持時間 = 1.55分、m/z = 184.04 [M + H]+.  カラム: Acquity UPLC BEH C-18 (2.1X50 mm) 1.7u; 融点: A: 水中0.05% FA, B: アセトニトリル中0.05% FA;  T/%B: 0/10, 0.5/10, 1/35, 1.5/45, 2.3/90, 3.2/90, 3.6/10, 4/10; 流量: 0.55 mL; 希釈液: ACN+水 (70:30); カラム温度: 35℃.
【０２８６】
【化１８８】
0006785252.tif 000237
工程３：  １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン
乾燥テトラヒドロフラン中の６−クロロ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５．０ｇ、０．０８２mol）の撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で、ベンゾフェノンイミン（１５．３９ｇ、０．０８５mol．）及び炭酸セシウム（３９．９２ｇ、０．１２２５４）を加えた。得られた溶液を１０分間窒素で脱気して、窒素雰囲気下、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．８８ｇ、０．００３mol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４０ｇ、０．００２mol．）を加えた。反応混合物を還流で１１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトに通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却し、２N ＨＣｌ（３０mL）を反応混合物に加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出し、水層を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＝８に調整した。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン（３ｇ、２９％）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.09分、m/z = 165.11 [M + H]+.
【０２８７】
【化１８９】
0006785252.tif 000238
工程４：  ６−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン
臭化水素酸（０．０６mL、１．２２mmol）中の１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−アミン（２００mg、１．２２mmol）の溶液に、−２５℃で水（０．２mL）及び臭素（０．１２mL、２．４４mmol）中の亜硝酸ナトリウム（２１０mg、３．０５mmol）を加えた。反応物を−２５℃で１時間撹拌して、３０分で１５℃に温めた。溶液を５M水酸化ナトリウム（２０mL）で希釈して、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、６−ブロモ−１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５０mg、５４％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２８８】
【化１９０】
0006785252.tif 000239
工程５：  メチル １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート
メタノール（１０mL）中の６−ブロモ−１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン（１５０mg、０．６６mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（６６５mg、６．５８mmol）を加えた。反応混合物を、一酸化炭素下（２５psi）、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル １，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、７３．４％収率）を微黄色の油状物として得た：LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2.0分で) 保持時間 0.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 208.2.
【０２８９】
【化１９１】
0006785252.tif 000240
工程６：  １，１−ジメチル−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（５mL）中のメチル １，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキシラート（１００mg、０．４８mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０２mg、４．８３mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１５時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、次に１M塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。混合物をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５０mg、５３．９％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９０】
【化１９２】
0006785252.tif 000241
工程７：  Ｓ）−１，１−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）の溶液に、１，１−ジメチル−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５６mg、０．２９mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（６０mg、０．３１mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４２mg、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３５〜６５％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、１，１−ジメチル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１８mg、１８．８％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 - 7.43 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.62 (m 1H), 4.43 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.49 (s, 6H).  LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.84分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.0.
【０２９１】
実施例２３：方法Ｕ
【化１９３】
0006785252.tif 000242
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
【０２９２】
【化１９４】
0006785252.tif 000243
工程１：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（８０mg、０．４５mmol）の溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（９６mg、０．５０mmol）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１０４mg、０．５４mmol）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７３mg、０．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜４０％アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニア）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド（２６mg、１６．５％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 5.02 - 4.97 (m, 1H), 4.64 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.83 - 2.81 (m, 4H), 1.87 - 1.82 (m, 4H).  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 352.2.
【０２９３】
実施例２４：方法Ｖ
【化１９５】
0006785252.tif 000244
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０２９４】
【化１９６】
0006785252.tif 000245
工程１：  エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート
エタノール（３０mL）中の４，４−ジメチルシクロヘキサノン（２．５０ｇ、１９．８mmol）の溶液に、エタノール（３０mL）中のナトリウムエトキシド（１．４８ｇ、２１．８mmol）の溶液、続けて、０℃で、シュウ酸ジエチル（２．９ｇ、１９．８mmol）を加えた。添加後、混合物を２５℃で１５時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、粗エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート（５．４ｇ、９９．４％収率）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２９５】
【化１９７】
0006785252.tif 000246
工程２：  エチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
氷酢酸（５mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−フェニルシクロヘキシル）アセタート（５．４ｇ、１９．７mmol）の溶液に、０℃で、ヒドラジン水和物（１．０９ｇ、２１．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌して、次に重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗エチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（１．５ｇ、２８％収率）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０２９６】
【化１９８】
0006785252.tif 000247
工程３：  ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）及び水（４mL）中のエチル ５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（４０５mg、１．５mmol）の溶液に、水酸化リチウム水和物（６２１mg、１４．８mmol）を加えた。混合物を２５℃で２５時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（５mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。得られた固体を濾過により集め、乾燥させて、粗５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（３３０mg、９０．９％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.03% ギ酸 1.5分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 242.9. 
【０２９７】
【化１９９】
0006785252.tif 000248
工程４：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（９４mg、０．３９mmol）の撹拌した溶液に、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０mg、０．２６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５３mg、０．３９mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の４２〜７２％アセトニトリル及び０．０５％水酸化アンモニア）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（７３mg、６７．６％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 7.97 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 6H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 - 2.92 (m,1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H).  LCMS (水中の10〜80% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 417.3. 
【０２９８】
実施例２５：方法Ｗ
【化２００】
0006785252.tif 000249
５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（４Ｈ）−オン ２，２，２−トリフルオロアセタート（７０mg、０．２５mmol）の溶液に、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（４１mg、０．３０mmol）、５−メチル−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５５mg、０．３０mmol）、及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５７mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜２７％アセトニトリル及び０．０５％塩酸）により精製して、５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサゼピン−６−イル）−１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（３．３mg、４％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1 H), 4.91 - 4.74 (m, 3 H), 4.58 - 4.54 (m, 1 H), 4.39 - 4.35 (m, 1 H), 3.75 - 3.71 (m, 1 H), 3.00 - 2.88 (m, 1 H), 2.55 - 2.51 (m, 1 H), 1.36 (d, J = 3.2 Hz, 3 H).  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.35分、ESI+ 実測値 [M+H] =333.0.
【０２９９】
実施例２６：方法Ｘ
（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２０１】
0006785252.tif 000250
【０３００】
（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２０２】
0006785252.tif 000251
【０３０１】
（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化２０３】
0006785252.tif 000252
【０３０２】
【化２０４】
0006785252.tif 000253
工程１：  ７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン
ジクロロメタン（４０mL）及びボロンフルオリドエチルエーテル（１１．２mL、４８％エチルエーテル）中の２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（１０．４ｇ、８１．１４mmol）の溶液に、（ジアゾメチル）トリメチルシラン（４８．０mL、９６．０mmol、ヘキサン中２M）を−３０℃で滴下した。添加後、得られた溶液を−３０℃で１時間撹拌して、次に飽和重炭酸ナトリウム（３０mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、，石油エーテル中の０〜１８％酢酸エチル）により精製し７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン（２．６ｇ、収率２２．５％、比率１：１）の混合物を微黄色の油状物として得た。
【０３０３】
工程２：  エチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート；
エチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート
【化２０５】
0006785252.tif 000254
ジメチルスルホキシド（２０mL）中の７，７−ジメチルオキセパン−４−オン及び２，２−ジメチルオキセパン−４−オン（２．６ｇ、１８．３mmol）及びピロリジン（８５mg、１．２mmol）の溶液に、ジアゾ酢酸エチル（１．３９ｇ、１２．２mmol）をゆっくり加えた。添加後、反応物を２２℃で１６時間撹拌して、水（３０mL）に注いだ。次に、混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、石油エーテル中の０〜１８％酢酸エチル）により精製して、３つの位置異性体（９００mg、２０．６％収率）の混合物を黄色の油状物として得た。位置異性体をＳＦＣにより分離して：
ピーク１（保持時間３．３１分）、エチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.33 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.21 (s, 6H) 
ピーク２（保持時間３．３７分）、エチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.34 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 1.38 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H) 
ピーク３（保持時間６．３０分）、エチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (s, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 6H).
SFC条件: カラム: Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
Column: Chiralpak AY 150×4.6mm I.D.、3um 移動相: A: CO2 B: イソ−プロパノール (0.05% DEA) 勾配: 5分でBの5%〜40%、2.5分間をBの40%で、次に2.5分間をBの5%で保持した 流速: 2.5 mL/分 カラム温度: 35℃
【０３０４】
【化２０６】
0006785252.tif 000255
工程３：  ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（２００mg、０．８４mmol）の溶液に、水酸化リチウム（１００mg、４．２０mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（３０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、５，５−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（１６０mg、９０．７％収率）を白色の固体として得た：LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
【０３０５】
【化２０７】
0006785252.tif 000256
工程４：  （Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４mg、０．４０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７mg、０．４０mmol）、５，５−ジメチル−１，４，７，８−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．３３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７０mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２６〜５６％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−５，５−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５mg、７４．９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H),3.31 (s, 3H),3.01 (s, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 2H), 1.04 (s, 6H).  LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 385.1 [M + H]+.  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.80分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.
【０３０６】
【化２０８】
0006785252.tif 000257
工程５：  ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１５０mg、０．６３mmol）の溶液に、水酸化リチウム（７５mg、３．１５mmol）を加えた。混合物を２０℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、７，７−ジメチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（９５mg、７１．８％収率）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.80分、m/z = 211.2 [M + H]+.  LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
【０３０７】
【化２０９】
0006785252.tif 000258
工程６：  （Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３９．２mg、０．２９mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５．６mg、０．２９mmol）、７，７−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、０．２４mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（５０．３mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２６〜５６％アセトニトリル及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−７，７−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［４，５−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（６５mg、７０．５％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 3H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 2H),3.31 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 1.11 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 0.79分、m/z = 385.1 [M + H]+.  LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.79分、ESI+ 実測値 [M+H] =385.1.
【０３０８】
【化２１０】
0006785252.tif 000259
工程７：  ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（５mL）及び水（１mL）中のエチル ６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシラート（１００mg、０．４２mmol）の溶液に、水酸化リチウム（５０mg、２．１０mmol）を加えた。混合物を２３℃で２０時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物を水（２０mL）で希釈して、１N塩酸の添加によりｐＨ＝３に調整した。溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、粗６，６−ジメチル−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、７９．３％収率）を白色の固体として得た：LCMS保持時間 = 1.86分、m/z = 211.2 [M + H]+.
LCMS (水中の0〜60% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 3分で) 保持時間 1.86分、ESI+ 実測値 [M+H] = 211.2.
【０３０９】
【化２１１】
0006785252.tif 000260
工程８：  （Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４mg、０．４０mmol）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７７mg、０．４０mmol）、６，６−ジメチル−１，４，５，８−テトラヒドロオキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．３３mmol）及び（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７０mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌して、真空下で濃縮乾固した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５５〜８５％メタノール及び０．０５％アンモニア）により精製して、（Ｓ）−６，６−ジメチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，８−テトラヒドロ−１Ｈ−オキセピノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９５mg、７４．９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br. s, 1H),7.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.16 (m, 3H), 4.83 - 4.81 (m, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H),3.31 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).  LCMS保持時間 = 0.81分、m/z = 385.1 [M + H]+.
LCMS (水中の5〜95% アセトニトリル＋0.03% トリフルオロ酢酸 1.5分で) 保持時間 0.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 385.1.
【０３１０】
実施例２７：方法Ｙ
【化２１２】
0006785252.tif 000261
（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３１１】
【化２１３】
0006785252.tif 000262
工程１：  Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．５ｇ、３０．０９mmol）の溶液に、密閉容器中、２時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜１００％  ３：１  酢酸イソプロピル：ヘプタン中のメタノール）により精製して、Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．７５ｇ、８２％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 112 [M + H]+.
【０３１２】
工程２：  Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
【化２１４】
0006785252.tif 000263
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１００mL）中のＮ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．７５ｇ、２４．８mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中2M、３７．１mL、７４．３mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．９７ｇ、８２％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。
【０３１３】
【化２１５】
0006785252.tif 000264
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（１０mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００mg、２．０６mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０８mL、６．１８mmol）を加え、続けて、４−クロロブタノイルクロリド（０．６９７ｇ．４．９４mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ、０．２１mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミドを無色の油状物として得て（０．４５０ｇ、７１％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.35分、m/z = 306 [M + H]+.
【０３１４】
【化２１６】
0006785252.tif 000265
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド
エタノール（２mL）中の４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（０．３３８ｇ、１．１０mmol）の撹拌した溶液に、水（１．１０mL、１．１０mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミドを白色の固体として得て（０．１８５ｇ、８３％）、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 202 [M + H]+.
【０３１５】
【化２１７】
0006785252.tif 000266
工程５：  ４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタンアミド（０．１８５ｇ、０．９２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．５９７ｇ、１．８３mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを粘性の無色の油状物として得て（０．１２３ｇ、８１％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.76分、m/z = 166 [M + H]+.
【０３１６】
【化２１８】
0006785252.tif 000267
工程６：  ６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の、−７８℃に冷却した４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．１２３ｇ、０．７４５mmol）の溶液に、窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（２．２３mL、２．２３mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１mol/L）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２６５、１．４９mmol）を加えて、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微黄色の油状物として得て（０．０８３ｇ、４６％）、次の工程にそのまま使用する：LCMS保持時間 = 0.83分、m/z = 244 [M + H]+.
【０３１７】
【化２１９】
0006785252.tif 000268
工程７：  ６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の６−ブロモ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０８３ｇ、０．３０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０２６ｇ、０．４１mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．０６７ｇ、９６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 207 [M + H]+.
【０３１８】
【化２２０】
0006785252.tif 000269
工程８：  ６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
メタノール（２mL）中の６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０６７ｇ、０．３２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．０６９ｇ、０．０６５mmol）、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを粘性の油状物として得て（０．０５５ｇ、９４％）、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.25分、m/z = 181 [M + H]+.
【０３１９】
【化２２１】
0006785252.tif 000270
工程９：  ５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０５５ｇ、０．３１mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０７４ｇ、０．３７mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１８２ｇ、０．３４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０mL、０．９２mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の０〜３５％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０２９mg、２６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.32 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]+.
【０３２０】
【化２２２】
0006785252.tif 000271
工程１０：  （Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（ＩＤカラム、３０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム  定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー（Ｓ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１２ｇ、１１％）及び（Ｒ）−５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１２ｇ、１１％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間 (ID Column, 30% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶離, 2.5分法)：0.545分、100% ee：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.1 [M + H]+.
第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間: 0.908分、99% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.43 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.13 (m, 5H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.13 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.46 - 2.29 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.35分、m/z = 366.2 [M + H]+.
【０３２１】
実施例２８：方法Ｚ
【化２２３】
0006785252.tif 000272
３：
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３２２】
【化２２４】
0006785252.tif 000273
工程１：  Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．８ｇ、１８．５mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．９６ｇ、８５％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.50分、m/z = 126 [M + H]+.
【０３２３】
【化２２５】
0006785252.tif 000274
工程２：  Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．９６ｇ、１５．７mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、２３．５mL、４７．０mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７９ｇ、１０３％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３２４】
【化２２６】
0006785252.tif 000275
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７４ｇ、１５．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１９mL、４７．０mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイルクロリド（５．３ｇ、３７．６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１９１ｇ、１．５７mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．３７ｇ、４７％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.43分、m/z = 320 [M + H]+.
【０３２５】
【化２２７】
0006785252.tif 000276
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．３７ｇ、７．４mmol）の撹拌した溶液に、水（７．４mL、７．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４ｇ、８８％）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]+.
【０３２６】
【化２２８】
0006785252.tif 000277
工程５：  ２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４ｇ、６．５mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３．２ｇ、１３．０mmol）を加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、０〜１００％ヘプタン中の酢酸イソプロピル）により精製して、２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６５５ｇ、５６％）を粘性の無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.91分、m/z = 180 [M + H]+.
【０３２７】
【化２２９】
0006785252.tif 000278
工程６：  ６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６５５ｇ、３．６５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．５５ｇ、２２mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（４．４ｇ、２２mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素（２．８ｇ、１１mmol）を加えた。混合物を、塩／氷浴中でさらに２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを褐色の固体として得て（０．８７４ｇ、７８％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 306 [M + H]+. 
【０３２８】
【化２３０】
0006785252.tif 000279
工程７：  ６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．８７４ｇ、２．８６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．２２３ｇ、３．４４mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．６０６ｇ、９６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 221 [M + H]+.
【０３２９】
【化２３１】
0006785252.tif 000280
工程８：  ６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．６０６ｇ、２．７５mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（２．７５ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．５００ｇ、９４％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.54分、m/z = 195 [M + H]+.
【０３３０】
【化２３２】
0006785252.tif 000281
工程９：  ５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得た（０．０２９ｇ、５１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.36 - 7.21 (m, 6H), 6.13 (s, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 3.58分、m/z = 380.2 [M + H]+. 
【０３３１】
実施例２９：方法ＡＡ
【化２３３】
0006785252.tif 000282
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３３２】
【化２３４】
0006785252.tif 000283
工程１：  Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．０ｇ、１６．２mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．７４ｇ、７１％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 152 [M + H]+.
【０３３３】
【化２３５】
0006785252.tif 000284
工程２：  ５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．７４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１７．３mL、３４．５mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．７０ｇ、１１０％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３３４】
【化２３６】
0006785252.tif 000285
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７６０ｇ、５．５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９０mL、１６．６mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイル クロリド（１．８７ｇ、１３．３mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．０６８ｇ、０．５５mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．１８ｇ、６２％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.50分、m/z = 346 [M + H]+.
【０３３５】
【化２３７】
0006785252.tif 000286
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド
エタノール（５mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（１．１８ｇ、３．４mmol）の撹拌した溶液に、水（３．４mL、３．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（０．５４０ｇ、６６％）を無色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.08分、m/z = 242 [M + H]+.
【０３３６】
【化２３８】
0006785252.tif 000287
工程５：  ２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−（５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（０．５４０ｇ、２．２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．５mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３２ｇ、７２％）を桃色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.98分、m/z = 206 [M + H]+.
【０３３７】
【化２３９】
0006785252.tif 000288
工程６：  ６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
乾燥テトラヒドロフラン（８mL）中の、２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３２ｇ、１．６mmol）の−７８℃に冷却した溶液に、窒素下で無水テトラヒドロフラン（３．２３mL、３．２３mmol）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１mol/L）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４３２、２．４２mmol）を加えて、−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチし、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４％メタノール）により精製して、６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを微黄色の油状物として得て（０．２１０ｇ、４６％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.06分、m/z = 284 [M + H]+.
【０３３８】
【化２４０】
0006785252.tif 000289
工程７：  ６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６−ブロモ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．２１０ｇ、０．７４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０５８ｇ、０．８９mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを黄色の油状物として得て（０．１０９ｇ、６０％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 247 [M + H]+.
【０３３９】
【化２４１】
0006785252.tif 000290
工程８：  ６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（２mL）中の６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．１０９ｇ、０．４４mmol）の溶液に、水（０．４mL）、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン（０．４４ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．０９６ｇ、９９％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.73分、m/z = 221 [M + H]+.
【０３４０】
【化２４２】
0006785252.tif 000291
工程９：  ５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０３３ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３８ｇ、６２％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.19 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 0.92 - 0.81 (m, 2H), 0.73 - 0.60 (m, 2H).  LCMS保持時間 = 3.95分、m/z = 406.2 [M + H]+.
【０３４１】
実施例３０：方法ＢＢ
【化２４３】
0006785252.tif 000292
５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３４２】
【化２４４】
0006785252.tif 000293
工程１：  Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１５．２mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．１５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.85分、m/z = 180 [M + H]+.
【０３４３】
【化２４５】
0006785252.tif 000294
工程２：  Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（２．１５ｇ、１２．０mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１８．０mL、３６．０mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を徐々に室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１２０％収率）を橙色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３４４】
【化２４６】
0006785252.tif 000295
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２．３ｇ、１４mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．３mL、４２．０mmol）を加え、続けて、窒素下で４−クロロブタノイル クロリド（４．７ｇ、３３mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１７０ｇ、１．４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．０３ｇ、２７％）を橙色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.18分、m/z = 270 [M + H]+.
【０３４５】
【化２４７】
0006785252.tif 000296
工程４：  ４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（１０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ブタンアミド（１．０ｇ、３．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、４７％）を黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 234 [M + H]+.
【０３４６】
【化２４８】
0006785252.tif 000297
工程５：  ６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、窒素下で〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、１．８０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．２６ｇ、１０．８mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（２．２ｇ、１０．８mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素（１．４ｇ、５．４mmol）を加えた。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌して、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜６０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得て（０．４７０ｇ、７３％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.25分、m/z = 360 [M + H]+. 
【０３４７】
【化２４９】
0006785252.tif 000298
工程６：  ６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４７０ｇ、１．３mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０２ｇ、１．５７mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを白色の固体として得て（０．３３０ｇ、９２％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.21分、m/z = 275 [M + H]+.
【０３４８】
【化２５０】
0006785252.tif 000299
工程７：  ６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．３３０ｇ、１．２mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、ポリマー結合トリフェニルホスフィン（１．２ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重(loading)）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．２６０ｇ、８７％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.89分、m/z = 249 [M + H]+.
【０３４９】
【化２５１】
0006785252.tif 000300
工程８：  ５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０３７ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−［４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３９ｇ、６０％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.42 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.47 - 7.13 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.74 - 2.57 (m, 1H). LCMS保持時間 = 4.33分、m/z = 434.1 [M + H]+.
【０３５０】
実施例３１：方法ＣＣ
【化２５２】
0006785252.tif 000301
５−ベンジル−Ｎ−（２，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０３５１】
【化２５３】
0006785252.tif 000302
工程１：  Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
ギ酸（１０mL）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．３ｇ、１３．４mmol）の溶液を、密閉容器中、３時間、１１０℃に加熱した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．４４ｇ、８６％）をオフホワイトの固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.37分、m/z = 126 [M + H]+.
【０３５２】
【化２５４】
0006785252.tif 000303
工程２：  Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（１．４４ｇ、１１．５mmol）の溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M、１７．３mL、３４．５mmol）の溶液をゆっくり加えた。反応混合物を室温に放温して、１６時間撹拌した。この後、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物でクエンチして、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２９ｇ、１０１％収率）を黄色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３５３】
【化２５５】
0006785252.tif 000304
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（５０mL）中のＮ，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．２８ｇ、１１．５mmol）の撹拌した溶液に、窒素下でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０３mL、３４．６mmol）を加え、続けて、４−クロロブタノイルクロリド（３．９ｇ、２７．６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．１４１ｇ、１．１５mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．２ｇ、６０％）を橙色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.32分、m/z = 320 [M + H]+.
【０３５４】
【化２５６】
0006785252.tif 000305
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４−メチル−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．２ｇ、６．９mmol）の撹拌した溶液に、水（６．９mL、６．９mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．１８ｇ、８０％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 216 [M + H]+.
【０３５５】
【化２５７】
0006785252.tif 000306
工程５：  ３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
アセトニトリル（２０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ブタンアミド（１．４７ｇ、６．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８．９ｇ、２７．２mmol）を加えて、得られた懸濁液を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．５１０ｇ、４２％）を粘性の白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.86分、m/z = 180 [M + H]+.
【０３５６】
【化２５８】
0006785252.tif 000307
工程６：  ６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、窒素下、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（２０mL）中の３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４５０ｇ、２．５１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．７５ｇ、１５．１mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．０ｇ、１５．１mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素（１．９１ｇ、７．５mmol）を加えた。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウム（５０mL）でクエンチした。層を分離して、水溶液をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを褐色の固体として得て（０．４２０ｇ、５５％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.99分、m/z = 306 [M + H]+. 
【０３５７】
【化２５９】
0006785252.tif 000308
工程７：  ６−アジド−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−ヨード−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．４２０ｇ、１．４mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０７ｇ、１．６５mmol）を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、６−アジド−３，４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを微橙色の油状物として得て（０．２８９ｇ、９５％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.80分、m/z = 221 [M + H]+.
【０３５８】
【化２６０】
0006785252.tif 000309
工程８：  ６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の６−アジド−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．２８９ｇ、１．３１mmol）の溶液に、水（１mL）、続けて、重合体結合トリフェニルホスフィン（１．３１ｇ、〜３mmol／ｇ 荷重）を加えた。混合物を室温で１６時間振とうし、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オンを無色の油状物として得て（０．１４６ｇ、５７％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.65分、m/z = 195 [M + H]+.
【０３５９】
【化２６１】
0006785252.tif 000310
工程９：  ５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−３，４−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０９５ｇ、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７８mL、０．４５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、５−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０３６ｇ、６３％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 6H), 4.40 - 3.99 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 2.62 - 2.51 (m, 1H), 2.36 - 2.21 (m, 1H), 2.01 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 [M + H]+. 
【０３６０】
実施例３２：方法ＤＤ
【化２６２】
0006785252.tif 000311
工程１：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０２５ｇ、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１６mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mL、０．２６mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０１７ｇ、３８％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.82 (dt, J = 11.3, 7.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.4, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.62 - 2.53 (m, 4H), 1.75 - 1.57 (m, 4H).  LCMS保持時間 = 4.21分、m/z = 341.2 [M + H]+.
【０３６１】
実施例３３：方法ＥＥ
【化２６３】
0006785252.tif 000312
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０２５ｇ、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０２６ｇ、０．１６mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０７８ｇ、０．１４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mL、０．２６mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを白色の固体として得た（０．０１５ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 4H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 4.32分、m/z = 337.1 [M + H]+.
【０３６２】
実施例３４：方法ＦＦ
【化２６４】
0006785252.tif 000313
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０３６３】
【化２６５】
0006785252.tif 000314
工程１：  エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタート
０℃に冷却したエタノール（２．７mL、７．２mmol）中のナトリウムエトキシド（２．６８mol/L）の撹拌した溶液に、シュウ酸ジエチル（１ｇ、７．２mmol）中の４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（１ｇ、６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めて、４時間撹拌した。次に、反応物を５％クエン酸の水溶液（７５mL）でクエンチして、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタートを黄色の油状物として得て（０．６２３ｇ、３９％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.34分、m/z = 267 [M + H]+.
【０３６４】
【化２６６】
0006785252.tif 000315
工程２：  エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート
酢酸（５mL）中のエチル ２−オキソ−２−（２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）アセタート（０．６２３ｇ、２．３４mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（３００mg、４．６８mmol）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．４２５ｇ、６９％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.23分、m/z = 263 [M + H]+.
【０３６５】
【化２６７】
0006785252.tif 000316
工程３：  ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
メタノール（４mL）中のエチル ５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシラート（０．４２５ｇ、１．６２mmol）の溶液に、水（４．０５mL、４．０５mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。残りの溶液を水（５０mL）中の塩酸（１mol/L）に加えた。得られた沈殿物を集め、１M塩酸で洗浄し、完全に乾燥させて、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．１６４ｇ、４２％収率）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 1.03分、m/z = 235 [M + H]+.
【０３６６】
【化２６８】
0006785252.tif 000317
工程４：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（０．０３５ｇ、０．１８mmol）の撹拌した溶液に、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０５１ｇ、０．２２mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１０９ｇ、０．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５mL、０．５５mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０３７ｇ、５０％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 11.3, 10.7, 3.9 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 10.0, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dt, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.54 (m, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H).  LCMS保持時間  = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
【０３６７】
【化２６９】
0006785252.tif 000318
工程５：  （５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（SFC条件: カラム: Regis Whelk O-1 (s,s) 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール(0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 25% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃、BPR: 120 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（５Ｓ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１５ｇ、２０％）及び（５Ｒ）−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１３ｇ、１７％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間（Whelk O-1(S,S) column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム  定組成溶出, 2.5分法）：1.01分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.41 - 7.06 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H).  LCMS保持時間  = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 1.13分、98% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 4.83 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H). LCMS保持時間  = 4.95分、m/z = 409.1 [M + H]+.
【０３６８】
実施例３５：方法ＧＧ
【化２７０】
0006785252.tif 000319
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６９】
【化２７１】
0006785252.tif 000320
工程１：  エチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート
窒素下で０℃に冷却した無水テトラヒドロフラン中の［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メタンアミン（１．０ｇ、５．７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．１９mL、８．５mmol）、続けて、エチル ２−クロロ−２−オキソ−アセタート（０．８５ｇ、６．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めて、１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸イソプロピル（１００mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）の間で分配した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、エチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（１．２ｇ、７７％）を橙色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 1.05分、m/z = 277 [M + H]+.
【０３７０】
【化２７２】
0006785252.tif 000321
工程２：  エチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
塩化ホスホリル（１２mL、１２９mmol）中のエチル ２−オキソ−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］メチルアミノ］アセタート（１．２ｇ、４．３mmol）の懸濁液を１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、ジクロロメタン／メタノール／トリメチルアミン（８５：５：１０）で希釈し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを褐色の固体として得て（０．４６０ｇ、３２％）、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.26分、m/z = 259 [M + H]+.
【０３７１】
【化２７３】
0006785252.tif 000322
工程３：  ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３９mmol）の溶液に、水（０．４７mL．０．４７mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラートを褐色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 231 [M + H]+.
【０３７２】
【化２７４】
0006785252.tif 000323
工程４：  Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０７４ｇ、０．３２mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウム ６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０９７ｇ、０．３９mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．２１０ｇ、０．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７mL、０．９７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを黄色の固体として得た（０．１１８ｇ、９１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (p, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.6, 0.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 4H), 4.91 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LCMS保持時間 = 5.64分、m/z = 405.1 [M + H]+.
【０３７３】
実施例３６：方法ＨＨ
【化２７５】
0006785252.tif 000324
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（２mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０８４mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％装填、０．０２０ｇ）、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３４mg、９９％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.69 (m, 2H), 4.57 (ddd, J = 11.6, 9.8, 3.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 2.0 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 5.07分、m/z = 409.1 [M + H]+. 
【０３７４】
実施例３７：方法ＩＩ
【化２７６】
0006785252.tif 000325
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
【０３７５】
【化２７７】
0006785252.tif 000326
工程１：  エチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート
０℃に冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の水素化ナトリウム（９５％、０．６３１ｇ、２５mmol）の撹拌した懸濁液に、エチル ２−（ベンズヒドリリデンアミノ）アセタート（５．３５ｇ、２０mmol）を加えた。撹拌後、反応物を３０分間０℃で２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、２２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温めて、４時間撹拌した。水（５０mL）中の塩酸（１mol/L）を加えて、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸イソプロピル（１００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で中和した。層を分離し、水溶液を酢酸イソプロピル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、エチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（０．６３０ｇ、１３％）を得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.93分、m/z = 249 [M + H]+.
【０３７６】
【化２７８】
0006785252.tif 000327
工程２：  エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
トルエン（５mL）中のエチル ２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］アセタート（０．６３０ｇ、０．２５４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．４４mL、３．３mmol）を加えて、得られた混合物を密閉容器中、１６時間、８０℃に加熱した。次に、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５％メタノール）により精製して、エチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１４７ｇ、２２％）を白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.19分、m/z = 259 [M + H]+.
【０３７７】
【化２７９】
0006785252.tif 000328
工程３：  ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２mL）中のエチル ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．１４７ｇ、０．５７mmol）の撹拌した溶液に、水（１．４mL、１．４mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えた。得られた混合物を６時間、５０℃に加熱し、真空下で濃縮乾固して、ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラートを白色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 0.95分、m/z = 231 [M + H]+.
【０３７８】
【化２８０】
0006785252.tif 000329
工程４：  Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アンモニウムクロリド（０．０５２ｇ、０．２３mmol）の撹拌した溶液に、ナトリウム ７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキシラート（０．０６９ｇ、０．２７mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．１４８ｇ、０．２７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２mL、０．６８mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の３０〜７０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（０．０６７ｇ、７３％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 - 8.66 (m, 2H), 8.36 - 8.25 (m, 2H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H).  LCMS保持時間  = 5.03分、m/z = 405.1 [M + H]+. 
【０３７９】
実施例３８：方法ＪＪ
【化２８１】
0006785252.tif 000330
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
メタノール（２mL）中のＮ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１２mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％荷重、０．０３０ｇ）、続けて、水素のバルーンを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−７−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド（３１mg、６１％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 4.81 (dt, J = 11.2, 7.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.36 (m, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 3.95 (tt, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.05 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 409.1 [M + H]+.
【０３８０】
実施例３９：方法ＫＫ
【化２８２】
0006785252.tif 000331
（５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【０３８１】
【化２８３】
0006785252.tif 000332
工程１：  （６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン及び（６Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
メタノール（１０mL）中の６−アジド−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．５００ｇ、２．４２mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５８ｇ、０．２４２mmol）、水素のバルーンを加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜２０％メタノール）により精製して、６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．２１０ｇ、４８％）を粘性の油状物として得た。得られた化合物をキラルＳＦＣ（Chiralpak AD 150×21.2mm I.D column.、5μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック 6.0分間をB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃.  BPR: 100 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０７４ｇ、１７％）及び（６Ｒ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０７４ｇ、１７％）を粘性の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間 (AD column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 0.42分、98% ee;  第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間 = 0.69分、97% ee.
【０３８２】
【化２８４】
0006785252.tif 000333
工程２：  （５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び
（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（６Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２２ｇ、０．１２mmol）の撹拌した溶液に、５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０３４ｇ、０．１５mmol）、（（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）オキシ）トリ（ピロリジン−１−イル）ホスホニウム へキサフルオロホスファート（Ｖ）（０．０８０ｇ、０．１５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４mL、０．３７mmol）を加えた。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル及び０．１％ギ酸）により精製するために直接装填して、Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、８３％）を白色の固体として得た。
得られた化合物をキラルＳＦＣ（SFC条件: カラム: Lux Cellulose-1 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（５Ｒ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１９ｇ、３８％）及び（５Ｓ）−Ｎ−［（６Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０１９ｇ、３８％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Lux Cellulose-1 column, 25% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.23分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 397.1 [M + H]+.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 1.59分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.09 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.0, 5.1 Hz, 1H), 2.87 - 2.56 (m, 4H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H).  LCMS保持時間  = 3.95分、m/z = 397.1 [M + H]+.
【０３８３】
実施例４０〜４３：化合物のキラル分離
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を、立体異性体のキラル分離を得るために、本発明の選択化合物に行った。ＳＦＣキラル条件は、以下のとおりである。すべての単離したピークは、任意に割り当てられた。
【０３８４】
実施例４０：
【化２８５】
0006785252.tif 000334
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 4.5分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 45% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 4.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.200分)及びSFC条件: カラム: Chiralcel OX 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 40% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 1.031分).
【０３８５】
実施例４１：
【化２８６】
0006785252.tif 000335
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｃ］イソオキサゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.6分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 25% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.862分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak AD 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 20% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.957分).
【０３８６】
実施例４２：
【化２８７】
0006785252.tif 000336
（Ｓ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド及び（Ｒ）−５−（tert−ブチル）−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
分取：
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 2.5分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 150x 21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 15% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 2.0分).
分析：
SFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 0.551分)及びSFC条件: カラム: Lux Cellulose-3 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: メタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 15% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.0.470分).
【０３８７】
実施例４３：
【化２８８】
0006785252.tif 000337
分取：
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク 1: 2.0分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 150×21.2mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 6分でB 40% 流速: 70mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク2: 3.25分).
分析：
SFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク1: 0.888分)及びSFC条件: カラム: Chiralpak ID 50×4.6mm I.D.、3μm 移動相: A: CO2 B: エタノール (0.1% NH4OH) アイソクラチック: 2.5分でB 30% 流速: 4mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 120 bar (ピーク2: 1.424分).
【０３８８】
実施例４４〜８２を、上記手順及び下記の表１に示される合成スキームに従って調製した。
【０３８９】
実施例８３
【化２８９】
0006785252.tif 000338
（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３３mg、５９％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.23 (s, 1H), 8.68 - 8.59 (m, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 3H), 5.00 - 4.88 (m, 1H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 362.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 362.1.
【０３９０】
【化２９０】
0006785252.tif 000339
工程１：  ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
スクリューキャップバイアル中、エチル ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（７０mg、０．２５９mmol）をテトラヒドロフラン（１mL）及びメタノール（０．２mL）に溶解した。次に、反応物に水酸化リチウム（０．２０mL、０．３８８mmol）を加えて、室温で１８時間撹拌した。完了時に、反応物を真空下で濃縮乾固して、粗６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６２mg、９８％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。
【０３９１】
【化２９１】
0006785252.tif 000340
工程２：  （Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
スクリューキャップバイアルに、（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩（５８mg、０．２５５mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２０mg、０．３１６mmol）、及び６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６２mg、０．２４３mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１３６mL、０．９７３mmol）を加え、バイアルにキャップをして、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９２mg、９０％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。
【０３９２】
実施例８４
【化２９２】
0006785252.tif 000341
工程３：  （Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
マイクロウェーブバイアル中、（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（９２mg、０．２２１mmol）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボラート（６８．９mg、０．４４２mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．９６mg、０．０２２mmol）、ジ（アダマンタン−１−イル）（ブチル）ホスフィン（１２．５１mg、０．０３３２mmol）、及び炭酸セシウム（２８８．１mg、０．８８４mmol）を加えて、Ｎ２で２分間パージした。次に、バイアルにトルエン（４．４２ml、４１．８mmol）及び水（０．４４２ml、２４．５４mmol）を加えて、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−６−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８mg、２１％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.25 - 9.20 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 5.02 - 4.87 (m, 1H), 4.81 - 4.67 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.03 - 0.93 (m, 2H), 0.80 - 0.69 (m, 2H). LC-MS 保持時間 = 4.66分、m/z = 378.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.66分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.1.
【０３９３】
実施例８５
【化２９３】
0006785252.tif 000342
工程１：  １−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
スクリューキャップバイアルに、６−アミノ−４−メチル−２−（トリフルオロメチル）−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（７４mg、０．２９８mmol）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１５８mg、０．４１７mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７６mg、０．３５８mmol）を加えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に溶解した。反応混合物にトリメチルアミン（０．１６６mL、１．１９mmol）を加え、バイアルにキャップをし、室温で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７７mg、５９％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 4.34分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.34分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
【０３９４】
実施例８６
【化２９４】
0006785252.tif 000343
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２０mg、２９％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 6.96 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.44 (m, 1H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.58 (m, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 5.03分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.03分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
【０３９５】
実施例８７
【化２９５】
0006785252.tif 000344
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１２mg、１７％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 6.87 (m, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 1H), 2.87 - 2.59 (m, 3H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 5.01分、m/z = 434.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.01分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
【０３９６】
実施例８８
【化２９６】
0006785252.tif 000345
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２９mg、４２％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 4.90 - 4.77 (m, 1H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 5.20分、m/z = 427.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.
【０３９７】
実施例８９
【化２９７】
0006785252.tif 000346
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１９mg、２７％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.92 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 1H), 4.97 - 4.74 (m, 1H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 5.19分、m/z = 427.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.19分、ESI+ 実測値 [M+H] = 427.1.
【０３９８】
実施例９０
【化２９８】
0006785252.tif 000347
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２４mg、２４％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.20 (m, 3H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 4.54 - 4.42 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).  LC-MS 保持時間 = 5.97分、m/z = 368.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 368.1.
【０３９９】
実施例９１
【化２９９】
0006785252.tif 000348
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３５mg、２７％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.17 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H).  LC-MS 保持時間 = 4.63分、m/z = 434.1(M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 434.1.
【０４００】
実施例９２
【化３００】
0006785252.tif 000349
（Ｓ）−５−シクロプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１３．８mg、２５％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.58 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.03 - 4.83 (m, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.68 - 0.59 (m, 2H).  LC-MS 保持時間 = 5.36分、m/z = 377.1 (M+H) +.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.36分、ESI+ 実測値 [M+H] = 377.1.
【０４０１】
実施例９３（全８員環ラクタムについて一般的な）
【化３０１】
0006785252.tif 000350
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
すべてのＮＭＲスペクトルを、３００．０Ｋで、５mm o.d. tubes［Wilmad NMR tubes (Sigma-Aldrich), 5mm Thin Wall, 7" Length］中、ＤＭＳＯ−ｄ６／ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３溶液において記録し、１Ｈのための４００ ＭＨｚでのBruker Avance NMRS-400で集めた。化学シフト（δ）をＣＤＣｌ３（ＣＤＣｌ３＝７．２６ppm）、ｄ６−ＤＭＳＯ（ｄ６−ＤＭＳＯ＝２．５ppm）、ＣＤ３ＯＤ（ＣＤ３ＯＤ＝３．３ppm）と比較して、ppmで表される。ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ及びＣＤ３ＯＤにおける化学シフトをテトラメチルシラン（ＴＭＳ，＝０．００ppm）と比較して、ppmで表される。
【０４０２】
すべてのＬＣ−ＭＳを以下の方法を用いて行った；
Column- ZORBAX EXT （４．６×５０mm、５ｕ）、（移動相：１．５分で９０％［水中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］と１０％［ＣＨ３ＣＮ］〜７０％［１０mM水中のＮＨ４ＯＡｃ］と３０％［ＣＨ３ＣＮ］に、さらに３．０分で１０％［水中の１０mM ＮＨ４ＯＡｃ］と９０％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相の組成を４分まで保持し、最終的に５．０分で初期条件に戻る）。流速＝１．２ml／分。
Column- Restek Ultra AQ C18（３０×２．１mm、３ｕ）、（移動相：０．７５分間で、９８％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と２％［ＣＨ３ＣＮ］に保持し、次に１．０分で９０％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と１０％［ＣＨ３ＣＮ］に、さらに２．０分で２％［水中の０．０５％ ＨＣＯＯＨ］と９８％［ＣＨ３ＣＮ］に、この移動相の組成を２．２５分まで保持して、最終的に３．０分で初期条件に戻る）。流速＝１．５ml／分。
【０４０３】
【化３０２】
0006785252.tif 000351
工程１：  ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（２５mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．５００ｇ、５．１５mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０mL、１５．４mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイルクロリド（１．６５mL、１２．９mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（３３．０mg、０．５１５mmol）を加えて、反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×１２５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（１×１００mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１．３ｇ、７６％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 8.36 (s, 1H); 6.8 (br. s, 1H); 3.69-3.64 (m, 5H); 3.31 (s, 3H); 3.10-3.07 (m, 2H); 2.55 (br. s, 1H); 1.80-1.62 (m, 8H).  LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 334 (M+H)+.
【０４０４】
【化３０３】
0006785252.tif 000352
工程２：  ５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド
エタノール（７０mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１２．５ｇ、３７．４mmol）の撹拌した溶液に、水（３７mL）中の水酸化ナトリウム（１．５ｇ、３７．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水（２００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（６ｇ、７４％）を黄色の粘着性固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br. s, 1H); 7.75 (s, 1H); 6.22 (s, 1H); 3.55 (br. s, 2H); 3.09 (s, 3H); 2.17 (br. s, 2H); 1.60 (br. s, 4H).  LCMS保持時間 = 2.45分、m/z = 216.3 (M + H)+.
【０４０５】
【化３０４】
0006785252.tif 000353
工程３：  ４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（２００mL）中の５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（５．０ｇ、２３．２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１５．１１ｇ、４６．４mmol）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（２×２００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３．４ｇ、８２％）を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.49 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.33-4.28 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.15 (s, 3H); 2.30-2.24 (m, 1H); 1.93-1.88 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.38-1.42 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 1.64分、m/z = 180 (M + H)+.
【０４０６】
【化３０５】
0006785252.tif 000354
工程４：  ６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（１００mL）中の５−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ペンタンアミド（３．４ｇ、１９．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１７．１mL、１１３．８mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（１５．８mL、１１３．８mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた（１４．４４ｇ、５６．９mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水（１００mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（５．５ｇ、９５％）を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.54 (s, 1H); 6.39 (s, 1H); 4.33-4.26 (m, 1H); 4.04-4.00 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.32-2.27 (m, 2H); 1.93-1.61 (m, 2H).  LCMS保持時間 = 2.63分、m/z = 306 (M + H)+.
【０４０７】
【化３０６】
0006785252.tif 000355
工程５：  ６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（１．３ｇ、４．２６mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（１．１０ｇ、１７．０mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の３０〜５０％酢酸エチル）により精製して、アジド−６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（０．５００ｇ、５３％）を黄色の固体として得た（０．６０６ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H); 6.37 (s, 1H); 4.34-4.29 (m, 1H); 3.87-3.80 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.17-3.15 (m, 1H); 2.05-1.95 (m, 3H); 1.68-1.57 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 2.72分、m/z = 221.2 (M + H)+.
【０４０８】
【化３０７】
0006785252.tif 000356
工程６：  ６−アミノ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の６−アジド−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．２ｇ、９．９８mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（１．０ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをジクロロメタン中の５％メタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（１．６５ｇ、８５％）を褐色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) □ 7.51 (s, 1H); 6.29 (s, 1H); 4.29-4.24 (m, 1H); 3.78-3.71 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.74-2.70 (m, 1H); 1.96-1.88 (m, 3H); 1.66-1.60 (m, 3H).  LCMS保持時間 = 1.42分、m/z = 195.2 (M + H)+.
【０４０９】
【化３０８】
0006785252.tif 000357
５−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５８mg、７５％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.61分、m/z = 380.2 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.61分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
【０４１０】
実施例９４
【化３０９】
0006785252.tif 000358
１−ベンジル−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１０４mg、８０％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.98 - 3.77 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 380.2 = (M + H)+. 
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 (M+H] = 380.2.
【０４１１】
実施例９５
【化３１０】
0006785252.tif 000359
Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（３４mg、５６％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.20 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 6H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.47 - 4.24 (m, 2H), 4.02 - 3.76 (m, 2H), 3.22 (s, J = 2.4 Hz, 3H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 4H).  LCMS保持時間 = 3.85分、m/z = 394.2 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.85分、ESI+ 実測値 [M+H] = 394.2.
【０４１２】
実施例９６
【化３１１】
0006785252.tif 000360
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２４mg、４０％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.22 (m, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.72分、m/z = 398.1 = (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.72分、ESI+ 実測値 [M+H] = 398.1
【０４１３】
実施例９７
【化３１２】
0006785252.tif 000361
５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド．
方法Ｂ
（４１mg、６０％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.81分、m/z = 4.16.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2
【０４１４】
実施例９８
【化３１３】
0006785252.tif 000362
（Ｓ）−５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５５mg、９４％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 - 8.50 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H). LCMS保持時間 = 3.63分、m/z = 384.1 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.63分、ESI+ 実測値 [M+H] = 384.1.
【０４１５】
実施例９９
【化３１４】
0006785252.tif 000363
（Ｓ）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（４２mg、８０％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 - 8.51 (m, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 402.1 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 402.1.
【０４１６】
実施例１００
【化３１５】
0006785252.tif 000364
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−（１−フェニルエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５４mg、７４％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 6H), 6.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.63 (d, J = 7.3 Hz, 3H).  LCMS保持時間 = 3.75分、m/z = 380.2 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.75分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
【０４１７】
実施例１０１
【化３１６】
0006785252.tif 000365
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４−フェノキシピコリンアミド
方法Ｂ
（２２mg、３５％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 3H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.14 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.74 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 2.27 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 4.59分、m/z = 378.2 (M + H])+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.59分、ESI+ 実測値 [M+H] = 378.2.
【０４１８】
実施例１０２
【化３１７】
0006785252.tif 000366
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０４１９】
【化３１８】
0006785252.tif 000367
工程１：  Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ホルムアミド
ギ酸（３２ml）中の３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミン（７．９ｇ、９６．２mmol）の溶液を、密閉容器中、２時間、１１０℃で加熱した。反応生成量を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をメタノール（３×６０ml）で共蒸留して、Ｎ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ホルムアミド（９．０ｇ、８４．１８％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H).
【０４２０】
【化３１９】
0006785252.tif 000368
工程２：  Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン
氷冷条件で、テトラヒドロフラン（１７０mL）中のＮ−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ホルムアミド（４．５ｇ、４０．５mmol）の撹拌した溶液に、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中２M溶液、６１mL、１２１．６mmol）を、非常にゆっくりと加え、反応混合物を徐々に室温で放温して、６時間撹拌した。反応物を固体硫酸ナトリウムでクエンチして、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、粗Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（３．１７ｇ、８１％）を無色の液体として得て、次の工程にそのまま使用する。
【０４２１】
【化３２０】
0006785252.tif 000369
工程３：  ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（３００mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−アミン（６．１ｇ、６２．１mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３２．８mL、１８８．４mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイル クロリド（１９．５mL、１５０．７mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．７６７mg、６．２８mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２０〜２５％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（１７．５ｇ、８３％）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 1.67分、m/z = 334.3 [M]+, 336.3 [M+2]+
【０４２２】
【化３２１】
0006785252.tif 000370
工程４：  ５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド
エタノール（１０５mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（１７．５ｇ、５２．４mmol）の撹拌した溶液に、水（５２．５mL）中の水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５２．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、水（２００mL）で希釈して、酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（８．８ｇ、７８％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.60 (br. s, 4H).  LCMS保持時間 = 2.57分、m/z = 216.1 (M+H)+.
【０４２３】
【化３２２】
0006785252.tif 000371
工程５：  １−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（３５０mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペンタンアミド（８．８ｇ、４０．８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２６．６ｇ、８１．６mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（５．６ｇ、７７％）を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 14.09 Hz), 3.75 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.67-1.55 (m, 2H),1.44-1.38 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 1.90分、m/z = 180.2 (M + H)+.
【０４２４】
【化３２３】
0006785252.tif 000372
工程６：  ３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、〜−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（６５mL）中の１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．７３０mg、４．１mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（６．５mL、２４．４mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．５mL、２４．４mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌して、その後、ヨウ素を加えた（３．１ｇ、１２．２mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物を水（１００mL）で希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（１．１５ｇ、９３％粗収率）を淡黄色の固体として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.54 (s, 1H), 6.42 - 6.39 (s, 1H), 4.29 (dd, J = 14.6, 3.9 Hz, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.31-2.26 (s, 2H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 2.54分、m/z = 306.1 (M + H)+.
【０４２５】
【化３２４】
0006785252.tif 000373
工程７：  ３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の３−ヨード−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ、３．６１mmoL粗生成物）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．９４ｇ、１４．４mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５〜３０％酢酸エチル）により精製して、３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．６００ｇ、７６％）を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 1.33分、m/z = 221.3 (M + H)+.
【０４２６】
【化３２５】
0006785252.tif 000374
工程８：  ３−アミノ−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン
メタノール（１２mL）中の３−アジド−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．４００mg、１．８２mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（０．２００ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、３−アミノ−１−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−２（１Ｈ）−オン（０．２７mg、７７％）を淡黄色の液体として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.27 (dd, J = 14.4, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.661.47 (m, 3H).  LCMS保持時間 = 3.64分、m/z = 195.1 (M + H)+.
【０４２７】
【化３２６】
0006785252.tif 000375
工程９：  ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（１９．６mg、２５％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 6.59 (s, 0H), 6.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.98 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.46分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
【０４２８】
実施例１０３
【化３２７】
0006785252.tif 000376
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（４４mg、５６％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 6H), 6.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.55分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.55分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
【０４２９】
実施例１０４
【化３２８】
0006785252.tif 000377
１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０４３０】
【化３２９】
0006785252.tif 000378
工程１：  ５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
０℃に冷却した無水ジクロロメタン（３００mL）中のＮ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（６ｇ、４３．７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２．８mL、１３１．２mmol）を加え、続けて、窒素下で５−クロロペンタノイルクロリド（１３．５mL、１０４．９６mmol）を滴下した。得られた混合物に４−ジメチルアミノピリジン（０．５３４mg、４．３７mmol）を加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１．３ｇ、７６％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：LCMS保持時間 = 1.79分、m/z = 374.1 (M)+, 376.1(M+2)+
【０４３１】
【化３３０】
0006785252.tif 000379
工程２：  ５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
エタノール（１１５mL）中の５−クロロ−Ｎ−（１−（５−クロロペンタノイル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（２１．５ｇ、粗生成物）の撹拌した溶液に、水（５７．６mL）中の水酸化ナトリウム（２．２９ｇ、５７．４mmol）を加えて、混合物を室温で５分間放置した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（４．２ｇ、３４％）を黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.56 (br. s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.18 (br. s, 2H), 1.87 (br.s, 1H), 1.61-1.57 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 0.69 (br. s, 2H). LCMS保持時間 = 1.49分、m/z = 256 (M)+, 258 (M+2)+
【０４３２】
【化３３１】
0006785252.tif 000380
工程３：  ２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
無水アセトニトリル（２００mL）中の５−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（４．２ｇ、１９．４７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１２．６９ｇ、３８．９５mmol）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の４５〜５０％酢酸エチル）により精製して、２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３．５ｇ、８２％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.99 (s, 1H), 4.30 (br. d, J = 10.04 Hz), 3.64 (t, J = 12.32 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 3H), 1.69 (t, J = 11.8 Hz), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.39-1.33 (m, 1H) 0.85-0.82 (m, 2H), 0.63 (br. S, 2H).  LCMS保持時間 = 1.39分、m/z = 220.0 (M + H)+.
【０４３３】
【化３３２】
0006785252.tif 000381
工程４：  ２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
窒素下で塩／氷浴中、−１０℃に冷却した乾燥ジクロロメタン（６５mL）中の２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．５ｇ、１１．４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１８．２mL、６８．４mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（９．７mL、６８．４mmol）を加えた。得られた溶液を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、その後、ヨウ素を加えた（８．６ｇ、３４．２mmol）。混合物を塩／氷浴中、あと２時間撹拌し続け、その後、反応混合物をで水（１００mL）希釈した。層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を重亜硫酸ナトリウム（１×１５０mL）、水（１×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（４ｇ、粗収率）を淡黄色の油状物として得て、次の工程にそのまま使用した。
【０４３４】
【化３３３】
0006785252.tif 000382
工程４：  ６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン．
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の２−シクロプロピル−６−ヨード−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（４ｇ、１５．４mmoL粗生成物）の溶液に、アジ化ナトリウム（３ｇ、６５．０mmol）を加えて、反応混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水（３×１００mL）、ブライン（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の２５〜３０％酢酸エチル）により精製して、６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２ｇ、２工程で６６％）を黄色の固体として得た（０．６０６ｇ、９６％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 14.8, 5.2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 14.8, 11.5 Hz, 1H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 3H), 1.95 (s, 2H), 1.85-1.80 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 7.4, 5.1 Hz, 2H).  LCMS保持時間 = 1.51分、m/z = 261.1 (M + H)+.
【０４３５】
【化３３４】
0006785252.tif 000383
工程５：  ６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン
メタノール（５０mL）中の６−アジド−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（３ｇ、１１．５mmol）の溶液に、アルゴン下、１０％パラジウム担持炭素（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を水素下（バルーン圧）、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケークをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮乾固して、６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−５（４Ｈ）−オン（２．２ｇ、８２％）を黄色の粘性液体として得て、次の工程にそのまま使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.00 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 14.2, 11.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.83-1.82 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.63 (s, 2H).  LCMS保持時間 = 2.12分、m/z = 235.2 (M + H)+.
【０４３６】
【化３３５】
0006785252.tif 000384
工程６：  １−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（２９mg、６５％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.21 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 3.98 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.67 - 1.50 (m, 1H), 0.93 - 0.79 (m, 2H), 0.77 - 0.53 (m, 2H).  LCMS保持時間 = 4.11分、m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
【０４３７】
実施例１０５
【化３３６】
0006785252.tif 000385
５−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゾシン−６−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（８．４mg、１９％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 0H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 7.42 - 7.18 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 - 3.72 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.03 - 1.74 (m, 4H), 1.65 - 1.50 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 2H).  LCMS保持時間 = 3.97分、m/z = 420.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.2.
【０４３８】
実施例１０６
【化３３７】
0006785252.tif 000386
１−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
方法Ｂ
（５０mg、７１％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 1.50 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 4.22分、m/z = 424.1 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.22分、ESI+ 実測値 [M+H] = 424.1.
【０４３９】
実施例１０７
【化３３８】
0006785252.tif 000387
１−ベンジル−Ｎ−（３，４−ジメチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
方法Ｂ
（５０mg、６４％収率）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.41 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 6H), 5.48 (s, 2H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.01 (s, 3H).  LCMS保持時間 = 3.71分、m/z = 380.2 (M + H)+.
LCMS (水中の2〜98% アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.71分、ESI+ 実測値 [M+H] = 380.2.
【０４４０】
実施例１０８
【化３３９】
0006785252.tif 000388
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｚに従って１Ｈ−インダゾール−３−アミンから調製した。
最終工程の収率：０．０５７ｇ、７０％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 2H), 4.22 (dt, J = 11.4, 8.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
【０４４１】
実施例１０９
【化３４０】
0006785252.tif 000389
方法Ｇ２
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０４４２】
【化３４１】
0006785252.tif 000390
工程１：  メチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート
アセトニトリル（４０mL）中のＮ−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（１．３６ｇ、９．２４mmol、１．００）の溶液に、炭酸セシウム（１２ｇ、３７．０mmol、４当量）、続けて、メチル ４−ブロモブタノアート（１．４０mL、２．０１ｇ、１１．１mmol、１．０当量）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、メチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート（０．６５ｇ、２８％）を橙色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.88分、ESI+ 実測値 [M+H] = 248.
【０４４３】
【化３４２】
0006785252.tif 000391
工程２：  １−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
メタノール（３mL）中のメチル ４−［２−（メチルアミノ）ベンゾイミダゾール−１−イル］ブタノアート（０．６５０ｇ、２．６３mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（２．８９mL、２．８９１mmol、１．１００当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮乾固し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）に再懸濁して、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８mL、７．８９mmol、３当量）、続けて、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（１．７１ｇ、３．１５mmol、１．２当量）を加えた。反応物を４時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し（５０mL）、次に水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、生成物１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４１ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.96分、ESI+ 実測値 [M+H] = 216.
【０４４４】
【化３４３】
0006785252.tif 000392
工程３：  ３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
塩／氷浴中、冷却したジクロロメタン（１０mL）中の１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３７５ｇ、１．７４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．５８mL、１０．４５mmol、６当量）、続けて、ヨードトリメチルシラン（１．４９１mL、１０．４５mmol、６当量）を加えた。反応混合物を塩／氷浴中、１．５時間撹拌し、次にヨウ素（１．３３ｇ、５．２３mmol、３当量）を加えて、混合物を冷却浴中、あと２時間撹拌した。次に、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０mL）の添加によりクエンチした。層を分離し、水溶液をさらに２回ジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４４５ｇ、７５％収率）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.06分、ESI+ 実測値 [M+H] = 342.
【０４４５】
【化３４４】
0006785252.tif 000393
工程４：  ３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．４５mg、１．３０mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．１０１ｇ、１．５７mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３１５ｇ、９４％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.04分、ESI+ 実測値 [M+H] = 257.
【０４４６】
【化３４５】
0006785252.tif 000394
工程５：  ３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン
テトラヒドロフラン（５mL）中の３−アジド−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．３１５ｇ、１．２３mmol、１当量）の溶液に、水（１mL）及びポリスチレン結合トリフェニルホスフィン樹脂（１．２３ｇ、〜３mmol／ｇ荷重、３．６９mmol、３当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．１９７ｇ、７０％）を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.76分、ESI+ 実測値 [M+H] = 231.
【０４４７】
【化３４６】
0006785252.tif 000395
工程６：  ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オン（０．０２８ｇ、０．１２mmol）の溶液に、５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．０３７ｇ、０．１８mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．０６４mL、０．０４７ｇ、０．３６mmol、３当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７６mg、０．１４mmol、１．１５当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸イソプロピル（２５mL）で希釈して、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（０．０１４ｇ、２７％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.32 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.36 -7.19 (m, 7H), 4.72 - 4.61 (m, 1H), 4.49 (dt, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 4.19 - 3.98 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
【０４４８】
実施例１１０
【化３４７】
0006785252.tif 000396
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｚ及びＧ１に従って１Ｈ−インダゾール−３−アミンから調製した。最終工程の収率：０．０３３ｇ、５２％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H),  7.62 (dt, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 6H), 7.12 (ddd, J = 8.5, 6.6, 0.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.26分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.26分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
【０４４９】
実施例１１１
【化３４８】
0006785252.tif 000397
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ１に従って３−アミノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−オンから調製した。収率：０．０１１ｇ、２２％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.17 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.48 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.05 (ddd, J = 14.6, 12.8, 6.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.76 - 2.62 (m, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.08分、m/z = 416.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.08分、ESI+ 実測値 [M+H] = 416.2.
【０４５０】
実施例１１２
方法Ｇ３
【化３４９】
0006785252.tif 000398
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
【０４５１】
【化３５０】
0006785252.tif 000399
工程１：  １−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（０．０２９ｇ、０．１３mmol、１当量）の溶液に、１−ベンジルトリアゾール−４−カルボン酸（０．０４０ｇ、０．２０mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．４０mmol、３当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８２ｇ、０．１５mmol、１．１５当量）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）で希釈して、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により精製して、１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０３０ｇ、５６％収率）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.46分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.2
１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドをキラルＳＦＣ（Whelk O-1 column、４０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム  定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたエナンチオマー（Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０１４ｇ、２６％）及び（Ｓ）−５−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．０１３ｇ、２４％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ配置）：SFC 保持時間 (Whelk O-1 column, 40% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法)：0.773分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.15 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.39 - 4.19 (m, 3H), 4.09 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 2H), 0.75 - 0.58 (m, 2H) LCMS保持時間 = 4.46分、m/z = 406.2 (M+H)+.
第２に溶出するエナンチオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ配置）：SFC 保持時間: 0.960分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.18 (m, 5H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 2H), 4.16 - 3.97 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.91 - 0.80 (m, 2H), 0.73 - 0.59 (m, 2H). LCMS保持時間 = 4.42分、m/z = 406.2 (M+H)+.
【０４５２】
実施例１１３
方法Ｇ４
【化３５１】
0006785252.tif 000400
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４５３】
【化３５２】
0006785252.tif 000401
工程１：  ［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン
大きいマイクロ波バイアル中、エタノール（１０mL）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．５mmol）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．２５mL、２２mmol、４当量）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中、１時間、１５０℃に加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン（０．９５ｇ、９７％）を黄褐色の固体として得て、これを精製しないで次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 0.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 178.
【０４５４】
【化３５３】
0006785252.tif 000402
工程２：  エチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２５mL）中の［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジン（０．９５mg、５．４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８７mL、１０．７mmol、２当量）、続けて、エチル ２−クロロ−２−オキソ−アセタート（０．６６mL、５．９mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌しながら室温までゆっくりと放温した。混合物を真空下で濃縮乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート（０．６３ｇ、４２％）を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.15分、ESI+ 実測値 [M+H] = 278.
【０４５５】
【化３５４】
0006785252.tif 000403
工程３：  エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
塩化ホスホリル（６mL、６４．６mmol、２８．４当量）中のエチル ２−オキソ−２−［２−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ヒドラジノ］アセタート（０．６３ｇ、２．２７mmol）の懸濁液を、１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％ ｉＰｒＯＡｃ）により精製して、エチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２６６ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.23分、ESI+ 実測値 [M+H] = 260.
【０４５６】
【化３５５】
0006785252.tif 000404
工程４：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（４mL）に溶解したエチル ６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．２６６ｇ、１．０２mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（１．２３mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁し、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０４０ｇ、０．１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２mL、０．０６７ｇ、０．５２mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１１４ｇ、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、４９％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 - 9.40 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.19 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.09分、m/z = 406.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 406.1
【０４５７】
方法Ｇ５
【化３５６】
0006785252.tif 000405
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（２mL）中の（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４６ｇ、０．１１mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％、０．０２４ｇ、０．０１７mmol、０．１５当量）を加えた。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、１６時間室温で撹拌し、次にセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、７３％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.20 (m, 3H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.41 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 13.3, 10.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 4.56分、m/z = 410.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.56分、ESI+ 実測値 [M+H] = 410.1
【０４５８】
実施例１１４
方法Ｇ６
【化３５７】
0006785252.tif 000406
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
【０４５９】
【化３５８】
0006785252.tif 000407
工程１：  エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のエチル ６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．２ｇ、０．８８mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．３８４ｇ、１．０６mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を２４時間、９０℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）及び水（２５mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル（２×２５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．０３１ｇ、１１％）を微黄色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.20分、ESI+ 実測値 [M+H] = 311.
【０４６０】
【化３５９】
0006785252.tif 000408
工程２：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−カルボキシラート（０．０３１ｇ、０．１０mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１５mL）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０２５ｇ、０．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５７mL、０．３３mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７１ｇ、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０１５ｇ、３０％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.81分、m/z = 457.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.81分、ESI+ 実測値 [M+H] = 457.1
【０４６１】
実施例１１５
方法Ｇ７
【化３６０】
0006785252.tif 000409
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０３６ｇ、０．１６mmol、１．２当量、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４６mL、０．２６mmol、２当量）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０７８ｇ、０．１４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．０３６mg、６７％）を淡褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.15 (s, 1H), 8.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 - 8.28 (m, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 3H), 4.96 (dt, J = 11.6, 7.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 405.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 405.1
【０４６２】
実施例１１６
方法Ｇ１３
【化３６１】
0006785252.tif 000410
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６３】
【化３６２】
0006785252.tif 000411
工程１：  エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中のエチル ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．３７mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．２０１ｇ、０．５６mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を２４時間、９０℃に加熱し、次に酢酸イソプロピル（２５mL）及び水（２５mL）で希釈した。層を分離して、水溶液を酢酸イソプロピル（２×２５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５mg、０．１８mmol、４８％）をオフホワイトの固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 310
【０４６４】
【化３６３】
0006785252.tif 000412
工程２：  エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
メタノール（２mL）中のエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．１８mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（１０wt％、０．０３７ｇ、０．０２７mmol、０．１５当量）を加えた。反応混合物を１６時間、室温、水素のバルーン下で撹拌した。次に、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、エチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、９８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 314
【０４６５】
【化３６４】
0006785252.tif 000413
工程３：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル ６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０５５ｇ、０．１８mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．２００mL）を加えた。反応混合物を１時間、室温で撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．３９mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８６ｇ、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−６−（ペルフルオロエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０４９ｇ、８１％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 7.3, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.40 (ddd, J = 9.8, 7.6, 3.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 5.00分、m/z = 460.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.00分、ESI+ 実測値 [M+H] = 460.1
【０４６６】
実施例１１７
方法Ｇ８
【化３６５】
0006785252.tif 000414
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６７】
【化３６６】
0006785252.tif 000415
工程１：  メチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
テトラヒドロフラン（１０mL）中のメチル ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．５００ｇ、１．９５mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５４４mL、３．９３mmol、２当量）、２−メシチレンスルホニルクロリド（０．４７５ｇ、２．１５mmol、１．１当量），及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（０．０２４mg、０．２０mmol、０．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮乾固して、メチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．８５５ｇ、９９％）を橙色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.77分、ESI+ 実測値 [M+H] = 440
【０４６８】
【化３６７】
0006785252.tif 000416
工程２：  メチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
１−メチル−２−ピロリジノン中のメチル ５−ブロモ−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．８５５ｇ、１．９５mmol）の溶液に、（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）（１，１０−フェナントロリン−κＮ１，κＮ１０）銅（０．９９０ｇ、２．７３mmol、１．４当量）を加えた。反応混合物を２４時間、８０℃に加熱して、次に水（１００mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を水（７５mL）及びブライン（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜２５％酢酸イソプロピル）により精製して、メチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０２０ｇ、３％）を微黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.24分、ESI+ 実測値 [M+H] = 296
【０４６９】
【化３６８】
0006785252.tif 000417
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したメチル ５−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．０２０ｇ、０．０７mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１３５mL）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３０ｇ、０．１３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６９mL、０．３９mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．０８６ｇ、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．００５ｇ、１７％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.87 (s, 1H), 8.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 5.43分、m/z = 456.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 5.43分、ESI+ 実測値 [M+H] = 456.1
【０４７０】
実施例１１８
方法Ｇ９
【化３６９】
0006785252.tif 000418
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド
【０４７１】
【化３７０】
0006785252.tif 000419
工程１：  エチル ２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート
ジクロロメタン（５０mL）中の８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−オン（１．３９ｇ、１０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ、３０mmol、３当量）及びトリメチルオキソニウム テトラフルオロボラート（２．９６ｇ、２０mmol、２当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（１００mL）で希釈して、層を分離した。水溶液をジクロロメタン（２×７５mL）でさらに２回抽出した。合わせた有機物をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物をニトル酢酸エチル（４．４５mL、４０mmol、４当量）に再懸濁して、７時間、７０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により直接精製して、エチル ２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート（１．０９ｇ、４３％）を黄色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.25分、ESI+ 実測値 [M+H] = 255
【０４７２】
【化３７１】
0006785252.tif 000420
工程２：  エチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート
０℃に冷却した酢酸（１３．４mL）中のエチル（２Ｅ）−２−（８−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イリデン）−２−ニトロ−アセタート（１．０９ｇ、４．２９mmol）の溶液に、亜鉛末（１．６８ｇ、２５．７mmol、６当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌した。この後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を０℃に冷却して、それにトリフルオロ酢酸（１．１３mL、１５．０mmol、３．５当量）、続けて、亜硝酸tert−ブチル（１．６８mL、１４．１mmol、３．３当量）を加えた。反応混合物を室温に温めて、２時間撹拌した。この後、水（１３．４mL）を加えて、次に全混合物を真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート（０．４１０ｇ、４７％）を得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.18分、ESI+ 実測値 [M+H] = 236
【０４７３】
【化３７２】
0006785252.tif 000421
工程３：  （Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド
メタノール（１mL）に溶解したエチル スピロ［４，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］トリアゾール−５，１’−シクロペンタン］−３−カルボキシラート（０．１０５ｇ、０．４５mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．８９３mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３５ｇ、０．１５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０mL、０．４６mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１００ｇ、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−（ペルフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３９ｇ、６６％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.38 - 7.19 (m, 3H), 4.84 (dt, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J =0.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.88 (s, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 4.82分、m/z = 382.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.82分、ESI+ 実測値 [M+H] = 382.2
【０４７４】
【化３７３】
0006785252.tif 000422
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミド
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンから調製した。最終工程の収率：０．０１９ｇ、３０％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.25 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.19 (ddd, J = 14.6, 12.7, 6.6 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 8.0, 5.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 8H). LC-MS 保持時間 = 3.80分、m/z = 370.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.80分、ESI+ 実測値 [M+H] = 370.2
【０４７５】
実施例１１９
【化３７４】
0006785252.tif 000423
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って４−フェニル−２−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率：０．０４８ｇ、７８％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 4.91 - 4.81 (m, 2H), 4.63 (ddd, J = 11.6, 9.9, 1.5 Hz, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 3H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 16.3, 8.4 Hz, 1H).LC-MS 保持時間 = 4.93分、m/z = 404.1 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.93分、ESI+ 実測値 [M+H] = 404.1
【０４７６】
実施例１２０
【化３７５】
0006785252.tif 000424
（Ｓ）−Ｎ−（４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−４’Ｈ，６’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，５’−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール］−３’−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2
【０４７７】
実施例１２１
【化３７６】
0006785252.tif 000425
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，２，３］トリアゾール−３−カルボキサミドを、方法Ｇ９に従って（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び４−フェニル−２−ピロリジノンから調製した。最終工程の収率：０．０１３ｇ、１９％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 6.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (ddd, J = 11.3, 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 3H),
4.20 (ddd, J = 14.6, 12.6, 6.6 Hz, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.01 (dd, J = 16.4, 8.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.97分、m/z = 392.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.97分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2. 
【０４７８】
実施例１２２
方法Ｇ１０
【化３７７】
0006785252.tif 000426
（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
【０４７９】
【化３７８】
0006785252.tif 000427
工程１：  ６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−メチル−２−ピロリジノン（２mL）中の６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４１７ｇ、２．７０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．７４５ｇ、５．４０mmol、２当量）及び２−ヨードプロパン（０．５４０mL、５．４mmol、２当量）を加えた。反応混合物を３時間６０℃で撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２４０ｇ、４５％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 197. 
【０４８０】
【化３７９】
0006785252.tif 000428
工程２：  １−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル
水（１．５mL）中のシアン化ナトリウム（０．０７１ｇ、１．４６mmol、１．２当量）の溶液に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．０２５mL、０．２４mmol、０．２００００当量）、続けて、ジメチルスルホキシド（１．５mL）中の６−クロロ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．２４０ｇ、１．２２０５mmol、１当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（５０mL）で希釈して、酢酸イソプロピル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機物をブライン（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、１−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０３６ｇ、１６％）を橙色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.14分、ESI+ 実測値 [M+H] = 188. 
【０４８１】
【化３８０】
0006785252.tif 000429
工程３：  （Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド
水（０．５mL）中の１−イソプロピルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０．０３６ｇ、０．１９mmol）の懸濁液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．５７７mL）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウム（０．０３５ｇ、０．１５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８０mL、０．４６mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１００ｇ、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の５〜５０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、（Ｓ）−１−イソプロピル−Ｎ−（５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（０．０２８ｇ、４８％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.27 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.92 (dt, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 6.7, 0.8 Hz, 6H). LC-MS 保持時間 = 4.44分、m/z = 381.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.44分、ESI+ 実測値 [M+H] = 381.1
【０４８２】
実施例１２３
【化３８１】
0006785252.tif 000430
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミド
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−カルボキサミドを、方法Ｇ１１に従って５−フェニルモルホリン−３−オン及び［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］塩化アンモニウムから調製した。最終工程の収率：０．０２５ｇ、３９％：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.43 -7.16 (m, 8H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.96 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 3H). LC-MS 保持時間 = 4.57分、m/z = 420.1 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 4.57分、ESI+ 実測値 [M+H] = 420.1
【０４８３】
実施例１２４
方法Ｇ１１
【化３８２】
0006785252.tif 000431
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
【０４８４】
【化３８３】
0006785252.tif 000432
工程１：  １−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン
１，２−ジメトキシエタン（８mL）中の５−フェニルピロリジン−２−オン（０．２００ｇ、１．２４mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．０９９ｇ、２．４８mmol、２当量）を加えた。反応混合物を３０分間、室温で撹拌して、次に０℃に冷却した。冷却した混合物に、１，２−ジメトキシエタン（５mL）中のＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（０．６１０ｇ、２．８３mmol、２．３当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温に温めて、１６時間撹拌した。反応物をメタノール（０．１mL）でクエンチして、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、酢酸イソプロピル中０〜７．５％メタノール）により精製して、１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（０．１９５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.11分、ESI+ 実測値 [M+H] = 177. 
【０４８５】
【化３８４】
0006785252.tif 000433
工程２：  エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート
トルエン（１．５mL）中の１−アミノ−５−フェニル−ピロリジン−２−オン（０．１５０ｇ、０．８５mmol）の懸濁液に、酢酸（０．１５mL、２．６mmol、３当量）、続けて、エチル ２−アミノ−２−チオキソアセタート（０．１２５ｇ、０．９４mmol、１．１当量）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱して、１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルに直接装填し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（０．０２４ｇ、１１％）を無色の油状物として得た。
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸 2分で) 保持時間 1.09分、ESI+ 実測値 [M+H] = 258. 
【０４８６】
【化３８５】
0006785252.tif 000434
工程３：  Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド
テトラヒドロフラン（０．５mL）中のエチル ５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキシラート（０．０２４ｇ、０．０９mmol）の溶液に、１M水酸化ナトリウム水溶液（０．１８７mL）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌して、次に真空下で濃縮乾固した。残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に再懸濁して、それに（Ｓ）−６−アミノ−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（０．０３０ｇ、０．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８７mL、０．５０mmol）、及び（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１０９ｇ、０．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（水中の２０〜６０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）により直接精製して、Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．０２３ｇ、３４％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.24 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 1H). LC-MS 保持時間 = 3.73分、m/z = 392.2 (M+H) +.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.1% ギ酸10分で) 保持時間 3.73分、ESI+ 実測値 [M+H] = 392.2
【０４８７】
実施例１２５及び１２６
方法Ｇ１２
【化３８６】
0006785252.tif 000435
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（１：１）
Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（Lux Cellulose-4 column、５０％メタノール＋０．１％水酸化アンモニウム  定組成溶出）によりさらに精製して、任意に割り当てられたジアステレオマー（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００６ｇ、９％）及び（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−５−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−２−カルボキサミド（０．００６ｇ、９％）を白色の固体として得た：
第１に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＲ，Ｓ配置）：SFC 保持時間 (Lux Cellulose-4 column, 50% メタノール＋0.1% 水酸化アンモニウム 定組成溶出, 2.5分法): 1.14分、100% ee: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.32 -4.23 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.37 (td, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H). LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)+.
第２に溶出するジアステレオマーについての分析データ（任意に割り当てられたＳ，Ｓ配置）：SFC 保持時間: 1.84分、100% ee:  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 4.24 -4.12 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H).  LCMS保持時間 = 3.76分、m/z = 392.2 (M+H)+.
【０４８８】
実施例１２７
方法Ｃ１
【化３８７】
0006785252.tif 000436
Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２  トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０４８９】
【化３８８】
0006785252.tif 000437
工程１：  ６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５mmol）の溶液を０℃に冷却して、水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．４６０ｇ、１１．５mmol）を加えた。５分後、２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（３．０ｇ、１２．９mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１８時間撹拌した。反応混合物を黄色のキャップで密閉し、６０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％〜５０％酢酸イソプロピル−ヘプタン）により精製して、６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．９２５ｇ、３．３０mmol、６５％収率）を与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 5.47 (q, J = 8.8 Hz, 2H). LRMS 保持時間 = 1.25分、m/z = 281 (M+H)+.
【０４９０】
【化３８９】
0006785252.tif 000438
工程２：  Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２  トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．１mg、０．０１３４mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．９mg、０．０１３４mmol）、６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（７５mg、０．２６８mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（７７．２mg、０．４０２mmol）を、スクリューキャップバイアル（乾燥させない）に加えた。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（０．５３mL）に溶解して、トリエチルアミン（０．１１０mL、０．８０３mmol）を加えた。反応フラスコを、一酸化炭素のためのバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、８０℃加熱ブロックに入れて、１６時間撹拌した。（注記：１６時間加熱後、溶媒は残存しなかった）。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解して、セライトに通して濾過した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜６０％酢酸イソプロピル）により精製して、Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（１０２．６mg、０．２４２mmol、９０％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.75 - 5.60 (m, 2H), 4.93 (dt, J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.35 (s, 3H). LRMS 保持時間 = 5.04分、m/z = 420.1 (M+H)+.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 220 nm
【０４９１】
実施例１２８
方法Ｃ２
【化３９０】
0006785252.tif 000439
Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
【０４９２】
【化３９１】
0006785252.tif 000440
工程１：  ６−ブロモ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２mL）中の水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．４８０ｇ、１２．０mmol）の懸濁液を０℃に冷却して、６−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、５．０５mmol）を加えた。５分後、３−ブロモテトラヒドロフラン（１．８０ｇ、１１．９mmol）を加えた。反応物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温めて、さらに１８時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（油中６０質量％、０．２３０ｇ、５．７５mmol）及び３−ブロモテトラヒドロフラン（０．９０ｇ、５．９６mmol）を加えた。反応物を黄色のキャップで密閉して、６０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水及び酢酸イソプロピルで希釈した。水層を酢酸イソプロピルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜５０％酢酸イソプロピル）により精製して、６−ブロモ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．５７９ｇ、２．１６mmol、４３％収率）を与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.63 - 5.37 (m, 1H), 4.21 - 3.98 (m, 2H), 3.98 - 3.72 (m, 2H), 2.65 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.03分、m/z = 269 (M+H)+.
【０４９３】
【化３９２】
0006785252.tif 000441
工程２：  Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．６mg、０．０１１２mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６．６mg、０．０１１２mmol）、６−ブロモ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（６０mg、０．２２４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（６４．５mg、０．３３６mmol）を、スクリューキャップバイアルに加えた（乾燥させない）。隔壁をバイアルにつけて、絶縁テープで固定した。次に、窒素を反応バイアルに通して１５分間パージした。固体をトルエン（０．４５mL）に溶解して、次にトリエチルアミン（０．０９５mL、０．６７１mmol）を加えた。反応フラスコを一酸化炭素のためのバルーンで５分間パージした。一酸化炭素のバルーンを有するバイアルを、８０℃加熱ブロックに入れて、１７時間撹拌した。（注記：１７時間加熱後、溶媒は残存しなかった）。粗残留物を酢酸イソプロピルに溶解し、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７５％酢酸イソプロピル）により精製して、Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド（５５mg、６０％収率）を与えた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.47 - 8.46 (m, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 5.73 - 5.66 (m, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.19 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 4.49分、m/z = 408.2 (M+H)+.
分取HPLC情報:
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 900 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 230 nm
【０４９４】
実施例１２９及び１３０
方法Ｃ３
【化３９３】
0006785252.tif 000442
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０４９５】
【化３９４】
0006785252.tif 000443
工程１：  （Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸
（（ベンジルオキシ）カルボニル）−Ｌ−リジン（１５０ｇ、５３５mmol）を水（１．５Ｌ）に溶解し、溶液を６０℃に温め、４M ＮａＯＨでｐＨ＝９．５に調整して、二ナトリウム ペンタシアノ（ニトロソ）アイアンディウイド（irondiuide）（１６８ｇ、６４２mmol）を激しく撹拌しながら１０分でゆっくり加えた。反応混合物を６０℃で撹拌して、１２時間、４N ＮａＯＨでｐＨ＝９．５を維持した。反応混合物をセライトのベッドを通して濾過し、濾液を塩酸で慎重に酸性化してｐＨ＝１にし、次に酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸（２６０ｇ、粗生成物）を褐色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する。
【０４９６】
【化３９５】
0006785252.tif 000444
工程２：  ベンジル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサン酸（１３０ｇ、４６２mmol，）、炭酸セシウム（７５ｇ、２３１mmol）、ブロモメチルベンゼン（７９．ｇ、４６２mmol）の混合物、そして混合物を、窒素雰囲気下、１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を水（５Ｌ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、５０：１〜０：１  石油エーテル中の酢酸エチル）により精製して、ベンジル（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート（２２２ｇ、６５％）を白色の油状物として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する：HPLC保持時間 = 3.16 分
【０４９７】
【化３９６】
0006785252.tif 000445
工程３：  （Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸
メタノール（１Ｌ）中の（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−６−ヒドロキシヘキサノアート（２２２ｇ、５９８mmol）の溶液に、窒素雰囲気下で１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気して、水素で数回パージした。混合物を水素下（５０psi）、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮乾固して、（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（８５ｇ、５７７mmol、９７％収率）を白色の固体として与えて、さらに精製することなく次の工程に使用した：TLC (石油エーテル/酢酸エチル=2/1, Rf = 0.45)
【０４９８】
【化３９７】
0006785252.tif 000446
工程４：  （Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸
（Ｓ）−２−アミノ−６−ヒドロキシヘキサン酸（５０ｇ、３４０mmol）、エチル １，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシラート（７４ｇ、３４０mmol）の混合物に、水（５００mL）中の炭酸ナトリウム（３６ｇ、３４０mmol）を加え、そして１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をｐＨ＝１に調整して、酢酸エチル（３×２５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（３００mL）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸（４７ｇ、５０％）を白色の固体として得て、さらに精製することなく次の工程に使用する：HPLC保持時間 = 1.83 分
【０４９９】
【化３９８】
0006785252.tif 000447
工程５：  （Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド
テトラヒドロフラン（３２０mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシヘキサン酸（３２ｇ、１１５mmol）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（３３ｇ、１７３mmol）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１６ｇ、１１５mmol）及びメタンアミン（テトラヒドロフラン中２M溶液、１４４mL、２８７．５mmol）の混合物を脱気し、窒素パージして、反応混合物を窒素雰囲気下、１０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水（２００mL）を加えて、混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、２００：１、５０：１  ジクロロメタン中のメタノール）により精製して、（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１６．５ｇ、４９％収率）を得て、次の工程にそのまま使用した。
【０５００】
【化３９９】
0006785252.tif 000448
工程６：  ２−（（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ジメチルスルホキシド（８４mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（１３．８ｇ、４８mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（２４ｇ、２３８mmol、３３mL）及び三酸化硫黄ピリジン複合体（３８ｇ、２３８mmol）を加えて、混合物を１０〜２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、１N ＨＣｌで処理して、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、２−（（３Ｓ）−７−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１．２ｇ、粗生成物）をオフホワイトの油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：TLC (ジクロロメタン／メタノール = 10/1, Rf = 0.43)
【０５０１】
【化４００】
0006785252.tif 000449
工程７：  （Ｓ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
トルエン（２００mL）中の（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルヘキサンアミド（２１．２ｇ、７３mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８３９mg、４．４mmol）の溶液を、還流下、１．５時間撹拌した。室温に放冷後、反応混合物を酢酸エチル（５００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（１０mL）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．６ｇ、２３％）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J = 5.52, 3.01 Hz, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 5.96 (dd, J = 9.03, 1.51 Hz, 1H), 5.35 - 5.45 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.79, 3.26 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 1H), 2.23 - 2.40 (m, 2H), 1.61 (s, 1H).
【０５０２】
【化４０１】
0006785252.tif 000450
工程１：  ２−（（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
ジグリム（５．９mL）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．４２ｇ、９．２５mmol）の溶液を、ジグリム（１０mL）中の２−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−アゼピン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２５０ｇ、０．９２５mmol）の還流溶液に、２５分で滴下した。添加後、反応物を還流でさらに１０分間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２７０ｇ、０．８４３mmol、９１％収率）を分離できないジアステレオマーの〜６．８：１混合物として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ (主異性体) 7.90 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.66-3.30 (m, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 1.29分、m/z = 321 (M+H)+.
【０５０３】
【化４０２】
0006785252.tif 000451
工程２：  １−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド及び
１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
ヒドラジン（０．０８７mL、２．７２mmol）を、エタノール（９．１mL）中の２−［（４Ｓ）−８，８−ジフルオロ−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル］イソインドリン−１，３−ジオン及び（〜６．８：１  ｄｒ、０．２９０ｇ、０．９０５mmol）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応物を、エタノールを用いるセライトのショートプラグに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（８８．９mg、０．４６７mmol、５１．６％収率）を得た。粗残留物を精製することなく次の工程に使用した。
【０５０４】
（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．１３８ｇ、０．２５４mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３mL）中の（４Ｓ）−４−アミノ−８，８−ジフルオロ−６−メチル−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５−オン（４４mg、０．２３１mmol）、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（５８mg、０．２８９mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２０mL、０．６９４mmol）の溶液に加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。粗残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、任意に割り当てられた１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５６．７mg、０．１５１mmol、６５％収率）及び１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５．７mg、６．６％）：１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（任意に割り当てられた）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.45 - 7.20 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 5.00 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.43 - 1.96 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.27 (m, 1H).  LRMS 保持時間 = 4.18分、m/z = 376.1 (M+H)+.
【０５０５】
分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um, 110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル（B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm
及び、１−ベンジル−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−８，８−ジフルオロ−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（任意に割り当てられた）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.30 - 1.10 (m, 1H). LRMS 保持時間 = 3.90分、m/z = 376.1 (M+H)+.
【０５０６】
分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Phenomenex Gemini-NX C18 5um、110A (50×30 mm)
移動相: 水中の0.1% 水酸化アンモニウム (A) / アセトニトリル (B)
溶出プログラム
勾配: Bの20〜60%
圧力: 800 psi
流速: 60 mL/分
カラム温度: 25℃
波長: 210 nm
【０５０７】
実施例１３１及び１３２
方法Ｃ３及びＣ４
【化４０３】
0006785252.tif 000452
エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート及びエチル （１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート
【０５０８】
【化４０４】
0006785252.tif 000453
工程１：  エチル （４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート
ジクロロメタン（３mL）中のジアゾ酢酸エチル（トルエン中１５質量％、１．３mL、１．５mmol）の溶液を、ジクロロメタン（５．２mL）中の２−［（３Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−アゼピン−３−イル］イソインドリン−１，３−ジオン（０．２０ｇ、０．７４mmol）及び酢酸ロジウム（ＩＩ）（６．９mg、０．０３０mmol）の溶液に４時間にわたり滴下した。その後、反応物をさらに１２時間撹拌した。次に、反応物を酢酸イソプロピルを用いるセライトに通して濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の０％〜７０％酢酸イソプロピル）により精製して、エチル（４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（０．１４５ｇ、０．４０７mmol、５５％収率）を与えた。LRMS 保持時間 = 1.28分、m/z = 357 (M+H)+.
【０５０９】
【化４０５】
0006785252.tif 000454
工程２：  エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート及びエチル （１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート
ヒドラジン（０．０４０mL、１．１８mmol）を、エタノール（３．９mL）中のエチル（４Ｓ）−４−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−６−メチル−５−オキソ−６−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（０．１４０ｇ、０．３９３mmol）の溶液に加えた。反応物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応物をセライトのショートプラグを通してエタノールを用いて濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に付した。
【０５１０】
（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム へキサフルオロホスファート（０．２３５ｇ、０．４３２mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９mL）中の粗残留物、１−ベンジル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（９９．８mg、０．４９１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１mL、１．１８mmol）の溶液に加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌した後、真空下で濃縮乾固した。粗残留物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、任意に割り当てられたエチル（１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（２３．５mg、０．０５７mmol、１４．５％収率）及びエチル（１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート（１５．６mg、０．０３８mmol、９．７％収率）を得た。
【０５１１】
エチル （１Ｓ，４Ｓ，７Ｓ，８Ｒ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.41 - 3.20 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 1H).  LRMS 保持時間 = 4.19分、m/z = 412.2 (M+H)+.
【０５１２】
分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Es Industries Pyridyl Amide（150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素（A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm
エチル（１Ｒ，４Ｓ，７Ｒ，８Ｓ）−４−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）−２−メチル−３−オキソ−２−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−８−カルボキシラート：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6  Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.98 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 3.38 - 3.27 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  LRMS 保持時間 = 4.22分、m/z = 412.2 (M+H)+.
【０５１３】
分取ＨＰＬＣ情報：
Column: Es Industries Pyridyl Amide（150×30 mm)
移動相: 二酸化炭素（A) / メタノール w/ 0.1% 水酸化アンモニウム (B)
溶出プログラム
勾配: Bの5〜60%
圧力: 2500 psi
流速: 100 mL/分
カラム温度: 40℃
波長: 254 nm
【０５１４】
実施例１３３
方法Ｘ１
【化４０６】
0006785252.tif 000455
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化４０７】
0006785252.tif 000456
工程１：  ４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
トルエン（２３mL）中の２−オキソシクロヘキサンカルボニトリル（１．７１ｇ、１３．２mmol）の溶液にヒドラジン（０．４８５mL、１４．５mmol）を加えて、反応物を８５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく次の工程に使用した：LCMS保持時間 = 0.80分; m/z = 138 (M + H)+.
LCMS (水中の5〜95％ アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５１６】
【化４０８】
0006785252.tif 000457
工程２：  Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド
３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール（１．１０ｇ、７．７mmol）及びギ酸（４．７mL、１２０mmol）を共に混合して、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノール）により精製して、Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド（１．１４３ｇ、９０％収率）を黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.85 (dd, J = 7.9, 3.4 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 11.0 Hz, 0.55H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 0.35H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.32 (td, J = 6.0, 1.9 Hz, 2H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.43分; m/z = 166 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５１７】
【化４０９】
0006785252.tif 000458
工程３：  Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（１２０mL）中のＮ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ホルムアミド（２．０８ｇ、１２．６mmol）の溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（２０．０mL、４０．０mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加えて、反応物を２５℃で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．０３ｇ、１０６％収率）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 2.64 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.30分; m/z = 152 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５１８】
【化４１０】
0006785252.tif 000459
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ジクロロメタン（５３mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８４mL）中のＮ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．０３ｇ、１３．４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１６３．７mg、１．３４０mmol）の溶液に０℃で４−クロロブチリル クロリド（３．４６２mL、３０．８２mmol）を加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．４４ｇ、７１％収率）を油状物として得た：LCMS保持時間 = 3.11分; m/z = 360 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５１９】
【化４１１】
0006785252.tif 000460
工程５：  ４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド
エタノール（１７mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．４４ｇ、９．５５mmol）の溶液に、水（９．５mL、９．５５mmol，）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 256 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２０】
【化４１２】
0006785252.tif 000461
工程６：  １−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９mL）中の４−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ブタンアミド（２．８１ｇ、１１．０mmol）の溶液に炭酸セシウム（５．３７ｇ、１６．５mmol）を加えて、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（２．０３ｇ、６３％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.18 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 6.4, 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 4H), 1.90 - 1.74 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.13 - 4.04 (m, 2H), 2.73 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 2H), 2.43 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 4H), 1.79 - 1.61 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.78分; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２１】
【化４１３】
0006785252.tif 000462
工程７：  ３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２９mL）中の１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（１．００ｇ、３．４２mmol）の溶液に、−１０℃（１／１  塩／氷浴）でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．０９mL、２０．５mmol）を、続けて、新鮮なヨードトリメチルシラン（２．９３mL、２０．５mmol）を加えて、反応物を塩／氷浴（−１０〜−１５℃で）中、１．５時間撹拌した。ヨウ素（２．６０ｇ、１０．３mmol）を加えて、反応物を塩／氷浴（−１０〜−１５℃で）中、２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウムで希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（０．８７ｇ、７４％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.56 (dd, J = 9.3, 7.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 1.93 - 1.69 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.56 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.91 - 2.77 (m, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.25分; m/z = 346 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２２】
【化４１４】
0006785252.tif 000463
工程８：  ３−アジド−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の３−ヨード−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（８８０mg、２．５５mmol）の溶液に、アジ化ナトリウム（２２２mg、３．３１４２mmol）を加えて、反応物を２５℃で４時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.10分; m/z = 261 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２３】
【化４１５】
0006785252.tif 000464
工程９：  ３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（５．３mL）及び水（１．２mL）中の３−アジド−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（３３０mg、１．２７mmol）の溶液にトリフェニルホスフィン、重合体結合（７．６１mmol）を加えて、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 235 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２４】
【化４１６】
0006785252.tif 000465
工程１０：  ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１mL）及びアセトニトリル（０．２５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（３２mg、０．１６mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（６２mg、０．１６mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（２５mg、０．１１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（１１mg、２５％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.35 - 4.08 (m, 3H), 4.06 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.15分; m/z = 420.2 (M+H)+.
【０５２５】
実施例１３４
方法Ｘ２
【化４１７】
0006785252.tif 000466
１−ベンジル−Ｎ−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５２６】
【化４１８】
0006785252.tif 000467
工程１：  Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド
トルエン（９．４０mL）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．０１ｇ、６．３５mmol）の溶液にギ酸（３．８mL）を加えて、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１００％酢酸エチル）により精製して、Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（４２０mg、３５％収率）を淡褐色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.47 (s, 0.70H), 10.10 (s, 0.30H), 8.62 (d, J = 11.0 Hz, 0.30H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 0.80H), 6.39 (s, 0.70H), 5.90 (d, J = 1.9 Hz, 0.30H), 3.04 - 2.85 (m, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 1H); 互換異性体をNMRで確認した; LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 188 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２７】
【化４１９】
0006785252.tif 000468
工程２：  ５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（３７mL）中のＮ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］ホルムアミド（７８７mg、４．２mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（６．３８mL、１２．６mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加えて、反応物を２５℃で６時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を加えて、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過して、酢酸エチルを使用して固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固して、５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（９５０mg）を無色の油状物として得て、さらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 5.23 (bs, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 174 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２８】
【化４２０】
0006785252.tif 000469
工程３：  ４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
ジクロロメタン（１９mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０mL、１２mmol）中の５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８１０mg、４．７mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５７mg、０．４７mmol）の溶液に、０℃で、４−クロロブチリル クロリド（１．２mL、１０mmol）を加えて、反応物を０〜２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド（３３２mg、５６％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.86 (s, 1H), 3.74 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.18 - 1.87 (m, 6H), CH3は、おそらく3.30 ppmでHDOピークと重なり合って、NMRで見られなかった; LCMS保持時間 = 3.07分; m/z = 382 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５２９】
【化４２１】
0006785252.tif 000470
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−（５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチルブタンアミド
エタノール（１．４mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３３２mg、０．８７mmol）の溶液に、水（０．８７mL）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.03分; m/z = 278 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５３０】
【化４２２】
0006785252.tif 000471
工程５：  ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９mL）中の４−クロロ−Ｎ−［５−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２４０mg、０．８６mmol）の溶液に炭酸セシウム（４２２mg、１．３０mmol）を加えて、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（１０％水溶液）で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜７５％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１１８mg、５６％収率）を無色の油状物として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 - 6.13 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 4H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.70分; m/z = 242 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５３１】
【化４２３】
0006785252.tif 000472
工程６：  ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
塩／氷浴中、−１０℃に冷却したジクロロメタン（４．０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（１１８mg、０．４９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．４４mL、２．９mmol）、続けて、ヨードトリメチルシラン（０．４２mL、２．９mmol）を加えて、反応物を１０℃で１．５時間撹拌した。ヨウ素（３７２mg、１．４７mmol）を加え、反応物を２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び亜硫酸ナトリウム溶液で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜７０％酢酸エチル）により精製して、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５３mg、２９％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.95 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J = 9.2, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); LCMS保持時間= 2.15分; m/z = 368 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５３２】
【化４２４】
0006785252.tif 000473
工程７：  ６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−ヨード−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（５３mg、０．１４mmol）の溶液にアジ化ナトリウム（１１．６mg、０．１７mmol）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。粗混合物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 2.06分; m/z = 283 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５３３】
【化４２５】
0006785252.tif 000474
工程８：  ６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン
テトラヒドロフラン（０．５mL）及び水（０．１５mL）中の６−アジド−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（４１mg、０．１４mmol）の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン（０．８７mmol）を加えて、反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.19分; m/z = 257 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５３４】
【化４２６】
0006785252.tif 000475
工程９：  １−ベンジル−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６２mg、０．２９mmol）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１１２mg、０．２９mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。６−アミノ−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５−オン（３７mg、０．１４mmol、３７mg）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−［２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４−メチル−５−オキソ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル］−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（３６．５mg、５７％）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 5H), 6.34 - 6.23 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H), 4.23 - 4.09 (m, 1H), 3.22 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.99 - 2.78 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.02 - 1.80 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.36分; m/z = 442.2 (M+H)+.
【０５３５】
実施例１３５
方法Ｘ３
【化４２７】
0006785252.tif 000476
工程１：  １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（７５mg、０．３５mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（４２mg、５７％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 4.41 - 4.03 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.59 - 2.51 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 1.86 - 1.57 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.55分; m/z = 420.2 (M+H)+.
【０５３６】
実施例１３６
【化４２８】
0006785252.tif 000477
工程１：  １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７５mg、０．３５mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４０mg、５４％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.37 - 4.06 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.66 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.87 - 1.59 (m, 4H); LCMS保持時間 = 4.35分; m/z = 420.2 (M+H)+.
【０５３７】
実施例１３７
方法Ｘ３
【化４２９】
0006785252.tif 000478
工程１：  （５Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の（Ｓ）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６１mg、０．２６mmol）の溶液に、０℃で１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１３６mg、０．３５mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。３−アミノ−１−メチル−４，５，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−２−オン（４１mg、０．１７mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３，４，５，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−［１，３］ジアゼピノ［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（２８．３mg、３４％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.03 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.84 - 2.74 (m, 1H), 2.72 - 2.52 (m, 5H), 2.50 - 2.40 (m, 3H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H); LCMS保持時間 = 4.84分; m/z = 451.2 (M+H)+.
【０５３８】
実施例１３８
方法Ｘ４
【化４３０】
0006785252.tif 000479
工程１：  ５−エトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−エトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（７６mg、０．１９mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５mg、０．１３mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−エトキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１．５mg、２３％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.90 (bs, 1H), 9.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 1.44 (t, J  = 7.0 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 4.80分; m/z = 382.1 (M+H)+. 
【０５３９】
実施例１３９
方法Ｘ５
【化４３１】
0006785252.tif 000480
５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４０】
【化４３２】
0006785252.tif 000481
工程１：  ５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１２９mg、０．１９mmol）、５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３０１mg、１．９mmol）及びイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（４７１mg、２．６６mmol）を、アセトニトリル（６．０mL）及び水（２．９mL、５．７mmol）中の炭酸ナトリウム（２mol/L）に混合して、反応物を１１０℃で２時間マイクロ波にあてた。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（水中の５％）で希釈し、ｐＨ９にして、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２７４mg、５８％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 - 5.83 (m, 1H), 5.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 3H); LCMS保持時間 = 1.44分; m/z = 160 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４１】
【化４３３】
0006785252.tif 000482
工程２：  ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
酢酸エチル（４．０mL）及びメタノール（１．０mL）中の５−イソプロペニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２０１mg、０．８２mmol）の溶液にパラジウム担持活性炭素（１０％wt）（８６mg）を加えて、反応物を、Ｈ２バルーンを用いて６５℃で４時間撹拌した。粗混合物をセライトに通して濾過して、セライトを酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗残留物（２４４mg）をさらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.15 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.18分; m/z = 162 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４２】
【化４３４】
0006785252.tif 000483
工程３：  ３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８５mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２１９mg、０．９６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１６２mg、２．９mmol）、続けて、ヨウ素（４４１mg、１．７４mmol）を加えて、反応物を５０℃で１時間、次に２５℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせて、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１９２mg、６９％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.18 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.22分; m/z = 288 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４３】
【化４３５】
0006785252.tif 000484
工程４：  メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
３−ヨード−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．３８mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４４mg、０．０７６mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．６mg、０．０３８mmol）を、トリエチルアミン（０．８０mL、５．７５mmol）、メタノール（１．６mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２mL）に混合して、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、次に６０℃で２日間撹拌した。粗混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（９６mg、１１４％収率）をオフホワイトの粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.95 (bs, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.20 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 1.13分; m/z = 220 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４４】
【化４３６】
0006785252.tif 000485
工程５：  ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（２．０mL）、水（１．０mL）及びメタノール（１．０mL）中のメチル ５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（８３mg、０．３８mmol）の溶液に水酸化ナトリウム（１５０mg、３．８mmol）を加えて、反応物を４０℃で４時間撹拌した。塩酸溶液（１．０M）を加えて、最終ｐＨを３にした。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.37分; m/z = 206 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４５】
【化４３７】
0006785252.tif 000486
工程６：  ５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４０mg、０．１９mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（９１mg、０．２３４１２mmol）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２５mg、０．１３mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−イソプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（４３．２mg、８７％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (bs, 1H), 9.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 5.04 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.3, 9.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 1.41 (d, J  = 6.8 Hz, 6H); LCMS保持時間 = 4.92分; m/z = 380.2 (M+H)+.
【０５４６】
実施例１４０
方法Ｘ６
【化４３８】
0006785252.tif 000487
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５４７】
【化４３９】
0006785252.tif 000488
工程１：  ２，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
トルエン（１１．５mL）中の４−シアノ−３−テトラヒドロチオフェノン（１．０１ｇ、７．７８mmol）の溶液にヒドラジン（０．３３mL、９．７mmol）を加えて、反応物を９０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.29分; m/z = 170 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４８】
【化４４０】
0006785252.tif 000489
工程２：  Ｎ−（４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホルムアミド
４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（４４２mg、２．９８mmol）及びギ酸（１．３mL）を共に混合して、反応物を１１０℃で３時間撹拌した。粗反応混合物を酢酸エチル（３００mL）及び水（３０mL）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（水溶液、５０％w/w）を０℃で滴下して、水層のｐＨを７に変化させた。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した（５０mL×２）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物（２．６８ｇ  黄色の固体）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.39分; m/z = 170 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５４９】
【化４４１】
0006785252.tif 000490
工程３：  Ｎ−メチル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
テトラヒドロフラン（２０１mL）中のＮ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ホルムアミド（２．６８ｇ、１５．８mmol）の溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（２３．８mL、４７．５mmol）中の水素化アルミニウムリチウム（２mol/L）を加え、反応物を２５℃で２．５時間撹拌して、褐色の溶液が得られた。硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を１８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルを使用して、セライト固体をすすいだ。合わせた液体を真空下で濃縮乾固し、粗残留物（３．４３ｇ）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.58分; m/z = 156 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５０】
【化４４２】
0006785252.tif 000491
工程４：  ４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド
ジクロロメタン（８８mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７１mL、４４．２mmol）中のＮ−メチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（３．４３ｇ、２２．１mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２７０mg、２．２１mmol）の溶液に、４−クロロブチリル クロリド（４．４７mL、３９．８mmol）を０℃で加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３５０mL）で希釈して、水により洗浄した（最終ｐＨ〜７）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．７８５ｇ、４７％収率）を黄色の油状物として得た：LCMS保持時間 = 3.46分; m/z = 364 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５１】
【化４４３】
0006785252.tif 000492
工程５：  ４−クロロ−Ｎ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド
エタノール（１６mL）中の４−クロロ−Ｎ−［１−（４−クロロブタノイル）−４，６−ジヒドロチエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル］−Ｎ−メチル−ブタンアミド（３．７８ｇ、１０．４mmol）の溶液に、水（１０mL、１０mmol）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を０℃で１５分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及び水で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（３．４０ｇ  白色の固体）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.87分; m/z = 260 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５２】
【化４４４】
0006785252.tif 000493
工程６：  １−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４７mL）中の４−クロロ−Ｎ−（４，６−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−ブタンアミド（２．７０ｇ、１０．４mmol）の溶液に炭酸セシウム（４．４１ｇ、１３．５mmol）を加えて、反応物を６０℃で１．５時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸でｐＨ８に希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．９１ｇ、６２％収率）を僅かに黄色の油状物として得て、これはスクラッチ又は結晶種の添加により結晶化させた：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.14 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 3.12 (s, 3H), 2.33 - 2.15 (m, 4H); 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) d 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.30 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.66分; m/z = 224 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５３】
【化４４５】
0006785252.tif 000494
工程７：  ３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２８mL）中の１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００１mg、３．３６２１mmol、純度７５％wt）の溶液に、−２０℃（アセトン−ドライアイス浴）でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．０５mL、２７mmol）を、続けて、ヨードトリメチルシラン（３．８４mL、２７mmol）を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴（−２０〜−１５℃）中、３時間撹拌した。ヨウ素（３．４１ｇ、１３．５mmol）を加えて、反応物をアセトン−ドライアイス浴（−１５〜−１０℃で）中、２時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びチオ硫酸ナトリウム溶液（１０％水溶液、１０mL）で希釈して、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．８０ｇ、６８％収率）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (dd, J = 8.5, 7.6 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 8.3, 5.9, 1.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.71 (m, 1H); LCMS保持時間 = 1.97分; m/z = 350 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５４】
【化４４６】
0006785252.tif 000495
工程８：  ３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５０mL）中の３−ヨード−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３１０mg、０．８９mmol）の溶液にアジ化ナトリウム（８９mg、１．３３mmol）を加えて、反応物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固して、酢酸エチル及び水で希釈した（ｐＨ〜８）。２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（４３６mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.07分; m/z = 265 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５５】
【化４４７】
0006785252.tif 000496
工程９：  ３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド
酢酸（０．０８１mL、１．４１mmol）及びジクロロメタン（１１mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３５５mg、１．３４mmol）の溶液に、０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（７２２mg、３．２２mmol）を加えて、反応物を０℃で１時間撹拌した。第二の部分の３−クロロペルオキシ安息香酸（９６mg、０．４３mmol）を加えて、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜６０％酢酸エチル）により精製して、３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（３６０mg、９０％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 - 4.39 (m, 1H), 4.33 - 4.16 (m, 5H), 3.91 (dd, J = 10.6, 7.9 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.30 (dddd, J = 13.5, 10.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.25 (m, 5H), 4.13 (dd, J = 11.3, 7.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.84 - 2.64 (m, 1H), 2.17 (dddd, J = 13.2, 11.4, 6.1, 1.7 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.52分; m/z = 297 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５５６】
【化４４８】
0006785252.tif 000497
工程１０：  ３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド
テトラヒドロフラン（６．９mL）及び水（０．９３mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（２９１mg、０．８４mmol）の懸濁液に重合体結合トリフェニルホスフィン（５．１mmol）を加えて、反応物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液（１０％v/v）により２回すすいだ。溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質（２８４mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 0.52分; m/z = 271 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で).
【０５５７】
【化４４９】
0006785252.tif 000498
工程１１：  １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５mL、０．３２mmol）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６８mg、０．３２mmol）の懸濁液に、０℃で１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２３mg、０．３２mmol）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（５７mg、０．２１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（６１mg、６３％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.23 (m, 5H), 5.49 (s, 2H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.28 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.47分; m/z = 456.1 (M+H)+.
【０５５８】
実施例１４１
【化４５０】
0006785252.tif 000499
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５５９】
工程１：  ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（６５mg、０．３２mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２mL、０．３２mmol）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２３mg、０．３２mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン ９，９−ジオキシド（５７mg、０．２１mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−９，９−ジオキシド−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（８mg、８．３％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (bs, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 4.56 - 4.33 (m, 6H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.75 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.42分; m/z = 456.1 (M+H)+.
【０５６０】
実施例１４２
方法Ｘ７
【化４５１】
0006785252.tif 000500
１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５６１】
【化４５２】
0006785252.tif 000501
工程１：  ３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３．０mL）及び水（１．０mL）中の３−アジド−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２３５mg、０．８９mmol）の溶液に重合体結合トリフェニルホスフィン、（５．４mmol）を加えて、反応物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過して、セライト固体をジクロロメタン中のメタノールの溶液（１０％v/v、３mL）により２回すすいだ。有機溶液を合わせ、真空下で濃縮乾固して、粗物質（２８５mg）をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 1.3分; m/z = 239 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５６２】
【化４５３】
0006785252.tif 000502
工程２：  １−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（７１mg、０．３３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０mL、０．２９mmol）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（１２９mg、０．３３mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、黄色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５３mg、０．２２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（７５mg、８０％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H, NH), 7.44 - 7.26 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 2.37 - 2.21 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.99分; m/z = 424.1 (M+H)+.
【０５６３】
実施例１４３
方法Ｘ８
【化４５４】
0006785252.tif 000503
５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５６４】
【化４５５】
0006785252.tif 000504
工程１：  ５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（５０１mg、３．１６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（５３２mg、９．４９mmol）、続けて、０℃でヨウ素（１．４５ｇ、５．７０mmol）を加えて、反応物を０℃で３０分間、次に２５℃で３０分間、最終的に５０℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過し、真空下で濃縮乾固して、５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７７０mg、８７％収率）を得て、さらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.89 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.92分; m/z = 280 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５６５】
【化４５６】
0006785252.tif 000505
工程２：  メチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート
５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２５０mg、０．８５mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４９mg、０．０８５mmol，）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５mg、０．０４２mmol）を、トリエチルアミン（２．６mL）、メタノール（２．６mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）に混合して、黄色の溶液を一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、次に７０℃で２日間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、メチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（０．１２ｇ、６７％収率）をオフホワイトの粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.36 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LCMS保持時間 = 1.48分; m/z = 212 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５６６】
【化４５７】
0006785252.tif 000506
工程３：  ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
テトラヒドロフラン（１．０mL）及びメタノール（０．２５mL）中のメチル ５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（３０．０mg、０．１４２mmol）の溶液に、水（０．２５mL）中の水酸化ナトリウム（１mol/L）を加えて、反応物を２５℃で８時間撹拌した。塩酸溶液（１．０M、０．６０mL）を加えて、ｐＨ〜６を有する澄明な溶液が得られた。溶液を真空下で濃縮乾固して、粗物質をさらに精製することなく使用した：LCMS保持時間 = 0.91分; m/z = 198 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５６７】
【化４５８】
0006785252.tif 000507
工程４：  ５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.０mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３５mg、０．１８mmol）の溶液に、０℃で、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（７０mg、０．１８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４２mL）を加えて、反応物を０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン（２３mg、０．１２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２mg、２７％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.22 (bs, 1H), 8.75 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.9, 2.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.4, 9.9 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H); LCMS保持時間 = 4.37分; m/z = 372.1 (M+H)+.
【０５６８】
実施例１４４
方法Ｘ９
【化４５９】
0006785252.tif 000508
５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５６９】
【化４６０】
0006785252.tif 000509
工程１：  ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
プロピオニトリル（０．５１mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（８１mg、０．５１mmol）の懸濁液にブロモトリメチルシラン（０．１３５mL、１．０mmol）を加えて、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。ブロモトリメチルシラン（０．１４mL、１．０mmol）の第二の部分を加えて、懸濁液を１１０℃で６時間撹拌した。粗混合物を氷−水でクエンチした。炭酸ナトリウムを加えて、ｐＨを９に変化させた。水層を酢酸エチル中のメタノールの溶液（１０％v/v）により２回抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗物質（１８９mg  ベージュ色の固体）をさらに精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.59 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H); LCMS保持時間 = 1.63分; m/z = 198 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５７０】
【化４６１】
0006785252.tif 000510
工程２：  ５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
テトラヒドロフラン（１．５mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（７７mg、０．３７mmol）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．３mg、０．０３７mmol）及びＳ−Ｐｈｏｓ（３１mg、０．０７４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン（４mL、２．２mmol）中のシクロプロピル臭化亜鉛（０．５mol/L）を加えて、反応物を１１０℃で１８時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチル及びクエン酸溶液（１０％水溶液）で希釈してｐＨ９にし、２つの層を分離した。水層を酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３３mg、５６％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.12 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.06分; m/z = 160 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５７１】
【化４６２】
0006785252.tif 000511
工程３：  ５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．２６mL）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（２９０mg、１．８２mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３０７mg、５．５２mmol）、続けて、２５℃でヨウ素（８３２mg、３．３mmol）を加えて、反応物を５０℃で１時間撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈して、有機層の色が変化しなくなるまで、硫化ナトリウム溶液により洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルにより抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通して濾過して、真空下で濃縮乾固した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２２mg、２３％収率）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.05 - 0.93 (m, 4H); 保持時間 = 1.22分; m/z = 286 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５７２】
【化４６３】
0006785252.tif 000512
工程４：  ５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン及び５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン
ジクロロメタン（２．０mL）中の５−シクロプロピル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（６７mg、０．２３mmol）の懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホンアミド水和物（４．４５mg、０．０２３mmol）、続けて、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９mg、０．７０mmol）を加え、反応物を２５℃で１８時間撹拌して、無色の溶液が得られた。さらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５９mg、０．７０５mmol）を加えて、反応溶液を４０℃で３．５時間保持する。溶液を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘプタン中の０〜３０％ジクロロメタン）により精製して、５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３１mg、３６％収率）及び５−シクロプロピル−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１５mg、１８％収率）を得た：
一方の異性体についての分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 1.91 (m, 1H), 1.83 - 1.39 (m, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.47分; m/z = 370 (M+H)+. 
他方の異性体についての分析データ：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.79 - 1.40 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 4H); LCMS保持時間 = 1.62分; m/z = 370 (M+H)+. 
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
注記：下記工程５及び６に続いて、両異性体は、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（すなわち、最終生成物）を得た。
【０５７３】
【化４６４】
0006785252.tif 000513
工程５：  ５−シクロプロピル−Ｎ−（（Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
５−シクロプロピル−３−ヨード−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（３１mg、０．０８４mmol）、（３Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−４−オン塩酸塩（２９mg、０．１３mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．３mg、０．０１３mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．９mg、０．００８４mmol）をトリエチルアミン（０．０７６mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０mL）及びトルエン（５mL）に混合し、黄色の溶液を、一酸化炭素の雰囲気下、室温で１０分間、そして次に８０℃で１８時間撹拌した。粗混合物を真空下で濃縮乾固し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ジクロロメタン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０mg、５２％収率）を淡褐色の固体として得た：LCMS保持時間 = 3.30分; m/z = 462 (M+H)+.
LCMS (水中の5〜95％アセトニトリル＋0.05% ギ酸5分で)
【０５７４】
【化４６５】
0006785252.tif 000514
工程６：  ５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
メタノール（０．２６mL）及びジクロロメタン（０．５０mL）中の５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１−テトラヒドロピラン−２−イル−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０mg、０．０４３mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（０．１２mL、０．４８mmol）中の塩酸塩（４mol/L）を加えて、反応物を２５℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL）を加えた。粗混合物を真空下で濃縮乾固した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−５−メチル−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾオキサゼピン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３．２mg、８１％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 5.01 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H, CHN), 4.64 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 1H, Ar-CH), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 2H); LCMS保持時間 = 4.73分; m/z = 378.2 (M+H)+.
【０５７５】
実施例１４５
【化４６６】
0006785252.tif 000515
５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５７６】
工程１：  ５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の５−ベンジル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（１１３mg、０．５５６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７６mL、０．４４mmol）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド へキサフルオロホスファート（２１６mg、０．５６mmol，）を０℃で加え、反応物を０℃で２０分間撹拌して、褐色の溶液が得られた。３−アミノ−１−メチル−１，４，５，１０−テトラヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５３mg、０．２２mmol）を加えた。反応物を２５℃で１８時間撹拌した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、５−ベンジル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４，５，１０−ヘキサヒドロ−８Ｈ−チエノ［３’，４’：３，４］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（５４mg、５７％収率）を白色の粉末として得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.40 (bs, 1H), 8.48 (bs, 1H), 7.42 - 7.16 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 11.4, 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H); LCMS保持時間 = 3.87分; m/z = 424.1 (M+H)+.
【０５７７】
実施例１４６〜１７０を上記方法に従って調製し、下記のキラル法の部分に従って精製した。表２はこれらの化合物についてのデータを提供する。
【０５７８】
キラル法
【表３】
0006785252.tif 000516
0006785252.tif 000517
0006785252.tif 000518
0006785252.tif 000519
0006785252.tif 000520
【０５７９】
実施例１７１
ＷＸ法ＺＺＺ
【化４６７】
0006785252.tif 000521
（Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０５８０】
【化４６８】
0006785252.tif 000522
工程１：  （Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン及び
（Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン
６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンを、ＳＦＣ分離を受けて、（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンとしてピーク１、及び（Ｒ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オンとしてピーク２を得た。
SFC条件: カラム: Chiralpak OD 250×30mm I.D.、5μm 移動相: A: CO2 B: エタノール（0.05% NH4OH) アイソクラチック: 6分でBの20% 流速: 50 mL/分 カラム温度: 40℃, BPR: 100 bar (ピーク1: 3.11分) (ピーク2: 3.53分).
【０５８１】
【化４６９】
0006785252.tif 000523
工程２：  （Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ−（２−シクロプロピル−４−メチル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−６−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（Ｓ）−６−アミノ−２−シクロプロピル−４−メチル−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−５（６Ｈ）−オン（２００mg、０．９１mmol）、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．１９ｇ、０．９１mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１８０mg、１．３６mmol）及びＮ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ