(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉砕チャンバと、液体エアロゾルを前記粉砕チャンバに供給するよう構成されたエアロゾル発生器と備え、
前記エアロゾル発生器が前記粉砕チャンバの外部にあり、かつ外部の前記エアロゾル発生器が、供給原料として粉砕材料および液体エアロゾルを同時に前記粉砕チャンバに供給するためのポートを有するように構成されているジェットミル。
【請求項２】
前記ポートが、供給原料として、共存する粉砕材料および液体エアロゾルを前記粉砕チャンバに同時に供給するよう構成されている、請求項１に記載のジェットミル。
【請求項３】
前記エアロゾル発生器が、前記粉砕チャンバに入る前にレーザ回折によって測定するとＤ９０が１００μｍ未満の液体エアロゾルを生成する、請求項１または請求項２に記載のジェットミル。
【請求項４】
微細化材料を製造する方法であって、医薬活性物質、医薬添加剤および医薬賦形剤の少なくとも１つを含む粒子状の粉砕材料と、液体エアロゾルとを含む供給原料をジェット粉砕するステップを備える方法。
【請求項５】
前記液体エアロゾルが、湿度計で測定して１０％ＲＨより高い粉砕湿度を粉砕チャンバに提供する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記液体エアロゾルが医薬活性物質を含む、請求項４または請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記液体エアロゾルが医薬添加剤を含む、請求項４から請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記液体エアロゾルが医薬賦形剤を含む、請求項４から請求項７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
微細化された医薬活性物質の表面の非晶質物質の存在を低減する方法であって、供給原料として前記医薬活性物質および液体エアロゾルを粉砕チャンバで混合するステップと、前記供給原料をジェット粉砕するステップと、を備える方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子材料の準備および安定化に使用されるジェットミルおよびジェット粉砕法、好ましくは粒子材料ならびにそのような粒子を含む組成物の物理化学的安定性を提供するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶粒子材料は、一般に、多くの産業で供給されるようには大きすぎ、サイズ縮小（微細化）を必要とすることが多い。典型的には、微細化されていない源粉末は、１０μｍよりも実質的に大きい粒子サイズで存在し、典型的な分布は、Ｄ１０＞１０μｍ、Ｄ５０＞９０、Ｄ９０＞２５０μｍである。源粉末を微細化する一般的な方法の１つがジェット粉砕である。
【０００３】
ジェットミルの粉砕チャンバ内で起こる複数の高速／高エネルギー衝突は、粒子を適切なサイズに粉砕するのに必要な粉砕作用を提供する。しかし、このプロセスは、望ましくないレベルの物理化学的不安定性を伴う粒子特性をもたらす可能性がある。このような粉砕作用が、特に粒子が互いに、またはジェットミルの粉砕チャンバの側面のいずれかに衝突した粒子の表面に非結晶（アモルファス）物質の生成を誘発することも周知である。このような非結晶性物質は、結果として生じる微粒子化した粒子の物理化学的な不安定性を著しく低下させ、粒子が融解、凝集、および／または塊になる可能性がある。非晶質物質は、他の結晶粒子上にアモルファス領域の形で存在することがある。
【０００４】
加湿空気または他のガスの存在下で微細化を行うことは、非晶質物質の生成を減少させるのに役立つことが示唆されている。特許文献１および特許文献２は、高湿度下での結晶粒子、特に吸入投与用の医薬品粉末を粉砕すると、非晶質物質の生成を減少させることができることを開示している。
【０００５】
同様に、特許文献３によれば、加湿ガス（典型的には空気または窒素）による微細化プロセスを実施して、サイズ、安定性および他の価値ある特性の点で最良の粒子を生成することが有利であると考えられている。特許文献３は、特に、凝縮液を生成させずに、微細化プロセス中に存在する水蒸気の量を最大にすることが有利であると考えている。
【０００６】
特許文献４は、調整された微細化された活性剤の調製、および微細化された活性剤粒子および調整された微細化された材料を含む組成物の加工中の調整の方法およびシステムを開示する。特許文献４は、液滴を加熱し、蒸発させ、粒子をジェットミルで微細化した後に液滴を調整ゾーンに導入する方法を開示している。
【０００７】
しかし、結晶粒子を微細化するための改良されたジェットミル装置およびジェット粉砕法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第１９９９／０５４０４８号
【特許文献２】国際公開第２０００／０３２１６５号
【特許文献３】米国特許第８，２３５，３１４号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１４／１４４８９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、ジェットミルの粉砕チャンバに直接供給される液体エアロゾルを用いたジェットミルを含む改良されたジェットミルおよびプロセスを開示し、Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０の値で測定されるレーザ回折によって決定される優れた粒子径分布（ＰＳＤ）プロファイルを付与すると共に、動的蒸気吸着（ＤＶＳ）によって決定される安定な粒子を生成する。
【００１０】
湿気を提供するためにジェットミルに通じる改造加圧ガスラインを使用する先行技術とは異なり、本発明のジェットミルおよび方法は、液体エアロゾルを粉砕チャンバに直接供給することにより、熱の必要性、加圧ガス供給ラインの改造、またはこれらの加圧ガス供給ラインの汚染を回避する。
【００１１】
さらに、液体エアロゾルをジェットミルの粉砕チャンバに直接供給することは、処理パラメータのリアルタイム修正を可能にし、特に、粒状物質を変性させにくい条件下、周囲温度、および湿度などで液体エアロゾルが導入されることができる。
【００１２】
本発明のジェットミルおよび方法はまた、液体エアロゾルが形成される溶液中に追加成分を使用することを可能にする。これは、微細化の時点で粉砕チャンバに導入され、ジェットミルに至る加圧ガスラインの汚染を回避する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
粉砕チャンバと、粉砕チャンバに液体エアロゾルを供給するように構成されたエアロゾル発生器とを備えるジェットミルを含む、粒子材料を同時に粉砕および調整するためのシステムおよび方法が本明細書に記載されている。
【００１４】
一実施形態では、ジェットミルの粉砕チャンバに液体エアロゾルを供給するように構成された一体型エアロゾル発生器を備えるジェットミルが開示される。
【００１５】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器粉砕チャンバの外部にあるジェットミルを含み、外部エアロゾル発生器が、液体エアロゾルを粉砕チャンバに供給するためのポートを有するように構成されている。
【００１６】
一実施形態では、本明細書に記載されたシステムおよび方法は、粉砕チャンバへの供給原料として、粉砕材料および液体エアロゾルを同時に供給するようにポートが構成されたジェットミルを含む。
【００１７】
一実施形態では、本明細書に記載されたシステムおよび方法は、粉砕チャンバへの供給原料として、同じ場所にある粉砕材料および液体エアロゾルを同時に供給するようにポートが構成されたジェットミルを含む。
【００１８】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、ジェット粉砕ガスパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、対向流体ジェットミルまたは高密度層ジェットミルであるジェットミルを含む。
【００１９】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器がネブライザーを含み、好ましくはネブライザーが振動メッシュ、ジェットネブライザーまたは超音波ネブライザーであるジェットミルを含む。
【００２０】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器が凝縮蒸気を生成するジェットミルを含む。
【００２１】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器が、噴霧乾燥噴霧器、二流体ノズル噴霧器、または遠心噴霧器を備えるジェットミルを含む。
【００２２】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、粉末供給装置をさらに備えるジェットミルを含み、粉末供給装置は、回転バルブ、振動トレー、またはスクリューフィーダーを備え、好ましくは粉末供給速度は、１０ｇ／ｈｒから最大９００ｋｇ／ｈｒの生成ミル速度である。
【００２３】
一実施形態では、本明細書に記載されるシステムおよび方法は、エアロゾル発生器が、レーザ回折によって測定される粉砕チャンバに入る前の液体エアロゾルＤ９０が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、またはより好ましくは２０μｍ未満である液体エアロゾルを生成するジェットミルを含む。
【００２４】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器が、粉砕チャンバに入る際に１００℃未満の温度を有する液体エアロゾルを生成するジェットミルを含む。
【００２５】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、エアロゾル発生器が、大気圧で液体エアロゾルを生成するジェットミルを含む。
【００２６】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、液体エアロゾルが粉砕材料と大気圧で混合されるジェットミルを含む。
【００２７】
一実施形態では、本明細書に記載のシステムおよび方法は、粉砕チャンバ内の供給原料の滞留時間を変更するための渦調整器を含むジェットミルを含み、供給原料は、粉砕材料および液体エアロゾルを含む。
【００２８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微細化材料を製造するプロセスを含み、方法は、粉砕材料および液体エアロゾルを含む供給原料をジェット粉砕するステップを含む。
【００２９】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、粉砕材料が、粒子材料、任意に微細化されていない粒子材料を含むプロセスを含む。
【００３０】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、粉砕材料が医薬活性物質を含むプロセスを含む。
【００３１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬活性物質がβ２−アゴニスト、ステロイド、抗コリン薬、ホスホジエステラーゼ−４−阻害薬、Ａ２ａアゴニスト、ＩＬ−１３阻害薬またはカルシウムブロッカーを含むプロセスを含む。
【００３２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、β２−アゴニストが、アルブテロール（サルブタモール）、好ましくは硫酸アルブテロール；カルモテロール、好ましくはカルモテロール塩酸塩；フェノテロール；ホルモテロール；ミルベテロール、好ましくはミルベテロール塩酸塩（ＧＳＫ１５９７９７）；硫酸メタプロテレノール、好ましくはメタプロテレノール硫酸塩；オロダテロール；プロカテロール；サルメテロール、好ましくはサルメテロールキシナホエート；ＴＡ−２００５；テルブタリン、好ましくは硫酸テルブタリン；ビランテロール、好ましくはビランテロールトリフェナートまたはインダカテロール、好ましくはインダカテロールマレエートから選択される、プロセスを含む。
【００３３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ステロイドが、ブデソニド；ベクロメタゾン、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾン；シクレソニド；フルチカゾン、好ましくはフルチカゾンフロエート；ＧＳＫ２３３７０５またはモメタゾン、好ましくはモメタゾンフロエートから選択される、プロセスを含む。
【００３４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、抗コリン薬が、アクリジニウム、好ましくは臭化アクリジニウム；グリコピロニウム、好ましくはグリコピロニウムブロミド；イプラトロピウム、好ましくはイプラトロピウムブロミド；オキシトロピウム、好ましくはオキシトロピウムブロミド；チオトロピウム、好ましくは臭化チオトロピウム；ウムクリジニウム、好ましくはウムクリジニウムブロミド；ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）およびＳＶＴ−４０７７６から選択される、プロセスを含む。
【００３５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕物質が医薬添加剤を含むプロセスを含む。
【００３６】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬活性物質を医薬添加剤と共粉砕する方法を含む。
【００３７】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬添加剤が１〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜７．５％（ｗ／ｗ）である、医薬活性物質と医薬賦形剤との共ジェット粉砕を含む、プロセスを含む。
【００３８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬添加剤が、ステアリン酸金属塩、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリル乳酸塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸リチウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルアルコールまたは安息香酸ナトリウムであることが好ましく、好ましくは添加剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む、プロセスを含む。
【００３９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕材料が医薬賦形剤を含むプロセスを含む。
【００４０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬賦形剤が、ラクトース、マンニトール、グルコース、トレハロース、セロビオース、ソルビトールまたはマルチトールを含むプロセスを含む。
【００４１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微細化した医薬活性物質を医薬賦形剤と混合するプロセスを含み、好ましくは医薬賦形剤が、担体、好ましくはラクトース、より好ましくは無水ラクトース、より好ましくはα−ラクトース一水和物である。
【００４２】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、レーザ回折による測定で、液体エアロゾルのＤ９０が１００μｍ未満、好ましくは５０μｍ未満、またはより好ましくは２０μｍ未満であるプロセスを含む。
【００４３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが有機液体であるプロセスを含む。
【００４４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、有機液体エアロゾルが極性であり、好ましくは液体エアロゾルが水を含むプロセスを含む。
【００４５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、有機液体エアロゾルが非極性であるプロセスを含む。
【００４６】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが非有機液体であるプロセスを含む。
【００４７】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、非有機液体エアロゾルが極性または非極性であるプロセスを含む。
【００４８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが、湿度計で測定して、１０％ＲＨより高い、２０％ＲＨ以上、好ましくは３０％ＲＨ以上、好ましくは４０％ＲＨ以上、好ましくは５０％ＲＨ以上、より好ましくは６０％ＲＨの粉砕チャンバの粉砕湿度を与える方法を含む。
【００４９】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、液体エアロゾルが大気圧で生成されるプロセスを含む。
【００５０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルを大気圧で粉砕材料と組み合わせるプロセスを含む。
【００５１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ジェットミルが、空気、水蒸気、水素、ヘリウム、窒素、二酸化炭素またはこれらの組み合わせから選択される粉砕ガスを使用するプロセスを含む。
【００５２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕材料が液体を含むプロセスを含む。
【００５３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが医薬活性物質を含むプロセスを含む。
【００５４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが医薬添加剤を含むプロセスを含む。
【００５５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、液体エアロゾルが医薬賦形剤を含むプロセスを含む。
【００５６】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕工程が０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜９０℃、より好ましくは２０℃〜８０℃の範囲の温度で起こるプロセスを含む。
【００５７】
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、０．１〜５０ｇ／分の平均粉末供給速度で、好ましくは０．５〜４０ｇ／分の供給速度、好ましくは１〜３０ｇ／分の供給速度、好ましくは１．５〜２５ｇ／分の供給速度、好ましくは０．１〜２０ｇ／分の供給速度、好ましくは０．５〜１５ｇ／分の供給速度、好ましくは１〜１０ｇ／分の供給速度、好ましくは１．５〜５ｇ／分の供給速度でジェット粉砕が行われるプロセスを含む。
【００５８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ジェット粉砕を入口圧力より２バール高い粉砕圧力で行うプロセスを含む。
【００５９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ジェット粉砕を３〜１２バールの入口圧力、好ましくは４〜１０バールの入口圧力、またはより好ましくは５〜９バールの入口圧力で行うプロセスを含む。
【００６０】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕圧力を１〜１０バール、好ましくは２〜８バール、より好ましくは３〜７バールの圧力で行うプロセスを含む。
【００６１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微細化した医薬活性物質の表面上の非晶質物質の存在を減少させるプロセスであって、供給原料として医薬活性物質および液体エアロゾルを粉砕チャンバで混合し、供給原料をジェット粉砕するステップを含むプロセスを含む。
【００６２】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬活性物質がグリコピロレート、インダカテロールまたはモメタゾンから選択されるプロセスを含む。
【００６３】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粉砕直後に、微細化した医薬活性物質粒子が、動的蒸気吸着による測定で５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満の非晶質物質を含むプロセスを含む。
【００６４】
一実施形態では、粉砕直後に、微細化した医薬活性物質粒子が、動的蒸気吸着による測定で５％（ｗ／ｗ）未満、４％（ｗ／ｗ）未満、３％（ｗ／ｗ）未満、２％（ｗ／ｗ）未満、好ましくは１％（ｗ／ｗ）未満の非晶質物質を含む方法によって製造された製剤が記載される。
【００６５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、微細化されていない医薬活性物質粒子を液体エアロゾルでジェット粉砕すると、粉砕ガスの相対湿度（ＲＨ）がジェット粉砕プロセスの間、２０％ＲＨより高く、好ましくは２５％ＲＨより高く、好ましくは３０％ＲＨより高く、好ましくは３５％ＲＨより高く、より好ましくは４０％ＲＨより高くなるプロセスを含む。
【００６６】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ジェット粉砕プロセスの持続時間の少なくとも一部の間、粉砕ガスの相対湿度（ＲＨ）を１％ＲＨより高く、好ましくは２％ＲＨより高く、好ましくは３％ＲＨより高く、好ましくは４％ＲＨより高く、好ましくは５％ＲＨより高く、好ましくは１０％ＲＨより高く、より好ましくは１５％ＲＨより高くする液体エアロゾルを用いた粒子材料のジェット粉砕を含む。好ましくは、粒状物質が医薬活性物質を含む。好ましくは、粒子材料は、医薬活性物質と、医薬添加剤と、必要に応じて医薬賦形剤との組み合わせを含む。
【００６７】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ジェット粉砕プロセスの持続時間の少なくとも一部の間、粉砕ガスの相対湿度（ＲＨ）を１％ＲＨ〜２０％ＲＨの間、好ましくは２％Ｒ〜１９％ＲＨの間、好ましくは５％ＲＨ〜１６％ＲＨ間、好ましくは６％ＲＨ〜５％ＲＨの間、より好ましくは５％ＲＨ〜２０％ＲＨの間に増加させる液体エアロゾルを用いて粒子材料をジェット粉砕することを含む。好ましくは、粒子材料が医薬活性物質を含む。好ましくは、粒子材料は、医薬活性物質と、医薬添加剤と、必要に応じて医薬賦形剤との組み合わせを含む。
【００６８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、粒子材料の少なくとも部分的な溶媒である液体エアロゾルを用いて粒子材料をジェット粉砕することを含む。好ましくは、粒子材料が医薬活性物質を含む。好ましくは、粒子材料は、医薬活性物質と、医薬添加剤と、必要に応じて医薬賦形剤との組み合わせを含む。
【００６９】
一実施形態では、呼吸状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）または関連する気道疾患である呼吸状態の治療に用いるための、記載された方法によって製造された製剤が記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ジェットミルの粉砕チャンバに液体エアロゾルを供給するように構成された内部エアロゾル発生器を備えたジェットミルの部分断面図である。
【図２】ジェットミルの粉砕チャンバに液体エアロゾルを供給するように配置された外部エアロゾル発生器を備えたジェットミルの部分断面図である。
【図３】２０％ＲＨ（２．８〜３．５％ＲＨ）未満の湿度を有する粉砕ガスのみを使用してジェット粉砕され、微細化直後に分析したグリコピロレートの製剤１ａのＤＶＳトレースを示す。
【図４】高湿度（３１．６〜３６．２％ＲＨ）を有する粉砕ガスのみを使用してジェット粉砕され、微細化直後に分析したグリコピロレートの製剤１ｂのＤＶＳトレースを示す。
【図５】高湿度（３２．４〜３７．１％ＲＨ）を有する粉砕ガスを使用して共ジェット粉砕され、共微細化直後に分析したグリコピロレートおよびステアリン酸マグネシウムの製剤１ｃのＤＶＳトレースを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明のジェットミルは図示の実施形態に限定されるものではない。
【００７２】
改良されたジェットミルは、粉砕材料および液体エアロゾルを含む供給原料がガスの流れに混入し、混入供給原料がそれ自体と繰り返し衝突し、粉砕材料のサイズを減少させる粉砕装置を含む。例えば、供給原料は、医薬活性物質の粒子を含むことができる。下記の渦のような循環ガスの流れは、供給原料の構成部分間の衝突の相互作用の長さを増加させる。粉砕材料と液体エアロゾルを含む供給原料は、別のガス流に混入される必要はなく、重力によって粉砕チャンバに導入され得る。
【００７３】
本発明によるジェットミル１は、図１または図２の部分断面図に示されている。
【００７４】
実質的に筒状の粉砕チャンバ２は、図示の実施形態において垂直に延びる中心軸３の周りに配置されている。
【００７５】
圧縮粉砕ガス４は、ガス吸入口５を介してミル本体７と粉砕チャンバ２との間のガスマニホールド６に供給される。圧縮粉砕ガス４は、複数の噴射孔８によって粉砕チャンバ２の外周に送り込まれる。噴射孔８は全て、循環ガス流パターン、特に、粉砕チャンバ２内の粉砕ガス４および他の気体の渦９を設定するために整列される。すなわち、噴射孔８は、接線方向に整列されて圧縮粉砕ガス４を粉砕チャンバ２に導入して、渦９ガス流パターンを生成する。結果として生じる渦９は、中心軸３の周りで粉砕チャンバ２の外周の近くで始まり、中心軸３および中心軸３の回りの粉砕チャンバ２の一方の軸側に配置された出口１０に近づくまで、半径が連続的に小さくなるよう収縮する内向きの螺旋流を形成する。渦ガスおよび混入微細化粒子のための抽出孔を形成する出口１０は、チャンバ中心軸３に沿って粉砕チャンバ２から遠ざかるように延びている。
【００７６】
粉砕チャンバ２内のガスおよび混入粒子１１は、液体エアロゾル１２を粉砕チャンバ２に供給するように構成されたエアロゾル発生器１３によって提供される液体エアロゾル１２と混合される。
【００７７】
１つの構成では、複数のエアロゾル発生器１３を粉砕チャンバ２内に配置することができる。１つの構成では、エアロゾル発生器１３は、粉砕チャンバ２の周辺に向かって配置されてもよい。１つの構成では、エアロゾル発生器１３は、粉砕チャンバ２の中心軸３に向かって配置されてもよい。
【００７８】
１つの構成では、複数のエアロゾル発生器１３は、異なる液体エアロゾル１２として提示される異なる液体を粉砕チャンバ２に供給することができる。
【００７９】
１つの構成では、粉砕チャンバ２は、液体エアロゾル１２を粉砕チャンバ２内に供給するように構成されたエアロゾル発生器１３を包囲する。
【００８０】
別の構成では、エアロゾル発生器１３は、液体エアロゾル１２および粒子１１を粉砕チャンバ２に供給するように構成されている。
【００８１】
渦９内のガスおよび混入微細化粒子１４は、出口パイプ１０を介して粉砕チャンバ２から排出され、収集バッグまたは適切なサイクロン装置のような適切な装置内に収集される。
【００８２】
１つの構成では、渦調整器が粉砕チャンバ２内の渦９に隣接して配置される。この構成は、粉砕チャンバ２内で混入微細化粒子１４および液体エアロゾル１２の滞留時間を変更することができ、それによって、使用される特定の薬物およびジェット粉砕パラメータの性質に応じて、液体エアロゾル１２と微細化粒子１４との接触を延長することができる。
【００８３】
１つの構成では、スライド可能な渦調整器１５が出口パイプ１０に適合し、出口パイプ１０に沿って移動可能であり、粉砕チャンバ２内の渦９に隣接する選択された軸方向位置にスライド可能な渦調整器１５の底部を配置することができる。この構成は、粉砕チャンバ２内で混入微細化粒子１４および液体エアロゾル１２の滞留時間を変更することができ、それによって、使用される特定の薬物およびジェット粉砕パラメータの性質に応じて、液体エアロゾル１２と微細化粒子１４との接触を延長することができる。
【００８４】
粒子１１が供給漏斗１６に装填されて、例えば供給管のようなポート１７に粒子１１を供給する。ポートは、渦９ガス流パターンの方向に粉砕チャンバ２に粒子１１を導入するように接線方向に整列している。圧縮供給ガス１８は、供給ガス入口１９に供給され、供給ガス１８を、それらと一緒に漏斗１６を通って落下する粒子１１の方に導く。供給ガス１８は、粒子１１を同伴して粉砕チャンバ２に流入する。
【００８５】
ポート１７は、ミル本体７の側壁に形成され、渦９ガス流パターンの方向に粒子１１を粉砕チャンバ２の外周に導入することができる。
【００８６】
別の構成では、ポート１７は、粉砕材料、例えば粒子１１および液体エアロゾル１２を供給原料として粉砕チャンバ２に同時に供給するように構成される。
【００８７】
旋回渦９は、粉砕チャンバ２内で粒子１１をほぼ円形の経路に加速する。いくつかの粒子１１は、粉砕チャンバ２の壁に衝突するものの、材料の粉砕は、粒子間の衝撃から主に発生する。渦９の接線方向の速度は、一般に、チャンバの中心軸３に向かって増加する。遠心力は、より大きい粒子を粉砕チャンバ２の外周に向かって押し進め、細かい粒子は、渦９によって掃引され、チャンバの中心軸３に向かって移動し、最終的に２つのガス４および１８と共に出口１０を通って粉砕チャンバ２から出る。
【００８８】
粉砕ガス４および供給ガス１８は、清潔であることが好ましく、ジェットミル内のすべての接続配管および接触面は、好ましくは研磨されたガス対向面を有するステンレス鋼、セラミックまたはポリマーからなることが好ましい。
【００８９】
本発明によるジェット粉砕は、典型的には、約４〜１４バール、典型的には６〜１２バールの領域の圧力の窒素、ヘリウムまたは空気などのガスの供給を含み、粉砕される粒子は供給ガス中に混入される。液体窒素タンクから典型的に供給される高純度窒素または清浄空気は、粉砕ガス４および供給ガス１８の両方に有利に使用される。
【００９０】
ジェット粉砕作業は、通常、大気圧に近い標準圧力で行われ、粉砕時間は、ミリ秒単位で測定される。
【００９１】
ジェット粉砕の最終出口温度は、典型的にはほぼ室温（好ましくは１０℃〜３５℃、より好ましくは２０℃〜２６℃）である。典型的には、粉砕ガスは、ほぼ室温でミルに導入され、ほぼ同じ温度でミルを出る。しかし、プロセスの間、ガスは、超音速ノズルを出るとき（低圧と低温度）に大幅に温度を変え、その後ジェット粉砕作業で放出されたエネルギーによって暖められる。ジェット粉砕温度は、０℃以上が望ましい。
【００９２】
液体エアロゾルの温度はまた、ジェットミルの粉砕チャンバに入る前および入る時に制御することができる。液体エアロゾルの存在下で粉砕チャンバで粉砕が行われた直後に、粒子の表面は、ジェットミルの下流で処理されるときにアニーリングが起こる前に、遅滞なく、直ちに非晶質から結晶質への復帰プロセスが起こる。この非結晶から結晶への復帰プロセスは、粉砕チャンバ内の液体エアロゾルの温度によって大きく影響される可能性がある。特定の実施形態では、粉砕チャンバ内の液体エアロゾルの温度は、１００℃未満である。特定の実施形態では、粉砕チャンバ内の液体エアロゾルの温度は、処理される粒子材料の性質に応じて、約１℃〜８０℃、約５℃〜５０℃、約１０℃〜約４０℃、約１５℃〜３５℃、好ましくは約２０℃〜３０℃、または好ましくは約２２℃〜２８℃の温度範囲から選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、液体エアロゾル溶液は、０℃、または０℃以下で液体エアロゾルの使用を可能にする。医薬活性物質などの塩は、凝固点降下を引き起こす。特定の実施形態では、粉砕チャンバ内の液体エアロゾルの温度は、約−２０℃〜１００℃、約−１５℃〜９０℃、約−１０℃〜８０℃、約−５℃〜３５℃または約−１℃〜３０℃の温度範囲から選択される。
【００９４】
本発明は、狭いＰＳＤを有する安定した微細化粉末の安価な製造を可能にする。さらに、本発明に従ったジェットミルは、既存の市販装置上に少数の部品で後付けすることができる。
【００９５】
医薬活性物質
使用される供給原料は、例えば呼吸器疾患の治療のための、吸入による投与に適した１つ以上の医薬活性物質、抗炎症薬、気管支拡張薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬および鎮咳薬物質を含み得る。好ましい医薬活性物質は、抗コリン薬、アデノシンＡ２Ａ受容体アゴニスト、β２−アゴニスト、カルシウムブロッカー、ＩＬ−１３阻害薬、ホスホジエステラーゼ−４−阻害薬、キナーゼ阻害薬、ステロイド、ＣＸＣＲ２、タンパク質、ペプチド、免疫グロブリン、例えば抗ＩＧ−Ｅ、核酸、特にＤＮＡおよびＲＮＡ、小分子阻害薬およびロイコトリエンＢ４アンタゴニストを含む。
【００９６】
一態様では、医薬活性物質は、抗コリン薬、例えば、アクリジニウム、好ましくは臭化アクリジニウム；グリコピロニウム、好ましくはグリコピロニウムブロミド；イプラトロピウム、好ましくはイプラトロピウムブロミド；オキシトロピウム、好ましくはオキシトロピウムブロミド；チオトロピウム、好ましくは臭化チオトロピウム；ウムクリジニウム、好ましくはウムクリジニウムブロミド；ＣＨＦ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）またはＳＶＴ−４０７７６である。一態様では、方法は、液体エアロゾルの存在下でグリコピロレートをジェット粉砕することを含む。一態様では、方法は、液体エアロゾルの存在下で、ウメクリジニウム、好ましくはウムクリジニウムブロミドをジェット粉砕することを含む。
【００９７】
一態様では、医薬活性物質は、β２−アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、好ましくは硫酸アルブテロール；カルモテロール、好ましくはカルモテロール塩酸塩；フェノテロール；ホルモテロール；ミルベテロール、好ましくはミルベテロール塩酸塩（ＧＳＫ１５９７９７）；メタプロテレノール硫酸塩、好ましくはメタプロテレノール硫酸塩；オロダテロール；プロカテロール；サルメテロール、好ましくはサルメテロールキシナホエート；ＴＡ−２００５；テルブタリン、好ましくはテルブタリン硫酸塩；ビランテロール、好ましくはビランテロールトリフェナート、またはインダカテロール、好ましくはインダカテロールマレアートである。一態様では、方法は、液体エアロゾルの存在下でインダカテロール、好ましくはインダカテロールマレアートをジェット粉砕することを含む。一態様では、方法は、液体エアロゾルの存在下で、ビランテロール、好ましくはビランテロールトリフェナートをジェット粉砕することを含む。
【００９８】
一態様では、医薬活性物質は、サイトカイン作用の生物学的阻害薬、例えばレブリキズマブ（Roche-Genentech）、メプリリズマブ（GSK）、ブロルダルマブ（Amgen/AstraZeneca）またはトラロキヌマブ（AstraZeneca）から選択される。
【００９９】
一態様では、医薬活性物質は、ステロイド、例えばブデソニド；ベクロメタゾン、好ましくはジプロピオン酸ベクロメタゾン；シクレソニド；フルチカゾン、好ましくはフルチカゾンフロエート；ＧＳＫ２３３７０５；モメタゾン、好ましくはモメタゾンフロエートである。一態様では、方法は、液体エアロゾルの存在下でモメタゾン、好ましくはモメタゾンフロエートをジェット粉砕することを含む。
【０１００】
一態様では、製剤は、好ましくは、炎症性または閉塞性気道疾患の治療における同時または連続投与に使用するためのマレイン酸インダカテロールで処方されたグリコピロレートを含み、任意の単一製剤または任意の組み合わせ製剤は、少なくとも１つの粒状の薬学的に許容される担体を含む。
【０１０１】
一態様では、製剤は、好ましくは、炎症性または閉塞性気道疾患の治療における同時または連続投与に使用するためのマレイン酸インダカテロールおよびモメタゾンフロエートで処方されたグリコピロレートを含み、任意の単一製剤または任意の組み合わせ製剤は、少なくとも１つの粒状の薬学的に許容される担体を含む。
【０１０２】
好ましい実施形態では、グリコピロレートは、マレイン酸インダカテロールおよびモメタゾンフロエートとの組み合わせであり、これらの医薬活性物質の少なくとも１つが液体エアロゾルで共ジェット粉砕される。
【０１０３】
医薬添加剤
供給原料は、力制御剤などの添加剤材料を含むことができる。力制御剤は、粉末製剤内の微粒子間の凝集力を低下させる添加剤であり、それによって粉末を乾燥粉末吸入器から分配する際の解凝集（デアグロメレーション）を促進する。適切な力制御剤は、ＷＯ１９９６／０２３４８５に開示されており、物質が必ずしも肺に到達するとは限らないが、好ましくは生理学的に許容される材料からなる。
【０１０４】
力制御剤は、アミノ酸およびその誘導体、ならびにペプチドおよびその誘導体から選択される１つまたは複数の化合物を含むかまたはそれらからなり、ペプチドは、好ましくは０．２５〜１０００Ｋｄａの分子量を有する。アミノ酸、ペプチドおよびペプチドの誘導体は、生理学的に許容され、吸入における活性物質の粒子の許容される放出または解凝集をもたらす。力制御剤がアミノ酸を含む場合、それは、ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、およびフェニルアラニンのうちの１または複数のアミノ酸であり得る。力制御剤は、アスパルテームまたはアセスルファムＫなどのアミノ酸の塩または誘導体であってもよい。アミノ酸のＤ型およびＤＬ型も使用できる。
【０１０５】
本発明における使用に特に適している力制御剤には、ロイシン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、システインおよびそれらの誘導体、レシチンおよびリン脂質を含むアミノ酸が含まれる。これらの力制御剤を含めることにより、ＣＯＰＤ、喘息またはＣＦなどの呼吸器疾患を治療するための医薬活性物質の有効性を改善することができる。
【０１０６】
力制御剤は、１または複数の水溶性物質を含み得る。これは、下肺に達すると、体による力制御剤の吸収を助ける。力制御剤に双極イオンが含まれていてもよく、これは両性イオンであってもよい。肺において組成物の分散を助けるために、力制御剤として展着剤を含めることも有利である。
【０１０７】
適切な展着剤には、リン脂質、例えばＤＰＰＣ（ジパルミトイルホスファチジルコリン）およびＰＧ（ホスファチジルグリセロール）の混合物を含む既知の肺表面活性剤（例えばＡＬＥＣ（登録商標））のような界面活性剤が含まれる。他の適切な界面活性剤としては、例えば、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール（ＤＰＰＩ）が挙げられる。
【０１０８】
力制御剤は、特に固体状態で界面活性である１または複数の表面活性物質を含むか、またはそれらからなり、水溶性または水分散性の物質である例えばレシチン、特に大豆レシチン、または実質的に水不溶性の物質である例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、またはベヘン酸グリセリルのようなその誘導体（例えば、エステルおよび塩）のような固体状態の脂肪酸が挙げられる。このような物質の特定の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロールであり、天然および合成肺表面活性剤の他の例は；ラウリン酸およびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム；トリグリセリド、例えばＤｙｎｓａｎ１１８およびＣｕｔｉｎａＨＲ；一般的には糖エステルである。あるいは、力制御剤は、コレステロールであってもよい。
【０１０９】
他の可能な力制御剤には、安息香酸ナトリウム、室温で固体の硬化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素およびデンプンが含まれる。力制御剤としても有用であるのは、皮膜形成剤、脂肪酸およびその誘導体、ならびに脂質および脂質状物質である。
【０１１０】
乾燥粉末製剤中に添加剤を含めることは、以下の利点の１つ以上を適切に与えることができる：粉末の分散性を高めること；製剤を水分の浸入から保護すること；プロセスの速度および再現性が向上すること。
【０１１１】
好ましい実施形態では、医薬添加剤は、ジェット粉砕後に医薬活性物質の表面に適切に配置される。
【０１１２】
好ましい実施形態では、医薬添加剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
【０１１３】
ラクトース微粒子はまた、医薬活性物質と担体粒子との間の相互作用を改変し、エアロゾルの性能に影響を及ぼす。一実施形態では、乾燥粉末製剤は、ブリスターまたはカプセルまたは他の適切な分配容器内に存在する製剤の好ましくは＞３％（ｗ／ｗ）、より好ましくは＞５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは＞８％（ｗ／ｗ）の微細なラクトースを含むことができる。
【０１１４】
共ジェット粉砕（Co-Jet Milling）
用語「共微細（co-micronise）」および「共ジェット粉砕（co-jet mill）」は、本明細書で使用される場合、同義語である。
【０１１５】
好ましくは、薬学的に活性な材料および抗付着剤は、共ジェット粉砕される前にあらかじめ混合されておおよそ均一な混合物を与え、当技術分野で知られているように、２５％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満の変化率係数として測定される。
【０１１６】
抗付着性と薬を共ジェット粉砕することにより、粉砕直後に＞１０μｍ凝集物／集塊物を形成する微細化薬剤物質の傾向さらに減少させる。共ジェット粉砕すると、抗付着粒子が薬物粒子上に物理的に融合した盛り上がった微粒子コーティングを形成し、薬物粒子間に微粒子間隙を作り出す。このコーティングの存在は、エネルギー分散Ｘ線分光法（ＥＤＸ）によって確立することができる。複合粒子の存在は、吸入器からのサンプルを６０Ｌ／分（４ｋＰａの圧力低下に相当）で次世代インパクタ（ＮＧＩ）にエアロゾル化することによって測定することができる。ＮＧＩのステージ５，６，７のエアーノズルの直下に、二重被覆されたカーボン導電性タブを配置して、より小さな粉末粒子を捕捉する。二重被覆された接着剤タブは、ＮＧＩ評価中にタブの動きを防止するが、ＮＧＩ経路の全体的な気流特性が悪影響を受けないように十分に小さいものでよい。完了したら、粉末で被覆されたカーボン導電性タブは、ＳＥＭカーボン試料マウント等に移送される。サンプルは、ＳＥＭとＥＤＸを使用して観察され、添加剤に固有の原子と薬物粒子に固有の別個の原子、例えばステアリン酸マグネシウムの場合はマグネシウム、臭化グリコピロニウムの場合は臭化物の共位置を特に探す。
【０１１７】
好ましい実施形態では、医薬活性物質は、Hosokawa Alpine（登録商標）100AFG流動床対向ジェットミルでジェット粉砕される。その他の適切なジェット粉砕装置には、MC44IRクリスプロジェットミル、またはMC50、MC100、MC200、MC300（Micromacinazione SAMicromacinazione SA Micromacinazione SA）、Hosokawa Alpine（登録商標）AS-50、AS-100、AFG 140、AFG200、AFG280およびAFG400ジェットミルを含む。
【０１１８】
５０ｍｍ直径のジェットミル、例えばHosakowa AS-50の共ジェット粉砕粉末供給速度は、医薬添加剤による医薬活性物質の最適なコーティングを保証するために、低く（好ましくは＜２０ｇ／分）保つべきである。２０ｇ／分以上の供給速度では医薬添加剤のコーティングが可能であるが、医薬添加剤での所望のコーティングを達成するのに十分なエネルギーを確実に各粒子に印加するために、過度の粉末がミルを通過するため最適ではない。供給速度は、使用されるミルのサイズによって異なる。結果として、１００ｍｍ径のジェットミル、例えばHosakowa AS-100スパイラルジェットミルは、より高い供給速度、典型的には＜５０ｇ／分に対応することができる。ジェット粉砕は、好ましくは０．１〜５０ｇ／分、好ましくは０．５〜４０ｇ／分、好ましくは１〜３０ｇ／分、より好ましくは１．５〜２５ｇ／分、好ましくは０．１〜２０ｇ／分、好ましくは０．５〜１５ｇ／分、好ましくは１〜１０ｇ／分、好ましくは１．５〜５ｇ／分の平均粉末供給速度で実施することができる。
【０１１９】
好ましくは、医薬活性物質は、１〜２５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは２〜２０％（ｗ／ｗ）、より好ましくは３〜１５％（ｗ／ｗ）、より好ましくは４〜１０％（ｗ／ｗ）、最も好ましくは５〜７．５％（ｗ／ｗ）の医薬添加剤と共ジェット粉砕される。
【０１２０】
必要または有用である場合、医薬活性物質および／または医薬添加剤は、共ジェット粉砕の前にふるい分けされる。
【０１２１】
医薬賦形剤
さらなる実施形態において、供給原料は、医薬賦形剤を含む。呼吸器疾患の治療における吸入用の乾燥粉末製剤は、一般に微細化された活性医薬成分と粗い担体粒子とを混合して整った混合物を得ることによって製剤化される。担体粒子は、微細化された活性医薬成分の粘着性を低下させ、その流動性を改善する。これにより、製造プロセス中に粉末が取り扱いやすくなる。微細化された活性粒子は、乾燥粉末吸入器に貯蔵されたときに担体粒子の表面に付着する傾向があるが、呼吸器内に吸入されると担体粒子の表面から分散されて、細かいエアロゾルを提供する。大きな担体粒子は、その慣性により咽喉に衝突し、ほとんどが口腔咽頭腔に堆積する。
【０１２２】
一実施形態は、２０００：１〜５：１質量比、特に２００：１〜２０：１質量比の割合で液体エアロゾルでジェット粉砕された医薬活性物質と混合される担体粒子を含むことができる。担体粒子は、任意の医薬不活性物質、または吸入に許容される物質の組み合わせから構成されていてもよい。これらは、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール類、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、マンニトール、ソルビトールなどの１または複数の結晶糖類から適切になることができる。特に好ましい担体は、ラクトース、例えばラクトース一水和物またはアルファラクトース一水和物または無水ラクトースである。
【０１２３】
担体粒子の実質的に全て（重量または体積による）は、２０〜１０００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍ、特に２０〜２５０μｍの直径を有することが好ましい。担体粒子の実質的に全ての（重量による）直径は、適切には３５５μｍ未満である。これは、気道内の活性粒子の良好な流れおよび同伴特性ならびに改善された放出を提供し、下肺における活性粒子の沈着を増加させる。
【０１２４】
本明細書を通して、言及される粒子の直径は、Malvern Mastersizerまたは類似のレーザ回折装置によって適切に決定される粒子の直径であることが理解されよう。
【０１２５】
周囲条件
本明細書で使用される「周囲条件」は、２２℃±５℃および４０〜５０％ＲＨとして定義される。ここで使用される「周囲温度」および「周囲湿度」という用語は、それぞれ２２℃±５℃および４０〜５０％ＲＨとして定義される。
【０１２６】
例
以下、実施例を挙げて本発明の実施例を説明する。実施形態の以下の説明は、説明のためのものであり、添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物によって定義される発明を限定する目的ではないことは当業者には明らかであろう。
【０１２７】
以下の例は、表面の非晶質物質の存在を減少させるために、微細化した薬物粒子を調整する方法を示す。
【０１２８】
粒径分析（乾式分析）
微細化グリコピロレート製剤の粒径分布は、Malvern Mastersizer分析（Malvern Mastersizer 3000、４バール、３０〜４０％の供給速度でＡｅｒｏ  Ｓ乾式分散法を使用）によって決定した。使用された光学特性には、１．５２の屈折率と１．０の吸収値が含まれる。
【０１２９】
粒径分析（湿式分析）
微細化グリコピロレート製剤の粒径分布は、以下のように、Hydro MV湿式分散ユニットを使用してMalvern Mastersizer 3000によって決定した：分散ユニットをイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）で充填した。ポンプ速度は、３０００ｒｐｍに設定した。約１０ｍｇの微細化グリコピロレート製剤にイソオクタン中０．１％レシチン１０ミリリットルを添加し、この予備分散液をSonopuls音波プローブを用いて５０％強度で３分間超音波処理した。分散した粒子を分散ユニットに添加して、５〜１５％の不明瞭さに到達させた。用いた光学特性は、グリコピロレートの屈折率１．５２、吸収値１．０、ステアリン酸マグネシウムの屈折率１．４５、吸収値１．０、イソオクタンの屈折率１．３９１であった。測定ごとに６回繰り返した。
【０１３０】
動的蒸気吸着
微細化グリコピロレートの非晶質含量は、２５℃の温度に設定されたSMS DVS Advantage装置を用いてＤＶＳによって評価された。湿度は、１０％ＲＨのステップで０〜９０％ＲＨから増加し、０％ＲＨに戻り、０．０００１（％ｄｍ／ｄｔ）の質量変化によって引き起こされたステップ間で変化する。
【０１３１】
例１
製剤１ａ（乾燥ガス中でのみジェット粉砕されたグリコピロレート）；製剤１ｂ（液体エアロゾルを用い加湿ガス中でのみジェット粉砕されたグリコピロレート）；製剤１ｃ（液体エアロゾルを用い加湿ガス中で共ジェット粉砕されたグリコピロレートおよびステアリン酸マグネシウム）
３つの別個のグリコピロレート製剤を作製し、以下のように分析した：
【０１３２】
製剤１ａ（乾燥粉砕ガス）
ＡＳ−５０スパイラルジェットミル（入口圧力＝５ｂａｒ、粉砕圧力＝３バール、平均供給速度＝２ｇ／分）で微細化する前に、未微細化グリコピロレート（１５ｇ、Ｄ１０＝２０．６μｍ、Ｄ５０＝１４８．７μｍ、Ｄ９０＝４０９．７μｍ）をガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて３０秒間予め撹拌した。湿度＜２０％ＲＨ（２．８〜３．５％ＲＨ）の乾燥粉砕ガスを用いて製剤１ａを製造した。
【０１３３】
製剤１ｂ（液体エアロゾルを用いた加湿粉砕ガス）
液体エアロゾルを用いて粉砕ガスの湿度を上げた（２２℃で３１．６〜３６．２％ＲＨ）以外は、製剤１ｂは、上記のように製造された。超音波ネブライザーの出口をチューブ配管によってＡＳ−５０ジェットミルの粉砕チャンバに接続し、水が粉砕チャンバに滴下しないように、噴霧された水エアロゾルと未微細化グリコピロレートを組み合わせた。収集容器の出口の出口ガス流にプローブを有するポータブル湿度計を置くことによって、ジェット粉砕前に湿度を測定した。
【０１３４】
製剤１ｃ（液体エアロゾルおよびステアリン酸マグネシウムを用いた加湿粉砕ガス）
ＡＳ−５０スパイラルジェットミル（入口圧力＝５バール、粉砕圧力＝３バール、平均供給速度＝２ｇ／分）で微細化する前に、未微細化グリコピロレート（１４．２５ｇ、Ｄ１０＝２０．６μｍ、Ｄ５０＝１４８．７μｍ、Ｄ９０＝４０９．７μｍ、Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定）とステアリン酸マグネシウム（０．７５ｇ、Ｄ１０＝２．８μｍ、Ｄ５０＝８．８μｍ、Ｄ９０＝２７．４μｍ、Malvern Mastersizer 3000湿式分析法により測定）をガラスビーカー中で金属スパチュラを用いて３０秒間予め攪拌した。製剤１ｃは、液体エアロゾルを用いた高湿度（２２℃で３２．４〜３７．１％ＲＨ）の粉砕ガスを使用して製造された。超音波ネブライザーの出口をチューブ配管によってＡＳ−５０ジェットミルの粉砕チャンバに接続し、水が粉砕チャンバに滴下しないように、噴霧された水エアロゾルと未微細化グリコピロレートを組み合わせた。収集容器の出口の出口ガス流にプローブを有するポータブル湿度計を置くことによって、ジェット粉砕前に湿度を測定した。
【０１３５】
微細化したばかりのグリコピロレートのサンプルは、ＤＶＳ、湿式および乾式粒径分析を用いて直ちに分析された。
【０１３６】
結果：製剤１ａ〜１ｃ
【表１】
0006655169.tif 000002
【０１３７】
考察：製剤１ａ〜１ｃ
乾燥条件下で粉砕すると、ジェット粉砕されたばかりのグリコピロレートは、製剤１ａ（図３）のＤＶＳデータによって確認されるように、実質量の非晶質物質を含有する。湿った状態でこの非晶質物質が存在すると、正しく制御されないと、予測不可能な形で大きな凝集塊が形成される。製剤１ａの場合、ジェット粉砕粉末から３つの別々のサンプルが採取され、ＤＶＳ、湿式ＰＳＤおよび乾式ＰＳＤ分析のためにシールされたシンチレーションバイアルで短時間移送される。まず、ＤＶＳ分析を開始し、続いて湿式および乾式ＰＳＤ分析を開始した。製剤１ａは、Ｄ９０およびＤ５０の値（表１）で示されるように、乾式ＰＳＤ分析に先立って、シールされたシンチレーションバイアルにおいて相当量の大きな凝集塊を発達させた。乾式ＰＳＤ分析はまた、製剤１ａが他の製剤１ｂ−１ｃと同等のＤ１０値を有し、製剤１ａがなお微細化成分を有することを実証している（表１）。湿式ＰＳＤ分析は、製剤１ａのＰＳＤ値が小さいことを示す（表１）。
【０１３８】
粉砕チャンバ内で液体エアロゾルでジェット粉砕した場合、ジェット粉砕されたばかりのグリコピロレート製剤は非晶質物質を含まない（製剤１ｂ）。ＤＶＳトレースは、この新しく微細化されたばかりのグリコピロレート（ｔ＝０）に非晶質物質が存在しなかったことを示している（図４参照）。微細化したグリコピロレートの表面にこの非晶質物質がなければ、粒子は大きな凝集体を形成せず、吸引可能である（すなわち、Ｄ５０が５μｍ未満である、表１参照）。
【０１３９】
同様に、ＤＶＳトレース（図５）から明らかなように、共ジェット粉砕されたばかりのグリコピロレートおよびステアリン酸マグネシウム製剤は、湿潤条件下で共ジェット粉砕された場合（製剤１ｃ）に最小非晶質物質を含有する。微細化したグリコピロレートの表面にこの非晶質物質がなければ、製剤１ａとは異なり、共微細化された粒子は大きな凝集体を形成しない。しかし、湿度とステアリン酸マグネシウムの組み合わせは、粉砕効率を低下させ、２．０５μｍおよび４．０６μｍ（製剤１ａおよびｂそれぞれの湿式分析）と比較して、製剤１ｃ（表１、湿式分析参照）の初期Ｄ５０は１２．８μｍとなる。
【符号の説明】
【０１４０】
１  ジェットミル
２  粉砕チャンバ
３  中心軸
４  圧縮粉砕ガス
５  ガス吸入口
６  ガスマニホールド
７  ミル本体
８  噴射孔
９  渦
１０  出口パイプ
１１  混入粒子
１２  液体エアロゾル
１３  エアロゾル発生器
１４  混入微細化粒子
１５  渦調整器
１６  供給漏斗
１７  ポート
１８  圧縮供給ガス
１９  供給ガス入口
【図１】
0006655169.tif 000003
【図２】
0006655169.tif 000004
【図３】
0006655169.tif 000005
【図４】
0006655169.tif 000006
【図５】
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